(57)【要約】肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターとして有用な式（Ｉ）のキノリンエステエルを開示する。式（Ｉ）のキノリンエステルを含有する医薬組成物及び様々な皮膚障害の安全な治療における式（Ｉ）のキノリンエステルの使用も開示する。さらに、キノリンエステルの製造及び使用法も開示する。2013531007.tif 000022
2013531007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013531007.tif 000021
［式中、
Ｚは、ハロゲン又はアルキルであり；各アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮであり；各アルキル又はアリールは、アルキル、又はアリールで置換されていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；各アルキル、又はアリールは、アルキル、又はアリールで置換されていてもよく；
Ｌは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２であり；
Ｗは、Ｈ、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｒ６）２ＯＲ７、ＣＮであり；各アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又はＣ（Ｒ６）２ＯＲ７は、アルキル、ＳＯ２アルキル又はＳＯ２アリール、又はＳＯ２ヘテロアリールで置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；そして
ｎは１又は２である］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｚがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＺがＣＦ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙがアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙがアリールである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＹがＣＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ１がＨである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ２がＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑ３がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑ３がハロゲンである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＯＣ（Ｏ）である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＬがＣ（Ｏ）Ｏである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＷがＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗがハロゲンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗがアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸがＳＯ２Ｍｅである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＸがＳＯ２Ｅｔである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＸがＳＯ２ＮＭｅ２である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＸがＳＯ２ＮＨＭｅである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｘが、アルキルであり、該アルキルは、アルキル、ＳＯ２アルキル又はＳＯ２アリール、又はＳＯ２ヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸがＳＯ２ヘテロアリールである、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
化合物が、
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（エチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル５−（ジメチル−スルファモイル）−２−メチルベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（メチルスルホニル）フェニル３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［８−クロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−エチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−フェニル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−ベンジル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−シアノ−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（エチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル５−（ジメチル−スルファモイル）−２−メチルベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−［（メチルスルホニル）メチル］−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−ベンゾエート；及び
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンゾエート；又は
それらの製薬学的に許容しうる塩
からなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
患者における皮膚障害の治療法であって、それを必要とする患者に、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩又は請求項２３に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
皮膚障害が、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及び皺からなる群から選ばれる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
皮膚障害の治療が、追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターとして有効なキノリンエステルに関する。本発明はまた、ＬＸＲモジュレーターを含む組成物、及びそのような化合物の製造法にも関する。本発明はさらに、様々な皮膚障害及び状態の安全な治療におけるキノリンエステルの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、皮膚障害、環境的酷使（風、エアコン、セントラルヒーティング）による、又は通常の老化プロセス（経時老化(chronoageing)）による劣化を受ける。これは皮膚の日光への暴露によって加速されうる（光老化）。近年、皮膚障害を治療するためのより安全で非毒性の薬物に対する需要が極めて拡大している。
【０００３】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、当初オーファン受容体として肝臓から同定されたが、核ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーで、皮膚、例えばケラチノサイト、及び顆粒球に発現されている。ＬＸＲは、リガンド活性化転写因子で、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）との偏性ヘテロダイマー(obligate heterodimer)としてＤＮＡに結合する。オキシステロール（内因性リガンド）によって活性化されたＬＸＲは、インビトロ及びインビボで強力な抗炎症特性を示す。ＬＸＲリガンドの局所適用は、接触性皮膚炎（オキサゾロン誘導）及び刺激性皮膚炎（ＴＰＡ誘導）のマウスモデルで炎症を阻害する。最近、ＬＸＲａ受容体アクチベーターは、例えばＷＯ９８／３２４４４号に、皮膚バリア機能の修復、分化誘導、及び増殖阻害において治療的用途を有することが報告されている。
【０００４】
ＬＸＲモジュレーター活性を有する多数の化合物がそのような活性ゆえに提案され、潜在的医薬品として探究されている。しかしながら、実際的には、それらは様々な副作用のために臨床的に容認されていない。我々の発明によれば、ＬＸＲ調節活性を有する新規サブクラスのキノリンエステルは、容認できない副作用をもたらすことなく、様々な皮膚障害及び状態の治療に有用である。我々の取組みは、“ソフトドラッグ”（Ｎ．Ｓ．Ｂｏｄｏｒ，米国特許第６６１０６７５号）という公知概念を活用している。“ソフトドラッグ”は、公知活性薬物に構造的に類似しうる（ソフトアナログ）か又は完全に新規タイプの構造であってもよいが、それらの治療的役割を達成した後は非毒性部分へのインビボ分解（代謝）を特徴とする生物活性化合物（薬物）である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９８／３２４４４号
【特許文献２】米国特許第６６１０６７５号明細書（Ｎ．Ｓ．Ｂｏｄｏｒ）
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2013531007.tif 000003
【０００８】
の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。式中、
Ｚは、ハロゲン又はアルキルであり；各アルキルは、ハロゲンで置換されていてもよく；
Ｙは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ＣＮであり；各アルキル又はアリールは、アルキル、又はアリールで置換されていてもよく；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、アルキル、又はアリールであり；各アルキル、又はアリールは、アルキル、又はアリールで置換されていてもよく；
Ｌは、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２であり；
Ｗは、Ｈ、ハロゲン又はアルキルであり；
Ｘは、Ｈ、アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｒ６）２ＯＲ７、ＣＮであり；各アルキル、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ４Ｒ５、又はＣ（Ｒ６）２ＯＲ７は、アルキル、ＳＯ２アルキル又はＳＯ２アリール、又はＳＯ２ヘテロアリールで置換されていてもよく；ここで、
Ｒ１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ又はアルキルであり；そして
ｎは１又は２である。
【０００９】
本発明はまた、有効量の一つ又は複数の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩及び製薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、患者における皮膚障害の治療法も提供し、該方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩、又は有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及び皺からなる群から選ばれる。
他の態様において、皮膚障害の治療は、追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターとして有効な式（Ｉ）のキノリンエステルに関する。本発明はまた、ＬＸＲモジュレーターを含む組成物、及びそのような化合物の製造法にも関する。本発明のキノリンエステル及びそれらの多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、ジアステレオマー、エナンチオマー、製薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグは、様々な皮膚障害及び状態の安全な治療において有用性を示す。
【００１２】
定義
本発明を詳細に説明するに先立ち、本発明は、特定の組成物又はプロセスステップに限定されず、それなりに変動しうるということは理解されるべきである。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されている単数形の“ａ”、“ａｎ”及び“ｔｈｅ”は、文脈上明らかに他の場合を指示していない限り、複数への言及も含むことに注意する。従って、例えば、“化合物 (a compound)”への言及は、複数の化合物を含む。
【００１３】
別途定義されていない限り、本明細書中で使用されている全ての技術的及び科学的用語は、本発明の関連分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載される本発明のために以下の用語を定義する。
【００１４】
本明細書では、特に断りのない限り、“アルキル”とは、単独で使用されていようと又は置換基の一部として使用されていようと、１〜２０個の炭素原子、又はこの範囲内の任意の数、例えば１〜６個の炭素原子又は１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖及び分枝炭素鎖のことを言う。指定された炭素原子の数（例えばＣ１−６）は、独立に、アルキル部分における炭素原子の数、又はより大きいアルキル含有置換基のアルキル部分を意味する。アルキル基の非制限的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。そのように指示されている場合、アルキル基は置換されていてもよい。Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２のように複数のアルキル基を有する置換基において、アルキル基は同じでも又は異なっていてもよい。
【００１５】
本明細書では、特に断りのない限り、“アルコキシ”とは、式−Ｏアルキルの基のことを言う。指定された炭素原子の数（例えば−ＯＣ１−６）は、独立に、アルコキシ基における炭素原子の数を意味する。アルコキシ基の非制限的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどである。そのように指示されている場合、アルコキシ基は置換されていてもよい。
【００１６】
本明細書では、用語“アルケニル”及び“アルキニル”基とは、単独で使用されていようと又は置換基の一部として使用されていようと、２個以上、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素炭素二重結合（“アルケニル”）又は少なくとも一つの炭素炭素三重結合（“アルキニル”）を有する直鎖及び分枝炭素鎖のことを言う。そのように指示されている場合、アルケニル及びアルキニル基は置換されていてもよい。アルケニル基の非制限的例は、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（２−メチルエテニル）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イルなどである。アルキニル基の非制限的例は、エチニル、プロパ−２−イニル（プロパルギル）、プロピン−１−イル、及び２−メチル−ヘキサ−４−イン−１−イルなどである。
【００１７】
本明細書では、“シクロアルキル”とは、単独で使用されていようと又は別の基の一部として使用されていようと、例えば３〜１４個の環炭素原子、例えば３〜７個又は３〜６個の環炭素原子を有し、任意に一つ又は複数（例えば１、２、又は３個）の二重又は三重結合を含有していてもよい環状アルキル、アルケニル、又はアルキニル基を含む非芳香族炭化水素環のことを言う。シクロアルキル基は単環式でも（例えばシクロヘキシル）又は多環式（例えば、縮合、架橋、及び／又はスピロ環系を含有する）でもよく、炭素原子は環系の内部又は外部に位置する。シクロアルキル基のいずれかの適切な環位は、定義された化学構造に共有結合できる。そのように指示されている場合、シクロアルキル環は置換されていてもよい。シクロアルキル基の非制限的例は、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロ−アズレニル；ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、及びドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルなどである。“シクロアルキル”という用語は、二環式炭化水素環である炭素環も含み、その非制限的例は、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、及びビシクロ［３．３．３］ウンデカニルなどである。
【００１８】
“ハロアルキル”は、１又は複数個のハロゲン原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝及び直鎖飽和脂肪族炭化水素基のどちらも含むものとする。本明細書において、ハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのことを言う。ハロアルキル基は、アルキル基の全ての水素がハロゲンで置換されている過ハロアルキル基を含む（例えば、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロゲンは同じでも（例えば、ＣＨＦ２、−ＣＦ３）又は異なっていてもよい（例えば、ＣＦ２Ｃｌ）。そのように指示されている場合、ハロアルキル基はハロゲンの他に一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチル基などであるが、これらに限定されない。
【００１９】
単独で又は別の基の一部として使用されている場合の“アリール”という用語は、本明細書では、６個の炭素の芳香族単環として、又は１０〜１４個の炭素の芳香族多環として定義される。アリール基は、例えば、フェニル又はナフチル（例えば、ナフチレン−１−イル又はナフチレン−２−イル）などであるが、これらに限定されない。そのように指示されている場合、アリール基は一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基は、例えば、一つ又は複数の飽和又は部分飽和炭素環と縮合されたフェニル又はナフチル環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）も含むが、これらに限定されない。これらは、芳香環及び／又は飽和もしくは部分飽和環の一つ又は複数の炭素原子の位置で置換されていてもよい。
【００２０】
“ヘテロシクロアルキル”という用語は、単独で使用されていようと又は別の基の一部として使用されていようと、本明細書では、一つ又は複数の環（例えば１、２又は３環）を有し、３〜２０個の原子（例えば３〜１０個の原子、３〜６個の原子）を有し、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選ばれるヘテロ原子であり、そのヘテロ原子を含む環は非芳香族である基として定義されている。２個以上の縮合環を含むヘテロサイクリル基において、非ヘテロ原子含有環はアリールでもよい（例えば、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）。例示的ヘテロシクロアルキル基は、３〜１４個の環原子を有し、その１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、又は硫黄（Ｓ）から独立に選ばれるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキル基の一つ又は複数のＮ又はＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）。そのように指示されている場合、ヘテロシクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００２１】
単環式ヘテロシクロアルキル基の非制限的例は、例えば、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどである。２個以上の環を有するヘテロ環基の非制限的例は、例えば、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、及びデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルなどである。
【００２２】
“ヘテロアリール”という用語は、単独で使用されていようと又は別の基の一部として使用されていようと、本明細書では、５〜２０個の原子（例えば５〜１０個の原子、５〜６個の原子）を有し、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選ばれるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも一つは芳香族である単環系又は縮合環系として定義されている。２個以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子含有環は炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）でも又はアリール（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾ−チオフェニル、インドリル）でもよい。例示的ヘテロアリール基は５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から独立に選ばれる１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基の一つ又は複数のＮ又はＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）。そのように指示されている場合、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。単環式ヘテロアリール環の非制限的例は、例えば、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェネイル(thiopheneyl)、ピリミジニル、及びピリジニルなどである。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非制限的例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナントリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、及びイソキノリニルなどである。
【００２３】
上記ヘテロアリール基の一つの非制限的例はＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールで、これは、１〜５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から独立に選ばれるヘテロ原子である少なくとも一つの追加環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加環原子）とを有する単環式芳香環である。Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールの例は、例えば、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソオキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、及びピリジン−４−イルなどであるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明の目的のために、単一のヘテロ原子を含む縮合環基、スピロ環式環、二環式環などは、ヘテロ原子含有環に相当する環ファミリーに属すると見なされる。例えば、式：
【００２５】
【化２】
2013531007.tif 000004
【００２６】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的のために、ヘテロシクロアルキル基と見なされる。式：
【００２７】
【化３】
2013531007.tif 000005
【００２８】
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的のために、ヘテロアリール基と見なされる。縮合環単位が飽和環にもアリール環にもヘテロ原子を含有する場合、アリール環が優位となり、環が帰属するカテゴリーのタイプが決定される。例えば、式：
【００２９】
【化４】
2013531007.tif 000006
【００３０】
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的のために、ヘテロアリール基と見なされる。
“ヘテロアリーレン”という用語は、単独で使用されていようと又は別の基の一部として使用されていようと、本明細書では、５〜２０個の原子（例えば５〜１０個の原子、５〜６個の原子）を有し、少なくとも一つの環の少なくとも一つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から選ばれるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも一つは芳香族である二価の単環系又は縮合環系として定義されている。２個以上の縮合環を含むヘテロアリーレン基において、非ヘテロ原子含有環は炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニレン）でも又はアリール（例えば、ベンゾフラニレン、ベンゾチオフェニレン、インドリレン）でもよい。例示的ヘテロアリーレン基は５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から独立に選ばれる１〜５個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリーレン基の一つ又は複数のＮ又はＳ原子は、酸化されていてもよい（例えば、Ｎ→Ｏ−、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２）。そのように指示されている場合、ヘテロアリーレン基は置換されていてもよい。単環式ヘテロアリーレン環の非制限的例は、例えば、１，２，３，４−テトラゾリレン、［１，２，３］トリアゾリレン、［１，２，４］トリアゾリレン、トリアジニレン、チアゾリレン、１Ｈ−イミダゾリレン、オキサゾリレン、フラニレン、チオフェネイレン(thiopheneylene)、ピリミジニレン、及びピリジニレンなどである。２個以上の縮合環を含有するヘテロアリーレン環の非制限的例は、ベンゾフラニレン、ベンゾチオフェニレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンズチアゾリレン、ベンズトリアゾリレン、シンノリニレン、ナフチリジニレン、フェナントリジニレン、７Ｈ−プリニレン、９Ｈ−プリニレン、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニレン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニレン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニレン、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリレン、１Ｈ−インドリレン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリレン、キノキサリニレン、５−メチルキノキサリニレン、キナゾリニレン、キノリニレン、及びイソキノリニレンなどである。
【００３１】
上記ヘテロアリーレン基の一つの非制限的例はＣ１〜Ｃ５ヘテロアリーレンで、これは、１〜５個の炭素環原子と、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、及び硫黄（Ｓ）から独立に選ばれるヘテロ原子である少なくとも一つの追加環原子（好ましくは、ヘテロ原子である１〜４個の追加環原子）とを有する単環式芳香環である。Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリーレンの例は、例えば、トリアジニレン、チアゾール−２−イレン、チアゾール−４−イレン、イミダゾール−１−イレン、１Ｈ−イミダゾール−２−イレン、１Ｈ−イミダゾール−４−イレン、イソオキサゾリン−５−イレン、フラン−２−イレン、フラン−３−イレン、チオフェン−２−イレン、チオフェン−４−イレン、ピリミジン−２−イレン、ピリミジン−４−イレン、ピリミジン−５−イレン、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イレン、及びピリジン−４−イレンなどであるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語“炭素環”は、３〜１４個の炭素環原子を含有する飽和環、部分飽和環、又は芳香環を意味する。炭素環は、単環式でも、二環式でも又は三環式でもよい。炭素環は、典型的には３〜１０個の炭素環原子を含有し、単環式又は二環式である。
【００３３】
用語“ヘテロ環”は、３〜１４個の環原子を含有し、環原子の少なくとも一つは、酸素、窒素、又は硫黄であるヘテロ原子である飽和環、部分飽和環、又は芳香環を意味する。ヘテロ環は、単環式でも、二環式でも又は三環式でもよい。ヘテロ環は、典型的には３〜１０個の環原子を含有し、単環式又は二環式である。
【００３４】
用語“アミノ”は、−ＮＨ２のことである。
用語“アルキルアミノ”は、−Ｎ（Ｈ）アルキルのことである。アルキルアミノ置換基の例は、メチルアミノ、エチルアミノ、及びプロピルアミノなどである。
【００３５】
用語“ジアルキルアミノ”は、−Ｎ（アルキル）２のことである。２個のアルキルは同じでも又は異なっていてもよい。ジアルキルアミノ置換基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、及びジプロピルアミノなどである。
【００３６】
用語“ハロゲン”は、フッ素（−Ｆと書いてよい）、塩素（−Ｃｌと書いてよい）、臭素（−Ｂｒと書いてよい）、又はヨウ素（−Ｉと書いてよい）のことである。
用語“アジド”は、−Ｎ３のことである。
【００３７】
本明細書において、用語“治療する”及び“治療すること”とは、患者が罹患していると疑われる状態を部分的に又は完全に軽減、抑制、改善及び／又は緩和することを言う。
本明細書において、“治療上有効な”とは、望ましい生物活性又は効果を引き出す物質又は量のことを言う。
【００３８】
特記されている場合を除き、用語“対象”又は“患者”は互換的に使用され、ヒト患者及びヒト以外の霊長類などの哺乳動物、並びにウサギ、ラット、及びマウスなどの実験動物、及びその他の動物のことを言う。従って、本明細書では、用語“対象”又は“患者”は、本発明の化合物を投与できるいずれかの哺乳動物患者又は対象を意味する。本発明の例示的態様において、本発明の方法による治療にふさわしい対象患者を識別するために、認められたスクリーニング法を用いて、標的とする又は疑わしい疾患又は状態に伴うリスクファクターを決定し、又は対象における既存の疾患又は状態のステータスを決定する。これらのスクリーニング法は、例えば、標的とする又は疑わしい疾患又は状態に伴うであろうリスクファクターを決定するための従来的精密検査を含むが、これに限定されない。これら及びその他の日常的方法により、臨床医は、本発明の方法及び化合物を用いる治療を必要とする患者を選別することができる。
【００３９】
“置換された”という用語が明細書全般に使用されている。“置換された”という用語は、本明細書では、非環式であれ環式であれ、以下に定義された置換基で置換された１個又は複数個（例えば１〜１０個）の水素原子を有する部分と定義される。置換基は、単一部分の１又は２個の水素原子を一度に置換できるもの、及び前記置換基を形成するために二つの隣接炭素上の２個の水素原子を置換できるものを含む。例えば、単一水素原子を置換する置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシルなどである。２個の水素原子置換は、カルボニル、オキシイミノなどである。隣接炭素原子から２個の水素原子を置換する置換基は、例えばエポキシなどである。ある部分が“置換された”と記述されている場合、前述のようにその水素原子の任意の数が置換されてよい。例えば、ジフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり；トリフルオロメチルは置換Ｃ１アルキルであり；４−ヒドロキシフェニルは置換アリール環であり；（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは置換Ｃ８アルキルであり；３−グアニジノプロピルは置換Ｃ３アルキルであり；そして２−カルボキシピリジニルは置換ヘテロアリールである。
【００４０】
本明細書のあちこちで、化合物の置換基はグループで又は範囲で開示されている。そのような記載は、そうしたグループ及び範囲の構成要素のありとあらゆる個別の副次的組合せを含むことを特に意図するものとする。例えば、用語“Ｃ１−６アルキル”は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ５、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ１〜Ｃ３、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ５、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ３、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ３〜Ｃ４、Ｃ４〜Ｃ６、Ｃ４〜Ｃ５、及びＣ５〜Ｃ６アルキルを個別に開示することを特に意図している。
【００４１】
本明細書中に記載の化合物は不斉原子（キラル中心とも言う）を含有することができ、一部の化合物は一つ又は複数の不斉原子又は中心を含有できるので、光学異性体（エナンチオマー）及びジアステレオマーがもたらされうる。本明細書中に開示されている本教示及び化合物は、そのようなエナンチオマー及びジアステレオマーも、ラセミ体及び分割された鏡像異性体的に純粋なＲ及びＳ立体異性体も、Ｒ及びＳ立体異性体のその他の混合物も、それらの製薬学的に許容しうる塩も含む。光学異性体は、当業者に公知の標準的手順によって純粋形で得ることができる。例えば、キラルクロマトグラフィー、ジアステレオマー塩形成、速度論的光学分割、及び不斉合成などであるが、これらに限定されない。本発明は、アルケニル部分（例えば、アルケン及びイミン）を含有する式（Ｉ）の化合物のシス及びトランス又はＥ／Ｚ異性体も含む。本教示は、当業者に公知の標準的分離法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、及び高速液体クロマトグラフィー（これらに限定されない）によって純粋形で得ることができる全ての可能な位置異性体、及びそれらの混合物も含むことも理解されるべきである。
【００４２】
本明細書において、用語“肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）”は、ＬＸＲα及びＬＸＲβの両方と、それらの変異体、アイソフォーム、及び活性フラグメントのことを言う。ＬＸＲβは遍在的に発現しているが、ＬＸＲα発現は、肝臓、腎臓、腸、脾臓、脂肪組織、マクロファージ、骨格筋、及び、本明細書で示すように、皮膚に限定されている。ＬＸＲα配列の代表的ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号は次を包含する：ヒト（ホモサピエンス(Homo sapiens)、Ｑ１３１３３）、マウス（ハツカネズミ(Mus musculus)、Ｑ９Ｚ０Ｙ９）、ラット（ドブネズミ(Rattus norvegicus)、Ｑ６２６８５）、ウシ（ウシ(Bos taurus)、Ｑ５Ｅ９Ｂ６）、ブタ（イノシシ(Sus scrofa)、ＡＡＹ４３０５６）、ニワトリ（セキショクヤケイ(Gallus gallus)、ＡＡＭ９０８９７）。ＬＸＲβの代表的ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号は次を包含する：ヒト（ホモサピエンス(Homo sapiens)、Ｐ５５０５５）、マウス（ハツカネズミ(Mus musculus)、Ｑ６０６４４）、ラット（ドブネズミ(Rattus norvegicus)、Ｑ６２７５５）、ウシ（ウシ(Bos taurus)、Ｑ５ＢＩＳ６）。
【００４３】
本明細書において、用語“哺乳動物”とは、ヒト、ヒト以外の霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、又はその他の家畜もしくは実験哺乳動物のことを言う。当業者であれば、哺乳動物の一つの種で病状の重症度を低減する治療法は、哺乳動物の別の種に対するその治療法の効果を予測することを承知している。
【００４４】
本明細書において、“調節する”という用語は、標的分子に応じて活性又は発現を減少する又は増加するのいずれかを包含することを言う。例えば、ＴＩＭＰ１モジュレーターは、そのようなＴＩＭＰ１モジュレーターの存在がＴＩＭＰ１発現の増加又は減少をもたらす場合、ＴＩＭＰ１の発現を調節すると見なされる。“皮膚老化”という用語は、本来的な経時老化に由来する状態（例えば、表情線の深化、皮膚厚の減少、弾力不足、及び／又はアンブレミッシュ(umblemished)平滑表面）、光老化に由来する状態（例えば、深い皺、黄色の皮革様表面、皮膚の硬化、弾性線維症、粗さ、色素沈着異常（加齢性のしみ・そばかす）及び／又は赤く炎症を起こした肌）、及びステロイド誘発性の皮膚菲薄化に由来する状態を含む。
【００４５】
好適な化合物は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβモジュレーター活性を有するＬＸＲモジュレーターであろう。用語“ＬＸＲモジュレーター”は、ＬＸＲα及び／又はＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト及び組織選択的ＬＸＲモジュレーターのほか、皮膚細胞においてＬＸＲの発現及び／又はタンパク質レベルを誘導するその他の薬剤を含む。本発明に有用なＬＸＲモジュレーターは、キノリン化合物を含む。
【００４６】
本明細書において、用語“その他の治療薬”とは、本発明によって包含されている疾患又は障害の治療に使用されてきた、現在使用されている、又は有用であることが知られているあらゆる治療薬のことを言う。
【００４７】
本明細書において、用語“プロドラッグ”とは、プロドラッグを活性薬物に放出又は変換するために標的生理系内で生体内変化（例えば自発的な又は酵素的な）を必要とする親“薬物”分子の薬理学的不活性誘導体のことを言う。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性の欠如、又は限定的なバイオアベイラビリティに関連する問題を克服するように設計されている。例示的プロドラッグは、活性薬物分子自体と化学マスキング基（例えば、薬物の活性を可逆的に抑制する基）とを含む。一部の好適なプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変形又は誘導体である。例示的プロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解（ソルボルシス）を受けるか又は酵素分解もしくはその他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、グリコシル化）を受けると、インビボ又はインビトロで薬剤的に活性になる。プロドラッグは、哺乳動物の生体内で、溶解度、組織適合性、又は遅延放出といった利点を提供することが多い。（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；及び  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２）参照）。一般的なプロドラッグは、親酸と適切なアルコール（例えば低級アルカノール）との反応によって製造されるエステル、親酸化合物とアミン、又はアシル化塩基誘導体を形成させるために反応させられる塩基性基（例えば低級アルキルアミド）との反応によって製造されるアミドなどの酸誘導体を含む。
【００４８】
本明細書において、用語“製薬学的に許容しうる塩”とは、標的動物（例えば哺乳動物）において生理的に耐容される本発明の化合物の何らかの塩（例えば酸又は塩基との反応によって得られる）のことを言う。本発明の化合物の塩は、無機又は有機の酸及び塩基から誘導できる。酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などであるが、これらに限定されない。
【００４９】
塩基の例は、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキルである）の化合物などであるが、これらに限定されない。
【００５０】
塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩(flucoheptanoate)、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などであるが、これらに限定されない。塩のその他の例は、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基である）などの適切なカチオンと化合した本発明の化合物のアニオンなどである。治療的使用のために、本発明の化合物の塩は、製薬学的に許容しうると考えられている。しかしながら、製薬学的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば、製薬学的に許容しうる化合物の製造又は精製に使途を見出すことができる。
【００５１】
本明細書において、用語“治療上有効量”とは、障害の一つ又は複数の症状の改善をもたらす、又は障害の進行を防止する、又は障害の退行を起こすのに足る治療薬の量のことを言う。例えば、喘息の治療に関し、治療上有効量は、好ましくは、ピーク空気流量を少なくとも５％、好ましくは、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は少なくとも１００％増大する治療薬の量のことである。
【００５２】
本明細書中に記載の化合物は、ヒト及びその他の動物に、従来の非毒性の製薬学的に許容しうる担体、アジュバント、及びビヒクルを所望に応じて含有する投与単位製剤の形態で局所的に投与できる。局所投与には、経皮パッチ又はイオン泳動デバイスなどの経皮投与の使用も含まれうる。
【００５３】
製剤化の方法は当該技術分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルベニア州イーストン、第２１版（２００５）（引用によって本明細書に援用する）に開示されている。
【００５４】
本発明で使用するための医薬組成物は、無菌の非発熱性液体溶液又は懸濁液、被覆カプセル、坐剤、凍結乾燥粉末、経皮パッチの形態又は当該技術分野で公知のその他の形態でありうる。
【００５５】
担体及び剤形の選択は、組成物が投与される特定の条件によって変動するであろう。局所(topical/local)投与用の様々なタイプの製剤の例は、軟膏、ローション、ペースト、クリーム、ゲル、散剤、ドロップ、スプレー、溶液、吸入剤、パッチ、坐剤、停留浣腸、チュアブル又はサッカブル(suckable)錠又はペレット及びエアゾールなどである。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性基剤に適切な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又はグリコールを添加して製剤化できる。従ってそのような基剤は、例えば、水及び／又は流動パラフィンのような油又は落花生油もしくはヒマシ油のような植物油、又はプロピレングリコールもしくは１，３−ブタンジオールのようなグリコール溶媒を含みうる。基剤の性質に応じて使用されうる増粘剤は、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、水添ラノリン及び蜜ろう及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤などである。
【００５６】
軟膏又はクリーム中のステロイドの溶解性は、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール又はフェノキシエチルアルコールのような芳香族アルコールの配合によって増強できる。
【００５７】
ローションは、水性又は油性基剤を用いて製剤化でき、一般に、下記の一つ又は複数、すなわち、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、溶媒、着色剤及び香料も含む。散剤は、いずれかの適切な散剤基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを助剤として形成できる。滴剤は、水性基剤を用いて製剤化でき、一つ又は複数の分散剤、懸濁化剤又は可溶化剤なども含む。スプレー組成物は、例えば、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン又はトリクロロフルオロメタンを使用したエアゾールとして製剤化できる。
【００５８】
本発明による組成物中の活性成分の割合は、使用される正確な化合物、製造される製剤のタイプ、及び組成物が投与される特定の条件に応じて変動するであろう。製剤は、一般的に、約０．０００１〜約５．０重量％の式（Ｉ）の化合物を含有する。局所製剤は、一般的に、０．０００１〜２．５％、好ましくは０．０１〜０．５％を含有し、一日１回又は必要に応じて投与される。また、一般的に言えば、本発明の化合物は、公知のグルココルチコステロイドを含有する現在入手できるタイプの組成物の製剤化と同様に実質的に製剤化された局所(topical)組成物及びその他の局所(local)組成物に、酢酸メチルプレドニゾロン及びジプロピオン酸ベクロメタゾンのような公知高活性薬剤と比べてほぼ同じ（又は本発明の最も強力な化合物の場合はそれに比例して低い）投与レベルで、又はヒドロコルチゾンのような低活性の公知薬剤と比べてかなり低い投与レベルで配合することもできる。
【００５９】
単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与様式に応じて変動するであろう。しかしながら、任意の特定対象のための特定の用量レベルは、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物併用、及び治療を受けている特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することは理解されるであろう。所要の状況にふさわしい治療上有効量は、日常的実験によって容易に決定でき、一般臨床医の技能及び判断の範囲内である。
【００６０】
本発明の別の側面において、本発明の一つ又は複数の化合物を含むキットを提供する。代表的キットは、本明細書中に記載の化合物（例えば、式Ｉのキノリンエステル）と、有効量の本発明の化合物を投与することによる皮膚障害治療のための指示書を含むパッケージ添付文書又はその他のラベルを含む。
【００６１】
本発明の別の側面において、本発明の一つ又は複数の化合物を含むキットを提供する。代表的キットは、本明細書中に記載の化合物（例えば、式Ｉのキノリンエステル）と、有効量の本発明の化合物を投与することによる細胞における皮膚障害治療のための指示書を含むパッケージ添付文書又はその他のラベルを含む。
【００６２】
本明細書において、“製薬学的に許容しうる担体”という語句は、対象薬剤を一つの器官又は身体の部分から別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送することに関与する、製薬学的に許容しうる材料、組成物又はビヒクル、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料を意味する。各担体は、製剤のその他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で“許容可能”でなければならない。製薬学的に許容しうる担体として役割を果たすことができる材料の一部の例は、（１）糖、例えばラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク：（８）賦形剤、例えばココアバター及び坐剤用ワックス；（９）油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール：（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に使用されるその他の非毒性適合性物質などである。生理学的に許容しうる担体は、生体に著しい刺激を引き起こすべきでなく、投与化合物の生物活性及び性質を無効にしない。
【００６３】
“賦形剤”とは、化合物の投与をさらに容易にするために薬理組成物に添加される不活性物質のことを言う。賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールなどであるが、これらに限定されない。
【００６４】
“製薬学的に有効な量”は、治療的及び／又は予防的効果を提供することができる量を意味する。治療的及び／又は予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の具体的な量は、当然ながら、例えば、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、及び治療される個人など、事例（症例）を取り巻く特定の状況によって決定される。典型的な日用量（単一又は分割用量で投与される）は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量レベルの本発明の活性化合物を含有する。好適な日用量は、一般的に、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、理想的には約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇであろう。クリアランス速度、半減期及び最大耐量（ＭＴＤ）もさらに決定されねばならないが、当業者であれば標準的手順を用いてこれらを決定することができる。
【００６５】
本明細書において、用語“ＩＣ５０”とは、最大応答の５０％阻害を、そのような応答を測定するアッセイで達成する特定の試験化合物の量、濃度又は用量のことを言う。値は使用されるアッセイに依存する。
【００６６】
本明細書において、用語“ソフトドラッグ”とは、公知活性薬物に構造的に類似しうる（ソフトアナログ）か又は完全に新規タイプの構造であってもよいが、いずれもそれらの治療的役割を達成した後は非毒性部分への予測的インビボ分解（代謝）を特徴とする生物活性化合物（薬物）のことを言う。ソフトドラッグの代謝動態は、予測可能な様式で制御可能な速度で起こる。
【００６７】
ソフトドラッグの設計は、代謝に関する考慮を薬物設計プロセスに組み込むことによって、増大した治療指数を有するより安全な薬物を設計することを目的とした新しい手法を表す。それらは、不活性種に迅速に代謝されるように、従ってリードの変換−分布−活性プロフィールを簡素化するように設計される。その結果、ソフトドラッグは、その活性に加えて、分子はその生物学的効果を発揮した後は不活化及び無毒化されるという最も所望される方式を分子中に構築することによって得られる新規治療薬である。所望の活性は一般的に局所的であるので、ソフトドラッグは作用部位の近傍に適用又は投与される。従って、大部分の場合、それらは局所的に薬理活性を生じるが、その部位を離れたそれらの分布は迅速な代謝不活化に帰するので、あらゆる種類の望ましくない薬理活性又は毒性が防止される。
【００６８】
ソフトドラッグ設計の主な利点は、
ａ）望ましくない全身性副作用の最小化及び反応性有毒中間体の排除による治療指数の改良；
ｂ）容易にアクセスできる代謝分解経路を提供することによる非局在化又は長期毒性の回避；
ｃ）多重の活性種の形成を回避することによる活性／分布プロフィールの簡素化；
ｄ）飽和性高使用性酵素系をめぐる競争を要する代謝経路を回避することによる、いわゆる“薬物間相互作用”の排除
などである。
【００６９】
本発明のソフトドラッグは、式（Ｉ）のキノリンエステルで、局所投与すると活性であり、その後皮膚を通過すると代謝産物に加水分解される。この代謝産物は血漿中に吸収されても深刻な有害作用を引き起こさない。
【００７０】
一部の態様において、Ｚはハロゲンである。
一部の態様において、ＺはＣＦ３である。
一部の態様において、Ｙはアルキルである。
【００７１】
一部の態様において、Ｙはアリールである。
一部の態様において、ＹはＣＮである。
一部の態様において、Ｑ１はＨである。
【００７２】
一部の態様において、Ｑ２はＨである。
一部の態様において、Ｑ３はＨである。
一部の態様において、Ｑ３はハロゲンである。
【００７３】
一部の態様において、ＬはＯＣ（Ｏ）である。
一部の態様において、ＬはＣ（Ｏ）Ｏである。
一部の態様において、ＷはＨである。
【００７４】
一部の態様において、Ｗはハロゲンである。
一部の態様において、Ｗはアルキルである。
一部の態様において、ＸはＳＯ２Ｍｅである。
【００７５】
一部の態様において、ＸはＳＯ２Ｅｔである。
一部の態様において、ＸはＳＯ２ＮＭｅ２である。
一部の態様において、ＸはＳＯ２ＮＨＭｅである。
【００７６】
一部の態様において、Ｘは、アルキルであり、該アルキルは、アルキル、ＳＯ２アルキル又はＳＯ２アリール、又はＳＯ２ヘテロアリールで置換されていてもよい。
一部の態様において、ＸはＳＯ２ヘテロアリールである。
【００７７】
一部の態様において、化合物は、
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（エチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（メチルスルホニル）フェニル３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［８−クロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−エチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−フェニル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−ベンジル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−シアノ−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（ジメチル−スルファモイル）ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（エチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）−ベンゾエート；
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−［（メチルスルホニル）メチル］−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルファモイル）−ベンゾエート；
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−ベンゾエート；及び
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）ベンゾエート；又は
それらの製薬学的に許容しうる塩
を含む。
【００７８】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩と、製薬学的に許容しうる担体とを含む医薬組成物。
さらに別の態様において、患者における皮膚障害の治療法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩又は医薬組成物を投与することを含む方法。
【００７９】
一部の態様において、皮膚障害は、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚創傷、皮膚老化、光老化及び皺からなる群から選ばれる。
他の態様において、皮膚障害の治療は、追加の治療薬を投与することをさらに含む。
【００８０】
本発明の肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モジュレーターはキノリンエステルで、式（Ｉ）：
【００８１】
【化５】
2013531007.tif 000007
【００８２】
を有する化合物のすべてのエナンチオマー形及びジアステレオマー形及び塩を含む。
本発明の化合物は、本明細書中に概要を示した手順に従って、市販の出発材料、文献で公知の化合物、又は容易に製造される中間体から、当業者に公知の標準的合成法及び手順を使用することによって製造できる。有機分子の製造に関する標準的合成法及び手順及び官能基の変換及び操作は、関連科学文献から又はその分野の標準的テキストから容易に得ることができる。当然のことながら、典型的な又は好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に断りのない限り、その他のプロセス条件も使用できることは理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応物又は溶媒によって変動しうる。当業者であれば、提示されている合成ステップの性質及び順序は、本明細書中に記載の化合物の形成を最適化する目的のために変更できることは分かるであろう。
【００８３】
本明細書中に記載のプロセスは、当該技術分野で公知のいずれかの適切な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば１Ｈ又は１３Ｃ）、赤外分光法、分光測光法（例えばＵＶ−可視）、質量分析のような分光的手段によって、又は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のようなクロマトグラフィーによってモニターできる。
【００８４】
化合物の製造は、様々な化学基の保護及び脱保護を含みうる。保護基の化学は、例えばＧｒｅｅｎｅらによる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，２００７）に見出すことができる。その全開示内容は、あらゆる目的のために引用によって本明細書に援用する。
【００８５】
本明細書中に記載の反応又はプロセスは適切な溶媒中で実施でき、該溶媒は当業者によって容易に選択できる。適切な溶媒は、典型的には、反応が実施される温度、すなわち溶媒の凝固点から溶媒の沸点の範囲でありうる温度において、反応物、中間体、及び／又は生成物と実質的に非反応性である。所要の反応は、一つの溶媒中で又は二つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップにふさわしい適切な溶媒が選択できる。
【００８６】
これらの教示の化合物は、当該技術分野で公知の方法によって製造することができる。これらの教示の化合物の製造に使用される試薬は、商業的に得ることも又は文献に記載されている標準的手順によって製造することもできる。例えば、本発明の化合物は、以下の合成スキームに図示されている方法に従って製造することができる。
【００８７】
本発明の記載は、下記を含む当業者に周知の様々な略語を利用している。
ａｑ．：水性
ＣＨ３ＣＮ：アセトニトリル
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＨＣｌ：塩酸
ＨＯＡｃ：酢酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ：トリメチルシリル
合成手順
本発明の化合物の製造に使用される試薬は、商業的に得ることも又は文献に記載されている標準的手順によって製造することもできる。本発明に従って、同属の化合物を一般的スキームに従って製造した。
【００８８】
本発明の中間体及び化合物を製造するための一般的合成スキーム
スキーム１に従って、式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物を式（２）の安息香酸と標準的なカップリング（エステル形成）条件下で反応させることによって製造できる。例えば、酸の活性化は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）を用い、後者は典型的には４−ジメチルアミノピリジンの存在下である（例えば、Ｄｈａｏｎ，Ｍ．Ｋ．；Ｏｌｓｅｎ，Ｒ．Ｋ．；Ｒａｍａｓａｍｙ，Ｋ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４７，１９６２（１９８２）参照）。
【００８９】
【化６】
2013531007.tif 000008
【００９０】
あるいは、スキーム２にあるように、式Ｉの化合物は、式３の酸塩化物と式１のフェノールとの、塩基、典型的にはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、ジクロロメタンのような溶媒中での反応によって製造できる。
【００９１】
【化７】
2013531007.tif 000009
【００９２】
スキーム３に従って、エステルのカルボニル基が４−フェニルキノリンに結合している式（Ｉ）のある化合物は、式１の化合物を式４の化合物と、スキーム１で使用されたのと本質的に同じ様式でカップリングさせることによって製造できる。
【００９３】
【化８】
2013531007.tif 000010
【００９４】
式１の化合物は、当業者に公知の方法によって製造できる。例えば、化合物１のいくつかの製造が、米国特許第．．号及び米国特許第．．号に記載されている。一つの手法は、適切な組合せの溶媒と強酸の中、適切な温度、典型的には８０〜１２０℃で加熱することにより、フリードレンダー反応を式５のアミノフェノン化合物と式６のアルデヒド又はケトンとの混合物に適用することを含む。そのような酸と溶媒の組合せの例は、トルエン中ベンゼンスルホン酸、酢酸中硫酸などである。式１の化合物上の感受性基又は反応性基を反応中保護した場合（例えば、フェノールはメチルエーテル（メトキシ）基として保護できる）、上記スキームの反応に使用するために、脱保護ステップを実施して保護基を除去することができる。
【００９５】
【化９】
2013531007.tif 000011
【００９６】
式２の化合物は、商業的に入手できるか（例えば３−メチルスルホニル安息香酸）又は当業者に公知の様々な方法によって製造できる。例えば、スキーム５にあるように、式７の化合物と式８のアミンとの、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのような溶媒中、トリエチルアミンのような第三級有機アミンの存在下での反応により、Ｄ＝結合、及びＸ＝ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３である式２の化合物を得ることができる。
【００９７】
【化１０】
2013531007.tif 000012
【００９８】
スキーム６にあるように、Ｄ＝結合、及びＸ＝ＳＯ２Ｒ１である式２の化合物は、式７の化合物から、典型的には炭酸水素ナトリウムと亜硫酸ナトリウムの水中混合物を９０〜１００℃で加熱することにより、塩化スルホニルをスルフィン酸塩に還元することによって製造することができる。スルフィン酸塩は、式９（Ｒ１−ＬＧ）｛式中、ＬＧは、臭化物、ヨウ化物、又はスルホネートのような脱離基である｝の化合物によってその場でアルキル化される。典型的なアルキル化剤は、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ベンジルなどである。これらのアルキル化は、一般的に、臭化テトラブチルアンモニウムのような相間移動触媒の存在下、１００℃までの高温（ただしアルキル化剤の沸点に制限される）で実施される。
【００９９】
【化１１】
2013531007.tif 000013
【０１００】
式７の化合物は、スキーム７にあるように及びＷＯ２００７／０９１１４０  Ａ１の実施例１０２〜１０５に記載されているように、クロロスルホン酸を用いて安息香酸をスルホニル化することによって製造できる。
【実施例】
【０１０１】
以下の非制限的実施例は、単に本発明を説明するために提示される。当業者であれば、例示されていない多数の等価物及び変形が存在すること、しかしながらそれらもなお本教示の一部を形成することは分かるであろう。
【０１０２】
以下に本発明の代表的化合物の製造について記載する。均質と記載された化合物は、２５４ｎｍのＵＶ検出を用いた分析用逆相クロマトグラフィー分析によって９０％以上の純度である（エナンチオマーを除く）と決定された。融点はセ氏温度で未補正のまま報告されている。質量スペクトルデータは、質量対電荷比、ｍ／ｚとして報告され；高分解能質量スペクトルデータの場合、中性式Ｍについての計算及び実測質量、［Ｍ＋Ｈ］＋が報告されている。
【０１０３】
実施例１
【０１０４】
【化１２】
2013531007.tif 000014
【０１０５】
ステップ１：３−（エチルスルホニル）安息香酸
３−（クロロスルホニル）安息香酸（２．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ３（２．３４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（２．５２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中撹拌混合物を９０℃で１時間加熱した。反応を冷却し、ヨウ化エチル（３．４５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（１００ｍｇ）で処理し、８０℃で一晩加熱した。その後反応を冷却し、ＤＣＭで抽出して（２×１０ｍＬ）過剰のヨウ化エチルを除去し、次いで２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ〜２が得られるまで処理した。得られた固体を吸引ろ過し、水洗し、真空乾燥して標記化合物をオフホワイト色固体として得た（０．９９ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１３．０。
【０１０６】
【化１３】
2013531007.tif 000015
【０１０７】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェノール
（２−アミノ−３−クロロフェニル）（３−ヒドロキシフェニル）メタノン（２．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナムアルデヒド（２．５８ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、及び濃硫酸（２０ｍｇ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中撹拌混合物を９０℃で４８時間加熱した。冷却した反応をＮａＨＣＯ３（３６ｇ）及び水（５０ｍＬ）の撹拌混合物中にゆっくりと注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出し（２×１００ｍＬ）、乾燥抽出物（ＭｇＳＯ４）を真空下で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィーにより０：１００〜３５：６５のＥ：Ｈグラジエントで溶出して精製し、油を得た。これは固化した。１０：９０のＥ：Ｈで粉砕し、真空乾燥して、標記化合物を淡黄色固体として得た（２．００ｇ、６７％）。
【０１０８】
【化１４】
2013531007.tif 000016
【０１０９】
ステップ３：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート
３−（エチルスルホニル）安息香酸（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２０ｍｇ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中撹拌混合物（０℃）を、ＤＣＭ（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）中１．０Ｍのジシクロヘキシルジイミドで処理した。反応を周囲温度に温まらせた。１８時間後、反応を水（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。ろ液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した後、クロマトグラフィーにより３０：７０〜７０：３０のＥ：Ｈグラジエントで溶出して精製した。生成物を逆相クロマトグラフィーにより、０：１００〜１００：０のＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏで溶出してさらに精製し、微量のジシクロヘキシルウレアを除去し、標記化合物を極淡黄色固体として得た（１０４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４９４．１１８７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４９４．１１９４。
【０１１０】
実施例２
ステップ１：２−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸
標記化合物を、５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸及びヨウ化メチルを反応物として使用し、３５℃でアルキル化した以外は実施例１のステップ１のようにして製造した。０：１００〜１０：９０のエタノール：酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーにより、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１３．０。
【０１１１】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、２−メチル−５−（メチルスルホニル）−安息香酸を使用した以外は実施例１のステップ３のようにして製造し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（１０５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４９４．１１８７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４９４．１１９０。
【０１１２】
実施例３
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（メチルスルホニル）ベンゾエート
４−（メチルスルホニル）−安息香酸を使用した以外は実施例１のステップ３のようにして製造し、標記化合物を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４８０．１０３１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４８０．１０３５。
【０１１３】
実施例４
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−（メチルスルホニル）ベンゾエート
２−（メチルスルホニル）−安息香酸を使用した以外は実施例１のステップ３のようにして製造し、標記化合物を淡黄色固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４８０．１０３１８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４８０．１０３７。
【０１１４】
実施例５
【０１１５】
【化１５】
2013531007.tif 000017
【０１１６】
ステップ１：５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル安息香酸
激しく撹拌した５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸（１．１７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物を４０％ジエチルアミン水溶液（２．０ｍＬ）でゆっくりと処理した。周囲温度で１８時間後、ブライン（５ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた固体をクロマトグラフィーにより５０：５０〜１００：０のＥ：  グラジエントで溶出して精製し、標記化合物をオフホワイト色固体として得た（０．６７ｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１３．０。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２４４．０６３８０；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、２４４．０６３８。
【０１１７】
【化１６】
2013531007.tif 000018
【０１１８】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル安息香酸を使用した以外は実施例１のステップ３のようにして製造し、標記化合物を白色固体として得た（１２８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２３．２；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５２３．１４５３；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５２３．１４６２。
【０１１９】
実施例６
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−３−（エチルスルホニル）ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール（ＷＯ２００８０４９０４７  Ａ２にあるように製造）を基質として使用した以外は実施例１のステップ３のようにして製造し、泡沫から白色固体を得た（１３１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５２８．１４５１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５２８．１４５１。
【０１２０】
実施例７
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例２のステップ２のようにして製造し、泡沫から白色固体を得た（１０９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５２８．１４５１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５２８．１４５４。
【０１２１】
実施例８
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例３のようにして製造し、泡沫から白色固体を得た（９８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５１４．１２９４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５１４．１２９７。
【０１２２】
実施例９
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例４のようにして製造し、泡沫から白色固体を得た（９９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．２；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５１４．１２９４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５１４．１３０８。
【０１２３】
実施例１０
【０１２４】
【化１７】
2013531007.tif 000019
【０１２５】
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチル−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例５のようにして製造し、標記化合物を泡沫から白色固体として得た（１３９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５５７．２；ＨＲＭＳ：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５５７．１７１６；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５５７．１７１７。
【０１２６】
実施例１１
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−（メチルスルホニル）安息香酸（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５．０ｍＬ）中撹拌混合物を窒素下で塩化チオニル（０．４０ｍＬ）で処理した後、８０℃で２時間加熱した。反応をわずかに冷却し、窒素流下で濃縮して、溶媒と過剰の塩化チオニルを除去し、白色固体を得た。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、次いで４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン（３０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。０：１００〜４０：６０のＥ：Ｈで溶出するクロマトグラフィーにより、標記化合物を泡沫から白色固体として得た（３７２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４８６．０９８１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４８６．０９８２。
【０１２７】
実施例１２
ステップ１：３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］安息香酸
４−ブロモ−３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン（１．００ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、３−ボロノ安息香酸（０．６８６ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）−パラジウム（０．１９９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．０９６ｇ、１０．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）及び水（５ｍｌ）中混合物を一晩還流した。反応を冷却し、２ＮのＨＣｌで中和した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。０：１００〜５：９５のＭｅＯＨ：ＤＣＭグラジエントで溶出するクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色固体として得た（０．８１８ｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２＋Ｈ＋の計算値、３３２．０８９２９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、３３２．０８９４。
【０１２８】
ステップ２：３−（メチルスルホニル）フェニル３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］−ベンゾエート
標記化合物を、酸塩化物への変換のための基質として３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］安息香酸を、そして他の反応物として３−（メチルスルホニル）フェノールを使用した以外は本質的に実施例１１のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４８６．０９８１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４８６．０９８４。
【０１２９】
実施例１３
３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（７５．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌混合物（２０℃）を１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応を水（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出し（２×１０ｍＬ）、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。０：１００〜５０：５０のＥ：Ｈグラジエントで溶出するクロマトグラフィーによる精製で、標記化合物を泡沫から極淡黄色固体として得た（６７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５１４．０６４１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５１４．０６４０。
【０１３０】
実施例１４
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル−２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、泡沫から白色固体を得た（７６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５４８．０９０５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５４８．０８９９。
【０１３１】
実施例１５
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
３−［３−イソプロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（９１ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中撹拌混合物を窒素下で３−（メチルスルホニル）安息香酸クロリド（１３１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、３５℃で２１時間加熱した。反応を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×３ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより０：１００〜５０：５０のＥ：Ｈグラジエントで溶出して精製した。標記化合物を泡沫から白色固体として得た（８４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５１４．１２９４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５１４．１２９７。
【０１３２】
実施例１６
３−［８−クロロ−３−（１−メチルエチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン（８９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中撹拌混合物（２０℃）を３−（メチルスルホニル）安息香酸クロリド（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌後、反応をＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（２×５ｍＬ）。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。０：１００〜５０：５０のＥ：Ｈグラジエントで溶出するクロマトグラフィーによる精製で、標記化合物を泡沫からオフホワイト色固体として得た（５０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８０．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４８０．１０３１；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４８０．１０３６。
【０１３３】
実施例１７
３−（８−クロロ−３−メチルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
標記化合物を、８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルキノリンを基質として使用した以外は本質的に実施例１６のようにして製造し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４５２．０７１８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４５２．０７２４。
【０１３４】
実施例１８
４−クロロ−３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
標記化合物を、４−クロロ−３−［（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は本質的に実施例１６のようにして製造し、粘着性白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１５ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５０６．０４３５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５０６．０４４３。
【０１３５】
実施例１９
ステップ１：３−［３−エチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール
［２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］（３−ヒドロキシフェニル）メタノン（０．２００ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）、ブチルアルデヒド（０．１９１ｍＬ、２．１３３ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホン酸（０．３３７ｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を一晩還流した。反応を窒素流下で濃縮し、酢酸エチル中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで水で洗浄した。真空下で濃縮後、残渣をクロマトグラフィーにより、０：１００〜２５：７５のＥ：Ｈグラジエントで溶出して精製し、標記化合物を褐色固体として得た（０．１６６ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３ＮＯ＋Ｈ＋の計算値、３１８．１１００；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、３１８．１１０７。
【０１３６】
ステップ２：３−［３−エチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
標記化合物を、３−［３−エチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は本質的に実施例１３のようにして製造し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５００．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５００．１１３７９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５００．１１３９。
【０１３７】
実施例２０
ステップ１：３−［３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール
標記化合物を、アルデヒド基質としてペンタナールを使用した以外は実施例１９のステップ１のようにして製造し、褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３ＮＯ＋Ｈ＋の計算値、３３２．１２５７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、３３２．１２６０。
【０１３８】
ステップ２：３−［３−プロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
３−［（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１９のステップ２のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５１４．１２９４４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５１４．１２９２。
【０１３９】
実施例２１
３−［８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［（８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１９のステップ２のようにして製造し、黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４７２．０８２４９；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４７２．０８２６。
【０１４０】
実施例２２
３−［３−フェニル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［３−フェニル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１９のステップ２のようにして製造し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５４８．１；ＨＲＭＳ：Ｃ３０Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５４８．１１３８；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５４８．１１３９。
【０１４１】
実施例２３
３−［３−ベンジル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［３−ベンジル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１９のステップ２のようにして製造し、黄褐色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５６２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ３１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、５６２．１２９４；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、５６２．１２９３。
【０１４２】
実施例２４
３−［３−シアノ−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［３−シアノ−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノールを基質として使用した以外は実施例１９のステップ２のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９７．１；ＨＲＭＳ：Ｃ２５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、４９７．０７７７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、４９７．０７７５。
【０１４３】
実施例２５
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び３−（ジメチルスルファモイル）−安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１５．１；
実施例２６
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び３−（エチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５００．１；
実施例２７
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−メチル−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び２−メチル−５−（メチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５００．１；
実施例２８
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル２−クロロ−５−（メチルスルホニル）−ベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び２−クロロ−５−（メチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２０．１；
実施例２９
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル４−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び４−（メチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８６．１；
実施例３０
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェニル５−（ジメチルスルファモイル）−２−メチルベンゾエート
３−［３−メチル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］フェノール及び２−（メチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、ガラス状物質から白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２９．１；
実施例３１
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
３−［８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル］フェノール及び２−（メチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、極淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１４．１；
実施例３２
３−（８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル）フェニル３−（エチルスルホニル）ベンゾエート
３−［８−クロロ−３−フェニルキノリン−４−イル］フェノール及び３−（エチルスルホニル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、極淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２８．１；
実施例３３
ステップ１：３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸
標記化合物を、３−（クロロスルホニル）安息香酸クロリド及びジメチルアミンを基質として使用した以外は本質的に実施例５のステップ１のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５２．０；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４Ｓ＋Ｎａ＋の計算値、２５２．０３０１０；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｎａ］＋  観測値）、２５２．０２９７。
ＣＬ−１３１２１０−２、Ｌ４２１４２−３７−１
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び３−（ジメチルスルファモイル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９．１；
実施例３４
ステップ１：４−（ジメチルスルファモイル）安息香酸
標記化合物を、４−（クロロスルホニル）安息香酸クロリド及びジメチルアミンを基質として使用した以外は本質的に実施例５のステップ１のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２８．０；ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ１１ＮＯ４Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２３０．０４８１５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、２３０．０４８４。
ＣＬ−１３１２１１−２、Ｌ４２１４２−３７−２
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル４−（ジメチルスルファモイル）−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び４−（ジメチルスルファモイル）安息香酸を基質として使用した以外は実施例１３のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０９．１；
実施例３５
ステップ１：メチル３−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゾエート
メチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びメチルスルフィン酸ナトリウム（１．２５ｇ、純度８５％、８５％を基にして１０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物を２０℃で１８時間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を吸引ろ過し、水洗し、真空下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（２．０６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１０Ｈ１２Ｏ４Ｓ＋Ｎａ＋の計算値、２５１．０３４８５；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｎａ］＋）、２５１．０３５０。
【０１４４】
ステップ２：３−［（メチルスルホニル）メチル］安息香酸
メチル３−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゾエート（１．７９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を２０℃で２１時間撹拌した後、２．０Ｍの塩酸水溶液でｐＨ約２になるまで処理した。追加の水を加え（１０ｍＬ）、白色沈殿物を吸引ろ過し、水洗し、真空下で乾燥させて標記化合物を白色固体として得た（１．５１ｇ）。
【０１４５】
ステップ３：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−［（メチルスルホニル）メチル］−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び３−［（メチルスルホニル）メチル］安息香酸を基質として使用して、実施例１３のように製造し、オフホワイト色固体を得た。
【０１４６】
実施例３６
ステップ１：３−（メチルスルファモイル）安息香酸
標記化合物を、３−（クロロスルホニル）安息香酸クロリド及びメチルアミン（４０％水溶液）を基質として使用した以外は実施例５のステップ１のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。
【０１４７】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（メチルスルファモイル）−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び３−（メチルスルファモイル）安息香酸を基質として使用して、実施例１３のように製造し、オフホワイト色固体を得た。
【０１４８】
実施例３７
ステップ１：３−（モルホリン−４−イルスルホニル）安息香酸
標記化合物を、３−（クロロスルホニル）安息香酸及びモルホリンを基質として使用した以外は実施例５のステップ１のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７２．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２７２．０５８７２；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、２７２．０５９２。
【０１４９】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル３−（モルホリン−４−イルスルホニル）−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び３−（モルホリン−４−イルスルホニル）安息香酸を基質として使用して、実施例１３のように製造し、オフホワイト色固体を得た。
【０１５０】
実施例３８
ステップ１：２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）安息香酸
標記化合物を、５−（クロロスルホニル）−２−メチル安息香酸及びモルホリンを基質として使用した以外は実施例５のステップ１のようにして製造し、オフホワイト色固体を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８６．１；ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ５Ｓ＋Ｈ＋の計算値、２８６．０７４３７；実測値（ＥＳＩ、［Ｍ＋Ｈ］＋  観測値）、２８６．０７４４。
【０１５１】
ステップ２：３−（８−クロロ−３−イソプロピルキノリン−４−イル）フェニル２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）−ベンゾエート
３−（２−プロピル）−８−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）キノリン及び２−メチル−５−（モルホリン−４−イルスルホニル）安息香酸を基質として使用して、実施例１３のように製造し、オフホワイト色固体を得た。
【０１５２】
生物学的試験手順の簡単な説明と文書による結果の概要
ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合試験手順
本発明の代表的化合物について、ヒトＬＸＲβに対するリガンド結合を下記の手順に従って実証した。
【０１５３】
材料及び方法
緩衝液：１００ｍＭ  ＫＣｌ、１００ｍＭ  ＴＲＩＳ（＋４℃におけるｐＨ７．４）、８．６％グリセロール、０．１ｍＭ  ＰＭＳＦ＊、２ｍＭ  ＭＴＧ＊、０．２％ＣＨＡＰＳ（＊洗浄緩衝液には不使用）
トレーサー：３Ｈ  Ｔ０９０１３１７
受容体源：ビオチン化ｈＬＸＲβを発現している細胞からの抽出大腸菌(E.coli)。抽出液は、上記と類似しているが５０ｍＭのＴＲＩＳを使用した緩衝液中に調製された。
【０１５４】
１日目
ストレプトアビジン及び被覆フラッシュプレートを洗浄緩衝液で洗浄。
受容体抽出液を希釈してＢｍａｘ〜４０００ｃｐｍとし、ウェルに添加。
プレートをアルミホイルに包み、＋４℃で一晩保存。
【０１５５】
２日目
ＤＭＳＯ中に試験リガンドの希釈系列を作製。
緩衝液中に放射性トレーサーの５ｎＭ溶液を作製。
２５０μＬの希釈トレーサーと希釈系列の各濃度からの試験リガンド５μＬを混合。
受容体被覆フラッシュプレートを洗浄。
ウェルあたり２００μＬのリガンド／放射標識混合物を受容体被覆フラッシュプレートに添加。
プレートをアルミホイルに包み、＋４℃で一晩インキュベート。
【０１５６】
３日目
ウェルを吸引し、フラッシュプレートを洗浄。プレートを封止。
プレートに残留する放射能を測定。
【０１５７】
結果：
本発明の代表的化合物は、ＬＸＲβリガンド結合アッセイにおいて、０．００１〜２０ｕＭの範囲の活性（ＩＣ５０値）を有していた。
【０１５８】
【表１】
2013531007.tif 000020
【０１５９】
本教示の精神及び本質的特徴から逸脱することなく、本明細書中に記載されている内容の変形、修正、及びその他の実施が当業者には思い浮かぶであろう。従って、本教示の範囲は、前述の例示的説明によってではなく、以下の特許請求の範囲によって定義され、特許請求の範囲の等価の意味及び範囲に入るすべての変更は、その中に包含されるものとする。
【０１６０】
本明細書中に記載又は参照された刊行物、例えば、特許、特許出願、書籍、技術論文、業界誌、及び雑誌記事（これらに限定されない）のそれぞれは、あらゆる目的のためにそれらの全文を引用によって本明細書に援用する。
【国際調査報告】
2013531007.tif 000023
2013531007.tif 000024
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