(57)【要約】【課題】プロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の阻害剤としてのピリミジン化合物、それらの製造方法及びそれらを含む医薬組成物の提供【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2013531055.tif 000046（式中、Ｒ1は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合された、４，５，６又は７個の環原子を有し、及び本願明細書中で規定される１個以上の置換基で任意に置換されている脂肪族ヘテロ環基を表し；Ｒ2は、本願明細書中で規定される１個以上の置換基で任意に置換されているフェニル基又はヘテロアリール基を表し；及び、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）で表される化合物及びその塩は、プロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の異常活性に関連する疾患の治療に有用である。【選択図】なし
2013531055.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2013531055.tif 000041
（式中、
Ｒ1は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合された、４，５，６又は７個の環原子を有する脂肪族ヘテロ環基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；それぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；ＮＯ2；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロ環基を表し；
Ｒ2は、ハロゲン原子；ＮＲaＲb；それぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；及び
−（ＣＨ2）p−Ｒ´（式中、ｐは０，１，２，３又は４を表し、Ｒ´は、以下の置換基：ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒb；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2の１つを表し、及び／又は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−により任意に置換されている。）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル基又はヘテロアリール基を表し；
Ｒaは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒbは、水素原子、基ＮＲaＲaで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得るシクロアルキル基を表し；
Ｒcは、水素原子、基−ＮＲaＲb又は基ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか、又はＲa及びＲbは、同じ窒素原子に結合される場合、一緒になって、ＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得る−（ＣＨ2）m−基を表し；
ｍは、４又は５を表し；
ｎは、１又は２を表し；及び
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ1はピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表す請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1はピロリジン環を表す請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は未置換であるか又はハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；メチル基；メトキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc
；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc及びＮＲaＣＯ2Ｒb（ここで、各Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立して、アルキル基又は水素原子を表すか又はＲcは、ＮＲaＲb基も表し得る。）から選択される１個以上の置換基で置換される請求項１ないし３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1は未置換であるか又は１又は２個のフッ素原子、ヒドロキシ基、＝Ｏ基、メチル基又はＣＯＮＨ2基で置換される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2はピリジン環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサチアゾール環、ピリミジン環又はチオフェン環を表す請求項１ないし４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2はピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環を表す請求項１ないし５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2は未置換であるか又はハロゲン原子；ＮＲaＲb；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；−ＣＯＮＲaＲb；ＮＲaＣＯＲc又はＳＯ2Ｒcから選択される１個以上の置換基で置換されるか、或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された基を表す請求項１ないし７の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2は未置換であるか又は以下：Ｒ"；ＯＲ"；ＣＯＮＲ"Ｒ"；ＮＲ"ＣＯＲ"；ＳＯ2Ｒ"；４−モルホリン；ＮＲ"ＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"；ＣＯＮＲ"；ＣＯ−１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＣＯＮＲ"４−（１−Ｒ"ピペリジン）及びＣＯＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"（式中、Ｒ"は水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）から選択される１個以上の置換基で置換されるか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された基を表す請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2は未置換であるか又はＭｅ；ＯＭｅ；ＣＯＮＨ2；ＮＨＣＯＭｅ；ＮＨＣＯＣＨ2ＮＭｅ2；ＣＯＮＨ2；ＳＯ2Ｍｅ；４−モルホリン；ＮＨＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＮＭｅ2；ＮＭｅＣＯＭｅ；ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＮＭｅ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＣＯ １−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＣＯＮＨ ４−（１−Ｍｅ−ピペリジン）及びＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2から選択される１個以上の置換基で置換されるか或いはＲ2は、
【化２】
2013531055.tif 000042
を表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2は任意に置換されたヘテロアリール基を表す請求項１ないし１０の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してメチル基又は水素原子を表す請求項１ないし１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3及びＲ4は共に水素原子を表す請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒaはメチル基又は水素原子を表し；
Ｒbはメチル基、水素原子、基（ＣＨ2）xＮＲaＲa（式中、ｘは２、３又は４を表す。）又はピペリジン基を表すか又はＲa及びＲbは一緒になって−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）2ＮＲb（ＣＨ2）2−を表し；及び
Ｒcは基ＮＲaＲbを表す請求項１ないし１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ1は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基で置換され
たピロリジン環を表し；
Ｒ2は未置換であるか又は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ1は未置換のピロリジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環、フェニル環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたフェニル環又はピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1は未置換であるか又はヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基で置換されたモルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ2は未置換であるか又は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1は未置換の、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環、フェニル環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたフェニル環又はピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−ピロリジン−１−イル−５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−５−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチル−ベンズアミド
５−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
５−［２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−（２−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル５−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−｛２−シアノ−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
から選択される請求項１に記載の化合物又はその塩。
【請求項２０】
（ａ）一般式（ＩＩ）
【化３】
2013531055.tif 000043
で表される化合物を一般式Ｒ2ＮＨ2及びＲ1Ｈで表されるアミンと反応させる工程又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2013531055.tif 000044
で表される化合物を一般式Ｒ2ＮＨ2で表される化合物と反応させる工程又は
（ｃ）式（ＩＶ）
【化５】
2013531055.tif 000045
で表される化合物を一般式Ｒ1Ｈで表される化合物と反応させる工程
の何れかを含み、
ここで、Ｘは脱離基を表し、
Ｘ'は脱離基を表し、及び
Ｒ1及びＲ2は請求項１ないし１９の何れか１項に記載の意味を有する、
請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物の製造方法。
【請求項２１】
医薬的に好適なキャリアと共に、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
更なる活性成分も含む請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
対象者におけるＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１機構によりもたらされる疾患を治療又は予防する方法であって、請求項１ないし１８の何れか１項に記載の化合物或いは請求項２１又は２２の何れかに記載の組成物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
治療法に使用するための、請求項１ないし１９の何れか１項に記載の化合物或いは請求項２１又は２２の何れかに記載の組成物。
【請求項２５】
炎症及び組織修復障害、炎症性腸疾患、喘息又は慢性閉塞性肺疾患、変形性関節炎、骨粗しょう症又は線維症、皮膚病、自己免疫疾患、組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、癌、悪液質、感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障又は敗血症性ショックの予防又は治療における使用のための請求項２５に記載の化合物又は組成物。
【請求項２６】
乳癌、卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性及び／又はＴＢＫ−１キナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異体及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌、ｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌、Ｋ−ｒａｓ変異体及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫、白血病、肥満、敗血症性ショック及び原発性開放隅角緑内障の予防又は治療における使用のための請求項２４に記載の化合物又は組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン化合物及びそれらを含む組成物並びにそれらの製造方法に関する。該化合物はプロテインキナーゼＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の異常活性に関連する疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
酵素の一つの重要な大きなファミリーは、プロテインキナーゼファミリーである。おおよそ５００の異なる既知のプロテインキナーゼが存在する。プロテインキナーゼは、種々の基質タンパク質におけるアミノ酸側鎖のリン酸化反応を触媒する働きをする。Ｉκ−Ｂ−キナーゼε、ＩＫＫε（Ｉ−κ−Ｂ−キナーゼー３（ＩＫＫ３）又は誘導型Ｉ−κ−Ｂ−キナーゼ（ＩＫＫｉ）としても知られている）及びＴＡＮＫ結合キナーゼ−１、ＴＢＫ−１（Ｔ２Ｋ又はＮＦ−κ  Ｂ−活性化キナーゼとしても知られている）は、セリン−スレオニンキナーゼである。研究は、プロテインキナーゼが、情報伝達、転写調節、細胞運動性及び細胞分裂を含む多くの細胞機能において、重要な役割を演じることを示した。異常な又は不適当なプロテインキナーゼ活性は、ある疾患状態の進行及び維持の一因となり得る。幾つかの癌遺伝子はまた、プロテインキナーゼをコードすることも示されてきたが、それはキナーゼが腫瘍形成において役割を演じることを示唆する。
【０００３】
ＩＫＫεは、ＮＦ−κＢファミリーのような転写因子の活性化のための“古典的な”ＩＫＫ経路の構成要素であるとは信じられていないが、ここで、その同族体であるＩＫＫα及びＩＫＫβが重要な役割を有することは既知である。しかし、ＮＦ−κＢファミリー及びインターフェロン−制御因子３（ＩＲＦ３）のような転写因子の制御のための別の機構に関与していることが示されているが、それらの全てが炎症促進性サイトカインを含む多数の調節タンパク質の発現調節に関与することが既知である。ＩＫＫεは、ＮＦ−κＢファミリーの一員であるｃＲｅｌのＣ−末端ドメインを直接リン酸化して、ＩＫＢα−ｃＲｅｌ複合体の解離を誘導し、それにより、ｃＲｅｌの核内蓄積が許容される。
【０００４】
異常なＩＫＫε活性は、癌及び肥満を含む多数の疾病分野に関連している。研究は、ＩＫＫε（ＩＫＢＥ）をコードする遺伝子が増幅され、ある種の乳がん細胞系及び患者由来の腫瘍が過剰発現されることを示した。更に、これらの細胞系におけるＩＫＢＥ遺伝子発現の抑制は、細胞死を誘導する（Ｂｏｅｈｍ等、Ｃｅｌｌ、２００７年、１２９巻、１０６５−１０７９頁）。ＩＫＫεはまた、エストロゲン受容体をリン酸化することも示され、その活性は、乳がん腫瘍におけるタモキシフェン耐性に関連する（Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、２８５巻、３６７６−３６８４頁）。ＩＫＫεはまた、ヒトの卵巣がん株及び原発腫瘍においても頻繁に過剰発現される。更に、ＩＫＫεの過剰発現は、細胞にシス−プラチンに対する耐性を生じさせるが、一方、ＩＫＫεノックダウンはシス−プラチン感受性を回復する（Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００９年、１７５巻、３２４−３３３頁）。これらの所見は、ＩＫＫε阻害剤が、ある種の癌の治療において有効性を示し得ることを示唆する。
【０００５】
ＩＫＫεノックアウトマウスは、高脂肪食誘発肥満、肝臓及び脂肪における慢性炎症、肝脂肪変性及び全身のインスリン抵抗性から保護される。そのようなマウスはまた、脱共役タンパク質ＵＣＰＩの増強された発現を介して増大したエネルギー消費も示す（Ｃｈｉａｎｇ等、Ｃｅｌｌ、２００９年、１３８巻、９６１−９７５頁）。これらの所見は、ＩＫＫε阻害剤が、肥満及び糖尿病のような関連疾患の治療において有効性を有し得ること
を示唆する。
【０００６】
先天性免疫機構において、ＴＢＫ１は、トール様受容体（ＴＬＲ４）と連動する（細菌細胞壁からの）リポ多糖類又はＴＬＲ３と連動する（二重鎖のＲＮＡウイルスからの）二重鎖のＲＮＡへの応答において活性化されている。それはまた、ＴＮＦ及びインターロイキン１（ＩＬ−１）のような炎症促進性サイトカインへの応答においても活性化されている。一度活性化されたＴＢＫ１はリン酸化して、インターフェロン−β並びにインターロイキン−８（ＩＬ−８）及びＲＡＮＴＥＳのようなケモカインの産生を引き起こす転写因子であるＩＲＦ３を活性化する。これらの物質は細菌及びウイルスによる感染に対する宿主防衛の媒介において重要な役割を演じる。ＩＲＦ３が発現していないマウスは、ＬＰＳ−誘発敗血症性ショックに対して抵抗性である。これらの所見は、ＴＢＫ１の阻害剤が、敗血症性ショックの治療／予防のために及び／又は炎症疾患の治療のために有効性を有し得ることを示唆する。
【０００７】
ＴＢＫ−１はまた、低酸素症に対する応答を活性化し及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）及びＩＬ−１のような血管新生促進因子の産生を促進する。ＴＢＫ−１の発現は、低酸素症の２４時間後に２．５−３倍上昇するが、これはＶＥＧＦの発現における増加に類似する。低酸素症誘導のＶＥＧＦ発現は、ＴＢＫ１のｓｉＲＮＡノックダウンにより無効にされ得る。ＴＢＫ１のｍＲＮＡ及びタンパク質の濃度は、悪性の結腸がん細胞及び乳がん細胞において高められる。ＴＢＫ１はまた、Ｒａ１Ｂ／Ｓｅｃ５エフェクター複合体により回復及び活性化されるが；癌細胞中の、慢性的なＲａ１Ｂ活性化を介するこの経路の構造的関与はアポトーシスのプログラムの開始を制限する。ガン原遺伝子ＫＲＡＳは、それらの殆どが活動的で且つ標準的な療法に対して殆ど応答しない多様なヒト腫瘍中で突然変異される。ＫＲＡＳ依存性腫瘍細胞系におけるＴＢＫ１のノックダウンは、細胞死を引き起こすことが示されてきた。これらの所見は、ＴＢＫ１の阻害剤が癌の治療において有効性を有し得ることを示唆する（Ｂａｒｂｉｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年、４６２巻、５号、１０８−１１４頁）。ＩＫＫεとＴＢＫ−１の双方は、多数の癌細胞系においてＡｋｔをリン酸化及び活性化することが示されてきた（Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁；Ｘｉｅ等、ＰＮＡＳ、２０１１年、１０８巻、１６号、６４７４−６４７９頁）。Ａｋｔは、細胞増殖及び細胞生存において極めて重要な役割を演じる多数の経路における拠点として作用する主な情報伝達キナーゼである。更に、多数のＮＳＣＬＣ細胞系におけるＴＢＫ−１のｓｈＲＮＡノックダウンは、細胞生存を阻害することを示してきた。これらの結果は、更に、Ａｋｔのリン酸化及びＴＢＫ−１ノックダウン感受性ＮＳＣＬＣ癌細胞系の増殖の双方を阻害し得るＴＢＫ−１及びＩＫＫεキナーゼの低分子デュアル阻害剤の使用により実証し得る。このことは更に、癌の治療におけるＴＢＫ−１／ＩＫＫε阻害剤の潜在力を示す（Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁）。
【０００８】
詳細には、これらの及び関連する理由のために、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１活性は、種々の疾患状態を導き得る。ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１機構により媒介される疾患状態は、炎症及び組織修復障害、特に間接リウマチ、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎及び紫外線照射（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎を含む自己免疫疾患；組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症を含む感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性ショックを含む。
【０００９】
ある種のピリミジニル−アミン類は、タンパク質キナーゼ阻害剤として機能することが
知られている。例えば、国際公開第２００５／０１２２６２号パンフレット及び国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレットは、ある種のそのような化合物を開示している。前者の公報において、該化合物はＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＧＳＫ３、オーロラキナーゼ及びＰＬＫ１の１種以上の阻害剤であることが提示されている。後者の公報において、該化合物は、タンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤であることが提示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｂｏｅｈｍ等、Ｃｅｌｌ、２００７年、１２９巻、１０６５−１０７９頁
【非特許文献２】Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、２８５巻、３６７６−３６８４頁
【非特許文献３】Ｇｕｏ等、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００９年、１７５巻、３２４−３３３頁
【非特許文献４】Ｃｈｉａｎｇ等、Ｃｅｌｌ、２００９年、１３８巻、９６１−９７５頁
【非特許文献５】Ｂａｒｂｉｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、２００９年、４６２巻、５号、１０８−１１４頁
【非特許文献６】Ｏｕ等、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ、２０１１年、４１巻、４５８−７０頁
【非特許文献７】Ｘｉｅ等、ＰＮＡＳ、２０１１年、１０８巻、１６号、６４７４−６４７９頁
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１２２６２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレット
【発明の概要】
【００１２】
驚くべきことに、我々は、特定の置換様式を有するある種のピリミジニル−アミン類が、国際公開第２００５／０１２２６２号パンフレット及び国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレットの教示を考慮すると予想外である、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１の選択的阻害剤であることを今や見出した。それらは従って、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ１活性が疾患をもたらすところの患者集団において有用性を見出すことが期待される。
【００１３】
従って、本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2013531055.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、環の窒素原子を介して式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合された、４，５，６又は７個の環原子を有する脂肪族ヘテロ環基であって、ハロゲン原子；ＯＨ；＝Ｏ；それ
ぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；ＮＯ2；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2から選択される１個以上の置換基で任意に置換された脂肪族ヘテロ環基を表し；
Ｒ2は、ハロゲン原子；ＮＲaＲb；それぞれハロゲン原子及びＮＲaＲb基から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基；及び
−（ＣＨ2）p−Ｒ´（式中、ｐは０，１，２，３又は４を表し、Ｒ´は、以下の置換基：ＯＨ；ＮＯ2；ＣＮ；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒb；ＮＲaＣＯＲc；ＮＲaＣＯ2Ｒb；Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2；ＳＯ2Ｒc；ＮＲaＳＯ2Ｒc及びＣＨ（ＣＦ3）ＮＨ2の１つを表し、及び／又は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−により任意に置換されている。）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニル基又はヘテロアリール基を表し；
Ｒaは、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表し；
Ｒbは、水素原子、基ＮＲaＲaで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基又はＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得るシクロアルキル基を表し；
Ｒcは、水素原子、基−ＮＲaＲb又は基ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表すか、又はＲa及びＲbは、同じ窒素原子に結合される場合、一緒になって、ＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得る−（ＣＨ2）m−基を表し；
ｍは、４又は５を表し；
ｎは、１又は２を表し；及び
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）で表される化合物又はその塩の化合物を提供する。
【００１４】
本発明の１態様において、Ｒ2は上記で特定される置換基の１個以上で任意に置換されたフェニル基を表す。別の態様において、Ｒ2は上記で特定される置換基の１個以上で任意に置換されたヘテロアリール基を表す。他の意味に解すべき場合を除き、この明細書中で述べられているあらゆる参照又は特定の態様が、Ｒ2が任意に置換されたフェニル基である化合物に適用され得ること；同様にこの明細書中で述べられているあらゆる参照が、Ｒ2が任意に置換されたヘテロアリール基である化合物に適用され得ることを理解すべきである。
【００１５】
本発明の化合物は、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１受容体の阻害剤であり、従って、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性と関連するか又は該活性により引き起こされる疾患の治療において有用である。
【００１６】
アルキル基は、直鎖又は分岐鎖の何れかであり得る。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ブチル基、及びｓｅｃ−ブチル基を含む。分岐していないアルキル基の中で、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｎ−ブチル基が好ましい。分岐したアルキル基の中で、ｉｓｏ−プロピル基、ｔ−ブチル基、ｉ−ブチル基、１−エチルプロピル基、１−エチルブチル基及び１−エチルペンチル基が言及され得る。
【００１７】
アルコキシ基は、基Ｏ−アルキル基を表すが、ここで“アルキル基”は上記したものが使用される。アルコキシ基の例は、メトキシ基及びエトキシ基を含む。他の例は、プロポ
キシ基及びブトキシ基を含む。
【００１８】
アルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む。アルケニル基の例は、エテニル基、プロペニル基及びブテニル基を含む。好ましいアルケニル基は、エテニル基、１−プロペニル基及び２−プロペニル基を含む。
【００１９】
アルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であり得、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む。アルキニル基の例は、エチニル基、プロピニル基及びブチニル基を含む。好ましいアルキニル基は、エチニル基、１−プロピニル基及び２−プロピニル基を含む。
【００２０】
シクロアルキル基は、単環式又は二環式であり得る。二環式の基は、例えば、縮合又は架橋であり得る。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基及びシクロペンチル基を含む。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基である。二環式シクロアルキル基の例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル基を含む。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式であり、好ましくは７個までの炭素原子を有する。
【００２１】
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。フッ素、塩素及び臭素が特に好ましい。
【００２２】
ヘテロ環基は、１ないし３個の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄から独立して選択される１個以上のヘテロ原子により置き換えられた炭素原子の環状基である。それは芳香族又は脂肪族であり得る。ヘテロアリール基は、例えば、単環式又は二環式であり得る。二環式のヘテロ環基において、各々の環に又はその環の１つのみに１個以上のヘテロ原子が存在し得る。ヘテロ原子は、好ましくは、Ｏ又はＮである。好適な窒素原子を含むヘテロ環基は、対応するＮ−オキシド及び対応するＳ−モノ−又はジ−オキシドを含む。
【００２３】
Ｒ1は、好ましくは、該基が式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合されるところの窒素原子に加えて、環中に、１個以上が窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子であり得る、４、５又は６個の、特には５又は６個の原子を有する。例えば、Ｒ1は、ピロリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環を表し得る。Ｒ1が環中に４個の原子を有する場合、それは、例えば、アゼチジン環であり得る。好ましくは、Ｒ1は、ピロリジン環を表す。該環が式（Ｉ）で示されるフェニル基に結合されるところの窒素原子に加えて、環中のいずれの窒素原子もＲb基を有し得、一方、環中のいずれの硫黄原子も、所望のあらゆる酸化の程度であり得、即ち、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ2−であり得る。
【００２４】
Ｒ1は、１個以上の、例えば、３個までの、特には１個の任意の置換基を有し得る。炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基である置換基が存在する場合、これは、例えば、１個以上の、例えば、１ないし３個のハロゲン原子、例えば、塩素原子及び／又はフッ素原子、及び／又はＮＲaＲb基により置換され得る。そのような置換基は、例えば、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基又はジフルオロメトキシ基であり得る。Ｒ1のための好ましい置換基は、ハロゲン原子、例えば、１又は２個のフッ素原子；ＯＨ；＝Ｏ；メチル基；メトキシ基；トリフルオロメチル基；トリフルオロメトキシ基；ＣＮ；ＮＲaＲb；ＣＯＲc；ＯＣＯＲc；ＣＯ2Ｒa；ＮＲaＣＯＲc及びＮＲaＣＯ2Ｒbを含み、各Ｒa、Ｒb及びＲcは、好ましくは、それぞれ独立して、アルキル基、特にメチル基又は水素原子を表すか又はＲcは、ＮＲaＲb基、例えば、ＮＨ2基も表し得る。１種以上の極性置換基、例えば、ヒドロキシ基、＝Ｏ
又はＣＯＮＲaＲbの存在が望ましい。例えば、Ｒ1は、未置換であるか又は１又は２個のフッ素原子、ヒドロキシ基（例えば、３−ヒドロキシ基）、＝Ｏ基、メチル基又はＣＯＮＨ2基で置換され得る。ヒドロキシ基は好ましい置換基である。１又は２個のフッ素原子もまた、好ましい置換基である。
【００２５】
ヘテロアリール基Ｒ2は、例えば、３個までの、例えば１又は２個のヘテロ原子を含む、１０個までの環原子を有するヘテロ芳香族基であり得る。好ましくは、５又は６個の環原子を有し、例えば、ピリジン環、ピラゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イミダゾール環、チアゾール環、１，３，４−オキサジアゾール環、１，３，４−オキサチアゾール環、ピリミジン環又はチオフェン環であり得る。Ｒ2は、例えば、ピリジン環、ピラゾール環（例えば、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、以後、２−Ｍｅ−ピラゾールとして言及する。）、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環であり得る。好ましいＲ2は、ピラゾール環（例えば、２−Ｍｅ−ピラゾール又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル（以後、１−Ｍｅ−ピラゾールとして言及する。））又は特に、フェニル環又はピリジル環を表す。
【００２６】
基Ｒ2は、未置換であるか又は、例えば、３個までの、例えば、１個の任意の置換基で置換され得る。炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基又は炭素原子数２ないし４のアルキニル基である置換基が存在する場合、これは、例えば、１個以上の、例えば、１ないし３個のハロゲン原子、例えば、塩素原子及び／又はフッ素原子、及び／又はＮＲaＲb基により置換され得る。そのような置換基は、例えば、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメチル基又はジフルオロメトキシ基であるか、又は式（ＣＨ2）xＮＲaＲb又はＯ（ＣＨ2）xＮＲaＲbで表される基（式中、ｘは、１、２、３又は４、例えば、１又は２又は３を表す。）であり得る。式（ＣＨ2）xＮＲaＲbで表される基において、ｘは好ましくは１又は２を表し；式Ｏ（ＣＨ2）xＮＲaＲbで表される基において、ｘは好ましくは２又は３を表す。Ｒa及びＲbは、以下に提示された好ましい意味の１つを有し得る。
【００２７】
Ｒ2のための好ましい置換基は、ハロゲン原子；ＮＲaＲb；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基；ＮＲaＲbで任意に置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基；−ＣＯＮＲaＲb；ＮＲaＣＯＲc；又はＳＯ2Ｒcを含む。そのような置換基の例は、Ｒ"が水素原子又は炭素原子数１ないし４のアルキル基、例えばメチル基を表すところの以下：Ｒ"；ＯＲ"；ＣＯＮＲ"Ｒ"；ＮＲ"ＣＯＲ"；ＮＲ"ＣＯＣＨ2ＮＲ"Ｒ"；ＳＯ2Ｒ"；４−モルホリン；ＮＲ"ＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"；ＣＯＮＲ"；ＣＯ−１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＣＯＮＲ"４−（１−Ｒ"ピペリジン）；及びＣＯＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"を含む。特異的な例は、Ｍｅ；ＯＭｅ；ＣＯＮＨ2；ＮＨＣＯＭｅ；ＮＨＣＯＣＨ2ＮＭｅ2；ＣＯＮＨ2；ＳＯ2Ｍｅ；４−モルホリン；ＮＨＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＮＭｅ2；ＮＭｅＣＯＭｅ；ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＮＭｅ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2；ＣＯ １−（４−Ｍｅ−ピペラジン）；ＣＯＮＨ ４−（１−Ｍｅ−ピペリジン）及びＣＯＮＨ（ＣＨ2）2ＮＭｅ2を含む。
【００２８】
Ｒ2がピリジル基又はフェニル基を表す場合、好ましくは、ハロゲン原子、−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb；及びＳＯ2−炭素原子数１ないし４のアルキル基（特に、上記で列挙された基のような具体的に言及された例）から選択される少なくとも１個の置換基で置換され、同様に、１個以上の炭素原子数１ないし４のアルキル基で任意に置換される。好ましくは、そのような基は、１個以上の、好ましくは１個のハロゲン原子、−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキ
シ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2−炭素原子数１ないし４のアルキル基、特には、ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2−炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択されるか；又はＮＲaＲb、例えばＮＭｅ2で置換された炭素原子数１ないし４のアルコキシ基及びＲa及びＲbが一緒になってＮ−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル基を表すところのＮＲaＲbから選択された置換基で置換されたピリジル基又はフェニル基である。
【００２９】
Ｒ2が、ピリジル基又はフェニル基以外の基、例えば、ピラゾール環又はイソキサゾール環である場合、好ましくは、未置換であるか又は上述した置換基の１個以上、好ましくは１個の、例えば、炭素原子数１ないし４のアルキル基、例えば、メチル基で置換される。例えば、Ｒ2は、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル基又は３−メチル−イソキサゾール−５−イル基であり得る。
【００３０】
別の好ましい態様において、Ｒ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された、例えば、ピリジル基又は、特には、フェニル基である基である。例えば、Ｒ2は、以下
【化２】
2013531055.tif 000004
を表し得る。
Ｒ2が、ヘテロ原子、特に、Ｏ又はＮを含む少なくとも１個の置換基を含む化合物は、特別に言及する価値がある。そのような置換基は、ＳＯ2−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基及び炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基を含むが、しかし、好ましくは、アミン部分又はアミド部分、例えば、ＮＲaＲb；それぞれ１個以上の、好ましくは１個のＮＲaＲb基で置換された、炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、炭素原子数１ないし４のアルコキシ−炭素原子数１ないし４のアルキル基、炭素原子数２ないし４のアルケニル基及び炭素原子数２ないし４のアルキニル基を含む基；及び
−（ＣＨ2）p−Ｒ´（式中、ｐは０，１，２，３又は４を表し、Ｒ´は、ＮＲaＣＯＲc又はＮＲaＣＯ2Ｒbを表すか又はＲ´は、ＣＯＲc又はＯＣＯＣＲc（式中、Ｒcは、ＮＲaＲb又は基ＮＲaＲbで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表すか又はＲ´は、ＣＯ2Ｒb（式中、Ｒbは、ＮＲaＲaで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基を表す。）を表す。）を含む基である。Ｒ"が上記で示された意味を有する以下の式で表される基が、例えば、存在し得る：ＣＯＮＲ"Ｒ"；ＮＲ"ＣＯＲ"；４−モルホリン；ＮＲ"ＣＯ １−ピロリジン；１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"；ＣＯＮＲ"；ＣＯ−１−（４−Ｒ"ピペラジン）；ＣＯＮＲ"４−（１−Ｒ"ピペリジン）；及びＣＯＮＲ"（ＣＨ2）2ＮＲ"Ｒ"。Ｒ2が、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換された基である化合物はまた、このタイプの置換基を含むものとみなされ得る。
【００３１】
上述の、即ち、ヘテロ原子を含む置換基はまた、Ｒ1中に有利に存在し得る。
好ましくは、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立してメチル基又は、好ましくは、水素原子を表す。好ましくは、Ｒ3及びＲ4の両方は、水素原子である。
【００３２】
本発明の化合物が、１を超えるＲaで表される部分を含む場合、これらは同一でも異なっていてもよい。特に指定のない限り、好ましくは、Ｒaはメチル基であるか又は特に水素原子である。本発明の化合物が、１を超えるＲbで表される部分を含む場合、これらは
同一でも異なっていてもよい。Ｒbが基ＮＲaＲaで置換された炭素原子数１ないし４のアルキル基である場合、これは、例えば、ｘが１、２、３又は４、例えば、２、３又は４、特には２又は３を表す、基（ＣＨ2）xＮＲaＲaであり得る。Ｒbが、ＣＨ2部分が酸素原子又はＮＲa基で置き換えられ得るシクロアルキル基である場合、それは、例えば、４ないし７個、例えば、５又は６個の環原子を有し得る；それは、例えば、ピペリジン基、例えば、４−ピペリジン基であり得る。Ｒbは、例えば、メチル基であるか又は、特には、水素原子であり得る。Ｒa及びＲbが、一緒になって、ＣＨ2部分が酸素原子又は−ＮＲa−基で置き換えられ得る−（ＣＨ2）m−基を表す場合、それは、例えば、Ｒbが好ましくは水素原子又はメチル基である、−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）5−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−又は−（ＣＨ2）2−ＮＲb−（ＣＨ2）2−であり得る。
【００３３】
特に指定のない限り、好ましくは、Ｒcは基ＮＲaＲbである。例えば、Ｒcは、Ｒa及びＲbのそれぞれが水素原子又はメチル基を表す、基ＮＲaＲbであり得る。
特に指定のない限り、ｐは、好ましくは０、１又は２を表す。例えば、ｐは、１であり得る；か又はｐは０であり得る。
【００３４】
１つの好ましい態様は、Ｒ1は、例えば、ヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基で、又は１個以上のハロゲン原子、特にはフッ素原子で置換され得るか又は未置換であるピロリジン環を表し；
Ｒ2は、−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で任意に置換された、好ましくはモノ−置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環、好ましくはピラゾール又は、特には、フェニル又はピリジルを表すか、或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環、好ましくはピラゾール（特に、２−Ｍｅ−ピラゾール）又は、特には、フェニル又はピリジルを表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す本発明の化合物を含む。
【００３５】
よって、本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ1は未置換のピロリジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環、フェニル環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたフェニル環又はピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す化合物を含む。Ｒa、Ｒb及びＲcは好適には、前記した好ましい意味の１つを有する。
【００３６】
更なる好ましい態様は、Ｒ1は、例えば、ヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基又はＮＨ2基又はＮＭｅ2基で置換され得るか又は未置換であるモルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環、好ましくは、モルホリン環又はピペラジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される１個以上の置換基で任意に置換された、好ましくはモノ置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環又はフェニル環、好ましくはピラゾール（特に、１−又は２−Ｍｅ−ピラゾール）又は、特には、フェニル又はピリジルを表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたピリジン環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、
チアゾール環又はフェニル環、好ましくは、ピラゾール又は、特には、フェニル又はピリジルを表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す本発明の化合物を含む。
【００３７】
よって、例えば、本発明の化合物は、Ｒ1は、例えば、ヒドロキシ基又はＣＯＮＨ2基又はＮＨ2基又はＮＭｅ2基で置換され得るか又は未置換であるモルホリン環、ピペラジン環、ピペリジン環、アゼチジン環、チオモルホリン環又はホモピペラジン環、好ましくは、モルホリン環又はピペラジン環を表し；
Ｒ2は−ＮＲaＲb、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、−ＮＲaＣＯＲc、−ＣＯＮＲaＲb及びＳＯ2炭素原子数１ないし４のアルキル基から選択される置換基でモノ置換された２−Ｍｅ−ピラゾール環、フェニル環又はピリジル環を表すか或いはＲ2は、隣接する環原子が縮合環を形成する基−ＮＲaＣＯ（ＣＨ2）n−又は基−（ＣＨ2）nＣＯＮＲa−で置換されたフェニル環又はピリジル環を表し；及び
Ｒ3及びＲ4はそれぞれ水素原子を表す化合物を含み得る。Ｒa、Ｒb及びＲcは好適には、前記した好ましい意味の１つを有する。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
５−（２−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−ピロリジン−１−イル−５−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−５−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
２−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−オキサゾール−４−カルボン酸アミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
５−［２−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（オキサゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチル−ベンズアミド
（Ｒ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド。
【００３９】
本発明の更に好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
５−［２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（３−メチル−イソキサゾール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−モルホリン−４−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−｛２−シアノ−４−［２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド
（Ｓ）−１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
２−｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピラゾール−１−イル｝−アセトアミド
５−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル。
【００４０】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物及びそれらの塩、特に、それらの医薬的に許容される塩を含む：
５−［２−（４−メトキシ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−
２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Ｎ−｛４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アセトアミド
５−［２−（３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
５−［２−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド
５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
Ｎ−｛４−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−（２−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イルアミノ｝−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル５−｛２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
（Ｒ）−１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−安息香酸
５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−［２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２
−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
１−（２−シアノ−４−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
５−｛２−［６−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ベンゾニトリル
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−ベンゾニトリル
１−｛２−シアノ−４−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Ｎ−（５−｛４−［３−シアノ−４−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
２−（（Ｓ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
２−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−５−｛２−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ベンゾニトリル。
【００４１】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物の塩を含む。一般に、本化合物は、例えば、鉱酸、未置換であるか又は、例えば、ハロゲン原子で置換された例えば１ないし４個の炭素原子のアルカンカルボン酸のような、飽和又は不飽和のジカルボン酸のような、ヒドロキシカルボン酸のような、アミノ酸のような、強有機カルボン酸のような酸と又は未置換であるか又は、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素原子数１ないし４のアルキル−又はアリール−スルホン酸と付加塩を形成する。医薬的に許容される酸の付加塩は、一般に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸及びグル
タミン酸、リジン及びアルギニンから形成されるものを含む。それ自身が医薬的に許容されない塩、例えば、シュウ酸のような酸から誘導されたものは、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩の取得における中間体として有用であり得る。
【００４２】
存在する置換基に依存して、式（Ｉ）で表される化合物はまた、塩基との塩も形成する。医薬的に許容される塩基の塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウム及びナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム及びマグネシウムの塩及び有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチルアミン、第三ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン又はジメチルプロピルアミン或いはモノ−、ジ−又はトリ−ヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−又はトリエタノールアミンとの塩を含む。対応する分子内塩が更に更に形成し得る。
【００４３】
本発明の化合物はまた、溶媒和物、例えば、水和物も形成し得るが、これらもまた、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
一般式（Ｉ）で表される化合物中に存在する置換基に依存して、本化合物は、立体異性体及び／又は幾何異性体として存在し得る。全ての個別の立体異性体及び幾何異性体、並びに、それらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。更に、例えば、水素原子が重水素で置き換えられた同位体形態が、本発明の範囲内に包含される。ある同位体形態は、有利な生化学的特性、例えば、他の同位体形態を超える改善された代謝安定性又は向上した治療活性を有し得る；又は特異的な同位体形態は、生体撮像目的のために有用であり得、例えば、炭素−１１、窒素−１３、酸素−１５又はフッ素１８同位体変異体は、ポジトロン放出断層撮影法のために使用し得る。
【００４５】
本発明はまた、
（ａ）一般式（ＩＩ）：
【化３】
2013531055.tif 000005
で表される化合物と一般式Ｒ2ＮＨ2及びＲ1Ｈで表されるアミンとを反応させる工程；又は
（ｂ）式（ＩＩＩ）
【化４】
2013531055.tif 000006
で表される化合物を一般式Ｒ2ＮＨ2で表される化合物と反応させる工程又は
（ｃ）式（ＩＶ）
【化５】
2013531055.tif 000007
で表される化合物を一般式Ｒ1Ｈで表される化合物と反応させる工程
の何れかを含み、
ここで、Ｘは脱離基を表し、
Ｘ'は脱離基を表し、及び
Ｒ1及びＲ2は一般式（Ｉ）のために与えられた意味を有するところの本発明の化合物の製造方法も提供する。
【００４６】
Ｒ1及びＲ2の意味に依存して、中間体（ＩＩＩ）／（ＩＶ）の幾つかは、新規であり、本発明はまた、これらの中間体それ自身も提供する。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表される化合物における脱離基Ｘ及びＸ'は、例えば、ハロゲン原子又はアルキル（好ましくはメチル）スルホン若しくはスルホキシド基であり得る。求核的なＳｎＡｒの置換化学が、Ｘ又はＸ'が、好ましくはフッ素原子、塩素原子又はアルキル（好ましくはメチル）スルホン若しくはスルホキシド基の場合において、Ｒ1又はＮＲ2を挿入するために使用し得る。
【００４７】
さもなくば、パラジウムを触媒とするＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプの化学が、Ｘ又はＸ'が、好ましくは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合において使用し得る。異なるＸ及びＸ'基の使用は、ＳｎＡｒ又はパラジウムを触媒とする化学の何れかと連動して、何れかの中心点における異なる反応性を制御するために使用し得る。例えば、Ｘがフッ素原子で且つＸ'が塩素原子である場合、パラジウムを触媒とするカップリン
グが、式（ＩＩ）で表される化合物と式Ｒ2ＮＨ2で表されるアミンの間に使用することができ、式（ＩＶ）で表される化合物を与える。
【００４８】
ＳｎＡｒ反応は、一般に、もし必要であれば、例えば１００−１８０℃の間の加熱を伴って、アミンの存在において実施される。該反応は、例えば、還流条件下、常圧での通常の加熱を用いて、又は封管中で実施され得るか、さもなくば、超音波反応器が適用され得る。好適な溶媒、例えば、ＮＭＰ、ｎＢｕＯＨ又はＤＭＦが必要に応じて使用され得る。
【００４９】
好適な塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ又はＫ2ＣＯ3の添加が、反応を触媒することを補助し得る。さもなくば、例えば、０．５−２当量のＨＣｌの添加がまた、アリールアミン又はヘテロアリールアミンが反応相手として使用される場合、反応を触媒するために使用し得る。
【００５０】
Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプの反応は、一般に、パラジウム触媒の存在において、２−クロロ、２−ブロモ又は２−ヨード化合物を必須のアミンと反応させることを含む。そのような変換を実施するために使用し得る条件の例は、国際公開第２００８／６２０４４号パンフレットに記載されている。
【００５１】
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、既知の方法と類似の方法により作成し得る。そのような方法の１つは、一般式（Ｖ）：
【化６】
2013531055.tif 000008
（式中、各Ｒxは、Ｈ又はアルキル基であり得るか又は２つのＲx基は環状ボロン酸エステルを形成するように結合し得る。）で表されるボロン酸又はボロン酸エステルの、一般式（ＶＩ）：
【化７】
2013531055.tif 000009
（式中、Ｘ'は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において与えられた意味を有し、Ｘ"は、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、好ましくはＸ'及びＸ"は、同一であるか、又は、もし異なる場合、Ｘ'は、フッ素原子、塩素原子又はアルキル（好ましくはメチル）スルホン若しくはスルホキシド基を表す。）で表されるピリミジンとの鈴木−宮浦クロスカップリングを介する。使用される典型的なボロン酸エステルは、例えば、ジメチルボロン酸エステル及びピナコールエステルを含む。式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、２，
４−ジヨードピリミジン又は２，４−ジクロロピリミジンであり得る。２，４−ジヨードピリミジンは、水性のヨウ化水素酸との反応により、２，４−ジクロロピリミジンから製造され得る。
【００５２】
一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）：
【化８】
2013531055.tif 000010
（式中、Ｘは、好ましくは、フッ化物又は塩化物を表す。）で表される対応するハロゲン化物の、式Ｒ1Ｈで表される化合物との置換を介して調製され得る。例えば、１００−１８０℃の加熱が、必要に応じて適用され得る。式（ＶＩＩ）で表される化合物は、商業的な供給業者から入手可能であり、これらの合成のための方法は本技術分野において既知である。
【００５３】
式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製のための上述の方法と類似の方法を用いて、式（ＶＩＩ）で表される化合物及び式（ＶＩ）で表される化合物から調製し得る。
【００５４】
異常なキナーゼ活性は、多くの疾患に関与している。例えば、ＪＮＫは、海馬ニューロンの興奮毒性を含む疾患、例えば、卒中、脊髄損傷、多発性硬化症及び頭部外傷；虚血／再灌流傷害及び、例えば、卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、心臓肥大及びアテローム性動脈硬化症に誘導し得るか又は逆にこれに伴う条件に関与している。ＪＮＫはまた、パーキンソン病及びアルツハイマー病のような神経変性疾患；神経管先天性欠損症；関節リウマチ及びアテローム性動脈硬化症のような慢性炎症性疾患；肥満及びインシュリン抵抗性糖尿病；及び癌と関係し得る。個々の患者が同じ全体的症状を示す、例えば、乳がんのような多くの疾患において、該疾患は、患者によって異なる多数の異なる生化学的機序により引き起こされ及び維持され得る。そのような疾患の多くにおいて、あらゆる治療の有効性は、従って、該疾患状態を促進及び維持する生化学的機序に大きく依存するだろう。
【００５５】
本発明の化合物は、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１の阻害剤であり、そのため、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性を伴うか又はこれにより引き起こされる疾患の治療において有用である。そのような疾患は、炎症及び組織修復障害、特に間接リウマチ、炎症性腸疾患、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；変形性関節炎、骨粗しょう症及び線維症；乾癬、アトピー性皮膚炎及び紫外線照射（ＵＶ）誘発皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎及び強直性脊椎炎を含む自己免疫疾患；組織又は臓器拒絶反応、アルツハイマー病、卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、肥満、糖尿病、糸球体腎炎、ホジキン病を含む癌、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含むある種のウイルス感染症を含む感染症に関連する炎症、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、原発性開放隅角緑内障及び敗血症性ショックを含む。
【００５６】
本発明の化合物の、ＪＮＫのような他のキナーゼに対するよりも、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１に対する選択性のために、それらは、より低い選択性の化合物よりも、より少ない副作用で疾患の治療のために使用され得ることが期待される。同様に、それらが、特定の患者集団において疾患を標的とすることに特別な有用性を見出すことも期待されるが、即ち、ここで、該疾患は、異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性により特異的に引き起こされる。
【００５７】
特に、本発明の化合物は、癌の治療において、特に、疾患が異常なＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１活性を伴う患者集団の治療において有用であることが期待される。ＩＫＫεは、タモキシフェン抵抗性の乳癌を含む乳癌、シス−プラチン抵抗性の卵巣癌を含む卵巣癌、腫瘍増殖及び／又は残存がＩＫＫεキナーゼ活性に依存する癌、Ｒａｓ変異体及びＲａｓ−依存性腫瘍を含む癌及びｌｑ３２遺伝子座の増幅を伴う癌に関与してきた。ＴＢＫ−１は、Ｋ−ｒａｓ変異体及びＫ−ｒａｓ依存性腫瘍を含む癌、Ｒａｓ変異体を含む癌及びＲａｓ−依存性の癌、乳癌、肺癌、特に非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、前立腺癌、骨髄腫及び白血病に関与してきた。
【００５８】
癌、特に、ＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１に関連する癌に加えて、本発明の化合物は、肥満（ここで、ＩＫＫεが関与する）；及び低酸素症−誘発血管形成が関与する疾患（数種の癌を含む）の治療及び予防、敗血症性ショック、及び原発性開放隅角緑内障（これらの全てにおいてＴＢＫ−１が関与する）の治療及び予防において特に有用であることが期待される。
【００５９】
本発明は、従って、医薬的に好適なキャリアと共に、本発明に従う化合物を含む医薬組成物を提供する。そのような組成物は、唯一の活性成分として本発明の化合物を含み得るか又はそれらは、更なる活性成分を含み得る。
【００６０】
本発明は更に、対象者への本発明に従う化合物又は組成物の投与を含む、対象者におけるＩＫＫε及び／又はＴＢＫ−１機構により媒介される疾患の治療又は予防方法；治療における使用のための、特に、上述の疾患の何れかの治療又は予防における使用のための本発明に従う化合物又は組成物；及び上述の疾患の何れかの治療に使用するための薬剤の製造における使用のための本発明に従う化合物を提供する。好ましくは、該化合物又は組成物は、哺乳動物、特にヒトに投与される。
【００６１】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として使用され得るものの、該化合物において、１種以上の更なる活性剤との組み合わせにおいて使用することもまた可能である。そのような更なる活性剤は、本発明に従う更なる化合物であるか、又はそれらは異なる治療剤、例えば、上述の疾患の一つ、特に、本発明の化合物により標的とされるのと同じ疾患を標的とする薬剤であり得る。本発明の化合物は、添加剤と共に共−処方され得るか又は別々に処方され、該添加剤と共に、逐次に、同時に又は連続して投与され得る。
【００６２】
治療効果を達成するのに必要となる活性成分の量は、当然、特定の化合物、投与経路、類型、種、年齢、体重、性及び対象者の病状及び対象者の腎機能及び肝機能を含む治療下の対象者及び治療される特定の障害又は疾患、並びにその重症度によって異なる。通常の知識を有する医師又は獣医は、病気の進展を、予防、反撃又は止めるために必要な薬剤の有効量を容易に決定及び指示することができる。
【００６３】
指示された効果のために使用される場合、本発明の経口薬量は、成人のために、１日当り、体重１ｋｇ当り約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当り、体重１ｋｇ当り０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日及び最も好ましくは０．１ないし５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間で変動し得る。経
口投与のために、組成物は、好ましくは、治療される患者への用量の症状調整のための活性成分の０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００及び５００ｍｇを含む個別の単位で提供される錠剤又は他の提示形式の形態で提供される。薬剤は、典型的には活性成分の約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇ、好ましくは活性成分の約１ｍｇないし約１００ｍｇを含む。静脈注射では、最も好ましい用量は、定速注入の間、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分で変動し得る。有利には、本発明の化合物は、単回１日用量で投与され得るか又は総１日用量が、１日当り２回、３回又は４回の分割量で投与され得る。更に、本発明のための好ましい化合物は、好適な経鼻投与のビヒクルの局所使用を介する経鼻投与形態で又は当業者に周知の経皮的皮膚用パッチ剤のそれらの形態を使用する経皮経路を介して投与され得る。経皮的な送達システムの形態で投与されるために、用量投与は、当然、投与計画の全体に亘って断続的であるよりも連続的であり得る。
【００６４】
本発明に従う製剤処方は、経口投与、非経口投与（皮下投与、皮内投与、筋肉投与、静脈内投与（急速静注又は点滴）及び関節内投与を含む）、吸入投与（種々のタイプの定量加圧噴霧の手段により発生され得る微粒子粉末又は蒸気を含む）、噴霧器又は吸入器投与、直腸投与、腹腔内投与及び局所投与（皮膚投与、口腔投与、舌下投与及び眼内投与を含む）のために好適な処方を含むが、最も好適な経路は、例えば、受診者の状態及び障害に依存し得る。
【００６５】
該処方は、都合よくは、単位用量形態で存在することができ、医薬の技術分野において周知の何れかの方法により製造され得る。全ての方法は、活性成分を１種以上の補助成分を構成するキャリアと結びつける工程を含む。一般に、該処方は、均一に及び緊密に活性成分を液体キャリア又は微粉化した固体キャリア或いは両方を結びつけ、その後、必要であれば、生成物を所望の処方に成形する。
【００６６】
経口投与に好適な本発明の処方は、各々活性成分の所定量を含むカプセル、カシェー、丸薬又は錠剤のような個別の単位として；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液として；又は水中油型液体エマルション又は油中水型液体エマルションとして存在し得る。活性成分はまた、塊、舐剤又はペースト剤としても存在し得る。
【００６７】
本化合物は、例えば、即時放出又は持続放出のために好適な形態で投与され得る。即時放出又は持続放出は、本化合物を含む好適な医薬組成物の使用により、又は特に持続放出の場合は、皮下埋め込み又は浸透圧ポンプのようなデバイスの使用により達成され得る。
【００６８】
経口投与のための例示的な組成物は、例えば、容積付与のための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘度促進剤としてのメチルセルロース及び本技術分野において既知であるような甘味料又は香味剤を含み得る懸濁液；及び、例えば、微結晶性セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、ブドウ糖及び／又は乳糖及び／又は本技術分野において既知であるような他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含み得る速放錠を含む。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、ブドウ糖又はβ−乳糖のような天然の糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を含む。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含むが、これに限定されない。本発明の化合物はまた、舌下投与及び／又は口腔投与により口腔を介して送達され得る。成形錠、圧縮錠又は凍結乾燥錠は、使用され得る例示的な形態である。例示的な組成物は、本化合物を、マンニトール、乳糖、ショ糖及び／又はシクロデキストリンのような速溶性希釈剤と共に処方するものを含む。同様にそのような処方に含まれるものは、セルロース（アビセル）又はポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）のような高分子量の賦形剤であり得る。そのような処方はまた、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、マレイン酸無水物コポリマー（例えば、ガントレッツ（Ｇａｎｔｒｅｚ））のような粘膜接着を補助するための賦形剤及びポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４）のような放出を制御するための剤を含み得る。滑沢剤、流動促進剤、香料、着色剤及び安定剤はまた、製造及び使用を容易にするためにも添加され得る。これらの投薬形態において使用される活沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。液体形態における経口投与のために、経口剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の、あらゆる経口の、非毒性の、医薬的に許容される不活性キャリアと組み合わされ得る。
【００６９】
非経口投与のための処方は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬及び対象とする賦形剤の処方を血液と等浸透圧の状態にする溶質を含み得る水性及び非−水性の滅菌注射溶液；及び懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非−水性の滅菌懸濁液を含む。該処方は、単位用量又は複数用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアル瓶中に存在し得、使用直前に、滅菌された液体キャリア、例えば、生理食塩水又は注射用蒸留水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥された）条件中で貯蔵され得る。即座の注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌の粉末、顆粒及び錠剤から製造され得る。非経口投与のための例示的な組成物は、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル溶液、等張食塩水のような、好適な非毒性で非経口的に許容される希釈剤又は溶媒、或いは、合成のモノ−又はジグリセリド及び、オレイン酸又はクレモホール（Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）を含む脂肪酸を含む他の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を含み得る。
【００７０】
経鼻投与、噴霧投与又は吸入投与のための例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコール又は他の好適な保存剤、生物学的利用率を促進するための吸収促進剤及び／又は本技術分野において既知であるような他の溶解剤又は分散剤を含み得る生理食塩水中の溶液を含む。
【００７１】
直腸投与のための処方は、ココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールのような通常のキャリアを伴う座薬として存在し得る。そのようなキャリアは、典型的には通常の温度で固体であるが、しかし、該薬剤を放出するために直腸腔において液化及び／又は溶解される。
【００７２】
口、例えば、口腔又は舌下における局所投与のための処方は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントのような風味付けされた基材中に活性成分を含むドロップ剤及びゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような基材中に活性成分を含むトローチ剤を含む。局所投与のための例示的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）のような局所キャリアを含む。
【００７３】
特に上述の成分に加えて、本発明の処方は、問題になっている処方のタイプを考慮して本技術分野において貫用な他の薬剤を含み得る、例えば、経口投与のために好適なものは、香味剤を含み得ると理解すべきである。
【００７４】
以下の実施例は本発明を説明する。
使用された略語
Ｂｏｃ                第三ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）2Ｏ        ジ−第三ブチルジカーボネート
Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ  ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ            エタノール
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
Ｅｑｖ．            当量
ＨＣｌ              塩酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ          液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＯＨ            メタノール
Ｍｉｎ．            分
ＭｇＳＯ4          硫酸マグネシウム
ＮａＯtＢｕ        ナトリウム第三ブトキシド
Ｎａ2ＳＯ4          硫酸ナトリウム
ＮＭＭ              Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ              Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ2（ｄｂａ）3    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｅｔ  ｅｔｈｅｒ  石油エーテル
ｒｔ                室温
Ｓ．Ｍ．            出発物質
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｗ／ｗ              質量に対する質量比
Ｘａｎｔｐｈｏｓ    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００７５】
使用した分析法
ＭｅＯＨ−ＦＡ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μｍ、５０×４．６ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；４５℃；％Ｂ：０分  ５％、１分  ３７．５％、３分  ９５％、３．５１分  ５％、４．５分  ５％；２．２５ｍＬ／分
ＡＮＡＬｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；３５℃；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＯＨ；３５℃；％Ｂ：０分  ５％、０．５分  ５％、７．５分  ９５％、１０分  ９５％、１０．１分  ５％；１３分  ５％；１．５ｍＬ／分
方法Ｘ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；２５℃；％Ｂ：０分  １０％、４分  ９０％、７．５分  ９０％、７．６分  １０％；１．０ｍＬ／分
方法Ｙ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ：０分
１５％、３分  ９５％、４分  ９５％、４．１分  １５％；０．４ｍＬ／分
方法Ｚ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ：０分  ３０％、４分  ８０％、６分  ８０％、６．１分  ３０％；０．３ｍＬ／分
方法Ｂ：Ｚｏｄｉａｃｓｉｌ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．０１Ｍギ酸アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＯＨ；２５℃；％Ｂ：０分  ６０％、３分  ９０％、８分  ９０％、８．１分  ６０％；１．０ｍＬ／分
方法Ｃ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；２５℃；％Ｂ：０分  ２０％、４分  ５０％、６分  ９０％、８．５分  ９０％、８．６分  ２０％；１．０ｍＬ／分
方法Ｄ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．１
％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；２５℃；％Ｂ：０分  １０％、４分  ９０％、７．５分  ９０％、７．６分  １０％、８；１．０ｍＬ／分
方法Ｅ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ：０分  １０％、４分  ８０％、５分  ８０％、５．１分  １０％；０．３ｍＬ／分
方法Ｆ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×１００ｍｍ；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ：０分  ２０％、３分  ８０％、４分  ８０％、４．１分  ２０％；０．４ｍＬ／分
方法Ｇ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．０２５％ＴＦＡ；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．０２５％ＴＦＡ；２５℃；％Ｂ：０分
２０％、２分  ８０％、４分  ８０％、４．１分  ２０％；０．４ｍＬ／分
方法Ｈ：Ｚｏｄｉａｃｓｉｌ  Ｃ１８  ５μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．０１Ｍギ酸アンモニウム；Ｂ＝ＭｅＯＨ；２５℃；％Ｂ：０分  ５％、４分  ９０％、１０分  ９０％、１０．１分  ５％；１．０ｍＬ／分
方法Ｉ：Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  １．８μｍ、４．６×５０ｍｍ；Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸；２５℃；％Ｂ：０分  ２０％、４分  ９０％、６分  ９０％、６．１分  ２０％；１．０ｍＬ／分
【００７６】
生物試験
本発明の化合物（下記のようにして合成された）は、以下のようにして、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１酵素に対する活性のために試験された：
阻害試験は、時間分解蛍光に基づくＬａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）アッセイを使用して実施された。フルオレセイン標識された基質ペプチドのリン酸化が、テルビウムで標識されたリン酸特異的抗体を使用して測定された。テルビウムは、３４０ｎｍで励起され、蛍光へ変換されるＦＲＥＴエネルギーが４９５及び５２０ｎｍで測定された。５２０及び４９５の間の放出比は、キナーゼによる基質のリン酸化のレベルの指標である。
【００７７】
キナーゼ阻害アッセイ（１０μＬ）は、３８４ウェルプレート形式において２０℃で実施された。化合物のＩＣ５０値は、二重試験における８又は１０点円弧を用いる放射アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に基づいてＡＴＰ（２０μＭ）のための明確なＫｍで決定された。最終反応条件は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  ＢＲｉｊ−３５からなるキナーゼアッセイ緩衝液中に、フルオレセイン−ＩＫＢα基質（ＤＲＨＤＳＧＬＤＳＭＫＤＥ）４００ｎＭ、ＡＴＰ  ２０μＭ、ＩＫＫε又はＴＢＫ１をそれぞれ２ｎＭ又は８ｎＭ及びＤＭＳＯ  ３％を含んでいた。
【００７８】
化合物希釈液は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックからＤＭＳＯ中への希釈により調製された。化合物希釈液の系列は、キナーゼアッセイ緩衝液中で更に希釈されて１２％ＤＭＳＯストックを与え、該アッセイにおける最終濃度は、３％ＤＭＳＯを与えた。
【００７９】
キナーゼリン酸化アッセイは、キナーゼの添加により開始され、この反応はＩＫＫε及びＴＢＫ−１キナーゼのために、それぞれ１時間又は２．５時間進められた。どちらの条件もリン酸化の直線性の範囲内であった。反応を１０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により停止させ、どちらもＴＲ−ＦＲＥＴ稀釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で、ＩＫＢαペプチド上のセリン３２におけるリン酸化に対するテルビウム標識された抗体１．５ｎＭで１時間培養した後、リン酸化が検出された。
【００８０】
試験の結果は、以下の化学合成下で示される。ＩＫＫεのために提示されるデータにおいて、＜９μＭは、３００ｎＭ≦９μＭの範囲において活性を有することを意味し；＜３００ｎＭは、３０ｎＭ≦３００ｎＭの範囲において活性を有することを意味し；ＴＢＫ−
１のために提示されるデータにおいて、＜３μＭは、３００ｎＭ≦３μＭの範囲において活性を有することを意味し；＜３００ｎＭは、３０ｎＭ≦３００ｎＭの範囲において活性を有することを意味する。
【００８１】
実施例ＤＭＸ−１、８、９、１４及び１６の化合物が、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１に加えて、ＴＢＫ１、ＩＫＫβ、Ｊｎｋ１及びＪｎｋ３に対する活性のために試験された。ＴＢＫ１、ＩＫＫβ、Ｊｎｋ１及びＪｎｋ３は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．のＫｉｎａｓｅ  Ｈｏｔｓｐｏｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用する放射標識されたＰ33ＡＴＰを使用してスクリーニングされた。Ｊｎｋ１及びＪｎｋ３に対するスクリーニングは、ＡＴＰのためのＫｍにおいて実行された。ＩＫＫε及びＴＢＫ−１のスクリーニングもまた、これらの酵素のためのＡＴＰのためのＫｍにおいて上記のようにして実行された。化合物が放射標識されたＰ33ＡＴＰのアッセイを使用してＴＢＫ−１に対してスクリーニングされた場合、表中の全ての化合物は３００ｎＭにおいて＞９５％阻害を示した。ＩＫＫβに対するスクリーニングは、１μＭのＡＴＰを使用する１点において実施され、パーセント阻害が丸括弧中に示された。更に、実施例ＤＭＸ−５６、６６及び６９の化合物が、ＩＫＫε及びＴＢＫ−１に加えて、ＴＢＫ−１、ＩＫＫβ及びＪｎｋ１に対する活性のために試験された。ＴＢＫ−１、ＩＫＫβ及びＪｎｋ１は、Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐ．のＫｉｎａｓｅ  Ｈｏｔｓｐｏｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用する放射標識されたＰ33ＡＴＰを使用してスクリーニングされた。ＩＫＫε及びＴＢＫ−１のスクリーニングもまた、これらの酵素のためのＡＴＰのためのＫｍにおいて上記のようにして実行された。
化合物が放射標識されたＰ33ＡＴＰのアッセイを使用してＴＢＫ−１に対してスクリーニングされた場合、全ての化合物は３００ｎＭにおいて＞９５％阻害を示した。ＩＫＫβ及びＪＮｋ−１に対するスクリーニングは、１０μＭのＡＴＰを使用する１点において実施され、パーセント阻害が丸括弧中に示された。
【表１】
2013531055.tif 000011
【００８２】
化学合成実施例
実施例ＤＭＸ−１：３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミドの合成
２−ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル
【化９】
2013531055.tif 000012
３−シアノ−４−フルオロフェニル−ボロン酸ピナコールエステル（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４ｍＬ）中に溶解した。ピロリジン（４１５μＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間超音波（３００Ｗ、攪拌）において１４０℃で加熱した。該反応を更に１４回繰り返した。１５回分の反応混合物を混合し、溶媒を真空下（Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標））でエバポレートした。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、該溶液を飽和食塩水（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０−６３メッシュのシリカゲル、９０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を灰白色固体として得た（２．８４ｇ、６３％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝３．３３分（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ+）。
この手順に加えて、類似の反応が、もう一つの方法として、封管においてＤＭＦ中１２０℃で加熱するか又はもう一つの方法として、ＭｅＣＮ中８０℃で加熱することにより達成され得る。
【００８３】
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル
【化１０】
2013531055.tif 000013
ピロリジン−１−イル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１２０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及び炭酸ナトリウム（２１３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を１：１の１，４−ジオキサン−Ｈ2Ｏ（４．０ｍＬ）で稀釈した。その後混合物を１０分間超音波（３００Ｗ、攪拌）において１００℃で加熱した。該反応を更に４回繰り返した。反応混合物を混合し、溶媒を真空下（Ｇｅ
ｎｅｖａｃ（登録商標））でエバポレートした。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の間で分配させた。有機相を水（５０ｍＬ）と飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄した。その後有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（４０−６３メッシュのシリカゲル、７０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を黄色固体として得た（７２７ｍｇ、７６％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝２．８０分（ＭｅＯＨ−ＦＡ法）、ｍ／ｚ  ２８５、２８７（ＭＨ+）。
この手順に加えて、類似の反応が、もう一つの方法として、封管において１：１の１，４−ジオキサン−Ｈ2Ｏ中１００−１１０℃で加熱することにより達成され得る。
【００８４】
３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド（ＤＭＸ−１）
【化１１】
2013531055.tif 000014
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解した。３−アミノベンズアミド（１００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を４５分間超音波（３００Ｗ、攪拌）において１４０℃で加熱した。溶媒を真空下（Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標））でエバポレートした。残渣をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に溶解し、粗生成物を逆相分取用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を混合し、溶媒を真空下（Ｇｅｎｅｖａｃ（登録商標））でエバポレートした。表題化合物を灰白色固体として得た（１５．３ｍｇ、２３％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝８．００分（ＡＮＡＬｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ）、ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ+）。
【００８５】
この手順に加えて、類似の反応が、もう一つの方法として、生成物を逆相分取用ＬＣ−ＭＳ又はシリカにおけるフラッシュクロマトグラフィーの何れかにより精製することを伴って、１５ないし３６０分間超音波において１２０−１６０℃で加熱することにより達成され得る。もう一つの方法として、類似の反応がまた、封管中、１６時間の還流でのＴＨＦ中のカリウム第三ブトキシド又は封管中、１２５℃１６時間のＤＭＦ中の炭酸カリウムを用いても達成され得る。
化合物ＤＭＸ−１は、＜３０ｎＭの、ＩＫＫεの阻害のためのＩＣ50を有し；＜３０ｎＭの、ＴＢＫ−１の阻害のためのＩＣ50を有する。
【００８６】
以下の化合物は、実施例ＤＭＸ−１のために記載されたものと類似の化学を使用して製造された：
【表２】
2013531055.tif 000015
【表３】
2013531055.tif 000016
【表４】
2013531055.tif 000017
【表５】
2013531055.tif 000018
【表６】
2013531055.tif 000019
【表７】
2013531055.tif 000020
†塩酸塩は、親化合物の遊離塩基を２Ｍ  ＨＣｌ−ジエチルエーテル中に溶解し、沈殿した塩酸塩を減圧下でのろ過により収集することにより調製した（化合物は、塩酸塩でスクリーニングされた。）。
【００８７】
実施例ＤＭＸ−２２：ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミドの合成
ピロリジン−１−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミドの合成
【化１２】
2013531055.tif 000021
ピロリジン（１．５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３−ニトロフェニルイソシアネート（１．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、混合物を還流下で１時間攪拌した。溶媒を真空下でエバポレートした。その後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、４０−６３メッシュのシリカゲル、５０％イソヘキサン−ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を灰白色固体として得た（１．８５ｇ、８６％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝２．８０分（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ  ２３６（ＭＨ+）。
【００８８】
ピロリジン−１−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミドの合成
【化１３】
2013531055.tif 000022
ピロリジン−１−カルボン酸（３−ニトロ−フェニル）−アミド（８５０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、１：１のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。ラネー（Ｒａｎｅｙ：登録商標）ニッケルを添加（スパチュラ満杯で３杯）し、続いて５分間かけてヒドラジン１水和物（１．７０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、その後セライトを通してろ過し、沈殿物をＥｔＯＡｃ（１０×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を真空下でエバポレートし、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。該溶液を飽和食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。その後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、４０−６３メッシュのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物を淡黄色固体として得た（１．２９ｇ、９２％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝０．９９分（ＭｅＯＨ−ＦＡ）、ｍ／ｚ  ２０６（ＭＨ+）。
【００８９】
ピロリジン−１−カルボン酸｛３−［４−（３−シアノ−４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−フェニル｝−アミド（ＤＭＸ−２２）
【化１４】
2013531055.tif 000023
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−２−ピロリジン−１−イル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−カルボン酸（３−アミノ−フェニル）−アミド（２９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２´−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル）（５５．５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＮａＯtＢｕ（２０．３ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、混合物を１０分間超音波（３００Ｗ、攪拌）において１００℃で加熱した。該混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で稀釈し、相分離させた。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、混合した有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を真空下でエバポレートした。混合物をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、粗生成物を逆相分取用ＬＣ−ＭＳにより精製した。所望の生成物を含む画分を混合し、溶媒を真空下でエバポレートした。表題化合物を黄色固体として得た（１３．１ｍｇ、２１％）；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝６．５０分（ＡＮＡＬｐＨ２＿ＭｅＯＨ＿ＱＣ）、ｍ／ｚ  ４５３（ＭＨ+）。
この手順に加えて、類似の反応がまた、反応基質を７０−１００℃で１時間、封管中で、ナトリウム第三ブトキシド、Ｄａｖｅ−Ｐｈｏｓ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3及び１，４−ジオキサンと共に攪拌することによっても達成され得る。
ＤＭＸ−２２は、＜３０ｎＭの、ＩＫＫεの阻害のためのＩＣ５０を有し、＜３０ｎＭの、ＴＢＫ−１の阻害のためのＩＣ５０を有する。
【００９０】
以下の化合物は、実施例ＤＭＸ−２２のために記載されたものと類似の化学を使用して製造された：
【表８】
2013531055.tif 000024
【表９】
2013531055.tif 000025
【表１０】
2013531055.tif 000026
【表１１】
2013531055.tif 000027
【００９１】
*商用の供給会社から容易に入手可能ではないため、中間体５とのカップリングのために使用されるアミンが合成された。
実施例ＤＭＸ−３３及びＤＭＸ−３４のために、必要なアミンは、アセトニトリル中室温でトリエチルアミンを使用する、２−クロロ基の対応するエチレンジアミンとの置換による、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンからの２工程で製造された。続いて、ラネー（Ｒａｎｅｙ：登録商標）ニッケル及びヒドラジン又は１０％Ｐｄ−Ｃにおける水素化の何れかを用いるニトロ基の還元を行った。
実施例ＤＭＸ−３６のために、必要なアミンは、Ｌｅｅ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、４２８−４３１頁に記載される手順に従って、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールから５工程で製造された。
【００９２】
**これらの化合物は、類似の条件を用いて、化合物５の２−ヨード類似体から合成された。これは、２，４−ジヨードピリミジンから出発する化合物５への類似の経路を使用して、順繰りに製造された。
更に、上記表中の化合物の幾つかは、更なる類似体の合成のために使用された。
【００９３】
実施例ＤＭＸ−３８、３９及び４１は、メタノール中でアンモニアと共に加熱することによる、それぞれのエチルエステル又はメチルエステルのアミド化により合成された。ＤＭＸ−４０は、最初の酸クロリドへの変換、それに続く本技術分野において通常である条件を用いるアミド化によりカルボン酸ＤＭＸ−２８から合成された。ＤＭＸ−４２は、メチルエステルＤＭＸ−３５の加水分解により製造され、実施例ＤＭＸ４３−４５は、本技術分野において通常であるアミドカップリング条件を用いてＤＭＸ−４２から製造された
。
【表１２】
2013531055.tif 000028
【表１３】
2013531055.tif 000029
【表１４】
2013531055.tif 000030
【００９４】
以下の表に示されるような更なる化合物は、上記の方法に類似する方法により合成された：
【表１５】
2013531055.tif 000031
【表１６】
2013531055.tif 000032
*商用の供給会社から容易に入手可能ではないため、中間体５とのカップリングのために使用されるアミンが合成された。実施例ＤＭＸ−４９のために、必要なアミンは、５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミンから３工程で製造された。これは、最初の、塩基としてトリエチルアミンを使用する還流ＴＨＦ中でのクロロ酢酸クロリドとのカップリング、これに続く、塩基として炭酸カリウムを使用するアセトニトリル中の該クロリドのジメチルアミンとの置換であった。ニトロ基は、その後、触媒として１０％Ｐｄ−Ｃを用いる大気圧での水素化条件下で還元されて、所望のアミンを生じた。
中間体６を介するもう一つの経路が、幾つかの化合物の合成のために以下のようにして行われた。中間体６は、特許出願、国際公開第２００９／０３２８６１号パンフレット（ＷＯ２００９／０３２８６１）に従って合成された。
【化１５】
2013531055.tif 000033
【００９５】
実施例ＤＭＸ−５０：１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
アミドの合成
Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の、化合物６（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（３９０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（３０９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＤａｖｅ−Ｐｈｏｓ（２５３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（９８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、再度１０分間脱気し、結果として生じた懸濁液を２０分間超音波中で９０℃に加熱した。反応混合物をセライト床を通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル  １００−２００メッシュ、０−２％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）により精製することにより、Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（２６０ｍｇ、３４％）を茶色固体として得た。（ＴＬＣシステム：１０％  ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3、Ｒf＝０．３）
この手順に加えて、類似の反応がまた、封管において１，４−ジオキサン中１１０℃で１−５時間攪拌することにより達成され得る；もう一つの方法として、類似の反応が、封管中還流１時間における１，４−ジオキサン中のＸａｎｔｐｈｏｓ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3及びＣｓ2ＣＯ3を用いて達成され得る。
【００９６】
１−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−２−シアノ−フェニル｝−ピペリジン−４−カルボン酸アミド−ＤＭＸ−５０
【化１６】
2013531055.tif 000034
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の、Ｎ−｛５−［４−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びピペリジン−４−カルボン酸アミドの攪拌溶液を封管中１１５℃で４８時間加熱した。溶媒をエバポレートして粗生成物を得た。該粗生成物を分取用−ＨＰＬＣにより精製することにより、所望の生成物を淡黄色粉末（３８ｍｇ、２９％）として得た；ＬＣ−ＭＳ、Ｒt＝２．９６分（方法Ｃ）、ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ+）。この手順に加えて、類似の反応がまた、１１０℃で１６−１２０時間で達成され得る。精製は、分取用−ＨＰＬＣ又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによるものであり得る。
【００９７】
更に、アミン試剤が塩形態である場合、これらの反応は、封管中１２０℃２４時間におけるＤＭＦ中のＣｓＣＯ3、又は封管中１００℃１６−２４時間における１，４−ジオキサン中のＣｓＣＯ3、又は封管中１２０℃２４時間におけるＤＭＦ中のＫ2ＣＯ3、又は又
は封管中１００℃２４時間における１，４−ジオキサン中のカリウム第三ブトキシドを用いて達成され得る。精製は、分取用−ＨＰＬＣ又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによるものであり得る。
ＤＭＸ−５０は、＜３０ｎＭの、ＩＫＫεの阻害のためのＩＣ50を有し；＜３００ｎＭの、ＴＢＫ−１の阻害のためのＩＣ50を有する。
【００９８】
以下の化合物は、実施例ＤＭＸ−５０のために記載されたものと類似の化学を使用して製造された：
【表１７】
2013531055.tif 000035
【表１８】
2013531055.tif 000036
【表１９】
2013531055.tif 000037
【表２０】
2013531055.tif 000038
【表２１】
2013531055.tif 000039
*実施例ＤＭＸ−６７のために、Ｒ１のために必要な中間体アミンは、Ｄ−プロリンから標準的な文献手順を使用して製造された。この物質は（Ｂｏｃ）2Ｏを使用してＢｏｃ保護され、続くメチルアミドへの転換が、クロロギ酸イソブチル及びＮＭＭを使用して達成された。４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサンを用いる最終のＢｏｃ脱保護工程は、所望のアミンを提供した。このことを以下のスキーム中に図示した。
【化１７】
2013531055.tif 000040
**続く実施例のために、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇカップリングにおいて使用するための必要なアミン（Ｒ2ＮＨ2）は、商用の供給会社から容易に入手可能ではなく、そのため合成された。
【００９９】
実施例ＤＭＸ７７−８０のために、必要なアミンは、還流下でのアセトニトリル中の炭
酸カリウムを使用する、２−クロロ基の１−メチルピペリジン−４イル−アミンとの置換により、２−クロロ−５−ニトロ−ピリジンから２工程で製造された。ラネー（Ｒａｎｅｙ：登録商標）ニッケル及びヒドラジン１水和物を用いるニトロ基の還元が続き、実施例ＤＭＸ−６９のために、必要なアミンは、実施例ＤＭＸ−３３のために記載されたようにして製造された。
【国際調査報告】
2013531055.tif 000047
2013531055.tif 000048