(57)【要約】本明細書には、リゾホスファチジン受容体アンタゴニストである化合物が記載される。また、本明細書には、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患を治療するための、本明細書に記載の化合物が含まれる医薬組成物および治療剤、ならびにかかるアンタゴニストを単独またはその他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013501064.tif 000097
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲA）2、−ＯＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10、テトラゾリル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10またはカルボン酸バイオアイソスターであって；
ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
環Ａは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１、２、３または４個のＲAで置換され；
環Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１、２、３または４個のＲBで置換され；
Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレン、あるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ8）（Ｒ8a）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ8aは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ＣＹは、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ベンジル、あるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、
ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１、２、３または４個のＲCで置換され；あるいは
Ｒ8およびＣＹは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換または無置換炭素環あるいは置換または無置換ヘテロ環を形成し；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものであって；
各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、あるいは置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択されるか；あるいは
同じＮ原子に結合している２個のＲ9基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、および置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択されるものである］
の構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａが１または２個のＲAで置換されるものであって、前記基
【化２】
2013501064.tif 000098
が環Ａの隣接していない環原子上にあり；
環Ｂが、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子、および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂが１または２個のＲBで置換され；
Ｌ1が、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2が、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−であり；
Ｒ3が、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであり；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化３】
2013501064.tif 000099
式（ＩＩ）
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲAおよびＮから選択される］
の構造を有するものである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々が、ＣＨまたはＣＲAであり；あるいは
Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つがＮである、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10またはテトラゾリルであって；
ＲDが、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｌ1が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−であり；
Ｌ2が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−であり；
Ｒ4が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹであり；
Ｒ8が、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ10が、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルあるいは置換または無置換フェニルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3が、−Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ4が、
【化４】
2013501064.tif 000100
であり．
Ｒ8が、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
環Ａが、置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ａが置換される場合、環ＡがＲAで置換され；
環Ｂが、置換または無置換フェニル−１，３−エン、あるいは置換または無置換フェニル−１，４−エンであって、環Ｂが置換される場合、環ＢがＲBで置換され；
ＣＹが、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換または無置換フェニル、あるいは０〜４個のＮ原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹが１または２個のＲCで置換され；
各ＲAが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；
各ＲBが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；
各ＲCが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＣＹが、置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹが１または２個のＲCで置換され；
各ＲCが、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものである、
請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ＣＹが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテ−１−エニル、２−クロロシクロペンテ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ−１−エニル、２−クロロシクロヘキセ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2013501064.tif 000101
式（III）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ａ4は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレン−Ｃ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、置換または無置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである］
の構造を有するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1が、ＣＨであり；
Ａ4が、ＣＨであり；
Ｌ1が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−であり；
Ｌ2が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＣＹが、置換または無置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または無置換シクロヘキセニル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹがＲCで置換されるものであって；ＲCがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ3、またはＣＦ3である、
請求項９に記載の化合物
【請求項１１】
ＣＹが、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹがＲCで置換されるものであって；ＲCがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化６】
2013501064.tif 000102
式（ＩＶ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２である］
の構造を有するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ1が、ＣＨまたはＣＲAであり；
Ｌ2が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ4が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹであり；
ｎが１であり；
ｐが０または１である、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が、下記の構造：
【化７】
2013501064.tif 000103
を有するものである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ1がＣＨであり；
Ｌ2が非存在である、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（化合物１−１）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物１−２）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物１−３）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１−４）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−安息香酸（化合物１−５）；３−｛４−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−安息香酸（化合物１−６）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（化合物１−７）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１−９）；４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−１１）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−安息香酸（化合物１−１２）；４’−［５−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−１３）；４−クロロ−３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−安息香酸（化合物１−１４）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−チオフェン−２−カルボン酸（化合物１−１５）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１７）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１８）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１９）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２０）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２１）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２２）；（４’−｛５−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２３）；（４’−｛５−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２４）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２５）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２６）；（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２７）；（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２８）；｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−２−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−２９）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３０）；３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−３１）；３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物１−３２）；５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−３４）；２−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−イソニコチン酸（化合物１−３５）；６−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−３６）；５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−３７）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−３８）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−３９）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−インドール−１−イル］−酢酸（化合物１−４０）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−４１）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４２）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４３）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１−４４）；４−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキセ−３−エンカルボン酸（化合物１−４５）；４−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１−４６）；［４−（５−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−４７）；［４−（５−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物１−４８）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４９）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−イソニコチン酸（化合物１−５０）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−５１）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物１−５２）；６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−５３）；６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−５４）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−５５）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−５６）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１−５７）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−５８）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−５９）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６０）；［６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−６１）；３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−６２）；［５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−６３）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６４）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキ
シカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６５）；４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキセ−３−エンカルボン酸（化合物１−６６）；４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１−６７）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１−６９）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１−７０）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−７１）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−７２）；［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸（化合物１−７３）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−７４）；４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物１−７５）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−７６）；（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−７７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−７８）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−７９）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８０）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８１）；［４−フルオロ−３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−８３）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−８４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−８５）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８６）；２−［６−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−８８）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−９０）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−９１）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−９２）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−９３）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（化合物１−９４）；［３−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（化合物１−９９）；［３−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１００）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０１）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０２）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０３）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０４）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１０５）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（化合物１−１０６）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０７）；４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシメチル）−安息香酸（化合物１−１０８）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−１０９）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１０）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１１）；［６−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−１１２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１３）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１１４）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１１５）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１１６）；｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１１７）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１１９）；（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２０）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２１）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２２）；（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２３）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２４）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２５）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２６）；４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニ
ルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１２７）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物１−１２８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１２９）；４’−（４−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１３０）；１−［４’−（４−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３１）；１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３２）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−o−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３３）；１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３４）；１−［４’−（４−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３５）；１−［４’−（４−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３７）；１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３８）；１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３９）；１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４０）；（６’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−酢酸（化合物１−１４１）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１４２）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビ��ェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１４３）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４４）；（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４５）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物１−１４６）；（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４８）；４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１４９）；１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５０）；１−（４’−｛５−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５１）；［５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−酢酸メチルエステル（化合物１−１５２）；［５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−酢酸（化合物１−１５３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１５４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１５５）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１５６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１−１５７）；１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェ��ル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１５８）；［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−１５９）；１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６０）；１−（４’−｛５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６１）；１−（４’−｛５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６２）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−ピラジン−２−イル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６３）；１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６４）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６５）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６６）；１−［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６７）；１−（４−｛４−［５−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６８）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−p−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６９）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７０）；１−（４−｛４−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７１）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７２）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５���メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７３）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７４）；１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７５）；１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７６）；１−｛４’−［４−（１−エチル−プロポキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７７）；１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキセ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７８）；１−（４’−｛５−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７９）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８０）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８１）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシ−酢酸（化合物１−１８２）；｛３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンジル）−フェニル］−５−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−１）；［３−（４’−シアノメチル−ビフ
ェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−２）；［３−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−３）；｛５−メチル−３−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−４）；｛５−メチル−３−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−５）；［３−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−６）；｛３−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−７）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（化合物２−８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ホスホン酸（化合物２−９）；［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１）；３−［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸（化合物３−２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−３）；［４−（５−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−４）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−５）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７−１）；１−［４’−（４−シクロブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７−２）；および４’−［４−（インダニ−１−イルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物７−３）から選択される化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、静脈内注入、皮下注入、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼内投与のために製剤化されている、請求項１７に記載の医薬組成物
【請求項１９】
前記医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル剤、コロイド、分散剤、懸濁液、溶剤、乳濁液、軟膏剤、ローション剤、点眼薬または点耳薬である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療または予防方法。
【請求項２１】
ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病が、臓器もしくは組織の線維症、瘢痕、肝臓疾患、皮膚疾患、癌、循環器疾患、呼吸器疾患もしくは疾病、炎症疾患、胃腸管疾患、腎臓疾患、尿路関連疾患、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈性閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害および線維筋痛から選択されるものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病が、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺動脈性高血圧症、急性呼吸窮迫症候群、腎臓の線維症、急性腎臓傷害、慢性腎臓疾患、肝臓の線維症、皮膚の線維症、腸の線維症、乳房癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、骨癌、結腸癌、大腸癌、頭頚部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌の疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼性線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー症状または神経痛から選択されるものである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類における線維症の治療または予防方法。
【請求項２４】
前記線維症が、肺の線維症、腎臓の線維症、肝臓の線維症または皮膚の線維症を含むものである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ1阻害剤、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰薬およびβ−２アゴニストから選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤を哺乳類に投与することをさらに特徴とする、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年８月４日に提出した表題「リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物」の米国仮出願第６１／２３１，２８２号の利益を請求するものであって、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれるものである。
【０００２】
（技術分野）
化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物が含まれる医薬組成物および薬剤、ならびにかかる化合物を使用して、１種類またはそれ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に関連する疾患、障害または疾病を治療、予防または診断するための方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００３】
リゾリン脂質は、膜由来の生理活性を有する脂質メディエーターである。リゾリン脂質は、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成を含む基本的な細胞機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、線維形成、免疫および癌形成を含むが、これらに限定されない多くの生物学的プロセスに影響する。
【０００４】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）は、オートクリンおよびパラクリン様式で特異的なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の組み合わせを介して作用することが示されているリゾリン脂質である。ＬＰＡのその関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3、ＬＰＡ4、ＬＰＡ5、ＬＰＡ6）への結合が細胞内シグナル伝達を活性化することによって様々な生物学的応答を生じる。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストは、ＬＰＡが関与する疾患、障害または疾病の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００５】
ある態様において、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理学的活性を阻害する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、本明細書で示され、それゆえ、ＬＰＡの生理学的活性の阻害がＬＰＡ受容体の関与する疾患などに有用であり、当該疾患の病因または病変に関連し、あるいは少なくとも１つの当該疾患の症状に関与している疾患の治療または予防のための薬剤として有用である。関連する態様において、かかる化合物は、疾患または疾病を治療する際に用いられる異なる治療剤または治療作用の用途（例えば、放射線、外科手術など）に関連する副作用、合併症または有害事象の治療または予防のための薬剤として有用である。
【０００６】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）の線維症、肝臓疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓機能不全、肝臓の血流低下疾患など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管性線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）および癌細胞の浸潤性転移など）、炎症疾患（乾癬、腎障害、肺炎など）、消化管疾患（過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵臓分泌液の異常など）、腎臓疾患、尿路関連疾患（良性前立腺肥大症または神経性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する症状、下部尿路疾患（下部尿路の閉塞など）、下部尿路の炎症疾患、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、血管形成の異常に関連する疾患（動脈性閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血など）、神経因性疼痛、末梢神経障害など、視覚疾患（加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障ろ過手術瘢痕など）の治療に有用である。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、線維性疾患または疾病の治療に用いられる。
【０００７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物ならびにプロドラッグが本明細書に記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3、ＬＰＡ4、ＬＰＡ5およびＬＰＡ6から選択されるＬＰＡ受容体のうちの少なくとも１つのアンタゴニストである。１の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ1のアンタゴニストである。１の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ1および／またはＬＰＡ3のアンタゴニストである。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ1および／またはＬＰＡ2のアンタゴニストである。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、他のＬＰＡ受容体と比較してそのＬＰＡ受容体のうちの１つに対して選択的なアンタゴニストである。ある態様において、このような選択的なアンタゴニストは、ＬＰＡ1受容体に対して選択的である。
【０００８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、当該疾患、障害または疾病の総体症状または進行の原因となる疾患、障害または疾病の治療に用いられる。これらの疾患、障害または疾病は、１つまたはそれ以上の遺伝学的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、毒性学、外科的および／または外傷性病因から生じうる。ある態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物および薬剤は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストを含有する。ある態様において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物および薬剤は、ＬＰＡ1アンタゴニストを含有する。
【０００９】
ある態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2013501064.tif 000002
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲD）2、ＯＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10、テトラゾリル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10またはカルボン酸バイオアイソスターであって；
ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
環Ａは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１、２、３または４個のＲAで置換され；
環Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１、２、３または４個のＲBで置換され；
Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレンあるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ8）（Ｒ8a）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ8aは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ＣＹは、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ベンジル、あるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１、２、３または４個のＲCであり；あるいは
Ｒ8およびＣＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換または無置換炭素環あるいは置換または無置換ヘテロ環を形成し；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルであって；
各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、あるいは置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択され；あるいは
同じＮ原子に結合している２個のＲ9基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、ならびに置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択される］
の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが本明細書で提供される。
【００１０】
いずれの全ての態様において、置換基は、列挙された選択肢のなかの一部から選択されるものである。例えば、ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである。ある態様において、Ｒ3はＣ1−Ｃ4アルキルである。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＣＨ2またはシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨＣＨ2である。ある態様において、Ｒ3は−ＣＨ3である。
【００１１】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。ある態様において、Ｒ4は−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹである。ある態様において、Ｒ4は−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。
【００１２】
ある態様において、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。
【００１３】
ある態様において、Ｒ8aは、Ｈまたは−ＣＨ3である。ある態様において、Ｒ8aはＨである。
【００１４】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲAで置換される。
【００１５】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、あるいは置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲAで置換される。
【００１６】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲAで置換される。
【００１７】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレン、あるいは置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは１または２個のＲAで置換される。
【００１８】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、置換または無置換二環式シクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００１９】
ある態様において、ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【００２０】
ある態様において、ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。ある態様において、ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ2アルキル、Ｃ1−Ｃ2フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ2フルオロアルコキシおよびＣ1−Ｃ2アルコキシから選択される。
【００２１】
ある態様において、基
【化２】
2013501064.tif 000003
は、環Ａの隣接していない環原子上にある。
【００２２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013501064.tif 000004
式（ＩＩ）
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲAおよびＮから選択される］
の構造を有する。
【００２３】
ある態様において、各ＲAは、独立して、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ3から選択される。
【００２４】
ある態様において、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、ＣＨまたはＣＲAである。
【００２５】
ある態様において、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つは、Ｎである。
【００２６】
ある態様において、Ａ1はＮである。ある態様において、Ａ2はＮである。ある態様において、Ａ3はＮである。
【００２７】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニ−１，３−イレン、あるいは置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ａが置換される場合、環ＡはＲAで置換される。ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ａが置換される場合、環ＡはＲAで置換される。
【００２８】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニ−１，２−イレン、置換または無置換フェニ−１，３−イレン、あるいは置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ｂが置換される場合、環ＢはＲBで置換される。ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニ−１，３−イレン、あるいは置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ｂが置換される場合、環ＢはＲBで置換される。ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニ−１，４−イレンであって、環Ｂが置換される場合、環ＢはＲBで置換される。
【００２９】
ある態様において、基
【化４】
2013501064.tif 000005
は、
【化５】
2013501064.tif 000006
である。ある態様において、基
【化６】
2013501064.tif 000007
は、
【化７】
2013501064.tif 000008
である。ある態様において、基
【化８】
2013501064.tif 000009
は、
【化９】
2013501064.tif 000010
である。
【００３０】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹ、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ7ＣＨ（Ｒ8）−ＣＹ、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。
【００３１】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹである。
【００３２】
ある態様において、Ｒ7はＨである。ある態様において、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある他の態様において、Ｒ8は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。なお他の態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。ある態様において、Ｒ8は−ＣＨ3である。
【００３３】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮまたはテトラゾリルである。ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2またはテトラゾリルである。ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2ＲDである。ある態様において、ＲDは、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。
【００３４】
ある態様において、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈである。
【００３５】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリール、あるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１または２個のＲCで置換される。
【００３６】
ある態様において、ＣＹは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換または無置換フェニル、あるいは０〜４個のＮ原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは１または２個のＲCで置換される。
【００３７】
ある態様において、ＣＹは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換または無置換フェニル、あるいは１〜３個のＮ原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１または２個のＲCで置換される。
【００３８】
ある態様において、各ＲCは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【００３９】
ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれにおいて、Ａは、置換されていないか、またはＲAで一置換されている。
【００４０】
ある態様では、本明細書に記載の態様のいずれにおいて、Ｂは、置換されていないか、またはＲBで一置換されている。
【００４１】
ある態様では、本明細書に記載の態様のいずれにおいて、ＣＹは置換されていないか、またはＲCで一置換されている。
【００４２】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンである。ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンである。
【００４３】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−である。
【００４４】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、置換または無置換二環式シクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１または２個のＲBで置換される。
【００４５】
ある態様において、各ＲBは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【００４６】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＳＯ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＳＯ2−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−ＮＲ11−、−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−、−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−であって；Ｒ11は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルである。
【００４７】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。
【００４８】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−、−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであって；Ｒ11は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキルである。
【００４９】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＣ（ＣＨ3）2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−である。
【００５０】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＣ（ＣＨ3）2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−である。
【００５１】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−である。
【００５２】
ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイルまたはシクロヘキシル−１，１−ジイルである。ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイルまたはシクロヘキシル−１，１−ジイルである。ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイルである。ある態様において、Ｌ1は、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−（すなわち、−シクロプロピル−１，１−ジイル−ＣＨ2−）である。
【００５３】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００５４】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換シクロペンチレン、置換または無置換シクロペンテニレン、置換または無置換シクロヘキシレン、置換または無置換シクロヘキセニレン、あるいは置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１または２個のＲBで置換される。
【００５５】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００５６】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００５７】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１または２個のＲBで置換される。
【００５８】
ある態様において、環Ｂは、環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００５９】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは１または２個のＲBで置換される。
【００６０】
ある態様において、Ｒ4は、
【化１０】
2013501064.tif 000011
である。
【００６１】
ある態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。ある態様において、Ｒ8は−ＣＨ3である。
【００６２】
ある態様において、Ｒ4は、
【化１１】
2013501064.tif 000012
である。
【００６３】
ある態様において、Ｒ4は、
【化１２】
2013501064.tif 000013
である。
【００６４】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１または２個のＲCで置換され；各ＲCは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【００６５】
ある態様において、各ＲCは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3から選択される。
【００６６】
ある態様において、ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−フェニルである。
【００６７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１３】
2013501064.tif 000014
式（ＩＩＩ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ａ4は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2はＨまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換され；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである］
の構造を有する。
【００６８】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−である。
【００６９】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ2は非存在である。
【００７０】
ある態様において、Ａ1はＣＨである。
【００７１】
ある態様において、Ａ4はＣＨである。
【００７２】
ある態様において、ＣＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または無置換ペンテニル、置換または無置換シクロヘキセニル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換され；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、ＣＹは、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、ＣＹはシクロプロピルである。ある態様において、ＣＹはフェニルである。ある態様において、ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−フェニルである。
【００７３】
ある態様において、Ｌ1はシクロプロピル−１，１−ジイルであり；Ｌ2は非存在であり；ＣＹはシクロプロピルである。
【００７４】
ある態様において、Ａ1はＣＨであり；ならびにＡ4はＣＨである。
【００７５】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：
【化１４】
2013501064.tif 000015
を有する。
【００７６】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：
【化１５】
2013501064.tif 000016
を有する。
【００７７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2013501064.tif 000017
式（ＩＶ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって;
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換され；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２である］
の構造を有する。
【００７８】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ2は非存在である。
【００７９】
ある態様において、Ａ1は、ＣＨまたはＣＲAである。
【００８０】
ある態様において、Ａ1はＮである。
【００８１】
ある態様において、ＣＹは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ3）3、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換され；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。
【００８２】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹである。
【００８３】
ある態様において、ｎは１であり；ｐは０または１である。
【００８４】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−（置換または無置換フェニル）あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（置換または無置換フェニル）であって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換され；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（シクロプロピル）である。
【００８５】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。ある態様において、ＣＹは、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ3）3またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。ある態様において、ＣＹは、−Ｃ（ＣＨ3）3またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。ある態様において、ＣＹは−Ｃ（ＣＨ3）3である。
【００８６】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、構造：
【化１７】
2013501064.tif 000018
を有する。
【００８７】
ある態様において、本化合物は下記の構造：
【化１８】
2013501064.tif 000019
を有する。
【００８８】
ある他の態様において、本化合物は、下記の構造：
【化１９】
2013501064.tif 000020
を有する。
【００８９】
ある態様において、ＣＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテ−１−エニル、２−クロロシクロペンテ−１−エニル、シクロヘキシル、シクロヘキセ−１−エニル、２−クロロシクロヘキセ−１−エニル、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである。
【００９０】
ある態様において、３−置換−｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、３−置換基は−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1である］、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供され；Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲD）2、ＯＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、および置換または無置換ヘテロアリーレンから選択される二価基であって、環Ｂが置換される場合、環Ｂにおける各置換基は、ＨまたはＲBであり；各ＲBは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；ＲCは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレン−シクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、あるいは置換または無置換−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−ヘテロアリールから選択され；あるいは同じＮ原子に結合している２個のＲ9基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって置換または無置換ヘテロ環を形成し；Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、および置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択される。
【００９１】
ある態様において、４−置換−｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、４−置換基は、−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1である］、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供され；Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲD）2、ＯＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレンおよび置換または無置換ヘテロアリーレンから選択される二価基であって、環Ｂが置換される場合、環Ｂにおける各置換基は、ＨまたはＲBであり；各ＲBは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；ＲCは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、あるいは置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択され；あるいは同じＮ原子に結合している２個のＲ9基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって置換または無置換ヘテロ環を形成し；Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、および置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択される。
【００９２】
ある態様において、Ｒ1は−ＣＯ2Ｈであり；Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ2は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルである。
【００９３】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3シクロアルキレンＣ1−Ｃ2アルキレンである。
【００９４】
ある態様において、ＲCは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。
【００９５】
ある態様において、Ｂは、置換または無置換フェニレンであり；ＲCは、Ｈ、ＦまたはＣｌである。
【００９６】
ある態様において、Ｂは、置換または無置換フェニレンであり；ＲCは、ＦまたはＣｌである。
【００９７】
ある態様において、ＲCは、Ｈである。ある態様において、ＲCは、Ｃｌである。ある態様において、ＲCは、Ｆである。
【００９８】
様々な変数に関する上記基のいずれの組み合わせが本明細書で意図されている。明細書全体を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を提供するように当業者によって選択される。
【００９９】
ある態様において、表１、表２、表３、表４、表５、表６または表７のうちのいずれか１つにおける化合物が提供される。
【０１００】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。
【０１０１】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）は、ＬＰＡ1のアンタゴニストである。
【０１０２】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の代謝物、互変異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグから選択される化合物が本明細書で供される。
【０１０３】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が含まれる医薬組成物が提供される。ある態様において、前記医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含有する。
【０１０４】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分が含まれる医薬組成物が提供される。ある態様において、前記医薬組成物は、静脈内注入、皮下注入、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼内投与または耳内投与のために製剤化される。ある態様において、前記医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル剤、コロイド、分散剤、懸濁液、溶液、乳濁液、軟膏剤、ローション剤、点眼薬または点耳薬である。
【０１０５】
ある態様において、前記医薬組成物には、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ1阻害剤、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰薬およびβ−２アゴニストから選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤がさらに含まれる。
【０１０６】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物をＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病にかかっているヒトに投与することを特徴とする方法が提供される。ある態様において、前記ヒトは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤がすでに投与されている。ある態様において、前記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤を投与することをさらに特徴とする。
【０１０７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療上活性な薬剤は、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ1阻害剤、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰薬およびβ−２アゴニストから選択される。
【０１０８】
本明細書に記載の医薬製剤は、複数の投与経路による様々な方法で対象に投与可能であり、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所もしくは経皮投与経路が含まれるが、これらだけに限定されない。本明細書に記載の医薬製剤には、液体分散剤、自己乳化型分散液（self−emulsifying dispersions）、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固形製剤、散剤、即効型製剤、徐放型製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出性製剤、持続放出性製剤、パルス放出性製剤、即効および徐放の混合型製剤が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０１０９】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）は経口的に投与される。
【０１１０】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、局所的に投与される。かかる態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ（scrubs）、ゴム（rubs）、スメア（smears）、薬用スティック（medicated sticks）、医薬用包帯、香油、クリーム剤または軟膏剤などの様々な局所投与可能な組成物中に製剤化される。かかる医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、張性亢進剤（tonicity enhancing agents）、緩衝液および保存剤などを含有することができる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、皮膚に局所的に投与される。
【０１１１】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、吸入によって投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、呼吸器系を直接標的とする吸入によって投与される。
【０１１２】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、鼻腔内投与のために製剤化される。かかる製剤には、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが含まれる。
【０１１３】
別の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、点眼薬として製剤化される。
【０１１４】
別の態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または疾病の病変および／または症状の原因である疾患、障害または疾病の治療剤の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用である。この態様のある態様において、ＬＰＡは、ＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3、ＬＰＡ4、ＬＰＡ5およびＬＰＡ6から選択される。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ1である。ある態様において、疾患または疾病は、本明細書で特定される疾患または疾病のいずれかである。
【０１１５】
前記態様のいずれにおいて、（ａ）有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が哺乳類の全身に投与され；および／または（ｂ）有効量の本化合物が哺乳類に経口的に投与され；および／または（ｃ）有効量の本化合物が哺乳類に静脈内に投与され；および／または（ｄ）有効量の本化合物が吸入により投与され；および／または（ｅ）有効量の本化合物が経鼻投与により投与され；あるいは、および／または（ｆ）有効量の本化合物が哺乳類に注射により投与され；および／または（ｇ）有効量の本化合物が哺乳類に局所的に投与され；および／または（ｈ）有効量の本化合物が眼内投与により投与され；および／または（ｉ）有効量の本化合物が哺乳類に直腸に投与され；および／または（ｊ）有効量の本化合物が哺乳類に非全身的に、または局所的に投与される、さらなる態様である。
【０１１６】
前記の態様のいずれにおいて、有効量の本化合物の単独投与が含まれ、（ｉ）本化合物が１回で投与され：（ｉｉ）本化合物が１日の間に複数回で哺乳類に投与されるか；（ｉｉｉ）連続して；または（ｉｖ）連続的に投与されることが含まれる、さらなる態様である。
【０１１７】
前記の態様のいずれにおいて、有効量の本化合物の複数回投与が含まれるさらなる態様であって、（ｉ）本化合物が単回用量として連続的または断続的に投与され：（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり；（ｉｉｉ）本化合物が哺乳類に８時間ごとに投与され；（ｉｖ）本化合物が哺乳類に１２時間ごとに投与され；（ｖ）本化合物が哺乳類に２４時間ごとに投与される、さらなる態様が含まれる。さらなるまたは別の態様において、前記方法は、休薬期間を含み、本化合物の投与が一時的に中止されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減らされ；休薬期間終了後に、化合物の投薬が再開される。ある態様において、休薬期間の長さは、２日から１年までの様々である。
【０１１８】
治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法もまた提供される。
【０１１９】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が含まれる、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療剤が提供される。
【０１２０】
ある場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療剤の製造における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用が本明細書で開示される。
【０１２１】
ある場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用が本明細書で開示される。
【０１２２】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を投与することを特徴とする、哺乳類におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療方法または予防方法である。
【０１２３】
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病には、以下に限定されないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝臓疾患、皮膚の疾病、癌、循環器疾患、呼吸器疾患または疾病、炎症疾患、胃腸管疾患、腎臓疾患、尿路関連疾患、下部尿路炎症疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈性閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害および線維筋痛が含まれる。
【０１２４】
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病は、呼吸器疾患または疾病である。ある態様において、呼吸器疾患または疾病は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺の線維症、肺の動脈性高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
【０１２５】
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病は、突発性肺線維症；医原性薬物誘発性（iatrogenic drug-induced）線維症、職業および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・プドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）が含まれる異なる原因の他のびまん性肺疾患；放射線誘発線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発肺線維症；慢性喘息；ケイ肺症；アスベスト誘発肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎臓線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎障害；高血圧症；アルポート症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変症；アルコール誘発肝線維症；中毒性／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆汁性肝硬変症；感染性肝線維症；ウイルス性肝線維症；および自己免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄傷害／線維症；骨髄線維症；血管性再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒否反応、子宮内膜症、新生児性呼吸促迫症候群および神経障害性疼痛から選択される。
【０１２６】
ある態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病は、本明細書に記載される。
【０１２７】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、臓器線維症の治療方法または予防方法が提供される。
【０１２８】
ある態様において、臓器線維症には、肺線維症、腎臓線維症または肝線維症が含まれる。
【０１２９】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物あるいはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類において肺機能を改善させる方法が提供される。ある態様において、前記哺乳類は、肺線維症にかかっていると診断されているものである。
【０１３０】
ある態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳類における突発性肺線維症（通常の間質性肺炎）を治療するために用いられる。
【０１３１】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における線維症の治療または予防に用いられる。ある態様において、前記線維症には、肺線維症、腎臓線維症、肝線維症または皮膚線維症が含まれる。
【０１３２】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における組織中のＬＰＡ受容体の活性化を制御するために用いられる。ある態様において、哺乳類における組織中のＬＰＡ受容体の活性化は線維症を引き起こす。
【０１３３】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類の組織において、細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化、あるいは線維芽細胞の補充増加を制御するために用いられる。ある態様において、組織における細胞、フィブロネクチン、コラーゲンの異常な蓄積または活性化、あるいは線維芽細胞の補充増加は、線維症を引き起こす。
【０１３４】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類の組織における異常な治癒過程を制御するために用いられる。ある態様において、哺乳類の組織における異常な治癒過程は、線維症を生じる。
【０１３５】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類におけるびまん性実質性間質性肺疾患：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管性疾患（強皮症など）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患を治療するために用いられる。
【０１３６】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における慢性拒否反応に関連する移植後線維症：肺移植による閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
【０１３７】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
【０１３８】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における肝硬変を伴うか、または伴わない肝線維症：中毒性／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝臓疾患、ウイルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝臓疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
【０１３９】
ある態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳類における腎臓の線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
【０１４０】
ＬＰＡ依存性疾患または疾病の治療に関する前記態様のいずれにおいて、さらなる態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の構造を有する化合物の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする。様々な態様において、各薬剤は、同時を含むいずれかの順番で投与される。
【０１４１】
本明細書に開示される態様のいずれにおいて、前記哺乳類はヒトである。
【０１４２】
ある態様において、本明細書で供される化合物は、ヒトに投与されるものである。
【０１４３】
ある態様において、本明細書で供される化合物は、経口的に投与される。
【０１４４】
ある態様において、本明細書で供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。ある態様において、本明細書で供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために用いられるか、あるいは少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益を享受するであろう疾患または疾病の治療のために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ1である。
【０１４５】
他の態様において、本明細書で供される化合物は、ＬＰＡ1活性の阻害剤の製剤化に用いられる。
【０１４６】
包装材料、包装材料内の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、ならびに、化合物もしくは組成物、あるいはその医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益を享受するであろう疾患または疾病のうちの１つまたはそれ以上の症状の治療、予防または軽減のために用いられることを示すラベルを含む製品が提供される。
【０１４７】
本明細書に記載される化合物、方法および組成物のその他の目的、特徴および利点は、下記の詳細な説明から明らかである。しかしながら、下記の詳細な説明および具体的な実施例は、具体的な態様を示すが、本開示の精神と範囲内の様々な変形と改変がこの詳細な説明から当業者にとって明らかであるため、例示のためだけに示されていると認められるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０１４８】
（発明の詳細な説明）
リゾリン脂質は、膜由来の生体活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質には、以下に限定されないが、リゾホスファチジン酸（１−アシル−２−ヒドロキシ−ｓｎ−グリセロ−３−ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が含まれる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成を含む基本的な細胞機能に影響を与える。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫および腫瘍形成を含む多くの生物学的プロセスに影響を与える。
【０１４９】
ＬＰＡは、オートクリンおよびパラクリン様式で特異的なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の組み合わせを介して作用する。ＬＰＡのその関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3、ＬＰＡ4、ＬＰＡ5、ＬＰＡ6）への結合が細胞内シグナル伝達を活性化することによって様々な生物学的応答を生じる。
【０１５０】
ＬＰＡのようなリゾリン脂質は、それらの主要なリン脂質同等物質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリン）と比較して、量的に少ない脂質種である。ＬＰＡは、生物学的エフェクター分子として役割を果たし、以下に限定されないが、血圧に対する効果、血小板の活性化、平滑筋の収縮、ならびに、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、アクチンストレス線維の形成および細胞遊走を含む様々な細胞効果などの多種多様な生理学的作用を有する。ＬＰＡの効果は、その多くが受容体介在によるものである。
【０１５１】
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3、ＬＰＡ4、ＬＰＡ5、ＬＰＡ6）の活性化は、様々な下流シグナル伝達カスケードを介在する。これらには、以下に限定されないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ2+動態、アラキドン酸の放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、ならびに低分子ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、ＲａｃおよびＲａｓの活性化が含まれる。ＬＰＡ受容体の活性化によって影響を受けるその他の経路には、以下に限定されないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂サイクル４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、癌原遺伝子セリン／スレオニンタンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシンタンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル制御関連キナーゼ（ＥＲＫ）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣＩＩ）、核因子κＢ（ＮＦ−κＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の活性化、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）が含まれる。実際の経路および実現されるエンドポイントは、受容体の利用、細胞タイプ、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現レベルおよびＬＰＡ濃度を含む様々な変数に依存する。ほぼ全ての哺乳類の細胞、組織および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現し、これはＬＰＡ受容体が共同でシグナル伝達を行うことを示す。ＬＰＡ1、ＬＰＡ2およびＬＰＡ3は、高いアミノ酸配列の類似性を共有する。
【０１５２】
ＬＰＡは、活性化した血小板、活性化した脂肪細胞、神経細胞およびその他の細胞タイプから産生される。血清ＬＰＡは、モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ1、分泌性ホスホリパーゼＡ2およびオータキシンが含まれるリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する複数の酵素経路によって産生される。いくつかの酵素はＬＰＡ分解に関連する：リゾホスホリパーゼ、脂質リン酸ホスファターゼおよびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼ。ヒト血清中のＬＰＡ濃度は、１〜５μＭと推定されている。血清ＬＰＡは、アルブミン、低密度リポタンパク質またはその他のタンパク質に結合し、ＬＰＡを急速な分解から保護することができると考えられている。異なるアシル鎖長および飽和度を有するＬＰＡ分子種は天然に存在し、これらには、１−パルミトイル（１６：０）、１−パルミトレオイル（１６：１）、１−ステアロイル（１８：０）、１−オレオイル（１８：１）、１−リノレオイル（１８：２）および１−アラキドニル（２０：４）ＬＰＡが含まれる。量的に少ないアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種は、様々な効果を有するＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
【０１５３】
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ1（これまでＶＺＧ−１／ＥＤＧ−２／ｍｒｅｃ１．３と呼ばれている）は、３種類のＧタンパク質、Ｇi/o、ＧqおよびＧ12/13と共役する。これらのＧタンパク質の活性化により、ＬＰＡは、ＬＰＡ1を介して様々な細胞応答を引き起こし、これらには、以下に限定されないが、細胞増殖、血清応答エレメント（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリルシクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ2+動態、Ａｋｔ活性化およびＲｈｏ活性化が含まれる（Fukushima N, et al., Annu. Rev Pharmacol. Toxicol. 41:507-34, 2001; Contos JJA, et al., Mol. Pharmacol. 58:1188-96, 2000）。
【０１５４】
広範囲のＬＰＡ1の発現は、成体マウスにおいて観察され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺および骨格筋で明らかに存在する。同様に、ヒト組織はまた、ＬＰＡ1を発現し：その発現は、脳、心臓、肺、胎盤、大腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋および胸腺に存在する。
【０１５５】
ＬＰＡ2（ＥＤＧ−４）もまた、３種類のＧタンパク質、Ｇi/o、ＧqおよびＧ12/13と共役して、ＬＰＡで誘発される細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ2の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓および胃で観察され、ヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓および末梢血白血球で見られる。ＬＰＡ2の発現は、様々な癌細胞株で上流調節され、３’非翻訳領域に変異を有するいくつかのヒトＬＰＡ2転写変異株で観察されている。マウスにおいてＬＰＡ2の標的とした欠失は、目立った表現形の異常をほとんど示さなかったが、マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において正常なＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ2+動態およびストレス線維形成）の顕著な喪失を示した。ｌｐａ１（−／−）／ｌｐａ２（−／−）の二重ヌルマウスを作出することにより、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ2+動態、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化およびストレス線維形成を含む多くのＬＰＡ誘発応答が二重ヌルＭＥＦにおいて存在しないか、または極めて減少したことが明らかとなった。これらの応答の全ては、ＡＣ阻害（ＡＣ阻害はＬＰＡ1（−／−）ＭＥＦでほぼ消滅している）を除いて、ＬＰＡ1（−／−）またはＬＰＡ2（−／−）ＭＥＦのいずれにおいても部分的にしか影響を受けていない。ＬＰＡ2は、少なくともいくつかの細胞タイプにおいて正常なＬＰＡ介在シグナル伝達の応答に貢献している（Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531-539）。
【０１５６】
ＬＰＡ3（ＥＤＧ−７）は、Ｇi/oおよびＧqと共役するが、Ｇ12/13とは共役しないその能力において、ＬＰＡ1およびＬＰＡ2と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対して応答が極めて低い。ＬＰＡ3は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ2+動態、ＡＣ阻害／活性化およびＭＡＰＫ活性化を含む多面的なＬＰＡ誘導シグナル伝達を介在しうる。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ3の過剰発現は、神経突起の伸長を生じるが、ＬＰＡ1またはＬＰＡ2の過剰発現は、ＬＰＡで刺激すると神経突起の退縮および細胞の円形化を生じる。ＬＰＡ3の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺および脳で観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣および脳（前頭皮質、海馬および扁桃体）で見出される。
【０１５７】
ＬＰＡ4（ｐ２ｙ9／ＧＰＲ２３）は、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に対して近い類似性を有し、ＬＰＡ1、ＬＰＡ2およびＬＰＡ3と比較して異なる配列を有する。ＬＰＡ4は、ＬＰＡで誘導されるＣａ2+動態とｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化に関するＧタンパク質Ｇへの機能的な共役、ならびにその他のＧタンパク質への共役を介在する。ＬＰＡ4遺伝子は、卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋で発現される。
【０１５８】
ＬＰＡ5（ＧＰＲ９２）は、ＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、ＬＰＡ4に対して構造的に最も高い関連性を有する。ＬＰＡ5は、ヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸で発現される。ＬＰＡ5はまた、胃腸管のＣＤ８＋リンパ球区画で非常に高い発現を示す。
【０１５９】
ＬＰＡ6（ｐ２ｙ５）は、ＧＰＣＲのプリンクラスターの一員であり、ＬＰＡ4に対して最も高い関連性を示す。ＬＰＡ6は、Ｇ１２／１３−Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒト毛包の内毛根鞘で発現される。
【０１６０】
例示の生物学的活性
創傷治癒
正常な創傷治癒は、細胞、可溶性因子およびマトリックス構成成分が協同して作用してその傷害を修復する事象の高度に協調した順序によって生じる。この治癒応答は、４つの広く重複した段階、すなわち、止血、炎症、細胞増殖および再形成で生じるものとして説明されうる。多くの増殖因子およびサイトカインは、創傷部位に放出されることにより、創傷治癒プロセスを開始し、継続する。
【０１６１】
損傷を受けると、傷ついた血管は血小板を活性化する。活性化された血小板は、生物活性メディエーターを放出して細胞増殖、細胞遊走、血液凝固および血管形成を誘導することで後の修復プロセスにおいて極めて重要な役割を果たす。ＬＰＡは、活性化された血小板から放出されるかかるメディエーターの１つであり；これは、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞およびケラチノサイトなどの周辺細胞において細胞分裂／遊走効果を伴う血小板の凝集を引き起こす。
【０１６２】
マウスにおけるＬＰＡの皮膚創傷への局所適用は、二次的炎症に影響を与えることなく細胞増殖／遊走を亢進させることによって修復プロセス（創傷閉鎖および新たな皮膚の厚みの増加）を促進する。
【０１６３】
増殖因子およびサイトカインによる皮膚の線維芽細胞の活性化により、その創傷の縁からフィブリン凝血により形成された一時的なマトリックスへのそれらの後の遊走が引き起こされ、それによって、この線維芽細胞は増殖し、性質上皮膚の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）を分泌し、組織化することによって皮膚を修復し始める。創傷内の増加した線維芽細胞およびＥＣＭの持続的な沈殿により、小さな牽引力が新たに形成された肉芽組織にかかり、マトリックスの強剛性が高められる。力学的ストレスの増加は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）と連動して、α平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現および線維芽細胞の筋線維芽細胞への後の形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋線維芽細胞の収縮によって、ならびにＥＣＭ構成成分の産生によって肉芽組織の再形成を促進する。
【０１６４】
ＬＰＡは、細胞増殖、遊走、分化および収縮を含む創傷治癒時における線維芽細胞の多くの重要な機能を調節する。線維芽細胞の増殖は、開いた傷を埋めるために創傷治癒において必要とされる。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症促進性サイトカインを積極的に合成する筋線維芽細胞の極めて高い増殖および蓄積によって特徴付けられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチノサイトおよび線維芽細胞などの創傷治癒時に重要である細胞タイプの増殖を増加させるか、または抑制させるかのいずれかであり得る。ＬＰＡ誘導増殖時におけるＬＰＡ1の役割は、ＬＰＡ1受容体ヌルマウスから単離された線維芽細胞のＬＰＡの活性化による増殖が抑えられるという観察により示された（Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582-591）。ＬＰＡは、線維芽細胞の接着、遊走、分化および収縮に不可欠である細胞骨格の変化を誘導する。
【０１６５】
線維症
組織傷害により一連の複雑な宿主創傷治癒応答が開始し；成功すれば、これらの応答により正常な組織構造および機能が回復する。成功しなければ、これらの反応により組織の線維化および機能不全を生じうる。
【０１６６】
大半の臓器および組織においては、線維症の発症は多くの事象および因子に関連している。線維症の発症に関連する分子には、タンパク質またはペプチド（線維化促進サイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど）およびリン脂質が含まれる。線維症の発症に関連するリン脂質には、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン−１リン酸（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が含まれる。
【０１６７】
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性衰弱および萎縮、ならびに広範の線維化によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のＬＰＡ処理により結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の顕著に高い発現が誘導されることが示されている。次いで、ＣＴＧＦは、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を生じる。ＬＰＡによる様々な細胞タイプの処理は再生可能で高いレベルのＣＴＧＦを誘導する（J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3-4):231-43, 2008）。ＣＴＧＦは、下流でＴＧＦβと並行してシグナル伝達する線維化促進サイトカインである。
【０１６８】
歯肉線維腫症の発症に関連する歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理によって増悪されることが見出された（A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66）。
【０１６９】
ＬＰＡは、肝線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星状細胞および肝細胞の増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるＥＣＭ蓄積に関与する主要な細胞タイプである。さらに、ＬＰＡ血漿レベルは、げっ歯類のＣＣｌ4誘発性肝線維症またはヒトのＣ型肝炎ウイルス誘発性肝線維症において上昇する（N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623）。
【０１７０】
ブレオマイシンを注射したウサギおよびげっ歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度が上昇することが報告されている（K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102）。
【０１７１】
ＬＰＡは、心臓疾患および心筋再形成に関連する。血清ＬＰＡレベルは、心筋梗塞後の患者において上昇し、ＬＰＡはラットの心臓の線維芽細胞増殖およびコラーゲン産生を活性化する（Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737-45）。
【０１７２】
肺線維症
肺において、傷害に対する創傷治癒応答の異常は、線維性肺疾患の病理発生の原因となる。突発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い有病率および死亡率を伴う。
【０１７３】
ＬＰＡは、肺線維症における線維芽細胞の補充に重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ1は、肺線維症の病理発生に重要な役割を果たす。線維芽細胞の化学走化性活性は、肺線維症にかかっている患者の肺で重要な役割を果たす。ＬＰＡ1受容体活性化による線維化促進効果は、ＬＰＡ1受容体介在の血管漏出および線維芽細胞補充の増加、その両方の線維化促進事象によって説明されている。ＬＰＡ−ＬＰＡ1経路は、ＩＰＦでの線維芽細胞の遊走および血管漏出の介在時に関与する。最終的に、この線維症状態を特徴付ける治癒プロセスの異常を生じることになる。
【０１７４】
ＬＰＡ1受容体は、ＩＰＦにかかっている患者から得られた線維芽細胞上で最も高度に発現しているＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得られたＢＡＬは、二重ＬＰＡ1−ＬＰＡ3受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５によって阻害されたヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘導した。ブレオマイシン誘発肺傷害マウスモデルの実験において、ＬＰＡレベルは、曝露させていないコントロールと比較して気管支肺胞洗浄サンプル中で高いことが示された。ＬＰＡ1ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発後、線維芽細胞の蓄積および血管漏出の減少を伴い、線維症から保護された。ＩＰＦにかかっているヒト対象において、健常なコントロールと比較して、高いＬＰＡレベルが気管支肺胞洗浄サンプル中で観察された。これらのサンプル中の線維芽細胞の走化性活性がＫｉ１６４２５によって阻害されることから、線維芽細胞の遊走は、ＬＰＡ−ＬＰＡ受容体経路によって介在されることが示された（Tager et al. Nature Medicine, vol. 14, no. 1, 45-54, 2008）。
【０１７５】
ＬＰＡ−ＬＰＡ1経路は、肺線維症における線維芽細胞の補充および血管漏出に不可欠である。
【０１７６】
腎臓の線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ1は、腎臓線維症の原因に関連する。ＬＰＡは、糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に対して効果を有し、それゆえ、増殖性糸球体腎炎に関与している（C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 96, 431- 436, 1999）。一側尿管結紮（ＵＵＯ）による腎臓線維症モデル動物において、腎臓のＬＰＡ受容体は、基本条件下にて、ＬＰＡ2＞ＬＰＡ3＝ＬＰＡ1＞＞ＬＰＡ4の発現順序で発現されることが見出された。このモデルは、腎臓の炎症、線維芽細胞の活性化および尿細管間質における細胞外マトリックスの蓄積を含む腎臓線維症の発症を促進した形で模倣する。ＵＵＯは、ＬＰＡ1受容体の発現を顕著に誘導した。このことは、腎臓移植片に由来する条件培地中の腎臓のＬＰＡ生成（３．３倍の増加）に類似した結果である。反対側の腎臓は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現においてほとんど変化を示さなかった。これは、線維症におけるＬＰＡの作用：リガンドの産生（ＬＰＡ）およびその受容体のうちの１つ（ＬＰＡ1受容体）の誘導のための条件が満たされることを示す（J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta (2008), doi:10.1016/j.bbalip.2008.04.001）。
【０１７７】
ＬＰＡ1受容体が破壊されたマウス（ＬＰＡ1（−／−））において、腎臓線維症の発症は顕著に抑えられた。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理したＵＵＯマウスは、ＬＰＡ1（−／−）マウスに極めて類似した。
【０１７８】
ＬＰＡは、単球／マクロファージの腹腔内蓄積に関与し、ヒト線維芽細胞の初代培養中で線維化促進サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導しうる（J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest. 102 (1998) 716-727）。
【０１７９】
マウス上皮腎臓細胞株であるＭＣＴのＬＰＡ処理は、線維化促進サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な上昇を誘導した。ＣＴＧＦは、ＵＵＯ誘発尿細管間質線維症（ＴＩＦ）において不可欠な役割を果たし、ＴＧＦβの線維化促進活性に関連する。この誘導は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５との共処理によってほぼ完全に抑制された。ある態様において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進活性は、ＣＴＧＦ誘導に関する腎臓細胞でのＬＰＡの直接的な作用から生じる。
【０１８０】
肝線維症
ＬＰＡは、肝臓疾患および線維症に関連する。血漿ＬＰＡレベルおよび血清オートキシン（ＬＰＡ産生に関与する酵素）は、肝炎患者および線維化の増加に関連する肝臓傷害のモデル動物で上昇する。ＬＰＡはまた、肝臓の細胞機能を調節する。ＬＰＡ1およびＬＰＡ2受容体は、マウス肝星細胞で発現され、ＬＰＡは、肝臓の筋線維芽細胞の遊走を活性化する。
【０１８１】
眼線維症
ＬＰＡは、眼の創傷治癒に関連する。ＬＰＡ1およびＬＰＡ3受容体は、正常なラット角膜上皮細胞、角膜実質細胞および内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ1およびＬＰＡ3発現は、傷害後の角膜上皮細胞で上昇する。
【０１８２】
ＬＰＡおよびそのホモログは、ラットの眼の房水および涙腺液中に存在し、これらのレベルは、ラット角膜傷害モデルで増加する。
【０１８３】
ＬＰＡは、ラット角膜内皮および上皮細胞のアクチンストレス線維形成を誘導し、収縮角膜線維芽細胞を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を活性化する。
【０１８４】
心臓線維症
ＬＰＡは、心筋梗塞および心臓線維症に関連する。血清ＬＰＡレベルは、心筋梗塞（ＭＩ）後の患者で上昇し、ＬＰＡは、ラット心臓線維芽細胞による細胞増殖およびコラーゲン産生（線維症）を活性化する。
【０１８５】
線維症の治療
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類の線維症を治療または予防するために用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類の臓器または組織における線維症を治療するために用いられる。ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、１つまたはそれ以上の線維症の疾病のリスクを有する哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類の線維症の疾病の予防方法である。ある態様において、前記哺乳類は、臓器または組織の線維症のリスクを高めることが知られている１つまたはそれ以上の環境条件に曝されていた。ある態様において、前記哺乳類は、肺、肝臓または腎臓の線維症のリスクを高めることが知られている１つまたはそれ以上の環境条件に曝されていた。ある態様において、前記哺乳類は、臓器または組織の線維症を発症する遺伝学的素因を有する。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、傷害後の瘢痕を予防または最少化するために哺乳類に投与される。ある態様において、傷害には外科手術が含まれる。
【０１８６】
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化性疾患」は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞補充の増加に関連する状態を意味し、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸腺組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの各臓器または組織の線維症が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０１８７】
線維症に関連する典型的な疾患、傷害または疾病には、以下に限定されないが：線維症関連肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチなどの全身性炎症疾患に伴う肺線維症、強皮症、紅斑性狼瘡、特発性線維化性肺胞炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発肺線維症もしくは胸腺線維症、急性肺傷害および急性呼吸促迫（細菌性肺炎誘発、外傷性誘発、ウイルス性肺炎誘発、人工呼吸器誘発、非肺敗血症誘発および吸引誘発のものが含まれる）；慢性腎症関連傷害／線維症（腎臓線維症）、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に伴う糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植およびアルポート症候群；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染性もしくはウイルス性誘発肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頚線維症、例えば、放射線誘発；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（生体内レーザー屈折矯正術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷もしくは外科手術；ならびにその他の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、脊髄線維症、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病およびペイロニー病が含まれる。
【０１８８】
ある態様において、以下に限定されない典型的な疾患、傷害または疾病のうちの１つにかかっている哺乳類は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物による治療から利益を享受する：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺の高血圧症、肺線維症、肺の炎症、腸癒着症（bowel adhesion）、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔線維症、副鼻腔炎、好中球を介した炎症、ならびに線維芽細胞を介した線維症。
【０１８９】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、臓器または組織の線維症にかかっているか、あるいは臓器または組織の線維症を発症する素因を有する哺乳類に、線維症を治療するために用いられる１つまたはそれ以上の他の薬剤と共に投与される。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤には、副腎皮質ステロイド剤が含まれる。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤には、免疫抑制剤が含まれる。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤には、Ｂ細胞アンタゴニストが含まれる。ある態様において、１つまたはそれ以上の薬剤には、ウテログロビンが含まれる。
【０１９０】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類の皮膚障害を治療するために用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚障害」は、皮膚障害を意味する。このような皮膚障害には、以下に限定されないが、皮膚の増殖性または炎症性障害、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原線維症（collagenoses）、乾癬、乾癬病巣、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹が含まれる。
【０１９１】
疼痛
ＬＰＡが組織傷害後に放出されることから、ＬＰＡ1は、神経因性疼痛の開始において重要な役割を果たす。ＬＰＡ1は、ＬＰＡ2またはＬＰＡ3と異なり、後根神経節（ＤＲＧ）および後根神経の両方で発現される。ＬＰＡ1に対するアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ−ＯＤＮ）およびＬＰＡ1ヌルマウスを用いて、ＬＰＡで誘発される力学的な異痛および痛覚過敏がＬＰＡ1依存的に介在されることが見出された。ＬＰＡ1および下流のＲｈｏ−ＲＯＣＫ活性は、神経因性疼痛シグナル伝達の開始に役割を果たす。クロストリジウムボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素（ＢｏＴＸＣ３，Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）による前処理により、神経傷害マウスにおいて異痛および痛覚過敏が完全に消失した。ＬＰＡはまた、後根の脱髄を生じ、これはＢｏＴＸＣ３により阻害された。傷害による後根の脱髄は、ＬＰＡ1ヌルマウスまたはＡＳ−ＯＤＮを注入した野生型マウスで観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、タンパク質キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャンネルα２σ１サブユニット（Ｃａα２σ１）などの重要な神経因性疼痛マーカーをＬＰＡ1およびＲｈｏに依存して誘導する可能性が高い（M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718）。
【０１９２】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類の疼痛の治療に用いられる。ある態様において、前記疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。別の態様において、前記疼痛は、神経因性疼痛である。
【０１９３】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある態様において、線維筋痛症は、収縮筋（随意筋）での線維性瘢痕組織の形成に起因する。線維症が組織に結合し、血流を妨げ、それにより疼痛が生じる。
【０１９４】
癌
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因に関与する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ1、ＬＰＡ2および／またはＬＰＡ3は、数種類の癌タイプの発症に役割を果たしている。癌の開始、進行および転移は、細胞の増殖および成長、生存および抗アポトーシス、細胞の遊走、外部細胞の定められた細胞層および／または臓器への侵入、および血管形成の促進が含まれるいくつかの同時かつ連続的なプロセスに関連する。生理学的および病態生理学的条件におけるＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスの各制御は、特に、ＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤのレベルで、癌の治療に関するＬＰＡシグナル伝達経路を調節することが可能な治療の有効性を明確に示している。オータキシン（ＡＴＸ）は、ＬＰＡの産生を介して血管形成ならびに細胞増殖、生存および分化の促進を含む多くの生物学的活性を活性化するヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された転移促進性酵素である（Mol Cancer Ther 2008; 7(10) :3352-62）。
【０１９５】
ＬＰＡは、それ自身のＧＰＣＲを介して伝達することによって、複数の下流エフェクター経路の活性化を誘導する。このような下流エフェクター経路は癌に関与する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、多くの発癌シグナル伝達経路を通して癌に関与する。
【０１９６】
ＬＰＡは、細胞の走化性および浸潤性を高めることによって腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは、卵巣癌の開始または進行に関連している。ＬＰＡは、卵巣癌患者の腹水中に著しく高い濃度（２〜８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、卵巣上皮癌の前駆体細胞である正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、増加した量のＬＰＡを構成的に産生する。ＬＰＡレベルの上昇はまた、コントロールと比較して、初期の卵巣癌の患者に由来する血漿中で検出される。ＬＰＡ受容体はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して卵巣癌で過剰発現される。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳房癌、メラノーマ、頭頚癌、大腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌およびその他の癌の開始または進行に関与している（Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65-75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321-354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582-591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547-557, 2008）。
【０１９７】
ＬＰＡに対する細胞応答は、リゾホスファチジン酸受容体により介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓癌細胞株の遊走および前記株による浸潤の両方を介在し：ＬＰＡ1およびＬＰＡ3のアンタゴニスト（Ｋｉ１６４２５）ならびにＬＰＡ1特異的ｓｉＲＮＡは、ＬＰＡに対するインビトロでの遊走および膵臓癌患者に由来する腹水（腹水症）を効果的に阻害し；さらに、Ｋｉ１６４２５は、高度な腹膜転移性膵臓癌細胞株のＬＰＡ誘発および腹水誘発浸潤活性を阻害した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595-6605, 2004）。
【０１９８】
結腸直腸癌細胞株は、ＬＰＡ1  ｍＲＮＡの顕著な発現を示し、細胞遊走および血管形成因子の産生によってＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺癌の病理発生に関与している。ＬＰＡ3は、元々、前立腺癌細胞のオートクリン増殖を誘導するＬＰＡの能力と一致した前立腺癌細胞からクローニングされた。
【０１９９】
ＬＰＡは、多くの癌タイプで癌進行の促進に関与している。ＬＰＡは、前立腺癌細胞株から産生され、当該株の増殖を誘導する。ＬＰＡは、ＬＰＡ1シグナル伝達を介して、ヒト大腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着および血管形成因子の分泌を誘導する。その他のヒト大腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは、細胞増殖および血管形成因子の分泌を亢進する。ＬＰＡ代謝の遺伝学的もしくは生理学的操作、受容体シグナル伝達の特異的阻害および下流シグナル伝達の阻害は、癌治療のためのアプローチを指し示す。
【０２００】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、癌の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、悪性および良性増殖性疾患の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、腫瘍細胞の増殖、癌の浸潤および転移、胸腺中皮腫（Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603-1610）または腹膜中皮腫、癌疼痛、骨転移（Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714-1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643-9648）を予防するか、または減少させるために用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および第２の治療剤を哺乳類に投与することを特徴とする哺乳類における癌の治療方法であり、第２の治療剤は抗癌剤である。
【０２０１】
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御されない方法で増殖し、場合によっては、転移（拡散）する傾向にある異常な増殖を示す細胞を意味する。癌タイプには、以下に限定されないが、転移を伴うか、または伴わないいずれの病期における固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓またはその他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）または血液学的腫瘍（例えば、白血病）が含まれる。
【０２０２】
卵巣癌患者からの腹水および乳房癌滲出液中のＬＰＡおよび小嚢のレベルの上昇は、早期の診断用マーカー、予後指標または治療に対する応答の指標でありうることを示す（Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582-591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185-1191, 2004）。ＬＰＡレベルは、その対応する血漿サンプルより腹水サンプル中で一貫して高い。
【０２０３】
呼吸器およびアレルギー性障害
ある態様において、ＬＰＡは、呼吸器疾患の病理発生の病因となる。ある態様において、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症促進効果には、マスト細胞の脱顆粒、平滑筋の収縮および樹状細胞からのサイトカイン放出が含まれる。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞は全て、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡに関する複数のＧＰＣＲクローニング研究により、肺のＬＰＡ1、ＬＰＡ2およびＬＰＡ3のｍＲＮＡの存在が確認された（J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188-1196, 2000）。
【０２０４】
傷害部位で活性化した血小板からのＬＰＡ放出および線維芽細胞の増殖と収縮を促進する能力は、創傷修復メディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気道疾患に関連して、喘息は、不適当な気道「修復」プロセスが気道の構造「再形成」を生じてしまう炎症疾患である。喘息では、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、その他の吸入された環境物質、細菌およびウイルスを含む様々な発作因子により進行中の傷害に依存して、喘息を特徴付ける慢性炎症を引き起こす。
【０２０５】
ある態様において、各喘息患者では、ＬＰＡを含む正常な修復メディエーターの放出が増悪されるか、あるいは修復メディエーターの作用が不適当に持続して不適当な気道再形成を生じる。喘息で見られる再形成された気道の主な構造的特徴には、網状板（気道上皮細胞直下の基底膜様構造）の肥大、筋線維芽細胞の増加および活性化、平滑筋層の肥厚、粘液腺および粘液分泌の増加、ならびに気道壁全体にわたる結合組織および毛細血管床の変化が含まれる。ある態様において、ＬＰＡは、気道のこれらの構造変化の原因となる。ある態様において、ＬＰＡは、喘息の急性気道過敏性に関連する。再形成された喘息気道の内腔は、気道壁の肥厚のためより狭く、これにより空気の流れが減少する。ある態様において、ＬＰＡは、喘息気道の長期間の構造再形成および急性過敏性の原因となる。ある態様において、ＬＰＡは、喘息の急性増悪の主な特徴である過敏性に関与する。
【０２０６】
ＬＰＡによって介在される細胞応答に加えて、これらの応答を生じるＬＰＡシグナル伝達経路構成成分のいくつかが喘息に関連する。ＥＧＦ受容体の上流調節は、ＬＰＡによって誘導され、喘息の気道においても見られる（M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907-1912, 1998）。慢性炎症は喘息の一因であり、ＬＰＡによって活性化される転写因子のいくつかが炎症に関連することが知られている（Ediger et al., Eur Respir J 21:759-769, 2003）。
【０２０７】
ある態様において、ＬＰＡによって活性化される線維芽細胞の増殖および収縮ならびに細胞外マトリックスの分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患中に存在する細気管支周囲の線維症のようなその他の気道疾患の線維芽増殖性の特徴に関与する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症を伴い、その特徴は、肺胞の損傷を修復する試みを示すものと考えられている。別の態様において、ＬＰＡは、コラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増加する線維性間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎に関連する。別の態様において、ＬＰＡは、慢性閉塞性肺疾患を構成する様々な症候群のいくつかに関連する。
【０２０８】
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、そう痒反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管再形成、および侵害受容性屈筋反応を生じる。ＬＰＡはまた、マスト細胞からヒスタミン放出を生じる。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは、平滑筋の収縮、血漿の浸出および粘液産生などの様々な反応を誘導する。血漿の浸出は、漏出および後の気道壁浮腫が気道過敏性の進行に関与することから、気道において重要である。血漿の浸出は、眼球アレルギー疾患の結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻閉を進行する（Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006）。ある態様において、ＬＰＡによって生じた血漿の浸出は、１つまたはそれ以上のＬＰＡ受容体によるマスト細胞からのヒスタミン放出によって介在される。ある態様において、ＬＰＡ受容体には、ＬＰＡ1および／またはＬＰＡ3が含まれる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における様々なアレルギー性障害の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における呼吸器疾患、障害または疾病の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における喘息の治療に用いられる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
【０２０９】
本明細書で用いられる用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜および肋間筋）および神経などの呼吸に関する器官を患う疾患を意味する。呼吸器疾患には、以下に限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床性喘息（clinical asthma）、夜間性喘息、アレルギー誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または肺気腫が含まれる慢性閉塞性肺疾患、肺の高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症が含まれる。
【０２１０】
本明細書で用いられる用語「喘息」は、いずれかの原因（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）の気道狭窄を伴った肺の気体流の変動によって特徴付けられる肺障害を意味する。用語「喘息」は、原因を示す１つまたはそれ以上の形容詞と共に用いられうる。
【０２１１】
ある態様において、哺乳類の慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で提供される。さらに、慢性閉塞性肺疾患には、以下に限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺の高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症ならびに嚢胞性線維症が含まれる。
【０２１２】
神経系
神経系は、ＬＰＡ1発現の主要な部位であり；脳の発生を通して空間的かつ時間的に調節されている。中枢神経系（ＣＮＳ）のミエリン形成細胞であるオリゴデンドロサイトは、哺乳類においてＬＰＡ1を発現する。さらに、末梢神経系のミエリン形成細胞であるシュワン細胞もまた、シュワン細胞の生存および形態形成を調節するＬＰＡ1を発現する。これらの観察により、神経形成、細胞生存および髄鞘形成における受容体介在型のＬＰＡシグナル伝達の重要な機能が確認される。
【０２１３】
末梢神経系細胞株のＬＰＡへの曝露は、それらのプロセスの急速な退縮を生じ、その結果、細胞の円形化を起こし、これは、一部、アクチン細胞骨格の重合により介在された。ある態様において、ＬＰＡは、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出すると、病態下で神経変性を引き起こす（Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203-10, 1995）。脳皮質に由来する不死化したＣＮＳ神経芽細胞株はまた、ＬＰＡ曝露に対してＲｈｏ活性化およびアクトミオシン相互作用を介した退縮応答を示す。ある態様において、ＬＰＡは、虚血後神経損傷に関連する（J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998）。
【０２１４】
ある態様において、哺乳類の神経系障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が提供される。本明細書で用いられる「神経系障害」は、脳、脊髄または末梢神経系の構造または機能を変化させる疾病を意味し、これには、以下に限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、鈍的外傷または外科的外傷後に見出されたもの（外科手術後の認知機能障害および脊髄もしくは脳幹傷害）、ならびに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経の障害態様が含まれる。
【０２１５】
ある態様において、哺乳類のＣＮＳ障害の治療または予防における使用のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が提供される。ＣＮＳ障害には、以下に限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、外科手術後の認知機能障害、片頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄傷害、脳浮腫および頭部傷害が含まれる。
【０２１６】
心血管障害
リゾリン脂質受容体を標的として欠失させた後に観察された心血管の表現形は、血管の発生および成熟、アテローム硬化性プラークの形成および心拍数の維持におけるリゾリン脂質シグナル伝達の重要な役割を明らかにする（Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004）。血管形成は、既存の脈管構造から新たな毛細血管網を形成することであり、通常、創傷治癒、組織の成長および虚血性傷害後の心筋の血管形成に関連する。ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周囲の血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の協調的な細胞増殖、遊走、接着、分化および構築を制御する。ある態様において、血管形成を媒介するこれらのプロセスの調節異常は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍増殖、関節リウマチおよび糖尿病性網膜症を引き起こす（Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003）。
【０２１７】
リゾリン脂質受容体によって引き起こされる下流シグナル伝達経路には、Ｒａｃ依存性ラメリポディア形成（例えば、ＬＰＡ1）およびＲｈｏ依存性ストレス線維形成（例えば、ＬＰＡ1）が含まれ、これらは細胞の遊走および接着に重要である。血管内皮の機能不全は、血管拡張から血管収縮へのバランスを変化させ、アテローム性動脈硬化症の危険因子である高血圧および血管再形成を引き起こしうる（Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005）。
【０２１８】
ＬＰＡは、アテローム性動脈硬化症の進行全般に加えて、その初期（内皮細胞のバリア機能障害および単球接着）および後期（血小板の活性化および動脈内血栓の形成）に関与する。初期では、多くの供給源に由来するＬＰＡは、病変部に蓄積し、血小板上で発現するその関連ＧＰＣＲ（ＬＰＡ1およびＬＰＡ3）を活性化する（Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003）。これは、血小板の形態変化および凝集を引き起こし、動脈内血栓の形成を生じ、心筋梗塞および脳卒中の可能性を高める。その動脈硬化作用の裏付けとして、ＬＰＡは、ＶＳＭＣに対しても細胞分裂促進因子および細胞遊走促進因子であり、内皮細胞およびマクロファージの活性化因子でありうる。ある態様において、循環器疾患にかかっている哺乳類は、血栓および新生内膜プラークの形成を防止するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を享受する。
【０２１９】
ＬＰＡの効果は、主に介在する受容体によるものである。
【０２２０】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における循環器疾患を治療または予防するために用いられる。
【０２２１】
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、心臓もしくは血管またはその両方を患っている疾患を意味し、これには、以下に限定されないが、不整脈（心房もしくは心室またはその両方）；アテローム性動脈硬化症およびその続発症；狭心症；心律動障害；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管の動脈瘤；血管炎、脳卒中；四肢、器官または組織の末梢閉塞性動脈症；脳、心臓またはその他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害；エンドトキシン、外科手術または外傷性ショック；高血圧症、心臓弁膜症、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に伴うものを含む）；単一の器官もしくは組織に限られる血管異常、炎症、不全が含まれる。
【０２２２】
ある態様において、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその続発症である心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中の予防方法または治療方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つ、あるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物または薬剤を哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が本明細書で提供される。
【０２２３】
ある態様において、心筋虚血後の心臓の再灌流傷害および／またはエンドトキシンショックを軽減させるための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする方法が本明細書で提供される。
【０２２４】
ある態様において、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする血管の収縮を減少させるための方法が、本明細書で提供される。
【０２２５】
ある態様において、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳類の血圧上昇を低下させるか、または抑制するための方法が本明細書で提供される。
【０２２６】
炎症
ＬＰＡは、Ｔ／Ｂリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性化／機能を調節することによって免疫応答を調節することが示されている。活性化されたＴ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ1を介してＩＬ−２の産生／細胞増殖を活性化する（Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006）。ＬＰＡで誘発される炎症反応遺伝子の発現は、ＬＰＡ1およびＬＰＡ3によって介在される（Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001-8, 2007）。さらに、ＬＰＡは炎症細胞の走化性を調節する（Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497）。免疫細胞のＬＰＡに応答する増殖およびサイトカイン分泌活性（J. Imuunol. 1999, 162, 2049）、ＬＰＡに応答する血小板凝集活性、単球の遊走活性の促進、線維芽細胞のＮＦ−κＢの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチンの亢進などが知られている。よって、ＬＰＡは様々な炎症／免疫疾患と関連している。
【０２２７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類における炎症を治療または予防するために用いられる。ある態様において、ＬＰＡ1および／またはＬＰＡ3のアンタゴニストは、哺乳類における炎症／免疫疾患の治療または予防に用いられる。ある態様において、ＬＰＡ1のアンタゴニストは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物である。
【０２２８】
炎症／免疫疾患の例には、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種間もしくは異種間移植片（器官、骨髄、幹細胞およびその他の細胞および組織）拒絶反応、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変症、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が含まれる。
【０２２９】
その他の疾患、障害または疾病
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を哺乳類に投与することによって、臨床的に明らかになったＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の進行を治療し、予防し、改善し、停止または遅延させるための方法、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病に付随または関連する症状を治療するための方法である。ある態様において、前記対象は、投与時にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病にすでにかかっているか、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病を発症するリスクを有する。
【０２３０】
ある態様において、哺乳類におけるＬＰＡ1の活性は、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの（少なくとも１回の）投与によって直接的または間接的に調節される。かかる調節には、以下に限定されないが、ＬＰＡ1活性の減少および／または阻害が含まれる。さらなる態様において、哺乳類におけるＬＰＡ活性は、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つの（少なくとも１回の）投与によって直接的または間接的に調節される（減少および阻害が含まれる）。かかる調節には、以下に限定されないが、ＬＰＡ受容体の活性の減少および／または阻害が含まれる。ある態様において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ1である。
【０２３１】
ある態様において、ＬＰＡは、膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮活性を有し、前立腺由来の上皮細胞の増殖を促進する（The Journal of urology , 1999, vol. 162, pp. 1779-1784; The Journal of urology , 2000, vol. 163, pp. 1027-1032）。別の態様において、ＬＰＡはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内圧を上昇させる（ＷＯ ０２／０６２３８９）。
【０２３２】
ある態様において、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞補充の予防方法もしくは治療方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする方法である。
【０２３３】
ある態様において、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎を含む）の治療方法である。
【０２３４】
ある態様において、本明細書に記載の方法には、治療上有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を患者に投与し、その患者が治療に応答するか、または応答しないかを決定することによる、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病にかかっているか、またはかかっていないかの診断または決定が含まれる。
【０２３５】
ある態様において、ＬＰＡ1のアンタゴニストであり、以下に限定されないが、肺線維症、腎臓線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺の高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性疾患が含まれる１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患にかかっている患者を治療するために用いられる、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグおよび医薬的に許容される溶媒和物が本明細書で提供される。ある態様において、ＬＰＡ依存性疾病または疾患には、絶対的もしくは相対的に過剰なＬＰＡが存在するか、および／または観察されるものが含まれる。
【０２３６】
前記態様のいずれにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病には、以下に限定されないが、器官の線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺の高血圧症、肺または胸膜の線維症、腹膜の線維症、関節炎、アレルギー、癌、循環器疾患、呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中および癌が含まれる。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、生体内レーザー屈折矯正術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術によって生じた角膜の感受性低下、角膜変性によって生じた角膜の感受性低下およびそれらに伴って引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
【０２３８】
ある態様において、哺乳類の眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春期の角結膜炎および乳頭結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で供される。
【０２３９】
ある態様において、哺乳類のドライアイを伴うシェーグレン疾患または炎症疾患の治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で供される。
【０２４０】
ある態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ1）は、骨関節炎の病理発生に関連する（Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790-1797）。ある態様において、哺乳類の骨関節炎の治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で供される。
【０２４１】
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ1、ＬＰＡ3）は、関節リウマチの病理発生に関与する（Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587-600）。ある態様において、哺乳類の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で供される。
【０２４２】
ある態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ1）は脂肪生成に関与する（Simon et al, J.Biol.Chem., 2005, vol.280, no.15, p.14656）。ある態様において、脂肪組織の形成の促進における式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の使用であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つを哺乳類に少なくとも１回投与することを特徴とする使用が本明細書で供される。
【０２４３】
化合物
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物（その医薬的に許容される塩、医薬的に許容されるプロドラッグおよび医薬的に許容される溶媒和物を含む）は、ＬＰＡ1に拮抗するか、またはＬＰＡ1を調節し、ＬＰＡ1依存性またはＬＰＡ1介在性疾病または疾患にかかっている患者を治療するために用いられる。
【０２４４】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供される：
【化２０】
2013501064.tif 000021
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであって；
ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
環Ａは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレンあるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａ上の各置換基は、ＨまたはＲAであり；
環Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレンあるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBであり；
Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレンあるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
ＣＹは、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリールあるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCであり；あるいは
Ｒ8およびＣＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換または無置換炭素環あるいは置換または無置換ヘテロ環を形成し；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−ＳＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものであって；
各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリールあるいは置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択され；あるいは
同じＮ原子に結合している２個のＲ9基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリールおよび置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択される］。
【０２４５】
いずれの全ての態様において、置換基は、列挙された選択肢の一部から選択される。例えば、ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、シクロプロピルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。他の態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。なお他の態様において、Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。ある態様において、Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨＣＨ2またはシクロプロピルである。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨＣＨ2である。ある態様において、Ｒ3は、−ＣＨ3である。
【０２４６】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換アリーレンあるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａ上の各置換基は、ＨまたはＲAである。
【０２４７】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、あるいは置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａ上の各置換基は、ＨまたはＲAである。
【０２４８】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａ上の各置換基は、ＨまたはＲAである。
【０２４９】
ある態様において、環Ａは、置換または無置換フェニレンあるいは置換または無置換ピリジニレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａ上の各置換基は、ＨまたはＲAである。
【０２５０】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、置換または無置換二環式シクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレンあるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２５１】
ある態様において、ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０２５２】
ある態様において、ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０２５３】
ある態様において、基
【化２１】
2013501064.tif 000022
は、環Ａの隣接していない環原子上にある。
【０２５４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２２】
2013501064.tif 000023
式（ＩＩ）
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲAおよびＮから選択される］
の構造を有する。
【０２５５】
ある態様において、各ＲAは、独立して、ハロゲン、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ3から選択される。
【０２５６】
ある態様において、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、ＣＨまたはＣＲAである。ある態様において、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、ＣＨである。
【０２５７】
ある態様において、Ａ1、Ａ2およびＡ3のうちの１つは、Ｎである。
【０２５８】
ある態様において、Ａ1はＮである。ある態様において、Ａ2はＮである。ある態様において、Ａ3はＮである。
【０２５９】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。
【０２６０】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹである。
【０２６１】
ある態様において、Ｒ7は、Ｈである。ある態様において、Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある態様において、Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルである。ある他の態様において、Ｒ8は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。なお他の態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。ある態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3である。
【０２６２】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2ＲDである。ある態様において、ＲDは、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０２６３】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈである。
【０２６４】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、あるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCであり；あるいはＲ8およびＣＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換または無置換炭素環あるいは置換または無置換ヘテロ環を形成する。
【０２６５】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換アリールあるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCである。
【０２６６】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換単環式シクロアルキル、置換または無置換二環式シクロアルキル、置換または無置換フェニル、置換または無置換ナフチル、０〜４個のＮ原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリールあるいは０〜４個のＮ原子を含有する置換または無置換二環式ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCである。
【０２６７】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換フェニル、あるいは１〜３個のＮ原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリールであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCである。
【０２６８】
ある態様において、各ＲCは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０２６９】
ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、Ａは、置換されていないか、またはＲAで一置換されている。ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、Ａは置換されていない。
【０２７０】
ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、Ｂは、置換されていないか、またはＲBで一置換されている。ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、Ｂは置換されていない。
【０２７１】
ある態様において、本明細書に記載の態様のいずれかにおいて、ＣＹは、置換されていないか、またはＲCで一置換されている。
【０２７２】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、あるいは置換または無置換ヘテロアルキレンである。
【０２７３】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6アルキレンまたはＣ3−Ｃ6アルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンである。ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6アルキレンまたはＣ3−Ｃ6アルキレンＣ1−Ｃ2アルキレンである。ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6アルキレンまたはＣ3アルキレンＣ1−Ｃ2アルキレンである。
【０２７４】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレンまたはＣ1−Ｃ6ヘテロアルキレンである。
【０２７５】
別の態様において、Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−である。
【０２７６】
ある他の態様において、Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−である。なお他の態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−である。なお他の態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−である。ある態様において、Ｌ2は、非存在である。なお他の態様において、Ｌ2は、−ＣＨ2−である。ある態様において、Ｌ2は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−である。
【０２７７】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、置換または無置換二環式シクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換フェニレン、置換または無置換ナフチレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２７８】
ある態様において、各ＲBは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０２７９】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｏ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−Ｓ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＳＯ−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−ＳＯ2−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−ＮＲ11−、−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−、−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−であって；Ｒ11は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキレンである。
【０２８０】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＮＨＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である。ある他の態様において、Ｌ2は、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−または−ＮＨＣＨ2−である。ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−または−ＣＨ2Ｏ−である。ある態様において、Ｌ2は、非存在である。
【０２８１】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｏ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−Ｓ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−Ｓ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ3アルキレン−、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6アルキレン−、−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ2アルキレン−または−ＮＲ11−Ｃ1−Ｃ4アルキレン−であり；Ｒ11は、ＨまたはＣ1−Ｃ2アルキレンである。
【０２８２】
ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイルまたはシクロヘキシル−１，１−ジイルである。ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイルまたはシクロペンチル−１，１−ジイルである。ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイルである。
【０２８３】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＣ（ＣＨ3）2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−である。
【０２８４】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＣ（ＣＨ3）2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2−である。
【０２８５】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−である。ある態様において、Ｌ1は、非存在である。ある態様において、Ｌ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−または−Ｃ（ＣＨ3）2−である。ある態様において、Ｌ1は−ＣＨ2−である。
【０２８６】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式シクロアルキレン、あるいは置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２８７】
ある他の態様において、環Ｂは、置換または無置換シクロペンチレン、置換または無置換シクロペンテニレン、置換または無置換シクロヘキシレン、置換または無置換シクロヘキセニレンあるいは置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２８８】
他の態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。他の態様において、環Ｂは、無置換フェニレンである。
【０２８９】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換二環式ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換単環式ヘテロアリーレンあるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２９０】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換単環式ヘテロアリーレン、あるいは置換または無置換二環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２９１】
ある態様において、環Ｂは、環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２９２】
ある態様において、環Ｂは、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBである。
【０２９３】
ある態様において、環Ｂは、フェニレン、ナフチレン、フラニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、キノリニレン、イソキノリニレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、ナフチリジニレン、インドリレン、インダゾリレン、ベンゾオキサゾリレン、ベンズイソオキサゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、ベンゾチアゾリレン、ベンズイミダゾリレン、プリニレン、シンノリニレン、フタラジニレン、プテリジニレン、ピリドピリミジニレン、ピラゾロピリミジニレン、アザインドリレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレンから選択される無置換または置換二価環である。
【０２９４】
ある態様において、環Ｂは、フェニレン、フラニレン、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレンから選択される無置換または置換二価環である。
【０２９５】
ある態様において、環Ｂは、ピロリレン、オキサゾリレン、チアゾリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、イソオキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、トリアジニレン、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロアルキレンおよびシクロアルケニレンから選択される無置換または置換二価環である。
【０２９６】
ある態様において、Ｒ4は、
【化２３】
2013501064.tif 000024
である。
【０２９７】
ある態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3または−ＣＦ3である。他の態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3である。
【０２９８】
ある態様において、Ｒ4は、
【化２４】
2013501064.tif 000025
である。他の態様において、Ｒ4は、
【化２５】
2013501064.tif 000026
である。
【０２９９】
ある態様において、ＣＹは、置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹ上の各置換基は、ＨまたはＲCであり；各ＲCは、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。ある態様において、ＣＹは、置換または無置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。ある態様において、ＣＹは、シクロプロピルである。
【０３００】
ある態様において、各ＲCは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ3から選択される。
【０３０１】
ある態様において、ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−フェニルである。
【０３０２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2013501064.tif 000027
式（ＩＩＩ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ａ4は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルあるいは置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである］
の構造を有する。
【０３０３】
ある態様において、Ｌ1は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイル、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−である。ある態様において、Ｌ1は非存在である。
【０３０４】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ2は非存在である。ある態様において、Ｌ2は、−ＣＨ2−である。
【０３０５】
ある態様において、Ａ1は、ＣＨである。
【０３０６】
ある態様において、Ａ4は、ＣＨである。
【０３０７】
ある態様において、ＣＹは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または無置換シクロヘキセニルあるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、ＣＹは、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、ＣＹは、シクロプロピルである。
【０３０８】
ある態様において、ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−フェニルである。
【０３０９】
ある態様において、Ｌ1は、シクロプロピル−１，１−ジイルであり；Ｌ2は、非存在であり；ＣＹは、シクロプロピルである。
【０３１０】
ある態様において、Ａ1は、ＣＨであり；ならびにＡ4は、ＣＨである。
【０３１１】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：
【化２７】
2013501064.tif 000028
を有する。
【０３１２】
ある態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、構造：
【化２８】
2013501064.tif 000029
を有する。
【０３１３】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化２９】
2013501064.tif 000030
式（ＩＶ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
ｎは、１、２または３である］
の構造を有する。
【０３１４】
ある態様において、Ｌ2は、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−である。ある態様において、Ｌ2は、非存在である。
【０３１５】
ある態様において、Ａ1は、ＣＨまたはＣＲAである。ある態様において、Ａ1は、ＣＨである。
【０３１６】
ある態様において、Ａ1は、Ｎである。
【０３１７】
ある態様において、ＣＹは、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ（ＣＨ3）2、−ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）2、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）3、−ＣＨ2（ＣＨ3）3、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。
【０３１８】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹである。
【０３１９】
ある態様において、ｎは、１である。
【０３２０】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（シクロプロピル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2−（置換または無置換フェニル）あるいは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（置換または無置換フェニル）であって；ＣＹが置換される場合、ＣＹは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（シクロプロピル）である。
【０３２１】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹである。ある態様において、ＣＹは、−Ｃ（ＣＨ3）3またはＣ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０３２２】
ある態様において、式（ＩＶ）の化合物は、下記の構造：
【化３０】
2013501064.tif 000031
を有する。
【０３２３】
ある態様において、本化合物は、下記の構造：
【化３１】
2013501064.tif 000032
を有する。
【０３２４】
ある他の態様において、本化合物は、下記の構造：
【化３２】
2013501064.tif 000033
を有する。
【０３２５】
ある態様において、Ｒ4は、
【化３３】
2013501064.tif 000034
である。ある態様において、Ｒ4は、
【化３４】
2013501064.tif 000035
である。
【０３２６】
ある態様において、Ｒ4は、
【化３５】
2013501064.tif 000036
である。ある態様において、Ｒ4は、
【化３６】
2013501064.tif 000037
である。
【０３２７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の構造またはその医薬的に許容される塩を有する：
【化３７】
2013501064.tif 000038
式（Ｖ）
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、テトラゾリル、または５−オキソ−２，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルであって；ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹであって；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
ＣＹは、置換または無置換Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルあるいは置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１または２個のＲCで置換され；
Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルあるいは置換または無置換フェニルであり；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルあるいは置換または無置換フェニルであり；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、１、２、３または４であり；
ｐは、０、１または２である］。
【０３２８】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10またはテトラゾリルであり；Ｒ3は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；Ｒ7はＨであり；Ｒ8は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキルあるいは置換または無置換フェニルであり；各ＲAは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ3から選択され；各ＲBは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ3から選択され；各ＲCは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＦ3および−ＯＣＨ3から選択され；ｍは、０または１であり；
【０３２９】
ｎは、１、２または３であり；ｐは、０または１である。
【０３３０】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈまたは−ＣＯ2ＲDであり；ＲDは、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹであって；Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；ＣＹは、置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１または２個のＲCで置換される。
【０３３１】
ある態様において、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物は、下記の構造：
【化３８】
2013501064.tif 000039
を有する。
【０３３２】
ある態様において、Ｒ1は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10であり；Ｒ3は、Ｈ、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；Ｒ10は、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ3である。
【０３３３】
ある態様において、Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ3）−（置換または無置換フェニル）であって；フェニルが置換される場合、フェニルは、ＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3であり；ｎは、１である。
【０３３４】
ある態様において、Ｒ4は、
【化３９】
2013501064.tif 000040
であり；ＣＹは、置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換フェニルである場合、フェニルは、１または２個のＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＨ3、−ＣＦ3または−ＯＣＨ3であり；ｎは、１である。
【０３３５】
ある態様において、Ｒ8は、−ＣＨ3であり；ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである。
【０３３６】
ある態様において、式（Ｉ）または式（Ｖ）の化合物は、下記の構造：
【化４０】
2013501064.tif 000041
を有する。
【０３３７】
ある態様において、Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈであり；ＣＹは、フェニル、２−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニルまたは４−シアノフェニルである。
【０３３８】
ある態様において、ＣＹは、フェニルである。
【０３３９】
ある態様において、ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。
【０３４０】
ある態様において、ＲCはＣｌである。ある態様において、ＲCはＦである。
【０３４１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：
【化４１】
2013501064.tif 000042
を有する。
【０３４２】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は、下記の構造：
【化４２】
2013501064.tif 000043
のうちの１つを有する。
【０３４３】
ある態様において、３−置換−｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、３−置換基は、−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1である］、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供されるものであって；Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレンおよび置換または無置換ヘテロアリーレンから選択される二価基であって、基Ｂが置換される場合、環Ｂ上の各置換基は、ＨまたはＲBであり；各ＲBは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレンあるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；ＲCは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０３４４】
ある態様において、４−置換−｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、４−置換基は、−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1である］、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供されるものであって；Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレンおよび置換または無置換ヘテロアリーレンから選択される二価基であって、環Ｂが置換される場合、環Ｂ上の置換基は、ＨまたはＲBであり；各ＲBは、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択され；Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレンあるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；ＲCは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択される。
【０３４５】
ある態様において、ＲCは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である。ある他の態様において、ＲCは、ＦまたはＣｌである。他の態様において、ＲCは、Ｃｌである。なお他の態様において、ＲCは、Ｆである。
【０３４６】
ある態様において、４−置換−｛４−［１−（ＣＹ）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、４−置換基は、−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1であり、ＣＹは、本明細書に記載されるとおりである］が提供される。
【０３４７】
ある態様において、３−置換−｛４−［１−（ＣＹ）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物［式中、３−置換基は、−Ｌ2−Ｂ−Ｌ1−Ｒ1であり、ＣＹは、本明細書に記載されるとおりである］が提供される。
【０３４８】
ある態様において、Ａは、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、Ｂは、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、ＣＹは、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、Ｌ2は、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、Ｌ1は、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、Ｒ8は、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、Ｒ1は、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、ＲAは、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。ある態様において、ＲCは、表１から７のいずれか１つに記載されるとおりである。
【０３４９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は：
【化４３】
2013501064.tif 000044
から選択される構造を有する。
【０３５０】
様々な変数について上記基のいずれの組み合わせも本明細書に包含される。明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を供するように当業者によって選択される。
【０３５１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物には、以下に限定されないが、表１から７に記載されるものが含まれる：
表１：
【化４４】
2013501064.tif 000045
【表１】
2013501064.tif 000046
2013501064.tif 000047
2013501064.tif 000048
2013501064.tif 000049
2013501064.tif 000050
2013501064.tif 000051
2013501064.tif 000052
2013501064.tif 000053
2013501064.tif 000054
表２：
【化４５】
2013501064.tif 000055
【表２】
2013501064.tif 000056
表３：
【化４６】
2013501064.tif 000057
【表３】
2013501064.tif 000058
表４：
【化４７】
2013501064.tif 000059
【表４】
2013501064.tif 000060
2013501064.tif 000061
表５：
【化４８】
2013501064.tif 000062
【表５】
2013501064.tif 000063
表６：
【化４９】
2013501064.tif 000064
【表６】
2013501064.tif 000065
表７：
【化５０】
2013501064.tif 000066
【表７】
2013501064.tif 000067
【０３５２】
ある態様において、表４から６中のフェニ−１，４−イレン（すなわち、環Ｂ）は、フェニ−１，２−イレン、フェニ−１，３−イレン、ピリジン−２，３−イレン、ピリジン−２，４−イレン、ピリジン−２，５−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−３，４−イレン、ピリジン−３，５−イレン、ピリジン−３，６−イレン、ピリジン−４，５−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−５，６−イレン、ピリミジン−２，４−イレン、ピリミジン−２，５−イレン、ピリミジン−４，５−イレン、ピリミジン−４，６−イレン、ピラジン−２，３−イレン、ピラジン−２，５−イレン、ピラジン−２，６−イレン、ピリダジン−３，４−イレン、ピリダジン−３，５−イレン、ピリダジン−３，６−イレン、ピリダジン−４，５−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，２−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，４−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，５−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，３−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，４−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，５−イレン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−イレン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，５−イレン、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１，３−イレンおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１，５−イレンから選択される基で置換される。
【０３５３】
ある態様において、表４から６中のフェニ−１，４−イレン（すなわち、環Ｂ）は、フェニ−１，２−イレン、フェニ−１，３−イレン、ピリジン−２，３−イレン、ピリジン−２，４−イレン、ピリジン−２，５−イレン、ピリジン−２，６−イレン、ピリジン−３，４−イレン、ピリジン−３，５−イレン、ピリジン−３，６−イレン、ピリジン−４，５−イレン、ピリジン−４，６−イレン、ピリジン−５，６−イレン、ピリミジン−２，４−イレン、ピリミジン−２，５−イレン、ピリミジン−４，５−イレン、ピリミジン−４，６−イレン、ピラジン−２，３−イレン、ピラジン−２，５−イレン、ピラジン−２，６−イレン、ピリダジン−３，４−イレン、ピリダジン−３，５−イレン、ピリダジン−３，６−イレン、ピリダジン−４，５−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，２−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，４−イレン、１Ｈ−イミダゾール−１，５−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，３−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，４−イレン、１Ｈ−ピラゾール−１，５−イレン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，４−イレン、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−１，５−イレン、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１，３−イレンおよび１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１，５−イレンから選択される基で置換され；Ｃｌ（すなわち、ＲC）はＦで置換される。
【０３５４】
ある態様において、表４から６中のＣｌ（すなわち、ＲC）はＦで置換される。
【０３５５】
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、標準的な合成技術を用いて、または本明細書に記載の方法を当技術分野で周知の方法と組み合わせて用いて合成される。さらに、本明細書で示される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。
【０３５６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されるか、あるいは、以下に限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒなどの商業的供給源から得られるかのいずれかである。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載されるか、あるいはMarch, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., (Wiley 1992)；Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)およびGreen and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., (Wiley 1999)中で見出されるものを含む公知の技術および物質を用いて合成される。化合物の製造のための一般的な方法は、本明細書で供される式中で見出される様々な部分の導入のための適当な試薬および条件を使用することによって改変することができる。
【０３５７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、下記のスキームで概説されるように製造される。
スキーム１：
【化５１】
2013501064.tif 000068
【０３５８】
ある態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成は、アセト酢酸アルキル化合物をメチルアミンと反応させて構造式１−ＩＩの化合物を得ることから開始する。ある態様において、Ａ1およびＡ2は、各々独立して、ＣＨまたはＮである。ある態様において、Ａ1およびＡ2は、各々、ＣＨである。構造１−ＩＩの化合物は、塩化アセチルと反応して、構造１−ＩＶの化合物を供する。ある態様において、ｎは、０、１または２である。ある態様において、ｎは０である。ある態様において、
【化５２】
2013501064.tif 000069
は、環Ａについて説明されるように、他の環によって置換される。
【０３５９】
構造１−ＩＶの化合物をヒドロキシルアミンおよび酢酸で処理して、構造１−Ｖのイソキサゾール化合物を得る。構造１−Ｖのイソキサゾール化合物のエステル基を加水分解して、構造１−ＶＩのカルボン酸化合物を得る。構造１−ＶＩのカルボン酸化合物を構造１−ＶＩＩのヒドロキシ化合物の存在下でクルチウス転位に付して、構造１−ＶＩＩＩのカルバメート化合物を得る。
【０３６０】
ある態様において、構造２−ＩＩＩのアミン化合物は、スキーム２に概説されるように製造される。
スキーム２
【化５３】
2013501064.tif 000070
【０３６１】
構造２−Ｉのカルボン酸化合物をｔｅｒｔ−ブタノール存在下でクルチウス転位に付して、構造２−ＩＩのカルバメート化合物を得る。ｔｅｒｔ−ブチル基を酸で除去して構造２−ＩＩＩのアミン化合物を得る。
【０３６２】
ある態様において、構造３−ＩＩＩのカルバメート化合物は、スキーム３で概説されるように製造される。
スキーム３
【化５４】
2013501064.tif 000071
【０３６３】
構造２−ＩＩＩのアミン化合物は、構造３−ＩＩのクロロギ酸化合物と反応して、構造３−ＩＩＩのカルバメート化合物を供する。構造３−ＩＩＩのカルバメート化合物は、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の合成に用いられる。
【０３６４】
ある態様において、金属媒介カップリングを用いてスキーム４、スキーム５、スキーム６およびスキーム７に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を得る。
スキーム４
【化５５】
2013501064.tif 000072
【０３６５】
ある態様において、構造４−ＩＩＩの化合物と構造４−Ｉまたは４−ＩＩの化合物とのスズキ反応を用いて、構造４−ＩＶまたは４−Ｖの化合物を供する。ある態様において、構造４−ＩＩＩの化合物のフェニル環は、他の環状基（例えば、ナフチル、シクロアルキル、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール）で置換される。構造４−ＩＶおよび４−Ｖの化合物の製造について考えられる他の金属媒介カップリング反応には、以下に限定されないが、スズキ反応、スティルクロスカップリング反応、ネギシカップリング反応、クマダカップリング反応、ウルマン反応、ヒヤマカップリング反応およびこれらの改良法が含まれる（Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Armin de Meijere (Editor), Francois Diederich (Editor), John Wiley & Sons; 2nd edition, 2004; Oezdemir, et al., Tetrahedron, 2005, 61, 9791-9798; Ackermann, et al., Org. Lett., 2006, 8, 3457-3460; Blakey, et al., J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6046-6047; Dai, et al., Org. Lett., 2004, 6, 221-224; Yoshikai, et al, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17978-17979; Tang, et al, J. Org. Chem., 2006, 71, 2167-2169; Murata, et al., Synthesis, 2001, 2231-2233）。
【０３６６】
ある態様において、金属媒介反応条件のカップリングパートナーには、スキーム５で概説されるものが含まれる。
スキーム５
【化５６】
2013501064.tif 000073
【０３６７】
ある態様において、構造４−Ｉのハライド化合物は、遷移金属媒介反応条件を用いてボリル化剤と反応して、構造５−ＩＩのボロン酸化合物を形成する。構造５−ＩＩのボロン酸化合物は、パラジウム媒介カップリング条件下で構造５−ＩＩＩの化合物と反応して、構造５−ＩＶのビアリールアルデヒド化合物を形成する。
【０３６８】
ある態様において、Ｌ2が−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム６で概説されるように製造される。
スキーム６
【化５７】
2013501064.tif 000074
【０３６９】
ある態様において、構造５−ＩＩのボロン酸エステル化合物は、酸化されて、構造６−ＩＩのヒドロキシ化合物を供する。構造６−ＩＩのヒドロキシ化合物と構造６−ＩＩＩのボロン酸化合物とのウルマンエーテル反応は、構造６−ＩＶの化合物を供する。金属媒介反応などのジアリールエーテル化合物の生成方法には、以下に限定されないが、ウルマンエーテル合成、チャン・ラムカップリングおよびブッフバルト・ハートウィッグ合成が含まれる（D. Ma, Q. Cai, Org. Lett., 2003, 5, 3799-3802; C. G. Bates, et al., Org. Lett., 2002, 4, 2803-2806; C. H. Burgos, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4321-4326; C. H. Burgos, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4321-4326; D. M. T. Chan, et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 2933-2936; Z. Liu, R. C. Larock, J. Org. Chem., 2006, 71, 3198-3209; Y.-J. Chen, H.-H. Chen, Org. Lett., 2006, 8, 5609-5612; F. Li, Q. et al., Org. Lett., 2003, 5, 2169-2171; D. A. Evans, et al., Tetrahedron Letters, 1998, 39, 2937-2940; C.-E. Yeom, et al., Synlett, 2007, 146-150）。
【０３７０】
ある態様において、Ｌ2が-Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム７で概説されるように製造される。
スキーム７
【化５８】
2013501064.tif 000075
【０３７１】
ウルマンエーテル反応は、ボロン酸エステル化合物、ボロン酸化合物または構造５−ＩＩの化合物を構造７−ＩＩの化合物とカップリングさせて、構造７−ＩＩＩの化合物を供するために用いられる。スキーム６について記載されるように、他のカップリング条件が存在する。
【０３７２】
ある態様において、構造８−ＩＩのベンジルハライド化合物は、構造６−ＩＩのヒドロキシ化合物と反応して、構造８−ＩＩＩのエーテル化合物を供する。
スキーム８
【化５９】
2013501064.tif 000076
【０３７３】
構造６−ＩＩのヒドロキシ化合物を構造８−ＩＩのアルキルハライド化合物と適当な塩基および適当な溶媒の存在下で処理すると、構造８−ＩＩＩのエーテル化合物を供する。ある態様において、適当な塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミンなどから選択される。
【０３７４】
ある態様において、Ｌ2がヘテロアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム９で概説されるように製造される。
スキーム９
【化６０】
2013501064.tif 000077
【０３７５】
構造９−Ｉのアルキルハライド化合物を９−ＩＩの化合物で適当な塩基および適当な溶媒の存在下にて処理すると、構造９−ＩＩＩの化合物を生じる。ある態様において、Ｌ2は、−ＣＨ2−Ｏ−、−ＣＨ2−Ｓ−、−ＣＨ2−ＮＨ−などである。
【０３７６】
スキームのいずれにおいて、
【化６１】
2013501064.tif 000078
は、本明細書に記載されるような他の環状基と置き換えることができる。
【０３７７】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を供するために当該技術分野の当業者によって選択される。
【０３７８】
保護基の調製およびそれらの除去に適用できる技術の詳細な説明は、かかる開示について出典明示により本明細書に取り込まれる、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, and Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994に記載されている。
【０３７９】
化合物のさらなる生成
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心は、独立してＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。本明細書で供される化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー型、ならびにこれらの適当な混合物が含まれる。本明細書で供される化合物および方法には、全てのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（entgegen）（Ｅ）およびツザンメン（zusammen）（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適当な混合物が含まれる。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応して一組のジアステレオ異性体化合物／塩を生成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの各立体異性体として製造される。ある態様において、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の態様において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離される。他の態様において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、あるいはジアステレオマー塩を生成し、再結晶またはクロマトグラフィーにより分離させることによって、あるいはこれらの組み合わせによって行われる。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ”Enantiomers, Racemates and Resolutions”, John Wiley And Sons, Inc., 1981。ある態様において、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
【０３８０】
本明細書に記載される方法および組成物には、アモルファス形ならびに（多形体として知られる）結晶形の使用が含まれる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物は、本発明の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と共に、非溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在することができる。本明細書で示される化合物の溶媒和物形態はまた、本明細書で開示されるものと考えられる。
【０３８１】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、プロドラッグとして製造される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を意味する。プロドラッグは、ある状況において、親薬物より投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与により投与可能であるが、親薬物はそうでない場合もある。プロドラッグはまた、親薬物を超えて医薬組成物中で高い溶解度を有することもある。ある態様において、プロドラッグの設計は有効な水溶解度を高める。プロドラッグの非限定的な例としては、水溶解度が移動の妨げとなる細胞膜の通過を容易にするエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶解度が有益である細胞膜内部に一旦入ると代謝的に加水分解されて活性のあるカルボン酸になる本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例としては、ペプチドが代謝されると活性部分が露呈する酸性基に結合している短いペプチド（ポリアミノ酸）でありうる。ある態様において、インビボで投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的、医薬的または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある態様において、プロドラッグは、１つまたはそれ以上の段階またはプロセスによって酵素学的に代謝されて化合物の生物学的、医薬的または治療的に活性な形態となる。
【０３８２】
ある態様において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変化させ、副作用または毒性をマスクし、薬物の香味を向上し、あるいは薬物の他の特徴または特性を変化させるように設計される。インビボでの薬物動態的、薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、医薬的に活性な化合物が知られると、その化合物の設計プロドラッグが可能となる（例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395-407, 2006; T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesを参照のこと）。
【０３８３】
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、このプロドラッグがインビボで代謝されて本明細書に示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を生じるものであり、特許請求の範囲に含まれる。ある場合において、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであってもよい。
【０３８４】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に感受性を有する。それゆえ、適当な置換基の芳香環構造上への導入は、この代謝経路を減少させ、最小にし、または除外する。特定の態様において、芳香環の代謝反応に対する感受性を減少させるか、または除外する適当な置換基は、一例として、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０３８５】
別の態様において、本明細書に記載の化合物は、同位体（例えば、放射性同位体）または別の他の手法で標識され、これらには、以下に限定されないが、発色団または蛍光部分の使用、生物発光標識または化学発光標識が含まれる。
【０３８６】
本明細書に記載の化合物には、同位体で標識された化合物が含まれ、これらは、１つまたはそれ以上の原子が自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で示される様々な式および構造で列挙されるものと同一である。本化合物に導入される同位体の例には、例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体が含まれる。ある態様において、同位体で標識された本明細書に記載の化合物、例えば、3Ｈおよび14Ｃなどの放射性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。ある態様において、重水素などの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少などの代謝安定性の上昇から生じる治療上の利点を供する。
【０３８７】
なおさらなる態様において、本明細書に記載の化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果を得るために用いられる代謝物を生成する必要がある生物への投与に際して代謝される。
【０３８８】
本明細書で用いられる「医薬的に許容される」は、化合物の生物学的活性または特性を抑えることなく、相対的に非毒性である担体または希釈剤などの物質を意味し、この物質は、所望していない生物学的効果を生じることなく、あるいはそれが含有されている組成物の構成成分のいずれかと有害な形で相互作用することなく個体に投与されうる。
【０３８９】
用語「医薬的に許容される塩」は、投与される生物に対して顕著な刺激を引き起こすことなく、化合物の生物学的活性および特性を抑えることがない化合物の製剤を意味する。ある態様において、医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を酸と反応させることによって得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を塩基と反応させて塩を生成することによって得られる。
【０３９０】
本明細書に記載の化合物は、医薬的に許容される塩として製剤化されうるか、および／または用いられうる。医薬的に許容される塩のタイプには、以下に限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形を、医薬的に許容される：無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクテ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など）と反応させることによって生成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンによって置換されると生成される塩が含まれる。ある場合において、本明細書に記載の化合物は、以下に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位しうる。他の場合において、本明細書に記載の化合物は、以下に限定されないが、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を形成しうる。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するのに用いられる許容可能な無機塩基には、以下に限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。
【０３９１】
医薬的に許容される塩の対象には、その溶媒付加形態または結晶形、特に、溶媒和物または多形が含まれるものと理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒との結晶化プロセスの間に形成されうる。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコレートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセスの間に利便的に製造または形成することができる。さらに、本明細書で供される化合物は、非溶媒和物および溶媒和物形態で存在することができる。一般に、溶媒和物形態は、本明細書で供される化合物および方法の目的において非水和物形態と同等であると考えられる。
【０３９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物などの本明細書に記載の化合物は、様々な形態であり、これには、以下に限定されないが、アモルファス形、粉砕した形態およびナノ粒子形態が含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物には、多形としても知られる結晶形態が含まれる。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置（crystal packing arrangements）が含まれる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学的特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度などの様々な因子は、単一の結晶形態を優勢にしうる。
【０３９３】
本明細書を通して、基およびその置換基は、安定な部分および化合物を供するように当業者によって選択されうる。
【０３９４】
特定の用語
特に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲を含む本出願で用いられる下記の用語は、下記に示される定義を有する。明細書および特許請求の範囲で用いられるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、特に明確な断りがなければ、複数の対象が含まれることに留意すべきである。特に断りがなければ、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。本出願において、「または」もしくは「および」の使用は、特に断りがない限り、「および／または」を意味する。さらに、用語「含む」、ならびに「含む（include）」、「含む（includes）」および「含まれる（included）」などの他の形の使用は、限定されるものではない。本明細書で用いられる項目の冒頭は、構成上のみのためであり、記載される対象内容を限定するものと解釈されるべきではない。
【０３９５】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、（炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合を含有しないことを意味する）飽和アルキル基でありうるか、あるいは、アルキル基は、（少なくとも１つの炭素−炭素の二重結合または炭素−炭素の三重結合を含有することを意味する）不飽和アルキル基でありうる。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれであっても分枝または直鎖でありうる。
【０３９６】
「アルキル」基は、１から１０個の炭素原子を有しうる（本明細書に記載される場合、「１から１０」などの広い範囲は、所定の範囲の各整数を意味する；例えば、「１から１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、１０個までの炭素原子、または１０個を含む炭素原子からなりうることを意味するが、本定義はまた、数字範囲が表記されていない用語「アルキル」の存在をも包含する）。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」またはこれに類似する表記で示されうる。例として、「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、アルキル鎖中に１個、２個、、３個、４個、５個または６個の炭素原子が存在することを表記する。ある態様において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブテ−２−エニル、ブテ−３−エニル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれる。ある態様において、アルキルは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０３９７】
用語「アルキレン」は、二価アルキル基を意味する。上記の一価アルキル基のいずれも、そのアルキルから２番目の水素原子を除去することをよってアルキレンとなりうる。ある態様において、アルキレンは、Ｃ1−Ｃ6アルキレンである。別の態様において、アルキレンは、Ｃ1−Ｃ4アルキレンである。典型的なアルキレン基には、以下に限定されないが、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−などが含まれる。
【０３９８】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基（アルキルは本明細書で定義されるとおりである）を意味する。
【０３９９】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）xＨy基（ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される）を意味する。ある態様において、ｘ＝２およびｙ＝０である場合、アルキル基は、それらが結合する窒素原子と一緒になって環状基を形成する。
【０４００】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する脱局在化（delocalized）π電子系を有する平面環を意味する。芳香族環は、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上の原子から形成されうる。芳香族環は、適宜置換される。用語「芳香族」には、炭素環アリール（「アリール」、例えば、フェニル）基およびヘテロ環アリール（または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。この用語には、単環式または縮合環多環式（すなわち、炭素原子の隣接する対を共有する環）基が含まれる。
【０４０１】
用語「炭素環状」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環基を意味する。それゆえ、この用語は、炭素環と、骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有するヘテロ環とを区別する。
【０４０２】
本明細書で用いられるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香族環を意味する。アリール環は、５、６、７、８、９個またはそれ以上の炭素原子によって形成される。アリール基は、適宜置換される。ある態様において、アリールは、フェニルまたはナフタレニルである。ある態様において、アリールは、フェニルである。ある態様において、アリールは、Ｃ6−Ｃ10アリールである。構造により、アリール基は、一価基（monoradical）または二価基（diradical）（すなわち、アリーレン基）であり得る。ある態様において、アリーレンは、Ｃ6−Ｃ10アリーレンである。典型的なアリーレンには、以下に限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エンおよびフェニル−１，４−エンが含まれる。
【０４０３】
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式脂肪族、非芳香族基（環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である）を意味する。シクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和でありうる。シクロアルキルは、芳香族環と縮合されてもよく、結合点は、芳香族環炭素原子ではない炭素である。シクロアルキル基には、３から１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例には、以下に限定されないが、下記の部分：
【化６２】
2013501064.tif 000079
が含まれる。ある態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよい。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基または二価基（すなわち、以下に限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイルなどのシクロアルキレン基）でありうる。ある態様において、シクロアルキルは、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルである。
【０４０４】
用語「ハロ」、あるいは「ハロゲン」または「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０４０５】
用語「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子によって置き換えられたアルキル基を意味する。ある態様において、ハロアルキルは、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルである。
【０４０６】
用語「ハロアルキレン」は、１つまたはそれ以上の水素原子が１つまたはそれ以上のハロゲン原子によって置き換えられたアルキレン基を意味する。ある態様において、ハロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキレンである。別の態様において、ハロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキレンである。
【０４０７】
用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキルを意味する。ある態様において、フルオロアルキルは、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキルである。
【０４０８】
用語「フルオロアルキレン」は、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられたアルキレンを意味する。ある態様において、フルオロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレンである。別の態様において、フルオロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキレンである。
【０４０９】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つまたはそれ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択されるものであるアルキル基を意味する。ある態様において、ヘテロアルキルは、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキルである。
【０４１０】
用語「ヘテロアルキレン」は、アルキルの１つまたはそれ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはこれらの組み合わせから選択されるものであるアルキレン基を意味する。ある態様において、ヘテロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレンである。別の態様において、ヘテロアルキレンは、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレンである。典型的なヘテロアルキレンには、以下に限定されないが、−ＯＣＨ2−、−ＯＣＨ（ＣＨ3）−、−ＯＣ（ＣＨ3）2−、−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｏ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＳＣＨ2−、−ＳＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＣ（ＣＨ3）2−、−ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｓ−、−Ｃ（ＣＨ3）2Ｓ−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ−、−ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ2−、−ＳＯ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＳＯ2Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＳＯ2−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ2−、−ＮＨＣＨ2−、−ＮＨＣＨ（ＣＨ3）−、−ＮＨＣ（ＣＨ3）2−、−ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ−、−Ｃ（ＣＨ3）2ＮＨ−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2−、−ＣＨ2ＮＨＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2−などが含まれる。
【０４１１】
用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環状」は、環中に１から４個のヘテロ原子を含有するヘテロ芳香族環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環基としても知られる）を意味し、環中の各ヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択されるものであって、各ヘテロ環基は、その環基中に４から１０個の原子を有し、いずれの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有しないことを条件とする。非芳香族ヘテロ環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）には、それらの環基中に３個のみの原子を有する基が含まれるが、芳香族ヘテロ環基は、環基中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。ヘテロ環基には、ベンゾ縮合環基が含まれる。３員ヘテロ環基の一例は、アジリジニルである。４員ヘテロ環基の一例は、アゼチジニルである。５員ヘテロ環基の一例は、チアゾリルである。６員ヘテロ環基の一例は、ピリジルであり、１０員ヘテロ環基の一例は、キノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］へプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合でありうる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合）またはピロール−３−イル（Ｃ結合）でありうる。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ結合）、あるいはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（全てＣ結合）でありうる。ヘテロ環基には、ベンゾ縮合環基が含まれる。非芳香族ヘテロ環は、ピロリジン−２−オンなどの１または２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換されうる。
【０４１２】
用語「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子が含まれるアリール基を意味する。ヘテロアリール基の例として、下記の部分：
【化６３】
2013501064.tif 000080
が含まれる。単環式ヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびフラザニルが含まれる。ある態様において、ヘテロアリールは、０〜３個のＮ原子を含有する。別の態様において、ヘテロアリールは、１〜３個のＮ原子を含有する。別の態様において、ヘテロアリールは、０〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含有する。別の態様において、ヘテロアリールは、単環式または二環式ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ9ヘテロアリールである。ある態様において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ1−Ｃ5ヘテロアリールである。ある態様において、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。ある態様において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ6−Ｃ9ヘテロアリールである。構造に応じて、ヘテロアリール基は、一価基または二価基（すなわち、ヘテロアリーレン基）でありうる。
【０４１３】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環」基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を意味する。前記の基は、アリールまたはヘテロアリールと縮合されてもよい。ヘテロシクロアルキル基（非芳香ヘテロ環とも呼ばれる）の例としては、
【化６４】
2013501064.tif 000081
が含まれる。ある態様において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノリル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから選択される。用語ヘテロ脂環には、単糖、二糖およびオリゴ糖を含むが、これらだけに限定されない炭水化物の全ての環型が含まれる。ある態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ2−Ｃ10ヘテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ4−Ｃ10ヘテロシクロアルキルである。ある態様において、ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子を含有する。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子または０〜１個のＳ原子を含有する。
【０４１４】
用語「結合」または「単結合」は、その結合によって繋がれた原子が大きな部分構造の一部とされる場合、２つの原子または２つの部分間の化学結合を意味する。一つの態様において、本明細書に記載の基が単結合である場合は、その対象の基は存在せず、よって残りの特定された基の間で結合が形成される。
【０４１５】
用語「員環」には、環状構造のいずれもが含まれる。用語「員」は、環を構成する骨格原子数を意味するものとされる。よって、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは、５員環である。
【０４１６】
用語「部分」は、分子の特定の断片または官能基を意味する。化学部分は、しばしば、分子に組み込まれるか、または付加されている化学物質と理解される。
【０４１７】
本明細書で用いるように、「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸部分として類似する物理学的、生物学的および／または化学的特性を示す官能基または部分を意味する。カルボン酸バイオアイソスターの例には、以下に限定されないが、
【化６５】
2013501064.tif 000082
が含まれる。
【０４１８】
用語「適宜置換される」または「置換される」は、モノ−およびジ−置換アミノ基およびその保護誘導体を含む、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシおよびアミノから別々におよび独立して選択される対象の基が１つまたはそれ以上のさらなる基で置換されうることを意味する。例として、選択置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ2またはＬSＲSであり得、各ＬSは、独立して、単結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）2、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−から選択され；各ＲSは、Ｈ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルから選択されるものである。上記置換基の保護誘導体を形成しうる保護基は、上記のGreene and Wutsなどに記載されている。ある態様において、選択置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ3）2、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンおよびアリールスルホンから選択される。ある態様において、選択的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）2アルキルである。ある態様において、選択的な置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ3）、−Ｎ（ＣＨ3）2、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＦ3、−ＯＣＨ3、−ＯＣＨ2ＣＨ3および−ＯＣＦ3から選択される。ある態様において、置換基は、前記基のうちの１または２つで置換される。ある態様において、置換基は、前記基のうちの１つで置換される。ある態様において、脂肪族炭素原子（芳香族炭素原子を除く非環式または環式、飽和または不飽和炭素原子）上の選択的な置換基には、オキソ（＝Ｏ）が含まれる。
【０４１９】
本明細書で用いるように、「４−置換｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物」は、下記の構造：
【化６６】
2013501064.tif 000083
［式中、４−置換の結合点は、
【化６７】
2013501064.tif 000084
によって表される］
を意味する。
【０４２０】
本明細書で用いられるように、「３−置換｛４−［１−（２−ＲC−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物」は、下記の構造：
【化６８】
2013501064.tif 000085
［式中、３−置換の結合点は、
【化６９】
2013501064.tif 000086
によって表される］
を意味する。
【０４２１】
「４−置換｛４−［１−（ＣＹ）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物」は、下記の構造：
【化７０】
2013501064.tif 000087
［式中、４−置換の結合点は、
【化７１】
2013501064.tif 000088
によって表される］
を意味する。
【０４２２】
「３−置換｛４−［１−（ＣＹ）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンゼン化合物」は、下記の構造：
【化７２】
2013501064.tif 000089
［式中、３−置換の結合点は、
【化７３】
2013501064.tif 000090
によって表される］
を意味する。
【０４２３】
ある態様において、本明細書で示される化合物は、１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各中心は、ＲまたはＳ配置のいずれかで独立して存在する。本明細書で示される化合物には、全てのジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマー形ならびにこれらの適当な混合物が含まれる。立体異性体は、所望であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法によって得られる。
【０４２４】
本明細書に記載の方法および製剤には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の構造を有する化合物の（適当ならば）Ｎ−オキシド、結晶形態（多形として知られる）または医薬的に許容される塩、ならびに同一タイプの活性を有する化合物の活性な代謝物が含まれる。ある状況において、化合物は互変異性体として存在しうる。全ての互変異性体は、本明細書で示される化合物の範囲内に含まれる。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と共に溶媒和物形態で存在する。他の態様において、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和物形態で存在する。
【０４２５】
製剤、組成物または活性成分に関する用語「許容される」は、本明細書で記載されるように、治療される対象の総体的な健康において持続的で有害な効果を有していないことを意味する。
【０４２６】
本明細書で用いられる用語「調節する」は、例として、標的の活性を高め、標的の活性を阻害し、標的の活性を限定し、あるいは標的の活性を持続させることを含む、標的の活性を変化させるために、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用することを意味する。
【０４２７】
本明細書で用いられる用語「修飾因子」は、直接的または間接的のいずれかで標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、以下に限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用が含まれる。１の態様において、修飾因子は、アンタゴニストである。
【０４２８】
本明細書で用いられる用語「アゴニスト」は、特異的な受容体に結合し、細胞内の応答を引き起こす化合物、薬物、酵素活性化因子、ホルモン修飾因子などの分子を意味する。アゴニストは、同一の受容体に結合する（ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質などの）内在性リガンドの作用を模倣する。
【０４２９】
本明細書で用いられる用語「アンタゴニスト」は、別の分子の作用または受容体部位の活性を減少させ、阻害し、または阻止する化合物などの分子を意味する。アンタゴニストには、以下に限定されないが、競合性アンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、非競合性アンタゴニスト、部分アゴニストおよび逆アゴニストが含まれる。
【０４３０】
本明細書で用いられる用語「ＬＰＡ依存性」は、ＬＰＡの非存在下で生じないか、または同程度で生じないであろう疾病または障害を意味する。
【０４３１】
本明細書で用いられる用語「ＬＰＡ介在性」は、ＬＰＡの非存在下で生じうるが、ＬＰＡの存在下でも生じうる疾病または障害を意味する。
【０４３２】
本明細書で用いられる用語「共投与」などは、選択された治療剤の単一患者への投与を包含するものとされ、前記薬剤が同一または異なる時間に同一または異なる投与経路によって投与される治療計画が含まれるものとされる。
【０４３３】
本明細書で用いられる用語「有効量」または「治療上有効量」は、治療される疾患または疾病の１つまたはそれ以上の症状をある程度軽減するための投与薬剤または化合物の十分量を意味する。その結果として、疾患の徴候、症状または原因の減少および／または軽減、あるいはいずれか他の生物学的系の所望される変化となりうる。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患の症状において臨床的に顕著な減少を生じるために必要とされる本明細書に開示の化合物を含む組成物の量である。各個体における適当な「有効量」は、用量漸増試験などの技術を用いて決定されうる。
【０４３４】
本明細書で用いられる用語「高める（enhance）」または「高める（enhancing）」は、所望される効果の効力または期間のいずれかを増加または持続させることを意味する。よって、治療剤の効果を高めることに関して、用語「高める」は、系に対して他の治療剤の効果を効力または期間のいずれかにおいて増加または持続させる能力を意味する。本明細書で用いられる「有効量を高める」は、所望の系において別の治療剤の効果を高めるのに適切な量を意味する。
【０４３５】
用語「キット」および「製品」は、同義語として用いられる。
【０４３６】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される時に生成される化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物」は、化合物が代謝される際に生成される化合物の生物学的に活性な誘導体を意味する。本明細書で用いられる用語「代謝される」は、特定の物質が生物によって変化される（以下に限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応が含まれる）プロセス全般を意味する。よって、酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じうる。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化されたグルクロニン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、化合物を宿主に投与し、この宿主からの組織サンプルを解析すること、あるいは化合物をインビトロで肝細胞とインキュベートし、得られた化合物を解析することのいずれかによって適宜同定される。
【０４３７】
本明細書で用いられる用語「医薬的組み合わせ」は、１つより多くの活性成分の混合または組み合わせから生じる生成物を意味し、活性成分の固定または非固定組み合わせが含まれる。用語「固定組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および共薬剤（co-agent）が、両方とも単一体または単一用量の形で同時に患者に投与される。用語「非固定組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および共薬剤が、特に介在期限なく、同時に、並行または連続して別々の形として患者に投与されるものであって、かかる投与が患者の体内で２つの化合物の有効なレベルを提供するものである。後者はまた、カクテル療法、例えば、３つまたはそれ以上の活性成分の投与に適用する。
【０４３８】
用語「対象」または「患者」は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例には、以下に限定されないが、哺乳類クラスのいずれかのメンバー：ヒト、非ヒト霊長類、例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；愛玩動物、例えば、ウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えば、ラット、マウスおよびモルモットなどを含むげっ歯類が含まれる。ある態様において、前記哺乳類はヒトである。
【０４３９】
本明細書で用いられる用語「治療する（treat）」、「治療する（treating）」または「治療」には、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を軽減、低減または改善し、さらなる症状を予防し、疾患または疾病を阻害し、例えば、予防的および／または治療的のいずれかで疾患または疾病の発症を抑え、疾患または疾病を緩和し、疾患または疾病の退縮を引き起こし、疾患または疾病によって引き起こされた状態を緩和し、あるいは疾患または疾病の症状を止めることが含まれる。
【０４４０】
投与経路
適当な投与経路には、以下に限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、経鼻および局所投与が含まれる。さらに、一例として、非経口送達には、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ管内および鼻腔内注射が含まれる。
【０４４１】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、例えば、しばしば、デボー製剤または持続性放出製剤中で化合物の器官への直接注入によって、全身よりも局所的に投与される。特定の態様において、長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）あるいは筋肉内注入によって投与される。さらに、その他の態様において、薬物は、標的とする薬物送達システム、例えば、器官特異的抗体で覆われたリポゾームで送達される。かかる態様において、そのリポゾームは、器官を標的とし、当該器官によって選択的に取り込まれる。さらなる他の態様において、本発明に記載の化合物は、速放型製剤の形態、持続放出型製剤の形態、または中間放出型製剤の形態で提供される。さらなる他の態様において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【０４４２】
医薬組成物／製剤
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物中に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用できる製剤に加工しやくする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性成分を用いて従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.; Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed.（Lippincott Williams & Wilkins 1999）中で見出すことができる。
【０４４３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む医薬組成物が本明細書で供される。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、併用療法として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物がその他の活性成分と混合された医薬組成物として投与されるものである。その他の態様において、医薬組成物には、他の薬剤または医薬製剤、担体、補助剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳濁剤、溶解促進剤（solution promoter）、浸透圧を調節するための塩および／または緩衝液が含まれる。なお他の態様において、医薬組成物には、他の治療上有益な物質が含まれる。
【０４４４】
本明細書で用いられる医薬組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と、その他の化学的構成成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤あるいは１つまたはそれ以上のこれらの組み合わせとの混合物を意味する。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書で供される治療方法または使用を実施する際に、治療上有効量の本明細書に記載の化合物は、治療されるべき疾患、障害または疾病にかかっている哺乳類に医薬組成物として投与される。ある態様において、哺乳類はヒトである。治療上有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康、用いられる化合物の効力およびその他の因子によって広範囲で変動しうる。本化合物は、単独で、あるいは混合物の構成成分として１つまたはそれ以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。
【０４４５】
本明細書に記載の医薬製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路が含まれる適当な投与経路によって対象に投与される。本明細書に記載の医薬製剤には、以下に限定されないが、水性液体分散剤、自己乳濁化分散剤（self-emulsifying dispersions）、固溶体、リポゾーム分散剤、エアロゾル、固形製剤、散剤、即時放出型製剤、制御放出型製剤、速溶型製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤（multiparticulate formulation）および混合即時制御放出型製剤が含まれる。
【０４４６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が含まれる医薬組成物は、一例として、従来の混合、溶解、造粒化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳濁化、カプセル化、封入または圧縮プロセスなどの従来の方法で製造される。
【０４４７】
医薬組成物には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つが、遊離酸または遊離塩基型または医薬的に許容される塩の形態で活性成分として含まれる。さらに、本明細書に記載の方法および医薬組成物には、Ｎ−オキシド（適宜）、結晶形態、アモルファス形、ならびに同一タイプの活性を有するこれらの化合物の活性な代謝物が含まれる。ある態様において、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と共に非溶媒和物形態または溶媒和物形態で存在する。本明細書で供される化合物の溶媒和物形態はまた、本明細書で開示されているものと考えられる。
【０４４８】
ある態様において、本明細書で供される組成物には、微生物活性を阻害するための１つまたはそれ以上の保存剤が含まれる。適当な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０４４９】
ある態様において、本明細書に記載の製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物およびその他の一般的な安定化剤から利益を享受する。かかる安定化剤の例には、以下に限定されないが、（ａ）約０．５ｗ／ｖ％から約２ｗ／ｖ％  グリセロール、（ｂ）約０．１ｗ／ｖ％から約１ｗ／ｖ％  メチオニン、（ｃ）約０．１ｗ／ｖ％から約２ｗ／ｖ％  モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１ｗ／ｖ％から約２ｗ／ｖ％  アスコルビン酸、（ｆ）０．００３ｗ／ｖ％から約０．０２ｗ／ｖ％  ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１ｗ／ｖ％から約０．０５ｗ／ｖ％  ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）デキストラン硫酸、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）多硫酸ペントサンおよびその他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの二価カチオン；または（ｎ）これらの組み合わせが含まれる。
【０４５０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む本明細書に記載の医薬組成物は、以下に限定されないが、水性経口分散剤、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形経口製剤、エアロゾル、制御放出型製剤、速溶型製剤、発泡性製剤（effervescent formulation）、凍結乾燥剤、錠剤、散剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出型製剤、持続放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤および混合即時制御放出型製剤が含まれる適当な製剤に製剤化される。
【０４５１】
経口用途のための医薬製剤は、１つまたはそれ以上の固形賦形剤を、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物と混合し、得られた混合物を適宜粉砕し、所望であれば、適切な補助剤を加え、造粒物の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コア（dragee cores）を得ることによって得られる。適当な賦形剤には、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガムトラガント、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース製剤；あるいはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどのその他の物質が含まれる。所望であれば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）のような崩壊剤が添加される。ある態様において、同定のため、または活性な化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるため、染料または色素が錠剤または糖衣錠コーティングに加えられる。
【０４５２】
経口投与される医薬製剤には、ゼラチン製の押込み型カプセル、ならびに、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から構成される軟質封止カプセルが含まれる。押込み型カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、場合によっては、安定化剤と混合して含有する。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁される。ある態様において、安定化剤が添加される。
【０４５３】
全ての経口投与用製剤は、かかる投与に適当な用量である。
【０４５４】
ある態様において、固形経口製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、１つまたはそれ以上の下記：抗酸化剤、香味剤、ならびに結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤などの担体物質と混合させることによって調製される。
【０４５５】
ある態様において、本明細書に開示の固形製剤は、錠剤（懸濁錠剤、速溶性錠剤、咀嚼崩壊（bite-disintegration）錠剤、即時崩壊型錠剤、発泡性錠剤またはカプレットを含む)、丸薬、散剤、カプセル剤、固形分散剤、固溶体、生体内分解性製剤、制御放出型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の態様において、医薬製剤は、散剤の形態である。なお他の態様において、医薬製剤は錠剤の形態である。その他の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の医薬製剤はカプセルの形態である。
【０４５６】
ある態様において、固形製剤、例えば、錠剤、発泡性錠剤およびカプセル剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子を、１つまたはそれ以上の医薬賦形剤と混合させて、バルクブレンド（bulk blend）組成物を生成することによって調製される。バルクブレンドは、錠剤、丸薬およびカプセル剤などの同等に有効な単位製剤に容易に分けられる。ある態様において、各単位製剤には、フィルムコーティング剤が含まれる。これらの製剤は、従来の製剤化技術によって製造される。
【０４５７】
従来の製剤化技術には、例えば、（１）乾燥混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾燥または非水性造粒、（５）湿式造粒または（６）溶融の方法のうちの１つまたは組合せが含まれる。その他の方法として、例えば、スプレー乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング（例えば、ウルスター（wurster）コーティング）、接線（tangential）コーティング、トップスプレー、打錠、押出等が含まれる。
【０４５８】
本明細書に記載の固形製剤の使用に適した担体には、以下に限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、三リン酸カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、微結晶セルロース、乳糖、マンニトールなどが含まれる。
【０４５９】
本明細書に記載の固形製剤の使用に適した充填剤には、以下に限定されないが、以下に限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが含まれる。
【０４６０】
本明細書に記載の固形製剤の使用に適した崩壊剤には、以下に限定されないが、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム、メチル結晶性セルロースなどのセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギン酸塩、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンもしくはトラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが含まれる。
【０４６１】
結合剤は、固形経口剤形製剤に接着力を付与し、粉末充填カプセル製剤については、軟質または硬質シェルカプセルに充填されるプラグの形成を補助し、錠剤製剤については、圧縮後に錠剤をそのまま維持し、圧縮または充填ステップ前の混合均質性を確実なものにする。本明細書に記載の固形製剤中の結合剤としての使用に適した物質には、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、酸性多糖、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖類（ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクトースなど）、天然または合成ガム（アカシア、トラガカント、ガッティガム、イサポールの殻の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、カラマツアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなど）などが含まれる。
【０４６２】
一般に、２０〜７０％の結合剤レベルが粉末充填ゼラチンカプセル製剤で用いられる。錠剤製剤における結合剤の使用レベルは、直接圧縮、湿式造粒、ローラー圧縮、またはそれ自体が中程度の結合剤として作用できる充填剤などの他の賦形剤の使用によって変動する。錠剤製剤中の７０％までの結合剤レベルが一般的である。
【０４６３】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した滑沢剤または流動促進剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩（アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛など）、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリン、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウムなどが含まれる。
【０４６４】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した希釈剤には、以下に限定されないが、糖（乳糖、ショ糖およびデキストロースが含まれる）、多糖類（デキストレート（dextrates）およびマルトデキストリンが含まれる）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールが含まれる）、シクロデキストリンなどが含まれる。
【０４６５】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した湿潤剤には、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、第四級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが含まれる。
【０４６６】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した界面活性剤には、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが含まれる。
【０４６７】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した懸濁化剤には、以下に限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約７０００〜約５４００の分子量を有しうる）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガカントガムおよびアカシアガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖類、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが含まれる。
【０４６８】
本明細書に記載の固形製剤における使用に適した抗酸化剤には、例えば、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウムおよびトコフェロールが含まれる。
【０４６９】
本明細書に記載の固体製剤に使用される添加剤には、多くの重複があることが理解されるべきである。したがって、先に列挙した添加剤は、単に例示的なものであり、本明細書に記載の医薬組成物の固形製剤に含まれる添加剤の種類が制限されるものと解釈されるべきである。かかる添加剤の量は、所望される各特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。
【０４７０】
圧縮錠剤は、上記製剤のバルクブレンドを圧縮することによって調製された固形製剤である。
【０４７１】
様々な態様において、錠剤には、１つまたはそれ以上の香味剤が含まれる。
【０４７２】
他の態様において、錠剤には、最終的な圧縮錠剤の周囲にフィルムが含まれる。ある態様において、フィルムコーティングは、製剤から式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の持続放出を可能にする。他の態様において、フィルムコーティングは、患者のコンプライアンスに役立つ（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング剤または糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティング剤は、典型的に、錠剤重量の約１％から約３％の範囲である。
【０４７３】
カプセル剤は、例えば、上記化合物の製剤のバルクブレンドをカプセル内に入れることによって調製されうる。ある態様において、製剤（非水性懸濁液および溶液）は、軟質ゼラチンカプセル内に含有される。他の態様において、製剤は、ＨＰＭＣを含むカプセルなどの標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル内に含有される。他の態様において、製剤はスプリンクルカプセルに含有され、当該カプセルは、全てが嚥下されるか、またはカプセルが開封され、その内容物が食事前に食物に混合される。
【０４７４】
様々な態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子および１つまたはそれ以上の賦形剤は、乾式混合され、経口投与後約３０分、約３５分、約４０分、約４５分、約５０分、約５５分または約６０分以内に実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液に放出する医薬組成物を供するのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮される。
【０４７５】
他の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む散剤は、１つまたはそれ以上の医薬賦形剤および香味剤を含むように製剤化される。かかる散剤は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および任意選択的な医薬賦形剤を混合してバルクブレンド組成物を生成することによって調製される。さらなる態様には、懸濁化剤および／または湿潤剤も含まれる。このバルクブレンドは、単回用量パッケージングまたは複数回用量パッケージング単位に均質に分割される。
【０４７６】
なお他の態様において、発泡性散剤もまた調製される。発泡性塩は、経口投与のために薬剤を水中で分散させるために用いられる。
【０４７７】
ある態様において、医薬固形経口製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の制御放出を供するように製剤化される。制御放出は、長期間にわたる所望のプロファイルに応じて、含まれる製剤からの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の放出を意味する。制御放出プロファイルには、例えば、持続放出、長期放出、パルス放出および遅延放出プロファイルが含まれる。即時放出型組成物とは対照的に、制御放出型組成物は、所定のプロファイルに応じて、長期間にわたり薬剤を対象に送達することが可能である。かかる放出速度は、治療上有効なレベルの薬剤を長期間提供し、それにより従来の即時放出型製剤と比較して、副作用を最少にしつつ長期間の薬理学的反応を提供することができる。かかる長期間の応答は、短時間作用する対応の即時放出型製剤ではなし得ない多くの特有の利益を生じる。
【０４７８】
ある態様において、本明細書に記載の固形製剤は、腸溶性持続放出型製剤として、すなわち、小腸または大腸での放出に影響を与える腸溶性コーティングを利用する本明細書に記載の医薬組成物の経口製剤として製剤化される。ある態様において、腸溶性製剤は、活性成分および／または他の組成成分の顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する、圧縮、成形または押出された錠剤／鋳型（コーティングまたはコーティングされていない）である（錠剤／製剤自体はコーティングされているか、またはコーティングされていない）。ある態様において、腸溶性経口製剤は、コーティングされているか、またはコーティングされていない式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物が含まれるペレット、ビーズまたは顆粒剤を含有するカプセルの形態である。
【０４７９】
コーティング剤は、全体のコーティングがｐＨ約５以下の胃腸液中で溶解せず、ｐＨ約５以上で溶解するような十分な厚さで適用されるべきである。コーティング剤は、典型的に、下記のいずれかから選択される：
【０４８０】
シェラック−このコーティング剤は、ｐＨ＞７の媒体中に溶解する；アクリルポリマー−適当なアクリルポリマーの例には、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムコポリマーが含まれる。オイドラギットシリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ）は、有機溶媒、分散剤または乾燥粉末中に可溶化して利用できる。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは、胃腸管中で不溶であるが、結腸標的に対して浸透性であり、主に使用される。オイドラギットシリーズＥは胃で溶解する。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは、胃中で不溶であり、腸で溶解する；酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰは、ｐＨ＞５で溶解し、水蒸気および胃液に対して浸透性が極めて低い。
【０４８１】
スプレーまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術がコーティングを施すために用いられる。コーティングの厚さは、胃腸管中の局所送達の所望部位に到達するまで経口製剤が無傷のまま確保されるのに十分でなければならない。
【０４８２】
その他の態様において、本明細書に記載の製剤は、パルス製剤を用いて送達される。パルス製剤は、制御されたラグ時間後または特定部位において、所定の時点で１回またはそれ以上の即時放出パルスを提供することができる。典型的なパルス製剤およびそれらの製造方法は、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号および第５，８３７，２８４号に開示される。ある態様において、パルス製剤には、本明細書に記載の製剤を各々含有する粒子の少なくと２つの群（すなわち、多粒子（multiparticulate））が含まれる。第１の粒子群は、哺乳類による摂取に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の実質的に迅速な投薬量を供する。第１の粒子群は、コーティングされていないか、またはコーティング剤および／またはシーラントが含まれるかのいずれかでありうる。ある態様において、第２の粒子群は、コーティングされた粒子を含む。第２の粒子群上のコーティングは、第２投与の放出前で摂取後約２時間から約７時間の遅延を供する。医薬組成物に適するコーティングは、本明細書に記載されるか、あるいは当該技術分野で知られている。
【０４８３】
ある態様において、対象への経口投与のための式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子および少なくとも１つの分散剤または懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。製剤は、懸濁用の散剤および／または顆粒剤であってもよく、水との混合により、実質的に均質な懸濁液が得られる。
【０４８４】
ある態様において、経口投与用液体製剤は、以下に限定されないが、医薬的に許容される水性経口分散剤、乳濁液、溶剤、エリキシル剤、ゲルおよびシロップを含む群から選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照のこと。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の粒子に加えて、液体製剤には、添加剤、例えば：（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤（viscosity enhancing agents）、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤および（ｇ）少なくとも１つの香味剤が含まれる。ある態様において、水性分散剤には、結晶性阻害剤がさらに含まれうる。
【０４８５】
さらに、医薬組成物には、１つまたはそれ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤が適宜含まれ、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびｔｒｉｓ−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤などが含まれる。かかる酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で保つために必要な量で含まれる。
【０４８６】
また、医薬組成物には、組成物の浸透圧を許容可能な範囲にするのに必要な量で１つまたはそれ以上の塩が適宜含まれる。かかる塩には、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよび塩素、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれる；適当な塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。
【０４８７】
他の医薬組成物には、微生物活性を阻害するための１つまたはそれ以上の保存剤が適宜含まれる。適当な保存剤には、メルフェンおよびチオメルサールなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ならびに塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物が含まれる。
【０４８８】
ある態様において、本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤は、米国薬局法（2005 edition, chapter 905）によって定義されるように、少なくとも４時間均質な状態を維持するものである。ある態様において、水性懸濁液は、１分未満継続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁される。なお別の態様において、均質な水性分散剤を維持するための撹拌は必要とされない。
【０４８９】
水性懸濁液および分散剤中で使用するための崩壊剤の例には、以下に限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；メチル結晶性セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースもしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩などのアルギン酸塩；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチンまたはトラガカントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；天然スポンジ；界面活性剤；陽イオン交換樹脂などの樹脂；柑橘類パルプ；ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等が含まれる。
【０４９０】
ある態様において、本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤に適した分散剤には、例えば、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ならびに、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポールとしても公知）、ポロキサマー；ならびにポロキサミンなどの炭水化物系分散剤が含まれる。その他の態様において、分散剤は、下記の薬剤：親水性ポリマー；電解質；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；非結晶セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；ポロキサマー；またはポロキサミンのうちの１つを含まない群から選択される。
【０４９１】
本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤に適した湿潤剤には、以下に限定されないが、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販されているＴｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）などのＴｗｅｅｎ（登録商標））、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンモノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが含まれる。
【０４９２】
本明細書に記載の水性懸濁液または分散剤に適した保存剤には、例えば、ソルビン酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールもしくはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第四級化合物が含まれる。本明細書で用いられる保存剤は、微生物の増殖を阻害するのに十分な濃度で製剤に含まれる。
【０４９３】
本明細書に記載の水性懸濁液および分散剤に適した増粘剤には、以下に限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびこれらの組合せが含まれる。増粘剤の濃度は、選択される薬剤および所望の粘度に応じて決定する。
【０４９４】
本明細書に記載の水性懸濁液または分散剤に適した甘味剤の例には、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリターム、アスパルテーム、チョコレート、シナモン、柑橘類、ココア、チクロ、デキストロース、フルクトース、ショウガ、グリチルレチン酸塩、甘草（リコリス）シロップ、グリチルリチン酸モノアンモニウム（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メントール、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、サッカリン、ソルビトール、ステビア、スクラロース、ショ糖、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、スクラロース、タガトース、タウマチン、バニラ、キシリトールまたはこれらのいずれかの組合せが含まれる。
【０４９５】
ある態様において、液体製剤には、水またはその他の溶媒などの当該技術分野で一般に用いられる不活希釈剤、可溶化剤および乳濁液も含まれる。典型的な乳濁液は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセートナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスホチジルコリン、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンンの脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などである。
【０４９６】
代表的な鼻腔投与製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、第５，１１６，８１７号および第６，３９１，４５２号に記載される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む製剤は、生理食塩水中で溶液として調製され、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、フッ化炭素および／または当該技術分野で公知のその他の可溶化剤または分散剤が用いられる。例えば、Ansel, H.C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed.(1995)を参照のこと。好ましくは、これらの組成物および製剤は、適当な非毒性の医薬的に許容される成分と共に調製される。これらの成分は、鼻腔投与製剤の製造分野の当業者によって公知であり、これらのいくつかは、REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005中で見出すことができる。適当な担体の選択は、所望の鼻腔投与製剤の正確な性質、例えば、溶液、懸濁液、軟膏剤またはゲルに依存する。鼻腔投与製剤は、一般に、その活性成分の他に大量の水を含有する。少量のその他の成分、ｐＨ調整剤、乳濁液または分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝化剤ならびにその他の安定化剤および可溶化剤が適宜存在する。好ましくは、鼻腔投与製剤は鼻腔分泌液と等張であるべきである。
【０４９７】
吸入による投与においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、エアロゾル、ミストまたは散剤として使用するために製剤化される。本明細書に記載の医薬組成物は、適当な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素またはその他の適当なガスを使用した加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形で利便的に送達される。加圧型エアロゾルの場合、その製剤は、一定量を送達するためのバルブを供することによって決定されうる。インへラーまたは吸入器で使用するためのカプセルおよびカートリッジ、一例として、ゼラチンなどは、本明細書に記載の化合物を含有する粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤を含有して製剤化されうる。
【０４９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含むバッカル剤は、当該技術分野で知られる様々な製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤には、以下に限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号が含まれる。さらに、本明細書に記載のバッカル製剤には、製剤を口腔粘膜に接着させる生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体がさらに含まれうる。口腔または舌下投与においては、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ剤、またはゲルの形でありうる。
【０４９９】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、経皮製剤として調製される。ある態様において、本明細書に記載の経皮製剤には、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の製剤；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤が含まれる。ある態様において、経皮製剤には、以下に限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤などのさらなる成分が含まれる。ある態様において、経皮製剤には、吸収を高め、皮膚からの経皮製剤が除去されるのを防ぐために織物基材または非織物基材（woven or non-woven backing material）がさらに含まれる。その他の態様において、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和または過飽和状態を維持して、皮膚への拡散を促進することができる。
【０５００】
ある態様において、本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用い、ポリマーまたは粘着剤中に溶解させ、および／または分散させた脂溶性乳濁液または緩衝化水溶液でありうる。ある態様において、かかるパッチは、医薬製剤の持続、パルスまたはオンデマンド（on demand）送達用に構築される。なおさらに、本明細書に記載の経皮送達は、イオン泳動パッチなどの手法によって行うこともできる。ある態様において、経皮パッチは、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の制御送達を供する。ある態様において、経皮デバイスは、補助基材（backing member）を含む包帯、化合物を適宜担体と共に含有する容器、適宜、化合物を制御され、定められた速度で長期間にわたり宿主の皮膚に送達するための速度制御層、ならびにデバイスを皮膚に固定する手段の形である。
【０５０１】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、筋肉内、皮下または静脈内注入に適した医薬組成物中に製剤化される。ある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注入に適した製剤には、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水性溶液、分散剤、懸濁液または乳濁液および滅菌注射溶液または分散剤中で再構成するための滅菌粉末が含まれる。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン−グリコール、グリセロール、クレモホールなど）、これらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。ある態様において、皮下注入に適した製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳濁液および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の増殖の阻害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌薬および抗真菌薬によってもたらされうる。ある場合において、糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが望ましい。注射可能な医薬形態の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収遅延剤の使用によってもたらされうる。
【０５０２】
静脈内注入においては、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液中で製剤化される。経粘膜投与においては、浸透されるべき障壁に対して適当な浸透剤が製剤中で用いられる。かかる浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。他の非経口注入においては、適当な製剤には、水溶液または非水性溶液が、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液または賦形剤と共に含まれる。かかる賦形剤は公知である。
【０５０３】
非経口注入は、ボーラス注入または持続注入に関連しうる。注入のための製剤は、単位製剤、例えば、保存剤を添加したアンプルまたは複数回用量容器で提示されうる。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ベヒクル中で滅菌した懸濁液、溶液または乳濁液として非経口注入に適した形であり、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤（formulatory agent）を含有しうる。ある態様において、その活性成分は、使用前に、適当なベヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水による構成のための粉末形態である。
【０５０４】
ある態様において、医薬化合物のための送達システムは、例えば、リポソームおよび乳濁液などが用いられうる。ある態様において、本明細書で供される組成物には、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーも含まれる。
【０５０５】
ある態様において、本明細書に記載の化合物は、局所投与されてもよく、様々な局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏剤中に製剤化されうる。このような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、張性亢進剤（tonicity enhancing agents）、緩衝液および保存剤を含有することができる。
【０５０６】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、従来の坐薬基剤、例えばココアバターまたはその他のグリセリド、ならびに合成ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどを含有する、浣腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム（rectal foam）、直腸エアロゾル、座薬、ゼリー座薬または滞留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化される。組成物の座薬形態において、低融解ワックス、以下に限定されないが、ココアバターと適宜組み合わせた脂肪酸グリセリド混合物が最初に融解される。
【０５０７】
投薬方法および治療計画
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病の治療剤の製造で用いられる。さらに、かかる治療を必要とする対象における本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかの治療方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の少なくとも１つ、あるいはその医薬的に許容される塩、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物を治療上有効量で含む医薬組成物の前記対象への投与に関する。
【０５０８】
ある態様において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防および／または治療上の処置のために投与される。ある治療上の適用において、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒し、または少なくとも部分的に抑えるのに十分な量で、疾患または疾病にすでにかかっている患者に投与される。この用途に十分な量は、疾患または疾病の重症度および進行、薬歴、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに治療を行う医師の判断による。治療上有効量は、用量漸増臨床試験を含むが、これだけに限定されない方法によって適宜決定される。
【０５０９】
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または疾病に対して感受性を有するか、あるいはリスクを有する患者に投与される。かかる量は、「予防上有効量または用量」と定義される。この用途において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。患者に用いられる場合、この用途に有効な量は、疾患または疾病の重症度および進行、薬歴、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに治療を行う医師の判断による。ある態様において、予防上の処置には、疾患または疾病の症状の再発を予防するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を含む医薬組成物を、治療される疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳類に投与することが含まれる。
【０５１０】
患者の疾病が改善されないある態様において、医者の裁量によって、本化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を改善するか、あるいは抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の全人生を含む長期間にわたり投与される。
【０５１１】
患者の状態が改善されるある態様において、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減少されうるか、または一時的に中止されうる（すなわち、「休薬期間」）。特定の態様において、休薬期間の長さは、２日から１年の間であり、一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日以上が含まれる。休薬期間の用量の減少は、例として、１０％〜１００％であり、例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％が含まれる。
【０５１２】
患者がＬＰＡの活性を高めることが必要な状況（例えば、創傷治癒をしやすくすること）である態様において、投与される薬物の用量は、一定期間、一時的に減少または一時的に中止されうる（すなわち、「薬物転換（drug diversion）」）。特定の態様において、薬物転換の長さは、２日から１年の間であり、例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日以上が含まれる。薬物転換期間の用量の減少は、例として、１０％〜１００％であり、例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％が含まれる。ＬＰＡの高まった活性が必要とされる状況が緩和されると、正常な投薬スケジュールが適宜復活される。
【０５１３】
患者の疾病の改善が生じたら、必要に応じて維持量で投与される。さらに、特定の態様において、投与用量または投与頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、疾患、障害または疾病の改善が保たれるレベルまで減少される。しかしながら、ある態様において、患者は、症状の再発に応じて長期の間欠的治療を必要とする。
【０５１４】
かかる量に相当する所定の薬剤量は、各化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする対象または宿主の固有性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される疾病および治療される対象または宿主を含む場合を取り囲む特定の状況に従って決定することができる。しかしながら、一般に、成人の治療に用いられる用量は、典型的に、１日あたり０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲である。ある態様において、成人に用いられる用量は、１日あたり約１ｍｇから約１０００ｍｇである。ある態様において、所望の用量は、同時に（または短期間にわたり）、あるいは適当な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、４回またはそれ以上の分割回投与で、単回または分割回用量で利便的に提示される。
【０５１５】
ある態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の適当な１日の用量は、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇの体重である。特定の態様において、ヒトを含むが、これだけに限定されない多くの哺乳類で望ましい１日の用量は、約０．５ｍｇから約１０００ｍｇの範囲であり、１日４回までが含まれるが、これに限られずに分割して利便的に投与される。ある態様において、１日の用量は、持続放出形態で投与される。ある態様において、経口投与のための適当な単位製剤には、約１から５００ｍｇの活性成分が含まれる。他の態様において、製剤中の活性成分の１日の用量または量は、個々の治療計画に関する多くの変数に基づいて、本明細書で示される範囲より低いか、または高い。様々な態様において、１日の用量および単位用量は、以下に限定されないが、用いられる化合物の活性、治療されるべき疾患もしくは疾病、投与様式、個々の対象の条件、治療されるべき疾患または疾病の重症度および医師の判断を含む多くの変数に応じて変動する。
【０５１６】
かかる治療計画の毒性および治療効果は、ＬＤ50およびＥＤ50の測定を含むが、これだけに限定されない細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定される。この毒性と治療効果との用量比は治療指数であり、ＬＤ50およびＥＤ50の比率として表される。ある態様において、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳類で使用するための治療上有効な１日の用量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤化する際に用いられる。ある態様において、本明細書に記載の化合物の１日の用量は、最少の毒性であるＥＤ50を含む血中濃度の範囲内である。ある態様において、１日の用量の範囲および／または単位用量は、用いられる製剤および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動する。
【０５１７】
組み合わせ療法
ある例において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の少なくとも１つの化合物を別の治療剤と組み合わせて投与することが適当である。例として、本明細書の化合物の１つを摂取することで患者が経験した副作用の１つが炎症である場合、抗炎症薬を最初の治療剤と組み合わせて投与することが適当でありうる。あるいは、別の例において、患者は、ＬＰＡ受容体の拮抗作用が潜在的な有害を生じる状況で供される。例えば、患者が負傷している場合、ＬＰＡ受容体の拮抗作用は、創傷治癒の遅延を生じうる。かかる事象において、ある態様では、患者は、（創傷部位において）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の共投与と組み合わせた局所的な創傷治癒薬剤の投与によって利益を享受する。
【０５１８】
あるいは、ある態様において、本明細書に記載の化合物の１つの治療効果は、補助剤の投与によって高められる（すなわち、補助剤それ自体は、最少の治療効果を有しうるが、他の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体の治療効果が高められる）。あるいは、ある態様において、患者に与えられた利益は、本明細書に記載の化合物の１つを、治療効果も有する別の治療剤（治療計画も含む）と共に投与することによって高められる。
【０５１９】
ある特定の態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、第２の治療剤と共投与されるものであって、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および第２の治療剤は、治療される疾患、障害または疾病の異なる症状を調節し、それによりいずれかの治療剤を単独で投与するより全体的な利益を供した。
【０５２０】
ある場合において、治療される疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な利益は、単に２つの治療剤の相加的なものでありうるか、あるいは患者は相乗的効果を受けうる。
【０５２１】
ある態様において、本明細書に開示される化合物の異なる治療上有効な用量は、本明細書に開示される化合物がさらなる治療上有効な薬物、補助剤などの１つまたはそれ以上のさらなる薬剤と組み合わせて投与される場合、医薬組成物の製剤化および／または治療計画で利用される。併用治療計画のための薬物およびその他の治療剤の治療上有効な用量は、それら自体を活性化するために上記で説明される方法と同様な方法によって決定することができる。さらに、本明細書に記載の予防／治療方法には、中毒性副作用を最少にするために、メトロノミック投与の使用、すなわち、より頻度の高い低用量の投薬を供することが包含される。ある態様において、併用治療計画には、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の投与が、本明細書に記載の第２の薬剤での治療前、中または後に開始し、第２の薬剤での治療中または第２の薬剤での治療後のいずれかまで継続する治療計画が包含される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物および組み合わせて用いられる第２の薬剤が、同時に、あるいは異なる時間および／または治療期間中に短いか、もしくは長い間隔で投与される治療も含まれる。併用療法には、患者の臨床管理を行いやすい様々な時間で開始および停止する定期的な治療がさらに含まれる。
【０５２２】
併用療法のための組成物および方法は、本明細書で供される。ある態様に従って、本明細書に開示される医薬組成物は、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病を治療するために用いられる。
【０５２３】
軽減が求められる疾病を治療し、予防し、または改善するための投薬計画は、様々な因子によって改変されることが理解される。これらの因子には、対象がかかっている疾患、障害または疾病、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状が含まれる。よって、ある例において、実際に用いられる投薬計画は様々であり、ある態様において、本明細書で説明される投薬計画から逸脱する。
【０５２４】
本明細書に記載の併用療法においては、共投与される化合物の用量は、用いられる併用薬物のタイプ、用いられる具体的な薬物、治療される疾患または疾病などに応じて変動する。さらなる態様において、１つまたはそれ以上の他の治療剤と共投与される場合、本明細書で供される化合物は、１つまたはそれ以上の他の治療剤と同時または連続的のいずれかで投与される。
【０５２５】
併用療法において、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載の化合物の１つである）は、いずれかの順番で、あるいは同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、例として、単一の形態、統一の形態または複数の形態で（例えば、単一の丸薬として、あるいは２つの別々の丸薬として）供される。ある態様において、治療剤の１つは、複数回投与で付与され、あるいは、２つ（存在すれば、それ以上）は複数回投与として付与される。同時ではない投与のある態様において、複数回投与の間隔は、０週から４週まで変動する。さらに、組み合わせる方法、組成物および製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではなく；複数の治療併用剤の使用もまた想定される。
【０５２６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物および併用治療剤は、疾患または疾病の発症前、中または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与する時期は異なる。それゆえ、ある態様において、本明細書に記載の化合物は、予防として用いられ、疾患または疾病の発症を予防するために、疾病または疾患を発症しやすい対象に連続的に投与される。別の態様において、化合物および組成物は、症状の発症中もしくは発症直後に対象に投与される。特定の態様において、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出されるか、もしくは疑われた後すぐに疾患の治療に必要な期間投与される。ある態様において、治療に必要な期間は様々であり、治療期間は、各対象の特定の必要性に合わせて調整される。例えば、特定の態様において、本明細書に記載の化合物またはこの化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月から約５年間投与される。
【０５２７】
例として、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾患または疾病を治療するために、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、ＬＰＡ合成またはシグナル伝達経路において同一またはその他の段階のいずれかで作用するＬＰＡ合成またはＬＰＡ受容体アンタゴニストの阻害剤と組み合わせる療法が本発明に包含される。
【０５２８】
併用療法のための典型的な薬剤
本明細書に記載の別の態様において、癌を含む増殖性疾患などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、例として、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化またはペグ化されていない）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基質化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロミド、チオグアニン、あるいは、ホルモン（抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン薬または生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランなどのナイトロジェンマスタードまたはメクロレタミン、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤、またはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む療法によって生じる徴候または症状を治療するための薬剤を含む薬物クラスから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて哺乳類に投与することを特徴とする。
【０５２９】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、１つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて投与されるか、または製剤化される。ある態様において、１つまたはそれ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進性薬である。抗癌剤の例には、下記：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全てのトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全てのトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２、またはＰＤ１８４３５２、タキソール（登録商標）（パクリタキセル）、およびタキソテール（登録商標）などのタキソール（登録商標）類似体のいずれもが含まれるが、これらだけに限定されない。基本タキサン骨格を共通する構造特徴として有する化合物はまた、微小管の安定化によりＧ２−Ｍ期で細胞を停止させる能力を有し、本明細書に記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用でありうることも示されている。
【０５３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するための抗癌剤のさらなる例には、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ならびに抗体（例えば、リツキサン）が含まれる。
【０５３１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するためのその他の抗癌剤には、下記：アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アルボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスントレン；ビスナフィドジメシレート（bisnafide dimesylate）；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド（caracemide）；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；セデフィンゴール；クロランブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート（enpromate）；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンリン酸ナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォシン（iimofosine）；インターロイキンＩＩ（組み換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキゾールナトリウム（lometrexol sodium）；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデバ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル（mitosper）；ミトタン（mitotane）；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；パーフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキ��ントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル（sulofenur）；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ（uredepa）；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンのうちの１つまたはそれ以上が含まれる。
【０５３２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するためのさらなる他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然生成物、あるいは、ホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０５３３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するための天然生成物の例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０５３４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するためのアルキル化剤の例には、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（ダカルバジンなど）が含まれるが、これらだけに限定されない。代謝拮抗剤の例には、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０５３５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物と組み合わせて使用するためのホルモンおよびアンタゴニストには、以下に限定されないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド）、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体（例えば、ロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために本明細書に記載の方法および組成物で用いることができるその他の薬剤には、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボブラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（adrenocortical suppressant）（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０５３６】
微小管の安定化によりＧ２−Ｍ期で細胞を停止させることによって作用する抗癌剤の例には、下記の市販されている薬物および開発段階の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン１０、イセチオン酸ミボブリン、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトヒルチン（altorhyrtins）（アルトヒルチンＡおよびアルトヒルチンＣなど）、スポンジスタチン（スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢ  Ｎ−オキシド、エポシロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロン）、オーリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド（vitilevuamide）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、、ナルコシン、ナスカピン（Nascapine）、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン（indanocine）、エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン（Desaetyleleutherobin）、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン（Diozostatin）、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Resverastatin phosphate sodium）が含まれるが、これらだけに限定されない。
【０５３７】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、第Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス（draparinux）、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン（otamixaban）、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８と共投与される。
【０５３８】
免疫抑制剤
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、哺乳類において線維症を治療または軽減するためである。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。免疫抑制療法は、移植した器官および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）拒絶反応の治療または予防；自己免疫疾患または自己免疫起因の可能性が最も高い疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療；ならびにいくつかの他の非自己免疫炎症疾患の治療（例えば、長期のアレルギー性喘息の管理）、ならびに線維性疾病の治療で臨床的に用いられる。
【０５３９】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、副腎皮質ステロイドと共に投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、カルシニューリン阻害剤（以下に限定されないが、シクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（以下に限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；抗増殖剤（以下に限定されないが、アザチオプリン、ミコフェノール酸など）；副腎皮質ステロイド（以下に限定されないが、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（以下に限定されないが、モノクローナル抗ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ））、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブから選択される治療剤と共に投与される。
【０５４０】
その他の治療剤には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、シクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジン類似体、タンパク合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、Ａｔｇａｍ（登録商標）、サイモグロブリン（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、オーロフィン（aurofin）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン（hydroxychloroquinine）、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許第７，０６０，６９７号で列挙されている物質が含まれる。
【０５４１】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と組み合わせて投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、以下に限定されないが、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）が含まれる抗炎症薬と組み合わせて哺乳類に投与される。
【０５４２】
ＮＳＡＩＤには、以下に限定されないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（flurobiprofen）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（nabutone）、ケトロラク（ketolorac）、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（以下に限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）が含まれる。
【０５４３】
副腎皮質ステロイドには、以下に限定されないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート（buteprate）、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールが含まれる。
【０５４４】
ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、以下に限定されないが、ＢＡＹｕ９７７３（１９９７年８月２７日に公開されたＥＰ００７９１５７６を参照のこと）、ＤＵＯ−ＬＴ（Tsuji et al, Org.Biomol.Chem., 1, 3139-3141, 2003）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびこれらの誘導体または類似体が含まれるロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０５４５】
その他の併用療法
本明細書に記載の別の態様において、アテローム性動脈硬化症などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または治療剤を、例として、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、下記に限定されないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシ開環酸（open-acid）シンバスタチン、特に、そのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特に、そのナトリウム塩；フルバスタチン、特に、そのナトリウム塩；アトルバスタチン、特に、そのカルシウム塩；ニスバスタチン、ＮＫ−１０４とも呼ばれる；ロスバスタチンが含まれる、それらのラクトン化された型またはジヒドロキシ開環酸型のスタチン、ならびにその医薬的に許容される塩およびエステル）；脂質変換効果およびその他の医薬的活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ合成酵素阻害剤；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えば、ＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９，４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンセターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤とも呼ばれる）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択性阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１およびＡＣＡＴ−２の二重阻害剤が含まれるコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸捕捉剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導因子；血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（グリタゾンと一般的に呼ばれる化合物、例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンが含まれ、チアゾリジンジオンとして知られる構造クラスに含まれる化合物ならびにチアゾリジンジオン構造クラス以外のＰＰＡＲγアゴニストが含まれる）；クロフィブラート、微粒子化したフェノフィブラートを含むフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＰＰＡＲ二重α／γアゴニスト、例えば、ＫＲＰ−２９７として知られる５−［（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミド；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られる）およびその医薬的に許容される塩、例えばＨＣｌ塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる）；葉酸またはその医薬的に許容される塩またはエステル、例えば、ナトリウム塩およびメチルグルカミン塩；抗酸化ビタミン、例えば、ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテン；ベータ遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、エナラプリルおよびカプトプリル；カルシウムチャンネル遮断薬、例えば、ニフェジピンおよびジルチアゼム；内皮アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を高める薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物、例えば、ア��ンドロン酸ナトリウム；ならびにシクロオキシゲナーゼ２阻害剤、例えば、ロフェコキシブおよびセレコキシブから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
【０５４６】
本明細書に記載の別の態様において、脳卒中の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または治療剤を、例として、ＣＯＸ−２阻害剤；一酸化窒素合成酵素阻害剤、例えば、Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセタミジン；Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、例えば、ファスジル；アンジオテンシンＩＩタイプ−１受容体アンタゴニスト（カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンが含まれる）；グリコーゲン合成酵素キナーゼ３阻害剤；ナトリウムまたはカルシウムチャンネル遮断薬（クロベネチンが含まれる）；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤（ＳＫＢ２３９０６３が含まれる）；トロンボキサンＡＸ−シンテターゼ阻害剤（イスボグレル（isbogrel）、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンが含まれる）；スタチン（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）（ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシ開環酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンが含まれる）；神経保護薬（フリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、増殖因子、抗酸化剤、例えば、エダラボン、ビタミンＣ、トロロクス（登録商標）、シチコリンおよびミニサイクリン（minicycline）など、ならびに反応性アストロサイト阻害剤、例えば、（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸が含まれる）；ベータアドレナリン遮断薬、例えば、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロール；ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（メマンチンが含まれる）；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、トラクソプロジル（traxoprodil）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト；受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（チロフィバンおよびラミフィバン；トロンビン阻害剤；抗血栓薬、例えば、アルガトロバン；降圧剤、例えば、エナラプリル；血管拡張薬、例えば、シクランデレート；ノシセプチンアンタゴニスト；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５逆アゴニスト；ならびに選択性アンドロゲン受容体修飾因子から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
【０５４７】
本明細書に記載の別の態様において、間質性膀胱炎の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または薬剤を、例として、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよび多流酸ペントサンから選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。
【０５４８】
本明細書に記載のさらなる別の態様において、呼吸器障害（例えば、喘息、ＣＯＰＤおよび鼻炎）の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または治療剤を、呼吸器疾病の治療で用いられる少なくとも１つの薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。呼吸器疾病の治療に用いられる薬剤には、以下に限定されないが、気管支拡張薬（例えば、交感神経刺激薬およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、鼻腔うっ血除去薬、呼吸器酵素、肺サーファクタント、抗ヒスタミン剤（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロルフェナミン（クロルフェニラミン）、デクスクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラタジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解薬、副腎皮質ステロイド、抗コリン薬、鎮咳薬、鎮痛薬、去痰薬、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホルモテロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、プソイドエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン（enrasentan）、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピルフェニドン、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＬＡＰ修飾因子および５−ＬＯ阻害剤が含まれる。
【０５４９】
本明細書に記載の特定の態様において、喘息および／またはＣＯＰＤの治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、抗炎症薬を患者に投与することを特徴とする。ある態様において、喘息および／またはＣＯＰＤの治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または治療薬を、以下に限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張薬、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾因子、マスト細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン薬、β−２アゴニスト、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＬＡＰ修飾因子または５−ＬＯ阻害剤から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。β−２アゴニストには、以下に限定されないが、即効型β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール（levalbuterol）、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および持続型β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロールおよびクレンブテロール）が含まれる。ＦＬＡＰ阻害剤および／またはＦＬＡＰ修飾因子には、以下に限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５および米国特許第２００７／０２２５２８５号、米国特許第２００７／０２１９２０６号、米国特許第２００７／０１７３５０８号、米国特許第２００７／０１２３５２２号および米国特許第２００７／０１０５８６６号（これらは各々出典明示により本明細書に取り込まれる）中で見出される化合物が含まれる。グルココルチコイドには、以下に限定されないが、ベクロメタゾン、ブデゾニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンが含まれる。抗コリン薬には、以下に限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムが含まれる。マスト細胞安定化剤には、以下に限定されないが、クロモグリク酸およびネドクロミルが含まれる。キサンチンには、以下に限定されないが、アミノフィリン（amminophylline）、テオブロミンおよびテオフィリンが含まれる。ロイコトリエン拮抗薬には、以下に限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト（tomelukast）、プランルカストおよびザフィルルカストが含まれる。５−ＬＯ阻害剤には、以下に限定されないが、ジレウトン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８ならびに米国特許第２００７／０１４９５７９号、ＷＯ２００７／０１６７８４で見出される化合物が含まれる。
【０５５０】
本明細書に記載の別の特定の態様において、アレルギー性疾患または疾病の治療などのＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性疾病または疾患の治療方法は、本明細書に記載の化合物、医薬組成物または治療剤を、例として、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去薬から選択される少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて患者に投与することを特徴とする。ロイコトリエン拮抗薬には、以下に限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストが含まれる。
【０５５１】
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されないが：併用吸入剤（フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入（例えば、アドベア））；吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール（levalbuterol）；メタプロテレノール吸入剤；酢酸ピルブテロール経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；ロイコトリエン修飾因子（モンテルカスト；ザフィルルカス；ジレウトン）；マスト細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入剤）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張薬（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）が含まれる、喘息を治療するために用いられる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
【０５５２】
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されないが、抗ヒスタミン剤およびうっ血除去薬併用（セチリジンおよびプソイドエフェドリン；デスロラタジンおよびプソイドエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンおよびプソイドエフェドリン；ロラタジンおよびプソイドエフェドリン）；抗ヒスタミン剤（アゼラスチン経鼻スプレー剤；ブロムフェニラミン；ブロムフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デクスクロルフェニラミンＥＲ；デクスクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口薬；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去薬（プソイドエフェドリン）；ロイコトリエン修飾因子（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；鼻腔抗コリン薬（イプラトロピウム）；鼻腔副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入剤；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入剤；フルチカゾン経鼻吸入剤；モメタゾン経鼻スプレー剤；トリアムシノロン経鼻吸入剤；トリアムシノロン経鼻スプレー剤）；経鼻うっ血除去薬（フェニレフリン）；経鼻マスト細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー剤）が含まれる、アレルギーを治療するために用いられる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
【０５５３】
ある態様において、本明細書に記載のＬＰＡ受容体アンタゴニストは、以下に限定されないが、抗コリン薬−臭化イプラトロピウム経口吸入剤；併用吸入剤（アルブテロールおよびイプラトロピウム（例えば、コンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンおよびサルメテロール経口吸入剤（例えば、アドベア））；副腎皮質ステロイド剤（デキサメタゾン錠剤；酢酸フルドロコルチゾン；ヒドロコルチゾン錠剤；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液；プレドニゾン経口薬；トリアムシノロン経口薬）；吸入ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロールネブライザー溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール（levalbuterol）；メタプロテレノール吸入剤；酢酸ピルブテロール経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入副腎皮質ステロイド剤（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入液；ブデソニド吸入剤；フルニソニド経口吸入剤；フルチカゾン吸入エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；粘膜溶解薬（グアイフェネシン）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張薬（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）が含まれる、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するために用いられる１つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて投与される。
【０５５４】
ある態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、吸入副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与される。
【０５５５】
ある態様において、本明細書に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、即効型ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。ある態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、持続型ベータ２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて患者に投与される。
【０５５６】
キット／製品
本明細書に記載の治療用途においては、キットおよび製品もまた、本明細書に記載されている。かかるキットには、担体、包装、あるいは、バイアル、管などの１つまたはそれ以上の容器を受容するように区分される容器であって、当該容器の各々が本明細書に記載の方法で用いられる別々の成分のうちの１つを含有するものである容器が含まれうる。適当な容器には、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管が含まれる。容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックを含む許容可能な材料から作られている。
【０５５７】
例えば、容器には、１つまたはそれ以上の本明細書に記載の化合物が、適宜、組成物または本明細書に記載されるような他の薬剤と組み合わせて含まれる。容器は、滅菌アクセスポートを適宜有しうる（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを備える静脈注射用溶液バックまたはバイアルでありうる）。かかるキットは、化合物を、適宜、識別記載もしくは表示あるいは本明細書に記載の方法の使用に関する説明書と共に含む。
【０５５８】
キットは、典型的に、１つまたはそれ以上のさらなる容器を含み、各々の容器は、本明細書に記載の化合物の使用に対して商業的およびユーザーの立場から望まれる１つまたはそれ以上の様々な物質（適宜、濃縮した形態の試薬、および／またはデバイスなど）を備える。かかる物質の非限定的な例には、以下に限定されないが、緩衝液、希釈剤、フィルター、注射針、シリンジ；担体、包装、容器、バイアル、ならびに／あるいは内容物を記載する管の表示および／または使用説明書、ならびに使用説明書の添付文書が含まれる。一組の説明書もまた典型的に含まれる。
【０５５９】
表示は、容器上または容器に添付されうる。表示は、表示を形成する文字、数字またはその他の符号が容器自体に貼付、成形または刻み込まれる場合、容器上でありうる；表示は、容器を保持するレセプタクルまたは担体内に存在する場合、例えば、添付文書として容器に添付されうる。表示は、内容物が特定の治療用途に用いられることを示すために用いられうる。前記表示はまた、本明細書に記載の方法などの内容物の使用方針を表示しうる。
【実施例】
【０５６０】
これらの実施例は、例示のみのために供されるものであって、本明細書で供される特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。
【０５６１】
実施例１：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−７８）の合成
【化７４】
2013501064.tif 000091
ステップ１：（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール
２’−フルオロアセトフェノン（２５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（６．０２ｇ，２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中で合わせた。ボランメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で２Ｍ；５９．４ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ）を２０分かけて加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、該混合液をＣＨ2Ｃｌ2およびＨ2Ｏでワークアップした。有機層を濃縮し、（ベンジルアルコールを塩化メチレン中で塩化アセチルおよびトリエチルアミンと反応させることによって調製した）酢酸誘導体を、９９．８：０．２  ヘキサン：ＥｔＯＨで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを用いてＨＰＬＣ分析により調べて、表題化合物を９０.６％ｅ．ｅ．で得た；Ｒ異性体の保持時間５．９分。
【化７５】
2013501064.tif 000092
【０５６２】
ステップ２：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 （Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル
トルエン（３ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（０．１００ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．０８４ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、続いて（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノール（０．０５５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１時間攪拌した。出発物質が分析ＬＣＭＳにより検出されなくなったら、標準的な水系ワークアップを行った。有機層をシリカゲルで処理し、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【化７６】
2013501064.tif 000093
【０５６３】
ステップ３：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸
［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 （Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（０．０８０ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）ボロン酸、ピナコールエステル（０．０５５ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０５５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０１１ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、２：１  ＤＭＥ：Ｈ2Ｏ中で合わせて、Ｎ2で５分間脱気した。反応液を、出発物質が分析ＬＣＭＳで観察されなくなるまで９０℃で３時間攪拌した。１ＮのＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）を加え、該反応液を、エステル出発物質が分析ＬＣＭＳで観察されなくなるまで室温で攪拌した。酸性ワークアップ後、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。質量分析データ [M+H] = 475.
【０５６４】
実施例２：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−８８）の合成
【化７７】
2013501064.tif 000094
ステップ１：（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノール
以下の出発物質：２’−クロロアセトフェノンを用いて、実施例１のステップ１に記載の手順に従って製造し；（ベンジルアルコールを塩化メチレン中の塩化アセチルおよびトリエチルアミンと反応させることによって調製した）酢酸誘導体を、９９：１  ヘキサン：エタノールで溶出するＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤを用いてＨＰＬＣ分析で調べて、表題化合物を９２％ｅ．ｅ．で得た；Ｒ異性体の保持時間４．３分。
【化７８】
2013501064.tif 000095
【０５６５】
ステップ２：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 （Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル
以下の出発物質：３−（４−ブロモフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸および（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エタノールを用いて、実施例１のステップ２に記載の手順に従って製造した。
【化７９】
2013501064.tif 000096
【０５６６】
ステップ３：（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸
以下の出発物質：［３−（４−ブロモ−フェニル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 （Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステルおよび（４−エトキシカルボニルメチルフェニル）ボロン酸，ピナコールエステルを用いて、実施例１のステップ３に記載の手順に従って製造した。質量分析データ[M+H] = 491.
【０５６７】
インビトロアッセイ
実施例３ａ．ヒトＬＰＡ1を安定的に発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ1受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒト肺からクローニングした。ヒト肺ＲＮＡ（米国のＣｌｏｎｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を、ＲＥＴＲＯｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ，Ｉｎｃ．）を用いて逆転写し、ヒトＬＰＡ1の全長ｃＤＮＡを、逆転写反応のＰＣＲにより得た。クローニングしたヒトＬＰＡ1のヌクレオチド配列を、配列決定法により決定し、公開されているヒトＬＰＡ1配列（An et al.Biochem.Biophys.Res.Commun.231;619 (1997)）と同一であることを確認した。このｃＤＮＡを、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ発現プラスミドにクローニングし、リポフェクタミン２０００（米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。ヒトＬＰＡ1を安定的に発現するクローン細胞を、ハイグロマイシンを用いて選択し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
【０５６８】
実施例３ｂ．カルシウム流入アッセイ
ヒトＬＰＡ1を発現するＣＨＯ細胞を、アッセイ１日または２日前にポリＤリジンでコーティングした９６ウェルプレート上に１ウェルあたり２０，０００〜４５，０００個の細胞で撒種する。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、次いで血清フリー培地で終夜培養する。アッセイ日に、アッセイ緩衝液（Ｃａ2+およびＭｇ2+を含有し、２０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび０．３％の脂肪酸フリーヒト血清アルブミンを含有するＨＢＳＳ）中のカルシウム指示色素（カルシウム４，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を各ウェルに加え、３７℃でインキュベートを１時間続ける。２．５％  ＤＭＳＯ中の１０μｌの試験化合物を細胞に加え、室温でインキュベートを３０分間続ける。細胞を、１０ｎＭ  ＬＰＡを加えて活性化させ、細胞内Ｃａ2+を、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定する。ＩＣ50を、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ解析を用いて決定する。
【０５６９】
実施例３ｃ．ＧＴＰγＳ結合アッセイ
ＧＴＰのＬＰＡ1への結合を阻害する化合物の能力を、膜ＧＴＰγＳアッセイによりアッセイする。組み換えヒトＬＰＡ1受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞を、１ｍＭ  ＤＴＴを含有する１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４中に再懸濁し、溶解し、７５，０００ｘｇで遠心分離して、膜を沈殿させる。この膜を、１ｍＭ  ＤＴＴおよび１０％  グリセロールを含有する１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、７．４中に再懸濁させる。膜（１ウェルあたり〜２５μｇ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、５０μｇ／ｍｌ  サポニンおよび０．２％  脂肪酸フリーヒト血清アルブミン）中の０．１ｎＭ  ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ  ＬＰＡ、５μＭ  ＧＤＰおよび試験化合物を含有する９６ウェルプレート中にて３０℃で３０分間インキュベートする。Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂガラス繊維ろ過プレートによる急速な濾過で反応を停止させる。ろ過プレートを、１ｍＬの冷洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、７．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2）で３回洗浄し、乾燥させる。次いで、シンチレント液（Scintillant）をプレートに加え、ろ過物中に残留する放射能をＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で測定する。特異的結合は、合計放射能活性からリガンド（９００ｎＭ  ＬＰＡ）の非存在下における非特異的結合を引いた値として決定する。ＩＣ50は、薬物滴定曲線のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍ解析によって決定した。
【０５７０】
実施例４：インビボアッセイ
実施例４Ａ：ブレオマイシン誘発性肺線維症モデルマウス
雌のＣＤ−１マウス（Ｈａｒｌａｎ、２５〜３０ｇ）を、１ケージあたり４匹で飼育し、食餌および水を自由に摂取できるように与え、テスト開始の少なくとも７日前に慣れさせる。慣れさせた後、マウスをイソフルラン（１００％中の５％  Ｏ2）で軽度の麻酔にかけ、硫酸ブレオマイシン（０．０１〜５Ｕ／ｋｇ）を気管内投与により投与する（Cuzzocrea S et al., Am J Physiol lung Cell Mol Physiol. 2007 May;292(5);L1095-104.Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターする。試験化合物またはベヒクルを、経口、腹腔内または皮下に毎日送達する。投与の経路および頻度は、以前に決定された薬物動態的特性に基づく。全ての動物を、ブレオマイシン注入３、５または１４日後にイソフルランの吸入により屠殺する。屠殺後、マウスに、１ｍＬ  シリンジを接続した２０ゲージの血管カテーテルを挿管する。肺を生理食塩水で灌流して、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次いで取り出し、１０％の中性緩衝ホルマリン中で固定する。ＢＡＬＦを８００ｘｇで１０分間遠心分離し、細胞を沈殿させ、細胞上澄み液を除去し、ＤＣプロテインアッセイキット（カリフォルニア州、ハーキュリーズのＢｉｏｒａｄ）を用いた以後のタンパク質解析のために−８０℃で凍結する。細胞沈殿物をＰＢＳ中に再懸濁する。次いで、総細胞数を、Ｈｅｍａｖｅｔ血液システム（ペンシルバニア州、ウェインのＤｒｅｗ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて得、Ｓｈａｎｄｏｎサイトスピン（マサチューセッツ州、ウォルサムのＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて異なる細胞カウント法で測定する。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、肺の線維化および炎症の組織学的評価を評価し、スコア化する。このデータをＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍを用いてプロットし、群間の統計的有意差を調べる。
【０５７１】
実施例４Ｂ：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ4）誘発性肝線維症モデル
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｈａｒｌａｎ、２０〜２５ｇ）を、４匹／ケージで飼育し、食餌および水を自由に摂取できるように与え、テスト開始の少なくとも７日前に慣れさせる。慣れさせた後、マウスに、コーン油ベヒクル（１００μＬ体積）で希釈したＣＣｌ4（０．５〜１．０ｍｌ／ｋｇ体重）の１週間に２回の腹腔内注射を４〜６週間受けさせる（Higazi, A.A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1);163-73.Epub 2008 Feb 14.）。コントロールのマウスは、同等体積のコーン油ベヒクルのみを受容させる。試験化合物またはベヒクルを経口、腹腔内または皮下に毎日送達した。実験終了時（最初のＣＣｌ4の腹腔内注射の４〜６週間後）に、マウスを吸入イソフルランで屠殺し、ＡＬＴ／ＡＳＴレベルの以後の解析のために血液を心穿刺によって抜き取る。肝臓を採取し、１０％の中性緩衝ホルマリンで固定し、マッソンのトリクロームで染色し、肝線維症の組織学的評価を、光学顕微鏡（１０ｘ倍率）を用いて行う。生じたデータをＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍを用いてプロットし、群間の統計的有意差を決定する。
【０５７２】
実施例４Ｃ：マウス静脈内ＬＰＡ誘発ヒスタミン放出
マウスの静脈内ＬＰＡ誘発ヒスタミン放出モデルを用いて、ＬＰＡ受容体アンタゴニストのインビボでの効力を調べる。雌のＣＤ−１マウス（２５〜３５グラムの重さ）に、化合物を、（経口、腹腔内または皮下で）１０ｍｌ／ｋｇの量にて静脈内ＬＰＡ誘発（０．１％  ＦＡＦ  ＢＳＡ中で３００μｇ／マウス）の３０分から２４時間前に投与する。ＬＰＡ誘発直後に、マウスを閉鎖したプレキシガラスチャンバーに移し、イソフルランに２分間曝す。それらを取り出し、頭部を切断し、胴体の血液を、ＥＤＴＡを含有するチューブ内に採取する。続いて、血液を、４℃にて１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離する。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより決定する。血漿中の薬物濃度は質量分析で決定する。血中ヒスタミン放出の５０％阻害を達成する用量を、非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により算出し、ＥＤ50としてプロットする。この用量に関する血漿濃度をＥＣ50としてプロットする。
【０５７３】
実施例５：突発性肺線維症（ＩＰＦ）を患うヒトにおける臨床試験
目的
本実験の目的は、突発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者において、プラセボと比較した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物による治療効果を評価し、ＩＰＦの患者において、プラセボと比較した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物による治療の安全性を評価することである。
【０５７４】
主要転帰変数は、基準日から７２週間におけるパーセント予測努力肺活量（ＦＶＣ）の絶対的な変化である。
【０５７５】
二次転帰の測定には、重要なＩＰＦ関連イベントの複合転帰；無憎悪生存期間；基準日から７２週間におけるパーセント予測努力肺活量（ＦＶＣ）での絶対的な変化の分類評価；基準日から７２週間での息切れの変化；基準日から７２週間におけるパーセント予測ヘモグロビン（Ｈｂ）で補正した肺の一酸化炭素拡散能力（ＤＬｃｏ）の変化；基準日から７２週間での６分歩行試験（６ＭＷＴ）間の酸素飽和変化；基準日から７２週間での高分解能コンピュータ断層撮影（ＨＲＣＴ）評価の変化；基準日から７２週間での６ＭＷＴにおける歩行距離の変化が含まれる。
【０５７６】
基準
この実験に適した患者には、下記の試験対象患者基準：ＩＰＦの診断；年齢４０から８０歳；ＦＶＣ≧５０％の予測値；ＤＬｃｏ≧３５％の予測値；ＦＶＣまたはＤＬｃｏ≦９０％のいずれかの予測値；過去に改善なし；６分で１５０メートルを歩行し、６Ｌ／分以下の補充酸素で飽和≧８３％を維持可能であることを満たす患者が含まれる。
【０５７７】
患者において、下記の基準：肺機能テストを受けることができない；著しい閉塞性肺疾患または気道過敏性の兆候；治験責任医師の臨床的意見において、患者が無作為の７２週間以内に肺移植を必要とし、適格であると予測されること；活動性感染；肝臓疾患；癌またはその他の医学的状態により２年以内に死亡する可能性；糖尿病；妊娠または授乳；薬物乱用；ＱＴ延長症候群の自己または家族歴；その他のＩＰＦ治療；研究対象の薬を摂取できないこと；他のＩＰＦ試験をやめたことのいずれかを満たす場合、この実験から除かれる。
【０５７８】
患者は、プラセボあるいは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の一定量（１ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日）のいずれかで経口投与される。主要転帰変数は、基準日から７２週間でのパーセント予測ＦＶＣにおける絶対的な変化である。患者は、無作為化の時から無作為化された最後の患者が７２週間治療されるまで盲検試験治療を受ける。データモニタリング委員会（ＤＭＣ）は、安全性および有効性データを定期的に検討し、患者の安全性を確保する。
【０５７９】
７２週間後、パーセント予測ＦＶＣにおける≧１０％の絶対的減少またはパーセント予測ＤＬｃｏにおける≧１５％の絶対的減少である、疾患進行（ＰＯＤ）の定義を満たす患者は、それらの盲検試験薬物に加えて、許可されたＩＰＦ治療を受けるのに適格である。許可されたＩＰＦ治療には、副腎皮質ステロイド、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびＮ−アセチル−システインが含まれる。
【０５８０】
医薬組成物
実施例６ａ：非経口組成物
注射による投与（皮下、静脈内など）に適した非経口医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の水溶性塩を、滅菌水に溶解させ、次いで、１０ｍＬの０．９％の滅菌生理食塩水と混合する。該混合液を注射による投与に適した製剤に含ませる。
【０５８１】
別の態様において、下記の成分を混合して注射用製剤を調製する：１．２ｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（ｐＨに適切な量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬまでの適量）。水を除く上記成分の全てを合わせ、攪拌し、必要ならば、軽く加熱する。次いで、十分量の水を加える。
【０５８２】
実施例６ｂ：経口組成物
経口送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。混合物を、経口投与に適した硬質ゼラチンカプセルなどの経口用量単位中に取り込ませる。
【０５８３】
実施例６ｃ：舌下（硬トローチ剤）組成物
硬トローチ剤などのバッカル送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、４２０ｍｇの粉末にし、混合した糖と、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水および０．４２ｍＬのミント抽出液と混合する。該混合物を穏やかに混ぜ合わせ、鋳型に注ぎ入れ、バッカル投与に適したトローチ剤を調製する。
【０５８４】
実施例６ｄ：即時崩壊舌下錠剤
即時崩壊舌下錠剤は、４８．５重量％の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、４４．５重量％の微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することによって調製する。錠剤を直接圧縮で製造する（AAPS PharmSciTech. 2006;7(2):E41）。圧縮した錠剤の総重量は１５０ｍｇを維持する。当該製剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物の一定量を、総量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）および２／３量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、三次元手動混合機（Ｉｎｖｅｒｓｉｎａ（登録商標），Ｂｉｏｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＡＧ，スイス）を用いて４．５分間混合することによって製造する。全てのステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）および残りの１／３量のＬ−ＨＰＣを混合の終了３０秒前に加える。
【０５８５】
実施例６ｅ：吸入組成物
吸入送達のための医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％  塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物を、吸入投与に適するネブライザーなどの吸入送達単位中に取り込ませる。
【０５８６】
実施例６ｆ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。次いで、生じたゲル混合物を、直腸投与に適するシリンジなどの直腸送達単位中に取り込ませる。
【０５８７】
実施例６ｇ：局所ゲル組成物
医薬的な局所ゲル組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコールＵＳＰと混合する。次いで、生じたゲル混合物を、局所投与に適するチューブなどの容器に含ませる。
【０５８８】
実施例６ｈ：眼内溶液組成物
医薬的な眼内溶液組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次いで、生じた等張溶液を、眼内投与に適する点眼容器などの眼内送達単位中に取り込ませる。
【０５８９】
実施例６ｉ：経鼻スプレー溶液
医薬的な経鼻スプレー溶液を調製するために、１０ｇの式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を、３０ｍＬの０．０５Ｍ  リン酸緩衝液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、各適用のために１００μｌのスプレーを送達するように設計した経鼻スプレーに含ませる。
【０５９０】
本明細書に記載の実施例および態様は、例示のみを目的とするものであり、当業者によって予測される様々な改変または変形は、本願の精神および範囲内、ならびに特許請求の範囲の範囲内に含まれるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成24年5月10日(2012.5.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化８０】
2013501064.tif 000104
式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ2ＲD、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒ10、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＣＮ、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲA）2、−ＯＰＯ3Ｈ2、ＳＯ2ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10、テトラゾリル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ10またはカルボン酸バイオアイソスターであって；
ＲDは、ＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルであり；
環Ａは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａは、１、２、３または４個のＲAで置換され；
環Ｂは、置換または無置換シクロアルキレン、置換または無置換ヘテロシクロアルキレン、置換または無置換アリーレン、あるいは置換または無置換ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂは、１、２、３または４個のＲBで置換され；
Ｌ1は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、置換または無置換シクロアルキレン、あるいは置換または無置換シクロアルキレンアルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、置換または無置換アルキレン、置換または無置換フルオロアルキレン、置換または無置換ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ4は、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（Ｒ8）（Ｒ8a）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ7は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ4フルオロアルキルであり；
Ｒ8aは、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
ＣＹは、置換または無置換アルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ベンジル、あるいは置換または無置換ヘテロアリールであって、
ＣＹが置換される場合、ＣＹは、１、２、３または４個のＲCで置換され；あるいは
Ｒ8およびＣＹは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換または無置換炭素環あるいは置換または無置換ヘテロ環を形成し；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−ＳＲ10、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ10、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＣＯ2Ｒ9、−ＯＣＯ2Ｒ10、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）Ｒ10、−ＮＲ9Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ10、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものであって；
各Ｒ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、あるいは置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択されるか；あるいは
同じＮ原子に結合した２個のＲ9基は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、置換または無置換ヘテロ環を形成し；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキル、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキル、置換または無置換シクロアルキル、置換または無置換ヘテロシクロアルキル、置換または無置換アリール、置換または無置換ヘテロアリール、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロシクロアルキル、置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンアリール、および置換または無置換Ｃ1−Ｃ4アルキレンヘテロアリールから選択されるものである］
の構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
環Ａが、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ａが置換される場合、環Ａが１または２個のＲAで置換されるものであって、前記基
【化８１】
2013501064.tif 000105
が環Ａの隣接していない環原子上にあり；
環Ｂが、置換または無置換フェニレン、あるいは環中に０または１個のＯ原子、０または１個のＳ原子、０〜３個のＮ原子、および少なくとも２個の炭素原子を含有する置換または無置換単環式ヘテロアリーレンであって、環Ｂが置換される場合、環Ｂが１または２個のＲBで置換され；
Ｌ1が、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレンＣ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2が、非存在、Ｃ1−Ｃ6アルキレン、Ｃ1−Ｃ6フルオロアルキレン、Ｃ1−Ｃ6ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−または−ＮＲ2−であり；
Ｒ3が、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキルであり；
Ｒ4が、−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＲ7Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであり；
ＲA、ＲBおよびＲCの各々が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＨ、−ＯＲ10、−Ｎ（Ｒ9）2、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびＣ1−Ｃ4ヘテロアルキルから選択されるものである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
【化８２】
2013501064.tif 000106
式（ＩＩ）
［式中、Ａ1、Ａ2およびＡ3の各々は、独立して、ＣＨ、ＣＲAおよびＮから選択される］
の構造を有するものである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化８４】
2013501064.tif 000107
式（III）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ａ4は、ＣＨまたはＮであり；
Ｌ1は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキレンまたはＣ3−Ｃ6シクロアルキレン−Ｃ1−Ｃ4アルキレンであり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、置換または無置換Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって、ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシである］
の構造を有するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ1が、ＣＨであり；
Ａ4が、ＣＨであり；
Ｌ1が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、シクロペンチル−１，１−ジイル、シクロヘキシル−１，１−ジイルまたは−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ2）ＣＨ2−であり；
Ｌ2が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
ＣＹが、置換または無置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、置換または無置換シクロヘキセニル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹがＲCで置換されるものであって；ＲCがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ3、またはＣＦ3である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
ＣＹが、置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹがＲCで置換されるものであって；ＲCがＦ、Ｃｌ、−ＣＨ3またはＣＦ3である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化８５】
2013501064.tif 000108
式（ＩＶ）
［式中、
Ａ1は、ＣＨ、ＣＲAまたはＮであって；ＲAは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ3または−ＣＦ3であり；
Ｌ2は、非存在、Ｃ1−Ｃ4アルキレン、Ｃ1−Ｃ4ヘテロアルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＲ2−または−Ｃ（＝Ｏ）−であって；
Ｒ2は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
Ｒ4は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＹであって；
Ｒ8は、Ｈまたは−ＣＨ3であり；
ＣＹは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、あるいは置換または無置換フェニルであって；ＣＹが置換される場合、ＣＹはＲCで置換されるものであって；ＲCは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルキル、Ｃ1−Ｃ4フルオロアルコキシまたはＣ1−Ｃ4アルコキシであり；
ｎは、１、２または３であり；
ｐは、０、１または２である］
の構造を有するものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1が、ＣＨまたはＣＲAであり；
Ｌ2が、非存在、−ＣＨ2−、−ＣＨ2Ｏ−、−ＯＣＨ2−、−ＣＨ2Ｓ−、−ＳＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−であり；
Ｒ4が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ（Ｒ8）−ＣＹであり；
ｎが１であり；
ｐが０または１である、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、下記の構造：
【化８６】
2013501064.tif 000109
を有するものである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1がＣＨであり；
Ｌ2が非存在である、
請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸（化合物１−１）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物１−２）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（化合物１−３）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１−４）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−安息香酸（化合物１−５）；３−｛４−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−安息香酸（化合物１−６）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（化合物１−７）；１−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（化合物１−９）；４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ピリジン−２−イル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−１１）；３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−安息香酸（化合物１−１２）；４’−［５−メチル−４−（６−メチル−ピリジン−２−イルメトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−１３）；４−クロロ−３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−安息香酸（化合物１−１４）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−チオフェン−２−カルボン酸（化合物１−１５）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１７）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１８）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１９）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２０）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２１）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２２）；（４’−｛５−メチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２３）；（４’−｛５−メチル−４−［１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２４）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２５）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２６）；（４’−｛４−［１−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２７）；（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−２８）；｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−２−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−２９）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−３０）；３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−３１）；３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物１−３２）；５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−３４）；２−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−イソニコチン酸（化合物１−３５）；６−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−３６）；５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−３７）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−６−メトキシ−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−３８）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−３９）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−インドール−１−イル］−酢酸（化合物１−４０）；［５−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−４１）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４２）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４３）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１−４４）；４−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキセ−３−エンカルボン酸（化合物１−４５）；４−（３−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１−４６）；［４−（５−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−４７）；［４−（５−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物１−４８）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−４９）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−イソニコチン酸（化合物１−５０）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−５１）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−カルボン酸（化合物１−５２）；６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−５３）；６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−５４）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ニコチン酸（化合物１−５５）；５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−２−カルボン酸（化合物１−５６）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−２−イル）−酢酸（化合物１−５７）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−５８）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−５９）；（３’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６０）；［６−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−６１）；３−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−６２）；
［５−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−６３）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−６−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６４）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−４−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（化合物１−６５）；４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキセ−３−エンカルボン酸（化合物１−６６）；４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸（化合物１−６７）；（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸メチルエステル（化合物１−６９）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（化合物１−７０）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−７１）；２−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−７２）；［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ピリジン−３−イル）−フェニル］−酢酸（化合物１−７３）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−７４）；４−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物１−７５）；４’−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１−７６）；（４’−｛４−［１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−７７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−７８）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−７９）；
［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８０）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８１）；［４−フルオロ−３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジル）−フェニル］−酢酸（化合物１−８２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−８３）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−８４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−８５）；２−（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８６）；２−［６−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−８８）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−８９）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−２−メチル−プロピオン酸（化合物１−９０）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−９１）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−９２）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（化合物１−９３）；２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（化合物１−９４）；［３−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（化合物１−９９）；［３−（４−｛４−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１００）；
［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０１）；［３−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０２）；［２−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルメタンスルホニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０３）；［４−（４−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０４）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジクロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１０５）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（化合物１−１０６）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１０７）；４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシメチル）−安息香酸（化合物１−１０８）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（化合物１−１０９）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１０）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１１）；［６−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−ピリジン−３−イル］−酢酸（化合物１−１１２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１３）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−メチル−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１１４）；（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１１５）；
（４’−｛４−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１１６）；｛４’−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１１７）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ベンジルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１１８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１１９）；（４’−｛４−［１−（２，３−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２０）；（４’−｛４−［１−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２１）；（４’−｛４−［１−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２２）；（４’−｛４−［１−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２３）；（４’−｛４−［１−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１２４）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１２５）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸（化合物１−１２６）；４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１２７）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−２−イル｝−酢酸（化合物１−１２８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｏ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸（化合物１−１２９）；４’−（４−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１３０）；１−［４’−（４−イソプロポキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３１）；１−｛４’−［４−（１−シクロヘキシル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３２）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−o−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３３）；１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３４）；１−［４’−（４−エトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３５）；１−［４’−（４−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３７）；１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３８）；１−｛４’−［４−（１−シクロプロピル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１３９）；１−［４’−（４−シクロプロピルメトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４０）；
（６’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−［２，３’］ビピリジニル−５−イル）−酢酸（化合物１−１４１）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１４２）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−プロピオン酸（化合物１−１４３）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１４４）；（３’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４５）；２−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酪酸（化合物１−１４６）；（２’−クロロ−４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４７）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１４８）；４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１−１４９）；１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５０）；１−（４’−｛５−メチル−４−［（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１５１）；［５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−酢酸メチルエステル（化合物１−１５２）；［５−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェニル）−テトラゾール−２−イル］−酢酸（化合物１−１５３）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１５４）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−酢酸（化合物１−１５５）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１５６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロペンタンカルボン酸（化合物１−１５７）；１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロブタンカルボン酸（化合物１−１５８）；［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−酢酸（化合物１−１５９）；１−（４’−｛４−［１−（２−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６０）；１−（４’−｛５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６１）；１−（４’−｛５−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６２）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−ピラジン−２−イル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６３）；１−（４’−｛４−［１−（３−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６４）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６５）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６６）；１−［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−フェノキシ）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６７）；１−（４−｛４−［５−メチル−４−（１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６８）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−p−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１６９）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−ｍ−トリル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパン��ルボン酸（化合物１−１７０）；１−（４−｛４−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−フェノキシ｝−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７１）；
１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７２）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−シアノ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７３）；１−｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１，２，２−トリメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７４）；１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１−シクロブチル−エトキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７５）；１−｛４’−［４−（（Ｒ）−１，２−ジメチル−プロポキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７６）；１−｛４’−［４−（１−エチル−プロポキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７７）；１−（４’−｛４−［１−（２−クロロ−シクロヘキセ−１−エニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７８）；１−（４’−｛５−メチル−４−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１７９）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８０）；１−（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−１８１）；（４’−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ビフェニル−４−イル）−ヒドロキシ−酢酸（化合物１−１８２）；｛３−［４−（４−シクロプロピルカルバモイル−ベンジル）−フェニル］−５−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−１）；［３−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−２）；
［３−（４’−シアノメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−３）；｛５−メチル−３−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−４）；｛５−メチル−３−［４’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−ビフェニル−４−イル］−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−５）；［３−（４’−カルバムイミドイルメチル−ビフェニル−４−イル）−５−メチル−イソキサゾール−４−イル］−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−６）；｛３−［４’−（２−アセチルアミノ−２−イミノ−エチル）−ビフェニル−４−イル］−５−メチル−イソキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルエステル（化合物２−７）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ホスホン酸ジメチルエステル（化合物２−８）；｛４’−［５−メチル−４−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ホスホン酸（化合物２−９）；［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ナフタレン−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１）；３−［４−（６−｛４−［１−（２−クロロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−ナフタレン−２−イル）−ベンジルスルファニル］−プロピオン酸（化合物３−２）；［４−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−３）；［４−（５−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−４）；［２−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−５）；［３−（４−｛４−［（Ｒ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エトキシカルボニルアミノ］−５−メチル−イソキサゾール−３−イル｝−チアゾール−２−イル）−フェニル］−酢酸（化合物３−６）；１−｛４’−［５−メチル−４−（１−メチル−シクロペンチルオキシカルボニルアミノ）−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７−１）；１−［４’−（４−シクロブトキシカルボニルアミノ−５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物７−２）；および４’−［４−（インダニ−１−イルオキシカルボニルアミノ）−５−メチル−イソキサゾール−３−イル］−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物７−３）から選択される化合物；またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
治療上の有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、線維症の治療または予防のための薬剤。
【請求項１４】
前記線維症が、肺の線維症、腎臓の線維症、肝臓の線維症または皮膚の線維症を含むものである、請求項１３に記載の薬剤。
【請求項１５】
副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、ロイコトリエン合成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ1阻害剤、ホスホリパーゼＡ2阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オータキシン阻害剤、鬱血除去薬、抗ヒスタミン剤、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳薬、去痰薬およびβ−２アゴニストから選択される１つまたはそれ以上のさらなる治療上の活性剤を投与することをさらに特徴とする、請求項１３または１４に記載の薬剤。
【国際調査報告】
2013501064.tif 000110
2013501064.tif 000111
2013501064.tif 000112