(57)【要約】  【課題】    【解決手段】  本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が本明細書に記載される通りである、式Ｉのボロン酸エステル、ならびにその調製および精製のための方法を提供する。2013515082.tif 000204  【選択図】      なし
2013515082.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのボロン酸エステルであって、
【化１】
2013515082.tif 000193
式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、ボロン酸エステル。
【請求項２】
前記ボロン酸エステルが式ＩＸである、請求項１記載のボロン酸エステル。
【化２】
2013515082.tif 000194
【請求項３】
請求項１記載のボロン酸エステルにおいて、前記ボロン酸エステルは式Ｘである、ボロン酸エステル。
【化３】
2013515082.tif 000195
【請求項４】
請求項１記載のボロン酸エステルにおいて、前記ボロン酸エステルは式ＸＩである、ボロン酸エステル。
【化４】
2013515082.tif 000196
【請求項５】
少なくとも９９．５％の化学純度および少なくとも９９．５％ｄｅのキラル純度を有する化合物１。
【化５】
2013515082.tif 000197
【請求項６】
請求項５記載の前記化合物１および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の前記ボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法。
【請求項８】
式ＩＡのボロン酸
【化６】
2013515082.tif 000198
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
の医薬組成物を調製するための方法であって、
（ａ）請求項１〜４のいずれか一項記載のボロン酸エステルを式ＩＡのボロン酸に変換する工程；および
（ｂ）前記式ＩＡのボロン酸を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程
を含む方法。
【請求項９】
請求項８記載の方法において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、方法。
【請求項１０】
請求項８記載の方法において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである、方法。
【請求項１１】
式ＩＡのボロン酸
【化７】
2013515082.tif 000199
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を精製するための方法であって、
（ａ）前記式ＩＡのボロン酸を式ＶＩＩのボロン酸エステル
【化８】
2013515082.tif 000200
に変換する工程；
（ｂ）前記式ＶＩＩのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）前記結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルを前記溶液から単離する工程；および
（ｄ）前記単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを前記式ＩＡのボロン酸に変換し戻す工程
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである、方法。
【請求項１４】
式ＩＡのボロン酸
【化９】
2013515082.tif 000201
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、またはＲ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための方法であって、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステル
【化１０】
2013515082.tif 000202
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである）；
を調製する工程；
（ｂ）式Ｉのボロン酸エステルを前記式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【化１１】
2013515082.tif 000203
（ｃ）前記式Ｉのボロン酸エステルを前記式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、方法。
【請求項１６】
請求項１４記載の方法において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである、方法。
【請求項１７】
請求項１４記載の方法において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年１２月２２日付で出願された米国特許仮出願第６１／２８８，９５７号の利益を主張し、その開示は、その全体がこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、プロテアソーム阻害剤ならびにその調製、精製および使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチルボロン酸（化合物１）は、ペプチドボロン酸のクラスにおいて可逆的なプロテアソーム阻害剤であり、それは多発性骨髄腫の治療において有用であり得る。化合物１およびその類似体は、米国特許第７，５７６，２０６号明細書（’２０６号特許）に記載されている。化合物１の化学構造を下に記載する。
【０００４】
【化１】
2013515082.tif 000003
【０００５】
化合物１は、製薬という観点から、取り扱うには能力が試される。第１に、それは、該’２０６号特許に記載される方法に従って合成される場合、キラルピナンジオール誘導体、（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン（すなわち
【０００６】
【化２】
2013515082.tif 000004
【０００７】
から４工程でわずか約２５％の収率でしか得られず、また調製された中間体の１つだけしか結晶性でない。第２に、化合物１は非結晶性かつ吸湿性であり、それは精製および取扱いの問題を提示する。例として、該’２０６号特許の方法から得た該化合物１のクロマトグラフィー精製は、結果としてわずか９６〜９８％の純度しかもたらさない。第３に、該’２０６号特許の方法において、化合物１に対する直接前駆体は、非晶質のガラス状泡沫として得られる化合物１のピナンジオールボロン酸エステル誘導体であり、困難かつ非効率を伴ってやっとそのジアステレオマー純度はクロマトグラフィーにより改善され得る。そのために、化合物１に対する直接前駆体を調製するために使用する該キラルピナンジオール誘導体出発物質は、高いキラル純度で調製されねばならず、その後の反応は、キラルの混合（ｃｈｉｒａｌ  ｓｃｒａｍｂｌｉｎｇ）を避けるために厳密に制御されねばならず、それらは困難な課題である。第４に、化合物１は不安定であり、空気および／または光に曝露されると分解を受けやすく、５℃程度の低温で貯蔵される場合に一部のバッチは分解する。そういう理由で、化合物１の標準的な貯蔵温度は、−２０℃である。第５に、化合物１の職業曝露限度（ＯＥＬ）は、わずか０．３μｇ／ｍ３であり、そのために、職員の曝露を防ぐために製造中に厳密な費用のかかる管理を必要とする。
【０００８】
ボルテゾミブ（［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸（ベルケード（登録商標）の商標名でＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより市販されている）も、ペプチドボロン酸のクラスにおいて可逆的なプロテアソーム阻害剤であり、多発性骨髄腫の治療において有用である。ボルテゾミブの化学構造を下に記載する。
【０００９】
【化３】
2013515082.tif 000005
【００１０】
ボルテゾミブも、製薬という観点から、取り扱うには能力が試される。恐らく最大の難関は、米国特許第５，７８０，４５４号明細書および米国特許出願第２００５／０２４００４７号明細書に記載される合成において、得られるボルテゾミブのジアステレオマー純度が、合成方法のボルテゾミブに対する直接前駆体のジアステレオマー純度にほぼ完全に依存していることである。該直接前駆体は、ボルテゾミブのピナンジオールボロン酸エステル誘導体であり、クロマトグラフィーによる精製が困難かつ非効率的な非晶質のガラス状泡沫である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
化合物１およびボルテゾミブを調製および精製するための改良された方法が必要である。また、化合物１の高純度かつ貯蔵安定な形態も必要である。  
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉのボロン酸エステル
【００１３】
【化４】
2013515082.tif 000006
【００１４】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；またはＲ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである）
を提供する。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００１５】
本発明は、本発明のボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、少なくとも９９．５％の化学純度および少なくとも９９．５％ｄｅのキラル純度を有する化合物１をさらに提供する。
【００１７】
【化５】
2013515082.tif 000007
【００１８】
また、本発明は、本発明の該化合物１および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
本発明は、式ＩＡのボロン酸
【００２０】
【化６】
2013515082.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、またはＲ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
の医薬組成物を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【００２２】
【化７】
2013515082.tif 000009
【００２３】
（式中
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を式ＩＡのボロン酸に変換する工程；および
（ｂ）該式ＩＡのボロン酸を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程
を含む方法をさらに提供する。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００２５】
本発明は、式ＩＡのボロン酸
【００２６】
【化８】
2013515082.tif 000010
【００２７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、またはＲ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を精製するための、
（ａ）該式ＩＡのボロン酸を式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換する工程；
【００２８】
【化９】
2013515082.tif 000011
【００２９】
（ｂ）該式ＶＩＩのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法をさらに提供する。
【００３０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである。
【００３１】
本発明は、式ＩＡのボロン酸
【００３２】
【化１０】
2013515082.tif 000012
【００３３】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
【００３４】
【化１１】
2013515082.tif 000013
【００３５】
【化１２】
2013515082.tif 000014
【００３６】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法をさらに提供する。
【００３７】
特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
定義
「単離すること」は、成分（例えば、化合物）を混合物から分離することを指す。
【００３９】
「キラル純度」は、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物中の１つの鏡像異性体またはジアステレオマーの割合を指し、鏡像体過剰率（％ｅｅ）またはジアステレオマー過剰率（％ｄｅ）として表され、それらは（｜対象の鏡像異性体−その他の鏡像異性体｜／（対象の鏡像異性体＋その他の鏡像異性体））＊１００％、または（（対象のジアステレオマー）−（その他のジアステレオマー）／（総ジアステレオマー））＊１００％として定義される。
【００４０】
「精製すること」は、化合物の純度を増加させることを指す。
【００４１】
「化学純度」は、混合物中の１つの成分の重量百分率を指す（すなわち（［対象の成分の量］／［全成分の総量］）＊１００％）。
【００４２】
「溶液」は、少なくとも部分的に溶解された物質を含有する溶媒を指し；それは溶解されていない（例えば、固体）物質を含有し得る。
【００４３】
「アルキル」または「アルキル基」は、分枝若しくは非分枝飽和炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチルなどが含まれる。アルキル基は、一般に、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子などを含有し、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４４】
「アルケニル」または「アルケニル基」は、少なくとも１つの二重結合を含有する分枝若しくは非分枝炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、エテニル、３−ブテン−１−イル、２−エテニルブチル、および３−ヘキセン−１−イルが含まれる。アルケニル基は、一般に、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子などを含有し、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４５】
「アルキニル」または「アルキニル基」は、少なくとも１つの三重結合を含有する分枝若しくは非分枝炭化水素鎖のモノラジカルを指す。例としては、これに限定されるものではないが、エチニル、３−ブチン−１−イル、プロピニル、２−ブチン−１−イル、および３−ペンチン−１−イルが含まれる。アルキニル基は、一般に、２〜１０個の炭素原子、例えば、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子などを含有し、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４６】
「ハロアルキル」または「ハロアルキル基」は、１以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキルには、飽和アルキル基と不飽和アルケニルおよびアルキニル基の両方、例えば、例として、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−ＣＩ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００４７】
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子が含まれる。
【００４８】
「シュードハロゲン」は、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＣＦ３、および−ＣＮを指す。
【００４９】
「シクロアルキル」または「シクロアルキル基」は、モノラジカル非芳香族炭素環系を指し、それらは飽和若しくは不飽和、置換若しくは非置換であってよく、単環式、二環式、または三環式であってよく、架橋されているか、スピロであるか、かつ／または縮合されていてよい。例としては、これに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［２．２．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［３．３．２］デカンが含まれる。好ましくは、該シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する。より好ましくは、該シクロアルキル基は、３〜７個の環原子、例えば、３個の環原子、５個の環原子、６個の環原子、または７個の環原子などを含有する。
【００５０】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルキル基」は、水素原子がシクロアルキル基で置き換えられているアルキル基を指し、この際、アルキル基およびシクロアルキル基は、既に定義された通り（すなわち、シクロアルキルアルキル−）である。シクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、これに限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル（Ｃ６Ｈ１１ＣＨ２−）が含まれる。
【００５１】
「アリール」または「アリール基」は、フェニル、および該環の少なくとも１つが芳香族である、架橋、スピロ、および／または縮合環系を含む７〜１５員のモノラジカル二環式若しくは三環式炭化水素環系を指す。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、これに限定されるものではないが、ナフチル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル、および６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニルが含まれる。好ましくは、該アリール基は、６（すなわち、フェニル）または９〜１５個の環原子を含有する。より好ましくは、該アリール基は、６（すなわち、フェニル）、９、または１０個の環原子を含有する。より好ましくは、該アリール基は、６（すなわち、フェニル）、または９〜１１個の環原子を含有する。
【００５２】
「アリールアルキル」または「アリールアルキル基」は、水素原子がアリール基で置き換えられているアルキル基を指し、この際、アルキル基およびアリール基は、既に定義された通り（すなわち、アリールアルキル−）である。アリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、これに限定されるものではないが、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）が含まれる。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル基」は、３〜１５員の単環式、二環式、および三環式非芳香族環を指し、それらは飽和若しくは不飽和であってよく、置換されていても置換されていなくてもよく、架橋されているか、スピロであるか、かつ／または縮合されていてよく、さらに、炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどを含有する。例としては、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジル、ホモピペラジニル、チオモルホリニル−５−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−５−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−５−オキシド、キヌクリジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン、［１，４］オキサホスフィナン４−オキシド、［１，４］アザホスフィナン４−オキシド、［１，２］オキサホスホラン２−オキシド、ホスフィナン１−オキシド、［１，３］アザホスホリジン３−オキシド、および［１，３］オキサホスホラン３−オキシドが含まれる。好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素、酸素、または硫黄を含有する。より好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素または酸素を含有する。より好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子に加えて、少なくとも１つの窒素を含有する。好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を含有する。より好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、３〜７個の環原子を含有する。より好ましくは、該ヘテロシクロアルキル基は、５〜７個の環原子、例えば、５個の環原子、６個の環原子、または７個の環原子などを含有する。別に指定されない限り、前述のヘテロシクロアルキル基は、そのようなことが可能であり、安定な構造の作成をもたらす場合に、Ｃ結合型であってもＮ結合型であってもよい。例として、ピペリジニルは、ピペリジン−１−イル（Ｎ結合型）であってもピペリジン−４−イル（Ｃ結合型）であってもよい。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、水素原子がヘテロシクロアルキル基で置き換えられているアルキル基を指し、式中、アルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、既に定義された通り（すなわち、ヘテロシクロアルキルアルキル−）である。ヘテロシクロアルキルアルキル（Ｈｅｔｅｒｏｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、これに限定されるものではないが、ピロリジニルメチル（Ｃ４Ｈ８ＣＨ２−）が含まれる。
【００５５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール基」は、（ａ）炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄などを含有する、５および６員の単環式芳香族環、および（ｂ）炭素原子に加えて、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄などを含有し、該環の少なくとも１つが芳香族である、７〜１５員の二環式および三環式環を指す。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよく、架橋されているか、スピロであるか、かつ／または縮合されていてよい。例としては、これに限定されるものではないが、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，２−ジヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ベンゾオキサジニル、ベンズチアジニル、クロマニル、フラニル、２−フラニル、３−フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、２−、３−、若しくは４−ピリジニル、ピリミジニル、２−、４−、若しくは５−ピリミジニル、ピラゾリル、ピロリル、２−若しくは３−ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、３−若しくは４−ピリダジニル、２−ピラジニル、チエニル、２−チエニル、３−チエニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ナフチリジニル、プテリジニル、フタラジニル、プリニル、アロキサジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ベンゾチアジアジン、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、シンノリニル、フロピリジニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、または２−、３−、４−、５−、６−、若しくは７−インドリル、３Ｈ−インドリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、イソキノリニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−オキサ−１０−アザ−トリシクロ［６．３．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１２−アザ−トリシクロ［７．２．１．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエニル、１０−アザ−トリシクロ［６．３．２．０＊２，７＊］トリデカ−２（７），３，５−トリエニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オニル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、５，６，８，９−テトラヒドロ−７−オキサ−ベンゾシクロヘプテニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，３］ジアゼピン−３−オニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−５−オニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、５，５−ジオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５−チア−８−アザ−ベンゾシクロヘプテニル、および２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニルが含まれる。好ましくは、該ヘテロアリール基は、５、６、または８〜１５個の環原子を含有する。より好ましくは、該ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子、例えば、５個、６個、９個、または１０個などの環原子を含有する。
【００５６】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル基」は、水素原子がヘテロアリール基で置き換えられているアルキル基を指し、式中、アルキル基およびヘテロアリール基は、既に定義された通り（すなわち、ヘテロアリールアルキル−）である。ヘテロアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、これに限定されるものではないが、ピリジニルメチル異性体
【００５７】
【化１３】
2013515082.tif 000015
【００５８】
が含まれる。
【００５９】
「化学的に安定な」または「安定な」は、反応混合物から有用な純度まで単離されるほど十分強固な化合物を指す。本発明は、安定な化合物のみを対象とする。
【００６０】
「置換されている」は、水素原子が別の原子または基で置き換えられている、化合物または化学基の誘導体を指す。置換されたベンゼンの例は、ブロモベンゼンである。置換ブロモベンゼンの例は、２−ブロモフェノールである。代替置換基のリストに、原子価要件、化学安定性、またはその他の理由のために、特定の基を置換するために使用することのできないメンバーが含まれる場合、該リストは、文脈内において該特定の基を置換するのに適した該リストのメンバーを含むと解釈されることが意図される。本明細書中の化合物または化学基が、「置換されている」場合、得られる化合物または化学基が安定な化合物または安定な化学基であるという条件で、それは全原子価（ｆｕｌｌ  ｖａｌａｎｃｅ）までの置換を有する可能性がある；例として、メチル基は、１、２、または３個の置換基で置換され得、エチル基は、１、２、３、４、または５個の置換基で置換され得、フェニル基は、１、２、３、４、または５個の置換基で置換され得る、などである。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基には、これに限定されるものではないが、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボニル、ヒドロキシカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シュードハロゲン、アルキルチオ、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、およびアルキルアミノカルボニルアミノが挙げられる。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、１〜１３のＲ４９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ４９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ４９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ４９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ４９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ４９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ４９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ４９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ４９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ４９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、１〜２７のＲ４９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＲ１０５）Ｒ１００、−Ｃ���＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１０６）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０２Ｒ１０３）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０１）Ｒ１００、−Ｃ（＝ＮＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｎ＝ＮＲ１０４、＝ＮＲ１００、＝ＮＯＲ１００、−ＮＲ１０４ＯＲ１０６、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＮＲ１０４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−ＯＣ（＝ＮＲ１０５）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１００、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１００、−ＳＯ３Ｒ１０７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１０８Ｒ１０８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）（ＮＲ１０２Ｒ１０３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１００）（ＯＲ１００）、または−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１００）（ＳＲ１００）が挙げられ；式中、
Ｒ４９は、各々独立に、１〜１３のＲ１７９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ１７９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ１７９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ１７９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ１７９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ１７９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ１７９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ１７９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ１７９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ１７９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、１〜２７のＲ１７９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＲ１７５）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｃ（＝ＮＯＲ１７６）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７２Ｒ１７３）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７１）Ｒ１７０、−Ｃ（＝ＮＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｎ＝ＮＲ１７４、＝ＮＲ１７０、＝ＮＯＲ１７０、−ＮＲ１７４ＯＲ１７６、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＮＲ１７４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−ＯＣ（＝ＮＲ１７５）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ１７０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ１７０、−ＳＯ３Ｒ１７７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３，−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ１７８Ｒ１７８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）（ＮＲ１７２Ｒ１７３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１７０）（ＯＲ１７０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１７０）（ＳＲ１７０）から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０４、Ｒ１０５、Ｒ１０６、Ｒ１０７、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７４、Ｒ１７５、Ｒ１７６およびＲ１７７は、各々独立に、Ｈ、１〜１３のＲ１８９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ１８９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ１８９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ１８９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ１８９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ１８９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ１８９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ１８９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ１８９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ１８９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ１８９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０８およびＲ１７８は、各々独立に、１〜１３のＲ１８９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ１８９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ１８９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ１８９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ１８９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ１８９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ１８９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ１８９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ１８９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ１８９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ１８９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１７２およびＲ１７３は、各々独立に、Ｈ、１〜１３のＲ１９９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ１９９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ１９９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ１９９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ１９９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ１９９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ１９９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ１９９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ１９９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ１９９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ１９９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいは、任意のＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜２８のＲ２０９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、または１〜１５のＲ２０９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ１７９、Ｒ１８９、Ｒ１９９およびＲ２０９は、各々独立に、１〜１３のＲ２１９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ２１９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ２１９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ２１９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ２１９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ２１９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ２１９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ２１９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ２１９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ２１９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、１〜２７のＲ２１９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＲ２１５）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｃ（＝ＮＯＲ２１６）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１２Ｒ２１３）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１１）Ｒ２１０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１）Ｒ２１０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４ＮＲ２１２Ｒ２１３、−Ｎ＝ＮＲ２１４、＝ＮＲ２１０、＝ＮＯＲ２１０、−ＮＲ２１４ＯＲ２１６、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１１、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２１０、−ＮＲ２１４Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１１、−ＮＲ２１４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＮＲ２１４Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−ＯＲ２１０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１０、−ＯＣ（＝ＮＲ２１５）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２１０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２１０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１０、−ＳＯ３Ｒ２１７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１２Ｒ２１３，−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２１２Ｒ２１３、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２１８Ｒ２１８、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）（ＮＲ２１２Ｒ２１３）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２１０）（ＯＲ２１０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２１０）（ＳＲ２１０）から選択され；
Ｒ２１０、Ｒ２１１、Ｒ２１４、Ｒ２１５、Ｒ２１６およびＲ２１７は、各々独立に、Ｈ、１〜１３のＲ２２９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ２２９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ２２９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ２２９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ２２９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ２２９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ２２９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ２２９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ２２９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ２２９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ２２９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１８は、各々独立に、１〜１３のＲ２２９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ２２９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ２２９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ２２９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ２２９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ２２９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ２２９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ２２９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ２２９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ２２９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ２２９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
Ｒ２１２およびＲ２１３は、各々独立に、Ｈ、１〜１３のＲ２３９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜１１のＲ２３９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜９のＲ２３９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜１１のＲ２３９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜１９のＲ２３９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜２１のＲ２３９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜３２のＲ２３９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜２８のＲ２３９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜４０のＲ２３９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜１５のＲ２３９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および１〜２７のＲ２３９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択され；
あるいは、任意のＲ２１２およびＲ２１３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、１〜２８のＲ２４９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、または１〜１５のＲ２４９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリールを形成することができ；
Ｒ２１９、Ｒ２２９、Ｒ２３９およびＲ２４９は、各々独立に、１〜１３ハロゲンで場合により置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、Ｃ４−１７シクロアルキルアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５〜１５員ヘテロアリール、６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＯＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｒ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝ＮＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０）Ｒ２５０、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０ＮＲ２５０Ｒ２５０、−Ｎ＝ＮＲ２５０、＝ＮＲ２５０、＝ＮＯＲ２５０、−ＮＲ２５０ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２５０、−ＮＲ２５０Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＮＲ２５０Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−ＯＲ２５０、＝Ｏ、−ＯＣＮ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２５０、−ＯＣ（＝ＮＲ２５０）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２５０、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ２５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２５０、−ＳＯ３Ｒ２５０、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２５０Ｒ２５０，−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２５０Ｒ２５０、−ＳＰ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、−ＳＰ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）、−Ｐ（＝Ｏ）Ｒ２５１Ｒ２５１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）（ＮＲ２５０Ｒ２５０）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ２５０）（ＯＲ２５０）、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ２５０）（ＳＲ２５０）から選択され；
Ｒ２５０は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから選択され；
Ｒ２５１は、各々独立に、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６−ハロアルキルから選択され；かつ
ｎは、各々独立に、０、１、および２から選択される。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ２−６アルケニル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ２−６アルキニル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、１〜５のＲ４９で場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４ＯＲ１０６、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３が挙げられ；式中、
Ｒ４９は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、Ｃ４−１７シクロアルキルアルキル、３−１５員ヘテロシクロアルキル、４−２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、５−１５員ヘテロアリール、６−２１員ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＣ、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＳＣＮ、＝Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０６、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７２、Ｒ１７３、およびＲ１７４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
あるいは、任意のＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜１５員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１５員ヘテロアリールを形成することができ；かつ
ｎは、各々独立に、０、１、および２から選択される。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ６−１１アリール、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、１〜５のＲ４９で場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０１、−ＮＲ１０４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０１、−ＮＲ１０４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３が挙げられ；式中、
Ｒ４９は、各々独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１１アリール、Ｃ７−１６アリールアルキル、Ｃ３−１１シクロアルキル、３〜１５員ヘテロシクロアルキル、５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７１、−ＮＲ１７４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１７１、−ＮＲ１７４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１７０、Ｒ１７１、Ｒ１７２、Ｒ１７３、およびＲ１７４は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
あるいは任意のＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールを形成することができ；かつ
ｎは、各々独立に、０、１、および２から選択される。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、１〜５のＲ４９で場合により置換されているＣ１−６アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１００、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＮＯ２、−ＮＲ１０２Ｒ１０３、−ＯＲ１００、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１００、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１０２Ｒ１０３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１００、または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０２Ｒ１０３が挙げられ；式中、
Ｒ４９は、各々独立に、Ｃ６−１１アリール、５〜１５員ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１７０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＮＯ２、−ＮＲ１７２Ｒ１７３、−ＯＲ１７０、＝Ｏ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１７０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１７２Ｒ１７３、−Ｓ（＝Ｏ）ｎＲ１７０、および−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１７２Ｒ１７３から選択され；
Ｒ１００、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１７０、Ｒ１７２、およびＲ１７３は、各々独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
あるいは任意のＲ１０２およびＲ１０３、またはＲ１７２およびＲ１７３は、それらが結合している窒素原子と一緒に、３〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜１０員ヘテロアリールを形成することができ；かつ
ｎは、各々独立に、０、１、および２から選択される。化合物または化学基を置換することの可能な原子および基のさらなる例は、これに限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ７−１５アリールアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシが挙げられる。
調製のための方法
本発明は、式Ｉのボロン酸エステル
【００６１】
【化１４】
2013515082.tif 000016
【００６２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は、メチルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程
【００６３】
【化１５】
2013515082.tif 000017
【００６４】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６−２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；および
【００６５】
【化１６】
2013515082.tif 000018
【００６６】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法を提供する。
【００６７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【００７０】
工程（ａ）の該式ＩＶのアミドを調製する様式は重大ではない。好ましくは、該式ＩＶのアミドは、式ＩＩの化合物
【００７１】
【化１７】
2013515082.tif 000019
【００７２】
を、式ＩＩＩのアミン
【００７３】
【化１８】
2013515082.tif 000020
【００７４】
とカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成することにより調製され、式中、Ｘは、ＯＨまたは脱離基である。従って、好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉのボロン酸エステル
【００７５】
【化１９】
2013515082.tif 000021
【００７６】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は、メチルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物
【００７７】
【化２０】
2013515082.tif 000022
【００７８】
を、式ＩＩＩのアミン
【００７９】
【化２１】
2013515082.tif 000023
【００８０】
とカップリングさせて、式ＩＶのアミドを形成する工程
【００８１】
【化２２】
2013515082.tif 000024
【００８２】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６−２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；および
【００８３】
【化２３】
2013515082.tif 000025
【００８４】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法を提供する。
【００８５】
工程（ａ）のカップリング反応は、任意の適した条件、例えば、当業者に周知の標準的なペプチドカップリング条件などを用いて実施することができる。該脱離基Ｘは、該式ＩＩＩのアミンのアミノ基による求核置換の可能な任意の基である。一部の実施形態において、該式ＩＩの化合物中の部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘは、酸塩化物または活性化エステル、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルなどである。好ましくは、該式ＩＩの化合物中の該部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘは、活性化エステル、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）エステルなどである。好ましくは、該酸塩化物または活性化エステルは、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩化物供与体に接触させることによるか、または式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸をペプチドカップリング試薬に接触させることによるなど、原位置で生成される。好ましくは、活性化エステルは、ＸがＯＨである式ＩＩの化合物を、ペプチドカップリング試薬に接触させることにより原位置で生成される。適したペプチドカップリング試薬の例は、限定されるものではないが、カルボジイミド試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）；およびウロニウム試薬、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。一部の実施形態において、カップリング反応は、カップリング剤および塩基、例えば、アミン塩基など、例として、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）、またはその混合物の存在下で実施される。カップリング反応は、一般に有機溶媒中で、例えば、例として、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはその混合物などの中で実施される。
【００８６】
該式ＩＩの化合物は、Ｒ２が結合している炭素に不斉中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ  ｃｅｎｔｅｒ）を含有する。そのために、該式ＩＩの化合物の２つの異性体があり得る（ＩＩａおよびＩＩｂ）。
【００８７】
【化２４】
2013515082.tif 000026
【００８８】
【化２５】
2013515082.tif 000027
【００８９】
該式ＩＩａの異性体は、該式Ｉのボロン酸エステル中に存在する所望の立体化学を含有する。そのために、該式ＩＩの化合物は、該式ＩＩａの異性体の少なくとも一部を含有しているはずである。本発明の利点は、たとえ該式ＩＩの化合物がかなりの量の該式ＩＩｂの異性体を含有していても、該式Ｉのボロン酸エステルを非常に高いキラル純度で得られることである。該式ＩＩの化合物のキラル純度は重大ではないが、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも０％ｅｅ（すなわち、ラセミ；ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧５０／５０）であることが好ましい。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも５０％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧７５／２５）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも７０％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧８５／１５）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも８０％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧９０／１０）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９０％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧９５／５）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９４％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧９７／３）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９８％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧９９／１）。より好ましくは、該式ＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９％ｅｅである（すなわち、ＩＩａ対ＩＩｂの比は、≧９９．５／０．５）。
【００９０】
該式ＩＩの化合物は、任意の適した条件、例えば、当業者に周知の標準的なペプチドカップリング条件など、例えば、ショッテン・バウマン条件などを用いて調製することができる。例として、該式ＩＩの化合物は、Ｘ’がＯＨまたは脱離基である、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）Ｘ’の化合物を、式ＩＩｃの化合物とカップリングさせることにより調製することができる。
【００９１】
【化２６】
2013515082.tif 000028
【００９２】
脱離基Ｘ’は、該式ＩＩｃの化合物のアミノ基による求核置換の可能な任意の基である。一部の実施形態において、該部分−Ｃ（Ｏ）−Ｘ’は、酸塩化物または活性化エステル、例えば、Ｏ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド(ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｃｉｎｉｍｉｄｅ））エステルなどである。好ましくは、該酸塩化物または活性化エステルは、例えば、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸を塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどの塩化物供与体に接触させることによるか、式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの酸をペプチドカップリング試薬に接触させることによるなど、原位置で生成される。適したペプチドカップリング試薬の例は、限定されるものではないが、カルボジイミド試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）；ホスホニウム試薬、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）；およびウロニウム試薬、例えば、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）が挙げられる。一部の実施形態において、該カップリング反応は、カップリング剤および塩基、例えば、水性塩基など、例として、炭酸カリウム水溶液などの炭酸塩水溶液、あるいは、アミン塩基、例として、ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基）、またはその混合物の存在下で実施される。該カップリング反応は、一般に有機溶媒中で、例えば、例として、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、またはその混合物などの中で実施される。
【００９３】
該式ＩＩＩのアミン中のＲ７およびＲ８の素性（ｉｄｅｎｔｉｔｉｅｓ）は、重大ではない。Ｒ７およびＲ８の選択に必要なものは、工程（ｂ）の間に該式ＩＶのアミドの部分
【００９４】
【化２７】
2013515082.tif 000029
【００９５】
が該式Ｖのボロン酸エステルの部分
【００９６】
【化２８】
2013515082.tif 000030
【００９７】
に変換されることだけである。そのために、基本的にＲ７とＲ８のいずれの組合せも使用することができる。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に環状ボロン酸エステルを形成する実施形態において、該さらなる原子のうちの２〜５個は環原子であることが好ましい。好ましくは、該さらなる環原子のうちの２以下は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、キラルジオール、例えば、２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−１，２−シクロペンタンジオールまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−トランス−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオールなど；エリトロン酸γ−ラクトン、好ましくはＤ−エリトロン酸γ−ラクトン；あるいは、炭水化物、例えば、１，２，５，６−対称的に保護されたマンニトールなどに由来する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、場合により置換されている５員��素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール（すなわち、（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン）である式ＩＩＩの化合物）に由来する。
【００９８】
該式ＩＩＩのアミンは、任意の適した方法により調製することができる。特定の実施形態において、該式ＩＩＩのアミンは、対応する保護された式ＩＩＩａのアミンから調製することができ
【００９９】
【化２９】
2013515082.tif 000031
【０１００】
式中、Ｇは、アミン保護基である。そのような実施形態において、該保護された式ＩＩＩａのアミンは、脱保護されて該式ＩＩＩのアミンを形成する。脱保護は、任意の適した方法、例えば、該式ＩＩＩａのアミンを塩酸などの酸と反応させて該式ＩＩＩａのアミンの対応する酸性塩を形成することなどにより実現することができる。次に、該酸性塩は、塩基で中和することにより該式ＩＩＩのアミンに変換される。好ましくは、後者の中和工程は、本発明の方法のカップリング工程（ａ）の間に原位置で行われる。適したアミン保護基は、当業者に周知である（例として、Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｅｎｈｏｆｆｅｒ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌ．３，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１，ｐｐ．３−８８；Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９参照）。シリル保護基は、該式ＩＩＩのアミンを原位置で生成するのに特に適している。好ましくは、Ｇは、式（Ｒ）３Ｓｉ−のシリル保護基であり、式中、各々のＲは、独立にアルキル、アリールアルキル、およびアリールから選択され、該アリールおよび／または該アリールアルキルのアリール部分は、場合により置換されている。好ましくは、各々のＧは、トリメチルシリル保護基（（ＣＨ３）３Ｓｉ−）である。該式ＩＩＩまたは式ＩＩＩａのアミンは、任意の適した方法により調製することができ、それには、米国特許第７，５７６，２０６号明細書および米国特許出願公開第２００５／０２４００４７号明細書に開示される方法が含まれる。本発明での使用に好ましい式ＩＩＩのアミンは、（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンである。本発明での使用に好ましい式ＩＩＩａのアミンは、Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンである。好ましくは、（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンは、本発明のカップリング工程（ａ）においてＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンから原位置で形成される。
【０１０１】
該式ＩＩＩのアミンは、ホウ素原子が結合している炭素に不斉中心を含有する。そのために、該式ＩＩＩのアミンの２つの異性体があり得る（ＩＩＩｂおよびＩＩＩｃ）。
【０１０２】
【化３０】
2013515082.tif 000032
【０１０３】
【化３１】
2013515082.tif 000033
【０１０４】
該式ＩＩＩｂの異性体は、該式Ｉのボロン酸エステル中に存在する所望の立体化学を含有する。そのために、該式ＩＩＩのアミンは、該式ＩＩＩｂの異性体の少なくとも一部を含有しているはずである。本発明の利点は、たとえ該式ＩＩＩのアミンがかなりの量の該式ＩＩＩｃの異性体を含有していても、該式Ｉのボロン酸エステルを非常に高いキラル純度で得られることである。該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は重大ではないが、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも０％ｅｅ（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩｃの比は、≧５０／５０（ラセミ））であることが好ましい。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも５０％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧７５／２５）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも７０％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧８５／１５）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも８０％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧９０／１０）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９０％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧９５／５）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９４％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧９７／３）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９８％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧９９／１）。より好ましくは、該式ＩＩＩのアミンのキラル純度は、少なくとも９９％ｅｅである（すなわち、ＩＩＩｂ対ＩＩＩｃの比は、≧９９．５／０．５）。
【０１０５】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンに由来する８員環を形成する実施形態では、該式ＩＶのアミドは、該式Ｖのボロン酸エステルと同じであり、本発明の方法において工程（ｂ）を実施することは必要ではない。そのような実施形態において、本発明は、式Ｉのボロン酸エステル
【０１０６】
【化３２】
2013515082.tif 000034
【０１０７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり；かつ
Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか、またはＲ３およびＲ４は、メチルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程；および
【０１０８】
【化３３】
2013515082.tif 000035
【０１０９】
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法を提供する。
【０１１０】
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンに由来する８員環を形成しない実施形態では、該式ＩＶのアミドは、該式Ｖのボロン酸エステルとは異なり、そのために本発明の方法の工程（ｂ）において該式ＩＶのアミドを該式Ｖのボロン酸エステルに変換することが必要である。該式ＩＶのアミドは、当業者に周知のエステル化条件を用いて、工程（ｂ）において該式Ｖのボロン酸エステルに変換され得る。特定の実施形態において、該式ＩＶのアミドは、ジエタノールアミン（Ｒ３、Ｒ４、＝Ｈ）またはジイソプロパノールアミン（Ｒ３、Ｒ４＝メチル）と直接反応する。場合により、この直接反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同類のものなど、ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および同類のものなどが挙げられる。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。好ましくは、該直接反応は、ジエタノールアミンを用いて実施される。
【０１１１】
また、式ＩＶのアミドは、最初に該式ＩＶのアミドを対応する遊離ボロン酸（すなわち、Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ）に変換し、その後該遊離ボロン酸を該式Ｖのボロン酸エステルに変換することにより、該式Ｖのボロン酸エステルに間接的に変換されてもよい。好ましくは、該遊離ボロン酸を、原位置で調製し、ジエタノールアミン（Ｒ３、Ｒ４＝Ｈ）またはジイソプロパノールアミン（Ｒ３、Ｒ４＝メチル）と反応させて該式Ｖのボロン酸エステルを得る。好ましくは、該遊離ボロン酸は、Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸、例えば２−メチルプロピルボロン酸などを用いる式ＩＶのボロン酸エステル（Ｒ７、Ｒ８≠Ｈ）のエステル交換により調製される。好ましくは、このエステル交換反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、上述の鉱酸および有機酸が挙げられる。鉱酸が好ましい。好ましい鉱酸は、塩酸である。特定の実施形態において、該エステル交換反応は、該式ＩＶの遊離ボロン酸と該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステル反応生成物が相分離しているような二相条件を用いて実行される。該二相反応に適した溶媒には、メタノール／ヘプタンが挙げられ、該遊離ボロン酸はメタノール層に存在し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステルはヘプタン層に存在する。次に該式ＩＶの遊離ボロン酸（Ｒ７、Ｒ８＝Ｈ）を、分離し、中和し、適した溶媒（例えば、工程（ｃ）には酢酸エチルまたは別の溶媒）に移し、ジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンと反応させて該式Ｖのボロン酸エステルを得る。
【０１１２】
工程（ｃ）において、該式Ｉのボロン酸エステルは、該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化する。任意の適した溶媒を該結晶化に使用してよい。適した溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。同様に有用なものは、有機溶媒と水の混合物であり、エタノール／水が好ましい。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。適した結晶化方法は、当業者に周知である。適した結晶化方法には、これに限定されるものではないが、溶液の濃縮（例えば、加熱して溶媒を除去することによる）、冷却、貧溶媒での沈殿、シーディング、および／またはスラリー化が挙げられる。冷却が好ましい。該式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１１３】
好ましい実施形態において、工程（ｃ）で使用した結晶化溶液は、工程（ｂ）の結果生じる反応混合物であり、該式Ｉのボロン酸エステルは、単に工程（ｂ）反応混合物から結晶化する。このことは予想外であり、式ＩＶの大部分のアミド（特にＲ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるもの）は、その遊離ボロン酸（例えば、化合物１）として結晶質でないので、非常に有利である。そのために、これらの化合物の精製は、一般にある種のクロマトグラフィーを用いてのみ達成され得、それは時間がかかり、費用がかかり、得られる最終純度に関して制限される。さらにより予想外かつ有利なことには、すべての位置に所望の立体化学を有する式Ｉのボロン酸エステルは、式Ｖのジアステレオマーの混合物から選択的に結晶化する異性体である。これは、化学およびキラル精製が簡単な結晶化により達成され、得られる式Ｉの結晶性ボロン酸エステルが、化学またはジアステレオマー純度を損なうことなく式ＩＡの遊離ボロン酸（すなわち、化合物１（Ｒ１＝２−（６−フェニル）ピリジニル、Ｒ２＝（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）またはボルテゾミブ（Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである））に容易に変換されるので、本発明の重要な観点である。
【０１１４】
【化３４】
2013515082.tif 000036
【０１１５】
【化３５】
2013515082.tif 000037
【０１１６】
【化３６】
2013515082.tif 000038
【０１１７】
好ましい実施形態において、該式Ｉのボロン酸エステルは、対応する式ＩＡのボロン酸に変換される。従って、一態様では、本発明は、式ＩＡのボロン酸
【０１１８】
【化３７】
2013515082.tif 000039
【０１１９】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程
【０１２０】
【化３８】
2013515082.tif 000040
【０１２１】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程
【０１２２】
【化３９】
2013515082.tif 000041
【０１２３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、メチルである）；
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０１２４】
【化４０】
2013515082.tif 000042
【０１２５】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法を提供する。
【０１２６】
本発明のこの態様では、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンまたはジイソプロパノールアミンに由来する８員環を形成する場合、該式ＩＶのアミドは、該式Ｖのボロン酸エステルと同じであり、本発明は式ＩＡのボロン酸
【０１２７】
【化４１】
2013515082.tif 000043
【０１２８】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程
【０１２９】
【化４２】
2013515082.tif 000044
【０１３０】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、メチルである）；
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０１３１】
【化４３】
2013515082.tif 000045
【０１３２】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法を提供する。
【０１３３】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、式ＩＡのボロン酸
【０１３４】
【化４４】
2013515082.tif 000046
【０１３５】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０１３６】
【化４５】
2013515082.tif 000047
【０１３７】
式ＩＩＩのアミンとカップリングさせて
【０１３８】
【化４６】
2013515082.tif 000048
【０１３９】
式ＩＶのアミドを形成する工程
【０１４０】
【化４７】
2013515082.tif 000049
【０１４１】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；
【０１４２】
【化４８】
2013515082.tif 000050
【０１４３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、メチルである）；
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および 
【０１４４】
【化４９】
2013515082.tif 000051
【０１４５】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法を提供する。
【０１４６】
該方法において最も重要な工程は、結晶化工程（ｃ）である。結晶化工程は極めて純粋な材料を迅速かつ簡便に提供するというのが理由である。従って、別の態様において、本発明は、式ＩＡのボロン酸
【０１４７】
【化５０】
2013515082.tif 000052
【０１４８】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
【０１４９】
【化５１】
2013515082.tif 000053
【０１５０】
【化５２】
2013515082.tif 000054
【０１５１】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；または、Ｒ３およびＲ４は、メチルである）；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法を提供する。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである。
【０１５３】
該式Ｉのボロン酸エステルは、任意の適した方法を用いて該式ＩＡのボロン酸に変換することができる。例として、該式Ｉのボロン酸エステルを、単に好ましくは酸触媒の存在下で水に曝露して、式ＩＡの遊離ボロン酸を調製することができる。場合により、有機溶媒、例として、酢酸エチル、メタノール、またはメチルｔ−ブチルエーテルの存在下で、加水分解を実行してもよい。酸触媒には、鉱酸、例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および同類のものが含まれる。好ましくは、該酸は、塩酸水溶液である。そのために、本発明は、たとえ該式ＩＩＩのアミンのキラル純度が低くても、化合物１およびボルテゾミブを高い化学およびキラル純度で得る簡単な方法を提供する。これは、先行技術の合成方法からの著しい改善を表し、キラルピナンジオール誘導体出発物質のキラル純度と実質的に同じキラル純度を有する化合物１およびボルテゾミブを生成する。さらに、本発明の方法は、商業的に入手可能な試薬から高い全収率（約５０％）で進み、生成される中間体は結晶性で、取扱いが容易で、他の精製方法を実施する必要なく、結晶化だけによって高い化学純度およびキラル純度で得られるために有利である。
【０１５４】
該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学およびキラル純度は、多くの場合十分に高く、該変換工程で得られる式ＩＡの遊離ボロン酸（すなわち、化合物１またはボルテゾミブ）は、さらなる精製を行わずに直接医薬品に使用することができるほどである。好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９０％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．２％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．３％である。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は少なくとも９９．５％である。好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９０％ｄｅである。好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９２％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。
【０１５５】
場合により、該結晶化工程で得られる該式Ｉのボロン酸エステルを、再結晶化させてその化学および／またはキラル純度を増加させてよい。再結晶化技法および条件は当分野で公知であり、適した条件を過度の実験を行うことなく特定することができる。適した再結晶化溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。同様に有用なものは、有機溶媒と水の混合物であり、エタノール／水が好ましい。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。例となる再結晶化は、該式Ｉのボロン酸エステルの水性Ｃ１−Ｃ６アルコール溶液、例としてエタノール中の懸濁を含む。該懸濁液は、例えば、沸点またはそれに近い温度、好ましくは約７５℃まで、不純物を溶解させるのに十分な時間加熱することができる。次に、該懸濁液を、例えば、約１０℃またはそれ以下まで、好ましくは約２℃〜約６℃に冷却して、該式Ｉのボロン酸エステルの結晶化を誘導する。さらなる沈殿を誘導するために水を添加してもよい。式Ｉの結晶性ボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１５６】
再結晶化後、該式Ｉのボロン酸エステルは、前に記載したように、該式ＩＡのボロン酸（すなわち、化合物１またはボルテゾミブ）に変換することができる。好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．３％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．７％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．８％である。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．９％である。好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式Ｉのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．９％ｄｅである。
精製のための方法
方法１
本発明の調製方法により得られる精製および取扱いの顕著な改善を考慮し、本発明はさらに、式ＶＩの化合物
【０１５７】
【化５３】
2013515082.tif 000055
【０１５８】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
を精製するための、
（ａ）該式ＶＩの化合物が式ＶＩＩのボロン酸エステルでない場合、該式ＶＩの化合物を該式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換する工程；
【０１５９】
【化５４】
2013515082.tif 000056
【０１６０】
（ｂ）該式ＶＩＩのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルが該式ＶＩの化合物でない場合、該単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを該式ＶＩの化合物に変換し戻す工程
を含む方法を提供する。
【０１６１】
Ｒ１およびＲ２は、本発明の調製方法に関して既に定義された通りである。該精製方法の一実施形態において、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである。別の実施形態において、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである。
【０１６２】
Ｒ７およびＲ８は、Ｈも可能性があることを除いて、本発明の調製方法に関して既に定義された通りである。既に述べたように、Ｒ７およびＲ８の素性は、本発明の精製方法において重大ではない。Ｒ７およびＲ８の選択に必要なものは、該式ＶＩの化合物の部分
【０１６３】
【化５５】
2013515082.tif 000057
【０１６４】
が、該精製方法の工程（ａ）の間に該式ＶＩＩのボロン酸エステルの部分
【０１６５】
【化５６】
2013515082.tif 000058
【０１６６】
に変換されることだけである。そのために、基本的にＲ７とＲ８のいずれの組合せも使用することができる。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に環状ボロン酸エステルを形成する実施形態において、該さらなる原子のうちの２〜５個は環原子であることが好ましい。好ましくは、該さらなる環原子のうちの２以下は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、キラルジオール、例えば、２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−１，２−シクロペンタンジオールまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−トランス−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオールなど；エリトロン酸γ−ラクトン、好ましくはＤ−エリトロン酸γ−ラクトン；あ��いは、炭水化物、例えば、１，２，５，６−対称的に保護されたマンニトールなどに由来する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、場合により置換されている５員炭素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールに由来する。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。そのような実施形態において、本発明は、化合物１またはボルテゾミブを精製するための方法を提供する。
【０１６７】
必要であれば、該精製方法の工程（ａ）は、該調製方法の工程（ｂ）に関して上に記載される通り実施することができる。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンに由来する８員環を形成する実施形態において、該式ＶＩの化合物は、該式ＶＩＩのボロン酸エステルと同じであり、本発明の精製方法において工程（ａ）を実施することは必要ではない。他のすべての実施形態において、該式ＶＩの化合物は、該式ＶＩＩのボロン酸エステルとは異なり、そのために該精製方法の工程（ａ）において該式ＶＩの化合物を該式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換することが必要である。該式ＶＩの化合物は、当業者に周知のエステル化条件を用いて工程（ａ）において該式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換することができる。特定の実施形態において、該式ＶＩの化合物は、ジエタノールアミンと直接反応する。場合により、この直接反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同類のものなど、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および同類のものなどが挙げられる。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。
【０１６８】
また、最初に、該式ＶＩの化合物（Ｒ７およびＲ８が既にＨでない場合）を対応する遊離ボロン酸（すなわち、式ＩＡ）に変換した後、該式ＩＡのボロン酸を該式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換することにより、式ＶＩの化合物を該式ＶＩＩのボロン酸エステルに間接的に変換することもできる。好ましくは、該式ＩＡのボロン酸を原位置で調製し、ジエタノールアミンと反応させて該式ＶＩＩのボロン酸エステルを得る。好ましくは、該式ＩＡのボロン酸は、Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸、例えば２−メチルプロピルボロン酸などを用いる式ＩＶのボロン酸エステル（Ｒ７、Ｒ８≠Ｈ）のエステル交換により調製される。好ましくは、このエステル交換反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、上述の鉱酸および有機酸が挙げられる。鉱酸が好ましい。好ましい鉱酸は、塩酸である。特定の実施形態において、該エステル交換反応は、該式ＩＡのボロン酸と該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステル反応生成物が相分離しているような二相条件を用いて実行される。該二相反応に適した溶媒には、メタノール／ヘプタンが挙げられ、該式ＩＡのボロン酸はメタノール層に存在し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステルはヘプタン層に存在する。次に該式ＩＡのボロン酸を、分離し、ジエタノールアミンと反応させて該式ＶＩＩのボロン酸エステルを得る。
【０１６９】
該精製方法の工程（ｂ）において、該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、溶液から結晶化する。任意の適した溶媒を結晶化に使用することができる。適した溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。同様に有用なものは、有機溶媒と水の混合物であり、エタノール／水が好ましい。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。適した結晶化方法は、当業者に周知である。適した結晶化方法には、これに限定されるものではないが、溶液の濃縮（例えば、加熱して溶媒を除去することによる）、冷却、貧溶媒での沈殿、シーディング、および／またはスラリー化が挙げられる。冷却が好ましい。
【０１７０】
結晶化工程（ｂ）は、より問題のある精製方法、例えばクロマトグラフィーなどを実施する必要なく、簡単な結晶化だけによって化学およびキラル純度の実質的な向上を可能にするので、該精製方法にとって非常に重要である。該式ＶＩＩのボロン酸エステルが安定で結晶性であり、その対応するジアステレオマーに個別に優先して溶液から予想外に結晶化するので、それは可能となった。式ＶＩのエステルは多くの場合、形成が困難で、精製が困難で、不安定で、かつ／または非晶質であるので、これらの望ましい安定性、取扱い、および精製属性は、特に驚くべきである。該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、同じ高い化学およびキラル純度を有する化合物１またはボルテゾミブに容易に変換されるので、その即時取扱い、長期貯蔵、および高純度を可能にする該式ＶＩＩのボロン酸エステルのこれらの驚くべき特性は、殊に有利である。
【０１７１】
該精製方法の工程（ｃ）において、式ＶＩＩの結晶性のボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１７２】
該精製方法の工程（ｄ）において、単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルは、必要であれば該式ＶＩの化合物に変換し戻される。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジエタノールアミンに由来する８員環を形成する実施形態において、該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、該式ＶＩの化合物と同じであり、本発明の精製方法において工程（ｄ）を実施することは必要ではない。他のすべての実施形態において、該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、該式ＶＩの化合物とは異なり、そのため、該精製方法の工程（ｄ）において該式ＶＩＩのボロン酸エステルを該式ＶＩの化合物に変換し戻すことが必要である。Ｒ７およびＲ８≠Ｈである場合、該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、工程（ａ）に関して上に記載される直接的または間接的なエステル交換反応を用いて式ＶＩの化合物に変換することができる。Ｒ７およびＲ８がＨである場合、該式ＶＩＩのボロン酸エステルは、既に記載される通り該式ＩＡのボロン酸に変換することができる。例として、該式ＶＩＩのボロン酸エステルを、単に好ましくは酸触媒の存在下で水に曝露して、該式ＩＡのボロン酸を調製することができる。一般に、加水分解は、有機溶媒中で、例として、酢酸エチル、メタノール、またはメチルｔ−ブチルエーテル中で酸触媒の存在下で実行される。一般に、該酸は、鉱酸、例として、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および同類のものである。好ましくは、該酸は、塩酸水溶液である。
【０１７３】
該精製方法から得た該式ＶＩの化合物の化学およびキラル純度は、多くの場合、十分に高いので、該式ＶＩの化合物を直接医薬品に使用することができる。好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９０％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該式ＶＩの化合物の化学純度は、少なくとも９９．５％である。好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９０％ｄｅである。好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９２％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．２％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。
【０１７４】
場合により、該単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを、該式ＶＩの化合物に変換し戻すより前に再結晶化して、その化学および／またはキラル純度を増加させてよい。再結晶化技法および条件は、当分野で公知であり、適した条件を過度の実験を行うことなく特定することができる。適した再結晶化溶媒には、これに限定されるものではないが、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、およびそれらの混合物などが挙げられる。同様に適しているのは、水と有機溶媒、例えば既に言及された有機溶媒などの混合物であり、エタノール／水が好ましい例である。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、好ましい再結晶化溶媒である。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。該式ＶＩＩの結晶性ボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１７５】
好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．８％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．９％である。好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．９％ｄｅである。
【０１７６】
再結晶化後、該式ＶＩＩのボロン酸エステルを、必要であれば、上記の技法を用いて、工程（ｄ）において、該再結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルと同じ高い化学およびキラル純度を有する該式ＶＩの化合物に変換することができる。
【０１７７】
方法２
本発明はさらに、式ＶＩＩＩの化合物
【０１７８】
【化５７】
2013515082.tif 000059
【０１７９】
（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
を精製するための、
（ａ）該式ＶＩＩＩの化合物が式ＩＸのボロン酸エステルでない場合、該式ＶＩＩＩの化合物を該式ＩＸのボロン酸エステルに変換する工程
【０１８０】
【化５８】
2013515082.tif 000060
【０１８１】
（ｂ）該式ＩＸのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＩＸのボロン酸エステルが該式ＶＩＩＩの化合物でない場合、該単離された式ＩＸのボロン酸エステルを該式ＶＩＩＩの化合物に変換し戻す工程
を含む方法を提供する。
【０１８２】
式ＶＩＩＩの化合物を精製するための方法は、上記の式ＶＩの化合物を精製するための方法に非常に類似している。例として、Ｒ７およびＲ８は、Ｒ７およびＲ８の選択が、該精製方法の工程（ａ）の間の、該式ＶＩＩＩの化合物の部分
【０１８３】
【化５９】
2013515082.tif 000061
【０１８４】
を該式ＩＸのボロン酸エステルの部分
【０１８５】
【化６０】
2013515082.tif 000062
【０１８６】
に変換する能力によってのみ制限されることを除いて、式ＶＩの化合物を精製するための方法に関して既に記載された通りである。そのために、基本的にＲ７とＲ８のいずれの組合せも使用することができる。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、該ホウ素および酸素原子に加えて、水素原子を数に入れずに、炭素、窒素、酸素および硫黄から選択される２〜２０個のさらなる原子を有する、環状ボロン酸エステルを形成する。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に環状ボロン酸エステルを形成する実施形態において、該さらなる原子のうちの２〜５個は環原子であることが好ましい。好ましくは、該さらなる環原子のうちの２以下は、Ｎ、Ｏ、またはＳ原子である。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、キラルジオール、例えば２，３−ブタンジオール、好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）−（−）−２，３−ブタンジオールまたは（２Ｓ，３Ｓ）−（＋）−２，３−ブタンジオール；ピナンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−（−）−ピナンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオール；１，２−シクロペンタンジオール、好ましくは（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−トランス−１，２−シクロペンタンジオールまたは（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−トランス−１，２−シクロペンタンジオール；２，５−ヘキサンジオール、好ましくは（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ヘキサンジオールまたは（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ヘキサンジオール；１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール、好ましくは（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオールまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジシクロヘキシル−１，２−エタンジオール；ヒドロベンゾイン、好ましくは（Ｓ，Ｓ）−（−）−ヒドロベンゾインまたは（Ｒ，Ｒ）−（＋）−ヒドロベンゾイン；２，４−ペンタンジオール、好ましくは（Ｒ，Ｒ）−（−）−２，４−ペンタンジオールまたは（Ｓ，Ｓ，）−（＋）−２，４−ペンタンジオールなど；エリトロン酸γ−ラクトン、好ましくはＤ−エリトロン酸γ−ラクトン；あるいは、炭水化物、例えば、１，２，５，６−対称的に保護されたマンニトールなどに由来する。好ましくは、Ｒ７およびＲ８は、Ｈであるか、またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、場合により置換されている５員炭素含有環を形成し、この際、ホウ素原子以外の環原子は、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールに由来する。好ましい実施形態において、Ｒ７およびＲ８は、Ｈである。そのような実施形態において、本発明は、化合物１を精製するための方法を提供する。
【０１８７】
必要であれば、該式ＶＩＩＩ精製方法の工程（ａ）は、該式ＶＩ精製方法の工程（ａ）について上に記載される通り実施することができる。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジイソプロパノールアミンに由来する８員環を形成する実施形態では、該式ＶＩＩＩの化合物は、該式ＩＸのボロン酸エステルと同じであり本発明の精製方法において工程（ａ）を実施することは必要ではない。他のすべての実施形態において、該式ＶＩＩＩの化合物は、該式ＩＸのボロン酸エステルとは異なり、そのために該精製方法の工程（ａ）において該式ＶＩＩＩの化合物を該式ＩＸのボロン酸エステルに変換することが必要である。該式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に周知のエステル化条件を用いて、工程（ａ）において、該式ＩＸのボロン酸エステルに変換することができる。特定の実施形態において、該式ＶＩＩＩの化合物は、ジイソプロパノールアミンと直接反応させる。場合により、この直接反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸および同類のものなど、および有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および同類のものなどが挙げられる。好ましい酸は、メタンスルホン酸である。
【０１８８】
また、該式ＶＩＩＩの化合物は、最初に該式ＶＩＩＩの化合物（Ｒ７およびＲ８が既にＨでない場合）を対応する遊離ボロン酸（すなわち、化合物１）に変換した後、該化合物１を該式ＩＸのボロン酸エステルに変換することにより、該式ＩＸのボロン酸エステルに間接的に変換してもよい。好ましくは、該化合物１を原位置で調製し、ジイソプロパノールアミンと反応させて該式ＩＸのボロン酸エステルを得る。好ましくは、該化合物１は、式ＶＩＩＩのボロン酸エステル（Ｒ７、Ｒ８≠Ｈ）のＣ１−Ｃ６アルキルボロン酸、例えば２−メチルプロピルボロン酸などでのエステル交換により調製される。好ましくは、このエステル交換反応は、酸触媒の存在下で実施される。適した酸触媒には、これに限定されるものではないが、上記の鉱酸および有機酸が挙げられる。鉱酸が好ましい。好ましい鉱酸は、塩酸である。特定の実施形態において、該エステル交換反応は、該化合物１と該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステル反応生成物が相分離しているような二相条件を用いて実行される。該二相反応に適した溶媒には、メタノール／ヘプタンが挙げられ、該化合物１はメタノール層に存在し、該Ｃ１−Ｃ６アルキルボロン酸エステルはヘプタン層に存在する。次に、該化合物１を分離し、ジイソプロパノールアミンと反応させて該式ＩＸのボロン酸エステルを得る。
【０１８９】
該精製方法の工程（ｂ）において、該式ＩＸのボロン酸エステルは、溶液から結晶化する。任意の適した溶媒を結晶化に使用することができる。適した溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、水、およびそれらの混合物が挙げられる。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましい。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。同様に有用なものは、有機溶媒と水の混合物であり、エタノール／水が好ましい例である。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。適した結晶化方法は、当業者に周知である。適した結晶化方法には、これに限定されるものではないが、溶液の濃縮（例えば、加熱して溶媒を除去することによる）、冷却、貧溶媒での沈殿、シーディング、および／またはスラリー化が挙げられる。冷却が好ましい。
【０１９０】
結晶化工程（ｂ）は、より問題のある精製方法、例えばクロマトグラフィーなどを実施する必要なく、簡単な結晶化だけによって化学およびキラル純度の実質的な向上を可能にするので、該精製方法にとって非常に重要である。それは、該式ＩＸのボロン酸エステルが安定で結晶性であり、その対応するジアステレオマーに個別に優先して溶液から予想外に結晶化するために可能となった。式ＶＩＩＩのエステルは多くの場合、形成が困難で、精製が困難で、不安定で、かつ／または非晶質であるので、これらの望ましい安定性、取扱い、および精製属性は、特に驚くべきである。該式ＩＸのボロン酸エステルは、同じ高い化学およびキラル純度を有する化合物１に容易に変換されるので、その即時取扱い、長期貯蔵、および高純度を可能にする該式ＩＸのボロン酸エステルのこれらの驚くべき特性は、殊に有利である。
【０１９１】
該精製方法の工程（ｃ）において、該式ＩＸの結晶性のボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１９２】
該精製方法の工程（ｄ）において、該単離された式ＩＸのボロン酸エステルは、必要な場合、該式ＶＩＩＩの化合物に変換し戻される。Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、ホウ素以外の環原子がジイソプロパノールアミンに由来する８員環を形成する実施形態では、該式ＩＸのボロン酸エステルは、該式ＶＩＩＩの化合物と同じであり、本発明の精製方法において工程（ｄ）を実施することは必要ではない。他のすべての実施形態において、該式ＩＸのボロン酸エステルは、該式ＶＩＩＩの化合物とは異なり、そのために該精製方法の工程（ｄ）において該式ＩＸのボロン酸エステルを該式ＶＩＩＩの化合物に変換し戻すことが必要である。Ｒ７およびＲ８≠Ｈである場合、該式ＩＸのボロン酸エステルは、工程（ａ）に関して上に記載される該直接的または間接的なエステル交換反応を用いて式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。Ｒ７およびＲ８がＨである場合、該式ＩＸのボロン酸エステルは、既に記載されるように、該式ＶＩＩＩのボロン酸（すなわち、化合物１）に変換することができる。例として、該式ＩＸのボロン酸エステルを、単に、場合により酸触媒の存在下で水に曝露して、化合物１を調製することができる。場合により、該加水分解は、有機溶媒中、場合により酸触媒の存在下で実行されてよい。適した有機溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メタノール、およびメチルｔ−ブチルエーテルが挙げられる。適した酸には、これに限定されるものではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および同類のものなどが挙げられる。好ましい酸は、塩酸水溶液である。好ましくは、該加水分解は、有機溶媒中で酸触媒の存在下で実行される。好ましくは、該酸触媒は、塩酸水溶液である。
【０１９３】
該精製方法から得られる該式ＶＩＩＩの化合物の化学およびキラル純度は、多くの場合十分に高いので、該式ＶＩＩＩの化合物を直接医薬品に使用することができる。好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９０％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物の化学純度は、少なくとも９９．５％である。好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９０％ｄｅである。好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９２％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．２％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該式ＶＩＩＩの化合物のキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。
【０１９４】
場合により、該単離された式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＩＩＩの化合物に変換し戻すより前に再結晶化して、その化学および／またはキラル純度を増加させてよい。再結晶化技法および条件は、当分野で公知であり、適した条件を過度の実験を行うことなく特定することができる。適した再結晶化溶媒には、これに限定されるものではないが、有機溶媒、例えば、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、アセトニトリル、酢酸ｎ−ブチル、イソブチルメチルケトン、アセトン、２−ブタノン、およびそれらの混合物などが挙げられる。同様に適しているのは、水と有機溶媒、例えば既に言及した有機溶媒などの混合物であり、エタノール／水が好ましい例である。水を使用する場合、それは、初期可溶化の際の共溶媒としてよりもむしろ、該式Ｉのボロン酸エステルの沈殿を助ける貧溶媒として使用されることが好ましい。エタノール、酢酸エチル、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが、好ましい再結晶化溶媒である。特に好ましいものは、エタノール、ｎ−プロパノール、およびイソプロパノールである。該式ＩＸの結晶性ボロン酸エステルは、任意の適した方法、例えば濾過、デカンテーション、または遠心分離などにより単離することができる。濾過が好ましい。
【０１９５】
好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９７％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９８．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．５％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．８％である。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルの化学純度は、少なくとも９９．９％である。好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９７％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．２％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。より好ましくは、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルのキラル純度は、少なくとも９９．９％ｄｅである。
【０１９６】
再結晶化後、該式ＩＸのボロン酸エステルは、必要であれば、上記の技法を用いて、工程（ｄ）において、該再結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルと同じ高い化学およびキラル純度を有する該式ＶＩＩＩの化合物に変換することができる。
【０１９７】
化合物
本発明は、式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルをさらに提供する。
【０１９８】
【化６１】
2013515082.tif 000063
【０１９９】
【化６２】
2013515082.tif 000064
【０２００】
【化６３】
2013515082.tif 000065
【０２０１】
該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、上記の調製および精製方法の重要な成分である。該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩの化合物は、化合物１（ＩＸおよびＸ）またはボルテゾミブ（ＸＩ）のジイソプロパノールアミン（ＩＸ）またはジエタノールアミン（ＸおよびＸＩ）ボロン酸エステル誘導体であり、化合物１またはボルテゾミブを高い化学およびキラル純度で生成するために本発明の方法で使用される。上に考察されるように、該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、安定で結晶性であり、予想外に、その対応するジアステレオマーに明確に優先して溶液から結晶化する。その他の式ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩＩのエステルは多くの場合、形成が困難で、精製が困難で、不安定で、かつ／または非晶質であるので、これらの望ましい安定性、取扱い、および精製属性は、特に驚くべきである。該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、同じ高い化学およびキラル純度を有する化合物１（ＩＸおよびＸ）またはボルテゾミブ（ＸＩ）に容易に変換されるので、該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルのこれらの驚くべき特性は、殊に有利である。そのために、化合物１またはボルテゾミブの化学およびキラル純度は、これらの化合物を用いて大幅に向上させることができ、化合物１およびボルテゾミブは、これらのエステルとして貯蔵し、さらに処方することさえできる。
【０２０２】
先行技術の合成において、化合物１およびボルテゾミブのキラル純度は、それらのそれぞれの出発物質、ＳＭ−２またはＳＭ−３（すなわち、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（ＳＭ−２）またはＮ−［（１Ｓ）−１［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ベンジル］２−ピラジンカルボキサミド（ＳＭ−３））のキラル純度により制限された。
【０２０３】
【化６４】
2013515082.tif 000066
【０２０４】
【化６５】
2013515082.tif 000067
【０２０５】
次に、ＳＭ−２およびＳＭ−３のキラル純度は、化合物、ＳＭ−１（すなわち（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン）のキラル純度により制限された。
【０２０６】
【化６６】
2013515082.tif 000068
【０２０７】
そのため、ＳＭ−１が低いキラル純度を有する場合、ＳＭ−２またはＳＭ−３は不純物を含むことになり、得られる化合物１またはボルテゾミブもそのようになる。この理由は、少なくとも一部分、該化合物は精製の試みの間に分解する傾向があるという事実に起因して、従来の方法により化合物１またはボルテゾミブの純度を増加させることが非常に困難であるためである。このことは化合物１に殊に当てはまる。該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、先行技術の問題を解決する。本発明の化合物のキラル純度は、ＳＭ−１のキラル純度に制限されず、本発明の化合物は、再結晶化して化学およびキラル純度を９９．５％を超えて増加させることができ、それらは純度を損なうことなく化合物１（ＩＸおよびＸ）またはボルテゾミブ（ＸＩ）に容易に変換される。
【０２０８】
例として、わずか９７．５％ｄｅのキラル純度を有するＳＭ−２は、ジイソプロパノールアミンでエステル交換することができ、式ＩＸの生成物は、該反応混合物から９９．８％ｄｅよりも大きいキラル純度で簡単に結晶化した（実施例８参照）。次に、高いキラル純度の安定な、結晶性の式ＩＸの化合物は、同じ高いキラル純度を有する化合物１に変換することができる。これは、先行技術を超える重大な進歩を意味する。
【０２０９】
別の例として、わずか７４％ｄｅのキラル純度を有するＳＭ−２は、ジエタノールアミンでエステル交換することができ、式Ｘの生成物は、結晶化により簡単に単離され、次いで、少なくとも９９．８％の化学純度および少なくとも９９．８％ｄｅのキラル純度で再結晶化される（実施例２参照）。次に、高い化学およびキラル純度の安定な、結晶性の式Ｘのボロン酸エステルは、同じ高い化学およびキラル純度を有する化合物１に変換することができる（実施例３および４参照）。これは、先行技術を超える重大な進歩を意味する。
【０２１０】
別の例として、わずか７４％ｄｅのキラル純度を有するＳＭ−３は、ジエタノールアミンでエステル交換することができ、式ＸＩの生成物は、結晶化により簡単に単離され、次いで、８８％ｄｅのキラル純度および少なくとも９９．９％の化学純度で再結晶化した（実施例６参照）。次に、高い化学およびキラル純度の安定な、結晶性の式ＸＩのボロン酸エステルは、同じ高い化学およびキラル純度を有するボルテゾミブに変換することができる（実施例７参照）。これは、先行技術を超える重大な進歩を意味する。
【０２１１】
該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルのさらなる利点は、それらが貯蔵安定性であることである。化合物１は、それは非常に不安定であり、たとえ冷蔵条件下で貯蔵される場合でも取扱いおよび貯蔵の間に容易に分解し得るために、取り扱うことが非常に面倒である。例として、たとえ化合物１が冷蔵条件下で貯蔵される場合でも、全不純物は、６ヶ月以内で１０倍超に（０．６％から７．３％まで）増加し得る（実施例９Ａ）。そういう理由で、化合物１の標準的な貯蔵温度は、−２０℃である。さらに、化合物１の不安定性は、化合物１を先行技術の方法に従って合成する場合に達成可能な純度レベルを制限する。化合物１はクロマトグラフィー精製を試みる間にも分解するためである。該式ＩＸおよびＸのボロン酸エステルは、これらの問題を解決する。例として、該式Ｘのボロン酸エステルは、４０℃および７５％の相対湿度の極限条件下で６ヶ月間貯蔵した後でさえ、９９．８％純粋なままであり（実施例９参照）、同じ高い化学およびキラル純度を有する化合物１を調製するために使用することができる（実施例３および４参照）。化合物１を、高純度でそのボロン酸エステルＩＸおよびＸとして得て（例えば、室温またはそれ以上で）簡便に貯蔵する能力は、先行技術を超える重大な改良となる。
【０２１２】
従って、別の実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１を提供する。一実施形態において、該化合物１の化学純度は、少なくとも９８．５％である。好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９８．６％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９８．７％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９８．８％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９８．９％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．０％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．１％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．２％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．３％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．４％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は少なくとも９９．５％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．６％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．７％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．８％である。より好ましくは、該化合物１の化学純度は、少なくとも９９．９％である。好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９８．５％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９８．６％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９８．７％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９８．８％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９８．９％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．０％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．１％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．２％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．３％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．４％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．５％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．６％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．７％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．８％ｄｅである。より好ましくは、該化合物１のキラル純度は、少なくとも９９．９％ｄｅである。
【０２１３】
該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルのさらなる利点は、それらを化合物１（ＩＸおよびＸ）およびボルテゾミブ（ＸＩ）のプロドラッグとして使用することができることである。経口投与であろうと注射による投与であろうと、該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、容易に加水分解されて化合物１（ＩＸおよびＸ）またはボルテゾミブ（ＸＩ）をもたらす。驚くべきことに、該式ＸＩのボロン酸エステルは、生理食塩水中でラットに経口投与した場合にボルテゾミブの経口生物学的利用能を２００％増加させた（実施例１０〜１１）。ボルテゾミブ自体の生物学的利用能が非常に低いことを考えると、さらに該式ＸＩのボロン酸エステルが、胃において見出されるように酸性水性条件下で容易に加水分解するという事実を考えると、この結果は意外であり、思いもよらなかった。該式ＸＩのボロン酸エステルにより可能となったボルテゾミブの経口生物学的利用能の意外な増加は、初めて、ボルテゾミブを経口的に投与する実現可能な機構を提供する。これは、先行技術のボルテゾミブ注射を超える重大な改良を意味する。
【０２１４】
医薬製剤
本発明は、本発明の化合物（すなわち、高い化学およびキラル純度を有する化合物１、該式ＩＸのボロン酸エステル、該式Ｘのボロン酸エステル、および該式ＸＩのボロン酸エステルから選択される化合物）を含む医薬組成物、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに提供する。好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物を疾患または障害を治療するために治療上有効な量で含有する。好ましくは、該疾患または障害は、多発性骨髄腫である。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、高い化学純度および高いキラル純度を有する化合物１、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＸのボロン酸エステル、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｘのボロン酸エステル、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＸＩのボロン酸エステル、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２１６】
本発明はさらに、本発明の化合物を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、高い化学およびキラル純度を有する化合物１を製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＩＸのボロン酸エステルを製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、式Ｘのボロン酸エステルを製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、式ＸＩのボロン酸エステルを製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２１７】
該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルの利点は、該エステルは容易に加水分解して化合物１（ＩＸおよびＸ）またはボルテゾミブ（ＸＩ）を形成するので、それらを用いて簡便に化合物１またはボルテゾミブの医薬組成物を調製することができることである。例として、実施例１３は、該式Ｘのボロン酸エステルから調製された化合物１の医薬製剤を開示する（下の実施例１３参照）。実施例１３中、該式Ｘのボロン酸エステルは、賦形剤マンニトールおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含有する酸性水溶液に曝露されると、化合物１に変換される。
【０２１８】
一実施形態において、本発明は、式ＩＡのボロン酸
【０２１９】
【化６７】
2013515082.tif 000069
【０２２０】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
の医薬組成物を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【０２２１】
【化６８】
2013515082.tif 000070
【０２２２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである）；を変換する工程；および
（ｂ）該式ＩＡのボロン酸を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程
を含む方法を提供する。
【０２２３】
一実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程、および（ｂ）該化合物１を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程、および（ｂ）該化合物１を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、（ａ）式ＸＩのボロン酸エステルをボルテゾミブに変換する工程、および（ｂ）該ボルテゾミブを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２２４】
該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルは、既に記載されるように対応するボロン酸（すなわち、化合物１またはボルテゾミブ）に変換することができる。例として、該式ＩＸ、ＸおよびＸＩのボロン酸エステルを、場合により酸触媒の存在下で、単に、水に曝露して、該エステルを化合物１またはボルテゾミブに直接変換することができる。場合により、加水分解を、有機溶媒中で、場合により酸触媒の存在下で実行してもよい。適した有機溶媒には、これに限定されるものではないが、酢酸エチル、メタノール、およびメチルｔ−ブチルエーテルが挙げられる。適した酸には、これに限定されるものではないが、鉱酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および同類のものなどが挙げられる。好ましい酸は、塩酸水溶液である。場合により、該式ＩＸ、Ｘ、およびＸＩのボロン酸エステルを、化合物１またはボルテゾミブに間接的に変換することができる。例として、該式ＩＸ、Ｘ、またはＸＩのボロン酸エステルを、最初に異なるボロン酸エステル（例えば、上記の式ＶＩのボロン酸エステル（式中、Ｒ７およびＲ８はＨでない））に変換した後、そのエステルを化合物１またはボルテゾミブに変換することができる。
【０２２５】
同様に、組み合わせる工程（ｂ）は、直接的に実施しても間接的に実施してもよい。例として、化合物１またはボルテゾミブを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、単にこれらの成分を一緒に添加することにより、直接混合することができる。これらの直接的な実施形態において、該式ＩＸ、Ｘ、またはＸＩのボロン酸エステルは、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合するより前に化合物１またはボルテゾミブに変換される。あるいは、例として、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を、化合物１またはボルテゾミブに対する前駆体と混合し、次に該前駆体を製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤の存在下で化合物１またはボルテゾミブに変換することにより、成分を間接的に混合してもよい。これらの間接的な実施形態において、変換工程は、少なくとも一部分、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤の存在下で実施される。
【０２２６】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および（ｂ）該式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および（ｂ）該式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および（ｂ）該式ＸＩのボロン酸エステルをボルテゾミブに変換する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２２７】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、水、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを、水、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを、水、および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。これらの実施形態で得られる組合せは、該式ＩＸ、式Ｘ、または式ＸＩのボロン酸エステルを加水分解するために使用する水を除去するために場合により乾燥される。好ましい乾燥方法は、凍結乾燥である。
【０２２８】
一実施形態において、本発明は、（ａ）本発明の化合物を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。一実施形態において、本発明は、（ａ）高い化学およびキラル純度を有する化合物１を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式ＩＸのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式Ｘのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）式ＸＩのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、および場合により（ｂ）該組合せを乾燥させる工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。好ましい乾燥方法は、凍結乾燥である。
【０２２９】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３０】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３１】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３２】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３３】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３４】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水および（ｉｉｉ）増量剤を混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３５】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３６】
一実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＩＸのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式Ｘのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）該式ＸＩのボロン酸エステルを増量剤と組み合わせる工程、（ｂ）該組合せを水と混合する工程、および（ｃ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３７】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、化合物１の医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、ボルテゾミブの医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３８】
一実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＩＸのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式Ｘのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、（ａ）任意の順序で、（ｉ）該式ＸＩのボロン酸エステル、（ｉｉ）水、（ｉｉｉ）増量剤、および（ｉｖ）シクロデキストリンを混合する工程；および（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程を含む、医薬組成物を調製するための方法を提供する。
【０２３９】
上記の実施形態において、別段の定めのない限り、該医薬組成物は、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、水溶液、クリーム、軟膏、ローション、ゲル、乳濁液などの形態であってよい。固形製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。好ましくは、該医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤である。一実施形態において、該医薬組成物は、錠剤である。別の実施形態において、該医薬組成物は、カプセル剤である。好ましくは、該医薬組成物は、凍結乾燥粉末である。好ましくは、凍結乾燥粉末は、例として０．９％  ＮａＣｌを用いて再構成され、注射により投与される。
【０２４０】
米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）（ＦＤＡ）から「一般に安全とされる」（ＧＲＡＳ）ステータスを有する増量剤は、製剤凍結乾燥の当分野で周知であり、得られる凍結乾燥ケーキの構造を強化する傾向があり、本発明において使用することができる。好ましい増量剤には、糖類、好ましくは単糖またはオリゴ糖、アミノ酸、糖アルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。より好ましい増量剤には、糖類、好ましくは単糖またはオリゴ糖、糖アルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。より好ましくは、本発明で使用される増量剤には、スクロース、デキストロース、マルトース、ラクトース、ソルビトール、グリシン、およびデキストランが含まれる。最も好ましい増量剤は、マンニトールである。
【０２４１】
好ましいシクロデキストリンには、天然に存在するシクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、トリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、硫酸β−シクロデキストリン、スルホン酸β−シクロデキストリン、またはβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。これらのうちの大部分は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ウィスコンシン州Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、およびＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、コネチカット州Ｎｅｗ  Ｃａｎａａｎなどの供給業者より商業的に入手可能である。好ましいシクロデキストリンには、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。好ましくは、該シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルγシクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、またはその混合物である。好ましいシクロデキストリンには、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルが挙げられる。最も好ましい実施形態において、該シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。一つの特に好ましいシクロデキストリンは、Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ、フランスより入手可能なＫＬＥＰＴＯＳＥ（登録商標）ＨＰＢである。
【０２４２】
該医薬組成物は、好ましくは１％〜９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物（すなわち、本発明の化合物）を含有する。より好ましくは、該医薬組成物は、５％〜７０％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。
【０２４３】
好ましくは、該医薬組成物は、少なくとも１単位用量の活性化合物を含有する。一般に、本発明の化合物の単位用量は、典型的な被験体に対して約１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇである。より好ましくは、本発明の化合物の単位用量は、約０．１ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。より好ましくは、本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約１０ｍｇ／ｍ２である。より好ましくは、本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約７ｍｇ／ｍ２である。より好ましくは、本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約５ｍｇ／ｍ２である。より好ましくは、本発明の化合物の単位用量は、約０．５ｍｇ／ｍ２〜約３ｍｇ／ｍ２である。
【０２４４】
本発明の調製のための方法、精製のための方法、化合物、および医薬組成物の好ましい実施形態
本発明の好ましい実施形態には、下に記載されるものが含まれる。
【０２４５】
実施形態１．化合物１
【０２４６】
【化６９】
2013515082.tif 000071
【０２４７】
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０２４８】
【化７０】
2013515082.tif 000072
【０２４９】
式ＩＩＩのアミンと
【０２５０】
【化７１】
2013515082.tif 000073
【０２５１】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０２５２】
【化７２】
2013515082.tif 000074
【０２５３】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０２５４】
【化７３】
2013515082.tif 000075
【０２５５】
（ｃ）該式Ｘのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程；および
【０２５６】
【化７４】
2013515082.tif 000076
【０２５７】
（ｄ）該式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０２５８】
実施形態２．化合物１
【０２５９】
【化７５】
2013515082.tif 000077
【０２６０】
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０２６１】
【化７６】
2013515082.tif 000078
【０２６２】
式ＩＩＩのアミンと
【０２６３】
【化７７】
2013515082.tif 000079
【０２６４】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０２６５】
【化７８】
2013515082.tif 000080
【０２６６】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが、式ＶＡのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０２６７】
【化７９】
2013515082.tif 000081
【０２６８】
（ｃ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０２６９】
【化８０】
2013515082.tif 000082
【０２７０】
（ｄ）該式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０２７１】
実施形態３．ボルテゾミブ
【０２７２】
【化８１】
2013515082.tif 000083
【０２７３】
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０２７４】
【化８２】
2013515082.tif 000084
【０２７５】
式ＩＩＩのアミンと
【０２７６】
【化８３】
2013515082.tif 000085
【０２７７】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０２７８】
【化８４】
2013515082.tif 000086
【０２７９】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）；
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが、式ＶＢのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＢのボロン酸エステルに変換する工程；
【０２８０】
【化８５】
2013515082.tif 000087
【０２８１】
（ｃ）該式ＸＩのボロン酸エステルを、該式ＶＢのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０２８２】
【化８６】
2013515082.tif 000088
【０２８３】
（ｄ）該式ＸＩのボロン酸エステルをボルテゾミブに変換する工程
を含む方法。
【０２８４】
実施形態４．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式Ｘのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態１の方法。
【０２８５】
実施形態５．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態２の方法。
【０２８６】
実施形態６．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＸＩのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態３の方法。
【０２８７】
実施形態７．Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する、実施形態１〜６のいずれかの方法。
【０２８８】
実施形態８．Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成し、この際、環ホウ素原子以外の原子が、キラルジオールに由来する、実施形態７の方法。
【０２８９】
実施形態９．環ホウ素原子以外の原子が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールに由来し、それにより該式ＩＩＩのアミンが次の構造
【０２９０】
【化８７】
2013515082.tif 000089
【０２９１】
を有し、該式ＩＶのアミドが次の構造
【０２９２】
【化８８】
2013515082.tif 000090
【０２９３】
または
【０２９４】
【化８９】
2013515082.tif 000091
【０２９５】
を有する、実施形態８の方法。
【０２９６】
実施形態１０．式ＩＡのボロン酸
【０２９７】
【化９０】
2013515082.tif 000092
【０２９８】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０２９９】
【化９１】
2013515082.tif 000093
【０３００】
式ＩＩＩのアミンと
【０３０１】
【化９２】
2013515082.tif 000094
【０３０２】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０３０３】
【化９３】
2013515082.tif 000095
【０３０４】
（式中、Ｘは、ＯＨまたは脱離基である）
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；
【０３０５】
【化９４】
2013515082.tif 000096
【０３０６】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０３０７】
【化９５】
2013515082.tif 000097
【０３０８】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３０９】
実施形態１１．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は化合物１である）、実施形態１０の方法。
【０３１０】
実施形態１２．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態１０の方法。
【０３１１】
実施形態１３．化合物１
【０３１２】
【化９６】
2013515082.tif 000098
【０３１３】
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０３１４】
【化９７】
2013515082.tif 000099
【０３１５】
式ＩＩＩのアミンと
【０３１６】
【化９８】
2013515082.tif 000100
【０３１７】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０３１８】
【化９９】
2013515082.tif 000101
【０３１９】
（式中、Ｘは、ＯＨまたは脱離基である）
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０３２０】
【化１００】
2013515082.tif 000102
【０３２１】
（ｃ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０３２２】
【化１０１】
2013515082.tif 000103
【０３２３】
（ｄ）該式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０３２４】
実施形態１４．式ＩＡのボロン酸
【０３２５】
【化１０２】
2013515082.tif 000104
【０３２６】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を精製するための、
（ａ）該式ＩＡのボロン酸を式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換する工程；
【０３２７】
【化１０３】
2013515082.tif 000105
【０３２８】
（ｂ）該式ＶＩＩのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３２９】
実施形態１５．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、化合物１である）、実施形態１４の方法。
【０３３０】
実施形態１６．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態１４の方法。
【０３３１】
実施形態１７．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＶＩＩのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態１４〜１６のいずれかの方法。
【０３３２】
実施形態１８．化合物１
【０３３３】
【化１０４】
2013515082.tif 000106
【０３３４】
を精製するための、
（ａ）該化合物１を、式ＩＸのボロン酸エステルに変換する工程
【０３３５】
【化１０５】
2013515082.tif 000107
【０３３６】
（ｂ）該式ＩＸのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０３３７】
実施形態１９．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態１８の方法。
【０３３８】
実施形態２０．式ＩＡのボロン酸の医薬組成物
【０３３９】
【化１０６】
2013515082.tif 000108
【０３４０】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）任意の順序で：
（ｉ）式Ｉのボロン酸エステル
【０３４１】
【化１０７】
2013515082.tif 000109
【０３４２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
（ｉｉ）水、および
（ｉｉｉ）増量剤
を混合する工程；および
（ｂ）該混合物を凍結乾燥する工程
を含む方法。
【０３４３】
実施形態２１．式ＩＡのボロン酸の医薬組成物
【０３４４】
【化１０８】
2013515082.tif 000110
【０３４５】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【０３４６】
【化１０９】
2013515082.tif 000111
【０３４７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を、式ＩＡのボロン酸に変換する工程；および
（ｂ）該式ＩＡのボロン酸を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程
を含む方法。
【０３４８】
実施形態２２．式ＩＡのボロン酸の医薬組成物
【０３４９】
【化１１０】
2013515082.tif 000112
【０３５０】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【０３５１】
【化１１１】
2013515082.tif 000113
【０３５２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を、製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる工程；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３５３】
実施形態２３．式ＩＡのボロン酸の医薬組成物
【０３５４】
【化１１２】
2013515082.tif 000114
【０３５５】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【０３５６】
【化１１３】
2013515082.tif 000115
【０３５７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を、式ＩＡのボロン酸に変換する工程；および
（ｂ）該式ＩＡのボロン酸を、増量剤と組み合わせる工程
を含む方法。
【０３５８】
実施形態２４．式ＩＡのボロン酸の医薬組成物
【０３５９】
【化１１４】
2013515082.tif 000116
【０３６０】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステル
【０３６１】
【化１１５】
2013515082.tif 000117
【０３６２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を、増量剤と組み合わせる工程；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３６３】
実施形態２５．該増量剤が、マンニトールを含む、実施形態２０、２３、または２４のいずれかの方法。
【０３６４】
実施形態２６．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、化合物１である）、実施形態２０〜２５のいずれかの方法。
【０３６５】
実施形態２７．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態２０〜２５のいずれかの方法。
【０３６６】
実施形態２８．Ｒ３およびＲ４が、両方ともにＨである、実施形態２６の方法。
【０３６７】
実施形態２９．該医薬組成物が、シクロデキストリンを含む、実施形態２０〜２８のいずれかの方法。
【０３６８】
実施形態３０．該医薬組成物が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、実施形態２９の方法。
【０３６９】
実施形態３１．式ＩＡのボロン酸
【０３７０】
【化１１６】
2013515082.tif 000118
【０３７１】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
式Ｉのボロン酸エステル
【０３７２】
【化１１７】
2013515082.tif 000119
【０３７３】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである）
を該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３７４】
実施形態３２．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、化合物１である）、実施形態３１の方法。
【０３７５】
実施形態３３．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジル（すなわち該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態３１の方法。
【０３７６】
実施形態３４．Ｒ３およびＲ４が、両方ともにＨである、実施形態３２の方法。
【０３７７】
実施形態３５．式ＩＡのボロン酸
【０３７８】
【化１１８】
2013515082.tif 000120
【０３７９】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
式ＶＩＩのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
【０３８０】
【化１１９】
2013515082.tif 000121
【０３８１】
を含む方法。
【０３８２】
実施形態３６．式ＩＡのボロン酸
【０３８３】
【化１２０】
2013515082.tif 000122
【０３８４】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
【０３８５】
【化１２１】
2013515082.tif 000123
【０３８６】
【化１２２】
2013515082.tif 000124
【０３８７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０３８８】
実施形態３７．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、化合物１である）、実施形態３５または３６の方法。
【０３８９】
実施形態３８．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態３５または３６の方法。
【０３９０】
実施形態３９．Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、実施形態３７の方法。
【０３９１】
実施形態４０．化合物１
【０３９２】
【化１２３】
2013515082.tif 000125
【０３９３】
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミド
【０３９４】
【化１２４】
2013515082.tif 000126
【０３９５】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を調製する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０３９６】
【化１２５】
2013515082.tif 000127
【０３９７】
（ｃ）該式Ｘのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０３９８】
【化１２６】
2013515082.tif 000128
【０３９９】
（ｄ）該式Ｘのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０４００】
実施形態４１．化合物１
【０４０１】
【化１２７】
2013515082.tif 000129
【０４０２】
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミド
【０４０３】
【化１２８】
2013515082.tif 000130
【０４０４】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を調製する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが、式ＶＡのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０４０５】
【化１２９】
2013515082.tif 000131
【０４０６】
（ｃ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４０７】
【化１３０】
2013515082.tif 000132
【０４０８】
（ｄ）該式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０４０９】
実施形態４２．ボルテゾミブ
【化１３１】
2013515082.tif 000133
【０４１０】
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミド
【０４１１】
【化１３２】
2013515082.tif 000134
【０４１２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を調製する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが、式ＶＢのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式ＶＢのボロン酸エステルに変換する工程；
【０４１３】
【化１３３】
2013515082.tif 000135
【０４１４】
（ｃ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＢのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４１５】
【化１３４】
2013515082.tif 000136
【０４１６】
（ｄ）該式ＸＩのボロン酸エステルをボルテゾミブに変換する工程
を含む方法。
【０４１７】
実施形態４３．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式Ｘのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態４０の方法。
【０４１８】
実施形態４４．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＩＸのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態４１の方法。
【０４１９】
実施形態４５．工程（ｃ）の後、工程（ｄ）を実施する前に、該式ＸＩのボロン酸エステルを再結晶化する工程をさらに含む、実施形態４２の方法。
【０４２０】
実施形態４６．Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素、および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成する、実施形態４０〜４５のいずれかの方法。
【０４２１】
実施形態４７．Ｒ７およびＲ８が、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、０〜１個のさらなる窒素原子を有する、場合により置換されている５〜８員炭素含有環を形成し、この際、環ホウ素原子以外の原子が、キラルジオールに由来する、実施形態４６の方法。
【０４２２】
実施形態４８．環ホウ素原子以外の原子が、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−（＋）−ピナンジオールに由来し、そのため該式ＩＶのアミドが、次の構造
【０４２３】
【化１３５】
2013515082.tif 000137
【０４２４】
または
【０４２５】
【化１３６】
2013515082.tif 000138
【０４２６】
を有する、実施形態４７の方法。
【０４２７】
実施形態４９．式ＩＡのボロン酸
【０４２８】
【化１３７】
2013515082.tif 000139
【０４２９】
（式中、Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程；
【０４３０】
【化１３８】
2013515082.tif 000140
【０４３１】
（ｂ）該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；
【０４３２】
【化１３９】
2013515082.tif 000141
【０４３３】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４３４】
【化１４０】
2013515082.tif 000142
【０４３５】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０４３６】
実施形態５０．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、化合物１である）、実施形態４９の方法。
【０４３７】
実施形態５１．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである（すなわち、該式ＩＡのボロン酸は、ボルテゾミブである）、実施形態４９の方法。
【０４３８】
実施形態５２．化合物１
【０４３９】
【化１４１】
2013515082.tif 000143
【０４４０】
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミドを調製する工程；
【０４４１】
【化１４２】
2013515082.tif 000144
【０４４２】
（ｂ）該式ＩＶのアミドを式ＶＡのボロン酸エステルに変換する工程；
【０４４３】
【化１４３】
2013515082.tif 000145
【０４４４】
（ｃ）該式ＩＸのボロン酸エステルを、該式ＶＡのボロン酸エステルの溶液から結晶化する工程；および
【０４４５】
【化１４４】
2013515082.tif 000146
【０４４６】
（ｄ）該式ＩＸのボロン酸エステルを化合物１に変換する工程
を含む方法。
【０４４７】
実施形態５３．式Ｉのボロン酸エステル
【０４４８】
【化１４５】
2013515082.tif 000147
【０４４９】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミド
【０４５０】
【化１４６】
2013515082.tif 000148
【０４５１】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を調製する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；および
【０４５２】
【化１４７】
2013515082.tif 000149
【０４５３】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法。
【０４５４】
実施形態５４．式Ｉのボロン酸エステル
【０４５５】
【化１４８】
2013515082.tif 000150
【０４５６】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物
【０４５７】
【化１４９】
2013515082.tif 000151
【０４５８】
を、式ＩＩＩのアミン
【０４５９】
【化１５０】
2013515082.tif 000152
【０４６０】
とカップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０４６１】
【化１５１】
2013515082.tif 000153
【０４６２】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程；および
【０４６３】
【化１５２】
2013515082.tif 000154
【０４６４】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法。
【０４６５】
実施形態５５．式Ｉのボロン酸エステル
【０４６６】
【化１５３】
2013515082.tif 000155
【０４６７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステルを調製する工程；および
【０４６８】
【化１５４】
2013515082.tif 000156
【０４６９】
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
を含む方法。
実施形態５６．式ＩＡのボロン酸
【０４７０】
【化１５５】
2013515082.tif 000157
【０４７１】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＶのアミド
【０４７２】
【化１５６】
2013515082.tif 000158
【０４７３】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を調製する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程
【０４７４】
【化１５７】
2013515082.tif 000159
【０４７５】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４７６】
【化１５８】
2013515082.tif 000160
【０４７７】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０４７８】
実施形態５７．式ＩＡのボロン酸
【０４７９】
【化１５９】
2013515082.tif 000161
【０４８０】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式Ｖのボロン酸エステル
【０４８１】
【化１６０】
2013515082.tif 000162
【０４８２】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）
を調製する工程；
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４８３】
【化１６１】
2013515082.tif 000163
【０４８４】
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０４８５】
実施形態５８．式ＩＡのボロン酸
【０４８６】
【化１６２】
2013515082.tif 000164
【０４８７】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を調製するための、
（ａ）式ＩＩの化合物を
【０４８８】
【化１６３】
2013515082.tif 000165
【０４８９】
式ＩＩＩのアミンと
【０４９０】
【化１６４】
2013515082.tif 000166
【０４９１】
カップリングさせて、式ＩＶのアミド
【０４９２】
【化１６５】
2013515082.tif 000167
【０４９３】
（式中、
Ｘは、ＯＨまたは脱離基であり；かつ
Ｒ７およびＲ８は、独立に、場合により置換されているＣ１−６アルキル、場合により置換されているＣ６−１０アリール、場合により置換されているＣ７−１６アリールアルキル、場合により置換されているＣ３−１１シクロアルキル、場合により置換されているＣ４−１７シクロアルキルアルキル、場合により置換されている３〜１５員ヘテロシクロアルキル、場合により置換されている４〜２１員ヘテロシクロアルキルアルキル、場合により置換されている５〜１５員ヘテロアリール、および場合により置換されている６〜２１員ヘテロアリールアルキルから選択されるか、
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合しているホウ素および酸素原子と一緒に、窒素、酸素および硫黄から選択される０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する、場合により置換されている５〜１０員炭素含有環を形成する）
を形成する工程；
（ｂ）該式ＩＶのアミドが式Ｖのボロン酸エステルでない場合、該式ＩＶのアミドを式Ｖのボロン酸エステルに変換する工程
【０４９４】
【化１６６】
2013515082.tif 000168
【０４９５】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；
（ｃ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程；および
【０４９６】
【化１６７】
2013515082.tif 000169
【０４９７】
（ｄ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０４９８】
実施形態５９．式ＩＡのボロン酸
【０４９９】
【化１６８】
2013515082.tif 000170
【０５００】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）
を調製するための、
（ａ）式Ｉのボロン酸エステルを式Ｖのボロン酸エステルの溶液から結晶化させる工程
【０５０１】
【化１６９】
2013515082.tif 000171
【０５０２】
【化１７０】
2013515082.tif 000172
【０５０３】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、Ｈであるか；
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４は、メチルであるか；または
Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルであり、かつＲ３およびＲ４は、Ｈである）；および
（ｂ）該式Ｉのボロン酸エステルを該式ＩＡのボロン酸に変換する工程
を含む方法。
【０５０４】
実施形態６０．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、実施形態５３〜５９のいずれかの方法。
【０５０５】
実施形態６１．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｒ３およびＲ４が、メチルである、実施形態５３〜５９のいずれかの方法。
【０５０６】
実施形態６２．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルであり、Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、実施形態５３〜５９のいずれかの方法。
【０５０７】
実施形態６３．式ＶＩの化合物
【０５０８】
【化１７１】
2013515082.tif 000173
【０５０９】
（式中、
Ｒ１は、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２は、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであるか、または、Ｒ１は、２−ピラジニルであり、Ｒ２は、ベンジルである）；
を精製するための、
（ａ）該式ＶＩの化合物を該式ＶＩＩのボロン酸エステルに変換する工程；
【０５１０】
【化１７２】
2013515082.tif 000174
【０５１１】
（ｂ）該式ＶＩＩのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＶＩＩのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＶＩＩのボロン酸エステルを該式ＶＩの化合物に変換し戻す工程
を含む方法。
【０５１２】
実施形態６４．Ｒ１が、２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が、（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、実施形態６３の方法。
【０５１３】
実施形態６５．Ｒ１が、２−ピラジニルであり、Ｒ２が、ベンジルである、実施形態６３の方法。
【０５１４】
実施形態６６．式ＶＩＩＩの化合物
【０５１５】
【化１７３】
2013515082.tif 000175
【０５１６】
を精製するための、
（ａ）該式ＶＩＩＩの化合物を、該式ＩＸのボロン酸エステルに変換する工程；
【０５１７】
【化１７４】
2013515082.tif 000176
【０５１８】
（ｂ）該式ＩＸのボロン酸エステルを溶液から結晶化させる工程；
（ｃ）該結晶化した式ＩＸのボロン酸エステルを該溶液から単離する工程；および
（ｄ）該単離された式ＩＸのボロン酸エステルを該式ＶＩＩＩの化合物に変換し戻す工程
を含む方法。
【０５１９】
実施形態６７．式ＩＸのボロン酸エステル。
【０５２０】
【化１７５】
2013515082.tif 000177
【０５２１】
実施形態６８．式Ｘのボロン酸エステル。
【０５２２】
【化１７６】
2013515082.tif 000178
【０５２３】
実施形態６９．式ＸＩのボロン酸エステル。
【０５２４】
【化１７７】
2013515082.tif 000179
【実施例】
【０５２５】
方法およびプロトコール。
【０５２６】
代表的な分析条件を下に記載する。
【０５２７】
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）による（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンの化学純度
カラム  Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ−５、３μｍ膜、３０ｍ×０．５３ｍｍ
インジェクター温度  ２５０℃
注入モード  スプリットレス
注入量  ０．２μＬ
検出  ３００℃のＦＩＤ
流量  ６．０ｍＬ／分、一定流量
オーブンプログラム  速度（℃／分） ℃ 時間（分）
サンプル溶液調製  約１０ｍｇのサンプルを正確に秤量し、１０ｍＬメスフラスコに定量的に移動させる。該サンプルを完全に溶解し、ジクロロメタンを用いて定容する。
【０５２８】
標準液調製  約１０ｍｇの（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンを正確に秤量し、１０ｍＬメスフラスコに定量的に移動させる。完全に溶解し、ジクロロメタンを用いて定容する。
【０５２９】
手順  各々の溶液を次の順序で注入する：ブランク、標準液、ブランク、二重反復サンプル溶液、標準液。
【０５３０】
系の適合性  （１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンと、最も近い溶出ピークとの間の分割は、１．５よりも大きい。
【０５３１】
保持時間  （１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン＝１１．２分
計算  ブランク溶液において観察されなかった、対象の各々のピーク下面積を積分する。
【０５３２】
ＧＣによる（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンのキラル純度
カラム  Ａｓｔｅｃ、β−ＤＭ、０．２５μｍ膜
カラム寸法  ３０ｍ×０．２５ｍｍ
インジェクター温度  ２００℃
検出器温度  ２５０℃
流速  １．０ｍＬ／分、一定流量
検出器  ＦＩＤ
注入量  １μＬ
注入モード  スプリット、２０：１
オーブンプログラム  速度（℃／分） ℃ 時間（分）
サンプル溶液調製  約１ｍＬのジクロロメタンを１０ｍｇのサンプルに添加する。２００μＬペンタフルオロプロプリオン酸無水物（ＰＦＰＡ）を添加し、バイアルの蓋を締める。６０℃にて２０分間加熱する。緩やかな窒素流下で溶媒を除去する。残渣を１ｍＬのジクロロメタン中で再構成する。
【０５３３】
手順  各々の溶液を次の順序で単回注入：ブランク、二重反復サンプル溶液。
【０５３４】
系の適合性  （１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンと、対応する鏡像異性体ピークとの間の分割は、１．５よりも大きい。
【０５３５】
保持時間  （１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン＝１４．４分対応する鏡像異性体ピーク＝１４．６分
計算  ブランク溶液において観察されなかった、対象の各々のピーク下面積を積分する。
【０５３６】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＊による［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸の化学純度
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８
カラム寸法  １５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ
カラム温度  ３５℃
移動相Ａ  脱イオン水中０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ  アセトニトリル中０．０５％ＴＦＡ
流速  １ｍＬ／分
検出器  ＵＶ＠２５４ｎｍ
注入量  １０μＬ
勾配  時間（分） ％Ｂ
サンプル溶液調製  二通り調製する。１０ｍｇのサンプルを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解する。
【０５３７】
標準液調製  約１ｍｇ／ｍＬの［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸を含有するアセトニトリル溶液を調製する。
【０５３８】
手順  各々の溶液を次の順序で単回注入：標準液、ブランク、サンプル溶液、ブランク、標準液。
【０５３９】
系の適合性  ［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸の保持時間は、１６〜２１分である。（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸と、対応するＤ−アロ−トレオニンジアステレオマーとの間の分割は、１．５よりも大きい。
【０５４０】
保持時間  ［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸＝１８．６分対応するＤ−アロ−トレオニンジアステレオマー＝１７．８分
計算  対象の各々のピーク下面積を積分する。
【０５４１】
＊注記：６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド、（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド、およびボルテゾミブの化学純度も、この方法を用いて決定した（ボロン酸エステルを、用いる分析条件下で対応するボロン酸に加水分解し、得られるボロン酸の純度を決定した）。ボルテゾミブおよびボルテゾミブジアステレオマー保持時間＝それぞれ、１１．９分および１４．２分。
【０５４２】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＊による［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸のキラル純度
カラム  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ（ベンダー：Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ）
カラム寸法  ２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
カラム温度  周囲温度
移動相  ９２：８  ヘキサン：イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）
流速  １ｍＬ／分
実行時間  ３０分
検出器  ＵＶ＠２５４ｎｍ
注入量  １０μＬ
サンプル溶液調製  １０ｍｇのサンプルを１０ｍＬの９：１  ＩＰＡ：メタノールに溶解する。二通り調製する。
【０５４３】
手順  溶液を調製後すぐに注入する。ＨＰＬＣオートサンプラートレイが温度自動調節され得る場合、温度を５℃に設定する。オートサンプラートレイが光を遮断しない場合は、琥珀色のガラス製ＨＰＬＣバイアルを用いる。各々の溶液の次の順序での単回注入を行う：ブランク、サンプル溶液、ブランク。
【０５４４】
系の適合性  ［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸の保持時間は、８〜１２分である。［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸と、対応する（１Ｓ）異性体との間の分割は、１．５よりも大きい。
【０５４５】
保持時間  ［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸＝１０．３分［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸＝１２．８分［（１Ｒ）−１−［［（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸＝１９．６分
計算  ［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸および［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸のピーク下面積を積分する。［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸の、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸に対する面積率を算出する。
【０５４６】
＊注記：６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミドのキラル純度も、この方法を用いて決定した。１〜２滴の０．１％ＴＦＡ／水を、注入の前に該サンプルに添加して、該エステルを対応するボロン酸に加水分解し、得られるボロン酸のキラル純度を決定した。
調製１．（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩の調製。
【０５４７】
オーバーヘッド攪拌器（ｏｖｅｒｈｅａｄ  ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、窒素スイープ、温度表示器を含む熱電対、１リットル付加漏斗、表面下（ｓｕｂ−ｓｕｒｆａｃｅ）ガス分散管および補助の加熱器／冷却器を備えた、２０リットルＣｈｅｍｇｌａｓｓ（登録商標）ジャケット付反応器に、８．０リットルの無水メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを装入した。冷却器を−４０℃に設定した。該溶媒を、攪拌しながら−３１．３℃に冷却した。次に、７１４．４ｇ（１９．７１ｍｏｌ、５．０当量）のＨＣｌ（ｇ）を、温度を−２５．７〜−１０．０℃の間に維持しながら、１．７５時間にわたって表面下に添加した。次に、１．６２３５ｋｇ（３．９６４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）−（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン（米国特許出願公開第２００５／０２４００４７号明細書（Ｐｉｃｋｅｒｓｇｉｌｌら）に開示されるものに類似する方法により得たもの）を、２．１リットルのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに溶解した。次に、この溶液を、該ＨＣｌ溶液に、反応温度を−２５〜−１０℃の間に維持しながら４０分にわたって添加した。添加が完了した後、反応物を周囲温度まで暖め、冷却器をオフにした。反応物を周囲温度まで温まらせ、一晩攪拌した。翌朝、ＧＣ分析は反応が完了したことを示した。次に、反応物をロータリーエバポレーターで１〜２リットルの容積に濃縮した。３リットルのヘプタンを混合物に添加し、蒸留を継続してさらに３リットルの留出物を除去した。次に、さらに１リットルの留出物を除去しながら、さらに６リットルのヘプタンを少量ずつ添加した。生成物混合物を、既に記載される通り装備した、２０リットルＣｈｅｍｇｌａｓｓ（登録商標）ジャケット付反応器に移し、周囲温度にて一晩ゆっくりと攪拌させた。翌朝、混合物を、−１５〜−１０℃まで冷却し、１時間攪拌させた。生成物を、＃１  Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）濾紙を装備したミディアムガラス焼結濾過漏斗に通して濾過した。生成物ケーキを、２リットルの冷（０℃）ヘプタンで洗浄し、真空下（２９ｍｍＨｇ）３５℃で窒素をパージしたオーブンで乾燥させた。収量は９９６．０ｇ（８４％）であり、純度は９３．９Ａ％、ジアステレオマー比は、９８．７５：１．２５（ｄ．ｅ．＝９７．５％）であった。
実施例１．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の調製
工程Ａ．６−フェニル−ピリジン−２−カルボニルクロリドの調製。オーバーヘッド攪拌器、熱電対、デジタル温度調節器を含む加熱マントル、凝縮器および窒素入口／出口を装備した、２Ｌ三口丸底フラスコに、１００．０ｇ（０．５０２ｍｏｌ）の６−フェニル−２−ピリジンカルボン酸および１５００ｍＬのトルエン（Ｋｆ<０．０２重量％）を装入し、次に４０℃まで暖めた。次に、塩化チオニル（１１０ｍＬ；１．５１ｍｏｌ、３当量）を、希薄スラリーに、付加漏斗を経由して２０分にわたって添加した。希薄スラリーを７５℃に加熱し、それが透明な溶液となるまで一晩（一般に１０〜１６時間）攪拌した。反応物を、メチルエステル誘導体として変換するためにＨＰＬＣによりアッセイした。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒および過剰な塩化チオニルを次の通り真空除去した：反応混合物を、高真空下４０℃（浴温度）でその元の容積の約１／３まで（約５００ｍｌ）ストリッピングし、次に（１０００ｍｌ）の新鮮なトルエンを添加した。濃縮を継続し、再び元の容積の１／３までストリッピングし（約５００ｍｌ）、それに続いて１０００ｍｌの新鮮なトルエンで再希釈した。除去したトルエンの総量は、約２０００ｍＬであった。
【０５４８】
工程Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸（すなわち、Ｒ１が２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、式ＩＩの酸）の調製。３Ｌ三口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対、均圧滴下漏斗、窒素入口／出口および氷／水冷却浴を備え付けた。Ｌ−トレオニン、６２．８ｇ（０．５３ｍｏｌ）を添加し、それに続いて１１７ｇ（１．１ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび１５００ｍＬの脱イオン水を添加した。該水溶液を、１０．０℃まで冷却した。この間に付加漏斗に、工程Ａで調製した酸塩化物／トルエン溶液を装入した。このトルエン溶液を、水性反応物に約１０℃で約１０分にわたって滴下した。添加が完了すると、該反応物を室温（約２２〜２５℃）まで暖め、それがＨＰＬＣ分析により完了していることが示されるまで激しく攪拌した（一般に約３時間）。次に、反応混合物を分液漏斗に移し、２つの層を分離した。次に、下側の水性相を反応フラスコに再装入した。次に、メタノール（８００ｍＬ）を混合物に添加した後、温度を１５〜２０℃に維持して２．５Ｍ  ＨＣｌ（約８５０ｍＬ）でｐＨ調節を行った（目標ｐＨ＝１〜２）。ｐＨ＝約５でいくらかの排ガスが生じ、それに続いてｐＨ＝３で生成物が沈殿した。スラリーを、ｐＨ調節後３０分間室温で攪拌させた。白色の固体を、真空濾過により回収し（母液損失<２ｍｇ／ｍＬ）、脱イオン水（２×５００ｍｌ）で洗浄した後、一定重量まで、窒素スイープを用いて４０℃の真空炉で乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９Ａ％（９５重量％）の、１４１ｇ（０．４７１ｍｏｌ、９４％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．９（ｓ，１Ｈ，ｂ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６  Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４  Ｈｚ），８．１（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），７．５５（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ，ｂ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２，９．１６  Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２，６．２４  Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．
工程Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（すなわち、Ｒ１が２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、式ＩＶの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，３−ピナンジオールボロン酸エステル）の調製。熱電対、羽根車のついた攪拌軸、付加漏斗、および低温再循環浴を装備した１０リットルジャケット付反応容器に、１５６．１ｇ（０．５２ｍｏｌ、１．０当量）の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸、２１８．８ｇ（０．５７５ｍｏｌ、１．１当量）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１５７．７ｇ（０．５２２ｍｏｌ、１．０当量）の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（イソブチルジアステレオマー（Ｒ：Ｓ）の９８．８：１．２混合物）］、および２３５５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を装入した。攪拌を開始すると、固体は反応混合物を<−２５．０℃に冷却する前に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２１８．６ｍＬ、１６２．２ｇ、１．２５ｍｏｌ、２．４当量）を、付加漏斗に挿入した後、−２５℃〜−３０℃で約３０分にわたって反応混合物に滴下した。添加が完了すると、反応物を３０℃で６時間攪拌した。オーバーヘッド攪拌器および熱電対を装備した、別の２２リットル四口反応フラスコに、３９２５ｍＬのＤＩ水および３９２５ｍＬの酢酸エチルを装入した。反応混合物を、室温で５分間かけてこのフラスコに移した。下側の水性層を分離し、廃棄した。３９２５ｍＬのＤＩ水中、３９３ｇのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物の溶液を調製し、有機相をこの溶液で洗浄した。下側の水性相を再び除去し、廃棄した。４７１０ｍＬのＤＩ水中、３７６．９ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を調製し、有機相を、２つの部分に分けておいたこの溶液で洗浄した。再度、下側の水性相を分離し、廃棄した。飽和塩化ナトリウム溶液を、３１４０ｍＬのＤＩ水中、４８１．４ｇの塩化ナトリウムを用いて調製し、有機相をこの溶液で洗浄し、層を分離し、下側の水性層を廃棄した。Ｎｏｒｉｔ  ＧＡＣ  １２４０＋炭素（１５７ｇ）を、有機相に添加し、懸濁液を室温で一晩（１３．８時間）攪拌した。該炭素を、Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙による真空濾過により除去した後、３５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を、真空下、３３〜４４℃の浴温度でロータリーエバポレーターで泡沫に濃縮して、２３１．５ｇ（０．４２２ｍｏｌ、８０．９％）の標題化合物を化学純度９６．４％の泡沫として得た。トレオニン異性体のレベルは、１．１６Ａ％であった。
【０５４９】
注記：本発明者らは、Ｎｏｒｉｔ  ＧＡＣ  １２４０＋炭素の脱色／精製工程は完全に省略することができると決定した。持ち越される不純物は、工程Ｄ（および任意選択の工程Ｅ）において除去され、収率は約１０％増加する（実施例１Ａ参照）ためである。これは、本発明のもう一つの利点である。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ，ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２．９９  Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ），８．２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１  Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５４  Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５  Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２２，８．５２  Ｈｚ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．１９（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．０２（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３８  Ｈｚ），１．７５（ｓ，ｂ，１Ｈ），１．６８（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），１．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０５  Ｈｚ），１．３（ｍ，ｂ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．６５  Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ），０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５７  Ｈｚ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の調製。
【０５５０】
オプション１−二段階法：１２リットル四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対および窒素出口を備え付けた後、２２９．８ｇ（０．４２ｍｏｌ、１当量）のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミドの、２３１０ｍＬのメタノール中の溶液を挿入した。これに、３４６５ｍＬのｎ−ヘプタン、１０８ｇ（１．０６ｍｏｌ、２．５当量）の（２−メチルプロピル）ボロン酸および、３５３ｍＬのＤＩ水中、７０ｍＬ（８４ｇ、０．８５ｍｏｌ、２．０当量）の３７％塩酸溶液を添加した。攪拌を開始し、二相混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、少量ずつ４リットル分液漏斗に移し、下側のメタノール性の相を分離し、反応フラスコに戻した。上側のヘプタン層を廃棄した。新鮮な装入量の３４６５ｍＬのｎ−ヘプタンを、反応物に添加し、反応物を室温でさらに２時間攪拌した。攪拌を停止し、相を分離し、下側のメタノール性の層を、ｎ−ヘプタンで抽出した（２×４６００ｍＬ）。ヘプタン相を廃棄し、メタノール性の相を、４０℃の浴温度で真空濃縮した。酢酸エチル（４６２０ｍＬ）を、蒸発フラスコに装入し、粘着性の黄色の残渣を溶解してから、１２−リットル反応フラスコに移した。７６５０ｍＬのＤＩ水中、６６５．４ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を調製し、酢酸エチル層を２回に分けて（１×４０００ｍＬおよび１×３８５０ｍＬ）洗浄するために使用した。２７００ｍＬのＤＩ水中、１０５９．７ｇの塩化ナトリウムの溶液を調製し、次に酢酸エチル相を洗浄するために使用した。
【０５５１】
層を分離した後、酢酸エチル層を、４７．３ｇ（０．４５ｍｏｌ、１．１当量）のジエタノールアミンで処理した。混合物を、室温で一晩攪拌させた。沈殿した固体を、閉じた濾過フラスコを用いて真空濾過により回収し、湿ケーキを５００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。密封した濾過漏斗を、開いた状態のグローブボックスに移し、４８１．８ｇの湿ケーキを、２つのパイレックス乾燥トレイに移し、それを次に真空炉に入れた。生成物を、２３．５インチのＨｇおよび５０℃で２７時間にわたり一定重量まで乾燥させて、１７９．７ｇ（０．３７２ｍｏｌ、８８．８％）の標題化合物を、９８．６％の化学純度および９８．８％ｄｅのキラル純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ），８．２（ｍ，３  Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，０．９  Ｈｚ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．５（ｔ，ｂ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２  Ｈｚ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１  Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２  Ｈｚ），０．８（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６８，６．５２  Ｈｚ）．
オプション２−一段階法：５０ｍＬ三口丸底フラスコに、熱電対、攪拌子、窒素入口／出口、加熱マントルおよび温度調節器を備え付けた。フラスコに、２．０ｇ（３．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミドおよび２０ｍＬのＭＴＢＥを装入した。反応混合物を、すべての固体が溶解するまで約１０分間攪拌した。ジエタノールアミン（０．４４ｍＬ、０．４８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、シリンジを介して、２滴のメタンスルホン酸とともに、淡黄色の溶液に装入し、混合物を５０℃に加熱した。約３０分後、白色の沈殿が生じ始めた。攪拌を一晩継続した後、室温まで冷却した。固体を真空濾過により回収し、ＭＴＢＥ（１×２０ｍＬ）で洗浄した後、６０℃で一晩真空乾燥させて、０．９２ｇ（１．９ｍｍｏｌ、５２％）の標題化合物を、白色の固体として９１．９％の化学純度および>９９．５％ｄｅのキラル純度で得た。
【０５５２】
工程Ｅ（任意選択）。６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の精製。２リットル四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対、凝縮器、加熱マントル、温度調節器および窒素出口を備え付けた後、１７５ｇ（０．３６３ｍｏｌ）の６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミドおよび１４００ｍＬ（８容積）の９５％エタノールを装入した。攪拌を開始し、得られる懸濁液を２１分にわたって７５．７℃まで加熱した。その温度になると（Ｏｎｃｅ  ａｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｅ）、溶液を７４．９〜７５．８℃で８０分間攪拌した後、８０分にわたり２．７℃まで冷却した。次に、反応スラリーを、２．２〜６．０℃で一晩（１７時間）攪拌して、生成物を完全に結晶化させた。沈殿した固体を、閉じた濾過フラスコを用いて真空濾過により回収し、湿ケーキを３５０ｍＬの９５％エタノールで洗浄した。密封した濾過漏斗を、開いた状態のグローブボックスに移し、２０３．８ｇの湿ケーキを、パイレックス乾燥トレイに移し、それを次に真空炉に入れた。生成物を、２３．５インチ（約５９．６９ｃｍ）のＨｇおよび５０℃で１９時間にわたり一定重量まで乾燥させて、１４７．３ｇ（０．３０６ｍｏｌ、８４．２％）の標題化合物を９９．７６％の化学純度および>９９．８％ｄｅの光学純度で得た。
実施例１Ａ．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の最適化された調製
工程Ａ．６−フェニル−ピリジン−２−カルボニルクロリドの調製。攪拌子、熱電対、デジタル温度調節器を含む加熱マントル、凝縮器および窒素入口／出口を装備した１Ｌ三口丸底フラスコに、１００ｇ（５０２ｍｍｏｌ）の６−フェニル−２−ピリジンカルボン酸および５００ｍＬのトルエン（Ｋｆ<０．０２重量％）を装入した。次に、塩化チオニル（１１９．４ｇ、７３．２ｍＬ；１．０４ｍｏｌ、２当量）を、希薄スラリーに、付加漏斗を介して５分にわたり添加した。希薄スラリーを７５℃に加熱し、それが透明な溶液になるまで一晩（一般に１０〜２２時間）攪拌した。反応物を、メチルエステル誘導体として変換するためにＨＰＬＣによってアッセイした。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒および過剰な塩化チオニルを次の通り真空除去した：反応混合物を、高真空下４０℃（浴温度）でその元の容積の約１／３（約１６０ｍｌ）までストリッピングし、次に（５００ｍｌ）の新鮮なトルエンを添加した。濃縮を継続し、再び元の容積の１／３（約１６０ｍｌ）までストリッピングした後、５００ｍｌの新鮮なトルエンで再希釈し、濃縮乾固して、１１０．５ｇ（定量的）の酸塩化物を黄色の油状物質として得た。この油状物質を、５００ｍＬの新鮮なトルエンに溶解し、工程Ｂで使用した。
【０５５３】
工程Ｂ．（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸（すなわち、Ｒ１が２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、式ＩＩの酸）の調製。２Ｌ四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対、均圧滴下漏斗、窒素入口／出口および氷／水冷却浴を備え付けた。Ｌ−トレオニン、６２．７９ｇ（５２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、それに続いて１１７．０５ｇ（１．１ｍｏｌ、２．２当量）の炭酸ナトリウムおよび１Ｌの脱イオン水を添加した。付加漏斗に、工程Ａで調製した酸塩化物／トルエン溶液を装入した。このトルエン溶液を、水性反応物に約２０分にわたり滴下した。反応物は、次の１．５時間の間２８℃まで発熱した。反応物を便宜上室温で一晩攪拌させたが、従前の小規模の実施によりそれは３時間後に完了することが示された。次に、反応混合物を分液漏斗に移し、２つの層を分離した。次に、下側の水性相を反応フラスコに再び装入した。次に、メタノール（８００ｍＬ）を混合物に添加した後、温度を１０〜２０℃に保ちながら６４Ｍ  ＨＣｌでｐＨ調節（２．３）を行った。ｐＨ＝約５でいくらかの排ガスが生じ、それに続いてｐＨ＝３で生成物が沈殿した。スラリーを、ｐＨ調節後２時間室温で攪拌させた。白色の固体を、真空濾過により回収し（母液損失<２ｍｇ／ｍＬ）、脱イオン水（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、定重量まで、窒素スイープを用いて５０℃の真空炉で乾燥させた。１２６．１５ｇ（４２０ｍｍｏｌ、８３．７％）の収量を、（９７．１Ａ％）のＨＰＬＣ純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １２．９（ｓ，１Ｈ，ｂ），８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１６  Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４  Ｈｚ），８．１（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），７．５５（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ，ｂ），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５２，９．１６  Ｈｚ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９２，６．２４  Ｈｚ），１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）．
工程Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（すなわち、Ｒ１が２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，３−ピナンジオールボロン酸エステル）の調製。熱電対、オーバーヘッド攪拌器、付加漏斗および冷却浴を装備した２．０リットル丸底フラスコに、８２．１ｇ（０．２６５ｍｏｌ、１．０当量）の９７％（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸、１０５．９ｇ（０．２７８ｍｏｌ、１．０５当量）のＨＡＴＵ、８０．０ｇ（０．２６５ｍｏｌ、１．０当量）の９９．９％（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩および４００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５容積）を装入した。攪拌を開始し、反応混合物を０℃まで冷却する前に固体が溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（１０２．８ｇ、２．３８５ｍｏｌ、３．０当量）を、付加漏斗に装入した後、０〜７℃で３０分にわたって反応混合物に滴下した。添加が完了すると、反応物を０℃で１時間、進行中の分析が、<２Ａ％（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸が残っていることを示すまで攪拌した。オーバーヘッド攪拌器および熱電対を装備した別の５リットル四口反応フラスコに、２０００ｍＬのＤＩ水および２０００ｍＬの酢酸エチルを装入した。反応混合物を、室温で５分間かけてこのフラスコに移した。下側の水性層を分離し、廃棄した。上側の有機層を、１０％リン酸ナトリウム一塩基性水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの各々２．０Ｌで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、３３〜４４℃の浴温度で真空で濃縮乾固して、淡褐色の泡沫を得た。このようにして得た１４３．０ｇ（０．４２２ｍｏｌ、９８．６％）の標題化合物を、化学純度９２．２％の泡沫として次の反応に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ，ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２．９９  Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ），８．２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１  Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５４  Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５  Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２２，８．５２  Ｈｚ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．１９（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．０２（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３８  Ｈｚ），１．７５（ｓ，ｂ，１Ｈ），１．６８（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），１．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０５  Ｈｚ），１．３（ｍ，ｂ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．６５  Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ），０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５７  Ｈｚ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の調製。５．０リットル四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対および窒素出口を備え付けた後、６５０ｍＬのメタノール（５容積）中の１３０．０ｇ（２３７ｍｍｏｌ、１当量）のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド溶液を装入した。これに、１．３Ｌのｎ−ヘプタン（１０容積）、９６．８ｇ（０．９５１ｍｏｌ、４．０当量）の（２−メチルプロピル）ボロン酸および１２０ｍＬ（２４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の２Ｎ塩酸を添加した。攪拌を開始し、二相混合物を室温で２０時間攪拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、相を分離し、下側のメタノール性の層を、ｎ−ヘプタン（１×１．０Ｌ）で抽出した。ヘプタン相を廃棄し、メタノール性の相を、４０℃の浴温度で真空濃縮した。酢酸エチル（１．０Ｌ）を、蒸発フラスコに装入し、粘着性の黄色の残渣を溶解してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１．０ｍＬ）およびブライン（１×６００ｍＬ）で洗浄した。層の分離後、酢酸エチル相を８８．７Ａ％でＨＰＬＣによりアッセイした。７３．５ｇ（６６．２ｇ補正、１６０ｍｍｏｌ）の粗［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）を含有する約７２０ｍＬのこの溶液を、攪拌子、熱電対および窒素出口を装備した２．０Ｌ三口丸底フラスコに移した。ジエタノールアミン（１６．８２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を装入し、混合物を１．５時間室温で攪拌した。固体はほぼすぐに沈殿し始めた。沈殿した固体を、閉じた濾過フラスコを用いて真空濾過により回収し、湿ケーキを１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。密封した濾過漏斗を、開いた状態のグローブボックスに移し、湿ケーキを、パイレックス乾燥トレイに移し、それを次に真空炉に入れた。生成物を、２３．５インチのＨｇおよび５０℃で２７時間にわたり一定重量まで乾燥させ、６５ｇ（１３４．８ｍｍｏｌ、８４．２％）の標題化合物を９６．５％の化学純度で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５２  Ｈｚ），８．２（ｍ，３  Ｈ），８．１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ），８．０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，０．９  Ｈｚ），７．５（ｍ，３Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），６．５（ｔ，ｂ，１Ｈ），５．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９２  Ｈｚ），４．５（ｄｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．５（ｍ，２Ｈ），３．１（ｍ，１Ｈ），３．０（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｍ，１  Ｈ），１．３（ｍ，１Ｈ），１．２（ｍ，１Ｈ），１．１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３２  Ｈｚ），０．８（２ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６８，６．５２  Ｈｚ）．
実施例２．キラル純度の低い（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩からの、６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の調製
工程Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（すなわち、Ｒ１が２−（６−フェニル）ピリジニルであり、Ｒ２が（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルである、式ＩＶの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，３−ピナンジオールボロン酸エステル）の調製。熱電対、羽根車のついた攪拌軸、付加漏斗、および低温外部冷却浴を装備した５リットル四口丸底フラスコに、２０５ｇ（０．６８ｍｏｌ、１．０当量）の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［オキソ−２−（６−フェニル−ピリジン−２−イル）−エチル｝−酪酸、２８５．５ｇ（０．７５ｍｏｌ、１．１当量）のＨＡＴＵ、２０６ｇ（０．６８ｍｏｌ、１．０当量）の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（イソブチルジアステレオマー（Ｒ：Ｓ）の８７：１３混合物（７４％ｄｅ））、および３０７５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を装入した。攪拌を開始し、反応混合物を<−２５．０℃まで冷却する前に固体が溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（２８５ｍＬ、２１１ｇ、１．６３ｍｏｌ、２．４当量）を、付加漏斗に装入し、次に、−２５℃〜−４０℃で約４５分かけて反応混合物に滴下した。添加が完了すると、反応物を<−３０℃で便宜上一晩攪拌した。オーバーヘッド攪拌器および熱電対を装備した、別の２２リットル四口反応フラスコに、５１２５ｍＬのＤＩ水および５１２５ｍＬの酢酸エチルを装入した。反応混合物を、室温で５分間かけてこのフラスコに移した。下側の水性層を分離し、廃棄した。５１２５ｍＬのＤＩ水中、５１２．５ｇのリン酸ナトリウム一塩基性一水和物の溶液を調製し、有機相をこの溶液で洗浄した。下側の水性相を再び除去し、廃棄した。６１５０ｍＬのＤＩ水中、４９２ｇの重炭酸ナトリウムの溶液を調製し、有機相を、２つの部分に分けておいたこの溶液で洗浄した。再度、下側の水性相を分離し、廃棄した。飽和塩化ナトリウム溶液を、４１００ｍＬのＤＩ水中で調製し、有機相をこの溶液で洗浄し、層を分離し、下側の水性層を廃棄した。有機層を、真空下、浴温度３３〜４４℃でロータリーエバポレーターで泡沫に濃縮して、定量的収量の標題化合物を、化学純度９６．３％の泡沫として得た。ジアステレオマー比は、８７：１３（７４％ｄｅ）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．９８（ｄ，ｂ，１Ｈ，Ｊ＝２．９９  Ｈｚ），８．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５５  Ｈｚ），８．２（ｍ，３Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７１  Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５４  Ｈｚ），７．５４（ｍ，３Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９５  Ｈｚ），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２２，８．５２  Ｈｚ），４．１３（ｍ，２Ｈ），２．６（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．１９（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．０２（ｍ��ｂ，１Ｈ），１．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３８  Ｈｚ），１．７５（ｓ，ｂ，１Ｈ），１．６８（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９  Ｈｚ），１．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０５  Ｈｚ），１．３（ｍ，ｂ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝１１．６５  Ｈｚ），１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２６  Ｈｚ），０．８４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５７  Ｈｚ），０．７９（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の調製。５リットル四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対および窒素出口を備え付けた後、１６８ｇ（０．３１ｍｏｌ、１当量）のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（工程Ｃの生成物の一部）の、１６８０ｍＬのメタノール中の溶液を装入した。これに、２０００ｍＬのｎ−ヘプタン、７８ｇ（０．７８ｍｏｌ、２．５当量）の（２−メチルプロピル）ボロン酸および、２５７ｍＬのＤＩ水中、５０ｍＬ（６１．２ｇ、０．６２ｍｏｌ、２．０当量）の３７％塩酸溶液を添加した。攪拌を開始し、二相混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、少量ずつ４リットル分液漏斗に移し、下側のメタノール性の相を分離し、反応フラスコに戻した。上側のヘプタン層を廃棄した。新鮮な装入量の２０００ｍＬのｎ−ヘプタンを反応物に添加し、反応物を室温にてさらに２時間攪拌した。攪拌を停止し、相を分離し、下側のメタノール性の層を、ｎ−ヘプタン（１×２０００ｍＬ）で抽出した。ヘプタン相を廃棄し、メタノール性の相を、４０℃の浴温度で真空濃縮した。酢酸エチル（３０００ｍＬ）を、蒸発フラスコに装入し、粘着性の黄色の残渣を溶解した後、１２リットル反応フラスコに移した。有機相を、８％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１２００ｍＬ）およびブライン（１×１０００ｍＬ）で洗浄した。
【０５５４】
相の分離後、酢酸エチル層を、３４．０ｇ（０．３２ｍｏｌ、１．１当量）のジエタノールアミンで処理した。混合物を室温にて一晩攪拌させた。沈殿した固体を、閉じた濾過フラスコを用いて真空濾過により回収し、湿ケーキを４００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。密封した濾過漏斗を、開いた状態のグローブボックスに移し、５６８ｇの湿ケーキを２つのパイレックス乾燥トレイに移し、それを次に真空炉に入れた。生成物を、２３．５インチのＨｇおよび５５℃で２７時間にわたり一定重量まで乾燥させて、１３９．５ｇ（０．２９ｍｏｌ、９３．５％）の標題化合物を得た。固体を、熱電対、凝縮器、温度調節器を含む加熱マントル、オーバーヘッド攪拌器および窒素入口を装備した３リットル四口丸底フラスコに移した。固体を１１３０ｍＬの無水エタノールから７５℃で再結晶化した。室温まで一晩冷却した後、生成物固体を、密封フィルターに回収し、１２５ｍＬの無水エタノールで洗浄した後、真空下５５℃で一晩乾燥させた。乾燥後、１０８．５ｇ（０．２２５、７２．６％）の生成物を、ＨＰＬＣによる化学純度９９．８Ａ％およびキラル純度９９．８％ｄｅで白色の固体として得た。
実施例３．［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）の調製。熱電対、攪拌子および窒素出口を装備した５０ｍＬ三口丸底フラスコに、１．６５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の該式Ｘのボロン酸エステル（化学純度＝９９．５％、キラル純度>９９．５％ｄｅ）、１７ｍＬのメチルイソブチルケトンおよび１．７ｍＬの２Ｎ塩酸を装入した。混合物を一晩攪拌した。反応物の層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で蒸発乾固させた。残渣をペンタンでトリチュレートし、得られる白色の固体を真空濾過により回収した後、６０℃の真空炉で一晩乾燥させて、１．２６ｇ（３．１ｍｍｏｌ、９０％）の標題化合物を得た。ＨＰＬＣは、９９．６Ａ％の純度を示した。キラル純度>９９．５％ｄｅ。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ，４００  ＭＨｚ）δ  ８．１７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ），７．５（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０４  Ｈｚ），４．４２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．９２，６．４），２．７（ｔ，ｂ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４８  Ｈｚ），１．２９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３６  Ｈｚ），０．８９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５２  Ｈｚ）．
実施例４．［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）の代替調製。熱電対、攪拌子および窒素出口を装備した２５０ｍＬ三口丸底フラスコに、１２ｇ（２４．９ｍｍｏｌ）の該式Ｘのボロン酸エステル（化学純度＝９９．６％、キラル純度>９９．５％ｄｅ）、１２０ｍＬのメタノールおよび２５ｍＬの２Ｎ塩酸を装入した。固体はほぼすぐに溶解し、反応物を一晩便宜上攪拌させた。溶媒を真空除去し、残渣を、１２０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機相を、８％重炭酸ナトリウム水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した後、真空で蒸発乾固させた。得られる残渣を１２０ｍＬのペンタンで一晩トリチュレートして、白色の非晶質固体を得、それを、真空濾過により回収し、５０ｍＬのペンタンで洗浄し、窒素スイープを用いて３５℃の真空炉で一晩乾燥させた。これにより、７．９ｇ（１９．１ｍｍｏｌ、７６．８％）の標題化合物を、化学純度９９．５Ａ％および光学純度９９．８％ｄｅで得た。
実施例５．［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）の精製。９０℃の真空炉で一晩加熱したことによりひどく分解し、化学純度が５６Ａ％しかない化合物１（１０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を、攪拌子および窒素出口を装備した２５０ｍＬ三口丸底フラスコに装入した。次に、酢酸エチル（１００ｍＬ）を装入し、混合物を室温ですべての固体が溶解するまで攪拌した。ジエタノールアミン（２．７１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、ほぼすぐに固体が沈殿し始めた。反応物を室温で一晩攪拌した後、淡黄色の固体を真空濾過により回収し、６０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。化学純度は、９０．７Ａ％に向上した。粗湿潤固体を、８０ｍＬの無水エタノールから再結晶化させて、化学純度が９８．８Ａ％の材料を得た。２回目の無水エタノール再結晶化により、５５℃で一晩真空乾燥後、４．６ｇ（９．５４ｍｍｏｌ、ＳＭ純度について７０％補正）のエステルを、白色の固体として、化学純度９９．２Ａ％で得た。光学異性体はＨＰＬＣにおいて検出されなかったので、キラル純度は>９９．８％ｄｅであった。
実施例６．（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の調製：
工程Ａ．ピラジン−２−カルボニルクロリドの調製。攪拌子、熱電対、デジタル温度調節器を含む加熱マントル、凝縮器および窒素入口／出口を装備した５００ｍｌ三口丸底フラスコに、１５ｇ（０．１２ｍｏｌ）のピラジンカルボン酸、２２５ｍＬのトルエン（Ｋｆ<０．０２重量％）および２６．４ｍｌ（４３ｇ、０．３６ｍｏｌ）の塩化チオニルを装入した。希薄スラリーを７５℃に加熱し、一晩攪拌した（１０〜１６時間）。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒および過剰な塩化チオニルを次の通り真空除去した：反応混合物を、高真空下６０℃（浴温度）でその元の容積の約１／３までストリッピングし、次に（１７５ｍｌ）の新鮮なトルエンを添加した。濃縮を継続し、再び元の容積の１／３までストリッピングし、それに続いて２２５ｍｌの新鮮なトルエンで再希釈して、トルエン溶液中のピラジン酸塩化物を得た
工程Ｂ．（Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸（すなわち、Ｒ１が２−ピラジニルであり、Ｒ２がベンジルである、式ＩＩの酸）の調製。第２の５００ｍｌ三口丸底フラスコに、攪拌子、熱電対、均圧滴下漏斗、窒素入口／出口および氷／水冷却浴を備え付けた。Ｌ−フェニルアラニン、２０．２ｇ（０．１２２ｍｏｌ）を添加し、それに続いて２８．２ｇ（０．２６６ｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび２２５ｍＬの脱イオン水を添加した。該水溶液を、１０．０℃まで冷却した。この間に付加漏斗に、工程Ａで調製した酸塩化物／トルエン溶液を装入した（約１２５ｍＬ）。このトルエン溶液を、水性反応物に約１０℃で約１０分にわたって滴下した。添加が完了すると、反応物を室温（約２２〜２５℃）まで暖め、３時間激しく攪拌した。次に、反応混合物を分液漏斗に移し、２つの層を分離した。次に、下側の水性相を反応フラスコに再装入した。次に、メタノール（１２５ｍＬ）を、該赤色の溶液に添加した後、温度を１５〜２０℃に維持して３．０Ｍ  ＨＣｌ（約１７５ｍＬ）でｐＨ調節を行った（目標ｐＨ＝１〜２）。ｐＨ＝約５でいくらかの排ガスが生じ、それに続いてｐＨ＝３で生成物が沈殿した。スラリーを、ｐＨ調節後３０分間室温で攪拌させた。得られる桃色の固体沈殿物を、真空濾過により回収し（母液損失<２ｍｇ／ｍＬ）、脱イオン水（１×５０ｍｌ）で洗浄した後、一定重量まで、窒素スイープを用いて４０℃の真空炉で乾燥させて、ＨＰＬＣ純度が９９Ａ％の、１１．９２ｇ（０．４３．９ｍｍｏｌ、３６％）の標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ  １３．０４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４４  Ｈｚ），８．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４８，６．１６  Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２，２．４  Ｈｚ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４８，８．０８  Ｈｚ），３．２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．７９，５．３２  Ｈｚ）．
工程Ｃ．Ｎ−［（１Ｓ）−１［［［（１Ｒ）−１−［３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ベンジル］２−ピラジンカルボキサミド（すなわち、Ｒ１が２−ピラジニルであり、Ｒ２がベンジルである、式ＩＶの（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−（＋）−２，３−ピナンジオールボロン酸エステル）の調製。攪拌子、付加漏斗、熱電対、窒素入口／出口および冷却浴を装備した５００ｍｌ三口丸底フラスコに、１１ｇ（９９．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオン酸、１５．５．０ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）のＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１２．２ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）の（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミン塩酸塩（イソブチルジアステレオマー（Ｒ：Ｓ）の８７：１３混合物）および１６５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を装入した。淡黄色の反応溶液を、−３５℃まで冷却し、そこに１２．６ｇ（１７ｍＬ、９７．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミンを−３４℃〜−３５℃で６分にわたり滴下した。次に、得られる溶液を、−４０〜−１１℃で一晩攪拌した。反応混合物を、６００ｍｌの１：１冷水／酢酸エチル混合物でクエンチした。分液漏斗に移した後、層を分離した。次に、有機相を、１０％リン酸水素ナトリウム水溶液（１×２００ｍＬ）、８％重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１×２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。生成物溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。濾液を真空で蒸発乾固させて、１９．５７ｇ（３７．７ｍｍｏｌ、９３％）の標題化合物を淡褐色の泡沫として、ＨＰＬＣ純度９２Ａ％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４４  Ｈｚ），８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８Ｈｚ），８．７（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．８８，１５．４  Ｈｚ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．５６  Ｈｚ），３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８８  Ｈｚ），２．７（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．２２（ｍ，ｂ，１Ｈ），２．０５（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４０  Ｈｚ），１．８１（ｓ，ｂ，１Ｈ），１．６７（ｄ，ｂ，１Ｈ），１．５２（ｍ，ｂ，１Ｈ），１．１３−１．３３（ｍ，９Ｈ），０．８３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝２．４８，６．５６  Ｈｚ），０．８０（ｓ，３Ｈ）．
工程Ｄ．（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の調製。１リットル四口丸底フラスコに、オーバーヘッド攪拌器、熱電対および窒素入口／出口を備え付け、次に、１９．０ｇ（３６．６ｍｍｏｌ）のＮ−［（１Ｓ）−１［［［（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］−２−ベンジル］２−ピラジンカルボキサミド、９．３２ｇ（９１．５ｍｍｏｌ）のイソブチルボロン酸、１９０ｍＬのメタノール、３４．７ｍＬ（６９．４ｍｍｏｌ）の２Ｍ塩酸水溶液および２８５ｍＬのヘプタンを装入した。２相の反応物を、ＩＰＣにより、残っている出発物質が面積で<２％と示されるまで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。下側のメタノール層を、ヘプタン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した後、１リットル丸底フラスコに移動させ、真空で蒸発乾固させた。得られる残渣を、３００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、それを８％重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍＬ）およびブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した後、上記のように装備した、清潔な１リットル三口丸底フラスコに移した。
【０５５５】
該酢酸エチル溶液に、４．１ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のジエタノールアミンを添加し、混合物を室温で週末にかけて攪拌した。得られる固体を、真空濾過により回収し、酢酸エチル（１×３０ｍＬ）で洗浄し、次に、５０℃の真空炉で一晩乾燥させて、標題化合物を白色の固体として得（１５．８ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、９５．２％）、それはＨＰＬＣによってジアステレオマーの９１：９混合物（すなわち、８２％ｄｅ）であることが示された。
【０５５６】
工程Ｅ（任意選択）．（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の精製。（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミドを、攪拌子、熱電対、加熱マントル、調節器、凝縮器および窒素入口／出口を装備した２５０ｍｌ三口丸底フラスコに装入した。次に、エタノール（無水、１２８ｍＬ）を該フラスコに装入し、加熱還流した。固体はすべて溶解しなかったが、これらを真空濾過により除去し、その後望ましくない異性体が豊富である（２：８）ことが示された。濾液を丸底フラスコに戻し、室温まで冷却して生成物を結晶化し、それを真空濾過により単離し、冷無水エタノール（１×５０ｍｌ）で洗浄し、５０℃の真空炉で一晩乾燥させて、１１．６ｇ（２５．６ｍｍｏｌ、７０％）の標題化合物を、ジアステレオマーの９４：６混合物（すなわち、８８％ｄｅ）として得た。化学純度は、>９９．９Ａ％であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），８．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８  Ｈｚ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８４  Ｈｚ），８．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２，２．３２  Ｈｚ），７．３（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，ｂ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９−３．２（ｍ，４Ｈ），２．８（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０４，１３．８０  Ｈｚ），１．１８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．４８，９．８８  Ｈｚ），０．８（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６４，１２．５６  Ｈｚ）．
実施例７．ボルテゾミブの調製。１００ｍｌ三口丸底フラスコに、攪拌子、熱電対および窒素入口／出口を備え付け、次に、５．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパン−アミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）、５０ｍｌのメタノールおよび１０．４ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液を装入した。反応物を室温で一晩攪拌した後、溶媒を４０℃の真空で除去した。得られる残渣を、５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１×５０ｍＬ）で洗浄した後、再度有機物を真空で濃縮乾固した。次に、残渣を、窒素下５０ｍＬのペンタンを用いて室温で一晩トリチュレートした。得られる自由流動固体を真空濾過により回収し、ペンタン（１×２０ｍｌ）で洗浄した後、３０℃の真空炉で一晩乾燥させて３．２９ｇ（８．５６ｍｍｏｌ、８２．３％）の標題化合物を白色の固体として得た。ＨＰＬＣ分析により、化学純度>９９．８Ａ％および９３．５：６．５のジアステレオマー比（すなわち、８７％ｄｅ）が示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＨ，４００  ＭＨｚ）δ  ９．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３６  Ｈｚ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４８  Ｈｚ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５２，２．４４  Ｈｚ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ），３．２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５６  Ｈｚ），１．３９（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１２  Ｈｚ），０．８３（ｄｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．３２，６．４０  Ｈｚ）．
実施例８．６−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（Ｒ）−１−（４，８−ジメチル−［１，３，６，２−ジオキサボロカン（ｄｉｏｘａｂｏｒｏｃａｎ）−２−イル）−３−メチルブチルカルバモイル｝−２−２−ヒドロキシプロピル｝アミド（すなわち、式ＩＸのボロン酸エステル）の調製。
【０５５７】
５０ｍＬ四口丸底フラスコに、攪拌子、熱電対、温度調節器を含む加熱マントル、凝縮器および窒素入口を備え付け、次に、２．０ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミド（化学純度＝９５．７％、キラル純度約９７．５％ｄｅ（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１［［［（１Ｒ）−１−１［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチル］アミノ］カルボニル］２−ヒドロキシプロピル］−６−フェニル−２−ピリジンカルボキサミドを作成するために使用した（１Ｒ）−１−［（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−ヘキサヒドロ−３ａ，５，５−トリメチル−４，６−メタノ−１，３，２−ベンゾジオキサボロール−２−イル］−３−メチルブチルアミンが、９７．５％ｄｅを有するという事実に基づく））、３０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）および０．６１ｇ（９４．５６ｍｍｏｌ、１．２５当量）のジイソプロパノールアミンを装入した。得られる黄色の溶液を、２０〜２５℃で１６時間攪拌し、その時点でごく少量の固体が生じた。さらに１．２ｇ（９ｍｍｏｌ、２．５当量）のジイソプロパノールアミンを装入し、混合物を４０℃で１６時間加熱した後、室温まで冷却した。白色の固体を、真空濾過により回収し、１５ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した後、３３℃で一晩真空下で乾燥させて、１Ｈ  ＮＭＲに基づいて１．３１ｇ（２．５５ｍｍｏｌ、７０％）の所望の生成物を得た。化学純度は、９６．８Ａ％であり、ジアステレオマーはＨＰＬＣにより検出されなかった（>９９．８％ｄｅ）。
実施例９．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の貯蔵安定性。
【０５５８】
貯蔵条件。バルク固体状態の原薬を、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器のポリエチレン（ＰＥ）二重袋に入れ、該容器を３つの条件下で貯蔵した：（ａ）４℃、（ｂ）２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％、および（ｃ）４０℃／ＲＨ７５％。
【０５５９】
安定性試験。６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミドは、水相の存在下ですぐに、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）に変わる。そのために、純度のＨＰＬＣ分析は、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸加水分解生成物の分析であった。安定性は、ゼロ時（Ｔ０）、および貯蔵後１ヶ月（１Ｍ）、６ヶ月（６Ｍ）および（４０℃／ＲＨ７５％の条件を除いて）１年（１２Ｍ）で試験した。
【０５６０】
安定性結果。
外観
【０５６１】
【表１】
2013515082.tif 000180
【０５６２】
【表２】
2013515082.tif 000181
【０５６３】
実施例９Ａ．［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）の貯蔵安定性の比較。
【０５６４】
化合物１の三つ（３）の別個のバッチを、貯蔵安定性について試験した。該バッチを下のバッチＡ、バッチＢ、およびバッチＣとする。
【０５６５】
貯蔵条件。バルク固体状態の原薬を、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）容器のポリエチレン（ＰＥ）二重袋に入れ、該容器を指示された条件下で貯蔵した。
【０５６６】
安定性結果。
バッチＡ
外観
【０５６７】
【表３】
2013515082.tif 000182
【０５６８】
純度
【０５６９】
【表４】
2013515082.tif 000183
【０５７０】
バッチＢ−５℃／周囲ＲＨで貯蔵
【０５７１】
【表５】
2013515082.tif 000184
【０５７２】
バッチＣ−５℃／周囲ＲＨで貯蔵
【０５７３】
【表６】
2013515082.tif 000185
【０５７４】
実施例１０．ボルテゾミブおよび（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）のバイオアベイラビリティの比較。
【０５７５】
一般法。３匹の成体雄スプラーグドーリーラットを、各々の処理群で使用した。ラットを、経口量投与の前に一晩絶食させた。静脈内投与は外側尾静脈経由であり、経口量を胃管栄養法により投与した。該化合物を、３％ＤＭＳＯ：３０％Ｓｏｌｕｔｏｌ：６７％リン酸緩衝生理食塩水のビヒクル中で静脈内投与した。経口投与は、リン酸緩衝生理食塩水中であった。
【０５７６】
採血のため、各々のラット（無麻酔）を、透明なプレキシグラス（登録商標）拘束チューブの中に置き、血液試料（約０．２５ｍＬ）を、所定の試料採取時間（投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、および６時間）に、外側尾静脈からヘパリン加採血管に取り出す。投与前の試料は取得しなかった。この方法の例外は、該動物を断頭により屠殺し、尾静脈からの血液よりも体幹の血液を入手した、最後の試料採取時間であった。該血液試料を、遠心して血漿を分離するまで、湿った氷の上に置いた。血漿画分を清潔な乾燥した管に移し、ドライアイスの上で凍らせ、分析を待つ間約−２０℃で貯蔵した。
【０５７７】
血漿を、内部標準を含有するアセトニトリルによるタンパク質沈殿の後に、標準的なプロトコールに従う高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）／質量分析による解析のために調製した。次に、該血漿試料を、タンデム質量分析と連結したＨＰＬＣによりボルテゾミブとアルプレノール（内部標準）の両方について分析した。
【０５７８】
すべてのラットについての血漿濃度データを、薬物動態解析の準備にＥｘｃｅｌ表計算ソフトに入力した。ボルテゾミブに関する薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ，１９９７）を用いて血漿濃度対時間データの非コンパートメント解析（Ｇｉｂａｌｄｉ  Ｍ，Ｐｅｒｒｉｅｒ  Ｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ  １１，１９８２）によって、各々のラットについて推定した。
【０５７９】
最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、経口量後の最高観察血漿濃度であった；ｔｍａｘは、Ｃｍａｘが観察された時に対応する時間であった。血漿からの末端消失速度定数（β）を、片対数血漿濃度対時間曲線の末端部分の線形回帰により推定した。見かけの末端半減期（ｔ１／２）は、０．６９３をβで除算したものとして計算した。０時から単一用量後の最終測定可能濃度時点までの血漿濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、直線台形則(ｌｉｎｅａｒ  ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ  ｒｕｌｅ)により決定した。０から無限大までの面積（ＡＵＣ０−∞）は、ＡＵＣ０−ｔおよび最終測定可能濃度から無限大まで外挿した面積（Ｃｌａｓｔ／β）の合計として計算した。投与量あたりの濃度は、ＡＵＣの計算の目的ですべてゼロと仮定した。経口生物学的利用能は、投与量で標準化した経口ＡＵＣ０−∞を静脈内投薬からのＡＵＣ０−∞で除算し、比をパーセントで表すために１００を乗じることにより決定した。
【０５８０】
結果。雄スプラーグドーリーラットにおいて、ボルテゾミブ自体（「ベルケイド」）またはそのジエタノールアミンエステル（「ＤＥＡ付加物」；すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の単回静脈内および経口投与量として投与された、ボルテゾミブについての平均値±ＳＥＭ薬物動態パラメータを下に示す。
【０５８１】
【表７】
2013515082.tif 000186
【０５８２】
時間プロフィールに対する、対応する平均値±ＳＥＭ血漿濃度を下に示す。明確にするために、２番目のパネルは、経口投与のみの後の血漿レベルを示す。
【０５８３】
2013515082.tif 000187
【０５８４】
2013515082.tif 000188
【０５８５】
０．８ｍｇ／ｋｇでのボルテゾミブのボーラス静脈内投与の後、平均半減期は、０．８±０．１時間であった。平均血漿クリアランス速度（ＣＬ）は、３４±１１ｍＬ／分／ｋｇであり、平均分布量（Ｖｄ）は、２．４±０．８Ｌ／ｋｇであった。
【０５８６】
ボルテゾミブの単回４ｍｇ／ｋｇ経口量の投与後、平均Ｃｍａｘは、０．２５時間のｔｍａｘで１５７±５５ｎｇ／ｍＬであった。投与後６時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、１７６±４１ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、２１０±４４ｎｇ＊ｈ／ｍＬと推定された。このＡＵＣ値を、静脈内１ｍｇ／ｋｇでのＡＵＣとともに用いて、推定経口生物学的利用能を９±２％と計算した。
【０５８７】
式ＸＩのボロン酸エステルの単回４ｍｇ−ｅｑ／ｋｇ経口量の投与後、平均Ｃｍａｘは、０．２５時間のｔｍａｘで４０４±５９ｎｇ／ｍＬであった。投与後６時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、３８２±４７ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、４３１±５８ｎｇ＊ｈ／ｍＬと推定された。このＡＵＣ値を、静脈内１ｍｇ／ｋｇでのＡＵＣとともに用いて、推定経口生物学的利用能を１８±２％と計算した。
【０５８８】
これらの結果に基づいて、ボルテゾミブは、該雄スプラーグドーリーラットにおいて生物学的利用能が低い（<１０％）と結論付けることができる。しかし、親化合物の経口生物学的利用能は、同等の経口量のＤＥＡ付加物の投与により約２倍（１８％）増加させることができる。
実施例１１．ボルテゾミブおよび（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の生物学的利用能の比較。
【０５８９】
一般法。実験を、実施例１０と同様に実施した。
【０５９０】
結果。ボルテゾミブの単回４ｍｇ／ｋｇ経口量の投与後、平均Ｃｍａｘは、０．２５時間のｔｍａｘで２０８±１５ｎｇ／ｍＬであった。投与後６時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、２０９±８ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、２４３±６ｎｇ＊ｈ／ｍＬと推定された。
【０５９１】
式ＸＩのボロン酸エステルの単回４ｍｇ−ｅｑ／ｋｇ経口量の投与後、平均Ｃｍａｘは、０．２５時間のｔｍａｘで３０２±１０５ｎｇ／ｍＬであった。投与後６時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、４２７±１２１ｎｇ＊ｈ／ｍＬであった。ＡＵＣ０−∞は、４５７±１２３ｎｇ＊ｈ／ｍＬと推定された。
【０５９２】
親化合物の投与と比較して、ボルテゾミブの血漿中濃度曝露は、ＤＥＡ付加物（式ＸＩの化合物）を経口投与した場合に増加した。経口曝露は、Ｃｍａｘにより決定される約１．５、およびＡＵＣにより決定される２倍、増加した。この結果は、実施例１０の結果に一致する。
【０５９３】
【表８】
2013515082.tif 000189
【０５９４】
時間プロフィールに対する、対応する平均値±ＳＥＭ血漿濃度を下に示す。実施例１０のグラフを比較のために示す。
【０５９５】
2013515082.tif 000190
【０５９６】
2013515082.tif 000191
【０５９７】
実施例１２．ボルテゾミブおよび（２Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル］−３−フェニル−２−（ピラジン−２−イルホルムアミド）プロパンアミド（すなわち、式ＸＩのボロン酸エステル）の生物学的利用能の比較。
【０５９８】
一般法。実験を、ボルテゾミブとそのＤＥＡ付加物（式ＸＩの化合物）の両方を、ＰＢＳ中０．６％ＤＭＳＯおよび２％Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５（ポリエチレングリコール６６０ヒドロキシステアレート）を含有するビヒクルを用いて経口投与したことを除いて、実施例１０および１１と同様に実施した。Ｓｏｌｕｔｏｌは、インビトロでＰｇｐ輸送体の阻害剤であることが報告されていた。
【０５９９】
結果
【０６００】
【表９】
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【０６０１】
Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤は、ボルテゾミブの薬物動態にそのＤＥＡ付加物よりも影響を及ぼすと思われ、この製剤中で投与した場合に該２つの化合物に対する生物学的利用能は同様となった。しかし、この実験は信頼性があるとは考えられない。それは、Ｓｏｌｕｔｏｌが、関連化合物６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）の同様の製剤に悪影響を及ぼすと思われるためである。具体的には、たとえ該式Ｘのボロン酸エステルの生理食塩水製剤で行った薬物動態実験が妥当かつ再現性があるとしても、Ｓｏｌｕｔｏｌ製剤を用いる対応する実験は非常に変わりやすく再現不可能であった。
実施例１３．６−（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１，３，６，２−ジオキサザボロカン−２−イル）−３−メチルブチル｝−３−ヒドロキシ−２−｛（６−フェニルピリジン−２−イル）ホルムアミド］ブタンアミド（すなわち、式Ｘのボロン酸エステル）から調製した、［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［［（６−フェニルピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ］−１−オキソブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸（すなわち、化合物１）の凍結乾燥製剤。
【０６０２】
マンニトール（３９．２ｍｇ）およびＫｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）ＨＰ（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；４９ｍｇ）を、注射用滅菌水（５９８．６３３ｍｇ）に室温で溶解する。式Ｘのボロン酸エステル（１．１６７ｍｇ）を、光から保護し室温にて１０分間電磁攪拌することによりｔｅｒｔ−ブタノール（３１２ｍｇ）に分散させる。数ｍＬのマンニトール／Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）溶液を、該式Ｘのボロン酸エステルを可溶化するために、該式Ｘのボロン酸エステル分散に注入する。溶液を形成した後、残りのマンニトール／Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標）溶液を添加する。溶液を、光から保護しながら数分間攪拌する。ｐＨをリン酸でｐＨ４．０±０．２に下方調節する。溶液を、０．２２μｍの滅菌使い捨てＰＶＤＦフィルター（Ｓｔｅｒｉｃｕｐ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標））に通して濾過して透明な溶液を得る。４ｍＬの溶液を、１０ｍＬ瓶に移した後、凍結乾燥する。凍結乾燥製剤は、>３．９９ｍｇの化合物１、および<０．０１ｍｇの式Ｘのボロン酸エステルを含有する。
【０６０３】
当業者の理解するように、本発明の多数の変更形態および改変形態が、上の教示を踏まえて可能である。そのために、添付の特許請求の範囲内で、本発明を、本明細書において具体的に記載されるものとは別のやり方で実践することができ、本発明の範囲が、すべてのこのような改変形態を包含するものであることは当然理解される。
【０６０４】
本明細書において参照されるすべての刊行物は、すべての目的において参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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