(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する、一連の新規化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造方法、及びそのような合成の１以上の工程に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有効量のそのような化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、医薬品としてのそのような化合物の使用、及びウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症に罹患している動物の処置に有用な医薬品の製造におけるそのような化合物の使用に関する。本発明はさらに、抗ウイルス活性を有する１以上の他の薬物と組み合わせてもよい療法量のそのような化合物の投与により、動物におけるウイルス感染症を処置する方法に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ１）の化合物：
【化１】
2013501034.tif 000060
ならびにその異性体及び塩
［式中：
−  点線はそれぞれ、任意選択的な二重結合を表わし、これにより点線“ａ”が二重結合を形成している場合は点線“ｂ”は二重結合を形成しておらず、これにより点線“ｂ”が二重結合を形成している場合は点線“ａ”は二重結合を形成しておらず；
−  Ｒ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂは、一緒になって、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルを形成していてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニル、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
あるいは、
−  Ｒ２ａとＲ７、又はＲ２ｂとＲ７は、一緒になって、４、５、６又は７員のラクトンを形成していてもよく；
−  Ｒ３は、−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＺ４；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−アルキル；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２；−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリールより；又は以下の構造：
【化２】
2013501034.tif 000061
より独立して選択され；
−  点線“ａ”が二重結合を形成している場合、Ｒ４は、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル、アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；及び複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；点線“ｂ”が二重結合を形成している場合、Ｒ４は、Ｏ及びＳより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  点線“ａ”が二重結合を形成している場合、Ｒ６は存在せず、点線“ｂ”が二重結合を形成している場合、Ｒ６は、水素；アルキル；アルケニル、アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ５は、ハロゲン；シアノ；−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいはＲ１０とＲ１１は、４、５、６、７又は８員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ２０はそれぞれ、ハロゲン；−ＯＲ２１；＝Ｏ；−ＳＲ２１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；シアノ；−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２２はそれぞれ、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいは、Ｒ２３とＲ２４は、４、５、６、７又は８員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｚ１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ２；＝Ｏ；−ＳＺ２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ４Ｚ５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ４Ｚ５；−ＮＺ２Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；シアノ；−ＮＺ２Ｃ（Ｏ）Ｚ３；−ＮＺ２Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１１で置換されていてもよく；
−あるいは、同一の炭素原子又は窒素原子上の２つのＺ１は、それらが付く４、５、６、７又は８員複素環と一緒になって、スピロ−シクロアルキル；スピロ−シクロアルケニル；スピロ−シクロアルキニル；又は飽和もしくは不飽和スピロ−複素環を形成していてもよく；
−  Ｚ１１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ１２；＝Ｏ；−ＳＺ１２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ１３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ１４Ｚ１５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ１４Ｚ１５；−ＮＺ１２Ｓ（Ｏ）２Ｚ１３；シアノ；−ＮＺ１２Ｃ（Ｏ）Ｚ１３；−ＮＺ１２Ｃ（Ｏ）ＮＺ１４Ｚ１５；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１４Ｚ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ１３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
−  Ｒ７、Ｚ２及びＺ１２はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよく；
−  Ｚ３及びＺ１３はそれぞれ、ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
−  Ｚ４、Ｚ５、Ｚ１４及びＺ１５はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ４とＺ５、及びＺ１４とＺ１５は、それぞれ、（４、５、６、７又は８員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＳＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はアリール又はヘテロアリールより選択され、ここで前記アリール又はヘテロアリールは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよい、請求項１及び２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１はベンゾチアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、１−Ｈ−アゼピニル、４−メチル−ピペラジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、Ｎ−メチル−インダゾリル、クロマニル、４Ｈ−イソキノリニル、イソクロマニル、５−Ｆ、８−Ｍｅ−イソクロマニル、５−Ｃｌ−イソクロマニル、ｔ−ブチル、エチル、フェニル、Ｏ−フェニル、及びＣ１−Ｃ４−アルキル、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されたフェニルより選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方は水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより選択され；あるいは、Ｒ２ａとＲ２ｂは一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５は、ＮＲ１０Ｒ１１；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；−Ｏ−アリール；Ｓ−アリール，ＮＨ−アリール、及び複素環より選択され；ここで、前記アリール，アリールアルキル，−Ｏ−アリール，Ｓ−アリール及び複素環は、未置換であっても、ハロゲン；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；１，２，４−オキサジアゾリル；ベンジル；フェニルエチレニルからなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで、前記１，２，４−オキサジアゾリルはさらに１つのＣ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはイソプロピルで置換されている、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
化合物が式（Ｃ２）の構造：
【化３】
2013501034.tif 000062
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ５のそれぞれは、請求項１〜４に記載のものである］を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が式（Ｅ）の構造：
【化４】
2013501034.tif 000063
［式中、Ｒ２ｂ、Ｒ５及びＺ１のそれぞれは、請求項１〜４に記載のものである］を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
化合物が式（Ｇ１）の構造：
【化５】
2013501034.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、請求項１〜４に記載のものである］を有する、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
下記のリストより選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチル
−  ４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸
−  ６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸メチル
−  ６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸
−  ３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（１−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（１−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（１−ベンジル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸
−  ２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸。
【請求項１１】
医薬品として使用するための、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
動物におけるウイルス感染症の予防用又は治療用の医薬品として使用するための、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ウイルス感染症がＨＩＶによる感染症である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
動物が哺乳動物又はヒトである、請求項１２及び１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の、医薬品の製造のための使用。
【請求項１６】
医薬品が、動物におけるウイルス感染症の予防用又は治療用である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ウイルス感染症がＨＩＶによる感染症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
動物が哺乳動物又はヒトである、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
−置換又は未置換２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を製造する工程；
−置換又は未置換２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を置換又は未置換２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体に変換し、これを最終的に置換又は未置換２−（ピリミジン−５−イル）アセテートに変換する工程；
−置換又は未置換２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を製造する工程；
−置換又は未置換２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を置換又は未置換２−（ピリミジン−５−イル）アセテートに変換する工程；
−２−（ピリミジン−５−イル）アセテート誘導体を、ピリミジン部分の２及び／又は４位において、ならびに／あるいはアセテート側鎖の２位において、適切な試薬で連続して特異的様式で置換して（アミノ化、アルキル化、アリール化）目的化合物を得る工程；
−前記の工程で得られた化合物を加水分解して目的とする２−（ピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を得る工程；
を含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の製造方法。
【請求項２０】
有効成分としての請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項２１】
抗ウイルス活性を有する、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
抗ＨＩＶ活性を有する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、及び他の作用機序を有する化合物より選択される、抗ウイルス活性を有する化合物をさらに含む、請求項２１〜２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ウイルス感染症の処置を必要とする動物又は哺乳動物に療法有効量の請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、動物又は哺乳動物におけるウイルス感染症の予防又は治療の方法。
【請求項２５】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の、ウイルス学及び生化学における化学ツールとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する、一連の新規化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物の製造方法に、及びそのような合成の１以上の工程に有用な新規中間体に関する。本発明はまた、有効量のそのような化合物を有効成分として含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、医薬品として使用するための化合物に、及びより特別には、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症に罹患している動物（哺乳動物及びヒトを含む）の予防又は治療に有用な医薬品の製造におけるそのような化合物の使用に関する。本発明はさらに、抗ウイルス活性を有する１以上の他の薬物と組み合わせてもよい療法有効量のそのような化合物の投与により、動物におけるウイルス感染症を予防又は治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルスは、進行性の免疫系破壊（獲得性免疫不全症候群、以下、ＡＩＤＳ）と中枢及び末梢神経系の変性を含む複合疾患の病原体である。２種類のＨＩＶ（ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２）があり、後者の方が前者ほど重篤でない疾患をもたらす。レトロウイルスであるので、その遺伝物質は、２つの一本鎖ＲＮＡからなるＲＮＡ（リボ核酸）の形態である。ＲＮＡと共存するのは、逆転写酵素（ポリメラーゼ及びリボヌクレアーゼの活性を有する）、インテグラーゼ、プロテアーゼ、及び他のタンパク質である。
【０００３】
当該技術分野では、ＨＩＶ複製の阻害剤として作用する幾つかの抗ウイルス化合物がＡＩＤＳや類似の疾患の治療に有効な薬剤であることが知られている。ＨＩＶ被感染患者の治療のための既知の承認されている薬物は、以下の群の１つに属する：
−限定されないが、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びラミブジン（３ＴＣ）等の、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、
−限定されないが、テノホビル（Ｒ−ＰＭＰＡ）等の、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ等の、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、及びアンプレナビル等の、プロテアーゼ阻害剤、
−エンフビルチド等の融合阻害剤、及び
−ラルテグラビル又はエルビテグラビル等のインテグラーゼ阻害剤。
【０００４】
Vandamme et al. Antiviral Chem. Chemother. (1998) 9: 187-203により概説されるように、多数のウイルス標的に標的指向された強力な抗ウイルス剤を組み合わせることによって、被感染患者において、ヒト免疫不全ウイルス１型（以下、ＨＩＶ−１と呼ぶ）の複製を徹底的に抑えることができる。
【０００５】
多剤複合レジメンは、ウイルス負荷を、ほとんどの感受性検査の検出限界未満に低下させることができる。それにもかかわらず、Perelson et al. Nature (1997) 387: 123-124によれば、低レベルの複製進行がおそらくは避難（sanctuary）部位で生じて、これが薬剤耐性株の出現をもたらすことが示された。さらに、多くの抗ウイルス剤の選択性はかなり低く、おそらくはそれが副作用と毒性の原因となる。その上、Schmit et al. J. Infect. Dis. (1996) 174: 962-968によれば、ＨＩＶは、現在承認されている抗ウイルス剤のすべてではないとしてもほとんどに対して耐性を発現することができる。薬剤耐性を急速に進化させるＨＩＶの能力により、既知の薬物より生じる毒性の問題とともに、追加の抗ウイルス剤の群の開発が求められていることが十分に文書化されている。
【０００６】
要約すると、当該技術分野では、強力なＨＩＶ阻害剤への切実なニーズが依然としてある。したがって、本発明の目標は、哺乳動物における、そしてより具体的にはヒトにおけるレトロウイルス感染症、特にレンチウイルス感染症、そしてより特別にはＨＩＶ感染症の治療のために、ＨＩＶに対して有効で、より毒性が低く、より安定で（即ち、化学的に安定、代謝的に安定）、現在利用可能な薬物に耐性があるウイルスに対して有効である、及び／又は既存の抗ウイルス剤よりウイルス突然変異に対してより抵抗性があり、単独で、又は他の有効成分との組合せにおいて有用であり得る、有能で医薬品として有効な成分を同定することによって、この切迫したニーズを満足させることである。また、当業者には、既知の薬物の物理化学的性質、ならびにそれらのＡＤＭＥ−Ｔｏｘ（投与、分布、代謝、排泄）特性により、疾患の治療におけるそれらの使用が制限又は禁止される場合があることが知られている。したがって、既存薬の問題は、乏しいか又は不十分な物理化学的又はＡＤＭＥ−Ｔｏｘ特性（中でも、溶解性、ＬｏｇＰ、ＣＹＰ阻害、肝安定性、血漿安定性等）より選択することができ、これは本発明の化合物で克服できる。さらに、本発明のもう１つの目標は、生じる薬物の組合せによって、個々の化合物のそれぞれよりも活性が改善されるか又はウイルス突然変異への抵抗性が改善されるようなやり方で、既存の抗ウイルス剤を補完することである。
【０００７】
先行技術では、有機低分子の製造のための反応体として１つの５−ピリミジン酢酸誘導体が記載されているが（Kuno, Atsushi et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1992), 40(9), 2423-31; EP169712）、医療としての使用については言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】EP169712
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Vandamme et al. Antiviral Chem. Chemother. (1998) 9: 187-203
【非特許文献２】Perelson et al. Nature (1997) 387: 123-124
【非特許文献３】Schmit et al. J. Infect. Dis. (1996) 174: 962-968
【非特許文献４】Kuno, Atsushi et al, Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1992), 40(9), 2423-31
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、上記に挙げた諸問題の少なくとも１つを新規な一群のピリミジン誘導体によって解決できるという予期せぬ知見に基づく。
本発明は、新しい抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、そしてより特別には抗ＨＩＶ化合物を提供する。これらの化合物は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶに対する活性を保有することが示された、ピリミジン類、又はその類似体もしくは誘導体である。本発明は、これらの化合物がＨＩＶの複製を効果的に阻害することを実証する。したがって、これらのピリミジン誘導体は、動物、哺乳動物、及びヒトにおけるウイルス感染症の治療及び／又は予防に、より具体的には、ヒトにおけるＨＩＶの治療及び／又は予防のために使用することができる、一群の新しい強力な抗ウイルス化合物を構成する。
【００１１】
本発明はさらに、医薬品として使用するための化合物に、医薬品としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのそのような化合物の使用に、ならびにウイルス感染症、特に、限定されないがＨＩＶのようなレトロウイルス感染症をヒトにおいて治療及び／又は予防する医薬品の製造のためのそれらの使用に関する。本発明はまた、すべてのそのような化合物の製造方法に、及びそれらを抗ウイルス有効量で含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、１以上の他の抗ウイルス剤と組み合わせてもよい、１以上のそのような化合物を、その必要がある患者に投与することにより、ウイルス感染症、特に、限定されないがＨＩＶのようなレトロウイルス感染症を、ヒトにおいて治療又は予防する方法に関する。
【００１３】
本発明の１つの側面は、新規化合物（ピリミジン誘導体である）ならびにその異性体（特に、立体異性体又は互変異性体）、溶媒和物、水和物、塩（特に、医薬的に許容される塩）、又はプロドラッグの提供であって、それらの化合物は、式（Ａ１）の構造を有する：
【００１４】
【化１】
2013501034.tif 000002
［式中：
−  点線はそれぞれ、任意選択的な二重結合を表わし、これにより点線“ａ”が二重結合を形成している場合は点線“ｂ”は二重結合を形成しておらず、これにより点線“ｂ”が二重結合を形成している場合は点線“ａ”は二重結合を形成しておらず；
−  Ｒ１は、アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂは、一緒になって、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルを形成していてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニル、ビニル、ビニルアルキル又はビニルヘテロアルキルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
あるいは、
−  Ｒ２ａとＲ７、又はＲ２ｂとＲ７は、一緒になって、４、５、６又は７員のラクトンを形成していてもよく；
−  Ｒ３は、−ＣＮ；−ＣＯＮＨ２；−ＣＯＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＺ４；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−アルキル；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル）２；−Ｐ（Ｏ）ＯＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリールより；又は以下の構造：
【００１５】
【化２】
2013501034.tif 000003
より独立して選択され；
−  点線“ａ”が二重結合を形成している場合、Ｒ４は、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル、アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；及び複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；点線“ｂ”が二重結合を形成している場合、Ｒ４は、Ｏ及びＳより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  点線“ａ”が二重結合を形成している場合、Ｒ６は存在せず、点線“ｂ”が二重結合を形成している場合、Ｒ６は、水素；アルキル；アルケニル、アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ５は、ハロゲン；シアノ；−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいはＲ１０とＲ１１は、４、５、６、７又は８員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ２０はそれぞれ、ハロゲン；−ＯＲ２１；＝Ｏ；−ＳＲ２１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；シアノ；−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２２はそれぞれ、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいは、Ｒ２３とＲ２４は、４、５、６、７又は８員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｚ１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ２；＝Ｏ；−ＳＺ２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ４Ｚ５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ４Ｚ５；−ＮＺ２Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；シアノ；−ＮＺ２Ｃ（Ｏ）Ｚ３；−ＮＺ２Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１１で置換されていてもよく；
−あるいは、同一の炭素原子又は窒素原子上の２つのＺ１は、それらが付く４、５、６、７又は８員複素環と一緒になって、スピロ−シクロアルキル；スピロ−シクロアルケニル；スピロ−シクロアルキニル；又は飽和もしくは不飽和スピロ−複素環を形成していてもよく；
−  Ｚ１１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ１２；＝Ｏ；−ＳＺ１２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ１３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ１３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ１４Ｚ１５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ１４Ｚ１５；−ＮＺ１２Ｓ（Ｏ）２Ｚ１３；シアノ；−ＮＺ１２Ｃ（Ｏ）Ｚ１３；−ＮＺ１２Ｃ（Ｏ）ＮＺ１４Ｚ１５；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ１２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１４Ｚ１５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ１３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
−  Ｒ７、Ｚ２及びＺ１２はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよく；
−  Ｚ３及びＺ１３はそれぞれ、ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
−  Ｚ４、Ｚ５、Ｚ１４及びＺ１５はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
あるいは、Ｚ４とＺ５、及びＺ１４とＺ１５は、それぞれ、（４、５、６、７又は８員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＳＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよい］。
【００１６】
本発明の具体的態様において、化合物は新規ピリミジン誘導体、ならびにその異性体（特に、立体異性体又は互変異性体）、溶媒和物、水和物、塩（特に、医薬的に許容される塩）、又はプロドラッグであって、それらの化合物は、式（Ａ）の構造を有する：
【００１７】
【化３】
2013501034.tif 000004
［式中：
−  Ｒ１は、シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂは、一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＺ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＺ４；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリールより；又は以下の構造：
【００１８】
【化４】
2013501034.tif 000005
より独立して選択され；
−  Ｒ４は、水素；アルキル；アルケニル又はアルキニルより独立して選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ５は、ハロゲン；シアノ；−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいはＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素と一緒になって（５、６、又は７員）複素環を形成していてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ２０はそれぞれ、ハロゲン；−ＯＲ２１；＝Ｏ；−ＳＲ２１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２２はそれぞれ、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｒ２３とＲ２４は、（５、６、又は７員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｚ１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ２；＝Ｏ；−ＳＺ２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ４Ｚ５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ４Ｚ５；−ＮＺ２Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
−  Ｒ７及びＺ２はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよく；
−  Ｚ３はそれぞれ、ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
−  Ｚ４及びＺ５はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
＊  そしてここで、Ｚ４とＺ５は、（５、６、又は７員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＳＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよい］。
【００１９】
特別な態様において、本発明の化合物は下記の群より選択されない：
−  ２−（２−（ビス（４−メトキシフェニル）アミノ）−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）アミノ）−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ３’−（（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；
−  ２−（４−クロロ−６−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−２−（４−（ニコチンアミド）ベンジル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（６−（２−（４−アミノフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）プロパン酸；
−  ２−（２−メチル−４−オキソ−６−（２−フェニルプロパ−１−エニル）−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）プロパン酸；
−  ２−（６−（２−（４−クロロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）プロパン酸；
−  ２−（６−（２−（４−アミノフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（６−（２−（４−クロロフェニル）プロパ−１−エニル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）ヘキサン酸；
−  ２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）プロパン酸；
−  ２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−シクロプロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ベンジル）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−メチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−（ジメチルアミノ）−６−モルホリノピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（３−クロロ−４−メトキシベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−（メチルチオ）ベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−（Ｓ）−１−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−５−（カルボキシメチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−モルホリノピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（３，４−ジクロロベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（４−シンナムアミドベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−メトキシ−３−ニトロベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−イソプロポキシベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−フェノキシベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（４−アセトアミドベンズアミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−ニトロベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−クロロ−２−（４−（４−グアニジノベンズアミド）ベンジル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（４−（２−ナフタミド）ベンジル）−４−クロロ−６−（メチル（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−酸
−  ２−（４−（４−（（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２，２’−（６，６’−ジフェニル−２，２’−ジチオキソ−１，１’，２，２’−テトラヒドロ−４，４’−ピピリミジン−５，５’−ジイル）二酢酸；
−  ２，２’−（２，２’−ジアミノ−６，６’−ジフェニル−４，４’−ピピリミジン−５，５’−ジイル）二酢酸；
−  ２−（２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミノ）−４−オキソ−６−フェニル−１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−４，６−ジモルホリノピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−（（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−２，６−ジメチルピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（２−ブチル−４−クロロ−６−（（２’−（チアゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ４’−（（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）−６−エトキシピリミジン−４−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；
−  ４’，４”−（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）ピリミジン−４，６−ジイル）ビス（メチレン）ジビフェニル−２−カルボン酸；
−  ４’−（（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；
−  ４’−（（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボン酸；
−  ４−（（２−ブチル−５−（カルボキシメチル）−６−クロロピリミジン−４−イル）メチル）安息香酸；
−  ２−（４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブテン−２−酸ナトリウム；及び
−  ２−（４−（４−クロロフェニルチオ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）酢酸。
【００２０】
他の特別な態様において、化合物は下記の化合物より選択されない：式（Ａ１）もしくは（Ａ）又は本明細書中の他の式において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが水素であり、Ｒ３がＣＯＯＨであり；そして：
−  Ｒ１がｍ−フルオロフェニルであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ５が未置換又は置換ジフェニルアミノであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換又は置換されたビフェニルメチレン又はビフェニルメチレンアミノであり、Ｒ４がハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、又はカルボキシビフェニルメチレンであり、かつＲ５がアルキルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換又は置換ｐ−ピリジルカルボキサミド−フェニルメチレンであり、Ｒ４がハロゲンであり、かつＲ５が置換複素環ヘテロアルキルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換フェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がヒドロキシメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換ピリジルアミノであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がトリメトキシフェニルアミノであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換シクロプロピルであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がトリフルオロメチルフェニルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換又は置換されたピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、シクロヘキシルアミノ、又は１−（ピロリジン−１−イル）−２−メチルアミノ−エタン−１−オンより選択され、Ｒ４がアルキル、ジアルキルアミノ又はハロゲンより選択され、かつＲ５が置換されたアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルメチレン又はアリールアルケニル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−フェニルメチレンより選択されるもの；あるいは
−  Ｒ１が置換ピペリジン−１−イル−メチレン−ピペリジン−１−イルであり、Ｒ４がメトキシであり、かつＲ５がメトキシであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換フェニルであり、Ｒ４が２−アミノ−５−酢酸−６  フェニル−ピリミジン−４−イルであり、かつＲ５がアミノであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換フェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５が置換２−アミノベンゾイミダゾールであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換モルホリン−４−イルであり、Ｒ４がモルホリン−４−イルであり、かつＲ５がベンゾイミダゾール−１−イルであるもの；あるいは
−  Ｒ１がｐ−カルボン酸−フェニルメチレンであり、Ｒ４がハロゲンであり、かつＲ５がｎ−ブチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１がｍ−ニトロフェニルであり、Ｒ４がメチルであり、かつＲ５がフェニルであるもの；あるいは
−  Ｒ１がｐ−クロロチオフェノキシであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がメチルチオであるもの。
【００２１】
他の特別な態様において、化合物は下記の化合物より選択されない：式Ａ１において、Ｒ２ｂが水素であり、Ｒ３がＣＯＯＨであり；そして：
−  Ｒ１が置換スチリルであり、Ｒ２ａがメチルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換フェニルであり、Ｒ２ａがアルキルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がヒドロキシメチレンであるもの；あるいは
−  Ｒ１がメチルであり、Ｒ２ａがアルキルであり、かつＲ４がヒドロキシルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が未置換又は置換スチリルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が２−（フラン−２−イル）ビニルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が２−（ピリジニル）ビニルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が２−（置換ナフタレン−１−イル）ビニルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ビニルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１が２−（未置換又は置換フェニル）プロパ−１−エニルであり、Ｒ２ａがメチル又はフェニルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がメチルであるもの；あるいは
−  Ｒ１がペンチルであり、Ｒ２ａがメチルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、かつＲ５がアミノであるもの。
【００２２】
さらに他の特別な態様において、化合物は下記の化合物より選択されない：式（Ａ１）もしくは（Ａ）又は本明細書中の他の式において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが一緒になってトリフルオロメチル−ヒドロキシ−ビニルを形成し、Ｒ３がＣＯＯＨであり；Ｒ１がｐ−クロロチオフェノキシであり、Ｒ４が水素であり、かつＲ５がメチルチオであるもの。
【００２３】
特別な態様において、Ｒ１は、シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよい。さらに他の特別な態様において、Ｒ１はアリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、複素環、複素環アルキル、−Ｏ−複素環、−Ｓ−複素環、−ＮＨ−複素環より選択され、さらに、より特別な態様において、Ｒ１はフェニルより選択され、ここで、前記アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−ＮＨ−アリール、複素環、複素環アルキル、−Ｏ−複素環、−Ｓ−複素環、−ＮＨ−複素環又はフェニルは、未置換であってもよく、又は特別な態様において１以上のＺ１で置換されていてもよい。他の特別な態様において、Ｒ１はアリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、又は複素環より選択され、ここで、前記アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、又は複素環は、未置換であっても、ハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；及びアルキルからなる群より選択される１、２又は３つの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ１はベンゾチアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、１−Ｈ−アゼピニル、４−メチル−ピペラジニル、ナフチル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、Ｎ−メチル−インダゾリル、クロマニル、４Ｈ−イソキノリニル、イソクロマニル、５Ｆ，８Ｍｅ−イソクロマニル、５Ｃｌ−イソクロマニル、ｔ−ブチル、エチル、フェニル、Ｏ−フェニル、及びＣ１−Ｃ４アルキル（好ましくは、メチル又はｉ−プロピル）、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１、２又は３つの置換基で置換されたフェニルより選択される。より好ましくは、Ｒ１はフェニル、Ｏ−フェニル、トル−４−イル、３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロ−フェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、４−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル、２−メトキシ−４−クロロ−フェニル、２−メトキシ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、２，４，５−トリメチル−フェニル、ピペリジン−１−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル、２−オキソインドリン−６−イル、１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル、及び８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イルより選択される。
【００２４】
さらに他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素ではない。他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニルより選択される。さらにより特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はアルキル及びヘテロアルキルより選択される。さらにより特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はアルキル及び−Ｏ−アルキルより選択される。他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はＣ３−Ｃ４−アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、アリールアルキル、Ｏ−アルキルアルキル、トリフルオロメチルアルキルより選択され、好ましくは、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｔ−ブトキシ、ベンジル、２−メトキシ−エタ−１−イル、３−トリフルオロメチル−プロパ−１−イルより選択される。
【００２５】
さらに他の特別な態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７より選択され、より特別にはＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルであり、よりさらに特別にはＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり、最も特別にはＲ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００２６】
さらに他の特別な態様において、点線“ａ”は二重結合を形成しており、点線“ｂ”は二重結合を形成しておらず、Ｒ４は水素及びアルキルより選択され、より特別にはメチルであり、あるいは点線“ａ”は二重結合を形成しておらず、点線“ｂ”は二重結合を形成しており、Ｒ４は酸素及びイオウより選択される。
【００２７】
さらに他の特別な態様において、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよい。
【００２８】
他の特別な態様において、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１；アリール；アリールアルキル；−Ｏ−アリール；−Ｓ−アリール；及び複素環より選択され；ここで、前記アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、ＮＨ−アリール、及び複素環は、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；−Ｏ−アリール；Ｓ−アリール；ＮＨ−アリール及び複素環より選択され；ここで、前記アリール、アリールアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、及び複素環は、未置換であっても、ハロゲン；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；１，２，４−オキサジアゾリル；ベンジル；フェニルエチレニルからなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで前記１，２，４−オキサジアゾリルは１つのＣ１−Ｃ４−アルキルで、好ましくはイソプロピルで、さらに置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１；フェニル；ベンジル；−Ｏ−フェニル；Ｓ−フェニル及び複素環より選択され；ここで、前記フェニル；ベンジル；−Ｏ−フェニル；Ｓ−フェニル及び複素環は、未置換であっても、ハロゲン；−ＯＨ；−Ｏ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；Ｃ１−Ｃ４−アルキル；フェニル；１，２，４−オキサジアゾリル；ベンジルからなる群より独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、ここで前記１，２，４−オキサジアゾリルは１つのＣ１−Ｃ４−アルキルで、好ましくはイソプロピルで、さらに置換されていてもよい。
【００２９】
より特別な態様において、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０及びＲ１１は本明細書に記載したものであり、好ましくはＲ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素；アルキル；アリール；アリールアルキルより独立して選択され；あるいはＲ１０とＲ１１は、４、５、６、７又は８員複素環を形成するために、それらが付く窒素と一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上で置換されていてもよい。
【００３０】
よりさらに特別な態様において、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、これによりＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素と一緒になって４、５、６、７又は８員複素環、好ましくは５、６、又は７員複素環を形成しており、それらは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよい（ここでＲ２０は本明細書に記載したものであり、好ましくはＲ２０はそれぞれ、ハロゲン；−Ｏ−アリール；アルキル；複素環（好ましくは３−メチル−１，２，４−オキザジアゾール−５−イル）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）からなる群より独立して選択される。
【００３１】
好ましくは、５、６、又は７員複素環は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、１，４−オキサジン−４−イル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イル、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イルからなる群より選択され、ここでＮ−ピペリジニルは、未置換であるか、あるいはメチル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）；及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群より独立して選択される置換基で置換されている。
【００３２】
他の特別な態様において、Ｒ５は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、フェニル、ベンジル、フェニルエチレニル、トル−４−イル、フェニルエチル、Ｎ−フェニル，Ｎ−メチルアミノ、クロロフェニル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−モルホリニル、３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−メチル−ピラゾール−４−イルより選択され、ここでＮ−ピペリジニルは、未置換であるか、あるいはメチル、フェニル、Ｏ−フェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＮＨ（ＣＯ）（フェニル）；及び３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルからなる群より選択される置換基で置換されている。
【００３３】
特別な態様において、点線“ａ”が二重結合を形成していてＲ６は存在しないか、あるいは点線“ａ”は二重結合を形成しておらずＲ６は水素及びアルキルより選択される。
他の特別な態様において、点線“ｂ”が二重結合を形成し、Ｒ４はＯである。より特別な態様において、点線“ｂ”が二重結合を形成し、Ｒ４はＯであり、Ｒ６はアルキル及びアリールアルキルより、特にＣ１−Ｃ４アルキル及びベンジルより選択される。
【００３４】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｂ１）の構造を有する：
【００３５】
【化５】
2013501034.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、点線、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【００３６】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｃ１）又は（Ｃ２）の構造を有する：
【００３７】
【化６】
2013501034.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【００３８】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｄ１）、（Ｄ２）又は（Ｄ３）の構造を有する：
【００３９】
【化７】
2013501034.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ４、点線、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【００４０】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｅ１）、（Ｅ２）又は（Ｅ３）の構造を有する：
【００４１】
【化８】
2013501034.tif 000009
［式中、Ｒ２ｂ、Ｒ４、点線、Ｒ５、Ｒ６及びＺ１のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様であり、ｎは１、２、３、４及び５より選択される］。
【００４２】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｆ１）、（Ｆ２）又は（Ｆ３）の構造を有する：
【００４３】
【化９】
2013501034.tif 000010
［式中、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、点線、Ｒ５、Ｒ６及びＺ１のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様であり、ｎは１、２、３、４及び５より選択される］。
【００４４】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｇ１）の構造を有する：
【００４５】
【化１０】
2013501034.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【００４６】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｈ１）、（Ｈ２）又は（Ｈ３）の構造を有する：
【００４７】
【化１１】
2013501034.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、点線、Ｒ６及びＲ２０のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様であり、ｎは１、２、３、４及び５より選択される］。
【００４８】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｊ１）、（Ｊ２）又は（Ｊ３）の構造を有する：
【００４９】
【化１２】
2013501034.tif 000013
［式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、点線、及びＲ６のそれぞれは、式（Ａ１）又は（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【００５０】
この側面の特別な態様は特許請求の範囲に記載され、本発明のサブタイプの化合物に関する。特別な態様において、用語アルキル、アルケニル又はアルキニルはそれらの環式又は非環式サブグループ（たとえば、アルキルについては非環式アルキル又はシクロアルキル）を表わすと限定してもよい。
【００５１】
特別な態様において、本発明の化合物は下記のリストより選択される：
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチル；
−  ４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸；
−  ６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸メチル；
−  ６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸；
−  ３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；；
−  ２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル；
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；
−  ２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（１−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（１−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−（１−ベンジル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸；
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル；
−  ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸；
−  ２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル；及び
−  ２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸。
【００５２】
第２の側面によれば、本発明は、医薬又は医薬品として使用するための、より特別には抗ウイルス医薬として使用するための、及び対象（動物、哺乳動物又はヒト）における予防用又は治療用の医薬品として使用するための、本明細書に記載する（より特別には、本明細書中の式（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）、（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ３）、（Ｆ）、（Ｆ１）、（Ｆ２）、（Ｆ３）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｈ２）、（Ｈ３）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）、その態様、及び特許請求の範囲の）化合物に関する。
【００５３】
本発明はまた、抗ウイルス化合物としての、より特別にはレトロウイルスに対して、よりさらに特別にはＨＩＶに対して有効な化合物としての、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）、（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ３）、（Ｆ）、（Ｆ１）、（Ｆ２）、（Ｆ３）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｈ２）、（Ｈ３）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）、その態様、及び特許請求の範囲の化合物の使用に関する。本発明はまた、医薬品の製造のための、又は医薬有効成分としての、特にウイルス複製阻害剤としての、たとえばヒト、哺乳動物及び動物全般においてウイルス感染症を予防及び／又は治療するための抗ウイルス活性を有する医薬又は医薬組成物の製造のための、本発明化合物の使用に関する。本発明はさらに、哺乳動物（ヒトを含む）を含めた動物において、ウイルス感染症、好ましくはレトロウイルス感染症を予防又は治療する方法であって、その処置を必要とする動物に有効成分として療法有効量の本発明化合物を、好ましくは少なくとも１つの医薬的に許容される担体と混合して投与することを含む方法に関する。
【００５４】
本発明の他の側面はさらに、本明細書中の式及び特許請求の範囲の化合物を製造するための方法に関する。本明細書に記載する製造方法に用いる中間体も、本発明の側面である。
【００５５】
１態様は、下記の工程を含む、本発明化合物の製造方法に関する：
−置換又は未置換２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を製造する工程；
−置換又は未置換２−（４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を置換又は未置換２−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体に変換し、これを最終的に置換又は未置換２−（ピリミジン−５−イル）アセテートに変換する工程；
−置換又は未置換２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を製造する工程；
−置換又は未置換２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を置換又は未置換２−（ピリミジン−５−イル）アセテートに変換する工程；
−２−（ピリミジン−５−イル）アセテート誘導体を、ピリミジン部分の２及び／又は４位において、ならびに／あるいはアセテート側鎖の２位において、適切な試薬で連続して特異的様式で置換して（アミノ化、アルキル化、アリール化）目的化合物を得る工程；
−前記の工程で得られた化合物を加水分解して目的とする２−（ピリミジン−５−イル）酢酸誘導体を得る工程。
【００５６】
本発明のさらに他の側面は、本明細書中の式、その態様、及び特許請求の範囲の本発明化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体との混合物として含む医薬組成物であって、有効成分が好ましくは約０．１〜１００重量％の濃度範囲であるもの、及びこれらの誘導体の使用、即ちウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症に罹患している対象の処置に有用な薬物としての使用に関する。
【００５７】
本発明はさらに、（ａ）１以上の本発明の（本明細書中の式及び特許請求の範囲の）化合物、及び（ｂ）１以上のウイルス阻害剤を、生物学的有効薬剤として、哺乳動物におけるウイルス感染症に対して相乗効果をもたらす各割合で、たとえばウイルス感染症療法に個別又は逐次使用するための組合わせ製剤の形で含む組成物の使用に関する。本発明のこの態様の枠組み内において、療法有効成分（ｂ）として使用するウイルス酵素阻害剤は、当該技術分野で既知のカテゴリーに属するものであってもよい。特別な態様において、本発明の化合物を下記の化合物と組み合わせることができる：
−限定されないが、アジドチミジン（ＡＺＴ）及びラミブジン（３ＴＣ）等の、ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、
−限定されないが、テノホビル（Ｒ−ＰＭＰＡ）等の、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネビラピン、エファビレンツ等の、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、
−限定されないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、及びアンプレナビル等の、プロテアーゼ阻害剤、
−エンフビルチド等の融合阻害剤、及び
−ラルテグラビル又はエルビテグラビル等のインテグラーゼ阻害剤。
【００５８】
より一般的に、本発明は生物活性を有する薬剤として、又は診断薬として有用な、本明細書中の式、態様、及び特許請求の範囲の化合物に関する。本発明に関して述べる使用はいずれも、非医療用途、非療法用途、非診断用途、又はインビトロ用途のみ、又は動物から離れた細胞に関連する用途に限定することができる。
【００５９】
本発明はさらに、ウイルス学及び生化学における化学ツールとしての、本発明化合物の使用に関する。特に、それらはＨＩＶ生化学を探求するための研究ツールとして使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
本発明を特定の態様に関して記載するが、本発明はそれらに限定されない。
特許請求の範囲で用いる用語“含む（comprising）”をその後に挙げる意味に限定されると解釈すべきではないことを留意すべきである；それは他の要素又は工程を除外しない。
【００６１】
本明細書全体を通して、“１態様（one embodiment）”又は“態様（an embodiment）”についての詳細は、その態様に関して記載した特定の特徴、構造又は特性が本発明の少なくとも１つの態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して各所にみられる“１態様において（in one embodiment）”又は“態様において（in an embodiment）”という句は、必ずしもすべてが同一態様を表わすわけではないが、そうであってもよい。さらに、特定の特徴、構造又は特性は、１以上の態様において、この開示内容から当業者に自明のとおりいずれか適切な様式で組み合わせることができる。単数名詞について述べる際に不定冠詞又は定冠詞、たとえば“a”、“an”又は“the”を用いる場合、他の何らかを明記しない限り、これはその名詞の複数を含む。
【００６２】
同様に、本発明の例示態様の記載において、開示を簡略化しかつ本発明の多様な側面のうち１以上の理解を補助する目的で、本発明の多様な特徴を一緒にそれの単一の態様、形態、又は記載に分類する場合があることを認識すべきである。
【００６３】
以下の定義のそれぞれにおいて、炭素原子の数は、その置換基又はリンカー中に一般に任意選択的に存在する炭素原子の最大数を表わす；本明細書中で他の指示をする場合、炭素原子の数はその特定の置換基又はリンカーについての炭素原子の最適数を表わすと理解される。
【００６４】
本明細書中で用いる用語“脱離基”又は“ＬＧ”は、求核基により排除されやすいか、又は開裂除去されやすいか、又は塩基性もしくは酸性条件で加水分解されやすい化学基を意味する。特別な態様において、脱離基はハロゲン原子（たとえば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）又はスルホネート（たとえば、メシレート、トシレート、トリフレート）より選択される。
【００６５】
用語“保護基”は、官能基の特性又はその化合物全体の特性を遮蔽し又は変化させる化合物部分を表わす。保護基の化学構造は広範囲にわたる。保護基の１機能は、親薬物の合成において中間体として作用することである。化学保護基及び保護／脱保護の方式は当該技術分野で周知である。参照：“Protective Groups in Organic Chemistry”, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991)。保護基は、ある官能基の反応性を遮蔽して、希望する化学反応、たとえば化学結合の形成及び破断の効率を秩序ある計画的方式で補助するために、しばしば用いられる。ある化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性のほか、他の物理的特性、たとえば極性、親油性（疎水性）、及び一般的な分析ツールにより測定できる他の特性を変化させる。化学的に保護された中間体自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００６６】
保護された化合物は、インビトロ及びインビボでの変化した特性、場合により最適化された特性、たとえば細胞膜透過性、及び酵素分解又は封鎖に対する抵抗性を示す可能性もある。この役割において、意図する療法効果を備えている保護された化合物をプロドラッグと呼ぶことができる。保護基のもうひとつの機能は、親化合物をプロドラッグに変換することであり、これによりプロドラッグがインビボで変換された際に親薬物が放出される。有効プロドラッグは親薬物より効率的に吸収される可能性があるので、プロドラッグはインビボで親薬物より大きな力価をもつ可能性がある。保護基は、化学中間体の場合はインビトロで、又はプロドラッグの場合はインビボで除去される。化学中間体については、脱保護後に得られる生成物、たとえばアルコール類が生理的に許容されることは特に重要ではない；ただし、一般に生成物が薬理学的に無害であればより望ましい。
【００６７】
本明細書中で用いる用語“ヒドロカルビル”、“Ｃ１−１８ヒドロカルビル”、“ヒドロカルビル基”、又は“Ｃ１−１８ヒドロカルビル基”は、Ｃ１−１８のノルマル、第二級、第三級、不飽和又は飽和、非芳香族、非環式又は環式の炭化水素、及びその組合わせを表わす。したがってこの用語には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルが含まれる。
【００６８】
本明細書中で用いる用語“ヘテロヒドロカルビル”、“ヘテロＣ１−１８ヒドロカルビル”、“ヘテロヒドロカルビル基”、“ヘテロＣ１−１８ヒドロカルビル基”、又は“１以上のヘテロ原子を含んでもよいヒドロカルビル基であって、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるもの”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子（単数又は複数）により置き換えられたヒドロカルビル基を表わし、したがってヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、及び非芳香族複素環を含む。したがってこの用語には、殊にたとえばアルコキシ、アルケニルオキシ、Ｃｗアルキル−Ｏ−Ｃ１８−ｗアルキル、Ｃｗアルケニル−Ｏ−アルキル、Ｃｗアルキル−ＮＨ−Ｃ１８−ｗアルケニルが含まれ、ここでｗは１〜１８のいずれかの数値から選択される。
【００６９】
本明細書中で用いる用語“アルキル”又は“Ｃ１−１８アルキル”は、Ｃ１−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状又は環式、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、不飽和部位をもたないものを意味する。例は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、２−ジメチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、シクロプロピルエチレン、メチルシクロプロピレン、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−アイコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。特別な態様において、用語アルキルは、本明細書中で前記にさらに定義したように、Ｃ１−１２炭化水素、よりさらに特別にはＣ１−６炭化水素を表わす。
【００７０】
本明細書中で用いる用語“非環式アルキル”は、Ｃ１−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、不飽和部位をもたないものを意味する。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル及びｎ−アイコシルである。
【００７１】
本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”又は“Ｃ３−１８シクロアルキル”は、別途記載しない限り、３〜１８個の炭素原子を有する飽和炭化水素の一価の基であって、Ｃ３−１０単環式又はＣ７−１８多環式飽和炭化水素からなるか又はそれを含むものを意味する；たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオクチルメチレン、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチル、デカリニル、アダマンチル等。
【００７２】
本明細書中で用いる用語“アルケニル”又は“Ｃ２−１８アルケニル”は、Ｃ２−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状又は環式、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもつものである。例には、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、シクロヘキセニル（−Ｃ６Ｈ９）、シクロペンテニルプロピレン、メチルシクロヘキセニレン及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。二重結合はシス構造でもトランス構造でもよい。特別な態様において、用語アルケニルは、よりさらに特別には、本明細書中で前記にさらに定義したように、Ｃ１−１２炭化水素、よりさらに特別にはＣ１−６炭化水素を表わす。
【００７３】
本明細書中で用いる用語“非環式アルケニル”は、Ｃ２−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもつものを表わす。例には、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれるが、これらに限定されない。二重結合はシス構造でもトランス構造でもよい。
【００７４】
本明細書中で用いる用語“シクロアルケニル”は、３〜１８個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもち、Ｃ３−１０単環式又はＣ７−１８多環式飽和炭化水素からなるか又はそれを含むものを表わす。例には、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、シクロペンテニルプロピレン、メチルシクロヘキセニレン及びシクロヘキセニル（−Ｃ６Ｈ９）が含まれるが、これらに限定されない。二重結合はシス構造でもトランス構造でもよい。
【００７５】
本明細書中で用いる用語“アルキニル”又は“Ｃ２−１８アルキニル”は、Ｃ２−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状又は環式、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもつものを表わす。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、３−エチル−シクロヘプタ−１−イニレン、４−シクロヘプタ−１−イン−メチレン及び１−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。特別な態様において、用語アルケニルは、よりさらに特別には、本明細書中で前記にさらに定義したように、Ｃ１−１２炭化水素、よりさらに特別にはＣ１−６炭化水素を表わす。
【００７６】
本明細書中で用いる用語“非環式アルキニル”は、Ｃ２−１８のノルマル、第二級又は第三級、線状、分岐鎖又は直鎖の炭化水素であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもつものを表わす。例には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）及び１−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７７】
本明細書中で用いる用語“シクロアルキニル”は、３〜１８個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもち、Ｃ３−１０単環式又はＣ７−１８多環式飽和炭化水素からなるか又はそれを含むものを表わす。例には、シクロヘプタ−１−イン、３−エチル−シクロヘプタ−１−イニレン、４−シクロヘプタ−１−イン−メチレン及びエチレン−シクロヘプタ−１−インが含まれるが、これらに限定されない。
【００７８】
本明細書中で用いる用語“アルキレン”はそれぞれ、炭素原子１〜１８個（より特別にはＣ１−１２又はＣ１−６炭素原子）の飽和、分岐鎖又は直鎖の炭化水素基であって、親アルカンの同一炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導された２つの一価ラジカル中心を有するものを表わす。代表的なアルキレン基にはメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
本明細書中で用いる用語“アルケニレン”はそれぞれ、炭素原子２〜１８個（より特別にはＣ２−１２又はＣ２−６炭素原子）の分岐鎖又は直鎖の炭化水素基であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ２二重結合をもち、かつ親アルケンの同一炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導された２つの一価ラジカル中心を有するものを表わす。
【００８０】
本明細書中で用いる用語“アルキニレン”はそれぞれ、炭素原子２〜１８個（より特別にはＣ２−１２又はＣ２−６炭素原子）の分岐鎖又は直鎖の炭化水素基であって、少なくとも１つ（通常は１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、即ち炭素−炭素ｓｐ三重結合をもち、かつ親アルキンの同一炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することにより誘導された２つの一価ラジカル中心を有するものを表わす。
【００８１】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキル”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられた非環式アルキルを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、また−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルキル鎖の最初に、非環式アルキル鎖中に、又は非環式アルキル鎖の最後にあってよい。ヘテロアルキルの例には、他の例のうち殊にメトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−、（ＣＨ３）２−Ｎ−、（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。
【００８２】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルケニル”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられた非環式アルケニルを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により、また−ＣＨ＝が−Ｎ＝により、置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルケニル鎖の最初に、非環式アルケニル鎖中に、又は非環式アルケニル鎖の最後にあってよい。ヘテロアルケニルの例には、他の例のうち殊にＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ＝、ＣＨ３−Ｎ＝ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｎ＝、（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−が含まれる。
【００８３】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキニル”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられた非環式アルキニルを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により、−ＣＨ＝が−Ｎ＝により、また≡ＣＨが≡Ｎにより、置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルキニル鎖の最初に、非環式アルキニル鎖中に、又は非環式アルキニル鎖の最後にあってよい。ヘテロアルキニルの例には、他の例のうち殊にＮＣ−ＣＨ２−、ＮＣ−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２−、又はＮＣ−ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ＝が含まれる。
【００８４】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキレン”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられたアルキレンを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、また−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルキレン鎖の最初に、非環式アルキレン鎖中に、又は非環式アルキレン鎖の最後にあってよい。ヘテロアルキレンの例には、他の例のうち殊に−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＮＨ２）−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−が含まれる。
【００８５】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルケニレン”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられたアルケニレンを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により、また−ＣＨ＝が−Ｎ＝により、置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルケニレン鎖の最初に、非環式アルケニレン鎖中に、又は非環式アルケニレン鎖の最後にあってよい。ヘテロアルケニレンの例には、他の例のうち殊にＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ＝、−ＣＨ２−Ｎ＝ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｎ＝、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−が含まれる。
【００８６】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキニレン”は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられた非環式アルキニレンを表わす。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により、−ＣＨ＝が−Ｎ＝により、また≡ＣＨが≡Ｎにより、置き換えられていてもよいことを意味する。ヘテロ原子は、非環式アルキニレン鎖の最初に、非環式アルキニレン鎖中に、又は非環式アルキニレン鎖の最後にあってよい。ヘテロアルキニレン鎖の例には、他の例のうち殊にＮＣ−ＣＨ−、−ＣＨ（ＮＣ）−Ｎ＝ＣＨ２−、又は−ＣＨ（ＮＣ）−ＮＨ−Ｎ＝、−ＣＨ（ＮＣ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−が含まれる。
【００８７】
本明細書中で用いる用語“アリール”は、親芳香族環系の炭素原子から水素を除去することにより誘導された炭素原子６〜２０個の芳香族炭化水素基を意味する。代表的なアリール基には、１つの環、又は互いに縮合した２もしくは３つの環、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルから誘導されたもの等が含まれるが、これらに限定されない。特別な態様において、用語“親芳香族環系”は、芳香族の単環式環系又は二もしくは三環式環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味する。したがってこの態様において、代表的なアリール基には、１つの環、又は互いに縮合した２もしくは３つの環、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルから誘導された基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、１，２，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロアセナフチレニル、１，２−ジヒドロアセナフチレニル等が含まれるが、これらに限定されない。
【００８８】
本明細書中で用いる用語“アリールアルキル”又は“アリールアルキル−”は、非環式アルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。代表的なアリールアルキルには、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル等が含まれるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールアルキル基のアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００８９】
本明細書中で用いる用語“アリールアルケニル”又は“アリールアルケニル−”は、非環式アルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。アリールアルケニル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールアルケニル基のアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００９０】
本明細書中で用いる用語“アリールアルキニル”又は“アリールアルキニル−”は、非環式アルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。アリールアルキニル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールアルキニル基のアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００９１】
本明細書中で用いる用語“アリールヘテロアルキル”又は“アリールヘテロアルキル−”は、ヘテロアルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。アリールヘテロアルキル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００９２】
本明細書中で用いる用語“アリールヘテロアルケニル”又は“アリールアルケニル−”は、ヘテロアルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。アリールヘテロアルケニル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００９３】
本明細書中で用いる用語“アリールヘテロアルキニル”又は“アリールヘテロアルキニル−”は、ヘテロアルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがアリール基で置き換えられたものを表わす。アリールヘテロアルキニル基は６〜２０個の炭素原子を含み、たとえばアリールヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、アリール部分は炭素原子６〜１４個である。
【００９４】
本明細書中で用いる用語“複素環”は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ又はＰを含む、原子３〜１８個の飽和、不飽和又は芳香族の環系を意味する。したがって、複素環にはヘテロアリール基が含まれる。本明細書中で用いる複素環には、例示であって限定ではなく、たとえば下記に記載される複素環が含まれる：Paquette, Leo A. “Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W. A. Benjamin, New York, 1968)、特にChapters 1, 3, 4, 6, 7, and 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present)、特にVolumes 13, 14, 16, 19, and 28; Katritzky, Alan R., Rees, CW. and Scriven, E. “Comprehensive Heterocyclic Chemistry” (Pergamon Press, 1996);及びJ. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566。特別な態様において、この用語は下記のものを意味する：ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化型テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アリクジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチノイル、２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリニル、クロマニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル及び２，３−ジヒドロベンゾフラニル。好ましくは、それは下記のものを意味する：ピリジル、ジヒドロｙピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化型テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイ��ダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、及びイサチノイル。
【００９５】
用語“ヘテロアリール”は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ又はＰを含む、原子５〜１８個の芳香族環系を意味し、したがって芳香族複素環を表わす。ヘテロアリールの例には、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、及びピロリルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環”は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ又はＰを含む、原子３〜１８個の飽和又は不飽和の非芳香族環系を意味する。
本明細書中で用いる用語“複素環−アルキル”又は“複素環−アルキル−”は、非環式アルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−アルキル基の例は２−ピリジル−メチレンである。複素環−アルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−アルキル基のアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【００９７】
本明細書中で用いる用語“複素環−アルケニル”又は“複素環−アルケニル−”は、非環式アルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−アルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−アルケニル基のアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【００９８】
本明細書中で用いる用語“複素環−アルキニル”又は“複素環−アルキニル−”は、非環式アルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−アルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−アルキニル基のアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【００９９】
本明細書中で用いる用語“複素環−ヘテロアルキル”又は“複素環−ヘテロアルキル−”は、ヘテロアルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−ヘテロアルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１００】
本明細書中で用いる用語“複素環−ヘテロアルケニル”又は“複素環−ヘテロアルケニル−”は、ヘテロアルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−ヘテロアルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１０１】
本明細書中で用いる用語“複素環−ヘテロアルキニル”又は“複素環−ヘテロアルキニル−”は、ヘテロアルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。複素環−ヘテロアルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば複素環−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１０２】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−アルキル”又は“ヘテロアリール−アルキル−”は、非環式アルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつがヘテロアリール基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−アルキル基の例は２−ピリジル−メチレンである。ヘテロアリール−アルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−アルキル基のアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０３】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−アルケニル”又は“ヘテロアリール−アルケニル−”は、非環式アルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがヘテロアリール基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−アルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−アルケニル基のアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０４】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−アルキニル”又は“ヘテロアリール−アルキニル−”は、非環式アルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがヘテロアリール基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−アルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−アルキニル基のアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０５】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−ヘテロアルキル”又は“ヘテロアリール−ヘテロアルキル−”は、ヘテロアルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−ヘテロアルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０６】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−ヘテロアルケニル”又は“ヘテロアリール−ヘテロアルケニル−”は、ヘテロアルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがヘテロアリール基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−ヘテロアルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０７】
本明細書中で用いる用語“ヘテロアリール−ヘテロアルキニル”又は“ヘテロアリール−ヘテロアルキニル−”は、ヘテロアルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつがヘテロアリール基で置き換えられたものを表わす。ヘテロアリール−ヘテロアルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえばヘテロアリール−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、ヘテロアリール部分は原子５〜１４個である。
【０１０８】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−アルキル”又は“非芳香族複素環−アルキル−”は、非環式アルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつが非芳香族複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−アルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−アルキル基のアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１０９】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−アルケニル”又は“非芳香族複素環−アルケニル−”は、非環式アルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが非芳香族複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−アルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−アルケニル基のアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１１０】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−アルキニル”又は“非芳香族複素環−アルキニル−”は、非環式アルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが非芳香族複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−アルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−アルキニル基のアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１１１】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−ヘテロアルキル”又は“非芳香族複素環−ヘテロアルキル−”は、ヘテロアルキル基において炭素原子、一般に末端又はｓｐ３炭素原子に結合した水素原子のひとつが複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−ヘテロアルキル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１１２】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−ヘテロアルケニル”又は“非芳香族複素環−ヘテロアルケニル−”は、ヘテロアルケニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが非芳香族複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−ヘテロアルケニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１１３】
本明細書中で用いる用語“非芳香族複素環−ヘテロアルキニル”又は“非芳香族複素環−ヘテロアルキニル−”は、ヘテロアルキニル基において炭素原子に結合した水素原子のひとつが非芳香族複素環式基で置き換えられたものを表わす。非芳香族複素環−ヘテロアルキニル基は６〜２０個の原子を含み、たとえば非芳香族複素環−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は炭素原子１〜６個であり、非芳香族複素環部分は原子３〜１４個である。
【０１１４】
たとえば、炭素結合した複素環式環は、ピリジンの２、３、４、５又は６位、ピリダジンの３、４、５又は６位、ピリミジンの２、４、５又は６位、ピラジンの２、３、５又は６位、フラン、テトラヒドロフランチオフェン、ピロール又はテトラヒドロピロールの２、３、４又は５位、オキサゾール、イミダゾール又はチアゾールの２、４又は５位、イソオキサゾール、ピラゾール又はイソチアゾールの３、４又は５位、アジリジンの２又は３位、アゼチジンの２、３又は４位、キノリンの２、３、４、５、６、７又は８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７又は８位において結合している。よりさらに一般的に、炭素結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、又は５−チアゾリルが含まれる。たとえば、窒素結合した複素環式環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、カルバゾール又はβ−カルボリンの９位において結合している。よりさらに一般的に、窒素結合した複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、及び１−ピペリジニルが含まれる。
【０１１５】
本明細書中で用いる用語“アルコキシ”、“シクロ−アルコキシ”、“アリールオキシ”、“アリールアルキルオキシ”、“ヘテロサイクルオキシ”、“アルキルチオ”、“シシクロアルキルチオ”、“アリールチオ”、“アリールアルキルチオ”、及び“ヘテロサイクルチオ”は、別途記載しない限り、それぞれアルキル基、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又は複素環（ヘテロサイクル）（それらのそれぞれは本明細書に定義したもの）が酸素原子又はイオウ原子に単結合により結合した置換基、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等を表わすが、これらに限定されない。同じ定義がアルキルの代わりにアルケニル及びアルキニル基について適用されるであろう。
【０１１６】
本明細書中で用いる用語ハロゲンは、別途記載しない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）からなる群より選択されるいずれかの原子を意味する。
【０１１７】
本明細書中で用いる“１以上のヘテロ原子を含んでもよく、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮからなる原子より選択される”化学基に関する用語は、１以上の炭素原子が酸素、窒素又はイオウ原子により置き換えられた基を表わし、したがってそれが関わる基に応じて、殊にヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキニル、ヘテロアリール、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルケニル、ヘテロヘテロアリールアルケニル、アリールヘテロアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロヘテロアリールアルキニルを含む。言い換えると、この用語は−ＣＨ３がＮＨ２により、−ＣＨ２−が−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−により、−ＣＨ＝が−Ｎ＝により、また≡ＣＨが≡Ｎにより、置き換えられていてもよいことを意味する。したがってこの用語には、それが関わる基に応じて、殊にたとえばアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキル−Ｏ−アルキレン、アルケニル−Ｏ−アルキレン、アリールアルコキシ、ベンジルオキシ、複素環−ヘテロアルキル、複素環−アルコキシが含まれる。一例として、“１以上のヘテロ原子を含んでもよく、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮからなる原子より選択されるアルキル”という用語は、ヘテロアルキルを表わし、これは炭化水素鎖中に１以上のヘテロ原子を含むアルキルを意味し、その際、ヘテロ原子は炭化水素鎖の最初に、炭化水素鎖中に、又は炭化水素鎖の最後にあってよい。ヘテロアルキルの例には、他の例のうち殊にメトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−、（ＣＨ３）２−Ｎ−、（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。一例として、“アルキレン鎖中に１以上のヘテロ原子を含んでもよく、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮからなる原子より選択されるアリールアルキレン”という用語は、アリールヘテロアルキレンを表わし、これは炭化水素鎖中に１以上のヘテロ原子を含むアリールアルキレンを意味し、その際、ヘテロ原子は炭化水素鎖の最初に、炭化水素鎖中に、又は炭化水素鎖の最後にあってよい。したがって“アリールヘテロアルキレン”には、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリール−アルキル−ＮＨ−等が含まれ、例は他の多数の例のうち殊にフェニルオキシ、ベンジルオキシ、アリール−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、アリール−ＮＨ−ＣＨ２−である。“１以上のヘテロ原子を含んでもよく、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮからなる原子より選択される”と述べる場合、本明細書中で用いる“ヘテロアルケニレン”、“ヘテロアルキニレン”及び他の用語について同じことが考慮される。
【０１１８】
本明細書中で用いる“前記の基の炭素原子又はヘテロ原子上の２以上の水素原子が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成していてもよい”化学基に関する用語は、その基の炭素原子又はヘテロ原子上の２以上の水素原子が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成している基を表わす。言い換えると、この表現は、その基の炭素原子又はヘテロ原子が酸化されてＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｎ＝Ｏ、Ｎ＝Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（Ｏ）２を形成していてもよいことを意味する。一例として、この用語は“前記アルキル基の炭素原子又はヘテロ原子上の２以上の水素原子が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成していてもよいアルキル”を表わし、殊にたとえばＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−及び（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−を含む。
【０１１９】
ある基について“１以上のヘテロ原子を含んでもよく、それらのヘテロ原子がＯ、Ｓ及びＮからなる原子より選択される”と“前記の基の炭素原子又はヘテロ原子上の２以上の水素原子が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成していてもよい”の組合わせは、本明細書中で前記に述べた２つの側面を組み合わせることができ、言及された基がアルキルである場合、他の例のうち殊にＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ  −ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−
Ｓ（Ｏ）２−及びＣＨ３−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−を含む。
【０１２０】
本明細書中で、ある置換基に関して用いるように、別途記載しない限り、“置換されたアルキル”、“置換されたアルケニル”、“置換されたアルキニル”、“置換されたアリール”、“置換された複素環”、“置換されたアリールアルキル”、“置換された複素環−アルキル”等における用語“置換された”は、本明細書中で定義する化学構造を表わし、その際、それらのヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル基及び／又はそれらのアリールもしくは複素環は、１以上（好ましくは、１、２、３、４、５又は６）の置換基で置換されていてもよい；これは、１以上の水素原子が、それぞれ独立して置換基で置換されていることを意味する。代表的な置換基には下記のものが含まれるが、それらに限定されず、特別な態様において、それらの置換基は下記のものからなる群より独立して選択される：ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル及び複素環−アルキニル、−Ｘ、−Ｚ、−Ｏ−、−ＯＺ、＝Ｏ、−ＳＺ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＺ２、−Ｎ＋Ｚ３、＝ＮＺ、＝Ｎ−ＯＺ、−ＣＸ３（たとえば、トリフルオロメチル）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＺＣ（Ｏ）Ｚ、−ＮＺＣ（Ｓ）Ｚ、−ＮＺＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＺＣ（Ｏ）ＯＺ、−ＮＺＣ（Ｓ）ＯＺ、−ＮＺＣ（Ｏ）ＮＺＺ、ＮＺＣ（ＮＺ）Ｚ、ＮＺＣ（ＮＺ）ＮＺＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺＺ、−Ｃ（ＮＺ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＺ、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＺ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＺ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＺ、−Ｃ（Ｏ）ＳＺ、−Ｃ（Ｓ）ＳＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺＺ、−Ｃ（Ｓ）ＮＺＺ、−Ｃ（ＮＺ）ＮＺＺ、−ＯＣ（Ｏ）Ｚ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺ；ここで、Ｘはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩより選択されるハロゲンであり；Ｚはそれぞれ独立して−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、保護基又はプロドラッグ部分であり、一方、窒素原子に結合した２つのＺはそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成していてもよい。アルキル（エン）、アルケニル（エン）、アルキニル（エン）基も、同様に置換されていてもよい。
【０１２１】
本発明の化合物中の１より多い部位にみられる置換基表示はいずれも、独立して選択されるべきである。
置換基は、結合付きで表記してもよく、結合なしに表記してもよい。結合の指示にかかわらず、ある置換基が多価である（記載した構造中におけるそれの位置に基づく）場合、その置換基の可能な配向のいずれか及びすべてが考慮される。
【０１２２】
一例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又はＮＨ２の群より選択されるある置換基で置換されていてもよいアルキルに言及した場合、これには他の多数の例のうち殊に、たとえばＦ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−ＣＨ（ＮＨ２）−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、ＣＦ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＮ）−が含まれる。
【０１２３】
一例として、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択されるある置換基で置換されていてもよいヘテロアルキルに言及した場合、これには他の多数の例のうち殊に、たとえばＦ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＮ）−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−が含まれる。
【０１２４】
本明細書中で用いるように、別途記載しない限り、用語“溶媒和物”には、本発明の誘導体と適切な無機溶媒（たとえば水和物）又は有機溶媒、たとえばそれらに限定されないがアルコール類、ケトン類、エステル類、エーテル類、ニトリル類等により形成することができるいずれかの組合わせが含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物はピリミジン誘導体であり、本発明の概要に記載した式及び態様による構造を有する。より特別には、本発明の１側面は、新規ピリミジン誘導体、ならびにその異性体（特に、立体異性体又は互変異性体）、溶媒和物、水和物、塩（特に、医薬的に許容される塩）、又はプロドラッグの提供であって、それらの化合物は、式（Ａ）の構造を有する：
【０１２６】
【化１３】
2013501034.tif 000014
［式中：
−  Ｒ１は、シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択されるか、あるいはＲ２ａとＲ２ｂは、一緒になって、ビニル又はビニルアルキルを形成していてもよく；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２ＯＺ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＺ４；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＮＨ２；−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−アルキル；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−アリール；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＳ（Ｏ）２−ヘテロアリールより；又は以下の構造：
【０１２７】
【化１４】
2013501034.tif 000015
より独立して選択され；
−  Ｒ４は、水素；アルキル；アルケニル又はアルキニルより独立して選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ５は、ハロゲン；シアノ；−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；あるいはＲ１０とＲ１１は、それらが付く窒素と一緒になって（５、６、又は７員）複素環を形成していてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよく；
−  Ｒ２０はそれぞれ、ハロゲン；−ＯＲ２１；＝Ｏ；−ＳＲ２１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２３Ｒ２４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ２３Ｒ２４；−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２１はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２２はそれぞれ、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；及び複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、及び複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
そしてここで、Ｒ１０４とＲ１０５は、（５、６、又は７員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、１以上のＺ１で置換されていてもよく；
−  Ｚ１はそれぞれ、水素；ハロゲン；−ＯＺ２；＝Ｏ；−ＳＺ２；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；−Ｓ（Ｏ）２ＮＺ４Ｚ５；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＺ４Ｚ５；−ＮＺ２Ｓ（Ｏ）２Ｚ３；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＺ４Ｚ５；−Ｃ（Ｏ）Ｚ３；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルからなる群より独立して選択され；
そしてここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
−  Ｚ２はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよく；
−  Ｚ３はそれぞれ、ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
−  Ｚ４及びＺ５はそれぞれ、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより独立して選択され；
＊  ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２の群より選択される１以上で置換されていてもよく；
＊  そしてここで、Ｚ４とＺ５は、（５、６、又は７員）複素環を形成するために一緒になっていてもよく、それらは、未置換であっても、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、ハロゲン、−ＳＨ、トリフルオロメチル、−Ｏ−アルキル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−ＮＨ２で置換されていてもよい］。
【０１２８】
特別な態様において、本発明の化合物は４−メチル−６−（３−ニトロフェニル）−２−フェニル−５−ピリミジン酢酸ではない。
特別な態様において、Ｒ１はアリール又はヘテロアリールより選択され、よりさらに特別な態様において、フェニルより選択され、ここで、これらのアリール、ヘテロアリール又はフェニルは、未置換であっても置換されていてもよく、特別な態様において１以上のＺ１で置換されている。
【０１２９】
さらに他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素ではない。他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニルより選択される。さらに他の特別な態様において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち一方は水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのうち他方はアルキル及びヘテロアルキルより選択される。
【０１３０】
さらに他の特別な態様において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＯＺ２より選択され、より特別には−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
さらに他の特別な態様において、Ｒ４は水素及びアルキルより選択され、より特別にはメチルである。
【０１３１】
さらに他の特別な態様において、Ｒ５は、−ＮＲ１０Ｒ１１；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、又は複素環−ヘテロアルキニルは、未置換であっても、１以上のＲ２０で置換されていてもよい。
【０１３２】
より特別な態様において、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、ここでＲ１０及びＲ１１は本明細書に記載したものである。よりさらに特別な態様において、Ｒ５は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、その際、Ｒ１０とＲ１１はそれらが付く窒素と一緒になって（５、６又は７員）複素環を形成し、それらは未置換であっても、１以上のＲ２０（Ｒ２０は本明細書に記載したものである）で置換されていてもよい。
【０１３３】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｂ）の構造を有する：
【０１３４】
【化１５】
2013501034.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、式（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【０１３５】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｃ）の構造を有する：
【０１３６】
【化１６】
2013501034.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ５のそれぞれは、式（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【０１３７】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｄ）の構造を有する：
【０１３８】
【化１７】
2013501034.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ及びＲ５のそれぞれは、式（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様である］。
【０１３９】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｅ）の構造を有する：
【０１４０】
【化１８】
2013501034.tif 000019
［式中、Ｒ２ｂ、Ｒ５及びＺ１のそれぞれは、式（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様であり、ｎは１、２、３、４及び５より選択される］。
【０１４１】
他の態様において、本発明の化合物は式（Ｆ）の構造を有する：
【０１４２】
【化１９】
2013501034.tif 000020
［式中、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ１のそれぞれは、式（Ａ）及び本明細書に記載する態様の場合と同様であり、ｎは１、２、３、４及び５より選択される］。
【０１４３】
この側面の特別な態様は特許請求の範囲に記載され、本発明の化合物のサブタイプに関する。特別な態様において、用語アルキル、アルケニル又はアルキニルはそれらの環式又は非環式サブグループ（たとえば、アルキルについては非環式アルキル又はシクロアルキル）を表わすと限定してもよい。
【０１４４】
特別な態様において、本発明の化合物は下記のリストより選択される：
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル
−  ２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸。
【０１４５】
本発明の化合物を不溶性マトリックスに共有結合させ、化合物の基の性質に応じてアフィニティークロマトグラフィ分離に使用することができる；たとえば、ペンダントアリールをもつ化合物は疎水性アフィニティー分離に有用である。
【０１４６】
本発明の化合物は、ウイルス感染症、より特別にはレトロウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症の治療又は予防に使用される。本発明の及び本明細書に記載する式の１以上の化合物を使用する際には：
−  化合物（単数又は複数）を、処置される動物又は哺乳動物（ヒトを含む）に、当該技術分野で周知の手段で、すなわち経口、鼻内、皮下、筋肉内、皮内、静脈内、動脈内、非経口、又はカテーテル法により投与することができる；
−  特にヒト及び他の哺乳動物においてウイルス感染症を処置するための、化合物（単数又は複数）の製剤の療法有効量は、好ましくは、本明細書に定める式のレトロウイルス複製阻害量であり、１μｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌ、場合により１０ｍｇ／ｍｌの血漿レベルを保証する量に相当する。
【０１４７】
本発明はさらに、療法有効量の本発明のピリミジン類をその必要がある患者に投与することにより、対象又は患者においてウイルス感染症を予防又は治療する方法に関する。特にヒト及び他の哺乳動物においてウイルス感染症を処置するための、化合物（単数又は複数）の療法有効量は、レトロウイルス複製阻害量である。適切な投与量は、通常は１日当たりヒトの体重１ｋｇにつき０．００１ｍｇ〜６０ｍｇ、場合により０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、場合により０．１ｍｇ〜１ｍｇである。処置される病理状態及び患者の状態に応じて、上記の有効量を１日当たり幾つかのサブユニットに分割してもよく、あるいは１日より大きい間隔で投与してもよい。
【０１４８】
当該技術分野で一般的であるように、薬物組合わせにおける相乗効果の評価は、Chou et al. Adv. Enzyme Reg. (1984) 22:27により記載されたメジアン効果原理を用いて個々の薬物間の相互作用を定量分析することにより行なうことができる。要約すると、この原理は２薬物間の相互作用（相乗、相加、拮抗）が次式により定義される組合わせ指数（以下、ＣＩと呼ぶ）を用いて定量できることを示す：
【０１４９】
【化２０】
2013501034.tif 000021
［式中、ＥＤｘは、単独で用いた第１もしくは第２薬物それぞれ（１ａ，２ａ）又は第２もしくは第１薬物それぞれと組み合わせて用いた第１もしくは第２薬物それぞれ（１ｃ，２ｃ）の、所定の効果を生じるために必要な用量である］。その第１及び第２薬物は、Ｃｌ＜１、Ｃｌ＝１、又はＣｌ＞１に応じて、それぞれ相乗効果又は相加効果又は拮抗効果を有する。
【０１５０】
ウイルス感染症に対する本発明の医薬組成物又は組合わせ製剤の相乗活性はまた、１以上の試験、たとえばそれに限定されないが、先にElion et al. J. Biol. Chem. (1954) 208: 477-488及びBaba et al. Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25: 515-517により記載されたアイソボログラム（isobologram）法によって、分画阻害濃度（fractional inhibitory concentration）(以下、ＦＩＣと呼ぶ）を計算するためのＥＣ５０を用いて容易に判定できる。組合わせ化合物のＦＩＣに対応する最小ＦＩＣ指数（たとえば、ＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が１．０に等しい場合、その組合わせを相加的であると言う；それが１．０〜０．５である場合はその組合わせは準相乗的であると定義され、それが０．５未満である場合はその組合わせは相乗的であると定義される。最小ＦＩＣ指数が１．０〜２．０である場合はその組合わせは準拮抗的であると定義され、それが２．０を超える場合はその組合わせは拮抗的であると定義される。
【０１５１】
この原理は、本発明の異なる抗ウイルス剤の組合わせに、又は本発明の抗ウイルス剤と抗ウイルス活性を示す他の薬物との組合わせに適用できる。
したがって本発明は、ウイルス感染症に対して相乗効果を有する、下記のいずれかを含有する医薬組成物又は組合わせ製剤に関する：
Ａ）レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、個別又は逐次使用のための
（ａ）２以上の本発明のピリミジン誘導体の組合わせ、及び
（ｂ）任意選択的に１以上の医薬賦形剤又は医薬的に許容される担体、
あるいは
Ｂ）レトロウイルス感染症の治療又は予防における同時、個別又は逐次使用のための
（ｃ）１以上の抗ウイルス剤、及び
（ｄ）少なくとも１つの本発明のピリミジン誘導体、及び
（ｅ）任意選択的に１以上の医薬賦形剤又は医薬的に許容される担体
−本発明の相乗的な抗ウイルス組成物又は組合わせ製剤に含有させるのに適した抗ウイルス剤には、たとえばテノホビル、アジドチミジン（ＡＺＴ）、ラミブジン（３ＴＣ）、ネビラピン、エファビレンツ、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、アンプレナビル、エンフビルチド、ラルテグラビル又はエルビテグラビルが含まれる。
【０１５２】
ウイルス感染症に対する相乗活性をもつ本発明の医薬組成物又は組合わせ製剤は、意図する用途及び製剤の予想効果に応じて、本発明のピリミジン誘導体を広い含量範囲にわたって含有することができる。一般に、組合わせ製剤の本発明のピリミジン誘導体の含量は、０．１〜９９．９重量％の範囲、好ましくは１から９９％重量％まで、より好ましくは５から９５重量％までである。
【０１５３】
本発明の特別な態様によれば、本発明の化合物をレトロウイルス感染症、より好ましくはＨＩＶの治療又は予防のための他の療法薬と組み合わせて使用できる。したがって本発明は、
（ａ）１以上の本明細書中の式の化合物、及び
（ｂ）たとえば哺乳動物においてウイルス感染症、特にレトロウイルス感染症に対して相乗効果をもたらすそれぞれの割合の、生物活性薬剤としての１以上のレトロウイルス酵素阻害剤
を含む、たとえばＨＩＶ等のウイルス感染症の療法に同時、個別又は逐次使用するための組合わせ製剤の形の組成物の使用に関する。
【０１５４】
より一般的に、本発明は、生物活性（特に抗ウイルス活性）を有する薬剤としての、又は診断薬としての、式（Ａ）、（Ａ１）、（Ｂ）、（Ｂ１）、（Ｃ）、（Ｃ１）、（Ｃ２）、（Ｄ）、（Ｄ１）、（Ｄ２）、（Ｄ３）、（Ｅ）、（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｅ３）、（Ｆ）、（Ｆ１）、（Ｆ２）、（Ｆ３）、（Ｇ１）、（Ｈ１）、（Ｈ２）、（Ｈ３）、（Ｊ１）、（Ｊ２）、（Ｊ３）の化合物及びその態様に関する。本発明に関して述べる使用はいずれも、、非医療用途、非療法用途、非診断用途、又はインビトロ用途のみ、又は動物から離れた細胞に関連する用途に限定することができる。
【０１５５】
本発明の化合物が殊にそれらの環境のｐＨに応じて多数の異なるプロトン化状態で存在する可能性があることも、当業者には認識されるであろう。本明細書に示す構造式は可能性のある幾つかのプロトン化状態のうち１つだけで化合物を表わすが、これらの構造は例示にすぎず、本発明はいずれか特定のプロトン化状態に限定されないことは理解されるであろう−前記化合物のあらゆるプロトン化形態が本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１５６】
本明細書中で用いる用語“医薬的に許容される塩”は、本明細書中の式の化合物が形成しうる、療法活性である無毒性塩の形態を意味する。したがって、本発明の化合物は本明細書中の化合物の塩、特にたとえばＮａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋及びＭｇ２＋を含む医薬的に許容される無毒性塩を含んでもよい。そのような塩類には、適切な陽イオン、たとえばアルカリ金属及びアルカリ土類金属のイオン又はアンモニウム及び第四級アミノのイオンを、酸の陰イオン部分、一般にカルボン酸と結合させることにより誘導されるものを含めることができる。本発明の化合物は多数のプラス又はマイナスの電荷を保有する可能性がある。本発明の化合物の正味電荷はプラス又はマイナスのいずれであってもよい。会合する対イオンは、一般に化合物を得る合成法及び／又は単離法により支配される。代表的な対イオンにはアンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハライド、アセテート、トリフルオロアセテート等、及びその混合物が含まれるが、これらに限定されない。会合するいずれかの対イオンの種類が本発明の決定的な特性ではないこと、及び本発明がいかなるタイプの対イオンと会合した化合物をも包含することは理解されるであろう。さらに、化合物は多種多様な形態で存在することができるので、本発明は対イオンと会合した形態の化合物（たとえば、乾燥した塩類）だけでなく、対イオンと会合していない形態（たとえば、水溶液又は有機溶液）をも包含するものとする。金属塩は一般に、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより製造される。この方法で製造される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、及びＫ＋を含む塩類である。溶解度がより低い金属塩は、適切な金属化合物の添加によって、より可溶性である塩の溶液から沈殿させることができる。さらに、塩基性中心、一般にアミンへの、又は酸性基への、ある有機酸及び無機酸の酸付加により塩類を形成することができる。そのような適切な酸の例には、たとえば無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；又は有機酸、たとえば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、サリチル酸（即ち、２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸等が含まれる。さらにこの用語には、本明細書中の式の化合物及びそれらの塩類が形成しうる溶媒和物、たとえば水和物、アルコレート等も含まれる。最後に、本発明の組成物は、非イオン化形態及び双性イオン形態の、ならびに水和物の場合のように化学量論的量の水と組合わせた、本発明の化合物を含むことを理解すべきである。
【０１５７】
本発明の範囲には、親化合物と、タンパク質成分として見出される１以上のアミノ酸、特に天然アミノ酸との塩類も含まれる。アミノ酸は一般に、塩基性又は酸性の基をもつ側鎖を保有するもの、たとえばリジン、アルギニンもしくはグルタミン酸、又は中性基をもつ側鎖を保有するもの、たとえばグリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシンもしくはロイシンである。
【０１５８】
本発明の化合物には、その生理的に許容される塩類も含まれる。本発明化合物の生理的に許容される塩類の例には、適切な塩基から誘導される塩類、たとえばアルカリ金属（たとえば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（たとえば、マグネシウム）、アンモニウム及びＮＸ４＋（ここで、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである）塩が含まれる。水素原子又はアミノ基の生理的に許容される塩類には、有機カルボン酸、たとえば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオ酸及びコハク酸；有機スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、たとえば塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸の塩類が含まれる。ヒドロキシ基を含む化合物の生理的に許容される塩類には、その化合物の陰イオンと適切な陽イオン、たとえばＮａ＋及びＮＸ４＋（ここで、Ｘは一般にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基より独立して選択される）との組合わせが含まれる。しかし、生理的に許容されない酸又は塩基の塩類も、たとえば生理的に許容される化合物の製造又は精製に有用である。生理的に許容される酸又は塩基から誘導されたか否かにかかわらず、すべての塩類が本発明の範囲に含まれる。
【０１５９】
本明細書中で用いる用語“鏡像異性体”は、別途記載しない限り、それぞれ個別の光学活性形態の本発明化合物であって、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１鏡像異性体、及び最大で１０％の他方の鏡像異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９８％の光学純度又は鏡像異性体過剰率（当該技術分野の標準法により測定したもの）を有するものを意味する。
【０１６０】
本明細書中で用いる用語“異性体”は、本明細書中の式の化合物がもつことができる互変異性体及び立体化学的形態を含めた、可能性のあるすべての異性体形態を意味するが、位置異性体は含まれない。一般に、本明細書に示す構造は１つの互変異性体形態又は共鳴形態を例示するにすぎないが、対応する別の立体配置も考慮に入れる。別途記載しない限り、化合物の化学表記は可能性のあるすべての立体化学的異性体形態の混合物を表わし、それらの混合物は基本分子構造のすべてのジアステレオマー及び鏡像異性体（本明細書中の式の化合物は少なくとも１つのキラル中心を有する可能性があるので）ならびに立体化学的に純粋な又は富化された化合物を含有する。より特別には、ステレオジェン（stereogenic）中心はＲ又はＳのいずれかの立体配置をもつことができ、多重結合はシス又はトランスのいずれかの立体配置をもつことができる。
【０１６１】
前記化合物の純粋な異性体形態は、同一の基本分子構造をもつ他の鏡像異性体又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体と定義される。特に、用語“立体異性体的に純粋”又は“キラル的に純粋”は、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１異性体、及び最大で１０％の他方の異性体）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％、最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性体過剰率を有する化合物に関する。用語“鏡像異性体的に純粋”又は“ジアステレオマー的に純粋”も、当該混合物の鏡像異性体過剰率、ジアステレオマー過剰率それぞれを考慮して同様に理解すべきである。
【０１６２】
立体異性体の分離は、当業者に既知の標準法により達成される。光学活性分割剤を用いるジアステレオマーの形成等の方法により、本発明化合物の対向する鏡像異性体を含まない１鏡像異性体を分離することができる(“Stereochemistry of Carbon Compounds”, (1962) by E. L. ElieI, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113: (3) 283-302)。混合物中の異性体の分離は、下記を含めたいずれか適切な方法により達成できる：（１）キラル化合物とのイオン性ジアステレオマー塩の形成、及び分別結晶化又は他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬とのジアステレオマー化合物の形成、それらのジアステレオマーの分離、及び純粋な鏡像異性体への変換、あるいは（３）キラル条件下で鏡像異性体を直接分離することができる。方法（１）では、鏡像異性体的に純粋なキラル塩基、たとえばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等と、酸性官能基を保有する不斉化合物、たとえばカルボン酸及びスルホン酸との反応により、ジアステレオマー塩を形成することができる。これらのジアステレオマー塩は、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーにより誘導分離することができる。アミノ化合物の光学異性体を分離するためには、キラルカルボン酸又はスルホン酸、たとえばショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸の添加によりジアステレオマー塩を形成することができる。あるいは方法（２）により、分割すべき基質をキラル化合物の１鏡像異性体と反応させてジアステレオマー対を形成することができる(Eliel, E. and Wilen, S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を鏡像異性体的に純粋なキラル誘導体化試薬、たとえばメンチル誘導体と反応させ、続いてジアステレオマーを分離し、加水分解して、遊離の鏡像異性体富化されたキサンテンを得ることにより形成できる。光学純度を測定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、たとえばメンチルエステル又はＭｏｓｈｅｒエステル、ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)を形成し、ＮＭＲスペクトルを２つのアトロプ異性体型ジアステレオマーの存在につき分析することを伴う。安定なジアステレオマーは、順相及び逆相クロマトグラフィーにより、アトロプ異性体型ナフチル−イソキノリンの分離のための方法に従って分離及び単離することができる(Hoye, T., WO 96/15111)。方法（３）では、２つの不斉鏡像異性体のラセミ混合物がキラル固定相を用いるクロマトグラフィーにより分離される。適切なキラル固定相は、たとえば多糖類、特にセルロース又はアミロース誘導体である。市販の多糖ベースのキラル固定相はＣｈｉｒａｌＣｅｌ（商標）ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪ及びＯＫ、ならびにＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＤ、ＡＳ、０Ｐ（＋）及び０Ｔ（＋）である。それらの多糖キラル固定相と組み合わせて用いるのに適切な溶離剤又は移動相は、ヘキサンなどをアルコール類、たとえばエタノール、イソプロパノール等で改質したものである(“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990)“Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as a chiral stationary phase”, J. of Chromatogr. 513:375-378)。
【０１６３】
用語シス及びトランスは本明細書中でChemical Abstracts命名法に従って用いられ、環部分上の置換基の位置についての表記を含む。式（１）の化合物の立体化学的絶対配置は、周知の方法、たとえばＸ線回折法を用いて当業者が容易に判定できる。
【０１６４】
本発明化合物と一般的な担体及び賦形剤を配合することができ、それらは標準法に従って選択できるであろう。錠剤は賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有するであろう。水性配合物は無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を意図する場合は一般に等張であろう。配合物は、賦形剤、たとえば“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)に記載されたもの等を含有してもよく、アスコルビン酸及び他の抗酸化剤、キレート化剤、たとえばＥＤＴＡ、炭水化物、たとえばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等を含有する。
【０１６５】
次いで、本明細書中で用いる用語“医薬的に許容される担体”は、たとえば前記組成物を溶解、分散もしくは拡散させることによって処置すべき部位への有効成分の適用もしくは分散を容易にするために、及び／又は有効成分の有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送もしくは取扱いを容易にするために、有効成分と配合するいずれかの材料又は物質を意味する。医薬的に許容される担体は、固体もしくは液体、又は圧縮されて液体を形成した気体であってもよい；即ち本発明の組成物は、適切には濃縮物、乳剤、液剤、顆粒剤、散粉剤、スプレー剤、エアゾール剤、懸濁液剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、ペレット剤又は散剤として使用できる。
【０１６６】
前記の医薬組成物及びそれらの配合物中に使用するための適切な医薬用担体は当業者に周知であり、それらの選択に対して本発明の範囲内で特別な制限はない。それらはまた、添加剤、たとえば湿潤剤、分散剤、展着剤、接着剤、乳化剤、溶剤、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤（たとえば、フェノール類、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張化剤（たとえば、糖類又は塩化ナトリウム）等を含有してもよい；ただし、それらは医薬業務と調和する限りにおいてであり、即ち、哺乳動物に対して永久的損傷を生じない担体及び添加剤である。本発明の医薬組成物は、いずれか既知の方法で、たとえば有効成分を選択した担体材料と１工程法又は多工程法で均一に混合、コーティング、及び／又は粉砕することにより調製することができ、適切な場合には、他の添加剤、たとえば界面活性剤を、通常は約１〜１０ｇｍの直径を有するマイクロスフェアの形態でそれらを得るために、即ち有効成分を制御放出又は持続放出するマイクロカプセルを製造するために、マイクロ化により調製することもできる。
【０１６７】
本発明の医薬組成物中に使用するのに適切な界面活性剤（エマルジェント又は乳化剤としても知られる）は、良好な乳化、分散及び／又は湿潤特性を有する非イオン性、陽イオン性及び／又は陰イオン性物質である。適切な陰イオン界面活性剤には、水溶性せっけん及び水溶性合成界面活性剤の両方が含まれる。適切なせっけんは、高級脂肪酸（Ｃ１０−Ｃ２２）のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、未置換又は置換アンモニウム塩、たとえばオレイン酸もしくはステアリン酸の、又はヤシ油もしくは獣脂から得られる天然脂肪酸混合物の、ナトリウム塩又はカリウム塩である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウム塩又はカルシウム塩；脂肪スルホネート及びスルフェート；スルホン化ベンゾイミダゾール誘導体及びアルキルアリールスルホネートが含まれる。脂肪スルホネート及びスルフェートは、通常はアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、未置換アンモニウム塩、又は８から２２個までの炭素原子を有するアルキルもしくはアシル基で置換されたアンモニウム塩、たとえばリグノスルホン酸もしくはドデシルスルホン酸のナトリウム塩もしくはカルシウム塩、又は天然脂肪酸から得られる脂肪アルコールスルフェートの混合物、硫酸エステルもしくはスルホン酸エステルのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩（たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム）、及び脂肪アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸の形態である。適切なスルホン化ベンゾイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２個の炭素原子を含む。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸又はジブチル−ナフタレンスルホン酸又はナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム塩、カルシウム塩又はアルコールアミン塩である。同様に適切なものは、対応するホスフェート、たとえばリン酸エステルの塩類、及びｐ−ノニルフェノールとエチレン及び／又はプロピレンオキシドの付加物、又はリン脂質である。この目的に適切なリン脂質は、セファリン又はレシチンタイプの天然（動物又は植物の細胞に由来するもの）又は合成リン脂質、たとえばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル−コリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリン、及びそれらの混合物である。
【０１６８】
適切な非イオン界面活性剤には、分子中に少なくとも１２個の炭素原子を含むアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミン又はアミドのポリエトキシル化及びポリプロポキシル化誘導体、アルキルアレンスルホネート及びジアルキルスルホスクシネート、たとえば脂肪族及び脂環式アルコール、飽和及び不飽和脂肪酸ならびにアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体が含まれ、これらの誘導体は好ましくは３〜１０のグリコールエーテル基、ならびに（脂肪族）炭化水素部分に８〜２０個の炭素原子及びアルキルフェノールのアルキル部分に６〜１８個の炭素原子を含む。さらに、適切な非イオン界面活性剤は、ポリエチレンオキシドとポリプロピレングリコールの水溶性付加物、エチレンジアミノポリプロピレングリコール（アルキル鎖中に１〜１０個の炭素原子を含む）であり、これらの付加物は２０〜２５０のエチレングリコールエーテル基及び／又は１０〜１００のプロピレングリコールエーテル基を含む。そのような化合物は、通常はプロピレングリコール単位当たり１〜５のエチレングリコール単位を含む。非イオン界面活性剤の例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコール及びオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。下記のものの脂肪酸エステルも適切な非イオン界面活性剤である：ポリエチレンソルビタン（たとえば、ポリエチレンソルビタントリオレエート）、グリセロール、ソルビタン、ショ糖及びペンタエリトリトール。
【０１６９】
適切な陽イオン界面活性剤には、第四級アンモニウム塩、特にハロゲン化物であって、ハロ、フェニル、置換フェニル又はヒドロキシで置換されていてもよい４つの炭化水素基をもつもの；たとえば、Ｎ−置換基として少なくとも１つのＣ８Ｃ２２アルキル基（たとえば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）を含み、さらに他の置換基として未置換又はハロゲン化された低級アルキル、ベンジル及び／又はヒドロキシ−低級アルキル基を含む第四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１７０】
この目的に適切な界面活性剤のより詳細な記載は、たとえば“McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual” (MC Publishing Crop., Ridgewood, New Jersey, 1981), “Tensid-Taschenbucw', 2 d ed. (Hanser Verlag, Vienna, 1981)、及び”Encyclopaedia of Surfactants, (Chemical Publishing Co., New York, 1981)中に見出すことができる。
【０１７１】
本発明の化合物及びそれらの生理的に許容される塩類（以下、有効成分と総称する）は、処置すべき状態に適切ないずれかの経路で投与でき、適切な経路には経口、直腸、鼻、局所（眼内、口内及び舌下を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下及び硬膜外を含む）が含まれる。好ましい投与経路は、たとえばレシピエントの状態に応じて異なる可能性がある。
【０１７２】
有効成分を単独で投与することができるが、それらを医薬配合物として提供することが好ましい。本発明の配合物は、動物用及びヒト用の両方とも、前記の少なくとも１つの有効成分を、それに対する１以上の医薬的に許容される担体、及び任意選択的に他の療法用成分と一緒に含む。担体（単数又は複数）は、配合物の他の成分と適合性であり、かつそれの賦形剤に対して有害でないという意味で“許容される”ことが最適である。配合物には、経口、直腸、鼻、局所（口内及び舌下を含む）、膣、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、クモ膜下及び硬膜外を含む）投与に適切なものが含まれる。配合物は単位剤形で提供することが好都合な場合があり、調剤技術分野で周知であるいずれかの方法により調製できる。そのような方法は、有効成分を、１以上の補助成分を構成する担体と混和する工程を含む。一般に配合物は、有効成分を液体担体もしくは微細な固体担体又は両者と均一かつ密に混和し、次いで必要ならば生成物を造形することにより調製される。
【０１７３】
経口投与に適切な本発明の配合物を、個別の単位、たとえばそれぞれ前決定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁液剤として；又は水中油型乳剤もしくは油中水型乳剤として提供することができる。有効成分をボーラス剤、舐剤又はペースト剤として提供することもできる。
【０１７４】
錠剤は、任意選択的に１以上の補助成分と共に、圧縮又は成形することにより製造できる。圧縮錠剤は、適切な装置内で、粉末又は顆粒のようにさらさらした形態の有効成分を、任意選択的に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、適切な装置内で、不活性希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造できる。錠剤にコーティング又は割線を施してもよく、内部の有効成分を徐放又は制御放出するように配合することもできる。眼又は他の外組織、たとえば口及び皮膚の感染症については、配合物を、たとえば０．０７５〜２０％  ｗ／ｗ（０．１％〜２０％の範囲の有効成分（単数又は複数）を、０．１％  ｗ／ｗの増分、たとえば０．６％  ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗ等で含有する）、好ましくは０．２〜１５％  ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％  ｗ／ｗの量の有効成分（単数又は複数）を含有する局所用の軟膏剤又はクリーム剤としても適用してもよい。軟膏剤中に配合する場合、有効成分をパラフィン系又は水混和性のいずれかの軟膏基剤と共に使用できる。あるいは、有効成分をクリーム剤中に水中油型クリーム基剤と共に配合することができる。所望により、クリーム基剤の水相は、たとえば少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール、即ち、２以上のヒドロキシル基を有するアルコール、たとえばプロピレングリコール、ブタン  １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにその混合物を含有することができる。局所用配合物は、望ましくは皮膚その他の患部への有効成分の吸収又は透過を増強する化合物を含有することができる。そのような皮膚透過増強剤の例には、ジメチルスルホキシド及び関連の類似体が含まれる。
【０１７５】
本発明の乳剤の油相は既知の成分から既知の方法で構成することができる。この相は乳化剤（あるいはエマルジェントとして知られる）のみを含んでもよいが、望ましくはそれは少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪もしくは油との、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有してもよい。油と脂肪の両方を含有することも好ましい。全体として、乳化剤（単数又は複数）は、安定剤（単数又は複数）と共に又は安定剤なしで、いわゆる乳化性ワックスを構成し、このワックスは油及び脂肪と一緒にいわゆる乳化性軟膏基剤を構成し、これがクリーム配合物の油性分散相を形成する。
【０１７６】
適切な油又は脂肪の選択は、希望する審美性の達成に基づく；医薬乳剤配合物中に用いられる可能性のある大部分の油中における有効化合物の溶解度はきわめて低いからである。たとえば、クリーム剤は、チューブその他の容器からの漏出を避けるのに適切な粘稠度を備えた、場合によっては油っぽくなく非着色性で洗い落すことができる製品でなければならない。直鎖又は分岐鎖の一塩基性又は二塩基性エステル、たとえばジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ油脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドを使用でき、最後の３つが好ましいエステルである。要求される特性に応じて、これらを単独で、又は組み合わせて使用できる。あるいは、高融点脂質、たとえば白色ワセリン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油を使用できる。
【０１７７】
眼への局所適用に適切な配合物には、有効成分を適切な担体、特に有効成分に対する水性溶剤に溶解又は懸濁した点眼剤も含まれる。有効成分は、そのような配合物中に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在してもよい。口内への局所投与に適切な配合物には、着香した基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に有効成分を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【０１７８】
直腸投与用の配合物は、適切な基剤、たとえばカカオ脂又はサリチレートを含む坐剤として提供できる。担体が固体である鼻内投与に適切な配合物には、たとえば２０〜５００ミクロンの粒度（２０〜５００ミクロンの範囲の、５ミクロンの増分、たとえば３０ミクロン、３５ミクロン等の粒度を含む）を有する粗い粉末が含まれ、これを鼻吸入を行なう様式で、即ち鼻に接近して保持した粉末の容器から鼻腔路を通して急速に吸入することにより投与する。たとえば鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に適切な、担体が液体である配合物には、有効成分の水性又は油性溶液が含まれる。エアゾール投与に適切な配合物は常法に従って調製でき、他の療法薬と共に送達することができる。
【０１７９】
膣投与に適切な配合物は、有効成分のほかに適切であることが当該技術分野で知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤又はスプレー配合物として提供できる。
【０１８０】
非経口投与に適切な配合物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び配合物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい、水性及び非水性の無菌注射液剤；ならびに懸濁化剤及び増粘剤を含有してもよい、水性及び非水性の無菌懸濁液剤が含まれる。配合物は、単回量又は多数回量の容器、たとえば密封したアンプル及びバイアルに入れて提供でき、凍結乾燥（freeze-dried、lyophilized）状態で貯蔵でき、これは使用直前に無菌液体担体、たとえば注射用水を添加するだけでよい。即時調合型の注射用液剤及び懸濁液剤は、前記種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製できる。
【０１８１】
好ましい単位量配合物は、本明細書中で前記に示したように、日用量もしくは単位分割日用量又はその適宜な画分の有効成分を含有するものである。
具体的に前記に述べた成分のほかに、本発明の配合物は該当するタイプの配合物に関係する技術分野で一般的な他の作用剤を含有してもよく、たとえば経口投与に適切なものは着香剤を含有してもよいことを理解すべきである。
【０１８２】
本発明の化合物を用いて、有効成分として１以上の本発明化合物を含有する制御放出医薬配合物（“制御放出配合物”）を提供することができ、この場合、より低い頻度で投薬できるように、又は特定の本発明化合物の薬物動態もしくは毒性プロフィールを改善するように、有効成分の放出を制御及び調節することができる。経口投与に適合させた制御放出配合物であって個別の単位が１以上の本発明化合物を含むものを、常法に従って調製できる。
【０１８３】
組成物中の有効成分の作用持続時間を制御するために、追加成分を含有させてもよい。たとえば、適切なポリマー担体、たとえばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等の選択により、制御放出組成物を得ることができる。薬物放出速度及び作用持続時間は、ポリマー物質、たとえばヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル及び他の前記ポリマーの粒子、たとえばマイクロカプセル内に、有効成分を取り込ませることによっても制御できる。そのような方法には、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセル等のようなコロイド薬物送達システムが含まれる。投与経路に応じて、医薬組成物は保護コーティングを必要とする場合がある。注射用として適切な剤形には、無菌水性液剤又は懸濁液剤、及びそれを即時調製するための無菌散剤が含まれる。したがって、この目的のための代表的な担体には、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、及びその混合物が含まれる。
【０１８４】
幾つかの有効成分を組み合わせて使用する場合、処置すべき哺乳動物においてそれらが必ずしも直接的に同時に併用療法効果をもたらすわけではないという事実からみて、対応する組成物は、２成分を個別にではあるが近接した貯蔵容器又は区画内に収容した医療用のキット又はパッケージの形であってもよい。この概念では、したがって有効成分それぞれを他方の成分のものと異なる投与経路に適切な方法で配合することができ、たとえばそれらのうち一方は経口用又は非経口用の配合物の形であり、これに対し他方は静脈内注射用のアンプル剤又はエアゾール剤であってもよい。
【０１８５】
本発明の他の態様は、種々の前駆物質又は“プロドラッグ”形態の本発明化合物に関する。本発明化合物を、それ自体は有意に生物活性ではないが、動物に送達した際に動物の身体の正常な機能、特に胃又は血清中に存在する酵素により触媒される化学反応を受ける化学種の形態で配合するのが望ましい場合がある；この化学反応は、本発明において定める化合物を放出する作用をもつ。したがって用語“プロドラッグ”は、インビボで変換されて有効な医薬成分になるこれらの種に関する。
【０１８６】
本発明のプロドラッグは配合に適切ないずれかの形態をもつことができ、たとえばエステルは限定ではない一般的なプロドラッグ形態である。しかし、本発明の場合、プロドラッグは、必ずしも標的部位に存在するある酵素の作用により共有結合が開裂する形態で存在する必要はない。たとえば、Ｃ−Ｃ共有結合はその標的部位で１以上の酵素によって選択的に開裂される可能性があり、したがって、容易に加水分解する前駆物質、特にエステル、アミド等以外の形態のプロドラッグも使用できる。プロドラッグ中の有効医薬成分の相手は、種々の構造、たとえばアミノ酸又はペプチド構造、アルキル鎖、糖部分、及び当該技術分野で既知の他の構造をもつことができる。
【０１８７】
本発明の目的について、用語“療法用として適切なプロドラッグ”は、本明細書中で、“単一又は多数のいずれの生物変換によるものであっても、そのプロドラッグを投与した動物、哺乳動物又はヒトの組織と接触した際に、インビボで療法活性形態に変換され、かつ過度の毒性、刺激又はアレルギー反応がなく、かつ意図する療法結果を達成するように修飾された化合物”と定義される。
【０１８８】
より詳細には、本明細書中で用いる用語“プロドラッグ”は、たとえば構造式（Ｉ）により表わされる化合物の不活性又は有意に低い活性の誘導体であって、その化合物の薬理活性形態を放出するために体内で自然変換又は酵素変換を受けるものに関する。包括的な総説については、Rautio J. et al. (“Prodrugs: design and clinical applications” Nature Reviews Drug Discovery, 2008, doi: 10.1038/nrd2468)が参照される。
【０１８９】
本発明の化合物は当業者に周知の一連の化学反応を用いて製造でき、これらは全体としてそれらの化合物を製造するための以下に例示する方法を構成する。以下に記載する方法は例示としてのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
【０１９０】
本発明の化合物は、下記の一般法に従って製造できる。
スキーム１：
【０１９１】
【化２１】
2013501034.tif 000022
スキーム１：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０１９２】
中間体ＩＩ（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法又は後記の実施例に述べる方法により合成される）においてＲ及びＲ’が独立してエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）であるものと、チオ尿素ＩＩＩを、強塩基（たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＫＯＨ等）の存在下に、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール等）中で、又は極性非プロトン溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等）中で、６０℃から１００℃まで上昇する温度において縮合させると、式ＩＶの目的中間体が得られる。より詳細な合成法は、下記の参考文献中に見出すことができる(Journal fuer Praktische Chemie, 2000, 342(5), 504-507)。式ＩＶの中間体を次いで、水性酸性媒体中での処理（最も好ましくはクロロ酢酸を使用）によって高温（最も好ましくは１００℃）で式Ｖの中間体に変換する。式Ｖの中間体を、当業者に既知の標準法により、Ｒがエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）である式ＶＩの中間体に変換する。中間体ＶＩを、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式ＶＩＩの中間体に変換し、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。中間体ＶＩＩを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によって適切なＲ１前駆物質とカップリングさせると式ＶＩＩＩの中間体が得られ、これを適切なＲ５前駆物質を用いて当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式Ｘの中間体に変換することができる。中間体Ｘを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によりアルキル化すると式Ｘｌの化合物が得られ、これを加水分解して式Ｉの目的化合物にする。あるいは、中間体ＶＩＩＩを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によりアルキル化すると、式ＩＸの中間体が得られる。中間体ＩＸを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる標準法によって適切なＲ５前駆物質と縮合させると、同様に一般式Ｘｌの化合物が得られる。
【０１９３】
あるいは、一般式Ｉの化合物は下記のスキーム２に概説するように製造することもできる。
スキーム２：
【０１９４】
【化２２】
2013501034.tif 000023
スキーム２：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０１９５】
式ＸＩＩの中間体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）においてＲ’がエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）であるものと、式ＸＩＩＩの中間体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）においてＲがエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）であるものとを縮合させると、式ＸＩＶの中間体が得られ、これとチオ尿素ＩＩＩを、強塩基（たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＫＯＨ等）の存在下に、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール等）中で、又は極性非プロトン溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等）中で、６０℃から１００℃まで上昇する温度において縮合させると、式ＸＶの目的中間体が得られる。式ＸＶの中間体を次いで、水性酸性媒体中での処理（最も好ましくはクロロ酢酸を使用）によって高温（最も好ましくは１００℃）で式ＸＶＩの中間体に変換する。式ＸＶＩの中間体を、当業者に既知の標準法により、Ｒがエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）である式ＸＶＩＩの中間体に変換する。中間体ＸＶＩＩを、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式ＸＶＩＩＩの中間体に変換し、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。中間体ＸＶＩＩＩを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によって適切なＲ１前駆物質とカップリングさせると式ＩＸの中間体が得られ、これを前記に従って最終的に化合物ＸＩ及びＩに変換することができる（スキーム１）。
【０１９６】
あるいは、一般式Ｉの化合物は下記のスキーム３に概説するように製造することもできる。
スキーム３：
【０１９７】
【化２３】
2013501034.tif 000024
スキーム３：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０１９８】
式ＸＩＶの中間体においてＲ及びＲ’が独立してエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）であるものと、式ＸＩＸの中間体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）を、強塩基（たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＫＯＨ等）の存在下に、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール等）中で、又は極性非プロトン溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等）中で、６０℃から１００℃まで上昇する温度において縮合させると、式ＸＸの中間体が得られ、これを当業者に既知の標準法によりＲがエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）である式ＸＸＩの中間体に変換する。中間体ＸＸＩを、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式ＸＸＩＩの中間体に変換し、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。中間体ＸＸＩＩを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によって適切なＲ１前駆物質とカップリングさせると式ＸＩの中間体が得られ、これを加水分解して前記の式Ｉの化合物にすることができる（スキーム１）。
【０１９９】
スキーム４：
【０２００】
【化２４】
2013501034.tif 000025
スキーム４：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０２０１】
式ＩＩの中間体においてＲ及びＲ’が独立してエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）であるものと、式ＸＩＸの中間体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）を、強塩基（たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ＫＯＨ等）の存在下に、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール等）中で、又は極性非プロトン溶媒（たとえば、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰ等）中で、６０℃から１００℃まで上昇する温度において縮合させると、式ＸＸＩＩＩの中間体が得られ、これを当業者に既知の標準法によりＲがエステル保護基（たとえば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル等）である式ＸＸＩＶの中間体に変換する。中間体ＸＸＩＶを、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式ＸＸＶの中間体に変換し、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。中間体ＸＸＶを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によって適切なＲ１前駆物質とカップリングさせると式Ｘの中間体が得られ、これを最終的に前記に従って化合物ＸＩ及びＩに変換することができる（スキーム１）。あるいは、中間体ＸＸＶを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法によりアルキル化すると式ＸＸＩＩの化合物が得られ、これを最終的に前記に従って化合物ＸＩ及びＩに変換することができる（スキーム３）。
【０２０２】
スキーム５：
【０２０３】
【化２５】
2013501034.tif 000026
スキーム５：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０２０４】
第１工程では、式ＸＩＩの誘導体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により製造される）においてＲ’がエステル保護基（たとえば、メチル、エチル等）であるものと、式ＸＸＶＩのアルデヒド（又は保護されたアルデヒド、たとえばアセタール）及び尿素を、金属由来の塩（たとえば、三フッ化ホウ素、塩化鉄、塩化バリウム、塩化銅、硝酸銅等）及び酸（たとえば、酢酸、乳酸、ルイス酸等）の存在下に、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール、酢酸、水等）中で、又は極性非プロトン溶媒（たとえば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド等）中で、６０℃から１３０℃まで上昇する温度において反応させて、予想した式ＸＸＶＩＩの２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボキシエステル誘導体を得ることができる。より詳細な情報は、下記の参考文献中に見出すことができる(Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements (2010), 185(2), 325-329、又はSynthesis (2004), (8), 1239-1242)。式ＸＸＶＩＩの中間体を、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により酸化して、式ＸＸＶＩＩＩの中間体にする。一般式ＸＸＸの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩの中間体を、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる一般的なペプチドカップリング法によって適切なＲ５前駆物質と反応させることにより得ることができる。あるいは、中間体ＸＸＶＩＩＩを、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により中間体ＸＸＩＸに変換することができ、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。ＬＧが塩素原子である場合は当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる置換反応を用いてこの原子をより反応性のハロゲン原子（臭素又はヨウ素）と交換できることは、当業者に既知である。中間体ＸＸＩＸと適切なＲ５前駆物質を当業者に既知の方法（アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング等）によりカップリングさせると、式ＸＸＸの中間体が得られる。式ＸＸＸの中間体を、次いで、標準的な還元剤（ＬｉＡｌＨ４、最も好ましくはＤＩＢＡＬ）を用いて極性非プロトン溶媒（たとえば、ＴＨＦ、ジクロロメタン等）中で−７８℃から０℃までの範囲の温度（最も好ましくは−７８℃）においてエステル官能基を還元することにより、式ＸＸＸＩの中間体に変換することができる。式ＸＸＸＩの中間体を、次いで、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により酸化して、式ＸＸＸＩＩの中間体にする。中間体ＸＸＸＩＩにヨウ化亜鉛の存在下でシアン化トリメチルシリルを付加すると式ＸＸＸＩＩＩの中間体が得られ、これを直ちに酸性条件下で加水分解して式ＸＸＸＩＶの中間体を得る。一般式ＸＸＸＶの中間体は、式ＸＸＸＩＶの中間体と適切なＲ２ａＬＧ及び／又はＲ２ｂＬＧを、強塩基（たとえば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵ等）の存在下に極性非プロトン溶媒（たとえば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等）中で、−７８℃から８０℃まで上昇する温度（最も好ましくは−７８℃）において反応させることにより得ることができる。あるいは、一般式ＸＸＸＶの化合物は、酸性条件下でアルケン（たとえば、エチレン、イソプレン等）又はアルケン前���物質（たとえば、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等）を反応させることにより得ることもできる。他の態様において、中間体ＸＸＸＩＶのヒドロキシル官能基を、当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法に従って、スルホネート（たとえば、メシレート、トシレート等）又はハロゲン原子（たとえば、塩素、臭素、ヨウ素）より選択される脱離基に変換することもできる。この脱離基を、次いで、Ｒ２ａ及び／又はＲ２ｂの適切な前駆物質を用いて当業者に既知である反応に従い求核置換させて、式ＸＸＸＶの目的化合物を得ることができる。あるいは、中間体ＸＸＸＩＶのヒドロキシル官能基を、当業者の既知の標準的な酸化反応に従ってケト（Ｃ＝Ｏ）官能基に変換することもできる。このケト官能基に、次いで還元アミノ化条件を施して、式ＸＸＸＶの目的化合物を得ることができる。さらに、Ｒ２ａ及び／又はＲ２ｂの適切な前駆物質を用いて当業者に既知である反応に従いこのケト官能基を求核攻撃して、式ＸＸＸＶの目的化合物を得ることができる。標準的な加水分解条件を用いて、化合物ＸＸＸＶを式Ｉの目的化合物に変換することができる。
【０２０５】
スキーム６：
【０２０６】
【化２６】
2013501034.tif 000027
スキーム６：Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＬＧはすべて、本発明の化合物ならびにその態様及び式について記載したものである。
【０２０７】
第１工程では、式ＸＸＸＶＩの誘導体（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）においてＲ及びＲ’がエステル保護基（たとえば、メチル、エチル等）であるものと、式ＸＩＸのアミジン及び強塩基（たとえば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）を、極性プロトン溶媒（たとえば、メタノール、エタノール等）中で６０℃から１００℃まで上昇する温度において反応させて、予想した式ＸＸＸＶＩＩのピリミジン誘導体を得ることができ、これを当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により式ＸＸＸＶＩＩＩの中間体に変換することができる。一般式ＸＸＸＶＩＩＩの中間体を当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる方法により中間体ＸＸＸＩＸに変換することができ、ここでＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。ＬＧが塩素原子である場合は当業者に既知であるか又は後記の実施例に述べる置換反応を用いてこの原子をより反応性のハロゲン原子（臭素又はヨウ素）と交換できることは、当業者に既知である。中間体ＸＸＩＸと適切なＲ１前駆物質を当業者に既知の方法（アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング等）によりカップリングさせると式ＸＬの化合物が得られ、これを標準的な加水分解条件を用いて式ＸＬＩＶの目的化合物に変換することができる。あるいは、中間体ＸＬと適切なＲ４前駆物質を当業者に既知の方法（アミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング等）によりカップリングさせると式ＸＬＩの化合物が得られ、これを標準的な加水分解条件を用いて式Ｉの目的化合物に変換することができる。他の方法では、式ＸＬの中間体を酸性条件下で加水分解し、直ちに適切なＲ６ＬＧ誘導体と、強塩基（たとえば、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳ、ＤＢＵ等）の存在下に極性非プロトン溶媒（たとえば、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等）中で、−７８℃から８０℃まで上昇する温度において反応させることができる。一般式ＸＬＩＩの化合物を、標準的な加水分解条件を用いて式ＸＬＩＩＩの目的化合物に変換することができる。
【０２０８】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ又は−ＣＯＯＲとは異なる本発明化合物を合成するためには、スキーム１、２、３及び４に提示したものと同じ方法を使用でき、その際、式ＩＩの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）ＣＨ２Ｒ３で置き換え、式ＸＩＶの化合物をＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＯ２Ｒ’）ＣＲ２ａＲ２ｂＲ３（市販されているか、あるいは当業者に既知の方法により合成される）で置き換える。
【実施例】
【０２０９】
以下の実施例は本発明を説明するために提示され、決して本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。パートＡには化合物（中間体及び最終化合物）の製造を示し、一方パートＢには本発明のピリミジン誘導体の（抗ウイルス）活性を記載する。
【０２１０】
表１Ａ：本発明の例示化合物の構造及びそれらの各コード
【０２１１】
【化２７】
2013501034.tif 000028
【０２１２】
【表１−１】
2013501034.tif 000029
【０２１３】
【表１−２】
2013501034.tif 000030
【０２１４】
【表１−３】
2013501034.tif 000031
【０２１５】
【表１−４】
2013501034.tif 000032
表１Ｂ：本発明の例示化合物の構造及びそれらの各コード
【０２１６】
【表２−１】
2013501034.tif 000033
【０２１７】
【表２−２】
2013501034.tif 000034
【０２１８】
【表２−３】
2013501034.tif 000035
【０２１９】
【表２−４】
2013501034.tif 000036
【０２２０】
【表２−５】
2013501034.tif 000037
【０２２１】
【表２−６】
2013501034.tif 000038
パートＡ
この実験パートに述べるすべての調製用ＨＰＬＣ精製を、下記のシステムで実施した：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５  Ｂｉｎａｒｙ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｍｏｄｕｌｅ、Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ＩＩＩ、及びＷａｔｅｒｓ  Ｄｕａｌ  Ｆｌｅｘ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ。分離は、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８，５μｍ，１９×１０ｍｍガードカラムを備えたＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８，１００×１９ｍｍ，５μｍカラムを用いて実施された。溶離を次表に記載した勾配で実施し、検出波長を２１０及び２５４ｎｍに固定した：
ＨＰＬＣ法１：
【０２２２】
【表３】
2013501034.tif 000039
溶媒Ａ：ギ酸、ＬＣ−ＭＳグレード、ｍｉｌｌｉＱ水中０．１％；
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード。
【０２２３】
ＨＰＬＣ法２：
【０２２４】
【表４】
2013501034.tif 000040
溶媒Ａ：ギ酸、ＬＣ−ＭＳグレード、ｍｉｌｌｉＱ水中０．１％；
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード。
【０２２５】
ＨＰＬＣ法３：
【０２２６】
【表５】
2013501034.tif 000041
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム、ＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．、ｍｉｌｌｉＱ水中１０ｍＭ、水酸化アンモニウムＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．でｐＨ１０に調整；
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード。
【０２２７】
ＨＰＬＣ法４：
【０２２８】
【表６】
2013501034.tif 000042
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム、ＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．、ｍｉｌｌｉＱ水中１０ｍＭ、水酸化アンモニウムＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．でｐＨ１０に調整；
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード。
【０２２９】
ＨＰＬＣ法５：
【０２３０】
【表７】
2013501034.tif 000043
溶媒Ａ：酢酸アンモニウム、ＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．、ｍｉｌｌｉＱ水中１０ｍＭ、水酸化アンモニウムＨＰＬＣ用ｐｕｒｉｓｓ  ｐ．ａ．でｐＨ１０に調整；
溶媒Ｂ：アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード。
【０２３１】
一般法Ａ  ２−（４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル誘導体の製造に関して
アミン（１．２０ｍｍｏｌ，５当量）を、２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（ＨＰＬＣ純度７９．５％，０．２３９ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン（０．１２ｍｏｌ／Ｌ）中における溶液に、マイクロ波バイアル内で添加した。バイアルをマイクロ波オーブン内において１００℃で１時間照射した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせてブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３２】
一般法Ｂ  ２−（４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル誘導体の加水分解に関して
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３７０ｍＬ；１．８５ｍｍｏｌ；１０当量）を、２−（４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１８５ｍｍｏｌ；１当量）及びメタノール（２ｍＬ；０．０９ｍｍｏｌ／ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１８時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、目的化合物を得た。
【０２３３】
一般法Ｃ
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）及びトリエチルアミン（５当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ／制限試薬ｍｍｏｌ）中における溶液に、密閉チューブ内でアミン（３当量）を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブン内において１００℃で１時間照射した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０２３４】
一般法Ｄ
１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０当量）を、メチル又はエチルエステル（１当量）のメタノール（１０ｍＬ／制限試薬ｍｍｏｌ）中における混合物に添加した。混合物を制限試薬が消失するまで密閉チューブ内において１００℃で加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、目的化合物を得た。
【０２３５】
一般法Ｅ
２−（４−クロロ−６−メチル−２−置換−ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）及びアリールボロン酸（１．５〜３当量）のＤＭＥ−水混合物（３：１）中における音波処理した溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１〜０．２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）を添加した。この溶液をマイクロ波照射下に１３０℃で、制限化合物が消失するまで撹拌した。混合物を塩化ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、予想生成物を得た。
【０２３６】
実施例１：２−（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸の製造
チオ尿素（４．００ｇ；５２．５ｍｍｏｌ）及びアセチルコハク酸ジメチル（９．４１ｇ；５０ｍｍｏｌ）を、室温でナトリウムメトキシド（２２．８７ｍｌ；１００ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍｌ）中における溶液に添加し、混合物を還流下で１８時間撹拌した。冷却後、沈殿を濾別し、塩酸溶液（１２Ｎ）に０℃で撹拌しながら添加した。白色沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、７．３ｇ（７３％）の表題化合物を白色粉末として得た。
【０２３７】
実施例２：２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸の製造
１０％クロロ酢酸水溶液（１５０ｍＬ；１５９ｍｍｏｌ）を、２−（６−メチル−４−オキソ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸（７．３ｇ；３６．５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を還流下で２４時間撹拌し、氷浴内で冷却した。生成した固体を濾過により採集し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５．１７ｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２３８】
実施例３：２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸（５．１７ｇ；２８，１ｍｍｏｌ）をメタノール（７０．２ｍＬ）に懸濁し、この撹拌混合物に塩化チオニル（４０．７ｍｌ；５６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を還流下で１２時間撹拌した。冷却後、白色沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、５．４ｇ（９７％）の表題化合物を白色固体として得た；
1H NMR (DMSO-ｄ6) δ 11.06 (1H, s); 10.81 (1H, s); 3.59 (3H, s); 3.30 (2H, s); 2.04 (3H, s)。
【０２３９】
実施例４：２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）酢酸メチル（５．４ｇ；２７．２ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（３８．２ｍＬ；４０９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルアニリン（４．８２ｍＬ；３８．１ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。混合物を還流下で（１１５℃）２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。氷を残留溶液に添加した。この懸濁液をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、５．８８ｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２４０】
実施例５：２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（４．４２ｇ；１８．８０ｍｍｏｌ）の脱ガスＤＭＥ（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中における懸濁液に、フェニルボロン酸（５．７３ｇ；４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ；１．７３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２．９６ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で３．５時間撹拌した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、３．４４ｇ（６５％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 277 (M+H)。
【０２４１】
実施例６：２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（２．５ｇ；９．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（１０．８４ｍＬ；１０．８４ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（１．７６５ｍＬ；１８．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、０．９８ｇ（２５％）の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
【０２４２】
実施例７：２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（４ｇ；１７．０２ｍｍｏｌ）の脱ガスＤＭＥ（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中における懸濁液に、ｐ−トリルボロン酸（４．６３ｇ；３４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ；１．７３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１１．７３ｍＬ；６８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を還流下で３．５時間撹拌した。次いで反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、３．８２ｇ（６１％）の表題化合物を白色固体として得た（純度：８０％）。ESI/APCI(+): 291 (M+H)。
【０２４３】
実施例８：２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（２．５ｇ；８．６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中における溶液を、−７８℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（９．４６ｍＬ；９．４６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（１．２６０ｍｌ；１２．９０ｍｍｏｌ）を滴加した。−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、１．１３１ｇ（３７％）の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 333 (M+H)。
【０２４４】
実施例９：２−アセチル−３−プロピルコハク酸ジメチルの製造
アセト酢酸エチル（６４ｍＬ；５０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下で、それの使用前に１２０℃で１２時間乾燥させた炭酸カリウム（６９．６ｇ；５０４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモ吉草酸エチル（８１．６ｍＬ；４８０ｍｍｏｌ）を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で２０時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（２４０ｍＬ）に注入し、２Ｎ  ＨＣｌの添加により中和した。生成物をジエチルエーテル（２×２４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の黄色の油を減圧下（１６０℃／６ｍｂａｒ）での蒸留により精製し、６１．８ｇの表題化合物を無色液体として得た（ＨＰＬＣ純度６０％）。ESI/APCI(+): 259 (M+H)。
【０２４５】
実施例１０：２−（４−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
塩酸ベンズアミジン（９．２ｇ；５０ｍｍｏｌ）のメタノール（４６ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％）（２３ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）及び２−アセチル−３−プロピルコハク酸ジメチル（６０％）（１９．２ｇ；５０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。反応混合物を１８時間、加熱還流し、冷却後、白色沈殿を濾過し、少量のメタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、低温の１２Ｎ塩酸溶液（２５ｍＬ）に慎重に添加した。懸濁液を０℃で１分間撹拌し、濾過し、少量のメタノールで洗浄した。沈殿を減圧下に五酸化リンで乾燥させると、１７．１６ｇの予想した２−（４−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸が白色粉末として得られ、これをさらに精製せずに使用した；
【０２４６】
【化２８】
2013501034.tif 000044
工程２：
２−（４−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸（１７．１６ｇ）を乾燥メタノール（１５０ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（８７ｍＬ；１２０ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌した反応混合物を１８時間、加熱還流した。冷却後、白色沈殿を濾別し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２５ｍＬ）に懸濁し、ヘプタン（５０ｍＬ）を添加した。白色沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。濾液を濃縮し、残留物を同じ操作でさらに１回沈殿させて、１２．１ｇ（８０％の全収率）の表題化合物を白色沈殿粉末として得た。ESI/APCI(+): 301 (M+H); ESI/APCI(-): 299 (M-H)。
【０２４７】
実施例１１：２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１ｇ；３．６１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのチューブに入れ、ジメチルアミン（７．２３ｍＬ；１４．４６ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中２Ｍ）を添加した。反応物をマイクロ波照射下に１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配で溶離して精製し、９００ｍｇ（８６％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２４８】
工程２：
２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（７５０ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（２．８９ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（０．３８５ｍＬ；３．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、６８０ｍｇ（７９％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２４９】
【化２９】
2013501034.tif 000045
実施例１２：２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（ジメチルアミノ）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中における溶液及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ；３ｍｍｏｌ）を密閉チューブに入れ、マイクロ波オーブン内において１００℃で１時間照射し、室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。生成物が沈殿するまで１Ｎ塩酸を滴加した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、６６ｍｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 314 (M+H)。
【０２５０】
実施例１３：２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
ＴＨＦ（４ｍｌ）を、２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１３５ｍｇ；０．４２３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４．４７ｍｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）を入れたアルゴンバージしたガラスチューブ（２０ｍＬ）に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、固体が溶解した後、臭化ベンジル亜鉛（１．６９４ｍｌ；０．８４７ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中０，５Ｍ）を滴加した。室温での撹拌を１５分間続け、続いて６０℃で８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止した。この懸濁液に飽和エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム溶液を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、１０１ｍｇ（６４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H)。
【０２５１】
実施例１４：２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−ベンジル−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（６７ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８９５ｍＬ；１．７８９ｍｍｏｌ）中における溶液を、室温で４０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、６Ｎ塩酸溶液で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター（ＰＳ１）上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して精製し、２５ｍｇ（３７％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０２５２】
実施例１５：（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（３０８ｍｇ；０．９６６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ベータ−スチリルボロン酸（４２９ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ；０．０９７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５９４ｍＬ；３．８６ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１００℃で３０分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、２１５ｍｇ（５４％）の表題化合物を無色の油として得た；
【０２５３】
【化３０】
2013501034.tif 000046
実施例１６：（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（７３ｍｇ；０．１８９ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９４４ｍＬ；１．８８９ｍｍｏｌ）中における溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、６Ｎ塩酸溶液で酸性にした。生成した懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター（ＰＳ１）上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して精製し、２９ｍｇ（４０％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 373 (M+H)。
【０２５４】
実施例１７：２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
（Ｅ）−２−（４−メチル−６−フェニル−２−スチリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（９１ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中における懸濁液に、１０％  Ｐｄ／Ｃを添加した。溶液を脱酸素し、窒素雰囲気を２回、逆充填した。次いで溶液を脱ガスし、水素ガスを逆充填し、室温で一夜反応させた。反応混合物をシリンジフィルターにより濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−３０％）の直線勾配を用いて精製すると９１ｍｇの表題化合物が得られ、これを直ちに次の工程に用いた。ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
【０２５５】
実施例１８：２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−フェネチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（９１ｍｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．５ｍＬ；３．０ｍｍｏｌ）中における溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター（ＰＳ１）上での濾過により乾燥させた。粗製物質をまずシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、次いでシリカゲル上での調製用薄層クロマトグラフィーによりジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離して精製し、２４ｍｇ（２６％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H). ESI/APCI(-): 373 (M-H)。
【０２５６】
実施例１９：２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（７３．６ｍｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６．２ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９３ｍＬ；１．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、８２ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
【０２５７】
実施例２０：２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（８２ｍｇ；０．２０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０７７ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０８μＬ；２．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を水で洗浄し、相分離フィルター（ＰＳ１）上での濾過により乾燥させた。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、６７ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 381 (M+H). ESI/APCI(-): 379 (M-H)。
【０２５８】
実施例２１：２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（２００ｍｇ；０．７２３ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２８６ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における混合物を密閉チューブに入れ、マイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、１５８ｍｇ（６３％）の２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチルを得た。ESI/APCI(+): 326 (M+H)。
【０２５９】
工程２：
２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ；０．４６１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（０．５０７ｍＬ；０．５０７ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（０．０６８ｍＬ；０．６９１ｍｍｏｌ）を滴加した。−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、４８ｍｇ（２８％）の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 368 (M+H)。
【０２６０】
実施例２２：２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（４８ｍｇ；０．１３１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．３０６ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１３１μＬ；１．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、次いで沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸を添加することにより混合物を酸性にした。固体を濾過により単離し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、３７ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２６１】
【化３１】
2013501034.tif 000047
実施例２３：２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（２００ｍｇ；０．７２３ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２６４ｍｇ；２．１６８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８４ｍｇ；０．０７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４４ｍＬ；２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、２１２ｍｇ（９１％）の２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチルを白色固体として得た。ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
【０２６２】
工程２：
２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（０．５１８ｍＬ；０．５１８ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（０．０６９ｍＬ；０．７０７ｍｍｏｌ）を滴加し、−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、９４ｍｇ（５４％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０２６３】
実施例２４：２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２，６−ジフェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（８０ｍｇ；０．２２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２２２μＬ；２．２１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、６２ｍｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 347 (M+H). ESI/APCI(-): 713 (2M-H+Na); 301 (M-CO2H)。
【０２６４】
実施例２５：２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、４−トリルボロン酸（１２３ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、８６ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
【０２６５】
実施例２６：２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２，６−ジ  ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（８６ｍｇ；０．２２１ｍｍｏｌ）のメタノール（２．２１４ｍｌ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２２１μｌ；２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一夜加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を６Ｎ塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を酢酸エチル及びヘプタンの混合物から沈殿させ、生成した固体をヘプタンで摩砕処理して、７３ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
【０２６６】
実施例２７：２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルシクロヘキサナミン（０．１５８ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中における混合物を密閉チューブに入れ、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、６１ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た。
【０２６７】
実施例２８：２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（６１ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１４９μＬ；１．４８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を６Ｎ塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。化合物を酢酸エチル及びヘプタンの混合物から沈殿させ、生成した固体をヘプタンで摩砕処理して、４０ｍｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 396 (M+H). ESI/APCI(-): 350 (M-CO2H); 394 (M-H)。
【０２６８】
実施例２９：２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（１１０ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の直線勾配を用いて精製し、１００ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
【０２６９】
実施例３０：２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−フェニル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（８０ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１３６ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２１４μＬ；２．１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を６Ｎ塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３１ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０２７０】
実施例３１：２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（１４１ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で４０分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、１００ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 409 (M+H)。
【０２７１】
実施例３２：２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（２−クロロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（２７ｍｇ；０．０６６ｍｍｏｌ）のメタノール（６６０μＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６６μＬ；０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、混合物を６Ｎ塩酸の添加によって酸性にした。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１９ｍｇ（７２％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
【０２７２】
実施例３３：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
２−（２−クロロ−４−メチル−６−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（２００ｍｇ；０．６８８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２７２ｍＬ；２．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中における混合物を密閉チューブに入れ、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、１８６ｍｇ（８７％）の２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルを得た。ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
【０２７３】
工程２：
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１６０ｍｇ；０．４７１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（０．５１９ｍＬ；０．５１９ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（０．０６９ｍＬ；０．７０７ｍｍｏｌ）を滴加し、−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、６３ｍｇ（３４％）の表題化合物を黄色の油として得た。ESI/APCI(+): 382 (M+H)。
【０２７４】
実施例３４：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（６３ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６５１ｍＬ）中における溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１６５μＬ；１．６５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、混合物を次いで沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸を添加することにより酸性にした。固体を濾過により単離し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、４７．６ｍｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０２７５】
【化３２】
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実施例３５：２−（４−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．５ｇ；２．１２７ｍｍｏｌ）の脱ガスＤＭＥ（７５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）の混合物中における懸濁液に、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．５８７ｇ；４．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２４６ｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．４６６ｍｌ；８．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３．５時間、加熱還流した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、１８９ｍｇ（２８％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 293 (M+H)。
【０２７６】
工程２：
２−（２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１８９ｍｇ；０．６４６ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（２３６ｍｇ；１．９３７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．６ｍｇ；０．０６５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（２．４０ｍＬ）及び水（０．８０ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９７ｍＬ，２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、１７２ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 335 (M+H)。
【０２７７】
工程３：
２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（１５０ｍｇ；０．４４９ｍｍｏｌ）、ブロモ（メトキシ）メタン（７３．３μＬ；０．８９７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６μＬ；０．６７３ｍｍｏｌ）を室温でフラスコに添加し、テトラヒドロフラン（４４９μＬ）に溶解し、１時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した。塩類を濾過により除去し、濾液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、８６ｍｇ（４９％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 378 (M+H)。
【０２７８】
工程４：
２−（４−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（７９ｍｇ；０．２０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中における溶液を、−１５℃に冷却した（アセトン／氷）。ＬＨＭＤＳ（０．２３０ｍＬ；０．２３０ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加し、混合物を−１５℃で１５分間撹拌し、続いてヨードプロパン（０．０３１ｍＬ；０．３１３ｍｍｏｌ）を滴加し、−１５℃で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−１０％）の直線勾配を用いて精製し、６５ｍｇ（７３％）の表題化合物を無色の油として得た。ESI/APCI(+): 421 (M+H)。
【０２７９】
実施例３６：２−（４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（６０ｍｇ；０．１４３ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ塩酸（１０μＬ；０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。脱保護が終了するまで混合物を６０℃で３時間加熱した（ＴＬＣによりモニターした）。混合物を過剰の１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、密閉チューブ内において８０℃で１８時間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液で酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、３７ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄色固体として得た。ESI/APCI(+): 363 (M+H). ESI/APCI(-): 723 (2M-H)。
【０２８０】
実施例３７：２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルを、一般法Ａに従ってモルホリン（０．１０７ｍＬ；１．２０ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１００ｇ；０．２３９ｍｍｏｌ）から出発してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−２５％）の勾配を用いて精製し、７４ｍｇ（８１％）の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
【０２８１】
実施例３８：２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸を、一般法Ｂに従って２−（４−メチル−２−モルホリノ−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（７１ｍｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）から出発して製造した。５８ｍｇ（８５％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 370 (M+H). ESI/APCI(-): 368 (M-H)。
【０２８２】
実施例３９：２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルを、一般法Ａに従って１−メチルピペラジン（０．１３２ｍＬ；１．１８ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９８ｇ；０．２３５ｍｍｏｌ）から出発してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（０−６％）の勾配を用いて精製し、６８ｍｇ（７４％）の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 397 (M+H)a). ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
【０２８３】
実施例４０：２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルを、一般法Ａに従ってピロリジン（０．１１１ｍＬ；１．３２ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１０ｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）から出発してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−２０％）の勾配を用いて精製し、９０ｍｇ（９３％）の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 368 (M+H), 390 (M+Na). ESI/APCI(-): 366 (M-H)。
【０２８４】
実施例４１：２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルを、一般法Ａに従ってアゼパン（０．１５２ｍＬ；１．３２ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１０ｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）から出発してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−１５％）の勾配を用いて精製し、９１ｍｇ（８７％）の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 396(M+H), 418 (M+Na). ESI/APCI(-): 394 (M-H)。
【０２８５】
実施例４２：２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸を、一般法Ｂに従って２−（２−（アゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（９０ｍｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）から出発して製造した。６４ｍｇ（７４％）の表題化合物を白色固体として得た。ESI/APCI(+): 382 (M+H). ESI/APCI(-): 380(M-H)。
【０２８６】
実施例４３：２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルを、一般法Ａに従って３，５−ジメチルピペリジン（０．１８３ｍＬ；１．３２ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１０ｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）から出発してテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−１５％）の勾配を用いて精製し、１００ｍｇ（９２％）の表題化合物を油として得た。ESI/APCI(+): 410 (M+H), 432 (M+Na). ESI/APCI(-): 408 (M-H)。
【０２８７】
実施例４４：２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４２ｇ；０．１０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中における溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１３１ｍＬ；０．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４８時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、２Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨを５に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下で乾燥させた。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法４）により精製し、０．０４３ｇ（５８％）の表題化合物を固体として得た；
ESI/APCI(+): 383 (M+H);
ESI/APCI(-): 381 (M-H), 337 (M-CO2)。
【０２８８】
実施例４５：２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９０ｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中における溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４９０ｍＬ；２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨを２〜３に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下でＰ２Ｏ５により乾燥させて、０．０５８ｇ（６７％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 354 (M+H)。
【０２８９】
実施例４６：２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９０ｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中における溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４８８ｍＬ；２．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１８時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨを２〜３に調整した。生成した沈殿を濾過により採集し、減圧下でＰ２Ｏ５により乾燥させて、０．０６７ｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
【０２９０】
実施例４７：２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１００ｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、塩酸Ｎ−イソブチルピペリジン−３−カルボキサミド（０．１９８ｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１１ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン（０．５％のトリエチルアミンを含む）中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１５０ｇ（定量的）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 481 (M+H) (M+Na)。
【０２９１】
実施例４８：２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（２−（３−（イソブチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５０ｇ；０．１９１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．６０ｍＬ）中における溶液に、５％水酸化ナトリウム溶液（４．６０ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４日間撹拌し、次いで５０℃で１８時間加熱した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、水層をジエチルエーテルで洗浄した（３回）。６Ｎ塩酸溶液の添加により水溶液のｐＨを２〜３に調整し、生成した沈殿を濾過により採集した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法４）により精製し、０．１０ｇ（１１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 467 (M+H);
ESI/APCI(-): 465 (M-H)。
【０２９２】
実施例４９：２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１００ｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（０．１０６ｍＬ；０．９０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２１１ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．４ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液中に希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０６７ｇ（５７％）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
【０２９３】
実施例５０：２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−メチル−２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６７ｇ；０．１６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４．１ｍＬ）中における溶液に、５％水酸化ナトリウム溶液（４．１ｍＬ，５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨを２〜３に調整した。生成した沈殿を濾過により採集した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法３）により精製し、０．００４ｇ（６％）の表題化合物を固体として得た；
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H)。
【０２９４】
実施例５１：２−（６−メチル−４−オキソ−２−チオ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ナトリウムメトキシド（９．１９ｇ；１７０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中における懸濁液に、チオ尿素（６．８０ｇ；８９．０８ｍｍｏｌ）及び２−アセチル−３−プロピルコハク酸ジエチル（純度約６６％；３３．３０ｇ；８５．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２１時間、加熱還流し（油浴８０℃）、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中で摩砕処理し、生成した沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁し、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｎ）（４０ｍＬ）で酸性にした。混合物を室温で３０分間撹拌し、沈殿を濾過により採集し、減圧下に５０℃で乾燥させると９．９５ｇの白色固体が得られ、これをそのまま次の工程に用いた。濾液を減圧下で濃縮して、４．５６ｇの表題化合物を油性残留物として得た（６７％の全収率）；
ESI/APCI(-): 241 (M-H)。
【０２９５】
実施例５２：２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−クロロ酢酸（８．８５ｇ；９３．６９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中における溶液を、２−（６−メチル−４−オキソ−２−チオ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸（４．５４ｇ；１８．７４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２０時間、加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで数回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮すると６．８２ｇの粗製油が得られ、これをさらに精製せずに次の工程に用いた；
ESI/APCI(+): 227 (M+H); 249 (M+Na);
ESI/APCI(-): 225(M-H)。
【０２９６】
実施例５３：２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸（４．２４ｇ；１８．７４ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液に、メタノール（７０ｍＬ）中の塩化チオニル（２７．２７ｍＬ；３７４．８４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４８時間還流し、次いで減圧下で濃縮して、３．４６ｇ（７７％）の表題化合物を油として得た；
ESI/APCI(+): 241 (M+H); 263 (M+Na);
ESI/APCI(-): 239 (M-H)。
【０２９７】
実施例５４：２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（６−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（３．３５ｇ；１３．９４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１９．５０ｍＬ；２０９．１５ｍｍｏｌ）中における溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２．４６ｍＬ；１９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１５℃で２時間加熱した。冷却後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去し、砕氷を残留物に添加した。混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．８４３ｇ（２２％）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 277 (M+H)。
【０２９８】
実施例５５：２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（２．５６ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン−水（３：１，６０ｍＬ）脱ガス混合物中における懸濁液に、ｐ−トリルボロン酸（１．５１ｇ；１０．７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．８４６ｇ；０．７３２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ；２８．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（３−２０％）の勾配を用いて精製し、０．９３５ｇ（２７％）の表題化合物を油として得た；
ESI/APCI(+): 333 (M+H)。
【０２９９】
実施例５６：２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、方法Ｃに従って２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１０８ｍＬ；０．８５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ；１．４３ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−３０％）の勾配を用いて精製し、０．０７２ｇ（５８％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 430 (M+H)。
【０３００】
実施例５７：２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、２−（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７２ｇ；０．１６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、０．０５０ｇ（７２％）の表題化合物を黄色固体として得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H);
ESI/APCI(-): 414 (M-H)。
【０３０１】
実施例５８：２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、方法Ｃに従って２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１，４−ジアゼパン（０．１７８ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ；１．４３ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−３０％）の勾配を用いて精製し、０．０８３ｇ（５４％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 487 (M+H)。
【０３０２】
実施例５９：２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、２−（２−（４−ベンジル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８３ｇ；０．１９５ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、０．０２０ｇ（２５％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 473 (M+H)。
【０３０３】
実施例６０：２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、方法Ｃに従って２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、３−イソプロピル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（０．１６７ｇ；０．８５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ；１．４３ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−３０％）の勾配を用いて精製し、０．０２６ｇ（１８％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 492 (M+H); 514 (M+Na)。
【０３０４】
実施例６１：２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、２−（２−（３−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０２６ｇ；０．０５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、０．０８４ｇ（３３％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 478 (M+H);
ESI/APCI(-): 476 (M-H)。
【０３０５】
実施例６２：２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、方法Ｃに従って２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９５ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、３−フェノキシピペリジン（０．１５２ｇ；０．８５６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２００ｍＬ；１．４３ｍｍｏｌ）からテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−３０％）の勾配を用いて精製し、０．０２６ｇ（３８％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 474 (M+H), 496 (M+Na)。
【０３０６】
実施例６３：２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、２−（４−メチル−２−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５０ｇ；０．０５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを２〜３に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法４）により精製し、０．０１３ｇ（２６％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 460 (M+H);
ESI/APCI(-): 458 (M-H)。
【０３０７】
実施例６４：２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０４ｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）、３−フェニルピペリジン（０．１５１ｇ；０．９３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を炭酸水素塩の飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−１５％）の勾配を用いて精製し、０．０４７ｇ（３３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 458 (M+H)。
【０３０８】
実施例６５：２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、２−（４−メチル−２−（３−フェニルピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４７ｇ；０．１０３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法４）により精製し、０．０１４ｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 444 (M+H);
ESI/APCI(-): 442 (M-H)。
【０３０９】
実施例６６：２−（２−［（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０４ｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン（０．１１９ｍＬ；０．９３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で５時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０５３ｇ（４２％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
【０３１０】
実施例６７：２−（２−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、２−（２−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５３ｇ；０．１１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法５）により精製し、０．００７ｇ（１４％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395(M-H)。
【０３１１】
実施例６８：２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０４ｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０．１９１ｇ；０．９３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１５−８０％）の勾配を用いて精製し、０．０４９ｇ（３４％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 501 (M+H)。
【０３１２】
実施例６９：２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、２−（２−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４９ｇ；０．０９７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。沈殿を濾過により採集し、調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法４）により精製し、０．０２４ｇ（５１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 487 (M+H);
ESI/APCI(-): 485 (M-H)。
【０３１３】
実施例７０：２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０４ｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）、１−エチル−１，４−ジアゼパン（０．１２０ｇ；０．９３７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２２０ｍＬ；１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中における混合物を、密閉チューブ内において１１０℃で５時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−３０％）の勾配を用いて精製し、０．０３０ｇ（２１％）の表題化合物を褐色の油として得た；
ESI/APCI(+): 425 (M+H)。
【０３１４】
実施例７１：２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、２−（２−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０３０ｇ；０．０７０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。水層を酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。粗製混合物を調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法５）により精製し、０．０１６ｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 411 (M+H);
ESI/APCI(-): 409 (M-H)。
【０３１５】
実施例７２：２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０４ｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２２ｍＬ；０．７８１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０４７ｍｇ；０．３１２ｍｍｏｌ）及びインドリン（０．０７４ｍＬ；０．６２５ｍｍｏｌ）の１−メチルピロリジン−２−オン（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）混合物中における溶液を、マイクロ波オーブン内において１６０℃で３０分間照射した。溶液を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０４０ｇ（３１％）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
【０３１６】
実施例７３：２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を、２−（２−（インドリン−１−イル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４０ｇ；０．０９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加により溶液のｐＨを３〜４に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させ、調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法５）により精製し、０．０１０ｇ（２５％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
【０３１７】
実施例７４：２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．９００ｇ；３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（６ｍＬ）中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（３ｍＬ）、ジメチルアニリン（０．３ｍＬ）を慎重に添加し、反応混合物を３時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を氷浴内で冷却させ、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．７０１ｇ（７３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 319 (M+H)。
【０３１８】
実施例７５：２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
ピペリジン（０．１９８ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に添加し、反応混合物をマイクロ波オーブン内において１００℃で３０分間照射した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０９４ｇ（５１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 368 (M+H)。
【０３１９】
実施例７６：２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−フェニル−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９４ｇ；０．２５６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２５６ｍＬ；２．５６ｍｍｏｌ）からメタノール（２．５ｍＬ）中で製造して、０．０５０ｇ（５６％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 354 (M+H);
ESI/APCI(-): 308 (M-CO2H)。
【０３２０】
実施例７７：２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
アゼパン（０．１１３ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７７ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に添加した。反応器を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０９２ｇ（９８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 382 (M+H)。
【０３２１】
実施例７８：２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（アゼパン−１−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８４ｇ；０．２２０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２２０ｍＬ；２．２ｍｍｏｌ）からメタノール（２．２ｍＬ）中で製造して、０．０５８ｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 368 (M+H);
ESI/APCI(-): 322 (M-CO2H)。
【０３２２】
実施例７９：２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
１−メチルピペラジン（０．１１１ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７７ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に添加し、反応器を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（６０−１００％）の勾配を用いて精製し、０．１２０ｇ（６３％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 383 (M+H)。
【０３２３】
実施例８０：２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１２０ｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．３１４ｍＬ；３．１４ｍｍｏｌ）からメタノール（３ｍＬ）中で製造して、０．０５５ｇ（４８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 369 (M+H);
ESI/APCI(-): 323 (M-CO2H)。
【０３２４】
実施例８１：２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルフェニルボロン酸（０．２２５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、１時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１３８ｇ（７１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
【０３２５】
実施例８２：２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８３ｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１４ｍＬ；２．１４ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０６６ｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
【０３２６】
実施例８３：２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及びナフタレン−２−イルボロン酸（０．２５８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１４７ｇ（７１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
【０３２７】
実施例８４：２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（ナフタレン−２−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９０ｇ；０．２１９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１９ｍＬ；２．１９ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０８０ｇ（９２％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 397 (M+H)。
【０３２８】
実施例８５：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．２４６ｇ；１．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１８４ｇ（９１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
【０３２９】
実施例８６：２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１００ｇ；０．２４８ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２４８ｍＬ；２．４８ｍｍｏｌ）からメタノール（２．５ｍＬ）中で製造して、０．０８９ｇ（９１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
【０３３０】
実施例８７：２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び２−（ベンゾフラン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．３６６ｇ；１．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１７１ｇ（８５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 401 (M+H)。
【０３３１】
実施例８８：２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１４ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２８５ｍＬ；２．８５ｍｍｏｌ）からメタノール（３ｍＬ）中で製造して、０．０９４ｇ（８１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 387 (M+H)。
【０３３２】
実施例８９：２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．３２１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１４２ｇ（６９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 414 (M+H)。
【０３３３】
実施例９０：２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０６ｇ；０．２５６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２５６ｍＬ；２．５６ｍｍｏｌ）からメタノール（２．５ｍＬ）中で製造して、０．０７９ｇ（７６％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
【０３３４】
実施例９１：２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．１９０ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７７ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に添加し、密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１９４ｇ（９３％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
【０３３５】
実施例９２：２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１０ｇ；０．２６５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２６５ｍＬ；２．６５ｍｍｏｌ）からメタノール（２．６ｍＬ）中で製造して、０．０７３ｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H)。
【０３３６】
実施例９３：２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
フェノール（０．１４１ｇ；１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．４８９ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中における溶液に添加し、密閉チューブ内において１００℃で１８時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１２９ｇ（５８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 377 (M+H)。
【０３３７】
実施例９４：２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−フェノキシ−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８２ｇ；０．２１８ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１８ｍＬ；２．１８ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０５６ｇ（６８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 363 (M+H);
ESI/APCI(-): 361 (M-H)。
【０３３８】
実施例９５：２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．２０１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１６１ｇ（８１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
【０３３９】
実施例９６：２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９８ｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２４５ｍＬ；２．４５ｍｍｏｌ）からメタノール（２．５ｍＬ）中で製造して、０．０４７ｇ（４８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 386 (M+H)。
【０３４０】
実施例９７：２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５８ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．２０１ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１６５ｇ（８３％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 400 (M+H);
ESI/APCI(-): 398 (M-H)。
【０３４１】
実施例９８：２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０８ｇ；０．２７０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２７０ｍＬ；２．７ｍｍｏｌ）からメタノール（２．７ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０５５ｇ（５２％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 386 (M+H);
ESI/APCI(-): 769 (2M-H)。
【０３４２】
実施例９９：２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イルボロン酸（０．０９７ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０９２ｇ（７５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 433 (M+H)。
【０３４３】
実施例１００：２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９２ｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２１３ｍＬ；２．１３ｍｍｏｌ）からメタノール（２．１ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０６３ｇ（７０％）の表題化合物を油として得た；
ESI/APCI(+): 419 (M+H);
ESI/APCI(-): 373 (M-CO2H); 835 (2M-H); 857 (2M-2H+Na)。
【０３４４】
実施例１０１：２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１３８ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０７５ｇ（６８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 432 (M+H)。
【０３４５】
実施例１０２：２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７５ｇ；０．１７４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１７４ｍＬ；１．７４ｍｍｏｌ）からメタノール（１．７ｍＬ）中で製造して、０．０５９ｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 418 (M+H)。
【０３４６】
実施例１０３：２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び２−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３１ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０４７ｇ（４２％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 417 (M+H)。
【０３４７】
実施例１０４：２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２  この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４７ｇ；０．１１３ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１１３ｍＬ；１．１３ｍｍｏｌ）からメタノール（１．１ｍＬ）中で製造して、０．０３７ｇ（７９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
【０３４８】
実施例１０５：２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び２−（クロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１３１ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０９４ｇ（８６％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 417 (M+H)。
【０３４９】
実施例１０６：２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（クロマン−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９４ｇ；０．２２６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２２６ｍＬ；２．２６ｍｍｏｌ）からメタノール（２．２ｍＬ）中で製造して、０．０７０ｇ（７４％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
【０３５０】
実施例１０７：２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１２９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０７６ｇ（６１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 414 (M+H)。
【０３５１】
実施例１０８：２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７６ｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８４ｍＬ；１．８３８ｍｍｏｌ）からメタノール（１．８ｍＬ）中で製造して、０．０５８ｇ（７５％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 400 (M+H)。
【０３５２】
実施例１０９：２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．１３１ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水混合物（２ｍＬ）中における懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉チューブ内において１００℃で３時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１６４ｇ（７５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 413 (M+H)。
【０３５３】
実施例１１０：２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１６４ｇ；０．３９７ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．３９７ｍＬ；３．９７ｍｍｏｌ）からメタノール（４ｍＬ）中で製造して、０．０８２ｇ（４９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 399 (M+H)。
【０３５４】
実施例１１１：２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（０．１３０ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０６４ｇ（５８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
【０３５５】
実施例１１２：２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（１−メチルインドリン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６４ｇ；０．１５４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５４ｍＬ；１．５４ｍｍｏｌ）からメタノール（１．５ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．０２９ｇ（４５％）の表題化合物を赤色の油として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H)。
【０３５６】
実施例１１３：２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０７７ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０６７ｇ（６７％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
【０３５７】
実施例１１４：２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６７ｇ；０．１７１ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１７１ｍＬ；１．７１ｍｍｏｌ）から、メタノール（１．７ｍＬ）中で製造して、０．０５６ｇ（８６％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
【０３５８】
実施例１１５：２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（０．３２５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−１００％）の勾配を用いて精製し、０．２７３ｇ（８５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 417 (M+H);
ESI/APCI(+): 415 (M-H)。
【０３５９】
実施例１１６：２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１８０ｇ；０．４３２ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．４３２ｍＬ；４．３２ｍｍｏｌ）から、メタノール（４．３ｍＬ）中で製造した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法２）により精製し、０．０２４ｇ（１３％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 403 (M+H);
ESI/APCI(-): 803 (2M-H)。
【０３６０】
実施例１１７：２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルボロン酸（０．０５８ｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２．５時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０５６ｇ（５１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
【０３６１】
実施例１１８：２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（４−クロロフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５６ｇ；０．１４２ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１４２ｍＬ；１．４２ｍｍｏｌ）からメタノール（１．４ｍＬ）中で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．０２６ｇ（４８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 381 (M+H);
ESI/APCI(-): 335 (M-CO2H)。
【０３６２】
実施例１１９：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンの製造
６−ブロモインドリン−２−オン（０．４２４ｇ；２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６８７ｇ；７．０ｍｍｏｌ）及びビス［ピナコラト］ジボラン（０．７６２ｇ；３．０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド［ジクロロメタンとの錯体］（０．１６９ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の勾配を用いて精製し、０．３９０ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
【０３６３】
【化３３】
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実施例１２０：２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び中間体１７  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（０．１３３ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の勾配を用いて精製し、０．０６６ｇ（５６％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
【０３６４】
実施例１２１：２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６６ｇ；０．１５９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５９ｍＬ；１．５９ｍｍｏｌ）からメタノール（１．５ｍＬ）中で製造した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法２）により精製し、０．００１２ｇ（２％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 356 (M-CO2H)。
【０３６５】
実施例１２２：２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルフェニルボロン酸（０．０８２ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０７４ｇ（７３％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 403 (M+H)。
【０３６６】
実施例１２３：２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７４ｇ；０．１８４ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１８４ｍＬ；１．８４ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０６０ｇ（８３％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 389 (M+H)。
【０３６７】
実施例１２４：２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．０９５ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０６１ｇ（５７％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 429 (M+H)。
【０３６８】
実施例１２５：２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−フェニル−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６１ｇ；０．１４２ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．０ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０５８ｇ（９８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 415 (M+H)。
【０３６９】
実施例１２６：２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．２３９ｇ；０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８７ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１７ｍＬ；３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．２１０ｇ；１．１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水混合物（２ｍＬ）中における懸濁液を、密閉したチューブ内で２．５時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１９０ｇ（６０％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 425 (M+H)。
【０３７０】
実施例１２７：２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ；２ｍｍｏｌ）を、２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６３ｇ；０．１４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中における混合物に添加した。混合物を密閉チューブ内において６０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、０．０４８ｇ（７７％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
【０３７１】
実施例１２８：２−（４−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１２５ｍｇ；０．２９４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中における冷却（−７８℃）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．３４０ｍＬ；０．３４０ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、混合物を室温にまで上昇させ、反応物を１６時間撹拌した。水の添加により反応を停止し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（０−１０％）の勾配を用いて精製し、そしてシリカゲル上での調製用ＴＬＣによりメタノール−ジクロロメタン混合物（５：９５）を溶離剤として用いて精製し、０．００１８ｇ（１．５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
【０３７２】
実施例１２９：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンの製造
６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．４２２ｇ；２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６８７ｇ；７．０ｍｍｏｌ）及びビス［ピナコラト］ジボラン（０．７６２ｇ；３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド［ジクロロメタンとの錯体］（０．１６９ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の勾配を用いて精製し、０．４６７ｇ（９０％）の表題化合物を得た。
【０３７３】
実施例１３０：２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１５９ｇ；０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４５ｍＬ；２ｍｍｏｌ）及び中間体１８  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（０．３２５ｇ；１．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（２ｍＬ）中、３０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−４０％）の勾配を用いて精製し、０．１１７ｇ（５６％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 415 (M+H)。
【０３７４】
実施例１３１：２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−６−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１７７ｇ；０．２８２ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２８２ｍＬ；２．８２ｍｍｏｌ）からメタノール（２．８ｍＬ）中で製造した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００１６ｇ（１．４％）の表題化合物を褐色固体として得た；
ESI/APCI(+): 401 (M+H)。
【０３７５】
実施例１３２：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの製造
６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール（０．４２８ｇ；２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６８７ｇ；７．０ｍｍｏｌ）及びビス［ピナコラト］ジボラン（０．７６２ｇ；３．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロ波バイアルに入れ、乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド［ジクロロメタンとの錯体］（０．１６９ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルゴンで再びパージし、密閉し、反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の勾配を用いて精製し、０．５１０ｇ（９８％）の表題化合物を得た。
【０３７６】
【化３４】
2013501034.tif 000050
実施例１３３：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｍｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７３ｍＬ；１ｍｍｏｌ）及び中間体１９  ６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．０９８ｇ；０．５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０４１ｇ（３９％）の表題化合物を得た；
ESI(+): 418 (M+H)。
【０３７７】
実施例１３４：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４１ｇ；０．０９８ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（０．０３９ｍｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、ピリジン（０．７ｍＬ）に溶解した。バイアルを窒素でパージし、１２５℃に４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させた。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０１５ｇ（３５％）の表題化合物を褐色固体として得た；
ESI(+): 404 (M+H)。
【０３７８】
実施例１３５：２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
無水塩化亜鉛（０．０６０ｍｇ；０．４３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中における冷却（０℃）溶液に、窒素雰囲気下でベンジルマグネシウムクロリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．４０８ｍＬ；０，４０８ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、溶液を１０分間で室温にまで上昇させた。アルゴンパージした反応チューブに、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１００ｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ジクロロメタンとの錯体］（０．０１５ｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加した。乳濁したベンジル亜鉛溶液を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで６５℃で２０時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてエチレンジアミン四酢酸溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０９５ｇ（８１％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI(+): 375 (M+H)。
【０３７９】
実施例１３６：２−（４−ベンジル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３００ｍＬ；３．０ｍｍｏｌ）を、２−（４−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０９５ｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中における溶液に添加した。混合物を密閉チューブ内において６０℃で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水に溶解し、沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより溶液のｐＨを２〜３に調整した。沈殿を濾過により採集し、減圧下に五酸化リンで乾燥させて、０．０７８ｇ（８４％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０３８０】
実施例１３７：２−メトキシ−４−メチルアニリンの製造
２−メトキシ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（５ｇ；２９．９ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中における溶液に、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（３３．７ｇ；１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間、加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を、ｐＨ８になるまで添加した。懸濁液が生成し、この混合物をセライトのプラグで濾過した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をそのまま次の工程に用いた。
【０３８１】
実施例１３８：２−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸の製造
工程１：
臭化銅（ＩＩ）（６．３５ｇ；２８．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中における溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｍＬ；２４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素雰囲気下に６５℃で加熱した。２−メトキシ−４−メチルアニリン（３ｇ；２１．８７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中における溶液を慎重に添加し、混合物を６５℃で２０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、５％アンモニア水溶液、水、エチレンジアミン四酢酸溶液、水、ブラインで洗浄し（×３）、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−５０％）の勾配を用いて精製し、２．３２ｇ（５３％）の表題化合物を黄色の油として得た。
【０３８２】
工程２：
１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン（０．５ｇ；２．４９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中における冷却（−７８℃）溶液に、アルゴン雰囲気下でｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（ペンタン中１．６Ｍ）（３．６５ｍＬ；５．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、ホウ酸トリメチル（０．４２４ｍＬ；３．７３ｍｍｏｌ）を液体そのものとして滴加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を室温にまで上昇させ、さらに１時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応停止し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を２Ｎ塩酸溶液で酸性にし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン−ヘプタン混合物から粗生成物を析出させ、濾過し、ヘプタンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、０．０９５ｇ（２３％）の表題化合物を灰白色固体として得た。
【０３８３】
実施例１３９：２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１０ｇ；０．３１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｍｇ；０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１６ｍＬ；１．２５ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０７８ｇ；０．４７ｍｍｏｌから、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０８２ｇ（６５％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 405 (M+H)。
【０３８４】
実施例１４０：２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造、及び実施例１１６：２−（４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４０ｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）及びヨウ化リチウム（０．０６６ｇ；０．４９４ｍｍｏｌ）のピリジン（０．５ｍＬ）中における溶液を、密閉マイクロ波チューブ内において１７０℃で３時間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、６Ｎ塩酸溶液の添加によりｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて減圧下で濃縮した。残留物を再び水に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（１：１）で洗浄した。６Ｎ塩酸溶液の添加により水溶液のｐＨを２〜３に調整し、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００８ｇ（２１％）の２−（４−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸及び０．００２ｇ（５％）の２−（４−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸を得た；
ESI/APCI(+): 377 (M+H) ;
ESI/APCI(-): 375 (M-H); 331 (M-CO2H);
ESI/APCI(+): 391 (M+H)。
【０３８５】
実施例１４１：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（３ｇ；１０．３２ｍｍｏｌ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中における溶液に、ピペリジン（４．０９ｍＬ；４１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．７２ｍＬ；４１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５時間、加熱還流し、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、１．８８ｇ（４８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
【０３８６】
実施例１４２：４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．１００ｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における冷却（−１５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ溶液（０．３２４ｍＬ；０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を（−１５℃）で１５分間撹拌し、続いて２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０８３ｍＬ；０．８８４ｍｍｏｌ）を滴加した。（−１５℃）で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０１８ｇ（１５％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 421 (M+H)。
【０３８７】
実施例１４３：４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って４−メトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ブタン酸メチル（０．０１８ｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．０４５ｍＬ；０．４５ｍｍｏｌ）からメタノール（０．４ｍＬ）中で製造して、０．００７ｇ（３８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
【０３８８】
実施例１４４：６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．１００ｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における冷却（−１５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ溶液（０．３２４ｍＬ；０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を（−１５℃）で１５分間撹拌し、続いて１，１，１−トリフルオロ−４−ヨード−ブタン（０．０７６ｍＬ；０．５８９ｍｍｏｌ）を滴加した。（−１５℃）で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．１０２ｇ（６６％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 450 (M+H)。
【０３８９】
実施例１４５：６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って６，６，６−トリフルオロ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ヘキサン酸メチル（０．１０２ｇ；０．２２７ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２２７ｍＬ；２．２７ｍｍｏｌ）からメタノール（２．２ｍＬ）中で製造した。調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．０６２ｇ（６０％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 436 (M+H);
ESI/APCI(-): 434 (M-H)。
【０３９０】
実施例１４６：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．１００ｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における冷却（−１５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ溶液（０．３２４ｍＬ；０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を（−１５℃）で１５分間撹拌し、続いて臭化ベンジル（０．０７０ｍＬ；０．５８９ｍｍｏｌ）を滴加した。（−１５℃）で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０８７ｇ（６０％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 430 (M+H)。
【０３９１】
実施例１４７：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−３−フェニルプロパン酸メチル（０．０８７ｇ；０．２０３ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２０３ｍＬ；２．０２ｍｍｏｌ）からメタノール（２ｍＬ）中で製造して、０．０７１ｇ（８０％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H);
ESI/APCI(-): 414 (M-H); 371 (M-CO2H)。
【０３９２】
実施例１４８：３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
中間体２３：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．１００ｇ；０．２９５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中における冷却（−１５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ溶液（０．３２４ｍＬ；０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を（−１５℃）で１５分間撹拌し、続いて２−ヨードブタン（０．０６８ｍＬ；０．５８９ｍｍｏｌ）を滴加した。（−１５℃）で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させた。１時間後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０３９ｇ（３３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
【０３９３】
実施例１４９：３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って３−メチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０３９ｇ；０．０９９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ；０．１ｍｍｏｌ）からメタノール（１ｍＬ）中で製造して、０．０２８ｇ（７３％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H)。
【０３９４】
実施例１５０：２−（４−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
工程１：
ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（Ｈ２ＳＯ４と複合体形成した二量体）（５ｇ；３９．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５６ｍＬ）中における溶液に、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５ｗ％）（１７．９８ｍＬ；７９ｍｍｏｌ）及び２−アセチル−３−プロピルコハク酸ジエチル（１０．１５ｇ；３９．３ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を１８時間、加熱還流し、室温にまで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、濃塩酸に溶解した。このスラリーを減圧下で濃縮し、粗生成物をそのまま次の工程に用いた；
ESI/APCI(+): 294 (M+H)。
【０３９５】
工程２：
最終工程からの粗製混合物のメタノール（１１０ｍＬ）中における冷却（０℃）溶液に、塩化チオニル（５．９３ｍＬ；８２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を１８時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。この懸濁液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(+): 308 (M+H)。
【０３９６】
実施例１５１：２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（５．９７ｇ；１９．４２ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（４０ｍＬ）中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（１８．０５ｍＬ；１９４ｍｍｏｌ）及びジメチルアニリン（１．９６１ｍＬ，１５．５４ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応物を３時間、加熱還流し、室温にまで冷却した後、揮発性成分を減圧下で除去し、残った残留物を氷浴内で冷却させ、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、２．４５ｇ（３９％）の表題化合物を黄色の油として得た。
【０３９７】
【化３５】
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実施例１５２：２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（０．０７９ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０５６ｇ（５５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 422 (M+H)。
【０３９８】
実施例１５３：２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５６ｇ；０．１３９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造して、０．０３９ｇ（６９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 390 (M+H);
ESI/APCI(-): 388 (M-H)。
【０３９９】
実施例１５４：２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメチルフェニルボロン酸（０．０７５ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０７３ｇ（７４％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
【０４００】
実施例１５５：２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７３ｇ；０．１８５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造して、０．０６３ｇ（８８％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 381 (M-H)。
【０４０１】
実施例１５６：２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び４−イソプロピルフェニルボロン酸（０．０８２ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０７４ｇ（７１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
【０４０２】
実施例１５７：２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（４−イソプロピルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７４ｇ；０．１８１ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造して、０．０５４ｇ（７３％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 396 (M+H);
ESI/APCI(-): 394 (M-H)。
【０４０３】
実施例１５８：２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．０８５ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０７２ｇ（６８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 416 (M+H)。
【０４０４】
実施例１５９：２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７２ｇ；０．１７３ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造して、０．０６５ｇ（８９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
【０４０５】
実施例１６０：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及びキノリン−５−イルボロン酸（０．０８６ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０７０ｇ（６７％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
【０４０６】
実施例１６１：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−５−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０７０ｇ；０．１６７ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造して、０．０６３ｇ（８８％）の表題化合物を黄色固体として得た；
ESI/APCI(+): 405 (M+H);
ESI/APCI(-): 403 (M-H)。
【０４０７】
実施例１６２：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及びキノリン−８−イルボロン酸（０．０８６ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０５７ｇ（５２％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
【０４０８】
実施例１６３：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（キノリン−８−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５７ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００５９ｇ（９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 405 (M+H)。
【０４０９】
実施例１６４：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸（０．０８８ｇ；０．５００ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０８０ｇ（７６％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 422 (M+H)。
【０４１０】
実施例１６５：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８０ｇ；０．１９０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、次いで調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００２４ｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 408 (M+H);
ESI/APCI(-): 406 (M-H)。
【０４１１】
実施例１６６：２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０６４ｇ；０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水混合物（３：１，１ｍＬ）中における懸濁液を、密閉チューブ内において１００℃で２．５時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０６９ｇ（６４％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 420 (M+H)。
【０４１２】
実施例１６７：２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６９ｇ；０．１６６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０３３ｇ（４４％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 402 (M+H);
ESI/APCI(-): 400 (M-H)。
【０４１３】
実施例１６８：２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．０６５ｇ；０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ−水混合物（３：１，１ｍＬ）を、１００℃で２．５時間加熱した。混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０４９ｇ（３８％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 420 (M+H)。
【０４１４】
実施例１６９：２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４９ｇ；０．１１７ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ；２．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００９ｇ（１９％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 406 (M+H);
ESI/APCI(-): 404 (M-H)。
【０４１５】
実施例１７０：２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１２２ｍＬ；１．２２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１０２ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中における懸濁液を、マイクロ波オーブン内において１３０℃で２時間照射した。混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０４２ｇ（４６％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 375 (M+H)。
【０４１６】
実施例１７１：２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２，６−ジ（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４２ｇ；０．１１２ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５０ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）から、メタノール（２ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法２）により精製し、０．０１３ｇ（３１％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０４１７】
実施例１７２；２−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの製造
５−ブロモ−１，２−ジヒドロアセナフチレン（０．４６６ｇ；２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６８７ｇ；７．００ｍｍｏｌ）及びビス［ピナコラト］ジボラン（０．７６２ｇ；３．００ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに入れ、乾燥ＤＭＦ（１３ｍＬ）に溶解し、フラスコを窒素でパージした。触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド［ジクロロメタンとの錯体］（０．１６９ｇ；０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコをアルゴンでパージし、密閉し、反応物を９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、この懸濁液を酢酸エチルで抽出した（３×）。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．３０９ｇ（４６％）の表題化合物を淡褐色固体として得た。
【０４１８】
【化３６】
2013501034.tif 000052
実施例１７３：２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２９ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）及び２−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１０５ｇ；０．３７５ｍｍｏｌ）から、ＤＭＥ−水（１ｍＬ）中、２０分間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０４０ｇ（３６％）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 444 (M+H)。
【０４１９】
実施例１７４：２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０４０ｇ；０．０９０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５０ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）から、メタノール（１．５ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．０４２ｇ（１００％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 430 (M+H);
ESI/APCI(-): 428 (M-H)。
【０４２０】
実施例１７５：４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．２００ｇ；０．５８９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１．２ｍＬ）及びＨＭＰＡ（０．３ｍＬ）の混合物中における冷却（−１５℃）溶液に、ＴＨＦ中の１Ｎ  ＬＨＭＤＳ溶液（０．８２５ｍＬ；０．８２５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を（−１５℃）で１５分間撹拌し、続いて１−ヨード−２，２−ジメチルプロパン（０．３１３ｍＬ；２．３５７ｍｍｏｌ）を滴加した。（−１５℃）で２時間撹拌した後、混合物を室温にまで上昇させ、撹拌を４時間続けた。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することにより反応を停止し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．０２４ｇ（９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 410 (M+H)。
【０４２１】
実施例１７６：４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って４，４−ジメチル−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０２４ｇ；０．０５９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン中のメタノール（１−１０％）の勾配を用いて精製し、続いて調製用ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ法１）により精製し、０．００７ｇ（２９％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 361 (M+H)。
【０４２２】
実施例１７７：６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
尿素（２，７０ｇ；４５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０，２９７ｇ；３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルアルデヒド（３，５３ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル（３，８１ｍｌ；３０ｍｍｏｌ）、酢酸（０，１７２ｍｌ；３ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテレート（４，９０ｍｌ；３９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中における懸濁液を、２１時間、加熱還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により反応停止し、この水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をトルエンに懸濁し、室温で２４時間放置した。生成した固体を濾過し、トルエンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、７，４５ｇ（９１％）の表題化合物を緑色固体として得た。
【０４２３】
【化３７】
2013501034.tif 000053
実施例１７８：６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
硝酸（７０％）（３４ｍｌ）及び水（６ｍＬ）の低温（０℃）混合物に、６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（６ｇ；２１，８７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した（３分以内）。混合物を３０分間撹拌し、その間に次第に室温に到達させた。反応物を砕氷上に注ぎ、炭酸カリウムの添加によりｐＨ８になるまで中和した。水層をクロロホルムで抽出し（３回）、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた緑色の油をジクロロメタンに溶解し、減圧下で濃縮すると緑色固体が得られ、これをエタノールから結晶化し、得られた緑色結晶をヘプタンで摩砕処理して、３．７ｇ（６０％）の表題化合物を白色ないし緑色の固体として得た；
ESI/APCI(+): 273 (M+H)。
【０４２４】
実施例１７９：４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−カルボン酸エチルの製造
６−メチル−２−オキソ−４−ｐ−トリル−１，２−ジヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ；７，３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３５ｍＬ）中における撹拌溶液に、ＰｙＢｒＯＰ（３，７７ｇ；８，０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２，０６ｍＬ；１４，６９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０，９４５ｍＬ；９，５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、２ｇ（８０％）の表題を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
【０４２５】
実施例１８０：（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）メタノールの製造
４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−カルボン酸エチル（２ｇ；５，８９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）中における溶液に、（−７８℃）で窒素雰囲気下に水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ジクロロメタン中１Ｍ）（１３ｍＬ；１３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を（−７８℃）で１時間撹拌し、次いで０℃にまで上昇させ、撹拌をさらに２時間続けた。１Ｎ塩酸溶液の添加により反応を停止し、混合物を１時間激しく撹拌した。相を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。目的化合物が白色固体（１．４８ｇ；８４％）として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
【０４２６】
【化３８】
2013501034.tif 000054
実施例１８１：４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−カルボアルデヒドの製造
（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）メタノール（０．８００ｇ；２，６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７ｍＬ）中における溶液に、モレキュラーシーブ（４Å）及び二クロム酸ピリジニウム（１，５２ｇ；４，０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２１時間撹拌した。過剰のセライトを反応物に添加し、この懸濁液を３０分間撹拌し、セライトのプラグで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の勾配を用いて精製し、０．４８７ｇ（６１％）の目的化合物を白色固体として得た。
【０４２７】
【化３９】
2013501034.tif 000055
実施例１８２：２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリルの製造
４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−カルボアルデヒド（０．４８ｇ；１，６２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化亜鉛（０．２５９ｇ；０，８１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中における低温（０℃）混合物に、シアン化トリメチルシリル（０，４３６ｍＬ；３，２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で反応停止した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(+): 395 (M+H)。
【０４２８】
実施例１８３：２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
メタノールの冷却（０℃）撹拌溶液（４ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で硫酸（０．８ｍＬ）を滴加した。この溶液を室温にまで上昇させ、直ちに２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）−２−（トリメチルシリルオキシ）アセトニトリル（０．５２９ｇ；１．３９ｍｍｏｌ）の溶解に用いた。得られた混合物を２４時間、加熱還流した。冷却後、揮発性成分を減圧下で除去し、残った残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和溶液の間で分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の勾配を用いて精製し、０．５９１ｇ（４４％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 356 (M+H)。
【０４２９】
実施例１８４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．１３５ｇ；０．３８０ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍＬ；１１．２３ｍｍｏｌ）中における溶液に、窒素雰囲気下で７０％過塩素酸（０．０４９ｍＬ；０．５７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２日間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−４０％）の勾配を用いて精製し、０．０６３ｇ（４０％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 412 (M+H)。
【０４３０】
実施例１８５：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸の製造
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチル（０．０３０ｇ；０．０７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール混合物（１０：１）（０．５５ｍｌ）中における混合物に、水酸化ナトリウム溶液（メタノール中２Ｎ）（０．０７５ｍｌ；０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。２Ｎ塩酸溶液で水層のｐＨを２に調整し、この懸濁液をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、０．０２０ｇ（６５％）の表題化合物を白色固体として得た；
ESI/APCI(+): 398 (M+H);
ESI/APCI(-): 396 (M-H)。
【０４３１】
実施例１８６：２−ベンゾイル−３−プロピルコハク酸ジエチルの製造
ベンゾイ酢酸エチル（８．７１ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に１２０℃で１２時間乾燥させた炭酸カリウム（７．６ｇ；５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモ吉草酸エチル（８．５３ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で２４時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（２４０ｍＬ）に注入し、６Ｎ塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル（２×２４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、６ｇ（３７％）の表題化合物を無色液体として得た；
ESI/APCI(+): 321 (M+H)。
【０４３２】
実施例１８７：２−（６−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（Ｈ２ＳＯ４と複合体形成した二量体）（０．６ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）及び２−ベンゾイル−３−プロピルコハク酸ジエチル（１．５１ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（２５％  ｗ：ｗ）（２．１６ｍＬ；９．４３ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を２１時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗残留物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(-): 354 (M-H)。
【０４３３】
実施例１８８：２−（６−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
メタノールの低温溶液（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（２．９０ｍＬ；４０ｍｍｏｌ）を滴加した。この酸性溶液を、２−（６−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸（１．６７ｇ；４．７１ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加し、混合物を１８時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この生成物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(+): 370 (M+H)。
【０４３４】
実施例１８９：２−（４−クロロ−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（６−オキソ−４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１．７４ｇ；４，７１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１０ｍＬ）中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（４．３８ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアニリン（０．４７６ｍＬ；３．７７ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、反応混合物を３時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し（反応混合物がまだ高められた温度のうちに）、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．０４０ｇ（１．６％，最後の３工程にわたる）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 388 (M+H)。
【０４３５】
実施例１９０：２−（４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０３１ｇ；０．２２８ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０３１ｇ；０．２２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３ｇ；０．０１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（０．７５ｍＬ）と水（０．２５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ；０．３４４ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間照射した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチルの間で分配した。相を分離し、有機相を１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（０−１０％）の直線勾配を用いて精製し、０．０１８ｇ（４５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 444 (M+H)。
【０４３６】
実施例１９１：２−（４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−フェニル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０１８ｇ；０．０４１ｍｍｏｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ；０．５０ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、７２時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０１２ｇ（６８％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 430 (M+H);
ESI/APCI(-): 428 (M-H); 384 (M-CO2H)。
【０４３７】
実施例１９２：２−プロピオニル−３−プロピルコハク酸ジエチルの製造
３−オキソペンタン酸エチル（７．２１ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に１２０℃で１２時間乾燥させた炭酸カリウム（７．６ｇ；５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモ吉草酸エチル（８．５３ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で２４時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（２４０ｍＬ）に注入し、６Ｎ塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル（２×２４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、７．９ｇ（５８％）の表題化合物を無色液体として得た（ｂｐ．１３０〜１３５℃，４ｍｂａｒ，油浴の温度１５０℃）；
ESI/APCI(+): 273 (M+H);
ESI/APCI(-): 271 (M-H)。
【０４３８】
実施例１９３：２−（４−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（Ｈ２ＳＯ４と複合体形成した二量体）（１ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）及び２−プロピオニル−３−プロピルコハク酸ジエチル（２．１４ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（２５％  ｗ：ｗ）（３．６０ｍＬ；１５．７２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を１８時間、加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(+): 330 (M+Na); 308 (M+H);
ESI/APCI(-): 306 (M-H)。
【０４３９】
実施例１９４：２−（４−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
メタノールの低温溶液（４０ｍＬ）を、塩化チオニル（５．８ｍＬ；８０ｍｍｏｌ）に滴加した。この酸性溶液を、２−（４−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸（２．４１６ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加し、混合物を１８時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をそのまま次の反応に用いた；
ESI/APCI(+): 322 (M+H);
ESI/APCI(-): 320 (M-H)。
【０４４０】
実施例１９５：２−（４−クロロ−６−エチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（２．５３ｇ；７．８６ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１５ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（７．３０ｍＬ；７９ｍｍｏｌ）及びジメチルアニリン（０．７９４ｍＬ；６．２９ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、反応混合物を３時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し（反応混合物がまだ高められた温度のうちに）、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を採集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１−１０％）の勾配を用いて精製し、０．３５２ｇ（８．６％，最後の３工程にわたる）の表題化合物を黄色の油として得た；
ESI/APCI(+): 340 (M+H)。
【０４４１】
実施例１９６：２−（４−エチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−６−エチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１９０ｇ；０．５５９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１１４ｍｇ；０．８３９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６４．６ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３４４ｍＬ；２．２３６ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、８５ｍｇ（３５％）の表題化合物を黄色の油として得た。
【０４４２】
実施例１９７：２−（４−エチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−エチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８５ｇ；０．２１５ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１５ｍＬ；１．５０ｍｍｏｌ）から、メタノール（１．５ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０６１ｇ（７４％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 382 (M+H);
ESI/APCI(-): 380 (M-H); 336 (M-CO2H)。
【０４４３】
実施例１９８：２−（２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ），２−フルオロフェニルボロン酸（１２６ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、６９ｍｇ（４１％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
【０４４４】
実施例１９９：２−（２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（２−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０６９ｇ；０．１７６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．００６ｇ（９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
【０４４５】
実施例２００：２−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシフェニルボロン酸（１２４ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインと酢酸エチルの間で分配し、相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、８３ｍｇ（４９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 391 (M+H)。
【０４４６】
実施例２０１：２−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（２−（２−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８３ｇ；０．２１３ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０４１ｇ（５１％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 377 (M+H)。
【０４４７】
実施例２０２：２−（４−メチル−２−（キノリン−５−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、キノリン−５−イルボロン酸（１５６ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、８４ｍｇ（４３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 426 (M+H)。
【０４４８】
実施例２０３：２−（４−メチル−２−（キノリン−５−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（キノリン−５−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０８４ｇ；０．１９７ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０２１ｇ（２６％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 412 (M+H)。
【０４４９】
実施例２０４：２−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１８８ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、１１４ｍｇ（６３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 379 (M+H)。
【０４５０】
実施例２０５：２−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．１１４ｇ；０．３０１ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０１７ｇ（１５％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 365 (M+H)。
【０４５１】
実施例２０６：２−（４−メチル−２−（フェニルチオ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ、炭酸セシウム（２９４ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）及びチオフェノール（０．０９２ｍＬ；０．９０１ｍｍｏｌ）を２ｍＬの反応チューブに入れ、テトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、５７ｍｇ（３２％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 407 (M+H)。
【０４５２】
実施例２０７：２−（４−メチル−２−（フェニルチオ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（フェニルチオ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５７ｇ；０．１４０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０３５ｇ（６４％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 393 (M+H)。
【０４５３】
実施例２０８：２−（４−メチル−２−（フェニルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０３３ｍＬ；０．３６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの反応チューブに入れ、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、チューブをアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１５分間照射した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、５８ｍｇ（３９％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 390 (M+H)。
【０４５４】
実施例２０９：２−（４−メチル−２−（フェニルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（フェニルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５８ｇ；０．１４９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０３５ｇ（６２％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 376 (M+H);
ESI/APCI(-): 374 (M-H)。
【０４５５】
実施例２１０：２−（２−（ベンジルアミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）及びベンジルアミン（０．１６４ｍＬ；１．５０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの反応チューブに入れ、イソプロパノール（１．５ｍＬ）に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１８０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（５−４０％）の直線勾配を用いて精製し、５５ｍｇ（３３％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 404 (M+H)。
【０４５６】
実施例２１１：２−（２−（ベンジルアミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（２−（ベンジルアミノ）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５５ｇ；０．１３６ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０４９ｇ（９２％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 390 (M+H);
ESI/APCI(-): 388 (M-H)。
【０４５７】
実施例２１２：２−（４−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（０．０６１ｍｇ；０．３６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１０ｍｇ；０．０１８ｍｍｏｌ）を２ｍＬの反応チューブに入れ、ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、チューブをアルゴンでパージし、密閉し、マイクロ波オーブン内において１６０℃で３０分間照射した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液とジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、３２ｍｇ（２２％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 468 (M+H)。
【０４５８】
実施例２１３：２−（４−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０３２ｇ；０．０６８ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０２９ｇ（９３％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 454 (M+H);
ESI/APCI(-): 452 (M-H)。
【０４５９】
実施例２１４：２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（１４２ｍｇ；０．９０１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．７ｍｇ；０．０３０ｍｍｏｌ）を５ｍＬの反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥ（１．５０ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８５ｍＬ；１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（１０−８０％）の直線勾配を用いて精製し、３３ｍｇ（１６％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 411 (M+H)。
【０４６０】
実施例２１５：２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０３３ｇ；０．０８０ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０２２ｇ（６９％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 397 (M+H);
ESI/APCI(-): 395 (M-H)。
【０４６１】
実施例２１６：２−（４−メチル−２−（ネオペンチルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（２−クロロ−４−メチル−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１００ｍｇ；０．３００ｍｍｏｌ）及びネオペンチルアミン（０．１７７ｍＬ；１．５０２ｍｍｏｌ）を２ｍＬの反応チューブに入れ、イソプロパノール（１．５ｍＬ）に溶解した。チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１８０℃で１時間照射した。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチル（２−２０％）の直線勾配を用いて精製し、５７ｍｇ（４９％）の表題化合物を無色の油として得た；
ESI/APCI(+): 384 (M+H)。
【０４６２】
実施例２１７：２−（４−メチル−２−（ネオペンチルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−メチル−２−（ネオペンチルアミノ）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（０．０５７ｇ；０．１４９ｍｍｏｌ）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（０．１０ｍＬ；１．００ｍｍｏｌ）から、メタノール（１ｍＬ）中、６０℃、１８時間で製造した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出した。沈殿が生成するまで６Ｎ塩酸溶液を添加することにより水層のｐＨを２〜３に調整した。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．０４８ｇ（８７％）の表題化合物を得た；
ESI/APCI(+): 370 (M+H);
ESI/APCI(-): 368 (M-H)。
【０４６３】
実施例２１８：ペンタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチルの製造
マロン酸ジエチル（８．０１ｇ；５０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、窒素雰囲気下で、使用前に１２０℃で１２時間乾燥させた炭酸カリウム（７．６ｇ；５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、２−ブロモ吉草酸エチル（８．５３ｍＬ；５０ｍｍｏｌ）を窒素下で徐々に添加し、混合物を室温で２４時間、激しく撹拌した。反応混合物を水（２４０ｍＬ）に注入し、６Ｎ塩酸溶液の添加により中和した。生成物をジエチルエーテル（２×２４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。減圧下での蒸留により精製し、１２．８ｇ（９９％）の表題化合物を無色液体として得た（ｂｐ．１１７℃，２ｍｂａｒ，油浴の温度１６５℃）；
ESI/APCI(+): 259 (M+H);
ESI/APCI(-): 257 (M-H)。
【０４６４】
実施例２１９：２−（４，６−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ピペリジン−１−カルボキシイミドアミド（Ｈ２ＳＯ４と複合体形成した二量体）（１．３２ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）及びペンタン−１，１，２−トリカルボン酸トリエチル（３ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中における溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（２５％  ｗ：ｗ）（４．７６ｍＬ；２０．８１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を１８時間、加熱還流した。揮発性成分を減圧下で除去し、粗製残留物をそのまま次の反応に用いた。
【０４６５】
実施例２２０：２−（４，６−ジオキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
メタノールの低温溶液（５０ｍＬ）に、塩化チオニル（７．２５ｍＬ；１００ｍｍｏｌ）を滴加した。この酸性溶液を、２−（４，６−ジヒドロキシ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸（３．０７ｇ；１０．４ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに添加し、混合物を１８時間、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をそのまま次の反応に用いた。
【０４６６】
実施例２２１：２−（４，６−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４，６−ジオキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）の乾燥トルエン（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中における懸濁液に、窒素雰囲気下でオキシ塩化リン（１０当量）及びジメチルアニリン（０．８当量）を慎重に添加し、反応混合物を３時間、加熱還流する。揮発性成分を減圧下で除去し、残留物を氷浴内で冷却し、砕氷の添加により反応停止し、中和するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を採集し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いて精製を行なう。
【０４６７】
実施例２２２：２−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４，６−ジクロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）、ｐ−トリルボロン酸（１当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）を反応チューブに入れ、脱ガスＤＭＥと水の混合物（３／１  ｖ／ｖ；５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を添加し、チューブを密閉し、マイクロ波オーブン内において１３０℃で３０分間照射する。反応混合物をブラインとジクロロメタンの間で分配し、相分離フィルター（１ＰＳ）で濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの勾配を用いて粗製物質の精製を行なう。
【０４６８】
実施例２２３：２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
２−（４−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの酢酸及び水（４／１  ｖ／ｖ；３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中における混合物を、完了まで１５０℃で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによりヘプタン中の酢酸エチルの直線勾配を用いて精製を行なう。
【０４６９】
実施例２２４：２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）、１０Ｎ水酸化ナトリウム（１０当量）から、メタノール（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中、６０℃、１８時間で製造する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水に溶解し、ジエチルエーテルで抽出する。６Ｎ塩酸溶液の添加により水層のｐＨを２〜３に調整する。この懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得る。
【０４７０】
実施例２２５：２−（１−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ＬＨＭＤＳ（ＴＨ中１Ｍ；２当量）を、２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ／制限試薬ｍｍｏｌ）中における低温（−１０℃）撹拌溶液に添加する。５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（２当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると２−（１−メチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Ｄに従って脱保護して、表題化合物を得る。
【０４７１】
実施例２２６：２−（１−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ＬＨＭＤＳ（ＴＨ中１Ｍ；２当量）を、２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ／制限試薬ｍｍｏｌ）中における低温（−１０℃）撹拌溶液に添加する。５分間撹拌した後、ヨウ化エチル（２当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると２−（１−エチル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Ｄに従って脱保護して、表題化合物を得る。
【０４７２】
実施例２２７：２−（１−ベンジル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
ＬＨＭＤＳ（ＴＨ中１Ｍ；２当量）を、２−（６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル（１当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ／制限試薬ｍｍｏｌ）中における低温（−１０℃）撹拌溶液に添加する。５分間撹拌した後、臭化ベンジル（２当量）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。粗製物質をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると２−（１−ベンジル−６−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）−４−ｐ−トリル−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルが得られ、これを一般法Ｄに従って脱保護して、表題化合物を得る。
【０４７３】
実施例２２８：２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル及び２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イルボロン酸から出発して製造する。
【０４７４】
実施例２２９：２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（２，３−ジヒドロピラノ［４，３，２−ｄｅ］キノリン−７−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルから出発して製造する。
【０４７５】
実施例２３０：２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル及び２−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して製造する。
【０４７６】
実施例２３１：２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（８−フルオロ−５−メチルクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルから出発して製造する。
【０４７７】
実施例２３２：２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、一般法Ｅに従って２−（４−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル及び２−（５−クロロクロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランから出発して製造する。
【０４７８】
実施例２３３：２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−（５−クロロクロマン−６−イル）−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルから出発して製造する。
【０４７９】
実施例２３４：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチルの製造
この化合物を、実施例１８４に記載したものと同じ方法に従って製造し、その際、２−ヒドロキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルを２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−ヒドロキシ酢酸メチルにより置き換える。
【０４８０】
実施例２３５：２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸の製造
この化合物を、実施例１８５に記載したものと同じ方法に従って製造し、その際、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）−６−ｐ−トリルピリミジン−５−イル）酢酸メチルを２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）酢酸メチルにより置き換える。
【０４８１】
実施例２３６：２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルの製造
この化合物を、２−（４−クロロ−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチル及びエチルマグネシウムクロリドからＴＨＦ中、−１０℃で、ＣｕＩの存在下に、下記の参考文献の記載に従って製造する: Chemistry-A European Journal, 15(29), 7167-7179, S7167/1 - S7167/121 ; 2009。
【０４８２】
実施例２３７：２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸の製造
この化合物を、一般法Ｄに従って２−（４−エチル−６−メチル−２−フェニルピリミジン−５−イル）ペンタン酸メチルから出発して製造する。
【０４８３】
パートＢ：化合物の抗ウイルス活性
実施例２３８：本発明化合物の抗ＨＩＶ活性の評価
抗ＨＩＶ剤のインビトロ評価のために迅速自動アッセイ法を用いた。ＨＩＶ感染に対して感受性が高く許容性であることが以前に示された、ＨＴＬＶ−１形質転換したＴ４−細胞系ＭＴ−４を、標的細胞系として用いた。ＨＩＶ誘発による細胞変性作用をエンドポイントとして用いた。ＨＩＶ感染細胞及び偽感染細胞の両方の生存性を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のインサイチュ還元により分光光度法で評価した。５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０、μｇ／ｍｌ）は、偽感染対照試料の吸光度を５０％低下させた化合物の濃度と定義された。ＨＩＶ感染細胞において化合物により達成された防御率を次式により計算した：
【０４８４】
【化４０】
2013501034.tif 000056
ここで、（ＯＤＴ）ＨＩＶは、ＨＩＶ感染細胞において一定濃度の被験化合物を用いて測定した光学濃度である；（ＯＤＣ）ＨＩＶは、対照の非処理ＨＩＶ感染細胞について測定した光学濃度である；（ＯＤＣ）ＭＯＣＫは、対照の非処理偽感染細胞について測定した光学濃度である；すべての光学濃度値を５４０ｎｍで測定した。上記の式に従って５０％防御を達成する濃度を５０％阻止濃度（ＩＣ５０、μｇ／ｍｌ）と定義した。ＣＣ５０対ＩＣ５０の比を選択性指数（ＳＩ）と定義した。式（９及び１３）の化合物はＨＩＶを効果的に阻害することが示された。式（Ｉ）の特定の化合物によるＨＩＶ増殖阻害に関するＩＣ５０、ＣＣ５０及びＳＩ値の例を後記の表７に挙げる。
【０４８５】
式（Ｉ）の特定の化合物による細胞増殖阻害の例は、ＭＴ−４細胞系における各ＣＣ５０値を調べることにより分かる：
細胞：ＭＴ−４細胞(Miyoshi et al., 1982)を、１０％の熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭのｌ−グルタミン、０．１％の炭酸水素ナトリウム、及び２０ａｅｇのゲンタマイシン／ｍｌを補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で増殖及び維持した；
ウイルス：ＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）株(Adachi et al., 1986)は、国立予防衛生研究所（メリーランド州ベテスダ）から入手した分子クローンである。ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）(Barr,-Sinoussi et al., 1983)保存株は、ＨＩＶ−２感染細胞系の培養上清から得られた。
【０４８６】
参考文献：
【０４８７】
【化４１】
2013501034.tif 000057
実施例２３９：本発明化合物のＬＥＤＧＦ−インテグラーゼ相互作用阻害活性を測定するためのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを製造業者のプロトコルに従って実施した（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｅｎｅｌｕｘ）。反応を２５μｌの最終容量で３８４ウェルＯｐｔｉｗｅｌｌ（商標）マイクロタイタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）内で実施した。反応用緩衝液は、２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ−２０及び０．１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミンを含有していた。Ｈｉｓ６タグ付きインテグラーゼ（最終濃度３００ｎＭ）を、化合物と共に４℃で３０分間インキュベートした。化合物を０．１から１００μＭに及ぶ広範な種々の濃度で添加した。その後、１００ｎＭのｆｌａｇ−ＬＥＤＧＦ／ｐ７５を添加し、４℃でさらに１時間、インキュベーションを続けた。次いで５μｌのＮｉキレートでコートしたアクセプタービーズ及び５μｌの抗ｆｌａｇドナービーズを添加して、両ビーズを２０μｇ／ｍｌの最終濃度にした。会合を行なわせるために、タンパク質とビーズを３０℃で１時間インキュベートした。反応物が直射光に曝露されるのを可能な限り避け、アクセプタービーズからの発光をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｅｎｅｌｕｘ）で測定し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ｍａｎａｇｅｒソフトウェアを用いて分析した。ＩＮ／ＤＮＡ結合を同様な設定で、Ｈｉｓ６タグ付きインテグラーゼ（最終濃度１μＭ）及びＩＮ  ＥＬＩＳＡオリゴヌクレオチド基質を模したオリゴデオキシヌクレオチド（最終濃度３０ｎＭ）を用いて分析した。それぞれＪＰＯ２又はＰｏｇＺを用いたカウンタースクリーンを、本質的に先の記載に従って実施した。
【０４８８】
組換えタンパク質の発現及び精製：Ｈｉｓ６タグ付きＨＩＶ−１インテグラーゼ、３×ｆｌａｇタグ付きＬＥＤＧＦ／ｐ７５、ＭＢＰ−ＪＰＯ２及びＭＢＰ−ＰｏｇＺを、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ適用のために先の２３，２５，５６の記載に従って精製した。
【０４８９】
参考文献：
【０４９０】
【化４２】
2013501034.tif 000058
代表的な本発明化合物を実施例２３８及び２３９によるそれらの生物活性と共に表２に挙げる。
【０４９１】
【表８】
2013501034.tif 000059
本明細書に引用したすべての刊行物及び特許を、それぞれの刊行物又は特許が具体的かつ個別に援用されたと同程度に本明細書に援用する。前記に引用した論文の具体的に引用したセクション又は頁は、具体的に援用される。記載した態様の主題を当業者が実行及び利用できるのに十分なほど本発明を詳細に記載した。これらの態様において、本発明の教示から逸脱することなく多数の改変が可能である。そのような改変はすべて本発明の特許請求の範囲に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2013501034.tif 000065
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2013501034.tif 000067
2013501034.tif 000068