(57)【要約】  本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製のためのプロセスに関する。2013501016.tif 000046
2013501016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013501016.tif 000032
の化合物の製造方法であって、該方法は、
ａ）式ＩＩ
【化２】
2013501016.tif 000033
の化合物を、好適な有機溶媒中の触媒の存在下で、式ＩＩＩ
【化３】
2013501016.tif 000034
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【化４】
2013501016.tif 000035
の化合物にすることと、
ｂ）式ＩＶの化合物を、金属触媒の存在下で水素化して、式Ｖ
【化５】
2013501016.tif 000036
の化合物にすることと、
ｃ）式Ｖの化合物を、還元剤の存在下で還元して、式ＶＩ
【化６】
2013501016.tif 000037
の化合物にすることと、
ｄ）式ＶＩの化合物を、酸の存在下で脱水して、式ＶＩＩの化合物にすることと、
【化７】
2013501016.tif 000038
ｅ）式ＶＩＩの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＶＩＩＩ
【化８】
2013501016.tif 000039
の化合物にすることと、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下でアシル化し、得られた生成物を、式ＩＸ
【化９】
2013501016.tif 000040
の化合物と最後に反応させること、または、
ｆｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、過剰の式ＩＸの化合物と反応させることと、
を含む、方法。
【請求項２】
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下でアシル化し、得られた生成物を、式ＩＸの化合物と最後に反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ｆｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、過剰の２から３当量の式ＩＸの化合物と反応させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＶ
【化１０】
2013501016.tif 000041
の化合物およびその異性体。
【請求項５】
式Ｖ
【化１１】
2013501016.tif 000042
の化合物およびその異性体。
【請求項６】
式ＶＩ
【化１２】
2013501016.tif 000043
の化合物およびその異性体。
【請求項７】
式ＶＩＩ
【化１３】
2013501016.tif 000044
の化合物およびその異性体。
【請求項８】
式ＶＩＩＩ
【化１４】
2013501016.tif 000045
の化合物およびその異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製のためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドおよびその殺菌性特性は、例えば、国際公開第２００７／０４８５５６号に記載される。
【０００３】
３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの調製は、国際公開第２００７／０４８５５６号から既知である。該化合物は、図式１および４に従って、
ａ）式Ａ
【０００４】
【化１】
2013501016.tif 000003
【０００５】
の化合物を、亜硝酸アルキルの存在下で、式Ｂ
【０００６】
【化２】
2013501016.tif 000004
【０００７】
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）
の化合物と反応させて、式Ｃ
【０００８】
【化３】
2013501016.tif 000005
【０００９】
の化合物にすること、
ｂ）式Ｃの化合物を、好適な金属触媒の存在下で水素化して、式Ｄ
【００１０】
【化４】
2013501016.tif 000006
【００１１】
の化合物にすること、
ｃ）式Ｄの化合物をオゾン化すること、およびその後の還元剤での処理により、式Ｅ
【００１２】
【化５】
2013501016.tif 000007
【００１３】
の化合物にすること、
ｄ）式Ｅの化合物を、トリフェニルホスフィン四塩化炭素の存在下で反応させて、式Ｆ
【００１４】
【化６】
2013501016.tif 000008
【００１５】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−ニトロ−ベンゾノルボルネンにすること、
ｅ）式Ｆの化合物を、金属触媒の存在下で水素化して、式Ｇ
【００１６】
【化７】
2013501016.tif 000009
【００１７】
の２，９−ジクロロメチリデン−５−アミノ−ベンゾノルボルネンにすること、
ｆ）ならびに式Ｇの化合物を、式Ｈ
【００１８】
【化８】
2013501016.tif 000010
【００１９】
の化合物と反応させて、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドにすること、によって調製することができる。
【００２０】
この先行技術のプロセスの重大な不利点は、扱いが困難であるオゾン分解反応、およびトリフェニルホスフィンの使用を必要とする高価なステップｄ）である。該不利点のために、このプロセスは不経済であり、特に大規模な生成に不適当である。
【発明の概要】
【００２１】
したがって本発明の目的は、既知のプロセスの不利点を回避し、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドを高収率および良品質で、経済的に有利な方法で調製することを可能にする、３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（９−ジクロロメチレン−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−メタノ−ナフタレン−５−イル）−アミドの生成のための新規プロセスを提供することである。
【００２２】
したがって、本発明に従って、式Ｉ
【００２３】
【化９】
2013501016.tif 000011
【００２４】
の化合物の調製のためのプロセスが提供され、該プロセスは、
ａ）式ＩＩ
【００２５】
【化１０】
2013501016.tif 000012
【００２６】
の化合物を、好適な有機溶媒中の触媒の存在下で、式ＩＩＩ
【００２７】
【化１１】
2013501016.tif 000013
【００２８】
の化合物と反応させて、式ＩＶ
【００２９】
【化１２】
2013501016.tif 000014
【００３０】
の化合物にすること、
ｂ）式ＩＶの化合物を、金属触媒の存在下で水素化して、式Ｖ
【００３１】
【化１３】
2013501016.tif 000015
【００３２】
の化合物にすること、
ｃ）式Ｖの化合物を、還元剤の存在下で還元して、式ＶＩ
【００３３】
【化１４】
2013501016.tif 000016
【００３４】
の化合物にすること、
ｄ）式ＶＩの化合物を、酸の存在下で脱水して、式ＶＩＩ
【００３５】
【化１５】
2013501016.tif 000017
【００３６】
の化合物にすること、
ｅ）式ＶＩＩの化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させて、式ＶＩＩＩ
【００３７】
【化１６】
2013501016.tif 000018
【００３８】
の化合物にすること、ならびに、
ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下でアシル化し、得られた生成物を、式ＩＸ
【００３９】
【化１７】
2013501016.tif 000019
【００４０】
の化合物と最後に反応させること、または
ｆｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、過剰の式ＩＸの化合物と反応させることを含む。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
反応ステップａ）：
式ＩＩの化合物は、既知であり、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０，１２９３（１９７１）に開示される。式ＩＩの化合物は、例えば、シクロペンタジエンを、ルテニウム、銅、鉄、パラジウム、およびロジウム錯体から選択される金属触媒の存在下でＣＣｌ４と反応させて、式Ｘ
【００４２】
【化１８】
2013501016.tif 000020
【００４３】
の化合物にすること、および式Ｘの化合物を、適切な溶媒中の塩基と反応させて、式ＩＩの化合物にすることによって調製することができる。
【００４４】
式ＩＩＩの化合物は、既知であり、市販されている。
【００４５】
式ＩＶの化合物（ならびにそのエンド異性体およびエキソ異性体）は、新規であり、本発明に従ったプロセスのために特に開発され、したがって本発明のさらなる目的を構成する。
【００４６】
反応ステップａ）に好適な不活性有機溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、またはクロロベンゼン、好ましくはトルエンである。反応は、触媒として、ルイス酸の存在下で有利に行うことができる。また幾つかの強力なブレンステッド酸、例えば、メタンスルホン酸、ならびに固体支持体上に固定化されたブレンステッド酸、例えば、アンバーリストを触媒として使用することができる。ルイス酸は、ブレンステッド酸よりも効率的であった。
【００４７】
好適なルイス酸は、例えば、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、またはＦｅＣｌ３である。ドナーリガンドは、収量を増加させるために、特にＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３が触媒として使用される場合に添加することができる。好ましいドナーリガンドは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、またはニトロベンゼンである。反応ステップａ）のために好ましい触媒は、テトラヒドロフランの存在下でのＡｌＣｌ３（１〜１００ｍｏｌ％の量で、好ましくは１０〜２０ｍｏｌ％の量で有利に使用される）である。テトラヒドロフランは、使用されるＡｌＣｌ３に対して１〜３当量の量で、特に１．１当量で添加することができる。本発明の好ましい実施形態では、好ましい該触媒は、テトラヒドロフランを溶媒中（例えば、トルエン中）のＡｌＣｌ３の懸濁液に、−１０℃から６０℃で、好ましくは２５℃で添加することによって有利に調製することができる。ＡｌＣｌ３／テトラヒドロフラン溶液は、溶媒中（例えば、トルエン中）の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の混合物に、−２０℃から３０℃、好ましくは−１０℃の温度で添加することができる。ＡｌＣｌ３／ジエチルエーテル溶液は、クロロベンゼン中の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物の混合物に、−５０℃から−３０℃、好ましくは−３５℃の温度で添加することができる。本発明の別の好ましい実施形態では、固体ＡｌＣｌ３を、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物ならびにテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルを含有する反応混合物に、上述の温度で添加することができる。
【００４８】
反応ステップｂ）：
式Ｖの化合物およびその異性体は、新規であり、本発明に従ったプロセスのために特に開発され、したがって本発明のさらなる目的を構成する。
【００４９】
反応ステップｂ）に好適な不均一金属触媒は、元素の周期表の第８、９、および１０族の微分散金属であり、任意に、例えば、活性炭、酸化アルミニウム、または酸化カルシウム、好ましくはＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、またはニッケル（ニッケル合金）スポンジ触媒（例えば、ラネーニッケル）としての固体支持上にある。Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、およびＲｈ／Ｃを用いて、水素化を、１０００〜１５０００ｈＰａ水素圧力で、０から６０℃で、好ましくは３０〜３５℃または周囲温度で有利に行うことができる一方で、ラネーニッケルは、より高い水素圧力、例えば、１０００〜３００００ｈＰａを必要とする。好ましい触媒は、特に０．０３〜０．５ｍｏｌ％充填による、１０００〜１５０００ｈＰａの水素圧力での、好ましくは２０００〜５０００ｈＰａの水素圧力での、特に３０００ｈＰａの水素圧力でのＲｈ／Ｃである。反応ステップｂ）は、溶媒の存在下で行われる。反応ステップｂ）に好適な有機溶媒は、アルコール、エステル、エーテル、任意に、例えば、プロパン−２−オール、ペンタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、酢酸エチルエステル、またはｔｅｒｔ．ブチル−メチルエーテル、特にテトラヒドロフランとしての塩素化芳香族および脂肪族炭化水素である。水素化反応は、低温から高温で、好ましくは０から８０℃の、より好ましくは２０から６０℃の温度で、特に３０〜３５℃で行うことができる。また、均一水素化触媒（イリジウム、ロジウム、またはルテニウム錯体、例えば、（Ｐｈ３Ｐ）３ＲｈＣｌ）によって、ならびに例えば、インサイツで生成されたプロパン−２−オール、シクロヘキサジエン、またはジイミド（ＨＮ＝ＮＨ）を用いる移動水素化反応によって、水素化を達成してもよい。
【００５０】
反応ステップｃ）：
式ＶＩの化合物およびその異性体は、新規であり、本発明に従ったプロセスのために特に開発され、したがって本発明のさらなる目的を構成する。
【００５１】
好適な還元剤は、例えば、金属触媒との水素、ＮａＢＨ４、水素化アセトキシホウ素（ＮａＢＨ３ＯＡｃ）、ＬｉＡｌＨ４、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、もしくはボラン（ＢＨ３＊ＳＭｅ２、ＢＨ３＊テトラヒドロフラン）、またはギ酸塩もしくはアルコールからの移動水素化である。ＮａＢＨ４が特に好ましい。また場合によっては、還元ステップｃ）は、反応ステップｂ）に使用される水素化触媒の存在下で行うこともできる。ＮａＢＨ４での還元は、溶媒または溶媒の混合物中で、例えば、アルコール中で、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン／メタノール混合物、テトラヒドロフラン／エタノール混合物中で、好ましくはメタノール／テトラヒドロフラン中で、有利に行われる。好ましい温度は、−２０から＋４０℃、特に０〜３０℃である。また、還元剤として触媒の存在下で水素を使用することも可能である。
【００５２】
反応ステップｄ）：
反応ステップｄ）に好適な酸は、リン酸、ポリリン酸、濃縮Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、例えば、アンバーリスト（商標）等の固定化された（高分子担体上に固定された）酸、好ましくは濃縮Ｈ２ＳＯ４等の、強酸である。使用される酸に応じて、反応は、１０℃から１５０℃の温度で行うことができる。溶媒として濃縮Ｈ２ＳＯ４を使用するために好ましい温度範囲は、１０から２５℃である。濃縮Ｈ２ＳＯ４について、濃縮Ｈ２ＳＯ４に対する出発物質の重量比は、１：０．２から１：１０、好ましくは１：１以下であり、その場合、溶媒が必要とされ、好ましい温度範囲は、７０〜９０℃である。式ＶＩの化合物は、固体形態で酸に添加されるか、または酸は、有機溶媒中の式ＶＩの化合物の溶液に添加される。反応は、特に触媒量の酸が使用される場合、水の共沸蒸留によって、任意に減圧下で、支持することができる。
【００５３】
反応ステップｄ）に好適な有機溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサンクロロベンゼン、またはジクロロベンゼン、好ましくはトルエンである。任意の排除として、この反応は、ヒドロキシルを、例えば、ハロゲン（例えば、ＰＣｌ５、ＰＢｒ３、ＳＯＣｌ２との反応によるＢｒ、Ｃｌ）またはスルホン酸塩（例えば、塩基の存在下でのメタンスルホニルクロリドとの反応による）等の好適な脱離基に変換することによって、続いて塩基、酸、もしくはルイス酸（例えば、ＫＯＨ、ＮａＯＨ  ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、または例えば、ピリジン等の芳香族を含む第三級アミン）での処理によって行うことができる。
【００５４】
式ＶＩＩの化合物は、次の異性体またはその混合物中で生じ得る：
【００５５】
【化１９】
2013501016.tif 000021
【００５６】
式ＶＩＩの具体的な異性体または異性体混合物の単離または精製は、必要でない。式ＶＩＩの化合物およびその異性体は、新規であり、本発明に従ったプロセスのために特に開発され、したがって本発明のさらなる目的を構成する。
【００５７】
反応ステップｅ）：
ヒドロキシルアミンは、水中の遊離塩基（５０％溶液が市販されている）として使用するか、または例えば、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）での処理による塩酸塩または硫酸塩等のその塩からインサイツで生成することができる。ヒドロキシルアミンは、好ましくはその硫酸塩または塩酸塩の形態で、および式ＶＩＩの化合物に対して１から２当量、特に１．１から１．３当量の量で使用される。この反応ステップに好適な塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、酢酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。酢酸ナトリウムおよびＮａＯＨが特に好ましい。塩基は、式ＶＩＩの化合物に対して１から２当量、好ましくは１〜１．５当量の量で使用される。好適な溶媒は、アルコール（好ましくは無水）、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、またはＣＨ３ＣＮ、特に無水エタノールまたは無水メタノールである。特に好ましい溶媒は、無水エタノールである。反応ステップｅ）は、１０から４０℃の温度で、好ましくは２５℃または周囲温度で、有利に行うことができる。
【００５８】
また、反応は、２相系（有機溶媒／水、有機溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、メチルシクロヘキサンである）において、５０〜１００℃の温度で、上述のヒドロキシルアミン源および塩基を用いて、２〜５０ｍｏｌ％の量で使用されるカルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、安息香酸、２−エチルヘキサン酸）から選択される相移動触媒の存在下で行うこともできる。好ましい触媒の量は、５〜１０ｍｏｌ％であり、好ましい温度は、８０〜９０℃であり、好ましい触媒は、安息香酸および２−エチルヘキサン酸である。
【００５９】
塩基として酢酸ナトリウムを用いる場合、相移動触媒は、必要とされない。これはプロセスの好ましい実施形態である。
【００６０】
式ＶＩＩＩの化合物は、次の異性体またはその混合物中で生じ得る：
【００６１】
【化２０】
2013501016.tif 000022
【００６２】
式ＶＩＩＩの具体的な異性体または異性体混合物の単離または精製は、必要でない。式ＶＩＩＩの化合物およびその異性体は、新規であり、本発明に従ったプロセスのために特に開発され、したがって本発明のさらなる目的を構成する。
【００６３】
反応ステップｆ）：
式ＩＸの化合物は、既知であり、市販されている。化合物は、例えば、米国第５，０９３，３４７号に開示される。
【００６４】
このステップは、次の２つの化学転換からなる：オキシム酸素の、酸塩化物（例えば、塩化アセチル、塩化ピバロイル、塩化ベンゾイル、または塩化クロロアセチル）または無水酢酸等のアシル無水物、好ましくは塩化ピバロイルとの反応、続いて有利に酸（典型的にはＨＣｌまたはＭｅＳＯ３Ｈ、最も好ましくはＨＣｌ）の存在下での、アシル化誘導体の、１当量の式ＩＸの化合物との反応による、式Ｉの化合物へのインサイツ転換。最初のアシル化ステップ（オキシムアシル化）のために、追加的当量の式ＩＸの化合物を使用することができる。１種類のみのアシル化試薬の使用は、再利用手順に有利である。アシル化は、塩基の存在下で有利に行われる。塩基は、式ＩＸの化合物に対して１から１．５当量の量、特に等モル量で使用される。反応ステップｆ）に好適な塩基は、ピリジンまたはトリエチルアミン等の第三級アミンである。トリエチルアミンが塩基として特に好ましい。反応ステップｆ）に好ましい反応温度は、６０から１２０℃、特に８０〜１００℃、最も好ましくは８５〜９５℃である。好適な溶媒は、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、キシレン、クロロベンゼン、またはアセトニトリルである。最も好ましい溶媒は、ジオキサンである。
【００６５】
反応ステップｆｆ）は、本発明に従ったプロセスの特に好ましい変形である：式ＶＩＩＩの化合物は、過剰の式ＩＸの化合物で直接反応させられる。式ＩＸの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物に対して過剰で、好ましくは２から３当量、好ましくは２．１当量の量で使用される。追加的アシル化剤の使用は、この変形に必要でない。このプロセスの変形において副生成物として形成される３−ジフルオロメチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を回収し、式ＩＸの化合物に転換することができる。この反応を行うために追加的アシル化剤は必要でないため、このプロセスの変形は、経済的に非常に有利である。このプロセスの変形は、酸の存在を必要としない。さらに、反応はまた、塩基を用いずに行うこともでき、その収量は若干減少する（３〜５％）。
【００６６】
好ましいプロセスの変形は、ｆ）式ＶＩＩＩの化合物のオキシム酸素を、溶媒およびアシル化剤の存在下でアシル化し、得られた生成物を、式ＩＸの化合物と最後に反応させることを含む。
【００６７】
別の好ましいプロセスの変形は、ｆｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、過剰の２から３当量の式ＩＸの化合物と反応させることを含む。
【００６８】
本発明のプロセスの特に好ましい変形において、反応ステップａ）は、触媒として、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、またはＦｅＣｌ３の存在下で行われ、反応ステップｂ）のための金属触媒として、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、またはラネーニッケルが使用され、反応ステップｃ）における還元剤として、ＮａＢＨ４、水素化アセトキシホウ素（ＮａＢＨ３ＯＡｃ）、ＬｉＡｌＨ４、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、またはボラン（ＢＨ３＊ＳＭｅ２、ＢＨ３＊テトラヒドロフラン）が使用され、反応ステップｄ）における酸として、リン酸、ポリリン酸、濃縮Ｈ２ＳＯ４、メタンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸が使用され、反応ステップｅ）において、ヒドロキシルアミンがその塩酸塩の形態で使用され、ステップｆｆ）において、式ＶＩＩＩの化合物が、過剰の２から３当量の式ＩＸの化合物と直接反応させられる。
【００６９】
プロセスのこの好ましい変形の反応ステップａ）は、好ましくは、触媒としてＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３と共に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、ニトロメタン、ニトロベンゼン、およびピリジンから選択されるドナーリガンドの存在下で行われる。
【００７０】
本発明のプロセスの特に好ましい変形において、反応ステップａ）は、触媒として、ＡｌＣｌ３の存在下で行われ、反応ステップｂ）のための金属触媒として、Ｒｈ／Ｃが使用され、反応ステップｃ）における還元剤として、ＮａＢＨ４が使用され、反応ステップｄ）における酸として、濃縮Ｈ２ＳＯ４が使用され、反応ステップｅ）において、ヒドロキシルアミンがその塩酸塩の形態で使用され、反応ステップｆｆ）において、式ＶＩＩＩの化合物が、過剰の２から３当量の式ＩＸの化合物と直接反応させられる。
【００７１】
式ＶＩの化合物は、新規であり、本発明のさらなる目的を代表する。式ＶＩの化合物は、式Ｘの化合物に変換することができ、それを式ＸＩの化合物と反応させることができる。これは、次の反応図式１に示される。
【００７２】
反応図式１：
【００７３】
【化２１】
2013501016.tif 000023
【００７４】
図式１において、Ｒは、メチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＨ２Ｃｌ、またはフェニルである。Ｘが水素である式ＸＩの化合物はまた、図式２：
【００７５】
【化２２】
2013501016.tif 000024
【００７６】
に示す通り、式ＶＩＩＩの化合物から出発して調製することもできる。
【００７７】
図式２において、Ｒは、メチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ＣＨ２Ｃｌ、またはフェニルである。式ＸＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製のために貴重な中間体である。式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物の、式ＩＸの化合物との反応によって調製することができる。また、化合物ＸＩは、好適な溶媒（例えば、ジオキサン）中の酸の存在下で（ＨＣｌ）ＶＩＩＩを加熱することによって、化合物ＶＩＩＩから直接（１ステップ）調製することもできる。また、この転換は、トリグリム等の高沸点溶媒中の触媒量のＰｄ／Ｃ（０．５〜５ｍｏｌ％）の存在下で、ＶＩＩＩを１８０℃で加熱することによって行うこともできる。
【実施例】
【００７８】
調製実施例：
実施例Ｐ１：式ＩＶの化合物の調製：
【００７９】
【化２３】
2013501016.tif 000025
【００８０】
触媒溶液：
トルエン（２００ｇ）中のＡｌＣｌ３（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）の撹拌した懸濁液に、テトラヒドロフラン（４６．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を、不活性大気（窒素）下で、２０〜２５℃で滴加した。透明の触媒の溶液を室温で保管した。
【００８１】
ディールズ・アルダー環化付加反応：
ガラス製反応器に、トルエン（８５８ｇ、０．４７９ｍｏｌ、８．２％）および１，４−ベンゾキノン（５６．９ｇ、０．５２６ｍｏｌ）中の６，６−ジクロロフルベンの冷溶液を充填した。不活性大気（窒素）下で撹拌しながら、反応器の含有物を−９℃まで冷却した。触媒溶液（４０ｇ、７．８ｇ  ＡｌＣｌ３を含有する）を反応器中に−９℃で、３０分以内で添加し、次いで追加量の触媒溶液（１０ｇ、２．０ｇ  ＡｌＣｌ３を含有する）を６０分以内で添加した。−９℃で３．５時間撹拌した後、反応混合物を、エタノール（７０ｍＬ）の−９℃での滴加によって反応停止処理した。反応質量を−９℃で３０分間撹拌し、濾過した。生成物を冷エタノ／トルエン混合物（２：１、３６０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。収量１０２ｇ（８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、７５ＭＨｚ）δ４７．５、４９．６、１０３．４、１３４．８、１４２．６、１４７．６、１９６．６。
【００８２】
実施例Ｐ２：式Ｖの化合物の調製：
【００８３】
【化２４】
2013501016.tif 000026
【００８４】
１Ｌ  ２口フラスコに、式ＩＶの化合物（３６．６ｇ、０．１４３ｍｏｌ）および５％−Ｒｈ／Ｃ（３．０ｇ、０．４２ｍｏｌ％Ｒｈ、含水量５８．０％）を充填した。フラスコを排気し、窒素を２回補充し、続いてテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）を添加した。次いでテトラヒドロフランが沸騰するまで反応混合物を排気し、バルーンからの水素を２回補充した。バブルカウンターを用いて水素の消費をモニターした。反応混合物の集中的撹拌は、迅速な水素化に必須である。１Ｈ  ＮＭＲによって変換をモニターし、変換は７時間後に完了した。今回、水素の消費は非常に低速となった。ガラスフリット濾器を通して反応混合物を濾過した。溶解していない生成物を含有する濾過ケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄して、それを溶解させた。組み合わせた濾液を蒸発させ、残った結晶質残渣をメタノール（１５０ｍＬ）と共に周囲温度で約１５分間撹拌し、次いで冷浴中で冷却し、さらに１５分間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄し、空気中で乾燥させた。収量３２．７ｇ（８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．４７−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ２３．７、３８．８、４３．９、５０．５、１０６．９、１４４．０、２０７．８。
【００８５】
実施例Ｐ３：式ＶＩの化合物の調製：
【００８６】
【化２５】
2013501016.tif 000027
【００８７】
式Ｖの化合物（４７．３ｇ、０．１８３ｍｏｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）の混合物を冷浴中で０〜５℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、０．０５７３ｍｏｌ）を１．５時間にわたって分割して添加した。反応混合物を周囲温度まで温めさせ、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０００ｍＬ）と０．５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、濾過し、蒸発させた。残渣を真空中で乾燥させた。収量４６．９ｇ（９８％、ヒドロキシルでの異性体の９：１混合物）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（メジャー異性体）１．５８−１．７２（ｍ、３Ｈ）、１．８４（ｂｓ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｍ、１Ｈ）。
【００８８】
実施例Ｐ４：式ＶＩＩの化合物の調製：
【００８９】
【化２６】
2013501016.tif 000028
【００９０】
微粉末化した式ＶＩの化合物（２６．２５ｇ、０．１００５ｍｏｌ）を、集中的に撹拌した９６％硫酸（８０ｍＬ）に、周囲温度で（水浴で冷却）、１０分以内で添加した。反応混合物を同一の温度で３０分間撹拌し、次いで氷（２００ｇ）、冷氷水（２００ｍＬ）、およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）の混合物中に、激しい撹拌の下に徐々に注いだ。有機相を分離し、水相をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を、炭酸水素ナトリウムの３％溶液（１５０ｍＬ）で、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、溶媒を回転蒸発によって除去した。残渣を沸騰したヘキサン中に抽出した（１００＋１０＋１０ｍＬ）。高温の溶液を、ガラスフリット濾器を通して濾過し（若干の排気）、周囲温度での結晶化のために放置した。１時間後、結晶化混合物を０℃までさらに冷却し（氷浴）、この温度で３０分間維持した。形成された大きい結晶を濾過し、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、空気中で乾燥させた。母液を１５ｍＬ容量まで濃縮し、さらなる収穫物を収集した。収量２０．７ｇ（８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ（メジャー異性体）１．２３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）δ２３．３、２４．２、２５．０、２５．７、３７．４、４２．２、４９．６、１０２．３、１４０．７、１４９．２、１６７．１、１９３．７。
【００９１】
実施例Ｐ５−ａ：式ＶＩＩＩの化合物の調製：
【００９２】
【化２７】
2013501016.tif 000029
【００９３】
式ＶＩＩの化合物（２４．６ｇ、０．１０１ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．４３ｇ、０．１２１ｍｏｌ）、ピリジン（１２．０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）、および無水エタノールの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、蒸発させた。残った結晶質残渣を真空中で乾燥させた。収量２５．６ｇ（９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（メジャー異性体）１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．７０（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】
実施例Ｐ５−ｂ：式ＶＩＩＩの化合物の調製（２相系において）：
ガラス製反応器中、ＶＩＩの化合物（３０．０ｇ、０．１２３ｍｏｌ）、硫酸ヒドロキシルアミン（１２．１５ｇ、０．０７４ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１２．１５ｇ、０．１４８ｍｏｌ）、トルエン（１００ｍＬ）、および水１５ｍＬの混合物を８５℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を反応混合物に添加し、温度を８０〜８５℃範囲に維持しながら、続いて水酸化ナトリウム水溶液（１８．１ｇ、０．１３６ｍｏｌ、３０％）を滴加した。水相を分離し（高温）、有機相を部分的に蒸発させた（６５ｍＬのトルエンを除去した）。得られた懸濁液を−１０℃まで冷却し、この温度で１時間撹拌し、濾過した。生成物を冷トルエン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で、６０℃で乾燥させた。収量２９．６ｇ（９２％、９９％純生成物）。
【００９５】
実施例Ｐ６：式Ｉの化合物の調製（反応ステップｆ）：
【００９６】
【化２８】
2013501016.tif 000030
【００９７】
式ＶＩＩＩの化合物（５．１６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩化ピバロイル（２．４１ｇ、０．０２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０４ｇ、０．０２ｍｏｌ）、およびジオキサン（８０ｍＬ）の混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次いでジオキサン（２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ、２．０Ｍ）中のＨＣｌの溶液およびＤＦＰＡ−Ｃｌ（式ＩＸの化合物）（３．８９ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で１．５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶媒の主要な部分を回転蒸発によって除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）で、次いで水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、蒸発させた。残った残渣を真空中で乾燥させた。収量６．６０ｇ（７０％、定量１Ｈ  ＮＭＲにより８５％純粋）。
【００９８】
粗物質（５．００ｇ）をキシレン（１０ｍＬ）およびメチルシクロヘキサン（５ｍＬ）の混合物中に８０℃で溶解させた。溶液を撹拌しながら５℃まで徐々に冷却した（氷浴）。沈殿物を濾過し、冷キシレン（１ｇ）で洗浄し、真空中で乾燥させた。収量３．０ｇ（５０％、定量１Ｈ  ＮＭＲにより９９％純粋）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、ＪＨ−Ｆ＝５４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）。
【００９９】
実施例Ｐ７：式Ｉの化合物の調製（反応ステップｆｆ）：
ジオキサン（２５ｍＬ）中の式ＶＩＩＩの化合物（５．００ｇ、０．０１９３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７６ｇ、０．０１７４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、式ＩＸ（７．９１ｇ、０．０４０６ｍｍｏｌ）の化合物を、温度を２５〜３５℃範囲に維持しながら１５分の期間にわたって添加した。反応混合物を８２°の温度まで徐々に加熱し、この温度で３時間維持した。周囲温度まで冷却した後、溶媒のほとんどを回転蒸発によって除去し、残渣をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）で２５分間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２．４ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。水相を分離し、有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた水抽出物を３２％ＨＣｌ（５ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）で酸性化し、０℃まで冷却し、得られた懸濁液をこの温度で３０分間撹拌した。白色の沈殿物を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、９９％純ＤＦＰＡ酸を得た。収量３．６０ｇ（９６％）。有機相を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）で、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発によって徐々に除去し、残った結晶質残渣を真空中で、５０℃で乾燥させた。収量７．６６ｇ（９６％、９５％純度）。
【０１００】
この物質をメチルシクロヘキサン（５０ｍＬ）と共に、還流で３０分間撹拌した。懸濁液を４５℃まで徐々に冷却した。結晶質物質を濾過し、メチルシクロヘキサンで洗浄し、空気中で乾燥させて、式Ｉの純化合物を得た。収量７．０７ｇ（９２％、定量１Ｈ  ＮＭＲにより９９％純粋）。
【０１０１】
式ＩＸの化合物の純度に応じて、最終生成物は、式Ｂ１およびＢ２：
【０１０２】
【化２９】
2013501016.tif 000031
【０１０３】
の少量の副生成物を含有し得る。
【国際調査報告】
2013501016.tif 000047
2013501016.tif 000048
2013501016.tif 000049