(57)【要約】      （修正有）【課題】シスプラチンを用いて化学放射線治療を行った場合の被検癌患者における有効性を判定する方法を提供する。【解決手段】（１）シスプラチンを用いた化学放射線療法が施され、かつ予後が判明している複数の癌患者に由来する癌組織又は癌細胞に対して、癌細胞内のFGF13発現量に対する対応する癌患者の２年後予後スコアまたは２年以上生存率をプロットした検量線を用意し、検量線上での「化学放射線治療有効性判定基準値」の位置を決定する工程、（２）被検患者由来の癌細胞又は癌組織におけるFGF13遺伝子の発現量を測定する工程、（３）工程(２)で測定された被検癌細胞内のFGF13遺伝子の発現量を、工程(１)で得られた検量線にあてはめ、検量線上の「化学放射線治療有効性判定基準値」を下回っている場合に、被検癌患者に対してシスプラチンを用いた化学放射線治療を施すことが有効であると判定する工程。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シスプラチンを用いた化学放射線療法を施すに先立ち、下記の(１)〜(３)の手順に従ってシスプラチンを用いて化学放射線治療を行った場合の被検癌患者における有効性を判定する方法；
（１）シスプラチンを用いた化学放射線療法が施され、かつ予後が判明している複数の癌患者に由来する癌組織又は癌細胞に対して、癌細胞内のFGF13発現量に対する対応する癌患者の２年後予後スコアまたは２年以上生存率をプロットした検量線を用意し、検量線上での「化学放射線治療有効性判定基準値」の位置を決定する工程、
（２）被検患者由来の癌細胞又は癌組織におけるFGF13遺伝子の発現量を測定する工程、
（３）工程(２)で測定された被検癌細胞内のFGF13遺伝子の発現量を、工程(１)で得られた検量線にあてはめ、検量線上の「化学放射線治療有効性判定基準値」を下回っている場合に、被検癌患者に対してシスプラチンを用いた化学放射線治療を施すことが有効であると判定する工程。
【請求項２】
癌細胞内のFGF13発現量の測定方法が、FGF13抗体を用いてFGF13を免疫染色し、顕微鏡視野内のFGF13陽性細胞率を測定する方法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌組織におけるFGF13遺伝子の発現量を解析することにより、化学放射線療法に適した抗癌剤を選択する方法であって、
請求項１に記載の方法により、シスプラチンが有効であると判定される場合には化学放射線治療のための抗癌剤としてシスプラチンを選択し、有効ではないと判定される場合は他の抗癌剤を選択する方法。
【請求項４】
他の抗癌剤として、オキザロプラチンを選択する、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療開始前に癌組織におけるFGF13の発現量を検出することにより癌の化学放射線療法の効果を予測する方法、並びに、癌治療開始の前後に関わらず癌組織におけるFGF13の発現量を検出することにより化学放射線療法に用いる放射線増感剤としての抗癌剤選択など治療方針を決定する方法に関する。特に、抗癌剤として白金錯体抗癌剤を用いた化学放射線療法における効果の予測と治療方針の決定に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の治療の目的で行われる化学放射線療法は、抗癌剤投与と放射線照射を組み合わせた治療方法であり、これらを一連の治療の中で併用する治療法を同時化学放射線療法(Concurrent chemo-radiotherapy：CCRT)と称する。抗癌剤投与と放射線照射を組み合わせる事によって、それぞれ単独で治療した効果を足し合わせた程度ではなく、抗癌剤が放射線増感剤としての作用を発揮して両者が相乗的に働くことにより高い治療効果を上げられる方法として、近年は多用されるようになった。
特に局所進行性子宮頸癌に対しては、大規模ランダム化試験などの結果を踏まえ、1999年には米国国立癌研究所から、「放射線治療を必要とする子宮頸癌患者にはCCRTの適用を考慮すべきである」とする勧告が出されている。
そして、放射線治療を改善するために各種の抗癌剤を併用しながら進められた研究の成果として、全ての抗癌剤ではなく、シスプラチンやオキザロプラチンなど白金錯体抗癌剤と一部の特定の抗癌剤の場合は、放射線治療に対する癌細胞の感受性を高くすることが解明されてきている(非特許文献１)。
シスプラチンが癌細胞の放射線感受性を高めることの機構としては、細胞が放射線による致死的障害から回復する過程(potentially lethal damage recovery: PLDR)をシスプラチンが阻害するという分子機構が働いていると理解されている。つまり、放射線治療と組み合わせたときのシスプラチンの主な作用は細胞の回復を阻害することである(非特許文献２)。
一方、シスプラチンは癌の治療のための化学療法剤として単独でも用いられるが、その原理は、核酸の化学架橋を介して癌細胞の複製を阻害し、もって癌細胞の増殖を抑制し、その死滅を促進することである。
これらのことから、化学放射線療法のために放射線と組み合わせてシスプラチンが用いられる場合と、化学療法のために単独でシスプラチンが用いられる場合では、シスプラチンの癌細胞に対する作用効果を発揮するメカニズムが異なると考えられる。
発明者らは最近、シスプラチン耐性を獲得した癌細胞においてFGF13遺伝子の発現を阻害することでシスプラチン感受性を回復することを見出し、シスプラチン耐性癌に対してもシスプラチンの治療効果を持続させるための方法として、シスプラチンとFGF13遺伝子の発現阻害剤との併用療法を開発した(特許文献１)。
しかし、ここでFGF13遺伝子発現阻害剤について観察されたシスプラチン感受性を回復させる事象は、あくまでシスプラチンを単独で使用する化学療法での効果であり、多様な癌患者を対象とする化学放射線療法において、シスプラチンの放射線治療の感受性を高める作用効果に対して単純に外挿することはできない。したがって、FGF13遺伝子が、シスプラチンを使用する化学放射線療法の効果に関し、実際にどのように寄与するかについては、不明であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２０１１／０４０５０３
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Begg AC, Van Der Kolk PJ, Dewit L, Bartelink H. Radiosensitization by cisplatin of RIF1 tumour cells in vitro.  International Journal of Radiation Biology, 50(5), 871-884, 1986
【非特許文献２】Bergs JWJ, Franken NAP, ten Cate R, van Bree C, Haveman J. Effects of cisplatin and γ-irradiation on cell survival, the induction of chromosomal aberrations and apoptosis in SW-1573 cells.  Mutation Research 594, 148-154, 2006.
【非特許文献３】Peter G. Rose, Brian N. Bundy, Edwin B. Watkins, J. Tate Thigpen, Gunther Deppe, Mitchell A. Maiman, Daniel L. Clarke-Pearson, and Sam Insalaco. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N Engl J Med 1999; 340:1144-1153April 15, 1999
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、癌の化学放射線療法のうちでも、特にシスプラチンを用いる場合の化学放射線療法において、治療開始前に、治療後一定期間経過後の患者の状態(これを予後という)を予測すること、並びに、治療開始の前後にかかわらず、化学放射線療法に用いる抗癌剤を選択するための方針を示すことを目的とする。以下に詳述する。
癌の化学放射線療法においては、治療標的である癌が生じた器官、また癌細胞の種類や大きさだけでなく、癌の宿主である患者に付随する遺伝的及び生理的な多様性や生活環境も、その効果に大きな影響を与える。このため、抗癌剤の濃度や投与回数、放射線の照射量や照射回数などについて、たとえ同一条件に揃えて治療を行ったとしても、その治療後一定期間経過後の患者の状態(予後)には、大きな相違がある。しかしこれまで、その理由は明らかでなかった。
一方、上記治療条件をあまりに厳しくすると、癌組織だけでなく正常な生体組織にも重大な障害が起こって、患者の健康に障害を引き起こすため、むやみに治療条件を厳しくすることはできない。従って、治療に対して平均的な反応を示す癌患者を想定して設定された抗癌剤及び放射線の使用条件を用いて、すべての患者を治療せざるを得ない。その結果として、治療が奏功し癌が治癒または軽快する患者(「良好なレスポンダー」と称する)と、癌の再発や新たな転移が認められたり死亡してしまう患者(「悪いレスポンダー」と称する)が生じることになる。
そこで、化学放射線療法の開始前に、その治療後の経過(予後)の予測を可能にすることが課題であった。並びに、化学放射線療法の開始の前後とは無関係に、化学放射線療法で用いるべき放射線の照射量や照射回数、抗癌剤の濃度や投与回数などの諸条件を決定することを可能にすることが課題であった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、FGF13の発現細胞を評価することにより課題を解決できることを見出した。これまでに発明者らはシスプラチンによる化学療法で発生してしまうシスプラチン耐性癌細胞に対してFGF13遺伝子発現を阻害することでシスプラチン感受性が回復することを見出している(特許文献１)。これはあくまでシスプラチンを単独投与する場合の知見ではあるが、本発明者らは、癌細胞内のFGF13遺伝子発現と癌細胞のシスプラチンに対する感受性との逆相関を示唆する知見と捉えて、シスプラチンの作用メカニズムは異なるものの、シスプラチンを用いる癌の化学放射線療法の際の治療の効果においても、癌組織におけるFGF13遺伝子の発現との間に何らかの関係が見出せるのではないかと考えた。
そして、癌患者の治療開始前の癌組織の生検組織標本におけるFGF13発現を、免疫染色法により解析し、陽性細胞率を判定し、それらの患者の化学放射線療法終了後、２年間経過後の予後判定を、一切の疾病が認められない又は軽快している「良好なレスポンダー」と、生存しているが癌の再発または新たな転移が認められる、または死亡している「悪いレスポンダー」との２群に分けてFGF13発現量との相関を調べたところ、両者に有意な相関関係があることを確認できた。
この両者の相関に関する知見を得たことで、本発明を完成させることができた。
【０００７】
本発明は以下を包含する。
〔１〕  シスプラチンを用いた化学放射線療法を施すに先立ち、下記の(１)〜(３)の手順に従ってシスプラチンを用いて化学放射線治療を行った場合の被検癌患者における有効性を判定する方法；
（１）シスプラチンを用いた化学放射線療法が施され、かつ予後が判明している複数の癌患者に由来する癌組織又は癌細胞に対して、癌細胞内のFGF13発現量に対する対応する癌患者の２年後予後スコアまたは２年以上生存率をプロットした検量線を用意し、検量線上での「化学放射線治療有効性判定基準値」の位置を決定する工程、
（２）被検患者由来の癌細胞又は癌組織におけるFGF13遺伝子の発現量を測定する工程、
（３）工程(２)で測定された被検癌細胞内のFGF13遺伝子の発現量を、工程(１)で得られた検量線にあてはめ、検量線上の「化学放射線治療有効性判定基準値」を下回っている場合に、被検癌患者に対してシスプラチンを用いた化学放射線治療を施すことが有効であると判定する工程。
〔２〕  癌細胞内のFGF13発現量の測定方法が、FGF13抗体を用いてFGF13を免疫染色し、顕微鏡視野内のFGF13陽性細胞率を測定する方法である、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕  癌組織におけるFGF13遺伝子の発現量を解析することにより、化学放射線療法に適した抗癌剤を選択する方法であって、
前記〔１〕に記載の方法により、シスプラチンが有効であると判定される場合には化学放射線治療のための抗癌剤としてシスプラチンを選択し、有効ではないと判定される場合は他の抗癌剤を選択する方法。
〔４〕  他の抗癌剤として、オキザロプラチンを選択する、前記〔３〕に記載の方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、化学放射線療法を開始する前であっても、癌組織の生検試料におけるFGF13遺伝子の発現量を解析することで、抗癌剤としてシスプラチンを選択して化学放射線療法を施した後の効果(予後)の判定を行う事ができる。化学放射線療法の開始前にそのような判定を行うことで、あらかじめ併用する抗癌剤として、シスプラチンを選択することが有効か否かを正確に予測できるから、化学放射線療法において効果的な薬剤を選択する判断に貢献する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】治療後２年経過時に、予後が良好で一切の疾病が認められない患者「良好なレスポンダー」(Good responders)、及び、生存しているが癌の再発または新たな転移が認められる患者または死亡した患者「悪いレスポンダー」 (Bad responders)の２群に分類し、それぞれの群の患者から治療開始前に得られていた生検試料の免疫組織染色各２例を示す。FGF13発現細胞は赤褐色に染色されている。
【図２】予後が良好な患者(Goodresponders)、及び、予後が悪い患者(Badresponders)の癌組織における、FGF13陽性細胞の存在割合をパーセントで示す。
【図３】白金錯体抗癌剤に属するシスプラチンとオキザリプラチンによる細胞毒性とFGF13発現との関係の比較。Ａ：HeLacisR細胞におけるFGF13遺伝子発現の抑制とシスプラスチン感受性の関係Ｂ：HeLacisR細胞におけるFGF13遺伝子発現の抑制とオキザリプラチン感受性の関係(図中、HeLa cisR：□の実線、HeLa S：●の実線、FGF13Kd#1：△の点線、HeLacisR with degenerate RNAi：＋点線、***,p < 0.001)  シスプラチンに耐性のある癌細胞では、その細胞において高いレベルで発現しているFGF13の発現を抑制することで、シスプラチンに対して感受性が高まることが示されている。一方、この癌細胞は、オキザロプラチンに対する耐性はシスプラチンに対するよりも低いことが示されている。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
１．癌の化学放射線治療について
放射線治療において、抗癌剤の持つ放射線による効果を増加させる性質を利用して化学療法(抗癌剤治療)を同時に行う方法であり、治療成績の向上から近年注目を集めている。化学放射線治療が有効とされる癌は、肺癌、頭頚部癌、食道癌、子宮頸癌などである。
放射線化学療法としては、まず化学療法を先行し、縮小した腫瘍に対して放射線治療を行う「導入化学療法」、放射線治療を先行し、根治後に再発防止目的に化学療法を追加する「補助化学療法」の場合も含まれるが、本発明において「放射線化学療法」というときは、特に放射線治療を増強し、根治率の上昇を目指すために行われる、いわゆる「同時併用法」を指すものとする。
癌の化学放射線治療は、臨床現場で行うことが承認される様々なプロトコールに従って行うことができ、対象の癌や患者の病状に従い、併用の順序、放射線治療の線量、範囲、抗癌剤の用法、用量が決定される。
例として以下の概要が上げられるが、これに限定されない。
原発巣が子宮頸部扁平上皮癌または腺扁平上皮癌であることが組織学的に確認されている患者であって、FIGO臨床病期がＩ〜IV期の患者を対象とする。患者に対し、外部照射と高線量率腔内照射(HDR-ICBT)を組み合わせた放射線治療を実施する。外部照射としては全骨盤照射を、HDR-ICBTとしては、子宮と膣内部の照射を複数回ずつ行う。例えば、全骨盤照射を50Gy/25回、HDR-ICBTは１週あたり6Gy/3〜4回で計18Gy-24Gyを基本とする．同時に用いる化学療法剤は、たとえばシスプラチンの場合、30〜40mg/m2を週１回静脈内投与し、１回投与を１コースとして、合計３〜５コース投与する。
【００１１】
２．化学放射線治療の効果予測方法について
化学放射線治療開始前の癌患者から採取した癌組織の生検組織由来の癌細胞内のFGF13発現量を測定し、解析する。
その際の測定方法としては、典型的には、被検患者由来の癌細胞標本に対しFGF13抗体を用いた免疫染色法を利用したFGF13発現陽性細胞率の判定法が用いられる。好ましくは、あらかじめ、シスプラチンを用いる同一の化学放射線療法が施され、かつ予後(治療奏功性)及び／又は生存率が判明している一定数以上の患者群から得られた標本についてのFGF13陽性細胞率と予後のレスポンダー程度を数量化した値との間で検量線を求めておく。例えば、２年後に癌が消失し全快した場合を１とし、患者が死亡した場合を１０として、癌の転移度、再発の程度に従い１０段階でスコア化する方法を提示できるが、これには限定されない。そして、上記の全患者のスコアから求めた平均スコア(中位値または平均値)に対応する位置のFGF13陽性細胞率の値を「化学放射線治療有効性判定基準値(単に「判定基準値」ともいう。)」とする。被検患者に対して測定したFGF13陽性細胞率の値がこの「判定基準値」を下回った場合に、シスプラチンを用いる化学放射線療法が有効と判定する。また、予後のレスポンダー程度から「判定基準値」を決定する別の方法として、癌が縮小又は消失した場合は「good」とし、癌が増大もしくは転移、または患者自身が死亡した場合は「poor」の２種類に分けておき、FGF13陽性細胞率との対応関係をプロットし、「good」を示すプロットが50％以上となる場合のFGF13陽性細胞率を「判定基準値」とする。
また、シスプラチンを用いる化学放射線療法が施され、かつ生存率が判明している一定数以上の患者の生存率又は２年以上生存率と、それぞれの患者由来癌細胞の治療前のFGF13陽性細胞率とをプロットして検量線を求めておく方法も有効である。その場合は、検量線上での上記全患者群における生存率又は２年以上生存率の平均スコア(中位値または平均値)に対応した位置のFGF13陽性細胞率の値が「判定基準値」となる。被検患者に対して測定したFGF13陽性細胞率の値がこの「判定基準値」を下回った場合に、シスプラチンを用いる化学放射線療法が有効と判定する点は同様である。
ここで、患者の数年以上先の予後又は生存率まで正確に追跡するのは難しい場合が多いので、典型的には、２年経過後の治療奏功性に相当する「２年後予後スコア」又は「２年以上生存率」を指標とするのが実用的に好ましい。被検癌患者に対して測定したFGF13陽性細胞率をその検量線に当てはめることで、シスプラチンを用いて化学放射線治療を行った場合の被検癌患者の予後を推定することができる。そして、被検患者に対して測定したFGF13陽性細胞率の値がこの「判定基準値」を下回っていれば、シスプラチンを用いた化学放射線療法が有効であると判定できる。
免疫染色法に代えて、被検患者由来の癌細胞内のFGF13発現量をウエスタンブロット法などで測定するか、RT-PCRなどによりFGF13mRNA量を測定してもよい。その場合も、あらかじめ、同一の化学放射線治療が施され、かつ予後が判明している一定数以上の患者についてのFGF13発現量、FGF13mRNA量と予後のレスポンダー程度との検量線及び検量線上で「２年後予後スコア」又は「２年以上生存率」に対応させたFGF13発現量又はFGF13mRNA量を「判定基準値」とすることで判定できる。
FGF13発現量の程度を、免疫染色法などにより陽性細胞率を解析し、陽性率が「判定基準値」以上の値を示す場合には、シスプラチンを用いる化学放射線療法を施しても奏功しない確率が高いと判定する。その結果、シスプラチンを用いる化学放射線療法は良い予後の期待度の高い患者に対してのみ行われることになるから、治療効果が期待出来ない患者にとっては、副作用の大きい無用の治療が施されないメリットがある。
【００１２】
３．治療方針決定について
本発明者らが以前に出願した特許文献１で解明したように、シスプラチンに耐性を獲得した癌細胞では、その細胞において高いレベルで発現しているFGF13の発現を抑制することで、シスプラチンに対して感受性が高まる(図３Ａ)。このことは、シスプラチンを単独で投与する化学療法でのシスプラチン効果が癌細胞内のFGF13発現量と逆相関していることを示唆するものであるが、本発明において、化学療法の場合とはシスプラチンの作用メカニズムが異なると考えられていた化学放射線療法においても、シスプラチンによる放射線治療増強効果がFGF13発現量と逆相関している知見が得られたことからみて、FGF13は癌細胞内でのシスプラチンのどのような作用であっても阻害してしまうことが推定される。
一方、オキザロプラチンを用いた実験(図３Ｂ)によれば、強いシスプラチン耐性を示す癌細胞であっても、同じ白金錯体抗癌剤であるオキザロプラチンに対する耐性は低いという結果が得られている。このことは、FGF13の高レベル発現によって、シスプラチンによる細胞障害を受けにくくなっている癌細胞に対しても、オキザロプラチンは、癌細胞の増殖を抑制し死滅を促すための効果的な化学療法剤として使用可能であることを示唆する。
この結果と合わせ、シスプラチンとオキザロプラチンが両者とも癌細胞の放射線に対する感受性を増感させるメカニズムが、細胞が放射線による致死的障害から回復する過程を阻害することであることを考察すると、同様の効果が化学放射線療法においても期待できることを示している。すなわち、このことは、シスプラチンを化学療法剤として用いる化学放射線療法を施しても奏功しない確率が高いと判定された癌患者の場合であっても、オキザロプラチンを化学療法剤として用いることにより、化学放射線療法の高い効果を期待出来ることを意味する。
そして、このことにより、化学放射線療法の際に用いる化学療法剤の選択を、癌細胞で発現しているFGF13の陽性レベルを考慮してシスプラチンまたはオキザロプラチンの中から決定できることを見出した。
【実施例】
【００１３】
以下、実施例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りがない場合は、公知の方法、例えばMolecular Cloning 3rd edition Sambrook Jら、Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001年記載の遺伝子操作技術、などに従って実施可能であり、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。また、本明細書で引用した文献中の記載は本明細書中の記載として組み入れる。
【００１４】
〔実施例１〕癌生検試料におけるFGF13タンパク質発現細胞の解析
本解析は全て、ヒト由来試料取扱に関する倫理規程に準拠して機関の承認の元、行われた。患者の自由意志により提供に同意された、治療前ヒト子宮頸部癌組織の生検組織について、定法に沿って固定、パラフィン包埋、切片作成を行い、抗FGF13抗体で免疫染色した。赤褐色のシグナルが、FGF13タンパク質の存在部位を示す(表１、図１)。
本実施例は20名の子宮頸部癌患者に対して行った。インフォームドコンセントは、Institute Ethical Review Committee at the National Institute of Radiological Sciencesに従って行い、臨床のステージと組織学的な分類は、International Federation of Gynecology and Obstetricsの判定基準に従った。
以下に(表１)として「免疫組織染色に用いた生検試料の提供患者の癌に関する情報」を示す。
【００１５】
【表１】
2015049097.tif 000002
【００１６】
上記(表１)の化学放射線療法による治療後２年間経過時の状態。疾病を認めない患者を「良好なレスポンダー(n=10)」と称し、癌の再発又は転移を認め患者及び死亡した患者を「悪いレスポンダー(n=10)」と称する。両グループでは、８人ずつの患者が扁平上皮細胞腫と診断され、他の２人ずつが腺扁平上皮癌と診断された。
【００１７】
全ての患者は、通常の化学放射線療法(CDDP)として、１週間当たり40mg/m2のシスプラチン投与を５週間と、骨盤全体への放射線照射(30.6Gy)に加え、正中線の遮蔽を伴う子宮近傍への照射と合わせて50.6Gy線量を達成すると共に,192Irの高線量率の子宮腔内および膣腔内に挿入した線源による近接照射を受けている。患者のインフォームドコンセントに基づいて、治療開始前の子宮頸部癌組織から採取され、顕微鏡標本としてスライドガラス上に固定された癌細胞におけるFGF13発現量を解析した。FGF13発現量は、ストレプトアビジン−ビオチン・免疫ペルオキシダーゼ法による免疫組織染色で測定した。全ての実験でネガティブコントロール試料(第一次抗体なし)も同様のステップで行った。免疫組織染色後のそれぞれの生検試料は、顕微鏡により観察され、重複しない顕微鏡視野を１０視野ずつ分析され、全癌細胞中のFGF13陽性細胞の割合が計算された。
代表的細胞に対してFGF13の免疫組織化学的染色を行い、予後予測結果と比較した。それぞれの顕微鏡観察における視野(領域)ごとの平均細胞数としてFGF13陽性細胞数をカウントした。
【００１８】
〔実施例２〕FGF13タンパク質発現細胞の割合と化学放射線療法との関係
実施例１で示した解析手法を、良好な予後の患者からの治療開始前試料１０例、悪い予後の患者からの治療開始前試料１０例に適用した。その結果を、グラフに示す。
その結果、予後が良好な患者に於いてはFGF13陽性細胞率が低く、予後が悪い患者に於いてはFGF13陽性細胞率が有意に高い事が判明した(図２)。
図２に示した標本間における２群間FGF13陽性細胞率の差はp<0.05で有意であるが、それぞれのグループの極端な２例を除くとp値は0.02で有意となる。
【図１】
2015049097.tif 000003
【図２】
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【図３】
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