(57)【要約】  本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の調節薬として、およびＦＡＡＨイメージング剤として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、筋骨格痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における該化合物およびその製剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013523814.tif 000070
（式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、Ｓ、ＯおよびＣＲａＲｂから選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＲｃおよびＣＲｄＲｅから選択され；
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＲおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲおよびＳＯ２Ｒから選択され；
Ｒは、
（１）水素、
（２）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであって、ＮＨ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、
（３）メトキシＣ１〜４アルキル、
（４）メトキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、
（５）ＨＥＴ４、
（６）−Ｃ１〜２アルキル−ＨＥＴ４、
（７）アリール、および
（８）−Ｃ１〜２アルキルアリール、
から選択され、
ここで、選択肢（５）〜（８）のアリールおよびＨＥＴは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ１、および
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく；そしてここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜４アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）ＨＥＴ２、
（ｐ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｑ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｒ）ＨＥＴ２、
（ｓ）−ＣＨ２−ＨＥＴ２、
（ｔ）−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ２、
（ｕ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨＥＴ２、
（ｖ）アリール、
（ｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｘ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
（ｙ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｚ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ａａ）ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｍ）、（ｏ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）および（ｖ）のアリールまたはＨＥＴは、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、あるいは
Ｒ６とＲ７、またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１、またはＲ１３とＲ１４、またはＲ１５とＲ１６、またはＲ１７とＲ１８、またはＲ１９とＲ２０は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、４〜７個の原子の５員の複素環式の環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３〜６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、該アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり；そしてＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、各々独立して、５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのＮ−オキシドであり、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）、
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）チアゾリル、
（８）チエニル、
（９）ピロリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ピラゾロールピリジニル、
（１２）ピロロピリジニル、
（１３）ピロロイミダゾリル、
（１４）ピラゾリル、
（１５）トリアゾロピリジニル、および
（１６）ベンゾトリアゾリル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく；そしてここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜４アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）ＨＥＴ２、
（ｍ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｎ）ＨＥＴ２、
（ｏ）−ＣＨ２−ＨＥＴ２、
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ２、
（ｑ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨＥＴ２、
（ｒ）アリール、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８、及び
（ｖ）ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｊ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）および（ｒ）のアリールまたはＨＥＴは、各々、
（１）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下：
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ο）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＨＥＴ２が、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ＯおよびＣＲｄＲｅから選択され、ここで、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＯである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキルによる一置換または二置換であってもよい、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
2013523814.tif 000071
（式中
Ｒ１は：（ここに、請求項３に記載の定義を用いる）
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｙは、ＯおよびＣＲｄＲｅから選択され、そして
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい）、の請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
式
【化３】
2013523814.tif 000072
（式中：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、及び
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９Ｒ２０、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は、各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい）、の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化４】
2013523814.tif 000073
（式中：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下：
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル
（４）−ＣＦ３、
（５）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；そして
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキルによる一置換または二置換であってもよい）、の請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
【表１】
2013523814.tif 000074
2013523814.tif 000075
2013523814.tif 000076
2013523814.tif 000077
2013523814.tif 000078
2013523814.tif 000079
からなる群から選択される請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
【表２】
2013523814.tif 000080
2013523814.tif 000081
2013523814.tif 000082
2013523814.tif 000083
2013523814.tif 000084
2013523814.tif 000085
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
【表３】
2013523814.tif 000086
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
不活性担体および請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＦＡＡＨ媒介性疾患の処置を、かかる処置を必要とする患者において行う方法であって、かかる処置を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
【請求項１８】
該疾患が、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
哺乳動物において過剰のＦＡＡＨと関連している生理学的障害の処置用の医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の活性を阻害する化合物、化合物を含む組成物、およびその使用方法を開示する。本明細書に開示する脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害薬としての化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害および内在性脂肪酸アミドの増大の恩恵を被るであろう疾患、障害または病状の処置に有用である。
【背景技術】
【０００２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、ＣＮＳ全体において多く発現される（Ｆｒｅｕｎｄら  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６）とともに、末梢組織、例えば、膵臓、脳、腎臓、骨格筋、胎盤および肝臓などにおいても発現される（Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２；Ｃｒａｖａｔｔら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６）酵素である。ＦＡＡＨは、内在性シグナル伝達脂質である脂肪酸アミド（ＦＡＡ）ファミリーを加水分解する。脂肪酸アミドの一般的な類型としては、Ｎ−アシルエタノールアミド（ＮＡＥ）および脂肪酸第１級アミド（ＦＡＰＡ）が挙げられる。ＮＡＥの例としては、アナンドアミド（ＡＥＡ）、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）およびオレイルエタノールアミド（ＯＥＡ）が挙げられる。ＦＡＰＡの一例としては、９−Ｚ−オクタデセンアミドまたはオレアミドが挙げられる（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  ＫおよびＣｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ  ２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２）。内在性シグナル伝達脂質の脂肪酸アミドファミリーの別の類型はＮ−アシルタウリンであり、これも、ＦＡＡＨが枯渇または阻害されると高値になることが示されており、過渡受容体電位（ＴＲＰ）カルシウムチャネルファミリーに対して作用するようであるが、その機能による帰結はまだ不明である（Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９；Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５）。脂肪酸アミドに加え、ＦＡＡＨは、特定の脂肪酸エステル、例えば、２−アラキドニルグリセロール（２−ＡＧ）（別のエンドカンナビノイド）なども加水分解し得る（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０；Ｓｔｅｌｌａら  Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８；Ｓｕｇｕｒｉａら  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９７）。
【０００３】
ＦＡＡＨの阻害により、アナンドアミドおよび他の脂肪酸アミドのレベル増大がもたらされると予測される。この脂肪酸アミドの増大により、侵害受容（ｎｏｉｃｅｐｔｉｖｅ）閾値の増大がもたらされる。したがって、ＦＡＡＨの阻害薬は痛みの処置に有用である（Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，７，４６９−４７５）。かかる阻害薬は、脂肪酸アミドまたはカンナビノイド受容体調節薬を用いて処置され得る他の障害、例えば、不安、睡眠障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、摂食障害、代謝障害、心血管障害ならびに炎症の処置にも有用である（Ｓｉｍｏｎら  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇら  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６，５８，３８９−４６２）。一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬化合物は、末梢に限定され得、神経系の障害（例えば、鬱および不安など）に実質的に影響を及ぼさないことがあり得る。最後に、カンナビノイド受容体の作動によってもアテローム性動脈硬化の進行が低減されることが動物モデルにおいて示されている（Ｓｔｅｆｆｅｎｓら  Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６；およびＳｔｅｆｆｅｎｓら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６参照）。したがって、内在性カンナビノイド作動性（ｃａｎｎａｂｉｎｅｒｇｉｃ）脂肪酸アミド（例えば、アナンドアミド）のレベルを増大させることにより、アテローム性動脈硬化の処置又は発現のリスクを低減させると予測される。
【０００４】
また、ＦＡＡＨの阻害によりパルミトイルエタノールアミドの上昇ももたらされ、パルミトイルエタノールアミドは、一部において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）の活性化を経て、多くの経路、例えば、神経障害性および炎症性の病状（痙攣、神経毒性、痙縮など）における痛みの知覚などを調節したり、例えば、アトピー性湿疹および関節炎における炎症を低減したりする作用をすると考えられている（ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊら  Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９；ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊら  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８．Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭら  Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ：ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９：６６３−６７４；Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂら  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２．Ｒｅ  Ｇら  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０）。したがって、ＦＡＡＨの阻害は、種々の痛みおよび炎症性の病状（変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、筋骨格（ｓｋｅｌｅｔｏｍｕｓｃｕｌａｒ）痛、および線維筋痛症など）の処置に有用である。
【０００５】
また、特定の脂肪酸アミド（例えば、ＯＥＡなど）も、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を経て、多様な生理学的プロセス（例えば、栄養補給および脂肪分解など）を調節する作用をすると考えられる。このことと整合して、ヒト脂肪組織は、エンドカンナビノイド（アナンドアミドおよび２−アラキドニルグリセロールなど）に結合してこれを代謝することが示されている（Ｓｐｏｔｏら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７；およびＭａｔｉａｓら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔ．，２００６，９１，３１７１−３１８０参照）。したがって、ＦＡＡＨ活性がインビボで阻害されることにより、体脂肪、体重、カロリー摂取量、および肝臓トリグリセリドレベルの低減がもたらされる。しかしながら、ＰＰＡＲ−αを介して作用する他の抗脂血症剤（例えば、フィブラート）とは異なり、ＦＡＡＨ阻害薬では、発疹、疲労感、頭痛、勃起不全、ならびにより稀であるが、貧血、白血球減少、血管性水腫および肝炎などの有害な副作用が引き起こされない（例えば、Ｍｕｓｃａｒｉら，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７：１１５−１２１参照）。
【０００６】
多くの脂肪酸アミドは、必要に応じて生成され、ＦＡＡＨによって速やかに分解される。その結果、ＦＡＡＨによる加水分解は、中枢神経系ならびに末梢組織および体液中での脂肪酸アミドレベルの調節における必須段階の１つであるとみなされている。ＦＡＡＨの広範な分布と脂肪酸アミドの広範な生物学的効果（エンドカンナビノイド機構と非エンドカンナビノイド機構の両方）を組み合わせると、ＦＡＡＨの阻害により多くの組織および体液中において脂肪酸アミドレベルの改変がもたらされ、多くの種々の病状の処置に有用であり得ることが示唆されている。ＦＡＡＨ阻害薬は内在性脂肪酸アミドレベルを増大させるものである。ＦＡＡＨ阻害薬により、エンドカンナビノイドの分解が阻止され、この内在性物質の組織レベルが増大する。この点において、ＦＡＡＨ阻害薬は、内在性カンナビノイドおよびまたはＦＡＡＨ酵素によって代謝される任意の他の基質が関与している病態の予防および治療に使用され得る。
【０００７】
これらの種々の脂肪酸エタノールアミドは、重要で多様な生理学的機能を有する。その結果、ＦＡＡＨの酵素活性を選択的に阻害する阻害剤分子により、ＦＡＡＨ基質の細胞内濃度および細胞外濃度の対応する選択的モジュレーションが可能となり得る。生物学的に適合性のあるＦＡＡＨ阻害薬は、ＦＡＡＨ酵素の阻害が所望される任意の臨床適応症のための治療用薬剤として製剤化した場合、有効な医薬化合物となり得る。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性が優先的に阻害され得る。一部の実施形態では、血液脳関門を実質的に通過しないＦＡＡＨ阻害薬が、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するために使用され得る。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を優先的に阻害するＦＡＡＨ阻害薬は、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害効果が最小限に抑えることができる。一部の実施形態では、末梢組織におけるＦＡＡＨ活性を阻害し、中枢神経系におけるＦＡＡＨ阻害を最小限に抑えることが好ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｆｒｅｕｎｄら  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００３；８３：１０１７−１０６６
【非特許文献２】Ｇｉａｎｇ，Ｄ．Ｋ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９９７，９４，２２３８−２２４２
【非特許文献３】Ｃｒａｖａｔｔら  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２００４，１０１，２９，１０８２１−１０８２６
【非特許文献４】ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｍ  ＫおよびＣｒａｖａｔｔ  Ｂ  Ｆ  ２００５．Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  ７４：４１１−３２
【非特許文献５】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４，４３：１４３３２−９
【非特許文献６】Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ  Ａら  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，４５：９００７−９０１５
【非特許文献７】Ｍｅｃｈｏｕｌａｍら  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５；５０：８３−９０
【非特許文献８】Ｓｔｅｌｌａら  Ｎａｔｕｒｅ，１９９７；３８８：７７３−７７８
【非特許文献９】Ｓｕｇｕｒｉａら  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９５；２１５：８９−９
【非特許文献１０】Ｃｒａｖａｔｔ，ＢＦ；Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ＡＨ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００３，７，４６９−４７５
【非特許文献１１】Ｓｉｍｏｎら  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００６，６３，８２４−８３０．Ｋｕｎｏｓ，Ｇら  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００６，５８，３８９−４６２
【非特許文献１２】Ｓｔｅｆｆｅｎｓら  Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，７８２−７８６
【非特許文献１３】ｔｅｆｆｅｎｓら，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄ．，２００６，１７，５１９−５２６
【非特許文献１４】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊら  Ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ａｌｐｈａ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００５，６７，１５−１９
【非特許文献１５】ＬｏＶｅｒｍｅ  Ｊら  Ｔｈｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ２００５，７７：１６８５−１６９８。
【非特許文献１６】Ｌａｍｂｅｒｔ  ＤＭら  Ｔｈｅ  ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ  ｆａｍｉｌｙ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ？  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００２，９６６３−６７４
【非特許文献１７】Ｅｂｅｒｌｅｉｎ  Ｂら  Ａｄｊｕｖａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｅｃｚｅｍａ：ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎ  ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＡＴＯＰＡ  ｓｔｕｄｙ）．Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．２００８，２２：７３−８２。
【非特許文献１８】Ｒｅ  Ｇら  Ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ，ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｎｎａｂｉｍｉｍｅｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ａｎｉｍａｌｓ．Ｖｅｔ  Ｊ．２００７  １７３：２１−３０
【非特許文献１９】ｐｏｔｏら，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ  ２００６，８８，１８８９−１８９７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の阻害薬として有用な特定のオキサゾール誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を活性成分として含む医薬製剤、ならびに特定の障害、例えば、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、筋骨格痛、および線維筋痛症、ならびに急性の痛み、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置における化合物およびその製剤の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
一態様において、本発明は、
式Ｉ：
【化１】
2013523814.tif 000002
【００１１】
（式中：
ｎは、０、１または２であり；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、およびＣＲａＲｂから選択され；
Ｙは、Ｏ、ＮＲｃ、およびＣＲｄＲｅから選択され、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素およびメチルからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＲおよびＣ（＝Ｏ）ＯＲおよびＳＯ２Ｒから選択され；
Ｒは、
（１）水素、
（２）ＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜４アルキルであって、ＮＨ２は、Ｃ１〜３アルキルまたはヒドロキシＣ１〜３アルキルで置換されていてもよい、
（３）メトキシＣ１〜４アルキル、
（４）メトキシＣ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキル、
（５）ＨＥＴ４、
（６）−Ｃ１〜２アルキル−ＨＥＴ４、
（７）アリール、および
（８）−Ｃ１〜２アルキルアリール、
から選択され、
ここで、選択肢（５）〜（８）のアリールおよびＨＥＴは、ヒドロキシル、メチル、メトキシまたはハロで置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ１は、
（１）アリール、
（２）ＨＥＴ１、および
（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく；そしてここで、Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシル、ＣＮ、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｇ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｉ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＲ８Ｒ９、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
（ｌ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜４アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
（ｍ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｎ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）ＨＥＴ２、
（ｐ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｑ）−Ｃ（ＮＲ１２）−ＮＲ１３Ｒ１４、
（ｒ）ＨＥＴ２、
（ｓ）−ＣＨ２−ＨＥＴ２、
（ｔ）−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ２、
（ｕ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨＥＴ２、
（ｖ）アリール、
（ｗ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（ｘ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであって、ＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
（ｙ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、ＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｚ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ａａ）ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｍ）、（ｏ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）および（ｖ）のアリールまたはＨＥＴは、各々、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択されるか、
あるいは
Ｒ６とＲ７、またはＲ８とＲ９、またはＲ１０とＲ１１、またはＲ１３とＲ１４、またはＲ１５とＲ１６、またはＲ１７とＲ１８、またはＲ１９とＲ２０は、これらが結合している原子と一体になって環を形成し、４〜７個の原子の５員の複素環式の環が形成され、前記環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、前記環は、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキルから独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＣ３〜６シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｆ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（ｈ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｉ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、および
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、アリールは、単環式または二環式の芳香族環系としてであり；そして、ＨＥＴ１、ＨＥＴ２、ＨＥＴ３およびＨＥＴ４は、各々独立して、５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環、またはそのＮ−オキシドであり、前記のものは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい）、
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
この態様の範囲には、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリダジニル、
（４）ピリミジル、
（５）ピラジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）チアゾリル、
（８）チエニル、
（９）ピロリル、
（１０）インダゾリル、
（１１）ピラゾロールピリジニル、
（１２）ピロロピリジニル、
（１３）ピロロイミダゾリル、
（１４）ピラゾリル、
（１５）トリアゾロピリジニル、および
（１６）ベンゾトリアゾリル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１は、置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく；Ｒ４およびＲ５は、独立して、
（ａ）ハロ、
（ｂ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｃ）モノ、ジまたはトリ−ハロＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）ハロまたはアミノで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｆ）ヒドロキシ、ハロまたはＣＮで置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、
（ｉ）ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ１〜４アルキルであって、ここで、フェニルは、ハロ、ヒドロキシ、フェニルまたはメトキシで置換されていてもよい、
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール、
（ｋ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）ＨＥＴ２、
（ｍ）ハロによる一置換、二置換または三置換であってもよい−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｎ）ＨＥＴ２、
（ｏ）−ＣＨ２−ＨＥＴ２、
（ｐ）−Ｃ（Ｏ）−ＨＥＴ２、
（ｑ）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＨＥＴ２、
（ｒ）アリール、
（ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシルで置換されていてもよく、
（ｔ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６であって、ここでＣＨ２は、Ｃ１〜４アルキルまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
（ｕ）−ＮＲ１７Ｒ１８、ならびに
（ｖ）ヒドロキシル、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（ｊ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）および（ｒ）のアリールまたはＨＥＴは、各々、
（１）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
（９）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１９Ｒ２０、
（１０）−ＮＨ２、
（１１）オキソ、
（１２）＝Ｓ、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、属が存在している。
【００１３】
この属の範囲には、
Ｒ１が、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下：
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ならびに
（９）−Ｃ（Ο）−ＮＲ１９Ｒ２０、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９、およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択される、亜属が存在している。
【００１４】
この亜属の範囲には、
ＨＥＴ２が、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。
【００１５】
この態様の範囲には、ＸがＳである属が存在している。
【００１６】
この属の範囲には、
Ｙが、ＯおよびＣＲｄＲｅから選択され、ここで、
ＲｄおよびＲｅは、各々独立して、水素、ヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、メチルおよびヒドロキシメチルからなる群から選択され；
Ｒ’およびＲ”は、各々独立して、水素およびメチルから選択される、亜属が存在している。
【００１７】
この亜属の範囲には、ＹがＯである類型が存在している。
【００１８】
この態様の範囲には、
Ｒ３が、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい、属が存在している。
【００１９】
この亜属の範囲には、
Ｒ３が、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジル
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１〜４アルキルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキルによる一置換または二置換であってもよい、類型が存在している。
【００２０】
この態様の範囲には、
式
【化２】
2013523814.tif 000003
【００２１】
（式中
Ｒ１は：（ここに、請求項３に記載の定義を用いる）
からなる群から選択され；
ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｙは、ＯおよびＣＲｄＲｅから選択され、そして
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ５、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−Ｃ１〜４アルキル、
（ｄ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｆ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい）、の化合物の属が存在している。
【００２２】
この属の範囲には、
式
【化３】
2013523814.tif 000004
【００２３】
（式中：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル、
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下:
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＣＮ、
（３）−ＯＨ、
（４）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（５）−ＣＦ３、
（６）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、
（７）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
（８）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、ならびに
（９）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１９Ｒ２０、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく、
ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１９およびＲ２０は、各々独立して、ＨおよびＣ１〜４アルキルから選択され；
Ｒ３は、
（１）アリール、および
（２）ＨＥＴ３、
からなる群から選択され、
ここで、選択肢（１）および（２）は各々、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
（ｃ）−ＯＣ１〜４アルキル、
（ｄ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、および
（ｅ）モノ、ジまたはトリ−ハロ−ＯＣ１〜４アルキル、
からなる群から独立して選択される置換基による一置換または二置換であってもよい）、の化合物の亜属が存在している。
【００２４】
この亜属の範囲には、
式
【化４】
2013523814.tif 000005
【００２５】
（式中：
Ｒ１は、
（１）フェニル、
（２）ピリジル、
（３）ピリミジル、
（４）ピラジニル、
（５）ピリダジニル、
（６）ピペリジニル、
（７）インダゾリル
からなる群から選択され、
場合により置換基Ｒ４およびＲ５による一置換または二置換であってもよく、これは、以下：
（ａ）モノ、ジまたはトリ−ハロＣ１〜４アルキル、
（ｂ）ヒドロキシル、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択される１つまたは２つの置換基で置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（ｃ）−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜４アルキル、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｅ）ＨＥＴ２、
からなる群から独立して選択され、
ここで、ＨＥＴ２は、
（１）ハロ、
（２）−ＯＨ、
（３）ヒドロキシ、ハロまたはシアノで置換されていてもよい−Ｃ１〜４アルキル、
（４）−ＣＦ３、
（５）ヒドロキシルまたはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキル、および
（６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
から選択される置換基による一置換または二置換であってもよく；そして
Ｒ３は、
（１）フェニル、
（２）ピリミジニル、
（３）ピリジル、
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３は、ハロ、ハロＣ１〜４アルキル、またはハロで置換されていてもよい−ＯＣ１〜４アルキルによる一置換または二置換であってもよい）、の化合物の類型が存在している。
【００２６】
別の態様において、本発明は、不活性担体および式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＦＡＡＨ媒介性疾患の処置方法であって、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体を投与することを含む方法に関する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、かかる処置を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物、および薬学的に許容される担体を投与することを含む、変形性関節症、関節リウマチ、糖尿病性神経病、ヘルペス後神経痛、疼痛、線維筋痛症、疼痛、片頭痛、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病から選択される疾患の処置方法に関する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において過剰のＦＡＡＨと関連している生理学的障害の治療用の医薬の製造のための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００３０】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物ならびに個々のジアステレオマーとして存在するものであり得る。分子上の種々の置換基の性質によっては、さらなる不斉中心が存在することもあり得る。かかる不斉中心により、各々独立して２種類の光学異性体が得られ、考えられるすべての光学異性体およびジアステレオマーを混合物で、ならびに純粋なまたは一部精製された化合物が本発明の範囲に含まれることを意図する。本発明は、化合物のかかるあらゆる異性体形態を包含することを意図する。式Ｉは、好ましい立体化学のない類型の化合物の構造を示している。これらのジアステレオマーの独立した合成またはクロマトグラフィーによる分離は、当該技術分野で知られたようにして、本明細書に開示した方法論を適切に改良することによって行われ得る。その絶対立体化学は、必要であれば絶対配置が既知の不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のｘ線結晶学によって決定され得る。所望により、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、当該技術分野でよく知られた方法、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的な方法（分別結晶またはクロマトグラフィーなど）によって個々のジアステレオマーに分離することにより行われ得る。カップリング反応は、多くの場合、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー法によって直接分離することもでき、この方法は当該技術分野でよく知られている。あるいはまた、任意の化合物のエナンチオマーは、配置が既知の光学的に純粋な出発物質または試薬を用いた立体選択的合成により、当該技術分野でよく知られた方法によっても得られ得る。
【００３１】
一般式Ｉの化合物において、原子は天然の同位体存在度を示すものであってもよく、又は１個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての適切な同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点（インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Ｉに含まれる同位体富化化合物は、過度の実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書におけるスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。
【００３２】
また、本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に通常見られる原子量または質量数と異なる原子で置き換えられた式Ｉの化合物の薬学的に許容されるすべての異性体異型を含む。
【００３３】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、水素（２Ｈおよび３Ｈなど）、炭素（１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなど）、窒素（１３Ｎおよび１５Ｎなど）、酸素（１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなど）、リン（３２Ｐなど）、イオウ（３５Ｓなど）、フッ素（１８Ｆなど）、ヨウ素（２３Ｉおよび１２５Ｉなど）、および塩素（３６Ｃｌなど）の同位体が挙げられる。
【００３４】
式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体が組み込まれたもの）は、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）は、組み込みの容易性および容易な検出手段の観点でこの目的に特に有用である。
【００３５】
ジューテリウム（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置き換えると代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。陽電子放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなど）で置き換えることは、基質受容体の占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。式Ｉの同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られた慣用的な手法によって、または付随の本実施例に記載のものと同様の方法によって、先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製され得る。
【００３６】
本発明は、特に記載のない限り、以下の定義を用いて説明している。
【００３７】
用語「ハロゲン」または「ハロ」としては、Ｆ、ＣＩ、ＢｒおよびＩが挙げられる。
【００３８】
用語「アルキル」は、表示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。したがって、例えば、Ｃ１〜６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｓ−およびｔ−ブチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，１−ジメチルエチルが挙げられる。
【００３９】
用語「アルコキシ」は、表示した数の炭素原子を有する、直鎖、分枝または環状配置のアルコキシ基を意味する。例えば、Ｃ１〜６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００４０】
用語「アルキルチオ」は、表示した数の炭素原子を有する、直鎖、分枝または環状配置のアルキルチオ基を意味する。例えば、Ｃ１〜６アルキルチオとしては、メチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオなどが挙げられる。
【００４１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、表示した数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味し、水素がさらなる炭素間二重結合で置き換えられていてもよい。例えば、Ｃ２〜６アルケニルとしては、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが挙げられる。
【００４２】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、表示した数の炭素原子の直鎖または分枝構造およびその組合せを意味する。例えば、Ｃ３〜６アルキニルとしては、プロピニル、１−メチルエチニル、ブチニルなどが挙げられる。
【００４３】
用語「シクロアルキル」は、表示した数の炭素原子の、直鎖または分枝構造と結合されていてもよい単環式、二環式または三環式の構造を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族環系と定義し、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００４５】
用語「アラルキル」は、上記に定義したアリール基がアルキル水素原子のうちの１つと置き換えられる、上記に定義した１〜６個の炭素原子のアルキル基を意味し、例えば、ベンジルなどが挙げられる。
【００４６】
用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアリール基（アリール−Ｏ）を意味し、例えば、フェノキシ、ナフトキシなどが挙げられる。
【００４７】
用語「アラルコキシ」は、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアラルキル基（アラルキル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００４８】
用語「アリールチオ」は、イオウ原子によって分子に結合された上記に定義したアリール基（アリール−Ｓ）と定義し、例えば、チオフェノキシ、チオナフトキシなどが挙げられる。
【００４９】
用語「アロイル」は、カルボニル基によって分子に結合された上記に定義したアリール基（アリール−Ｃ（Ｏ）−）を意味し、例えば、ベンゾイル、ナフトイルなどが挙げられる。
【００５０】
用語「アロイルオキシ」は、酸素原子によって分子に結合された上記に定義したアロイル基（アロイル−Ｏ）を意味し、例えば、ベンゾイルオキシまたはベンゾキシ、ナフトイルオキシなどが挙げられる。
【００５１】
「ＨＥＴ１」、「ＨＥＴ２」、「ＨＥＴ３」、「ＨＥＴ４」などの用語「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、場合により１〜２個のオキソ基で置換されていてもよい５〜１０員の芳香族、部分芳香族または非芳香族の単環式もしくは二環式の環と定義する。適用可能な場合は、Ｈｅｔ基は、Ｎ−オキシドを包含すると定義されるものとする。好ましくは、「ＨＥＴ」は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族または非芳香族の単環式の環（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールなど）であるか、またはＨＥＴは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む９員もしくは１０員の芳香族または部分芳香族の二環式の環（例えば、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ピラノピロール、ベンゾピラン、キノリン（ｑｕｉｏｎｏｌｉｎｅ）、ベンゾシクロヘキシル、ナフチリジンなど）である。また、「ＨＥＴ」としては、以下のもの：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニルが挙げられる。一態様において、「ＨＥＴ」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリルおよびオキサジアゾールから選択される。
【００５２】
上記のすべての定義について、ある基に対する参照は各々、本明細書において参照されている場合は、同じ基に対する他のすべての参照と独立している。例えば、Ｒ１とＲ２の両方がＨＥＴである場合、ＨＥＴの定義は互いに独立しており、Ｒ１とＲ２は異なるＨＥＴ基（例えば、フランとチオフェン）であってもよい。
【００５３】
ＦＡＡＨを選択的に阻害できるという式Ｉの化合物の能力により、化合物は、さまざまな炎症性および非炎症性の疾患および病状の治療、予防または進行の逆転に有用となる。
【００５４】
ＦＡＡＨの酵素活性の阻害の恩恵を被るものであり得る疾患、障害、症候群および／または病状としては、例えば、アルツハイマー病、統合失調症、鬱、アルコール依存症、嗜癖、自殺、パーキンソン病、ハンティントン病、卒中、嘔吐、流産、胚移植、内毒素性ショック、肝硬変、アテローム性動脈硬化、癌、頭部の外傷性損傷、緑内障、および骨セメント移植症候群が挙げられる。
【００５５】
ＦＡＡＨ活性の阻害の恩恵を被るものであり得る他の疾患、障害、症候群および／または病状としては、例えば、多発性硬化症、網膜炎、筋萎縮性側索硬化症、免疫不全ウイルス誘導性脳炎、注意欠陥過活動性障害、疼痛、侵害受容性疼痛、神経性の痛み、炎症性の痛み、非炎症性の痛み、有痛性出血性膀胱炎、肥満、高脂血症、代謝障害、摂食および絶食、食欲の変化、ストレス、記憶、加齢、高血圧、敗血症性ショック、心原性ショック、腸の炎症および運動性、過敏性腸症候群、結腸炎、下痢、回腸炎、虚血、脳虚血、肝虚血、心筋梗塞、脳の興奮毒性、発作、熱性痙攣、神経毒性、神経病、睡眠、睡眠導入、睡眠の持続、不眠、および炎症性の疾患が挙げられる。ＦＡＡＨ活性の阻害の恩恵を被るものであり得る神経系および精神的障害としては、例えば、疼痛、鬱、不安、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害、ストレス、緊張性尿失禁、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、精神病、パーキンソン病、筋痙縮、癲癇、ジスキネジー、発作性障害、時差ぼけ、および不眠が挙げられる。
【００５６】
また、ＦＡＡＨ阻害薬は、さまざまな代謝系の症候群、疾患、障害および／または病状、例えば限定されないが、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化および動脈硬化の処置にも使用され得る。ＦＡＡＨ阻害薬は、さまざまな有痛性の症候群、疾患、障害および／または病状、例えば限定されないが、非炎症性の痛み、炎症性の痛み、末梢神経障害性の痛み、中枢性疼痛、求心路遮断痛、慢性侵害受容性疼痛、侵害受容器の刺激、幻肢痛および一過性の急性の痛みを特徴とするものの処置に有用である。
【００５７】
また、ＦＡＡＨ活性の阻害は、炎症が関与するさまざまな病状の処置にも使用され得る。このような病状としては限定されないが、関節炎（関節リウマチ、肩の腱炎または滑液包炎、痛風性関節炎、およびリウマチ性多発筋痛など）、器官特異的炎症性疾患（甲状腺炎、肝炎、炎症性腸疾患など）、喘息、他の自己免疫疾患（多発性硬化症など）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、ならびに心血管疾患が挙げられる。
【００５８】
場合によっては、ＦＡＡＨ阻害薬は神経変性の予防または神経保護に有用である。
【００５９】
また、ＦＡＡＨ活性が低いかまたは存在していない場合、その基質の１つであるアナンドアミドは、ＣＯＸ−２（これは、アナンドアミドをプロスタミドに変換させる）の基質としての機能を果たすことが示されている（Ｗｅｂｅｒら  Ｊ  Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓ．２００４；４５：７５７）。特定のプロスタミドの濃度は、ＦＡＡＨ阻害薬の存在下で高値となり得る。特定のプロスタミドは眼内圧の低下および眼圧降下と関連している。したがって、一実施形態において、ＦＡＡＨ阻害薬は緑内障の処置に有用であり得る。
【００６０】
一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、ＥＭＤを処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得、ＥＭＤとしては、限定されないが、肥満、食欲障害、太り過ぎ、セルライト、Ｉ型およびＩＩ型の糖尿病、高血糖症、脂質異常症、脂肪性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、食欲不振、過食症、神経性食欲不振、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、炎症性の障害もしくは病状、アルツハイマー病、クローン病、血管の炎症、炎症性腸障害、関節リウマチ、喘息、血栓症、または悪液質が挙げられる。
【００６１】
他の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、インスリン抵抗性症候群ならびに糖尿病（すなわち、原発性本態性糖尿病（Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病など）と続発性非本態性糖尿病の両方）を処置するため、またはそのリスクを低減するために使用され得る。治療有効量のインビボＦＡＡＨ阻害薬を含む組成物を投与すると、糖尿病の症状の重症度が低減されるか、または糖尿病の症状（アテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪肝、腎症、神経病、網膜症、足部潰瘍形成、もしくは白内障など）の発現リスクが低下する。
【００６２】
別の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、食物依存行動、特に、過剰体重を引き起こしやすいもの、例えば、過食症、砂糖または脂肪に対する食欲、および非インスリン依存性糖尿病を処置するために使用され得る。
【００６３】
一部の実施形態では、ＦＡＡＨ阻害薬は、ＥＭＤに苦しんでおり、また鬱病性障害または不安障害にも苦しんでいる被検者を処置するために使用され得る。好ましくは、被検者は、ＦＡＡＨ阻害薬組成物が投与される前に鬱病性障害または精神医学的障害と診断された被検者である。したがって、ＥＭＤと鬱病性障害または不安障害の両方に治療上有効な用量のＦＡＡＨ阻害薬が被検者に投与される。
【００６４】
好ましくは、処置対象の被検者はヒトである。しかしながら、方法は非ヒト哺乳動物を処置するためにも使用され得る。例えば米国特許第６，９４６，４９１号に記載のものなどのＥＭＤの動物モデルが特に有用である。
【００６５】
また、ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、必ずしも医学的考慮のためでなく美容のために体重減少を望む個体の体重減少のためにも使用され得る。
【００６６】
ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、循環コレステロールレベルを低下させる薬物（例えばスタチン、ナイアシン、フィブリン酸誘導体、または胆汁酸結合樹脂）と併用して投与してもよい。また、ＦＡＡＨ阻害薬組成物は、減量薬（例えばオリスタット）または食欲抑制薬（ジエチルプロピオン、マジンドール、オリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミンもしくはシブトラミンなど）と併用して使用することもできる。
【００６７】
用語「処置する」は、患者の疾患または病状の徴候および症状を軽減するために患者を処置することだけでなく、疾患または病状の発症を予防するため、あるいは疾患または病状の進行を抑制、遅滞もしくは逆転させるために無症候性の患者を予防的に処置することも包含する。用語「〜の処置に有効な量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとしている生物学的または医学的応答が誘発される薬物または医薬用薬剤の量を意味することを意図する。また、用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が妨げようとしている生物学的または医学的事象の発生のリスクが抑制または低減される医薬用薬物の量も包含する。
【００６８】
以下の略号は、表示した意味を有する：
ＡＩＢＮ  ２．２’−アゾビスイソブチロニトリル
Ｂ．Ｐ．  過酸化ベンゾイル
Ｂｎ  ベンジル
ＣＣ１４  四塩化炭素
Ｄ  −Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ−
ＤＡＳＴ  ジエチルアミンサルファートリフルオリド
ＤＣＣ  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＢＡＬ  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＥ  エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ｍ−ＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＳＡＩＤ  非ステロイド系抗炎症薬
ＰＣＣ  クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ  二クロム酸ピリジニウム
Ｐｈ  フェニル
１，２−Ｐｈ  １，２−ベンゼンジイル
Ｐｙｒ  ピリジンジイル
Ｑｎ  ７−クロロキノリン−２−イル
ＲＳ  −ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ
ｒ．ｔ．  室温
ｒａｃ．  ラセミ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＨＰ  テトラヒドロピラン−２−イル
アルキル基の略号
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソブチル
ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル
ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル
ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル
ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル
本明細書に記載の一部の化合物は１つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体が生じるものであり得る。本発明は、可能なかかるジアステレオマーならびにそのラセミ形態および分割された形態、エナンチオマー的に純粋な形態ならびにその薬学的に許容される塩を包含することを意図する。
【００６９】
本明細書に記載の一部の化合物はオレフィン性二重結合を含むものであり、特に明示しない限り、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むことを意図する。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、そして、薬学的に許容される担体を含んでもよく、他の治療用成分を含んでもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒性の塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩である。薬学的に許容される無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級および第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される無毒性の酸から調製され得る。かかる酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンフルスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸塩酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００７２】
以下の処置方法の論考において、式Ｉの化合物に対する参照は、薬学的に許容される塩も包含していることを意図していることは理解されよう。
【００７３】
式Ｉの化合物の予防用または治療用の用量の範囲は、処置対象の病状の性質および重症度ならびに具体的な式Ｉの化合物およびその投与経路により異なる。また、さまざまな要素、例えば、個々の患者の年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与期間、排出速度、薬物の併用および応答によっても異なる。一般に、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重、好ましくは、０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの日用量である。他方において、場合によっては、これらの範囲外の投薬量を使用することが必要なこともあり得る。
【００７４】
単一の投薬形態を作製するために担体物質と合わされ得る活性成分の量は、処置対象の宿主および具体的な投与様式に応じて異なる。例えば、ヒトへの経口投与が意図される製剤には、約０．５ｍｇ〜約５ｇの活性薬剤が、適切で都合のよい量の担体物質（これは、全組成物の約５〜約９５パーセントの間で異なり得る）と配合された状態で含有され得る。単位投薬形態には、一般的に約１ｍｇ〜約２ｇ、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの活性成分が含有される。
【００７５】
ＦＡＡＨ媒介性疾患の処置のためには、式Ｉの化合物は、経口、局所、非経口、吸入スプレー剤または経直腸で、慣用的な無毒性の薬学的に許容される担体、アシュバンドおよびビヒクルを含めた単位投薬製剤にて投与され得る。非経口という用語は、本明細書で用いる場合、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入手法を包含する。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなど）の処置に加え、本発明の化合物はヒトの処置にも有効である。
【００７６】
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、液剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい製剤を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤（炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（例えばコーンスターチ、またはアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、又は胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させそれにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、錠剤を、制御放出のための浸透圧式（ｏｓｍｏｔｉｃ）治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；同第４，１６６，４５２号；および同第４，２６５，８７４号に記載された手法によってコーティングしてもよい。
【００７７】
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される）、又は軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい（この場合、活性成分は、水混和性溶媒（プロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなど）、または油性媒体（例えばピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油）と混合される）。
【００７８】
水性懸濁剤は、活性物質が水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり；分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド（例えばレシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物（ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、水性懸濁剤には、１種類以上の保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１種類以上の着色剤、１種類以上のフレーバー剤、および１種類以上の甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）が含有され得る。
【００７９】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）、または鉱油（液状パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤に、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールを含有させてもよい。口当たりのよい経口製剤を得るために甘味剤（上記のものなど）およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤（アスコルビン酸など）を添加することによって保存され得る。
【００８０】
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の粉末剤および顆粒剤では、活性成分は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。
【００８１】
また、本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油（例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油）、または鉱油（例えば液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド（例えばダイズ、レシチン）、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。また、乳剤に、甘味剤およびフレーバー剤を含有させてもよい。
【００８２】
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料ならびにフレーバー剤および着色剤を含有させてもよい。医薬組成物は、滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用製剤は、非経口に許容される無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤（例えば、１，３−ブタンジオールでの液剤）であってもよい。中でも、使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。また、エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用してもよい。また、滅菌された揮発油も溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の揮発油（例えば合成モノ−またはジグリセリド）が使用され得る。また、脂肪酸（オレイン酸など）は注射用剤の調製に有用性が見られる。
【００８３】
また、式Ｉの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、周囲温度では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００８４】
局所使用のためには、式Ｉの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される（本出願書類での解釈上、局所適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする）。局所用製剤は、一般的に、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存料系、およびエモリエント剤を含むものであり得る。
【００８５】
アッセイ
以下のアッセイにより、本発明の有用性が示される。
【００８６】
酵素ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）に対する阻害効果を調べるため、本発明の化合物の薬理学的評価を行った。
【００８７】
アッセイ開発を補助するため、ヒト、マウスおよびラットの完全長ＦＡＡＨのための安定な細胞株を開発した。ヒトＦＡＡＨ  ｃＤＮＡ（受託番号：ＮＭ＿００１４４１．１）は、Ｏｒｉｇｅｎｅ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から購入した。この完全長ＦＡＡＨを哺乳動物発現ベクターｐｃＤＥＦ．ｎｅｏ内にサブクローニングし（ＸｂａＩおよびＥｃｏＲＩ制限部位を使用）、安定な細胞株の作製に使用した。
【００８８】
構築物                  プライマー    配列
完全長齧歯類ＦＡＡＨ    １            ＣＡＡＧＧＴＡＣＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＴＧＣＴＧＡＧＣＧＡＡＧＴＧＴＧＧ
完全長マウスＦＡＡＨ    ２            ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＡＧＡＴＧＧＣＣＧＣＴＴＴＴＣＡＧＧ
完全長ラットＦＡＡＨ    ３            ＣＣＧＧＡＡＴＴＣＴＣＡＣＧＡＴＧＧＣＴＧＣＴＴＴＴＧＡＧＧ
マウス（受託番号ＮＭ＿０１０１７３）およびラットＦＡＡＨ（受託番号ＮＭ＿０２４１３２）は、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）によって脳ｃＤＮＡ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から、それぞれ、プライマー１と２またはプライマー１と３（表参照）を用いて増幅させた。得られたＰＣＲ産物をｐＣＲ４  ＴＯＰＯ内にライゲートし、ＤＮＡ配列を確認した。完全長マウスＦＡＡＨを、哺乳動物発現ベクター、ｐｃＤＥＦｎｅｏ内にサブクローニングした（ＥｃｏＲＩ（マウス）またはＫｐｎＩとＥｃｏＲＩ（ラット）いずれかの制限部位を使用）。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）を、製造業者のプロトコル（ＡＭＡＸＡ）に従ってトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞をトリプシン処理し、単独クローンを単離するために９６ウェルプレート内のイスコフＤＭＥＭ培地（２ｍＭのグルタミン，１０％ウシ胎児血清，１ｍｇ／ｍｌのジェネテシンおよびＨＴ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ（０．１ｍＭのヒポキサンチンナトリウム，０．０１６ｍＭのチミジンを補給）に移した。ジェネテシンでの選択後、個々のクローンを選択し、Ｒａｍａｒａｏら（２００５）のものを改良した全細胞蛍光アナンドアミドアッセイを用いてＦＡＡＨ活性を評価した。組織培養培地の除去後、Ｃｅｌｌｓｔｒｉｐｐｅｒ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を添加した後、細胞を取り出し、９６ウェル黒色透明底アッセイプレートに移し、１，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、培地を除去し、アッセイバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）と置き換えた。反応は、蛍光基質ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ  Ａｍｉｄｅ）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）を１μΜまで添加することによって開始し、反応を室温で２時間進行させた。蛍光の放出をＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒでモニタリングした。最も高いＦＡＡＨ活性量を示す細胞を、ＦＡＡＨ阻害薬を用いる試験に選択した。
【００８９】
ライセートおよびミクロソームの調製
ＦＡＡＨを発現するＣＨＯ細胞を用いて、粗製細胞ライセートまたはミクロソーム画分のいずれかを調製した。細胞を収集するため、組織培養培地をデカンテーションし、単層をＣａ＋＋Ｍｇ＋＋無含有ＰＢＳで３回洗浄し、細胞を、無酵素解離培地（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）中で１５分後に回収した。細胞は、２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離することによって回収し、細胞ペレットを、１ｍＭのＥＤＴＡならびにプロテアーゼ阻害薬アプロチニン（１ｍｇ／ｍｌ）およびロイペプチン（１００μΜ）を含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁させた。この懸濁液を４℃で超音波処理し、１２，０００×ｇ（１４，６００ｒｐｍ，ＳＳ３４ローター）で４℃にて２０分間遠心分離した後、細胞ライセートを回収し、細胞残屑、核、ペルオキシソーム、リソソームおよびミトコンドリアの粗製ペレットが形成された；上清みまたは細胞ライセートをＦＡＡＨ酵素アッセイに使用した。場合によっては、細胞ライセートを、さらに２７，０００ｒｐｍ（１００，０００×ｇ）でＳＷ２８ローターにて４℃で５０分間遠心分離することにより、ＦＡＡＨ高含有ミクロソーム画分を調製した。ＦＡＡＨ高含有ミクロソームを含むペレットは、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＥＤＴＡに再懸濁させ、任意の残留ＤＮＡを、物質を２３ゲージ針に通すことによって剪断し、酵素の一定分量を使用まで−８０℃で保存した。
【００９０】
ＦＡＡＨアッセイ
阻害活性を示すために、いくつかのアッセイが使用されている。酵素活性を、ＦＡＡＨを用いて、アナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］の加水分解生成物（エタノールアミン［３Ｈ］）の測定に基づく放射酵素試験において示した（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９５）、５６，１９９９−２００５  ａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９９７）、２８３，７２９−７３４）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３）、３１８，２７０−５。更に、７−アミノ４−メチルクマリンが放出されたときの蛍光の増大を追跡することにより（λＥＸ＝３５５ｎｍ，（λＥＭ＝４６０ｎｍ））アラキドニル−７−アミノ−４−メチルクマリンアミド（ＡＡＭＣＡ）の加水分解をモニタリングする常套的なアッセイを行った。Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）、３４３，１４３−５１。
【００９１】
アッセイは、記載のようにして調製した細胞ライセートもしくはミクロソーム画分のいずれかに対して、または全細胞形式で、蛍光基質ＡＡＭＣＡ（Ｃａｙｍａｎ  ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）または３Ｈ−アナンドアミド（［ＥＴＨＡＮＯＬＡＭＩＮＥ−１−３Ｈ］Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；１ｍＣｉ／ｍｌ）のいずれかを用いて行われる。細胞ライセートまたはミクロソームでのアッセイは、黒色ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓ−３８４Ｆにおいて、ＦＡＡＨ＿ＣＨＯ（全細胞，細胞ライセートまたはミクロソーム）を各ウェルのアッセイバッファー（５０ｍＭのリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，２００ｍＭのＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中に添加した後、ＤＭＳＯまたは化合物のいずれかを添加し、２２〜２５℃で１５分間インキュベートすることにより行われる。ＡＡＭＣＡ基質は、１μΜの終濃度が得られるように使用し、反応を室温で１〜３時間進行させた。ＦＡＡＨ活性の尺度としての蛍光放出を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｅｘ：３６０／４０ｎＭ；Ｅｍ：４６０／４０ｎＭ）でプレートの読取りを行うことによりモニタリングした。全細胞アッセイは、組織培養フラスコをＣａ＋＋Ｍｇ＋＋無含有ＰＢＳで３回すすぎ洗浄し、無酵素解離培地中で１０分間インキュベートし、卓上遠心機にて１，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した後に収集した細胞で行われる。細胞を、アッセイバッファー中に所望の細胞数で（９６ウェル形式では４×１０４細胞／アッセイ；３８４ウェル形式では１×１０４細胞／アッセイ）再懸濁させ、記載のようにしてアッセイする。
【００９２】
あるいはまた、アッセイは、１μΜアナンドアミド（約５０，０００ｃｐｍ）の最終アッセイ濃度が得られるように冷アナンドアミドで希釈したアナンドアミド［エタノールアミン１−３Ｈ］１０Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性）を用いて行われる。酵素（ＣＨＯ細胞ライセート，脳または肝臓のホモジネート）をアッセイバッファー（５０ｍＭリン酸塩，ｐＨ８．０，１ｍＭのＥＤＴＡ，２００ｍＭのＫＣｌ，０．２％グリセロール，０．１％無脂肪酸ＢＳＡ）中で阻害薬とともに２５℃で３０分間インキュベートする。２容量のクロロホルム：メタノール（１：１）の添加によって反応を終了させ、ボルテックスによって混合した。２０００ｒｐｍで室温にて１０分間の遠心分離工程後、放出された３Ｈ−エタノールアミドを含む水層を回収し、ＦＡＡＨの酵素活性を反映する液体シンチレーションによって定量した。
【００９３】
Ｒａｍａｒａｏ  Ｍ．Ｋ．ら  Ａ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３４３：１４３−５１  （２００５）
Ｗｉｌｓｏｎ  Ｓ．Ｊ．ら  Ａ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８：２７０−５（２００３）。
【００９４】
各実施例を試験し、生物学的活性を示すことがわかった。具体的な実施例の結果を以下に示す。各実施例は、このアッセイにおいて１０μΜ以下のＩＣ５０を有することがわかった。
【表１】
2013523814.tif 000006
【００９５】
2013523814.tif 000007
【００９６】
2013523814.tif 000008
【００９７】
実施例
本発明の化合物の調製
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび実施例に示した手順またはその変形法に従い、容易に入手可能な出発物質、試薬を用いて、ならびに合成有機化学の技術分野の当業者によく知られたその慣用的な手順によって調製され得る。スキーム内の可変部の具体的な規定は、例示の目的で示したにすぎず、記載の手順を限定することを意図しない。
【００９８】
一般スキーム
スキームＡに、Ａ７型の２，４，５−三置換オキサゾールの合成を示す。ブロモケトンＡ３またはＡ４をカルボキサミドとともに加熱して環化させると、Ａ５型の２，４−二置換オキサゾールが得られる。５位の臭素化の後、クロスカップリングを行うとＡ７が得られる。Ａ７がピペリジン基を有する場合（Ｘ＝ＮＨ）、標準的なアルキル化、アシル化またはスルホニル化手順を用いて、窒素のさらなる置換を行ってもよい。
【００９９】
スキームＡ
【化５】
2013523814.tif 000009
【０１００】
スキームＢに、最後に４位の置換を伴う三置換オキサゾールＢ５の別途合成経路を示す。チオエチルアミンＢ１をテトラヒドロピランまたはシクロヘキサンカルボン酸とカップリングさせると、アミドＢ２が得られる。Ｂ２をＮＣＳで処理した後、塩化スズまたはＴＦＡで処理すると、２，５−二置換オキサゾールＢ３が得られる。オキサゾールの４位を臭素化した後、鈴木カップリングを行うとＢ５型の生成物が得られる。
【０１０１】
スキームＢ
【化６】
2013523814.tif 000010
【０１０２】
スキームＣに、最後に２位の置換を伴うＣ６型の三置換オキサゾールの別の合成様式を示す。α−ブロモケトンＣ１を、ＳＮ２型反応によってα−チオケトンＣ２に変換させた後、α−臭素化を行うと新たなブロモケトンＣ３が得られた。オキサゾールＣ４に対する環化は、ブロモケトンＣ３をホルムアミド中で加熱することにより行われる。Ｃ４の２位のリチウム化の後、塩素化を行うと塩化オキサゾールＣ５が得られる。最後に、Ｃ５とのクロスカップリングにより生成物Ｃ６が得られる。
【０１０３】
スキームＣ
【化７】
2013523814.tif 000011
【０１０４】
中間体Ａ３．１
２−ブロモ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２］エタノン
【化８】
2013523814.tif 000012
【０１０５】
工程Ａ３．１−１：２−［６−（１−エトキシエテニル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
【化９】
2013523814.tif 000013
【０１０６】
トリブチル（ｌ−エトキシエテニル）スタンナン（８．６０ｍｌ，２５．５ｍｍｏｌ）を、Ａ１（５．０ｇ，２３．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０１ｍｌ）中の室温撹拌混合物に添加した。混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水性飽和ＫＦで希釈し、１時間激しく撹拌し、セライトに通して濾過した。２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５から４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を黄色味がかった油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１。
【０１０７】
工程Ａ３．１−２：２−ブロモ−１−［５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］エタノン
【化１０】
2013523814.tif 000014
【０１０８】
ＮＢＳ（２．９２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）を、Ａ２（３．４０ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合物中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０，Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，６Ｈ）。
【０１０９】
中間体Ａ６．１
２−｛５−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化１１】
2013523814.tif 000015
【０１１０】
工程Ａ６．１−１：２−｛５−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化１２】
2013523814.tif 000016
【０１１１】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２．４３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）とブロモケトンＡ３（２．４３ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＰＵ（１８．８ｍＬ）中の溶液を１００℃で７時間加熱した。反応液を冷却し、粗製物として使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．４。
【０１１２】
工程Ａ６．１−２：２−｛５−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピリジン−２−イル｝プロパン−２−オール
【化１３】
2013523814.tif 000017
【０１１３】
ＮＢＳ（０．８３３ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）を、Ｂ３−１（２．７ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４６．８ｍｌ）中の室温に冷却した撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。さらに２００ｍｇのＮＢＳを添加し、反応液を室温で１時間撹拌した。さらに１００ｍｇのＮＢＳを添加し、反応液を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を濃縮によって除去し、残渣をシリカゲルによって精製（ヘキサン中１０から１００％のＥｔＯＡｃ）した。得られた生成物にはまだ、相当な量のＤＭＰＵが含まれていた。
【０１１４】
逆相クロマトグラフィーでの２回目の精製（Ｃ−１８，Ｈ２Ｏ中１０から９０％のＭｅＣＮ）により、純粋な生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋−３６９．４。
【０１１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．０，Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝２．８、１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９３（ｍ，４Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
実施例Ａ７．１
２−（５−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化１４】
2013523814.tif 000018
【０１１７】
オキサゾール５−ブロミドＡ６．１（１７２ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（１３６ｍｇ，０．９３４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９７ｍｍｏｌ，１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９．６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．６７ｍＬ）中の混合物を１４５℃で５時間加熱した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｈ２Ｏ中３５から９５％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含む））によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．１５（ｂｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｂｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，Ｊ＝３．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４３２．１１４３，実測値：４３２．１１４１。
【０１１８】
中間体Ａ６．２
【化１５】
2013523814.tif 000019
【０１１９】
４−｛５−ブロモ−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
工程Ａ６．２−１：４−｛４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2013523814.tif 000020
【０１２０】
２−ブロモ−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン（５ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）と４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３７ｇ，１９．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（４０．８ｍＬ）に溶解させ、１４５℃まで１５分間加熱した。次いで、得られた溶液を室温まで冷却し、水性ＬｉＣｌと酢酸エチルに分配した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ，ヘキサン中２０から８０％の酢酸エチル勾配）を用いて精製し、１．８ｇの所望の生成物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７５．４０
工程Ａ６．２−２：４−｛５−ブロモ−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１７】
2013523814.tif 000021
【０１２１】
４−｛４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８５ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（１５．６ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０６ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を固形物として少しずつ添加した。得られた溶液を２５℃で６時間撹拌した。次いで、この溶液をクロロホルムで希釈し、水性亜硫酸水素ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、６８０ｍｇの所望の生成物を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４５３．４０
工程Ａ６．２−３：４−｛５−ブロモ−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１８】
2013523814.tif 000022
【０１２２】
４−｛５−ブロモ−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン（１５．５ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、塩化メチレン（３．１ｍＬ）に溶解させた３−クロロペルオキシ安息香酸（３８３ｍｇ，１．５５ｍＬ）をシリンジによって添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この溶液を塩化メチレン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで、続いて食塩水で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、６８０ｍｇの所望の生成物を無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．４０
実施例Ａ７．１３
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１９】
2013523814.tif 000023
【０１２３】
中間体６．２（６８５ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（５３１ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６０５ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１４．６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を密封チューブ内で８５℃まで１６時間加熱した。次いで、この溶液を２５℃まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水性塩化リチウムで洗浄し（３回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ，ヘキサン中２５から１００％の酢酸エチル勾配）を用いて精製し、６５８ｍｇの所望の生成物を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５３４．５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１２４】
実施例Ａ７．１５
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジニウムクロリド
【化２０】
2013523814.tif 000024
【０１２５】
実施例Ａ７．１３（８５０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン（１５．９ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液にジオキサン中の塩酸（１．５９ｍＬ，６．３７ｍｍｏｌ，４Ｍ溶液）を滴下し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この溶液を真空下で濃縮し、塩化メチレンで希釈し、２回の真空濃縮を行い、７２５ｍｇの所望の生成物を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４３４．４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，３Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
実施例Ａ７．１８
１−（４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル）エタノン
【化２１】
2013523814.tif 000025
【０１２７】
実施例Ａ７．１５（２５．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１２．１μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１２．２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．７２ｍｇ，５．３μｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させ、２５℃で１６時間撹拌した。粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸一水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウム、水性塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、２１ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６．４。
【０１２８】
実施例Ａ７．１９
５−クロロ−２−（｛４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
【化２２】
2013523814.tif 000026
【０１２９】
実施例Ａ７．１５（２５．０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（１１．７ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン（１．０ｍＬ）に溶解させた。塩化メタンスルホニル（９．１ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。粗製混合物を真空下で濃縮し、粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、２２．０ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１２．４。
【０１３０】
実施例Ａ７．２０
５−クロロ−２−（｛２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−５−イル｝スルファニル）ピリジン
【化２３】
2013523814.tif 000027
【０１３１】
実施例Ａ７．１５（２５，０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノールとジクロロエタンの２：１の溶液（１．０ｍＬ）に溶解させた。ホルムアルデヒド（３９．６μＬ，０．５３ｍｍｏｌ，３７％水溶液）。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％硫酸一水素カリウム、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、１４ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８．４。
【０１３２】
中間体Ａ７．２９ｉ
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−ブロモエチル
【化２４】
2013523814.tif 000028
【０１３３】
実施例Ａ７．１５（１７５ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）とヒューニッヒ塩基（６２．５ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で塩化メチレン（４．０３ｍＬ）に溶解させた。この撹拌溶液に、シリンジによってカルボノクロリド酸２−ブロモエチル（８３ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮し、粗製生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、１８９ｍｇの透明な油状物を得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５８６．４
実施例Ａ７．２９
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸２−（ジメチルアミノ）エチル
【化２５】
2013523814.tif 000029
【０１３４】
中間体Ａ７．２９ｉ（６０．０ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３．４ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２０５μＬ，０．４１０ｍｍｏｌ，２Ｍメタノール溶液）を、ジメチルホルムアミド（１．０５ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、密封チューブ内で加熱し、６５℃まで１６時間加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチルで希釈し、水性塩化リチウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製生成物を、逆相クロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を酢酸エチル中で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、４３ｍｇの透明な油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．１（ｍ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４９．５。
【０１３５】
中間体Ａ６．３
４−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２６】
2013523814.tif 000030
【０１３６】
工程Ａ６．３−１：４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２７】
2013523814.tif 000031
【０１３７】
４−（ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０７ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．９５ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＰＵ（６．９９ｍＬ）中で１５０℃にて４時間加熱混合した。ＬＣ−ＭＳにより反応が終了したことが示され、生成物にＢｏｃ基がないことが示された。Ｅｔ３Ｎ（１．４６ｍＬ，１０．５ｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（０．９１５ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を水とジクロロメタンで希釈した。２つの層を分離し、有機層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２回）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。組成物（まだＤＭＰＵが含まれている）を精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋１］＋＝３３７．４。
【０１３８】
工程Ａ６．３−２：４−［５−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２８】
2013523814.tif 000032
【０１３９】
Ｂｒ２（０．１８１ｍｌ，３．５１ｍｍｏｌ）を、反応体２（１．１８ｇ，３．５１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１７．５４ｍｌ）中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃ１２で希釈し、Ｈ２Ｏ（２回）及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラム（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．３。
【０１４０】
中間体Α７．３１ｉ
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2013523814.tif 000033
【０１４１】
ブロミド中間体Ａ６．３（５９３ｍｇ，１．４３ｍｏｌ）、５−クロロピリジン−２−チオール（２４９ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７５８ｍｍｏｌ，３．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２９ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５４ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．１４ｍＬ）中の混合物を１４５℃で５時間加熱した。Ｋ３ＰＯ４以外の２回目の部分の試薬を添加し、反応を一晩継続した。反応液をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。［Ｍ＋１］＋＝４８０．４。
【０１４２】
実施例Ａ７．３１
５−クロロ−２−｛［４−（ピペリジン−４−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−５−イル］スルファニル｝ピリジン
【化３０】
2013523814.tif 000034
【０１４３】
ＴＦＡ（１ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を、上記の中間体Ａ７．２１（３３４ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．４６（ｂｓ，１Ｈ）、８．９２（ｂｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｔｄ、Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．６Ｈｚ，３Ｈ）、３．０９−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．２１−２．１．２（ｍ，２Ｈ）、２．０７−１．８６（ｍ，８Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３８０．１１９４，実測値：３８０．１１９８。
【０１４４】
実施例Ａ７．３２
４−｛５−［（５−クロロピリジン−２−イル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸メチル
【化３１】
2013523814.tif 000035
【０１４５】
実施例Ａ７．２２塩酸塩の塩化物（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３２０μｌ）中の撹拌溶液に、飽和水性重炭酸ナトリウム（１６０μｌ）を添加した後、クロロギ酸メチル（４．４６μｌ，０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。２分後、有機層を除去し、溶媒を空気流下でエバポレートした。標題化合物を分取用ＨＰＬＣによって単離した（１８ｍｇ，８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５６，８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝０．７３，８．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｄｔ，Ｊ＝３．４８，１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝２．９３，１０．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４−３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］計算値：４３８．１２４９，測定値：４３８．１２５０。
【表２】
2013523814.tif 000036
【０１４６】
2013523814.tif 000037
【０１４７】
2013523814.tif 000038
【０１４８】
2013523814.tif 000039
【０１４９】
2013523814.tif 000040
【０１５０】
2013523814.tif 000041
【０１５１】
2013523814.tif 000042
【０１５２】
中間体Ｂ４．１
４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール
【化３２】
2013523814.tif 000043
【０１５３】
工程Ｂ．４−１：Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化３３】
2013523814.tif 000044
【０１５４】
２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エタンアミド（１５．３２ｇ，８２ｍｍｏｌ，４−クロロチオフェノールと２−クロロエチルアミンから先に記載のようにして調製）のＤＭＦ（２４７ｍｌ）中の溶液に、逐次、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（９．６６ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１５．６５ｇ，８２ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（２．０２１ｇ，１４．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ３、３Ｍ  ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ１ｋｇ，ヘキサン中５０から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１８．２５ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３００．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．４０−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５５】
工程Ｂ４．１−２：５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール
【化３４】
2013523814.tif 000045
【０１５６】
Ｎ−｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（９．４８ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（３１６ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（８．４４ｇ，６３．２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＦＡ（１．２１８ｍｌ，１５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ３３０ｇ×２，ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（７．４５ｇ）を白色固形物として得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２９６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｔ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｔｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．８５（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
工程Ｂ４．１−３：４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール
【化３５】
2013523814.tif 000046
【０１５８】
５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（５．２１ｇ，１７．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７６ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．４５ｇ，１９．３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ３３０ｇ，ヘキサン中５から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール（６．１６ｇ）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０１５９】
実施例Ｂ５．１
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化３６】
2013523814.tif 000047
【０１６０】
Ｂ５（５４０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３．０ｍｇ，０．０７２０ｍｍｏｌ）、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジン（４３８ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（１１．５ｍＬ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３の２．０Ｍ水溶液（２．２ｍＬ）を添加した。得られた混合物をマイクロ波中で１６０℃にて１時間加熱した。このプロセスを、出発物質が消費されるまでもう３回繰り返した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、ＴＨＦ（１０．７ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１．１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）で室温にて１時間処理した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５から７０％のＥｔＯＡｃ）によって、続いて逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｈ２Ｏ中２０から９０％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含む））によって精製し、最後にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、標題化合物を透明な油状物として得た。生成物は、ＨＣ１塩形態に変換させると白色固形物になった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．０，Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．２３８（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝３．２、１０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０７−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．５６（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値；４３１．１１９１，実測値：４３１．１１９８。
【０１６１】
中間体Ｂ４．２
（トランス−４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキシル）メタノール
（シス−４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキシル）メタノール
【化３７】
2013523814.tif 000048
【０１６２】
工程Ｂ４．２−１：４−（｛２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エチル｝カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化３８】
2013523814.tif 000049
【０１６３】
２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］エタンアミド（１２．２ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍｌ）溶液に、逐次、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（シス／トランス混合物）、ＥＤＣ（１１．４ｇ，５９．７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１．４８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、Ｅｔ３Ｎ（１７．３９ｍｌ，１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５６．１。
【０１６４】
工程Ｂ４．２−２：４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化３９】
2013523814.tif 000050
【０１６５】
工程Ｂ４．２−１の中間体（１０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１５０ｍｌ）溶液に、ＮＣＳ（７．５ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）を一気に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＴＦＡ（０．３５ｍｌ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ×２）、飽和（ｄ）ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。次いで、ＴＦＡ（０．２１６ｍｌ，２．８１ｍｍｏｌ）を濾液に添加し、溶媒を濃縮によって除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３５２．１。
【０１６６】
工程Ｂ４．２−３：４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル
【化４０】
2013523814.tif 000051
【０１６７】
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．７６２ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０７ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（２．０９３ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ３３０ｇ，ヘキサン中０から２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキサンカルボン酸メチル（３．５ｇ）を、トランス／シス異性体の約２：１の混合物として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３０。
【０１６８】
工程Ｂ４．２−４：（トランス−４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキシル）メタノール
（シス−４−｛４−ブロモ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキシル）メタノール
【化４１】
2013523814.tif 000052
【０１６９】
水素化ホウ素ナトリウム（１０５ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を、メチルエステル（２００ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）と塩化カルシウム（２０６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）のエタノール（４．６４ｍｌ）中の撹拌混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。まだ少量の出発物質（ＳＭ）があった。さらなる量のＣａＣｌ２とＮａＢＨ４を加えて室温で１時間撹拌した。水と食塩水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃ１２で抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．１．残渣をシリカによって精製（ヘキサン中０から６０％のＥｔＯＡｃ）し、２つの異性体を単離した。速いピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ７．２９−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（五重項，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．３０（ｍ，２Ｈ）。遅いピーク：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ７．３０−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．６０−３．４０（ＡＢｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．１３−１．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
実施例Ｂ５．１８
２−（５−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−［シス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
【化４２】
2013523814.tif 000053
【０１７１】
ブロミド（４３．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−｛２−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパン−２−イル｝ピリジン（４０．５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３ｍｇ，１０．７μｍｏｌ）のトルエン（２０００μｌ）中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６７μｌ，０．５３４ｍｍｏｌ）を添加し、油浴中で１２０℃にて１２時間加熱した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１０７μｌ，０．１０７ｍｍｏｌ）で１時間処理した。溶媒を除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｈ２０中２０から８０％のＭｅＣＮ（０．０５％のＴＦＡを含む））によって精製し、生成物を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ９．３７（ｓ，１Ｈ）、８．８６−８．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）、１．７０−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．２６−１．０９（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋１］＋  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３Ｓの計算値：４５９．１５０４，実測値：４５９．１４９８。
【表３】
2013523814.tif 000054
【０１７２】
2013523814.tif 000055
【０１７３】
2013523814.tif 000056
【０１７４】
2013523814.tif 000057
【０１７５】
2013523814.tif 000058
【０１７６】
2013523814.tif 000059
【０１７７】
2013523814.tif 000060
【０１７８】
中間体Ｃ５．１
２−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
【化４３】
2013523814.tif 000061
【０１７９】
工程Ｃ５．１−１：２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン
【化４４】
2013523814.tif 000062
【０１８０】
ナトリウムエトキシド（１３．３２ｇ，１９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１Ｌ）と２ＬのＲＢＦ中の撹拌混合物に、４−クロロチオフェノール（２６．０ｇ，１７９ｍｍｏｌ）を添加した後、２−ブロモ−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン（４０ｇ，１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をすべての固形物が溶解するまで加熱還流し、フリット入りの（ｆｒｉｔｔｅｄ）漏斗に通して熱濾過し、次いで、ゆっくり室温まで放冷し、次いで、氷浴中で０℃まで冷却させた。標題化合物を、濾過によってピンク色の針様結晶として単離した（４３．９ｇ，８７％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝３０９．２。
【０１８１】
工程Ｃ５．１−２：２−ブロモ−２−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−１−［４−（メチルスルファニル）フェニル］エタノン
【化４５】
2013523814.tif 000063
【０１８２】
臭素（７．６８ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を、上記の工程Ｃ５．１−１の生成物のクロロホルム（４５０ｍＬ）撹拌溶液に滴下した。３０分後、さらなる臭素の一定分量（０．７３１ｍＬ，１４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で、続いて水性チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ，２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮乾固した。生成物を、ジクロロメタンとヘキサンからの再結晶によって黄色固形物として単離した（５０．７ｇ，９２％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝３８９．２。
【０１８３】
工程Ｃ５．１−３：５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
【化４６】
2013523814.tif 000064
【０１８４】
上記の工程Ｃ５．１−２の生成物（５０．７ｇ，１３１ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１５５ｍＬ，３８８９ｍｍｏｌ）と合わせ、激しく撹拌しながら９５℃まで２０分間加熱した。冷却したこの反応混合物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、ＬｉＣｌ水溶液（３Ｍ，１００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、所望の生成物（１３．２ｇ，３０％）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から３０％のＥｔＯＡｃ）で単離した。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝３３４．２。
【０１８５】
工程Ｃ５．１−４：２−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
【化４７】
2013523814.tif 000065
【０１８６】
ｎ−ブチルリチウム（１８．９１ｍＬ，２．５Ｍ，４７．３ｍｍｏｌ）を、上記の工程Ｃ５．１−３の生成物（１３．１５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、窒素下で−７８℃にて滴下した。添加が終了したら、ヘキサクロロエタン（１８．６５ｇ，７９ｍｍｏｌ）を一気に添加し、反応液を室温まで一晩で昇温させた。反応液をメタノールでクエンチし、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物を黄色固形物として単離した（７．５ｇ，５２％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１＝３６８．２。
【０１８７】
工程Ｃ５．１−５：２−クロロ−５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
【化４８】
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【０１８８】
上記の工程Ｃ５．１−４の生成物をジクロロメタン（５５ｍＬ）に溶解させ、激しく撹拌した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１．２５ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液として滴下した。反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濃縮し、所望の生成物を黄色油状物として得た（２．１ｇ，１００％）。ＬＣＭＳ  Ｍ＋１−３８４．２。
【０１８９】
実施例Ｃ６．１
５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール
【化４９】
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【０１９０】
中間体Ｃ５．１を、シクロヘキサ−１−エン−１−イルボロン酸（２２．６ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、水性炭酸ナトリウム（０．１８０ｍＬ，２Ｍ，０．３５９ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）とマイクロ波用槽内で合わせた。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、トランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウム（１２．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波によって１５０℃で２０分間加熱した。さらなるトランス−ジクロロ（ビストリフェニルホスフィン）パラジウムの一定分量（１２．６ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、先のようにして再度加熱した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＱｕａｄｒａｐｕｒｅ樹脂（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）とともに一晩撹拌して過剰のパラジウムを除去した後、分取用逆相ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，４００ＭＨｚ）δ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］計算値：４３０．０６９７，測定値：４３０．０７０６。
【０１９１】
実施例Ｃ６．２
４−｛５−［（４−クロロフェニル）スルファニル］−４−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−２−イル｝シクロヘキサ−３−エン−１−オール
【化５０】
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【０１９２】
この生成物は、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−オールを用いて、実施例Ｃ６．１のようにして調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，５００ＭＨｚ）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５３，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５３，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６０，２Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ［Ｍ＋１］計算値：４４６．０６４６，測定値：４４６．０６６９。
【表４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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