(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは、本明細書中と同義である］の化合物に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法及び有機合成における試薬としての式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。
2013531636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６】
2013531636.tif 000008
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、場合により、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；そして
各Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される］で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、シクロプロピルである、請求項１又は４に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチルであり、そしてｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、シクロプロピルであり、そしてｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：
【化７】
2013531636.tif 000009
で示される化合物を式：Ｒ３ＭｇＸのグリニャール試薬と反応させることにより、第１の中間体を生成すること；
第１の中間体を式：Ｂ（ＯＲ４）３のホウ酸アルキルと反応させることにより、第２の中間体を生成すること；そして
第２の中間体を加水分解することにより、式（Ｉ）の化合物（ここで、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関する上記と同義であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、ハロ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であり；そして
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を生成すること
を含む方法。
【請求項１０】
式（IV）：
【化８】
2013531636.tif 000010
で示される化合物、又はその水和物の製造方法であって、式（Ｉ）：
【化９】
2013531636.tif 000011
で示される化合物を式（III）：
【化１０】
2013531636.tif 000012
で示される化合物と反応させることを含む方法［式中、
式（III）の化合物中の環Ａは、Ｃ６−１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールであり；
Ｌは、脱離基であり；
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、場合により、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；そして
各Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される］。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
式（Ｉ）の化合物が、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸であり；
式（III）の化合物が、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンであり；そして
式（IV）の化合物が、（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、又はその水和物である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体、これらの化合物の製造方法、及び化学プロセスにおけるこれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
Suzukiカップリング反応は、アレーン類（アリール類及び／又はヘテロアリール類）をパラジウム触媒の存在下で連結するための効率的なプロセスを与える（例えば、N. Miyaura et al., Synthetic Communications 11: 7, 51- 519 (1981)；及び N. Miyaura et al. Chem. Rev. 95: 2457-2483 (1995)を参照のこと）。Suzuki反応では、ハロアレーンをアレーンボロン酸とＰｄ触媒及び塩基の存在下で反応させることにより、ビアレーン産物が生成する。この反応はまた、アレーンボロン酸の代わりにアレーンボロン酸エステルを使用して実施することができる。
【０００３】
WO2009/074812は、アレーンボロン酸エステル、即ち、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−（１Ｈ）−オンを用いるSuzukiカップリングを記載している。WO2009/017664、WO2009/134400、WO2009/017671、及びWO2010/011314もまた、糖尿病のような代謝疾患を処置するのに有用な化合物を調製するための、ピリジルホウ酸エステルを包含するアレーンホウ酸エステルを用いるSuzukiカップリングを記載している。
【０００４】
WO2009/017664、WO2009/134400、WO2009/017671、及びWO2010/011314は、式：（ＨＯ）２Ｂ−Ｃｙ２（ここで、Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルとして記載される）の試薬を用いるSuzukiカップリング反応を記載している。これらの参考文献はまた、Ｃｙが、ピリジン及びオキソ−ピリジンである化合物も記載している。
【０００５】
しかし、出願人らは、ピリジンの窒素原子がアルキル又はシクロアルキルにより置換されている、いかなる２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体にも気づいていない。このような化合物は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン誘導体が、ピリジンの４位でアリール又はヘテロアリール環にカップリングしている化合物を製造するのに有用である。
【０００６】
発明の概要
最も広い実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2013531636.tif 000003
［式中、
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（ここで、該−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、場合により、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）であり；そして
各Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、及び−ＣＮから独立に選択される］で示される１−アルキル−及び１−シクロアルキル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸誘導体に関する。
【０００８】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
別の実施態様において、本発明は、ｎが０である、前記実施態様のいずれかに関する。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がメチルであり、そしてｎが０である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がシクロプロピルであり、そしてｎが０である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法、及び化学合成における、例えば、Suzukiカップリングにおける試薬としての式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００１６】
発明の詳細な説明
「−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐のアルキル基のことをいう。−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンタン、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキサン、イソヘキサン（例えば、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，３−ジメチルブチル、及び２，２−ジメチルブチル）を包含する。当然のことながら、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の任意の化学的に実現可能な炭素原子は、別の基又は部分への結合点であってよい。
【００１７】
「−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」という用語は、非芳香族３〜６員単環式炭素環基のことをいう。−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。
【００１８】
「Ｃ６−１０アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族炭化水素環のことをいう。Ｃ６−１０アリールという用語は、単環式環及び二環式環（環の少なくとも一方は芳香族である）を包含する。Ｃ６−１０アリールの非限定例は、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルを包含する。
【００１９】
「５〜１１員ヘテロアリール」という用語は、芳香族５〜６員単環式ヘテロアリール又は芳香族７〜１１員ヘテロアリール二環式環（環の少なくとも一方は芳香族である）のことをいい、ここでヘテロアリール環は、１〜４個のＮ、Ｏ及びＳのようなヘテロ原子を含有する。５〜６員単環式ヘテロアリール環の非限定例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チエニル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、及びプリニルを包含する。７〜１１員ヘテロアリール二環式ヘテロアリール環の非限定例は、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、ジヒドロ−２Ｈ−キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル及びベンゾチアゾリルを包含する。
【００２０】
「アレーン」という用語は、Ｃ６−１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールのことをいう。
【００２１】
「ハロアレーン」及び「トリフルオロメタンスルホニルオキシアレーン」という用語は、アレーン炭素環原子に結合した、少なくとも１個のハロゲン（ハロアレーン）又はトリフルオロメタンスルホニルオキシアレーン（トリフルオロメタンスルホニルオキシアレーン）を含有する、Ｃ６−１０アリール又は５〜１１員ヘテロアリールのことをいう。当然のことながら、ハロアレーン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシアレーンは、WO2009/017664、WO2009/134400、WO2009/017671、及びWO2010/011314に記載されるような大きな分子の一部である部分であってもよい（前記のそれぞれの内容は、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる）。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードのことをいう。
【００２３】
上記のとおり、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物の非限定的製造方法は、下記のスキーム１に描かれている。
【００２４】
【化２】
2013531636.tif 000004
【００２５】
したがって、１つの実施態様において、本発明は、スキーム１に描かれている式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（II）の化合物をグリニャール試薬と反応させることにより、第１の中間体（「中間体１」）を生成すること；
第１の中間体をホウ酸アルキルと反応させることにより、第２の中間体（「中間体２」）を生成すること；そして
第２の中間体を加水分解すること（「加水分解工程」）により、式（Ｉ）の化合物（ここで、
Ｒ１、Ｒ２及びｎは、式（Ｉ）の化合物に関する上記と同義であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｌは、ハロ及びトリフルオロメタンスルホニルオキシから選択される脱離基であり；そして
Ｘは、クロロ、ブロモ、又はヨードである）を得ること
を含む方法に関する。
【００２６】
１つの実施態様において、本発明は、Ｌがブロモである、上記の実施態様における式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、ｎが０である、上記の実施態様のいずれかにおける式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がメチル又はシクロプロピルである、上記の実施態様のいずれかにおける式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、Ｌがブロモ又はクロロであり；ｎが０であり、そしてＲ１がメチルである、上記の最も広い実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、Ｌがブロモ又はクロロであり；ｎが０であり、そしてＲ１がシクロプロピルである、上記の最も広い実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３が分岐鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記全ての実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ３がイソプロピルである、上記全ての実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が直鎖−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、上記全ての実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４がメチルである、上記全ての実施態様に記載される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３５】
スキーム１に描かれているように、グリニャール試薬の式（Ｉ）の化合物との反応により、中間体（１）が生成する。中間体（１）を生成するのに使用されたグリニャール反応工程は、無水条件下でエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、及びこれらの組合せなど）中で実施される。このグリニャール反応工程に好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
【００３６】
有用なグリニャール試薬の非限定例は、ハロゲン化アルキルマグネシウム、例えば、塩化イソプロピルマグネシウムを包含する。グリニャール試薬との反応は、実質的に全てのグリニャール試薬が式（Ｉ）の化合物と反応するのに充分な時間及び温度で実施される。１つの実施態様において、適切な温度は、約−３０℃〜約５０℃であり；別の実施態様では、約−３０℃〜約０℃であり；そして別の実施態様では、約−２５℃〜約０℃である。
【００３７】
１つの実施態様において、グリニャール試薬を式（Ｉ）の化合物と反応させるのに適切な時間は、約０．２５時間〜約４８時間であり；別の実施態様では、約１時間〜約２４時間であり；そして別の実施態様では、約１時間〜約１２時間である。当然のことながら、上記反応時間はまた、グリニャール試薬を式（Ｉ）の化合物と接触させるのに要する時間を包含する。
【００３８】
中間体（１）のホウ酸アルキルとの反応は、典型的にはホウ酸アルキルを第１の中間体に少量ずつ加えることにより実施される。ホウ酸アルキルは、生のまま（即ち、更に溶媒に溶解することなく）又は溶液として加えることができる。溶液として使用するとき、溶媒は典型的には、グリニャール試薬の式（II）の化合物との反応中に使用される溶媒と同じである（例えば、エーテル系溶媒）。
【００３９】
中間体（１）のホウ酸アルキルとの反応は、実質的に全ての中間体（１）がホウ酸アルキルと反応するのに充分な時間及び温度で実施される。１つの実施態様において、適切な温度は、約−３０℃〜約５０℃であり；別の実施態様では、約−３０℃〜約０℃であり；そして別の実施態様では、約−２５℃〜約０℃である。
【００４０】
１つの実施態様において、ホウ酸アルキルを中間体（１）と反応させるのに適切な時間は、約０．２５時間〜約４８時間であり；別の実施態様では、約０．５時間〜約２４時間であり；そして別の実施態様では、約０．５時間〜約１２時間である。当然のことながら、上記反応時間はまた、ホウ酸アルキルを中間体（１）と接触させるのに要する時間を包含する。
【００４１】
次に中間体（２）は、中間体（２）を式（Ｉ）の化合物に変換するのに充分な条件下で加水分解する（「加水分解工程」）。この加水分解工程は、酸性、中性又は塩基性条件下で実施することができる。典型的には、この加水分解工程は、酸性条件下で約０℃〜約５０℃の温度で；更に典型的には約０℃〜約３０℃の温度で実施される。
【００４２】
加水分解後、式（Ｉ）の化合物は、当該分野において既知の方法を用いて反応混合物から分離し、精製して、乾燥する。例えば、加水分解工程で生成する式（Ｉ）の化合物が固体であるとき、この固体は、濾過又はデカンテーションにより液相から分離することができる。次に固体は、適切な溶媒で洗浄して乾燥することができる。必要に応じて、追加の式（Ｉ）の化合物を液相及び／又は溶媒洗浄液から回収してもよい。
【００４３】
式（II）の化合物は、市販されているか、又は当該分野において既知の方法により製造することができる（例えば、WO2010043396、WO2010025890、WO2010010157、WO2009134400、WO2009074812、WO2009033703、WO2009033704、WO2008107479、WO2007104783、WO2005007644、WO2006017443、及びこれらに引用された文献を参照のこと）。
【００４４】
上記のとおり、式（Ｉ）の化合物は、Suzukiカップリング反応における有用な試薬である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ハロアレーン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシアレーンと反応させることにより、以下のスキーム２に描かれているように対応する式（IV）のピリジン−４−イル−２−オキソを生成することができる。
【００４５】
【化３】
2013531636.tif 000005
【００４６】
スキーム２に描かれているように、式（Ｉ）の化合物は、脱離基Ｌで置換されたアレーンである式（III）の化合物と反応させる。（スキーム２に示されるアレーン環は、明確にするために６員環として描かれている。）この反応は、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下で実施されて、式（IV）の化合物を与える。
【００４７】
式（III）の化合物中に描かれている脱離基（Ｌ）は、式（Ｉ）の化合物のホウ酸部分により置換できる基である。脱離基（Ｌ）の非限定例は、ハロ（クロロ、ブロモ、又はヨード）及びトリフルオロメタンスルホニルオキシを包含する。好ましい実施態様において、Ｌは、ブロモ又はクロロである。
【００４８】
１つの実施態様において、式（III）の化合物は、ハロアレーン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシアレーンである。
【００４９】
好ましい実施態様において、式（III）の化合物は、WO2009/017664、WO2009/134400、WO2009/017671、及びWO2010/011314に開示されている、ハロアレーン又はトリフルオロメタンスルホニルオキシアレーンである。
【００５０】
スキーム２に描かれているカップリング反応を実施するのに有用なパラジウム触媒の非限定例は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３）４）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、パラジウム担持炭、及びこれらの組合せを包含する。
【００５１】
１つの実施態様において、本発明は、上記スキーム２に描かれている式（IV）の化合物の製造方法であって、
式（III）の化合物を式（Ｉ）の化合物とパラジウム触媒及び塩基の存在下で反応させることを含む方法に関する。
【００５２】
１つの実施態様において、本発明は、Ｌがブロモ又はクロロである、上記実施態様に記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５３】
別の実施態様において、本発明は、ｎが０である、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ１がメチル又はシクロアルキルである、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明は、パラジウム触媒が［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体である、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５６】
別の実施態様において、本発明は、式（III）の化合物が、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン、又はその水和物である、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５７】
別の実施態様において、本発明は、式（III）の化合物が（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン一水和物である、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５８】
別の実施態様において、本発明は、式（III）の化合物が非溶媒和物の形の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンである、上記実施態様のいずれかに記載される式（IV）の化合物の製造方法に関する。
【００５９】
実施例
以下のＨＰＬＣ条件は、実施例１で調製される化合物（１）の純度を測定するために使用する：
カラム：  Halo C18（MAC-MOD Analytical, Inc. No. 92814-702, s/n AH072246）。４．６×１５０mm。粒径２．７μm。
移動相Ａ：  ０．０５％（v/v）リン酸を含む水。
移動相Ｂ：  ０．０５％（v/v）リン酸を含むアセトニトリル。
勾配：  ７分で５％移動相Ｂ〜９５％移動相Ｂ；９５％移動相Ｂで３分間保持。
ランタイム：  １０分＋２分のポストラン。
流量：  １．２０mL/分。
温度：  ２５℃。
注入量：  ２．０μl。
ＵＶ検出器：  ２２０nm、帯域幅８nm；参照波長５００nm、帯域幅１００nm。
【００６０】
実施例１
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルボロン酸（１）の合成。化合物（１）は、スキーム３に描かれ後述される手順を用いて調製する。
【００６１】
【化４】
2013531636.tif 000006
【００６２】
工程１．
塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（１７５mL、ＴＨＦ中１．８５Ｍ、０．３２mol、１．５４当量）を５００mLジャケット付き反応器に窒素雰囲気下で機械的に撹拌しながら仕込む。反応器の内容物を−１８℃に冷却して、４−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４０．０ｇ、０．２１mol、１．００当量）の溶液で約１時間かけて処理する。添加の速度は、−１５℃を上回らない反応温度を維持するように制御する。反応器の内容物を−１０℃に温め、１時間混合して、２０℃に温める。
【００６３】
工程２．
工程１からの反応器の内容物を−２０℃に冷却して、生のホウ酸トリメチル（３８mL、０．３６mol、１．６２当量）で、バッチ温度を−１５℃以下に保持するのに充分に遅い速度（約１時間）で処理した。次に反応器の内容物を−１０℃に温め、１時間混合して、２０℃に温める。
【００６４】
工程３．
塩酸（１４０mL、２．５６Ｎ、０．３６mol、１．７０当量）を約５℃に冷却して、工程２からの反応混合物で処理する。添加の速度は、反応温度を２５℃未満に維持するのに充分な遅さとする。次に反応器の内容物を２０℃で６時間混合する。生じる固体を濾過により収集し、酢酸イソプロピル（５０mL）で洗浄して、減圧下で２１℃で乾燥することにより、（１）の第１産物を白色の結晶性固体として得る。収量：１４．７２ｇ、４２％。純度：ＨＰＬＣ（２２０nm）により９８．９％；１Ｈ  ＮＭＲにより９１．７重量％。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００MHz）δ8.37 (brs, 2H), 7.59 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.40 (d, J = 6.55 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H)。
ＭＳ（ＥＳ） m/z ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋。」
【００６５】
第２バッチの生成物は、減圧下で濾液の容量を減少させ、酢酸イソプロピル（２００mL）を２１℃でこの濃縮溶液に加え、そして生じるスラリーを２時間混合することにより収集する。生じる固体は濾過により収集し、酢酸イソプロピル（５０mL）で洗浄して、減圧下で２１℃で乾燥することにより、（１）の第２産物を白色の固体として得る。収量：１０．４２ｇ、２８％。純度：ＨＰＬＣ（２２０nm）により９８．０％；１Ｈ  ＮＭＲにより８５．６重量％。
【００６６】
（１）の両方の産物に基づく総収率：７０％。
【００６７】
実施例２
（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン一水和物（２）の合成
化合物（２）は、スキーム４に描かれ後述される手順を用いて調製する。
【００６８】
【化５】
2013531636.tif 000007
【００６９】
反応フラスコに（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１９．６６ｇ、４５．４７mmol）（WO/2009/017664の実施例588を参照のこと）、化合物（１）（７．６５ｇ、５０．０２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）のジクロロメタンとの錯体（３７．４０mg、０．０４６mmol）、炭酸カリウム（１８．８５ｇ、１３６．４２mmol）及び２−プロパノール（１００mL）を仕込む。このフラスコを真空にしてアルゴンを３回補充する。反応器の内容物を８０℃に加熱して、約６時間保持するが、この間に化合物（１）を完全に消費する。次に反応器の内容物を２−プロパノール（１００mL）中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン（０．７５ｇ、４．５８mmol）の溶液で処理して、８０℃で２時間撹拌する。次いで生じる懸濁液を濾過する。（濾過工程の間この懸濁液を５０℃〜７０℃で維持する。）次に生じる固体を２−プロパノール（７０℃に予熱した５０mL）で濯ぐ。合わせた濾液及び洗浄液を７０℃に加熱し、揮発性物質約１５０mlが除去されるまで減圧下で維持し、６５℃に冷却して、化合物（２）を加える。生じる懸濁液を６０〜６５℃で０．５時間撹拌し、約２時間かけて０℃に冷却して、０℃で１時間維持する。生じる固体を濾過により収集して、冷２−プロパノール（５０mL）で洗浄する。次にこの固体を２−プロパノール（４０mL）と水（２００mL）との混合液から再結晶することにより、化合物（２）（一水和物）を白色の固体として得る。収量：１９．３８ｇ、BI135541に基づく収率８８．２％。純度：９８．９６重量％。生成物を分析すると、WO/2009/134400［４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−６−フェニル−３−（（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）−１，３−オキサジナン−２−オンと反応させることによる化合物（１）の一水和物の合成を記載している］の実施例48、方法２に報告されるデータに一致する。
【国際調査報告】
2013531636.tif 000013
2013531636.tif 000014