(57)【要約】  本発明は、テトラヒドロピロロピラジン、それを製造するための方法、これらの化合物を含有する薬剤、および特に痛みを治療するのに使用するための化合物に関する。
2013536812.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、そのラセミ体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれそれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩の形にある、一般式Ｉによる化合物
【化１】
2013536812.tif 000050
［式中、
ａは、０、１または２を表し、
ｂは、１または２を表し、
Ａは、Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、Ｏまたは単結合を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルから相互に独立に選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表すか、あるいは
Ｒ４は、一般式（Ｉ）において文字（ｘ）および（ｙ）によって表示される炭素原子と結合した融合（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ７は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール；Ｃ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表し、
ｃは、１、２または３を表し、
ｄは、１、２または３を表し、
但し、ｃ＋ｄは４以下であり、
ｅおよびｆは、０または１から相互に独立に選択され、
但し、ｅ＋ｆは０ではなく、
Ｂは、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）またはＣＦ２を表し、
ここで、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから相互に独立に選択されるか、あるいはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、４、５または６員の複素環を形成し、
Ｒ１０は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから相互に独立に選択される０から２個の置換基を表し、
Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール；Ｃ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表し、
ＤはＣＨ２を表すか、
あるいは
Ｄは、Ｂと一緒になって、融合された、５または６員のヘテロアリールまたはアリールを形成し、
ここで、前述の基Ｃ１〜３、Ｃ１〜４およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３およびＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換されていてもよく、前述の基Ｃ１〜３、Ｃ１〜４およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３およびＣ１〜６アルキレンは、それぞれ分枝鎖状であっても非分枝鎖状であってもよい］
で表される化合物。
【請求項２】
ＡがＯを表し、かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれがＨを表すか、
あるいは
ＡがＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）または単結合を表し、かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、相互に独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−ＣＦ３を表し、但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち、これらの基の最大２個だけがＨ以外の基を同時に表し得る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ａが０を表し、Ａが単結合を表し、かつｂが１を表すか、あるいは
ａおよびｂがそれぞれ１を表し、かつＡが単結合またはＣＲ６ａＲ６ｂを表し、
ａおよびｂがそれぞれ１を表し、かつＡがＯを表す、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれ非置換であるか、または同一にもしくは異なるように一置換もしくは多置換されているフェニルまたはナフチルを表し、ここで、前記置換基は、好ましくは、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される、請求項１から３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
一般式Ｉａ
【化２】
2013536812.tif 000051
によるものである、請求項１から４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合しているアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す、請求項１から５のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
ｃが１を表し、かつｄが３を表す、
ｃが３を表し、かつｄが１を表す、
ｃおよびｄがいずれも２を表す、
ｃが１を表し、かつｄが２を表す、または
ｃが２を表し、かつｄが１を表す、
請求項１から６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１１がＨを表す、請求項１から７のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項９】
ＢがＮＲ８を表し、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、かつＤがＣＨ２を表す、
ＢがＯを表し、かつＤがＣＨ２を表す、
ＢがＣＨ−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルから相互に独立に選択される、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、４もしくは５員の複素環を形成し、かつＤがＣＨ２を表す、あるいは
ＢおよびＤが一緒になって、融合されたピリジニル部分を形成する、
請求項１から８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
一般式Ｉにおいて、一般式ＩＩ
【化３】
2013536812.tif 000052
によって表される部分構造が、
【化４】
2013536812.tif 000053
［式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ＢおよびＤは、請求項１から９のいずれか一つにおいて定義されているのと同じ意味を有する］
から選択される、請求項１から９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
一般式Ｉにおいて、一般式ＩＩ．ａ
【化５】
2013536812.tif 000054
によって表される部分構造が、
【化６】
2013536812.tif 000055
から選択される、請求項１から１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
一般式Ｉにおいて、一般式ＡＣＩＩ
【化７】
2013536812.tif 000056
によって表される部分構造が、
【化８】
2013536812.tif 000057
［式中、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１０は、請求項１から１１のいずれか一つにおいて定義されているのと同じ意味を有する］
から選択される、請求項１から１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、２，６−ジメチル−４−メトキシ−フェニル、２−６−ジクロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルおよび６−メトキシ−ナフチルからなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
場合により、その単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、そのラセミ体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、その鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形にある、あるいはそれぞれそれらの塩基および／または生理学的に許容し得る塩、特に塩酸塩の形にある、化合物が次の群：
【表１】
2013536812.tif 000058
から選択される、請求項１から１３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、薬剤。
【請求項１６】
痛み、特に急性疼痛、内臓疼痛、神経因性疼痛、慢性疼痛および／もしくは炎症性疼痛；片頭痛；糖尿病；気道疾患；炎症性腸疾患；神経疾患；皮膚の炎症；リウマチ性疾患；敗血性ショック；再灌流症候群；肥満の治療において、ならびに／または血管新生阻害剤として使用するための、請求項１から１４のいずれか一つに記載の少なくとも１種の化合物を含む生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体、それを製造するための方法、これらの化合物を含有する薬剤、および前記薬剤を製造するための置換テトラヒドロピロロピラジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）の構成的発現とは対照的に、ほとんどの組織において、ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）は発現されない、または弱く発現するだけである。それでも、Ｂ１Ｒの発現は種々の細胞において誘発され得る。例えば、炎症反応の過程において、Ｂ１Ｒの急速かつ顕著な誘発は、神経細胞だけでなく、線維芽細胞、内皮細胞、顆粒球、マクロファージおよびリンパ球等の種々の体皮細胞上でも起こる。故に、炎症反応の過程において、Ｂ２ＲからＢ１Ｒ優勢への切り替えが、関与する細胞上で生じる。サイトカインインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）は、このＢ１Ｒの上方制御にかなりの程度まで関与する（Ｐａｓｓｏｓら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００４、１７２、１８３９〜１８４７（非特許文献１））。特異的リガンドで活性化した後、Ｂ１Ｒ発現細胞は、それ自体がＩＬ−６およびＩＬ−８等の炎症促進サイトカインを分泌することができる（Ｈａｙａｓｈｉら、Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ２０００、１６、４５２〜４５８（非特許文献２））。これは、さらなる炎症細胞、例えば好中性顆粒球の内部移動につながる（Ｐｅｓｑｕｅｒｏら、ＰＮＡＳ  ２０００、９７、８１４０〜８１４５（非特許文献３））。ブラジキニンＢ１Ｒ系は、これらの機序を介して疾患の慢性化に寄与し得る。これは、多数の動物実験によって実証されている（Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００５、５７、２７〜７７（非特許文献４）およびＰｅｓｑｕｅｒｏら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、３８７、１１９〜１２６（非特許文献５）における概要）。ヒトにおいても、例えば、炎症性腸管疾患患者の罹患組織における腸細胞およびマクロファージ上（Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００５、２８９、Ｇ３６１〜３６６（非特許文献６））もしくは多発性硬化症患者のＴリンパ球上（Ｐｒａｔｅｔら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  １９９９、５３、２０８７〜２０９２（非特許文献７））におけるＢ１Ｒの発現増強、またはスタヒロコッカス  アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｃｏｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の感染の過程におけるブラジキニンＢ２Ｒ−Ｂ１Ｒ系の活性化（Ｂｅｎｇｔｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ  ２００６、１０８、２０５５〜２０６３（非特許文献８））が見られる。スタヒロコッカス  アウレウスの感染は、敗血性ショックにまで至る皮膚の表在性感染等の症候群の原因である。
【０００３】
記述されている病態生理学的関係に基づいて、急性および特に慢性的炎症疾患に対するＢ１Ｒアンタゴニストの使用には大きな治療可能性がある。これらは、気道疾患（気管支喘息、アレルギー、ＣＯＰＤ／慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症等）、炎症性腸管疾患（潰瘍性結腸炎、ＣＤ／クローン病等）、神経疾患（多発性硬化症、神経変性等）、皮膚（アトピー性皮膚炎、乾癬、細菌感染等）および粘膜（ベーチェット病、腎盂炎（ｐｅｌｖｉｔｉｓ）、前立腺炎等）の炎症、リウマチ性疾患（関節リウマチ、変形性関節症等）、敗血性ショックならびに再灌流症候群（心筋梗塞、脳卒中後の）を含む。
【０００４】
その上、ブラジキニン（受容体）系は、血管新生の制御にも関与し（がん症例および目の黄斑変性における血管新生阻害剤として可能性がある）、Ｂ１Ｒノックアウトマウスは、特に高脂肪の食餌による肥満の誘発から保護される（Ｐｅｓｑｕｅｒｏら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、３８７、１１９〜１２６（非特許文献５））。したがって、Ｂ１Ｒアンタゴニストも肥満の治療に適している。
【０００５】
Ｂ１Ｒアンタゴニストは、痛み、特に炎症疼痛および神経因性疼痛（Ｃａｌｉｘｔｏら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４、１〜１６（非特許文献９））、ならびに、ここでは特に糖尿病性神経障害（Ｇａｂｒａら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、３８７、１２７〜１４３（非特許文献１０））の治療に特に適している。前記アンタゴニストはさらに片頭痛の治療に適している。
【０００６】
しかしながら、Ｂ１Ｒモジュレーターの開発においては、ヒトおよびラットのＢ１受容体は大幅に異なるため、ヒト受容体に対しては良好なＢ１Ｒモジュレーターである多くの化合物が、ラット受容体に対しては親和性をほとんどまたは全く有さないという問題がある。多くの研究は通常ラットに対して行われるため、このことが、動物における薬理学的研究をかなり困難にしている。しかしながら、ラット受容体に活性が存在しない場合、該ラットにおいては作用も副作用も検討できない。これにより、動物における薬理学的研究のためのヒトＢ１受容体を有するトランスジェニック動物が既に作出されている（Ｈｅｓｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２００６；  ３８７（２）：１９５〜２０１（非特許文献１１））。しかしながら、トランスジェニック動物を用いる作業は、改変されていない動物を用いる作業よりも高価である。
【０００７】
特許出願ＷＯ２００８／０４０４９２（特許文献１）および同ＷＯ２００８／０４６５７３（特許文献２）は、インビトロアッセイにおいてヒトＢ１受容体およびラットのＢ１受容体の両方に対しアンタゴニスト作用を示す化合物について記述している。
【０００８】
特許出願ＷＯ２００７／１４０３８３（特許文献３）および同ＷＯ２００７／１０１００７（特許文献４）は、インビトロアッセイにおいてマカクＢ１受容体に対しアンタゴニスト作用を有する化合物について記述している。ヒトＢ１受容体またはラットのＢ１受容体における活性についての実験データは開示されていない。
【０００９】
特許出願ＷＯ２００９／０２１９４４（特許文献５）および同ＷＯ２０１０／０１７８５０（特許文献６）は、ヒトＢ１Ｒ受容体に対しアンタゴニスト作用を呈するシクロアルキル置換ピペラジン化合物について記述している。
【００１０】
ラット受容体およびヒト受容体のいずれとも結合して特別な利点を提供する新規Ｂ１Ｒモジュレーターが引き続き必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許出願ＷＯ２００８／０４０４９２
【特許文献２】特許出願ＷＯ２００８／０４６５７３
【特許文献３】特許出願ＷＯ２００７／１４０３８３
【特許文献４】特許出願ＷＯ２００７／１０１００７
【特許文献５】特許出願ＷＯ２００９／０２１９４４
【特許文献６】特許出願ＷＯ２０１０／０１７８５０
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｐａｓｓｏｓら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００４、１７２、１８３９〜１８４７
【非特許文献２】Ｈａｙａｓｈｉら、Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ．  ２０００、１６、４５２〜４５８
【非特許文献３】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら、ＰＮＡＳ  ２０００、９７、８１４０〜８１４５
【非特許文献４】Ｌｅｅｂ−Ｌｕｎｄｂｅｒｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．  ２００５、５７、２７〜７７
【非特許文献５】Ｐｅｓｑｕｅｒｏら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、３８７、１１９〜１２６
【非特許文献６】Ｓｔａｄｎｉｃｋｉら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００５、２８９、Ｇ３６１〜３６６
【非特許文献７】Ｐｒａｔｅｔら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  １９９９、５３、２０８７〜２０９２
【非特許文献８】Ｂｅｎｇｔｓｏｎら、Ｂｌｏｏｄ  ２００６、１０８、２０５５〜２０６３
【非特許文献９】Ｃａｌｉｘｔｏら、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００４、１〜１６
【非特許文献１０】Ｇａｂｒａら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６、３８７、１２７〜１４３
【非特許文献１１】Ｈｅｓｓら、Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ  ２００６；  ３８７（２）：１９５〜２０１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の一つの目的は、薬剤における、好ましくはＢ１Ｒ受容体によって少なくとも部分的に媒介される障害または疾患の治療用薬剤における薬理活性化合物として特に適している、新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的は、本発明による置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体によって達成される。
【００１５】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体化合物
【００１６】
【化１】
2013536812.tif 000003
であって、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体および／またはジアステレオマーの混合物の形態であり、それぞれそれらの塩基および／または生理学的に許容される塩の形態である化合物
［式中、
ａは、０、１または２を表し、
ｂは、１または２を表し、
Ａは、Ｃ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）、Ｏまたは単結合を表し、
Ｒ１は、アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、Ｈ、ＯＨおよびＯ−Ｃ１〜６アルキルから相互に独立に選択され、
Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜８シクロアルキルから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表すか、あるいは
Ｒ４は、一般式（Ｉ）において文字（ｘ）および（ｙ）によって表示される炭素原子と結合した融合（ａｎｅｌｌａｔｅｄ）アリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ７は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール；Ｃ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表し、
ｃは、１、２または３を表し、
ｄは、１、２または３を表し、
但し、ｃ＋ｄは４以下であり、
ｅおよびｆは、０または１から相互に独立に選択され、但し、ｅ＋ｆは０ではなく、
Ｂは、ＮＲ８、Ｏ、ＣＨ−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）またはＣＦ２を表し、
ここで、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルを表し、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルから相互に独立に選択されるか、あるいはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、４、５または６員のヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１０は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＦおよびＣｌから相互に独立に選択される０から２個の置換基を表し、
Ｒ１１は、Ｆ；Ｃｌ；ＯＨ；＝Ｏ；Ｃ１〜６アルキル；Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；アリールまたはヘテロアリール；Ｃ１〜６アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから相互に独立に選択される０から４個の置換基を表し、
ＤはＣＨ２を表すか、
あるいは
Ｄは、Ｂと一緒になって、融合された、５または６員のヘテロアリールまたはアリールを形成し、
ここで、前述の基Ｃ１〜３、Ｃ１〜４およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３およびＣ１〜６アルキレン、Ｃ３〜６−シクロアルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールならびにヘテロシクリルは、それぞれ、非置換であってもよく、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換されていてもよく、前述の基Ｃ１〜３、Ｃ１〜４およびＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３およびＣ１〜６アルキレンは、それぞれ分枝鎖状であっても非分枝鎖状であってもよい］
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の意味の範囲内で、用語「ハロゲン」は、好ましくは、基Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ、特に基ＦおよびＣｌを表す。
【００１８】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ１〜６アルキル」は、分枝鎖状または直鎖状（非分枝鎖状）であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよい、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式飽和炭化水素基を含む。アルキル基は、好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびヘキシルからなる群から選択され得る。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択され得る。
【００１９】
以上のことから、指数によって指示される数値的範囲によってのみ異なる任意の対応する語句、例えば「Ｃ３〜６シクロアルキル」または「Ｃ３〜４シクロアルキル」は、前記数値的範囲によって定義されるものに対応する意味を有することが明らかである。これは、対応する様式で、本明細書において概説されるすべての定義に当てはまる。
【００２０】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、非置換、または一つもしくは複数の環員において同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよい、３、４、５、６、７または８個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を表示する。Ｃ３〜８シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され得る。
【００２１】
本発明の意味の範囲内で、語句「アリール」は、芳香族炭化水素、特にフェニルおよびナフチルを表示する。アリール基は、他の飽和、（部分）不飽和または芳香族環系と縮合していてもよい。各アリール基は、非置換または一置換もしくは多置換形態、例えば二、三、四もしくは五置換形態で存在してよく、ここで、アリール置換基は、同一であっても異なっていてもよく、アリールの任意の望ましくかつ可能な位置にあってよい。アリールは、有利なことに、非置換であってよく、または例えば２、３、４もしくは５個の基で一置換もしくは多置換されていてよい、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルからなる群から選択され得る。
【００２２】
本発明の意味の範囲内で、語句「ヘテロアリール」は、少なくとも１個、場合により２、３、４または５個ものヘテロ原子を含有する５、６または７員の環式芳香族基を表し、ここで、ヘテロ原子は同一であっても異なっていてもよく、ヘテロアリールは、非置換であってよく、または例えば同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてよい。置換基は、ヘテロアリールの任意の望ましくかつ可能な位置と結合していてよい。複素環式化合物は、二環式または多環式、特に単、二または三環系の一部であってもよく、それにより合計で７員超、好ましくは最大１４員となり得る。好ましいヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくはピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イミダゾチアゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾイル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニルおよびオキサジアゾリルからなる群から、特にチエニル（チオフェニル）、ピリジニル（ピリジル）、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、キナゾリニル、キノリニルおよびイソキノリニルからなる群から選択され、ここで、一般構造（Ｉ）との結合は、ヘテロアリール基の任意の望ましくかつ可能な環員を介して為され得る。ヘテロアリール基は、特に好ましくは、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジニルおよびピリミジニルからなる群から選択され得る。
【００２３】
本発明のとの関連において、語句「４、５または６員のヘテロシクリル」は、さらに指定されない限り、一つまたは複数の炭素環員が、ヘテロ原子またはヘテロ原子基、特にＮ、ＯまたはＳによって相互に独立に置き換えられている、芳香族および飽和または部分不飽和の４、５または６員の環式炭化水素化合物の両方を含む。
【００２４】
例えば、ヘテロシクリル中の１、２または３個の環原子はヘテロ原子であってよい。非芳香族ヘテロシクリルは、非置換であってよく、同一のまたは異なる置換基で一置換または多置換されていてもよく、ここで、置換基は、Ｃ３〜８シクロアルキルの置換に関連して後述するものに相当する。
【００２５】
芳香族ヘテロシクリルは、ヘテロアリールと同義である。用語「ヘテロアリール」の意味は既に上述しており、可能な置換は以下で説明するのと同様である。
【００２６】
４から６員のヘテロシクリルの例は、第一に、ヘテロアリールに関連して既に言及した５または６員のヘテロアリール、第二に、ピロリジニル、ピペリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イルまたは１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルである。基Ｒ１１中の４から７員のヘテロシクリル基に関連して、これは特に、それぞれ非置換であっても場合により一置換もしくは多置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルまたは４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルから選択され得る。
【００２７】
４から６員のヘテロシクロアルキルの例は、場合により後述の通りに置換されていてよい、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニルおよびジオキソラニルである。
【００２８】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ１〜３アルキレン基」または「Ｃ１〜６アルキレン基」は、分枝鎖状または直鎖状（非分枝鎖状）であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、１、２もしくは３個または１、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子をそれぞれ有する非環式飽和炭化水素基を含む。アルキレン基は、好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−および−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。アルキレン基は、特に好ましくは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００２９】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ２〜６アルケニレン基」は、分枝鎖状または直鎖状（非分枝鎖状）であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式一価不飽和または多価不飽和、例えば二、三もしくは四価不飽和の炭化水素基を含む。アルケニレン基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合を含む。アルケニレン基は、好ましくは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−および−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−からなる群から選択され得る。
【００３０】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ２〜６アルキニレン基」は、分枝鎖状または直鎖状（非分枝鎖状）であってよく、非置換、または同一のもしくは異なる基で一置換もしくは多置換、例えば二、三、四もしくは五置換されていてもよく、かつ対応する基を高次の一般構造に連結する、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する非環式一価不飽和または多価不飽和、例えば二、三もしくは四価不飽和の炭化水素基を含む。アルキニレン基は、少なくとも一つのＣ≡Ｃ三重結合を含む。アルキニレン基は、好ましくは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され得る。
【００３１】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって結合されているアリールまたはヘテロアリール」は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、Ｃ２〜６アルキニレン基およびアリールまたはヘテロアリールが上記で定義した意味を有し、アリールまたはヘテロアリールが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって高次の一般構造と結合していることを意味する。ベンジル、フェネチルおよびフェニルプロピルが例として挙げられる。
【００３２】
本発明の意味の範囲内で、語句「Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、３から６員もしくは４から７員のヘテロシクリルまたは３から８員のヘテロシクロアルキル」は、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基、Ｃ２〜６アルキニレン基、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが上記で定義した意味を有し、Ｃ３〜８シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、Ｃ１〜３アルキレン基、Ｃ１〜６アルキレン基、Ｃ２〜６アルケニレン基またはＣ２〜６アルキニレン基によって高次の一般構造と結合していることを意味する。
【００３３】
「アルキル」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「シクロアルキル」に関連して、用語「置換されている」は、本発明の意味の範囲内で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ナフチル、フリル、チエニルおよびピリジニルによる水素基の置換を意味すると理解され、ここで、多置換されている基は、異なるまたは同じ原子において複数回、例えば二回または三回置換されている、例えば、ＣＦ３もしくはＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子において、またはＣＨ（Ｃｌ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる部位において三回置換されている基を意味すると理解される。多置換は、例えばＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように、同一のまたは異なる置換基を用いて起こり得る。Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、フェニル、Ｏ−ＣＦ３またはＯ−Ｃ１〜６アルキル、特にメトキシによる一つまたは複数の水素基の置換であることを特に理解すべきである。
【００３４】
「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して、用語「置換されている」は、本発明の意味の範囲内で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ＮＨ−アリール１、Ｎ（アリール１）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）アリール１、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ジアゼパニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキル、ＯＣＦ３、ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、非置換Ｃ１〜６アルキル、ピロリジニル、イミダゾリル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ナフチル、ピリジニル、−Ｃ１〜３アルキレン−アリール１、ベンジル、チエニル、フリル［ここで、アリール１は、フェニル、チアゾリル、チエニルまたはピリジニルを表す］による、一つのまたは異なる原子における、対応する環系の一つまたは複数の水素原子の一置換または多置換、例えば二、三、四もしくは五置換を意味すると理解され、ここで、前述の置換基は、別段の指定がない限り、挙げられている置換基でそれ自体が置換されていてよい。アリールおよびヘテロアリールの多置換は、同一のまたは異なる置換基を用いて実施され得る。アリールおよびヘテロアリールに好ましい置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、ＳＨ、−ＣＨ２アゼチジニル、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ピペリジニル、−ＣＨ２−ピペラジニル、−ＣＨ２−モルホリニル、フェニル、ナフチル、チアゾリル、チエニルおよびピリジニルからなる群から、特に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３；ＯＣＨ３、ＯＣＦ３および−ＣＨ２−アゼチジニルからなる群から選択され得る。
【００３５】
「融合アリール」または「融合ヘテロアリール」に関連して、「置換されている」は、本発明の意味の範囲内で、「アリール」および「ヘテロアリール」に関連して上記で定義した可能な置換基および置換モデルに加え、上記で定義した意味を有し、かつ場合によりＣ１〜３シクロアルキレン基によって融合されたアリールまたはヘテロアリールに結合され得るさらなる可能な置換基としての４から７員のヘテロシクリルを意味すると理解される。特に、置換基として出現する４から７員のヘテロシクリルは、それぞれ上記で定義した通りに非置換であるかまたは場合により一置換もしくは多置換されている、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、チアゾリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼチジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピロリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペリジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−モルホリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ピペラジニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−チアゾリニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−アゼパニル、（Ｃ１〜３アルキレン）−ジアゼパニル、ピロリジニル、２，６−ジメチルピペリジン、（Ｃ１〜３アルキレン）−２，６−ジメチルピペリジン、１Ｈ−ピロール−１−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１Ｈ−ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−２−イル、１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イル、（Ｃ１〜３アルキレン）−１−メチル−４，５−ジヒドロイミダゾ−２−イルまたは４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル−（Ｃ１〜３アルキレン）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イルからなる群から選択され得る。特に、４から７員のヘテロシクリルは、一緒になって融合アリールまたはヘテロアリール、とりわけ融合フェニルを形成する二つの隣接する置換基で置換されていてよい。とりわけ、ピペリジニルは、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルが形成される様式で置換されていてよい。
【００３６】
非芳香族ヘテロシクリルに関連して、用語「置換されている」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ）２、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜６アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキレン−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルによる、一つまたは複数の環員における水素基の置換を意味すると理解される。多置換は、同一のまたは異なる置換基を用いて実施され得る。Ｎ環員と結合している水素は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜３アルキレン基によって結合しているＣ３〜８シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールで置換されていてよく、ここで、これらのアルキル、シクロアルキル、アルキレンならびにアリールおよびヘテロアリール基は、非置換であっても上記で定義した通りに置換されていてもよい。置換されている３から８員のヘテロシクロアルキル基の例は、１−メチルピペリジン−４−イル、１−フェニルピペリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−フェニルピロリジン−３−イル、１−ベンジルピロリン−３−イル、１−メチルアゼチジン−３−イル、１−フェニル−アゼチジン−３−イルまたは１−ベンジルアゼチジン−３−イルである。
【００３７】
本発明による化合物を記述するために本明細書で使用される化学構造式において、記号
【００３８】
【化２】
2013536812.tif 000004
【００３９】
は、一つまたは複数の置換モデルを記述するためにも使用され、ここで、特定原子との結合の表現とは異なり、この基は化学構造式中の特定原子とは結合していない（本明細書において、Ｒａは、例として、変数「ａ」によって表される数で識別される置換基Ｒを表す）。
【００４０】
本発明との関連において、式中で使用される記号
【００４１】
【化３】
2013536812.tif 000005
【００４２】
は、対応する基と高次の一般構造との連結を表す。
【００４３】
当業者であれば、異なる置換基の定義に使用される同一の基は相互に独立であることを理解する。
【００４４】
本発明の意味の範囲内で、用語「生理学的に適合する塩」は、好ましくは、生理学的に（特にヒトおよび／または哺乳動物において使用される場合に）適合する、本発明による化合物と無機または有機酸との塩、例えば、塩酸と形成された塩（塩酸塩）およびクエン酸と形成された塩（クエン酸塩）を意味すると理解される。
【００４５】
本発明のある特定の実施態様において、化合物は、一般式（Ｉ）において、ＡがＯを表し、かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂのそれぞれがＨを表すか、
あるいはＡがＣ（Ｒ６ａ）（Ｒ６ｂ）または単結合を表し、かつＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが、相互に独立に、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３またはＯ−ＣＦ３を表し、但し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ６ａおよびＲ６ｂのうち、これらの基の最大２個だけがＨ以外の基を同時に表し得るものである。本発明による化合物の特定の実施態様において、存在する場合、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂならびにＲ６ａおよびＲ６ｂのすべてがＨを表す。
【００４６】
一般式（Ｉ）において定義されている発明化合物のさらなる実施態様において、ａは０を表し、Ａは単結合を表し、かつｂは１を表すか；ａおよびｂはそれぞれ１を表し、かつＡは単結合またはＣＲ６ａＲ６ｂを表すか；あるいはａおよびｂはそれぞれ１を表し、かつＡはＯを表す。
【００４７】
一般式（Ｉ）において定義されている発明化合物の実施態様において、Ｒ１は、それぞれ非置換であるか、または同一にもしくは異なるように一置換もしくは多置換されているフェニルまたはナフチルを表し、ここで、置換基は、−Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＯＣＦ３から選択される。ある特定の実施態様において、置換基は、ＯＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＣＦ３から選択される。
【００４８】
本発明による化合物は、以下の一般式Ｉａによって定義される通りの化合物：
【００４９】
【化４】
2013536812.tif 000006
［式中、残基および変数はすべて本明細書において定義されている通りの意味を有し得る］
であってよい。
【００５０】
本発明のある特定の実施態様において、一般式ＩまたはＩａによる化合物中の変数ｅおよびｆは、いずれも１を表す。
【００５１】
一般式ＩまたはＩａによる発明化合物のある特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜８シクロアルキル；Ｃ１〜３アルキレン基を介して結合しているアリールまたはＣ３〜８シクロアルキルを表す。発明化合物の特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔブチル、ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルまたはシクロブチルを表す。
【００５２】
一般式ＩまたはＩａで定義されている通りの本発明による化合物のある特定の実施態様において、ｃは１を表し、かつｄは３を表す、またはｃは３を表し、かつｄは１を表す。他の実施態様において、ｃおよびｄはいずれも１を表す。また他の実施態様において、ｃおよびｄはいずれも２を表す。本発明の化合物内のさらなる変形形態において、ｃは１を表し、かつｄは２を表す、またはｃは２を表し、かつｄは１を表す。
【００５３】
本発明によるある特定の化合物において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ３〜８シクロアルキルからなる群から選択され、とりわけＨを表し得る。
【００５４】
本発明による化合物のある特定の実施態様において、ＢはＮＲ８を表し、ここで、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルから選択され、かつＤはＣＨ２を表す、
ＢはＯを表し、かつＤはＣＨ２を表す、
ＢはＣＨ−Ｎ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）を表し、ここで、Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、Ｈ、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜４シクロアルキルから相互に独立に選択される、またはＲ９ａおよびＲ９ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、４もしくは５員の複素環を形成し、かつＤはＣＨ２を表す、あるいは
ＢおよびＤは一緒になって、融合されたピリジニル部分を形成する。
【００５５】
本発明による化合物のある特定の実施態様において、一般式ＩＩ
【００５６】
【化５】
2013536812.tif 000007
によって表される一般式Ｉ内の部分構造は、
【００５７】
【化６】
2013536812.tif 000008
［式中、
Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１１、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ＢおよびＤは、本明細書において定義されている通りの意味のいずれかを有し得る］から選択される。発明化合物のある特定の実施態様において、ｅおよびｆはいずれも１を表す。
【００５８】
発明化合物の特定の実施態様において、一般式ＩＩ．ａ
【００５９】
【化７】
2013536812.tif 000009
によって表される一般式Ｉ内の部分構造は、
【００６０】
【化８】
2013536812.tif 000010
2013536812.tif 000011
2013536812.tif 000012
から選択される。
【００６１】
本発明による化合物のある特定の実施態様において、一般式ＡＣ  ＩＩ
【００６２】
【化９】
2013536812.tif 000013
によって表される一般式Ｉ内の部分構造は、
【００６３】
【化１０】
2013536812.tif 000014
［式中、Ｒ１は、本明細書において定義されている通りの意味のいずれかを有し得る］から選択される。発明化合物のある特定の実施態様において、Ｒ４および／またはＲ１０は存在しない。
【００６４】
本発明の化合物のある特定の実施態様において、Ｒ１は、２，６−ジメチル−４−メトキシ−フェニル、２−６−ジクロロ−３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニル、４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルおよび６−メトキシ−ナフチルから選択される。本発明の化合物のさらなる実施態様において、Ｒ１は、２，６−ジメチル−４−メトキシ−フェニル、２−６−ジクロロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−６−メチル−フェニルまたは４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルから選択される。本発明の化合物の特定の実施態様において、Ｒ１は２，６−ジメチル−４−メトキシ−フェニルである。本発明の化合物の他の実施態様において、Ｒ１は６−メトキシ−ナフチルである。
【００６５】
本発明による化合物の特定の実施態様は、下記に収載されているもの：
【００６６】
【表１】
2013536812.tif 000015
であって、場合により、単一の鏡像異性体もしくは単一のジアステレオマー、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物の形態であり、それぞれそれらの塩基および／または生理学的に適合する塩、特に塩酸塩の形態である化合物である。
【００６７】
上記で使用した本発明による化合物の個々の実施態様の番号付けは、本発明の下記の説明、特に例の記述において保持される。
【００６８】
本発明の一態様によれば、本発明による化合物は、好ましくはヒトＢ１Ｒ受容体またはラットのＢ１Ｒ受容体に対しアンタゴニスト作用を有する。本発明の好ましい実施態様において、本発明による化合物は、ヒトＢ１Ｒ受容体（ｈＢ１Ｒ）およびラットのＢ１Ｒ受容体（ｒＢ１Ｒ）の両方に対しアンタゴニスト作用を有する。
【００６９】
本発明の好ましい実施態様において、本発明による化合物は、１０μＭの濃度でのＦＬＩＰＲアッセイにおいて、ヒトＢ１Ｒ受容体および／またはラットのＢ１Ｒ受容体に対し少なくとも１５％、２５％、５０％、７０％、８０％または９０％の阻害を呈する。最も特別に好ましいのは、１０μＭの濃度で、ヒトＢ１Ｒ受容体およびラットのＢ１Ｒ受容体に対し少なくとも７０％、特に少なくとも８０％、特に好ましくは少なくとも９０％の阻害を呈する化合物である。
【００７０】
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラット種のブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、異所的に発現している細胞株（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を用い、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を使用するＣａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４）を活用して、定量化することができる。％活性化の値は、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（０．５ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９ブラジキニン（１００ｎＭ）の添加後のＣａ２＋シグナルに基づく。アンタゴニストは、アゴニストを投与した後のＣａ２＋流入の抑制を招く。達成可能な最大阻害と比較した％阻害を示す。
【００７１】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１種の上述した化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤とを含む、薬剤である。
【００７２】
またさらなる態様において、本発明は、治療、特に、急性疼痛、内臓疼痛、神経因性疼痛、慢性疼痛および／もしくは炎症性疼痛；片頭痛；糖尿病；気道疾患；炎症性腸疾患；神経疾患；皮膚の炎症；リウマチ性疾患；敗血性ショック；再灌流症候群；肥満において、ならびに／または血管新生阻害剤として使用するための化合物を提供し、ここで、化合物は、本明細書において定義されている通りの発明化合物の一つである。
【００７３】
本発明による薬剤は、少なくとも一つの本発明によるテトラヒドロピロロピラジンに加え、担体材料、充填剤、溶媒、賦形剤、染料および／または結合剤を含む少なくとも１種の適切な添加物および／または補助物質を場合により含有し、液体剤形として注射液、点滴剤またはジュースの形態で、半固体剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット剤、パッチ剤、カプセル剤、硬膏剤／スプレー硬膏剤（ｓｐｒａｙ  ｐｌａｓｔｅｒ）またはエアゾール剤の形態で投与され得る。使用する補助物質等の選択およびそれらの量は、医薬品が、経口、経口的（ｐｅｒｏｒａｌ）、非経口、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、経鼻、口腔内、直腸内、または例えば皮膚上、粘膜もしくは眼内への局所的手段のいずれによって投与されるのかによって決まる。錠剤、パステル剤、カプセル剤、顆粒剤、点滴剤、ジュースおよびシロップ剤の形態の製剤は、経口投与に適しており、液剤、懸濁剤、容易に再構成可能な乾燥製剤およびスプレー剤は、非経口、局所および吸入投与に適している。皮膚浸透を促進する作用物質を場合により添加した、デポー製剤、溶解形態または硬膏剤の本発明によるテトラヒドロピロロピラジンは、経皮投与に適した製剤である。経口または経皮投与に適した製剤形態は、本発明によるテトラヒドロピロロピラジンを遅延放出ベースで送達することができる。本発明によるテトラヒドロピロロピラジンは、例えば移植片または移植ポンプ等の非経口長期デポー形態で使用してもよい。原理上、本発明による医薬品に、当業者に公知である他の追加活性成分を添加してよい。
【００７４】
患者に投与される活性成分の量は、患者の体重、投与の種類、適応症および病気の重症度によって異なる。慣例的には、０．００００５から５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１から５ｍｇ／ｋｇの少なくとも一つの本発明によるテトラヒドロピロロピラジンが投与される。好ましい形態の医薬品は、本発明によるテトラヒドロピロロピラジンを、純粋なジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体として、ラセミ体として、またはジアステレオマーおよび／もしくは鏡像異性体の非等モルもしくは等モル混合物として含有する。
【００７５】
置換テトラヒドロピロロピラジン誘導体を製造するための一般的な方法
【００７６】
【化１１】
2013536812.tif 000016
カルボン酸（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）とアミン（ＡＭＮ）または（ＣＣ＿ＡＭＮ）とを、アミド形成反応において反応させて、本発明による所望のテトラヒドロピロロピラジン誘導体（ＳＣ／ＣＣ））を得る。
【００７７】
そのような反応において、一般式（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）の化合物とアミン（ＡＭＮ）または（ＣＣ＿ＡＭＮ）との反応を、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬を添加して、場合により、少なくとも１種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下で、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して実施して、一般式（ＳＣ）または（ＣＣ）を有する化合物を得る。
【００７８】
用いられるカルボン酸（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）は、後述する方法に従って合成できる。
【００７９】
アミン（ＡＭＮ）または（ＣＣ＿ＡＭＮ）は、文献の手順またはそれと同様の手順に従って合成でき、例えば、ＷＯ２００９／０２１９４４（特許文献５）、ＷＯ２０１０／０１７８５０（特許文献６）を参照されたい。
カルボン酸（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）の一般的合成
【００８０】
【化１２】
2013536812.tif 000017
ステップ（ａ）において、シュウ酸モノエステル、マロン酸モノエステル、コハク酸モノエステルまたはグルタル酸モノエステルによる一般式（Ｉ）のアミンのアシル化を、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサンおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（向山試薬）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）および１−ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）からなる群から選択される少なくとも１種のカップリング試薬を添加して、場合により、少なくとも１種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下で、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して実施して、一般式（ＩＩ）を有する化合物を得る。
【００８１】
シュウ酸モノエステル、マロン酸モノエステル、コハク酸モノエステルおよびグルタル酸モノエステルの代わりに、対応する酸塩化物モノエステルを使用してもよい。ステップ（ａ）において、一般式（Ｉ）のアミンと適正な酸塩化物とを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、少なくとも１種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加して、好ましくは−１５℃から５０℃までの温度で反応させて、一般式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００８２】
ステップ（ｂ）において、一般式（ＩＩ）の化合物から一般式（ＩＩＩ）の環状イミンへの環化を、ベンゼン、トルエン、エタノールまたは水からなる群から好ましくは選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中でＰＯＣｌ３と反応させることによって、あるいは、好ましくはポリリン酸およびトリフルオロ酢酸からなる群から選択される適切な酸と／そのような酸中で、好ましくは−５０℃から２５０℃までの温度で反応させることによって実施して、一般式（ＩＩＩ）の化合物を得る。
【００８３】
ステップ（ｃ）において、一般式（ＩＩＩ）の環状イミンの還元を、例えばＮａＢＨ４等の適切な還元剤を使用し、好ましくはエタノール、メタノールまたは水からなる群から選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中で実施して、あるいは、好ましくはＰｄ／ＣおよびＰｄ／ＢａＳＯ４からなる群から選択される適切な触媒の存在下、例えばエタノール等の適切な溶媒中、好ましくは−７０℃から１００℃までの温度での水素化分解によって、一般式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
【００８４】
ステップ（ｄ）において、一般式（ＩＶ）のアミンとスルホニルクロリドとを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、少なくとも１種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加して、好ましくは−１５℃から５０℃までの温度で反応させて、一般式（Ｖ）を有する化合物を得る。
【００８５】
ステップ（ｅ）において、一般式（Ｖ）の化合物を、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレート、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムプロパンチオレートおよびナトリウムフェニルセレノレートからなる群から選択される無機塩基と、場合によりＨＭＰＡまたは塩化リチウムを添加して、あるいは好ましくは塩化トリメチルシリル、三臭化ホウ素および三塩化アルミニウムからなる群から選択されるルイス酸と、あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸と、あるいは塩酸等の水性無機酸と、場合によりチオレン、ヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加して、好ましくは０℃から１００℃までの温度で反応させて、一般式（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）の化合物を得る。
【００８６】
ステップ（ｊ）において、一般式（Ｖ）の化合物を、好ましくはベンゼン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、水、ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくはＬｉＢＨ４、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）および水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）からなる群から選択される少なくとも１種の還元剤の存在下、場合によりボロン酸エステルの存在下、好ましくは−１００℃から１５０℃までの温度で還元して、一般式（Ｘ）の化合物を得る。
【００８７】
代替として、一般式（Ｘ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物から出発し、一般式（ＸＩＩ）の化合物を経由して製造することができる。
【００８８】
ステップ（ｍ）においてこれを達成するために、一般式（ＩＩＩ）の化合物を、好ましくはベンゼン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、テトラヒドロフラン、水、ヘキサン、ジクロロメタン、メタノールおよびエタノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくはＬｉＢＨ４、ＢＨ３−Ｍｅ２Ｓ、Ｚｎ（ＢＨ４）２、ＮａＢＨ４、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）および水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）からなる群から選択される少なくとも１種の還元剤の存在下、場合によりボロン酸エステルの存在下、好ましくは−１００℃から１５０℃までの温度で還元して、一般式（ＸＩＩ）の化合物を得る。
【００８９】
これに続いて、ステップ（ｎ）において、一般式（ＸＩＩ）の化合物とスルホニルクロリドとを、好ましくは塩化メチレン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、少なくとも１種の、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸セシウムからなる群から選択される無機塩基、または好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンからなる群から選択される有機塩基の存在下において、場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンを添加して、好ましくは−１５℃から５０℃までの温度で反応させて、一般式（Ｘ）を有する化合物を得る。
【００９０】
ステップ（ｋ）において、一般式（Ｘ）の化合物とハロゲン化エステルとを、相間移動反応にて、好ましくはトルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、キシレンおよび水からなる群から選択される適切な溶媒またはそれらの混合物中で、好ましくは塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムおよび硫酸水素テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される適切な相間移動触媒の存在下において、ならびに水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウム等の無機塩基の存在下において、好ましくは−５０℃から１５０℃までの温度で反応させて、一般式（ＸＩ）の化合物を得る。代替として、一般式（Ｘ）の化合物とハロゲン化エステルとを、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジエチルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種の適切な有機溶媒中で、有機または無機塩基［通常の無機塩基は、ナトリウムメタノレート、ナトリウムエタノレート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチレート等の金属アルコレート、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ナトリウムメチレート等のリチウムもしくはナトリウム塩基、または水素化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物であり、通常の有機塩基は、例えばジイソプロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである］の存在下において、好ましくは−１００℃から１００℃までの温度で反応させて、一般式（ＸＩ）の化合物を得る。
【００９１】
ステップ（ｌ）において、一般式（ＸＩ）の化合物を、好ましくは水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒中で、好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔｅｒｔ−ブタノレート、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムプロパンチオレートおよびナトリウムフェニルセレノレートからなる群から選択される無機塩基と、場合によりＨＭＰＡまたは塩化リチウムを添加して、あるいは好ましくは塩化トリメチルシリル、三臭化ホウ素および三塩化アルミニウムからなる群から選択されるルイス酸と、あるいはトリフルオロ酢酸等の有機酸と、あるいは塩酸等の水性無機酸と、場合によりチオレン、ヨウ化ナトリウムまたは塩化リチウムを添加して、好ましくは０℃から１００℃までの温度で反応させて、一般式（ＡＣＩ）または（ＣＣ＿ＡＣＩ）の化合物を得る。
【００９２】
薬理学的検査
１．ブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）についての機能的検査
物質のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用は、ヒトおよびラットのブラジキニン１受容体（Ｂ１Ｒ）において、細胞ベースの蛍光（ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｎｔ）カルシウム動員アッセイを利用して決定することができる。このアッセイによれば、細胞内遊離Ｃａ２＋のアゴニスト誘発性の増大は、Ｃａ２＋感受性色素（Ｆｌｕｏ−４型、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を利用し、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＵＳＡ）および／またはＮｏｖｏｓｔａｒ（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈ  ＧｍｂＨ、Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）内で定量化することができる。
【００９３】
方法：
ヒトＢ１Ｒ遺伝子（ｈＢ１Ｒ細胞）またはラットのＢ１Ｒ遺伝子（ｒＢ１Ｒ細胞）を安定にトランスフェクトしたチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ  Ｋ１細胞）を使用する。機能的検査では、これらの細胞を、底が透明な黒色９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ＧｅｒｍａｎｙまたはＧｒｅｉｎｅｒ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に２０，０００〜３５，０００細胞／ウェルの密度で播種する。細胞を、１０体積％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を加えた培養培地（ｈＢ１Ｒ細胞：栄養混合ハムＦ１２培地、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ＧｅｒｍａｎｙまたはＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ；ｒＢ１Ｒ細胞：Ｄ−ＭＥＭ／Ｆ１２、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中、３７℃および５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で終夜インキュベートする。
【００９４】
翌日、細胞にＣａ２＋感受性色素Ｆｌｕｏ−４−ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＢＶ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を負荷する。
【００９５】
方法Ａ：細胞の培地を除去し、細胞プレートを、２．１３μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭ、２．５ｍＭのプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する負荷溶液とともに、ＨＢＳＳ緩衝液（ハンクス緩衝生理食塩溶液、Ｇｉｂｃｏ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＧｍｂＨ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中、３７℃で６０分間インキュベートする。プレートをＨＢＳＳ緩衝液で二回洗浄した後、０．１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、５．６ｍＭのグルコースおよび０．０５％のゼラチン（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を補充したＨＢＳＳ緩衝液を添加する。細胞プレートを、室温の暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後、それらをＦＬＩＰＲまたはＮｏｖｏｓｔａｒ内でＣａ２＋測定に使用する。
【００９６】
方法Ｂ：プレートを緩衝液Ａ（１５ｍＭのＨＥＰＥＳ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、０．７ｍＭのＭｇＳＯ４、２ｍｇ／ｍｌのグルコース、２．５ｍＭのプロベネシド）で洗浄し、その後、２．４μＭのＦｌｕｏ−４−ＡＭおよび０．０２５％のプルロニックＦ１２７を含有する緩衝液Ａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を３７℃で６０分間負荷する。細胞プレートを緩衝液Ａで二回洗浄する。次いで、０．０５％のＢＳＡおよび０．０５％のゼラチンを補充した緩衝液Ａを添加し、細胞プレートを、室温の暗所で少なくとも２０分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲまたはＮｏｖｏｓｔａｒ内での測定を開始する。
【００９７】
蛍光アッセイ：
Ｃａ２＋依存性蛍光は、物質添加の前後に測定する（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５４０ｎｍ）。効果を定量化するために、最高蛍光強度（ＦＣ、蛍光計数）を経時的に記す。
【００９８】
Ｃａ２＋依存性蛍光を５４０ｎｍで継続的にモニターしながら機器内で行われるＦＬＩＰＲプロトコルは、二つの物質の添加からなる。Ｎｏｖｏｓｔａｒを使用した際、一方の添加は機器の外部で行わなくてはならなかった。まず、被験物質（１０μＭ）を細胞上にピペットで取り、細胞内Ｃａ２＋上昇を対照（ｈＢ１Ｒ：Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン≧５０ｎＭ；ｒＢ１Ｒ：Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン≧１μＭ）と比較する。これにより、Ｌｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（≧５０ｎＭ）またはＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（≧１μＭ）の添加後のＣａ２＋シグナルをそれぞれ参照した％活性化の結果を得る。
【００９９】
被験物質を６〜２０分間インキュベートした後、アゴニストＬｙｓ−Ｄｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｈＢ１Ｒ）およびＤｅｓ−Ａｒｇ９−ブラジキニン（ｒＢ１Ｒ）をＥＣ８０濃度に適用し、Ｃａ２＋の増大を同様に決定する。
【０１００】
アンタゴニストは、Ｃａ２＋増大の抑制を招く。達成可能な最大阻害と比較した％阻害を算出する。
【０１０１】
化合物は、好ましくは、ヒト受容体および／またはラット受容体に対しＢ１Ｒ−アンタゴニスト作用を有する。
【０１０２】
下記において、例を用いて、全体的な発明思想を限定することなく、本発明を説明する。
例
略語一覧
ｍｉｎ＝分（複数可）
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ｃｏｎｃ．＝濃縮
ｄ＝日（複数可）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．ｅｑｕｉｖ．＝当量（複数可）
ｈ＝時間（複数可）
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｍ＝モル濃度
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｏｒｇ．＝有機
Ｒ．ｔ．＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｓａｔ．＝飽和
ＴＢＡＣｌ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔ．ｌ．ｃ．＝薄層クロマトグラフィー
【０１０３】
用いられる化学物質および溶媒は、従来の供給業者（Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、ＴＣＩ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｔｙｇｅｒ、ＡＢＣＲ、Ｆｕｌｃｒｕｍ、ＦｒｏｎｔｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ等）から市販のものを入手した。
【０１０４】
反応は、いくつかの場合において、不活性ガス（窒素）下で行った。
【０１０５】
製造した化合物の収率は、最適化されていない。
【０１０６】
溶媒の混合比は、常に体積／体積比で示されている。
【０１０７】
用いられる試薬の当量および溶媒の量、ならびに反応温度および反応時間は、同じ方法によって行われる異なる反応間でわずかに異なり得る。処理および精製方法は、化合物の特徴的特性に応じて適合させた。
【０１０８】
化合物例の合成
Ａ）単一化合物（ＳＣ）の合成
１）カルボン酸構成単位（ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ｂｌｏｃｋ）（ＡＣＩ）の合成
概要：
【０１０９】
【表２】
2013536812.tif 000018
カルボン酸ＡＣＩ−０１の合成：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
【０１１０】
【化１３】
2013536812.tif 000019
ステップ１：２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン
水酸化ナトリウム（３８ｇ、０．９５ｍｏｌ、４．０当量）を、アセトニトリル（２５０ｍｌ）中の１Ｈ−ピロール（１５ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２−クロロエタンアミン塩酸塩（３２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、得られた混合物を１２時間還流させた。反応混合物をセライトの床に通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色油として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて直接使用した。
【０１１１】
ステップ２：エチル２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソアセテート
方法Ａ：ＴＥＡ（１２．６ｍｌ、９０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（５ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴加し、続いて塩化エチルオキサリル（５．６ｍｌ、４９．４９ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を黄色油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
【０１１２】
方法Ｂ：ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（９．０ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＯＡｔ（９．２ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ（１９．５ｇ、１０２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２９ｍｌ、１７０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のマロン酸モノエチル（１１．２ｇ、１０２．２７ｍｍｏｌ、１．５当量）を反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍｌ）で冷却した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。真空濃縮により固体残留物を生じさせ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を薄黄色油として得た。
収率：５１％（７．７ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）
【０１１３】
ステップ３：エチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
方法Ａ：エチル２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソアセテート（１当量）を、ポリリン酸（７当量）とともに９０℃で４時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製した。
収率：１６％
方法Ｂ：エチル２−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソアセテート（７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を丸底フラスコに取り、氷浴で冷却した。予め冷却したＴＦＡ（７０ｍｌ）を混合物にゆっくり添加し、次いでそれを室温で１８時間撹拌した。ＴＦＡを高真空下で蒸発させ、次いで残留物をＤＣＭに溶かした。得られた混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液とともに、ｐＨが中性になるまで撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×８０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を生成した。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、純粋な表題化合物を褐色油として生成した。
収率：６２％
【０１１４】
ステップ４：（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のエチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（４ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬｉＡｌＨ４（１．５８ｇ、４１．６６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和硫酸ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を無色油として得て、これを次のステップにおいて直接使用した。
収率：６３％（２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）
【０１１５】
ステップ５：（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９．０ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（５．２６ｇ、３４．６１．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＴＥＡ（２当量）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで希釈し、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの固体として生成した。
収率：４９％（６．７ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）
【０１１６】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテートおよびエチル２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート
方法Ａ（Ｒ＝ｔＢｕ）：ブロモ酢酸ｔ−ブチル（４．５当量）および３５％ＫＯＨ水溶液を、トルエン（１．５ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（１当量）およびＴＢＡＣｌ（１当量）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。相を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０１１７】
方法Ｂ（Ｒ＝Ｅｔ）：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＮａＨ（５．４８ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷（０℃）懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（４ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブロモ酢酸エチル（１．５２ｍｌ、１３．７０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、０℃の反応混合物に滴加し、それを室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液（５０ｍｌ）で冷却し、セライトの床に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を白色固体として生成した。
収率：６４％（３．２ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）
【０１１８】
ステップ７：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
方法Ａ（Ｒ＝ｔＢｕ）：ＫＯＨ（２当量）を、室温のＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート（１当量）の溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を水に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水相をｐＨ３から４に酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、さらに精製することなく後続ステップにおいて使用した。
【０１１９】
方法Ｂ（Ｒ＝Ｅｔ）：エチル−２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート（４．５８ｍｍｏｌ、１当量）をエタノール（２７ｍｌ）および水（６ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム（水中１Ｍ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。エタノールを真空除去し、残留物を水およびジエチルエーテル（各２０ｍｌ）に溶かした。水相を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、所望の化合物を生成した。
収率：１．８９ｇ（９９％超）
【０１２０】
カルボン酸ＡＣＩ−０２の合成：２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
【０１２１】
【化１４】
2013536812.tif 000020
【０１２２】
ステップ１：エチル１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
メタノール（４５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、エチル３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（２．３５ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）（ＡＣＩ−１のステップ２の生成物を参照）に添加した。次いで、ＮａＢＨ４（５５５ｍｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を小分けにして１０分間かけて添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで有機溶媒の大部分を減圧下で除去した。ＮＨ３溶液（１０％、２００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）、続いて飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍｌ）を添加して、相分離を改善させた。相を分離し、水相をＤＣＭで二回（各２００ｍｌ）抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物を、同じ日に次のステップにおいて使用した。
【０１２３】
ステップ２：エチル２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
反応は、Ｎ２雰囲気下で実施した。エチル１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（０．８４ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１．２２ｍｌ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。２−クロロ−６−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、３：１）によって精製を実施した。
【０１２４】
ステップ３：（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール
反応は、Ｎ２雰囲気下で実施した。ＬｉＢＨ４溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のエチル２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（０．８２ｇ、２．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。ガス発生がそれ以上観察されなくなるまでＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを添加した。反応混合物を室温で１日間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ４で濾過した。残留物をＴＨＦ（約５０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機相を真空濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１２５】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート
ＮａＯＨ水溶液（３５％、５０ｍｌ）、続いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（０．７９ｇ、最大２．０１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＣｌ（０．１２２ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水（３×５０ｍｌ）、次いで飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル、４：１）によって精製した。
【０１２６】
ステップ５：２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート（４４０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（９ｍｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ）および水（１ｍｌ）に溶解した。ＮａＯＨ（３７１ｍｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、有機溶媒の大部分を真空除去した。氷（１００ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を添加し、次いでＫＨＳＯ４水溶液（０．５Ｍ、５０ｍｌ）を混合物に添加した。相を分離し、水相をＤＣＭで一回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０１２７】
カルボン酸ＡＣＩ−０３の合成：３−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパン酸
【０１２８】
【化１５】
2013536812.tif 000021
【０１２９】
ステップ−１：エチル３−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパノエート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のエチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパノエート（２．０ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）（合成の詳細については、パラレル合成の節ＣＣ＿ＡＣＩ−０５を参照）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．４９ｍｌ、１８．０１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却した（場合により約１０分間撹拌した）。４−クロロ−２，５−ジメチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．５８ｇ、１０．８１０８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を生成し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を薄黄色油として得た。
収率：５２％（１．１ｇ、２．５９４３ｍｍｏｌ）
【０１３０】
ステップ−２：３−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパン酸
ＭｅＯＨ：ＴＨＦの混合物（１：１、１０ｍｌ）中のエチル３−（２−（４−クロロ−２，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（０℃）撹拌溶液に、水（５ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（９９ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴加した。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、得られた残留物を水（５０ｍｌ）に溶解した。この水層を、１Ｎ  ＨＣｌを使用してｐＨ約３に酸性化した。水層をＤＣＭ（２×８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して所望の生成物を白色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率：６４％（３００ｍｇ、０．７５７５ｍｍｏｌ）
代替として、エチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパノエートは、下記の通りに合成できる。
【０１３１】
【化１６】
2013536812.tif 000022
【０１３２】
ステップ−Ｉ：２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン
無水水酸化ナトリウム（７１．６ｇ、１．７９ｍｏｌ、４．０当量）を、０℃のアセトニトリル（５００ｍｌ）中の１Ｈ−ピロール（３０．０ｇ、０．４４７ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（５９．７２ｇ、０．５１４ｍｏｌ、１．１５当量）を添加し、反応混合物を１２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを減圧蒸留によって精製して、所望の生成物を無色油として生じさせた。
収率：５０％（２５．０ｇ、０．２２７ｍｏｌ）
【０１３３】
ステップ−ＩＩ：エチル４−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート
エチルスクシニルクロリド（１１．４ｍｌ、７９．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、０℃のＤＣＭ（８０ｍｌ）中の２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（８．０ｇ、７２．７２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２０ｍｌ、１４５．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニターする）、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を黄色油として生成した。
収率：４６％（８．０ｇ、３３．６１３４ｍｍｏｌ）
【０１３４】
ステップ−ＩＩＩ：（Ｅ）−エチル３−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−イリデン）プロパノエート
ＴＦＡ（３６ｍｌ）を０℃のエチル４−（２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−４−オキソブタノエート（８．０ｇ、３３．６１３４ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残留物を水（２００ｍｌ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ約７に中和し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率：８．０ｇ（粗製物）
【０１３５】
ステップ−ＩＶ：エチル３−（１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）プロパノエート
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−イリデン）プロパノエート（４００ｍｇ、１．８１８１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、アルゴンで脱気し、続いてＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２バルーン圧下、室温で６時間撹拌した。反応が完了した後、触媒を濾去し、濾液を濃縮して所望の生成物を薄褐色の粘着性液体として得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
収率：２５０ｍｇ（粗製物）
【０１３６】
カルボン酸ＡＣＩ−０４の合成：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
【０１３７】
【化１７】
2013536812.tif 000023
ステップ−Ｉ：２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン
無水水酸化ナトリウム（９．８７ｇ、０．２４６ｍｏｌ、４．０当量）およびＴＢＡＨＳ（０．８３８ｇ、０．００２ｍｏｌ、０．０４当量）を、０℃のアセトニトリル（１８０ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−ピロール（５．０ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２−クロロエチルアミン塩酸塩（８．５９ｇ、０．０７４ｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加し、次いでそれを１６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：１００％、粗製物（７．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ）
【０１３８】
ステップ−ＩＩ：エチル２−（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソアセテート
エチルオキサリルクロリド（８．２３ｍｌ、０．０７３ｍｏｌ、１．２当量）を、０℃のＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エタンアミン（７．６ｇ、０．０６１ｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（２１．２５ｍｌ、０．１５３ｍｏｌ、２．５当量）の溶液に滴加した。得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣによってモニターする）、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の化合物を淡黄色のガム状材料として生じさせた。
収率：２７％（３．８ｇ、１６．９６４ｍｍｏｌ）
【０１３９】
ステップ−ＩＩＩ：エチル６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
ＴＦＡ（３８ｍｌ）を、０℃のエチル２−（２−（２−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソアセテート（３．８ｇ、１６．９６４ｍｍｏｌ、１．０当量）に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈した。混合物をＮａＨＣＯ３でｐＨ約９．０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；１００％酢酸エチル）によって精製して、所望の生成物を褐色固体として生成した。
収率：８６％（３．０ｇ、１４．５６３ｍｍｏｌ）
【０１４０】
ステップ−ＩＶ：（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のエチル６−メチル−３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、１１．６５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中のＬＡＨ（８８５ｍｇ、２３．３００ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液に滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水：ＴＨＦ（１：９、１０ｍｌ）で冷却し、続いて１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）を添加した。混合物をＴＨＦ（５０ｍｌ）で希釈し、室温で１時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を赤色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：９３％（１．８ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）
【０１４１】
ステップ−Ｖ：（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−２，６−ジメチルベンゼンスルホニルクロリド（３．０４ｇ、１３．０１２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を、０℃のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（１．８ｇ、１０．８４３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（３．７６ｍｌ、２７．１０８ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液に添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を薄褐色の粘着性固体として生じさせた。
収率：５１％（２．０ｇ、５．４９４ｍｍｏｌ）
【０１４２】
ステップ−ＶＩ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート
３０％ＮａＯＨ溶液（７ｍｌ）を、ＤＣＭ（１４ｍｌ）中の（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メタノール（８００ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、続いてＴＢＡＢ（７０７ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８７ｍｌ、３．２９６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物をオフホワイトの粘着性固体として生成した。
収率：９５％（１．０ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）
【０１４３】
ステップ−ＶＩＩ：２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）酢酸
固体ＫＯＨ（１７５ｍｇ、３．１３８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（２−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニルスルホニル）−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル）メトキシ）アセテート（５００ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨ約３〜４に酸性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて所望の生成物を生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：９０％（４００ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）
【０１４４】
２）アミン構成単位（ＡＭＮ）の合成
概要：
【０１４５】
【表３】
2013536812.tif 000024
アミンＡＭＮ−０１の合成：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
【０１４６】
【化１８】
2013536812.tif 000025
ステップ１および２：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノンオキシム
シクロヘキサ−２−エノン（１当量）およびＮ−メチル−ピペラジン（１当量）を、エタノール中、室温で約１時間撹拌する。その後、混合物をエタノールで希釈し、０℃に冷却する。炭酸カリウム（１．１３当量）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１３当量）を反応混合物に小分けにして添加する。次いで、混合物を０℃で約３０分間、続いて室温で約３０分間さらに撹拌する。懸濁液を濾過し、エタノールで希釈し、次いで濃縮する。残留物をテトラヒドロフランで希釈し、濾過し、テトラヒドロフランで再度希釈する。次いで、溶媒を少なくとも一部除去し、残留物にｎ−ヘプタンを添加する。冷却するとしばらくして生成物が溶液から結晶化し、これを濾過によって収集し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得る。
【０１４７】
あるいは
エタノール（３００ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１００．０ｇ、１０４１．６ｍｍｏｌ  １．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１０４．１６ｇ、１０４１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴加し、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を６００ｍｌのエタノールで希釈し、０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（１７２．４８ｇ、１２４９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８６．７ｇ、１２４９．９ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。撹拌を、０℃で３０分間、続いて室温で１６時間続けた。反応混合物をセライトの床に通して濾過し、エタノール（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）とともに３時間撹拌し、次いで濾過して表題化合物を白色固体として生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：５４％（１２０．０ｇ、５６８．７ｍｍｏｌ）
【０１４８】
ステップ３および４：（ｃｉｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン三塩酸塩
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノンオキシム（１当量）、トルエン、エタノールおよびエタノール性アンモニアの混合物に、ラネーニッケルを添加し、混合物を水素雰囲気（約５バール）下３０℃で水素化する。その後、混合物を濾過し、エタノールおよびメタノールで希釈した後、溶媒を真空除去する。残留物にメタノールを添加した後、溶媒を再度真空除去する。残留物をメタノールで希釈し、５０℃に加温し、エタノール性ＨＣｌ（１０Ｍ）を添加する。室温に冷却すると、所望の生成物が沈殿し、これを濾過によって収集する。場合によりメタノールから再結晶させた後、生成物を乾燥させる。
【０１４９】
あるいは
【０１５０】
ステップ３：ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＬＡＨ（１３．１５ｇ、３５５．４５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサノンオキシム（３０．０ｇ、１４２．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）を小分けにして０℃で添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで１４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）で冷却した。次いで、混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を粘着性固体として生じさせた。
収率：６７％（１９．０ｇ、９６．４４ｍｍｏｌ）
【０１５１】
ステップ４：メタノール（７０ｍｌ）中のステップ（ｉ）から得られた生成物（５９．０ｇ、２８４．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール性／ＨＣｌ（７Ｎ、１５０ｍｌ）を５０℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールから再結晶させて、所望の生成物を得た。
収率：３２％（２８．０ｇ、９１．８０ｍｍｏｌ）
【０１５２】
ステップ５および６：ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート
炭酸カリウム（４．２５当量）を水に溶解し、（ｃｉｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン三塩酸塩（１当量）を添加する。次いで、トルエン中のベンジルオキシカルボニルコハク酸イミド（１当量）の溶液を室温で添加する。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水を添加し、撹拌を５分間続ける。相を分離し、有機相を濃縮する。得られた残留物に酢酸イソプロピルを６５℃で添加する。溶液を室温に冷却し、（１Ｓ）（＋）カンファースルホン酸（０．５当量）および水の混合物に添加する。得られた混合物を、透明溶液が得られるまで加熱還流する。溶液を室温にゆっくり冷却し、得られた懸濁液を約３時間撹拌する。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸イソプロピル（２×）で洗浄する。場合により酢酸イソプロピル／エタノールから再結晶させた後、生成物を乾燥させる。
【０１５３】
具体的には：
【０１５４】
ステップ５：水（１５ｍｌ）中の（ｃｉｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン三塩酸塩（５．０ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（９．０５ｇ、６５．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、０℃のトルエン（２５ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｃｌ（２．８５ｇ、１６．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を生成し、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。
収率：３７％（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）
【０１５５】
ステップ６：トルエン（２．５ｍｌ）および酢酸イソプロピル（１２ｍｌ）中のステップ（ｉ）から得られる生成物（２．０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を６５℃で１５分間加熱し、次いで、反応混合物を室温に冷却した。（１Ｓ）−（＋）カンファースルホン酸（７００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、０．５当量）および水（０．１ｍｌ）を反応混合物に添加し、それを７５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３時間撹拌した。混合物を終夜室温に保ち、固体生成物を濾過によって分離した。それを酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）で洗浄して１．０ｇの粗生成物を得て、これをＥｔＯＨおよび酢酸イソプロピルから再結晶させて、所望の生成物を白色固体として生じさせた。
収率：１４％（５００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）
【０１５６】
ステップ７および８：（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン
ベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（１当量）を水およびトルエンに懸濁し、ＮａＯＨ溶液（５０％）（１．０５当量）を添加する。混合物を室温で約５分間撹拌し、次いで水相を分離する。有機相を一部濃縮し、得られた残留物をトルエンおよびＴＨＦに溶解する。得られた溶液を、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１０％）（１．４５当量）、ＴＨＦおよびトルエンの混合物に８５℃で３０分間かけて添加する。次いで、反応混合物を約３５℃に冷却し、水およびＴＨＦの混合物を添加する。これに続いて、ＮａＯＨ水溶液および水を添加する。得られた懸濁液を濾過し、トルエンを添加する。溶媒を真空除去し、残留物にメタノールを添加する。この混合物にエタノール性ＨＣｌ（１０Ｍ）を室温で添加し、続いてトルエンを添加する。固体を濾過によって収集し、トルエン／メタノール（２×）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を生じさせる。
【０１５７】
具体的には：
【０１５８】
ステップ７：水（１５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．２３４ｇ、５．８５２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、トルエン（１５ｍｌ）中のベンジル（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシルカルバメート（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホネート（３．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をブライン溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて、所望の生成物を得た。
収率：９６％（１．７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）
【０１５９】
ステップ８：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のステップ（ｉ）からの生成物（２．０ｇ、６．０４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＡＨ（０．３４５ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間還流させた。次いで、混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（０．３５ｍｌ）で冷却した。それを濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色の粘着性液体として生じさせた。
収率：９４％（１．２ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）
【０１６０】
アミンＡＭＮ−０３の合成：Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
【０１６１】
【化１９】
2013536812.tif 000026
【０１６２】
ステップ−１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）カルバメート
ジクロロメタン（１９ｍｌ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（０．４５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチルピペラジン（０．２５ｍｌ、２．２５７ｍｍｏｌ、１．１４当量）および酢酸（０．３ｍｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５８ｇ、２．７７２ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＥｔＯＨ）によって精製した。
収率：７６％
【０１６３】
ステップ−２：Ｎ−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩
エタノール（５ｍｌ）中のステップ−１からの生成物（０．４６ｇ、１．４７７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、塩化アセチル（０．５２ｍｌ、７．３８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて粗生成物を生成し、これをさらに精製することなく次のステップにおいて用いた。
収率：１００％超
３）単一化合物（ＳＣ）
単一化合物（ＳＣ）の合成のための一般的方法
【０１６４】
【化２０】
2013536812.tif 000027
【０１６５】
一般的手順１（ＧＷＩ−１）
ＴＨＦ（３〜４ｍｌ）中のカルボン酸（ＡＣＩ）（１．０当量）の冷（０℃）溶液／懸濁液に、ＨＡＴＵ（１．０〜１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０〜４．０当量）を添加し、反応混合物を１５から３０分間撹拌させた。ＴＨＦ（３〜４ｍｌ）中のアミン（ＡＭＮ）（１．２当量）の溶液を反応混合物に添加し、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルまたはＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の化合物を生成した。
【０１６６】
一般的手順２（ＧＷＩ−２）
ＤＣＭ中のカルボン酸（ＡＣＩ）（１当量）の冷（０℃）溶液／懸濁液に、ＥＤＣＩ（１．２〜１．５当量）、ＨＯＡｔまたはＨＯＢｔ（０．２〜１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２．０〜４．０当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌させた。アミン（ＡＭＮ）（１．０〜１．１当量）を添加し、反応混合物を室温で１２〜４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭまたは酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液、塩化アンモニウム溶液、水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＤＣＭまたは酢酸エチル／ＥｔＯＨ）によって精製して、所望の化合物を生成した。
【０１６７】
【表４】
2013536812.tif 000028
【０１６８】
分析データ：
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析のための材料および方法：ＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓアライアンス２７９５およびＰＤＡ  Ｗａｔｅｒｓ２９９８；ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３、３μｍ、１００Å、２．１×３０ｍｍ；カラム温度：４０℃、溶離液Ａ：精製水＋０．１％ギ酸；溶離液Ｂ：アセトニトリル（勾配グレード）＋０．１％ギ酸；勾配：８．８分間で０％Ｂから１００％Ｂ、４分間１００％Ｂ、０．０１分間で１００％Ｂから０％Ｂ、０．８分間０％Ｂ；流速：１．０ｍＬ／分；イオン化：ＥＳ＋、２５Ｖ；構成：１００μＬ／分７０％メタノール＋０．２％ギ酸；ＵＶ：２００〜４００ｎｍ。
【０１６９】
【表５】
2013536812.tif 000029
Ｂ）パラレル合成：ライブラリー化合物（ＣＣ）の合成
１）酸単位（ＣＣ＿ＡＣＩ）の合成
【０１７０】
概要：
【０１７１】
【表６】
2013536812.tif 000030
カルボン酸ＣＣ＿ＡＣＩ−０１の合成：２−［［２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−メトキシ］−酢酸
【０１７２】
【化２１】
2013536812.tif 000031
ステップ−１および２：氷酢酸（２７５ｍｌ）を、ジオキサン（３２５ｍｌ）中の２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（５０．０ｇ、０．３７８７８ｍｏｌ、１当量）およびエチレンジアミン（２２．７２７ｇ、０．３７８７ｍｏｌ、１当量）の氷冷溶液にゆっくり添加した。次いで、反応混合物を３時間還流させ、その後２５℃に冷却した。すべての揮発物を減圧下で除去した。次いで、暗褐色の残留物を５０％水酸化カリウム水溶液（２５０ｍｌ）に溶かし、さらに２４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、４（Ｎ）塩酸溶液によって酸性化した。水性部分をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）によって洗浄した。水性部分を今度は５０％水酸化カリウム水溶液によって最大ＰＨ約１２まで塩基性化し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをさらに精製することなく次のステップの反応に使用した。収率：１６ｇ（粗製物）
【０１７３】
ステップ−３：ジクロロメタン（２００ｍｌ）中のステップ−２の化合物（１０ｇ、０．０９０９ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２４．７４６ｍｌ、０．１８１８ｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下０〜５℃で添加した。塩化エチルオキサリル（１０．１７ｍｌ、０．０９０９ｍｏｌ、１当量）を、０〜５℃の反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を３０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５５％（１０．５ｇｍ、０．０２３３６ｍｏｌ）
【０１７４】
ステップ−４：ステップ−４の化合物（１０．０ｇ、０．０４７６ｍｏｌ、１当量）を、窒素バルーンが装着された２５０ｍｌの丸底フラスコに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：８７．５％（８．０ｇ、０．０４１６６ｍｏｌ）
【０１７５】
ステップ−５：テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．９９ｇ、０．０２６ｍｏｌ、２当量）の冷撹拌懸濁液に、テトラヒドロフラン（４５ｍｌ）中のステップ−４の化合物（２．６ｇｍ、０．０１３５４ｍｏｌ、１当量）の溶液を、添加漏斗によって０℃で滴加した。添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を再度０℃に冷却し、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液によって冷却した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）とともに２０分間撹拌し、次いでセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）によって洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率：９７．１％（２．０ｇｍ、０．０１３１５ｍｏｌ）
【０１７６】
ステップ−６：ジクロロメタン（９０ｍｌ）中のステップ−５の化合物（２．０ｇ、０．０３１５ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．４５ｍｌ、０．０３２７５ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を０〜５０℃に冷却し、１０分間撹拌した。４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇｍ、０．０１５７８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：４２．９％（２．１ｇｍ、０．００５６３ｍｏｌ）
【０１７７】
ステップ−７：ジクロロメタンおよびトルエン（１：１）（３２．７ｍｌ）中のステップ−６の化合物（３ｇ、０．００８０５ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、塩化テトラブチルアンモニウム（０．８２１４ｇ、０．００２９５５９ｍｏｌ、０．８２１４４当量）を添加した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム溶液（３５％）（３２．７ｍｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９６ｍｌ、０．０１３２８ｍｏｌ、１．６５当量）を滴加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。有機相を分離し、水（２×２０ｍｌ）、続いてブライン（２０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を２０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５８．７５％（２．２ｇ、０．００４７３ｍｏｌ）
【０１７８】
ステップ−８：テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）の混合物（２７ｍｌ）中のステップ−７の化合物（１．８ｇ、０．００３８７４ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４４ｇ、０．０１１６２３ｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル（５０ｍｌ）によって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液（１０％）によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率：８１．９％（１．２ｇ、０．００３１７ｍｏｌ）
カルボン酸ＣＣ＿ＡＣＩ−０２の合成：４−［２−［（４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−酪酸
【０１７９】
【化２２】
2013536812.tif 000032
【０１８０】
ステップ−１および２：ＣＣ＿ＡＣＩ−０１を参照
【０１８１】
ステップ−３：ジクロロメタン（１７０ｍｌ）中のステップ−２の化合物（８．７ｇ、０．０７９０９ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２１．５３、０．１５８１８ｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下０〜５℃で添加した。エチルグルタリルクロリド（１１．２５、０．０７９０９ｍｏｌ、１当量）を、０〜５℃の反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５０％（１０ｇｍ、０．０３９６ｍｏｌ）
【０１８２】
ステップ−４：ステップ−４の化合物（１０．０ｇｍ、０．０３９６５ｍｏｌ、１当量）を、窒素バルーンが装着された２５０ｍｌの丸底フラスコに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）を滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。混合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：３２．３３％（３．０ｇｍ、０．０１２８ｍｏｌ）
【０１８３】
ステップ−５：エタノール（３０ｍｌ）中のステップ−４の化合物（３ｇ、０．０１２８ｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．３ｇｍ）を反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（５０ＭＬ）によって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を３％メタノール／ジクロロメタンによって溶離した。収率：８６．１２％（２．８ｇｍ、０．０１１ｍｏｌ）
【０１８４】
ステップ−６：ジクロロメタン（４３ｍｌ）中のステップ−５の化合物（２．０ｇｍ、０．００８４７ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．８８ｍｌ、０．０２１１７５５ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を０〜５０℃に冷却し、１０分間撹拌した。４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（２．３８６ｇｍ、０．０１０１６９ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：８１．６１％（３ｇｍ、０．０６９１２ｍｏｌ）
【０１８５】
ステップ−７：テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）の混合物（２７ｍｌ）中のステップ−７の化合物（１．８ｇｍ、０．００３８７４ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．４４ｇｍ、０．０１１６２３ｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル（５０ｍｌ）によって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液（１０％）によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率：４６．３３％（１．３ｇｍ、０．０３２ｍｏｌ）
【０１８６】
カルボン酸ＣＣ＿ＡＣＩ−０３の合成：２−［［２−［（２，６−ジクロロ−３−メチル−フェニル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−メトキシ］−酢酸
ＣＣ＿ＡＣＩ−０３の合成は、２，６−ジクロロ−３−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドを利用し、ＣＣ＿ＡＣＩ−０１と同様にして行った。
カルボン酸ＣＣ＿ＡＣＩ−０４の合成：２−［２−［（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−酢酸
【０１８７】
【化２３】
2013536812.tif 000033
【０１８８】
ステップ−１および２：ＣＣ＿ＡＣＩ−０１を参照
【０１８９】
ステップ−３：ジクロロメタン（１２０ｍｌ）中のステップ−２の化合物（６ｇ、０．０５４５４ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１４．８４ｍｌ、０．１０９ｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下０〜５℃で添加した。エチルマロニル（ｍａｎｏｌｙｌ）クロリド（８．２１２、０．０５４５４ｍｏｌ、１当量）を、０〜５℃の反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：４５％（５．５ｇｍ、０．０２４５５ｍｏｌ）
【０１９０】
ステップ−４：ステップ−４の化合物（５．５ｇｍ、０．０２４５５７ｍｏｌ、１当量）を、窒素バルーンが装着された２５０ｍｌの丸底フラスコに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（５５ｍｌ）を滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５３．９％（２．７ｇｍ、０．０１３２３ｍｏｌ）
【０１９１】
ステップ−５：エタノール（２７ｍｌ）中のステップ−４の化合物（２．７ｇ、０．０１３１ｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．２７ｇｍ）を反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（３０ＭＬ）によって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を３％メタノール／ジクロロメタンによって溶離した。収率：６６％（１．８ｇｍ、０．００８６５ｍｏｌ）
【０１９２】
ステップ−６：ジクロロメタン（４１ｍｌ）中のステップ−５の化合物（１．７ｇｍ、０．００８１７ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．７８ｍｌ、０．０２０４２ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を０〜５℃に冷却し、１０分間撹拌した。６−メトキシ−ナフタレン−２−スルホニルクロリド（２．５１７ｇｍ、０．００９８ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）、続いてブライン（３０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：７７．１％（２．９ｇｍ、０．００６３ｍｏｌ）
【０１９３】
ステップ−７：テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）の混合物（５２ｍｌ）中のステップ−７の化合物（３．２ｇｍ、０．００７４６ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．９４ｇｍ、０．０２２４ｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水（１００ｍｌ）に溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル（３０ｍｌ）によって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液（１０％）によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率：６２．５％（１．９ｇｍ、０．００４７５ｍｏｌ）
【０１９４】
カルボン酸ＣＣ＿ＡＣＩ−０５の合成：３−［２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−イル］−プロピオン酸
【０１９５】
【化２４】
2013536812.tif 000034
【０１９６】
ステップ−１および２：ＣＣ＿ＡＣＩ−０１を参照
【０１９７】
ステップ−３：ジクロロメタン（１６０ｍｌ）中のステップ−２の化合物（８．１ｇ、０．０７３６ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０、０．１４７２ｍｏｌ、２当量）を、窒素雰囲気下０〜５℃で添加した。エチルスクシニルクロリド（１３．１５５、０．０７３６ｍｏｌ、１当量）を、０〜５℃の反応混合物に非常にゆっくり添加した。添加後、反応混合物を０〜５℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（２×５０ｍｌ）、続いてブライン（５０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５１．３７％（９．０ｇｍ、０．０３７８１ｍｏｌ）
【０１９８】
ステップ−４：ステップ−４の化合物（９．０ｇｍ、０．０３７７ｍｏｌ、１当量）を、窒素バルーンが装着された２５０ｍｌの丸底フラスコに取り、０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（９０ｍｌ）を滴下漏斗によって化合物にゆっくり添加し、次いで室温で１８時間撹拌した。すべてのトリフルオロ酢酸を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、ｐＨが塩基性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり添加することによって中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を５０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：１６．８７％（１．４ｇｍ、０．００６３６３ｍｏｌ）
【０１９９】
ステップ−５：エタノール（１４ｍｌ）中のステップ−４の化合物（１．４ｇ、０．００６３６３ｍｏｌ、１当量）の溶液を、アルゴンによって十分に脱酸素化した。次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（０．１４ｇｍ）を反応混合物にアルゴン雰囲気下で添加した。最後に水素によって反応混合物を脱気し、水素下、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（２０ＭＬ）によって洗浄した。有機部分を減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を３％メタノール／ジクロロメタンによって溶離した。収率：９２％（１．３ｇｍ、０．００５８５５ｍｏｌ）
【０２００】
ステップ−６：ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のステップ−５の化合物（１．３ｇｍ、０．００５８５ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２ｍｌ、０．０１４６５ｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を０〜５０℃に冷却し、１０分間撹拌した。３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１．７１８ｇｍ、０．００７０２ｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）、続いてブライン（２０ｍｌ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得て、これをシリカ（１００〜２００）カラムクロマトグラフィーによって精製した。化合物を４０％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離した。収率：５５．６５％（１．４ｇｍ、０．００３２５５ｍｏｌ）
【０２０１】
ステップ−７：テトラヒドロフラン、メタノールおよび水（４：２：１）の混合物（２３ｍｌ）中のステップ−７の化合物（１．４ｇｍ、０．００３２５５ｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３４１１ｇｍ、０．００９７６ｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４時間撹拌した。すべての溶媒を蒸発させる。次いで、残留物を水（５０ｍｌ）に溶解した。次いで、水性部分を酢酸エチル（３０ｍｌ）によって洗浄した。次いで、水性部分をクエン酸溶液（１０％）によって酸性化した。水性部分を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）によって抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋な生成物を得た。収率：９０．４％（１．２ｇｍ、０．００２９４ｍｏｌ）
【０２０２】
２）アミン単位（ＣＣ＿ＡＭＮ）の合成：
概要：
【０２０３】
【表７】
2013536812.tif 000035
概要−一般的合成：
【０２０４】
【化２５】
2013536812.tif 000036
ＣＣ＿スキーム１：ＣＣ＿ＡＭＮの合成
【０２０５】
ステップ−１：
反応は、ＷＯ２００９／０２１９４４（特許文献５）例１ｅ）と同様にして行われる。
【０２０６】
所要のアミン（５当量）、市販のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロヘキシルカルバメート（ＣＣ＿Ａ）（１当量）および酸性酸（１０当量）をメタノールに溶解し、室温で３０分間撹拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を小分けにして添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌する。その後、反応物を炭酸水素ナトリウムで冷却し、ジクロロメタンで抽出する。溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー後に所望の生成物ＣＣ＿Ｂが得られる。
【０２０７】
ステップ−２：
ＣＣ＿ＣおよびＣＣ＿Ｄのシス−およびトランス−ジアステレオマーを、ＨＰＬＣクロマトグラフィーまたは結晶化のいずれかによって分離する。純粋なシス−ジアステレオマーおよびトランス−ジアステレオマーが得られる。
【０２０８】
ステップ−３：
塩化アセチル（３当量）を、エタノール中のＣＣ＿Ｂの溶液に添加し、終夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタンの除去およびカラムクロマトグラフィー後に、所望の生成物ＣＣ＿Ｄが得られる。
【０２０９】
ステップ−４：
反応は、ＷＯ２００９／０２１９４４（特許文献５）例１ｆ）と同様にして行われる。
【０２１０】
テトラヒドロフラン中のＣＣ＿Ｂ（１当量）の溶液を、室温のＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ、トルエン、３当量）の溶液にゆっくり添加する。反応混合物を７５℃に２時間加熱し、その後、水酸化ナトリウム水溶液および水で冷却する。沈殿物を濾去し、反応溶液を濃縮して、所望の生成物ＣＣ＿Ｃを得る。
【０２１１】
【表８】
2013536812.tif 000037
【０２１２】
メチル−［ｃｉｓ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン（ＣＣ＿ＡＭＮ−０１）の合成
【０２１３】
【化２６】
2013536812.tif 000038
ステップ−ＩおよびＩＩ：エタノール（３００ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１００．０ｇ、１．０４１６ｍｏｌ  １．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルピペラジンの溶液（１０４．１６ｇ、１．０４１６ｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を６００ｍｌのエタノールで希釈し、０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１７２．４８ｇ、１．２４９９ｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８６．７ｇ、１．２４９９ｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。撹拌を、０℃で３０分間、次いで室温で１６時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）とともに３時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物３を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：５４％（１２０．０ｇ、０．５６８７ｍｏｌ）。
【０２１４】
ステップ−ＩＩＩ：ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＬＡＨ（１３．１５ｇ、０．３５５ｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、化合物３（３０．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで１４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物４を粘着性固体として生じさせた。
収率：６７％（１９．０ｇ、０．９６４ｍｏｌ）。
【０２１５】
ステップ−ＩＶ：メタノール（７０ｍｌ）中の化合物４（３０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール性／ＨＣｌ（７Ｎ、１５０ｍｌ）を５０℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体塊を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールで再結晶させて、アミン５の塩酸塩を得た。
収率：３２％（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ）。
【０２１６】
ステップ−Ｖ：水（１５ｍｌ）中の化合物５（５．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（９．０５ｇ、６５．５６ｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、０℃のトルエン（２５ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｃｌ（２．８５ｇ、１６．３９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物６を生成した。
収率：５６％（３．２ｇ、０．００９ｍｏｌ）
【０２１７】
ステップ−ＶＩ：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物８（３．０ｇ、０．００９ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（３０ｍｌ）中のＬＡＨ（１．４ｇ、０．０３６ｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（１．４ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。
収率：８９％（１．７ｇ、０．００８ｍｏｌ）
ＣＣ＿ＡＭＮ−０１は、二つのシス異性体の混合物として合成された。
【０２１８】
［Ｃｉｓ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン（ＣＣ＿ＡＭＮ−０２）の合成
【０２１９】
【化２７】
2013536812.tif 000039
【０２２０】
ステップ−ＩおよびＩＩ：エタノール（３００ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１００．０ｇ、１．０４１６ｍｏｌ  １．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルピペラジンの溶液（１０４．１６ｇ、１．０４１６ｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を６００ｍｌのエタノールで希釈し、０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１７２．４８ｇ、１．２４９９ｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８６．７ｇ、１．２４９９ｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。撹拌を、０℃で３０分間、次いで室温で１６時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）とともに３時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物３を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：５４％（１２０．０ｇ、０．５６８７ｍｏｌ）。
【０２２１】
ステップ−ＩＩＩ：ＴＨＦ（６００ｍｌ）中のＬＡＨ（１３．１５ｇ、０．３５５ｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に、化合物３（３０．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで１４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物４を粘着性固体として生じさせた。
収率：６７％（１９．０ｇ、０．９６４ｍｏｌ）。
【０２２２】
ステップ−ＩＶ：メタノール（７０ｍｌ）中の化合物４（３０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、エタノール性／ＨＣｌ（７Ｎ、１５０ｍｌ）を５０℃で滴加し、反応混合物を同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体塊を濾過によって分離した。固体残留物をメタノールで再結晶させて、アミン５の塩酸塩を得た。
収率：９．０％（２．８ｇ、０．００９ｍｏｌ）
ＣＣ＿ＡＭＮ−０２は、二つのシス異性体の混合物として合成された。
【０２２３】
［３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチル−アミン（ＣＣ＿ＡＭＮ−０５＿Ｍｉｘ）の合成
【０２２４】
【化２８】
2013536812.tif 000040
ステップ−ＩおよびＩＩ：エタノール（３００ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（１５．０ｇ、０．１５ｍｏｌ  １．０当量）の撹拌溶液に、Ｎ−イソプロピルピペラジンの溶液（１６ｇ、０．１２５ｍｏｌ、０．８当量）を滴加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を２００ｍｌのエタノールで希釈し、０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２７．５２ｇ、０．１９ｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１３．１１ｇ、０．１９ｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。撹拌を、０℃で３０分間、次いで室温で１６時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール（５００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）とともに３時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物３を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：６４％（２３．０ｇ、０．０９６ｍｏｌ）
【０２２５】
ステップ−ＩＩＩ：ＴＨＦ（３００ｍｌ）中のＬＡＨ（７．６ｇ、０．２０ｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、化合物３（２５ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで２４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（１５ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物４を粘着性固体として生じさせた。
収率：６７％（１９．０ｇ、０．９６４ｍｏｌ）。
【０２２６】
ステップ−ＩＶ：水（２０ｍｌ）中の化合物４（１．０ｇ、０．００４ｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、０℃のトルエン（２０ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｃｌ（０．８１６ｇ、０．００４ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物５を生成した。
収率：５０％（０．８０ｇ、０．００２ｍｏｌ）。
【０２２７】
ステップ−Ｖ：ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の化合物５（０．６０ｇ、０．００１６ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（０．２５４ｇ、０．００６６ｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、３０分間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（０．２５ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×５０ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。
収率：９１％（０．３５ｇ、０．００１４ｍｏｌ）
ＡＭＮ−０５は、４個の異性体（２シス＋２トランス）の混合物として合成された。
【０２２８】
メチル−［３−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル］−アミン（ＣＣ＿ＡＭＮ−０７＿Ｍｉｘ）の合成
【０２２９】
【化２９】
2013536812.tif 000041
【０２３０】
ステップ−ＩおよびＩＩ：エタノール（５０ｍｌ）中の２−シクロヘキセン−１−オン（５．０ｇ、０．０５２ｍｏｌ  １．０当量）の撹拌溶液に、モルホリンの溶液（４．５ｍｌ、０．０５２ｍｏｌ、１．０当量）を滴加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を１００ｍｌのエタノールで希釈し、０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（８．０４ｇ、０．００５８ｍｏｌ、１．１２当量）を添加し、続いてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．０２ｇ、０．００５８ｍｏｌ、１．１２当量）を小分けにして添加した。撹拌を、０℃で３０分間、次いで室温で１６時間続けた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮塊をＴＨＦ（１００ｍｌ）およびｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）とともに３時間撹拌し、次いで濾過して所望の化合物３を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
収率：６７％（７．０ｇ、０．０９６ｍｏｌ）
【０２３１】
ステップ−ＩＩＩ：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のＬＡＨ（２．０ｇ、０．０５０ｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、化合物３（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ、１．０当量）を０℃で小分けにして添加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで２４時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１５％ＮａＯＨ溶液（２．５ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗化合物４を粘着性材料として生じさせた。
収率：１００％（４．７ｇ、０．０２５ｍｏｌ）。
【０２３２】
ステップ−ＩＶ：水（１００ｍｌ）中の化合物４（５．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（４．２ｇ、０．０８１ｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、０℃のトルエン（１００ｍｌ）中のＣｂｚ−Ｃｌ（０５．６ｇ、０．０３２ｍｏｌ、１．２当量）の溶液を添加し、次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、層を分離する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、化合物５を生成した。
収率：４６％（４．０ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）。
【０２３３】
ステップ−Ｖ：ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の化合物５（４．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬＡＨ（１．９ｇ、０．０５０ｍｏｌ、４．０当量）の懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温に加温し、次いで３０分間還流させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍｌ）で冷却した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２×１００ｍｌ）で洗浄し、濾液を減圧下で濾過して、所望のアミンを無色の粘着性液体として生じさせた。
収率：９２％（２．３０ｇ、０．００１１６ｍｏｌ）
ＡＭＮ−０７は、４個の異性体（２シス＋２トランス）の混合物として合成された。
【０２３４】
Ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（１ｓ，３ｓ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル）カルバメート（ＣＣ＿ＡＭＮ−１１）の合成
【０２３５】
【化３０】
2013536812.tif 000042
【０２３６】
ステップ−１：ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（Ｔｒａｎｓ）Ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシシクロブチルカルバメート（１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２．４８ｍｌ、０．０４７ｍｏｌ）、塩化トシル（１．６７ｇ、０．００８８ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．９７８ｇ、０．００８ｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、２０％クエン酸水溶液（５×５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：６２．２％（１．７ｇ、０．００４９ｍｏｌ）
【０２３７】
ステップ−２：ステップ−１の生成物（１．７ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３．８３ｇ、０．０３８３ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００４１ｇ、０．０００３ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって直接精製して、純粋な所望の生成物を白色固体として得た。
収率：７４．６％（１ｇ、０．００３７ｍｏｌ）
【０２３８】
ステップ−３：ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（油中６０％、０．１８７ｇ、０．００４６ｍｏｌ）溶液の懸濁液に、０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のステップ−２の生成物（０．７ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ヨードメタン（０．３３５ｍｌ、０．００５２ｍｏｌ）を同じ温度で滴加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。反応物を冷却し、氷水（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物をジクロロメタン中３０％イソプロパノール（３×５０ｍｌ）で抽出し、水（５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール／ジクロロメタンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって粗生成物を精製した。
収率：６７．９％（０．５ｇ、０．００１７ｍｏｌ）
【０２３９】
３）ライブラリー合成
概略：
【０２４０】
【化３１】
2013536812.tif 000043
得られたアミンＣＣ＿ＡＭＮを、パラレル法に従って酸ＣＣ＿ＡＣＩとパラレルに反応させて、アミド生成物ＣＣを得る。合成マトリックスから、生成物（ＣＣ）と使用した単位（ＣＣ＿ＡＣＩ）との相関が分かる。
【０２４１】
パラレル合成の粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製する。分析用ＨＰＬＣ−ＭＳ測定による生成物の同定を実証することが可能である。
【０２４２】
任意選択のパラレル法：アミド形成
ＨＡＴＵ（２当量）を、０℃の酸単位ＣＣ＿ＡＣＩ（１当量）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ／ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１５分間撹拌する。さらなる丸底フラスコ中、Ｂｏｃ脱保護アミン単位ＣＣ＿ＡＭＮ（１．５当量）の塩化メチレン溶液（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）を氷浴内で冷却し、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、次いで混合物を０℃の酸単位に添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、最後に塩化メチレンで希釈する。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅパラレル精製システムによって精製する。メタノール／塩化メチレンを移動相として用いる中性酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィーによって、いくつかの化合物を手動で精製する。数種の化合物を分取ＨＰＬＣによって精製する。
パラレル法：
【０２４３】
【化３２】
2013536812.tif 000044
ステップ−１：Ｂｏｃ保護アミンＢＢ（１当量）を、０℃のＤＣＭ中２０％ＴＦＡ（１０ｍＬ／ｍｏｌ）で処理し、得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌させた（ＴＬＣによってモニターした）。溶媒を完全に蒸発させ、正しく乾燥させて微量のＴＦＡを除去し、残留物をライブラリー合成において直接使用した。
【０２４４】
ステップ−２：酸ＢＢｓ（１当量）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２当量）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度でさらに１５分間撹拌した。別の丸底フラスコ中、ジクロロメタン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＢｏｃ脱保護アミンＢＢ（１．５当量）を氷浴内で冷却し、ＤＩＰＥＡ（３当量）で処理し、それを０℃の反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を、塩化アンモニウム水溶液、重炭酸ナトリウムおよびブラインで連続的に洗浄し（ｉｓｈｅｄ）、最後に硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で有機層を蒸発させて粗生成物を得て、これを、アンモニア水法を使用する分取ＨＰＬＣ精製によって精製した。
合成マトリックス：
【０２４５】
【表９】
2013536812.tif 000045
2013536812.tif 000046
2013536812.tif 000047
当業者には、出発材料として使用されるアミン構成単位が異なる立体異性体の混合物である場合、得られる生成物は対応する立体異性体の混合物にもなることが、容易に明らかとなる。
【０２４６】
それぞれの純粋な立体異性体は、必要ならばキラル固定相上でのカラムクロマトグラフィーまたは結晶化のような他の適切な方法等、立体異性体の単離のための周知の方法を使用して最終化合物を精製すること、あるいは、それぞれのアミン構成単位を精製し、先に述べた方法を利用して所望の立体異性的に純粋な構成単位を得ることのいずれかによって得ることができ、これを利用して所望の純粋な最終化合物を製造することができる。
分析データ
【０２４７】
【表１０】
2013536812.tif 000048
【０２４８】
薬理学的データ
薬理学的データは、上述した通りに決定した。下記のデータは、以下の表において例として記すものである。
【０２４９】
【表１１】
2013536812.tif 000049
【国際調査報告】
2013536812.tif 000059
2013536812.tif 000060