(57)【要約】  本発明は、一般式：式（Ｉ）の３−ケト−ベンゾフラン誘導体を調製する方法に関し、ここにおいて、Ｒはアルキルもしくはアリール基であり、Ｒ１は水素またはアルキルもしくはアリール基であって、Ｒ２は置換されたアルキルまたはフェニル基である。該調製方法は、Ｘが塩素、臭素、もしくはヨウ素、またはスルホネート基：式（ＩＩＩ）である式ＩＩＩの誘導体を、塩基性剤、ならびにパラジウム化合物およびリガンドの間の錯体で形成された触媒系の存在下で、式Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２のスルホンアミド誘導体とカップリングさせることを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2013523698.tif 000014
［式中、Ｒはアルキルまたはアリール基を表し、Ｒ１は水素またはアルキルもしくはアリール基を表し、およびＲ２はアルキル基または一般式：
【化２】
2013523698.tif 000015
（式中、Ｙは水素、ハロゲンまたはヒドロキシル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）
のフェニル基を表す。］
の３−ケト−ベンゾフラン誘導体を調製する方法であって、一般式：
【化３】
2013523698.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２は、前記と同一の意味を有し、およびＸは塩素、臭素またはヨウ素または一般式：
【化４】
2013523698.tif 000017
（式中、Ｒ３はトリフルオロメタンもしくはイミダゾリル基を表す。）
のスルホネート基を表す。］
のベンゾフラン誘導体を一般式：
【化５】
2013523698.tif 000018
［式中、Ｒは前記と同一の意味を有する。］
のスルホンアミド誘導体とカップリングさせることを特徴とし、これは塩基性剤およびパラジウム化合物およびリガンドの間の錯体で形成された触媒系の存在下であり、これにより所望の化合物が得られる、方法。
【請求項２】
ＲまたはＲ１が直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、または置換されている、または置換されていないフェニル基を表し、
Ｒ２が直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、または式ＩＩのフェニル基を表し、ここにおいて、Ｙは塩素、臭素、もしくはヨウ素、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、または各直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基がＣ１−Ｃ８であって、該直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基はＣ１−Ｃ８であるジアルキルアミノアルコキシ基を表すことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＲまたはＲ１が直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２が直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または式ＩＩのフェニル基を表し、ここにおいて、ＹはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、または各直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基はＣ１−Ｃ４であって、該直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基はＣ１−Ｃ４であるジアルキルアミノアルコキシ基を表すことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチルを表し、Ｒ１がｎ−ブチルを表し、およびＲ２が４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニルを表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の方法。
【請求項５】
パラジウム化合物がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
パラジウム化合物がトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項７】
リガンドが２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１−１’−ビフェニルであることを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
カップリングが、アルコール、エーテルまたは芳香族炭化水素から選択される溶媒中で行われることを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒が、ジオキサンであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
塩基性剤がホスフェートまたはカルボネートであることを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
塩基性剤がリン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
カップリングが、６０℃および１２０℃の間の温度で行われることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の方法。
【請求項１３】
一般式：
【化６】
2013523698.tif 000019
［式中、Ｚはハロゲン、ヒドロキシル基または式−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３のスルホネート基を表し、ここにおいて、Ｒ３はトリフルオロメタンもしくはイミダゾリル基を表す。］
のベンゾフラン誘導体。
【請求項１４】
Ｚが臭素を表す、請求項１３に記載のベンゾフラン誘導体。
【請求項１５】
Ｚがヒドロキシル基を表す、請求項１３に記載のベンゾフラン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、３−ケト−ベンゾフラン誘導体の調製に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2013523698.tif 000002
［式中、Ｒはアルキルまたはアリール基を表し、Ｒ１は水素またはアルキルもしくはアリール基を表し、およびＲ２はアルキル基、または一般式：
【０００４】
【化２】
2013523698.tif 000003
（式中、Ｙは水素、ハロゲンまたはヒドロキシル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）
のフェニル基を表す。］
の３−ケト−ベンゾフラン誘導体を調製する方法に関する。
【０００５】
前記式Ｉにおいて：
ＲまたはＲ１は、特に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、そうでなければ置換されている、または置換されていないフェニル基を表し、
Ｒ２は、特に、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、そうでなければ式ＩＩのフェニル基を表し、ここにおいて、Ｙは、特に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、または直鎖状もしくは分岐鎖状Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、特に、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシのような直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、または各直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基がＣ１−Ｃ８であって、当該直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基がＣ１−Ｃ８であり、特に、各直鎖状または分岐鎖状アルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４であって、当該直鎖状または分岐鎖状アルコキシ基が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシのようなＣ１−Ｃ４である、ジアルキルアミノアルコキシ基を表す。
【０００６】
基Ｒの中では、メチルを挙げることができ、基Ｒ１の中では、ｎ−ブチルを挙げることができ、および基Ｒ２の中では、４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］−フェニルを挙げることができる。
【背景技術】
【０００７】
前記式Ｉの化合物は、大部分は、特許ＥＰ０４７１６０９の主題である化合物であり、この特許には、特に心血管分野における、これらの化合物の調製およびこれらの治療的適用が記載されている。例として、通常はドロネダロンと呼ばれる２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフラン、およびこの医薬的に許容される塩は、例えば、抗不整脈剤として特に有利であることが判明している。
【０００８】
特許出願ＷＯ０２４８１３２は、触媒としての酸化白金の存在下、加圧下にて、水素で還元されて、２−ｎ−ブチル−５−アミノ−ベンゾフランを形成する、２−ｎ−ブチル−５−ニトロ−ベンゾフランを用いるドロネダロンの合成方法を記載している。次いで、このベンゾフラン誘導体は塩化メタンスルホニルの作用に付され、これにより、２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランが得られ、これを４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイルクロライドで処理して、ドロネダロンが得られる。
【０００９】
しかしながら、この方法は、特に、産業的リスク、ならびに遺伝毒性不純物（メタンスルホネート）を生じ得る危険な試薬である塩化メタンスルホニルでの処理を含む、用いる反応の型、および用いる試薬、即ち、加圧下での水素化に固有の不利がないわけではない。
【００１０】
従って、これらの欠点および不利を克服することができるドロネダロンを調製するための方法を探すことは、依然として極めて重要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】国際公開第０２４８１３２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
今回、先に報告された不利および欠点を有しない試薬および反応工程を用い、良好な収率で、本化合物を得ることが可能であることが判明した。なぜならば、これらは、加圧下での接触水素化反応または塩化メタンスルホニルの使用のいずれも含まないからである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によると、式Ｉの３−ケト−ベンゾフラン誘導体は、一般式：
【００１４】
【化３】
2013523698.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同様の意味を有し、およびＸは塩素、臭素またはヨウ素、または一般式：
【００１５】
【化４】
2013523698.tif 000005
（式中、Ｒ３はトリフルオロメタン（−ＣＦ３）またはイミダゾリル基を表す。）
のスルホネート基を表す。］
のベンゾフラン誘導体を、一般式：
【００１６】
【化５】
2013523698.tif 000006
［式中、Ｒは前記と同一の意味を有する。］
のスルホンアミド誘導体とカップリングさせることによって調製することができ、これは塩基性剤、およびパラジウム化合物およびリガンドの間の錯体で形成された触媒系の存在下におけるものであり、これにより所望の化合物を得る。
【００１７】
本発明の方法で用いるパラジウム錯体は、一般に、例えば：
以下「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」と呼ばれるトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、または、好ましくは、
以下「Ｐｄ（ｄｂａ）２」と呼ばれるビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
のようなパラジウム（０）化合物、および一般的にはホスフィンから選択されるリガンド、通常、ビアリールホスフィンの形態である。
【００１８】
これらのビアリールホスフィンは、一般に、種々の方法で置換される。かくして、リン原子を担持しないフェニルのようなアリール環は、例えば、イソプロピル基でモノ−または、特に、ポリ置換されていてもよく、他方、リン原子を担持するアリール、特に、フェニル環は、さらに、モノ−またはポリ置換されていてよい。特に、このアリール環はリン原子以外の置換基を含まない。
【００１９】
リン原子は、一方、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロヘキシルのようなアルキルもしくはシクロアルキル基でそれ自体置換されていてよく、例えば、モノ−、または好ましくは、ジ置換されていてよい。
【００２０】
例として、以下の化合物をリガンドとして用いることができる：
以下「リガンドＬ１」と呼ぶ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、
以下「リガンドＬ２」と呼ぶ２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、
以下「リガンドＬ３」と呼ぶ２−（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、
以下「リガンドＬ４」と呼ぶ２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル。
【００２１】
リガンドＬ１が特に有利である。
【００２２】
本発明による方法で用いる塩基性剤は、特に、アルコレートから、しかしながらより一般的には、ホスフェートまたはカルボネートのようなより弱い塩基、例えば、リン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのようなアルカリ金属リン酸塩またはアルカリ金属炭酸塩から選択することができる。
【００２３】
一般に、カップリング反応は、熱い状態で、例えば、６０℃および１２０℃の間の温度にて、適切な溶媒中で行われる。これはｔｅｒｔ−ブタノールのようなアルコール、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル、または炭化水素、特に、例えば、トルエンのような芳香族炭化水素に相当する。しかしジオキサンは、本発明の意味において、任意の溶媒を構成する。
【００２４】
式ＩＩＩの出発化合物は以下に記載するように得ることができる。
【００２５】
Ａ．Ｘが塩素、臭素またはヨウ素原子（以下ではＸ１と表示）を表す式ＩＩＩの化合物は、例えば、塩化アルミニウムのような触媒としてのルイス酸の存在下で、一般式：
【００２６】
【化６】
2013523698.tif 000007
［式中、Ｒ１は前記と同一の意味を有し、およびＸ１は塩素、臭素またはヨウ素原子を表す。］
のベンゾフラン誘導体と、一般式：
【００２７】
【化７】
2013523698.tif 000008
［式中、Ｒ２は前記と同一の意味を有する。］
の塩化アシルとの反応によって得ることができる。
【００２８】
前記した式ＶＩの化合物は、以下の反応スキーム：
【００２９】
【化８】
2013523698.tif 000009
に従って得ることができ、即ち、Ｘ１が塩素、臭素またはヨウ素を表す式ＶＩＩＩの２−ヒドロキシ−フェニル誘導体で出発し、これを、Ｒ１が前記と同一の意味を有し、Ｈａｌがハロゲン、特に、臭素を表し、およびＲ４が、例えば、エチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基を表す式ＩＸのハロエステルと反応させて、Ｒ１、Ｒ４およびＸ１が前記と同一の意味を有する式Ｘのエステルを形成する。
【００３０】
反応は、一般に、適切な溶媒、特に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩のような塩基性剤の存在下で加熱することによって行われる。
【００３１】
次いで、溶媒、特に、エーテル中で、アルカリ金属水酸化物のような適切な塩基性剤の存在下で、式Ｘのエステルをケン化して、カルボン酸誘導体の対応する金属塩を形成し、次いで、これを芳香族炭化水素のような溶媒中にて強酸で処理して、Ｒ１およびＸ１が前記と同一の意味を有する式ＸＩのカルボン酸誘導体を得る。
【００３２】
続いての工程において、次いで、ベンゼンスルホニルハロゲン化物、例えば、塩化物、および第三級アミンのような酸受容体の存在下で加熱することによって、式ＸＩのカルボン酸誘導体を環化させ、該反応は、一般には、芳香族炭化水素のような溶媒中で加熱することによって起こり、式ＶＩの所望の化合物を得る。
【００３３】
Ｂ．Ｘが式ＩＶのスルホネート基を表す式ＩＩＩの化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができ：
【００３４】
【化９】
2013523698.tif 000010
即ち、式ＸＩＩＩの１，４−ベンゾキノンを、Ｒ１およびＲ２が前記と同一の意味を有し、およびＲ５が水素原子、直鎖状または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、または場合によりパラ位がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を表す式ＸＩＶのエナミンで処理する。
【００３５】
別法として、式ＸＩＶの試薬はダイマーであってよく、即ち、置換基Ｒ５は２つの同一のモノマーの間のアルキレンブリッジを表し、この場合、試薬ＸＩＶは以下の式ＸＩＶ−２：
【００３６】
【化１０】
2013523698.tif 000011
［式中、
Ｙは、Ｒ１およびＲ２が前記定義の通りである以下の式：
【００３７】
【化１１】
2013523698.tif 000012
の基を表し（式ＸＩＶ参照）、
Ｌはアルキレンブリッジ、例えば、Ｃ１−Ｃ１０を表す。］
に対応する。
【００３８】
式ＸＩＩＩおよびＸＩＶまたはＸＩＶ−２の化合物の間の反応は、酸性溶媒、例えば、酢酸中で行われる。これにより、Ｒ１およびＲ２が前記と同一の意味を有する式ＸＶの５−ヒドロキシ−ベンゾフラン誘導体が導かれる。
【００３９】
次いで、式ＸＶの化合物を、Ｈａｌが前記と同一の意味、特に、塩素を有し、Ｒ３が前記と同一の意味を有する式ＸＶＩのスルホニル誘導体とカップリングさせ、これは酸受容体、特に、ピリジンの存在下におけるものであり、これにより、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前記と同一の意味を有する式ＩＩＩのスルホネート誘導体を得る。
【００４０】
置換基ＡはＨａｌまたは−ＯＳＯ２Ｒ３を表し得る。特に、Ｒ３がトリフルオロメタンを表す場合、Ａは−ＯＳＯ２ＣＦ３を表す。
【００４１】
一般式：
【００４２】
【化１２】
2013523698.tif 000013
［式中、Ｚはハロゲン、例えば、臭素、Ｒ３がトリフルオロメタンまたはイミダゾリル基を表す式−Ｏ−ＳＯ２Ｒ３のヒドロキシル基またはスルホネート基を表す。］
のベンゾフラン誘導体は、本発明のもう１つの主題を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。これらの実施例において、以下の略語を用いる：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
【００４４】
調製
Ｉ．２−ｎ−ブチル−５−ブロモ−ベンゾフラン（化合物ＶＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｘ＝Ｂｒ）
Ａ．エチル２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサノエート（化合物Ｘ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５；Ｘ１＝Ｂｒ）
８．９ｇの炭酸カリウム（６４．３ミリモル）および４５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを備えられたリアクターに入れ、次いで、攪拌しつつ５５℃まで加熱する。次いで、４０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２２ｇの２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゼンホルムアルデヒド（化合物ＶＩＩＩ：Ｘ１＝Ｂｒ）（１０７．２ミリモル）の溶液を、５５℃にて混合物に滴下注入し；滴下漏斗を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすぐ。媒体を５５℃で３０分間攪拌し、次いで、８０℃まで加熱する。２０．８ｍｌの２−ブロモヘキサン酸エチル（化合物ＩＸ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５；Ｈａｌ＝Ｂｒ）（１１２．６ミリモル）を加え、滴下漏斗を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドですすぐ。反応媒体を攪拌しつつ８０℃に維持し；反応の進行は、ＴＬＣによってモニターする（溶離剤：メチルシクロヘキサン／酢酸エチル：７／１；化合物ＶＩＩＩのＲｆ：０．５３；化合物ＸのＲｆ：０．４４）。
【００４５】
反応の最後に、反応媒体の温度を２０℃とし、次いで、１００ｍｌの脱イオン水をゆっくりと加え、油の脱混合に導く。この油をデカントして除き、水性相から分離し、次いで、１００ｍｌの水で洗浄する。デカンテーションおよび分離の後、油を６０ｍｌのトルエンで希釈し、次いで、有機相を、再度、１００ｍｌの脱イオン水で洗浄する。後者の水性相を６０ｍｌの酢酸エチルで逆抽出する。有機相を合わせ、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮して、３４．９ｇの所望の化合物Ｘを橙黄色の油の形態で得る。
【００４６】
収率：９５％
【００４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３６−１．４３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−）；４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；４．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−Ｏ−）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
【００４８】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １８８．３−１７０．６−１５９．３−１３８．１−１３１．１−１２６．９−１１５．２−１１４．５−７７．４−６１．６−３２．３−２７．３−２２．３−１４．２−１３．９ｐｐｍ
【００４９】
Ｂ．２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸（化合物ＸＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｘ１＝Ｂｒ）
６０ｇのエチル２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサノエート（化合物Ｘ）（０．１７ミリモル）および５２ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを備えられたリアクターに入れる。７８ｍｌの脱イオン水、および３１．４ｇの脱イオン水中の９．３７ｇの２３％水酸化ナトリウム（０．２３ミリモル）の溶液を２０℃で加える。反応媒体を攪拌しつつ４０℃まで加熱し、エステルのケン化をＴＬＣ（溶離剤：メチルシクロヘキサン／酢酸エチル８／２＋数滴の酢酸；化合物ＸのＲｆ＝０．５２；化合物ＸＩのＲｆ：０．０８）によってモニターする。
【００５０】
反応の最後に、反応媒体の温度を２０℃とし、１３０ｍｌの脱イオン水中の２５．５ｇの塩化ナトリウム（０．４３モル）、次いで２７０ｍｌのトルエンを加える。２０℃を超えることなく、攪拌しつつ、２０ｍｌの３７％塩酸溶液をゆっくりと加えることによって反応媒体を酸性化する。２相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を８０ｍｌの脱イオン水で洗浄する。相の分離の後に、真空下で、有機相をロータリーエバポレーターで濃縮して、５４．７ｇの赤色油が得られ、この油は冷たい状態で結晶化する。
【００５１】
再度、ジイソプロピルエーテル／ヘプタン混合液中でスラリー化した後、４５．５ｇの所望の化合物ＸＩが黄色がかった白色固体の形態で単離される。
【００５２】
収率：８２％
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３７−１．４４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−）；４．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯ−）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
【００５４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １８８．６−１７４．３−１５８．６−１３８．３−１３２．４−１２７．０−１１５．５−１１４．９−７７．２−３２．２−２７．１−２２．３−１３．８ｐｐｍ
【００５５】
Ｃ．２−ｎ−ブチル−５−ブロモ−ベンゾフラン（化合物ＸＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｘ１＝Ｂｒ）
２５．８ｍｌの塩化ベンゼンスルホニル（０．２０２モル；１．４当量）および４０ｍｌのトルエンを備えられたリアクターに入れ、混合物を８０℃で攪拌する。６５ｍｌの無水トリエチルアミン（０．４７モル）、次いで、２５０ｍｌのトルエン中の溶液中の４５．２ｇの２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−ヘキサン酸（化合物ＸＩ）（０．１４４モル）を８０℃にてゆっくりと加える。反応の進行はＴＬＣ（溶離剤：メチルシクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０；化合物ＸＩのＲｆ＝０．０８；所望の化合物ＸＩＩのＲｆ＝０．８０）によってモニターする。
【００５６】
反応の最後に、反応媒体の温度を２０℃とする。過剰な塩化ベンゼンスルホニルを、２５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液の添加によって分解する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を７０ｍｌの脱イオン水および６．８ｍｌの３７％塩酸の混合液で洗浄する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を７５ｍｌの脱イオン水で洗浄する。有機相を、６７ｍｌの脱イオン水中の溶液中の７．７３ｇの水酸化ナトリウムの溶液で洗浄する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を、７０ｍｌの脱イオン水中の７．５３ｇの塩化ナトリウムの溶液で洗浄する。水性相のｐＨを、７％塩酸溶液を用いて５および８の間に調整する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相をロータリーエバポレーターで濃縮して、３７．２ｇの褐色油を得る。
【００５７】
この油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：メチルシクロヘキサン／酢酸エチル：８０／２０）によって精製して、２４．３ｇの所望の化合物ＸＩＩを黄色油の形態で得る。
【００５８】
収率：６７％
【００５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｑ）；６．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
【００６０】
ＩＩ．２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ブロモベンゾフラン（化合物ＩＩＩ：Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
Ａ．１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロパン
１８．６ｇの６８．４％  １−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロパン塩酸塩（５２．６ミリモル）を備えられたリアクターに入れ、次いで、９．９７ｇの２０％アンモニア水溶液（５６．９ミリモル）を２０℃で加える。混合物を１５分間攪拌し、次いで、相をデカントし、および分離する：ボトム相は遊離塩基の形態である１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロパンよりなる。この相を１０ｍｌの水で洗浄し、かくして、９．９９ｇの１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロパンが単離される。
【００６１】
Ｂ．エチル４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾエート（化合物ＸＩＸ：Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル；Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５）
７．３ｇの炭酸カリウム（５２．６ミリモル）、７ｇのエチル４−ヒドロキシ−ベンゾエート（化合物ＸＸＩ：Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５）（４２．１ミリモル）および５６ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを備えられたリアクターに入れる。反応媒体を９５℃まで加熱し、次いで、先に得られた１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロパンを滴下注入する。反応媒体を９５から１００℃にて３０分間攪拌し、次いで、冷却する。塩を２０℃で濾過し、次いで、１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで２回洗浄する。得られた黄色味がかった溶液を、真空下で、ロータリーエバポレーターで濃縮して、１５．６ｇの所望の化合物ＸＩＸが黄色油の形態で得られる。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．３５−１．４３（ｍ＋ｔ，４Ｈ＋３Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＋ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ）；１．８７−１．９４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−Ｎ）；２．５７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）；４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）；６．８９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）
【００６３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １６２．９−１３１．５−１２２．７−１１４．０−１０１．０−６６．５−６０．６−５４．０−５０．４−２９．４−２７．１−２０．７−１４．４−１４．１ｐｐｍ
【００６４】
Ｃ．４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−安息香酸塩酸塩（化合物ＸＸ：Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
３５ｍｌのエタノールおよび８．４ｇの３０％水酸化ナトリウム溶液（６３．２ミリモル）を備えられたリアクターに入れる。反応媒体を６０℃まで加熱し、次いで、先に得られた１５．６ｇのエチル４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾエート（化合物ＸＩＸ）を滴下注入する。還流下で、反応媒体を１時間攪拌し、次いで、真空下で、エタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させる。カルボキシレート形態である該酸を４５ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、次いで、２３ｍｌの３７％塩酸を２０℃で滴下し；混合物を１５℃で１時間攪拌する。懸濁液を濾過し、固体を８ｍｌの水で３回、次いで、１０ｍｌのアセトンで洗浄する。該固体を真空下で６０℃にて乾燥して、１２．６ｇの所望の化合物ＸＸを白色結晶の形態で得る。
【００６５】
全収率：８６．７％
【００６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．３２−１．４１（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．６３−１．７１（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；３．１７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−Ｎ）；３．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．２３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）
【００６７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  １７３．２−１６５．０−１３４．９−１２５．４−１１７．５−６８．０−５３．８−５２．９−２８．１−２５．９−２２．１−１５．６ｐｐｍ
【００６８】
Ｄ．４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−安息香酸塩化物塩酸塩（化合物ＶＩＩ：Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
１０ｇの４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−安息香酸塩酸塩（化合物ＸＸ）（２９ミリモル）および３１ｍｌのジクロロメタンを備えられたリアクターに入れる。混合物を還流下で加熱し、次いで、３．５ｇの塩化チオニル（３０ミリモル）をゆっくりと加える（ガスが発生）。反応媒体を、ガスの発生の終了から少なくとも１５分間後に、還流下に保ち；反応の進行をＨＰＬＣによってモニターする。
【００６９】
該酸の変換が完了すると、反応媒体を真空下で一定の質量まで蒸発させて、１０．３ｇの所望の化合物ＶＩＩを橙色油の形態で得る。
【００７０】
粗収率：９８％
【００７１】
Ｅ．２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ブロモ−ベンゾフラン塩酸塩（化合物ＩＩＩの塩酸塩：Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４−Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
５ｇの２−ｎ−ブチル−５−ブロモ−ベンゾフラン（化合物ＶＩ）（１９．７ミリモル）、３５ｍｌのジクロロメタンおよび７．２３ｇの４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−安息香酸塩化物塩酸塩（化合物ＶＩＩ）（１９．７ミリモル）を、不活性雰囲気下で、備えられたリアクターに入れる。１．４ｇの塩化アルミニウムを、激しく攪拌しつつ、室温にて全て一度に加える。反応媒体を１０分間攪拌に保持し、次いで、９．２ｇの塩化アルミニウムを、塊の温度を３０℃未満に保ちつつ、再度加える。反応の進行に応じ、反応媒体を２から３時間攪拌し続ける。反応の最後に、媒体を加水分解のために１５℃まで冷却する。
【００７２】
３０ｍｌの水を第二のリアクターに入れ、５℃まで冷却する。温度を３０℃未満に保ちつつ、反応媒体を水に注ぐ。第一のリアクターを５ｍｌのジクロロメタンですすぐ。注ぎの最後に、加水分解媒体を２０℃で３０分間攪拌する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を真空下でロータリーエバポレーターで蒸発させる。
【００７３】
粗生成物を、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル／メチルシクロヘキサン、次いで、エタノール）によって精製して、７．７５ｇの所望の化合物ＩＩＩを暗い黄色油の形態で得る。
【００７４】
収率：６７％
【００７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．１８−１．２７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．２８−１．３７（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．６１−１．７１（ｍ，６Ｈ，２＊−ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＋ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．１８−２．２５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；３．０５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ，２＊−ＣＨ２−Ｎ）；３．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ２−）；４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）
【００７６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８８．８−１６４．９−１６２．２−１５１．９−１３１．３−１３１．０−１２８．８−１２７．２−１２２．９−１１５．９−１１５．７−１１４．４−１１３．２−６５．２−５１．６−４８．７−２９．２−２７．１−２４．８−２２．８−２１．５−１９．４−１３．４−１３．３ｐｐｍ
【００７７】
Ｆ．２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ブロモ−ベンゾフラン（化合物ＩＩＩ：Ｘ＝Ｂｒ；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４−Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
６ｍｌの２０％炭酸カリウム水溶液を、丸底フラスコ中の２０ｍｌのジクロロメタン中の１．３ｇの２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ブロモ−ベンゾフラン塩酸塩（化合物ＩＩＩの塩酸塩）の溶液に加える。相をデカントし、および分離し、次いで、水性相を２０ｍｌのジクロロメタンで２回逆抽出する。有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、１ｇの所望の化合物ＩＩＩを黄色油の形態として得る。
【００７８】
収率：８２％
【００７９】
ＩＩＩ．２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝カルボニル）−１−ベンゾフル−５−イルトリフルオロメタンスルホネート
Ａ．（２−ブチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフル−３−イル）｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝メタノン塩酸塩（化合物ＸＶ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−フェニル）
２０ｇの（２Ｅ，２’Ｅ）−３，３’−（１，４−ブタンジイルジイミノ）ビス（１−｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝−２−ヘプテン−１−オン）（２４．０６ミリモル）および４０ｍｌの酢酸を備えられたリアクターに入れる。反応媒体を攪拌し、次いで、４０ｍｌ中の酢酸中の５．２ｇのベンゾ−１，４−キノン（４８．１２ミリモル）の溶液をゆっくりと加える。反応媒体を室温で３０分間攪拌する。反応の進行はＴＬＣによってモニターする。反応媒体をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで、ジクロロメタン中に取り、次いで、水酸化カリウム水溶液で洗浄する。相をデカントし、および分離し、次いで、有機相を塩酸の添加によって酸性化し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮する。次いで、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【００８０】
純粋な画分の蒸発により、黄色油形態の１９．３ｇの生成物が単離される。
【００８１】
収率：７７％
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．２８−１．４２（ｍ，６Ｈ，３＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．６０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．１９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；２．９０（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）；３．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−）；４．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２＊１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，４）；７．２７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；７．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２＊１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，４）。
【００８３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９１．０−１６６．３−１６１．６−１５３．７−１４８．１−１３２．６−１３１．４−１２７．７−１１６．７−１１４．５−１１３．２−１１１．３−１０６．３−６５．０−５１．５−４９．９−３０．２−２８．０−２５．３−２４．０−２２．４−２０．３−１３．８−１３．７ｐｐｍ。
【００８４】
Ｂ．２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝カルボニル）−１−ベンゾフル−５−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物ＸＶＩＩＩ：Ｚ：−ＯＳＯ２Ｒ３およびＲ３：トリフルオロメタン）
４ｇの２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン塩酸塩（８ミリモル）および１６ｍｌのジクロロメタンを備えられたリアクターに入れる。反応媒体を、溶解が得られるまで攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を反応媒体にｐＨ＞７．５まで加え、次いで、媒体を攪拌する。相をデカントし、および分離する。水性相をジクロロメタンで抽出し、次いで、合わせた有機相を食塩水で洗浄する。有機相の濃縮の後、３．３８ｇの２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ヒドロキシ−ベンゾフランが褐色油の形態で単離される。
【００８５】
３ｇの２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ヒドロキシ−ベンゾフラン（６．２５ミリモルおよび１２ｍｌのジクロロメタンを２５ｍｌの備えられたリアクターに入れる。完全な溶解が得られるまで、反応媒体を攪拌する。次に、０．５ｍｌのピリジン（６．２５ミリモル）を加える。５分間攪拌した後、１．０５ｍｌの無水トリフリン酸（６．２５ミリモル）を反応媒体に加え、これを、さらに５分間攪拌する。反応の終了はＴＬＣによってモニターする。
【００８６】
反応が完了すると、１２ｍｌの０．１Ｎ塩酸を反応媒体に加える。相をデカントし、および分離する。有機相を、順次、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄する。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮して、４．３９ｇの粗生成物を褐色油の形態で得る。
【００８７】
次いで、３ｇの粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。純粋な画分の蒸発により、２．２２ｇの予測された生成物が黄色油の形態で単離される。
【００８８】
収率：７６％
【００８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ、ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．３５（ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ，３＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．５５（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．７５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．１０（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；２．６８（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ）；２．８７（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ−）；２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；４．１４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ  ２Ｈ，Ｏ−ＣＨ２−）；６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２＊１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，４）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；７．３０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；７．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，２，４）；７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２＊１Ｈ，ｓｙｓｔｅｍ  ｔｙｐｅ  １，４）
【００９０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １８９．４−１６７．２−１６３．０−１５２．２−１４５．７−１３１．７−１３１．３−１２８．６−１１８．８（ｑｕａｄ，ＪＣＦ＝３２１Ｈｚ）−１１７．５−１１７．０−１１４．４−１１２．２−６６．０−５３．７−５０．７−３０．０−２８．０−２７．８＊−２６．０＊−２２．４−２０．５−１３．９−１３．７
＊ＨＭＱＣマップ上に記録
【実施例】
【００９１】
［実施例１］
２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランまたはドロネダロン（化合物Ｉ：Ｒ＝ＣＨ３；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ）−フェニル）
３６０ｍｇの炭酸セシウム（１．１１ミリモル）および７９ｍｇのメタンスルホンアミド（０．８３ミリモル）、９．５ｍｇのＰｄ（ｄｂａ）２（０．０１ミリモル）および１４．５ｇの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（リガンドＬ１）（０．０３ミリモル）を、オーブン中で予め乾燥させた２０ｍｌのチューブに導入する。チューブをセプタムでシールし、アルゴンで不活性とし、次いで、２ｍｌのジオキサン中の溶液中の３００ｍｇの２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−ブロモ−ベンゾフラン（化合物ＩＩＩ）（０．５５ミリモル）をシリンジで加える。次いで、反応媒体を攪拌し、反応の進行をＨＰＬＣによってモニターしつつ、ジオキサンの還流温度下で２４時間加熱する。
【００９２】
反応の最後に、所望の化合物Ｉが得られる。
【００９３】
収率：７８％
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．１８−１．２８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．２８−１．３８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．６２−１．７０（ｍ，６Ｈ，２＊ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−＋ＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．１８−２．２２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−）；２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；２．８８（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−Ｓ−）；３．０３−３．０８（ｍ，４Ｈ，２＊ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ＋）；３．１９−３．２４（ｍ，２Ｈ，ＮＨ＋−ＣＨ２−）；４．１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−Ｏ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，２＊ＡｒＨ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ，２＊ＡｒＨ）
【００９５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １８９．１−１６４．４−１６２．６−１５０．２−１３４．２−１３１．３−１３０．７−１２７．２−１１８．７−１１６．３−１１４．３−１１３．１−１１１．５−６５．９−５３．２−４９．５−３８．５−２９．３−２８．８−２７．１−２６．４−２１．５−１９．９−１３．３ｐｐｍ
【００９６】
［実施例２］
２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］−ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミド−ベンゾフランまたはドロネダロン（化合物Ｉ：Ｒ＝ＣＨ３；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ）−フェニル）
１．７３ｇの炭酸セシウム（５．３３ミリモル）、０．３８ｇのメタンスルホンアミド（４ミリモル）、４６ｍｇの触媒Ｐｄ（ｄｂａ）２（０．０８ミリモル）および６７．９ｍｇのリガンドのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．１６ミリモル）を、オーブン中で予め乾燥させた２０ｍｌのチューブに導入する。次に、１１．４ｍｌのジオキサン中の溶液中の１．６３ｇの２−ブチル−３−（｛４−［３−（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル｝カルボニル）−１−ベンゾフル−５−イルトリフルオロメタンスルホネートを反応媒体に加える。次いで、反応媒体を攪拌し、反応の進行をＴＬＣによってモニターしつつ、ジオキサンの還流温度にて２４時間加熱する。媒体を濾過する。ＭＴＢＥ／ＴＨＦ混合物を加え、次いで、水を加えて、塩を除去する。ＭＴＢＥ／ＴＨＦ混合物で濃縮することによって反応媒体を濃縮して、ジオキサンを除去する。かくして、１．６３ｇの粗生成物が褐色油の形態で得られる。
【００９７】
次いで、粗生成物をイソプロピルアルコール（ｉＰＡ）中に取り、次いで、ｉＰＡの蒸留によって濃縮する；容量を６．５２ｍｌに調整し、反応媒体を５０℃まで加熱する。０．２９ｍｌの３７％塩酸（３ミリモル）を、温度を５０から５５℃に保ちつつ、反応媒体に滴下注入する。０．３５ｍｌのｉＰＡですすいだ後、反応媒体を５０℃で１０分間攪拌する。次いで、媒体を６５℃で加熱して、完全な可溶化を得、次いで、５１℃まで冷却する。次いで、２８．５ｍｇの開始剤を加える。次いで、媒体を５１℃にて４０分間攪拌し、次いで、４５分間にわたって４１℃まで冷却し、４１℃で３０分間攪拌し、再度、１０分間にわたって５１℃まで加熱し、５１℃で３０分間攪拌し、最後に、４時間４５分にわたって１０℃まで冷却する。反応媒体の濾過、およびｉＰＡでの数回のすすぎの後、生成物を乾燥する。０．８９ｇのドロネダロンがクリーム色粉末の形態で得られる。
【００９８】
収率：５６％。
【国際調査報告】
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