(57)【要約】  薬用モジュール（４）に収容された５〜５００マイクロリットルの一つの薬剤及び取り付けられた注射システム（７）に収容された他の薬剤を同時に投与するための一次パッケージ（１）が開示され、ここで一次パッケージ（１）は、上部及び底部セプタム（１５、１６）を固定する閉塞具キャップ（５、６）で密封されたリザーバキャビティ（３）内に収容された単回用量の薬剤を収容する。【選択図】図４
2013536030.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬用モジュール（４）に使用するための一次パッケージ（１）であって：
ａ．近位端、遠位端及びリザーバキャビティ（３）を有し、薬剤を収容するように構成されるリザーバ（２）；
ｂ．リザーバ（２）の近位端及び遠位端に位置するコネクタ（１１）；
ｃ．リザーバ（２）の近位端に位置するコネクタ（１１）と係合される上部閉塞具（５）；
ｄ．リザーバ（２）の遠位端に位置するコネクタ（１１）と係合される底部閉塞具（６）；
ｅ．上部閉塞具（５）及びリザーバ（２）の近位端の間に嵌合される上部シール（１６）；及び
ｆ．底部閉塞具（６）及びリザーバ（２）の遠位端の間に嵌合される底部シール（１５）；
を含み、
ここでコネクタ（１１）は、それぞれのシール（１５、１６）がリザーバ（２）と液密シールで維持されるように、閉塞具（５、６）がリザーバ（２）に確実に取り付けられるように構成され、コネクタ（１１）及び閉塞具（５、６）がスナップロック係合によって連結される、上記一次パッケージ（１）。
【請求項２】
リザーバ（２）が、外面及び内面を含む壁を含み、ここでコネクタ（１１）は壁の外面に配置される、請求項１記載の一次パッケージ（１）。
【請求項３】
キャビティ（３）が、薬剤のマイクロドーズを収容し、ここで薬剤の体積が約５マイクロリットル〜約５００マイクロリットルである、請求項１又は２に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項４】
リザーバ（２）、上部及び底部閉塞具（５、６）、コネクタ（１１）及び／又はシール（１５、１６）が、医療グレードのプラスチック、シリコンオキシドコーティングプラスチック、ガラス、ケイ素、熱可塑性エラストマー、ゴムエラストマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料から製作される請求項１〜３のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項５】
キャビティ（３）が、リザーバ（２）からの薬剤の停滞流を最少化するように構成される流量分配システム（２３）を収容する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項６】
流量分配システム（２３）が、薬剤の半径方向流れを引き起こすインサートを含み、ここでインサートは一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネル（２７、２８）を画成する一つ又はそれより多いリブ（２４）又は溝を含み、ここで薬剤流動チャンネル（２７、２８）を満たす、請求項５に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項７】
流量分配システム（２３）が、一つ又はそれより多い放射羽根（２５）を含む、請求項５又は６に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項８】
流量分配システム（２３）が、リザーバキャビティ（３）内にインモールド成形されるか、又はそれに恒久的に固定される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項９】
流量分配システム（２３）が、上部閉塞具（５）、底部閉塞具（６）のうちの少なくとも一つ、及び壁の内面の少なくとも一つのコンポーネントに取り付けられ、ここで流量分配システム（２３）のサイズは、キャビティ（３）内に薬剤を貯蔵するために少量体積が残されるように、流量分配システム（２３）及びキャビティ（３）の壁との間に形成された輪形すきまの断面積が、最少化されるように選択される、請求項５〜８のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１０】
リザーバ(２)及び流量分配システム（２３）のサイズは、パッケージ（１）がハンドリング、運搬、製造及び組立てに適しているサイズを含むように選択される、請求項５〜９のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１１】
流量分配システム（２３）の体積は、薬剤によって占められる約５〜５００マイクロリットルの範囲内の少量体積を残すように、リザーバ（２）の内部容積よりもわずかに小さい、請求項５〜９のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１２】
リザーバ（２）の近位端上に位置し、上部閉塞具（５）、リザーバ（２）の遠位端、又は底部閉塞具（６）の少なくとも一つと接触するガスケット(３７)をさらに含み、ここでガスケット（３７）がキャビティ（３）を密封するように構成される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１３】
リザーバ（２）が、近位端を遠位端に繋ぎ、キャビティ（３）とは流体連通していないバイパスチャンネル（５０）を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１４】
マイクロドーズが、薬剤の単回マイクロドーズであり、かつマイクロドーズが液体薬剤である、請求項３〜１３のいずれか一項に記載の一次パッケージ（１）。
【請求項１５】
薬物送達デバイス（７）に取付け可能な薬用モジュール（４）であって、薬物送達デバイス（７）が一次薬剤のカートリッジ（３４）を含み、薬用モジュール（４）が第一の針（３３）、第二の針（３１）、及び請求項１〜１４に記載の一次パッケージ（１）を含み、ここで一次パッケージが第一の針及び第二の針（３１、３３）と流体係合するように構成される、上記薬用モジュール（４）。
【請求項１６】
一次パッケージは、第一の針及び第二の針（３１、３３）が上部及び底部シール（１５、１６）を穿孔するように構成される、請求項１５に記載の薬用モジュール（４）。
【請求項１７】
流量分配システム（２３）は、針（３１、３３）を受容し、そして針（３１、３３）が流量分配システム（２３）によって損傷を受けるのを防止するように構成される、近位及び遠位ニードルキャビティ（３６）を有する、請求項１５又は１６に記載の薬用モジュール（４）。
【請求項１８】
流量分配システム（２３）は、一次薬剤が遠位方向に移動したとき、一次パッケージの薬剤が一次薬剤と混合するのを防止するように構成される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の薬用モジュール（４）。
【請求項１９】
内部リザーバキャビティ（３）の容積を最小化するのに適しているリザーバ（２）から二次薬剤の固定マイクロドーズを投与する方法であって、
−請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の薬用モジュール（４）を備えるステップ、
−薬用モジュール（４）を、一次薬剤を保持するカートリッジ（３４）を含む薬物送達システム（７）に取り付けるステップ、
−一次薬剤の用量を設定するステップ、
−二次薬剤のマイクロドーズがリザーバ（２）から移動するように、一次薬剤の設定用量をカートリッジ（３４）から遠位方向に動かすステップ、
を含む、上記投与方法。
【請求項２０】
流量分配システム（２３）であって、薬剤を保持する薬剤リザーバ（２）の容積を減少させるように構成され、薬剤が薬剤リザーバ（２）のボリュームの外側部材上に配置されるのを確実にする本体を含み、そして一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネル（２７、２８）を画成する少なくとも一つのリブ（２４）、又は少なくとも一つの溝を含み、ここで薬剤が一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネル（２７、２８）を満たす、上記流量分配システム（２３）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示の特定の実施態様は、医療用デバイスと共に使用するためのマイクロドーズサイズの薬剤パッケージ、並びに単一用量設定機構及び単一投与インタフェースのみを有するデバイスを使用して別個のリザーバから少なくとも二つの薬剤を送達する方法に関する。使用者によって開始される単回の送達手順により、二次薬剤の使用者設定不可のマイクロドーズ及び一次薬剤の可変設定用量が患者に送達される。更に詳しくは、本開示は、高速薬剤ラインの充填プロセスに適した二次薬剤マイクロドーズ用の低部品点数パーケージ設計に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の疾患状態には、一つ又はそれより多い異なった薬剤を使用する処置が必要とされる。いくつかの薬剤化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達する必要がある。本開示は、組み合わせ治療（combination therapy）が望ましいが、以下の限定されない理由、例えば安定性、損なわれる治療成績（compromised therapeutic performance）及び毒性のため、単一製剤ではそれができない場合に特に有益なものである。
【０００３】
例えば、いくつかの症例において、長時間作用型インスリン、及びプログルカゴン遺伝子の転写産物から誘導されるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）で、糖尿病患者を処置するのが有益であり得る。ＧＬＰ−１は、体内に見出され、消化管ホルモンとして腸内L細胞により分泌される。ＧＬＰ−１は、それ（及びそのアナログ）が糖尿病の可能性のある処置としての集中的な研究の対象とされるいくつかの生理学的性質を有する。
【０００４】
二つの活性な薬剤又は「作用物質」（“agent”）を同時に送達する場合、多くの起り得る課題が存在する。二つの活性薬剤は、製剤の長期有効期間の保存中互いに相互作用する可能性がある。従って、活性成分を別々に貯蔵し、送達の時点、例えば注射、針無し注射、ポンプ、又は吸入、の時点でそれらを単に組み合わせるのが有利であり得る。しかしながら、二つの作用物質を組み合わせるためのプロセスは、確実に、繰り返して、そして安全に行うためには、使用者にとって簡単でかつ便利である必要がある。
【０００５】
さらなる課題は、各使用者用に又は治療の様々な段階で組み合わせ治療に占める各活性薬剤の量及び／又は比率を変える必要があり得るということである。例えば、一つ又はそれより多い活性物質は、最大で「維持」用量（“maintenance” dose）まで患者に徐々に導入するための漸増（titration）期間を必要とし得る。さらなる実例としては、一方の活性物質が調整不可の固定用量を必要とするが、他方は患者の症状または健康状態に応じて変化する場合である。この課題は、複数の活性薬剤のプレミックス製剤（premixed formulations）が、これらの製剤が医療専門家又は使用者によって変えることができない固定比の活性成分を有することになるので、不適当であり得るということを意味する。
【０００６】
更なる課題は、多くの使用者が二つ以上の薬物の送達システムを使用しなければならないこと、又は必要とされる用量の組み合わせに必須の正確な計算を行うことに対処できないので、複数薬剤化合物治療を必要とする場合に起る。このことは、手先の器用さにそして認識に困難さを有する使用者に、特に当てはまる。固定用量の又は二次の薬剤が約５〜約５００マイクロリットルの範囲内のマイクロドーズであるから、該マイクロドーズを収容するパッケージの全体のサイズは非常に小さく、そのパッケージを構成する部材は、さらに小さい。
【０００７】
従って、第二の薬剤と相互作用することにならない不活性な材料を使用し、既知の規制上の要請に従い、そして自動ラインの充填プロセスにおける厳密な充填を可能にするのに十分な大きさであるパッケージ設計を提供することの強いニーズが存在する。本開示は、マイクロドーズを保持し、高速自動製造プロセスで容易に組立てられる少ない部品点数を有する成形リザーバを収容するパッケージを提供することによって、前述の課題を克服する。機能的な特徴の、又はコンポーネント部材のインモールド成形（in-molding）の使用は、リザーバキャビティ又は挿入チューブをシールするための部品点数及びスナップばめ（snap fit）閉塞具を大きく低減させ、パッケージの効率的な製造を可能にする。これらの及び他の利点は、以下の本発明のより詳細な説明から明らかになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明によって解決しようとする課題は、使用者の安全性が向上するパッケージ、薬用モジュール、及び方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、薬剤のマイクロドーズサイズのパッケージ、好ましくは単一の薬物送達システム内の複数の薬物化合物の複合型組み合わせ物を可能にする薬用モジュールで使用するための該パッケージに関する。本マイクロドーズパッケージが注射デバイスに取り付けられると、使用者は、一つの単回用量設定機構及び単一投与インタフェースを通して複数薬剤化合物デバイスを設定して、投与可能である。この単回用量セッタは、薬剤の一つの単回用量が設定されたとき、個々の薬剤化合物の予め定義された組み合わせが、単一投与インタフェースを通して投与されるように、デバイスの機構を制御し得る。
【００１０】
薬物送達システムにおける個々の薬剤化合物間の治療関係を定めることは、患者／使用者がそのデバイス使用する都度使用者が正しい用量組み合わせを計算し、設定せねばならない場合の複数入力に関連する内在のリスクなしに、複数薬剤化合物デバイスから最適な治療組み合わせを患者／使用者に投与するのを確実にする助けとなる。本開示のパッケージ内のマイクロドーズ薬剤は、好ましくは単回用量の液体、懸濁液、又はエマルションである。
【００１１】
好ましい実施態様において、反復用量で使用者選択可能な注射デバイスに収容されるマスタ薬剤化合物、例えばインスリンは、単回の二次薬剤マイクロドーズ及び単一投与インタフェースを含む単回使用の使用者交換可能なモジュールを用いて使用され得る。一次デバイスに連結されたとき、二次薬剤化合物は、一次化合物の投与のときに投与され得る。本開示は、二つの可能性のある薬物組み合わせ物として、特にインスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体、及びＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１アナログを言及するが、例えば鎮痛剤、ホルモン、βアゴニスト若しくはコルチコステロイド、又は前述した任意の薬物の組み合わせなどの他の薬物又は薬物組み合わせ物が、本発明で使用され得る。
【００１２】
本開示の目的で、用語「インスリン」は、ヒトインスリン、又はヒトインスリンアナログ若しくは誘導体を含め、インスリン、インスリンアナログ、インスリン誘導体又はこれらの混合物を意味するものとする。インスリンアナログの例は、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン、Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；位置Ｂ２８のプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、又はＡｌａによって置き換えられ、かつ位置Ｂ２９のＬｙｓがＰｒｏによって置き換えられていてもよい、ヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；デス（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；デス（Ｂ２７）ヒトインスリン又はデス（Ｂ３０）ヒトインスリンであるが、これらに限定されない。インスリン誘導体の例は、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−Ｙ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン；及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンであるが、これらに限定されない。
【００１３】
本明細書にいう用語「ＧＬＰ−１」は、エキセナチド［エキセンジン４（１−３９）、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2のペプチド］、エキセンジン−３、リラグルチド、又はＡＶＥ００１０（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ2）を含むが、これらに限定されないＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、又はこれらの混合物を意味するものとする。
【００１４】
βアゴニストの例は、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、ビトルテロールメシル酸塩、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロールであるが、これらに限定されない。
【００１５】
ホルモンは、ゴナドトロピン（ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、成長ホルモン(Somatropin)（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンのような、例えば脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は調節活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。
【００１６】
特に、本開示は、少なくとも約８０％、好ましくは９０％より多くが単一投与インタフェースを通してデバイスから排出されるように、薬用モジュール内に収容されたパッケージから二次薬剤のマイクロドーズを排出又は流出させることを目的とする。いくつかの実例では、患者に投与されなければならない最小用量の第一の薬剤が存在し得る。これらの状況において、重要なことは、第一の薬剤の最も低い用量が使用者によって設定されたとき、実質的に全ての第二の薬剤を排出させるため、システムの「流出」性能（“flush through”performance）が可能な限り高いことである。初期の検討は、リザーバの容積を最小化することによって理論的な「流出」性能が向上することを示している。例えば、リザーバの容積を４０マイクロリットルから２５マイクロリットルに減少させ、かつ２０マイクロリットルに等量の第一の薬剤の二つのユニットを投与することが、第二の薬剤の流出を約５０％から約８０％に向上させることになる。
【００１７】
好ましくは、二次薬剤が、一次薬剤との最小量の混合で排出される。このことは、一体化流量分配デバイス、又は流量分配システムを画成する別々の部材の集合体を有するリザーバを備えた薬用モジュールを設計することによって達成され得る。用語「フローディストリビュータ」、「流量分配デバイス」及び「流量分配システム」は、本件出願において、交換可能に用いられ、薬用モジュールからの第二の薬剤の排出を、好ましくは少なくとも約８０％のレベルに向上させる全ての流れ構成を含むものとされる。いくつかの場合において流量分配システムは単一コンポーネントであってもよく、他の実施態様ではそれは例えば薬用モジュール内の種々の構造を使用して画成されるリブ、螺線、溝、又はチャンネルなどのコンポーネントの集合体であってもよい。同様に、流量分配システムの全て又は一部は、同一又は異なる構成材料を使用するリザーバの製作中インモールド成形され得る。代替として、流量分配システムは、接着剤、溶接部、ケミカルボンド又は任意の同様の固定方法でリザーバ内に恒久的に固定される別々の部材又は部材の集合体であってもよい。
【００１８】
一つの側面によれば、一次パッケージが提供される。一次パッケージは、薬用モジュール内での使用のためであり得る。パッケージはリザーバを含み得る。リザーバは、薬剤、好ましくは一つの単回用量の薬剤を収容し得る。単回用量は、薬剤のマイクロドーズであり得る。リザーバは、壁を有し得る。壁は外面、すなわち外壁、及び内面を有し得る。リザーバは、近位端を有し得る。リザーバは遠位端を有し得る。リザーバはリザーバキャビティを有し得る。リザーバは、少なくとも一つの、好ましくは複数のコネクタを有し得る。コネクタは、外壁にあり得る。コネクタは、リザーバの近位端及び／又は遠位端に位置し得る。パッケージは、上部閉塞具を含み得る。コネクタは、上部閉塞具と係合し得る。特に、上部閉塞具は、リザーバの近位端に位置するコネクタと係合され得る。パッケージは、底部閉塞具を含み得る。特に、底部閉塞具は、リザーバの遠位端に位置するコネクタと係合され得る。パッケージは、上部シールを含み得る。上部シールは、上部閉塞具及びリザーバの近位端の間に嵌合され得る。上部シールはシーリングディスクを含み得る。パッケージは、底部シールを含み得る。底部シールは、底部閉塞具及びリザーバの遠位端の間に嵌合され得る。底部シールはシーリングディスクを含み得る。上部閉塞具及び／又は底部閉塞具は、リザーバの遠位端及び／又は近位端でそれぞれのシーリングディスク又はセプタムをしっかりと保持し得る。コネクタは、シーリングディスクがリザーバと液密密封で維持されるように、それら閉塞具がリザーバにしっかり取り付けられるのを可能にする任意の取付け手段であり得る。好ましいコネクタは、スナップばめの雌部分となる。
【００１９】
上部シールは、上部閉塞具及びリザーバの近位端の間に嵌合され得る。好ましくは、間への嵌合は、上部閉塞具及び上部シールが少なくとも部分的に接触状態にあることを意味することになる。嵌合は、フォームフィット（form fit ）、ポジティブフィット（positive fit）、圧力ばめ（force fit）、クローズドリンク機構（closed linkage）、ボンド接着、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。上部シールはシーリングディスクを含み得る。パッケージは底部シールを含み得る。底部シールは、底部閉塞具及びリザーバの遠位端の間に嵌合され得る。好ましくは、間への嵌合は、底部閉塞具及び底部シールが少なくとも部分的に接触状態にあることを意味することになる。嵌合は、フォームフィット、ポジティブフィット、圧力ばめ、クローズドリンク機構、ボンド接着、又はそれらの任意の組み合わせであり得る。上部シールはシーリングディスクを含み得る。上部閉塞具及び／又は底部閉塞具は、リザーバの遠位端及び／又は近位端でそれぞれのシーリングディスク又はセプタムをしっかりと保持し得る。シーリングディスク又はセプタムの保持は、シーリングディスク又はセプタムをしっかりと位置付けて適切な位置決めを確実にする。好ましくは、上部／底部閉塞具間の上部／底部シールの固定は、上部／底部シールをその位置に固定し、リザーバを密に、シーリングで密封することになる。さらに、液密なシールを設けることの機能は、シーリングディスク又はセプタムを適切に位置決めすることによって確実にされる。好ましくは、嵌合は、それぞれのシーリングディスク又はセプタムをリザーバのそれぞれの端部で保持して、シーリングディスク又はセプタムがリザーバと液密シールで維持されることを確実にすることになる。
【００２０】
シーリングディスクは、ゴム、ポリマー、又は中空針によって穿孔を可能にし、リザーバ及び閉塞具とともに適切なシールを達成するために使用され得る他の材料で構成されたインダクションシール、セプタム、他の穿孔可能なシール、又は膜であり得る。リザーバキャビティの体積は、約５ミリリットル〜約５００ミリリットルであり得る。コネクタ及び閉塞具は、スナップロック係合（snap lock engagement）によって連結され得る。特に、閉塞具は、スナップリング又はロック設計、好ましくは閉塞具がリザーバの上部及び／又は底部の外周周りの同様サイズのリング又は溝にスナップインするその円周周りにリブ又はビードを含むもの、を通して外壁でコネクタと係合し得る。
【００２１】
コネクタ及び閉塞具は、スナップロック係合でリザーバに連結され得る。コネクタ及び閉塞具は、一旦係合されるとリザーバに連結されたまま維持され得る。閉塞具は、リザーバに取り付けられていてもよいが、シールは破られる。閉塞具は、シールが破られるのを可能にするように構成され得る。好ましくは、コネクタ及び閉塞具は、シールに穿孔するのにリザーバから取り外される必要はない。好ましくは、シーリングディスク又はセプタムは、穿孔されるが、閉塞具はリザーバに連結されている。特に、上部シールは、針によって穿孔されるとき、上部閉塞具及びリザーバの近位端の間に嵌合され得る。特に、底部シールは、針によって穿孔されるとき、底部閉塞具及びリザーバの遠位端の間に嵌合され得る。上部及び／又は底部閉塞具は、閉塞具に影響を及ぼすことなくシールを破ることを可能にするように構成される開口部、アパーチャ（aperture）、又はカットアウトを含み得る。好ましくは、シールを破ることは、閉塞具に影響を及ぼさない。好ましくは、シールを破ることは、シールが閉塞具及びリザーバの端部の間に嵌合されていることに影響を及ぼさない。シールは、シールに穿孔する針又はカニューレによって破られ得る。好ましくは、シールは、閉塞具に影響を及ぼすことなく穿孔され得る。好ましくは、シールに穿孔することは、シールが閉塞具及びリザーバの端部の間に嵌合されていることに影響を及ぼさない。
【００２２】
実施態様によれば、リザーバ、閉塞具、コネクタ及び／又はシールは、医療グレードのプラスチック、シリコンオキシドコーティングプラスチック、ガラス、ケイ素、熱可塑性エラストマー、ゴムエラストマー、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される材料から製作される。リザーバのコンポーネントは、プラスチック又はガラス製であり得る。後者の場合、米国又は欧州薬局方のいずれかで定義されているような加水分解性  Ｉ型又はII型のガラスを使用することができる。使用可能なプラスチックの例としては、医療グレードであり、医薬製剤の一次パッケージングとして適しているものである。これらには、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、シクロオレフィンコポリマー、ポリブチレンテレフタレート、セルロースアセテート、ポリスチレン又はポリカーボネートが含まれる。閉塞エレメント及び流量分配システムに適しているプラスチックは、医薬製剤の一次パッケージングとして適しているシリコン、熱可塑性エラストマー、又はゴムエラストマーのようなエラストマーである。他の例には、ＴＰＥ（熱可塑性エラストマー）、ＬＳＲ（液状シリコーンゴム）、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）、及び／又は任意の種類の医療グレードの天然又は合成のゴムが含まれる。リザーバの透明設計は、それがリザーバの目視点検を可能にするので好ましい。しかしながら、不透明な又は部分的にのみ透明な形態も考えられる。
【００２３】
実施態様によれば、キャビティは、薬剤のマイクロドーズ、好ましくは単回のマイクロドーズを収容する。マイクロドーズは、液体薬剤であり得る。代替として、マイクロドーズは、粉末の薬剤を含み得る。薬剤は、ＧＬＰ−１及び／又はインスリンを含み得る。
【００２４】
二次薬剤は、リザーバ内に直接収容され得るが、一つの好ましいアプローチはチューブを使用することである。チューブはリザーバ内に挿入され得る。チューブは好ましくはプラスチック又は不活性ガラス製のものである。リザーバはまた、リザーバの遠位端に射出成形膜を含み得る。従って、側壁及び遠位端壁は、例えば薬品と接触状態にあるポリエチレンなどの同一のプラスチック材料を使用して形成でき、それにより薬品と適合性であることが必要な材料の数を最小化する。このようなプラスチック材料は、穿孔針に抗して耐密シールを与える必要な封止性を典型的には有しないので、遠位端に追加のエラストマーのセプタムが必要となり得る。遠位シーリングディスク又はセプタムは、薬剤のマイクロドーズで充填する前に、リザーバ壁に固定されたこの膜及び底部閉塞具に対して嵌合され得る。代替として、遠位シーリングディスクは、薬剤で充填される前にリザーバにインモールド成形され得る。また、遠位シーリングディスクは、マルチコンポーネント射出成形プロセスによってリザーバ内にインモールド成形されてもよい。より低い（遠位）シーリングディスクをインモールド成形するこの使用は、リザーバの底部に膜を備えて、又は膜なしになされ得る。
【００２５】
透過障壁及び薬品適合性に関するガラスの特性、並びに多数の形状を可能にするプラスチック材料の機能性を利用するために、ガラス及びプラスチック材料を組み合わせてリザーバを成形することは、可能である。このようなリザーバに対しては、ガラスチューブは、プラスチックチューブ内に挿入され得るか、又はプラスチック材料によってオーバーモールド成形され得る。また、プラスチック表面上にガラスの特性をもたらすために、プラスチックチューブは、シリコンオキシドの薄層でコーティングされ得る。そのようなコーティングは、例えばポリカーボネートプラスチック材料上に可能である。
【００２６】
実施態様によれば、キャビティは流量分配システムを収容する。流量分配システムは、リザーバキャビティ内にインモールド成形されてもよく、又はそれに恒久的に固定されてもよい。流量分配システムは、上方閉塞具、下方閉塞具、及び壁の内面の少なくとも一つのコンポーネント、の少なくとも一つに取り付けられてもよい。流量分配システムは、インサートを含み得る。インサートはキャビティ内に同心的に置かれる。インサートは、二つ又はそれより多いリブ又は溝を含み得る。リブ及び溝は、一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネルを画成し得る。薬剤は流動チャンネル内に収容され得る。特に、薬剤は流動チャンネルを満たし得る。インサートは薬剤の半径方向流れを引き起こす。インサートは、近位及び遠位のニードルキャビティを有し得る。
【００２７】
実施態様によれば、流量分配システムは、一つ又はそれより多い半径方向羽根（vane）を含み得る。
【００２８】
注射中、薬剤のマイクロドーズが一次薬剤と逆混合する（back mixing）のを防止するために、そしてマイクロドーズのプラグ流を確実にするために、好ましくは流量分配システムは、薬物リザーバキャビティ内に置かれる。このようなシステムは、薬剤の停滞流を最小化し、リザーバを通して薬用モジュールから外への薬剤のプラグ流を促進／最大化し得る。好ましくは、流量分配システムは前述したインサートを含む。インサートは、半径方向流れ、及び／又は環状流れ、及び／又は軸方向流れ、及び／又は円周／うず巻き流れを引き起すことができ、逆混合が発生し、そして／又は停滞ゾーンが形成するのを低減するか又は阻止する、任意の構造、又は構造／機能の集合体であり得る。流量分配システムの全て又は部材は、リザーバの製造の部材としてインモールド成形され得る。好ましくは、フローディストリビュータは、一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネルを画成する二つ又はそれより多い支持リブ又はフローグルーブ（flow grooves）を有する円筒状のピン又はインサートである。好ましくは、フローディストリビュータは一つ又はそれより多い半径方向羽根を含む。また、フローディストリビュータを使用することは、一般的に、リザーバ及び／又は薬用モジュールの製造中リザーバの充填に関係する効率性を大きく改善し得る。また好ましいことは、ニードルキャビティを備えたインサートを製造することであり、用量注射中リザーバを起動した際に、薬用モジュール内の遠位針及び近位針が、インサートによって妨げられず、又は損傷を受けない。
【００２９】
流量分配システムのサイズは、流量分配システム及びキャビティ壁の間に形成された輪形すきま（annulus）の断面積が最小化するように選択され得る。特に、流量分配システムの外径は、キャビティの直径よりもほんの少しだけ小さくてよい。それに応じて、キャビティ内のほんの小体積が、キャビティ内への薬剤の貯蔵用に残され得る。それに応じて、薬剤の単回マイクロドーズがキャビティ内に貯蔵され得る。マイクロドーズのサイズは、流量分配システムのサイズ及び内部キャビティのサイズに依存し得る。
【００３０】
リザーバ及び流量分配システムのサイズは、パッケージがハンドリング、運搬、製造及び組立てに適しているサイズを含むように選択される。特に、リザーバ及び流量分配システム、並びに従ってパッケージは、自動製造手順中操作を受けるのに十分大きいサイズを含み得る。
【００３１】
本開示のリザーバのサイズは、約５〜５００マイクロリットルの範囲であり得る。一つの実施態様において、薬剤を貯蔵するのに利用可能な体積は、リザーバの内部容積からフローディストリビュータ又は流量分配システムの体積を差し引いた差に等しくなる。従って、フローディストリビュータの体積がリザーバの内部容積より少し小さい場合、薬剤が占める小体積が残される。それ故、リザーバ及びフローディストリビュータ両者の規模は、小体積の薬剤を貯蔵すると同時に、大きくできる。それで、外部パッケージ又はリザーバ形状は薬剤の体積によって、影響されない。その結果として、小体積の薬剤（例えば５〜５００マイクロリットル）用のパッケージは、ハンドリング、運搬、製造及び組立て用の受容可能なサイズのものにできる。
【００３２】
リザーバは、好ましくは薬剤のマイクロドーズ充填前に滅菌され、次いで充填後にシールされて無菌性を維持する。好ましくは、リザーバは液体薬剤、最も好ましくはグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を含む液体薬剤を収容する。いくつかの場合において、リザーバが少なくとも二つの薬剤の併用、例えばグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びインスリンの併用を含む液体薬剤を収容するのが好ましい。
【００３３】
実施態様によれば、パッケージはガスケットを含む。ガスケットはリザーバの近位端上に位置し得る。ガスケットは、上部閉塞具、リザーバの遠位端又は底部閉塞具の少なくとも一つと接触状態にあり得る。
【００３４】
実施態様によれば、リザーバはバイパスチャンネルを有する。バイパスチャンネルは近位端を遠位端に繋ぎ得る。バイパスチャンネルはキャビティと流体連通状態になくともよい。
【００３５】
別の実施態様は、第一の針がモジュールハウジングの近位端に位置付けられる保持キャップ内に固定される薬用モジュールを包含する。第二の針は、そのハウジングの遠位端内に固定され得る。上部及び底部シール又はセプタムを有するリザーバを含む前述のパッケージは、第一の針及び第二の針と流体係合するように構成される。パッケージは、二次薬剤の単回マイクロドーズを収容し得る。薬用モジュールは、リザーバと係合する保持機能、例えばスプリングワッシャなどを有し得る。より好ましい実施態様において、第一及び第二の針は、薬用モジュールが薬物送達デバイスに取り付けられたとき、上部及び底部シールをそれぞれ穿孔する。保持キャップは、薬用モジュールが薬物送達デバイスに取り付けられたとき、軸方向に遠位方向に動くように構成される。薬物送達システムのプライミングが望ましいいくつかの場合において、薬用モジュール内のパッケージは、一次薬剤カートリッジからの薬剤がパッケージ内のリザーバの周囲を流れ、第二の針を流出するのを可能にするバイパスを有し得る。バイパスは、例えばチャンネル、パイプ、導管、溝、スロット、又は二次リザーバ／薬剤を連通することなく薬剤を一次リザーバから第二の針に運搬可能である任意の他の同様の経路など、任意の構成であり得る。そのようなバイパスは、マルチユース注射デバイスがプライムされること、及び一次及び二次の針の両者がいかなる体積の二次薬剤を吐出することなくプライムされることを可能にする。代替として、バイパスチャンネルは、一次薬剤のみを注射するために使用してもよい。
【００３６】
さらなる側面は、リザーバから二次薬剤の固定マイクロドーズを投与する方法に関する。薬剤は試験目的で投与され得る。リザーバは内部リザーバキャビティの容積を最小化するのに適ししたものであり得る。第一のステップにおいて、前述の薬用モジュールが備えられ得る。薬用モジュールは、二次薬剤の単回マイクロドーズを保持する一次パッケージを含み得る。次のステップにおいて、薬用モジュールが恒久的に又は解除可能に取り付けられ得る。薬物送達デバイスはカートリッジを含み得る。カートリッジは一次薬剤、好ましくは複数回用量の一次薬剤を保持し得る。次のステップにおいて、一次薬剤の用量が設定され得る。次のステップにおいて、二次薬剤のマイクロドーズ、特に全マイクロドーズがリザーバから移動するように、一次薬剤の設定用量をカートリッジ（３４）から遠位方向に動かし得る。一次パッケージの流量分配システムは、一次薬剤が遠位方向に移動したとき、二次薬剤の一次薬剤との混合を防止するように構成され得る。
【００３７】
また、本開示は、一つの薬剤の固定用量、及び一次薬剤の別々のリザーバからの可変用量を投与する方法を包含し、これは単回用量セッタを有する薬物送達デバイスの一次リザーバに収容される第一の薬剤の用量を設定する第一のステップを含む。次に、用量ボタンが起動され、これは第一の薬剤の設定用量を一次薬剤カートリッジから遠位方向に動かし、それと同時に一体型フローディストリビュータを有するシールされたリザーバから第二の薬剤の使用者設定不可の用量（例えば単回マイクロドーズ）の実質的に全てを追いやり、ここでリザーバは、単回投与インタフェース、好ましくは中空注射針を通して取り外し可能な／使い捨ての薬用モジュール内に収容される。送達手順が完了した際、実質的に全ての第二の薬剤も第一の薬剤の設定用量も単回投与インタフェースを通して排出されている。本出願人は、「実質的に全て」によって、少なくとも約８０％の第二の薬剤が薬物送達デバイスから排出され、好ましくは少なくとも約９０％がリザーバから排出されることを意味する。一つの配置において、好ましくは少なくとも約８０％が、一次薬剤の第一の５０マイクロリットル（５ユニット）流量内で送達される。
【００３８】
本開示の格別な利点は、必要とされた場合、特に特定の薬物にとって漸増期間が必要である場合、薬用モジュール内のリザーバが、投与計画を仕立てる（tailor dose regimen）ことを可能にするということである。薬用モジュールは、例えば機能又はグラフィック、ナンバリングの審美的デザインなどであるがこれらに限定されない明白な区別機能を備えた多くの漸増レベルで供給を受けることができ、患者は漸増を容易にする特定の順序で供給薬用モジュールを使用することを指示され得る。代替として、処方医が、多くの「レベル１」の漸増薬用モジュールを患者に提供でき、次いでこれらが終了したとき、処方医が次のレベルを処方できるものとなる。この漸増プログラムの鍵となる利点は、一次注射デバイスが全体を通して一定のままであるということである。
【００３９】
さらなる側面は、流量分配システムに関する。流量分配システムは、薬剤リザーバ、例えば前述の薬剤リザーバ、の容積を減少させるように構成され得る。リザーバは、薬剤、好ましくは一回マイクロドーズの薬剤を保持し得る。流量分配システムは、本体を含み得る。本体は前述のインサートを含み得る。本体はピンを含み得る。本体は薬剤が薬剤リザーバのボリュームの外側部分上、例えばリザーバの壁と流量分配システムの本体の間、に配置されるのを確実にするように構成され得る。流量分配システムは、少なくとも一つのリブ又は溝を含み得る。少なくとも一つのリブ又は溝は、一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネルを画成し得る。薬剤がその一つ又はそれ以上の流動チャンネルを満たし得る。
【００４０】
好ましい実施態様によれば、薬剤モジュールに使用するための一次パッケージが提供される。一次パッケージは、近位端、遠位端、及びリザーバキャビティを含み、ここでリザーバは薬剤を収容するように構成される。一次パッケージは、リザーバの近位端及び遠位端に位置するコネクタを含む。一次パッケージは、リザーバの近位端に位置するコネクタと係合した上部閉塞具を含む。一次パッケージは、リザーバの遠位端に位置するコネクタと係合した底部閉塞具を含む。一次パッケージは、リザーバの上部閉塞具及び近位端の間に嵌合された上部シールを含む。一次パッケージは、リザーバの底部閉塞具及び遠位端の間に嵌合された底部シールを含む。コネクタは、それぞれのシールが液密シールでリザーバと液密シールで維持されるように、閉塞具がリザーバにしっかりと取り付けられることを可能にするように構成される。
【００４１】
好ましい実施態様によれば、薬物送達デバイスに取付け可能な薬用モジュールが提供され、薬物送達デバイスは一次薬剤を含むカートリッジ、並びに第一の針、第二の針、及び前述の一次パッケージを含む薬用モジュールを含む。一次パッケージは、第一及び第二の針と流体係合するように構成される。
【００４２】
好ましい実施態様によれば、薬用モジュールに使用するための一次パッケージが提供され、一次パッケージは、外面及び内面を含む壁を有するリザーバ、近位端、遠位端、及びリザーバキャビティを含む。一次パッケージは、リザーバの近位及び遠位端に位置する壁の外面にコネクタを含む。リザーバの近位端に位置するコネクタと係合した上部閉塞具を含む。一次パッケージは、リザーバの遠位端に位置するコネクタと係合した底部閉塞具を含む。一次パッケージは、リザーバの上部閉塞具及び近位端の間に嵌合された上部シールを含む。一次パッケージは、リザーバの底部閉塞具及び遠位端の間に嵌合された底部シールを含む。
【００４３】
好ましい実施態様によれば、二次薬剤の固定マイクロドーズを、内部リザーバキャビティの容積を最小化するのに適したリザーバから投与する方法が提供される。方法は、前述の薬用モジュールを備えるステップを含む。方法は、薬用モジュールを薬物送達デバイスに取り付けるステップを含み、薬物送達デバイスは一次薬剤を保持するカートリッジを含む。方法は、一次薬剤の用量を設定するステップ、及び二次薬剤のマイクロドーズがリザーバから移動するように一次薬剤の設定用量をカートリッジから遠位方向に動かすステップを含む。
【００４４】
好ましい実施態様によれば、薬剤を保持する薬剤リザーバの容積を低減させるように構成された流量分配システムが提供される。流量分配システムは、薬剤が薬剤リザーバのボリュームの外側部材上に配置されるのを確実にするように構成された本体を含む。流量分配システムは、一つ又はそれより多い薬剤流動チャンネルを画成する少なくとも一つのリブ又は少なくとも一つの溝を含み、ここで薬剤が一つ又はそれより多い流動チャンネルを満たす。
【００４５】
本発明の種々の側面のこれら利点及び他の利点は、添付する図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。
【００４６】
本発明の範囲は、特許請求の範囲の内容によって画成される。本発明は、特定の実施態様に限定されるものではなく、しかし種々の実施態様の要素の任意の組み合わせを含むものである。さらに、本発明は特許請求の範囲の任意の組み合わせ、及び特許請求の範囲によって開示される特徴の任意の組み合わせを含むものである。
【００４７】
以下に、図面を参照ながら、典型的な実施態様を開示する
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】一つの可能性のある薬物送達デバイスを図示する。
【図２】薬剤のマイクロドーズを保持することが可能な自蔵式リザーバを有し、二つの穿孔可能なシーリングディスクを有するパッケージの実施態様を図示する。
【図３】リザーバのキャビティに挿入されたチューブを有し、リザーバの外壁に連結された遠位閉塞具を有し、かつ薬剤のマイクロドーズを充填するための上（近位）端開口を有するパッケージの実施態様を図示する。
【図４】リザーバキャビティが、ニードルキャビティを有し、近位閉塞具要素に取り付けられる流量分配システムを収容するパッケージの実施態様を図示する。
【図５】リザーバキャビティで収容される流量分配システムを有するパッケージの実施態様を含む薬用モジュールを図示する。
【図６】リザーバ内に収容される環状フローディストリビュータの一つの実施態様のクローズアップを図示する。
【図７】リザーバ内に収容されるフローディストリビュータの一つの実施態様の使用における薬剤流動経路を示す。
【図８】リザーバ内に収容される半径方向羽根を有するフローディストリビュータの別の実施態様のクローズアップを示す。
【図９】図８に示された環状フローディストリビュータを使用する場合の理論的薬剤流動経路を示す。
【図１０】フローディストリビュータの多くの他の可能性ある実施態様のクローズアップを図示する。
【図１１】リザーバキャビティがリザーバのプラスチック壁と共にインモールド成形されるフローディストリビュータを収容する、パッケージの実施態様を図示する。
【図１２】フローディストリビュータの可能性ある実施態様の断面図を図示する。
【図１３】リザーバキャビティの外壁がインモールド成形されるバイパスを含むパッケージの実施態様を図示する。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本開示は、二次薬剤化合物（薬剤）の固定の所定マイクロドーズが、可変の用量の第一の一次又は第一の薬剤化合物と共に、単一の出力又は薬物投与インタフェースを通して、同時に患者に投与されるのを可能にする。好ましい実施態様において、薬物投与インタフェースはニードルカニューレ（中空針）である。図１は、パッケージ（１）を収容する薬用モジュール（４）（図５参照）が取り付けられ得る薬物送達デバイス（７）の一実施例を示す。各薬用モジュール（４）は、好ましくは自蔵式で、デバイス（７）の遠位端（３２）の取り付け手段に適合可能な取り付け手段（８）を有するシールされた滅菌使い捨てモジュールとして提供される。図示されていないが、薬用モジュール（４）は、保護・滅菌容器に収容されて製造業者によって供給を受けることができ、ここで使用者がシール又は容器それ自体を引き剥がし又は引き裂いて開口して滅菌薬用モジュール（４）へのアクセスを獲得することになる。いくつかの例において、薬用モジュール（４）の各端部用に二つ又はそれより多いシールを設けることが望ましい場合もある。
【００５０】
例えばねじ山、スナップロック、スナップばめ、ルアーロック（luer locks）、バヨネット、スナップリング、キー付きスロット（keyed slots）、又はこのような連結具の組み合わせなどのあらゆる種類の恒久的及び取り外し可能な連結手段を含め、任意の既知の取り付け手段（８）が、選択された薬物送達デバイス（７）に薬用モジュール（４）を取り付けるために使用することができる。図５は、薬物送達デバイス（７）の遠位端（３２）のねじ山（９）と係合することになるねじとして取り付け手段（８）を示している。図２〜４に示された実施態様は、単回用量がリザーバ（２）内に、特にリザーバキャビティ中に完全に収容され、それ故薬剤及び薬用モジュール（４）、特にハウジング（１０）（図５参照）の構成に使用される材料の間の材料不適合性のリスクを最小化するので、二次薬剤のマイクロドーズの利点を有する。このことはまた、パッケージ（１）が、別々の独立したサブアセンブリとして製造され、組立てられることを可能にする。また、円筒状インサート（２３）のような流量分配システムの使用は、リザーバの充填を著しく促進する。
【００５１】
図２は、外壁（１００）、キャビティ（３）、コネクタ（１１）と係合した上部閉塞具（５）（近位端）及び底部閉塞具（６）（遠位端）を有するリザーバ（２）を含むパッケージ（１）を示す一実施態様を図示する。リザーバキャビティ（３）の遠位端は、遠位端を外壁（１００）に対して使用されたものと同一の材料でシールするための射出成形膜（１４）を有する。膜（１４）に隣接してシーリングディスク（１５）があり、これは薬用モジュール（４）の注射針（３１）（図５参照）の一つが用量送達中それを穿孔するのを可能にする。パッケージ（１）の近位端に上部閉塞具（５）が存在し、これはキャビティ（３）の上部をシールするシーリングディスク（１６）を適切な位置に保持する。
【００５２】
図３は、キャビティ（３）が、薬剤のマイクロドーズがリザーバキャビティ壁と接触するのを防止するためのチューブ（３５）、好ましくはガラス製のものを含む、別の実施態様を図示する。チューブ（３５）は、壁を通しての透過に抗する障壁を形成する。また、この設計は、シーリングディスク（１５）がインモールド成形され得ることを例証する。これは、シーリングディスク（１５）が、リザーバ壁の射出成形プロセス中、好ましくはプラスチック材料（例えば、プラスチックエラストマー）からのマルチコンポーネント成形プロセスにおいて、成形されることを意味する。代替として、予備成形されたシーリングディスク（１５）をガラスチューブと一緒にコ・モールド成形プロセス（co-molding process）に導入することができ、そして外壁はプラスチック材料を使用してオーバーモールド成形される。さらなる代替として、ガラス部分又はチューブ（３５）は、リザーバ壁のプラスチック表面上への当該技術分野で公知の薄層シリコンオキシドコーティングのようなコーティングプロセスによって形成され得る。チューブ（１５）が薬剤で充填されると、上部閉塞具（５）に類似する上部閉塞具、及びシーリングディスク（１５）が、リザーバ（２）の上部に取り付けられる。
【００５３】
再循環及び／又は停滞ゾーンによって引き起こされ、注射操作の終わりの時点でリザーバ（２）内にとどまることになり得る二次薬剤のマイクロドーズの残留体積を最小化するため、図４に図解されているようにフローディストリビュータ（２３）がキャビティ（３）内に置かれる。好ましくは、閉塞具（５）及び（６）は、リザーバ外壁（１００）上でコネクタ（１１）とスナップばめ又はスナップロックを形成し得る弾性材料から作られる。代替として、クリンプ可能な材料、最も好ましくはアルミニウムのような薄い金属が、閉塞具（５）、（６）を製作するのに使用できる。さらなる代替として、外スナップばめコネクタは、弾性セプタムが十分な半径方向圧力嵌め合い（pressure fit）でチューブ（３５）内に挿入され得る場合（図１２の栓の位置と比較して）、閉塞補助として避けることができる。図４はまた、フローディストリビュータ（２３）が上部及び底部ニードルキャビティ（３６）を有し得ることを示している。好ましくは、上部又は底部閉塞具（５）及びリザーバ壁（２）からキャビティ（３）を密封するシーリングガスケット（３７）は、リザーバ壁の上方閉塞具（５）にインモールド成形される。ガスケット（３７）は、リザーバキャビティ（３）及び上方閉塞具（５）の構成の材料が一緒にプレスされた場合十分な密封性を有しない可能性があるので、キャビティ（３）の密封を確実にする。フローディストリビュータ（２３）は、好ましくは上方閉塞具（５）を構成するものと同一の材料から作られる。フローディストリビュータ（２３）は、リザーバキャビティ（３）が薬品で充填された後、上方閉塞具（５）を取り付ける密封プロセス中、上方閉塞具（５）上でコ・モールド成形され、挿入される。従って、無菌製造領域内で操作され、導入される部材の数を最小化することができ、充填及び組立プロセスを促進できる。この実施態様は、リザーバキャビティ（３）の内壁がガラス製である場合に、好ましい。
【００５４】
好ましくは、フローディストリビュータ（２３）を含め、流量分配システムの設計は、薬剤のマイクロドーズの少なくとも約８０％が、リザーバ（２）から針（３１）の遠位端を通して排出されることを確実にすべきである。最も好ましくは、少なくとも約９０％が排出されるべきである。理想的には、注射デバイス（７）からリザーバ（２）を通して針（３１）の近位端への一次薬剤の変位は、二つの薬剤が実質的に混合することなく、実質的に全ての二次薬剤を変位させることになる。
【００５５】
パッケージ（１）内に収容される流量分配システムは、投与中の二つの薬剤間で生じる混合のリスクを最小化し、従ってプラグ流を促進するために使用される。プラグ流の促進においては、二つの薬剤が互いに接触状態になる流れ方向に垂直な断面積における変化を最小化、又は好ましくは防止することが望ましい。流動チャンネルの断面積における変化を最小化、又は好ましくは防止することが望ましい一方、標準的な針配置におけるこれの効果は第二の薬剤の固定体積のための流動チャンネルの長さを増大させることになる。流量分配システムの使用が、第二の薬剤を受容可能な最小軸方向パッケージスペース内に貯蔵するための最小断面積及び十分な長さの流体経路を提供する。
【００５６】
フローディストリビュータ（２３）の二つの可能性のある実施態様が、円筒状ピン又はインサートとして図６〜９に図示されている。まず図６及び７を見ると、フローディストリビュータ又は円筒状インサート（２３）が、リザーバ（２）内に位置し、二次薬剤が二つ又はそれより多い支持リブ（２４）の形状及び位置によって画成される流動チャンネル（２７）及び（２８）を充填するように構成される。好ましい実施態様において、インサート（２３）は、流動チャンネル（２７）、（２８）のエッジがリザーバ（２）の内壁、又はチューブ（３５）をリザーバキャビティ（３）内に挿入する必要がある場合はチューブ（３５）の内壁と直接接触状態にあるように置かれる。フローディストリビュータ（２３）（円筒状ピン）は、一次及び二次薬剤に適合性である任意の材料で構成され得る。好ましい材料は、反復用量薬剤カートリッジに見出されるセプタム又はピストン（栓）の製造に典型的に使用されるものであるが、薬物と適合性である任意の他の材料、例えばガラス、プラスチック、又は特異的なポリマーが使用され得る。流動チャンネル（２７）及び（２８）の形状は、支持リブ（２４）の寸法、形状及び数を変えることによって、薬剤のプラグ流（矢印（２９）及び（３０）により示される）を促進するために最適化され得る。フローディストリビュータ（２３）、及びリザーバキャビティ（３）又は挿入されたチューブ（３５）の壁の間に形成される輪形すきまの断面積は、相対的に小さく維持されるべきである。二次薬剤を貯蔵するのに利用可能な体積は、リザーバ（２）の内部容積からフローディストリビュータ（２３）の体積を差し引いた差に等しくなる。従って、フローディストリビュータ（２３）の体積が、リザーバ（２）の内部容積より少し小さい場合、二次薬剤が占める小体積が残る。それ故、薬剤の小体積を貯蔵しながらリザーバ（２）及びフローディストリビュータ（２３）の双方の規模を大きくできる。それで、外側のパッケージ又はリザーバの形状は、薬剤の体積によって影響されない。その結果として、薬剤の小体積（例えば５〜５００マイクロリットル）用のパッケージ（１）が、ハンドリング、運搬、製造及び組立て用の受容可能なサイズのものにできる。また、種々のピン形状を使用することによって、リザーバ（２）の外部寸法を変えることなく、従って残りの薬用モジュールサブアセンブリに対する影響なしに、様々な範囲の針（３１）を種々の固定マイクロドーズ体積で製造することは、比較的容易になる。図７で示されるように、矢印（３０）によって表示された流れは、流れがキャビティ壁（２２）及びフローディストリビュータ（２３）の間に形成される輪形すきまに到達するまで最初は針（３１）から半径方向である
【００５７】
好ましくは、水力学及び熱力学を考慮した流体力学コンピュータシミュレーションプログラムを使用して最適な流動分布設計を得ることになる。二次薬剤のリザーバ（２）内への逆流を最小化又は排除することは、システムからの％排出を大きく増強することになる。リザーバ（２）内への逆圧力勾配を除去し又は減少させることは、再循環を避けることができる。これは、環状流れパターンを達成するためリザーバ（２）において一定の断面を有することによって達成され得る。代替として、半径方向流れ及び／又は円周流れ（すなわちうず巻き）を使用して流れ方向を変化させることは、逆圧力勾配を避け得る。言及したように、二次薬剤の体積は、フローディストリビュータ（２３）によって占められる変位される体積を巧みに操作することによって調整され得る。
【００５８】
下方シーリングディスク／セプタム（１５）の表面での停滞体積の可能性をさらに除去するため、及び半径方向流れ部分及び環状流れ部分の間の遷移部での渦巻きを形成する可能性を減少させるための、一つ又はそれより多い半径方向羽根（２５）を含むフローディストリビュータ（２３）の別の実施例が、図８及び９に示されている。さらに、半径方向流れ部分に存在するチャンネル（２７）の幅は、二次薬剤の排出を助けるベースのところで流れを加速させるため、そして下方セプタム（１５）に存在する停滞体積を除去するために狭められる。さらに、これらのような半径方向機能は、また、フローディストリビュータ（２３）が挿入されているときの飛散に起因する充填プロセス中の薬剤ロスの低減／排除を補助し得る。本質的にそれらは生じるあらゆる上方への飛散を偏向させ／収容させるためのバッフルプレートのような作用を助けることになる。図９は、コンピュータ流体力学モデリング（computational fluid dynamic modeling）から得られたリザーバ（２）を通る流動パターンを示している。図（８）及び図（９）に示されたフローディストリビュータ（２３）を使用した場合、コンピュータモデリングは、リザーバ（２）の二次薬剤の残留体積が薬物送達後５％未満しかリザーバ(２)内に残らないことになり、従って約９５％排出を達成することを予測する。図１０は、本開示において使用され得るフローディストリビュータ（２３）代替の設計を図示する。もちろん、前述したように、流量分配システムは、薬用モジュール（４）内に構造的なコンポーネントの組み合わせを等しく含み得る。例えば、リザーバ又はバイアル（２）の内面は、流体流動チャンネルを画成する溝及びリブを備えるように構成でき、シール（１５）及び（１６）は、流体流れを軸方向から半径方向にうず巻きに、又はその逆に変化させることを補助するように構成される。同様に、流量分配システムの種々の部材は、リザーバ（２）の製作中インモールド成形でき、好ましくはリザーバ壁ものと同一の材料から製造できるが、しかしながら二−又はマルチ−コンポーネント射出成形に適した他の材料も使用できる。例示的な実施態様が図１１及び図１２に示されており、ここではフローディストリビュータ（２３ａ）がリザーバ壁と共にインモールド成形される。
【００５９】
インモールド成形技術を使用することの利点は、無菌領域での製造ステップが、充填（例えば、真空充填）、及び一次パックの閉塞具／ふたコンポーネントによる閉塞の二ステップのみに減少することである。本技術分野の現況は：１）チューブの下方端部の閉塞；２）充填；３）フローディストリビュータの挿入；リザーバキャビティの上方端部の閉塞；の製造の四ステップを使用する。製造ステップの数を減少させることは、設備効率、プロセスのロバスト性、投資コストの低減、及び無菌プロセスの改善の有意な改善を可能にする。
【００６０】
マルチユースデバイス（７）への薬用モジュール（４）の取り付けは、モジュール（４）の近位端に位置する係合針（３３）に、マルチユースデバイスのカートリッジ（３４）の遠位端をシールするセプタムに貫入させる。係合針（３３）がカートリッジ（３４）のセプタムを通過してしまうと、流体連結が一次薬剤及び針（３３）間で作られる。次いで、マルチユースデバイス（７）の用量が、用量セッタ（１２）を使用して常法で設定される（例えば、ユニットの適切な番号をダイヤルアウトするか、単回用量又は固定用量のみが可能である場合、デバイス（７）をコッキング(cocking)する）。二次薬剤を含むシール（１５）及び（１６）は、パッケージ（１）が針（３１）に対して軸方向に移動したとき（例えば取り付け中、又はニードルガード若しくは類似の挿入トリガの作用下で）、針（３１）及び（３３）で穿孔される。次いで、薬剤の投与が、デバイス（７）上の用量ボタン（１３）の起動を介して薬剤を皮下注射することによって達成される。用量ボタン（１３）は、用量セッタ（１２）によって設定された第一の薬剤の用量をデバイス（７）の遠位端（３２）に向けて遠位方向に移動させる任意のトリガ機構であり得る。好ましい実施態様において、用量ボタン（１３）は、第一の薬剤の一次リザーバ又はカートリッジ中のピストンと係合するスピンドルに操作可能に連結される。
【００６１】
パッケージ（１）は、また、図１３に示されているようにバイパスチャンネル（５０）を含むことができ、これは一次薬剤で出力針（３１）のプライミングを容易にするためにリザーバ（２）の一部として組み込まれている。代替として、バイパス（５０）は、二次薬剤のマイクロドーズなしで一薬剤を直接投与するために使用できる。このバイパスチャンネル（５０）について多くの設計が使用でき、例えば一次薬剤と流体連通状態にある針（３３）が、一次薬剤がリザーバ（２）周りにそして下方キャビティ内に流れそして投与針（３１）を通して流出するバイパスチャンネル（５０）と、流体連通状態にし得る。任意選択のプライミング操作が完了した後又は一次薬剤の直接投与を行った後、パッケージ（１）は、軸方向に近位方向に移動して上方（近位）針（３３）に完全に係合され得る。好ましくは、これは薬用モジュール（４）をねじの場合は回転してマルチユースデバイス（７）に完全に取り付けることによって達成され得る。これが、両方の針（３１）及び（３３）にリザーバ（２）の下方及び上部シーリングディスク（１５）、（１６）をそれぞれ穿孔させ、従って一次薬剤及びマイクロドーズ薬剤間の流体連通状態を開き、それらがマルチユースデバイス（７）上の投与機構の操作を通して投与されるのを可能にする。これが生じると、バイパスチャンネル（５０）はリザーバ（３４）の内容物から分離される。
【００６２】
前述の実施態様の薬用モジュール（４）の間の連結又は取り付けは、例えばコネクタ、停止部、スプライン、リブ、溝、及び同様の設計機能などの追加の機能（図示せず）を含んでいてもよく、これは特定の薬用モジュール（４）が薬物送達デバイス（７）に合ったときにのみ取り付け可能であることを確実にする。このような追加の機能は、合わない注射デバイスへの不適当な薬用モジュールの挿入を防止することになる。
【００６３】
薬用モジュール（４）の形状は、円筒体、又は二次薬剤のリザーバ（２）を保持するのに、又は一つ又はそれより多いニードルカニューレ（３１）、（３３）を取り付けるのに適した任意の他の幾何学的形状であってもよい。薬用モジュールは、ガラス、又は他の薬物接触に適した材料で背増できる。一体化した注射針（３１）は、皮下又は筋肉内注射に適した任意のニードルカニューレであり得る。
【００６４】
さらに、薬用モジュール（４）は、針刺し事故を防止し、針恐怖症（needle phobia）に罹患している使用者によって経験される不安を軽減することになる安全シールドデバイスを組み込むことができる。安全シールドの実設計（exact design）は、重要ではない。しかしながら、好ましい設計は、リザーバ（２）に操作可能に連結され、一次薬剤との流体連通を提供するのを補助するものである。好ましくは、薬用モジュール（４）は、無菌性を保存するために密封される独立型の、別個のデバイスとして製造によって提供される。薬用モジュール（４）の無菌シールは、好ましくは薬用モジュール（４）が使用者によって薬物送達デバイス（７）に進められるか又は取り付けられたとき、例えば切断、引き裂き、剥離などによって自動的に開口されるように設計される。注射デバイス（７）の端部上の角度のある表面のような機能、又はモジュール（４）の内部の機能は、シールのこの開口を補助し得る。
【００６５】
薬用モジュールは、多数回使用の注射デバイス（７）、好ましくは図１に図示されているものと類似するペン型反復用量注射デバイスと連動して操作するように設計されるべきである。注射デバイス（７）は再使用可能な又は使い捨てのデバイスであってもよい。使い捨てデバイスによって、薬剤で予備装填した（preloaded）製造業者から入手され、初期の薬剤が使い尽くされた後新しい薬剤で再装填(reload)できない注射デバイスを意味するものとする。デバイス（７）は固定用量デバイス又は手設定可能用量デバイスであってもよい。それは、反復用量デバイス又は単回使用デバイスであってもよい。
【００６６】
典型的な注射デバイス（７）は、前述のカートリッジ（３４）又は他の投薬のリザーバを含む。このカートリッジ（３４）は、形状が典型的に円筒状であり、通例ガラスで製造される。カートリッジ（３４）は、一端はゴム栓で、他端はゴムセプタムによって密封される。注射ペン（７）は、多数回の注射液を送達するように設計される。送達機構は、典型的には、使用者の手動作用によって動く。しかし、注射機構は、また、例えばばね、圧縮ガス又は電気エネルギなどの他の手段で動いてもよい。
【００６７】
本発明の例証的な実施態様を説明してきたが、当業者であれば、特許請求の範囲によって画成される本発明の真の範囲及び趣旨から逸脱することなく、これらの実施態様に変更及び改造を行い得ることは理解されるであろう。
【符号の説明】
【００６８】
１    パッケージ
２    リザーバ
４    薬用モジュール
５    上部閉塞具
６    底部閉塞具
７    薬物送達デバイス
８    取り付け手段
９    ねじ山
１０    ハウジング
１１    コネクタ
１２    用量セッタ
１３    用量ボタン
１４    膜
１５    シーリングディスク
１６    シーリングディスク
２２    キャビティ壁
２３    フローディストリビュータ
２３ａ  フローディストリビュータ
２４    指示リブ
２５    羽根
２７    流動チャンネル
２８    流動チャンネル
２９    矢印
３０    矢印
３１    注射針
３２    デバイスの遠位端
３３    注射針
３５    チューブ
３６    ニードルキャビティ
３７    シーリングガスケット
５０    バイパスチャンネル
１００  外壁
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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