(57)【要約】  本発明は、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤、並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの組み合わせに依存する、HIV-1治療のための新規な併用療法を開示する。この組み合わせは、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用することを目的とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤、並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組み合わせであって、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための組み合わせ。
【請求項２】
治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含み、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項３】
HIV-1ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)を含まない、請求項1又は請求項2に記載の組み合わせ。
【請求項４】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤が、マラビロク、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、TAK-779、ZM-688523、4-クロロ-6-フルオロスルホンアミド、TAK-220、TAK-652、SC-351125、アンクリビロック、ビクリビロック、PRO-140、アプラビロック、AMD-887、INC-B9471、CMPD-167、メチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、メチル3-エンド-{8-[(3S)-3-(アセトアミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、エチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)並びに医薬として許容可能なその塩又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤がマラビロクを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤が、サクイナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル及びダルナビルからなる群から選択され、少なくとも一つの薬物動態エンハンサーがリトナビルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
マラビロクを約150から約300mgの量で、リトナビルを約100から約200mgの量で、アタザナビルを約300mgの量で含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
一日一回(QD)レジメンの経口治療に使用するためにマラビロク150mg、アタザナビル300mg及びリトナビル100mgを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療用の医薬製造のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
少なくともHIV-1 RNAコピー数及びCD4+細胞数が治療未経験患者において改善される、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する経口投与用の医薬組成物であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせ、並びに一つ又は複数の医薬として許容可能な添加剤、担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIV-1に遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせを含む単位剤形。
【請求項１３】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を物理的に分離した形で含む経口投与用の単一又は多回剤形としての、請求項12に記載の単位剤形。
【請求項１４】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する同時、個別又は逐次経口投与用の組み合わせ製剤として、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせを含むキット。
【請求項１５】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤を含む組成物、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含む組成物、及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組成物を含む少なくとも三つの物理的に異なった組成物を含む、請求項14に記載のキット。
【請求項１６】
HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患を治療する方法であって、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせの同時、個別又は逐次経口投与を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、CCR5指向性HIV-1に感染した治療未経験患者(treatment-naive patients)に対する新規な併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
HIV-1に感染した治療未経験患者に対する従来のレジメンは、一般に二種のNRTI及び典型的には非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI)又はプロテアーゼ阻害剤(PI)である第三の薬物を含む多剤カクテルを基本とする。そのようなレジメンの代表例は、NNRTIであるエファビレンツを600mg、NRTIであるエムトリシタビンを200mg及びヌクレオチド類似体HIV-1逆転写酵素阻害剤(nRTI)であるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を300mg含む、固定用量合剤のAtripla(登録商標)である。別の例は、国際、多施設、非盲検、非劣性、96週間のCASTLE試験で試験された組み合わせである。このCASTLE試験では、440人の治療未経験患者が無作為化され、HIV-1プロテアーゼ阻害剤(PI)であるReyataz(登録商標)(アタザナビル硫酸塩)300mgと別のHIV-1 PIであるリトナビル100mgとが一日一回投与され、443人の患者が無作為化され、共製剤化された別のHIV-1 PIであるロピナビル400mgとリトナビル100mgとが一日二回投与された。アタザナビル/rもロピナビル/rも両方とも、一日一回用量のTruvada(登録商標)、すなわちエムトリシタビン200mgとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mgの固定用量合剤と組み合わせた。アタザナビル群は、(HIV-1 RNAが50コピー/mL以下であると定義された)検出限界以下のウイルス負荷量を達成する非劣性の主要エンドポイントに48週目に達した。
【０００３】
この分野にはヌクレオシド類似体の毒性に関する懸念が存在するため、治療未経験患者にはHIV-1 NRTIスペアリングレジメン(NRTI-sparing regimen)が望ましいであろう。さらに、さらなる又は現在のレジメンと異なる治療クラスに属する薬物を含むレジメンを提供することにより治療未経験患者に対するオプションを広げることは、ウイルス抵抗性のリスクを低下させること及びヌクレオシド抵抗性ウイルスが広がる恐れのある患者を管理するためのオプションにおいて有益であろう。
しかし今日現在、既知のカクテルに含まれる各薬物の相対的寄与は不明なままであり、例えば、既存の組み合わせからNRTIを除くことによって相乗活性又は良好な相補的抵抗性プロファイルが乱されるかどうかを予測することは不可能である。こうした態様は、単に安全性の問題ではなく、治療に対するHIV-1ウイルスの反応に関する不確定要素も存在するので、健常人を対象とした試験では解明することはできない。
【０００４】
炎症性及び感染性疾患の病態生理に対するケモカイン受容体CCR5の中心的役割は既知である。CCR5補助受容体拮抗剤は宿主細胞におけるgp-120ウイルスの糖タンパク質とCCR5ケモカイン受容体間の相互作用を遮断することによりHIV-1と宿主細胞の融合を阻害することが判明した。このように、CCR5拮抗剤は細胞の感染を防ぐことができ、HIV治療に対する有効なメカニズムを示すことができる。当技術分野の多数の開示によって、異なる化学クラスのCCR5受容体修飾物質が提供されている。代表的な開示は、ケモカイン受容体活性の修飾物質としての置換型アリールピペラジンに関するMillsらのWO98/25617である。さらなる開示としては、WO98/025605、WO98/025604、WO98/002151、WO98/004554及びWO97/024325、WO00/38680及びWO01/90106がある。
【０００５】
マラビロクとしても知られるN-{(1S)-3-[3-(3-イソプロピル-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾル-4-イル)-エキソ-8アザビシクロ[3.2.1]オクト-8-イル]-1-フェニルプロピル}-4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミドがEP-A-1284974で開示されており、特定の実施例4、6及び7を参照されたい。マラビロクは、CCR5拮抗剤のクラスに属する最初の経口投与可能な承認された医薬品である。全てのCCR5拮抗剤と同様に、マラビロクはCCR5補助受容体を介したHIV-1ウイルスの侵入のみを阻止する。したがって、マラビロクは選択的CCR5拮抗剤と定義することができ、CCR5指向性型のHIV-1ウイルスに感染した患者の治療に有効である。
【０００６】
マラビロクのようなCCR5拮抗剤は、一般に、付随する副作用が少なく、CD4+細胞数の顕著な増加に関係し、炎症の軽減の役割の一因となると思われる。これらのことは、ウイルス負荷量の抑制以上に利益をもたらす可能性がある。さらに治療未経験患者は、CCR5拮抗剤に感受性のCCR5指向性ウイルスにより高頻度で感染する傾向があることが指摘されてきた。したがって、治療初期段階でMVCを使用することは、他のオプションが後期用に保たれると思われる点においても有益である可能性がある。最後に、CCR5拮抗剤は、HIVウイルスが薬物に暴露されたことがなくてもHIVウイルスが薬物に対して感受性を失う可能性のある、唯一の抗HIVクラスの薬物である。よって、最初に他の薬物を使用した場合、臨床医はCCR5拮抗剤の使用という治療オプションを失う可能性がある。これら及び他の理由により、治療未経験患者用のレジメンにCCR5拮抗剤を含めるのが望ましいであろう。
【０００７】
HIV-1治療未経験患者におけるマラビロクの有効性がMERIT試験において調べられた。この試験は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、両方ともジドブジン及びラミブジン(二種のNRTI)とともに経口投与された一日二回(BID)のマラビロク300mg対一日一回(QD)のエファビレンツ(非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(NNRTI))600mgの安全性及び有効性を比較するためにデザインされた、無作為化、二重盲検の臨床試験である。このMERIT試験では、他のカクテル及び特にNRTIスペアリングカクテル(NRTI-sparing cocktails)並びに関連した投与レジメンは調査しなかった。さらに予備的な結果によって、エファビレンツ群と対比してマラビロク300mgのQD群は、非劣性に関して事前に設定した規定の判断基準に達しなかったことが浮き彫りになった。結果として、MVCのQD群は打ち切られた。
【０００８】
マラビロクを含む他のレジメンは、健常者で行われた多数のDDI(薬物-薬物相互作用)試験でさらに調べられた。例えば、健常者で実施された非盲検、無作為化、プラセボ対照試験では、CYP3A4阻害剤(HIV-1プロテアーゼ阻害剤など)の別々の及び異なる組み合わせがマラビロクの定常状態の薬物動態へ与える影響が評価された(「Effects of CYP3A4 inhibitors on the pharmacokinetics of maraviroc in healthy volunteers」、S. Abelら、Br J Clin Pharmacol.2008 Apr、65付録1:27〜37)。上記で強調したように、健常者における安全性の検証に限定される。その為、DDI試験は、試験したカクテルがHIV-1に感染した治療未経験患者の治療に有効であるかどうかを解明すること及び相応する治療上有効な投与レジメンを決定することに対する適切な基準とならない。
【０００９】
最後に、治療未経験患者における新規な一日一回投与のCCR5含有レジメンの有効性試験が望まれていることが、HIV治療の分野で知られている。しかし今日現在、HIV-1感染症患者におけるそのような新規な療法の有効性、忍容性、耐久性、利便性、所要の投薬、薬物動態プロファイル、服薬アドヒアランス、抵抗性及び一般的安全性に関するデータはない。その為、MERIT試験で試験した多剤カクテルは別として、治療未経験HIV-1感染症患者に対する安全で有効な手頃な価格の抗レトロウイルス薬によるCCR5含有代替レジメンを提供することは、現在単なる願望のままである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO98/25617
【特許文献２】WO98/025605
【特許文献３】WO98/025604
【特許文献４】WO98/002151
【特許文献５】WO98/004554
【特許文献６】WO97/024325
【特許文献７】WO00/38680
【特許文献８】WO01/90106
【特許文献９】EP-A-1284974
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】S. Abelら、Br J Clin Pharmacol.2008 Apr、65付録1:27〜37
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
よって、本発明の一目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者のための、特に安全性、有効性及び最小限の副作用並びに投与レジメンの簡易化及びアドヒアランスの強化を確実にする、CCR5を含む新規なレジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記及び他の目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組み合わせによって達成される。
【００１４】
上記及び他の目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療用医薬製造のための治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組み合わせの使用によっても達成される。
【００１５】
上記及び他の目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する経口投与用の医薬組成物によっても達成され、前記組成物は、治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤、前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサー並びに一つ又は複数の医薬として許容可能な添加剤、担体及び/又は賦形剤を含む。
【００１６】
上記及び他の目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIV-1に遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む、単位剤形によって達成される。
【００１７】
上記及び他の目的は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者への同時、個別又は逐次経口投与のための治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む、組み合わせ製剤としてのキットによっても達成される。
【００１８】
上記及び他の目的は、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の治療方法によって達成され、前記方法は、治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者への同時、個別又は逐次経口投与を含む。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】来院ごとのHIV-1 RNAの中央値(log10コピー数/mL)のラインプロットを示すグラフである。本発明の組み合わせ(マラビロク150mg QD及びアタザナビル300mg/リトナビル100mg QD)及び基準の組み合わせ(アタザナビル硫酸塩300mg及びリトナビル100mg両方ともQD+エムトリシタビン200mg及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg、両方ともQD)のパラメータを報告する。N1及びN2はそれぞれ、各時点のマラビロク+アタザナビル/リトナビル及びアタザナビル/リトナビル+エムトリシタビン/テノホビルに対する被験者の数である。ベースラインは、治療開始前の選別、無作為化に向けた一日目測定値の平均として算出する。サブ解析の一人の被験者を七日目及び十四日目に一日外し、この被験者を七日目及び十四日目の本解析に加えた。
【図２】来院ごとのベースラインからのHIV-1 RNAの変動の中央値(log10コピー数/mL)のラインプロットを示すグラフである。上記の図1と同じコメントを適用する。
【図３】来院ごとのCD4細胞数の中央値のラインプロットを示すグラフである。図1と同様に、二つの曲線を報告する。一方は本発明の組み合わせ(マラビロク150mg QD及びアタザナビル300mg/リトナビル100mg QD)に関してであり、もう一方は基準の組み合わせ(アタザナビル硫酸塩300mg及びリトナビル100mg両方ともQD+エムトリシタビン200mg及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg、両方ともQD)に関してである。N1及びN2はそれぞれ、各時点のマラビロク+アタザナビル/リトナビル及びアタザナビル/リトナビル+エムトリシタビン/テノホビルに対する被験者の数である。ベースライン値は、治療開始前の選別、無作為化に向けた一日目測定値の平均として算出する
【図４】来院ごとのベースラインからのCD4細胞数の中央値の変動のラインプロットを示すグラフである。上記の図3と同じコメントを適用する。
【図５】来院ごとのCD8細胞数の中央値のラインプロットを示すグラフである。図1と同様に、二つの曲線を報告する。一方は本発明の組み合わせ(マラビロク150mg QD及びアタザナビル300mg/リトナビル100mg QD)であり、もう一方は基準の組み合わせ(アタザナビル硫酸塩300mg及びリトナビル100mg両方ともQD+エムトリシタビン200mg及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg、両方ともQD)。N1及びN2はそれぞれ、各時点のマラビロク+アタザナビル/リトナビル及びアタザナビル/リトナビル+エムトリシタビン/テノホビルの被験者の数である。ベースライン値は、治療開始前の選別、無作為化に向けた一日目測定値の平均として算出する。
【図６】来院ごとのベースラインからのCD8細胞数の変動の中央値のラインプロットを示すグラフである。上記の図5と同じコメントを適用する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下に本発明の特徴及び実施形態を論じる。本発明の一態様について言及されている場合、組み合わせを単なる例として挙げると、特に指示がない限り同様の特徴及び実施形態は、技術的に可能な限り、本発明の全ての他の態様、すなわち、そのような組み合わせの使用、そのような組み合わせを含む医薬組成物、そのような組み合わせを含むキット、そのような組み合わせを含む単位剤形及びそのような組み合わせを投与することによる治療方法にも適用可能であることを理解しなければならない。
【００２１】
一実施形態では、「前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の薬物動態エンハンサー」(以下「薬物動態エンハンサー」も同様)は、前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は前記の少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の代謝経路、好ましくは両方の代謝経路を阻害することによって、それらの代謝クリアランスを低下させる薬物を好ましくは意味する(本出願では、これは「ブースト」又は「ブースティング活性」としても言及される)。
【００２２】
一実施形態では、少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、少なくとも一つのCYP3A4阻害剤である。指定された薬物のインビボにおけるCYP3A4阻害の予測される様式を評価するためのインビトロ解析法は、医薬分野で既知である。例えば、「Guidance for Industry-Drug interaction Studies-Study Design, Data Analysis, and Implications for Dosing and labelling-Draft Guidance- September 2006」で論じられているコメント及び解析法、特に付属資料C1、C2及びC3を参照することができる。この文書の電子コピーは、米国FDAのウェブサイトから入手可能である。一実施形態では、CYP3A4阻害活性は、前記の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの薬理学的な効果のみの可能性もあるし、複数の薬理学的に異なる効果の一つである可能性もある。一実施形態では、前記の少なくとも一つのCYP3A4阻害剤は、血漿AUC値を≧5倍増加させるか又はCYP3A基質のクリアランスを80%より多く減少させる薬物である。典型的なCYP3A基質は、ミダゾラム、ブスピロン、フェロジピン、ロバスタチン、エレトリプタン、シルデナフィル、シンバスタチン及びトリアゾラムからなる群から選択することができる。CYP3A4阻害剤及びCYP3A基質の定義は、それぞれ、米国FDA「薬物開発及び薬物相互作用:基質、阻害剤及び誘導剤の表」(i)表5-CYP3A阻害剤の分類-強力なCYP3A阻害剤及び(ii)表4-試験(経口投与)のための、特定のCYP酵素に対するインビボでの基質、阻害剤及び誘導剤の例の通りである。
【００２３】
一実施形態では、前記の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、コビシスタット又は医薬として許容可能なその塩若しくは溶媒和物を含み、好ましくは、それからなる。
【００２４】
一実施形態では、前記の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤と異なる第二のHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含み、好ましくはそれからなる。したがって本実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含む。特に指示がない限り、以下の「少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤」に対する言及は、本実施形態を指す。
【００２５】
一実施形態では、「治療未経験患者」は、いずれのHIV薬物療法も以前に受けていないCCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した患者を意味する。本実施形態では、治療未経験患者という用語は、HIV薬物療法をいくつか受けたことがあり、その結果として治療経験患者と見なされるであろう患者と並列に使用される。
【００２６】
一実施形態では、「治療未経験患者」は、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び/又はCCR5拮抗薬物を含むいずれの療法も以前に受けていないCCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した患者を意味する。そして、本実施形態では、CCR5指向性HIV-1感染症患者は、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び/又はCCR5拮抗剤は未経験であるが、一つ又は複数の他のHIV-1治療薬を既に投与されていてもよい。
【００２７】
一実施形態では、治療未経験患者は好ましくは成人の治療未経験患者である。
【００２８】
CD4+及びウイルスが宿主細胞に侵入するために使用するT細胞補助受容体によって(主に)区別される、系統の異なるHIV-1ウイルスが存在する。HIV-1のマクロファージ(M指向性)系統又は非合胞体誘導系統(NSI)は、βケモカイン受容体であるCCR5を使用する。HIV-1のT指向性系統又は合胞体誘導(SI)系統は、αケモカイン受容体であるCXCR4を侵入のために使用する。CCR5及びCXCR4の補助受容体を区別なく使用することのができるHIV-1系統(二重指向性系統)も存在する。実質上CCR5を使用するウイルスを含むHIV-1ウイルスの集団は、一般にCCR5指向性HIV-1ウイルスとして分類される。実質上CXCR4を使用するウイルスを含むHIV-1ウイルス集団は、一般にCXCR4指向性HIV-1ウイルスとして分類される。CCR5使用及びCXCR4使用の両ウイルスを含むHIV-1ウイルスの集団は、一般に混合指向性HIV-1ウイルスとして分類される。CCR5又はCXCR4の補助受容体どちらかを介して宿主CD4+細胞へ侵入することができるHIV-1ウイルスの集団は、一般に二重指向性ウイルスHIV-1ウイルスとして分類される。
【００２９】
本発明に関しては、「CCR5指向性HIV-1ウイルス」は、好ましくは検出可能量のCCR5指向性HIV-1ウイルスを含むウイルスの集団を指し、存在するHIV-1ウイルスの総量と比較して好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも95%のCCR5指向性HIV-1ウイルスを含むウイルスの集団を指す。
【００３０】
患者におけるHIV-1ウイルスの集団(つまりHIV-1の指向性を)特定する方法は、当技術分野で既知である。市販の方法としては、HIV治療で使用するためにMonogram Biosciencesによって開発された、Trofile(登録商標)分子解析法がある。この解析結果によって、CCR5補助受容体、CXCR4補助受容体又は両方(二重/混合)を使用して細胞に侵入するウイルスに感染した患者であるかどうかが示される。
【００３１】
特に指示がない限り、「治療」とは、好ましくは治療未経験患者における以下のパラメータ、すなわち(i)HIV-1 RNAコピー数及び(ii)CD4+細胞数の一つ又は複数の改善を包含する。好ましくは、(i)及び(ii)の両方のパラメータが改善することである。特に指示がない限り、一つ又は複数の上記のパラメータの改善は、同一患者で算出された同一パラメータのベースライン値に対して、指定パラメータが改善することを意味する。このベースライン値は、治療開始前の患者の選別来院時、無作為化のための一日目における、患者の指定パラメータ値の平均として算出される。
【００３２】
一実施形態では、治療の少なくとも二(2)週間後、より好ましくは少なくとも七(8)週間後、さらにより好ましくは少なくとも二十四(24)週間後に、一つ又は複数の上記のパラメータが改善される。
【００３３】
一実施形態では、患者におけるHIV-1 RNAコピー数の改善は、ベースラインに対してHIV-1 RNAコピー数が減少することを意味する。一実施形態では、この改善は、ウイルス負荷量、すなわち患者血漿のHIV-1 RNA絶対コピー数/mLとして算出することができる。本実施形態では、HIV-1 RNAコピー数の改善は、得られるウイルス負荷量が400コピー/mL未満、好ましくは50コピー/mL未満であることを好ましくは意味する。別の実施形態では、この改善は、ベースラインに対する、患者血漿のlog10HIV-1 RNAコピー数/mLとして算出することができる。本実施形態では、この減少は、好ましくは少なくとも1.5log10コピー数であり、より好ましくは少なくとも2.0log10コピー数、さらにより好ましくは少なくとも2.0から3.0log10コピー数の間である。
【００３４】
一実施形態では、患者におけるCD4+細胞数の改善は、ベースラインに対してCD4+細胞数の中央値が増加することを意味する。この改善は、ベースラインに対する、患者血漿のCD4+細胞/μLの中央値として算出することができる。好ましくは、この増加は少なくとも50CD4+細胞/μLであり、より好ましくは少なくとも100CD4+細胞/μL、さらにより好ましくは少なくとも150CD4+細胞/μL、さらにより好ましくは少なくとも200CD4+細胞/μLである。
【００３５】
本発明による治療の結果として、HIV-1に関係する日和見性症状になっている治療未経験患者のリスクが減少し、及び/又は既にあるHIVに関係する日和見性症状と戦うための患者の能力が改善される。HIV-1に関係する日和見性症状には、日和見性感染症及び悪性腫瘍が含まれる。HIV-1関連の日和見性症状例としては、ニューモシスティスカリニ、トキソプラズマ症、イソスポラ症、クリプトスポリジウム症、カンジダ症、クリプトコッカス症、ヒストプラスマ症、コクシジオイデス症、結核菌感染、非結核性マイコバクテリウム感染、サルモネラ菌感染、サイトメガロウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染、再発性又は持続性上気道感染、副鼻腔炎、中耳炎、細菌性髄膜炎、肺炎、敗血症、口腔咽頭カンジダ症、下痢、肝炎、帯状疱疹、平滑筋肉腫、リンパ性間質性肺炎、ノカルジア症、播種性水痘、及び脳のトキソプラズマ症、進行性多巣性白質脳症、カポジ肉腫、リンパ腫、子宮頸癌、HIV認知症及びHIV消耗症候群が挙げられる。
【００３６】
特に指示がない限り、HIV-1に遺伝的に関連するレトロウイルス感染症は、HIVに関連するウイルス及びHIVが生活環を完了するために使用するのと同一又は類似の酵素を使用するウイルスによって引き起こされる感染を意味する。好ましくは、HIV-1に遺伝的に関連するレトロウイルス感染症は、HIV-1、HIV-2及び他の関連するレトロウイルスの全てのサブクラスからなる群から選択される。
【００３７】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、HIV-1ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(NRTI)を含まない。一実施形態では、本発明の組み合わせは、HIV-1ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(nRTI)を含まない。一実施形態では、本発明の組み合わせは、HIV-1インテグラーゼ阻害剤(例えばラルテグラビル)を含まない。一実施形態では、本発明の組み合わせは、HIV-1 NRTI、nRTI及びインテグラーゼ阻害剤を含まない。
【００３８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサー以外のHIV-1療法薬を含まない。一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤以外のHIV-1療法薬を含まない。特に指示がない限り、HIV-1療法薬は、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSに対して少なくともインビボで活性を示す薬物を意味する。HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSに対する活性(以下「抗HIV-1活性」も同様)は、好ましくは、直接的な活性(すなわち、薬物はそれ自体で抗HIV-1活性を発揮する)及び間接的な活性(すなわち、薬物はそれ自体では抗HIV-1活性を発揮しないが、組み合わせに含まれる一つ又は複数の他の薬物の直接的な抗HIV-1活性をブーストする)を含む。一実施形態では、抗HIV-1活性は直接的な活性である。異なる実施形態では、抗HIV-1活性は間接的な活性である。一実施形態では、抗HIV-1活性は、HIV-1療法薬の薬理学的な効果のみでよく、又はHIV-1療法薬の複数の薬理学的に異なる効果の一つでよい。直接的な抗HIV-1活性を発揮するHIV-1治療薬物は、その構造又はHIVウイルスに対する作用機序によって、治療クラスに分類されることが多い。例えば、直接的な抗HIV-1活性を発揮するHIV-1療法薬には、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤、HIV-1 NNRTI、HIV-1 NRTI、HIV-1インテグラーゼ阻害剤、HIV-1融合阻害剤、HIV-1成熟阻害剤及びウイルス抑制剤(virostatics)が含まれる。
【００３９】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサー以外の医薬として活性な物質(添加剤に対立するものとして)を含まない。
【００４０】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤、並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤のうちの少なくとも一つの薬物動態エンハンサー、場合によっては医薬として活性な添加剤、担体及び/又は賦形剤からなる。
【００４１】
特に指示がない限り、本明細書で定義するように、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーという表現は、任意のCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの任意の遊離酸若しくは塩基、又は医薬として許容可能な塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを含む。
【００４２】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの医薬として許容可能な塩には、それらの酸付加塩及び塩基塩が含まれる。
【００４３】
適当な酸付加塩は、非毒性塩を生成する酸から形成される。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、ローテート(rotate)、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/二水素リン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。CCR5拮抗剤塩の一例は、PCT/IB2004/003153で開示されているN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ-[3.2.1]オクト-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミドフマル酸塩である。
【００４４】
適当な塩基塩は、非毒性の塩を生成する塩基から形成される。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛の塩が挙げられる。
【００４５】
適当な塩の総説については、Stahl及びWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」(Wiley-VCH、Weinheim、Germany、2002)を参照されたい。
【００４６】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの医薬として許容可能な塩は、指定されたCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの溶液並びに必要に応じて所望の酸又は塩基を一緒に混合することによって、容易に調製することができる。この塩は、溶液から沈殿させ濾過によって回収することができ、又は溶媒を蒸発させることによっても回収することができる。この塩の電離度は、完全なイオン化からほとんど非イオン化まで様々である可能性がある。
【００４７】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーは、溶媒和していない形状及び溶媒和の形状の両方で存在し得る。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサー並びに一つ又は複数の医薬として許容可能な溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水の場合に用いる。
【００４８】
特に指示がない限り、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーという表現は、それらの任意の多形体及びプロドラッグを含む。結晶性又は非結晶性の生成物も含まれる。そのような生成物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固形プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。このためには、マイクロ波乾燥又は高周波乾燥を使用することができる。
【００４９】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーのいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。それ自体殆ど又は全く薬理学的な活性を有さない可能性のある、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの特定の誘導体は、体内又は体表に投与された時、例えば加水分解的開裂によって所望の活性を有する化合物に変換され得る。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、'Pro-drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T Higuchi及びW Stella)及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００５０】
例えば、本発明に従ったプロドラッグは、例えば、H Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているように、CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーに存在する適切な官能基を「前駆構成部(pro-moieties)」として当業者に知られている特定の構成部(moieties)と置換することによって生成することができる。
【００５１】
例えば、指定されたCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーがアルコール官能基(-OH)を含有する場合、本発明に従ったプロドラッグのいくつかの例は、例えばリン酸化反応による水素の置換によって、それらのエステル又はエーテルを含めることができる。
【００５２】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーは、一つ又は複数の不斉炭素原子を含んでよく、そのため二種以上の立体異性体として存在する可能性がある。例えば、指定されたCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーがアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合は、幾何的なシス/トランス(又はZ/E)異性体があり得る。例えば、これら化合物がケト基若しくはオキシム基又は芳香族部分を含む場合は、互変異性の異性(「互変異性」)が生じ得る。したがって、単一の化合物が複数種の異性を示し得ることになる。
【００５３】
CCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーの全ての立体異性体、幾何異性体及び互変異性型も本発明の範囲内に含まれ、それらには、複数種の異性を示す化合物及び一つ又は複数のそれらの混合物が含まれる。また、指定のCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーが塩基性及び酸性部分を含む場合、対イオンが光学的に活性である酸付加塩又は塩基塩、例えばD-乳酸塩又はL-リジンが、又はラセミ、例えばDL-酒石酸塩又はDL-アルギニンが含まれる。
【００５４】
シス/トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離することができる。
【００５５】
個々の鏡像異性体の調製/単離についての従来の技術には、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用した、適当な光学的に純粋な前駆物質又はラセミ体(又は塩若しくは誘導体のラセミ体)の分割による、キラル合成が含まれる。
【００５６】
或いは、ラセミ体(又はラセミの前駆物質)を適当な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと反応させることもでき、又は指定されたCCR5拮抗剤、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーが酸性又は塩基性部分を含む場合は、酒石酸又は1-フェニルエチルアミンなどの酸又は塩基と反応させることもできる。生成したジアステレオ異性混合物は、クロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によって分離することができ、当業者に周知の方法によって、一方又は両方のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体(複数可)に変換することができる。
【００５７】
立体異性集合体は、当業者に既知の従来技術によって分離することができる。例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)を参照されたい。
【００５８】
特に指示がない限り、本発明の少なくとも一つのCCR5拮抗剤は、それがケモカイン補助受容体のみに作用して、CD4+細胞、T細胞又はマクロファージのような宿主細胞にHIV-1ウイルスが侵入するのを阻止することができるという意味で、選択的CCR5拮抗剤(又は阻害剤)である。宿主細胞に侵入するためにCXCR4補助受容体だけを使用するHIV-1集団に関しては、CCR5拮抗剤によるウイルスの侵入阻止効果は発揮されない。
【００５９】
一実施形態では、本発明の一つ又は複数のCCR5拮抗剤は、CCR5補助受容体について1μM未満のIC50を有する(Combadiereら、J. Leukoc. Biol.、60、147〜152(1996)のMIP-1β解析によって決定された)。一実施形態では、本発明の一つ又は複数のCCR5拮抗剤は、CXCR4補助受容体について10μMより大きいIC50を有する(Dorr P.らによる「Maraviroc (UK-427,857), a Potent, Orally Bioavailable, and Selective Small-Molecule Inhibitor of Chemokine Receptor CCR5 with Broad-Spectrum Anti-Human Immunodeficiency Virus Type 1 Activity」;Antimicrob Agents Chemother. 2005 November; 49(11):4721〜4732)。こうした解析は、結合解析及び機能解析の両方である。すなわち、CCR5の拮抗作用の確認及びそれらの結合効率に基づくCCR5拮抗剤の判別に使用することができる。
【００６０】
さらなる実施形態では、本発明の少なくとも一つのCCR5拮抗剤は、マラビロク、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、TAK-779(WO99/32468に開示されている)、ZM-688523、4-クロロ-6-フルオロスルホンアミド、TAK-220(WO01/25200に開示されている)、TAK-652(WO03014105に開示されており、化学名8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-[4-[[(1-プロピル-1H-イミダゾール(imadazol)-5-イル)メチル]スルフィニル]フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンザコシン-5-カルボキサミドを有する)、SC-351125、アンクリビロック(以前はSCH-Cとして知られていた)、ビクリビロック(化学名(4,6-ジメチルピリミジン-5-イル){4-[(3S)-4-{(1R)-2-メトキシ-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-3-メチルピペラジン-1-イル]-4-メチルピペリジン-1-イル}メタノンを有する)、PRO-140、アプラビロック(以前はGW-873140、Ono-4128、AK-602として知られていた)、AMD-887、INC-B9471、CMPD-167(化学名N-メチル-N-((1R,3S,4S)-3-[4-(3-ベンジル-1-エチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イルメチル]-4-[3-フルオロフェニル]シクロペンタ-1-イル]-D-バリン)を有する)、メチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、メチル3-エンド-{8-[(3S)-3-(アセトアミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、エチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)並びに医薬として許容可能な上記の塩、溶媒和物又は誘導体からなる群から選択される。最後の四つの化合物は、WO03/084954及びWO05/033107に開示されている。
【００６１】
さらにさらなる実施形態では、一つ又は複数のCCR5拮抗剤は、マラビロク、ビクリビロック、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、8-[4-(2-ブトキシエトキシ)フェニル]-1-イソブチル-N-[4-[[(1-プロピル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]スルフィニル]フェニル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-1-ベンザコシン-5-カルボキサミド、メチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、メチル3-エンド-{8-[(3S)-3-(アセトアミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、エチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、及びN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)並びに医薬として許容可能な上記の塩、溶媒和物又は誘導体からなる群から選択される。
【００６２】
さらにさらなる実施形態では、本発明の組み合わせは、CCR5拮抗剤として少なくともマラビロクを含む。
【００６３】
さらなる実施形態では、本発明の一つ又は複数のCCR5拮抗剤は、CCR5拮抗剤一つだけである。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明の一つ又は複数のCCR5拮抗剤は、CCR5拮抗剤であるマラビロク一つだけである。
【００６５】
プロテアーゼ阻害剤(PI)は、例えば、HIV及びヘパタイティスC(Hepatitis C)による感染の治療及び防止に使用される、既知の治療クラスの薬物である。HIV-1 PIは、新しいウイルス粒子の最終構築のために新生タンパク質を切断するのにウイルスが使用する酵素であるHIV-1プロテアーゼの活性を阻害することによって、ウイルスの複製を妨害する。プロテアーゼ阻害剤のスクリーニングは、「J Rose及びC Craik、Structure-assisted design of nonpeptide human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors、Am J Respir Crit Care Med (1994)、S176〜S182ページ」で論じられている方法及び解析に従って行うことができる。
【００６６】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含む。ここでは、一つはリトナビルであり、もう一つはロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ダルナビル及びそれらの混合物からなる群から、より好ましくはロピナビル、アタザナビル、ダルナビル及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００６７】
一実施形態では、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤は、HIV-1プロテアーゼ阻害剤一つだけである。
【００６８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含む。ここでは、一つはアタザナビルであり、もう一つはリトナビルである(この組み合わせは、以下「アタザナビル/r」又は「リトナビルでブーストされたアタザナビル」とも呼ばれる)。
【００６９】
一実施形態では、この組み合わせは、治療有効量のマラビロク、アタザナビル及びリトナビルを含む。
【００７０】
一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤は、一日一回(QD)又は一日二回(BID)のレジメン、好ましくは一日一回(QD)のレジメンに従って投与される。
【００７１】
一実施形態では、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、一日一回(QD)又は一日二回(BID)のレジメン、好ましくは一日一回(QD)のレジメンに従って、好ましくは同時に投与される。
【００７２】
一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーはともに、一日一回(QD)のレジメンに従って、好ましくは同時に投与される。
【００７３】
代替的な一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤は、一日一回(QD)のレジメンに従って投与され、一方、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、一日二回(BID)のレジメンに従って投与される。
【００７４】
一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤は、一日約150から約300mg(一日当たり)の量、より好ましくは一日約150mgの量で投与される。
【００７５】
一実施形態では、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、一日約400から約1600mgの量、好ましくは一日約400から約1000mgの量、より好ましくは一日約400mgの量で投与される。
【００７６】
一実施形態では、少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの一つはリトナビルであり、一日約100から約200mgの量、好ましくは一日100mgの量で投与される。
【００７７】
一実施形態では、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の一つはアタザナビルであり、一日約300mgの量で投与される。
【００７８】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤を約150から約300mgの量で、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを約400から約1600mgの量で含む。
【００７９】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、マラビロクを約150から約300mgの量で、リトナビルを約100から約200mgの量で、少なくとも別のHIV-1プロテアーゼ阻害剤を約300mgから800mgの量で含む。
【００８０】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、マラビロクを約150から約300mgの量で、リトナビルを約100から約200mgの量で、アタザナビルを300mgの量で含む。
【００８１】
一実施形態では、本発明の組み合わせは、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療で使用するために、マラビロクを150mg、アタザナビルを300mg及びリトナビルを100mg含む。一実施形態では、この組み合わせは、一日一回(QD)レジメンの経口治療で使用される。
【００８２】
本発明の組み合わせでは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、個別又は互いに一体化したいずれかの剤形単位及びそれらの同時、個別又は逐次のいずれかの投与時期の観点から投与されてよい。例えば、少なくとも一つのCCR5拮抗剤の投与は、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの一つ又は両方のいずれかの投与の前、投与と同時又は投与に続いてでよい。一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、同時に又は逐次的に投与され、好ましくは同時に投与される。一実施形態では、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーは、個別に投与される。好ましくは、少なくとも一つのCCR5拮抗剤の投与から少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの最後の投与までの時間は、3時間の投薬間隔内で変化してよい。
【００８３】
一実施形態では、本発明の単位剤形は、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーのすべてを含む、経口投与用の単一剤形である。
【００８４】
一実施形態では、本発明の単位剤形は、物理的に分離した形で、少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む、経口投与用の単一又は多回剤形である。例えば、これは、一番目が少なくとも一つのCCR5拮抗剤を含み、二番目が少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤と少なくとも一つの薬物動態エンハンサーのいずれか一方を含み、三番目が少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤と少なくとも一つの薬物動態エンハンサーのうちの少なくとも残りの一つを含む、三つの異なる剤形を有することで実現することができる。
【００８５】
一実施形態では、本発明の剤形は、錠剤、粒子、液体又は粉末を含むカプセル剤、(液体封入物を含めた)トローチ剤、咀嚼剤、多粒子剤及びナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体剤、リポソーム剤、(粘膜粘着剤を含めた)フィルム剤、腔坐剤、スプレー剤などの固形の経口製剤及び液状製剤である。好ましくは、本発明の単位剤形は錠剤又はカプセル剤である。
【００８６】
一実施形態では、本発明の剤形は、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの液体の経口製剤である。そのような製剤は、軟カプセル剤又は硬カプセル剤中の注入剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は適当なオイル並びに一つ又は複数の乳化剤及び/又は懸濁化剤を含む。液剤は、固形物の再調製によって、例えば、サッシェから調製することもできる。
【００８７】
別の態様では、本発明は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する経口投与用の医薬組成物を包含する。そのような組成物は、治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサー並びに一つ又は複数の医薬として許容可能な添加剤、担体及び/又は賦形剤を含む。好ましくは、本明細書において「添加剤」という用語は、本発明の活性化合物以外の任意の成分を説明するのに使用される。添加剤の選択は、特定の投与方法、溶解性及び安定性に対する添加剤の効果及び剤形の性質などの要因に大きく依存するはずである。
【００８８】
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences'、第19版(Mack Publishing Company、1995)に見出すことができる。
【００８９】
本発明の化合物は、一般に経口的に投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入る嚥下を含んでよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔内投与又は舌下投与を用いてよい。
【００９０】
本発明の化合物は、Liang及びChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載されているものなど、速溶性、速崩性剤形で使用することもできる。
【００９１】
錠剤又カプセル剤の剤形に関しては、投与量に応じて、薬物は剤形の1重量%から80重量%、より典型的には、剤形の5重量%から60重量%を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は一般に錠剤分解剤を含む。錠剤分解剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、錠剤分解剤は、剤形の1重量%から25重量%、好ましくは5重量%から20重量%を占めることになる。
【００９２】
結合剤は一般に、錠剤調合物に粘着特性を付与するために使用される。適当な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然ゴム及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物などの)ラクトース、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプン及びリン酸水素カルシウム二水和物などの賦形剤を含んでよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート80などの界面活性剤並びに二酸化ケイ素及び滑石などの滑剤を場合によっては含んでよい。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2重量%から5重量%を占めてよく、滑剤は錠剤の0.2重量%から1重量%を占めてよい。錠剤は一般にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含む。滑沢剤は一般に、錠剤の0.25重量%から10重量%、好ましくは0.5重量%から3重量%を占める。他のあり得る成分としては、抗酸化剤、着色剤、着香剤、保存剤及び味覚マスキング剤が挙げられる。
【００９３】
例示的な錠剤は、約80%までの薬物、約10重量%から約90重量%の結合剤、約0重量%から約85重量%の賦形剤、約2重量%から約10重量%の錠剤分解剤及び約0.25重量%から約10重量%の滑沢剤を含む。
【００９４】
錠剤ブレンドを直接又はローラーで圧縮すると、錠剤を形成することができる。錠剤ブレンド又はブレンドの一部は、錠剤化の前に湿式、乾式若しくは溶融造粒、溶融凝固又は押出し成形することもできる。最終製剤は、一つ又は複数の層を含んでよく、被覆されていてもいなくてもよく、カプセル化されていてもよい。錠剤の製剤は、H. Lieberman and L. Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻」、Marcel Dekker、N.Y.、N.Y.、1980(ISBN 0-8247-6918-X)で論じられている。
【００９５】
経口投与用の固形製剤は、典型的には、即時放出用に製剤化されている。放出調整型も可能である。高エネルギー分散並びに浸透及び被覆粒子などの他の適切な放出技術は、Vermaら、Pharmaceutical Technology On-line、25(2)、1〜14(2001)に見出すことができる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用が、WO00/35298に記載されている。
【００９６】
別の態様では、本発明は、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する同時、個別又は逐次経口投与用の組み合わせ製剤として、治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含むキットに関する。このキットでは、様々な成分を含む組成物(複数可)を、同時投与のために都合良く組み合わせることができる。
【００９７】
一実施形態では、本発明のキットは、
一つ又は複数の別々の医薬組成物であって、
医薬組成物の少なくとも一つが、少なくとも一つのCCR5拮抗剤を含み、
医薬組成物の少なくとも別の一つが、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含み、好ましくはその二つそれぞれに対して一つの別々の組成物である、医薬組成物を
それぞれ混合又は物理的に分離した形で含み、
容器、分割されたボトル又は分割された箔パケットのような前記組成物を別々に保持するための手段を含む。
【００９８】
本発明の一実施形態では、キットは、少なくとも三つの物理的に異なった組成物、つまり少なくとも一つのCCR5拮抗剤を含む組成物、第一の少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組成物並びに第二以上の少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組成物を含む。好ましくは、HIV-1プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーは、物理的に異なった組成物に含まれる。
【００９９】
上で論じたキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用する、よく知られたブリスターパックである。
【０１００】
本発明のキットは、異なる投与間隔で個々の組成物を投与するのに特に適している。服薬遵守を助勢するために、キットは、典型的には投与ための説明書を含み、いわゆる記憶補助を備えてもよい。
【０１０１】
別の態様では、本発明は、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の治療方法に関し、前記方法は、治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーの、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する同時、個別又は逐次経口投与を含む。
【０１０２】
上で開示した実施形態及び特徴の全て、特に投与レジメン、一日に投与される成分量、並びに単一成分投与の順序及びタイミングに関しては、方法の態様に適用されるものと理解されよう。
【０１０３】
本発明の治療方法は、上で開示したキット及び/又は投与単位形態に依拠して実施することができる。
【０１０４】
ここに開示された本発明の方法によって、従来の二重NRTIのHIV療法と類似しているが、副作用がより少なく、ウイルスの抵抗性発現の可能性がより低く、逆転写酵素阻害剤(非ヌクレオシド阻害剤を含む)に対するウイルスの抵抗性を有する患者に使用する可能性を有するウイルス阻害が、今や達成可能である。さらに、本発明の特定の実施形態では、一日一回(QD)のHIV-1に有効なレジメンが実施され、投与レジメンの簡易化及びアドヒアランスの強化に関してさらなる利点がもたらされる。
【０１０５】
本発明のさらなる実施形態及び利点は、以下に設ける実施例を踏まえれば、当業者には明らかとなるであろう。
【実施例１】
【０１０６】
治療未経験HIV感染患者におけるアタザナビル/リトナビルと一日一回同時投与されたマラビロクの薬物動態
マラビロク(MVC)は、CYP3A4を介した代謝によって主に除去される。(内部で実施され、公開されていない)PKモデリング試験によって、強力なCYP3A4阻害剤であるATV/rがMVCの一日一回投与を可能にすることが示唆された。最適化された基礎レジメンとともにマラビロクを一日一回又は二回治療経験患者に与えたMOTIVATE第3相ピボタル試験において、MVC平均濃度(Cavg)の患者間の変動は、基礎療法に大きく影響されていたと考えられた。
【０１０７】
このPKサブ試験は、他の基礎療法の交絡作用なしで、ATV/rとの組み合わせにおける一日一回のMVC150mgのPKを検討するために計画された。ジドブジン/ラミブジンとともに一日二回マラビロクを投与した治療未経験のMERIT試験の暴露応答解析に基づくと、MVCのほぼ最大の有効性は、約75ng/mLを超えるCavgで達成された。
【０１０８】
治療未経験患者(N=121)を1:1に無作為化して、MVCが150mgでQD又はテノホビル/エムトリシタビンが300/200mg(Truvada(登録商標))でQDを、両方ともATV/rが300/100mgでQDと組み合わせて48週間投与した。米国の施設で参加したMVC治療群の15名の患者からなるサブセットをこのPKサブ試験に含めた。2週目の投与前及び投与後0.5、1、2、3、4、6、8、10及び24時間目に血漿サンプルを回収した。個々の血漿濃度時間データに基づいて、実際のサンプリング時間を用いて、非コンパートメント解析により2週目のAUC24h、Cavg(AUC/τ)、Cmax及びCminを決定し、要約統計量を求めた。すべて男性の15名の被験者をPKサブ試験に登録した。11名が白人、3名が黒人、1名の被験者が混血であった。2週目のATV/rと組み合わせて一日一回投与した時のMVCのPKデータ[中央値(範囲)]は以下の通りである。AUC24=4330ng・h/mL(1920〜7310)、Cavg=180ng/mL(80〜305)、Cmax=650ng/mL(178〜1490)、Cmin=37.0ng/mL(8.4〜92.7)。15名の被験者全てが、MERIT試験の暴露応答解析に基づいたほぼ最大のウイルス学的有効性である、目標とするMVC Cavg(≧75ng/mL)を達成した。
【０１０９】
このデータによって、ATV/rが一日150mgのMVCを一日一回投与を可能とすることが十分に確証され、それによってMERIT試験で決定されたMVCのほぼ最大有効性を提供する、目標とするMVC Cavg(≧75ng/mL)が達せられる。
【実施例２】
【０１１０】
一日一回のCCR5拮抗剤を使用したヌクレオシドスペアリングレジメン(nucleoside-sparing regimen)がCCR5指向性HIVに感染したHIV陽性患者に安全及び有効に投与されることができるかどうかを確かめるために、無作為化対照試験が実施されている。この試験では、CCR5補助受容体を使用しいずれの抵抗性変異も有さないウイルスに感染している、以前に治療経験がないHIV陽性患者を無作為化して、マラビロク(150mg QD)又はTruvadaのどちらかとともにアタザナビル(300mg QD)及びリトナビル100mg QDを投与した。
【０１１１】
マラビロク群に60人及びTruvada群に61人の121人の患者をこの試験に登録した。ベースラインの特性は、両治療群の患者で同様であった。観察24週後の結果を取得し、図1から6に報告する。(HIV療法の認められた治療目標である)400コピー/mL未満及び50コピー/mL未満に24週目に達した患者の割合は、それぞれ93%及び90%(Truvada及びマラビロク)並びに89%及び80%(Truvada及びマラビロク)であった。マラビロクを投与された患者はCD4+が195細胞が増加し、一方Truvadaを投与された患者は173細胞が増加した。マラビロク群で4人、Truvada群で3人の中止があった。これらのレジメンの安全性プロファイルは同等であった。
【０１１２】
このパイロット試験は、24週間にわたって観察した試験的な一日一回のヌクレオシドスペアリングレジメンがアタザナビル及びリトナビルにTruvadaを加えた標準的なケアと同程度に安全で有効であることを示す。図1〜6の曲線の右側におけるダイバージェンスは、試験の後期段階におけるさらに低い被験者数によるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年11月26日(2012.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤、並びに前記の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び/又は少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤の少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組み合わせであって、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための組み合わせ。
【請求項２】
治療有効量の少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含み、CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための、請求項1に記載の組み合わせ。
【請求項３】
HIV-1ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)を含まない、請求項1又は請求項2に記載の組み合わせ。
【請求項４】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤が、マラビロク、NCB-9471、PRO-140、CCR5mAb004、TAK-779、ZM-688523、4-クロロ-6-フルオロスルホンアミド、TAK-220、TAK-652、SC-351125、アンクリビロック、ビクリビロック、PRO-140、アプラビロック、AMD-887、INC-B9471、CMPD-167、メチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、メチル3-エンド-{8-[(3S)-3-(アセトアミド)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート、エチル1-エンド-{8-[(3S)-3-(アセチルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート及びN-{(1S)-3-[3-エンド-(5-イソブチリル-2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-1-(3-フルオロフェニル)プロピル}アセトアミド)並びに医薬として許容可能なその塩又は溶媒和物からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤がマラビロクを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤が、サクイナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、チプラナビル及びダルナビルからなる群から選択され、少なくとも一つの薬物動態エンハンサーがリトナビルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項７】
マラビロクを約150から約300mgの量で、リトナビルを約100から約200mgの量で、アタザナビルを約300mgの量で含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
一日一回(QD)レジメンの経口治療に使用するためにマラビロク150mg、アタザナビル300mg及びリトナビル100mgを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIVに遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療用の医薬製造のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項１０】
少なくともHIV-1 RNAコピー数及びCD4+細胞数が治療未経験患者において改善される、請求項9に記載の使用。
【請求項１１】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する経口投与用の医薬組成物であって、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせ、並びに一つ又は複数の医薬として許容可能な添加剤、担体及び/又は賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者において、HIV-1感染症、HIV-1に遺伝的に関連するレトロウイルス感染症及びAIDSからなる群から選択される疾患の経口治療に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせを含む単位剤形。
【請求項１３】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤及び少なくとも二つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を物理的に分離した形で含む経口投与用の単一又は多回剤形としての、請求項12に記載の単位剤形。
【請求項１４】
CCR5指向性HIV-1ウイルスに感染した治療未経験患者に対する同時、個別又は逐次経口投与用の組み合わせ製剤として、請求項1から8のいずれか一項に記載の組み合わせを含むキット。
【請求項１５】
少なくとも一つのCCR5拮抗剤を含む組成物、少なくとも一つのHIV-1プロテアーゼ阻害剤を含む組成物、及び少なくとも一つの薬物動態エンハンサーを含む組成物を含む少なくとも三つの物理的に異なった組成物を含む、請求項14に記載のキット。
【国際調査報告】
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2013523716.tif 000010
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