(57)【要約】  式（Ｉ）のアデノシンＡ２ａ受容体の強力な拮抗薬としての新規４−アミノ−ピリミジン誘導体。本発明はまた、かかる化合物の調製方法、これらの化合物の有効量を含有する医薬組成物、およびアデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬によって改善し得る病的疾患を治療するための薬剤の製造におけるかかる化合物の使用を提供する。【選択図】なし
2013523711.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013523711.tif 000013
式中、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、またはシアノから成る群より選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール環を表しており、
Ｒ２は独立して、
ａ）水素原子、
ｂ）１以上のハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基によって、必要に応じて独立して置換されるシクロアルキル基、またはアルキル基、を表しており、
Ｒ３は独立して、
ａ）ハロゲン原子
ｂ）シアノ基
ｃ）トリフルオロメチル基
ｄ）シクロプロピル基、またはシクロブチル基
ｅ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基、を表しており、
Ｒ４は独立して、
ａ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基、
ｂ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基、または
ｃ）−ＯＲ７、もしくは−ＳＲ７基、を表しており、
前記Ｒ５およびＲ６は独立して、
−水素原子、
−１以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐した３〜６炭素原子のアルキル基、またはシクロアルキル基、
−または、前記Ｒ５およびＲ６は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る４〜６員の飽和複素環基に結合し、１以上のハロゲン原子、または１以上のアルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ−、またはジアルキルアミノ基によって必要に応じて置換されること、を表しており、
前記Ｒ７は独立して、
−１以上のハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、
−１以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環、を表す化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１は、１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環を任意に表す化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、前記Ｒ３は臭素原子、塩素原子、またはシアノ基を任意に表す化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、前記Ｒ４はピラゾール環の窒素原子を介してピリミジン環の２位に付加されるピラゾール環を表し、該ピラゾール環は１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の組成物であって、前記Ｒ４は２−チアゾリル環を表し、該チアゾリル環は１または２つハロゲン原子、または１または２つメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
【請求項７】
請求項４および５に記載の化合物であって、前記Ｒ４は請求項１に記載の−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、前記Ｒ５は水素原子を表し、前記Ｒ６はハロゲン原子、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノによって必要に応じて置換されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ３は臭素原子または塩素原子を表す化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１および前記Ｒ４は独立して、両方とも１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環またはチアゾール環を表す化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１および前記Ｒ４は、１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表す化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１は１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す化合物。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１は１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記Ｒ４はＳＲ７基またはＯＲ７基を表し、該Ｒ７はフッ素原子によって必要に応じて置換される直鎖または分岐したアルキル基を表す化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
５−ブロモ−６−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
｛（Ｒ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−オール
｛（Ｓ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｓ）−３−（ジメトキシアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（プロプ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−プロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ヨード−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
４−アミノ−６−Ｎ−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−［５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２，６−ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−シクロプロピル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（トリフルオロメチル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
の１つである化合物。
【請求項１７】
アデノシン受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
病的状態または疾患を治療するために用いる請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および緑内障である化合物。
【請求項２０】
病的状態または疾患を治療するために用いる請求項１９に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、不整脈、心房細動、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害、および糖尿病である化合物。
【請求項２１】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２２】
アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患に苦しむ被験者を治療するための方法であって、該方法は、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項２３】
虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および糖尿病などの疾患を治療するために、同時に、個別に、または逐次使用する、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、他の化合物とを含む配合剤。
【請求項２４】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
【請求項２５】
パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害などの治療のために、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む配合剤の使用。
【請求項２６】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ−作動薬、スルホニル尿素類、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
【請求項２７】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ−作動薬、スルホニル尿素類、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬として都合よく置き換わる新規のピリミジン誘導体に関する。本発明のその他の目的は、かかる化合物の調製方法、これらの化合物の有効量を含有する医薬組成物、アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬によって改善し得る病的疾患または疾病を治療するための薬剤の製造における化合物の使用、を提供することである。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンの効果は、少なくとも４つの特異的な細胞膜受容体を介して取り次がれており、それらはこれまでのところＧタンパク質共役受容体ファミリーに属する受容体Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３として特定および分類されている。Ａ１およびＡ３受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害するＡ１およびＡ３受容体とＧｉタンパク質との共役を介して、細胞のｃＡＭＰ濃度を下方制御する。その一方で、Ａ２ＡおよびＡ２Ｂ受容体はＧＳタンパク質と共役し、アデニル酸シクラーゼを活性化してｃＡＭＰの細胞内濃度を増加させる。アデノシンはこれらの受容体を通して、広範囲の生理的機能を制御している。
【０００３】
いくつかの前臨床試験により、神経変性病、主としてパーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病を治療するために、アデノシンＡ２ａＡ受容体拮抗薬の有用性が実証されている（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２９（１１），６４７−６５４；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００７，１７，９７９−９９１；Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００３，１８４（１），２８５−２８４；Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２０１０，１８３，１８３−２０８；Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．２０１０，Ｓｕｐｐｌ  １，１１７−１２６；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００９，２９（４７），１４７４１−１４７５１；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１６６（２），５９０−６０３；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３０（１），２９４−３０３；Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｂｉｏｓｃｉ．２００８，１３，２６１４−２６３２）。
【０００４】
神経変性病を治療するためのＡ２Ａ受容体拮抗薬の喜ばしい実用性に加えて、Ａ２Ａ受容体拮抗薬の化合物において補完的な対症的適応が検討されている。これらはＡ２Ａ受容体活性化が、神経変性病、ならびに鬱病、日中の過剰な眠気、下肢静止不能症候群、注意欠陥多動性障害、および認知的倦怠感などの機能障害のさまざまな病態生理学に寄与し得るという証拠を基にしている（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，６１（１１  Ｓｕｐｐｌ  ６），Ｓ８２−Ｓ８７；Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，２０（２），１３４−１４５；ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７，２（１），１−２１）。
【０００５】
著者の中には、糖尿病治療のためのＡ２拮抗薬の投与を示唆する人もいる（国際公開第１９９９０３５１４７号、同第２００１００２４００号）。
【０００６】
その他の研究では、Ａ２ａアデノシン受容体の創傷治癒または心房細動への関与を示唆している（Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ，２００７，６，１７７４−１７７８；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００６，５４（８），２６３２−２６４２）。
【０００７】
こういった理由から、新規で強力かつ選択的なアデノシンＡ２ａ拮抗薬の発見に関心が高まっている。過去に製薬会社によって発見された一部の強力なアデノシンＡ２ａ拮抗薬は、パーキンソン病、ハンチントン病、またはアルツハイマー病等の神経変性疾患だけでなく、鬱病、静止不能症候群、睡眠障害、および不安障害等のその他のＣＮＳ関連疾患の治療に対して好適的な結果を示しており、この化合物群の可能性を実証する臨床試験に進んでいる（Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，３３，５５−６０；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０（４８），１６２８４−１６２９２；Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０，１６（６），４２３−４２６；１Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０（８），９８７−１００５；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１０，１３（４），４６６−４８０  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｔｈｅｒｅｉｎ；Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１０，２５（２），Ｓ３０５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第１９９９０３５１４７号
【特許文献２】国際公開第２００１００２４００号
【特許文献３】国際公開第２００５０５８８８３Ａ１号
【特許文献４】国際公開第２００８１１６１８５号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００６，２９（１１），６４７−６５４
【非特許文献２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２００７，１７，９７９−９９１
【非特許文献３】Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００３，１８４（１），２８５−２８４
【非特許文献４】Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ，２０１０，１８３，１８３−２０８
【非特許文献５】Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ．２０１０，Ｓｕｐｐｌ  １，１１７−１２６
【非特許文献６】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００９，２９（４７），１４７４１−１４７５１
【非特許文献７】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，１６６（２），５９０−６０３
【非特許文献８】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３０（１），２９４−３０３
【非特許文献９】Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｂｉｏｓｃｉ．２００８，１３，２６１４−２６３２
【非特許文献１０】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００３，６１（１１  Ｓｕｐｐｌ  ６），Ｓ８２−Ｓ８７
【非特許文献１１】Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９，２０（２），１３４−１４５
【非特許文献１２】ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．２００７，２（１），１−２１
【非特許文献１３】Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈ，２００７，６，１７７４−１７７８
【非特許文献１４】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，２００６，５４（８），２６３２−２６４２
【非特許文献１５】Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１０，３３，５５−６０
【非特許文献１６】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０（４８），１６２８４−１６２９２
【非特許文献１７】Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｎ  Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０，１６（６），４２３−４２６
【非特許文献１８】１Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，２０１０，２０（８），９８７−１００５
【非特許文献１９】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１０，１３（４），４６６−４８０  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｔｈｅｒｅｉｎ
【非特許文献２０】Ｍｏｖ．Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１０，２５（２），Ｓ３０５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、アデノシンＡ２ａ受容体の強力な拮抗薬としての新規４−アミノ−ピリミジン誘導体に関する。下記の式の４−アミノピリミジンが強力なアデノシンＡ２ａ受容体拮抗薬であることを示す報告が文献にある。
【００１１】
【化１】
2013523711.tif 000003
【００１２】
式中、Ｒ１およびＲ３はヘテロアリール基であり、Ｒ２は水素原子または置換アルキル鎖である（国際公開第２００５０５８８８３Ａ１号；同第２００８１１６１８５号）。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
しかしながら、我々は驚いたことに、以下に例示するように、ピリミジン環の５位に電子求引性置換基を導入することで、アデノシンＡ２ａ拮抗薬としての化合物の効力が元の非置換誘導体と比較して大幅に増加し得ることを発見した。
【００１４】
【化２】
2013523711.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は式（Ｉ）の新規のピリミジン誘導体に関する。
【００１６】
【化３】
2013523711.tif 000005
【００１７】
式中、Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、またはシアノから成る群より選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール環を表している。
【００１８】
Ｒ２は独立して、以下を表す。
ａ）水素原子、
ｂ）アルキル基、またはシクロアルキル基、それらは１以上のハロゲン原子、または１以上のシクロアルキル基、水酸基、もしくはアルコキシ基によって必要に応じて置換される。
【００１９】
Ｒ３は独立して、以下を表す。
ａ）ハロゲン原子
ｂ）シアノ基
ｃ）トリフルオロメチル基
ｄ）シクロプロピル基またはシクロブチル基
ｅ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基。
【００２０】
Ｒ４は独立して、以下を表す。
ａ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルコキシアルキル等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基、
ｂ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基、ここで、Ｒ５およびＲ６は独立して以下を表す。
−水素原子、
−１以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基。
−Ｒ５およびＲ６は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る４〜６員の飽和複素環基に結合し、１以上のハロゲン原子によって必要に応じて置換される。
ｃ）−ＯＲ７または−ＳＲ７基、ここで、Ｒ７は独立して以下を表す。
−１以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル、アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル基、またはシクロアルキル基、
−１以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環。
【００２１】
本発明のその他の態様は、ａ）かかる化合物の薬学的に許容される塩、ｂ）前記化合物の有効量を含有する医薬組成物、ｃ）アデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患を治療するための、薬剤の製造におけるかかる化合物の使用、ｄ）本発明のこれらの化合物をかかる治療を必要とする被験者へ投与するこのような処置を含む、アデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患を治療するための処置、およびｅ）アデノシン受容体の拮抗薬によって改善可能な疾患状態を治療するために使用される、かかる化合物とその他の薬剤との組み合わせ、である。
【００２２】
本明細書において使用される用語、低級アルキルは、１〜８、好ましくは１〜６、およびより好ましくは１〜４の炭素原子を有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐した基を包含する。
【００２３】
例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、およびイソヘキシル基が挙げられる。
【００２４】
本明細書において使用される用語、低級アルコキシは、１〜８、好ましくは１〜６、およびより好ましくは１〜４の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐した酸素含有基を包含する。
【００２５】
好ましいアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシメトキシ、または２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。
【００２６】
本明細書において使用される用語、低級アルキルチオは、１〜８、好ましくは１〜６、およびより好ましくは１〜４の炭素原子のアルキル部をそれぞれ有する、必要に応じて置換される直鎖または分岐したチオ含有基を包含する。
【００２７】
好ましいアルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、または２−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される用語、環状基は、別段の定めがない限り、炭素環式基、および複素環式基を包含する。環状基は１以上の環を含み得る。炭素環式基は、芳香族基、脂環式基、例えばシクロアルキル基である。複素環式基はまたヘテロアリール基を包含する。
【００２９】
本明細書において使用される用語、芳香族基は、一般に、５〜１４員、例えば５または６員環などの芳香族環系を含み、それはＯ、Ｓ、およびＮから選択される１以上のヘテロ原子を含み得る。ヘテロ原子が存在しないときは基をアリール基と称し、少なくとも１つのヘテロ原子が存在するときはヘテロアリール基と称する。芳香族基はフェニルまたはナフチルなどの単環式または多環式である。芳香族基または部分が２以上の置換基を有するとき、置換基は同じかまたは異なっていてもよい。
【００３０】
本明細書において使用される用語、５員ヘテロアリール環は、一般に少なくとも１つの芳香族複素環を含み、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員環式を包含する。
【００３１】
例としては、フリル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、およびピラゾリル基が挙げられる。必要に応じて置換される好ましい基は、ピラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、およびフリル基である。
【００３２】
ヘテロアリール基が２以上の置換基を有するとき、置換基は同じかまたは異なっていてもよい。
【００３３】
本明細書において使用されるとき、本発明の一般構造体中に存在する原子、基、部分、鎖、または環のいくつかは、「必要に応じて置換される」。これは、これらの原子、基、部分、鎖、または環が１以上、例えば、１、２、３、または４個の置換基によっていかなる部分においても非置換または置換可能であることを意味する。それ故、非置換の原子、基、部分、鎖、または環に結合している水素原子は、化学的に許容される原子、基、部分、鎖、または環によって置き換えられる。２以上の置換基が存在する場合、各置換基は同じかまたは異なっていてもよい。
【００３４】
本明細書において使用される用語、ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、またはヨウ素原子、一般にはフッ素原子、塩素原子、または臭素原子、もっとも好ましくは塩素原子、またはフッ素原子を包含する。用語ハロを接頭辞として使用するとき、同様の意味を有する。
【００３５】
本明細書において使用される用語、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基を含む塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、および硝酸などの無機酸、ならびにクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、またはカリウム）、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウム、またはマグネシウム）の水酸化物、ならびに有機塩基、例えばアルキルアミン、アリールアルキルアミン、および複素環アミンなどが挙げられる。
【００３６】
本発明によるその他の好ましい塩は、第４級アンモニウム化合物であり、等価の陰イオン（Ｘ−）がＮ原子の正電荷と結合する。Ｘ−は、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などのさまざまな鉱酸の陰イオンであり、または、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機酸の陰イオンである。Ｘ−は好ましくは塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩から選択される陰イオンである。より好ましくは、Ｘ−は塩化物、臭化物、トリフルオロ酢酸塩、またはメタンスルホン酸塩である。
【００３７】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、またはチオフェン環を表す。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、Ｒ２は水素原子を表す。
【００３９】
本発明のより好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、Ｒ２は水素原子を表し、およびＲ３は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。
【００４０】
本発明のより好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１およびＲ４は独立して、必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、チアゾール環、またはチオフェン環を表し、Ｒ２は水素原子を表し、およびＲ３は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。
【００４１】
本発明のさらにより好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１およびＲ４は１以上の置換基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、Ｒ２基は水素原子を表し、およびＲ３基は臭素原子、シアノ基、またはトリフルオロメチル基を表す。
【００４２】
本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は必要に応じて置換されるピラゾール環、トリアゾール環、またはチアゾール環を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３基は臭素原子を表し、およびＲ４は独立して−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す。Ｒ５は水素原子を表し、Ｒ６はフッ素原子、アミノ、ジアルキルアミノ、およびアルコキシによって必要に応じて置換されるアルキル基を表す。
【００４３】
本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３基は臭素原子を表し、およびＲ４は独立して、イソプロピル、シクロプロピル環、およびシクロブチル環を表し、それらはフッ素原子によって必要に応じて置換される。
【００４４】
本発明のその他の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物では、Ｒ１は必要に応じて置換されるピラゾール環を表し、Ｒ２は水素原子を表し、Ｒ３基は臭素原子を表し、およびＲ４は独立して、必要に応じて置換される酸素原子または硫黄原子を表す。
【００４５】
本発明の特定の個々の化合物は以下を含む。
５−ブロモ−６−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
｛（Ｒ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−オール
｛（Ｓ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｓ）−３−（ジメトキシアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（プロプ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−プロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ヨード−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
４−アミノ−６−Ｎ−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−［５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２，６−ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−シクロプロピル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（トリフルオロメチル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
【００４６】
本発明の化合物は、以下に記載の工程の１つによって調製可能である。合成経路は具体例を用いて説明し、該具体例は本発明の範囲を如何なるようにも制限するものではない。
【００４７】
置換基Ｒ３が臭素原子または塩素原子である場合、誘導体はスキーム１において表される一連の反応によって調製可能である。
【００４８】
式（ＩＩ）における市販（Ａｌｄｒｉｃｈ）の誘導体のメチルチオ基は、１．２等量のメタクロロ過安息香酸を用いて溶媒としてのジクロロメタン（ＤＣＭ）中で室温にて酸化し、式（ＩＩＩ）のスルホキシドを得る。それは反応から直接沈殿する。
【００４９】
式（ＩＩＩ）のピリミジン誘導体の５位は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で室温にてＮ−ブロモスクシンイミドを用いて臭素化し、式（ＩＶ）の誘導体をもたらす。ピリミジン環の５位において塩素化誘導体をもたらすＮ−クロロスクシンイミドを用いた類似反応も本発明の対象である。
スキーム１
【００５０】
【化４】
2013523711.tif 000006
【００５１】
試薬および条件：（ａ）ｍ−クロロ過安息香酸（１．２ｅｑ）、ＤＣＭ、室温、（ｂ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）、ＤＭＦ、室温、（ｃ）ピラゾール（１．３ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、室温、（ｄ）３−メチルピラゾール（３ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、８５℃、（ｅ）ピロリジン（３ｅｑ）、ＴＨＦ、６０℃、（ｆ）ナトリウムメトキシド、メタノール、室温。
【００５２】
式（ＩＶ）のハロゲン化されたスルホキシドは、炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、溶媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用い、室温にて種々の市販の五員複素環（例えばピラゾールまたはトリアゾール）誘導体と反応する。例えば、式（ＩＶ）の化合物がこれらの条件下でピラゾールと反応する場合、式（Ｖ）の誘導体をもたらす。
【００５３】
式（Ｖ）のピリミジン誘導体における６位の塩素原子は、炭酸セシウムなどの塩基の存在下で８５℃にて、溶媒としてＤＭＦを用いて五員複素環誘導体（例えばピラゾールまたはトリアゾール）で置換してもよい。例えば、これらの条件下にて誘導体（Ｖ）とピラゾールとの反応によって、式（ＶＩ）の化合物が得られ、それは本発明によって主張する化合物の種類の例である。
【００５４】
さらに、式（Ｖ）のピリミジン誘導体はまた、市販の第一級または第二級アミン、アルコール、およびチオールと室温にて反応して、本発明によって主張する式（Ｉ）の化合物をもたらすことが可能である。例えば、誘導体（Ｖ）とピロリジンまたはナトリウムメトキシドとのこれらの条件下での反応により、式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物の生成につながる。それは本発明によって主張する式（Ｉ）の化合物の具体例である。
【００５５】
上記で定義したピリミジンの５位における置換基Ｒ３がシアノ基またはヘテロアリール基に相当するピリミジン誘導体を合成するために、スキーム２に記載の手順を使用することが可能である。
スキーム２
【００５６】
【化５】
2013523711.tif 000007
【００５７】
試薬および条件：（ｇ）シアン化銅（Ｉ）（１．１ｅｑ）、ピリジン、マイクロ波（ＭＷ）、２５０℃で２０分、（ｈ）チアゾリル−２−トリブチルスタンナン、炭酸セシウム、パラジウム触媒、ジオキサン、水、ＭＷ、１５０℃で２０分。
【００５８】
シアノ基の導入は、Ａ．Ｐ．Ｉｊｚｅｒｍａｎら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００８に記載の方法を用いて実行する。例えば、２５０℃で２０分のマイクロ波の条件下で、式（ＶＩＩ）のブロモ誘導体とシアン化銅（Ｉ）との反応により、ピリミジン環の５位にシアノ基を含む式（ＩＸ）の化合物が得られる。
【００５９】
その一方で、式（ＶＩ）のブロモ−誘導体と、市販のヘテロアリールボロン酸との従来の鈴木カップリング反応による反応、または市販のヘテロアリール−トリブチルスタンナン誘導体との従来のスティル反応による反応で、ピリミジン環の５位が複素環で置換された誘導体を得ることが可能である。例えば、式（ＶＩＩ）の化合物と２−トリブチルスタンニルチアゾールとのパラジウム触媒により仲介される反応により、式（Ｘ）の化合物が生じる。それは本発明のにおいて主張する化合物の具体例である。
【００６０】
上記で定義されるようにピリミジン環の４位におけるアミノ基がアルキル基Ｒ２によって置換される化合物は、スキーム３に記載の合成経路を用いて得ることが可能である。
スキーム３
【００６１】
【化６】
2013523711.tif 000008
【００６２】
試薬および条件：（ｉ）ＮａＮＯ２（１０ｅｑ）、ＡｃＯＨ、室温、（ｊ）塩化チオニル（２ｅｑ）、ＤＭＦ／ＤＣＭ、４０℃、２時間、（ｋ）Ｒ２−ＮＨ２（３ｅｑ）、ＴＨＦ、室温、２４時間。
【００６３】
式（ＶＩ）の誘導体は、亜硝酸ナトリウムと酢酸中において室温で反応し、式（ＸＩ）の各ピリミジノンとなる。この誘導体と塩化チオニルとのＤＭＦ／ＤＣＭ（１／２：ｖ／ｖ）の溶液中にて４０℃での反応により、式（ＸＩＩ）の４−クロロ−ピリミジン誘導体の生成がもたらされる。その後、化合物（ＸＩＩ）は市販のアミンと反応し、非常に良好な収率で所望の式（ＸＩＩＩ）のＮ−ピリミジン−４−アミンが得られ、それらは本発明の対象である。
【００６４】
一般式（Ｉ）において定義される残基Ｒ１およびＲ４が同じである場合、誘導体はまたスキーム４に記載の手順に従って合成可能である。
スキーム４
【００６５】
【化７】
2013523711.tif 000009
【００６６】
試薬および条件：（Ｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）、ＤＭＦ、室温、（ｍ）４−メチルピラゾール（４ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、８５℃。
【００６７】
式（ＸＩＶ）の市販の化合物の臭素化は、ＤＭＦ中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施することで式（ＸＶ）の化合物が得られる。化合物（ＸＩＶ）と種々の市販のピラゾールとの８５℃にてＤＭＦ中で炭酸セシウムの存在下における反応により、式（ＸＶＩ）の化合物のように、２位および６位において同一のピラゾール誘導体で置換されたピリミジン誘導体の生成がもたらされる。それは本発明によって主張する式（Ｉ）の化合物の具体例である。
【００６８】
類似した方法で、一般式（Ｉ）において定義される残基Ｒ４がアルキル基またはシクロアルキル基である場合、誘導体はまたスキーム５に記載の手順に従って合成することが可能である。
スキーム５
【００６９】
【化８】
2013523711.tif 000010
【００７０】
試薬および条件：（Ｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）、ＤＭＦ、室温、（ｍ）ピラゾール（４ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、８５℃。
【００７１】
式（ＸＶＩＩ）の市販の化合物の臭素化は、ＤＭＦ中でＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施することで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が得られる。化合物（ＸＶＩＩＩ）と種々の市販のピラゾールとの８５℃にてＤＭＦ中で炭酸セシウムの存在下における反応により、式（ＸＩＸ）の化合物のような誘導体の生成がもたらされる。それは本発明によって主張する式（Ｉ）の化合物の具体例である。
【００７２】
ピリミジン環の２位および６位における置換基が求核置換によって導入不可能である複素環の場合、対応する誘導体はスキーム６に記載されているように合成可能である。
【００７３】
市販の誘導体（ＸＶＩ）は、従来の鈴木カップリング反応によって市販のヘテロアリールボロン酸のピナコールエステルと、または従来のスティル反応によって市販のヘテロアリール−トリブチルスタンナン誘導体と反応することで、全ての可能な置換混合物が得られる。それらはカラムクロマトグラフィーによって分離可能である。例えば、式（ＸＶＩ）の化合物と２−トリブチルスタンニルチアゾールとのパラジウム触媒を介した反応により、式（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、および（ＸＸＩＩ）の化合物が生じる。これらの中間体は臭素化および各ピラゾール誘導体により置換することで、式（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、および（ＸＸＶ）の化合物が得られる。それらは本発明によって主張する式（Ｉ）の化合物の具体例を表している。
スキーム６
【００７４】
【化９】
2013523711.tif 000011
【００７５】
試薬および条件：（ｈ）チアゾリル−２−トリブチルスタンナン、フッ化セシウム、パラジウム触媒、ジオキサン、８０℃で２４時間、（Ｌ）Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２ｅｑ）、ＤＭＦ、室温、（ｍ）ピラゾール（４ｅｑ）、炭酸セシウム、ＤＭＦ、８５℃。
【００７６】
薬理活性
アデノシンＡ２ａ受容体サブタイプ競合放射性リガンド結合アッセイ
組み換えアデノシン受容体からのヒト膜を、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ（ＵＳＡ）から購入した。
【００７７】
競合アッセイは、ＣＨＯ細胞に形質移入されたｈＡ１受容体からの膜、放射性リガンドとしての［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ、緩衝剤（ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、２単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ）、および非標識リガンドを、全量０．２ｍｌで６０分間２５℃にてインキュベートすることで実施した。Ｒ−ＰＩＡを使用して非特異的結合を決定した。Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２フィルタ（０．５％のポリエチレンイミンに予め浸透）を通してブランデル細胞収集器に濾過した。非結合放射性リガンドを、（３×２５０μｌ）ＨＥＰＥＳ  ２０ｍＭ（ｐＨ＝７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１０ｍＭのＭｇＣｌ２を用いて除去した。
【００７８】
競合アッセイは、ＨｅＬａ細胞に形質移入されたｈＡ２ａ受容体からの膜、放射性リガンドとしての［３Ｈ］ＺＭ２４１３８５、緩衝剤（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、２単位／ｍｌのアデノシンデアミナーゼ）、および非標識リガンドを、全量０．２ｍｌで３０分間２５℃にてインキュベートすることで実施した。ＮＥＣＡを使用して非特異的結合を決定した。Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ／５２フィルタ（０．５％のポリエチレンイミンに予め浸透）を通してブランデル細胞収集器に濾過した。非結合放射性リガンドを、３×２５０μｌの氷冷された５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ＝７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ、および１ｍＭのＥＤＴＡを用いて除去した。
【００７９】
濃度反応結合競合曲線は、６つの異なる濃度を試験することで実行した（１０ｎｍ〜１００μＭの間の範囲）。各化合物の阻害定数（Ｋｉ）をチェン−プラソフ式により算出した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）
ＩＣ５０は放射性リガンドの５０％の結合に取って代わる化合物の濃度であり、［Ｌ］は放射性リガンドの遊離濃度であり、およびＫＤは各放射性リガンドの解離定数である。ＩＣ５０値はＰｒｉｓｍ２．１ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、データを非線形回帰に適合させて得た。
【００８０】
環状アデノシン一リン酸の生成測定
これらの試験はｃＡＭＰ酵素免疫測定キット（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、形質移入されたアデノシン受容体で行った。ＣＨＯ−Ａ２Ａ細胞を９６ウェル培養プレートに播種（１００００細胞／ウェル）し、１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、および１％のＬ−グルタミンを含むダルベッコ改変イーグル培地栄養混合物Ｆ−１２（ＤＭＥＭ  Ｆ−１２）中において、５％のＣＯ２雰囲気下で３７℃にてインキュベートした。細胞を２００μｌのアッセイ培地（ＤＭＥＭ−Ｆ１２、および２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．４）で３回洗浄し、３０μＭのロリプラムおよび試験化合物を含むアッセイ培地と共に、３７℃で１５分間プレインキュベートした。１μＭのＮＥＣＡを３７℃で１５分間インキュベートした（全インキュベーション時間、３０分）。反応をキットから供給される溶解緩衝液を用いて停止し、細胞内ｃＡＭＰを検出するために、Ｕｌｔｒａ  Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ検出器（Ｔｅｃａｎ）を用いて４５０ｎｍで酵素免疫測定を実施した。データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ２．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて非線形回帰に適合させた。
【００８１】
表１は、いくつかの実施例における、結合試験およびセカンドメッセンジャーｃＡＭＰ産生試験において得られたＡ２ａアデノシン受容体に対する阻害定数を示している。
【００８２】
【表１】
2013523711.tif 000012
【００８３】
表１から、式（Ｉ）の化合物はアデノシンＡ２ａ受容体の強力な拮抗薬であることが分かった。
【００８４】
本発明の誘導体は、アデノシン受容体の拮抗薬による治療によって改善の余地があることが知られている疾患、特に、アデノシン受容体の拮抗薬による治療によって改善の余地がある疾患における、治療または予防に有用である。このような疾患は、例えば、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、喘息、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、および不安障害である。
【００８５】
したがって、本発明の誘導体、およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩を含む医薬組成物を、人体の疾病を治療する方法に用いることが可能である。それはこのような治療が必要な被験者に、本発明のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む。
【００８６】
また、本発明は、活性成分として少なくとも式（Ｉ）のピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、それと合わせて担体または希釈剤などの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。活性成分は、製剤の性質、およびさらなる希釈が投与の前に行われるかどうかに応じて、組成物の０．００１重量％〜９９重量％、好ましくは０．０１重量％〜９０重量％含まれる。好ましくは、組成物は、経口、局所、経鼻、直腸、経皮、または注射の投与に適した形態に作成される。
【００８７】
本発明の組成物を形成するための、活性化合物またはかかる化合物の塩と混合される薬学的に許容される賦形剤は、それ自体は周知であり、使用される実際の賦形剤はとりわけ意図された組成物の投与方法によって決定される。
【００８８】
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口の投与に適している。この場合、経口投与のための組成物は、錠剤、徐放錠、舌下錠、カプセル、吸入エアゾール、吸入液、乾燥粉末吸入、または混合物、エリキシル剤、シロップ剤、もしくは懸濁液などの液体製剤の形態をとり、すべて本発明の化合物を含むものである。このような製剤は当技術分野で周知の方法によって製造可能である。
【００８９】
組成物の調製に使用可能な希釈剤は、必要に応じて着色料または着香料と共に、活性成分と相溶性のあるこれらの液体および固体の希釈剤を含む。錠剤およびカプセルは、簡便には２〜５００ｍｇの間の活性成分または等量のその塩を含むことが可能である。
【００９０】
経口投与に適した液体組成物は、溶液または懸濁液の形態である。溶液は、例えば、シロップを形成するスクロースなどと合わせて、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水性溶液であってもよい。懸濁液は、本発明の不溶活性化合物、または薬学的に許容されるその塩を水と合わせて含み、懸濁化剤または香料添加剤を共に含んでいてもよい。
【００９１】
注射剤用の組成物は、可溶性塩から調製可能であり、それは凍結乾燥してもしなくてもよく、発熱物質を含まない水媒体または他の適切な注射液中に溶解させてもよい。
【００９２】
活性成分の有効量は、通常、１日当たり２−２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日当たり１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置において投与可能である。
【００９３】
本発明の化合物の合成を、中間体の調製を含む以下の実施例（１〜９９）によって示すが、本発明の範囲を如何なるようにも限定するものではない。
【００９４】
一般。試薬、出発物質、および溶媒は、市販業者から購入し、そのまま使用した。濃縮は、Ｂｕｃｈｉ回転エバポレータを用いた真空下での蒸発を指す。必要に応じて、記載の溶媒系を用いたシリカゲル（４０〜６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって、反応生成物を精製した。分光分析データを、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ２００スペクトロメータ、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３００スペクトロメータ、Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ  ４００スペクトロメータ、およびＢｒｕｃｋｅｒ  ＤＰＸ−２５０スペクトロメータに記録した。融点を、Ｂｕｃｈｉ  ５３５装置に記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Ｇｉｌｓｏｎピストンポンプ３２１、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４真空脱ガス装置、Ｇｉｌｓｏｎ液体ハンドラー２１５、Ｇｉｌｓｏｎ  １８９インジェクションモジュール、Ｇｉｌｓｏｎ  Ｖａｌｖｅｍａｔｅ  ７０００、１／１０００スプリッター、Ｇｉｌｓｏｎ  ３０７補給ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  １７０ダイオードアレイ検出器、およびＴｈｅｒｍｏｑｕｅｓｔ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ａＱａ検出器が装備された、Ｇｉｌｓｏｎ機器で実施した。分取精製（Ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）を、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８逆相カラム（１００Å、５μｍ、１９ｘ１００ｍｍ、ＷＡＴＥＲＳから購入）、および移動相として、水／ギ酸アンモニウム（０．１％、ｐＨ＝３）、およびアセトニトリル／ギ酸アンモニウム（０．１％、ｐＨ＝３）を使用して実施した。
【００９５】
中間体１：６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン：３００ｍｌのジクロロメタン中の１０．０ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン撹拌溶液に、２００ｍｌのＤＣＭ中に溶解した１５．３ｇ（６８．６ｍｍｏｌ）のｍ−クロロ過安息香酸（７７％）（Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液を３０分かけて添加した。反応混合物を室温にて４時間撹拌した。形成した白色沈殿物を、ＤＣＭで数回ろ過、洗浄し、その後乾燥させて、１０．４ｇ（９４．９％）の中間体１を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２８（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ）。
【００９６】
中間体２：５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン：１１．２ｇ（６２．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを、１３０ｍｌのＤＭＦ中の１０ｇ（５２．２ｍｍｏｌ）の６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミンの冷却懸濁液にゆっくりと添加した。室温にて５０分間撹拌した後、沈殿物を冷却ＤＭＦと冷水にて数回ろ過、洗浄し、真空下で乾燥させた。１１．４ｇ（８１％）の白色固体が得られた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．７８（ｓ，３Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）。
【００９７】
中間体３：５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン：２ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを１０ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に２．６ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。反応混合物を室温にて一晩中撹拌した。溶液を２００ｍｌの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過および洗浄した。生成物を２．７ｇ（９１．９％）の白色粉末として得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１６（ｄ，２Ｈ）。
【００９８】
中間体４：２，５，６−トリクロロピリミジン−４−アミン：１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，６−ジクロロピリミジンを５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に０．９８ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）のＮ−クロロスクシンイミドを添加した。溶液を１００ｍｌの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄、乾燥させることで、１．４ｇ（８０％）の白色固体が生じた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２４（ｄ，２Ｈ）。
【００９９】
中間体５：５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン：１ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−アミン（中間体２）を１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させた。この懸濁液に０．３３ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のピラゾールおよび０．８ｇの炭酸セシウムを添加した。反応混合物は直ちに淡黄色となり、室温にて約１〜２時間撹拌させた。ＴＬＣによって示されるように対応する一置換誘導体へほぼ完全に変換した後、溶液を１００ｍｌの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄して乾燥させることで、０．６６ｇ（６５％）の所望の生成物が得られた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）。
【０１００】
以下の中間体は、対応するピラゾール誘導体から開始して中間体５に記載の手順を用いて合成した。
【０１０１】
中間体６：５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，２Ｈ）。
【０１０２】
中間体７：５−ブロモ−６−クロロ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，２Ｈ）。
【０１０３】
中間体８：５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１．８４ｇ（６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１）を２０ｍｌの酢酸に溶解させた。この溶液に、４つのバッチ中の８ｍｌの水中の４．１６ｇ（１８．４ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２溶液を５時間かけて添加した。混合物を室温にて３０時間撹拌した。溶媒を真空下にて除去し、粗残留物を水で洗浄することで、１．２２ｇ（６５．８％）の純粋な中間体８が生じた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５０（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１０４】
中間体９：５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン
１０ｍｌのＤＭＦおよび４０ｍｌのＤＣＭ中の１ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（中間体８）溶液に、１０ｍｌのＤＣＭ中の０．７１ｍｌ（９．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニル溶液を滴下して添加した。反応混合物を２時間還流し、その時点で、出発物質はＴＬＣによって観察されなかった。溶液を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、０．６５ｇ（６１．５％）の４−クロロ−ピリミジン誘導体を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ）
【０１０５】
中間体１０：２，６−ジクロロ−５−ヨード−ピリミジン−４−アミン
１ｇ（６．１ｍｍｏｌ）の４−アミノ−２，６−ジクロロミリジンを５ｍｌのＤＭＦに溶解させた。この溶液に０．７６ｇ（７．３２ｍｍｏｌ）のＮ−ヨードスクシンイミドを添加した。溶液を室温にて１８時間撹拌し、その後１００ｍｌの冷水に注いだ。生成した沈殿物を水でろ過、洗浄し、乾燥させることで、１．２ｇ（７６％）の黄白色の個体が生じた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１１（ｄ，２Ｈ）。
【０１０６】
中間体１１：２，５，６−トリクロロピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１４（ｄ，２Ｈ）。
【０１０７】
中間体１２：５−ブロモ−６−クロロ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），６．４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，２Ｈ）。
【０１０８】
中間体１３：５−ブロモ−６−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，２Ｈ）。
【実施例】
【０１０９】
中間体５の誘導体（Ｒ１＝ピラゾール）
【実施例１】
【０１１０】
５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３ｍｌのＤＭＦ中の０．１５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）溶液に、０．１１ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾールおよび０．１８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを添加した。混合物を８５℃で２４時間撹拌し、溶媒のＤＭＦを減圧下で濃縮した。粗残留物を水で洗浄し、乾燥させて０．１３ｇ（７７％）の実施例１を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０１１１】
表題化合物は、実施例６８に記載の手順および４−メチル−ピラゾールの代わりにピラゾールを使用することで、中間体３から合成することも可能である。
【０１１２】
２〜３３の実施例は、中間体５および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例１に記載の手順を使用して合成した。
【実施例２】
【０１１３】
５−ブロモ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２（ｓ，３Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３】
【０１１４】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８５（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４】
【０１１５】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５】
【０１１６】
５−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６１（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例６】
【０１１７】
５−ブロモ−６−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４８（ｔ，４Ｈ），３．７１（ｔ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７】
【０１１８】
５−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，４Ｈ），３．４９（ｔ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例８】
【０１１９】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９】
【０１２０】
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２３（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｔ，４Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１０】
【０１２１】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１１】
【０１２２】
５−ブロモ−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１２】
【０１２３】
５−ブロモ−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，ｌＨ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１３】
【０１２４】
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０９（ｓ，６Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１４】
【０１２５】
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１９（ｔ，６Ｈ），３．５５（ｃ，４Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１５】
【０１２６】
（（Ｒ）−１−（６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１６】
【０１２７】
１−（６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−オール
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．００（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１７】
【０１２８】
（（Ｓ）−１−（６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−イル）メタノール
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８７（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｍ，ＩＨ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１８】
【０１２９】
１−（６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−オール
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８３（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例１９】
【０１３０】
５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２０】
【０１３１】
５−ブロモ−６−（（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２１】
【０１３２】
５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，６Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２２】
【０１３３】
５−ブロモ−６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３４（ｄ，６Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０１３４】
５−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．６７（ｔ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０１３５】
５−ブロモ−Ｎ４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．９１（ｄ，３Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２５】
【０１３６】
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｔ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｔ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２６】
【０１３７】
５−ブロモ−Ｎ４−（プロプ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０４（ｔ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２７】
【０１３８】
５−ブロモ−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４４（ｔ，４Ｈ），２．５２（ｔ，２Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｔ，４Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２８】
【０１３９】
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，６Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例２９】
【０１４０】
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．３０（ｍ，２Ｈ），０．４１（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｔ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３０】
【０１４１】
５−ブロモ−Ｎ４−プロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３１】
【０１４２】
５−ブロモ−Ｎ４−プロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８８（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３２】
【０１４３】
（Ｒ）−Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３３】
【０１４４】
（Ｓ）−Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８７（ｔ，３Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３４】
【０１４５】
中間体１の誘導体（Ｒ１＝ピラゾール、Ｒ４＝−Ｓ−Ｒ７）
５−ブロモ−６−（フェニルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
４ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）溶液に、７４μｌ（０．７３ｍｍｏｌ）のチオフェノール、および０．１７８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３を添加した。混合物を１００℃にて１５分間マイクロ波条件下で反応させた。その後、反応混合物を１０ｍｌの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例３５】
【０１４６】
５−ブロモ−６−（メチルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
０．０５ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のナトリウムメタンチオラートを、４ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）溶液に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。その後、１０ｍｌの冷水中に入れた。生成した沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．５６（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例３６〜３８は、対応するチオレートのナトリウム塩を用いて、中間体５から実施例３５に記載の手順を使用して合成した。
【実施例３６】
【０１４８】
５−ブロモ−６−（エチルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３４（ｔ，３Ｈ），３．１９（ｑ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ,２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３７】
【０１４９】
５−ブロモ−６−（プロピルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０１（ｔ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３８】
【０１５０】
５−ブロモ−６−（イソプロピルチオ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４０（ｄ，６Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例３９】
【０１５１】
中間体１の誘導体（Ｒ１＝ピラゾール、Ｒ４＝−Ｏ−Ｒ７）
５−ブロモ−６−フェノキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
４ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）溶液に、０．０７ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のフェノール、および０．１ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）のＫ２ＣＯ３を添加した。混合物を１００℃にて３０分間マイクロ波条件下にて反応させた。その後、反応混合物を１０ｍｌの冷水中に入れた。生成した白色沈殿物を冷水で数回ろ過、洗浄して乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例４０〜４２は、対応するアリールまたはヘテロアリールフェノールを用いて、中間体５から実施例３９に記載の手順を使用して合成した。
【実施例４０】
【０１５３】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．３９（ｄｄ，１Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４１】
【０１５４】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４２】
【０１５５】
６−（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．３７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．５８（ｍ，２Ｈ）。
【実施例４３】
【０１５６】
５−ブロモ−６−メトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）のナトリウムメトキシド／メタノール溶液（０．５Ｍ）を、４ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）溶液に添加した。混合物を室温にて１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を冷水で数回洗浄し、ろ過して乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９９（ｓ，３Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【０１５７】
以下の実施例は、ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシド／２，２，２−トリフルオロエタノール溶液を用いて、中間体５から実施例４３に記載の手順を使用して合成した。
【実施例４４】
【０１５８】
６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．１７（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４５】
【０１５９】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の０．１０ｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−６−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（中間体５）および０．０５ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のアジ化ナトリウムの溶液を８０℃で６時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解し、木炭上Ｐｄ（１０ｍｇ）を添加して水素化を３０分間行った。溶媒を再度蒸発させ、残留物をエタノールから結晶化した。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４６】
【０１６０】
５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１ｇ（５．０４ｍｍｏｌ）の２，５，６−トリクロロピリミジン−４−アミン（中間体４）を、５ｍｌのＤＭＦ中の２．１ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）の１Ｈ−ピラゾールおよび２ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）のＣｓ２ＣＯ３と８５℃で２４時間反応させた。ＤＭＦを真空下で除去し、粗残留物を水で数回洗浄して、その後乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４７】
【０１６１】
５−ヨード−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
本化合物は、中間体１０を出発物質として用い、実施例３２に記載の手順を使用して合成した。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．７４（ｄ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４８】
【０１６２】
４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
３ｍｌのピリジン中の０．２ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミンおよび０．０６ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のシアン化銅（Ｉ）混合物に、２５０℃にて２０分間マイクロ波を照射した。ＴＬＣによって示されるように対応するカルボニトリルへのほぼ完全な変換の後、酢酸エチルを添加し、セライトを通してろ過した。溶液を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水を用いて２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、０．０６５ｇ（３９．６％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例４９】
【０１６３】
４−アミノ−６−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
化合物は、実施例３４に記載の手順、および５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン（実施例４）を出発物質として用いて合成した。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５０】
【０１６４】
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３ｍｌのＴＨＦ中の０．１ｇ（０．３１ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（中間体９）溶液に、０．１２４ｇ（１．８４ｍｍｏｌ）のメチルアミン塩酸塩、および０．４５ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）のＣｅ２ＣＯ３を添加した。反応混合物を反応管中で４８時間室温にて撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、粗生成物を水で洗浄して乾燥させた。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．８９（ｄ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【０１６５】
５１〜５７の実施例は、対応するアミンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン（中間体９）を出発物質として、実施例５０に記載の手順を用いて合成した。
【実施例５１】
【０１６６】
５−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５２】
【０１６７】
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．７５（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｄｄ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ），８．５１（ｔ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５３】
【０１６８】
５−ブロモ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１４（ｔ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄｄ，ｌＨ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．３０（ｔ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５４】
【０１６９】
５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５（ｔ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｔ，４Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５５】
【０１７０】
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４８（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５６】
【０１７１】
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５７】
【０１７２】
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２２（ｔ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例５８】
【０１７３】
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ）。
【０１７４】
中間体６の誘導体（Ｒ１＝４−メチル−ピラゾール）
５９〜６５の実施例は、中間体６および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例１に記載の手順を使用して合成した。
【実施例５９】
【０１７５】
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０９（ｓ，３Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例６０】
【０１７６】
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｔ，４Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６１】
【０１７７】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６２】
【０１７８】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６３】
【０１７９】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６４】
【０１８０】
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２０（ｄ，３Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６５】
【０１８１】
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８２】
中間体７の誘導体（Ｒ１＝４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール）
６６〜６７の実施例は、中間体７および対応するアミンまたはピラゾールの誘導体から出発する実施例１に記載の手順を使用して合成した。
【実施例６６】
【０１８３】
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６７】
【０１８４】
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１２（ｑ，２Ｈ），４．２８（ｔ，４Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）。
【実施例６８】
【０１８５】
ピリミジン環の２位および６位に同じ置換基を含む誘導体
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
０．２ｍｌ（２．４７ｍｍｏｌ）の４−メチル−１Ｈ−ピラゾールおよび０．４ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３ｍｌのＤＭＦ中の０．１５ｇ（０．６２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（中間体３）溶液に添加した。混合物を８５℃にて２４時間加熱し、ＤＭＦを真空下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、乾燥させて０．１６ｇ（７８．７％）の白色固体を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０７（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ）。
【０１８６】
以下の誘導体は、対応するピラゾールの誘導体を用いて、実施例６８で使用する方法により合成した。
【実施例６９】
【０１８７】
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，２Ｈ）。
【実施例７０】
【０１８８】
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８（ｔ，３Ｈ），２．１１（ｔ，３Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ）。
【実施例７１】
【０１８９】
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．４９（ｄ，１Ｈ），６．５６（ｄ，ｌＨ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ）。
【実施例７２】
【０１９０】
５−ブロモ−２，６−ジ−［５−（エトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２５（ｍ，６Ｈ），４．２４（ｍ，４Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），６．４９（ｄ，ｌＨ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ）。
【０１９１】
以下の実施例は、対応するアミンまたはピラゾールの誘導体を用いて、中間体５から実施例１に記載の手順を用いて合成した。
【実施例７３】
【０１９２】
５−ブロモ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．１１（ｓ，６Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７４】
【０１９３】
５−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７５】
【０１９４】
５−ブロモ−６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７６】
【０１９５】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７７】
【０１９６】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）。
【実施例７８】
【０１９７】
５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３２（ｄ，６Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例７９】
【０１９８】
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例８０】
【０１９９】
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６（ｓ，３Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８１】
【０２００】
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０８（ｓ，６Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，１Ｈ）。
【実施例８２】
【０２０１】
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．５５（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ）。
【実施例８３】
【０２０２】
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．８６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），３．７３（ｔ，４Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ）。
【実施例８４】
【０２０３】
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１６（ｄ，６Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０２０４】
以下の誘導体は３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを出発物質として用いて、実施例６８に使用する方法により合成した。
【実施例８５】
【０２０５】
５−ブロモ−２，６−ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．０６（ｓ，６Ｈ），２．１１（ｓ，６Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ）。
【実施例８６】
【０２０６】
ピリミジン環の５位に複素環を含む（Ｒ３）誘導体
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
３ｍｌのジオキサン中の０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１）、０．１０ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、０．２３（０．７２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、および５ｍｇ（６．５μｍｏｌ）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体、ならびに０．５ｍｌの水の混合物に、１４０℃で３０分間マイクロ波を照射した。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、セライトでろ過した。溶液を１０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で２回抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、４５．５ｍｇ（４５．３％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．０５（ｓ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ）。
【０２０７】
以下の誘導体は、対応するボロン酸ピナコールエステルを用いて、実施例８６で使用する方法により合成した。
【実施例８７】
【０２０８】
２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ），１３．５５（ｄ，１Ｈ）。
【実施例８８】
【０２０９】
２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例８９】
【０２１０】
５−シクロプロピル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４１（ｍ，２Ｈ），０．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，ｌＨ），７．８８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９０】
【０２１１】
２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
本反応はＭｏｒｇａｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１０，１６，４２７９−４２８３に記載の方法に従って実施した。
【０２１２】
ガラスバイアル中の、８．９ｍｇ（１３．１μｍｏｌ）のＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ−触媒、０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１）、０．１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のフッ化セシウム、活性化および粉砕された４Åのモレキュラーシーブ（３３ｍｇ）の混合物をアルゴンでパージし、１ｍｌのジオキサンを添加した。その後、０．１５（０．３９ｍｍｏｌ）の２−トリブチルスタンニルチアゾールを添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物をセライト／ＣｓＦを通してろ過し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、４７．９ｍｇ（４７．２％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
以下の誘導体は２−トリブチルスタンニルオキサゾールを用いて、実施例９０で使用する方法により合成した。
【実施例９１】
【０２１４】
５−（オキサゾール−２−イル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９２】
【０２１５】
５−（トリフルオロメチル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
本反応はＢｕｃｈｗａｌｄ  ｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０，３２８，１６７９−１６８１に記載の方法に従って実施した。
【０２１６】
３ｍｌのジオキサン中の１１．３ｍｇ（２０μｍｏｌ）のＰｄ（ｄｂａ）２、および１５．８ｍｇ（２９．４μｍｏｌ）の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル溶液を、０．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例１）、０．０４ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のフッ化カリウムの混合物に添加した。その後、０．０９３ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリメチル（トリフルオロメチル）シランを添加し、反応を１４０℃で２０時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン、およびメタノールを溶離液として精製し、４１．６ｍｇ（４３．１％）の所望の生成物を得た。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０２１７】
ピペリジン環の２位または６位に炭素−炭素結合によって付加された複素環を含む誘導体
１４〜１６の中間体は、従来のスティル反応により、２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン、および２−（トリブチルスタンニル）チアゾールから出発する実施例９０に記載の手順を用いて合成した。生成した３つの中間体を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーで、シクロヘキサン、および酢酸エチルを溶離液として分離した。
【０２１８】
中間体１４：２−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．８０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ）。
【０２１９】
中間体１５：６−クロロ−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．７８（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ）。
【０２２０】
中間体１６：２，６−ジ（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ）。
【０２２１】
以下の中間体は、対応するチアゾールピリミジン−４−アミン誘導体、およびＮ−ブロモスクシンイミドを出発物質として、中間体３に記載の手順を用いて合成した。
【０２２２】
中間体１７：５−ブロモ−２−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４１（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ）。
【０２２３】
中間体１８：５−ブロモ−６−クロロ−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３５（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，２Ｈ）．
【実施例９３】
【０２２４】
５−ブロモ−２，６−ブロモ−２，６−ジ（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
本化合物は、中間体１６を出発物質して用い、中間体３の合成において記載の手順に従って合成した。
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ）。
【０２２５】
実施例９４〜９５は、対応する中間体１７および１８、ならびにピラゾールから出発する実施例１に記載の手順を用いて合成した。
【実施例９４】
【０２２６】
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９５】
【０２２７】
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，ｌＨ），７．９７（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９６】
【０２２８】
５−ブロモ−Ｎ４−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１８（ｄ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），４．２７  （ｍ，１Ｈ），６．１８（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９７】
【０２２９】
５−ブロモ−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．１５（ｄ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｄ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９８】
【０２３０】
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝６．５７（ｄｄ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），８．６０（ｄ，１Ｈ）。
【実施例９９】
【０２３１】
５−ブロモ−６−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
１Ｈ−ＲＭＮ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．２９（ｄ，６Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ）。
【手続補正書】
【提出日】平成24年11月21日(2012.11.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2013523711.tif 000014
式中、Ｒ１は、ハロゲン、アルキル（１−８個の炭素原子）、シクロアルキル（３−８個の炭素原子）、アルコキシ（１−８個の炭素原子）、またはシアノから成る群より選択される１以上の置換基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール環を表しており、
Ｒ２は独立して、水素原子を表しており、
Ｒ３は独立して、
ａ）ハロゲン原子
ｂ）シアノ基
ｃ）トリフルオロメチル基
ｄ）シクロプロピル基、またはシクロブチル基
ｅ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル（１−８個の炭素原子）、シクロアルキル（１−８個の炭素原子）、アルコキシ（１−８個の炭素原子）、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ（１−８個の炭素原子）等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基、を表しており、
Ｒ４は独立して、
ａ）１以上のハロゲン原子、またはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ等の１以上の基によって必要に応じて置換される５員ヘテロアリール基、
ｂ）−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基、または
ｃ）−ＯＲ７、もしくは−ＳＲ７基、を表しており、
前記Ｒ５およびＲ６は独立して、
−水素原子、
−１以上のハロゲン原子、またはシクロアルキル（３−８個の炭素原子）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ（１−８個の炭素原子）等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐した３〜６炭素原子のアルキル基、またはシクロアルキル基、
−または、前記Ｒ５およびＲ６は窒素原子と共に形成されて、さらなるヘテロ原子が挿入され得る４〜６員の飽和複素環基に結合し、１以上のハロゲン原子、または１以上のアルキル基（１−８個の炭素原子）、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ−、またはジアルキルアミノ基によって必要に応じて置換されること、を表しており、
前記Ｒ７は独立して、
−１以上のハロゲン原子、またはアルキル（１−８個の炭素原子）、アルコキシ（１−８個の炭素原子）、アミノ、モノ−、もしくはジアルキルアミノ（１−８個の炭素原子）等の１以上の基によって必要に応じて置換される、直鎖または分岐したアルキル（１−８個の炭素原子）基、またはシクロアルキル（３−８個の炭素原子）基、
−１以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されるフェニル環、を表す化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ１は、１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環、チアゾール環、またはトリアゾール環を任意に表す化合物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、前記Ｒ３は臭素原子、塩素原子、またはシアノ基を任意に表す化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物であって、前記Ｒ４はピラゾール環の窒素原子を介してピリミジン環の２位に付加されるピラゾール環を表し、該ピラゾール環は１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の組成物であって、前記Ｒ４は２−チアゾリル環を表し、該チアゾリル環は１または２つハロゲン原子、または１または２つメチル基もしくはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される化合物。
【請求項７】
請求項４および５に記載の化合物であって、前記Ｒ４は請求項１に記載の−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物であって、前記Ｒ５は水素原子を表し、前記Ｒ６はハロゲン原子、トリフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノによって必要に応じて置換されるアルキル基またはシクロアルキル基を表す化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、前記Ｒ３は臭素原子または塩素原子を表す化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１および前記Ｒ４は独立して、両方とも１または２つのハロゲン原子、または１または２つのメチル基またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換される、ピラゾール環またはチアゾール環を表す化合物。
【請求項１１】
請求項１０に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項１２】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１および前記Ｒ４は、１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環を表す化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の化合物であって、前記Ｒ２は水素原子を表す化合物。
【請求項１４】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１は１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）基を表す化合物。
【請求項１５】
請求項９に記載の化合物であって、前記Ｒ１は１または２つのハロゲン原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基によって必要に応じて置換されるピラゾール環またはチアゾール環であり、前記Ｒ４はＳＲ７基またはＯＲ７基を表し、該Ｒ７はフッ素原子によって必要に応じて置換される直鎖または分岐したアルキル基を表す化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、
５−ブロモ−６−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
｛（Ｒ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］アゼチジン−３−オール
｛（Ｓ）−１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）］ピリミジン−４−イル］ピロリジン−２−イル｝メタノール
１−［６−アミノ−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピロリジン−３−オール
５−ブロモ−６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［（Ｓ）−３−（ジメトキシアミノ）ピロリジン−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（プロプ−２−イニル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（２−モルホリノエチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−プロピル−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−クロロ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ヨード−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
４−アミノ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
４−アミノ−６−Ｎ−シクロペンチルアミノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−エチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−ベンジル−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（プロプ−２−イニル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ−（２−アミノエチル）−５−ブロモ−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロプロピル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロブチル−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ−［５−（エトキシカルボニル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−［３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−イソプロポキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−シクロペンチル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−イソプロピル−２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−２，６−ビス（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チオフェン−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−シクロプロピル−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
２，６−ジ−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（オキサゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−（トリフルオロメチル）−２，６−ジ（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２，６−ジ（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−６−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−Ｎ４−［１−（ジメチルアミノ）プロパン−２−イル）］−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−Ｎ４−（１−メトキシプロパン−２−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４，６−ジアミン
５−ブロモ−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリミジン−４−アミン
５−ブロモ−６−エトキシ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−４−アミン
の１つである化合物。
【請求項１７】
アデノシンＡ２ａ受容体の拮抗薬によって改善の余地がある病的状態または疾患を治療するために用いる、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
病的状態または疾患を治療するために用いる請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および緑内障である化合物。
【請求項１９】
病的状態または疾患を治療するために用いる請求項１８に記載の化合物であって、前記病的状態または疾患は、不整脈、心房細動、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害、および糖尿病である化合物。
【請求項２０】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合される請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２１】
虚血、上室性不整脈、心房細動、急性腎不全、心筋再潅流傷害、体液貯留に起因する疾病、限定されるものではないが、鼻炎、蕁麻疹、強皮症、関節炎、その他の自己免疫疾患を含むアレルギー反応、炎症性腸疾患、糖尿病、肥満、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミンまたは神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、鬱血性心不全、高血圧、透析時低血圧、認知症、不安障害、および糖尿病などの疾患を治療するために、同時に、個別に、または逐次使用する、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、他の化合物とを含む配合剤。
【請求項２２】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、またはパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
【請求項２３】
パーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病、下肢静止不能症候群などの筋緊張症、ドーパミン、または神経弛緩薬の長期間の使用によって引き起こされるような運動障害、または睡眠障害、認知症、不安障害などの治療のために、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、レボドパ、ドーパミン作動薬、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、またはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤とを含む配合剤の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ−作動薬、スルホニル尿素類、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤。
【請求項２５】
請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の化合物と、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ−作動薬、スルホニル尿素類、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、または糖尿病を治療するために使用するあらゆる薬剤とを含む配合剤の使用。
【国際調査報告】
2013523711.tif 000015
2013523711.tif 000016
2013523711.tif 000017