(57)【要約】      （修正有）【課題】βラクタミルバソプレッシンアンタゴニストにより月経前障害を治療する方法の提供。【解決手段】下式に例示されるβ−ラクタミルアルカン酸誘導体により月経前障害を治療するための方法。2015038106.tif 000106【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経前障害を治療するための方法であって、該障害からの救済の必要な患者に対して有効量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、式
2015038106.tif 000098
の化合物、およびその医薬品として許容可能な塩である、方法。
（上式において、Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはその誘導体であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’（ここでＲ８およびＲ８’は各々独立して、水素およびアルキルから選択される）、から成る群より選択される置換基であり、
Ｒ３は、任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか、あるいはＲ３は、窒素原子に結合された窒素含有複素環基であり、かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニルである。）
【請求項２】
前記化合物が式：
2015038106.tif 000099
の化合物、およびその医薬品として許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
（上式において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体から選択され、
ｎは、０〜約３から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、および、−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’（ここでＲ８およびＲ８’は各々独立して、水素およびアルキルから選択される）、から成る群より選択される置換基であり、
Ｒ３は、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であって、任意に置換されるか、あるいはＲ３は、窒素原子に結合された窒素含有複素環基であり、かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニル、である。）
【請求項３】
前記化合物が、式：
2015038106.tif 000100
およびその医薬品として許容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
（上式において、Ａは、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であり、
Ｑは、酸素であるか、あるいはＱはイオウもしくはジスルフィド、またはその酸化誘導体であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’（ここでＲ８およびＲ８’は各々独立して、水素およびアルキルから成る群より選択される）から成る群より選択される置換基であり、
Ｒ３は、任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか、あるいはＲ３は、窒素原子に結合された窒素含有複素環基であり、
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニル、であり、かつ
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換される複素環または任意に置換される複素環アルキル、および任意に置換されるアミノアルキル、から選択される。）
【請求項４】
Ｒ１が水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３が：
2015038106.tif 000101
から成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（上式において、Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシ、などから選択され、かつ、Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリーロイル、などから選択される
【請求項９】
Ｒ３が、
2015038106.tif 000102
から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が、
2015038106.tif 000103
から成る群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３が、
2015038106.tif 000104
である、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１０が、任意に置換されるアリールであり、かつＲ１１が水素である、請求項８に記載の方法：
【請求項１３】
Ｒ４が、
2015038106.tif 000105
から成る群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（上式において、Ｙは電子求引基であり、Ｒは水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシである。）
【請求項１４】
Ｙがハロである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒが水素またはメトキシである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
Ａが−ＣＯ２Ｒ５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（上式において、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、から選択され、Ｒ６およびＲ７は、各々の場合に独立して、Ｒ６は、水素およびアルキルから成る群より選択され、かつＲ７は、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、および任意に置換されるアリールアルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ６およびＲ７は、窒素原子と一緒に結合されて、任意に置換される複素環を形成する。）
【請求項１７】
前記任意に置換される複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニル、から成る群より選択される、請求項１６に記載の方法。
（該ピペラジニルまたはホモピペラジニルは、任意にまたＲ１３でＮ−置換され、ここでＲ１３は各々の場合に独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリーロイル、から選択される。）
【請求項１８】
Ａが一置換アミド、二置換アミド、または任意に置換される窒素含有複素環アミドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記複素環が、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから成る群より選択される、請求項１８に記載の方法。
（該モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）でＮ−置換される。）
【請求項２０】
ＡがＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（上式において、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルであり、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）である。）
【請求項２１】
Ａが、任意に置換される、窒素に結合された窒素含有複素環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記窒素含有複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニル、から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記窒素含有複素環が、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記窒素含有複素環が、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、および、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
Ａ’がＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−である、請求項２に記載の方法。
（上式において、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、またはベンジルであり、Ｘは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）である。）
【請求項２６】
Ａ’が、任意に置換される、窒素に結合された窒素含有複素環である、請求項２に記載の方法。
【請求項２７】
前記窒素含有複素環が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル，トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルから成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記窒素含有複素環が、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、またはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記窒素含有複素環が、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、および、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、から成る群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
Ｒ５”が、任意に置換されるアリールアルキルである、請求項３に記載の方法。
【請求項３１】
ｎが０である、請求項２に記載の方法。
【請求項３２】
ｎが１または２である、請求項２に記載の方法。
【請求項３３】
ｎが１である、請求項３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された２−（アゼチジン−２−オン−１−イル）アルカン酸およびその誘導体に関する。本発明はまた、月経前障害を治療するための方法に関する。詳細には、本発明は、月経前障害を治療するためのβラクタミルバソプレッシンアンタゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）は、視床下部で生成される神経下垂体神経ペプチドであり、そして循環系、末梢神経系（ＰＮＳ）および中枢神経系（ＣＮＳ）の多くの生物学的なプロセスに関与する。詳細には、ＡＶＰは、脳で神経伝達物質として機能する。バソプレッシンＶ１ａ、Ｖ１ｂ、およびＶ２を含む、いくつかの薬理学的に重要なバソプレッシンレセプターサブタイプが同定されている。このようなバソプレッシンレセプターは、抑うつ、不安、情動障害およびストレスを含む、いくつかの精神医学的、心理学的および行動的な疾患状態、ならびに疼痛耐性の非オピオイド性の媒介に関与する。バソプレッシンレセプターはまた、水代謝の生体恒常性、腎機能、心血管機能の媒介および哺乳動物における温度の調節を含む、多数の代謝プロセスに関与する。
【０００３】
バソプレッシンの構造的な修飾は、多数のバソプレッシンアゴニストを提供する(Sawyer, Pharmacol. Reviews, 13:255 (1961)を参照のこと）。また、いくつかの強力かつ選択的なバソプレッシンペプチドアンタゴニストが開示されている（Lazslo et al., Pharmacological Reviews, 43:73-108 (1991)、Mah および Hofbauer, Drugs of the Future, 12:1055-1070 (1987)、Manning and Sawyer, Trends in Neuroscience, 7:8-9 (1984）を参照のこと）。さらに、非ペプチジルバソプレッシンアンタゴニストの新規な構造のクラスが開示されている（Yamamura et al., Science, 275:572-574 (1991)、Serradiel-Le Gal et al., Journal of Clinical Investigation, 92:224-231 (1993)、Serradiel-Le Gal et al., Biochemical Pharmacology, 47(4):633-641 (1994)を参照のこと）。最後に、置換された２−（アゼチジン−２−オン−１−イル）酢酸エステルおよびアミドの一般的な構造のクラスは、β−ラクタム抗生物質の調製のための合成中間体として公知である（米国特許第4,751,299号を参照のこと）。
【発明の概要】
【０００４】
月経前障害を治療するための方法が本明細書において記載される。１つの例示的な実施形態では、月経前障害は、原発性月経困難症（ＰＤ）である。別の例示的な実施形態では、この月経前障害は、月経前不快性障害（ＰＭＤＤ）である。本明細書に記載の方法は、本明細書に記載されるβラクタミルアルカン酸を含む、１つ以上のβラクタミルバソプレッシンアンタゴニストを、月経前障害、例えば、ＰＤ、ＰＭＤＤおよび／またはこのような月経前機能不全の関連する随伴症状からの救済を必要とする、女性患者に投与する工程、を包含する。
【０００５】
本明細書に記載される方法の１つの例示的な実施形態では、式：
2015038106.tif 000002
の化合物、およびその医薬品として許容可能な塩が患者に投与される。ここで上式において、
Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはその誘導体であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８（ＣＯＲ９）、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成る群より選択される置換基（ここで、Ｒ８およびＲ８’が各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ８’は、結合された窒素原子とともに、複素環基を形成し、かつＲ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換されるヘテロアリールアルキルから選択される）であって、
Ｒ３は、任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか、あるいはＲ３は、窒素原子で結合された窒素含有複素環基であり、そして
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または任意に置換されるアリールアルキニルである。
【０００６】
本明細書に記載される方法の別の例示的な実施形態では、下記式（Ｉ）の１つ以上の化合物：
2015038106.tif 000003
およびその医薬品として許容可能な塩が、患者に投与される。ここで上式において、
ＡおよびＡ’は各々独立して、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体から選択され、
ｎは、０〜約３から選択される整数であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または、−ＣＯ２Ｒ８、−ＣＯＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８（ＣＯＲ９）、およびＲ８Ｒ８’Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から成る群より選択される置換基（ここでＲ８およびＲ８’は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから選択されるか、あるいはＲ８およびＲ８’は、結合された窒素原子とともに、複素環を形成し、Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるヘテロアリールアルキルから選択される）であって、
Ｒ３は、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であって、任意に置換されるか、あるいはＲ３は、窒素原子に結合された窒素含有複素環基であって、かつ
Ｒ４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または任意に置換されるアリールアルキニル、である。
【０００７】
本明細書に記載される方法の別の例示的な実施形態では、下記式（ＩＩ）の１つ以上の化合物：
2015038106.tif 000004
およびその医薬品として許容可能な塩が患者に投与される。ここで上式において、
Ａは、−ＣＯ２Ｈ、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であり、
Ｑは、酸素であるか、あるいはＱはイオウもしくはジスルフィド、またはその酸化誘導体であり、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上記式Ｉにおいて規定され、そして
Ｒ５”は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換される複素環または任意に置換される複素環アルキル、および任意に置換されるアミノアルキル、から選択される。
【０００８】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は、米国特許法第119条(e)項のもとで、その各々の開示が参照によって本明細書に援用される、2005年3月22日出願の、米国仮特許出願第60/664,224号および同第60/664,239号、ならびに2005年7月19日出願の米国仮特許出願第60/700,673号の利益を請求する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ヒトバソプレッシンＶ１ａレセプターに対する、実施例２２５の２つの調製物ロットの結合親和性を示す。
【図２】図２は、実施例２２５による、アルギニンバソプレッシン誘導性イノシトール−３−リン酸塩生成の拮抗作用を示す。
【図３】図３は、実施例２２５による、ラットでのアルギニンバソプレッシン誘発性の血圧上昇のブロックを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、Ａは、−ＣＯ２Ｒ５であり、Ｒ５は水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択される。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ａは一置換アミド，二置換アミド、または任意に置換される窒素含有複素環アミドである。
【００１１】
本明細書に記載される種々の実施形態の各々の事例では、複素環は各々の事例において独立して選択されることが理解されるべきである。１つの例示的な態様では、複素環は独立して、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニル、から選択され、このモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキルで、または任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）でＮ−置換されてもよい。
【００１２】
本明細書に記載される種々の実施形態の各々の事例では、Ｒ６およびＲ７は各々の事例で独立して選択されることも理解されるべきである。別の例示的な態様では、Ｒ６は、水素またはアルキルから独立して選択され、そしてＲ７は、各々の場合に、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから独立して選択される。別の例示的な態様では、Ｒ６およびＲ７は、結合された窒素原子とともに、任意に置換される複素環、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、およびホモピペラジニル、を形成し、ここでこのピペラジニルまたはホモピペラジニルはまた、任意にＲ１３でＮ−置換されてもよく、ここでＲ１３は、各々の場合において、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、および任意に置換されるアリーロイル、から独立して選択される。
【００１３】
別の実施形態では、式（Ｉ）で表され、ジエステル、酸−エステル、または二酸であって、その医薬品として許容可能な塩を含む化合物が記載されており、ここでＡおよびＡ’の各々は独立して選択される。別の実施形態では、式（Ｉ）で表され、エステルアミドである化合物が記載されており、ここでＡおよびＡ’のうちの１つはエステルであって、もう一方はアミドである。別の実施形態では、式（Ｉ）で表され、ジアミドである化合物が記載されており、ここでＡおよびＡ’の各々は、一置換アミド，二置換アミド、および任意に置換される窒素含有複素環アミドから独立して選択される。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物の１つの変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択される、式：Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の一置換アミドであって、ここでＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々の複素環は独立して選択される。
【００１５】
別の変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択される、式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の二置換アミドであって、ここでＲ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、そしてＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々の複素環は、独立して選択される。
【００１６】
別の変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合された窒素含有複素環のアミドである。例示的な窒素含有複素環としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、その各々が独立して置換されてもよい。このような任意の置換としては、本明細書において規定されるような、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）などの基が挙げられる。１つの実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は独立して、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルから選択され、その各々が任意に置換されてもよく、そして窒素に結合される。
【００１７】
別の変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合されたピペリジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキルオキシアルキルが挙げられ、これには、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−アルキルが挙げられ、これには、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。１つの実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択される、４位で置換され、かつ窒素に結合されたピペリジニルである。
【００１８】
別の変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合された、ピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、が挙げられる。１つの実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択される、４位で置換され、かつ窒素に結合されたピペラジニルである。
【００１９】
別の変形例では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択され、任意に置換される、窒素に結合されたホモピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキルを含むヒドロキシアルキルオキシアルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、が挙げられる。１つの実施形態では、独立して選択される、Ａおよび／またはＡ’は、４位で置換され、かつ窒素に結合されるホモピペラジニルである。別の実施形態では、Ａおよび／またはＡ’は、独立して選択される、アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で４位で置換され、かつ窒素に結合されたホモピペラジニルである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａ’は、一置換アミド、二置換アミド、または任意に置換される窒素含有複素環アミドである。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａ’は−ＣＯ２Ｒ５’であり、ここでＲ５’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、複素環は各々の事例において、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルから独立して選択され、このモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、またはキヌクリジニルは、任意に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）でＮ−置換されてもよい。１つの変形例では、Ｒ５’は、任意に置換される複素環アルキルまたは任意に置換されるアミノアルキルであり、これにはＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）が挙げられる。
【００２１】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物が記載され、ここでＡは、一置換アミド、二置換アミド、および任意に置換される窒素含有複素環アミドから選択される。
【００２２】
１つの変形例では、Ａは、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＸ−の一置換アミドであり、ここでＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々の複素環は独立して選択される。
【００２３】
別の変形例では、Ａは式Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｘ−の二置換アミドであり、ここでＲ１４は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、およびベンジルから選択され、そしてＸは、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、複素環、複素環−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）から選択され、各々の複素環は、独立して選択される。
【００２４】
別の変形例では、Ａは、窒素で結合された、任意に置換される窒素含有複素環である。例示的な窒素含有複素環としては、これらに限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリジニル、トリアジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニル、モルホリニル、オキサジアゾリジニル、およびチアジアゾリジニルが挙げられ、その各々が任意に置換されてもよい。このような任意の置換基としては、本明細書において規定されるような、基Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、およびＲ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）が挙げられる。１つの実施形態では、Ａは、ピロリジノニル、ピペリジノニル、２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル、または１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルであって、その各々が、任意に置換されてもよく、かつ窒素に結合される。
【００２５】
別の変形例では、Ａは、任意に置換される、窒素に結合されたピペリジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、が挙げられる。１つの実施形態では、Ａは、４位で置換され、かつ窒素で結合された、ピペリジニルである。
【００２６】
別の変形例では、Ａは、任意に置換される、窒素に結合された、ピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、が挙げられる。１つの実施形態では、Ａは、４位で置換され、かつ窒素に結合された、ピペラジニルである。
【００２７】
別の変形例では、Ａは、任意に置換される、窒素に結合された、ホモピペラジニルのアミドである。例示的な任意の置換基としては、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、（ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４アルキルオキシ））−（Ｃ２−Ｃ４アルキル）を含むヒドロキシアルキルオキシアルキル、Ｒ６Ｒ７Ｎ−、Ｒ６Ｒ７Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含むＲ６Ｒ７Ｎ−アルキル、ジフェニルメチル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、および、ピペリジン−１−イル（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、が挙げられる。１つの実施形態では、Ａは、４位で置換され、かつ窒素に結合された、ホモピペラジニルである。別の実施形態では、Ａは、４位でアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）で置換され、かつ窒素に結合された、ホモピペラジニルである。
【００２８】
別の変形例では、Ａは、窒素に結合された、複素環のアミドであって、この複素環は、複素環、複素環アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキルで置換される。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換されるベンジル、任意に置換される１−ナフチルメチル、または任意に置換される２−ナフチルメチルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、２，３−ジクロロ、２，５−ジクロロ，２，５−ジメトキシ、２−トリフルオロメチル、２−フルオロ−３−トリフルオロメチル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチル、２−メチル、２−メトキシ、３，４−ジクロロ，３，５−ジトリフルオロメチル、３，５−ジクロロ、３，５−ジメチル、３，５−ジフルオロ、３，５−ジメトキシ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロ、３−クロロ、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル、３−フルオロ、３−メチル、３−ニトロ、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３−フェニル、４−トリフルオロメチル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル、４−メチルなどが挙げられる。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換されるベンジル−Ｎ−メチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、n-ブチル、およびｔ−ブチルを含む、任意に置換されるベンジル−Ｎ−ブチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換されるベンジル−Ｎ−ベンジルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、２，３−ジクロロ、３，５−ジクロロ、３−ブロモ、３−トリフルオロメチル、３−クロロ、３−メチルなどが挙げられる。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換される１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、または１−フェニルベンジルアミンのアミドである。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換される１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、１−フェニルベンジルアミン−Ｎ−メチルアミンのアミドである。別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換される２−フェニル−β−アラニン、またはその誘導体、１−フェニルプロパノールアミンなどのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、３−トリフルオロメトキシ、３−メトキシ、３，５−ジメトキシ、２−メチルなどが挙げられる。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換される１−フェニルシクロプロピル、１−フェニルシクロペンチル、または１−フェニルシクロヘキシルアミンのアミドである。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、３−フルオロ、４−メトキシ、４−メチル、４−クロロ、２−フルオロなどが挙げられる。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、任意に置換されるヘテロアリールメチルアミンのアミドであり、これらに限定されるものではないが、２−フリル、２−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなどを含む。任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、５−メチル、３−クロロ，２−メチルなどが挙げられる。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、部分的に飽和された二環式アリールのアミドであり、その各々は任意に置換されてもよく、これらに限定されるものではないが、１−，２−，４−、および５−インダニルアミン，１−および２−テトラヒドロナフチルアミン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）のＡは、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。ピペリジンまたはピペラジン上の置換基としては、複素環、複素環アルキル、任意に置換されるアリール、および任意に置換されるアリールアルキルが挙げられる。例示的なピペリジンおよびピペラジンとしては、式：
2015038106.tif 000005
が挙げられる。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）のＡ’は、窒素に結合された、置換された複素環のアミドである。置換基としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、複素環アルキル、アリール、およびアリールアルキルが挙げられる。１つの変形例の実施形態では、式（Ｉ）のＡ’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、または複素環アルキルで置換される、窒素に結合される複素環のアミドである。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）のＡ’は、任意に置換されるアリール複素環アミン、アリールアルキル複素環アミン、複素環アルキルアミン、またはヘテロアリールアルキルアミンのアミドである。
【００３８】
前述したうちの、キラル中心を含むＡおよび／またはＡ’の例示的な実施例では、本明細書に記載される化合物としては、光学的に純粋なエナンチオマーのいずれも含まれてもよいし、あるいは、ラセミ型が用いられてもよいことが理解される。例えば、以下のエナンチオマーのいずれかまたは両方が、本明細書に記載される化合物に含まれてもよい：（Ｒ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｒ）−１−インダニルアミン、（Ｒ）−α，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｓ）−１−（３−メトキシフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン、（Ｓ）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチルアミン、（Ｓ）−１−インダニルアミン、および（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンなど。
【００３９】
式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｑは酸素またはイオウである。式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ”は、任意に置換されるアリールアルキルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ａは、置換ピペリジンまたはピペラジンのアミドである。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、ｎは１または２である。式（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、ｎは１または２である。式（ＩＩ）の化合物の１つの変形例では、ｎは１である。
【００４１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ２Ｒ８および−ＣＯＮＲ８Ｒ８’から成る群より選択される置換基であり、ここでＲ８およびＲ８’は各々独立して、水素およびアルキルから選択される。
【００４２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２は水素である。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ２はメチルである。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の両方とも水素である。
【００４３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３は式：
2015038106.tif 000006
であり、ここでＲ１０およびＲ１１は各々が独立して、水素、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるシクロアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールアルキルオキシ、任意に置換されるアリールアルキルカルボニルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリフェニルメトキシなどから選択され、Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、任意に置換されるアリールオキシカルボニル、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリーロイルなどから選択される。
【００４４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３は式：
2015038106.tif 000007
であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は本明細書に規定されるとおりである。
【００４５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３は式：
2015038106.tif 000008
であって、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は本明細書に規定されるとおりである。
【００４６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ３は、式：
2015038106.tif 000009
であって、ここで、Ｒ１０およびＲ１１は本明細書に規定されるとおりである。
【００４７】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の別の実施形態では、Ｒ４は式：
2015038106.tif 000010
であって、ここでＹは、電子求引基、例えば、ハロであり、そしてＲは、水素または任意の置換基、例えば、ハロ、アルキル、およびアルコキシであって、これには２−メトキシを含む。１つの変形例では、Ｙはクロロである。
【００４８】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、Ａ＝Ａ’かつｎ＝０である場合を除いて、α−炭素で対掌性であることが理解される。式（Ｉ）の化合物の１つの実施形態では、ｎが１である場合、α−炭素の原子の空間的配置は（Ｓ）もしくは（Ｒ）であるか、またはエピマー混合物である。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、ｎが１である場合、α−炭素の原子の空間的配置は（Ｒ）である。式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、ｎが２である場合、α−炭素の原子の空間的配置は（Ｓ）である。式（ＩＩ）の化合物の１つの実施形態では、ｎが１である場合、α−炭素の原子の空間的配置は（Ｒ）である。
【００４９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）で表され、Ｒ５”が任意に置換されるアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキル）である化合物が記載されている。
【００５０】
本明細書に記載の式で用いられる一般的化学用語は、その通常の普通の意味を有する。例えば、「アルキル（alkyl）」という用語は、直鎖または任意に分枝した、飽和した炭化水素をいい、これにはこれらに限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。さらに、アルキルという用語の変形例が他の用語の中で用いられ、これにはこれらに限定されるものではないが、シクロアルキル、アルコキシ，ハロアルキル、アルカノイル、アルキレンなどが挙げられること、そしてこのような他の用語はまた、直鎖および任意に分枝した変形例を含むことが理解されるべきである。
【００５１】
「アリール（aryl）」という用語は、芳香族環または芳香族複素環をいい、そしてフリル、ピロリル、チエニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フェニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、インダニル、フルオレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどのような基を含む。
【００５２】
「任意に置換される（optionally substituted）」という用語は、１つ以上の、好ましくは１〜３つの水素原子からの、１つ以上の置換基による置換をいう。置換基としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、カルバモイル、カルボキサミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルアミノなどのような基が挙げられる。このような任意の置換は、アルキル、アルケニル、複素環、アリール、ヘテロアリールなどの上で行われてもよい。
【００５３】
「複素環（heterocycle）」という用語は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、イオウなどを保有する、非芳香族環状構造をいい、例えば、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどのような基を含む。
【００５４】
「アシル（acyl）」という用語は、カルボニル基を通じて結合された、アルキル、アルケニル、アリールなどをいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル、ペンタノイル、シクロヘキサノイル、任意に置換されるベンゾイルなどのような基を含む。
【００５５】
「保護されたアミノ（protected amino）」という用語は、保護基によって保護されたアミンをいうが、保護基は、調製またはその後の反応の間、βラクタム環における窒素のような窒素を保護するために用いられてもよい。このような基の例は、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニル、トリアルキルシリル、例えば、トリメチルシリルなどである。
【００５６】
「保護されたカルボキシ（protected carboxy）」という用語は、酸性カルボキシの一時的なブロックのために通常用いられる従来の保護基によって保護またはブロックされたカルボキシ基をいう。このような基の例としては、低級アルキル、例えば、tert-ブチル、ハロ置換低級アルキル、例えば、２−ヨードエチルおよび２，２，２−トリクロロエチル、ベンジルおよび置換ベンジル、例えば、４−メトキシベンジルおよび４−ニトロベンジル、ジフェニルメチル、アルケニル、例えば、アリル、トリアルキルシリル，例えば、トリメチルシリルおよびtert-ブチルジエチルシリル、などのカルボキシ保護基が挙げられる。
【００５７】
本明細書において用いる場合、「アンタゴニスト（antagonist）」という用語は、完全または部分アンタゴニストをいう。任意の内因活性の部分アンタゴニストが有用な場合があるが、この部分アンタゴニストは、例えば、少なくとも約５０％のアンタゴニスト効果、または少なくとも約８０％のアンタゴニスト効果を示す。この用語はまた、１つ以上のバソプレッシンレセプターに対する完全アンタゴニストである化合物を包含する。本明細書に記載される例示的な方法は、バソプレッシンレセプターアンタゴニストの治療上有効な量を必要とすることが理解され、従って、１つ以上のバソプレッシンレセプターで部分的な拮抗作用を示す化合物は、バソプレッシンまたはバソプレッシンアゴニストの効果を阻害するために十分なアンタゴニスト活性を示すように、高用量で投与されてもよい。
【００５８】
本明細書において記載される実施形態では、アルキルの例示的な変形例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、プロパ−２−イルなどであり、アルケニルの例示的な変形例は、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、例えば、ビニル、アリルなどであり、アルキニルの例示的な変形例は、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、例えば、エチニル、プロピニルなどであり、プロピニルなどであり、アルコキシの例示的な変形例は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、例えば、メトキシ、ペンタ−３−オキシなどであり、アルキルチオの例示的な変形例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、例えば、エチルチオ、３−メチルブチル−２−イルチオなどであり、アルキルカルボニルの例示的な変形例は、Ｃ１−Ｃ３アルキルカルボニル、例えば、アセチル、プロパノイルなどであり、シクロアルキルの例示的な変形例は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、シクロアルケニルの例示的な変形例は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルケニル、例えば、リモネイル、ピネニルなどであり、任意に置換されるアリールアルキルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、任意に置換されるアリールアルケニルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール（Ｃ２−Ｃ４アルケニル）であり、任意に置換されるアリールアルキニルの例示的な変形例は、任意に置換されるアリール（Ｃ２−Ｃ４アルキニル）であり、アルコキシアルキルの例示的な変形例は（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、任意に置換されるヘテロアリールアルキルの例示的な変形例は、任意に置換されるヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、そしてアルコキシカルボニルの例示的な変形例は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニルである、ということが理解されるべきである。
【００５９】
本明細書に記載される化合物の前述の実施形態、変形例および態様の各々は、それぞれをあらゆる方法で組み合わせてもよいこともまた理解される。例えば、Ｒ３が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、かつＲ４が任意に置換されるアリールアルケニルである化合物が、本明細書において意図される。さらに、Ｒ３が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、Ｒ４が任意に置換されるアリールアルケニルであり、そしてＲ１およびＲ２の両方が水素である化合物が、本明細書において意図される。さらに、Ｒ３が任意に置換されるオキサゾリジノニルであり、Ｒ４が任意に置換されるアリールアルケニルであり、そしてＲ１およびＲ２の両方が水素であり、そしてＡおよびＡ’の両方が独立して選択されるアミドである化合物が、本明細書において意図される。
【００６０】
別の実施形態では、以下の式の化合物：
2015038106.tif 000011
が記載され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ａ’、ＱおよびＲ５”は本明細書に規定されるとおりであり、そしてＡｒ１は任意に置換されるアリール基である。
【００６１】
別の実施形態では、以下の式の化合物：
2015038106.tif 000012
が記載され、ここでＲ１、Ｒ２、Ａ、Ａ’、ＱおよびＲ５”は上記のとおりであり、そしてＡｒ１およびＡｒ２は各々が、任意に置換されるアリール基であって、各々独立して選択される。
【００６２】
別の例示的な実施形態では、以下の式の化合物：
2015038106.tif 000013
が記載され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｑ５およびＲ５”は本明細書で規定され、Ａｒ１およびＡｒ２は、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基であって、Ｘは各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであって、Ｒ１４は、各々の場合に独立して選択され、そして本明細書において規定されるとおりであるか、または水素である。１つの例示的な態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は、各々が独立して選択される、任意に置換されたフェニルである。別の例示的な態様では、Ｒ１およびＲ２は、各々が水素である。
【００６３】
別の実施形態では、以下の式の化合物：
2015038106.tif 000014
が記載され、ここでＡｒ１およびＡｒ２は、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリール基であって、Ｒ１およびＲ２は本明細書において規定され、Ｘは各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであり、Ｒ１４は、各々の場合に独立して選択され、そして本明細書に規定されるとおりであるか、または水素である。１つの例示的な態様では、Ａｒ１およびＡｒ２は各々が、独立して選択される、任意に置換されるフェニルである。別の例示的な態様では、Ｒ１およびＲ２は各々が水素である。
【００６４】
本明細書に記載される化合物は、以下の式：
2015038106.tif 000015
によって図示されるような、Ｃ（３）およびＣ（４）で不斉炭素原子を含むアゼチジノンコア構造を有し、４つの立体異性体配置を生成する。
【００６５】
従って、本明細書に記載される化合物は、単一のジアステレオマーとして、ラセミ混合物として、または、種々のジアステレオマーの混合物として、存在してもよい。いくつかの適用では、特定の立体異性体または立体異性体の混合物が、本発明の種々の実施形態に含まれてもよく、他の適用では、他の立体異性体または立体異性体の混合物が含まれてもよい、ということが理解される。１つの例示的な混合物は、他のジアステレオマーを実質的に含まないか、または全く含まない、２つの異性体のラセミ混合物である。他の適用では、単一の立体異性体が、本発明の種々の実施形態に含まれてもよい。一態様では、本明細書に記載される化合物中で、特定のキラル中心が立体化学的に純粋であり、例えば、（３Ｓ，４Ｒ）−ジアステレオマー立体配置に相当するアゼチジノンコア構造の単一のエナンチオマーなどが記載される。一変形例では、この実施形態の化合物に含まれる他のキラル中心はエピマー性であり、その結果、各々の立体構造の等量が存在する。別の変形例では、化合物中のいくつかのまたは全ての他のキラル中心は、光学的に純粋である。
【００６６】
Ｒ１を保有するα炭素もキラルであることがまた理解される。さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ａ’のような基について選択されるラジカルもまた、キラル中心を含んでもよい。例えば、Ｒ３が４−置換オキサゾリジン−２−オン−３−イルである場合、オキサゾリジノン環の４位は非対称性である。また、Ｒ３が２，５−二置換オキサゾリジン−４−オン−３−イルまたは１，２，５−三置換イミダゾリジン−４−オン−３−イルである場合、イミダゾリジノン環の２−炭素および５−炭素は各々非対称性である。最後に、Ｒ３がスクシンイミドであり、Ｒ１０およびＲ１１の１つが水素であって、非水素置換基を保有する炭素も非対称性である。従って、本明細書に記載される種々の式が、各々の単一のジアステレオマー、種々のラセミ混合物、ならびにエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの種々の他の混合物を、総称的に代表する場合がある、ということが理解されるべきである。立体化学的純度の全ての組み合わせを保有する化合物は、本明細書の記載によって意図されるが、それにもかかわらず多くの場合に、所望のバソプレッシンアンタゴニスト活性は、全ての可能なジアステレオマーのうちの一部、またはたった一つのジアステレオマーに帰せられる、ということが理解される。１つの例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（αＲ，３Ｓ，４Ｒ）および（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）の絶対配置のジアステレオマー混合物である。別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は実質的に、または唯一（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）の絶対配置を有する。別の例示的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実質的にまたは唯一（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）の絶対配置を有する。
【００６７】
上記の一般式が、少なくとも８つの異なる立体異性的配置を表すことが理解される。特定の立体異性体が、その他の異性体よりも生物学的に活性である場合があることが理解される。従って、上記の式は、本明細書における全ての可能性のある立体異性体、および各々の立体異性体の種々の混合物を意図する。例示的に、Ｃ（α）でのジアステレオマーの以下の対：
2015038106.tif 000016
が記載されており、この「α」炭素での原子の空間的配置は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかである。一態様では、「α」炭素での原子の空間的配置は（Ｒ）だけである一方、別の態様では、「α」炭素でのこの原子の空間的配置は（Ｓ）だけである。
【００６８】
本明細書に記載される化合物はまた、医薬品として許容可能な塩誘導体として、調製されるかまたは変換されてもよい。本明細書に記載される、塩基性アミノ基を有する化合物の、医薬品として許容可能な塩の例としては、これらに限定されるものではないが、無機酸および有機酸の塩が挙げられる。例示的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。例示的な有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが挙げられる。このような医薬品として許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプロン酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシブチレート、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、などが挙げられる。１つの実施形態では、医薬品として許容可能な塩は、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸またはフマル酸と形成された塩である。
【００６９】
別の実施形態では、１つ以上の月経前障害を治療するための方法が本明細書に記載される。この方法は、本明細書に記載される１つ以上のβラクタミルアルカン酸バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストであって、その医薬品として許容可能な塩を含むアンタゴニストを、このような月経前障害からの救済を必要とする患者に投与する工程、を包含する。１つ以上の／β−ラクタミルアルカン酸バソプレッシンＶ１ａレセプターアンタゴニストおよび／またはその医薬品として許容可能な塩が、本明細書に記載のような、医薬組成物に含まれてもよい。バソプレッシンＶ１ａレセプターの拮抗作用は、月経前不快性障害（premenstrual dysmenorrhoea dysphoria（ＰＭＤＤ)および原発性月経困難症（primary dysmenorrhoea（ＰＤ））の症状を軽減または予防することが示されている。一般には、Brouard et al, British Journal of Obstetrics and Gynecology 107:614-19 (2000)を参照のこと。１つ以上の化合物、またはその医薬組成物が、月経前症候群（Premenstrual Syndrome）（ＰＭＳ）、障害、機能不全および／または月経困難症の予防的な処置として、例えば月経開始の直前に与えられる。経口的に活性なＶ１ａアンタゴニストであるＳＲ４９０５９が、１８〜３５歳の被験体において３回の月経サイクルにまたがって疼痛の有意な減少を示したことが報告されている。
【００７０】
１つの実施形態では、月経前月経困難症（ＰＭＤ）とも呼ばれる、原発性月経困難症（ＰＤ）を含む月経前障害を治療するための方法が記載される。原発性月経困難症（ＰＤ）は、月経開始に関連する症状、例えば、腰痛、骨盤筋けいれん、子宮痛、体液うっ滞、例えば、膨満感などを含む。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を、単独で、または医薬組成物として投与する工程を包含する。末梢のバソプレッシンレセプターで選択的にまたは優先的に活性である、本明細書に記載される化合物は、このような方法に含まれることが有利であることが理解される。
【００７１】
別の実施形態では、月経前不快性障害（ＰＭＤＤ）を含む、月経前障害を治療するための方法が記載される。月経前不快性障害（ＰＭＤＤ）は、ＰＤで観察される多くの症状を含み、そしてまた二次的なストレスを含む場合がある。ＰＭＤＤは、抑うつ障害として治療されてもよい。この方法は、本明細書に記載される化合物の有効量を、単独で、または医薬組成物として、投与する工程を包含する。血液脳関門を通過し得る、本明細書に記載される化合物は、このような方法に包含されることが有利であることが理解される。
【００７２】
別の実施形態では、１つ以上のβ−ラクタミルアルカン酸バソプレッシンレセプターアンタゴニストを含む医薬組成物が本明細書に記載される。この医薬組成物は、１つ以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含む。
【００７３】
本明細書に記載される化合物は、直接的に、または１つ以上の担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物の一部として、投与されてもよい。このような処方物は、本明細書に記載の化合物の１つまたは２つ以上を含んでもよい。このような医薬組成物は、これらに限定されるものではないが、経口、直腸、経皮、口腔内、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などを含む、広範な種々の剤形で、広範な種々の従来の経路によって、投与されてもよい。一般的には、Remington's Pharmaceutical Sciences、（第16版、1980）を参照のこと。
【００７４】
本明細書に記載の化合物の組成物の作成において、活性成分を賦形剤と混合してもよいし、賦形剤によって希釈してもよいし、または担体内に含まれてもよく、このような担体は、カプセル、サシェ（sachet）、紙または他の容器の形態であってもよい。賦形剤は、希釈剤として機能してもよく、固体、半固体または液体物質であってもよく、活性成分のベヒクル、担体または培地として機能してもよい。従って、本組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤（lozenges）、サシェ（sachets）、カシェ剤（cachets）、エリキシル、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液体培地中に）、軟膏、軟性および硬性のゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌パックされた粉末の形態であってもよい。これらの組成物は、選択された用量および剤形次第で、約０．１％〜約９９．９％の活性成分を含んでもよい。
【００７５】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム（gum acacia）、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。この処方物は、さらに以下を含むことができる：潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、防腐剤、例えば、メチル−およびプロピルヒドロキシベンゾエート、甘味料、および香味量。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することにより、患者への投与後に、活性成分の、急速な放出、徐放性の放出、または遅延性の放出を得るように、処方されてもよい。本明細書に記載される組成物を調製するために用いられる担体、希釈剤および賦形剤は、有利にはＧＲＡＳ（Generally Regarded as Safe：一般的に安全と考えられる）化合物であることが理解される。
【００７６】
粉末である本明細書に記載の化合物は、エマルジョンおよび／または固体剤形のための所望の粒子サイズの範囲まで粉砕されてもよい。例示的な粒子サイズ範囲としては、２００メッシュ未満の粒子サイズ、４０メッシュ未満の粒子サイズなどが挙げられる。
【００７７】
実際に投与される化合物の量は、投与される条件、選択された投与経路、投与される実際の化合物（単数または複数）、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重篤度を含む、関連の状況に照らして、医師によって決定されることが理解されるべきである。従って、本明細書に記載される投薬範囲は、例示的なものであり、決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。この用量が本明細書に記載される範囲の上限である場合、この用量は、１日にわたる複数の所定の時点での投与のための分割用量として設定されてもよい。この用量が、本明細書に記載される範囲の下限である場合、この用量は、１日に１回の所定の時点での投与のための単回用量として設定されてもよい。「位用量形態（unit dosage form）」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位用量形態として適切な、物理的に別個の単位であって、各々の単位が、所定の時間枠にまたがって、医薬品として許容可能な担体と組み合わせて、そして任意に適切な医薬的希釈剤および／または賦形剤と共に、所望の治療効果を生じるように算出された、所定の量の活性物質を含む単位、をいう。
【００７８】
１つの例示的な実施形態では、１日あたりの単回用量または分割用量の合計は、投与されている患者の体重あたり約１μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲内に収まる。別の例示的な実施形態では、１日あたりの単回用量または分割用量の合計は、投与されている患者の体重あたり約２５μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲内に収まる。式（Ｉ）の化合物は有利には、全体として１日総量がわずかに高く、例えば、体重あたり約５μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲で、体重あたり約２５μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲で、または体重あたり約２５μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されてもよいことが理解される。式（ＩＩ）の化合物は有利には、全体として１日総量がわずかに低く、例えば、体重あたり約１μｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲で、体重あたり約５μｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲で、または体重あたり約５μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの範囲で投与されてもよいことがさらに理解される。本明細書に記載される化合物の、Ｖ１ａバソプレッシンレセプターに対するインビトロの結合および活性の機能的な拮抗作用は、投与される有効な単位用量と相対的であることが理解される。
【００７９】
以下の調製物および実施例はさらに、本発明の化合物の合成を例示しているが、決して本発明の範囲を限定するものではない。別段の記載がない限り、全ての反応は、常温で行い、そして全ての蒸発は真空下で行った。下に記載される全ての化合物は、核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）および質量スペクトル分析（ＭＳ）を含む、標準的な分析法によって調べた。他の例は、本明細書に記載され、そして下に例示される合成経路および工程によって調製されてもよい。合成手順のさらなる詳細は、WO03/031407に記載されており、その開示は参照によって本明細書に援用される。
【実施例】
【００８０】
〔化合物の実施例〕
実施例１。（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド。１．０当量の（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（Evans, 米国特許第4,665,171号）および１．３当量のオキサリルクロライドを含む２００mLのジクロロメタンの溶液を、触媒量の無水ジメチルホルムアミド（８５μＬ／ミリグラム当量の酢酸誘導体）で処理して、活発なガスの発生を生じた。４５分後、全てのガス発生が終了してから、反応混合物を減圧下で濃縮して、真空下の２時間の乾燥後にオフホワイトの固体として表題の化合物を得た。
【００８１】
実施例１Ａ。（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド。実施例１Ａは、（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸を、（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸の代わりに用いたこと以外は、実施例１の手順に従って調製した（Evans & Sjogren, Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)を参照のこと）。
【００８２】
実施例１Ｂ。メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート。（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）酢酸（１ｇ、４．５２mmol）（Ｅｖａｎｓ、米国特許第4,665,171号に従って調製）を含有する２０mLの無水メタノールの溶液を、１時間に５当量のアセチルクロライドを用いて、全部で２０当量、を処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。ＭｅＯＨの蒸発後に得られた残渣を３０mLのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解して、５０mLの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理した。その有機層を蒸発させて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、表題の化合物を無色の油状物として得た（１．００１ｇ，９４％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ）。
【００８３】
実施例１Ｃ。メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート。メチル（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセテート（１ｇ，４．２５mmol）を含有する１０mLの無水ＴＨＦの溶液を−７８℃で、ＴＨＦに含有される４．６８mL（４．６８mmol）の１Ｍ溶液のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理した。その反応混合物を１時間、約−７０℃で攪拌し、その後、ＭｅＩ（１．５９mL，２５．５１mmol）を添加した。アゼチジノンが完全に変換したところで、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配させた。その有機層を飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、および飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄した。得られた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、表題の化合物（ジアステレオマーの混合物）を白色固体として得た（１．０６ｇ，９３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０７／１．５３（ｄ／ｄ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ），３．５９／３．７４（ｓ／ｓ，３Ｈ），３．８５／４．４８（ｑ／ｑ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），４．１０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．６４／４．６５−４．６９（ｍ／ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９２／４．９８−５．０２（ｍ／ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，５Ｈ）。
【００８４】
実施例１Ｄ。２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパン酸。メチル２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノエート（１ｇ，４．０１mmol）を含有する３５mLのＭｅＯＨの溶液に、０℃で、１４．３mL（１２．０４mmol）のＬｉＯＨの０．８４Ｍ水溶液を添加した。次いで、この反応混合物を常温で３時間攪拌した。アゼチジノンの加水分解が完了したところで、ＭｅＯＨを蒸発によって除去して、粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で処理した。得られた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして蒸発させて、表題の化合物（ラセミ混合物）を白色固体として得た（０．９０６ｇ，９６％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１３／１．５７（ｄ／ｄ，Ｊ＝７．５Hz，３Ｈ），３．７５／４．５０（ｑ／ｑ，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．６２−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，５Ｈ）。
【００８５】
実施例１Ｅ。２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロライド。１当量の実施例１Ｄおよび１．３当量のオキサリルクロライドを含有する２００mLのＣＨ２Ｃｌ２の溶液（１５０mL／ｇのプロパン酸誘導体）を、触媒量の無水ＤＭＦ（８５μＬ／mmolｅのプロパン酸誘導体）で処理したところ、活発なガスの発生が生じた。４５分後、全てのガスの発生が終了してから、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で２時間の乾燥後に、表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
【００８６】
実施例２。活性化エステル誘導体からのアミド形成のための一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（１．９５ｇ，４．６４mmol，Advanced ChemTech）を含有する２０mLの乾燥テトラヒドロフランの溶液を、０．６８mL（４．７４mmol）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンで処理した。完了したところで（ＴＬＣで確認，６０：４０ヘキサン／エチルアセテート）、その混合物を、蒸発させて、得られた油状物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配させた。その有機層を蒸発させて、２．２３ｇ（定量的収率）の表題の化合物を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Hz，Ｊ＝１７．２Hz，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．７Hz，Ｊ＝１７．０Hz，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Hz，Ｊ＝１５．３Hz，１Ｈ），４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．９６−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【００８７】
実施例２Ａ〜２Ｃおよび３〜５は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを適切なアミノ酸誘導体で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例２の手順に従って調製した。
【００８８】
実施例２Ａ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ，１２mmol，Advanced ChemTech）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７mL（１１．９mmol）から、５．８９ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．６２−５．６６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【００８９】
実施例２Ｂ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ，１１．１mmol，Advanced ChemTech）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３mL（１１．４mmol）から、５．４１ｇ（９８％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，ｌＨ），４．１９−４．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【００９０】
実施例２Ｃ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ，１２mmol，Advanced ChemTech）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９mL（１１．５mmol）から、５．８７ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，ｌＨ）、１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．０３−５．１２（ｍ，２Ｈ）、５．６９−５．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【００９１】
実施例３。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ，１２mmol，Advanced ChemTech）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．２７mL（１１．９mmol）から、５．８９ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｓ，９Ｈ），２．４５−２．８０（ｍ，１０Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．８７−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．６２−５．６６（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【００９２】
実施例４。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸β−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（４．８３ｇ，１１．１mmol，Advanced ChemTech）および３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン）１．６３mL（１１．４mmol）から、５．４１ｇ（９８％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ），１．８８−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．４７（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．２５（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４８（ｍ，２Ｈ），５．０５−５．０８（ｍ，２Ｈ），５．６７−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【００９３】
実施例５。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（５．０ｇ，１２mmol，Advanced ChemTech）および４−（フェニルエチル）ピペラジン２．１９mL（１１．５mmol）から、５．８７ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ）、４．６６−４．７３（ｍ，１Ｈ）、５．０３−５．１２（ｍ，２Ｈ）、５．６９−５．７２（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．３４（ｍ，１０Ｈ）。
【００９４】
実施例５Ａ。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。Ｎ−［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシカルボニル］−Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリン（０．７１０ｇ，１．７０mmolｅ）を含有するジクロロメタン（８mL）を、ｔ−ブチルアセテート（３mL）および濃硫酸（４０μＬ）を用いて密閉フラスコ中において０℃で処理した。完了したところで（ＴＬＣで確認）、その反応をジクロロメタン（１０mL）および飽和炭酸水素カリウム水溶液（１５mL）でクエンチした。その有機層を蒸留水で洗浄して、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９８：２のジクロロメタン／メタノール）によって精製して、表題の化合物を無色の油状物として得た（０．２９２ｇ，７７％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４４（ｓ，９Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．９Hz，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．９Hz，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ）、４．３０−４．６０（ｍ，５Ｈ）、５．６４−５．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３９（ｍ，９Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ）。
【００９５】
実施例５Ｂ。Ｏ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル。実施例５Ａ（０．６２０ｇ，１．３１mmol）を含有するジクロロメタン（５mL）を、トリス（２−アミノエチル）アミン（２．７５mL）を用いて５時間処理した。得られた混合物を、リン酸緩衝液（ｐＨ＝５．５）を用いて２回、飽和炭酸水素カリウム水溶液を用いて１回洗浄し、そして蒸発させて、０．３２９ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝４．２Hz，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Hz，Ｊ＝９．２Hz，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２．０Hz，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Hz，１Ｈ）、７．２６−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【００９６】
実施例６。カルボン酸からのアミド形成のための一般的手順。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。１ｇ（２．９３mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）を含有する３〜４mLのジクロロメタンに、０．４６mL（３．２１mmol）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミン、０．４４ｇ（３．２３mmol）の１−ヒドロキシ−７−ベンゾトリアゾール、および、０．６２ｇ（３．２３mmol）の１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を順次添加して処理した。常温で少なくとも１２時間後、または薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノール溶離液）によって完了を確認してから、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い、次に蒸留水を用いて、順次洗浄した。その有機層を蒸発させて、１．４１ｇ（定量的収率）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Hz，Ｊ＝１７．２Hz，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．２Hz，Ｊ＝１７．２Hz，１Ｈ）、４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Hz，Ｊ＝１５．３Hz，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．９６−６．０１（ｍ，１Ｈ）、６．９１−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【００９７】
実施例７〜７Ｈは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を適切なアミノ酸誘導体で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順に従って調製した。
【００９８】
実施例７。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステル（１．１４ｇ，３．３７mmol）および０．５３mL（３．７０mmol，Novabiochem）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、１．６７ｇ（定量的収率）の実施例７を、オフホワイトの固体として得た。実施例７は、割り当てられた構造と一致して１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【００９９】
実施例７Ａ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステル（１．３６ｇ，４．０３mmol）および０．７４６ｇ（４．４３mmol）の１−シクロヘキシルピペラジンから、１．９３ｇ（９８％）の実施例７Ａをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０２−１．１２（ｍ，５Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．９３（ｍ，５Ｈ）、２．１８−２．５２（ｍ，８Ｈ）、３．３８−３．６０（ｍ，４Ｈ）、４．２０−４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．０３−５．１３（ｍ，２Ｈ）、５．５３−５．５７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０１００】
実施例７Ｂ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）（０．２５ｇ，０．７３mmol）および０．１２mLの（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、０．３６５ｇ（定量的収率）の実施例７Ｂをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｓ，９Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．５Hz，Ｊ＝１７．０Hz，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．３Hz，Ｊ＝１７．０Hz，１Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９４−５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
実施例７Ｃ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）（０．２５ｇ，０．７３mmol）および０．０９４mLの（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンから、０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｃをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０Hz，Ｊ＝１７．０Hz，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝１７．５Hz，１Ｈ）、４．５０−４．５４（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．１４（ｍ，３Ｈ）、５．９４−５．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７６−６．８０（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．３７（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０２】
実施例７Ｄ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）（０．２５ｇ，０．７３mmol）および０．０９４mLの（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンから、０．２８１ｇ（９０％）の実施例７Ｄをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Hz，Ｊ＝１７．２Hz，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．１Hz，Ｊ＝１７．３Hz，１Ｈ）、４．４６−４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．９９−５．１５（ｍ，３Ｈ）、５．９２−５．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０３】
実施例７Ｅ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸γ−ｔ−ブチルエステル（０．３０３ｇ，０．８９mmol，Novabiochem）および０．１６８ｇ（０．８９mmol）のＮ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンから、０．２８７ｇ（６５％）の実施例７Ｅをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．８Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、５．０１−５．１３（ｍ，３Ｈ）、５．５２−５．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．５２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１０４】
実施例７Ｆ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）（８４ｍｇ，０．２５mmol）および４７ｍｇの（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンによって１２２ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｆをオフホワイトの固体として得た。実施例７Ｆは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１０５】
実施例７Ｇ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物（Novabiochem）（１５０ｍｇ，０．４４mmol）および８３ｍｇの（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンから、２１７ｍｇ（定量的収率）の実施例７Ｇをオフホワイトの固体として得た。実施例７Ｇは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１０６】
実施例７Ｈ。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステル（５０８ｍｇ，１．７２mmol）および３１７ｍｇ（１．８１mmol）の３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンから、６６２ｍｇ（８５％）の実施例７Ｈをオフホワイトの固体として得た。実施例７Ｈは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１０７】
実施例８。ベンジルオキシカルボニルアミンの水素化のための一般的手順。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。２．２３ｇ（４．６４mmol）のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびパラジウム（活性炭上で５重量％，０．６４２ｇ）を含有する３０mLのメタノールの懸濁物を、薄層クロマトグラフィー（９５：５のジクロロメタン／メタノールの溶離液）によって反応の完了を確認するまで、水素雰囲気下で保持した。その反応物を濾過して炭素上のパラジウムを除去して、濾液を蒸発させて、１．５２ｇ（９６％）の表題の化合物を油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２６（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１０８】
実施例９〜１３Ｐは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを適切なアミノ酸誘導体によって置き換えたこと以外は、実施例８の手順に従って調製した。
【０１０９】
実施例９。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ，１１．９mmol）から、４．２４ｇ（９８％）の実施例９をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．６１−２．９５（ｍ，１０Ｈ）、３．６０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０１１０】
実施例１０。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ，２．９３mmol）から、０．９７３ｇ（９６％）の実施例１０をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Hz，Ｊ＝１６．８Hz，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Hz，Ｊ＝１６．７Hz，１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例１１。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ，１０．９mmol）から、３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１１をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１１２】
実施例１２。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ，１１．５０mmol）から、４．２８ｇ（９９％）の実施例１２をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ，９Ｈ）、３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０１１３】
実施例１３。Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ，３．３７mmol）から、１．１５ｇ（９４％）の実施例１３をオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
実施例１３Ａ。Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ，３．９６mmol）から、１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ａをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝９．９Hz，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Hz，２Ｈ）。
【０１１５】
実施例１３Ｂ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ，０．７２mmol）から、０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｂをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Hz，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝１６．８Hz，１Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１６】
実施例１３Ｃ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチル］ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７５ｇ，０．６５mmol）から、０．１７ｇ（９０％）の実施例１３Ｃをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）、１．９８（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９Hz，Ｊ＝１７．７Hz，１Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．６Hz，Ｊ＝１６．７Hz，１Ｈ）、３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９９−５．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ）、７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例１３Ｄ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド（０．２７３ｇ，０．６４mmol）から、０．１８７ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｄをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Hz，３Ｈ）、１．７９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Hz，Ｊ＝１７．５Hz，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．６Hz，Ｊ＝１６．９Hz，１Ｈ）、４．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９９−５．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１８】
実施例１３Ｅ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ，０．５７mmol）から、０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｅをオフホワイトの油状物として得た。実施例１３Ｅは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１１９】
実施例１３Ｆ。Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８９ｇ，１１．９mmol）から、４．２４ｇ（９８％）の実施例１３Ｆをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．６１−２．９５（ｍ，１０Ｈ）、３．６０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２９（ｍ，５Ｈ）。
【０１２０】
実施例１３Ｇ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．４１ｇ，２．９３mmol）から、０．９７３ｇ（９６％）の実施例１３Ｇをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２１（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．１Hz，Ｊ＝１６．８Hz，１Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．６Hz，Ｊ＝１６．７Hz，１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４１−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．８３−７．８７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例１３Ｈ。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（５．４１ｇ，１０．９mmol）から、３．９４ｇ（定量的収率）の実施例１３Ｈをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．７３−１．８９（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝７．５Hz，１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．５４（ｍ，４Ｈ）、７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０１２２】
実施例１３Ｉ。Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド（５．８６ｇ，１１．５０mmol）から、４．２８ｇ（９９％）の実施例１３Ｉをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ，９Ｈ）、３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
【０１２３】
実施例１３Ｊ。Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（１．６６７ｇ，３．３７mmol）から、１．１５ｇ（９４％）の実施例１３Ｊをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
実施例１３Ｋ。Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド（１．９３ｇ，３．９６mmol）から、１．３０ｇ（９３％）の実施例１３Ｋをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．２５（ｍ，５Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．６９−１．８０（ｍ，６Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝９．９Hz，２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝９．９Hz，２Ｈ）。
【０１２５】
実施例１３Ｌ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（０．３６ｇ，０．７２mmol）から、０．２５６ｇ（９２％）の実施例１３Ｌをオフホワイトの油状物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．０Hz，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝１６．８Hz，１Ｈ）、３．８９（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．４７−４．５７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Hz，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、７．９７−８．０２（ｍ，１Ｈ）。
【０１２６】
実施例１３Ｍ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（１２０ｍｇ，０．２４mmol）から、９１ｍｇ（９１％）の実施例１３Ｍがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１２７】
実施例１３Ｎ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド（２１７ｍｇ，０．４４mmol）から、１５８ｍｇ（定量的収率）の実施例１３Ｎがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１２８】
実施例１３Ｏ。Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミド（０．２８２ｇ，０．５７mmol）から、０．１９５ｇ（９５％）の実施例１３Ｏがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１２９】
実施例１３Ｐ。Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（７６４ｍｇ，１．６９mmol）から、（５１６ｍｇ，９６％）の実施例１３Ｐがオフホワイトの油状物として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１３０】
実施例１４。イミンおよびアセチルクロライドからの２−アゼチジノンの形成のための一般的手順。
【０１３１】
工程１：アミノ酸誘導体からのイミンの形成のための一般的手順。１当量のα−アミノ酸エステルまたはアミドを含有するジクロロメタンの溶液を、１当量の適切なアルデヒド、および、出発するαアミノ酸エステルまたはアミドの１グラムあたり約２グラムの量の、硫酸マグネシウムまたはシルカゲルのような防湿剤を用いて、順に処理する。この反応物を、薄層クロマトグラフィーによって測定しながら、全ての反応物質が消費されるまで、常温で攪拌する。これらの反応は典型的には、１時間内に完了する。次いで、この反応混合物を濾過して、濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄して、その濾液を減圧下で濃縮して所望のイミンを得て、次の工程でそのまま用いる。
【０１３２】
工程２：イミンおよびアセチルクロライドの２＋２環化付加のための一般的手順。イミンのジクロロメタン溶液（１０mLのジクロロメタン／１グラムのイミン）を０℃まで冷却する。この冷却した溶液に１．５当量の適切なアミン、典型的にはトリエチルアミンを加え、続いて、１．１当量の、実施例１に記載されるような、適切なアセチルクロライドのジクロロメタン溶液（１０mLのジクロロメタン／１ｇの適切なアセチルクロライド）を、滴下添加する。この反応混合物を１時間にわたって常温まで温め、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によってクエンチする。得られた混合物を、水とジクロロメタンとの間で分配する。各層を分離して、有機層を、１Ｎの塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、および塩化ナトリウム飽和水溶液を用いて、順次洗浄する。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧下で濃縮する。その残渣は、さらなる反応のために、直接用いてもよいし、または任意に、クロマトグラフィーによって、もしくは適切な溶媒系からの結晶化によって、精製してもよい。各々の場合に、２＋２反応後、β−ラクタムの原子の空間的配置は、円偏光二色性／旋光分散（ＣＤ／ＯＲＤ）によって確認してもよい。例示的に、ＣＤ／ＯＲＤの標準としては、前の合成からの（αＲ，３Ｓ，４Ｒ）および（αＳ，３Ｓ，４Ｒ）β−ラクタムのプラットフォームの原子の空間的配置の例を用いてもよい。
【０１３３】
実施例１５。tert-ブチル［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。実施例１４の手順を用いて、４．５３ｇ（３４．５mmol）のグリシンtert-ブチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、５．５ｇ（３０％）の実施例１５を無色の結晶（n-クロロブタンから再結晶化）として得た；融点１９４〜１９５℃。
【０１３４】
実施例１６。アゼチジン−２−オン−１−イルアセテートのアシル化のための一般的手順。（アゼチジン−２−オン−１−イル）アセテートを含有するテトラヒドロフランの溶液（０．２２Ｍをアゼチジノンに含有）を、−７８℃に冷却してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．２当量）とあわせる。得られた陰イオンを適切なハロゲン化アシル（１．１当量）で処理する。アゼチジノンの完全な変換ののち、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、エチルアセテートと水との間で分配する。その有機層を１Ｎの塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて、順次洗浄する。得られた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、蒸発させる。その残渣を、３：２のヘキサン／エチルアセテートのような適切な溶離液を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。
【０１３５】
実施例１７。２，２，２−トリクロロエチル２（ＲＳ）−（tert-ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。
【０１３６】
実施例１６の手順を用いて、実施例１５の９．０ｇ（２０mmol）を、４．２ｇ（２０mmol）のトリクロロエチルクロロホルメートでアシル化して、７．０ｇ（５６％）の実施例１７を得た；沸点１７６〜１７８℃。
【０１３７】
実施例１８。２（ＲＳ）−（tert-ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１７の０．２０ｇ（０．３２mmol）および５２μＬ（０．３６mmol）の（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンを含有するＴＨＦの溶液を加熱還流した。変換が完了したら（ＴＬＣで確認）、溶媒を蒸発させて、その残渣を再結晶化して（クロロホルム／ヘキサン）、０．１７ｇ（８２％）の実施例１８を白色固体として得た；融点１８２−１８４℃。
【０１３８】
実施例１８Ａ。２（ＲＳ）−（tert-ブトキシカルボニル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８Ａは、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを（３−トリフルオロメチルベンジル）アミンの代わりに用いて、実施例１８の手順に従って調製した。実施例１８Ａが白色固体として得られ（１４０ｍｇ，４１％）、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１３９】
実施例１９〜２５ＡＦは、実施例１４の手順に従って調製し、ここでは工程１では適切なアミノ酸誘導体およびアルデヒドを用い、そして工程２では適切なアセチルクロライドを用いた。
【０１４０】
実施例１９。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．５２ｇ（４．３９mmol）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、２．９４ｇの橙褐色の油状物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）で精製した後に、２．０６ｇ（７０％）の実施例１９を白色固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３９（ｓ，９Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１Hz，Ｊ＝１６．３Hz，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝１６．４Hz，１Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Hz，Ｊ＝１４．９Hz，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Hz，Ｊ＝９．８Hz，１Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝１１．１Hz，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．４６（ｍ，ＨＨ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例１９Ａ。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａは、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１Ａ）を２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライドの代わりに用いたこと以外は、実施例１９の方法に従って調製した。実施例１９Ａを、白色固体として得た（４１ｍｇ，１３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝３．７Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．７Hz，Ｊ＝１０．６Hz，１Ｈ）、４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．４６５２−４．５７４（ｄｄ，Ｊ＝５．９Hz，Ｊ＝１５．１Hz，１Ｈ）、４．５８−４．７６（ｍ，４Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．２３−７．５３（ｍ，１３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５１−８．５５（ｍ，１Ｈ）。
【０１４２】
実施例２０。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。３．９４ｇ（１０．９３mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）後に５．５３ｇ（７５％）の実施例２０を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．４９（ｍ，３Ｈ）、４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，２Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．１Hz，Ｊ＝１４．９Hz，１Ｈ）、４．５６−４．６７（ｍ，４Ｈ）、４．７１−４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．４９（ｍ，ＨＨ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、８．０８−８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
実施例２１。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。４．２０ｇ（１１．６mmol）のＬ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／エチルアセテート）後に４．３７ｇ（５５％）の実施例２１を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４（ｓ，９Ｈ）、２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．７５−２．８９（ｍ，４Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．７６（ｍ，３Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．６Hz，１Ｈ）、４．２２−４．４８（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６９−４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．０４−５．０９（ｍ，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．３Hz，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１８−７．４２（ｍ，１５Ｈ）。
【０１４４】
実施例２２。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。２．５４ｇ（６．７５mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０ヘキサン／エチルアセテート）後に３．５５ｇ（７６％）の実施例２２を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１５−２．４４（ｍ，６Ｈ）、２．５４−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．８１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６８（ｍ，１Ｈ）、４．０８−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３３−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．４８−４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．６７−４．７７（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．１６−７．４２（ｍ，１５Ｈ）。
【０１４５】
実施例２３。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．９７３ｇ（２．８１mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、１．５３ｇ（８２％）の実施例２３を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．７Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．６Hz，Ｊ＝１０．６Hz，１Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．８Hz，Ｊ＝１５．１Hz，１Ｈ）、４．５８−４．６７（ｍ，３Ｈ）、４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．２５−７．５０（ｍ，１３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５０−８．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例２３Ａ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａは、２−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例ＩＡ）を、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライドの代わりに用いたこと以外は、実施例２３の方法に従って調製した。実施例２３Ａは、白色固体として得た（５８８ｍｇ，４９％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Hz，Ｊ＝１６．３Hz，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝１６．３Hz，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．２５，Hz  １Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Hz  １Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．０Hz，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．５２−４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）、４．８１（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝１０．８Hz，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．５１（ｍ，１１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例２４。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．１５ｇ（３．２０mmol）のＤ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、１．８４ｇ（８５％）の実施例２４を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（ｓ，９Ｈ）、２．２３−２．３９（ｍ，４Ｈ）、３．７１−３．７５（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．４４−４．５１（ｍ，２Ｈ）、４．５６−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７１−４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．２５−７．５２（ｍ，１３Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．３０（ｍ，１Ｈ）。
【０１４８】
実施例２５。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。２．５８ｇ（５．９４mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９５：５のジクロロメタン／メタノール）して、３．２７ｇ（９４％）の実施例２５を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）、１．１０−１．１８（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８４−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１４（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．３１−４．５５（ｍ，４Ｈ）、４．７１（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．８３−４．９０（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１Hz，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１４９】
実施例２５Ａ。tert-ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。１．２８２ｇ（３．６３mmol）のＬ−グルタミン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／エチルアセテート）して、１．９４６ｇ（８０％）の実施例２５Ａを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５−１．２６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．８３（ｍ，３Ｈ）、２．２２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．７５−２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．３１−４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．２７−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１５０】
実施例２５Ｂ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２５６ｇ（０．７０mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．２８７ｇ（６０％）の実施例２５Ｂを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８（ｓ，９Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Hz,J=17.8Hz，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．９Hz，Ｊ＝１０．４Hz，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝Ｊ’＝８．２Hz，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．５９−４．６７（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２８−７．５５（ｍ，１２Ｈ）、８．４４−８．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例２５Ｃ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１６７ｇ（０．５７mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．２１９ｇ（６３％）の実施例２５Ｃを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，３Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Hz，Ｊ＝１７．５Hz，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Hz，Ｊ＝１１．０Hz，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．６４（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、５．０７（ｔ，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、５．０３−５．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．４９（ｍ，１４Ｈ）、８．０７−８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５２】
実施例２５Ｄ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。０．１８７ｇ（０．４６mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．２５ｇ（６４％）の実施例２５Ｄを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，３Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝１０．８Hz，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．７Hz，１Ｈ）、４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、５．０６−５．１４（ｍ，１Ｈ）、６．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１９−７．４３（ｍ，１５Ｈ）、８．１５−８．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１５３】
実施例２５Ｅ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．１９５ｇ（０．４１mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）］アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．２５３ｇ（６９％）の実施例２５Ｅを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝１７．０Hz，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Hz，Ｊ＝１６．８Hz，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Hz，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝６．８Hz，１Ｈ）、４．７０−４．７９（ｍ，２Ｈ）、５．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝１１．０Hz，１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．３Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，１４Ｈ）。
【０１５４】
実施例２５Ｆ。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。１．６２ｇ（４．４４mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびα−クロロ桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．７０８ｇ（２２％）の実施例２５Ｆを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Hz，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５Hz，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．５１−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．５４（ｍ，１４Ｈ）。
【０１５５】
実施例２５Ｇ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．３４ｇ（０．９８mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミドおよび２’−メトキシ桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．４０２ｇ（５９％）の実施例２５Ｇを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．１９−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．６１（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Hz，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．５Hz，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．５１−４．６０（ｍ，３Ｈ）、４．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．５４（ｍ，１４Ｈ）。
【０１５６】
実施例２５Ｈ。tert-ブチル（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３２９ｇ（１．３１mmol）のＯ−（ベンジル）−Ｄ−セリンｔ−ブチルエステル（実施例５Ｂ）および桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９０：１０のヘキサン／エチルアセテート）して、０．５４３ｇ（７３％）の実施例２５Ｈを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．１１（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．２１−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．７１−４．７８（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．１Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．４０（ｍ，１４Ｈ）。
【０１５７】
実施例２５Ｉ。tert-ブチル２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。０．３ｇ（０．８８mmol）のＬ−アスパラギン酸α−ｔ−ブチルエステルγ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／エチルアセテート）して、４６４ｍｇ（８０％）の実施例２５Ｉを白色固体として得た。実施例２５Ｉは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１５８】
実施例２５Ｊ。tert-ブチル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパノエート。０．３０７ｇ（０．８９mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミド（実施例２０）および桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）プロパノイルクロライド（実施例１Ｅ）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン７０％／ＥｔＯＡｃ３０％）して、１２０ｍｇ（２０％）を得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）、３．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．０Hz，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５Hz，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０Hz，Ｊ＝１１．５Hz，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．４５−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝８．５Hz，１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．０Hz，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、７．２３−７．５３（ｍ，１３Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例２５Ｋ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロパ−１−エニル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。０．２８９ｇ（０．８３mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよびクロトンアルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（９９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）して、３８１ｍｇ（７６％）の実施例２５Ｋを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｓ，９Ｈ），１．６９（ｄｄ，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝６．５Hz，３Ｈ）、３．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Hz，Ｊ＝１７．８Hz，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１Hz，Ｊ＝１７．５Hz，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝１１Hz，１Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝９．８Hz，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ）、４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ）、５．５２−５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．９２−６．００（ｍ，１Ｈ）、７．３３−７．６０（ｍ，９Ｈ）、８．４７−８．５０（ｍ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例２５Ｏ。メチル２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４３３ｍｇ（１．９９mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、６８２ｍｇ（６４％）の実施例２５Ｏを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２（ｓ，９Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．９５−３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５Hz  １Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、６．００（ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝１６Hz，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１６Hz，１Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６１】
実施例２５Ｍ。tert-ブチル２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２８ｍｇ（１．９７mmol）のＬ−グルタミン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）して、８６４ｍｇ（８２％）の実施例２５Ｍを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．５５（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．６Hz，Ｊ＝１０．４Hz，１Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄｄ，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝８．９Hz，１Ｈ）、４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝１６Hz，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝１６Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６２】
実施例２５Ｐ。メチル２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。４２４ｍｇ（２．０９mmol)のL-アスハ゜ラキ゛ン酸γ−ｔ−ブチルエステルα−メチルエステルおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して、９２３ｍｇ（８５％）の実施例２５Ｐを得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝７Hz，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、４．４１−４８（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝５Hz，１Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．５Hz，Ｊ＝９Hz，１Ｈ）、５．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４３（ｍ，１０Ｈ）。
【０１６３】
実施例２５Ｌ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１６０ｍｇ（０．４４mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、１６６ｍｇ（５５％）の実施例２５Ｌを得た。実施例２５Ｌは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６４】
実施例２５Ｎ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。１２０ｍｇ（０．２２mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、７５ｍｇ（５０％）の実施例２５Ｎを得た。実施例２５Ｎは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６５】
実施例２５Ｑ。メチル２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。５１７ｍｇ（１．６２mmol）のＤ−グルタミン酸α−メチルエステルγ−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（５０：５０のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）して、５２７ｍｇ（５１％）の実施例２５Ｑを得た。実施例２５Ｑは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１６６】
以下の化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した：
2015038106.tif 000017
2015038106.tif 000018
2015038106.tif 000019
2015038106.tif 000020
2015038106.tif 000021
2015038106.tif 000022
2015038106.tif 000023
2015038106.tif 000024
2015038106.tif 000025
2015038106.tif 000026
【０１６７】
実施例２５ＡＦ。ｔ−ブチル２（Ｓ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］アセテート。
【０１６８】
実施例２６。tert-ブチルエステルの加水分解のための一般的手順。tert-ブチルエステル誘導体を含むギ酸の溶液、典型的には１ｇを１０mLに含む溶液を、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン９５％／メタノール５％）によってそれ以上エステルが検出されなくなるまで、典型的な反応時間としては約３時間、常温で攪拌する。ギ酸を、減圧下で蒸発させ、得られた固体残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。その有機層を蒸発させて、オフホワイトの固体を得て、これはさらなる反応のために直接用いてもよいし、または所望により、適切な溶媒系から再結晶化してもよい。
【０１６９】
実施例２７〜３４ＡＥは、実施例２６で用いられる手順に従って、適切なtert-ブチルエステルから調製した。
【０１７０】
実施例２７。２（Ｒ，Ｓ）−（カルボキシ）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１８（０．３０ｇ，０．４６mmol）を加水分解して、０．２７ｇ（定量的収率）の実施例２７をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．１７−５．２８（ｍ，９Ｈ）、６．２１−６．２９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．７５（ｍ，１３Ｈ）、９．１２−９．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０１７１】
実施例２８。２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９（１．７２ｇ，２．５９mmol）を加水分解して、１．５７ｇ（定量的収率）の実施例２８をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．３Hz，Ｊ＝１６．６Hz，１Ｈ）、３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Hz，１Ｈ）、４．３９−４．８５（ｍ，６Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．７Hz，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．５０（ｍ，１１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４１−８．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１７２】
実施例２８Ａ。２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１９Ａ（４１ｍｇ，０．０６mmol）を加水分解して、３８ｍｇ（定量的収率）の実施例２８Ａをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２６（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８Hz，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Hz，１Ｈ）、４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７Hz，Ｊ＝１５．１，１Ｈ）、４．５３−４．７５（ｍ，５Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．７Hz，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１５．７Hz，１Ｈ）、７．２８−７．５３（ｍ，１３Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、８．６５−８．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
実施例２９。２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２０（４．９７ｇ，７．３４mmol）を加水分解して、４．４３ｇ（９７％）の実施例２９をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．５１（ｍ，３Ｈ）、４．１３−４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．３５−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．９Hz，Ｊ＝１４．９Hz，１Ｈ）、４．５０−４．５７（ｍ，２Ｈ）、４．６１−４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．７６（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１８−７．４７（ｍ，１４Ｈ）。
【０１７４】
実施例３０。２（Ｓ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２１（１．８８ｇ，２．７８mmol）を加水分解して、１．０２ｇ（６０％）の実施例３０を、オフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Hz，Ｊ＝１６．５Hz，１Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２Hz，Ｊ＝１６．６Hz，１Ｈ）、３．１３−３．２６（ｍ，４Ｈ）、３．３７−３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．８６−４．００（ｍ，１Ｈ）、４．０５−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．４６−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．３Hz，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、７．２２−７．４１（ｍ，１５Ｈ）、１２．０２（ｓ，１Ｈ）。
【０１７５】
実施例３１。２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［４−（２−フェニルエチル）］ピペラジンアミド。実施例２２（０．３８３ｇ，０．５５mmol）を加水分解して、０．３５２ｇ（定量的収率）の実施例３１をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．０７−２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．３６−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．３３−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．５８（ｍ，２Ｈ）、４．６７−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．２Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、７．１９−７．４２（ｍ，１５Ｈ）、８．８０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
実施例３２。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３（１．５１ｇ，２．２７mmol）を加水分解して、１．３８ｇ（定量的収率）の実施例３２をオフホワイトの固体として得た。
【０１７７】
実施例３２Ａ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｒ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｓ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３Ａ（５５０ｍｇ，０．８３mmol）を加水分解して、４７９ｍｇ（９５％）の実施例３２Ａをオフホワイトの固体として得た。実施例３２Ａは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１７８】
実施例３３。２（Ｒ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２４（０．６０４ｇ，０．８９mmol）を加水分解して、０．５５４ｇ（定量的収率）の実施例３３をオフホワイトの固体として得た。
【０１７９】
実施例３４。２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例２５（０．５３７ｇ，０．８０mmol）を加水分解して、０．４９２ｇ（定量的収率）の実施例３４をオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９−１．１７（ｍ，１Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ，４Ｈ）、４．７０（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．１Hz,J=15.9Hz，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４４（ｍ，１０Ｈ）、８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０１８０】
実施例３４Ａ。２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ａ（０．７８７ｇ，１．２８mmol）を加水分解して、０．６６５ｇ（９２％）の実施例３４Ａをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．４４（ｍ，３Ｈ）、２．６７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ，４Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）、４．０６−４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Hz，１Ｈ）、６．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．１Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４２（ｍ，１０Ｈ）。
【０１８１】
実施例３４Ｂ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２５Ｂ（０．２６ｇ，０．３８mmol）を加水分解して、０．２３８ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｂをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝７．２Hz，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Hz，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝４．８Hz，１Ｈ）、４．５６−４．７６（ｍ，５Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．７Hz，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝１５．７Hz，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Hz，１Ｈ）、７．３１−７．５４（ｍ，１２Ｈ）、８．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Hz，１Ｈ）。
【０１８２】
実施例３４Ｃ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｃ（０．２１５ｇ，０．３５mmol）を加水分解して、０．１９５ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｃをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝４．５Hz，Ｊ＝１７．９Hz，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．８Hz，Ｊ＝１７．９Hz，１Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．５Hz，Ｊ＝９．７Hz，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝４．７Hz，１Ｈ）、５．０２−５．０９（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ，１２Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）。
【０１８３】
実施例３４Ｄ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２５Ｄ（０．２２ｇ，０．３５mmol）を加水分解して、０．２０ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｄをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，１Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝７．０Hz，２Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．２６（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Hz，Ｊ＝９．３Hz，１Ｈ）、４．６５（ｔ，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、５．０７−５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５Hz，Ｊ＝１５．６Hz，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．２０−７．４３（ｍ，１３Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）。
【０１８４】
実施例３４Ｅ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｅ（０．２５３ｇ，０．３７mmol）を加水分解して、０．２３２ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｅをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０７−３．１５（ｍ，４Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Hz，１Ｈ）、４．４６−４．７８（ｍ，５Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Hz，Ｊ＝９．７Hz，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４Hz，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．９Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４３（ｍ，１５Ｈ）。
【０１８５】
実施例３４Ｆ。２（Ｓ）−（カルボキシエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−クロロスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｆ（０．７０７ｇ，０．９９mmol）を加水分解して、０．６４８ｇ（９９％）の実施例３４Ｆをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）、４．２５−４．６２（ｍ，６Ｈ）、４．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．６６（ｍ，１５Ｈ）。
【０１８６】
実施例３４Ｇ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２５Ｇ（０．２６８ｇ，０．３９mmol）を加水分解して、０．２４２ｇ（９８％）の実施例３４Ｇをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Hz，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Hz，１Ｈ）、４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９Hz，Ｊ＝１５．５Hz，１Ｈ）、４．５３−４．６６（ｍ，４Ｈ）、６．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．４Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、８．８８（ｔ，Ｊ＝８．２Hz，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝６．５Hz，１Ｈ）、７．２５−７．４８（ｍ，１０Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、８．６６−８．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例３４Ｈ。（２Ｒ）−（ベンジルオキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｈ（０．１６ｇ，０．２８mmol）を加水分解して、０．１４４ｇ（定量的収率）の実施例３４Ｈをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．５Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Hz，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Hz，１Ｈ）、６．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．４２（ｍ，１３Ｈ）。
【０１８８】
実施例３４Ｉ。２（Ｓ）−（２−（４−シクロヘキシルピペラジニルカルボニル）メチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｉ（７３７ｍｇ，１．１２mmol）を加水分解して、６４０ｍｇ（９５％）の実施例３４Ｉをオフホワイトの固体として得た。実施例３４Ｉは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８９】
実施例３４Ｊ。３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。実施例２６の一般的方法を用いて、１２０ｍｇ（０．１８mmol）の実施例２５Ｊを加水分解して、１０８ｍｇ（９８％）の実施例３４Ｊをオフホワイトの固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５Hz，Ｊ＝１８．０Hz，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Hz，Ｊ＝１８．２Hz，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．０Hz，Ｊ＝１０．５Hz，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Hz，１Ｈ）、４．４４−４．５１（ｍ，３Ｈ）、４．６１−４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．８Hz，Ｊ＝８．８Hz，１Ｈ）、６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０Hz，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝１６．０Hz，１Ｈ）、７．２２−７．５４（ｍ，１３Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）。
【０１９０】
実施例３４Ｋ。２（Ｒ）−（カルボキシメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２６の一般的方法を用い、１６０ｍｇ（０．２７mmol）の実施例２５Ｋを加水分解して、１３１ｍｇ（９０％）の実施例３４Ｋをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｄｄ，Ｊ＝ＩHz，Ｊ＝６．５Hz，３Ｈ）、３．２３（ｄ，Ｊ＝７Hz，１Ｈ）、３．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Hz，１Ｈ）、４．１４−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５Hz，Ｊ＝９．５Hz，１Ｈ）、４．４３（ｄｄ，Ｊ＝６Hz，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．５Hz，Ｊ＝１５Hz，１Ｈ）、４．６６−４．７４（ｍ，２Ｈ）、５．５０−５．５５（ｍ，１Ｈ）、５．９０−５．９８（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．６０（ｍ，９Ｈ）、８．６０−８．６４（ｍ，１Ｈ）。
【０１９１】
実施例３４Ｌ。２（Ｒ）−（カルボキシルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｌ（１６６ｍｇ，０．２４mmol）を加水分解して、１５２ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｌをオフホワイトの固体として得た；そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９２】
実施例３４Ｍ。２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｍ（８７５ｍｇ，１．６４mmol）を加水分解して、７５７ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｍがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９３】
実施例３４Ｎ。２（Ｒ）−（カルボキシルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２５Ｎ（３８．５ｍｇ，０．０５７mmol）を加水分解して、３５ｍｇ（定量的収率）の実施例３４Ｎがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９４】
実施例３４Ｏ。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｏ（９７ｍｇ，０．１８mmol）を、メタノール／テトラヒドロフラン（２．５mL／２mL）中に溶解して、水酸化チリウム（０．８５mLの０．８５Ｍ水溶液、０．７２mmol）と室温で６時間反応させた。その反応物を、１５mLのジクロロメタンで希釈して、水層のｐＨが５に達するまで（標準ｐＨ紙によって測定した場合）、塩酸水溶液（１Ｍ）を添加した。次いで、その有機層を分離し、乾燥するまで蒸発させて、８４ｍｇ（８９％）の実施例３４Ｏがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９５】
実施例３４Ｐ。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｐ（２００ｍｇ，０．３９mmol）を、実施例３４Ｏのために用いた方法に従って加水分解して、１５５ｍｇ（８８％）の実施例３４Ｐがオフホワイトの固体として得られた；、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９６】
実施例３４Ｑ。２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸。実施例２５Ｑ（１５０ｍｇ，０．２４mmol）を、実施例３４Ｏのために用いた方法に従って加水分解して、１４３ｍｇ（９７％）の実施例３４Ｑがオフホワイトの固体として得られ、そしてこれは割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９７】
実施例３４Ｒ。２（Ｒ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（ＲＳ）−２−チエニルメチル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。２９０ｍｇ（０．８４mmol）のＤ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドおよび桂皮アルデヒドから調製したイミンを、２−チオフェン−アセチルクロライドと合わせて、４２ｍｇ（８％）の実施例３４Ｒが、フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（７０：３０のヘキサン／エチルアセテート）後に得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０１９８】
以下の化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した：
2015038106.tif 000027
2015038106.tif 000028
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【０１９９】
実施例３６〜４２Ａは、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２７で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２００】
実施例４３〜８６Ａは、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２０１】
実施例８６Ｂ。実施例６３（４４ｍｇ，０．０６mmol）を４mLのジクロロメタンに溶解して、ＴＬＣ（ジクロロメタン９４％／メタノール６％，ＵＶ検出）によって反応の完了が評価されるまで、３−クロロペルオキシ安息香酸（１２ｍｇ，０．０７mmol）と反応させた。その反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチして、ジクロロメタン層を５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、水で希釈した。このジクロロメタン層の蒸発によって、実施例８６Ｂがオフホワイトの固体として（３５ｍｇ，７８％）得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２０２】
実施例１２１〜１３２は、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３０で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙した実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２０３】
実施例１３２Ａ〜１３２Ｂは、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｉで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２０４】
実施例１３２Ｃ。２（Ｓ）−（tert-ブトキシカルボニルメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例１３２Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｐで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例１３２Ｃは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２０５】
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した。  
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2015038106.tif 000047
【０２０６】
実施例１３３〜１３４Ｇは、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２０７】
実施例１３４Ｈ。実施例１３４Ｈは、実施例１３３を実施例１１０で置き換えたこと以外は、実施例８６Ｂの手順を用いて調製した。実施例１３４Ｈは、オフホワイトの固体として（４８ｍｇ，９４％）得られ、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２０８】
実施例１３４Ｉ。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボキシメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１３４Ｉは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３２Ａで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２０９】
下の表に示される化合物は、本明細書に記載される手順に従って調製した。  
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2015038106.tif 000051
【０２１０】
実施例２２２。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）カルボキサミド。実施例２２２は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｂで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例６の手順を用いて調製した。実施例２２２は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１１】
実施例２２３。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２３は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｃで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例６の手順を用いて調製した；実施例２２３は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１２】
実施例２２４。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２４は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；実施例２２３は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１３】
実施例２２５。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２２５は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｅで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は実施例６の手順を用いて調製した；実施例２２３は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した、Ｃ４３Ｈ４８Ｆ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：Ｃ、６６．９１、Ｈ，６．２７、Ｎ，９．０７、実測値Ｃ，６６．６８、Ｈ，６．２５、Ｎ，９．０１。
【０２１４】
実施例２２５塩酸塩。実施例２２５（２１２．５ｍｇ）を３０mLの乾燥Ｅｔ２Ｏに溶解した。乾燥ＨＣｌガスを、この溶液中へバブリングすると、オフホワイトの沈殿物が急速に形成された。それ以上の沈殿物の形成が観察されなくなったとき（約５分）、ＨＣｌ添加を中止した。得られた固体を、吸引濾過によって分離して、１５mLの乾燥Ｅｔ２Ｏを用いて２回洗浄し、乾燥して、２１３．５ｍｇ（収率９６％）のオフホワイトの固体を得た；Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：Ｃ，６３．８９、Ｈ，６．１１、Ｎ，８．６６、Ｃｌ，４．３９、実測値．Ｃ，６３．４１、Ｈ，５．８５、Ｎ，８．６０、Ｃｌ，４．８６。
【０２１５】
実施例２２５Ａ。２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２５Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を、実施例３４Ｃで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例２２５Ａは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１６】
実施例２２５Ｂ。２（Ｒ）−［［４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−α−メチルベンジル］アミド。実施例２２５Ｂは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｄで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジニル）エチル］ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例２２５Ｂは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１７】
実施例２２５Ｃ。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２２５Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｌで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例２２５Ｃは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１８】
実施例２２５Ｄ。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミド。実施例２２５Ｄは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｎで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例２２５Ｄは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２１９】
実施例８７〜１２０Ｅは、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２２０】
実施例１２０Ｆ。実施例１２０Ｆは、実施例６３を実施例１１０で置き換えたこと以外は、実施例８６Ｂの手順を用いて調製し、オフホワイトの固体を得た（５４．５ｍｇ，９８％）。実施例１２０Ｆは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２１】
実施例１２０Ｇ。２（Ｓ）−（メトキシカルボニルエチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例１２０Ｇは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｍに置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２２】
実施例３５。２（Ｓ）−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジニル−カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２９のカルボン酸で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（２−フェニルエチル）ピペラジンに置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて、表題の化合物を調製した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２１−２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．５２−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１Hz，Ｊ＝８．３Hz，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Hz，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０Hz，Ｊ＝１５．０Hz，１Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．２Hz，Ｊ＝１４．９Hz，１Ｈ）、４．６１−４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７０−４．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．６Hz，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝１５．８Hz，１Ｈ）、７．１６−７．６０（ｍ，１９Ｈ）、８．０７−８．１２（ｍ，１Ｈ）、ＦＡＢ＋（Ｍ＋Ｈ）＋／ｚ７９４、Ｃ４５Ｈ４６Ｆ３Ｎ５Ｏ５について計算した元素分析：Ｃ，６８．０８、Ｈ，５．８４、Ｎ，８．８２、実測値：Ｃ，６７．９４、Ｈ，５．９０、Ｎ，８．６４。
【０２２３】
実施例１４１〜１７１は、以下の表に示され、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を、実施例３４で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンに置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した、全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２２４】
実施例１７２〜２２１Ｒは、以下の表に示されており、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ａで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した、全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２２５】
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載されるプロセスに従って調製した。  
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【０２２６】
実施例１３５〜１４０は、下の表に示されており、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を、実施例３３で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２２７】
実施例１４０Ａ。２（Ｒ）−（２−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミノ−１−イルカルボニル）エチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（４−シクロヘキシル）ピペラジンアミド。実施例１４０Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｑで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを１−シクロヘキシル−ピペラジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２２８】
実施例２２６〜２３０Ｃは、以下の表に示されており、これらは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｆで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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2015038106.tif 000070
【０２２９】
以下の化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した：
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【０２３０】
実施例８６Ｃ。２（Ｓ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｒ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例８６Ｃは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例２８Ａで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３１】
実施例２３１。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２’−メトキシスチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３１は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｇで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製し、そしてこれは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３２】
実施例２３２〜２３３Ａは、以下の表に示しており、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｈで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを適切なアミンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した；全ての列挙された実施例が割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
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【０２３３】
実施例２３４。（２ＲＳ）−［４−（ピペリジニル）ピペリジニルカルボニル］−２−メチル−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。
2015038106.tif 000075
【０２３４】
実施例３７（５０ｍｇ，０．０６７mmol）を含有するテトラヒドロフラン（４mL）を、水素化ナトリウム（４ｍｇ，０．１６８mmol）およびヨウ化メチル（６μＬ，０．０９４mmol）を用いて、−７８℃で順次処理した。得られた混合物を、常温まで緩徐に温め、そして蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配し、そして有機層を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９５：５のクロロホルム／メタノール）によって精製して、２８ｍｇ（５５％）の表題の化合物をオフホワイトの固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝７５７（Ｍ＋）。
【０２３５】
実施例２３４Ａ。４−（ピペリジニル）−ピペリジニル３（Ｒ）−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−３−メチル−４（Ｒ）−（スチル−２−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］−３−［（３−トリフルオロメチル）フェニルメチルアミノカルボニル］プロパン酸。
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【０２３６】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｊのカルボン酸で置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて、表題の化合物を、定量的収率で調製した；ＭＳ（ｍ＋Ｈ）＋７７２。
【０２３７】
以下の表に示される化合物は、本明細書に記載のプロセスに従って調製した。  
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【０２３８】
実施例２３５。２（Ｓ）−［［（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３５は、実施例８の手順を用いて調製し、ただしＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例６３（５０ｍｇ，０．０６４mmol）で置き換えて、４０ｍｇ（８０％）の実施例２３５をオフホワイトの固体として得た；実施例２３５は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２３９】
実施例２３６。（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３６は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例１１０（５０ｍｇ，０．０６５mmol）で置き換えた以外は、実施例８の手順を用いて調製し、４２ｍｇ（８４％）の実施例２３６をオフホワイトの固体として得た；実施例２３６は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４０】
実施例２３６Ａ。（２Ｓ）−［（４−シクロヘキシルピペラジニル）カルボニルエチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−フェニルエチル−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イル］アミド。実施例２３６Ａは、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステルα−（３−トリフルオロメチル）ベンジルアミドを実施例２１５（７６ｍｇ，０．１０mmol）で置き換えた以外は、実施例８の手順を用いて調製し、６９ｍｇ（９０％）の実施例２３６Ａを白色の固体として得た。実施例２３６Ａは、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４１】
実施例２３７。２（Ｒ）−［［４−（ピペリジニル）ピペリジニル］カルボニルメチル］−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（プロペン−１−イル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）アミド。実施例２３７は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を実施例３４Ｋで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−（ピペリジニル）ピペリジンで置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。実施例２３７は、割り当てられた構造と一致する１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示した。
【０２４２】
実施例２３８。（２Ｓ）−（ベンジルチオメチル）−２−［３（Ｓ）−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）−４（Ｒ）−（２−スチリル）アゼチジン−２−オン−１−イル］酢酸  Ｎ−［４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジン−１−イル］アミド。本実施例は、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエステル一水和物を、対応するベンジル保護システイン（ｃｙｃｔｅｉｎｅ）アナログで置き換え、そして３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを４−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］ピペリジンに置き換えたこと以外は、実施例６の手順を用いて調製した。
【０２４３】
工程１。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−ベンジル−Ｎ−（ｔブチルオキシカルボニル）−Ｄ−システイン（０．２８９ｇ，０．９３mmolｅ）および４−［２−（１−ピペリジル）エチル］ピペリジン（０．１９２ｇ，０．９８mmolｅ）を含有するジクロロメタン（２０mL）から、０．４５４ｇ（定量的収率）の実施例Ｘをオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９−１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．４４（ｍ，１６Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２１−２．３５（ｍ，５Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７９−２．９７（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ，３Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．７２−４．７５（ｍ，１Ｈ）、５．４１−５．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０２４４】
工程２。（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド、ジヒドロクロライド。Ｎ−ｔブチルオキシカルボニル−（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド（０．４５３ｇ，０．９３mmolｅ）を、アセチルクロライド（０．７８mL，１３．８０mmolｅ）含有無水メタノール（１５mL）を用いて一晩反応させた。反応混合物を乾燥するまで蒸発させることから、表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た（０．４１７ｇ，９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．９５（ｍ，１０Ｈ）、２．６５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．９７（ｍ，４Ｈ）、３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．８１−３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．４１−４．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
【０２４５】
工程３。本明細書に記載される一般的な手順を用いて、（Ｓ）−（ベンジル）−Ｄ−システイン−［４−（２−（１−ピペリジル）エチル）］ピペリジンアミド、二塩酸塩（０．４１７ｇ，０．９０mmolｅ）および桂皮アルデヒドから調製されたイミンを、トリエチルアミン（０．２６mL，１．８７mmolｅ）の存在下で、２−（４（Ｓ）−フェニルオキサゾリジン−２−オン−３−イル）アセチルクロライド（実施例１）と合わせて、ジクロロメタン／ヘキサンから再結晶化したところ、０．４８４ｇ（７６％）の実施例２３８をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９−１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．４４（ｍ，５Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ，６Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．８８（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．７０（ｍ，３Ｈ）、４．１１−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．４７（ｍ，２Ｈ）、４．５４−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．６４−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．７６−４．８４（ｍ，２Ｈ）、６．０５−６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７１（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．４０（ｍ，１５Ｈ）。
【０２４６】
表１６は、選択された化合物について、対応する（Ｍ＋Ｈ）＋親イオンを観察するために、ＦＡＢ＋を用いる質量スペクトル解析によってさらに調べた結果を例示する。
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【０２４７】
〔方法の実施例〕
方法の実施例１。ヒトバソプレッシンＶ１ａレセプター結合アッセイ。ＣＨＯ細胞においてヒトＶ１ａレセプターを発現する細胞株（以降、ｈＶ１ａ細胞株と呼ぶ）は、Dr. Michael Brownstein, NIMH, Bethesda, MD, USAから入手した。ｈＶ１ａのｃＤＮＡ配列は、Thibonnier et al., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994)において記載されており、その発現方法は、Morel et al. (1992)において記載されるものと同じであった。ｈＶ１ａ細胞株は、１０％ウシ胎仔血清および２５０μｇ／mlのＧ４１８（Gibco, Grand Island, NY, USA）を含むα−ＭＥＭ中で増殖させた。競合結合アッセイのために、ｈＶ１ａ細胞を、集密培養のフラスコから１：１０稀釈で６ウェル培養プレートにプレートして、少なくとも２日間培養物中で維持した。次いで、培養培地を除去して、細胞を２mlの結合緩衝液（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ，０．２５％  ＢＳＡ，１×ＤＭＥＭ，ＰＨ＝７．０）で洗浄した。各々のウェルに、１ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰを含有する９９０μｌの結合緩衝液を添加し、続いてＤＭＳＯ中に溶解した実施例の化合物を１０μｌ連続希釈した。全てのインキュベーションは三重に行われ、用量−阻害曲線は、総結合量（ＤＭＳＯ）およびＩＣ５０を包含する試験物質の５つの濃度（０．１、１．０、１０、１００、および１０００ｎＭ）から構成された。１００ｎＭの冷ＡＶＰ（Sigma）を用いて、非特異的な結合を評価した。細胞を３７℃で４５分間インキュベートして、アッセイ混合物を除去し、そして各々のウェルをＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）を用いて３回洗浄した。１mlの２％ＳＤＳを１ウェルあたりに添加して、そのプレートを３０分間静置させた。ウェル中の全含量を、シンチレーションバイアルに移した。各々のウェルを０．５mlのＰＢＳでリンスして、次いで、これを対応するバイアルに添加した。次いで、シンチレーション液（Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Georgia）を、１バイアルあたり３mlで添加した。サンプルを、液体シンチレーションカウンター（Beckman LS3801）中でカウントした。ＩＣ５０値は、プリズム・カーブ・フィッティング・ソフトウェア（Prism Curve fitting software）によって算出した。
【０２４８】
ＤＭＳＯ中に溶解させた、前述の実施例において例示されたアルカン二酸エステルおよびアミドの全てを、このアッセイ中で試験した。結合曲線は、Thibonnierら（1994）において記載される方法に従って生成した。［３Ｈ］−ＡＶＰをｈＶ１ａ細胞培養物に添加し、続いて各々の試験化合物を１０倍希釈した。全ての活性化合物は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０およびＫｉ値は、ヒトＶ１ａレセプターを発現するＣＨＯ細胞（ｈＶ１ａ細胞株）におけるＶ１ａレセプターに対する高親和性結合の特徴を示した。実施例２２５は、用量依存性の競合結合曲線を示し、ＩＣ５０値（１．８６−２．１３ｎＭ）およびＫｉ値（１．１４−１．３０ｎＭ）を示した。例示的な化合物の結合親和性を、表１７にまとめる。
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【０２４９】
方法の実施例２。ホスファチジルイノシトール代謝回転の阻害。バソプレッシンの生理学的作用は、特定のＧタンパク質と結合するレセプターを通じて媒介される。バソプレッシンＶ１ａレセプターは、Ｇタンパク質のＧｑ／Ｇ１１ファミリーと結合して、ホスファチジルイノシトールの代謝回転を媒介する。本発明の化合物のアゴニストまたはアンタゴニストの特徴は、以下の段落に記載された手順による、ホスファチジルイノシトールのバソプレッシン媒介性の代謝回転を阻害する能力によって決定されてもよい。本発明の代表的な化合物である、実施例３５、４４、８８、１１０、および１３３の化合物をこのアッセイで試験して、バソプレッシンＶ１ａアンタゴニストであることを見出した。
【０２５０】
細胞培養および細胞の標識。アッセイの３日前、ｈＶ１ａ細胞のほぼコンフルエントな培養物を剥がして、６ウェル組織培養プレートに播種し、ここでは約１００のウェルを各々７５ｃｍ２のフラスコから播種した（１２：１の分割比に等価）。各々のウェルが１mLの増殖培地を含み、これは２μＣｉの［３Ｈ］ミオイノシトール（American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, USA）を含んだ。
【０２５１】
インキュベーション。全てのアッセイは、ベースおよび１０ｎＭのＡＶＰ（両方ともｎ＝６）を除いて、三重に行った。ＡＶＰ（（アルギニンバソプレッシン），Peninsula Labs, Belmont, CA, USA(#8103)）を０．１Ｎの酢酸に溶解した。試験物質をＤＭＳＯに溶解し、そして２００倍の最終試験濃度までＤＭＳＯで希釈した。試験物質およびＡＶＰ（または相当する容積のＤＭＳＯ）を、ＤＭＳＯに含有される５μＬとして別々に、１mLのアッセイ緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅの平衡化塩溶液であって、５０ｍＭのグルコース、１０ｍＭのＬｉＣｌ、１５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０μＭのホスホラミドン、および１００μＭのバシトラシン）の入った１２×７５ｍｍのガラス試験管に添加した。インキュベーションの順番は無作為化した。前標識培地を取り除き、１mLの０．９％ＮａＣｌを用いて単層を１回洗浄し、対応するウェルにアッセイチューブの内容物を移すことによってインキュベーションを開始した。そのプレートを３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション培地を除去し、５００μＬの氷冷５％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸を添加し、このウェルを１５分間静置することによってインキュベーションを終わらせた。
【０２５２】
［３Ｈ］イノシトールリン酸塩の測定。BioRad Poly-Prep Econo-Columnsを、樹脂由来の０．３mLのＡＧ  １  Ｘ−８  １００−２００ギ酸でパッケージングした。樹脂を水と１：１で混合し、そして０．６mLを各々のカラムに添加した。次いでカラムを１０mLの水で洗浄した。シンチレーションバイアル（２０mL）を各々のカラムの下に置いた。各々のウェルについて、内容物をミニカラムに移し、その後にウェルを０．５mLの蒸留水で洗浄し、これもそのミニカラムに添加した。次いで、そのカラムを５mLの５ｍＭミオイノシトールを用いて２回洗浄して遊離のイノシトールを溶出した。アリコート（１mL）を２０mLのシンチレーションバイアルに移して、１０mLのBeckman Ready Protein Plusを添加した。ミオイノシトール洗浄完了後、空のシンチレーションバイアルをカラムの下に置き、そして［３Ｈ］イノシトールリン酸塩を、０．１Ｎのギ酸含有１mLの０．５Ｍのギ酸アンモニウムの３回の添加で溶出した。溶出条件を最適化して、イノシトール一リン酸塩、二リン酸塩、および三リン酸塩を、より代謝的に不活性な四−、五−および六−リン酸塩を溶出することなく、回収した。各々のサンプルに、１０mLの高塩容量のシンチレーション液、例えば、Tru-Count High Salt CapacityまたはPackard Hionic-Fluorを添加した。各々のウェルへ１mLの２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を添加し、このウェルを少なくとも３０分間静置させ、この溶液を２０mLのシンチレーションバイアルに移し、次いでここに１０mLのBeckman Ready Protein Plusシンチレーション液を添加することによってイノシトール脂質を測定した。サンプルを、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ  ３８０１液体シンチレーションカウンター中で１０分間カウントした。各々のウェルについての総イノシトール取り込みを、遊離のイノシトール、イノシトールリン酸塩およびイノシトール脂質の合計として算出した。
【０２５３】
データ解析：濃度阻害実験。ＡＶＰについての濃度反応曲線、および試験物質対１０ｎＭのＡＶＰについての濃度−阻害曲線を、４パラメーターのロジスティック関数への非線形最小二乗曲線適合によって分析した。最適なフィッティングを得るために、ベースのおよび最大のイノシトールリン酸塩についてのパラメーター、ＥＣ５０またはＩＣ５０、およびヒル係数を変動させた。この曲線フィッティングは、標準偏差が放射能のｄｍｐに比例するという仮定のもとで重み付けした。ＡＶＰについての完全な濃度反応曲線を各々の実験で描いて、同じ実験のＡＶＰについてのＥＣ５０に基づく、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式の適用によって、ＩＣ５０値をＫｉ値に変換した。イノシトールリン酸塩は、総イノシトール取り込みの１０６ｄｐｍあたりのｄｐｍとして表した。
【０２５４】
データ解析：競合実験。試験物質の競合性について試験するための実験は、２つ以上の濃度の試験物質の有無におけるＡＶＰについての濃度反応曲線から構成された。データを、以下の競合ロジスティック方程式に当てはめた：
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【０２５５】
ここでＹは、イノシトールリン酸塩のｄｐｍであり、Ｂは基礎のイノシトールリン酸塩の濃度であり、Ｍはイノシトールリン酸塩の濃度における最大増加であり、Ａは、アゴニスト（ＡＶＰ）の濃度であり、Ｅは、アゴニストのＥＣ５０であり、Ｄはアンタゴニスト（試験物質）の濃度であり、ＫはアンタゴニストのＫｉであり、Ｑは協同性（ヒル係数）である。
【０２５６】
実施例２２５は、ＡＶＰの作用の用量依存性の抑制を示し、ＩＣ５０値（２．６８ｎＭ）およびＫｉ値（０．０５ｎＭ）が得られた。これらの値は、実施例２２５の、高親和性結合、およびヒトＶ１ａレセプターを介するイノシトール脂質合成の阻害と一致する。
【０２５７】
方法の実施例３。選択性を示す、他のレセプターに対する結合の比較。バソプレッシンＶ１ａレセプターに対する選択的な結合は、ＮＯＶＡＳＣＲＥＥＮ（Hanover, MD, USA）によって提供された６３個の他のレセプターのパネルに対して、実施例２２５について１００ｎＭで実証された。その結果、高度の選択性が示され、実施例２２５は、Ｖ１ａバソプレッシンレセプターにのみ結合した。
【０２５８】
方法の実施例４。月経前症候群（ＰＭＳ）の治療。バソプレッシンＶ１ａレセプターの拮抗作用はまた、月経前不快性障害（premenstrual dysmenorrhoea dysphoria）（ＰＭＤＤ）および原発性月経困難症（primary dysmenorrhoea）（ＰＤ）の症状を緩和または予防することが示されている。一般には、Brouard et al, BJOG 107:614-19（2000年5月）を参照のこと。投与は、月経困難症の予防的な処置として、例えば月経発現の直前に行われる。
【０２５９】
ＰＭＳの治療におけるバソプレッシンＶ１ａアンタゴニストの例示的なアッセイは、本明細書に記載されており、本法は、完全なブロックデザインにおける（例えば、３つの期間および３つの投与形態を含む）二重盲検・無作為化・プラセボ対照・交叉試験を含む。例示的な投与群には、原発性月経困難症に罹患している１８〜３５歳の女性を含む。毎日の投与量は、プラセボまたは薬物のいずれかから成り、この薬物投与量は、例示的には、毎日１回を規準として、または分割用量として、本明細書に記載されるような化合物の約０．５ｍｇ〜約３００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約２００ｍｇである。この投薬量は、出血および／または月経痛の開始の約４時間前から約３日前までのウインドウで与えられる。あるいは、患者は二回目の１日用量で投与されてもよい。
【０２６０】
成功の結果としては、ビジュアルアナログスケールによる月経痛の自己報告、機能的能力（Ｓｕｌｔａｎスコアを用いる）に関する月経困難症の症状の自己評点（背痛および骨盤痛を含む）および月経ダイアリー記録での月経血損失の自己評価などが挙げられる。
【０２６１】
１つの態様では、患者は、経口経路によって１月あたり５〜７日間、１日に１回以上投与されることによって、原発性月経困難症の治療が行われる。本発明の別の態様では、ヒト患者は、約１８〜約４０歳の範囲の年齢の女性である。
【０２６２】
方法の実施例５。ラットの血圧薬理学。本明細書に記載される化合物の血管平滑筋収縮および血圧に対する効果は、アルギニンバソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ１ａレセプターが、月経前疼痛の重要なメディエーターであると考えられることを示す。月経の前に、子宮壁の血管には、うっ血がみられる。バソプレッシンは、Ｖ１ａレセプターを通じて作用し、原発性月経困難症の不快感および疼痛に寄与する、子宮および血管平滑筋の両方の収縮を引き起こす。バソプレッシンは、血管緊張を維持する内因性因子の１つである。平滑筋に局在するＶ１ａレセプターを遮断することによって、原発性月経困難症の症状を改善する場合がある。バソプレッシンの濃度上昇は、Ｖ１ａレセプターを通じて作用して、原発性月経困難症の不快感および疼痛に寄与する、子宮および血管平滑筋の両方の収縮を引き起こす。月経困難症に対するレセプターアンタゴニストを評価するための動物モデルはない。代わりに、単純な血圧アッセイを用いて、全身の脈管構造に対する、本明細書に記載の化合物の影響を試験してもよい。このアプローチの合理性は、バソプレッシンＶ１ａレセプターが循環系全体にわたって血管に局在しているという観察に基づく。脳下垂体由来の内因性ＡＶＰによって刺激された場合、これらのレセプターは、平滑筋の血管収縮を媒介し、その開示が参照によって本明細書に援用されるLiedmanら、Acta Obstetricia et Gynecologica 85: 207-211 (2006)において記載されるように、抵抗の増大および血圧の上昇を生じる。この血管と同じＡＶＰ媒介性収縮が子宮で生じることが本明細書で示唆される。結果として、選択的なＶ１ａレセプターアンタゴニストによるこれらのレセプターの遮断は、原発性月経困難症を有する女性に対して治療的効果をもたらすことが期待される（Brouardら、British Journal of Obstetrics and Gynecology 107: 614-19 (2000)も参照のこと）。月経前障害におけるバソプレッシンＶ１ａレセプターの役割に関するさらなる情報は、FrenchによってAmerican Family Physician 71(2):285 (2005）に記載される。
【０２６３】
雄性ラットを５つの群に分けて、各々の群を、プラセボまたは、本明細書に記載される化合物の１つ以上の４種類の用量で、例えば実施例２２５を０．１６、０．４、１．０および２．５ｍｇ／ｋｇで用いて、試験した。ラットにこの化合物を経口で投与し、血圧に対する効果を、以下のように９０〜１５０分後に測定した。イソフルラン麻酔下で、大腿動脈のカニューレを通じて血圧を記録した。全身の血圧を上昇させるために、ＡＶＰを大腿静脈のカニューレを通して与え（２５ｎｇ／ｋｇ）、平均血圧の変化を、ＡＶＰの注射後２分記録した。実施例２２５のラットへの事前投与によって、ＡＶＰ誘発性の血圧上昇の、用量依存性な阻害がもたらされた。実施例２２５の１および１．５ｍｇ／ｋｇを投与したラットは、ベヒクルおよび２つのより低用量のアンタゴニストと比較して、有意な（ｐ＜０．０１）血圧の低下を示した。これらのデータによって、経口投与の実施例２２５は、Ｖ１ａレセプターの活性化によって生じる血圧の上昇を遮断し得ることが示され、従って本明細書に記載される他の化合物も、適切な用量では同じ働きをして、経口的に活性であって、ヒト被験体の子宮および血管平滑筋に局在するＶ１ａレセプターを遮断し得る、ということが支持される。
【０２６４】
処方物の実施例１。以下の成分を含有する硬性ゼラチンカプセルを調製する：
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上記の成分を、混合して、硬性ゼラチンカプセルに３４０ｍｇの量で充填する。
【０２６５】
処方物の実施例２。錠剤の処方は、下の成分を用いて調製する：
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この化合物をブレンドし、圧縮して、各々２４０ｍｇを秤量して錠剤を形成する。
【０２６６】
処方物の実施例３。以下の成分を含有する乾燥粉末インヘイラー（吸入）処方物を調製する：
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この活性混合物を、ラクトースと混合して、その混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０２６７】
処方物の実施例４。各々３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤を以下のように調製する：
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この活性成分、デンプンおよびセルロースを、Ｎｏ．２０のメッシュU.S.ふるいを通過させて、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュのU.S.ふるいを通過させる。こうして生成した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させて、１６メッシュのU.S.ふるいを通過させる。次いで、前もってＮｏ．３０のメッシュU.S.ふるいを通過させた、デンプングリコール酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石を、その顆粒に加えて、これらを混合した後、錠剤機で圧縮して、各々１２０ｍｇで秤量して錠剤を得る。
【０２６８】
処方物の実施例５。各々が４０ｍｇの医薬を含有するカプセルを以下のように作成する：
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この活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、Ｎｏ．２０のメッシュU.S.ふるいを通過させて、硬性ゼラチンカプセルに１５０ｍｇの量で充填する。
【０２６９】
処方物の実施例６。各々が２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作成する：
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この活性成分をＮｏ．６０メッシュU.S.ふるいを通過させて、必要な最小限の熱を用いて前に溶かした飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称値２．０ｇの容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却させる。
【０２７０】
処方物の実施例７。５．０mlの用量あたり各々が５０ｍｇの薬剤を含有する坐剤を以下のように作成する：
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薬剤、スクロースおよびキサンタン・ガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのU.S.ふるいを通過させる。次いで、前もって作成した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含有する水溶液と混合する。この安息香酸ナトリウム、香味料および着色料を、ある程度の水で希釈して、攪拌しながら加える。次いで、十分な水を添加して必要な容積にする。
【０２７１】
処方物の実施例８。各々が１５ｍｇの薬剤を含有するカプセルを以下のように作成する：
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活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムをブレンドして、Ｎｏ．２０のメッシュU.S.ふるいを通過させて、硬性ゼラチンカプセルに４２５ｍｇの量で充填する。
【０２７２】
処方物の実施例９。静脈内処方物は、以下のように調製してもよい：
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【０２７３】
処方物の実施例１０。局所的な処方物は、以下のように調製してもよい：
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白色ワセリン（white soft paraffin）を溶けるまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化ワックスを合わせて、溶解するまで攪拌する。活性成分を添加して、分散するまで攪拌を継続する。次いで、この混合物を固体になるまで冷却する。
【０２７４】
処方物の実施例１１。各々が１０ｍｇの活性成分を含有する、舌下または口腔内の錠剤は以下のように調製してもよい：
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グリセロール、水、クエン酸ナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを、連続的な攪拌および約９０℃で温度を維持することによって一緒に混合する。このポリマーが溶液になったとき、得られた溶液を約５０〜５５℃まで冷却して、薬剤を緩徐に混合する。この均質な混合物を、不活性材料から成る型に注いで、約２〜４ｍｍの厚みを有する薬物含有拡散基剤を生成する。次いで、この拡散基剤を切断して、適切なサイズを有する個々の錠剤を形成する。
【０２７５】
本明細書に記載される化合物の別の例示的な処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を含む。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続的な注入を制御された量で提供するために用いられてもよい。医薬品の送達のためのこの構築物および経皮パッチの使用は当該分野で周知である。例えば、本明細書において参照によって援用される、１９９１年６月１１日発行米国特許第5,023,252号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パルス的な、またはオンデマンド的な送達のために構築されてもよい。
【０２７６】
本明細書に記載される化合物のための別の例示的な処方物としては、脳への直接または間接的な導入が挙げられる。直接的な技法としては、血液脳関門を迂回するために、患者の心室系へ薬物送達カテーテルを配置することを含んでもよい。身体の特定の解剖学的領域への生物学的因子の輸送のために用いられる、１つの例示的な移植可能な送達系は、参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,011,472号に記載される。
【０２７７】
間接的な技法としては、親水性の薬物を脂溶性の薬物またはプロドラッグへ変換することによって、薬物を潜伏化させる組成物を処方することを含んでもよい。潜伏化は、薬物をより脂溶性にさせ、そして血液脳関門を通過する輸送をしやすくさせるために、この薬物に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基および一級アミン基をブロックすることを通じて達成されてもよい。あるいは、親水性の薬物の送達は、血液脳関門を一時的に開口し得る高浸透性溶液の動脈内注入によって増強されてもよい。
【０２７８】
本発明の方法において使用される化合物の投与のために使用される処方物のタイプは、使用される特定の化合物、投与経路および化合物により望まれる薬物動態学的プロフィールのタイプ、ならびに患者の状態、によって決定されてもよい。
【０２７９】
本発明は、前述の詳細な説明において詳細に例示されかつ記載されているが、このような例示および説明は、例示的なものと解釈されるべきであり、特徴には限定的なものではなく、単に例示的な実施形態が示され、かつ記載されているだけであること、そして本発明の範囲内に収まる全ての変化および改変がさらなる実施形態として意図されることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年10月22日(2014.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経前障害を治療するための方法であって、該障害からの救済の必要な患者に対して有効量の化合物を投与する工程を包含し、該化合物は、式
2015038106.tif 000110
の化合物、およびその医薬品として許容可能な塩である、方法。
（上式において、Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはその誘導体であり、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または−ＣＯ2Ｒ8および−ＣＯＮＲ8Ｒ8'（ここでＲ8およびＲ8'は各々独立して、水素およびアルキルから選択される）、から成る群より選択される置換基であり、
Ｒ3は、任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか、あるいはＲ3は、窒素原子に結合された窒素含有複素環基であり、かつ
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または、任意に置換されるアリールアルキニルである。）
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本明細書に記載される方法の１つの例示的な実施形態では、式：
2015038106.tif 000111
の化合物、およびその医薬品として許容可能な塩が患者に投与される。ここで上式において、
Ａは、カルボン酸、エステル、またはアミドであり、
Ｂは、カルボン酸、またはそのエステルもしくはアミド誘導体であるか、あるいはＢは、アルコールもしくはチオール、またはその誘導体であり、
Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ホルミル、アルキルカルボニル、または、−ＣＯ2Ｒ8、−ＣＯＮＲ8Ｒ8'、−ＮＲ8（ＣＯＲ9）、およびＲ8Ｒ8'Ｎ−（Ｃ1−Ｃ4アルキル）から成る群より選択される置換基（ここで、Ｒ8およびＲ8'が各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、任意に置換されるアリール、または任意に置換されるアリールアルキルから選択されるか、あるいはＲ8およびＲ8'は、結合された窒素原子とともに、複素環基を形成し、かつＲ9は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるヘテロアリール、および任意に置換されるヘテロアリールアルキルから選択される）であって、
Ｒ3は、任意に置換される、アミノ、アミド、アシルアミド、またはウレイド基であるか、あるいはＲ3は、窒素原子で結合された窒素含有複素環基であり、そして
Ｒ4は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニル、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアリールアルキル、任意に置換されるアリールハロアルキル、任意に置換されるアリールアルコキシアルキル、任意に置換されるアリールアルケニル、任意に置換されるアリールハロアルケニル、または任意に置換されるアリールアルキニルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
上記の一般式が、少なくとも８つの異なる立体異性的配置を表すことが理解される。特定の立体異性体が、その他の異性体よりも生物学的に活性である場合があることが理解される。従って、上記の式は、本明細書における全ての可能性のある立体異性体、および各々の立体異性体の種々の混合物を意図する。例示的に、Ｃ（α）でのジアステレオマーの以下の対：
2015038106.tif 000112
が記載されており、この「α」炭素での原子の空間的配置は、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかである。一態様では、「α」炭素での原子の空間的配置は（Ｒ）だけである一方、別の態様では、「α」炭素でのこの原子の空間的配置は（Ｓ）だけである。
【外国語明細書】
2015038106000001.pdf