(57)【要約】本発明は、ディアセレインまたはその誘導体と他の抗糖尿病薬の組み合わせを用いるII型糖尿病の治療方法を提供する。該方法は、II型糖尿病患者の血糖コントロールを改善し、および/または抗糖尿病薬の副作用および/または心血管リスクを減少させることもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗糖尿病薬に対する反応が不適切なII型糖尿病の対象に、治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することを含むII型糖尿病の補助治療方法。
【請求項２】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項1記載の方法。
【請求項３】
該治療的有効量の該医薬的に許容される塩、類似体、または活性代謝物が25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である請求項1記載の方法。
【請求項４】
ディアセレインの該活性代謝物がモノアセチルレインまたはレインである請求項1記載の方法。
【請求項５】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン用ペプチド-1類似体、およびインスリンからなる群から選ばれる少なくとも1の薬剤である請求項1記載の方法。
【請求項６】
該抗糖尿病薬が、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザル、ペリグリタザル、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびインスリンからなる群から選ばれる少なくとも1の薬剤である請求項1記載の方法。
【請求項７】
該対象が、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症からなる群から選ばれる病状を有するII型糖尿病患者である請求項1記載の方法。
【請求項８】
該対象の腎機能を改善する請求項1記載の方法。
【請求項９】
該対象のインスリン耐性を減少させる請求項1記載の方法。
【請求項１０】
炎症性サイトカインの減少をもたらす請求項1記載の方法。
【請求項１１】
該炎症性サイトカインがインターロイキンおよび腫瘍壊死因子から選ばれる請求項10記載の方法。
【請求項１２】
該インターロイキンが、インターロイキンIL-6およびインターロイキンIL-12からなる群から選ばれる請求項11記載の方法。
【請求項１３】
該腫瘍壊死因子がTNF-αを含む請求項11記載の方法。
【請求項１４】
該対象に、a)治療的有効量のディアセレイン、または医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む抗糖尿病薬を投与している対象の血糖コントロールを改善する方法。
【請求項１５】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項14記載の方法。
【請求項１６】
該治療的有効量の該医薬的に許容される塩、その類似体、または活性代謝物が25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である請求項14記載の方法。
【請求項１７】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン用ペプチド-1類似体、およびインスリンからなる群から選ばれる1またはそれ以上の薬剤である請求項14記載の方法。
【請求項１８】
該対象が、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症からなる群から選ばれる病状を有するII型糖尿病患者であり、該抗糖尿病薬が該病状をコントロールすることができない請求項14記載の方法。
【請求項１９】
該対象の腎機能を改善する請求項14記載の方法。
【請求項２０】
該対象のインスリン耐性を減少させる請求項14記載の方法。
【請求項２１】
炎症性サイトカインの減少をもたらす請求項14記載の方法。
【請求項２２】
該炎症性サイトカイがインターロイキンおよび腫瘍壊死因子から選ばれる請求項21記載の方法。
【請求項２３】
該インターロイキンが、インターロイキンIL-6およびインターロイキンIL-12からなる群から選ばれる請求項22記載の方法。
【請求項２４】
該腫瘍壊死因子がTNF-αを含む請求項22記載の方法。
【請求項２５】
II型糖尿病の組み合わせ治療方法であって、
a)少なくとも1の抗糖尿病薬、およびb)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項２６】
血糖低下、インスリン耐性の減少、糖化ヘモグロビンA1C(HbA1c)レベルの低下、食後インスリンレベルの上昇、または食後の糖の変動幅の減少、の1を含む請求項25記載の方法。
【請求項２７】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項25記載の方法。
【請求項２８】
該治療的有効量の該医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物が、25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である請求項25記載の方法。
【請求項２９】
ディアセレインの該活性代謝物がモノアセチルレインまたはレインである請求項25記載の方法。
【請求項３０】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン用ペプチド-1類似体、インスリン、またはその組み合わせからなる群から選ばれる請求項25記載の方法。
【請求項３１】
糖尿病患者に、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む、糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の副作用を減少させる方法。
【請求項３２】
該副作用が体重増加である請求項31記載の方法。
【請求項３３】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項31記載の方法。
【請求項３４】
該治療的有効量の該医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物が25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である請求項31記載の方法。
【請求項３５】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、インスリン、およびその組み合わせからなる群から選ばれる1またはそれ以上の薬剤である請求項31記載の方法。
【請求項３６】
a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を、糖尿病患者に投与することを含む糖尿病患者に投与する抗糖尿病薬の心血管リスクを低下させる方法。
【請求項３７】
該心血管リスクが、鬱血性心不全および心筋虚血からなる群から選ばれる請求項36記載の方法。
【請求項３８】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項36記載の方法。
【請求項３９】
該治療的有効量の該医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物が25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である請求項36記載の方法。
【請求項４０】
該抗糖尿病薬がチアゾリジンジオンである請求項36記載の方法。
【請求項４１】
該チアゾリジンジオンが、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンからなる群から選ばれる請求項36記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、II型糖尿病患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ディアセレイン(4,5-ビス(アセチルオキシ)-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸)は高度に精製されたアントラキノン誘導体である。該薬剤は、種々の国で変形性関節炎(骨関節炎)の対症的遅効性薬(SYSADOA)として承認されている。レイン(Rhein)は、ディアセレインの主な活性代謝物である。レインは、2型(またはII型)糖尿病齧歯類モデルの血糖濃度を調節することがわかっている。しかしながら、ディアセレインが、現在の抗糖尿病療法に対する薬剤反応が不適切であるII型糖尿病患者を治療するための補助療法として用いることができることを示す研究はなかった。ディアセレインが、現在の抗糖尿病療法に対する薬剤反応が不適切であるII型糖尿病患者を治療するための補助療法として用いることができることを報告した文献もない。
【０００３】
糖尿病の患者数は世界中で増加している。45〜64歳の人口の約7％が糖尿病であり、その数は65歳以上の人口で顕著に増加する。糖尿病には二つの型がある。II型、インスリン非依存性糖尿病(NIDDM)または成人発症性(若年性糖尿病すなわちI型と反対に)として知られる該疾患の型は、インスリン耐性または相対的インスリン欠乏症に関連する高血糖を特徴とする疾患である。II型糖尿病患者の膵臓は、インスリンを分泌し続けることが多い。しかしながら、このインスリンには、高血糖、高血圧、高トリグリセリド血症、高血清低密度リポタンパク質(LDL)コレステロール濃度、低血清高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール濃度、炭水化物代謝障害、糖尿、インスリン感受性低下、および中心性(centralized)肥満などの心血管リスク因子の上昇を含む糖尿病の症状を抑制する効果がない。これら心血管リスクの多くは、糖尿病の発症に10年も先立つことが知られている。II型糖尿病の症状は、大血管合併症(冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、および脳卒中)および微小血管合併症(網膜症、腎症、および神経障害)を含む種々の合併症をもたらす。糖尿病の合併症を防ぐには血糖のコントロールと糖化ヘモグロビンA1C(HbA1c)を7.0％以下に維持することが重要であることが現在認識されている。
【０００４】
以下の、それぞれ独特な作用機序を有する多くの抗高血糖剤のクラスが、過去数年にわたり導入されてきた：スルホニルウレア、ビスグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(DPP-4阻害剤)、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン様ペプチド-1類似体、およびインスリン。臨床指針によれば、II型糖尿病の第一選択血糖低下療法は、メトホルミンまたはスルホニルウレア単独療法である。しかしながら、メトホルミンまたはスルホニルウレア単独療法は利益が限られている。3年間治療を受けた後に患者の約44％だけがHbA1cを7％以下に維持し、9年後に患者の13％だけがそのレベルを維持する。第一選択治療が不満足な場合は、患者はメトホルミンとスルホニルウレアなどの第二選択組み合わせ療法に移行する。いずれかの薬剤のみによる単独療法に失敗した患者では、メトホルミンとスルホニルウレアの組み合わせまたは第二選択療法で治療した患者の約30％だけが2年間の治療後に7％以下のHbA1cを達成する。この種の療法が患者の血糖をコントロールするのにまだ不十分な場合は、DPP-4阻害剤、チアゾリジンジオン、グルカゴン様ペプチド-1類似体、メグリチニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、および/またはインスリンを第二選択治療に加えることができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
抗糖尿病薬が存在するにも関わらず、ある患者は治療目標を達成することができない。したがって、II型糖尿病の血糖コントロールを効果的に改善する新規薬剤が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
(発明の要約)
本発明は、II型糖尿病患者を治療するための療法に関する。本発明の方法は、現在の抗糖尿病療法で血糖コントロールが不十分なII型糖尿病患者に特に適している。
【０００７】
より具体的には、本発明はディアセレインまたはその誘導体を用いるII型糖尿病の治療方法を提供する。
【０００８】
ある態様において、本発明は、抗糖尿病薬に対する反応が不十分なII型糖尿病の対象に治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することを含むII型糖尿病の補助治療方法を提供する。
【０００９】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも1の抗糖尿病薬を投与された対象の血糖コントロールを改善する方法であって、該対象にa)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、類似体、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、II型糖尿病の組み合わせ治療方法であって、a)少なくとも1の抗糖尿病薬、およびb)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
さらに別の態様において、本発明は、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を糖尿病患者に投与することを含む、糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の副作用を減少させる方法を提供する。
【００１２】
さらに別の態様において、本発明は、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を糖尿病患者に投与することを含む糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の心血管リスクを減少させる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ディアセレインまたはプラセボで処置している間の患者のグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)レベルの平均変化を示すグラフである。
【図２】ディアセレインまたはプラセボで処置している間の患者の空腹時血漿グルコースレベルの平均変化を示すグラフである。
【図３】ディアセレインまたはプラセボで処置している間の患者の恒常性モデル評価(HOMA)β細胞機能レベルの平均変化を示すグラフである。
【図４】ディアセレインまたはプラセボで処置している間の患者の体重レベルの平均変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
(発明の詳細な説明)
本発明によれば、ディアセレインは、単独または常套的抗糖尿病薬と組み合わせてII型糖尿病の治療に用いることができる。好ましくは、患者がすでに不充分な反応を示した現在の薬剤の反応性を増強するか、または機能を相乗的にするために、ディアセレインを現在の抗糖尿病薬に加えることができる。
【００１５】
本明細書で用いているディアセレイン(4,5-ビス(アセチルオキシ)-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸)は、以下の構造式：
【００１６】
【化１】
2013523832.tif 000002
を有する化合物をいう。
【００１７】
ディアセレインの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、および活性代謝物も本発明での使用が予期される。医薬的に許容される塩には、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。レイン(9,10-ジヒドロ-4,5-ジヒドロキシ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボン酸)およびモノアセチルレインは、ディアセレインの既知の活性代謝物である。プロドラッグは、in vivoで加水分解や代謝などの生理学的作用を通して活性薬剤に変換されるように設計された活性薬剤の医薬的に不活性な誘導体である。
【００１８】
ある態様において、本発明は、抗糖尿病薬に対する反応が不十分なII型糖尿病患者に、治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することを含むII型糖尿病の補助治療方法を提供する。
【００１９】
本明細書で用いている用語「治療する」または「治療」は、該用語を適用する疾患、障害、もしくは病状、またはそのような疾患、障害、もしくは病状の1またはそれ以上の症状の進行を逆転し、軽減し、阻害し、または遅らせることを意味する。
【００２０】
本明細書で用いている用語「補助治療」または「追加治療」は、少なくとも1の他の抗糖尿病療法をすでに受けている患者に対するさらなる治療を意味する。補助療法として用いる薬剤は、一次治療がより良く効くようにするために患者に投与される。
【００２１】
本明細書で用いている用語「抗糖尿病薬」は、血中のグルコースレベルを低下させることにより糖尿病を治療するのに用いる薬剤を表す。現在利用可能な抗糖尿病薬の例には、限定されるものではないが、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤(DPP-4阻害剤)、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン様ペプチド-1類似体(GLP-1類似体)、およびインスリンが含まれる。より具体的には、該抗糖尿病薬には、限定されるものではないが、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザル、ペリグリタザル、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびインスリンが含まれる。これら薬剤は単独または組み合わせて用いることができる。
【００２２】
本明細書で用いている用語「対象」にはヒトおよび動物が含まれる。
【００２３】
従来、II型糖尿病と診断された患者は、通常、合併症のリスクを最小限にするためにその血糖、血圧、および脂質をコントロールするために1またはそれ以上の経口用抗糖尿病薬を投与される。
【００２４】
ある態様において、本発明は、抗糖尿病薬に対する反応が不十分なII型糖尿病患者に治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することを含むII型糖尿病の補助治療方法を提供する。
【００２５】
本発明の補助治療のある態様では、ディアセレインを、患者が現在投与されている抗糖尿病薬に加える。より具体的には、本発明の補助治療は、血糖を低下させ、インスリン耐性を減少させ、糖化ヘモグロビンA1C(HbA1c)を減少させ、食後インスリンレベルを増加させ、食後の糖の変動幅(excursion)を減少させるために用いることができる。
【００２６】
ある態様において、抗糖尿病薬を単独または他の抗糖尿病薬と組み合わせた抗糖尿病療法によるコントロールが不十分なインスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症のII型糖尿病患者が、本発明の補助治療に適している。
【００２７】
好ましい態様において、抗糖尿病薬に対する反応が不十分なII型糖尿病患者(すなわち、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症の、抗糖尿病療法によるコントロールが不十分な患者)は、1またはそれ以上の抗糖尿病薬を投与されているにも関わらずヘモグロビンA1c(HbA1c)値が7％以上である患者である。HbA1c値はグルコースが結合したヘモグロビンのパーセントであり、長期血糖コントロールの指標である。好ましくは、少なくとも1の抗糖尿病薬を投与されているのにHbA1c値が8〜10％の患者が本発明の補助治療に特に適している。
【００２８】
ディアセレインの治療的有効量は、患者の年齢、体重、糖尿病の程度、および体調の個々の違いにより異なり得るし、当業者が決定することができる。本発明の好ましい態様において、ディアセレインの治療的有効量は25〜200mg/日の範囲内である。ある態様において、ディアセレインまたはその誘導体(限定されるものではないが、ディアセレインの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、類似体、および活性代謝物を含む)は、1日に1回または2回投与することができる。ディアセレインの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、類似体、および活性代謝物の治療的有効量は、好ましくは25〜200mgのディアセレインベース/日と等価である。
【００２９】
II型糖尿病と診断された対象に、治療目標を達成するために1またはそれ以上の抗糖尿病薬とともに、ディアセレイン、その医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することができる。
【００３０】
治療目標は、血糖の低下、インスリン耐性の減少、糖化ヘモグロビンA1C(HbA1c)の低下、食後インスリンレベルの増加、または食後の糖の変動幅の減少であろう。より具体的には、治療目標には、限定されるものではないが、(a)HbA1c：6%〜7.0%；(b)食前血糖：4.0〜6.0mmol/L(72〜108mg/dl)、および(c)2時間食後血糖：5.0〜8.0mmol/L(90〜144mg/dl)が含まれる。
【００３１】
ある態様において、II型糖尿病の補助治療方法は対象の腎機能を改善する。腎機能の改善は、対象のクレアチニンクリアランスの減少により証明することができる。
【００３２】
別の態様において、II型糖尿病の補助治療方法は対象のインスリン耐性を減少させる。インスリン耐性の減少は対象のグリコシル化ヘモグロビンレベルの低下により証明することができる。
【００３３】
さらに別の態様において、II型糖尿病の補助治療方法は、対象の炎症性サイトカイン(限定されるものではないが、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子を含む)の減少をもたらす。インターロイキンには、限定されるものではないが、インターロイキンIL-6およびインターロイキンIL-12が含まれる。腫瘍壊死因子には、限定されるものではないが、TNF-αが含まれる。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、少なくとも1の抗糖尿病薬を投与された対象の血糖コントロールを改善する方法であって、該対象に、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む方法を提供する。
【００３５】
ある態様において、血糖コントロールの改善方法は、対象の腎機能を改善する。腎機能の改善は、対象のクレアチニンクリアランスの減少により証明することができる。
【００３６】
別の態様において、血糖コントロールの改善方法は、対象のインスリン耐性を減少させる。インスリン耐性の減少は、対象のグリコシル化ヘモグロビンレベルの低下により証明することができる。
【００３７】
さらに別の態様において、血糖コントロールを改善する方法は、対象の炎症性サイトカイン(限定されるものではないが、インターロイキンおよび腫瘍壊死因子を含む)の減少をもたらす。インターロイキンには、限定されるものではないが、インターロイキンIL-6およびインターロイキンIL-12が含まれる。腫瘍壊死因子には、限定されるものではないが、TNF-αが含まれる。
【００３８】
ある態様において、少なくとも1の抗糖尿病薬またはその組み合わせを用いる抗糖尿病薬療法によりコントロールされないインスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症のII型糖尿病患者が本発明の血糖コントロールの改善方法に適している。好ましくは、抗糖尿病薬に対する反応が不十分なII型糖尿病患者は、本発明の血糖コントロールの改善方法に適している。
【００３９】
別の態様において、本発明は、II型糖尿病の組み合わせ治療方法であって、a)少なくとも1の抗糖尿病薬、およびb)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
さらに別の態様において、本発明は、糖尿病患者に、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の副作用を減少させる方法を提供する。
【００４１】
さらに別の態様において、本発明は、糖尿病患者に、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の心血管リスクを減少させる方法を提供する。
【００４２】
必要とする患者に投与する場合、ディアセレイン、その医薬的に許容される塩、類似体、プロドラッグ、または活性代謝物は、医薬組成物として製造することができる。本発明の目的に用いることが予期される医薬組成物は、固体、溶液、エマルジョン、分散物、ミセル、リポソームなどの形でありうる。該組成物は、当該分野で知られたあらゆる手段を用いて、例えば、経口的、経鼻的、非経口的、局所的、経皮的、または経直腸的に投与することができる。好ましくは、該組成物は経口投与に適合する。例えば、該薬剤を、錠剤、カプセル剤、ペレット、トローチ、ローゼンジー、溶液、粉末または顆粒、硬または軟カプセル、および使用に適したあらゆる他の形に製造するために適した賦形剤と混合することができる。該医薬組成物の製造方法と適切な賦形剤の選択は、当業者が容易に理解する。
【実施例１】
【００４３】
以下の実施例は本発明のある局面を示す。該実施例は本発明をなんら限定するものではない。
2型糖尿病のコントロール不良の患者におけるディアセレインの無作為化二重盲検プラセボ対照試験
【００４４】
目的：2型糖尿病(DM)を治療するためのディアセレインの有効性と安全性を評価すること。
【００４５】
主要評価項目：以前の抗糖尿病療法によるコントロールが不十分な2型糖尿病患者における24週間二重盲検処置後のグリコシル化ヘモグロビン(HbA1c)に対する追加ディアセレインの効果を追加処置なし(プラセボ)と比較すること。
【００４６】
対象：スクリーニングで来院する前に少なくとも3カ月間安定な経口血糖降下単独療法を受けた男性または女性の2型糖尿病患者（ＢＭＩ≦３５ｋｇ／ｍ２）。スクリーニング来院時のヘモグロビンA1c(HbA1c)測定値は7％〜12％であった。試験に登録された患者に、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン(TZD)、および非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質を含む1またはそれ以上の経口抗高血糖薬を投与した。
【００４７】
方法：先の抗糖尿病療法によるコントロールが不十分であった2型糖尿病患者による50mgディアセレイン対プラセボを比較する無作為化二重盲検同時比較試験である。ディアセレインの出発用量は、50mgを毎朝1日1回、4週間であり、患者が投薬に慣れたら最高50mg、1日2回(朝と夜)までで調整することができた。患者は、ベースライン(第0週)に入る前に4週間(第4週)適格性についてスクリーニングした。この4週間のスクリーニング期間中、参加者は、以前の抗糖尿病療法、食習慣、および他の生活習慣を続けた。4週間のスクリーニング期間後に無作為化に適格であるためには、患者は、患者は低血糖を経験しておらず、2回の空腹時血漿グルコース(FPG)測定値が135〜250mg/dLでなければならない。スクリーニング期間の終了時に、適格性の要件を満たした患者を、ディアセレイン 50mgまたはプラセボを1日2回投与する群に無作為に振り分け、24週間観察した。治療/観察期間中に該クラスおよび/または用量を含む以前の抗糖尿病療法は変更しなかった。患者は、臨床実験中8回(スクリーニング、ベースライン、第4、8、12、16、20、および24週)来院を求められた。各患者のスクリーニング期間を含む総試験期間は28週間であった。治療/観察が完了した後2週間の追跡期間があった。この追跡期間中、患者の有害事象を追跡した。
【００４８】
効果/安全性評価のための統計的方法：2処置群間のHbA1cの低下の差(ディアセレイン−プラセボ)を共変量としてベースライン値を用いる共分散分析(ANCOVA)により分析した。対応する95％信頼区間を計算した。群内変化も対応のあるt検定を用いて分析し、各処置群におけるベースラインとの差を評価した。
【００４９】
記述統計学の効果パラメーターは来院時に提出された。統計分析は、ベースラインからの平均変化を評価するために行った。濃度時間曲線下面積(AUG)を用いて経口グルコーストレランス試験により測定したパラメーターを評価した。
【００５０】
有害事象は、国際医薬用語集(MedDRA)の有害事象の辞書に従ってまとめた。集計では、個々の好ましい期間の有害事象を報告する患者の数、および器官別大分類あたり少なくとも1の有害事象を報告した患者の総数を数える。適切ならば、有害事象の発生率をFisherの正確確率検定を用いて2処置群のそれぞれについて比較した。
【００５１】
結果：この二重盲検同時群検定には、現在の経口抗糖尿病療法によるコントロールが不十分な2型糖尿病患者76名が参加した(表1)。患者を2つの処置群に無作為に振り分けた。一方に群にディアセレイン(38名)を、他方の群にプラセボ(38名)を投与した。ディアセレインを投与された患者38名中26名、およびプラセボを投与された患者38名中30名が試験を完了した。24週間の試験期間中に抗糖尿病療法を変更した患者はいなかった。
表1
全無作為化対象の抗糖尿病薬治療
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単独療法：メトホルミンまたはスルホニルウレアのみで処置。
薬剤併用：2、3、または4種の経口抗糖尿病薬(メトホルミン、スルホニルウレア、アカルボース、レパグリニド、ピオグリタゾン、およびシタグリプチンから選ばれる)で処置。
【００５２】
主要評価項目：ベースラインと24週間のHbA1cレベルの平均絶対差はディアセレイン群で0.63％ポイント減少したのに対し、プラセボ群では変化が無く、群間の差は0.63％ポイントであった(P＝0.0158)。HbA1cレベルのベースラインからの平均変化を示す図1を参照のこと。
【００５３】
24週間のHbA1cレベルの何らかの減少がみられた患者の数は、プラセボ群30名中15名に対し、ディアセレイン群では患者26名中20名であった。HbA1cレベルは20週間後にプラセボ群よりディアセレイン群で有意に低かった(絶対減少0.60%；P＝0.0223)。図1参照。
【００５４】
二次評価項目：
血糖症
空腹時血漿グルコールレベルは、24週間でプラセボ群よりディアセレイン群で一貫して低かった。図2参照。
β細胞の機能
【００５５】
ホメオスタシスモデル評価(HOMA)β細胞機能(HOMA-BETA)の継続的な改善がディアセレイン群でみられたが、プラセボ群にはみられなかった。図3が示すように、第24週において同単位のグルコースはプラセボ群よりディアセレイン群でより大きなインスリン分泌を誘導した(ディアセレイン：56.26対プラセボ：45.53)。HOMA-BETAのベースラインからの郡内変化は、ディアセレイン群で有意であったが、プラセボ群では有意でなかった。
【００５６】
心血管安全性評価項目：
ベースラインレベルと第24週のレベル間の体重(図4)、血圧(表2および3)、脈拍数(表4)、および脂質プロフィール(表5〜8)には処置群間で統計的有意差はみられなかった。心血管安全性評価項目の結果は、ディアセレインを現抗糖尿病治療に追加しても心臓発作および心血管障害のリスクは増加しないことを示した。
表2
【００５７】
心血管(CV)安全性評価項目−収縮期血圧
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表3
【００５８】
CV安全性評価項目−拡張期血圧
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表4
【００５９】
CV安全性評価項目−脈拍数
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表5
【００６０】
CV安全性評価項目−総コレステロール
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表6
【００６１】
CV安全性評価項目−トリグリセリド
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表7
【００６２】
CV安全性評価項目−HDL
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表8
【００６３】
CV安全性評価項目−LDL
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【００６４】
副作用：試験期間中にディアセレイン群の患者20名(54.1％)、プラセボ群の患者18名(47.4％)が少なくとも1の有害事象(AE)を報告した。2群間で有害事象を訴える患者の出現率に統計的有意差はみられなかった。両群でしばしば報告された有害事象は、上気道感染症と下痢であった。特に、症候性低血糖は、HbA1cレベルの顕著な改善がみられた患者でも認められなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年3月15日(2013.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗糖尿病薬に対する反応が不適切なII型糖尿病の対象に、治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を投与することを含むII型糖尿病の補助治療方法。
【請求項２】
該対象に、a)治療的有効量のディアセレイン、または医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む抗糖尿病薬を投与している対象の血糖コントロールを改善する方法。
【請求項３】
II型糖尿病の組み合わせ治療方法であって、
a)少なくとも1の抗糖尿病薬、およびb)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物を、該治療を必要とする対象に投与することを含む方法。
【請求項４】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ-4阻害剤、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、グルカゴン用ペプチド-1類似体、メトホルミン、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、クロルプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ムラグリチザル、ペリグリタザル、シタグリプチン、サキサグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリンジン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびインスリンからなる群から選ばれる少なくとも1の薬剤である請求項２または３記載の方法。
【請求項５】
該対象が、インスリン耐性、耐糖能異常、高血糖、または高インスリン血症からなる群から選ばれる病状を有するII型糖尿病患者である請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
糖尿病患者に、a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を投与することを含む、糖尿病患者に投与した抗糖尿病薬の副作用を減少させる方法。
【請求項７】
a)治療的有効量のディアセレインまたは医薬的に許容される塩、その類似体、プロドラッグ、または活性代謝物、およびb)該抗糖尿病薬を、糖尿病患者に投与することを含む糖尿病患者に投与する抗糖尿病薬の心血管リスクを低下させる方法。
【請求項８】
該抗糖尿病薬が、スルホニルウレア、チアゾリジンジオン、非スルホニルウレアインスリン分泌促進物質、インスリン、またはその組み合わせからなる群から選ばれる請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
該治療的有効量のディアセレインが25〜200mg/日である請求項１〜３、６、または７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
該抗糖尿病薬がチアゾリジンジオンである請求項８記載の方法。
【国際調査報告】
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