(57)【要約】【課題】眼科疾患を治療するためのトコトリエノールキノンの製剤の提供。【解決手段】眼科的有効量の１種または複数のトコトリエノールキノン、特にアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤を開示する。神経変性または外傷性障害に関連する眼科障害の予防、軽減、改善または治療のための、１種または複数のトコトリエノールキノンを含む製剤の使用についても論じる。１種または複数のトコトリエノールキノンを含む製剤を用いて、神経変性疾患または外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法についても論じる。１種または複数のトコトリエノールキノンを含む製剤を用いて、ミトコンドリアミオパチーに関連する眼の症状を治療または制御する方法についても論じる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年４月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／２１４，７９５号および２０１０年３月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／３１８，７３７号の優先権の利益を主張する。これらの出願の全内容は本明細書において参照として援用される。
【０００２】
説明
本発明は、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、本明細書において記載されている通りの１種もしくは複数の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。本発明は、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または神経変性疾患もしくは外傷に関連する視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、本明細書において記載されている通りの１種もしくは複数の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。本発明は、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、またはレーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）もしくは優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）も包含しないミトコンドリアミオパチーに関連する視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、本明細書において記載されている通りの１種もしくは複数の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ミトコンドリアミオパチーは、細胞の「発電所」としての役割を果たす小さなエネルギー生成構造体であるミトコンドリアへの損傷によって引き起こされる疾患の群である。ミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝性変化は、身体系の成長、発達および機能の問題を引き起こし得る。これらの突然変異は、細胞のエネルギーを効率的に産生するミトコンドリアの能力を破壊し、最も高いエネルギーが必要な臓器に常に悪影響を及ぼす。遺伝性ミトコンドリアＤＮＡ突然変異の健康に及ぼす結果は広く変動するが、いくつかの頻繁に観察される特色は、視力喪失および失明、眼瞼下垂症、眼筋麻痺視神経萎縮症、後天性斜視、ならびに網膜色素変性症を包含するがこれらに限定されない、眼および視力が関与する異常を包含する（非特許文献１および非特許文献２）。
【０００４】
ミトコンドリアミオパチーは、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス（Ｌａｃｔａｃｉｄｏｓｉｓ）および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症を包含するがこれらに限定されない。本発明は、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）によって、または優性遺伝性視神経萎縮症（ＤＯＡ）によって引き起こされるミオパチーおよび関連眼科障害に対処するものではない。
【０００５】
運動失調症状を包含するミトコンドリアミオパチーの患者の多くは、眼球運動異常（とりわけ、緩慢な跳躍性運動、異常な追跡および眼振）、視神経症（とりわけフリードライヒ（Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ）運動失調症の患者の中で）、および網膜変性（脊髄小脳失調症）を有する。非特許文献３。
【０００６】
慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）は、外眼筋の緩徐進行性の麻痺を特徴とする障害である。患者は通常、両側性、対称性、進行性眼瞼下垂症、続いて数か月から数年後に眼筋麻痺を経験する。毛様体および虹彩筋は関与していない。ＣＰＥＯは、ミトコンドリアミオパチーの最も頻度の高い兆候である。ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）における突然変異に関連するＣＰＥＯは、他に臨床徴候が何ら存在しなくても発生し得るが、通常は骨格筋虚弱に関連する。
【０００７】
リー症候群（リー病または亜急性壊死性脳脊髄症としても公知である）は、多くのミトコンドリア障害の１つである。これは、ミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）または核ＤＮＡにおける多種多様な遺伝子突然変異（遺伝子ＳＵＲＦ１およびいくつかのＣＯＸ集合因子）による進行性神経変性障害である。これは、通常は生後３か月から２歳の間の乳幼児に影響を及ぼすが、稀にティーンエイジャーおよび成人にも影響を及ぼす遺伝性障害である。症状のいくつかは、視力喪失および異常な眼球運動を包含する。
【０００８】
典型的には、症状は２歳になる前に提示され、幼児期後期または成人期における提示は珍しい。症状は、大脳基底核および脳幹機能不全の徴候の重複を伴う精神運動遅滞／退行：運動失調、眼筋麻痺およびジストニアを包含する。
【０００９】
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）は、タンパク質フラタキシンのレベル低下によって引き起こされる、常染色体劣性神経変性および心臓変性障害である。該疾患は、随意運動協調性の進行性消失（運動失調）および心臓合併症を引き起こす。症状は、典型的には幼児期に始まり、該疾患は患者が年齢を重ねるにつれて次第に悪化し、患者は最後には運動障害により車椅子生活を強いられるようになる。フリードライヒ運動失調症の患者は、視力（ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）の喪失または色覚の変化を発症する。ほとんどが律動性眼球運動（眼振）を有するが、これらの運動単独では必ずしも視力に干渉しない。
【００１０】
ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）は、乳幼児、小児または若年成人において現れ得る疾患である。ＭＥＬＡＳ症候群における眼変化は、可逆性の暗点、眼筋麻痺および色素性網膜症を包含するとされている。
【００１１】
カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）は、（１）２０歳未満の人において典型的な発病；（２）慢性進行性外眼筋麻痺；および（３）網膜の色素変性を包含する３つの特色を特徴とする。加えて、ＫＳＳは、白内障を包含し得る。
【００１２】
マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）は、歩行の緩徐進行性の協調不全を特徴とし、多くの場合、手、発語および眼球運動の協調不良と関連している。眼振および黄斑変性症が、この疾患の２つの特徴である。非特許文献４）は、色素性網膜ジストロフィーに続発する視力喪失を伴う脊髄小脳失調症の診断を開示している。
【００１３】
呼吸鎖障害によって生じるまた別の壊滅的な症候群は補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症であり、その症状は、脳筋症、精神遅滞、運動不耐性、赤色ぼろ線維、および再発性ミオグロビン尿症を包含する。ＣｏＱ１０欠損症は、眼球運動症状とも関連するとされている。
【００１４】
重複症候群と命名されるまた他の症候群は、異なる典型的なミトコンドリア症候群の臨床的特色を組み合わせたものである。ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とし、かつｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、１つのそのような症候群は、非特許文献５によって記載されている。この特定の重複症候群は、感音難聴、非定型色素性網膜症、ミオクローヌスてんかん、眼瞼下垂症、眼筋麻痺、片頭痛、甲状腺機能低下症およびテストステロン不足を現す。
【００１５】
緑内障は、視神経症の特徴的パターンにおける網膜神経節細胞の喪失が関与する視神経疾患群の一部である。眼圧（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）上昇は、緑内障を発症する重大な危険因子である（２２ｍｍＨｇ超）。ある人は比較的低い圧力で神経損傷を発症し得、また別の人は高い眼圧（ｅｙｅ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を長年にわたって有し得るが、決して損傷を発症しない。未治療の緑内障は、視神経の永久的な損傷および結果として起こる視野喪失につながり、これが失明に進行し得る。
【００１６】
緑内障は、「開放隅角」つまり慢性緑内障および「閉塞隅角」つまり急性緑内障という２つの主なカテゴリーに大まかに分類できる。閉塞隅角、急性緑内障は、多くの場合辛い副作用を伴って突然出現するため、通常は迅速に診断されるが、視力の損傷および喪失も極めて突然発生し得る。原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）は、視神経損傷および最終的には視力喪失につながる進行性疾患である。緑内障は、網膜および視神経頭の神経変性をもたらす。積極的な医療ケアおよび外科治療を用いても、該疾患は概して、網膜神経細胞の漸進的喪失、視覚機能の減退および最終的には失明を引き起こし続ける。
【００１７】
糖尿病性網膜症（ＤＲ）は、糖尿病の一般的な合併症であり、労働年齢の成人における法的盲の主要原因である。ＤＲの臨床的特質は、浮腫につながる血管透過性の増大、および内皮細胞増殖を包含する。研究努力の多くは血管変化に焦点を合わせたものであったが、網膜の血管細胞以外にも他の退行性変化が発生することが明らかになりつつある。これらは、アポトーシスの増加、グリア細胞反応性、ミクログリア活性化、およびグルタミン酸代謝の改変を包含する。一緒に発生する場合、これらの変化は神経変性とみなされ得、糖尿病の発病直後に始まる視力における機能的欠損のいくつかを説明することができる。
【００１８】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は、鮮明な中心視を徐々に損なう、加齢に関連する疾患である。中心視は、物体を明確に見るため、ならびに読書および運転等の一般的な日常動作のために必要である。ＡＭＤは、詳細部分を見るための能力をヒトに提供する眼の一部である黄斑に影響を及ぼす。ＡＭＤは疼痛を引き起こさない。いくつかの症例において、ＡＭＤは非常にゆっくり進むため、人々は自らの視力の変化にほとんど気付かない。他では、該疾患はより速く進行し、両眼における視力喪失または法的盲につながり得る。ＡＭＤは、６０歳以上の米国人における視力喪失の主要原因である。該疾患は、湿性および乾性という２つの形態で発生する。
【００１９】
時に若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）の名で取り扱われる黄斑変性症（ＭＤ）の他の形態は、シュタルガルト病、ベストの卵黄状黄斑ジストロフィー、ドインのハニカム網膜ジストロフィー、マラッティア・レベンティネーズ（Ｍａｌａｔｔｉａ  ｌｅｖｅｎｔｉｎｅｓｅ）、ソースビー黄斑変性症、および常染色体優性出血性黄斑ジストロフィーを包含する。シュタルガルト病は、ＪＭＤの最も一般的な種類である。症状は、典型的には、幼児期またはティーンの時期において発症する。症状は、視力の減退、黄斑上のドルーゼン斑および黄斑の瘢痕を包含する。二番目に一般的なＪＭＤであるベストの卵黄状黄斑ジストロフィーは、通常、黄斑変性症の比較的軽度な形態である。その最も特殊な症状は、初期段階における黄斑上の「卵黄」大型ドルーゼン斑であり、これが後に解体して「スクランブルエッグ」ドルーゼンとなる。
【００２０】
アルツハイマー病は、米国において約４００万人に影響を及ぼしている一般的な進行性神経変性疾患である。アルツハイマーの症例の約３分の１において、「視覚」提示が優性であり、ここで視覚大脳皮質機能不全の症状が優位を占める。これらの患者は、通常、視力不良についての曖昧な愁訴、案内路確認の問題および読書の問題を提示する。
【００２１】
進行性核上麻痺（ＰＳＰ）は、保存された前庭眼反射運動を伴う随意眼球運動の異常性、後方への転倒を伴う姿勢反射障害、およびパーキンソニズムが組み合わさった稀な神経変性障害である。
【００２２】
パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）は、疾病が進行するにつれて頻繁に視力の問題を増加させる。ＰＤまたは関連疾患が進行するにつれて、多くの患者がますます視界不良（機能的に低減した視力）を発症する。
【００２３】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、典型的には、運動能力を制御する神経系における機能不全によって引き起こされると考えられている眼球異常を経験する。長期にわたって人工呼吸器を装着している患者は、眼を自発的に閉じることができない、または完全な眼球麻痺（眼筋麻痺）等、高頻度の眼球異常を有し得る。いくつかの症例において、ＡＬＳ患者は複視および霧視を患っている。
【００２４】
非特許文献６において記載されている通りの、視神経症に関連するいくつかのさらなる神経変性疾患は、シャルコー・マリー・トゥース病、ムコ多糖体沈着症、副腎脳白質ジストロフィー、ニーマン・ピック病、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、リーの亜急性壊死性脳脊髄症、進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）を包含する。
【００２５】
外傷性眼球負傷（ｉｎｊｕｒｉｅｓ）は、眼を突かれることまたは頭を打つこと等の事故によって発生する。外傷の種類に応じて、症状は、霧視、眼球突出、熱傷、複視、ドライアイ、飛蚊症、光感受性、および眼または眼の周辺の疼痛または不快感を包含し得る。発生し得る他の出来事は、腫脹、拡張したまたは光に反応しない瞳孔、視力喪失、制限された眼球もしくは眼瞼運動または下垂症（下垂した眼瞼）を包含する。負傷したイラク戦争の退役軍人の推定１０から１３パーセントは、典型的には、爆発物の破片を次々と放つ近代兵器の結果として、直接的な穿通性眼損傷を被った。これらの軍人の幾人かは、視覚神経経路に影響を及ぼす脳内の外傷を原因とする負傷を患っている。
【００２６】
外傷性視神経症（ＴＯＮ）は、外傷に続発する視神経の急性負傷を指す。視神経軸索は、直接的にまたは間接的にのいずれかで損傷され得、視力喪失は部分的または完全となり得る。視神経への間接的負傷は、典型的には、鈍的頭部外傷から視神経管への力の伝達によって発生する。これは、穿通性眼窩外傷による視神経線維の解剖学的破壊、視神経管内の骨片、または神経鞘血腫によって生じる直接的なＴＯＮとは対照的である。眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者は、外傷も受けることがある。
【００２７】
急性眼窩コンパートメント症候群は、顔面外傷の結果としての限られた眼窩空間内における圧力上昇の、稀ではあるが治療可能な合併症である。該状態は、認識できる身体所見および進行性視覚欠損を提示する。
【００２８】
ミトコンドリア病の治療のための、式Ｉのトコトリエノールキノンの使用は、共同所有される特許文献１において記載されているが、この出願は、神経変性障害または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための製剤については記載していない。
【００２９】
【化１】
2015038154.tif 000002
非特許文献７は、アルファ−トコトリエノールの濃度が、それが投与されたすべての組織において著しく増大し、アルファ−トコフェロールの場合には有意な増大が観察されないことを示した。Ｔａｎｉｔｏは、トコトリエノールキノンについては記述していない。
【００３０】
眼科用組成物における、トコトリエノールでもトコトリエノールキノンでもないビタミンＥトコフェリル誘導体の使用は、特許文献２において記載されているが、これらの誘導体は、ある特定の難溶性眼科用剤の水溶解性を増大させるために使用され、眼神経変性疾患の改善、治療または抑制における活性化合物として使用されるものではない。しかしながら、ビタミンＥトコフェリル誘導体が、眼用製剤にさらなる快適さおよび無刺激性を提供するために前記製剤に包含され得ることは、本発明の趣旨内に想定されている。
【００３１】
病原体クラミジアの阻害のためのトコトリエノールの使用は、特許文献３において記載されている。この公報は、点眼剤を用いるクラミジアの治療におけるビタミンＥトコクロマノールの適用モードを特許請求しているが、それについて記載していない。この公報は、トコトリエノールキノンを用いるいかなる治療についても記載していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３２】
【特許文献１】米国特許公開第２００６／０２８１８０９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８８６，０３０号明細書
【特許文献３】米国特許公開第２００６／０２４１１７４号明細書
【非特許文献】
【００３３】
【非特許文献１】Ｋｏｓｍｏｒｓｋｙら、Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  （１９９１年）９巻：１４７〜６１頁
【非特許文献２】Ｂｉｏｕｓｓｅ，  Ｖ．ら、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｎｅｕｒｏｌ．（２００３年）１６巻（１号）：３５〜４３頁
【非特許文献３】Ｇｏｕｗら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（１９９５年）１０巻、８９〜９３頁
【非特許文献４】Ｇｕｐｔａ，  Ｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００８年）２６４巻：１７３〜１７６頁
【非特許文献５】Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ，  Ｙら、Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３年）１３巻：３３４〜３４０頁
【非特許文献６】Ｐｅｌａｋ，  Ｖ．Ｓ．、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎ．  Ａｍ．（２００４年）、１７巻：３１１〜３２０頁
【非特許文献７】Ｔａｎｉｔｏら、Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ  ａｎｄ  Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌｓ  ｔｏ  Ｒａｔ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｆｔｅｒ  Ｔｏｐｉｃａｌ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｌｉｐｉｄｓ（２００４年）、３９巻、５号：４６９〜４７４頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３４】
発明の要旨
本発明は、眼科的有効量（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）の１種または複数の式Ｉの化合物またはそれらの混合物を含む製剤に関する。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、眼科的有効量の１種または複数の式Ｉの化合物またはそれらの混合物を含み、薬学的にまたは眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む製剤に関する。
【００３６】
本発明は、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本発明は、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンは、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有する。いくつかの実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００３８】
別の態様において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者に有益な製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤と；眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。
【００３９】
別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００４０】
別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ベータ−トコトリエノールキノンを含む製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のベータ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のベータ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するベータ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００４１】
別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のガンマ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のガンマ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するガンマ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００４２】
別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、デルタ−トコトリエノールキノンを含む製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のデルタ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者において有益な製剤であって、眼科的有効量のデルタ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するデルタ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種もしくは複数の式Ｉの剤またはそれらの混合物を含む該製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。いくつかの実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障ならびに網膜外側の他の疾患および障害；黄斑変性症、特に加齢黄斑変性症または若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）から選択される疾患に関連する眼科障害、ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、および眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、該疾患はＬＨＯＮでもＤＯＡでもない。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリアミオパチーからの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含む製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とする重複症候群によって生じるミトコンドリアミオパチーからの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含む製剤に関する。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症でも優性視神経症でもないミトコンドリアミオパチーからの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物と薬学的に許容されるビヒクルとを含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００４７】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症を包含するミトコンドリアミオパチーに関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。前述の実施形態において、製剤は、ＬＨＯＮまたはＤＯＡの治療用ではない。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患、他の神経疾患、ハンチントン病、および老化関連疾患を包含するがこれらに限定されない神経変性障害または外傷に関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、緑内障ならびに網膜外側の他の疾患および障害；ならびに黄斑変性症、特に加齢黄斑変性症を包含するがこれらに限定されない神経変性障害または外傷に関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、網膜虚血等の外傷に関連する眼科障害、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）；ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、および眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用に関する。他の実施形態において、ミトコンドリアミオパチーは、遺伝性ミトコンドリア病、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症からなる群から選択され、但し、該ミトコンドリア病はＬＨＯＮでもＤＯＡでもない。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）からなる群から選択されるミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００５３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、遺伝性ミトコンドリア病に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、ミトコンドリア障害、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、リー症候群に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、重複症候群に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に関連する神経変性障害に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用であって、前記神経変性障害が、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を包含する黄斑変性症；アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症、副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）からなる群から選択される、使用に関する。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、アルツハイマー病に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、緑内障に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の他の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、黄斑変性症（ＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の他の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、外傷性眼球負傷に罹患している患者の眼科障害を改善させ、もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、外傷性負傷は、外傷性視神経症（ＴＯＮ）である。他の実施形態において、本発明は、眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者の改善または治療のための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物の使用に関する。
【００６０】
他の実施形態において、本発明は、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）；ならびに光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、および眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷の患者の改善または治療のための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的にまたは眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６１】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、経口投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する他の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、局所投与によるものである。
【００６２】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤は、眼神経変性疾患および視力喪失の発生を予防するための予防薬として有用である。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症（但し、該ミトコンドリア病はＬＨＯＮでもＤＯＡでもない）からなる群に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；およびフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、リー症候群に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、重複症候群に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に関連する神経変性障害に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用であって、前記神経変性障害が、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を包含する黄斑変性症；アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症、副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）からなる群から選択される、使用に関する。
【００６７】
本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、アルツハイマー病に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。いくつかの実施形態において、アルファトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、緑内障に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の他の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００７０】
本発明の別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、黄斑変性症（ＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明のいくつかの実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。本発明の他の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためである。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、外傷性眼球負傷に罹患している患者の眼科障害を改善させ、もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるためのアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、外傷性負傷は、外傷性視神経症（ＴＯＮ）である。他の実施形態において、本発明は、眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者の改善または治療のための、アルファ−トコトリエノールキノンの使用に関する。
【００７２】
他の実施形態において、本発明は、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷の患者の改善または治療のための、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的にまたは眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００７３】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、経口投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の使用は、局所投与によるものである。
【００７４】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤は、眼神経変性疾患および視力喪失の発生を予防するための予防薬として有用である。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は、経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００７５】
別の実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、眼科製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とする重複症候群等の重複症候群に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患もしくは外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される薬学的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を含む黄斑変性症；アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミア；および視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、外傷に関連する眼の症状、術後合併症、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植および幹細胞移植に関連する損傷を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。前述の実施形態のいくつかにおいて、製剤は経口製剤である。他の実施形態において、製剤は局所製剤である。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの眼科的有効量を含む、方法に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの眼科的有効量を含む、方法に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの眼科的有効量を含む、方法に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とする重複症候群等の重複症候群に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの眼科的有効量を含む、方法に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患もしくは外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの薬学的有効量を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を含む黄斑変性症；アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミア；および視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤が眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む、方法に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、外傷に関連する眼の症状、術後合併症、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植および幹細胞移植に関連する損傷を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に製剤を投与するステップを含み、該製剤がアルファ−トコトリエノールキノンの眼科的有効量を含む、方法に関する。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００８７】
本発明はさらに、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため；または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記眼科用製剤に関する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、アルファ−トコトリエノールキノンは、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の眼科用製剤は、点眼剤として局部的に投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、潅注溶液として投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、眼周囲に投与される。他の実施形態において、本発明の眼科用製剤は、眼内に投与される。
【００９０】
別の態様において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者における神経保護に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤と；眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者における神経保護に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に罹患している、またはそのリスクがある患者における神経保護に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容されるビヒクルとを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ベータ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、デルタ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。
【００９２】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種もしくは複数の式Ｉの剤またはそれらの混合物を含む前記眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障ならびに網膜外側の他の疾患および障害；黄斑変性症、特に加齢黄斑変性症または若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷から選択される疾患に関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリアミオパチーからの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。他の実施形態において、本発明は、レーバー遺伝性視神経症でも優性視神経症でもないミトコンドリアミオパチーからの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物と、眼科的に許容されるビヒクルとを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状に対する保護に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状の軽減に有益な、局所眼科用製剤であって、眼科的有効量の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状に対する改善に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状の治療に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む前記製剤に関する。前述の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。前述の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状に対する保護に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状の軽減に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状の改善に有益な、局所眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）からの眼の症状の治療に有益な、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤であって、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む前記製剤に関する。前述の実施形態のいずれかを包含するいくつかの実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症、および複合体Ｖ欠損症を包含するミトコンドリアミオパチーに関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；他の神経疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障ならびに網膜外側の他の疾患および障害；黄斑変性症、特に加齢黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷、手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷、角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷を包含するがこれらに限定されない神経変性障害または外傷に関連する眼科障害からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、網膜虚血等の外傷に関連する眼科障害、外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、および眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷からの保護、それらの軽減、改善または治療に有益な、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１００】
別の態様において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、アルファ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。別の実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、７５％から９９％の、または約７５％から約９９％の純度を有するアルファ−トコトリエノールキノンを含む製剤の、局所、眼周囲または眼内使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ベータ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、ガンマ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要とする個体において、眼科障害を予防、軽減、改善または治療するための、デルタ−トコトリエノールキノンを含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０１】
一実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症からなる群から選択されるミトコンドリアミオパチーに罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；および重複症候群からなる群から選択される眼科障害または視力喪失に関連するミトコンドリアミオパチーに罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、本発明は、遺伝性ミトコンドリア病に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシス、および脳卒中（ＭＥＬＡＳ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、ミトコンドリア障害リー症候群に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、重複症候群に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とするミトコンドリア障害に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害または視力喪失に関連する神経変性障害に罹患している、またはそのリスクがある患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用であって、前記神経変性障害が、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を含む黄斑変性症；アルツハイマー病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）からなる群から選択される、使用に関する。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、本発明は、アルツハイマー病に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の別の実施形態において、本発明は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、緑内障に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。本発明の他の実施形態において、本発明は、原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０７】
別の実施形態において、本発明は、糖尿病性網膜症（ＤＲ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、本発明は、黄斑変性症（ＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、若年性黄斑変性症（ＪＭＤ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１０９】
別の実施形態において、本発明は、眼科障害を改善させ、もしくは治療するため、または外傷性眼球負傷に罹患している患者の視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、外傷性視神経症（ＴＯＮ）に罹患している患者の眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。他の実施形態において、本発明は、眼細胞の角膜移植または幹細胞移植を受けている患者の改善または治療のための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。
【０１１０】
他の実施形態において、本発明は、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、および眼細胞の角膜移植と幹細胞移植とに関連する損傷の患者の改善または治療のための、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用に関する。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１１】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤の使用は、局所投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、眼周囲投与によるものである。前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤の使用は、眼内投与によるものである。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１２】
前述の実施形態のいずれかを包含する別の実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含む製剤は、眼神経変性疾患および視力喪失の発生を予防するための予防薬として有用である。いくつかの実施形態において、式Ｉのトコトリエノールキノンは、アルファ−トコトリエノールキノンである。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除くミトコンドリアミオパチーに関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。別の実施形態において、本発明は、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内製剤を投与するステップを含み、該製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、ｔＲＮＡＬｅｕ（ＵＵＲ）遺伝子のヌクレオチド３２５５（Ｇ３２５５Ａ）におけるミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）突然変異による、ミオクローヌスてんかん赤色ぼろ線維（ＭＥＲＲＦ）およびカーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）両方の臨床的特色を特徴とする重複症候群等の重複症候群に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、局所眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、神経変性疾患または外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、局所、眼周囲または眼内眼科用製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、緑内障；糖尿病性網膜症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症を含む黄斑変性症；アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患（パーキンソニズムと呼ばれる）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、外傷に関連する眼の症状、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、ならびに、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法、手術照明灯により誘発される医原性網膜症、眼細胞の角膜移植および幹細胞移植に関連する損傷を治療または制御する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、局所、眼周囲または眼内製剤を投与するステップを含み、前記製剤が、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む、方法に関する。いくつかの実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む。他の実施形態において、局所、眼周囲または眼内製剤は、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む。
【０１１９】
上述したすべての製剤および方法について、所望の場合、組成物をそのキノン型の代わりにその還元型（ハイドロキノン型）で使用してよい。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
患者において、眼科障害を予防、軽減、改善もしくは治療するため、または視力喪失の進行を停止し、もしくは視力喪失を回復させるための製剤であって、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、それらの対応するハイドロキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む製剤。
（項目２）
前記治療上有効な眼科用剤がアルファ−トコトリエノールキノンである、項目１に記載の製剤。
（項目３）
薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目１に記載の製剤。
（項目４）
眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目１に記載の製剤。
（項目５）
薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目２に記載の製剤。
（項目６）
眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目２に記載の製剤。
（項目７）
前記アルファ−トコトリエノールキノンが、約７５％から約９９％の純度を有する、項目２に記載の製剤。
（項目８）
経口的に投与される、項目３に記載の製剤。
（項目９）
点眼剤として局所的に投与される、項目４に記載の製剤。
（項目１０）
前記眼科用製剤が潅注溶液として局所的に投与される、項目４に記載の製剤。
（項目１１）
眼周囲に投与される、項目４に記載の製剤。
（項目１２）
眼内に投与される、項目４に記載の製剤。
（項目１３）
遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷の群から選択される、神経変性または外傷性障害に関連する眼科障害に罹患している、またはそのリスクがある、そのような治療を必要とする患者に投与される、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病の群に関連する眼科障害に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目１に記載の製剤。
（項目１５）
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目１４に記載の製剤。
（項目１６）
緑内障；糖尿病性網膜症；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択される眼科障害に罹患している、もしくはそのリスクがある患者に投与される；または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、項目１に記載の製剤。
（項目１７）
緑内障に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目１６に記載の製剤。
（項目１８）
黄斑変性症に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目１６に記載の製剤。
（項目１９）
糖尿病性神経症に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目１６に記載の製剤。
（項目２０）
遺伝性ミトコンドリア病；慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症；網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷の群から選択される、障害に関連する眼科障害に罹患している、またはそのリスクがある、そのような治療を必要とする患者に投与される、項目２に記載の製剤。
（項目２１）
慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；リー症候群；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択される、ミトコンドリア病の群に関連する眼科障害に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目２に記載の製剤。
（項目２２）
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目２１に記載の製剤。
（項目２３）
緑内障；糖尿病性網膜症；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；若年性黄斑変性症からなる群から選択される眼科障害に罹患している、もしくはそのリスクがある患者に投与される；または前記眼科障害が、アルツハイマー病；進行性核上麻痺（ＰＳＰ）；パーキンソン病（ＰＤ）および他のパーキンソン様疾患；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；シャルコー・マリー・トゥース病；ムコ多糖体沈着症；副腎脳白質ジストロフィー；ニーマン・ピック病；クラッベ病；ペリツェウス・メルツバッハー病；リーの亜急性壊死性脳脊髄症；ならびに進行性脳症、浮腫、ヒプスアリスミアおよび視神経萎縮症（ＰＥＨＯ）に関連する、項目２に記載の製剤。
（項目２４）
緑内障に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目２３に記載の製剤。
（項目２５）
黄斑変性症に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目２３に記載の製剤。
（項目２６）
糖尿病性神経症に罹患している、またはそのリスクがある患者に投与される、項目２３に記載の製剤。
（項目２７）
神経変性疾患または外傷に関連する眼科障害または視力喪失の予防のための、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤と、薬学的にまたは眼科的に許容されるビヒクルとを含む、項目１に記載の製剤の使用。
（項目２８）
神経変性疾患または外傷に罹患している、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンと、薬学的にまたは眼科的に許容されるビヒクルとを含む、項目２に記載の製剤の使用。
（項目２９）
慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病に罹患している、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、項目２７に記載の製剤の使用。
（項目３０）
フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に罹患している、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の予防のための、項目２９に記載の製剤の使用。
（項目３１）
パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害；黄斑変性症；加齢黄斑変性症；または若年性黄斑変性症に罹患している、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の改善のための、項目２７に記載の製剤の使用。
（項目３２）
外傷に関連する、眼科障害または視力喪失の改善のための、項目２７に記載の製剤の使用。
（項目３３）
網膜虚血；外傷に関連する急性網膜症；術後合併症；外傷性視神経症（ＴＯＮ）；光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷；手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷；角膜移植に関連する損傷；および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷に罹患している、またはそのリスクがある患者における、眼科障害または視力喪失の改善のための、項目３２に記載の製剤の使用。
（項目３４）
神経変性疾患または外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、治療または制御を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、それらの対応するハイドロキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む製剤を投与するステップを含む方法。
（項目３５）
前記製剤が、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む経口製剤である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記経口製剤が、薬学的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記眼の症状が、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病に関連する、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記眼の症状が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記眼の症状が、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症から選択される神経変性疾患に関連する、項目３４に記載の方法。
（項目４０）
前記眼の症状が、外傷に関連する、項目３４に記載の方法。
（項目４１）
前記眼の症状が、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷、角膜移植に関連する損傷、および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記眼の症状が、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病に関連する、項目３５に記載の方法。
（項目４３）
前記眼の症状が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記眼の症状が、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害、黄斑変性症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症から選択される神経変性疾患に関連する、項目３５に記載の方法。
（項目４５）
前記眼の症状が、外傷に関連する、項目３５に記載の方法。
（項目４６）
前記眼の症状が、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、および光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷、手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷、角膜移植に関連する損傷、および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷から選択される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
神経変性疾患または外傷に関連する眼の症状を治療または制御する方法であって、治療または制御を必要とする患者に、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノン、それらの対応するハイドロキノン、またはそれらの混合物からなる群から選択される眼科的有効量の１種または複数の剤を含む局所眼科用製剤を投与するステップを含む方法。
（項目４８）
前記局所眼科用製剤が、眼科的有効量のアルファ−トコトリエノールキノンを含む、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記局所眼科用製剤が、眼科的に許容されるビヒクルを追加で含む、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記眼の症状が、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病に関連する、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記眼の症状が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記眼の症状が、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害、黄斑変性症、加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症から選択される神経変性疾患に関連する、項目４７に記載の方法。
（項目５３）
前記眼の症状が、外傷に関連する、項目４７に記載の方法。
（項目５４）
前記眼の症状が、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、および光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷、手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷、角膜移植に関連する損傷、および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記眼の症状が、慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）；リー症候群；フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；および複合体Ｖ欠損症から選択されるミトコンドリア病に関連する、項目４８に記載の方法。
（項目５６）
前記眼の症状が、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）；ミトコンドリアミオパチー、脳症、ラクトアシドーシスおよび脳卒中（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；リー症候群；カーンズ・セイアー症候群（ＫＳＳ）；重複症候群；または慢性進行性外眼筋麻痺（ＣＰＥＯ）に関連する、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記眼の症状が、パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；運動ニューロン疾患；ハンチントン病；老化関連疾患；緑内障；網膜外側の障害、黄斑変性症；加齢黄斑変性症および若年性黄斑変性症から選択される神経変性疾患に関連する、項目４８に記載の方法。
（項目５８）
前記眼の症状が、外傷に関連する、項目４９に記載の方法。
（項目５９）
前記眼の症状が、網膜虚血、外傷に関連する急性網膜症、術後合併症、外傷性視神経症（ＴＯＮ）、および光力学的療法（ＰＤＴ）を包含するレーザー療法に関連する損傷、手術照明灯により誘発される医原性網膜症に関連する損傷、角膜移植に関連する損傷、および眼細胞の幹細胞移植に関連する損傷から選択される、項目５８に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【０１２０】
発明の詳細な説明
本発明は、患者において使用するための、化合物、製剤、方法およびキットを開示する。患者は、哺乳動物、好ましくはヒトである。
【０１２１】
本発明の製剤の活性成分は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノン、デルタ−トコトリエノールキノンおよびそれらの混合物から選択される。一実施形態において、本発明の製剤は、アルファ−トコトリエノールキノンを活性成分として含む。他の実施形態において、本発明の製剤は、薬学的に許容されるビヒクル中に１種もしくは複数の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含み、他の実施形態において、本発明の製剤は、薬学的に許容されるビヒクル中にアルファ−トコトリエノールキノンを含む。他の特定の実施形態において、製剤は、経口的に投与される。他の実施形態において、本発明の製剤は、局所、眼周囲または眼内投与のために、眼科的に許容されるビヒクル中に、１種もしくは複数の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物を含み、他の実施形態において、本発明の製剤は、眼科的に許容されるビヒクル中にアルファ−トコトリエノールキノンを含む。
【０１２２】
本発明の製剤は、例えば硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）のような適切な酸化剤を用いる酸化によって各トコトリエノールから合成的に生成され得るトコトリエノールキノンを含む。特に、本発明の製剤は、アルファ−トコトリエノールの酸化によって生成されるアルファ−トコトリエノールキノン（ＣＡＳ登録番号１４０１−６６−７）を含む。アルファ−トコトリエノールの生成のための好ましい過程は、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ−Ｔｏｃｏｔｒｉｅｎｏｌ  ｆｒｏｍ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｓ」と題された共有米国仮出願第６１／１９７，５８５号において記載されている。
【０１２３】
ｄ，ｌ−または（ＲＳ）−型のトコトリエノールファミリーの種々のメンバーの合成が公開されており、例えば、Ｓｃｈｕｄｅｌら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９６３年）４６巻、２５１７〜２５２６頁、Ｈ．  Ｍａｙｅｒら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９６７年）５０巻、１３７６〜１１３９３頁、Ｈ．−Ｊ．  Ｋａｂｂｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９７８年）、８８８〜８８９頁、Ｍ．  Ｋａｊｉｗａｒａら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８０年）１４巻、１９９５〜１９９８頁、Ｓ．  Ｕｒａｎｏら、Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．（１９８３年）３１巻、４３４１〜４３４５頁、Ｐｅａｒｃｅら、Ｊ．  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９２年）、３５巻、３５９５〜３６０６頁およびＰｅａｒｃｅら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．（１９９４年）３７巻、５２６〜５４１頁を参照されたい。これらの報告されている過程のいずれも天然型のトコトリエノールにはつながらず、むしろラセミ混合物を生成する。天然型ｄ−トコトリエノールの合成が公開されている。例えばＪ．  Ｓｃｏｔｔら、Ｈｅｌｖ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ（１９７６年）５９巻、２９０〜３０６頁、Ｓａｔｏら（日本国特許第６３０６３６７４号）、Ｓａｔｏら（日本国特許第ＪＰ０１２３３２７８号）およびＣｏｕｌａｄｏｕｒｏｓら（米国特許第７，０３８，０６７号）を参照されたい。
【０１２４】
合成および天然トコフェロールは市場において容易に入手可能であるが、天然トコトリエノール供給は限定されており、概してトコトリエノールの混合物を含む。トコトリエノールが豊富な（８００〜１５００ｐｐｍ）粗製ヤシ油は、天然トコトリエノールの潜在源となる。Ｃａｒｏｔｅｃｈ（Ｍａｌａｙｓｉａ）は、米国特許第５，１５７，１３２号において特許取得された過程により、粗製ヤシ油からトコトリエノールを抽出し、濃縮することができる。Ｔｏｃｏｍｉｎ（登録商標）−５０は、典型的には、約２５．３２％の混合トコトリエノール（７．００％のアルファ−トコトリエノール、１４．４２％のガンマ−トコトリエノール、３．３０％のデルタ−トコトリエノールおよび０．６％のベータ−トコトリエノール）、６．９０％のアルファ−トコフェロール、ならびに、植物（ｐｌａｎｔ）スクワレン、植物ステロール、補酵素Ｑ１０および混合カロテノイド等の他のファイトニュートリエントを含む。
【０１２５】
ある特定の植物油および植物油副生成物からのトコトリエノールの単離または富化のための他の方法は、文献において記載されている。そのような単離および精製過程のいくつかの例については、例えば、Ｔｏｐ  Ａ．Ｇ．ら、米国特許第５，１９０，６１８号、Ｌａｎｅ  Ｒら、米国特許第６，２３９，１７１号、Ｂｅｌｌａｆｉｏｒｅ，Ｌ．ら、米国特許第６，３９５，９１５号、Ｍａｙ，Ｃ．Ｙら、米国特許第６，６５６，３５８号、Ｊａｃｏｂｓ，Ｌら、米国特許第６，８３８，１０４号、Ｓｕｍｎｅｒ，Ｃら、国際特許公開第ＷＯ９９／３８８６０号、またはＪａｃｏｂｓ，Ｌ、国際特許公開第ＷＯ０２／５０００５４号を参照されたい。本発明において使用するための化合物および他の治療活性剤は、推奨最大臨床投薬量で、またはそれより低い用量で投与され得る。本発明において使用するための組成物中における活性化合物の投薬量レベルは、投与ルート、疾患の重症度および患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変動され得る。他の治療剤と組み合わせて投与される場合、治療剤は、同時もしくは異なる時に与えられる別個の組成物として製剤化されてもよく、または治療剤は単一組成物として与えられてもよい。
【０１２６】
一実施形態において、トコトリエノールキノン調製物等の化合物の調製物の純度は、あらゆる医薬担体もしくは添加剤、またはあらゆるさらなる活性剤の添加前に測定される。例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２２１２号または米国特許出願第１２／６０６，９２３号において記載されている方法のいずれかに従ってアルファ−トコトリエノールキノンが調製される場合、アルファ−トコトリエノールキノンの純度は、選択された方法の最終生成物について、医薬担体（複数可）もしくは添加剤（複数可）またはさらなる活性剤（複数可）を添加する前に測定される。所望のトコトリエノールキノンまたは他の化合物の純度は、あらゆる医薬担体もしくは添加剤、またはあらゆる追加活性剤の添加前、重量で、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％となり得る。モル分率で、または任意の他の相対測定（重量／体積等）でも、これらと同じ数値の純度レベルが使用され得る。
【０１２７】
別の実施形態において、トコトリエノールキノン調製物等の化合物の調製物の純度は、調製物中におけるトコトリエノールキノンおよび（存在する場合）トコトリエノールの総量に対する所望のトコトリエノールキノンの分率として測定される。例えば、１００ｍｇのアルファ−トコトリエノールキノン、５０ｍｇのベータ−トコトリエノールキノンおよび５０ｍｇのガンマ−トコトリエノールキノンを含有する組成物は、調製物中に存在する他の非トコトリエノールまたは非トコトリエノールキノン化合物の量に関係なく、５０重量％のアルファトコトリエノールキノンとして記述されるであろう。この純度測定は、医薬担体もしくは添加剤の添加前もしくは後、または任意の非トコトリエノール／非トコトリエノールキノン活性剤の添加前もしくは後のいずれで測定されるかにかかわらず、同じになるであろう。所望のトコトリエノールキノンまたは他の化合物の純度は、重量で、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％または少なくとも約９９％となり得る。モル分率で、または任意の他の相対測定（重量／体積等）でも、これらと同じ数値の純度レベルが使用され得る。
【０１２８】
本発明の方法において使用される化合物は、十分な血漿中レベルの化合物を提供するであろう任意の適切な形態で投与され得る。化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントおよびビヒクルを必要に応じて含有する単位投薬量製剤で、経腸的に、経口的に、非経口的に、舌下に、吸入によって（例えば、ミストまたはスプレー剤として）、経直腸的にまたは局所的に投与され得る。例えば、適切な投与モードは、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオントフォレーシス、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内（例えば、鼻粘膜を介して）、硬膜下、直腸、胃腸等、および特定のまたは冒された臓器または組織へ直接を包含する。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈注射、動脈注射、筋肉注射、胸骨内注射または注入技術を包含する。化合物は、所望の投与ルートに適した薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントおよびビヒクルと混合される。
【０１２９】
経口投与は、その実行の容易さおよび患者（または介護者）コンプライアンスにより有利である。ある特定の実施形態において、活性化合物および許容される担体は、本発明の脂溶性キノンの取り込みおよび吸収を促進するために、クリームチーズ、ピーナッツバター、または少なくともカロリーの２５％が脂肪由来である任意の他の食品等の食品とともに投与される。
【０１３０】
用語「栄養補助食品」は、食品または食品の一部であり、かつ、疾患の予防および治療を包含する医療または健康上の利益を提供する、任意の物質を指すために使用されてきた。それ故、「栄養補助食品」のラベルに該当する組成物は、単離された栄養素、ダイエタリーサプリメントおよび特定治療食から、遺伝子組換えのデザイナーフード、ハーブ製品、ならびに、シリアル、スープおよび飲料等の加工食品にまで及び得る。より技術的な意味では、該用語は、食品から単離または精製された生成物を指すために使用され、概して、通常は食品とは関係なく、かつ生理学的利益を有するまたは慢性疾患からの保護を提供することが実証された医薬形態で販売されてきた。したがって、本明細書において使用するために記載される化合物を、栄養補助食品的にまたは栄養的に許容される添加剤、栄養補助食品的にまたは栄養的に許容される担体、および栄養補助食品的にまたは栄養的に許容されるビヒクル等の添加物とともに、栄養補助食品または栄養製剤として投与してもよい。そのような製剤は、時に医療食品と呼ばれる。適切な栄養補助食品的に許容される添加剤は、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ）由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油を含む溶液等の液体溶液を包含し得る。本発明の化合物を、脂肪の多い食品と混合し、医療食品として投与してもよい。
【０１３１】
本明細書において使用するために記載される化合物は、固体形態で、液体形態で、エアゾール形態で、または、錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、結腸洗浄剤、乳剤、分散剤、食品プレミックスの形態で、および他の適切な形態で投与され得る。化合物をリポソーム製剤で投与してもよい。化合物は、プロドラッグとして投与されてもよく、該プロドラッグは、治療されている対象において治療上有効な形態への転換を受ける。さらなる投与方法は、当技術分野において公知である。
【０１３２】
注射用調製物、例えば滅菌注射用の水性または油脂性懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用し、当技術分野において公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液、例えば、プロピレングリコール中の溶液等であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るのは、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。加えて、滅菌固定油が溶媒または懸濁化媒体として慣行的に用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを包含する任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製における使用を見出している。
【０１３３】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を包含し得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプン等の少なくとも１種の不活性賦形剤と混和され得る。そのような剤形は、不活性賦形剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。錠剤および丸剤は、追加で腸溶コーティングを用いて調製することができる。
【０１３４】
経口投与用の液体剤形は、水等の当技術分野において一般に使用される不活性賦形剤を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含し得る。そのような組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、シクロデキストリン等のアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤および着香剤も含み得る。代替として、適切ならば、化合物を未希釈形態で投与してもよい。
【０１３５】
本発明において使用するための化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。当技術分野において公知の通り、リポソームは概してリン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散された単膜または多重膜の水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質が使用され得る。リポソーム形態の本組成物は、本発明において使用するための化合物に加えて、安定剤、保存剤、添加剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然および合成両方のリン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｗ．、３３頁以下参照（１９７６年）を参照されたい。
【０１３６】
本発明に従って投与される局所眼科用製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ｂｕｉｌｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料も包含し得る。
【０１３７】
本発明の方法によれば、眼の結膜嚢または前房への局所眼科投与または移植のための、１種もしくは複数の式Ｉの化合物またはそれらの混合物、好ましくはアルファ−トコトリエノールキノンと、眼科的に許容される担体とを含む局所眼科用製剤が、眼の結膜嚢または前房への局所眼科投与または移植を必要とする患者に投与される。製剤は、当技術分野において公知の方法に従って所望される特定の投与ルートのために製剤化される。
【０１３８】
局所的に、眼周囲にまたは眼内に投与される局所眼科用製剤は、眼科的有効量の１種もしくは複数の式Ｉの化合物またはそれらの混合物、好ましくはアルファ−トコトリエノールキノンを含む。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」は、本明細書において記載されている眼科障害の徴候または症状を軽減または解消するのに十分な量である。概して、点眼剤または眼軟膏剤の形態で眼に局所的に投与されることが意図されている製剤について、トコトリエノールキノンの総量は０．００１から１．０％（ｗ／ｗ）となる。点眼剤として適用される場合、１〜２滴（約２０〜４５μｌずつ）のそのような製剤が、１日当たり１回から数回投与されることになる。
【０１３９】
１つの投与ルートは局所である。本発明の化合物は、眼科的に許容されるビヒクル中の溶液、懸濁液または乳液（分散液）として投与され得る。「眼科的に許容される」成分は、本明細書において使用される場合、意図された濃度で意図された使用時間にわたって、いかなる重大な眼損傷も眼の不快感も引き起こさない成分を指す。可溶化剤および安定剤は、非反応性であるべきである。「眼科的に許容されるビヒクル」は、化合物に非反応性であり、患者への投与に適切な任意の物質または物質の組合せを指す。適切なビヒクルは、シリコーン油、ＵＳＰ鉱油、ホワイト油、ポリ（エチレン−グリコール）、ポリエトキシル化ヒマシ油および植物油、例えば、トウモロコシ油、ピーナッツ油等の生理的に許容される油を包含する非水性液体媒体であってよい。他の適切なビヒクルは、患者の眼への局所適用に適した水性または水中油型溶液であってよい。これらのビヒクルは、製剤化の容易さ、および１から２滴の液剤を冒された眼に滴注することによってそのような製剤を容易に投与する患者の能力に基づいて好適となり得る。製剤は、懸濁剤、粘性もしくは半粘性ゲル、または他の種類の固体もしくは半固体製剤、および、天然ワックス、例えば、白蜜ワックス、カルナウバワックス、羊毛ワックス（羊毛脂）、精製ラノリン、脱水ラノリン等の脂肪基剤；石油ワックス、例えば、固形パラフィン、微晶質ワックス；炭化水素、例えば、流動パラフィン、白色ワセリン、黄色ワセリン；またはそれらの組合せであってもよい。製剤は、手、またはワイプ、コンタクトレンズ、滴瓶もしくはスプレー等のアプリケーターの使用によって適用され得る。本発明において使用するための化合物および製剤は、米国特許出願公開第２００９／００６０９８１号において記載されているもの等のコンタクトレンズベースの生物活性剤送達系を使用して投与され得る。
【０１４０】
本発明に従って投与される局所眼科用製剤は、界面活性剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤、共溶媒および粘度構築剤を包含するがこれらに限定されない種々の他の原料も包含し得る。
【０１４１】
組成物の張度を、好ましくは眼科用組成物用に自然涙の張度に調整するために、種々の等張化剤を用いてよい。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロースおよび／またはマンニトールを組成物に添加して、生理学的張度に近似することができる。等張化剤のそのような量は、添加される特定の剤に応じて変動することになる。しかしながら、概して、製剤は、最終組成物に眼科的に許容されるオスモル濃度を有させるのに十分な量（概して約２００〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇ）の等張化剤を有することになる。
【０１４２】
保存条件下でのｐＨドリフトを防止するために、適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）を製剤に添加してよい。特定の濃度は、用いられる剤に応じて変動することになる。しかしながら、好ましくは、緩衝剤は、標的ｐＨをｐＨ６〜７．５の範囲内に維持するように選択される。
【０１４３】
神経変性疾患および障害に関連する眼科障害の治療のための局所眼科用製剤は、ドライアイ型状態の即時の短期的緩和を提供するように設計された水性担体を含んでもよい。そのような担体は、リン脂質担体もしくは人工涙液担体、または両方の混合物として製剤化され得る。本明細書において使用される場合、「リン脂質担体」および「人工涙液担体」は、（ｉ）潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を提供する、１種もしくは複数のリン脂質（リン脂質担体の場合）または他の化合物を含み、（ｉｉ）安全であり、かつ（ｉｉｉ）有効量の指定されるサイトカイン阻害剤の１種または複数の局所投与に適した送達ビヒクルを提供する、水性製剤を指す。人工涙液担体として有用な人工涙液組成物の例は、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）およびＢｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、Ｔｅｘ．）等の市販の製品を包含するがこれらに限定されない。リン脂質担体製剤の例は、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）において開示されているものを包含し、前述の特許は、それらが本発明のリン脂質担体として有用なリン脂質組成物を開示する程度まで参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
潤滑化し、「湿らせ」、内因性の涙の粘稠度に近似し、自然涙の蓄積を補助し、または別様にして眼投与時にドライアイ症状および状態の一時的緩和を眼に提供するように設計された他の化合物は、当技術分野において公知である。そのような化合物は、組成物の粘度を増強することができ、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール等の単量体ポリオール；ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の重合体ポリオール；デキストラン７０等のデキストラン；ゼラチン等の水溶性タンパク質；ならびにポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドンおよびカルボマー等のビニルポリマーを包含するがこれらに限定されない。
【０１４５】
担体の粘度を増大させるために、本発明の局所眼科用製剤に他の化合物を添加してもよい。粘度増強剤の例は、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマー等の多糖類；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを包含するがこれらに限定されない。概して、リン脂質担体または人工涙液担体組成物は、１から４００センチポアズの粘度を呈することになる。
【０１４６】
局所眼科用生成物は、典型的には、多回用量形態で包装される。故に、使用中の微生物汚染を防止するために、保存剤が必要である。適切な保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸２ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または当業者に公知である他の剤を包含する。そのような保存剤は、典型的には、０．００１から１．０％ｗ／ｖのレベルで用いられる。本発明の単位用量組成物は、無菌となるが、典型的には保存されない。したがって、そのような組成物は、概して保存剤を含有しない。
【０１４７】
本発明の式Ｉのトコトリエノールキノンまたはそれらの混合物は、眼内投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。本発明の製剤は、損傷または負傷を予防するために、網膜および視神経頭組織が関与する外傷性事象後、または眼科手術の前もしくは最中に、眼内に投与され得る。眼内投与に有用な製剤は、概して、眼内注射製剤または手術用潅注溶液となる。
【０１４８】
式Ｉの化合物またはそれらの混合物は、負傷による外傷によって生じる網膜もしくは視神経頭損傷を治療するため、または手術の侵襲性によって生じる損傷を予防するために、眼科手術の最中に使用される眼用潅注溶液中で製剤化されてもよい。
【０１４９】
式Ｉの化合物またはそれらの混合物は、眼周囲投与を介して投与されてもよく、眼周囲投与用の溶液または懸濁液中で製剤化され得る。本発明の製剤は、損傷または負傷を予防するために、網膜および視神経頭組織が関与する外傷性事象後、または眼科手術の前もしくは最中に、眼周囲に投与され得る。眼周囲投与に有用な製剤は、概して、眼周囲注射製剤または手術用潅注溶液となる。眼周囲投与は、眼球の周りおよび眼窩内の組織または空間への投与等、眼付近の組織への投与を指す。眼周囲投与は、注射、堆積、または任意の他の配置モードによって行われ得る。眼周囲投与ルートは、結膜下、脈絡膜上、強膜近傍、後強膜近傍、テノン嚢下、後部テノン嚢下、球後、球周囲または球側方（ｌａｔｅｒｏｂｕｌｂａｒ）送達を包含するがこれらに限定されない。Ｒａｇｈａｖａら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．、１巻（１号）：９９〜１１４頁（２００４年）、Ｇｈａｔｅら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、４８巻（５号）：２２３０頁（２００７年）、Ｋａｒｌ  Ｇ．  Ｃｓａｋｙ、Ｒｅｔｉｎａ  Ｔｏｄａｙ、３２〜３５頁（２００７年３月／４月）、ＷＯ２００９／０２３８７７、およびＥＰ１６１１８７９は、眼周囲投与の種々のルートについて記載している。
【０１５０】
概して、上述した目的のために利用される用量は変動することになるが、網膜または視神経頭神経症を予防、軽減または改善させるための有効量となる。本明細書において使用される場合、「眼科的有効量」または「治療有効量」は、網膜または視神経頭神経症を予防、軽減または改善させる活性剤の量を指す。トコトリエノールキノンは、概して、約０．００１から約１０．０重量／体積％（「％ｗ／ｖ」）の量で、本明細書において企図されている局所、眼周囲または眼内製剤に含有されることになる。好ましい濃度は、約０．１から約５．０％ｗ／ｖの範囲となる。局所製剤は、概して、熟練した臨床医の裁量で、１日当たり１から６回、眼に送達されることになる。
【０１５１】
共投与される剤
本発明の製剤は、さらなる薬学的活性剤を含有し得る、または他の医薬組成物と同時に投薬され得る。例えば、緑内障性網膜症の予防、軽減、治療または改善のために哺乳動物を治療する場合、本発明の製剤は、さらなる「抗緑内障」剤を含有し得る、または抗緑内障剤組成物と同時にもしくは順次に投薬され得る。抗緑内障剤の例は、プロスタグランジンもしくはプロスタノイド、炭酸脱水酵素阻害剤、ベータ−アドレナリン作動性アゴニストおよびアンタゴニスト、アルファ−アドレナリン作動性アゴニスト、または当業者に公知である他の抗緑内障剤を包含する。
【０１５２】
本明細書において記載されている化合物が唯一の活性医薬剤として投与され得る場合、該化合物を、視覚性ミオパチーの治療または抑制において使用される１種または複数の他の剤と組み合わせて使用することもできる。視覚性ミオパチーの治療または抑制のための、本明細書において記載されている化合物と組み合わせて有用となる代表的な剤は、コエンザイムＱ１０を包含するコエンザイムＱ：イデベノン；ＭｉｔｏＱ；アセチルカルニチン（アセチル−Ｌ−カルニチンまたはアセチル−ＤＬ−カルニチン等）；パルミトイルカルニチン（パルミトイル−Ｌ−カルニチンまたはパルミトイル−ＤＬ−カルニチン等）；カルニチン（Ｌ−カルニチンまたはＤＬ−カルニチン等）；ケルセチン（ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｅ）；マンゴスチン；アサイー；ウリジン；Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）；レスベラトロル等のポリフェノール；ビタミンＡ；ビタミンＣ；ルテイン；ベータ−カロテン；リコペン；グルタチオン；α−リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）等のオメガ３脂肪酸を包含する脂肪酸；リポ酸；およびリポ酸誘導体；ビタミンＢ複合体；ビタミンＢ１（チアミン）；ビタミンＢ２（リボフラビン）；ビタミンＢ３（ナイアシン、ニコチンアミドまたはナイアシンアミド）；ビタミンＢ５（パントテン酸）；ビタミンＢ６（ピリドキシンまたはピリドキサミン）；ビタミンＢ７（ビオチン）；ビタミンＢ９（葉酸、ビタミンＢ１１またはビタミンＭとしても公知）；ビタミンＢ１２（シアノコバラミン等のコバラミン）；イノシトール；４−アミノ安息香酸；フォリン酸；ビタミンＥ；他のビタミン；ならびに抗酸化化合物を包含するがこれらに限定されない。
投薬量
本発明の方法において使用される化合物は、種々の量で投与され得る。使用され得る１日投薬量の例は、体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約３０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１．０ｍｇから約１０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１０ｍｇから約８０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約５０ｍｇから約１５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１００ｍｇから約２００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２００ｍｇから約３００ｍｇ、または体重１ｋｇにつき約２５０ｍｇから約３００ｍｇ、または約もしくは最大約１ｍｇ、約もしくは最大約５ｍｇ、約もしくは最大約１０ｍｇ、約もしくは最大約１５ｍｇ、約もしくは最大約２０ｍｇ、約もしくは最大約２５ｍｇ、約もしくは最大約３０ｍｇ、約もしくは最大約４０ｍｇ、約もしくは最大約５０ｍｇ、約もしくは最大約６０ｍｇ、約もしくは最大約７０ｍｇ、約もしくは最大約７５ｍｇ、約もしくは最大約８０ｍｇ、約もしくは最大約９０ｍｇ、約もしくは最大約１００ｍｇ、約もしくは最大約１２５ｍｇ、約もしくは最大約１５０ｍｇ、約もしくは最大約１７５ｍｇ、約もしくは最大約２００ｍｇ、約もしくは最大約２２５ｍｇ、約もしくは最大約２５０ｍｇ、約もしくは最大約２７５ｍｇ、約もしくは最大約３００ｍｇ、約もしくは最大約３２５ｍｇ、約もしくは最大約３５０ｍｇ、約もしくは最大約３７５ｍｇ、約もしくは最大約４００ｍｇ、約もしくは最大約４２５ｍｇ、約もしくは最大約４５０ｍｇ、約もしくは最大約５００ｍｇ、約もしくは最大約５５０ｍｇ、約もしくは最大約６００ｍｇ、約もしくは最大約６５０ｍｇ、約もしくは最大約７００ｍｇ、約もしくは最大約７５０ｍｇ、約もしくは最大約８００ｍｇ、約もしくは最大約８５０ｍｇ、約もしくは最大約９００ｍｇ、約もしくは最大約９５０ｍｇ、または合計約もしくは最大約１０００ｍｇの投薬量範囲内の有効量である。化合物（複数可）が単回日用量で投与され得、または、総１日投薬量が、１日当たり２、３または４回の分割投薬量で投与され得る。これらの投薬量は、長期間、例えば、数か月、数年にわたって、または患者の生涯にまでわたって、投与され得る。
【０１５３】
特定患者に適した特定の投薬量は、用量漸増法によって決定される。例えば、アルファ−トコトリエノールキノン投与の動物研究は、ラットにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで、バイオアベイラビリティが高く（約９０％）、Ｃｍａｘ＝９３１ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝３．５時間かつｔ１／２＝３．５時間であることを示した。２．４：６：１０：２０の用量における増大に対し、ＡＵＣにおける増大は１．５：２．８：４．０：６．７しかないため、用量比例性がより低くなる。この用量比例性の欠如は、用量範囲にわたってｔ１／２の変化がないことから、吸収低下によるものであり得る。ラットにおいて試験したアルファ−トコトリエノールキノンは、最大２０００ｍｇ／ｋｇを急性的に与えた際には安全であった。絶食したイヌにおいて、１０ｍｇ／ｋｇで、バイオアベイラビリティは低く（約１６％）、Ｃｍａｘ＝４４２ｎｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ＝２．８時間かつｔ１／２＝７．６時間である。
【０１５４】
アルファトコトリエノールキノンについての単回用量および反復用量血漿プロファイルは、Ｃｍａｘ＜１０μＭおよびＣｍｉｎ＞０．５μＭを達成するように調整された用量を使用してシミュレートした。７０ｋｇ成人についての日用量および線形動力学と仮定すると、Ｃ２４時間で２２０．５ｎｇ／ｍｌ（０．５μＭ）を達成するために、総用量は３７９ｍｇ（５．４１ｍｇ／ｋｇ）となる必要があろう。
【０１５５】
開始用量は、「Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」と題された米国食品医薬品局ガイドライン（２００５年７月）および「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  Ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」と題された日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドライン（２００８年７月）に基づいて推定され得る。ＩＣＨガイドラインに準拠して、開始用量からの予測暴露は、より感受性の高い種においては、ｍｇ／ｍ２ベースでＮＯＡＥＬ（最大無毒性量）の１／５０を超えてはならない。アルファ−トコトリエノールキノンの単回経口用量に続いて、雌ラットのＮＯＡＥＬは５００ｍｇ／ｋｇ、すなわち３，０００ｍｇ／ｍ２と確立された。この投薬量は、成体ヒトにおける８１ｍｇ／ｋｇに相当するであろう。８１ｍｇ／ｋｇの１／５０は１．６ｍｇ／ｋｇであり、すなわち、７０ｋｇ成人では１１０ｍｇ、または１０ｋｇ小児では１６ｍｇである。この用量を、１日当たり１、２または３回投与してよい。
治療有効性をモニタリングする
日常血漿分析物：ラクテート：ピルベートおよびベータ−ヒドロキシブチレート：アセトアセテートを包含する血中ケトン体比は、電子収支を反映している。これらの比率における変調を使用して、全身の代謝機能を評価することができる。血中ラクテートの上昇、血中ピルベートの上昇、血中アラニンの上昇、および血液ｐＨ（代謝性アシドーシスを確認するため）をモニタリングしてもよい。
【０１５６】
血奬および尿のメタボロミクス解析：尿分析は、患者に対して実施され得、下記の有機酸の測定を包含し得る：乳酸、ピルビン酸、コハク酸、フマル酸、２−ケトグルタル酸、メチルマロン酸、３−ＯＨ酪酸、アセト酢酸、２−ケト−３−メチル吉草酸、２−ケト−イソカプロン酸、２−ケト−イソ吉草酸、エチルマロン酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、４−ＯＨ−フェニル酢酸、４−ＯＨ−フェニル乳酸、４−ＯＨ−フェニルピルビン酸、スクシニルアセトンおよびクレアチニン。患者に対して実施される尿分析は、下記のアミノ酸の測定も包含し得る：プロリン、グルタミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、グリシン、アラニン、ヒスチジン、リシン、バリン、アスパラギン、メチオニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、チロシン、ヒドロキシプロリン、クレアチニン、アスパラギン酸、システイン、オルニチン、シトルリン、ホモシステインおよびタウリン。代謝分析物のパネルにおいて、下記が測定され得る：ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、アニオンギャップ、グルコース（血清）、尿素窒素（血液）、クレアチニン、カルシウム、ビリルビン、アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、アルカリホスファターゼ、総タンパク質量（血清）、アルブミン（血清）および溶血指数。最近、クリティカルパス・イニシアチブは、腎ミトコンドリア機能も反映し得る薬物毒性を予測するためのバイオマーカーの電池を提案した。ＫＩＭ−１、アルブミン、総タンパク質量、β２−ミクログロブリン、シスタチンＣ、クラステリン、トレフォイル因子−３、および好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンにおける変調を使用して、（存在する場合）無症候性腎症を検出することおよびＳＵＲＦ１腎機能の自然経過のより正確な描写を結集することの両方ができる。最後に、Ｈａａｓら、Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ  Ｍｅｔａｂ．（２００８年）９４巻（１号）：１６〜３７頁は、本発明において使用され得るＭＲＳベースの生化学分析等の種々の試験について記載している。
【０１５７】
光干渉断層法（ＯＣＴ）：ＯＣＴは、眼底の内側にある多層感覚組織である網膜を撮像するために使用される非侵襲的技術である。医師が網膜の断面像を見ることができるようにするための最初の機器であるＯＣＴは、黄斑円孔、網膜前膜、黄斑腫脹およびさらには視神経損傷等の眼の状態の早期検出および治療に革命をもたらしつつある。
【０１５８】
網膜厚は、網膜厚解析装置（ＲＴＡ；Ｔａｌｉａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｔｄ．、Ｍｅｖａｓｓｅｒｅｔ  Ｚｉｏｎ、Ｉｓｒａｅｌ）およびハイデルベルグレチナトモグラフ（ＨＲＴ；Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ＧｍｂＨ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）等の他のデバイスを使用して測定することもできる。当業者であれば、網膜厚の傾斜は無数の距離にわたって算出できること、および最短距離は本発明の方法を実践するために使用されるデバイスの解像度によってのみ限定されることを理解するであろう。
【０１５９】
石原式色覚検査：石原式色覚検査は、赤緑色覚異常についての検査である。該検査は、石原表と呼ばれる多数の彩色プレートからなり、そのそれぞれは、色およびサイズが無作為に表示されたドットの集合体を含有する。パターン内には、正常な色覚の人々には可視であり、かつ赤緑色覚欠損の人々には不可視または見ることが困難な、番号を形成するドットがある。全検査は３８のプレートからなるが、通常、数枚のプレートを終えたところで欠損症があることが明確になる。最初の２４のプレートの検査をすることにより、色覚欠損の重症度についてより正確な診断が為される。
【０１６０】
一般的なプレートは、褐色の色合いで識別される数字を伴う緑色および薄青色の色合いのドットの集合体、または、緑色の色合いの数字を伴う赤色、橙色および黄色の色合いのドットの集合体を包含し、１つ目は赤色盲について検査するもの、２つ目は緑色盲について検査するものである。
キット
本発明は、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除く視覚性ミオパチーを治療するために有用な材料を含有する、製造品およびキットも提供する。製造品は、ラベル付き容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアルおよび試験管を包含する。容器は、ガラスまたはプラスチック等の様々な材料から形成され得る。容器は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する。一実施形態において、化合物はアルファ−トコトリエノールキノンである。一実施形態において、活性剤はアルファ−トコトリエノールキノンである。容器に付されたラベルは、組成物が視覚性ミオパチーを治療するために使用されるものであることを示し、治療において使用するための指示も示し得る。
【０１６１】
本発明は、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される活性剤を含む組成物の任意の１つまたは複数を含むキットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器と、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等、化合物または組成物のためのビヒクルを含む第二の容器とを含む。他の実施形態において、本発明のキットは、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される化合物、または、アルファ−トコトリエノールキノン、ベータ−トコトリエノールキノン、ガンマ−トコトリエノールキノンおよびデルタ−トコトリエノールキノンから選択される活性剤を含む組成物を保持する、上述した容器を含み、ここで、該化合物または組成物は、ゴマ油等の１種もしくは複数の植物由来の油、および／または１種もしくは複数の動物由来の油、および／または１種もしくは複数の魚由来の油等の、化合物または組成物のためのビヒクルと予め混合されたものである。キットは、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除く視覚性ミオパチーの治療のための、他のビヒクル、緩衝剤、賦形剤、フィルター、針、シリンジ、および本明細書において記載されている方法のいずれかを実施するための使用説明書付き添付文書を包含する、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに包含し得る。
【０１６２】
他の態様において、キットは、例えば、ＬＨＯＮを除き、かつＤＯＡを除く視覚性ミオパチーの個体を治療することを包含する、本明細書において記載されている方法のいずれかに使用され得る。
【実施例】
【０１６３】
（実施例１）
ＦＲＤＡ細胞株アッセイおよび有効な化合物のための初期スクリーニング
Ｃｏｒｉｅｌｌ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ（Ｃａｍｄｅｎ、ＮＪ；保管番号ＧＭ０４０７８）から入手したフリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）線維芽細胞をＬ−ブチオニン−（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン（ＢＳＯ）の添加によって及ぼされるストレスから救済するその能力について、アルファ−トコトリエノールキノンを、Ｊａｕｓｌｉｎら、Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．、１１巻（２４号）：３０５５頁（２００２年）、Ｊａｕｓｌｉｎら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．、１７巻：１９７２〜４頁（２００３年）、および国際特許出願第ＷＯ２００４／００３５６５号において記載されている通りに試験した。試験化合物およびその酸化還元サイレントバージョンのＥＣ５０濃度を決定し、比較した。
【０１６４】
ＭＥＭ（アミノ酸およびビタミンが豊富な培地、カタログ番号１−３１Ｆ２４−Ｉ）およびＭｅｄｉｕｍ  １９９（Ｍ１９９、カタログ番号１−２１Ｆ２２−Ｉ）（アール平衡塩含、フェノールレッド不含）は、Ｂｉｏｃｏｎｃｅｐｔから購入した。ウシ胎仔血清は、ＰＡＡ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手した。塩基性線維芽細胞成長因子および上皮成長因子は、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈから購入した。ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン混合物、Ｌ−ブチオニン（Ｓ，Ｒ）−スルホキシミン、およびウシ膵臓由来のインスリンは、Ｓｉｇｍａから購入した。カルセインＡＭは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓから購入した。１２５ｍＬのＭ１９９  ＥＢＳ、５０ｍｌのウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、１０μｇ／ｍＬのインスリン、１０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦおよび１０ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦを合わせることによって細胞培養培地を作製した。体積が５００ｍｌになるまでＭＥＭ  ＥＢＳを添加した。４４４ｍｇのＢＳＯを２００ｍＬの培地に溶解し、その後、濾過滅菌を行うことにより、１０ｍＭのＢＳＯ溶液を調製した。実験の経過中、この溶液を＋４℃で貯蔵した。
【０１６５】
試験試料を１．５ｍＬのガラスバイアルに投入した。化合物を、ＤＭＳＯ、エタノールまたはＰＢＳで希釈して、５ｍＭの貯蔵液にした。溶解したら、それらを−２０℃で貯蔵した。
【０１６６】
試験試料は、下記のプロトコールに従ってスクリーニングした。ＦＲＤＡ線維芽細胞を用いる培養は、液体窒素中で貯蔵された約５００，０００細胞を加えた１ｍＬのバイアルから開始した。細胞を、９つのプレートが利用可能になるまで３日ごとに１：３の比率で分割することにより、１０ｃｍの細胞培養皿に播種した。集密的になったら、線維芽細胞を収穫した。５４枚のマイクロタイタープレート（９６ウェル−ＭＴＰ）には、１００μＬの培地に３，０００細胞／ウェルを加えたものに相当する、計１４３０万個の細胞（８継代）を４８０ｍＬの培地に再懸濁させた。残った細胞は、繁殖のために１０ｃｍの細胞培養プレートに分布させた（５００，０００細胞／プレート）。プレートを、９５％の湿度および５％のＣＯ２を有する雰囲気中、３７℃で終夜インキュベートして、細胞を培養プレートに付着させた。
【０１６７】
ＭＴＰ培地（２４３μＬ）をマイクロタイタープレートのウェルに添加した。試験化合物を解凍し、２４３μＬの培地を含有するウェルに７．５μＬの５ｍＭ貯蔵液を溶解して、１５０μＭの原液（ｍａｓｔｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）にした。原液からの連続希釈を作製した。単一の希釈ステップ間の期間は、可能な限り短く保った（概して１秒未満）。
【０１６８】
プレートを細胞培養インキュベーター内で終夜保存した。翌日、１０μＬの１０ｍＭ  ＢＳＯ溶液をウェルに添加し、１ｍＭの最終ＢＳＯ濃度にした。４８時間後、３つのプレートを位相差顕微鏡下で検査して、０％対照（ウェルＥ１−Ｈ１）中の細胞が明らかに死亡していることを検証した。すべてのプレートから培地を廃棄し、ペーパータオルの上に反転させたプレートを軽くたたくことにより、残った液体を除去した。
【０１６９】
次いで、１．２μＭのカルセインＡＭを含有する１００μＬのＰＢＳを各ウェルに添加した。プレートを室温で５０〜７０分間インキュベートした。その時間の後、ＰＢＳを廃棄し、ペーパータオル上でプレートを軽くたたき、蛍光（励起／発光波長はそれぞれ４８５ｎｍおよび５２５ｎｍ）をＧｅｍｉｎｉ蛍光リーダーで読み取った。データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（ＥＸＣＥＬは、表計算プログラムを表すＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの登録商標である）に取り込み、各化合物についてＥＣ５０濃度を算出するために使用した。
【０１７０】
化合物を３回試験した、すなわち、実験を３回実施し、細胞の継代数は繰り返しごとに１だけ増加させた。
【０１７１】
溶媒（ＤＭＳＯ、エタノール、ＰＢＳ）は、試験した最高濃度（１％）でも、非ＢＳＯ処理細胞の生存率に対する有害作用も有さず、ＢＳＯで処理した線維芽細胞に対する有益な影響も有さなかった。いずれの化合物も自己蛍光を示さなかった。非ＢＳＯ処理線維芽細胞の生存率を１００％として設定し、ＢＳＯおよび化合物で処理した細胞の生存率をこの値に対して算出した。
【０１７２】
アルファ−トコトリエノールキノンは、３７ｎＭのＥＤ５０でＦＲＤＡ細胞を保護する。
【０１７３】
（実施例２）
フリードライヒ運動失調症と診断された女性の治療
フリードライヒ運動失調症の女性患者を、アルファ−トコトリエノールキノンで治療する。アルファ−トコトリエノールキノンを患者に経口的に投与し、薬物は投与用のゴマ油と混合し、ヨーグルトまたはアイスクリーム等の脂肪の多い食品とともに摂取する。アルファ−トコトリエノールキノンの下記の投薬を使用する。
【０１７４】
１日目、用量は１００ｍｇＴＩＤである。８日目には２００ｍｇＴＩＤまで増量し、この投薬量で継続する。
【０１７５】
アルファトコトリエノールキノンで治療されている間、患者の医療チームは、何らかの改善の徴候または疾患の悪化の徴候について、視力、色覚、視野およびＯＣＴを測定することによって患者の眼をモニタリングする。
【０１７６】
研究中において、あらゆる有害事象を検出するために患者の緊密なモニタリングが実施される。加えて、研究者は、対象の安全性が危険にさらされた場合、研究を中止する権限を与えられている。
【０１７７】
確認のための引用によって本明細書において参照したすべての刊行物、特許、特許出願および公開された特許出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１７８】
明瞭な理解を目的として、説明および実施例によって前述の発明を一部詳細に記述してきたが、ある一定の小改正および修正が実践されるであろうことが当業者には明らかである。したがって、これらの記述および実施例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【外国語明細書】
2015038154000001.pdf