(57)【要約】本発明は、眼の疾患もしくは状態を処置するために、必要とする被験者に治療上有効量の治療剤を徐放性動態で投与するための組成物であって、この組成物は、油相と、この油相に溶解した親油性の界面活性剤と、この油相に分散した水相と、この分散した水相に溶解した親水性の治療剤とを含む油中水型エマルションであり、この組成物は眼内に注入可能であり、この組成物は１未満の密度を有する組成物、に関する。本発明は、医薬組成物に、または本発明の組成物を含む医薬に、および治療量の本発明の組成物を投与することを含む眼の状態もしくは疾患を処置するための方法にも関する。本発明は、本発明の組成物を含むデバイスにも関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼の疾患もしくは状態の、眼内経路による処置において使用するための組成物であって、
前記組成物は、油相と、前記油相に溶解した親油性の界面活性剤と、前記油相に分散した水相と、前記分散した水相に溶解した親水性の治療剤とを含む油中水型エマルションであり、
前記組成物は、１未満の、好ましくは０．９１〜０．９７ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有し、
前記組成物は、２０℃で２５〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有し、
水の液滴のサイズは２０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲にあり、
眼内経路による使用は眼内注入である、組成物。
【請求項２】
前記油相は、例えば中鎖または長鎖のトリグリセリドなどのトリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油または鉱油を含む群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記親油性の界面活性剤は、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル；ベントナイト；モノステアリン酸グリセロール；モノラウリン酸プロピレングリコールならびにこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記水相は、前記組成物の総重量に対して０．１〜５０重量％未満、好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％の範囲の量で存在する、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記親水性の治療剤は、例えばラニビズマブ、ベバシズマブ  トラスツズマブ、セツキシマブもしくはリツキシマブなどのモノクローナル抗体（全断片もしくはＦａｂ断片）；例えばペガプタニブなどの抗血管新生分子；例えばファスジルなどのＲＯＣＫ（Ｒｈｏ−キナーゼ）阻害剤；抗ＣＤ１６０  Ｓ−ＨＬＡ−Ｇなどのタンパク質；視細胞の生存のためにＷＮＴ（無翅型統合部位）を活性化するＷＮＴ３Ａタンパク質；上皮成長因子（ＥＧＦ）、抗ＥＧＦまたはＴＧＦ（形質転換成長因子）などの成長因子；ｓｉＲＮＡ抗アルギナーゼなどのｓｉＲＮＡ；ｍｉＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡまたはアンチセンスＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；デフェリプロンおよびサリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾンなどの鉄キレート形成分子；没食子酸エピガロカテキンなどの抗炎症性分子；またはリネゾリド、クラブラン酸、マクロライド類などの眼底の感染に対する抗生物質；好ましくはデキサメタゾンおよびその親水性の誘導体などのコルチコステロイドを含む群から選択される抗炎症性分子、またはこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記油相に溶解した親油性の治療剤をさらに含み、前記親油性の治療剤は、シクロスポリンＡ、ルテイン、α−トコフェロールおよびパルミチン酸デキサメタゾンを含む群から選択される、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
例えばヒアルロン酸ナトリウムのヒドロゲル、カルボポールゲル、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ＰＥＧ、ポリビニルアルコール、コラーゲンなどの粘度調整剤、および／または例えばリン酸塩、クエン酸塩、ｔｒｉｓ、ヒスチジンもしくは酢酸塩バッファーなどのｐＨ緩衝剤、および／または例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、グリセロール、マンニトール、α−トレハロースもしくはプロピレングリコールなどの浸透圧調整剤をさらに含む、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
眼内経路による前記使用は硝子体の中への注入である、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
処置対象の前記眼の疾患または状態は、緑内障、前部ブドウ膜炎、網膜酸化、加齢性黄斑変性症、後部ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫および中心静脈閉塞症を含む群から選択される、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
１以上の薬学的に許容できる賦形剤と合わせて請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の組成物を含む医薬。
【請求項１２】
必要とする患者において眼の状態または疾患を処置するための方法において使用するための請求項１０に記載の組成物または請求項１１に記載の医薬であって、前記方法は、処置を必要とする患者に、５〜２５０マイクロリットルの範囲の量の前記組成物を眼内経路により投与することを含み、前記組成物において、治療量の親水性の治療剤は前記分散した水相に溶解している、組成物または医薬。
【請求項１３】
請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の組成物または医薬を含むデバイス。
【請求項１４】
２０〜３５０マイクロリットルの量の請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の組成物または医薬を含む、請求項１３に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療剤の眼内投与を介した、眼の状態または疾患の処置の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
治療剤を硝子体腔に直接注入することによる眼疾患の処置は、これまでに、有望な結果を示してきた。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）  （オリゴヌクレオチド）およびＬｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）  （モノクローナル抗体）は、網膜疾患を処置するのに効果的である医薬製品である。
【０００３】
しかしながら、硝子体中でのそれらの半減期は比較的短く、このため、効果を維持するために繰り返し注入することになる。これらの製品の急速なクリアランスは、経時的な硝子体液の再生に起因する。
【０００４】
この点は、すでに先行技術において対処された。例えば、特許文献１は、徐放性動態で治療剤を硝子体に投与するための方法を記載する。この方法は、硝子体腔の中で、その治療剤を含む巨視的なゲル様の構造が形成されることを伴う。また、特許文献２は、治療剤をポリマー前駆体と組み合わせて硝子体腔へ注入することを記載する。このポリマー前駆体は、治療剤の制御放出に好適なヒドロゲルを系中で形成することになる。
【０００５】
しかしながら、これらの特許出願に記載されるようなゲルまたはゲル様の構造を被験者の硝子体に注入することは、このゲルまたはゲル様の構造による視野への侵入のため、被験者に視覚的な違和感を引き起こす可能性がある。
【０００６】
さらなる先行技術文献では、数ヶ月にわたる有効成分の放出のために、固体のインプラントが被験者の眼に注入されることがある。しかしながら、この形態の投与は、患者の眼の中に固形物を導入するが、このことは望まれない場合がある。さらに、このアプローチは、親水性薬剤の投与よりも親油性薬剤の投与に適合しており、タンパク質およびモノクローナル抗体などの生物由来物質の投与のためには選択されない可能性がある。
【０００７】
それゆえ、硝子体腔の中で、例えばタンパク質または核酸などの親水性の治療剤を含む組成物を持続的に放出するための方法についてのニーズがある。組成物が硝子体内にあるときの患者の視覚的快適性を確保することは別の課題である。
【０００８】
驚くべきことに、本出願人は、油中水型エマルションが、親水性の治療剤を投与するための効果的なビヒクル（媒質）となりうるということを認識した。油中水型エマルションは、水の液滴が油相内に分散している二相系である。
【０００９】
治療剤の徐放のためのビヒクルとしての油中水型エマルションの使用は当該技術分野で周知である。例えば、特許文献３は、徐放性動態で親水性の有効成分を非経口投与するための油中水型エマルションの使用を開示する。
【００１０】
従って、本発明は、必要とする被験者への、治療剤の眼内投与のための油中水型エマルションの使用であって、徐放性動態をもたらし、かつ被験者の毎日の生活または安全性の点において、被験者の視野へのあらゆる侵入を回避する使用、に関する。
【００１１】
本出願人によって提示される解決策の利点は、本発明の油中水型エマルションが眼内に注入されたとき、本発明の油中水型エマルションは、硝子体液よりも低い密度を有する、治療剤のレザバー（層の形態または泡の形態にあってもよい）を形成する、ということである。それゆえ、注入されたとき、当該組成物は、注入場所から硝子体の上部まで急速に（０．５秒〜１分以内）上へと移動することになろう。その結果、この液体レザバーは、視野から外れて硝子体に浮くことになり、その組成物が投与される被験者にとってのあらゆる視覚的な違和感が回避される。そのあと、この治療剤は、２週間〜６ヶ月の範囲の期間にわたってそのレザバーから持続的に放出される。本発明の組成物は、硝子体および標的とする組織（例えば、脈絡膜または網膜など）の両方と物理的に接触しており、治療剤の標的放出を生じるというさらなる利点を有する。
【００１２】
定義
本発明では、以下の用語は以下の意味を有する。
【００１３】
「エマルション」：２つの非混和性の要素、例えば油と水、から構成されるコロイド系。一方の要素（分散相）は、連続相を構成する他方の要素に分散した液滴の形態で存在する。
【００１４】
「油中水型エマルション」：油相（すなわち連続相）に分散した水または水性液滴（すなわち分散相）から構成されるエマルション。油中水型エマルションは、相分離を回避するために、界面活性剤（このあと定義される）をも含む。
【００１５】
「徐放性動態」：所定の速度でかつ長期間にわたる、化合物の徐放動態を意味する。
【００１６】
「眼内投与」：生成物を眼球へ直接注入すること、すなわち、眼の前房または後房（硝子体腔）への注入。
【００１７】
「界面活性剤」：２つの液体間の界面張力を下げる物質を指す。
【００１８】
「生物再吸収性」：生物環境において徐々に消失する化合物を指す。
【００１９】
「治療剤」：好適な量で投与されたときに、疾患もしくは状態の１以上の症候の進行、増悪、または悪化を緩慢化もしくは停止することができるか、疾患もしくは状態の症候を緩和することができるか、または疾患もしくは状態を治癒することができる分子または物質、好ましくは例えばオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＤＮＡ断片、アプタマー、ペプチド、抗体、タンパク質などの生物分子、または化学的実体を指す。
【００２０】
「治療上有効量」：疾患もしくは状態の１以上の症候の進行、増悪、または悪化を緩慢化もしくは停止するか、疾患もしくは状態の症候を緩和するか、または疾患もしくは状態を治癒するために必要かつ十分な、治療剤の量。
【００２１】
「親水性」：油または他の溶媒によりも水により容易に溶解することを可能にする、典型的には電荷分極しておりかつ水素結合することができる、分子または分子の一部分を指す。
【００２２】
「親油性」：脂肪、油、脂質、および非極性溶媒に溶解することができる化学的化合物を指す。
【００２３】
「非混和性」：別の液体と混ざり合わず一体化もしないか、または別の液体と直ちに混ざり合わず一体化もしない液体。
【００２４】
「インプラント」：生物組織に埋め込まれる固体剤形であって、通常はポリマーから構成され、中に有効成分がゆっくりと放出されるように組み込まれている、固体剤形である。
【００２５】
「レザバー」：有効成分の貯留場所であり、これは、固体であってもよいし液体であってもよい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０４６１９８号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第２１８７９８０号明細書
【特許文献３】国際公開第０１／８９４７９号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、処置を必要とする患者の、眼の疾患もしくは状態の、眼内経路による、好ましくは眼内注入による処置に使用するための組成物であって、当該組成物は、油相と、この油相に溶解した親油性の界面活性剤と、この油相に分散した水相と、この分散した水相に溶解した親水性の治療剤とを含む油中水型エマルションであり、当該組成物は、１未満の、好ましくは０．９１〜０．９７ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有する、組成物に関する。この密度は、校正したメスフラスコを当該エマルションで満たし、はかりで秤量することにより測定された。次いで体積／質量比が算出される。
【００２８】
好ましい実施形態では、当該組成物の粘度は、２０℃でＭａｌｖｅｒｎ（英国）製のＫｉｎｅｘｕｓ  Ｐｒｏを使用して測定した場合、２０℃で２５〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲にある。
【００２９】
好ましくは、平均水滴サイズは、２０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲にある。１つの実施形態では、平均水滴サイズは、２５ｎｍ〜５００ｎｍ、好ましくは３０ｎｍ〜２００ｎｍ、より好ましくは５０〜１００ｎｍの範囲にある。別の実施形態では、平均水滴サイズは、２０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲にある。エマルション液滴の平均粒径は、水で希釈した後に、Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を使用して準弾性光散乱によって測定された。
【００３０】
当該組成物は、眼の中で親水性の治療剤を持続的に放出する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、患者の眼の疾患もしくは状態の、眼内経路による処置において使用するためのものであり、当該組成物は、油相と、この油相に溶解した親油性の界面活性剤と、この油相に分散した水相と、この分散した水相に溶解した親水性の治療剤とを含む油中水型エマルションであり、当該組成物は、１未満の、好ましくは０．９１〜０．９７ｇ／ｃｍ３の範囲の密度を有し、当該組成物は、２０℃で２５〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有し、水の液滴のサイズは２０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲にあり、眼内経路による使用は眼内注入である。
【００３２】
１つの実施形態によれば、油相は、例えば、中鎖または長鎖のトリグリセリド、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油または鉱油などのトリグリセリドを含む群から選択される。
【００３３】
好ましくは、当該親油性の界面活性剤は、例えば、ステアリン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル；ベントナイト；モノステアリン酸グリセロール；モノラウリン酸プロピレングリコールならびにこれらの混合物を含む群から選択される。
【００３４】
好ましい実施形態では、水相は、当該組成物の総重量に対して０．１〜７０重量％、好ましくは２〜５０重量％、より好ましくは１０〜３０重量％の範囲の量で、本発明の組成物の中に存在する。
【００３５】
好ましくは、当該親水性の治療剤は、以下を含む群から選択される：
例えばラニビズマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブもしくはリツキシマブなどのモノクローナル抗体（全断片もしくはＦａｂ断片）；
例えばペガプタニブなどの抗血管新生分子；
例えばファスジルなどのＲＯＣＫ（Ｒｈｏ−キナーゼ）阻害剤；
抗ＣＤ１６０  Ｓ−ＨＬＡ−Ｇまたは視細胞の生存のためにＷＮＴ（無翅型統合部位、Ｗｉｎｇｌｅｓｓ  −  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｓｉｔｅ）を活性化するＷＮＴ３Ａタンパク質などのタンパク質；
上皮成長因子（ＥＧＦ）、抗ＥＧＦもしくはＴＧＦ（形質転換成長因子）などの成長因子；
ｓｉＲＮＡ抗アルギナーゼなどのｓｉＲＮＡ；
ｍｉＲＮＡ；
アンチセンスＤＮＡもしくはアンチセンスＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；
デフェリプロンおよびサリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾンなどの鉄キレート形成分子；
没食子酸エピガロカテキンなどの抗炎症性分子；
リネゾリド、クラブラン酸、マクロライド類などの眼底の感染に対する抗生物質；
好ましくはデキサメタゾンおよびその親水性の誘導体などのコルチコステロイド類を含む群から選択される抗炎症性分子；ならびにこれらの混合物。
【００３６】
本発明の１つの実施形態では、当該組成物は、油相に親油性の治療剤をさらに含み、この親油性の治療剤は、シクロスポリンＡ、ルテイン、α−トコフェロールおよびパルミチン酸デキサメタゾンを含む群から選択される。
【００３７】
本発明によれば、当該組成物は、例えばヒアルロン酸ナトリウムのヒドロゲル、カルボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、コラーゲンなどの粘度調整剤、および／または、例えばリン酸塩、クエン酸塩、ｔｒｉｓ、ヒスチジンもしくは酢酸塩バッファーなどのｐＨ緩衝剤、および／または例えばＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＣａＣｌ２、グリセロール、マンニトール、α−トレハロースもしくはプロピレングリコールなどの浸透圧調整剤をさらに含んでもよい。
【００３８】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は硝子体内に注入可能である。
【００３９】
本発明の組成物を用いて処置されうる眼の疾患もしくは状態は、好ましくは、緑内障、前部ブドウ膜炎、網膜酸化、加齢性黄斑変性症、後部ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫および中心静脈閉塞症を含む群から選択される。
【００４０】
本発明は、本発明の組成物を含み、かつ１以上の薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む医薬組成物にも関する。
【００４１】
本発明は、上記の油中水型エマルションを含む医薬にも関する。
【００４２】
本発明は、眼の状態または疾患を処置するための方法であって、処置を必要とする患者に本発明の組成物を眼内経路により投与することを含み、本発明の組成物において、治療量の親水性の治療剤は分散した水相に溶解している、方法にも関する。本発明の方法では、当該治療剤は患者の眼の中で持続的に放出される。
【００４３】
１つの実施形態では、注入される組成物の量は５〜２５０マイクロリットルの範囲にある。
【００４４】
１つの実施形態では、当該組成物または医薬は、患者の眼の硝子体腔または前房に注入される。
【００４５】
本発明は、本発明に係る組成物または医薬を含むデバイスにも関する。１つの実施形態によれば、当該デバイスは、２０〜３５０マイクロリットルの量の本発明の組成物を含む。
【００４６】
好ましい実施形態によれば、当該組成物、医薬組成物、医薬またはデバイスはインプラントではない。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】コップ１杯の水の中への６０μＬの実施例１の組成物の注入、ならびに注入から１６秒後（図１Ａ）、２４秒後（図１Ｂ）および１分後（図１Ｃ）における当該組成物の挙動を示す写真を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
このように、本発明は、眼の疾患もしくは状態の、眼内経路による処置において使用するための組成物であって、当該組成物は、油相と、この油相に溶解した親油性の界面活性剤と、この油相に分散した水相と、この分散した水相に溶解した親水性の治療剤とを含む油中水型エマルションであり、当該組成物は、１未満の密度、２０℃における２５〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を有し、水の液滴の平均サイズは２０ｎｍ〜６００ｎｍの範囲にあり、当該組成物は、上記親水性の治療剤を持続的に放出し、眼内経路による使用は眼内注入である組成物、に関する。
【００４９】
本発明の１つの実施形態では、当該油中水型エマルションの油相は、例えば半合成油：中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）または長鎖トリグリセリドなどのトリグリセリド；モノグリセリド、ジグリセリドまたは植物油（例えばヒマシ油など）または鉱油を含む群から選択される油を含む。本発明の特定の実施形態によれば、当該エマルションは、オレイン酸エチル、大豆油またはこれらの混合物を欠く。
【００５０】
本発明の特定の実施形態では、この油中水型エマルションの中の油相の量は、全エマルションの重量に対して、３０〜９９．９重量％、好ましくは５０〜９８重量％、より好ましくは７０〜９０重量％の範囲にある。
【００５１】
本発明の１つの実施形態では、当該エマルションは、このエマルションの油中水型を確保するのに十分な量の１以上の親油性の界面活性剤を含む。本発明の特定の実施形態では、この親油性の界面活性剤は、例えばステアリン酸ソルビタンおよびモノパルミチン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル、ベントナイト、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールまたはこれらの混合物、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２８２、ポロキサマー４０７、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、ビタミンＥ  Ｄ−コハク酸ポリエチレングリコール、セトステアリルアルコール、コレステロール、パルミトステアリン酸エチレングリコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリスチルアルコール、リノール酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸オレイルアルコールを含む群から選択される。１つの実施形態によれば、当該エマルションは、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、トリオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ  ８５）、卵レシチンなどのリン脂質、およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤を欠く。
【００５２】
本発明の特定の実施形態では、当該組成物の界面活性剤のＨＬＢ（親水性−親油性バランス）は０〜９、好ましくは２〜８の範囲にある。
【００５３】
本発明の特定の実施形態では、当該油中水型エマルションの中の親油性の界面活性剤の量は、全エマルションの重量に対して０．１〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％、より好ましくは１〜２重量％の範囲にある。
【００５４】
本発明の１つの実施形態では、当該油中水型エマルションの中の水相は、全エマルションの重量に対して０．１〜５０重量％未満、好ましくは０．５〜１５重量％、より好ましくは２〜１０重量％の範囲の量で存在する。好ましくは、この水相は水であるか、または実質的に水から構成される。
【００５５】
本発明の特定の実施形態では、当該組成物は、当該油中水型エマルションの水性液滴の中に存在する１以上の親水性の治療剤を含む。
【００５６】
本発明の１つの実施形態では、この親水性の治療剤は、例えばラニビズマブ、ベバシズマブ  トラスツズマブ、セツキシマブおよびリツキシマブなどのモノクローナル抗体（全断片もしくはＦａｂ断片）；例えばペガプタニブなどの抗血管新生分子；例えばファスジルなどのＲＯＣＫ（Ｒｈｏ−キナーゼ）阻害剤；抗ＣＤ１６０  Ｓ−ＨＬＡ−Ｇなどのタンパク質；視細胞の生存のためにＷＮＴ（無翅型統合部位）を活性化するＷＮＴ３Ａタンパク質；上皮成長因子（ＥＧＦ）、抗ＥＧＦもしくはＴＧＦ（形質転換成長因子）などの成長因子；ｓｉＲＮＡ抗アルギナーゼなどのｓｉＲＮＡ；ｍｉＲＮＡ；アンチセンスＤＮＡもしくはアンチセンスＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；デフェリプロンおよびサリチルアルデヒドイソニコチノイルヒドラゾンなどの鉄キレート形成分子；没食子酸エピガロカテキンなどの抗炎症性分子；またはリネゾリド、クラブラン酸、マクロライド類などの眼底の感染に対する抗生物質；好ましくはデキサメタゾンおよびその親水性の誘導体などのコルチコステロイド類を含む群から選択される抗炎症性分子、ならびにこれらの混合物、を含む群から選択される。
【００５７】
本発明の１つの実施形態では、当該エマルションの中の親水性の治療成分の量は、当該エマルションの総重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは０．１〜１重量％の範囲にある。
【００５８】
本発明の特定の実施形態では、この親水性の治療剤は、治療剤およびポリマーを含む薬物複合体ではない。
【００５９】
本発明の１つの実施形態では、当該エマルションは、油相の中に１以上の親油性の治療剤をさらに含む。本発明の好ましい実施形態では、この親油性の治療剤は、シクロスポリンＡ、ルテイン、α−トコフェロールおよびパルミチン酸デキサメタゾンを含む群から選択される。
【００６０】
好ましい実施形態では、当該エマルションの中の親油性の治療成分の量は、当該エマルションの総重量に対して０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、より好ましくは１〜２重量％の範囲にある。
【００６１】
本発明の特定の実施形態では、この親油性の治療剤は、治療剤およびポリマーを含む薬物複合体ではない。
【００６２】
本発明の特定の実施形態では、当該油中水型エマルションは、ＣＹＰ３Ａ阻害剤，アプロチニン、キモスタチン、バシトラシン、ベンゾアミジン、ホスホラミドン、ロイペプチン、ベスタチン、シスタチン、アマスタチン、ペプスタチン、ジャガイモカルボキシペプチダーゼ、大豆トリプシン阻害剤、フルオロリン酸ジイソプロピルまたはＥＤＴＡなどのプロテアーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも１つの代謝分解酵素阻害剤を欠く。本発明の別の特定の実施形態では、当該油中水型エマルションは、ナリンゲニン、イソケルセチン、ケルセチンなどの果汁の中に含まれるフラボノイドまたはビタミンＥ  トコフェロールグリコールコハク酸エステル（ＴＰＧＳ）からなる群から選択される少なくとも１つの薬剤排出関連Ｐ糖タンパク質酵素阻害剤を欠く。
【００６３】
本発明の油中水型エマルションは、水の密度に等しくはないが水の密度にほぼ等しい密度を有する硝子体液よりも、低い密度を提示する。本発明によれば、本発明の油中水型エマルションの密度は１未満である。好ましくは、当該油中水型エマルションの密度は、０．９０〜０．９９、好ましくは０．９１〜０．９７、より好ましくは０．９３〜０．９６の範囲にある。それゆえ、硝子体に注入されたとき、当該エマルションは硝子体液の上に位置することになろう。
【００６４】
また、注入されたとき、当該組成物は非破壊性のレザバーを形成するであろう。１つの実施形態によれば、このレザバーは泡の形態を有する。この泡が壊れていくつかの滴にならないという事実は、当該組成物の表面張力に、界面張力に、および粘度に関係する。当該組成物のこれらの３つの物理化学的特性は、当該組成物で使用される油相の性質に近いと考えられてもよい。例として、中鎖トリグリセリド類（ＭＣＴ）は、３０ｍＮ／ｍの表面張力、４５ｍＮ／ｍの界面張力および２０℃における２７〜３３ｍＰａ．ｓの範囲の粘度を呈し、物理化学的特性のこの組み合わせによって、ＭＣＴが壊れていくつかの油滴になるということを回避する。
【００６５】
１つの実施形態によれば、当該組成物の粘度は、油中で乳化される水の量に応じて、２０℃において５〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、好ましくは２０℃において２５〜５０００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、好ましくは２０℃において２４〜１０００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、好ましくは２０℃において２５〜５００ｍＰａ．ｓの範囲にある。１つの実施形態によれば、当該組成物の粘度は、２０℃において５〜１００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、好ましくは２０℃において５〜５０ｍＰａ．ｓの範囲にあり、より好ましくは２０℃において５〜２０ｍＰａ．ｓの範囲にある。別の実施形態によれば、当該組成物の粘度は、２０℃において１００〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、好ましくは２０℃において５００〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲にあり、より好ましくは２０℃において５０００〜１００００ｍＰａ．ｓの範囲にある。本発明によれば、この粘度は、２０℃においてＭａｌｖｅｒｎ（英国）製のＫｉｎｅｘｕｓ  Ｐｒｏを使用して測定される。
【００６６】
１つの実施形態によれば、当該組成物の表面張力は、０〜３０ｍＮ／ｍの範囲にあり、好ましくは５〜２０ｍＮ／ｍの範囲にあり、より好ましくは１０〜１５ｍＮ／ｍの範囲にある。
【００６７】
１つの実施形態によれば、当該組成物の界面張力は、０〜４５ｍＮ／ｍの範囲にあり、好ましくは５〜３０ｍＮ／ｍの範囲にあり、より好ましくは１０〜２０ｍＮ／ｍの範囲にある。
【００６８】
本発明の油中水型エマルションは、治療剤の徐放性投与について効果的である。１つの実施形態によれば、治療剤は、２週間〜１２ヶ月、好ましくは１ヶ月〜６ヶ月の範囲の時間、放出される。
【００６９】
この徐放性効果は、眼に注入されたとき、連続的な油相に分散した水滴が当該エマルションによって形成される油性レザバーの表面へと移行することによりもたらされる。本発明の１つの実施形態では、この徐放性動態は、患者のニーズに的確に適合させることができる。
【００７０】
本発明の第１の実施形態では、この徐放性動態は、油相の粘度に依存してもよい。実際、ストークスの法則によって裏付けられるとおり、油相の粘性が高いほど、放出の期間はより延長される可能性がある：
【数１】
2013536829.tif 000002
式中、
・ｖｓは、粒子の沈降速度（ｍ／ｓ）であり（ρｐ＞ρｆであれば鉛直方向下向きであり、ρｐ＜ρｆであれば鉛直方向上向きである）、
・ｇは、重力加速度（ｍ／ｓ２）であり、
・ρｐは粒子の質量密度（ｋｇ／ｍ３）であり、
・ρｆは連続相の質量密度（ｋｇ／ｍ３）であり、
・Ｒは粒子の半径であり、
・μは連続相の粘度である。
【００７１】
ストークスの法則によると、連続相（油相）の中での、粒子（水滴）の移動の速度は連続相の粘度（μ）に反比例する。それゆえ、エマルションの油相の粘度が高いほど、水滴は、ゆっくりと、治療剤を放出するための油性レザバーの表面へと移動することになろう。長鎖トリグリセリドなどの粘性が高い油を用いると、この治療剤の放出は１年まで延ばせる可能性がある。１つの実施形態によれば、この油相の粘度は、２０℃において１〜１００００ｍＰａ．ｓ、好ましくは２０℃において１０〜５０００ｍＰａ．ｓ、さらにより好ましくは２０℃において２５〜１０００ｍＰａ．ｓの範囲にある。
【００７２】
本発明の第２の実施形態では、上記徐放性動態は、油相に分散した水滴のサイズに依存してもよい。実際、ストークスの法則によって示されるとおり、より大きい水滴は、より小さい水滴よりも速く移動することになろう。それゆえ、液滴が小さいほど、注入されたレザバーの表面へ液滴が移行するのに長くかかることになり、ひいては、治療剤の放出の期間は延長される可能性がある。例えば、成分に関して同等の本発明の組成物について、１μｍを超える液滴サイズを有するエマルションは、約１週間〜２ヶ月にわたって治療剤を放出する可能性があるのに対して、液滴サイズが５００ｎｍ未満である場合には、放出は２ヶ月超まで延びる可能性がある。１つの実施形態によれば、本発明のエマルションにおける水滴のサイズは、１〜２０００ｎｍ、好ましくは１０〜１０００ｎｍ、より好ましくは２０〜６００ｎｍの範囲にある。
【００７３】
本発明の第３の実施形態では、上記徐放性動態は、注入される油中水型エマルションの量によって調節される可能性がある。エマルションレザバーが大きいほど、放出の期間は延長される可能性がある。実際、エマルションレザバーが大きいほど、レザバーの表面に到達するための水滴の道程は長くなる。好ましくは、５〜２５０μＬ、好ましくは１０〜１００μＬ、より好ましくは約５０μＬの範囲の量の本発明の組成物が注入される。
【００７４】
本発明の第４の実施形態では、徐放性を高めるために、水相の粘度が上げられる。本発明の特定の実施形態では、この粘度は、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボポールゲル、ヒドロキシエチルセルロース、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、ＰＥＧ、ポリビニルアルコール、コラーゲンを含む群から選択される粘度調整剤の添加によって上げられる。本発明の好ましい実施形態では、このヒドロゲルは、セルロース、ヒアルロン酸、および／またはコラーゲンから構成される。
【００７５】
本発明の特定の実施形態では、当該油中水型エマルションは、アミノ酸誘導体、とりわけアミノ酸の脂肪酸エステル誘導体、より具体的にはアラニンエステル誘導体などの有機ゲル化剤を欠く。この特定の実施形態では、有機ゲル化剤は、低エネルギーの結合を介して自発的に自己組織化して、疎水性の有機液体を固定するマトリクスを形成する能力を有する分子を指す。特定の実施形態では、本発明の油中水型エマルションは相転移系ではない。
【００７６】
本発明の第５の実施形態では、徐放性効果を調節するために、上記の第１の実施形態から第４の実施形態に記載される治療剤を持続的に放出するための手段が、互いにまたはすべて一緒に組み合わされてもよい。
【００７７】
本発明の１つの実施形態によれば、当該エマルションの水相は、ｐＨ調整剤またはｐＨ緩衝剤をさらに含む。好ましい実施形態では、このｐＨ緩衝剤は、リン酸塩、クエン酸塩、ｔｒｉｓ、ヒスチジンもしくは酢酸塩バッファーを含む群から選択される。好ましい実施形態では、このｐＨ緩衝剤はリン酸塩バッファーである。本発明の１つの実施形態では、水相のｐＨを調整するためのこの薬剤の量は、水相の総重量に対して０．０５〜１０重量％、好ましくは０．０１〜５重量％、より好ましくは０．１〜１重量％の範囲にある。
【００７８】
本発明の１つの実施形態によれば、当該エマルションの水相は、当該エマルションの水相の浸透圧を調整するための薬剤をさらに含む。第１の実施形態では、浸透圧を調整するためのこの薬剤は、ＮａＣｌ、ＫＣｌおよびＣａＣｌ２を含む群から選択される。第２の実施形態では、当該組成物の浸透圧の調整は、グリセロール、マンニトール、α−トレハロースまたはプロピレングリコールなど（これらに限定されない）の中性化合物を含む群から選択される化合物の添加によって生じる。好ましい実施形態では、当該組成物の浸透圧の調整は、全エマルションの重量に対して、０．５〜２重量％、好ましくは０．９重量％のＮａＣｌ、０．５〜１０重量％、好ましくは３〜５重量％のα−トレハロースまたはマンニトールまたはプロピレングリコールの添加によって生じる。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明の油中水型エマルションは、二重エマルション（すなわち、水中油中水型または油中水中油型のエマルション）ではない。
【００８０】
１つの実施形態によれば、当該組成物は眼内に注入可能である。好ましくは、当該組成物は硝子体内に注入可能である。
【００８１】
本発明に係る油中水型エマルションは生物再吸収性である。本発明の１つの実施形態では、当該油性レザバーは、注入後１〜２４ヶ月、好ましくは注入後６〜１８ヶ月、より好ましくは注入後約１２ヶ月の範囲の時間にわたって再吸収される。
【００８２】
本発明に係る油中水型エマルションは、眼の疾患もしくは状態を処置するためのものである。本発明の１つの実施形態では、この眼の疾患もしくは状態は、緑内障、前部ブドウ膜炎、網膜酸化、加齢性黄斑変性症、後部ブドウ膜炎、糖尿病黄斑浮腫および中心静脈閉塞症を含む群から選択される。
【００８３】
本発明は、本発明の油中水型エマルションに係る医薬組成物にも関する。本発明の１つの実施形態では、この医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤をさらに含む。
【００８４】
本発明は、本発明の油中水型エマルションに係る医薬にも関する。
【００８５】
本発明は、本発明に係る油中水型エマルション、医薬組成物または医薬を投与するためのデバイスにも関する。好ましくは、このデバイスは、２０μＬ〜３５０μＬの本発明の組成物を含む、充填済みのシリンジである。本発明の１つの実施形態では、このデバイスは本発明に係る医薬組成物または医薬を含有する。
【００８６】
また、本発明は、眼の状態または疾患を処置するための方法であって、治療量の本発明の組成物または医薬を眼内投与することを含む方法、にも関する。好ましくは、本発明の方法は、５〜２５０μＬ、好ましくは１０〜１００μＬの範囲、より好ましくは約５０μＬの量の注入、好ましくは硝子体腔への注入を含む。好ましい実施形態では、この組成物または医薬は、週に１回未満、好ましくは１ヶ月に１回未満、より好ましくは６ヶ月に１回未満注入される。１つの実施形態によれば、注入される組成物は、系中でレザバーを形成し、このレザバー内で、水相はこのレザバーの表面に向かって移行し、これによって治療剤が硝子体腔または標的とされた組織へと持続的に放出される。１つの実施形態によれば、このレザバーは、泡の形態を有する。別の実施形態によれば、このレザバーは広げられた泡の形態を有する。別の実施形態によれば、このレザバーは、硝子体液に浮かぶ層の形態を有する。
【００８７】
本発明の油中水型エマルションは、従来のプロセスを通して、または膜乳化と呼ばれるプロセスを通して製造されてもよい。
【００８８】
従来のプロセスでは、油相成分は、同じビーカーに連続的に秤量され、次いで、わずかに粘性が高い相が得られるまで、わずかに加熱しながら（３０〜５０℃、好ましくは４０℃）、機械的に撹拌される。水相成分は、同じビーカーに連続的に秤量され、次いで、透明な、澄んだ流体の相が得られるまで、わずかに加熱しながら（３０〜５０℃、好ましくは４０℃）、機械的に撹拌される。両方の相は（５０〜８０℃、好ましくは６５℃に）加熱される。エマルション液滴サイズは、ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ  ６１００を用いた５分間の高せん断混合によって小さくされてもよい。このエマルションは、マイクロフルイダイザー（Ｃ５、Ａｖｅｓｔｉｎ）で均質化されてもよい。
【００８９】
代替の製造プロセスは膜乳化である。本発明のエマルションは、Ｓｅｒｇｕｅｉ（Ｓｅｒｇｕｅｉ  Ｒ．  Ｋｏｓｖｉｎｔｓｅｖ、Ｇｉｌｄａ  Ｇａｓｐａｒｉｎｉ、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｇ．  Ｈｏｌｄｉｃｈ、「Ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｍｕｌｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：  ｄｒｏｐｌｅｔ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｂｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅ  ｓｈｅａｒ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００８年４月１０日、第３１３巻、第１−２号、１８２−１８９頁）によって記載される膜乳化によって製造されてもよい。この代替のプロセスでは、油相成分は、同じビーカーに連続的に秤量され、次いで、わずかに粘性が高い相が得られるまで、わずかに加熱しながら（３０〜５０℃、好ましくは４０℃）、機械的に撹拌される。水相成分は、同じビーカーに連続的に秤量され、次いで、透明な、澄んだ流体の相が得られるまで、わずかに加熱しながら（３０〜５０℃、好ましくは４０℃）、機械的に撹拌される。両方の相は（５０〜８０℃、好ましくは６５℃に）加熱される。水相は、１μｍ細孔を有する膜を通して押出される。水滴は、油相の連続的な流れによって集められる。
【実施例】
【００９０】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。
【００９１】
実施例１：組成物
この組成物は、示した量の下記の原料を使用して下記の製造プロセスのうちのいずれか１つによって得られる、本願明細書に記載される油中水型エマルションである。
【００９２】
【表１】
2013536829.tif 000003
【００９３】
製造プロセス
油相成分を、同じビーカーに連続的に秤量し、次いで、わずかに粘性が高い相が得られるまで、わずかに加熱しながら、機械的に撹拌した。水相成分を、同じビーカーに連続的に秤量し、次いで、透明な、澄んだ流体の相が得られるまで、わずかに加熱しながら（４０℃）、機械的に撹拌した。両方の相を（６５℃に）加熱した。油相に水相を迅速に加えることにより、粗エマルションを形成する。このエマルションは白色でわずかに透明である。エマルション液滴サイズを、ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ  ６１００を用いた５分間の高せん断混合を施すことにより、小さくする。このエマルションは乳白色になった。エマルションの温度を２０℃に冷やした。
【００９４】
１００００ｐｓｉ（約６８．９ＭＰａ）の圧力での５分間の連続サイクルを使用する、マイクロフルイダイザー（Ｃ５、Ａｖｅｓｔｉｎ）での均質化によって最終のエマルションを得た。このエマルションは乳白色で、流動性が非常に大きかった。エマルションの温度を２５℃に下げた。
【００９５】
特性解析
窒素を吹き込みながら、ガラスバイアルの中でエマルションを状態調節し、次いでオートクレーブ中、１２１℃で２０分間滅菌した。このエマルションの液滴の平均粒径を、水で希釈した後に、Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）を使用して準弾性光散乱によって測定した。上で記載したように、再蒸留水中で１：２００希釈に希釈した後に、２５℃においてＭａｌｖｅｒｎ  Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）で電気泳動移動度を測定し、これをＳｍｏｌｕｃｈｏｗｓｋｉの式によってゼータ電位へと変換した。粘度は、Ｍａｌｖｅｒｎ（英国）製のＫｉｎｅｘｕｓ  Ｐｒｏを使用して２０℃において測定する。この密度は、校正したメスフラスコを当該エマルションで満たし、はかりで秤量することにより測定した。次いで体積／質量比を算出する。
【００９６】
【表２】
2013536829.tif 000004
【００９７】
インビトロ放出試験は、３７℃、４ｍＬの水の中で２０μＬの当該組成物をインキュベーションすることにより実施する。水中への有効成分の放出の定量化は、ＨＰＬＣによって行う。２ヶ月で全量のラニビズマブが水の中へ放出された。
【００９８】
注入のインビトロ試験は、６０μＬの実施例１の組成物を水に注入することにより実施した。図１に示すように、この組成物は、水系媒体へ注入されるや否や、表面に到達する。この結果は、水の密度よりも低い当該組成物の密度に関係する。
【００９９】
実施例２：ペガプタニブナトリウムを含む組成物
【０１００】
【表３】
2013536829.tif 000005
【０１０１】
【表４】
2013536829.tif 000006
【０１０２】
実施例１におけるように、インビトロ放出試験は、３７℃、４ｍＬの水の中で２０μＬの当該組成物をインキュベーションすることにより実施する。定量化は、ＨＰＬＣによって行う。
【０１０３】
実施例１と比べると、そしてストークスの法則に従って、水滴サイズの減少とともに、放出時間は２倍になり、これは、親水性の有効成分の放出速度において、分散した液滴のサイズが鍵となる因子であるということを裏付ける。
【図１（Ａ）】
2013536829.tif 000007
【図１（Ｂ）】
2013536829.tif 000008
【図１（Ｃ）】
2013536829.tif 000009
【国際調査報告】
2013536829.tif 000010
2013536829.tif 000011
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