(57)【要約】  不飽和官能基を含む環状エステルを調製するための方法が本明細書に開示される。また、環状エステルから調製されたコポリマーも開示される。コポリマーは、薬物送達用途に有用である微粒子、ポリマーミセルなどを形成するのに用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013515060.tif 000027
（式中、各ｘは同じであり、０〜１２の範囲の整数であり、
各Ｒ１ａ及び各Ｒ１ｂは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、各Ｒ１ａが同じであり、各Ｒ１ｂが同じであることを条件とし、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６  アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
−−−−−は、任意選択の結合である）で示される環状エステルを調製するための方法であって、式、
【化２】
2013515060.tif 000028
（式中、ｎは、２〜３０の整数であり、
ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２及び
−−−−−は、先の定義と同じである）
で示されるオリゴマー性α−ヒドロキシ酸又はその塩を含む液体反応媒体を約１５０℃〜約３００℃の温度で加熱して環状エステルを形成しながら、環状エステルを含む組成物を液体反応媒体から除去することを特徴とする方法。
【請求項２】
前記液体反応媒体が、前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を溶解するための溶媒を含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記液体反応媒体が、触媒的効果量のエステル交換触媒をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記環状エステルが、約０．０２ｔｏｒｒ〜約５０ｔｏｒｒの範囲の圧力で前記液体反応媒体から留去される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンチン酸のオリゴマーであり、前記環状エステルが、３，６−ジ（プロパ−２−イン−１−イル）−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸のオリゴマーであり、前記環状エステルが、３，６−ジアリル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式、
【化３】
2013515060.tif 000029
（式中、ｘ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２及びは、先の定義と同じである）で示されるα−ヒドロキシ酸又はその塩を重合して前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を調製することであって、
前記α−ヒドロキシ酸を含む液体反応媒体を約１００℃〜約３００℃の温度において約０．５時間〜約２４時間の範囲の時間の間加熱することによって、液体反応媒体中に前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を形成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記α−ヒドロキシ酸が、溶媒を用いずに重合される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、単一の反応容器において実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法が、１を超える反応容器において実施される、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記α−ヒドロキシ酸が、触媒的有効量の重合触媒を用いて重合される、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記α−ヒドロキシ酸が、約７６０ｔｏｒｒ未満の圧力で重合される、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記α−ヒドロキシ酸が、約１〜約５０ｔｏｒｒの範囲の圧力で重合される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記α−ヒドロキシ酸を含む前記液体反応媒体が、エステル交換触媒をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１５】
前記α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンチン酸であり、前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンチン酸のオリゴマーであり、前記環状エステルが、３，６−ジ（プロパ−２−イン−１−イル）−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１６】
前記α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸であり、前記オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が、２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸のオリゴマーであり、前記環状エステルが、３，６−ジアリル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンである、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
式、
【化４】
2013515060.tif 000030
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して１〜１０，０００の範囲の整数であり、
ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、
各Ｒ１ａ及び各Ｒ１ｂは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
Ｑ１は、−ＣＯＯＨ又は
【化５】
2013515060.tif 000031
であり、
Ｑ２は、−［（ＣＨ）ＣＨ３］−、−（ＣＨ２）−、又は［（ＣＨ２）５］−である）
で示されるコポリマー。
【請求項１８】
ｘが１である、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項１９】
ｘが２である、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項２０】
Ｒ２が水素である、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項２１】
Ｒ１ａが水素である、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項２２】
Ｒ１ｂが水素である、請求項１７に記載のコポリマー。
【請求項２３】
請求項１７に記載の前記コポリマーから形成されたマトリックスを含む微粒子。
【請求項２４】
前記マトリックス内にカプセル化された生物活性剤をさらに含む、請求項２３に記載の微粒子。
【請求項２５】
請求項１７に記載の前記コポリマーを含むポリマーミセル。
【請求項２６】
前記コポリマーが、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のうちの１種以上のブロック又はこれらの組み合わせをさらに含む、請求項２５に記載のポリマーミセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２００９年１２月２１日に提出された米国仮特許出願第６１／２８８，６４９号及び２０１０年６月３０日に提出された米国仮特許出願第６１／３６０，１４８号（これらのそれぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、及びポリ（カプロラクトン）などのポリエステルは、薬物送達などの生物医学的用途においてしばしば用いられる生体適合性かつ生分解性のポリマーである。グリコリド、ラクチド、又はカプロラクトンのホモポリマーは、水性環境においてしばしば過度に疎水性である可能性があり、また、共有結合的に官能化することも困難である可能性があり、これらのことが特定の用途での使用を制限する。これらの制限を克服する試みにおいて、グリコリド、ラクチド、及びカプロラクトンの合成類縁体を調製する努力がなされてきた。例として、反応して、目前の上記適用に適切な所望の特性を有する変性環状エステル又は変性ポリ（環状エステル）を付与するように反応することができる不飽和官能基を有する環状エステルが挙げられる。
【０００３】
不飽和官能基を有する環状エステルを調製するための方法は、Ｂａｋｅｒらへの米国特許出願公開第２００９／００５４６１９号に開示されている。該方法によると、アルキニル置換α−ヒドロキシ酸（アルキニル置換グリコリド）は、希釈溶液中で縮合されて、環状エステルを形成する。環状エステルから調製される、結果として得られる環状エステル又はポリマーは、例えば「クリックケミストリー」を経て官能化されて、特定の用途に合わされた官能価を有するポリ（環状エステル）を付与することができる。しかし、この方法は、環状エステルを形成するα−ヒドロキシ酸の反応が多くの溶媒を必要とし、したがって低利益であり、それゆえ費用効果的な又は工業規模の方法における使用に最適でないために、制限される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、上述の制限を克服する、不飽和官能基を有する環状エステルを調製するための改善された方法に対する必要性が存在する。また、親水性官能基をポリマー上に導入させることによってポリマーの親水性を増大させることを可能にすることができる効率的な官能基化を可能にする改善されたポリエステルに対する必要性も存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式、
【化１】
2013515060.tif 000002
（式中、各ｘは同じであり、０〜１２の範囲の整数であり、
各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、各Ｒ1aが同じであり、各Ｒ1bが同じであることを条件とし、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり；
−−−−−は、任意選択による結合である）で示される環状エステルを調製するための方法であって、式、
【化２】
2013515060.tif 000003
（式中、ｎは、２〜３０の整数であり、
ｘ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2及びは、先の定義と同じである）
で示されるオリゴマー性α−ヒドロキシ酸又はその塩を含む液体反応媒体を約１５０℃〜約３００℃の温度で加熱して環状エステルを形成することを、環状エステルを含む組成物を液体反応媒体から除去しながら行うことを含む方法が本明細書に開示される。
【０００６】
また、式、
【化３】
2013515060.tif 000004
（式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して１〜１０，０００の範囲の整数であり、
ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、
各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、
Ｑ1は、−ＣＯＯＨ又は
【化４】
2013515060.tif 000005
であり、
Ｑ2は、−［（ＣＨ）ＣＨ3］−、−（ＣＨ2）−、又は［（ＣＨ2）5］−である）
で示されるコポリマーも本明細書に開示される。
【０００７】
コポリマーを含む微粒子（microparticle）及びミセルも開示される。
【０００８】
本発明の利点は、以下に続く説明に一部記載されており、一部は説明から明らかであるか、又は以下に記載の態様の実施によって学ばれる場合がある。以下に記載の利点は、添付の特許請求の範囲において特に挙げられている要素及び組み合わせによって実現及び達成される。以上の概要及び以下の発明を実施するための形態は、いずれも、単に例示的及び説明的なものであり、限定的でないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本願を通して、文脈が別途要求しない限り、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又はその変形、例えば、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」又は「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」は、述べられた整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群の包含を暗示するが、いかなる他の整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群の排除も意味していないことが理解されよう。
【００１０】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられるとき、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意されなければならない。したがって、例えば、「（１つの）生物活性剤」に対する言及は、２種以上のかかる剤などの混合物を含む。
【００１１】
「任意選択的な」又は「任意選択的に」は、続いて記載される事象又は状況が起こる可能性がある又は起こる可能性がない、ならびに記載事項が該事象又は状況が起こる場合及び該事象又は状況が起こらない場合を含むことを意味する。
【００１２】
範囲は、「約」１個の特定の値から及び／又は「約」別の特定の値までとして本明細書において表されてもよい。かかる範囲が表されるとき、別の態様は、一方の特定の値から及び／又は他方の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用によって近似値で表されているとき、特定の値が別の態様を形成することが理解されよう。さらに、範囲のそれぞれの終点が、他方の終点に関して、及び独立して他方の終点の両方に有意であることが理解されよう。
【００１３】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１〜６個の炭素、例えば、１〜４個、又は１〜３個の炭素を有するアルキル基を意味する。Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、置換又は非置換とすることができる。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３個の置換基によって置換されていてよい。例えば、置換基は、中でも、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシであってよい。
【００１４】
「Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ」は、１個以上の酸素原子（すなわち、エーテル連結によって隔てられた、１〜６個の炭素、例えば、１〜４個、又は１〜３個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ及び２−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基は、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３個の置換基によって置換することができる。例えば、置換基は、中でも、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシとすることができる。
【００１５】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ」は、１個以上の硫黄原子によって隔てられた又はこれによって終結された、１〜６個の炭素、例えば、１〜４個、又は１〜３個の炭素を有するアルキルチオ基を意味する。アルキルチオ基の例として、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ及び２−ヒドロキシプロピルチオが挙げられる。置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ基は、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３個の置換基によって置換することができる。例えば、置換基は、中でも、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシとすることができる。
【００１６】
「Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ」は、１個以上の窒素原子によって隔てられた又はこれによって終結された、１〜６個の炭素、例えば、１〜４個、又は１〜３個の炭素を有するアルキルアミノ基を意味する。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、ｉ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ヒドロキシメチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ及び２−ヒドロキシプロピルアミノが挙げられる。置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ基は、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３個の置換基によって置換することができる。例えば、置換基は、中でも、ハロゲン、ヒドロキシ、又はアルコキシとすることができる。
【００１７】
「Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル」は、１個以上のヒドロキシル基によって置換された、１〜６個の炭素、例えば、１〜４個、又は１〜３個の炭素を有するアルキルアミノ基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルが挙げられる。置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル基は、同じであっても異なっていてもよい１、２又は３個の置換基によって置換することができる。例えば、置換基は、中でも、ハロゲン又はアルコキシとすることができる。
【００１８】
α−ヒドロキシ酸又はオリゴマー性α−ヒドロキシ酸の「塩」は、アルカリ金属カチオンなどのような、種々のカチオン、例えば、ナトリウムを含むことができる、α−ヒドロキシ酸又はオリゴマー性α−ヒドロキシ酸のカルボキシレート塩を意味する。
【００１９】
用語「微粒子」は、一般に、ナノ粒子、マイクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、及び粒子を含む。このように、用語「微粒子」は、中でも、均一なマトリクス、例えばマイクロスフェア（及びナノスフェア）又は不均一なコアシェルマトリクス（例えば、マイクロカプセル及びナノカプセル）を含めた種々の内部構造及び組織を有する粒子、多孔性粒子、多層粒子を意味する。用語「微粒子」は、約１０ナノメートル（ｎｍ）〜約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲のサイズを有する粒子を一般に意味する。
【００２０】
「生物活性剤」は、生物学的に活性を有する薬剤を意味する。生物学的薬剤は、疾患、障害、感染などを処置する、診断する、治癒する、軽減する、防止する（すなわち、予防的に）、改善する、調節する、又はこれらに対して別の良好な影響を及ぼすのに用いることができる。生物活性剤はまた、対象の構造もしくは機能に影響する物質、又は所定の生理環境に置かれた後に生物活性となるもしくはより生物活性となるプロドラッグも含む。
【００２１】
本発明の環状エステルは、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が解重合されて環状エステルを形成する解重合方法によって調製される。環状エステルはまた、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が対応するα−ヒドロキシ酸からまず重合によって調製され、続いて解重合によって調製される２工程方法によっても調製することができる。２工程方法は、単一の反応容器（ワンポット）又は２つ以上の反応容器において実施することができるる。
【００２２】
一態様において、本発明の方法は、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を含む液体反応媒体を、環状エステルを形成するのに有効な温度、好ましくは約１５０℃〜約３００℃で加熱することによって環状エステルを調製することを、環状エステルを含む組成物を液体反応媒体から除去しながら行うことを含む。環状エステルは、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の解重合（エステル交換）反応を経て形成される。
【００２３】
オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を環状エステルに変換するための方法の間、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸及び環状エステルは平衡状態にある。周囲条件下で、平衡は、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸に向かってシフトする。しかし、減圧下及び／又は高温においては、平衡は、環状エステルの側にシフトする。したがって、解重合方法は、昇温された温度において及び／又は減圧下において実施される。解重合方法が実施される温度は、形成された環状エステルが液体反応媒体から留去することができるように、該環状エステルを蒸気相内に送るのに十分なほどに少なくとも高い。環状エステルが形成されるに従い、環状エステルが液体反応媒体から留去されて、蒸留物として収集される。好ましくは、環状エステルは、解重合反応が起こっている間、すなわち、連続的に又はさらには解重合反応と同時に留去される。液体反応媒体からの環状エステルの迅速な留去は、反応の平衡が環状エステルの形成に有利に働くことを確実にする。環状エステルの形成を助けるために、エステル交換触媒は、触媒的有効量で用いることができる。
【００２４】
液体反応媒体は、解重合方法の間、約１５０℃〜約３００℃、好ましくは約２３０℃〜約３００℃、より好ましくは約２３０℃〜約２９０℃の温度まで加熱される。解重合方法は、大気圧又は減圧下に実施することができる。理想的には、条件は、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の全てでなくとも大部分が溶融状態にある及び／又は方法が溶媒を用いて実施されるときには、溶解されているようにする。好ましくは、解重合方法は、減圧下、すなわち、約周囲圧力未満、又は約７６０ｔｏｒｒ未満で実施される。いくつかの態様において、解重合方法は、約５０ｔｏｒｒ未満、例えば、約０．０２ｔｏｒｒ〜約５０ｔｏｒｒの圧力で実施される。より好ましくは、該方法は、非常に高い真空下に、例えば、約０．０２ｔｏｒｒ〜約１ｔｏｒｒで実施される。かかる低圧は、例えば、環状エステルが形成されるときにその蒸留又は昇華及び回収を経て容易な除去を可能にすることができる。
【００２５】
方法は、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸又はα−ヒドロキシ酸を溶解するための溶媒を使用して実施することも、使用せずに実施することもできる。好ましくは、方法は、溶媒フリーで実施され、すなわち、ここでは、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸が、溶媒を含まない液体反応媒体中で、すなわち、溶融されて解重合されるか、又はバルク重合される。この場合には、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸は、オリゴマーを溶融させる温度、例えば、約１５０℃〜約３００℃まで加熱される。しかし、他の態様において、方法は、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を実質的に溶解することが可能である、一般的には極性溶媒である溶媒を用いて実施することができる。溶媒は、方法が高温及び／又は減圧にて実施されるため、高沸点溶媒であるべきである。したがって、適切な溶媒は、約１５０℃〜約４５０℃、より好ましくは約２３０℃〜約４５０℃の範囲内に沸点を有する溶媒である。
【００２６】
かかる高沸点極性溶媒の例として、芳香族カルボン酸のアルコキシアルキルエステル、脂肪族カルボン酸のアルコキシアルキルエステル、ポリアルキレングリコールエーテル及びポリアルキレングリコールエステルが挙げられる。例えば、これらの高沸点極性有機溶媒は、オリゴマーに対して一般に約０．３〜５０重量倍の割合でこれらのみで用いられるとき、オリゴマーの解重合が起こる２３０℃付近の温度でオリゴマーを溶解することが可能である。これらの溶媒の具体例として、ジ（２−メトキシエチル）フタレートなどのビス（アルコキシアルキル）フタレート、ジエチレングリコールジベンゾエートなどのジアルキレングリコールジベンゾエート、及びヘキサエチレングリコールジメチルエーテルなどのポリエチレングリコールエーテルが挙げられる。溶媒の他の具体例として、ベンジルブチルフタレート、ジブチルフタレート、ジアミルフタレート及びジプロピルフタレート、ならびに安息香酸ベンジルなどの安息香酸エステルが挙げられる。なおさらなる例として、アジピン酸オクチルなどのアジピン酸エステル、セバシン酸ジブチルなどのセバシン酸エステル、及びリン酸トリクレジルが挙げられる。
【００２７】
液体反応媒体はまた、解重合方法の前に、方法が溶媒を含むか含まないかに関わらず、不純物も含む可能性がある。例えば、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の粗混合物を用いることができ、これは、オリゴマーを形成するのに用いた重合方法から残された残存α−ヒドロキシ酸を含んでもよい。
【００２８】
環状エステルは、蒸留又は昇華などの任意の適切な方法によって液体反応媒体から除去される。蒸留物又は昇華からの固体もまた、先の方法工程から残されたα−ヒドロキシ酸又は低分子量オリゴマーなどの他の不純物を含む可能性がある。したがって、環状エステルを含む蒸留物又は昇華からの固体は、例えば、環状エステルの非溶媒で洗浄して不純物を除去することによって、環状エステルを再結晶することによって、又はさらには環状エステルを再蒸留することによって、必要に応じてさらに精製することができる。環状エステルはまた、遠心分離沈殿又はデカンテーションによって混合物から分離されることによってさらに精製することができる。環状エステルは、シクロヘキサン又はエーテルなどの、環状エステルの非溶媒で洗浄することができる。環状エステルは、酢酸エチル又はジエチルエーテルなどの溶媒を用いて再結晶することができる。昇華が用いられるとき、環状エステルは、液体反応媒体から蒸気化されて、冷却トラップにおいて固体として収集される。昇華から収集された固体は、同様に他の不純物を含む可能性があり、したがって、相応に精製することができる。
【００２９】
方法のさらなる態様において、方法は、環状エステルが形成される解重合工程の前に、これと連続的に、又はこれと同時に、α−ヒドロキシ酸を含む液体反応媒体を有効な温度、好ましくは約１００℃〜約３００℃において、有効な時間、好ましくは約０．５時間〜約２４時間の範囲で、好ましくは真空下に加熱して液体反応媒体中でオリゴマー性α−ヒドロキシ酸を形成すること、及び同じ又は異なる反応容器において解重合工程を後に、連続的に又は同時に行って、次いで液体反応媒体から除去される環状エステルを形成することによって、α−ヒドロキシ酸又はその塩を重合することを含む。この工程は、溶媒が用いられない溶融重合又はバルク重合によって好ましくは実施される。
【００３０】
この方法の態様によると、α−ヒドロキシ酸は、約１００℃〜約２５０℃、好ましくは約１４０℃〜約２３０℃、より好ましくは約１４０℃〜１６０℃の温度において、減圧下、周囲圧力下、又は縮合反応を行うための任意選択による重合触媒の存在下に十分な圧力下に加熱することができる。好ましくは、この工程は、高真空下に実施される。α−ヒドロキシ酸のオリゴマーの形成後、オリゴマーは、先に議論した解重合方法に付すことができる。重合反応は、溶媒を用いて実施されても用いずに実施されてもよい。好ましい溶媒として、先に議論した溶媒などのような高沸点極性溶媒が挙げられる。重合反応は、溶媒をほとんど又は全く添加せずに、すなわち、溶融されて又はバルクにおいて好ましくは実施される。
【００３１】
いくつかの態様において、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の形成を含めた全体の方法は、ワンポット方法として単一の反応容器において実施される。他の態様において、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸は、解重合方法が実施される前に単離及び／又は精製することができる。未反応のα−ヒドロキシ酸又は望ましくない低分子量を有するオリゴマーを除去するには、オリゴマーの種々の精製方法、例えば沈殿又はベンゼンもしくはトルエンなどの非溶媒での洗浄を用いることができる。
【００３２】
方法の重合及び／又は解重合工程は、任意選択により、触媒的有効量の触媒を用いて実施することができる。重合触媒及びエステル交換触媒は、同じものとすることも、又は異なるものとすることもできる。オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の形成は、α−ヒドロキシ酸を重合するのに公知の任意の適切な触媒によって実施することができる。重合触媒は、金属としても、種々の非金属有機触媒を含めた非金属とすることもできる。適切な金属触媒として、亜鉛粉末、スズ粉末、アルミニウム、マグネシウム及びゲルマニウム、金属酸化物、例えば、酸化スズ（ＩＩ）、酸化アンチモン（ＩＩＩ）、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化チタン（ＩＶ）及び酸化ゲルマニウム（ＩＶ）、金属ハロゲン化物、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、酸化亜鉛、塩化マグネシウム及び塩化アルミニウム、硫酸塩、例えば、硫酸スズ（ＩＩ）、硫酸亜鉛及び硫酸アルミニウム、炭酸塩、例えば、炭酸マグネシウム及び炭酸亜鉛、ホウ酸塩、例えば、ホウ酸亜鉛、有機カルボン酸塩、例えば、酢酸スズ（ＩＩ）、オクタン酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、酢酸亜鉛及び酢酸アルミニウム、ならびに有機スルホン酸塩、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸スズ（ＩＩ）及びｐ−トルエンスルホン酸スズ（ＩＩ）が挙げられる。ジラウリル酸ジブチルスズ（ＤＢＴＬ）、Ｓｂ2Ｏ3、Ｔｉ（ＩＶ）ｂｕ、Ｔｉ（ＩＶ）ｉｓｏなど。
【００３３】
重合触媒はまた、有機酸などの非金属酸とすることができる。有機酸は、弱酸とすることも強酸とすることもできる。適切な有機酸の例として、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸及びナフタレン２−スルホン酸、ならびにより強い酸、例えば、塩酸、硫酸、氷酢酸、及びリン酸が挙げられる。
【００３４】
エステル交換触媒は、先に議論したいずれの触媒であってもよく、好ましくは、酸化亜鉛などのような金属酸化物系触媒の１種である。方法の好ましい態様において、重合触媒は、硫酸であり、エステル交換触媒は、酸化亜鉛（ＺｎＯ）である。
【００３５】
重合触媒又はエステル交換触媒は、特定の反応条件に応じて広く変動する触媒的有効量で用いることができる。任意の特定の系の最適な触媒的有効量は、実験を通して容易に決定することができる。例えば、触媒の量は、約０．０１〜約１０重量％以上、好ましくは約０．１〜約５％、又は約０．９〜約５％を含有する反応生成量などとすることができる。解重合反応では、例えば、高い触媒投入量が望ましい可能性がある、なぜなら、オリゴマー滞留時間が、初期のエステル交換触媒濃度の増大に伴っていくつかの態様において減少する可能性があり、これにより環状エステル生成速度を上げることができるからである。重合触媒についても同じである可能性がある。重合触媒が非金属酸であるとき、エステル交換触媒の量は、エステル交換触媒が重合触媒の量に対して過剰量（モル基準）で存在するように選択することができる。
【００３６】
一般に、環状エステルは、式
【化５】
2013515060.tif 000006
であって、式中、各ｘは同じであり、０〜１２の範囲の整数であり、式中、各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、各Ｒ1aが同じであり、各Ｒ1bが同じであることを条件とし、式中、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、式中、−−−−−は、任意選択による結合である、式を有する。
【００３７】
好ましい環状エステルは、式
【化６】
2013515060.tif 000007
であって、式中、ｘは先に定義されている式を有する。より好ましくは、ｘは、０〜６の整数であり、より好ましくは、ｘは、１〜３の整数である。具体例において、ｘは１又は２である。具体的な態様において、環状エステルは、３，６−ジ（プロパ−２−イン−１−イル）−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン又は３，６−ジアリル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオンである。
【００３８】
環状エステルが生成されるオリゴマー性α−ヒドロキシ酸は、式
【化７】
2013515060.tif 000008
であって、式中、ｎは、２〜２０の整数であり、式中、ｘ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2及びは、先の定義と同じである式又はその塩を有する。
【００３９】
好ましいオリゴマー性α−ヒドロキシ酸は、先に議論した好ましい環状エステル、すなわち、式
【化８】
2013515060.tif 000009
であって、式中、ｘは先に定義されている式を有するα−ヒドロキシ酸に相当する。より好ましくは、ｘは、０〜６の整数であり、より好ましくは、ｘは、１〜３の整数である。具体例において、ｘは１又は２である。具体的な態様において、オリゴマーは、２−ヒドロキシ−４−ペンチン酸又は２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸のオリゴマーである。
【００４０】
重合工程後のオリゴマー性α−ヒドロキシ酸の重合度（すなわち、ｎ値）及び得られる分子量は、オリゴマーが所望の操作温度及び圧力で溶融し解重合することができる限り、広範に変動する可能性がある。例えば、ｎ値は、約２〜約３０、又は約５〜２０、好ましくは約１０〜約１５とすることができる。オリゴマー性α−ヒドロキシ酸の重合度及び分子量は、当該分野において公知の方法、例えばＮＭＲ分光法又はゲル浸透クロマトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて判定することができる。本発明の方法が単一の容器において実施されるとき、オリゴマー性α−ヒドロキシ酸のサンプルは、解重合反応の完了前に液体反応媒体から除去され分析されて、分子量又は重合度を判定することができる。
【００４１】
解重合反応の間、ｎ値は、反応が進行するに従い、解重合反応の完了の際に残存する任意の端部（すなわち、ポリマー残基）が出発オリゴマー性α−ヒドロキシ酸よりも高い重合度を有するように増大する可能性がある。しかし、本発明のいくつかの態様において、解重合後に回収されるオリゴマー性端部は、さらなる量の環状エステルを変換するための同一の又は後の方法内に端部を直接リサイクルすることができるように十分に低いｎ値を有することができる。
【００４２】
オリゴマー性α−ヒドロキシ酸を調製するのに用いられるα−ヒドロキシ酸は、以下の式
【化９】
2013515060.tif 000010
であって、式中、ｘ、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ2及びは、先の定義と同じである式を有する又はその塩を有する。
【００４３】
好ましいα−ヒドロキシ酸は、式
【化１０】
2013515060.tif 000011
であって、式中、ｘは先に定義されている式を有する。より好ましくは、ｘは、０〜６の整数であり、より好ましくは、ｘは、０〜２の整数である。具体例において、ｘは０又は１である。
【００４４】
α−ヒドロキシ酸は、当該分野において公知の方法を用いて調製することができる。例えば、α−ヒドロキシ酸は、Ｂａｋｅｒらへの米国特許出願公開第２００９／００５４６１９号（少なくともα−ヒドロキシ酸合成の教示に対して、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法に従って調製することができる。
【００４５】
例えば、アルキン系α−ヒドロキシ酸は、スキーム１に従って調製することができる。
スキーム１
【化１１】
2013515060.tif 000012
【００４６】
さらなる態様において、アルケン系α−ヒドロキシ酸は、スキーム２に従って調製することができる。
スキーム２
【化１２】
2013515060.tif 000013
【００４７】
対応するオリゴマー性α−ヒドロキシ酸をそれから調製することができ、後に、対応する環状エステルを調製するのに用いることができるα−ヒドロキシ酸の具体例として、２−ヒドロキシ−４−ペンチン酸及び２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸、又はこれらのカルボキシレート塩が挙げられるがこれに限定されない。
【００４８】
本発明の環状エステルは、種々の用途に有用である可能性があるが、薬物送達などのような生物医学的適用での使用のために特に望ましい。本発明の環状エステルから調製される多くのポリマー、例えば、先に議論したものは、対象に送達することができる生物活性剤を含む医薬製剤における医薬担体として有用である可能性がある。
【００４９】
上記の方法は、本発明のコポリマーを調製するのに用いることができる。一般に、コポリマーは、式
【化１３】
2013515060.tif 000014
であって、式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して１〜１０，０００の範囲の整数であり、式中、ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、式中、各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｑ1は、−ＣＯＯＨ又は
【化１４】
2013515060.tif 000015
であり、式中、Ｑ2は、−［（ＣＨ）ＣＨ3］−、−（ＣＨ2）−、又は［（ＣＨ2）5］−である式を有する。
【００５０】
式中、Ｑ1が−ＣＯＯＨであるコポリマーは、一般式
【化１５】
2013515060.tif 000016
であって、式中、ｎは、１〜１０，０００の範囲の整数であり；式中、ｍ、ｙ、及びｚは、それぞれ０〜１０，０００の範囲の整数であり、ｍ、ｙ、又はｚの少なくとも１つが、０より大きいことを条件とし、式中、ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、式中、各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである式を有する。
【００５１】
より詳細には、式中、Ｑ1が−ＣＯＯＨであるコポリマーは、式
2013515060.tif 000017
であって、式中、ｎ及びｍは、それぞれ独立して１〜１０，０００の範囲の整数であり、式中、ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、式中、各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり、式中、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである式、あるいは
【化１６】
2013515060.tif 000018
であって、式中、ｎは、１〜１０，０００の範囲の整数であり、式中、ｍ、ｙ、及びｚは、それぞれ０〜１０，０００の範囲の独立な整数であり、ｍ、ｙ、又はｚのうちの少なくとも２つが０を超えることを条件とし、式中、ｘは、０〜１２の範囲の整数であり、式中、各Ｒ1a及び各Ｒ1bは、存在するとき、独立して、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルであり；式中、Ｒ2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、チオ、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、又は置換もしくは非置換Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである式を有する。
【００５２】
一態様において、ｘは１である。別の態様において、ｘは２である。さらなる態様において、Ｒ2は、水素である。一態様において、Ｒ1aは、水素である。さらなる態様において、Ｒ1bは、水素である。一態様において、Ｒ1a及びＲ1bは、それぞれ水素である。
【００５３】
本発明のコポリマーは、ランダム、ブロック、又はロック状コポリマーとすることができる。コポリマーがブロックコポリマーであるとき、任意の配列のモノマー単位を用いることができる。したがって、不飽和残基は、任意のポリ（ラクチド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、又はポリ（ラクチド−コ−グリコリド−コ−カプロラクトン）のラクチド、グリコリド、又はカプロラクトン残基に結合することができる。ラクチド、グリコリド、及び／又はカプロラクトンを含むコポリマーは、不飽和モノマーを伴う任意の配列のラクチド、グリコリド、及び／又はカプロラクトンを含むことができる。
【００５４】
式中、Ｑ1が−ＣＯＯＨである本発明のコポリマーの具体的な非限定例として、以下の式
【化１７】
2013515060.tif 000019
であって、式中、示されているように、ｘは１又は２であり、Ｒ1a及びＲ1bはそれぞれ水素であり、Ｒ2は、水素である式を有するコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
【００５５】
本発明のポリマーは、先に議論したように、対応する環状エステルから調製することができる。式（Ｉ）のポリマーは、ラクチド及び不飽和環状エステルを共重合し、続いて不飽和基を酸化して、コポリマー上にカルボン酸を形成することによって調製することができる。式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）のポリマーは、それぞれ、不飽和環状エステルを伴ってグリコリド又はカプロラクトンを共重合し、続いて不飽和基を酸化してカルボン酸を形成することによって調製することができる一方で、式（ＩＶ）のポリマーは、ラクチド、グリコリド、及び／又はカプロラクトンならびに不飽和環状エステルモノマーから同様に出発して調製することができる。
【００５６】
ラクチド、グリコリド、及び／又はカプロラクトンモノマーは、先に議論したように、不飽和環状エステルと共重合されて、本発明のコポリマーを付与することができ、これは、次いで酸化されて、カルボン酸を含有する本発明のコポリマーを付与することができる。いくつかの態様において、生分解性ポリマーは、１個以上のラクチド残基を含む。コポリマーは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、及びＤ，Ｌ−ラクチド、又はこれらの混合物を含むがこれに限定されない、ラクチドの全てのラセミ及び立体特異的形態を含む任意のラクチド残基を含むことができる。
【００５７】
ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（ラクチド）、又はポリ（グリコリド）が、不飽和モノマーと共に用いられるとき、コポリマー中のラクチド及び／又はグリコリドの量は、変動する可能性がある。例えば、コポリマーは、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、もしくは８０〜１００モル％のラクチド及び／又は０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、もしくは３０〜４０モル％のグリコリドを含有することができ、ここで、存在する各モノマーの量は、１００モル％である。
【００５８】
さらなる態様において、ポリマーは、ポリ（カプロラクトン）又はポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）又はポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）を含むことができる。例えば、ポリマーは、ポリ（ラクチド〜カプロラクトン）とすることができ、これは、種々の態様において、０〜１００モル％、４０〜１００モル％、５０〜１００モル％、６０〜１００モル％、７０〜１００モル％、もしくは８０〜１００モル％のラクチド及び／又は０〜１００モル％、０〜６０モル％、１０〜４０モル％、２０〜４０モル％、もしくは３０〜４０モル％のカプロラクトンを含むことができ、ここで、存在する各モノマーの量は、１００モル％である。
【００５９】
ラクチド及び／又はグリコリドと共に不飽和モノマーが関与する共重合方法は、スキーム３ａ〜３ｃに従って実施することができる。
【化１８】
2013515060.tif 000020
【化１９】
2013515060.tif 000021
【化２０】
2013515060.tif 000022
【化２１】
2013515060.tif 000023
【００６０】
コポリマーを形成する際の重合工程は、公知の技術を用いて実施することができる。共重合は、任意選択により、触媒的有効量の触媒を用いて実施することができる。重合触媒は、金属とすることも、種々の非金属有機触媒を含む、非金属とすることもできる。適切な金属触媒として、亜鉛粉末、スズ粉末、アルミニウム、マグネシウム及びゲルマニウム、金属酸化物、例えば、酸化スズ（ＩＩ）、酸化アンチモン（ＩＩＩ）、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化チタン（ＩＶ）及び酸化ゲルマニウム（ＩＶ）、金属ハロゲン化物、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、酸化亜鉛、塩化マグネシウム及び塩化アルミニウム、硫酸塩、例えば、硫酸スズ（ＩＩ）、硫酸亜鉛及び硫酸アルミニウム、炭酸塩、例えば、炭酸マグネシウム及び炭酸亜鉛、ホウ酸塩、例えば、ホウ酸亜鉛、有機カルボキシレート、例えば、酢酸スズ（ＩＩ）、オクタン酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、酢酸亜鉛及び酢酸アルミニウム、ならびに有機スルホン酸塩、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸スズ（ＩＩ）及びｐ−トルエンスルホン酸スズ（ＩＩ）などが挙げられる。ジラウリル酸ジブチルスズ（ＤＢＴＬ）、Ｓｂ2Ｏ3、Ｔｉ（ＩＶ）ｂｕ、Ｔｉ（ＩＶ）ｉｓｏなど。
【００６１】
共重合触媒はまた、有機酸などの非金属酸とすることもできる。有機酸は、弱酸とすることも強酸とすることもできる。適切な有機酸の例として、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−プロパンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−キシレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸及びナフタレン２−スルホン酸、ならびにより強い酸、例えば、塩酸、硫酸、氷酢酸、及びリン酸が挙げられる。
【００６２】
共重合触媒は、特定の反応条件に応じて広範に変動する触媒的有効量で用いることができる。任意の特定の系に最適な触媒的有効量は、実験を通して容易に決定することができる。例えば、触媒の量は、反応生成量が約０．０１〜約１０重量％以上、好ましくは約０．１〜約５％、又は約０．９〜約５％とすることができる。
【００６３】
上記の方法を用いて調製することができる不飽和コポリマーの具体例として、以下のコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
【化２２】
2013515060.tif 000024
【００６４】
不飽和コポリマーの他の具体例として、以下のコポリマーが挙げられるがこれに限定されない。
【化２３】
2013515060.tif 000025
【００６５】
本発明のコポリマーの末端基は、任意の適切な末端基とすることができ、一般には、重合の間に用いられる任意の開始剤に依る。例えば、水を用いて共重合を開始するとき、コポリマーの一方の末端基が−ＯＨとなり、他の末端基が−Ｈとなることになる。他の開始剤として、アルコール又はヒドロキシ酸末端基を付与することになる種々のアルコール、例えば、アルキルアルコール、例えば、１−デカノール、及びヒドロキシ酸が挙げられる。重合はまた、ｍＰＥＧ−ＯＨによって開始されて、ＡＢブロックコポリマーを得ることもできる。同様に、重合は、ジオール、例えば、ＨＯ−ＰＥＧ−ＯＨによって開始されて、ＡＢＡブロックコポリマーを得ることができる。
【００６６】
不飽和コポリマーを形成した後、カルボン酸官能基を、スキーム４に従って、不飽和官能基を適切な酸化剤によって酸化することによって導入することができる。
スキーム４
【化２４】
2013515060.tif 000026
【００６７】
以下の例示的な手順を用いて不飽和ポリマーを酸化し、カルボン酸官能基を導入することができる。不飽和ポリマーをアセトンなどの適切な溶媒に溶解することができる。次いでこの溶液を氷浴中に置くことができる。酢酸などの酸を全体積に対して例えば１：８の比で添加することができる。すなわち、例えば、５ｍＬの酢酸を３０ｍＬの不飽和ポリマー溶液に添加することができる。酸化剤が特にＫＭｎＯ4などの塩であるときには、カチオン封鎖剤も用いることができる。１８−クラウン−６−エーテルなどの種々のクラウンエーテルを用いることができる。ＫＭｎＯ4などの酸化剤をこの溶液に添加することができる。次いで、得られた溶液を氷浴温度で１〜３時間撹拌し、続いて一晩中又は１８〜２４時間程度さらに撹拌することができる。次いで酢酸エチルなどの溶媒を水と共に添加することができる。副生成物としての過酸が除去されるまで亜硫酸水素ナトリウムなどの試薬を添加することができる。
【００６８】
副生成物としての過酸を除去した後、反応溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌなどの酸によって調整することができる。次いで有機層を抽出し、その後、１Ｎ  ＨＣｌなどの酸性溶液で洗浄することができる。有機層を収集した後、溶媒を蒸発することができ、粗ポリマー生成物を収集することができる。コポリマー生成物を溶媒、例えば、水及びメタノールで洗浄して、副生成物を除去することができる。次いでコポリマー生成物を再び収集し、コポリマーの目標とする純度を達成するのに望ましい、ＴＨＦなどの適切な溶媒によって再沈殿することができる。
【００６９】
微粒子が使用に望ましいときには、上述のコポリマーのいずれかを用いて本発明の微粒子を形成することができる。微粒子は、他の方法の中でもエマルジョン又は二重エマルジョン方法などの公知の技術を用いて本発明のコポリマーから調整することができる。
【００７０】
本発明の微粒子は、１種以上の生物活性剤を含むことができる。生物活性剤は、微粒子中に任意の適切な量で存在することができる。例えば、生物活性剤は、埋め込みデバイスの１〜８０重量％の範囲の量、例えば、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、又は８０％で存在することができる。
【００７１】
本発明のポリマーはまた、ポリマーミセルを調製するのにも用いることができる。例えば、本発明のコポリマーも含む低分子量ＰＥＧ−ポリエステルブロックコポリマーは、ポリマー性ミセルを調製するのに用いることができる。また、本発明のポリマーのみを含む剤形、又はこのポリマーと１種以上の付加的な生分解性ポリマーもしくは生体適合性ポリマーとのブレンドを用いた剤形が用いられ得る。
【００７２】
本発明のポリマーはまた、生物活性剤が添加された又は添加されていないフィルム及び／又は表面コーティングを含めたフィルム、コーティング、表面上においても用いることができる。グラフトコポリマーもまた、本発明のポリマーを用いて、例えば、ポリマーのカルボン酸基における結合を通して調製することができる。同様に、開示されているポリマーのカルボン酸基は、例えば、別の相補的又は反応性ポリマーの共有結合又は非共有結合的結合点として用いられて、本発明のポリマーと別のポリマーとを架橋することができる。さらに、カルボン酸基はまた、複数の生物活性剤又は薬物が存在する場合には同じとすることも異なるとすることもできる１種以上の生物活性剤又は薬物の結合点としても機能することができる。したがって、プロドラッグは、本発明のポリマーから調製することができる。
【００７３】
本発明の微粒子、投薬量又は組成物に組み込むことができる生物活性剤の例として、一般に任意の生物活性剤が挙げられる。例として、小分子、ペプチド、タンパク質、例えば、ホルモン、酵素、抗体、受容体結合タンパク質、抗体フラグメント、抗体コンジュゲート、核酸、例えば、アプタマー、ｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、マイクロＲＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アンチセンス核酸など、アンチセンス核酸類縁体など、ＶＥＧＦ阻害剤、大環状ラクトン、ドーパミンアゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、低分子量化合物、高分子量化合物、又はコンジュゲートされた生物活性剤が挙げられるがこれに限定されない。
【００７４】
他の生物活性剤として、同化剤、制酸剤、抗喘息剤、抗コレステロール血症剤及び抗高脂血症剤、抗凝固剤、抗けいれん剤、下痢止め剤、制吐剤、抗感染症剤（抗菌剤及び抗微生物剤を含む）、抗炎症剤、抗躁剤、代謝拮抗剤、制嘔吐剤、抗新生物剤、抗肥満剤、抗精神病剤、解熱剤及び鎮痛剤、鎮痙剤、抗血栓剤、鎮咳剤、抗尿酸血症剤、抗狭心症剤、抗ヒスタミン剤、食欲抑制剤、生物製剤、脳血管拡張剤、冠動脈拡張剤、気管支拡張剤、細胞毒性剤、充血緩和剤、利尿剤、診断剤、赤血球生成剤、去痰剤、胃腸鎮静剤、血糖上昇剤、催眠剤、血糖降下剤、免疫調節剤、イオン交換樹脂、緩下剤、ミネラルサプリメント、粘液溶解剤、神経筋薬、抹消血管拡張剤、向精神剤、鎮静剤、刺激薬、甲状腺剤及び抗甲状腺剤、組織成長剤、子宮弛緩剤、ビタミン、又は抗原性物質を挙げることができる。
【００７５】
さらに他の生物活性剤として、アンドロゲン阻害剤、多糖類、成長因子、ホルモン、抗血管新生因子、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン酸カルベタペンテン、塩酸クロフェジアノール、マレイン酸クロルフェニラミン、酒石酸フェニンダミン、マレイン酸ピリラミン、コハク酸ドキシラミン、クエン酸フェニルトロキサミン、塩酸フェニレプリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸プソイドエフェドリン、エフェドリン、リン酸コデイン、硫酸コデインモルフィン、ミネラルサプリメント、コレストリラミン、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、カフェイン、グアイフェネシン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸、ホルモン、インターフェロン、サイトカイン、及びワクチンが挙げられる。
【００７６】
生物活性剤として用いられ得る代表的な薬物として、ペプチド薬物、タンパク質薬物、治療抗体、アンチカリン、脱感作物質、抗原、抗感染剤、例えば、抗生物質、抗微生物剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、抗真菌性物質及びこれらの組み合わせ、抗アレルギー剤、アンドロゲン性ステロイド、充血緩和剤、催眠剤、ステロイド性抗炎症剤、抗コリン剤、交感神経様作用薬、鎮静剤、縮瞳薬、精神賦活剤、精神安定剤、ワクチン、エストロゲン、黄体ホルモン剤、体液性剤、プロスタグランジン、鎮痛剤、抗けいれん剤、抗マラリア剤、抗ヒスタミン剤、心臓作用剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗パーキンソン病剤、血圧降下剤、β−アドレナリン遮断剤、栄養剤、抗ＴＮＦ剤ならびにベンゾフェナントリジンアルカロイドが挙げられるがこれに限定されない。該剤は、さらに、刺激薬、鎮静剤、催眠剤、鎮痛剤、抗けいれん剤などとして作用することが可能である物質とすることができる。
【００７７】
他の生物活性剤として、例えば、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸などのような鎮痛剤、リドカイン、キシロカインなどのような麻酔剤、デキサドリン、酒石酸フェンジメトラミンなどのような食欲抑制剤、メチルプレドニゾロン、イブプロフェンなどのような抗関節炎剤、硫酸テルブタリン、テオフィリン、エフェドリンなどのような抗喘息剤、スルフィソキサゾール、ペニシリンＧ、アンピシリン、セファロスポリン、アミカシン、ゲンタマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、クリンダマイシン、イソニアジド、リファンピンなどのような抗生物質、アンホテリシンＢ、ナイスタチン、ケトコナゾールなどのような抗真菌剤、アシクロビル、アマンタジンなどのような抗ウイルス剤、シクロホスファミド、メトトレキサート、エトレチナートなどのような抗癌剤、ヘパリン、ワルファリンなどのような抗凝固剤、フェニトインナトリウム、ジアゼパムなどのような抗けいれん剤、イソカルボキサジド、アモキサピンなどのような抗鬱剤、ＨＣｌジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどのような抗ヒスタミン剤、クロザピン、ハロペリドール、カルバマゼピン、ガバペンチン、トピマラート、ブプロピオン、セルトラリン、アルプラゾラム、ブスピロン、リスペリドン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、イロペリドンなどのような抗精神病剤、インスリン、プロゲスチン、エストロゲン、コルチコイド、グルココルチコイド、アンドロゲンなどのようなホルモン、ソラジン、ジアゼパム、ＨＣｌクロルプロマジン、レセルピン、ＨＣｌクロルジアゼポキシドなどのような精神安定剤、ベラドンナアルカロイド、塩酸ジサイクロミンなどのような抗けいれん剤、必須アミノ酸、カルシウム、鉄、カリウム、亜鉛、ビタミンＢ12などのようなビタミン及びミネラル、ＨＣｌプラゾシン、ニトログリセリン、ＨＣｌプロプラノロール、ＨＣｌヒドララジン、パンクレリパーゼ、コハク酸デヒドロゲナーゼなどのような心血管作用薬、ＬＨＲＨ、ソマトスタチン、カルシトニン、成長ホルモン、グルカゴン様ペプチド、成長放出因子、アンジオテンシン、ＦＳＨ、ＥＧＦ、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターフェロン、インターロイキン、コラーゲン、フィブリノーゲン、インスリン、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、エンブレル（登録商標）、リツキサン（登録商標）、ハーセプチン（登録商標）、α−グルコシダーゼ、セラザイム／セレドース（Ｃｅｒａｚｙｍｅ／Ｃｅｒｅｄｏｓｅ）（登録商標）、バソプレッシン、ＡＣＴＨ、ヒト血清アルブミン、ガンマグロブリン、構造タンパク質、血液製剤タンパク質、複合タンパク質、酵素、抗体、モノクローナル抗体などのようなペプチド及びタンパク質、プロスタグランジン、核酸、炭水化物、脂肪、例えば、モルヒネ、コデインなどのような、麻薬、精神病治療薬、抗マラリア薬、Ｌ−ドーパ、例えば、フロセミド、スピロノラクトンなどのような利尿剤、例えば、ＨＣｌランチジン、ＨＣｌシメチジンなどのような抗潰瘍薬が挙げられるが、これに限定されない。
【００７８】
生物活性剤は、例えば、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子、腫瘍壊死因子など、例えば、猫のふけ、シラカンバ花粉、室内塵ダニ、芝花粉などのようなアレルゲン、例えば、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、化膿レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｅｒｉａｅ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ミュータンス菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、チフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、パラインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｐａｒａｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、レジオネラ菌（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、らい菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ）、レプトスピラ・インタロガンス（Ｌｅｐｔｓｐｉｒｏｓｉｓ  ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、ライム病ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｄｏｒｆｅｒｉ）、カンビロバクターｊｅｊｕｎｉ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）などのような細菌性生物の抗原、例えば、天然痘、インフルエンザＡ及びＢ、呼吸器多核体パラインフルエンザ、麻疹、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ、水痘帯状疱疹ウイルス、単純疱疹１及び２、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、リンパ球性脈絡髄膜炎、肝炎Ｂなどようなウイルスの抗原、例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｃ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ  ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、ノカルジア・アステロイデス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ａｓｔｅｒｏｉｄｓ）、斑点熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｒｉｃｋｅｔｓｉｉ）、発疹熱リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｙｐｈｉ）、肺炎マイコプ���ズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、トリパノソーマ・ブルーセイ（Ｔｒｙｐａｎａｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、膣トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、マンソン住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ  ｍａｎｓｏｎｉ）などのような、かかる菌類、原生動物、及び寄生生物の抗原などを含むとすることもできる。これらの抗原は、不活化全生物体、ペプチド、タンパク質、糖タンパク質、炭水化物、又はその組み合わせの形態であってよい。
【００７９】
さらなる具体的な態様において、生物活性剤は抗生物質を含む。抗生物質は、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、カルバペネム、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファロスポリン類（第１世代）、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｉｎ）又はセファロチン（Ｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファロキシン、セファロスポリン類（第２世代））、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セファロスポリン類（第３世代）、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セファロスポリン類（第４世代）、セフェピム、セファロスポリン類（第５世代）、セフトビプロール、糖ペプチド類、テイコプラニン、バンコマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、モノバクタム、アズトレオナム、ペニシリン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン、ポリペプチド類、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、プロントシ（初期のもの）、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニリミド（初期のもの）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリムスルファメトキサゾール（コトリモキサゾール）（ＴＭＰ−ＳＭＸ）、テトラサイクリン（デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリンなどを含む）、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタムブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファンピシン（米国ではＲｉｆａｍｐｉｎ）、チニダゾール、ロピニロール（Ｒｏｐｉｎｅｒｏｌｅ）、イベルメクチン、モキシデクチン、アファメラノタイド、シレンジタイドのうちの一種以上、又はこれらの組み合わせとすることができる。一態様において、生物活性剤は、リファンピシン（米国ではＲｉｆａｍｐｉｎ）及びミノサイクリンの組み合わせであってよい。
【００８０】
本発明の組成物又は微粒子は、対象に生物活性剤を送達する送達ビヒクルとして用いることができる。本発明の組成物又は微粒子は、対象に送達されて、対象に生物活性剤を効果的に送達することができる。対象は、哺乳動物、魚類、鳥類、は虫類、又は両生類などようなの脊椎動物とすることができる。本明細書に開示されている方法の対象は、例えば、ヒト、ヒト以外の霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット又は齧歯動物とすることができる。この用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。したがって、雄性であろうと雌性であろうと、成体又は新生対象、ならびに胎児を包含することが意図される。投与量及び具体的な処方は、医薬分野における当業者によって決定することができ、処置される適応症に応じて広範に変動する。
実施例
【００８１】
以下の実施例は、本願において特許請求される化合物、組成物、物品、デバイス及び／又は方法がどのように作製されて評価されるかの完全な開示及び記載を当業者に提供するように出されたものであり、本発明の単なる例示であることが意図されており、本発明者らが何を本発明であるとみなすかの範囲を限定することは意図されていない。数（例えば、量、温度など）に関する精度を確実にする努力がはらわれたがが、いくらかの誤差及び逸脱がその割合を占めるべきである。別途示さない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか、又は周囲温度であり、圧力は大気圧又はその付近である。
実施例１（予測）
【００８２】
α−ヒドロキシ酸としての２−ヒドロキシ−４−ペンテン酸（５０ｇ）を、重合触媒として硫酸１５０μｌ（０．９５％、ｍｏｌｅ）を用いて高真空下（約０．０２ｔｏｒｒ）で１２０℃にて２時間、バルク中で重合した。酸化亜鉛、ＺｎＯ、（１ｇ）をエステル交換触媒として添加し、所望のモノマーを高真空（約０．０２ｔｏｒｒ）及び高温（２３０℃〜２４０℃）下に留去し、冷却トラップ（ドライアイス上）において収集した。任意選択として、収集したモノマーを、例えば、温ジエチルエーテル内に溶解し、次いで一晩中ドライアイス上にて冷却してモノマーを再結晶することによって精製される）。
実施例２
【００８３】
乾燥したフラスコに、ジアリルラクチド０．２０ｇ（１．０２ｍｍｏｌｅ）及びラクチド１．３０ｇ（９．０３ｍｍｏｌｅ）を窒素雰囲気下に添加した。フラスコを１３０℃に加熱した油浴中に浸漬させた。固体が溶融した後、グリコール酸メチル１５．４μｌ（０．２０ｍｍｏｌｅ）及び０．２４７Ｍの２−エチルヘキサン酸スズのトルエン溶液４３．８μｌ（０．０１０８ｍｍｏｌｅの２−エチルヘキサン酸スズを含有）を添加した。液体を１３０℃で４時間撹拌した。液体を室温まで冷却した後、液体をクロロホルムに溶解し、冷メタノール内で沈殿させた。得られた沈殿を収集し、真空下に４５℃〜５０℃で一晩中乾燥させた。１．１０ｇのポリマーを得た。収率：７３．３％．1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3中、３００ＭＨｚ）：５．７ｐｐｍ−５．９ｐｐｍ（ｂ、ＣＨ2＝ＣＨ−）、５．１ｐｐｍ−５．３ｐｐｍ（ｂ、ＣＨ2＝ＣＨ−、Ｏ＝Ｃ−ＣＨ−Ｏ−）、３．７５ｐｐｍ（ｂ、開始剤グリコール酸メチルによるもの、ＣＨ3Ｏ−Ｃ＝Ｏ）、２．６ｐｐｍ−２．８ｐｐｍ（ｂ、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−）、１．４ｐｐｍ−１．７ｐｐｍ（ｂ、ＣＨ3−）。
【００８４】
ＮＭＲによって測定した分子量は１３，４００ダルトンであった。コポリマーは、１０％のアリルラクチド単位及び９０％のラクチド単位を含有する。ジアリルラクチドのＮＭＲスペクトルと比較して、５．７ｐｐｍ及び２．７ｐｐｍにおけるポリマーピークは幅広である一方で、ジアリルラクチドモノマーのピークは鋭い。４．９ｐｐｍ及び５．１ｐｐｍにおけるモノマーピーク（異性体）は、重合の際に５．２ｐｐｍにシフトする。
【００８５】
種々の変更及び変形を、本明細書に記載の化合物、複合体、キット、物品、デバイス、組成物及び方法に対して行うことができる。本明細書に記載の化合物、複合体、キット、物品、デバイス、組成物及び方法の他の態様は、本明細書に記載の化合物、複合体、キット、物品、デバイス、組成物及び方法の仕様及び実施を考慮すれば明らかである。本明細書及び実施例は例示的であるとみなされることが意図される。
【国際調査報告】
2013515060.tif 000032
2013515060.tif 000033
2013515060.tif 000034
2013515060.tif 000035
2013515060.tif 000036