(57)【要約】本発明は、血圧低下を生じることなく、選択的なＣＯＸ−２阻害による副作用を弱めることができる、ＮＯ濃度を遊離できる強力かつ選択性のＣＯＸ−２阻害剤である式（Ｉ）の１，５−ジアリール−２−アルキルピロール−３−置換ニトロエステルに関する。2013536876.tif 000072ここで、式（Ｉ）中、基Ｒ’およびＲ’’は：−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３であり、Ｒ１は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルであり、前記ピロール環の３位の置換基は、基Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＷおよびＲ２である鎖であって、Ｘは、カルボニルまたは基−（ＣＨＲ３）−であり、Ｙは、酸素原子または基−ＮＲ３−であり、Ｚは、カルボニルまたは基−（ＣＨＲ３）−または［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］基または基−（ＮＲ３）−であり、Ｗは、１または２個の（−Ｏ−ＮＯ２）基で置換された脂肪族鎖であり、Ｒ２は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨＲ３である。Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、［−ＣＨ２（ＣＨ３）２］である。Ｒ’’’は、メチルスルホニルまたはスルホンアミドである。本発明の目的として、急性および慢性疼痛の治療、炎症疾患の治療および腫瘍形態の薬物治療のための、式（Ｉ）の化合物の製造、各医薬製剤およびその使用が挙げられる。
2013536876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013536876.tif 000060
式（Ｉ）の化合物
［式中：
−前記ピロール環の１位の置換基は、基Ｒ’およびＲ’’でメタおよびパラ位が置換されたフェニルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素（−Ｈ）、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、メチル（−ＣＨ3）、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、メトキシ（−ＯＣＨ3）、チオメチル（−ＳＣＨ3）から独立して選択されるものであり；
−置換基Ｒ１は、下記の基：メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）、メトキシメチル（−ＣＨ2ＯＣＨ3）から独立して選択されるものであり；
−前記ピロール環の３位の置換基は、基Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＷおよびＲ２が下記の意味を有する鎖であって：
Ｘは、基：カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−、−（ＣＨＲ3）−（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｙは、酸素原子（−Ｏ−）または基−ＮＲ3−（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｚは、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−、基-（ＣＨＲ3）−、基［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］または基−（ＮＲ3）−（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｗは、１または２個のニトロエステル基（−Ｏ−ＮＯ2）で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖であり；
Ｒ２は、基：水素（−Ｈ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、メトキシ（−ＯＣＨ3）またはアミノ（−ＮＨＲ3）から独立して選択されるものであって；
Ｒ3が存在する前記基において、基Ｒ3は、同一または異なっていてもよく、水素（−Ｈ）、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−ＣＨ2ＣＨ3）、イソプロピル［−ＣＨ2（ＣＨ3）2］から独立して選択されるものであり；
基Ｒ’’’は、メチルスルホニル（−ＳＯ2Ｍｅ）およびスルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）から独立して選択されるものであるが；
ただし：
ＸがＣ＝Ｏ基であり、Ｙが酸素原子（−Ｏ−）である場合、Ｚは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）ではなく；
Ｘが−（ＣＨＲ3）−基である場合、Ｙは、−（ＣＨＲ3）−基ではないものとする］、式（Ｉ）の化合物の（Ｒ）または（Ｓ）型の各エナンチオマー、各ラセミ混合物、前記エナンチオマーの高含有混合物、式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー（各キラル中心は、独立して（Ｒ）または（Ｓ）配置であり得る）、各ジアステレオマー混合物（１：１）、前記ジアステレオマーの高含有混合物、その溶媒和物または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
基Ｘが、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）である、式（Ｉ）の化合物であって：
【化２】
2013536876.tif 000061
（I−a）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ａ）のエステル化合物である場合、基Ｚは、基−（ＣＨＲ3）−であり、Ｒ3および他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、化合物。
【請求項３】
基Ｘが、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、基Ｙが、基−ＮＲ3−である、式（Ｉ）の化合物であって：
【化３】
2013536876.tif 000062
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｂ）のアミド化合物である場合、基Ｚは、基−（ＣＨＲ3）−または［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］基であり、Ｒ3および他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、化合物。
【請求項４】
基Ｘが、基−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）である、式（Ｉ）の化合物であって：
【化４】
2013536876.tif 000063
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｃ）のエーテル化合物である場合、基Ｚは、基−（ＣＨＲ3）−であり、Ｒ3および他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、化合物。
【請求項５】
Ｘが、基−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）であり、基Ｚが、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物であって：
【化５】
2013536876.tif 000064
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｄ）のエステル化合物である場合、Ｗ、Ｒ3、Ｒ２および他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、化合物。
【請求項６】
基Ｘが、基−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、基−ＮＲ3−であり、ならびに基Ｚが、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物であって：
【化６】
2013536876.tif 000065
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ−ｅ）のアミド化合物である場合、Ｗ、Ｒ3、Ｒ２および他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである、化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物の代謝物である、式（ＩＩ）の化合物であって：
【化７】
2013536876.tif 000066
（II）
式中、Ｗ’は、１または２個の−ＯＨ基で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖であり、他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について上記に記載の意味を有するものである、化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および溶媒和物および医薬的に許容されるベヒクルを含む、医薬製剤。
【請求項９】
ＣＯＸ−２によって介在される障害（特に、関節炎ＯＡおよびＲＡ）、気道または泌尿生殖器の炎症疾患、線維筋痛、エリテマトーデス、乾癬、胃腸炎の治療における使用のための、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物または塩を含む、医薬製剤。
【請求項１０】
歯痛、術後疼痛、神経障害痛、または癌によって誘発される疼痛のような疼痛の治療における使用のための少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物または塩を含み、他の鎮痛薬と適宜組み合わせてもよいものである、医薬製剤。
【請求項１１】
胃、肝臓、膵臓、食道、大腸、乳房、膀胱または肺の腫瘍のような前癌形態および癌形態の薬物治療における使用のための、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その溶媒和物または塩を含む、医薬製剤。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）の化合物を、ＤＭＡＰの存在中で塩化メシルおよびＤＩＰＥＡと反応させ、続いて、０℃から還流温度の間の温度において、ＤＣＭまたはトルエン中でテトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることを特徴とする、方法
【化８】
2013536876.tif 000067
［式中、前記置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有し、Ｗ’は、１または２個のヒドロキシル基で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である］。
【請求項１３】
式（ＩＩＩ）の化合物を、（ＤＣＭのような）溶媒中にてＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在中で、式（ＸＶＩＩＩ）のニトロ誘導体と反応させるか、または、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて（Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような）塩基の存在中で、クロロギ酸エチルまたはイソブチルと反応させ、続いて式ＸＶＩＩＩのニトロ誘導体を加えることを特徴とする、請求項２または３に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法
【化９】
2013536876.tif 000068
［式中、前記置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有する］。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物を、（ＤＣＭのような）溶媒中にてＥＤＣおよびＤＭＡＰの存在中で、式（ＸＩＸ）の化合物と反応させるか、または、式（ＩＩＩ）の化合物を、ＴＨＦ、ＤＣＭまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にて（Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンのような）塩基の存在中で、クロロギ酸エチルまたはイソブチルと反応させ、続いて式（ＸＩＸ）の化合物を加えることを特徴とする、式（ＩＩＩ）から請求項７に記載の式（ＩＩ）［式中、Ｘは、カルボニルである］の化合物の製造方法
【化１０】
2013536876.tif 000069
［式中、前記置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有し、Ｗ’は、１または２個のヒドロキシル基で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である］。
【請求項１５】
式（ＸＩ）の化合物を、（ＴＨＦまたはＤＭＦ、あるいはＮａＯＨ溶液またはＫＯＨ溶液のような）不活性溶媒中にて（ＮａＨのような）塩基の存在中で、式（ＩＸ）の化合物でアルキル化することを特徴とする、請求項７に記載の式（ＩＩ）［式中、Ｘは、基−（ＣＨＲ3）−である］の化合物の製造方法
【化１１】
2013536876.tif 000070
［式中、前記置換基は、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有し、Ｗ’は、１または２個のヒドロキシル基で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である］。
【請求項１６】
グリオキシレート化合物４を、分離可能または一時的な中間体であるニトロ化誘導体化合物７［式中、Ｑは、水素（−Ｈ）またはヒドロキシル（−ＯＨ）である］に変換し、続いて前記ニトロ化誘導体化合物７を式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アミノ（−ＮＨＲ3）である］の化合物に還元することを特徴とする、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ２は、アミノ（−ＮＨＲ3）である］の化合物の製造方法
【化１２】
2013536876.tif 000071
［ここで、前記化合物４から式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、前記グリオキシレート化合物４を、（シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのような）還元剤の存在中でアミンＲ3ＮＨ2と反応させ、または前記グリオキシレート化合物４を、ヒドロキシアミンと反応させ、続いてオキシム化合物７（Ｑ：−ＯＨ）を亜鉛で還元させ、または接触水素化させることによって行われる］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血圧低下効果を生じることなく選択性ＣＯＸ−２阻害による副作用を弱め、濃縮した一酸化窒素を遊離することができる強力な選択性ＣＯＸ−２阻害剤である、式（Ｉ）の１，５−ジアリール−２−アルキルピロール−３−置換ニトロエステル化合物に関する。本発明の目的として、急性および慢性疼痛の治療、炎症疾患の治療およびいくつかの腫瘍形態の薬物治療のための、式（Ｉ）の化合物の製造、各医薬製剤およびその使用が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
イントロダクション
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、様々な障害の治療に広く用いられる一クラスである。今日まで、ＮＳＡＩＤによる治療は、関節リウマチ（ＲＡ）および骨関節炎（ＯＡ）によって引き起こされる疼痛に対して最も利用しやすい治療であり、一般的に適用することができる他の例としては、線維筋痛、腸炎、泌尿生殖路系および呼吸器系の炎症の治療、月経困難症の治療およびエリテマトーデスの治療などが挙げられる。ＮＳＡＩＤの鎮痛作用は、効力の点ではアヘン剤の作用に及ばないが、これらと通常の麻酔薬との共投与は、術後疼痛および様々な病変（腫瘍病変を含む）によって誘発される慢性疼痛の両方に広く適用できることが見出されていた。ＮＳＡＩＤは、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の阻害を介してそれらの抗炎症作用および鎮痛作用を発揮する。少なくとも２種類のＣＯＸのアイソフォームが知られている。すなわち、ＣＯＸ−１は、構成的に発現されるものであり、ＣＯＸ−２は、生理学的条件下で組織にほとんど存在しておらず、炎症促進性刺激（例えば、サイトカイン）の結果として発現されるものである。伝統的な抗炎症薬（ｔＮＳＡＩＤ）は、選択性を有していないため、両方のアイソフォームを阻害し、ＣＯＸ−１をより優位に阻害する場合が多い。このように選択性が低いことにより、ＣＯＸ−１を阻害すると同時に、胃粘膜および腎臓ホメオスタシスの機能の維持に必須であるプロスタノイドの合成阻害が引き起こされ、特に、長期使用により、重度の胃腸（ＧＩ）および腎臓の合併症が生じる。ｔＮＡＳＡＩＤによるＣＯＸ−１の阻害は、最初に粘膜の厚みが減少し（浸食）、続いて病変（潰瘍）を形成する。腎臓レベルでは、ｔＮＳＡＩＤは、腎炎を生じる糸球体濾過の減少、特に感受性の高い患者においては、虚血および腎臓の閉塞を引き起こすことが知られている。近年、選択性ＣＯＸ−２阻害剤（コキシブ）の臨床的使用は、ｔＮＳＡＩＤの使用に伴う胃毒性を大きく減少しうることが示された。最近のいくつかの臨床試験によると、より安全なＧＩプロファイルを有し抗炎症および鎮痛を生じる選択性ＣＯＸ−２阻害はまた、様々な前癌形態および癌形態の治療に有効であることが示された。実際、ＣＯＸ−２は、胃、肝臓、膵臓、食道、大腸、乳房、膀胱および肺の腫瘍で過剰発現されている。しかしながら、様々な臨床および疫学的試験により、選択性ＣＯＸ−２阻害剤の長期使用は、心血管系に関する有害事象を高頻度で、特に、心筋梗塞、狭心症および一過性虚血性発作の発症率の増加を伴うことが示された。ＣＯＸ−２阻害に選択性を有するｔＮＳＡＩＤでも観察されている心血管系に対するこの毒性の原因は、このアイソフォームが血管上皮で構成的に発現されており、強力な血管拡張薬であるプロスタグランジンＰＧＩ2の合成に必須であることから生じるものである（非特許文献１）。よって、ＣＯＸ−２阻害への高い選択性は、心血管系において、ＰＧＩ2の血管拡張効果ではもはや相殺されないトロンボキサン（ＴｘＡ2）によってもたらされる凝集促進性および血管収縮性刺激を引き起こすものである。ｔＮＳＡＩＤの使用およびコキシブの使用に伴う副作用は、より優れた忍容性プロファイルを有する新たな鎮痛薬および抗炎症薬についての必要性を生じるものである。
【０００３】
プロスタサイクリン（ＰＧＩ2）と同様に、低濃度の一酸化窒素（ＮＯ）は、心血管系の適切な機能を維持する上で重要な役割を担っている（非特許文献２）。有機硝酸化合物の強力な血管拡張効果が長い間知られてきたが、１９７０年代の終わりに、ＮＯ（内皮由来弛緩因子，ＥＤＲＦ）が血管内皮から放出されて、血管拡張、血栓、透過性および血管形成を制御するメディエーターの１つであることが発見されただけであった。ＮＯは、グアニル酸シクラーゼの活性化を通して、ｃＧＭＰを増加させ、これにより、平滑筋で血管拡張を引き起こし、白血球の血管壁への接着を防ぎ、血小板凝集を阻害して全体的な抗血栓作用を発揮する。
【０００４】
ＮＯは、良好な心機能を維持するために根本的に重要であり、ＮＯを生成できる酵素の発現に関与するとされる遺伝子についての遺伝子ノックアウト実験では、自発性心筋梗塞が引き起こされることも知られている（非特許文献３）。体内において、ＮＯは、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）（３種類のアイソフォーム（上皮型（ｅＮＯＳ）、神経型（ｎＮＯＳ）および誘導型（ｉＮＯＳ））が知られている）として公知の酵素によって合成される。適当な硝酸誘導体（有機硝酸化合物）ならびに他の有機化合物（例えば、ニトロソチオール化合物および１，２，５−オキサジアゾール−２−オキシド化合物（フロキサンＮ−オキシド）など）は、心血管系病変の治療に利用可能であるように「外因性」供給源のＮＯを遊離できることがよく知られている（非特許文献４）。ＮＯを適当に遊離すると同時にＣＯＸ−２を選択的に阻害することができる分子の合成は、コキシブ系で特徴付けられる心血管および腎臓の副作用がない、新たな抗炎症薬および鎮痛薬を生み出しうる。ＮＯドナーであるいくつかのＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ：ＣＯＸ阻害剤一酸化窒素ドナー）が知られており、例えば、ナプロキシノド（特許文献１）およびＮＯ−フルルビプロフェン（特許文献２）である。これらの化合物については、最近、心血管および腎臓組織での有害事象が全く存在しないことが主張されているが（特許文献３）、これらの化合物は、ＣＯＸ−２の阻害に関連する心血管および腎臓の毒性効果のためというよりＣＯＸ−１阻害剤について知られる胃の毒性効果を克服するために作り出されたものである。実際、ＮＯによって及ぼされる保護効果は、例えば、血流の調節、上皮浸透性の制御、粘液および重炭酸化合物（bicarbonate）の分泌、ならびに傷害を受けた粘膜における自己修復特性の改善能力のように胃腸系においても知られている（非特許文献５）。ＮＯドナーである選択性ＣＯＸ−２阻害剤は、例えば、ロフェコキシブ（特許文献４）またシミコキシブ（cimicoxib）（非特許文献６）ならびに他のヘテロ環ＣＯＸ−２阻害剤（非特許文献７）について報告された。特許文献５は、優れた薬理学的特性に反映される有益な薬物動態的および薬力学的特性を有するＣＯＸ−２に選択的である阻害剤を記載する。これらの阻害剤において、ＣＯＸ−２の適正な活性を維持しつつ、ＮＯを適当に遊離することができる機能を組み合わせることによって、選択性ＣＯＸ−２阻害剤の典型的な心血管および腎臓に影響を及ぼさないことを特徴とする新たな抗炎症薬および鎮痛薬を作り出すことが可能であり、それらのＧＩプロファイルを改善させることができるであろう。さらに、高濃度のＮＯ（例えば、ｉＮＯＳが生成するマイクロモル濃度など）は、ＯＡおよびＲＡなどの障害における軟骨に対して悪影響を及ぼすが、低濃度のＮＯ（例えば、ｃＮＯＳが生成するナノモル／ピコモル濃度）は、軟骨細胞に対して抗アポトーシス性および保護効果を示すことに留意すべきである。また、低濃度のＮＯは、血流を増加させ、栄養および酸素の滑液および軟骨下骨への供給を改善させることに重要な役割を有しうることが知られている。疼痛の制御におけるＮＯの役割と同様に、神経細胞のｃＧＭＰの活性化により、過分極が発生し、続いて疼���伝達の妨害が生じる。少量のＮＯ遊離によって及ぼされるＣＯＸ−２阻害とのこれらの相乗効果は、ＯＡおよびＲＡなどの障害の治療に有用であるだけではなく（非特許文献８）、様々な腫瘍の治療にも有用である（非特許文献９）。実際に、近年、ＮＯドナー化合物は、あるタイプの腫瘍の転移する能力を阻害し、アポトーシスを回復させることによって、腫瘍細胞を化学療法に感受性にすることができることが示された。膵臓腫瘍の発生を阻害する際のニトロ−アスピリン（ＮＯ−ＡＳＡ）の役割（非特許文献１０）、ならびに結腸腫瘍（非特許文献１１）および前立腺癌（非特許文献１２）の治療における他のＣＩＮＯＤ化合物の効果が最近報告された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９５０９８３１
【特許文献２】ＷＯ９４０１２４６３
【特許文献３】ＷＯ２００８／１３２０２５
【特許文献４】ＷＯ２００５／０７０８８３
【特許文献５】ＷＯ２００８／０１４８２１
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J.M. Dogne et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 2251-2257
【非特許文献２】J.F. Kervin et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 4343-4362
【非特許文献３】M. Tsutsui et al., Trends Cardiovasc. Med., 2008, 18, 8, 275-79
【非特許文献４】A. Martelli et al., Curr. Med. Chem. 2006, 13, 6, 609-25
【非特許文献５】J.L. Wallace et al., Trends Pharm. Sci., 2009, 30, 112-117
【非特許文献６】K. Chegaev et al., J. Med. Chem., 2007, 50, 1449-1457
【非特許文献７】C. Velazquez et al., Bioorg. & Med. Chem., 2005, 2749-2757
【非特許文献８】I.S. Mackenzie et al., Arthritis Research & Therapy, 2008, 10: S3
【非特許文献９】B. Bonavida et al., Nitric Oxide, 2008, 152-157
【非特許文献１０】N. Ouyang et al., Cancer Res., 2006, 66:8, 4503
【非特許文献１１】G.K. Hagos et al., Mol. Cancer Ther., 2007, 2230-39
【非特許文献１２】N. Beziere et al., Bioorganic & Med. Chem. Lett, 2008, 4655-57
【発明の概要】
【０００７】
本発明の説明
本発明は、下記の式（Ｉ）：
【化１】
2013536876.tif 000003
［式中：
−前記ピロール環の１位の置換基は、基Ｒ’およびＲ’’でメタおよびパラ位が置換されたフェニルであって、Ｒ’およびＲ’’は、水素（−Ｈ）、フッ素（−Ｆ）、塩素（−Ｃｌ）、臭素（−Ｂｒ）、メチル（−ＣＨ3）、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、メトキシ（−ＯＣＨ3）、チオメチル（−ＳＣＨ3）から独立して選択されるものであり；
−置換基Ｒ１は、下記の基：メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、トリフルオロメチル（−ＣＦ3）、ヒドロキシメチル（−ＣＨ2ＯＨ）、メトキシメチル（−ＣＨ2ＯＣＨ3）から独立して選択されるものであり；
−前記ピロール環の３位の置換基は、基Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＷおよびＲ２が下記の意味を有する鎖であって：
Ｘは、基：カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−、メチレン／メチン−（ＣＨＲ3）−（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｙは、酸素原子（−Ｏ−）または基−ＮＲ3−（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｚは、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−、メチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−、［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］基または−（ＮＲ3）−基（式中、Ｒ3は、下記に定義されるとおりである）から選択されるものであり；
Ｗは、１または２個のニトロエステル基（−Ｏ−ＮＯ2）で置換された１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖であり；
Ｒ２は、基：水素（−Ｈ）、ヒドロキシル（−ＯＨ）、メトキシ（−ＯＣＨ3）またはアミノ（−ＮＨＲ3）から独立して選択されるものであり；
基Ｒ３は、水素（−Ｈ）、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−ＣＨ2ＣＨ3）、イソプロピル［−ＣＨ2（ＣＨ3）2］から独立して選択されるものであり；
基Ｒ’’’は、メチルスルホニル（−ＳＯ2Ｍｅ）およびスルホンアミド（−ＳＯ2ＮＨ2）から独立して選択されるものであるが；
ただし：
ＸがＣ＝Ｏ基であり、Ｙが酸素原子（−Ｏ−）である場合、Ｚは、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）ではなく；
Ｘがメチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−である場合、Ｙは、メチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−ではないものとし、
ここで、前記メチレン／メチン基［−ＣＨ（Ｒ3）−］は、鎖の一部を形成する炭素原子によって表される基であって、その他の２つの置換基は、２つの水素原子（Ｒ3＝Ｈ）である場合、メチレン（−ＣＨ2−）であり、あるいは、それぞれ水素原子およびアルキル基（メチル、エチル、イソプロピルから選択される）である場合、メチン−（ＣＨＲ3）−（式中、Ｒ3＝メチル、エチル、イソプロピルである）であり；
前記［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］基は、鎖の一部を形成する炭素原子によって表される基であって、その他の２つの置換基は、それぞれ水素原子およびカルボキシレート（−ＣＯＯＨ）である基である］
によって表される化合物に関する。
【０００８】
Ｘ、ＹおよびＺの意味を考慮して、ある場合において、式（Ｉ）の化合物はキラルであってもよく、よって、立体配置ＳまたはＲの単一エナンチオマーとして、あるいはそれらの混合物（ラセミ混合物（１：１）を含む）として存在する。エナンチオマーはまた、鎖Ｗが分枝鎖である場合、すなわち、少なくとも１つの非末端基−ＯＮＯ2が前記鎖に存在する場合に存在する。
【０００９】
本発明はまた、（Ｒ）または（Ｓ）型の式（Ｉ）の化合物の単一エナンチオマー、各ラセミ混合物および前記エナンチオマーの高含有混合物に関する。式（Ｉ）の化合物が２つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、数種類のジアステレオマーが可能である。本発明はまた、全てのキラル中心が独立して（Ｒ）または（Ｓ）立体配置でありうる式（Ｉ）の化合物のジアステレオマー、各ジアステレオマー混合物（１：１）または高含有混合物に関する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、ピロール環の３位における鎖の置換基Ｘ、ＹおよびＺの意味に応じて、存在する官能基によりグループに分けることができる。すなわち：
−式Ｉ−ａの化合物：式（Ｉ）の化合物において、基Ｘが、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【化２】
2013536876.tif 000004
式（Ｉ−ａ）
のエステル化合物である。
この場合、基Ｚは、メチレン基またはメチン基であり、他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義される意味を有する。
【００１１】
式（Ｉ−ａ）の化合物の代表的な例は：
２−（ニトロオキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
（実施例１）
２−（ニトロオキシ）エチル−２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］アセテート
（実施例２）
２−（ニトロオキシ）エチル−２−［（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート］
（実施例３）
２−（ニトロオキシ）エチル−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例４）
２−（ニトロオキシ）エチル−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例５）
３−（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−アセテート
（実施例６）
３−（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例７）
３−（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例８）
３−（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例９）
３−（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１０）
４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１１）
４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１２）
４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−３−アセテート
（実施例１３）
４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１４）
（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１５）
である。
【００１２】
Ｒ２がアミノ（−ＮＨ2）である式（Ｉ−ａ）の化合物の代表的な例は：
（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１６）
（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１７）
（Ｒ，Ｓ）−３−（ニトロオキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１８）
（Ｒ，Ｓ）−３−（ニトロオキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１９）
（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例２０）
（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例２１）
である。
【００１３】
上記に記載される式（Ｉ−ａ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表１に示される。
表１：式（Ｉ−ａ）の化合物の代表的な例：
【表１】
2013536876.tif 000005
2013536876.tif 000006
2013536876.tif 000007
2013536876.tif 000008
2013536876.tif 000009
【００１４】
−式Ｉ−ｂの化合物：式（Ｉ）の化合物において、基Ｘが、カルボニル−（Ｃ＝Ｏ）−であり、基Ｙが、−ＮＲ3基である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【化３】
2013536876.tif 000010
のアミド化合物である。
この場合、基Ｚは、メチレン／メチン基（−ＣＨＲ3）または［−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−］基であって、Ｒ3、Ｗおよび他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。
【００１５】
Ｒ２が水素である式（I−ｂ）の化合物の代表的な例は：
Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２２）
Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２３）
Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２４）
Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２５）
Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２６）
Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２７）
である。
【００１６】
Ｒ２が水素であり、Ｚが、−［ＣＨ（ＣＯＯＨ）］−基である、式（Ｉ−ｂ）の化合物の代表的な例は：
（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例２８）
（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例２９）
（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例３０）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロオキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３１）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロオキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３２）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロオキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３３）
である。
【００１７】
Ｒ２がアミノである、式（Ｉ−ｂ）の化合物の代表的な例は：
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例３４）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例３５）
である。
【００１８】
上記に記載される式（Ｉ−ｂ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表２に示される。
表２：式（Ｉ−ｂ）の化合物の代表的な例：
【表２】
2013536876.tif 000011
2013536876.tif 000012
【００１９】
−式Ｉ−ｃの化合物：式（Ｉ）の化合物において、基Ｘが、メチレン／メチン−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【化４】
2013536876.tif 000013
［式中、基Ｚは、メチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−であり、他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
のエーテル化合物である
【００２０】
式（Ｉ−ｃ）の化合物の代表的な例は：
２−［２−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］エチルニトレート
（実施例３６）
２−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
（実施例３７）
２−［２−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
（実施例３８）
２−［２−［２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
（実施例３９）
３−［２−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロピルニトレート
（実施例４０）
３−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］プロピルニトレート
（実施例４１）
３−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロピルニトレート
（実施例４２）
である。
【００２１】
Ｒ２がアミノ（−ＮＨ2）である、式（Ｉ−ｃ）の化合物の代表的な例は：
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４３）
（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（ニトロキシ）エチル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４４）
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４５）
である。
【００２２】
上記に記載される式（Ｉ−ｃ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表３に示される。
表３：式（Ｉ−ｃ）の化合物の代表的な例：
【表３】
2013536876.tif 000014
2013536876.tif 000015
【００２３】
式（Ｉ−ｄ）の化合物：式（Ｉ）の化合物において、Ｘが、メチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、酸素原子（−Ｏ−）であり、基Ｚが、カルボニル基−（Ｃ＝Ｏ）−である場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｄ）：
【化５】
2013536876.tif 000016
［式中、Ｗおよび他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有する］
のエステル化合物である。
【００２４】
式（I−ｄ）の化合物の代表的な例は：
２−（ニトロオキシ）−［２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］アセテート
（実施例４６）
４−（ニトロオキシ）−［２−［（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］ブタノエート
（実施例４７）
である。
【００２５】
上記に記載される式（Ｉ−ｄ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表４に示される。
表４：式（Ｉ−ｄ）の化合物の代表的な例：
【表４】
2013536876.tif 000017
【００２６】
式（I−ｅ）の化合物：
−式（Ｉ）の化合物において、基Ｘが、メチレン／メチン基−（ＣＨＲ3）−であり、基Ｙが、−ＮＲ3−基であり、基Ｚが、カルボニルである場合、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ−ｅ）：
【化６】
2013536876.tif 000018
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＷならびに他の置換基は、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである］
のアミド化合物である。
【００２７】
式（Ｉ−ｅ）の化合物の代表的な例は：
２−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
（実施例４８）
２−（ニトロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
（実施例４９）
３−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５０）
３−（ニトロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５１）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５２）
である。
【００２８】
上記に記載される式（Ｉ−ｅ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表５に示される。
表５：式（Ｉ−ｅ）の化合物の代表的な例：
【表５】
2013536876.tif 000019
【００２９】
有機化合物のニトロエステル化合物は、対応するアルコール化合物およびＮＯにインビボで代謝され、前記代謝は、特定の酵素の作用により、血管内皮レベルで血液中、および他の組織中の両方で行われうる。よって、本発明の式（Ｉ）のニトロエステル化合物は、式（ＩＩ）：
【化７】
2013536876.tif 000020
（II）
［式中、置換基Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚは、式（Ｉ）の化合物について上記に記載の意味を有し、Ｗ’は、１または２個のＯＨ基で置換された１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である］
の対応するアルコール化合物に体内で代謝される。式（Ｉ）のニトロエステル化合物の代謝物である式（ＩＩ）のアルコール化合物は、驚くべきことに、ＣＯＸ−２阻害に活性を有することが知見され、それゆえ、式（Ｉ）の化合物について上記に記載の治療上の適応症と同一の適応症に対して薬理学的な活性を有するものである。よって、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物である式（ＩＩ）のアルコール化合物に関するものである。
【００３０】
式（ＩＩ）の代表的な例は：
２−（ヒドロキシ）エチル−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１−ＩＩ）
２−（ヒドロキシ）エチル−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例２−ＩＩ）
２−（ヒドロキシ）エチル−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例３−ＩＩ）
２−（ヒドロキシ）エチル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例４−ＩＩ）
２−（ヒドロキシ）エチル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例５−ＩＩ）
３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例６−ＩＩ）
３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例７−ＩＩ）
３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例８−ＩＩ）
３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例９−ＩＩ）
３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１０−ＩＩ）
４−（ヒドロキシ）ブチル−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１１−ＩＩ）
４−（ヒドロキシ）ブチル−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１２−ＩＩ）
４−（ヒドロキシ）ブチル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１３−ＩＩ）
４−（ヒドロキシ）ブチル−［１−（４−チオメチルフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１４−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
（実施例１５−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシ）エチル−［２−アミノ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１６−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシ）エチル−［２−アミノ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１７−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシ）プロピル−［２−アミノ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１８−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシ）プロピル−［２−アミノ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例１９−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）ブチル−［２−アミノ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例２０−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）ブチル−［２−アミノ−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
（実施例２１−ＩＩ）
Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２２−ＩＩ）
Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２３−ＩＩ）
Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２４−ＩＩ）
Ｎ−［（３−ヒドロキシ）プロピル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２５−ＩＩ）
Ｎ−［（３−ヒドロキシ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２６−ＩＩ）
Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例２７−ＩＩ；ＭＡＢ１４６）
（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例２８−ＩＩ）
（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例２９−ＩＩ）
（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
（実施例３０−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３１−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３２−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
（実施例３３−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例３４−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
（実施例３５−ＩＩ）
２−［２−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］エタノール
（実施例３６−ＩＩ）
２−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
（実施例３７−ＩＩ）
２−［２−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
（実施例３８−ＩＩ）
２−［２−［２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
（実施例３９−ＩＩ）
３−［２−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロパノール
（実施例４０−ＩＩ）
３−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］プロパノール
（実施例４１−ＩＩ）
３−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロパノール
（実施例４２−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ヒドロキシ）プロピル］−１−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４３−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（ヒドロキシ）エチル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４４−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ヒドロキシ）プロピル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
（実施例４５−ＩＩ）
２−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
３−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例４４−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例４５−ＩＩ）
２−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
（実施例４８−ＩＩ）
２−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
（実施例４９−ＩＩ）
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５０−ＩＩ）
２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５１−ＩＩ）
（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−Ｎ−２［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（実施例５２−ＩＩ）
である。
【００３１】
上記に記載される式（ＩＩ）の化合物の代表的な例に関する構造は、表６に示される。表６：式（ＩＩ）の化合物の代表的な例：
【表６】
2013536876.tif 000021
2013536876.tif 000022
2013536876.tif 000023
2013536876.tif 000024
2013536876.tif 000025
2013536876.tif 000026
2013536876.tif 000027
2013536876.tif 000028
【００３２】
ナプロキシノドおよびＮＯ−フルルビプロフェンは、臨床開発の最も進んだステージにあるＣＩＮＯＤクラスの代表例である。両者とも、股関節および膝関節のＯＡ、ならびに胃の耐容性試験で有用性を示した。ナプロキシノドの心血管系への効果は、第ＩＩ相および第ＩＩＩ相臨床試験で解析され、圧力の調節において優れた効果が示された（ナプロキセンで処理した群と比較して圧力が増加した群は存在しなかった）。ナプロキシノドをラット大動脈の一部組織とインキュベートさせると、代謝されてＮＯを生じることが知られている。さらに、ナプロキセン（化合物３；図１）は、図１に示されるように、シクロオキシゲナーゼを阻害するために、エステラーゼの加水分解作用によってナプロキシノドから遊離されなければならない。
【００３３】
よって、ナプロキシノド（化合物１）は、２つの独立したメカニズム、すなわち、第１に、ニトロエステル化合物（化合物１）を直接代謝して、アルコール化合物（化合物２）およびＮＯを生じること、第２に、鎖（化合物４）を代謝して、ジオール化合物（化合物５）およびＮＯを生じることによってＮＯを遊離することができる。両方の場合において、ナプロキセンは、その鎮痛作用および抗炎症作用を発揮するために、ナプロキシノドによって遊離されなければならない。同様のメカニズムは、ＮＯ−フルルビプロフェンについても報告されている。ナプロキシノドを用いて実施された臨床試験により、図１に表される２つの経路のうち、ナプロキセン（化合物３）および対応する鎖（化合物４）を遊離する加水分解経路は、胃腸（ＧＩ）管において、この化合物についてすでに極めて顕著であることが示されている。ＮＯドナーでもあるＣＯＸ−２阻害剤の場合、良好な心血管の保護を確実なものにするために、大量のＮＯ遊離に伴う有害な血圧低下効果を生じることなく必要な心血系の保護を確実なものとするように（すなわち、化合物の加水分解／代謝から生じるニトロエステル、アルコールおよび酸化合物が極めて異なる薬物動態的プロファイルを有することが起こりえない状況）、ＣＯＸ−２の阻害と共にＮＯの遊離が遅延することが重要である。このことは、ＣＯＸ−２の阻害活性を有するＮＯドナー（ニトロエステル化合物）およびその代謝物（アルコール化合物）の両方がこれまでのＣＩＮＯＤ化合物より有益でありうることを示す。よって、ＮＯ遊離の適切に遅延した反応速度を示し、ニトロエステル化合物およびアルコール化合物の両方としてＣＯＸ−２を阻害するのに有用であるニトロエステル化合物は、より安全な心血管系プロファイルおよびより優れた有用性によって特徴付けられる。さらに、ナプロキシノドとは対照的に、ＧＩ系における広範囲の加水分解に対して感受性が低く、ニトロエステルおよび生じた代謝物（アルコール化合物）の両方のレベルにおいてＣＯＸ−２阻害活性によって特徴付けられる化合物は、その同じ化合物がＣＯＸ−２阻害剤と、ＮＯの遅延した遊離の供給源とである場合にさらなる有用性を示す。
【００３４】
ニトロエステル化合物としての式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに、ＮＯドナーとして優れた特性を有する選択性ＣＯＸ−２阻害剤であり、従来のＣＯＸ−２阻害剤と比較して、心血管系の安全性についてのより優れたプロファイルによって特徴付けられることが証明された。さらに、本発明の化合物は、式（Ｉ）の対応するニトロエステル化合物の代謝から生じる、式（ＩＩ）のニトロエステル化合物およびアルコール化合物の両方として有効なＣＯＸ−２阻害剤であることが示された。よって、式（Ｉ−ａ）および（Ｉ−ｄ）の化合物は、ナプロキシノドについての上記の記載と同様に、加水分解性でありうるが、式（Ｉ−ｃ）の化合物は、加水分解性ではなく、アミド化合物（Ｉ−ｄ）および（Ｉ−ｅ）は、対応するエステル化合物よりも代謝的により安定であることが示された。よって、本発明の化合物は、ＣＯＸ−２によって介在される障害（特に、関節炎（ＯＡ、ＲＡ）、炎症性胃腸および泌尿生殖器疾患、線維筋痛、エリテマトーシスおよび乾癬）の治療に用いることができる。さらに、本発明の化合物は、疼痛（例えば、歯痛、術後疼痛、神経障害痛および癌によって誘発される疼痛など）の治療に用いることができる。そして、それらのＣＯＸ−２活性およびそれらのＮＯを遊離する能力の両方について、本発明の化合物は、胃、肝臓、膵臓、食道、大腸、乳房、膀胱および肺の腫瘍などの前癌形態および癌形態の治療に用いることができる。
【００３５】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【００３６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬製剤にさらに関する。前記医薬製剤には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩または溶媒和物を適当な賦形剤または溶媒と共に含有する経口または非経口製剤が含まれる。上記に記載の障害を治療するための式（Ｉ）の化合物の１日の用量は、治療される障害のタイプおよび重症度に応じて、０．１〜４０ｍｇ／ｋｇである。経口製剤としては、適当な分散剤および崩壊剤（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、滑石、乳糖、ヒドロキシメチルセルロースおよび／またはカルボキシメチルセルロースなど）が有効成分に添加された速放性錠剤およびカプセル剤が挙げられる。前記錠剤およびカプセル剤は、混合、造粒および圧縮またはカプセル剤への充填などの従来技術によって調製される。非経口製剤には、アンプル剤または前もって充填されたシリンジが含まれる。非経口製剤において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の製剤が油状乳濁液として投与される筋肉内投与のための製剤中に、生理食塩水またはデキストロース溶液中に溶解される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
原文に記載なし
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本化合物の製造
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の対応する酸化合物を出発物質として調製する（スキーム１）。式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム１に示されるように、以前に報告された方法と同様に調製する（J. Med. Chem., 2005, 48, 3428；ＷＯ２００８／０１４８２１）。
【化８】
2013536876.tif 000029
［式中、置換基Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有する］
【００３９】
スキーム１：
【化９】
2013536876.tif 000030
以前に報告されたようにステッター反応に従って得た１−［４−（メチルチオ）フェニル］−１，４−ペンタンジオン（１ａ）（特に：１−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−メチル−１，４−ペンタンジオン，ＲＮ：１８９５０１−３３−５；１−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−トリフルオロメチル−１，４−ペンタンジオン（１ａ，Ｒ１＝−ＣＦ3は、J. Med. Chem. 33(1), 21, 1990に記載されるように得る；１−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−メチルオキシメチル−１，４−ペンタンジオン（化合物１ａ，Ｒ１＝−ＣＨ2ＯＣＨ3）は、Chemische Berichte, 1981, 114(2), 581-96に記載されるように得る；１−［４−（メチルチオ）フェニル］−５−ベンジルオキシメチル−１，４−ペンタンジオン（化合物１ａ，Ｒ１＝−ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ）は同様に得る））は、アルコール水溶液中でオキソン（一過硫酸カリウム）で処理することによって１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，４−ペンタンジオン（化合物１ｂ）に酸化する。得られた１−［４−メチルスルホニルフェニル］−１，４−ペンタンジオン（１ｂ）を適当なアニリン化合物（２）で環化してジアリールピロール化合物（３）とし、これをＴｉＣｌ4の存在中でクロロオキソ酢酸エチル（ethoxyalyl chloride）と反応させて、グリオキシレート化合物（４）を得た。これらは、トリエチルシラン／トリフルオロ酢酸によって対応するアセテート化合物（５）（Ｒ２＝Ｈ）に還元されうるか、ＮａＣＮＢＨ3／ＺｎＸ2によってα−オキシアセテート化合物（５）（Ｒ２＝−ＯＨまたは−ＯＣＨ3）に還元されうるか（Biorg. & Med. Chem., 2008, 16, 8072）、あるいは下記に記載の対応するオキシム化合物の還元的アミノ化または還元によって対応するα−アミノ酢酸誘導体（化合物５）［（Ｒ２＝−ＮＨＲ3］を生成しうる。α−アミノ酢酸誘導体は、適宜、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）などの基で窒素を保護しうる。エステル化合物（５）（式中、Ｒ’’’は、スルホンアミド基である）は、文献公知の方法と同様に（J. Med. Chem. 2000, 43, 3168-3185）、エステル化合物（５）（式中、Ｒ’’’は、メタンスルホン酸基である）をＬＤＡ／ＣＨ2ＩＳｉＭｅ3で処理し、続いてスルフィン酸で再構成し、Ｏ−ヒドロキシルアミノスルホン酸と反応させてスルホンアミド誘導体に変換させることによって調製する（スキーム１）。式（ＩＩＩ）の化合物である酸化合物（６）は、エステル化合物（５）を加水分解することによって得る。下記の［１−アリール−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸（化合物６）（Ｒ２＝−Ｈ）は公知である：化合物６ａ，アリール＝フェニル，ＲＮ：８５３０５５−０９−１；化合物６ｂ，アリール＝４−メチルフェニル，ＲＮ：８５３０５５−１０−４；化合物６ｃ，アリール＝４−メトキシルフェニル，ＲＮ：１２０１９０２−７５−１；化合物６ｄ，アリール＝３−フルオロフェニル，ＲＮ：１２０１９０２−７３−９；化合物６ｅ，アリール＝３，４−ジフルオロフェニル，ＲＮ：１２０１９０２−７４−０；化合物６ｆ，アリール＝４−トリフルオロメチルフェニル，ＲＮ：８５３０５５−１１−５。下記のエチルエステル化合物（５）である２−ヒドロキシ−３−［１−アリール−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール］酢酸エチル（Ｒ２＝−ＯＨ）は公知である：（化合物５ｑ），アリール＝フェニル，Ｓエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−８２−０，Ｒエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−８３−１；（化合物５ｒ），アリール＝３−フルオロフェニル，Ｓエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−８６−４，Ｒエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−８７−５；（化合物５ｓ），アリール＝４−メトキシフェニル，Ｓエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−９０−０，Ｒエナンチオマー  ＲＮ：１００５４５１−８５−３。
【００４０】
式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２＝−ＯＨである場合、このヒドロキシル基は、下記に記載の式（ＩＩ）の化合物中に存在する他の保護基に適合するように、ベンジルエーテルまたはシリルエーテルとして適宜保護される。式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中にて４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在中で、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させることによって得て（スキーム２）、そして、該メシレート化合物は、硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀で処理されて、式（Ｉ−ａ）の対応するニトロエステル化合物を生じる。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合剤の存在中で、式（ＩＶ）の適当なジオール化合物と反応させることによって得る（スキーム２）。式（ＩＶ）のジオール化合物は、ヒドロキシル基のうちの１つを適宜保護され、適切な保護基としては：トリメチルシリルエーテル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ＴＢＤＭＳ）およびベンジルエーテルである。式（ＩＩＩ）の化合物が保護されたジオール化合物で縮合される場合、脱保護ステップにより、下記の実施例のように式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００４１】
スキーム２
【化１０】
2013536876.tif 000031
ここで、前記置換基は、上記で式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有し、Ｚは、化合物（Ｉ−ａ）について定義された意味を有し、Ｗ’は、保護されていないか、または上記に記載されるように保護されている、１または２個のヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換された１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖である。あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、溶媒（例えば、ＤＣＭなど）中にて縮合剤（例えば、ＥＤＣおよびＤＭＡＰなど）の存在中で、式（Ｖ）のニトロアルコール化合物と反応させることによって得る（スキーム４）。
【００４２】
スキーム４
【化１１】
2013536876.tif 000032
ここで、前記置換基は、式（Ｉ−ａ）の化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有する。式（Ｖ）の化合物は、下記の実施例のように、適当なジオール化合物を、硝酸および硫酸の混合物と反応させることによって、あるいは適当なヒドロキシアルキルハライド化合物を、硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることによって調製する。式（Ｉ−ｂ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の酸化合物を、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＴＨＦなど）中にてＥＤＣ、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）またはジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在中で、式（ＶＩ）のアミン化合物と反応させることによって調製する（スキーム５）。あるいは、式（I−ｂ）の化合物は、混合した無水物により式（ＩＩＩ）の化合物を活性化することによって、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在中でクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いて式（ＶＩ）のアミンと反応させることによって調製する。
【００４３】
スキーム５
【化１２】
2013536876.tif 000033
ここで、前記置換基は、式（Ｉ−ｂ）の化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有し、Ｒ4は、水素（−Ｈ）またはＲ3であり、Ｒ3は、式（Ｉ）の化合物について定義された意味と同一の意味を有する。式（ＶＩ）の化合物は、文献に記載されるように調製する（Chemistry of Natural Compounds, 44(1), 67, 2008）。下記の式（ＶＩ）の化合物は公知である：２−ニトロキシエチルアミンニトレート，ＲＮ：４６６５−５８−１；３−（ニトロキシプロピル）アミンニトレート，ＲＮ：６５１４１−５２−８；４−（ニトロキシ）ブチルアミン，ＲＮ：２１５３−９５−９。式（Ｉ−ｂ）の化合物（式中、Ｚは、−［ＣＨ（ＣＯＯＨ）］−基である）は、式（ＩＩＩ）の酸化合物を、ＴＨＦまたはＤＣＭ中にてベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）またはＥＤＣおよびトリエチルアミンの存在中で、式（ＶＩ）（式中、Ｚは、−［ＣＨ（ＣＯＯＨ）］−基である）の適当なα−アミノ−ニトロキシ酸化合物と縮合させることによって調製する。
【００４４】
あるいは、式（Ｉ−ｂ）の化合物は、混合した無水物により式（ＩＩＩ）の化合物を活性化させることによって、例えば、Ｎ−メチルモルホリンの存在中でクロロギ酸イソブチルと反応させ、続いて式（ＶＩ）のα−アミノ−ニトロキシ酸と反応させることによって調製する。式（ＶＩ）の化合物に存在するカルボキシレート基は、ベンジルエステル、トリメチルシリルエステルまたはトリメチルシリルエトキシメチルエステル（ＳＥＭ）で適宜保護され、後にＭｇＢｒ2で選択的に取り除くことができる（Tetrahedron Lett., 1997, 38(23), 4025）。
【００４５】
２−アミノ−３−ニトロキシプロパン酸は公知である：ＲＮ９２７８３４−２２−８。式（Ｉ−ｃ）［Ｒ３＝−Ｈである場合］の化合物は、上記に記載されるように、式（ＩＩ）の化合物を塩化メシルおよび硝酸テトラブチルアンモニウムまたは硝酸銀と反応させることによって調製する。式（ＩＩ）の化合物は、この場合、式（ＶＩＩ）［式中；Ｗ’は、１または２個のヒドロキシルで置換された直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族鎖を表し、Ｗ’’は、存在するヒドロキシル基が上記に記載されるように保護されことを除いて、Ｗ’と同一の意味を有し、他の置換基は、式（Ｉ−ｃ）の化合物について上記で定義された意味と同一の意味を有する］の化合物を脱保護することによって調製する（スキーム６）。式（ＩＸ）の化合物中の置換基Ｔは、塩素、臭素、ヨウ素またはメシレートである。式（ＶＩＩ）の化合物において、保護基は、式（ＩＶ）の化合物について上記に記載の保護基および２−テトラヒドロピラニル基から選択されるものである。式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）の適当なアルキルハライド化合物でアルキル化することによって得る。（ＶＩＩＩ）の化合物は、以前に報告されるように（J. Med. Chem. 2008, 51, 4476）、エステル化合物５を還元することによって調製する（スキーム２）。式（ＶＩＩ）の化合物のアルキル化は、公知の方法によって行う。式（Ｉ−ｃ）（式中、Ｒ３は、アルキルである）の化合物は、上記に記載されるように、式（ＩＩ）の化合物から調製する。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物でアルキル化して得た式（Ｘ）の化合物を脱保護することによって得る（スキーム７）。式（ＸＩ）の化合物は、有機金属化合物（Ｒ3Ｍ）を、エステル化合物５の水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元で得た式（ＸＩＩ）のアルデヒド化合物に加えることによって調製する（スキーム２）。
【００４６】
スキーム６
【化１３】
2013536876.tif 000034
スキーム７
【化１４】
2013536876.tif 000035
ここで、前記置換基の意味は、スキーム６について記載されるとおりである。式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について記載される方法と同様に、式（ＩＩ）の化合物から調製する（スキーム８）。式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、式（Ｉ−ｄ）の化合物中のＲ3の意味に応じて式（ＶＩＩＩ）の化合物（スキーム６）または式（ＸＩ）の化合物（スキーム７）と反応させることによって得た式（ＸＩＩＩ）の化合物を脱保護することによって調製する。
【００４７】
スキーム８
【化１５】
2013536876.tif 000036
ここで、前記置換基は、上記に記載の意味を有し、Ｔは、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｂｒでありうる。式（ＸＩＶ）の化合物は、保護するヒドロキシ酸のヒドロキシルまたはアシルハライド（Ｔ＝−Ｃｌ、−Ｂｒ）を適宜保護するヒドロキシ酸化合物である。式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＸＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物（Ｔ＝−ＯＨである場合）との反応は、ＥＤＣまたはカルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在中で行う。Ｔがハロゲンである場合、該反応は、塩基（例えば：ピリジン、トリエチルアミン、ｎ−メチルモルホリン）の存在中で行う。あるいは、式（Ｉ−ｄ）の化合物は、式（ＸＩ）または（ＶＩＩＩ）の化合物を、縮合剤（例えば、ＥＤＣまたはカルボニルジイミダゾールなど）の存在中で適当なニトロキシ酸（ＸＶ）と反応させることによって調製する。下記のニトロキシ酸：２−（ニトロキシ酢酸）、３−（ニトロオキシ）プロパン酸は公知であり、文献に記載されるように調製する（J. Org. Chem., 1956, 21, 367）。式（Ｉ−ｅ）の化合物は、ニトロキシ酸（ＸＶ）を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって調製し（スキーム９）、該反応は縮合剤（例えば、ＥＤＣなど）の存在中で行う。Ｒ3の意味に応じて、式（ＸＶＩ）の化合物は、Ｒ3＝−Ｈである場合、ＷＯ２００８０１４８２１に記載されるように式（ＶＩＩＩ）の化合物から得ることができ、Ｒ3がアルキルである場合、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物を還元的アミノ化することによって、またはこのケトン化合物を対応するオキシム化合物に変換し、続いて還元することによって得る。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物を酸化することによって得ることができる（スキーム８）。酸化反応は、スワーンまたはモファット酸化などの公知の技術によって、あるいはクロロクロム酸ピリジニウムを用いて行う。
【００４８】
スキーム９
【化１６】
2013536876.tif 000037
【実施例】
【００４９】
本化合物の製造例
式（ＩＩＩ）の化合物の製造の代表的な例は下記に示される：
２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸（化合物６ｇ）
【化１７】
2013536876.tif 000038
対応するエチルエステル化合物を加水分解して得た（１０％のＮａＯＨ溶液，ＥｔＯＨ，４０℃，３時間，収率９８％）。1H NMR 300 MHz, DMSO-d6: δ 2.07 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.68 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 11.20 (s, 1H). MS (ES): 388.3 (M+1); m.p.: 195-197℃.前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシレート化合物（化合物４，スキーム２）を、トリフルオロ酢酸中でトリエチルシランと反応させることによる還元によって得る（収率８９％）。1H NMR 300 MHz, DMSO-d6: δ 1.30 (t, J = 15.00 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.20 (q, J = 15.00 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.09-7.27 (m, 6H), 7.68 (t, J = 6.00 Hz, 2H). MS (ES): 416.9 (M+1).グリオキシレート化合物（1H NMR, DMSO-d6: δ 1.31 (t, J = 12.00 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 4.36 (q, J = 21.00 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, J = 9.00 Hz, 2H); MS (ES): 430.9 (M+1)）は、ＷＯ２００８０１４８２１に記載される化合物と同様に、０℃でＤＣＭ中にてＴｉＣｌ4の存在中で、１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロールエトキサリルクロリド（ethoxalyl chloride）でアシル化することによって得る（収率９２％）。
【００５０】
２−［１−（４−チオメチルフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸（化合物６ｈ）
【化１８】
2013536876.tif 000039
対応するエチルエステル化合物を加水分解によって得た（１０％のＮａＯＨ溶液，ＥｔＯＨ，４０℃，３時間，収率９８％）。1H NMR 400 MHz, CDCl3: δ 2.09 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.08-7.20 (m, 6H), 7.71 (d, J = 9.00 Hz, 2H), 11.40 (s, 1H). m.p.: 180℃.前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシレート化合物（化合物４，スキーム２）を、トリフルオロ酢酸（収率８９％）中でトリエチルシランと反応させることによる反応によって還元して得る；1H NMR 400 MHz, CDCl3: δ 1.32 (t, J = 15.00 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.21 (q, J = 15.00 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.09-7.29 (m, 6H), 7.70 (t, J = 6.00 Hz, 2H).前記グリオキシレート化合物は、ＷＯ２００８０１４８２１に記載の方法と同様に、０℃でＤＣＭ中でＴｉＣｌ4の存在中にて、１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロールエトキサリルクロリドでアシル化することによって得る（収率９１％）。（1H NMR, CDCl3: δ 1.31 (t, J = 12.00 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 4.36 (q, J = 21.00 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.28-7.47 (m, 6H), 7.75 (d, J = 9.00 Hz, 2H)）
【００５１】
２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸（化合物６ｉ）
【化１９】
2013536876.tif 000040
対応するエチルエステル化合物を加水分解することによって６８％の収率で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.21 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.24 Hz, 2H), 12.39 (s, 1H). LCMS: 442 (M+1).前記エチルエステル化合物は、トリフルオロ酢酸中にてトリエチルシランで還元させることによって対応するグリオキシレート化合物から得る（収率４７％）。前記グリオキシレート化合物は、１−（４−フルオロフェニル）−２−トリフルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロールエトキサリルクロリドでアシル化することによって得る（３２％の収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.16 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 4.25 (q, J = 7.08 Hz, 2H), 7.02-7.04 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.12 Hz, 2H), LCMS: 484 (M+1).前記ピロール化合物３（スキーム２）は、１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，４−ペンタンジオンを、ｐ−トルエンスルホン酸の触媒と共に、還流下でトルエン中にて、４−フルオロアニリンで環化する（６時間）ことによって得る（収率６０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.21 (s, 3H), 6.73 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.96 Hz, 1H), 7.31-7.31 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 7.46-7.47 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.48 Hz, 2H). LCMS: 384 (M+1). 前記１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−トリフルオロメチル−１，４−ペンタンジオンは、対応するメチルチオエーテル化合物を、トリフルオロアセト酢酸エチルを４’−メチルチオ−２−ブロモアセトフェノンと反応させ（ＮａＨ，ＤＭＦ，０℃で２時間、続いて室温で１２時間，収率７０％）、続いて脱カルボキシル化（ＬｉＣｌ，ＤＭＦ，１４０℃，１時間，収率４０％）させることによって得たオキソン化合物で酸化することによって得る（1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.54 (s, 3H), 3.15 (t, J = 5.92 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.72 Hz, 2H)）。
【００５２】
（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］酢酸（化合物６ｌ）
【化２０】
2013536876.tif 000041
対応するエチルエステル化合物を加水分解することによって得た。前記エチルエステル化合物は、対応するグリオキシルエステル化合物から得る（化合物４，スキーム１）。ＣＨ2Ｃｌ2中のグリオキシルエステル化合物（０．４６ｍｍｏｌ）をＺｎＩ2（０．２１７ｍｍｏｌ）で処理し、５分後にＮａＢＨ3ＣＮ（０．１０８ｍｍｏｌ）を加える。続いて、それを室温で２時間攪拌し、メタノールを加え、さらに３０分攪拌し、、セライト上で濾過する。２５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌ中の１０％  ＮＨ4Ｃｌを、前記濾液に加える。それをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機フラクションを合わせて、Ｈ2Ｏで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィーで精製する（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）。ｍ．ｐ．１３０℃，収率５４％。1H NMR (CDCl3): 7.72-7.66 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.00-7.25 (m, 3H), 6.88-6.91 (m, 2H), 6.55-6.57 (s, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.23-4.27 (m, 2H), 3.43-3.45 (s, 3H) 3.00-2.96 (s, 3H), 2.12-2.16 (s, 3H), 1.28-1.58 (m, 3H).
【００５３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−酢酸（化合物６ｍ）
【化２１】
2013536876.tif 000042
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−エチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート（５ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃にてクロロギ酸ベンジル（１．９８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）で処理し、１５〜２０分間攪拌する。それを室温に戻し、５時間攪拌し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、エステル化合物を得て、これをクロマトグラフィーで精製する（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０））。２ｇの油状物を得る（３１％）。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6, δ 1.17 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.16 (q, J = 4.00 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 5.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.30-7.37 (m, 9H), 7.70 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), MS: 565 (M+H). ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエステル化合物（２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＨ2Ｏ中のＮａＯＨ（０．２４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）で処理する。それを室温で１６時間攪拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで１〜２に調整し、酢酸で抽出する。該抽出物をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、該残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：２０））、１．８ｇ（９５％）を得る。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6, ppm: 2.07 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 5.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.30-7.38 (m, 9H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 12.88 (s, 1H), LCMS: 537 (M+H).
【００５４】
（Ｒ，Ｓ）−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−酢酸エチル
エチル−２−ヒドロキシ−イミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート（２０ｇ）を、エタノール（１００ｍＬ）およびギ酸（１００ｍＬ）中に０℃で溶解させ、Ｚｎ片（１６．４ｇ）を１時間加える。それを室温に戻し、２０時間攪拌する。前記塩を濾過し、該濾液を濃縮し、該残渣をＨ2Ｏ中に溶解させ、ナトリウム化合物（soda）でｐＨ１０まで塩基性にし、ＤＣＭで抽出する。それを乾燥させ、濃縮し、該残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカ，ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：２０））、所望の化合物（１０ｇ）を得る。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6, ppm: 1.18 (t, J = 4.00 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.04-4.15 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.30-0.00 (m, 4H), 7.73 (d, J = 40.00 Hz, 2H).
【００５５】
エチル−２−ヒドロキシ−イミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
【化２２】
2013536876.tif 000043
ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．１ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２ｇ，０．１５ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−グリオキシレート（２５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に加え、それを９０℃で４０時間加熱し、それを濃縮し、残渣を酢酸（５００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３００ｍＬ）の間で分液処理し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、オキシム化合物を得る（２０ｇ，７７．５％）。1H NMR 300 MHz, DMSO-d6, ppm: 1.18 (t, J = 9.00 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.09 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.18 (d, J = 6.00 Hz, 2H), 7.30-0.00 (m, 4H), 7.73 (d, J = 21.00 Hz, 2H) MS: 445 (M+H).
【００５６】
（＋）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−酢酸［化合物（＋）６ｍ］
アミノ酸化合物のエナンチオマーを、キラル固定相（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ９２５０Ｘ４．６ｍｍ，移動相：ヘキサン／エタノール（７０：３０）中で０．１％  ＣＦ3ＣＯＯＨ，流速：１．０ｍｌ／分）上にてプレパラティブＨＰＬＣで分離した。（＋）異性体は最初に溶出される。Ｒｔ：約２４分，[α]D25°:+78.74°(ＣＨＣｌ3中でｃ＝１．０，鏡像体過剰率：＞９９．２％（ＨＰＬＣ）)；純度（ＨＰＬＣ）:＞９７．９％；カラム：ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ｐｒｏ  Ｃ１８(２５０ｘ４．６；５μｍ)，溶離液  Ｈ2Ｏ（Ａ）／アセトニトリル（Ｂ）中で１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ，ｔ＝０，Ｂ＝３０％，ｔ＝１５分  Ｂ＝１００％，ｔ＝２０分  Ｂ＝１００％。
【００５７】
（−）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−酢酸［化合物（−）６ｍ］
上記に記載されるように得て、２番目に溶出される。Ｒｔ：約３０分．［α］D25：−８１．３５°（ＣＨＣｌ3中でｃ＝１．０，鏡像体過剰率＞９９．３％），ＨＰＬＣ純度：＞９３％．
【００５８】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−酢酸（化合物６ｎ）
【化２３】
2013536876.tif 000044
化合物６ｍについての記載と同様に得た。収率９５％。ｍ．ｐ．１２７℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 12.88 (s, 1H) 7.87 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.35 (m, 9H), 7.18 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.11 (d, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
【００５９】
（Ｒ，Ｓ）−エチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート：
化合物６ｍと同様に得た。収率３１％，ｍ．ｐ．９５℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 8.06 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.36 (m, 9H), 7.16 (d, 2H), 5.18 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.17 (t, 3H).
【００６０】
（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート：
化合物６ｍと同様に得た。収率４７％，ｍ．ｐ．１１０℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.73 (d, 2H) 7.32 (m, 4H), 7.19 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
【００６１】
（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−（ヒドロキシルアミノ）イルイデン−アセテート
【化２４】
2013536876.tif 000045
化合物６ｍと同様に得た。収率７７．５％，ｍ．ｐ．１０１℃。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm: 7.73 (d, 2H). 7.33 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.67 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.18 (t, 3H).
【００６２】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル−酢酸（化合物６ｏ）
【化２５】
2013536876.tif 000046
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の下記に記載のＢＯＣ保護誘導体（８００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）と共に室温で攪拌する。それを濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、所望生成物を７５％の収率で得る。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.75 (s, 3H), 2.34 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.97 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.34-7.36 (m, 4H), 7.74 (d, J = 11.20 Hz, 2H).
MS: 415.2 (M+H).
【００６３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−酢酸（化合物６ｐ）
【化２６】
2013536876.tif 000047
対応するＮ−メチルアミノ酸化合物をＭｅＯＨ中のＢＯＣ無水物で室温にて２０時間処理することによって得た。該アミノ酸化合物は、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−酢酸エチルを、ＴＨＦ中のＮａＨ／ＣＨ3Ｉで処理して（０℃，２ｈ）、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−酢酸エチルを得て、これをＮａＯＨ／ＥｔＯＨで加水分解することによって得る（収率６５％）。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.22 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 8.00 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
【００６４】
式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の製造の代表的な例は下記に示される：
【００６５】
実施例１：２−（ニトロオキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
硝酸テトラブチルアンモニウム（０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）中の下記に記載のメシレート溶液（０．３ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を１時間加熱還流する。続いて、Ｈ2Ｏおよびエチルエーテルを加え、該相を分離し、有機相をＮａＣｌ水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄する。該有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィーで精製する（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。ｍ．ｐ．１２４〜１２６℃，収率６９％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.04 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 2H), 4.67-4.70 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 481 (M + Na+).
【００６６】
２−（メチルスルホニルオキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート
ＤＭＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＰＥＡ）（０．５ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−ヒドロキシエチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート溶液に加え、ＭｓＣｌ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、それを室温で３時間攪拌する。続いて、Ｈ2Ｏを加え（５ｍｌ）、それを１時間攪拌し、該相を分離し、該有機相をＮａＨＣＯ3、続いてＨ2Ｏで洗浄する。それを乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。油状物，収率７６％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.13-4.33 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.08-7.14 (m, 4H), 7.37-7.41 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 515 (M + Na+).
【００６７】
実施例１−ＩＩ：２−ヒドロキシエチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］アセテート
エタンジオール（０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の酸化合物６ａ溶液（０．３ｍｍｏｌ）に加える。５分後、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＥＤＣ（０．６ｍｍｏｌ）溶液を加える。それを室温で３時間攪拌し、続いてＮａＣｌ水溶液、次いでＨ2Ｏで洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。収率６０％，ｍ．ｐ．１２１〜１２３℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.82 (br s, 1H), 4.11-4.27 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 436 (M + Na+).
【００６８】
実施例２：２−（ニトロオキシ）エチル−２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］アセテート
実施例１と同様に、下記に記載のメシレート化合物から調製した。収率６１％，ｍ．ｐ．１１０〜１１２℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.03 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 4.38-4.40 (m, 2H), 4.67-4.69 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 6H), 7.64 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 499 (M + Na+).
【００６９】
２−（メチルスルホニルオキシ）エチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１と同様に調製した。油状物，（収率８０％）。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.04 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 4.08-4.25 (m, 4H), 6.54 (s, 1H), 7.09-7.18 (m, 6H), 7.61 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 533 (M + Na+).
【００７０】
実施例２−ＩＩ：２−ヒドロキシエチル−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、酸化合物６ｇから調製した。収率６４％，ｍ．ｐ．１２９〜１３１℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 2.01 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (br s, 1H), 4.10-4.28 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.68 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 454 (M + Na+).
【００７１】
実施例３：２−（ニトロオキシ）エチル−２−［（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］アセテート
実施例８と同様に、酸化合物６ｄおよび２−ニトロキシエタノールから得た。収率９０％，ｍ．ｐ．１３０℃。FT-IR cm-1: 1738 (ν C-O), 1280 (νasC-O-C), 1144 (νsC-O-C), 1625 (νasO-NO2), 843 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.78 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【００７２】
実施例３−ＩＩ：２−（ヒドロキシ）エチル−２−［（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート
実施例８−ＩＩと同様に、化合物６ｄおよびエタンジオールから得た。収率６６％，ｍ．ｐ．１１５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (s broad, 1H).
【００７３】
実施例４：２−（ニトロオキシ）エチル−［１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例８と同様に、化合物６ｃおよび２−ニトロキシエタノールから得た。収率４０％，ｍ．ｐ．１２２℃。FT-IR cm-1: 1738 (ν C-O), 1280 (νasC-O-C), 1144 (νsC-O-C), 1625 (νasO-NO2), 843 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【００７４】
実施例４−ＩＩ：２−（ヒドロキシ）エチル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例８−ＩＩと同様に、化合物６ｃから得た。収率５３％，ｍ．ｐ．１０５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.40 (s broad, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
【００７５】
実施例５：２−（ニトロキシ）エチル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例１と同様に、対応するメシレート化合物から得た。収率７０％，ｍ．ｐ．１２３℃。FT-IR cm-1: 1738 (ν C-O), 1280 (νasC-O-C), 1144 (νsC-O-C), 1625 (νasO-NO2), 843 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.73 (t, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【００７６】
実施例５−ＩＩ：２−ヒドロキシエチル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、酸化合物６ｈおよびエタンジオールから調製した。収率６５％，ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.06-2.15 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0), 4.52 (t, 2H, J = 6.4), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5). MS-ESI: m/z 495 (M + Na+).
【００７７】
実施例６：３−（ニトロオキシ）−プロピル−［２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］］アセテート
実施例１と同様に調製した。収率６５％，ｍ．ｐ．１１６〜１１８℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 2.06-2.15 (m, 5H), 2.97 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0), 4.52 (t, 2H, J = 6.4), 6.49 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.38-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5). MS-ESI: m/z 495 (M + Na+).
【００７８】
実施例６−ＩＩ：３−ヒドロキシプロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、化合物６ａおよび１，３−プロパンジオールから調製した。収率５５％，ｍ．ｐ．１０８〜１１０℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 1.83 (br s, 1H), 1.86-1.95 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 6.2), 6.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 4H), 7.37-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 450 (M + Na+).
【００７９】
実施例７：３−（ニトロオキシ）プロピル ２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１と同様に調製した。収率６９％，ｍ．ｐ．１２６〜１２８℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 2.00-2.13 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 6.0), 4.51 (t, 2H, J = 6.4), 6.47 (s, 1H), 7.06-7.15 (m, 6H), 7.64 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 491 (M + H+).
【００８０】
３−（メチルスルホニルオキシ）プロピル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
油状物，収率７５％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.82-1.92 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.54 (s, 2H), 3.63-3.75 (m, 2H), 4.28 (t, 2H, J = 6.2), 6.53 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 6H), 7.62 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 547 (M + Na+).
【００８１】
実施例７−ＩＩ：３−ヒドロキシプロピル−２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、化合物６ｇおよび１，３−プロパンジオールから調製した。収率６５％，ｍ．ｐ．１１２〜１１５℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 1.80 (br s, 1H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.64-3.71 (m, 2H), 4.25 (t, 2H, J = 6.2), 6.50 (s, 1H), 7.12-7.16 (m, 6H), 7.62 (d, 2H, J = 8.0). MS-ESI: m/z 468 (M + Na+).
【００８２】
実施例８：３−（ニトロキシ）プロピル−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
３−ニトロオキシ−プロパン−１−オール（０．００１２ｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００４８ｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の酸化合物６ｄ（０．００１２ｍｏｌ）に加え、５分間攪拌する。続いて、ＥＤＣを加え（０．００２４ｍｏｌ）、それを室温で３．５時間攪拌する。それをＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出する。有機相を２Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄してｐＨ２とし、ＮａＨＣＯ3水溶液で中性にし、そしてＨ2Ｏで洗浄する。それを乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，クロロホルム／ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：４：１））で精製する。収率９２％，ｍ．ｐ．１２５℃。FT-IR cm-1: 1742 (νC-O), 1281 (νasC-O-C), 1150 (νsC-O-C), 1630 (νasO-NO2), 870 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.10 (m, 5H). ３−ニトロオキシ−プロパン−１−オール：３−ブロモプロパノール（１．４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ3ＣＮ（８ｍｌ）中のＡｇＮＯ3（５．７ｍｍｏｌ）に加え、それを室温で２４時間攪拌し、該溶媒を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加え、それをセライト上にて濾過し、濾液を乾燥させ、濃縮する。得られた油状物をそのまま使用する。1H NMR (400 MHz CDCl3): δ 4.59 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.64 (broad s, 1H).３−ニトロオキシ−プロパン−１−オールはまた、０℃で、６５％（ｗ／ｖ）のＨＮＯ3（０．０１６ｍｏｌ，１．５５ｍｌ）、（ＣＨ3ＣＯ）2Ｏ（０．０５９ｍｏｌ，５．５６ｍｌ）、氷ＡｃＯＨ（０．０９７ｍｏｌ，５．５６ｍｌ）を加えた酢酸エチル（５０ｍｌ）中に溶解させた１，３−プロパンジオール（０．０２２ｍｏｌ）から調製することができる。これを室温で２０時間反応させる。続いて、２０％  ＫＯＨ水溶液で中性にし、それをＤＣＭで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、該溶媒を濃縮し、該残渣をシリカクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：３））で精製する。
【００８３】
実施例８−ＩＩ：３−ヒドロキシプロピル−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、酸化合物６ｄおよび１，３−プロパンジオールから得た。収率６０％，ｍ．ｐ．１１０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.50 (s broad, 1H). 1
【００８４】
実施例９：３−（ニトロキシ）プロピル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例８と同様に、酸化合物６ｃから得た。収率５２％，ｍ．ｐ．１１５℃。FT-IR cm-1: 1742 (νC-O), 1281 (νasC-O-C), 1150 (νsC-O-C), 1630 (νasO-NO2), 870 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.08 (m, 2H).
【００８５】
実施例９−ＩＩ：３−ヒドロキシプロピル−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例８と同様に、酸化合物６ｃおよび１，３−プロパンジオールから得た。収率３７％，ｍ．ｐ．１０３℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.12 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.12 (m, 5H), 1.70 (s broad, 1H).
【００８６】
実施例１０：３−（ニトロキシ）プロピル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例８と同様に、酸化合物６ｈおよび３−ニトロオキシ−プロパン−１−オールから得た。収率５５％，ｍ．ｐ．１１８℃。FT-IR cm-1: 1737 (ν C-O), 1281 (νasC-O-C), 1142 (νsC-O-C), 1620 (νasO-NO2), 844 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.46 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (m, 2H).
【００８７】
実施例１０−ＩＩ：３−（ヒドロキシ）プロピル−［１−（４−メチルチオフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
実施例１−ＩＩの記載と同様に、化合物６ｈおよび１，３−ブタンジオールから得た。収率５５％，ｍ．ｐ．１０８℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.08 (t, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.02 (s broad, 1H).
【００８８】
実施例１１：４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１と同様に調製した。収率６１％，ｍ．ｐ．１０２〜１０４℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.71-1.87 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J = 5.7), 4.46 (t, 2H, J = 6.0), 6.49 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 6H), 7.66 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 527 (M + Na+).
【００８９】
４−（メタンスルホニルオキシ）ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
油状物，収率８０％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.79-1.82 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.49 (s, 2H), 4.11-4.26 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 7.08-7.17 (m, 6H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 560 (M + Na+).
【００９０】
実施例１１−ＩＩ：４−（ヒドロキシ）ブチル−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例１−ＩＩと同様に、化合物６ｇおよび１，４−ブタンジオールから調製した。収率６６％，ｍ．ｐ．１４９〜１５１℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.57-1.65 (m, 2H), 1.68-1.75 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J = 6.0), 4.15 (t, 2H, J = 6.3), 6.45 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 6H), 7.60 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 482 (M + Na+).
【００９１】
実施例１２：４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例８と同様に、化合物６ｄおよび４−ニトロキシブタノールから得た。収率７２％，ｍ．ｐ．１１４℃。FT-IR cm-1: 1739 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1619 (νasO-NO2), 840 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.90 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 4H).
【００９２】
実施例１２−ＩＩ：４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート
実施例８−ＩＩと同様に、化合物６ｄおよび１，４−ブタンジオールから得た。収率５５％，ｍ．ｐ．１０３℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.40 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.02 (s broad, 1H).
【００９３】
実施例１３：４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例８と同様に、化合物６ｃおよび４−ニトロキシブタノールから得た。収率３０％，ｍ．ｐ．１０９℃。FT-IR cm-1: 1739 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1619 (νasO-NO2), 840 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (m, 4H).
【００９４】
実施例１３−ＩＩ：４−（ヒドロキシ）ブチル−２−［１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例８−ＩＩと同様に、化合物６ｃおよび１，４−ブタンジオールから得た。収率４２％，ｍ．ｐ．１０５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (m, 4H), 2.00 (s broad, 1H).
【００９５】
実施例１４：４−（ニトロオキシ）ブチル−２−［１−（４−チオメチルフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例８と同様に、化合物６ｈおよび４−ニトロキシブタノールから得た。収率５０％，ｍ．ｐ．１１５℃。FT-IR cm-1: 1739 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1619 (νasO-NO2), 840 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.16 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.09 (m, 4H).
【００９６】
実施例１４−ＩＩ：４−（ヒドロキシ）ブチル−２−［１−（４−チオメチルフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
実施例８−ＩＩと同様に、化合物６ｈおよび１，４−ブタンジオールから得た。収率４０％，ｍ．ｐ．１１５。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.37 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 4H), 2.08 (s broad, 1H).
【００９７】
実施例１５：（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ニトロオキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセテート
３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジニトレート（０．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸化合物６ａ（０．３ｍｍｏｌ）に加え、次いでＤＣＭ（３ｍｌ）中のＥＤＣ（０．５ｍｍｏｌ）を滴下して加える。それを室温で２時間攪拌し、ＮａＣｌ水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）で精製する。油状物，収率５４％。1H NMR 200 MHz, (CDCl3) ppm: 2.05 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.29-4.34 (m, 1H), 4.48-4.62 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 1H), 5.47-5.49 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 4H), 7.38-7.41 (m, 3H), 7.63 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 556 (M + Na+). ３−ヒドロキシプロパン−１，２−ジニトレート：ＮａＯＨ（６．５ｍｍｏｌ）を、０℃で２０ｍＬのエタノール中の２，３−ビス（ニトロキシ）プロピルアセテート（６．５ｍｍｏｌ）に滴下して加え、０℃で３０分間攪拌し、氷中に注ぎ入れ、エーテルで抽出し、乾燥させ、濃縮する。得られた油状物はそのまま使用する。1H NMR 200 MHz (CD3Cl): 3.90-3.98 (m, 2H), 4.50 (br s, 1H), 4.85-5.04 (m, 2H), 5.52-5.59 (m, 1H). ２，３−ビス（ニトロキシ）プロピルアセテート：４ｍＬの濃Ｈ2ＳＯ4を−７８℃で２．５ｍＬのＨＮＯ3（９０％）に加え、０℃に戻す。−７８℃でＤＣＭ中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル（９．０ｍｍｏｌ）を加える。それを０℃で１時間攪拌し、氷に注ぎ入れる。有機相をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。得られた油状物はそのまま使用する。1H NMR 200 MHz.CD3Cl): 2.21 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.82-5.01 (m, 2), 5.72 (m, 1H). （２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）酢酸メチル。1H NMR 200 MHz, CD3Cl): 1.25 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 3.70-3.98 (m, 2H), 4.10-4.30 (m, 2H), 4.54 (m, 1H).
【００９８】
実施例１５−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２，３−ビス（ヒドロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート（ＶＡ４８３）
ホウ酸（１．５ｍｍｏｌ）を、６ｍＬのホウ酸トリメチル中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート溶液（０．３ｍｍｏｌ）に加え、９０℃で１時間攪拌し、それを濃縮し、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させる。有機相を最初にＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いてＨ2Ｏで洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）で精製する。油状物，収率６０％。1H NMR 200 MHz (CD3Cl) δ (ppm): 2.04 (s, 3H).2.58 (br s, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.47-3.98 (m, 5H), 4.17- 4.21 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.10-7.14 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 466 (M + Na+).
【００９９】
２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル−２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）アセテート
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（０．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３ｍｍｏｌ）を、１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中の酸化合物６ａ（０．３ｍｍｏｌ）に加える。次いで、５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2中のＥＤＣ（０．６ｍｍｏｌ）を加える。これを室温で１．５時間攪拌し、続いてＮａＣｌ水溶液、次いでＨ2Ｏで洗浄する。有機相を乾燥させ、濾過し、次いで該溶媒を濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３）で精製する。油状物，収率７８％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.34 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.01-4.36 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 506 (M + Na+).
【０１００】
実施例１６：（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
Ｐｄ／Ｃ（０．１．９８ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ニトロキシエチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］アセテート溶液（実施例８と同様に化合物６ｍから調製）（１ｍｍｏｌ）に加え、続いてそれを１．５時間水素化する。続いて、セライト上で濾過し、該溶液を濃縮する。該残渣を、クロマトグラフィー（酸化アルミニウム，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製する。収率６５％，ｍ．ｐ．１２２℃。FT-IR cm-1: 3322 (ν N-H), 1621 (δ N-H), 1740 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1594 (νasO-NO2), 846 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【０１０１】
実施例１６−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｌおよびエチレングリコールから得た。ｍ．ｐ．１０２℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.69 (d, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.41 (d, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
【０１０２】
実施例１７：（Ｒ，Ｓ）−２−（ニトロオキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−ニトロキシエチル−２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテートから調製した。収率７０％，ｍ．ｐ．１２０℃。FT-IR cm-1: 3350 (ν N-H), 1626 (δ N-H), 1744 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1594 (νasO-NO2), 846 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (d, 2H), 5.40 (d, 1H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０１０３】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−（ニトロキシ）エチル−２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセテート
【化２７】
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実施例８の記載と同様に、化合物６ｎおよび２−ニトロキシエタノールから得た。収率８０％，ｍ．ｐ．８５℃。FT-IR cm-1: 1713 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1633 (δ N-H), 1594 (νasO-NO2), 846 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.37 (m, 6H), 7.17 (d, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.58 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.70 (m, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
【０１０４】
実施例１７−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシ）エチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｍおよびエチレングリコールから得た。ｍ．ｐ．１０２℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.66 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 7.15(d, 2H), 7.10 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.53(d, 1H), 5.40 (d, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.33(m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０１０５】
実施例１８：（Ｒ，Ｓ）−３−（ニトロオキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｍおよび３−ニトロキシプロパノールから得た。収率７５％，ｍ．ｐ．１１５℃。FT-IR cm-1: 3350 (ν N-H), 1626 (δ N-H), 1744 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1594 (νasO-NO2), 846 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.39 (d, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
【０１０６】
実施例１８−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６−ＩＩと同様に、化合物６ｍおよび１，３−プロパンジオールから得た。収率４５％，ｍ．ｐ．１０７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.08 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.32 (d, 1H), 4.31(m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.44 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.80 (m, 2H).
【０１０７】
実施例１９：（Ｒ，Ｓ）−３−（ニトロオキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｎおよび３−ニトロキシエタノールから得た。収率７０％，ｍ．ｐ．１１７℃。FT-IR cm-1: 3340 (ν N-H), 1623 (δ N-H), 1740 (ν C-O), 1259 (νasC-O-C), 1140 (νsC-O-C), 1594 (νasO-NO2), 855 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.09 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (m, 2H).
【０１０８】
実施例１９−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−３−（ヒドロキシ）プロピル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｎおよび１，３−プロパンジオールから得た。収率４０％，ｍ．ｐ．１１０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.59 (d, 2H), 5.36 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
【０１０９】
実施例２０：（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロオキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｍおよび４−ニトロキシブタノールから得た。収率６６％，ｍ．ｐ．１０８℃。FT-IR cm-1: 3310 (ν N-H), 1633 (δ N-H), 1722 (ν C-O), 1280 (νasC-O-C), 1160 (νsC-O-C), 1601 (νasO-NO2), 861 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.15(d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
【０１１０】
実施例２０−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｍおよび１，４−ブタンジオールから得た。収率４０％，ｍ．ｐ．１０１℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.09 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.80 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.60 (s broad, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.68 (m, 4H).
【０１１１】
実施例２１：（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロオキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｎおよび４−ニトロキシブタノールから得た。収率５７％，ｍ．ｐ．１１０℃。FT-IR cm-1: 3350 (ν N-H), 1626 (δ N-H), 1744 (ν C-O), 1279 (νasC-O-C), 1141 (νsC-O-C), 1594 (νasO-NO2), 846 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.56 (d, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.90 (m, 4H).
【０１１２】
実施例２１−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）ブチル−［２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］］−アセテート
実施例１６と同様に、化合物６ｎおよび１，４−ブタンジオールから得た。収率４０％，ｍ．ｐ．９８℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.59 (d, 2H), 5.35 (d, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.50 (s broad, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.87 (m, 4H).
【０１１３】
実施例２２：Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
下記：ＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｍｍｏｌ）および２−ニトロキシエチルアミンニトレート（０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸化合物６ａ（０．５４ｍｍｏｌ）に加える。これを０℃で１時間、続いて室温で２時間攪拌する。Ｈ2Ｏでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）で精製する（収率８７％）。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.97 (s, 3H); 2.91 (s, 3H); 3.40 (s, 2H); 3.51-3.55 (m, 2H); 4.48-4.51 (m, 2H); 6.39 (s, 1H); 6.43-6.46 (s broad, 1H); 7.06-7.09 (m, 4H); 7.33-7.34 (m, 3H); 7.55-7.57 (m, 2H). ２−ニトロキシエチルアミンニトレート：ＨＮＯ3（１００％，３ｍｌ）を２０ｍＬのＤＣＭに０℃で加え、該溶液を１０分間攪拌し、続いて２−エタノールアミン（１６ｍｍｏｌ）を加える。５０分後、無水酢酸（２．０ｍｌ）を滴下して加える。得られた溶液を室温で４０分間攪拌する。得られた沈殿物を濾過する。ｍ．ｐ．８９℃，収率９０％。FT-IR cm-1: 1636 (νasO-NO2), 880 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm: 4.80 (t, 2H), 3.40 (t, 2H).
【０１１４】
実施例２２−ＩＩ：Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、酸化合物６ａおよび２−アミノエタノールから調製した（収率９８％）。1H NMR (CDCl3) ppm: 2.05 (s, 3H); 2.65-2.70 (s broad, 1H); 2.98 (s, 3H); 3.39-3.47 (m, 2H); 6.23 (s broad, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.12-7.16 (m, 4H); 7.37-7.42 (m, 2H); 7.61-7.69 (m, 2H). MS ESI: m/z 413 (M+H+).
【０１１５】
実施例２３：Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、化合物６ｇから調製した（収率９０％）。ｍ．ｐ．１３５℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1640 (ν C-O), 1520 cm-1 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.23 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０１１６】
実施例２３−ＩＩ：Ｎ−［（２−ヒドロキシ）エチル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２−ＩＩと同様に、化合物６ｇから得た。収率８０％，ｍ．ｐ．９９℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.67 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.99 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 6.40 (s broad, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (s broad, 1H), 2.04 (s, 3H).
【０１１７】
実施例２４：Ｎ−［（２−ニトロキシ）エチル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、化合物６ｄから得た。収率９０％，ｍ．ｐ．１３３℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.71 (d, 2H), 7.18 (m, 6H), 6.40 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
【０１１８】
実施例２４−ＩＩ：Ｎ−［（２−アミノ−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２−ＩＩと同様に、化合物６ｄから得た。収率８５％，ｍ．ｐ．９７℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.40 (s broad, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.70 (s broad, 1H), 2.04 (s, 3H).
【０１１９】
実施例２５：Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、化合物６ａおよび３−（ニトロキシプロピル）アミンニトレートから調製した（油状物）。1H NMR (CDCl3): 1.82-1.90 (m, 2H); 2.01 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.35 (d, 2H); 3.40 (s, 2H); 4.45 (t, 2H, J=5.7); 6.25 (s broad, 1H); 6.40 (s, 1H); 7.05-7.18 (m, 4H); 7.30-7.45 (m, 3H); 7.50-7.62 (m, 2H).
【０１２０】
３−（ニトロオキシプロピル）アミンニトレート
実施例２２の記載と同様に得た。収率８０％，ｍ．ｐ．９０℃。FT-IR cm-1: 1636 (νasO-NO2), 880 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) ppm: 4.80 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.10 (m, 2H).
【０１２１】
実施例２５−ＩＩ：Ｎ−［（３−ヒドロキシ）プロピル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２−ＩＩと同様に、化合物６ａおよびプロパノールアミンから調製した。収率６４％。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.61-1.72 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.37 (s broad, 1H); 2.99 (s, 3H); 3.43-3.46 (m, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.63 (t, 2H, J=5.5); 6.31 (s, 1H); 7.11-7.17 (m, 4H); 7.37-7.43 (m, 3H); 7.63-7.67 (m, 2H).
【０１２２】
実施例２６：Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、化合物６ｇから得た。収率８０％，ｍ．ｐ．１２７℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.70 (d, 2H), 7.23 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s broad, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.89 (m, 2H).
【０１２３】
実施例２６−ＩＩ：Ｎ−［（３−ヒドロキシ）プロピル］−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２−ＩＩと同様に、化合物６ｇおよびプロパノールアミンから得た。収率７０％，ｍ．ｐ．１０５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.60 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 5.90 (s broad, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (m, 2H).
【０１２４】
実施例２７：Ｎ−［（３−ニトロキシ）プロピル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２と同様に、化合物６ｄから調製した。収率７６％，ｍ．ｐ．１２５℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.72 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.24 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.03 (s broad, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.62 (t, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (m, 2H).
【０１２５】
実施例２７−ＩＩ：Ｎ−［（３−ヒドロキシ）プロピル］−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
実施例２２−ＩＩと同様に、化合物６ｄおよびプロパノールアミンから得た。収率７２％，ｍ．ｐ．１０２℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm: 7.66 (d, 2H), 7.29 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.11 (s broad, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (m, 2H).
【０１２６】
実施例２８：（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
ＴＥＡ（２．８８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．７６９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の酸化合物６ａ（０．５６ｍｍｏｌ）に加え、続いて室温で１時間攪拌する。（Ｓ）−２−アミノ−３−ニトロキシプロピオン酸（１．１８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２〜３時間攪拌する。それを濾過し、濃縮し、該残渣を１０％  Ｋ2ＣＯ3中に入れ、生じた沈殿物を濾過により分離する。該濾液を減圧下で濃縮し、１０％  Ｋ2ＣＯ3溶液で処理し、ＤＣＭで抽出し、２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。収率９０％。1H NMR (CDCl3): 2.00 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 4.87-4.95 (m, 3H); 6.44 (s, 1H); 6.82-6.85 (broad s, 1H); 7.11-7.15 (m, 4H); 7.36-7.45 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H); 10.35-10.45 (broad s, 1H). MS ESI: m/z 501.8 (M+ H+).
【０１２７】
（Ｓ）−２−アミノ−３−ニトロキシプロピオン酸：濃ＨＮＯ3（３ｍＬ）を０℃でＤＣＭ（２０ｍｌ）に加え、それを１０分間攪拌し、Ｓ−セリン（１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で５０分間攪拌し、続いて無水酢酸（２ｍｌ）を滴下して加え、該反応混合物を室温に戻し、その温度で４０分間攪拌する。該生成物を、エチルエーテルを加えて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させる。油状物，1H NMR (CD3SO): 4.77-4.99 (m, 3H); 8.31 (broad s).
【０１２８】
実施例２８−ＩＩ：（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
下記：ＤＩＰＥＡ（２．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｍｍｏｌ）およびＬ−セリンエチルエステル二塩酸塩（０．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸化合物６ａ（０．８ｍｍｏｌ）に加える。それを室温で１２時間攪拌し、続いてＨ2Ｏで洗浄し、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９：１））で精製して、Ｎ−［１−（カルボキシエチル）−２−ヒドロキシエチル］−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メタンスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−アセトアミドを得る。油状物，収率７７％。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.25 (t, 3H); 2.05 (s, 3H); 2.70 (broad t, 1H); 2.97 (s, 3H); 3.51 (s, 2H); 3.93 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 4.63 (m, 1H), 6.48 (s, 1H); 6.74 (broad d, 1H), 7.11-7.16 (m, 4H); 7.37-7.40 (m, 3H); 7.60-7.64 (m, 3H). 該カルボキシエチル誘導体（０．５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．５５ｍｍｏｌ）で０℃にて１時間処理する。これを３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで酸性にし；該溶媒を留去し、該残渣をＥｔＯＡｃ中に入れる。有機相を、ＮａＣｌ水溶液で中和するまで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンで処理して、生成物を得る。ｍ．ｐ．８０〜８３℃，収率５０％。1H NMR (DMSO-d6) ppm: 1.97 (s, 3H); 3.11 (s, 3H); 3.34 (s, 2H); 3.55-3.75 (m, 2H); 4.23-4.31 (m, 1H); 4.95-5.04 (s broad, 1H); 6.54 (s, 1H); 7.10-7.22 (m, 4H); 7.40-7.49 (m, 2H); 7.59-7.66 (m, 2H); 8.06-8.10 (broad d, 1H); 12.59 (broad s, 1H). MS ESI: m/z 455 (M-H+); m/z 495 (M+K+).
【０１２９】
実施例２９：（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
ＴＥＡ（０．５ｍｌ）およびＢＯＰ（０．８４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の酸化合物６ｇ溶液（０．７ｍｍｏｌ）に加える。１時間後、（Ｓ）−２−アミノ−３−ニトロキシプロピオン酸のニトレート化合物（１．５ｍｍｏｌ）を加え、それを室温でさらに２時間攪拌する。続いて、濃縮し、該残渣を１０％  Ｋ2ＣＯ3中に溶解させ、次いで濾過する。得られた溶液を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させる；収率８０％，ｍ．ｐ．１０９℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1734 (ν C-O), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
【０１３０】
実施例２９−ＩＩ：（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
実施例２８−ＩＩと同様に、化合物６ｇおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸から得た。収率９０％，ｍ．ｐ．１２０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.22 (m, 2H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
【０１３１】
実施例３０：（Ｓ）−３−（ニトロキシ）−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
実施例２８と同様に、化合物６ｄおよび（Ｓ）−２−アミノ−３−ニトロキシプロピオン酸から得た。収率８０％，ｍ．ｐ．１１０℃。FT-IR cm-1: 3310 (ν N-H), 1734 (ν C-O), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2).1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.73 (s broad, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.60(m, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
【０１３２】
実施例３０−ＩＩ：（Ｓ）−３−（ヒドロキシ）−２−［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］プロパン酸
実施例２８と同様に、化合物６ｄおよび２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸から得た。収率８９％，ｍ．ｐ．１１５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H), 7.20 (m, 6H), 6.73 (s broad, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
【０１３３】
実施例３１：（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
実施例２８と同様に、化合物６ａおよび（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−ニトロキシブタン酸ニトレートから調製した。1H NMR (CDCl3): 2.03 (s, 3H), 2.10-3.30 (m, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.44 (s, 2H); 4.58-4.60 (t, 2H); 4.55-4.62 (m, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.89-6.92 (b d, 1H); 7.05-7.10 (m, 4H); 7.30-7.40 (m, 3H); 7.52-7.58 (m, 2H). MS ESI: m/z 515.9 (M + H+). ２−アミノ−４−ニトロキシブタン酸，ニトレート塩。実施例２８と同様に、（Ｒ，Ｓ）−ホモセリンから得た。収率８８％，ｍ．ｐ．１０４℃。FT-IR cm-1: 3165 (ν N-H), 1730 (ν C-O), 1625 (νasO-NO2), 880 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 4.73 (m, 2H), 4.14 (m, 1H), 2.37 (m, 2H).
【０１３４】
実施例３１−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
下記：ＤＩＰＥＡ（１．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｍｍｏｌ）およびＬ−ホモセリン（０．５４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍｌ）中の酸化合物６ａ（０．５４ｍｍｏｌ）に加える。反応混合液を室温で１２時間攪拌し；これをＨ2Ｏ中に注ぎ入れ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃから結晶化する。ラクトン中間体２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］-Ｎ−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−アセトアミドを得る。収率６３％。1H NMR (CDCl3): 2.06-2.17 (m, 3H + 1H); 2.76-2.89 (m, 1H); 2.98 (s, 3H); 3.52 (s, 2H); 4.17-4.63 (m, 3H); 6.27-6.32 (broad d, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.12-7.16 (m, 4H); 7.40-7.41 (m, 3H); 7.62-7.66 (m, 2H). MS ESI: m/z 453.1 (M+ H+). 該ラクトン誘導体（０．３４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＯＨ（０．０３４５ｍｍｏｌ）で０℃にて１時間処理する。該溶液を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで酸性にし；該溶媒を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に入れる。有機相を中性になるまで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該生成物をジエチルエーテルから結晶化する。収率５０％。1H NMR (DMSO-d6): 1.69-1.87 (m, 2H); 1.97 (s, 3H); 3.12 (s, 3H); 3.30 (s, 2H); 3.33-3.42 (m, 2H); 4.21-4.32 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 7.10-7.19 (m, 4H); 7.43-7.46 (m, 3H); 7.60-7.64 (m, 2H); 8.15-8.20 (b d, 1H), 12.45 (bs, 1H). MS ESI: m/z 469.1 (M- H+).
【０１３５】
実施例３２：（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
実施例２９と同様に、化合物６ｇおよび２−アミノ−４−ニトロキシブタン酸から８９％の収率で得た。ｍ．ｐ．１１６℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1734 (ν C-O), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, 2H), 7.30 (m, 6H), 6.63 (s, 1H), 6.50 (s broad, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
【０１３６】
実施例３２−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
実施例３１と同様に、化合物６ｇおよび２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸から得た。収率８２％，ｍ．ｐ．１２５℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (d, 2H), 7.35 (m, 6H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s broad, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 2.09 (s, 3H).
【０１３７】
実施例３３：（Ｒ，Ｓ）−４−（ニトロキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
実施例３１と同様に、化合物６ｄおよび２−アミノ−４−ニトロキシブタン酸から得た。収率８９％，ｍ．ｐ．１１２℃。FT-IR cm-1: 3300 (ν N-H), 1734 (ν C-O), 1640 (ν C-O), 1520 (δ N-H), 1278 (ν C-N), 1595 (νasO-NO2), 865 (νsO-NO2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H), 7.32 (m, 6H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (s broad, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.09 (s, 3H).
【０１３８】
実施例３３−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−４−（ヒドロキシ）−２−［［１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド］ブタン酸
実施例３１と同様に、化合物６ｄおよび２−アミノ−４−ヒドロキシブタン酸から得た。収率７９％，ｍ．ｐ．１３０℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (d, 2H), 7.31 (m, 6H), 6.57 (s, 1H), 6.44 (s broad, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.07 (m, 2H), 2.01 (s, 3H).
【０１３９】
実施例３４：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（２−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
２−ニトロキシエチルアミンから同様に調製した。
【０１４０】
実施例３４−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（２−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
２−アミノエタノールから同様に調製した。
【０１４１】
実施例３５：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ニトロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（２−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
３−ニトロキシプロピルアミンから同様に調製した。
【０１４２】
実施例３５−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ）プロピル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（２−４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］アセトアミド
【０１４３】
実施例３６：２−［２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
硝酸テトラブチルアンモニウム（０．９ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）中の下記に記載のメシレート化合物（０．３ｍｍｏｌ）に加え、該溶液を１時間加熱還流する。続いて、Ｈ2Ｏおよびエーテルを加え、該相を分離し、有機相をＮａＣｌ水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。収率７０％，ｍ．ｐ．７８〜８０℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.95 (s, 3H), 3.64-3.77 (m, 4H), 4.61 (t, 2H, J = 4.4), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.61 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 467 (M + Na+).
【０１４４】
２−［２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート
ＤＭＡＰ（０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の実施例３６−ＩＩのアルコール化合物（０．３ｍｍｏｌ）に加える。ＭｓＣｌ（０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、これを室温で３時間攪拌する。続いて、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を加え、これを１時間攪拌し、該相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ3水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製する。油状物，収率８１％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.95 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.65-3.77 (m, 4H), 4.34-4.39 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.14 (m, 4H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 500 (M + Na+).
【０１４５】
実施例３６−ＩＩ：２−［２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
ｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（６ｍｌ）中の１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチル−１Ｈ−ピロール（０．７ｍｍｏｌ）に加える。反応混合液を５５℃で１時間攪拌する。続いて３０ｍＬのＨ2Ｏを加え、これをエーテルで抽出する。有機相をＮａＣｌ水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，３：７）で精製する。油状物，収率８３％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 2.03 (s, 3H), 2.23 (br s, 1H), 2.77 (t, 2H, J = 7.3), 2.95 (s, 3H), 3.57-3.72 (m, 6H), 6.43 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 4H), 7.34-7.40 (m, 3H), 7.60 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 422 (M + Na+).
【０１４６】
１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチル−１Ｈ−ピロール
【化２８】
2013536876.tif 000049
臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．４ｍｍｏｌ）を、０℃で５ｍＬのＮａＯＨ溶液（５０％）中の１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−エトキシエチル）−１Ｈ−ピロール（０．７ｍｍｏｌ）に加える。該懸濁液を７０℃で６０時間攪拌する。続いてＮａＣｌ水溶液（１６ｍｌ）を加え、エーテルで抽出する。該有機相をＮａＣｌ水溶液、続いてＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製する。油状物，収率７９％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.47-1.81 (m, 7H), 2.01 (s, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 7.2), 2.92 (s, 3H), 3.39-3.49 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 4H), 3.78-3.88 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.58 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 506 (M + Na+).
【０１４７】
１−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール
ＷＯ２００８０１４８２１に記載されるように調製した。
【０１４８】
実施例３７：２−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
実施例３６と同様に調製した。油状物、収率７０％。1H NMR (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.63-3.78 (m, 4H); 4.62 (t, 2H); 6.43 (s, 1H); 7.03-7.16 (m, 6H); 7.63-7.67 (m, 2H).
【０１４９】
２−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート
実施例３６と同様に調製した。油状物、収率９８％。1H NMR (CDCl3) ppm: 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.99 (s, 3H); 3.65-3.77 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 7.08-7.15 (m, 6H); 7.62-7.67 (m, 2H).
【０１５０】
実施例３７−ＩＩ：２−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。収率５６％，ｍ．ｐ．１１０〜１１４℃。1H NMR (CDCl3) ppm: 2.01 (broad s, 1H); 2.03 (s, 3H); 2.76 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.57-3.71 (m, 6H); 6.42 (s, 1H); 7.02-7.14 (m, 6H); 7.61-7.66 (m, 2H).
【０１５１】
４−フルオロフェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール
油状物，1H NMR (CDCl3) ppm: 1.51-1.79 (m, 6H); 2.03 (s, 3H); 2.77 (t, 2H); 2.99 (s, 3H), 3.45-3.92 (m, 8H); 4.64 (t, 1H); 6.44 (s, 1H), 7.07-7.15 (m, 6H); 7.62-7.67 (m, 2H).
【０１５２】
実施例３８：２−［２−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
実施例３６と同様に調製した。ｍ．ｐ．９４〜９７℃，収率７０％。1H NMR (CDCl3): 2.07 (s, 3H); 2.77 (t, 2H); 3.01 (s, 3H); 3.67-3.79 (m, 4H); 4.64 (t, 2H); 6.44 (s, 1H); 6.88-6.96 (m, 2H); 7.10-7.18 (m, 3H); 7.36-7.38 (m, 1H); 7.66-7.69 (m, 2H).
【０１５３】
２−［２−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート
油状物，1H NMR (CDCl3): 2.07 (s, 3H); 2.76 (t, 2H); 2.98 (s, 6H); 3.66-3.76 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.83-6.95 (m, 2H); 7.02-7.20 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
【０１５４】
実施例３８−ＩＩ：２−［２−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。油状物。1H NMR (CDCl3): 2.06 (s, 3H); 2.17 (broad s); 2.76 (t, 2H); 2.98 (s, 3H); 3.57-3.77 (m, 6H); 6.42 (s, 1H); 6.83-6.93 (m, 2H); 7.02-7.16 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
【０１５５】
３−フルオロフェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール
油状物。1H NMR (CDCl3): 1.41-1.96 (m, 6H); 2.04 (s, 3H); 2.74 (t, 2H); 2.96 (s, 3H), 3.41-3.90 (m, 8H); 4.61 (t, 1H); 6.43 (s, 1H), 6.81-7.39 (m, 6H); 7.60-7.64 (m, 2H).
【０１５６】
実施例３９：２−［２−［２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルニトレート
実施例３６と同様に調製した。ｍ．ｐ．９３〜９６℃。1H NMR (CDCl3): 2.04 (s, 3H); 2.74 (t, 2H); 2.97 (s, 3H); 3.63-3.78 (m, 4H); 4.62 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.88-7.09 (m, 2H); 7.13-7.21 (m, 3H); 7.63-7.71 (m, 2H).
【０１５７】
２−［２−［２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート：油状物。1H NMR (CDCl3): 2.05 (s, 3H); 2.77 (t, 2H); 2.99 (s, 6H); 3.65-3.76 (m, 4H); 4.38 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.87-7.03 (m, 1H); 7.11-7.20 (m, 4H); 7.65-7.70 (m, 2H).
【０１５８】
実施例３９−ＩＩ：２−［２−［２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エタノール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。ｍ．ｐ．１３８〜１４０℃。1H NMR (CDCl3): 2.02 (s, 3H); 2.37 (broad s); 2.73 (t, 2H); 2.6 (s, 3H); 3.54-3.72 (m, 6H); 6.39 (s, 1H); 6.85-6.98 (m, 2H); 7.01-7.18 (m, 3H); 7.59-7.66 (m, 2H).
【０１５９】
３，４−ジフルオロフェニル−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−３−（２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピロール
油状物。1H NMR (CDCl3): 1.48-1.81 (m, 4H); 1.98 (s, 3H); 2.69 (t, 2H); 2.93 (s, 3H), 3.36-3.4 (m, 10H); 4.56 (t, 1H); 6.38 (s, 1H), 6.81-6.99 (m, 2H); 7.06-7.20 (m, 3H); 7.59-7.63 (m, 2H).
【０１６０】
実施例４０：３−［２−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロピルニトレート
実施例３６と同様に調製した。収率６５％，ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 1.94-2.05 (m, 5H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.97 (s, 3H), 3.55-3.67 (m, 4H), 4.57 (t, 2H, J = 6.4), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.37-7.39 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.6). MS-ESI: m/z 481 (M + Na+).
【０１６１】
３−（２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ）プロピルメタンスルホネート
油状物，収率８０％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ (ppm): 1.96-2.08 (m, 5H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2), 2.94 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 4H), 4.34 (t, 2H, J = 6.2), 6.43 (s, 1H), 7.11-7.16 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.3). MS-ESI: m/z 514 (M + Na+).
【０１６２】
実施例４０−ＩＩ：１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−（２−プロピルオキシル）エチル−１Ｈ−ピロール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。油状物，収率８４％。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 1.47-1.89 (m, 8H), 2.01 (s, 3H), 2.72 (t, 2H, J = 7.1), 2.93 (s, 3H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.74-3.85 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.58 (d, 2H, J = 8.4). MS-ESI: m/z 520 (M + Na+).
【０１６３】
実施例４１：３−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］プロピルニトレート
実施例３６と同様に調製した。収率８４％，ｍ．ｐ．１１４〜１１６℃。1H NMR (CDCl3): 2.01-2.04 (m, 2H), 2.06 (s, 3H); 2.77 (t, 2H), 3.02 (s, 3H); 3.56-3.66 (m, 4H), 4.59(t, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.09-7.17 (m, 6H); 7.67-7.69 (m, 2H).
【０１６４】
３−（２−（４−フルオロフェニル−２−メチル−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ）プロピルメタンスルホネート
油状物，1H NMR (CDCl3): 1.95-2.02 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.95 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 3.55-3.65 (m, 4H); 4.34 (t, 2H); 6.41 (s, 1H); 7.08-7.20 (m, 6H); 7.63-7.68 (m, 2H).
【０１６５】
実施例４１−ＩＩ：３−［２−［２−（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）］エトキシ］プロパノール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。収率４０％，ｍ．ｐ．１００〜１０２℃。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.78-1.89 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J=6.9), 3.60-3.79 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 7.07-7.16 (m, 6H), 7.65 (m, 2H). MS-ESI: m/z 466 (M+Cl-).
【０１６６】
実施例４２：３−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロピルニトレート
実施例３６と同様に調製した。ｍ．ｐ．１１１〜１１３℃。1H NMR (CDCl3): 1.94-2.03 (m, 2H); 2.06 (s, 3H); 2.74 (t, 2H); 3.00 (s, 3H); 3.54-3.65 (m, 4H); 4.56 (t, 2H); 6.42 (s, 1H); 6.86-6.95 (m, 2H); 7.04-7.17 (m, 3H); 7.31-7.42 (m, 1H); 7.64-7.68 (m, 2H).
【０１６７】
実施例４２−ＩＩ：３−［２−（１−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）エトキシ］プロパノール
実施例３６−ＩＩと同様に調製した。油状物，1H NMR (CDCl3): 1.76-1.88 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.47 (broad s, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.98 (s, 3H); 3.51-3.82 (m, 6H), 6.41 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 2H); 7.02-7.16 (m, 3H); 7.29-7.40 (m, 1H); 7.61-7.66 (m, 2H).
【０１６８】
実施例４３：（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
対応するＮ−ＢＯＣアミノエステル化合物を出発物質として、実施例３６と同様に調製した。
【０１６９】
実施例４３−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
対応するＮ−ＢＯＣアミノエステル化合物を出発物質として、実施例３６−ＩＩと同様に調製した。
【０１７０】
実施例４４：（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（ニトロキシ）エチル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
ＮＨ−Ｂｏｃ誘導体（０．２４ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ3（０．２４ｍｍｏｌ）、中性Ａｌ2Ｏ3（１８６．５ｍｇ）を閉じた管中に入れ、マイクロ波を３分間照射する（５０ＰＷ，１００℃）。反応混合液をＥｔＯＡｃ中に入れ、シリカ上にてＥｔＯＡｃで溶出して濾過する。有機相をＮａＨＣＯ3、続いてＮａＣｌで洗浄し、次いで乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ＥｔＯＡｃ）で精製する。油状物，収率２０％。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.98 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 3.70-3.79 (m, 4H); 4.39-4.46 (m, 1H); 4.60-4.63 (m, 2H); 6.83 (s, 1H), 7.09-7.13 (m, 6H); 7.59-7.63 (m, 2H).
【０１７１】
（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（ニトロキシ）エチル］−１−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］エタンアミン
トルエン（５ｍＬ）中に溶解させた下記に記載のスルホン酸メタン（０．２３ｍｍｏｌ）を、還流下にて硝酸テトラブチルアンモニウム（０．９６０ｍｍｏｌ）で１．５時間処理し、続いてＨ2ＯおよびＥｔＯＡｃを加える。該相を分離し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。それをクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ）で精製する。油状物，収率７７．５％。1H NMR (CDCl3): 1.41 (s, 9H); 2.06 (s, 3H); 2.96 (s, 3H); 3.70-3.81 (m, 4H), 4.61 (t, 2H); 4.87-5.02 (m, 2H); 6.48 (s, 1H); 7.01-7.14 (m, 6H), 7.61-7.66 (m, 2H).
【０１７２】
（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］エチルメタンスルホネート
ＤＩＰＥＡ（０．５２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の下記に記載のアルコール化合物（０．３７５ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｓＣｌ（０．７５４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、それを室温で１時間攪拌する。続いて、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、それをＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.43 (s, 9H), 2.09 (s, 3H); 2.97 (s, 3 H); 2.99 (s, 3H); 3.73-3.80 (m, 4H); 4.37 (t, 2H); 4.90-4.97 (m, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.08-7.15 (m, 6H); 7.64-7.79 (m, 2H).
【０１７３】
（Ｒ，Ｓ）−２−［２−（ヒドロキシ）エチル］−１−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］エタンアミン
【化２９】
2013536876.tif 000050
メタノール（５０ｍｌ）中の下記に記載のテトラヒドロピラニルエーテル（２．１ｇ，０．００３４ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．０２ｇ，０．００４ｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１９時間攪拌する。該溶媒を濃縮し、該残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ，１：４）で精製する（１．３５ｇ，７５％）。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.38 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.45-3.49 (m, 4H), 3.59-3.92 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 7.16 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 7.29-7.31 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 2H). 13C NMR 100 MHz, DMSO-d6: 11.13, 28.76, 40.82, 43.88, 47.08, 60.72, 72.55, 73.87, 78.12, 111.03, 116.85, 121.60, 127.30, 130.70, 130.83, 130.95, 130.99, 135.15, 137.85, 155.59, 160.09, 163.34. MS: 555.2 (M+Na).
【０１７４】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］エチル−１Ｈ−ピロール
【化３０】
2013536876.tif 000051
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−イル］エタノール（６ｇ，０．０１２３ｍｏｌ）および３−ブロモエタノール−テトラヒドロピラニルエーテル（１６．４３ｇ，０．０７３６ｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（６００ｍｇ）を含有する５０％  ＮａＯＨ水溶液（１９．８ｍＬ，０．２４５６ｍｏｌ）中にて６５℃で７時間加熱する。続いて、ＤＣＭで抽出し、該抽出物をＮａＣｌ水溶液、次いでＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：５）で精製する（４．５ｇ，収率６４％）。MS: 639.2 (M+Na).
【０１７５】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−イル］エタノール
【化３１】
2013536876.tif 000052
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の下記に記載のエステル化合物（１０ｇ，２６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．１ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加え、それを０℃で１時間攪拌する。それに１０％  ＮａＣｌを加えて中和し、セライト上にて濾過し、濃縮する。該残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、１Ｎ  ＨＣｌ、Ｈ2ＯおよびＮａＣｌ水溶液で洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して、該生成物を生じる（５．４ｇ，収率５９％）。1H NMR 400 MHz, CDCl3: δ 1.47 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 2.70-0.00 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.83-3.92 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.01 (br s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.11-7.13 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.00 Hz, 2H).13C NMR 100 MHz, CDCl3: 11.08, 28.39, 44.44, 50.14, 79.96, 109.18, 116.5, 119.62, 127.43, 130.03, 131.10, 131.78, 134.46, 137.16, 137.99, 156.36, 160.77, 163.25. MS: 511.5 (M+Na).
【０１７６】
エチル−（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−イル］アセテート
【化３２】
2013536876.tif 000053
メタノール（１５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロロ−３−イル］酢酸（１０ｇ，０．０２３２６ｍｏｌ）を、Ｂｏｃ無水物（１０．１ｇ，０．０４６５１ｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を室温で１８時間攪拌する。続いて、それをＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。それをＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：２０）で精製する（収率：７ｇ，５７％）。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.18 (t, J = 8.00 Hz, 3H), 1.39 (s, 9H), 2.02 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 4.09-4.14 (m, 2H), 5.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.33-7.35 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 2H). MS: 553.2 (M+Na).
【０１７７】
実施例４５：（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
実施例４４と同様に調製した。油状物，1H NMR (CDCl3) ppm: 1.95-2.02 (m, 2H); 2.04 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.60-3.72 (m, 4H), 4.19-4.29 (m, 1H), 4.52-4.60 (m, 2H), 6.56 (s, 1H); 7.07-7.15 (m, 6H); 7.07-7.15 (m, 6H); 7.62-7.67 (m, 2H).
【０１７８】
（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル］エタンアミン
油状物，1H NMR (CDCl3) ppm: 1.43 (s, 9H); 1.95-2.05 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.98 (s, 3H); 3.55-3.69 (m, 4H); 4.53 (t, 2H); 4.82-4.98 (m, 2H); 6.44 (s, 1H); 7.07-7.14 (m, 6H); 7.63-7.68 (m, 2H).
【０１７９】
（Ｒ，Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−［［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エトキシル］プロピルメタンスルホネート
油状物，収率７８．４％。1H NMR (CDCl3) ppm: 1.42 (s, 9H); 1.76-2.11 (m, 5H); 2.93 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.55-3.67 (m, 4H); 4.31 (t, 2H); 4.86-5.04 (m, 2H); 6.45 (s, 1H); 7.06-7.14 (m, 6H); 7.62-7.66 (m, 2H).
【０１８０】
実施例４５−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−［３−（ニトロキシ）プロピル］−１−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エタンアミン
実施例４４−ＩＩと同様に調製した。油状物，1H NMR (CDCl3): 1.80 (t, 2H); 1.93 (s, 3H); 2.97 (s, 3H); 3.64-3.79 (m, 6H); 4.03-4.29 (m, 1H); 6.62 (s, 1H); 7.00-7.37 (m, 6H); 7.62-7.75 (m, 2H).
【０１８１】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−アミノ−２−［１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−［２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピルオキシル］エチル−１Ｈ−ピロール
３−ブロモプロパノール−テトラヒドロピラニルエーテルを出発物質として、実施例４４−ＩＩと同様に調製した。収率：６４％，MS: 653.2 (M+Na).
【０１８２】
実施例４６：２−（ニトロオキシ）−［２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］アセテート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１−フェニル−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−（ニトロオキシ）酢酸（０．８ｍｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合液を室温で３時間攪拌し、続いてＮａＣｌ水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン／酢酸エチル  １：１）で精製する。収率８５％。ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ 2.01-2.12 (m, 5H), 2.46 (t, 2H, J = 7.0), 2.82 (t, 2H, J = 7.0), 2.97 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9), 4.49 (t, 2H, J = 6.0), 6.41 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 509 (M + Na+).
【０１８３】
実施例４７：３−（ニトロオキシ）−［２−［（１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］エトキシ］ブタノエート
実施例４６と同様に、４−（ニトロオキシ）ブタン酸から調製した。収率８５％，ｍ．ｐ．１２７〜１２９℃。1H NMR 200 MHz (CDCl3) δ: 2.01-2.12 (m, 5H), 2.46 (t, 2H, J = 7.0), 2.82 (t, 2H, J = 7.0), 2.97 (s, 3H), 4.28 (t, 2H, J = 6.9), 4.49 (t, 2H, J = 6.0), 6.41 (s, 1H), 7.11-7.15 (m, 4H), 7.36-7.38 (m, 3H), 7.62 (d, 2H, J = 8.2). MS-ESI: m/z 509 (M + Na+).
【０１８４】
実施例４８：２−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
実施例８と同様に、ニトロキシ酢酸で処理して２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミンから得た。
【０１８５】
実施例４８−ＩＩ：２−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
メタノール（１０ｍＬ）中の２−（アセトキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド（０．９５ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１０ｍＬ）中のＫ2ＣＯ3（０．５８ｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）で処理する。反応混合液を５０℃で２時間加熱し、続いて濃縮し、該残渣をＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。それを乾燥させ、濃縮し、該生成物を９８％の収率で得る。1H NMR 400 MHz, CDCl3: δ 2.05 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.74 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.56-3.58 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.14-7.16 (m, 4H), 7.39-7.44 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
【０１８６】
２−（アセトキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
ＴＥＡ（０．２９ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）およびアセトキシアセチル（０．３２３ｇ，０．００２３７ｍｏｌ）を、０℃でＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミン（Ｗ２００８０１４８２１）（０．７ｇ，０．００１９７ｍｏｌ）の溶液に加える。それを室温で２時間攪拌する。続いて、水中に注ぎ入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、ＮａＨＣＯ3水溶液、次いでＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、濃縮する。得られた固形物（０．８５ｇ，９５．５％）をそのまま次のステップに使用する。
【０１８７】
実施例４９：２−（ニトロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
Ｎ−メチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミンを出発物質として同様に得た。
【０１８８】
実施例４９−ＩＩ：２−（ヒドロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］アセトアミド
Ｎ−メチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミンを出発物質として同様に得た。
【０１８９】
実施例５０： ３−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
実施例４８と同様に得た。
【０１９０】
実施例５０−ＩＩ：３−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
実施例４８−ＩＩと同様に得た。
【０１９１】
実施例５１：３−（ニトロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
Ｎ−メチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミンを出発物質として同様に得た。
【０１９２】
実施例５１−ＩＩ：３−（ヒドロキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
Ｎ−メチル−２−［１−フェニル−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミンを出発物質として、実施例４８−ＩＩと同様に得た。
【０１９３】
実施例５２：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−３−（ニトロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミドを出発物質として、実施例５２−ＩＩと同様に得た。
【０１９４】
実施例５２−ＩＩ：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ，１０％）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド（０．９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて１ａｔｍで１．５時間水素化し、これを濾過し、濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ，ＣＨＣｌ3中で０〜５％  ＭｅＯＨ）で精製する。収率５０％。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 2.00 (s, 3H), 2.42 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.86-3.87 (m, 1H), 4.40 (t, J = 2.80 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.00 Hz, 2H).
【０１９５】
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−２−アミノ−３−（ヒドロキシ）−Ｎ−［２−（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エチル］プロピオンアミド
４〜５℃のＴＥＡ（０．６０５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（０．９ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−セリン（０．９５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に加え；５分間攪拌し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−［（１−フェニル）−２−メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−エタンアミン（１．４ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温で３時間攪拌する。該反応混合液を１．５Ｎ  ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3水溶液およびＨ2Ｏで洗浄し、続いて乾燥させ、濃縮する。該残渣をクロマトグラフィー（シリカ，ヘキサン中で０〜１５％  ＥｔＯＡｃ）で精製する（収率１．３ｇ，５７％）。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 1.98 (s, 3H), 2.55-2.58 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 4.95-5.06 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 5H), 7.30-7.36 (m, 5H), 7.43-7.49 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H). UPLC: 576 (M+1) 
【０１９６】
本化合物の薬理活性
ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２酵素に対する阻害活性のインビトロ測定
マウス単球／マクロファージ細胞株Ｊ７７４は、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（グルタミン（２ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（２５ｍＭ）、ペニシリン（１００ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１．２％のピルビン酸ナトリウムを含有する）中で増殖させる。前記細胞は、２．５ｘ１０5細胞／ｍＬの密度で２４ウェルプレート中または１０ｃｍの直径の培養皿（１ｘ１０7細胞／１０ｍＬ／皿）中に広げ、ＣＯ2（５％）／Ｏ2（９５％）雰囲気中にて３７℃で２時間保つ。実験直前、放射性免疫学的実験中の妨害を回避するため、培地をＦＢＳを含まない新鮮な培地に交換し、細胞を下記に記載されるように刺激する。
【０１９７】
ＣＯＸ−１活性の評価
前記細胞は、試験化合物で１５分間前処理し、続いてアラキドン酸（１５ｘ１０-6ｍ）と共に３０分間インキュベートする。インキュベーション終了時に、放射性免疫学的アッセイにより産生したＰＧＥ2量を評価するために上澄み液を収集する。
【０１９８】
ＣＯＸ−２活性の評価
前記細胞は、Ｅ．ｃｏｌｉのリポ多糖（１０μｇ／ｍＬ）で２４時間刺激して、試験化合物の非存在および／または存在中において、ＣＯＸ−２の産生を誘導する。放射性免疫学的アッセイにより産生したＰＧＥ2量を評価するために上澄み液を収集する。
【０１９９】
統計学的解析
各実験群において、異なる処理条件ごとにウェルを３個ずつ使用した。結果は、３個の実験の平均値であり、コントロールと比較した試験化合物のＰＧＥ2産生についてのパーセント阻害として表す。データは、シグモイド用量反応方程式（複合法面）を用いて評価した（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）。ＩＣ50および９５％精度区間は、プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｉｎｓｔａｔを用いて算出した（ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）。
【０２００】
ＮＯ遊離を評価するためのインビトロ試験
インビトロプロトコール
化合物の活性は、正常血圧を示す雄ウィスターラット（２５０〜３５０ｇ）の胸部大動脈の単離した弁輪について調べた。エーテルで軽く麻酔をかけた後、これらのラットを頸椎脱臼法および全採血で屠殺した。大動脈をすばやく切除し、他の組織を取り除き、内皮層は、表面を皮下針で軽く擦ることによって取り外した。５ｍ幅の大動脈の弁輪は、「タイロード」溶液（生理食塩水溶液の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ  １３６．８；ＫＣｌ  ２．９５；ＣａＣｌ2  １．８０；ＭｇＳＯ4  １．０５；ＮａＨ2ＰＯ4  ０．４１；ＮａＨＣＯ3  １１．９；グルコース  ５．５）を含有する２０ｍｌの浴槽中で、２ｇの前負荷と共に懸濁し、３７℃にサーモスタット制御し、Ｏ2（９５％）およびＣＯ2（５％）の雰囲気に保った。電圧変化は、マイクロダイナモメーター（microdynamometer）（Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）に接続したアイソメトリックトランスデューサー（ＦＴＯ３  Ｅｒｂａ）により記録した。
【０２０１】
ＮＯ遊離の評価
調製６０分後、ＫＣｌ（２０ｍＭ）で前もって収縮させた血管輪を、アセチルコリン（ＡＣＨ）（１０μＭ）で処理することによって内皮の除去を確認した。ＫＣｌで誘導された収縮の１０％以下の弛緩は、内皮層の許容可能な除去を表すものと考え、弛緩≧１０％を示す臓器は廃棄した。内皮の完全な除去を確認して４０分後、大動脈を単一用量のＫＣｌ（２０ｍＭ）で処理して収縮させ、収縮が安定な状態になった後、試験化合物（１ｎＭ〜１０μＭ）を累積濃度（３回ごとに徐々に上昇）で加えた。予備実験から、ＫＣｌ（２０ｍＭ）によって誘導された収縮は、浸透圧状態で少なくとも４０分間安定のままであることがわかった。同一の実験は、内皮の除去を確認した後に大動脈調製物中でインキュベートした、周知のグアニル酸シクラーゼ阻害剤：ＯＤＱ  １μＭの存在中において行った。
【０２０２】
結果の解析
血管弛緩活性は、２０ｍＭ  ＫＣｌによって誘導した収縮緊張度と比較してパーセント（％）として調べた。薬力学的効力パラメータ（Ｅmax）は、２０ｍＭ  ＫＣｌによって誘発される収縮緊張度と比較したパーセンテージとして表され、試験分子によって誘発される最大の血管弛緩効果に相当するものである。試験化合物の１０μＭの限界濃度（投与される最も高い濃度）が最大の効果に達していない場合、有効性パラメータ（Ｅmax）は、限界濃度によって誘発される血管弛緩効果（２０ｍＭ  ＫＣｌによって誘発される収縮緊張度と比較してパーセントとして表される）に相当するものである。化合物の効力を示す薬力学的パラメータは、２０ｍＭ  ＫＣｌによって誘発される収縮緊張度を半分まで減少させる試験化合物のモル濃度の負の対数として算出したｐＩＣ50として表した。ｐＩＣ50は、５０％以下のＥmaxパラメータを示した化合物については算出しなかった（Ｎ．Ｃ．）。有効性および効力のパラメータは、５〜１０回の実験に対して平均±標準誤差として表した。実験データは、プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ３．０によって解析した。
【０２０３】
肝臓ホモジェネート物における硝酸化合物の遊離の測定
ＮＯは、非常に短い半減期（数秒単位）を有し、亜硝酸および硝酸イオンにすぐに酸化されるため、これらの無機代謝物に関する試験は、生物学的試料中でＮＯがＮＯドナーから遊離されているかどうかを調べるためによく用いられる。
【０２０４】
特に、本発明のいくつかの化合物、ナプロキシノドおよびニトロフェリシアン化ナトリウム（ＳＮＰ）は、適当な共因子（ＧＳＨ  ２．５ｍＭ；ＮＡＤＨ  １ｍＭ；ＮＡＤＰＨ  １ｍＭ）を含有するラット肝臓ホモジェネート物中で３７℃にて１ｍＭの濃度でインキュベートした。所定の間隔で、この混合物の一定分量を取り出し、ＫＩ（０．１Ｍ）およびＨ2ＳＯ4（０．１Ｍ）の水溶液に加えた。これらの条件において、（試験化合物によって遊離されたＮＯからホモジェネート物中で形成されたであろう）亜硝酸イオンは、選択的かつ迅速にＮＯにさらに還元され、これはＮＯ選択性電極（Ａｐｏｌｌｏ４０００システム；ＩＳＯ−ＮＯＰセンサー，ＷＰＩ）により電流測定で検出され、滴定される。
【０２０５】
結果の解析−肝臓ホモジェネート物中の亜硝酸濃度の時間依存的上昇を調べることによって、２つの記述的パラメータ（descriptive parameter）を推定することができた。
【０２０６】
最大遊離：試験化合物のインキュベート４時間後に肝臓ホモジェネート物中で遊離された最大亜硝酸濃度であり、対照であるＮＯドナーＳＮＰのインキュベート４時間後に肝臓ホモジェネート物中で遊離された最大亜硝酸濃度のパーセントとして表した。ＳＮＰは、非酵素学的メカニズムによって短時間で等モル量のＮＯを遊離できる急速なＮＯドナーとされていることから選択した。
【０２０７】
Ｔ1/2：試験化合物によって遊離される亜硝酸量は、その最大遊離の半分に相当する量とするために必要とされる時間（分）である。
【０２０８】
本発明の代表的な化合物についてのＣＯＸ−２阻害およびＮＯドナー特性に関する結果は、表７〜８に示す；下記に記載の全ての化合物は、１０μＭでＣＯＸ−１に対して２０％以下の阻害を示し、よってＣＯＸ−２選択性である。
表７：式（Ｉ）の化合物のインビトロ薬理活性。
【表７】
2013536876.tif 000054
N.T.：試験せず；N.C.：算出せず（上記参照）
S.E：ほとんど効果なし：本明細書に記載の他の化合物と比較してＮＯ遊離を検出できない。
【０２０９】
表８：式（ＩＩ）の化合物のインビトロでの薬理学的活性
下記に記載の式（ＩＩ）の全ての化合物は、１０μＭでＣＯＸ−１に対して２０％以下の阻害を示し、よってＣＯＸ−２選択性である。
【表８】
2013536876.tif 000055
【０２１０】
表１〜２に示すデータにより、本発明のニトロエステル化合物は、それ自身すでにＣＯＸ−２阻害剤であり、前記活性を発揮するために、公知のＣＩＮＯＤ（ナプロキシノドおよびＮＯフルルビプロフェンなど）の場合のように、式（ＩＩ）の化合物または式（ＩＩＩ）の化合物への変換を必要としないことが示される。さらに、式（Ｉ）の多くのニトロエステル化合物は、式（ＩＩ）の各アルコール化合物（例えば、実施例３、４、９、１０、１２、３７、３８、４１、４２に記載の化合物）より強力なＣＯＸ−２阻害剤であることが証明される。ＣＯＸ−２阻害の効力と式（Ｉ）／（ＩＩ）の化合物の構造とは、−１位のフェニル置換基のパターン、ニトロエステル官能基を生じる鎖の長さおよびタイプの組み合わせなどの様々な側面と関連している。例えば、エステル化合物（Ｉ−ａ）については、実施例化合物９および１０は、対応する実施例化合物１３および１４と比較し、ナプロキシノドに存在する４個の炭素原子を有する鎖の使用があまり良好な結果とはなりえない。他の場合において、−１位におけるフェニルの異なる置換基は、実施例化合物３、８、１２で観察され得るように、鎖の長さにほとんど関係なくＣＯＸ−２の効力によって特徴付けられるエステル化合物（Ｉ−ａ）を生じる。ＣＯＸ−２に対する効力と鎖の長さとの密接な関連性はまた、式（Ｉ−ｃ）の化合物間にも存在し、この場合、下記のように実施例化合物３７と４１、３８と４２を比較すると、より短い鎖が最も優れた効果を奏する。ＮＯドナー特性はまた、−１位のフェニル置換基のパターン、およびニトロエステルを有する鎖の長さおよびタイプによって大きく影響を受ける。フェニル置換基の効果に関して、実施例化合物８と９、実施例化合物３４と３７、鎖の長さに関しては、実施例化合物１と６、実施例化合物３４と４０、鎖のタイプに関しては、実施例化合物２９と２３、２９と３２を比較することによって考察されうる。そして、優れたＣＯＸ−２阻害と適当なＮＯドナー特性を同時に得るためには（例えば、実施例化合物３、４、１２、３４、３７、３８など）、ニトロオキシエステル基を優れたＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせるだけでは十分ではなく、ましてや公知のものから推定できるものではないことが知られている。ＮＯ遊離活性について、より詳細には、ほとんどの本化合物は、血管レベルで適当な活性を有することが立証され、有効性および効力の可変的なパラメータを伴って血管平滑筋において弛緩効果を示し（表７）、一例として、実施例４において化合物の血管弛緩効果に相関する濃度応答曲線を表２に示す。試験した化合物の薬理学的効果とＮＯ遊離との相関関係について、式（Ｉ）の化合物の活性もまた、１Ｍ濃度でＯＤＱ（１Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール［４，３−ａ］キノキサリン−１−オン）の存在中で試験した。実際、ＯＤＱは、グアニル酸シクラーゼの活性を阻害し、続いて血管平滑筋におけるＮＯの薬理学的効果に関連する細胞内ｃＧＭＰのレベルを増加させることができるこの酵素の阻害剤である。式（Ｉ）の全ての化合物についての血管拡張効果は、（残りの血管弛緩活性が拮抗されない３個の誘導体を除いて）ＯＤＱによって拮抗されており、この実験の結果から、前記生物学的効果は、ニトロオキシエステル基によるＮＯ遊離によって介在され、その後、ＮＯによるグアニル酸シクラーゼの活性および平滑筋の弛緩を伴うことが示される。同様の効果は、ナプロキシノドでも示され、部分的な血管弛緩特性（Ｅmax＝６２±４）および１０ｍＭ単位の効力レベル（ｐＩＣ50＝５．２８±０．０１）を示した。実施例１４、実施例１８および実施例２０の化合物のみが、ＯＤＱで十分に拮抗されない血管弛緩作用を示し、よってＮＯ依存性ではない作用メカニズムに起因することが示されており、さらにセレコキシブなどの薬物についてはすでに発表されている（Klein et al. Cardiovasc Res. 2007; 75: 390-397）。本化合物のＮＯ遊離特性は、いくつかの代表的な化合物をラット肝臓ホモジェネート物中でインキュベートした後に得たデータによって確認した（表９；図２〜３）。この生物学的基質（ニトロオキシエステル基をＮＯに変換するために必要である酵素機構を内因的に備え、必要な共因子（ＧＳＨ、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ）を適切に含有する）中において、いくつかの本化合物をインキュベートすることによって、遅延したＮＯドナーのプロファイルに適合して、亜硝酸が時間依存的に生成することが示された。この実験モデルにおいて、ナプロキシノドをインキュベートすることによって、本化合物と同様のＮＯドナープロファイルにあまり関連しない過程で亜硝酸の急速で少量の遊離が生じ、これは、より容易に調節することができ、所望の作用と適合するプロファイルによって特徴付けられる。
【０２１１】
図２−ＯＤＱの非存在または存在中の実施例化合物４についての濃度−血管弛緩応答曲線。
表９：代表的な化合物による肝臓ホモジェネート物における亜硝酸生成に関する「最大遊離」およびＴ１／２の数値。
【表９】
2013536876.tif 000056
*「最大遊離」は３０分ですでに達した（図３を参照）  ＳＮＰ：ニトロフェリシアン化ナトリウム。
【０２１２】
図３−ラット肝臓ホモジェネート物中における実施例４２化合物、ナプロキシノドまたはＳＮＰのインキュベート後の亜硝酸濃度の時間依存的な増加。
【０２１３】
抗炎症および鎮痛活性のインビボ測定
雄のスイスアルビノマウス（２３〜２５ｇ）およびウィスターラット（１５０〜２００ｇ）を使用した。
【０２１４】
腹部収縮試験
抗侵害受容作用は、Ｋｏｓｔｅｒ法に従って（Fed. Proc., 1959, 18, 412-418）、ライジング反応を誘発する酢酸（０．６％）を用いてマウスの腹部収縮試験によって調べた。伸縮運動の回数は、酢酸の注射５分後に開始し、１０分間カウントした。本発明の代表的な化合物を用いた腹部収縮試験における鎮痛活性に関する結果を表１０に示す。
【０２１５】
カラゲニン誘発浮腫試験
ラットにおける侵害受容の閾値は、Ｌｅｉｇｈｔｏｎら（Br. J. Pharmacol., 1988, 93, 553-560）によって報告されるように、無痛覚計を用いて調べ、圧力を処置前および処置３０分後および６０分後に測定した。ラットの炎症状態を再現するために、試験４時間前にカラゲニンを腹腔内に投与した（０．１ｍＬ，１％）。
【０２１６】
浮腫容積試験
ラット足容積を足容積測定装置（pletismometer）で測定した。１．０％のカラゲニン（０．１ｍＬの注射）の注射４時間後、右後足の容積を測定し、生理食塩水／カラゲニン溶液で処理したコントロールと比較した。ラットにカラゲニン注射３．５時間後に試験化合物を投与した。結果を足容積としてｍｌで表す。本発明のいくつかの代表的な化合物についてのカラゲニン試験の鎮痛および抗浮腫活性に関する結果は、表１１に示す。
【０２１７】
表１０：酢酸によって誘発される腹部収縮試験における代表的な化合物を用いて得た結果。
【表１０】
2013536876.tif 000057
【０２１８】
処置群における１０匹の動物およびコントロール群における２０匹の動物（ＣＭＣ）を用いて試験を行った；全ての化合物は、腹腔内に投与した実施例８の化合物を除いて経口で投与した。
【０２１９】
表７〜８に記載のインビトロデータを表１０に記載のインビボデータと比較すると、本化合物に関して、インビボでの薬理学的活性のためには、インビトロでの効力のみが重要であるのではなく、溶解性およびバイオアベイラビリティの特性もまた重要であることが示され、例えば、実施例化合物１８に関する各データは、インビトロでより強力である他の化合物（例えば、実施例３および３７の化合物など）のデータと比較すると理解することができる。
【０２２０】
表１１：カラゲニン試験において代表的な化合物および標準物質を用いて得た結果。
【表１１】
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【０２２１】
試験は１群あたり６匹の動物を用いて行い、全ての化合物は試験３０分前に経口投与した。カラゲニンは試験２時間前に投与する。実施例４１の化合物は１２０分後に有効であることが見出された（４５．２±４.１）。
【０２２２】
表１２：ＭＩＡ誘発性骨関節炎に由来する慢性疼痛試験において代表的な化合物を用いて得た結果。
【表１２】
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【０２２３】
化合物は、２０ｍｇ／ｋｇの用量にて１日２回で１４日間経口投与する。２５μＬ中の２ｍｇのヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）を、麻酔をかけたラットの左膝に注射し、文献に従って試験を行う。各実験値は、５匹の動物の平均値を示す。N.D.：試験せず。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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