(57)【要約】  本発明は、構造式（Ｉ）：【化１】2013523761.tif 000299によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式（Ｉ）の変数は本明細書において規定される。構造式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびその治療的使用も記載される。
2013523761.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2013523761.tif 000293
（式中：
Ｘが、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで：
各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；または
２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
環Ａが、示される窒素原子に加えてＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜７員の非芳香族複素環であり、ここで：
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み；
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または
２つのＲ４が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、２つのＲ４によって形成される前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含み；
環Ａにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に：
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；または
（ｉｉ）＝Ｏで置換され；
（ｉｉｉ）隣接する環原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリル環を形成し；または
（ｉｖ）３〜７員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され；
環Ａにおける任意のさらなるＮヘテロ原子が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され；
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された前記飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ５が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ５によって表される前記基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ｍが、独立して、１または２であり、
ただし、Ｘが水素である場合、環Ａが、非置換の二価ピペリジン基ではない）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化２】
2013523761.tif 000294
（式中：
Ｘが、ハロ、−Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、-Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで：
各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；または
２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
環Ａが、示される窒素原子に加えてＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜７員の非芳香族複素環であり、ここで：
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み；
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または
２つのＲ４が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、２つのＲ４によって形成される前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含み；
環Ａにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に：
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；または
（ｉｉ）＝Ｏで置換され；
（ｉｉｉ）隣接する環原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリル環を形成し；または
（ｉｖ）３〜７員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され；
環Ａにおける任意のさらなるＮヘテロ原子が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され；
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された前記飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ５が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ５によって表される前記基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ｍが、独立して、１または２である）
の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｘが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（飽和複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；ここで：
Ｒ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Ａに縮合された前記飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換され；
Ｒ２が、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素；１〜５つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、１〜３つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基のうちの１つ以上で任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖アルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；テトラヒドロフラニル；および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３が同時にメチルであり；Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成し、または、
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Ａに縮合された前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式中：
環Ａが、
【化３】
2013523761.tif 000295
から選択され；
Ｒ６ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；または
Ｒ６が、Ｒ１ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、前記ピロリジニルまたはピペリジニル環は、−ＯＨまたは−Ｆで任意選択的に置換され；または
Ｒ６およびＲ６ａが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素であり、または一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式中：
環Ａが、
【化４】
2013523761.tif 000296
であり；
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され；
Ｒ１が、エチル、プロピル、（Ｃ３〜Ｃ５）分枝状アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イルから選択され、ここで、Ｒ１が、フルオロで任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
式中：
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され；
Ｒ１が、３−フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）から選択され；Ｘが、メトキシまたはジメチルアミノである場合、Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ペンチルからさらに選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式中：
環Ａが、
【化５】
2013523761.tif 000297
であり、
Ｘがフルオロであり；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、イソプロピル、プロピルまたはエチルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式中：
環Ａが、
【化６】
2013523761.tif 000298
であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素、（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＨ２−フェニルから選択され、または
Ｒ１およびＲ６が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニル環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素であり、または一緒になって＝Ｏを形成し；
ここで、Ｒ１、およびＲ６のうちの少なくとも一方が水素以外である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中：
Ｒ１が、水素、メチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ６が、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−イソブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−イソプロピル、および−ＣＨ２−フェニルから選択され、または
Ｒ１およびＲ６が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニル環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物１００、１０３、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３５、１３８、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４８、および１４９のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
化合物３００、３０４、および３０７のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
化合物４００、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１２、４１３、４１６、４１７、４１９、４２１、４２２、４２３、４２４、４２７、４２８、および４２９のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象の感染症またはコロニー形成を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
前記感染症が、感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記感染症が、グラム陽性生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記グラム陽性生物が、バチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）；アクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）；およびクロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記バチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）生物が、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
アクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）生物が、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、およびアクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
クロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）生物が、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記感染症が、グラム陰性生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記グラム陰性生物が、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、バクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
前記感染症が、リケッチア目（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）およびクラミジア目（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２８】
前記感染症が、クラミジア門（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）およびスピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記スピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）生物が、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．）およびトレポネマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．）から選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記感染症が、モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）から選択される生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３１】
前記モリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）生物が、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）が肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記感染症が、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）およびマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）から選択される生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３４】
前記マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ）が結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記感染症が、２種以上の生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
前記感染症が、１種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
前記感染症が、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン抗生物質の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３８】
前記感染症が、メチシリンまたはβ−ラクタム種の任意の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
前記β−ラクタム種が、第２、第３および第４世代のセファロスポリンから選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記感染症が、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４１】
前記感染症が、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４２】
前記感染症が、テトラサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４３】
前記感染症が、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４４】
前記感染症が、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４５】
前記感染症が、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる、請求項１８に記載の方法。
【請求項４６】
前記グラム陽性生物が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項４７】
前記グラム陰性生物が、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項４８】
対象の呼吸器感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４９】
前記呼吸器感染症が市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記呼吸器感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される細菌によって引き起こされる、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
対象の皮膚感染症を治療または予防するための方法であって、有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩または請求項１７に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項５２】
前記皮膚感染症が、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記皮膚感染症が、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される細菌によって引き起こされる、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年３月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／３１９，６１４号の利益を主張するものである。上記出願の全教示内容が、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
テトラサイクリンは、人の医療および獣医療で広く用いられる幅広い抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、年間数千メートルトンとなる。
【０００３】
治療目的でのテトラサイクリンの使用が広がることで、感受性の高い細菌種の中でさえ、これらの抗生物質に対する耐性が現れてきた。したがって、他のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に対する抗菌活性および有効性が改善された新規なテトラサイクリン類似体が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）：
【化１】
2013523761.tif 000003
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中：
Ｘが、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで：
各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され、または
２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
環Ａが、示される窒素原子に加えてＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜７員の非芳香族複素環であり、ここで：
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み；
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または
２つのＲ４が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、２つのＲ４によって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含み；
環Ａにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に：
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；または
（ｉｉ）＝Ｏで置換され；
（ｉｉｉ）隣接する環原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリル環を形成し；または
（ｉｖ）３〜７員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され；
環Ａにおける任意のさらなるＮヘテロ原子が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され；
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ５が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ５によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ｍが、独立して、１または２であり、
ただし、Ｘが水素である場合、環Ａが、非置換の二価ピペリジン基ではない。
【０００５】
第１の実施形態の一態様において、
Ｘが、ハロ、−Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態に規定されるとおりである。
【０００６】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物に関する。この医薬組成物は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）の治療などの治療法に用いられる。
【０００７】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療する方法である。
【０００８】
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防する方法である。
【０００９】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を治療するための薬剤を製造するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１０】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）を予防するための薬剤を製造するための、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、対象の感染症（例えば、細菌感染症）の治療または予防などの、治療法における構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００１２】
上記は、添付の図面に示される本発明の実施形態の例の以下のより詳細な説明から明らかであろう。図中の類似の符号は、異なる図にわたって同じ部分を意味する。図面は、必ずしも縮尺どおりではなく、その代わりに、本発明の実施形態を例示することに重きを置く。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＰ１６０肺モデルに１日２回１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与および１日２回３０ｍｇ／ｋｇで経口投与された、化合物１０２、１４３、１３０、１２６、および１３５の有効性を示す棒グラフである。１日２回５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与および１日２回３０ｍｇ／ｋｇで経口投与されたリネゾリドを、対照として用いた。
【図２】肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＰ５１４の免疫応答性マウス肺感染モデルにおける化合物１０２の経口投与を示す棒グラフである。
【図３】ＭＲＳＡ  ＳＡ１９１肺モデルにおける化合物１０２、１４３、および１３０の有効性を示す棒グラフである。化合物１０２、１４３、および１３０およびリネゾリドを、１日２回１０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で評価した。リネゾリドを除いた全ての化合物を１日２回５０ｍｇ／ｋｇの経口投与で試験した。リネゾリドを１日２回３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で評価した。
【図４】インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ＨＩ５５１のラット肺感染モデルにおける化合物１０２の有効性を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
変数の値および代替的な値
本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関する。構造式Ｉおよび本明細書に記載される実施形態の各々についての変数の値および代替的な値は、以下の段落に示される。本発明が、本明細書に記載される置換基の変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３など）の全ての組合せを包含することが理解される。
【００１５】
Ｘが、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；または２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【００１６】
あるいは、Ｘが、ハロ、−Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、および−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで、各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され；または２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルである。
【００１７】
さらに、Ｘが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される。あるいは、Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択される。
【００１８】
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択される。あるいは、Ｘが、メトキシまたはジメチルアミノである。特に、Ｘがフルオロである。
【００１９】
環Ａが、示される窒素原子に加えて、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜７員の非芳香族複素環である。
【００２０】
環Ａが、
【化２】
2013523761.tif 000004
から選択される。特に、環Ａが、
【化３】
2013523761.tif 000005
である。あるいは、環Ａが、
【化４】
2013523761.tif 000006
である。あるいは、環Ａが、
【化５】
2013523761.tif 000007
である。
【００２１】
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され、またはＲ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成する。
【００２２】
あるいは、Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（飽和複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、またはＲ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；ここで、Ｒ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Ａに縮合される飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換される。
【００２３】
さらに、Ｒ１が、水素；１〜５つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、１〜３つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基のうちの１つ以上で任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖アルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；テトラヒドロフラニル；および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され；またはＲ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換される。
【００２４】
あるいは、Ｒ１が、エチル、プロピル、（Ｃ３〜Ｃ５）分枝状アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イルから選択され、ここで、Ｒ１が、フルオロで任意選択的に置換される。あるいは、Ｒ１が、３−フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）から選択される。あるいは、Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ペンチルからさらに選択される。別の代替例において、Ｒ１が、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。あるいは、Ｒ１が、水素、メチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００２５】
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む。
【００２６】
あるいは、Ｒ２が、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換される。
【００２７】
別の代替例において、Ｒ２およびＲ３が同時にメチルであり；Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成する。
【００２８】
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択される。
【００２９】
あるいは、２つのＲ４が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、２つのＲ４によって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含む。
【００３０】
環Ａにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に：
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；または
（ｉｉ）＝Ｏで置換され；
（ｉｉｉ）隣接する環原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリル環を形成し；または
（ｉｖ）３〜７員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合される。
【００３１】
環Ａにおける任意のさらなるＮヘテロ原子が、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換される。
【００３２】
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３３】
環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３４】
各Ｒ５が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ５によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００３５】
一代替例において、Ｘが水素である場合、環Ａが、非置換の二価ピペリジン基ではない。
【００３６】
各ｍが独立して、１または２である。
【００３７】
Ｒ６ａが、水素およびメチルから選択される。
【００３８】
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；またはＲ６が、Ｒ１ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、−ＯＨまたは−Ｆで任意選択的に置換され；またはＲ６およびＲ６ａが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成する。
【００３９】
あるいは、Ｒ６が、水素、（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＨ２−フェニルから選択され、またはＲ１およびＲ６が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニル環を形成する。さらに、Ｒ６が、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−イソブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−イソプロピル、および−ＣＨ２−フェニルから選択される。さらに、Ｒ１およびＲ６のうちの少なくとも一方が水素以外である。
【００４０】
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素である。あるいは、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが一緒になって＝Ｏを形成する。
【００４１】
本発明の第１の実施形態は、構造式（Ｉ）：
【化６】
2013523761.tif 000008
によって表される化合物またはその薬学的に許容できる塩に関し、式中：
Ｘが、ハロ、−Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され、ここで：
各Ｒが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルから選択され、または
２つのＲ基が、それらが結合される１つまたは複数の原子と一緒になって、４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり；
環Ａが、示される窒素原子に加えてＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つのヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜７員の非芳香族複素環であり、ここで：
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ４）］０〜４−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−ヘテロシクリルから選択され、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；
Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−カルボシクリル、および−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍ−ヘテロシクリルから選択され；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含み；
各Ｒ４が、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリルまたは天然アミノ酸側鎖部分から選択され、または
２つのＲ４が、それらが結合される共通炭素原子と一緒になって、３〜７員の非芳香族カルボシクリルまたは４〜７員の非芳香族ヘテロシクリルを形成し、ここで、２つのＲ４によって形成されるヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３つのヘテロ原子を含み；
環Ａにおける任意の置換可能な炭素原子が任意選択的に：
（ｉ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ０〜Ｃ４）アルキレン−カルボシクリルから独立して選択される１〜２つの置換基で置換され；または
（ｉｉ）＝Ｏで置換され；
（ｉｉｉ）隣接する環原子と一緒になって、３〜７員の飽和カルボシクリルまたは４〜７員の飽和ヘテロシクリル環を形成し；または
（ｉｖ）３〜７員の飽和カルボシクリルにスピロ縮合され；
環Ａにおける任意のさらなるＮヘテロ原子が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルで置換され；
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各Ｒ５が、独立して、水素および（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ５によって表される基における各アルキルは、任意選択的にかつ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で置換され；
各ｍが、独立して、１または２であり、
ただし、Ｘが水素である場合、環Ａが、非置換の二価ピペリジン基ではない。
【００４２】
第１の実施形態の一態様において，
Ｘが、フルオロ、クロロ、水素、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択され、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４３】
第１の実施形態の第２の態様において、
Ｘが、ハロ、−Ｒ’、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、およびＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）ｍＲ’から選択され；
Ｒ’が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボシクリル、またはヘテロシクリルであり、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４４】
第１の実施形態の第３の態様において、
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびジメチルアミノから選択され；ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態の第２の態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４５】
第１の実施形態の第４の態様において、
Ｒ１が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（飽和複素環）、−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン−（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合された飽和複素環を形成し；ここで：
Ｒ１の任意のアルキルまたはアルキレン部分または環Ａに縮合された飽和複素環は、フルオロまたはヒドロキシで任意選択的に置換され；
Ｒ２が、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され；
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルから選択され、または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、４〜７員の飽和ヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、フルオロで任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４６】
第１の実施形態の第５の態様において、式中：Ｒ１が、水素；１〜５つのメチル基、単一のヒドロキシ基、単一のメトキシ基、１〜３つのフルオロ基、単一の飽和複素環、および単一の（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基のうちの１つ以上で任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖アルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；テトラヒドロフラニル；および−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）から選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３が同時にメチルであり；Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり；またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素原子と一緒になって、フルオロで任意選択的に置換されるピロリジニル環を形成し、または
Ｒ１が、Ｒ１が結合される窒素原子に隣接する環原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環は、ヒドロキシまたはフッ素で任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４７】
第２の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
環Ａが、
【化７】
2013523761.tif 000009
から選択され；
Ｒ６ａが、水素およびメチルから選択され；
Ｒ６が、水素、ヒドロキシまたはフェニルで任意選択的に置換される（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；または
Ｒ６が、Ｒ１ならびにそれらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、ここで、ピロリジニルまたはピペリジニル環は、−ＯＨまたは−Ｆで任意選択的に置換され；または
Ｒ６およびＲ６ａが、それらが両方とも結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素であり、または一緒になって＝Ｏを形成し；ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４８】
例えば、第２の実施形態の化合物は、構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）、（Ｖａ）または（ＶＩａ）：
【化８】
2013523761.tif 000010
によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、ここで、残りの変数の値は、第１の実施形態またはその態様、第２の実施形態に、あるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００４９】
第３の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
環Ａが、
【化９】
2013523761.tif 000011
であり；
Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され；
Ｒ１が、エチル、プロピル、（Ｃ３〜Ｃ５）分枝状アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−ピロリジン−１−イルから選択され、ここで、Ｒ１が、フルオロで任意選択的に置換され、ここで、残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５０】
第３の実施形態の特定の態様において、Ｘが、フルオロ、クロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、およびジメチルアミノから選択され；
Ｒ１が、３−フルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、（Ｃ３〜Ｃ５）シクロアルキル、−Ｃ（ＣＨ３）２−シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）から選択され；Ｘが、メトキシまたはジメチルアミノである場合、Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ペンチルからさらに選択され、ここで、残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５１】
第４の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
環Ａが、
【化１０】
2013523761.tif 000012
であり、
Ｘがフルオロであり；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５２】
第４の実施形態の特定の態様において、Ｒ１が、イソプロピル、プロピルまたはエチルから選択され、ここで、残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５３】
第５の実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）によって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
環Ａが、
【化１１】
2013523761.tif 000013
であり；
Ｘがフルオロであり；
Ｒ１が、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され；
Ｒ６が、水素、（Ｒ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＨ２−フェニルから選択され、または
Ｒ１およびＲ６が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニル環を形成し；
Ｒ７ａおよびＲ７ｂがそれぞれ水素であり、または一緒になって＝Ｏを形成し、
ここで、Ｒ１、およびＲ６のうちの少なくとも一方が水素以外であり、ここで、残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５４】
第５の実施形態の特定の態様において、Ｒ１が、水素、メチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
Ｒ６が、水素、（Ｒ）−メチル、（Ｒ）−イソブチル、（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル、（Ｒ）−イソプロピル、および−ＣＨ２−フェニルから選択される。「（Ｒ）」は、Ｒ６が結合される炭素原子におけるキラリティーを表す。特定の構造は以下のとおりである：
【化１２】
2013523761.tif 000014
【００５５】
あるいは、Ｒ１およびＲ６が、それらがそれぞれ結合される窒素原子および炭素原子と一緒になって、環Ａに縮合されたピロリジニル環を形成する。残りの変数の値は、第１または第２の実施形態またはその態様にあるいは上述した値または代替的な値で規定されるとおりである。
【００５６】
構造式（ＩＩ）によって表される例示的な化合物が、以下の表１〜４に示される：
【化１３】
2013523761.tif 000015
【００５７】
【表１】
2013523761.tif 000016
【００５８】
【表２】
2013523761.tif 000017
【００５９】
【表３】
2013523761.tif 000018
【００６０】
【表４】
2013523761.tif 000019
【００６１】
【表５】
2013523761.tif 000020
【００６２】
【表６】
2013523761.tif 000021
【００６３】
【表７】
2013523761.tif 000022
【００６４】
【表８】
2013523761.tif 000023
【００６５】
【表９】
2013523761.tif 000024
【００６６】
第６の実施形態において、本発明の化合物は、表１、２、３または４に記載される構造式のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６７】
第７の実施形態において、本発明の化合物は、化合物１００、１０３、１１０、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１１９、１２０、１２１、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３２、１３５、１３８、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４８、および１４９のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６８】
第８の実施形態において、本発明の化合物は、化合物３００、３０４、および３０７のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００６９】
第９の実施形態において、本発明の化合物は、化合物４００、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１２、４１３、４１６、４１７、４１９、４２１、４２２、４２３、４２４、４２７、４２８、および４２９のいずれか１つから選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩である。
【００７０】
定義
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の一価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で１〜６つの炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含まれる。
【００７１】
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有する任意選択的に置換される飽和脂肪族の分枝状または直鎖状の二価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、直鎖状の配置で１〜６つの炭素原子を有する二価の飽和脂肪族基、例えば、−［（ＣＨ２）ｎ］−を意味し、ここで、ｎが１〜６の整数であり、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。あるいは、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、分枝状の配置で１〜６つの炭素原子を有する二価の飽和基、例えば：−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）］−、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２］−、−［（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３））］−などを意味する。特定の分枝状のＣ３−アルキレンは、
【化１４】
2013523761.tif 000025
であり、特定のＣ４−アルキレンは、
【化１５】
2013523761.tif 000026
である。
【００７２】
構造式Ｉ中の各アルキルまたはアルキレンが、任意選択的にかつ独立して、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ５）から独立して選択される１つ以上の置換基で置換される。
【００７３】
「アリール」または「芳香族」は、芳香族の単環式または多環式（例えば二環式または三環式）炭素環系を意味する。一実施形態において、「アリール」は、６〜１２員の単環系または二環系である。アリール系には、以下に限定はされないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。
【００７４】
「カルボシクリル」は、環炭素原子のみを有する環状基を意味する。「カルボシクリル」には、３〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または６〜１２員のアリール環が含まれる。カルボシクリル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。
【００７５】
単環式カルボシクリルは、指定数の炭素原子を有する飽和または不飽和の脂肪族環状炭化水素環または芳香族炭化水素環である。単環式カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルおよびフェニルが含まれる。
【００７６】
縮合二環式カルボシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７７】
架橋二環式カルボシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７８】
スピロ二環式カルボシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、第２の環は、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。
【００７９】
多環式カルボシクリルは、３つ以上の環（例えば、三環系をもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有する。第１の環は、単環式カルボシクリルであり、環構造の残りが、単環式カルボシクリルまたは単環式ヘテロシクリルである。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００８０】
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。したがって、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、（３〜７員の）飽和脂肪族環状炭化水素環の炭化水素基を意味する。Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルには、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００８１】
「シクロアルケン」は、環中に１つ以上の二重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００８２】
「シクロアルキン」は、環中に１つ以上の三重結合を有する脂肪族環状炭化水素環を意味する。
【００８３】
「ヘテロ」は、環系における少なくとも１つの炭素原子員が、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換されていることを指す。「ヘテロ」は、非環系における少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子で置換された１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子員を有してもよい。
【００８４】
「ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのヘテロ原子を含有する環状の４〜１２員の飽和または不飽和の脂肪族環または芳香族環を意味する。１つのヘテロ原子がＳであるとき、それは任意選択的に一酸化状態または二酸化状態であり得る（すなわち−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
【００８５】
「飽和ヘテロシクリル」は、いかなる程度の不飽和も含まない（すなわち、二重結合または三重結合がない）脂肪族ヘテロシクリル基を意味する。飽和ヘテロシクリルは、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式または多環式であり得る。
【００８６】
単環式飽和ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。
【００８７】
縮合二環式ヘテロシクリルは、２つの隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。縮合二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、および３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが含まれる。
【００８８】
スピロ二環式ヘテロシクリルは、１つのみの環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、第２の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。例えば、第２の環は、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。あるいは、第２の環はフェニルである。スピロ二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが含まれる。
【００８９】
架橋二環式ヘテロシクリルは、３つ以上の隣接する環原子を共有する２つの環を有する。第１の環は、単環式ヘテロシクリルであり、他方の環は、単環式炭素環（シクロアルキルまたはフェニルなど）または単環式ヘテロシクリルである。架橋二環式ヘテロシクリルの例には、以下に限定はされないが、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが含まれる。
【００９０】
多環式ヘテロシクリルは、１つがヘテロシクリルである３つ以上の環（例えば、三環系をもたらす３つの環）を有し、隣接する環は、少なくとも１つの環原子を共有する。多環系には、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系が含まれる。縮合多環系は、２つの隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。スピロ多環系は、１つのみの環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。架橋多環系は、３つ以上の隣接する環原子を共有する少なくとも２つの環を有する。
【００９１】
「ヘテロアリール」または「複素芳香環」は、５〜１２員の一価の複素環式芳香族単環基または二環基を意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ、２つ、３つまたは４つのヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールには、以下に限定はされないが、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、およびチアゾールが含まれる。二環式ヘテロアリール環には、以下に限定はされないが、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンなどの、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］縮合環系が含まれる。
【００９２】
特定の実施形態において、環Ａの置換基の各カルボシクリルまたはヘテロシクリル部分または環Ａに縮合された飽和複素環が、任意選択的にかつ独立して置換される。例示的な置換基には、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが含まれる。
【００９３】
本明細書において使用される「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９４】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合されたアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシが含まれる。
【００９５】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルには、各ハロゲンが、独立して、フッ素、塩素、および臭素から選択されるモノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれる。
【００９６】
「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書において同義的に使用され、それぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００９７】
「フルオロ」は−Ｆを意味する。
【００９８】
本明細書において使用される際、フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１つ以上の−Ｆ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味する。フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例には、以下に限定はされないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【００９９】
「天然アミノ酸側鎖部分」は、天然アミノ酸中に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、１種以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤と、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容できる塩とを含む医薬組成物である。
【０１０１】
「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与されるとき、通常、有害反応を生じず、薬剤物質（すなわち、本発明の化合物）の媒体として用いられる、本発明の組成物の製剤に使用するのに十分な純度および品質を有する非治療的成分を意味する。
【０１０２】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩も含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、本化合物を好適な有機または無機酸と反応させ、薬学的に許容できる陰イオン塩形態をもたらすことによって得ることができる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）塩が含まれる。
【０１０３】
カルボン酸または他の酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できる陽イオンを与える塩基で作製されてもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容できる有機塩基から作製される塩を含む。
【０１０４】
本発明は、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してもよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有することにより、鏡像として関連しない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心がＲまたはＳと定義されていないとき、純粋なエナンチオマーまたは両方の配置が混ざったもののいずれかが存在する。
【０１０５】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーの化合物を意味し、このような混合物は、光学活性を示さない；すなわち、偏光面を回転しない。
【０１０６】
本発明の化合物は、異性体に特異的な合成により個々の異性体として調製されるか、または異性体混合物から分解されてもよい。従来の分解技術は、光学活性酸を用いて、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを用いて、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成し（その後、分別結晶化および遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて、異性体対の異性体の各々のエステルまたはアミドを形成し（その後、クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く）、あるいは様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて、出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分解することを含む。
【０１０７】
開示される化合物の立体化学が、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％の純度である。単一のエナンチオマーが、構造によって命名または表現されるとき、命名または表現されるエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準での光学純度パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を、存在するエナンチオマーとその光学異性体の重量を合わせた重量で除算した比率である。
【０１０８】
本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を有効量で対象に投与する工程を含む、対象のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患を治療または予防する方法も提供する。
【０１０９】
「テトラサイクリン応答性の疾病または疾患」は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって、治療、予防または改善することができる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、感染症、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、肺気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、腫瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎；大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心疾患、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎などの他の炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑；白斑；円板状エリテマトーデス；壊疽性膿皮症；膿疱性乾癬；眼瞼炎、またはマイボーム腺炎；アルツハイマー病；加齢性黄斑変性症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢炎；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺障害、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚の創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生、およびテトラサイクリン化合物が有効であることが分かっている他の病態（例えば、それぞれが参照により本明細書に明示的に援用される米国特許第５，７８９，３９５号明細書；同第５，８３４，４５０号明細書；同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書を参照のこと）が含まれる。
【０１１０】
さらに、任意の疾病または病態を治療するための方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、活性酸素種、走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用、および食細胞の酸化的代謝を含む免疫応答の構成要素の発現および／または機能を調節することから利益を得られる。Ｃ−反応性タンパク、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の発現および／または機能、および／またはＣＯＸ−２およびＰＧＥ２産生の発現の増大を調節することから利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。血管新生の抑制から利益を得られる任意の疾病または病態を治療するための方法が包含される。
【０１１１】
本発明の化合物を用いて、下痢、尿路感染症、創傷、蜂巣炎、および膿瘍を含む皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、乳腺炎などの哺乳類および動物の重要な疾病を予防または治療することができる。さらに、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を治療するための方法も含まれる（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｏｚｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４８：６６８６−６６９０（１９８８））。
【０１１２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な感染症には、以下に限定はされないが、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、呼吸器感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、腹腔内感染症、腎盂腎炎、肺炎、細菌性膣炎、連鎖球菌性咽喉痛、慢性細菌性前立腺炎、婦人科感染症および骨盤内感染症、細菌性の性感染症、眼および耳の感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、乾癬、酒さ、膿痂疹、マラリヤ、梅毒および淋病を含む性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関与する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎、またはオウム病が含まれる。感染症は、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性があるものを含む）であり得る。
【０１１３】
一実施形態において、感染症は、呼吸器感染症である。特定の態様において、呼吸器感染症は、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）である。より特定の実施形態において、呼吸器感染症、例えば、ＣＡＢＰは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択される細菌によって引き起こされる。
【０１１４】
別の実施形態において、感染症は、皮膚感染症である。特定の態様において、皮膚感染症は、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症（ＡＢＳＳＳＩ）である。より特定の実施形態において、皮膚感染症、例えばＡＢＳＳＳＩは、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択される細菌によって引き起こされる。
【０１１５】
一実施形態において、感染症は、細菌（例えば、嫌気性菌または好気性菌）によって引き起こされ得る。
【０１１６】
別の実施形態において、感染症は、グラム陽性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、以下に限定はされないが、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）を含むバチルス綱（Ｂａｃｉｌｌｉ）；以下に限定はされないが、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ  ｓｐｐ．）を含むアクチノバクテリア門（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、および以下に限定はされないが、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｓｐｐ．）を含むクロストリジウム綱（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ）から選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。
【０１１７】
別の実施形態において、感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＣｏＮＳ）、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）およびフェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性菌によって引き起こされる。
【０１１８】
別の実施形態において、感染症は、グラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の一態様において、感染症は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、他の腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸菌、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）またはボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）などのアルファ−プロテオバクテリアを含む、プロテオバクテリア門（Ｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）（例えば、ベータプロテオバクテリア（Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ））によって引き起こされる。別の態様において、感染症は、シアノバクテリア、スピロヘータ、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。この実施形態の特定の態様において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、広域スペクトルβ−ラクタマーゼおよび／またはカルバペネマーゼを含むものを含む、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、バクテロイデス門（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｔｅｓ）（例えば、バクテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ  ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ科（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、およびアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）からなる群から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。別の実施形態において、感染症は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、Ａ．バウ��ニ（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、および大便連鎖球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）からなる群から選択される生物によって引き起こされる。
【０１１９】
別の実施形態において、感染症は、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、Ｍ．カタラーリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）およびレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）から選択されるグラム陰性菌によって引き起こされる。
【０１２０】
一実施形態において、感染症は、その感染過程の一環として細胞内に増殖する生物によって引き起こされる。
【０１２１】
別の実施形態において、感染症は、リケッチア目（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｌｅｓ）；クラミジア門（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）；クラミジア目（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｌｅｓ）；レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）；以下に限定はされないが、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．）（例えば肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））；マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）（例えば、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ））を含むモリクテス綱（Ｍｏｌｌｉｃｕｔｅｓ）；およびスピロヘータ門（Ｓｐｒｉｏｃｈａｅｔａｌｅｓ）（例えばボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｓｐｐ．）およびトレポネマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｓｐｐ．））からなる群から選択される生物によって引き起こされる。
【０１２２】
別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｔ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｇｅｎｔ／ａｇｅｎｔｌｉｓｔ−ｃａｔｅｇｏｒｙ．ａｓｐに記載される生物兵器防衛カテゴリーＡ（Ｃａｔｅｇｏｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ）の生物によって引き起こされる。カテゴリーＡの生物の例には、以下に限定はされないが、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）（ボツリヌス中毒症）または野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病）が含まれる。別の実施形態において、感染症は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症である。「炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染症」には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ）群の細菌の他のメンバーへの露出または露出の疑いから引き起こされるかまたはそれから生じる任意の状態、疾病、または疾患が含まれる。
【０１２３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、炭疽、ボツリヌス中毒症、腺ペスト、および野兎病が含まれる。
【０１２４】
別の実施形態において、感染症は、全教示内容が参照により本明細書に援用されるｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｔ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ａｇｅｎｔ／ａｇｅｎｔｌｉｓｔ−ｃａｔｅｇｏｒｙ．ａｓｐに記載される生物兵器防衛カテゴリーＢ（Ｃａｔｅｇｏｒｙ  Ｂ  Ｂｉｏｄｅｆｅｎｓｅ）の生物によって引き起こされる。カテゴリーＢの生物の例には、以下に限定はされないが、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｐｐ）、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）Ｏ１５７：Ｈ７、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｍａｌｌｅｉ）、類鼻疽菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｐｓｅｕｄｏｍａｌｌｅｉ）、オウム病クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｓｉｔｔａｃｉ）、コクシエラ・バーネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、ブドウ球菌エンテロトキシン（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ  ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎ）Ｂ、リケッチア・プロワツェキイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ）、コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、およびクリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なさらなる感染症には、以下に限定はされないが、ブルセラ症、ウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、食中毒、鼻疽、類鼻疽、オウム病、Ｑ熱、および水系感染症が含まれる。
【０１２６】
さらに別の実施形態において、感染症は、上記の１種または２種以上の生物によって引き起こされ得る。このような感染症の例には、以下に限定はされないが、腹腔内感染症（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とＢ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性菌との混合物であることが多い）、糖尿病足病変（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、嫌気性菌の様々な組合せ）（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄ，ｅｔ  ａｌ．，ＰｌｏＳ  ｏｎｅ  ２００８；３：ｅ３３２６、その全教示内容が参照により本明細書に援用される）および呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症の患者−例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）プラス緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、非定型病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性およびグラム陽性菌、特にＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｂ．フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ））、および血流感染症（１３％が多菌性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１−３１７、全教示内容が参照により本明細書に援用される））が含まれる。
【０１２７】
一実施形態において、感染症は、１種以上の抗生物質に耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１２８】
別の実施形態において、感染症は、テトラサイクリンまたは第１および第２世代のテトラサイクリン抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）の任意のメンバーに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１２９】
別の実施形態において、感染症は、メチシリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３０】
別の実施形態において、感染症は、バンコマイシンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３１】
別の実施形態において、感染症は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３２】
別の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンまたは任意の他のテトラサイクリン誘導体に耐性がある生物によって引き起こされる。特定の実施形態において、感染症は、チゲサイクリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３３】
別の実施形態において、感染症は、β−ラクタムまたはセファロスポリン抗生物質に耐性がある生物あるいはペネムまたはカルバペネムに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３４】
別の実施形態において、感染症は、抗菌ペプチドまたはバイオシミラー治療処置に耐性がある生物によって引き起こされる。抗菌ペプチド（宿主防御ペプチドとも呼ばれる）は、自然免疫応答の進化的に保存された要素であり、全ての生物種に見られる。この場合、抗菌ペプチドは、陰イオン性ペプチド、直鎖陽イオン性α−ヘリカルペプチド、特定のアミノ酸に富んだ（すなわち、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、グリシン、トリプトファンに富んだ）陽イオン性ペプチド、ならびに、システインを含有し、ジスルフィド結合を形成する陰イオン性および陽イオン性ペプチドの類似体である任意の天然分子または任意の半／合成分子を指す。
【０１３５】
別の実施形態において、感染症は、マクロライド、リンコサミド、ストレプトグラミン抗生物質、オキサゾリジノン、およびプレウロムチリンに耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３６】
別の実施形態において、感染症は、ＰＴＫ０７９６（７−ジメチルアミノ、９−（２，２−ジメチル−プロピル）−アミノメチルサイクリン）に耐性がある生物によって引き起こされる。
【０１３７】
別の実施形態において、感染症は、多剤耐性病原体（任意の２種以上の抗生物質に対して中程度または完全耐性を有する）によって引き起こされる。
【０１３８】
さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、細菌感染症ではない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の測定法および／または実施例１５１に示される測定法によって測定した際に、約４μｇ／ｍｌを超えるＭＩＣ値を有し得る。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性および非抗菌性の両方の効果を有する。
【０１３９】
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、炎症過程関連状態（ＩＰＡＳ）に関連する疾病または疾患も含まれる。「炎症過程関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御系、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性基、接着分子など）が、異常な量、例えば、対象を変化させる、例えば、対象に利益を与えるのに有利であり得る量で含まれるかまたは存在する状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌または他の因子に起因し得る。急性炎症は、短期間であり、数日しか続かない。しかしながら、より長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。
【０１４０】
ＩＰＡＳには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患は、一般に、熱、発赤、腫れ、疼痛、および機能喪失によって特徴付けられる。炎症性疾患の原因の例には、以下に限定はされないが、微生物感染症（例えば、細菌感染症および真菌感染症）、物理的因子（例えば、火傷、放射線、および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織壊死および様々なタイプの免疫学的反応が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な炎症性疾患の例には、以下に限定はされないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症（ジフテリアおよび百日咳を含む、細菌および真菌）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む上気道感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；炎症性腸疾患；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；脈管炎；敗血症；腎炎；膵炎；肝炎；紅斑性狼瘡；例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、および急性および慢性皮膚炎を含む炎症性皮膚疾患；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
【０１４２】
ＩＰＡＳには、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含まれる。ＭＭＰＡＳには、異常な量のＭＭＰまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）の例には、以下に限定はされないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８、４４：３５〜４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７、７２：１５５〜７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、腫瘍増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９９３、９：５４１〜７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １９８７、９０７：１９１〜２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８、２２：８４〜８９））、転移、急性肺障害、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨および軟骨退化（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ  １９９８，２２：３３〜３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６、８：２３８〜２４７）が含まれる。他のＭＭＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，３２１，０１７号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，６６６，８９７号明細書、および米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１４３】
さらなる実施形態において、ＩＰＡＳには、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９２９，０５５号明細書；および同第５，５３２，２２７号明細書に記載される疾患が含まれる。
【０１４４】
テトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、ＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。「ＮＯ関連状態」という用語には、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）に関与するかまたはそれに関連する状態が含まれる。ＮＯ関連状態には、異常な量のＮＯおよび／またはｉＮＯＳを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することによって治療することができる。米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第６，０１５，８０４号明細書；同第５，９１９，７７４号明細書；および同第５，７８９，３９５号明細書に記載される疾患、疾病および状態も、ＮＯ関連状態として含まれる。これらの特許の各々の全内容が、参照により本明細書に援用される。
【０１４５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患の例には、以下に限定はされないが、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心疾患（梗塞後の再かん流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復性および慢性感染症（細菌感染症、ウイルス感染症および真菌感染症）；急性および慢性気管支炎、副鼻腔炎、および一般的な風邪を含む呼吸器感染症；急性および慢性胃腸炎および大腸炎；急性および慢性膀胱炎および尿道炎；急性および慢性皮膚炎；急性および慢性結膜炎；急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）；尿毒症性心膜炎；急性および慢性胆嚢；嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎；急性および慢性ブドウ膜炎；薬物反応；虫刺傷；火傷（熱傷、化学火傷、および電気火傷）；および日焼けが含まれる。
【０１４６】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な癌の例には、全ての固形腫瘍、すなわち癌種、例えば、腺癌、および肉腫が含まれる。腺癌は、腺組織に由来する癌種、または腫瘍細胞が認識可能な腺構造を形成する癌種である。肉腫には、細胞が胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて治療され得る癌種の例には、以下に限定はされないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の癌種が含まれる。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの治療に限定されず、任意の臓器系に由来する任意の固形腫瘍まで拡大される。治療可能な癌の例には、以下に限定はされないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、および様々な他の癌も含まれる。本発明の方法は、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸、および結腸の癌増殖などの、腺癌における癌増殖も抑制する。一実施形態において、本発明の方法によって治療される癌には、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，１００，２４８号明細書；同第５，８４３，９２５号明細書；同第５，８３７，６９６号明細書；または同第５，６６８，１２２号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１４７】
あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌の再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を治療するのに有用であり得る。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌治療と比較して、実質的に毒性がないため特に有利である。
【０１４８】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、限定はされないが、化学療法などの標準的な癌治療と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能なテトラサイクリン応答性の状態の例には、精神神経疾患および神経変性疾患の両方を含む神経疾患、以下に限定はされないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する認知症（ピック病など）、パーキンソン病および他のびまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上麻痺、てんかん、およびクロイツフェルト−ヤコブ病；高血圧症および睡眠障害などの自律神経機能障害、ならびに鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害、または恐怖性障害などの精神神経疾患；学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大うつ病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質の使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、ならびに双極性情動障害、例えば、重度の双極性情動（気分）障害（ＢＰ−１）、双極性情動神経障害、例えば、片頭痛および肥満も含まれる。
【０１５０】
さらなる神経障害には、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ  ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃおよびＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）に挙げられるものが含まれ、その最新版の全体が参照により本明細書に援用される。
【０１５１】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な糖尿病には、以下に限定はされないが、若年性糖尿病、糖尿病、Ｉ型糖尿病、またはＩＩ型糖尿病が含まれる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与によって影響されない。別の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、限定はされないが、インスリン療法などの標準的な糖尿病治療と組み合わせて投与される。
【０１５２】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、骨量疾患である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な骨量疾患には、対象の骨に障害が生じる疾患、および骨の形成、補修または再形成が有利である状態が含まれる。例えば、骨量疾患には、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的処置に関連する骨形成（例えば、顔面再建）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患、および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウムの欠乏が含まれる。骨量疾患には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利である全ての状態ならびに本発明のテトラサイクリン化合物を用いて治療可能な対象の骨または骨格系に関連する全ての他の疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書；同第５，２３１，０１７号明細書；同第５，９９８，３９０号明細書；同第５，７７０，５８８号明細書；米国再発行特許ＲＥ３４，６５６号明細書；米国特許第５，３０８，８３９号明細書；同第４，９２５，８３３号明細書；同第３，３０４，２２７号明細書；および同第４，６６６，８９７号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１５３】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、急性肺障害である。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性肺障害には、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）、および外傷が含まれる。外傷には、外因性の因子または事象によって生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷の例には、以下に限定はされないが、挫滅外傷、硬質表面との接触、あるいは肺に対する切断または他の損傷が含まれる。
【０１５４】
本発明のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な慢性肺疾患の例には、以下に限定はされないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および肺気腫が含まれる。さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて治療可能な急性および／または慢性肺疾患には、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，９７７，０９１号明細書；同第６，０４３，２３１号明細書；同第５，５２３，２９７号明細書；および同第５，７７３，４３０号明細書に記載されるものが含まれる。
【０１５５】
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、虚血、脳卒中、または虚血性脳卒中である。
【０１５６】
さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上述したものならびに参照により本明細書に援用される米国特許第６，２３１，８９４号明細書；同第５，７７３，４３０号明細書；同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載されるような疾患を治療することができる。
【０１５７】
さらに他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、疼痛、例えば、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛または神経障害性疼痛を治療することができる。疼痛は、急性または慢性のいずれかであり得る。
【０１５８】
別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明は、急性外傷（例えば、切傷、火傷、擦傷など）に対する上皮化組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善するための方法も提供する。本方法は、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、上皮化組織が急性創傷を治癒する能力を改善することを含む。本方法は、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を速めることができる。本方法は、ＭＭＰのコラーゲン分解および／またはゼラチン分解活性を低下させることによって、上皮化組織のタンパク質分解活性を低下させることもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、皮膚の表面に（例えば、局所的に）投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，８２７，８４０号明細書；同第４，７０４，３８３号明細書；同第４，９３５，４１２号明細書；同第５，２５８，３７１号明細書；同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書；同第５，５３２，２２７号明細書；および同第６，０１５，８０４号明細書に記載されるような他の疾患を治療する。
【０１５９】
さらに別の実施形態において、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患は、対象（例えば、大動脈または血管動脈瘤を有するか、またはそのリスクのある対象など）の血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物またはその薬学的に許容できる塩は、血管動脈瘤のサイズを減少させるのに有効であり得るかまたは動脈瘤が予防されるように、血管動脈瘤の発現前に対象に投与され得る。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書に記載される疾患を治療する。
【０１６０】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、本明細書に開示される本発明の方法において、単独でまたは１種以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。
【０１６１】
別の治療剤または治療「と組み合わせる」という文言には、単一の組合せの剤形または複数の個別の剤形のいずれかでの、テトラサイクリン化合物の、他の治療剤または治療との同時投与、最初にテトラサイクリン化合物を投与した後、他の治療剤または治療を施すこと、および他の治療剤の投与または治療を最初に行った後、テトラサイクリン化合物を投与することが含まれる。
【０１６２】
他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることが当該技術分野において知られている任意の薬剤であり得る。さらなる治療剤の選択は、治療される特定のテトラサイクリン応答性の疾病または疾患に基づいて行われる。このような選択は、治療医の知識の範囲内である。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
【０１６３】
本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、単独でまたは１種以上の抗生物質および／または免疫調節剤（例えば、デオキシコール酸、マクロカイン（Ｍａｃｒｏｋｉｎｅ）、アバタセプト、ベラタセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、アフェリモマブ、ゴリムマブ、およびＦＫＢＰ／シクロフィリン／カルシニューリン：タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス）と組み合わせて用いることができる。
【０１６４】
本明細書において使用される際、「対象」という用語は、治療または予防を必要としている哺乳類、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。通常、対象は、特定の治療を必要としているヒトである。
【０１６５】
本明細書において使用される際、「治療する」または「治療」という用語は、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうちの１つ以上を部分的または実質的に得ることが含まれ得る：疾病、疾患または症候群の程度を部分的または完全に減少させること；疾患に関連する臨床症状または指標を向上または改善すること；疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、抑制または減少させること。
【０１６６】
本明細書において使用される際、「予防する」または「予防」は、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減少させることを指す。
【０１６７】
「有効量」は、対象における所望の生物学的応答を引き起こす活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１６８】
本発明は、本発明の化合物の１種以上と、任意選択の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み；従来の製薬技術を含む、このような方法から得られる組成物を含む。
【０１６９】
本発明の組成物は、閉塞、静脈内（ボーラスと注入の両方）、吸入、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口）を用いるかまたは用いない眼内、経口、経鼻、経皮、局所製剤を含む。本組成物は、眼内、経口、鼻腔内、舌下、非経口、または直腸内、あるいは吸入または吹送投与のための錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌点眼剤、または眼内送達器具（即時放出、徐放、または持続放出を促進するコンタクトレンズなど）、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、点滴薬、アンプル、自動注入器具、または坐薬などの投薬単位であってよい。
【０１７０】
経口投与に好適な本発明の組成物には、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出、徐放、および持続放出製剤を含む）、顆粒および粉末などの固体形態；ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達器具が含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳剤、および懸濁液が含まれる。
【０１７１】
本発明の組成物は、１週間に１回または１カ月に１回の投与に好適な形態で投与されてもよい。例えば、活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用のデボー製剤（例えば、デカン酸塩）を提供するかまたは点眼投与用溶液を提供するように適合させてもよい。
【０１７２】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含有する。本組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形態を含有してもよく、選択される投与形態に好適な任意の形態へと構成されてもよい。本組成物は、１日当たり約１〜約５回投与され得る。連日投与または後の周期的投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）が用いられ得る。
【０１７３】
経口投与については、本組成物は、例えば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態であるのが好ましい。用量は、治療される特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事、および投与時間）、治療される病態の重症度、用いられる化合物、投与形態、および製剤の濃度に応じて異なる。
【０１７４】
経口組成物は、均質な組成物として配合されるのが好ましく、活性成分は、混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含有する投薬単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、本組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容できる塩）を、１種以上の任意選択的に存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤など）、１種以上の任意選択的に存在する不活性医薬賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤、およびシロップなど）、１種以上の任意選択的に存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および様々なゴムのいずれかなど）、および任意選択の希釈剤（水など）と混合することによって調製される。
【０１７５】
結合剤には、でんぷん、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびベータ−ラクトース）、コーンシロップならびに天然および合成ゴム（例えば、アカシアおよびトラガカント）が含まれる。崩壊剤には、でんぷん、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。
【０１７６】
錠剤およびカプセルは、有利な経口投薬単位形態である。錠剤は、標準的な技術を用いて、糖衣をかけられるかまたはフィルムコートされてもよい。錠剤はまた、長期間の制御放出治療効果を与えるためにコートまたは他の方法で複合されてもよい。剤形は、内側投薬および外側投薬成分を含んでもよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態である。２つの成分は、胃中での分解に耐性があり（例えば、腸溶性層）、内側成分が十二指腸中に無傷で通過することが可能な層あるいは放出を遅延または持続させる層によってさらに分離されてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなど）が用いられ得る。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して投与されてもよく；本組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
【０１７８】
生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知である。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）において徐々に分解／溶解して、活性剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。このような粒子は、体液中で分解／溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤（例えば、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径が約１００ｎｍ）である。徐放組成物を調製する方法において、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散させる。得られた混合物を、任意選択の表面活性剤を含有する水溶液に添加して、乳剤を生成する。次に、有機溶媒を乳剤から蒸発させて、徐放担体と本発明の化合物とを含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０１７９】
本明細書に開示される化合物は、水溶液、好適に風味付けしたシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などの食用油により風味付けした乳剤などの液体形態、あるいはエリキシル剤または同様の医薬品媒体で、経口投与または注射のために組み込まれ得る。水性懸濁液用の好適な分散剤または懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。好適に風味付けした懸濁化剤または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてもよい。非経口投与については、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望ましいとき、一般に好適な防腐剤を含有する等張製剤が用いられる。
【０１８０】
化合物は、注射によって非経口投与されてもよい。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解されるかまたはそれと混合された活性成分からなり得る。許容できる液体担体は、通常、水性溶媒および溶解または防腐を助けるための他の任意選択の成分を含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油（ラッカセイ油、綿実油、およびゴマ油など）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなど）が含まれる。滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化剤として用いられてもよい。非経口製剤は、活性成分を液体担体に溶解または懸濁させることによって調製され、それによって、最終的な投薬単位が、０．００５〜１０重量％の活性成分を含有する。他の添加剤には、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射可能な懸濁液が調製されてもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などが用いられてもよい。
【０１８１】
本発明の化合物は、好適な鼻腔内媒体を用いて鼻腔内投与されてもよい。
【０１８２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、吸入によって肺に直接投与されてもよい。
【０１８３】
本発明の化合物はまた、好適な局所経皮媒体または経皮パッチを用いることによって、局所投与または強化されてもよい。
【０１８４】
眼内投与については、本組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、好ましくは、点眼製剤として配合され、眼への投与を容易にするために適切な容器（例えば、好適なピペットを備えたスポイト）に充填される。好ましくは、本組成物は、精製水を用いて、滅菌されており、かつ水性である。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ｂ）通常、約０．０５〜約５．０％（重量／体積）の範囲の濃度の、セルロース、セルロース誘導体などの増粘剤、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドン；ｃ）（窒素を含み、かつＦｅなどの酸素を含まない吸収剤を任意選択的に含む容器に本組成物を貯蔵する代わりにまたはそれに加えて）、約０．００００５〜約０．１％（重量／体積）の濃度の、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ｄ）約０．０１〜０．５％（重量／体積）の濃度のエタノール；およびｅ）等張剤、緩衝液、防腐剤、および／またはｐＨ調整剤などの他の賦形剤のうちの１つ以上を含有してもよい。眼科用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。
【０１８５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上のさらなる薬剤を含む。他の治療剤は、テトラサイクリン応答性の疾病または疾患の症状を治療、予防または減少させることのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて投与されると、患者に利益のある任意の薬剤であり得る。
【０１８６】
本発明を、その実施形態の例を参照して特に示し説明してきたが、当業者には、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱せずに、形態および詳細の様々な変更を行うことができることが理解されよう。
【実施例】
【０１８７】
例示
以下の略語は、本出願全体を通して用いられる。
【０１８８】
【表１０】
2013523761.tif 000027
【０１８９】
【表１１】
2013523761.tif 000028
【０１９０】
【表１２】
2013523761.tif 000029
【０１９１】
以下のスキーム１〜１３に表される工程のそれぞれの詳細な手順が、実施例の項に記載される。
【０１９２】
式ＩＩの化合物を、実際の構造に応じて、スキーム７〜９のうちの１つにしたがって調製した。スキーム７〜９に用いられる中間体を、化合物の最終構造に適合するように、スキーム１〜６のうちの１つにしたがって調製した。
【０１９３】
式ＩＩ（式中、Ｘがフルオロである）の化合物を、スキーム１によって調製される一般的なＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体を用いて合成した。
【化１６】
2013523761.tif 000030
【０１９４】
特定のＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体への別の経路がスキーム２に示される。
【化１７】
2013523761.tif 000031
【０１９５】
式ＩＩ（式中、Ｘがクロロである）の化合物を、スキーム３にしたがって調製される一般的なＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体を用いて合成した。
【化１８】
2013523761.tif 000032
【０１９６】
式ＩＩ（式中、ＸがＣＦ３である）の化合物を、スキーム４にしたがって調製される一般的なＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−トリフルオロメチル−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体を用いて合成した。
【化１９】
2013523761.tif 000033
【０１９７】
式ＩＩ（式中、ＸがＯＣＨ３である）の化合物を、スキーム５にしたがって調製される一般的なＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体を用いて合成した。
【化２０】
2013523761.tif 000034
【０１９８】
式ＩＩ（式中、ＸがＮ（ＣＨ３）２である）の化合物を、スキーム６にしたがって調製される一般的なＮ−置換フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−ジメチルアミノ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート中間体を用いて合成した。
【化２１】
2013523761.tif 000035
【０１９９】
スキーム１〜６で上に表される中間体Ｓ１−１１、Ｓ２−１、Ｓ３−１３、Ｓ４−１０、Ｓ５−９、またはＳ６−２のいずれかをエノンＳ７−１と組み合わせた後、スキーム７にしたがって脱保護および還元することによって、式ＩＩの化合物を合成した。
【化２２】
2013523761.tif 000036
【０２００】
式ＩＩ（式中、Ｘがフルオロであり、Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｒ２）（Ｒ３）または水素である）の化合物を、スキーム８にしたがって調製した。
【化２３】
2013523761.tif 000037
【０２０１】
式ＩＩ（式中、Ｘが水素である）の化合物を、スキーム９にしたがって対応する化合物（式中、Ｘがクロロである）を還元することによって調製する。
【化２４】
2013523761.tif 000038
【０２０２】
式ＩＩＩの化合物を、以下のスキーム１０にしたがって、一般的なＮ−置換フェニル８−（ベンジルオキシ）−５−フルオロ−６−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシレート中間体（Ｓ１０−３）によって合成する。
【化２５】
2013523761.tif 000039
【０２０３】
式ＩＶの化合物を、スキーム１１にしたがって、一般的なＮ−置換フェニル５−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート中間体を用いて調製した。
【化２６】
2013523761.tif 000040
【０２０４】
式Ｖ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが一緒になって＝Ｏを形成する）の化合物を、スキーム１２にしたがって合成する。
【化２７】
2013523761.tif 000041
【０２０５】
式Ｖ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂが水素である）の化合物を、スキーム１３にしたがって調製する。
【化２８】
2013523761.tif 000042
【０２０６】
実施例１。フェニル４−（ベンジルオキシ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−フルオロ−６−メチルイソインドリン−５−カルボキシレート（Ｓ１−１１−１）の調製。
Ｓ１−２の合成。
【化２９】
2013523761.tif 000043
−７８℃で冷却された５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（Ｓ１−１、５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５２３０９７）のＴＨＦ溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（４．６０ｍＬ、１．４０Ｍ、６．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＭＥＤＡ（０．９７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＨＦ溶液を添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．１０ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ、６当量）を、反応混合物に滴下して添加した。反応物を、１時間にわたって２５℃まで温め、２５℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を、ＨＣｌ（６Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、５１０ｍｇの粗生成物Ｓ１−２が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．８，８．５  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．８，３．７  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８６（ｓ，３  Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １８５．１２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０７】
Ｓ１−３の合成。
【化３０】
2013523761.tif 000044
塩化オキサリル（０．９５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ、５．５当量）を、Ｓ１−２（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を得られた混合物に添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌し、濃縮した。得られた固体を、１５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させた。フェノール（５２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２．８当量）、ＤＭＡＰ（６７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．８当量）、およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ、７．０当量）を反応混合物に添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを残渣に添加した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、４００ｍｇの化合物Ｓ１−３（２工程で５２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４１（ｍ，２  Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３  Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．２，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．２，３．７  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８８（ｓ，３  Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６１．１２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２０８】
Ｓ１−４の合成。
【化３１】
2013523761.tif 000045
ＢＢｒ３（１．８５ｍＬ、１Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、Ｓ１−３（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを反応混合物に添加した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、３６０ｍｇの粗製のＳ１−４が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．６６（ｓ，１  Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２  Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ  ，１  Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３  Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ９．３，４．９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２４５．１１（Ｍ-Ｈ）．
【０２０９】
Ｓ１−５の合成。
【化３２】
2013523761.tif 000046
化合物Ｓ１−４（４．９２ｇ、９５％の純度、２０ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解させ、臭素（１．５４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、室温でシリンジを介して添加した。室温で２時間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３×１００ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、７．０６ｇの化合物Ｓ１−５が淡黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１４（ｓ，１  Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．４９−７．４３（ｍ，２  Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１  Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２  Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０２１０】
Ｓ１−６の合成。
【化３３】
2013523761.tif 000047
化合物Ｓ１−５（粗製、１．０６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（８２１ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）とともにアセトン（２０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で０℃まで冷却した。臭化ベンジル（５４０μＬ、４．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が４０％消費されたことを示した。反応混合物を５０℃までさらに１時間加熱したところ、出発材料が全て消費された。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２．２ｇの粗製のＳ１−６が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇのカラム、ヘキサン中２〜５％の酢酸エチルの勾配）によって精製したところ、１．０３ｇ（２工程で８４％）の純粋化合物Ｓ１−６が無色油として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．４７（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，６  Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０９（ｓ，２  Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０２１１】
Ｓ１−７の合成。
【化３４】
2013523761.tif 000048
ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ、５．１ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．１５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）に−７８℃で添加することによって、ＬＤＡ溶液を調製した。反応混合物を−２０℃まで温め、１５分間撹拌した。ＬＤＡ溶液を−７８℃まで冷却した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１−６（２．２６ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、橙赤色の溶液を形成した。１０分後、ＤＭＦ（１．２６ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して添加した。反応溶液を１時間で−２０℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で急冷した。ＬＣ／ＭＳは、出発材料が全て消費されたことを示した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２．４２ｇの粗製のＳ１−７が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２４ｇのカラム、ヘキサン中５〜１０％の酢酸エチルの勾配）によって精製したところ、２．２３ｇ（９２％）の純化合物Ｓ１−７が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３７（ｓ，１  Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，５  Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．１２（ｓ，２  Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０２１２】
Ｓ１−８の合成。
【化３５】
2013523761.tif 000049
化合物Ｓ１−７（４１６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（７５．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加中、ガス発生が観察された。室温で３０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×２０ｍＬ）および塩水で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇのカラム、ヘキサン中５〜２０％の酢酸エチルの勾配）によって精製したところ、３６７ｍｇ（８７．７％）の純粋化合物Ｓ１−８が無色油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３７（ｓ，１  Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，２．３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，５  Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．１０（ｓ，２  Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．９，２．３  Ｈｚ  、２  Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．１０，４６９．０８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２１３】
Ｓ１−９の合成。
【化３６】
2013523761.tif 000050
ｉ−プロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ  Ｆｏｏｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、４．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１−８（４７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって０℃まで温めた。パラホルムアルデヒド（３１８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を４０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇのカラム、ヘキサン中１０〜３５％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、３３７ｍｇ（８０％）のＳ１−９が高粘度の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３４（ｍ，７  Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１  Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０８（ｓ，２  Ｈ），４．８５（ｓ，２  Ｈ），４．７６（ｓ，２  Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１９．１９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２１４】
Ｓ１−１０の合成。
【化３７】
2013523761.tif 000051
１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１−９（２．９８ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（２．１８ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ、４当量）および塩化テトラブチルアンモニウム（１７４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応容器を密閉し、混合物を２時間にわたって８０℃まで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、８０ｇ、ヘキサン中４〜６％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２．６６ｇのＳ１−１０（８１％）がワックス状の白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．４２（ｍ，２  Ｈ），７．４１−７．３４（ｍ，４  Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，２  Ｈ），５／１３（ｓ，２  Ｈ），４．８１（ｓ，４  Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３１．１４，４３３．１６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１５】
Ｓ１−１１−１の合成。
【化３８】
2013523761.tif 000052
化合物Ｓ１−１０（１２０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中で１１０℃まで加熱した。２時間後、追加のｔ−ブチルアミン（０．１００ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、追加のｔ−ブチルアミン（０．５００ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇのカラム、ヘキサン中５〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、６４．１ｍｇ（５３％）の生成物が得られた。ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ中でＲｆ＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，２  Ｈ），４．０４（ｓ，２  Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，３  Ｈ），１．１５（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１６】
Ｓ１−１１−１について記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。
【０２１７】
実施例２。Ｓ１−１１−２。
【化３９】
2013523761.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０１（ｓ，２  Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，４  Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，１  Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４．６３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１８】
実施例３。Ｓ１−１１−３。
【化４０】
2013523761.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．０７（ｓ，４  Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，２  Ｈ），３．４１（ｓ，３  Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，２  Ｈ），２．３６−２．３４（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２１９】
実施例４。Ｓ１−１１−４。
【化４１】
2013523761.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３１ｍ（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１  Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，２  Ｈ），５．０１（ｓ，２  Ｈ），３．９５（ｓ，３  Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，２  Ｈ），２．３３（ｓ，３  Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，１  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，６  Ｈｚ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２０】
実施例５。Ｓ１−１１−５。
【化４２】
2013523761.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，５  Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１  Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１  Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１  Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２  Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．８２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２１】
実施例６。Ｓ１−１１−６。
【化４３】
2013523761.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．１６−４．０１（ｍ，５  Ｈ），３．９６−３．８７（ｍ，１  Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１  Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１  Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．９８−１．８３（ｍ，２  Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２２】
実施例７。Ｓ１−１１−７。
【化４４】
2013523761.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４  Ｈ），２．８２−２．７１（ｍ，１  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２０．６２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２３】
実施例８。Ｓ１−１１−８。
【化４５】
2013523761.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０６−３．９５（ｍ，４  Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，１  Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．００（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２４】
実施例９。Ｓ１−１１−９。
【化４６】
2013523761.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．２９（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４  Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１  Ｈ）２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，１  Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．６４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２５】
実施例１０。Ｓ１−１１−１０。
【化４７】
2013523761.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．２９（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０５−３．９６（ｍ，４  Ｈ），２．６６−２．５５（ｍ，１  Ｈ）２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．５１−１．３７（ｍ，１  Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３４．６０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２６】
実施例１１。Ｓ１−１１−１１。
【化４８】
2013523761.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３４（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，４  Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１  Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．８５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２７】
実施例１２。Ｓ１−１１−１２。
【化４９】
2013523761.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３４（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，４  Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，１  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．９８−１．８７（ｍ，１  Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４８（Ｍ−Ｈ）．
【０２２８】
実施例１３。Ｓ１−１１−１３。
【化５０】
2013523761.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０１（ｓ，２  Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，４  Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，１  Ｈ），２．３３（ｓ，３  Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，２  Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，２  Ｈ），１．６６−１．４５（ｍ，４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．６１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２２９】
実施例１４。Ｓ１−１１−１４。
【化５１】
2013523761.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．０４−３．９４（ｍ，５  Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，２  Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１  Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，１  Ｈ），２．３７−２．３１（ｍ，３  Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１  Ｈ），２．０２−２．１０（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．８０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３０】
実施例１５。Ｓ１−１１−１５。
【化５２】
2013523761.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１  Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．０５（ｓ，２  Ｈ），４．００（ｓ，２  Ｈ），２．３３−２．３２（ｍ，３  Ｈ），１．５２（ｓ，３  Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），１．０５（ｓ，６  Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．２５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３１】
実施例１６。Ｓ１−１１−１６。
【化５３】
2013523761.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．２３（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１  Ｈ），７．１６−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．１７（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，３  Ｈ），１．０３−０．９８（ｍ，７  Ｈ），０．４７−０．４０（ｍ，２  Ｈ），０．３１−０．２６（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．２８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３２】
実施例１７。Ｓ１−１１−１７。
【化５４】
2013523761.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２８（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），４．０３（ｓ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．４６（ｓ，２  Ｈ），１．１９（ｓ，６  Ｈ），１．０２（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９０．３４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３３】
実施例１８。１−１１−１８。
【化５５】
2013523761.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２８（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．１５（ｓ，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），２．１０−２．０２（ｍ，１  Ｈ），０．６０−０．４８（ｍ，４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１６．４１（Ｍ−Ｈ）．
【０２３４】
実施例１９。Ｓ１−１１−１９。
【化５６】
2013523761.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２８（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），３．９６（ｓ，２  Ｈ），３．９４（ｓ，２  Ｈ），３．３５−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），２．１０−２．１．９８（ｍ，４  Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３０．４６（Ｍ−Ｈ）．
【０２３５】
実施例２０。Ｓ１−１１−２０。
【化５７】
2013523761.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．０５（ｓ，２  Ｈ），３．９４（ｓ，２  Ｈ），３．４０（ｍ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．１１（ｓ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．３５（Ｍ−Ｈ）．
【０２３６】
実施例２１。Ｓ１−１１−２１。
【化５８】
2013523761.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２  Ｈ），６．００−５．８７（ｍ，１  Ｈ），５．３３−５．２４（ｍ，１  Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４，１  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．００（ｓ，４  Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１，３  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３７】
実施例２２。Ｓ１−１１−２２の合成。
【化５９】
2013523761.tif 000073
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアルコールＳ１−１１−２０（９２．１ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピリジン（３３．２μＬ、０．４１０ｍｍｏｌ、２当量）および三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３０．１μＬ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に０℃で滴下して添加した。得られた溶液を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ、ヘキサン中５〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、４０．０ｍｇのＳ１−１１−２２（４３％）が透明油として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０３（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，４  Ｈ），２．８９（ｓ，１  Ｈ），２．８２（ｓ，１  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．４４（ｓ，３  Ｈ），１．３９（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．４５（Ｍ−Ｈ）．
【０２３８】
実施例２３。Ｓ１−１１−２３の合成。
【化６０】
2013523761.tif 000074
−７０℃でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２３．９μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、塩化オキサリル（１７．３μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（５００μＬ）中のアルコールＳ１−１１−２０（７５．８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して添加した。−７０℃でさらに２０分後、ＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、溶液を冷水浴から除去した。５分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００μＬ）を添加し、混合物を温めた。溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）でさらに希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解させ、ピロリジン（６９．７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）および酢酸（４８μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。４０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７８．４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５０分後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１２％のメタノールの勾配）によって精製したところ、３０．３ｍｇのＳ１−１１−２３（３６％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），４．１６（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，２  Ｈ）．  ２．７７−２．５２（ｍ，４  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．７５（ｓ，４  Ｈ），１．１５（ｓ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０３．３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２３９】
実施例２４。Ｓ２−１−１の合成。
【化６１】
2013523761.tif 000075
塩化メタンスルホニル（０．０４４６ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１−９（７６．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７５ｍｍｏｌ）およびネオペンチルアミン（１６．７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃まで加熱した。一晩加熱した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５ｇのカラム、ヘキサン中０〜８％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２６．５ｍｇ（３１％）の生成物Ｓ２−１−１が白色の固体として得られた。ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｓ，４  Ｈ），２．５３（ｓ，２  Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２４０】
実施例２５。フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−クロロ−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルイソインドリイン−５−カルボキシレート（Ｓ３−１３−１）の合成。
【化６２】
2013523761.tif 000076
Ｓ３−２の合成。
【化６３】
2013523761.tif 000077
メタノール（７９ｍＬ）および酢酸（２５ｍＬ）中の２−メトキシ−６−メチルアニリン（Ｓ３−１、２５．１２ｇ、１８３．１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、酢酸（７９ｍＬ）中の臭素（９．４１ｍＬ、１８３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して滴下して添加した。完全に添加した後、反応混合物を２時間静置した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって集め、ＥｔＯＡｃで洗浄したところ、３７．２ｇの化合物Ｓ３−２のＨＢｒ塩がオフホワイトの固体として得られた。
【０２４１】
Ｓ３−３の合成。
【化６４】
2013523761.tif 000078
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアニリン（Ｓ３−２、２０ｇ、９２．７ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ（２２ｍＬ）および砕いた氷（７６ｇ）中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）中のＮａＮＯ２（６．５２ｇ、９４．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。得られた混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３で中和した。Ｈ２Ｏ（４４ｍＬ）中のＣｕＣＮ（１０．４ｇ、１１５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２Ｏ（２２ｍＬ）中のＮａＣＮ（１４．４ｇ、２９４．８ｍｍｏｌ）の溶液と混合し、氷浴中で冷却した。最初のジアゾニウム塩混合物を、激しく撹拌しながら、ＣｕＣＮおよびＮａＣＮ溶液にトルエン（１８０ｍＬ）とともに添加した。反応混合物を、０℃で１時間、室温で２時間、および５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷ました後、層を分離させた。水性層をトルエンでさらに抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルプラグに通し、トルエンで洗浄し、濃縮したところ、１４．５ｇの化合物Ｓ３−３が淡黄色の固体として得られた。
【０２４２】
Ｓ３−４の合成。
【化６５】
2013523761.tif 000079
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＳ３−３（１１．３４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．５Ｍ溶液、４０．１ｍＬ、６０．２ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。０℃まで冷ました後、反応物を１ＮのＨＣｌで注意深く急冷し、得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物Ｓ３−４が黄色の固体として得られ、これをそのまま次の工程に用いた。
【０２４３】
Ｓ３−５の合成。
【化６６】
2013523761.tif 000080
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）中のＳ３−４（仮定量５０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（１１．３４ｇ、１００．３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ２ＰＯ４（３４．６ｇ、２５０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して添加した。完全に添加した後、２−メチル−２−ブテンを添加した。得られた均一な溶液を室温で３０分間撹拌し、次に揮発物を除去した。残渣を１５０ｍＬのＨ２Ｏ中で懸濁させた。溶液を、１ＮのＨＣｌを用いて約１のｐＨまで酸性化し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。組み合わせた有機溶液を、１ＮのＮａＯＨで３回抽出した。組み合わせた水溶液を、６ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、６．８４ｇの安息香酸（Ｓ３−４−ａ）がオフホワイトの固体として得られた。これは、そのまま次の工程に用いるのに十分に高純度であった。
【０２４４】
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中の上記の安息香酸（８．６４ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（３．７６ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いて、数滴のＤＭＦ（ガス発生に注意）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させた。粗製の塩化ベンゾイルをジクロロメタン（７０ｍＬ）に再溶解させた。トリエチルアミン（１２．３ｍＬ、８８．１ｍｍｏｌ、２．５当量）、フェノール（３．９８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．４３ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは全ての出発材料が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中で懸濁させ、沈殿物をろ過して取り除いた。次に、有機溶液を、１ＮのＨＣｌ（３回）、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物Ｓ３−５（１０．０５ｇ）がオフホワイトの固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ＝  ０．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  −  ７．２７（ｍ，３Ｈ），７．４１  −  ７．４５（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３１９．０（Ｍ−Ｈ），計算値  Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＯ３  ３１９．０．
【０２４５】
Ｓ３−６の合成。
【化６７】
2013523761.tif 000081
ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中の化合物Ｓ３−５（２．５２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（１．１０４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度で添加した。得られた混合物を、４５時間にわたって６０℃まで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）中で懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、２．７６ｇの化合物Ｓ３−６が白色の固体として得られた。この物質を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２  −  ７．２８（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３５３．０（Ｍ−Ｈ），計算値  Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＯ３  ３５２．９７．
【０２４６】
Ｓ３−７の合成。
【化６８】
2013523761.tif 000082
化合物Ｓ３−６（２．７６ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７８ｍＬ）に溶解させ、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ、７．７６ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃で添加した。得られた黄色の溶液を、−７８℃で１５分間、次に０℃で３０分間撹拌し、その直後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、２．６９ｇのフェノール中間体がオフホワイトの固体として得られた。この物質を、さらに精製せずに、そのまま次の工程に用いた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８３（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ  ＝  ７．８，７．８  Ｈｚ，２Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３３９．０（Ｍ−Ｈ），計算値  Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＯ３  ３３８．９５．
【０２４７】
上記のフェノール（２．６５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を、アセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した後、臭化ベンジル（０．９７ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。室温で一晩撹拌した後、溶液を、セライト床を通してろ過した。固体ケーキを、ＥｔＯＡｃで３回に分けてさらに洗浄した。組み合わせた有機溶液を濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、２．９７ｇの化合物Ｓ３−７が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５１（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．１９  −  ７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３３  −  ７．４３（ｍ，７Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ４２９．０（Ｍ−Ｈ），計算値  Ｃ２１Ｈ１５ＢｒＣｌＯ３  ４２９．００．
【０２４８】
Ｓ３−８の合成。
【化６９】
2013523761.tif 000083
無水ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の化合物Ｓ３−７（１．９８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．２Ｍ、７．６５ｍＬ、９．１８ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２雰囲気下で−７８℃で滴下して添加した。１０分後、温度を０℃まで上げた。０℃でさらに１時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．８０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。撹拌を室温で３０分間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって、反応物を急冷した。層を分離させ、水性層をＥｔＯＡｃで２回さらに抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、化合物Ｓ３−８（１．４５ｇ）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５１（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２５  −  ７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３３  −  ７．４４（ｍ，８Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ３７９．１（Ｍ−Ｈ），計算値  Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＯ４  ３７９．０８．
【０２４９】
Ｓ３−９の合成。
【化７０】
2013523761.tif 000084
化合物Ｓ３−８（２．５１ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）中で懸濁させ、水素化ホウ素ナトリウム（３７３ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。ガス発生が停止し、完全な溶液が得られた後、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を用いて反応混合物を急冷し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２．４９ｇ（９９％）のＳ３−９が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．１３（ｓ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２  Ｈ），５．１６（ｓ，２  Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ  、２  Ｈ），２．４６（ｓ，３  Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０５．１５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５０】
Ｓ３−１０の合成。
【化７１】
2013523761.tif 000085
１０％のパラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、５０ｍｇ）を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、およびクロロベンゼン（１．５ｍＬ）中の化合物Ｓ３−９（１．８５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、水素雰囲気を導入した。５時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、フェノール中間体が白色の固体として得られた。中間体を酢酸（１５ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（０．５９５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。臭素（０．３７２ｍＬ、７．２６ｍｍｏｌ）を、約３分間にわたって滴下して添加した。１０分後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５％の水溶液）を用いて反応混合物を急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、ＥｔＯＡｃ層を、水（３回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．６３３ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで一晩加熱した。室温まで冷ましてから、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇのカラム、ヘキサン中７〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２．０３ｇ（９１％）のＳ３−１０が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．４７（ｍ，２  Ｈ），７．４１−７．３１（ｍ，５  Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，１  Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，２  Ｈ），５．１２−５．０５（ｍ，４  Ｈ），２．４８（ｓ，３  Ｈ），２．１８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．９９，４８４．９９，４８６．９９（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２５１】
Ｓ３−１１の合成。
【化７２】
2013523761.tif 000086
ｉ−プロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ  Ｆｏｏｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、４．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ３−１０（４９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって０℃まで温めた。パラホルムアルデヒド（３１８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わせた抽出物を、水（３回）および塩水（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇのカラム、ヘキサン中７〜８０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２３８ｍｇ（５４％）のＳ３−１１が高粘度の油として得られた。ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０９（ｓ，２  Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２  Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，１  Ｈ），２．５２（ｓ，３  Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．１２（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２５２】
Ｓ３−１２の合成。
【化７３】
2013523761.tif 000087
１，２−ジクロロエタン（２５ｍＬ）中のＳ３−１１（２．７６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（１．９３ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ、４当量）および塩化テトラブチルアンモニウム（１５４．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応容器を密閉し、混合物を２時間にわたって８０℃まで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ、ヘキサン中２〜１８％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２．４７ｇのＳ３−１２（８２％）がワックス状の白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．３７（ｍ，７  Ｈ），７．３５−７．３２４（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２  Ｈ），５．１５（ｓ，２  Ｈ），４．９６（ｓ，２  Ｈ），４．８３（ｓ，２  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４７．２８，４４９．３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５３】
Ｓ３−１３−１の合成。
【化７４】
2013523761.tif 000088
化合物Ｓ３−１２（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、ｔ−アミルアミン（０．０４１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２３３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）中で６０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。室温まで冷ましてから、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）および塩水（１回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇのカラム、ヘキサン中２〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、６２．８ｍｇ（４０％）の生成物が得られた。ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．４２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０５（ｓ，２  Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，４  Ｈ），２．４３（ｓ，３  Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，２  Ｈ），１．０７（ｓ，６  Ｈ），０．９１（ｔ，７．８  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６４．２４，４６６．２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５４】
Ｓ３−１３−１に記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。
【０２５５】
実施例２６。Ｓ３−１３−２の合成。
【化７５】
2013523761.tif 000089
ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．２１、４５２．２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
実施例２７。Ｓ３−１３−３の合成。
【化７６】
2013523761.tif 000090
ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３６．２１、４３８．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
実施例２８。Ｓ３−１３−４の合成。
【化７７】
2013523761.tif 000091
ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２８（ｍ，７  Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１  Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０５（ｓ，２  Ｈ），４．１５−４．００（ｍ，４  Ｈ），２．４３（ｓ，３  Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．５０−１．３６（ｍ，２  Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９４（ｔ，７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．２６，４５２．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０２５８】
実施例２９。Ｓ３−１３−５の合成。
【化７８】
2013523761.tif 000092
ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４４−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．０７（ｓ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，２  Ｈ），４．０４（ｓ，２  Ｈ），２．４５（ｓ，３  Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，２  Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９６（ｔ，７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５０．２１，４５２．２１（Ｍ＋Ｈ）
【０２５９】
実施例３０。フェニル４−（ベンジルオキシ）−２−イソプロピル−６−メチル−７−（トリフルオロメチル）イソインドリン−５−カルボキシレート（Ｓ４−１０−１）の合成。
Ｓ４−１の合成。
【化７９】
2013523761.tif 000093
化合物Ｓ３−５（２０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン−ピリジン錯体（７．８ｇ、３１．２５ｍｍｏｌ、０．５０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、０．０３０当量）およびＫ２ＣＯ３（１７．２５ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２．０当量）を、１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１、Ｖ：Ｖ）で容器に添加した。混合物をＮ２でバブリングして、Ｏ２を６回除去した。混合物を１９時間にわたって加熱還流させた。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２００：１→１００：１→５０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、１４．８ｇの化合物Ｓ４−１（８８％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２６０】
Ｓ４−２の合成。
【化８０】
2013523761.tif 000094
酸素のオゾン富化流れを、無水ＣＨ２Ｃｌ２中の化合物Ｓ４−１（２１ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の低温（−７８℃）溶液に通してバブリングし、出発材料が消費されるまで反応物をＴＬＣによって監視した。溶液を、−７８℃で１０分間アルゴンでパージして、過剰なＯ３を除去した。ＣＨ３ＳＣＨ３（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、−７８℃から２５℃まで１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５０：→３０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、１３ｇの化合物４−２（６２％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２６１】
Ｓ４−３の合成。
【化８１】
2013523761.tif 000095
化合物Ｓ４−２（１．８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量）をＨＯＡｃに溶解させた。臭素（１．６ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ、４当量）を溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機層を代わりに（ｉｎ  ｒｅｔｕｒｎ）塩水および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮乾固させたところ、１．９ｇの化合物Ｓ４−３が淡黄色の固体として得られた。
【０２６２】
Ｓ４−４の合成。
【化８２】
2013523761.tif 000096
ＢＢｒ３（４．９ｇ、１．９ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｓ４−３（３．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３０ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応物を、−７８℃から２５℃まで１．５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮したところ、３．３ｇの粗製のフェノール中間体が得られた。
【０２６３】
Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＢｎＢｒ（４．２ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の上記の粗製のフェノール（３．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水（１５０ｍＬ）をそれに添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１→５０：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって、粗化合物を精製したところ、３．５ｇの化合物Ｓ４−４（３工程で６２％）が淡黄色の固体として得られた。
【０２６４】
Ｓ４−５の合成。
【化８３】
2013523761.tif 000097
密閉管中の化合物Ｓ４−４（５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＭｅＯ２ＣＣＦ２ＳＯ２Ｆ（１１．３ｇ、５９ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＣｕＩ（４．５ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１００℃で２０時間加熱した。混合物をろ過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水とに分液した。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、７ｇの粗化合物Ｓ４−５が褐色の油として得られた。
【０２６５】
Ｓ４−６の合成。
【化８４】
2013523761.tif 000098
メタノール（４０ｍＬ）中のＳ４−５（３．２４ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８９ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。ガス発生がはっきりと見られ；溶液は５分後に均一であった。２時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９５ｍＬ）、水（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１５．３９（Ｍ−Ｈ）。
【０２６６】
Ｓ４−７の合成。
【化８５】
2013523761.tif 000099
化合物Ｓ４−６（粗製、７．８１ｍｍｏｌ）を、メタノール：ジオキサン（４０ｍＬ、１５：１）に溶解させた。パラジウム炭素（１０％、１６０ｍｇ）を添加した。容器は隔壁を備えており、この容器を水素ガスで３回排気およびバックフィルし、次に、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。２時間後、さらなる１００ｍｇのパラジウム触媒を添加し、排気およびバックフィル手順を繰り返した。１６時間後、追加の５００ｍｇのパラジウム触媒を添加し、反応容器の排気およびバックフィル手順を繰り返し、水素を５分間バブリングして溶液を脱気した。さらに３時間後、懸濁液を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油を酢酸（３０ｍＬ）中で懸濁させた。酢酸ナトリウム（９５８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した後、溶液は均一になった。臭素（６０２μＬ、１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、６分間にわたって滴下して添加した。１時間後、チオ硫酸ナトリウムの溶液（５％の水溶液、４０ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間激しく撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、水（２×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。アセトン（３５ｍＬ）中のこの粗製の中間体に、臭化ベンジル（１．０２ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ、１．１当量）および炭酸カリウム（２．１６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。フラスコは還流冷却器を備えており、このフラスコを、６時間にわたって５０℃まで加熱した。反応溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ、ヘキサン中７〜５５％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２．１３ｇの中間体８−ベンジルアルコール−９−ブロモ化合物Ｓ４−７（５５％、４工程）がワックス状の黄色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３−７．４８（ｍ，２  Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，５  Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１  Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，２  Ｈ），５．１４（ｓ，２  Ｈ），５．０５−４．９５（ｍ，４  Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，３  Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．３９，４９５．２７（Ｍ−Ｈ）．
【０２６７】
Ｓ４−８の合成。
【化８６】
2013523761.tif 000100
化合物Ｓ４−７（２．１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）を３回、トルエンから共沸によって乾燥させ、減圧下で１８時間乾燥させた。−５０℃でＮ２下で、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のこの臭化物の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、１７．９ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、５当量）を１０分間にわたって滴下して添加した。得られた暗黄色の溶液を、１時間にわたって０℃まで温めた。パラホルムアルデヒド（１．２７ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃で固体として添加した。反応フラスコは、還流冷却器を備えており、この容器を、２時間にわたって油浴中で４０℃まで加熱した。冷ました後、得られたスラリーを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×９０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇ、ヘキサン中６〜５５％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、１．４７ｇのＳ４−８（７６％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．３５（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２  Ｈ），５．１４（ｓ，２  Ｈ），４．９２−４．８３（ｍ，４  Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１  Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，１  Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，３  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．３８（Ｍ−Ｈ）．
【０２６８】
Ｓ４−９の合成。
【化８７】
2013523761.tif 000101
１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）中のＳ４−８（１．４７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化チオニル（９５６μＬ、１３．２ｍｍｏｌ、４当量）および塩化テトラブチルアンモニウム（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応容器を密閉し、混合物を３時間にわたって８０℃まで加熱し、次に減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇ、ヘキサン中２〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、１．４１ｇのＳ４−９（８９％）がワックス状の白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．３５（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，２  Ｈ），５．２０（ｓ，２  Ｈ），４．９４−４．８６（ｍ，４  Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．３１，４８３．３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６９】
Ｓ４−１０−１の合成。
【化８８】
2013523761.tif 000102
１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）中のＳ４−９（８６２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（９３０μＬ、５．３４ｍｍｏｌ、３当量）およびイソプロピルアミン（１５２μＬ、１．７８ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応物を密閉し、２．５時間にわたって１１０℃まで加熱した。溶液を冷却し、さらなる８５μＬのイソプロピルアミン（０．９９ｍｍｏｌ、０．５５当量）を添加し、反応物を加熱浴に戻した。さらに１５時間後、溶液を減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇ、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、６９６ｍｇのＳ４−１０−１（８３％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２９（ｍ，７  Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，２  Ｈ），５．１０（ｓ，２  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），４．０２（ｓ，２  Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１  Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，３  Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，６  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６８．３９（Ｍ−Ｈ）．
【０２７０】
Ｓ４−１０−１について記載される方法と同様の方法によって、Ｓ４−９および対応するアミンから以下の化合物を調製した。
【０２７１】
実施例３１。Ｓ４−１０−２。
【化８９】
2013523761.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３２（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１  Ｈ），５．１３（ｓ，２  Ｈ），４．１６（ｍ，２  Ｈ），４．０５（ｓ，２  Ｈ），２．６５−２．６０（ｓ，１  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１  Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．４７（Ｍ−Ｈ）．
【０２７２】
実施例３２。Ｓ４−１０−３。
【化９０】
2013523761.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２  Ｈ），５．１３（ｓ，２  Ｈ），４．１５（ｓ，２  Ｈ），４．０５（ｓ，２  Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１  Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．４８（Ｍ−Ｈ）．
【０２７３】
実施例３３。Ｓ４−１０−４。
【化９１】
2013523761.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２  Ｈ），５．１０（ｓ，２  Ｈ），４．２０（ｓ，２  Ｈ），４．０７（ｓ，２  Ｈ），２．５１（ｓ，３  Ｈ），１．１７（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８２．４８（Ｍ−Ｈ）．
【０２７４】
実施例３４。Ｓ４−１０−５。
【化９２】
2013523761.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２  Ｈ），５．１３（ｓ，２  Ｈ），４．２５（ｓ，２  Ｈ），４．１９（ｓ，２  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，１  Ｈ），０．６０−０．５０（ｍ，４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６６．４３（Ｍ−Ｈ）．
【０２７５】
実施例３５。Ｓ４−１０−６。
【化９３】
2013523761.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３１（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２  Ｈ），５．１２（ｓ，２  Ｈ），４．１１（ｓ，２  Ｈ），４．０３（ｓ，２  Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２  Ｈ），２．５３（ｓ，３  Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，２  Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．２８（Ｍ−Ｈ）．
【０２７６】
実施例３６。フェニル４−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−６−メチル−２−ｔｅｒｔ−ペンチルイソインドリイン−５−カルボキシレート（Ｓ５−９−１）の調製。
Ｓ５−１の合成。
【化９４】
2013523761.tif 000108
ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液、２８．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ３−５（８．９８ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で添加した。得られた反応混合物を、−７８℃で２０分間および０℃で１５分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化によって精製したところ、６．７６ｇの所望の生成物Ｓ５−１が白色の固体として得られた。母液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２〜１０％の酢酸エチルの勾配）によって精製したところ、さらなる９７３ｍｇの生成物（９０％の総収率）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．１３（ｓ，１  Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２  Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１  Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，２  Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１  Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．６６（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０５．０５，３０７．０５（Ｍ−Ｈ）．
【０２７７】
Ｓ５−２の合成。
【化９５】
2013523761.tif 000109
メタノール（２０ｍＬ）中のＰｈＩ（ＯＡｃ）２（３．７７ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３０ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物中のＳ５−１（１．７１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。酢酸（６ｍＬ）を反応混合物に添加した。亜鉛粉末（１．０９ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）を添加し（発熱）、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、セライトを、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で十分に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３／塩水溶液とに分液した。有機層を分離させ、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。乾燥させた溶液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜４％の酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって精製したところ、７６３ｍｇ（４１％）の所望の生成物Ｓ５−２が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．７０（ｓ，１  Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，２  Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１  Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２  Ｈ），７．１６（ｓ，１  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），２．６７（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３３５．１１，３３７．１４（Ｍ−Ｈ）．
【０２７８】
Ｓ５−３の合成。
【化９６】
2013523761.tif 000110
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５４３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（２８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＳ５−２（７６３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で２０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％の酢酸エチル−ヘキサン勾配）によって精製したところ、７８３ｍｇ（７９％）の化合物Ｓ５−３が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．４１（ｍ，２  Ｈ），７．３８（ｓ，１  Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１  Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２  Ｈ），３．８１（ｓ，３  Ｈ），２．４７（ｓ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３５．１４，４３７．１５（Ｍ−Ｈ）．
【０２７９】
Ｓ５−４の合成。
【化９７】
2013523761.tif 000111
イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ  Ｆｏｏｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、０．５４７ｍＬ、０．６５７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の化合物Ｓ５−３（１４３．６ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して添加した。次に、得られた黄色の反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（０．１２７ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、０℃で１０分間、その後、室温で２０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物Ｓ５−４を、次の工程にそのまま用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３８（ｓ，１  Ｈ），７．６１（ｓ，１  Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，２  Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１  Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，３  Ｈ），２．４６（ｓ，３  Ｈ），１．４５（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５．２４（Ｍ−Ｈ）．
【０２８０】
Ｓ５−５の合成。
【化９８】
2013523761.tif 000112
化合物Ｓ５−４（３．０９ｇ、８ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させた。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。溶液を１０℃で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。この物質を酢酸（３０ｍＬ）に溶解させ、酢酸ナトリウム（１．３１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。臭素（０．４９ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１０℃で添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。酢酸の大部分を減圧下で除去した。この物質をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×５０ｍＬ）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、３．２３ｇ（１１０％の粗収率）の化合物Ｓ５−５がオレンジ色の油として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３６３．１９、３６５．２１（Ｍ−Ｈ）。
【０２８１】
Ｓ５−６の合成。
【化９９】
2013523761.tif 000113
炭酸カリウム（２．２１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ５−５（３．２３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を、氷浴中で０℃まで冷却した。臭化ベンジル（１．１４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時間後、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ４（０．３５５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を添加するために０℃まで冷却した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その時点で、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。水を用いて反応物を急冷し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１０：１〜４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、３．５２ｇ（９６％、４工程）のＳ５−６が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．４８（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２  Ｈ），５．１０（ｓ，２  Ｈ），４．９０（ｓ，２  Ｈ），３．８５（ｓ，３  Ｈ），２．３７（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７９．２６，４８１．２５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２８２】
Ｓ５−７の合成。
【化１００】
2013523761.tif 000114
イソプロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ  Ｆｏｏｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、３１．６ｍＬ、３７．９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ｓ５−６（３．４７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。溶液を０℃まで冷却した後、ＤＭＦ（５．８４ｍＬ、７５．８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してゆっくりと添加した。反応物を、１時間にわたって室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ４（０．４２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。水を用いて反応物を急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮したところ、３．０２ｇの粗製のＳ５−７が得られた。この物質をさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４０７．４６（Ｍ−Ｈ）。
【０２８３】
Ｓ５−８の合成。
【化１０１】
2013523761.tif 000115
化合物Ｓ５−７（９６１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に部分的に溶解させ、塩化テトラブチルアンモニウム（６４．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。塩化チオニル（０．６８３ｍＬ、９．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加したところ、透明の溶液が形成された。反応混合物を、密閉管中で８０℃まで加熱し、１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５０：１〜２０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これにより、１．４０ｇ（８０％、３工程）の化合物Ｓ５−８が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５０−７．４３（ｍ，２  Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，５  Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２  Ｈ），５．１５（ｓ，２  Ｈ），４．８９（ｓ，２  Ｈ），４．８６（ｓ，２  Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ０．７２  Ｈｚ，３  Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ０．９２  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．３５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２８４】
Ｓ５−９−１の合成。
【化１０２】
2013523761.tif 000116
ジイソプロピルエチルアミン（２．３９ｍＬ、１３．７３ｍｍｏｌ）およびｔ−アミルアミン（０．２９４ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ５−８（１．０２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、密閉管中で一晩１１０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２０：１〜１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製したところ、６２３ｍｇ（５９％）の化合物Ｓ５−９−１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，５  Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，２  Ｈ），４．０３（ｓ，２  Ｈ），３．７６（ｓ，３  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），１．０８（ｓ，６  Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．４５（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８５】
Ｓ５−９−１について記載される方法と同様の方法によって、Ｓ５−８および対応するアミンから以下の化合物を調製した。
【０２８６】
実施例３７。Ｓ５−９−２。
【化１０３】
2013523761.tif 000117
ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
実施例３８。Ｓ５−９−３。
【化１０４】
2013523761.tif 000118
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
実施例３９。Ｓ５−９−４。
【化１０５】
2013523761.tif 000119
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
実施例４０。Ｓ５−９−５。
【化１０６】
2013523761.tif 000120
ヘキサン中の３３％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．３７−７．２８（ｍ，５  Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１  Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２  Ｈ），５．０２（ｓ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，２  Ｈ），４．０４（ｓ，２  Ｈ），３．７５（ｓ，３  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．１６（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４８（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９０】
実施例４１。Ｓ５−９−６。
【化１０７】
2013523761.tif 000121
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
実施例４２。Ｓ５−９−７。
【化１０８】
2013523761.tif 000122
ヘキサン中の３３％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７２．５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
実施例４３。Ｓ６−１−１。
【化１０９】
2013523761.tif 000123
ジオキサン：メタノール：メタノール中の０．５ＮのＨＣｌ（１：１：１、４ｍＬ）中のＳ３−１３−２（２２１ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム炭素（１０％、１４６ｍｇ）を添加した。容器を水素ガスで３回排気およびバックフィルし、次に、水素を４分間バブリングして脱気し、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。１６．５時間後、さらなる８０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、排気および脱気手順を繰り返した。さらに４時間後、反応懸濁液を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２５ｇ、ジクロロメタン中の１〜８％のメタノールの勾配）によって精製したところ、１１２．６ｍｇの化合物Ｓ６−１−１（７０％）がワックス状の白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １１．４２−１１．１０（ｂｒｓ、１  Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，２  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，２  Ｈ），６．６６（ｓ，１  Ｈ），４．４３−４．３２（ｍ，４  Ｈ），２．６１（ｓ，３  Ｈ），１．３５（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２６．９４（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９３】
実施例４４。Ｓ６−２−１。
【化１１０】
2013523761.tif 000124
０℃でトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中のＳ６−１−１（１１３ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、硝酸カリウム（６７．４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ、１．９２当量）を添加した。混合物を周囲温度まで温め、その時点で、溶液はオレンジ色に変化した。３０分後、溶媒を減圧下で除去した。メタノール：ＴＨＦ（１：１、２．５ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％の水溶液、６４μＬ、０．８７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびパラジウム炭素（１０％、１０１ｍｇ）を添加した。反応容器を水素ガスで３回排気およびバックフィルし、溶液を、水素バルーン下で周囲温度で撹拌した。１８時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。この粗製油を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（２４１μＬ、１．３８ｍｍｏｌ、４当量）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２２６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。反応混合物を窒素下に置き、周囲温度で撹拌した。２時間後、反応溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１２ｇ、ヘキサン中５〜３０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、７２ｍｇのＳ６−２−１（４４％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３  Ｈ），４．１５（ｓ，２  Ｈ），３．９３（ｓ，３  Ｈ），２．７３（ｓ，６  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．４２（ｓ，９  Ｈ），１．１９（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．４７（Ｍ−Ｈ）．
【０２９４】
Ｓ６−２−１について記載される方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。
【０２９５】
実施例４５。Ｓ６−２−２。
【化１１１】
2013523761.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３５（ｍ，２  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，３  Ｈ），４．０８（ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），２．８８−２．８０（７  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．４１（ｓ，９  Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４５５．０１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９６】
実施例４６。Ｓ６−２−３。
【化１１２】
2013523761.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），３．８７（ｓ，２  Ｈ），２．７３（ｓ，６  Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，２  Ｈ），１．４２（ｓ，９  Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．５１（Ｍ−Ｈ）．
【０２９７】
実施例４７。Ｓ６−２−４。
【化１１３】
2013523761.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３８（ｍ，２  Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３  Ｈ），４．０９（ｓ，２  Ｈ），３．８６（ｓ，２  Ｈ），２．７３（ｓ，６  Ｈ），２．６４−２．５４（ｍ，１  Ｈ），２．３９（ｓ，３  Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，２  Ｈ），１．４２（ｓ，９  Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６７．５５（Ｍ−Ｈ）．
【０２９８】
実施例４８。Ｓ６−２−５。
【化１１４】
2013523761.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４９−７．３５（ｍ，２  Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，３  Ｈ），４．１３（ｓ，２  Ｈ），３．９１（ｓ，２  Ｈ），２．７３（ｓ，６  Ｈ），２．４０（ｓ，３  Ｈ），１．５９−１．４８（ｍ，２  Ｈ），１．４２（ｓ，９  Ｈ），１．０９（ｓ，６  Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４８１．４８（Ｍ−Ｈ）．
【０２９９】
実施例４９。化合物１０２
Ｓ７−２−１の合成。
【化１１５】
2013523761.tif 000129
リチウムジイソプロピルアミドを、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、０．１１８ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０４１６ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．１１４ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１−１１−１（６６．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。これにより、橙赤色の溶液が得られた。５分後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエノンＳ７−１（６１．３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製したところ、１７．２ｍｇ（１７％）の所望の生成物Ｓ７−２−１が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６．０（ｓ，１  Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２  Ｈ），７．４２−７．２６（ｍ，８  Ｈ），５．３５（ｓ，２  Ｈ），４．９２（ｓ，２  Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，２  Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，３  Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ  ＝  １５．６，４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０３−２．９１（ｍ，１  Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，９  Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），１．１８（ｓ，９  Ｈ），０．８２（ｓ，９  Ｈ），０．２７（ｓ，３  Ｈ），０．１２（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２２．５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３００】
化合物１０２の合成。
【化１１６】
2013523761.tif 000130
ＨＦ水溶液（０．４ｍＬ、４８％）を、プラスチック容器中の１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中のＳ７−２−１（１７．２ｍｇ、０．０２０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。４時間後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール（１ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌに溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、約５ｍｇ）を添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ  １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→７０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、８．７ｍｇ（６９％、２工程）の所望の生成物化合物１０２が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤ  および１滴のＤＣｌ）δ  ４．８５（ｑ，Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，２  Ｈ），４．７３（ｓ，２  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．２２−２．９５（ｍ，９  Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．５６（ｍ，１  Ｈ），１．５３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．３５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０１】
適切なイソインドリンＳ１−１１、Ｓ２−１、Ｓ３−１３、Ｓ４−１０、Ｓ５−９、またはＳ６−２をＳ１−１１−１の代わりに用いて、化合物１０２についての方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。
【０３０２】
実施例５０。化合物１０１。
【化１１７】
2013523761.tif 000131
Ｓ２−１−１から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ５．１７（ｄ，Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１５（ｓ，１  Ｈ），３．５２（ｓ，２  Ｈ），３．３４−２．９５（ｍ，９  Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，２  Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ  ＝  １２．５  Ｈｚ，１  Ｈ），１．１９（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０３】
実施例５１。化合物１５０。
【化１１８】
2013523761.tif 000132
Ｓ３−１３−１から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．９４−４．６７（ｍ，４  Ｈ），４．１８（ｓ，１  Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，９  Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，２  Ｈ），１．９１（ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，１  Ｈ），１．４８（ｓ，６  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６０．２６，５６２．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０４】
実施例５２。化合物１４４。
【化１１９】
2013523761.tif 000133
Ｓ３−１３−２から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．９０−４．７３（ｍ，４  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．１７−２．９５（ｍ，９  Ｈ），２．４１−２．２４（ｍ，２  Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１  Ｈ），１．５３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．２０，５４８．２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０５】
実施例５３。化合物１４９。
【化１２０】
2013523761.tif 000134
Ｓ３−１３−３から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ５．０５−４．９５（ｍ，２  Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ  ＝  １５．１  Ｈｚ，１  Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２  Ｈ），３．１７−２．９４（ｍ，９  Ｈ），２．４２−２．２４（ｍ，２  Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，２  Ｈ），１．６３（ｑ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２３，５３４．２０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０６】
実施例５４。化合物１１０。
【化１２１】
2013523761.tif 000135
Ｓ３−１３−４から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．９８−４．８６（ｍ，２  Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１５（ｓ，１  Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１  Ｈ），３．１７−２．９２（ｍ，９  Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２  Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１  Ｈ），１．７９−１．５６（ｍ，２  Ｈ），１．５０−１．４２（ｍ，３  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．２１，５４８．２３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０７】
実施例５５。化合物１１７。
【化１２２】
2013523761.tif 000136
Ｓ３−１３−５から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３-ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．９８−４．８８（ｍ，２  Ｈ），４．８４−４．６４（ｍ，２  Ｈ），４．１５（ｓ，１  Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，１  Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，９  Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２  Ｈ），２．０９−１．９６（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５５（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．４８，５４８．４８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０８】
実施例５６。化合物１１９。
【化１２３】
2013523761.tif 000137
Ｓ５−９−１から調製、黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．８７（ｓ，２  Ｈ），４．７１（ｓ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ，３  Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１  Ｈ），３．０３（ｓ，３  Ｈ），２．９５（ｓ，３  Ｈ），３．０６−２．９２（ｍ，２  Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２  Ｈ），１．８８（ｑ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．４７（ｓ，６  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．５３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３０９】
実施例５７。化合物１３８。
【化１２４】
2013523761.tif 000138
Ｓ５−９−２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．８７（ｓ，２  Ｈ），４．６９（ｓ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，３  Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１  Ｈ），３．０４（ｓ，３  Ｈ），２．９６（ｓ，３  Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，４  Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２  Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．５１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１０】
実施例５８。化合物１４５。
【化１２５】
2013523761.tif 000139
Ｓ５−９−３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．００−４．７６（ｍ，２  Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，１  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６６−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１  Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，９  Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２  Ｈ），２．０９−１．９７（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．５４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１１】
実施例５９。化合物１４８。
【化１２６】
2013523761.tif 000140
Ｓ５−９−４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．００−４．７６（ｍ，２  Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ  ＝  １４．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６４−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１  Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，９  Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２  Ｈ），２．０９−１．９５（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ６．４，３．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．５２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１２】
実施例６０。化合物１２５。
【化１２７】
2013523761.tif 000141
Ｓ５−９−５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．８７（ｓ，２  Ｈ），４．７０（ｓ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ，３  Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，１  Ｈ），３．０４（ｓ，３  Ｈ），２．９６（ｓ，３  Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，２  Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２  Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．５３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．５６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１３】
実施例６１。化合物１０７。
【化１２８】
2013523761.tif 000142
Ｓ１−１１−２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９９−４．９４（ｍ，１  Ｈ），４．８８−４．８２（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．９７−３．９２（ｍ，１  Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１  Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１  Ｈ），３．１５−２．９２（ｍ，１１  Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２０．２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１４】
実施例６２。化合物１３４。
【化１２９】
2013523761.tif 000143
Ｓ１−１１−３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０７−４．９２（ｍ，１  Ｈ），４．８０−４．５５（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２  Ｈ），３．７５−３．６５（ｍ，２  Ｈ），３．４６（ｓ，３  Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，９  Ｈ），２．３９−２．１９（ｍ  、２  Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３２．２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１５】
実施例６３。化合物１２１。
【化１３０】
2013523761.tif 000144
Ｓ１−１１−４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７８−４．６８（ｍ，１  Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２  Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．８９（ｍ，１０  Ｈ），２．４１−２．２８（ｍ，１  Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．１９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１６】
実施例６４。化合物１０４。
【化１３１】
2013523761.tif 000145
Ｓ１−１１−５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０８−４．７０（ｍ，３  Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１  Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１  Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１  Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１  Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２  Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１７】
実施例６５。化合物１０８。
【化１３２】
2013523761.tif 000146
Ｓ１−１１−６から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０７−４．７０（ｍ，３  Ｈ），４．６９−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１  Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１  Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，１  Ｈ），３．５３−３．４３（ｍ，１  Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２  Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１８】
実施例６６。化合物１４３。
【化１３３】
2013523761.tif 000147
Ｓ１−１１−７から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０５−４．８１（ｍ，２  Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１  Ｈ），４．６８−４．５５（ｍ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．８５−３．７２（ｍ，１  Ｈ），３．２４−３．１３（ｍ，１  Ｈ），３．１３−２．９０（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，１  Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，１  Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１９】
実施例６７。化合物１２０。
【化１３４】
2013523761.tif 000148
Ｓ１−１１−８から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１０−４．７４（ｍ，３  Ｈ），４．７０−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．６９−３．５４（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８８（ｍ，９  Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２０】
実施例６８。化合物１３０。
【化１３５】
2013523761.tif 000149
Ｓ１−１１−９から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０３−４．７４（ｍ，３  Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．２３−２．９０（ｍ，９  Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２  Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１  Ｈ），１．７６−１．５６（ｍ，２  Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２１】
実施例６９。化合物１２３。
【化１３６】
2013523761.tif 000150
Ｓ１−１１−１０から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０５−４．７３（ｍ，３  Ｈ），４．６８−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１  Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，９  Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１  Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２２】
実施例７０。化合物１３７。
【化１３７】
2013523761.tif 000151
Ｓ１−１１−１１から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０８−４．７３（ｍ，３  Ｈ），４．７２−４．５２（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．２３−２．９０（ｍ，９  Ｈ），２．４４−２．２７（ｍ，２  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７−１．０１（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２３】
実施例７１。化合物１０６。
【化１３８】
2013523761.tif 000152
Ｓ１−１１−１２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１０−４．７３（ｍ，３  Ｈ），４．７２−４．５８（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８７（ｍ，９  Ｈ），２．４５−２．２９（ｍ，２  Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２４】
実施例７２。化合物１００。
【化１３９】
2013523761.tif 000153
Ｓ１−１１−１３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１０−４．９１（ｍ，２  Ｈ），４．７８−４．６９（ｍ，１  Ｈ），４．６５−４．５３（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），４．０３−３．９０（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．９０（ｍ，９  Ｈ），２．３９−２．１８（ｍ，４  Ｈ），１．９８−１．７０（ｍ，６  Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４２．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２５】
実施例７３。化合物１４０。
【化１４０】
2013523761.tif 000154
Ｓ１−１１−１４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５１５−５．４３（ブロード，４  Ｈ），４．４１−４．３３（ｍ，１  Ｈ），４．２７−４．１９（ｍ，１  Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，１  Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１  Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１３−２．９１（ｍ，８  Ｈ），２．５７−２．４４（ｍ，１  Ｈ），２．４０−２．１７（ｍ，３  Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．２１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２６】
実施例７４。化合物１２９。
【化１４１】
2013523761.tif 000155
Ｓ１−１１−１５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９６−４．６３（ｍ，４  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．２８−２．８５（ｍ，９  Ｈ），２．４１−２．１６（ｍ，２  Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２  Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．４６（ｓ，６  Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２７】
実施例７５。化合物１１８。
【化１４２】
2013523761.tif 000156
Ｓ１−１１−１６から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０２−４．７４（ｍ，４  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．２３−２．９１  ２．３９−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．３７（ｓ，６  Ｈ），１．３４−１．２５（ｍ，１  Ｈ），０．７８−０．６８（ｍ，２  Ｈ），０．６８−．０６１（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．３６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２８】
実施例７６。化合物１３３。
【化１４３】
2013523761.tif 000157
Ｓ１−１１−１７から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９９−４．７９（ｍ，２  Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．２４−２．９２（ｍ，９  Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．８６（ｓ，２  Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，７  Ｈ），１．１３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８６．３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２９】
実施例７７。化合物１１４。
【化１４４】
2013523761.tif 000158
Ｓ１−１１−１８から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０９−４．８０（ｍ，４  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．２８−２．９４（ｍ，１０  Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，２  Ｈ），１．１８−１．０３（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１４．４７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３０】
実施例７８。化合物１３２。
【化１４５】
2013523761.tif 000159
Ｓ１−１１−１９から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０４−４．８４（ｍ，２  Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１  Ｈ），４．５３−４．４２（ｍ，１  Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，２  Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．９５（ｍ，８  Ｈ），２．５０−２．２９（ｍ，５  Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１  Ｈ），２．０５−１．８５（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２８．４９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３１】
実施例７９。化合物１３６。
【化１４６】
2013523761.tif 000160
Ｓ１−１１−２０から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９７−４．８１（ｍ，１  Ｈ），４．８０−４．６５（ｍ，３  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．６９（ｓ，２  Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，９  Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．４４（ｓ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．３３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３２】
実施例８０。化合物１４２。
【化１４７】
2013523761.tif 000161
Ｓ１−１１−２１から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０８−４．８１（ｍ，２  Ｈ），４．７５−４．４７（ｍ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．５０−３．３７（ｍ，２  Ｈ），３．２１−２．８４（ｍ，９  Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２６−２．１７（ｍ，１  Ｈ），１．９２−１．７６（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．０７（ｔ．  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３３】
実施例８１。化合物１２２。
【化１４８】
2013523761.tif 000162
Ｓ１−１１−２２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９６−４．８２（ｍ，４  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．８９（ｍ，１  Ｈ），３．８３（ｍ，１  Ｈ），３．２３−３．１５（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．９１（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５４（ｍ，７  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４８．５３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３４】
実施例８２。化合物１４６。
【化１４９】
2013523761.tif 000163
Ｓ１−１１−２３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９２−４．７８（ｍ，２  Ｈ），４．７８−４．６６（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，２  Ｈ），３．８５−３．７８（ｍ，２  Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．０１（ｍ，７  Ｈ），１．７４−１．５６（ｍ，７  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．２９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３５】
実施例８３。化合物１２６。
【化１５０】
2013523761.tif 000164
Ｓ４−１０−１から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１３−４．９６（ｍ，１  Ｈ），４．６４−４．５１（ｍ，１  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．８６−３．７４（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８９（ｍ，１１  Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．４７（ｓ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３６】
実施例８４。化合物１１３。
【化１５１】
2013523761.tif 000165
Ｓ４−１０−２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０８−４．９３（ｍ，１  Ｈ），４．８０−４．６０（ｍ，１  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１  Ｈ），３．１６−２．８５（ｍ，１０  Ｈ），２．６５−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），２．０８−１．９５（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３７】
実施例８５。化合物１２８。
【化１５２】
2013523761.tif 000166
Ｓ４−１０−３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０８−４．９１（ｍ，１  Ｈ），４．７０−４．５１（ｍ，１  Ｈ），４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，１  Ｈ），３．２６−３．１７（ｍ，１  Ｈ），３．１６−２．８６（ｍ，１０  Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），２．０９−１．９４（ｍ，１  Ｈ），１．７７−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３８】
実施例８６。化合物１１２。
【化１５３】
2013523761.tif 000167
Ｓ４−１０−４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９８−４．８６（ｍ，１  Ｈ），４．７８−４．６６（ｍ，１  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．２５−２．８９（ｍ，１２  Ｈ），２．６８−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．５３（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８０．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３３９】
実施例８７。化合物１１６。
【化１５４】
2013523761.tif 000168
Ｓ４−１０−５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１７−５．０１（ｍ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．２７−３．１９（２  Ｈ），３．１６−２．８４（ｍ，１０  Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．２０−１．１３（ｍ，２  Ｈ），１．０９−１．０２（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６４．１７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４０】
実施例８８。化合物１４１。
【化１５５】
2013523761.tif 000169
Ｓ４−１０−６から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．２０−５．０７（ｍ，１  Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１  Ｈ），４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，２  Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，１  Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，１０  Ｈ），２．６７−２．５１（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．９４−１．８０（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６６．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４１】
実施例８９。化合物１１５。
【化１５６】
2013523761.tif 000170
Ｓ６−２−１から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１６−４．９６（ｍ，２  Ｈ），４．７８−４．６２（ｍ，２  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．２８−２．９２（ｍ，１５  Ｈ），２．６１−２．４０（ｍ，１  Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１  Ｈ），１．７５−１．５３（ｍ，１０  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４２】
実施例９０。化合物１３５。
【化１５７】
2013523761.tif 000171
Ｓ６−２−２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１９−５．０３（ｍ，１  Ｈ），４．６０−４．４６（ｍ，１  Ｈ），４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，１  Ｈ），３．１３−２．８２（ｍ，１７  Ｈ），２．４８−２．２１（ｍ，２  Ｈ），１．７３−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４１．２４（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４３】
実施例９１。化合物１２４。
【化１５８】
2013523761.tif 000172
Ｓ６−２−３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１０−４．９６（ｍ，１  Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１  Ｈ），３．１０−２．６８（ｍ，１８  Ｈ），２．４０−２．１８（ｍ，１  Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１  Ｈ），１．７８−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，３  Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．３３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４４】
実施例９２。化合物１２７。
【化１５９】
2013523761.tif 000173
Ｓ６−２−４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１４−４．９６（ｍ，１  Ｈ），４．５８−４．４４（ｍ，１  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．６６−３．５４（ｍ，１  Ｈ），３．１０−２．６９（ｍ，１８  Ｈ），２．３８−２．１９（ｍ，１  Ｈ），２．１４−１．９９（ｍ，１  Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，１  Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，３  Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５５．３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４５】
実施例９３。化合物１０３。
【化１６０】
2013523761.tif 000174
Ｓ６−２−５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．１２−４．９８（ｍ，２  Ｈ），４．７１（ｓ，２  Ｈ），４．１６（ｓ，１  Ｈ），３．２５−２．９１（ｍ，１５  Ｈ），２．６１−２．３８（ｍ，１  Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１  Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，２  Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．５２（ｓ，６  Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６９．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４６】
実施例９４。化合物１０５
Ｓ８−１の合成。
【化１６１】
2013523761.tif 000175
−７８℃でＴＨＦ（８ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中１．８Ｍ、４４６μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＭＥＤＡ（３２８μＬ、２．１９ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１−１１−２１（１６８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、滴下添加によって添加した。これにより、濃い赤色の溶液が得られた。３０分後、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のエノンＳ７−１（１７５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を１時間にわたって−１５℃まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム（飽和水溶液、１５ｍＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、２５ｇ、ヘキサン中１０〜２５％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２０８ｍｇのＳ８−１（７１％）が白色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６．０５（ｓ，１  Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，２  Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，８  Ｈ），５．９５−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２  Ｈ），５．２７−５．１２（ｍ，２  Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，２  Ｈ），４．０１−３．７４（ｍ，４  Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１  Ｈ），３．０３−２．９２（ｍ，１  Ｈ），２．５８−２．３４（ｍ，９  Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），０．８２（ｓ，９  Ｈ），０．２７（ｓ，３  Ｈ），０．１２（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８０６．３８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４７】
Ｓ８−２の合成。
【化１６２】
2013523761.tif 000176
火力乾燥した容器に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（１０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．６当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．０７当量）を入れた。容器を、窒素で３回排気およびバックフィルした。窒素下でジクロロメタン（脱気したもの、４ｍＬ）中のＳ８−１（２０５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、シリンジを介して、用意された容器に移した。得られた均一な溶液を、３５℃の加熱ブロックに入れた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１２ｇ、ヘキサン中２０〜６０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、１７６ｍｇのＳ８−２（９０％）がオレンジ色の固体として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５２−７．４５（ｍ，２  Ｈ），７．４１−７．２８（ｍ，８  Ｈ），５．３６（ｓ，２  Ｈ），４．９１（ｓ，２  Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，２  Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，２  Ｈ），３．９６（ｄ．  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．３６−３．２７（ｍ，１  Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．９，１５．２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．０４−２．９３（ｍ，１  Ｈ），２．５９−２．３６（ｍ，９  Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ  ＝  １４．７  Ｈｚ，１  Ｈ），０．８２（ｓ，９  Ｈ），０．２７（ｓ，３  Ｈ），０．１３（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ７６６．３３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４８】
化合物１０５の合成。
【化１６３】
2013523761.tif 000177
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＳ８−２（９．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、１５０μＬ）の水溶液を添加した。２時間後、反応混合物をＫ２ＨＰＯ４水溶液（２５ｍＬ中２．４ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、８ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ：メタノール中０．５ＮのＨＣｌ（５：４：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを水素ガスで３回排気およびバックフィルし、次に、水素を３分間バブリングして溶液を脱気した。反応物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：メタノール；注入量：１．５ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ）；勾配：２０分間にわたって２０→８０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。６．７５〜７．５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２．０ｍｇの所望の化合物の化合物１０５（３３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７４（ｓ，２  Ｈ），４．６４（ｓ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．２５−３．１４（ｍ，１  Ｈ），３．１４−２．８８（ｍ，８  Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７４．１３（Ｍ＋Ｈ）．
【０３４９】
実施例９５。化合物１１１
Ｓ８−４−１の合成。
【化１６４】
2013523761.tif 000178
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ８−２（３０．３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（３．６μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。５分後、０．７５μＬのブロモアセチルブロミド（０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、続いて、シクロペンチルアミン（１９．５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１時間後、反応が完了し、混合物を減圧下で濃縮したところ、粗製のＳ８−４−１が生成され、これをさらに精製せずに用いた。
【０３５０】
化合物１１１の合成。
【化１６５】
2013523761.tif 000179
１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に、ＨＦ（５０％、２５０μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１５．１ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：２．４ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ）；勾配：２０分間にわたって２０→８０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。１１．０〜１２．５分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、２．４ｍｇの所望の化合物の化合物１１１（９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．０４−４．７５（ｍ，４  Ｈ），４．１７−４．０６（ｍ，３  Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２９０（ｍ，９  Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，１  Ｈ），２．２６−２．０４（ｍ，３  Ｈ），１．９１−１．５７（ｍ，７  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９９．２８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５１】
実施例９６。化合物１３１。
【化１６６】
2013523761.tif 000180
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ８−２（２０．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩（８５％、７．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２．５時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和水溶液、３ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、Ｓ８−４−２（図示せず）が生成された。１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に、ＨＦ（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１２ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で２．５時間撹拌し、次に、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：メタノール；注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ中の２０％のメタノール）；勾配：２０分間にわたって２０→８０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。８．０〜１０．２分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、７．０ｍｇの所望の化合物の化合物１３１（４２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．９９−４．７３（ｍ，４  Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．２２−２．９１（ｍ，１５  Ｈ），２．３７−２．１６（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．１９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５２】
実施例９７。化合物１３９。
【化１６７】
2013523761.tif 000181
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ８−２（２１．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピロリジンアセチルクロリド塩酸塩（８．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。１時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（飽和水溶液、３．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、Ｓ８−４−３（図示せず）が生成された。１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に、ＨＦ（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１５ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（５：４、０．９０ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で２．５時間撹拌し、次に、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：メタノール；注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ中の２０％のメタノール）；勾配：２０分間にわたって２０→８０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。９．４〜１１．１分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、３．５ｍｇの所望の化合物の化合物１３９（１９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．００−４．７４（ｍ，４  Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．８４−３．７３（ｍ，２  Ｈ），３．２７−２．９０（ｍ，１１  Ｈ），２．３７−２．００（ｍ，６  Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．２８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５３】
実施例９８。化合物１４７。
【化１６８】
2013523761.tif 000182
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＳ８−２（３３．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（４．１μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。４０分後、（Ｓ）−（＋）−３−フルオロピロリジン塩酸塩（１５．６ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、続いて、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。さらに１９時間後、追加のピロリジン塩（３２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、６当量）およびトリエチルアミン（５４μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ、９当量）を添加した。２０時間後、混合物を、塩水（８ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、Ｓ８−４−４（図示せず）が生成された。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に、ＨＦ（５０％、２５０μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１６．５ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；注入量：２．４ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ）；勾配：１５分間にわたって１０→６０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。６．３〜７．３分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、７．８ｍｇの所望の化合物の化合物１４７（２７％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．６１−５．３４（ｍ，１  Ｈ），５．０２−４．７７（ｍ，４  Ｈ），４．５８−４．３８（ｍ，２  Ｈ），４．１８−３．９０（ｍ，３  Ｈ），３．７４−３．３８（ｍ，２  Ｈ），３．２４−２．８９（ｍ，９  Ｈ），２．５９−２．２８（ｍ，４  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０３．３５（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５４】
実施例９９。化合物１０９。
【化１６９】
2013523761.tif 000183
化合物１５０（７．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌに溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、約２ｍｇ）を添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、約２０ｍｇ）を添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ  １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：メタノール；勾配：２０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、１．２ｍｇ（１６％、２工程）の所望の生成物化合物１０９が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ６．８４（ｓ，１  Ｈ），４．８５−４．６５（ｍ，４  Ｈ），４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．１５−２．８８（ｍ，９  Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２  Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，１  Ｈ），１．４４（ｓ，６  Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５２６．３０（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５５】
実施例１００。化合物２０１
Ｓ１０−１の合成。
【化１７０】
2013523761.tif 000184
（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．５５ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（０．５０６ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加したところ、中間体の赤色の溶液が得られた。１５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１−７（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。２時間後、水を用いて反応混合物を急冷し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２０ｇのカラム、ヘキサン中０〜６％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、９８６ｍｇ（９３％）の化合物Ｓ１０−１が、２種の異性体の混合物として得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４９３．０４、４９５．０４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３５６】
Ｓ１０−２の合成。
【化１７１】
2013523761.tif 000185
ｉ−プロピルマグネシウムクロリド／塩化リチウム溶液（Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ  Ｆｏｏｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、８．５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１０−１（９５６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の−５０℃の溶液に添加した。反応混合物を１時間にわたって０℃まで温めた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。１時間後、反応混合物を塩化アンモニウム（飽和水溶液）で急冷し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇのカラム、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２０５ｍｇ（２４％）の化合物Ｓ１０−２が得られた。ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ中のＲｆ＝０．２３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．３（ｓ，１  Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，３  Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），５．０９（ｓ，２  Ｈ），３．７７（ｓ，３  Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４３．１８（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３５７】
Ｓ１０−３−１の合成。
【化１７２】
2013523761.tif 000186
ネオペンチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）および酢酸（０．０３８ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）中の化合物Ｓ１０−２（５５．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３．９ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、２回）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、５３．３ｍｇ（８８％粗製）の化合物Ｓ１０−３−１が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４６−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，２  Ｈ），４．９６（ｓ，２  Ｈ），３．７２（ｓ，２  Ｈ），２．８６−２．７５（ｍ，４  Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，３  Ｈ），２．２３（ｓ，２  Ｈ），０．８９（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６２．２８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５８】
Ｓ１０−４−１の合成。
【化１７３】
2013523761.tif 000187
リチウムジイソプロピルアミドを、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、０．０４５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（０．０１６ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）から−４０℃で調製した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＭＥＤＡ（０．０４０ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１０−３−１（２４．９ｍｇ、０．０５３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。色の変化が観察されなかったため、追加のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、０．０６０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、深紅色の溶液が続くまで添加した。１５分後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のエノンＳ７−１（２１．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＨ２Ｏ；溶媒Ｂ：０．１％のＨＣＯ２Ｈを含むＣＨ３ＣＮ；勾配：５０→１００％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製したところ、１８．９ｍｇ（４９％）の所望の生成物Ｓ１０−４−１が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １６．０（ｓ，１  Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，８  Ｈ），５．３６（ｓ，２  Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１０−３．８９（ｍ，３  Ｈ），３．２９−３．１５（ｍ，２  Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，２  Ｈ），２．６５−２．４０（ｍ，１１  Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），０．９８（ｓ，９  Ｈ），０．８２（ｓ，９  Ｈ），０．２７（ｓ，３  Ｈ），０．１２（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８５０．３９（Ｍ＋Ｈ）．
【０３５９】
化合物２０１の合成。
【化１７４】
2013523761.tif 000188
ＨＦ水溶液（０．４ｍＬ、４８％）を、プラスチック容器中の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＳ１０−４−１（１８．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を、水（１５ｍＬ）中のＫ２ＨＰＯ４（４．８ｇ）の溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、メタノール（２ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）中０．５ＭのＨＣｌに溶解させ、パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ、１０重量％、約５ｍｇ）を添加した。水素雰囲気を導入し、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ  １００Ａカラム［１０μｍ、３０×２１．２０ｍｍ；流量、２０ｍＬ／分；溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：０→７０％のＢ；質量による分別捕集］を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいてこの物質を精製した。所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、７．８ｍｇ（５７％、２工程）の所望の生成物化合物２０１が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．６０（ｔ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ  ＝  １６．０，７．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１５（ｓ，１  Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１  Ｈ），３．６２−３．５０（ｍ，１  Ｈ），３．３６−３．１６（ｍ，５  Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，８  Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，２  Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，１  Ｈ），１．２０（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．２６（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６０】
適切なテトラヒドロイソキノリンをＳ１０−３−１の代わりに用いて、化合物２０１についての方法と同様の方法によって、以下の化合物を調製した。適切なアミンをネオペンチルアミンの代わりに用いて、Ｓ１０−３−１についての方法と同様の方法によって、適切なテトラヒドロイソキノリンを調製した。
【０３６１】
実施例１０１。化合物２００。
【化１７５】
2013523761.tif 000189
黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．５３（ｔ，Ｊ  ＝  １５．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ  ＝  １６．０，３．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１４（ｓ，１  Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１  Ｈ），３．３４−３．１４（ｍ，４  Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，８  Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，２  Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，１０  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．２７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６２】
Ｓ１０−３−２
【化１７６】
2013523761.tif 000190
から調製、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２  Ｈ），４．９６（ｓ，２  Ｈ），３．７０（ｓ，２  Ｈ），２．８６−２．８０（ｍ，２  Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２  Ｈ），２．３３（ｓ，３  Ｈ），１．１１（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４８．３１（Ｍ＋Ｈ）．
【０３６３】
実施例１０２。化合物２０２。
【化１７７】
2013523761.tif 000191
黄色の固体：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤおよび１滴のＤＣｌ）δ  ４．５９（ｔ，Ｊ  ＝  １５．３  Ｈｚ，１  Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ  ＝  １６．３，５．７  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１４（ｓ，１  Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，１  Ｈ），３．８６−３．７５（ｍ，１  Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１  Ｈ），３．３３−２．９６（ｍ，１１  Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，４  Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，４  Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２  Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５６．２６（Ｍ＋Ｈ）．  
【０３６４】
Ｓ１０−３−３
【化１７８】
2013523761.tif 000192
から調製、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２  Ｈ），４．９６（ｓ，２  Ｈ），３．６６（ｓ，２  Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，２  Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２  Ｈ），２．７１−２．６２（ｍ，１  Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，３  Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２  Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２  Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．５４（Ｍ＋Ｈ）．  
【０３６５】
実施例１０３。フェニル５−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メチル−２−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート（Ｓ１１−４−１）の調製。
Ｓ１１−１の合成。
【化１７９】
2013523761.tif 000193
メタノール（５０ｍＬ）中の化合物Ｓ１−７（３．９９ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。ガス発生がはっきりと見られ；溶液は５分後に均一であった。４０分後、反応が完了した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料（２．１３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）を３回、トルエンから共沸によって乾燥させ、減圧下で２時間乾燥させた。−５０℃でＮ２下で、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のこの臭化物の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中の１．２Ｍ溶液、３７．４ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ、５当量）を１０分間にわたって滴下して添加した。得られた暗黄色の溶液を、１時間にわたって０℃まで温めた。ジメチルホルムアミド（５．５７ｍＬ、７１．９ｍｍｏｌ、８当量）を滴下して添加し、溶液を、１．５時間にわたって４０℃まで加熱した。反応溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９３．３２（Ｍ−Ｈ）。
【０３６６】
Ｓ１１−２の合成。
【化１８０】
2013523761.tif 000194
火力乾燥したフラスコを窒素下で冷却し、このフラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２当量）を入れ、Ｎ２で排気およびバックフィルを行い、ＴＨＦ（８０ｍＬ）を入れ、０℃まで冷却した。この溶液に、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５．４３ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた赤色の溶液を、３０分間にわたって室温まで温め、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＳ１１−１（３．１１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をゆっくりと添加した。１．５時間後、反応物を水（４５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ、２２０ｇ、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、それぞれ１．５７ｇおよび９４９ｍｇのＳ１１−２のＥおよびＺ異性体（合計７５％、１．６５：１のＥ：Ｚ）が黄色の油として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｅ異性体，４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．１４−７．０３（ｍ，３  Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ  ＝  １３．４  Ｈｚ，１  Ｈ），５．０５（ｓ，２  Ｈ），４．７６（ｓ，２  Ｈ），３．６３（ｓ，３  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１．３７（Ｅ異性体，Ｍ−Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｚ異性体，４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．２９（ｍ，７  Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１  Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，１  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），４．６５（ｓ，２  Ｈ），３．７０（ｓ，３  Ｈ），２．３６（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２１．３４（Ｚ異性体，Ｍ−Ｈ）．
【０３６７】
Ｓ１１−３の合成。
【化１８１】
2013523761.tif 000195
ジクロロメタン（４．６ｍＬ）中のＳ１１−２（１９６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２３９ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１時間後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を、さらに精製または特性評価せずにすぐに次の反応に用いた。
【０３６８】
Ｓ１１−４−１の合成。
【化１８２】
2013523761.tif 000196
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の粗化合物Ｓ１１−３（０．１１６ｍｍｏｌ）に、酢酸（３３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、５当量）およびプロピルアミン（４８μＬ、０．５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。５０分後、溶液の色は深紅であった。２時間後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５当量）を反応混合物に添加した。溶液の色は薄くなって黄色になった。さらに１７．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×８ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ、ヘキサン中２〜２０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２９ｍｇのＳ１１−４−１（５７％）が透明油として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．６６（ｓ，２  Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２  Ｈ），２．７６−２．６３（ｍ，２  Ｈ），２．５８−２．４８（ｍ，５  Ｈ），２．３８（ｓ，３  Ｈ）１．７２−１．５８（ｍ，２  Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．４０（Ｍ−Ｈ）．
【０３６９】
Ｓ１１−４−１を合成するのに用いられる方法にしたがって、以下の中間体を調製した。
【０３７０】
実施例１０４。Ｓ１１−４−２。
【化１８３】
2013523761.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．３０（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．６６（ｓ，２  Ｈ），２．９８−２９２（ｍ，２  Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，４  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ）１．２１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１８．４１（Ｍ−Ｈ）．
【０３７１】
実施例１０５。Ｓ１１−４−３。
【化１８４】
2013523761.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９８（ｓ，２  Ｈ），３．６１（ｓ，２  Ｈ），２．９６−２．８５（ｍ，２  Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２  Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，５  Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，１  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４０（Ｍ−Ｈ）．
【０３７２】
実施例１０６。Ｓ１１−４−４。
【化１８５】
2013523761.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４５−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５  Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．００（ｓ，２  Ｈ），３．７３（ｓ，２  Ｈ），２．９２−２．８５（ｍ，２  Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，２  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），２．２８（ｓ，２  Ｈ），０．９２（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．４１（Ｍ−Ｈ）．
【０３７３】
実施例１０７。Ｓ１１−４−５。
【化１８６】
2013523761.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．２９（ｍ，７  Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．７６（ｓ，２  Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，３  Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，２  Ｈ），２．３５（ｓ，３  Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４３２．３９（Ｍ−Ｈ）．
【０３７４】
実施例１０８。Ｓ１１−４−６。
【化１８７】
2013523761.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２  Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２  Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，３  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，１  Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４３（Ｍ−Ｈ）．
【０３７５】
実施例１０９。Ｓ１１−４−７。
【化１８８】
2013523761.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２  Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２  Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，３  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，１  Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４６（Ｍ−Ｈ）．
【０３７６】
実施例１１０。Ｓ１１−４−８。
【化１８９】
2013523761.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４８−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，５  Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．８５−３．６７（ｍ，２  Ｈ），３．００−２．８５（ｍ，２  Ｈ），２．８１−２．６５（ｍ，３  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，１  Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４６（Ｍ−Ｈ）．
【０３７７】
実施例１１１。Ｓ１１−４−９。
【化１９０】
2013523761.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４７−７．４０（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５  Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１  Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），４．９７（ｓ，２  Ｈ），３．００−２．９２（ｍ，２  Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２  Ｈ），２．３４（ｓ，３  Ｈ），１．２０（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４６．４７（Ｍ−Ｈ）．
【０３７８】
実施例１１２。化合物３０４。
Ｓ１１−５−１の合成。
【化１９１】
2013523761.tif 000205
−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ヘキサン中１．８Ｍ、７３μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ、２．４当量）およびＴＭＥＤＡ（４１μＬ、０．２７５ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、ＴＨＦ（４００μＬ）中の化合物Ｓ１１−４−１（２９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、滴下添加によって添加した。これにより、濃い赤色の溶液が得られた。１０分後、ＴＨＦ（４００μＬ）中のエノンＳ７−１（２７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を１時間にわたって−２０℃まで温めた。反応物を、塩化アンモニウム（飽和水溶液、８００μＬ）の添加によって急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１０ｇ、ヘキサン中５〜４０％のＥｔＯＡｃの勾配）によって精製したところ、２５ｍｇのＳ１１−５−１（５５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．４６（ｍ，２  Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２  Ｈ），７．４０−７．２９（ｍ，６  Ｈ），５．３５（ｓ，２  Ｈ），４．９０−４．７５（ｍ，２  Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．８０−３．４２（ｍ，２  Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，１  Ｈ），３．０２−２．６４（ｍ，３  Ｈ），２．６２−２．４０（ｍ，１０  Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），０．９７−０．９２（３  Ｈ），０．８９−０．７７（ｍ，１０  Ｈ），０．２７（ｓ，３  Ｈ），０．１２（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ８２０．７１（Ｍ−Ｈ）．
【０３７９】
化合物３０４の合成。
【化１９２】
2013523761.tif 000206
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のＳ１１−５−１（２５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。１５．５時間後、反応混合物を、Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１６ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗製油の溶液に添加した。フラスコは隔壁を備えており、このフラスコを、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応物を、水素ガスの雰囲気（バルーン）下で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過して、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。Ｐｏｌｙｍｅｒｘ  １０μ  ＲＰ−γ  １００  Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５ＮのＨＣｌ、溶媒Ｂ：メタノール；注入量：１．５ｍＬ（水中０．０５ＮのＨＣｌ）；勾配：１５分間にわたって３０→７０％のＢ；質量による分別捕集］を用いたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍにおいて、得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを行った。６．０〜８．３分で溶離する、所望のＭＷを有する画分を集め、凍結乾燥させたところ、８．４ｍｇの所望の化合物の化合物３０４（４５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７３−４．６２（ｍ，１  Ｈ），４．４１−４．２７（ｍ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．９３−３．８１（ｍ，１  Ｈ），３．４３−３．２４（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８８（ｍ，１３  Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２  Ｈ），１．９７−１．８３（ｍ，２  Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，１  Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．３４（Ｍ−Ｈ）．
【０３８０】
Ｓ１１−４−１の代わりに、適切なＮ−置換フェニル５−（ベンジルオキシ）−８−フルオロ−７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレート中間体を用いて、化合物３０４の方法にしたがって、式ＩＶの以下の化合物を調製した。
【０３８１】
実施例１１３。化合物３０７。
【化１９３】
2013523761.tif 000207
Ｓ１１−４−２から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７４−４．６２（ｍ，１  Ｈ），４．３７−４．２６（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８３（ｍ，１  Ｈ），３．４９−３．３４（ｍ，４  Ｈ），３．２３−２．９２（ｍ，１０  Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１  Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．３１（Ｍ−Ｈ）．
【０３８２】
実施例１１４。化合物３０６。
【化１９４】
2013523761.tif 000208
Ｓ１１−４−３から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７２−４．６１（ｍ，１  Ｈ），４．４０−４．２９（ｍ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，１  Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．９２（ｍ，１３  Ｈ），２．３７−２．２６（ｍ，３  Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３６（Ｍ−Ｈ）．
【０３８３】
実施例１１５。化合物３０６。
【化１９５】
2013523761.tif 000209
Ｓ１１−４−４から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７１−４．６１（ｍ，１  Ｈ），４．５１−４．４０（ｍ，１  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．９１−３．８２（ｍ，１  Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，１  Ｈ），３．２７−２．９２（ｍ，１２  Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１  Ｈ），１．１９（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５８．３５（Ｍ−Ｈ）．
【０３８４】
実施例１１６。化合物３００。
【化１９６】
2013523761.tif 000210
Ｓ１１−４−５から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７−４．３９（ｍ，２  Ｈ０、４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，２  Ｈ），３．３９−３．２６（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．９２（ｍ，１１  Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２  Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１  Ｈ），１．４８（ｄ，５．９  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３０．３２（Ｍ−Ｈ）．
【０３８５】
実施例１１７。化合物３０１。
【化１９７】
2013523761.tif 000211
Ｓ１１−４−６から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５１−４．４１（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１  Ｈ），３．６１−３．４９（ｍ，１  Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８９（ｍ，１１  Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２  Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，１  Ｈ），１．８３−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，３  Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３６（Ｍ−Ｈ）．
【０３８６】
実施例１１８。化合物３０５。
【化１９８】
2013523761.tif 000212
Ｓ１１−４−７から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５６−４．４１（ｍ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１  Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１  Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．８９（ｍ，１１  Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２  Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，１  Ｈ），１．８１−１．５７（ｍ，２  Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３  Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３６（Ｍ−Ｈ）．
【０３８７】
実施例１１９。化合物３０２。
【化１９９】
2013523761.tif 000213
Ｓ１１−４−８から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５６−４．４１（ｍ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１  Ｈ），３．６１−３．５２（ｍ，１  Ｈ），３．４３−３．３９（ｍ，１  Ｈ），３．２４−２．９２（ｍ，１１  Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２  Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１  Ｈ），１．８１−１．５４（ｍ，２  Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，３  Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．４３（Ｍ−Ｈ）．
【０３８８】
実施例１２０。化合物３０８。
【化２００】
2013523761.tif 000214
Ｓ１１−４−９から調製：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．６１−４．３７（ｍ，２  Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，２  Ｈ），３．２７−２．９１（ｍ，１２  Ｈ），２．３７−２．１８（ｍ，２  Ｈ），１．７２−１．４９（ｍ，１０  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４４．３（Ｍ−Ｈ）．
【０３８９】
実施例１２１。化合物４００。
Ｓ１２−１の合成。
【化２０１】
2013523761.tif 000215
ＭｅＯＨ中の化合物Ｓ１−７（１０ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（４．８ｇ、４５．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０３当量）を室温で添加した。反応混合物を一晩加熱還流させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１００：１〜３０：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって粗生成物を精製したところ、化合物Ｓ１２−１が淡黄色の固体（１０ｇ、９１％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．４５（ｍ，２  Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，５  Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，１  Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），５．７１（ｓ，１  Ｈ），５．０４（ｓ，２  Ｈ），３．４６（ｓ，６  Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，３  Ｈ）．
【０３９０】
Ｓ１２−２の合成。
【化２０２】
2013523761.tif 000216
無水１，４−ジオキサニル（５ｍＬ）中の臭化物Ｓ１２−１（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）に、ベンジルアミン（０．１６５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（０．５８５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．８当量）、キサントホス（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１２当量）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加した。混合物を密閉し、穏やかに撹拌しながら乾燥窒素を５分間バブリングすることによって脱気し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器中で１６０℃で２５分間加熱してから、室温まで冷却した。ＬＣ／ＭＳ分析により、出発材料の完全な消費および主な生成物としての所望の第２級アミンＳ１２−２の発生が示された。
【０３９１】
合計２．４５ｇの臭化物Ｓ１２−１を、上記の手順１回分５００ｍｇで処理した。反応混合物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１２−２がオレンジ色の油（１．６８ｇ、６５％）として得られた：Ｒｆ０．７０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．４５（ｍ，１３  Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２  Ｈ），５．５５（ｓ，１  Ｈ），５．２４（ｂｒ  ｔ、Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，１  Ｈ），５．１４（ｓ，２  Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，２  Ｈ），３．３７（ｓ，６  Ｈ），２．２６（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１６．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３１Ｈ３１ＦＮＯ５  ５１６．２．
【０３９２】
Ｓ１２−３の合成。
【化２０３】
2013523761.tif 000217
無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の第２級アミンＳ１２−１（１．４７ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＮａＨ（２５０ｍｇ、鉱油中６０％、６．３０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。黄色の懸濁液を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＩ（４３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．１当量）および臭化ベンジル（０．８２ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、２．４当量）を添加した。０％〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の第３級アミンＳ１２−３が淡色の油（１．１６ｇ、６７％）として得られた：Ｒｆ０．３３（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２０−７．４０（ｍ，１８  Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２  Ｈ），５．７２（ｓ，１  Ｈ），４．６８（ｓ，２  Ｈ），４．２０−４．４０（ｂｒ  ｍ、４  Ｈ），３．３２（ｓ，６  Ｈ），２，３４（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０６．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３８Ｈ３７ＦＮＯ５  ６０６．３．化合物は、対応するベンジルエステル（フェニルエステルの代わりに）で汚染されており、これを次の工程の前に除去しなかった。
【０３９３】
Ｓ１２−４の合成。
【化２０４】
2013523761.tif 000218
−７８℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．３０ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３３ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン、２．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して添加した。淡色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。ＴＭＥＤＡ（０．３５ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、続いて、化合物Ｓ１２−３（３０ｍＬのＴＨＦ中、１．１６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を、５分間かけて滴下して添加した。深紅色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。ＬＨＭＤＳ（２．１２ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１．１当量）を添加し、続いて、エノンＳ７−１（１０ｍＬのＴＨＦ中、０．９６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、２分間かけて滴下して添加した。得られた黄色の溶液を、３時間かけて０℃までゆっくりと温め、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を集めた。水性層を、さらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。０％〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物が黄色の固体（０．７７ｇ、４０％）として得られた：Ｒｆ０．５０（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １５．８２（ｓ，１  Ｈ），７．００−７．５０（ｍ，２０  Ｈ），５．７９（ｓ，１  Ｈ），５．３８（ｓ，２  Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．００−４．４０（ｍ，４  Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．３５（ｓ，３  Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，３  Ｈ），３．１３（ｓ，３  Ｈ），２．９５−３．０５（ｍ，１  Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１  Ｈ），２．５０（ｓ，６  Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１  Ｈ），０．８５（ｓ，９  Ｈ），０．３０（ｓ，３  Ｈ），０．１４（ｓ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９９４．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ５８Ｈ６５ＦＮ３Ｏ９Ｓｉ  ９９４．６．
【０３９４】
０．５２ｇの化合物Ｓ１２−３も回収した。
【０３９５】
Ｓ１２−５の合成。
【化２０５】
2013523761.tif 000219
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１２−４（０．７７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１当量）に、３ＮのＨＣｌ／水（２ｍＬ、最終的な［ＨＣｌ］＝０．５Ｍ）を添加した。濃い黄色の溶液を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が濃いオレンジ色の固体（０．７２ｇ、９７％）として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ９４８．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５６Ｈ５９ＦＮ３Ｏ８Ｓｉについての計算値９４８．４。
【０３９６】
Ｓ１２−７−１の合成。
【化２０６】
2013523761.tif 000220
１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のアルデヒドＳ１２−５（９５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）に、グリシンベンジルエステル（５０ｍｇ、ＴｓＯＨ塩、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＨＯＡｃ（０．０２４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、４当量）、およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。深紅色の溶液は黄色になり、これを室温で１時間撹拌した。イソブチルアルデヒド（０．０３２ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３．５当量）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×１）および塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物（Ｓ１２−７−１）が黄色の残渣として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １１５３．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ６９Ｈ７８ＦＮ４Ｏ９Ｓｉについての計算値１１５３．６。
【０３９７】
Ｓ１２−８−１の合成。
【化２０７】
2013523761.tif 000221
粗化合物Ｓ１２−７−１を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させ、５０％のＨＦ／水（０．５ｍＬ）とともに添加した。黄色の溶液を室温で２時間撹拌し、撹拌しながらＫ２ＨＰＯ４／水（２０ｍＬの水中５ｇ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の残渣として得られた：ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  １０３９．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ６３Ｈ６３ＦＮ４Ｏ９についての計算値１０３８．５。
【０３９８】
上記の粗生成物（０．１０ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。１０％のＰｄ−Ｃ（２１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）および０．５ＮのＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で１時間、１気圧の水素下で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール（２ｍＬ×３）で洗浄した。黄色のメタノール溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣによって精製したところ、所望の生成物Ｓ１２−８−１）が黄色の固体（２６ｍｇ、ＨＣｌ塩、全体で３７％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５２（ｓ，２  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），４．０２（ｓ，２  Ｈ），２．９０−３．５０（ｍ，８  Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，３  Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，１  Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，６  Ｈ）：  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５９１．４（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ４Ｏ９  ５９１．３．
【０３９９】
化合物４００の合成。
【化２０８】
2013523761.tif 000222
上記のアミノ酸Ｓ１２−８−１（２０ｍｇ、ＨＣｌ塩、０．０２９ｍｍｏｌ、１当量）を、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＥＡ（０．００６７ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＣＣ（１２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌した。０．５ＮのＨＣｌ／メタノール（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、激しく撹拌しながらエーテル（５００ｍＬ）に滴下して添加した。黄色の沈殿物を小さいセライトパッド上に集め、さらなるエーテル（１０ｍＬ×３）で洗浄し、メタノール（１０ｍＬ×３）で溶離した。黄色のメタノール溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣによって精製したところ、所望の生成物化合物４００がオレンジ色の固体（８ｍｇ、４３％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５２（ｓ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．８６（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），２．９０−３．５０（ｍ，８  Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ  ＝  １４．６  Ｈｚ，１  Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２  Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１  Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４００】
適切な中間体Ｓ１２−６またはＳ１２−７を用いて、化合物４００と同様に、以下の化合物を調製した。
【０４０１】
実施例１２２。化合物４２６：
【化２０９】
2013523761.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．４３（ｓ，２  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），３．８０（ｓ，２  Ｈ），２．９０−３．４０（ｍ，９  Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，１  Ｈ），２．２２−２．３０（ｍ，１  Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７．４（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ４Ｏ８  ５１７．２．
【０４０２】
実施例１２３。化合物４１６：
【化２１０】
2013523761.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５３（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ），４．１７（ｓ，１  Ｈ），３．８７（ｂｒ、ｓ、２  Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，１２  Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１  Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１  Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５３１．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ４Ｏ８  ５３１．２．
【０４０３】
実施例１２４。化合物４０３：
【化２１１】
2013523761.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．６５（ｄ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，２  Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．３，９．８  Ｈｚ，１  Ｈ），２．９０−３．３０（ｍ，９  Ｈ），２．３２−２．４２（ｍ，１  Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１  Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，２  Ｈ），１．３８−１．４５（ｍ，１  Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．４（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４０４】
実施例１２５。化合物４１１：
【化２１２】
2013523761.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．２２（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．９６（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），２．９５−３．４５（ｍ，１２  Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１  Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２  Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１  Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４２−１．５０（ｍ，１  Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ４Ｏ８  ５８７．２．
【０４０５】
実施例１２６。化合物４１９：
【化２１３】
2013523761.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．６６（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ  ＝  ４．３，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８５−３．３０（ｍ，９  Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１  Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１  Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１  Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２  Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，１  Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４０６】
実施例１２７。化合物４２８：
【化２１４】
2013523761.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．２０（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．８５（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），２．９５−３．３０（ｍ，１２  Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１  Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，２  Ｈ），１．６１−１．７２（ｍ，１  Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．４３−１．５１（ｍ，１  Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ４Ｏ８  ５８７．２．
【０４０７】
実施例１２８。化合物４１０：
【化２１５】
2013523761.tif 000229
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５８（ｄ，Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１７−２．９９（ｍ，１０  Ｈ），２．４３−２．３５（ｍ，１  Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１  Ｈ），２．０５−１．８９（  ｍ  、６  Ｈ），１．６９−１．６５（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ４Ｏ８  ５７１．２．
【０４０８】
実施例１２９。化合物４１８：
【化２１６】
2013523761.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５５（ｄ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ  ＝  １４．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１４（ｓ，１  Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，１０  Ｈ），２．４３−２．３６（ｍ，１  Ｈ），２．２９−２．２６（ｍ，１  Ｈ），１．９９−１．９０（  ｍ  、６  Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７１．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３２ＦＮ４Ｏ８  ５７１．２．
【０４０９】
実施例１３０。化合物４０１：
【化２１７】
2013523761.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２２−２．９９（ｍ，１３  Ｈ），２．４１−２．１５（ｍ，３  Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４１０】
実施例１３１。化合物４０２：
【化２１８】
2013523761.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５８（ｓ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．２１−２．８６（ｍ，１３  Ｈ），２．４２−２．３４（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１  Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．３０（ｓ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５９．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ４Ｏ８  ５５９．２．
【０４１１】
実施例１３２。化合物４２２：
【化２１９】
2013523761.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．６４−４．６３（ｍ，２  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．２１−２．９８（ｍ，１２  Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，１  Ｈ），２．２８−２．２５（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，４  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ４Ｏ８  ５５７．２．
【０４１２】
実施例１３３。化合物４２５：
【化２２０】
2013523761.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５７（ｓ，２  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．０６−２．９８（ｍ，１２  Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，３  Ｈ），１．８４−１．５５（ｍ，６  Ｈ），１．３２−１．２９（ｍ，２  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８５．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５８５．２．
【０４１３】
実施例１３４。化合物４０７：
【化２２１】
2013523761.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．３５−２．８４（ｍ，１４  Ｈ），２．４０−２．３３（ｍ，３  Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１  Ｈ），１．０７−１．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，３  Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４１４】
実施例１３５。化合物４１３：
【化２２２】
2013523761.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２４−２．９１（ｍ，１４  Ｈ），２．４０−２．１６（ｍ，３  Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，２  Ｈ），１．０７−１．０６（ｍ，１  Ｈ），０．９８−０．８３（ｍ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ４Ｏ８  ５８１．２．
【０４１５】
実施例１３６。化合物４２４：
【化２２３】
2013523761.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２６−７．２５（ｍ，５  Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１４−２．９７（ｍ，１４  Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，２  Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ６２１．２．
【０４１６】
実施例１３７。化合物４２１：
【化２２４】
2013523761.tif 000238
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．４５（ｓ，２  Ｈ），４．０２（ｓ，１  Ｈ），３．８９（ｓ，２  Ｈ），３．０４−２．８７（ｍ，９  Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１  Ｈ），２．３１−２．１４（ｍ，２  Ｈ），１．４９（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．２（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ５７３．２．
【０４１７】
実施例１３８。化合物４１５：
【化２２５】
2013523761.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．３６−３．２５（ｍ，５  Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，９  Ｈ），２．４８−２．３６（ｍ，１  Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，１  Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１  Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ８  ５４５．２．
【０４１８】
実施例１３９。化合物４０６：
【化２２６】
2013523761.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．２５−２．８６（ｍ，１４  Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１  Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４５．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ８  ５４５．２．
【０４１９】
実施例１４０。化合物４２３：
【化２２７】
2013523761.tif 000241
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．１１（ｓ，３  Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６Ｈｚ，１  Ｈ），３．２５−２．９７（ｍ，１４  Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５６１．４（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ４Ｏ９  ５６１．２．
【０４２０】
実施例１４１。化合物４２０：
【化２２８】
2013523761.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１９−２．９５（ｍ，１２  Ｈ），２．３９−２．３２（ｍ，２  Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１  Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，４  Ｈ），１．５１−１．２８（ｍ，１  Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，２  Ｈ），０．９７−０．９５（ｍ，６  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５８７．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３６ＦＮ４Ｏ８  ５８７．２．
【０４２１】
実施例１４２。化合物４０９：
【化２２９】
2013523761.tif 000243
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２６−７．２５（ｍ，５  Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，３  Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，１  Ｈ），３．１５−２．９７（ｍ，１４  Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６３（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６２１．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ４Ｏ８  ６２１．２．
【０４２２】
実施例１４３。化合物４０５：
【化２３０】
2013523761.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５１（ｄ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１１（ｓ，１  Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．２１−２．８１（ｍ，１１  Ｈ），２．３７−２．３３（ｍ，４  Ｈ），２．０６−２．０４（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．６４（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．３（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ４Ｏ８  ５５７．２．
【０４２３】
実施例１４４。化合物４１２：
【化２３１】
2013523761.tif 000245
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．４８−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１  Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２  Ｈ），３．２４−２．９７（ｍ，９  Ｈ），２．８１−２．７７（ｍ，２  Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，３  Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，２  Ｈ），１．６６（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５５７．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３０ＦＮ４Ｏ８  ５５７．２．
【０４２４】
実施例１４５。化合物４０４：
【化２３２】
2013523761.tif 000246
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ５．５２，５．４０（ｍ，１  Ｈ  合計）、４．６３（ｄ，Ｊ  ＝１４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１０（ｓ，１  Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１  Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１  Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１０  Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１  Ｈ），２．４９−２．２６（ｍ，３  Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７５．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ８  ５７５．２．
【０４２５】
実施例１４６。化合物４１４：
【化２３３】
2013523761.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７２−４．６２（ｍ，２  Ｈ），４．２８−４．１７（ｍ，１  Ｈ），４．１２（ｓ，１  Ｈ），３．７５−３．６７（ｍ，１  Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１  Ｈ），３．２８−２．９４（ｍ，１０  Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１  Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１  Ｈ），２．０９−１．９９（ｍ，１  Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１  Ｈ），１．３９−１．３４（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．１（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ９  ５７３．２．
【０４２６】
実施例１４７。化合物４１７：
【化２３４】
2013523761.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．７２−４．６２（ｍ，２  Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．１３（ｓ，１  Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，１  Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，１  Ｈ），３．２７−２．９４（ｍ，１０  Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，２  Ｈ），２．１０−１．９９（ｍ，２  Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１  Ｈ）；  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５７３．０（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２７Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ９  ５７３．２．
【０４２７】
実施例１４８。化合物４２７
Ｓ１３−１の合成。
【化２３５】
2013523761.tif 000249
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｓ１−４（１４．４７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量、粗製）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）、および水（６０ｍＬ）を添加した。透明の２層を、２０℃の水浴中で冷却した。硝酸（７．２ｍＬ、７０重量％、１１２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加した後、反応温度を２６℃までゆっくりと上げた。反応物を室温で一晩（１９時間）撹拌した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９．５／０．５）は、反応が完了したことを示した。有機層を分離させ、水（６０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を除去したところ、化合物Ｓ１３−１が褐色の油として得られ、これを静置すると固化した（１７．７１ｇ、定量値）。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。
【０４２８】
Ｓ１３−２の合成。
【化２３６】
2013523761.tif 000250
２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物Ｓ１３−１（１７．７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトン（１７７ｍＬ）、無水炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３．００ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびヨウ化カリウム（０．４７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。室温で撹拌懸濁液に、臭化ベンジル（７．０３ｍＬ、５９．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。次に、懸濁液を、４時間にわたって５６℃まで加熱した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）は、反応が完了したことを示した。固体をろ過によって除去し、アセトン（３０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮したところ、ペーストが得られた。このペーストを、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）とに分けた。有機層を水（８０ｍＬ）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、化合物Ｓ１３−２が褐色の油（２１．０９ｇ、９８％）として得られた。粗生成物を次の工程にそのまま用いた。
【０４２９】
Ｓ１３−３の合成
【化２３７】
2013523761.tif 000251
１Ｌの丸底フラスコに、化合物Ｓ１３−２（２１．０８ｇ、５５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２３０ｍＬ）を添加した。溶液を冷水浴中で１０℃まで冷却した。水（２３０ｍＬ）を含む別の５００ｍＬ丸底フラスコに、ハイドロサルファイトナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、５６．７ｇ、２７６．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、撹拌しながらゆっくりと添加した。ハイドロサルファイトナトリウムの水溶液を、化合物Ｓ１３−２のＴＨＦ溶液に添加した。添加した後、温度を１０℃から２０．４℃まで素早く上げた。冷水浴を一晩室温までゆっくりと温めながら、黄色の懸濁液を撹拌したところ、オレンジ色の濁った溶液が得られた。この期間の反応温度は、１５℃〜１９℃であった。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）は、反応が完了したことを示した。オレンジ色の濁った溶液を、ＥｔＯＡｃ（４６０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５０ｍＬ×２）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が褐色の油として得られた。粗生成物を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ９／１で溶離するフラッシュシリカゲルカラムによって精製したところ、所望の生成物Ｓ１３−３（１５．８３ｇ、８０％、３工程）が得られた。
【０４３０】
Ｓ１３−４の合成。
【化２３８】
2013523761.tif 000252
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−３（５．５０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｂｏｃ２Ｏ（８．５４ｇ、３９．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）、ＤＩＥＡ（８．１８ｍＬ、４６．９６ｍｍｏｌ、３当量）、およびＤＭＡＰ（１０２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％(R)５％の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物Ｓ１３−４が白色の固体（６．１２ｇ、７１％）として得られた：Ｒｆ０．８０（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５７４．３（Ｍ＋Ｎａ）、Ｃ３１Ｈ３４ＦＮＮａＯ７についての計算値５７４．２。
【０４３１】
Ｓ１３−５の合成。
【化２３９】
2013523761.tif 000253
−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．７０ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）に、ｎＢｕＬｉ（４．８０ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン、１２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下して添加した。反応物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−４（５．５２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１当量）を、５分間かけて滴下して添加した。得られた濃いオレンジ色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（０．９８ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下して添加した。得られた淡黄色の溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。酢酸（０．９０ｍＬ）を−７８℃で添加した。反応物を室温まで温め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（０％(R)１０％）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物Ｓ１３−５がオレンジ色の発泡体（２．０４ｇ、４３％）として得られた：Ｒｆ０．４５（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５３４．３（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ＋Ｎａ）、Ｃ２８Ｈ３０ＦＮＮａＯ７についての計算値５３４．２。
【０４３２】
Ｓ１３−６−１の合成。
【化２４０】
2013523761.tif 000254
１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−５（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）に、（Ｒ）−（−）−ロイシノール（０．２７ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸（０．３０ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた（定量値）：Ｒｆ０．５５（酢酸エチル）；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ３３Ｈ４２ＦＮ２Ｏ６についての計算値５８１．３。
【０４３３】
Ｓ１３−７−１の合成。
【化２４１】
2013523761.tif 000255
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−６−１（０．５２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に、炭酸水素ナトリウム（０．１６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２．２当量）、臭化アリル（０．１５ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間加熱し、室温まで冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％(R)６０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物Ｓ１３−７−１が白色の固体（０．３７ｇ、６６％）として得られた：Ｒｆ０．６０（３０％の酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２５−７．３５（ｍ，８  Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，２  Ｈ），５．７０−５．８１（ｍ，１  Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，１  Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，１  Ｈ），３．４５−３．８０（ｍ，４  Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，１  Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ  ＝  ８．０，１４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１  Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，３  Ｈ），１．４３（ｓ，９  Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，２  Ｈ），１．０５−１．１５（ｍ，１  Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ６２１．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３６Ｈ４６ＦＮ２Ｏ６  ６２１．３．
【０４３４】
Ｓ１３−８−１の合成。
【化２４２】
2013523761.tif 000256
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−７−１（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）に、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＭＡＰ（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）、および塩化メタンスルホニル（６５μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％(R)１０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物が黄色の油（０．３６ｇ、８０％）として得られた：Ｒｆ０．６０（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７，７．８３（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ，複合），７．２０−７．５０（ｍ，８  Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，２  Ｈ），５．９０−６．０８（ｍ，１  Ｈ），５．１９−５．２０（ｍ，２  Ｈ），４．９２−５．０３（ｍ，２  Ｈ），３．９４−４．０２，３．４５−３．７５，３．１５−３．３０，３．００−３．１０，２．５５−２．８０（ｍ，７  Ｈ  複合），２．３３（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，３  Ｈ），１．３０−１．９０（ｍ，３  Ｈ），１．４６（ｓ，９  Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，６  Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ６３９．２（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３６Ｈ４５ＣｌＦＮ２Ｏ５  ６３９．３．
【０４３５】
Ｓ１３−９−１の合成。
【化２４３】
2013523761.tif 000257
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−８−１（０．２２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）に、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．２当量）および水素化ナトリウム（２７ｍｇ、鉱油中６０％、０．６８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％(R)８％の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物Ｓ１３−９−１が無色油（８５ｍｇ、４２％）として得られた：Ｒｆ０．７５（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）互変異性体の混合物、錯体；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ６０３．５（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ３６Ｈ４４ＦＮ２Ｏ５についての計算値６０３．３。
【０４３６】
Ｓ１３−１０−１の合成。
【化２４４】
2013523761.tif 000258
−７８℃で無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ、２．２当量）に、ｎＢｕＬｉ（０．２０ｍＬ、１．６Ｍ／ヘキサン、０．３２ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下して添加した。反応溶液を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで再度冷却した。ＴＭＥＤＡ（５３μＬ、０．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、続いて、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−９−１（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、３分間かけて滴下して添加した。得られた深紅色の溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエノンＳ７−１（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた淡褐色の溶液を、１時間かけて−７８℃から−２０℃まで、撹拌しながら徐々に温めた。酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％(R)２０％の酢酸エチル／ヘキサン）により、所望の生成物Ｓ１３−１０−１が黄色の油（１０３ｍｇ、７４％）として得られた：Ｒｆ０．２０（１０％の酢酸エチル／ヘキサン）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）互変異性体の混合物、錯体；ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ９９１．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５６Ｈ７２ＦＮ４Ｏ９Ｓｉについての計算値９９１．５。
【０４３７】
化合物４２７の合成。
【化２４５】
2013523761.tif 000259
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−１０−１（２１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、４８％のＨＦ水溶液（１ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、黄色の反応溶液を、高速で撹拌しながら、２５％のＫ２ＨＰＯ４水溶液（４０ｍＬ）にゆっくりと添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の残渣として得られた：ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ７７７．６（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５６Ｈ７２ＦＮ４Ｏ９Ｓｉについての計算値７７７．４。
【０４３８】
メタノール（３ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の上記の中間体に、０．５ＭのＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）および１０％のＰｄ−Ｃ（９ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で２時間、１気圧の水素雰囲気下で撹拌した。触媒を、小さいセライトパッドを用いてろ過して取り除き、メタノール（１ｍＬ×３）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ精製により、所望の生成物化合物４２７が鮮黄色の固体（４．１ｍｇ、全体で３３％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．８３（ｓ，１  Ｈ），４．６６（ｓ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），２．８０−３．７０（ｍ，１５  Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，１  Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３  Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，１  Ｈ），０．９７−１．１０（ｍ，９  Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ６０１．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ３１Ｈ４２ＦＮ４Ｏ７  ６０１．３．
【０４３９】
実施例１４９。化合物４０８。
Ｓ１３−１２−１の合成。
【化２４６】
2013523761.tif 000260
塩化メチレン（２ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−１０−１（８０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応混合物を、２分間窒素をバブリングすることによって脱気し、撹拌しながら４０℃で２４時間加熱した。撹拌を、室温でさらに２４時間続けた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた：ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ９５１．８（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５３Ｈ６８ＦＮ４Ｏ９Ｓｉについての計算値９５１．５。
【０４４０】
化合物４０８の合成。
【化２４７】
2013523761.tif 000261
化合物４２７（オレンジ色の固体、４．６ｍｇ、全体で３０％）についての同様の手順を用いて、化合物Ｓ１３−１２−１（０．０２７ｍｍｏｌ）から調製した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１  Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ，１  Ｈ），４．０８（ｓ，１  Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ  ＝  ３．６，１５．３  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６０−３．６８（ｍ，１  Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，１１  Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１  Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，４  Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，３  Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５５９．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２８Ｈ３６ＦＮ４Ｏ７  ５５９．３．
【０４４１】
実施例１５０。化合物４２９。
【化２４８】
2013523761.tif 000262
１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の化合物Ｓ１３−１２−１（０．０５４ｍｍｏｌ）に、酢酸（１０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ、３当量）、ホルムアルデヒド（８μＬ、３６．５％の水溶液、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。追加のホルムアルデヒド（８μＬ、３６．５％の水溶液、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、０．９当量）を添加した。反応混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗生成物が黄色の固体として得られた：ＭＳ（エレクトロスプレー）ｍ／ｚ  ９６５．４（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ５４Ｈ７０ＦＮ４Ｏ９Ｓｉについての計算値９６５．５。
【０４４２】
次に、化合物４２７についての同様の手順を用いて、上記の中間体を脱保護したところ、所望の生成物化合物４２９がオレンジ色の固体（５．６ｍｇ、全体で１５％）として得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ４．５５−５．００（ｍ，２  Ｈ），４．０９（ｓ，１  Ｈ），３．４５−３．８５（ｍ，４  Ｈ），２．８５−３．２０（ｍ，１２  Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，２  Ｈ），１．５０−１．８５（ｍ，３  Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，６  Ｈ）；  ＭＳ（電子スプレイ）ｍ／ｚ  ５７３．５（Ｍ＋Ｈ），計算値  Ｃ２９Ｈ３８ＦＮ４Ｏ７  ５７３．３．
【０４４３】
実施例１５１。抗菌活性。
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルにしたがって調べた。
【０４４４】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイ
臨床検査標準協会（ｔｈｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）のガイダンス（例えば、ＣＬＳＩ．  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１９，ＣＬＳＩ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７−１８９８，ＵＳＡ，２００９）にしたがってＭＩＣを測定した。簡潔に説明すると、凍結した菌株を解凍し、ミューラー・ヒントンブロス（ＭＨＢ）または他の適切な培地（連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）には血液が必要であり、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）にはヘミンおよびＮＡＤが必要である）で継代培養した。一晩培養した後、菌株をミューラー・ヒントン寒天で継代培養し、再び一晩培養した。コロニー形態が適切かおよび汚染がないかどうか、コロニーを観察した。０．５マクファーランド標準に等しい出発接種材料を調製するように、単離されたコロニーを選択した。出発接種材料を、さらなる使用のために、ＭＨＢを用いて１：１２５で希釈した（これが使用接種材料である）。５．１２８ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで滅菌水で希釈することによって、試験化合物を調製した。抗生物質（冷凍貯蔵し、解凍し、解凍から３時間以内に使用する）および化合物を、所望の使用濃度までさらに希釈した。
【０４４５】
アッセイを以下のように行った。５０μＬのＭＨＢを、９６ウェルプレートのウェル２〜１２に添加した。１００μＬの適切に希釈した抗生物質を、ウェル１に添加した。５０μＬの抗生物質を、ウェル１から取り出し、ウェル２に添加し、ウェル２の内容物を、上下に５回ピペット操作することによって混合した。ウェル２中の５０μＬの混合物を取り出し、ウェル３に添加し、上記のように混合した。連続希釈を、同じようにウェル１２まで続けた。全てが５０μＬを含有するように、５０μＬをウェル１２から取り出した。次に、５０μＬの使用接種材料を、全ての試験ウェルに添加した。５０μＬの使用接種材料および５０μＬのＭＨＢを空のウェルに添加することによって、増殖対照ウェルを作製した。次に、プレートを３７℃で一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読み取りミラーで読み取った。細菌の増殖を阻害した試験化合物の最小濃度（ＭＩＣ）を記録した。
【０４４６】
【表１３】
2013523761.tif 000263
【０４４７】
解釈：ＭＩＣ＝２μｇ／ｍＬ。
【０４４８】
接種濃度（生菌数）を測定するためのプロトコル
５０μｌの接種材料を、ウェル１にピペットで入れた。９０μｌの滅菌した０．９％のＮａＣｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル２〜６にピペットで入れた。１０μＬをウェル１から取り出し、それをウェル２に添加してから混合した。１０μＬをウェル２から取り出し、ウェル３以降の内容物と混合し、ウェル６まで連続希釈を行った。１０μＬを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレート上に塗布した。プレートを一晩培養器に入れた。明らかなコロニーを含むスポット状のコロニーを数えた。コロニーの数に希釈係数を掛けることによって、生菌数を計算した。
【０４４９】
【表１４】
2013523761.tif 000264
【０４５０】
菌株
以下に挙げる次の菌株を、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）アッセイで調べた。
【０４５１】
【表１５】
2013523761.tif 000265
【０４５２】
【表１６】
2013523761.tif 000266
【０４５３】
結果
本発明の化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の値を、表５〜７に示す。
【０４５４】
【表１７】
2013523761.tif 000267
【０４５５】
【表１８】
2013523761.tif 000268
【０４５６】
【表１９】
2013523761.tif 000269
【０４５７】
【表２０】
2013523761.tif 000270
【０４５８】
【表２１】
2013523761.tif 000271
【０４５９】
【表２２】
2013523761.tif 000272
【０４６０】
実施例１５２。インビボモデル。
Ａ．マウス全身感染症プロトコル
化合物を、マウス全身感染症（敗血症）モデルのインビボ抗菌活性についてスクリーニングした。このモデルにおいて、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）スミス（Ｓｍｉｔｈ）接種材料を、ＣＤ−１雌マウス（１８〜２２グラム）の腹腔内に注射したところ、２４〜４８時間以内の生存率が０％である。この効果を得るのに必要な細菌の用量は、病原性研究によって既に確立されている。感染の１時間後の時点で、マウスに、３ｍｇ／ｍｌの静脈内投与または３０ｍｇ／ｍｌの経口投与のいずれかを受けさせた。通常、１つの用量群につき６匹のマウスを処置した。動物の生存率を４８時間にわたって評価し、記録した。４８時間の時点での生存率％を、表８において各化合物について記録した。
【０４６１】
【表２３】
2013523761.tif 000273
【０４６２】
Ｂ．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の好中球減少性呼吸器感染症モデル
テトラサイクリン耐性ｔｅｔ（Ｍ）肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）株ＳＰ１６０を接種した肺感染の好中球減少性ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおいて化合物を試験した。シクロホスファミドでの前処置によってマウスを好中球減少性にし、経鼻投与によってＳＰ１６０に感染させた。感染後２時間および１２時間の時点で、マウスに３０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与または１０ｍｇ／ｋｇの化合物を静脈内投与した。処置の開始後２４時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養（ｐｌａｔｉｎｇ）することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のｌｏｇ１０減少としてデータを記録した。試験の結果を図１に示す。
【０４６３】
図１は、化合物１０２および１３５が、肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＰ１６０肺モデルにおいてリネゾリドと同程度に経口有効性であり（肺における細菌負荷を減少させた）；化合物１４３、１３０、および１２６が、経口投与された場合に肺における細菌負荷をそれほど減少させなかったことを示す。化合物１０２はまた、静脈内（ＩＶ）投与された場合に有効性であり；リネゾリドは、５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で対照として投与された場合に肺における細菌負荷をそれほど減少させなかった。肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＰ１６０がテトラサイクリン耐性であり、ｔｅｔ（Ｍ）リボソーム保護機構を有するため、ドキシサイクリンは、有効でなかった。
【０４６４】
Ｃ．肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の非好中球減少性呼吸器感染症モデル。
肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）株ＳＰ５１４を接種した肺感染の免疫応答性ＣＤ−１マウスモデルにおいて化合物１０２を試験した。マウスを経鼻投与によってＳＰ５１４に感染させ、感染後５時間、２４時間および３６時間の時点で３０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与した。処置の開始後４８時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のｌｏｇ１０減少としてデータを記録した。
【０４６５】
このモデルにおいて、経口投与された化合物１０２では、４８時間の非処置の対照に対して、ＣＦＵの６．１４＋／−０．６６のｌｏｇ１０減少が生じた（図２）。比較としてのリネゾリドでは、３．５６±０．６３のｌｏｇ１０減少が生じた（図２）。
【０４６６】
Ｄ．ＭＲＳＡの好中球減少性呼吸器感染症モデル
経鼻投与によって感染させたテトラサイクリン耐性ｔｅｔ（Ｍ）ＭＲＳＡ株ＳＡ１９１を接種した肺感染の好中球減少性ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおいて化合物を試験した。２時間および１２時間の時点で、マウスに５０ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与または１０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。処置の開始後２４時間の時点で、マウスを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のｌｏｇ１０減少としてデータを記録した。試験の結果を図３に示す。
【０４６７】
図３は、化合物１０２、１４３および１３０が、ＭＲＳＡ  ＳＡ１９１肺モデルにおいてリネゾリドと同程度に経口有効性であった（肺における細菌負荷を減少させた）ことを示す。化合物１０２は、静脈内（ＩＶ）投与した場合にリネゾリドより経口有効性であった。ＭＲＳＡ株ＳＡ１９１がテトラサイクリン耐性であり、ｔｅｔ（Ｍ）リボソーム保護機構を有するため、テトラサイクリンは、有効でなかった。
【０４６８】
Ｅ．インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）の呼吸器感染症モデル
気管内投与によってインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を接種したラットの肺感染において化合物１０２を試験した。５時間、２４時間、および４８時間の時点で、ラットに１００ｍｇ／ｋｇの化合物を経口投与し、アジスロマイシンを５０ｍｇ／ｋｇで投与した。静脈内投与の場合、化合物１０２を、５時間、２４時間および４８時間の時点で２５ｍｇ／ｋｇで投与した。処置の開始後７２時間の時点で、ラットを安楽死させ、肺ホモジネートを平板培養することによって、肺における細菌の減少を定量化した。非処置の対照群に対する、肺のコロニー形成単位のｌｏｇ１０減少としてデータを記録した。このモデルにおいて、経口投与された化合物１０２では、７２時間の非処置の対照に対して、ＣＦＵの２．９３±０．２７のｌｏｇ１０減少が生じた（図４）。経口投与されたアジスロマイシンでは、６．２４±０．０３の減少が生じた。静脈内経路によって投与された化合物１０２では、７２時間の非処置の対照に対して、ＣＦＵの３．４０±０．３１のｌｏｇ１０減少が生じた。
【０４６９】
Ｆ．選択されたグラム陰性およびグラム陽性病原体に対する化合物１０２のインビボ活性
グラム陽性およびグラム陰性病原体の臨床的に重要な種に対する化合物１０２のインビボ活性（微量液体希釈法ＭＩＣによる）を調べた。この研究の一環として、最小殺菌濃度（ＭＢＣ）も、作用機序を測定するために、評価される分離株のサブセットに対して測定した。
【０４７０】
方法
全ての分離株は、非複製性で、非連続性の、臨床的に重要な分離株であり、これらを、ＣＬＳＩ  Ｍ７−Ａ８（全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  −  ８ｔｈ  ｅｄ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ８．ＣＬＳＩ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，Ｊａｎ  ２００９を参照）にしたがって、微量液体希釈法によって試験した。
【０４７１】
結果の品質管理および解釈を、利用可能な場合、ＣＬＩＳ  Ｍ１００−Ｓ２０（全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ２０．ＣＬＳＩ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，Ｊａｎ  ２０１０を参照）にしたがって行った。
【０４７２】
分離株のサブセットを、ＣＬＳＩ  Ｍ２６−Ａ（臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  Ｂａｃｔｅｒｉｃｉｄａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ２６−Ａ  ［ＩＳＢＮ  １−５６２３８−３８４−１］．ＮＣＣＬＳ，９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １４００，Ｗａｙｎｅ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７  ＵＳＡ，１９９９を参照）にしたがってＭＢＣについて同時に試験した。ＭＩＣを超えるウェル中の増殖の定量化に基づいてＭＢＣを評価して、当初の接種材料と比べてＣＦＵの３−ｌｏｇ減少が見られたウェルを判定した。
【０４７３】
全てのＭＩＣ試験の結果は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ  ２５９２２および緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＡＴＣＣ  ２７８５３についてＣＬＳＩによって確立された暫定的なＱＣブレイクポイントより低い１つの希釈物を試験したコリスチンを除いて、評価される各比較用の薬剤および適切なＡＴＣＣ管理株について、ＣＬＳＩ推奨のＱＣ範囲に基づく許容される標準の範囲内であった。
【０４７４】
結果の概要
データを表９〜１１に示す。表９は、全てのグラム陰性およびグラム陽性生物に対して試験される全ての薬剤の抗菌薬感受性である。表１０は、テトラサイクリン耐性表現型による、化合物１０２、チゲサイクリン、およびテトラサイクリンの活性プロフィールである。表１１は、選択された株に対する化合物１０２についてのＭＩＣおよびＭＢＣの結果の概要である。
【０４７５】
【表２４】
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【０４７６】
【表２５】
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【０４７７】
【表２６】
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【０４７８】
【表２７】
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【０４７９】
【表２８】
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【０４８０】
【表２９】
2013523761.tif 000279
【０４８１】
【表３０】
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【０４８２】
【表３１】
2013523761.tif 000281
【０４８３】
評価されるグラム陰性およびグラム陽性病原体に対して、化合物１０２のＭＩＣは、チゲサイクリンのＭＩＣのほぼ２〜４倍高かった。
【０４８４】
化合物１０２は、化合物１０２がより強い効力を有する赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）を除いて、評価される黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および腸内細菌科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）に対して、テトラサイクリンと比べて同等のＭＩＣを有した。化合物１０２はまた、アシネトバクター・ルオフィイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｌｗｏｆｆｉｉ）、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、および連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）に対して、テトラサイクリンより２〜４倍低いＭＩＣを有した。
【０４８５】
化合物１０２は、グラム陰性病原体と比べてグラム陽性病原体に対して、ＭＩＣ５０／ＭＩＣ９０によってより強い効力を有した。
【０４８６】
化合物１０２およびチゲサイクリンのＭＩＣは、テトラサイクリン感受性分離株と比べて評価されるテトラサイクリン耐性分離株に対して特に変化されず、化合物１０２は、テトラサイクリン耐性赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｐ．）、Ｓ．マルトフィリア（Ｓ．ｍａｌｔｏｐｈｉｌａ）、および連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）に対する効力を維持した。
【０４８７】
化合物１０２のＭＢＣ：ＭＩＣ比は、静菌性の作用機序を示した（評価される分離株の８９．３％について＞２の比率）。
【０４８８】
Ｇ．選択された呼吸器病原体に対する化合物１０２のインビボ活性
呼吸器感染症または急性の細菌性皮膚感染症および皮膚組織感染症を引き起こす臨床的に重要なグラム陽性およびグラム陰性種に対する化合物１０２のインビボ活性（微量液体希釈法ＭＩＣによる）を調べた。
【０４８９】
方法
全ての分離株は、非複製性で、非連続性の、臨床的に重要な分離株であり、これらを、ＣＬＳＩ  Ｍ７−Ａ８（全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  −  ８ｔｈ  ｅｄ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ８．ＣＬＳＩ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，Ｊａｎ  ２００９を参照）；ＣＬＳＩ  Ｍ４５−Ａ（全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＭｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｋ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｏｒ  ｆａｓｔｉｄｉｏｕｓ  ｂａｃｔｅｒｉａ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ４５−Ａ．ＣＬＳＩ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，Ｍａｙ  ２００６を参照）にしたがって、微量液体希釈法によって試験した。
【０４９０】
結果の品質管理および解釈を、利用可能な場合、ＣＬＳＩ  Ｍ１００−Ｓ２０（全教示内容が参照により本明細書に援用される、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ２０．ＣＬＳＩ，Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，Ｊａｎ  ２０１０を参照）にしたがって行った。
【０４９１】
全てのＭＩＣ試験の結果は、試験のそれぞれの日の評価される各比較用の薬剤および適切なＡＴＣＣ管理株について、ＣＬＳＩ推奨のＱＣ範囲に基づく許容される標準の範囲内であった。
【０４９２】
結果の概要
活性プロフィールを表１２〜１４に示す。表１２は、評価されるグラム陽性病原体に対する化合物１０２および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。表１３は、評価されるグラム陰性病原体に対する化合物１０２および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。表１４は、テトラサイクリン表現型による、評価される病原体に対する化合物１０２および他の比較用薬剤の活性プロフィールである。
【０４９３】
【表３２】
2013523761.tif 000282
【０４９４】
【表３３】
2013523761.tif 000283
【０４９５】
【表３４】
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【０４９６】
【表３５】
2013523761.tif 000285
【０４９７】
【表３６】
2013523761.tif 000286
【０４９８】
【表３７】
2013523761.tif 000287
【０４９９】
評価されるグラム陽性好気性病原体に対して、化合物１０２のＭＩＣは、ブドウ球菌（ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に対するテトラサイクリンのＭＩＣと同等であり、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）およびβ型溶血連鎖球菌（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）に対するテトラサイクリンのＭＩＣより数倍低く；化合物１０２のＭＩＣは、チゲサイクリンのＭＩＣよりほぼ２〜４倍高かった。
【０５００】
評価されるグラム陰性呼吸器病原体に対して、化合物１０２は、テトラサイクリンのＭＩＣと同様のＭＩＣを有し；化合物１０２のＭＩＣは、チゲサイクリンのＭＩＣよりほぼ２〜４倍高かった。
【０５０１】
化合物１０２のＭＩＣは、テトラサイクリン感受性分離株と比べてテトラサイクリン耐性分離株に対して２〜４倍以下高いため、化合物１０２の活性プロフィール全体に対するテトラサイクリン耐性の影響は最小限であった。
【０５０２】
Ｈ．テトラサイクリン耐性遺伝子を組み換えによって発現する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂに対する抗菌活性。
ｔｅｔ（Ａ）、ｔｅｔ（Ｂ）、ｔｅｔ（Ｋ）、ｔｅｔ（Ｍ）、ｔｅｔ（Ｘ）、および対照としての大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）β−ガラクトシダーゼ（ｌａｃＺ）をコードする遺伝子を、臨床分離株からＰＣＲによって増幅し、これらのテトラサイクリン耐性決定因子を有することを遺伝子配列決定によって確認し、親和性標識を全く有さないＬ−アラビノース誘導性発現系（ｐＢＡＤ−Ｍｙｃ−Ｈｉｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）へとクローニングした。プラスミドを形質転換し、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＤＨ１０Ｂ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で発現させた。クローニングされた挿入物を配列決定して、テトラサイクリン耐性遺伝子配列を確認し、ジェンバンク（ＧｅｎＢａｎｋ）（受託番号；ｔｅｔ（Ａ）、ＡＪ４１９１７１；ｔｅｔ（Ｂ）、ＡＰ０９６１；ｔｅｔ（Ｋ）、ＡＪ８８８００３；ｔｅｔ（Ｍ）、Ｘ９０９３９．１；ｔｅｔ（Ｘ）、Ｍ３７６９９）において報告される配列と比較した。アンピシリン、５０ｍｇ／ｍｌを含有するミューラー・ヒントンブロス中で細胞を増殖させ、アンピシリン、５０ｍｇ／ｍｌを含有するＭＩＣアッセイにおける接種材料として使用する前に、１％のアラビノース（ｔｅｔ（Ａ）、ｔｅｔ（Ｂ）、ｔｅｔ（Ｍ）、ｔｅｔ（Ｘ））または０．１％のアラビノース（ｔｅｔ（Ｋ））を用いて、３０℃で３０分間予め誘発した（ｐｒｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ）。ＭＩＣアッセイを３５℃で培養し、または臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）のガイドラインにしたがった。得られたデータを表１５に示す。
【０５０３】
【表３８】
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【０５０４】
Ｉ．インビトロでの耐性発現の測定
インビトロでの耐性発現を推定するために、インビトロでの耐性を選択する傾向について化合物１０２を分析した。５×ＭＩＣで化合物を含有するミューラー・ヒントン寒天プレートに、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＳＡ１０１および肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＳＰ１０６（平板培養当たり約１０１０個のコロニー形成単位（ＣＦＵ））を反復して平板培養することによって、自然耐性発生頻度を測定した。プレートに、ＳＰ１０６試験用に５％のヒツジの脱線維血を供給した。所与の薬剤濃度で増殖するコロニーの数を平板培養されるＣＦＵの総数で除算することによって、耐性発生頻度を計算した。ＳＡ１０１およびＳＰ１０６について、化合物１０２の自然耐性発生頻度は、それぞれ＜２．２×１０−１０および１×１０−８であった。ＳＡ１０１およびＳＰ１０６について、レボフロキサシン（陰性）対照の自然耐性発生頻度は、それぞれ＜２．２×１０−１０および＜３．１３×１０−９であった。ＳＡ１０１およびＳＰ１０６について、リファンピン（陽性）対照の自然耐性発生頻度は、それぞれ２．０×１０−８および２．８８×１０−７であった。したがって、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）も肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）も、化合物１０２に非感受性の大きい既存の群を有さないようである。
【０５０５】
Ｊ．非ＧＬＰサルの薬物動態
スプラーグ・ドーリーラットにおける薬物動態データａを予測する結果として、化合物１０２を、３匹の処置を受けた（ｎｏｎ−ｎａｉｖｅ）カニクイザルにおいて評価した。各動物に１ｍｇ／ｋｇの単回の静脈内投与を受けさせ、７日間のウォッシュアウトの後、１０ｍｇ／ｋｇの単回の経口投与を受けさせた。９〜１０つの血漿試料を、各投与経路から、最大で２４時間、ヘパリンを塗布したバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）管に抜き取った。用量処方を、５点較正曲線を用いて確認した。化合物の血漿濃度を、内部標準を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量化した。品質管理（ＱＣ）試料（低い、中程度、高い；ＬＬＯＱ＜３ｎｇ／ｍＬの６つの標準の最小値）および標準曲線（２つ）が生物学的分析試行に含まれていた。ＷｉｎＮｏｎＬｉｎを用いて、個々のおよび平均ＰＫパラメータ±標準偏差（Ｆ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＣＬ、Ｖｓｓ、ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）、およびＭＲＴ）を決定した。結果を表１６に示す。
【０５０６】
【表３９】
2013523761.tif 000289
【０５０７】
Ｋ．哺乳類の光毒症の評価
化合物がインビボでの光毒症を生じる可能性を推定するために、化合物１０２を、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにおける急性光毒性活性の実証されたインビボおよびインビトロのモデルにおいて試験した（Ｓｐｉｅｌｍａｎｎ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ｓｅｃｏｎｄ  ＥＣＶＡＭ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ．Ｔｈｅ  ｒｅｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＥＣＶＡＭ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ４２．Ａｌｔｅｒｎ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍ，２０００．２８（６）：ｐ．７７７−８１４；およびＰｅｔｅｒｓ，Ｂ．ａｎｄ  Ｈ．Ｇ．Ｈｏｌｚｈｕｔｔｅｒ，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｐｈｏｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ａｎｄ  ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｅｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌｓ．Ａｌｔｅｒｎ  Ｌａｂ  Ａｎｉｍ，２００２．３０（４）：ｐ．４１５−３２を参照、両方の全教示内容が参照により本明細書に援用される）。結果は、ドキシサイクリンと異なり、ニュートラルレッド取込み３Ｔ３アッセイにおけるインビトロでの化合物１０２の結果は、インビボモデルの光毒性作用に相当せず、それは、化合物の高レベルの皮内蓄積の臨床的に関連するＵＶＡ露光をよく模倣したものであるとみなされる。
【０５０８】
光毒性のＣｒｌ：ＳＫＨ１−ｈｒ無毛マウスモデルのインビボ評価では、マウス（群当たりｎ＝３）に、マウス１匹当たり０．０３７５ｍｇまたはマウス１匹当たり０．３７５ｍｇのいずれかで、化合物１０２および対照化合物（ドキシサイクリン、ミノサイクリン、レボフロキサシン）を、背中（マウス１匹当たり２つの背面注射部位）に沿って皮内に注射した。ビヒクル対照群に生理食塩水を注射した。注射の前に、化合物製剤のｐＨを、６．５±０．５に調整した。投与の直後、脱イオン水中の抱水クロラールの腹腔内注射によってマウスに軽度の麻酔をかけ、次に、実験用テープでプラスチック管上に配置した。直径１．３ｃｍ（１．３ｃｍ２）の１つの孔を有するアルミニウム箔のマスクを、ＵＶＡ露光の前に背部の真ん中の注射部位に配置した。遠位の投与部位を、ＵＶＡ露光から遮蔽した。マウスのレベルにおける５±１ｍＷ／ｃｍ２の強度での２０．０以上かつ２０．１Ｊ／ｃｍ２以下のＵＶＡ露光量を、露光期間の間に供給した。ＵＶＲ露光部位および非ＵＶＡ露光部位における全体的な外観、皮膚反応の臨床的観察および兆候について、製剤投与の前、投与の完了後、ＵＶＲ露光の完了の６０±１０分および４時間±３０分後ならびにＵＶＲ露光の１日、２日および３日後にマウスを観察した。結果は、陽性対照、ドキシサイクリンの投与により、アッセイを実証する、ＵＶＡ露光の部位における用量依存性の光毒性（紅斑、浮腫）が生じたことを示した。陰性対照として投与されるミノサイクリンは、いずれの用量でも皮膚反応を生じなかった。レボフロキサシンの投与により、ＵＶＡ露光の部位における用量依存性の光毒性（紅斑、浮腫、剥離）が生じた。マウス１匹当たり０．０３７５または０．３７５ｍｇのいずれかにおける化合物１０２により、ＵＶＡ露光の日または３日の観察の後に、光毒性を示す皮膚反応は生じなかった。
【０５０９】
Ｌ．レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）における化合物１０２のインビトロでの感受性試験
レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）生物は、呼吸器感染症と関連することが多く、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）は、適切かつに効果的に処置されない限り、高い死亡率をもたらす。市中細菌性肺炎の臨床試験設計についての最近のＦＤＡのワークショップ（２００９年１２月９日）では、パネルは、非劣性市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）試験においてＬ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）が確認された患者を含むことを決定した。Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）は、１５％の全致死率をもたらし得るため、化合物１０２などの本発明の化合物に対するその感受性を決定することが重要であった。
【０５１０】
方法
ＢＣＹＥ増殖サプリメントを含有する緩衝イースト抽出物寒天（ＢＹＥ）を用いた標準的な寒天希釈物によって、７０のＬ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株（血清型群１（ｎ＝２０）、２（ｎ＝１０）、３（ｎ＝１０）、４（ｎ＝１０）、５（ｎ＝１０）および６（ｎ＝１０））の全てに対する化合物１０２のインビトロ活性をテトラサイクリンおよびエリスロマイシンと比較した。
【０５１１】
レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）株を、１９９２年から２０１０年にかけて気道から分離し、全教示内容が参照により本明細書に援用されるＭｕｒｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，９ｒｄ  ｅｄ．，２００７、Ａ．Ｓ．Ｍ．によって記載される標準的な方法によって同定した。６つの血清型群からの分離株を、７０のＬ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）の総数について試験した。緩衝イースト抽出物（ＢＹＥ）（元のレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）ＢＣＹＥ増殖サプリメントを含む）を、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）株を試験するための培地として用いた。
【０５１２】
化合物１０２およびテトラサイクリン活性がＢＣＹＥサプリメントまたは鉄によって人為的に影響されたかどうかを決定するためのパイロット試験を、ＢＹＥ（元のＢＹＥ）、ピロリン酸第二鉄を含まないＢＹＥ（調節されたＢＹＥ）および陽イオン調整されたミューラー・ヒントン寒天（ＭＨ）における黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３の試験によって行った。
【０５１３】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定
０．００４ｍｇ／Ｌから６４μｇ／ｍＬまで増加する濃度の化合物の一連の寒天プレートへの上記の生物の平板培養を繰り返すことで、ＣＬＳＩ寒天希釈法（（教示内容が参照により本明細書に援用される、Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ；ＣＬＳＩ，Ｍ１００−Ｓ１７  ＶＯＬ  ２７  ｎｕｍｂｅｒ  １，臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ），Ｗａｙｎｅ，Ｐａ，Ｊａｎｕａｒｙ  ２００７；および全教示内容が参照により本明細書に援用される、Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗ  ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ７−Ａ７、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ），Ｗａｙｎｅ，ＰＡ，２００６）を参照））を用いてＭＩＣを測定した。エリスロマイシンおよびテトラサイクリンは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔ．）から入手した。
【０５１４】
結果
元のＢＹＥのみが、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）の増殖を裏付けた。パイロット試験は、ＢＹＥが、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３についてＭＨと比べてＭＩＣの１６〜６４倍の増加をもたらしたことを示した（表１７および１８）。これらの結果は、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）に対して元のＢＹＥにおいて得られる化合物１０２のＭＩＣ値が培地の作用により人為的に高められたことを裏付けるものである。
【０５１５】
【表４０】
2013523761.tif 000290
【０５１６】
【表４１】
2013523761.tif 000291
【０５１７】
全てのレジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）血清型群に対する、化合物１０２、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンの活性を表１９に示す。Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）の全ての血清型群に由来する株に対する、化合物１０２、テトラサイクリン、およびエリスロマイシンのＭＩＣ９０値は、元のＢＹＥ培地を用いて、それぞれ８ｍｇ／Ｌ、８ｍｇ／Ｌ、および０．５ｍｇ／Ｌであった。
【０５１８】
【表４２】
2013523761.tif 000292
【０５１９】
全ての特許、公開出願および本明細書に引用される参照文献の教示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０５２０】
本発明は、本発明の実施形態の例を参照して特に示され、記載されているが、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに形態および詳細の様々な変更を行うことができることが当業者によって理解されよう。
【図１】
2013523761.tif 000300
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
2013523761.tif 000304
2013523761.tif 000305