(57)【要約】  本発明は、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを各々含む組成物および抗ウイルス薬製剤であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している、組成物および製剤を提供する。本発明は、組成物および薬物製剤を調製する方法ならびに水および組成物を組み合わせることによって得られる水性ナノ分散物もさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している組成物。
【請求項２】
水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均粒径が、1000nm未満、好ましくは、800nm未満、より好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
水不溶性抗ウイルス薬が、10g/L未満、好ましくは、5g/L未満、より好ましくは、1g/L未満、さらにより好ましくは、150mg/L未満、特には、100mg/L未満の水溶解度を有する、請求項1または請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
抗ウイルス薬が、以下:プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、成熟阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩および前駆体のうち1種または複数から選択される抗レトロウイルス薬である、請求項1、2または3のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
抗レトロウイルス薬が、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびチプラナビルのうち1種または複数から選択されるプロテアーゼ阻害剤(PI)である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
抗レトロウイルス薬が、アバカビル(ABC)、アムドキソビル、アプリシタビン(ATC)、ジダノシン(ddl)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(INN)、ラミブジン(3TC)、ラシビル、スタンピジン、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)およびジドブジン(AZT)のうち1種または複数から選択されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である、請求項4に記載の組成物。
【請求項７】
抗レトロウイルス薬が、アデホビル(ビス-POM PMPAとしても知られる)およびテノホビルのうち1種または複数から選択されるヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)である、請求項4に記載の組成物。
【請求項８】
抗レトロウイルス薬が、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、レルシビリン、ロビリド、ネビラピンおよびリルピビリンのうち1種または複数から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)である、請求項4に記載の組成物。
【請求項９】
抗レトロウイルス薬が、エルビテグラビル、グロボイドナンA、GSK-572、MK-2048およびラルテグラビルのうち1種または複数から選択されるインテグラーゼ阻害剤である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１０】
抗レトロウイルス薬が、エンフビリチド、イバリズマブ、マラビロクおよびビクリビロックのうち1種または複数から選択される侵入/融合阻害剤である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１１】
抗レトロウイルス薬が、ベビリマットおよびビベコンのうち1種または複数から選択される成熟阻害剤である、請求項4に記載の組成物。
【請求項１２】
抗ウイルス薬が、以下:アシクロビル、ドコサノール、エドクスジン、ファムシクロビル、ホルカルネット、イドクスウリジン、ペンシクロビル、トリフルリジン、トロマンチジン、バラシクロビルおよびビダラビン(これらのすべてが、1種または複数のヘルペスウイルスによって引き起こされる感染を治療する);アデホビル、ボセプレビル、エンテカビル、リバビリンおよびタリバビリン(これらのすべてが、1種または複数の肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療する);アマンタジン、アルビドール、オセルタミビル、ペラミビル、リマンチジンおよびザナミビル(これらのすべてが、1種または複数のインフルエンザウイルスによって引き起こされる感染を治療する)のうち1種または複数から選択される、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
実質的に溶媒を含まない、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
2種以上の抗ウイルス薬の混合物と、その薬学的に許容される塩および/または前駆体とを含む、請求項1から13のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス物質と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む抗ウイルス薬製剤であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している製剤。
【請求項１６】
水および請求項1から14のいずれかに記載の組成物を組み合わせることによって得られる、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬および少なくとも1種の水溶性担体物質の水性ナノ分散物。
【請求項１７】
水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均粒径が、1000nm未満、好ましくは、800nm未満、より好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満である、請求項16に記載の水性ナノ分散物。
【請求項１８】
少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物を調製する方法であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散しており、
(a)(i)そのための水に非混和性の溶媒中の水不溶性抗ウイルス薬の溶液と、
(ii)水性溶媒中の水溶性担体物質の溶液と
を含むエマルジョンを形成するステップと、
(b)前記エマルジョンを乾燥させて、水性溶媒および水に非混和性の溶媒を除去して、担体物質中の抗ウイルス薬の、実質的に溶媒を含まないナノ分散物を得るステップと
を含む方法。
【請求項１９】
少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物を調製する方法であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散しており、
(a)(i)少なくとも1種の非水性溶媒と、
(ii)場合により、水性溶媒と、
(iii)(i)および(ii)の混合物中で可溶性である水溶性担体物質と、
(iv)(i)および(ii)の混合物中で可溶性であるが、(ii)単独には可溶性でない水不溶性抗ウイルス薬と
を含む溶液を提供するステップと、
(b)前記溶液を乾燥させて、水性溶媒(存在する場合には)および非水性溶媒を除去して、担体物質中の抗ウイルス薬の、実質的に溶媒を含まないナノ分散物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２０】
前記乾燥させるステップが、噴霧乾燥プロセスである、請求項18または19に記載の方法。
【請求項２１】
前記乾燥させるステップが、凍結乾燥プロセスである、請求項18または19に記載の方法。
【請求項２２】
非水性溶媒が、トルエン、シクロヘキサンおよび酢酸エチルならびにそれらの混合物から選択される、請求項18から21のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
担体物質が、1種または複数の水溶性無機物質、水溶性界面活性剤、水溶性ポリマー、水溶性糖およびそれらの混合物から選択される、請求項1から14のいずれかに記載の組成物、請求項15に記載の抗ウイルス薬製剤、請求項16または17のいずれかに記載の水性ナノ分散物または請求項18から22のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ(2-エチル-2-オキサザリン)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギネートならびにそれらの混合物から選択される、請求項23に記載の組成物、抗ウイルス薬製剤、水性ナノ分散物または方法。
【請求項２５】
界面活性剤が、アルコキシル化非イオン性界面活性剤、エーテルスルフェート界面活性剤、陽イオン性界面活性剤およびエステル界面活性剤ならびにそれらの混合物から選択される、請求項23に記載の組成物、抗ウイルス薬製剤、水性ナノ分散物または方法。
【請求項２６】
請求項18から22のいずれか一項に記載の方法によって得られる抗ウイルス組成物。
【請求項２７】
実質的に上記に記載されているとおりの組成物。
【請求項２８】
実質的に上記に記載されているとおりの抗ウイルス薬製剤。
【請求項２９】
実質的に上記に記載されているとおりの水性ナノ分散物。
【請求項３０】
実質的に上記に記載されているとおりの、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、1種または複数の抗ウイルス薬を含む組成物における改善に関する。特に、本発明は、ウイルスによって引き起こされる感染の治療のための薬物、すなわち、抗ウイルス薬を含む薬学的に活性な組成物(およびその前駆体)に関する。本発明は、特に(それに限らないが)レトロウイルスによって引き起こされる感染の治療のための薬物、すなわち、抗レトロウイルス薬を含む組成物に関する。
【０００２】
本発明は、単独であるか、別の抗ウイルス薬などの別の薬物または他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせるかにかかわらず、抗ウイルス薬の薬学的に許容される形態にさらに関する。
【０００３】
本発明は、概して、任意の抗ウイルス薬(すなわち、ヘルペスウイルス、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザなどのウイルスによる感染を治療するための)を含む組成物、特に、抗レトロウイルス薬(すなわち、レトロウイルスによる感染を治療するための)を含む組成物に適用できると考えられるが、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)および後天性免疫不全症候群(AIDS)を治療するための薬物を含む組成物を特に参照して記載される。
【背景技術】
【０００４】
レトロウイルスは、ウイルスのレトロウイルス(Retroviridae)科に属する。レトロウイルスは、逆転写酵素によって宿主細胞中で複製され、そのRNAゲノムからデオキシリボ核酸(DNA)を生成するリボ核酸(RNA)ウイルスである。通常、DNAはRNAに転写され、RNAはタンパク質に翻訳される。しかし、宿主細胞がレトロウイルスに感染すると、転写プロセスが逆転し、次いで、得られたDNAが、インテグラーゼ酵素によって、宿主のゲノム中に組み込まれる。その後、ウイルスは、宿主細胞のDNAの一部として複製する。
【０００５】
レトロウイルスは、ヒトおよび動物の両方における白血病などの特定の種類の癌ならびにHIV、AIDSを引き起こすウイルスを含めたさまざまなウイルス感染をもたらすと知られている。
【０００６】
HIVおよびAIDSは、広く広まっており、毎年、世界中で多数の死亡を引き起こす疾患である。2008年におけるAIDSによる推定死亡数は、200万人であり、同年にHIV/AIDSを有しながら生存している人の総数は、3340万人であった。2500万人を超える人がHIV/AIDSのために死亡したと考えられ、先進国を含め、世界中で感染の事例は増大していると推定される。現在、異性間の感染が、同性間の感染を上回ったと考えられており、母子感染は、感染の主要な経路と考えられている。以下の段落に記載されるように、HIVおよびAIDSの治療のために薬物が開発されているが、薬物の水溶性が低く、これによりその投与が問題になり、そのバイオアベイラビリティを悪くするという全般的な、長年にわたる問題がある。
【０００７】
ウイルスおよびレトロウイルスと戦うために、抗ウイルス薬および医薬が開発され、使用されてきた。このような薬物は、それぞれ、「抗ウイルス薬」および「抗レトロウイルス薬」として知られている。HIV/AIDSの治療において使用される既知抗レトロウイルス薬のクラスとして、
-HIV複製プロセスに関与する酵素であるプロテアーゼの活性を阻害することによってウイルス構築を標的とする、プロテアーゼ阻害剤(PI)、
-すべて逆転写酵素の活性を阻害する、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)および非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、
-宿主細胞のDNAにウイルスのゲノムを差し込むウイルスの酵素であるインテグラーゼの作用を遮断するよう設計されているインテグラーゼ阻害剤、
-融合阻害剤としても知られ、HIVの宿主細胞への結合、融合および侵入を妨害する侵入阻害剤、
-プロテアーゼの活性も阻害する成熟阻害剤、
が挙げられる。
【０００８】
このような抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬は、組み合わせて与えられることが多く、したがって、活性、バイオアベイラビリティおよび処方範囲(配合薬フォーマットを生成するための)を増強できる技術は、患者コンプライアンスを増強し、毒性または薬物間相互作用を低減する可能性のある機会を提供する。
【０００９】
HIVおよびAIDS薬は、疾患の予防および治療の両方において使用され得る。AIDSの進行期にある患者は、錠剤を嚥下できない場合もある。したがって、注射用薬物適用を提供する、また直腸投与を可能にする液体形態で利用可能な抗レトロウイルス薬を有することが望ましい。液体形態の薬物適用はまた、投与量の連続的な変化も可能にし、これは、投与量が体重に基づいて算出され得る小児の治療において特に有用である。
【００１０】
HIV/AIDSの治療において使用される抗レトロウイルス薬を含めた種々の抗ウイルス薬の水溶解度を改善するために、いくつかの先行技術の試みがあった。
【００１１】
WO03/084462には、ピペリンの組み込みによってバイオアベイラビリティが改善した抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤を製造する方法が記載されている。ピペリンを組み込んでいる医薬組成物は、液剤、散剤、カプセル剤、錠剤または任意の他の所望の投与形の形態で調製され得る。残念なことに、このプロセスは、すべてのプロテアーゼ阻害剤とは適合しない。例えば、リトナビルとともには作用せず、したがって、一般的ではないために制限される。
【００１２】
EP0872233には、投与形が高い薬物含量を有するロビリドの医薬組成物が記載されている。これらの組成物は、ロビリドおよび適当な水溶性ポリマーを含む混合物を溶融押出し、続いて、前記の溶融押出された混合物を微粉化することによって得られる粒子を含む。残念なことに、任意の程度の熱感受性を示す最終組成物内に含まれる抗レトロウイルス薬または他の薬学的に許容される賦形剤は、このプロセスに不適合であるので、記載される溶融押出プロセスもまた一般的ではない。
【００１３】
同様に、WO2008/017867には、溶融押出プロセスを使用して製造された抗レトロウイルス性固体経口組成物の提供が論じられている。
【００１４】
先行技術は、そうでなければ水不溶性である抗レトロウイルス薬および抗ウイルス薬を、より一般的には、可溶性形態で、生理学的に許容される溶液を提供するように提供する必要が実際にあることを示す。さらに、その現在の利用可能な形態と比較して、増強したバイオアベイラビリティを示す抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬を提供することが望ましい。
【００１５】
特定の種の水不溶性の問題は、抗ウイルス薬および抗レトロウイルス薬に制限されるものではなく、実際、他の分野において、そうでなければ水不溶性である種を処方するためにいくつかの技術が提案されている。
【００１６】
例えば、WO2004/011537には、水溶性ポリマー物質の三次元連続気泡格子を含む固体、多孔質ビーズの形成が記載されている。これらは、通常、高内相エマルジョン(HIPE)から、水(連続、水相)および非水性分散(または、不連続)相両方の除去によって形成される「エマルジョンを鋳型とした」物質であり、これは、連続水相中に溶解している水溶性ポリマーを有する。これらのビーズは、液体窒素などの低温流体にHIPEエマルジョンを滴下し、続いて、低温流体中で形成された粒子を凍結乾燥して、連続水相および非水性分散相のバルクを除去し、「骨格」構造の形態のポリマーを残すことによって形成される。ビーズは、水に迅速に溶解する。有利なことに、その凍結および乾燥の前にエマルジョンの非水相に溶解している水不溶性成分は、ビーズのポリマー骨格の溶解時に水に分散する。優先日に、また出願日にも、WO2004/011537に記載された方法が、抗ウイルス薬(抗レトロウイルス薬を含む)への適用に適しているということは予測されず、したがって、そこでは抗ウイルス薬に対する本発明の出願は言及または示唆されていない。
【００１７】
WO2005/011636には、ポリマー中、薬物の「固体非晶質分散物」を形成するための非エマルジョンベースの噴霧乾燥方法が開示されている。この方法では、ポリマーおよび低溶解度薬物は、溶媒に溶解され、噴霧乾燥されて、分散物を形成し、薬物は、結晶形態ではなく非晶質形態で大部分が存在する。
【００１８】
WO2006/079409およびWO2008/006712には各々、水中のナノ分散物を形成する水不溶性物質が、好ましくは、噴霧乾燥プロセスによって調製され得る方法が記載されている。WO2006/079409では、水不溶性物質が、エマルジョンの溶媒相(すなわち、「油」相)に溶解している一方で、水溶性構成物質は、エマルジョンの水相に溶解している。WO2008/006712では、水不溶性物質は、単相混合溶媒系に溶解され、水溶性構成物質と同一相中に共存する。両場合において、液体(すなわち、エマルジョンまたは溶媒の単相混合物)が、噴霧乾燥などによって周囲温度より高温で乾燥されて、その中に分散している水不溶性物質とともに、担体として構成物質の粉末粒子が生じる。これらの粉末粒子が水中に置かれると、水溶性構成物質は溶解して水不溶性物質のナノ分散物を形成し、前記ナノ粒子は、水中で、通常300nm未満のz平均粒径を有する。水不溶性物質は、溶液中にあるように挙動する。
【００１９】
WO2006/079409は、開示される方法によって調製された蛍光剤(fluorescer)物質が、知られている凍結乾燥法によって調製されたものよりも良好な性能を示すことを示している。
【００２０】
WO2008/006712によって、トリクロサン(商標)ナノ分散物は、同重量では、極めて低濃度でさえ、トリクロサン(商標)の通常予測されるものよりも効果的であるというさらなる利点を有することが明確になっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】WO03/084462
【特許文献２】EP0872233
【特許文献３】WO2008/017867
【特許文献４】WO2004/011537
【特許文献５】WO2005/011636
【特許文献６】WO2006/079409
【特許文献７】WO2008/006712
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Gilead Sciences Inc.のM. FardisおよびR. Oliyai、「5.20: Tenofovir Disoproxil Fumarate: An Oral Prodrug of Tenofovir」;652頁
【非特許文献２】J. Pharma. Sci.、2001年、90(8)、1015〜25頁
【発明の概要】
【００２３】
しかし、これらの先行刊行物のいずれにも、それらに開示されている技術が、抗ウイルス薬を効果的に「可溶化」するためにそれらに適用される、または適用できるという開示または示唆はない。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
したがって、本発明者らが、上記で論じられている、水中の水不溶性物質のナノ分散物を形成できる粒子を生成するための、エマルジョンベースの方法および単相法の両方が、抗レトロウイルス薬を含めた1種または複数の抗ウイルス薬の、特に、HIVおよびAIDSを治療するのに有用な比較的水に不溶性の抗レトロウイルス薬の水分散性形態を生成するために使用できると今回決定したことは驚くべきことである。
【００２５】
第1の態様
したがって、本発明の第1の態様は、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している組成物を提供する。
【００２６】
本発明の第1の態様は、特に、水不溶性抗レトロウイルス薬に適用される。
【００２７】
第2の態様
本発明の第2の態様は、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む抗ウイルス薬製剤であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している製剤を提供する。
【００２８】
本発明の第2の態様はまた、特に、水不溶性抗レトロウイルス薬に適用できる。
【００２９】
粒度測定
本明細書を通じて、「ナノ分散」および類似の用語は、別に、流体力学直径としても知られる、z平均粒径(直径)が、1000nm未満である分散物を意味する。水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均直径は、好ましくは、800nm未満、さらにより好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満であることが好ましい。例えば、水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均直径は、50〜750nmの範囲であり得る。
【００３０】
本発明の分散製品の粒度測定の好ましい方法では、Dynamic Light Scattering(DLS)機器(Malvern Instruments UKによって製造されたNano S)を使用する。具体的に言えば、Malvern Instruments Nano Sは、赤色(633nm)4mWヘリウム-ネオンレーザーを使用して、径を測定される粒子の懸濁液を含有する標準光学的品質UVキュベットを照射する。本願において取り上げられる粒径は、機器製造業者によって提供された標準プロトコールを使用してその装置を用いて得られるものである。水不溶性抗ウイルス薬ナノ粒子の径などの乾燥固体物質中のナノ粒子の径は、乾燥固体物質が水に分散された後の粒径の測定から推論される。
【００３１】
ナノ分散物である水不溶性抗ウイルス薬の粒径は、小さい粒径を有するナノ分散物は、大きな粒径を有するものよりも安定であると考えられること、担体物質を水性媒体に溶解すると、水不溶性薬物の分散が、極めて迅速に、好ましくは、水性媒体中に入れてから5分以内に起こり得ることを含め、多数の重要な付随する利点をもたらすと考えられる。
【００３２】
粒子の径は、ある場合には、無色透明の分散物が達成され得る、すなわち、水性媒体中に分散された薬物粒子が裸眼には見えず、液体が透明に見えることを意味する。
【００３３】
さらに、本発明のナノ分散規模の製品に関連する、いくつかの薬物動態的利点がある。本発明の組成物および抗ウイルス薬製剤の両方が、高いバイオアベイラビリティを有する(すなわち、既知形態の薬物の投与と比較して、嚥下された量の割合として多量の薬物が対象の血流中に入る)と考えられており、これは、
-AUC、すなわち、24時間にわたる、薬物に対するより大きな総曝露の増大;
-C-max、すなわち、血中の薬物のより高い最大濃度の増大;
-C-maxの早期化、すなわち、血流中の薬物の最大濃度が到達されるのにかかる時間が低減される;
-薬物の半減期、すなわち、薬物の血液濃度が、そのC-maxの50%に低下するのにかかる時間の長さの増大;および
-絶食した対象および絶食していない対象間の変動性の減少
として現れる。
【００３４】
抗ウイルス薬
上記のように、本発明の組成物および薬物製剤中に含まれる抗ウイルス薬は、水不溶性抗ウイルス薬である。本発明との関連で、抗ウイルス薬に適用される「水不溶性の」とは、周囲温度および圧力での水へのその溶解度が、10g/L未満であることを意味する。比較のために、テノホビルの経口プロドラッグであるフマル酸テノホビルジソプロキシルは、Gilead Sciences Inc.のM. FardisおよびR. Oliyaiによれば、「5.20: Tenofovir Disoproxil Fumarate: An Oral Prodrug of Tenofovir」と題された著者らの論文;652頁において、13.4mg/ml(すなわち、13.4g/L)の高い水溶解度を有する。
【００３５】
誤解を避けるために、本願では、用語「周囲温度」とは、25℃を意味し、「周囲圧力」とは、1気圧(101.325kPa)の圧力を意味する。
【００３６】
水不溶性抗ウイルス薬は、5g/L未満、より好ましくは、1g/L未満、さらにより好ましくは、150mg/L未満、特には、100mg/L未満の、周囲温度および圧力での水への溶解度を有することが好ましい。この溶解度レベルは、本明細書において「水不溶性の」によって意味されるものの意図される解釈を提供する。
【００３７】
好ましい水不溶性抗ウイルス薬として、ヘルペスウイルス、肝炎ウイルス、インフルエンザウイルスおよびレトロウイルスによって引き起こされる感染を治療するものが挙げられる。
【００３８】
好ましい水不溶性抗レトロウイルス薬として、それだけには限らないが、プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、成熟阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩および前駆体が挙げられる。
【００３９】
水不溶性抗ウイルス薬は、
-アシクロビル、ドコサノール、エドクスジン、ファムシクロビル、ホルカルネット、イドクスウリジン、ペンシクロビル、トリフルリジン、トロマンチジン(tromantidine)、バラシクロビルおよびビダラビン(これらのすべてが、1種または複数のヘルペスウイルスによって引き起こされる感染を治療する);
-アデホビル、ボセプレビル、エンテカビル、リバビリンおよびタリバビリン(taribavirin)(これらのすべてが、1種または複数の肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療する);
-アマンタジン、アルビドール、オセルタミビル、ペラミビル、リマンチジン(rimantidine)およびザナミビル(これらのすべてが、1種または複数のインフルエンザウイルスによって引き起こされる感染を治療する)
から選択される1種または複数であり得ることが有利である。
【００４０】
水不溶性抗レトロウイルス薬は、
-アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびチプラナビル(これらのすべてが、プロテアーゼ阻害剤である);
-アバカビル(ABC)、アムドキソビル、アプリシタビン(apricitabine)(ATC)、ジダノシン(ddl)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(INN)、ラミブジン(3TC)、ラシビル、スタンピジン、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)およびジドブジン(AZT)(これらのすべてが、NRTIである);
-アデホビル(ビス-POM PMPAとしても知られる)およびテノホビル(それらの両方ともNtRTIである);
-デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、レルシビリン、ロビリド、ネビラピンおよびリルピビリン(これらのすべてが、NNRTIである);
-エルビテグラビル、グロボイドナン(globoidnan)A、GSK-572、MK-2048およびラルテグラビル(これらのすべてが、インテグラーゼ阻害剤である);
-エンフビリチド(enfuviritide)、イバリズマブ(ibalizumab)、マラビロクおよびビクリビロック(これらのすべてが、融合/侵入阻害剤である);
-ベビリマット(bevirimat)およびビベコン(vivecon)(これらの両方が、成熟阻害剤である);
ならびにその薬学的に許容される塩および前駆体ならびにそれらの混合物
から選択される1種または複数であり得ることが有利である。
【００４１】
抗ウイルス薬の任意の適した薬学的に許容される塩も使用してよく、その塩は当業者に周知であろう。同様に、抗ウイルス薬の任意の適した前駆体も使用してよく、その前駆体は、当業者に周知であろう。例えば、適した前駆体は、プロドラッグの形態であり得、これによって、本発明者らは、対象において、活性な抗ウイルス薬を放出するよう分解される化合物を意味する。
【００４２】
本発明の組成物および薬物製剤は、2種以上の抗ウイルス薬の混合物、その薬学的に許容される塩および/または前駆体を含み得る。任意のこのようなさらなる抗ウイルス薬は、水溶性であり得(例えば、NRTIであるエムトリシタビン)、水溶性担体物質とともに組成物または薬物製剤中に組み込まれ得る。さらに、界面活性剤特性を有し得る。レトロウイルス感染との関連では、薬物のこのような混合物の使用は、一般に、高活性抗レトロウイルス治療(HAART)と呼ばれる。抗レトロウイルス薬の組合せは、HIV複製にとって多数の障害をもたらし、治療を改善すると考えられるので、HAARTの使用は、HIVおよびAIDSの治療においては、標準的なものである。さらに、HAARTを用いた場合、1種または複数の薬物に対する耐性の発生が阻害され得る。
【００４３】
本発明の組成物および薬物製剤は、実質的に溶媒を含まないことが好ましい。本発明との関連では、用語「実質的に溶媒を含まない」とは、組成物および薬物製剤の遊離溶媒含量が15%未満、好ましくは、10%未満、より好ましくは、5%未満、最も好ましくは、2%未満であることを意味する。誤解を避けるために、本明細書を通じて、すべてのパーセンテージは、特に断りのない限り、重量によるパーセンテージである。
【００４４】
担体物質
上記のとおり、本発明の組成物および薬物製剤中に含まれる担体物質は、水溶性担体物質である。本発明との関連では、担体物質に適用される「水溶性の」とは、周囲温度および圧力での水へのその溶解度が、少なくとも10g/Lであることを意味する。用語「水溶性の」とは、構築された水相ならびに分子的に単分散の種の真にイオン性の溶液の形成を含む。比較のために、リトナビルは、J. Pharma. Sci.、2001年、90(8)、1015〜25頁によれば、pH6.8および37℃で1μg/ml(すなわち、0.001g/L)の溶解度を有し、水溶性が低い。
【００４５】
好ましい水溶性担体物質は、本明細書に論じられる、1種または複数の水溶性無機物質、水溶性界面活性剤、水溶性ポリマー、水溶性糖およびそれらの混合物から選択され得る。
【００４６】
ポリマー担体物質
適した水溶性ポリマー担体物質の例として、
(a)天然ポリマー(例えば、グアーガムなどの天然に存在するゴム、アルギネート、ローカストビーンガムまたはデキストランなどの多糖);
(b)セルロース誘導体、例えば、キサンタンガム、キシログルカン、酢酸セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースおよびその塩(例えば、ナトリウム塩-SCMC)またはカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよびその塩(例えば、ナトリウム塩);
(c)ビニルアルコール、アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、アクリルアミドメチルプロパンスルホネート、アミノアルキルアクリレート、アミノアルキルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメチルアクリレート、ビニルピロリドン、ビニルイミダゾール、ビニルアミン、エチレングリコールおよび他のアルキレングリコール、エチレンオキシドおよび他のアルキレンオキシド、エチレンイミン、スチレンスルホネート、エチレングリコールアクリレートおよびエチレングリコールメタクリレートのホモコポリマーまたはそれらから選択される2種以上のモノマーから調製されるコポリマー;
(d)シクロデキストリン、例えば、β-シクロデキストリン;
(e)それらの混合物
が挙げられる。
【００４７】
誤解を避けるために、上記で同定された種の一部は、水溶性形態および水不溶性形態の両方を有する(例えば、その溶解度が、アセチル基での置換度(DS)に従って可変である酢酸セルロース)ということは認められている。しかし、本発明の目的上、任意のこのような種の水溶性形態のみが考慮されるべきであるということは理解されるべきである。
【００４８】
ポリマー物質がコポリマーである場合は、統計コポリマー(従来、ランダムコポリマーとしても知られている)、ブロックコポリマー、グラフトコポリマーまたは超分岐コポリマーであり得る。列挙されたものに加えて、上記で列挙されたもの以外のコモノマーも、その存在が、得られたポリマー物質の水溶性または水分散性を損なわない場合は含まれ得る。
【００４９】
適した、好ましいホモコポリマーの例として、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリアクリルアミド(ポリ-N-イソプロピルアクリルアミドなど)、ポリメタクリルアミド;ポリアクリルアミン、ポリメタクリルアミン、(ポリジメチルアミノエチルメタクリレートおよびポリ-N-モルホリノエチルメタクリレートなど)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリスチレンスルホネート、ポリビニルイミダゾール、ポリビニルピリジン、ポリ-2-エチルオキサゾリンポリエチレンイミンおよびそのエトキシル化誘導体が挙げられる。
【００５０】
一態様では、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(2-エチル-2-オキサザリン)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)およびアルギネートが、好ましいポリマー担体物質である。
【００５１】
別の態様では、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)が、好ましいポリマー担体物質である。
【００５２】
誤解を避けるために、本発明においてポリマー担体物質が使用される場合には、担体物質の目的が、水性媒体と接触した際に溶解することであるので、架橋を実質的に含まない、好ましくは、完全に含まない。架橋は、ポリマー鎖の相対移動度を制限し、分子量を高め、大規模ネットワーク形成を引き起こし、したがって、その溶解能を妨げるので、ポリマーの物理的特性に対して大きな効果を有することはよく知られている。例えば、ポリスチレンは、ベンゼン、トルエンおよび四塩化炭素などの多数の溶媒において可溶性である。しかし、少量の架橋剤(ジビニルベンゼン、0.1%)を用いても、ポリマーは溶解せず膨潤するだけである。
【００５３】
界面活性剤担体物質
担体物質が界面活性剤である場合には、界面活性剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、両性または両性イオン性であり得る。
【００５４】
適した非イオン性界面活性剤の例として、エトキシル化トリグリセリド;脂肪アルコールエトキシレート;アルキルフェノールエトキシレート;脂肪酸エトキシレート;脂肪アミドエトキシレート;脂肪アミンエトキシレート;ソルビタンアルカノエート;エチル化ソルビタンアルカノエート;アルキルエトキシレート;エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、すなわち、ポロクサマー(Pluronics(商標)の商標名のもとで入手可能);アルキルポリグルコシド;ステアロールエトキシレート;アルキルポリグリコシドが挙げられる。
【００５５】
適した陰イオン性界面活性剤の例として、アルキルエーテルスルフェート;アルキルエーテルカルボキシレート;アルキルベンゼンスルホネート;アルキルエーテルホスフェート;ジアルキルスルホサクシネート;サルコシネート;アルキルスルホネート;セッケン;アルキルスルフェート;アルキルカルボキシレート;アルキルホスフェート;パラフィンスルホネート;  第2級n-アルカンスルホネート;α-オレフィンスルホネート;イセチオネートスルホネートが挙げられる。
【００５６】
適した陽イオン性界面活性剤の例として、脂肪アミン塩;脂肪ジアミン塩;第4級アンモニウム化合物;ホスホニウム界面活性剤;スルホニウム界面活性剤が挙げられる。
【００５７】
適した両性イオン性界面活性剤の例として、アミノ酸のN-アルキル誘導体(グリシン、ベタイン、アミノプロピオン酸など);イミダゾリン界面活性剤;アミンオキシド;アミドベタインが挙げられる。
【００５８】
界面活性剤の混合物が使用されてもよく、このような混合物では、液体である個々の成分がある場合もある。
【００５９】
アルコキシル化非イオン性界面活性剤(特に、ポロクサマー、例えば、Pluronic(商標)型物質)、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート(特に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、エステル界面活性剤(好ましくは、非PEG化ソルビタンのエステル(いわゆる、Span(商標)エステル)およびPEG化ソルビタンのエステルであるポリソルベート(いわゆる、Tween(商標)エステル))および陽イオン性界面活性剤(特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド-CTAB)は、界面活性剤担体物質として特に好ましい。
【００６０】
無機担体物質
担体物質はまた、界面活性剤でもポリマーでもない水溶性無機物質であり得る。単純な有機塩は、特に、上記のポリマー担体物質および/または界面活性剤担体物質との混合物において、適しているとわかっている。
【００６１】
適した塩として、炭素塩、重炭酸塩、ハロゲン化物、硫酸塩、硝酸塩および酢酸塩、特に、ナトリウム、カリウムおよびマグネシウムの可溶性塩が挙げられる。好ましい物質として、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよび硫酸ナトリウムが挙げられる。これらの物質は、安価であり、生理学的に許容されるという利点を有する。それらはまた、比較的不活性であり、ならびに、医薬品において見られる多数の物質と適合する。
【００６２】
有機担体物質
担体物質はまた、界面活性剤でもポリマーでも無機担体物質でもない、水溶性の小さい有機物質でもあり得る。単純な有機糖は、特に、上記のポリマー担体物質および/または界面活性剤担体物質との混合物において、適していることがわかっている。適した小さい有機物質として、マンニトール、キシリトールおよびイヌリンなどが挙げられる。
【００６３】
本発明の組成物および薬物製剤は、2種以上の担体物質を含み得る。担体物質の混合物が有利である。好ましい混合物として、界面活性剤およびポリマーの組合せが挙げられ、例えば、これらの混合物は、好ましくは、
a)ポリビニルアルコール(PVA)、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギネートのうち少なくとも1種と、
b)アルコキシル化非イオン性界面活性剤(特に、ポロクサマー、例えば、Pluronic(商標)型物質)、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート(特に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS))、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、エステル界面活性剤(好ましくは、非PEG化ソルビタンのエステル(いわゆるSpan(商標)エステル)およびPEG化ソルビタンのエステルのエステルであるポリソルベート(いわゆるTween(商標)エステル)および陽イオン性界面活性剤(特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド-CTAB)のうち少なくとも1種と
を含む。
【００６４】
第3の態様
本発明の第3の態様は、水および本明細書に記載される組成物または薬物製剤を組み合わせることによって得られる、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬および少なくとも1種の水溶性担体物質の水性ナノ分散物を提供する。本発明の組成物または薬物製剤を、水などの水性媒体と混合する際に、水溶性担体は溶解し、水不溶性抗ウイルス薬は、多くの面で可溶性物質のように挙動する十分に微細な形態の水性媒体によってナノ粒子として分散する。
【００６５】
本発明の第3の態様は、特に、水不溶性抗レトロウイルス薬に適用できる。
【００６６】
乾燥製品中の水不溶性物質の粒径は、好ましくは、水に分散した際に、水不溶性物質が、1000nm未満のz平均粒径を有すると本明細書に記載されるMalvern法によって決定されるようなものである。水性媒体中に乾燥固体粉末形態を分散した際に、抗ウイルス薬のナノ粒径の大幅な低減はないことがわかっている。
【００６７】
好ましくは、水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均直径は、1000nm未満、好ましくは、800nm未満、さらにより好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満である。例えば、水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均直径は、50〜750nmの範囲であり得る。以下に提供された実施例では、74nmという小さいz平均粒径が測定された。
【００６８】
水性ナノ分散物は、当業者が、本発明の組成物または薬物製剤を水性媒体と組み合わせるのに適していると考える任意の知られている方法によって調製され得る。
【００６９】
上記のナノ分散との関連で、好ましい水不溶性抗ウイルス薬および好ましい水溶性担体物質は、上記のとおりであり、以下にさらに詳細に詳述されるとおりである。同様に、ナノ分散物の好ましい物理的特徴は、上記のとおりである。
【００７０】
本発明を適用することによって、「水不溶性の」物質の相当なレベルを、真の溶液と概ね同等である状態にすることができる。液体フォーマットの医薬品が必要である場合には、最大5%(好ましくは、0.1%超、好ましくは、0.5%超、より好ましくは、1%超)の水不溶性物質を含むナノ分散物を達成するよう水性媒体に乾燥製品が溶解され得る。当然、当業者ならば、分散物中の水不溶性物質の実際量は、最終的には、分散物が投与される方法、例えば、注射用形態で、経口液体として、静脈内投与に適した形態で、直腸投与用、鼻腔内スプレーによってなどに応じて変わることは理解されよう。
【００７１】
水性ナノ分散物は、「そのままで」または「さらなる希釈後に」のいずれかで対象への投与に適した形態であることが予想される。代替法では、水性分散物は、他の活性物質と組み合わせられ、HAARTなどの併用療法において使用するのに適した医薬が得られる。
【００７２】
第4の態様
本発明の第4の態様は、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物を調製する方法であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散しており、
(a)(i)そのための水に非混和性の溶媒中の水不溶性抗ウイルス薬の溶液と、
(ii)水性溶媒中の水溶性担体物質の溶液と
を含むエマルジョンを形成するステップと、
(b)エマルジョンを乾燥させて、水性溶媒および水に非混和性の溶媒を除去し、担体物質中の抗ウイルス薬の、実質的に溶媒を含まないナノ分散物を得るステップと
を含む方法を提供する。
【００７３】
便宜上、この種の方法は、本明細書において、「エマルジョン」法と呼ばれる。この方法では、水不溶性薬物は、水に非混和性の、油性/有機溶媒に溶解され、油相を形成し得るのに対し、水溶性担体物質は、水性溶媒に溶解され、水相を形成し得る。次いで、知られている方法で油相および水相を組み合わせて、油相が内側の/分散/不連続相であり、水相が、外側の/連続相である水中油(O/W)エマルジョンを形成することによって、エマルジョンが形成され得る。
【００７４】
本発明の第4の態様は、特に、水不溶性抗レトロウイルス薬に適用できる。
【００７５】
好ましくは、非水性(油)相は、約10体積%〜約95体積%のエマルジョン、より好ましくは、約20体積%〜約68体積%を含む。水性溶媒は、水であり得る。
【００７６】
エマルジョンは、通常、当業者に周知である条件下で、例えば、磁気撹拌棒、ホモジナイザーまたは超音波処理器を使用することによって調製される。エマルジョンは、乾燥の前に大規模な相分離を受けないならば、特に、安定である必要はない。
【００７７】
本発明の好ましい方法では、500nmから5000nmの間の平均分散相液滴径(Malvernピーク強度を使用して)を有する水連続エマルジョンが調製される。超音波処理もエマルジョン系の液滴径を低減する特に好ましい方法である。本発明者らは、レベル10で2分間運転した  Heat Systems Sonicator XLが適していることを見出した。
【００７８】
第5の態様
本発明の第5の態様は、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む組成物を調製する方法であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散しており、
(a)(i)少なくとも1種の非水性溶媒と、
(ii)場合により、水性溶媒と、
(iii)(i)および(ii)の混合物中で可溶性である水溶性担体物質と、
(iv)(i)および(ii)の混合物中で可溶性であるが、(ii)単独には可溶性でない水不溶性抗ウイルス薬と
を含む溶液を提供するステップと、
(b)溶液を乾燥させて、水性溶媒(存在する場合には)および非水性溶媒を除去して、担体物質中の抗ウイルス薬の、実質的に溶媒を含まないナノ分散物を得るステップと
を含む方法を提供する。
【００７９】
便宜上、この種の方法は、本明細書において、「単相」法と呼ばれる。好ましくは、作製される混合物は、単相溶液である。この方法では、水不溶性薬物および水溶性担体物質は、両方とも、非水性溶媒(および水性溶媒)(の混合物)に溶解されて、単相溶液を形成し得る。
【００８０】
本発明の第5の態様は、特に、水不溶性抗レトロウイルス薬に適用できる。
【００８１】
本発明の「単相」法では、担体物質および水不溶性抗ウイルス薬の両方が、非水性溶媒またはこのような溶媒と水性溶媒との混合物に可溶性である。本発明の明細書中、ここおよび別の場所の両方で、非水性溶媒は、非水性溶媒の混合物であり得る。水性溶媒は、水であり得る。
【００８２】
この場合には、乾燥ステップの原料は、水溶性担体物質および水不溶性抗ウイルス薬の両方が溶解している単相物質であり得る。担体および薬剤が同一相中に溶解されるという条件で、この原料がエマルジョンであることも可能である。
【００８３】
非水性溶媒
本発明の組成物の調製では、非水性溶媒、すなわち、揮発性の、非水性溶媒が使用される。これは、乾燥前の予混合において他の溶媒(場合により、水性溶媒を含む)と混和性である非水性溶媒または水に非混和性であり、水性溶媒と一緒に、エマルジョンを形成し得る非水性溶媒のいずれかであり得る。
【００８４】
本発明の1つの代替形態では、抗ウイルス薬および担体物質の存在下で、水を用いて単相を形成し得る単一の非水性溶媒が使用される。これらの実施形態のための好ましい溶媒として、極性の、プロトン性または非プロトン性溶媒がある。
【００８５】
特に好ましい非水性溶媒は、ハロホルム(好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム)、低級(C1〜C10)アルコール(好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール)、有機酸(好ましくは、ギ酸、酢酸)、アミド(好ましくは、ホルムアミド、Ν,Ν-ジメチルホルムアミド)、ニトリル(好ましくは、アセトニトリル)、エステル(好ましくは、酢酸エチル)アルデヒドおよびケトン(好ましくは、メチルエチルケトン、アセトン)およびヘテロ原子を含む水混和性種(好ましくは、テトラヒドロフラン、ジアルキルスルホキシド)から選択される。当然、当業者ならば、これらのうち、水非混和性溶媒のみが、「エマルジョン法」に適していることは理解され、したがって適宜選択され得る。
【００８６】
ハロホルム、低級アルコール、ケトンおよびジアルキルスルホキシドは、最も好ましい非水性溶媒である。
【００８７】
本発明の別の代替形態では、非水性溶媒は、水性溶媒と混和性ではなく、エマルジョンを形成する。
【００８８】
エマルジョンの非水相は、好ましくは、揮発性の有機溶媒の以下の群に由来する1種または複数から選択される:
-アルカン、好ましくは、ヘプタン、nヘキサン、イソオクタン、ドデカン、デカン;
-環状炭化水素、好ましくは、トルエン、キシレン、シクロヘキサン;
-ハロゲン化アルカン、好ましくは、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロメタン(クロロホルム)、フルオロトリクロロメタンおよびテトラクロロエタン;
-エステル、好ましくは、酢酸エチル;
-ケトン、好ましくは、2-ブタノン;
-エーテル、好ましくは、ジエチルエーテル;
-揮発性の環状シリコン、好ましくは、4から6個のケイ素単位を含有する直鎖またはシクロメチコンのいずれか。適した例として、DC245およびDC345が挙げられ、その両方ともDow Corning Inc.から入手可能である。
【００８９】
好ましい溶媒として、トルエン、シクロヘキサンおよび酢酸エチルが挙げられる。
【００９０】
好ましい非水性溶媒は、混和性であるか否かにかかわらず、実施条件下で、特殊な装置の使用を伴わずに、乾燥、特に、噴霧乾燥を促進するために、150℃未満の沸点を有する、より好ましくは、100℃未満の沸点を有する。それらは不燃性であるか、または本発明の方法において見られる温度を上回る引火点を有することが好ましい。
【００９１】
好ましくは、非水性溶媒は、約10体積%〜約95体積%の形成された任意のエマルジョン、より好ましくは、約20体積%〜約80体積%を含む。単相法では、溶媒のレベルは、20〜100体積%であることが好ましい。
【００９２】
特に好ましい溶媒として、アルコール、特に、エタノールおよびハロゲン化溶媒、より好ましくは、塩素含有溶媒、最も好ましくは、(ジ-またはトリ-クロロメタン)から選択される溶媒がある。
【００９３】
共界面活性剤
非水性溶媒に加えて、任意選択の共界面活性剤は、乾燥ステップの前に組成物中に使用され得る。本発明者らは、比較的少量の揮発性共界面活性剤の添加が、製造されるナノ分散抗ウイルス薬の粒径を低減すると決定した。これは、粒子体積に対して大きな影響を有し得る。例えば、297nmから252nmへの減少は、およそ40%の粒径減少に相当する。したがって、少量の共界面活性剤の添加は、最終製品処方を変えることなく、本発明の物質の粒径を減少させるための単純で安価な方法を提供する。
【００９４】
好ましい共界面活性剤は、220℃未満の沸点を有する短鎖アルコールまたはアミンである。
【００９５】
好ましい共界面活性剤は、直鎖アルコールである。好ましい共界面活性剤は、第1級アルコールおよびアミンである。特に好ましい共界面活性剤は、3〜6個の炭素のアルコールからなる群から選択される。適したアルコール共界面活性剤として、n-プロパノール、n-ブタノール、n-ペンタノール、n-ヘキサノール、ヘキシルアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００９６】
好ましくは、共界面活性剤は、溶媒未満の量(体積で)で存在する。溶媒および共界面活性剤間の体積比は、範囲100:40〜100:2内に入ることが好ましく、100:30〜100:5がより好ましい。
【００９７】
本発明との関連では、担体物質および抗ウイルス薬の両方が、乾燥ステップの前にそのそれぞれの溶媒に本質的に十分に溶解していること、好ましくは、完全に溶解していることが不可欠である。スラリーの乾燥を教示することは、本明細書の範囲内にはない。したがって、誤解を避けるために、エマルジョンまたは混合物の固体含量は、存在する可溶性物質の90%を超える、好ましくは、95%を超える、より好ましくは、98%を超える、理想的には、100%が、乾燥ステップの前に溶液中にあるようなものである。
【００９８】
乾燥
乾燥ステップは、水および他の溶媒の両方を同時に除去することが好ましい。中間のエマルジョンまたは溶液を乾燥するための最も好ましい方法は、噴霧乾燥である。これは、水性および非水性揮発性成分の両方を除去して、担体および抗ウイルス薬を粉末形態で残すのに特に効果的である。しかし、あるいは、乾燥は、静脈内投与のための無菌処方の製剤においてなど、それ自体の特定の利益をもたらす凍結乾燥によって達成され得る。
【００９９】
噴霧乾燥および凍結乾燥は、当業者によく知られている技術である。
【０１００】
噴霧乾燥について、本発明者らは、Buchiから入手可能であるB-290 Mini Spray Dryerが、実験室の噴霧乾燥に適していることを見出した。大規模噴霧乾燥には、GEA Niroから入手可能であるPHARMASDTM噴霧乾燥器が適している。
【０１０１】
乾燥温度は、100℃以上、好ましくは、120℃超、最も好ましくは、140℃超であることが好ましい。高い乾燥温度ほど、再溶解されたナノ分散物質において、より小さい粒子を生じることがわかった。凍結乾燥について、本発明者らは、実験室の凍結乾燥には、VirTis卓上BT4K ZL凍結乾燥装置が適しているのに対し、大規模凍結乾燥には、Biopharma Process Systems Ltdから入手可能であるUsifroid凍結乾燥器が適していることを見出した。
【０１０２】
乾燥原料
噴霧乾燥または凍結乾燥いずれかのための通常の原料は、
a)界面活性剤と、
b)非水性溶媒と、
c)原料に溶解した0.1%超の少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、
d)ポリマーと、
e)任意選択の水と
を含む。
【０１０３】
したがって、本発明では、好ましい原料は、
a)非イオン性ポロクサマー(特に、Pluronic(商標)物質)、アルキルスルホネート、アルキルスルフェート(特に、SDS)、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、エステル界面活性剤(好ましくは、Span(商標)および/またはTween(商標)ソルビタンエステル)および陽イオン性界面活性剤(特に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド-CTAB)およびそれらの混合物から選択される界面活性剤と
b)ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、アセトンおよびそれらの混合物から選択される少なくとも1種の非水性溶媒と、
c)0.1%超の少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、
d)ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アルギネートおよびそれらの混合物から選択されるポリマーと、
e)場合により、水性媒体、特に、水と
を含む。
【０１０４】
本発明において使用される乾燥原料は、好ましくは、固形物を含有しない、特に好ましくは、溶解していない抗ウイルス薬を含有しないエマルジョンまたは溶液のいずれかである。
【０１０５】
組成物中の抗ウイルス薬のレベルが、乾燥組成物中の負荷が、30%以上、好ましくは、40%以上、最も好ましくは、50%以上であるようなものであることが特に好ましい。このような組成物は、上記で論じられる小さい粒径および高い有効性という利点を有する。
【０１０６】
乾燥ステップ後に得られる物質の構造は、十分に理解されていない。コアシェル形態で、乾燥製品中に水不溶性物質の別個の巨視的物体が存在しないので、得られた乾燥粉末物質は、カプセル化されていないと考えられる。乾燥ステップ後に、エマルジョンの「油」相を含む揮発性の溶媒のうちわずかしか残存しないか、または全く残存しないように、乾燥物質「乾燥エマルジョン」も残存しない。「乾燥エマルジョン」を用いる場合のように、乾燥製品へ水を添加した際に、エマルジョンは再形成されない。また、組成物は、いわゆる固溶体ではなく、本発明を用いる場合のように、存在する成分の比は、利益の喪失を伴わずに変わり得ると考えられる。
【０１０７】
乾燥ステップ後に製造される組成物は、1:500〜85:15(抗ウイルス薬:担体物質として)から1:100〜85:15、さらに好ましくは、1:500〜1:1から1:100〜1:1の重量比で、抗ウイルス薬と、担体物質とを含むことが好ましい。約30〜50%の水不溶性抗ウイルス薬と、70〜50%の担体物質の通常レベルが、噴霧乾燥および凍結乾燥の両方によって得られる。
【０１０８】
上記の方法との関連で、好ましい抗ウイルス薬および好ましい担体物質は、上記のとおりであり、以下にさらに詳細に詳述されるとおりである。同様に、組成物の好ましい物理的特徴は、上記のとおりである。
【０１０９】
さらなる態様
本発明の方法態様によって得られる製品は、レトロウイルス疾患を含めたウイルス疾患の治療または予防するための医薬の製剤、特に、抗ウイルス薬が水不溶性抗レトロウイルス薬である場合には、HIVおよびAIDSの治療または予防において使用するための医薬の製剤において使用するのに適している。
【０１１０】
本発明の第6の態様は、レトロウイルス疾患を含めたウイルス疾患の治療において使用するための医薬の調製方法であって、本発明の組成物を調製するステップを含む方法を提供する。
【０１１１】
本発明の第7の態様は、対象において、レトロウイルス疾患または状態(例えば、HIVおよび/またはAIDS)を含めたウイルス疾患または状態の治療および/または予防において使用するための、本明細書に記載される組成物を提供する。
【０１１２】
本発明の第8の態様は、対象における、レトロウイルス性障害または状態を含めたウイルス性障害または状態の治療および/または予防において使用するための、例えば、対象における、レトロウイルス疾患または状態(例えば、HIVおよび/またはAIDS)の治療および/または予防において使用するための医薬の製造における本明細書に記載される組成物の使用を提供する。
【０１１３】
本発明の第9の態様は、それを必要とする対象において、レトロウイルス性障害または状態(例えば、HIVおよび/またはAIDS)を含めたウイルス性障害または状態を治療および/または予防する方法であって、前記対象に、上記の組成物の治療上有効な量を投与するステップを含む方法を提供する。
【０１１４】
本発明の第10の態様は、上記の組成物を含む、対象に水不溶性抗ウイルス薬を投与するためのキットを提供する。
【０１１５】
本発明の組成物が投与され得る「対象」は、動物、特に、温血動物、例えば、家畜またはヒト、特に、ヒトである。
【図面の簡単な説明】
【０１１６】
【図１】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図1は、サキナビルがDMSOに溶解された際に得られたデータを示す。
【図２】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図2は、実施例1に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。
【図３】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図3は、実施例2に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。
【図４】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図4は、実施例3に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。
【図５】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図5は、実施例4に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。
【図６】経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す図である。図6は、実施例5に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。
【図７】基底面側から頂端側(PappB-A)の見かけの透過性と比較した、頂端側から基底面側への(PappA-B)見かけの透過性の比を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１１７】
より良好な理解のために、限定されない例だけによって、以下に本発明をより特に記載する。
【０１１８】
(実施例)
以下の実施例の各々は、特に断りのない限り、周囲温度および圧力で実施した。
ナノ分散物の調製
【０１１９】
(実施例1)
0.70gのHPMCおよび0.10gのPluronic(商標)F127界面活性剤を、30mlの脱イオン水に溶解し、30mlのエタノールを添加した後、水性溶液に0.20gのメシル酸サキナビルを加えた。透明なエタノール/水溶液が得られた。エタノール/水溶液を、Buchi Mini B290噴霧乾燥器を使用して、120℃、2.5ml/分の液体供給速度で噴霧乾燥した。20重量%のメシル酸サキナビルを含有する自由流動性白色粉末が得られ、回収した。
【０１２０】
粒径分析(Malvern Nano NS)のために、粉末を、脱イオン水(5mg/ml)中に分散させた。この分散物におけるメシル酸サキナビルのz平均粒径は、430±9nmであった。
【０１２１】
(実施例2)
0.70gのHPCおよび0.10gのPluronic(商標)F127界面活性剤を、30mlの脱イオン水に溶解し、30mlのエタノールを添加した後、水性溶液に0.20gのメシル酸サキナビルを加えた。透明なエタノール/水溶液が得られた。エタノール/水溶液を、Buchi Mini B290噴霧乾燥器を使用して、120℃、2.5ml/分の液体供給速度で噴霧乾燥した。20重量%のメシル酸サキナビルを含有する自由流動性白色粉末が得られ、回収した。
【０１２２】
粒径分析(Malvern Nano NS)のために、粉末を、脱イオン水(5mg/ml)中に分散させた。この分散物におけるメシル酸サキナビルのz平均粒径は、117±5nmであった。
【０１２３】
(実施例3)
0.70gのPVP K30および0.10gのPluronic(商標)F127界面活性剤を、30mlの脱イオン水に溶解し、30mlのエタノールを添加した後、水性溶液に0.20gのメシル酸サキナビルを加えた。透明なエタノール/水溶液が得られた。エタノール/水溶液を、Buchi Mini B290噴霧乾燥器を使用して、120℃、2.5ml/分の液体供給速度で噴霧乾燥した。20重量%のメシル酸サキナビルを含有する自由流動性白色粉末が得られ、回収した。
【０１２４】
粒径分析(Malvern Nano NS)のために、粉末を、脱イオン水(5mg/ml)中に分散させた。この分散物におけるメシル酸サキナビルのz平均粒径は、74±8nmであった。
【０１２５】
(実施例4)
0.65gのHPMCおよび0.10gのPluronic(商標)F127界面活性剤を、30mlの脱イオン水に溶解した。40mlのエタノールに0.05gのレシチンを溶解し、40mlのエタノール溶液を添加した後、水性溶液に、0.20gのメシル酸サキナビルを加えた。透明なエタノール/水溶液が得られた。エタノール/水溶液を、Buchi Mini B290噴霧乾燥器を使用して、120℃、2.5ml/分の液体供給速度で噴霧乾燥した。20重量%のメシル酸サキナビルを含有する自由流動性白色粉末が得られ、回収した。
【０１２６】
粒径分析(Malvern Nano NS)のために、粉末を、脱イオン水(5mg/ml)中に分散させた。この分散物におけるメシル酸サキナビルのz平均粒径は、196±2nmであった。
【０１２７】
(実施例5)
0.65gのPVAおよび0.10gのPluronic(商標)F127界面活性剤を、30mlの脱イオン水に溶解した。30mlのエタノールに0.05gのSpan 80を溶解し、30mlのエタノール溶液を添加した後、水性溶液に、0.20gのメシル酸サキナビルを加えた。透明なエタノール/水溶液が得られた。エタノール/水溶液を、Buchi Mini B290噴霧乾燥器を使用して、120℃、2.5ml/分の液体供給速度で噴霧乾燥した。20重量%のメシル酸サキナビルを含有する自由流動性白色粉末が得られ、回収した。
【０１２８】
粒径分析(Malvern Nano NS)のために、粉末を、脱イオン水(5mg/ml)中に分散させた。この分散物におけるメシル酸サキナビルのz平均粒径は、336±7nmであった。
【０１２９】
上記の実施例1から5において調製されたナノ分散物の要約を、以下のTable 1(表1)に示す。
【０１３０】
【表１】
2013523870.tif 000002
【０１３１】
以下により詳細に記載するように、実施例1から5の5種のナノ分散物を、Caco-2細胞単層を通過するその透過性について評価して、経細胞通過に対する効果を調べた。
【０１３２】
IN VITRO腸管透過モデル
Caco-2細胞を、ダルベッコの改変イーグル培地で培養し、10% CO2インキュベーター中、37℃で維持した。コンフルエンス後、0.25%トリプシン-EDTAを使用して細胞を分割し、ポリカーボネートメンブラントランスウェル(0.4μm、4.7cm2増殖面積、24mmインサート径)上に、0.5×106細胞/cm2の密度でプレーティングした。次いで、2〜3日毎に培地を交換し、細胞は、播種後14日から21日間に輸送実験に使用した。実験に先立って、細胞単層の経上皮電気抵抗(TER)を、Millicell-ERS(電気抵抗システム)を使用してモニタリングして、細胞単層完全性を評価した。
【０１３３】
次いで、細胞単層を、加温(37℃)輸送培地(10mM HEPESを含有し、水酸化ナトリウムを用いてpH7.4に緩衝されたハンクス平衡塩類塩溶液)中で平衡化した。頂端(基底面輸送への頂端の)または基底面(頂端輸送への基底面の)チャンバー中の培地を除去し、ナノ粒子または非修飾サキナビルのいずれかを含有する等体積の予備加温輸送培地と置換した。30、60、90、120および150分で、レシーバーチャンバーから100μlのサンプルを採取し、HPLC MS/MSを使用して分析した。最後に、無傷の単層を通過しないことがわかっている放射標識マンニトールを使用して単層の完全性を再評価した。
【０１３４】
時間あたりに輸送された化合物の量から、見かけの透過性係数(Papp(cm s−1))を求めた。Pappは、以下の方程式に従って算出した:
Papp=(dQ/dt)(1/(ACo))
[式中、(dQ/dt)は、定常状態流動(mmol s−1)であり、
Aは、フィルターの表面積(cm2)であり、
C0は、ドナーチャンバー中の初期濃度(mM)である]。
【０１３５】
図1から6は、経時的な(分で、x軸上)、トランスウェルにおける、基底面側(上側の線)と比較した、頂端側(下側の線)での薬物の濃度(マイクロモルで、y軸上)を示す。
【０１３６】
図1は、比較例として、サキナビルがDMSOに溶解された際に得られたデータを示し、図2から6は、サキナビルが、それぞれ実施例1から5に従ってナノ分散形態で調製された際に得られたデータを示す。したがって、図1から6は、ナノ粒子形態のサキナビルの輸送が、DMSOに分子的に溶解されたサキナビルの輸送と同様に効果的であることを示す。
【０１３７】
基底面側から頂端側への見かけの透過性(PappB-A)と比較した、頂端側から基底面側への見かけの透過性(PappA-B)の比を、得られた、図7に示されるデータから算出した。この比が1未満である場合は、腸から血流への薬物の輸送は、不良である。理想的には、1より大きい比が、血流への薬物の成功した輸送を示し、これが大きな数である場合、輸送は良好である。
【０１３８】
組成物のほとんどについて(すなわち、実施例1から4)、基底面輸送は、通常の「溶解された」サキナビルのもの(すなわち、比較例)と同様であると思われる。したがって、実施例1から4におけるナノ分散粒子製剤はすべて、DMSOに溶解された分散していないサキナビルと同様に挙動する。実施例5の製剤については、基底面輸送は、通常のサキナビルのもの(高い比によって示されるような)よりも少ないと思われた。しかし、定量的に、この変化は、実施例5の見かけの透過性では、少なくとも6倍の増大と同じであり、実施例5のナノ分散されたサキナビルが、頂端のメンブランからの流出を何らかの方法で回避していることを示す。
【０１３９】
(実施例6)
1mgのエファビレンツを0.1mlのクロロホルムに溶解し、3mgのBrij-58界面活性剤および6mgのポリビニルピロリドンを、0.4mlの水に溶解した。これらの溶液の各々を組み合わせ、UP400S超音波処理器(20%出力設定;7秒間の100%デューティーサイクル)を使用して乳化した。得られたエマルジョンは、液体窒素中で凍結し、Virtis卓上凍結乾燥器を使用して40マイクロバールの定圧で48時間凍結乾燥した。
【０１４０】
得られた粉末に1mlの水を加え、得られた分散物を、DLS(Malvern Nano NS)を使用して粒径について分析した。この分散物におけるエファビレンツのz平均粒径は、240nmであった。
【０１４１】
(実施例7)
1mgのロピナビルを、0.1mlのクロロホルムに溶解し、3mgのドクサートナトリウム界面活性剤および6mgのヒドロキシプロピルセルロースを、0.4mlの水に溶解した。これらの溶液の各々を組み合わせ、UP400S超音波処理器(20%出力設定;7秒間の100%デューティーサイクル)を使用して乳化した。得られたエマルジョンを、液体窒素中で凍結し、Virtis卓上凍結乾燥器を使用して40マイクロバールの定圧で48時間凍結乾燥した。
【０１４２】
得られた粉末に1mlの水を加え、得られた分散物を、DLS(Malvern Nano NS)を使用して粒径について分析した。この分散物におけるエファビレンツのz平均粒径は、423nmであった。
【０１４３】
(実施例8)
1mgのリトナビルを、0.1mlのクロロホルムに溶解し、3mgのTween-80TM界面活性剤および6mgのポリビニルアルコールを、0.4mlの水に溶解した。これらの溶液の各々を組み合わせ、UP400S超音波処理器(20%出力設定;7秒間の100%デューティーサイクル)を使用して乳化した。得られたエマルジョンを、液体窒素中で凍結し、Virtis卓上凍結乾燥器を使用して40マイクロバールの定圧で48時間凍結乾燥した。
【０１４４】
得られた粉末に1mlの水を加え、得られた分散物を、DLS(Malvern Nano NS)を使用して粒径について分析した。この分散物におけるエファビレンツのz平均粒径は、326nmであった。
【図１】
2013523870.tif 000003
【図２】
2013523870.tif 000004
【図３】
2013523870.tif 000005
【図４】
2013523870.tif 000006
【図５】
2013523870.tif 000007
【図６】
2013523870.tif 000008
【図７】
2013523870.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月12日(2012.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む、実質的に溶媒を含まない組成物を調製する方法であって、前記水溶性担体物質が、水溶性無機物質、水溶性界面活性剤、水溶性ポリマー、水溶性糖およびそれらの混合物からなる群から選択され、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散しており、水不溶性抗ウイルス薬および水溶性担体物質が、1:500〜1:1(薬物:担体物質として)の重量比で存在し、
(a1)(i)そのための水に非混和性の溶媒中の水不溶性抗ウイルス薬の溶液と、
(ii)水性溶媒中の水溶性担体物質の溶液と
を含むエマルジョンを形成するステップ
または
(a2)(i)少なくとも1種の非水性溶媒と
(ii)水性溶媒と、
(iii)(i)および(ii)の混合物中に溶解している水溶性担体物質と、
(iv)(i)および(ii)の混合物中に溶解しているが、(ii)単独には溶解していない水不溶性抗ウイルス薬と
を含む単相溶液を提供するステップと
(b)前記エマルジョンまたは単相溶液を噴霧乾燥または凍結乾燥させて、水性溶媒および水に非混和性の溶媒を除去して、担体物質中の抗ウイルス薬のナノ分散物を含む、実質的に溶媒を含まない組成物を得るステップと
を含む方法。
【請求項２】
非水性溶媒が、トルエン、シクロヘキサンおよび酢酸エチルならびにそれらの混合物から選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
水溶性ポリマー担体物質が、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ(2-エチル-2-オキサザリン)、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルギネートならびにそれらの混合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
界面活性剤が、アルコキシル化非イオン性界面活性剤、エーテルスルフェート界面活性剤、陽イオン性界面活性剤およびエステル界面活性剤ならびにそれらの混合物から選択される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項５】
請求項1に記載の方法によって得られる、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬と、少なくとも1種の水溶性担体物質とを含む、実質的に溶媒を含まない組成物であって、水不溶性抗ウイルス薬が、ナノ分散形態で水溶性担体物質中に分散している組成物。
【請求項６】
水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均粒径が、1000nm未満、好ましくは、800nm未満、より好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満である、請求項5に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項７】
水不溶性抗ウイルス薬が、10g/L未満、好ましくは、5g/L未満、より好ましくは、1g/L未満、さらにより好ましくは、150mg/L未満、特には、100mg/L未満の水溶解度を有する、請求項5または請求項6に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項８】
抗ウイルス薬が、以下:プロテアーゼ阻害剤(PI)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤、成熟阻害剤ならびにその薬学的に許容される塩および前駆体のうち1種または複数から選択される抗レトロウイルス薬である、請求項5、6または7のいずれかに記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項９】
抗レトロウイルス薬が、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびチプラナビルのうち1種または複数から選択されるプロテアーゼ阻害剤(PI)である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１０】
抗レトロウイルス薬が、アバカビル(ABC)、アムドキソビル、アプリシタビン(ATC)、ジダノシン(ddl)、エルブシタビン、エムトリシタビン(FTC)、エンテカビル(INN)、ラミブジン(3TC)、ラシビル、スタンピジン、スタブジン(d4T)、ザルシタビン(ddC)およびジドブジン(AZT)のうち1種または複数から選択されるヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１１】
抗レトロウイルス薬が、アデホビル(ビス-POM PMPAとしても知られる)およびテノホビルのうち1種または複数から選択されるヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NtRTI)である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１２】
抗レトロウイルス薬が、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン、レルシビリン、ロビリド、ネビラピンおよびリルピビリンのうち1種または複数から選択される非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１３】
抗レトロウイルス薬が、エルビテグラビル、グロボイドナンA、GSK-572、MK-2048およびラルテグラビルのうち1種または複数から選択されるインテグラーゼ阻害剤である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１４】
抗レトロウイルス薬が、エンフビリチド、イバリズマブ、マラビロクおよびビクリビロックのうち1種または複数から選択される侵入/融合阻害剤である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１５】
抗レトロウイルス薬が、ベビリマットおよびビベコンのうち1種または複数から選択される成熟阻害剤である、請求項8に記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１６】
抗ウイルス薬が、以下:アシクロビル、ドコサノール、エドクスジン、ファムシクロビル、ホルカルネット、イドクスウリジン、ペンシクロビル、トリフルリジン、トロマンチジン、バラシクロビルおよびビダラビン(これらのすべてが、1種または複数のヘルペスウイルスによって引き起こされる感染を治療する);アデホビル、ボセプレビル、エンテカビル、リバビリンおよびタリバビリン(これらのすべてが、1種または複数の肝炎ウイルスによって引き起こされる感染を治療する);アマンタジン、アルビドール、オセルタミビル、ペラミビル、リマンチジンおよびザナミビル(これらのすべてが、1種または複数のインフルエンザウイルスによって引き起こされる感染を治療する)のうち1種または複数から選択される、請求項5から7のいずれかに記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１７】
2種以上の抗ウイルス薬の混合物と、その薬学的に許容される塩および/または前駆体とを含む、請求項5から16のいずれかに記載の実質的に溶媒を含まない組成物。
【請求項１８】
水および請求項5から7のいずれかに記載の組成物を組み合わせることによって得られる、少なくとも1種の水不溶性抗ウイルス薬および少なくとも1種の水溶性担体物質の水性ナノ分散物。
【請求項１９】
水不溶性抗ウイルス薬のナノ分散形態のz平均粒径が、1000nm未満、好ましくは、800nm未満、より好ましくは、500nm未満、特には、200nm未満、最も特には、100nm未満である、請求項18に記載の水性ナノ分散物。
【国際調査報告】
2013523870.tif 000010
2013523870.tif 000011
2013523870.tif 000012