(57)【要約】Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が本明細書で定められた意味を有する式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ｃＦＭＳの阻害剤であり、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛の治療に有用である。本発明の別の態様において、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、または疼痛の治療における式Ｉの化合物の使用が提供され、本方法には、該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。2013515070.tif 000264
2013515070.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する化合物
【化２０１】
2013515070.tif 000227
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジル、または（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり、
ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシ、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環であり、ＮＨ２で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１−２Ｃ）アルキル、そして（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ３ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、ハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−、１−６Ｃアルキルチオ、ベンジルオキシ、［ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、または［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシであり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ５は、３個の環窒素原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環であり、前記ヘテロ原子の少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、前記環窒素原子のうちの１つは、任意に、Ｎ（Ｏ）に酸化され、前記Ｓ環原子は、任意に、ＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ７は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ８は、１個または２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、ＮおよびＯから選択される２個の環原子を有する架橋８員複素環式環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
Ｒ′は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ′′は、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）であり、
ｈｅｔＣｙｃ１０は、１個の環窒素原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジル、または（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり、
ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環であり、ＮＨ２で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１−２Ｃ）アルキル、そして（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ３ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、ハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、またはＲ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ５は、３個の環窒素原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、前記環窒素原子のうちの１つは、任意に、Ｎ（Ｏ）に酸化され、前記Ｓ環原子は、任意に、ＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ７は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびＦから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ８は、１個または２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、ＮおよびＯから選択される２個の環原子を有する架橋８員複素環式環であり、前記ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、前記環は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
Ｒ′は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ′′は、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、［アミノ（１−４Ｃ）アルキル］、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）であり、
ｈｅｔＣｙｃ１０は、１個の環窒素原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５は、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、およびｈｅｔＡｒ５から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、および（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−および（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル）］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、および［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルから選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５は、Ｒ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルチオである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５は、ベンジルオキシ、［ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、および［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２は、シクロプロピルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２は、エチルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２は、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３は、Ｃｌである、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４は、ＣＮである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤または担体と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３０】
哺乳動物における、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、または疼痛を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜２８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３１】
療法で用いる、請求項１〜２８のいずれかにに記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
（ａ）Ｚ１がＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である対応する対応する式ＩＩの化合物を、
【化２０２】
2013515070.tif 000228
カップリング試薬の存在下で、対応する式ＩＩＩの化合物と
【化２０３】
2013515070.tif 000229
カップリングさせること、または
（ｂ）対応する式ＩＶの化合物を、
【化２０４】
2013515070.tif 000230
塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と
【化２０５】
2013515070.tif 000231
カップリングさせること、または
（ｃ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖの化合物（式中、Ｘ１がＦもしくはＣｌである）を、
【化２０６】
2013515070.tif 000232
塩基の存在下で、式Ｒ５ａ−Ｏ−を有する化合物（式中、Ｒ５ａが、それぞれ、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ８−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、Ｐ１Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨであり、Ｐ１がヒドロキシル保護基である）と反応させること、または
（ｄ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４であり、ｈｅｔＣｙｃ４が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ａの化合物を、
【化２０７】
2013515070.tif 000233
式ｈｅｔＣｙｃ４−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｅ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ａの化合物を、
【化２０８】
2013515070.tif 000234
塩基の存在下で、式ｈｅｔＡｒ３−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｆ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選択される炭素結合置換基である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂの化合物を、
【化２０９】
2013515070.tif 000235
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＶＩを有する化合物
【化２１０】
2013515070.tif 000236
（式中、環Ｅがそれぞれ、ｈｅｔＡｒ３−、ｈｅｔＡｒ４−、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルから選択される炭素結合ラジカルである）と反応させること、または
（ｇ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３−もしくはｈｅｔＡｒ５−であり、ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ５が炭素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂの化合物を、
【化２１１】
2013515070.tif 000237
パラジウム触媒および塩基の存在下、ならびに任意に、リガンドの存在下で、式ｈｅｔＡｒ３−ＨもしくはｈｅｔＡｒ５−Ｈをそれぞれ有する化合物と反応させること、または
（ｈ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＶＩＩを有する化合物を、
【化２１２】
2013515070.tif 000238
塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ５−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｉ）Ｒ５が構造：
【化２１３】
2013515070.tif 000239
を有する式Ｉの化合物について、
対応する式ＶＩＩＩを有する化合物
【化２１４】
2013515070.tif 000240
（式中、Ｒ５ｂが、
【化２１５】
2013515070.tif 000241
である）を、
それぞれ、還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｊ）Ｒ５がＲ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＩＸの化合物を、
【化２１６】
2013515070.tif 000242
カップリング剤の存在下で、式Ｒ′Ｒ′′ＮＨを有する化合物と反応させること、または
（ｋ）Ｒ５が式：
【化２１７】
2013515070.tif 000243
を有し、
式中、ＲｇがＨもしくはＭｅである、オキサジアゾール置換基である式Ｉの化合物について、対応する式Ｘを有する化合物を、それぞれ、
【化２１８】
2013515070.tif 000244
トリメトキシメタンもしくはトリエトキシエタンの存在下で、環化させること、または
ｌ）Ｒ５が１，３，４−チアジアゾール−２−イルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩを有する化合物を、
【化２１９】
2013515070.tif 000245
Ｐ２Ｓ５の存在下で、環化させること、または
（ｍ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６（１−２Ｃアルキル）−（式中、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである）、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−２Ｃ）アルキル、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］アミノ−（１−２Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＩの化合物
【化２２０】
2013515070.tif 000246
（式中、ｎが０もしくは１であり、ＺがＨもしくはＭｅである）を、それぞれ、塩基の存在下で、ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈ、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］ＮＨ２、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］ＮＨ２と反応させること、または
（ｎ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ１で置換され、ｈｅｔＣｙｃ１が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＩＩを有する化合物を、
【化２２１】
2013515070.tif 000247
還元剤の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ１−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｏ）Ｒ２がエチルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＶを有する化合物を、
【化２２２】
2013515070.tif 000248
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋを有する化合物とカップリングさせ、続いて、３−ビニル−１Ｈ−インダゾリル中間体を還元すること、または
（ｐ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ２がｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−もしくは（１−６Ｃ）アルキル−から選択される置換基で置換される環窒素原子を有するピラゾリル環である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶを有する化合物を、
【化２２３】
2013515070.tif 000249
塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−Ｘ２もしくは（１−６Ｃ）アルキル−Ｘ２をそれぞれ有する化合物（式中、Ｘ２が脱離基もしくは原子である）と反応させること、または
（ｑ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２であり、ｈｅｔＡｒ１がアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、もしくはｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩを有する化合物を、
【化２２４】
2013515070.tif 000250
塩基の存在下で、式アミノ（２−４Ｃ）−Ｘ３、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）−Ｘ３、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）−Ｘ３、ｈｅｔＣｙｃ２−Ｘ３、もしくはｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）−Ｘ３をそれぞれ有する化合物（式中、Ｘ３が脱離原子もしくは基である）と反応させること、または
（ｒ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１が−ＣＨ２ＮＭｅ２もしくはエチルで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩ−ａを有する化合物
【化２２５】
2013515070.tif 000251
（式中、Ｌ１が脱離基もしくは原子である）を、式ＭＥ２ＮＣＨ２ＢＦ３Ｋもしくは（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋをそれぞれ有する化合物と、（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋとカップリングさせる場合はパラジウム触媒および塩基の存在下で、カップリングさせ、続いて、化合物ＸＶＩ−ａを（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋとカップリングさせる場合、ビニル基を還元させること、または
（ｓ）Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩを有する化合物を、
【化２２６】
2013515070.tif 000252
塩基の存在下で、（１−６Ｃアルキル）−Ｌ２（式中、Ｌ２が脱離基もしくは原子である）とカップリングさせること、または
（ｔ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩを有する化合物を、
【化２２７】
2013515070.tif 000253
カップリング試薬の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）ＯＨを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｕ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ１−で置換されるピリジルであり、ｈｅｔＣｙｃ１−が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩ−ａを有する化合物
【化２２８】
2013515070.tif 000254
（式中、Ｌ１が脱離基もしくは原子である）を、パラジウム触媒、リガンド、および塩基の存在下で、対応する式ｈｅｔＣｙｃ１−Ｈを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｖ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がジメチルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、ＸＶＩ−ｂを有する化合物
【化２２９】
2013515070.tif 000255
（式中、ｍが１、２、もしくは３である）を、塩基の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｗ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルであり、ｈｅｔＣｙｃ２ａがＮ−メチル置換環窒素原子を有する式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩ−ｃを有する化合物
【化２３０】
2013515070.tif 000256
（式中、ｎが１もしくは２であり、Ｙが環ＮＨ基を有するｈｅｔＣｙｃ２ａである）を、還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｘ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６ＣＨ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩＩを有する化合物
【化２３１】
2013515070.tif 000257
（式中、Ｌ２が脱離基である）を、塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｙ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＣｙｃ７がＮ−メチルピペラジン−１−酸化物である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩＩＩの化合物
【化２３２】
2013515070.tif 000258
（式中、ｎが０、１、２、もしくは３である）を、酸化剤と反応させること、または
（ｚ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＸを有する化合物
【化２３３】
2013515070.tif 000259
（式中、ｎが０、１、２、もしくは３であり、Ｌ３が脱離基である）を、活性化剤の存在下で、対応する式ｈｅｔＣｙｃ６Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ａａ）Ｒ５が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖを有する化合物
【化２３４】
2013515070.tif 000260
（式中、Ｘ１がＦもしくはＣｌである）を、塩基の存在下で、式（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキル−ＳＨを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂｂ）Ｒ５がＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂを有する化合物を、
【化２３５】
2013515070.tif 000261
パラジウム触媒およびリガンドの存在下で、式
【化２３６】
2013515070.tif 000262
を有する化合物とカップリングさせ、続いて、酸で処理すること、または
（ｃｃ）Ｒ５がＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＸを有する化合物を、
【化２３７】
2013515070.tif 000263
還元剤で処理することと、
所望の場合、任意の保護基を除去し、所望の場合、その塩を形成することと、を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、該化合物を含む薬学的組成物、該化合物を作製するためのプロセス、および療法における該化合物の使用に関する。より具体的には、本発明は、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛の治療において有用である、ｃＦＭＳ阻害剤、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼである、ある種の置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｃＦＭＳとしても知られているマクロファージコロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）である、チロシン受容体キナーゼは、Ｍ−ＣＳＦとしても知られているコロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）の受容体である。ＣＳＦ−１は、骨前駆細胞、単球、マクロファージ、ならびに破骨細胞および樹枝状細胞等のマクロファージ系統の細胞における重要な成長因子である。ｃＦＭＳ細胞外ドメインへのＣＳＦ−１の結合は、細胞内ｃＦＭＳキナーゼドメインのｃＦＭＳ二量化およびトランス自己リン酸化を誘発する。一旦リン酸化されると、ｃＦＭＳは、いくつかの細胞質シグナリング分子のドッキング部位としての役割を果たし、その活性化が新たな遺伝子発現および増殖をもたらす。ｃＦＭＳのロバストな発現は、単球、組織マクロファージ、および破骨細胞に限定されており、したがって、ｃＦＭＳ阻害剤は、破骨細胞、樹枝状細胞、およびマクロファージが病原となる疾患、例えば、自己免疫／炎症性疾患、癌、および骨関連疾患等の治療において有用であり得る。
【０００３】
骨は、骨格の強度および健康を維持するために機能する恒常的な再構成プロセスを受ける、動的な組織である。この再構成プロセスは、２つの段階、すなわち、骨溶解相および骨形成を伴う。骨溶解において、破骨細胞が骨に侵入し、コラーゲンおよびミネラルを溶解する酸および酵素を放出することによって、それを侵食する。これにより、骨中に小さな腔（ｃａｖｉｔｙ）が生じる。骨形成で、骨芽細胞が新たなコラーゲンおよびミネラルをその腔に沈着させる。骨溶解および骨形成の平衡がとれている場合、結果として骨量に純変化は生じない。しかしながら、特定の疾患状態では骨溶解が骨形成よりも活発であり、結果として骨の純減少を生じる。
【０００４】
限局性の過度の骨溶解の特に重大な１つの原因は、骨への癌転移である。癌細胞は、しばしば、破骨細胞の出現および活動を促進するＭ−ＣＳＦ等の因子を分泌する。そのような癌が骨中で確立すると、それらが広範な溶骨性の損傷を促進し、例えば、骨折および脊髄圧迫をもたらし得る。そのような腫瘍関連の骨溶解は、悪性血液疾患（例えば、骨髄腫およびリンパ腫）および固形腫瘍（例えば、乳房、精巣、肺、腎臓、および甲状腺）を含む、様々な種類の悪性疾患と同時に起こる。したがって、骨への癌の転移に起因する合併症を減らすまたは遅延する療法が必要である。
【０００５】
過度の骨溶解が骨格の広範な部分全体に起こる場合、それは、骨粗鬆症という総称的な表現になる。一般的な種類の骨粗鬆症としては、年齢関連性骨粗鬆症、閉経後骨粗鬆症、治療誘導性骨量減少（例えば、糖質コルチコイド、アロマターゼ阻害剤、または抗アンドロゲン療法による治療の結果として）、糖尿病関連骨粗鬆症、および廃用性骨粗鬆症が挙げられる。米国のみで数百万の人々が、該疾患ならびにそれに付随する疼痛、変形、および消耗性骨折を患っている。
【０００６】
破骨細胞は、単球前駆体に由来し、多数のサイトカインおよび成長因子の制御下で機能する多核細胞である。破骨細胞への単球前駆体の分化は、Ｍ−ＣＳＦおよびＲＡＮＫＬ（ＮＦ−κＢリガンドの受容体アクチベーター）の両方を必要とする複雑なプロセスである。破骨細胞の発達および機能の阻害は、過度の骨溶解を治療するのに望ましいアプローチである。しかしながら、それを行う現在利用できる物質は、有用性が限定されており、しばしば、重篤な副作用を引き起こす。したがって、過度の溶骨性状態に対する有効かつ実用的な治療の継続的必要性が存在する。
【０００７】
マクロファージは、破骨細胞に関連し、炎症性疾患、癌、および骨障害において重要な役割を果たす。例えば、破骨細胞に関連するマクロファージは、癌に対する宿主細胞の応答の主要な要素であり、腫瘍の増殖の原因となり得る。具体的には、マクロファージは、腫瘍細胞と同様に、単球前駆体から破骨細胞を出現させるための重要なサイトカインであるＭ−ＣＳＦを分泌する。マクロファージもまた、単球およびいくつかの腫瘍細胞と同様に、Ｍ−ＣＳＦ受容体を発現する。
【０００８】
固形腫瘍は、マクロファージを含む、多くの細胞型を含む。これらの腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）は、腫瘍成長および転移を促進する多くの役割を果たすと考えられている（非特許文献１）。腫瘍環境に動員されると、マクロファージは、腫瘍細胞の成長および運動性に関与する因子を放出する。単球／マクロファージ発達および増殖は、ＣＳＦ−１Ｒのシグナル経路およびそのリガンドＣＳＦ−１によって異なる。癌モデルにおける最近の枯渇研究は、腫瘍成長および転移への進行を促進する際のＭ−ＣＳＦの役割を示した（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。したがって、この経路の阻害は、ＴＡＭレベルを減少させ、マクロファージが際立って存在する腫瘍型における多重効果をもたらす。
【０００９】
マクロファージはまた、リウマチ性関節炎の破壊的パンヌスにおける腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびインターロイキン−１（ＩＬ−１）の主要源である。ＴＮＦおよびＩＬ−１は、ＣＳＦ−１を含む造血因子の間質発現を活性化する。次いで、ＣＳＦ−１は、単球を動員し、かつマクロファージの生存、機能的活性化、そして場合によっては、増殖を助長する。したがって、ＴＮＦおよびＣＳＦ−１は、永続化するサイクルで相互作用し、それによって炎症および関節破壊がもたらされる。
【００１０】
マクロファージの数はまた、アテローム斑（非特許文献５）の時に多くなり、それらは、病気進行の一因であると考えられている。
【００１１】
炎症性機序はまた、神経損傷に由来する痛覚過敏において重要な役割を果たすと考えられている。神経損傷は、マクロファージ侵入を刺激し、活性化したＴ細胞の数を増加させ得る（非特許文献６）。これらの条件下で、神経炎症および免疫応答が、初期損傷自体と同じ程度疼痛の進行および維持の一因となる。部分的な神経損傷による神経障害性痛覚過敏症およびウォーラー変性の発症における循環単球／マクロファージの役割は、マクロファージが、坐骨神経結紮後に激減したことを示す動物モデルにおいて確認された（非特許文献７）。この研究では、リポソーム封入Ｃｌ２ＭＤＰ（ジクロロメチレンジホスホン酸塩）による神経損傷ラットの処置が、神経電流の部位でマクロファージの数を効果的に減少させ、温熱性痛覚過敏が緩和され、有髄および無髄軸索の両方の変性が減少することが報告されている。加えて、多くの場合、神経因性疼痛は、神経損傷の不在下で、神経炎症（神経炎）に伴う。神経炎の動物モデルに基づいて（非特許文献８）、外傷および典型的な組織の炎症が見られない末梢の感作を惹起することによって、痛覚および痛覚過敏になんらかのサイトカインが果たす役割があることが示唆されている。したがって、ｃＦＭＳ阻害剤の投与によるマクロファージ減少は、神経損傷の結果としての、あるいは神経損傷の不在下でのいずれにおいても、神経因性疼痛の治療または予防における臨床的可能性があり得る。
【００１２】
癌、自己免疫および炎症性疾患を治療するのに有用であると言われているｃＦＭＳの小分子阻害剤のいくつかのクラスが、周知である（非特許文献９、非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４：７１、Ｌｅｗｉｓ，Ｃ．Ｅ．ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００６，６６：６０５
【非特許文献２】Ｃｈｉｔｕ，Ｖ．ａｎｄ  Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｅ．Ｒ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００６，１８：３９−４８
【非特許文献３】Ｐｏｌｌａｒｄ．，Ｊ．Ｗ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００４，８０：５９−６５
【非特許文献４】Ｐａｕｌｕｓ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，６６：４３４９−４３５６
【非特許文献５】Ａｒｃｈ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．１９８５，１０９：４４５−４４９
【非特許文献６】Ａｂｂａｄｉｅ，Ｃ．，２００５，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２６（１）：５２９−５３４
【非特許文献７】Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６：２５−３２
【非特許文献８】Ｔａｌ  Ｍ．，Ｃｕｒｒ．Ｒｅｖ．Ｐａｉｎ  １９９９，３（６）：４４０−４４６
【非特許文献９】Ｈｕａｎｇ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００９，５２，１０８１−１０９９
【非特許文献１０】Ｓｃｏｔｔ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００９，１９，６９７−７００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
今般、ある種の置換Ｎ−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド化合物が、ｃＦＭＳの阻害剤であり、ｃＦＭＳ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害に対して感受性がある障害および疾患を治療するのに有用であることが見出された。
【００１５】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物
【００１６】
【化１】
2013515070.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書で定義される通りである。
【００１７】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物および担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。
【００１８】
本発明の別の態様において、哺乳動物におけるｃＦＭＳ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼを阻害する方法が提供され、本方法には、該哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することが含まれる。
【００１９】
本発明の別の態様において、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、または疼痛を治療するための方法が提供され、本方法には、該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。
【００２０】
本発明の別の態様において、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、または疼痛を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用が提供され、本方法には、該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。
【００２１】
本発明の別の態様において、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、または疼痛の治療における式Ｉの化合物の使用が提供され、本方法には、該哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することが含まれる。
【００２２】
別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。一実施形態において、式Ｉのある化合物が、式Ｉの他の化合物を調製するための中間体として使用され得る。
【００２３】
別の態様には、本明細書に記載の化合物を調製するためのプロセス、分離する方法、および精製の方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物
【００２５】
【化２】
2013515070.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジル、または（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり、
ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシ、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環であり、ＮＨ２で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１−２Ｃ）アルキル、そして（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ３ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、ハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、Ｒ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−、１−６Ｃアルキルチオ、ベンジルオキシ、［ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、または［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシであり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ５は、３個の環窒素原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、該環窒素原子のうちの１つは、任意に、Ｎ（Ｏ）に酸化され、該Ｓ環原子は、任意に、ＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ７は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ８は、１個または２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、ＮおよびＯから選択される２個の環原子を有する架橋８員複素環式環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
Ｒ′は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ′′は、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）であり、
ｈｅｔＣｙｃ１０は、１個の環窒素原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【００２６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下のとおりである化合物を含む：
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジル、または（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される（Ｎ−１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−であり、
ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環であり、ＮＨ２で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３ａ（１−２Ｃ）アルキル、そして（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ３ａは、独立して、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、ハロゲンで任意に置換され、
Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキル、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣｌであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＮであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、ｈｅｔＡｒ５、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、またはＲ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−であり、
ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ４は、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリール環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＡｒ５は、３個の環窒素原子を有する９員の部分的に不飽和の二環式複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ４は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜７員の飽和または部分的に不飽和の複素環式環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ５は、１〜２個の環窒素原子を有する６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ６は、１〜２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環式環であり、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ７は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環であり、該環窒素原子のうちの１つは、任意に、Ｎ（Ｏ）に酸化され、該Ｓ環原子は、任意に、ＳＯまたはＳＯ２に酸化され、ｈｅｔＣｙｃ７は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびＦから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ８は、１個または２個の環窒素原子を有する４〜６員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃ９は、ＮおよびＯから選択される２個の環原子を有する架橋８員複素環式環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１つは、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
Ｒ′は、Ｈまたは（１−４Ｃ）アルキルであり、
Ｒ′′は、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、アミノ（１−４Ｃ）アルキル、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）であり、
ｈｅｔＣｙｃ１０は、１個の環窒素原子を有する５員複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【００２７】
式Ｉの化合物は、ｃＦＭＳ等のＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼの阻害剤であり、骨吸収を含む骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、および心臓血管疾患を治療するのに有用である。
【００２８】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−である。
【００２９】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ２（１−２Ｃ）アルコキシ、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。
【００３０】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ハロゲン、ｈｅｔＣｙｃ１、ｈｅｔＣｙｃ１−ＣＨ２−、アミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ２（１−２Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。
【００３１】
ｈｅｔＡｒ１の（１−６Ｃ）アルキル置換基の具体例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチル等の（１−４Ｃ）アルキル置換基が挙げられる。
【００３２】
ｈｅｔＡｒ１の（１−４Ｃ）アルコキシ置換基の具体例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
【００３３】
ｈｅｔＡｒ１のハロゲン置換基の一具体例は、フルオロである。
【００３４】
ｈｅｔＡｒ１のｈｅｔＣｙｃ１およびｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２−置換基の例として、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルメチル、およびピペラジニルメチル置換基が挙げられ、これらは、ＮＨ２で任意に置換される。具体例として、ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、およびピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【００３５】
ｈｅｔＡｒ１のアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ置換基の例として、（２−４Ｃ）アルコキシ部分の炭素原子のうちの１個が、アミノ基で置換される基が挙げられる。具体例として、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【００３６】
ｈｅｔＡｒ１の［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ置換基の例として、（２−４Ｃ）アルコキシ部分の炭素原子のうちの１個が、ジメチルアミノ基等のジ（１−３Ｃアルキル）アミノ基で置換される基が挙げられる。具体例として、Ｍｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２Ｏ−およびＭｅ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【００３７】
ｈｅｔＡｒ１のジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ置換基の例として、それぞれ、３〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルが挙げられ、水素原子のうちの２個は、ＯＨ基で置換されるが、但し、２個のＯＨ基が同一の炭素上に存在することはないことを条件とする。具体例として、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｏ−が挙げられる。
【００３８】
ｈｅｔＡｒ１のｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−およびｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシ置換基の例として、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ、ピペラジニルメトキシ、ピロリジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ、およびピペラジニルエトキシ基が挙げられ、該ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａ部分は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２およびｈｅｔＣｙｃ２ａは、メチル、フルオロ、およびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基、例えば、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−およびｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシの具体例として、ピペリジン−４−イルオキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、（Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）メトキシ、（３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ、および３−フルオロピペリジン−４−イルオキシが挙げられる。
【００３９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ピペラジニル、ピペラジニルメチル、アミノピペリジニル、アミノプロポキシ、アミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、（Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）メトキシ、（３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。
【００４０】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ピペラジニル、ピペラジニルメチル、アミノピペリジニル、アミノプロポキシ、アミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、（Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）メトキシ、（３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ、および３−フルオロピペリジン−４−イルオキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルである。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。
【００４１】
Ｒ１の具体的な値は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−で表される時、以下の構造を含む。
【００４２】
【化３】
2013515070.tif 000005
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｓ、およびＯから独立して選択される２〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、Ｎであり、該環は、（１−６Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル、（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ３、ｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃ）アルキル、そして（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【００４３】
ｈｅｔＡｒ２環の具体例として、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。
【００４４】
ｈｅｔＡｒ２の（１−６Ｃ）アルキル置換基の例として、（１−４Ｃ）アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルが挙げられる。
【００４５】
ｈｅｔＡｒ２の（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル置換基の一例は、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−である。
【００４６】
ｈｅｔＡｒ２の（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル置換基の一例は、ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−である。
【００４７】
ｈｅｔＡｒ２の（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−置換基の一例は、シクロプロピルメチルである。
【００４８】
ｈｅｔＡｒ２のｈｅｔＣｙｃ３およびｈｅｔＣｙｃ３ａ（１−２Ｃ）アルキル置換基の例として、ピペリジニル、ピペリジニルエチル、およびピペラジニルエチルが挙げられ、該複素環式部分は、ハロゲン、例えば、フルオロで任意に置換される。具体例として、２−ピペラジニルエチルおよび３−フルオロピペリジン−４−イルが挙げられる。
【００４９】
（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジル置換基の例として、４−メトキシベンジル等のメトキシ置換ベンジル基が挙げられる。
【００５０】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ピペラジニルエチル、シクロプロピルメチル、２−ヒドロキシエチル、３−フルオロピペリジン−４−イル、および４−メトキシベンジルから独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。
【００５１】
Ｒ１の具体的な例は、ｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−で表される時、以下の構造を含む。
【００５２】
【化４】
2013515070.tif 000006
一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルである。
【００５３】
一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−である。一具体例として、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【００５４】
一実施形態において、Ｒ１は、テトラヒドロピラニル−ＣＨ２−である。例は、以下の構造を含む。
【００５５】
【化５】
2013515070.tif 000007
【００５６】
一実施形態において、Ｒ１は、（１−４Ｃアルコキシ）で任意に置換されるベンジルである。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。Ｒ１の具体例として、ベンジルおよび４−メトキシベンジルが挙げられる。
【００５７】
一実施形態において、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換されるＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である。置換基の例として、メチルおよびエチル等の（１−４Ｃ）アルキル基が挙げられる。Ｒ１の具体例は、以下の構造を含む。
【００５８】
【化６】
2013515070.tif 000008
【００５９】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。
【００６０】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
【００６１】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＨから選択される。
【００６２】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、およびＯＨから選択される。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｆである。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ５は、ＯＨである。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、およびｈｅｔＡｒ５から選択される。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、該環は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、該環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個は、窒素である。該環ヘテロ原子のうちの少なくとも１個が、窒素である実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、窒素ラジカル（ｈｅｔＡｒ３は、ｈｅｔＡｒ３の環窒素原子によって式Ｉのイミダゾピリジン環に連結される）または炭素ラジカル（ｈｅｔＡｒ３は、ｈｅｔＡｒ３の環炭素原子によって式Ｉのイミダゾピリジン環に連結される）であり得る。ｈｅｔＡｒ３の例として、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびフラニル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチル、エチル、およびＭｅ２ＮＣＨ２から独立して選択される１個または２個の置換基で任意に置換される。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＡｒ３で表される時、以下の構造を含む。
【００６８】
【化７】
2013515070.tif 000009
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ４である。ｈｅｔＡｒ４の例として、（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基、例えば、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルで任意に置換されるピリミジルおよびピリジル環が挙げられる。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＡｒ４で表される時、以下の構造を含む。
【００６９】
【化８】
2013515070.tif 000010
【００７０】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンである。一具体例は、以下の構造によって表され得るＮ−メチルピリジノンである。
【００７１】
【化９】
2013515070.tif 000011
【００７２】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ５である。ｈｅｔＡｒ５の例として、６員複素環式環に縮合される５員ヘテロアリール環が挙げられ、該環のうちの１個または両方が、（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される基で任意に置換される。具体例として、（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基、例えば、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルで任意に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジン環が挙げられる。Ｒ５の具体的な値は、ｈｅｔＡｒ５で表される時、以下の構造を含む。
【００７３】
【化１０】
2013515070.tif 000012
【００７４】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはフラニル；（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるピリミジルもしくはピリジル；Ｎ−メチルピリジノン；または（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジニルである。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４である。ｈｅｔＣｙｃ４の例として、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、ＯＨ、およびオキソ（但し、オキソは、環炭素原子上に存在することはない）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピリジニル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ４は、メチル、エチル、ＯＨ、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、およびオキソから独立して選択される１個以上の置換基で置換される。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ４は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ４は、窒素ラジカルである、すなわち、ｈｅｔＣｙｃ４が、ｈｅｔＣｙｃ４の環窒素原子によって式Ｉのイミダゾピリジン環に連結される。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ４は、炭素ラジカルである、すなわち、ｈｅｔＣｙｃ４が、ｈｅｔＣｙｃ４の環炭素原子によって式Ｉのイミダゾピリジン環に連結される。
【００７６】
Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ４で表される時、以下の構造を含む。
【００７７】
【化１１】
2013515070.tif 000013
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−である。ｈｅｔＣｙｃ５の例として、（１−６Ｃ）アルキル、例えば、（１−４Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチルで任意に置換される、ピペリジニルおよびピペラジニル環が挙げられる。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−で表される時、以下の構造を含む。
【００７８】
【化１２】
2013515070.tif 000014
【００７９】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−である。ｈｅｔＣｙｃ６の例として、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、およびピペラジニル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ６は、メチル、エチル、フルオロ、およびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ６は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ６（１−３Ｃ）アルキルである。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−で表される時、以下の構造を含む。
【００８０】
【化１３】
2013515070.tif 000015
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシである。ｈｅｔＣｙｃ７基の例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、およびチオモルホリニル−１，１−二酸化物が挙げられ、これらのそれぞれは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、またはチオモルホリニル−１，１−二酸化物であり、これらのそれぞれは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびＦから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、またはチオモルホリニル−１，１−二酸化物であり、これらのそれぞれは、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、メトキシ、ＯＨ、および（ＣＨ３）３ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ７は、該置換基のうちの１個または２個で任意に置換される。ある特定の実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−２Ｃ）アルコキシである。
【００８１】
Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００８２】
【化１４】
2013515070.tif 000016
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ８Ｏ−である。ｈｅｔＣｙｃ８Ｏ−の例として、（１−６Ｃ）アルキルおよびＯＨから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるアゼチジニルオキシ、ピロリジンイルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびピペラジニルオキシ環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ８Ｏ−は、メチルおよびＯＨ、例えば、該置換基のうちの１個または２個から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるアゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、またはピペリジニルオキシである。Ｒ５の具体例は、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−で表される時、以下の構造を含む。
【００８３】
【化１５】
2013515070.tif 000017
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。ｈｅｔＣｙｃ９環の例として、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンおよび８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン環が挙げられる。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００８４】
【化１６】
2013515070.tif 000018
【００８５】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシおよびｈｅｔＣｙｃ８（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個が、（１−３Ｃアルコキシ）、例えば、メトキシ基で置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５の一具体例は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００８９】
【化１７】
2013515070.tif 000019
【００９０】
一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個が、ヒドロキシで置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５の一具体例は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００９１】
【化１８】
2013515070.tif 000020
【００９２】
一実施形態において、Ｒ５は、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの２個が、ヒドロキシ基で置換される（２−４Ｃ）アルコキシ基であるが、但し、ヒドロキシ基が同一の炭素原子上に存在することはない。Ｒ５の一具体例は、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００９３】
【化１９】
2013515070.tif 000021
【００９４】
一実施形態において、Ｒ５は、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、本明細書で記載のアルコキシ部分の水素原子のうちの１個が、アミノ基で置き換えられ、本明細書で記載のアルコキシ部分の水素原子のうちの２個が、それぞれ、フッ素原子で置き換えられる（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５の一具体例は、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００９５】
【化２０】
2013515070.tif 000022
【００９６】
一実施形態において、Ｒ５は、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個が、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ、例えば、ジメチルアミノ基で置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５の一具体例は、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００９７】
【化２１】
2013515070.tif 000023
【００９８】
一実施形態において、Ｒ５は、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの２個が、それぞれ、フッ素原子で置換され、炭素原子のうちの１個が、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド、例えば、（ＣＨ３）３ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。Ｒ５の一具体例は、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシで表される時、以下の構造を含む。
【００９９】
【化２２】
2013515070.tif 000024
【０１００】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−、すなわち、ラジカルが、硫黄原子上に存在し、炭素原子のうちの１個が、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換される（２−４Ｃ）アルキルチオ基である。Ｒ５の一具体例は、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオで表される時、以下の構造を含む。
【０１０１】
【化２３】
2013515070.tif 000025
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１０３】
【化２４】
2013515070.tif 000026
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１０５】
【化２５】
2013515070.tif 000027
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。Ｒ５の具体例は、以下の構造を含む。
【０１０７】
【化２６】
2013515070.tif 000028
【０１０８】
一実施形態において、Ｒ５は、［（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル）アミノ］−（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個が、［ヒドロキシ（２−４Ｃアルキル）］アミノ基、例えば、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−基で置換される（１−４Ｃ）アルキル基である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１０９】
【化２７】
2013515070.tif 000029
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ５は、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個が、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ基、例えば、メトキシ（１−４Ｃアルキル）ＮＨ−基で置換される（１−４Ｃ）アルキル基である。
【０１１１】
Ｒ５の一具体例は、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキルで表される時、以下の構造を含む。
【０１１２】
【化２８】
2013515070.tif 000030
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ５は、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキル、すなわち、炭素原子のうちの１個が、ジ（１−４Ｃアルキル）アミノで置換される（１−４Ｃ）アルキル基である。一実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノ（１−４Ｃアルキル）である。Ｒ５が［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルである具体例は、以下の構造を含む。
【０１１４】
【化２９】
2013515070.tif 000031
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシル、ジヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、および（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−から選択される。
【０１１６】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−および（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル）］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、および［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｒ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ′は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ′′は、（１−４Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃ１０−、［アミノ（１−４Ｃ）アルキル）］、または［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）である。一実施形態において、Ｒ′はＨである。一実施形態において、Ｒ′はメチルである。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ１０−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）である。ｈｅｔＣｙｃ１０基の例として、（１−６Ｃアルキル）、例えば、（１−４Ｃアルキル）、例えば、メチルまたはエチルで任意に置換される、ピロリジニル環が挙げられる。Ｒ５の具体例は、ｈｅｔＣｙｃ１０−ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）で表される時、以下の構造を含む。
【０１２０】
【化３０】
2013515070.tif 000032
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ５は、［アミノ（１−４Ｃ）アルキル）］ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１２２】
【化３１】
2013515070.tif 000033
【０１２３】
一実施形態において、Ｒ５は、［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）−である。一実施形態において、Ｒ５は、ジメチルアミノ（１−４Ｃアルキル）ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）−である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１２４】
【化３２】
2013515070.tif 000034
【０１２５】
一実施形態において、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＮＲ′Ｃ（＝Ｏ）である。Ｒ５の一具体例は、以下の構造を含む。
【０１２６】
【化３３】
2013515070.tif 000035
【０１２７】
一実施形態において、Ｒ５は、１−６Ｃアルキルチオである。一実施形態において、Ｒ５は、ＣＨ３Ｓ−である。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ５は、ベンジルオキシ、［ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、および［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【０１２９】
一実施形態において、Ｒ５は、ベンジルオキシであり、これは、以下の構造によって表され得る。
【０１３０】
【化３４】
2013515070.tif 000036
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ５は、［ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個が、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ置換基で置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基、例えば、ヒドロキシエトキシ基等である。一具体例は、以下の構造である。
【０１３２】
【化３５】
2013515070.tif 000037
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ５は、［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］（１−４Ｃ）アルコキシ、すなわち、炭素原子のうちの１個が、［（２−４Ｃアルケニルオキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ］置換基で置換される（１−４Ｃ）アルコキシ基である。一具体例は、以下の構造である。
【０１３４】
【化３６】
2013515070.tif 000038
【０１３５】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルである。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、（２−４Ｃ）アルキルである。例として、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１３７】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、エチルである。
【０１３８】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【０１３９】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒである。
【０１４０】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＯＭｅである。
【０１４１】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、ＩまたはＢｒである。
【０１４２】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１４３】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０１４４】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【０１４５】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ４は、ＣＮである。
【０１４６】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、エチル、シクロプロピル、ＯＭｅ、Ｉ、またはＢｒである。
【０１４７】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２は、エチルまたはシクロプロピルである。
【０１４８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、またはｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１４９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、またはｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、またはｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、またはチオモルホリニル−１，１−二酸化物であり、これらのそれぞれは、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキルＯＣ（＝Ｏ）−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ＯＨ、およびＦから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１５３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、またはチオモルホリニル−１，１−二酸化物であり、これらのそれぞれは、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、メトキシ、ＯＨ、および（ＣＨ３）３ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１５４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、ピペラジニル、ピペラジニルメチル、アミノピペリジニル、アミノプロポキシ、アミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、（Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル）メトキシ、（３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ、３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ、およびヒドロキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピリジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１−メチル−ピペラジニル−１−酸化物、またはチオモルホリニル−１，１−二酸化物であり、これらのそれぞれは、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、メトキシ、ＯＨ、および（ＣＨ３）３ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１５５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ４、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、ｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、およびｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシから選択される。
【０１５６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、またはｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−またはｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１５９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃシクロアルキル）−ＣＨ２−、テトラヒドロピラニルＣＨ２−であるか、または（１−４Ｃ）アルコキシで任意に置換されるベンジルであり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシである。
【０１６０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノン、またはｈｅｔＡｒ５である。
【０１６１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルおよび［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、もしくはフラニル；（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換されるピリミジルもしくはピリジル；Ｎ−メチルピリジノン；または（１−６Ｃアルキル）から選択される置換基で任意に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾピラジニルである。
【０１６２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である。
【０１６３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシル、ジヒドロキシ（２−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルコキシ、［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシ、または（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である。
【０１６４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１６５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−または（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１６６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたは（２−４Ｃ）アルキルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル）］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、および［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１６７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−またはｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、Ｒ２は、シクロプロピルまたはエチルであり、Ｒ３は、水素であり、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、［（２−４Ｃ）ヒドロキシアルキル）］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−４Ｃ）アルキル、および［ジ（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルから選択される。
【０１６８】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例として、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本明細書で使用される「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「（２−４Ｃ）アルコキシ」という用語は、それぞれ、１〜４個の炭素原子または２〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価アルコキシラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上に存在する。例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが挙げられる。
【０１７０】
本明細書で使用される「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、炭素原子のうちの１個は、ヒドロキシ基で置換される。
【０１７１】
本明細書で使用される「（３−４Ｃ）ジヒドロキシアルキル」という用語は、３〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、炭素原子のうちの２個は、ヒドロキシ基で置換されるが、但し、両方のヒドロキシ基が、同一の炭素原子上に存在することはないことを条件とする。
【０１７２】
本明細書で使用される「アミノ（１−４Ｃ）アルキル」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽和直鎖または分枝鎖一価ラジカルを指し、炭素原子のうちの１個は、アミノ（ＮＨ２）基で置換される。
【０１７３】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１７４】
置換基を記載するために化学式を用いる場合、その式の右側のダッシュは、遊離原子価を有する置換基の部分を示す。
【０１７５】
多成分置換基を記載するために用語を用いる場合、その置換基の最右部分が、遊離原子価を有する。例示すると、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）アミノ］（１−４Ｃ）アルキルという用語は、３つの成分：（１−４Ｃアルコキシ）、（１−４Ｃアルキル）アミノ、および（１−４Ｃ）アルキルを含有する。記載されるように、遊離原子価は、この置換基の（１−４Ｃ）アルキル部分上に存在する。
【０１７６】
多成分置換基に付される接頭辞は、第１の成分のみに適用される。例示すると、「アルキルシクロアルキル」という用語は、２つの成分、すなわち、アルキルおよびシクロアルキルを含む。したがって、ハロアルコキシアルキル上の「ハロ」という接頭辞は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ成分のみが、１つ以上のハロゲンラジカルで置換されていることを示す。あるいは、ハロゲン置換が、アルキル成分上にのみ生じ得る場合、置換基は、その代わりに、「アルコキシハロアルキル」として記載されることになる。
【０１７７】
本発明によるある種の化合物が、１つ以上の不斉中心を含み、したがって、ラセミまたはジアスレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的またはジアステレオ異性的に純粋な形態で、調製および単離することができることが理解されよう。ジアステレオマー、エナンチオマー、およびアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物を含むが、これらに限定されない、本発明の化合物の全ての立体異性体の形態が、本発明の一部を形成することが意図されている。
【０１７８】
本明細書に示される構造において、いかなる特定のキラル原子の立体化学も特定されない場合には、全ての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が特定の立体配置を表す中黒楔または破線により明記される場合には、その立体異性体はそのように明記され、定義される。
【０１７９】
式Ｉのある種の化合物は、式Ｉのさらなる化合物の調製のための中間体として使用され得ることも理解されよう。
【０１８０】
式Ｉの化合物は、その塩を含む。ある種の実施形態において、塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩でなく、式Ｉの化合物を調製するおよび／もしくは精製するための、ならびに／または式Ｉの化合物のエナンチマーを分離するための中間体として有用であり得る、そのような化合物の他の塩も含む。
【０１８１】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態で単離され、したがって、任意のそのような溶媒和物が、本発明の範囲内に含まれることもさらに理解されよう。例えば、式Ｉの化合物は、非溶媒和形態、ならびに水、エタノール等のような薬学的に許容される溶媒を伴う溶媒和形態で存在し得る。式Ｉの化合物を調製する際、微量の溶媒を除去するための乾燥剤の使用は、そのプロセスによって作製される式Ｉの化合物の溶媒和形態の存在を除外しない。
【０１８２】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個以上の原子で、原子同位体の非天然の比率を含むこともできる。すなわち、原子は、特に、式Ｉによる化合物に関して言及される場合に、天然存在度でもしくは同位体濃縮形態におけるいずれかの、天然に存在するかもしくは合成的に製造される、その原子の全ての同位体および同位体混合物を含む。例えば、水素が言及される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはその混合物を指すと理解され、炭素が言及される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはその混合物を指すと理解され、窒素が言及される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはその混合物を指すと理解され、酸素が言及される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはその混合物を指すと理解され、フルオロが言及される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明による化合物は、１個以上の原子の１つ以上の同位体、およびそれらの混合物を有する化合物も含み、これには、１個以上の非放射性原子が、その放射能濃縮された同位体のうちの１つによって置き換えられる放射性化合物を含む。放射性標識化合物は、治療薬剤、例えば、癌治療薬剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断試薬、例えば、インビボ画像薬剤として有用である。放射能があるかどうかにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形例は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１８３】
本発明は、本明細書に記載の式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスをさらに提供し、本プロセスには、
（ａ）Ｚ１がＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である対応する式ＩＩの化合物を、
【０１８４】
【化３７】
2013515070.tif 000039
カップリング試薬の存在下で、対応する式ＩＩＩの化合物と
【０１８５】
【化３８】
2013515070.tif 000040
カップリングさせること、または
（ｂ）対応する式ＩＶの化合物を、
【０１８６】
【化３９】
2013515070.tif 000041
塩基の存在下で、式ＩＩＩの化合物と
【０１８７】
【化４０】
2013515070.tif 000042
カップリングさせること、または
（ｃ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシ、（ｈｅｔＣｙｃ８）−Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルコキシ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルコキシ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルコキシである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖの化合物（式中、Ｘ１がＦもしくはＣｌである）を、
【０１８８】
【化４１】
2013515070.tif 000043
塩基の存在下で、式Ｒ５ａ−Ｏ−を有する化合物（式中、Ｒ５ａが、それぞれ、ｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ８−ＯＨ、ｈｅｔＣｙｃ９（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、Ｐ１Ｏ−（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、ジフルオロアミノ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨ、もしくは［（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルアミド］ジフルオロ（１−４Ｃ）アルキル−ＯＨであり、Ｐ１がヒドロキシル保護基である）と反応させること、または
（ｄ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ４であり、ｈｅｔＣｙｃ４が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ａの化合物を、
【０１８９】
【化４２】
2013515070.tif 000044
式ｈｅｔＣｙｃ４−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｅ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３であり、ｈｅｔＡｒ３が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ａの化合物を、
【０１９０】
【化４３】
2013515070.tif 000045
塩基の存在下で、式ｈｅｔＡｒ３−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｆ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノンから選択される炭素結合置換基である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂの化合物を、
【０１９１】
【化４４】
2013515070.tif 000046
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＶＩを有する化合物
【０１９２】
【化４５】
2013515070.tif 000047
（式中、環Ｅがそれぞれ、ｈｅｔＡｒ３−、ｈｅｔＡｒ４−、およびＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルから選択される炭素結合ラジカルである）と反応させること、または
（ｇ）Ｒ５がｈｅｔＡｒ３−もしくはｈｅｔＡｒ５−であり、ｈｅｔＡｒ３およびｈｅｔＡｒ５が炭素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂの化合物を、
【０１９３】
【化４６】
2013515070.tif 000048
パラジウム触媒および塩基の存在下、ならびに任意に、リガンドの存在下で、式ｈｅｔＡｒ３−ＨもしくはｈｅｔＡｒ５−Ｈをそれぞれ有する化合物と反応させること、または
（ｈ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＶＩＩを有する化合物を、
【０１９４】
【化４７】
2013515070.tif 000049
カップリング試薬の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ５−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｉ）Ｒ５が構造：
【０１９５】
【化４８】
2013515070.tif 000050
を有する式Ｉの化合物について、
対応する式ＶＩＩＩを有する化合物
【０１９６】
【化４９】
2013515070.tif 000051
（式中、Ｒ５ｂが、
【０１９７】
【化５０】
2013515070.tif 000052
である）を、
それぞれ、還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｊ）Ｒ５がＲ′Ｒ′′ＮＣ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＩＸの化合物を、
【０１９８】
【化５１】
2013515070.tif 000053
カップリング剤の存在下で、式Ｒ′Ｒ′′ＮＨを有する化合物と反応させること、または
（ｋ）Ｒ５が式：
【０１９９】
【化５２】
2013515070.tif 000054
【０２００】
を有し、
式中、ＲｇがＨもしくはＭｅである、オキサジアゾール置換基である式Ｉの化合物について、対応する式Ｘを有する化合物を、それぞれ、
【０２０１】
【化５３】
2013515070.tif 000055
トリメトキシメタンもしくはトリエトキシエタンの存在下で、環化させること、または
（ｌ）Ｒ５が１，３，４−チアジアゾール−２−イルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩを有する化合物を、
【０２０２】
【化５４】
2013515070.tif 000056
Ｐ２Ｓ５の存在下で、環化させること、または
（ｍ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６（１−２Ｃアルキル）−（式中、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである）、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］アミノ（１−２Ｃ）アルキル、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］アミノ−（１−２Ｃ）アルキルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＩの化合物
【０２０３】
【化５５】
2013515070.tif 000057
（式中、ｎが０もしくは１であり、ＺがＨもしくはＭｅである）を、それぞれ、還元剤の存在下で、ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈ、［（１−４Ｃアルコキシ）（１−４Ｃアルキル）］ＮＨ２、もしくは［ヒドロキシ（２−４Ｃ）アルキル）］ＮＨ２と反応させること、または
（ｎ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ１で置換され、ｈｅｔＣｙｃ１が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＩＩを有する化合物を、
【０２０４】
【化５６】
2013515070.tif 000058
還元剤の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ１−Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ｏ）Ｒ２がエチルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＶを有する化合物を、
【０２０５】
【化５７】
2013515070.tif 000059
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋを有する化合物とカップリングさせ、続いて、３−ビニル−１Ｈ−インダゾリル中間体を還元すること、または
（ｐ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ２ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ２がｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−もしくは（１−６Ｃ）アルキル−から選択される置換基で置換される環窒素原子を有するピラゾリル環である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶを有する化合物を、
【０２０６】
【化５８】
2013515070.tif 000060
塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ３（１−２Ｃアルキル）−Ｘ２もしくは（１−６Ｃ）アルキル−Ｘ２をそれぞれ有する化合物（式中、Ｘ２が脱離基もしくは原子である）と反応させること、または
（ｑ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２であり、ｈｅｔＡｒ１がアミノ（２−４Ｃ）アルコキシ、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｏ−、もしくはｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩを有する化合物を、
【０２０７】
【化５９】
2013515070.tif 000061
塩基の存在下で、式アミノ（２−４Ｃ）−Ｘ３、［ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ］（２−４Ｃ）−Ｘ３、ジヒドロキシ（３−４Ｃ）−Ｘ３、ｈｅｔＣｙｃ２−Ｘ３、もしくはｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）−Ｘ３をそれぞれ有する化合物（式中、Ｘ３が脱離原子もしくは基である）と反応させること、または
（ｒ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１が−ＣＨ２ＮＭｅ２もしくはエチルで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩ−ａを有する化合物
【０２０８】
【化６０】
2013515070.tif 000062
（式中、Ｌ１が脱離基もしくは原子である）を、パラジウム触媒（および（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋとカップリングさせる場合、塩基）の存在下で、式ＭＥ２ＮＣＨ２ＢＦ３Ｋもしくは（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋをそれぞれ有する化合物とカップリングさせ、続いて、化合物ＸＶＩ−ａを（ＣＨ２＝ＣＨ）ＢＦ３Ｋとカップリングさせる場合、ビニル基を還元させること、または
（ｓ）Ｒ１が（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル−ＣＨ２−である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩを有する化合物を、
【０２０９】
【化６１】
2013515070.tif 000063
塩基の存在下で、（１−６Ｃアルキル）−Ｌ２（式中、Ｌ２が脱離基もしくは原子である）とカップリングさせること、または
（ｔ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩを有する化合物を、
【０２１０】
【化６２】
2013515070.tif 000064
カップリング試薬の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）ＯＨを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｕ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ１−で置換されるピリジルであり、ｈｅｔＣｙｃ１−は窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩ−ａを有する化合物
【０２１１】
【化６３】
2013515070.tif 000065
（式中、Ｌ１が脱離基もしくは原子である）を、パラジウム触媒、リガンド、および塩基の存在下で、対応する式ｈｅｔＣｙｃ１−Ｈを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｖ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がジメチルアミノ（２−４Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルである式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩ−ｂを有する化合物
【０２１２】
【化６４】
2013515070.tif 000066
（式中、ｍが１、２、もしくは３である）を、塩基の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｗ）Ｒ１がｈｅｔＡｒ１ＣＨ２−であり、ｈｅｔＡｒ１がｈｅｔＣｙｃ２ａ（１−２Ｃ）アルコキシで置換されるピリジルであり、ｈｅｔＣｙｃ２ａがＮ−メチル置換環窒素原子を有する式Ｉの化合物について、対応するＸＶＩ−ｃを有する化合物
【０２１３】
【化６５】
2013515070.tif 000067
（式中、ｎが１もしくは２であり、Ｙが環ＮＨ基を有するｈｅｔＣｙｃ２ａである）を、還元剤の存在下で、ホルムアルデヒドと反応させること、または
（ｘ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６ＣＨ２−であり、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩＩを有する化合物
【０２１４】
【化６６】
2013515070.tif 000068
（式中、Ｌ２が脱離基である）を、塩基の存在下で、式ｈｅｔＣｙｃ６−Ｈを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｙ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ７（１−４Ｃ）アルコキシであり、ｈｅｔＣｙｃ７がＮ−メチルピペラジン−１−酸化物である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＶＩＩＩの化合物
【０２１５】
【化６７】
2013515070.tif 000069
（式中、ｎが０、１、２、もしくは３である）を、酸化剤と反応させること、または
（ｚ）Ｒ５がｈｅｔＣｙｃ６（１−４Ｃアルキル）−であり、ｈｅｔＣｙｃ６が窒素ラジカルである式Ｉの化合物について、対応する式ＸＩＸの化合物
【０２１６】
【化６８】
2013515070.tif 000070
（式中、ｎが０、１、２、もしくは３であり、Ｌ３が脱離基である）を、活性化剤の存在下で、対応する式ｈｅｔＣｙｃ６Ｈを有する化合物と反応させること、または
（ａａ）Ｒ５が（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキルチオ−である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖを有する化合物
【０２１７】
【化６９】
2013515070.tif 000071
（式中、Ｘ１がＦもしくはＣｌである）を、塩基の存在下で、式（１−４Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（２−４Ｃ）アルキル−ＳＨを有する化合物とカップリングさせること、または
（ｂｂ）Ｒ５がＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である式Ｉの化合物について、対応する式Ｖ−ｂを有する化合物を、
【０２１８】
【化７０】
2013515070.tif 000072
パラジウム触媒およびリガンドの存在下で、式
【０２１９】
【化７１】
2013515070.tif 000073
【０２２０】
を有する化合物とカップリングさせ、続いて、酸で処理すること、または
（ｃｃ）Ｒ５がＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）−である式Ｉの化合物について、対応する式ＸＸを有する化合物を、
【０２２１】
【化７２−１】
2013515070.tif 000074
還元剤で処理することと、
所望の場合、任意の保護基を除去し、所望の場合、その塩を形成することと、を含む。
【０２２２】
方法（ａ）について言及すると、式ＩＩの化合物の、式ＩＩＩの化合物とのカップリングは、従来のアミド結合形成条件を用いて、例えば、カルボン酸を活性化剤で処理し、続いて、アミン塩基の存在下でアミンを添加することによって実行することができる。適切な活性化剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＥＤＣＩ、ＨＡＴＵ、およびＨＯＢｔが挙げられる。適切な塩基としては、アミン塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、または過剰アンモニアが挙げられる。適切な溶媒としては、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＴＨＦ、およびＤＭＦが挙げられる。
【０２２３】
あるいは、アミド結合形成は、式ＩＩのカルボン酸の反応性誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、またはそのリチウム塩をカップリングさせることによって実施することができる。
【０２２４】
方法（ｂ）について言及すると、適切な塩基としては、ＮａＨ等のアルカリ金属水素化物、リチウムジイソプロピルアミドおよびシリコン含有アルカリ金属アミド等のアルカリ金属アミン塩基（例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムヘキサメチルジシラジド）等が挙げられる。
【０２２５】
方法（ｃ）について言及すると、適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
【０２２６】
方法（ｄ）について言及すると、適切な溶媒としては、トルエンおよびＴＨＦが挙げられる。反応は、高温で、例えば、１１０〜１２０℃の温度で都合よく実施される。
【０２２７】
方法（ｅ）について言及すると、適切な塩基としては、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物が挙げられる。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトンが挙げられる。反応は、高温で、例えば、９０〜１１０℃の範囲の温度で都合よく実施され得る。
【０２２８】
方法（ｆ）について言及すると、適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦ等が挙げられる。反応は、高温で、例えば、７０〜９０℃の範囲の温度で都合よく実施され得る。
【０２２９】
方法（ｇ）について言及すると、適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。適切なリガンドとしては、トリフラン−２−イルホスフィン、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ、ＤＩＰＨＯＳ等が挙げられる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦ等が挙げられる。
【０２３０】
方法（ｈ）について言及すると、適切なカップリング試薬としては、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ＤＣＣ、１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）等が挙げられる。
【０２３１】
方法（ｉ）について言及すると、適切な還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。適切な溶媒としては、中性溶媒、例えば、アセトニトリル、ＴＨＦ、およびジクロロエタン等が挙げられる。
【０２３２】
方法（ｊ）について言及すると、適切なカップリング剤の例としては、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、ホスゲン、およびビス（トリクロロメチル）炭酸塩が挙げられる。適切な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、およびＤＭＦが挙げられる。反応は、周囲温度または高温で、例えば、約６０〜８０℃で都合よく実施される。
【０２３３】
方法（ｋ）について言及すると、反応は、過剰トリメトキシメタン、またはトリエトキシエタンを用いて、高温で、例えば、１００〜１２０℃で都合よく実施される。
【０２３４】
方法（ｌ）について言及すると、適切な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、またはＤＭＦ等が挙げられる。反応は、高温で、例えば、１００〜１２０℃で都合よく実施される。
【０２３５】
方法（ｍ）、（ｎ）、（ｖ）、（ｗ）、および（ｃｃ）について言及すると、適切な還元剤としては、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が挙げられる。適切な溶媒としては、メタノール、エタノール、およびジクロロメタン、またはそれらの混合物が挙げられる。反応は、周囲温度で都合よく実施される。
【０２３６】
方法（ｏ）について言及すると、適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ＰｄＣｌ２−ジクロロメタン複合体が挙げられる。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＥ、ＩＰＡ、またはそれらの混合物が挙げられる。反応は、周囲温度から１２０℃の範囲の温度で、例えば、８０〜１１０℃で都合よく実施され得る。
【０２３７】
方法（ｐ）について言及すると、脱離基Ｘ２は、アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基、例えば、トリフラート基、またはアリールスルホニルオキシ基もしくはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、メシラートもしくはトシレート基等であり得る。あるいは、Ｘ２は、ＣｌまたはＢｒ等の脱離原子であり得る。塩基は、例えば、アルキル金属炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、またはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥ等が挙げられる。反応は、周囲温度で都合よく実施され得る。
【０２３８】
方法（ｑ）について言及すると、脱離原子Ｘ３は、ＢｒまたはＩ等のハロゲン化物であり得る。あるいは、Ｘ３は、脱離基、例えば、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、トシレートもしくはメシラート基等であり得る。塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物または炭酸塩、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはアセトン等が挙げられる。反応は、周囲温度〜１００℃の範囲の温度で都合よく実施され得る。
【０２３９】
方法（ｒ）について言及すると、適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ＰｄＣｌ２−ジクロロメタン複合体が挙げられる。適切な塩基としては、第３級アミン塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）およびトリエチルアミン等が挙げられる。反応は、無希釈またはジオキサン／水等の溶媒混合物中で実施され得る。反応は、高温で、例えば、８０〜１１０℃で都合よく実施され得る。ビニル中間体の還元は、当業者に公知の標準的な水素化条件を用いて、例えば、パラジウム炭素の存在下で行うことができる。
【０２４０】
方法（ｓ）について言及すると、塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物または炭酸塩、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウム等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、ＤＭＦ、またはアセトン等が挙げられる。
【０２４１】
方法（ｔ）について言及すると、カップリング試薬は、当業者に公知の任意の適切な試薬、例えば、ＤＥＡＤおよびＰＰｈ３であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン）等が挙げられる。反応は、−７８〜１００℃の範囲の温度で都合よく実施され得る。
【０２４２】
方法（ｕ）について言及すると、脱離原子Ｌ１は、ＢｒまたはＩ等のハロゲン化物であり得る。あるいは、Ｌ１は、脱離基、例えば、トリフラート基またはアリールスルホニルオキシ基、またはアルキルスルホニルオキシ基、例えば、トシレートもしくはメシラート基等であり得る。適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ２（ｄｂａ）３およびＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。適切なリガンドとしては、（ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、またはＤＩＰＨＯＳが挙げられる。塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）、またはトルエンが挙げられる。
【０２４３】
方法（ｘ）について言及すると、脱離基Ｌ２は、アルキルスルホニルオキシ基、例えば、トシレートまたはメシラート基等であり得る。塩基は、アルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸塩等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）およびＤＭＦ等が挙げられる。反応は、周囲温度〜５０℃の範囲の温度で都合よく実施され得る。
【０２４４】
方法（ｙ）について言及すると、適切な酸化剤としては、メタクロロ過安息香酸等の有機過安息香酸が挙げられる。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、ＤＣＭ、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）およびＤＭＦ等が挙げられる。この酸化ステップにおける反応温度は、一般的に、−２５℃から周囲温度の範囲、例えば、−２０℃〜０℃である
方法（ｚ）について言及すると、脱離基Ｌ３は、アルキルスルホニルオキシ基、例えば、トシレートまたはメシラート基等であり得る。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）およびＤＭＦ等が挙げられる。
【０２４５】
方法（ａａ）について言及すると、適切な塩基としては、アルカリ金属炭酸塩またはアルコキシド、例えば、炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。好都合な溶媒としては、非プロトン性溶媒、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランもしくはｐ−ジオキサン）およびＤＭＦ等が挙げられる。
【０２４６】
方法（ｂｂ）について言及すると、適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ＰｄＣｌ２−ジクロロメタン複合体が挙げられる。
【０２４７】
上記の方法のいずれに記載の化合物のアミン基も、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような、任意の好都合なアミン保護基で保護され得る。アミン保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）等が挙げられる。同様に、カルボキシル基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような、任意の好都合なカルボキシル保護基で保護され得る。カルボキシル保護基の例としては、（１−６Ｃ）アルキル基、例えば、メチル、エチル、およびｔ−ブチル等が挙げられる。アルコール基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような、任意の好都合なアルコール保護基で保護され得る。アルコール保護基の例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等が挙げられる。
【０２４８】
式Ｖ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、およびＸＸの化合物はまた、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０２４９】
式Ｉの化合物は、ｃＦＭＳ等のタンパク質チロシンキナーゼの新規の強力阻害剤を表し、これらのキナーゼがもたらす疾患の予防および治療に有用であり得る。ｃＦＭＳの阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ａに記載される酵素アッセイまたは実施例Ｄに記載される細胞アッセイによって立証することができる。
【０２５０】
加えて、代表的な本発明の化合物は、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼを上回ってｃＦＭＳキナーゼに対して選択的であることが示されている。例えば、Ｒ２が、概して、エチルまたはシクロプロピルである代表的な式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨ、メチル、Ｆ、またはＣｌである化合物と比較した場合、ＰＤＧＦＲおよびｃＫｉｔと対比してｃＦＭＳに対して選択性の増加を示す。具体的には、Ｒ２が、概して、エチルまたはシクロプロピルである代表的な式Ｉの化合物は、Ｒ２がＨまたはＦである化合物と比較した場合、ＰＤＧＦＲおよびｃＫｉｔと対比してｃＦＭＳに対して選択性の増加を示す。
【０２５１】
本明細書で使用される「選択性の増加」とは、式Ｉの化合物が、実施例Ｄ、Ｅ、およびＦに記載されるアッセイ等の適切な細胞アッセイで試験される場合、ＰＤＧＦＲまたはｃＫｉｔを阻害することに対してｃＦＭＳを阻害する際に、少なくとも１０倍以上強力であることを意味する。
【０２５２】
式Ｉの化合物は、骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛の治療において、治療的価値を示し得る。
【０２５３】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、骨関連疾患の治療のために有用である。
【０２５４】
骨関連疾患の例としては、転移性骨疾患、治療誘発性骨量減少、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、パジェット病、および歯周病が挙げられる。骨粗鬆症は、（１）女性における更年期、（２）男性もしくは女性における加齢、（３）最大骨量に達しなかった結果をもたらした、小児期および青年期の間の準最適な骨成長、ならびに／または（４）他の疾患状態、摂食障害、薬物および／もしくは医学的治療（例えば、糖質コルチコイド、アロマターゼ阻害剤療法、または抗アンドロゲン療法による治療の結果として）に続発する骨量減少に起因し得る。
【０２５５】
本発明に従って治療することができる他の溶骨性疾患は、より限局性である。一具体例は、転移性腫瘍誘発性骨溶解である。この状態においては、骨癌または骨への転移は、疼痛、骨の弱体化、および骨折を引き起こす限局性骨溶解を誘発する。そのような限局性骨溶解はまた、骨中に腫瘍のためのより広い空間を形成し、骨基質から成長因子を放出することによって、腫瘍をより大きく成長させる。現在腫瘍誘導性骨溶解をもたらすことで知られている癌には、悪性血液疾患（例えば、骨髄腫およびリンパ腫）および固形腫瘍（例えば、乳房、精巣、肺、腎臓、および甲状腺）が含まれ、これらの全てが、本発明により治療されることが企図される。
【０２５６】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、癌および増殖性疾患の治療において有用である。例としては、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、多形性膠芽腫、骨巨細胞腫（破骨細胞腫としても知られている）、腱鞘巨細胞腫（腱鞘巨細胞腫（ｔｅｎｏｓｙｎｏｖｉａｌ  ｇｉａｎｔ  ｃｅｌｌ  ｔｕｍｏｒ）またはＴＧＣＴとしても知られている）、他の組織への腫瘍の転移、骨髄線維症等の他の慢性骨髄増殖性疾患、および色素性絨毛結節性滑膜炎（ＰＶＮＳ）が挙げられる。
【０２５７】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において有用である。
【０２５８】
自己免疫疾患および炎症性疾患の例としては、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、成人スティル病、糸球体腎炎、骨粗鬆症、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ランゲルハンス細胞組織球増加症、血球貪食症候群、多中心性細網組織球症、およびパジェット病が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、心臓血管疾患の治療において有用である。心臓血管疾患の例としては、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、冠動脈疾患、虚血／再かん流、高血圧、再狭窄、および動脈炎が挙げられる。
【０２６０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、疼痛の治療において有用である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、神経損傷の結果として疼痛の治療において有用である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、神経損傷の不在下で、神経炎症（神経炎）と関連している神経因性疼痛の治療において有用である。そのような疼痛症候群はとしては、背痛、顎関節（ＴＭＪ）障害、およびリウマチ性関節炎が挙げられる。
【０２６１】
式Ｉの化合物は、単独療法として単独で投与され得るか、または同一または異なる作用機序によって作用する１つ以上の他の物質および／または治療と組み合わせて投与することができる。そのような共同治療は、治療の個々の構成成分を同時に、逐次に、または別個に投与することによって達成することができる。
【０２６２】
したがって、本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、ヒトを含む哺乳動物における骨関連疾患を治療する方法をさらに提供する。化合物は、単独で投与され得るか、または同一または異なる作用機序によって作用する骨関連疾患の治療において１つ以上の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０２６３】
本発明は、治療有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、ヒトを含む哺乳動物における癌を治療する方法をさらに提供する。
【０２６４】
内科的腫瘍学の分野において、癌に罹患している各患者を治療するために治療の異なる形を併用して用いることは、通常の治療である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に加えて、そのような併用治療の他の要素は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、シグナル変換阻害剤および／またはモノクローナル抗体であってよい。
【０２６５】
したがって、式Ｉの化合物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、シグナル変換阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、細胞増殖抑制剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合せて投与することができる。
【０２６６】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、ヒトを含む哺乳動物における心臓血管疾患を治療する方法も提供する。化合物は、単独で投与され得るか、または同一または異なる作用機序によって作用する心臓血管疾患の治療において１つ以上の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０２６７】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、ヒトを含む哺乳動物における炎症性疾患を治療する方法も提供する。化合物は、炎症性疾患の治療のために単独で投与され得るか、または同一または異なる作用機序によって作用する炎症性疾患を治療するための１つ以上の薬物、例えば、金塩またはメトトレキサート等と組み合わせて投与され得る。
【０２６８】
本発明はまた、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、ヒトを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法も提供する。化合物は、疼痛の治療のために単独で投与され得るか、または同一または異なる作用機序によって作用する疼痛を治療するための１つ以上の薬物と組み合わせて投与され得る。
【０２６９】
一実施形態において、本明細書で使用される、治療という用語は、予防、ならびに先行する状態の治療を含む。
【０２７０】
一実施形態において、本明細書で使用される「治療」または「治療する」という用語は、障害または状態（例えば、本明細書に記載されるような骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛）に関連する症状の全部または一部において緩和、もしくは遅延、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻止を意味する。
【０２７１】
一実施形態において、本明細書で使用される「予防」という用語は、障害または状態（例えば、本明細書に記載されるような骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛）、またはそれらの症状の、全部または一部における、発病、再発、または蔓延の予防を意味する。
【０２７２】
「有効量」という語句は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される場合、（ｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害を治療または予防するのに、（ｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状を軽減、改善、または解消するのに、あるいは（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つ以上の症状の発症を予防または遅延するのに十分である化合物の量を意味する。
【０２７３】
そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の固有性（例えば、体重）等の要因によって変わるが、それでもなお、当業者が日常的に決定することができる。
【０２７４】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載される疾患を有するか、あるいは疾患を患う危険性のある温血動物を指し、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【０２７５】
本発明の化合物を、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管（例えば、経直腸もしくは経口で）、鼻、肺、筋肉組織、または脈管系の中に、あるいは経皮的に、または皮膚を介して投与することができる。化合物を、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉末剤、カプセル剤、溶液、散布剤、懸濁液、シロップ剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン剤、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的調製物における従来の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、および追加の活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注入または輸液に適切な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２７６】
本発明は、薬学的組成物をさらに提供し、これには、本明細書の上で記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。一実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体とともに、式Ｉの化合物を含む。
【０２７７】
本発明は、療法で用いる、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩をさらに提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７８】
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物における骨関連疾患、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患、および疼痛の治療に使用するための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２７９】
本発明の具体的な化合物には、以下から独立して選択される１つ以上の化合物が含まれる。
【０２８０】
Ｎ−（１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ、エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ、エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシ、エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
エチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（２−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−１−メチルピペラジン１−酸化物、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
Ｎ７−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−（１−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド、
７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（２−（３−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−１−メチルピペラジン１−酸化物、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
６−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩、
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−２，２−ジフルオロプロピルカルバメート、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メトキシピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−チオモルホリン１，１−ジオキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（３−アミノ−２，２−ジフルオロプロポキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（アゼチジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（モルホリン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−エチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（２−アセトアミドエチルチオ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、
７−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、および
その薬学的に許容される塩。特に、前述の化合物の塩酸塩（塩酸塩、二塩酸塩、および三塩酸塩を含む）が言及される。
【実施例】
【０２８１】
以下の実施例は、本発明を説明する。以下に記載の実施例において、別途示されない限り、全ての温度は、摂氏温度で説明される。試薬を、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、または他の適切な商業的供給業者から購入し、別途示されない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、塩化メチレン）、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびジオキサンを、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）瓶で購入し、受領したままの状態で使用した。
【０２８２】
以下に説明される反応を、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中の乾燥管（別途提示されない限り）を用いて行い、反応フラスコを、典型的には、シリンジを介する基質および試薬の導入のためにゴム隔膜で装着した。ガラス器具を、オーブン乾燥および／または熱乾燥または乾燥窒素の気流下で乾燥させた。
【０２８３】
カラムクロマトグラフィーを、シリカゲルもしくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）上で、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）上で、またはシリカゲル上で従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて行った。
【０２８４】
実施例に使用された略語は、以下の意味を有する。
【０２８５】
【数１−１】
2013515070.tif 000075
【０２８６】
【数１−２】
2013515070.tif 000076
実施例Ａ
ｃＦＭＳキナーゼアッセイ
ｃＦＭＳを阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のアッセイによって判定した。ｃＦＭＳ酵素活性は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からのＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ技術を用いて測定した。インキュベーション混合物は、１０μＬの全体積において、５０ｍＭ  ＮａＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％  ＤＭＳＯ、１０μＭ  ＡＴＰ、２５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｕｌｔｒａ  ＵＬｉｇｈｔ（商標）−ｐｏｌｙ  ＧＡＴ、および０．５ｎＭを含有した。式Ｉの化合物の濃度は、１０ポイントにわたる３倍希釈系列で変化させ、一般的に、１０，０００ｎＭが最大用量であった。インキュベーションは、白色のＰｒｏｘｙＰｌａｔｅ（商標）−３８４  Ｐｌｕｓ  ｐｌａｔｅｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中で、２２℃で２０分間行われ、この後、１ｘ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ、２ｎＭ  ＬＡＮＣＥ（登録商標）Ｅｕ−Ｗ１０２４  Ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＹ２０）、および３６ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１０μＬの反応停止／検出溶液を添加した。２２℃にてさらに６０分間のインキュベーション後、アッセイプレートを、３４０ｎｍの励起波長ならびに６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）２１０３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で読み取った。対照パーセント（ＰＯＣ）を以下の等式を用いて計算した。
【０２８７】
【数２】
2013515070.tif 000077
標準の４パラメータロジスティックモデルを、阻害剤用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０は、５０  ＰＯＣを得る阻害剤の濃度として定義された。
【０２８８】
表Ａは、このアッセイにおいて試験された時の本発明の化合物の平均ＩＣ５０値を提供する。
【表Ａ−１】
2013515070.tif 000078
【０２８９】
【表Ａ−２】
2013515070.tif 000079
【０２９０】
【表Ａ−３】
2013515070.tif 000080
【０２９１】
【表Ａ−４】
2013515070.tif 000081
【０２９２】
【表Ａ−５】
2013515070.tif 000082
【０２９３】
【表Ａ−６】
2013515070.tif 000083
【０２９４】
実施例Ｂ
骨融解モデル
癌腫からの骨への転移は、骨の最も一般的な悪性腫瘍である。このモデルは、骨溶解のモデルにおいて式Ｉの化合物をスクリーニングするために開発され、骨溶解を阻害する式Ｉの化合物の能力を判定した。簡潔に言えば、ラット乳癌細胞が、３．０×１０６細胞／ｍＬでＰＢＳ（Ｃａ＋、Ｍｇ＋）中に再懸濁された。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、イソフルレン下に置き、皮膚の小切開を膝関節付近で行った。最小限の組織損傷を確保するために、脛骨の鈍的切開を、無菌のコットンチップアプリケーターを用いて行った。骨錐を用いて脛骨近位端に穴を開け、髄質を露出した。２５μＬのハミルトンシリンジを用いて、細胞を髄質に注射し（１０μＬ／動物）、注射部位を骨ろうを用いて密閉した。切開部位を、無菌の創傷クリップを用いて閉鎖し、動物を回復のため、ケージに戻した。動物に投薬し、１４日間１日１回モニタリングした。機械的異痛症を０日目および１４日目に評価した。脛骨注射から１５日後、動物を殺処分し、注射した肢を切断し、１０％  ＮＢＦ中に置いた。ホルマリンで固定した脛骨のＸ線写真分析を行い、骨溶解を評価した。
【０２９５】
本明細書に記載の化合物は、このモデルにおいて、有効であることを示した、あるいは示す。
【０２９６】
実施例Ｃ
アジュバント誘発関節炎（ＡＩＡ）モデル
リウマチ性関節炎は、末梢関節を次第に破壊する身体に障害を引き起こす慢性炎症性疾患である。ラットアジュバント誘発関節炎モデルを用いて、くるぶし膨張および組織学、および骨吸収によって測定して、関節の炎症を阻害する式Ｉの化合物の能力を検査した。
【０２９７】
動物
雄のＬｅｗｉｓラット（７〜９週齢；関節炎用に１群あたり８匹、正常対照用に１群あたり４匹）を、到着してから７日間馴化させた。
【０２９８】
実験プロトコル
馴化した動物を体重によって群に無作為化し、次いで、イソフルレンで麻酔し、完全フロインドアジュバント中のリポイドアミン（ＬＡ）を与えた（６．５ｍｇ  ＬＡの１００μＬの注射、尾の付け根に皮内投与、０日目）。正常な（疾患前）の右および左足関節のカリパスでの測定を、アジュバント注射後７日目に行った。８日目に、ビヒクルおよび化合物処置群に対して投薬を開始した。アジュバント注射前の０日目にメトトレキサート処置（０．０７５ｍｇ／ｋｇ）を開始した。動物は、１〜１８日目に試験化合物の１日１回の経口投与を受け（１０、３０、または１００ｍｇ／ｋｇ）、投与した全ての用量で良好な耐容性を示した。ラットは、０、４、および８〜１４日目に体重を測定し、足首のカリパスでの測定を、７および９〜１８日目に行った。最終体重および足首および手のキャリパーでの測定を、１８日目に行った。１８日目に、動物を殺処分し、両方の後足を切除し、後足の重さを測定した。後足を、マイクロコンピュータ断層撮影（μＣｔ）によって分析し、次いで、病理組織学的分析のためにホルマリンに置いた。膵臓も切除され、重さを測定し、病理組織学的分析のためにホルマリンに入れた。
【０２９９】
本明細書に記載の化合物は、このモデルにおいて、有効であることを示した、あるいは示す。
【０３００】
実施例Ｄ
ｃＦＭＳ細胞ベースアッセイ
細胞中のｃＦＭＳ活性化を阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のアッセイによって判定した。ＴＨＰ−１細胞（ヒト急性単球性白血病細胞株）を、４時間血清飢餓状態にした後、式Ｉの化合物によって１時間処理した。式Ｉの化合物の濃度は、９ポイントにわたる３倍希釈系列で変化させ、一般的に、５，０００ｎＭが最大用量であった。細胞培養および処理を、加湿した３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーター中で行った。処理した細胞を２５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＭＣＳＦで１分間刺激し、ｃＦＭＳの活性化を誘発した。リンタンパク質を保存する様式で細胞を溶解し、溶解物をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｍ−ＣＳＦ  Ｒ  ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  ＤＹＣ３２６８）によって分析したが、そこでは溶解物中の全ｃＦＭＳタンパク質を捕捉し、ｃＦＭＳのホスホチロシン残渣を検出する。精製したリン−Ｍ−ＣＳＦ  Ｒタンパク質を用いて作成した標準の曲線を用いて、化合物で処理したウェル中のリン−ｃ−ＦＭＳを定量化した。標準の４パラメータロジスティックモデルを、阻害剤用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０は、５０  ＰＯＣを得る阻害剤の濃度として定義された。
【０３０１】
実施例Ｅ
リンＰＤＧＦＲ  ＬＩＣＯＲ細胞アッセイ
化合物を、ＨＳ２７ヒト線維芽細胞株中のＰＤＧＦＲベータリン酸化反応の阻害についてスクリーニングした。細胞を９６ウェル組織培養プレートに播種し、次いで、３７℃／５％  ＣＯ２のインキュベーター中で一晩インキュベートした。翌日、細胞は、試験化合物を希釈したもので、１時間処理した。ＰＤＧＦ−ＢＢリガンドにより１０分間刺激した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中の３．７％  ホルムアルデヒドで１０分間固定させた。続いて、これをＰＢＳ／０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で洗浄し、１００％  ＭｅＯＨ中に１０分間透過させた。細胞を、遮断緩衝液中で１時間インキュベートした。リン酸化ＰＤＧＦＲβおよび全ＥＲＫへの抗体を細胞に添加し、３時間インキュベートした。ＰＢＳ／０．２％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄した後、細胞を蛍光標識された二次抗体とともにさらに１時間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて両方の波長で蛍光について分析した。リン酸化ＰＤＧＦＲ信号を全ＥＲＫ信号に対して正規化した。標準の４パラメータロジスティックモデルを、阻害剤用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０は、５０  ＰＯＣを得る阻害剤の濃度として定義された。
【０３０２】
実施例Ｆ
ｃ−Ｋｉｔ細胞ベースアッセイ
細胞中のｃ−Ｋｉｔ活性化を阻害する式Ｉの化合物の能力を、以下のアッセイによって判定した。Ｍ−０７ｅ細胞（ヒト急性巨核芽球性白血病細胞株）を、４時間血清飢餓状態にした後、式Ｉの化合物によって１時間処理した。式Ｉの化合物の濃度は、９ポイントにわたる３倍希釈系列で変化させ、一般的に、５，０００ｎＭが最大用量であった。細胞培養および処理を、加湿した３７℃、５％  ＣＯ２のインキュベーター中で行った。処理した細胞を１５０ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＳＣＦで４分間刺激して、ｃ−Ｋｉｔの活性化を誘発した。リンタンパク質を保存する様式で細胞を溶解し、溶解物をＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＳＣＦ  Ｒ  ＤｕｏＳｅｔ  ＩＣ  ＤＹＣ３５２７）によって分析し、溶解物中の全ｃ−Ｋｉｔタンパク質を捕捉し、ｃ−Ｋｉｔのホスホチロシン残渣を検出する。精製したリン−ＳＣＦ  Ｒタンパク質を用いて作成した標準の曲線を用いて、化合物で処理したウェル中のリン−ｃ−Ｋｉｔを定量化した。標準の４パラメータロジスティックモデルを、阻害剤用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０は、５０  ＰＯＣを得る阻害剤の濃度として定義された。
【０３０３】
実施例で利用される合成中間体の調製
調製物Ａ
７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０３０４】
【化７２−２】
2013515070.tif 000084
【０３０５】
ステップＡ：エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−ブロモピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、反応フラスコ中でエタノール（５０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの溶液（ベンゼン中５％、２２２ｍＬのＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加した。混合物を、窒素下で、６０℃まで５時間加熱した。混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去して、茶色固体を得た。固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）と混合し、溶解するまで撹拌した。相を分離し、重炭酸塩溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、固体を得た。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、酢酸エチルで溶出する短シリカカラムを通過させた。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、淡黄色固体として、エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１５ｇ）を得た。
【０３０６】
ステップＢ：７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を、１：２：１のテトラヒドロフラン／エタノール／水の混合物（５６０ｍＬ）と混合した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、黄色粘性物質を得た。水（３００ｍＬ）およびジクロロメタンを添加し、相を分離した。水相を氷水浴中で冷却した後、２Ｎ  硫酸を用いて、ｐＨ３になるまで調整した。沈殿した生成物を濾過によって収集し、少量の水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、オフホワイト色の固体として、７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（８．３ｇ）を得た。
【０３０７】
調製物Ｂ
３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【０３０８】
【化７３】
2013515070.tif 000085
【０３０９】
酢酸ナトリウム（５２．８ｇ、６４４ｍｍｏｌ）および４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｇ、６１３ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌しながら、５Ｌの４口フラスコ中で、酢酸（１０００ｍＬ）およびクロロホルム（１０００ｍＬ）と混合した。酢酸（１２０ｍＬ）中の臭素（１０３ｇ、６４４ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を２１℃未満に維持しながら、約３．５時間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（２０００ｍＬ）を残渣に添加した。黄色固体を濾過によって収集し、水（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。固体をフィルター上で風乾し、次いで、４０℃の真空下で乾燥させて、黄色固体として、所望の生成物（１２９ｇ）を得た。
【０３１０】
調製物Ｃ
３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール
【０３１１】
【化７４】
2013515070.tif 000086
【０３１２】
無水ＤＭＦ（３２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、周囲温度で、炭酸カリウム（４５．７ｇ、３３１ｍｍｏｌ）を添加した。２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩（３１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（８００ｍＬ）と塩化メチレン（１０００ｍＬ）に分配した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、茶色固体を得た。粗生成物をエーテル（４００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、茶色固体として、所望の生成物（４６ｇ）を得た。
【０３１３】
調製物Ｄ
エチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩
【０３１４】
【化７５】
2013515070.tif 000087
【０３１５】
カリウム２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラート（１２０ｇ、６３５ｍｍｏｌ）を１８００ｍＬのエーテル中に懸濁し（激しい磁気撹拌によって）、６Ｎ  硫酸（５３ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。下の方の水性懸濁液を、酸性度について定期的にサンプリングした。さらに水（１００ｍＬ）を添加して、相分離を助長した。下（水）相のｐＨが３を下回るまで低くなった時、エーテル相を分離した。水相をエーテル（２００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたエーテル相を、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで１０分間乾燥させた。溶液を濾過し、温度が２０℃を超えないようにして、減圧下で濃縮した。オフホワイト色の半固体（１００ｇ）を得た。これを無水エタノール（８００ｍＬ）中に溶解した。４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（調製物Ｆ；７５ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、６５℃で１８時間、窒素下で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、得られた懸濁液を、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。得られた固体をＴＨＦで粉砕し、濾過によって収集し、次いで、真空下で乾燥させた。物質（ＨＣｌ塩）を、水（１Ｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）と混合した。重炭酸ナトリウム（５０ｇ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。懸濁液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。これ以上生成物が抽出されなくなるまで、固体を、大量の酢酸エチル（４Ｌ）およびＴＨＦ（１Ｌ）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムでさらに乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、固体を得た。物質をエーテル（５００ｍＬ）で粉砕し、固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、所望の生成物（８６．２ｇ）を得た。
【０３１６】
調製物Ｅ
カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラート
【０３１７】
【化７６】
2013515070.tif 000088
【０３１８】
エチル２−クロロアセテート（２２０．８ｇ、１８０２ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１３３．５ｇ、１８０２ｍｍｏｌ）の混合物を、機械的撹拌しながら、ジイソプロピルエーテル（２０００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（２０２．２ｇ、１８０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で徐々に添加した（温度は２０℃未満で維持）。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ジイソプロピルエーテル（５００ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１５００ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下で乾燥させて、生成物（２７０ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１９】
調製物Ｆ
４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
【０３２０】
【化７７】
2013515070.tif 000089
【０３２１】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４３．５６ｇ、１０８９ｍｍｏｌ）を、窒素下で３Ｌの反応フラスコに添加した。機械的撹拌器および熱電対を装着させた。乾燥ジグリム（４００ｍＬ）を添加した。ジグリム（４５０ｍＬ）中の２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（１５７ｇ、１０８９ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら徐々に添加した。混合物を、４０℃まで１時間加温しながら撹拌した。４−クロロピリジン−２−アミン（７０．０ｇ、５４４．５ｍｍｏｌ）を固体として添加した。発泡が止むまで、混合物を撹拌しながら８０℃まで加熱した。温度は、１６時間１５７℃まで上昇させた。混合物を冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を添加し、続いて、（水相を飽和させるのに十分な）塩化ナトリウムを添加した。相を分離し、水相をＴＨＦ（３×８００ｍＬ）でさらに抽出した。必要に応じて、さらに水を添加し、相分離を助長した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム（１０００ｇ）で１６時間乾燥させ、濾過した。溶媒を、真空下で除去して、ＴＨＦの大部分を除去した。溶液を、セライト（登録商標）を通して濾過し、ジグリムですすいで微細な粒子状物質を除去した。ジグリムを真空下で除去した（１０ｍｍ  Ｈｇ真空、浴温を６０℃まで上昇させる）。残渣を高真空下で１時間留置し、次いで、エーテル（４００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として、生成物（１００．４ｇ）を得た。
【０３２２】
調製物Ｇ
４−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン
【０３２３】
【化７８】
2013515070.tif 000090
【０３２４】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１．００ｇ、５２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で、機械的撹拌器、凝縮器、熱電対、および添加漏斗を備えた４口（２Ｌ）フラスコに添加した。乾燥ジグリム（４５０ｍＬ）を添加した。ジグリム（１５０ｍＬ）中の２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノール（９０．４５ｇ、５２５ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら徐々に添加した。発泡が止むまで、温度を４０℃まで徐々に上昇させた。混合物を冷却し、４−クロロピリジン−２−アミン（４５．００ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５７℃で１６時間加熱し、冷却した。水（３００ｍＬ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）を添加した。（水相を飽和させるのに十分な）塩化ナトリウムを添加した。相を分離し、水相をＴＨＦ（３×６００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウム（６００ｇ）で１６時間乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を真空下で除去した（８ｍｍ  Ｈｇ、６０℃の浴温で、ジグリムを除去した）。残渣をＴＨＦ（１０００ｍＬ）中に溶解し、濾過し（セライト）、一部の微細な粒子状物質を除去した。溶媒を真空下で除去して、淡茶色油を得た。物質を高真空下で設置した。固体が徐々に形成された（約１３０ｇ）。エーテル（２００ｍＬ）を添加し、物質を物理的に粉砕した。ヘキサン（約２００ｍＬ）を添加し、得られた固体を機械的に撹拌して、それらを粉砕した。固体を濾過によって収集し、洗浄した（ヘキサン／エーテル１：１）。物質を真空下で乾燥させて、クリーム色の固体として所望の生成物（３８．４ｇ）を得た。
【０３２５】
調製物Ｈ
７−ブロモ−Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３２６】
【化７９】
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【０３２７】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．１６ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の冷却した（氷／水浴）溶液に、窒素下で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＡ（５ｍＬ）中のメチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．５０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、滴加した。混合物を、２時間冷却しながら撹拌し、次いで、過剰の水に添加した。混合物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ＤＣＭ（３：９７）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として所望の生成物を得た。
【０３２８】
調製物Ｉ
７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【０３２９】
【化８０】
2013515070.tif 000092
【０３３０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメートの調製。２Ｌのフラスコに、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８９ｇ、７６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）（１．４８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９ｇ、５８８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を、乾燥窒素の雰囲気下で充填した。この混合物を、窒素下で７時間還流加熱した。さらに１当量の炭酸セシウムを添加して、反応が完了するまで行った（さらに７時間加熱した）。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（２２．６ｇ）を得た。
【０３３１】
ステップＢ：４−フルオロピリジン−２−アミンの調製。１Ｌのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、氷／水浴を用いて、０〜５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を、継続して撹拌しながら徐々に添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮して、淡黄色固体として４−フルオロピリジン−２−アミン（１．７６ｇ）を得た。
【０３３２】
ステップＣ：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−フルオロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、反応フラスコ中でエタノール（４０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの溶液（ベンゼン中５％、１７８ｍＬのＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加した。混合物を、窒素下で、６０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去して、茶色固体を得た。固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と混合し、溶解するまで撹拌した。相を分離し、重炭酸塩溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、固体を得た。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、短シリカカラムを通過させ、酢酸エチルで溶離した。生成物を含有する画分を濃縮して、白色固体としてエチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３ｇ）を得た。
【０３３３】
ステップＤ：７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（８ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）、および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。２Ｎ  塩酸を混合物に添加し、ｐＨ３に調整した。形成された白色沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、白色固体として７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６．３ｇ）を得た。
【０３３４】
調製物Ｊ
７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３３５】
【化８１】
2013515070.tif 000093
【０３３６】
ステップＡ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。還流凝縮器および窒素ラインを備えた乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコを、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１４２、ステップＢ、１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１５．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを窒素でパージし、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびテトラメチルスタンナン（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを、窒素下で完全に脱気し、８０℃で６時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として２％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて、シリカゲル上の分取薄層クロマトグラフィーに供して、黄色固体として５６．８ｍｇの所望の生成物を得た。
【０３３７】
ステップＢ：３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１０％  水酸化パラジウム炭素（２７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を用いて、周囲温度で処理した。混合物を、水素雰囲気下で、周囲温度で１６時間撹拌し、次いで、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として生成物（３６ｍｇ）を得た。
【０３３８】
ステップＣ：７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）中の７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ；０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応が均質になるまで、混合物を撹拌した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５分間以内に、無水沈殿物が形成され、激しい撹拌を必要とした。３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍ溶液として添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄しつつ、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルを除去した。残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、形成された濃茶色の沈殿物を濾過によって単離して、茶色固体として７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１７０ｍｇ）を得た。
【０３３９】
実施例
実施例１
Ｎ−（１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３４０】
【化８２】
2013515070.tif 000094
【０３４１】
ステップＡ：２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジンの調製。１Ｌのフラスコに、乾燥窒素の雰囲気下で、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１００ｇ、６３０．７ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（７４６．８ｍＬ、９４６１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を、氷／水浴を利用して、撹拌しながら、０℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１．９５ｇ、６９３．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。氷／水浴を除去し、混合物を、周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。水（５００ｍＬ）を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、金色油として２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（１１５ｇ）を得た。
【０３４２】
ステップＢ：４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製。２−クロロ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン（３０．０ｇ、１５９．９ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（ジシクロヘキシル［２′，４′，６′−トリス（１−メチルエチル）［１，１′−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン）（３．０３ｇ、６．３５６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２．２６ｇ、２．４６８ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、反応フラスコ中で合わせた。無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を、フラスコを排気することと、それに続いて、乾燥窒素で充填することを交互に行うことにより（３回）脱気した。混合物を、氷／水浴を用いて、０〜５℃まで冷却した。リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）（３２５ｍＬ、３２５．０ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に維持しながら、添加漏斗によって添加した。氷／水浴を除去し、混合物を１．５時間加熱還流（６０〜６５℃）した。混合物を冷却した後、氷／水浴を設置した。塩酸（２Ｎ、３００ｍＬ）を撹拌しながら添加し、温度を３０℃未満に維持した。１５分間撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。相を分離した。水相を、水酸化ナトリウム（５０％、１０ｍＬ）を添加することによって、塩基性化し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。ヘプタン（３００ｍＬ）を添加した。溶液は、初期体積の約１／３になるまで真空下で濃縮した。ヘプタン（２００ｍＬ）を添加した。さらなる濃縮により、沈殿する固体を得た。固体を濾過によって収集し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、真空下で、５５℃で乾燥させて、オフホワイト色の固体として４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（２３．６２ｇ）を得た。
【０３４３】
ステップＣ：エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−（２−Ｍエトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン（５．００ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、エタノール（２０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの溶液（ベンゼン中５％、１１０ｍＬのＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加した。混合物を、窒素下で、６０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去して、茶色固体（９ｇ）を得た。溶媒を酢酸エチル（２００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と混合し、溶解するまで撹拌した。相を分離し、重炭酸塩溶液をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体（７．０ｇ）を得た。物質を酢酸エチル中に溶解し、酢酸エチルで溶出する短シリカカラムを通過させた。生成物を含有する画分を濃縮して、クリーム色の固体としてエチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（３．７７ｇ）を得た。
【０３４４】
ステップＤ：７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。エチル７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（６．０６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）、および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素の雰囲気下で撹拌し、４０℃で２２時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、黄色粘性物質を得た。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を均質になるまで撹拌した。塩酸（２Ｎ）を撹拌しながら添加し、ｐＨ３に調整した。混合物を氷／水浴を用いて冷却した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、少量の水（１０ｍＬ）で洗浄した。物質を、真空下で乾燥させて、白色固体として７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４．９０ｇ）を得た。
【０３４５】
ステップＥ：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下で５℃まで冷却した。粉末水酸化カリウム（６８．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のヨウ素（１５６ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５〜１０℃に維持しながら、２時間かけて反応混合物に徐々に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。さらなるヨウ素（３９．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１７．２ｇ、３０６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％  溶液、３３００ｍＬ）に添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。物質を、真空オーブン中で、４０℃で乾燥させた。物質を、塩化メチレン／メタノール（１０：１、１．５Ｌ）中に溶解し、セライト（登録商標）を通して濾過し、無機不純物を除去した。真空下での溶液の濃縮により、黄色固体として３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７５ｇ）を得た。
【０３４６】
ステップＦ：１−ベンジル−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、窒素の雰囲気下で、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．４７８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、臭化ベンジル（０．３２５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を撹拌しながら、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）に添加した。混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を真空下で濃縮して、黄色油として１−ベンジル−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４５６ｍｇ）を得た。
【０３４７】
ステップＧ：１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。１−ベンジル−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３４０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合物中に溶解した。塩化アンモニウム（２４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および鉄粉（５０１ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、７５℃まで４時間加熱しながら、混合物を撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色油として１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３１３ｍｇ）を得た。
【０３４８】
ステップＨ：Ｎ−（１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。７−（２−Ｍエトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で撹拌しながら、塩化メチレン（２ｍＬ）中に懸濁した。塩化オキサリル（０．６９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．３５ｍＬ）中の２Ｎ  溶液として添加した。触媒量のジメチルホルムアミド（１滴）を添加した。発泡が止むまで混合物を撹拌した（３０分間）。１−ベンジル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＧの生成物）（２２２ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液として添加した。ジイソプロピルエチルアミン（２１３ｍｇ、０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、密閉した容器中で、窒素下で２４時間撹拌した。濃厚懸濁液を形成した。混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過によって収集した。固体をエーテルおよび水で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させた。これにより、オフホワイト色の固体として所望の生成物のＮ−（１−Ｂｅｎｚｙｌ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５６８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４９】
実施例２
Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５０】
【化８３】
2013515070.tif 000095
【０３５１】
ステップＡ：１−ベンジル−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ジオキサン（４．０ｍＬ）中の１−ベンジル−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３０４ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＥ〜Ｆのように調製）と１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（１９６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の混合物に、乾燥窒素の雰囲気下で、磁気撹拌しながら、ジエチル亜鉛（１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、ヘキサン中１モル）の溶液を添加した。混合物を還流で２時間加熱した。冷却した後、メタノール（１ｍＬ）を添加し、続いて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中の１５〜２０％  酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、１−ベンジル−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４６ｍｇ）を得た。
【０３５２】
ステップＢ：１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。１−ベンジル−３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４６．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、鉄粉（９１．３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（４．４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃まで６０分間加熱しながら、４：１のエタノールと水の混合物（５ｍＬ）中で撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、混合物を８５℃で１５分間加熱した。冷却後、混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、メタノール、ジクロロメタン、および酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、油として１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４０ｍｇ）を得た。
【０３５３】
ステップＣ：Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。密閉されたバイアル中の無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３２．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された懸濁液（実施例１、ステップＡ〜Ｄのように調製）に、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を添加した。撹拌混合物を、氷浴を用いて、５℃まで冷却した。塩化オキサリル（８６．８μＬ、０．１７４ｍｍｏｌ；ジクロロメタン中２Ｍ）の溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌し、時折、得られたガスを抜いた。得られた溶液に、１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０．２μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。混合物を、窒素の気流下で乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣を、ジクロロメタン中の５％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するクロロホルム中の８％  メタノールで溶出する第２の分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して、Ｎ−（１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４７０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５４】
実施例３
Ｎ−（１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３５５】
【化８４】
2013515070.tif 000096
【０３５６】
ステップＡ：１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．００ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．１５ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、２つの位置異性体の混合物である茶色固体を得た。所望の異性体を、ヘキサン／酢酸エチル（２０：１〜１０：１〜５：１）で溶出するシリカ上のクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカラム、１００ｇ）によって分離した。所望の（Ｎ１）位置異性体は、溶出する第１のものであった。所望の生成物を含有する画分を、減圧下で蒸発させて、黄色固体として１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７３０ｍｇ）を得た。
【０３５７】
ステップＢ：１−ベンジル−３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。反応バイアル中の酢酸（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（２６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、磁気撹拌しながら、８０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却した。（混合物に対してｐＨ８に達するのに十分な）飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。物質を真空下で乾燥させて、１−ベンジル−３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４５５ｍｇ）を得た。
【０３５８】
ステップＣ：１−ベンジル−３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。反応バイアルに、１−ベンジル−３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３３．６ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１９２ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（１．５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を添加した。混合物をアルゴンで３０分間パージした。パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（３．３８ｍｇ、０．０１５１ｍｍｏｌ）およびトリ−シクロヘキシルホスフィン（８．４４ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルをアルゴンでパージし、密閉した。混合物を１００℃で２４時間加熱した。混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、続いて、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサン／酢酸エチル（５：１）で溶出するシリカ上の分取クロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有するバンドを単離し、減圧下で濃縮して、１−ベンジル−３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６０．５ｍｇ）を得た。
【０３５９】
ステップＤ：１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。反応フラスコに、１−ベンジル−３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、鉄粉（１１４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１０．９ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を、６０分間撹拌しながら、８５℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（０．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で１０分間加熱した。混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の３％  メタノールで溶出する分取クロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３６ｍｇ）を得た。
【０３６０】
ステップＥ：Ｎ−（１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（２９．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌し、氷で冷却した懸濁液（実施例１、ステップＡ〜Ｄのように調製）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５μＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（７９．７μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ；ジクロロメタン中２Ｍ  溶液）を添加した。混合物を、密閉したバイアル中で撹拌し、周囲温度まで加温した。このバイアルは、時折、ガスを放出させるためにガス抜きした。３０分間後、ジクロロメタン中の１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３５．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、トリエチルアミン（２７．８μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。物質を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するさらなる精製を行った。所望のバンドを単離し、濃縮して、Ｎ−（１−ベンジル−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４８２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
実施例４
Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６２】
【化８５】
2013515070.tif 000097
【０３６３】
ステップＡ：１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。反応バイアルに、１−ベンジル−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２０．０ｍｇ、０．０７９６ｍｍｏｌ）（実施例２、ステップＡ〜Ｂのように調製）、Ｎ−クロロスクシンイミド（１２．８ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）を添加した。反応バイアルを密閉し、磁気撹拌しながら、６０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を窒素の気流下で除去した。得られた物質を、０．５％  塩化アンモニウム溶液を含有するクロロホルム中の５％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製した。所望の一塩素化生成物の１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ＭＳ、ＡＰＣＩ、ｍ／ｚ＝２８６．１、Ｍ＋Ｈ）を、低溶出成分（８．７ｍｇ）として単離した。
【０３６４】
ステップＢ：Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６．７６ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌し、氷で冷却した懸濁液（実施例１、ステップＡ〜Ｄのように調製）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１μＬ）を添加し、続いて、塩化オキサリル（１８．３μＬ、０．０３６５ｍｍｏｌ；ジクロロメタン中２Ｍ  溶液）を添加した。混合物を、時折、ガスを放出させるためにガス抜きしながら、周囲温度まで加温した。３０分間撹拌した後、１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８．７０ｍｇ、０．０３０４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の溶液として添加した。混合物を６０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。物質を、ジクロロメタン中の５％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−（１−ベンジル−５−クロロ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５．４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６５】
実施例５
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０３６６】
【化８６】
2013515070.tif 000098
【０３６７】
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジンの調製。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１２７８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１６１６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中の２〜４％  メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、油として２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（４０２ｍｇ）を得た。
【０３６８】
ステップＢ：３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）（実施例１、ステップＥのように調製）の溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で、磁気撹拌しながら、２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（１２２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカ上の分取クロマトグラフィーを用いて精製して、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１３ｍｇ）を得た。
【０３６９】
ステップＣ：１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。反応バイアルに、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（１５６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロパノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加した。アルゴンを、混合物を通して２０分間泡立たせた。トリエチルアミン（２２９μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（４４．８ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を９０〜１００℃で３時間加熱した。混合物を、冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油として１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ）を得た。
【０３７０】
ステップＤ：３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１６１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）と２０％  水酸化パラジウム炭素（３８．４ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素の雰囲気下で、メタノール（３ｍＬ）中で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１４２ｍｇ）を得た。
【０３７１】
ステップＥ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（３６．５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。塩化オキサリル（８４．５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、氷で冷却しながら、密閉した容器中で撹拌した。冷却物を除去し、混合物を、時折、ガスを脱出させるためにガス抜きしながら、３時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２１．６μＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）および３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有する酢酸エチル中の５％  メタノールで溶出する第２の精製を行って、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７２】
実施例６
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３７３】
【化８７】
2013515070.tif 000099
【０３７４】
ステップＡ：メチル２−メトキシ−６−メチルニコチン酸塩の調製。クロロホルム（１６０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素の雰囲気下で、炭酸銀（９．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６．１１ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を、冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル２−メトキシ−６−メチルニコチン酸塩（５．６０ｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７５】
ステップＢ：（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの調製。無水テトラヒドロフラン（１５５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）中のメチル２−メトキシ−６−メチルニコチン酸塩（５．６０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の雰囲気下で、氷浴中で冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１．２３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中のスラリーとして添加し、混合物を、氷浴中で冷却しながら、７５分間撹拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で希釈した。いくらかのＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、続いて、硫酸ナトリウム十水和物を添加して、反応停止させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．７ｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７６】
ステップＣ：３−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジンの調製。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素の雰囲気下で、撹拌しながら、氷浴中で冷却した。四臭化炭素（１５．３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン（２．０ｇ）を得た。
【０３７７】
ステップＤ：３−ヨード−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。３−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）と３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６６８．８ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）の混合物（実施例１、ステップＥのように調製）を、窒素の雰囲気下で、撹拌しながら、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．６ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（４７９．７ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルに抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、３−ヨード−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
【０３７８】
ステップＥ：１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。４：１のイソプロピルアルコール／テトラヒドロフランの混合物（１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（９８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、撹拌した。アルゴンを、溶液を通して２０分間泡立たせた。トリエチルアミン（９６８μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（１８９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（６５９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、セライト（登録商標）を通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。物質を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解し、分液漏斗に移し、水およびブラインで洗浄した。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、ヘキサン中の１５〜２０％  酢酸エチルで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（３９５ｍｇ）を得た。
【０３７９】
ステップＦ：３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。１−（（２−Ｍエトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（３９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム炭素（１７１ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ；２０％）を、水素化フラスコに添加した。メタノール（６ｍＬ）を、少量のジクロロメタンと共に添加した。反応フラスコを排気し、窒素でパージした後、水素の雰囲気下で、４０ｐｓｉで７時間、Ｐａｒｒ装置上で振とうした。混合物を、セライトを通して濾過し、メタノールですすぎ、濾過物を減圧下で濃縮した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製した。０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１％  メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いてさらなる精製を行い、３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１０８ｍｇ）を得た。ニトロ基が完全に還元されていない、いくらかの物質（１８６ｍｇ）を単離した。この物質を、エタノール（３ｍＬ）中に溶解した。鉄粉（３１８ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間還流で加熱した。混合物を冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、エタノールですすいだ。溶液を減圧下で濃縮し、０．２５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の２％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、さらに１０８ｍｇの３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを得た。
【０３８０】
ステップＧ：Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）と塩化チオニル（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、不活性雰囲気下で、周囲温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。この物質に、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中に懸濁された３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを添加した。混合物を、不活性雰囲気下で、撹拌しながら、７５℃で３０分間加熱した。冷却した後、混合物を、分液漏斗中のジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の５％  メタノールで溶出するシリカ上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５７．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。この物質の一部（８．５ｍｇ）を、メタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解し、続いて、１滴の濃塩酸を添加することによって、二塩酸塩：Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩に変換した。減圧下での溶媒の除去により、所望の塩（９．９ｍｇ）を得た。
【０３８１】
実施例７
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
【０３８２】
【化８８】
2013515070.tif 000100
【０３８３】
ステップＡ：Ｎ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。実施例３９、ステップＨの方法に従って調製した。
【０３８４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（３０．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および水酸化セシウム水和物（１７．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。残渣（２つの位置異性体の混合物）を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによって精製した。所望の異性体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を、代替の異性体の一部と共に単離した（２１．５ｍｇ）。
【０３８５】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２１．５ｍｇ、０．０３６０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解した。水酸化アンモニウム溶液を添加して、中和させた。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１５％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物を、メタノールと酢酸エチルの混合物中に溶解し、塩化水素（１ｍＬ；エーテル中２Ｍ）で処理した。減圧下、続いて、高真空下での溶媒の除去により、Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩（９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８６】
実施例８
Ｎ−（１−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０３８７】
【化８９】
2013515070.tif 000101
【０３８８】
ステップＡ：Ｎ−（１−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２０．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および水酸化セシウム水和物（１７．４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、窒素の気流下で濃縮した。得られた物質を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製した。単離した生成物（２２．５ｍｇ）は、７：３の２つの位置異性体、Ｎ−（１−（（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドとＮ−（１−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの混合物であった。この物質は、混合物として次のステップに続けた。
【０３８９】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩の調製。に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のステップＡから得られた混合物（２２．５ｍｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで、窒素の気流下で蒸発させた。残渣をメタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解し、水酸化アンモニウム溶液の添加によって中和させた。０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１５％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製が行われた。所望の異性体を単離し、ジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解し、塩化水素（エーテル中２Ｍ）で処理して、塩：Ｎ−（１−（（１−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩（１３．３ｍｇ）に変換させた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例９
Ｎ−（１−（（６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９１】
【化９０】
2013515070.tif 000102
【０３９２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルカルバメートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１７、ステップＡ；５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルメタンスルホン酸塩（７１ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７９．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０〜８５℃まで９０分間加熱した。冷却した後、混合物を酢酸エチルおよびメタノールで希釈し、濾過し、窒素の気流下で濃縮した。物質を、５％  メタノールおよび酢酸エチル中の１％  トリエチルアミンで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物２１．９ｍｇ（３３％）を得た。
【０３９３】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。酢酸エチル中のｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチルカルバメート（２１．９ｍｇ、０．０３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（１−（（６−（２−アミノエトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（１４．３ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
実施例１０
Ｎ−（１−（（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９５】
【化９１】
2013515070.tif 000103
【０３９６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロピルカルバメートの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）（実施例１７、ステップＡのように調製）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルメタンスルホン酸塩（１０７ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（７９．０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０〜８５℃で９０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルおよびメタノールで希釈した。懸濁液を濾過し、窒素の気流下で濃縮した。物質を、５％  メタノールおよび酢酸エチル中の１％  トリエチルアミンで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（１７．２ｍｇ）を得た。
【０３９７】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。酢酸エチル中のｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロピルカルバメート（１７．２ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（１−（（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（１１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
実施例１１
Ｎ−（１−（（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０３９９】
【化９２】
2013515070.tif 000104
【０４００】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（（６−（３−アミノプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ホルムアルデヒド（０．５５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ；水中３０％）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、周囲温度で４５分間撹拌し、次いで、濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールですすいだ。溶液を窒素の気流下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１５％  メタノールおよび０．５％  水酸化アンモニウムで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物（遊離塩基型）を得て、これをメタノール／ジクロロメタン中に溶解し、エーテル中の１Ｍ  塩化水素（０．５ｍＬ）で処理した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（１−（（６−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（１．７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例１２
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０４０２】
【化９３】
2013515070.tif 000105
【０４０３】
ステップＡ：３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の調製。ＴＨＦ／水（６ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩（４３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）（実施例２３）の溶液に、水酸化リチウム（２１．３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉管中で２時間撹拌しながら、７０℃で加熱した。混合物を冷却し、塩化水素（０．４５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。溶媒を減圧下で除去して、生成物と塩化リチウム（４１０ｍｇ）の混合物を得て、これを次のステップに直接用いた。
【０４０４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。無水ＤＭＦ（０．５５ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２４．６ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３１．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２２．３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２３．０μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、ジクロロメタンおよびメタノールで希釈し、濾過した。濾液を窒素の気流下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の８％  メタノールおよび０．５％  水酸化アンモニウムで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製して、生成物（１０．２ｍｇ）を得た。
【０４０５】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。酢酸エチル（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．２ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（１ｍＬ；ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（９．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５２３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０６】
実施例１３
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０４０７】
【化９４】
2013515070.tif 000106
【０４０８】
ジクロロメタン／メタノール（１：１；１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（実施例１２；５ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）の溶液に、過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびホルムアルデヒド溶液を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらに過剰なナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよびホルムアルデヒド溶液を添加し、混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を窒素の気流下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の１５％  メタノールおよび０．５％  水酸化アンモニウムで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物（遊離塩基型）を得た。この物質をメタノール中に溶解し、濾過した。濾液に、塩化水素（１ｍＬ；エーテル中２Ｍ）を添加し、溶媒を窒素の気流下で残留フィルムに蒸発させた。物質を高真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
実施例１４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０４１０】
【化９５】
2013515070.tif 000107
【０４１１】
ステップＡ：Ｎ−（１−（（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。アセトン／水（２ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例２４、ステップＢ；４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（４４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５％、１５μＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（１ｍＬ）の添加によって反応停止した。混合物を減圧下で濃縮して、アセトンを除去し、ジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン／イソプロパノール（１０：１；２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（４０ｍｇ）を得た。
【０４１２】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−ホルミルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のシリカゲルのスラリー（２００ｍｇ）に、過ヨウ素酸ナトリウム溶液（２０２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ；水中０．６５Ｍ）を滴加した。スラリーを１０分間撹拌し、へらで微細スラリーに破砕した。これに、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−（１−（（６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。スラリーを３０分間撹拌し、次いで、濾過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物（２８ｍｇ）を得た。
【０４１３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。１：１のジクロロメタン／メタノールの混合物（１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ホルミルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９．９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（１０．５ｍｇ、０．０５６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中の１２％  メタノールおよび０．５％  水酸化アンモニウムで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、所望の生成物（１２．６ｍｇ）を得た。
【０４１４】
ステップＤ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。酢酸エチル中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の溶液に、塩化水素（１ｍＬ；ジオキサン中４Ｍ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、物質を高真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４９５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
実施例１５
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４１６】
【化９６】
2013515070.tif 000108
【０４１７】
ステップＡ：メチル６−メトキシピコリン酸塩の調製。ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中の６−ヒドロキシピコリン酸（４．０８ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）に、ヨードメタン（９．１６ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（８．９０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を光から遮断し、６０℃まで加熱し、２日間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、所望の生成物（４．６５ｇ）を得た。
【０４１８】
ステップＢ：（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールの調製。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中のメチル６−メトキシピコリン酸塩（４．６５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）に、ＬＡＨ（１．０６ｇ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。セライト（１０ｇ）を添加し、続いて、硫酸ナトリウム十水和物（５ｇ）を添加した。反応混合物を濾過し、濃縮して、所望の生成物（３．３６ｇ）を得た。
【０４１９】
ステップＣ：２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジンの調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノール（３．３６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）に、パーブロモメタン（１２．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（９．５０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）により、所望の生成物（４．２３ｇ）を得た。
【０４２０】
ステップＤ：３−ヨード−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．０１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４．７９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−６−メトキシピリジン（４．２０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：５）により、所望の生成物（５．６８ｇ）を得た。
【０４２１】
ステップＥ：１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。ＩＰＡ／ＴＨＦ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．６５ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）に、カリウムビニルトリフルオロホウ酸塩（１．３０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．２６４ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱還流し、１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した。溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（１．８９ｇ）を得た。
【０４２２】
ステップＦ：３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１．８９ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０重量％、４００ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２でパージし、Ｈ２（４５ｐｓｉ）で充填した。反応混合物を、４５分間後、Ｈ２を４５ｐｓｉまで再充填した。反応を５時間後に停止した。反応混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の生成物（１．３６ｇ）を得た。
【０４２３】
ステップＧ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１９４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮して、粗アシルクロリドＨＣｌ塩を得て、これに、ＤＣＥ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）および３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（２１１ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、所望の生成物（２２６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
実施例１６
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩
【０４２５】
【化９７】
2013515070.tif 000109
【０４２６】
ステップＡ：３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（２８．２ｇ、９５．８ｍｍｏｌ、実施例５、ステップＣ）に、水酸化パラジウム（１５ｇ、２０重量％）を添加した。反応物をＮ２でパージし、４５ｐｓｉまで水素を充填した。反応物は、開始から３０分間、４〜５回、反応中、４５ｐｓｉまで再充填した。２時間後、反応を停止し、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭ／Ｅｔ３Ｎ（１Ｌ、１０：１：１）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）により、所望の生成物（２２．４ｇ）を得た。
【０４２７】
ステップＢ：リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。
【０４２８】
ステップＢ１：４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミンの調製。２−モルホリノエタノール（２．２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、密閉管中のナトリウム（１１６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）で処理し、均質になるまで周囲温度で撹拌した。４−クロロピリジン−２−アミン（１．１ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４５℃まで加熱し、密閉管中で１０時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルおよび水で希釈した。層の分離後、水相を酢酸エチルでさらに２回抽出した。真空下での濃縮により、粘性油を得、１０％  メタノール／ジクロロメタンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ  ４０＋シリカカラムを用いて精製するのに必要とし、高真空下でさらに乾燥させた際に、固化した粘性油として、４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．４ｇ）を得た。
【０４２９】
ステップＢ２：エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−アミン（１．３７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ中のエタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；３０ｍＬ；Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加し、混合物を、１６時間撹拌しながら、加熱還流した。混合物を真空下で濃縮して、ベージュ色固体（１．３１ｇ）を得た。この物質を、８００ｍＬを超える５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅシリカカラム（２５＋）を用いて精製し、続いて、４００ｍＬで溶出する１０％  メタノール／ジクロロメタンに切り替えて精製した。メタノール／ジクロロメタンに切り替えた後、生成物が清浄に溶出し、白色固体としてエチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１ｇ）を得た。
【０４３０】
ステップＢ３：リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。エチル７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／水（４：１、０．５Ｍ）中に溶解した。水酸化リチウム一水和物（１３１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物をさらなるテトラヒドロフランで希釈し、濃縮した。高真空下で６時間乾燥させることにより、淡黄色固体としてリチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（９７９ｍｇ）を得た。
【０４３１】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（４ｍＬ）中の３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１５８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）に、リチウム７−（２−モルホリノエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１６８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、および塩化水素（０．１４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、遊離塩基として所望の生成物を得た。遊離塩基をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、ＨＣｌ（０．１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を濃縮して、塩化水素塩として最終生成物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３３】
【化９８】
2013515070.tif 000110
【０４３４】
ステップＡ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）に、塩酸（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。反応バイアルを密閉し、８０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応物を周囲温度まで冷却し、ｐＨ＝７まで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。ＴＨＦおよびＨ２Ｏを減圧下で除去した。得られた固体をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（１９８ｍｇ）を得た。
【０４３５】
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（８７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（５８．５ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５６．４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去し、反応物を３０分間撹拌した。反応物を５ｍＬのＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、最終生成物（１３１ｍｇ）を得た。
【０４３６】
ステップＣ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、反応物を９０℃まで加熱し、６時間撹拌した。ＤＭＡを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。粗物質（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：０．５）のシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１５ｍｇ）を得た。
【０４３７】
ステップＤ：（（Ｓ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗物質（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）のシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
実施例１８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４３９】
【化９９】
2013515070.tif 000111
【０４４０】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡに従って調製）に、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（ＷＯ第２００８／１２４３２３号に記載されるように調製）とｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩の混合物（約９：１）（２７ｍｇ）を添加した。Ｃｓ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応バイアルを密閉し、混合物を９０℃まで加熱し、６時間撹拌した。ＤＭＡを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：０．５）により、所望の生成物（１２ｍｇ）を得た。（非フッ素化された生成物も単離されたが、実施例１９、ステップＡにおいて利用した）。
【０４４１】
ステップＢ：（Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、所望の生成物（７ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
実施例１９
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４４３】
【化１００】
2013515070.tif 000112
【０４４４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製。実施例１８、ステップＡにおいて単離された。
【０４４５】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮した。粗物質（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）のシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４６】
実施例２０
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４４７】
【化１０１】
2013515070.tif 000113
【０４４８】
ステップＡ：エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩の調製。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（５．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（６．１６ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）により、所望の生成物（８．３１ｇ）を得た。
【０４４９】
ステップＢ：（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（８．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．４５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去し、反応物を３時間撹拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（１０ｇ）を反応混合物に添加した。混合物を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加して、反応を停止させ、次いで、これを濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、所望の生成物（５．２６ｇ）を得た。
【０４５０】
ステップＣ：４−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノール（５．０１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮して、所望の生成物（６．３７ｇ）を得た。
【０４５１】
ステップＤ：３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．１３ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）に、４−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（２．２１ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、所望の生成物（２．８８ｇ）を得た。
【０４５２】
ステップＥ：３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．１３ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に、鉄（１．２９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．１２４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）で希釈した。反応混合物を３０分間加熱還流し、セライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１０：１）で洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（０．８９ｇ）を得た。
【０４５３】
ステップＦ：Ｎ−（３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮して、塩化アシル中間体を得て、これに３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．８３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、所望の生成物（０．５６ｇ）を得た。
【０４５４】
ステップＧ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ／ＩＰＡ（１ｍＬ／３ｍＬ）中のＮ−（３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に、トリフルオロビニルカリウムホウ酸塩（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．０８０ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８６℃で加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で粉砕して、粗ビニル生成物を得て、これに、水酸化パラジウム炭素（２０重量％、０．２７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この系に３回Ｎ２でパージし、Ｈ２バルーンを系に２時間適用した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、生成物（０．３２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
実施例２１
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４５６】
【化１０２】
2013515070.tif 000114
【０４５７】
ステップＡ：エチルＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＦＡ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ；実施例２０のように調製）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を密閉し、９０℃まで３時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、所望の生成物（１７６ｍｇ）を得た。
【０４５８】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４オングストロームの分子篩（２ｇ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）による精製により、所望の生成物（１６ｍｇ）を得た。
【０４５９】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（１−（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）に、濃塩酸（５滴）を添加した。反応物を３時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、所望の生成物（８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
実施例２２
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４６１】
【化１０３】
2013515070.tif 000115
【０４６２】
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＭＡ（５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例２１、ステップＡに従って調製）に、水素化ナトリウム（７．５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（ＷＯ第２００８／１２４３２３号のように調製）とｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（６２ｍｇ）の混合物（約９：１）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、生成物（２１ｍｇ）を得た。
【０４６３】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド］の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸塩（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
実施例２３
エチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０４６５】
【化１０４】
2013515070.tif 000116
【０４６６】
ステップＡ：ベンジル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの調製。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４１ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）中のベンジル２−クロロアセテート（２６．８ｇ、１４１ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１１．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応物を周囲温度まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、冷エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。カリウム塩をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、溶液を冷水浴中で、ｐＨ＝４まで濃ＨＣｌで酸性化した。溶液をエーテルで抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。低沸点の不純物を真空蒸留（９０℃、５ｍｍ  Ｈｇ）によって除去し、残渣を次のステップに直接用いた。
【０４６７】
ステップＢ：３−ベンジル７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボン酸塩の調製。ｔ−ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル２−アミノイソニコチン酸塩（２．３５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）に、ベンジル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（６．０１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７５℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ５：１）により、生成物（３．１２ｇ）を得た。
【０４６８】
ステップＣ：７−（エトキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩の調製。ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（３０ｍＬ／５ｍＬ）中の３−ベンジル７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボン酸塩（２．１２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１０重量％、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加した。この系をＮ２でパージし、次いで、Ｈ２でパージした。Ｈ２バルーンを反応混合物に５時間適用した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（１０：１：０．１）で洗浄し、減圧下で濃縮した。塩酸（２ｍＬ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を残渣に添加し、これを減圧下で再度濃縮して、ＡｃＯＨを除去して、その塩酸塩としての生成物（１．３６ｇ）を得た。
【０４６９】
ステップＤ：エチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩の調製。ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の７−（エトキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩（５０１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（４６８ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は、透明な溶液に変化した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４７４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。１０分間後、乳白色の懸濁液が生じた。混合物をさらに３０分間撹拌した。３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４４４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。混合物を密閉し、７５℃まで３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、ＮＭＰを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／１０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５：１〜１０：１）により、最終生成物（６６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
実施例２４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４７１】
【化１０５】
2013515070.tif 000117
【０４７２】
ステップＡ：６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩の調製。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡのように調製）に、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルフォニル）メタンスルホンアミド（１１４ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５．１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、５０℃まで１６時間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１２８ｍｇ）を得た。
【０４７３】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＩＰＡ／ＴＨＦ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）に、カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（３６．９ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（１５．０ｍｇ、０．０１８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７．２ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、８０℃まで１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルプラグを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液を濃縮して、生成物（７２ｍｇ）を得た。
【０４７４】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−エチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ビニルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、パラジウム炭素（１０重量％、８ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２で３回パージし、続いて、Ｈ２でパージした。Ｈ２バルーンを反応混合物に適用した。混合物を１時間撹拌し、シリカゲルプラグを通して濾過した。このプラグをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、最終生成物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
実施例２５
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４７６】
【化１０６】
2013515070.tif 000118
【０４７７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡのように調製）に、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、所望の生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７８】
実施例２６
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４７９】
【化１０７】
2013515070.tif 000119
【０４８０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡのように調製）に、Ｋ２ＣＯ３（７．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、最終生成物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）。Ｏ−アルキル化生成物も単離した（実施例２７を参照）。
【０４８１】
実施例２７
Ｎ−（１−（（６−エトキシピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４８２】
【化１０８】
2013515070.tif 000120
【０４８３】
この生成物（２ｍｇ）を、実施例２６、ステップＡのようにして単離した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８４】
実施例２８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４８５】
【化１０９】
2013515070.tif 000121
【０４８６】
ステップＡ：３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の調製。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ／１ｍＬ）中のエチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩（４３０ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ；実施例２３のように調製）に、水酸化リチウム（２１．３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、７０℃まで２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＨＣｌ（０．４５ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（４１０ｍｇ、ＬｉＣｌと混合）を得た。
【０４８７】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボン酸塩（８０．０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（９２．７ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６６．８ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル）ヒドラジンカルボン酸塩（１８８ｍｇ）を得て、これに、ＴＦＡ／ＤＣＭ（２ｍＬ／３ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、濃縮して、ＴＦＡ塩として生成物（１５６ｍｇ）を得た。
【０４８８】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）に、トリメトキシメタン（３４０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃まで３０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、最終生成物（５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８９】
実施例２９
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４９０】
【化１１０】
2013515070.tif 000122
【０４９１】
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ヒドラジンカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＢのように調製）に、１，１，１−トリエトキシエタン（５１９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、１１０℃まで３０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、最終生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
実施例３０
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４９３】
【化１１１】
2013515070.tif 000123
【０４９４】
ステップＡ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸塩（２０１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ；実施例２３のように調製）に、水素化アルミニウムリチウム（４７．４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物で反応停止させ、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（１５６ｍｇ）を得た。
【０４９５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で残渣まで濃縮し、これに、ＤＭＦ（２ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃まで２時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦを除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により、生成物（２２ｍｇ）を得た。
【０４９６】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
実施例３１
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０４９８】
【化１１２】
2013515070.tif 000124
【０４９９】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ；実施例３０のように調製）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（２．４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５００】
実施例３２
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５０１】
【化１１３】
2013515070.tif 000125
【０５０２】
ステップＡ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（８００ｍｇ、７．７６ｍｍｏｌ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（１．６９ｇ）およびトリエチルアミン（０．７９ｇ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により、生成物（３５６ｍｇ）を得た。
【０５０３】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ；実施例７４、ステップＡのように調製）に、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波を用いて１００℃で５０分間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、粗生成物（４２ｍｇ）を得た。
【０５０４】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
実施例３３
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５０６】
【化１１４】
2013515070.tif 000126
【０５０７】
ステップＡにおいて、（３Ｒ，４Ｒ）−ピロリジン−３，４−ジオールを用いて、実施例３２の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
実施例３４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５０９】
【化１１５】
2013515070.tif 000127
【０５１０】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ；実施例３２のように調製）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例３５
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５１２】
【化１１６】
2013515070.tif 000128
【０５１３】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ；実施例３３のように調製）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、所望の生成物（３  ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
実施例３６
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化１１７】
2013515070.tif 000129
【０５１６】
ステップＡ：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の調製。ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（３．１２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（１．９０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジオキサン（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩（６．２３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を１０％  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を、ｐＨ＝２まで濃ＨＣｌで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、粗生成物（４．８ｇ）を得た。
【０５１７】
ステップＢ：（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸の調製。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（４．８１２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（９．４０９ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．５３ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および１０％  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機相を１０％  ＮａＯＨで洗浄した。合わせた水相をｐＨ＝２まで濃ＨＣｌで酸性化した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物（６．８６ｇ）を得た。
【０５１８】
ステップＣ：（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（６．８６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（０．７５４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、冷水浴を除去した。撹拌は、周囲温度で３時間継続した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。硫酸ナトリウム十水和物を、さらなる発泡が生じなくなるまで添加した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物（４．６５ｇ）を得た。
【０５１９】
ステップＤ：（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡのように調製）の懸濁液に、（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６２．７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５４．６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾジカルボン酸塩（８１．９μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は、透明な溶液になり、これを１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、トリフェニルホスフィン酸化物と混合した生成物（６５．６ｍｇ）を得た。
【０５２０】
ステップＥ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（６６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２１】
実施例３７
４−（２−（３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−１−メチルピペラジン１−酸化物
【０５２２】
【化１１８】
2013515070.tif 000130
【０５２３】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ；実施例４５に従って調製）に、メタクロロ過安息香酸（７．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
実施例３８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イルメトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５２５】
【化１１９】
2013515070.tif 000131
【０５２６】
ＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７４、ステップＡのように調製；２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ，３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（９７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１００℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）より、中間体生成物を得て、これにＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／１ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
実施例３９
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５２８】
【化１２０】
2013515070.tif 000132
【０５２９】
ステップＡ：エチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩の調製。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（８．２１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（２１．６ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＝８まで添加した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物（６．３６ｇ）を得た。
【０５３０】
ステップＢ：エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩の調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩（２．３１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．５８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）により、生成物（１．８ｇ）を得た。
【０５３１】
ステップＣ：（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩（１．８１ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（０．３１７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去した。反応混合物を５時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（５ｇ）を反応混合物に添加した。混合物を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加して、反応を停止させた。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物（１．３６ｇ）を得た。
【０５３２】
ステップＤ：５−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）に、パーブロモメタン（３．１０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．４５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去した。反応混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３）により、生成物（１．５６ｇ）を得た。
【０５３３】
ステップＥ：３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．５５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）に、５−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５１ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、所望の生成物（２．３５ｇ）を得た。
【０５３４】
ステップＦ：１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。ＴＨＦ／ＩＰＡ（１０ｍＬ／３０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２．３５ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロビニルカリウムホウ酸塩（０．９６５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．３９２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．９７２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）により、生成物（１．６１ｇ）を得た。
【０５３５】
ステップＧ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ／２ｍＬ）中の１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（０．８６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２０重量％）を添加した。反応混合物を、窒素および水素で各３回パージした。次いで、混合物を、水素下で、３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１、５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを得た。ＤＣＥ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．４３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、真空下で３０分間乾燥させた。次いで、得られた酸塩化物をＴＨＦ／ＤＣＥ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に再懸濁し、これに予め調製した３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを添加した。反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）により、生成物（０．３６ｇ）を得た。
【０５３６】
ステップＨ：Ｎ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＦＡ（４ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３ＳｉＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３時間、次いで、１００℃でさらに２時間加熱した。反応混合物を残渣まで減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）による精製により、生成物（１９７ｍｇ）を得た。
【０５３７】
ステップＩ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水ＤＭＦ（５１９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ブロモメタン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４オングストロームの分子篩を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、Ａｃｒｏｄｉｓｋを通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨですすぎ、窒素気流下で残渣まで濃縮した。ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨ、０．５％  ＮＨ４ＯＨで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより、所望の生成物（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。（他方の位置異性体、Ｎ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドもまた単離し、実施例４０において利用した）。
【０５３８】
実施例４０
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５３９】
【化１２１】
2013515070.tif 000133
【０５４０】
無水ＤＭＦ（５１９μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ；実施例３９、ステップＨのように調製）に、ブロモエタン（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水酸化セシウム水和物（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、および４オングストロームの分子篩を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、Ａｃｒｏｄｉｓｋを通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨですすぎ、窒素気流下で残渣まで濃縮した。ＣＨＣｌ３中の１０％  ＭｅＯＨ、０．５％  ＮＨ４ＯＨで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
実施例４１
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４２】
【化１２２】
2013515070.tif 000134
【０５４３】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ；実施例３６のように調製）に、３５％水溶液としてＨＣＨＯ（１６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４４】
実施例４２
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４５】
【化１２３】
2013515070.tif 000135
【０５４６】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ；実施例３８）に、ＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（７．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）による精製により、最終生成物（３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
実施例４３
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５４８】
【化１２４】
2013515070.tif 000136
【０５４９】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２６ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ；実施例１７、ステップＡのように調製）の懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（４３．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４１．３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、およびジエチルアゾジカルボン酸塩（６２．０μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は、透明な溶液になり、これを１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、トリフェニルホスフィン酸化物と混合した中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を得て、これにＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）により、所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５０】
実施例４４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５５１】
【化１２５】
2013515070.tif 000137
【０５５２】
ステップＡ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＦ中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＡのように調製）に、ホルモヒドラジド（６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で粉砕して、生成物（２０ｍｇ）を得た。
【０５５３】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。トルエン／ジオキサン（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−ホルミルヒドラジンカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、ヘキサメチルジシルオキサン（７１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＰ２Ｓ５（８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、マイクロ波反応器中で１１０℃に３時間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製し、最終生成物（１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
実施例４５
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５５５】
【化１２６】
2013515070.tif 000138
【０５５６】
ステップＡ：２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジンの調製。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の（６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の氷で冷却した溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で、トリフェニルホスフィン（１２７８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１６１６ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中の２〜４％  メタノールで溶出するシリカ上のクロマトグラフィーによって精製して、油として２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（４０２ｍｇ）を得た。
【０５５７】
ステップＢ：３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ；３０６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、窒素雰囲気下で５℃まで冷却した。粉末水酸化カリウム（６８．８ｇ、１２２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のヨウ素（１５６ｇ、６１３ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を５〜１０℃に維持しながら、２時間かけて反応混合物に徐々に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。さらなるヨウ素（３９．０ｇ、１５３．２ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１７．２ｇ、３０６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（１０％  溶液、３３００ｍＬ）に添加した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄した。物質を、真空オーブン中で、４０℃で乾燥させた。物質を、塩化メチレン／メタノール（１０：１、１．５Ｌ）中に溶解し、セライト（登録商標）を通して濾過し、無機不純物を除去した。真空下での溶液の濃縮により、黄色固体として３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７５ｇ）を得た。
【０５５８】
ステップＣ：３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７２ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥窒素の雰囲気下で、磁気撹拌しながら、２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジン（１２２ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３日間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルに抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶出するシリカ上の分取クロマトグラフィーを用いて精製して、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１３ｍｇ）を得た。
【０５５９】
ステップＤ：１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。反応バイアルに、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２１６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（１５６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。イソプロパノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加した。アルゴンを混合物を通して２０分間泡立たせた。トリエチルアミン（２２９μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（４４．８ｍｇ、０．０５４８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、混合物を９０〜１００℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）中に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、油として１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１４１ｍｇ）を得た。
【０５６０】
ステップＥ：３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（１６１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）と２０％  水酸化パラジウム炭素（３８．４ｍｇ、０．０５４７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素の雰囲気下で、メタノール（３ｍＬ）中で３時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１４２ｍｇ）を得た。
【０５６１】
ステップＦ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０８０ｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の冷却（氷／水浴）溶液に、窒素下で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液；０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、冷却しながら１０分間撹拌し、次いで、氷／水で冷却しながら、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ｄ）の溶液に添加した。過剰な飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して、反応を停止させた。混合物をＤＣＭで抽出した。次いで、水相を、飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出することによって、塩基性にした。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：８：１）で溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによって精製した。単離された物質の薄層クロマトグラフィーによる精製を、同一条件下で繰り返して、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
実施例４６
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５６３】
【化１２７】
2013515070.tif 000139
【０５６４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＡのように調製）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボン酸塩（３２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を密閉し、７０℃で２時間加熱し、周囲温度まで冷却した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。得られた黄褐色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６５】
実施例４７
Ｎ７−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５６６】
【化１２８】
2013515070.tif 000140
【０５６７】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＡのように調製）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノエチルカルバメート（２７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応バイアルを密閉し、混合物を７０℃まで２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕した。得られた黄褐色の固体をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を溶液に添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
実施例４８
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５６９】
【化１２９】
2013515070.tif 000141
【０５７０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＡのように調製）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。メタンアミン（２８６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応バイアルを密閉し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、最終生成物（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７１】
実施例４９
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７，Ｎ７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５７２】
【化１３０】
2013515070.tif 000142
【０５７３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ；実施例２８、ステップＡのように調製）に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ジメチルアミン（２８６μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応バイアルを密閉し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、最終生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７４】
実施例５０
Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−（１−メチルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５７５】
【化１３１】
2013515070.tif 000143
【０５７６】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−Ｎ７−（ピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド（５ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ；実施例４６のように調製）に、３５％水溶液としてＨＣＨＯ（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７７】
実施例５１
Ｎ７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド
【０５７８】
【化１３２】
2013515070.tif 000144
【０５７９】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ７−（２−アミノエチル）−Ｎ３−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジカルボキサミド（５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ；実施例４７のように調製）に、３５％水溶液としてＨＣＨＯ（１６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
実施例５２
７−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８１】
【化１３３】
2013515070.tif 000145
【０５８２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡのように調製；１２９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）に、トリフラン−２−イルホスフィン（１２．２ｍｇ、０．０５２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５０．７ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（５．９２ｍｇ、０．０２６４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７２．９ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、密閉し、１４０℃まで３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
実施例５３
Ｎ−（１−（（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５８４】
【化１３４】
2013515070.tif 000146
【０５８５】
ステップＡ：メチル２−メトキシ−６−メチルニコチン酸塩の調製。ＣＨＣｌ３（１６３ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６−メチルニコチン酸（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）に、Ａｇ２ＣＯ３（９．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６．１１ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（５．６ｇ）を得た。
【０５８６】
ステップＢ：エチル１（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノールの調製。ＴＨＦ（１５５ｍＬ、３０．９ｍｍｏｌ）中のメチル２−メトキシ−６−メチルニコチン酸塩（５．６０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（１．２３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を０℃まで添加し、混合物を０℃で７５分間撹拌した。混合物を３０ｍＬのＴＨＦで希釈し、ひとすくいのセライトを添加した。混合物を数分間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を添加して、反応を停止させた。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物（４．７ｇ）を得た。
【０５８７】
ステップＣ：（３−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジンの調製。（２−Ｍエトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタノール（４．７ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１２．１ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１５．３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）と合わせた。ＤＣＭ（１５３ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で９０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、１：１  ＤＣＭ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、最終生成物（２．０ｇ）を得た。
【０５８８】
ステップＤ：３−ヨード−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）および３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６６８．８ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（４７９．７ｍｇ、３．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物（１．０ｇ）を得た。
【０５８９】
ステップＥ：１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。１０ｍＬの４：１  ＩＰＡ／ＴＨＦ中の３−ヨード−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（９８２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンバルーンで２０分間脱気し、これにＴＥＡ（９６８μＬ、６．９４ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（１８９ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）およびカリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（６５９ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドを酢酸エチルですすいだ。濾液を水およびブラインで３回洗浄した。有機相を真空下で残渣まで濃縮した。残渣を、１５〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３９５ｍｇ）を得た。
【０５９０】
ステップＦ：３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。Ｐａｒｒフラスコ中の１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（３９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム炭素（１７１ｍｇ、２０重量％）および溶解度のためにＭｅＯＨ（６ｍＬ）を添加した。Ｐａｒｒフラスコをシェーカーに装着し、７時間４０ｐｓｉのＨ２で適用した。反応混合物を蒸発させ、窒素でパージし、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で黄色の油性残渣まで濃縮した。ＤＣＭ中の１％  ＭｅＯＨ、０．５％  ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物（１０８ｍｇ）を得た。
【０５９１】
ステップＧ：３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／水（３ｍＬ／０．７５ｍＬ）中の３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１８６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、鉄粉（３１８ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１５．２ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間加熱還流した。反応混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、減圧下で残渣まで濃縮した。ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨ  ０．２５％  ＮＨ４ＯＨで溶出する分取薄層クロマトグラフィーにより、生成物（１０８ｍｇ）を得た。
【０５９２】
ステップＨ：Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）に、３：１のＤＣＭ／塩化チオニルの混合物（４ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、Ｎ２気流下で残渣まで濃縮した。残渣を高真空下で３０分間乾燥させた。ＴＨＦ／ＤＣＥ（１：１；８ｍＬ）中の３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１０８ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）を乾燥酸塩化物残渣に添加した。反応混合物を７５℃で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ  ０．５％  ＮＨ４ＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物（５７．６ｍｇ）を得た。
【０５９３】
ステップＩ：Ｎ−（３−エチル−１−（（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（２ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）との混合物を、密閉されたバイアル中で、８０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨ＝７に調節した。溶液を固体残渣に減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に溶解し、濾過して、無機不純物を除去した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物（４８ｍｇ）を得た。
【０５９４】
ステップＪ：Ｎ−（１−（（１，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ−（３−エチル−１−（（２−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８．３ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．６８μＬ、０．０４２９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１７．８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）との混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、最終生成物（６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例５４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５９６】
【化１３５】
2013515070.tif 000147
【０５９７】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ；実施例４３のように調製）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
実施例５５
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０５９９】
【化１３６】
2013515070.tif 000148
【０６００】
ステップＡ：３−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の調製。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（５．０１ｇ、３９．７１ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（２５ｍＬ、３４３．６ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（７．３２ｇ）を得た。
【０６０１】
ステップＢ：１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（５．０１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）に、３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）によって精製して、生成物（８．３５ｇ）を得た。
【０６０２】
ステップＣ：１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。ＴＨＦ／ＩＰＡ（１０ｍＬ／３０ｍＬ）中の１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）に、トリフルオロビニルカリウムホウ酸塩（５．６３ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．８５８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７９ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって精製して、生成物（５．１２ｇ）を得た。
【０６０３】
ステップＤ：１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（５．１５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム炭素（２．２ｇ、２０重量％）を慎重に添加した。反応混合物を、窒素および水素で各３回パージした。反応物をＨ２（４５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。系を排気し、窒素でパージした。混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１、３００ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１）によって精製して、生成物（４．３５ｇ）を得た。
【０６０４】
ステップＥ：Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＮＭＰ（５ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４５．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４３．５μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．８μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを８７℃まで３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、１０％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、最終生成物（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０５】
実施例５６
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６０６】
【化１３７】
2013515070.tif 000149
【０６０７】
ステップＡ：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ｄ；４３．９３ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水和物（６．３１ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、塩化水素（４．６２６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、続いて、１０分間撹拌した。水を減圧下で除去し、残渣を真空下で１６時間乾燥させて、生成物（４２．７８ｇ）を得た。
【０６０８】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＮＭＰ（６ｍＬ）中のリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（８９．１ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４３．５μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８７℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、１０％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、最終生成物（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
実施例５７
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６１０】
【化１３８】
2013515070.tif 000150
【０６１１】
ステップＡ：３−ヨード−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（２．０１ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１０．４３ｍＬ、１４３．４ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣の黄色固体をＤＭＦ（３０ｍＬ）で希釈した。３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．１８１ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４３２ｇ、５３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液に添加した。反応混合物を２０時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＤＭＦの大部分を除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１：３）によって精製して、生成物（５．１１ｇ）を得た。
【０６１２】
ステップＢ：１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。ＴＨＦ／ＩＰＡ（１０ｍＬ／３０ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．１１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、トリフルオロビニルカリウムホウ酸塩（３．５７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体（０．５４５ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（５．５８ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）によって精製して、生成物（２．３６ｇ）を得た。
【０６１３】
ステップＣ：３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（２．３６ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）に、水酸化パラジウム炭素（１．５ｇ、２０重量％）を慎重に添加した。反応混合物を、窒素および水素で各３回パージした。混合物をＨ２（４５ｐｓｉ）で３時間撹拌した。系を排気し、窒素でパージした。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０：１、３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：１）によって精製して、生成物（１．５２ｇ）を得た。
【０６１４】
ステップＤ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＮＭＰ（４ｍＬ）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４７．６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４５．９μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４０．９μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８７℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、１０％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、最終生成物（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１５】
実施例５８
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６１６】
【化１３９】
2013515070.tif 000151
【０６１７】
ＮＭＰ（４ｍＬ）中のリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（９４．０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）（実施例５６、ステップＡ）の懸濁液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（４５．９μＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。３−エチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８７℃で３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、１０％  ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、最終生成物（７１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例５９
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６１９】
【化１４０】
2013515070.tif 000152
【０６２０】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡのように調製；５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（６８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（２．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、反応バイアルを密閉し、混合物を１４０℃まで３時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。溶液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（１４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
実施例６０
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６２２】
【化１４１】
2013515070.tif 000153
【０６２３】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ；実施例５９のように調製）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＨＣＨＯ（３５％水溶液として）（１５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（３．２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
実施例６１
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６２５】
【化１４２】
2013515070.tif 000154
【０６２６】
ステップＡ：（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの調製。ベンゼン／ＭｅＯＨ（４５ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５．０１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）に、ヘキサン（２Ｍ）中の（ジアゾメチル）トリメチルシラン（１９．７ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。酢酸（０．２５ｍＬ）の添加により、反応を停止させた。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これにＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（１．３６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を溶液に慎重に添加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加することにより、反応を停止させた。混合物を、セライトを通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物（４．４１ｇ）を得た。
【０６２７】
ステップＢ：３−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の調製。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（４．４１ｇ、３４．９６ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１５．２６ｍＬ、２０９．７ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物（５．７８ｇ）を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０６２８】
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；８．５１ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−（クロロメチル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（６．３７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を得た。反応混合物を１６時間撹拌した。ＤＭＦの大部分を減圧下で除去した。残りの残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）によって精製して、生成物（９．２６ｇ）を得た。
【０６２９】
ステップＤ：３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。１００ｍＬのフラスコを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）で充填した。フラスコを、真空下で、２０分間０℃まで冷却した。２５０ｍＬの丸底フラスコを、シクロプロピルボロン酸（５．２２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８．５１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、二塩化パラジウム（０．２１８ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（０．９９７ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを排気し、Ｎ２で逆充填した（３回繰り返した）。冷却脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏの混合物を２５０ｍＬのフラスコに添加し、これを排気し、アルゴンで逆充填した（５回繰り返した）。反応混合物を１００℃まで６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、フィルターパッドをＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、濃色の残渣を得て、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（２０ｇ）を添加した。ＤＣＭを減圧下で除去した。粗生成物を、短シリカゲルパッド上に載せ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルによって吸収した。所望の画分を減圧下で濃縮して、生成物（７．５５ｇ）を得た。
【０６３０】
ステップＥ：３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ／１５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（７．５５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（２７．１ｇ、４８５ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。混合物を６０℃まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、２０：１  ＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（３００ｍＬ）および１：１  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物（７．１ｇ）を得た。
【０６３１】
ステップＦ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ；実施例５６、ステップＡのように調製）に、ＮＭＰ（６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（５０．４μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）を滴加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物は、濁った。３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（５９．４ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８８℃まで１１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。真空蒸留を設定し、反応混合物が濃い油性残渣になるまでＮＭＰを除去し、これに１０％  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃い残渣になるまで濃縮（８０℃の浴温で、使い残しのＮＭＰを除去した）し、これをＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で粉砕して、最終生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例６２
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３３】
【化１４３】
2013515070.tif 000155
【０６３４】
ステップＡ：エチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラート（調製物Ｅ；４１．３２ｇ、２１９．０ｍｍｏｌ）を無水エーテル（３６５ｍＬ）中に懸濁し（激しい磁気撹拌によって）、６Ｎ  硫酸（１８．２５ｍＬ、１０９．５ｍｍｏｌ）を添加した。水（１００ｍＬ）を添加して、相分離を助長した。下（水）相のｐＨが３を下回るまで減少した時、エーテル相を分離した。水相をエーテル（４００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたエーテル相を、硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで１０分間乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、水浴の温度が２０℃を超えないようにした。残渣油を得て、これを高真空下で一晩乾燥させると、結晶化した。この残渣を無水ＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）中に溶解した。４−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（調製物Ｇ；２８．９５ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で、６５℃で１８時間加熱した。混合物を冷却した後、得られた懸濁液を乾燥するまで蒸発させた。得られた固体を、ＴＨＦを加えて振とうし、濾過によって収集し、次いで、真空下で乾燥させた。この物質（ＨＣｌ塩）を、水（４００ｍＬ）およびエタノール（２００ｍＬ）と混合した。重炭酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した（ある発泡体が生じた）。懸濁液を真空下で乾燥するまで蒸発させた。固体をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ中で振とうし、濾過した。これらの固体を大量の酢酸エチルおよびＴＨＦで洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムでさらに乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、琥珀色の粘性物質を得た。この物質を２：１のエーテル−ヘキサンで粉砕し、得られた固体を濾過によって収集して、ベージュ色の固体としてエチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（２３．４６ｇ、収率５９％）を得た。
【０６３５】
ステップＢ：リチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（５．６８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に、水酸化セシウム水和物（０．６７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、塩化水素（０．０３９４ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏを減圧下で除去し、残渣を高真空下で１６時間置き、生成物（５．４３ｇ）を得た。
【０６３６】
ステップＣ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＮＭＰ（６ｍＬ）中のリチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（５３１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（２５０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。混合物をさらに１時間撹拌した。３−シクロプロピル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３１０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ；実施例６１、ステップＥのように調製）を添加し、反応混合物を８８℃まで１１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却した。真空蒸留を設定し、反応混合物が濃い油性残渣になるまでＮＭＰを除去し、これに１０％  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、残渣油を得て、これをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄して、最終生成物（４９２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
実施例６３
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６３８】
【化１４４】
2013515070.tif 000156
【０６３９】
ステップＡ：（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノールの調製。無水エーテル（０．５Ｍ、６０ｍＬ）中のメチル１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩（５．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）に、水素化アルミニウムリチウム（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷水浴を除去し、混合物を３時間撹拌した。混合物を冷却した（０℃）ロッシェル塩溶液（１Ｌ）を含有するエルレンマイヤーフラスコに徐々に注ぎ入れた。１時間撹拌した後、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏでさらに抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、高真空下で乾燥させて、透明な油として（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（３．４５ｇ、収率８３％）を得た。
【０６４０】
ステップＢ：３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩の調製。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（３．４５ｇ、２４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で塩化チオニル（５．３８６ｍＬ、７３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色粘性物質として３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（４．１ｇ、収率８５％）を得た。
【０６４１】
ステップＣ：３−ブロモ−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；２．２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で炭酸カリウム（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間後、周囲温度で３−（クロロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩（１．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、氷水で希釈し、１時間撹拌した。得られた微細な固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、３−ブロモ−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、収率９１％）を得た。
【０６４２】
ステップＤ：３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。フラスコを、３−ブロモ−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．８４９ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．１５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、および２０：１のトルエン／水（１０．５ｍＬ）で充填した。混合物を、アルゴン充填バルーンを用いて３０分間脱気した。酢酸パラジウムを添加し（５５．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、続いて、トリシクロヘキシルホスフィン（０．１３９ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴンでさらに脱気し、１００〜１１０℃で１６時間加熱した。混合物をＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色固体として３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、収率６７％）を得た。
【０６４３】
ステップＥ：３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。４：１のＥｔＯＨ／水（１５ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０８ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（８８．８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）との混合物に、鉄粉（１．８５ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／水中で混合し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。有機相を分離し、減圧下で濃縮して、黄色固体として３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．８１５ｇ、収率８３％）を得た。
【０６４４】
ステップＦ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（６５．６μｌ、０．４１１ｍｍｏｌ）を滴加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。反応混合物を１時間撹拌し、この間に、濁った懸濁液を形成した。３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（９０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８８℃で１１時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＮＭＰを真空蒸留によって除去して、油性残渣を得た。これに、１０％  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、最終生成物（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
実施例６４
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６４６】
【化１４５】
2013515070.tif 000157
【０６４７】
ＮＭＰ（１０ｍＬ）中のリチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１２３ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ；実施例６２、ステップＢに従って調製）の溶液に、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（５７．９μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。混合物を１時間撹拌した。３−シクロプロピル−１−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（８０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ；実施例６３、ステップＥに従って調製）を添加し、反応混合物を８８℃で１１時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＮＭＰを減圧下で除去して、油性残渣を得た。これに、１０％  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた透明な溶液を８０℃で３０分間撹拌した。溶液を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、残渣を得て、これをＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を濾過によって単離し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物（１０１ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
実施例６５
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６４９】
【化１４６】
2013515070.tif 000158
【０６５０】
ステップＡ１−Ａ３：３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。
【０６５１】
ステップＡ１：３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（１．１ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのバイアル中で無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）と混合した。反応物を周囲温度で５分間撹拌した。ＫＯＨ（１．１ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩（１．４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をバイアルに添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加することによって、溶液からの生成物を沈殿させた。固体を真空濾過で収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．７ｇ）を得た。
【０６５２】
ステップＡ２：３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１０．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．２ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．９ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）を、機械的撹拌、熱電対、還流凝縮器、および静圧Ｎ２線を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコ中のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とトルエン（５０ｍＬ）との混合物に添加した。溶液をＮ２で１５分間散布することによって脱気し、次いで、Ｎ２下で撹拌しながら、９０℃で１８時間加熱した。溶液を周囲温度まで冷却し、活性炭で処理し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをトルエン（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を、分液漏斗を用いて分配し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）により有機相を抽出した後、有機層を乾燥するまで濃縮した。粗生成物をイソプロピルアルコール（５０ｍＬ）で粉砕した。固体を真空濾過で収集し、ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．９ｇ）を得た。
【０６５３】
ステップＡ３：３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１７．０ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、オートクレーブ中において、トルエン（１７０ｍＬ）に添加した。溶液を、Ｈ２の４０ｐｓｉ下で、７５℃で１８時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して濾過することによって、触媒を除去し、濾過ケーキをトルエン（３４ｍＬ）ですすいだ。濾液を約３５ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（８５ｍＬ）を濾液に添加し、生成物を沈殿させ、これを真空濾過によって収集し、真空下で１８時間乾燥させて、３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１２．２ｇ）を得た。
【０６５４】
ステップＢ１〜Ｂ２：エチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。
【０６５５】
ステップＢ１：カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラートの調製。エチル２−クロロアセテート（１１０．０ｇ、８９７．６ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（７３．１４ｇ、９８７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、機械的撹拌しながら、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のカリウムｔ−ブトキシド（１１０．８ｇ、９８７．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に−５℃で徐々に添加した（温度は１０℃未満で維持）。混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびアセトニトリル（２００ｍＬ）で洗浄した。物質を真空下で乾燥させて、生成物（１５２．７ｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６５６】
ステップＢ２：エチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラート（３００．８ｇ、１５９４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８００ｍＬ）中に懸濁し、１２．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３２．１ｍＬ、３８８．９ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。４−クロロピリジン−２−アミン（１００ｇ、７７７．８ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、３５℃まで２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２５００ｍＬ）を添加した。２．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を用いて、混合物のｐＨを８．０〜８．５に調整し、生成物を沈殿させた。固体を濾過によって収集し、水（４０００ｍＬ）で洗浄した。物質を、真空下で４０℃で乾燥させて、粗生成物（１７４．１ｇ、収率１００％）を得た。粗物質をＩＰＡ（２２０ｍＬ）中の物質を溶解することによって６５℃でさらに精製した。６５℃で、水（１３０ｍＬ）を溶液に添加した（温度は６０℃を上回るように維持）。溶液を４時間かけて２０℃まで徐々に冷却し、この間に、固体生成物は、溶液から結晶化した。混合物を１０℃まで冷却し、１６時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、１０％  ＩＰＡ／水（ｖ：ｖ）（１０００ｍＬ）で洗浄した。物質を、真空下で、４０℃で乾燥させて、精製した生成物（１３４ｇ、収率７６．６％）を得た。
【０６５７】
ステップＣ：７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１０．０ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）と３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１２．４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、氷／水浴を用いて０℃まで冷却した。１．０Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を５℃未満に維持しながら、４０分間かけて徐々に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＩＰＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＩＰＡ（１００ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＰＡ（１００ｍＬ）中に溶解し、１０％  塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で処理して、スラリーを得て、これを濾過し、乾燥させて、薄茶色固体として７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８．４ｇ）を得た。
【０６５８】
ステップＤ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３．３８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、および２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（３．１６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）を窒素下で合わせて、９５℃まで１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加した。スラリーを周囲温度で３時間撹拌した。固体を濾去し、ＴＨＦを真空下で濾液から除去して、生成物のＤＭＳＯ溶液を得た。ＤＭＳＯ溶液を６０℃まで加熱し、水（１００ｍＬ）を添加して、生成物を沈殿した。スラリーを周囲温度まで冷却し、１８時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。物質を、真空下で４０℃で乾燥させて、Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４．５４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例６６
Ｎ−（１−（（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０６６０】
【化１４７】
2013515070.tif 000159
【０６６１】
ステップＡ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩の調製。ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（４００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（３８１ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６８ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌを０℃で添加した。冷水浴を除去し、反応物を３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機相を水（４ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を減圧下で濃縮して、生成物（６４２ｍｇ）を得た。
【０６６２】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＮ−（３−エチル−１−（（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１７、ステップＡ）（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチルメタンスルホン酸塩（８．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、混合物を９０℃で６時間加熱した。ＤＭＡを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：０．５）により、生成物（１２ｍｇ）を得た。
【０６６３】
ステップＣ：Ｎ−（１−（（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩の調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−（１−（（６−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ；１，４−ジオキサン中４Ｍ  溶液）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を窒素の気流下で濃縮し、残渣をメタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解した。水酸化アンモニウム溶液を添加して、中和させた。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。単離した生成物をメタノールとジクロロメタンの混合物中に溶解し、濃塩酸（０．０５ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去して、Ｎ−（１−（（６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
実施例６７
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩
【０６６５】
【化１４８】
2013515070.tif 000160
【０６６６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩の調製。反応バイアルに、６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ；実施例２４、ステップＡに従って調製）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２０．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５３．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、混合物を通してアルゴンを１０分間泡立たせた。この溶液に、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（６．８６ｍｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（５．０５ｍｇ；０．００５５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密閉し、混合物を９０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、トルエンですすぎ、窒素の気流下で濃縮した。物質を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２ｍｇ）を得た。
【０６６７】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解し、水酸化アンモニウム溶液の添加によって中和させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、１％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１５％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによって精製した。単離した生成物を酢酸エチルと、メタノールと、ジクロロメタンとの混合物中に溶解した。濃塩酸（２滴）を添加した。減圧下、続いて、高真空下での濃縮により、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩（５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４８１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例６８
Ｎ−（１−（（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩：
【０６６９】
【化１４９】
2013515070.tif 000161
【０６７０】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメートの調製。反応バイアルに、６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ；実施例２４、ステップＡに従って調製）、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（２２．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５３．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。トルエン（２ｍＬ）を添加し、アルゴンを、混合物を通して１０分間泡立たせた。この混合物に、ｒａｃ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（６．８６ｍｇ、０．０１１０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトニル）ビスパラジウム（５．０５ｍｇ、０．００５５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、ジクロロメタンおよびメタノールで洗浄した。溶液を窒素の気流下で濃縮し、残渣を、０．５％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１４．６ｍｇ）を得た。
【０６７１】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩の調製。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（６−（（３−エチル−４−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバメート（１４．６ｍｇ、０．０２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度でトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解した。水酸化アンモニウム溶液を添加して、中和させた。物質を、１％  水酸化アンモニウム溶液を含有するジクロロメタン中の１５％  メタノールで溶出する分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物を酢酸エチルと、メタノールと、ジクロロメタンとの混合物中に溶解した。濃塩酸（２滴）を添加し、物質を減圧下および高真空下で濃縮して、Ｎ−（１−（（６−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド三塩酸塩（２．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
実施例６９
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０６７３】
【化１５０】
2013515070.tif 000162
【０６７４】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ；実施例２１、ステップＡに従って調製）の溶液に、水酸化セシウム水和物（８．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（５．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、周囲温度で６０分間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、窒素の気流下で濃縮した。物質を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製した。単離した生成物をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解した。塩化水素（０．５ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中２Ｍ  溶液）を添加した。減圧下、続いて、高真空下での溶媒の除去により、Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
実施例７０
Ｎ−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩：
【０６７６】
【化１５１】
2013515070.tif 000163
【０６７７】
無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−（１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ；実施例２１、ステップＡに従って調製）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および水酸化セシウム水和物（８．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で６０分間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールおよび酢酸エチルで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の１０％  メタノールで溶出するシリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーを用いて精製した。生成物をジクロロメタンとメタノールの混合物中に溶解した。塩化水素（０．５２ｍｍｏｌ；ジエチルエーテル中２Ｍ  溶液）を添加し、溶媒を減圧下、続いて、高真空下で除去して、Ｎ−（１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（５．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
実施例７１
４−（２−（３−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ）エチル）−１−メチルピペラジン１−酸化物
【０６７９】
【化１５２】
2013515070.tif 000164
【０６８０】
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドから、実施例３７に従って調製した（実施例６５を参照）。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例７２
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６８２】
【化１５３】
2013515070.tif 000165
【０６８３】
７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩を利用し、続いて、Ｂｏｃ保護基を除去することによって、実施例７７、ステップＢに従って調製した。Ｂｏｃ保護基の除去は、メタノール中のＢｏｃ保護中間体を溶解し、濃ＨＣｌで処理し、続いて、高真空下で濃縮し、高真空下で一晩乾燥させる前に、周囲温度で２時間撹拌することによって達成された。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
実施例７３
６−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６８５】
【化１５４】
2013515070.tif 000166
【０６８６】
ステップＡ：エチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。２−アミノ−５−シアノピリジン（１５．５ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を２Ｌの丸底フラスコ中のエタノール（５００ｍＬ）中に溶解した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％；７３０ｍＬ；Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加し、混合物を、１０時間還流加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としてエチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３．９ｇ）を得た。
【０６８７】
ステップＢ：リチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。エチル６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３．９ｇ、６５ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（２．７ｇ、６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／エタノール／水（１：２：１、１５０ｍＬ：３００ｍＬ：１５０ｍＬ）中に溶解した。周囲温度で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、リチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１２．６ｇ）を得た。
【０６８８】
ステップＣ：６−シアノ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム６−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（２．８ｍＬ）中に溶解し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（９４ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を８０℃まで６時間加熱した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を沈殿物が形成されるまで添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で２時間乾燥させて、ベージュ色の固体としてシアノ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１４７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．３（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）。
【０６８９】
実施例７４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６９０】
【化１５５】
2013515070.tif 000167
【０６９１】
ステップＡ：７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水１−メチル−２−ピロリジノン（３５ｍＬ）中の７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ；１．３ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物が均質になるまで撹拌して、無水トリエチルアミン（２．５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１．８２ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５分間以内に、無水沈殿物が形成され、激しい撹拌を必要とした。３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１．７ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍ  溶液として添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄しつつ、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルを除去した。１−メチル−２−ピロリジノン溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ベージュ色の沈殿物を形成し、これを濾過によって収集して、ベージュ色の固体として７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２．１ｇ）を得た。
【０６９２】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。５０ｍＬの丸底フラスコを、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノール（２．８８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を、、周囲温度で１時間撹拌した後、９０℃で１５分間加熱して、均質混合物を得た。７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、１６時間撹拌しながら、９０℃で加熱した。混合物を、１５０ｍＬの水を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに注ぎ入れる前に、周囲温度まで冷却した。周囲温度で２時間激しく撹拌することにより、ベージュ色の沈殿物を生じた。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５８１．１（Ｍ＋）。
【０６９３】
実施例７５
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０６９４】
【化１５６】
2013515070.tif 000168
【０６９５】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメートの調製。２Ｌのフラスコを、２−クロロ−４−フルオロピリジン（２０ｇ、１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８９ｇ、７６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．３９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）（１．４８ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９ｇ、５８８ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を、乾燥窒素の雰囲気下で充填した。この混合物を、窒素下で７時間還流加熱した。さらに１当量の炭酸セシウムを添加して、反応を完了させた（さらに７時間加熱した）。混合物を周囲温度まで冷却し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（２２．６ｇ）を得た。
【０６９６】
ステップＢ：４−フルオロピリジン−２−アミンの調製。１Ｌの一口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロピリジン−２−イルカルバメート（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、氷／水浴を用いて、０〜５℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（７５ｍＬ）を、継続して撹拌しながら徐々に添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した後、飽和重炭酸ナトリウムと酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空下で濃縮する前に、硫酸ナトリウムで乾燥させて、淡黄色固体として４−フルオロピリジン−２−アミン（１．７６ｇ）を得た。
【０６９７】
ステップＣ：エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−フルオロピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、反応フラスコ中でエタノール（４０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエートの溶液（ベンゼン中５％、１７８ｍＬのＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加した。混合物を、窒素下で、６０℃まで４時間加熱した。混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去して、茶色固体を得た。固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（７５ｍＬ）と混合し、溶解するまで撹拌した。相を分離し、重炭酸塩溶液を酢酸エチル（７５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、固体を得た。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、短シリカカラムを通過させ、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、白色固体としてエチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１３ｇ）を得た。
【０６９８】
ステップＤ：７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。エチル７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（８．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２２５ｍＬ）、エタノール（１１０ｍＬ）、および水（５５ｍＬ）と混合した。水酸化リチウム一水和物（０．９６２ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、テトラヒドロフランおよびエタノールを除去した。２Ｎ  塩酸を混合物に添加し、ｐＨ３まで調整した。形成された白色沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、白色固体として７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（６．３ｇ）を得た。
【０６９９】
ステップＥ：３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。２５０ｍＬの丸底フラスコを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／３０ｍＬ）で充填した。フラスコを０℃まで冷却し、真空を２０分間適用した。５００ｍＬの丸底フラスコを、シクロプロピルボロン酸（調製物Ｃ；１５．９０ｇ、１８５．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｃ；２５．７１ｇ、７４．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０．９４ｇ、２９６．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．４９８８ｇ、２．２２２ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（２．２７８ｇ、４．４４３ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコを排気し、窒素で３回逆充填した。冷却脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏ混合物を５００ｍＬのフラスコに添加し、これを排気し、アルゴンで５回逆充填した。反応混合物をアルゴン下で５時間還流加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾過パッドをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた固体をＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、濃色の残渣を得て、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、シリカゲル（５０ｇ）を添加した。ＤＣＭを減圧下で除去した。シリカゲルによって吸収された粗生成物を短シリカゲルカラム上に載せ、カラムをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮して、生成物（２２．１ｇ）を得た。
【０７００】
ステップＦ：３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／５０ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２２．０１ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（７９．７３ｇ、１４２８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３．８１８ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、６０℃まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトのパッドを２０：１のＥｔＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（８００ｍＬ）および１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物（１６．８７ｇ）を得た。
【０７０１】
ステップＧ：７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物が均質になるまで撹拌して、無水トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６−リクロロベンゾイルクロリド（０．１ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５分間以内に、無水沈殿物が形成され、激しい撹拌を必要とした。３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍ  溶液として添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄しつつ、固体を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルを除去した。残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ベージュ色の沈殿物を形成し、これを濾過によって収集して、ベージュ色の固体として７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１９ｍｇ）を得た。
【０７０２】
ステップＨ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。１ドラムのバイアルを、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノール（０．０９９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、１６時間撹拌しながら、９０℃で加熱した。沈殿物が形成されるまで、混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、生成物（０．０１９ｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例７６
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７０４】
【化１５７】
2013515070.tif 000169
【０７０５】
ステップＡ：１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。ヨードメタン（１０．６２ｍＬ、１１１．６ｍｍｏｌ）を、密閉可能なフラスコ中でアセトン（１５０ｍＬ）中の３−メチル−２−ピリドン（４．０６ｇ、３７．２０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１５．４３ｇ、１１１．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、油浴中で５５℃で１６時間激しく撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、濾液を、固体が形成されるまで真空下で濃縮した（５．４ｇ）。固体を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）に分配した。水相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、油として１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６ｇ）を得た。
【０７０６】
ステップＢ：３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．１７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびペルオキシ安息香酸無水（０．２９５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（２５０ｍＬ、Ｎ２を５分間流して脱気する）中の１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液が入っているフラスコに添加した。混合物を還流で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾紙を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁し、１５分間撹拌し、液体をデカントした。固体をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）ですすぎ、次いで、真空下で乾燥させて、黄色固体として３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．１ｇ）を得た。
【０７０７】
ステップＣ：３−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；０．４９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（１．１３ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３−（ブロモメチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で２日間撹拌した。混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮させて、濃色の固体を得て、これを高真空下で一晩乾燥させた。この物質を酢酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、緑色固体を得た。この物質をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として３−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５５２ｍｇ）を得た。
【０７０８】
ステップＤ：３−（（−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。５０ｍＬの梨型フラスコに、４−ジオキサン／水（３．２ｍＬ／０．６ｍＬ）を添加した。フラスコを、真空を２０分間適用する前に、氷／水浴中で冷却した。３−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．３３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、ナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（０．０４７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．８４ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの丸底フラスコ中で合わせ、真空下で置いた。脱気した溶媒混合物を固体試薬に添加し、凝縮器付きフラスコを取り付けた。アルゴン下で、還流で５時間加熱する前に、この装置を排気し、アルゴンで５回逆充填した。混合物を周囲温度まで冷却し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として３−（（−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１３ｍｇ）を得た。
【０７０９】
ステップＥ：３−（（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製。３−（（３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（４１３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（６．８ｍＬ）と水（１．７ｍＬ）の混合物中に溶解した。塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および鉄粉（７０９ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で、７５℃まで１６時間加熱しながら、混合物を撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、有色油として粗生成物を得た。４０％  酢酸エチル／ジクロロメタンを用いてチャンバー中に作製されたシリカゲル分取薄層クロマトグラフィープレート（２０×２０ｃｍ、２ｍｍ）を用い、乾燥させ、８０％  酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出する精製により、粘性油として３−（（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを得て、これを高真空下で乾燥させると結晶化し始めた（１７５ｍｇ）。
【０７１０】
ステップＦ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水１−メチル−２−ピロリジノン（１ｍＬ）中の７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ；０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、混合物が均質になるまで撹拌して、無水トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。２，４，６−リクロロベンゾイルクロリド（０．０８ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。５分間以内に、無水沈殿物が形成され、激しい撹拌を必要とした。３−（（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、無水１−メチル−２−ピロリジノン中の０．５Ｍ  溶液として添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで濾過ケーキを洗浄しつつ、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチルを除去した。残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ベージュ色の沈殿物を形成し、これを濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＮ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ）を得た。
【０７１１】
ステップＧ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。１ドラムのバイアルを、固体カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール（０．０７５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０３２ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、１６時間撹拌しながら、８８℃で加熱した。沈殿物が形成されるまで、混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈した。沈殿物を濾過によって単離し、高真空下で乾燥させた。０．６％  濃水酸化アンモニウムを有する１０％  メタノール／ジクロロメタンを用いてチャンバー中に作製されたシリカ分取薄層クロマトグラフィープレート（２０×２０ｃｍ、０．５ｍｍ）を用いた精製により、生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５８１．２（Ｍ＋）。
【０７１２】
実施例７７
７−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７１３】
【化１５８−１】
2013515070.tif 000170
【０７１４】
ステップＡ：２−（アゼチジン−１−イル）エタノールの調製。アゼチジン（５４６ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌しながら、トリエチルアミン（１．４７ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。２−クロロ−２−オキソエチル酢酸塩（１．０３ｍＬ、９．５６ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿した塩を濾過によって除去し、濾液を水で洗浄した。溶液を真空下で濃縮して、茶色油として２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル酢酸塩を得た。１００ｍＬの丸底フラスコ中の水素化アルミニウムリチウム（１０．０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を氷−水浴中で冷却した。ＴＨＦ中の０．６Ｍ  溶液として２−（アゼチジン−１−イル）−２−オキソエチル酢酸塩を水素化アルミニウムリチウム溶液に滴加した。氷浴を除去し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。１：１のセライト（登録商標）／硫酸ナトリウム十水和物の混合物を添加し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、粘性無色油として２−（アゼチジン−１−イル）エタノール（５０４ｍｇ）を得た。
【０７１５】
ステップＢ：７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。実施例７５、ステップＡ〜Ｇに従って調製；３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）。
【０７１６】
ステップＣ：７−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。２−（アゼチジン−１−イル）エタノール（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（０．３ｍＬ）中に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを一度に添加する前に、８８℃で５分間撹拌した。混合物を８８℃で１６時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２ｍＬ）で反応停止させ、続いて、周囲温度で２時間激しく撹拌した。沈殿物を濾過によって単離し、真空下で乾燥させて、淡黄色残渣を得て、これをジエチルエーテルで３回粉砕して、固体を得た。０．６％  水酸化アンモニウムを含む１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２０×２０、０．５ｍｍの厚さ）による精製により、白色固体として７−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋１）。
【０７１７】
表１に示される化合物を、適切なアルコールを用いて、７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの代わりに、以下の中間体のうちの１つを用いて、実施例７７、ステップＢの方法に従って合成した：
７−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製物Ｊ）、
７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７４、ステップＡ）、
７−フルオロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７５、ステップＡ〜Ｇ）、
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７６、ステップＦ）、または
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１１７、ステップＡ）。
【０７１８】
表１中のある特定の化合物を、ｔ−ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）保護基を含有する中間体を用いて調製し、実施例７２に記載されるように保護した。
【０７１９】
【表１−１】
2013515070.tif 000171
【０７２０】
【表１−２】
2013515070.tif 000172
【０７２１】
【表１−３】
2013515070.tif 000173
【０７２２】
【表１−４】
2013515070.tif 000174
【０７２３】
【表１−５】
2013515070.tif 000175
【０７２４】
【表１−６】
2013515070.tif 000176
【０７２５】
【表１−７】
2013515070.tif 000177
【０７２６】
【表１−８】
2013515070.tif 000178
実施例１０８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７２７】
【化１５８−２】
2013515070.tif 000179
【０７２８】
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−Ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２ＭＧ、０．０３ＭＭＯＬ；実施例７４、ステップＡ）をトルエン（０．２ＭＬ）および１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（０．１ＭＬ）中に溶解し、ピペラジン（２４ＭＧ、０．２８ＭＭＯＬ）を一度に添加した。混合物を１０５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。粗混合物をＢｉｏｔａｇｅ  １２＋Ｃ−１８サンプレット上に載せ、１０〜６５％勾配のアセトニトリル／水を用いた精製により、白色固体としてＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．３（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）
表２中に示される化合物を、適切なアミンおよびＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７４、ステップＡ）を用いて、実施例１０８に従って合成した。
【０７２９】
【表２−１】
2013515070.tif 000180
【０７３０】
【表２−２】
2013515070.tif 000181
【０７３１】
【表２−３】
2013515070.tif 000182
実施例１１７
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７３２】
【化１５９】
2013515070.tif 000183
【０７３３】
ステップＡ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（調製物Ｉ；２２４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ−メチルピロリジノン（０．２Ｍ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物が均質である時点で、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（０．２０ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、フラスコの側面を無水Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）で洗浄した。混合物を９０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、酢酸エチルで洗浄しつつ、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、水で希釈して、ベージュ色の沈殿物を得て、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２５９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．１（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）。
【０７３４】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを４−ジオキサン中に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌しながら、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散）で処理した。Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液として添加した。混合物を９８℃まで加熱し、２日間撹拌した。混合物を、水の添加によって反応停止させた。沈殿物を形成し、固体を濾過によって単離し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体としてＮ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．１（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）。
【０７３５】
表３中に示される化合物は、Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを、７−フルオロ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドと置き換えて、実施例１１７、ステップＢに従って合成した（実施例７４、ステップＡ）。
【０７３６】
【表３−１】
2013515070.tif 000184
【０７３７】
【表３−２】
2013515070.tif 000185
実施例１２２
７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩
【０７３８】
【化１６０】
2013515070.tif 000186
【０７３９】
ステップＡ：４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミンの調製。４−クロロ−２−ピリジンアミン（４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）、および溶液（１．４６ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）が入っている密閉管を１４５℃で８時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体として４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５．６ｇ）を得た。
【０７４０】
ステップＢ：エチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。４−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−アミン（５．６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を、乾燥窒素の雰囲気下で、反応フラスコ中でエタノール（６０ｍＬ）と混合した。エチル２−クロロ−３−オキソプロパノエート（ベンゼン中５％、９３ｍＬのＴｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．からの市販溶液）を添加した。混合物を、窒素下で、６０℃まで２時間加熱した。混合物を冷却した後、溶媒を真空下で除去して、茶色固体を得た。固体を酢酸エチル（２００ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と混合し、溶解するまで撹拌した。相を分離し、重炭酸塩溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、固体を得た。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、短シリカカラムを通過させ、酢酸エチルで溶出した。生成物を含有する画分を濃縮して、淡黄色固体としてエチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（５．７６ｇ）を得た。
【０７４１】
ステップＣ：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸の調製。エチル７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１．８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（０．２８４ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／エタノール／水（１：２：１、５６ｍＬ）が入っている２５０ｍＬの丸底フラスコ中で合わせた。周囲温度で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、黄色粘性物質を得た。水（２０ｍＬ）およびジクロロメタンを添加した。水層を分離し、氷水浴中で冷却した後、２０％  クエン酸を用いてｐＨ４になるまで調整した。形成された沈殿物を濾過によって収集した。固体を少量の水（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１．３ｇ）を得た。
【０７４２】
ステップＤ：７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、窒素下で、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（１１５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、続いて、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ；テトラヒドロフラン中１Ｍ  溶液）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ）を得た。
【０７４３】
ステップＥ：７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。水（４ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の７−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留油を得た。油をジエチルエーテルと、ジクロロメタンと、メタノールとの混合物中に溶解した。塩化水素の溶液（０．５ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下に１６時間置いて、ベージュ色の固体として７−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド二塩酸塩（７４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４４】
実施例１２３
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７４５】
【化１６１】
2013515070.tif 000187
【０７４６】
ステップＡ：７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（３２８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１５ｍＬ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の冷却した（氷水浴）溶液に滴加した。冷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで加温し、水で反応停止した。得られた懸濁液を、ＤＣＭで完全に抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて、シリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィーに供して、黄色固体として２１９ｍｇの所望の生成物を得た。
【０７４７】
ステップＢ：Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。還流凝縮器および窒素ラインを備えた乾燥した１０ｍＬの丸底フラスコを、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５．４ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．９ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコに、水：ＤＭＦ：ＣＨ３ＣＮ（１：１：４．５、０．３：０．３：１．４ｍＬ）の混合物を添加し、反応混合物を窒素下で脱気し、８０℃で５時間加熱した。冷却反応混合物を水で希釈し、得られた懸濁液を、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで完全に抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて、シリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィーに供して、黄色固体として３０．８ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７４８】
実施例１２４
Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７４９】
【化１６２】
2013515070.tif 000188
【０７５０】
１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例５５、ステップＡ〜Ｄ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから、実施例１２３の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７５１】
実施例１２５
Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７５２】
【化１６３】
2013515070.tif 000189
【０７５３】
ステップＡ：Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−ホルミルフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。丸底フラスコを、７−ブロモ−Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（調製物Ｈ；１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および５−ホルミルフラン−２−イルボロン酸（５７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコに、５：１のジオキサン：水の混合物（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を窒素下で脱気し、６５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて、シリカゲル上で分取薄層クロマトグラフィーに供して、黄色固体として生成物（３６ｍｇ）を得た。
【０７５４】
ステップＢ：Ｎ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。１ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＴＨＦの混合物中のＮ−（１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（５−ホルミルフラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３６ｍｇ）の溶液を、周囲温度でＭｅＯＨ中の過剰２．０Ｍ  ジメチルアミン溶液で処理した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。大過剰のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０当量）を添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、少量のＭｅＯＨ中に溶解し、溶離液としてＤＣＭ溶液中の２％  ７Ｎ  アンモニア−ＭｅＯＨ、８％  ＭｅＯＨを用いて、分取薄層クロマトグラフィーに供して、所望の生成物（１２．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７５５】
実施例１２６
（Ｒ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロピロリジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７５６】
【化１６４】
2013515070.tif 000190
【０７５７】
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡ〜Ｂ）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩から、実施例１２８の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７５８】
実施例１２７
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７５９】
【化１６５】
2013515070.tif 000191
【０７６０】
ステップＡ：７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの代わりに、３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（実施例１６、ステップＡ）を用いて、実施例１２３の手順に従って調製した。
【０７６１】
ステップＢ：（Ｚ）−７−（２−エトキシビニル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。丸底フラスコを、７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３３０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、トリオ−トリルホスフィン（４１ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコに、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド、続いて、（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（０．３４ｍｌ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素下で脱気し、１００℃で１０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで完全に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、溶離液として５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いて、シリカ上で分取薄層クロマトグラフィーに供して、黄色泡状固体として２４６ｍｇの生成物を得た。
【０７６２】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｚ）−７−（２−エトキシビニル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を、２．０Ｍ  ＨＣｌ−エーテルを用いて周囲温度で処理した。得られた懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌した。このとき、懸濁液を崩壊させないように、３滴の水を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機抽出物の濃縮により、１９０ｍｇの固体を得て、これを次のステップに直接使用した。
【０７６３】
ステップＤ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。粗物Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピペラジン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、１０当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理し、続いて、２滴の氷酢酸で処理した。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液中に再懸濁した。混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過し、濃縮した。溶離液として７Ｎ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２／８／９８を用いて、シリカ上の分取薄膜クロマトグラフィーによる粗物質の精製により、８３．５ｍｇの泡状の白色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７６４】
実施例１２８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７６５】
【化１６６】
2013515070.tif 000192
【０７６６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−フルオロアゼチジン塩酸塩（６１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒューニッヒ塩基（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。濁った溶液に、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（（実施例１２７、ステップＡ〜Ｂに従って調製；５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）（実施例１２７の手順に従って調製）および  （１０当量）を添加し、続いて、２滴の氷酢酸を添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離液として１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭの混合物を用いて、シリカ上で分取薄層クロマトグラフィーに供して、白色固体として所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７６７】
実施例１２９
７−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７６８】
【化１６７】
2013515070.tif 000193
【０７６９】
１−メチルピペラジンの代わりに、ジメチルアミンを用いて、実施例１２７、ステップＣの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７７０】
実施例１３０
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７７１】
【化１６８】
2013515070.tif 000194
【０７７２】
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡ〜Ｂ）および３−メトキシアゼチジン塩酸塩から、実施例１２８の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２４（Ｍ＋Ｈ）を検出した。
【０７７３】
実施例１３１
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７７４】
【化１６９】
2013515070.tif 000195
【０７７５】
還流凝縮器および窒素ラインを備えた丸底フラスコを、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡ；１５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、およびカリウム（ジメチルアミノメチル）トリフルオロホウ酸塩（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；１０１ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）で充填した。反応フラスコに、１，４−ジオキサン：水の混合物（１０：１、１．１ｍＬ）を添加し、反応フラスコを直ちに排気し、窒素補充することを３回行った。反応混合物を、窒素下で１６時間、還流で加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで複数回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（シリカ、２％  ７Ｎ  アンモニア−ＭｅＯＨ：８％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、白色固体として生成物（８４．８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．５（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｑ，２Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），１．５１（ｔ，３Ｈ）。
【０７７６】
実施例１３２
７−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７７７】
【化１７０】
2013515070.tif 000196
【０７７８】
ステップＡ：７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。１−（（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、調製物Ｈの方法に従って調製した。
【０７７９】
ステップＢ：７−（（ジメチルアミノ）メチル）−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドを７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドで置き換えて、実施例１３１の方法に従って調製して、白色固体として生成物（１３．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．４９（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．００（ｄ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｑ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．５０（ｍ，６Ｈ）。
【０７８０】
実施例１３３
Ｎ−（３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７８１】
【化１７１】
2013515070.tif 000197
【０７８２】
ステップＡ：３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中の４−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルチアゾール（エチル２−メチルチアゾール−５−カルボン酸塩を用いて、実施例１５、ステップＡ〜Ｄの方法に従って調製）の溶液に、鉄（４６３ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４．４ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ３Ｎ（４０ｍＬ／１０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を８５℃で２０分間加熱し、４５℃まで冷却し、セライトを通して濾過した。セライトパッドをＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを除去した。水性懸濁液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、生成物（１５６ｍｇ）を得た。
【０７８３】
ステップＢ：Ｎ−（３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２４ｍＬ）を、周囲温度で、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（２−メチルチアゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた茶色混合物を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ｄ；３５．９ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の冷却した（氷水浴）溶液に注射器を介して添加した。反応混合物を周囲温度まで一晩加温した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで複数回抽出した。ジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（シリカ、溶離液として３：７：９０の比率で７Ｎ  アンモニア／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製し、黄褐色の固体として生成物（１１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝６５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
実施例１３４
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７８５】
【化１７２】
2013515070.tif 000198
【０７８６】
ステップＡ：エチル２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩の調製。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理した。反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、エチル２−クロロアセテート（０．５３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を滴加した。撹拌を窒素下で１６時間継続した。反応混合物を過剰水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色固体として生成物（１．２１ｇ）を得た。
【０７８７】
ステップＢ：２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトヒドラジドの調製。無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸塩（１．４８ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン（１．４５ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を用いて周囲温度で処理し、窒素雰囲気下で、１６時間還流で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、沈殿物を濾過によって単離した。固体を真空下で乾燥させて、黄褐色の粉末として生成物（０．８６５ｇ）を得た。
【０７８８】
ステップＣ：Ｎ′−アセチル−２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトヒドラジドの調製。無水トルエン（２０ｍＬ）中の２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトヒドラジド（０．８６５ｇ）の懸濁液を、１当量の無水酢酸を用いて周囲温度で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色の固体として生成物（０．９８ｇ）を得た。
【０７８９】
ステップＤ：２−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの調製。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ′−アセチル−２−（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトヒドラジド（０．４ｇ）の懸濁液を、硫化リン（Ｖ）（０．７７ｇ）を用いて周囲温度で処理した。混合物を、窒素雰囲気下で２．５時間、還流で加熱した。反応混合物を、大過剰の飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、相を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、溶離液として７％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、淡黄色固体として生成物（２３５ｍｇ）を得た。
【０７９０】
ステップＥ：２−（（３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの調製。還流凝縮器および窒素ラインを備えた１０ｍＬの丸底フラスコを、２−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１９５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン：水の混合物（５：１、２．４ｍＬ）を添加し、フラスコを排気し、窒素を補充することを３回行った。反応混合物を８時間還流で加熱し、続いて、周囲温度で１６時間撹拌した。冷却反応混合物を過剰水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、溶離液として５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）に供して、固体として所望の生成物（２７ｍｇ）を得た。
【０７９１】
ステップＦ：３−シクロプロピル−１−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。４：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の２−（（３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（６１．７ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（０．２１９ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０．５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、過剰ジクロロメタンで希釈し、得られた懸濁液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカプラグを通過させ、減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物（２７ｍｇ）を得た。
【０７９２】
ステップＧ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（実施例５６、ステップＡ；７０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を添加した。溶解に影響を与えるために、懸濁液を加熱した。反応混合物を、窒素下で、氷水浴中で冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３５．５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物は、濁った。次いで、無水Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（４８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、混合物を８８℃まで１３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで複数回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（シリカ、３：７：９０の比率で７Ｎ  アンモニア／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出する）によって精製し、濃黄色固体として生成物（５１．６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
実施例１３５
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０７９４】
【化１７３】
2013515070.tif 000199
【０７９５】
ステップＡ：４−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルオキサゾールの調製。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（調製物Ｂ；５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）−２−メチルオキサゾール（７２７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍ．Ｃｈｅｍ．，２００３，１，４１７３−４２０８）の溶液を用いて、周囲温度で、窒素雰囲気下で処理した。反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を過剰水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．５ｇ）を得た。物質を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、溶離液として５％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、固体として生成物（３０４ｍｇ）を得た。
【０７９６】
ステップＢ：４−（（３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルオキサゾールの調製。還流凝縮器および窒素ラインを備えた２５ｍＬの丸底フラスコを、４−（（３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルオキサゾール（３０４ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１７０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（３７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）で充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン：水の混合物（５：１、６ｍＬ）を添加し、フラスコを排気し、窒素を補充することを３回行った。反応混合物を撹拌し、１１時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、過剰水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取薄膜クロマトグラフィー（シリカ、溶離液として１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供して、固体として生成物（８８．１ｍｇ）を得た。
【０７９７】
ステップＣ：３−シクロプロピル−１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、２ｍＬ）中の４−（（３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルオキサゾール（８８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（０．３３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間還流で加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、過剰ジクロロメタンで希釈し、得られた懸濁液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解し、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカプラグを通過させ、濃縮して、黄色油として生成物（６０．８ｍｇ）を得た。
【０７９８】
ステップＤ：の調製。Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（実施例５６、ステップＡ；７０．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を添加した。物質を、加温することによって溶解した。反応溶液を氷水浴中で冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（３５．５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物は、濁った。無水Ｎ−メチルピロリジノン（１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−１−（（２−メチルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの溶液を添加し、混合物を８８℃まで１３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで複数回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取薄膜クロマトグラフィー（シリカ、３：７：９０の比率で７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出する）によって精製し、白色固体として生成物（７２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
実施例１３６
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８００】
【化１７４】
2013515070.tif 000200
【０８０１】
７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（実施例１２７）を、２ドラムのバイアル中の１：１のジメトキシエタン：ジメチルホルムアミドの混合物（０．６ｍＬ）中に溶解した。ピリミジン−５−イルボロン酸（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ｄｃｍ（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液（０．１７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素を、５分間反応混合物を通して泡立たせた後、バイアルを密閉し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、２５ｍｍのナイロンフィルター０．２μＭ上で濾過した。固体をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体としてＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（４４ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）、陽性スキャン、ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】
実施例１３７
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８０３】
【化１７５】
2013515070.tif 000201
【０８０４】
適切なボロン酸を用いて、実施例１３６の方法に従って調製した。５０２．２（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）。
【０８０５】
実施例１３８
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８０６】
【化１７６】
2013515070.tif 000202
【０８０７】
ステップＡ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。丸底フラスコに、炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−エニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１２７、ステップＡのように調製；３７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、窒素でパージした。１：１：４．５の水：ＤＭＦ：アセトニトリルの混合物（１３ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素下で完全に脱気し、８０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで複数回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、１０％  ＭｅＯＨ−ＤＣＭで作製）に供して、泡状の黄色固体として部分的に精製された所望の生成物（３１５．８ｍｇ）を得た。粗物質は、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０８０８】
ステップＢ：（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロプ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール（１．５ｍＬ）中に溶解し、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を２５＋Ｃ１８  Ｂｉｏｔａｇｅサンプレット上に載せ、１０〜７０％勾配のアセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、淡黄色固体として（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（８１ｍｇ）を得た。
【０８０９】
ステップＣ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。（Ｅ，Ｚ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロプ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中に溶解し、２０％  水酸化パラジウム炭素（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を排気し、バルーンからの水素ガスを３回パージし、周囲温度で１時間撹拌した。混合物をＧＦ／Ｆ紙上で濾過し、濾過ケーキをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、１０〜８０％勾配のアセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーのために、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５＋Ｃ１８サンプレット上に載せた。これにより、淡黄色の発泡体としてＮ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）を得た。
【０８１０】
ステップＤ：Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中に溶解し、トリエチルアミン（６６μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて、塩化メタンスルホニル（３８ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で２．５時間撹拌した。１−メチルピペラジン（３６５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで１０時間加熱した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により反応停止し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０．２％  水酸化アンモニウムを用いて１０％  メタノール／ジクロロメタンで溶出する分取薄層クロマトグラフィー（シリカ、２ｍｍ）を用いて精製して、Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５１．４（Ｍ＋１，ＡＰＣＩ＋）。
【０８１１】
実施例１３９
Ｎ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８１２】
【化１７７】
2013515070.tif 000203
【０８１３】
ステップＡ：３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．８７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１５分間後、５−（クロロメチル）−２−メチルピリジン塩酸塩（２．０３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、氷水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄して、３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．７７ｇ、収率９２％）を得た。
【０８１４】
ステップＢ：３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。メタノール（２．７ｍＬ）およびトルエン（１３ｍＬ）中の３−ヨード−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、１，１０−フェナントロリン（０．２３８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化銅（０．２５１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、フッ化カリウム（アルミナ上４０％）との混合物（１．０５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を、アルゴンでパージし、１４時間還流で加熱した。冷却した後、混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜２５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、茶色粘性物質として３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．２６０ｇ、収率６６％）を得た。
【０８１５】
ステップＣ：３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールで置き換えて、実施例７５の方法に従って調製した。
【０８１６】
ステップＤ：Ｎ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＣＭ溶液（０．０３３ｍＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）中の７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例１、ステップＡ〜Ｄ；０．０１４ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  塩化オキサリルの懸濁液を、触媒量のＤＭＦとともにＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−Ｍエトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０１６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、水−ＤＣＭ中に入れ、有機層を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中３％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ベージュ色の固体としてＮ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０１４ｍｇ、収率４９％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
実施例１４０
Ｎ−（３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８１８】
【化１７８】
2013515070.tif 000204
【０８１９】
３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−ブロモ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（調製物Ｃに記載されるものと類似の様式で調製し、続いて、実施例１、ステップＣに記載されるような還元ステップによって調製した）で置き換えて、実施例１３９の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
実施例１４１
Ｎ−（３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８２１】
【化１７９】
2013515070.tif 000205
【０８２２】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＡにおいて適切なピリジン試薬を代わりに用いて、実施例１３９、ステップＡ〜Ｃに記載される類似様式で調製された）（０．０５３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃）脱気溶液に、窒素下で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０．４５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）  エトキシ）  イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、混合物を過剰飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、琥珀色油として表題化合物（０．０２３ｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
実施例１４２
Ｎ−（３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８２４】
【化１８０】
2013515070.tif 000206
【０８２５】
３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＣにおいて適切なチアゾール試薬を代わりに用いて、実施例１４６、ステップＡ〜Ｅに記載されるものと類似の様式で調製した）で置き換えて、実施例１３９の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
実施例１４３
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８２７】
【化１８１】
2013515070.tif 000207
【０８２８】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンステップＢにおいて２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジンの代わりに２−メチル−５−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例５、ステップＤに記載されるものと類似の類似様式で調製した）で置き換えて、実施例１３９の方法に従って調製した（。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２９】
実施例１４４
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８３０】
【化１８２】
2013515070.tif 000208
【０８３１】
３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＢにおいて２−（ブロモメチル）−６−メチルピリジンの代わりに２−メチル−５−クロロメチルピリジン塩酸塩を用いて、実施例５、ステップＤに記載されるものと類似の類似様式で調製した）で置き換えて、実施例１４１の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
実施例１４５
Ｎ−（３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８３３】
【化１８３】
2013515070.tif 000209
【０８３４】
３−メトキシ−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＣにおいて適切なチアゾール試薬を代わりに用いて、実施例１４６、ステップＡ〜Ｅに記載されるものと類似の様式で調製した）で置き換えて、実施例１４１の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５４５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
実施例１４６
Ｎ−（３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８３６】
【化１８４】
2013515070.tif 000210
【０８３７】
ステップＡ：（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノールの調製。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール−２−カルバルデヒド（１．８８２ｍＬ、１７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．６６３４ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）を周囲温度で少量に分けて添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。混合物をＤＣＭと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（相分離用のシリコン処理した濾紙）、濃厚白色ペーストになるまで減圧下で濃縮した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、透明な油として（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（５．３９ｇ、収率７６％）を得た。
【０８３８】
ステップＢ：２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール塩酸塩の調製。トルエン（７ｍＬ）中の（４−メチルチアゾール−２−イル）メタノール（０．４２３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．４７８ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を６５℃まで加熱し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕した。固体を濾過によって収集して、淡黄色固体として２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール塩酸塩（０．４２７ｇ、収率７１％）を得た。
【０８３９】
ステップＣ：２−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾールの調製。ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．５００ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．４７８ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。１５分間後、２−（クロロメチル）−４−メチルチアゾール塩酸塩を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭおよびブラインで希釈した。有機相を乾燥させ（相分離用のシリコン処理した濾紙）、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０〜５０％  エーテル）によって精製して、黄色固体として２−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール（０．４１４ｇ、収率６０％）を得た。
【０８４０】
ステップＤ：４−メチル−２−（（４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）チアゾールの調製。ＩＰＡ／ＴＨＦ（４：１、１５ｍＬ）中の２−（（３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−４−メチルチアゾール（０．４１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで脱気し、ジクロロメタン（０．０８４５ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）とともにトリエチルアミン（０．４３３ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（０．４１６ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）二塩酸塩ジクロロメタン複合体で処理した。混合物を、アルゴン下で、９０℃で１４時間加熱した。混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜７５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、琥珀色の粘性物質として４−メチル−２−（（４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）チアゾール（０．２４９ｇ、収率８０％）を得た。
【０８４１】
ステップＥ：３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。加熱したエタノール（８ｍＬ）中の４−メチル−２−（（４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）チアゾール（０．２４９ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージし、パールマン触媒（１２４ｍｇ）で処理した。混合物をアルゴンでパージし、水素ガスでパージし、周囲温度で、水素ガス下で１４時間撹拌した。混合物を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、でメタノール洗浄し、濃縮して、淡黄色油として３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１８７ｍｇ、８３％）を得た。
【０８４２】
ステップＦ：Ｎ−（３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＤＭＡ（５ｍＬ）中の７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（０．３４６ｇ、０．９９７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、オキシ塩化リン（０．１８２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、１時間撹拌した後、混合物を０℃まで再度冷却し、ＤＭＡ（２ｍＬ）中の３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．１８１ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、撹拌を一晩継続した。混合物を濃縮し、次いで、飽和水酸化リチウム水溶液で反応停止し、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈した。有機層を、ガラス繊維濾紙を通して濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２〜１０％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、ベージュ色の固体としてＮ−（３−エチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１３３ｇ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４３】
実施例１４７
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８４４】
【化１８５】
2013515070.tif 000211
【０８４５】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを（調製物Ｃにおいて適切なピリジン誘導体を代わりに用いることによって、調製物Ｃおよび実施例７５、ステップＥ〜Ｆに記載されるものと類似の様式で調製した）３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、実施例６５の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
実施例１４８
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８４７】
【化１８６】
2013515070.tif 000212
【０８４８】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（ステップＡにおいて適切なチアゾール試薬を代わりに用いて、実施例１４６、ステップＡ〜Ｅに記載される類似の様式で調製した）で置き換えて、実施例１４６の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
実施例１４９
Ｎ−（３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８５０】
【化１８７】
2013515070.tif 000213
【０８５１】
ステップＡ：（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールの調製。ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中の５−フルオロピコリンアルデヒド（１０．０ｇ、７９．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素化ホウ素ナトリウム（９．０７３ｇ、２３９．８ｍｍｏｌ）で一度に処理した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（相分離用のシリコン処理した濾紙）、減圧下で濃縮して、透明な油を得て、これをエーテルで粉砕した。得られた固体を濾過によって収集して、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１０．１５ｇ、収率９９％）を得た。
【０８５２】
ステップＢ：２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩の調製。ＤＣＭ（１６６ｍＬ）中の（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（１０．６ｇ、８３．３９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（１２．１７ｍＬ，１６６．８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩（１１．８ｇ、収率７８％）を得た。
【０８５３】
ステップＣ：１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．９５６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）および２−（クロロメチル）−５−フルオロピリジン塩酸塩（０．６３０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下で、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、次いで、水（３００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって収集し、水で洗浄した。物質を、高真空下で１６時間乾燥させて、１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．９６８ｇ）を得た。
【０８５４】
ステップＤ：１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾールの調製。４：１のＩＰＡ／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−３−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．９６８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴン下で脱気した。懸濁液に、ＴＥＡ（０．６７８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（ビニル）ホウ酸塩（０．６５１ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＊ｄｃｍ（０．１９９ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、アルゴン下で、９０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。混合物を冷却し、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１−ＤＣＭ中の１０％  Ｅｔ２Ｏで溶出するＢｉｏｔａｇｅ系を用いて、シリカ上のクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（２２９ｍｇ）を得た。
【０８５５】
ステップＥ：３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−４−ニトロ−３−ビニル−１Ｈ−インダゾール（０．２２９ｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンでパージした。この溶液に、水酸化パラジウム炭素（９１ｍｇ、４０重量％）を添加した。混合物をさらにアルゴンでパージし、次いで、水素でパージした。次いで、混合物を、水素下で、周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を、ＧＦ／Ｆ紙を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、琥珀色油として３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１８８ｍｇ）を得た。
【０８５６】
ステップＦ：リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のエチル７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（調製物Ｄ；４３．９３ｇ、１３２．２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム水和物（６．３１ｇ、１５０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃まで４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、塩化水素（４．６２６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を添加し、続いて、１０分間撹拌した。水を減圧下で除去し、残渣を真空下で１６時間乾燥させて、生成物、リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（４２．７８ｇ）を得た。
【０８５７】
ステップＧ：Ｎ−（３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．１０８ｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素下で加温しながら撹拌して、溶液を形成した。溶液を０℃まで冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（０．０５１８ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．０６４ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８８℃まで１６時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、減圧下で濃縮して、ＮＭＰの大部分を除去した。この残渣に、１０％  水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を８０℃で３０分間撹拌し、次いで、周囲温度まで冷却した。混合物をＤＣＭで複数回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、減圧下で濃縮した（浴温を８０℃として、残りのＮＭＰを除去した）。得られた残渣に、エーテルを添加して、粉砕した。得られた固体を濾過によって収集し、ＤＣＭ中に溶解し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の１〜１０％勾配の７Ｎ  ＮＨ３で溶出するＢｉｏｔａｇｅ系を用いて、シリカ上の精製に供した。得られた生成物を、少量のＤＣＭを含有するエーテルで粉砕して、Ｎ−（３−エチル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５８】
実施例１５０
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８５９】
【化１８８】
2013515070.tif 000214
【０８６０】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、実施例６５の方法に従って調製した。３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、調製物Ｃにおいて２−クロロメチル−５−フルオロピリジン塩酸塩を用いて、調製物Ｃおよび実施例７５、ステップＥ〜Ｆに記載されるものと類似の様式で調製した。２−クロロメチル−５−フルオロピリジン塩酸塩は、ＰＣＴ国際  出願第２００７００２１８１号に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
実施例１５１
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８６２】
【化１８９】
2013515070.tif 000215
【０８６３】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−シクロプロピル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、実施例６５の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｈ）。３−シクロプロピル−１−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、調製物Ｃにおいて４−（クロロメチル）−２−メチルチアゾール塩酸塩の代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩を用いることによって、調製物Ｃおよび実施例７５、ステップＥ〜Ｆに記載されるものと類似の様式で調製した。
【０８６４】
実施例１５２
Ｎ−（３−エチル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８６５】
【化１９０】
2013515070.tif 000216
【０８６６】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−エチル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、実施例１４６の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）。３−エチル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、ステップＣにおいて適切なチアゾール誘導体を代わりに用いて、実施例１４６、ステップＡ〜Ｅに記載されるものと類似の様式で調製した。
【０８６７】
実施例１５３
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８６８】
【化１９１】
2013515070.tif 000217
【０８６９】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンを３−シクロプロピル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンで置き換えて、実施例６５の方法に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｈ）。３−シクロプロピル−１−（（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、調製物Ｃにおいて４−（クロロメチル）−２−イソプロピルチアゾールの代わりに２−（クロロメチル）−６−メチルピリジン塩酸塩を用いて、調製物Ｃおよび実施例７５、ステップＥ〜Ｆに記載されるものと類似の様式で調製した。
【０８７０】
実施例１５４
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８７１】
【化１９２】
2013515070.tif 000218
【０８７２】
３−メチル−１−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンおよびリチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩をそれぞれ、３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンおよびリチウム７−（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩で置き換えて、実施例６５の方法に従って調製した。３−シクロプロピル−１−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミンは、調製物Ｃにおいて２−クロロメチル−５−フルオロピリジン塩酸塩を用いて、調製物Ｃおよび実施例７５、ステップＥ〜Ｆに記載されるものと類似の様式で調製した。２−クロロメチル−５−フルオロピリジン塩酸塩は、ＰＣＴ国際公開第２００７００２１８１号に従って調製した。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７３】
実施例１５５
７−（２−アセトアミドエチルチオ）−Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８７４】
【化１９３】
2013515070.tif 000219
【０８７５】
Ｎ−（３−エチル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０２８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）（実施例７４、ステップＡ）、Ｎ−（２−メルカプトエチル）アセトアミド（０．０７８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、密閉管中で最低量の脱酸素化した１，４−ジオキサンに添加し、９５℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、メタノール（６％  水酸化アンモニウムを含有）およびジクロロメタン（１：９）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色粉末として生成物（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ  ５２８（Ｍ＋１）を検出した。
【０８７６】
実施例１５６
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８７７】
【化１９４】
2013515070.tif 000220
【０８７８】
ステップＡ：１−（（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メタノール（３．５１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、米国特許第３，９５２，１０１号に記載されるように調製）に、二塩化硫黄（１０．９ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体に、３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３．７１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．３５ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（８７％）を得た。
【０８７９】
ステップＢ：１−（（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製。第１のフラスコを１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ／１０ｍＬ）で充填した。フラスコを０℃まで冷却し、真空を２０分間適用した。第２のフラスコを、１−（（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−ブロモ−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６．０７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（４．６０ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．１５０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．５５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（０．６８６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）で充填した。第２のフラスコもまた、真空で排気し、Ｎ２で３回逆充填した。冷却脱気したジオキサン／Ｈ２Ｏを第２のフラスコに添加し、これを真空で排気し、アルゴンで５回逆充填した。次いで、反応混合物を８０℃まで３時間加熱した。フラスコから採取した試料（１Ｈ  ＮＭＲ）は、この時点で反応が完了したことを示した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０８８０】
ステップＣ：６−（（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルピリジン−３−オールの調製。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（（５−（ベンジルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５．１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。反応混合物をＮ２およびＨ２（それぞれ３回ずつ）で排気し、Ｈ２バルーン下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＮ２で排気し、セライト（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、所望の生成物（８６％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０８８１】
ステップＤ：１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミンの調製。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（（４−アミノ−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）−２−メチルピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（６６．６ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：４  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、最終生成物（９７％）を得た。
【０８８２】
ステップＥ：Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。リチウム７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（１０１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）に、ＮＭＰ（５ｍＬ、オーブン乾燥させたＭｇＳＯ４で蒸留）を添加した。ヒートガンを使用して、出発物質を溶解した。反応物を０℃まで冷却し、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（５０．８μＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を滴加した。一旦添加が完了したら、冷水浴を除去した。反応混合物を１時間撹拌した。次いで、１−（（５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−３−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加し、反応物を８８℃まで加熱し、５時間撹拌した。反応混合物が濃厚油になるまで、ＮＭＰを真空蒸留によって除去した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮａＯＨ（リチウム塩出発物質に対して３当量）を濃厚油に添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃色溶液のｐＨを、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてｐＨ約１２〜１３に調整した。混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。撹拌を３０分間継続し、この間に、固体が破壊され始めた。混合物を濾過し、固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＨ２Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ中に溶解し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮し、ＭＴＢＥで粉砕して、最終生成物（４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５８１．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８３】
実施例１５７
７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８８４】
【化１９５】
2013515070.tif 000221
【０８８５】
７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ；実施例６５、ステップＣのように調製）と、ベンジルアルコール（１．２ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウム（０．６１ｇ、１１ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を９０℃で２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、撹拌しながら、水（１００ｍＬ）に移し、得られた固体を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２９．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
実施例１５８
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８８７】
【化１９６】
2013515070.tif 000222
【０８８８】
の混合物ｏｆ  ７−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．７５ｇ、１．４ｍｍｏｌ；実施例１５７のように調製）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（デグッサ型、０．７５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）で処理した。反応容器の上部において、１００ｐｓｉの水素を保持しながら反応容器を撹拌して５５℃で２０時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過して、触媒を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  水酸化ナトリウム（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた水性抽出物のｐＨを、０．５Ｍ  第一リン酸カリウム溶液および６Ｎ  ＨＣｌを用いて、約５に調整して、沈殿物を誘発した。得られた固体を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物（０．２４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８９】
実施例１５９
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８９０】
【化１９７】
2013515070.tif 000223
【０８９１】
７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ；実施例６５、ステップＣのように調製）とナトリウムメタンチオラート（６１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を５５℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、撹拌しながら、水（１００ｍＬ）に移し、得られた固体を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物（０．１７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝４６８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９２】
実施例１６０
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８９３】
【化１９８】
2013515070.tif 000224
【０８９４】
７−クロロ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ；実施例６５、ステップＣのように調製））と、２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エタノール（１．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と、水酸化カリウム（０．６１ｇ、１１ｍｍｏｌ）との混合物をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を９５℃で２０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に移し、周囲温度で４時間撹拌した。得られた固体を真空濾過によって収集し、真空下で乾燥させて、生成物（０．９０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５５２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９５】
実施例１６１
Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８９６】
【化１９９】
2013515070.tif 000225
【０８９７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−７−（２−（２−（ビニルオキシ）エトキシ）エトキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ；実施例１６０のように調製）の溶液を濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）で処理した。反応混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これには残留ＭｇＳＯ４（１．８０ｇ）が混入した。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８９８】
実施例１６２
７−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド
【０８９９】
【化２００】
2013515070.tif 000226
【０９００】
ステップＡ：エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩の調製。カリウム（Ｅ）−２−クロロ−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オラート（４．４ｇ、２３ｍｍｏｌ；実施例６５、ステップＢ１のように調製）をトルエン（４０ｍＬ）、およびジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）中に懸濁した。混合物を周囲温度で５分間撹拌した。４−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、４０℃まで２２時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ（３×７５ｍＬ）で抽出した。ＣＯ２の発生が止むまで、固体Ｋ２ＣＯ３を合わせた水性抽出物に添加した。水相をＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物（２．４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝２６８．７（Ｍ＋Ｈ）。
【０９０１】
ステップＢ：７−ブロモ−Ｎ−（３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）と３−シクロプロピル−１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−アミン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ；実施例６５、ステップＡ１〜Ａ３のように調製）の混合物を、氷／水／ＭｅＯＨ浴を用いて−１３℃まで冷却した。１．０Ｍ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−１０℃未満に維持しながら、５分間かけて添加した。混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、周囲温度まで加温し、濃縮して、油性残渣を得た。残渣を、ＩＰＡ（１０ｍＬ）を用いて溶解し、１０％  塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で処理して、スラリーを得て、これを一晩撹拌した。スラリーを濾過して、固体を収集し、これを真空下で乾燥させて、生成物（０．８９ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ＝５０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
2013515070.tif 000265
2013515070.tif 000266