(57)【要約】  本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害特性を有する、本明細書に定義するような式（Ａ）の化合物に関する。本発明はまた、活性成分としてこうした化合物の有効量を含む薬学的組成物にも関する。本発明はさらに、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ動物の治療に有用な、医薬品としての、または医薬品製造における、こうした化合物の使用に関する。本発明はさらに、療法量のこうした化合物、場合によって抗ウイルス活性を有する１またはそれより多い他の薬剤と組み合わされた前記化合物の投与によって、動物においてウイルス感染を治療するための方法に関する。2013515692.tif 000038【選択図】  なし
2013515692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ａ）：
【化１】
2013515692.tif 000035
［式中、
−各点線は、場合による二重結合を表し、それによって、５つの点線のうち２つの点線は二重結合を構成し、そしてこれらの２つの二重結合は隣接しておらず；
−ＸおよびＹの各々は、ＣまたはＮより独立に選択され、それによって、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであり；
−Ｒ１は、独立に、シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニルまたは複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
そして前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多いＲ１０で置換されていてもよく；
−Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立に、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒にビニルまたはビニルアルキルを形成してもよく；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ３は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ４は、独立に、水素；アルキル；アルケニルまたはアルキニルより選択され；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ５は存在しないか、または水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；およびヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは未置換であってもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ６は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ７は、存在しないか；水素；ハロゲン；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン；−ＯＲ１１；＝Ｏ；−ＳＲ１１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ１３Ｒ１４；−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルからなる群より選択され；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１１は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１２は、独立に、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
そしてＲ１３およびＲ１４は、これらが付くＮと一緒に（五員、六員または七員環）複素環を形成してもよく、該複素環は、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよい］
化合物；またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ３がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールより選択され、前記アリールまたはヘテロアリールが、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多いＲ１０で置換されていてもよい、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素であり、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂのもう一方が、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択されるか；あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒にビニルまたはビニルアルキルを形成してもよく；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいしまたは置換されていてもよい；
請求項１〜３記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｃ−Ｉ）または（Ｃ−ＩＩ）：
【化２】
2013515692.tif 000036
［式中、Ｘ、Ｙ、点線、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、請求項１〜４における通りである］
記載の構造を有する、請求項１〜４記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｅ−Ｉ）、（Ｅ−ＩＩ）、（Ｅ−ＩＩＩ）、または（Ｅ−ＩＶ）からなる式（Ｅ）：
【化３】
2013515692.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、請求項１〜４における通りである］
記載の構造を有する、請求項１〜５記載の化合物。
【請求項７】
医薬品として使用するための、請求項１〜６記載の化合物。
【請求項８】
動物におけるウイルス感染の防止または治療のための医薬品として使用するための、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記ウイルス感染がＨＩＶでの感染である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
動物におけるウイルス感染の防止または治療のための医薬品製造のための、請求項１〜６記載の化合物の使用。
【請求項１１】
ウイルス感染がＨＩＶでの感染である、請求項１０記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーと混合された、活性成分としての請求項１〜６記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
抗ウイルス活性を持つ少なくとも１つの他の化合物をさらに含む、請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
動物または哺乳動物におけるウイルス感染の治療または防止の方法であって、こうした治療が必要な動物または哺乳動物に、請求項１〜６のいずれか記載の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害活性を有する、一連の新規化合物に関する。本発明はまた、こうした化合物を調製するための方法、ならびにこうした合成の１またはそれより多い工程において有用な新規中間体にも関する。本発明はまた、活性成分としてこうした化合物の有効量を含む薬学的組成物にも関する。本発明はさらに、より詳細には、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ被験体の予防または治療に有用な、医薬品として使用するための化合物、および医薬品の製造におけるこうした化合物の使用に関する。本発明はさらに、療法的に有効な量のこうした化合物、場合によって抗ウイルス活性を有する１またはそれより多い他の薬剤と組み合わされた前記化合物の投与によって、動物においてウイルス感染を防止するかまたは治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と称されるレトロウイルスは、免疫系の進行性の破壊（後天性免疫不全症候群、以後、ＡＩＤＳ）、ならびに中枢および末梢神経系の変性を含む、複雑な疾患の病原体である。ＨＩＶには２つのタイプ、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２があり、後者は前者よりもより重度でない疾患を生じる。レトロウイルスであるため、遺伝物質は、２つの一本鎖ＲＮＡ（リボ核酸）からなるＲＮＡの形である。ＲＮＡと同時に存在しているのは、逆転写酵素（ポリメラーゼおよびリボヌクレアーゼ活性を有する）、インテグラーゼ、プロテアーゼおよび他のタンパク質である。
【０００３】
ＨＩＶ複製の阻害剤として作用するいくつかの抗ウイルス化合物は、ＡＩＤＳおよび類似の疾患の治療において有効な剤であることが、当該技術分野に知られる。ＨＩＶ感染患者の治療に関して知られ、そして認可されている薬剤は、以下のクラスの１つに属する：
−ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、アジドチミジン（ＡＺＴ）、およびラミブジン（３ＴＣ）、
−ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、テノホビル（Ｒ−ＰＭＰＡ）、
−非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリンおよびレルシビリン、
−プロテアーゼ阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビルおよびアンプレナビル、
−融合阻害剤、例えばエンフビルチド、
−ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えばマラビロク、ならびに
−インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビルまたはエルビテグラビル。
【０００４】
Ｖａｎｄａｍｍｅらによって、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）９：１８７−２０３において概説されるように、多数のウイルスターゲットをターゲットとする強力な抗ウイルス薬剤を組み合わせることによって、１型ヒト免疫不全ウイルス（以後、ＨＩＶ−１と称される）の複製は、感染患者において、劇的に減少しうる。
【０００５】
多剤併用措置は、最も感受性が高い試験の検出限界未満にウイルス負荷を減少させうる。にもかかわらず、Ｐｅｒｅｌｓｏｎらによって、Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３８７：１２３−１２４において、低レベルで進行する複製が、おそらく保護区（ｓａｎｃｔｕａｒｙ）部位で起こり、薬剤耐性株の出現を導くことが示されてきている。さらに、多くの抗ウイルス剤の選択性は比較的低く、おそらくこのことがこれらを副作用および毒性の原因としている。さらに、ＨＩＶは、Ｓｃｈｍｉｔら  Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（１９９６）１７４：９６２−９６８によれば、すべてではないとしても、大部分の現在認可されている抗ウイルス薬剤に対する耐性を発展させうる。ＨＩＶが迅速に薬剤耐性を発展させ、既知の薬剤から生じる毒性の問題と併せて、さらなる抗ウイルス薬剤クラスの開発が必要であることがよく立証されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９９８）９：１８７−２０３
【非特許文献２】Ｎａｔｕｒｅ（１９９７）３８７：１２３−１２４
【非特許文献３】Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．（１９９６）１７４：９６２−９６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、当該技術分野には、ＨＩＶの強力な阻害剤に関する切迫した必要性がなお存在する。したがって、本発明の目的は、ＨＩＶに対して活性であり、より毒性が低く、より安定であり（すなわち化学的に安定であり、代謝的に安定であり）、現在入手可能な薬剤に耐性であるウイルスに対して有効であり、そして／または現存する抗ウイルス薬剤よりもウイルス突然変異に対してより耐性であり、そして単独でまたは他の活性成分と組み合わせて、哺乳動物における、そしてより具体的にはヒトにおける、レトロウイルス感染、特にレンチウイルス感染、そしてより詳細には、ＨＩＶ感染の治療に有用でありうる、効率的な薬学的活性成分を同定することによって、この緊急の必要性を満たすことである。また、当業者は、既知の薬剤の物理化学的特性、ならびにそのＡＤＭＥ−Ｔｏｘ（投与、分布、代謝、排出および毒性）特性が、疾患治療におけるその使用を限定するかまたは禁じうることも知っている。したがって、本発明の化合物で克服可能な、現存する薬剤の問題は、劣ったまたは不適切な物理化学またはＡＤＭＥ−Ｔｏｘ特性、例えば、本発明の化合物の設計および合成の際に考慮してきた、とりわけ、可溶性、ＬｏｇＰ、ＣＹＰ阻害、肝臓安定性、血漿安定性より選択可能である。さらに、本発明の別の目的は、生じる薬剤の組み合わせが、個々の化合物各々よりも、改善された活性またはウイルス突然変異に対する改善された耐性を有する方式で、現存する抗ウイルス薬剤を補完することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上述の問題の少なくとも１つが、新規クラスの化合物によって解決可能であるという、予期されぬ知見に基づく。
本発明は、新規抗ウイルス剤、特に抗レトロウイルス剤、そしてより詳細には、抗ＨＩＶ化合物を提供する。これらの化合物は、本明細書にさらに記載するような構造を有し、そして本発明者らは、これらが抗ウイルス活性、より具体的にはＨＩＶに対する抗ウイルス活性を所持することを示す。本発明は、これらの化合物が、ＨＩＶの複製を効率的に阻害することを立証する。したがって、これらの化合物は、動物、哺乳動物およびヒトにおけるウイルス感染の治療および／または防止において、より具体的には、ヒトにおけるＨＩＶの治療および／または防止のために、使用可能な新規強力抗ウイルス化合物の有用なクラスを構成する。
【０００９】
本発明は、さらに、医薬品としての、より具体的には抗ウイルス剤としてのこうした化合物の使用に、そしてヒトなどの被験体におけるウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば限定されるわけではないが、ＨＩＶ感染を治療し、そして／または防止するための医薬品製造のためのこれらの使用に関する。本発明はまた、こうした化合物すべての調製のための方法に、そして抗ウイルスに有効な量でこれらを含む薬学的組成物にも関する。
【００１０】
本発明はまた、１またはそれより多いこうした化合物を、場合によって１またはそれより多い他の抗ウイルス剤と組み合わせて、治療が必要な患者に対して投与することによって、ヒトまたは動物におけるウイルス感染、特にレトロウイルス感染、例えば限定されるわけではないが、ＨＩＶ感染の治療または防止法にも関する。
【００１１】
本発明の１つの側面は、新規化合物であって、式（Ａ）：
【００１２】
【化１】
2013515692.tif 000003
【００１３】
［式中、
−各点線は、場合による二重結合を表し、それによって、５つの点線のうち２つの点線は二重結合を構成し、そしてこれらの２つの二重結合は隣接しておらず；
−ＸおよびＹの各々は、ＣまたはＮより独立に選択され、それによって、ＸおよびＹの少なくとも１つはＮであり；
−Ｒ１は、独立に、シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニルまたは複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
そして前記シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多いＲ１０で置換されていてもよく；
−Ｒ２ａおよびＲ２ｂの各々は、独立に、水素；シアノ；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；あるいはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒にビニルまたはビニルアルキルを形成してもよく；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ３は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ４は、独立に、水素；アルキル；アルケニルまたはアルキニルより選択され；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ５は存在しないか、または水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；およびヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、およびヘテロアルキニルは未置換であってもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ６は、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−Ｒ７は、存在しないか；水素；ハロゲン；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン；−ＯＲ１１；＝Ｏ；−ＳＲ１１；＝Ｓ；−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３Ｒ１４；トリフルオロメチル；ニトロ；−ＮＲ１３Ｒ１４；−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２；シアノ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１；−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４；−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；複素環；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルからなる群より選択され；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、または複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１１は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１２は、独立に、水素；ヒドロキシル；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
−各Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素；アルキル；アルケニル；アルキニル；ヘテロアルキル；ヘテロアルケニル；ヘテロアルキニル；アリール；アリールアルキル；アリールアルケニル；アリールアルキニル；アリールヘテロアルキル；アリールヘテロアルケニル；アリールヘテロアルキニル；複素環；複素環−アルキル；複素環−アルケニル；複素環−アルキニル；複素環−ヘテロアルキル；複素環−ヘテロアルケニル；および複素環−ヘテロアルキニルより選択され；
そして前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、複素環、複素環−アルキル、複素環−アルケニル、複素環−アルキニル、複素環−ヘテロアルキル、複素環−ヘテロアルケニル、および複素環−ヘテロアルキニルは、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよく；
そしてＲ１３およびＲ１４は、これらが付くＮと一緒に（五員、六員または七員環）複素環を形成してもよく、該複素環は、未置換でもよいし、あるいは１またはそれより多い、独立に選択されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシル、＝Ｏ、ハロゲン、−ＳＨ、＝Ｓ、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮＨ２で置換されてもよい］
の構造を有する前記化合物；
およびその薬学的に許容されうる塩の提供である。
【００１４】
特定の態様において、Ｒ１は、アリールまたは複素環より選択され、そしてさらにより詳細な態様において、フェニルまたはヘテロアリールより選択され、前記アリール、複素環、ヘテロアリールまたはフェニルは、未置換でもよいし、あるいは特定の態様において、１またはそれより多いＲ１０で置換されていてもよい。
【００１５】
さらに別の特定の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は、水素ではない。別の特定の態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は水素であり、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂのもう一方は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルより選択される。さらにより詳細な態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方は水素であり、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂのもう一方は、アルキルおよびヘテロアルキルより選択される。
【００１６】
さらに別の特定の態様において、Ｒ３はＨである。
さらに別の特定の態様において、Ｒ４は水素およびアルキルより選択され、より詳細にはメチルである。
【００１７】
さらに別の特定の態様において、Ｒ５は、存在しない、水素、およびアルキルより選択される。
さらに別の特定の態様において、Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、および複素環より選択され、前記アルキル、アリール、および複素環は、未置換でもよいし、または置換されていてもよい。
【００１８】
さらに別の特定の態様において、Ｒ７は、存在しない、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、および複素環より選択され、前記アルキル、アリール、および複素環は、未置換でもよいし、または置換されていてもよい。
【００１９】
別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｂ）：
【００２０】
【化２】
2013515692.tif 000004
【００２１】
［式中、Ｘ、Ｙ、点線、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、式（Ａ）および本明細書記載の態様における通りである］
記載の構造を有する。
【００２２】
別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｃ−Ｉ）または（Ｃ−ＩＩ）：
【００２３】
【化３】
2013515692.tif 000005
【００２４】
［式中、Ｘ、Ｙ、点線、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、式（Ａ）および本明細書記載の態様における通りである］
記載の構造を有する。
【００２５】
別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｄ）：
【００２６】
【化４】
2013515692.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｘ、Ｙ、点線、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、式（Ａ）および本明細書記載の態様における通りである］
記載の構造を有する。
【００２８】
別の態様において、本発明の化合物は、式（Ｅ−Ｉ）、（Ｅ−ＩＩ）、（Ｅ−ＩＩＩ）、または（Ｅ−ＩＶ）からなる式（Ｅ）：
【００２９】
【化５】
2013515692.tif 000007
【００３０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各々は、式（Ａ）および本明細書記載の態様における通りである］
記載の構造を有する。
【００３１】
この側面の特定の態様が特許請求の範囲に記載され、そしてこれは、本発明の化合物のサブタイプに関連する。特定の態様において、用語、アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、その環状または非環サブグループ（例えば、アルキルに関しては非環アルキルまたはシクロアルキル）を指すよう制限されうる。
【００３２】
特定の態様において、本発明の化合物は：
エチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（５−メチル−２−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−ナフチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−エチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−（７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（３−ブロモ−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（５−メチル−３，７−ジ−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，７−ジ−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（５−メチル−２−プロピル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−メチルインドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチルインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（クロマン−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−イソ−プロピルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（５−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（８−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アセテート；
メチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（１，２，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（３，５−ジメチル−２−プロピル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート；
エチル  ２−（３，５−ジメチル−２−イソプロピル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート；
２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（５−メチル−２−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（２−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（ベンゾフラン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−エチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（５−メチル−２−プロピル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチルインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（クロマン−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−イソ−プロピルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（５−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（８−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（１，２，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−プロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸；
２−（２−イソプロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート；
メチル２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート；
２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）酢酸；
メチル  ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］アセテート；
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸；
メチル２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］アセテート；
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸；
２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸；
メチル２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸；
エチル  ２−（２−ベンジル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；および
エチル  ２−（２−ベンジル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート；
のリスト；
およびその薬学的に許容されうる塩より選択される。
【００３３】
第二の側面にしたがって、本発明は、薬剤または医薬品として使用するための、より詳細には、抗ウイルス薬剤として使用するための、そして被験体（動物、哺乳動物またはヒト）におけるウイルス感染の防止または治療において使用するための、本明細書に記載するような（より詳細には、本明細書の式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｅ）、その態様、ならびに特許請求の範囲の）化合物に関する。
【００３４】
本発明はまた、抗ウイルス化合物として、より詳細には、レトロウイルスに対して活性である化合物として、さらにより詳細には、ＨＩＶに対して活性である化合物としての、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、および（Ｅ）、その態様、ならびに特許請求の範囲の化合物の使用に関する。本発明はまた、医薬品製造のための、または薬学的活性成分としての、特にウイルス複製阻害剤としての、例えば、ヒト、哺乳動物および動物一般におけるウイルス感染の防止および／または治療のための抗ウイルス活性を有する医薬品または薬学的組成物製造のための、本発明の化合物の使用にも関する。本発明はさらに、ヒトを含む哺乳動物を含む動物におけるウイルス感染、好ましくはレトロウイルス感染の防止または治療の方法であって、こうした治療が必要な動物に、好ましくは少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーと混合した、活性成分としての本発明の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法に関する。
【００３５】
本発明の別の側面はさらに、本明細書の式および特許請求の範囲の化合物の調製のための方法に関する。また、本明細書記載の調製法において使用する中間体は、本発明の側面である。
【００３６】
１つの態様は、本発明記載の化合物の調製のための方法であって：
−置換または非置換３−アミノピラゾールまたは３−アミノ１，２，４−トリアゾールおよび２−置換スクシネート誘導体から、置換または非置換アルキル２−（７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート誘導体あるいは置換または非置換アルキル２−（７−ヒドロキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートを調製し；
−先の中間体から、７−ヒドロキシ基を、ハロゲン、例えばクロロ、ブロモまたはヨード中に変換し；
−場合によって、先の工程で得た化合物を、式Ｒ２ａ−脱離基および／またはＲ２ｂ−脱離基の構造を有する化合物と、求核置換を通じて反応させ；
−先に得た化合物から、７−ハロゲン原子を、特定の方式（アミン化、アルキル化、アリール化）で、適切な化学試薬で置換して、所望の化合物を得て；
−先の工程で得たエステル化合物を加水分解して、所望の遊離カルボン酸誘導体を得る；
工程を含む、前記方法に関する。
【００３７】
あるいは、化合物の調製のための方法は、以下の：
−置換または非置換５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルまたは４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル誘導体を、置換または非置換１−（５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ケトンまたは１−（４−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ケトンに変換し；
−先に得た中間体を、トリメチルクロロシランの存在下、極性非プロトン溶媒中で、式Ｒ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ３またはＲ４Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＲ２ａＲ２ｂＣＯＯＲ３の化合物と、５０℃〜２００℃の間の温度で反応させ；
−場合によって、先の工程で得た化合物を、式Ｒ２ａ−脱離基および／またはＲ２ｂ−脱離基の構造を有する化合物と、求核置換を通じて反応させ；
−先の工程で得たエステル化合物を加水分解して、所望の遊離カルボン酸誘導体を得る；
工程を含む。
【００３８】
本発明のさらに別の側面は、少なくとも１つの薬学的に許容されうるキャリアーと混合された、本明細書の式、その態様および特許請求の範囲に記載の本発明の化合物を含む、薬学的組成物であって、活性成分が、好ましくは重量約０．１〜１００％の濃度範囲である、前記薬学的組成物に関し、そしてこれらの誘導体の、すなわち、ウイルス感染、特にレトロウイルス感染に苦しむ被験体の治療に有用な薬剤としての使用に関する。
【００３９】
本発明はさらに、ウイルス感染療法における、同時の、別個のまたは連続した使用のため、例えば組み合わされた調製物の形の、（ａ）１またはそれより多い本発明の（本明細書の式および特許請求の範囲の）化合物、および（ｂ）被験体におけるウイルス感染に対する相乗効果を提供するような、それぞれの比率の、生物学的活性剤としての１またはそれより多いウイルス阻害剤を含む組成物の使用にも関する。本発明のこの態様のフレームワーク内で、療法的活性成分（ｂ）として用いられるウイルス酵素阻害剤は、当該技術分野にすでに知られるカテゴリーに属していてもよい。特定の態様において、本発明の化合物は、以下の化合物と組み合わされてもよい：
−ヌクレオシド逆転写酵素（ＲＴ）阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、アジドチミジン（ＡＺＴ）、およびラミブジン（３ＴＣ）、
−ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、テノホビル（Ｒ−ＰＭＰＡ）、
−非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、ネビラピン、エファビレンツ、エトラビリンおよびレルシビリン、
−プロテアーゼ阻害剤、例えば、限定されるわけではないが、ネルフィナビル、サキナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビルおよびアンプレナビル、
−融合阻害剤、例えばエンフビルチド、
−ＣＣＲ５アンタゴニスト、例えばマラビロク、ならびに
−インテグラーゼ阻害剤、例えばラルテグラビルまたはエルビテグラビル。
【００４０】
より一般的には、本発明は、生物学的活性を有する剤として、または診断剤として有用である、本明細書の式、態様および特許請求の範囲の化合物に関する。本発明に関して言及する使用はいずれも、非医学的使用、非療法使用、非診断使用、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用にのみ、または動物から離れた細胞に関する使用に限定されてもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明を特定の態様に関して記載するが、本発明はそれに限定されない。
特許請求の範囲で使用される用語「含む」は、以下に列挙する手段に限定されると解釈してはならず；他の要素または工程を排除しないことに注目すべきである。
【００４２】
本明細書全体での「１つの態様」（「ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」または「ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ」）への言及は、該態様と関連して記載される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの態様に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の多様な箇所での句「１つの態様において」の出現は、必ずしもすべてが同じ態様に言及している必要はないが、していてもよい。さらに、１またはそれより多い態様において、本開示から、一般の当業者には明らかであるように、特定の特徴、構造または特性を任意の適切な方式で合わせてもよい。単数形の名詞に言及した際に不定冠詞または定冠詞、例えば「ａ」または「ａｎ」、「ｔｈｅ」が用いられる場合、これには、他に何らかが特に言及されない限り、その名詞の複数形が含まれる。
【００４３】
同様に、本発明の例示的な態様の説明において、本開示を合理化し、そして１またはそれより多い多様な本発明の側面の理解を補助する目的のため、本発明の多様な特徴が、ときに、単一の態様、図、またはその説明において、一緒にグループ化されることを認識すべきである。
【００４４】
以下の定義の各々において、炭素原子の数は、置換基またはリンカーにおいて、一般的に最適に存在する炭素原子の最大数に相当し；本出願において別に示さない場合、炭素原子の数は、その特定の置換基またはリンカーに関して、最適に存在する炭素原子の最大数に相当すると理解される。
【００４５】
本明細書において、用語「脱離基」または「ＬＧ」は、求核試薬によって置換されやすいか、あるいは塩基性または酸性条件において切断されるかまたは加水分解されやすい化学基を意味する。特定の態様において、脱離基は、ハロゲン原子（例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ）またはスルホネート（例えばメシレート、トシレート、トリフレート）より選択される。
【００４６】
用語「保護基」は、全体として、官能基の特性または化合物の特性を遮蔽するかまたは改変する化合物部分を指す。保護基の化学的下位構造は非常に多様である。保護基の１つの機能は、親薬剤物質の合成における中間体として作用することである。化学的保護基および保護／脱保護のための戦略は、当該技術分野に周知である。“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，１９９１を参照されたい。保護基はしばしば、特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助し、例えば秩序だった、そして計画された様式で、化学結合を作製し、そして破壊するために利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定可能な他の特性を改変する。化学的に保護された中間体は、それ自体、生物学的に活性であってもまたは不活性であってもよい。保護された化合物はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏで、改変された、そしていくつかの場合、最適化された特性、例えば細胞膜を渡る通過、および酵素的分解または隔離に対する耐性も示す可能性もある。この役割において、意図される療法効果を有する、保護された化合物は、プロドラッグと称されうる。保護基の別の機能は、親薬剤をプロドラッグに変換することであり、それによって、ｉｎ  ｖｉｖｏでのプロドラッグの変換に際して、親薬剤が放出される。活性プロドラッグは、親薬剤よりも効率的に吸収されうるため、プロドラッグは親薬剤よりｉｎ  ｖｉｖｏでより高い強度を所持しうる。保護基は、化学的中間体の場合、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、またはプロドラッグの場合、ｉｎ  ｖｉｖｏでのいずれかで除去される。化学的中間体の場合、脱保護の後に生じる産物、例えばアルコールが、生理学的に許容されうるかどうかは特に重要ではないが、一般的に、産物が薬理学的に無害であればより望ましい。
【００４７】
用語「ヒドロカルビル」、「Ｃ１−１８ヒドロカルビル」、「ヒドロカルビル基」または「Ｃ１−１８ヒドロカルビル基」は、本明細書において、Ｃ１−Ｃ１８ノルマル、二級、三級、不飽和または飽和、非芳香族性、非環または環状、炭化水素およびその組み合わせを指す。この用語は、したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを含む。
【００４８】
用語「ヘテロヒドロカルビル」、「ヘテロＣ１−１８ヒドロカルビル」、「ヘテロヒドロカルビル基」、「ヘテロＣ１−１８ヒドロカルビル基」または「場合によって１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択されるヒドロカルビル基」は、本明細書において、１またはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子（単数または複数）によって置換されるヒドロカルビル基を指し、そしてしたがって、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニルおよび非芳香族性複素環を含む。この用語は、したがって、例として、とりわけ、アルコキシ、アルケニルオキシ、Ｃｗアルキル−Ｏ−Ｃ１８−ｗアルキル、Ｃｗアルケニル−Ｏ−アルキル、Ｃｗアルキル−ＮＨ−Ｃ１８−ｗアルケニル［式中、ｗは、１〜１８の任意の数より選択される］を含む。
【００４９】
用語「アルキル」または「Ｃ１−１８アルキル」は、本明細書において、不飽和の部位を伴わない、Ｃ１−Ｃ１８ノルマル、二級、または三級、直線状または環状、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。その例は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、２−プロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、２−ジメチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、シクロプロピルエチレン、メチルシクロプロピレン、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、ｎ−イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。特定の態様において、用語アルキルはＣ１−１２炭化水素を指し、さらにより詳細には、本明細書の上記にさらに定義するように、Ｃ１−６炭化水素を指す。
【００５０】
用語「非環アルキル」は、本明細書において、不飽和の部位を伴わない、Ｃ１−Ｃ１８ノルマル、二級、または三級、直線状、分枝鎖または直鎖炭化水素を意味する。その例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル（ｉＰｒ）、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチルｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシルおよびｎ−イコシルである。
【００５１】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３−１８シクロアルキル」は、本明細書において、そして別に記載しない限り、Ｃ３−１０の単環またはＣ７−１８の多環飽和炭化水素からなるかまたはこれらを含む、３〜１８炭素原子を有する飽和炭化水素一価ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルエチレン、メチルシクロプロピレン、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロオクチルメチレン、ノルボルニル、フェンチル、トリメチルトリシクロヘプチル、デカリニル、アダマンチル等を意味する。
【００５２】
用語「アルケニル」または「Ｃ２−１８アルケニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を含む、Ｃ２−Ｃ１８ノルマル、二級、または三級、直線状または環状、分枝鎖または直鎖炭化水素である。その例には、限定されるわけではないが：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、シクロヘキセニル（−Ｃ６Ｈ９）、シクロペンテニルプロピレン、メチルシクロヘキセニレンおよび５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。二重結合はシスまたはトランス立体配置であってもよい。特定の態様において、用語アルケニルはＣ１−１２炭化水素、さらにより詳細には、本明細書の上記にさらに定義するように、Ｃ１−６炭化水素を指す。
【００５３】
用語「非環アルケニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を含む、Ｃ２−Ｃ１８ノルマル、二級、または三級、直線状、分枝鎖または直鎖炭化水素を指す。その例には、限定されるわけではないが：エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。二重結合はシスまたはトランス立体配置であってもよい。
【００５４】
用語「シクロアルケニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を含み、そしてＣ４−１０の単環またはＣ７−１８の多環炭化水素からなるかまたはこれらを含む、４〜１８炭素原子を有する非芳香族性炭化水素ラジカルを指す。その例には、限定されるわけではないが：シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、シクロペンテニルプロピレン、メチルシクロヘキセニレンおよびシクロヘキセニル（−Ｃ６Ｈ９）が含まれる。二重結合はシスまたはトランス立体配置であってもよい。
【００５５】
用語「アルキニル」または「Ｃ２−１８アルキニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を含む、Ｃ２−Ｃ１８ノルマル、二級、三級、直線状または環状、分枝鎖または直鎖炭化水素を指す。その例には、限定されるわけではないが：エチニル（−ＣoＣＨ）、３−エチル−シクロヘプト−１−イニレン、４−シクロヘプト−１−イン−メチレンおよび１−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２ＣoＣＨ）が含まれる。特定の態様において、用語アルケニルはＣ１−１２炭化水素を指し、さらにより詳細には、本明細書の上記にさらに定義するように、Ｃ１−６炭化水素を指す。
【００５６】
用語「非環アルキニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を含む、Ｃ２−Ｃ１８ノルマル、二級、三級、直線状、分枝鎖または直鎖炭化水素を指す。その例には、限定されるわけではないが：エチニル（−ＣoＣＨ）および１−プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２ＣoＣＨ）が含まれる。
【００５７】
用語「シクロアルキニル」は、本明細書において、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を含み、そしてＣ５−１０の単環またはＣ７−１８の多環飽和炭化水素からなるかまたはこれらを含む、５〜１８炭素原子を有する非芳香族性炭化水素ラジカルを指す。その例には、限定されるわけではないが：シクロヘプト−１−イン、３−エチル−シクロヘプト−１−イニレン、４−シクロヘプト−１−イン−メチレンおよびエチレン−シクロヘプト−１−インが含まれる。
【００５８】
用語「アルキレン」は、本明細書において、各々、１〜１８炭素原子（より詳細には、Ｃ１−１２またはＣ１−６炭素原子）であり、そして親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝または直鎖炭化水素ラジカルを指す。典型的なアルキレンラジカルには、限定されるわけではないが：メチレン（−ＣＨ２−）１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が含まれる。
【００５９】
用語「アルケニレン」は、本明細書において、各々、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を含み、そして親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、２〜１８炭素原子（より詳細には、Ｃ２−１２またはＣ２−６炭素原子）の分枝または直鎖炭化水素ラジカルを指す。
【００６０】
用語「アルキニレン」は、本明細書において、各々、少なくとも１つ（通常１〜３、好ましくは１）の不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を含み、そして親アルカンの同じまたは２つの異なる炭素原子から、２つの水素原子を除去することによって得られる２つの一価ラジカル中心を有する、２〜１８炭素原子（より詳細には、Ｃ２−１２またはＣ２−６炭素原子）の分枝または直鎖炭化水素ラジカルを指す。
【００６１】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されている非環アルキルを指す。
用語「ヘテロアルケニル」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されている非環アルケニルを指す。
【００６２】
用語「ヘテロアルキニル」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されている非環アルキニルを指す。
用語「ヘテロアルキレン」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されているアルキレンを指す
用語「ヘテロアルケニレン」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されているアルケニレンを指す。
【００６３】
用語「ヘテロアルキニレン」は、本明細書において、１つまたはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子で置換されているアルキニレンを指す。
用語「アリール」は、本明細書において、親芳香環系の炭素原子から水素を除去することによって得られる６〜２０炭素原子の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。「親芳香環系」は、単環芳香環系、あるいは少なくとも１つの環が芳香族性である二環または三環系を意味する。典型的なアリール基には、限定されるわけではないが、１環、あるいはともに融合された２環または３環が含まれ、そしてこれには、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン等に由来するラジカルが含まれる。フェニルは、アリール基の特定の例である。
【００６４】
用語「アリールアルキル」または「アリールアルキル−」は、本明細書において、非環アルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、非環アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基には、限定されるわけではないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエチル等が含まれる。アリールアルキル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールアルキル基のアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００６５】
用語「アリールアルケニル」または「アリールアルケニル−」は、本明細書において、非環アルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、非環アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールアルケニル基のアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００６６】
用語「アリールアルキニル」または「アリールアルキニル−」は、本明細書において、非環アルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、非環アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールアルキニル基のアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００６７】
用語「アリールヘテロアルキル」または「アリールヘテロアルキル−」は、本明細書において、ヘテロアルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、ヘテロアルキルラジカルを指す。アリールヘテロアルキル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００６８】
用語「アリールヘテロアルケニル」または「アリールヘテロアルケニル−」は、本明細書において、ヘテロアルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、ヘテロアルケニルラジカルを指す。アリールヘテロアルケニル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００６９】
用語「アリールヘテロアルキニル」または「アリールヘテロアルキニル−」は、本明細書において、ヘテロアルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがアリールラジカルで置換されている、ヘテロアルキニルラジカルを指す。アリールヘテロアルキニル基は６〜２０炭素原子を含み、例えばアリールヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてアリール部分は６〜１４炭素原子である。
【００７０】
用語「複素環」は、補明細書において、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰを含む、３〜１８原子の飽和、不飽和または芳香環系を意味する。したがって、複素環にはヘテロアリール基が含まれる。本明細書において、複素環には、例えば、そして限定なしに、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に第１、３、４、６、７、および９章；“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．，Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．およびＳｃｒｉｖｅｎ，Ｅ．“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６）；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載される複素環が含まれる。特定の態様において、該用語は、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、イオウ酸化テトラヒドロチオフェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、ビス−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ビス−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリ、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルおよびイサチノイルを意味する。
【００７１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰを含む、５〜１８原子の芳香環系を意味し、そしてしたがって、芳香族複素環を指す。ヘテロアリールの例には、限定されるわけではないが、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、およびピロリルが含まれる。
【００７２】
用語「非芳香族性複素環」は、本明細書において、少なくとも１つのＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰを含む、３〜１８原子の飽和または不飽和非芳香環系を意味する。
用語「複素環−アルキル」または「複素環−アルキル−」は、本明細書において、非環アルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、非環アルキルラジカルを指す。複素環−アルキル基の例は２−ピリジル−メチレンである。複素環−アルキル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−アルキル基のアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７３】
用語「複素環−アルケニル」または「複素環−アルケニル−」は、本明細書において、非環アルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、非環アルケニルラジカルを指す。複素環−アルケニル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−アルケニル基のアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７４】
用語「複素環−アルキニル」または「複素環−アルキニル−」は、本明細書において、非環アルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、非環アルキニルラジカルを指す。複素環−アルキニル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−アルキニル基のアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７５】
用語「複素環−ヘテロアルキル」または「複素環−ヘテロアルキル−」は、本明細書において、ヘテロアルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルキルラジカルを指す。複素環−ヘテロアルキル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７６】
用語「複素環−ヘテロアルケニル」または「複素環−ヘテロアルケニル−」は、本明細書において、ヘテロアルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルケニルラジカルを指す。複素環−ヘテロアルケニル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７７】
用語「複素環−ヘテロアルキニル」または「複素環−ヘテロアルキニル−」は、本明細書において、ヘテロアルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルキニルラジカルを指す。複素環−ヘテロアルキニル基は６〜２０原子を含み、例えば複素環−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そして複素環部分は３〜１４原子である。
【００７８】
用語「ヘテロアリール−アルキル」または「ヘテロアリール−アルキル−」は、本明細書において、非環アルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置換されている、非環アルキルラジカルを指す。ヘテロアリール−アルキル基の例は２−ピリジル−メチレンである。ヘテロアリール−アルキル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−アルキル基のアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００７９】
用語「ヘテロアリール−アルケニル」または「ヘテロアリール−アルケニル−」は、本明細書において、非環アルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置換されている、非環アルケニルラジカルを指す。ヘテロアリール−アルケニル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−アルケニル基のアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００８０】
用語「ヘテロアリール−アルキニル」または「ヘテロアリール−アルキニル−」は、本明細書において、非環アルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置換されている、非環アルキニルラジカルを指す。ヘテロアリール−アルキニル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−アルキニル基のアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００８１】
用語「ヘテロアリール−ヘテロアルキル」または「ヘテロアリール−ヘテロアルキル−」は、本明細書において、ヘテロアルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルキルラジカルを指す。ヘテロアリール−ヘテロアルキル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００８２】
用語「ヘテロアリール−ヘテロアルケニル」または「ヘテロアリール−ヘテロアルケニル−」は、本明細書において、ヘテロアルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置換されている、ヘテロアルケニルラジカルを指す。ヘテロアリール−ヘテロアルケニル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００８３】
用語「ヘテロアリール−ヘテロアルキニル」または「ヘテロアリール−ヘテロアルキニル−」は、本明細書において、ヘテロアルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つがヘテロアリールラジカルで置換されている、ヘテロアルキニルラジカルを指す。ヘテロアリール−ヘテロアルキニル基は６〜２０原子を含み、例えばヘテロアリール−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そしてヘテロアリール部分は５〜１４原子である。
【００８４】
用語「非芳香族性複素環−アルキル」または「非芳香族性複素環−アルキル−」は、本明細書において、非環アルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが非芳香族性複素環ラジカルで置換されている、非環アルキルラジカルを指す。非芳香族性複素環−アルキル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−アルキル基のアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００８５】
用語「非芳香族性複素環−アルケニル」または「非芳香族性複素環−アルケニル−」は、本明細書において、非環アルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが非芳香族性複素環ラジカルで置換されている、非環アルケニルラジカルを指す。非芳香族性複素環−アルケニル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−アルケニル基のアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００８６】
用語「非芳香族性複素環−アルキニル」または「非芳香族性複素環−アルキニル−」は、本明細書において、非環アルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが非芳香族性複素環ラジカルで置換されている、非環アルキニルラジカルを指す。非芳香族性複素環−アルキニル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−アルキニル基のアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００８７】
用語「非芳香族性複素環−ヘテロアルキル」または「非芳香族性複素環−ヘテロアルキル−」は、本明細書において、ヘテロアルキルラジカルであって、炭素原子、典型的には末端またはｓｐ３炭素原子に結合した水素原子の１つが複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルキルラジカルを指す。非芳香族性複素環−ヘテロアルキル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−ヘテロアルキル基のヘテロアルキル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００８８】
用語「非芳香族性複素環−ヘテロアルケニル」または「非芳香族性複素環−ヘテロアルケニル−」は、本明細書において、ヘテロアルケニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが非芳香族性複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルケニルラジカルを指す。非芳香族性複素環−ヘテロアルケニル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−ヘテロアルケニル基のヘテロアルケニル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００８９】
用語「非芳香族性複素環−ヘテロアルキニル」または「非芳香族性複素環−ヘテロアルキニル−」は、本明細書において、ヘテロアルキニルラジカルであって、炭素原子に結合した水素原子の１つが非芳香族性複素環ラジカルで置換されている、ヘテロアルキニルラジカルを指す。非芳香族性複素環−ヘテロアルキニル基は６〜２０原子を含み、例えば非芳香族性複素環−ヘテロアルキニル基のヘテロアルキニル部分は１〜６炭素原子であり、そして非芳香族性複素環部分は３〜１４原子である。
【００９０】
例えば、複素環に結合する炭素は、ピリジンの２、３、４、５、または６位、ピリダジンの３、４、５、または６位、ピリミジンの２、４、５、または６位、ピラジンの２、３、５、または６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４、または５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４、または５位、イソキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの３、４、または５位、アジリジンの２または３位、アゼチジンの２、３、または４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、または８位、あるいはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、または８位で結合する。さらにより典型的には、炭素が結合した複素環には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが含まれる。例えば、窒素が結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合する。さらにより典型的には、窒素結合複素環には、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが含まれる。
【００９１】
本明細書において、そして別に記載しない限り、用語「アルコキシ」、「シクロ−アルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルキルオキシ」、「複素環オキシ」、「アルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「複素環チオ」は、アルキル基、それぞれ、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環（その各々は本明細書に定義するようなもの）が、単結合を通じて、酸素原子またはイオウ原子に付く置換基、例えば、限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、チオエチル、チオメチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジル等である。同じ定義は、アルキルの代わりに、アルケニルおよびアルキニルラジカルにも当てはまる。
【００９２】
本明細書において、そして別に記載しない限り、用語「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素（Ｉ）からなる群より選択される任意の原子を意味する。
【００９３】
化学基に関する用語「場合によって、１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択されるもの」は、本明細書において、１またはそれより多い炭素原子が、酸素、窒素またはイオウ原子によって置換されている基を指し、そしてしたがってこれには、言及される基に応じて、とりわけ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルケニル、シクロヘテロアルキニル、ヘテロアリール、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルケニル、アリールヘテロアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキニルが含まれる。この用語は、したがって、言及される基に応じて、例えば、とりわけ、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキル−Ｏ−アルキレン、アルケニル−Ｏ−アルキレン、アリールアルコキシ、ベンジルオキシ、複素環−ヘテロアルキル、複素環−アルコキシを含む。例として、用語「１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択されるアルキル」は、したがってヘテロアルキルを指し、これは、炭化水素鎖中に１またはそれより多いヘテロ原子を含むアルキルを意味し、一方、ヘテロ原子は、炭化水素鎖の始まり、炭化水素鎖中、または炭化水素鎖の末端に位置していてもよい。ヘテロアルキルの例には、とりわけ、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ＣＨ３−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−、（ＣＨ３）２−Ｎ−、（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。例えば、用語「場合によってアルキレン鎖中に１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択されるアリールアルキレン」は、したがってアリールヘテロアルキレンを指し、これは、炭化水素鎖中に１またはそれより多いヘテロ原子を含むアリールアルキレンを意味し、一方、ヘテロ原子は、炭化水素鎖の始まり、炭化水素鎖中、または炭化水素鎖の末端に位置していてもよい。したがって、「アリールヘテロアルキレン」には、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリール−アルキル−ＮＨ−等が含まれ、そして例には、とりわけ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アリール−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、アリール−ＮＨ−ＣＨ２−がある。同じことが、「ヘテロアルケニレン」、「ヘテロアルキニレン」、および「場合によって１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択される」と言及される際の本明細書記載の他の用語にも当てはまる。
【００９４】
化学基に関する用語「場合によって、前記基の炭素原子またはヘテロ原子上の２またはそれより多い水素原子が一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成可能である」は、本明細書において、前記基の炭素原子またはヘテロ原子上の２またはそれより多い水素原子が一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成する基を指す。例えば、用語「アルキルであって、場合によって、前記アルキルの炭素原子またはヘテロ原子上の２またはそれより多い水素原子が一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成可能であるアルキル」には、とりわけ、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−および（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−が含まれる。
【００９５】
「場合によって１またはそれより多いヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、およびＮからなる原子より選択される」基、および「場合によって、前記基の炭素原子またはヘテロ原子上の２またはそれより多い水素原子が一緒に、＝Ｏまたは＝Ｓを形成可能である」基の組み合わせは、本明細書に上述する２つの側面を合わせることも可能であり、そしてこれには、言及される基がアルキルである場合、とりわけ、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ３−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−およびＣＨ３−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−ＣＨ２−が含まれる。
【００９６】
本明細書において、置換基に関して、そして別に示さない限り、「置換アルキル」、「置換アルケニル」、「置換アルキニル」、「置換アリール」、「置換複素環」、「置換アリールアルキル」、「置換複素環−アルキル」等におけるような用語「置換」は、本明細書に定義する構造、そして前記ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル基および／または前記アリールまたは複素環が、１またはそれより多い（好ましくは１、２、３、４、５または６の）置換基で場合によって置換されていてもよい化学構造を指し、これは、１またはそれより多い水素原子が、各々、置換基で独立に置換されることを意味する。典型的な置換基が含まれ、限定されるわけではないが、特定の態様において、前記置換基は、独立に、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフィドリル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ，シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、複素環−アルキル、複素環−アルケニルおよび複素環−アルキニル、−Ｘ、−Ｚ、−Ｏ−、−ＯＺ、＝Ｏ、−ＳＺ、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＺ２、−Ｎ＋Ｚ３、＝ＮＺ、＝Ｎ−ＯＺ、−ＣＸ３（例えばトリフルオロメチル）、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＺＣ（Ｏ）Ｚ、−ＮＺＣ（Ｓ）Ｚ、−ＮＺＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＺＣ（Ｏ）ＯＺ、−ＮＺＣ（Ｓ）ＯＺ、−ＮＺＣ（Ｏ）ＮＺＺ、ＮＺＣ（ＮＺ）Ｚ、ＮＺＣ（ＮＺ）ＮＺＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺＺ、−Ｃ（ＮＺ）Ｚ、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＺ、−Ｓ（Ｏ）２Ｚ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＺ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｚ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−、  −Ｓ（Ｏ）２ＮＺ、−Ｓ（Ｏ）Ｚ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＺ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＺ）（Ｏ−）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＺ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＺ、−Ｃ（Ｏ）ＳＺ、−Ｃ（Ｓ）ＳＺ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺＺ、−Ｃ（Ｓ）ＮＺＺ、−Ｃ（ＮＺ）ＮＺＺ、  −ＯＣ（Ｏ）Ｚ、−ＯＣ（Ｓ）Ｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＯＺ、−ＯＣ（Ｓ）ＯＺ［式中、各Ｘは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩより選択されるハロゲンであり；そして各Ｚは、独立に、−Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、複素環、保護基またはプロドラッグ部分であり、一方、窒素に結合した２つのＺは、結合した窒素原子と一緒に、複素環を形成可能である］からなる群より選択される。アルキル（アルキレン）、アルケニル（アルケニレン）、およびアルキニル（アルキニレン）基もまた、同様に置換可能である。
【００９７】
本発明の化合物中の１より多い部位に見られるいかなる置換基指定も、独立に選択されるものとする。
置換基は、場合によって、結合を伴いまたは伴わずに示される。結合表示に関わらず、置換基が多価であれば（言及される構造における位置に基づく）、置換基のあらゆる可能な配向が意図される。
【００９８】
本明細書において、本発明の化合物に対する言及はまた、こうした化合物の溶媒和物も含むと意図される。本明細書において、そして別に言及しない限り、用語「溶媒和物」には、適切な無機溶媒（例えば水和物）または有機溶媒、例えば限定されるわけではないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリル等と、本発明の誘導体によって形成されうる任意の組み合わせが含まれる。
【００９９】
本発明の化合物は、化合物の基の性質に応じて、場合によって、不溶性マトリックスに共有結合し、そしてアフィニティクロマトグラフィー分離に用いられ、例えばペンダントアリールを含む化合物は、疎水性アフィニティ分離において有用である。
【０１００】
本発明の化合物は、ウイルス感染、より詳細にはレトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療または予防のために使用される。本発明の、および本明細書に定義するような式の１またはそれより多い化合物を用いる場合：
−当該技術分野に周知の任意の手段によって、すなわち経口、鼻内、皮下、筋内、皮内、静脈内、動脈内、非経口、またはカテーテル法によって、化合物（単数または複数）を、治療しようとする動物または哺乳動物（ヒトを含む）に投与してもよい。
−特にヒトおよび他の哺乳動物においてウイルス感染を治療するための、療法的に有効な量の化合物（単数または複数）の調製物は、好ましくは、本明細書に定義するような、配合物のレトロウイルス複製阻害量であり、そしてこれは、１μｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌの間、場合によって１０ｍｇ／ｍｌの血漿レベルを確実にする量に対応する。
【０１０１】
本発明はさらに、治療が必要な患者に、療法的有効量の本発明の化合物を投与することによって、被験体または患者におけるウイルス感染を防止するかまたは治療するための方法に関する。特に、ヒトおよび他の哺乳動物においてウイルス感染を治療するための、療法的有効量の化合物（単数または複数）は、好ましくは、レトロウイルス複製阻害量である。適切な投薬量は、通常、ヒトに関してｋｇ体重あたり、１日あたり、０．００１ｍｇ〜６０ｍｇ、場合によって０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、場合によって０．１ｍｇ〜１ｍｇの範囲である。治療しようとする病的状態および患者の状態に応じて、前記有効量を、１日あたりいくつかの下位単位に分けてもよいし、または１日間隔より多く投与してもよい。
【０１０２】
当該技術分野において慣用的であるように、薬剤併用における相乗効果の評価を、ＣｈｏｕらによってＡｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇ．（１９８４）２２：２７に記載されるように、半有効原理（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を用いて、個々の薬剤間の相互作用の定量化を分析することによって、行うことも可能である。簡潔には、この原理は、以下の等式：
【０１０３】
【化６】
2013515692.tif 000008
【０１０４】
［式中、ＥＤｘは、所定の効果を生じるのに必要な、単独で用いた第一のまたはそれぞれの第二の薬剤の用量（１ａ、２ａ）、あるいは第二のまたはそれぞれの第一の薬剤と組み合わせた用量（１ｃ、２ｃ）である］
によって定義されるような併用指数（本明細書において、以後、ＣＩと称する）を用いて、２つの薬剤間の相互作用（相乗効果、相加性、アンタゴニズム）を定量化可能であると記述する。前記の第一および第二の薬剤は、それぞれ、ＣＩ＜１、ＣＩ＝１、またはＣＩ＞１に応じた、相乗的または相加的またはアンタゴニスト性効果を有する。
【０１０５】
ウイルス感染に対する本発明の薬学的組成物または併用調製物の相乗活性はまた、例えば限定されるわけではないが、Ｅｌｉｏｎらによって、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９５４）２０８：４７７−４８８において、そしてＢａｂａらによって、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８４）２５：５１５−５１７において、先に記載されるようなアイソボログラム法などの１またはそれより多い試験によって、分割阻害濃度（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）（本明細書において、以後、ＦＩＣと称する）を計算するためにＥＣ５０を用いてもまた容易に決定可能である。併用化合物のＦＩＣに対応する最小ＦＩＣ指数（例えばＦＩＣｘ＋ＦＩＣｙ）が１．０に等しい場合、併用は相加性であると言われ；１．０〜０．５の間である場合、併用は、相乗未満（ｓｕｂｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ）であると定義され、そして０．５未満である場合、併用は相乗性であると定義される。最小ＦＩＣ指数が１．０〜２．０の間である場合、併用はアンタゴニスト性未満（ｓｕｂａｎｔａｇｏｎｉｓｕｔｉｃ）と定義され、そして２．０より高い場合、併用はアンタゴニスト性と定義される。
【０１０６】
この原理は、本発明の異なる抗ウイルス薬剤の併用に、または抗ＨＩＶ活性を示す他の薬剤と本発明の抗ウイルス薬剤の併用に適用されうる。
したがって、本発明は、ウイルス感染に対する相乗効果を有し、そして：
Ａ）レトロウイルス科感染の治療または防止における、同時の、別個の、または連続使用のための：
（ａ）本発明の２またはそれより多い化合物の組み合わせ、および
（ｂ）場合によって、１またはそれより多い薬学的賦形剤または薬学的に許容されうるキャリアー、
あるいは
Ｂ）レトロウイルス科感染の治療または防止における、同時の、別個の、または連続使用のための：
（ｃ）１またはそれより多い抗ウイルス剤、および
（ｄ）少なくとも１つの本発明の化合物、および
（ｅ）場合によって、１またはそれより多い薬学的賦形剤または薬学的に許容されうるキャリアー、
のいずれかを含有する、薬学的組成物または併用調製物に関する。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な剤には、限定されるわけではないが、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤またはＨＩＶ進入の他の阻害剤、成熟阻害剤、ＨＩＶカプシド多量体化またはウイルス・コア安定性を混乱させるよう作用する剤、ウイルス複製または免疫回避に必要な宿主タンパク質（例えば、限定されるわけではないがＰＳＩＰ１）をターゲティングする化合物、免疫調節剤として有用な化合物、未知の機構によってＨＩＶウイルスを阻害する化合物、ヘルペスウイルスの治療に有用な化合物、抗感染剤として有用な化合物、および以下に記載するような他のものが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として有用な化合物には、限定されるわけではないが、１４１  Ｗ９４（アンプレナビル）、ＣＧＰ−７３５４７、ＣＧＰ−６１７５５、ＤＭＰ−４５０（モゼナビル）、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル（インビラーゼ）、ロピナビル、ＴＭＣ−１２６、アタザナビル、パリナビル、ＧＳ−３３３３、ＫＮ  Ｉ−４１３、ＫＮＩ−２７２、ＬＧ−７１３５０、ＣＧＰ−６１７５５、ＰＤ  １７３６０６、ＰＤ  １７７２９８、ＰＤ  １７８３９０、ＰＤ  １７８３９２、Ｕ−１４０６９０、ＡＢＴ−３７８、ＤＭＰ−４５０、ＡＧ−１７７６、ＭＫ−９４４、ＶＸ−４７８、インジナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４（ダルナビル）、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ホスアンプレナビル・カルシウム（レキシバ）、ＷＯ  ０３０５３４３５に開示されるベンゼンスルホンアミド誘導体、Ｒ−９４４、Ｒｏ−０３−３４６４９、ＶＸ−３８５（ブレカナビル）、ＧＳ−２２４３３８、ＯＰＴ−ＴＬ３、ＰＬ−１００、ＳＭ−３０９５１５、ＡＧ−１４８、ＤＧ−３５−ＶＩＩＩ、ＤＭＰ−８５０、ＧＷ−５９５０Ｘ、ＫＮＩ−１０３９、Ｌ−７５６４２３、ＬＢ−７１２６２、ＬＰ−１３０、ＲＳ−３４４、ＳＥ−０６３、ＵＩＣ−９４−００３、Ｖｂ−１９０３８、Ａ−７７００３、ＢＭＳ−１８２１９３、ＢＭＳ−１８６３１８、ＳＭ−３０９５１５、ＪＥ−２１４７、ＧＳ−９００５、テリナビル（ＳＣ−５２１５１）、ＢＩＬＡ−２１８５  ＢＳ、ＤＧ−１７、ＰＰＬ−１００、Ａ−８０９８７、ＧＳ−８３７４、ＤＭＰ−３２３、Ｕ−１０３０１７、ＣＧＰ−５７８１３、およびＣＧＰ−５３４３７が含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されるわけではないが、アバカビル、エムトリシタビン（ＦＴＣ）、ＧＳ−８４０（アデフォビル）、ラミブジン、アデフォビル・ジピボキシル、ベータ−フルオロ−ｄｄＡ、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、ジドブジン、テノフォビル、フマル酸テノフォビル・ジソプロキシル、アムドキソビル、ＳＰＤ−７５４（アプリシタビン）、ＳＰＤ−７５６、ラシビル、レバーセット（ＤＰＣ−８１７）、ＭＩＶ−２１０（ＦＬＧ）、ベータ−Ｌ−Ｆｄ４Ｃ（ＡＣＨ−１２６４４３、エルブシタビン）、ＭＩＶ−３１０（アロブジン、ＦＬＴ）、ｄＯＴＣ、ＤＡＰＤ、エンテカビル、ＧＳ−７３４０、スタンピジン、Ｄ−ｄ４ＦＣ（デキセルブシタビン）、フォスパジド（ｐｈｏｓｐａｈｚｉｄｅ）、フォジブジン・チドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）、およびフォサルブジン・チドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤として有用な化合物には、限定されるわけではないが、エファビレンツ、ＨＢＹ−０９７、ネビラピン、ダピビリン（ＴＭＣ−１２０）、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、デラビルジン、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＴＭＣ−１２０、カプラビリン、ＧＷ−６７８２４８、ＧＷ−６９５６３４、カラノリド、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ロビリド、エミビリン（ＭＫＣ−４４２）、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＢＩＬＲ  ３５５  ＢＳ、ＶＲＸ−８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、およびＷＯ  ０３０６２２３８に開示されるような三環ピリジノン誘導体が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＣＣＲ５阻害剤として有用な化合物には、限定されるわけではないが、ＴＡＫ−７７９、ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−Ｄ、ＵＫ−４２７８５７（マラビロク）、ＰＲＯ−１４０、およびＧＷ−８７３１４０（アプラビロク、Ｏｎｏ−４１２８、ＡＫ−６０２）、ＳＣＨ−４１７６９０（ビシビロク、ＳＣＨ−Ｄ）、ＩＮＣＢ−９４７１、ＩＮＣＢ−１５０５０、ＴＢＲ−２２０（ＴＡＫ−２２０）、ＣＣＲ５  ｍＡｂ００４が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＣＣＲ５阻害剤として有用な他の化合物には、限定されるわけではないが、（Ｎ−｛（１Ｓ）−３−［３−イソプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−エキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−１−フェニルプロピル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボキサミド）、メチル１−エンド−｛８−［（３Ｓ）−３−（アセチルアミノ）−３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル｝−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボキシレート、およびＮ−｛（１Ｓ）−３−［３−エンド−（５−イソブチリル−２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル］−１−（３−フルオロフェニル）プロピル｝アセトアミド）が含まれる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶインテグラーゼ酵素の阻害剤として有用な化合物には、限定されるわけではないが、ラルテグラビル、エルビテグラビル（ＧＳ−９１３７、ＪＴＫ−３０３）、ＧＳＫ−３６４７３５、ＭＫ−２０４８、ＢＭＳ−７０７０３５、Ｓ−１３６０（ＧＷ−８１０７８１）、Ｌ−８７０８１０、Ｌ−８７０８１２、ＡＲ−１７７、ＢＡ−０１１、ＷＯ  ０３０６２２０４に開示されるような１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド誘導体、ＷＯ  ０３０４７５６４に開示されるような化合物、ＷＯ  ０３０４９６９０に開示されるような化合物、ＷＯ  ０３０３５０７６に開示されるような５−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド誘導体、およびＬ−０００８１０８１０が含まれる。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療のための融合阻害剤には、限定されるわけではないが、エンフビルチド（Ｔ−２０）、Ｔ−１２４９、ＡＭＤ−３１００、シフビルチド、ＦＢ−００６Ｍ、ＴＲＩ−１１４４、ＰＲＯ−２０００、およびＪＰ  ２００３１７１３８１に開示される融合三環化合物が含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶ治療用の成熟阻害剤には、限定されるわけではないが、ベビリマットおよびビベコンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療用のＨＩＶ固定薬剤併用剤には、限定されるわけではないが、コンビビル、アトリプラ、トリジビル、ツルバダ、カレトラおよびエプジコムが含まれる。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療用のＣＸＣＲ４阻害剤には、限定されるわけではないが、ＡＭＤ−０７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療用の進入阻害剤には、限定されるわけではないが、ＳＰ−０１Ａが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療用のＧｐ  １２０阻害剤には、限定されるわけではないが、ＢＭＳ−４８８０４３およびＢＭＳ−３７８８０６が含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの治療用のＧ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤には、限定されるわけではないが、イムニチンが含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶの有用な阻害剤である他の化合物には、限定されるわけではないが、可溶性ＣＤ４、ＰＲＯ−５４２、イバリズマブ（ＴＮＸ−３５５）、およびＪＰ  ２００３１１９１３７に開示される化合物が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能なＨＩＶ以外のウイルスの感染の治療または管理に有用な化合物には、限定されるわけではないが、アシクロビル、フォミビルセン、ペンシクロビル、ＨＰＭＰＣ、オキセタノシンＧ、ＡＬ−７２１、シドフォビル、サイトメガロウイルス免疫グロビン、シトベン、フォミブガンシクロビル、ファムシクロビル、フォスカルネット・ナトリウム、Ｉｓｉｓ  ２９２２、ＫＮＩ−２７２、バラシクロビル、ビラゾール・リバビリン、バルガンシクロビル、ＭＥ−６０９、ＰＣＬ−０１６、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、アンプリゲン、ＨＲＧ−２１４、サイトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ−００２６、ＣＹＴ−９９００７Ａ−２２１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ  ５０−４７９８、ＭＤＸ−０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ−１１９、ＡＬＧ−８８９、ＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）およびフィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）が含まれる。
【０１１９】
免疫調節剤として作用し、そして本発明の化合物と組み合わせて使用可能な化合物には、限定されるわけではないが、ＡＤ−４３９、ＡＤ−５１９、アルファ・インターフェロン、ＡＳ−１０１、ブロピリミン、アセマンナン、ＣＬ２４６，７３８、ＥＬ１０、ＦＰ−２１３９９、ガンマ・インターフェロン、顆粒球マクロファージ・コロニー刺激因子、ＩＬ−２、免疫グロブリン静脈内、ＩＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、イムチオール・ジエチルジチオカルバメート、アルファ−２インターフェロン、メチオニン−エンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ、顆粒球コロニー刺激因子、レミューン（ｒｅｍｕｎｅ）、ｒＣＤ４、組換え可溶性ヒトＣＤ４、インターフェロン・アルファ−２、ＳＫ＆Ｆ１０６５２８、可溶性Ｔ４チモペンチン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ツカレソール、組換えヒト・インターフェロン・ベータ、およびインターフェロン・アルファｎ−３が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗感染剤には、限定されるわけではないが、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、クリンダマイシンとプリマキン、パスチル（ｐａｓｔｉｌｌ）、オルニジル、エフロルニチン・ペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、クロロキン、組換えヒト・エリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テストステロン、および総経腸栄養が含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な抗真菌剤には、限定されるわけではないが、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール（ｆｌｕｃｏｎｚａｏｌｅ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、およびボリコナゾールが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能な他の化合物には、限定されるわけではないが、アセマンナン、アンサマイシン、ＬＭ  ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸カードラン、デキストラン硫酸、ＳＴＯＣＲＩＮＥ  ＥＬ１０、ハイペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドＴオクタｂペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコル、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれる。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、カポジ肉腫などの状態の治療のための抗増殖剤と組み合わせて使用可能である。こうした剤には、限定されるわけではないが、メタロマトリックス・プロテアーゼの阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロファギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマー・ナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれる。
【０１２４】
本発明の特定の態様にしたがって、本発明の化合物を、レトロウイルス感染、より好ましくはＨＩＶ感染の治療または予防のための他の療法剤と組み合わせて使用してもよい。本発明はしたがって、以下を含む組成物の使用に関する：
（ａ）本明細書の式の１またはそれより多い化合物、および
（ｂ）例えばＨＩＶのウイルス感染療法において、同時に、別個にまたは連続して使用するための、例えば併用調製物の形の、哺乳動物におけるウイルス感染、特にレトロウイルス感染に対する相乗効果を提供するような、それぞれの比率の生物学的活性剤としての１またはそれより多いレトロウイルス酵素阻害剤。
【０１２５】
より一般的には、本発明は、生物学的活性（特に抗ウイルス活性）を有する剤として、または診断剤として有用である式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）およびその態様の化合物に関する。本発明に関して言及される使用はいずれも、非医学的使用、非療法使用、非診断使用、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用にのみ、または動物から離れた細胞に関する使用に限定されてもよい。
【０１２６】
当業者はまた、本発明の化合物が、とりわけその環境のｐＨに応じて、多くの異なるプロトン化状態で存在可能であることも認識するであろう。本明細書に提供する構造式は、いくつかのありうるプロトン化状態の１つのみの化合物を示すが、これらの構造が例示のみであり、そして本発明がいかなる特定のプロトン化状態にも限定されず−化合物のあらゆるプロトン化型が本発明の範囲内に属すると意図されることが理解されるであろう。
【０１２７】
用語「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書において、本明細書の式の化合物が形成可能な、療法的に活性である非毒性塩型を意味する。したがって、本発明の化合物は、場合によって、本明細書の化合物の塩、特に例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含有する、薬学的に許容されうる非毒性塩を含む。こうした塩には、酸性陰イオン部分、典型的にはカルボン酸と、アルカリおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオンなどの適切な陽イオンの組み合わせによって得られるものが含まれてもよい。本発明の化合物は、多数の正電荷または負電荷を所持してもよい。本発明の化合物の純電荷は、正または負のいずれであってもよい。任意の会合する対イオンは、典型的には、化合物を得た合成および／または単離法によって決定される。典型的な対イオンには、限定されるわけではないが、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、リチウム、ハロゲン化物、アセテート、トリフルオロアセテート等、およびその混合物が含まれる。会合したいかなる対イオンの同一性も本発明の非常に重要な特徴ではなく、そして本発明は、任意のタイプの対イオンと会合した化合物を含むことが理解されるであろう。さらに、化合物は、多様な異なる型で存在可能であるため、本発明は、対イオンと会合した化合物の型（例えば乾燥塩）だけでなく、対イオンと会合していない化合物の型（例えば水性または有機溶液）も含むことが意図される。金属塩は、典型的には、水酸化金属を本発明の化合物と反応させることによって調製される。この方式で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋を含有する塩である。適切な金属化合物を添加することによって、より可溶性でない金属塩をより可溶性である塩の溶液から沈殿させてもよい。さらに、特定の有機および無機酸を塩基中心、典型的にはアミンに、または酸性基に酸添加することによって、塩を形成してもよい。こうした適切な酸の例には、例えば、無機酸、例えばヒドロハロゲン酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸（すなわち２−ヒドロキシ安息香酸）、ｐ−アミノサリチル酸等が含まれる。さらに、この用語にはまた、本明細書の式の化合物、ならびにその塩が形成可能な溶媒和物、例えば水和物、アルコラート等も含まれる。最後に、本明細書の組成物は、非イオン化型、ならびに双性イオン型の本発明の化合物、ならびに水和物におけるような、化学量論的な量での組み合わせを含むと理解されるものとする。
【０１２８】
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、１またはそれより多いアミノ酸、特にタンパク質構成要素として見られる天然存在アミノ酸と親化合物の塩である。アミノ酸は、典型的には、塩基性または酸性基を含む側鎖を所持するもの、例えばリジン、アルギニンまたはグルタミン酸であり、あるいは中性基を含む側鎖を所持するもの、例えばグリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシン、またはロイシンである。
【０１２９】
本発明の化合物にはまた、生理学的に許容されうる塩も含まれる。本発明の化合物の生理学的に許容されうる塩の例には、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類（例えばマグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（式中、ＸはＣ１−Ｃ４アルキルである）由来の塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容されうる塩には、有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基を含有する化合物の生理学的に許容されうる塩には、適切な陽イオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（式中、Ｘは、典型的には、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキル基より独立に選択される）と組み合わせた、前記化合物の陰イオンが含まれる。しかし、生理学的に許容不能である酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に許容可能な化合物の調製または精製に使用を見出しうる。生理学的に許容されうる酸または塩基に由来してもまたしなくても、すべての塩は本発明の範囲内である。
【０１３０】
本明細書において、そして別に示さない限り、用語「エナンチオマー」は、本発明の化合物の各個々の光学的活性である型を意味し、少なくとも８０％の光学純度またはエナンチオマー過剰（すなわち一方のエナンチオマーが少なくとも９０％であり、そして他方のエナンチオマーが最大１０％である）、好ましくは少なくとも９０％そしてより好ましくは少なくとも９８％の光学純度またはエナンチオマー過剰（当該技術分野における標準方によって測定される通り）を有する。
【０１３１】
用語「異性体」は、本明細書において、本明細書の式の化合物が所持しうる互変異型および立体化学型を含むが、位置異性体を含まない、あらゆるありうる異性体型を意味する。典型的には、本明細書に示す構造は、化合物の１つの互変異型または共鳴型のみを例示するが、対応する別の立体配置もまた意図される。別に記載しない限り、化合物の化学名称は、すべてのありうる立体化学異性体型の混合物を示し、前記混合物は、基本分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマー（本明細書の式の化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有しうるため）、ならびに立体化学的に純粋であるかまたは濃縮された化合物を含有する。より詳細には、立体中心は、ＲまたはＳ立体配置のいずれを有してもよく、そして多数の結合は、シスまたはトランス立体配置のいずれを有してもよい。
【０１３２】
本発明の化合物は、カルボキシル基に隣接するキラル中心を有してもよい。したがって、アトロプ異性（以下により詳細に記載する）をまた示すのではない化合物は、２つの立体異性体（すなわちエナンチオマー）として存在しうる。例えば：
【０１３３】
【化７】
2013515692.tif 000009
【０１３４】
４−置換基が、４位の結合平面に関して対称でない場合、アトロプ異性もまた生じうる。これは４−置換基の芳香環および融合二環のピリジン／ピリミジン部分が、多かれ少なかれ互いに直交し、そして本発明の２，３，４−置換二環化合物の４位での結合に関する回転が制限されうるためである。したがってこうした化合物は、４つの立体異性体（すなわちジアステレオ異性体）として存在しうる。例えば：
【０１３５】
【化８】
2013515692.tif 000010
【０１３６】
前記化合物の純粋異性体型は、同じ基本分子構造の他のエナンチオマーまたはジアステレオマー型を実質的に含まない異性体と定義される。特に、用語「立体異性体的に純粋である」または「キラル的に純粋である」は、少なくとも約８０％の立体異性体過剰（すなわち一方の異性体が少なくとも９０％であり、そして他方のありうる異性体が最大１０％である）、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９４％そして最も好ましくは少なくとも９７％の立体異性体過剰を有する化合物に関する。用語「エナンチオマー的に純粋である」および「ジアステレオマー的に純粋である」は、問題の混合物の、それぞれ、エナンチオマー過剰、ジアステレオマー過剰に関して、同様に理解されるべきである。
【０１３７】
立体異性体の分離は、当業者に知られる標準法によって達成される。本発明の化合物の１つのエナンチオマーは、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法によって、反対のエナンチオマーを実質的に含まずに、分離可能である（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，”（１９６２）ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。混合物中の異性体の分離は、以下を含む、任意の適切な方法によって達成可能である：（１）キラル化合物を含むイオン性ジアステレオマー性塩の形成、および分別再結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いたジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋エナンチオマーへの変換、あるいは（３）キラル条件下で、エナンチオマーを直接分離してもよい。方法（１）では、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、ａ−メチル−ｂ−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等のエナンチオマー的に純粋なキラル塩基と、酸性官能性を所持する非対称化合物、例えばカルボン酸およびスルホン酸の反応によって、ジアステレオマー性塩を形成することも可能である。分別再結晶またはイオン性クロマトグラフィーによって、ジアステレオマー性塩の分離を誘導してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離のため、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸の添加は、ジアステレオマー性塩の形成を生じうる。あるいは、方法（２）によって、分割しようとする基質を、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応させて、ジアステレオマー対を形成してもよい（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。エナンチオマー的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と非対称化合物を反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、そして加水分解して遊離のエナンチオマー的に濃縮されたキサンテンを生じることによって、ジアステレオマー化合物を形成してもよい。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステルまたはモーシャーエステル、ａ−メトキシ−ａ−（トリフルオロメチル）フェニルアセテート（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５）を作製し、そして２つのアトロプ異性体ジアステレオマーの存在に関して、ＮＭＲスペクトルを分析する工程を伴う。アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンの分離法（Ｈｏｙｅ，Ｔ．、ＷＯ  ９６／１５１１１）にしたがって、順相および逆相クロマトグラフィーによって、安定ジアステレオマーを分離し、そして単離してもよい。方法（３）のもとで、キラル固定相を用いたクロマトグラフィーによって、２つの非対称エナンチオマーのラセミ混合物を分離する。適切なキラル固定相は、例えば、多糖、特にセルロースまたはアミロース誘導体である。商業的に入手可能な多糖に基づくキラル固定相���、ＣｈｉｒａｌＣｅＩＴＭ  ＣＡ、ＯＡ、ＯＢ５、ＯＣ５、ＯＤ、ＯＦ、ＯＧ、ＯＪおよびＯＫ、ならびにＣｈｉｒａｌｐａｋＴＭ  ＡＤ、ＡＳ、ＯＰ（＋）およびＯＴ（＋）である。前記多糖キラル固定相と組み合わせて使用するのに適した溶出剤または移動相は、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等で修飾されたヘキサン等である（“Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ監修  Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）“Ｏｐｔｉｃａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ  ｂｙ  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｓ  ａ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ  ｐｈａｓｅ”，Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。
【０１３８】
用語、シスおよびトランスは、本明細書において、化学情報検索サービス命名にしたがって用いられ、そしてこれには、環部分上の置換基の位への言及が含まれる。式（１）の化合物の絶対立体化学配置は、例えばＸ線回折などの周知の方法を用いて、当業者によって容易に決定可能である。
【０１３９】
本発明の化合物を、標準的実施にしたがって選択されるであろう慣用的なキャリアーおよび賦形剤とともに配合してもよい。錠剤は、賦形剤、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含有するであろう。水性配合物は、無菌型で調製され、そして経口投与以外による送達が意図される場合、一般的には等張性であろう。配合物は、場合によって、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に示されるものなどの賦形剤を含有し、そしてこれには、アスコルビン酸および他の酸化防止剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれる。
【０１４０】
続いて、用語「薬学的に許容されうるキャリアー」は、本明細書において、例えば前記組成物を溶解するか、分散させるか、または拡散させることによって、治療しようとする部位への適用または散在を容易にするために、そして／あるいはその有効性を損なうことなく、その保存、輸送または取り扱いを容易にするために、活性成分が配合されている任意の材料または物質を意味する。薬学的に許容されうるキャリアーは、固体または液体または液体を形成するように圧縮されている気体であってもよく、すなわち本発明の組成物は、濃縮物、エマルジョン、溶液、顆粒、ダスト、スプレー、エアロゾル、懸濁物、軟膏、クリーム、錠剤、ペレットまたは粉末として適切に使用可能である。
【０１４１】
前記薬学的組成物およびその配合物中で使用するのに適した薬学的キャリアーは、当業者に周知であり、そして本発明内で、その選択に対する特定の制限はない。これらにはまた、薬学的実施と一致する限り、すなわちキャリアーおよび添加剤が哺乳動物に永続的な損傷を生じない限り、添加剤、例えば湿潤剤、分散剤、粘着剤（ｓｔｉｃｋｅｒ）、接着剤、乳化剤、溶媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤（例えばフェノール、ソルビン酸、クロロブタノール）、等張剤（例えば糖または塩化ナトリウム）等も含まれてもよい。本発明の薬学的組成物を、任意の既知の方式で、例えば１工程または多工程法で、選択したキャリアー材料と活性成分を均一に混合し、これらでコーティングし、そして／またはこれらとともに粉砕することによって調製してもよく、そしてまた、適切な場合、例えば通常は約１〜１０ｇｍの直径を有する微小球体の形で、これらを得ることを踏まえて、すなわち活性成分の徐放または持続放出のための微小カプセルを製造するために、他の添加剤、例えば表面活性剤を微小化することによって調製してもよい。
【０１４２】
本発明の薬学的組成物において用いるのに適した表面活性剤はまた、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）または乳化剤としても知られるが、優れた乳化、分散および／または湿潤特性を有する、非イオン性、陽イオン性および／または陰イオン性物質である。適切な陰イオン性界面活性剤には、水溶性石鹸および水溶性合成表面活性剤の両方が含まれる。適切な石鹸は、高次脂肪酸（Ｃ１０−Ｃ２２）のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、非置換または置換アンモニウム塩、例えばオレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、あるいはココナツ油または獣脂油から得られうる天然脂肪酸混合物である。合成界面活性剤には、ポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩；脂肪性スルホネートおよびサルフェート；スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートが含まれる。脂肪性スルホネートまたはサルフェートは、通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、非置換アンモニウム塩、あるいは８〜２２炭素原子を有するアルキルまたはアシルラジカルで置換されたアンモニウム塩、例えばリグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、あるいは天然脂肪酸から得られる脂肪性アルコールサルフェートの混合物、硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）および脂肪性アルコール／エチレンオキシド付加物のスルホン酸の形である。適切なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは８〜２２炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチル−ナフタレンスルホン酸のナトリウム、カルシウムまたはアルコールアミン塩、あるいはナフタレン−スルホン酸／ホルムアルデヒド縮合産物である。やはり適切なのは、対応するリン酸塩、例えばリン酸エステルならびにｐ−ノニルフェノールとエチレンおよび／またはプロピレンオキシドの付加物の塩、あるいはリン脂質である。この目的に適したリン脂質は、セファリンまたはレシチン型の天然（動物または植物細胞から生じるもの）または合成リン脂質、例えばホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタニルホスファチジル−コリン、ジパルミトイルホスファチジル−コリンおよびその混合物である。
【０１４３】
適切な非イオン性界面活性剤には、分子中に少なくとも１２炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪性アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、アルキルアレーンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネート、例えば脂肪族および脂環式アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体であって、好ましくは、３〜１０のグリコールエーテル基、および（脂肪族）炭化水素部分に８〜２０炭素原子、そしてアルキルフェノールのアルキル部分に６〜１８炭素原子を含有する、前記誘導体が含まれる。さらなる適切な非イオン性界面活性剤は、ポリエチレンオキシドと、アルキル鎖中に１〜１０炭素原子を含有するポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールの水溶性付加物であって、２０〜２５０のエチレングリコールエーテル基および／または１０〜１００のプロピレングリコールエーテル基を含有する前記付加物である。こうした化合物は、通常、プロピレングリコール単位あたり１〜５のエチレングリコール単位を含有する。非イオン性界面活性剤の代表的な例は、ノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ひまし油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン／ポリエチレンオキシド付加物、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよびオクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。ポリエチレンソルビタンの脂肪酸エステル（例えば三オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールもまた、適切な非イオン性界面活性剤である。
【０１４４】
適切な陽イオン性界面活性剤には、ハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで場合によって置換された４炭化水素ラジカルを有する、四級アンモニウム塩、特に、ハロゲン化物；例えばＮ置換基として、少なくとも１つのＣ８Ｃ２２アルキルラジカル（例えばセチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等）を、そしてさらなる置換基として、非置換またはハロゲン化低次アルキル、ベンジルおよび／またはヒドロキシ−低次アルキルラジカルを含有する、四級アンモニウム塩が含まれる。
【０１４５】
この目的に適した表面活性剤のさらなる詳細な説明は、例えば、“ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  Ａｎｎｕａｌ”（ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｒｏｐ．，Ｒｉｄｇｅｗｏｏｄ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，１９８１），“Ｔｅｎｓｉｄ−Ｔａｓｃｈｅｎｂｕｃｗ”，第２版（Ｈａｎｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｖｉｅｎｎａ，１９８１）および“Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ”，（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）に見出されうる。
【０１４６】
本発明の化合物およびその生理学的に許容されうる塩（以後、活性成分として集合的に称される）を、治療しようとする状態に適した任意の経路によって投与することも可能であり、適切な経路には、経口、直腸、鼻、局所（目、頬および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含む）が含まれる。好ましい投与経路は、例えばレシピエントの状態にしたがって多様でありうる。
【０１４７】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、薬学的配合物として提示することが好ましい。獣医学的使用のためおよびヒト使用のための配合物は、どちらも、少なくとも１つの上述のような活性成分を１またはそれより多い薬学的に許容されうるキャリアー、および場合によって他の療法成分と一緒に含む。キャリアー（単数または複数）は、最適には、配合物の他の成分と適合し、そしてレシピエントに有害でないという意味で「許容可能」である。配合物には、経口、直腸、鼻、局所（頬および舌下を含む）、膣または非経口（皮下、筋内、静脈内、皮内、クモ膜下腔内および硬膜外を含む）投与に適したものが含まれる。配合物は、好適に単位投薬型で提示されてもよく、そして薬学業に周知の任意の方法によって調製されてもよい。こうした方法には、活性成分と、１またはそれより多い付属成分で構成されるキャリアーを会合させる工程が含まれる。一般的に、配合物は、均一にそして緊密に活性成分と液体キャリアーまたは細かく分割された固体キャリアーまたはその両方を会合させ、そして次いで、必要であれば産物を成形することによって調製される。
【０１４８】
経口投与に適した本発明の配合物は、各々、あらかじめ決定された量の活性成分を含有するカプセル、カシェーまたは錠剤などの別個の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁物として；あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして、提示されてもよい。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示されてもよい。
【０１４９】
錠剤は、場合によって、１またはそれより多い付属成分とともに、圧縮またはモールディングによって作製されてもよい。圧縮錠剤は、適切な機械において、自由流動型の活性成分、例えば粉末または顆粒を、場合によって結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮することによって、調製可能である。モールディング錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物をモールディングすることによって、作製可能である。錠剤は、場合によって、コーティングされるかまたは分割され（ｓｃｏｒｅｄ）てもよく、そして活性成分の遅延放出または徐放を提供するように配合されてもよい。目または他の外部組織、例えば口および皮膚の感染に関しては、場合によって、例えば０．０７５〜２０％  ｗ／ｗの量の活性成分（単数または複数）（０．１％  ｗ／ｗの増分で、０．１％〜２０％の範囲、例えば０．６％  ｗ／ｗ、０．７％  ｗ／ｗ等の活性成分（単数または複数））、好ましくは０．２〜１５％  ｗ／ｗ、そして最も好ましくは０．５〜１０％  ｗ／ｗを含有する局所軟膏またはクリームとして、配合物を適用する。軟膏中に配合された際、活性成分をパラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用してもよい。あるいは、活性成分を水中油クリーム基剤を含むクリーム中に配合してもよい。望ましい場合、クリーム基剤の水性相には、例えば、少なくとも３０％  ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２またはそれより多いヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにその混合物が含まれてもよい。局所配合物には、望ましくは、皮膚または他の罹患領域を通じた活性成分の吸収または浸透を増進する化合物が含まれてもよい。こうした皮膚浸透増進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０１５０】
本発明のエマルジョンの油性相は、既知の方式で、既知の成分から構成されてもよい。該相は、単に乳化剤（別にエマルジェントとしても知られる）を含んでもよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪または油、あるいは脂肪および油の両方の混合物を含む。場合によって、安定化剤として作用する親油性乳化剤とともに、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方が含まれることもまた好ましい。ともに、安定化剤（単数または複数）を含むまたは含まない乳化剤（単数または複数）は、いわゆる乳化ワックスを構成し、そしてワックスは油および脂肪とともに、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これはクリーム配合物の油性分散相を形成する。
【０１５１】
配合物に適した油または脂肪の選択は、所望の美容特性の達成に基づき、これは、薬学的エマルジョン配合物中で用いられる可能性がある大部分の油中の活性化合物の可溶性は、非常に低いためである。したがって、クリームは、場合によって、脂っぽくなく、非汚染性で、そして洗浄可能な産物であって、チューブまたは他の容器からの漏洩を回避するのに適したコンシステンシーを有する前記産物であるべきである。直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステル、例えばジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分枝鎖エステルのブレンドを用いてもよく、最後の３つが好ましいエステルである。必要な特性に応じて、これらを単独で用いてもよいし、組み合わせて用いてもよい。あるいは、高融点脂質、例えば白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他のミネラルオイルを用いてもよい。
【０１５２】
目への局所投与に適した配合物にはまた、点眼剤であって、活性成分が適切なキャリアー、特に活性成分のための水性溶媒に溶解されたかまたは懸濁された点眼剤も含まれる。活性成分は、場合によって、こうした配合物中、０．５〜２０％、好適には０．５〜１０％、特に約１．５％  ｗ／ｗの濃度で存在する。口中の局所投与に適した配合物には、フレーバーづけされた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中の活性成分を含むトローチ；ならびに適切な液体キャリアー中に活性成分を含む口腔洗浄液が含まれる。
【０１５３】
直腸投与のための配合物は、例えばココアバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む座薬として提示されてもよい。キャリアーが固体である鼻投与に適した配合物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズ（５ミクロンの増分の２０〜５００ミクロンの間の範囲、例えば３０ミクロン、３５ミクロン等の粒子サイズを含む）を有する粗い粉末が含まれ、該配合物は、一嗅ぎを摂取する方式で、すなわち鼻に近づけて保持された粉末容器から、鼻孔を通じて迅速に吸入されることによって、投与される。例えば鼻スプレーまたは点鼻剤としての投与のため、キャリアーが液体である適切な配合物には、活性成分の水性または油性溶液が含まれる。慣用法にしたがって、エアロゾル投与に適した配合物を調製して、そして他の療法剤とともに送達してもよい。
【０１５４】
膣投与に適した配合物は、活性成分に加えて、適切であることが当該技術分野に知られるようなキャリアーを含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー配合物として提示されてもよい。
【０１５５】
非経口投与に適した配合物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および意図されるレシピエントの血液と配合物を等張にする溶質を含有してもよい、水性および非水性無菌注射溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤が含まれてもよい、水性および非水性無菌懸濁物が含まれる。配合物は、単位用量または多用量容器中に、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提示されてもよく、そして無菌液体キャリアー、例えば注射用水の使用直前の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。先に記載する種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から、即席注射溶液および懸濁物を調製してもよい。
【０１５６】
好ましい単位投薬型配合物は、活性成分の、本明細書において上に列挙するような１日用量または単位１日下位用量を含有するもの、あるいはその適切な分画である。
上に詳細に言及する成分に加えて、本発明の配合物には、問題の配合物のタイプに関して当該技術分野で慣用的な他の剤が含まれてもよく、例えば経口投与に適したものには、フレーバー剤が含まれてもよい。
【０１５７】
本発明の化合物を用いて、活性成分として、本発明の１またはそれより多い化合物を含有する徐放薬学的配合物（「徐放配合物」）を提供してもよく、該配合物において、活性成分の放出は、より少ない投薬頻度を可能にするか、あるいは所定の本発明の化合物の薬力学的または毒性プロファイルを改善するように、調節され、そして制御されていてもよい。別個の単位が本発明の１またはそれより多い化合物を含む、経口投与に適応した徐放配合物を、慣用的な方法にしたがって、調製してもよい。
【０１５８】
組成物中の活性成分の作用期間を調節するため、さらなる成分が含まれてもよい。したがって、例えばポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレン−酢酸ビニル・コポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、硫酸プロタミン等の適切なポリマーキャリアーを選択することによって、徐放組成物を達成してもよい。活性成分を、例えばヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、メタクリル酸ポリメチルおよび他の上述のポリマーなどのポリマー物質の、粒子、例えばマイクロカプセル内に取り込むことによって、薬剤放出速度および作用期間もまた、調節可能である。こうした方法には、リポソーム、微小球体、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルのような、コロイド薬剤送達系が含まれる。投与経路に応じて、薬学的組成物は保護コーティングを必要としうる。注射可能使用に適した薬学的な型には、無菌水性溶液または分散物、およびその即席調製のための無菌粉末が含まれる。したがって、この目的のための典型的なキャリアーには、生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等、ならびにその混合物が含まれる。
【０１５９】
いくつかの活性成分が組み合わされて用いられる場合、これらは必ずしも、治療しようとする哺乳動物において、その共同療法効果を直接、同時に発揮しなくてもよく、対応する組成物はまた、２つの成分を別個に、しかし隣接する容器または区画に含有する、医学的キットまたはパッケージの形であってもよい。後者の状況において、各活性成分は、したがって、他の成分のものとは異なる投与経路に適した方式で配合されてもよく、例えば一方が経口または非経口配合物の形であり、もう一方が静脈内注射に適したアンプルまたはエアロゾルの形であってもよい。
【０１６０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の多様な前駆体または「プロドラッグ」型に関する。本発明の化合物をそれ自体は有意に生物学的に活性ではないが、動物に送達されると、動物の体の正常な機能、とりわけ、胃または血清中に存在する酵素によって触媒される化学反応であって、本明細書に定義するような化合物を放出する効果を有する、前記化学反応を経るであろう化学種の形で、本発明の化合物を配合することが望ましい可能性もある。したがって、用語「プロドラッグ」は、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性薬学的成分に変換されるこれらの種に関する。
【０１６１】
本発明のプロドラッグは、配合物に適した任意の形を有してもよく、例えばエステルが限定されない一般的なプロドラッグの型である。しかし、本発明の場合、プロドラッグは、必然的に、ターゲット部位に存在する酵素の作用によって、共有結合が切断される型で存在しうる。例えば、Ｃ−Ｃ共有結合は、前記ターゲット部位の１またはそれより多い酵素によって選択的に切断されることも可能であり、そしてしたがって、容易に加水分解される前駆体以外の型のプロドラッグ、とりわけ、エステル、アミド等を使用してもよい。プロドラッグ中の活性薬学的成分の対応物は、アミノ酸またはペプチド構造、アルキル鎖、糖部分、および当該技術分野に知られるような異なる構造を有してもよい。
【０１６２】
本発明の目的のため、用語「療法的に適したプロドラッグ」は、本明細書において、「単一または複数いずれかの生物学的変換によって、プロドラッグが投与されている動物、哺乳動物またはヒトの組織と接触した際、そして過度の毒性、刺激、またはアレルギー性反応を伴わずに、そして意図される療法転帰を達成して、ｉｎ  ｖｉｖｏで療法的活性型に変換されるような方式で修飾された化合物」と定義される。
【０１６３】
より具体的には、用語「プロドラッグ」は、本明細書において、構造式（Ｉ）に示されるような化合物の不活性であるかまたは有意により活性でない誘導体であって、化合物の薬理学的活性型を放出するために、体内で自発的または酵素的転換を経る、前記化合物に関する。包括的な概説に関しては、Ｒａｕｔｉｏ  Ｊ．ら（“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｒｄ２４６８）を参照されたい。
【０１６４】
全体で本発明の化合物を調製するためのプロセスを構成する、当業者に周知の一連の化学反応を用いて、前記化合物を調製することも可能であり、そして該化合物をさらに例示することも可能である。さらに記載するプロセスは、例としてのみ意味され、そしていかなる意味においても、本発明の範囲を限定するとは意味されない。
【０１６５】
以下に示す以下の一般的な方法にしたがって、本発明の化合物を調製することも可能である。
スキーム１：
【０１６６】
【化９】
2013515692.tif 000011
【０１６７】
スキーム１：すべてのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＬＧは、本発明の化合物、ならびにその態様および式に関して記載される通りである。
一般式ＩＩの３−アミノピラゾール（商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法によって合成される）と、式ＩＩＩの中間体［式中、Ｒはエステル保護基（例えばメチル、エチル等）である］を、無極性非プロトン溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）の存在下、８０から１４０℃に上昇する温度で縮合させて、式ＩＶの所望の中間体を提供する。次いで、当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＩＶを式Ｖの中間体に変換し、そして式中、ＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、式Ｖの中間体をアルキル化して、式ＶＩの化合物を提供する。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＶＩと適切なＲ１前駆体をカップリングさせて、式ＶＩＩの化合物を提供し、標準的加水分解条件を用いて、該化合物を式Ｉの所望の化合物に変換することも可能である。
【０１６８】
あるいは、一般式Ｉの化合物はまた、以下のスキーム２に概略するように調製可能である。
スキーム２：
【０１６９】
【化１０】
2013515692.tif 000012
【０１７０】
スキーム２：すべてのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＬＧは、本発明の化合物、ならびにその態様および式に関して記載される通りである。
一般式ＩＩの３−アミノピラゾール（商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法によって合成される）と、式ＶＩＩＩの中間体（商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法によって合成される、式中、Ｒはエステル保護基（例えばメチル、エチル等）である）を、無極性非プロトン溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）の存在下、８０から１４０℃に上昇する温度で縮合させて、式ＩＶの所望の中間体を提供する。次いで、当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＩＸを式ＶＩの中間体に変換し、そして式中、ＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＶＩと適切なＲ１前駆体をカップリングさせて、式ＶＩＩの化合物を提供し、標準的加水分解条件を用いて、該化合物を式Ｉの所望の化合物に変換することも可能である。
【０１７１】
別の態様において、一般基Ｉａの化合物を、以下のスキーム３に概略するように調製可能である。
スキーム３：
【０１７２】
【化１１】
2013515692.tif 000013
【０１７３】
スキーム３：すべてのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ６およびＬＧは、本発明の化合物、ならびにその態様および式に関して記載される通りである。
一般式Ｘの３−アミノ−１，２，４−トリアゾール（商業的に入手可能であるか、または当業者に知られる方法によって合成される）と、式ＩＩＩの中間体［式中、Ｒはエステル保護基（例えばメチル、エチル等）である］を、無極性非プロトン溶媒（例えばベンゼン、トルエン、キシレン等）の存在下、８０から１４０℃に上昇する温度で縮合させて、式ＸＩの所望の中間体を提供する。次いで、当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＸＩを式ＸＩＩの中間体に変換し、そして式中、ＬＧはハロゲンのみから選択される脱離基である。当業者に知られる方法（アミン化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング等）によって、または以下の実施例に示すように、中間体ＸＩＩと適切なＲ１前駆体をカップリングさせて、式ＸＩＩＩの化合物を提供する。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、式ＸＩＩＩの中間体をアルキル化して、式ＸＩＶの化合物を提供し、標準的加水分解条件を用いて、該化合物を式Ｉａの所望の化合物に変換することも可能である。
【０１７４】
別の態様において、一般式Ｉａの化合物は、以下のスキーム４に概略するように調製可能である。
スキーム４：
【０１７５】
【化１２】
2013515692.tif 000014
【０１７６】
スキーム４：すべてのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＬＧは、本発明の化合物、ならびにその態様および式に関して記載される通りである。
式ＸＶの一級アミンと、式ＸＶＩのオルトエステル［式中、Ｒはアルキル基（メチルまたはエチル）である］と、アミノマロニトリルを、強塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、０〜８０℃に上昇する温度で縮合させて、式ＸＶＩＩの所望の中間体を提供する。より詳細な情報は、以下の参考文献（ＵＳ  ２００６／００９４７０６  Ａ１）に見出されうる。次いで、式ＸＶＩＩの中間体をグリニャール試薬と反応させて、式ＸＶＩＩＩの中間体を提供し、これを塩化トリメチルシリルの存在下で式ＩＩＩの中間体と縮合させて、式ＸＩＸの中間体を提供することも可能である。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、式ＸＩＸの中間体をアルキル化して、式ＸＸの化合物を提供し、標準的加水分解条件を用いて、該化合物を式Ｉｂの所望の化合物に変換させることも可能である。あるいは、式ＸＸの中間体はまた、式ＸＶＩＩＩの中間体と式ＶＩＩＩの中間体［式中、Ｒはエステル保護基（例えばメチル、エチル等）である］の縮合からも得られうる。
【０１７７】
別の態様において、一般式Ｉａの化合物は、以下のスキーム５に概略するように調製可能である。
スキーム５：
【０１７８】
【化１３】
2013515692.tif 000015
【０１７９】
スキーム５：すべてのＲ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＬＧは、本発明の化合物、ならびにその態様および式に関して記載される通りである。
式ＸＸＩの中間体（商業的に入手可能であるか、あるいは当業者に知られる方法によってまたは以下の実施例に示すように合成される）をグリニャール試薬と反応させて、式ＸＸＩＩの中間体を提供し、これを塩化トリメチルシリルの存在下で式ＩＩＩの中間体と縮合させて、式ＸＸＩＩＩの中間体を提供することも可能である。当業者に知られる方法によって、または以下の実施例に示すように、式ＸＸＩＩＩの中間体をアルキル化して、式ＸＸＩＶの化合物を提供し、標準的加水分解条件を用いて、該化合物を式Ｉｃの所望の化合物に変換させることも可能である。あるいは、式ＸＸＩＶの中間体はまた、式ＸＸＩＩの中間体と式ＶＩＩＩの中間体［式中、Ｒはエステル保護基（例えばメチル、エチル等）である］の縮合からも得られうる。
【実施例】
【０１８０】
以下の実施例は、本発明を例示する目的のために提供され、そしていかなる意味でも本発明の範囲を限定すると解釈されてはならない。
パートＡは化合物（中間体および最終化合物）の調製を示し、一方、パートＢは本発明の化合物の抗ウイルス活性を記載する。
【０１８１】
表１：本発明の化合物例の構造およびそれぞれのコード
【０１８２】
【化１４】
2013515692.tif 000016
【０１８３】
【表１−１】
2013515692.tif 000017
【０１８４】
【表１−２】
2013515692.tif 000018
【０１８５】
【表１−３】
2013515692.tif 000019
【０１８６】
【表１−４】
2013515692.tif 000020
【０１８７】
【表１−５】
2013515692.tif 000021
【０１８８】
【表１−６】
2013515692.tif 000022
【０１８９】
【表１−７】
2013515692.tif 000023
【０１９０】
【表１−８】
2013515692.tif 000024
【０１９１】
【表１−９】
2013515692.tif 000025
【０１９２】
表２：本発明の化合物例の構造およびそれぞれのコード
【０１９３】
【化１５】
2013515692.tif 000026
【０１９４】
【表２】
2013515692.tif 000027
【０１９５】
表３：本発明の化合物例の構造およびそれぞれのコード
【０１９６】
【化１６】
2013515692.tif 000028
【０１９７】
【表３】
2013515692.tif 000029
【０１９８】
用いる材料、一般的な調製法および中間体の合成を記載する実施例
本実験部分で言及されるすべての調製用ＨＰＬＣ精製は、以下の系で行われた：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９  ＵＶ／可視検出装置、Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５二元勾配モジュール、Ｗａｔｅｒｓ分画収集装置ＩＩＩおよびＷａｔｅｒｓ  Ｄｕａｌ  Ｆｌｅｘ注入装置。
【０１９９】
ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８ガードカラム（５μｍ、１９ｘ１０ｍｍ）を備えたＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＤＢカラム（５μｍ、１９ｘ１００ｍｍ）を用いて、分離を行った。以下の表に記載する方法を用いて溶出を行い、そして検出波長を２１０および２５４ｎｍに固定した。
【０２００】
ＨＰＬＣ法１
【０２０１】
【表４】
2013515692.tif 000030
【０２０２】
溶媒Ａ：ｍｉｌｌｉＱ水中のＬＣ−ＭＳ等級のギ酸０．１％
溶媒Ｂ：ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル
ＨＰＬＣ法２
【０２０３】
【表５】
2013515692.tif 000031
【０２０４】
溶媒Ａ：ｍｉｌｌｉＱ水中のＬＣ−ＭＳ等級のギ酸０．１％
溶媒Ｂ：ＨＰＬＣ等級のアセトニトリル
一般法Ａ：
トルエン（１ｍＬ／ｍｍｏｌのデフォルト試薬）中の３−アミノピラゾール（１当量）およびアセチルコハク酸ジアルキル（１．１当量）の混合物を加熱して、理論量の水がトラップ中に蒸留されるまで、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ系下で還流した。沈殿物をろ過し、トルエンおよびジエチルエーテルで洗浄して、予期されるアルキル２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートを得て、これをさらなるいかなる精製もなしに、次の工程に用いた。
【０２０５】
一般法Ｂ：
アルキル２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートをオキシ塩化リン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に懸濁し、そして窒素大気下でジメチルアニリン（０．２〜０．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）を添加した。出発材料が消失するまで、よく攪拌した反応混合物を加熱した（３０〜６０℃の温度）。減圧下で過剰なオキシ塩化リンを除去し、そして残った油を氷槽に入れた。中和されるまで、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く添加した。酢酸エチルで水性層を抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、予期されるアルキル２−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートを得た。
【０２０６】
一般法Ｃ：
乾燥ＤＭＦ中のアルキル２−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１．１〜２当量）中のＬＨＭＤＳの１Ｎ溶液を−１０℃でゆっくりと添加した。次いで、ハロゲン化物誘導体（１．５〜２当量）を添加し、そしてデフォルト化合物が消失するまで反応混合物を室温で攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することによって反応混合物を反応停止し、そして酢酸エチルで混合物を抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、予期される産物を得た。
【０２０７】
一般法Ｄ：
水／ＤＭＥの混合物（１／３）中のアルキル２−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）２−アルキル−アセテート（１当量）およびアリールボロン酸（１．５〜３当量）の超音波処理溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１〜０．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２〜４当量）を添加した。マイクロ波照射下で、１４０℃で２０分間溶液を攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして溶液を１Ｎ塩酸溶液、１Ｎ炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、予期される産物を得た。
【０２０８】
一般法Ｅ：
水／ＤＭＥの混合物（１／３）中のアルキル２−（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）２−アルキル−アセテート（１当量）およびアリールボロン酸（１．５〜３当量）の超音波処理溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．１〜０．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（３〜４当量）を添加した。デフォルト化合物が消失するまで、不活性大気下、８０〜１４０℃の間の温度で、反応混合物を加熱した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして溶液を１Ｎ塩酸溶液、１Ｎ炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、予期される産物を得た。
【０２０９】
中間体１：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（２０ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジメチル（４．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（１．６６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１８時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物４．２ｇ（９５％）を得た。ESI/APCI(+): 222 (M+H)。
【０２１０】
中間体２：エチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（１００ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジエチル（２２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）および３−アミノピラゾール（８．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、１８時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物２０．２ｇ（８６％）を得た。ESI/APCI(+): 236 (M+H)。
【０２１１】
中間体３：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（２５ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジメチル（３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール（２．０１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、１８時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物３．３２ｇ（８３％）を得た。ESI/APCI(+): 278 (M+H). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 12.08 (1H, bs); 5.96 (1H, s); 3.60 (3H, s); 3.52 (2H, s); 2.28 (3H, s); 1.30 (9H, s)。
【０２１２】
中間体４：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（４０ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジメチル（３．９２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、１８時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物５．３３ｇ（９５％）を得た。ESI/APCI(+): 298 (M+H). ESI/APCI(-): 296 (M-H). 1H-NMR (DMSO-d6) (ppm) δ 12.38 (1H, bs); 7.98 (2H, d, J=6.82 Hz); 7.41-7.50 (3H, M); 6.58 (1H, s); 3.62 (3H, s); 3.57 (2H, s), 2.32 (3H, s)。
【０２１３】
中間体５：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（８ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジメチル（１．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物１．７９ｇ（８５％）を得た。ESI/APCI(+): 264 (M+H)。
【０２１４】
中間体６：メチル  ２−（２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（７ｍＬ）中のアセチルコハク酸ジメチル（１．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および５−（フラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ａにしたがって、この中間体を調製した。白色固体として、表題化合物１．７６ｇ（９２％）を得た。ESI/APCI(+): 287 (M+H)。
【０２１５】
中間体７：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
トルエン（３５ｍＬ）中の３−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．００ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびアセチルコハク酸ジメチル（１．８５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ系下で２４時間還流した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った油性残渣を数回、メタノールと同時蒸発させて、そして次いで、メタノール中で結晶化した。白色固体をろ過し、そしてメタノールで洗浄して、０．３９６ｇを得た。ろ過物を減圧下で蒸発させ、酢酸（３ｍＬ）を添加して、そして溶液の２回目の結晶化を可能にして、白色固体０．１８７ｇを得た。濃縮されたろ過物を、ヘプタン中の酢酸エチル勾配（１０〜１００％）を用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体の別の０．７２ｇを得た。この工程の全体の収量は６２％である。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 13.11 (1 H, bs); 3.61 (3H, s); 3.55 (2H,s); 3.05 (1 H, h, J = 6.9 Hz); 2.31 (3 H, s); 1.28 (6 H, d, J = 6.9 Hz)。
【０２１６】
中間体８：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２０ｍＬ）およびジメチルアニリン（４ｍＬ）から３日間、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（５〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、２．４ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 240 (M+H)。
【０２１７】
中間体９：エチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
エチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１１．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（５０ｍＬ）およびジメチルアニリン（１０ｍＬ）、３日間から、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（５〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、８．２ｇ（６４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 240 (M+H)。
【０２１８】
中間体１０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（８ｍＬ）およびジメチルアニリン（１．６ｍＬ）、３日間から、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として、１．４５ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 296-298 (M+H)。
【０２１９】
中間体１１：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（３．００ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１２ｍＬ）およびジメチルアニリン（３ｍＬ）、３日間から、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、２．０７ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 317-319 (M+H)。
【０２２０】
中間体１２：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１．７９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（６．８ｍＬ）およびジメチルアニリン（１．４ｍＬ）、３日間から、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、固体として、０．５７３ｇ（３０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 282 (M+H)。
【０２２１】
中間体１３：メチル  ２−（７−クロロ−２−（フラン−２−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
メチル  ２−（２−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（２．７５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１０ｍＬ）およびジメチルアニリン（２ｍＬ）、３日間から、方法Ｂにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体として、２．１２ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 305 (M+H)。
【０２２２】
中間体１４：メチル  ２−（７−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
オキシ塩化リン（５ｍＬ）中のメチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（０．５８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を１００℃で２４時間加熱した。減圧下で過剰なオキシ塩化リンを除去し、そして残った油を氷槽に入れた。中和されるまで、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注意深く添加した。酢酸エチルで水性層を抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（１０〜６０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として、０．４０３ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 283 - 285 (M+H)。
【０２２３】
中間体１５：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中、メチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．１ｍＬ、１１．２５ｍｍｏｌ）、３時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（５〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として、１．８ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 282-284 (M+H)。
【０２２４】
中間体１６：エチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、エチル  ２−（７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（１．４５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）、３時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（５〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として、２．４ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 296-298 (M+H)。
【０２２５】
中間体１７：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（０．５０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、３．５時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中のアセトン勾配（０〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として、０．９０ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 338-340 (M+H)。
【０２２６】
中間体１８：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（０．７０ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）、３．５時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中のアセトン勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色油として、０．９０ｇ（４１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 358-360 (M+H)。
【０２２７】
中間体１９：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（０．１４６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色油として、０．２２９ｇ（７０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 324-326 (M+H)。
【０２２８】
中間体２０：メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（０．３０５ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（０．１４６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．２２９ｇ（５２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 348-350 (M+H)。
【０２２９】
中間体２１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートの調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）アセテート（０．３０３ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−４−ヨードブタン（０．２１０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．１７５ｇ（４２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 406-408 (M+H)。
【０２３０】
中間体２２：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエートの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）アセテート（０．５０４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（０．３００ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ベンジルブロミドを添加した後、ヨウ化カリウム（０．４２０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を混合物中に添加した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として、０．５５１ｇ（８４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 368-370 (M+H). ESI/APCI(-): 366-368 (M-H)。
【０２３１】
中間体２３：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタノエートの調製
ＤＭＦ（４ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）アセテート（０．４０１ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、２−ヨードブタン（０．２５０ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として、０．０５７ｇ（１２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 338-340 (M+H)。
【０２３２】
中間体２４：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタノエートの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピリミド［１，２−ｂ］インダゾール−３−イル）アセテート（０．５００ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、ＬＨＭＤＳ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、ブロモエチルメチルエーテル（０．３００ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）、２０時間から、方法Ｃにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、橙色固体として、０．２２０ｇ（３６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 354-356 (M+H)。
【０２３３】
中間体２５：エチル  ２−（３−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中のエチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１００ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．０８５ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして生じた溶液を飽和硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。０．１２７ｇの未精製の残った残渣（９８％）を、いかなるさらなる精製も伴わずに、次の工程で用いた。ESI/APCI(+): 374-376-378 (M+H)。
【０２３４】
中間体２６：メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１６２ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２２ｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして生じた溶液を飽和硫酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。０．１８２ｇの未精製の残った橙色油（９１％）を、いかなるさらなる精製も伴わずに、次の工程で用いた。ESI/APCI(+): 416-418-420 (M+H)。
【０２３５】
中間体２７：エチル  ３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエートの調製
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えたフラスコ中、トルエン（２００ｍＬ）中のレブリン酸エチル（２８．８３ｇ、２００ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３７．２４ｇ、６００ｍｍｏｌ）および触媒量のピリジニウム・パラ−トルエンスルホン酸（２００ｍＬ）を加熱して還流した。予期される量の水が蒸留されるまで、トラップに３回パージした。冷却後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。塩基性層をジエチルエーテルで抽出し、そして有機物を合わせ、次いで塩水および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、無色油を得た。ESI/APCI(+): 189 (M+H)。
【０２３６】
中間体２８：エチル  ２−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ペンタノエートの調製
ＴＨＦ（８ｍＬ）中、テトラヒドロフラン中の２Ｎのリチウム・ジイソプロピルアミド（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ヘキサメチルホスホロアミド（１２ｍＬ）を添加し、そして溶液を３０分間攪拌した。テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のエチル  ３−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパノエート（９．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間に渡って添加し、そして攪拌を１時間続けた。ヨウ化プロピル（６．８４ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして４時間、溶液が室温まで暖まるのを可能にした。飽和塩化アンモニウム溶液および水を添加することによって、反応を停止した。２つの相を分離し、そして水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残った橙色油を、ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９．８ｇ（８５％）の油を得た。ESI/APCI(+): 231 (M+H)。
【０２３７】
中間体２９：エチル  ４−オキソ−２−プロピルペンタノエートの調製
窒素大気下、−７８℃で、ヘキサン（１０６ｍＬ）中のエチル  ２−（（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）ペンタノエート（９．８ｇ、４２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボロントリブロミド（ジクロロメタン中、１Ｍ）（５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を−２０℃で２時間攪拌した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして両方の相を分離した。酢酸エチルで水性層を抽出し、そして有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（１〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として、６．４１ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 187 (M+H)。
【０２３８】
中間体３０：５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの調製
アセトニトリル（９ｍＬ）中のアミノマロニトリルｐ−トルエンスルホン酸塩（０．５ｇ、１．９７４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍアンモニア溶液（４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。固体をろ過し、そしてテトラヒドロフランで洗浄した。ろ過物を１０ｍＬの量に濃縮した。トリエチルオルトアセテート（０．３６１ｍＬ、１．９６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を１時間還流した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．３３０ｍＬ、２．３６８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液（１．２ｍＬ、２．４００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物が室温まで暖まるのを可能にし、そして室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そしてジクロロメタン中のメタノール勾配（５〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体として、０．０９０ｇ（３３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 137 (M+H). ESI/APCI (-): 135 (M-H)。
【０２３９】
中間体３１：（５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノンの調製
テトラヒドロフラン（２７ｍＬ）中の５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．０９０ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化ｐ−メチルフェニルマグネシウム溶液（３．３ｍＬ、３．３００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、３Ｍ塩酸溶液（２７ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間、そして８０℃でさらに１時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ＝９）で塩基化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機相を合わせ、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（２〜３０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った残渣を精製して、黄色固体として、０．０７７ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 230 (M+H); 252 (M+Na); 481 (2M+Na)。
【０２４０】
中間体３２：エチル  Ｎ−シアノアセトイミデートの調製
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の１，１，１−トリエトキシエタン（３．６６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、シアンアミド（０．８８２ｇ、２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２１時間攪拌した。反応がないため、混合物を加熱して１８時間還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、そして２．２４ｇ（１００％）の未精製白色固体を乾燥させ、そしてさらなる精製なしに用いた。ESI/APCI(+): 113 (M+H). NMR (1H) : DMSO-d6 4.24 (q, 2H, CH2), 2.37 (s, 3H, CH3), 1.27 (t, 3H, CH3)。
【０２４１】
中間体３３：Ｎ’−シアノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトイミドアミドの調製
エタノール（２０ｍＬ）中のエチル  Ｎ−シアノアセトイミデート（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（メチルアミノ）アセトニトリル（０．７３６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、そして１．３６ｇ（１００％）の未精製白色固体を乾燥させ、そしてさらなる精製なしに用いた。ESI/APCI(+): 137 (M+H)。
【０２４２】
中間体３４：４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリルの調製
窒素大気下で、乾燥エタノール（５０ｍＬ）中のＮ’−シアノ−Ｎ−（シアノメチル）−Ｎ−メチルアセトイミドアミド（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール酸ナトリウム(４．８５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ)を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った未精製物を精製して、１．２３ｇ（６１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 137 (M+H)。
【０２４３】
中間体３５：（４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ｐ−トリル）メタノンの調製
乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（０．２７２ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素大気下、ゆっくりと、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２１時間攪拌した。３Ｎ塩酸溶液（４０ｍＬ）を添加して、中間体イミンを加水分解して、そして反応混合物を加熱して２時間還流した。減圧下で揮発性物質を除去し、そして未精製残渣を酢酸エチル中に溶解した。３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加することによって、よく攪拌した混合物を塩基化した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、濃黄色油として、０．１７２ｇ（３７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 230 (M+H)。
【０２４４】
中間体３６：５−アミノ−１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの調製
アセトニトリル中のアミノマロニトリルｐ−トルエンスルホネート（１．２６ｇ、５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テトラヒドロフラン中のアンモニアの０．５Ｍ溶液（１２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。懸濁物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そしてろ過物をおよそ２０ｍＬまで濃縮した。トリメチルオルトブチレートを添加し、そして反応混合物を加熱して５時間還流した。
【０２４５】
０℃に冷却した後、トリエチルアミン（１．６９ｍＬ、６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中の２Ｍ）（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２１時間攪拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって未精製残渣を精製して、褐色固体として、０．３５１ｇ（４２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 164 (M+H)。
【０２４６】
中間体３７：（５−アミノ−１−メチル−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノンの調製
窒素大気下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−２−ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．３２８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化ｐ−トリルマグネシウム溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。３Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加して、中間体イミンを加水分解し、そして反応混合物を加熱して、１時間還流し、そして室温で１８時間還流した。０℃に冷却した後、反応混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基化した。産物を酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出し、そして有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、濃黄色油として、０．１８０ｇ（３５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 258 (M+H)。
【０２４７】
中間体３８：５−アミノ−１−メチル−２−イソ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルの調製
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のアミノマロニトリルｐ−トルエンスルホネート（２．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、テトラヒドロフラン中のアンモニア０．５Ｍ溶液（２４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。懸濁物をろ過し、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランで洗浄し、そしておよそ４０ｍＬまでろ過物を濃縮した。トリメチルオルトブチレートを添加し、そして反応混合物を加熱して２１時間還流した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（テトラヒドロフラン中、２Ｍ）（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２１時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そしてジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色固体として、０．９０１ｇ（５５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 164 (M+H)。
【０２４８】
中間体３９：（５−アミノ−１−メチル−２−イソ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノンの調製
乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．３２８ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素大気下、ゆっくりと、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化ｐ−トリルマグネシウム（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を室温で２時間攪拌した。３Ｎ塩酸溶液（２０ｍＬ）を添加して、中間体イミンを加水分解して、そして反応混合物を加熱して２時間、そして室温で１８時間還流した。０℃に冷却した後、反応混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基化した。酢酸エチル（８０ｍＬ）で産物を抽出し、そして有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、濃黄色油として、０．３０４ｇ（５９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 258 (M+H)。
【０２４９】
中間体４０：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコ中、トルエン（３５ｍＬ）中の３−アミノ−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびジメチルアセチルスクシネート（１．８５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で２４時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そしてメタノール中で結晶化させる前に、残った残渣をメタノール中で同時蒸発させて、白色固体としての０．３９６ｇの表題化合物を得た。ろ過物を蒸発させ、酢酸（３ｍＬ）を添加し、そして溶液の２回目の結晶化を可能にして、０．１８７ｇの表題化合物を得た。ろ過物を減圧下で濃縮し、そしてヘプタン中の酢酸エチル勾配（２０〜１００％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．７２ｇの表題化合物（６２％全体収量）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 13.11 (bs, 1H, OH); 3.61 (s, 3H, OCH3); 3.55 (s, 2H, CH2); 3.05 (m, 1H, CH(CH3)2); 2.31 (s, 3H, CH3); 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H, CH(CH3)2)。
【０２５０】
中間体４１：メチル  ２−（７−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
オキシ塩化リン（５ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）中のメチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０５℃で１８時間加熱した。次いで、ジメチルアニリン（１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加して、そして溶液を１０５℃で３時間攪拌した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そして残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解した。有機溶液を、水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（２ｘ１０ｍＬ）、塩酸の１Ｎ溶液（１０ｍＬ）および塩水（２ｘ１５ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（１０〜６０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ固体として、０．３２５ｇ（６１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 283 - 285 (M+H)。
【０２５１】
中間体４２：２−メトキシ−４−メチルアニリンの調製
メタノール（２００ｍＬ）中の２−メトキシ−４−メチル−１−ニトロベンゼン（５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（３３．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を添加して、そして混合物を還流下で３時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解して、そして塩基性ｐＨに到達するまで、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。懸濁物をセライトのプラグ上でろ過し、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残渣をそのままで次の反応に用いた。
【０２５２】
中間体４３：１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンゼンの調製
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（６．３５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８５ｍｌ、２４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を窒素大気下で６５℃に加熱した。２５ｍｌアセトニトリル中の２−メトキシ−４−メチルアニリン（３ｇ、２１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を注意深く添加し、そして混合物を６５℃で２０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、そしてアンモニアの５％溶液、水、ＥＤＴＡ溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２．３２ｇ（５３％）の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (ppm) δ:6.63-6.60 (m, 3H, 3 x Harom.); 3.82 (s, 3H, OCH3); 2.26 (s, 3H, CH3)。
【０２５３】
中間体４４：２−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸の調製
アルゴン大気下の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン（１．６７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、ペンタン中の１．５Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム溶液（１２．１８ｍｌ、１８．２７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。１０分後、ホウ酸トリメチル（１．４１５ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ）を原液として１滴ずつ添加し、そして反応を−７８℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで暖めて、そして攪拌をさらに１時間続けた。塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて、混合物を反応停止し、そして減圧下で有機揮発性物質を除去した。残渣を２Ｎの塩酸溶液で酸化し、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。未精製産物をＤＣＭ／ヘプタン溶液で沈殿させ、ヘプタンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、オフホワイト固体として、０．２ｇ（１４．５％）の表題化合物を得た。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) (ppm) δ: 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H6); 6.86 (s, 1H, H3); 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H, H5); 3.99 (s, 3H, OCH3); 2.40 (s, 3H, CH3)。
【０２５４】
中間体４５：メチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコ中、トルエン（２０ｍＬ）中のジエチル２−アセチル−３−プロピルスクシネート（１．５０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−５−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（０．５０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物を還流下で４日間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、そしてジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、そして溶液を４℃で数時間冷却した。形成された白色沈殿物をろ過し、そして次いでＴＨＦ（３．７５ｍＬ）中に溶解した。水酸化ナトリウム５％溶液（１．２５ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間攪拌した。固形水酸化ナトリウム（０．１００ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７５℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして塩酸の１Ｎ溶液を残渣に添加した。水性溶液を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。未精製物質をメタノール（２ｍＬ）中で溶解し、そして塩化チオニル（０．０５０ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で４０時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、塩酸１Ｎ溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、青白い油として、０．１３３ｇ（１１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 307 (M+H). ESI/APCI (-):  305 (M-H)。
【０２５５】
中間体４６：メチル  ２−（７−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
オキシ塩化リン（２ｍＬ）中のメチル  ２−（７−ヒドロキシ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１３３ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアニリン（０．０５０ｍＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を４５℃で３日間、そして１１０℃でさらに２４時間攪拌した。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして水酸化ナトリウム１Ｎ溶液を残渣に添加した。産物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を塩酸１Ｎ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。褐色油として、表題化合物（０．１２２ｇ、８７％）を単離した。ESI/APCI (+): 325-327 (M+H)。
【０２５６】
中間体４７：エチル  ２−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
３−アミノ−５−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．７００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびジエチル  ２−アセチル−３−プロピルスクシネート（１．５０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えたフラスコ中、還流下で４日間、溶液を加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜３％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色泡として、０．５７１ｇ（３９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 369 (M+H)。
【０２５７】
中間体４８：エチル  ２−（２−ベンジル−７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
オキシ塩化リン（７ｍＬ）中のエチル  ２−（２−ベンジル−７−ヒドロキシ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．５７１ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアニリン（０．２００ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を１１０℃で５時間攪拌した。冷却後、過剰なオキシ塩化リンを除去し、そして残渣に酢酸エチルを添加した。溶液を水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液で洗浄した。酢酸エチルで水性層を抽出し、そして合わせた有機層を、塩酸１Ｎ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油として、０．３９０ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 387 - 389 (M+H)。
【０２５８】
実施例１：エチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥トルエン（１ｍＬ）中のエチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２９５ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（Ｒ）−３−Ｂｏｃアミノピペリジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を密封試験管中、９０℃で１８時間加熱した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った残渣を精製して、黄色油として、０．４１３ｇ（９３％）のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートを得た。ESI/APCI(+): 460 (M+H)。
【０２５９】
最後のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３７８ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、トルエン（５ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発性物質を除去した。残った残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンの混合物（１：１、６ｍＬ）中に溶解し、そしてパラ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、混合物を反応停止し、ジクロロメタンで水性層を抽出した。有機層を濃縮し、そしてヘプタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．３８０ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 534-536 (M+H)。
【０２６０】
実施例２：エチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥トルエン（１ｍＬ）中のエチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２９５ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（Ｓ）−３−Ｂｏｃアミノピペリジン（０．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３３１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を密封試験管中、９０℃で３時間加熱した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った残渣を精製して、黄色油として、０．４０１ｇ（８７％）のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートを得た。ESI/APCI(+): 460 (M+H)。
【０２６１】
最後のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３６８ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、トルエン（５ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発性物質を除去した。残った残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンの混合物（１：１、６ｍＬ）中に溶解し、そしてパラ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、混合物を反応停止し、ジクロロメタンで水性層を抽出した。有機層を濃縮し、そしてヘプタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．２８０ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 534-536 (M+H)。
【０２６２】
実施例３：エチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥トルエン（１ｍＬ）中のエチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（Ｒ）−３−Ｂｏｃアミノピロリジン（０．３７０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を密封試験管中、９０℃で３時間加熱した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った残渣を精製して、黄色油として、０．３９４ｇ（９２％）のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートを得た。ESI/APCI(+): 446 (M+H)。
【０２６３】
最後のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３９４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、トルエン（５ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発性物質を除去した。残った残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンの混合物（１：１、６ｍＬ）中に溶解し、そしてパラ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、混合物を反応停止し、ジクロロメタンで水性層を抽出した。有機層を濃縮し、そしてヘプタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、油として、０．３１６ｇ（６７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 520-522 (M+H)。
【０２６４】
実施例４：エチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥トルエン（１ｍＬ）中のエチル  ２−（７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）の懸濁物に（Ｓ）−３−Ｂｏｃアミノピロリジン（０．３７０ｇ、２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を密封試験管中、９０℃で３時間加熱した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、そしてジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、残った残渣を精製して、黄色油として、０．４０２ｇ（９３％）のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートを得た。ESI/APCI(+): 446 (M+H)。
【０２６５】
最後のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３９４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を１滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、トルエン（５ｍｌ）を添加し、そして減圧下で揮発性物質を除去した。残った残渣をジクロロメタン−トリエチルアミンの混合物（１：１、６ｍＬ）中に溶解し、そしてパラ−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２１１ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加することによって、混合物を反応停止し、水性層をジクロロメタンで抽出した。有機層を濃縮し、そしてヘプタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．３００ｇ（６４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 520-522 (M+H)。
【０２６６】
実施例５：メチル  ２−（５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３６６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、１３０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．２６６ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 324 (M+H)。
【０２６７】
実施例６：メチル  ２−（５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２８１ｇ、１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．２６８ｇ、２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１４ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．３３７ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 338 (M+H)。
【０２６８】
実施例７：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２０２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．１４６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０９２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、８０℃で１８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（２〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１４１ｇ（６２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 380 (M+H)。
【０２６９】
実施例８：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１．７ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１５２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１２０ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０８０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１２６ｇ（７１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 394 (M+H)。
【０２７０】
実施例９：メチル  ２−（５−メチル−２−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０７５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６９ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１０９ｇ（９４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 414 (M+H)。
【０２７１】
実施例１０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１７１ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０７５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、８０℃で４日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１７２ｇ（８６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 396 (M+H)。
【０２７２】
実施例１１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−ナフチル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１１１ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、２−ナフチルボロン酸（０．１０６ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４２ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１４３ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 430 (M+H)。
【０２７３】
実施例１２：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０６ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（０．１０６ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３９ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色泡として、０．１２９ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
【０２７４】
実施例１３：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−６−イルボロン酸（０．１０２ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色泡として、０．１０４ｇ（８４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 419 (M+H)。
【０２７５】
実施例１４：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ベンゾフラン（０．１５２ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１１４ｇ（９２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 420 (M+H)。
【０２７６】
実施例１５：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．８３ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラ−メチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２０ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１０２ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 436 (M+H)。
【０２７７】
実施例１６：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルボロン酸（０．０９６ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０９６ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 422 (M+H)。
【０２７８】
実施例１７：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０４ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．１０５ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で１８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。いかなるさらなる精製も伴わずに、未精製物質を次の工程に用いた。ESI/APCI(+): 414-416 (M+H)。
【０２７９】
実施例１８：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０４ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、３，４−ジメチルフェニルボロン酸（０．０８７ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５７ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で１８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。いかなるさらなる精製も伴わずに、未精製物質を次の工程に用いた。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０２８０】
実施例１９：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−エチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０８ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、４−エチルフェニルボロン酸（０．０９０ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６６ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で１８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。いかなるさらなる精製も伴わずに、未精製物質を次の工程に用いた。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０２８１】
実施例２０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９８ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル−ボロン酸（０．１２１ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１１４ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 452 (M+H)。
【０２８２】
実施例２１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−（７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０６８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、４−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（０．１１２ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で４８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（０〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０７１ｇ（７８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 451 (M+H)。
【０２８３】
実施例２２：エチル  ２−（３−ブロモ−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のエチル  ２−（３−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．５０９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化ｐ−トリルマグネシウム（３．２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。窒素大気下で、反応混合物を室温で３時間攪拌した。有機溶液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を注ぎ、そして水（５ｍＬ）を混合物に添加し、そして産物を酢酸エチル（４５ｍＬ）で抽出した。有機相を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した浅黄色油として、０．３８１ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 430 - 432 (M+H)。
【０２８４】
実施例２３：エチル  ２−（５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１．５ｍＬ）中、エチル  ２−（３−ブロモ−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７０ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０４５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）、９０℃で１８時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０５０ｇ（７２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 428 (M+H)。
【０２８５】
実施例２４：エチル  ２−（５−メチル−３，７−ジ−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１．５ｍＬ）中、エチル  ２−（３−ブロモ−７−クロロ−５メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２３ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１００ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２９ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４０ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、８０℃で２４時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０８６ｇ（６１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 442 (M+H)。
【０２８６】
実施例２５：メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３１２ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そして生じた溶液を飽和硫酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）、１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。０．３６９ｇの未精製の残った褐色粘着性固体（９９％）を、いかなるさらなる精製も伴わずに、次の工程で用いた。ESI/APCI(+): 472-474 (M+H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 7.36 (4 H, m); 3.72 ( 1 H, t, J = 6.6 Hz); 3.64 (3 H, s); 2.48 (3 H, s); 2.42 (3 H, s); 2.01 (1 H, m); 1.60 (1 H, m); 1.33 (9 H, s); 1.01 (2 H, m), 0.63 (3 H, t, J = 7.2 Hz)。
【０２８７】
実施例２６：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３，７−ジ−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１ｍＬ）中、メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０４７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０６５ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１７ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）、１２０℃で２４時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜１２％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０１４ｇ（２５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 484 (M+H)。
【０２８８】
実施例２７：メチル  ２−（５−メチル−２−プロピル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．８ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−５−メチル−２−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２２９ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．１９２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１２２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５１ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）、１４０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（１〜３０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した油として、０．１０５ｇ（３９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 380 (M+H)。
【０２８９】
実施例２８：メチル  ２−（２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．１ｍＬ）中、メチル  ２−（７−クロロ−２−（フラン−２−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１８２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−メチルフェニルボロン酸（０．１４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６０ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）、１４０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ジクロロメタン中の酢酸エチル勾配（１〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として、０．１２３ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 404 (M+H)。
【０２９０】
実施例２９：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９７ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（０．０９６ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、９０℃で３日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１０１ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 432-434 (M+H)。
【０２９１】
実施例３０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０８６ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、９０℃で３日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１２２ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 412 (M+H)。
【０２９２】
実施例３１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（０．１７５ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１２０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、１４０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１３５ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 462 (M+H)。
【０２９３】
実施例３２：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエート（０．１５０ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１００ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２７０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、１２０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１１８ｇ（６９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 442 (M+H)。
【０２９４】
実施例３３：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−メチルインドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９９ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１４３ｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で２１時間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色泡として、０．０９７ｇ（７７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 433 (M+H)。
【０２９５】
実施例３４：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチルインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７９ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（０．０９９ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６０ｍＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）、９０℃で３日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜３５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１７０ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 435 (M+H)。
【０２９６】
実施例３５：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７７ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（０．１０２ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で２日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０７９ｇ（８０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 433 (M+H)。
【０２９７】
実施例３６：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（クロマン−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、２−（クロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１２０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０３５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、９０℃で２日間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０９５ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 436 (M+H)。
【０２９８】
実施例３７：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（０．０５７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．０４５ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０２０ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）、１４０℃で２０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０５１ｇ（７７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０２９９】
実施例３８：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５０ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を添加して、そして溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして溶液を５％硫酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色っぽい油として、０．０７０ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 428 - 430 (M+H)。
【０３００】
実施例３９：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタノエート（０．２２０ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１８６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５０ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）、１４０℃で３０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．２１１ｇ（８３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０３０１】
実施例４０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−イソ−プロピルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．２０５ｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（０．１８６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０６３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、１４０℃で３０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として、０．１８０ｇ（７０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 422 (M+H)。
【０３０２】
実施例４１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、４ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．２０９ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．１７０ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０７９ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．３５ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として、０．２２０ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 448 (M+H)。
【０３０３】
実施例４２：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１５２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１８８ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 416 (M+H)。
【０３０４】
実施例４３：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３．５ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１５２ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸（１１０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０５２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１８８ｇ（９３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 428-430 (M+H)。
【０３０５】
実施例４４：メチル  ２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、５−メチル−（２−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜３０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０４１ｇ（３４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 409 (M+H)。
【０３０６】
実施例４５：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、２ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１００ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−メトキシフェニルボロン酸（０．１００ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０７５ｇ（４０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 444-446 (M+H)。
【０３０７】
実施例４６：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１４２ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（０．１０３ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１７４ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 428 (M+H)。
【０３０８】
実施例４７：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（５−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１４９ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、キノリン−５−ボロン酸（０．１１５ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１４４ｇ（７６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 431 (M+H)。
【０３０９】
実施例４８：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（８−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１３９ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）、キノリン−８−ボロン酸（０．１１０ｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０６５ｇ（３２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 431 (M+H)。
【０３１０】
実施例４９：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、３ｍＬ）中、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１４４ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルベンゼンボロン酸（０．１０５ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０４２ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２０ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｄにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜３０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．１３８ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 408 (M+H)。
【０３１１】
実施例５０：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
密封試験管中に、メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．０５０ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４４９ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（０．０８０ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（０．００８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．５５０ｍＬ）と（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体を入れた。反応混合物に窒素をパージし、密封し、そしてマイクロ波照射下、１５０℃で４５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンおよび飽和塩化ナトリウム溶液間で分配し、硫酸マグネシウム上でろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（５〜３０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油として、０．０２５ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 408 (M+H)。
【０３１２】
実施例５１：メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
ＤＭＥ−水（３：１、１ｍＬ）中、メチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０５７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、ベンゼンボロン酸（０．０３６ｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．０１４ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）、１４０℃で４０分間から、方法Ｅにしたがって、この中間体を調製した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜１５％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した黄色油として、０．０４１ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 470 (M+H)。
【０３１３】
実施例５２：メチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アセテートの調製
安全圧力管中に入れたＤＭＦ（２ｍＬ）中の（５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（０．０７７ｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびレブリン酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ｌｅｖｕｎｉｌａｔｅ）（０．０８０ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（０．３４０ｍＬ、２．６７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。試験管を密封し、そして１１０℃で２４時間加熱した。過剰量のレブリン酸メチル（０．０４０ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（０．１７０ｍＬ、１．３３９ｍｍｏｌ）を添加して、１１０℃での攪拌を２３時間維持した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、褐色固体として、０．０４７ｇ（４３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 324 (M+H)。
【０３１４】
実施例５３：メチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のメチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）アセテート（０．０５１ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｎ溶液（０．１８７ｍＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３５分後、−１５℃で、１−ヨードプロパン（０．０２７ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で６．５時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を添加することによって、反応混合物を反応停止し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（２〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色油として、０．０３７ｇ（６４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 366 (M+H); 388 (M+Na)。
【０３１５】
実施例５４：エチル  ２−（１，２，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（４−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）（ｐ−トリル）メタノン（０．１７２ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−オキソ−２−プロピルペンタノエート（０．２７９ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素大気下で、クロロトリメチルシラン（１．１５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。密封試験管中で混合物を攪拌し、そして１００℃に７２時間加熱した。冷却後、混合物を水とともに注ぎ、そして不均一な混合物を１０分間、激しく攪拌した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として、０．２７０ｇ（９４％）の予期される化合物を得た。ESI/APCI(+): 380 (M+H)。
【０３１６】
実施例５５：エチル  ２−（３，５−ジメチル−２−プロピル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中の（５−アミノ−２−プロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（０．１８０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−オキソ−２−プロピルペンタノエート（０．２６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素大気下で、クロロトリメチルシラン（１．０７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を添加した。密封試験管中で混合物を攪拌し、そして１００℃に７２時間加熱した。冷却後、混合物を水とともに注ぎ、そして不均一な混合物を１０分間、激しく攪拌した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として、０．１９０ｇ（６６％）の予期される環状化合物を得た。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０３１７】
実施例５６：エチル  ２−（３，５−ジメチル−２−イソプロピル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエートの調製
乾燥ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の（５−アミノ−２−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（ｐ−トリル）メタノン（０．２９６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−オキソ−２−プロピルペンタノエート（０．４２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素大気下で、塩化トリメチルシリル（１．７６ｍＬ、１３．８０ｍｍｏｌ）を添加した。密封試験管中で混合物を攪拌し、そして１００℃に７２時間加熱した。冷却後、混合物を水とともに注ぎ、そして不均一な混合物を１０分間、激しく攪拌した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色油として、０．３６７ｇ（７８％）の予期される化合物を得た。ESI/APCI(+): 408 (M+H)。
【０３１８】
実施例５７：２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
エタノール（７ｍＬ）中のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３８０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（７ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰量の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、冷２Ｎ塩酸溶液を添加することによってｐＨを２に調整し、そして沈殿物をろ過した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０．５〜８％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０６７ｇ（１８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 506-508 (M+H)。
【０３１９】
実施例５８：２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
エタノール（５．２ｍＬ）中のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２８０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰量の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、冷２Ｎ塩酸溶液を添加することによってｐＨを２に調整し、そして沈殿物をろ過した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０．５〜８％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０１１ｇ（４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 506-508 (M+H)。
【０３２０】
実施例５９：２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
エタノール（６．１ｍＬ）中のエチル  ２−（７−（（Ｒ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（６．１ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰量の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．９ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、冷２Ｎ塩酸溶液を添加することによってｐＨを２に調整し、そして沈殿物をろ過した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０．５〜８％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０１９ｇ（７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 492-494 (M+H)。
【０３２１】
実施例６０：２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
エタノール（５．７ｍＬ）中のエチル  ２−（７−（（Ｓ）−３−（４−クロロフェニルスルホンアミド）ピロリジン−１−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３００ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５．７ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌した。過剰量の６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、冷２Ｎ塩酸溶液を添加することによってｐＨを２に調整し、そして沈殿物をろ過した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０．５〜８％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０４０ｇ（１４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 492-494 (M+H)。
【０３２２】
実施例６１：２−（５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合ＤＭＳＯ／水（８ｍＬ／０．８ｍＬ）中のメチル２−（５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．２６６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．８ｍＬ）を添加し、そして混合物を６５℃で１時間攪拌した。水（１２ｍｌ）を添加し、そして６Ｎ塩酸溶液でｐＨを１に調整し、そして酢酸エチルで水性相を抽出した。乾燥するまで減圧下で有機層を濃縮し、そして未精製物質に水を添加した。白色沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、白色固体として、０．０４２ｇ（１７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 310 (M+H)。
【０３２３】
実施例６２：２−（５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル２−（５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．３３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）を添加し、そして混合物を８０℃で１８時間加熱した。過剰量の塩基を添加し（０．５ｍＬ）、そして反応混合物をさらに２４時間攪拌した。冷却後、減圧下で揮発性物質を除去し、冷２Ｎ塩酸溶液を添加することによってｐＨを１に調整し、そして酢酸エチルで酸層を抽出した。有機物を収集し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。混合酢酸エチル−ヘプタン中で未精製固体を結晶化して、０．１０６ｇ（３３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 324 (M+H)。
【０３２４】
実施例６３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（８ｍＬ／０．４ｍＬ）中のメチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１４１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４００ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６５℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜７％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する黄色油として、０．０３６ｇ（２７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 366 (M+H). ESI/APCI (-): 364 (M-H)。
【０３２５】
実施例６４：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（６ｍＬ／０．３ｍＬ）中のメチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２６ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３２ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６５℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜７％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する黄色油として、０．０６７ｇ（５５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 380 (M+H). ESI/APCI (-): 378 (M-H)。
【０３２６】
実施例６５：２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０５２ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．１５ｍｌ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で１８時間攪拌した。過剰量の塩基（０．２５０ｍＬ、０．２５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２４時間続けた。過剰量の塩基（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を４８時間続けた。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する黄色油として、０．０４１ｇ（８１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 458-460 (M+H)。
【０３２７】
実施例６６：２−（５−メチル−２−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（５ｍＬ／０．２５ｍＬ）中のメチル  ２−（５−メチル−２−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０９ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６５℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜７％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０４１ｇ（３９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 400 (M+H). ESI/APCI (-): 398 (M-H)。
【０３２８】
実施例６７：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（９ｍＬ／０．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１７６ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４５０ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６５℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜１０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する黄色油として、０．０６５ｇ（４０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 382 (M+H). ESI/APCI (-): 380 (M-H)。
【０３２９】
実施例６８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（２−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（７ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（２−ナフチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１４３ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．７００ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１５ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、浅黄色泡として、０．１１４ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 416 (M+H). ESI/APCI (-): 414 (M-H); 370 (M-COOH)。
【０３３０】
実施例６９：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（７ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２９ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．７００ｍｌ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、褐色泡として、０．１０１ｇ（７５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 405 (M+H). ESI/APCI (-): 403 (M-H); 359 (M-COOH)。
【０３３１】
実施例７０：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０４ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５００ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０５８ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 405 (M+H). ESI/APCI (-): 403 (M-H); 359 (M-COOH)。
【０３３２】
実施例７１：２−（７−（ベンゾフラン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（５．５ｍＬ／０．５５ｍＬ）中のメチル  ２−（７−（ベンゾフラン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１１４ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５５０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０８４ｇ（７６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 406 (M+H). ESI/APCI (-): 404 (M-H); 360 (M-COOH)。
【０３３３】
実施例７２：２−（７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のメチル  ２−（７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０２ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する黄色油として、０．０７８ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 422 (M+H). ESI/APCI (-): 420 (M-H); 346 (M-COOH)。
【０３３４】
実施例７３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０７６ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H); 362 (M-COOH)。
【０３３５】
実施例７４：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で２４時間攪拌した。過剰量の塩基（０．９００ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２４時間続けた。過剰量の５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３００ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（１８ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法１にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０６２ｇ（５１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 400-402 (M+H). ESI/APCI (-): 398-400 (M-H); 354-356 (M-COOH)。
【０３３６】
実施例７５：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２５ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で２４時間攪拌した。過剰量の塩基（０．９００ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２４時間続けた。過剰量の５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３００ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０５７ｇ（４８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H); 348 (M-COOH)。
【０３３７】
実施例７６：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−エチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−エチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１３０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム溶液（０．６５ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を室温で２４時間攪拌した。過剰量の塩基（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２４時間続けた。過剰量の５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３００ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０５７ｇ（４５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H); 348 (M-COOH)。
【０３３８】
実施例７７：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（５．５ｍＬ／０．５５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１１４ｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５５ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０５６ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 438 (M+H). ESI/APCI (-): 436 (M-H)。
【０３３９】
実施例７８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（３．５ｍＬ／０．３５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を５０℃で１８時間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、２１ｍｇ（２１％）の鮮黄色固体を得た。ESI/APCI (+): 437 (M+H). ESI/APCI (-): 435 (M-H); 391 (M-COOH)。
【０３４０】
実施例７９：２−（５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
エタノール（２．５ｍＬ）中のエチル  ２−（５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７０℃で３日間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、５％クエン酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜７％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、６．５ｍｇ（１４％）の白色固体を得た。ESI/APCI (+): 400 (M+H). ESI/APCI (-): 398 (M-H)。
【０３４１】
実施例８０：２−（３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール／水（４ｍＬ／０．２ｍＬ）中のエチル  ２−（３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０８６ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を室温で攪拌した。２４時間攪拌した後、溶液を７０℃で３日間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を添加した。溶液を１Ｎ塩酸溶液（２ｘ１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜４％）を用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ゆっくりと凝固する鮮黄色油として、０．０４８ｇ（６０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 414 (M+H). ESI/APCI (-): 412 (M-H)。
【０３４２】
実施例８１：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で３日間攪拌した。揮発性物質を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）を残渣に添加し、そして産物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４ｍｇ（９６％）の淡黄色固体を得た。ESI/APCI (+): 470 (M+H). ESI/APCI (-): 368 (M-H)。
【０３４３】
実施例８２：２−（５−メチル−２−プロピル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール−エタノール（２：１）（９ｍＬ）中のメチル  ２−（５−メチル−２−プロピル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％水酸化ナトリウム溶液（６．６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、６Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、０．０２１ｇ（２１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 366 (M+H). ESI/APCI(-): 364 (M-H)。
【０３４４】
実施例８３：２−（２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール−エタノール（２：１）（９ｍＬ）中のメチル  ２−（２−（フラン−２−イル）−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％水酸化ナトリウム溶液（７．３ｍＬ：  ９．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、６Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（１〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって、そして記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、０．０１４ｇ（１２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 390 (M+H). ESI/APCI(-): 389 (M-H)。
【０３４５】
実施例８４：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で３日間加熱した。酢酸エチル（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして１Ｎ塩酸溶液（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で溶液を洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化（２回）によって、白色固体として、０．０３４ｇ（３５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 418 (M+H). ESI/APCI(-): 416 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 12.9 (1 H, bs); 7.76 (1H, d, J = 9.66 Hz); 7.51 (2 H, m); 6.54 (1 H, s); 3.54 (1H, t, J = 5.63 Hz) 2.51 (3 H, s); 2.00 (1 H, m); 1.65 (1 H, m); 1.33 (9 H, s); 0.97 (2 H, m), 0.66 (3 H, t, J= 7.12 Hz)。
【０３４６】
実施例８５：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で３日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化（２回）によって、白色固体として、０．０６１ｇ（６０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 398 (M+H). ESI/APCI (-): 396 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 12.9 (1 H, bs); 7.30 (3 H, m); 6.51 (1 H, s); 3.54 (1H, t, J = 5.7 Hz); 2.48 (3 H, s); 2.44 (3 H, s); 1.99 (1 H, m); 1.64 (1 H, m); 1.33 (9 H, s); 0.95 (2 H, m), 0.63 (3 H, t, J = 7.3 Hz)。
【０３４７】
実施例８６：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサン酸の調製
メタノール（１２ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−６，６，６−トリフルオロヘキサノエート（０．１３５ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で３日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、０．０６３ｇ（４６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 448 (M+H). ESI/APCI (-): 446 (M-H). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) (ppm) δ: 12.9 (1 H, bs); 7.37 (4 H, m); 6.49 (1 H, s); 3.57 (1H, t, J = 7.0 Hz); 2.47 (3 H, s); 2.45 (3 H, s); 2.03 (3 H, M); 1.68 (1 H, m); 1.23 (9 H, s); 1.18 (2 H, m)。
【０３４８】
実施例８７：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパン酸の調製
メタノール（６ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエート（０．１１８ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。酢酸エチル／ヘプタンからの結晶化によって、白色固体として、０．０６９ｇ（６０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 428 (M+H). ESI/APCI (-): 426 (M-H)。
【０３４９】
実施例８８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−フェニルプロパノエート（０．０９７ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０℃で７日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０１０ｇ（１１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 418 (M+H)。
【０３５０】
実施例８９：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチルインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（８ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチルインドリン−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７４ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７０℃で３日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として、０．０１２ｇ（１７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 421 (M+H). ESI/APCI (-): 419 (M-H)。
【０３５１】
実施例９０：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（４ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７９ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０℃で７日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として、０．０１０ｇ（１３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 419 (M+H). ESI/APCI (-): 417 (M-H)。
【０３５２】
実施例９１：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（クロマン−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（クロマン−６−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０９５ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を５０℃で７日間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した、予期される化合物を得た。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として、０．０５４ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 422 (M+H). ESI/APCI (-): 420 (M-H)。
【０３５３】
実施例９２：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタン酸の調製
エタノール（６ｍＬ）、水（１ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチルペンタノエート（０．０５５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液をマイクロ波照射下で１４０℃で２時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜２０％）を用いて、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、不純物が混入した、予期される化合物を得た。ヘプタン中で結晶化させて、白色固体として、０．０２８ｇ（５２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H)。
【０３５４】
実施例９３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（６ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロ−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残った鮮黄色油をゆっくりと結晶化させて、０．０６６ｇ（９８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 414-416 (M+H)。
【０３５５】
実施例９４：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−４−メトキシブタン酸の調製
メタノール（１１ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ｐ−トリル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−３−メチル−４−メトキシブタノエート（０．２１１ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７０℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として、０．１１１ｇ（５５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 396 (M+H). ESI/APCI (-): 394 (M-H)。
【０３５６】
実施例９５：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−イソ−プロピルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（４−イソ−プロピルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１８０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０６９ｇ（４０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 408 (M+H). ESI/APCI (-): 406 (M-H)。
【０３５７】
実施例９６：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．２２０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２５％）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、浅黄色固体として、０．１５１ｇ（７１％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 434 (M+H). ESI/APCI (-): 432 (M-H)。
【０３５８】
実施例９７：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１８８ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、浅黄色固体として、０．１６１ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 402 (M+H). ESI/APCI (-): 400 (M-H)。
【０３５９】
実施例９８：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１８０ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、淡黄色固体として、０．１６３ｇ（９３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 413-415 (M+H)。
【０３６０】
実施例９９：２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸およびその対応するラクタムの調製
メタノール（２ｍＬ）中のメチル  ２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．０４１ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２０時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．００３ｇ（７％）の２−（７−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸を得た。ESI/APCI (+): 395 (M+H)。
【０３６１】
実施例１００：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（３．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で２４時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶出剤として混合酢酸−ジクロロメタン（２−９８）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色油を得た。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体として、０．０３４ｇ（４７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 430-432 (M+H)。
【０３６２】
実施例１０１：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（４ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１７４ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４１０ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、ベージュ粉末として、０．１４８ｇ（８８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 414 (M+H)。
【０３６３】
実施例１０２：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（５−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（３．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（５−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１４１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で４８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、ベージュ固体として、０．１１８ｇ（８７％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 417 (M+H)。
【０３６４】
実施例１０３：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（８−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（２ｍＬ）中のメチル２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−（８−キノリン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．０５９ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１５０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で４８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、ベージュ固体として、０．０４７ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 417 (M+H)。
【０３６５】
実施例１０４：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（３．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２，４−ジメチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１３８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．３５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で４８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。溶出剤としてジクロロメタン中のメタノール勾配（０〜７％）を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０６４ｇ（４８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 394 (M+H). ESI/APCI (-): 392 (M-H)。
【０３６６】
実施例１０５：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（１ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．１００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして密封試験管中で、混合物を６０℃に２０時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を水中に溶解し、次いで２Ｎ塩酸溶液をｐＨ２まで添加することによって混合物を酸性化した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。淡黄色固体として、０．０１４ｇ（５６％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 394 (M+H)。
【０３６７】
実施例１０６：２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−３−フェニル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（４ｍＬ）中のメチル  ２−（３−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−７−ｐ−トリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．０４１ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２００ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７０℃で７２時間加熱した。冷却後、揮発性物質を減圧下で除去し、そして残渣を水に溶解した。次いで、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ２まで酸性化することによって、混合物を酸性化し、そして水性層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせ、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、淡黄色固体として、０．０２３ｇ（５８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 456 (M+H). ESI/APCI (-): 454 (M-H)。
【０３６８】
実施例１０７：２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール−エタノール（２：１、３ｍＬ）中のメチル  ２−（２，３，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート（０．０３７ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５％水酸化ナトリウム溶液（２．７ｍＬ、３．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱して４時間還流した。溶媒を蒸発させ、そして残渣を水に取り、１Ｎ塩酸溶液で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ジクロロメタン中のメタノール勾配（３〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベージュ固体として、０．０１９ｇ（５３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 352 (M+H); 374 (M+Na). ESI/APCI (-): 350 (M+H). 1H NMR (dmso-d6) δ 0.58 (3H, t); 0.87 (2H, m); 1.52 (1H, m); 1.96 (1H, m); 2.39 (3H, s); 2.46 (3H, s); 2.50 (3H, s); 3.70 (3H, s); 3.85 (1H, m); 7.26 (4H, m)。
【０３６９】
実施例１０８：２−（１，２，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール−エタノール（２：１）（２４ｍＬ）中のエチル  ２−（１，２，５−トリメチル−７−ｐ−トリル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート（０．２７０ｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５％水酸化ナトリウム溶液（２１．３４ｍｍｏｌ、１７ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法１にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、ベージュ固体として、０．０２１ｇ（８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 352 (M+H)。
【０３７０】
実施例１０９：２−（２−プロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタン酸の調製
混合メタノール−エタノール（２：１）（１５ｍＬ）中のエチル  ２−（２−プロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート（０．１９０ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５％水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｍｏｌ、１１．２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法１にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、ベージュ固体として、０．０１４ｇ（８％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 380 (M+H)。
【０３７１】
実施例１１０：２−（２−イソプロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエートの調製
混合メタノール−エタノール（２：１）（３０ｍＬ）中のエチル  ２−（２−イソプロピル−３，５−ジメチル−７−ｐ−トリル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ペンタノエート（０．３６７ｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の懸濁物に、５％水酸化ナトリウム溶液（２７．０２ｍｍｏｌ、２１．６ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、そして残った塩基性溶液を、塩酸溶液（１Ｎ）でｐＨ２まで酸性化し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。記載する方法１にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、ベージュ固体として、０．０３０ｇ（９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI(+): 380 (M+H)。
【０３７２】
実施例１１１：メチル  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテートの調製
水／ＤＭＥの混合物（１／３）（４ｍＬ）中のメチル  ２−（７−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−アセテート（０．１５０ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）および４−トリルボロン酸（０．１１４ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）の超音波処理溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０５６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５００ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波照射下、１４０℃で４０分間攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして溶液を塩酸１Ｎ溶液、炭酸水素ナトリウム１Ｎ溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（２０〜７０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、０．０８９ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 339 (M+H)。
【０３７３】
実施例１１２：２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）酢酸の調製
メタノール（５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）アセテート（０．０８９ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｎ溶液（０．５５０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７５℃で６時間加熱した。冷却後、反応混合物に塩酸１Ｎ溶液を添加し、そして有機物を減圧下で除去した。水性層を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。混合酢酸エチル−ヘプタンからの結晶化によって、白色固体として、０．０４４ｇ（５２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 325 (M+H). ESI/APCI (-): 323 (M-H)。
【０３７４】
実施例１１３：メチル  ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］アセテートの調製
水／ＤＭＥの混合物（１／３）（１．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．０８０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および２−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０９５ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波照射下、１４０℃で４０分間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして溶液を塩酸１Ｎ溶液、炭酸水素ナトリウム１Ｎ溶液および塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、鮮黄色固体として、０．０９２ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 408 (M+H)。
【０３７５】
実施例１１４：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸の調製
メタノール（３ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１，２−ジヒドロアセナフチレン−５−イル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．０９２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｎ溶液（０．２００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を７５℃で５日間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、そして塩酸１Ｎ溶液を残渣に添加した。沈殿物をろ過し、そして水で洗浄した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、同じ質量の２つのピークを得た。第一のピークはＲｔ＝８．２０分（０．００７９ｇ、９％）で溶出し、そして第二のピークはＲｔ＝８．５８分（０．０１８７ｇ、２１％）で溶出した。ESI/APCI (+): 442 (M+H)。
【０３７６】
実施例１１５：メチル  ２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］アセテートの調製
水／ＤＭＥの混合物（１／３）（３ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１２０ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（０．０８５ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０４３ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波照射下、１４０℃で１時間攪拌した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そして溶液を塩酸１Ｎ溶液、１Ｎ炭酸水素ナトリウムおよび塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜２０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートが混入した鮮黄色油として、０．１６８ｇの表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 423 (M+H)。
【０３７７】
実施例１１６：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸の調製
メタノール（３ｍＬ）中のメチル  ２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｎ溶液（０．３００ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を７５℃で２４時間加熱した。混合物を塩酸１Ｎ溶液で酸性化して、そして産物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、同じ質量の２つのピークを得た。第一のピークはＲｔ＝６．３７分（０．０２０７ｇ、１７％）で溶出し、そして第二のピークはＲｔ＝６．８０分（０．００７４ｇ、６％）で溶出した。ESI/APCI (+): 410 (M+H)。
【０３７８】
実施例１１７：２−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］酢酸の調製
ピリジン（０．７５ｍＬ）中の２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸（０．０８０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化リチウム（０．１３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてマイクロ波照射下、溶液を１７０℃で９０分間加熱した。酢酸エチルを反応混合物に添加し、そしてこれを塩酸１Ｎ溶液で洗浄した。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。記載する方法２にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０１８ｇ（２３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 396 (M+H)。
【０３７９】
実施例１１８：メチル  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
水／ＤＭＥ（１／３、３ｍＬ）中のメチル  ２−（７−クロロ−２−イソプロピル−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１２２ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−トリルボロン酸（０．１００ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波照射下、１４０℃で４０分間攪拌した。反応混合物に塩酸１Ｎ溶液を添加し、そして酢酸エチルで産物を抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム１Ｎ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜４０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として、０．１０３ｇ（７２％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 381 (M+H)。
【０３８０】
実施例１１９：２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタン酸の調製
メタノール（２．５ｍＬ）中のメチル  ２−（２−イソプロピル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエート（０．１０３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｎ溶液（０．３００ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を還流下で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして塩酸１Ｎ溶液を残渣に添加した。混合物を５分間超音波処理し、そして沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、白色固体として、０．０８２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 367 (M+H). ESI/APCI (-): 365 (M-H)。
【０３８１】
実施例１２０：エチル  ２−（２−ベンジル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
水／ＤＭＥの混合物（１／３）（３ｍＬ）中のエチル  ２−（２−ベンジル−７−クロロ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１３４ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）および４−トリルボロン酸（０．０９１ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（０．０３８ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をマイクロ波照射下、１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物に塩酸１Ｎ溶液を添加し、そして産物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム１Ｎ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。ヘプタン中の酢酸エチル勾配（０〜５０％）を用いて、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、粘着性の白色固体として、０．１５２ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 443 (M+H)。
【０３８２】
実施例１２１：エチル  ２−（２−ベンジル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）ペンタノエートの調製
メタノール（７ｍＬ）中のエチル  ２−（２−ベンジル−５−メチル−７−ｐ−トリル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−ペンタノエート（０．１５２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム５Ｎ溶液（０．３５０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を還流下で２４時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、そして塩酸１Ｎ溶液を残渣に添加した。産物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機分画を塩酸１Ｎ溶液、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。記載する方法１にしたがって調製用ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、０．０７７ｇ（５４％）の表題化合物を得た。ESI/APCI (+): 415 (M+H). ESI/APCI (-): 413 (M-H)。
【０３８３】
パートＢ:化合物の抗ウイルス活性
実施例１２２：本発明の化合物の抗ＨＩＶ活性の評価
抗ＨＩＶ剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価のため、迅速でそして自動化されたアッセイ法を用いた。ＨＩＶ感染に非常に感受性であり、そして許容性であることが先に示されたＨＴＬＶ−１形質転換Ｔ４細胞株ＭＴ−４をターゲット細胞株として利用した。ＨＩＶが誘導する細胞変性効果の阻害を終点として用いた。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）のｉｎ  ｓｉｔｕ還元を介して、分光光度的にＨＩＶおよび偽感染細胞両方の生存度を評価した。偽感染対照試料の吸光度を５０％減少させる化合物濃度として、５０％細胞傷害濃度（μｇ／ｍｌのＣＣ５０）を定義した。ＨＩＶ感染細胞において、化合物によって達成される防御パーセントを、以下の式で計算した：
【０３８４】
【化１７】
2013515692.tif 000032
【０３８５】
式中、（ＯＤＴ）ＨＩＶは、ＨＩＶ感染細胞において、所定の濃度の試験化合物を用いて測定された光学密度であり；（ＯＤＣ）ＨＩＶは、対照未処置ＨＩＶ感染細胞に関して測定された光学密度であり；（ＯＤＣ）偽は、対照未処置偽感染細胞に関して測定された光学密度であり；５４０ｎｍで、すべての光学密度値を決定した。上記式にしたがって、５０％防御を達成する用量を、５０％阻害濃度として定義した（μｇ／ｍｌまたはμＭのＥＣ５０）。ＥＣ５０に対するＣＣ５０の比を、選択性指数（ＳＩ）と定義した。本発明の特定の化合物による、ＨＩＶ増殖阻害に関するＥＣ５０、ＣＣ５０およびＳＩ値の例を、本明細書において、以下の表３に列挙する。本発明の特定の化合物による細胞増殖阻害の例は、ＭＴ−４細胞株におけるそれぞれのＣＣ５０値を見ることによって見出されうる。
【０３８６】
細胞：１０％熱不活化ウシ胎児血清、２ｍＭ  ｌ−グルタミン、０．１％重炭酸ナトリウム、および１ｍｌあたり２０ａｅｇのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地中で、ＭＴ−４細胞（Ｍｉｙｏｓｈｉら、１９８２）を増殖させ、そして維持した。
【０３８７】
ウイルス：ＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）株（Ａｄａｃｈｉら、１９８６）は、米国衛生研究所（メリーランド州ベセスダ）から得られる分子クローンである。ＨＩＶ−２感染細胞株の培養上清から、ＨＩＶ−２（ＲＯＤ）（Ｂａｒｒ，−Ｓｉｎｏｕｓｓｉら、１９８３）ストックを得た。
【０３８８】
参考文献
Adachi, A., Gendelman, H., Koenig, S., Folks, T., Willey, R., Rabson, A. and Martin, M (1986)  Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone, J. Virol., 59, 284-291.
Barr-Sinoussi, F., Chermann, J.C., Rey, F., Nugeyre, M.T., Chamaret, S., Gruest, J., Dauguet, C., Axler-Blin, C., V,zinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W., Montagnier, L. (1983)  Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS, Science (Wash DC) 220, 868-871.Miyoshi, I., Taguchi, H., Kobonishi, I., Yoshimoto, S., Ohtsuki, Y., Shiraishi, Y. andAkagi,T. (1982)  Type C virus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia, Gann mongr, 28, 219-228。
【０３８９】
実施例１２３：本発明の化合物のＬＥＤＧＦ−インテグラーゼ相互作用阻害活性を測定するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ
製造者のプロトコル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｅｎｅｌｕｘ）にしたがってＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイを行った。３８４ウェルＯｐｔｉｗｅｌｌＴＭマイクロタイタープレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中、２５μｌの最終体積で、反応を行った。反応緩衝液は、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０および０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有した。Ｈｉｓ６−タグ化インテグラーゼ（３００ｎＭ最終濃度）を化合物と４℃で３０分間インキュベーションした。０．１から最大１００μＭに渡る広い範囲の多様な濃度で、化合物を添加した。その後、１００ｎＭフラッグ−ＬＥＤＧＦ／ｐ７５を添加し、そして４℃でさらに１時間、インキュベーションを延長した。続いて、Ｎｉ−キレートをコーティングしたアクセプター・ビーズ５μｌおよび抗フラッグ・ドナー・ビーズ５μｌを、両ビーズ２０μｇ／ｍｌの最終濃度まで添加した。会合が起こるように、タンパク質およびビーズを３０℃で１時間インキュベーションした。反応の直射光への曝露は可能な限り避け、そしてアクセプター・ビーズからの光の放出をＥｎＶｉｓｉｏｎプレート読み取り装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｂｅｎｅｌｕｘ）中で測定し、そしてＥｎＶｉｓｉｏｎマネージャー・ソフトウェアを用いて分析した。Ｈｉｓ６−タグ化したインテグラーゼ（１μＭ最終濃度）およびＩＮ  ＥＬＩＳＡオリゴヌクレオチド基質を模倣したオリゴデオキシヌクレオチド（３０ｎＭ最終濃度）を用いて、類似の設定で、ＩＮ／ＤＮＡ結合を分析した。それぞれ、ＪＰＯ２またはＰｏｇＺを用いたカウンタースクリーンを、本質的に先に記載されるように行った。
【０３９０】
組換えタンパク質の発現および精製：Ｈｉｓ６でタグ化したＨＩＶ−１インテグラーゼ、３ｘフラッグでタグ化したＬＥＤＧＦ／ｐ７５、ＭＢＰ−ＪＰＯ２およびＭＢＰ−ＰｏｇＺを、先に記載されるように、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ適用のために精製した。
【０３９１】
参考文献
Bartholomeeusen, K., et al. Differential interaction of HIV-1 integrase and JPO2 with the C terminus of LEDGF/p75. J. Mol. Biol. 372, 407-421 (2007).
Bartholomeeusen, K., et al. Lens Epithelium Derived Growth Factor/p75 interacts with the transposase derived DDE domain of pogZ. J. Biol. Chem. (2009).
Busschots, K., et al. The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding. J. Biol. Chem. 280, 17841-17847 (2005)。
【０３９２】
本発明の化合物は、抗ＨＩＶ活性を示し、そしてその例を表４に列挙する。
表４
【０３９３】
【表６−１】
2013515692.tif 000033
【０３９４】
【表６−２】
2013515692.tif 000034
【０３９５】
本明細書に引用するすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、本明細書に援用されると具体的にそして個々に示されるのと同じ度合いまで、本明細書に援用される。上記に引用される研究の具体的に引用されるセクションまたはページは、具体性を持って本明細書に援用される。本発明は一般の当業者が、以下の態様の主題を作製し、そして使用するのを可能にするために十分に詳細に記載されてきている。その解説から逸脱することなく、態様において多くの修飾が可能である。すべてのこうした修飾は、本発明の特許請求の範囲に含まれると意図される。
【国際調査報告】
2013515692.tif 000039
2013515692.tif 000040