(57)【要約】本発明は、新しい分類のピリジル−アミン縮合アザデカリン化合物、およびグルココルチコイド受容体モジュレーターとして該化合物を使用する方法を提供する。本発明はまた、本発明の化合物と、薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、グルココルチコイド受容体に拮抗することを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
2013536250.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有する化合物
【化８２】
2013536250.tif 000100
［式中、
Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６ヘテロアルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、ＮＲ１ｃＲ１ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜６アルキルへテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の基で必要に応じて置換されており、
環Ｊは、５〜６環員と、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、Ｒ３またはＲ４と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換されており、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
添字ｎは、０または１であり、
各Ｒ５ａは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ５ａ１、−ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２およびＲ５ａ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ４が水素である場合、添字ｎは１である］
ならびにその塩および異性体。
【請求項２】
次式を有する、請求項１に記載の化合物
【化８３】
2013536250.tif 000101
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、ＨおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、
あるいは、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換されており、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５ａは、ハロゲンである］。
【請求項３】
Ｌ１が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンおよびＣ１〜６アルキレンからなる群から選択され、
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよび−ＯＲ１ａからなる群から選択され、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシで必要に応じて置換されており、
各Ｒ１ａが、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールおよびＣ１〜６アルキルへテロアリールからなる群から選択される、
請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
前記基Ｌ１−Ｒ１が、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
前記基Ｌ１−Ｒ１が、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、（フルオロメトキシ）メチル、（ジフルオロメトキシ）メチル、（トリフルオロメトキシ）メチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（シクロブチルメトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（オキサゾール−２−イルメトキシ）メチル、（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル、（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）メチル、（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）メチル、（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、（３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルボキシレート、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルカルボキシレート、２−ヒドロキシエチルカルボキシレート、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボキシレート、および（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
前記基Ｌ１−Ｒ１が、メトキシメチル、エトキシメチル、（ジフルオロメトキシ）メチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（オキサゾール−２−イルメトキシ）メチル、（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）メチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、（３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルボキシレート、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルカルボキシレート、２−ヒドロキシエチルカルボキシレート、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボキシレート、および（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
環Ｊが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
環Ｊが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
環Ｊが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｊが、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルおよびピリド−４−イルからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
次式
【化８４】
2013536250.tif 000102
を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換されており、各Ｒ２ａが、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシおよびＣ１〜６ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される１個のＲ２ａ基でそれぞれ必要に応じて置換されている、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アザシクロオクタン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルからなる群から選択され、前記アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルが、Ｆおよびヒドロキシからなる群から選択される１個のＲ２ａ基でそれぞれ必要に応じて置換されている、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、前記Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよび２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルからなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ５ａがＦである、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
【化８５】
2013536250.tif 000103
からなる群から選択される式を有する、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
次式
【化８６】
2013536250.tif 000104
を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
次式
【化８７】
2013536250.tif 000105
を有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
次式
【化８８】
2013536250.tif 000106
を有する、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
次式
【化８９】
2013536250.tif 000107
を有する、請求項１、３〜１０および１２〜１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
次式
【化９０】
2013536250.tif 000108
を有する、請求項１、３〜１０、１２〜１６および２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
添字ｎが０である、請求項１、３〜１０、１２〜１６、２１および２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル、
［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［２Ｈ−ピリド［３．２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（５−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（オキサゾール−２−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−（４−メチルピペラジニル））−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−６−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）ピリジン−３−スルホニル］−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−６−［６−（３−フルオロアゼチン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
２−｛（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ｝エタノール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−３−イル｝−アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−６−［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−メチル−アミノ｝−エタノール、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−オール）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、または
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンからなる群から選択される、請求項１〜２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２７】
グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項２８】
グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法であって、それを必要としている被験体に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１０年８月２７日に出願された米国特許仮出願第６１／３７７，５５８号の優先権を主張する。この米国特許仮出願第６１／３７７，５５８号は、あらゆる目的でその全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ヒトを含むほとんどの種において、生理的グルココルチコステロイドは、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）である。グルココルチコステロイドは、ＡＣＴＨ（コルチコトロピン）に応答して分泌され、これは、概日リズムの変化と、ストレスおよび食品に応答する上昇の両方を示す。コルチゾールレベルは、外傷、外科手術、運動、不安およびうつを含む多くの身体的および精神的ストレスに対して数分以内に応答する。コルチゾールは、グルココルチコステロイドであり、細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）に結合することによって作用する。ヒトにおいては、グルココルチコイド受容体は、７７７個のアミノ酸からなるリガンド結合ＧＲ−アルファと、カルボキシ末端アミノ酸５０個が欠損しているＧＲ−ベータアイソフォームの２つの形態で存在する。これらは、リガンド結合ドメインを含むので、ＧＲ−ベータは、リガンドに結合することができず、核内に構成的に局在化し、転写不活性である。グルココルチコイド受容体、すなわちＧＲは、グルココルチコイド受容体ＩＩまたはＧＲＩＩとしても公知である。
【０００３】
高コルチゾール血症によって引き起こされる作用を含むコルチゾールの生物学的作用は、作動剤、部分作動剤および拮抗剤などの受容体モジュレーターを使用して、ＧＲレベルでモジュレートすることができる。いくつかの様々なクラスの剤が、ＧＲ作動剤の結合の生理作用を遮断することができる。これらの拮抗剤は、ＧＲに結合することにより、作動剤がＧＲに有効に結合し、かつ／またはＧＲを活性化する能力を遮断する組成物を含む。かかる公知の１つのＧＲ拮抗剤であるミフェプリストンは、ヒトにおいて有効な抗グルココルチコイド剤であることが見出されている（非特許文献１）。ミフェプリストンは、高親和的にＧＲに結合し、解離定数（Ｋｄ）は１０−９Ｍである（非特許文献２）。
【０００４】
いくつかの形態の精神疾病を有する患者は、高いコルチゾールレベルを有することが見出されている（非特許文献３）。例えば、あるうつ病の個体は、ＧＲ拮抗剤を投与することによってコルチゾールの作用を遮断する処置に応答し得る（非特許文献４）。ある研究では、クッシング症候群（副腎皮質機能亢進症）に続発するうつ病を有する患者は、１日最大１４００ｍｇの高用量のＧＲ拮抗剤ミフェプリストンに応答した（非特許文献５）。クッシング症候群を処置するためにミフェプリストンを使用した別の研究では、ミフェプリストンが、患者の精神状態を含む患者の状態を改善することが見出された（非特許文献６、非特許文献７）。
【０００５】
精神病は、クッシング症候群にも関連している（非特許文献８；非特許文献９）。ミフェプリストンは、クッシング症候群に続発する急性精神障害を処置するために使用されている。ある研究では、相対的に高用量のミフェプリストン（１日４００〜８００ｍｇ）は、副腎癌および肺癌からのＡＣＴＨの異所性分泌に起因する重症のクッシング症候群の患者において急性精神病を急速に逆行させるのに有用であることが示された（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献７）。
【０００６】
近年では、精神病または精神病性大うつ病などの疾病の精神病成分の処置が発見されている（Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇら、特許文献１）。処置は、精神病を緩和するのに有効な量のグルココルチコイド受容体拮抗剤を投与することを含む。精神病は、精神病性大うつ病、アルツハイマー病およびコカイン嗜癖にも関連し得る。
【０００７】
したがって、精神病性大うつ病を含む、グルココルチコイド受容体に関連する疾病および状態の、より有効で安全な処置に対する要求は高い。本発明は、これらおよび他の要求を満たすものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，１５０，３４９号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｅｒｔａｇｎａ（１９８４年）Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ５９巻：２５頁
【非特許文献２】Ｃａｄｅｐｏｎｄ（１９９７年）Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．  ４８巻：１２９頁
【非特許文献３】Ｋｒｉｓｈｎａｎ（１９９２年）Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｎｎａｃｏｌ．  ＆  Ｂｉｏｌ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔ．  １６巻：９１３〜９２０頁
【非特許文献４】Ｖａｎ  Ｌｏｏｋ（１９９５年）Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｕｐｄａｔｅ  １巻：１９〜３４頁
【非特許文献５】Ｎｉｅｍａｎ（１９８５年）Ｊ．  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  Ｍｅｔａｂ．  ６１巻：５３６頁
【非特許文献６】Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，２７３〜２８４頁，  Ｉｎ：  Ｂａｕｌｉｅｕ編、Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔｉｎ  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ＲＵ  ４８６  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌ．  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８９年）
【非特許文献７】Ｓａｒｔｏｒ（１９９６年）Ｃｌｉｎ．  Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ  ａｎｄ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．  ３９巻：５０６〜５１０頁
【非特許文献８】Ｇｅｒｓｏｎ（１９８５年）Ｃａｎ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３０巻：２２３〜２２４頁
【非特許文献９】Ｓａａｄ（１９８４年）Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ７６巻：７５９〜７６６頁
【非特許文献１０】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ（１９９１年）Ａｎｎ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．  １１４巻：１４３頁
【非特許文献１１】Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｌｅｌｙ（１９９３年）Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｗｏｒｌｄ  ＆  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １５巻：８９〜９０頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の簡単な概要）
第１の実施形態では、本発明は、次式を有する化合物を提供する。
【００１１】
【化１】
2013536250.tif 000003
式Ｉでは、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレンであり得る。式ＩのＲ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、ＮＲ１ｃＲ１ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシで必要に応じて置換されている。各Ｒ１ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６アルキルへテロアリールであり得る。Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシである１〜３個の基で必要に応じて置換されている。環Ｊは、５〜６環員と、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである。Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Ｉでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｒ３またはＲ４と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換され、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Ｉの添字ｎは、０または１である。各Ｒ５ａは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ５ａ１、−ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２およびＲ５ａ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ４が水素である場合の式Ｉの化合物では、添字ｎは１である。本発明では、式Ｉの化合物の塩および異性体もまた提供される。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、本発明の化合物を製造する方法を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物を製造する代替方法を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物を製造する代替方法を示す。
【図４】図４は、本発明の化合物を製造する代替方法を示す。
【図５】図５は、本発明の化合物を製造する代替方法を示す。
【図６】図６は、本発明の化合物を製造する代替方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．全般
本発明は、ピリジル−アミン縮合アザデカリン化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体をモジュレートし、グルココルチコイド受容体をモジュレートまたはアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置するのに有用である。
【００１８】
ＩＩ．定義
本明細書で使用される略語は、化学および生物学分野におけるそれらの従来の意味を有する。
【００１９】
置換基が、それらの従来の化学式によって左から右に記載されて特定されている場合、その置換基は、右から左に構造を記載することによって得られるはずの化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−に等しい。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、示された数の炭素原子を有する直鎖または有枝鎖状の飽和脂肪族基を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルには、それに限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【００２１】
本明細書で使用される場合、用語「アルキレン」は、１〜７個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状アルキレン、すなわち１〜７個の炭素原子の二価の炭化水素基を指し、例えば、直鎖アルキレンは、式−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは、１、２、３、４、５、６または７である）の二価の基である。好ましくは、アルキレンは、１〜４個の炭素原子の直鎖アルキレン、例えば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖、あるいはＣ１〜Ｃ３−アルキル（好ましくは、メチル）によって一置換されているか、または同じもしくは異なる炭素原子上でＣ１〜Ｃ３−アルキル（好ましくは、メチル）によって二置換されているメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレン鎖を表し、炭素原子の総数は、７以下である。当業者は、アルキレンの単一の炭素が、−ＣＨ（（ＣＨ２）ｎＣＨ３）−（式中ｎ＝０〜５）におけるように二価であり得ることを理解する。アルキレン基は、同じ原子に結合しても、異なる原子に結合してもよい。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳなどの１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル基を指す。それに限定されるものではないが、Ｂ、Ａｌ、ＳｉおよびＰを含む追加のヘテロ原子も、有用であり得る。ヘテロ原子はまた、酸化されていてもよく、例えば、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−などであるが、これらに限定されるものではない。例えば、ヘテロアルキルには、エーテル、チオエーテル、アルキル−アミンおよびアルキル−チオールが含まれ得る。
【００２３】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキレン」は、少なくとも２つの他の基を結合する、先に定義したヘテロアルキル基を指す。ヘテロアルキレンに結合されている２つの部分は、ヘテロアルキレンの同じ原子に結合しても、異なる原子に結合してもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状炭化水素を指す。アルケニル基の例には、それに限定されるものではないが、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ブタジエニル、ペンテニルまたはヘキサジエニルが含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または有枝鎖状炭化水素を指す。アルキニル基の例には、それに限定されるものではないが、アセチレニル、プロピニルまたはブチニルが含まれる。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の環原子または示された数の原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の、単環式、縮合二環式または架橋多環式環の集合体を指す。例えば、Ｃ３〜８シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。シクロアルキルには、ノルボルニルおよびアダマンチルも含まれる。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクロアルキル」および「複素環式」は、３環員〜約２０環員と、Ｎ、ＯおよびＳなどの１〜約５個のヘテロ原子とを有する環系を指す。例えば、複素環には、それに限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニル、キヌクリジニルおよび１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イルが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、酸素原子を含むアルキル、例えば、メトキシ、エトキシ等を指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それら自体で、または別の置換基の一部として、別段指定されない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、水素原子のいくつかまたはすべてがハロゲン原子で置換されている、先に定義したアルキルを指す。ハロゲン（ハロ）は、好ましくは、クロロまたはフルオロを表すが、ブロモであってもヨードであってもよい。例えば、ハロアルキルには、トリフルオロメチル、フルオロメチル等が含まれる。用語「パーフルオロ」は、少なくとも２つの利用可能な水素がフッ素で置換されている化合物または基を定義する。例えば、パーフルオロメタンは、１，１，１−トリフルオロメチルを指し、パーフルオロメトキシは、１，１，１−トリフルオロメトキシを指す。
【００３１】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式、または縮合二環式、三環式もしくは四環式以上の、６〜１６個の環炭素原子を含有する芳香環集合体を指す。例えば、アリールは、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはフェナントレニル、好ましくはフェニルであり得る。「アリーレン」は、アリール基由来の二価の基を意味する。アリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノ−アルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシおよびオキシ−Ｃ２〜Ｃ３−アルキレンから選択される１個、２個または３個の基によって一置換、二置換または三置換され得る。
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含有する単環式、または縮合二環式もしくは三環式芳香環集合体を指し、環原子の１〜４個は、それぞれＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、または例えばアルキル、ニトロもしくはハロゲンによって置換されている、特に一置換または二置換されている任意の他の基が含まれる。ピリジルは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを表す。チエニルは、２−チエニルまたは３−チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは、２−キノリニル、３−キノリニルまたは４−キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、好ましくは、それぞれ３−ベンゾピラニルまたは３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは、２−チアゾリルまたは４−チアゾリルを表し、最も好ましくは４−チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは、１−（１，２，４−トリアゾリル）、２−（１，２，４−トリアゾリル）または５−（１，２，４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは、好ましくは、５−テトラゾリルである。
【００３３】
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、インダゾリル、または置換されている、特に一置換もしくは二置換されているこれらの基のいずれかである。
【００３４】
アリールおよびヘテロアリール基の置換基は変えられ、０から芳香環系上の開放原子価の総数までの範囲の数で、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびペルフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
【００３５】
本明細書で使用される場合、用語「アリールアルキル」および「アルキルアリール」は、アルキル基に直接結合しているアリール基を指す。同様に、用語「アリールアルケニル」および「アリールオキシアルキル」は、それぞれ、アルケニル基に直接結合しているアリール基、またはアルキル基に結合している酸素に直接結合しているアリール基を指す。用語「アリールオキシ」は、共有結合によって別の基に結合することができる酸素置換基も担持する、前述のアリール基を指す（例えば、フェノキシ、ナフチルオキシおよびピリジルオキシなど）。
【００３６】
本明細書で使用される場合、用語「アルキルヘテロアリール」は、アルキル基に直接結合しているヘテロアリール基を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される用語「オキソ」は、炭素原子に二重結合している酸素を意味する。
【００３８】
先の用語のそれぞれ（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は、示した基の置換形態および非置換形態の両方を含むことが意図される。
【００３９】
アルキルおよびヘテロアルキル基（しばしば、アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基を含む）の置換基は、それに限定されるものではないが、０から（２ｍ’＋１）までの範囲の数で、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”Ｒ”’）＝ＮＲ””、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＲ”’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ（ＳＯ２）Ｒ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択される様々な基の１つまたは複数であり得る（ｍ’は、かかる基の炭素原子の総数である）。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびヘテロアルキル、非置換アリールおよびヘテロアリール、（非置換アリール）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ならびに（非置換アリール）オキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。本発明の化合物が１個より多くのＲ基を含む場合、例えば、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基が１個より多く存在する場合にＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびＲ’’’’基のそれぞれが独立に選択されるのと同様に、Ｒ基もそれぞれ独立に選択される。Ｒ’およびＲ’’が、同じ窒素原子に結合している場合、Ｒ’およびＲ’’は、窒素原子と組み合わさって、４員、５員、６員または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、それに限定されるものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことが意図される。置換基の先の論述から、用語「アルキル」は、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）およびアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）などの、水素基以外の基に結合している炭素原子を含む基を含むことが意図されることを、当業者は理解する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸塩または塩基塩を指す。薬学的に許容される塩の説明的な例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸等）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸等）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）塩である。薬学的に許容される塩は、非毒性であることを理解されたい。適切な薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参考として本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５年に見ることができる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「水和物」は、少なくとも１つの水分子と錯体を形成している化合物を指す。本発明の化合物は、１〜１０個の水分子と錯体を形成することができる。
【００４２】
２つの置換基が、「必要に応じて一緒になって結合して環を形成する」場合、２つの置換基は、これらの２つの置換基が結合する１つまたは複数の原子と一緒になって、共有結合によって結合して、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「コルチゾール」は、ヒドロコルチゾンとも呼ばれる組成物のファミリー、およびそれらの任意の合成または天然類似体を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド受容体」（「ＧＲ」）は、コルチゾール受容体とも呼ばれる細胞内受容体のファミリーを指し、これらの受容体は、コルチゾールおよび／またはコルチゾール類似体（例えば、デキサメタゾン）に特異的に結合する。この用語は、ＧＲのアイソフォーム、組換えＧＲおよび変異ＧＲを含む。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド受容体拮抗剤」は、合成または天然のコルチゾールまたはコルチゾール類似体などのグルココルチコイド受容体（ＧＲ）作動剤がＧＲに結合するのを部分的または完全に阻害する（アンタゴナイズする）任意の組成物または化合物を指す。「特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤」は、ＧＲと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を指す。本発明者らは、「特異的な」によって、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）などの他の核内受容体よりも優先的にＧＲに結合する薬物を企図する。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される添加剤」および「薬学的に許容される担体」は、被験体への活性剤の投与および被験体による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒性作用を引き起こすことなく本発明の組成物に含まれ得る物質を指す。薬学的に許容される添加剤の非限定的な例には、水、ＮａＣｌ、生理食塩液、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、フレーバーおよび着色剤等が含まれる。当業者は、他の薬学的な添加剤も、本発明において有用であることを認識する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、用語「グルココルチコイド受容体をモジュレートする」は、グルココルチコイド、グルココルチコイド拮抗剤、作動剤および部分作動剤に対するグルココルチコイド受容体の応答を調整する方法を指す。該方法は、グルココルチコイド受容体を、有効量の拮抗剤、作動剤または部分作動剤と接触させ、ＧＲ活性の変化を検出することを含む。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「異性体」は、同じ化学式を有するが、構造上区別できる化合物を指す。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体に容易に変換される２つ以上の構造異性体の１つを指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「患者」または「それを必要としている被験体」は、本明細書で提供される医薬組成物を投与することによって処置され得る状態に罹患しているまたは罹患しやすい生物を指す。非限定的な例には、ヒト、他の哺乳動物および他の非哺乳動物が含まれる。
【００５１】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、同定された疾患もしくは状態を処置もしくは緩和するか、または検出可能な治療効果もしくは阻害効果を示すのに有用な、複合体化した（ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）機能性剤または医薬組成物の量を指す。この効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ法によって検出することができる。
【００５２】
ＧＲをモジュレートすることを介して疾患を処置するのに十分なＧＲモジュレーターの量は、「治療上有効な用量」と定義される。この使用に有効な投与スケジュールおよび量、すなわち「投与レジメン」は、疾患または状態のステージ、疾患または状態の重症度、患者の全般的な健康状態、患者の身体状態、年齢等を含む様々な因子に依存する。患者に合った投与レジメンの算定では、投与方法も考慮される。
【００５３】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」、「処置すること」および「処置」は、軽減；寛解；症状を減少すること、または傷害、病理もしくは状態を、患者にとってより容認されるものにすること；変性または減退の速度を緩徐すること；変性の最終点の衰弱をより少なくすること；患者の身体または精神の健康を改善することなどの、任意の客観的または主観的パラメータを含む、傷害、病理または状態の処置または緩和が成功する任意の兆候を指す。症状の処置または緩和は、身体検査、精神神経系試験および／または精神医学的評価の結果を含む客観的または主観的パラメータに基づいていてもよい。
【００５４】
本明細書で使用される場合、用語「障害」または「状態」は、本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて処置され得る患者または被験体の身体状態または健康状態を指す。
【００５５】
本明細書で使用される場合、用語「共投与する」は、１種より多くの活性剤を投与して、一方の活性剤の生理作用の期間が、第２の活性剤の生理作用と重複するようにすることを意味する。
【００５６】
本明細書で使用される場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」または「１つの（ａ（ｎ））」は、本明細書で置換基の一群または「置換基」に言及して使用される場合、少なくとも１つであることを意味する。例えば、化合物が「１つの（ａｎ）」アルキルまたはアリールで置換されている場合、その化合物は、少なくとも１つのアルキルおよび／または少なくとも１つのアリールで必要に応じて置換されており、各アルキルおよび／または各アリールは、必要に応じて異なっている。別の例では、化合物が「１つの（ａ）」置換基で置換されている場合、その化合物は、少なくとも１つの置換基で置換されており、各置換基は、必要に応じて異なっている。
【００５７】
本発明の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原則によって制限される。したがって、ある基が、いくつかの置換基の１つまたは複数によって置換され得る場合、かかる置換は、化学結合の原則に従うように選択され、本来的に不安定ではなく、かつ／または水性、中性もしくは生理条件などの周囲条件で不安定になる可能性が高いことが当業者に公知であると思われる化合物を生成するように選択される。
【００５８】
ＩＩＩ．化合物
第１の実施形態では、本発明は、次式を有する化合物を提供する。
【００５９】
【化２】
2013536250.tif 000004
破線ｂは、必要に応じて結合である。環Ａは、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり得、これらはそれぞれ５〜６環員を有し、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリール（これらはそれぞれ１〜４個のＲ５ａ基で置換されている）であり得る１〜４個のＲ５基で、それぞれ独立に置換されている。Ｒ５ａおよび他の基は、次式Ｉについて定義されている通りである。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供する。
【００６１】
【化３】
2013536250.tif 000005
式Ｉでは、Ｌ１は、結合、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ０〜６アルキレン、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレンであり得る。式ＩのＲ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、ＮＲ１ｃＲ１ｄおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびＣ１〜６アルコキシで必要に応じて置換されている。各Ｒ１ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６アルキルへテロアリールであり得る。Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、Ｒ１ｃおよびＲ１ｄは、組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシである１〜３個の基で必要に応じて置換されている。環Ｊは、５〜６環員と、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである。Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Ｉでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｒ３またはＲ４と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換され、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式Ｉの添字ｎは、０または１である。各Ｒ５ａは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ５ａ１、−ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２およびＲ５ａ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。Ｒ４が水素である場合の式Ｉの化合物では、添字ｎは１である。また本発明では、式Ｉの化合物の塩および異性体が提供される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００６３】
【化４】
2013536250.tif 000006
を有する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式。
【００６５】
【化５】
2013536250.tif 000007
を有する。
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。あるいは、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換され、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。さらに、Ｒ５ａは、ハロゲンであり得る。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６アルキレンであり得る。式ＩのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたは−ＯＲ１ａであり得、該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシで必要に応じて置換されている。さらに、式Ｉの各Ｒ１ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６アルキルへテロアリールであり得る。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｌ１およびＲ１は、結合して基Ｌ１−Ｒ１を形成し、この基Ｌ１−Ｒ１は、−ＣＨ２Ｒ１、−ＣＨ２ＯＲ１ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１であり得る。他の実施形態では、基Ｌ１−Ｒ１は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、（フルオロメトキシ）メチル、（ジフルオロメトキシ）メチル、（トリフルオロメトキシ）メチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（シクロブチルメトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（オキサゾール−２−イルメトキシ）メチル、（イソオキサゾール−３−イルメトキシ）メチル、（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）メチル、（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）メチル、（オキセタン−３−イルメトキシ）メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、アゼチジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、（３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルボキシレート、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルカルボキシレート、２−ヒドロキシエチルカルボキシレート、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボキシレート、または（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルカルボキシレートであり得る。いくつかの他の実施形態では、基Ｌ１−Ｒ１は、メトキシメチル、エトキシメチル、（ジフルオロメトキシ）メチル、（シクロプロピルメトキシ）メチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、（２−ヒドロキシエトキシ）メチル、（オキサゾール−２−イルメトキシ）メチル、（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ）メチル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−アミノメチル、（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メチル、メチルカルボキシレート、エチルカルボキシレート、イソプロピルカルボキシレート、シクロブチルカルボキシレート、シクロプロピルメチルカルボキシレート、シクロブチルメチルカルボキシレート、（３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルボキシレート、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルカルボキシレート、２−ヒドロキシエチルカルボキシレート、２−（ジメチルアミノ）エチルカルボキシレート、または（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルカルボキシレートであり得る。
【００６８】
環Ｊは、５〜６環員と、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子とを有する任意の適切なヘテロアリール環であり得、少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである。いくつかの実施形態では、環Ｊは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。他の実施形態では、環Ｊは、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンまたはピリダジンであり得る。いくつかの他の実施形態では、環Ｊは、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジンであり得る。さらなる他の実施形態では、環Ｊは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イルまたはピリド−４−イルであり得る。
【００６９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００７０】
【化６】
2013536250.tif 000008
を有する。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮまたはＯである１〜２個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換され、各Ｒ２ａは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり得る。
【００７２】
基Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。あるいは、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、１〜３個のＲ２ａ基で必要に応じて置換され、各Ｒ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、組み合わされない。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさって、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン、ホモピペラジン、アザシクロオクタン、キヌクリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなど（これらは、ハロゲンまたはヒドロキシなどの１個のＲ２ａ基でそれぞれ必要に応じて置換されている）のＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができる。他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさって、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルなどのＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができ、該アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１−イルは、Ｆおよびヒドロキシなどの１個のＲ２ａ基でそれぞれ必要に応じて置換されている。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ３と組み合わさって、アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−フルオロ−ピロリジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたは２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルなどのＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成することができる。
【００７３】
式Ｉでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはＣ１〜６ハロアルコキシであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり得る。いくつかの他の実施形態では、Ｒ４は、水素、ＣＦ３またはＯＣＨ３であり得る。
【００７４】
式Ｉの基Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、−ＯＲ５ａ１、−ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールなどの任意の適切な基であり得る。Ｒ５ａ１、Ｒ５ａ２およびＲ５ａ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり得る。他の実施形態では、Ｒ５ａは、Ｆであり得る。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００７６】
【化７】
2013536250.tif 000009
のいずれかを有することができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００７８】
【化８】
2013536250.tif 000010
を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００８０】
【化９】
2013536250.tif 000011
のいずれかを有することができる。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００８２】
【化１０】
2013536250.tif 000012
を有することができる。
【００８３】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレンであり得る。式ＩのＲ１は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１ａ、ＮＲ１ｃＲ１ｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｃＲ１ｄまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり得る。式ＩのＲ１ａは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリール、Ｃ１〜６アルキルアリール、ヘテロアリールまたはＣ１〜６アルキルへテロアリールであり得る。式ＩのＲ１ｃおよびＲ１ｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。環Ｊは、５〜６環員と、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子とを有するヘテロアリール環であり、少なくとも１つのヘテロ原子は、Ｎである。式ＩのＲ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩのＲ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり得る。あるいは、式ＩのＲ２は、Ｒ３またはＲ４と組み合わさってＣ３〜８ヘテロシクロアルキルを形成し、該Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立にＮ、ＯまたはＳである１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ、それぞれ独立に水素またはＣ１〜６アルキルである１〜３個の基で必要に応じて置換されている。式Ｉの添字ｎは、０または１である。式Ｉの各Ｒ５ａは、独立に、水素、ハロゲン、−ＯＲ５ａ１、−ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５ａ２Ｒ５ａ３、−ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式ＩのＲ５ａ１、Ｒ５ａ２およびＲ５ａ３は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。式Ｉの化合物は、その塩および異性体も含む。
【００８４】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ１ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａである。
【００８５】
いくつかの他の実施形態では、環Ｊのヘテロ原子は、Ｎである。環Ｊとして有用な窒素含有環には、それに限定されるものではないが、ピロリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、ピラゾリル、３−ピラゾリル、イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、１，２−ジアジル（ｄｉａｚｙｌ）としても公知のピリダジル、１，３−ジアジルとしても公知のピリミジル、１，４−ジアザベンジル、１，２，３−トリアジル（ｔｒｉａｚｙｌ）、１，２，４−トリアジルおよび１，３，５−トリアジルが含まれる。
【００８６】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００８７】
【化１１】
2013536250.tif 000013
を有する。
【００８８】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００８９】
【化１２】
2013536250.tif 000014
を有する。上記ピリジル環は、２、３または４位を介してスルホニル基に結合することができる。他の実施形態では、Ｒ１ａは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルまたはＣ１〜６アルキルへテロアリールであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１ａは、メチル、エチル、−ＣＨＦ２または
【００９０】
【化１３】
2013536250.tif 000015
であり得る。
【００９１】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００９２】
【化１４】
2013536250.tif 000016
のいずれかを有する。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００９４】
【化１５】
2013536250.tif 000017
を有する。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ４は、組み合わさって、５〜６環員を有する複素環式環を形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００９６】
【化１６】
2013536250.tif 000018
を有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、独立に、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、組み合わさって、４〜６環員を有する複素環式環を形成する。例示的な環には、それに限定されるものではないが、アゼチジン、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、インドリニルが含まれる。いくつかの他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、組み合わさって、アゼチジン、ピロリジンまたはモルホリンを形成する。
【００９７】
いくつかの他の実施形態では、式Ｉの化合物は、次式
【００９８】
【化１７】
2013536250.tif 000019
を有する。
【００９９】
いくつかの他の実施形態では、添字ｎは、０である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、表１の化合物のいずれか１つであり得る。他の実施形態では、式の化合物は、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル、
［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［２Ｈ−ピリド［３．２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（５−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（オキサゾール−２−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−（４−メチルピペラジニル））−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−６−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）ピリジン−３−スルホニル］−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−６−［６−（３−フルオロアゼチン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
２−｛（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ｝エタノール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−３−イル｝−アゼチジン−３−オール、
（Ｒ）−６−［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、
（Ｒ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール、
２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−メチル−アミノ｝−エタノール、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−オール）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸エチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸イソプロピルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル、
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル、
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール、または
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンであり得る。
【０１０１】
本発明の特定の化合物は、互変異性体の形態で存在することができ、化合物のすべてのかかる互変異性体の形態は、本発明の範囲内であることが、当業者には明らかであろう。
【０１０２】
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、構造のすべての立体化学的形態、すなわち各不斉中心についてＲおよびＳ立体配置を含むことが意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学的な異性体、ならびに鏡像異性体混合物とジアステレオマー混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
別段指定されない限り、本明細書に図示した構造は、同位体が富化された１種または複数種の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置き換えること、炭素を１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素で置き換えること、またはヨウ素を１２５Ｉで置き換えることを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。本発明の化合物のすべての同位体的変化形態は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内である。
【０１０４】
本発明の化合物はまた、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ形態を含む。本発明の化合物はまた、式Ｉに記載の化合物の異性体および代謝産物を含む。
【０１０５】
塩には、それに限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、ホスホン酸、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が含まれる。他の塩には、それに限定されるものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；ならびにアンモニウム塩を含む無機塩基との塩が含まれる。有機塩基との他の塩には、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンとの塩が含まれる。
【０１０６】
本発明の酸性化合物の薬学的に許容される塩は、塩基を用いて形成された塩、すなわちナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ならびにアンモニウム、トリメチル−アンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびトリス−（ヒドロキシメチル）−メチル−アンモニウム塩などのアンモニウム塩などのカチオン塩である。
【０１０７】
同様に、ピリジルなどの塩基性基が構造の一部を構成するという条件で、鉱酸、有機カルボン酸および有機スルホン酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、マレイン酸などの酸付加塩も可能である。
【０１０８】
中性形態の化合物は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方式で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が、様々な塩の形態とは異なるが、それ以外では、本発明の目的で、塩は化合物の親形態と等しい。
【０１０９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等しく、本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在することができる。一般に、本発明によって企図される使用では、あらゆる物理的形状が同等であり、それらの形状は本発明の範囲に含まれるものとする。
【０１１０】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍ）（これは、絶対立体化学については（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る）、個々の異性体は、本発明の範囲に包含される。本発明の化合物は、不安定過ぎて合成および／または単離できないことが当技術分野で公知である化合物を含まない。本発明は、ラセミ体および光学的に純粋な形態の化合物を含むことが意図される。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来技術を使用して分解することができる。
【０１１１】
本発明はまた、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学的な試薬と共に経皮パッチリザーバー内に置かれる場合、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【０１１２】
本発明の化合物は、当業者に公知の様々な方法によって（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ、１９８９年参照）または一般に周知の合成法の適切な組合せによって合成され得る。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には明らかであり、かつ、容易に利用可能である。以下の論述は、本発明の化合物の構築に使用するのに利用可能な、多様な方法のいくつかを例示するために提供される。しかしこの論述は、本発明の化合物の調製に有用な反応範囲または反応順を規定するものではない。当業者は、本発明では、化合物を生成する他の方法も有用であることを理解する。図１、図２および表１のいくつかの化合物は、相対的な立体化学を示し得るが、化合物は、ラセミ混合物として、または鏡像異性体としてのいずれかで存在することもできる。
【０１１３】
本発明の化合物は、一般に周知の合成法の適切な組合せによって合成される。本発明の化合物を合成するのに有用な技術は、当業者には明らかであり、かつ、容易に利用可能である。以下の論述は、本発明の化合物の構築に使用するのに利用可能な、多様な方法のいくつかを例示するために提供される。しかしこの論述は、本発明の化合物の調製に有用な反応範囲または反応順を規定するものではない。
【０１１４】
本発明の化合物は、図１に示した通り調製することができる。出発材料は、市販の供給源、公知の合成法、および参考として本明細書に援用される米国特許第７，９２８，２３７号に記載の方法によって得ることができる。エステルＩは、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬなどの還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で処理することによって、アルコールＩＩに変換される。アルコールＩＩは、塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で処理し、その後、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキルハライドまたはメタンスルホネートを添加することによって、エーテル誘導体ＩＩＩに変換される。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの酸、好ましくはＨＣｌを用いて、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくはジオキサン中、無水または水性条件下で処理することによって、ＩＩＩから除去される。アミンＩＶは、二置換アミノ−５−クロロスルホニルピリジンＶなどのアミノ置換ピリジルスルホニルハライドを用いて、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で処理することによって、対象化合物ＶＩに変換される。対象化合物ＶＩはまた、連続する２ステップにより、アミンＩＶを２−クロロ−５−クロロスルホニルピリジンＶＩＩなどのクロロ（またはブロモ）置換ピリジンスルホニルクロリドと反応させることから開始して、ＶＩＩＩで例示されるハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体を得ることによって調製することができる。テトラヒドロフラン、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中、必要に応じてパラジウム触媒（例えば、ＢＩＮＡＰ／Ｐｄ２（ｄｂａ）３および塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で、必要に応じてマイクロ波条件下でＶＩＩＩをアミンで処理すると、対象化合物ＶＩが得られる。
【０１１５】
本発明の化合物は、図２に示した通り調製することもできる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの酸、好ましくはＨＣｌを用いて、ジオキサン、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中、好ましくはジオキサン中、無水または水性条件下で処理することによってＩから除去されて、アミンＩＸを生じる。アミンＩＸは、二置換アミノ−５−クロロスルホニルピリジンＶなどのアミノ置換ピリジルスルホニルハライドを用いて、ジクロロメタン、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で処理することによって、ピリジンスルホンアミドＸに変換される。ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬｉＡｌＨ４またはＲＥＤ−ＡＬなどの還元剤、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエンなどの不活性溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で処理することによって、Ｘのエステル基を還元することにより、アルコールＸＩが得られる。アルコールＸＩは、塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で処理し、その後置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換アリールアルキルハライドまたはメタンスルホネートを添加することによって、対象化合物ＶＩに変換される。Ｒ＝ＣＨＦ２である化合物ＶＩの調製では、アルキル化試薬は、ＣｕＩの存在下でのＦＳＯ２ＣＦ２ＣＯ２Ｈであり得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、図３に示した通り調製することもできる。水酸化リチウムなどの塩基を用いて、テトラヒドロフラン水溶液中で処理することによってエステルＸを加水分解すると、酸ＸＩＩが得られ、この酸は、例えばジクロロメタン中塩化オキサリルと反応させることにより酸塩化物へ変換され、その後、ジクロロメタン中必須のアルコールを用いて、トリエチルアミンの存在下で処理されることによって、エステルに変換することができる。あるいは酸ＸＩＩを、適切なアルキルハライドを用いて、相移動条件（ヨウ化テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム水溶液、テトラヒドロフラン）下で、または塩基としての炭酸セシウムと共にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中でアルキル化して、エステルＸＩＩＩを形成することができる。
【０１１７】
本発明の化合物は、図４に示した通り調製することもできる。エステルＩの加水分解によって調製された酸ＸＩＶは、図３でエステルＸＩＩＩの調製について記載した通り、エステルＸＶに変換される。対象化合物ＸＩＩＩへのエステルＸＶの変換は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をＸＶから除去することから開始して、図１で対象化合物ＶＩおよびＶＩＩＩの調製について記載した通り行われる。次に、得られたアミンＸＶＩは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドＶとの反応によって、生成物ＸＩＩＩに変換される。あるいは、エステル−アミンＸＶＩを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドＶＩＩと反応させて、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体ＸＶＩＩを得、次にこれをアミンで処理すると、生成物ＸＩＩＩが得られる。
【０１１８】
本発明の化合物は、図５に示した通り調製することもできる。アルコールＩＩは、スワーン反応（ジクロロメタン中、塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン）を使用して、アルデヒドＸＶＩＩＩに酸化することができる。必須のアミンによる還元的アミノ化を、ジクロロメタン中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて行なうと、置換アミンＸＩＸが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸を用いて除去することによって、ジアミンＸＸが得られ、このジアミンは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をＸＩＸから除去することから開始して、図１で対象化合物ＶＩおよびＶＩＩＩの調製について記載した通り、対象化合物ＸＸＩＩに変換される。次に、得られたアミンＸＸは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドＶとの反応によって、生成物ＸＸＩに変換される。あるいは、アミンＸＸを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドＶＩＩと反応させると、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体ＸＸＩＩが得られ、次にこれをアミンで処理すると、生成物ＸＸＩが得られる。
【０１１９】
本発明の化合物は、図６に示した通り調製することもできる。アルデヒドＸＶＩＩＩを、有機リチウム誘導体Ｒ５Ｌｉまたはグリニャール試薬Ｒ５ＭｇＣｌもしくはＲ５ＭｇＢｒなどの有機金属試薬を用いて、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な不活性溶媒中で処理すると、アルコールＸＸＩＩＩが得られる。ケトンＸＸＩＶへの酸化は、デス−マーチンペルヨージナン（ｐｅｒｉｉｏｄｉｎａｎｅ）試薬を用いて実施される。次に、例えば、ジオキサン中塩酸水溶液を用いる標準の脱保護によって、アミンＸＸＶが得られ、このアミンは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をＸＸＩＶから除去することから開始して、図１で対象化合物ＶＩおよびＶＩＩＩの調製について記載した通り、対象化合物ＸＸＶＩに変換される。次に、得られたアミンＸＸＶは、アミノ置換ピリジルスルホニルハライドＶとの反応によって、生成物ＸＸＶＩに変換される。あるいは、アミンＸＸＶを、ハロ置換ピリジンスルホニルクロリドＶＩＩと反応させると、ハロ置換ピリジンスルホンアミド誘導体ＸＸＶＩＩが得られ、次にアミンで処理すると、生成物ＸＸＶＩが得られる。
【０１２０】
図１〜６のピリジンスルホニルクロリドＶおよびＶＩＩを、適切に置換されたヘテロアリールスルホニルハライドで置換することによって、発明の概要で記載した通り、式Ｉのさらなる化合物が得られることが理解される。
【０１２１】
ＩＶ．グルココルチコイド受容体活性をモジュレートするためのアッセイおよび方法
本発明の化合物は、それらの抗グルココルチコイド特性について試験することができる。グルココルチコイド受容体活性をモジュレートすることができる化合物のアッセイ法は、本明細書に提示される。一般に、本発明の化合物は、ＧＲに選択的に結合することによって、またはＧＲリガンドがＧＲに結合するのを防止することによって、グルココルチコイド受容体活性をモジュレートすることができる。いくつかの実施形態では、化合物は、細胞傷害作用をほとんど示さないか、または全く示さない。したがって、本明細書に開示の例示的なアッセイは、（１）ＧＲに結合し、（２）ＧＲに選択的に結合し、（３）ＧＲリガンドがＧＲに結合するのを防止し、（４）細胞系におけるＧＲの活性をモジュレートし、かつ／または（５）細胞傷害作用を示さない化合物の能力を試験することができる。
【０１２２】
結合アッセイ
いくつかの実施形態では、ＧＲモジュレーターは、デキサメタゾンなどのＧＲのリガンドと競合する分子をスクリーニングすることによって同定される。当業者は、競合的結合アッセイを実施するためのいくつかの方法が存在することを認識する。いくつかの実施形態では、ＧＲを、標識化ＧＲリガンドとともに予めインキュベートし、次に、試験化合物と接触させる。このタイプの競合結合アッセイは、本明細書では、結合置換アッセイと呼ぶこともできる。ＧＲに結合したリガンドの量の変化（例えば、減少）は、その分子が、潜在的なＧＲモジュレーターであることを示す。あるいは、ＧＲとの試験化合物の結合は、標識化した試験化合物を用いて直接測定することができる。この後者のタイプのアッセイは、直接結合アッセイと呼ばれる。
【０１２３】
直接結合アッセイと競合的結合アッセイの両方を、様々な異なるフォーマットで使用することができる。フォーマットは、免疫測定法および受容体結合アッセイで使用されるフォーマットと類似していてもよい。競合的結合アッセイおよび直接結合アッセイを含む結合アッセイに関する異なるフォーマットの説明については、それぞれが参考として本明細書に援用されるＢａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  第７版（Ｄ．  ＳｔｉｔｅｓおよびＡ．  Ｔｅｒｒ編）１９９１年；Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ、Ｅ．Ｔ．  Ｍａｇｇｉｏ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａ（１９８０年）；および「Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｒｙ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ」、Ｐ．  Ｔｉｊｓｓｅｎ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｂ．Ｖ．  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５年）を参照されたい。
【０１２４】
固相競合的結合アッセイでは、例えば、試料化合物は、固体表面に結合した結合剤上の特異的結合部位を、標識化分析物と競合することができる。このタイプのフォーマットでは、標識化分析物は、ＧＲリガンドであってよく、結合剤は、固相に結合したＧＲであってよい。あるいは、標識化分析物は、標識化ＧＲであってよく、結合剤は、固相ＧＲリガンドであってよい。捕捉剤に結合した標識化分析物の濃度は、結合アッセイにおける試験化合物の競合能に反比例する。
【０１２５】
あるいは、競合結合アッセイは、液相内で実施することができ、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかを使用して、結合した標識化タンパク質を、結合していない標識化タンパク質と分離することができる。例えば、結合したリガンドと、過剰の結合したリガンドを区別するか、または結合した試験化合物と、過剰の結合していない試験化合物を区別するためのいくつかの手順が、開発されている。これらの手順は、スクロース勾配における沈殿、ゲル電気泳動法またはゲル等電点電気泳動法によって、結合した複合体を同定すること、硫酸プロタミンを用いて受容体−リガンド複合体を沈降させるか、またはヒドロキシルアパタイト上に吸着させること、および結合していない化合物またはリガンドを、デキストランでコーティングした木炭（ＤＣＣ）上に吸着させるか、または固定化抗体に結合させることによって除去することが含まれる。分離後、結合したリガンドまたは試験化合物の量を決定する。
【０１２６】
あるいは、分離ステップを必要としない均一結合アッセイを実施することができる。例えば、ＧＲ上の標識は、ＧＲのリガンドまたは試験化合物とのＧＲの結合によって変わり得る。標識化ＧＲのこの変化によって、標識が放つシグナルが減少または増大し、その結果、結合アッセイの最後における標識の測定により、結合状態のＧＲの検出または定量化が可能になる。多種多様な標識を使用することができる。成分は、いくつかの方法のいずれか１つによって標識化することができる。有用な放射性標識には、３Ｈ、１２５Ｉ、３５Ｓ、１４Ｃまたは３２Ｐを組み込んでいるものが含まれる。有用な非放射性標識には、フルオロフォア、化学発光剤、リン光剤、電気化学発光剤等を組み込んでいるものが含まれる。蛍光剤は、特に、蛍光異方性および／または蛍光偏光などのタンパク質構造の変化を検出するために使用される分析技術において有用である。標識の選択は、必要とされる感受性、化合物との複合体化の容易さ、安定性の要件、および利用可能な計測手段に依存する。使用することができる様々な標識系またはシグナル生成系の概要については、その全体があらゆる目的で参考として本明細書に援用される米国特許第４，３９１，９０４号を参照されたい。標識は、当技術分野で周知の方法に従って、アッセイの所望の成分に直接的または間接的に結合することができる。
【０１２７】
競合的結合アッセイでは、阻害量は、本明細書に開示の技術を使用して決定することができる。試験化合物によるリガンド結合の阻害量は、アッセイ条件、ならびに使用されるリガンド、標識化分析物および試験化合物の濃度に依存する。例示的な一実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が５μＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１μＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１００ｎＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１０ｎＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１ｎＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１００ｐＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。別の例示的な実施形態では、化合物は、実施例６５に提示のアッセイ条件を使用して、阻害定数（Ｋｉ）が１０ｐＭ未満である場合に、競合的結合アッセイにおいてＧＲとのＧＲリガンドの結合を阻害できると言われる。
【０１２８】
多数の潜在的なモジュレーター化合物をアッセイするために、ハイスループットスクリーニング法を使用することができる。次に、かかる「化合物ライブラリー」を、本明細書に記載の通り、１つまたは複数のアッセイでスクリーニングして、所望の特徴的な活性を示すライブラリーメンバー（特定の化学種またはサブクラス）を同定する。化学的ライブラリーの調製およびスクリーニングは、当業者に周知である。化学的ライブラリーを調製するための装置は、市販されている（例えば、３５７  ＭＰＳ、３９０  ＭＰＳ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｔｅｃｈ、Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ  ＫＹ、Ｓｙｍｐｈｏｎｙ、Ｒａｉｎｉｎ、Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ、４３３Ａ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ、９０５０  Ｐｌｕｓ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ参照）。
【０１２９】
細胞系アッセイ
細胞系アッセイは、本発明の化合物によってＧＲの結合または活性のモジュレーションをアッセイするために、ＧＲを含有する全細胞または細胞画分を含む。本発明の方法に従って使用され得る例示的な細胞型には、例えば、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基球、マスト細胞などの白血球、ならびにＴ細胞およびＢ細胞などのリンパ球、白血病、バーキットリンパ腫、腫瘍細胞（マウス乳房腫瘍ウイルス細胞を含む）、内皮細胞、線維芽細胞、心臓細胞、筋細胞、乳房腫瘍細胞、卵巣癌上皮性悪性腫瘍、頸部上皮性悪性腫瘍、神経膠芽腫、肝細胞、腎細胞および神経細胞、ならびに酵母を含む真菌細胞を含む、任意の哺乳動物細胞が含まれる。細胞は、初代細胞または腫瘍細胞または不死細胞株の他の種類であり得る。当然のことながら、ＧＲは、ＧＲの内因性型を発現しない細胞において発現され得る。
【０１３０】
ある場合には、ＧＲ断片ならびにタンパク質融合を、スクリーニングのために使用することができる。結合についてＧＲリガンドと競合する分子が望ましい場合、使用されるＧＲ断片は、そのリガンド（例えば、デキサメタゾン）に結合し得る断片である。あるいは、ＧＲに結合する分子を同定するための標的として、ＧＲの任意の断片を使用することができる。ＧＲ断片は、例えば、少なくとも２０、３０、４０、５０個のアミノ酸から、ＧＲの１個のアミノ酸以外すべてを含有するタンパク質までの任意の断片を含むことができる。一般に、リガンド結合断片は、リガンド結合ドメインおよび／またはＮ−末端調節ドメイン、ＤＮＡ結合ドメイン、ヒンジ領域ドメイン、ならびにＣ−末端ドメインであるＧＲドメインを含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、ＧＲモジュレーターを同定するために、ＧＲ活性化によって誘起されるシグナル伝達が使用される。ＧＲのシグナル伝達活性は、多くの方法で決定することができる。例えば、下流の分子的事象をモニターして、シグナル伝達活性を決定することができる。下流事象には、ＧＲ受容体の刺激の結果として生じる活性または顕在化が含まれる。未変化細胞における転写活性化および拮抗作用の機能的評価において有用な、例示的な下流事象には、いくつかのグルココルチコイド応答エレメント（ＧＲＥ）依存性遺伝子（ＰＥＰＣＫ、チロシンアミノトランスフェラーゼ、アロマターゼ）の上方制御が含まれる。さらに、グルココルチコイドによって下方制御される骨芽細胞におけるオステオカルシン発現；ＰＥＰＣＫおよびグルコース−６−リン酸（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐａｈｔｅ）（Ｇ−６−Ｐａｓｅ）のグルココルチコイド媒介性上方制御を示す初代培養肝細胞などの、ＧＲ活性化を受けやすい特異的な細胞型を使用することができる。ＧＲＥ媒介性遺伝子発現は、周知のＧＲＥ制御配列（例えば、レポーター遺伝子構築物の上流にトランスフェクトされたマウス乳房腫瘍ウイルスプロモーター（ＭＭＴＶ））を使用するトランスフェクト細胞株においても実証されている。有用なレポーター遺伝子構築物の例には、ルシフェラーゼ（ｌｕｃ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）およびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）が含まれる。転写抑制の機能的評価は、単球またはヒト皮膚線維芽細胞などの細胞株において実施することができる。有用な機能アッセイには、ＩＬ−１ベータによって刺激されるＩＬ−６発現；コラゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ−２および様々なケモカイン（ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ）の下方制御；またはトランスフェクトされた細胞株におけるＮＦｋＢもしくはＡＰ−１転写因子によって制御される遺伝子発現を測定するアッセイが含まれる。遺伝子の転写を測定する細胞系アッセイの一例は、実施例６６に提示されている。
【０１３２】
Ｖ．グルココルチコイド受容体モジュレーターの医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３３】
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口および局所剤形で調製し、投与することができる。経口調製物には、患者による摂取に適した錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル、液剤、ロゼンジ、カシェ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等が含まれる。本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内に投与することもできる。また、本明細書に記載の化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、経皮投与することができる。本発明のＧＲモジュレーターは、坐剤、吹送法、散剤およびエアロゾル製剤を含む眼内、腟内および直腸内経路によって投与することもできる（ステロイド吸入剤の例については、Ｒｏｈａｔａｇｉ、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３５巻：１１８７〜１１９３頁、１９９５年；Ｔｊｗａ、Ａｎｎ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ７５巻：１０７〜１１１頁、１９９５年を参照されたい）。したがって、本発明はまた、薬学的に許容される担体または添加剤と、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかとを含む医薬組成物を提供する。
【０１３４】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、賦形剤、香味剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料としても作用し得る１つまたは複数の物質であり得る。製剤および投与に関する技術の詳細については、科学文献および特許文献において十分に記載されており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ」）の最新版を参照されたい。
【０１３５】
散剤では、担体は、微粉化固体であり、これは、微粉化された活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、適切な割合で必要な結合特性を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは活性化合物を、５％または１０％から７０％まで含有する。
【０１３６】
適切な固体添加剤には、それに限定されるものではないが、炭酸マグネシウム；ステアリン酸マグネシウム；タルク；ペクチン；デキストリン；デンプン；トラガント；低融点ワックス；カカオバター；炭水化物；それに限定されるものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソルビトールを含む糖類、またはトウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモもしくは他の植物由来のデンプン；メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース；ならびにアラビアゴムおよびトラガントゴムを含むゴム；ならびにそれに限定されるものではないが、ゼラチンおよびコラーゲンを含むタンパク質が含まれる。所望に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウムなど）などの、崩壊剤または可溶化剤を添加することができる。
【０１３７】
糖衣錠コアには、濃縮糖液などの適切なコーティングが提供され、このコーティングは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することもできる。製品を識別するか、または活性化合物の量（すなわち投与量）を特徴付けるために、染料または顔料を、錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。本発明の医薬調製物は、例えば、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチン製の封止ソフトカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングを使用して、経口使用することもできる。押し込み式カプセルは、ラクトースまたはデンプンなどの充填剤または結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合されたＧＲモジュレーターを含有することができる。ソフトカプセルでは、ＧＲモジュレーター化合物を、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に、安定剤と共に、または安定剤なしに溶解または懸濁させてもよい。
【０１３８】
坐剤を調製するために、まず、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを溶融し、その中に活性成分を撹拌などによって均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を、好都合なサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固化させる。
【０１３９】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液およびエマルション、例えば、水溶液または水／プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射では、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液として、溶液で製剤することができる。
【０１４０】
経口使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解させ、所望に応じて適切な着色剤、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、天然ゴムもしくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの粘性材料、ならびに天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤と共に水に分散させることによって、生成することができる。水性懸濁液は、１種または複数種の保存剤（例えば、エチルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなど）、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の香味剤、および１種または複数種の甘味剤（例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンなど）を含有することもできる。製剤は、容量オスモル濃度に合わせて調整することができる。
【０１４１】
使用直前に、経口投与のために液体形態の調製物に変換することが企図される、固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝液、人工甘味剤および天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
【０１４２】
油性懸濁液は、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物にＧＲモジュレーターを懸濁させることによって製剤され得る。油性懸濁液は、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有することができる。味の良い経口調製物を提供するために、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を添加することができる。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。注射可能な油性ビヒクルの一例としては、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２８１巻：９３〜１０２頁、１９９７年を参照されたい。本発明の医薬製剤は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、前述の植物油もしくは鉱油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆レシチンなどの天然に存在するホスファチド、ソルビタンモノオレエートなどの、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルまたは部分エステル、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、これらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物が含まれる。エマルションは、シロップ製剤およびエリキシル製剤の場合と同様に、甘味剤および香味剤を含有することもできる。かかる製剤は、粘滑薬、保存剤または着色剤を含有することもできる。
【０１４３】
ＶＩ．投与
本発明のＧＲモジュレーターは、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末およびエアロゾルとして製剤して、局所経路によって経皮的に送達することができる。
【０１４４】
本発明のＧＲモジュレーターは、体内で持続放出させるために、ミクロスフェアとして送達することもできる。例えば、ミクロスフェアは、皮下でゆっくり放出する薬物含有ミクロスフェアを皮下注射することによって（Ｒａｏ、Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｅｄ．  ７巻：６２３〜６４５頁、１９９５年参照）、生分解性の注射可能なゲル製剤として（例えば、Ｇａｏ  Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．  １２巻：８５７〜８６３頁、１９９５年参照）、または経口投与のためのミクロスフェアとして（例えば、Ｅｙｌｅｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ４９巻：６６９〜６７４頁、１９９７年参照）投与することができる。経皮および皮内経路の両方によって、数週または数カ月にわたって一定の送達が得られる。
【０１４５】
本発明のＧＲモジュレーター医薬製剤は、塩として提供することができ、それに限定されるものではないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸等を含む多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態である水性または他のプロトン性溶媒への可溶性がより高い傾向がある。他の場合には、調製物は、４．５〜５．５のｐＨ範囲で、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のスクロース、２％〜７％のマンニトール中で凍結乾燥させた粉末であってよく、この粉末は、使用前に緩衝液と組み合わされる。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明のＧＲモジュレーター製剤は、静脈内（ＩＶ）投与、または身体腔もしくは器官内腔への投与などの、非経口投与に有用である。投与製剤は、一般に、薬学的に許容される担体に溶解させたＧＲモジュレーター溶液を含む。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水およびリンガー溶液、等張塩化ナトリウムがある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣例的に使用されてもよい。この目的に合った、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射可能な調製物において同様に使用することができる。これらの溶液は、滅菌されており、全般的に望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌することができる。製剤は、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどの、生理的条件に近い条件に必要な薬学的に許容される補助物質を含有することができる。これらの製剤におけるＧＲモジュレーターの濃度は、幅広く変わり得、選択される特定の投与方法および患者の必要に応じて、流体体積、粘度、体重に主に基づいて選択されることになる。ＩＶ投与では、製剤は、注入可能な滅菌水性懸濁液または滅菌油性懸濁液などの注入可能な滅菌調製物であってよい。この懸濁液は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。注入可能な滅菌調製物は、１，３−ブタンジオール溶液などの非毒性の非経口で許容される賦形剤または溶媒中の、注入可能な滅菌溶液または懸濁液であってもよい。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明のＧＲモジュレーター製剤は、細胞膜と融合するか、または形質膜陥入されるリポソームを使用することによって、すなわちリポソームに結合しているか、またはオリゴヌクレオチドに直接結合し、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらすリガンドを用いることによって送達することができる。リポソームを使用することによって、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的なリガンドを担持するか、またはそうでなければ特異的器官に優先的に向かう場合、ＧＲモジュレーターの送達を、インビボで標的細胞に集中させることができる（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．  １３巻：２９３〜３０６頁、１９９６年；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ６：６９８〜７０８頁、１９９５年；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｐｈａｒｍ．  ４６巻：１５７６〜１５８７頁、１９８９年参照）。
【０１４８】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。かかる形態では、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量にさらに分割される。単位剤形は、パックされた錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル内の散剤などの、パッケージされた調製物であってよく、そのパッケージは、別個の量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジ自体であってよく、または適切な数のこれらのパッケージされた形態のいずれかであってよい。
【０１４９】
単位用量の調製物における活性成分の量は、特定の適用および活性成分の効力に従って、０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より一般には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も一般には１０ｍｇ〜５００ｍｇに変わり得、または調整し得る。組成物は、所望に応じて、他の相溶性のある治療剤を含有することもできる。
【０１５０】
本明細書に記載の化合物（複数種）は、互いに組み合わせて、または、グルココルチコイド受容体をモジュレートするのに有用であることが公知の他の活性剤と組み合わせて、または単独では有効でなくともよいが、活性剤の効率に寄与することができる助剤と組み合わせて使用することができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、共投与は、第１の活性剤を投与して０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に、第２の活性剤を投与することを含む。共投与は、２種類の活性剤を同時に、ほぼ同様に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）、または任意の順序で逐次的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、併用製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によって、すなわち両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。他の実施形態では、活性剤は、別個に製剤され得る。別の実施形態では、活性剤および／または助剤は、互いに連結させても複合体化させてもよい。
【０１５２】
ＶＩＩ．方法
別の実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体活性をモジュレートする方法を提供する。例示的な一実施形態では、該方法は、ＧＲを有効量の式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物と接触させ、ＧＲ活性の変化を検出することを含む。
【０１５３】
例示的な一実施形態では、ＧＲモジュレーターは、ＧＲ活性の拮抗剤である（本明細書では、「グルココルチコイド受容体拮抗剤」とも呼ばれる）。グルココルチコイド受容体拮抗剤は、本明細書で使用される場合、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）作動剤（例えば、コルチゾールおよび合成または天然コルチゾール類似体）がＧＲに結合するのを部分的または完全に阻害（拮抗）し、それによってＧＲと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する任意の組成物または化合物を指す。
【０１５４】
関連の一実施形態では、ＧＲモジュレーターは、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤である。本明細書で使用される場合、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、別の核内受容体（ＮＲ）よりも優先的にＧＲに結合することによって、ＧＲと作動剤の結合に関連する任意の生物学的応答を阻害する組成物または化合物を指す。核内受容体の例には、プロゲステロン受容体およびミネラルコルチコイド受容体が含まれる。いくつかの実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）よりも優先的にＧＲに結合する。例示的な一実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）よりも優先的にＧＲに結合する。別の例示的な実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、プロゲステロン受容体（ＰＲ）よりも優先的にＧＲに結合する。
【０１５５】
関連の一実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ＮＲに対する会合定数（Ｋｄ）より少なくとも１０分の１未満のＫｄでＧＲに結合する。別の実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ＮＲに対する会合定数（Ｋｄ）より少なくとも１００分の１未満のＫｄでＧＲに結合する。別の実施形態では、特異的なグルココルチコイド受容体拮抗剤は、ＮＲに対する会合定数（Ｋｄ）より少なくとも１０００分の１未満のＫｄでＧＲに結合する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートする方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、グルココルチコイド受容体をアンタゴナイズすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、それを必要としている被験体に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１５９】
本発明のグルココルチコイド受容体モジュレーターを用いて、様々な病状を処置することができる。例示的な病状には、精神病性大うつ病、軽度認知障害、精神病、認知症、高血糖症、ストレス障害、抗精神病薬によって誘発される重量増加、せん妄、うつ病患者における認知機能障害、ダウン症候群の個体における認知衰退、インターフェロン−アルファ療法に関連する精神病、慢性疼痛（例えば、胃食道逆流症に関連する疼痛）、産後精神病、産後うつ病、早産児における神経障害、片頭痛、肥満、糖尿病、心血管疾患、高血圧、シンドロームＸ、うつ病、不安症、緑内障、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、神経変性（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、認知亢進、クッシング症候群、アジソン病、骨粗しょう症（ｏｓｔｅｏｐｅｒｏｓｉｓ）、虚弱、炎症性疾患（例えば、変形性関節症、関節リウマチ、喘息および鼻炎）、副腎機能に関係する病気、ウイルス感染症、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、アレルギー、創傷治癒、強迫行動、多剤耐性、嗜癖、精神病、食欲不振、悪液質、心的外傷後ストレス症候群、術後骨折、医学的異化作用、ならびに筋肉虚弱が含まれる。処置方法は、かかる処置を必要としている患者に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。
【０１６０】
したがって、例示的な一実施形態では、本発明は、ＧＲをモジュレートすることを介して障害または状態を処置する方法を提供し、該方法は、かかる処置を必要としている被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物を投与するステップを含む。
【０１６１】
ＧＲをモジュレートすることを介して疾患を処置するのに十分なＧＲモジュレーターの量は、「治療上有効な用量」と定義される。この使用に有効な投与スケジュールおよび量、すなわち「投与レジメン」には、疾患または状態のステージ、疾患または状態の重症度、患者の全般的な健康状態、患者の身体状態、年齢等を含む様々な因子に依存する。患者に合った投与レジメンの算定では、投与方法も考慮される。
【０１６２】
投与レジメンでは、当技術分野で周知の薬物動態パラメータ、すなわち、吸収速度、生体利用能、代謝、クリアランス等も考慮される（例えば、Ｈｉｄａｌｇｏ−Ａｒａｇｏｎｅｓ（１９９６年）Ｊ．  Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ５８巻：６１１〜６１７頁；Ｇｒｏｎｉｎｇ（１９９６年）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５１巻：３３７〜３４１頁；Ｆｏｔｈｅｒｂｙ（１９９６年）Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ  ５４巻：５９〜６９頁；Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９９５年）Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ８４巻：１１４４〜１１４６頁；Ｒｏｈａｔａｇｉ（１９９５年）Ｐｈａｒｍａｚｉｅ  ５０巻：６１０〜６１３頁；Ｂｒｏｐｈｙ（１９８３年）Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２４巻：１０３〜１０８頁；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ最新版、上記参照）。最新技術によって、臨床医は、個別の各患者、ＧＲモジュレーターおよび処置を施す疾患または状態に合わせて投与レジメンを決定することができる。
【０１６３】
ＧＲモジュレーター製剤の単回または複数回投与は、患者に必要とされかつ許容される投与量および頻度に応じて投与することができる。製剤は、病状を有効に処置するのに十分な量の活性剤を提供するべきである。したがって、一実施形態では、ＧＲモジュレーターの経口投与の医薬製剤は、１日につき体重１キログラム当たり約０．５〜約２０ｍｇの１日１回の量で投与される。代替の一実施形態では、患者１人当たり１日につき、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約４ｍｇの投与量が使用される。特に薬物が、経口投与、血流、身体腔、または器官内腔への投与とは対照的に、大脳髄液（ＣＳＦ）空間などの解剖学的に隔離された部位に投与される場合、より低い投与量を使用することができる。実質的により高い投与量を、局所投与で使用することができる。非経口投与することができるＧＲモジュレーター製剤を調製するための実際の方法は、当業者に公知であるかまたは明らかであり、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓなどの刊行物により詳細に記載されている。Ｎｉｅｍａｎ、「Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｓｔｅｒｏｉｄ  Ａｃｔｉｏｎ」、Ａｇａｒｗａｌら編、Ｄｅ  Ｇｒｕｙｔｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８７年）も参照されたい。
【０１６４】
本発明のＧＲモジュレーターを含む医薬組成物は、許容される担体中で製剤された後、適当な容器に入れ、適応がある状態の処置についてラベルを付すことができる。ＧＲモジュレーターの投与では、かかるラベルは、例えば投与の量、頻度および方法に関する指示を含む。一実施形態では、本発明は、ＧＲモジュレーター、ならびに適応症、ＧＲモジュレーターの投与量および投与スケジュールを教示する指示材料を含む、ヒトにおけるせん妄を処置するためのキットを提供する。
【０１６５】
本明細書で使用される用語および表現は、説明のために使用されており、限定的ではなく、示され記載されている特徴またはその一部の等価物を排除するような用語および表現の使用を企図するものではなく、特許請求される本発明の範囲内で、様々な改変が可能であることを認識されたい。さらに、本発明の任意の実施形態の任意の１つまたは複数の特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明の任意の他の実施形態の任意の１つまたは複数の他の特徴と組み合わせることができる。例えば、ＧＲモジュレーター化合物の特徴は、本明細書に記載の病状の処置方法および／または医薬組成物に等しく適用することができる。本明細書に引用したすべての刊行物、特許文書および特許出願は、その全体があらゆる目的で参考として本明細書に援用される。
【０１６６】
【表１−１】
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【０１６７】
【表１−２】
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【０１６８】
【表１−３】
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【０１６９】
【表１−４】
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【０１７０】
【表１−５】
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【０１７１】
【表１−６】
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【０１７２】
【表１−７】
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【０１７３】
【表１−８】
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【０１７４】
【表１−９】
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【０１７５】
【表１−１０】
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【０１７６】
【表１−１１】
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【０１７７】
【表１−１２】
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【０１７８】
【表１−１３】
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【０１７９】
【表１−１４】
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【０１８０】
【表１−１５】
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【０１８１】
【表１−１６】
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表１では、０．５ｎＭ未満のＫｉ値を有するＧＲ結合化合物は、＋＋＋と表され、０．５ｎＭ〜１．０ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋＋と表され、１．０ｎＭ超のＫｉ値を有する化合物は、＋と表される。１０ｎＭ未満のＫｉ値を有するＧＲ機能性化合物は、＋＋＋と表され、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋＋と表され、５０ｎＭ超のＫｉ値を有する化合物は、＋と表される。
【実施例】
【０１８２】
ＶＩＩＩ．実施例
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ、１３Ｃおよび３１Ｐの検出のための５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ分光計（４００ＭＨｚ）、または５ｍｍ逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ分光計（４００ＭＨｚ）を使用して、周囲温度で記録した。
【０１８３】
保持時間および関連の質量イオンを決定するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法を使用して実施した。
【０１８４】
方法Ａ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分析計ならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出器を使用し、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００×３．０ｍｍカラムを流速１ｍＬ／分で使用して実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の１分間では、０．１％ギ酸を含有する８５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する１５％メタノール（溶媒Ｂ）であり、その後、次の１２分にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに７分間、一定に維持した。
【０１８５】
方法Ｂ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分析計ならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出器を使用し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムを流速２ｍＬ／分で使用して、実験を実施した。溶媒系は、最初の５０秒間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに１分間、一定に維持した。
【０１８６】
方法Ｃ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分析計ならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出器を使用し、Ｈｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  ５ミクロンＣ１８  １００×３．０ｍｍカラムを流速１ｍＬ／分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の１分間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の１４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに５分間、一定に維持した。
【０１８７】
方法Ｄ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分析計ならびにＥＬＳ／ダイオードアレイ検出器を使用し、Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムを流速２ｍＬ／分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の５０秒間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに１分間、一定に維持した。
【０１８８】
方法Ｅ：陽イオンエレクトロスプレーを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡシングル四重極質量分析計およびＥＬＳ／ダイオードアレイ検出器を使用し、Ｌｕｎａ  ３ミクロンＣ１８（２）３０×４．６ｍｍカラムを流速２ｍＬ／分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の５０秒間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに１分間、一定に維持した。
【０１８９】
方法Ｆ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分析計ならびにダイオードアレイ検出器を使用し、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １００×２．１ｍｍカラムを流速０．４ｍｌ／分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の０．４分間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の５．６分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに０．８分間、一定に維持した。
【０１９０】
方法Ｇ：陽イオンおよび陰イオンエレクトロスプレーを備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ質量分析計ならびにダイオードアレイ検出器を使用し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）３μ、３０×４．６ｍｍを流速２．０ｍｌ／分で使用して、実験を実施した。最初の溶媒系は、最初の０．５分間では、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）および０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、その後、次の４．０分間にわたって５％溶媒Ａおよび９５％溶媒Ｂまでの勾配を使用した。最終的な溶媒系を、さらに１．０分間、一定に維持した。
【０１９１】
（実施例１）
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０１９２】
【化１８】
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調製物１ａ．（Ｒ）−７−［１−ヒドロキシメタ−（Ｚ）−イリデン］−６−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２，８ａ−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８ａ−メチルエステル。ジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）溶液を、窒素下で−４０℃にて、ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１６ｍＬ）で処理し、得られた溶液を−７８℃に冷却し、（Ｒ）−６−オキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２，８ａ−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８ａ−メチルエステル（５．０ｇ）のジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液で処理した。得られた溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ギ酸トリフルオロエチル（６．０ｍＬ）で処理した。−７８℃でさらに１．５時間経過した後、溶液を２．０Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。各相を分離し、有機相を水で洗浄し、炭酸カリウム水溶液で抽出した。炭酸カリウム水溶液相を、１．０Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物をオレンジ色の油状物として得た（３．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  １３．８４−１３．５２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９−６．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９−４．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ），  ４．４１−４．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５−２．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１９３】
調製物１ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステル。（Ｒ）−７−［１−ヒドロキシメタ−（Ｚ）−イリデン］−６−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−イソキノリン−２，８ａ−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル８ａ−メチルエステル（３．８ｇ）、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２．７ｇ）、酢酸ナトリウム（１．４ｇ）および酢酸（３０ｍＬ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルと２．０Ｍ塩酸水溶液に分配した。有機相を、水、炭酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シクロヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物と共に摩砕して、標題化合物を黄色固体として得た（３．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ７．４８−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２１−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５−６．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９−４．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ），  ４．３２−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．５９−２．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．４８−２．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １，４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１９４】
調製物１ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステル（１６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を、ジオキサン中塩酸の４．０Ｍ溶液（５０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに懸濁させ、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ）および６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニルクロリド（１０ｇ）で逐次的に処理した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、ジエチルエーテルと２．０Ｍ塩酸水溶液に分配した。有機相を、飽和炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を摩砕して、標題化合物をクリーム色の固体として得た（１５ｇ）。摩砕時の液を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物（体積で１：２０〜１：１０）で溶出して精製して、標題化合物を得た（２．６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．５４−８．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ），  ７．７９−７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．５  Ｈｚ），  ７．４５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４−６．５９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ６．４３−６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１，  １．９  Ｈｚ），  ３．８９−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３−３．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．９６−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．５１−２．３７  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１９５】
調製物１ｄ．［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（１７ｇ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、窒素下で−７８℃にて、トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍ溶液（１２３ｍＬ）で処理した。−７８℃で１時間経過した後、溶液を水で希釈し、各相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（１６．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．５６−８．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．８１−７．７７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．４  Ｈｚ），  ７．４４−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５−６．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．３１−６．２８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ），  ４．０８−４．０３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２，  ２．４  Ｈｚ），  ３．９９−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６９−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３７−３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４−３．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．８２−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１６  （ｍ，  ３Ｈ）。
【０１９６】
調製物１ｅ．（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．５ｇ）の懸濁液を、室温で、［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ−ａ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール（８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液およびヨードエタン（３．７ｍＬ）で逐次的に処理し、得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１．０Ｍ塩酸水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物（体積で１：２０〜１：１０）で溶出して精製して、クリーム色の泡状物質を得た（７．５ｇ）。クリーム色の泡状物質を、工業用変性アルコールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（６．３ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．５３−８．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ７．７９−７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．５  Ｈｚ），  ７．４１−７．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５−７．０７  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．６２−６．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ６．２５−６．２１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ４．１５−４．０８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２，  ２．３  Ｈｚ），  ３．８９−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６７−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２−３．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１４−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．０４  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３４，  １６  Ｈｚ），  １．１９−１．１１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）。
【０１９７】
（実施例２）
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０１９８】
【化１９】
2013536250.tif 000037
調製物２ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物１ｄの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０１９９】
調製物２ｂ．（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液を、アルゴン下で室温にて、水素化ナトリウム（０．０７２ｇ、鉱油中６０％分散液）およびヨードエタン（０．１５ｍＬ）で逐次的に処理し、得られた混合物を、５０℃で２時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した、飽和塩化アンモニウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で９：１）で溶出して精製して、標題化合物を琥珀色のゴム状物質として得た（０．２１ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
【０２００】
調製物２ｃ．（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．１分。
【０２０１】
（実施例３）
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［２Ｈ−ピリド［３．２−ｂ］−１，４−オキサジン−７−イル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２０２】
【化２０】
2013536250.tif 000038
標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．９分。
【０２０３】
（実施例４）
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２０４】
【化２１】
2013536250.tif 000039
調製物４ａ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
【０２０５】
調製物４ｂ．（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（０．０１３ｇ）およびピロリジン（０．０２５ｍＬ）のアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器中、１００℃で１０分間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物（体積で５：１）で溶出して精製して、標題化合物を、透明色のゴム状物質として得た（０．００８０ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０２０６】
（実施例５）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２０７】
【化２２】
2013536250.tif 000040
調製物５ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０２０８】
調製物５ｂ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９分。
【０２０９】
調製物５ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
【０２１０】
（実施例６）
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２１１】
【化２３】
2013536250.tif 000041
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
【０２１２】
（実施例７）
（Ｒ）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２１３】
【化２４】
2013536250.tif 000042
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６分。
【０２１４】
（実施例８）
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２１５】
【化２５】
2013536250.tif 000043
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−エトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびジメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１２．１分。
【０２１６】
（実施例９）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−メチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２１７】
【化２６】
2013536250.tif 000044
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間９．８分。
【０２１８】
（実施例１０）
（Ｒ）−６−［［６−ジメチルアミノ−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２１９】
【化２７】
2013536250.tif 000045
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびジメチルアミンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．４分。
【０２２０】
（実施例１１）
（Ｒ）−６−［［６−（１−アゼチジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２２１】
【化２８】
2013536250.tif 000046
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．９分。
【０２２２】
（実施例１２）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２２３】
【化２９】
2013536250.tif 000047
調製物１２ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ７．４７−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３２−６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），  ４．４５−４．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４  Ｈｚ），  ４．２７−３．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ３．０９−２．９７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １６  Ｈｚ），  ２．９２−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２２４】
調製物１２ｂ．（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１分。
【０２２５】
調製物１２ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（５−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（０．１５ｇ）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０３５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２６ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０４９ｇ）、モルホリンおよびテトラヒドロフランの混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃で３０分間加熱した。混合物を、セライトを通す濾過をし、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で４：１）で溶出して精製して、黄色油状物を得た。黄色油状物を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するメタノールおよび水の混合物（体積で９：２０〜４：３）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０９７ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．６分。
【０２２６】
（実施例１３）
（Ｒ）−６−（５−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２２７】
【化３０】
2013536250.tif 000048
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびアゼチジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．３分。
【０２２８】
（実施例１４）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２２９】
【化３１】
2013536250.tif 000049
方法Ａ．テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．５ｇ、鉱油中６０％分散液）の懸濁液を、室温にて、［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール（８．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液およびヨードメタン（２．９ｍＬ）で逐次的に処理し、得られた混合物を、５０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと１．０Ｍ塩酸水溶液に分配した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルの混合物（体積で１：１９〜１：９）で溶出して精製し、次に工業用変性アルコールから結晶化させて、標題化合物を白色固体として得た（６．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ８．５３−８．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），  ７．７９−７．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．５  Ｈｚ），  ７．４０−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６１−６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），  ６．２６−６．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），  ４．１１−４．０６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２，  ２．１  Ｈｚ），  ３．８９−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７３−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０−２．２１  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ３３，  １６  Ｈｚ）。
【０２３０】
方法Ｂ．アセトニトリル（８８０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（１７４．０ｇ、３５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４０．０ｇ）およびモルホリン（１５６．０ｇ、１７３５ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間７０℃に加熱した。混合物を２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタン（１．５Ｌ）で希釈し、水（１．０Ｌ）でクエンチした。層を分離し、有機層を水（２×１．０Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、油状物（２６５ｇ）を得た。エタノール（１．５Ｌ）を添加し、得られた溶液を濃縮して、高粘度のスラリーを得、それを濾過し、エタノールで洗浄した。酢酸エチル／ヘプタンから結晶化して、標題化合物１０６ｇを得た：ｍｐ１７４℃。
【０２３１】
（実施例１５）
（Ｒ）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２３２】
【化３２】
2013536250.tif 000050
［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール（０．２１ｇ）、ヨウ化銅（０．００８０ｇ）およびアセトニトリルの混合物を、アルゴン下にて、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ）で処理し、得られた混合物を５０℃で３０時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルに分配し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、シクロヘキサンおよび酢酸エチルの混合物（体積で１：０〜１：１）で溶出して精製し、次に分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で１：１〜７：３）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２１ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５７６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１１．６分。
【０２３３】
（実施例１６）
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（オキサゾール−２−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２３４】
【化３３】
2013536250.tif 000051
調製物１６ａ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０２３５】
調製物１６ｂ．（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルおよびアゼチジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．５分。
【０２３６】
調製物１６ｃ．［（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノール。標題化合物を、調製物１ｄの方法によって、（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
【０２３７】
調製物１６ｄ．（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（オキサゾール−２−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、［（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノールおよび２−クロロメチルオキサゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間１０．２分。
【０２３８】
（実施例１７）
（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）−４ａ−ジフルオロメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２３９】
【化３４】
2013536250.tif 000052
標題化合物を、調製物１５ａの方法によって、［（Ｒ）−６−（６−アゼチジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８分。
【０２４０】
（実施例１８）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２４１】
【化３５】
2013536250.tif 000053
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピペラジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．４分。
【０２４２】
（実施例１９）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［［６−（１−（４−メチルピペラジニル））−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２４３】
【化３６】
2013536250.tif 000054
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび４−メチルピペラジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：５５３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間７．４分。
【０２４４】
（実施例２０）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２４５】
【化３７】
2013536250.tif 000055
（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−メトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン（０．０９８ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｇ）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩のアセトニトリル溶液を、マイクロ波反応器中、１３０℃で４５分間加熱した。溶液を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、その後ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜３：２）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８９ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．０分。
（実施例２１）
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２４６】
【化３８】
2013536250.tif 000056
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−メトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０２４７】
（実施例２２）
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２４８】
【化３９】
2013536250.tif 000057
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−メトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．３分。
【０２４９】
（実施例２３）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−６−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル）ピリジン−３−スルホニル］−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２５０】
【化４０】
2013536250.tif 000058
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−メトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５５２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
【０２５１】
（実施例２４）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２５２】
【化４１】
2013536250.tif 000059
標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−メトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．４分。
【０２５３】
（実施例２５）
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２５４】
【化４２】
2013536250.tif 000060
調製物２５ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−カルボン酸−６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４ａ−メチルエステル（５．２ｇ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液を、窒素下で−７８℃にて、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍジクロロメタン溶液（４８．８ｍＬ）で処理した。−７８℃で１時間経過した後、溶液を水で希釈し、室温に温めた。固体重炭酸ナトリウムを添加し、懸濁液を１０分間撹拌した。固体硫酸ナトリウムを添加し、懸濁液を２０分間撹拌した。粒状の固体を、濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（１００ｍＬ）に４℃で溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．９２ｇ）で１時間処理すると同時に、温度を上昇させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解させた。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して固体を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシクロヘキサンと共に摩砕して、標題化合物を白色固体として得た（２．９５ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４００．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６８分。
【０２５５】
調製物２５ｂ．（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、５０％（ｗ／ｖ）水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２１ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９１ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（０．３３ｇ）で４０℃にて６時間処理した。さらなる硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．２１ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９１ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（０．３３ｇ）を添加し、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、各相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜１：４）で溶出して精製して、静置すると標題化合物が不透明なガラス状物質として得られた（０．４２ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．４６分。
【０２５６】
調製物２５ｃ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５２９．３／５３１．２（塩素の同位体パターン）（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２３分。
【０２５７】
調製物２５ｄ．（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−ピロリジン−１−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．３６  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．５９−３．４３  （ｍ，  ４  Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．２２−３．１２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７２−２．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４０−２．２９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．０９−１．９９  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０２  （ｄ，  １  Ｈ），  ０．５０−０．４５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．２１−０．１９  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２５８】
（実施例２６）
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２５９】
【化４３】
2013536250.tif 000061
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．５分。
【０２６０】
（実施例２７）
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２６１】
【化４４】
2013536250.tif 000062
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．５分。
【０２６２】
（実施例２８）
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２６３】
【化４５】
2013536250.tif 000063
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で９：１１〜３：１）で溶出して精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
【０２６４】
（実施例２９）
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２６５】
【化４６】
2013536250.tif 000064
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で９：１１〜３：１）で溶出して精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．８分。
【０２６６】
（実施例３０）
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−６−［６−（３−フルオロアゼチン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２６７】
【化４７】
2013536250.tif 000065
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび３−フルオロアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で３：５〜９：１）で溶出して精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．４分。
【０２６８】
（実施例３１）
１−｛５−［（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−アゼチジン−３−オール
【０２６９】
【化４８】
2013536250.tif 000066
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−４ａ−シクロプロピルメトキシオキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン、ジイソプロピルエチルアミンおよび３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。標題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で３：２〜９：１）で溶出して精製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５６６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．７分。
【０２７０】
（実施例３２）
（Ｒ）−４ａ−シクロプロピルメトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２７１】
【化４９】
2013536250.tif 000067
標題化合物を、調製物２５ｂの方法によって、［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］スルホニル］−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イル］メタノールおよび臭化シクロプロピルメチルを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．６５  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．４５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．３０  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．２７−３．１４  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７５−２．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３−２．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１−２．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  １  Ｈ），  １．１２−１．０１  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．４９  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ０．２６−０．１５  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０２７２】
（実施例３３）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２７３】
【化５０】
2013536250.tif 000068
調製物３３ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび１−ヨード−２−メトキシエタンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１０分。
【０２７４】
調製物３３ｂ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６９分。
【０２７５】
調製物３３ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５５−８．４４  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．５０−７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．１５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．８７  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．６８−３．５５  （ｍ，  ７  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．８０−２．６９  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３９−２．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１７−２．０３  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０２７６】
（実施例３４）
２−｛（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ｝エタノール
【０２７７】
【化５１】
2013536250.tif 000069
調製物３４ａ．（Ｒ）−４ａ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物１ｅの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．３８分。
【０２７８】
調製物３４ｂ．２−［（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ］−エタノール。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−４ａ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４７分。
【０２７９】
調製物３４ｃ．２−｛（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ｝−エタノール。標題化合物を、実施例２０の方法によって、２−［（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメトキシ］−エタノールおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．７４−３．６１  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．４８  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１３  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４９−２．３８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．０７  （ｄ，  １  Ｈ）。
【０２８０】
（実施例３５）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２８１】
【化５２】
2013536250.tif 000070
調製物３５ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物１ｅの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−ブロモメチル−５−メチルイソオキサゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０２分。
【０２８２】
調製物３５ｂ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．８２分。
【０２８３】
調製物３５ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５５  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４９−７．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３５−６．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．６２−４．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．７８−３．７０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．５１  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１８−３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４２  （ｄ，  ３  Ｈ），  ２．２１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  １  Ｈ）。
【０２８４】
（実施例３６）
１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−３−イル｝−アゼチジン−３−オール
【０２８５】
【化５３】
2013536250.tif 000071
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０２８６】
（実施例３７）
（Ｒ）−６−［５−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２８７】
【化５４】
2013536250.tif 000072
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５２８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分。
【０２８８】
（実施例３８）
（Ｒ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２８９】
【化５５】
2013536250.tif 000073
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０２９０】
（実施例３９）
（Ｓ）−１−｛５−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］ピリジン−３−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０２９１】
【化５６】
2013536250.tif 000074
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．２分。
【０２９２】
（実施例４０）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２９３】
【化５７】
2013536250.tif 000075
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分。
【０２９４】
（実施例４１）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［５−（（Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２９５】
【化５８】
2013536250.tif 000076
標題化合物を、調製物１２ｃの方法によって、（Ｒ）−６−（５−ブロモピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｓ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９分。
【０２９６】
（実施例４２）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０２９７】
【化５９】
2013536250.tif 000077
調製物４２ａ．２−クロロピリジン−４−スルホニルクロリド。トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）および濃塩酸（５ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロピリジン（１．２９ｇ）の溶液を、４℃にて亜硝酸ナトリウム（２．０７ｇ）の水（７．５ｍＬ）溶液で処理し、０℃で１時間撹拌すると、いくらかの沈降物が生じた。沈降物を濾過によって除去して、予冷した（−１５℃）丸底フラスコに入れた。冷却した濾液を、二酸化硫黄を溶解し含有する酢酸（６０ｍＬ）（室温にて氷酢酸中で二酸化硫黄ガスを泡にして３０分間通すことによって調製した。約２８ｇの二酸化硫黄が、氷酢酸１００ｇに溶解する）中の塩化銅（Ｉ）（０．１ｇ）および塩化銅（ＩＩ）（０．６７ｇ）の予冷した（０℃）懸濁液に滴下添加した。反応混合物を、０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、氷水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して固体を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、黄褐色油状物を得た。得られた材料を、さらなる精製なしにすぐに使用した。
【０２９８】
調製物４２ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物２ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよびヨードメタンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１２分。
【０２９９】
調製物４２ｃ．（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジン−４−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．９０分。
【０３００】
調製物４２ｄ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−６−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン。標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピロリジンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．４４−７．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．７６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １  Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．２４−４．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．９１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．４９  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．３６  （ｓ，  ４  Ｈ），  ３．１６−３．０７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．７８−２．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５９−２．５１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．２８−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．０５  （ｔ，  ４  Ｈ）。
【０３０１】
（実施例４３）
（Ｒ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０３０２】
【化６０】
2013536250.tif 000078
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピロリジンシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０３０３】
（実施例４４）
（Ｓ）−１−｛４−［（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−スルホニル］−ピリジン−２−イル｝−ピロリジン−３−オール
【０３０４】
【化６１】
2013536250.tif 000079
標題化合物を、調製物４ｂの方法によって、（Ｒ）−６−（２−クロロピリジン−４−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−メトキシメチル−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびピロリジンシクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよび（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０３０５】
（実施例４５）
２−｛［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−メチル−アミノ｝−エタノール
【０３０６】
【化６２】
2013536250.tif 000080
標題化合物を、調製物６２の方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルバルデヒドおよび２−メチルアミノエタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
【０３０７】
（実施例４６）
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−オール）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール
【０３０８】
【化６３】
2013536250.tif 000081
調製物４６ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ホルミル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。塩化オキサリル（０．２８ｇ）のジクロロメタン溶液を、−７０℃にて、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．３７ｇ）で１５分間処理した。反応混合物を、−１８℃に温め、次に（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ヒドロキシメチル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５１ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液で処理した。反応混合物を−１８℃で４５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．５１ｇ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜１）で溶出して精製して、標題化合物を得た（０．４２ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ９．４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５４−７．４３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．５１  （ｓ，  １  Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．６４  （ｄ，  ２  Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  １  Ｈ），  １．４５  （ｄ，  ９  Ｈ）。
【０３０９】
調製物４６ｂ．（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物６２の方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−ホルミル−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．５分。
【０３１０】
調製物４６ｃ．（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間２．４２分。
【０３１１】
調製物４６ｄ．（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−３−オール）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−３−ピロリジノールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５２  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．５４−７．４２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ４  Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．４０  （ｑ，  １  Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１７−３．０３  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．８８−２．７０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６９−２．５９  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．４５−２．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２２−２．１０  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．９８−１．９０  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０３１２】
（実施例４７）
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロ−ピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル｝−ピロリジン−３−オール
【０３１３】
【化６４】
2013536250.tif 000082
標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オールおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジンを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３０分。
【０３１４】
（実施例４８）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸エチルエステル
【０３１５】
【化６５】
2013536250.tif 000083
調製物４８ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（０．１１ｇ）で６０℃にて１６時間処理した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび１．０Ｍ塩酸水溶液で希釈した。水相を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を泡状物質として得た（０．３ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１６分。
【０３１６】
調製物４８ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリド。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸（０．２９ｇ）の乾燥ジクロロメタン（９ｍＬ）溶液を、塩化オキサリル（０．２１ｇ）で３０分間処理した。一滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をさらなる精製なしに使用した。
【０３１７】
調製物４８ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸エチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリド（０．１ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を、無水エタノール（０．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｇ）で１６時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で１：４〜２：３）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０５７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４８−７．３６  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．３７  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１７  （ｑｄ，  ２  Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  ５  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９５−２．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４４−２．３４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３  Ｈ）。
【０３１８】
（実施例４９）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸イソプロピルエステル。
【０３１９】
【化６６】
2013536250.tif 000084
標題化合物を、調製物４８ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリドおよびプロパン−２−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５８２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１分。
【０３２０】
（実施例５０）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルエステル。
【０３２１】
【化６７】
2013536250.tif 000085
調製物５０ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリド（０．１２ｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｇ）およびシクロブタノール（０．２４ｇ）を、マイクロ波装置中、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むジクロロメタン（体積で１：４〜２：３）で溶出して精製し、その後、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で１：１〜４：１）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４７−７．３５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１９−７．１１  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．９５  （ｔ，  １  Ｈ），  ４．３８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ５  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．２９  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９９−２．９０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５７  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．２８  （ｍ，  ５  Ｈ），  ２．１６−２．０５  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８７−１．７７  （ｍ，  １  Ｈ），１．６６−１．５２  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０３２２】
（実施例５１）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
【０３２３】
【化６８】
2013536250.tif 000086
調製物５１ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。標題化合物を、調製物４８ａの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
【０３２４】
調製物５１ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−シクロプロピルメチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を、炭酸セシウム（０．１６ｇ）および臭化シクロプロピルメチル（０．１６ｇ）で、室温にて１６時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むジクロロメタン（体積で１：１９：１：９）で溶出して精製して、標題化合物を得た（０．１ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４６８．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．５分。
【０３２５】
調製物５１ｃ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−シクロプロピルメチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製して、標題化合物を得た（０．１１ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０分。
【０３２６】
調製物５１ｄ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステルおよびモルホリンを使用して調製して、標題化合物を得た（０．０６３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４９−７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．９５−３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ５  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９５−２．８７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４９−２．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．２０−１．１０  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５７−０．４８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ０．３３−０．２２  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３２７】
（実施例５２）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル
【０３２８】
【化６９】
2013536250.tif 000087
標題化合物を、調製物４８ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリドおよびシクロブタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：６０８（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．４分。
【０３２９】
（実施例５３）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル
【０３３０】
【化７０】
2013536250.tif 000088
調製物５３ａ．（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−メタノール。乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３−ベンジルオキシ−シクロブタンカルボン酸（１．６７ｇ）を、ボラン−ジメチルスルフィド錯体（１．３ｍＬ）で、５０℃にて１６時間処理した。水（４ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜１：１）で溶出して精製して、標題化合物を得た（１．４６ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ７．２９  （ｄ，  ５  Ｈ），  ４．３６  （ｄ，  ２  Ｈ），  ４．０８  （ｔ，  １  Ｈ），  ３．９１−３．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  ２  Ｈ），  ２．３９−２．３０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３３−２．２２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．１０−２．０２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７２−１．６３  （ｍ，  １  Ｈ）。
【０３３１】
調製物５３ｂ．（３−ベンジルオキシ−シクロブチルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（３−ベンジルオキシ−シクロブチル）−メタノール（１．４６ｇ）を、０℃にて、イミダゾール（１．５５ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３７ｇ）で処理し、１６時間かけて室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜１：９）で溶出して精製して、標題化合物を得た（２．２４ｇ）。
【０３３２】
調製物５３ｃ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノキシメチル）−シクロブタノール。１０％パラジウム担持炭素を含有するテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）中の（３−ベンジルオキシ−シクロブチルメトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラン（２．１３ｇ）を、水素雰囲気下で２時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た（１．５６ｇ）。
【０３３３】
調製物５３ｄ．ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロブチルメトキシ］−シラン。乾燥ジクロロメタン中の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラノキシメチル）−シクロブタノール（１．４６ｇ）を、ジヒドロピラン（１．７ｇ）およびトルエンスルホン酸（０．０１ｇ）で３時間処理した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜１：９）で溶出して精製して、標題化合物を得た（１．６２ｇ）。
【０３３４】
調製物５３ｅ．［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノール。ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−［３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロブチルメトキシ］−シラン（１．６２ｇ）を、テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（８．０８ｍＬ）で２時間処理した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、酢酸エチルを含むシクロヘキサン（体積で０〜２：３）で溶出して精製して、標題化合物を得た（０．８４ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ４．６２−４．５４  （ｍ，  １  Ｈ），  ４．２９−４．２０  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８８  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．６８−３．６０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．５３−３．４２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０−２．２０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１９−２．０８  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．８６−１．７２  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．５８−１．４７  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．３４  （ｓ，  １  Ｈ）。
【０３３５】
調製物５３ｆ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−（テトラヒドロピラン−２イルオキシ）−シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物４８ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリドおよび［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：６２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．０６分。
【０３３６】
調製物５３ｇ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−（テトラヒドロピラン−２イルオキシ）−シクロブチルメチルエステルのテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）溶液を、ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１．０ｍＬ）で３０分間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で２：３〜８５：１５）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．００７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４０−７．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．３８−４．３０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１１  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  ５  Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．８８−２．８０  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４８−２．３４  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．１８−２．０６  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３３７】
（実施例５４）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル
【０３３８】
【化７１】
2013536250.tif 000089
調製物５４ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸。標題化合物を、調製物４８ａの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．１０分。
【０３３９】
調製物５４ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−メチルオキセタン−３−イルメチルエステル。（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸（０．０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（０．１６ｇ）および３−メチル−３−メチルブロモ−オキセタン（０．１４ｇ）で、室温にて３０分間処理した。反応混合物を水で希釈し、沈降物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥した。固体を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するメタノールおよび水の混合物（体積で３：２〜４：１）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４９−７．４１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．４９−４．３８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．３４  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２  Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  ２  Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）。
【０３４０】
（実施例５５）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル
【０３４１】
【化７２】
2013536250.tif 000090
調製物５５ａ（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸−６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４ａ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラノキシ）−エチルエステル。標題化合物を、調製物５１ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを使用して調製して、標題化合物を黄色のゴム状物質として得た（０．０９ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間５．１１分。
【０３４２】
調製物５５ｂ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−ジカルボン酸−２−ヒドロキシエチルエステル。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸−６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４ａ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラノキシ）−エチルエステルおよび２−クロロピリジル−５−スルホニルクロリドを使用して調製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．３３分。
【０３４３】
調製物５５ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸−２−ヒドロキシエチルエステル。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ヒドロキシエチルエステル（０．０５７ｇ）およびモルホリン（０．１ｇ）を使用して調製して、標題化合物を得た（０．０４９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５２  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４８−７．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．５９  （ｄｔ，  １  Ｈ），  ４．４６  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ４．０５  （ｄｔ，  １  Ｈ），  ３．８９−３．７８  （ｍ，  ６  Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．９０−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６５−２．５８  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４４−２．３６  （ｍ，  ３  Ｈ）。
【０３４４】
（実施例５６）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸２−ジメチルアミノエチルエステル
【０３４５】
【化７３】
2013536250.tif 000091
標題化合物を、調製物４８ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリドおよび２−ジメチルアミノエタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
【０３４６】
（実施例５７）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル
【０３４７】
【化７４】
2013536250.tif 000092
標題化合物を、調製物５４ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸および３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：６３５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．９０分。
【０３４８】
（実施例５８）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロプロピルメチルエステル
【０３４９】
【化７５】
2013536250.tif 000093
標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−シクロプロピルメチルエステルおよび６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製し、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ９．１０  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．２９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．４１−７．３０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．９９−３．９１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３２  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９４−２．８６  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８−２．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．０９−１．０２  （ｍ，  １  Ｈ），  ０．５２  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ０．２１  （ｄｄ，  ２  Ｈ）。
【０３５０】
（実施例５９）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル
【０３５１】
【化７６】
2013536250.tif 000094
調製物５９ａ．（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、調製物１ｃの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，７，８−テトラヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ，６−ジカルボン酸６−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４ａ−メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．６５分。
【０３５２】
調製物５９ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル（０．３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、炭酸セシウム（０．９８ｇ）および水（０．５ｍＬ）で２０時間処理した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、残渣を減圧下で濃縮して、白色泡状物質を得た（０．２８ｇ）。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．７７分。
【０３５３】
調製物５９ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸。標題化合物を、調製物４８ａの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２６分。
【０３５４】
調製物５９ｄ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物５４ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸および臭化シクロブチルメチルを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５９  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４５−７．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．４２  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ４．０６  （ｄｄ，  ２  Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．８９−３．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．８８−２．８１  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．５８−２．５１  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．０３−１．９２  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．７９−１．７０  （ｍ，  ４  Ｈ）。
【０３５５】
（実施例６０）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル．
【０３５６】
【化７７】
2013536250.tif 000095
調製物６０ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステル。標題化合物を、実施例２０の方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルおよび（Ｒ）−３−フルオロピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
【０３５７】
調製物６０ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸。標題化合物を、調製物４８ａの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸メチルエステルを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．４分。
【０３５８】
調製物６０ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチルエステル。標題化合物を、調製物５４ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸および３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾールを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．３８−７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．４９−６．４０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ５．９４  （ｄ，  １  Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．３３  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１７  （ｓ，  ２  Ｈ），  ４．３９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ３．９１−３．５８  （ｍ，  ３  Ｈ），  ３．３１  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．９６−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．５０−２．３５  （ｄ，  ７  Ｈ），  ２．３０−２．１０  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３５９】
（実施例６１）
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル
【０３６０】
【化７８】
2013536250.tif 000096
調製物６１ａ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリド。標題化合物を、調製物４８ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸を使用して調製した。
【０３６１】
調製物６１ｂ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸−３−（テトラヒドロ−ピラン−２イルオキシ）−シクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物４８ｂの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボニルクロリドおよび［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロブチル］−メタノールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｇ）：６２６．６（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間４．１０分。
【０３６２】
調製物６１ｃ．（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸３−ヒドロキシシクロブチルメチルエステル。標題化合物を、調製物５３ｇの方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−（（Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−ピリジン−３−スルホニル］−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルボン酸−３−（テトラヒドロ−ピラン−２イルオキシ）−シクロブチルメチルエステルを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５３  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．５１−７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔｄ，  ２  Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  ２  Ｈ），  ５．４０  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．３９−４．２２  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１２−３．９７  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．９−３．８０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．６５−３．５８  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２９  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．９３−２．８２  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  ２  Ｈ），  ２．４８−２．３７  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．１７−２．０４  （ｍ，  ３  Ｈ），  １．８４−１．７０  （ｍ，  ２  Ｈ）。
【０３６３】
（実施例６２）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
【０３６４】
【化７９】
2013536250.tif 000097
（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルバルデヒド（０．０７４ｇ）の乾燥ジクロロエタン（２．８ｍＬ）溶液を、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（０．０６２ｇ）および４Ａ粉末モレキュラーシーブ（０．１４ｇ）で４時間処理した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０４５ｇ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取逆相ＨＰＬＣによって、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルおよび水の混合物（体積で１：１９〜７：３）で溶出して精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５４  （ｄ，  １  Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４３−７．３２  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  １  Ｈ），  ４．３０  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  ４  Ｈ），  ３．３６−３．２３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．１３−３．０１  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．７８−２．６３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．５４  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．４４−２．２５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ２．２４−２．１３  （ｍ，  ２  Ｈ），  １．９０  （ｄｔ，  １  Ｈ）。
【０３６５】
（実施例６３）
（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−イルメチル］−ピロリジン−３−オール
【０３６６】
【化８０】
2013536250.tif 000098
標題化合物を、調製物６２の方法によって、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−６−［６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−４ａ−カルバルデヒドおよび（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを使用して調製した。ＬＣＭＳ（方法Ｆ）：５９５（Ｍ＋Ｈ）＋、保持時間３．２分。
【０３６７】
（実施例６４）
（Ｒ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−４ａ−（２−メトキシ−エトキシメチル）−６−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−スルホニル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン
【０３６８】
【化８１】
2013536250.tif 000099
標題化合物を、調製物２０ａの方法によって、（Ｒ）−６−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）−１−（４−フルオロフェニル）−４ａ−（２−メトキシエトキシメチル）−４，４ａ，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，６−トリアザ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレンおよびモルホリンを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨＣｌ３−ｄ）：  δ  ８．５４  （ｄ，  １  Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  １  Ｈ），  ７．４１−７．３９  （ｍ，  ３  Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  ２  Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  １  Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  １  Ｈ），  ４．１７−４．１５  （ｍ，  １  Ｈ），  ３．８１  （ｔ，  ５  Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  ８  Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ３  Ｈ），  ３．２５  （ｄ，  １  Ｈ），  ３．１４  （ｄ，  １  Ｈ），  ２．７６−２．６３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．４３−２．３３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  １  Ｈ），  ２．１０  （ｄ，  １  Ｈ），  １．２６  （ｔ，  １  Ｈ）。
【０３６９】
（実施例６５）
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
以下では、ヒト組換えグルココルチコイド受容体のデキサメタゾンへの結合の阻害を決定するためのアッセイを説明する。
【０３７０】
結合プロトコル：化合物を、結合置換アッセイにおいて、ヒト組換えグルココルチコイド受容体を、リガンドとしての３Ｈ−デキサメタゾンと共に使用して試験した。受容体の供給源は、組換えバキュロウイルスに感染した昆虫細胞であった。このＧＲは、ヒートショックタンパク質および他の内因性タンパク質に関連する可能性が高い全長ステロイドホルモン受容体であった。
【０３７１】
アッセイを、ｖ字底９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて、適切な体積のアッセイ緩衝液中、試験化合物、試験化合物ビヒクル（完全な結合のため）または過剰のデキサメタゾン（２０μＭ、非特異的結合を決定するため）の存在下で、０．５ｎＭ  ＧＲ溶液、２．５ｎＭ  ３Ｈ−デキサメタゾン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＴＲＫ  ６４５）を含有する最終体積２００μｌで実施した。
【０３７２】
一次スクリーニングのために、試験化合物を１μＭで、二連で試験した。これらの化合物を、１００％ＤＭＳＯで、１０ｍＭの原液から希釈した。１００μＭに希釈した後、５μｌを、アッセイ緩衝液２４５μｌに添加して、２μＭ化合物および２％ＤＭＳＯを得た。
【０３７３】
ＩＣ５０を決定するために、試験化合物を６種類の濃度で、二連で試験した（濃度範囲は、一次スクリーニングで得られた結合阻害％に応じて決まる）。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯで、１０ｍＭの原液から希釈した。試験した溶液を、２％ＤＭＳＯ／アッセイ緩衝液中、２×最終アッセイ濃度で調製した。
【０３７４】
試薬を添加する間、すべての試薬およびアッセイプレートを氷上に維持した。試薬を、以下の順序でｖ字底ポリプロピレンプレートのウェルに添加した：５０μｌの１０ｎＭ  ３Ｈ−デキサメタゾン溶液、１００μｌのＴＢ／ＮＳＢ／化合物溶液および５０μｌの２ｎＭ  ＧＲ溶液。添加後、インキュベーション混合物を混合し、４℃で２．５時間インキュベートした。
【０３７５】
２．５時間インキュベートした後、デキストランでコーティングした木炭（ＤＣＣ）を用いて非結合カウントを以下の通り除去した：２５μｌのＤＣＣ溶液（アッセイ緩衝液中１０％ＤＣＣ）を、すべてのウェルに添加し、混合した（全体積２２５μｌ）。プレートを、４℃で１０分間、４０００ｒｐｍで遠心分離機にかけた。上清７５μｌ（すなわち全体積の１／３）を、ピペットによりオプチプレート（ｏｐｔｉｐｌａｔｅ）に注意深く入れた。２００μｌのシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｂ．Ｖ．）を添加した。プレートを、約１０分間激しく振とうし、Ｔｏｐｃｏｕｎｔで計数した。
【０３７６】
ＩＣ５０を決定するために、結果を、結合した［３Ｈ］−デキサメタゾンの阻害％として算出し、Ｓ字型曲線にフィットさせて（１００および０に固定した）、ＩＣ５０値（結合したカウントの５０％を置き換える化合物濃度）を得た。ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、Ｋｉ（阻害定数）に変換した。試験結果を、表１に提示する。０．５ｎＭ未満のＫｉ値を有する化合物を、＋＋＋と表し、０．５〜１．０ｎＭのＫｉ値を有する化合物を、＋＋と表し、１．０ｎＭ超のＫｉ値を有する化合物を、＋と表す。
【０３７７】
試薬：アッセイ緩衝液：５ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、１００μＭ  ＥＤＴＡおよび０．１％ＢＳＡを含有する１０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．６。
【０３７８】
（実施例６６）
ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を使用するＧＲ機能アッセイ
ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５は、内因性グルココルチコイド受容体を含有する接着性ヒト軟骨肉腫細胞株である。この細胞株に、ウイルスプロモーター（マウス乳房腫瘍ウイルスの長末端反復）由来のグルココルチコイド反応性エレメント（ＧＲＥ）の後に配置されたホタルルシフェラーゼをコードするプラスミド（ｐＭＡＭｎｅｏ−Ｌｕｃ）をトランスフェクトした。安定な細胞株ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５を、このプラスミドを維持するのに必要なジェネテシンにより選択した。したがって、この細胞株は、グルココルチコイド（デキサメタゾン）に感受性であり、ルシフェラーゼの発現をもたらした（ＥＣ５０ｄｅｘ１０ｎＭ）。このデキサメタゾン誘発性応答は、経時的に徐々に喪失し、より初期の継代から（冷凍保存した一定分量から）３カ月毎に新しい培養を開始した。
【０３７９】
ＧＲ拮抗剤について試験するために、ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を、５×ＥＣ５０ｄｅｘ（５０ｎＭ）の存在下、化合物のいくつかの希釈物とともにインキュベートし、誘導されるルシフェラーゼの発現の阻害を、Ｔｏｐｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＬｕｃＬｉｔｅキット）による発光を使用して測定した。各アッセイについて、試験した各化合物のＩＣ５０からＫｉを算出するのに必要なＥＣ５０ｄｅｘを決定するために、デキサメタゾンについて用量反応曲線を準備した。選択した本発明の化合物について、試験結果を表１に提示する。１０ｎＭ未満のＫｉ値を有するＧＲ機能性化合物は、＋＋＋と表され、１０ｎＭ〜５０ｎＭのＫｉ値を有する化合物は、＋＋と表され、５０ｎＭ超のＫｉ値を有する化合物は、＋と表される。
【０３８０】
ＳＷ１３５３／ＭＭＴＶ−５細胞を、９６ウェルプレートに分配し、培地（ジェネテシンを含まない）中で２４時間インキュベートした（ＣＯ２は存在しない）。培地における化合物の希釈物と、５０ｎＭデキサメタゾンを添加し、プレートをまたさらに２４時間インキュベートし、その後、ルシフェラーゼ発現を測定した。
【０３８１】
これまでに、本発明を、明瞭な理解を目的として例示および実施例によっていくらか詳細に説明してきたが、当業者は、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および改変を加え得ることを理解する。さらに、本明細書に提示の各参考文献は、あたかも各参考文献が参考として個別に援用されるのと同程度に、その全体が参考として援用される。本願と本明細書に提示の参考文献の間に矛盾がある場合、本願が優先されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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