(57)【要約】式Ｉの化合物2013523884.tif 000237ならびにその立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２が、本明細書に提供される意味を有する）は、１つ以上のＪＡＫキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍およびそれらの併存疾患の治療に有用である。本発明の別の態様は、血液学的疾患および悪性腫瘍の治療で用いるために、本発明の化合物を提供する。
2013523884.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの化合物であって、
【化１８２】
2013523884.tif 000212
式中、
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員の複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｒｂは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒｃであり、
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有する６員ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンで任意に置換される）、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４〜６員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７〜９員の二環式スピロ炭素環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する、７〜９員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換され、
ｈｅｔＣｙｃｅは、環窒素原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５〜６員の複素環であり、
Ａｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｆは、６員のオキサ環式環であり、
Ｒ′およびＲ′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
Ｒ′およびＲ′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
ｈｅｔＡｒｅは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される）、またはフェニル（（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される）であり、
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、化合物、及びその立体異性体、並びに薬学的に許容されるそれらの塩および溶媒和物。
【請求項２】
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つだけが、Ｎであり得、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、またはＣＦ３であり、
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員の複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルおよびｈｅｔＣｙｃｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、およびｈｅｔＡｒｂから選択される置換基で置換されるフェニルであり、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
Ｒａは、Ｈであり、
Ｒｂは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒｃであり、
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであるか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される６員のアザ環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成するか、
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、
ｈｅｔＣｙｃｅは、環窒素原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５〜６員の複素環であり、
Ａｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
ｈｅｔＣｙｃｆは、６員のオキサ環式環であり、
Ｒ′およびＲ′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
Ｒ′およびＲ′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
ｈｅｔＡｒｅは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニルであり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１またはｈｅｔＡｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから選択される置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ｈｅｔＡｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルである、請求項１、２、または７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１０】
ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルまたはｈｅｔＣｙｃｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである、請求項１、２、または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、メチルまたは４−メチルピペリジニルで任意に置換されるピリジルである、請求項１、２、９、または１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、Ａｒ１およびＡｒ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、Ａｒ１である、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒ１は、（ｉ）モルホリニル、（ｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペリジニル、（ｉｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペラジニル、（ｉｖ）オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、および（ｖ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである、請求項１、１２、または１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒ１は、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルから選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項１、１３、または１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、Ａｒ２である、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである、請求項１、１２、または１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒ２は、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、または２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである、請求項１、１２、１６、または１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１〜２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃｆ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、２４、または２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、２４、２５、または２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３で置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、または２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジン−２−イルで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、２４、または２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、２４、または２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロヘキシル、または−ＳＯ２−フェニルで置換される４員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９、２４、２５、または３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される６員のアザ環式環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）で置換されるピペリジン−４−イル環を形成する、請求項１〜１９、または３３のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、５員のアザ環式環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成する、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７〜９員の二環式スピロ炭素環を形成するか、あるいはＲ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される１個の環ヘテロ原子を有する７〜９員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７は、水素である、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜３７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２は、Ｃｌである、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２は、ＣＮである、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ３は、水素である、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ｂである、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｘ１は、ＣＲ３ａであり、Ｘ２は、Ｎである、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ１は、ＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＣＲ３ｂである、請求項１〜４４のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３ａは、Ｈである、請求項１〜４４、４６、または４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜４４、４６、または４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ３ｂは、Ｈである、請求項１〜４５、または４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルである、請求項１〜４５、または４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される希釈剤もしくは担体を含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
哺乳動物において、自己免疫疾患または炎症性疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項５４】
哺乳動物において、臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項５５】
哺乳動物において、悪性腫瘍を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項５６】
療法に使用するための、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
（ａ）式ＩＩ
【化１８３】
2013523884.tif 000213
（式中、Ｌ１は、脱離原子であり、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化１８４】
2013523884.tif 000214
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りであり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員の環を形成する）を有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
（ｂ）Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化１８５】
2013523884.tif 000215
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、（Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂではないことを除いて）式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、２−クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、
（ｃ）Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、またはＡｒ２であり、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化１８６】
2013523884.tif 000216
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りであり、Ｌ２は、脱離原子である）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＶＩＡまたはＶＩＢ
【化１８７】
2013523884.tif 000217
（式中、Ｒ１は、式Ｉについて定義される通りであり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員の環を形成する）を有する化合物と、カップリングさせることであって、前記カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
（ｄ）Ｒ２が、水素であり、Ｒ４が、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化１８８】
2013523884.tif 000218
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式
【化１８９】
2013523884.tif 000219
（式中、Ｒ７は、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである）を有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
（ｅ）Ｒ２が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、４員のオキサ環式環、５〜６員の炭素環式環、または非置換の４員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化１９０】
2013523884.tif 000220
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、またはＶＩＩＩ−ｃ
【化１９１】
2013523884.tif 000221
をそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
（ｆ）Ｒ４およびＲ５が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９２】
2013523884.tif 000222
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式Ｌ３〜Ｒ１０（Ｌ３は、脱離基もしくは原子であり、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆである）を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
（ｇ）Ｒ４およびＲ５が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９３】
2013523884.tif 000223
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式
【化１９４】
2013523884.tif 000224
（式中、Ｒ１１は、（１−５Ｃ）アルキル、フルオロ（１−５Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、（３Ｃ）アルキニル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、フェニル、−（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ｈｅｔＣｙｃｆである）を有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
（ｈ）Ｒ４およびＲ５が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９５】
2013523884.tif 000225
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する化合物を、式
【化１９６】
2013523884.tif 000226
をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
（ｉ）Ｒ４およびＲ５が、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９７】
2013523884.tif 000227
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、Ｒ１２が−（１−６Ｃアルキル）または−（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３である式Ｒ１２ＣＯ２Ｈを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、
（ｊ）Ｒ４およびＲ５が、ＳＯ２ＣＦ３で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９８】
2013523884.tif 000228
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する化合物を、塩基の存在下で、トリフリン酸無水物と反応させることか、
（ｋ）Ｒ４およびＲ５が、ＳＯ２Ｒｃ（式中、Ｒｃが式Ｉについて定義される通りである）で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化１９９】
2013523884.tif 000229
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式Ｃｌ−ＳＯ２Ｒｃを有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
（ｌ）Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、式Ｉの化合物について、式Ｘ
【化２００】
2013523884.tif 000230
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式ＨＮＲａＲｂを有する対応する化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で、カップリングさせることか、
（ｍ）Ｒ２がＣｌである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化２０１】
2013523884.tif 000231
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンと反応させることか、
（ｎ）Ｒ２がＣＮである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化２０２】
2013523884.tif 000232
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、１−ヨードピロリジニン−２，５−ジオンと反応させ、続いて、得られたＸＩの３−ヨード置換誘導体を、ＣｕＣＮを用いて処理することか、
（ｏ）Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣＨ２ＣＮである、式Ｉの化合物について、式ＸＩＩ
【化２０３】
2013523884.tif 000233
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、脱水剤と反応させることか、
（ｐ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化２０４】
2013523884.tif 000234
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、求電子フッ素化剤と、反応させることか、
（ｑ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＸＩＩＩ
【化２０５】
2013523884.tif 000235
の対応する化合物を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムのハロゲン化試薬と反応させ、続いて、求電子フッ素化剤を用いて処理することか、あるいは、
（ｒ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化２０６】
2013523884.tif 000236
の対応する化合物を、２−クロロ−２−フルオロアセトアルデヒドまたは２−ブロモ−２−フルオロアセトアルデヒドと反応させることと、
任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩もしくは溶媒和物を調製することと、を含む、請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、新規な化合物と、該化合物を含む薬学的組成物と、該化合物を作製するためのプロセスと、療法における該化合物の使用と、に関する。より具体的には、ＪＡＫキナーゼの阻害剤である、ある種の５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン化合物に関する。特に、これらの化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍等のＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に有用である。
【０００２】
非受容体細胞内チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーのメンバーは、サイトカインシグナル伝達の構成物である。４つのファミリーメンバー：ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴｙｋ２が同定されている。ＪＡＫは、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカイン受容体によって媒介される細胞内シグナリングにおいて主要な役割を果たす。特定のサイトカイン受容体鎖は、特定のＪＡＫキナーゼと関連している（非特許文献１、非特許文献２に概説されている）。サイトカインとそれらの受容体との結合時に、ＪＡＫが活性化され、受容体をリン酸化して、他のシグナリング分子、特にシグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）ファミリーのメンバーのためのドッキング部位を作製する。リン酸化反応時に、ＳＴＡＴは、二量化し、その核に位置を変え、様々な細胞型の発達、増殖、分化、および維持に関与する遺伝子の発現を活性化する。ＪＡＫキナーゼにより媒介されるサイトカインに誘導される応答は、宿主防衛において重要であり、異常調節である場合、免疫もしくは炎症性疾患、免疫不全、および悪性腫瘍の発病で役割を果たす（非特許文献１）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴを使用するサイトカインの上昇または減少レベルは、多くの病状に関与している。加えて、Ｉ型およびＩＩ型サイトカイン受容体、ＪＡＫキナーゼ、ＳＴＡＴタンパク質、ならびにホスホチロシン、ホスファターゼ等のＪＡＫ／ＳＴＡＴ調節タンパク質、ＳＯＣＳタンパク質、ＰＩＡＳタンパク質における突然変異または多型は、様々な疾患において報告されている。異常調節である場合、ＪＡＫに媒介される応答は、それぞれ、過剰活性化ならびに悪性腫瘍または免疫および造血の不全症をもたらす細胞を陽性または陰性に影響を及ぼす場合があり、ＪＡＫキナーゼの阻害剤を使用するための有用性を示唆している。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、免疫系の細胞周期の発現、アポトーシス、血管形成、浸潤、転移、および回避を含む、様々な過剰増殖および癌に関連したプロセスに関与している（非特許文献３、非特許文献４）。加えて、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路は、造血細胞の発生および分化、ならびに前炎症性および抗炎症性の両方の応答ならびに免疫応答を調整する際に重要である（非特許文献１）。サイトカインは、ＪＡＫキナーゼの異なるパターンを使用するため（非特許文献１、非特許文献２）、特定のサイトカインを伴う疾患、またはＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路において変異もしくは多型を伴う疾患において、異なるファミリー間の選択的プロファイルを用いたＪＡＫキナーゼの拮抗薬に対する有用性があり得る。
【０００３】
ＪＡＫ３欠損マウスは、重症複合免疫不全症候群（ｓｃｉｄ）を示す。他の健常な動物におけるリンパ球分化の障害は、リンパ球活性化を伴う疾患に対してＪＡＫ３を標的化する有用性を支援する。
【０００４】
ＪＡＫ３欠損マウスのｓｃｉｄ表現型に加えて、炎症性および免疫応答におけるＪＡＫ３関連の共通するγ鎖を通じて信号を送るサイトカインの高度発現は、ＪＡＫ３の阻害剤が、Ｔ細胞の活性化を阻み、移植手術後の移植片の拒絶反応を防止するか、あるいは、自己免疫または炎症性疾患を患っている患者に治療利点を提供し得ることを示唆している（非特許文献１、非特許文献２に概説されている）。
【０００５】
チロシンキナーゼＪＡＫ３の阻害剤は、免疫抑制剤として有用であることが記載されている（例えば、特許文献１、非特許文献５を参照のこと）。ＪＡＫ３はまた、肥満細胞に媒介されるアレルギー反応および炎症性疾患の一因となることも示されている。
【０００６】
ＪＡＫ１およびＪＡＫ２欠損動物は、生存能力がない。研究は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および特発性骨髄線維症等の骨髄増殖性疾患において、ならびにいくつかの他の疾患においてより少ない範囲に、後天的に得られるＪＡＫ２変異体（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）の高率発生を特定している。変異体ＪＡＫ２タンパク質は、サイトカイン刺激の不在下で、下流シグナル伝達を活性化することができ、自律的増殖および／またはサイトカインへの過感受性をもたらし、これらの疾患を助長する一因となると考えられている（非特許文献６）。異常調節されたＪＡＫ２機能をもたらすさらなる変異または転座は、他の悪性腫瘍において記載されている（非特許文献７、非特許文献８）。ＪＡＫ２の阻害剤は、骨髄増殖性疾患に有用であることが記載されている（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。めったにないが、ＪＡＫ１およびＪＡＫ３の変異体は、血液学的悪性腫瘍において報告されている（非特許文献１２）。ＪＡＫファミリーキナーゼ阻害剤は、これらの設定において有用であり得る（非特許文献８）。加えて、シグナル伝達のためにＪＡＫ２を利用するサイトカインの過剰発現は、病状に関与している（ＪＡＫ２を利用するサイトカインは、非特許文献１、非特許文献２に概説されている）。
【０００７】
ＪＡＫ１は、他のＪＡＫ１分子を用いて、またはサイトカイン入力に依存するＪＡＫ２またはＪＡＫ３とともに、シグナルを送ることが報告されている（ＪＡＫ１を利用するサイトカインは、Ｏ′Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ２００７，Ｍｕｒｒａｙ  ２００７に概説されている）。ＪＡＫ１を通じてシグナルを送るサイトカインの上昇レベルは、多くの免疫および炎症性疾患に関与している。ＪＡＫ１またはＪＡＫファミリーキナーゼ拮抗薬は、そのような疾患を調節または治療するのに有用であり得る。
【０００８】
Ｔｙｋ２欠損動物は、いくつかの種類の病原体に鈍化した免疫応答を示し、いくつかの自己免疫疾患に左右されない。この表現型は、特定の疾患設定において、Ｔｙｋ２を阻害する有用性を支援する。特に、Ｔｙｋ２の標的化は、ＩＬ−１２−、ＩＬ−２３−、または１型ＩＦＮに媒介される疾患の治療のために有望な戦略であるように思われる。これらには、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、およびサルコイドーシスが挙げられるが、これらに限定されない（非特許文献１３、非特許文献１４、非特許文献１５）。
【０００９】
これらは、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞の移植拒否反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍の治療のための、化合物および方法に必要性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第６，３１３，１２９号明細書
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｏ′Ｓｕｌｌｉｖａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  ４４：２４９７
【非特許文献２】Ｍｕｒｒａｙ  Ｊ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７  １７８：２６２３
【非特許文献３】Ｈａｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００５，２（６），３１５−３２４
【非特許文献４】Ｖｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００３，２２，４２３−４３４
【非特許文献５】Ｂｏｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ４：１２９７
【非特許文献６】ＭＪ  Ｐｅｒｃｙ  ａｎｄ  ＭｃＭｕｌｌｉｎ  ＭＦ，Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２００５，２３（３−４），９１−９３
【非特許文献７】Ｉｈｌｅ  ＪＮ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ  ＤＧ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．２００７  １７：８
【非特許文献８】Ｓａｙｙａｈ  Ｊ  ａｎｄ  Ｓａｙｅｓｋｉ  ＰＰ  ２００９  Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１１：１１７
【非特許文献９】Ｓａｎｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ２０１０  １１５：１１３１
【非特許文献１０】Ｂａｒｏｓｉ  Ｇ．ａｎｄ  Ｒｏｓｔｉ  Ｖ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２００９  １６：１２９
【非特許文献１１】Ａｔａｌｌａｈ  Ｅ．ａｎｄ  Ｖｅｒｓｏｔｖｓｅｋ  Ｓ．，２００９  Ｅｘｐ．Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９：６６３
【非特許文献１２】Ｖａｉｎｃｈｅｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２００８  Ａｕｇ．１；９（４）：３８５−９３
【非特許文献１３】Ｓｈａｗ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００３，１００，１１５９４−１１５９９
【非特許文献１４】Ｏｒｔｍａｎｎ，．Ｒ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓｈｅｖａｃｈ，Ｅ．Ｍ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，９８，１０９−１１８
【非特許文献１５】Ｗａｔｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００４  ２０２：１３９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
現在、ある種の５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン化合物は、１つ以上のＪＡＫキナーゼの阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、およびそれらの併存疾患を治療するのに有用であることを見出している。
【００１３】
より具体的には、本発明のある態様は、式Ｉの化合物、
【化１】
2013523884.tif 000003
【００１４】
ならびにその立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、本明細書に定義される通りである。
【００１５】
本発明の別の態様は、１つ以上のＪＡＫキナーゼによって調節された疾患または障害を治療する方法を提供し、本方法には、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することが含まれる。一実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される。別の実施形態において、疾患または障害は、血液学的疾患および悪性腫瘍から選択される。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、療法に使用するための、本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される疾患または障害の治療で用いるために、本発明の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、血液学的疾患および悪性腫瘍の治療で用いるために、本発明の化合物を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、自己免疫疾患、炎症性疾患、ならびに臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応から選択される疾患または障害の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
本発明の別の態様は、血液学的疾患および悪性腫瘍の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２３】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
化合物およびその薬学的組成物が、本明細書に提供され、これらは、自己免疫疾患、炎症性疾患、臓器、組織、および細胞の移植による拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍から選択される疾患または障害の治療に有用である。
【００２５】
したがって、本発明の一実施形態は、一般式Ｉの化合物、
【化２】
2013523884.tif 000004
【００２６】
ならびにその立体異性体、および薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供し、式中、
【００２７】
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、
【００２８】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
【００２９】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルであり、
【００３０】
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
【００３１】
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員の複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
【００３２】
ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００３３】
ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
【００３４】
ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員ヘテロアリールであり、
【００３５】
ｈｅｔＣｙｃｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
【００３６】
Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
【００３７】
ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
【００３８】
ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
【００３９】
ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
【００４０】
Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
【００４１】
Ｒａは、Ｈであり
【００４２】
Ｒｂは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒｃであり、
【００４３】
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００４４】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アゼチジニル、またはオキセタニルであり、
【００４５】
Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、または（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、
【００４６】
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、
【００４７】
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンで任意に置換される）、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであるか、
【００４８】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４〜６員のアザ環式環を形成するか、
【００４９】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成するか、
【００５０】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成するか、
【００５１】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７〜９員の二環式スピロ炭素環を形成するか、
【００５２】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する、７〜９員の二環式スピロ複素環を形成し、前記環窒素原子は、存在する場合、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換され、
【００５３】
ｈｅｔＣｙｃｅは、環窒素原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５〜６員の複素環であり、
【００５４】
Ａｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
【００５５】
ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
【００５６】
ｈｅｔＣｙｃｆは、６員のオキサ環式環であり、
【００５７】
Ｒ′およびＲ′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、Ｒ′およびＲ′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
【００５８】
ｈｅｔＡｒｅは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
【００５９】
Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される）、またはフェニル（（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される）であり、
【００６０】
Ｒ６は、水素またはメチルであり、
【００６１】
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである。
【００６２】
式Ｉの一実施形態において、
【００６３】
Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｘ１およびＸ２のうちの１つのみが、Ｎであり得、
【００６４】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、またはＣＦ３であり、
【００６５】
Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、
【００６６】
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
【００６７】
ｈｅｔＣｙｃａは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する６員の複素環であり、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換され、
【００６８】
ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００６９】
ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環であり、
【００７０】
ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルおよびｈｅｔＣｙｃｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールであり、
【００７１】
ｈｅｔＣｙｃｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
【００７２】
Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、およびｈｅｔＡｒｂから選択される置換基で置換されるフェニルであり、
【００７３】
ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環であり、
【００７４】
ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環であり、
【００７５】
ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環であり、
【００７６】
Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換され、
【００７７】
Ｒａは、Ｈであり、
【００７８】
Ｒｂは、（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒｃであり、
【００７９】
ｈｅｔＡｒｃは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリールであり、
【００８０】
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮであり、
【００８１】
Ｒ３は、水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
【００８２】
Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、
【００８３】
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであるか、
【００８４】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成するか、
【００８５】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で置換される６員のアザ環式環を形成するか、
【００８６】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成するか、
【００８７】
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員の炭素環式環を形成し、
【００８８】
ｈｅｔＣｙｃｅは、１個の環窒素原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５〜６員の複素環であり、
【００８９】
Ａｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルであり、
【００９０】
ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される６員のヘテロアリールであり、
【００９１】
ｈｅｔＣｙｃｆは、６員のオキサ環式環であり、
【００９２】
Ｒ′およびＲ′′は、独立して、水素またはメチルであるか、あるいは、
【００９３】
Ｒ′およびＲ′′は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピリジン環を形成し、
【００９４】
ｈｅｔＡｒｅは、１〜２個の環窒素原子を有する６員のヘテロアリール環であり、
【００９５】
Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニルであり、
【００９６】
Ｒ６は、水素であり、
【００９７】
Ｒ７は、水素または（１−６Ｃ）アルキルである。
【００９８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環である。
【００９９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環である。
【０１００】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。
【０１０１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、またはチオフェニルである。
【０１０２】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、該置換基のうちの１個または２個で置換される。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、該置換基のうちの１個で置換される。
【０１０３】
ｈｅｔＡｒ１のための（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【０１０４】
ｈｅｔＡｒ１のためのフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、フルオロメチルおよびフルオロエチルが含まれる。
【０１０５】
ｈｅｔＡｒ１のためのジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチルが含まれる。
【０１０６】
ｈｅｔＡｒ１のためのトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、トリフルオロメチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルが含まれる。
【０１０７】
ｈｅｔＡｒ１のための（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、メトキシメチル、エトキシエチル、エトキシエチル、および（２−イソプロポキシ）エチルが含まれる。
【０１０８】
ｈｅｔＡｒ１のためのトリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル置換基の特定の例は、トリメチルシリルエトキシメチルである。
【０１０９】
ｈｅｔＡｒ１のための（３−６Ｃ）シクロアルキル置換基の特定の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【０１１０】
ｈｅｔＡｒ１のための４〜６員のオキサ環式環置換基の特定の例には、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニル基が含まれる。
【０１１１】
ｈｅｔＡｒ１のためのｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、ピペリジニルメチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびモルホリニルメチルが含まれる。特定の一例は、（４−メチルピペラジニル）エチルである。
【０１１２】
ｈｅｔＡｒ１のためのｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル置換基の特定の例には、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリミジニルメチル、およびピリミジニルエチルが含まれる。特定の一例は、ピリド−３−イルメチルである。
【０１１３】
ｈｅｔＡｒ１のための（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）置換基の特定の例には、例えば、ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−等のＣＨ３ＳＯ２（１−６Ｃアルキル）が含まれる。
【０１１４】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１１５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。
【０１１６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。
【０１１７】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、またはイミダゾリルである。
【０１１８】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０１１９】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０１２０】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキル、および（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【０１２１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、ｈｅｔＣｙｃａ（１−２Ｃ）アルキル、およびｈｅｔＡｒａ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【０１２２】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０１２３】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルである。
【０１２４】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【０１２５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、またはイミダゾール−１−イルである。
【０１２６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、ピリド−３−イルメチル、およびＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−から選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【０１２７】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【０１２８】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、および２，２，２−トリフルオロエチルから選択される置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イルである。
【０１２９】
Ｒ１の特定の例には、ｈｅｔＡｒ１によって表される場合、構造：
【化３】
2013523884.tif 000005
が含まれる。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ２であり、式中、ｈｅｔＡｒ２は、３個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、９員の二環式の部分的に不飽和または完全に不飽和の複素環式環である。
【０１３１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ２は、メチルまたはエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルである。
【０１３２】
Ｒ１の特定の例には、ｈｅｔＡｒ２によって表される場合、構造：
【化４】
2013523884.tif 000006
が含まれる。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ３であり、式中、ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールである。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ３であり、式中、ｈｅｔＡｒ３は、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルおよびｈｅｔＣｙｃｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールである。
【０１３５】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＣｙｃｂ、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである。
【０１３６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルおよびｈｅｔＣｙｃｂから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルまたはピリミジルである。
【０１３７】
ｈｅｔＡｒ３のための（１−６Ｃ）アルキル置換基の例には、メチルおよびエチルが含まれる。
【０１３８】
ｈｅｔＡｒ３のためのｈｅｔＣｙｃｂ置換基の例には、メチルまたはエチル等の（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニルおよびピペラジニル環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃｂの特定の一例には、４−メチルピペラジニルが含まれる。
【０１３９】
ｈｅｔＡｒ３のための（１−６Ｃ）アルコキシ置換基の例には、メトキシおよびエトキシが含まれる。
【０１４０】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチル、４−メチルピペラジニル、またはメトキシで任意に置換されるピリジルである。
【０１４１】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチルまたは４−メチルピペラジニルで任意に置換されるピリジルである。
【０１４２】
Ｒ１の特定の例には、ｈｅｔＡｒ３によって表される場合、構造：
【化５】
2013523884.tif 000007
が含まれる。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、ｈｅｔＡｒｂ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから選択される置換基で置換されるフェニルである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ１であり、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃ、ｈｅｔＣｙｃｄ、およびｈｅｔＡｒｂから選択される置換基で置換されるフェニルである。
【０１４５】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｃで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＣｙｃｃは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員の複素環である。ｈｅｔＣｙｃｃの例には、例えば、メチルおよびエチル等の、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニル環が含まれる。ｈｅｔＣｙｃｃの特定の例には、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、およびモルホリニルが含まれる。
【０１４６】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＣｙｃｄで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＣｙｃｄは、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する８員の架橋複素環式環である。ｈｅｔＣｙｃｄの一例は、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。
【０１４７】
一実施形態において、Ａｒ１は、ｈｅｔＡｒｂで置換されるフェニルであり、ｈｅｔＡｒｂは、１〜２個の環窒素原子を有し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、５員のヘテロアリール環である。ｈｅｔＡｒｂの例には、例えば、メチルおよびエチル等の、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピロリルおよびピラゾリル環が含まれる。ｈｅｔＡｒｂの特定の一例は、１−メチルピラゾール−３−イルである。
【０１４８】
一実施形態において、Ａｒ１は、（ｉ）モルホリニル、（ｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペリジニル、（ｉｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペラジニル、（ｉｖ）オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（ｖ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピラゾリル、（ｖｉ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および（ｖｉ）（１−６Ｃ）アルコキシ、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
【０１４９】
一実施形態において、Ａｒ１は、（ｉ）モルホリニル、（ｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペリジニル、（ｉｉｉ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピペラジニル、（ｉｖ）オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、および（ｖ）（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるピラゾリル、から選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
【０１５０】
一実施形態において、Ａｒ１は、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾリル、メトキシ、またはトリフルオロメチルから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
【０１５１】
一実施形態において、Ａｒ１は、モルホリン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペラジン−４−イル、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、および１−メチル−１Ｈ−ピラゾリルから選択される置換基で任意に置換されるフェニルである。
【０１５２】
一実施形態において、Ａｒ１は、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシで置換されるフェニルである。一実施形態において、Ａｒ１は、メトキシまたはトリフルオロメチルで置換されるフェニルである。
【０１５３】
Ｒ１の特定の例には、Ａｒ１によって表される場合、構造：
【化６】
2013523884.tif 000008
が含まれる。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ２であり、Ａｒ２は、５〜６員のアザ環式環に縮合されるベンゾ環であり、メチルまたはエチル等の、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される。一実施形態において、Ａｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルまたは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルである。Ｒ１の特定の例には、Ａｒ２によって表される場合、構造：
【化７】
2013523884.tif 000009
が含まれる。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択される。
【０１５６】
一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２から選択される。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ１は、Ａｒ１およびＡｒ２から選択される。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒｂは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、またはピリジルである。
【０１６０】
Ｒ１の特定の例には、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂによって表される場合、構造：
【化８】
2013523884.tif 000010
が含まれる。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−メチルピリドニルである。一実施形態において、Ｒ１は、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イルまたは１−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イルであり、これらは、それぞれ、構造：
【化９】
2013523884.tif 000011
【０１６２】
によって表すことができる。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ１は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。
【０１６４】
一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＲ３ｂであり、それによって、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での残基は、構造Ａ
【化１０】
2013523884.tif 000012
【０１６５】
（式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を表し、Ｒ３、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉについて定義される通りである）として示される構造を有する。構造Ａの一実施形態において、Ｒ３およびＲ３ｂは、両方とも水素である。
【０１６６】
一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＣＲ３ｂであり、それによって、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での基は、構造Ｂ
【化１１】
2013523884.tif 000013
【０１６７】
（式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を表し、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉについて定義される通りである）として示される構造を有する。構造Ｂの一実施形態において、Ｒ３、Ｒ３ａ、およびＲ３ｂの各々は、水素である。
【０１６８】
一実施形態において、Ｘ１は、ＣＲ３ａであり、Ｘ２は、Ｎであり、それによって、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での基は、構造Ｃ
【化１２】
2013523884.tif 000014
【０１６９】
（式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を表し、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉについて定義される通りである）として示される構造を有する。構造Ｃの一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、両方とも水素である。
【０１７０】
一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｎであり、それによって、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での残基は、構造Ｄ
【化１３】
2013523884.tif 000015
【０１７１】
（式中、波線は、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位への結合点を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式Ｉについて定義される通りである）として示される構造を有する。構造Ｄの一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンで任意に置換される）、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチル等の（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、例えば、メチルまたはエチル等の（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１７４】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、水素である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、水素である。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、または２，２−ジメチルプロピルである。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＮである。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、１個以上のハロゲンで任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、１個以上のフッ素で任意に置換される（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、ｈｅｔＣｙｃｅであり、ｈｅｔＣｙｃｅは、１個の環窒素原子を有し、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換される５〜６員の複素環である。ｈｅｔＣｙｃｅの例には、Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で置換されるピロリジニルおよびピペリジニル環が含まれる。Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルキル置換基の例には、Ｃ（＝Ｏ）ＭｅおよびＣ（＝Ｏ）Ｅｔが含まれる。ｈｅｔＣｙｃｅの特定の一例は、１−アセチルピペリジン−４−イルである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ａｒａであり、Ａｒａは、ハロゲン、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、および（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ａｒａであり、Ａｒａは、ハロゲンおよびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルである。Ａｒａの例には、ＣｌおよびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるフェニルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、Ａｒａであり、Ａｒａは、フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、または３−（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒｄであり、ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキル、およびＣＦ３から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒｄであり、ｈｅｔＡｒｄは、１〜２個の環窒素原子を有し、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、６員のヘテロアリールである。ｈｅｔＡｒｄの例には、例えば、メトキシおよびブロモから独立して選択される１個以上の置換基等の、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換される、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ５は、ｈｅｔＡｒｄであり、ｈｅｔＡｒｄは、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、５−メトキシピリド−３−イル、および５−ブロモピリド−３−イルである。
【０１８２】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルである。一実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。一実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４〜６員のアザ環式環を形成する。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、
【０１８６】
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン−３−イルを形成する。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃｆ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン−３−イルを形成する。
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロプ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、シアノメチル、２−シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、シクロプロピル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２（シクロプロピル）、ＳＯ２（シクロヘキシル）、およびＳＯ２（フェニル）から選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン−３−イルを形成する。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン−３−イルを形成する。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のオキサ環式環で任意に置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルで任意に置換される４員のアザ環式環を形成する。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換される、アゼチジン−３−イルを形成する。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、およびＣ（＝Ｏ）（シクロプロピリジン）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される、４員のアザ環式環を形成する。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで置換される４員のアザ環式環を形成する。ｈｅｔＡｒｅの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。ｈｅｔＡｒｅの特定の一例は、ピリミジン−２−イルである。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで任意に置換されるアゼチジン−３−イルを形成する。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるアゼチジン−３−イルを形成する。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、ＳＯ２Ｒｃ基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＳＯ２Ｒｃで任意に置換されるアゼチジン−３−イルを形成する。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される）、またはフェニル（（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される）である。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニルである。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロヘキシル、または−ＳＯ２−フェニルで置換される４員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、４員のアザ環式環の窒素原子と結合している。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃｆ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２０３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、シアノメチル、２−シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、シクロプロピル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２（シクロプロピル）、ＳＯ２（シクロヘキシル）、およびＳＯ２（フェニル）から選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２０５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２０７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２０９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のオキサ環式環で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルで任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるアゼチジン−３−イルを形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、およびＣ（＝Ｏ）（シクロプロピリジン）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される５員のアザ環式環を形成する。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで置換される５員のアザ環式環を形成する。ｈｅｔＡｒｅの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。ｈｅｔＡｒｅの特定の一例は、ピリミジン−２−イルである。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、ＳＯ２Ｒｃ基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＳＯ２Ｒｃで任意に置換されるピロリジン−３−イルを形成する。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される）、またはフェニル（（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される）である。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニルである。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロヘキシル、または−ＳＯ２−フェニルで置換される５員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、５員のアザ環式環の窒素原子と結合している。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３、ｈｅｔＡｒｅ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、４〜６員のオキサ環式環、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃｆ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２１８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、シアノメチル、２−シアノエチル、ベンジル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、シクロプロピル、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、ＳＯ２（シクロプロピル）、ＳＯ２（シクロヘキシル）、およびＳＯ２（フェニル）から選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、およびペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびイソブチルから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、２，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４〜６員のオキサ環式環で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルで任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、該置換基のうちのいずれかで任意に置換されるアゼチジン−３−イルを形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、およびＣ（＝Ｏ）（シクロプロピリジン）ＣＦ３から選択される置換基で任意に置換される６員のアザ環式環を形成する。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで置換される６員のアザ環式環を形成する。ｈｅｔＡｒｅの例には、ピリジルおよびピリミジルが含まれる。ｈｅｔＡｒｅの特定の一例は、ピリミジン−２−イルである。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ｈｅｔＡｒｅで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ピリミジニル環で任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。
【０２２９】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２Ｒｃで置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、ＳＯ２Ｒｃ基は、アザ環式環の窒素原子と結合している。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＳＯ２Ｒｃで任意に置換されるピペリジン−４−イルを形成する。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル（（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換される）、またはフェニル（（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、およびハロゲンから独立して選択される１個以上の基で任意に置換される）である。一実施形態において、Ｒｃは、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−３Ｃ）アルキル  トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−３Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、またはフェニルである。
【０２３０】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロヘキシル、または−ＳＯ２−フェニルで置換される６員のアザ環式環を形成する。一実施形態において、置換基は、６員のアザ環式環の窒素原子と結合している。
【０２３１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４員のオキサ環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、オキセタン−３−イルを形成する。
【０２３２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキルで任意に置換されるで任意に置換される３〜６員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、またはプロピルで置換される３〜６員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換である３〜６員の炭素環式環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、非置換である５〜６員の炭素環式環を形成する。
【０２３３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、７〜９員の二環式スピロ炭素環を形成する。本明細書で使用される「二環式スピロ炭素環」という用語は、同じ原子で別の炭素環式環に結合される炭素環式環系を指す。一実施形態において、複素環式環系は、同じ原子で炭素環式環系に結合される。二環式スピロ炭素環の例には、構造：
【化１４】
2013523884.tif 000016
が含まれる。
【０２３４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４，４−二環式スピロ炭素環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４，５−二環式スピロ炭素環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、４，６−二環式スピロ炭素環を形成する。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ＯおよびＮから選択される環ヘテロ原子を有する７〜９員の二環式スピロ複素環を形成し、該環窒素原子は、存在する場合、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される。本明細書で使用される「二環式スピロ複素環」という用語は、同じ原子で別の環系に結合される少なくとも１つの複素環式環系を指す。一実施形態において、複素環式環系は、同じ原子で炭素環式環系に結合される。二環式スピロ複素環の例には、例えば、構造：
【化１５】
2013523884.tif 000017
等のオキサおよびアザ二環式スピロ複素環が含まれ、
【０２３６】
式中、アザ二環式スピロ複素環の窒素原子は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される。
【０２３７】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環酸素原子を有する４，４−二環式スピロ複素環を形成する。一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環酸素原子を有する４，６−二環式スピロ複素環を形成する。一実施形態において、二環式スピロ複素環は、非置換である。
【０２３８】
一実施形態において、Ｒ６は、水素である。
【０２３９】
一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０２４０】
一実施形態において、Ｒ７は、水素である。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ７は、（１−６Ｃ）アルキルである。特定の一例は、メチルである。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ３は、水素である。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルである。特定の一例は、メチルである。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ３は、ＣＦ３である。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｃｌである。
【０２４７】
一実施形態において、Ｒ３は、ＣＮである。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ３は、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【０２４９】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈまたはメチルである。
【０２５０】
一実施形態において、Ｒ３は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから選択される。一実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、Ｆ、およびＣｌから選択される。
【０２５１】
一実施形態において、Ｒ３ａは、水素である。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルである。特定の一例は、メチルである。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ３ａは、ＣＦ３である。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｆである。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｃｌである。
【０２５６】
一実施形態において、Ｒ３ａは、ＣＮである。
【０２５７】
一実施形態において、Ｒ３ａは、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３ａは、シクロプロピルである。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、水素である。
【０２５９】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルである。特定の一例は、メチルである。
【０２６０】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、ＣＦ３である。
【０２６１】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｆである。
【０２６２】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｃｌである。
【０２６３】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、ＣＮである。
【０２６４】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において、Ｒ３ｂは、シクロプロピルである。
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、（１−６Ｃアルキル）、ＣＦ３、Ｆ、およびＣｌから独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびメチルから独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈおよび（１−６Ｃアルキル）から独立して選択される。一実施形態において、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈおよびメチルから独立して選択される。
【０２６６】
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での残基の特定の例は、構造Ａによって表される場合、
【化１６】
2013523884.tif 000018
【０２６７】
構造：
【化１７】
2013523884.tif 000019
【化１８】
2013523884.tif 000020
【化１９】
2013523884.tif 000021
が含まれ、
【０２６８】
これには、それらの鏡像異性体が含まれる。
【０２６９】
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での残基の特定の例は、構造Ｂによって表される場合、
【化２０】
2013523884.tif 000022
【０２７０】
構造：
【化２１】
2013523884.tif 000023
が含まれ、
【０２７１】
これには、それらの鏡像異性体が含まれる。
【０２７２】
イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン環の５位での残基の特定の例は、構造Ｃによって表される場合、
【化２２】
2013523884.tif 000024
【０２７３】
構造：
【化２３】
2013523884.tif 000025
が含まれ、
【０２７４】
これには、それらの鏡像異性体が含まれる。
【０２７５】
一実施形態において、Ｒ２は、ハロゲンである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。一実施形態において、Ｒ２は、ＦまたはＣｌである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。一実施形態において、Ｒ２は、Ｃｌである。
【０２７６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（１−４Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（１−３Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ２は、メチルである。
【０２７７】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＦ３である。
【０２７８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、またはＣＮである。
【０２７９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０２８０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｃｌ、またはＣＮである。
【０２８１】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。
【０２８２】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。
【０２８３】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、（３−４Ｃ）シクロアルキルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルである。
【０２８４】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、アゼチジニルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、アゼチジン−３−イルである。
【０２８５】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、オキセタニルである。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、オキセタン−３−イルである。
【０２８６】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、ハロゲン、（１−４Ｃ）アルキル、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。式Ｉの一実施形態において、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＣＦ３、およびＣＮから選択される。
【０２８７】
一実施形態において、式Ｉは、化合物：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、および５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−イソプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミドを含まない。
【０２８８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル（１個以上のハロゲンで任意に置換される）、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。
【０２８９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、シアノメチル、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、フェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフェニル、ピリジル、メトキシピリジル、またはブロモピリジルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。
【０２９０】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、およびＡｒ２から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９１】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１およびｈｅｔＡｒ２から選択され、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９２】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄは、式Ｉについて定義される通りである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９３】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｈであり、Ｒ５は、（３−６Ｃ）シクロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９４】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、ｈｅｔＡｒ１であり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、−ＣＨ２−ｈｅｔＣｙｃｆ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、および−ＳＯ２Ｒｃから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９５】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルから選択される置換基で任意に置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９６】
式Ｉの一実施形態において、Ｘ１は、ＮまたはＣＲ３ａであり、Ｘ２は、ＮまたはＣＲ３ｂであり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、Ｈであり、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（２−イソプロポキシ）エチル、トリメチルシリルエトキシメチル、シクロブチル、オキセタニル、４−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、（４−メチルピペラジニル）エチル、およびピリド−３−イルメチルから独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されるピラゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イミダゾール−１−イル、または１，３，４−チアジアゾール−２−イルであり、Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、Ｈであり、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ２ＣＦ３，−ＳＯ２−シクロプロピル、−ＳＯ２−シクロヘキシル、または−ＳＯ２−フェニルで置換される４員のアザ環式環を形成し、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。一実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、ＣＨである。
【０２９７】
本発明によれば、ある種の化合物は、非対称の１つ以上の中心を含有してもよく、それ故に、ラセミもしくはジアステレオマー混合物等の異性体の混合物として、または鏡像異性的もしくはジアステレオマー的に純粋な形態で、調製および単離してもよいことを認識されよう。ジアステレオマー、鏡像異性体、アトロプ異性体、ならびにラセミ混合物等のそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない本発明の化合物の全ての立体異性体は、本発明の一部を形成することが意図される。
【０２９８】
本明細書に示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が、特定されていない場合、全ての立体異性体は、企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の構造を示す実線の楔または破線により特定されている場合、その立体異性体が、そのように特定され、定義される。
【０２９９】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指す。例としては、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチル−２−プロピル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
本明細書で使用される「（１−４Ｃ）アルコキシ」および「（１−６Ｃ）アルコキシ」という用語は、それぞれ、１〜４個の炭素原子または１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にある。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびブトキシが含まれる。
【０３０１】
本明細書で使用される「フルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が、フッ素で置換される。例には、フルオロメチル、３−フルオロプロピル、および２−フルオロエチルが含まれる。
【０３０２】
本明細書で使用される「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの２個が、フッ素で置換される。例には、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、および１，３−ジフルオロプロパ−２−イルが含まれる。
【０３０３】
本明細書で使用される「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」および「トリフルオロ（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個の炭素原子および１〜３個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの３個が、フッ素で置換される。例には、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルが含まれる。
【０３０４】
本明細書で使用される「テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの４個が、フッ素で置換される。一例は、１，１，２，２−テトラフルオロプロパンである。
【０３０５】
本明細書で使用される「ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの５個が、フッ素で置換される。一例は、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルである。
【０３０６】
本明細書で使用される「（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が、本明細書に定義される通りに、（１−４Ｃアルコキシ）基で置換される。例には、メトキシメチル（ＣＨ３ＯＣＨ２−）およびメトキシエチル（ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−）が含まれる。
【０３０７】
本明細書で使用される「トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が、トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）基で置換される。一例には、トリメチルシリルエトキシメチル（Ｍｅ３ＳｉＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−）が含まれる。
【０３０８】
本明細書で使用される「トリメチルシリル（１−４Ｃアルコキシ）」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、このラジカルは、酸素原子上にあり、水素原子のうちの１個が、トリメチルシリル基で置換される。
【０３０９】
本明細書で使用される「（１−４Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃアルキル）」という用語は、１〜６個の炭素原子の飽和した直鎖または分枝鎖一価炭化水素ラジカルを指し、水素原子のうちの１個が、（１−４Ｃアルキル）スルホニル基、つまり、（１−４Ｃ）ＳＯ２−基で置換される。
【０３１０】
「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【０３１１】
「複素環」という用語が使用される例では、この用語は、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を指すことが意図される。一実施形態において、本明細書で使用される「複素環」という用語は、飽和複素環式環を指す。
【０３１２】
また、式Ｉのある種の化合物は、式Ｉのさらなる化合物の調製のための中間体として使用され得ることも認識されよう。
【０３１３】
式Ｉの化合物には、その塩が含まれる。ある実施形態において、その塩は、薬学的に許容される塩である。加えて、式Ｉの化合物は、必ずしも薬学的に許容される塩ではなく、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のための、ならびに／または式Ｉの化合物の鏡像異性体の分離のための中間体として有用となり得る、そのような化合物の他の塩を含む。特定の塩の例には、塩酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０３１４】
「薬学的に許容される」という用語は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、および／またはそれによって治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性でなくてはならないことを示す。
【０３１５】
式Ｉの化合物およびそれらの塩が、溶媒和物の形態で単離され得、したがって、任意のそのような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれることをさらに認識されよう。
【０３１６】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する１個以上の原子で、原子同位体の非天然の比率を含むこともできる。つまり、特に、式Ｉの化合物に関して記載される場合に、原子は、天然存在度でもしくは同位体濃縮状態で、天然に存在するかもしくは合成的に製造される、全ての同位体およびその原子の同位体混合物を含む。例えば、水素が記載される場合、それは、１Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、またはその混合物を指すと理解され、炭素が記載される場合、それは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、またはその混合物を指すと理解され、窒素が記載される場合、それは、１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎ、またはその混合物を指すと理解され、酸素が記載される場合、それは、１４Ｏ、１５Ｏ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、またはその混合物を指すと理解され、フッ素が記載される場合、それは、１８Ｆ、１９Ｆ、またはその混合物を指すと理解される。したがって、本発明の化合物はまた、１個以上の非放射性原子がその放射性濃縮同位体の１つで置換されている、放射性化合物を含む、１個以上の原子の１つ以上の同位体およびその混合物を有する化合物も含む。放射性標識化合物は、治療剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。放射能があるかどうかにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体の変形例は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０３１７】
本発明は、本明細書に定義される通りの式Ｉの化合物またはその塩の調製のためのプロセスをさらに提供し、本方法には、
【０３１８】
（ａ）式ＩＩ
【化２４】
2013523884.tif 000026
【０３１９】
（式中、Ｌ１は、脱離原子であり、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＩＩＩ
【化２５】
2013523884.tif 000027
【０３２０】
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りであり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員の環を形成する）を有する対応する化合物と、カップリングさせることであって、該カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、ならびに任意にリガンドの存在下で行われることか、
【０３２１】
（ｂ）Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化２６】
2013523884.tif 000028
【０３２２】
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、（Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂではないことを除いて）式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、２−クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することか、
【０３２３】
（ｃ）Ｒ１が、ｈｅｔＡｒ１、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ１、またはＡｒ２であり、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物について、式Ｖ
【化２７】
2013523884.tif 000029
【０３２４】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りであり、Ｌ２は、脱離原子である）を有する対応する化合物またはその保護誘導体を、式ＶＩＡまたはＶＩＢ
【化２８】
2013523884.tif 000030
【０３２５】
（式中、Ｒ１は、式Ｉについて定義される通りであり、ＲｘおよびＲｙは、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（１−３Ｃアルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される５〜６員の環を形成する）を有する化合物と、カップリングさせることであって、該カップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下で、かつ任意にリガンドの存在下で行われることか、
【０３２６】
（ｄ）Ｒ２が、水素であり、Ｒ４が、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化２９】
2013523884.tif 000031
【０３２７】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式
【化３０】
2013523884.tif 000032
【０３２８】
（式中、Ｒ７は、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ４は、Ｈまたは（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、−ＣＨ２ＣＮ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＣｙｃｅ、Ａｒａ、またはｈｅｔＡｒｄである）を有する対応するアクリロニトリル試薬と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
【０３２９】
（ｅ）Ｒ２が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、４員のオキサ環式環、５〜６員の炭素環式環、または非置換の４員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＶＩＩ
【化３１】
2013523884.tif 000033
【０３３０】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、またはＶＩＩＩ−ｃ
【化３２】
2013523884.tif 000034
【０３３１】
をそれぞれ有する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
【０３３２】
（ｆ）Ｒ４およびＲ５が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化３３】
2013523884.tif 000035
【０３３３】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式Ｌ３〜Ｒ１０（Ｌ３は、脱離基もしくは原子であり、Ｒ１０は、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆである）を有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
【０３３４】
（ｇ）Ｒ４およびＲ５が、（１−６Ｃ）アルキル、フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルキニル、シアノ（１−４Ｃ）アルキル、ベンジル、−ＣＨ２（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃｆで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化３４】
2013523884.tif 000036
【０３３５】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式
【化３５】
2013523884.tif 000037
【０３３６】
（式中、Ｒ１１は、（１−５Ｃ）アルキル、フルオロ（１−５Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（１−５Ｃ）アルキル、（３Ｃ）アルキニル、シアノ（１−３Ｃ）アルキル、フェニル、−（３−６Ｃシクロアルキル）、または−ｈｅｔＣｙｃｆである）を有する対応するアルデヒドと、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
【０３３７】
（ｈ）Ｒ４およびＲ５が、シクロプロピルまたはオキセタニルで置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化３６】
2013523884.tif 000038
【０３３８】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する化合物を、式
【化３７】
2013523884.tif 000039
【０３３９】
をそれぞれ有する対応するケトンもしくはそのアセタール誘導体と、塩基および還元剤の存在下で、カップリングさせることか、
【０３４０】
（ｉ）Ｒ４およびＲ５が、−Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃアルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化３８】
2013523884.tif 000040
【０３４１】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、Ｒ１２が−（１−６Ｃアルキル）または−（ＣＲ′Ｒ′′）ＣＦ３である式Ｒ１２ＣＯ２Ｈを有する対応する化合物またはその対応する無水物と、塩基の存在下で、および任意にカップリング試薬の存在下で、カップリングさせることか、
【０３４２】
（ｊ）Ｒ４およびＲ５が、ＳＯ２ＣＦ３で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化３９】
2013523884.tif 000041
【０３４３】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する化合物を、塩基の存在下で、トリフリン酸無水物と反応させることか、
【０３４４】
（ｋ）Ｒ４およびＲ５が、ＳＯ２Ｒｃ（式中、Ｒｃが式Ｉについて定義される通りである）で置換される４または６員のアザ環式環を形成する、式Ｉの化合物について、式ＩＸ
【化４０】
2013523884.tif 000042
【０３４５】
（式中、ｍおよびｎは、それぞれ、１であるか、あるいはｍおよびｎは、それぞれ、２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式Ｃｌ−ＳＯ２Ｒｃを有する対応する化合物と、塩基の存在下で、カップリングさせることか、
【０３４６】
（ｌ）Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂである、式Ｉの化合物について、式Ｘ
【化４１】
2013523884.tif 000043
【０３４７】
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、式ＨＮＲａＲｂを有する対応する化合物と、塩基およびカップリング剤の存在下で、カップリングさせることか、
【０３４８】
（ｍ）Ｒ２がＣｌである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化４２】
2013523884.tif 000044
【０３４９】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、１−クロロピロリジン−２，５−ジオンと反応させることか、
【０３５０】
（ｎ）Ｒ２がＣＮである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化４３】
2013523884.tif 000045
【０３５１】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、１−ヨードピロリジニン−２，５−ジオンと反応させ、続いて、得られたＸＩの３−ヨード置換誘導体を、ＣｕＣＮを用いて処理することか、
【０３５２】
（ｏ）Ｒ４が水素であり、Ｒ５がＣＨ２ＣＮである、式Ｉの化合物について、式ＸＩＩ
【化４４】
2013523884.tif 000046
【０３５３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）を有する対応する化合物を、脱水剤と反応させることか、
【０３５４】
（ｐ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＸＩ
【化４５】
2013523884.tif 000047
【０３５５】
（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の対応する化合物を、求電子フッ素化剤と、反応させることか、
【０３５６】
（ｑ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＸＩＩＩ
【化４６】
2013523884.tif 000048
【０３５７】
の対応する化合物を、アルキルリチウムまたはアルキルマグネシウムのハロゲン化試薬と反応させ、続いて、求電子フッ素化剤を用いて処理することか、あるいは、
【０３５８】
（ｒ）Ｒ２がＦである、式Ｉの化合物について、式ＩＶ
【化４７】
2013523884.tif 000049
【０３５９】
の対応する化合物を、２−クロロ−２−フルオロアセトアルデヒドまたは２−ブロモ−２−フルオロアセトアルデヒドと反応させることと、
【０３６０】
任意に、いずれかの保護基を除去することと、任意に、その塩を調製することと、を含む。
【０３６１】
方法（ａ）を参照すると、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２が含まれる。好適なリガンドには、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳ、またはｒａｃ−ＢＩＮＡＰが含まれる。例えば、塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、もしくは酢酸カリウム等の、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩であり得る。簡便な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥ等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１２０℃、例えば、８０から１１０℃の温度で簡便に行うことができる。脱離原子Ｌ１は、塩化物等のハロゲン原子であり得る。
【０３６２】
式ＩＩの化合物は、対応する５−ヒドロキシ誘導体ＩＩ−ａ
【化４８】
2013523884.tif 000050
【０３６３】
を、ＰＯＣｌ３等のハロゲン化剤を用いて処理することにより、調製することができる。式ＩＩ−ａ（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物は、対応する７−クロロ誘導体を、適切なボロン酸エステル誘導体と、パラジウム触媒の存在下で、カップリングさせることによって形成することができる。
【０３６４】
式ＩＩＩの化合物は、対応する臭化物誘導体を、式Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）を有する試薬と反応させることによって調製することができる。Ｂ（ＯＲａ）（ＯＲｂ）の例には、ボロン酸（すなわち、ＲａおよびＲｂはともに、水素である）、ならびにボロン酸エステルが含まれる。ボロン酸エステルの例には、ジオキサボロラン（すなわち、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される５員環を形成する）、ならびにジオキサボリナン（すなわち、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換される６員環を形成する）が含まれる。ジオキサボリナンの特定の一例は、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（ビス（ピナコラート）ジボロンとしても知られている）であり、これは、対応する臭化物誘導体を、ピナコールジボランと、パラジウム（ＩＩ）触媒（例えば、ＰｄＣｌ２−ｄｐｐｆ−ＤＣＭ）および塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩）の存在下で、かつ任意に、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）等のリガンドの存在下で、反応させることによって調製することができる。
【０３６５】
方法（ｂ）を参照すると、塩基は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の、アルカリ金属酢酸塩、炭酸塩、水酸化物、またはアルコキシドであり得る。好適な溶媒には、エタノール等のアルコール溶媒が含まれる。反応は、リン酸緩衝液等のｐＨ７緩衝液の存在下で、簡便に行われる。反応は、９０〜１００℃の昇温で、簡便に行われる。
【０３６６】
式ＩＶの化合物は、対応するクロロ誘導体ＩＶ−ａ
【化４９】
2013523884.tif 000051
【０３６７】
を、式ＩＶ−ｂ
【化５０】
2013523884.tif 000052
【０３６８】
を有する適切なボロン酸エステル誘導体または他の好適なボロン酸エステル誘導体と、パラジウム触媒の存在下で、カップリングさせることによって調製することができる。化合物ＩＶ−ａは、Ｒ１が、（Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂでないことを除いて）式Ｉについて定義される通りである場合、２，６−ジクロロピリミジン−４−アミンを、適切なボロン酸エステル誘導体で処理することによって調製することができる。
【０３６９】
方法（ｃ）を参照すると、好適なパラジウム触媒には、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２が含まれる。適切なリガンドには、ＸＰＨＯＳ、ＤＩＰＨＯＳ、またはｒａｃ−ＢＩＮＡＰが含まれる。例えば、塩基は、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、もしくは酢酸カリウム等の、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、アルコキシド、または酢酸塩であり得る。簡便な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）、トルエン、ＤＭＦ、またはＤＭＥ等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度から１２０℃、例えば、８０から１１０℃の温度で簡便に行うことができる。
【０３７０】
式Ｖの化合物は、式Ｖ−ａ
【化５１】
2013523884.tif 000053
【０３７１】
を有する対応する化合物を、式
【化５２】
2013523884.tif 000054
を有する対応するアクリロニトリル試薬と、カップリングさせることによって調製することができる。
【０３７２】
式Ｖ−ａの化合物は、式Ｖ−ｂ
【化５３】
2013523884.tif 000055
【０３７３】
を有する対応する化合物を、２−クロロアセトアルデヒドを用いて、塩基の存在下で、環化することによって調製することができる。
【０３７４】
方法（ｄ）を参照すると、好適な塩基には、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）等のアミン塩基または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物塩基が含まれる。好適な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）またはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、０℃から５０℃の温度で、簡便に行われる。
【０３７５】
式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩ−ａ
【化５４】
2013523884.tif 000056
【０３７６】
の化合物を、適切なボロン酸エステル誘導体と、カップリングさせることによって調製することができる。式ＶＩＩ−ａの化合物は、Ｒ１が、（Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂでないことを除いて）式Ｉについて定義される通りである場合、式ＶＩＩ−ｂ
【化５５】
2013523884.tif 000057
【０３７７】
を有する化合物を、適切なボロン酸エステル誘導体と、カップリングさせ、続いて、ＰＯＣｌ３等の塩素化試薬による処理によって調製することができる。
【０３７８】
方法（ｅ）を参照すると、好適な塩基には、ＤＢＵ等のアミン塩基または水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物塩基が含まれる。好適な溶媒には、エーテル（例えば、テトラヒドロフランまたはｐ−ジオキサン）またはＤＭＦ等の非プロトン性溶媒が含まれる。反応は、０℃から５０℃の温度で、簡便に行われる。
【０３７９】
方法（ｆ）を参照すると、好適な塩基には、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）もしくはトリエチルアミン等のアミン塩基、または例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が含まれる。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、およびＤＭＦが含まれる。反応は、０℃から周囲温度で、簡便に行われる。脱離原子Ｌ３は、例えば、クロロ等のハロゲン原子であり得る。あるいは、Ｌ３は、トリフラート（ＯＴｆ）またはスルホニルクロリド（ＳＯ２Ｃｌ）等の脱離基であり得る。
【０３８０】
方法（ｇ）および（ｈ）を参照すると、好適な塩基には、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な還元剤には、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨおよびＮａＣＮＢＨ３が含まれる。好適な溶媒には、アセトニトリル、ＴＨＦ、またはジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。反応は、周囲温度で簡便に行われる。
【０３８１】
方法（ｉ）および（ｌ）を参照すると、好適なカップリング試薬には、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、および当業者には公知の任意の他のアミドカップリング試薬が含まれる。好適な塩基には、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な溶媒には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、およびジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。
【０３８２】
方法（ｊ）および（ｋ）を参照すると、好適な塩基には、ＤＩＥＡまたはトリエチルアミン等のアミン塩基が含まれる。好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタン等の中性溶媒が含まれる。反応は、０℃から周囲温度で、簡便に行われる。
【０３８３】
方法（ｍ）を参照すると、好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタンが含まれる。反応は、０℃から周囲温度で、簡便に行われる。
【０３８４】
方法（ｎ）を参照すると、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンによる反応のために好適な溶媒には、ジクロロメタンおよびジクロロエタンが含まれる。反応は、０℃から周囲温度で、簡便に行われる。ＣｕＣＮによるヨード中間体の反応のために好適な溶媒は、ＤＭＦである。
【０３８５】
方法（ｏ）を参照すると、好適な脱水剤には、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド、オキシ塩化リン、および当業者には周知の他の好適な脱水剤が含まれる。式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩ−ａ
【化５６】
2013523884.tif 000058
【０３８６】
を有する対応する酸を、カルボニルジイミダゾール等のカップリング剤の存在下で、アンモニアを用いて処理することにより、調製することができる。式ＸＩＩ−ａを有する酸は、式ＶＩＩ−ａ
【化５７】
2013523884.tif 000059
【０３８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、およびＸ２は、式Ｉについて定義される通りである）の化合物を、（Ｅ）−ジメチルペント−２−エンジオエートを用いて処理し、続いて、得られたジエステルを鹸化することにより、調製することができる。
【０３８８】
方法（ｐ）および（ｑ）を参照すると、求電子フッ素化剤の一例は、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒとしても知られる）である。反応は、周囲温度または昇温で、方法（ｐ）ではアセトニトリル等の好適な溶媒、または方法（ｑ）ではエーテル溶媒中で、簡便に行われる。
【０３８９】
方法（ｒ）を参照すると、反応は、周囲温度または昇温で、エーテルまたはアルコール溶媒等の好適な溶媒中で、簡便に行われる。
【０３９０】
上の方法のいずれかに記載される化合物におけるアミン基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される、任意の簡便なアミン保護基で保護することができる。アミン保護基の例には、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）および［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）等のアシルおよびアルコキシカルボニル基が含まれる。同様に、カルボキシル基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される、任意の簡便なカルボキシル保護基で保護することができる。カルボキシル保護基の例には、メチル、エチル、およびｔ−ブチル等の（１−６Ｃ）アルキル基が含まれる。アルコール基は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｗｕｔｓ，ｅｄｓ．，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  ｅｄ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１に記載される、任意の簡便なアルコール保護基で保護することができる。アルコール保護基には、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等が含まれる。
【０３９１】
また、式ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩ−ａ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、およびＸＩＩの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０３９２】
式Ｉの化合物は、１つ以上のＪＡＫキナーゼの新規の阻害剤を表す。特に、化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であり、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍およびそれらの併存疾患等のサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に有用である。
【０３９３】
Ｔｙｋ２の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ａに記載のアッセイによって立証することができる。
【０３９４】
ＪＡＫ１の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｂに記載のアッセイによって立証することができる。
【０３９５】
ＪＡＫ２の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｃに記載のアッセイによって立証することができる。
【０３９６】
ＪＡＫ３の阻害剤として作用する本発明の化合物の能力は、実施例Ｄに記載のアッセイによって立証することができる。
【０３９７】
式Ｉの化合物は、自己免疫疾患および炎症性疾患等のＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療に有用であり得る。
【０３９８】
自己免疫疾患および炎症性疾患の例としては、
【０３９９】
（ｉ）リウマチ性関節炎、若年性関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、強直性脊椎炎、変形性関節症、および血清反応陰性関節症を含む、関節炎；
【０４００】
（ｉｉ）クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、セリアック病、直腸炎、および好酸球性胃腸炎を含む、腸炎；
【０４０１】
（ｉｉｉ）重症難治性喘息、慢性喘息、気道過敏性、気管支炎、アレルギー性喘息、および慢性閉塞性肺疾病を含む喘息および他の閉塞性気道疾患を含む、気道疾患；
【０４０２】
（ｉｖ）重度のアレルギー反応（アナフィラキシーを含む）を含む、アレルギー反応；
【０４０３】
（ｖ）眼の自己免疫疾患、ベーチェット病、水晶体起因性ブドウ膜炎、および視神経炎に伴うブドウ膜炎を含むブドウ膜炎を含む、眼疾患、障害、もしくは状態；
【０４０４】
（ｖｉ）乾癬、アトピー性皮膚炎、重度の皮膚炎、湿疹、硬皮症、掻痒症、および他の掻痒状態、円形脱毛症、および肥満細胞症を含む、皮膚疾患、状態、または障害；
【０４０５】
（ｖｉｉ）敗血症、全身性炎症反応症候群、および好中球減少性発熱；
【０４０６】
（ｖｉｉｉ）肝線維症、特発性肺線維症、骨髄線維症、および硬皮症を含む、線維症；
【０４０７】
（ｉｘ）痛風（痛風結節への変換）；
【０４０８】
（ｘ）皮膚ループス、ループス腎炎、神経精神ループス等の兆候、および他の兆候を含む、ループス（全身性紅斑性ループスとしても知られている）；
【０４０９】
（ｘｉ）多発性硬化症、運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中における虚血再潅流傷害等の脱髄疾患を含む、神経変性疾患；
【０４１０】
（ｘｉｉ）Ｉ型糖尿病、糖尿病による合併症、メタボリック・シンドローム、および肥満を含む、糖尿病、ならびに
【０４１１】
（ｘｉｉｉ）軸性脊椎関節症（軸性ＳｐＡ）。
【０４１２】
自己免疫疾患および炎症性疾患のさらなる例には、腎症、サルコイドーシス、膵臓炎、自己免疫性甲状腺炎、線維筋痛、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー疾患、自己免疫性心筋炎、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変症、慢性悪性肝炎、膜性糸球体症、シェーグレン症候群、ライター症候群、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、水疱性類天疱瘡、コーガン症候群、ヴェグナー肉芽腫症、嚢胞性線維症、混合結合組織疾患、抗リン脂質症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、膜性腎症、原発性硬化性胆管炎、重度の慢性じんましん、巨細胞性動脈炎、好酸球性食道炎、および好酸球性胃炎が含まれる。
【０４１３】
したがって、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患から選択される疾患または障害を、それらの治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法をさらに提供し、本方法には、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０４１４】
一実施形態において、自己免疫または炎症性疾患は、ループス、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、および炎症性腸疾患から選択される。
【０４１５】
本発明の化合物はまた、骨髄移植を含む臓器、組織、または細胞の移植を治療するため、ならびに自己免疫および炎症性疾患ならびにそれらから生じる合併症の治療においてにも有用であり得る。
【０４１６】
したがって、本発明は、臓器、組織、または細胞の移植による拒否反応を、それらの治療を必要とする哺乳動物において治療するための方法をさらに提供し、本方法には、治療有効量の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む。
【０４１７】
本発明の化合物はまた、固体腫瘍、皮膚癌を含むある種の悪性腫瘍、ならびにリンパ腫および白血病等の血液学的悪性腫瘍を治療するのに有用であり得、さらに、血液学的悪性腫瘍の後遺症（例えば、骨髄線維症における脾腫の治療時）、ならびに固体腫瘍を有する患者における悪液質を含む、それらの合併症を治療するのに有効であり得る。
【０４１８】
したがって、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍を治療する方法をさらに提供し、本方法には、該哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物を投与することが含まれる。
【０４１９】
式Ｉの化合物は、単独療法として、単独で投与され得るか、または同じまたは異なる作用機構で働く１つ以上の他の物質および／もしくは治療と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤としては、シクロスポリンＡ（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）またはＮｅｏｒａｌ（登録商標））、ラパマイシン、ＦＫ−５０６（タクロリマス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ））、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、マイコフェノレート（例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）、アザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、ダクリツマブ（例えば、Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、ＯＫＴ３（例えば、Ｏｒｔｈｏｃｏｌｏｎｅ（登録商標））、ＡｔＧａｍ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、抗炎症性ステロイド類（例えば、プレドニソロンまたはデキサメタソン）、メトトレキサート、スタチン、抗ＴＮＦ剤（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）（エタネルセプト）もしくはＨｕｍｉｒａ（登録商標）（アダリムマブ））、Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）（アバタセプト）、シクロホスファアミド、ミコフェノール酸、ヒドロキシクロロキン、およびメトホルミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与経路により、当業者に知られている標準薬学実施に従う同一または異なる投与スケジュールで式Ｉの化合物とともに投与することができる。
【０４２０】
内科的腫瘍学の分野において、癌に罹患するそれぞれの患者を治療するために、異なる治療の形態を併用して用いることは、通常の治療の範囲内である。内科的腫瘍学において、本発明の組成物に加えてそのような共同治療の他の構成物は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、シグナル伝達組成物、および／またはモノクローナル抗体であり得る。
【０４２１】
したがって、式Ｉの化合物は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物質、アンチセンスＤＮＡもしくはＲＮＡ、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、シグナル伝達阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、レチノイド受容体モジュレーター、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾因子、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、抗アンドロゲン、標的化抗体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、およびプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から選択される１つ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。これらの薬剤は、同一剤形の一部または別個の剤形として、同一または異なる投与経路により、当業者に知られている標準薬学実施に従う同一または異なる投与スケジュールで式Ｉの化合物とともに投与することができる。
【０４２２】
本明細書で使用される「治療する」または「治療」という用語は、療法的、予防的、緩和的、または防止的手段を指す。有益または所望の臨床結果としては、検出可能である場合でも検出可能でない場合でも、症候の軽減、疾患の程度縮小、疾患状態の安定化（すなわち、悪化しないこと）、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解（部分的であれ、全体的であれ）が挙げられるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予期される生存と比較して延長している生存も意味し得る。治療を必要とするものとしては、既に症状または障害を有するもの、ならびに症状または障害を有する傾向があるもの、あるいは症状または障害が防止されるべきであるものが挙げられる。
【０４２３】
一実施形態において、本明細書で使用される「治療」または「治療すること」という用語は、障害または状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、および本明細書に記載のそれらの併存疾患）に伴う症状の、これらの症状の全体もしくは一部における緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の遅延、または停止を意味する。
【０４２４】
一実施形態において、本明細書で使用される「防止すること」という用語は、障害または状態（例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、移植した臓器、組織、および細胞の拒絶反応、ならびに血液学的疾患および悪性腫瘍、および本明細書に記載のそれらの併存疾患）、またはそれらの症状の全体もしくは一部における、発症、再発、または蔓延の防止を意味する。
【０４２５】
「有効量」および「治療有効量」という用語は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与される場合、（ｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害を治療または予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状を軽減、改善、または排除する、あるいは、（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防または遅延させるために十分な化合物の量を指す。そのような量に応答する式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態、およびその重症度、治療を必要とする哺乳動物の識別情報（例えば、体重）等の因子に依存して変動するが、それでも当業者により慣例的に決定され得る。
【０４２６】
本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患を有する、またはその発症のリスクを有する温血動物を指し、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、およびヒトを含む霊長類を含むが、これらに限定されない。
【０４２７】
本発明の化合物は、任意の好都合な経路で、例えば、胃腸管（例えば、経直腸もしくは経口で）、鼻、肺、筋肉、または脈管内に、あるいは、皮膚を通してまたは経皮的に投与することができる。化合物は、任意の好都合な投与形態で、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、溶液、分散剤、懸濁液、シロップ、噴霧剤、坐剤、ゲル剤、エマルジョン、パッチ等で投与することができる。そのような組成物は、薬学的製剤において従来的な成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤、およびさらなる活性剤を含有し得る。非経口投与が望ましい場合、組成物は無菌であり、注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態である。そのような組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０４２８】
本発明は、上に定義される、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、薬学的組成物をさらに提供する。一実施形態において、薬学的組成物には、薬学的に許容される希釈剤または担体とともに、式Ｉの化合物が含まれる。
【０４２９】
好適な経口剤形の一例は、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムで調合される、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末成分が最初に混合され、次いで、ＰＶＰの溶液と混合される。得られた組成物は、乾燥したり、粒状にしたり、ステアリン酸マグネシウムと混合したり、従来の機器を用いて錠剤の形状に圧縮することができる。エアロゾル製剤は、例えば、リン酸緩衝液のような好適な緩衝溶液に、本発明の化合物、例えば、５〜４００ｍｇを、溶解することによって、必要に応じて、例えば、塩化ナトリウム等の塩である強壮化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）を加えることによって調製することができる。溶液は、一般的には、不純物や混入物質を除去するために、例えば、０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過される。
【０４３０】
本発明は、療法に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療で用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４３１】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４３２】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における移植による拒絶反応の治療で用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４３３】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における血液学的疾患および悪性腫瘍の治療で用いるための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０４３４】
さらなる態様によれば、本発明は、哺乳動物におけるサイトカインまたはＪＡＫキナーゼ関連疾患の治療において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０４３５】
一実施形態において、本発明は、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０４３６】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における臓器、組織、または細胞の移植による拒絶反応の治療において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０４３７】
一実施形態において、本発明は、哺乳動物における悪性腫瘍の治療において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【０４３８】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
【０４３９】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル、
【０４４０】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４４１】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１、
【０４４２】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２、
【０４４３】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル、
【０４４４】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル、
【０４４５】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル、
【０４４６】
３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４４７】
３−（５−ブロモピリジン−３−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４４８】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルプロパンニトリル、
【０４４９】
３−（２−クロロフェニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５０】
３−（３−クロロフェニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５１】
３−（４−クロロフェニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５２】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル、
【０４５３】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−フェニルブタンニトリル、
【０４５４】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５５】
４，４−ジメチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンニトリル、
【０４５６】
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５７】
３−シクロブチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４５８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩、
【０４５９】
２−（１−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキシル）アセトニトリル、
【０４６０】
２−（１−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロペンチル）アセトニトリル、
【０４６１】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）オキセタン−３−イル）アセトニトリル、
【０４６２】
３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル、
【０４６３】
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
【０４６４】
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４６５】
２−（１−メチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル、
【０４６６】
２−（１−エチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル、
【０４６７】
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルピペリジン−４−イル）アセトニトリル、
【０４６８】
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル、
【０４６９】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７０】
３−（４−（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル、
【０４７１】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７２】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７３】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７４】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７５】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７６】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７７】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７８】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（２−イソプロポキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４７９】
３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル、
【０４８０】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（オキサゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８１】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８２】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８３】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８４】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８５】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８６】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８７】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８８】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４８９】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９０】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９１】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９２】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９３】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９４】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９５】
３−（４−（７−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル、
【０４９６】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０４９７】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩、
【０４９８】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０４９９】
２−（１−アセチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５００】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０１】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０２】
２−（１−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０３】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０４】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０５】
２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０６】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０７】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０８】
２−（１−エチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５０９】
２，２′−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１，３−ジイル）ジアセトニトリル、
【０５１０】
２−（１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１１】
２−（１−（ブタ−２−イニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１２】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（プロパ−２−イニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１３】
２−（１−（２−フルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１４】
３−（３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）プロパンニトリル、
【０５１５】
２−（１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１６】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３−テトラフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１７】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１８】
２−（１−イソプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５１９】
２−（１−メチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２０】
２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２１】
２−（１−イソブチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２２】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２３】
２−（１−（シクロブチルメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２４】
２−（１−ベンジル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２５】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２６】
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２７】
２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２８】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５２９】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（プロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３０】
２−（１−（シクロヘキシルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３１】
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３２】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３３】
２−（１−（エチルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３４】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３５】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３６】
２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３７】
２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３８】
２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５３９】
２−（３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５４０】
２−（３−（４−（７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５４１】
２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５４２】
３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５４３】
３−（５−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５４４】
２−（３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５４５】
３−シクロプロピル−３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５４６】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５４７】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１、
【０５４８】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２、
【０５４９】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５５０】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１、
【０５５１】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２、
【０５５２】
３−メチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル、
【０５５３】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５５４】
３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル、
【０５５５】
２−メチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５５６】
３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５５７】
３−シクロペンチル−３−（３−メチル−４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５５８】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
【０５５９】
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
【０５６０】
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
【０５６１】
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド、
【０５６２】
３−シクロプロピル−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５６３】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５６４】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５６５】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩、
【０５６６】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５６７】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５６８】
３−シクロプロピル−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５６９】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７０】
２−（１−アセチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７１】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７２】
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７３】
２−（３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７４】
２−（３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７５】
２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７６】
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７７】
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７８】
２−（３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５７９】
２−（３−（３−（７−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５８０】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５８１】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５８２】
２−（３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５８３】
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５８４】
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５８５】
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５８６】
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５８７】
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５８８】
２−（６−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトニトリル、
【０５８９】
２−（３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９０】
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトニトリル、
【０５９１】
３−シクロプロピル−３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル、
【０５９２】
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９３】
２−（３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９４】
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９５】
２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９６】
２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９７】
２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９８】
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル、
【０５９９】
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル、
【０６００】
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトニトリル、
【０６０１】
２−（２−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル、
【０６０２】
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。一実施形態において、塩は、塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である。
【実施例】
【０６０３】
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載される実施例において、別途記述されない限り、全ての温度は、摂氏温度で記述されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ａｌｆａ、Ａｅｓａｒ、ＴＣＩ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、または他の好適な供給者等の市販の供給者から購入され、別途記述されない限り、さらに精製することなく使用された。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦ）、およびジオキサンは、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルに入れてＡｌｄｒｉｃｈから購入され、受領時に使用された。
【０６０４】
以下で説明する反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、または無水溶媒中で（別途指定のない限り）乾燥管を用いて行い、反応フラスコには、一般に、シリンジを介する基質および試薬の導入用のゴム隔膜が装着されているものとした。ガラス製品は、炉乾燥および／または熱乾燥または乾燥窒素気流下で乾燥させた。
【０６０５】
カラムクロマトグラフィーは、別途特定されない限り、シリカゲルもしくはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ（製造業者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）、またはシリカゲル上で従来のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、行われた。
【０６０６】
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
【化５８】
2013523884.tif 000060
一般的な酵素阻害アッセイ法
【０６０７】
Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３  キナーゼ活性の判定のために実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに説明されるアッセイは、それぞれ、Ｏｍｎｉａ（登録商標）キナーゼ蛍光ペプチド基質に基づいた技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用した。アッセイ混合物の具体的な成分は、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに説明される。これらのアッセイでは、キナーゼによってＯｍｎｉａペプチドがリン酸化反応させると、Ｍｇ２＋が、キレート化され、キレート化促進フルオロフォアＳｏｘとリン酸塩との間で架橋が形成され、３６０ｎＭで励起したとき、４８５ｎＭで蛍光発光の増加を生じる。したがって、反応は、励起３６０ｎｍで読み出され、発光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒを用いて、５０秒ごとに４５分間、４８５ｎｍで測定された。
【０６０８】
Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のアッセイのための最終緩衝液の条件は、以下の通りである：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および１ｍＭ  ＤＴＴ。
【０６０９】
ＩＣ５０の判定：
ＤＭＳＯ中に最終濃度の５０倍で、化合物を調製し、５００μＭの中間体希釈から３倍連続希釈を行うことにより、高用量の１０μＭを有する１０ポイント用量曲線を得た。アッセイ緩衝液での１０倍の中間体希釈のために、これらのうちの２μＬのアリコートを、未使用のプレートに移した。次いで、希釈した化合物のうちの５μＬのアリコートを、２％のＤＭＳＯの最終濃度のために、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに説明される２０μＬのアッセイ混合物に移した。標準または参照化合物を、一般に、そのプレートを確認するために、それぞれのアッセイプレート上に含めた。それぞれのプレートについて、対照のパーセント（ＰＯＣ）値は、以下の等式に従って、それぞれのウェルに対して計算された：
【数１】
2013523884.tif 000061
ＩＣ５０は、標準４パラメーターロジスティックモデルを用いて、ＰＯＣから推定された：
【数２】
2013523884.tif 000062
式中、 Ａ＝最小Ｙ（下部漸近線）
Ｂ＝最大Ｙ（上部漸近線）
Ｃ＝ＥＣ５０
Ｄ＝勾配因子
Ｘ＝化合物濃度（ｎＭ）
Ｙ＝ＰＯＣ
【０６１０】
ＩＣ５０は、ＰＯＣが近似曲線で５０に等しい、阻害剤の濃度として定義される。
実施例Ａ
Ｔｙｋ２阻害アッセイ
【０６１１】
式Ｉの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、Ｔｙｋ２を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、２０μＬの総体積中に、１０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭ  ＡＴＰ、８μＭ  Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＰＺ３１２１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および２ｎＭ  Ｔｙｋ２を含有した。カルボキシ末端上に１０個のさらなるヒスチジン残基（ヒスチジンタグ）を有するアミノ酸８８６〜１１８７を含むヒトＴｙｋ２キナーゼドメインは、Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）社内のバキュロウイルスから発現され、精製された。ヒスチジンタグは、標準条件を用いて、精製後、切断された。
実施例Ｂ
ＪＡＫ１阻害アッセイ
【０６１２】
式Ｉの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、ＪＡＫ１を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、２０μＬの総体積中に、４０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭ  ＡＴＰ、８μＭ  Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ１２ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＰＺ３１２１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および１５ｎＭ  ＪＡＫ１を含有した。ＪＡＫ１は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４７７５）から購入された。
実施例Ｃ
ＪＡＫ２阻害アッセイ
【０６１３】
式Ｉの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、ＪＡＫ２を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、２０μＬの総体積中に、２５μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＮＺ３０７１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および５ｎＭ  ＪＡＫ２を含有した。ＪＡＫ２は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４２８８）から購入された。
実施例Ｄ
ＪＡＫ３阻害アッセイ
【０６１４】
式Ｉの化合物は、一般的な酵素阻害アッセイ法を用いて、ＪＡＫ３を阻害するためのそれらの能力についてスクリーニングされ、このアッセイ混合物には、２０μＬの総体積中に、１０μＭ（Ｋｍ  ａｐｐ）または１ｍＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  Ｏｍｎｉａ（登録商標）Ｙ７ペプチド（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＫＮＺ３０７１Ｃ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）、および２．５ｎＭ  ＪＡＫ３を含有した。ＪＡＫ３は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ（カタログ番号ＩＶＧＮ  ＰＶ４０８０）から購入された。
【０６１５】
式Ｉの化合物は、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤である。実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの上のアッセイにおいて試験されたとき、それぞれが、１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有する場合、化合物が、Ｔｙｋ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、および／またはＪＡＫ３の阻害剤であると考えられる。
【０６１６】
表Ａは、実施例Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤに説明されるアッセイにおいて試験した場合の、実施例において説明される化合物について、平均化したＩＣ５０値域を提供する。表Ａに示される各ＩＣ５０値について、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「Ｂ」は、１０ｎＭ〜１００ｎＭのＩＣ５０値を示し、「Ｃ」は、１００ｎＭを上回り、１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、「Ｄ」は、１０００ｎＭを上回るＩＣ５０値を示す。
表Ａ
【表Ａ−１】
2013523884.tif 000063
【表Ａ−２】
2013523884.tif 000064
【表Ａ−３】
2013523884.tif 000065
【表Ａ−４】
2013523884.tif 000066
【表Ａ−５】
2013523884.tif 000067
調製物Ａ
３−ベチルブタ−２−エンニトリル
【化５９】
2013523884.tif 000068
【０６１７】
ＮａＨ（１．６３４ｇ、４０．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（６．８５６ｍＬ、４３．５８ｍｍｏｌ）を、５℃より下に温度を維持しながら、滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、プロパン−２−オン（２．０００ｍＬ、２７．２４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を、５時間還流で加熱し、次いで、周囲温度まで冷却した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００％のＤＣＭ）で精製して、３−メチルブタ−２−エンニトリル（０．７５５ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１３−５．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。
調製物Ｂ
３−シクロプロピルアクリロニトリル
【化６０】
2013523884.tif 000069
【０６１８】
ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１．９１４ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルバルデヒド（１．０００ｍＬ、１３．１２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。ＫＯｔＢｕ（１．６０５ｇ、１４．３１ｍｍｏｌ）を、少量ずつ添加した（反応物が熱くなった）。反応混合物が、高粘度になり、撹拌が困難になった。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、シスおよびトランス異性体の混合物として、粗物３−シクロプロピルアクリロニトリル（１．０５５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、収率９５．０２％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（約１：１の比率のＥ／Ｚ）δ６．１３（ｄｄ，１Ｈ），５．７９（ｔ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．０４（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．６３（ｍ，４Ｈ）。
【０６１９】
適切な出発材料を用いて調製物Ｂの方法に従って、表１の化合物を調製した。
表１
【表１−１】
2013523884.tif 000070
【表１−２】
2013523884.tif 000071
調製物Ｃ
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６１】
2013523884.tif 000072
【０６２０】
ステップＡ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩の調製：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＩＥＡ（６．４０ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で１０分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（２．１８ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。０℃で１時間、反応を継続させた。反応物を、１００ｍＬのＤＣＭと５０ｍＬの０．５Ｍ  塩酸に分配した。層を分離し、次いで、有機層を、水、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩（４．４ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、収率９９．７％）を得た。
【０６２１】
ステップＢ：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：８ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩（１．０４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）をガラス製の球形容器（ｇｌａｓｓ  ｂｏｍｂ）中で合わせ、次いで、窒素下で密閉し、１００℃まで加熱した。１時間後、反応物を冷却し、水を添加して、全ての固体を溶解した。溶液を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、高真空で一晩乾燥させた。粗物を、ＤＣＭ中１５〜２５％のＥｔＯＡｃ勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１７６ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、収率１６．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２２】
適切な出発材料を用いて調製物Ｃの方法に従って、表２の化合物を調製した。
表２
【表２−１】
2013523884.tif 000073
【表２−２】
2013523884.tif 000074
調製物Ｄ
１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸
【化６２】
2013523884.tif 000075
【０６２３】
ステップＡ：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノールの調製：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０００ｇ、５．１５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６８７ｇ、８．２４６ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（０．５４７９ｍＬ、７．７３０ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、１０ｍＬのＤＭＦを添加し、フラスコを窒素下で密閉し、１００℃まで４８時間加熱した。反応物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した後、ガラスマイクロファイバーフィルターを通過させ、このケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機物を減圧下で濃縮した。次いで、粗物を、ヘキサン中７５〜１００％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．４２９０ｇ、１．６２２ｍｍｏｌ、収率３１．４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２４】
ステップＢ：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホン酸塩の調製：５ｍＬのＤＣＭ中の２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール（０．１５０ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、メタンスルホニルクロリド（０．０５３６ｍＬ、０．６９３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間、反応を継続させた。反応物を、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷して、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホン酸塩（０．１６９ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、収率８１．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
ステップＣ：１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸の調製：０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルメタンスルホン酸塩（０．０８０ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．２８１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を窒素下で密閉し、５０℃まで２．５時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、次いで、１％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中１５％のメタノールで予め湿らせ、溶離したシリカゲルに直接負荷して、メタノールおよび水酸化アンモニウムの存在下で、シリカ上の加水分解の結果として、１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（０．０３８ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｅ
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
【化６３】
2013523884.tif 000076
【０６２６】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．００ｇ、５１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散）（３．０９２ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応混合物を０℃で２分間、次いで、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１１．８２ｍＬ、６７．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を、氷（約１００ｍＬ）を含有する塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、氷が溶けるまで撹拌した。氷が溶けた後、冷却した混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１４．４５ｇ、４４．５６ｍｍｏｌ、収率８６．４６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．０（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｆ
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化６４】
2013523884.tif 000077
【０６２７】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：５Ｌのフラスコ中で、５００ｍＬのＴＨＦ中のＮａＨ（２４．５３１ｇ、６１３．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷浴中で冷却した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩（１０４．０８ｍＬ、６４８．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴加した。添加した後、さらに１２０ｍＬのＴＨＦを添加して、撹拌を助長した。反応物を、周囲温度まで１時間加温し、次いで、０℃に戻るまで１時間冷却して、乳黄白色の溶液を得た。次いで、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボン酸塩（１００．００ｇ、５８４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴加した。得られた反応混合物を１５時間撹拌し、次いで、水で反応停止させ、濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾液を、黄色油まで濃縮し、これは、一晩撹拌した後、黄色固体を沈殿した。この固体を、冷却したＥｔＯＡｃ中に希釈し、超音波で処理し、濾過し、冷却したＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄して、８２．０９ｇのクリーム色の固体（８０％）を得た。さらなる生成物を、真空内で濾液を濃縮し、２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて、シリカクロマトグラフィーによって精製することにより単離して、さらに１８．６ｇ（１８％）のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６９−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．６３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０６２８】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：５Ｌのフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ；９４．２ｇ、４８５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８５．６ｇ、４４１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８８２ｍＬ）中に溶解した。次いで、これに、ＤＢＵ（３３．０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な橙褐色の混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去して、濃い赤みがかかった橙色油を得た。固体結晶を、周囲温度で数時間以内に形成した。これを、（溶解を防ぐために慎重に）冷却したＥｔ２Ｏおよび冷却したＥｔＯＡｃで洗浄することにより単離して、１１０ｇ（収率６４％）の表題化合物を得た。再結晶を繰り返して、さらに１３．７ｇ（収率８％）を得た。さらなる化合物を、上記の再結晶からの濾液を精製することにより単離した。これを、２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーによって精製して、さらに２２．７ｇ（１３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．２（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
調製物Ｇ
７−クロロ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【化６５】
2013523884.tif 000078
【０６２９】
ステップＡ：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：フラスコを、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（１０．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ；２９．７ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２５．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）で充填させた後、３００ｍＬのジオキサンおよび１１ｍＬの水を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を、３０分間アルゴンでパージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を、この反応物に一度に添加し、次いで、さらに３０分間アルゴンでパージした。次いで、反応混合物を密閉し、５０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に分配した。次いで、水層をさらに２回酢酸エチルで抽出し、分離した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中２０〜１００％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（５．００ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、収率２５．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。構造および位置異性体を、観察されたｎＯｅにより確認した。
【０６３０】
ステップＢ：７−クロロ−５−（１−（（２（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：６０ｍＬの１：１の無水エタノール：ｐＨ＝７のリン酸緩衝液中の６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．７５０ｇ、８．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１．３８５ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（１．９０５ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物に、凝縮器を取り付け、９５℃まで一晩加熱した。反応は、完了しなかったため、酢酸ナトリウム（１．３８５ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（１．９０５ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃まで４時間加熱した。この後、反応物を周囲温度まで冷却し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン（１Ｌ）中３０〜４５％の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１６ｇ、３．３１５ｍｍｏｌ、収率３９．２９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｈ
７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化６６】
2013523884.tif 000079
【０６３１】
ステップＡ：７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の調製：１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（２５．１７ｇ、１４３．３ｍｍｏｌ）および２−クロロアセトアルデヒド（２７．７３ｍＬ、２１５．０ｍｍｏｌ）（５０％の水性）の溶液を、９５℃で１４時間加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、次いで、氷浴中で冷却した。反応混合物を濾過し、固体をジオキサンで洗浄して、黄褐色粉末として７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（２４．０１ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ、収率７０．９６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２００．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
ステップＢ：７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（１０．５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に部分的に溶解し、次いで、水（１００ｍＬ）中の水酸化カリウム（１１．２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、反応物を還流まで加熱した。反応物は、メタンチオールを発生するため、フード中にこの有害ガスを含有することに注意を払った。２時間後、反応物を冷却し、次いで、６から７のｐＨを達するように、１Ｎ  ＨＣｌの溶液で中和した。反応物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。固体を、濾過ケーキで乾燥させ、次いで、高真空ポンプで乾燥させて、白色固体として７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６．６ｇ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｉ
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン
【化６７】
2013523884.tif 000080
【０６３３】
イソプロピルアルコール（４００ｍＬ）中の７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（調製物Ｈ；１０．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．０ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）、およびＸＰＨＯＳ（２．８１ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（８８．５ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、激しく混合しながら、Ｎ２で１５分間パージし、Ｐｄ２ｄｂａ３（２．７０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０時間還流で加熱した。この混合物に、さらに１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６．００ｇ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１．００ｇ）を充填し、さらに２０時間還流で加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、シロップ水溶液まで濃縮した。このシロップを、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）と５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５０ｍＬ）に分配し、混合した。混合物を、濾紙を通して濾過し、橙色の有機層を除去した。水層を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、氷浴中で冷却した。溶液を、撹拌しながら、濃ＨＣｌでｐＨ６まで処理し、得られた微細沈殿物を回収し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、淡灰色固体として表題化合物（９．６５ｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｊ
５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【化６８】
2013523884.tif 000081
【０６３４】
乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（調製物Ｉ；９．６０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＥＡを添加し、懸濁液を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（１２．３ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。混合物を、周囲温度に到達させ、得られた濃いスラリーを乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で２３時間激しく撹拌した。得られた淡褐色懸濁液を、ヘキサン（９０ｍＬ）で希釈し、真空濾過により回収した。回収された固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、粗生成物の塩を得た。この塩を、５：２０：７５のＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物を、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するセライト層で覆ったＳｉＯ２プラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留固体を真空内で乾燥させて、淡クリーム色の固体として表題化合物（５．６５ｇ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｋ−１
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（方法１）
【化６９】
2013523884.tif 000082
【０６３５】
ＤＭＥ（４ｍＬ）中の５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｊ、１３２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１６４ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．６９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＮ２で１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６５．３ｍｇ，０．０５６５ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を９０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を合わせ、ヘキサン（１容量）で希釈した。１５分間放置した後、得られた沈殿物を真空濾過により回収し、５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄して、所望の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ濾液を１Ｍ  ＮａＯＨで抽出し、抽出物を上述の水性部分と合わせた。水性混合物を、ｐＨ４まで６Ｍ  ＨＣｌで処理し、次いで、飽和状態までＮａＣｌで処理した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留生成物を上述のバッチで合わせ、真空内で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物（１３３ｍｇ、収率８９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｋ−２
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（方法２）
【化７０】
2013523884.tif 000083
【０６３６】
ステップＡ：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンおよび２−クロロ−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（４．００ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ；１４．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１５．５ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２０ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（４．３９ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）中に懸濁した。窒素下で脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、５０℃で１５時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃い黄色がかった橙色の油として粗材料を得た。粗混合物を、２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（４．００ｇ、５０．３％）および２−クロロ−６−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．９６ｇ、収率３７．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２６．１（Ｍ＋Ｈ）。生成物の構造および位置異性体を、観察されたｎＯｅにより確認した。
【０６３７】
ステップＢ：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミンの調製：６−クロロ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．９５８ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．９５ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５５ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５．３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．８２９ｍＬ）中に懸濁した。窒素で脱気した後、反応混合物を１００℃まで一晩加熱した。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色油を得た。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによる得られた粗材料の精製により、濃い黄色油として６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（０．６２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
ステップＣ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（２．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのｐＨ７リン酸緩衝液および１６ｍＬのＥｔＯＨの混合物中に懸濁した。乳白色の混合物に、ＮａＯＡｃ（０．７９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２−クロロアセトアルデヒド（１．０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９５℃まで加熱した。５時間後、反応が不完全であり、さらなる分量の２−クロロアセトアルデヒド（０．１０ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。冷却した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３中で希釈した。分離した後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル中で希釈し、濾過して、オフホワイト色の固体として０．８８ｇの７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを得た。さらなる生成物を、濾液を濃縮し、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてシリカクロマトグラフィーによって精製することにより得た。これにより、さらに０．８０ｇの中間体を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
ステップＤ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９５０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ジオキサン（９５０μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）中４Ｎ  ＨＣｌを添加し、周囲温度で１時間撹拌し、混合物を乾燥するまで濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｌ
７−（４−ブロモフェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
【化７１】
2013523884.tif 000084
【０６４０】
ステップＡ：３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）アクリロニトリルの調製：オーブン乾燥させたフラスコを、３００ｍＬのテトラヒドロフランおよびジイソプロピルアミン（３１．４ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）で充填し、窒素下で０℃まで冷却した。次いで、反応混合物に、ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（７９．１ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて、注射器で徐々に添加した。次いで、反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を−７８℃まで冷却し、アセトニトリル（１０．８ｍＬ、２０６ｍｍｏｌ）を、５分間かけて添加した。反応混合物を、１０分間撹拌させた後、４−ブロモベンゾニトリル（３０．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのテトラヒドロフラン中の溶液として、１０分間かけて添加した。反応混合物を、−７８℃でさらに１０分間継続させた後、周囲温度まで徐々に加温し、一晩継続させた。反応混合物を０℃まで冷却し、２００ｍＬの水を徐々に添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、固体を真空濾過によって回収し、高真空下で乾燥させた。固体をジクロロメタン中に懸濁し、得られた固体を真空濾過によって回収して、３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）アクリロニトリル（３４．２ｇ、１５３ｍｍｏｌ、収率９３．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．０（Ｍ−Ｈ）。
【０６４１】
ステップＢ：６−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−チオンの調製：６００ｍＬの無水エタノールで充填したフラスコに、触媒量の銅（ＩＩ）硫酸塩（１０ｍｇ）でナトリウム（１４．８６ｇ、６４６．５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応容量を、減圧下で半分だけ減少させ、チオ尿素（４９．２２ｇ、６４６．５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）アクリロニトリル（３８．４６ｇ、１７２．４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物に凝縮器を取り付け、週末にかけて還流まで加熱した。水（４００ｍＬ）を添加し、混合物を、ｐＨ＝７まで濃塩酸水溶液で酸性化した。反応混合物を５分間撹拌し、得られた固体を真空濾過によって回収して、６−アミノ−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（５３．９０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ、収率１１０．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
ステップＣ：６−（４−ブロモフェニル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−４−アミンの調製：２００ｍＬのＤＭＳＯ中の４−アミノ−６−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−チオン（５３．９０ｇ、１９１．０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１６．９６ｍＬ、２１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながら、周囲温度で２００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加した。反応物を、１時間撹拌させた後、ヨードエタン（８．０ｍＬ、９９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、５００ｍＬの水に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。固体を真空濾過によって回収し、高真空下で一晩乾燥させて、６−（４−ブロモフェニル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−４−アミン（５１．０ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ、収率８１．７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
ステップＤ：７−（４−ブロモフェニル）−５−（エチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：２０ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬの水中の６−（４−ブロモフェニル）−２−（エチルチオ）ピリミジン−４−アミン（３５．００ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ）のスラリーに、周囲温度で２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（３８．１４ｇ、２２５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコに、凝縮器を取り付け、一晩還流で混合の撹拌を継続させた。２４時間後、反応混合物を冷却し、４００ｍＬの水に注ぎ入れた。固体を真空濾過によって回収した。湿潤固体を５００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に懸濁し、ガス発生を観察した。混合物を、ＤＣＭ（８×５００ｍＬ）で抽出する前に、周囲温度で１０分間撹拌した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗物を、高真空下で一晩乾燥させて、７−（４−ブロモフェニル）−５−（エチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（３１ｇ、８７．１８ｍｍｏｌ、収率７７．２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
ステップＥ：７−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：７−（４−ブロモフェニル）−５−（エチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（６２．３４ｇ、１８６．５ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）、および水酸化カリウム（５２．３２ｇ、９３２．６ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、水（２５０ｍＬ）を添加し、反応物に凝縮器を取り付け、４時間還流まで加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝５まで濃塩酸で酸性化した。固体を真空濾過によって回収し、次いで、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、このケーキを乾燥させた。半乾燥固体を、高真空下で２日間、減圧デシケーターに置いて、７−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（５１．２５ｇ、１７６．７ｍｍｏｌ、収率９４．７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
ステップＦ：７−（４−ブロモフェニル）−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：７−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（２５．００ｇ、８６．１７３ｍｍｏｌ）、三塩化ホスホリル（３１．５５４ｍＬ、３４４．６９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２７．４２０ｍＬ、１７２．３５ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、アセトニトリル（２００ｍＬ）を添加し、混合物を５０℃まで一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびＤＣＭで希釈した。水溶液を、炭酸カリウムで中和し、二相性混合物を、セライトパッドを通過させて、不溶性材料を除去した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘキサンで粉砕し、固体を濾過によって回収して、７−（４−ブロモフェニル）−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１０．３６９ｇ、３３．６０４ｍｍｏｌ、収率３８．９９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
ステップＧ：７−（４−ブロモフェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：７−（４−ブロモフェニル）−５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２．６８ｇ、８．６８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６０１ｇ、２６．０６ｍｍｏｌ）、および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ；６．６２８ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）で充填したフラスコに、ガラス製の球形容器中で合わせて、容器を真空にし、アルゴンで逆充填した。反応物に、１００ｍＬのＤＭＥ、次いで、水（１．２５２ｍＬ、６９．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を通して、アルゴンを２０分間発泡させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．００４ｇ、０．８６８５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物にセプタムを取り付け、アルゴンを１０分間発泡させた後、反応物を密閉し、７０℃まで４時間加熱し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ；３．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを１０分間発泡させた後、反応物を密閉し、７０℃まで３時間加熱した。反応物を、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１０％のメタノールで希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、ヘキサン中３０〜７５％の酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．６２５ｇ、３．４５４ｍｍｏｌ、収率３９．７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｍ
３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル
【化７２】
2013523884.tif 000085
【０６４７】
ステップＡ：７−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：３．５ｍＬのＤＣＭ中の７−クロロ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｇ；０．２５０ｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２，−トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１時間撹拌させた後、反応混合物を５ｍＬのトルエンで希釈し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、メタノール中の２ｍＬの７Ｍ  アンモニア中に溶解し、周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１％の水酸化アンモニウムを含むＤＣＭ中２〜５％のメタノールの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１０７ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４８】
ステップＢ：３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルの調製：２ｍＬのアセトニトリル中の７−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１０７ｇ、０．４８７２ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；０．３４０３ｇ、３．６５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．１４５７ｍＬ、０．９７４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉し、５０℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物に、さらに３−シクロプロピルアクリロニトリル（０．１００ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０７２ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密閉し、６０℃まで４時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルのカラムに直接負荷し、０．５％の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中５０〜７５％の酢酸エチルの勾配で溶離して、表題化合物（０．１１９ｇ、０．３７２９ｍｍｏｌ、収率７６．５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｎ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化７３】
2013523884.tif 000086
【０６４９】
３−シクロプロピルアクリロニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ）で置き換えて、調製物Ｍと同じ様式で調製することにより、表題化合物（０．０５０ｇ、０．１２０８ｍｍｏｌ、収率７１．７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｏ
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化７４】
2013523884.tif 000087
【０６５０】
ステップＡ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｊ；０．１５０ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロール−３−イルボロン酸（０．２５７ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．３２１ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、６ｍＬのジオキサンを添加し、混合物を通して、アルゴンを１５分間発泡させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７４２ｇ、０．０６４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を通して、アルゴンを１５分間発泡させた。フラスコをアルゴン下で密閉し、混合物を、一晩撹拌しながら、７５℃で加熱した。次いで、反応物を、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り込んだ。沈殿物を、形成し、真空濾過によって回収し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄した。固体は、トリイソプロピルシリル保護および無機塩のない生成物を含んだ。さらなる精製は行われなかったため、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．２２０ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率１３０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０５００ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ；０．０４５９ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．０２８３ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、周囲温度で１ｍＬのアセトニトリルを添加した。次いで、懸濁液を撹拌し、５０℃まで一晩加熱した。反応物を、シリカゲルに直接負荷し、酢酸エチルおよび０．５％の水酸化アンモニウムの混合物で溶離して、高純度で表題化合物（０．０８６０ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率９９．１４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
調製物Ｐ
３−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化７５】
2013523884.tif 000088
【０６５２】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；２．３４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）（異性体の混合物として）、およびＤＢＵ（１．８８ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁し、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２．４８ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、収率６８．８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル
【化７６】
2013523884.tif 000089
【０６５３】
ステップＡ：ジメチル３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジオエートの調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｋ；０．１６５ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に懸濁し、（Ｅ）−ジメチルペント−２−エンジオエート（０．２９５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＤＢＵ（０．０９４７ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５５℃まで加温し、９時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中１〜４％のメタノール）上で精製して、ジメチル３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジオエート（２０５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
ステップＢ：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン二酸の調製：水酸化リチウム水和物（０．０８１３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）中に溶解し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のジメチル３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジオエート（０．２０５ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３日間撹拌した後、反応物を濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ（約２ｍＬ）を用いて、ｐＨ４まで酸性化した。冷却により固体を得、これを濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をわずかに濃縮して、第２の収穫物の生成物を得、これを合わせて、３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン二酸（１２５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
ステップＣ：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジアミドの調製：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタン二酸（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却した。カルボニルジイミダゾール（６９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間後、反応物を周囲温度まで加温した。２時間撹拌した後、ＮＨ３ガスを約１０分間発泡させた。約２ｍＬのＣＨ３ＣＮを反応物に添加し、フラスコの側面をすすぎ、反応物をさらに１４時間撹拌した。次いで、反応物を水（１１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を濃縮し、ＭｅＯＨで共沸して、所望の生成物３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジアミド（６０ｍｇ、収率１０１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
ステップＤ：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリルの調製：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジアミド（０．０４７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に部分的に溶解し、トリエチルアミン（０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を１時間撹拌した。さらなる試薬（４０ｍｇのＥｔ３Ｎおよび３０ｍｇの酸塩化物）を添加し、反応を完了した。反応物を濃縮し、乾燥するまでポンプした。最少量の水（１．５ｍＬ）を添加し、粗生成物を溶解した。過剰な塩化ナトリウムを水層に添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１０×１０ｍＬ）で抽出して、所望の生成物を回収した。有機相を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濃縮して、３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル（４２ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化７７】
2013523884.tif 000090
【０６５７】
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物；Ｋ−１；０．１３０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（８９．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；０．１８３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。さらなる３−シクロプロピルアクリロニトリル（０．０４６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）に添加し、混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥させた。溶液を短いＳｉＯ２カラム（１５ｍＬのコースフリット漏斗、全体の１／２のＳｉＯ２）を通して溶離し、これは、まず、ＥｔＯＡｃで溶離し、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離した。１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ画分を濃縮し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで処理し、超音波で処理して、粒状懸濁物を得た。沈殿物を沈着させ、Ｅｔ２Ｏを移し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させて、白色粉末として３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（４０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１（ピーク１）
【化７８】
2013523884.tif 000091
【０６５８】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例２；０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；１ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、５ｍＬ／分；２０％のエタノール：８０％のヘキサン）により分離した。ピーク１を、単離して、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（３．０ｍｇ、収率３０％）の鏡像異性体１のピーク１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。クロロホルム（１０ｍｇ／ｍＬ）中［α］２０／Ｄ＝＋５６．５°。
実施例４
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２（ピーク２）
【化７９】
2013523884.tif 000092
【０６５９】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例２；０．０１０ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；１ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、５ｍＬ／分；２０％のエタノール：８０％のヘキサン）により分離した。ピーク２を単離して、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２．５ｍｇ、収率２５％）の鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。クロロホルム（１０ｍｇ／ｍＬ）中［α］２０／Ｄ＝−５８．５°。
実施例５
３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル
【化８０】
2013523884.tif 000093
【０６６０】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｋ；０．０４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中に溶解し、５，５−ジメチルヘキシ−２−エンニトリル（表１、化合物ｋ；５６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で７時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、溶媒を除去した。粗反応物を、勾配（１〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体として３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ペンタンジニトリル（３７ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
適切な出発材料を用いて実施例５の方法に従って、表３の化合物を調製した。
表３
【表３−１】
2013523884.tif 000094
【表３−２】
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【表３−３】
2013523884.tif 000096
【表３−４】
2013523884.tif 000097
実施例２５
３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル
【化８１】
2013523884.tif 000098
【０６６２】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例２）（４６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中に懸濁し、周囲温度で１時間撹拌した。これを、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を用いてシリカクロマトグラフィーにより直ちに精製して、薄黄色固体として表題化合物（１８ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2013523884.tif 000099
【０６６３】
ステップＡ：３−シクロプロピル−３−（４−（３−ヨード−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例２；８４．６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（７９．７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．３６ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）中に懸濁し、周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。０〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによる得られた粗材料の精製により、３−シクロプロピル−３−（４−（３−ヨード−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（８６．５ｍｇ、収率７５．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
ステップＢ：５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリルの調製：マイクロ波で使用できるフラスコ中で、３−シクロプロピル−３−（４−（３−ヨード−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２２．４ｍｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ）およびシアノ銅（４．５６ｍｇ、０．０５０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４６３μＬ、０．０４６３ｍｍｏｌ）中に懸濁した。反応混合物を１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび１０％のＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）中で希釈した。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。１５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中の分取ＴＬＣを用いた精製により、５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１１．０ｍｇ、収率６２．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化８３】
2013523884.tif 000100
【０６６５】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−１−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｋ；５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（９５０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノビニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（表１、化合物ｌ；６７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（１８５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、４５℃まで８時間加熱し、次いで、ＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる得られた粗材料の精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−１−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５９ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
ステップＢ：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパンニトリル塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−シアノ−１−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５９．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５９２μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２９６μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１時間撹拌した。１時間後、完全な変換が観察され、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパンニトリル（５６．０ｍｇ、収率９９．７％）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
ステップＣ：３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパンニトリル塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２１１μＬ、０．０２１１ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、トリエチルアミン（８．８１  ＤＩＰＨＯＳ、０．０６３２ｍｍｏｌ）を添加し、遊離塩基にした。無水酢酸（２．３８μＬ、０．０２５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ中で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる得られた粗材料の精製により、表題化合物（７．２ｍｇ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
２−（１−メチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【化８４】
2013523884.tif 000101
【０６６８】
ステップＡ：２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（シアノメチル）−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（実施例２１；１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１７０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１７０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理した。９０分間後、反応混合物を真空内で濃縮して、２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６９】
ステップＢ：２−（１−メチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリルの調製：２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（１５．８ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３１８μＬ、０．０３１８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、トリエチルアミン（１７．７μＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、遊離塩基にし、続いて、ホルムアルデヒド（２５．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３．７ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ中で希釈した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる得られた粗材料の精製により、２−（１−メチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（２．０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
２−（１−エチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【化８５】
2013523884.tif 000102
【０６７０】
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例２８のステップＡ；２７．０ｍｇ、０．０５４３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５４３μＬ、０．０５４３ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、トリエチルアミン（３０．３μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加し、遊離塩基にし、続いて、アセトアルデヒド（３０．５μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５７．６ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を添加して、還元した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸塩およびＥｔＯＡｃ中で希釈した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる得られた粗材料の精製により、２−（１−エチル−４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（５．９ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【化８６】
2013523884.tif 000103
【０６７１】
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例２８のステップＡ；３０．０ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６０４μＬ、０．０６０４ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、トリエチルアミン（３３．７μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、プロピオンアルデヒド（４３．６μＬ、０．６０４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６４．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウムおよびＥｔＯＡｃ中で希釈した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる得られた粗材料の精製により、２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルピペリジン−４−イル）アセトニトリル（７．０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル
【化８７】
2013523884.tif 000104
【０６７２】
２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例２８のステップＡ；０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、超音波で処理しながら、ＤＩＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解した。２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。４時間後、反応物をシリカカプレットに適用し、乾燥するまでポンプした。このカプレットをシリカカラムに適用し、０．５〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離した。精製した生成物を単離して、固体として２−（４−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アセトニトリル（５．０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化８８】
2013523884.tif 000105
【０６７３】
ステップＡ：７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：フラスコを、７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（調製物Ｈ；１．０２ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ、３．２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．５５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、およびＸＰＨＯＳ（０．５７２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）で充填させた。脱気したｉＰｒＯＨ（２４ｍＬ）および脱気したＨ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、懸濁液を１〜２分間超音波で処理した。混合物を、激しく混合しながら、Ｎ２で１０分間パージし、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．５４９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２４時間還流で還流し、周囲温度まで冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、５分間超音波で処理した。懸濁液を、充填したセライトプラグ（ＥｔＯＡｃ溶離）を通して濾過し、濃縮して、橙色の油状固体を得た。この固体をＥｔ２Ｏで処理し、粒状懸濁物が形成されるまで撹拌した。固体を回収し、Ｅｔ２ＯおよびＨ２Ｏで洗浄し、真空内で乾燥させて、淡黄褐色粉末として表題化合物（１．５１ｇ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７４】
ステップＢ：５−クロロ−７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製。乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（ステップＢ、７７２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＰＯＣｌ３（８５５μＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１時間、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留シロップをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解した。溶液を、０℃まで冷却した撹拌した１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）に滴加し、３０分間撹拌した。混合物は、周囲温度に到達させて、ＥｔＯＡｃ層を除去した。残りの水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ画分を飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥させ、充填したセライトプラグ（ＥｔＯＡｃ溶離）を通して濾過し、濃縮した。残留した濃いシロップを、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、活性炭で処理し、充填したセライトプラグ（Ｅｔ２Ｏ溶離）を通して濾過した。Ｅｔ２Ｏ溶液を濃縮して、脆性黄褐色の発泡体を得て、これを、流通固体に微粉化し、真空内で乾燥させた。これにより、淡黄褐色固体として表題化合物（４１６ｍｇ、収率５１．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
ステップＣ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：フラスコを、５−クロロ−７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（ステップＣ、１５０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、３−シクロプロピル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（調製物Ｐ；１８５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）で充填させた。ＤＭＥ（２．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＮ２で１５分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９．５ｍｇ、０．０４２９ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを密閉し、混合物を８０℃で３．５時間撹拌した。混合物を、周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。混合物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出し、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥させた。乾燥させた溶液を、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、および１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２カラムを通して溶離した。ＥｔＯＡｃおよび１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃプールを合わせ、濃縮して、金色シロップを得た。このシロップを、Ｅｔ２Ｏ中に溶解し、濃縮して、脆性の淡いベージュ色発泡体として表題化合物（１５３ｍｇ、収率７５．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７５．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
３−（４−（７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル
【化８９】
2013523884.tif 000106
【０６７６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例３２、６５．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）に分配した。二相混合物を１５分間撹拌し、飽和するまでＮａＣｌを添加した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、残りの水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトプラグを通して濾過し、濃縮した。残留固体を、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ中に溶解し、溶離のために１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、ＳｉＯ２カラムを通して溶離した。溶液を濃縮して、白色固体として表題化合物（４６ｍｇ、収率９８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９０】
2013523884.tif 000107
【０６７７】
ステップＡ：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：７−クロロ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｇ；０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２０２ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）（表２、化合物ａ）、およびリン酸カリウム（０．８５７ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を充填させたフラスコに、５ｍＬのジオキサンを添加し、アルゴンを１０分間発泡させた後、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０５４５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５２３ｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、反応物を通して、アルゴンを１０分間発泡させた後、それを密閉し、６５℃で一晩加熱した。反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよび０．５％の水酸化アンモニウムの混合物で溶離して、７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１９１ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、収率７８．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
ステップＢ：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：２．５ｍＬのＤＣＭ中の７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１９１ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、周囲温度で２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。４時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、週末にかけて高真空で乾燥させた。粗残渣を５ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ中に取り込み、１０分間撹拌した後、この水溶液を飽和させるのに十分な量で、固体の塩化ナトリウムを添加した。次いで、この水溶液をクロロホルムで抽出し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物を、シリカゲルクロマトグラフィーに備えて、ＤＣＭ中に溶解し、すぐに、大量の沈殿物が観察された。この固体を真空濾過によって回収し、固体をＤＣＭですすぎ、７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０７０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
ステップＣ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０６００ｇ、０．２０４６ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；０．１０４８ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、撹拌しながら、周囲温度で１ｍＬのアセトニトリルおよびＤＢＵ（０．０４５８８ｍＬ、０．３０６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、フラスコを密閉し、５０℃まで一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカゲルカラムに直接負荷し、０．５％の水酸化アンモニウムを含む酢酸エチルで溶離して、表題化合物（０．０４７ｇ、０．１２０４ｍｍｏｌ、収率５８．８６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
ステップＡ中の１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを表２からの適切なボロン酸エステルで置き換えて、実施例３４のステップＡ〜Ｃの手順に従って、表４の化合物を調製した。
表４
【表４】
2013523884.tif 000108
実施例３８
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９１】
2013523884.tif 000109
【０６８１】
３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（調製物Ｍ；０．０５０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（表２、化合物ｆ；０．０７８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、２ｍＬのジオキサンを添加し、アルゴンを５分間発泡させた後、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１５ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にセプタムを取り付け、アルゴンを１０分間発泡させた後、それを密閉し、次いで、７５℃まで２時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷し、表題化合物（０．０３４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを適切なボロン酸エステルまたはボロン酸で置き換えて、実施例３８の手順に従って、表５の化合物を調製した。
表５
【表５−１】
2013523884.tif 000110
【表５−２】
2013523884.tif 000111
実施例４５
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９２】
2013523884.tif 000112
【０６８３】
ステップＡ：メチル５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩の調製：７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（調製物Ｈ；３．５６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（０．８６４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．７８ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を、ステンレス製の球形容器内で、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁した。このシステムを密閉し、次いで、１５０ｐｓｉの一酸化炭素（ＣＯ）で充填させた。このシステムをパージし、次いで、ＣＯで再度充填させ、続いて、１２０℃で１５時間加熱した。このシステムを３０℃まで冷却し、次いで、慎重に放出して、ＣＯ（ｇ）を除去し、窒素でパージして、あらゆる過剰なものを除去した。反応混合物を５００ｍＬのフラスコに移し、濃縮して、粗物の表題化合物（４．００ｇ、収率９８．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
ステップＢ：メチル５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩の調製：メチル５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（６．６ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（８０ｍＬ、８７０ｍｍｏｌ）中に懸濁し、５０℃で３０分間加熱した。反応混合物が不均一であったため、温度を１００℃まで上昇させた。３０分間後、ＬＣＭＳ分析は、大部分は、５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（前のステップから持ち越された７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オールから形成されたと推定される）とともに、表題化合物を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮して、ＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷浴中で冷却し、水を用いて慎重に反応停止させた。固体Ｋ２ＣＯ３を添加して、ｐＨ７までこの溶液を中和させ、次いで、これをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、Ｂｉｏｔａｇｅ相分離装置を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、濃い深緑がかった茶色の残渣を得た。一晩放置すると、沈殿物を形成した。得られた固体を、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ中で粉砕して、赤れんが色の固体としてメチル５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（６．４ｇ、２１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。この固体は、純度７０％であったが、その不溶性により、この段階では、精製できなかった。粗材料を次のステップで直接用いた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
ステップＣ：メチル５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩の調製：メチル５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（調製物Ｅ；１．５３ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．０１ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４３３ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、およびＸＰＨＯＳ（０．５６３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を乾燥状態で合わせた。これに、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（０．３４ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間脱気した後、フラスコを密閉し、８０℃まで１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、非溶解固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、橙褐色の固体としてメチル５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（０．４７７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率２７．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
ステップＤ：５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジドの調製：２０ｍＬのフラスコに、メチル５−（１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（実施例１２２；ステップＣ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５４０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、大過剰のヒドラジン水和物（１０４μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間還流し、次いで、乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色油として５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジド（４５ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
ステップＥ：Ｎ′−アセチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジドの調製：２０ｍＬのフラスコに、５−（１−（（２−（トリメチルシリル）−エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジド（４５．１ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０４μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）中に溶解した。０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（２０．２μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（９．４５μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度まで１５時間加温させた。次いで、これをＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体としてＮ′−アセチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジド（４０．９ｍｇ、収率８１．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
ステップＦ：２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾールの調製：２０ｍＬのフラスコに、Ｎ′−アセチル−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボヒドラジド（４０．９ｍｇ、０．０９８４ｍｍｏｌ）をジオキサン（９８４μＬ、０．０９８４ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、五硫化二リン（２１．９ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ）およびビス（トリメチルシリル）エーテル（３２．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃まで７２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４５．５ｍｇ）の溶液で反応停止させた。混合物を２０分間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水中で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、黄色固体としてチアジアゾール（１７．４ｍｇ、収率６２．４％）を得た。粗材料を次にステップに用いた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
ステップＧ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：２０ｍＬのフラスコに、２−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（１７．４ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；１７．２ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６１４μＬ、０．０６１４ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ＤＢＵ（２３．０μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で４０時間撹拌した。反応が不完全であったため、さらなる分量のＤＢＵ（２３．０μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（１７．２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。粗材料を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を用いてシリカクロマトグラフィーによって精製して、３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（７．２ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９３】
2013523884.tif 000113
【０６９０】
ステップＡ：７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで充填させたフラスコに、撹拌しながら、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散）（０．０５１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を窒素下で置き、周囲温度まで加温させ、３０分間撹拌した。反応物に、７−クロロ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｇ；０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を通して、アルゴンを５分間発泡させた。反応物を密閉し、１００℃まで加熱した。反応物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで、５０℃で、減圧下で乾燥するまで濃縮し、高真空で一晩乾燥させた。粗材料を、１：１の酢酸エチル：５％のメタノールを含むジクロロメタン（１００ｍＬ）中に取り込み、１時間超音波で処理した。この懸濁液を濾過し、このケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、すすいだものを減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０．５％の水酸化アンモニウムを含有するジクロロメタン中の１％のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０５３ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率２７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
ステップＢ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを７−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンで置き換えて、実施例３４のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０１０ｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４７
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９４】
2013523884.tif 000114
【０６９２】
３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル（調製物Ｍ；０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（０．０２９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．００６１ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００５９ｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）で充填させ、真空にし、アルゴンで逆充填させたフラスコに、１．５ｍＬのジオキサンを添加した。反応物を通して、アルゴンを５分間発泡させ、フラスコを密閉し、１００℃まで３時間加熱した。反応混合物を、０．５％の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに負荷して、表題化合物（０．０１８ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４８
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９５】
2013523884.tif 000115
【０６９３】
５−（トリブチルスタンニル）チアゾールを２−メチル−５−（トリエチルスタンニル）チアゾールで置き換えて、実施例４７と同じ様式で調製して、表題化合物（０．０２１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（６−メチルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９６】
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【０６９４】
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピル−プロパンニトリル（調製物Ｍ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、密閉し、８０℃まで５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、最終生成物（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
６−メチルピリジン−３−イルボロン酸を適切な市販のボロン酸エステルで置き換えて、実施例４９の手順に従って、表６の化合物を調製した。
表６
【表６】
2013523884.tif 000117
実施例５２
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９７】
2013523884.tif 000118
【０６９６】
ジオキサン（５ｍＬ）中の３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピル−プロパンニトリル（調製物Ｍ；５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸（８９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびナトリウム２′−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸塩（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンで脱気し、密閉し、８０℃まで５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）によって精製して、中間体生成物を得、これにＤＣＭ／ＴＦＡ（１ｍＬ／１ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（２０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９８】
2013523884.tif 000119
【０６９７】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例５２；１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（５．０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５４
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化９９】
2013523884.tif 000120
【０６９８】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イルボロン酸を２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルボロン酸で置き換えて、実施例５２と同じ様式で調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５５
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１００】
2013523884.tif 000121
【０６９９】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例５４；１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（５．０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１０１】
2013523884.tif 000122
【０７００】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピル−プロパンニトリル（調製物Ｍ；１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（８８．４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（７．１８ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６．８ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸塩（１０７ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、９５℃まで５時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（３３ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１０２】
2013523884.tif 000123
【０７０１】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）中の３−シクロプロピル−３−（４−（７−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例５６；１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １０：１：０．１）によって精製して、最終生成物（５．０ｍｇ、収率４８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１４．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８
３−（４−（７−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリル
【化１０３】
2013523884.tif 000124
【０７０２】
ステップＡ：３−（４−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの調製：７−（４−ブロモフェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｌ；０．２５０ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４３０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）、およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．１１９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、撹拌しながら、周囲温度で６ｍＬのＴＨＦを添加した。反応物を通して、アルゴンを１０分間発泡させた後、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０４３６ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０４８７ｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を通して、アルゴンを１５分間発泡させた後、反応物を密閉し、４０℃で４時間継続させた。反応物をさらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０４８７ｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）で充填させ、アルゴンで５分間パージした後、それを密閉し、４０℃で７時間継続させた。反応混合物を、ＤＣＭおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ＤＣＭ中１％のメタノールで溶離したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．１３３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
ステップＢ：３−（４−（７−（４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロプロピルプロパンニトリルの調製：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを３−（４−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンで置き換えて、実施例３４のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０４２ｇ、０．０８７５１ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１０４】
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【０７０４】
ステップＡ中の８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを１−メチルピペラジンで置き換えて、実施例５８のステップＡ〜Ｃと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０３０ｇ、０．０６２９８ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１０５】
2013523884.tif 000126
【０７０５】
ステップＡ：７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：７−（４−ブロモフェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｌ；０．２００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１９５ｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２７１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０５０７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３８９ｇ、０．０４２５ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコを、真空にし、アルゴンで逆充填させた。この反応物に、４ｍＬのイソプロパノール（３０分間アルゴンで脱気した）および水（０．０４６０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、１００℃で４時間継続させた。次いで、反応物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物を、ＤＣＭ中１〜５％のメタノールの直線勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１７４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、収率８５．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
ステップＢ：３−シクロプロピル−３−（４−（７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンを７−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンで置き換えて、実施例３４のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０３６ｇ、０．０８１２０ｍｍｏｌ；収率７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化１０６】
2013523884.tif 000127
【０７０７】
頭上機械的撹拌器を備えた５Ｌの４口フラスコに、粉末漏斗を用いて、５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｊ；３４．８３ｇ、１４９．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｆ；８６．８２ｇ、２２３．６ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（９４．９２ｇ、４４７．２ｍｍｏｌ）を添加した。ジオキサン（７４５．３ｍＬ、１４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、漏斗をすすいだ。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．２３ｇ、１４．９１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、７４．５ｍＬの水を添加した。反応混合物を、内部温度プローブによって測定されるように、７０℃まで徐々に加熱した。６時間加熱した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で希釈し、次いで、得られた固体を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄して、灰色がかった白色固体を得、これを、５Ｌの４口フラスコに戻して再導入し、１Ｌの水および３００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これを、３時間撹拌し、次いで、固体を濾過によって単離した。ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄した後、固体を乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（６０．８３ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ、収率８８．８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化１０７】
2013523884.tif 000128
【０７０８】
５Ｌの４口フラスコに、頭上撹拌器を備え、Ｎ２でパージした。これに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（実施例６１；６０．８３ｇ、１３２．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６６１．９ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを冷水浴中に入れた。ジオキサン（６６１．９ｍＬ、２６４８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、高速流水に添加した。さらなる５０ｍＬのジオキサンを添加し、側面を洗い流した。２時間後、反応が停滞したため、ジオキサン中のさらに１４０ｍＬのＨＣｌを添加した。４時間後、ジオキサン中のさらに５０ｍＬのＨＣｌを添加し、反応を完了した。固体を濾過し、ジオキサンで洗浄し、次いで、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。得られた固体を、高真空下で乾燥させて、粉末状の白色固体として７６ｇ（７７重量％、収率１０３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
２−（１−アセチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１０８】
2013523884.tif 000129
【０７０９】
ＴＨＦ（４６０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（５．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を水中で希釈した。反応混合物を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、綿毛状の白色固体として２−（１−アセチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１０９】
2013523884.tif 000130
【０７１０】
乾燥ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２、５０．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５２．８、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１９．３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２分間撹拌した。ＤＩＥＡ（８０．６μＬ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた均一溶液を、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。この溶液を、ＥｔＯＡｃ、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムを通して溶離した。１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃプールを濃縮して、白色固体として表題化合物（３２ｍｇ、収率５９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１０】
2013523884.tif 000131
【０７１１】
３，３，３−トリフルオロプロパン酸を１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸で置き換えて、実施例６４の方法に従って、表題化合物を調製した。白色固体として化合物（２５ｍｇ、収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
２−（１−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１１】
2013523884.tif 000132
【０７１２】
２：１のＭｅＯＨ／酢酸（０．６０ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２、５０．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の微細懸濁液に、（１−エトキシシクロプロピル）トリメチルシラン（９４．２ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４２．５ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、乾燥するまで濃縮した。残渣白色固体を、ＤＣＭと１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（各３ｍＬ）に分配し、この混合物を、両方の層が均一になるまで撹拌した。ＤＣＭ層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、ＥｔＯＡｃ、５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、および１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃのステップ勾配で溶離するシリカゲルカラム上で精製して、白色固体として表題化合物（３５ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１２】
2013523884.tif 000133
【０７１３】
乾燥ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２、７８．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−オキセタノン（３９．２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３０ｍＬ）を順次添加した。混合物を周囲温度で５分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７２．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少量ずつ徐々に添加した。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、さらに３−オキセタノン（２．０当量）を添加した。撹拌を４時間継続し、混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣固体を、ＤＣＭと１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（各３ｍＬ）に分配し、１Ｍ  ＮａＯＨを添加し、ｐＨを１３に調節した。混合物を、両方の層が均一になるまで撹拌し、ＤＣＭ層を除去し、水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この溶液を、ＤＣＭ、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、および次いで、２０％（９：１ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルプラグを通して溶離した。２０％のプールを濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、最少量のＤＣＭ中に溶解し、ヘキサンにより処理して、粒状の白色沈殿物を得た。懸濁液を濃縮して、白色固体として表題化合物（５４ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６８
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１３】
2013523884.tif 000134
【０７１４】
アセトニトリル（６９０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（１２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃まで３日間加熱した。ＥｔＯＡｃ中で希釈した後、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮して、無色透明な油を得た。この油を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（ピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（６．１ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１４】
2013523884.tif 000135
【０７１５】
アセトニトリル（６９４μＬ、０．０６９４ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；３０．０ｍｇ、０．０６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８．４ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２９．７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。４５℃まで２時間加熱した後、反応が不完全であり、さらなる分量の２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２０．０ｍｇ、０．０９３６ｍｍｏｌ）を添加して、反応を完了した。逆相ＨＰＬＣによる粗反応混合物の精製により、２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（１３．２ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１５】
2013523884.tif 000136
【０７１６】
アセトニトリル（６９４μＬ、０．０６９４ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；３０．０ｍｇ、０．０６９４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３８．７μＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）および２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３９．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃まで２時間加熱した。粗反応混合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２．０ｍｇ、収率５．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１６】
2013523884.tif 000137
【０７１７】
アセトニトリル（１．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃まで１５時間加熱し、次いで、冷却した。水中で希釈した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによる粗材料の精製により、２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（２４ｍｇ、収率４８．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
適切な出発材料を用いて実施例７１の方法（アルキル化）に従って、表７の化合物を調製した。
表７
【表７−１】
2013523884.tif 000138
【表７−２】
2013523884.tif 000139
【表７−３】
2013523884.tif 000140
実施例８１
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１７】
2013523884.tif 000141
【０７１９】
２ｍＬのフラスコに、２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５０μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、トリエチルアミン（１９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、プロピオンアルデヒド（２５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了した後、それを重炭酸塩飽和水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ−［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−プロピルアゼチジン−３−イル）アセトニトリル（７．１ｍｇ、収率５１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
適切な出発材料を用いて実施例８１の方法（還元的アミノ化）に従って、表８の化合物を調製した。
表８
【表８−１】
2013523884.tif 000142
【表８−２】
2013523884.tif 000143
実施例９０
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１８】
2013523884.tif 000144
【０７２１】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（実施例７１、１００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和したＮａＨＣＯ３（１．０ｍＬ）を添加し、続いて、Ｎ−クロロスクシンイミド（４６．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。二相性混合物を、周囲温度で１７時間激しく撹拌し、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈した。この溶液を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルプラグを通して溶離した（ＥｔＯＡｃ溶離）。この溶液を濃縮し、残渣ガラスを、最少量のＤＣＭ中に溶解し、ヘキサンを添加して、粒状懸濁物を得た。この懸濁物を濃縮し、残渣固体を温かい２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて、象牙色粉末として表題化合物（２２ｍｇ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１１９】
2013523884.tif 000145
【０７２２】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例６２；７．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）中に懸濁し、氷浴中で冷却した。これに、トリエチルアミン（７．５μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、プロパン−２−スルホニルクロリド（２．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度まで加温させた。１５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色油として２−（１−（イソプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（４．８ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
適切な出発材料を用いて実施例９１の方法に従って、表９の化合物を調製した。
表９
【表９−１】
2013523884.tif 000146
【表９−２】
2013523884.tif 000147
実施例１００
２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２０】
2013523884.tif 000148
【０７２４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：３−シクロプロピルアクリロニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ）で置き換えて、実施例３４のステップＣと同じ様式で７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（実施例３４のステップＢ）を反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０９０ｇ、０．１８４６ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：１．５ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０９０ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度で撹拌しながら、ジオキサン中の塩化水素（１．８ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、０．５ｍＬのメタノールを添加し、全ての固体を溶解し、反応物を減圧下で濃縮した。粗物をＤＣＭ中に懸濁し、超音波で処理し、３回濃縮し、得られた粗物を高真空で３時間乾燥させて、２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（０．１１６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、周囲温度で撹拌しながら、１ｍＬのアセトニトリル、炭酸カリウム（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０４０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応フラスコを密閉し、週末にかけて周囲温度で継続させた。反応物をＤＣＭで希釈し、懸濁液を１％の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中７５％の酢酸エチルで予め湿らせ、溶離したシリカゲルカラムに直接負荷し、表題化合物（０．０２２ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１
２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２１】
2013523884.tif 000149
【０７２７】
２−（３−（４−（７−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例１００のステップＢ；０．０５０ｇ、０．１００６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０８４１６ｍＬ、０．６０３８ｍｍｏｌ）、および１ｍＬのＤＣＭで充填させたフラスコに、撹拌しながら、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（０．０１８６２ｍＬ、０．１１０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで加温させ、一晩撹拌した。反応物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、次いで、シリカに直接負荷し、１％の水酸化アンモニウムを含むヘキサン中７５％の酢酸エチルで溶離して、表題化合物（０．０１８ｇ、０．０３４６５ｍｍｏｌ、収率３４．４３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２
２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２２】
2013523884.tif 000150
【０７２８】
ステップＡ：２−メチル−５−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）チアゾールの調製：７−クロロ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｇ；０．２００ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および２−メチル−５−（トリエチルスタンニル）チアゾール（０．１６５ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコを真空にし、アルゴンで逆充填した後、４ｍＬのジオキサンを添加し、アルゴンを５分間発泡させた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０５２３ｇ、０．０５７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０５４５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを、反応物を通して１０分間発泡させた。反応フラスコを密閉し、２時間撹拌しながら、１００℃まで加熱した。反応混合物を、１％の水酸化アンモニウムを含む２５〜１００％の酢酸エチルで予め湿らせ、この勾配で溶離したシリカゲルカラムに直接負荷して、２−メチル−５−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）チアゾール（０．１９６ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２９】
ステップＢ：５−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）−２−メチルチアゾールの調製：２−メチル−５−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）チアゾール（０．１９６ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＤＣＭ中に溶解した後、ＴＦＡ（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加した。反応物を室温で８時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗材料を、１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで溶離するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８７ｇ、収率６４．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：３−シクロプロピルアクリロニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ；０．００９６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例３４のステップＣと同じ様式で、２−メチル−５−（５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）チアゾール（１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を反応させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０１８ｇ、０．０３７０２ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
ステップＤ：２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩で置き換えて、実施例１００のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３
２−（３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２３】
2013523884.tif 000151
【０７３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（調製物Ｎ）、１−シクロブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（表２、化合物ｅ；０．０７２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのジオキサン中で合わせ、アルゴンを１０分間発泡させた後、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０１８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０１８ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンを、反応物を通して１５分間発泡させた。反応フラスコを密閉し、２．５時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌して、７５℃まで加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗物を０．５％のＮＨ４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０９４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩で置き換えて、実施例１００のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０２３ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４
２−（３−（４−（７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２４】
2013523884.tif 000152
【０７３４】
ステップＡ：２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：１ｍＬのジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｎ；０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ溶液として塩化水素（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を２．５時間撹拌した。次いで、窒素気流下、周囲温度で一晩、溶媒を除去した。約５％の出発材料が観察されたため、上に概説された反応条件下に粗材料を１時間供し、窒素気流下で溶媒を再度除去して、２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（０．０５９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１０６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：１．５ｍＬのＤＭＦ中で、２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（０．０５９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０４９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で撹拌を継続させた。２時間後、ＤＭＦを、加熱しながら、減圧下で除去し、粗物を、０．２５％のＮＨ４ＯＨを含有する１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０３４ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：２−（３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０１５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（０．００８０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．０５７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、１ｍＬのジオキサンを添加し、アルゴンを１０分間発泡させた後、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．００３６ｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．００３５ｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を密閉し、８０℃まで６時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルカラムに直接負荷し、０．５％のＮＨ４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃで溶離して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５
２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２５】
2013523884.tif 000153
【０７３７】
１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸を１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（表２、化合物ｆ）で置き換えて、実施例１０４のステップＣと同じ様式で調製して、表題化合物２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０６
３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１２６】
2013523884.tif 000154
【０７３８】
ステップＡ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｊ；０．６５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８６８ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、および２Ｍ  Ｋ３ＰＯ４（４．１７ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、２０ｍＬのＤＭＥを添加し、アルゴンを１５分間発泡させた後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２１ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、反応物を１００℃まで４時間加熱し、次いで、周囲温度まで冷却させ、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。沈殿物が形成し始めたとき、クロマトグラフィーに備えて、粗材料をＤＣＭ中に取り込んで、時間とともにそれを継続して濃くした。さらなる最少量のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）は、この沈殿物を溶解しなかった。固体を真空濾過によって回収し、保持した。すすぎ物を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃ中５〜１０％のＭｅＯＨの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これは、上の固体と合わせた出発材料で成功して、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．２１５ｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
ステップＢ：３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０２５ｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）およびアクリロニトリル（０．０３２ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、１ｍＬのアセトニトリルおよびＤＢＵ（０．０２７ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、このフラスコを窒素下で密閉し、周囲温度で一晩継続させた。反応物を３ｍＬのＤＣＭで希釈し、シリカゲルカラムに直接負荷し、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＥｔＯＡｃ中１％のＭｅＯＨで溶離して、Ｎ−１およびＮ−２でのアルキル化から位置異性体の混合物を得た。この混合物を、０．５％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中１．０〜５．０％のＭｅＯＨの勾配で溶離して、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．０ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．１（Ｍ＋Ｈ）。この構造および位置異性体を、観察されたｎＯｅ信号により確認した。
実施例１０７
３−（５−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１２７】
2013523884.tif 000155
【０７４０】
表題化合物を実施例１０６から単離した。この副異性体を、１％のＮＨ４ＯＨを含有するＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製して、表題化合物（４．０ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０８
２−（３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１２８】
2013523884.tif 000156
【０７４１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩）の調製：アクリロニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ）で置き換えて、実施例１０６のステップＢと同じ様式で調製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．０６４ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
ステップＢ：２−（３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−イソプロピル−Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩をｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩で置き換えて、実施例１００のステップＢおよびＣと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０１８ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９
３−シクロプロピル−３−（３−メチル−４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１２９】
2013523884.tif 000157
【０７４３】
アクリロニトリルを３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ）で置き換えて、実施例１０６のステップＢと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０２９ｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１３０】
2013523884.tif 000158
【０７４４】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製：ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１３．５ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．６４ｍＬ、５９．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．６ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで５分間パージした。次いで、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（０．３０９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジメトキシビフェニル（１．９５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をアルゴンで５分間再度パージした。次いで、反応混合物を密閉し、１１０℃で９０分間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、ガラス繊維濾紙を通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（９．１３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８８．３（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０７４５】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製：７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−ｏｎｅ（調製物Ｈ；１．７５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４．００ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．３８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．７３８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．４７３ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコを、真空にし、アルゴンで逆充填させた。イソプロパノール（５０ｍＬ）および水（０．７４４ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物にセプタムを取り付け、反応物を通して、アルゴンを２０分間発泡させた後、それを密閉し、９０℃で６時間継続させた。反応物を触媒で再充填し、アルゴンを１０分間発泡させ、この反応物を密閉し、９０℃で２日間反応させた。この溶媒を減圧下で濃縮し、２００ｍＬの２：１の２．５Ｍ  水酸化カリウム／メタノールを添加し、反応物を１時間撹拌した。大量の固体が観察されたため、さらに２００ｍＬの上述の混合物を添加し、固体の多くを溶解した。この固体を、セライトパッドを通して真空濾過によって回収し、次いで、２００ｍＬの上述した混合物で洗浄した。すすぎ物を単離し、ｐＨを、ｐＨ＝９まで１Ｍ  塩酸で調節した。得られた固体を真空濾過によって回収した。この固体を、３００ｍＬの水中に取り込み、３０分間撹拌させた後、固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。この固体を高真空で乾燥させ、メタノールで粉砕した。混合物を濾過し、固体を高真空で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．７５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、収率４３．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
ステップＣ：７−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オールの調製：４０ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．７５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）で充填させたフラスコに、周囲温度で３時間２，２，２−トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶媒を減圧下で濃縮し、得られた粗物をメタノール（１０ｍＬ）中に取り込み、それに、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加した。得られた固体を真空濾過によって回収し、高真空で一晩乾燥させた。この固体を水（５０ｍＬ）で粉砕し、固体を真空濾過によって回収し、高真空で乾燥させて、７−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（１．０３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、収率７８．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
ステップＤ：７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の７−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（１．０３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（５．２１ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３．７１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素下で３０分間、周囲温度での反応物の撹拌を継続させた。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を徐々に添加し、ガス発生を観察した。この水溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、濃い白色沈殿物を観察した。有機物を回収し、ジクロロメタンによる第２の抽出により、均一な乳白色の混合物を得た。二相性混合物を濾過し、この固体をジクロロメタンで洗浄し、保持した。二相性混合物を分離し、この水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を真空濾過によって回収した。固体の２つの収穫物を合わせて、７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（０．９３５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率８６．６％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
ステップＥ：５−クロロ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：三塩化ホスホリル（１２ｍＬ、１３１．１ｍｍｏｌ）中の７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．７２８ｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下でＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．９３９０ｍＬ、５．９０２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を５０℃まで４時間加熱した。反応物を濃縮し、得られた残渣を１５ｍＬの１：１の氷および重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物で処理した。得られた混合物をジクロロメタン（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、この固体を真空濾過によって回収した。この固体を保存した。濾液を濃縮し、得られた残渣を、ジクロロメタン中２０％のメタノールで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を減圧下で濃縮し、この材料を粉砕した固体と合わせて、５−クロロ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
ステップＦ：７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：５−クロロ−７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１２０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１０７ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１５２ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に懸濁し、アルゴンで５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２１２１ｇ、０．０１８３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、水で希釈し、濾過した。この固体をアセトンで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０３１０ｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ、収率２３．５５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
ステップＧ：３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．１３０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチルアクリロニトリル（表１、化合物ｇ；０．２２０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に懸濁し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．２１６９ｍＬ、１．４５１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で６６時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：２〜６％（９：１、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．０９６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、収率５５．１９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１（ピーク１）
【化１３１】
2013523884.tif 000159
【０７５１】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１１０；０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；２．２ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、１２ｍＬ／分；４０％のエタノール：６０％のヘキサン）により分離した。ピーク１を単離して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２．９ｍｇ、収率２９％）の単一鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２（ピーク２）
【化１３２】
2013523884.tif 000160
【０７５２】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１１０；０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；２．２ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、１２ｍＬ／分；４０％のエタノール：６０％のヘキサン）により分離した。ピーク２を単離して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（３．６ｍｇ、収率３６％）の単一鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８０．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１３
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１３３】
2013523884.tif 000161
【０７５３】
ステップＡ：４−（４−（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリンの調製：イソプロパノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（１．８５ｇ、７．８３ｍｍｏｌ；調製物ＨのステップＡ）、４−モルホリノフェニルボロン酸（１．７８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．３３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで５分間パージし、次いで、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．７１７ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）およびＸＰＨＯＳ（１．４９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をアルゴンで５分間再度パージした後、密閉し、９０℃まで１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中１０〜１５〜２０％のアセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として４−（４−（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．６６３ｇ、収率２５．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
ステップＢ：７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの調製：４−（４−（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．４０００ｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１．０２１ｍＬ、６．１２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に懸濁し、マイクロ波中で、１００℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸（１．０５２ｍＬ、１８．３８ｍｍｏｌ）で酸性化した。得られた固体を、濾過により回収し、高真空下で乾燥させて、７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（０．３４６０ｇ、収率９５．２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５５】
ステップＣ：４−（４−（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリンの調製：ＰＯＣｌ３（１．５４ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）中の７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（０．５００ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃まで加熱し、一晩継続させた。反応物を、ジクロロメタンが入ったフラスコに移し、有機物を減圧下で濃縮した。この粗材料に、水を添加し、混合物を周囲温度で２０分間撹拌した後、それを１Ｎ  ＮａＯＨを用いて中和して、ｐＨを７にした。固体を真空濾過によって回収し、水で洗浄した。固体を、ジクロロメタン中１５％のアセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（４−（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０４００ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、収率７．５３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
ステップＤ：４−（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリンの調製：４−（４−（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０４００ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３７０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．０５２７ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中に懸濁し、アルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００７３４ｇ、０．００６３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０．５％〜６％（９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、４−（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０１６０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率３６．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
ステップＥ：３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）  イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：４−（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０３００ｇ、０．０８６６ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチルアクリロニトリル（表１、化合物ｇ；０．０１７５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０３２４ｍＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を週末にかけて周囲温度で撹拌した。反応混合物を、１Ｎ  ＮａＯＨ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。この固体を濾過によって単離した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０．５〜３％（９：１，ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．０１９０ｇ、０．０４０６４ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体１（ピーク１）
【化１３４】
2013523884.tif 000162
【０７５８】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１１３；０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；２．２ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、２１ｍＬ／分；５０％のエタノール：５０％のヘキサン）により分離した。ピーク１を単離して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（６．０ｍｇ、収率４０％）の単一鏡像異性体１を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１５
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの鏡像異性体２（ピーク２）
【化１３５】
2013523884.tif 000163
【０７５９】
３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１１３；０．０１５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ．ＯＤ−Ｈ；２．２ｃｍ×２５０ｍｍ；２２０ｎｍ、２１ｍＬ／分；５０％のエタノール：５０％のヘキサン）により分離した。ピーク２を単離して、３−シクロペンチル−３−（４−（７−（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（５．０ｍｇ、収率３３％）の単一鏡像異性体２を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
適切な出発材料を用いて実施例１１３の方法に従って、表９の化合物を調製した。
表９
【表９−３】
2013523884.tif 000164
【表９−４】
2013523884.tif 000165
実施例１２１
３−シクロペンチル−３−（３−メチル−４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１３６】
2013523884.tif 000166
【０７６１】
ステップＡ：４−（４−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリンの調製：４−（４−（５−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（実施例１１３のステップＤ）（０．１２０ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１９ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．１５８ｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中に懸濁し、アルゴン（ｇ）で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２０ｇ、０．０１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、１００℃で４時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、濾過した。この固体をアセトンで洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、４−（４−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０６６０ｇ、０．１８３１ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
ステップＢ：３−シクロペンチル−３−（３−メチル−４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：４−（４−（５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−イル）フェニル）モルホリン（０．０６９０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、３−シクロペンチルアクリロニトリル（表１、化合物ｇ；０．０６９６ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ  ０．０６６１ｍＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁し、一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：０．５〜２％（９：１、ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、３−シクロペンチル−３−（３−メチル−４−（７−（４−モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．０３８０ｇ、０．０７８９０５ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化１３７】
2013523884.tif 000167
【０７６３】
ステップＡ：メチル５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシレート塩酸塩の調製：１００ｍＬのフラスコに、メチル５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（０．４７７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）（実施例４５；ステップＣ）を、ＤＣＭ（１２．８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）中に溶解した。これに、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４．７９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。得られた固体をＤＣＭ中で希釈し、超音波で処理し、濾過して、淡黄色固体として０．３６３ｇ（収率１００％）のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６４】
ステップＢ：メチル５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩の調製：１００ｍＬのフラスコに、メチル５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキシレート塩酸塩（０．３００ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；０．３００ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．３６ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ）中に懸濁し、ＤＢＵ（０．７２２ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによる粗材料の精製により、黄色油としてメチル５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（０．１２７ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
ステップＣ：５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸の調製：２０ｍＬのフラスコに、メチル５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸塩（０．１２７ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．８９ｍＬ、０．３７８ｍｍｏｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨ（０．７５５ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮し、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６６】
ステップＤ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ  ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミドの調製：２ｍＬのフラスコに、５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸（６．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０１μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）中に溶解した。５分間後、２−メチルプロパン−２−アミン（４．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。粗材料を、４０〜１００％のアセトニトリル／水の勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１．０ｍｇ、０．００２６ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２３
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−シクロヘキシルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化１３８】
2013523884.tif 000168
【０７６７】
メチルプロパン−２−アミンをシクロヘキサンアミン（９．２ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例１２２のステップＧの方法に従って調製して、５．５ｍｇ（収率４４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２４
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−シクロブチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化１３９】
2013523884.tif 000169
【０７６８】
メチルプロパン−２−アミンをシクロブタンアミン（６．６２ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）で置き換えて、実施例１２２のステップＧの方法に従って調製して、７．８ｍｇ（収率６７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２５
５−（１−（２−シアノ−１−シクロプロピルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド
【化１４０】
2013523884.tif 000170
【０７６９】
メチルプロパン−２−アミンをピリジン−２−アミン（１０．５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で置き換え、８０℃まで２日間加熱して、実施例１２２のステップＧの方法に従って調製して、３．２ｍｇ（収率２２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２６
３−シクロプロピル−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンニトリル
【化１４１】
2013523884.tif 000171
【０７７０】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩を３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ）で置き換えて、調製物ＯのステップＢと同じ様式で調製して、表題化合物（０．０１０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２７
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2013523884.tif 000172
【０７７１】
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｏ、７９．０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣ゲルをＥｔＯＡｃで処理し、白色懸濁物となるまで超音波で処理した。ＥｔＯＡｃを移して、残留固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、真空中で乾燥させて、象牙色固体として表題化合物（トリフルオロ酢酸塩、１００ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２。
実施例１２８
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１４３】
2013523884.tif 000173
【０７７２】
乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩（実施例１２７、１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴上で冷却し、ＤＩＥＡ（１９１μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（６３．５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）を順次に添加した。氷浴を除去し、反応混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、混合し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗材料を、まず、ＤＣＭで溶離し、次いで、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２プラグを通して溶離した。１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃプールを濃縮して、無色ガラスを得た。このガラスを、最少量のＤＣＭ中に溶解し、ヘキサンで処理して、白色懸濁物を得た。この懸濁物を濃縮して、白色固体として表題化合物（２５ｍｇ、収率３１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２。
実施例１２９
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩
【化１４４】
2013523884.tif 000174
【０７７３】
ステップＡ：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：乾燥ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中の３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ（７７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を周囲温度で３０分間加温し、次いで、０℃まで冷却し、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２９０μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度まで一晩加温させた。翌日、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール、１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸、および１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールの混合物が観察された。反応混合物を、冷却した塩化アンモニウム（５ｍＬ）で反応停止させ、Ｅｔ２Ｏで希釈した。層を分離し、さらなる分量のＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、透明な油を得た。粗混合物を、精製することなく、次のステップに用いた。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
ステップＢ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）−メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンおよび７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジンの調製：５−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｊ；１００ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップＡ、２０８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ；一部の１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸も含有する）、およびＫ３ＰＯ４（２７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．１４ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。これに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９．５ｍｇ、０．０４２８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、０．２１ｍＬの水を添加した。反応混合物を７０℃で１５時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ中で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。得られた残渣を、０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ勾配を用いたシリカクロマトグラフィーによって精製して、２つの表題異性体（３：１の比率、０．１２０ｇ、収率７１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
ステップＣ：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩の調製：ステップＢからの異性体の混合物（０．１２０ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５１ｍＬ、０．３０２ｍｍｏｌ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１．５１ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で９０分間撹拌した後、反応混合物を真空内で濃縮して、黄色固体として７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（０．１０４ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（５０．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物ＦのステップＡ；３１．７ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７４２μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。ＤＢＵ（８８．８μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、周囲温度で１５時間一晩撹拌した。反応混合物を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いて、シリカクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を用いた第２の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２９．６ｍｇ、収率４３．４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３０
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩
【化１４５】
2013523884.tif 000175
【０７７７】
Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（実施例１２９；２８．３ｍｇ、０．０６１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０８μＬ、０．０６１６ｍｍｏｌ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３０８μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮して、白色固体として２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（１４．３ｍｇ、収率５３．７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３１
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１４６】
2013523884.tif 000176
【０７７８】
２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル塩酸塩（実施例１３０；１３．０ｍｇ、０．０３０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０１μＬ、０．０３０１ｍｍｏｌ）中に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（３１．４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（９．０７ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。さらなる分量の２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いた逆相ＨＰＬＣによって精製し、続いて、１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣによって精製して、２−（３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（９．６ｍｇ、収率７２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３２
３−シクロプロピル−３−（３−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１４７】
2013523884.tif 000177
【０７７９】
７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン塩酸塩（実施例１２９のステップＣ；５０．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピルアクリロニトリル（調製物Ｂ；６９．１ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７４２μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。ＤＢＵ（８８．８μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４５℃で１５時間加熱した。反応混合物を、０〜１００％のアセトニトリル／水勾配を用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。得られた固体をＥｔ２Ｏ中で希釈し、超音波で処理し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、淡黄色固体として表題化合物（９．３ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３３
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１４８】
2013523884.tif 000178
【０７８０】
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製：ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（４．２４７ｍＬ、２６．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３５．０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（３２．３９ｍＬ、３２．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（５ｇ、２６．９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液として滴加した。得られた混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを、ＤＣＭで溶離するセライト（登録商標）のパッドおよびシリカを通過させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２．５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、収率４４．４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．８（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｔ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０７８１】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の調製：３−シクロプロピルアクリロニトリルをｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）ピロリジン−１−カルボン酸塩で置き換えて、実施例２に従って調製して、収率３１．６％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩の溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。周囲温度で２０分間後、得られた溶液を固体まで濃縮した。この固体に、ＤＣＭおよびＤＩＥＡを添加した。得られた溶液を−７０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加した。得られた混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、収率８２．７％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３４
２−（１−アセチル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１４９】
2013523884.tif 000179
【０７８３】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物を塩化アセチルで置き換えて、実施例１３３と同じ様式で調製して、収率２６．２％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３５
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５０】
2013523884.tif 000180
【０７８４】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物を２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩で置き換えて、実施例１３３に従って調製して、収率３３．３％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３６
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５１】
2013523884.tif 000181
【０７８５】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例１２８に従って調製して、収率９．５％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３７
２−（３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５２】
2013523884.tif 000182
【０７８６】
ステップＡ：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンで置き換えて、実施例１０３のステップに従って調製して、収率５８．２％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．４５１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン（７８７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、得られた混合物を−４０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２１０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度まで一晩加温させた。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、７．５ｍｇ（３．１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３８
２−（３−（４−（７−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５３】
2013523884.tif 000183
【０７８８】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で置き換えて、実施例１３７に従って調製して、収率３４％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３９
２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５４】
2013523884.tif 000184
【０７８９】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−メチル−５−（トリエチルスタンニル）チアゾールで置き換えて、実施例１０３のステップＡに従って調製して、収率４６．８％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９０】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２２５ｍｇ，０．４５１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、得られた混合物を−４０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２３２ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、１４２．６ｍｇ（６８．１％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４０
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（２−メチルチアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５５】
2013523884.tif 000185
【０７９１】
２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例１３９に従って調製して、収率３６．８％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４１
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５６】
2013523884.tif 000186
【０７９２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸で置き換えて、実施例１０３のステップＡに従って調製して、収率５２％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
ステップＢ：２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８７μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、得られた混合物を−４０℃まで冷却し、シクロプロパンスルホニルクロリド（４３．３ｍｇ、０３０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、７０．８ｍｇ（４６．８％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０９．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４２
２−（３−（４−（７−（２−メトキシピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５７】
2013523884.tif 000187
【０７９４】
シクロプロパンスルホニルクロリドをトリフルオロメタンスルホン酸無水物で置き換えて、実施例１４１に従って調製して、収率９１．７％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４３
２−（３−（３−（７−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５８】
2013523884.tif 000188
【０７９５】
ステップＡ：１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．３ｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）、メチルビニルスルホン（４．３４９ｇ、４０．９７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．０４２ｍＬ、１３．６６ｍｍｏｌ）を、密閉したガラス製の球形容器内で、乾燥アセトニトリル（５４．６３ｍＬ）中に懸濁し、９０℃で一晩、砂浴中で加熱した。得られた反応混合物を固体まで濃縮し、この固体をヘキサンで洗浄して、５．２ｇ（６３．４％）の表題化合物を得た。
【０７９６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸で置き換えて、実施例１０３のステップＡに従って調製して、収率５３％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９７】
ステップＣ：２−（３−（３−（７−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１５０ｍｇ、０．２７２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン（４７４μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、得られた混合物を−４０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１２６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、７５ｍｇ（５１．７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４４
２−（３−（３−（７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１５９】
2013523884.tif 000189
【０７９８】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンで置き換えて、実施例１０３のステップに従って調製して、収率７０．９％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９９】
ステップＢ：２−（３−（３−（７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（３−（７−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（２５０ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌し、次いで、固体まで濃縮した。この固体に、ジクロロメタンおよびジイソプロピルエチルアミン（４７８μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間後、得られた混合物を−４０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２３９ｍｇ  １．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、一晩かけて周囲温度になるようにした。得られた混合物を油まで濃縮し、この油をクロマトグラフィーにかけて、５４．７ｍｇ（２２．７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４５
２−（３−（３−（７−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１６０】
2013523884.tif 000190
【０８００】
１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンで置き換えて、実施例１４４に従って調製して、収率２２．７％の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４６
２−（３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１６１】
2013523884.tif 000191
【０８０１】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｎ；４９０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３３７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（１１３ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（３．５５ｍｍｏｌ；２Ｍ  水溶液）で充填させたバイアルに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１５分間スパージした。次いで、このバイアルを密閉し、磁気撹拌しながら、７５℃で３時間加熱した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。混合物を塩化メチレン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた材料を、エーテルで粉砕し、固体を回収し、真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体として所望の生成物（４１０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０２】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルジヒドロクロリドの調製：１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（４００ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２つの等しい分量の塩化水素溶液（３１ｍｍｏｌ；１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。得られた懸濁液を、密閉バイアル中で２日間、周囲温度で撹拌した。この溶媒を、窒素気流下で蒸発させ、得られた固体を真空下で乾燥させて、オフホワイト色の固体（３７０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０３】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：塩化メチレン（３ｍＬ）中の２−（３−（４−（７−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で０℃まで冷却した。ＴＥＡ（２２５ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６８ｍＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。材料を、メタノール中の塩化メチレン／６％のアンモニア（５０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体（７６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１６２】
2013523884.tif 000192
【０８０４】
ステップＡ：２，２−ジフルオロシクロプロパンカルバルデヒドの調製：ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２−ヨードキシ安息香酸（７．１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メタノール（２．５０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、窒素下で３時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加した。白色固体を濾過によって除去し、揮発性生成物を蒸発させないようにして、濾過ケーキをエーテルで洗浄した。最少量のエーテルを濾液に添加し、水相を分離した。エーテル溶液を水で洗浄し、次いで、乾燥させた（硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム）。この溶液を、過度の減圧下で用いないようにして、窒素下で濾過した。得られたエーテル溶液（約９０ｍＬ）を、次のステップに直接取り入れた。
【０８０５】
ステップＢ：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリロニトリルの調製：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩（４．０９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素下でカリウムｔ−ブトキシド（２３．１ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。混合物を、１時間撹拌した。ステップＡからの２，２−ジフルオロシクロプロパンカルバデヒドの溶液を添加し、この混合物を、周囲温度まで加温させながら、撹拌した。一分量の溶媒を減圧下で除去し、残りの溶液を塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料を、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油として３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリロニトリル（０．５０ｇ）を得た（一部の酢酸エチルを含有する）。
【０８０６】
ステップＣ：３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの調製：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５６μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリロニトリル（０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉バイアル中で、５０℃で２４時間撹拌した。さらに、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）アクリロニトリル（０．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、５０℃でさらに２４時間撹拌した。この溶媒を減圧下で除去し、この材料を、メタノール中の塩化メチレン／６％の水酸化アンモニウム（５０：１〜１５：１）で溶離するシリカゲル上で精製して、ジアステレオ異性体の混合物として３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７Ａ
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの単離
【化１６３】
2013523884.tif 000193
【０８０７】
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１４７に従って調製）の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、単一鏡像異性体として（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。あるいは、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、２つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、２つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体として（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。
実施例１４７Ｂ
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの単離
【化１６４】
2013523884.tif 000194
【０８０８】
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１４７に従って調製）の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。あるいは、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、２つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、２つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体として（Ｒ）−３−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。
実施例１４７Ｃ
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの単離
【化１６５】
2013523884.tif 000195
【０８０９】
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１４７に従って調製）の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。あるいは、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、２つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、２つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体として（Ｓ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。
実施例１４７Ｄ
（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの単離
【化１６６】
2013523884.tif 000196
【０８１０】
３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例１４７に従って調製）の混合物を、キラルクロマトグラフィーに供して、（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。あるいは、３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルの混合物を、カラムクロマトグラフィーに供して、２つのジアステレオマーを分離する。次いで、それぞれのジアステレオマー対をキラルクロマトグラフィーに供して、２つの鏡像異性体を得て、単一鏡像異性体として（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリルを得る。
実施例１４８
２−（６−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトニトリル
【化１６７】
2013523884.tif 000197
【０８１１】
ステップＡ：６−（フェニルスルホニル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタンの調製：乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチルスルホニルベンゼン（２．００ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、窒素下でブチルリチウム（２５．６ｍｍｏｌ；ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、−２０℃まで冷却した。テトラメチルエチレンジアミン（１．９３ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，３−ビス（クロロメチル）オキセタン（１．９８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を０℃まで加温させ、次いで、１２時間かけて徐々に１５℃に到達するようにした。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：２の勾配）で溶離するシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ  ｓｙｓｔｅｍ、２つの１２０ｇのカラムを順次に使用する）上で精製した。オフホワイト色の固体として所望の生成物（７００ｍｇ）を得た。
【０８１２】
ステップＢ：２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オンの調製：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６−（フェニルスルホニル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、−７８℃で撹拌した。ブチルリチウム（１．３８ｍｍｏｌ；ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ペルオキシビス（トリメチルシラン）（２４７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として添加し、混合物を、１２時間かけて撹拌しながら、周囲温度まで加温させた。混合物を、重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、油として生成物（５２ｍｇ）を得た。
【０８１３】
ステップＣ：２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イリデン）アセトニトリルの調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）中のジエチルシアノメチルホスホン酸塩（８２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、０℃でカリウムｔ−ブトキシド（０．５１ｍｍｏｌ；ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−オン（５２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。沈殿物が形成され、さらにＴＨＦ（１ｍＬ）を添加して、撹拌を促進した。反応混合物を、周囲温度で４時間撹拌させた。反応混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で蒸発させた。この材料を、ヘキサン／酢酸エチル（３：２）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（２０ｍｇ）を得た。
【０８１４】
ステップＤ：２−（６−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトニトリルの調製：アセトニトリル（１ｍＬ）中の７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、２−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプタン−６−イリデン）アセトニトリル（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（７．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉バイアル中で、５０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、この材料を、（メタノール中６％の水酸化アンモニウム）／塩化メチレン（１：２５〜１：１５の勾配）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として純粋な所望の生成物（２７．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４９
２−（３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１６８】
2013523884.tif 000198
【０８１５】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｎ；４００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８３０ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１７７ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（９２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（７９ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３．８７ｍｍｏｌ；２Ｍ  水溶液）、および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を窒素で１５分間スパージし、このバイアルを密閉した。混合物を、６時間撹拌しながら、７５℃で加熱した。混合物を冷却させ、塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。相を分離し、水相を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。
【０８１６】
この材料をメタノール中の塩化メチレン／６％の水酸化アンモニウム（９８：２〜９６：４の勾配）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（２６０ｍｇ）を得た。
【０８１７】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル三塩酸塩の調製：１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ；４Ｍ溶液）中の塩化水素を添加した。混合物を、密閉バイアル中で、３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、オフホワイト色の固体として、生成物（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１８】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：２−（３−（４−（７−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル三塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２ｍＬ）の混合物に、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（１０８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉バイアル中で、１５時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料をメタノール中の塩化メチレン／６％の水酸化アンモニウム（９８：２〜９６：４の勾配）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、白色発泡体として所望の生成物（５６ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５０
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトニトリル
【化１６９】
2013523884.tif 000199
【０８１９】
ステップＡ：４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．５０ｇ；２５．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で１５分間スパージした。この溶液を、撹拌しながら、窒素下で５℃まで冷却した。Ｔｅｂｂｅ試薬（ビス（シクロペンタジエニル）−μ−クロロ（ジメチルアルミニウム）−μ−メチレンチタニウム）（２５．０ｍｍｏｌ；トルエン中０．５０Ｍ溶液；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の溶液を添加した。混合物を、周囲温度まで加温させた。エーテル（４００ｍＬ）を添加した。この試薬を、０．１Ｍ  水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）を慎重に添加することによって反応停止した（この反応停止は、かなりの発泡性があり、発熱しやすい）。得られた溶液を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、セライト（登録商標）およびアルミナの混合物を通して濾過し、エーテルで濾過ケーキを洗浄した。濾液を部分的に濃縮し、エーテルの大部分を５０℃、５８０ｍｍ  Ｈｇの圧力で除去した。得られた混合物をペンタンで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、次いで、前述のように（揮発性生成物を損なわないようにして）部分的に濃縮した。トルエン／ペンタン中の得られた溶液を、生成物を特徴付けることなく、次のステップを継続した。
【０８２０】
ステップＢ：１，１−ジクロロ−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オンの調製：亜鉛を、公開された手順（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９７１；４１５）に従って活性化した。水和した硫酸銅（１４ｇ）を、水（１５０ｍＬ）中に溶解し、亜鉛粉末（６０ｇ）に添加した。混合物を窒素下で２時間撹拌した。活性亜鉛を濾過によって単離し、アセトンで洗浄し、使用前に、真空オーブン中で、１００℃で乾燥させた。ステップＡからの４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの溶液を硫酸ナトリウムおよび硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライト（登録商標）を通して濾過した（エーテルで濾過ケーキを洗浄）。これにより、沈殿した一部の橙色固体を除去した。乾燥エーテル（２５０ｍＬ）中のトリクロロアセチルクロリド（５．００ｇ；２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥エーテル（２５０ｍＬ）中の４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび活性亜鉛（５．００ｇ；７６．５ｍｍｏｌ）の撹拌還流した混合物に、窒素下で徐々に（４時間かけて）添加した。混合物を、１６時間還流で撹拌した。この溶液を、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、１０：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色油として純粋な生成物（１６０ｍｇ）を得て、これを次のステップに直接継続した。
【０８２１】
ステップＣ：７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オンの調製：ステップＢからの不純物１，１−ジクロロ−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オンを、亜鉛（１５０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）および５ｍＬの酢酸／水（１：１）で４時間撹拌した。混合物を−２０℃で１日間保存し、エーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。この溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、エーテル（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、１：１の酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、無色油として生成物（６１ｍｇ）を得た。
【０８２２】
ステップＤ：２−（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イリデン）アセトニトリルの調製：これを、実施例１４８のステップＣに類似した様式で、７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−オン（４５ｍｇ；０．３２１ｍｇ）から精製して、所望の生成物（４３ｍｇ）を得た。
【０８２３】
ステップＥ：２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトニトリルの調製：これを、実施例１４８のステップＤに類似した様式で、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および２−（７−オキサスピロ［３．５］ノナン−２−イリデン）アセトニトリル（３７ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）から精製して、所望の生成物（３９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５１
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトニトリル
【化１７０】
2013523884.tif 000200
【０８２４】
ステップＡ：１，１−ジクロロスピロ［３．５］ノナン−２−オンの調製：これを、参考文献の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３６），８１５９）に従って調製した。乾燥エーテル（１００ｍＬ）中の、活性亜鉛（５．００ｇ；７６．５ｍｍｏｌ）（実施例１５０のステップＢに従って調製）およびメチレンシクロヘキサン（２．４０ｇ；２５．０ｍｍｏｌ）を、窒素下で、追加漏斗および凝縮器を備えた２５０ｍＬの３口フラスコ中で混合した。混合物を、２５℃で超音波浴中に置いた。この溶液を超音波で処理するとき、乾燥エーテル（５０ｍＬ）中のトリクロロアセチルクロリド（５．９１ｇ；３２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。超音波処理を３時間継続した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、この溶液を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、エーテルを用いてシリカゲルプラグを通過させた。濾液を蒸発させて、黄色油として生成物（５．０３ｇ）を得た。
【０８２５】
ステップＢ：スピロ［３．５］ノナン−２−オンの調製：参考文献の手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３６），８１５９）に従って。１，１−ジクロロスピロ［３．５］ノナン−２−オン（５．００ｇ；２４．１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（４．７４ｇ；７２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、酢酸（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中で４時間撹拌した。次いで、この溶液を−２０℃で１５時間保存した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過し、これをエーテルおよびヘキサンで洗浄し、次いで、濾液を水酸化ナトリウム飽和水溶液（２Ｎ；４×１００ｍＬ）で洗浄した（これにより、白色塩の沈殿物が生じ、これは、濾過によって除去する必要があった）。有機相を、水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料を、ヘキサン／エーテル（１０：１）で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、ほぼ無色の油として所望の生成物（２．５６ｇ）を得た。
【０８２６】
ステップＣ：２−（スピロ［３．５］ノナン−２−イリデン）アセトニトリルの調製：これを、実施例１４８のステップＣに記載される手順を用いて、スピロ［３．５］ノナン−２−オン（１．２５ｇ）から調製して、所望の生成物（１．１４ｇ）を得た。
【０８２７】
ステップＤ：２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．５］ノナン−２−イル）アセトニトリルの調製：これを、実施例１４８のステップＤに記載される手順を用いて、７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および２−（スピロ［３．５］ノナン−２−イリデン）アセトニトリル（９１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を得て、所望の生成物（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５２
３−シクロプロピル−３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
【化１７１】
2013523884.tif 000201
【０８２８】
３−シクロプロピル−３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（実施例２；０．２００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（０．３９５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３２０ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁し、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを１〜２％（９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−シクロプロピル−３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（０．０４２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、収率２０％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５３
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７２】
2013523884.tif 000202
【０８２９】
２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（実施例１０５；０．０４０ｇ、０．０８２７４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１ｍＬ）中に懸濁した。ｎ−クロロスクシンイミド（０．０１７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を周囲温度で  一晩撹拌した。さらに、ｎ−クロロスクシンイミド（０．０３３ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを１〜２％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０１２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５４
２−（３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７３】
2013523884.tif 000203
【０８３０】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（実施例９６；０．２００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．２８８ｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２３３ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に懸濁し、８０℃まで一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを１〜２％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ジクロロメタンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（４−（３−フルオロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０４３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率２１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５
２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７４】
2013523884.tif 000204
【０８３１】
２−（３−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（実施例９６；０．１５０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）中に懸濁した。ｎ−クロロスクシンイミド（０．２０４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを２〜３％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（４−（３−クロロ−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．０２７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１７％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５６
２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７５】
2013523884.tif 000205
【０８３２】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｎ；２．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（表２、化合物ｆ；１．８１ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）、ＸＰＨＯＳ（０．４６１ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（７．２５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン（ｇ）で１０分間パージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．４４３ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を添加し、このシステムを密閉し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを２〜５％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．４６ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率６０．２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（０．７５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、減圧下で濃縮した。この材料を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨを有する別のフラスコに移し、減圧下で濃縮して、粗物２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）（１．３１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率９７．４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８３４】
ステップＣ：２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）（０．０８０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸塩（０．０３８ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０９３ｍＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを２．５〜３．５％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．００５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５７
２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７６】
2013523884.tif 000206
【０８３５】
１  トリフルオロメタンスルホン酸塩を２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホン酸塩で置き換えて、２−（３−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルを、実施例１５６の手順に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８
２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７７】
2013523884.tif 000207
【０８３６】
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（調製物Ｎ；２．８０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンボロン酸（１．５４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．６４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１０．１ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン（ｇ）でパージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．６１９ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を添加し、このシステムを密閉し、７５℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈した。二相性混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通過させて、固体を除去した。セライト（登録商標）をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。有機層を分離し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、いくらかの粗材料を得た。これをＤＣＭおよびＭｅＯＨと合わせ、セライト（登録商標）を洗い流して、粗物の全材料を得た。粗材料を、ＤＣＭ中に懸濁して、カラムに負荷させた。多くの固体は、溶解せず、回収され、所望の粗材料として確認された。この粗材料をカラムに負荷し、２〜４％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（３．４２ｇ、７．０４４ｍｍｏｌ、収率１０４．３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
ステップＢ：２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル二塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸塩（１．６０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの１，４−ジオキサン中に懸濁し、次いで、ＨＣｌ（４１．２ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）（ジオキサン中４Ｍ）を一度に添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０８３８】
ステップＣ：２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルの調製：２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル二塩酸塩（０．３００ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１６５ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＤＣＭに分配した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、粗材料を２％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭ）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（トリフルオロメチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル（０．１８８ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、収率５５．５％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９
２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
【化１７８】
2013523884.tif 000208
【０８３９】
１  トリフルオロメタンスルホン酸無水物をシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えて、実施例１５８の手順に従って、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−３−（４−（７−（４−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリルを調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６０
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル
【化１７９】
2013523884.tif 000209
【０８４０】
ステップＡ：１，１−ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン−２−オンの調製：メチレンシクロブタン（５．００ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１３．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）を、追加漏斗および還流凝縮器を備えた３口丸底フラスコ中で、乾燥Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中に懸濁し、２５℃で超音波浴中に置いた。このシステムを超音波処理し、２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（１０．２８２ｍＬ、９１．６０７ｍｍｏｌ）（５０ｍＬの乾燥Ｅｔ２Ｏ中の溶液として）を滴加し、この間、反応物は温かくなり、Ｅｔ２Ｏが還流し始めた）。超音波処理を４時間継続した。反応混合物を、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、有機層を、ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、およびブラインの順次に洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
【０８４１】
ステップＢ：スピロ［３．３］ヘプタン−２−オンの調製：前述のステップからの粗物１，１−ジクロロスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン（１２．６ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（８０ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）および水（５０ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）のパッドを通過させ、Ｅｔ２Ｏで溶離した。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを精製することなく次のステップで用いた。
【０８４２】
ステップＣ：２−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イリデン）アセトニトリルの調製：ジエチルシアノメチルホスホン酸塩（３．１５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に懸濁し、０℃まで冷却した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．３５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、０℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液としてスピロ［３．３］ヘプタン−２−オン（２．１００ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度まで一晩加温させた。反応混合物を、水、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得た。粗物を、２．５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イリデン）アセトニトリル（１．４０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．１４−５０１２（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ）。
【０８４３】
ステップＤ：２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリルの調製：７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｋ−１；０．０５０ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、２−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イリデン）アセトニトリル（０．０５０ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）および２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０１４ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗材料を１〜４％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル（０．０３２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６１
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトニトリル
【化１８０】
2013523884.tif 000210
【０８４４】
２−（２−（４−（７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．４］オクタン−２−イル）アセトニトリルを、適切な出発材料を用いて、実施例１６０の方法に従って調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６２
２−（２−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル
【化１８１】
2013523884.tif 000211
【０８４５】
ステップＡ：２−（２−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリルの調製：７−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（調製物Ｍ，ステップＡ；０．３８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、２−（スピロ［３．３］ヘプタン−２−イリデン）アセトニトリル（実施例１６０のステップＡ〜Ｃ；０．４６１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（０．１３０ｍＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを２〜３％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル（０．４９３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４６】
ステップＢ：２−（２−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリルの調製：２−（２−（４−（７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル（０．２００ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）、１−（オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（表２、化合物ｆ；０．２１３ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル２−イル）ホスフィン（０．０５４ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン（ｇ）でパージした。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加し、システムを密閉し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を、周囲温度まで冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、これを２〜３％（９：１のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）／ＤＣＭで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−（４−（７−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）アセトニトリル（０．１８４ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【国際調査報告】
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