(57)【要約】  式Ｉのアミノアルキイピリミジン（Aminoalkyipyrimidine）誘導体で、式中、種々の置換基の意味は明細書に示したものと同じである。これらの化合物は、ヒスタミンＨ4受容体アンタゴニストとして有用である。2013515698.tif 000053
2013515698.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物であって、
【化１】
2013515698.tif 000046
式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式であり；
あるいは、Ｒ1はＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし；
ＲaはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
ＲbはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
Ｒ4は一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアル
キル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、一つもしく
は複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または一つ
もしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わし；同一の炭素原子上の２つ
のＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよく；
各Ｒ7は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシ
Ｃ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9
ＣＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、Ｃ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここで、Ｒ7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒ8は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシまたは−ＣＮを表わし；
各Ｒ9は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；２つのＲ9基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ3〜5アルキレン−基を形成してもよく；
ｎは１または２を表わす；
化合物、またはその塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ5がＨである、請求項１または２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ3がＨまたはメチルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ3がＨである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−
Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロ
アルキルおよびヘテロシクロアルキル基のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルおよびアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されて
いてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールは一つまたは複数のＲ7基で置
換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が一つもしくは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、アルキル基は一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルまたはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アル
キルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで
、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＣ1〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＣ3〜8アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでアルキルは一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲン
から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、アルキルは一つまた
は複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲ
ンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルはＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換で基置換され
ていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の
化合物。
【請求項２０】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ4がシクロプロピルメチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ4がシクロペンチルを表わす、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ4がアリール−Ｃ0〜2アルキル、好ましくはフェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのア
リールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記
載の化合物
【請求項２６】
Ｒ4がアリール、好ましくはフェニルを表わし、一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
【化２】
2013515698.tif 000047
式中、ＲcおよびＲdは、独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わす、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）、（ｂ）および（ｅ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成する、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲcがＨを表わす、請求項２９または３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わす、請求項１〜３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
ＲaがＨを表わし、Ｒbがメチルを表わす、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３５】
４−（（２−アダマンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３６】
４−（（（２，２−ジエチルシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３７】
４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３８】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項３９】
４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物；またはその塩。
【請求項４０】
４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４１】
４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４２】
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４３】
４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４４】
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４５】
４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４６】
（Ｓ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４７】
（Ｒ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである、請求項１に記載の化合物、またはその塩。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩、および一つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
治療用の、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５０】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防に用いる、請求項１〜４
７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５１】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項５２】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に用いる、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５５】
ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患を、その治療または予防を必要とする対象
において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５６】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５７】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患を、その治療または予防を必要とする対象において治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防するのに効果的な、請求項１〜４７のいずれかに記載のある量の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項５８】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患が、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製する方法であって、
（ａ）  式Ｉの化合物においてｎが１である場合、還元剤の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化３】
2013515698.tif 000048
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、
その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｂ）  式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化４】
2013515698.tif 000049
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｃ）  式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶｂの化合物
を式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化５】
2013515698.tif 000050
式中、Ｒ10は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は請求項１に記載された意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｄ）  式Ｉの化合物においてｎが１である場合、式ＸＸの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【化６】
2013515698.tif 000051
式中、Ｒ12は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意
味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｅ）  式Ｉの化合物において、ｎ＝１でありＲ5がＨである場合、もしくはｎ＝２であ
り（ＣＲ5Ｒ5）2が−（ＣＨ2）−（ＣＲ5Ｒ5）−を表わす場合、式ＸＩＶの化合物を還元剤で処理すること、
【化７】
2013515698.tif 000052
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は請求項１に記載された意味を有し、ｍは０または
１であり；または
（ｆ）  １ステップもしくはいくつかのステップにおいて、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換すること、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規アミノアルキルピリミジン誘導体、それらを調製する方法、それらの化合物を含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、即時型過敏反応の最も強力な伝達物質の１つである。平滑筋細胞収縮、血管透過性および胃酸分泌に対するヒスタミンの効果はよく知られているが、ヒスタミンの免疫系に対する効果は解明され始めたばかりである。
【０００３】
数年前、いくつかの研究グループの独立した研究により、Ｈ4と名付けられた新規ヒス
タミン受容体がクローン化された（Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33）。ヒスタミンファミリーのその他のメンバーとしては、７回膜貫通型セグメントを含むＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が挙げられる。しかし、Ｈ4受容体は他の３つのヒスタミン受容体との相同性が低く（Oda T et al）；注目すべきことに、Ｈ3受容体と３５％の相同性しか共有していない。Ｈ3受容体の発現は中枢神経系の細胞に限定されているが、Ｈ4受容体の発現は造血系（haematopoietic lineage）の細胞、特に好酸球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞およびＴ細胞で主に観察されている（Oda T et al）。Ｈ4受容体が免疫系細胞に高度に分布しているという事実により、この受容体が免疫−炎症反応に関与することが示唆される。さらに、Ｈ4受容体の遺伝子発現が、インターフェロン、ＴＮＦαおよびＩＬ−６等の炎症性刺激により制御され得るという事実によって、この仮説は強固なものになる。ところが、Ｈ4受容体は、他の種類の細胞、例えば関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞（Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8）および変形性関節症患者由来のヒト滑膜細胞（Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11）、並びにヒト腸管におけるヒト滑膜細胞（Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504）でも発現している。また、健常者の鼻粘膜と比較して、鼻のポリープ組織において、Ｈ4受容体の発現が増加していることも報告されている（Jokuti A et al, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70）。
【０００４】
Ｈ4受容体の特異的リガンドを用いた最近の研究により、この受容体の薬理学的特性の
特徴付けが促されている。好酸球におけるいくつかのヒスタミン誘導性応答、例えば化学走性、立体構造変化、並びにＣＤ１１ｂおよびＣＤ５４の発現上昇は、特にＨ4受容体に
より仲介されることが、これらの研究により証明されている（Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27）。樹状細胞において、Ｈ4受容体がこれらの細胞の成熟、サイトカイン産生および遊走に影響を及ぼすことが示されている（Jelinek I et al, 1st Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255）。さらに、マスト細胞におけるＨ4受容体の役割が研究されている。Ｈ4受容体の活性化はマスト細胞脱顆粒反応を誘導しないが、ヒスタミンおよび他の炎症誘発性仲介物質が放出され；さらに、Ｈ4受容体はマスト細胞の化学走性およびカルシウム動員を仲介することが示されている（Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21）。Ｔリンパ球に関して、Ｈ4受容体の活性化により、Ｔ細胞遊走が誘導され、抑制／制御の表現型および機能を有するＴリンパ球集団が選択的に誘引され（Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536）、並びにＣＤ４＋Ｔ細胞の活性化が制御される（Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70）ことが示されている。腸に関して、Ｈ4受容体の分布は、Ｈ4受容体が蠕動および胃酸分泌の制御に関与し得ることを示唆している（Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-10）。
【０００５】
好酸球、マスト細胞およびＴ細胞で観察されるＨ4受容体の種々の機能から、この受容
体が免疫‐炎症反応において重要な役割を果たし得ることが示唆される（例えば、Zampeli E and Tiligada E, Br J Pharmacol, 2009, 157, 24-33を参照）。実際、Ｈ4受容体のアンタゴニストは、腹膜炎（Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13）、胸膜炎（Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8）およびひっかき行動（Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004,142 :374-80）のマウスモデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示している。さらに、Ｈ4受容体のアンタゴニストは、アレルギー性喘息（Dunford PJ et al, 2006）、炎症性腸疾患（Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8）、そう痒（Dunford PJ et al, J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83）、アトピー性皮膚炎（Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA）、眼の炎症（Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, O-36）、水腫および痛覚過敏（Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4）、並びに神経因性疼痛（Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57）の実験モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性を示している。また、ヒスタミンＨ4受容体のアンタゴニストはがんに有用であり得る（例えば、Cianchi F et al, Clinical Cancer Research, 2005, 11(19), 6807-6815を参照）。
【発明の概要】
【０００６】
従って、Ｈ4受容体のアンタゴニストが、アレルギー性疾患、免疫疾患および炎症性疾
患、疼痛並びにがんの治療または予防に特に有用であり得ることが期待される。
【０００７】
従って、Ｈ4受容体のアンタゴニスト活性を有し、良好な薬剤候補である新規化合物を
提供することが望ましいであろう。具体的に、好ましい化合物は、ヒスタミンＨ4受容体
とは強力に結合するが、他の受容体およびイオンチャネルに対しては低い親和性を示すべきである。Ｈ4受容体への結合に加えて、化合物はさらにｉｎ  ｖｉｖｏ疾病モデルにお
いて良好な薬理活性を示すべきである。さらに、化合物は、選ばれた投与経路を介して投与された場合に、標的となる組織または臓器に到達すべきであり、好適な薬物速度論的特性を有すべきである。さらに、化合物は、無毒であり、副作用をほとんど示さないものであるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の一態様は、式Ｉの化合物に関し、
【０００９】
【化１】
2013515698.tif 000003
式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つの−ＮＲaＲb基で置換され、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式であり；
あるいは、Ｒ1はＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし；
ＲaはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
ＲbはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
Ｒ4は１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアル
キル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も１つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、１つもしく
は複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または１つ
もしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わし；同一の炭素原子上の２つ
のＲ6基は一緒になって結合して、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよく；
各Ｒ7は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9
ＣＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、Ｃ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここで、Ｒ7におけるＣ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒ8は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシまたは−ＣＮを表わし；
各Ｒ9は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；２つのＲ9基は一緒になって結合して、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ3〜5アルキレン基−を形成してもよく；
ｎは１または２を表わす。
【００１０】
式Ｉの化合物はＨ4ヒスタミン受容体に対して高い親和性を示すため、この受容体によ
り仲介されるあらゆる疾患の治療または予防に有用であり得る。
【００１１】
従って、本発明の別の態様は、治療に用いる式Ｉの化合物に関し、
【００１２】
【化２】
2013515698.tif 000004
式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つの−ＮＲaＲb基で置換され、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式であり；
あるいは、Ｒ1はＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わし；
ＲaはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
ＲbはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；
あるいは、ＲaおよびＲbは、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニル基を形成し；
Ｒ3はＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
Ｒ4は１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアル
キル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も１つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基
のいずれも、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ5は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、１つもしく
は複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または１つ
もしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わし；同一の炭素原子上の２つ
のＲ6基は一緒になって結合して、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていて
もよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよく；
各Ｒ7は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、Ｃ1〜6アルキルチオ、Ｃ2〜4アルキニル、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、−Ｓ
Ｏ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＳＯ2−Ｃ1〜6アルキル、−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＮＲ9
ＣＯＲ9、−ＮＲ9Ｒ9、Ｃ3〜10シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここで、Ｒ7におけるシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アリールまたはヘテロアリール基のいずれも、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよく；
各Ｒ8は、独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ
、ハロＣ1〜6アルコキシまたは−ＣＮを表わし；
各Ｒ9は、独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表わし；２つのＲ9基は一緒になって結合して、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ3〜5アルキレン−基を形成してもよく；
ｎは１または２を表わす。
【００１３】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩および１つまたは複数の薬剤的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防に
用いる薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾
患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんである。
【００１５】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防に用いる薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される。さらにより好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される。
【００１７】
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防に用いる薬剤を製造するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、炎症性の痛覚過敏、痛覚過敏、手術後の痛み、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節症疼痛および神経因性疼痛から選択される。
【００１８】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防に
用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。より好ましくは、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾
患、疼痛またはがんである。
【００１９】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防に用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。
【００２０】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防
に用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。より好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される。さらにより好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される。
【００２１】
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防に用いる、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩に関する。より好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、炎症性の痛覚過敏、痛覚過敏、手術後の痛み、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節症疼痛および神経因性疼痛から選択される。
【００２２】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患を治療または予防す
るための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または
炎症性疾患、疼痛またはがんである。
【００２３】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患を治療または予防するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される。さらにより好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される。
【００２５】
本発明の別の態様は、疼痛を治療または予防するための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩の使用に関する。より好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、炎症性の痛覚過敏、痛覚過敏、手術後の痛み、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節症疼痛および神経因性疼痛から選択される。
【００２６】
本発明の別の態様は、ヒスタミンＨ4受容体により仲介される疾患の治療または予防を
、それを必要とする対象、好ましくはヒトにおいて行う方法に関し、該方法は、前記疾患を治療または予防するのに効果的なある量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を前記対象に投与することを含む。より好ましくは、ヒスタミンＨ4受容体により仲介
される疾患は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんである。
【００２７】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんの治療または予防を、それを必要とする対象、好ましくはヒトにおいて行う方法に関し、該方法は、前記アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患、疼痛またはがんを治療または予防するのに効果的なある量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を前記対象に投与することを含む。
【００２８】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患の治療または予防を、それを必要とする対象、好ましくはヒトにおいて行う方法に関し、該方法は、前記疾患を治療または予防するのに効果的なある量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を前記対象に投与することを含む。より好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患、および移植拒絶反応から選択される。さらにより好ましくは、アレルギー性疾患、免疫疾患または炎症性疾患は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎および移植拒絶反応から選択される。
【００２９】
本発明の別の態様は、疼痛の治療または予防を、それを必要とする対象、好ましくはヒトにおいて行う方法に関し、該方法は、前記疼痛を治療または予防するのに効果的なある量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容できる塩を前記対象に投与することを含む。より好ましくは、疼痛は、炎症性疼痛、炎症性の痛覚過敏、痛覚過敏、手術後の痛み、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節症疼痛および神経因性疼痛から選択される。
【００３０】
本発明の別の態様は、上記で定義した式Ｉの化合物の調製方法に関し、該方法は、
（ａ）  式Ｉの化合物においてｎが１である場合、還元剤の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【００３１】
【化３】
2013515698.tif 000005
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を有し、必要ならば、その後存在
し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｂ）  式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶの化合物を
式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【００３２】
【化４】
2013515698.tif 000006
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｃ）  式Ｉの化合物においてｎが１でありＲ5が水素を表わす場合、式ＩＶｂの化合物
を式Ｖの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【００３３】
【化５】
2013515698.tif 000007
式中、Ｒ10は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ意味を有し、必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または
（ｄ）  式Ｉの化合物においてｎが１である場合、式ＸＸの化合物を式ＩＩＩの化合物（またはそのアミノ基保護形態）と反応させ、
【００３４】
【化６】
2013515698.tif 000008
式中、Ｒ12は脱離基を表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を有し、
必要ならば、その後存在し得るあらゆる保護基を除去すること；または、
（ｅ）  式Ｉの化合物において、ｎ＝１でありＲ5がＨである場合、もしくはｎ＝２であ
り（ＣＲ5Ｒ5）2が−（ＣＨ2）−（ＣＲ5Ｒ5）−を表わす場合、式ＸＩＶの化合物を還元剤で処理すること、
【００３５】
【化７】
2013515698.tif 000009
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は前記と同じ意味を有し、ｍは０または１であり；
または、
（ｆ）  １つもしくはいくつかのステップにおいて、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に変換すること、を含む。
【００３６】
前記定義において、Ｃ1〜yアルキルという用語は、１〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。例えば、Ｃ1〜4アルキル基は、１〜４個のＣ原子を含む直鎖または分岐アルキル鎖を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。Ｃ0アルキルという用
語は、アルキル基が存在しないことを示している。
【００３７】
ハロＣ1〜6アルキル基とは、Ｃ1〜6アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子（すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換されることにより得られる基を意味する。例としては、特に、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチル、ノナフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチルおよび６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
【００３８】
同様に、１つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキルという用語は、Ｃ1〜8アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子（すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換されることにより得られる基を意味する。好ましくは、ハロゲン原子はフルオロである。
【００３９】
Ｃ1〜6アルコキシ基は、式Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−の基を指し、式中、アルキル部分は上記の定義と同じ意味を有する。例としては、特に、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシが挙げられる。
【００４０】
ハロＣ1〜6アルコキシ基とは、Ｃ1〜6アルコキシ基の１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のハロゲン原子（すなわちフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）で置換されることにより得られる基を意味する。例としては、特に、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１−クロロエトキシ、２−クロロエトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、ノナフルオロブトキシ、２−クロロペンチルオキシおよび３−クロロヘキシルオキシが挙げられる。
【００４１】
Ｃ1〜6アルキルチオ基とは、式Ｃ1〜6アルキル−Ｓ−の基を意味し、式中、アルキル残基は上記の定義と同じ意味を有する。例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオが挙げられる。
【００４２】
Ｃ2〜4アルキニル基とは、２〜４個の炭素原子を含み、さらに１つまたは２つの三重結合を含む直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。例としては、特に、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルおよび１，３−ブタジイニル（butadyinyl）基が挙げられる。
【００４３】
ヒドロキシＣ0〜6アルキルという用語には、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ1〜6アルキルが含まれる。
【００４４】
ヒドロキシＣ1〜6アルキル基とは、Ｃ1〜6アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換されることにより得られる基を意味する。好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基は１つのヒドロキシ基で置換される。例としては、特に、ヒロドキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル，１−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチルおよび６−ヒドロキシヘキシル基が挙げられる。
【００４５】
ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキルという用語には、−ＣＯ2Ｒ9およびＣＯ2Ｒ9−Ｃ1〜6アルキルが含まれる。
【００４６】
ＣＯ2Ｒ9−Ｃ1〜6アルキル基とは、Ｃ1〜6アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、１つまたは複数の−ＣＯ2Ｒ9基で置換されることにより得られる基を意味する。好ましくは、Ｃ1〜6アルキル基は１つの−ＣＯ2Ｒ9基で置換される。
【００４７】
−Ｃx〜5アルキレン−基とは、同一の炭素原子上の２つのＲ6基または２つのＲ9基（例えば−ＣＯＮＲ9Ｒ9のように同一の原子上、または、例えば−ＮＲ9ＣＯＲ9もしくは−ＮＲ9ＣＯＮＲ9Ｒ9のように異なる原子上、のいずれかに存在し得る）のいずれかにより形
成される基を指し、ｘ〜５個の炭素原子を含む直鎖アルキル鎖、すなわち式−（ＣＨ2）x〜5−の基を意味する。式Ｉの化合物の定義で示されたように、−Ｃx〜5アルキレン−基
は、１つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で、好ましくは１つまたは複数のメチル基で置換されていてもよい。一緒になって−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成する同一の炭素原子上の２つのＲ6の例としては、特に以下が挙げられる：
【００４８】
【化８】
2013515698.tif 000010
【００４９】
一緒になって−Ｃ3〜5アルキレン−基を形成する２つのＲ9基の例としては、特に以下
が挙げられる：
【００５０】
【化９】
2013515698.tif 000011
【００５１】
Ｃ3〜10シクロアルキル基は、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基の１つの基または部分のいずれかとして、３〜１０個の炭素原子を有し、単環式または多環式である飽和環状炭素を指す。環状炭素の１つまたは２つのＣ原子は、所望により酸化されてＣＯ基を形成してもよい。シクロアルキル基は、利用可能なあらゆるＣ原子を介して結合し得る。例としては、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンタノニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはアダマンチルが挙げられる。
【００５２】
Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルという用語には、Ｃ3〜10シクロアルキルおよびＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキルが含まれる。
【００５３】
Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル基とは、Ｃ1〜4アルキル基の１つまたは複数
の水素原子を、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のシクロアルキル基で置換することにより得られる基を意味する。好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基は、１つまたは２つのシクロアルキル基で置換され、より好ましくは１つのシクロアルキル基で置換される。シクロアルキル基は、以下の例として示される基等において、アルキル基のＣ原子上の１つのＨ原子または同一のＣ原子上の２つのＨ原子（その場合、シクロアルキル基は１つのＣ原子をアルキル基と共有している）のいずれかを置換し得る：
【００５４】
【化１０】
2013515698.tif 000012
【００５５】
Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル基の例としては、特に、シクロプロピルメチ
ル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルメチル、ジシクロプロピルメチル、（１−メチル−シクロプロピル）メチル、（１−エチル−シクロプロピル）メチル、（１−シクロペンチルメチル−シクロプロピル）メチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２，２−ジシクロプロピル−エチル、２−シクロヘキシル−２−シクロプロピル−エチル、２−（１−メチル−シクロプロピル）エチル、１−シクロプロピル−１−メチルエチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、３−シクロプロピルプロピル、３−シクロブチルプロピル、３−シクロペンチルプロピル、３−シクロヘキシルプロピル、１−シクロプロピル−２−メチルプロピル、４−シクロプロピルブチル、３−シクロプロピルブチル、２−シクロプロピルブチル、１−シクロプロピルブチル、４−シクロブチルブチル、４−シクロペンチルブチルおよび４−シクロヘキシルブチルが挙げられる。
【００５６】
ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基の１つの基としてまたは部分のいずれかとして、３〜１０個の炭素原子、並びにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される３つまでのヘテロ原子を有し、単環式または多環式であり得る飽和複素環を指す。複素環の１〜３個のＣ、ＮまたはＳ原子は、酸化して、それぞれＣＯ、ＮＯ、ＳＯまたはＳＯ2基を形成してもよい。ヘテロシクロアルキル基は、利用可能なあらゆるＣ
またはＮ原子を介して結合し得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、特に、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソ−テトラヒドロフラニル、２−オキソ−［１，３］ジオキソラニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジナニル、２−オキソ−ピペラジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、［１，４］オキサゼパニル、２−オキソ−アゼパニル、１，１−ジオキソ−［１，２］チアゼパニル、２−オキソ−［１，３］ジアゼパニル、７−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルおよび１，３−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニルが挙げられる。
【００５７】
ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルという用語には、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜4アルキルが含まれる。
【００５８】
ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル基は、Ｃ1〜4アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロシクロアルキル基で置換されることにより得られる基を指す。好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基は、１つまたは２つのヘテロシクロアルキル基で置換され、より好ましくは、１つのヘテロシクロアルキル基で置換される。ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル基の例としては、特に、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、モルフォリン−３−イルメチ
ル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、（２−オキソ−［１，３］オキサジナン−６−イル）−メチル、２−ピペリジン−３−イル−エチル、２−ピペラジン−１−イル−プロピル、１−メチル−２−ピペラジン−１−イル−エチル、２−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−プロピル、３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−ブチルおよび４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ブチルが挙げられる。
【００５９】
アリールという用語は、アリール−Ｃ0〜4アルキル基の１つの基または部分のいずれかとして、フェニルまたはナフチルを指す。好ましくは、アリールはフェニルを表わす。また、アリールという用語には、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフタレニル等の縮合ベンゾ−シクロアルキル基が含まれる。縮合ベンゾ−シクロアルキル基は、飽和または芳香族フラグメントのいずれかの、利用可能なあらゆるＣ原子を介して結合し得る。
【００６０】
アリール−Ｃ0〜4アルキルという用語には、アリールおよびアリール−Ｃ1〜4アルキルが含まれる。
【００６１】
アリール−Ｃ1〜4アルキル基とは、Ｃ1〜4アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、同じであっても異なっていてもよい、１つまたは複数のアリール基で、好ましくは１つまたは２つのアリール基で、より好ましくは１つのアリール基で置換されることにより得られる基を意味する。アリール−Ｃ1〜4アルキルの例としては、特に、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニル−１−メチルエチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニル−１−メチルプロピルおよび４−フェニルブチル基が挙げられる。
【００６２】
ヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基の１つの基または部分のいずれかとして、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される４つまでのヘテロ原子を含む５もしくは６員の単環式芳香環または８〜１２員の二環式芳香環を指す。ヘテロアリール基は、利用可能なあらゆるＣまたはＮ原子を介して分子の残りに結合し得る。ヘテロアリール基の例としては、特に、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル（pirrolyl）、チアゾリル、チオフェニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニルおよびキノキサリニルが挙げられる。ヘテロアリールの定義において、具体例が概括的に二環（ｂｉｃｙｃｌｅ）を指す場合、その例には、あらゆる可能な原子の配置が含まれる。例えば、ピラゾロピリジニルという用語には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルおよび１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル等の基が含まれ；イミダゾピラジニルという用語には、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル等の基が含まれ、ピラゾロピリミジニルという用語には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル等の基が含まれる。また、ヘテロアリールという用語には、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよび２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル等の縮合ベンゾ−ヘテロシクロアルキル基も含まれる。縮合ベンゾ−ヘテロシクロアルキル基は、飽和フラグメントの利用可能なあらゆるＣもしくはＮ原子を介して、または芳香族フラグメントの利用可能なあらゆるＣ原子を介して結合し得る。
【００６３】
ヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルという用語には、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ1〜4アルキルが含まれる。
【００６４】
ヘテロアリール−Ｃ1〜4アルキル基は、Ｃ1〜4アルキル基の複数の水素原子のうちの１つが、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のヘテロアリール基で置換されることにより得られる基を指す。好ましくは、Ｃ1〜4アルキル基は、１つまたは２つのヘテロアリール基で置換され、より好ましくは、１つのヘテロアリール基で置換される。ヘテロアリール−Ｃ1〜4アルキルの例としては、特に、１Ｈ−ピラゾール−３−イル−メチル、フラン−２−イル−メチル、ピリジン−３−イル−メチル、キノリン−３−イルメチル、オキサゾール−２−イルメチル、１Ｈ−ピロール−２−イルメチル、１−ピリジン−３−イル−エチル、２−ピリジン−２−イル−プロピル、３−ピリジン−３−イル−プロピル、１−メチル−２−ピリジン−３−イル−プロピル、４−ピリジン−２−イル−ブチルおよび３−ピリジン−２−イル−ブチルが挙げられる。
【００６５】
式Ｉの化合物において、用語Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロ
アルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルに関するＲ4の定義で示されるように、いずれのアルキル基も、１つまたは複数の
Ｒ6基で置換されていてもよい。これは、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基の部分を形成するＣ0〜4アルキル基を意味する。Ｒ6がＣ1〜8アルキル
、ハロゲン、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、１つもしくは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜10シクロアルキル、または１つもしくは複数のＲ8で置換されていてもよいフェニルを表わす場合、好ましくは、前記Ｃ0〜4アルキル基は１つのＲ6基で置換
されていてもよい。
【００６６】
式Ｉの化合物のＲ4の定義において示されたように、シクロアルキルおよびヘテロシク
ロアルキル基のいずれかは、Ｃ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基のいずれかは、１つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は、１つの置換基で置換されていてもよい。
【００６７】
ハロゲン基またはその略語であるハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロゲン原子は、フルオロおよびクロロであり、より好ましくはフルオロである。
【００６８】
「飽和」という用語は、いかなる二重結合または三重結合も有さない基を指す。
【００６９】
「架橋二環式」基とは、３本の非環式鎖（橋）を連結している２つの共有原子（橋頭）を有し、より多くの数の原子を有する２本の橋が主環を形成し、より少ない数の原子を有する橋が「架橋（bridge）」となる、二環系を意味する。
【００７０】
「縮合二環式」基とは、２つの原子を共有している２つの隣接する環を含む二環系を意味する。
【００７１】
ＮＲ1Ｒ2の定義において、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ｉ）型または（ｉｉ）型のヘテロ環式基を形成する。（ｉ）型のヘテロ環式基は、２つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子は含まない飽和ヘテロ環式基であり、４〜７員の単環式
、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式である。例としては、特に、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルおよびオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリニルが挙げられる。前記基は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく、該Ｃ1〜4アルキル基は同じであっても異なっていてもよく、利用可能なあらゆるＣまたはＮ原子に配置される。
【００７２】
（ｉｉ）型のヘテロ環式基は、１つのＮ原子を含み、他に原子を含まない飽和ヘテロ環式基であり、ここで該ヘテロ環式基は、１つの−ＮＲaＲb基で置換され、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式、好ましくは４〜７員の単環式である。（ｉｉ）の例としては、特に、３−アミノ−アゼチジニル、３−メチルアミノ−アゼチジニル、３−ジメチルアミノ−アゼチジニル、３−アミノ−ピロリジニル、３−メチルアミノ−ピロリジニル、３−ジメチルアミノ−ピロリジニル、４−アミノ−ピペリジニル、４−メチルアミノ−ピペリジニル、４−ジメチルアミノ−ピペリジニルおよび６−メチルアミノ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルが挙げられる。前記基は、上記の式Ｉの化合物の定義で示されたように、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基でさらに置換されていてもよい。
【００７３】
式Ｉの化合物の定義において、ｎは１または２を表わす。従って、−（ＣＲ5Ｒ5）n−
基は、式−ＣＲ5Ｒ5−または−ＣＲ5Ｒ5−ＣＲ5Ｒ5−の基を表わす。
【００７４】
置換基の定義において、同じ番号を有する２つ以上の基が示された場合（例えば、−ＣＲ5Ｒ5−、−ＣＯＮＲ9Ｒ9、−ＳＯ2ＮＲ9Ｒ9、または−ＮＲ9Ｒ9等）、このことは該２
つ以上の基が同じでなければならないことを意味しない。前記２つ以上の基のそれぞれは、前記基に与えられる可能な意味のリストから独立して選択されるため、それらは同じであっても異なっていてもよい。
【００７５】
「１または複数の〜で置換されていてもよい」という表現は、１または複数の、好ましくは１、２、３または４の、より好ましくは１、２または３の、より好ましくは１または２の置換基で置換されていてもよいことを意味するが、ただし、前記基は置換され易い利用可能な十分な位置を有するものとする。これらの置換基は常に、前記基に与えられる可能な意味のリストから独立して選択されるため、同じであっても異なっていてもよく、利用可能なあらゆる位置に配置され得る。
【００７６】
本明細書の全体を通して、「治療」という用語は、疾患の原因または影響を除去すること、減少すること、または改善することを意味する。本発明の目的上、治療には、限定されないが、疾患の１つまたは複数の症状の軽減、改善または除去；疾患の程度の減少；病状の安定化（すなわち悪化させないこと）；疾患の進行の遅延または緩徐化；病状の改善または一時的緩和；および疾患の寛解（部分寛解または完全寛解を問わず）が含まれる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「予防」とは、罹患し易い対象、または危険因子を有するがまだ病徴を呈していない対象において、疾患の発生を防止することを意味する。予防には、過去に前記疾患に罹った対象において、疾患の再発を防止することも含まれる。
【００７８】
本明細書に記載されるいかなる式も、化合物の未標識形態だけでなく、同位体での標識形態も表わすことが意図される。同位体標識した化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除いて、本明細書に記載される式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位元素
の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位元素、例えば、それぞれ、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36ＣＩ、および125Ｉが挙げられる。そのような同位体標識した化合物は
、代謝研究（好ましくは14Ｃを使用）、反応速度論研究（例えば2Ｈまたは3Ｈを使用）、薬剤を含む検出もしくはイメージング技術［陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）等］、または基質組織分布アッセイ、あるいは患者の放射線治療において、有用である。特に、18Ｆまたは11Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましい場合がある。さらに、重水素（すなわち、2Ｈ）等のより重い同位元素との置換により、より大きな代謝的安定性に起因する治療的利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の増加または必要用量の減少が得られる場合がある。同位体標識した本発明の化合物は、スキームに開示される手順を行うことにより、または下記の例および調製において、容易に入手可能な同位体標識試薬を同位体未標識試薬の代わりに用いることにより、一般的には調製できる。未標識形態に加えて、式Ｉの化合物の全ての同位体標識形態が、本発明の範囲内に含まれる。
【００７９】
従って、本発明は上記で定義した式Ｉの化合物に関する。
【００８０】
別の実施形態では、本発明は、ｎが１である式Ｉの化合物に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ5がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨまたはメチルである式Ｉの化合物に関する。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨである式Ｉの化合物に関する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１つの−ＮＲaＲb基で置換され、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は、４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式である。
【００８５】
別の実施形態では、本発明は、ＲaおよびＲbが独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを、好ましくはＨ、メチルまたはエチルを、より好ましくはＨまたはメチルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【００８６】
別の実施形態では、本発明は、ＲaがＨを表わし、ＲbがＨまたはＣ1〜4アルキルを、好ましくはＨ、メチルまたはエチルを、より好ましくはＨまたはメチルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、ＲaがＨを表わし、ＲbがＣ1〜4アルキルを、好ましくはメチルまたはエチルを、より好ましくはメチルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、ＲaおよびＲbがＨを表わす式Ｉの化合物に関する。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になっ
て、１つのＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まない飽和ヘテロ環式基を形成し、前記ヘテロ環式基が、１つの−ＮＲaＲb基で置換され、１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で所望により置換されていてもよく；前記ヘテロ環式基が４〜７員の単環式、７〜８員の架橋二環式または８〜１２員の縮合二環式である、式Ｉの化合物に関する。
【００９０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成する式Ｉの化合物に関する：
【００９１】
【化１１】
2013515698.tif 000013
式中、ＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対しての前記と同じ意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキル、好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨを表わし、ＲdはＨまたはＣ1〜4アルキル、好ましくはＨまたはメチルを表わす。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）〜（ｈ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、Ｒa、Ｒb、ＲcおよびＲdが独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、Ｒb、ＲcおよびＲdが独立してＨまたはメチルを表わし、より好ましくはＲa、ＲbおよびＲdが独立してＨまたはメ
チルを表わし、ＲcがＨを表わす、式Ｉの化合物に関する。
【００９３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）、（ｂ）および（ｅ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲa
およびＲbは式Ｉの化合物に対しての前記と同じ意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、ＲdはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし；好ましくはＲa、Ｒb、ＲcおよびＲdは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、より好ましくはＲa、Ｒb、ＲcおよびＲd
は独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲa、ＲbおよびＲdは独立し
てＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、ＲdはＨまたはメチルを表わす、式Ｉの化
合物に関する。
【００９４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になっ
て、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対しての同じ前記の意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わ
し、好ましくはＲa、ＲbおよびＲcは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、より好
ましくはＲa、ＲbおよびＲcは独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくは
ＲaおよびＲbは独立してＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好
ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ま
しくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わす、式Ｉの化合物に関す
る。
【００９５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対しての前記と同じ意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、Ｒb
およびＲcは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、より好ましくはＲa、Ｒbおよび
Ｒcは独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbは独立して
Ｈまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わす、式Ｉの化合物に関する。
【００９６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ｂ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対しての前記と同じ意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、Ｒb
およびＲcは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、より好ましくはＲa、Ｒbおよび
Ｒcは独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbは独立して
Ｈまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わす、式Ｉの化合物に関する。
【００９７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、Ｒ2が１つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよいアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼパニルを表わす、式Ｉの化合物に関する。
【００９８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ1がＨを表わし、Ｒ2は１−メチル−ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−３−イルである式Ｉの化合物に関する。
【００９９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキルであり、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル
、ヘテロシクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびヘテロアリール−Ｃ0〜4アルキル基において、いずれのアルキル基も一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基もＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、アリール基およびヘテロアリール基はいずれも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロ
アルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10
シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル
−Ｃ0〜1アルキルおよびアリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキル
およびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロ
アルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10
シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル
−Ｃ0〜1アルキルおよびアリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキル
およびハロゲンからから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は独立してＣ1〜8アルキルを表わし；ここで、同一の炭素原子上の２つのＲ６基
は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロ
アルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、アリール−Ｃ0〜4アルキルおよびアリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基によって置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、
Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、アルキル基が一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、シクロアルキル基がＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよ
いＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、
Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、シクロアルキル基がＣ1〜8アルキ
ルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキルまたはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、
シクロアルキル基がＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4が一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよ
いＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3
〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基がＣ1〜8アルキルお
よびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜8アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シク
ロアルキル基がＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ1〜8アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキルを表
わす式Ｉの化合物に関する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、さらに好ましくはＣ3〜6シクロ
アルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6
基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル
−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換
されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、さらに好ましくはＣ3〜6シクロ
アルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル
−Ｃ0〜1アルキルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましく
はＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまた
は複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよ
びハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましく
はＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまた
は複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよ
びハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましく
はＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表
わす式Ｉの化合物に関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし、ここで、いずれのシクロアルキ
ルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくは、アリー
ル−Ｃ0〜2アルキル、さらに好ましくは、フェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのアリール
も一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくは、アリー
ル−Ｃ0〜2アルキル、さらに好ましくは、フェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのアリール
も一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはアリール
−Ｃ0〜2アルキル、さらに好ましくはフェニル−Ｃ0〜2アルキルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール−Ｃ1〜2アルキル、好ましくはフェニル
−Ｃ1〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換
されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい
、式Ｉの化合物に関する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール−Ｃ1〜2アルキル、好ましくは、フェニ
ル−Ｃ1〜2アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置
換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよ
く；
各Ｒ6は独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ６基は一緒に
なって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ4がアリール、好ましくはフェニルを表わし、ここで
、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に
関する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ6が独立してＣ1〜8アルキルを表わし、同一の炭素
原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置
換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、各Ｒ6が独立してＣ1〜8アルキルを表わす式Ｉの化合物
に関する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、ここで、同一の炭素原子上の２つのＲ6基が一緒になっ
て結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、ここで、各Ｒ7が独立してＣ1〜8アルキル、ハロＣ1〜6
アルキル、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロＣ1〜6アルコキシ、−ＣＮ、ヒドロキシＣ0〜6アルキル、ＣＯ2Ｒ9−Ｃ0〜6アルキル、アリールまたはヘテロアリールを表わし；ここでＲ7におけるアリールまたはヘテロアリール基が、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル
基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、ここで、各Ｒ7が独立してＣ1〜8アルキルを表わす式Ｉ
の化合物に関する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、ここで、各Ｒ9が独立してＨまたはＣ1〜8アルキルを表
わす式Ｉの化合物に関する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ5がＨである
式Ｉの化合物に関する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨまたは
メチルであり；Ｒ5はＨを表わす。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ5はＨを表わす。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は、独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロ
ピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されて
いてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロ
ピルメチルを表わす式Ｉの化合物に関する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好まし
くはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし、ここで、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、式Ｉの化合物に関する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ3がＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好まし
くはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし式Ｉの化合物に関する。
【０１４２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよい。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
各Ｒ6は独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒にな
って結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わす。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わす。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8ア
ルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わす。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；ここで、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わす。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキ
ル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリー
ル−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換され
ていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5がＨであり；
各Ｒ6が独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり、好ましくはＨであり；
Ｒ4が、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここで、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル基において、シクロアルキル基がＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して
選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり、好ましくはＨであり；
Ｒ4が、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1ア
ルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、好ましくはＣ3〜8アルキルであり；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり、好ましくはＨであり；
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、こ
こで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシ
クロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5がＨであり；
各Ｒ6は独立してＣ1〜8アルキルを表わし；同一の炭素原子上の２つのＲ6基は一緒になって結合して、一つまたは複数のＣ1〜8アルキル基で置換されていてもよい−Ｃ2〜5アルキレン−基を形成してもよい。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり、好ましくはＨであり；
Ｒ4がＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、シクロアルキルがＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換され
ていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましく
はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、好ましくはＣ3〜10シクロアルキル−
Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8ア
ルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨまたは
メチルであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロア
ルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；
Ｒ3がＨまたはメチルであり、好ましくはＨであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ま
しくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；ここで、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨまたは
メチルであり；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、式中ｎが１であり；Ｒ3がＨであり
；Ｒ4がＣ3〜10シクロアルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；Ｒ5はＨを表わす。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基が、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキル、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくは、Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して
Ｈまたはメチルを表わし、さらにより好ましくは、ＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨま
たはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチル
を表わし、ＲcはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、Ｒcは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲcが独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲcが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbがＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わ
し、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、Ｒcは
Ｈを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし
；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基が、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4は、Ｃ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1ア
ルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよびアリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置
換されていてもよく；いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで、前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4がＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよび
アリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置
換されていてもよく；いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲcはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲcが独
立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbは
Ｈまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメ
チルを表わし、ＲcはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキル、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキル
を表わし、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよび
アリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置
換されていてもよく；いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲcが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、Ｒcは
Ｈを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲcはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルまたはアリール−Ｃ0
〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルまたはアリール−Ｃ0〜2アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル、アリール−Ｃ0〜4アルキル、Ｃ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルおよび
アリール−Ｃ0〜2アルキル基において、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置
換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、いずれのアリールも一つまたは複数のＲ7基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3
〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはＲ4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはＲ4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨ
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたは
メチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表
わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはＲ4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式
Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好
ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを
表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4は、一つまたは複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ1〜8アルキル、またはＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、ここでＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4
アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくはＲ4は一つまたは
複数のハロゲンで置換されていてもよいＣ3〜8アルキル、またはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここでＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキル基において、シクロアルキル基はＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１７９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨ
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを
表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたは
メチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表
わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わ
し、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲCは
Ｈを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし
；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ1〜8アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜8アルキルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜10シクロア
ルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜10シクロア
ルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨ
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたは
メチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表
わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜10シクロア
ルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わ
し、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲCは
Ｈを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし
；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ0〜4アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜10シクロア
ルキル−Ｃ0〜1アルキル、さらに好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ0〜1アルキルを表わし、ここで、いずれのアルキルも一つまたは複数のＲ6基で置換されていてもよく、い
ずれのシクロアルキルもＣ1〜8アルキルおよびハロゲンから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキ
ル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキル、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１８９】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨ
またはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたは
メチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表
わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキ
ル−Ｃ1アルキル、シクロプロピルメチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲCはＨを表わ
し；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキル−Ｃ1アルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキ
ル−Ｃ1アルキル、さらに好ましくは、シクロプロピルメチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、以下から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し：
（ｉ）２個のＮ原子を含み、他にヘテロ原子を含まないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
（ｉｉ）１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しないヘテロ環式基であり、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；
ここで前記ヘテロ環式基（ｉ）および（ｉｉ）は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキル、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含有し、他にヘテロ原子を含有しない飽和ヘテロ環式基を形成し、ここで前記ヘテロ環式基は１個の−ＮＲaＲb基で置換され、一つまたは複数のＣ1〜4アルキル基で置換されていてもよく；ここで前記ヘテロ環式基は４から７員の単環式、７から８員の架橋二環式または８から１２員の縮合二環式であり；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、（ａ）および（ｂ）から選択される飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に対して前記と同じ意味を有し、ＲCはＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキルを、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立して
Ｈまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまた
はメチルを表わし、ＲCはＨを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを
表わし、ＲCはＨを表わし；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくは、シクロペンチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明は式Ｉの化合物に関し、
Ｒ1およびＲ2は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、式（ａ）の飽和ヘテロ環式基を形成し、ここでＲaおよびＲbは式Ｉの化合物に関して前記と同じ意味を有し、ＲCは
ＨまたはＣ1〜4アルキルを表わし、好ましくはＲa、ＲbおよびＲCは独立してＨまたはＣ1〜4アルキル、さらに好ましくはＲa、ＲbおよびＲCが独立してＨまたはメチルを表わし、さらにより好ましくはＲaおよびＲbが独立してＨまたはメチルを表わし、ＲCはＨを表わ
し、さらにより一層好ましくはＲaはＨを表わし、ＲbはＨまたはメチルを表わし、ＲCは
Ｈを表わし、特に好ましくはＲaはＨを表わし、Ｒbはメチルを表わし、ＲCはＨを表わし
；
ｎが１であり；
Ｒ3がＨであり；
Ｒ4はＣ3〜10シクロアルキルを表わし、好ましくはＣ3〜6シクロアルキルを表わし、さらに好ましくはシクロペンチルを表わし；
Ｒ5はＨを表わす。
【０１９５】
さらに、本発明は、上記の独特かつ好ましい形態の可能性のあるすべての組み合わせを含む。
【０１９６】
追加的な実施形態では、本発明は、実施例１ａ−６ｊの化合物のリストからから選択された式Ｉの化合物に関する。
【０１９７】
さらなる実施形態では、本発明は、以下から選択された式Ｉの化合物に関する：
４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（２−アダマンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（（２，２−ジエチルシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン；
４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；；
（Ｓ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；および
（Ｒ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン；
またはその塩。
【０１９８】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（シクロプロピルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０１９９】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（２−アダマンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２００】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（（２，２−ジエチルシクロプロピル）メチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０１】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０２】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０３】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０４】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０５】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０６】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０７】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（イソプロピルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０８】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２０９】
さらなる実施形態では、本発明は、４−（（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２１０】
さらなる実施形態では、本発明は、（Ｓ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２１１】
さらなる実施形態では、本発明は、（Ｒ）−４−（（ｓｅｃ−ブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミンである式
Ｉの化合物；またはその塩に関する。
【０２１２】
追加的な実施形態では、本発明は、式Ｉに従った化合物に関し、この化合物は実施例７または８に記載されているようなＨ4受容体分析において、Ｈ4受容体活性の５０％以上の阻害を１０μＭで、さらに好ましくは１μＭで、さらにより一層好ましくは０．１μＭでもたらす。
【０２１３】
本発明の化合物は、一つまたは複数の塩基性窒素を含むことから、有機酸または無機酸による塩を形成することが可能である。これらの塩の実施例には以下が含まれる：中でも、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸による塩；およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸およびプロピオン酸などの有機酸による塩。本発明の化合物は、一つまたは複数の酸性プロトンを含む可能性があることから、塩基による塩を形成する可能性があり、この塩も本発明の一部を形成している。これらの塩を含む実施例：ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛などの無機陽イオンによる塩；およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカインなどの薬剤的に許容できるアミンによって形成される塩。
【０２１４】
使用することができる塩の種類に関しては、これらが治療目的で使用される場合に薬剤的に許容できる限り、制限はない。薬剤的に許容できる塩という用語は、医学的判断に従い、ヒトおよびその他の哺乳類の組織との接触において過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをみとめない使用に適する塩であることを意味している。薬剤的に許容できる塩は、当技術分野で周知である。
【０２１５】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最終分離および精製中に得られるか、または従来の方法において塩を得るための十分な量の望ましい酸（または塩基）で式Ｉの化合物を処理することにより、調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を用いたイオン交換によって他の式Ｉの化合物の塩に変換できる可能性がある。
【０２１６】
式Ｉの化合物およびその塩は、物理的特性が異なっても、本発明の目的については同じである。式Ｉの化合物の塩はいずれも、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１７】
本発明の化合物は、その中で反応した溶媒またはそこから沈殿化するかまたは結晶化した溶媒によって錯体を形成し得る。これらの錯体は溶媒和物として知られている。本明細書で用いたとおり、溶媒和物という用語は、溶質（式Ｉの化合物であるか、またはその塩）および溶媒によってさまざまな化学量で形成された錯体を示す。溶媒の実施例には、水、エタノールなどの薬剤的に許容できる溶媒が含まれる。水との錯体は、水和物として知られている。本発明の化合物の溶媒和物（またはその塩）には、本発明の範囲内に含まれる水和物が含まれる。
【０２１８】
式Ｉの化合物は、非晶質および結晶質という異なる物理的形状において存在し得る。さらに、本発明の化合物は、１種類以上の形状において結晶化する能力、すなわち多形として知られる特徴を有し得る。多形体は、Ｘ線回折パターン、融点または溶解度など、当技術分野で周知のさまざまな物理的特性によって区別することが可能である。そのすべての多晶形（「多形」）を含む式Ｉの化合物のすべての物理的形状は、本発明の範囲内に含まれる。
【０２１９】
本発明の化合物の一部は、いくつかの光学異性体および／またはいくつかのジアステレ
オアイソマーとして存在し得る。ジアステレオアイソマーは、クロマトグラフィーまたは分別晶出などの従来の技術によって分離することができる。光学異性体は、光学分割の従来の技術によって分割し、光学的に純粋な異性体を得られる。この分割は、いずれかのキラル合成中間体または式Ｉの生成物に関して実施することができる。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ合成を用いて、個別に得ることもできる。本発明は、合成または物理的混合のいずれによって得たかに関わらず、すべての個々の異性体と同じく、その混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物）も網羅する。
【０２２０】
本発明はさらに、すべての非標識ならびに同位体標識された形態の式Ｉの化合物を網羅する。
【０２２１】
式Ｉの化合物は、以下に記載するプロセスに従って得られ得る。当業者には明らかになるとおり、既知の化合物の調製に用いる抽出方法は、その化学構造に依存して異なると思われる。さらに、以下に記載するプロセスのいくつかにおいて、従来の保護基によって反応基または不安定基を保護することが必要であるかまたは望ましいと思われる。これらの両者の保護基の性質および導入または除去の手順は、当技術分野では周知である（例えば、Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective group in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3Rd edition, 1999)。特に明記しない限り、以下に記載する方法におけるさまざまな置換基という意味は、式Ｉの化合物に関する前記の意味である。
【０２２２】
以下の図に示すとおり、一般に、ｎが１である式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得られる：
【０２２３】
【化１２】
2013515698.tif 000014
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉの化合物に関する前記の意味を有する。
【０２２４】
式ＩＩと式ＩＩＩとの間の化合物の反応は、シアノホウ化水素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて実行するが、適切な温度、通常は室温で、酢酸などの酸触媒の存在下およびジクロロメタン、ジクロロエタン、メタノールまたはトルエン、好ましくはジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実施してもよい。他の適切な還元剤には、二塩化ジブチルスズなどの触媒の存在下およびテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中でのフェニルシラン、またはパラジウム触媒の存在下での水素ガスを含む。
【０２２５】
式ＩＩＩの化合物は、市販または文献に記載の手順で得られる。
【０２２６】
以下の図に示すとおり、ｎが１であり、Ｒ5が水素である（すなわち、式ＩＩａの化合
物）式ＩＩの化合物は、式ＶＩの化合物の酸化によって得られる。
【０２２７】
【化１３】
2013515698.tif 000015
ここでＲ1およびＲ2は式Ｉに記載された意味を有する。
【０２２８】
この反応は、第一級アルコールＶＩを、ジクロロメタン中およびトリエチルアミンの存在下での塩化オキサリル／ジメチルスルホキシド（スワン酸化）、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン中の酸化マンガン、または、好ましくは、ジメチルスルホキシド中の無水硫酸ピリジン錯体またはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でのジメチルスルホキシド−ジクロロメタン混合物などの酸化剤と、適切な温度、通常は室温で反応させることによって生じる。
【０２２９】
式ＩＩおよびＩＶの化合物のアミノ置換基は、必要に応じて、副生成物の形成を抑制するために保護し得る。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基など、適切なアミノ−保護基はいずれも使用し得る。次の脱保護段階は、式ＩＩおよび／またはＩＶの化合物のアミノ置換基が保護される場合に必要となり、標準条件下で実施し得る。保護基がＢｏｃである場合、脱保護は、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはメタノールなどの適切な溶媒中のＨＣｌなどの強酸溶液、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸を添加することにより、実施し得る。
【０２３０】
以下の図に示すとおり、式ＶＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物またはＶＩＩｂを式Ｖの化合物と反応させることにより得られる：
【０２３１】
【化１４】
2013515698.tif 000016
ここで、Ｒ1およびＲ2は式Ｉの化合物に関して前記と同じ意味を有し、Ｒ10は、ハロゲン（好ましくはクロロ）、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表わし、Ｐは保護基を表わす。
【０２３２】
式ＶＩＩと式Ｖとの間の反応は、例えば、適切な溶媒中でＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などの結合剤を用いて実施し得る。この溶媒には例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはその混合物、好ましくは、アセトニトリルまたはアセトニトリル／ジオキサンの混合物、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下の溶媒が挙げられる。この反応は、室温と環流との間の温度で、好ましくは加熱温度で実施し得る。
【０２３３】
あるいは、式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物を、式ＶＩＩの化合物中のヒドロキシ基を、ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基に変換することによって得られた式ＶＩＩの化合物の反応性誘導体（すなわち、化合物ＶＩＩｂ）と反応させることによって得られる。
【０２３４】
式ＶＩＩの化合物由来の−ＯＨ基は、ＰＯＣｌ3などのハロゲン化剤との反応により、
ハロゲン、好ましくはクロロなどの脱離基に転換することができ、これは適切な溶媒の存在下であってもよく、塩化テトラエチルアンモニウム、ジイソプロピルエチルアミン；または特にジエチルアニリンなどの塩基の存在下であってもよく；または１，４−ジオキサンまたは１，２−ジクロロエタンなどの適切な溶媒の存在下でのＰＯＣｌ3／ＰＣｌ5またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／塩化オキサリル混合物との反応によっても転換し得る。この反応は、好ましくは５０℃から１００℃の温度で、好ましくは７０℃で加熱によって実行される。式ＶＩＩの化合物のヒドロキシ基は、ピリジンの存在下でトリフラート基との反応により、無水トリフルオロメタンスルフィンに転換し得る。式ＶＩＩの化合物の
ヒドロキシ基は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下のジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、トシレートまたはメシラート基との反応により、ｐ−トルエン塩化スルホニルまたはメタン塩化スルホニルに転換し得る。
【０２３５】
式ＶＩＩに従って得た化合物の反応性誘導体（ＶＩＩｂ）は、次に、式ＶＩの化合物を得るために式Ｖの化合物と反応させてもよい。この反応は、エタノール、メタノール、ブタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、特に、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリンおよびジエチルアニリンなどの有機アミンを含む塩基の存在下で、好ましくは５０から１４０℃の温度で加熱によって実行する。この加熱は、上記の温度に達し得るワット量のマイクロ波の照射による加熱によって、実行してもよい。
【０２３６】
一般に、式ＶＩＩと式Ｖの化合物との反応、または式ＶＩＩｂと式Ｖの化合物との反応を実行する前に、式Ｖの化合物のアミノ置換基は、副生成物の形成を抑制するために保護される。同様に、式ＶＩＩおよびＶＩＩｂの化合物のアミノ基も、必要に応じて保護される。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などの適切なアミノ保護基はいずれを使用してもよい。次の脱保護段階は、式ＶＩＩの化合物および／またはＶＩＩｂおよび／またはＶの化合物のアミノ置換基が保護される場合に必要となり得、これは標準条件下で実施される。保護基がＢｏｃである場合、脱保護は、粗生成物の上に、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはメタノール、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸などの適切な溶媒中のＨＣｌなどの強酸溶液を添加することにより、実施し得る。
【０２３７】
出発原料ＶＩＩおよびＶＩＩｂ中の第一級アルコールも、化合物Ｖとの反応を実行するのに適した形態で、保護される。例えば、ベンジル基などの適切なアルコール保護基はいずれを使用してもよい。次の脱保護段階は標準条件下で実施される。
【０２３８】
式Ｖの化合物は市販または文献に記載の手順で入手できる。
【０２３９】
以下の図に示すとおり、式ＶＩＩの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物とグアニジンの原料物質、好ましくは塩酸グアニジンとの反応によって得られる：
【０２４０】
【化１５】
2013515698.tif 000017
ここでＲ11はメチルまたはエチルを表わす。
【０２４１】
この反応は、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウムまたはエトキシドナトリウムおよび好ましくはメトキシドナトリウムなどの塩基の存在下で、適切な溶媒、好ましくはエタノール中で実行する。この反応は、通常は室温から環流である適切な温度で、好ましくは環流下で、加熱によって実行し得る。
【０２４２】
式ＶＩＩＩの化合物は市販で、または市販の化合物から既知の方法によって容易に得られる。
【０２４３】
あるいは、ｎが１であり、Ｒ5が水素（すなわち、式Ｉａの化合物）である式Ｉの化合
物は、以下の図に示すとおり、式ＩＶの化合物から、またはＶＩＩおよびＶＩＩｂのＶＩへの転換に関する記載と類似の条件下での式Ｖの化合物との反応によって、その反応性誘導体（ＩＶｂ）から得られる。
【０２４４】
【化１６】
2013515698.tif 000018
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、式Ｉの化合物に対して前記の意味を有し、Ｒ10は、ハロゲン（好ましくはクロロ）、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表わす。
【０２４５】
式ＩＶの化合物は、以下の図に示すとおり、式ＶＩＩの化合物の調製に関して先に開示された類似の条件下で、式ＩＸの化合物と塩酸グアニジンなどのグアニジン原料物質との反応により得られる。
【０２４６】
【化１７】
2013515698.tif 000019
ここでＲ3およびＲ4は、式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ11はメチルまたはエチルを表わす。
【０２４７】
式ＩＸの化合物は、以下の図に示すとおり、式Ｘの化合物とジクロロメタンなどの適切な溶媒中の式ＩＩＩの化合物の余剰分との反応によって得られる：
【０２４８】
【化１８】
2013515698.tif 000020
ここでＲ3およびＲ4は、式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ11はメチルまたはエチルを表わす。
【０２４９】
式Ｘの化合物は市販で、または市販の化合物から既知の方法によって容易に得られる。
【０２５０】
式ＩＶｂの化合物は、ＶＩＩからＶＩＩｂへ変換するための上記の手順の後で、式ＩＶの化合物の−ＯＨ基を脱離基に変換することによって得られる。
【０２５１】
あるいは、ｎが１であり、Ｒ5がアルキルである式ＩＩの化合物（すなわち、式ＩＩｂ
の化合物）は、以下の図に示すとおり、式ＸＩの化合物と式ＸＩＩの化合との間の反応によって調製することができる：
【０２５２】
【化１９】
2013515698.tif 000021
ここでＲ1およびＲ2は式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ5はアルキル、Ｘはハ
ロゲンを表わし、好ましくは、ヨウ素または臭素を表わす(Heterocycles 2007, 71, 5, 1107を参照）。
【０２５３】
この反応は、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、適切な温度で、好ましくは室温で実行することができる。
【０２５４】
式ＸＩの化合物は、以下の図に示すとおり、式ＸＩＩＩの化合物をＺｎ（ＣＮ）2など
のシアン化物原料物質と反応させることによって得られる：
【０２５５】
【化２０】
2013515698.tif 000022
ここでＲ１およびＲ２は式Ｉの化合物における前記の意味を有する(Heterocycles 2007, 71, 5, 1107を参照）。
【０２５６】
式ＸＩＩＩの化合物から式ＸＩの化合物への変換は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下のテトラヒドロフラン、トルエンなどの適切な溶媒中で、および好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドン中で、好ましくは１００℃での加熱により、ＸＩＩＩをシアン化亜鉛などのシアン化物原料物質と反応させることによって実行することができる。
【０２５７】
あるいは、Ｒ5がメチルを表わす式ＩＩｂの化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在
下のテトラヒドロフラン、トルエン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で、加熱により、式ＸＩＩＩの化合物をトリブチル（１−エトキシビニル）スズと反応させることによって容易に得られる（Tetrahedron 1997, 53, 6, 2291を参照）。
【０２５８】
式ＸＩＩの化合物は市販で、または市販の化合物から既知の方法によって容易に得られる。
【０２５９】
他の式Ｉの化合物（すなわち、式Ｉの化合物と一致し、ｎ＝１でありＲ5はＨを表わす
か、またはｎ＝２であり、（ＣＲ5Ｒ5）2が-（ＣＨ2）−（ＣＲ5Ｒ5）−）を表わす式Ｉ
ｃの化合物）は、下記に示すような式ＸＩＶの化合物から得られる：
【０２６０】
【化２１】
2013515698.tif 000023
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉの化合物における前記の意味を有し、ｍは０
または１を表わす。
【０２６１】
この反応は、水素化アルミニウムリチウムまたはボランなどの還元剤の存在下で、テト
ラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温から環流の適切な温度で実行する。
【０２６２】
以下の図に示すとおり、ｍが０を表わす式ＸＩＶの化合物（すなわち、化合物ＸＩＶａ）は、式ＸＶの化合物と式ＩＩＩおよび式Ｖの化合物との反応によって得られる：
【０２６３】
【化２２】
2013515698.tif 000024
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は式Ｉの化合物における前記の意味を有する。
【０２６４】
この反応は、アミン化合物ＩＩＩおよび例えば、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）などの結合剤を、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、塩基の存在下のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなど、またＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）などの適切な溶媒中で添加し、その後、ここから生じた中間体とアミン化合物Ｖとの間で、ＩＩＩとＸＶとの間の反応の上記に記載された結合条件下で、ＰｙＢＯＰなどの結合剤を用いた第２結合段階に移る。あるいは、ＰｙＢＯＰを結合剤として用いる場合、この反応は、「ワンポット（one pot）」で、ＸＶおよびＩＩＩからの中間反応生
成物を分離することなく、第２結合段階を実施することにより、実行し得る。この反応は、第１結合段階は室温から環流の温度、好ましくは室温で、第２結合段階は好ましくは加熱で実行し得る。
【０２６５】
式ＸＶの化合物は市販品である。
【０２６６】
以下の図に示すとおり、ｍが１を表わす式ＸＩＶの化合物（すなわち、化合物ＸＩＶｂ）は、式ＸＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる：
【０２６７】
【化２３】
2013515698.tif 000025
ここでＲ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4およびＲ5は、一般式Ｉで記載された意味を有する。
【０２６８】
式ＸＶＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の反応は、例えば、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）またはＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）などの結合剤を用い、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、トリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）、好ましくはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、実行し得る。この反応は、室温から環流の温度、好ましくは室温で実行し得る。
【０２６９】
以下の図に示すとおり、式ＸＶＩの化合物は、標準基本条件下で、式ＸＶＩＩのエステル化合物の加水分解によって得られる：
【０２７０】
【化２４】
2013515698.tif 000026
ここでＲ1、Ｒ2およびＲ5は式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ11はメチルまた
はエチルを表わす。
【０２７１】
以下の図に示すとおり、式ＸＶＩＩの化合物は、先に開示された式ＶＩの化合物と式Ｖの化合物との間の反応と類似の条件下で、式ＸＶＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物との反応によって調製し得る：
【０２７２】
【化２５】
2013515698.tif 000027
ここでＲ1、Ｒ2およびＲ5は式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ11はメチルまた
はエチルを表わす。
【０２７３】
下記に示すとおり、式ＸＩＸの化合物と塩酸グアニジンなどのグアニジン原料物質との反応は、先に開示された、式ＸＶＩＩの化合物を生成するための式ＶＩＩの化合物とＩＶの化合物との調製と類似の条件下であり：
【０２７４】
【化２６】
2013515698.tif 000028
ここでＲ5は式Ｉの化合物における前記の意味を有し、Ｒ11はメチルまたはエチルを表わ
す。
【０２７５】
式ＸＩＸの化合物は市販品であるかまたは市販の化合物から既知の方法によって容易に得られる。
【０２７６】
あるいは、以下の図に示すとおり、ｎが１である式Ｉの化合物は、式ＸＸの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応によって得られる：
【０２７７】
【化２７】
2013515698.tif 000029
ここでＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は式Ｉの化合物に対して前記の意味を有し、Ｒ12は
ハロゲン、メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表わす。
【０２７８】
式ＸＸの化合物と式ＩＩＩの化合物との間の置換反応は、適切な塩基および溶媒の存在下で実行し得る。この塩基には、ＩＩＩの余剰分またはその代わりに、特に、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアニリンなどの粗大第三級アミンも可能である。適切な溶媒としては、中でもアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどを用いることができる。この反応は、室温から１００℃の温度で、圧力の有無に関わらず、実行し得る。
このＲ5がＣ1〜8アルキルである式ＸＸの化合物は、ケトンＩＩ（ここでＲ5はＣ1〜8アルキル）の還元によって得られ、化合物ＸＸＩを得て（ここでＲ5はＣ1〜8アルキル）、
その後、式ＸＸＩの化合物の−ＯＨ基が脱離基Ｒ12.へと変換する。同様に、Ｒ5がＨである式ＸＸの化合物も、以下の図に示すとおり、式ＶＩＩの化合物の−ＯＨ基の脱離基Ｒ12への転換によって得られる：
【０２７９】
【化２８】
2013515698.tif 000030
ここでＲ1、Ｒ2およびＲ5は式Ｉの化合物に対して前記の意味を有し、Ｒ12はハロゲン、
メシラート、トシレートまたはトリフラートなどの脱離基を表わす。
【０２８０】
ＸＸＩを得るためのＩＩの還元反応は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商品名）またはボランなどの適切な還元剤を用い、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、室温から環流の適切な温度で実施し得る。
【０２８１】
化合物ＸＸＩまたはＶＩ中の−ＯＨ基は、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で、またはピリジンなどの塩基の存在下でもよく、塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によってハロゲン、好ましくはクロロなどの脱離基に転換させることが可能であり；ＸＸＩまたはＶＩの化合物中の−ＯＨ基は、ピリジンの存在下での無水トリフルオロメタンスルフィンとの反応により、トリフラートに転換することができるかまたは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、ｐ−トルエン塩化スルホニルまたはメタン塩化スルホニルとの反応により、トシレート基またはメシラート基に転換することができる。
【０２８２】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、他の式Ｉの化合物から、標準実験条件下での有
機化学の既知の反応を用いたひとつまたは複数の段階における官能基の適切な変換反応によって、得ることができる。
【０２８３】
一般に、アミノ基（ＮＨ2）および／またはＮＲ1Ｒ2中のアミノ基が存在する前記のい
ずれかの反応段階を実施する前には、上記の基を適切な保護基で、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護することが好ましいと思われる。Ｂｏｃを用いる場合、脱保護は、粗生成物の上に直接、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルまたはメタノールまたはジクロロメタン中のリフルオロ酢酸などの適切な溶媒中のＨＣｌなどの強酸溶液を添加することによって実施することができる。
【０２８４】
前述のとおり、本発明の化合物は、強力なヒスタミンＨ4受容体アンタゴニスト活性を
示す。このため、本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳類におけるＨ4受容体によって仲介
される疾患の治療または予防に有用であるとして期待されている。
【０２８５】
本発明の化合物によって治療または予防することが可能なＨ4受容体によって仲介され
る疾患として特に、アレルギー性、免疫性または炎症性疾患、疼痛または癌が挙げられる。
【０２８６】
以下は、本発明の化合物によって治療または予防することが可能なアレルギー性、免疫性または炎症性疾患の例に含まれるが、これに限定するものではない：喘息などの呼吸器疾患、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼および白内障などの眼疾患；湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）などの皮膚疾患、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎；皮膚血管炎およびそう痒；潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患およびクローン病；関節リウマチなどの自己免疫疾患、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、および結節性動脈周囲炎、アレルギー性血管炎などの全身性血管炎および結節性動脈周囲炎；および移植拒絶反応。
【０２８７】
本発明の化合物によって治療または予防することが可能な疼痛症状の例には、特に、炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後の疼痛、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛および神経因性疼痛。
【０２８８】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性、免疫性または炎症性疾患の治療または予防に用いられる。さらに好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー性、免疫性または呼吸器疾患、眼疾患、皮膚疾患、炎症性腸疾患、自己免疫疾患から選択された炎症性疾患、および移植拒絶反応の治療または予防に用いられる。さらに一層好ましい施形態においては、本発明の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎結膜炎、乾性眼、白内障、湿疹、皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎）、乾癬、蕁麻疹、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、皮膚血管炎、そう痒、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、多発性硬化症、皮膚ループス、全身性エリテマトーデス、全身性血管炎から選択されたアレルギー性、免疫性または炎症性疾患、および移植拒絶反応に用いられる。
【０２８９】
他の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、疼痛の治療または予防、好ましくは炎症性疼痛、炎症性痛覚過敏、痛覚過敏、術後の疼痛、片頭痛、がん疼痛、内臓痛、変形性関節炎疼痛または神経因性疼痛に用いられる。
【０２９０】
化合物がヒスタミンＨ4受容体と相互作用する能力を測定するための分析は、当技術分
野で周知のように、例えば、例７で詳細が示されているようなＨ4受容体結合分析が利用
できる。別の有用な分析には、Ｈ4受容体を発現する膜に対するＧＴＰ［  −35Ｓ］結合
分析がある。また、Ｈ4受容体発現細胞による機能分析、例えばＨ4受容体に関与するセカ
ンドメッセンジャーが仲介するすべての細胞活性を測定するシステムでは、細胞間ｃＡＭＰ濃度またはＣａ2+動員なども利用できる。これに関して、抗−Ｈ4受容体活性を測定す
るために用いることができるきわめて有用な機能分析には、例８で詳細に開示されているとおり、例えばヒト好酸球などの好酸球中での同期自己蛍光前方散乱分析（ＧＡＦＳ）が挙げられ、この分析は当技術分野でよく知られており（例えば、背景技術の項で引用した、Buckland KF et al, 2003において開示された方法を参照、これは本項では参照することにより組み込まれている）。また、本発明の化合物の活性を試験するために用いることができるｉｎ  ｖｉｖｏ分析も、当技術分野では周知である（例えば、背景技術の項のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルに関して挙げたさまざまな参考文献、中でも、腹膜炎、肋膜炎、アレルギー性喘息、炎症性腸疾患、アトピー性皮膚炎、そう痒および疼痛のｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルに関するものを参照、これは本項では参照することにより組み込まれている）。他のｉｎ  ｖｉｖｏ分析も使用することができ、中でも、局所的に投与した化合物を試験するための分析が、オキサゾロン分析に対する遅延型過敏症（Tarayre, JP et al., Arzneimittel-Forschung, 40(10): 1125〜1131(1990)、これは本項では参照することにより組み込まれている）および複数のオキサゾロン誘発刺激によるマウスアトピー性皮膚炎モデルであり、そのひとつが実施例１０で詳細に開示されている。
【０２９１】
本発明の化合物の選択プロファイルは、例７で開示されたものと類似のさまざまなヒスタミン受容体を利用する標準ヒスタミン受容体結合分析を用いて試験することができる。これに加え、他の受容体またはイオンチャネルに対する選択性を試験するため、対応する放射性リガンドの置換分析を、文献で報告されており、当技術分野では周知の標準手順に従って使用することができる。酵素に対する選択性を試験するには、その基質からの生成物形成による酵素活性の測定を利用することができる。
【０２９２】
本発明の化合物の毒性および安全性プロファイルは、当技術分野で周知の標準試験を用いて測定することができる。薬物候補の心臓安全性プロファイルを測定するためには不可欠な分析のひとつは、パッチクランプ試験を用いたｈＥＲＧチャネルの阻害の評価であり、そのひとつが例９でさらに詳細に説明されている。その他の実施可能な標準ｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性分析では、さまざまな細胞株での生死判別パネル（すなわち、ＨｅｐＧ２，Ｊｕｒｋａｔ，Ｕ９３７，Ａ５４９，Ｈｅｌａ，ＣＨＯ−Ｋ１）、エイムス試験、小核分析、グルタチオン枯渇、または薬物誘発性のリン脂質症分析（ｉｎ  ｖｉｖｏ毒性に関しては、以下のいくつかの試験を実施することが可能である：齧歯類の急性ならびに反復毒性試験および他の種の全身毒性試験、およびマウスの局所リンパ節分析（ＬＬＮＡ）およびモルモットの皮膚感作能に関する最大化試験。
【０２９３】
好ましくない中枢神経作用を回避するため、末梢性の作用薬は、限定的なＢＢＢ（血液脳関門）通過能力を示す必要がある。ＣＮＳ系に浸透する薬剤の能力を試験するには、薬物投与後に血漿中／脳中の比を測定することができる。
【０２９４】
活性化合物を選択するには、実施例７で提示した試験における１０μＭでの試験でＨ4
受容体活性の５０％以上の阻害活性が生じる必要がある。さらに好ましくは、この分析において化合物は１μＭで、さらにより好ましくは０．１μＭで５０％以上の阻害を示すべきである。また、さらに好ましい化合物は、実施例８のＧＡＦＳ分析において強力な活性を示すべきであり、この分析において化合物は、好ましくは１０μＭで、さらに好ましくは１μＭで、さらにより好ましくは０．１μＭで５０％以上の阻害を示すべきである。
【０２９５】
好ましい化合物は、他の受容体、特にＨ3受容体、ムスカリン受容体、アドレナリン受
容体、ドーパミン受容体、セロトニン受容体、およびイオンチャネル、特にｈＥＲＧＫ＋チャネルよりもＨ4受容体に選択的親和性を示すべきである。
【０２９６】
本発明の化合物は、いくつかの有利な特性を示す。Ｈ4受容体モジュレータとしての強
力な活性に加え、本発明の化合物はＨｅｒｇチャネル阻害分析において、良好な心臓安全性プロファイルを示すことが認められている。さらに、実施例１ｂおよび１ｔの化合物は例１０のアトピー性皮膚炎モデルにおいて、著明なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を呈することが示されている。
【０２９７】
また、本発明は、本発明の化合物（またはその薬剤的に許容できる塩またはその溶媒和物）および一つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤を含む製剤組成にも関する。この賦形剤は他の組成成分と混合可能であり、その使用者に有害ではないという意味において、「許容できる」必要がある。
【０２９８】
本発明の化合物は、いずれの製剤処方においても投与でき、その性質はよく知られているとおり、活性化合物の性質およびその投与経路に依存する。例えば経口、非経口、経鼻、点眼、局所投与および直腸投与など、いずれの投与経路も使用でき得る。好ましい実施形態においては本発明の化合物は経口投与される。別の形態においては本発明の化合物は局所投与される。
【０２９９】
経口投与の固体組成は、錠剤、粒およびカプセルを含む。いずれの場合も、製造方法は、単純混合、活性化合物に賦形剤を添加した乾式粒状化または湿式粒状化に基づいている。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶質セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウムなどの希釈剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはポビドンなどの結合剤；デンプングリコール酸ナトリウムまたはクロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤。錠剤は、錠剤の崩壊および胃腸管での吸収を遅延し、これによって長期にわたる作用を維持するかまたは単にその官能特性またはその能力を改善する目的で、既知の技術を用いて、追加的に適切な賦形剤でコーティングすることができる。また、活性化合物も、コーティングによって、天然または合成フィルム−コーティング剤を用いた不活性ペレットに組み込まれ得る。また、ソフトゼラチンカプセルの中に、活性化合物と水または油性溶剤、例えばココナッツオイル、鉱物油またはオリーブオイルなどを混合したものを入れることも可能である。
【０３００】
水を加えて調製する経口懸濁液用の粉末および粒は、活性化合物と分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および保存剤との混合によって得ることができる。他の賦形剤、例えば甘味料、香料および着色料を添加することもできる。
【０３０１】
経口投与用の液体形態には、精製水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびプロピレングリコールなど、よく使用される希釈剤を含有するエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。前記組成は、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、香料、保存剤および緩衝剤などのコアジュバントも含有することができる。
【０３０２】
本発明に従った非経口投与用の注射用製剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはベジタブルオイルなどの水性または非水性溶媒中の無菌溶液、懸濁液またはエマルジョンが挙げられる。これらの組成も、湿潤剤、乳化剤、分散剤および保存剤などのコアジュバントを含有し得る。注射用製剤は、いずれかの既知の方法によって滅菌されるかまたは使用する直前に水または他の無菌注射剤中に溶解する無菌固体組成として調製されてもよい。この製剤は、無菌材料から出発し、すべての製造工程を通してこれらの条件下を維持することが可能である。
【０３０３】
本発明の化合物は、眼、皮膚および腸管などの経路を通して到達可能な領域または器官
に生じた病変の治療のための局所適用の剤形にすることも可能である。剤形にはクリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液およびパッチが含まれ、この中で化合物が適切な賦形剤中に分散するかまたは溶解している。
【０３０４】
この化合物は、経鼻投与または吸入用に、エアロゾルから適切な高圧ガスを用いて簡便に放出することができるような製剤にすることが可能である。
【０３０５】
用量および投与頻度は、モデリング、増量試験または臨床試験などの通常の方法に加え、治療する疾患の性質および重篤度、年齢、全身状態および患者の体重、さらに投与する個別の化合物、その薬物動態プロファイル、および中でも特に投与経路などの要素を考慮して確定し得る。例えば、適切な用量範囲は、１日あたり約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約１００ｍｇ／Ｋｇであり、これを単回量または分割量として投与することができる。
【０３０６】
本発明は以下の実施例により明らかにされる。
【実施例】
【０３０７】
実施例では、以下の略語を使用する：
ＡｃＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｃｏｎｃ：濃度
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭｅＯＨ：メタノール
Ｍｉｎ：分
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔR：保持時間
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析法
【０３０８】
以下の方法の１つを使用してＬＣ−ＭＳスペクトルを測定した：
方法１：Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  カラム  ５μｍ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流速：０．３５ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ、Ｂ＝ＮＨ4ＨＣＯ3  １０ｍＭ、勾配：０分  １０％Ａ；１０分  ９０％Ａ；１５分  ９０％Ａ
方法２：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  カラム  １．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）、温度：４０℃、流速：０．５０ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ、Ｂ＝ＮＨ4ＨＣＯ3  １０ｍＭ、勾配：０分  １０％Ａ；０．２５分  １０％Ａ；３．００分  ９０％Ａ；３．７５分  ９０％Ａ
【０３０９】
指示された場合には、化合物を以下の一般的な方法に従い分取ＨＰＬＣにより精製した：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  カラム  ５μｍ  ＯＢＤ  （１９×１００ｍｍ）、流速：２０ｍＬ／分、溶離液：Ａ＝ＡｃＮ、Ｂ＝ＮＨ4ＨＣＯ3  ７５ｍＭ、勾配：０分  ５〜１０％Ａ；９．０分  ９５〜９０％Ａ（適切な精製の確保が必要な場合には、勾配を使用した）。
【０３１０】
参考例１
ｔｅｒｔ−ブチルメチル［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］カルバメート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル］メチルカルバメート
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１０ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2１１５ｍＬ溶液を０℃に冷却し、ここに１５ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に溶解させたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１．６ｇ、５３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を留去し、未精製生成物を、溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフにかけ、所望の化合物１４．５ｇを得た（収率：９５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔR＝９．５５分；ｍ／ｚ＝２９１（ＭＨ+）
【０３１１】
（ｂ）表題化合物
先に得た化合物（１４．５ｇ、５０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（水中１０％、５０％）（３ｇ）、及びギ酸アンモニウム（１２．７ｇ、２００．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３９０ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）中混合物を、還流下に５時間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、フィルターをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、１０．６の表題化合物をオイルとして得た（収率：１００％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  (：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．７２（ｍ，
１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，ＮＨ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ）
【０３１２】
参考例２
ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］メチルカルバメート
（３Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの代わりに１−（ジフェニルメチル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンを用いたこと以外は、参考例１のａ）項に記載した操作に類似する操作に従い、所望の化合物を収率７３％で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔR＝１０．１４分；ｍ／ｚ＝３５３（ＭＨ+）
【０３１３】
（ｂ）表題化合物
先に得た化合物（６．１８ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ６０ｍＬとＥｔＯＡｃ１５ｍＬの溶液にアルゴンをパージした。Ｐｄ／Ｃ（水中１０％、５０％）（９２９ｍｇ）を添加し、次いでこの混合物に再びアルゴンをパージし、Ｈ2雰囲気下で１８時間撹拌した。反応物をセライト（登録商標）を通してろ過し、フィルターをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、１当量のジフェニルメタンと表題化合物の混合物５．６６ｇを得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）  (：１．４４（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｓ，
３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．７５  （ｍ，１Ｈ）
【０３１４】
参考例３
エチル４−（ベンジルオキシ）−３−オキソブタノアート
ベンジルアルコール（１９．７ｇ、１８２．３ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（１５．９ｇ、鉱油中５５％、３６４．５ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（１１６ｍＬ）懸濁液にゆっくりと添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、これをある量のジエチルエーテルで希釈して良好な撹拌を確保した。その後、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１２．３ｍＬ、９１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷浴を用いて冷却し、次いで冷水とジエチルエーテルを用いて希釈した。５Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを４に調節し、ある量の酢酸エチルを含有するジエチルエーテルを用いて３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、これを濃縮乾固した結果、定量的収率で未精製生成物としての表題化合物を得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．０３分；ｍ／ｚ＝２３５（ＭＨ-）
【０３１５】
参考例４
２−アミノ−６−（ベンジルオキシメチル）ピリミジン−４−オール
グアニジン塩酸塩（１３．０７ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）とナトリウムメトキシド（７．３８ｇ、１３６．７ｍｍｏｌ）を、参考例３で得た未精製化合物（理論上は９１．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５８０ｍＬ）溶液に添加し、この混合物を還流下で一晩加熱した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、次いでＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを６に調節した。沈殿した固体をろ過により集め、少量のジエチルエーテルを用いて洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、１７．９ｇの表題化合物を得た（収率：８５％、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアートより）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．２５分；ｍ／ｚ  ２３２（ＭＨ+）
【０３１６】
参考例５
４−（ベンジルオキシメチル）−６−クロロピリミジン−２−アミン
オキシ塩化リン（２８．６ｍＬ、３１２．６ｍｍｏｌ）を参考例４で得た化合物（７．２３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１１５ｍＬ）中混合物に添加し、この混合物を７０℃で一晩加熱した。このＰＯＣｌ3／ジオキサン混合物を蒸留除去した。
ＥｔＯＡｃを添加し、次いで除去し、この操作を更に２回繰り返し、オキシ塩化リンの完全除去を確実とした。残渣を水で希釈し、ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨを７に調節した。次いでＥｔＯＡｃを添加して、層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固した結果、６．３７ｇの表題化合物を未精製生成物として得たが、これを得られたままの状態で以下の工程で使用した（収率：８１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．０７分；ｍ／ｚ＝２５０／２５２（ＭＨ+）
【０３１７】
参考例６ａ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシメチル）ピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
参考例５で得た化合物（６．３７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、参考例１で得た化合物（５．１１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６４ｍＬ）中混合物を、還流下で一晩加熱した。この反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を、溶離液として極性を増加させていくヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いたシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、６．６１ｇの表題化合物（収率：６３％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．３２分；ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ+）
【０３１８】
参考例６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
出発物質として参考例５と参考例２を用いた以外は、参考例６ａに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．２５分；ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ+）
【０３１９】
参考例７ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
ギ酸アンモニウム（１．６７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の水（６．９ｍＬ）溶液を、参考例６ｂで得た化合物（５．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（水中１０％、５０％）（０．５２ｇ）のＥｔＯＨ（３９０ｍＬ）中混合物に添加し、得られた混合物を還流下で３時間加熱した。この反応混合物をセライト（登録商標）を通してろ過し、フィルターエ
イドをＥｔＯＨを用いて洗浄した。溶媒を蒸発乾固させ、このようにして得た未精製物を第二の水素化サイクルに供して、３．９７ｇの表題化合物（収率：９７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．３８分；ｍ／ｚ  ３１０（ＭＨ+）
【０３２０】
参考例７ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−４イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
出発物質として参考例６ａを用いた以外は、参考例７ａに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．５５分；ｍ／ｚ  ３２４（ＭＨ+）
【０３２１】
参考例８ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−ホルミルピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
参考例７ａで得た化合物（２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５１．５ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下で氷浴にて０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．７ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、最終的に、三酸化硫黄−ピリジン錯体（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１７．５ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。これを再び０℃まで冷却し、クロロホルムと氷を用いて希釈した。層を分離して、水層を再びクロロホルムを用いて２回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固した結果、２．２ｇの表題化合物を未精製生成物として得たが、これを得られたままの状態で以下の工程において使用した（定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．６１分（ブロードピーク）；ｍ／ｚ＝３０８（ＭＨ+）
【０３２２】
参考例８ｂ
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−ホルミルピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル（メチル）カルバメート
出発物質として参考例７ｂを用いた以外は、参考例８ａに記載した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．７８分（ブロードピーク）；ｍ／ｚ  ３２２（ＭＨ+）
【０３２３】
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（クロロメチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
塩化チオニル（５０８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、参考例７ａで得られた化合物（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１．５時間撹拌した。この混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．３５ｍＬ、９７．７５ｍｍｏｌ）を添加した。水浴の温度を３０℃未満に維持しつつ溶媒を留去して、未精製物質を得たが、これを得られたままの状態で以下の工程において使用した。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．８６分；ｍ／ｚ  ３２８（ＭＨ+）
【０３２４】
実施例１ａ
４−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
参考例８ａで得られた化合物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３．４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム／ＭｅＯＨ混合物を用い、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、定量的収率でＢｏｃ保護された前駆体を得た。この中間体にＨＣｌ（４Ｍの１，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでこれを蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ（Ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ＳＣＸ−Ｖａｒｉａｎ、予めＭｅＯＨで洗浄）に入れた。このカートリッジをＭｅＯＨで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3溶液で溶出させたものを回収し、蒸発乾固させて、６５．７ｍｇの表題化合物を得た（収率：６７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．２１分；ｍ／ｚ  ２９９（ＭＨ+）
【０３２５】
実施例１ｂ−１ｔ
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例１ａに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
【０３２６】
【表１−１】
2013515698.tif 000031
【０３２７】
【表１−２】
2013515698.tif 000032
【０３２８】
【表１−３】
2013515698.tif 000033
【０３２９】
【表１−４】
2013515698.tif 000034
（１）Ｂｏｃ脱保護工程では、ＭｅＯＨの代わりにＥｔＯＨを使用した。
（２）還元的アミノ化工程では、ジクロロメタンの代わりに１，２−ジクロロエタンを使用した。
（３）最終生成物は分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０３３０】
実施例１ｔ（代替法）
４−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
（ａ）２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボキサミド
ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ）とＯ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート（６１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（１３７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、溶離液として極性を増加させていく酢酸エチル／ＭｅＯＨ混合物を使用して、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、１００ｍｇの所望化合物を得た（収率：２８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．０２分；  ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ+）
【０３３１】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（シクロペンチルカルバモイル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
（ａ）項で得られた化合物（１０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、参考例２で得られた化合物（２２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５０％）、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３８２．１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．５ｍＬ）中混合物を、圧力管中８０℃で２４時間加熱した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解させて、ｐＨをｐＨ＝８〜９に調節し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固し、溶離液として極性を増加させていくヘキサン／酢酸エチル混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、７３ｍｇの所望の化合物を得た（収率：４１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝２．０４分；ｍ／ｚ  ３９１（ＭＨ+）
【０３３２】
（ｃ）表題化合物
（ｂ）項で調製した化合物（７３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、予めアルゴン雰囲気下にパージして、ここにボランの１Ｍ  ＴＨＦ（０．９４ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。追加の１Ｍ  ボランＴＨＦ溶液（０．９４ｍＬ）を添加して、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸：ＭｅＯＨの１：１混合物（０．８ｍＬ）を添加し、得られた混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去してＢＯＣ−前駆体を得た。４Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、ｐＨをｐＨ＝１〜２に調節し、クロロホルムで２回抽出した。２Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ＝８〜９になるまで水層に添加し、クロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して、濃縮乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、２．９５ｍｇの表題化合物を得た（５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝０．９９分；ｍ／ｚ  ２７７（ＭＨ+）
【０３３３】
実施例２ａ
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
参考例８ａで得られた化合物（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ペンチルアミン（２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７２．４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（２０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、Ｂｏｃ保護された前駆体を未精製生成物として得た。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の２：１ｖ／ｖ混合物（２ｍＬ）をこの中間体に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ（Ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ＳＣＸ−Ｖａｒｉａｎ、予めＭｅＯＨで洗浄）に入れた。このカートリッジをＭｅＯＨで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3溶液で溶出させたものを回収して蒸発乾固させ、４６．１ｍｇの表題化合物を得た（収率：７２％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．２５分；ｍ／ｚ  ２７９（ＭＨ+）
【０３３４】
実施例２ｂ−２ａｍ
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例２ａに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
【０３３５】
【表２−１】
2013515698.tif 000035
【０３３６】
【表２−２】
2013515698.tif 000036
【０３３７】
【表２−３】
2013515698.tif 000037
【０３３８】
【表２−４】
2013515698.tif 000038
【０３３９】
【表２−５】
2013515698.tif 000039
【０３４０】
【表２−６】
2013515698.tif 000040
【０３４１】
【表２−７】
2013515698.tif 000041
【０３４２】
【表２−８】
2013515698.tif 000042
【０３４３】
実施例３ａ
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ピリジン−３イルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
３−アミノピリジン（１１．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と二塩化ジブチルスズ（３．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、参考例８ａで得られた化合物（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に添加し、混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、フェニルシラン（２６．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。これを蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、１７ｍｇのＢｏｃ保護された前駆体（収率：３６％）を得た。ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、２ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）をこの中間体に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ（Ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ＳＣＸ−Ｖａｒｉａｎ、予めＭｅＯＨで洗浄）に入れた。カートリッジをＭｅＯＨで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをＭｅＯＨ中の２Ｎ
ＮＨ3溶液で溶出させたものを回収して蒸発乾固させ、９．５ｍｇの表題化合物を得た
（収率：７６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝０．９５分；ｍ／ｚ  ２８６（ＭＨ+）
【０３４４】
実施例３ｂ
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−６−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピリミジン−２−アミン
出発物質として参考例８ａ及び２−アミノピリジンを用いた以外は、実施例３ａに記載
した操作に類似する操作に従い、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．０８分；ｍ／ｚ  ２８６（ＭＨ+）
【０３４５】
実施例４ａ
３−（３−（（（２−アミノ−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アミノ）フェニル）プロパン−１−オール
水素化アルミニウムリチウム（１Ｎ  ＴＨＦ溶液０．２７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した実施例１ｅ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、アルゴン下でゆっくりと添加した。氷浴を取り除き、室温で一晩撹拌しながら加温した。次いで、１Ｍ酒石酸ナトリウム溶液とクロロホルムで希釈し、層分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮乾固して、１７．８ｍｇの表題化合物を得た（収率：７７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．２３分；ｍ／ｚ  ３４３（ＭＨ+）
【０３４６】
実施例４ｂ−４ｃ
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例４ａに記載した操作に類似する操作に従い、以下の化合物を得た。
【０３４７】
【表３】
2013515698.tif 000043
【０３４８】
実施例５
４−（（シクロペンチル（メチル）アミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−アミノ−６−（（シクロペンチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）アゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート
参考例８ａで得られた化合物（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、シクロペンチルアミン（５５．４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０６．９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５６μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム／ＭｅＯＨ混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、２１７ｍｇの所望の化合物を得た（収率：８８％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．７４分；ｍ／ｚ  ３７７（ＭＨ+）
【０３４９】
（ｂ）表題化合物
（ａ）項で得た化合物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１７．５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８５．８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（５０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．３ｍＬ）中混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、出発物質が混入したＢｏｃ保護された前駆体を得た。ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）をこの中間体に添加し、混合物を室温で２時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。このようにして得た未精製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を含有する画分を蒸発乾固させて、３．１ｍｇの表題化合物を得た（収率：４％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．２５分；ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ+）
【０３５０】
実施例６ａ
４−（（イソブチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
参考例９で得られた化合物（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とイソブチルアミン（１５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルムと水で希釈した。層分離して、水層を再びクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮乾固した結果、７８ｍｇのＢｏｃ保護された前駆体を得た。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の２：１ｖ／ｖ混合物（１．５ｍＬ）をこの中間体に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をクロロホルムと水で希釈した。層を分離し、水層を再びクロロホルムで２回抽出した。２Ｎ  ＮａＯＨをｐＨ＝８〜９となるまで水層に添加し、再びクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥して濃縮乾固し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１１ｍｇの表題化合物を得た（２０％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．１１分；ｍ／ｚ  ２６５（ＭＨ+）
【０３５１】
実施例６ｂ
４−（（シクロペンチルメチルアミノ）メチル）−６−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
参考例９で得られた化合物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とシクロペンチルメチルアミン（３０３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中混合物を、圧力管中、７５℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、クロロホルムと水で希釈した。層を分離し、水層を再びクロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し
、濃縮乾固し、溶離液として極性を増加させていくクロロホルム／ＭｅＯＨ混合物を用いて、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフにより精製し、５０ｍｇのＢｏｃ保護された前駆体を得た（収率：４２％）。ＨＣｌ（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、５ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）をこの中間体に添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、スルホン酸樹脂カートリッジ（Ｂｏｎｄ
ｅｌｕｔ  ＳＣＸ−Ｖａｒｉａｎ、予めＭｅＯＨで洗浄）に入れた。カートリッジをＭｅＯＨで溶出させたものを廃棄した。次いで、これをＭｅＯＨ中の２Ｎ  ＮＨ3溶液で溶
出させたものを回収し、蒸発乾固させて３４ｍｇの表題化合物を得た（収率：８３％）。ＬＣ−ＭＳ（方法２）：ｔR＝１．３２分；ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ+）
【０３５２】
実施例６ｃ−６ｊ
各ケースにおいて対応する出発物質を用いた以外は、実施例６ａに記載した操作に類似
する操作に従い、以下の化合物を得た。
【０３５３】
【表４−１】
2013515698.tif 000044
【０３５４】
【表４−２】
2013515698.tif 000045
【０３５５】
実施例７
ヒトヒスタミンＨ4受容体に対する［3Ｈ］−ヒスタミンの結合競合アッセイ
ヒトヒスタミンＨ4受容体を発現する安定な組換えＣＨＯ細胞系（ユーロスクリーン／
パーキンエルマー）から調製された膜抽出物を、試験を実施するために使用した。
試験化合物を、１０ｎＭ［3Ｈ］−ヒスタミン及び１５μｇの膜抽出物と共に、５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡの総容量２５０μＬ中、２５℃で６０分間、所望濃度で二通りに（in duplicate）インキュベートした。１００μＭの非標識ヒスタミンの存在下で、非特異的結合を確定した。予め０．５％ポリエチレンイミンを用い、０℃で２時間処理した９６ウェルプレート（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＨＴＳ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、真空マニホールド（Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いたろ過により、反応を停止させた。続いて、これらのプレートを、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１．２５ｍＭ  ＥＤＴＡを用いて０℃で洗浄し、ベータシンチレーションカウンターにより結合放射能（bound radioactivity）を測定するために、シンチレーション液を添加する前に、フィルターを５０〜６０℃で１時間乾燥させた。
実施例に記載した全ての化合物を本試験においてアッセイし、１μＭ濃度におけるヒトヒスタミン受容体Ｈ4への結合の５０％を超える阻害が示された。
【０３５６】
実施例８
ヒト好酸球におけるヒスタミン誘発の形状変化アッセイ（ゲート自己蛍光前方散乱検定（gated autofluorescence forward scatter assay）、ＧＡＦＳ）
このアッセイにおいては、ヒト好酸球中のヒスタミンにより誘発された形状変化が、フローサイトメトリーにより決定され、細胞サイズの増大として検出される（前方散乱（forward scatter）、ＦＳＣ）。
多形核白血球（ＰＭＮＬ、好中球と好酸球を含有する画分）を健康な被験者の全血から調製した。簡単に説明すると、１．２％デキストラン（シグマ社）中での沈降により赤血球を分離し、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（登録商標）（バイオクロム社）の存在下、４５０ｇで２０分間遠心分離することにより、白血球に富む画分（ＰＭＮＬ）を上層から単離した。ＰＭＮＬを、１．１×１０6細胞／ｍｌ／管の濃度でＰＢＳバッファー中に再懸濁
させて、様々な濃度の試験化合物（ＰＢＳ中に溶解）を用いて、３７℃で３０分間前処理し、次いで３００ｎＭヒスタミン（フルカ社）を用いて５分間刺激した。最後に、パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ中の最終濃度１％）を添加して反応を終了させ、細胞形状を維持した。細胞の形状変化をフローサイトメトリー（ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ、ＢＤ  バイオシステムズ社）により分析した。ＰＭＮＬ中の好酸球は、好中球の自己蛍光よりも高い自己蛍光に基づいてゲートされた（蛍光チャネル  ＦＬ２）。細胞の形状変化を前方散乱信号（ＦＳＣ）でモニターした。結果を、試験化合物の各濃度に対しヒスタミンが誘発した形状変化の阻害パーセンテージとして表す。
実施例１ｈ、１ｉ、１ｊ、４ａ、４ｂ、４ｃ及び６ａ〜６ｊを除く実施例に記載した全ての化合物を本試験においてアッセイし、１μＭにおけるヒスタミンが誘発したヒト好酸球の形状変化の５０％を超える阻害が得られた。
【０３５７】
実施例９
ｈＥＲＧ  アッセイ
従来のパッチクランプ法の自動変更により、ｈＥＲＧチャネルの阻害を測定した。試験化合物を所望濃度でアッセイし、結果を阻害％として表した。
本発明のいくつかの化合物を本アッセイにおいて試験し、１０μＭにおいて５０％未満の阻害を与えた。
【０３５８】
実施例１０
複数のオキサゾロンの誘発によるマウスアトピー性皮膚炎モデル
方法：アセトン／オリーブオイル（４：１）中の１％オキサゾロン５０μＬを、１日目に腹部皮膚に局所投与することにより、雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝５〜７／群）を感作させた。８日目、１０日目、１２日目、１５日目、１７日目、１９日目、２２日目、２４日目、及び２６日目には、動物は０．２％オキサゾロン２５μＬによる誘発の繰り返しを受け、それらの右耳内側に局所的に投与を受けた。８〜２６日目には、所望濃度の試験化合物（アセトン／オリーブオイル４：１中に化合物を溶解させ、加熱して調製された）の
溶液２５μＬを右耳外側に投与した。１２日目、１９日目及び２６日目には、オキサゾロンを投与した１時間後に、右耳の厚みをカリパスで測定した。
実施例１ｂと１ｔの化合物を本アッセイにおいて試験し、濃度０．５％で投与した場合には、２６日目にオキサゾロンの誘発による耳の炎症の７０％を超える阻害が生じた。
【国際調査報告】
2013515698.tif 000054
2013515698.tif 000055
2013515698.tif 000056