(57)【要約】  本発明は、コンパニオン動物において、腎疾患を治療するかまたは防止するための組成物および方法であって、少なくとも１つのピルベートまたはその塩を含む食用組成物をコンパニオン動物に与える工程を含む、前記組成物および方法を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンパニオン動物において、腎疾患を治療するかまたは防止するための方法であって、該動物に、腎損傷を治療するかまたは防止するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む食用組成物を与える工程を含む、前記方法。
【請求項２】
コンパニオン動物がイヌである、請求項１の方法。
【請求項３】
コンパニオン動物がネコである、請求項１の方法。
【請求項４】
１またはそれより多いピルベートが、組成物重量の最大約２０％の量で組成物中に存在する、請求項１〜３のいずれか一項の方法。
【請求項５】
１またはそれより多いピルベートが、組成物重量の約０．１〜１０％の量で組成物中に存在する、請求項１〜４のいずれか一項の方法。
【請求項６】
１またはそれより多いピルベートが、組成物重量の約５％の量で組成物中に存在する、請求項１〜５のいずれか一項の方法。
【請求項７】
組成物がさらに、タンパク質、脂肪、炭水化物、繊維、およびその組み合わせからなる群より選択される構成要素を含む、請求項１〜６のいずれか一項の方法。
【請求項８】
組成物が食品、栄養食餌、栄養補助食品、動物用おやつ、またはおもちゃである、請求項１〜７のいずれか一項の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対するクロスリファレンス
[001]本出願は、本明細書に援用される２００９年１２月２９日出願の米国仮特許出願第６１/２９０，７８０号に優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
[002]糸球体腎炎または糸球体性腎炎（「ＧＮ」）は、腎臓の糸球体またはループ状毛細血管の炎症によって特徴付けられる腎臓疾患である。該疾患は、根底にある多くの多様な疾患と関連する病的プロセスである。該状態は、急性、亜急性、および慢性型で生じ、そしてまた感染に続発する。同時に生じる疾病が見出されない前者の状態は、一般的に、特発性糸球体腎炎と称される。後者の状態は、一般的に、続発性糸球体腎炎と称される。根底にある原因が何であれ、免疫複合体が形成され、そして糸球体傷害および腎臓機能喪失、タンパク尿、ならびにある場合には最終的に腎不全につながる、一連の事象を生じる。
【０００３】
[003]腎炎は、腎臓の炎症であり、糸球体、腎管または腎臓間質（または結合）組織に関与する局所性またはびまん性増殖性または破壊性疾患であることも可能である。腎炎の最も一般的な形式は、糸球体腎炎である。腎炎は、いくつかの病期を通じて進行して、末期腎疾患または末期腎不全に終わる可能性もある。
【０００４】
[004]腎不全は、腎臓がその正常な機能を維持できないことから生じる。その結果、代謝性廃棄物および代謝産物が血液中に集積する。これらの廃棄物および代謝産物は、体の大部分の系に不都合に影響しうる。体液および電解質バランスの維持における混乱が腎不全の特徴である。
【０００５】
[005]急性腎不全は、外傷、感染、炎症または腎毒性物質への曝露により、突然生じうる。この状態は、脱水、低血圧および循環虚脱を生じうる。急性腎不全は、しばしば、３つのカテゴリーに分離される：（１）腎臓血流減少と関連する前期腎不全（ｐｒｅ−ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）；（２）虚血および毒素と関連する中期腎不全（ｉｎｔｒａ−ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）；および（３）尿流閉塞から生じる後期腎不全（ｐｏｓｔ−ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）。
【０００６】
[006]慢性腎不全は、最終的に末期腎臓疾患または腎不全に進行しうる腎機能の進行性の喪失を伴う。初期には、慢性腎不全は、血液における代謝性廃棄物の認識可能な集積を伴わない、腎機能の減少として始まる。炎症のため、糸球体ろ過速度が遅くなるにつれて、廃棄物が集積し始める。疾患は、腎機能低下による尿毒症に進行し、そして高レベルのタンパク質最終産物が集積し始め、そして体の機能を損なう。慢性腎不全の一般的な原因には：炎症、感染、尿路閉塞、ならびに高カルシウム血症、エリテマトーデス、糖尿病および高血圧を含む、特定の全身性疾患および毒性が含まれる。
【０００７】
[007]末期腎臓疾患は、不可逆性の慢性腎不全によって特徴付けられる。血清クレアチニンおよび血液尿素窒素レベルが上昇し続け、そして生じる尿毒症は、体のすべての系を損なう。腎臓は、正常腎機能の約１０％またはそれ未満の、永続的で、そしてほぼ完全な機能喪失を被りうる。末期腎疾患の１つの原因は糸球体腎炎である。他の原因には、慢性腎不全に関して言及したものが含まれる。
【０００８】
[008]クレアチニンは、クレアチン代謝の結果として形成される窒素性化合物である。そのクレアチンは、３つのアミノ酸、アルギニン、グリシンおよびメチオニンから、体内で合成される非タンパク質性物質である。該分子は、少量で筋肉に見られ、そしてホスホクレアチンとしてホスフェートと組み合わされた際、多様な代謝プロセスで用いられる、高エネルギーホスフェートの貯蔵型として働く。クレアチニンは、血中で吸収され、そして最終的に、尿中で排出される。したがって、血中のクレアチニンを測定するための単純な実験室試験を用いて、腎機能を決定することも可能である。該試験は、しばしば、クレアチニン・クリアランス試験と呼ばれ、これは、所定の時間間隔で、血漿から一掃されるクレアチニンの量を測定する。クレアチニンは、比較的一定の量でホスホクレアチンから形成されるため、血中のクレアチニン・レベルの上昇は、腎機能不全、すなわち腎機能の喪失の指標である。
【０００９】
[009]糸球体腎炎は、免疫系に対する生物学的侵襲の結果として生じうる。外来（ｆｏｒｅｉｇｎ）物質は、基底膜に接着し、そして免疫反応を引き起こして、抗体産生を生じうる。これらの抗体は、外来物質と組み合わされて免疫複合体を生じ、これが小さい糸球体毛細血管の壁に沈着しはじめて、ネフロンに損傷を生じうる。あるいは、ある個体では、免疫系が免疫グロブリンである自己抗体を生成して、これが腎臓細胞を攻撃し、いわゆる自己免疫反応を生じうる。体内のタンパク質が改変された場合、自己抗体は改変されたタンパク質を非自己と認識するため、自己抗体反応が生じうる。これらの自己抗体−タンパク質複合体は、同様に、糸球体基底膜上に沈着して、ネフロン機能の破壊を生じうる。
【００１０】
[0010]糸球体腎炎は、イヌにおけるタンパク尿の主因であり、そして該状態の特発型または続発型のいずれであってもよい。後者の状況では、該状態は、新生物、炎症性疾患、内分泌機能不全、感染または家族性腎症に続発しうる。ヒトにおけるように、イヌにおける糸球体腎炎は、免疫学的に仲介され、該動物体内で、免疫グロブリンおよび補体因子を伴う。傷害は、腎臓の糸球体内で生じ、糸球体に対する形態学的変化を生じる。最終的に、傷害は不可逆的になり、そしてネフロンの機能不全を導く。
【００１１】
[0011]糸球体腎炎は、起きている組織病理学的変化に基づいて、多くの異なる型で、科学的文献において性質決定されている。膜性糸球体腎炎は、糸球体基底膜の肥厚を伴う。増殖性またはメサンギウム増殖性糸球体腎炎は、メサンギウム基質における細胞の増殖によって特徴付けられる。糸球体硬化症は、マトリックス形成の増加および瘢痕によって特徴付けられる。いくつかの場合、糸球体に対する最小限の変化およびメサンギウム細胞増殖のわずかな増加しかない。
【００１２】
[0012]食餌は、疾患原因および進行に重要な役割を果たすが、これは食餌が、根本的に代謝に関与するためである。生物学的経路は、あるレベルで、栄養要因によって制御される。したがって、栄養分として食品中に存在する食餌構成要素は、転写および翻訳レベルで、ならびに特定の翻訳後修飾で、遺伝子発現を制御しうる。これらは同様に、分解および酵素活性に関与しうる。栄養分レベルは代謝経路の平衡化に影響を及ぼしうる。代謝経路はしばしば複雑であり、そして異なる代謝経路の中にも、多くの冗長性および相互関係を伴いうる。単一の酵素、増殖因子、サイトカインまたは代謝産物の濃度を改変すると、疾患関連生理学に関与する多くの代謝経路に影響を及ぼしうる。ホルモンおよび他の細胞シグナル伝達分子は、食餌によって制御されることがよく理解され、そしてまた、疾患の発展および進行に関連付けられることも知られる。
【００１３】
[0013]異なる代謝経路の妨害から、同じ疾患表現型が生じる可能性もあり、そして各動物の遺伝子構成が異なることによって、栄養および環境要因を含む同じ要因に反応して多様性が生じうる。遺伝子、栄養および環境要因の相互作用は、動物における疾患の病因、防止、治療および進行を理解する際に重要である。多様な疾患および障害に関連する、栄養分に対する遺伝子発現反応が見出されれば、腎臓障害などの疾患に感受性がある動物のための食餌の配合が可能になり、そしてさらに、根底にある疾患または障害の診断、治療および予後の監視が可能になる。
【００１４】
[0014]その結果、疾患進行の早期検出および監視のためのバイオマーカーの使用によって、疾患の防止または治療、ならびに動物、特にコンパニオン動物のための新規療法を発展させることが可能になる可能性もある。食餌は、ほぼ間違いなく、疾患感受性を含む動物表現型に影響を及ぼす、最も重要な環境要因である。
【００１５】
[0015]本発明は、療法および予防有効性を有し、そして現在市販されているコンパニオン動物食品製品より増加した嗜好性を所持する、コンパニオン動物のための食用食品組成物を含む。
【発明の概要】
【００１６】
[0016]したがって、本発明者らは、コンパニオン動物用の栄養的に完全な食餌組成物を含む食用組成物を開発してきており、該組成物には、こうしたコンパニオン動物に、腎障害または疾患に関する臨床的に有益な特性を与えるためのピルベートが含まれる。
【００１７】
[0017]本発明はさらに、コンパニオン動物における特定の状態、障害および疾患、例えば腎疾患の防止、その症状の改善、またはこれらの治療のための方法を含む。別の態様は、コンパニオン動物において、腎臓疾患を治療するかまたは防止するための方法であって、腎疾患を治療するかまたは防止するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む食用組成物を、該動物に与える工程を含む、前記方法を含む。
【００１８】
[0018]１つの態様において、本発明は、コンパニオン動物において、腎疾患を防止するか、その症状を改善するか、または該疾患を治療するのに有効な量で、１またはそれより多いピルベートを含む、コンパニオン動物用の食用組成物を含む。
【００１９】
[0019]別の態様は、コンパニオン動物において、腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該疾患を治療するための方法であって、こうしたコンパニオン動物において腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該疾患を治療するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む食用組成物を、コンパニオン動物に与える工程を含む、前記方法を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
[0020]本明細書全体において、範囲内のあらゆる値を記載するための省略表現として範囲を用いる。範囲の末端として、範囲内の任意の値を選択してもよい。さらに、本明細書に引用するすべての参考文献は、その全体が本明細書に援用される。本開示における定義および引用参考文献の定義において不一致がある場合は、本開示が統治する。
【００２１】
[0021]別に明記しない限り、本明細書のここおよび他の箇所に表すすべての割合および量は、重量パーセントを指すと理解されるべきである。
[0022]本発明は、一般的に、コンパニオン動物において、障害を治療するかまたは防止するのに有効な量で、１またはそれより多いピルベートを含むコンパニオン動物食用組成物を含む。
【００２２】
[0023]本発明はさらに、コンパニオン動物における、特定の状態、障害および疾患、例えば腎疾患の防止、その症状の改善、またはこれらの治療のための方法を含む。
[0024]１つの態様において、コンパニオン動物はイヌまたはネコである。
【００２３】
[0025]別の態様において、ピルベートは、組成物重量の最大約２０％の量で存在する。
[0026]別の態様において、ピルベートは、組成物重量の約０．１〜約１０％の量で存在する。
【００２４】
[0027]別の態様において、ピルベートは、組成物重量の約５％の量である。別の態様において、ピルベートは、組成物重量の約１％の量である。
[0028]別の態様において、ピルベートは、組成物重量の約０．７％の量である。
【００２５】
[0029]別の態様において、組成物には、さらに、１またはそれより多いタンパク質、脂肪、炭水化物、繊維、およびその組み合わせが含まれる。
[0030]別の態様において、組成物は、食品、栄養食餌、栄養補助食品、動物用おやつ、またはおもちゃである。
【００２６】
[0031]別の態様において、食用組成物は、湿った食品、乾燥食品、栄養補助食品またはおやつの形である。
[0032]本発明の別の態様は、コンパニオン動物において、腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該状態を治療するための方法であって、腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該状態を治療するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む本発明の食用組成物を、該動物に与える工程を含む、前記方法を含む。
【００２７】
[0033]本明細書に記載する本発明は、記載する特定の方法論、プロトコル、成分および試薬に限定されないことが意図され、これはこれらが多様でありうるためである。本明細書で使用する専門用語は、特定の態様のみを記載する目的のためのものであり、そしていかなる意味でも本発明の範囲を限定することは意図されないこともまた理解されるものとする。
【００２８】
[0034]別に定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野において、一般的な当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書記載のものに類似または同等な、いかなる方法および材料を、本発明の実施または試験に使用してもよいが、好ましい方法、デバイス、および材料を本明細書に記載する。本明細書に言及するすべての刊行物は、本発明と関連して使用されうる、該刊行物に報告される材料および方法論を記載し、そして開示する目的のため、本明細書に援用される。
【００２９】
[0035]本明細書において、そして付随する請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈が明らかに別に指示しない限り、複数の言及が含まれる。
[0036]用語「酸化防止剤」は、フリーラジカルと反応し、そしてこれらを中和することが可能な物質を意味する。こうした物質の例示的な例には、ベータ−カロテン、セレン、補酵素Ｑ１０（ユビキノン）、ルエチン（ｌｕｅｔｉｎ）、トコトリエノール、大豆イソフラボン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グルタチオン、タウリン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、リポ酸およびＬ−カルニチンが含まれる。１またはそれより多い酸化防止剤の有用なレベルを含有する食品の例には、限定されるわけではないが、イチョウ（ｇｉｎｋｇｏ  ｂｉｌｂｏａ）、緑茶、ブロッコリー（ｂｒｏｃｃｏｌｉ）、柑橘類果肉、ブドウ（ｇｒａｐｅ）の絞りかす、トマト（ｔｏｍａｔｏ）の絞りかす、ニンジン（ｃａｒｒｏｔ）、ほうれん草（ｓｐｉｎａｃｈ）、ならびに非常に多様な果実ミールおよび野菜ミールが含まれる。当業者には、酸化防止剤の単位は、本明細書において、「ｐｐｍ」として提供されるが、適切な場合、そして例えばビタミンＥのような所定の酸化防止剤に習慣的である場合、「ＩＵ／ｋｇ」としてもまた、適切な酸化防止剤量を提供可能であることが理解されるであろう。
【００３０】
[0037]用語「炭水化物」には、本明細書において、加水分解された際に、エネルギーのために代謝される、多糖（例えばデンプンおよびデキストリン）および糖（例えばスクロース、ラクトース、マルトース、グルコース、およびフルクトース）が含まれる。本明細書に開示する組成物中に含めるのに適した炭水化物の例には、限定されるわけではないが、トウモロコシ（ｃｏｒｎ）、穀実用モロコシ（ｇｒａｉｎ  ｓｏｒｇｈｕｍ）、小麦（ｗｈｅａｔ）、大麦（ｂａｒｌｅｙ）、およびイネ（ｒｉｃｅ）が含まれる。
【００３１】
[0038]用語「ネコ」には、飼い猫または家猫として知られるコンパニオン動物であるネコが含まれる。
[0039]本発明で用いる用語「コンパニオン動物」には、ヒトによってペットとして飼われるのに適した任意の非ヒト動物が含まれ、イヌおよびネコが含まれる。本発明のすべての側面は、好ましくはネコおよび／またはイヌの治療のためである。
【００３２】
[0040]本明細書において、用語「本発明の組成物」は、ピルベートを含む動物食餌食品組成物を指す。本発明の組成物には、重量約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約１．５％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、または約２０％の量のピルベートが含まれる。本発明の組成物は、こうした組成物を与えられた動物において、腎疾患を防止するかまたは治療しうる。本発明の組成物は、糸球体腎炎を緩和しうる。
【００３３】
[0041]用語「イヌ」には、カニス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）などのコンパニオン動物、使役犬等のイヌが含まれる。用語、イヌは、用語、イヌ科の同義語である。
【００３４】
[0042]本明細書において、「有効である量」、「有効量」および類似の用語は、特定の生物学的結果を達成するのに有効でありうる、本明細書に記載するような化合物、材料または組成物の量を指す。こうした有効活性は、例えば、動物への本発明の組成物の投与によって達成されうる。有効量は、動物の理想的な体重、組成物の代謝可能なエネルギー、および本発明の組成物を動物に与える頻度、例えば１日１回、２回、または３回、ならびに動物に与える他の組成物に基づきうる。
【００３５】
[0043]「食品」は、意図するレシピエント動物（例えば飼い猫または飼い犬）用の栄養的に完全な食餌である。
[0044]用語「炎症」は、傷害性刺激によって影響を受けた組織のため、傷害性刺激を取り除き、そして治癒プロセスを開始する、生物による防御の試みを指す。炎症は、急性または慢性のいずれかに分類可能である。急性炎症は、有害な刺激に対する最初の反応であり、そして血液から傷害を受けた組織内への血漿および白血球の移動増加によって達成される。生化学的事象のカスケードは、傷害を受けた組織内の局所血管系、免疫系、および多様な細胞を伴って、炎症性反応を伝播し、そして成熟させる。慢性炎症または長期炎症は、炎症部位に存在する細胞タイプの進行性のシフトを導き、そして炎症プロセスからの組織の破壊および治癒が同時に起こることによって特徴付けられる。
【００３６】
[0045]本明細書において、「成分」は、組成物の任意の構成要素を指す。
[0046]本明細書において、用語「ピルベート」には、限定されるわけではないが、例えば、ピルビン酸、ならびにピルビン酸の塩およびエステルが含まれ、限定されるわけではないが：ピルビン酸カルシウム、ピルビン酸ナトリウム、ピルビン酸リチウム、ピルビン酸カリウム、ピルビン酸マグネシウム、ピルビン酸亜鉛、ピルビン酸マンガンおよびその組み合わせが含まれる。用語「ピルベート」にはまた、ピルブアミド（ｐｙｒｕｖａｍｉｄｅ）またはピルビル−アミノ酸の形の特定のピルベート前駆体分子も含まれる。用語、ピルビル−アミノ酸には、ピルビル−グリシン、ピルビル−グルタミン、ピルビル−リジン、ピルビル−バリン、ピルビル−イソロイシン、ピルビル−フェニルアラニン、ピルビル−プロリンおよびそのアミド、エステル、塩、ならびにその混合物が含まれる。用語「ピルベート」にはまた、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸ブチル、ピルビン酸カルボメトキシメチル（ｃａｒｂｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、ピルビン酸カルボエトキシメチル、ピルビン酸アセトキシメチル、ピルビン酸カルボメトキシエチル、ピルビン酸カルボエトキシエチル、ピルビン酸メトキシメチルおよびピルビン酸エトキシメチルなどのピルビン酸誘導体も含まれる。用語「ピルベート」にはまた、前述の物質いずれかの混合物も含まれる。特定の好ましい態様において、ピルベートはピルビン酸カルシウムである。
【００３７】
[0047]用語「試料」および「標本」は、例えばポリヌクレオチド、ポリペプチド、抗体、代謝産物等を含有する任意の動物組織または液体を意味し、これには、細胞、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡを含有する他の組織が含まれる。例には：血液、軟骨、結合組織、上皮、リンパ、筋肉、神経、痰等が含まれる。試料は、固体または液体であってもよく、そしてＤＮＡ、ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、血液または尿などの体液、細胞、細胞調製物あるいはその可溶性分画または媒体アリコット、染色体、細胞内小器官等であってもよい。
【００３８】
[0048]本明細書において、「可溶性繊維」は、消化中に水を誘引し、そして栄養吸収速度を遅らせ、そして典型的には、例えばオーツ麦（ｏａｔ）のふすま、種子、豆、ならびに特定の果実および野菜、例えばビートパルプ、グアーガム、チコリの根、サイリウム、ペクチン、ブルーベリー（ｂｌｕｅｂｅｒｒｙ）、クランベリー（ｃｒａｎｂｅｒｒｙ）、カボチャ（ｓｑｕａｓｈ）、リンゴ（ａｐｐｌｅ）、オーツ麦、豆、柑橘類、大麦およびエンドウ豆（ｐｅａ）に見られる。本明細書において、該用語は、当業者には明らかであろうように、本明細書に開示する組成物に適した可溶性繊維のいかなる供給源も含む。
【００３９】
[0049]用語「物質」は、動物において、腎疾患の開始または重症度を診断するか、予後診断するか、または調節するのに潜在的に有用でありうる要素、化合物、分子、またはその混合物あるいは任意の他の物質を意味し、いかなる薬剤、化学実体または生物学的実体も含む。
【００４０】
[0050]本明細書において、用語「栄養補助食品（単数または複数）」には、限定されるわけではないが、全体での栄養バランスまたは性能を改善するために、別の餌とともに用いる餌が含まれる。栄養補助食品には、限定されるわけではないが、他の餌に対する栄養補助食品として、希釈せずに与えられる組成物、別個に入手可能である、動物の割り当ての他の部分との自由な選択を提供する組成物、または希釈されそして動物の通常の餌と混合されて、完全な餌を生じる組成物が含まれる。ＡＡＦＣＯガイドラインは、例えば、Ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．（ＡＡＦＣＯ）機関紙，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  ２００５、またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＣｏｕｎｃｉｌのＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｇｓ  ａｎｄ  Ｃａｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２００６における栄養補助食品に関する考察を含有する。
【００４１】
[0051]栄養補助食品は、例えば粉末、液体、シロップ、丸剤、被包組成物等を含む、多様な型であってもよい。
[0052]用語「栄養分」は、栄養を提供する物質を指す。いくつかの場合、成分は、１より多い「栄養分」を含んでもよく、例えば、組成物は、成分として魚油を含んでもよく、該魚油はそれ自体、エイコサペンタン酸およびドコサヘキサエン酸などの重要な栄養分を含む。これらの用語の区別は、当業者にはよく知られている。
【００４２】
[0053]本明細書に意図するように、本発明の組成物は、ピルベートをさらに含む、栄養的に完全でそしてバランスが取れた動物食品組成物を含むと意味される。「栄養的に完全な食餌」は、この食餌を与えられている健康な動物の正常な健康状態を維持するのに十分な栄養分を含む食餌である。
【００４３】
[0054]栄養的に完全でそしてバランスが取れたペットフード組成物は、当業者によく知られている。例えば、栄養的に完全でそしてバランスが取れた動物餌組成物に適した栄養分および成分などの物質、ならびにその推奨される量は、例えば、Ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．（ＡＡＦＣＯ）機関紙，  Ａｔｌａｎｔａ，  ＧＡ，  ２００５、またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＣｏｕｎｃｉｌのＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｇｓ  ａｎｄ  Ｃａｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２００６に見出されうる。
【００４４】
[0055]例えば、本発明の栄養的に完全でそしてバランスが取れたペットフード組成物は：重量約０〜約９０％、好ましくは約５％〜６０％の炭水化物；重量約５％〜約７０％、好ましくは約１０％〜約６０％のタンパク質；重量約２％〜約５０％、好ましくは約５％〜約４０％の脂肪；重量約０．１％〜約４０％、好ましくは約１％〜約１１％の総食物繊維；重量約０〜約１５％、好ましくは約２％〜約８％のビタミンおよびミネラル、酸化防止剤、および動物の栄養上の必要性を補助する他の栄養分；ならびに重量約０．１％〜約２０％のピルベートを含んでもよい。
【００４５】
[0056]本発明の１つの態様は、１またはそれより多いピルベートを含む、コンパニオン動物のための食用組成物を含む。
[0057]本発明の組成物には、腎臓機能の異常な喪失、腎不全、糸球体ろ過速度減少または糸球体腎炎によって特徴付けられる腎障害を防止するために有効な量のピルベートが含まれてもよい。
【００４６】
[0058]一般的に、組成物中で有効な量には、組成物重量の最大約２０％、重量の最大約１８％、重量の最大約１６％、重量の最大約１４％、重量の最大約１２％、重量の最大約１０％、重量の最大約９％、重量の最大約８％、重量の最大約７％、重量の最大約６％、重量の最大約５％、重量の最大約４％、重量の最大約３％、重量の最大約２％、または重量の最大約１％の量の１またはそれより多いピルベートが含まれる。特定の態様において、１またはそれより多いピルベートは、組成物重量の０．５〜１．０％の量で存在し、そして他の態様において、１またはそれより多いピルベートは、組成物重量のおよそ０．７％の量で存在する。
【００４７】
[0059]本発明は、一般的に、ある量のタンパク質、ある量の脂肪、ある量の炭水化物、ある量の繊維、およびコンパニオン動物において腎疾患を治療するかまたは防止するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む、コンパニオン動物用のペットフード組成物を含む。
【００４８】
[0060]特定の態様において、有効量のピルベートは、少なくとも重量０．１％のピルベートである。本発明の他の態様において、１またはそれより多いピルベートは、乾燥重量に基づいて、重量約０．１％〜約２０％の範囲で存在する。好ましい態様において、ピルベートは、乾燥重量に基づいて、重量約０．７％の量で存在する。
【００４９】
[0061]特定の態様において、コンパニオン動物はイヌである。
[0062]特定の態様において、コンパニオン動物はネコである。
[0063]多様な態様において、本発明のコンパニオン動物は、飼い猫（フェリス・ドメスティクス（Ｆｅｌｉｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ））または飼い犬（カニス・ドメスティクス（Ｃａｎｉｓ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ））である。他のコンパニオン動物には、魚類、鳥類およびウマが含まれる。
【００５０】
[0064]特定の態様において、コンパニオン動物は高齢の動物である。
[0065]特定の態様において、食餌食品組成物は、高齢の動物または腎疾患を患う動物に投与可能である。
【００５１】
[0066]１またはそれより多いピルベートに加えて、食用組成物にはまた、コンパニオン動物による消費に適した少なくとも１つの構成要素も含まれてもよく、これには、限定されるわけではないが、脂肪、炭水化物、タンパク質、繊維、ビタミン、ミネラル、および微量元素などの栄養バランス化剤、ならびにその混合物が含まれる。一般の当業者は、動物の食餌上の必要性、例えば動物の種、年齢、サイズ、体重、健康状態、および機能に基づいて、典型的な食品用の食品成分の量およびタイプを選択することも可能である。
【００５２】
[0067]「栄養的に完全な食餌」は、この食餌を与えられている健康な動物の正常な健康状態を維持するために十分な栄養分を含む食餌である。本発明の方法は、タンパク質性または脂肪成分または製品型の任意の特異的列挙によって制限されるように意図されない組成物を利用する。組成物は、慣用的なペットフードプロセスを用いて、例えば、乾燥型、缶詰型、湿潤型、または中間の湿った型で調製可能である。
【００５３】
[0068]食品組成物には、任意の特定の食品成分が最大約１００％含まれてもよいし、または多様な比の食品成分の混合物が含まれてもよい。特定の態様において、食品組成物には、約０重量％〜５０重量％の脂肪、０重量％〜７５重量％の炭水化物、０重量％〜９５重量％のタンパク質、０重量％〜４０重量％の食物繊維、および０重量％〜１５重量％の１またはそれより多い栄養バランス化剤の量の食品成分の組み合わせが含まれる。
【００５４】
[0069]１つの例示的な態様において、組成物は、例えば、１またはそれより多いピルベートに加えて、以下：
（ａ）約０％〜約７５％の炭水化物；
（ｂ）約２％〜約５０％の脂肪；
（ｃ）約０％〜約４０％の食物繊維、および
（ｄ）約０％〜約１５％の１またはそれより多い栄養バランス化剤
の少なくとも１つもまた含む。
【００５５】
[0070]特定の態様において、脂肪および炭水化物食品成分は、動物脂肪、魚油、野菜油、肉、肉副産物、穀物、他の動物または植物供給源、およびその混合物などの多様な供給源から得られる。穀物には、小麦、トウモロコシ、大麦、およびイネが含まれる。特定の態様において、タンパク質は、植物供給源、動物供給源、または両方を含む、当業者に知られる多様な供給源のいずれかによって供給されてもよい。動物供給源には、例えば肉、肉副産物、シーフード、乳製品、卵等が含まれる。肉には、例えば、家禽、魚および哺乳動物（例えばウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）の肉が含まれる。肉副産物には、例えば、肺、腎臓、脳、肝臓、ならびに胃および腸（その内容物のすべてまたは本質的にすべてを含まない）が含まれる。タンパク質は、損なわれていなくても（ｉｎｔａｃｔ）よいし、ほぼ完全に加水分解されていてもよいし、または部分的に加水分解されていてもよい。当業者に知られる多くの方法のいずれかによって、例えばＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓによって、Ｏｆｆｉｃｉａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（「ＯＭＡ」）中に公表されるように、食品のタンパク質含量を決定することも可能である。本明細書に開示する組成物中の「未精製タンパク質」の量を、当業者によく知られる方法にしたがい、組成物中の窒素量に基づいて決定してもよい。
【００５６】
[0071]本発明の組成物には、欠乏を回避し、そして健康を維持するために必要な量のアミノ酸もまた含まれうる。これらの量および測定法が当業者に知られる。例えば、ＡＡＦＣＯは、イヌおよびネコのため、こうした成分の推奨される量を提供する。本組成物中のアミノ酸は、未精製タンパク質を含む多くの供給源のいずれかによって、または組成物への遊離アミノ酸の添加によって、供給可能である。
【００５７】
[0072]脂肪は、肉、肉副産物、魚油、および植物を含む、当業者に知られる多様な供給源のいずれかによって供給されてもよい。植物脂肪供給源には、小麦、亜麻仁、ライ麦（ｒｙｅ）、大麦、イネ、ソルガム、トウモロコシ、オーツ麦、アワ（ｍｉｌｌｅｔ）、小麦胚芽、トウモロコシ胚芽、大豆（ｓｏｙｂｅａｎ）、ピーナッツ（ｐｅａｎｕｔ）、および綿実、ならびにこれらのおよび他の植物脂肪供給源から得られる油が含まれる。当業者に知られる多くの方法のいずれかによって、食品の脂肪含量を決定することも可能である。
【００５８】
[0073]オーツ麦繊維、セルロース、ピーナッツの殻、ビートパルプ、湯通しした米、コーンスターチ、トウモロコシ・グルテンミール、およびこれらの供給源の任意の組み合わせを含む、当業者に知られる多様な供給源のいずれかによって、炭水化物を供給することも可能である。炭水化物を供給する穀物には、限定されるわけではないが、小麦、トウモロコシ、大麦、およびイネが含まれる。食品の炭水化物含量は、当業者に知られる多くの方法のいずれかによって決定可能である。一般的に、炭水化物の割合は、窒素不含抽出物（「ＮＦＥ」）として計算可能であり、これは、以下のように計算可能である：  ＮＦＥ＝１００％−水分％−タンパク質％−灰分％−未精製繊維％。
【００５９】
[0074]本明細書において、「繊維ブレンド」には、乾燥物質に基づいて、１〜５％の間の総食物繊維レベルの可溶性および不溶性繊維の組み合わせが含まれる。繊維供給源は、セルロース、ヘミセルロース、難消化性デンプン、あるいはオリゴ糖、例えばガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、またはフルクトオリゴ糖の組み合わせであってもよい。
【００６０】
[0075]食物繊維は、動物の消化酵素による消化に対して抵抗性である植物構成要素を指す。食品の食物繊維構成要素は、ＯＭＡによって公表されるものなどの当業者に知られる多くの方法のいずれかによって決定可能である。食物繊維には、可溶性および不溶性繊維が含まれる。
【００６１】
[0076]可溶性繊維は、小腸における消化および吸収に対して抵抗性であり、そして大腸において完全なまたは部分的な発酵を経るものであり、例えばビートパルプ、グアーガム、チコリの根、サイリウム、ペクチン、ブルーベリー、クランベリー、カボチャ、リンゴ、オーツ麦、豆、柑橘類、大麦、またはエンドウ豆である。不溶性繊維は、セルロース、全粒小麦製品、小麦、オーツ麦、トウモロコシのふすま、亜麻仁、ブドウ、セロリ（ｃｅｌｅｒｙ）、サヤマメ（ｇｒｅｅｎ  ｂｅａｎ）、カリフラワー（ｃａｕｌｉｆｌｏｗｅｒ）、ジャガイモ（ｐｏｔａｔｏ）の皮、果実の皮、野菜の皮、ピーナッツの殻、および大豆繊維を含む、多様な供給源のいずれかによって供給されてもよい。食品の可溶性および不溶性繊維含量は、当業者に知られる多くの方法のいずれかによって決定することも可能である。未精製繊維には、穀物などの植物、例えば穀物、例えばイネ、トウモロコシ、および豆の殻の細胞壁および細胞内容物に含有される難消化性構成要素が含まれる。食品の未精製繊維含量は、当業者に知られる多くの方法のいずれによって決定することも可能である。
【００６２】
[0077]特定の態様において、繊維食品成分は、野菜繊維供給源、例えばセルロース、ビートパルプ、ピーナッツの殻、および大豆繊維などの多様な供給源から得られる。
[0078]食餌の代謝可能エネルギー（ＭＥ）は、糞便、尿、および可燃性ガス中に排出されるエネルギーを減じた後の、食餌消費に際して動物が利用可能となるエネルギーである。Ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．機関紙またはＮａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＣｏｕｎｃｉｌのＮｕｔｒｉｅｎｔ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｄｏｇｓ  ａｎｄ  Ｃａｔｓ，  Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２００６に詳述されるものなどの、当業者に知られる方法によって、代謝可能エネルギー値を決定することも可能である。
【００６３】
[0079]「灰分」は、有機物でも水でもなく、一般的に生物学的物質の燃焼によって産生される化合物からなる。灰分は、当業者に知られる多くの方法のいずれによって決定することも可能である。
【００６４】
[0080]カルニチン、またはＬ−カルニチンは、体内で、リジンおよびメチオニンから合成されるビタミン様化合物である。カルニチンは、本発明の成分中に天然に存在してもよいし、またはカルニチンを組成物に添加してもよい。
【００６５】
[0081]本発明の組成物はまた、１またはそれより多いミネラルおよび／または微量元素、例えばカルシウム、リン、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、銅、亜鉛、または鉄塩も含有してもよい。１つの特定の微量元素はマンガンである。マンガンは、タンパク質、脂肪、および炭水化物を含む、食品の代謝を制御可能な、多くの酵素の補因子として必須である。こうした酵素には、酸化還元酵素、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、レクチン、およびインテグリンが含まれうる。マンガンはまた、骨発生および神経学的機能にも影響を及ぼす。マンガンは、組成物の構成要素中、天然に存在する可能性もあるし、または組成物に添加されてもよい。組成物中のマンガン含量を測定する方法は、当業者に周知である。
【００６６】
[0082]本発明の組成物にはまた、欠乏を回避し、そして健康を維持するために必要な量のビタミンおよびミネラルもまた含まれてもよい。これらの量および測定法が当業者に知られる。例えば、ＡＡＦＣＯは、イヌおよびネコのため、こうした成分の推奨される量を提供する。本明細書に意図されるように、有用なビタミンには、限定されるわけではないが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＨ（ビオチン）、ビタミンＫ、葉酸、イノシトール、ナイアシン、およびパントテン酸が含まれてもよい。
【００６７】
[0083]特定の態様において、栄養バランス化剤は、当業者に知られる多様な供給源、例えばビタミンおよびミネラル栄養補助食品および食品成分から得られる。ビタミンおよびミネラルは、欠乏を回避し、そして健康を維持するために必要な量で含まれてもよい。これらの量は当該技術分野において容易に入手可能である。Ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．は、イヌおよびネコのため、こうした栄養分の推奨される量を提供する。食品添加物として一般的に有用なビタミンには、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビオチン、ビタミンＫ、葉酸、イノシトール、ナイアシン、およびパントテン酸が含まれてもよい。食品添加物として有用なミネラルおよび微量元素には、カルシウム、リン、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銅、亜鉛、塩化物、鉄、セレン、ヨウ素、および鉄が含まれる。
【００６８】
[0084]特定の態様において、食品組成物は、当業者に知られる充填剤、嗜好性増進剤、結合剤、フレーバー、安定化剤、乳化剤、甘味料、着色料、緩衝剤、塩、コーティング剤等を含有してもよい。安定化剤には、保存剤、共力剤および金属イオン封鎖剤、パッケージングガス、安定化剤、乳化剤、増粘剤、ゲル化剤、および保湿剤などの、組成物の保存可能期間を増加させる傾向がある物質が含まれる。乳化剤および／または増粘剤の例には、ゼラチン、セルロースエーテル、デンプン、デンプンエステル、デンプンエーテル、および修飾デンプンが含まれる。各組成物構成要素、食品成分、および他の成分の特定の量は、組成物中に含まれる特定の構成要素および成分；動物の種；動物の年齢、体重、全身健康状態、性別、および食餌；動物の消費速度；治療中の疾患または状態のタイプ等の多様な要因に応じるであろう。したがって、構成要素および成分の量は、非常に多様であってもよく、そして本明細書に記載する好ましい比率から逸脱してもよい。
【００６９】
[0085]本発明は、コンパニオン動物において、状態を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該状態を治療するのに有効な量で、１またはそれより多いピルベートが存在する、ペットフード組成物または栄養補助食品を含む。１またはそれより多いピルベートの有効量は、治療中の患者、特定の投与方式、使用する特定の活性成分の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食餌、投与時期、排出速度、使用する成分の特定の組み合わせ、栄養補助食品または栄養的に完全な食餌の主な成分の総含量、ならびに疾病または症状の重症度に応じて多様でありうる。これらの要因を考慮することは、一般の当業者の技術の範囲内である。
【００７０】
[0086]食品組成物はさらに、トウモロコシ、家禽ミール、獣油、嗜好性増進剤、塩化カリウム、ヨウ素添加塩、炭酸カルシウム、塩化コリン、ミネラル・プレミックス、保存剤、ビタミン・プレミックスなどの他の成分を含有してもよい。食品はタンパク質を含有してもよい。タンパク質は動物タンパク質であってもよい。動物タンパク質は総タンパク質の一部であってもよい。動物タンパク質は、総タンパク質の５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％または１００％であってもよい。食品は、酸化防止剤、例えばビタミンＥを含有してもよい。酸化防止剤は、約０．０００１Ｕ／ｇ〜３．０Ｕ／ｇ食品の間、例えば０．１８Ｕ／ｇで存在してもよい。食品は、重量１％〜重量５％の間のエイコサペンタン酸（ＥＰＡ）を含有してもよい。ｎ−３およびｎ−６脂肪酸などの脂肪酸もまた、含まれてもよい。脂肪酸は、重量約０．０５％〜５％で存在してもよい。ｎ−３脂肪酸は、約０．０００１％〜２％で存在してもよい。ｎ−６脂肪酸は、重量約０．５％〜５％で存在してもよい。食品は、繊維、例えば未精製繊維を含有してもよい。繊維は、重量０．００１％〜１０％の間で存在してもよい。
【００７１】
[0087]栄養補助食品の有効量は、治療中の患者、特定の投与様式、使用する特定の活性成分の活性、患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食餌、投与時期、排出速度、使用する成分の特定の組み合わせ、栄養補助食品の主な成分の総含量、ならびに疾病または症状の重症度に応じて多様でありうる。これらの要因を考慮することは、一般の当業者の技術の範囲内である。
【００７２】
[0088]本明細書記載の本発明の１またはそれより多い有益な効果を提供するために、安全でそして有効な量の１またはそれより多い本明細書に論じるピルベート、およびアカニレ（ｓｌｉｐｐｅｒｙ  ｅｌｍ）または緑茶より得られうる１またはそれより多い、場合による成分、ならびに以下に記載する１またはそれより多い、さらなる場合による成分を用いて、本発明のピルベート含有食餌食品または栄養補助食品を配合してもよい。本発明の栄養補助食品はまた、薬学的に許容されうるキャリアーとともに配合されてもよい。
【００７３】
[0089]本発明の栄養補助食品中に場合によって含まれてもよい他の材料には、イノシトール、他のビタミンＢ複合体、および抗炎症剤が含まれる。また、甘味料、フレーバー剤、着色剤、色素、保存剤、乳化剤、懸濁剤、溶融剤、賦形剤、および溶媒または希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ならびにその多様な組み合わせが、本発明のピルベート含有食品または栄養補助食品に含まれてもよい。
【００７４】
[0090]本発明のピルベート含有食品または栄養補助食品中で使用可能な、場合による甘味料には、限定されるわけではないが、栄養補助食品の主な成分と化学的に相互作用しないために十分に少量で、キャリアー中に添加されてもよい、サッカリン、アスパルテーム、シクラメート、アセスルファムＫ、ネオヘスペリジン・ジヒドロカルコン、他の甘味料、およびその混合物が含まれる。
【００７５】
[0091]本発明のピルベート含有食品または栄養補助食品中で使用可能な、場合によるフレーバー剤には、限定されるわけではないが、ペパーミント、ペパーミント−メントール、ユーカリプトール・ウィンターグリーン、甘草、丁子、シナモン、スペアミント、チェリー、レモン、オレンジライム、メントールおよび多様なその組み合わせが含まれる。
【００７６】
[0092]こうした添加剤は、本発明によって提供される目的および効果を損なわない量で存在する。添加剤の例には、例えば、安定化効果を持つ物質、プロセシング補助剤、嗜好性を増進させる物質、着色物質、および栄養上の利点を提供する物質が含まれる。
【００７７】
[0093]安定化物質には、例えば、組成物の保存期間を増加させる傾向がある物質が含まれる。こうした物質の潜在的に適切な例には、例えば、保存剤、酸化防止剤、共力剤および金属イオン封鎖剤、パッケージングガス、安定化剤、乳化剤、増粘剤、ゲル化剤、および保湿剤が含まれる。乳化剤および／または増粘剤の例には、例えば、ゼラチン、セルロースエーテル、デンプン、デンプンエステル、デンプンエーテル、および修飾デンプンが含まれる。
【００７８】
[0094]着色、嗜好性、および栄養上の目的のための添加物には、例えば、着色剤（例えば酸化鉄、例えば赤色、黄色、または茶色型）；塩化ナトリウム、クエン酸カリウム、塩化カリウム、および他の食用塩；ビタミン；ミネラル；およびフレーバー剤が含まれる。こうした添加剤は当該技術分野に知られる。例えば、米国特許第３，２０２，５１４号を参照されたい。また、米国特許第４，９９７，６７１号もまた参照されたい。フレーバー剤には例えば、乳製品フレーバー剤（例えば牛乳またはチーズ）、食肉フレーバー剤（例えばベーコン、レバー、ビーフ、家禽、または魚）、オレオレジン、ピナコール、およびＦＥＭＡ（Ｆｌａｖｏｒ  Ｅｘｔｒａｃｔ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）番号によって取引において同定される、多様なフレーバー剤が含まれる。フレーバー剤は、さらなる嗜好性を提供するのを補助し、そして当該技術分野に知られる。例えば、米国特許第４，９９７，６７２号を参照されたい。米国特許第５，００４，６２４号、米国特許第５，１１４，７０４号、米国特許第５，５３２，０１０号、および米国特許第６，３７９，７２７号もまた参照されたい。組成物中のこうした添加物の濃度は、典型的には最大重量約５％である。いくつかの態様において、こうした添加物の濃度（特にこうした添加物が主に栄養バランス化剤、例えばビタミンおよびミネラルである場合）は、重量約０％〜約２．０％である。いくつかの態様において、こうした添加剤の濃度（やはり、特にこうした添加剤が主に栄養バランス化剤である場合）は、重量約０％〜約１．０％である。
【００７９】
[0095]本発明の組成物には、１またはそれより多い疾患または状態を防止するかまたは治療するための、１またはそれより多いさらなる成分が含まれてもよい。これを達成する食餌中の構成要素は、酸化防止剤またはその混合物であってもよい。酸化防止剤は、フリーラジカルを抑える物質である。こうした物質の例には、すべて好ましくは乾燥した、イチョウ、柑橘類果肉、ブドウの絞りかす、トマトの絞りかす、ニンジンおよびほうれん草などの食品、ならびに多様な他の物質、例えばベータ−カロテン、セレン、補酵素Ｑ１０（ユビキノン）、ルテイン、トコトリエノール、大豆イソフラボン、Ｓ−アデノシルメチオニン、グルタチオン、タウリン、Ｎ−アセチルシステイン、ビタミンＥ、ビタミンＣ、アルファ−リポ酸、ｌ−カルニチン等が含まれる。トコフェロールまたはトコフェロールおよび多様なその誘導体、例えば酢酸、コハク酸、パルミチン酸ビタミンＥのようなエステルなどのその多様な誘導体の混合物として、ビタミンＥを投与してもよい。アルファ型が好ましいが、ベータ、ガンマおよびデルタ型が含まれてもよい。ｄ型が好ましいが、ラセミ混合物が許容されうる。こうした型および誘導体は、ペットによって摂取された後、ビタミンＥ様活性で機能するであろう。この食餌中で、ビタミンＣをアスコルビン酸およびその多様な誘導体、例えばリン酸カルシウム塩、コレステリル塩、２−一リン酸塩等として投与してもよく、これらはペットによって摂取された後、ビタミンＣ様活性で機能するであろう。これらは例えば、液体、半固体、固体および熱安定型などのいかなる型であってもよい。食餌中でＬ−カルニチンを投与してもよいし、そしてカルニチンの多様な誘導体、例えば塩酸塩、フマル酸塩およびコハク酸塩、ならびにアセチル化カルニチンなどの塩等を用いてもよい。
【００８０】
[0096]本明細書に意図されるように、本発明で使用するための機能性成分および栄養物には、クルミ（ｗａｌｎｕｔ）油、ゴマ（ｓｅｓａｍｅ）油、ヒマワリ（ｓｕｎｆｌｏｗｅｒ）油、カプシビオール−Ｔ、ザクロ（ｐｏｍｅｇｒａｎａｔｅ）、モクレン（ｍａｇｎｏｌｉａ）、リポ酸、ビタミンＣ、ショウガ（ｇｉｎｇｅｒ）、緑茶および紅茶が、場合によって可溶性および不溶性繊維の最適な繊維ブレンドとともに含まれる。前記成分の配合物のジュース、抽出物、パルプまたは他の型が含まれる。
【００８１】
[0097]多様な態様において、ペットフード組成物には、トウモロコシ、家禽ミール、嗜好性増進剤、塩化カリウム、ヨウ素添加塩、炭酸カルシウム、塩化コリン、ミネラル、ミネラル・プレミックス、保存剤、ビタミン、およびその混合物がさらに含まれてもよい。特定の態様において、食餌食品組成物にはさらに、Ｌ−トリプトファンが含まれてもよい。食餌中に投与される量は、すべて、食餌の重量％（乾燥物質に基づく）であり、それ自体、活性物質として計算され、すなわち遊離物質として測定される。使用される最大量は、毒性をもたらしてはならない。少なくとも約１００ｐｐｍまたは少なくとも約１５０ｐｐｍのビタミンＥが使用可能である。５００〜１，０００ｐｐｍの好ましい範囲を使用可能である。必要ではないが、約２０００ｐｐｍまたは約１５００ｐｐｍの最大値は、一般的には超えない。ビタミンＣに関しては、少なくとも約５０ｐｐｍを用い、望ましくは、少なくとも約７５ｐｐｍ、そしてより望ましくは少なくとも約１００ｐｐｍを用いる。非毒性の最大値を使用してもよい。リポ酸の量は、少なくとも約２５、望ましくは少なくとも約５０ｐｐｍ、より望ましくは約１００ｐｐｍで多様であってもよい。最大量は、１００ｐｐｍ〜６００ｐｐｍまで、またはペットにとって非毒性であり続ける量までで多様であってもよい。好ましい範囲は、１００ｐｐｍ〜２００ｐｐｍである。ｌ−カルニチンに関しては、イヌについて約５０ｐｐｍ、望ましくは約２００ｐｐｍ、より望ましくは約３００ｐｐｍが有用な最小値である。ネコに関しては、わずかにより高いｌ−カルニチン最小値、例えば約１００ｐｐｍ、２００ｐｐｍ、および５００ｐｐｍを使用してもよい。非毒性最大量、例えば約５，０００ｐｐｍ未満を使用してもよい。イヌに関しては、より低い量が使用可能であり、例えば約５，０００ｐｐｍ未満である。イヌに関しては、好ましい範囲は２００ｐｐｍ〜４００ｐｐｍである。ネコに関しては、好ましい範囲は４００ｐｐｍ〜６００ｐｐｍである。１〜１５ｐｐｍのベータ−カロテンを使用してもよい。０．１〜最大５ｐｐｍまでのセレンを使用してもよい。少なくとも約５ｐｐｍのルテインを使用してもよい。少なくとも約２５ｐｐｍのトコトリエノールが使用可能である。少なくとも約２５ｐｐｍの補酵素Ｑ１０が使用可能である。少なくとも約５０ｐｐｍのＳ−アデノシルメチオニンが使用可能である。少なくとも約１０００ｐｐｍのタウリンが使用可能である。少なくとも約２５ｐｐｍの大豆イソフラボンが使用可能である。少なくとも約５０ｐｐｍのＮ−アセチルシステインが使用可能である。少なくとも約５０ｐｐｍのグルタチオンが使用可能である。少なくとも５０ｐｐｍのイチョウ抽出物が使用可能である。
【００８２】
[0098]多様な態様において、ピルベートを動物食品に添加してもよい。多様な態様において、現場で（ａｔ  ａ  ｓｉｔｅ）調剤者または製造者によって、あるいは動物に与える前に動物の世話係役によって、ピルベートを動物食品に添加してもよい。多様な態様において、動物食品のプロセシング中、例えば組成物の他の構成要素と混合しながらそして／または混合した後、ピルベートを添加してもよく、次いでこれをパッケージングし、そして消費者に入手可能にする。こうしたプロセシングには、押出、缶詰、焼成等、あるいは当業者に知られる任意の他のペットフード製造法または製造プロセスが含まれうる。多様な態様において、動物または植物構成要素のような天然供給源によって、ピルベートを提供してもよいし、あるいは合成的に得られる供給源によってピルベートを提供してもよいし、あるいは天然および合成供給源の混合物によってピルベートを提供してもよい。
【００８３】
[0099]当業者に知られる慣用的な食品調製プロセスを用いて、缶詰型または湿潤型で、本発明の食用組成物を調製してもよい。典型的には、粒状にした動物タンパク質性組織を、他の成分、例えば魚油、穀物、バランス化成分、特別な目的の添加物（例えばビタミンおよびミネラル混合物、無機塩、セルロースおよびビートパルプ、充填剤等）およびプロセシングに十分な量の水と混合する。構成要素をブレンドしながら、これらの成分を加熱に適した容器中で混合する。任意の適切な方式を用いて、例えば直接蒸気を注入するか、または熱交換器を取り付けた容器を用いて、混合物の加熱を達成する。適切な温度に加熱したら、物質は、典型的には粘度が高い液体の形であろう。粘度が高い液体を缶に満たす。蓋を適用し、そして容器を密封する。次いで、密封した缶を、内容物を滅菌するように設計された慣用的な装置内に入れる。調製前、調製中、または調製後に、本発明の組成物を食品組成物に添加してもよい。
【００８４】
[00100]当業者に知られる慣用的なプロセスを用いて、乾燥型で、食品組成物を調製してもよい。典型的には、乾燥成分、例えば動物タンパク質、植物タンパク質、穀物等を粒にして、そしてともに混合する。次いで、脂肪、油、動物タンパク質、水等を含む、湿ったまたは液体成分を乾燥混合物に添加し、そして混合する。次いで、混合物をキブルまたは類似の乾燥した片にプロセシングする。キブルはしばしば、乾燥および湿潤成分の混合物を高圧および高温で機械的作用に供し、そして小さい開口部を通じて押出し、そして回転するナイフによって切り落として、キブルにする、押出プロセスを用いて形成される。次いで、湿ったキブルを乾燥させて、そして場合によって１またはそれより多い局所コーティング、例えばフレーバー、脂肪、油、粉末等でコーティングする。キブルはまた、押出でなく、焼成プロセスを用いて、練り粉（ｄｏｕｇｈ）から作製することも可能であり、この場合、乾燥加熱プロセス前に、練り粉を型に入れる。
【００８５】
[00101]本発明の方法で用いるための組成物を調製する際、任意の成分（例えば魚油）は、一般的に、例えば、配合物プロセシング中に、例えば組成物の他の構成要素との混合中および／または混合後に、組成物に取り込まれてもよい。慣用的な手段によって、組成物内へのこれらの構成要素の分配を達成してもよい。１つの態様において、粉末にした動物および家禽タンパク質性組織を、魚油、穀物、他の栄養バランス化成分、特別の目的の添加物（例えばビタミンおよびミネラル混合物、無機塩、セルロースおよびビートパルプ、充填剤等）を含む、他の成分と混合して；そしてプロセシングに十分な水もまた添加する。
【００８６】
[00102]本発明の方法には、慣用的プロセスを用いて、乾燥型に調製可能な組成物を利用する工程が含まれる。１つの態様において、例えば動物タンパク質供給源、植物タンパク質供給源、穀物等を含む、乾燥成分を粉状にし、そして一緒に混合する。次いで、脂肪、油、動物タンパク質供給源、水等を含む、湿ったまたは液体成分を添加して、そして乾燥混合物と混合する。次いで、混合物をプロセシングして、キブルまたは類似の乾燥片にする。キブルはしばしば、乾燥および湿潤成分の混合物を高圧および高温で機械的作用に供し、そして小さい開口部を通じて押出し、そして回転するナイフによって切り落として、キブルにする、押出プロセスを用いて形成される。次いで、湿ったキブルを乾燥させて、そして場合によって１またはそれより多い局所コーティング、例えばフレーバー、脂肪、油、粉末等でコーティングする。キブルはまた、押出でなく、焼成プロセスを用いて、練り粉から作製することも可能であり、この場合、乾燥加熱プロセス前に、練り粉を型に入れる。
【００８７】
[00103]組成物はまた、咀嚼が容易であるように設計されてもよい。ドッグフードおよびキャットフードは、典型的には、ライフステージ（年齢）、サイズ、体組成、および品種に基づいて配合される。本発明の方法において、組成物のいくつかの態様は、高齢の普通または小型品種のイヌ、大型品種のイヌ、およびネコの間の特定の栄養上の相違に取り組む。
【００８８】
[00104]本明細書に示すすべての割合は、特に別に記載しない限り、乾燥物質に基づく。
[00105]１つの態様において、組成物は、コンパニオン動物食品組成物またはペットフードの形である。
【００８９】
[00106]任意のコンシステンシーまたは水分含量の食品が意図され、例えば本発明の組成物は、湿った、やや湿った、または乾燥した動物食品組成物であってもよい。「湿った」食品は、６０〜９０％またはそれより多い水分含量を有する食品を指す。「乾燥」食品は、３〜１１％水分含量の組成物を指し、そしてしばしば、小さいビットまたはキブルの形で製造される。「やや湿った」は、２５〜３５％水分含量の組成物を指す。本明細書にやはり意図されるのは、多様なコンシステンシーの構成要素、ならびに１より多いコンシステンシーを含んでもよい構成要素、例えば柔らかく腰がある（ｃｈｅｗｙ）食肉様粒子、ならびに例えば米国特許第６，５１７，８７７号に記載されるような外側のシリアル構成要素および内側のクリーム構成要素を有するキブルを含んでもよい組成物である。
【００９０】
[00107]食用組成物は、液体または固形食品であってもよい。組成物が液体である場合、ピルベートを他の構成要素と混合してもよい。組成物が固形である場合、ピルベートを組成物上にコーティングするか、組成物内に取り込むか、または両方を行ってもよい。
【００９１】
[00108]特定の態様において、食用組成物は栄養補助食品であってもよい。栄養補助食品には、例えば、全体の栄養バランスまたは性能を改善するために、別の餌とともに用いられる餌が含まれる。栄養補助食品には、他の餌に対する栄養補助食品として、希釈せずに与えられるもの、別個に利用可能である、動物の割り当ての他の部分との自由な選択を提供するもの、または希釈されそして動物の通常の餌と混合されて、完全な餌を生じるものが含まれる。ＡＡＦＣＯは、例えば、Ｔｈｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆｅｅｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｏｆｆｉｃｉａｌｓ，  Ｉｎｃ．機関紙（２００９）において、栄養補助食品に関する考察を提供する。栄養補助食品は、例えば、粉末、液体、シロップ、丸剤、被包組成物等を含む、多様な型であってもよい。
【００９２】
[00109]特定の態様において、食用組成物はおやつであってもよい。おやつには、動物が食事時間でない際に食べるように気を引くよう、動物に与えられる組成物、例えばイヌのためのイヌ用骨が含まれる。おやつは、組成物が１またはそれより多い栄養分を含む栄養があるものであってもよいし、そして食品に似た組成を有してもよい。栄養価がないおやつは、非毒性の他のいかなるおやつも含む。組成物または構成要素をおやつの上にコーティングするか、おやつの中に取り込むか、またはその両方を行う。乾燥食品で用いるものと同様に、押出または焼成プロセスによって、本発明のおやつを調製してもよい。他のプロセスもまた用いて、現存するおやつ型の外部上に組成物をコーティングするか、または現存するおやつ型の中に組成物を注入してもよい。
【００９３】
[00110]特定の態様において、食用組成物は、おもちゃであってもよい。おもちゃには、人工骨などのチュアブルであるおもちゃが含まれる。少なくとも１つのピルベートは、おもちゃの表面上のコーティング、またはおもちゃの構成要素表面上のコーティングを形成してもよいし、部分的にまたは完全におもちゃ全体に取り込まれてもよいし、あるいはその両方であってもよい。１つの態様において、１またはそれより多いピルベートは、意図される使用者によって口腔でアクセス可能である。現在市販される、広い範囲の適切なおもちゃがあり、例えば米国特許第５，３３９，７７１号、米国特許第５，４１９，２８３号、および該特許に開示される参考文献を参照されたい。本発明は、部分的に消費可能なおもちゃ、例えばプラスチック構成要素を含むおもちゃ、および完全に消費可能なおもちゃ、例えば生皮および多様な人工骨の両方を提供する。本発明は好ましくは、イヌまたはネコによって使用されるおもちゃを提供する。
【００９４】
[00111]本発明はまた、特定の障害を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該障害を治療する必要があるコンパニオン動物に、１またはそれより多いピルベートを含む組成物の療法的または予防的に有効な量を投与することによって、特定の障害を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該障害を治療する方法もまた含む。
【００９５】
[00112]１つの態様において、１またはそれより多いピルベートの療法的または予防的に有効な量を提供する組成物を、栄養的に完全な食餌組成物中で投与する。
[00113]本発明の別の態様は、コンパニオン動物において、腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該疾患を治療するための方法を含む。１つの態様において、本発明は、コンパニオン動物において、腎疾患を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該疾患を治療する方法であって、こうしたコンパニオン動物において、腎損傷を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該損傷を治療するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む食用組成物を、該動物に与える工程を含む、前記方法を含む。別の態様において、本発明は、コンパニオン動物において、腎損傷を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該損傷を治療するための薬剤製造のための１またはそれより多いピルベートを含む食用組成物の使用を含む。特定の態様において、本発明は、腎疾患に対する感受性があるかまたは該疾患を患っているコンパニオン動物に、１またはそれより多いピルベートを含む組成物を投与するか、あるいは腎機能の減退、特に加齢による減退を経験している動物に、該組成物を投与する工程が含まれる。組成物はまた、健康な腎機能を維持するため、そして／または腎疾患を防止するため、健康なコンパニオン動物に与えられてもよい。本発明は、動物の食餌中に１またはそれより多いピルベートが存在すると、腎機能が増進するかまたは改善するという発見に基づく。理論によって束縛されることなく、酸化防止剤である少なくとも１つのピルベートが存在することによって、血中の酸素種の存在が減少することから改善が生じると考えられる。実施例１の結果に示すように、１またはそれより多いピルベートを与えられたイヌでは、魚油を含有する類似の食品に比較して、血液尿素窒素およびクレアチニンが減少していた。
【００９６】
[00114]本発明のさらに別の態様は、コンパニオン動物において、炎症性腎臓障害を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該障害を治療する方法であって、その必要がある前記動物に、乾燥物質に基づいて、重量約０．１％〜約１０％の濃度の１またはそれより多いピルベートを含む栄養的に完全な食餌組成物を投与する工程を含む、前記方法である。
【００９７】
[00115]本発明の別の態様は、コンパニオン動物において、腎炎を防止するか、その１またはそれより多い症状を改善するか、あるいは該疾患を治療する方法であって、その必要がある前記動物に、乾燥物質に基づいて、重量約０．１％〜約１０％の濃度の１またはそれより多いピルベートを含む栄養的に完全な食餌組成物を投与する工程を含む、前記方法である。
【００９８】
[00116]本発明のさらなる態様は、コンパニオン動物において、腎機能を増進させるかまたは改善する方法であって、その必要がある前記動物に、乾燥物質に基づいて、重量約０．１％〜約１０％の濃度の１またはそれより多いピルベートを含む栄養的に完全な食餌組成物を投与する工程を含む、前記方法である。
【００９９】
[00117]本明細書において、「腎機能を増進させるかまたは改善する」は、より早期に比較した際に、腎臓が動物の血液から廃棄物または毒素を除去する能力が増加することを意味する。一般的に、動物が加齢するにつれて、腎臓が尿を適切にろ過する能力が減少することによって総糸球体ろ過の減少が引き起こされる。腎機能のこの減少は、ネフロン数および機能の減少によって引き起こされると考えられる。一般的に、いくつかの血液指数のいずれかを用いて、腎機能、特に腎機能減少または腎臓疾患の重症度を決定してもよい。これらの指数の中に血清尿素窒素（ＳＵＮ）がある。動物血中のＳＵＮレベルは動物が腎不全に罹患すると増加するが、これは、腎臓が損傷を受けると、廃棄物である尿素を腎臓が適切にろ過する能力が減じるためである。腎機能はまた、動物血中に存在するクレアチニンの量を測定することによっても監視可能である。クレアチニンは、筋肉におけるリン酸クレアチンの分解産物であり、そして腎臓によってろ過される。したがって、腎臓が適切に機能しない場合、クレアチニンの血液レベルは上昇する。したがって、血中クレアチニン・レベルを用いて、クレアチニン・クリアランスを計算してもよい。血中のＳＵＮレベルおよびクレアチニン・レベル両方の測定値は、腎機能の優れた指標を提供する。腎機能はまた、糸球体ろ過速度（ＧＦＲ）の監視を介して測定可能である。動物のＧＦＲが高いほど、腎臓が廃棄物を除去する能力がより優れており、そしてしたがって機能がより優れている。ＧＦＲは多くの方式で測定可能であり、これにはイオヘキソール・クリアランス試験の使用が含まれる。この試験によると、意図される動物をまず、１２時間またはそれより長く絶食させる。次いで、静脈内カテーテルを通じて、Ｘ線造影剤であるイオヘキソールを血中に注入する。イオヘキソール投与の２、３、および４時間後、最低４ｍｌの血液（少なくとも１．２ｍｌの血清）を得て、そして試験する。血液中のイオヘキソールが減少する速度は、腎臓が機能するレベルの指標となる。ある一時点での動物のＧＦＲと、より遅い時点での動物のＧＦＲとの比較を通じて、動物腎臓の総合的な機能を測定することも可能である。
【０１００】
[00118]本発明記載の方法において、比較動物に、腎損傷を治療するかまたは防止するのに有効な量の１またはそれより多いピルベートを含む、本発明の食用組成物を与える。腎機能を改善するのに十分な期間、例えば動物が血清窒素レベルおよび／またはクレアチニンレベルの減少、ならびに／あるいはＧＦＲ改善を示すまで、該組成物を含む食餌を動物に与えて維持する。該方法は、特に、加齢、生体異物、または病原体によって引き起こされる腎疾患に感受性であるか、または該疾患に罹患している動物に適用可能である。
【実施例】
【０１０１】
[00119]本発明はさらに、以下の実施例に記載される。実施例は、単なる例示であり、そしていかなる意味でも、記載され、そして請求されるような、本発明の範囲を限定しない。本発明は、以下の好ましい態様の例によってさらに例示されうるが、これらの実施例は、単に例示の目的のために含まれ、そして別に特別に示さない限り、本発明の範囲を限定するとは意図されないことが理解されるであろう。
【０１０２】
[00232]実施例１：ネコおよびイヌの腎臓マーカーにおけるピルベートの影響
材料および方法：
[00120]２８匹のネコに、研究開始前、２８日間、対照食品を与えた。第０日、ネコを対照食品または対照食品＋ピルベートの２つの食品の一方に割り当てた。ネコに実験食品を４５日間与えた。
【０１０３】
[00121]４０匹のイヌに、研究開始前、２８日間、対照食品を与えた。第０日、イヌを対照＋魚油、対照＋ピルベート、または対照＋魚油およびピルベートの３つの実験食品の１つに割り当てた。イヌに実験食品を４５日間与えた。
【０１０４】
表１．ネコおよびイヌの対照食品を作製するのに用いた成分
【０１０５】
【表１】
2013515780.tif 000002
＊実験食品に関しては、トウモロコシの代わりにピルビン酸カルシウムをこれらの食品に１％添加した。
【０１０６】
表２．第０日でのネコ・ピルベート研究血液化学ａ
【０１０７】
【表２】
2013515780.tif 000003
【０１０８】
表３．第４５日でのネコ・ピルベート研究血液化学ａｂｃ
【０１０９】
【表３】
2013515780.tif 000004
【０１１０】
ａ１５匹のネコにネコ対照を与え、そして１３匹のネコにネコ対照＋１％ピルビン酸カルシウムを与えた
ｂ試験開始前に２８日間、ネコにネコ対照を与えた。
【０１１１】
ｃ第０日を分析中の共変数として用いた。
表４．第０日でのイヌ・ピルベート研究血液化学ａｂ
【０１１２】
【表４】
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【０１１３】
ａ第０日より前に２８日間、イヌに維持食品を与えた。
ｂすべてのイヌには、１日４００グラム、不断に餌を提供した。
【０１１４】
表５．第４５日でのイヌ・ピルベート研究血液化学ａｂ
【０１１５】
【表５】
2013515780.tif 000006
【０１１６】
ａ１３匹のイヌにイヌ対照＋魚油を与え、１３匹のイヌにイヌ対照＋ピルビン酸カルシウム１％を与え、そして１３匹のイヌにイヌ対照＋ピルベートおよび魚油を与えた
ｂ試験開始前に２８日間、イヌにイヌ対照を与えた。
ｃすべてのイヌには、１日４００グラム、不断に餌を提供した。
ｄ第０日を分析中の共変数として用いた。
【０１１７】
[00240]実施例２：ネコ腎臓バイオマーカーに対するピルベートの影響
材料および方法
[00241]重量０．７％のピルベートを加えたネコ対照を２８日間与えた２０匹の高齢ネコにおいて、ピルビン酸カルシウムを試験した。０から有意である変化に関して、対応ｔ検定分析を用いて、分析を行った。
【０１１８】
表６：高齢ネコ・ピルベート・バイオマーカー測定
【０１１９】
【表６】
2013515780.tif 000007
【国際調査報告】
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2013515780.tif 000009
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