(57)【要約】本発明は、リナクロチドを含む安定な組成物、ならびに上記組成物の調製および使用のための種々の方法およびプロセスに関する。本発明のリナクロチドを含む薬学的組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。本発明は、胃腸障害の処置を必要とする被験体に治療上有効な量の上記組成物を投与する工程を包含する、胃腸障害を処置するための方法が提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
リナクロチドと、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、もしくは安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物とを含む薬学的組成物。
【請求項２】
リナクロチドと、薬学的に受容可能なキャリアとを含む即時放出型の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、もしくは安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物をさらに含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物は、錠剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、カプセルである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、使用環境に入って３０分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、使用環境に入って１５分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分間以内に、前記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、安定化量のポリマーを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、該組成物の総重量に対して、０．０１〜１０重量％の間のポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物は、該組成物の総重量に対して、０．０１〜４重量％の間のポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は、該組成物の総重量に対して、０．０１〜２重量％の間のポリマーを含む、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリマーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＰ）、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項１０〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記ポリマーは、ＰＶＰである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ポリマーは、ＰＶＡである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、１００：１〜１：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、１００：１〜３０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物は、６０：１〜３０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
前記立体的に妨害されている一級アミンは、アミノ酸である、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
前記アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アミノ酸はロイシンである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、安定化量のカチオンを含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物は、１００：１〜１：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は、１００：１〜４０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物は、１００：１〜６０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２８】
前記カチオンは、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、カリウム、ナトリウム、もしくはこれらの混合物である、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
前記カチオンは、二価金属カチオンである、請求項１〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
前記二価金属カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｍｎ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物である、請求項２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
前記二価金属カチオンは、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記二価金属カチオンは、Ｃａ２＋である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記二価金属カチオンは、Ｍｇ２＋である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記二価金属カチオンは、Ｚｎ２＋である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量のカチオンを含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、安定化量の立体的に妨害されている一級アミンおよび安定化量のカチオンを含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、および安定化量のカチオンを含む、請求項１〜３４のいずれかに記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物は、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される安定化量のポリマー、ならびにロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項４０】
前記組成物は、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される安定化量のポリマー、ならびにＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオンを含む、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸、ならびにＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオンを含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物は、ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される安定化量のポリマー、ロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸、ならびにＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のカチオン請求項３８に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物は、（ｉ）０．０１〜１０重量％の間のＰＶＰおよびＰＶＡから選択されるポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜１０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、もしくはこれらの混合物から選択されるカチオンを含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物は、（ｉ）０．０１〜２重量％のＰＶＰ、（ｉｉ）１００：１〜３０：１の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、および（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１の間のＣａ２＋対リナクロチドのモル比でＣａ２＋を含む、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物は、以下の構造：
【化８】
2013501071.tif 000173
を有する加水分解生成物をさらに含む、請求項１〜４４のいずれかに記載の組成物。
【請求項４６】
前記組成物は、５重量％未満の前記加水分解生成物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４７】
前記組成物は、０．０５重量％〜５重量％の前記加水分解生成物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物は、０．０５重量％〜２重量％の前記加水分解生成物を含む、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記組成物は、以下の構造：
【化９】
2013501071.tif 000174
を有するホルムアルデヒドイミン生成物をさらに含む、請求項１〜４８のいずれかに記載の組成物。
【請求項５０】
前記組成物は、５重量％未満の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記組成物は、０．０５重量％〜５重量％の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記組成物は、０．０５重量％〜２重量％の前記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記組成物は、以下の構造：
【化１０】
2013501071.tif 000175
を有する酸化生成物をさらに含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は、５重量％未満の前記酸化生成物を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物は、０．０５重量％〜５重量％の前記酸化生成物を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５６】
前記組成物は、０．０５重量％〜２重量％の前記酸化生成物を含む、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５７】
前記組成物は、還元型リナクロチドをさらに含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項５８】
前記組成物は、５重量％未満の還元型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
前記組成物は、０．０５重量％〜５重量％の還元型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６０】
前記組成物は、０．０５重量％〜２重量％の還元型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６１】
前記組成物は、スクランブル型リナクロチドをさらに含む、請求項１〜５２のいずれかに記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物は、５重量％未満の前記スクランブル型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物は、０．０５重量％〜５重量％のスクランブル型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６４】
前記組成物は、０．０５重量％〜２重量％のスクランブル型リナクロチドを含む、請求項５７に記載の組成物。
【請求項６５】
前記リナクロチドは、５０μｇ〜２ｍｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項１〜６４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６６】
前記リナクロチドは、７５μｇ、１５０μｇ、３００μｇ、もしくは６００μｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項１〜６４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
前記リナクロチドは、７５μｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
前記リナクロチドは、１５０μｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６９】
前記リナクロチドは、３００μｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７０】
前記リナクロチドは、６００μｇの濃度で前記組成物中に存在する、請求項６６に記載の組成物。
【請求項７１】
胃腸障害を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする被験体に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７２】
前記胃腸障害は、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および消化不良からなる群より選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
慢性便秘を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７４】
過敏性腸症候群を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７５】
便秘型過敏性腸症候群を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７６】
オピオイド誘導性便秘を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７７】
消化不良を処置する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の、請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項７８】
請求項１〜７０のいずれかに記載の組成物を作製する方法であって、該方法は、
ｉ）リナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む水溶液を調製する工程；および
ｉｉ）該水溶液を、薬学的に受容可能なキャリアに適用する工程、
を包含する、方法。
【請求項７９】
請求項７８に記載の方法によって調製される、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下で、２００９年８月６日に出願された米国仮特許出願第６１／２３１，７２５号に対する優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／２３１，７２５号の全内容が、参照として本明細書に援用される。
【０００２】
（配列表）
本願は、２０１０年８月４日に作製し、本明細書とともに電子出願した配列表（標題「Ｓｉｎｇｌｅ＿ｌｉｎａｃｌｏｔｉｄｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」（１キロバイト））の全体を参考として援用する。
【０００３】
（発明の分野）
本発明は、リナクロチドを含む安定な処方物、上記組成物を作製するためのプロセス、および上記組成物を使用して状態を処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
（発明の背景）
特許文献１および特許文献２は、胃腸障害の処置のために、グアニレートシクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）レセプターのアゴニストとして作用するペプチドを開示する。開示された１つの特定のペプチドは、リナクロチドであり、これは、以下のアミノ酸配列：  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｎ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒからなる。特許文献１および特許文献２はまた、リナクロチドおよび関連ペプチドを調製するための方法を開示している。これら特許の内容は、それら全体が本明細書に参考として援用される。
【０００５】
改善された安定性および性能特性を有する、リナクロチドおよびその薬学的に受容可能な塩の改善された処方物が未だに必要である。
【０００６】
本発明は、リナクロチドのこのような改善された処方物、ならびに上記処方物を作製するためのプロセスおよび上記処方物を投与することによって胃腸障害を処置するための方法を提供しようとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第７，３０４，０３６号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３７１，７２７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
いくつかの実施形態において、リナクロチドおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む安定な薬学的組成物が提供される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、リナクロチドの薬学的組成物が提供され、ここで上記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている（ｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ  ｈｉｎｄｅｒｅｄ）一級アミン、安定化量のカチオン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、リナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む即時放出型薬学的組成物が提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、胃腸障害の処置を必要とする被験体に、治療上有効な量の上記組成物を投与する工程を包含する、胃腸障害を処置するための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
リナクロチドの安定な処方物が、本明細書で提供される。さらに、胃腸障害（過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）（例えば、便秘型ＩＢＳ）および／もしくは便秘（例えば、慢性便秘）を含む）を処置するために上記組成物を使用する方法、ならびに上記組成物を作製するためのプロセスが提供される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、リナクロチド組成物の安定性が、上記組成物中に、適切な量のポリマー成分、立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）成分、および／もしくはカチオン（例えば、金属カチオン）成分を含めることによって増大し得るもしくは改善され得ることが発見された。これら成分は、例えば、上記組成物内のリナクロチドの分解（例えば、水分が引き起こす分解反応（例えば、加水分解）、脱アミド化反応、および／もしくはマルチマー化反応に起因する）を防止、減少、および／もしくは低下させることによって、リナクロチド組成物の安定性を増大させるもしくは増強する。例えば、いくつかの実施形態において、上記組成物におけるカチオン（例えば、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋）の適切な量の添加もしくは包含は、リナクロチドの酸化的分解に対する上記組成物の安定性を増大させることが見いだされた。さらに、いくつかの実施形態において、上記組成物における立体的に妨害されている一級アミン（例えば、ロイシン）の適切な量の包含は、リナクロチドのホルムアルデヒドイミン付加物の形成に対する上記組成物の安定性を増大させることが見いだされた。さらに、いくつかの実施形態において、上記組成物における適切な量での立体的に妨害されている一級アミン（例えば、ロイシン）およびカチオン（例えば、Ｃａ２＋）両方の包含は、リナクロチドの加水分解生成物の形成に対する上記組成物の安定性を増大させることが見いだされた。
【００１４】
さらに、いくつかの実施形態において、上記組成物におけるポリマー（例えば、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコール）の適切な量の包含は、例えば、上記組成物内のリナクロチドの移動性および／もしくは反応性を低下させることによって（例えば、リナクロチドとの錯体もしくはマトリクス（例えば、ガラス質かつ／もしくは剛性のマトリクス）を（例えば、ガラス化反応によって）形成することによって）、リナクロチドと水分子との間の水素結合形成を防止もしくは減少させることによって、ならびに／またはリナクロチドの三次元構造の完全性を高めることによって、上記組成物の安定性を増大させることが見いだされた。この点において、いくつかの実施形態において、リナクロチドと特定の量もしくは比のポリマー、立体的に妨害されている一級アミンおよびカチオンとを合わせることは、例えば、上記ポリマー、立体的に妨害されている一級アミンおよびカチオンを含まない薬学的組成物、ならびに／または同じ濃度のこれら成分を含まない薬学的組成物と比較して、薬学的組成物内のリナクロチドの安定性の相乗効果的増強もしくは改善を引き起こすことが見いだされた。
【００１５】
上記組成物に包含されるのに適切なポリマーは、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアールガム、キサンタンガム、ポリエチレンポリプロピレンオキシド、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポロキサマー（例えば、ＢＡＳＦから市販されているＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、グアールガム、キサンタンガム、ポリエチレンポリプロピレンオキシド、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポロキサマー、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰ、ＰＶＡ、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＰを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ＰＶＡを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、メタクリレートポリマー、シクロデキストリン、デキストラン、ポリアクリル酸、キトサン、キサンタンガム、ポリエチレンポリプロピレンオキシド、ポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）、ポリエチレングリコール、ポリ（アルギニン）、ポリカルボフィル、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、ポロキサマー（例えば、ＢＡＳＦから市販されているＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）製品）、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。
【００１６】
上記組成物は、任意の安定化量のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２．５〜１０重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜４重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜２．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜２重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間のポリマーを含む。
【００１７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．２５重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間のポリマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜０．５重量％の間のポリマーを含む。
【００１８】
上記組成物に包含されるのに適切な立体的に妨害されている一級アミンは、例えば、天然に存在するアミノ酸（例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン）、合成アミノ酸（例えば、ランチオニン、テアニンもしくは１−アミノシクロヘキサン）、アミノ糖（例えば、キトサンもしくはグルコサミン）、またはこれらの組み合わせもしくは混合物である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、もしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、グルタミン酸、ヒスチジン、システイン、アラニン、セリン、スレオニン、チロシン、プロリン、トリプトファン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、メチオニン、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、アラニン、もしくはこれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、イソロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、メチオニンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アラニンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルギニン、システイン、グリシン、リジン、プロリン、セリン、もしくはこれらの混合物から選択されるアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１−アミノシクロヘキサンを含む。
【００１９】
上記組成物は、任意の安定化量の立体的に妨害されている一級アミン成分を含み得る。例えば、上記組成物は、１００：１〜１：１００の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）およびリナクロチドを含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜１：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、９０：１〜２：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、８０：１〜５：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７０：１〜１０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６０：１〜２０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０：１〜３０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。
【００２０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２５：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜３０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜４０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜５０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜６０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜７０：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１０：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２０：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２５：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３０：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４０：１のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５：１〜１：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１：１００〜１：１の間のモル比で立体的に妨害されている一級アミンおよびリナクロチドを含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記薬学的組成物（例えば、固体の経口投与形態もしくはビーズ）の総重量に対して、約０．５〜約１０重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約７重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約５重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約４重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約３重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約２重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．７５〜約５重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．７５〜約４重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．７５〜約３重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．７５〜約２重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１〜約５重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１〜約４重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１〜約３重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１〜約２重量％の立体的に妨害されている一級アミンを含む。
【００２３】
任意の適切なカチオン（例えば、任意の適切な金属カチオンもしくは有機カチオン）は、上記組成物中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、鉄、スズ、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、鉄、スズ、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、マンガン、クロム、コバルト、ニッケル、バリウム、ナトリウム、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルミニウム、カルシウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カルシウム、マグネシウム、マンガン、亜鉛、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｚｎ２＋、Ｍｎ２＋、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｍｇ２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｃａ２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、Ｚｎ２＋を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、アルミニウムを含む。さらに、上記金属カチオンは、任意の適切な対イオンと共に、任意の適切な形態（例えば、任意の薬学的に受容可能な塩）で上記組成物に添加され得る。適切な金属塩としては、例えば、塩化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、酢酸亜鉛、塩化亜鉛、もしくはこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸亜鉛、またはこれらの任意の組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化カルシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、塩化マグネシウムを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酢酸亜鉛を含む。
【００２４】
適切な有機カチオンとしては、例えば、水酸化アンモニウム、Ｄ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、ｔ−ブチルアミン、酢酸カルシウム水和物、炭酸カルシウム、ＤＬ−リンゴ酸カルシウム、水酸化カルシウム、コリン、エタノールアミン、エチレンジアミン、グリシン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−オルニチン塩酸塩、水酸化カリウム、塩酸プロカイン、Ｌ−プロリン、ピリドキシン、Ｌ−セリン、水酸化ナトリウム、ＤＬ−トリプトファン、トロメタミン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン、カルニチン、タウリン、クレアチンマレート、α-ケトグルタル酸アルギニン、α-ケトグルタル酸オルニチン、酢酸スペルミン、塩化スペルミジン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記有機カチオンは、Ｎ−メチルＤ−グルカミン、コリン、アルギニン、リジン、プロカイン、トロメタミン（ＴＲＩＳ）、スペルミン、Ｎ−メチル−モルホリン、グルコサミン、Ｎ，Ｎ−ビス２−ヒドロキシエチルグリシン、ジアザビシクロウンデセン、クレアチン、アルギニンエチルエステル、アマンタジン、リマンタジン、オルニチン、タウリン、シトルリン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物からなる群より選択される。
【００２５】
上記組成物は、任意の安定化量のカチオンを含み得る。例えば、上記組成物は、１００：１〜１：１００の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜１：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、９０：１〜２：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、８０：１〜５：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７０：１〜１０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６０：１〜２０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０：１〜３０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜２５：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜３０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜４０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜５０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜６０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００：１〜７０：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも５：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１０：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２０：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも２５：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも３０：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも４０：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも６０：１のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５：１〜１：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１：１００〜１：１の間のモル比でカチオンおよびリナクロチドを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約５重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約４重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約２重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約１．５重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約１．２５重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．５〜約１重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．６〜約１．５重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．６〜約１．２５重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約０．６〜約１重量％の上記カチオンもしくはその塩を含む。
【００２８】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、２種以上の安定化剤を含む。例えば、上記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含み得る。さらに、上記組成物は、安定化量のポリマーおよび安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含み得る。さらに、上記組成物は、安定化量の立体的に妨害されている一級アミンおよび安定化量のカチオン（例えば、金属カチオン）を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のポリマー、安定化量の立体的に妨害されている一級アミン、および安定化量のカチオンを含む。
【００２９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜２．５重量％）のＰＶＰ、ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは６０：１〜３０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比）のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、ならびに安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、および安定化量のアルギニン、システイン、グリシン、リジン、プロリン、セリン、もしくはこれらの混合物を含む。
【００３０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜２．５重量％）のＰＶＡ、ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは６０：１〜３０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比）のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡ、ならびにアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、もしくはこれらの混合物から選択される安定化量のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のアルギニン、システイン、グリシン、リジン、プロリン、セリン、またはこれらの混合物を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜２．５重量％）のＰＶＰおよび安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比）のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量の二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＣａ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＭｇ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰおよび安定化量のＺｎ２＋もしくはこれらの塩を含む。
【００３２】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜０．５重量％）のＰＶＰおよび安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比）のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜２．５重量％）のＰＶＡおよび安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比）のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量の二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のＣａ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のＭｇ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡおよび安定化量のＺｎ２＋もしくはその塩を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量（例えば、約０．１〜０．５重量％）のＰＶＡおよび安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比）のカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニンから選択される安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間、６０：１〜３０：１の間、もしくはさらに５０：１〜３０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比）のアミノ酸；およびＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量（例えば、１００：１〜３０：１の間もしくは１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比）の二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシン、イソロイシンから選択される安定化量のアミノ酸；およびＭｇ２＋、Ｃａ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ロイシンもしくはメチオニンから選択される安定化量のアミノ酸；およびＣａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物から選択される安定化量の二価金属カチオンを含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のロイシンおよび安定化量のＣａ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のカチオンおよび安定化量の立体的に妨害されている一級アミンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、少なくとも１．５：１、例えば、少なくとも２：１、少なくとも２．５：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、もしくはさらに少なくとも５：１のカチオン：立体的に妨害されている一級アミン（例えば、Ｃａ２＋：ロイシン）のモル比（例えば、１．５：１〜５：１の間、例えば、２：１〜４：１の間、および１．５：１〜２：１の間のモル比）でカチオンおよび立体的に妨害されている一級アミンを含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）安定化量のＰＶＰもしくはＰＶＡ、（ｉｉ）安定化量のロイシン、イソロイシン、メチオニン、アラニン、および（ｉｉｉ）安定化量のＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋もしくはこれらの塩、またはこれらの組み合わせもしくは混合物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、および安定化量の金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、および安定化量のＣａ２＋もしくはその塩を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、および安定化量のＭｇ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＰ、安定化量のロイシン、および安定化量のＺｎ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、および安定化量のＣａ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、および安定化量のＭｇ２＋もしくはその塩を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、安定化量のＰＶＡ、安定化量のロイシン、および安定化量のＺｎ２＋もしくはその塩を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜５重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の間の一級アミン対リナクロチドのモル比で立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．１〜３重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１の間（例えば、６０：１〜３０：１の間もしくはさらに５０：１〜３０：１の間）の一級アミン対リナクロチドのモル比で立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、および（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される、０．０１〜５重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される、０．１〜３重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜３０：１の間（例えば、６０：１〜３０：１の間）のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜５重量％の間（例えば、０．１〜３重量％の間もしくはさらに０．１〜２．５重量％の間）のＰＶＰもしくはＰＶＡ、（ｉｉ）１００：１〜３０：１の間（例えば、６０：１〜３０：１の間もしくはさらに５０：１〜３０：１の間）のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜６０：１の間のＣａ２＋対リナクロチドのモル比でＣａ２＋を含む。
【００４２】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜５重量％の間（例えば、０．１〜３重量％の間もしくはさらに０．１〜２．５重量％の間）のＰＶＰ、ＰＶＡもしくはＨＰＭＣ、（ｉｉ）６０：１〜１０：１の間（例えば、５０：１〜１０：１の間もしくはさらに４０：１〜２０：１の間）のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間（例えば、８０：１〜４０：１の間もしくは７０：１〜５０：１の間）のＣａ２＋（もしくはその塩）対リナクロチドのモル比でＣａ２＋（もしくはその塩）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜５重量％の間（例えば、０．１〜３重量％の間もしくはさらに０．１〜２．５重量％の間）のＨＰＭＣ、（ｉｉ）６０：１〜１０：１の間（例えば、５０：１〜１０：１の間もしくはさらに４０：１〜２０：１の間）のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間（例えば、８０：１〜４０：１の間もしくは７０：１〜５０：１の間）のＣａ２＋（もしくはその塩）対リナクロチドのモル比でＣａ２＋（もしくはその塩）を含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜０．５重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の間の一級アミン対リナクロチドのモル比で立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）０．０１〜５重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜５０：１の間の一級アミン対リナクロチドのモル比で立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でカチオン（例えば、金属カチオン）を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される、０．０１〜０．５重量％の間のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜１０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、（ｉ）ＰＶＰおよびＰＶＡから選択される、０．０１〜５重量％のポリマー、（ｉｉ）１００：１〜５０：１の間のアミノ酸対リナクロチドのモル比でロイシン、イソロイシン、アラニン、およびメチオニンから選択されるアミノ酸、ならびに（ｉｉｉ）１００：１〜４０：１の間のカチオン対リナクロチドのモル比でＣａ２＋、Ｍｇ２＋、およびＺｎ２＋から選択される金属カチオンを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド（例えば、０．１〜１重量％の間、０．１〜０．５重量％の間、もしくは０．２〜０．４重量％の間のリナクロチド）、１．２〜１．８重量％の間の濃度でＣａ２＋もしくはその塩、０．５〜０．９重量％の間の濃度でロイシン、および必要に応じて、０．５〜０．９重量％の間（例えば、０．６〜０．７５重量％の間）のＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド（例えば、０．１〜１重量％の間、０．１〜０．５重量％の間もしくは０．２〜０．４重量％の間のリナクロチド）、１．４〜１．６５重量％の間の濃度でＣａ２＋もしくはその塩、０．５〜０．８重量％の間の濃度でロイシン、および必要に応じて、０．５〜０．９重量％（例えば、０．６〜０．７５重量％の間）のＨＰＭＣを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド（例えば、０．１〜１重量％の間、０．１〜０．５重量％の間もしくは０．２〜０．４重量％の間のリナクロチド）、１．４５〜１．６５重量％の間の濃度でＣａ２＋もしくはその塩、０．６〜０．７５重量％の間の濃度でロイシン、および必要に応じて、０．５〜０．９重量％の間（例えば、０．６〜０．７５重量％の間）のＨＰＭＣを含む。
【００４５】
いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、７０：１〜１０：１の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、および１００：１〜３０：１の間のＣａ２＋もしくはその塩対リナクロチドのモル比でＣａ２＋もしくはその塩を含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、１００：１〜４０：１の間のモル比でＣａ２＋もしくはその塩およびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６０：１〜２０：１の間のモル比でロイシンおよびリナクロチドを含み、かつ１００：１〜４０：１の間のモル比でＣａ２＋もしくはその塩およびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のモル比でロイシンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のモル比でロイシンおよびリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１．５：１〜５：１の間のモル比でＣａ２＋もしくはその塩およびロイシンを含む。なおさらなる実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも６０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも７０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかのさらなる実施形態において、上記組成物は、１００μｇ〜３００μｇの間のリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２６６μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１３３μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、カプセル剤である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、錠剤である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、リナクロチド、７０：１〜１０：１の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシン、および１．５：１〜５：１の間のＣａ２＋もしくはその塩対ロイシンのモル比でＣａ２＋もしくはその塩を含む。さらなる実施形態において、上記組成物は、５０：１〜１０：１の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシンを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４０：１〜２０：１の間のロイシン対リナクロチドのモル比でロイシンを含む。
【００４７】
上記組成物はまた、任意の適切な薬学的に受容可能なキャリアもしくは媒体も含み得る。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、例えば、任意の溶媒、分散剤、ｐＨ緩衝剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｇｅｎｔ）、および１種以上の不活性賦形剤（例えば、充填剤、デンプン、ポリオール、顆粒化剤、微結晶性セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤）などが挙げられる。さらに、上記組成物は、任意の所望のさらなる成分、添加剤、および／もしくは種を含み得る。例えば、界面活性添加剤、分散添加剤、湿潤剤、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、矯味矯臭剤などである。いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドと相互作用する１種以上のイオン種を含む。
【００４８】
上記組成物はまた、任意の適切なｐＨ緩衝剤を含み得る。いくつかの実施形態において、上記ｐＨ緩衝剤は、リナクロチドの等電点を達成するのに十分な量で上記組成物中に存在する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、任意の所望のｐＨを有し得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ２〜５（例えば、ｐＨ２〜４．５、ｐＨ２〜４、ｐＨ２．５〜４、ｐＨ２．５〜３．５、ｐＨ２．５〜３、もしくはさらにｐＨ３）を有する。
【００４９】
上記組成物はまた、任意の１種以上の充填剤を含み得る。適切な充填剤としては、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フルクトース、メチルセルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストロース、ラクチトール、マルトース、スクロース、ソルビトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、α化デンプン、リン酸水素カルシウム、微結晶性セルロース、マンニトール、ゼラチン、トレハロース、エリスリトール（ｅｒｙｔｈｉｔｏｌ）、マルチトール、ラクトース、グルコース、もしくはこれらの組み合わせ、もしくはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、イソマルトである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、ゼラチンである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、α化デンプンである。いくつかの実施形態において、上記充填剤は、微結晶性セルロースである。いくつかの実施形態において、上記組成物は、錠剤充填剤および顆粒充填剤を含む。
【００５０】
上記組成物は、任意の適切な濃度の充填剤を含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、０．１〜９５重量％の濃度で１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、１〜９０重量％の充填剤の濃度で１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、１０〜９０重量％の充填剤の濃度で１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、２０〜９０重量％の充填剤の濃度で１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、３０〜８０重量％の充填剤の濃度で１種以上の充填剤を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、上記組成物の総重量に対して、少なくとも２０重量％（例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも６０重量％、もしくは少なくとも８０重量％）の濃度で１種以上の充填剤を含む。
【００５１】
適切な崩壊剤としては、例えば、寒天、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、ポピドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸でんぷんナトリウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ガム、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、クロスポピドンである。いくつかの実施形態において、上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
【００５２】
適切な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、ＳＹＬＯＩＤ（登録商標）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００，Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ  ＵＳＡ）、合成シリカの凝固したエアロゾル（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．，Ｐｌａｎｏ，ＴＸ  ＵＳＡ）、発熱性の二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ，Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ  ＵＳＡ）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５３】
適切な凝固防止添加剤（ａｎｔｉ−ｃａｋｉｎｇ  ａｄｄｉｔｉｖｅ）としては、例えば、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５４】
例えば、上記リナクロチド組成物のための保存剤として使用され得る適切な抗菌添加剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、セチルピリジニウムクロリド、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、チモホルム（ｔｈｙｍｏ）、およびこれらの混合物が挙げられる。
【００５５】
適切なコーティング添加剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬用釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、およびこれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態において、コーティング添加剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フタル酸酢酸セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、製薬用釉薬、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバ蝋、微結晶性蝋、およびこれらの混合物から選択される。特定の実施形態において、上記リナクロチド組成物に適した添加剤は、スクロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポピドンもしくはＢＨＡのうちの１種以上を含む。特定の実施形態において、上記リナクロチド組成物に適したコーティング添加剤は、ステアリン酸マグネシウム、クロスポピドンもしくはＢＨＡのうちの１種以上を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび加水分解生成物（例えば、以下の構造：
【００５７】
【化１】
2013501071.tif 000002
を含むかもしくは有する加水分解生成物）を含む。
【００５８】
上記組成物は、任意の所望の濃度の上記加水分解生成物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記加水分解生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記加水分解生成物を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよびホルムアルデヒドイミン生成物（例えば、以下の構造：
【００６０】
【化２】
2013501071.tif 000003
を含むかもしくは有するホルムアルデヒドイミン生成物）を含む。
【００６１】
上記組成物は、任意の所望の濃度の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記ホルムアルデヒドイミン生成物を含む。
【００６２】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび酸化生成物（例えば、以下の構造：
【００６３】
【化３】
2013501071.tif 000004
を含むかもしくは有する酸化生成物）を含む。
【００６４】
代わりに、もしくはさらに、上記組成物は、リナクロチド、および上に示された構造を有するが、上記６個の示されたシステイニル硫黄のうちの１個以上に酸化が起きている酸化生成物を含む。上記組成物は、任意の所望の濃度の上記酸化生成物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜７重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記酸化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記酸化生成物を含む。
【００６５】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチド、およびアセチル化生成物（例えば、以下：
【００６６】
【化４】
2013501071.tif 000005
を含むかもしくは有するアセチル化生成物）を含む。
【００６７】
上記組成物は、任意の所望の濃度の上記アセチル化生成物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の上記アセチル化生成物を含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、リナクロチドおよび任意の所望の濃度のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間のマルチマーを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間のマルチマーを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量の還元型（ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｏｒｍ）リナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「還元型リナクロチド」は、システインアミノ酸の間にジスルフィド結合を有さないリナクロチドを表す。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、は、０．０１〜１０重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間の還元型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間の還元型リナクロチドを含む。���くつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間の還元型リナクロチドを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドおよび任意の所望の量のスクランブル型（ｓｃｒａｍｂｌｅｄ  ｆｏｒｍ）リナクロチドを含む。本明細書で使用される場合、用語「スクランブル型リナクロチド」は、Ｃｙｓ１とＣｙｓ１０との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ１３との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ５との間、Ｃｙｓ１とＣｙｓ２との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ６との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１３との間、Ｃｙｓ２とＣｙｓ５との間、Ｃｙｓ５とＣｙｓ６との間、および／もしくはＣｙｓ５とＣｙｓ１０との間にジスルフィド結合を有するリナクロチドを表す。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１０重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、４重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１重量％未満のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０１〜１０重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜７重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜４重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜３重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態にお���て、上記組成物は、０．５〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１〜２重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１．５重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１〜１重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５〜１重量％の間のスクランブル型リナクロチドを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１０重量％未満の総分解生成物（ｄｅｇｒａｄａｎｔ）濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約８重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約７重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６．５重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約６重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５．５重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約５重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約４重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約３重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２．５重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２重量％未満の総分解生成物濃度を含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１重量％未満の総分解生成物濃度を含む。
【００７２】
上記組成物は、任意の有効量のリナクロチドを含み得る。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．０５μｇ〜６ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．１μｇ〜６ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、２５μｇ〜６ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、２５μｇ〜２ｍｇのリナクロチド、例えば、５０μｇ〜１ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０μｇ〜２ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．１μｇ〜９０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．１μｇ〜４５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．１μｇ〜２５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．０５μｇ、０．１μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、０．７５μｇ、１μｇ、１．５μｇ、２μｇ、２．５μｇ、３μｇ、３．５μｇ、４μｇ、４．５μｇ、５μｇ、７．５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、６０μｇ、７５μｇ、９０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇもしくは１ｍｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１００μｇ〜６００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇもしくは６００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、７５μｇ、１５０μｇ、３００μｇ、もしくは６００μｇのリナクロチドを含む。
【００７３】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、７５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約１３３μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、１５０μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、約２６６μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、３００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、６００μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１μｇ、０．２５μｇ、０．５μｇ、もしくは０．７５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．２５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．５μｇのリナクロチドを含む。いくつかの実施形態において、例えば、上記組成物は、０．０５μｇ〜２５μｇのリナクロチドを含む。
【００７４】
上記組成物は、任意の所望の形態（例えば、経口投与のための任意の所望の固体形態）であり得る。適切な固体投与形態の例としては、錠剤、カプセル剤、ゼラチン状カプセル、サシェ、ペレット、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジおよびバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ペレット、カプレット剤、顆粒剤、ロゼンジおよびバルク粉末から選択される形態であり得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、即時放出型組成物（例えば、即時放出錠剤もしくは即時放出カプセル剤）である。上記即時放出型組成物は、任意の所望の溶解速度を有し得る。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って３０分以内に上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って３０分以内に上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って３０分以内に上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って３０分以内に上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に上記組成物中に含まれるリナクロチドのうちの少なくとも５０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも６０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも７０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、使用環境に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝溶液）に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物はｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも５０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも６０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも７０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。上記緩衝溶液は、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）を、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉを、など使用して攪拌され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも５０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも６０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも７０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも５０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも６０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも７０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上���組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、０．１Ｎ  ＨＣＬの攪拌された溶液に入って５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。上記溶液は、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）、または１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉなどを使用して攪拌され得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。上記緩衝溶液は、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）、または１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉなどを使用して攪拌され得る。
【００７９】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って３０分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも８５％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、上記組成物は、酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液に入って１５分以内に、上記組成物中に含まれる上記リナクロチドのうちの少なくとも９５％を放出する。上記溶液は、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）、または１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉなどを使用して攪拌され得る。
【００８０】
上記組成物は、任意の適切な様式において（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（最新版）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｌａｃｈｍａｎ  ａｎｄ  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｄｉｔｏｒｓ）最新版（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．が発行）、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ，ｅｄｉｔｏｒ），１５５３−１５９３（最新版）に記載されるように）調製され得る。例えば、上記組成物は、（ａ）溶液（例えば、リナクロチドまたはその薬学的に受容可能な塩、ならびに安定化量のポリマー、立体的に妨害されている一級アミンおよび／またはカチオン成分ならびに必要に応じて他の賦形剤を含む水溶液）を提供する工程；（ｂ）上記水溶液を薬学的に受容可能な充填剤に適用して、リナクロチドコーティングされた充填剤を（例えば、上記薬学的に受容可能な充填剤に該コーティング溶液をスプレー、混合、もしくはコーティングすることによって）生成する工程；ならびに、必要に応じて（ｃ）上記リナクロチドコーティングされた充填剤を錠剤へと圧縮する工程を包含する方法を使用して、調製され得る。上記方法は、必要に応じて、（ｉ）上記リナクロチドコーティングされた充填剤と、薬学的に受容可能な滑剤、薬学的に受容可能な滑沢剤、もしくは滑剤かつ滑沢剤の両方として作用する薬学的に受容可能な添加剤とをブレンドする工程；（ｉｉ）上記リナクロチドコーティングされた充填剤と、リナクロチドコーティングされていない充填剤とをブレンドする工程、（ｉｉｉ）上記リナクロチドコーティングされた充填剤と、他の添加剤とをブレンドする工程；（ｉｖ）薬学的に受容可能なコーティング添加剤を、上記リナクロチドコーティングされた充填剤に適用する工程；および、必要に応じて（ｖ）上記リナクロチドコーティングされた充填剤を錠剤に圧縮する工程のうちの１つ以上を含み得る。上記最終的薬学的組成物は、任意の適切な処方物（例えば、カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）もしくは錠剤）中に入れられ得る。
【００８１】
上記組成物はまた、上記ＧＣ−Ｃレセプターのアゴニストでの処置に応答性である疾患、障害、もしくは状態を処置するために使用され得る。上記組成物は、患者（例えば、哺乳動物もしくはヒト）における任意の胃腸障害および／もしくは状態、またはこれらと関連する炎症もしくは疼痛を処置するために使用され得る。適切なこのような胃腸障害および状態としては、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群（ｃｏｎｓｔｉｐａｔｉｏｎ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ  ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、消化不良（機能的消化不良もしくは非潰瘍性消化不良が挙げられる）、胃腸運動障害、機能的胃腸障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、機能性胸焼け（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｅａｒｔｂｕｒｎ）、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞（すなわち結腸偽性閉塞症）、ならびに便秘と関連する障害および状態（例えば、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、術後便秘（術後イレウス）、および神経障害と関連する便秘、またはこれらの症状の組み合わせ（例えば、過敏性腸症候群および慢性便秘の組み合わせ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１種以上の胃腸の障害もしくは状態と診断された患者（例えば、哺乳動物もしくはヒト）において胃腸障害を処置するための方法が提供され、ここで上記方法は、有効量の上記組成物を上記患者に投与する工程を包含する。
【００８２】
別の実施形態において、腸運動を増大させるための方法を必要とする患者において腸運動を増大させるための方法が提供され、上記方法は、有効量の上記組成物を上記患者に投与する工程を包含する。腸運動は、消化プロセスの間に胃・腸管を通って食物を移動させるために、胃、腸、結腸および直腸の自動調整された衝突（ｄｉｓｓｅｎｔｉｏｎ）および収縮を包含する。
【００８３】
例示的実施形態において、上記方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の上記薬学的組成物を投与する工程を包含し得る。
【００８４】
被験体の所望の結果（例えば、所望の処置および／もしくは症状寛解）を達成するために必要とされるリナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む有効量の組成物は、いくつかの理解されている要因（例えば、処置されている障害の正体および重篤度、ならびに上記処置されている患者の年齢、体重など）に依存する。
【００８５】
上記薬学的組成物の投与が疾患もしくは障害の有効な治療レジメンである被験体もしくは患者は、好ましくは、ヒトであるが、任意の動物（臨床試験もしくはスクリーニングもしくは活性実験の状況にある実験動物を含む）であり得る。従って、当業者によって容易に理解され得るように、本明細書に記載される方法、化合物および組成物は、例えば、獣医学的使用のために、任意の動物（特に、哺乳動物であり、ヒト、齧歯類および非齧歯類（例えば、ネコもしくはイヌ被験体）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、およびブタ被験体が挙げられるが、これらに限定されない）、野生動物（野生にいようが動物園にいようが）、研究用動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、トリ種（例えば、ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽など）が挙げられるが、これらに限定されない）への投与に特に適している。
【００８６】
いくつかの実施形態において、成人のヒトのためのリナクロチドの有効用量範囲は、経口的に２５μｇ〜６ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記用量範囲は、経口的に２５μｇ〜２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、成人のヒトのための上記用量範囲は、経口的に５０μｇ〜１ｍｇ／日（例えば、５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、２５０μｇ、３００μｇ、３５０μｇ、４００μｇ、４５０μｇ、５００μｇ、５５０μｇ、６００μｇ、６５０μｇ、７００μｇ、７５０μｇ、８００μｇ、８５０μｇ、９００μｇ、９５０μｇもしくは１ｍｇ）である。いくつかの実施形態において、上記用量範囲は、経口的に１００μｇ〜６００μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に５０μｇ、１００μｇ、１５０μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇもしくは６００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に５０μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に１００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に１５０μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に２００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に３００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に４００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に５００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記用量は、経口的に６００μｇリナクロチド／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．０５μｇ〜２ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．０５μｇ〜１００μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜９０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜５０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜２５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜１０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜１μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ〜０．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．１μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．２５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に０．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に３．５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に１５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に４５μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に６０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記有効な小児のリナクロチド用量範囲は、経口的に９０μｇ／日である。いくつかの実施形態において、上記単位投与形態および１日用量は、等しい。いくつかの実施形態において、上記単位投与形態は、その日の任意の時間に食品と共に、その日の任意の時間に食品を伴わずに、一晩の絶食後に食品と共に（例えば、朝食と一緒に）投与される。いくつかの実施形態において、上記単位投与形態は、１日に１回、１日に２回もしくは１日に３回投与される。いくつかの実施形態において、１個、２個もしくは３個の単位投与形態は、リナクロチドの一日経口用量を含む。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任である。しかし、上記の使用される用量は、多くの要因（患者の年齢および性別、処置されているまさにその障害、およびその重篤度が挙げられる）に依存する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、上記組成物は、単一療法として投与される。いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドから本質的になる。いくつかの実施形態において、上記組成物は、有効量のリナクロチドからなる。
【００８８】
他の実施形態において、上記組成物は、併用療法の一部として投与される。例えば、組成物は、上記本発明の化合物が有用である疾患もしくは状態の処理、予防、抑制、および／もしくは改善において使用される他の薬物もしくは治療と組み合わせて使用され得る。上記リナクロチドは、他の投薬法と一緒に共投与されても、共処方され（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）てもよい。一実施形態において、上記リナクロチド組成物は、胃腸障害を処置するために使用される他の投薬法（制酸剤（ａｃｉｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒスタミン−２レセプターアゴニスト（Ｈ２Ａ）および／もしくはプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ））が挙げられるが、これらに限定されない）と一緒に共投与され得る。
【００８９】
このような他の薬物は、ある経路によってかつその結果一般的に使用される量で、本発明の化合物と同時期に、もしくはこれと逐次的に投与され得る。本発明の化合物が１種以上の他の薬物と同時期に使用される場合、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含む薬学的単位投与形態が、使用され得る。よって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性成分も含む薬学的組成物を含む。
【００９０】
いくつかの方法は、上記リナクロチド組成物の生物活性を評価するために使用され得、これらとしては、イムノアッセイ（例えば、酵素結合イムノソルベントアッセイ）、ラジオイムノアッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、ゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、および／もしくは高性能キャピラリー電気泳動（ＨＰＣＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記組成物の生物活性は、リナクロチドを固定する工程、リナクロチドとグアニレートシクラーゼＣ（ＧＣＣ）とをインキュベートする工程、ＧＣＣ結合リナクロチドとＧＣＣに対する抗体とをインキュベートする工程、ＧＣＣ抗体結合リナクロチドとＧＣＣ抗体に対する蛍光標識された抗体とをインキュベートする工程、およびプレートリーダーを使用して蛍光強度を測定することによって、上記ＧＣＣ抗体に結合したリナクロチドを検出する工程を包含する方法によって、評価される。次いで、薬物濃度は、上記溶液の蛍光読み取り値に基づいて計算され得る。
【００９１】
例えば、上記リナクロチド組成物の生物活性は、以下の方法を使用して評価および定量され得るが、他の方法もまた利用可能である。上記組成物を、ｐＨ４．５を有する６０ｍｌのリン酸緩衝液を含むメスフラスコに加え、上記フラスコを６０分間にわたって振盪する。次いで、上清のうちの０．２ｍｌを取り出し、ＧＣＣでコーティングされている９６ウェルプレートの１個以上のウェルに加える。上記プレートを密封し、３７℃で２時間にわたってインキュベートする。インキュベーションの最後に、上記サンプルを除去し、上記プレートをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄する。次いで、結合したリナクロチドを、１時間にわたって室温で、ブロッキング緩衝液中、フルオレセインイソシアネート（ＦＩＴＣ）で標識したＧＣＣ（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｉｎｃ．から入手可能）とともにインキュベートする。インキュベーション後、上記ウェルをＰＢＳで洗浄する。最終生成物の蛍光強度を、例えば、プレートリーダーを使用することによって検出する。次いで、上記リナクロチド濃度を、上記溶液の蛍光読み取り値に基づいて計算する。
【００９２】
（定義）
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「リナクロチド」とは、Ｃｙｓ１  Ｃｙｓ２  Ｇｌｕ３  Ｔｙｒ４  Ｃｙｓ５  Ｃｙｓ６  Ａｓｎ７  Ｐｒｏ８  Ａｌａ９  Ｃｙｓ１０  Ｔｈｒ１１  Ｇｌｙ１２  Ｃｙｓ１３  Ｔｙｒ１４というアミノ酸配列（「リナクロチド」）、ならびにその任意の薬学的に受容可能な塩もしくは水和物、任意のその単離かつ精製された形態、またはそのジスルフィド形態からなるペプチドを表す。「ジスルフィド形態」のリナクロチドとは、以下のシステイニルアミノ酸の間のジスルフィド結合のうちの１つ、２つもしくは３つを有するリナクロチドとして本明細書で定義される：Ｃｙｓ１とＣｙｓ６との間のジスルフィド結合、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１０との間のジスルフィド結合、および／もしくはＣｙｓ５とＣｙｓ１３との間のジスルフィド結合。例えば、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Ｃｙｓ１とＣｙｓ６との間のジスルフィド結合およびＣｙｓ２とＣｙｓ１０との間のジスルフィド結合を含み得る。さらに、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Ｃｙｓ１とＣｙｓ６との間のジスルフィド結合およびＣｙｓ５とＣｙｓ１３との間のジスルフィド結合を含み得る。さらに、ジスルフィド形態のリナクロチドは、Ｃｙｓ２とＣｙｓ１０との間のジスルフィド結合およびＣｙｓ５とＣｙｓ１３との間のジスルフィド結合を含み得る。
【００９３】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「単離かつ精製された」とは、例えば、ＨＰＬＣを使用するクロマトグラフィー純度によって測定される場合、少なくとも９５％純粋（例えば、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、もしくはさらに少なくとも９９％純粋）を意味する。
【００９４】
用語「〜から放出される」とは、上記組成物からのリナクロチドの放出に言及する場合、別段示されなければ、上記リナクロチドがもはや組成物形態の中に残っていないことを意味するために、本明細書で使用される。
【００９５】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「安定化剤」とは、安定化量で上記組成物中に含まれる上記組成物のポリマー、立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、もしくはカチオン（例えば、金属カチオン）成分を表す。例えば、ポリマー安定化剤は、安定化量で上記組成物中に含まれるポリマーである。同様に、立体的に妨害されている一級アミン安定化剤は、安定化量で上記組成物中に含まれる立体的に妨害されている一級アミンである。さらに、カチオン安定化剤は、安定化量で上記組成物中に含まれるカチオンである。
【００９６】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「安定化量」とは、上記組成物内のポリマー、立体的に妨害されている一級アミン（例えば、アミノ酸）、もしくはカチオン成分の濃度であって、上記成分が、同じ成分の安定化量を有さない類似組成物と比較した場合、上記組成物中のリナクロチドの安定性を増大させる濃度を表す。
【００９７】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「使用環境に入る」とは、上記組成物と、これが投与される患者の唾液、胃液、もしくは腸液との接触、または唾液、胃液、もしくは腸液を模倣することが意図された流体（例えば、ｐＨ４．５を有する攪拌された緩衝溶液、攪拌された０．１Ｎ  ＨＣＬ溶液、ｐＨ６．８を有する攪拌された緩衝溶液、または酵素を含まない擬似腸液の撹拌された溶液）との接触を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「攪拌される」とは、溶液に言及するために使用される場合、上記溶液が、５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ、または１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  Ｉなどを使用して攪拌されることを意味する。
【００９９】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「治療上有効な量」とは、ある様子、障害もしくは状態を処置するために哺乳動物に投与される場合、処置（以下に定義されるとおり）をもたらすに十分であるリナクロチドもしくはその薬学的に受容可能な塩の量を意味する。上記「治療上有効な量」は、上記化合物、上記疾患およびその重篤度、ならびに処置されるべき哺乳動物の年齢、性別、体重、身体的状態および応答性に依存して変わる。例えば、リナクロチド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは水和物の治療上有効な量は、胃腸障害（過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘および／もしくは消化不良が挙げられる）を処置するのに有効な量であり得る。
【０１００】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「薬学的に受容可能な」とは、動物もしくはヒトにおいてインビボでの使用に関して生物学的にもしくは薬理学的に適合性であることを意味し、好ましくは、動物における使用に関して、そして、より具体的にはヒトにおける使用に関して、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知された薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「処置する」とは、その全ての動詞形態において、被験体における障害の少なくとも１つの症状を軽減、改善、予防、および／もしくは管理することを意味するために本明細書において使用され、上記障害としては、例えば、胃腸障害（例えば、過敏性腸症候群、便秘型過敏性腸症候群、慢性便秘、オピオイド誘導性便秘、消化不良、もしくはこれらの症状の組み合わせ）が挙げられる。本発明の意味の中で、用語「処置する」とはまた、疾患の始まり（すなわち、疾患の臨床的発現前の期間）を停止、遅延させること、および／または疾患を発症もしくは悪化させるリスクを低下させることを示す。用語「処置」とは、上に定義されるように、「処置する」という行為を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「添加剤」とは、薬学的に受容可能な添加剤を表す。薬学的に受容可能な添加剤としては、結合剤、崩壊剤、分散添加剤、滑沢剤、滑剤、抗酸化剤、コーティング添加剤、希釈剤、界面活性剤、矯味矯臭添加剤、湿潤剤、吸収促進添加剤、制御放出添加剤、凝固防止添加剤、抗菌剤（例えば、保存剤）、着色剤、乾燥剤、可塑剤および染料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「賦形剤」とは、任意の薬学的に受容可能な添加剤、充填剤、結合剤もしくは作用物質である。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、「ストレスのかかった状態」とは、４０℃および７５％相対湿度（ＲＨ）を指す。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、別段示されなければ、用語「約」および「およそ」とは、当業者によって決定される場合に、特定の値についての許容可能な誤差範囲内を意味し、これは、一部は、その値がどのように測定されるかもしくは決定されるか（すなわち、測定システムの制限）に依存する。例えば、「約」は、当該分野の実務によれば、１標準偏差の範囲内、もしくは１標準偏差より大きい値の範囲内を意味する。あるいは、「約」は、上記組成物に関して、最大２０％、好ましくは、最大１０％の範囲のプラスもしくはマイナスを意味し得る。あるいは、特に、生物学的システムもしくはプロセスに関して、上記用語は、ある値の規模内（好ましくは５倍以内、そして、より好ましくは２倍以内）を意味し得る。特定の値は、本願および特許請求の範囲において記載されており、別段示されなければ、用語「約」は、上記特定の値の許容可能な誤差範囲内を意味する。
【０１０６】
本明細書で言及される全ての重量百分率（すなわち、「重量％」および「ｗｔ％」およびｗ／ｗ）は、別段示されなければ、上記薬学的組成物の総重量に対して測定される。
【０１０７】
用語「〜から本質的になる」およびその変形は、上記組成物に言及するために使用される場合、上記組成物が、リナクロチドおよび他の所望の薬学的に不活性な添加剤、賦形剤、および／もしくは成分（例えば、ポリマー、立体的に妨害されている一級アミン、カチオン、充填剤、結合剤、キャリア、賦形剤、希釈剤、崩壊添加剤、滑沢剤、溶媒、分散剤、コーティング添加剤、吸収促進添加剤、加水分解生成物、ホルムアルデヒドイミン生成物、酸化生成物、アセチル化生成物、脱アミド化生成物、マルチマー、制御放出添加剤、凝固防止添加剤、抗菌添加剤、保存剤、甘味添加剤、着色剤、矯味矯臭剤、乾燥剤、可塑剤、染料など）を含み、他の活性な薬学的成分を含まないことを意味するために本明細書で使用される。
【実施例】
【０１０８】
以下の実施例は、本発明の例示に過ぎず、本発明によって包含される多くのバリエーションおよび等価物が、本開示をよめば当業者に明らかになるように、本発明の範囲を限定するとはいかようにも解釈されるべきではない。
【０１０９】
別段示されなければ、以下の試験を実施例の節において使用した：
１）リナクロチド組成物の安定性。  安定性評価のために、リナクロチド組成物（理論上０．１５ｍｇ、実際は、０．１３５ｍｇ）を、乾燥剤入りのＨＤＰＥボトルに入れ、４０℃／７５％ＲＨ（「ストレスのかかった状態」）の下で貯蔵した。リナクロチドの量を、最初に、およびストレスのかかった状態での貯蔵の３ヶ月後、６ヶ月後、９ヶ月後、１２ヶ月後もしくは１８ヶ月後にアッセイした。上記リナクロチドの濃度を分析し、以下の移動相勾配でＨＰＬＣ法を使用して分析および定量した：移動相Ａ：７６％の水および２４％のアセトニトリルおよび０．１％のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に、５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム；移動相Ｂ：５％の水および９５％のアセトニトリルおよび０．１％のトリフルオロ酢酸を含む溶媒中に、５０ｍＭの過塩素酸ナトリウム；流速：０．６ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１５０ｍｍ×３ｍｍＩＤ、３μｍもしくは等価；カラム温度：４０℃；蛍光検出：励起：２７４ｎｍ；発光：３０３ｎｍ；注入体積：１００μｌ。
【０１１０】
２）上記薬学的組成物における総分解生成物の分析：  分解生成物の分析を、以下の条件を使用するＨＰＬＣ法を使用して行った：移動相Ａ：  水：アセトニトリル  ９８：２（０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む）；移動相Ｂ：  水：アセトニトリル  ５：９５（０．１％（ｖ／ｖ）のトリフルオロ酢酸を含む）；流速：０．６ｍｌ／分；カラム：ＹＭＣ  Ｐｒｏ  Ｃ１８，１５０ｍｍ×３ｍｍＩＤ，  ３μｍもしくは等価物；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：励起：２２０ｎｍ；注入体積：５０μｌ。上記組成物中の分解生成物のパーセンテージでの量を、ＨＰＬＣクロマトグラム中の全てピークの面積を定量して「総ピーク面積」を得、各分解生成物のピーク面積を上記層ピーク面積で除算することによって計算した。
【０１１１】
３）溶解試験：    上記組成物の溶解能を、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ，５０ｒｐｍ）を使用して、リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中で評価した。
【０１１２】
（実施例１：リナクロチド即時放出（ＩＲ）錠剤）
１０００ｇのＨＣｌ溶液（０．０００１Ｎ，ｐＨ４）を容器中に秤量し、ＰＶＰ（５０％の理論的重量）、リナクロチド、塩化カルシウム、およびロイシンを、透明なコーティング溶液が得られるまで、混合しながら上記ＨＣｌ溶液に添加した。イソマルトおよびＰＶＰ（５０％の理論的重量）を上記流動床（Ｇｌａｔｔ  ＧＣＧＰ  ３．１，Ｇｌａｔｔ，Ｒａｍｓｅｙ  ＮＪ）のボウルに入れ、上記粉末を流動化することによって２分間混合した。上記コーティング溶液を、上記流動化した粉末の上に１０ｇ／分の速度で上からスプレーした。上記顆粒を、４０℃の製品温度において２０分にわたって乾燥させた。上記顆粒を、外に出し、２０メッシュ手篩を通してふるいにかけた。上記リナクロチド顆粒、イソマルト、およびクロスポピドンを秤量し、２０メッシュ手篩を通して一緒にふるいにかけ、Ｖ−ブレンダーシェル（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ（Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）から市販されている）へと入れ、２０分間にわたって混合した。タルクを秤量し、２０メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記Ｖ−ブレンダーへ添加し、３分間にわたって混合した。ステアリン酸マグネシウムを秤量し、２０メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記Ｖ−ブレンダーに添加し、３分間にわたって混合した。上記ブレンドを外に出し、錠剤プレスのホッパーに添加した。上記リナクロチド錠剤を重量２００ｍｇおよび硬度４〜６ｋｐで圧縮した。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１および表２に示す。
【０１１３】
【表１】
2013501071.tif 000006
【０１１４】
【表２】
2013501071.tif 000007
表３に示されるように、表１に示される組成物の安定性および溶解能を評価した。
【０１１５】
【表３】
2013501071.tif 000008
（実施例２）
表４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載されるのと同じ様式で調製した。上記リナクロチドＩＲ錠剤（０．１３５ｍｇ／２００ｍｇ，乾燥剤入りＨＤＰＥボトル）の溶解および安定性を、表５に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１１６】
【表４】
2013501071.tif 000009
【０１１７】
【表５】
2013501071.tif 000010
（実施例３）
表６に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載される様式で調製した。リナクロチドＩＲ錠剤（０．１３５ｍｇ／２００ｍｇ，乾燥剤入りＨＤＰＥボトル）の溶解および安定性を、表７に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１１８】
【表６】
2013501071.tif 000011
【０１１９】
【表７】
2013501071.tif 000012
（実施例４）
表８に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載される様式で調製した。リナクロチドＩＲ錠剤（０．１５ｍｇ／２００ｍｇ）の溶解および安定性を、表９に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１２０】
【表８】
2013501071.tif 000013
【０１２１】
【表９】
2013501071.tif 000014
（実施例５）
表１０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載される様式で調製した。リナクロチドＩＲ錠剤（０．１５ｍｇ／２００ｍｇ）の溶解および安定性を、表１１に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１２２】
【表１０】
2013501071.tif 000015
【０１２３】
【表１１】
2013501071.tif 000016
（実施例６）
表１２に示される成分を含むリナクロチドＩＲカプセル剤を、実施例１に記載されるものに類似のプロセスを使用して調製したが、錠剤プレスは使用しなかった。
【０１２４】
【表１２】
2013501071.tif 000017
上記リナクロチドＩＲカプセル剤（４５ｃｃボトル中に３５カプセル剤，２ｇ乾燥剤入り）の安定性および溶解を、表１３に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１２５】
【表１３】
2013501071.tif 000018
（実施例７）
表１４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【０１２６】
【表１４】
2013501071.tif 000019
上記リナクロチドＩＲ錠剤の安定性および溶解を、表１５に示されるように、４０℃／７５％ＲＨにおいて評価した。
【０１２７】
【表１５】
2013501071.tif 000020
（実施例８）
表１６に示される成分を含むリナクロチドＩＲカプセル剤を、実施例６に記載されるものに類似のプロセスを使用して調製し得る。
【０１２８】
【表１６】
2013501071.tif 000021
（実施例９）
表１７に示される成分を含むリナクロチドＩＲカプセル剤を、実施例６に記載されるものに類似のプロセスを使用して調製し得る。
【０１２９】
【表１７】
2013501071.tif 000022
（実施例１０）
表１８に示される成分を含むリナクロチドＩＲカプセル剤を、実施例６に記載されるものに類似のプロセスを使用して調製し得る。
【０１３０】
【表１８】
2013501071.tif 000023
（実施例１１）
表１９に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３１】
【表１９】
2013501071.tif 000024
（実施例１２）
表２０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてα化デンプンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３２】
【表２０】
2013501071.tif 000025
（実施例１３）
表２１に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてトレハロースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３３】
【表２１】
2013501071.tif 000026
（実施例１４）
表２２に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてエリスリトールを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３４】
【表２２】
2013501071.tif 000027
（実施例１５）
表２３に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてマルチトールを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３５】
【表２３】
2013501071.tif 000028
（実施例１６）
表２４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてラクトースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３６】
【表２４】
2013501071.tif 000029
（実施例１７）
表２５に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてグルコースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３７】
【表２５】
2013501071.tif 000030
（実施例１８）
表２６に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてイソロイシンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３８】
【表２６】
2013501071.tif 000031
（実施例１９）
表２７に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてアスパラギンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１３９】
【表２７】
2013501071.tif 000032
（実施例２０）
表２８に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグルタミンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４０】
【表２８】
2013501071.tif 000033
（実施例２１）
表２９に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグルタミン酸を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４１】
【表２９】
2013501071.tif 000034
（実施例２２）
表３０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒスチジンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４２】
【表３０】
2013501071.tif 000035
（実施例２３）
表３１に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグリシンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４３】
【表３１】
2013501071.tif 000036
（実施例２４）
表３２に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてシステインを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４４】
【表３２】
2013501071.tif 000037
（実施例２５）
表３３に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてアラニンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４５】
【表３３】
2013501071.tif 000038
（実施例２６）
表３４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてセリンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４６】
【表３４】
2013501071.tif 000039
（実施例２７）
表３５に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてスレオニンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４７】
【表３５】
2013501071.tif 000040
（実施例２８）
表３６に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてチロシンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４８】
【表３６】
2013501071.tif 000041
（実施例２９）
表３７に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてプロリンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１４９】
【表３７】
2013501071.tif 000042
（実施例３０）
表３８に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてトリプトファンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５０】
【表３８】
2013501071.tif 000043
（実施例３１）
表３９に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＫＣｌを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５１】
【表３９】
2013501071.tif 000044
（実施例３２）
表４０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＮａＣｌを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５２】
【表４０】
2013501071.tif 000045
（実施例３３）
表４１に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＭｇＣｌ２を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５３】
【表４１】
2013501071.tif 000046
（実施例３４）
表４２に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＺｎＣｌ２を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５４】
【表４２】
2013501071.tif 000047
（実施例３５）
表４３に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＢａＣｌ２を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５５】
【表４３】
2013501071.tif 000048
（実施例３６）
表４４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＭｎＣｌ２を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５６】
【表４４】
2013501071.tif 000049
（実施例３７）
表４５に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポロキサマーを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５７】
【表４５】
2013501071.tif 000050
（実施例３８）
表４６に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてゼラチンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５８】
【表４６】
2013501071.tif 000051
（実施例３９）
表４７に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてキトサンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１５９】
【表４７】
2013501071.tif 000052
（実施例４０）
表４８に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてシクロデキストランを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６０】
【表４８】
2013501071.tif 000053
（実施例４１）
表４９に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグアールガムを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６１】
【表４９】
2013501071.tif 000054
（実施例４２）
表５０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてキサンタンガムを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６２】
【表５０】
2013501071.tif 000055
（実施例４３）
表５１に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてデキストランを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６３】
【表５１】
2013501071.tif 000056
（実施例４４）
表５２に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてデキストリンを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６４】
【表５２】
2013501071.tif 000057
（実施例４５）
表５３に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリエチレンポリプロピレンオキシドを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６５】
【表５３】
2013501071.tif 000058
（実施例４６）
表５４に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリアクリル酸を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６６】
【表５４】
2013501071.tif 000059
（実施例４７）
表５５に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒドロキシルプロピルセルロースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６７】
【表５５】
2013501071.tif 000060
（実施例４８）
表５６に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてメチルセルロースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６８】
【表５６】
2013501071.tif 000061
（実施例４９）
表５７に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒドロキシルプロピルメチルセルロースを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１６９】
【表５７】
2013501071.tif 000062
（実施例５０）
表５８に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１７０】
【表５８】
2013501071.tif 000063
（実施例５１）
表５９に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリエチレングリコールを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１７１】
【表５９】
2013501071.tif 000064
（実施例５２）
表６０に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリ（アルギニン）を使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１７２】
【表６０】
2013501071.tif 000065
（実施例５３）
表６１に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリカルボフィルを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１７３】
【表６１】
2013501071.tif 000066
（実施例５４）
表６２に示される成分を含むリナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテートを使用して、実施例１に記載されるように調製し得る。
【０１７４】
【表６２】
2013501071.tif 000067
（実施例５５：リナクロチド加水分解生成物の単離および調製）
リナクロチド加水分解生成物は、７位のＡｓｎ（リナクロチドの番号付けは、Ｎ末端のＣｙｓにおいて１で始まる）からＡｓｐへの変換として生じる。その構造は、以下に示される：
【０１７５】
【化５】
2013501071.tif 000068
リナクロチド加水分解生成物を、標準的な固相ペプチド合成技術を使用して、正体の確認のために独立して合成した。上記リナクロチド加水分解生成物はまた、当該分野で公知の他の方法によって（例えば、クロマトグラフィー技術を使用するリナクロチド調製物からの単離によって、もしくはリナクロチド加水分解生成物（Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ｇｌｕ  Ｔｙｒ  Ｃｙｓ  Ｃｙｓ  Ａｓｐ  Ｐｒｏ  Ａｌａ  Ｃｙｓ  Ｔｈｒ  Ｇｌｙ  Ｃｙｓ  Ｔｙｒ）をコードする核酸の組換え発現、必要に応じて、続いて、そのジスルフィド結合を形成するためのシステイン残基を酸化することによって）、調製されうる。
【０１７６】
（実施例５６：リナクロチドホルムアルデヒドイミン生成物の単離および調製）
ホルムアルデヒドイミン生成物は、ホルムアルデヒド媒介反応を介して、Ｎ末端のＣｙｓ（Ｃｙｓ１）へのイミンの付加の結果生じる。上記生成物の提唱される構造は、以下に記載される：
【０１７７】
【化６】
2013501071.tif 000069
リナクロチドホルムアルデヒドイミン生成物を、リナクロチドとホルムアルデヒド（１：５  モル比）とを無水エタノール中で室温において４日間反応させることによって、正体の確認のために独立して合成した。上記ホルムアルデヒドイミン生成物はまた、当該分野で公知の他の方法によって（例えば、クロマトグラフィー技術を使用するリナクロチド調製物からの単離によって、または化学的ペプチド合成もしくはリナクロチドをコードする核酸の組換え発現、続いて、本明細書に記載されるようにもしくは当該分野で公知の他の方法によってホルミル化し、必要に応じて、続いて、そのジスルフィド結合を形成するために上記システイン残基を酸化することによって）調製されうる。
【０１７８】
（実施例５７：リナクロチド酸化生成物の単離および調製）
リナクロチド酸化生成物は、分子量１５４２．８を有する。上記酸化生成物は、リナクロチド中の６個のシステイニル硫黄のうちの１個に１個の酸素原子が付加する結果としておそらく形成する。上記生成物の１つの考えられる構造は、以下に示されるが、当業者は、上記酸素原子が他の５個の硫黄のうちのいずれかに結合し得ることを認識する：
【０１７９】
【化７】
2013501071.tif 000070
リナクロチド酸化生成物を、リナクロチドと過酸化水素（３％  水溶液）とを室温もしくは４０℃において最大２４時間にわたって反応させることにより、生成した。得られた生成物を、上記酸化生成物で１〜１０％まで富化する。上記リナクロチド酸化生成物をまた、当該分野で公知の他の方法によって（例えば、クロマトグラフィー技術を使用するリナクロチド調製物からの単離によって、または化学ペプチド合成もしくリナクロチドをコードする核酸の組換え発現、続いて、ジスルフィド結合を形成するためのシステイン残基の酸化、続いて、リナクロチドと過酸化水素もしくは類似の酸化試薬とを反応させて、上記リナクロチド酸化生成物を形成することによって）、調製されうる。
【０１８０】
（実施例５８）
表６３に示される安定化剤対リナクロチドのモル比を有する組成物を調製しうる。
【０１８１】
【表６３】
2013501071.tif 000071
（実施例５９）
表６４に示される充填剤対リナクロチドのモル比を有する組成物を調製し得る。
【０１８２】
【表６４】
2013501071.tif 000072
（実施例６０：小児適用のためのリナクロチド即時放出（ＩＲ）錠剤）
１０００ｇのＨＣｌ溶液（０．０００１Ｎ，ｐＨ４）を、容器中に秤量し、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（理論上の重量の５０％）、リナクロチド、塩化カルシウム、およびロイシンを、透明なコーティング溶液が得られるまで、混合しながら上記ＨＣｌ溶液に添加した。イソマルトおよびＰＶＰ（理論上の重量の５０％）を、流動床（Ｇｌａｔｔ  ＧＣＧＰ  ３．０，Ｇｌａｔｔ，Ｒａｍｓｅｙ  ＮＪ）のボウルに入れ、上記粉末を流動化することによって２分間混合した。上記コーティング溶液を、上記流動化した粉末の上に１０ｇ／分の速度で上からスプレーした。上記顆粒を、４０℃の製品温度において２０分にわたって乾燥させた。上記顆粒を、外に出し、２０メッシュ手篩を介してふるいにかけた。上記リナクロチド顆粒、イソマルト、およびクロスカルメロースナトリウムを秤量し、２０メッシュ手篩を通して一緒にふるいにかけ、Ｖ−ブレンダーシェル（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ−Ｋｅｌｌｙ，Ｅａｓｔ  Ｓｔｒｏｕｄｓｂｕｒｇ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）へと入れ、２０分間にわたって混合した。タルクを秤量し、２０メッシュ手篩を通してふるいにかけ、上記Ｖ−ブレンダーに添加し、３分間にわたって混合した。ステアリン酸マグネシウムを秤量し、２０メッシュ手篩を介してふるいにかけ、上記Ｖ−ブレンダーに添加し、３分間にわたって混合した。上記ブレンドを外に出し、錠剤プレスのホッパーに加えた。上記リナクロチド錠剤を、重量７５ｍｇおよび硬度４〜６ｋｐで圧縮した。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表６５および６６に示す。
【０１８３】
【表６５】
2013501071.tif 000073
【０１８４】
【表６６】
2013501071.tif 000074
（実施例６１）
表６７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、錠剤充填剤としてα化デンプンおよび崩壊剤としてクロスポピドンを使用して、実施例６０に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表６８に示す。
【０１８５】
【表６７】
2013501071.tif 000075
【０１８６】
【表６８】
2013501071.tif 000076
（実施例６２）
表６９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてリン酸水素カルシウムおよび崩壊剤としてクロスポピドンを使用して、実施例６０に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表７０に示す。
【０１８７】
【表６９】
2013501071.tif 000077
【０１８８】
【表７０】
2013501071.tif 000078
（実施例６３）
表７１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤として微結晶性セルロースを使用して、実施例６２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を表７２に示す。
【０１８９】
【表７１】
2013501071.tif 000079
【０１９０】
【表７２】
2013501071.tif 000080
（実施例６４）
表７３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてマンニトールを使用して、実施例６２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を表７４に示す。
【０１９１】
【表７３】
2013501071.tif 000081
【０１９２】
【表７４】
2013501071.tif 000082
（実施例６５）
表７５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＰＶＡを使用して、実施例６４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を表７６に示す。
【０１９３】
【表７５】
2013501071.tif 000083
【０１９４】
【表７６】
2013501071.tif 000084
（実施例６６）
表７７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてトレハロースを使用して、実施例６５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表７８に示す。
【０１９５】
【表７７】
2013501071.tif 000085
【０１９６】
【表７８】
2013501071.tif 000086
（実施例６７）
表７９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、実施例６５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表８０に示す。
【０１９７】
【表７９】
2013501071.tif 000087
【０１９８】
【表８０】
2013501071.tif 000088
（実施例６８）
表８１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてエリスリトールを使用して、実施例６６に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表８２に示す。
【０１９９】
【表８１】
2013501071.tif 000089
【０２００】
【表８２】
2013501071.tif 000090
（実施例６９）
表８３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてマルチトールを使用して、実施例６８に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表８４に示す。
【０２０１】
【表８３】
2013501071.tif 000091
【０２０２】
【表８４】
2013501071.tif 000092
（実施例７０）
表８５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてラクトースを使用して、実施例６９に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表８６に示す。
【０２０３】
【表８５】
2013501071.tif 000093
【０２０４】
【表８６】
2013501071.tif 000094
（実施例７１）
表８７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、粒状充填剤としてグルコースを使用して、実施例７０に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表８８に示す。
【０２０５】
【表８７】
2013501071.tif 000095
【０２０６】
【表８８】
2013501071.tif 000096
（実施例７２）
表８９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてイソロイシンを使用して、実施例６５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表９０に示す。
【０２０７】
【表８９】
2013501071.tif 000097
【０２０８】
【表９０】
2013501071.tif 000098
（実施例７３）
表９１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてアスパラギンを使用して、実施例７２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表９２に示す。
【０２０９】
【表９１】
2013501071.tif 000099
【０２１０】
【表９２】
2013501071.tif 000100
（実施例７４）
表９３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグルタミンを使用して、実施例７３に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表９４に示す。
【０２１１】
【表９３】
2013501071.tif 000101
【０２１２】
【表９４】
2013501071.tif 000102
（実施例７５）
表９５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグリシンを使用して、実施例７４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表９６に示す。
【０２１３】
【表９５】
2013501071.tif 000103
【０２１４】
【表９６】
2013501071.tif 000104
（実施例７６）
表９７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒスチジンを使用して、実施例７５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表９８に示す。
【０２１５】
【表９７】
2013501071.tif 000105
【０２１６】
【表９８】
2013501071.tif 000106
（実施例７７）
表９９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてチロシンを使用して、実施例７６に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１００に示す。
【０２１７】
【表９９】
2013501071.tif 000107
【０２１８】
【表１００】
2013501071.tif 000108
（実施例７８）
表１０１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてリジンを使用して、実施例７７に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１０２に示す。
【０２１９】
【表１０１】
2013501071.tif 000109
【０２２０】
【表１０２】
2013501071.tif 000110
（実施例７９）
表１０３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてシスチンを使用して、実施例７８に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１０４に示す。
【０２２１】
【表１０３】
2013501071.tif 000111
【０２２２】
【表１０４】
2013501071.tif 000112
（実施例８０）
表１０５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてアラニンを使用して、実施例７９に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１０６に示す。
【０２２３】
【表１０５】
2013501071.tif 000113
【０２２４】
【表１０６】
2013501071.tif 000114
（実施例８１）
表１０７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてセリンを使用して、実施例８０に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１０８に示す。
【０２２５】
【表１０７】
2013501071.tif 000115
【０２２６】
【表１０８】
2013501071.tif 000116
（実施例８２）
表１０９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてスレオニンを使用して、実施例８１に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１１０に示す。
【０２２７】
【表１０９】
2013501071.tif 000117
【０２２８】
【表１１０】
2013501071.tif 000118
（実施例８３）
表１１１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてプロリンを使用して、実施例８２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１１２に示す。
【０２２９】
【表１１１】
2013501071.tif 000119
【０２３０】
【表１１２】
2013501071.tif 000120
（実施例８４）
表１１３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてトリプトファンを使用して、実施例８３に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１１４に示す。
【０２３１】
【表１１３】
2013501071.tif 000121
【０２３２】
【表１１４】
2013501071.tif 000122
（実施例８５）
表１１５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてロイシンおよび塩化カリウムを使用して、実施例８４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１１６に示す。
【０２３３】
【表１１５】
2013501071.tif 000123
【０２３４】
【表１１６】
2013501071.tif 000124
（実施例８６）
表１１７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化ナトリウムを使用して、実施例８５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１１８に示す。
【０２３５】
【表１１７】
2013501071.tif 000125
【０２３６】
【表１１８】
2013501071.tif 000126
（実施例８７）
表１１９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化マグネシウムを使用して、実施例８６に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１２０に示す。
【０２３７】
【表１１９】
2013501071.tif 000127
【０２３８】
【表１２０】
2013501071.tif 000128
（実施例８８）
表１２１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化鉄を使用して、実施例８７に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１２２に示す。
【０２３９】
【表１２１】
2013501071.tif 000129
【０２４０】
【表１２２】
2013501071.tif 000130
（実施例８９）
表１２３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化銅を使用して、実施例８８に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１２４に示す。
【０２４１】
【表１２３】
2013501071.tif 000131
【０２４２】
【表１２４】
2013501071.tif 000132
（実施例９０）
表１２５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化亜鉛を使用して、実施例８９に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１２６に示す。
【０２４３】
【表１２５】
2013501071.tif 000133
【０２４４】
【表１２６】
2013501071.tif 000134
（実施例９１）
表１２７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化アルミニウムを使用して、実施例９０に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１２８に示す。
【０２４５】
【表１２７】
2013501071.tif 000135
【０２４６】
【表１２８】
2013501071.tif 000136
（実施例９２）
表１２９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化バリウムを使用して、実施例９１に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１３０に示す。
【０２４７】
【表１２９】
2013501071.tif 000137
【０２４８】
【表１３０】
2013501071.tif 000138
（実施例９３）
表１３１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤として塩化マンガンを使用して、実施例９２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１３２に示す。
【０２４９】
【表１３１】
2013501071.tif 000139
【０２５０】
【表１３２】
2013501071.tif 000140
（実施例９４）
表１３３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてＰｌｕｒｏｎｉｃを使用して、実施例６４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１３４に示す。
【０２５１】
【表１３３】
2013501071.tif 000141
【０２５２】
【表１３４】
2013501071.tif 000142
（実施例９５）
表１３５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてゼラチンを使用して、実施例９４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１３６に示す。
【０２５３】
【表１３５】
2013501071.tif 000143
【０２５４】
【表１３６】
2013501071.tif 000144
（実施例９６）
表１３７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてキトサンを使用して、実施例９５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１３８に示す。
【０２５５】
【表１３７】
2013501071.tif 000145
【０２５６】
【表１３８】
2013501071.tif 000146
（実施例９７）
表１３９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてシクロデキストリンを使用して、実施例９６に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１４０に示す。
【０２５７】
【表１３９】
2013501071.tif 000147
【０２５８】
【表１４０】
2013501071.tif 000148
（実施例９８）
表１４１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてグアールガムを使用して、実施例９７に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１４２に示す。
【０２５９】
【表１４１】
2013501071.tif 000149
【０２６０】
【表１４２】
2013501071.tif 000150
（実施例９９）
表１４３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてキサンタンガムを使用して、実施例９８に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１４４に示す。
【０２６１】
【表１４３】
2013501071.tif 000151
【０２６２】
【表１４４】
2013501071.tif 000152
（実施例１００）
表１４５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてデキストランを使用して、実施例９９に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１４６に示す。
【０２６３】
【表１４５】
2013501071.tif 000153
【０２６４】
【表１４６】
2013501071.tif 000154
（実施例１０１）
表１４７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてデキストリンを使用して、実施例１００に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１４８に示す。
【０２６５】
【表１４７】
2013501071.tif 000155
【０２６６】
【表１４８】
2013501071.tif 000156
（実施例１０２）
表１４９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリエチレンポリプロピレンオキシドを使用して、実施例１０１に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１５０に示す。
【０２６７】
【表１４９】
2013501071.tif 000157
【０２６８】
【表１５０】
2013501071.tif 000158
（実施例１０３）
表１５１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリアクリル酸を使用して、実施例１０２に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１５２に示す。
【０２６９】
【表１５１】
2013501071.tif 000159
【０２７０】
【表１５２】
2013501071.tif 000160
（実施例１０４）
表１５３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてヒドロキシプロピルセルロースを使用して、実施例１０３に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１５４に示す。
【０２７１】
【表１５３】
2013501071.tif 000161
【０２７２】
【表１５４】
2013501071.tif 000162
（実施例１０５）
表１５５に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてメチルセルロースを使用して、実施例１０４に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１５６に示す。
【０２７３】
【表１５５】
2013501071.tif 000163
【０２７４】
【表１５６】
2013501071.tif 000164
（実施例１０６）
表１５７に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリ（ビニルスルホン酸ナトリウム）を使用して、実施例１０５に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１５８に示す。
【０２７５】
【表１５７】
2013501071.tif 000165
【０２７６】
【表１５８】
2013501071.tif 000166
（実施例１０７）
表１５９に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリエチレングリコールを使用して、実施例１０６に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１６０に示す。
【０２７７】
【表１５９】
2013501071.tif 000167
【０２７８】
【表１６０】
2013501071.tif 000168
（実施例１０８）
表１６１に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリカルボフィルを使用して、実施例１０７に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１６２に示す。
【０２７９】
【表１６１】
2013501071.tif 000169
【０２８０】
【表１６２】
2013501071.tif 000170
（実施例１０９）
表１６３に示される成分を含む小児用リナクロチドＩＲ錠剤を、安定化剤としてポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテートを使用して、実施例１０８に記載されるように調製し得る。得られた異なる強度のリナクロチドＩＲ錠剤の組成を、表１６４に示す。
【０２８１】
【表１６３】
2013501071.tif 000171
【０２８２】
【表１６４】
2013501071.tif 000172
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態によって範囲が限定されないはずである。実際に、本発明の種々の改変は、本明細書に記載される改変に加えて、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかである。このような改変は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。さらに、全ての値は近似値であり、説明のために提供されることが理解されるべきである。
【０２８３】
全ての特許、特許出願、刊行物、生成物説明、およびプロトコルは、本明細書全体を通じて引用され、これらのの開示は、全ての目的でそれらの全体が本明細書に参考として援用される。
【配列表】
2013501071000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月13日(2012.4.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
2013501071000001.app
【国際調査報告】
2013501071.tif 000176
2013501071.tif 000177
2013501071.tif 000178