(57)【要約】  本発明は、ヒトにおける癌の治療方法、およびそのような治療に有用である医薬的組み合わせに関する。特に、この方法は、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩とを、それを必要とするヒトに投与することを含む、癌の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）  構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013536192.tif 000013
またはその薬学的に許容される水和物および／または塩；ならびに、
（ｉｉ）  構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2013536192.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩、
を含んでなる、組み合わせ。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物が、ジトシレート塩一水和物の形態である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組み合わせを、薬学的に許容される１もしくは複数のキャリアと共に含んでなる、組み合わせキット。
【請求項４】
構造（Ｉ）の化合物の量が、２５０ｍｇ〜１５００ｍｇより選択される量であり、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、構造（ＩＩ）の化合物の量が、０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される量であり、その量が、１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
癌の治療のための１もしくは複数の医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
【請求項６】
癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、前記組み合わせは、指定された期間以内に投与され、かつ、
前記組み合わせは、ある継続時間にわたって投与される、
方法。
【請求項７】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの量が、約１ｍｇ〜約２５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、少なくとも連続する７日間の期間にわたって、各日に互いに１２時間以内に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、前記組み合わせは、指定された期間以内に投与され、かつ、
前記組み合わせは、ある継続時間にわたって投与される、
方法。
【請求項１１】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約０．２５ｍｇ〜約７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、約１ｍｇ〜約７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、少なくとも連続する７日間の期間にわたって、各日に互いに１２時間以内に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１６】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒａｆが野生型または変異体であり、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型または変異体である癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドとの組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、前記組み合わせは、指定された期間以内に投与され、かつ、
前記組み合わせは、ある継続時間にわたって投与される、
方法。
【請求項１９】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約．２５ｍｇ〜約７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、または、その薬学的に許容される塩が、少なくとも連続する７日間の期間にわたって、各日に互いに１２時間以内に投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌の治療を、
それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、ここで、前記組み合わせの化合物は、順次に投与される、方法。
【請求項２７】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物が、連続する１〜３０日間投与され（続いて、１から１４日間の休薬日が置かれてもよい）、続いて、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩が、１〜３０日間投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項２６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
Ｒａｆが野生型または変異体であり、ＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型または変異体である癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、前記組み合わせの化合物は、順次に投与される、
方法。
【請求項３２】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩の前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、その量が、１つ以上の錠剤として１日１回投与され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、約０．２５ｍｇ〜４０ｍｇより選択され、その量が、１日１回投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物が、連続する１〜２１日間投与され、続いて、３〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、１〜２１日間投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物の有効量、および２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、連続する１〜２日間にわたって、互いに１２時間以内に投与し、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物を、連続する４〜３０日間投与することを含んでなり、続いて、繰り返し投与のサイクルを１回以上行なってもよい、方法。
【請求項３７】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはそれらの薬学的に許容される塩が、連続する１〜２日間にわたって、互いに１２時間以内に投与され、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物の投与が、連続する４〜２１日間行なわれ、ここで、続いて、繰り返し投与のサイクルが１回以上行なわれてもよい、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、連続する１〜２日間にわたって、互いに１２時間以内に投与され、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物の投与が、連続する４〜１４日間行なわれ、ここで、続いて、繰り返し投与のサイクルが１回以上行われてもよい、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、連続する２日間にわたって、互いに１２時間以内に投与され、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物の投与が、連続する４〜１４日間行なわれ、ここで、続いて、繰り返し投与のサイクルが１回以上行われてもよい、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物、および２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、１日間、互いに１２時間以内に投与され、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物の投与が、連続する４〜６日間行なわれ、ここで、続いて、繰り返し投与のサイクルが１回以上行われてもよい、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌の治療を、
それを必要とするヒトに行なう方法であって、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の、連続する１または２日間にわたる生体内投与、続いて、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の治療有効量の、連続する２〜３０日間にわたる投与を、そのようなヒトに行うことを含んでなり、続いて、繰り返し投与のサイクルを１回以上行ってもよい、方法
【請求項４３】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩の前記量が、約０．２５ｍｇ〜４０ｍｇより選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンが、そのジトシレート一水和物として投与される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４６】
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、１または２日間投与され、かつ、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩が、連続する２〜１４日間投与される、請求項４２〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩が、連続する２〜７日間投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩が、連続する３〜６日間投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４９】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩が、連続する３〜５日間投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５０】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項４２〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌の治療を、
それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量の、連続する１または２日間にわたる生体内投与、続いて、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の治療有効量の、連続する２〜３０日間にわたる投与を、そのようなヒトに行うことを含んでなり、続いて、繰り返し投与のサイクルを１回以上行ってもよい、方法
【請求項５２】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約１０００ｍｇ〜約７０００ｍｇより選択され、かつ、４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの前記量が、約０．２５ｍｇ〜７５ｍｇより選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩の前記量が、約２０００ｍｇ〜約４０００ｍｇより選択され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩の前記量が、約０．２５ｍｇ〜４０ｍｇより選択される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンが、そのジトシレート一水和物として投与される、請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩が、１または２日間投与され、かつ、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩が、連続する２〜１４日間投与される、請求項５１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、連続する２〜７日間投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、連続する４〜６日間投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドが、連続する４〜５日間投与される、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される、請求項５１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における癌の治療方法、およびそのような治療に有用である組み合わせに関する。特に、この方法は、ＥＧＦ‐Ｒ／ｅｒｂＢ‐２二元的阻害剤：Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩とを含む新規な組み合わせ、それを含む医薬組成物、ならびに癌の治療におけるそのような組み合わせを用いる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的に、癌は、細胞分裂、分化、およびアポトーシス細胞死を制御する正常プロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心循環系疾患、および癌などの種々の疾患の病理発生において非常に重要な役割を担っている。アポトーシスのキナーゼ調節に関与する最も一般的に研究されている経路の１つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞シグナル伝達である（Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993）。
【０００３】
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖および分化の調節に関与する種々のタンパク質中の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する（A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research,   1990, 2, 97-111、S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64、J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387、R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277、A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol.,  1996, 8(3),  394-401）。例えば過剰発現または突然変異による、多くのＰＴＫの不適切な、または制御されない活性化、すなわち異常ＰＴＫ活性は、制御されない細胞増殖という結果をもたらすことが示されている。
【０００４】
異常タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）活性は、乾癬、関節リウマチ、気管支炎、さらには癌を含む様々な障害と関係付けられている。そのような障害に対する効果的な治療の開発は、医療の分野において常に進行中の事業である。ＥｒｂＢ‐２、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ‐３、およびＥｒｂＢ‐４を含むＰＴＫのＥｒｂＢファミリーは、治療標的として注目されているＰＴＫの１つのグループである。現在、特に注目されているのは、過剰増殖性障害、特にヒト悪性腫瘍におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの役割である。例えば、高められたＥＧＦＲ活性は、非小細胞肺癌、膀胱癌、および頭頸部癌と関係付けられている。さらに、ＥｒｂＢ‐２活性の増加は、乳癌、卵巣癌、胃癌、および膵臓癌と関係付けられている。ＨＲＧおよび／またはＨＥＲ３の過剰発現は、胃、卵巣、前立腺、膀胱、および乳房の腫瘍を含む数多くの癌で報告されており、不良な予後を伴う（B.Tanner,J Clin Oncol. 2006, 24(26):4317-23、M. Hayashi, Clin. Cancer Res. 2008, 14(23):7843-9、H. Kaya, Eur J Gynaecol Oncol. 2008, 29(4):350-6）。従って、ＥｒｂＢファミリーＰＴＫの阻害は、異常なＥｒｂＢファミリーＰＴＫの活性を特徴とする障害に対する治療を提供するはずである。様々な疾患状態におけるＥｒｂＢファミリーＰＴＫの生物学的役割およびそれらの関係性については、例えば、米国特許第５，７７３，４７６号；国際特許出願公開第９９／３５１４６号公報；M.C. Hung et al, Seminars in Oncology, 26:4, Suppl.12 (August) 1999, 51-59、Ullrich et al, Cell, 61: 203-212, April 20, 1990、Modjtahedi et al, Int'l. J. of Oncology, 13: 335-342, 1998、およびJ.R. Woodburn, Pharmacol. Ther., 82:2-3, 241-250,1999にて考察されており、ＥｒｂＢファミリーキナーゼの阻害が、ＥｒｂＢファミリーキナーゼと関連するそのような癌またはその他の病状の治療に有用であることは、一般的に認められている。
【０００５】
アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、ならびに神経変性疾患、心循環系疾患、および癌などの種々の疾患の病理発生において非常に重要な役割を担っている。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なアポトーシス促進性および抗アポトーシス性遺伝子産物が識別されてきている。Ｂｃｌ２またはＢｃｌ‐ｘＬなど抗アポトーシス性遺伝子の発現は、様々な刺激によって誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。他方、ＢａｘまたはＢａｄなどのアポトーシス促進性遺伝子の発現は、プログラム細胞死を引き起こす（Adams et al. Science, 281:1322-1326 (1998)）。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ‐３、カスパーゼ‐７、カスパーゼ‐８、およびカスパーゼ‐９などを含むカスパーゼ‐１関連プロテイナーゼによって媒介される（Thornberry et al. Science, 281:1312-1316 (1998)）。
【０００６】
ホスファチジルイノシトール３’‐ＯＨキナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／Ａｋｔ／ＰＫＢ経路は、細胞生存／細胞死の調節にとって重要であると考えられる（Kulik et al. Mol. Cell. Biol. 17:1595-1606 (1997)；Franke et al, Cell, 88:435-437 (1997)；Kauffmann-Zeh et al. Nature 385:544-548 (1997)；Hemmings Science, 275:628-630 (1997)；Dudek et al., Science, 275:661-665 (1997)）。血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、およびインスリン様成長因子‐１（ＩＧＦ‐Ｉ）などの生存因子は、ＰＩ３Ｋの活性を誘発することによって、様々な条件下での細胞生存を促進する（Kulik et al. 1997、Hemmings 1997）。活性化されたＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（３，４，５）‐トリホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）‐Ｐ３）の産生を引き起こし、次にこれが、プレクストリン相同（ＰＨ）‐ドメインを含有するセリン／スレオニンキナーゼＡｋｔと結合してその活性化を促進する（Franke et al Cell, 81:727-736 (1995)；Hemmings Science, 277:534 (1997)；Downward, Curr. Opin. Cell Biol.  10:262-267 (1998)；Alessi et al., EMBO J. 15:6541-6551 (1996)）。ＰＩ３Ｋの特異的な阻害剤またはドミナントネガティブＡｋｔ／ＰＫＢ変異体は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を消滅させる。ＰＩ３Ｋの阻害剤（ＬＹ２９４００２またはワートマニン）が、上流キナーゼによってＡｋｔ／ＰＫＢの活性を遮断したことがこれまでに開示されている。加えて、構成的に活性であるＰＩ３ＫまたはＡｋｔ／ＰＫＢ変異体の導入により、通常は細胞がアポトーシス細胞死を起こす条件下にて、細胞の生存が促進される（Kulik et al. 1997、Dudek et al. 1997）。
【０００７】
ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）‐Ｐ３の３’リン酸を特異的に除去するタンパク質および脂質ホスファターゼである腫瘍抑制因子ＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子である（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1998)、Sun et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの生殖細胞系列変異は、カウデン病などのヒト癌症候群の原因である（Liaw et al. Nature Genetics 16:64-67 (1997)）。ＰＴＥＮは、ヒト腫瘍において高い割合で欠失し、機能性ＰＴＥＮを持たない腫瘍細胞株は、活性化Ａｋｔの上昇されたレベルを示す（Li et al. Science 275:1943-1947 (1997)、Guldberg et al. Cancer Research 57: 3660-3663 (1997)、Risinger et al. Cancer Research 57: 4736-4738 (1997)）。
【０００８】
これらの観察結果から、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が、腫瘍形成および／または癌における細胞の生存またはアポトーシスの調節に重要な役割を担っていることが実証される。
【０００９】
癌の影響を受けている個体のより効果的な、および／または向上された治療を提供する、新規な治療法を提供することは有用であろう。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の１つの実施形態は：
（ｉ）  構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013536192.tif 000002
または、その薬学的に許容される水和物および／または塩；ならびに、
（ｉｉ）  構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2013536192.tif 000003
２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩、
を含んでなる組み合わせを提供する。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩との組合せの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、この組み合わせは、指定された期間以内に投与され、かつ、
この組み合わせは、ある継続時間にわたって投与される、
方法を提供する。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、癌の治療を、それを必要とするヒトに行なう方法であって、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせの治療有効量を、そのようなヒトに生体内投与することを含んでなり、
ここで、この組み合わせの化合物は、順次に投与される、
方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】細胞増殖阻害（Ａ）およびカスパーゼ３／７活性（Ｂ）を、方法で述べたように、化合物Ａ、化合物Ｂ、または１０対１モル比の化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせによるＢＴ４７４およびＵＡＣＣ８９３細胞の処理後、それぞれ７２時間および２４時間で測定した。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、抗増殖活性を示す組み合わせに関する。好適には、方法は、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物（以降、化合物Ａ、またはその薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはジトシレート塩一水和物であり、その化合物は、構造Ｉ：
【化３】
2013536192.tif 000004
で表される）と；２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容される塩（以降、化合物Ｂ、またはその薬学的に許容される塩であり、その化合物は、構造ＩＩ：
【化４】
2013536192.tif 000005
で表される）とを共投与することによって癌を治療する方法に関する。
【００１６】
化合物Ａは、国際出願日１９９９年１月８日、国際公開番号ＷＯ９９／３５１４６、および国際公開日１９９９年７月１５日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８に、ｅｒｂＢ‐２活性の阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その薬学的に許容される溶媒和物および塩と共に開示され、請求されており、化合物Ａは、実施例２９の化合物である。化合物Ａは、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８に記載のようにして作製することができる。
【００１７】
好適には、化合物Ａは、ジトシレート塩一水和物の形態である。この塩の形態は、当業者であれば、国際出願日２００１年６月２８日、国際公開番号ＷＯ０２／０２５５２、および国際公開日２００２年１月１０日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６の記載から作製することができ、特に実施例１０を参照されたい。
【００１８】
化合物Ａを単一の活性成分として含有する好適な医薬組成物は、国際出願日２００６年４月１８日、国際公開番号ＷＯ０６／１１３６４９、および国際公開日２００６年１０月２６日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１４４４７に記載のように作製され、特に表３の製剤を参照されたい。
【００１９】
化合物Ａは、ジトシレート塩一水和物として市販されており、一般名ラパチニブ、商品名Ｔｙｋｅｒｂ（商標）およびＴｙｖｅｒｂ（商標）として知られている。
【００２０】
化合物Ｂは、国際出願日２００８年５月１６日、国際公開番号ＷＯ２００８／１４４４４６３、および国際公開日２００８年１１月２７日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３８１９に、ＰＩ３Ｋ活性の阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その薬学的に許容される塩と共に開示され、請求されており、化合物Ｂは、実施例３４５の化合物である。化合物Ｂは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３８１９に記載のようにして作製することができる。
【００２１】
本発明の組み合わせの治療有効量の投与は、組み合わせが、成分化合物の治療有効量を個々に投与した場合と比較して、以下の改善された特性の１つ以上：ｉ）最活性単一剤よりも大きい抗癌効果、ｉｉ）相乗効果的または高相乗効果的抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルが低減され、抗癌活性が向上される投与プロトコル、ｉｖ）毒性効果プロファイルの低減、ｖ）治療ウィンドウの拡大、またはｖｉ）成分化合物の一方もしくは両方の生物学的利用能の向上、を提供するという点で、個々の成分化合物よりも有利である。
【００２２】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル原子を含有していてよく、または、そうでなければ、２つのエナンチオマーとして存在することが可能であってもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー的に濃縮された混合物を含む。また、すべての互変異性体および互変異性体の混合物が、化合物Ａ、およびその薬学的に許容される水和物および／または塩、ならびに化合物Ｂ、およびその薬学的に許容される塩の範囲内に含まれることも理解される。
【００２３】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａもしくはその塩、および／または化合物Ｂもしくはその塩）および溶媒によって形成される様々な化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成してよい。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉してはならない。好適な溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、および酢酸が挙げられる。好適には、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。好適には、用いられる溶媒は、水である。
【００２４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に作製される。
【００２５】
また、化合物Ａ、もしくは、その薬学的に許容される水和物および／または塩；および／または、化合物Ｂ、もしくはその薬学的に許容される塩が、プロドラッグとして投与される、本発明の組み合わせを用いた癌を治療する方法も、本明細書で考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者によって容易に作製される。
【００２６】
投与プロトコルについて言及される場合、「日」、「１日あたり」などの用語は、夜中の１２時から始まって次の夜中の１２時に終わる１暦日内の時間を意味する。
【００２７】
本明細書で用いられる「治療する」の用語およびその派生語は、治療的治療法を意味する。特定の病状に関連して、治療するとは：（１）その病状の生物学的発現の１つ以上の病状の寛解または予防、（２）（ａ）病状に繋がる、もしくはその原因である生物学的カスケードにおける１つ以上のポイントへの、または（ｂ）病状の生物学的発現の１つ以上への干渉、（３）病状もしくはその治療に関連する症状、影響、または副作用の１つ以上の軽減、または（４）病状、もしくは病状の生物学的発現の１つ以上の進行の遅延、を意味する。予防的治療法もまた、考慮される治療法である。当業者であれば、「予防」が、絶対的な用語でないことは理解されるであろう。医学において、「予防」とは、病状もしくはその生物学的発現の可能性または重篤度を実質的に減少させるために、または、そのような病状もしくはその生物学的発現の開始を遅延させるために、薬物を予防的に投与することを意味する。予防的治療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有する場合、または対象が発癌物質に曝露した場合など、対象が癌を発症する高いリスクを有すると見なされる場合に適切である。
【００２８】
本明細書で用いられる「有効量」の用語は、例えば研究者または医師が求める、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物、または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」の用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較した場合に、疾患、障害、もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは寛解、または、疾患もしくは障害の進行速度の低下という結果をもたらすいずれの量を意味する。この用語はまた、その範囲内に、正常な生理学的機能の向上に有効である量も含む。
【００２９】
本明細書で用いられる「組み合わせ」の用語、およびその派生語は、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、ならびに、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩の治療有効量の同時投与、またはいずれかの方法による別々の順次投与のいずれかを意味する。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は、互いに近接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、一方の化合物は、局所投与してよく、他方の化合物は、経口投与してよい。好適には、両化合物が、経口投与される。
【００３０】
本明細書で用いられる「組み合わせキット」の用語は、本発明による、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、ならびに、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩の投与に用いられる１もしくは複数の医薬組成物を意味する。両化合物が当時に投与される場合、組み合わせキットは、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、ならびに、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、錠剤などの単一の医薬組成物中に、または、別々の医薬組成物中に含有していてよい。これらの化合物が当時に投与されない場合、組み合わせキットは、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩と、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩とを、別々の医薬組成物中に含有する。組み合わせキットは、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、ならびに、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を、単一のパッケージ内の別々の医薬組成物中に、または別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含んでいてよい。
【００３１】
１つの側面では、以下の成分：
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩；ならびに、
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、
を含んでなる組み合わせキットが提供される。
【００３２】
本発明の１つの実施形態では、組み合わせキットは、以下の成分：
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩；ならびに、
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、
を含んでなり、
ここで、これらの成分は、順次の、別々の、および／または同時の投与に適する形態で提供される。
【００３３】
１つの実施形態では、組み合わせキットは：
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩を含む第一の容器；ならびに、
薬学的に許容されるキャリアに加わった、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を含む第二の容器、ならびに、前記第一および第二の容器を収容するための容器手段、
を含んでなる。
【００３４】
「組み合わせキット」はまた、用量および投与の説明書などの説明書と共に提供されてもよい。そのような用量および投与の説明書は、薬物製品ラベルを例とする医師へ提供される種類のものであってよく、またはそれらは、患者への説明書などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる「化合物Ａ２」とは、化合物Ａ、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩を意味する。
【００３６】
本明細書で用いられる「化合物Ｂ２」とは、化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩を意味する。
【００３７】
好適には、本発明の組み合わせは、「指定された期間」以内に投与される。
【００３８】
本明細書で用いられる「指定された期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与の間の時間間隔を意味する。特に断りのない限り、指定された期間は、同時投与を含んでよい。本発明の両化合物が１日１回投与される場合、指定された期間は、１日の間の化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与のタイミングを意味する。本発明の化合物の一方または両方が１日２回以上投与される場合、指定された期間は、特定の日の各化合物の第一の投与に基づいて算出される。指定期間の算出の際に、特定の日の間の第一の投与に続く本発明の化合物のすべての投与が考慮されるわけではない。
【００３９】
好適には、「指定された期間」以内に化合物が投与され、同時投与ではない場合、それらはいずれも、互いに約２４時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約２４時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約１２時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約１２時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約１１時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約１１時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約１０時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約１０時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約９時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約９時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約８時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約８時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約７時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約７時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約６時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約６時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約５時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約５時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約４時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約４時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約３時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約３時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約２時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約２時間となり；好適には、それらはいずれも、互いに約１時間以内に投与され、この場合、指定された期間は、約１時間となる。本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の約４５分未満の間隔での投与は、同時投与と見なされる。
【００４０】
好適には、本発明の組み合わせが、「指定された期間」の間に投与される場合、化合物は、ある「継続時間」の間に共投与されることになる。
【００４１】
本明細書で用いられる「継続時間」の用語およびその派生語は、本発明の両化合物が、示された連続する日数の間、「指定された期間」以内に投与されることを意味しそれに続いて、いくつかの連続する日数の間、成分化合物のうちの一方のみが投与されてもよい。特に断りのない限り、「継続時間」、および本明細書で述べるすべての投与プロトコルは、治療の開始時に始まって治療の終了時に終わる必要はなく、必要であることは、連続する日数にわたる両化合物の投与、および、行ってもよい連続する日数にわたる成分化合物の一方のみの投与、または、示された投与プロトコルが、治療を進める過程の間のある時点で行われることのみである。
【００４２】
「指定された期間」の投与に関して：
【００４３】
好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも１日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する２日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも２日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する３日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも３日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する５日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも５日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する７日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも７日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する１４日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも１４日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続する３０日間、指定された期間以内に投与され、この場合、継続時間は、少なくとも３０日となる。治療を進める過程の間に、両化合物が、３０日間を超える間にわたって指定された期間以内に投与される場合、この治療は、慢性治療と見なされ、癌の状態の再評価または患者の病状の変化などの変化イベントによってそのプロトコルの改変が正当なものとなるまで継続される。
【００４４】
さらに「指定された期間」の投与に関して：
【００４５】
好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも２日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも２日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも３日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも３日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも４日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも４日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも５日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも５日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも６日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも６日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも７日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも１日の間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも７日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも８日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも３日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも４日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも５日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも６日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも７日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した６日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも８日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも９日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも４日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも５日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも６日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも７日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも８日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した６日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも９日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも１０日となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した５日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した６日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した７日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した８日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した１１日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも１日の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した６日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した７日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した３日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した８日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した９日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した５日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した１０日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した７日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した９日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した１４日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した２１日間となり；好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、少なくとも連続した３０日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、少なくとも連続した７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれ、この場合、継続時間は、少なくとも連続した３７日間となる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、連続した１〜３日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、連続した３〜７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、連続した３〜６日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、連続した１〜４日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、連続した５日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、連続した２日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、連続した２日間、指定された期間以内に投与され、これに続いて、連続した３〜７日間の化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の１〜３日間、指定された期間以内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。好適には、治療を進める過程の間に、両化合物は、７日間にわたる期間の間の２日間、指定された期間以内に投与され、この７日間の期間のうちのその他の日に、化合物Ａ２単独の投与が行なわれる。
【００４６】
好適には、これらの化合物が「指定された期間」の間に投与されない場合、それらは、順次に投与される。本明細書で用いられる「順次投与」の用語およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、１日もしくは連続した２日間以上の間投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、１日もしくは連続した２日間以上の間順次に投与されることを意味する。特に断りのない限り、「順次投与」、および本明細書で述べるすべての投与プロトコルは、治療の開始時に始まって治療の終了時に終わる必要はなく、必要であることは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与、およびこれに続いての化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与、または示された投与プロトコルが、治療を進める過程の間のある時点で行われることのみである。また、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方と化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方との順次投与の間に用いられる休薬日も、本明細書で考慮される。本明細書で用いられる場合、休薬日とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与後、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方の投与前の数日間であり、この間、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されない。好適には、休薬日は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、および１４日間から選択される数日間である。
【００４７】
順次投与に関して：
【００４８】
好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１〜３０日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１〜３０日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１〜２１日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する１〜１４日間投与され、続いて、１〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する１〜１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が、連続する２〜７日間投与され、続いて、２〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の他方が、連続する２〜７日間投与される。
【００４９】
好適には、化合物Ｂ２が、順番の最初に投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２が投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する１〜２１日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２が、連続する１〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する３〜２１日間投与され、続いて、１〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する３〜２１日間投与され、続いて、３〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する２１日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与され、続いて、１〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与され、続いて、３〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与され、続いて、３〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与され、続いて、３〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ａ２が、連続する３日間投与される。
【００５０】
好適には、化合物Ａ２が、順番の最初に投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する１〜２１日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１から２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する３〜２１日間投与され、続いて、１〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する３〜２１日間投与され、続いて、３〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３〜２１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する２１日間投与され、ここで、続いて、休薬日が置かれてもよく、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与される。適切には、化合物Ａ２が、連続する１４日間投与され、続いて、１〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する１４日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する７日間投与され、続いて、３〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する３日間投与され、続いて、３〜１４日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する７日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する３日間投与され、続いて、３〜１０日間の休薬日が置かれ、続いて、化合物Ｂ２が、連続する３日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する７日間投与され、続いて、化合物Ｂ２が、１日間投与される。好適には、化合物Ａ２が、連続する６日間投与され、続いて、化合物Ｂ２が、１日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、１日間投与され、続いて、化合物Ａ２が、連続する７日間投与される。好適には、化合物Ｂ２が、１日間投与され、続いて、化合物Ａ２が、連続する６日間投与される。
【００５１】
「指定された期間」の投与、および「順次」の投与に続いて、繰り返し投与（repeat dosing）を行ってよく、または交互投与プロトコル（alternate dosing protocol）を行ってもよく、および繰り返し投与または交互投与プロトコルの前に、休薬日を置いてもよいことは理解される。
【００５２】
好適には、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択される量であり；好適には、その量は、約５００ｍｇ〜約１２５０ｍｇより選択され；好適には、その量は、約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇより選択され；好適には、その量は、２５０ｍｇであり、好適には、その量は、５００ｍｇであり、好適には、その量は、７５０ｍｇであり、好適には、その量は、１０００ｍｇであり、好適には、その量は、１２５０ｍｇであり；好適には、その量は、１５００ｍｇである。従って、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約２５０ｍｇ〜約１５００ｍｇより選択される量である。例えば、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ａ２の量は、好適には、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、および１５００ｍｇから選択される。好適には、化合物Ａ２の選択された量は、１つ以上の錠剤として、１日あたり１〜４回投与される。好適には、化合物Ａ２の選択された量は、１つ以上の錠剤として、１日あたり２回投与される。好適には、化合物Ａ２の選択された量は、１つ以上の錠剤として、１日あたり１回投与される。
【００５３】
好適には、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約０．２５ｍｇ〜約７５ｍｇより選択される量であり；好適には、その量は、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇより選択され；好適には、その量は、約１ｍｇ〜約２５ｍｇより選択され；好適には、その量は、約２ｍｇ〜約２０ｍｇより選択され；好適には、その量は、約４ｍｇ〜約１６ｍｇより選択され；好適には、その量は、約６ｍｇ〜約１２ｍｇより選択され；好適には、その量は、約１０ｍｇである。従って、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約０．５ｍｇ〜約５０ｍｇより選択される量である。例えば、本発明に従う組み合わせの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇであってよい。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、化合物Ａ２および化合物Ｂ２について指定される量はすべて、一用量あたりの、遊離または非塩であり、非溶媒和物である化合物の投与される量として示される。
【００５５】
本発明の方法はまた、癌治療のその他の治療方法と共に用いられてもよい。
【００５６】
治療法に用いられる場合、本発明の組み合わせの治療有効量を、そのままの化学物質として投与し得ることも可能ではあるものの、この組み合わせを、１もしくは複数の医薬組成物として提供することが好ましい。従って、本発明は、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１つ以上の薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明の組み合わせは、上述の通りである。（１もしくは複数の）キャリアは、製剤のその他の成分と適合性を有すること、医薬製剤化が可能であること、およびそのレシピエントにとって有害ではないこと、という点で、許容されるものである必要がある。本発明の別の側面によると、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を、１つ以上の薬学的に許容されるキャリアと混合することを含む、医薬製剤を作製するためのプロセスも提供される。上記で示されるように、用いられる医薬的組み合わせのそのような要素は、別々の医薬組成物として提供されてよく、または１つの医薬製剤として一緒に製剤されてもよい。
【００５７】
医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位剤形として提供されてよい。当業者には公知であるように、単位用量あたりの活性成分の量は、治療される病状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および病状に応じて異なる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の一日量もしくはサブ用量、またはその適切な一部分を含有するものである。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野で公知のいかなる方法で作製されてもよい。
【００５８】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、適切ないかなる経路によって投与されてもよい。好適な経路としては、経口、直腸内、経鼻、局所（頬および舌下を含む）、経膣、および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、および硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組み合わせのレシピエントの病状、および治療される癌によって様々であり得ることは理解されるであろう。また、投与される剤の各々は、同じまたは異なる経路で投与されてよいこと、ならびに化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、医薬組成物／製剤として一緒に配合されてよいこと、も理解されるであろう。
【００５９】
本発明の化合物または組み合わせは、カプセル、錠剤、または注射製剤などの都合の良い剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬キャリアが用いられる。固体キャリアとしては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、カンテン、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が挙げられる。液体キャリアとしては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、生理食塩水、および水が挙げられる。同様に、キャリアは、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの持続性放出物質を、単独でまたはワックスと共に含んでよい。固体キャリアの量は、広く様々であるが、好適には、単位用量あたり約２５ｍｇ〜約１ｇであってよい。液体キャリアが用いられる場合、製剤は、好適には、シロップ、エリキシール、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、アンプルなどの滅菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。
【００６０】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬物成分は、エタノール、グリセロール、水など、経口用無毒性の薬学的に許容される不活性キャリアと組み合わせてよい。粉末は、化合物を適切な微小サイズに粉砕し、デンプンまたはマンニトールを例とする食用炭水化物などの同様に粉砕された医薬キャリアと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在していてよい。
【００６１】
上述の成分に加えて、製剤は、対象となる製剤の種類に関連する技術分野における従来のその他の剤を含んでよいことは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適するものとしては、香味剤を挙げることができる。
【００６２】
示したように、本発明の組み合わせ（化合物Ｂ２と組み合わせた化合物Ａ２）の治療有効量が、ヒトへ投与される。通常、投与される本発明の剤の治療有効量は、例えば、対象の年齢および体重、治療を要する正確な病状、病状の重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む数多くの因子に応じて異なる。最終的には、治療有効量は、担当医師の判断によることになる。
【００６３】
好適には、本発明は：脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌（nasopharangeal cancer）、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（胃腸間質性腫瘍）、および精巣癌、
から選択される癌を治療するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００６４】
好適には、本発明は、脳癌（神経膠腫）、神経膠芽腫、バナヤン‐ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット‐デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、甲状腺癌から選択される癌を治療するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００６５】
好適には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、および前立腺癌から選択される癌を治療するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。
【００６６】
好適には、本発明は、Ｒａｆが野生型または変異体であり、ＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎが野生型または変異体である癌を治療するための、またはその重篤度を軽減するための方法に関する。これは、ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方が野生型、ＲａｆおよびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方が変異体、Ｒａｆが変異体でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型、ならびにＲａｆが野生型でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが変異体である患者を含む。
【００６７】
本技術分野にて理解される「野生型」の用語は、遺伝子修飾が施されていない天然集団に存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を意味する。また、本技術分野にて理解される「変異体」は、それぞれ野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドに見られる対応するアミノ酸または核酸と比較して、アミノ酸または核酸に少なくとも１つの修飾を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異体の用語には、最も広範に見られる（野生型）核酸鎖と比較して、核酸鎖の配列中に単一の塩基対の相違が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【００６８】
Ｒａｆが野生型または変異体であり、ＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎが野生型または変異体である癌は、公知の方法によって識別される。
【００６９】
例えば、ＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野生型または変異体である腫瘍細胞は、ＤＮＡの増幅および配列決定技術、それぞれノーザンおよびサザンブロットを含むがこれらに限定されないＤＮＡおよびＲＮＡの検出技術、および／または、種々のバイオチップおよびアレイ技術によって識別することができる。野生型および変異体ポリペプチドは、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、または免疫細胞化学などの免疫診断技術を含むがこれらに限定されない種々の技術によって検出することができる。
【００７０】
本発明は、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組み合わせを提供する。
【００７１】
本発明は、また、治療法に用いるための、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組み合わせも提供する。
【００７２】
本発明は、また、癌の治療に用いるための、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせも提供する。
【００７３】
本発明は、また、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせを含んでなる医薬組成物も提供する。
【００７４】
本発明は、また、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組み合わせキットも提供する。
【００７５】
本発明は、また、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含んでなる組み合わせの、医薬の製造における使用も提供する。
【００７６】
本発明は、また、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩とを含む組み合わせの、癌を治療するための医薬の製造における使用も提供する。
【００７７】
本発明は、また、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミン、または、その薬学的に許容される水和物および／または塩、好適にはそのジトシレート塩一水和物と、ＰＩ３Ｋ阻害剤：２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせを、それを必要とする対象へ投与することを含んでなる、癌の治療方法も提供する。
【００７８】
以下の例は、単に説明することを意図するものであり、いかなる形であっても、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７９】
実験の詳細
化合物の調製：
化合物Ａは、国際出願日１９９９年１月８日、国際公開番号ＷＯ９９／３５１４６、および国際公開日１９９９年７月１５日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８に、ｅｒｂＢ‐２活性の阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その薬学的に許容される溶媒和物および塩と共に開示され、請求されており、化合物Ａは、実施例２９の化合物である。化合物Ａは、国際出願番号ＰＣＴ／ＥＰ９９／０００４８に記載の通りに調製することができる。
【００８０】
好適には、化合物Ａは、ジトシレート塩一水和物の形態である。この塩の形態は、当業者であれば、国際出願日２００１年６月２８日、国際公開番号ＷＯ０２／０２５５２、および国際公開日２００２年１月１０日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０１／２０７０６の記載から調製することができ、特に実施例１０を参照されたい。
【００８１】
化合物Ｂは、国際出願日２００８年５月１６日、国際公開番号ＷＯ２００８／１４４４４６３、および国際公開日２００８年１１月２７日であり、その全ての開示事項が参照により本明細書に組み込まれる国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３８１９に、ＰＩ３Ｋ活性の阻害剤として、特に癌の治療において有用であるとして、その薬学的に許容される塩と共に開示され、請求されており、化合物Ｂは、実施例３４５の化合物である。化合物Ｂは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６３８１９に記載の通りに調製することができる。
【００８２】
方法：
細胞株および増殖条件
１０％  ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ  １６４０培地で培養したヒト腫瘍細胞株として、乳癌から、ＨＣＣ２２１８、ＨＣＣ１４１９、ＢＴ‐４７４、ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＵＡＣＣ８９３、ＪＩＭＴ‐１、ＭＤＡ‐ＭＢ‐３６１、ＨＣＣ２０２、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１７５‐ＶＩＩ、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４１５、ＨＣＣ１５６９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ３８、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１５７、ＨＣＣ１８０６、およびＺＲ‐７５‐１；結腸癌から、ＮＣＩ‐Ｈ５０８；肺癌から、ＣＡＬＵ‐３；メラノーマから、ＣＨＬ‐１；ならびに前立腺癌から、ＢｘＰＣ３；１０％  ＦＢＳおよび１μＭ  化合物Ａ含有ＲＰＭＩ  １６４０培地で培養したＳＫＢＲ３‐Ｗ１３およびＢＴ‐４７４‐Ｊ４（このアッセイでは、化合物Ａは、ジトシレート塩一水和物ラパチニブの形態で用いた）；ならびに、５％  ＦＢＳ含有ＤＭＥＭで培養したＫＰＬ４を、９５％空気および５％ＣＯ２下、３７℃にて加湿インキュベータ中に保持した。ＪＩＭＴ‐１は、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））に対して臨床的耐性を有する患者から得られた細胞株である。ＳＫ‐ＢＲ‐３‐Ｗ１３は、ＳＫ‐ＢＲ‐３細胞を０．５μＭ  ラパチニブで１回処理した後にクローニングシリンダーによって単離された単一の細胞クローンである。ＢＴ‐４７４‐Ｊ４は、３μＭの濃度までのラパチニブ中にて成長するよう選択されたＢＴ‐４７４細胞の培養から得られた単一の細胞クローンである。
【００８３】
細胞増殖阻害アッセイおよび組み合わせデータの解析
細胞はすべて、ラパチニブなしの状態で少なくとも７２時間培養し、その後細胞の播種を行った。細胞のアッセイは、すべての細胞について、１０％  ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地の９６‐ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ  １３６１０２）中、ウェルあたり２０００細胞で行ったが、ただし、ＫＰＬ４については、５％  ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中、ウェルあたり５００細胞にて播種した。播種のおよそ２４時間後、化合物、または化合物Ａ対化合物Ｂが１０：１の一定のモル比である２つの剤の組み合わせを、１０％  ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ培地中、またはウェルあたり５００細胞のＫＰＬ４については５％  ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中の１０種類の２倍または３倍段階希釈物に、細胞を曝露した。細胞を、化合物の存在下にて３日間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（商標）（プロメガ）を添加することにより、製造元のプロトコルに従って、ＡＴＰレベルを測定した。簡潔に述べると、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（商標）を各プレートに添加し、２０分間インキュベートし、次に発光シグナルを、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダー上にて、０．５秒の積分時間で読み取った。
【００８４】
細胞増殖の阻害は、化合物または化合物の組み合わせによる３日間の処理後、媒体（ＤＭＳＯ）で処理した細胞に対するシグナルと比較することで推定した。細胞増殖は、媒体（ＤＭＳＯ）処理コントロールウェルに対して算出した。コントロール細胞増殖の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を、式  ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））））｛式中、Ａは、最小応答（ｙｍｉｎ）であり、Ｂは、最大応答（ｙｍａｘ）であり、Ｃは、曲線の変曲点（ＥＣ５０）であり、Ｄは、ヒル係数である｝による非線形回帰を用いて内挿した。
【００８５】
効力に対する組み合わせの効果は、逆内挿した（back-interpolated）ＩＣ５０値およびChou and Talalay（Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 1984;22:27-55）によって誘導された相互非排他的式（mutually non-exclusive equation）：
ＣＩ  ＝  Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））  
｛式中、ＩＣ５０（ａ）は、阻害剤ＡのＩＣ５０であり；ＩＣ５０（ｂ）は、阻害剤ＢのＩＣ５０であり；Ｄａは、細胞増殖を５０％阻害した阻害剤Ｂとの組み合わせにおける阻害剤Ａの濃度であり；ならびに、Ｄｂは、細胞増殖を５０％阻害した阻害剤Ａとの組み合わせにおける阻害剤Ｂの濃度である｝によって算出された組み合わせ指数（ＣＩ）を用いて評価した。一般的に、＜０．９、０．９と１．１との間、または＞１．１のＣＩ値は、それぞれ、相乗効果、加算効果、および相反効果を意味する。一般的に、ＣＩの数値が小さいほど、相乗効果の強度が大きくなる。
【００８６】
応答スケール上での組み合わせ効果の定量は、エクセスオーバーハイエストシングルエージェント（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）によって行った。ＥＯＨＳＡ値は、その成分の用量レベルにおける最良の単一薬物と比較して、組み合わせによって発生される改善の増加量として（ここでは、「パーセントポイント」（ｐｐｔ）の差として）定義される。より具体的には、用量ｄ１の薬物１および用量ｄ２の薬物２から成る組み合わせがあると仮定する。用量ｄ１およびｄ２における薬物１および２の組み合わせによる効果が、用量ｄ１における薬物１（単独）または用量ｄ２における薬物２（単独）のいずれかよりも良好である場合、この組み合わせは、正のＥＯＨＳＡを有し、その組み合わせが有益であるとされる。組み合わせ薬物の実験において（用量ｄ１における薬物１および用量ｄ２における薬物２が関与）、薬物の組み合わせ（合計用量ｄ１＋ｄ２にて）は、組み合わせにおける平均応答が、用量ｄ１における薬物１（単独）または用量ｄ２における薬物２（単独）のいずれかに対する平均応答よりも有意に良好である場合、統計的に有意なＥＯＨＳＡを有するとされる。ＥＯＨＳＡは、薬物の組み合わせを評価するための一般的な手法であり、組み合わせ薬物承認のためのＦＤＡ基準である（２１  ＣＲＦ  ３００．５０）。例および考察に関しては、Borisy et al.（Borisy AA, Elliott PJ, Hurst NW, Lee MS, Lehar J, Price ER, et al. Systematic discovery of multicomponent therapeutics. Proc Natl Acad Sci USA 2003 Jun 24;100(13):7977-82）またはHung et al.（Hung HM, Chi GY, Lipicky RJ. Testing for the existence of a desirable dose combination. Biometrics 1993 Mar;49(1):85-94）を参照されたい。ＥＯＨＳＡ分析は、以下のようにして行った。用量応答曲線は、実験データとフィットしたため（両方の単一薬物レジメンの場合、および固定用量比射線（fixed
-dose-ratio ray）における組み合わせ薬物の場合も）、ＥＯＨＳＡの統計的推測を行うために要する比較は、フィットした回帰モデルを用いた内挿によって行うことができた。ＥＯＨＳＡの統計的推測を行うために、固定用量比射線の用量応答曲線に沿ったＩＣ５０の指定された合計用量レベルにおいて、用量の組み合わせ（ＩＣ５０に対応）を決定した。ここでは、ある組み合わせ、例えばＩＣ５０における平均応答を、薬物１および２に対するその成分用量レベルにおけるそれらの用量応答曲線上での平均応答と比較した。より具体的には、組み合わせ薬物に対するＩＣ５０（固定用量比射線に沿った）が、ｄ１＋ｄ２の合計用量に対応すると仮定する。次に、組み合わせ（ｄ１＋ｄ２）に対する平均応答を、固定用量比組み合わせの曲線、および薬物１および２単独の用量応答曲線に対応するそれぞれのフィッティングさせた用量応答曲線を用いて、ｄ１での薬物１およびｄ２での薬物２と比較する。
【００８７】
細胞アポトーシスアッセイ−ＤＮＡ断片化およびカスパーゼ‐３／７活性化
アポトーシス誘発の研究では、９６‐ウェル組織培養プレート中、ウェルあたり５０００細胞で播種し、およそ２４時間の間付着させた。次に、細胞を上述のように化合物で処理した。化合物処理の２４時間後、活性カスパーゼ３およびカスパーゼ７のレベルを、Ｃａｓｐａｓｅ  Ｇｌｏ（商標）３／７（プロメガ、カタログ番号Ｇ８０９３）により、製造元によって提供される説明書に従って測定した。化合物処理の４８時間後、アポトーシスのレベルを、Ｒｏｃｈｅ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＥＬＩＳＡ（カタログ番号１１  ７７４  ４２５  ００１）を用いて、製造元によって提供される説明書に従って推定した。
【００８８】
図面の簡単な説明
図１．  細胞増殖阻害（Ａ）およびカスパーゼ３／７活性（Ｂ）を、方法で述べたように、化合物Ａ、化合物Ｂ、または１０対１モル比の化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせによるＢＴ４７４およびＵＡＣＣ８９３細胞の処理後、それぞれ７２時間および２４時間で測定した。
【００８９】
結果：
「結果セクション」で用いられる化合物Ａは、Ｎ‐｛３‐クロロ‐４‐［（３‐フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝‐６‐［５‐（｛［２‐（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）‐２‐フリル］‐４‐キナゾリンアミンジトシレート一水和物を意味する。
【００９０】
「結果セクション」で用いられる化合物Ｂは、２，４‐ジフルオロ‐Ｎ‐｛２‐（メチルオキシ）‐５‐［４‐（４‐ピリダジニル）‐６‐キノリニル］‐３‐ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドを意味する。
【００９１】
化合物Ａ、化合物Ｂ、および化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせによる細胞増殖阻害
化合物Ａ、化合物Ｂ、およびこれらの組み合わせによる細胞増殖阻害効果を、１２種類のＨＥＲ２陽性（ＨＥＲ２＋）乳房腫瘍細胞株、ＨＣＣ２２１８、ＵＡＣＣ８９３、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３、ＫＰＬ‐４、ＭＤＡ‐ＭＢ‐３６１、ＨＣＣ２０２、ＨＣＣ１４１９、ＢＴ４７４、ＳＫ‐ＢＲ‐３、ＢＴ４７４‐Ｊ４、ＳＫ‐ＢＲ‐３‐Ｗ１３、およびＪＩＭＴ‐１；８種類のＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２−）乳房腫瘍細胞株、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１７５‐ＶＩＩ、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４１５、ＨＣＣ１５６９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ３８、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１５７、ＨＣＣ１８０６、およびＺＲ‐７５‐１；結腸細胞株、ＮＣＩ‐Ｈ５０８；ＨＥＲ２＋肺細胞株、ＣＡＬＵ‐３；ならびにメラノーマ細胞株、ＣＨＬ‐１にて測定した。平均ＩＣ５０（少なくとも２つの独立実験から）、およびＩＣ５０での組み合わせ効果を表１にまとめる。ＢＴ４７４およびＵＡＣＣ８９３細胞に対する代表的な用量応答曲線を図１Ａに提供する。
【００９２】
ＨＣＣ２２１８、ＨＣＣ１４１９、ＢＴ４７４、およびＳＫ‐ＢＲ‐３のＨＥＲ２＋細胞株、ならびにＭＤＡ‐ＭＢ‐１７５‐ＶＩＩのＨＥＲ２−細胞株は、０．２μＭ未満のＩＣ５０値の化合物Ａ、およびＩＣ５０＜０．０５μＭの化合物Ｂに対して感受性が高い。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、組み合わせ指数（ＣＩ）の値が０．３から０．９であり、１３から３５ｐｐｔと最活性単一剤分析（most active single agent analysis）（ＥＯＳＨＡ）よりも大きい相乗効果を示した。
【００９３】
Ｈ１０４７Ｒ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＵＡＣＣ８９３およびＫＰＬ‐４のＨＥＲ２＋細胞株は、１μＭ未満のＩＣ５０値の化合物Ａ、および０．００５μＭ未満のＩＣ５０値の化合物Ｂの両方に対して、単一剤として感受性を有する。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、それぞれ０．６７および０．５０のＣＩ値、ならびにＥＯＨＳＡ値（それぞれ、２３および２８ｐｐｔ）によって示されるように、相乗効果を示した。Ｈ１０４７Ｒ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３のＨＥＲ２＋細胞株、Ｅ５４５Ｋ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＭＤＡ‐ＭＢ‐３６１のＨＥＲ２＋細胞株、およびＥ５４５Ｋ  ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するＨＣＣ２０２のＨＥＲ２＋細胞株は、化合物Ａに対する感受性が低い。ＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３およびＭＤＡ‐ＭＢ‐３６１細胞は、化合物Ｂに対して感受性を有し、それぞれ、０．０１５および０．００９μＭのＩＣ５０値である。ＨＣＣ２０２細胞は、化合物Ｂに対する感受性が低く、０．２μＭのＩＣ５０値である。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、８ｐｐｔのＥＯＳＨＡ値で示されるように、ＭＤＡ‐ＭＢ‐３６１において有益であり、０．４５および０．２３のＣＩ値、ならびに２５および２２ｐｐｔのＥＯＨＳＡ値でそれぞれ示されるように、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３およびＨＣＣ２０２において相乗効果的である。
【００９４】
ＢＴ４７４‐Ｊ４およびＳＫ‐ＢＲ‐３‐Ｗ１３細胞株はいずれも、それぞれ、ＢＴ４７４およびＳｋ‐Ｂｒ‐３細胞から発生させた、ＨＥＲ２＋であり、獲得した化合物Ａ耐性を持つクローンである。ＪＩＭＴ‐１は、トラスツズマブ療法に対して耐性を有する患者から得られた細胞株である（Tanner et al, Mol Cancer Ther 2004;3:1585-92）。ＢＴ４７４‐Ｊ４およびＪＩＭＴ‐１細胞株は、化合物Ｂによる細胞増殖阻害に対して感受性を有し、０．０３μＭ未満のＩＣ５０値である。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ＢＴ４７４‐Ｊ４細胞において相乗効果的であり、０．３１のＣＩ値および２０ｐｐｔのＥＯＳＨＡ値である。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ＳＫ‐ＢＲ‐３‐Ｗ１３およびＪＩＭＴ‐１細胞株において、それぞれ０．５５および０．７１のＣＩ値の中程度の相乗効果を示し、最活性単一剤よりも効果が高く、それぞれ９および８ｐｐｔである。
【００９５】
さらなる乳房細胞株、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４１５、ＨＣＣ１５６９、ＨＣＣ１９３７、ＨＣＣ３８、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１５７、ＨＣＣ１８０６、およびＺＲ‐７５‐１は、化合物Ａによる細胞増殖阻害に感受性を示さず（ＩＣ５０値＞１μＭ）、化合物Ｂに対しては、ある範囲の感受性を示した（０．０１から１．３μＭのＩＣ５０値）。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ＭＤＡ‐ＭＢ‐４５３およびＨＣＣ１９３７細胞において相乗効果的であり、ＣＩ値は、それぞれ、０．４５および０．６１である。ＭＤＡ‐ＭＢ‐４１５、ＨＣＣ１５６９、ＨＣＣ３８、ＭＤＡ‐ＭＢ‐１５７、ＨＣＣ１８０６、およびＺＲ‐７５‐１細胞株は、４から１８ｐｐｔの範囲のＥＯＨＳＡによって判定されるように、化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせにて、細胞増殖阻害における有益性を示した。
【００９６】
ＮＣＩ‐Ｈ５０８、ＣＡＬＵ‐３、およびＣＨＬ‐１細胞は、単一剤としての化合物Ａ（０．４μＭ未満のＩＣ５０値）および化合物Ｂ（０．０４μＭ未満のＩＣ５０値）による細胞増殖阻害に感受性を有する。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、これらの細胞において相乗効果的であり、それぞれ、ＣＩ値は０．５８、０．４８、および０．５１、ＥＯＨＳＡ値は、１８、２７、および２８ｐｐｔであった。
【００９７】
化合物Ａ、化合物Ｂ、およびこれらの組み合わせによる、腫瘍細胞株におけるカスパーゼ活性の増加
ＨＥＲ２＋乳房細胞株のサブセット、ＢＴ４７４、ＨＣＣ１４１９、およびＵＡＣＣ８９３を、化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせがカスパーゼ３／７活性を誘発する能力についてさらに評価した。カスパーゼ３の活性化は、アポトーシス誘発の顕著な特徴である。ＢＴ４７４およびＵＡＣＣ８９３細胞に対する代表的なカスパーゼ３／７活性曲線を図１Ｂに示す。化合物Ａおよび化合物Ｂはいずれも、単一剤として、ＢＴ４７４およびＵＡＣＣ８９３細胞においてカスパーゼ３／７活性を増加させた。ＨＣＣ１４１９細胞では、単一剤としての化合物Ａまたは化合物Ｂにより、カスパーゼ３／７活性の僅かな増加が観察された。化合物Ａと化合物Ｂとの組み合わせは、ＢＴ４７４、ＵＡＣＣ８９３、およびＨＣＣ１４１９細胞株において、観察されるカスパーゼ３／７活性のレベルを高めた。
【００９８】
【表１】
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【００９９】
実施例１  −  カプセル組成物
本発明の組み合わせを投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表Ｉに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【０１００】
【表２】
2013536192.tif 000007
【０１０１】
実施例２  −  カプセル組成物
本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表ＩＩに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【０１０２】
【表３】
2013536192.tif 000008
【０１０３】
実施例３  −  カプセル組成物
本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形は、標準的なツーピース硬質ゼラチンカプセルに、以下の表ＩＩＩに示す割合の成分を充填することによって作製する。
【０１０４】
【表４】
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【０１０５】
実施例４  −  錠剤組成物
以下の表ＩＶに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組み合わせの化合物を、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【０１０６】
【表５】
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【０１０７】
実施例５  −  錠剤組成物
以下の表Ｖに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組み合わせの化合物の一方を、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【０１０８】
【表６】
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【０１０９】
実施例６  −  錠剤組成物
以下の表ＶＩに示すように、スクロース、微結晶セルロース、および本発明の組み合わせの化合物の一方を、１０％ゼラチン溶液と共に示された割合で混合し、造粒する。湿潤顆粒をスクリーニングし、乾燥し、デンプン、タルク、およびステアリン酸と混合し、次にスクリーニングし、圧縮して錠剤とする。
【０１１０】
【表７】
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【０１１１】
本発明の好ましい実施形態を上記によって示すが、本発明が、本明細書で開示される教示内容に厳密に限定されるものではないこと、および以下の請求項の範囲内に含まれるすべての改変に対する権利が留保されることは理解されたい。
【図１】
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【国際調査報告】
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