(57)【要約】  以下を含むマルチユニット錠剤組成物とそれを調製するための方法：薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量は腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である腸溶コーティングされたマルチユニットコア；少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤であって、１種類の希釈剤が高圧縮性の微結晶性セルロースである、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含むマルチユニット錠剤組成物：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤であって、１種類の希釈剤が高圧縮性の微結晶性セルロースである、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤。
【請求項２】
薬学的有効成分がベンズイミダゾール誘導体である、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項３】
ベンズイミダゾール誘導体がプロトンポンプ阻害薬である、請求項２に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項４】
前記マルチユニットに、コアと腸溶コーティング層との間の分離層（単数または複数）が含まれる、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項５】
１種類の希釈剤が、粉砂糖、圧縮糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  ｓｕｇａｒ）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、スクロース、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、第二もしくは第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはこれらの組み合わせより選択される、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項６】
１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤が、結合剤、希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または流動促進剤より選択される、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項７】
有効成分を含むマルチユニットが、錠剤の全重量のうちの約２０〜４５％を構成する、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項８】
腸溶コーティングされたマルチユニットコアが、最初の２時間に有効成分の１０％未満を放出する、請求項１に記載のマルチユニット錠剤組成物。
【請求項９】
腸溶コーティングポリマーのうちの約１０重量％未満の可塑剤含有量を有している腸溶コーティングされた有効成分のマルチユニットコアを、高圧縮性の微結晶性セルロースを１種類の希釈剤として含む少なくとも２種類の希釈剤および任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と混合する工程と、圧縮する工程を含む、マルチユニット錠剤組成物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的有効成分を含むマルチユニット錠剤組成物とそれらを調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マルチユニット剤形は、多数のペレット剤、顆粒剤、球粒剤、マイクロスフェア、ミニタブレットと、カプセルもしくは錠剤のいずれかに充填することができる凝集物または粒子を含有している他の原薬からなる多粒子の薬物送達系である。単一単位の剤形は、従来の錠剤および粉末が充填されたカプセル剤である。
【０００３】
マルチユニット剤形は、これらが通常は消化管内を自由に分散し、液体のように振る舞い、短時間のうちに胃を離れるという、従来の単一単位の剤形を上回る多数の有意な治療上の利点をもたらす。これらにより以下が生じる：
−生物製剤学的特徴の改善、例えば、生体利用効率の改善、血漿プロフィールに対する食品の影響の低下、およびそのような方法による被検体内および被検体間の血漿プロフィールのばらつきの減少、
−ピークの血漿変動の縮小と、そのような方法により最小限に抑えられた副作用の可能性、
−最小限に抑えられた消化管内での局所刺激。
【０００４】
改良された放出型の剤形として処方される場合は、マルチユニットは、これらが、放出が改良された単一単位の処方物よりも投与量の投入に影響を受けにくいので、改善された安全性および有効性を示す。マルチユニット剤形は、一般的には、硬カプセルに充填される。マルチユニットを処方する代替方法は、マルチユニット錠剤に圧縮成形することである。このアプローチは、１つの最終的な剤形中にマルチユニット剤形と錠剤の利点を併せ持つとの理由から製薬業界において重要性が高まりつつある。
【０００５】
マルチユニットをマルチユニット錠剤に処方するための２つの主要な作業は以下である：
−マルチユニットのマルチユニット錠剤への錠剤化は、錠剤化の圧縮工程の間に機械的損傷を受ける可能性がある、マルチユニットに力学的負荷がかかる方法である。錠剤化の圧縮工程の間のマルチユニットの損傷は、薬物放出に変化を生じる可能性がある。これは、放出の改良を確実に行う機能性コーティングでコーティングされたマルチユニットがマルチユニット錠剤に錠剤化される場合には、錠剤化の圧縮工程により頻繁に機能性コーティングの破裂が生じるので、特に重要である。
【０００６】
錠剤化用の賦形剤を用いるペレット剤の錠剤化の圧縮工程の間には、マルチユニットと賦形剤粒子の大きさと形状が異なるために、粒子の分離が起こりやすい。粒子の分離によって、マルチユニット錠剤の含有量と質量の均一性に不適切さが生じる。
【０００７】
したがって、マルチユニット錠剤を処方する際に満たされなければならない２つの主要な要件は、マルチユニット錠剤からの薬物の放出が、錠剤化前のマルチユニットからの薬物の放出と比較して変わらないこと、およびマルチユニット錠剤の含有量と質量の均一性が薬局方の規定に適合することである。
【０００８】
さらに、マルチユニット錠剤は、これらをさらに処理する（例えば、コーティングするおよび詰める）ことができるように、コヒーレント（ｃｏｈｅｒｅｎｔ）であり、適当な堅さと破砕性を有していなければならない。
【０００９】
マルチユニット錠剤化には２つのアプローチがある：
−錠剤化に他の賦形剤を用いないマルチユニットの錠剤化、および
−薬学的に許容され得る賦形剤を一緒に用いるマルチユニットの錠剤化。
【００１０】
錠剤化に他の賦形剤を用いない、マルチユニットだけを圧縮成形するアプローチには、粒子の分離の問題はないが、非常に難しいマルチユニットの処方とマルチユニットのコーティングが含まれる。マルチユニットコアは、これらがコヒーレントな錠剤を形成するように十分に変形可能でなければならず、マルチユニットのコーティングは損なうことなく圧縮成形に耐えなければならない。これは、このコーティングが改善された弾力性を持つ方法でマルチユニットのコーティングを処方することにより確実にすることができる。
【００１１】
薬学的に許容され得る錠剤化用の賦形剤を一緒に用いてマルチユニットを圧縮成形するアプローチは、柔軟に変形可能であるかまたは柔らかい錠剤化用の賦形剤が、圧縮成形力を一部吸収し、マルチユニットを機械的損傷から保護することができるので、マルチユニットコーティングの弾性的性質についての要件を穏やかにする。錠剤化用の賦形剤は、小単位よりも大きい表面積と、マルチユニット錠剤内部での優れた接着性を有するので、このアプローチによってはまた、適正な堅さと破砕性を持つコヒーレントなマルチユニット錠剤を容易に得ることも可能となる。
【００１２】
しかし、薬学的に許容され得る錠剤化用の賦形剤を一緒に用いるマルチユニットの錠剤化には粒子の分離の問題がある。錠剤化混合物中での粒子の分離により、重量のばらつきや含有量の均一性が低いなどの錠剤化の問題を生じる。
【００１３】
米国特許５，７５３，２６５号は、錠剤用賦形剤；有効成分としての中性形態または塩形態の酸に不安定なＨ＋Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害剤化合物、１種類の鏡像異性体または１種類の鏡像異性体のアルカリ塩を含有している多数のコア単位；を含有しているマルチユニット錠剤の形態の経口用薬学的組成物に関する。上記コア単位は、錠剤化の際の圧縮が腸溶コーティングが重ねられた単位の酸耐性に有意には影響を及ぼさないような力学的特性を有している、少なくとも１つの腸溶コーティング層で覆われている。
【００１４】
ＷＯ２００８／０４７３２０は、ベンズイミダゾール化合物のマルチユニット錠剤組成物と、その調製方法に関する。この組成物は、様々な消化器疾患に有用である。このマルチユニット錠剤組成物には、ａ）錠剤用賦形剤と、ｂ）ベンズイミダゾール化合物を含有している腸溶コーティングされたマルチコアユニットが含まれ、各コア単位は、腸溶コーティング層ポリマーのうちの１５重量％未満の量の可塑剤を含む腸溶コーティング層で覆われている。
【００１５】
ＷＯ２００８／００６５３４には、少なくとも２種類の錠剤用増量剤−結合剤と任意で他の薬学的に許容され得る賦形剤を一緒に用いて圧縮成形されたマルチユニットを含むマルチユニット錠剤であって、上記錠剤用増量剤−結合剤のうちの少なくとも１種類が、１０％〜４０％の、マルチユニットの大きさの平均に対する平均粒径の比を有している錠剤用増量剤−結合剤であり、上記錠剤用増量剤−結合剤のうちの少なくとも１種類は、１％〜１０％の、マルチユニットの大きさの平均に対する平均粒径の比を有している錠剤用増量剤−結合剤である、マルチユニット錠剤が開示される。
【００１６】
本発明者らは、驚くべきことに、圧縮の際に損傷または破裂することがなく、さらに、酸耐性が変化することもない優れた力学的特性の腸溶コーティングされたマルチユニットコアを有する強いマルチユニット錠剤組成物を、少なくとも２種類の希釈剤を使用して調製することができることを見出し、１種類の希釈剤は、腸溶コーティングされたマルチユニットコアとともに高圧縮性の微結晶性セルロースであり、腸溶コーティング層の可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許５，７５３，２６５号
【特許文献２】国際公開第２００８／０４７３２０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／００６５３４号パンフレット
【発明の概要】
【００１８】
発明の目的
１つの実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースである、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００１９】
別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースであり、有効成分のマルチユニットが錠剤の重量の約２０〜４５％である、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００２０】
なお別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースであり、有効成分のマルチユニットが錠剤の重量の約２０〜４５％であり、上記マルチユニット錠剤組成物が、酸耐性が低下していない力学的特性を有する、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００２１】
なお別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤、１種類以上の安定剤と、任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースであり、有効成分のマルチユニットが錠剤の重量の約２０〜４５％であり、上記マルチユニット錠剤組成物が、酸耐性が低下していない力学的特性を有する、少なくとも２種類の希釈剤、１種類以上の安定剤と、任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００２２】
なお別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物を調製するための方法には、腸溶コーティングポリマーのうちの約１０重量％未満の可塑剤含有量を含む腸溶コーティングされた有効成分のマルチユニットコアを、高圧縮性の微結晶性セルロースを１種類の希釈剤として含む少なくとも２種類の希釈剤および１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と混合する工程と、圧縮する工程が含まれる。
【００２３】
発明の概要
本発明の１つの態様には、
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコア（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｃｏｒｅｓ）であって、腸溶コーティングの可塑剤含有量は腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア；
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤と任意で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤であって、１種類の希釈剤が高圧縮性の（ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｍｐａｃｔａｂｌｅ）微結晶性セルロースである、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤
を含有しているマルチユニット錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｕｎｉｔ  ｔａｂｌｅｔ）組成物が含まれる。
【００２４】
本発明のなお別の態様には、腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満の可塑剤含有量を有している有効成分の腸溶コーティングされたマルチユニットコアを、高圧縮性の微結晶性セルロースを１種類の希釈剤として含む少なくとも２種類の希釈剤、および１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と混合する工程、ならびに圧縮する工程を含む、マルチユニット錠剤組成物の調製方法が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
発明の詳細な説明
１つの実施形態によれば、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースである、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００２６】
本発明のマルチユニット錠剤中のマルチユニットに含まれる薬学的有効成分は、鎮痛剤、抗痙攣薬、パーキンソン病治療薬、麻酔薬、抗生物質、血圧降下剤、抗ヒスタミン剤、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗肥満薬、血清脂質還元剤（ｓｅｒｕｍ  ｌｉｐｉｄ  ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、解熱剤、α遮断薬、αアドレナリン作動薬、殺菌剤、呼吸器作用薬、βアドレナリン刺激薬、βアドレナリン遮断薬、酵素、避妊薬、心血管作用物質、カルシウムチャンネル阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、利尿剤、催眠剤、ホルモン、高血糖治療薬（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃｓ）、血糖降下薬、筋肉弛緩薬および筋肉収縮薬、副交感神経興奮薬、鎮静剤、交感神経興奮薬、精神安定剤、ビタミンまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、多形、溶媒和物（単数または複数）、水和物（単数または複数）、鏡像異性体（単数または複数）、およびこれらの任意の組み合わせからなる群より選択することができる。好ましくは、薬学的有効成分は、プロトンポンプ阻害薬、例えば、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、多形、溶媒和物（単数または複数）、水和物（単数または複数）、鏡像異性体（単数または複数）である。
【００２７】
１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）は、結合剤、希釈剤、崩壊剤、界面活性剤（可溶化剤／湿潤剤）、潤滑剤／流動促進剤であるが、これらに限定されるわけではない。１種類の賦形剤が２つ以上の機能を担うことができる。
【００２８】
希釈剤は、水添植物油、１種類以上の糖、例えば、デキストロース、グルコース、ラクトース；糖アルコール、例えば、ソルビトール、キシリトール、マンニトール；セルロース誘導体、例えば、粉末セルロース、微結晶性セルロース；デンプン、例えば、コーンスターチ、α−デンプン、トウモロコシデンプン、およびこれらの混合物より選択することができる。同じ希釈剤の２種類の等級のものもまた使用することができる。
【００２９】
本発明で使用される希釈剤のうちの１つは、高度な圧縮成形性を与えることで直接圧縮の手段となり、使用される最も好ましい希釈剤は、微結晶性セルロース、すなわち、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧであるが、これに限定されるわけではない。ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧは並はずれた圧縮成形性を持ち、棒状の（Ｒｏｄｆｏｒｍ）粒子を含む最大圧縮成形性ＭＣＣ粉末である。
【００３０】
ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧの圧倒的な圧縮成形性は、その独特の棒状の粒子に由来する。この圧縮成形性により、特に、以下が可能となる：
・ＭＣＣの添加量の減少と錠剤の大きさの縮小。
・圧縮力の低下と、感圧酵素、抗生物質、およびフィルムコーティングされた顆粒剤の優れた錠剤化。
【００３１】
本発明者らは驚くべきことに、希釈剤の１つとしてＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧを使用することにより、腸溶コーティングされたマルチユニットコアの力学的特性を損なうことなく（すなわち、圧縮の際に損傷または破裂することがなく、それによる酸耐性の変化もない）、腸溶層中の可塑剤含有量を約１０％未満に減らすことにさらに役立つことを見出した。
【００３２】
力学的特性に加えて、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧはまた、さらにコーティングするおよび詰めることができるような適正な硬さと破砕性を持つ強い錠剤の製造にも役立ち、この組成物の破砕性は０．１５％未満であり、最も好ましくはゼロであることが明らかになっている。
【００３３】
結合剤は、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース；ゴム、例えば、キサンタンゴム、アカシアゴム、トラガカント；水溶性ビニルピロリドンポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー；糖、例えば、ソルビトール、マンニトール、およびこれらの混合物の１つ以上より選択されるが、これらに限定されるわけではない。
【００３４】
崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、置換度の低い（ｌｏｗ−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、クロスポビドン、コーンスターチ、およびこれらの混合物の１つ以上より選択されるが、これらに限定されるわけではない。
【００３５】
潤滑剤／流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド状二酸化ケイ素、またはこれらの混合物の１つ以上より選択されるが、これらに限定されるわけではない。
【００３６】
界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポロキサマー（Ｐｏｌａｘｍｅｒ）、ＤＳＳ（スルホコハク酸ジオクチルナトリウム）、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンおよびポロキシアルコール誘導体、これらの第四級アンモニウム塩もしくは混合物、または当業者に公知である他の薬学的に許容され得る表面活性剤の１つ以上より選択することができるが、これらに限定されるわけではない。界面活性剤はさらに、組成物の溶解性と生体利用効率の改善に役立つ。
【００３７】
コアは、ペレット剤、顆粒剤、ビーズ、または不活性なコアの形態であり得る。コアは、組成物のタイプに応じて酸性でも、アルカリ性でも、また中性でもあり得る。コアには、不活性な担体、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、可溶化剤／湿潤剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤が含まれ得る。不活性なコアにおいては、不活性な担体を、プロトンポンプ阻害薬、ならびに１種類以上の結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤／流動促進剤、可溶化剤／湿潤剤、およびこれらの混合物でコーティングすることができる。
【００３８】
不活性な担体としては、デンプン、微結晶性セルロース、または糖球、例えば、ノンパレイユ糖種を挙げることができる。不活性な担体はさらに、水またはアルコールまたは水性アルコール溶媒中に結合剤の溶液を調製し、この結合剤の溶液を不活性な担体に噴霧することによりさらに硬化させることができる。硬化用の溶液には、結合剤、有効成分、および任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤が含まれる。硬化させた不活性な担体はさらに、組成物に強さを持たせるために役立つ。
【００３９】
コアは、腸溶コーティング層の前に分離層でコーティングすることができる。分離層は、水と接触すると溶解するかまたはゲルを形成することができる水溶性の材料から作られる。そのような材料としては、水溶性ポリマーおよび／または水溶性物質を挙げることができる。水溶性物質は、グルコース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、デキストロース、およびこれらの混合物より選択することができるが、これらに限定されるわけではない。水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマーより選択することができるが、これらに限定されるわけではない。
【００４０】
腸溶コーティング層は、分離層がコーティングされたコアの上に塗布される。腸溶コーティング層には、ポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、カルボキシメチルエチルセルロース、メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギット  ＮＥ３０Ｄ、オイドラギット  Ｌ、オイドラギット  Ｓ、オイドラギット  Ｌ  １００  ５５の商標で知られている化合物）、またはこれらの任意の組み合わせおよび混合物を含めることができるが、これらに限定されるわけではない。
【００４１】
腸溶コーティング層には可塑剤が含まれ、不活性な賦形剤、例えば、タルク、二酸化チタン、コロイド状二酸化ケイ素、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびクロスポビドンもまた含まれ得る。このような可塑剤は、例えば、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、または他の可塑剤であるが、これらに限定されるわけではない。可塑剤は、腸溶コーティング層のうちの約１０重量％未満の量で使用され、より好ましくは、可塑剤は、腸溶コーティングポリマーのうちの約８重量％である。驚くべきことに、本発明者らは、ＣＥＯＬＵＳ（商標）ＫＧを１つの希釈剤として使用することによって、たとえ本発明者らが可塑剤の含有量を約８％未満に減少させたとしても、マルチユニット錠剤の酸耐性が損なわれないことを明らかにした。
【００４２】
腸溶コーティング層で覆われたコアをさらに、１つ以上のオーバーコート層で覆うことができる。オーバーコート層の材料は、薬学的に許容され得る化合物、例えば、単独あるいは混合物中で使用される、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニル酢酸、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムであるが、これらに限定されない。添加剤、例えば、可塑剤、着色剤、色素、充填剤、粘着防止剤および帯電防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、二酸化チタン、およびタルク）もまた、オーバーコート層に含めることができる。上記オーバーコート層はさらに、腸溶コーティングが重ねられたコアの凝集の可能性を防ぎ、圧縮成形方法の間に腸溶コーティング層が割れる傾向を保護し、錠剤化方法を促すことができる。
【００４３】
これらのコーティング層には、コーティング剤、乳白剤、矯味剤、希釈剤、研磨剤、着色料、粘着防止剤などを含むがこれらに限定されない群より選択される、１種類以上の賦形剤が含まれる。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、多種多様な方法によりコーティングすることができる。適切な方法として、圧縮コーティング、流動床または皿の中でのコーティング、およびホットメルト（押し出し成型）コーティングが挙げられる。このような方法は当業者に周知である。
【００４５】
別の実施形態は、以下を含むマルチユニット錠剤組成物である：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースであり、有効成分のマルチユニットが錠剤の重量の約２０〜４５％である、少なくとも２種類の希釈剤と任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００４６】
錠剤の全重量のうちの約２０〜４５％までのマルチユニットを使用することで、分離を回避でき、ホッパーからの適切な粉末の流れに役立ち、それにより、マルチユニット錠剤組成物中の含有量の均一性の維持に役立つことが明らかになっている。
【００４７】
なお別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物には以下が含まれる：
（ｉ）薬学的有効成分を含有している腸溶コーティングされたマルチユニットコアであって、腸溶コーティングの可塑剤含有量が腸溶コーティングポリマーの約１０重量％未満である、腸溶コーティングされたマルチユニットコア
（ｉｉ）少なくとも２種類の希釈剤、１種類以上の安定剤と、任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤（単数または複数）であって、１種類の希釈剤が、高圧縮性の微結晶性セルロースであり、有効成分のマルチユニットが錠剤の重量の約２０〜４５％であり、上記マルチユニット錠剤組成物が、酸耐性が低下していない力学的特性を有する、少なくとも２種類の希釈剤、１種類以上の安定剤と、任意で１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤。
【００４８】
安定剤は、メグルミン；Ｌ−システイン塩酸塩；グリシン塩酸塩；リンゴ酸；メタ重亜硫酸ナトリウム；クエン酸、酒石酸、およびＬ−システインデヒドロクロライド；リン酸、炭酸、クエン酸、または他の適切な弱い無機酸もしくは有機酸のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩；水酸化アルミニウム／重炭酸ナトリウム共沈物；制酸剤中で通常使用されている物質、例えば、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、および水酸化マグネシウム；酸化マグネシウムまたは複合物質、例えば、Ａｌ２Ｏ３、６ＭｇＯ．ＣＯ２．１２Ｈ２Ｏ、（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３．４Ｈ２Ｏ）、ＭｇＯ．Ａｌ２Ｏ３、２ＳｉＯ２．ｎＨ２Ｏ、または同様の化合物；有機ｐＨ緩衝物質、例えば、トリヒドロキシメチルアミノメタン、塩基性アミノ酸、およびそれらの塩または他の類似する薬学的に許容され得るｐＨ緩衝物質のような物質から選択することができるが、これらに限定されるわけではない。最も好ましい安定剤は、微小環境のｐＨを上昇させるのに役立ち、さらには組成物の安定性を高めるためにも役立つアルカリ剤である。
【００４９】
なお別の実施形態によると、マルチユニット錠剤組成物を調製するための方法には、腸溶コーティングポリマーのうちの約１０重量％未満の可塑剤含有量を含む腸溶コーティングされた有効成分のマルチユニットコアを、高圧縮性の微結晶性セルロースを１種類の希釈剤として含む少なくとも２種類の希釈剤および１種類以上の他の薬学的に許容され得る賦形剤と混合する工程と、圧縮する工程が含まれる。
【００５０】
本発明の薬学的組成物は、乾式造粒法、湿式造粒法（水式、非水式、水アルコール式）、溶融造粒、直接圧縮、乾式造粒法、二重圧縮、押し出し成型による球形化、層化などのような、当該分野で公知の様々な方法により形成することができる。
【００５１】
本発明中の湿式造粒法で使用される溶媒（単数または複数）として、当該分野で周知の全ての溶媒またはそれらの混合物が挙げられる。
【００５２】
マルチユニット錠剤組成物の調製に使用される最も好ましい方法は非水式であり、これは、各工程で得られる顆粒剤を乾燥させる手間のかかる方法を回避し、さらに、活性の喪失を回避し、ひいては含有量の均一性を改善するのに役立つ。
【００５３】
以下の実施例は本発明の例示であり、これらの実施例と他のその等価物が本開示と添付の特許請求の範囲に照らして当業者に明らかとなるので、これらの実施例はいかなる場合でも本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５４】
オーバーコートしたペレット剤の調製
実施例１：
【００５５】
【表１】
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【００５６】
実施例２：
【００５７】
【表２】
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【００５８】
オーバーコートしたペレット剤の調製方法：
１．ＰＶＰ、Ｔｗｅｅｎ８０、およびＡＰＩをメタノール中に溶解させる。
２．糖球の上に工程２の溶液を噴霧して薬物を搭載したペレット剤を得る。
３．ＰＥＧとＨＰＭＣをＩＰＡ−ＤＣＭ混合物中に溶解させる。
４．工程２の薬物を搭載したペレット剤の上に工程３の溶液を噴霧して、バリアをコーティングしたペレット剤を得る。
５．オイドラギットとＴＥＣをＩＰＡ−ＤＣＭ混合物中に溶解させ、タルクとＴｗｅｅｎ８０を同じ混合物中に分散させる。
６．工程４のバリアをコーティングしたペレット剤の上に工程５の溶液を噴霧して、腸溶コーティングしたペレット剤を得る。
７．ＨＰＭＣをＩＰＡ−ＤＣＭ混合物中に溶解させ、タルクを同じ混合物中に分散させる。
８．工程６の腸溶コーティングしたペレット剤の上に工程７の溶液を噴霧して、オーバーコートしたペレット剤を得る。
【００５９】
実施例２のオーバーコートしたペレット剤を使用するマルチユニット錠剤の調製
実施例３：
【００６０】
【表３】
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【００６１】
実施例４：
【００６２】
【表４】
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【００６３】
実施例５：
【００６４】
【表５】
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【００６５】
実施例６：
【００６６】
【表６】
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【００６７】
実施例７：
【００６８】
【表７】
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【００６９】
実施例８：
【００７０】
【表８】
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【００７１】
マルチユニット錠剤の調製方法：
１．量り取った量のオーバーコートしたペレット剤、ＳＭＣＣ、水添植物油、ＭＣＣ５００、クロスポビドン、炭酸マグネシウム、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１、およびＭＣＣ（Ｃｅｏｌｕｓ  ＫＧ−８０２）をコーンブレンダーで２０分間混合する。
２．上記ブレンドを圧縮して錠剤にし、この錠剤にＯｐａｄｒｙをフィルムコーティングする。
【００７２】
酸耐性：
マルチユニット錠剤の溶解を、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で、ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  ＩＩ（Ｐａｄｄｌｅ）装置を使用して１００ＲＰＭで２時間行った。結果は以下のとおりである：
【００７３】
【表９】
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【国際調査報告】
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