(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害剤、該ＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される新規ピロール化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグ。2015038132.tif 000143【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015038132.tif 000139
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アミノメチル、アセトアミド、アセトアミド−２−メチル、２−メトキシアセトアミド、プロピオンアミド、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル、ピリジン−３−イルカルバモイル、ピリジン−４−イル−カルバモイル、６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル、ピリダジン−４−イルカルバモイル、及びピリミジン−５−イルカルバモイルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件Ｉａ：Ｒ３が、カルボキシル、メチルスルホンアミド、又はスルファモイルであるとき、このときＡｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件Ｉｂ：Ｒ２とＲ３がともにメトキシであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］の化合物。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、フラニル、置換フラニル、二環系アリール、置換二環系アリール、二環系ヘテロアリール、及び置換二環系ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、カルバモイル、スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アセトアミド、アセトアミド−２−メチル、２−メトキシアセトアミド、プロピオンアミド、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、メチルスルファミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル、ピリジン−３−イルカルバモイル、ピリジン−４−イル−カルバモイル、６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル、ピリダジン−４−イルカルバモイル、及びピリミジン−５−イルカルバモイルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして
ｎは１である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、アリール−フェニル、置換アリール−フェニル、ヘテロアリール−フェニル、置換ヘテロアリール−フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、アリール−チオフェニル、置換アリール−チオフェニル、ヘテロアリール−チオフェニル、置換ヘテロアリール−チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、アリール−ピリジニル、置換アリール−ピリジニル、ヘテロアリール−ピリジニル、置換ヘテロアリール−ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、アリール−チアゾリル、置換アリール−チアゾリル、ヘテロアリール−チアゾリル、置換ヘテロアリール−チアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、アリール−ピリミジニル、置換アリール−ピリミジニル、ヘテロアリール−ピリミジニル、置換ヘテロアリール−ピリミジニル、フラニル、置換フラニル、アリール−フラニル、置換アリール−フラニル、ヘテロアリール−フラニル、及び置換ヘテロアリール−フラニルからなる群より選択される、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、０、１、２、又は３の置換基（substitutions）を有する、フェニル、チオフ
ェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフラニルであり、ここでそのような置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、エチルイミダゾリル、フラニル、メチルチオ、ニトロ、トリアゾリル、テトラゾリル、カルバモイル、ピラゾリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２−アミノ−２−オキソエトキシ、ウレイド、モルホリノ、ピリジニル、ピロリル、メチルスルホンアミド、カルバモイルフェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアセトアミド、メトキシアセトアミド、スルファモイル、ピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルピラゾリル、フェニル、チアゾリル、ヒドロキシカルバモイル、シクロプロピルイミダゾリル、カルボキシ、メチルアミノ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチルイミダゾリル、オキソオキサゾリジニル、ホルムアミド、ヒドロキシフェニル、及びチオフェニルからなる群より独立して選択される、請求項２の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、チアゾール−５−イル、４−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ブロモフェニル、４−（フ
ラン−３−イル）フェニル、フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−ヨードフェニル、３−メトキシフェニル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル、５−カルバモイルチオフェン−２−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−ウレイドフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、ナフタレン−２−イル、３’−カルバモイルビフェニル−４−イル、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル、４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（フラン−２−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（フラン−３−イル）フェニル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモチオフェン−２−イル、ビフェニル−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、４−カルバモイル−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル、２−エトキシ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−（チアゾール−５−イル）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−エトキシフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−３−イル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−カルバモイル−４−クロロフェニル、２−アセトアミド−４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、安息香酸、２，４−ジメトキシフェニル、４−クロロ−２
−プロポキシフェニル、４−クロロ−２−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル、４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニル、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、４−ブロモチアゾール−２−イル、５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−クロロ−２−ホルムアミドフェニル、３−クロロチオフェン−２−イル、４−ホルムアミド−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、及び５−ブロモフラン−２−イルからなる群より選択される、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ａｒが、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、チアゾール−５−イル、４−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ブロモフェニル、４−（フラン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−ヨードフェニル、３−メトキシフェニル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル、５−カルバモイルチオフェン−２−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−ウレイドフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、ナフタレン−２−イル、３’−カルバモイルビフェニル−４−イル、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル、４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（フラン−２−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（フラン−３−イル）フェニル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェ
ニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモチオフェン−２−イル、ビフェニル−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、４−カルバモイル−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル、２−エトキシ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−（チアゾール−５−イル）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−エトキシフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−３−イル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−カルバモイル−４−クロロフェニル、２−アセトアミド−４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、安息香酸、２，４−ジメトキシフェニル、４−クロロ−２−プロポキシフェニル、４−クロロ−２−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル、４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニル、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、４−ブロモチアゾール−２−イル、５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−クロロ−２−ホルムアミドフェニル、３−クロロチオフェン−２−イル、４−ホルムアミド−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、及び５−ブロモフラン−２−イルからなる群より選択される、請求項２の化合物。
【請求項７】
３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−
（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−エチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１
−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸；３−（１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ピリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３’−カルバモイルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ピリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（カルボキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン
酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−メトキシエチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−ヒドロキシエチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メト
キシフェニル）−１−（２−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（フラン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（フラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−アセトアミド−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イ
ル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−プロピオンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（２−メトキシアセトアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（ビフェニル−４−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−カルバモイル−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（チアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリダジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリミジン−５−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミド−２−メチルフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−（２−メトキシアセトアミド）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３
−（５−（５−ブロモチオフェン−３−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２
−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−カルバモイル−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（２−アセトアミド−４−クロロフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；４−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−プロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（２−メトキシアセトアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミド−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミド−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−ホルムアミドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ
ン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（３−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ホルムアミド−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；２−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−ブロモフラン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（２−メチル−４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチル−４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ブタン酸からなる群より選択される、請求項４の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
請求項１に定義される式Ｉの化合物の治療有効量を必要とする患者へそれを投与することを含む、疾患又は状態の治療の方法。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化２】
2015038132.tif 000140
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ１〜Ｘ４は、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択される；
またあるいは、Ｒ５とＲ６は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される２までのヘテロ原子を含有する、置換又は未置換の５若しくは６員複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＲ５は、Ｘ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮであるときのみ水素であり得て；
そしてさらにここで、Ｘ１とＸ３は、Ｒ５とＲ６が５若しくは６員の複素環式環を一緒に形成しないか又はＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮでないならば、ＣＨ又はＮでなければならず；
そしてここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＩａ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、カルボキシル、メチルスルホンアミド、又はスルファモイルであるとき、このときＡｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件ＩＩｂ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、ハロゲン又はメチルからなる群より独立して選択されるとき、このときＡｒは、４−ヒドロキシフェニル又は４−Ｃ１−Ｃ６アシル−オキシ−フェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｃ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５が、メチル、Ｃｌ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルであり、Ｒ６が、メチル、メトキシ、カルボキシエチル、Ｃｌ、又はカルボキシプロピルであり、そしてｎが１であるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｄ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５とＲ６が複素環式環を一緒に形成して、得られる二環系の環系がＣ１−Ｃ３アルキルで２位置換されるベンゾ［ｄ］チアゾールであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、及び置換チアゾリルからなる群より選択される、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパ
ン酸；３−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（イソキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−オキソインドリン−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；５−（２−（２−カルボキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸からなる群より選択される、請求項１０の化合物。
【請求項１３】
請求項１０に記載の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０に定義される式ＩＩの化合物の治療有効量を必要とする患者へそれを投与することを含む、疾患又は状態の治療の方法。
【請求項１５】
請求項１０に定義される式ＩＩの化合物を作製する方法。
【請求項１６】
式ＩＩＩ：
【化３】
2015038132.tif 000141
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ５〜Ｘ８は、Ｎ、Ｃ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここで少なくとも１
つのＸは、Ｎ又はＳでなければならず；
Ｒ８とＲ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、及び非存在（Ｘ５〜Ｘ８がすべてＮであれば）からなる群より独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される］の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、二環系アリール、置換二環系アリール、二環系ヘテロアリール、及び置換二環系ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１８】
３−（１−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（４−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（５−カルバモイルチオフェン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び
３−（１−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸からなる群より選択される、請求項１６の化合物。
【請求項１９】
請求項１６に記載の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１６に定義される式ＩＩＩの化合物の治療有効量を必要とする患者へそれを投与することを含む、疾患又は状態の治療の方法。
【請求項２１】
請求項１６に定義される式ＩＩＩの化合物を作製する方法。
【請求項２２】
式ＩＶ：
【化４】
2015038132.tif 000142
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、カルバモイル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、アセチル、ヒドロキシエチル、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、トリフルオロアセチル、イミダゾール−１−イル、アセトアミド、メチルスルファミド、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、２−ヒドロキシエチルアミノ、及びメチルカルバモイルであり；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＶａ：Ｒ１０がヒドロキシル又はカルバモイルであるとき、Ａｒは、ｎが０又は１であるとき、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、及び置換チアゾリルからなる群より選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２４】
Ａｒが、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−フェニル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−フェニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル、及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イルより選択される、請求項２４の化合物。
【請求項２５】
３−（１−（４−カルバモイルフェニル）−５−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−フェニル−１−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−フェニル−１−（４−（スルファモイルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロ
ール−２−イル）酢酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−フェニル−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミドフェニル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイルフェニル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミドフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−アセトアミドフェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び、３−（１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−（５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸からなる群より選択される、請求項２２の化合物。
【請求項２６】
請求項２２に記載の化合物の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
請求項２２に定義される式ＩＶの化合物の治療有効量を必要とする患者へそれを投与することを含む、疾患又は状態の治療の方法。
【請求項２８】
請求項２２に定義される式ＩＶの化合物を作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
[0001]  本出願は、米国仮特許出願シリアル番号第６１／１１６，９８２号（２００８年１１月２１日出願）及び米国仮特許出願シリアル番号第６１／０８９，３１３号（２００８年８月１５日出願）の利益を請求する。上記出願のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
[0002]  本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの新規ピロール阻害剤、そのような阻害剤を含んでなる医薬組成物、及びそれらを作製して使用する方法へ向けられる。
【背景技術】
【０００３】
[0003]  化学化合物の一酸化窒素は、化学式：ＮＯの気体である。ＮＯは、生体系において知られている数少ない気体シグナル伝達分子の１つであり、様々な生体事象を制御するのに重要な役割を担っている。例えば、内皮は、ＮＯを使用して、細動脈壁の周囲にある平滑筋へ弛緩するシグナルを伝達して、血管拡張と低酸素組織への血流増加をもたらす。ＮＯは、平滑筋増殖、血小板機能、神経伝達を調節することにも関与して、宿主防御においてある役割を担っている。一酸化窒素はきわめて反応性で、数秒の存続時間を有するが、膜を通って自由に拡散することも、多くの分子標的へ結合することもできる。これらの特性により、ＮＯは、隣接細胞間と細胞内部の生体事象を制御することが可能な理想のシグナル伝達分子となっている。
【０００４】
[0004]  ＮＯは、フリーラジカルの気体であり、それにより反応性で不安定となるので、ＮＯは、in vivo で短命で、生理学的条件下では３〜５秒の半減期を有する。酸素の存在時に、ＮＯは、チオールと結合して、Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）と呼ばれる安定なＮＯ付加物の生物学的に重要な群を産生することができる。この安定したＮＯのプールは、生理活性ＮＯの供給源として作用すると仮定されて、細胞のホメオスタシスにおけるＮＯの中心性があるとすれば、それ自体として、健康や病気において決定的に重要であるらしい（Stamler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:7674-7677 (1992)）。タン
パク質−ＳＮＯは、心臓血管、呼吸、代謝、胃腸、免疫、及び中枢神経系の機能において広汎な役割を担う（Foster et al., 2003, Trends in Molecular Medicine 第9巻、第4号、2003年4月、160-168 頁）。生体系において最も研究されているＳＮＯの１つは、Ｓ−
ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）であり（Gaston et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10957-10961 (1993)）、効率的なトランスニトロソ化剤であって、細胞内の他のＳ
−ニトロソ化タンパク質と平衡状態を維持しているらしい（Liu et al., 2001）ので、ＮＯシグナル伝達において新興の主要な調節因子である。ＮＯ−ＳＮＯ連続性におけるこのきわめて重要な位置があるとすれば、ＧＳＮＯは、ＮＯ調節が薬理学的に正当化されるときに考慮すべき療法上有望な標的を提供する。
【０００５】
[0005]  ＮＯホメオスタシスと細胞ＳＮＯレベルの主要な調節因子としてのＧＳＮＯのこの理解の観点から、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生より下流で生じる、ＧＳＮＯ及びＳＮＯタンパク質の内因性の産生を検証することに諸研究が集中してきた。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯの濃度と、必然的に利用可能なＮＯとＳＮＯを制御するのに重要な役割を有する、ＧＳＮＯの酵素的異化についての理解が増してきた。
【０００６】
[0006]  このＧＳＮＯ異化反応の理解にとって重要なことに、研究者は、最近、高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）を同定した（Jensen et al., Biochem J., 331:659-668 (1998); Liu et al., Nature, 410:490-494 (2001)）
。ＧＳＮＯＲは、グルタチオン依存型ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）（Uotila and Koivusalo,「補酵素と
補因子（Coenzymes and Cofactors）」D. Dolphin 監修、517-551 頁（ニューヨーク、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1989)）、及びアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤ
Ｈ−５）としても知られている。重要にも、ＧＳＮＯＲは、他の基質よりもＧＳＮＯに対してより大きな活性を示し（Jensen et al., 1998; Liu et al., 2001）、細菌、植物、
及び動物において、重要なタンパク質及びペプチド脱ニトロソ化活性に媒介するようである。ＧＳＮＯＲは、真核生物において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であるらしい（Liu et al., 2001）。従って、ＧＳＮＯＲ活性化が低いか又は非存在である生体コンパートメント（例、気道被覆液）では、ＧＳＮＯが蓄積する可能性がある（Gaston et al., 1993）。
【０００７】
[0007]  ＧＳＮＯＲが欠乏している酵母では、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質が蓄積するが、このことは、ＧＳＮＯがＳＮＯ−タンパク質と平衡して存在することを強く示唆する（Liu et al., 2001）。ＧＳＮＯと、従ってＳＮＯ−タンパク質の周囲レベルに対する正確な酵素的制御があることは、生理学的要求を超過してＮＯが産生されるニトロソ化ストレスに抗する保護が含まれる、一群の生理学的及び病理学的機能にわたって、ＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが種々の役割を担い得るとする可能性を提起する。実際、ＧＳＮＯは、呼吸の促進（Lipton et al., Nature, 413:171-174 (2001)）から、嚢
胞性線維症の膜貫通調節因子の調節（Zaman et al., Biochem Biophys Res Commun, 284:65-70 (2001)）、血管緊張、血栓症、及び血小板機能の調節（de Belder et al., Cardiovasc Res. 1994 May; 28(5):691-4. (1994)；Z. Kaposzta, A et al., Circulation; 106(24): 3057 - 3062, 2002）、並びに宿主防御（de Jesus-Berrios et al., Curr. Biol.,
13:1963-1968 (2003)）に及ぶ生理学的プロセスへの関与が特に示唆されている。他の研究は、ＧＳＮＯＲが酵母細胞をニトロソ化ストレスに対して in vitro（Liu et al., 2001）と in vivo（de Jesus-Berrios et al., 2003）の両方で保護することを見出した。
【０００８】
[0008]  まとめると、これまでのデータは、ＧＳＮＯＲが、ＧＳＮＯを異化して、必然的に、生体系において利用可能なＳＮＯ及びＮＯを低下させる、酵素：ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の主要な生理学的リガンドであることを示唆している（Liu et al., 2001）、（Liu et al., Cell, (2004), 116(4), 617-628）、及び（Que et al., Science, 2005, 308, (5728):1618-1621）。それ自体として、この酵素は、局所及
び全身の生理活性ＮＯを調節することに中心的な役割を担っている。ＮＯバイオアベイラビリティの混乱は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症、及び癌が含まれる数多くの疾患状態の病理発生に関連付けられてきたので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤は、一酸化窒素の不均衡に関連した疾患を治療するための候補療法剤となる。
【０００９】
[0009]  現在、当該技術分野では、増加したＮＯ合成及び／又は増加したＮＯ生理活性に関連する医学的状態への診断薬、予防法、改善手段、及び治療法への大きなニーズがある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防する、改善する、又は逆転させるための新規な化合物、組成物、及び方法への有意なニーズがある。
【発明の概要】
【００１０】
[0010]  本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（「ＧＳＮＯＲ」）阻害剤として有用な新規ピロール化合物を提供する。本発明には、記載のＧＳＮＯＲ阻害剤の医薬的に許容される塩、プロドラッグ、及び代謝産物が含まれる。また本発明に含まれるの
は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物である。
【００１１】
[0011]  本発明の組成物は、どの好適な医薬的に許容される剤形でも製造することができる。
【００１２】
[0012]  本発明は、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼを阻害することを必要とする被検者においてそれをするための方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ又は代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１３】
[0013]  本発明はまた、ＮＯドナー療法によって改善される障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、又はその代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１４】
[0014]  本発明はまた、細胞増殖性障害を治療することを必要とする被検者においてそれをする方法を提供する。そのような方法は、少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、又はその代謝産物を少なくとも１つの医薬的に許容される担体と組み合わせて含んでなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害剤は、本発明による新規化合物であっても、ＧＳＮＯＲの阻害剤であることがこれまで知られていなかった既知の化合物であってもよい。
【００１５】
[0015]  本発明の方法には、１以上の第二の活性薬剤での投与が含まれる。そのような投与は、連続的であるか又は組合せ組成物中であり得る。
【００１６】
[0016]  本発明の実施又は検証には、本明細書での記載に類似しているか又は同等である方法及び材料を使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書に言及するすべての公的に利用可能な出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。抵触がある場合は、種々の定義が含まれる本明細書が基準となる。
【００１７】
[0017]  以上の要約と以下の詳細な記載はともに例示的で説明的なものであり、特許請求されるような組成物及び方法のさらなる詳細を提供することを企図している。当業者には、以下の詳細な記載から、他の目的、利点、及び新規の特徴が容易に明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[0018]  Ａ．発明の概説
[0019]  最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は、ホルムアルデヒドグルタチオン付加物、Ｓ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することが知られていた。これまでＧＳＮＯＲは、様々な細菌、酵母、植物、及び動物において確認されて、十分に保存されている。大腸菌（E. oli）、パン酵母（S. cerevisiae）、及びマ
ウスマクロファージからのこのタンパク質は、６０％以上のアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲの活性（即ち、ＮＡＤＨが必須補因子として存在するときのＳ−ニトロソ
グルタチオンの分解）は、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、及びヒトのヒーラ細胞、上皮細胞、及び単球細胞において検出されてきた。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、米国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）データベースより、登録番号Ｍ２９８７２，ＮＭ＿０００６７１の項目で入手することができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸配列の情報は、ＮＣＢＩデータベースより、登録番号ＮＭ＿００７４１０の項目で入手することができる。ヌクレオチド配列の場合は、開始部位と終結部位に下線が施されている。ＣＤＳは、コーディング配列を意味する。ＳＮＰは、一塩基多型を意味する。他の関連したＧＳＮＯＲのヌクレオチド及びアミノ酸の配列は、他の種のそれを含めて、米国特許出願：２００５／００１４６９７に見出すことができる。
【００１９】
[0020]  本発明により、ＧＳＮＯＲは、in vitro と in vivo で、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）及びタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）を代謝して、少量のＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質のニトロシル化が中毒レベルに達することを防ぐことによって、ＮＯ生理活性を調節するように機能することが示された。
【００２０】
[0021]  このことに基づけば、この酵素の阻害により、ＮＯドナー療法が適用されるすべての疾患において生理活性が増強され、病理学的に増殖している細胞の増殖が阻害され、そしてそのことが有益である疾患においてＮＯ生理活性が高められることになる。
【００２１】
[0022]  本発明は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害剤である医薬品を提供する。特に提供されるのは、以下に図示される構造（式Ｉ〜式ＩＶ）を有する、ＧＳＮＯＲの阻害剤である置換ピロール類似体、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグである。
【００２２】
【化１】
2015038132.tif 000002
【００２３】
[0023]  三置換ピロール類似体は、ＧＳＮＯＲの強力な阻害剤である。本文脈で使用するように、「類似体」という用語は、ピロール環を保持する式Ｉの化合物と同様の化学構造及び機能を有する化合物を意味する。
【００２４】
[0024]  本発明のいくつかのピロール類似体は、配置異性体、幾何異性体、及び配座異性体が含まれる、様々な異性型でも存在し得て、並びに、様々な互変異性型、特に水素原子の付加点が異なるものでも存在し得る。本明細書に使用するように、「異性体」という用語には、化合物の互変異性型を含めて、化合物のすべての異性型が含まれると企図される。
【００２５】
[0025]  不斉中心を有する例示化合物は、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーの形態で存在し得る。化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形態で存在し得る。
従って、本発明には、化合物がその光学異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物が含まれる）の形態で含まれる。
【００２６】
[0026]  図示した構造とその構造へ付与した名称との間に矛盾があるならば、図示した構造が基準となることを銘記されたい。さらに、ある構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、実線、楔形線、破線で示されていなければ、その構造又は構造の一部には、記載の化合物のすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００２７】
[0027]  本発明によれば、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼの生体試料中のレベルは、米国特許出願公開公報番号２００５／００１４６９７に記載の方法によって定量することができる。「生体試料」という用語には、限定されないが、血液（例、血清、血漿、又は全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛包、皮膚、歯、骨、爪、又は他の分泌物、体液、組織、又は細胞の試料が含まれる。
【００２８】
[0028]  Ｂ．定義
[0029]  本明細書に使用するように、「約」は、当業者によって理解されて、それが使用される文脈に依ってある程度変化する可能性がある。それが使用される文脈があっても、当業者に明らかでないこの用語の使用があるならば、「約」は、その特定用語のプラス又はマイナス１０％までを意味する。
【００２９】
[0030]  「アシル」という用語には、直鎖又は分岐鎖の低級アルキル残基が付いたアセチル残基（ＣＨ３ＣＯ−）又はカルボニル基を含有する化合物及び部分が含まれる。
【００３０】
[0031]  本明細書に使用する「アルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルには、、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びネオヘキシルが含まれることになる。アルキル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３１】
[0032]  本明細書に使用する「アルケニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例には、限定されないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、及びイソオクテンが含まれる。アルケニル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３２】
[0033]  本明細書に使用する「アルキニル」という用語は、指定数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例には、限定されないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、及び４−オクチンが含まれる。アルキニル基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
[0034]  本明細書に使用する「アルコキシ」という用語は、指定数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基には、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−
ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、及び−Ｏ−ネオヘキシルが含まれる。
【００３４】
[0035]  本明細書に使用する「アミノアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１以上が式：−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンに置き換わっているアルキル基（典型的には、１〜６の炭素原子）を意味し、ここでＲｃのそれぞれの出現は、独立して、−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。アミノアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル、等が含まれる。
【００３５】
[0036]  本明細書に使用する「アリール」という用語は、５〜１４員の単環系、二環系、又は三環系の芳香族環系を意味する。アリール基の例には、フェニル及びナフチルが含まれる。アリール基は、未置換であっても、本明細書に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、又は、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンのようなアリール複素環、等が含まれる。
【００３６】
[0037]  本明細書に使用するように、「生理活性」という用語は、生理学的又は病態生理学的プロセスに影響を及ぼし得る１以上の細胞又は細胞外プロセス（例えば、結合、シグナル伝達、等による）を示す。
【００３７】
[0038]  「カルボニル」又は「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語には、酸素原子へ二重結合で結合した炭素を含有する化合物及び部分が含まれる。カルボニルを含有する部分の例には、限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物、等が含まれる。
【００３８】
[0039]  「Ｃｍ−Ｃｎ」という用語は、「ｍ」個の炭素原子〜「ｎ」個の炭素原子を意味する。例えば、「Ｃ１−Ｃ６」という用語は、１〜６の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）を意味する。「Ｃ２−Ｃ６」という用語には、２〜６の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）が含まれる。「Ｃ３−Ｃ６」という用語には、３〜６の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）が含まれる。
【００３９】
[0040]  本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１４員の飽和又は不飽和で非芳香族の単環系、二環系、又は三環系の炭化水素環系を意味する。この群に含まれるのは、ベンゼン環へ縮合したシクロアルキル基である。代表的なシクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、及びテトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［
２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、ビシクロ［４．３．１］デカンが含まれる。シクロアルキル基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
[0041]  「ハロゲン」という用語には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素、等が含まれる。
【００４１】
[0042]  本明細書に使用する「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１以上が、同じであっても異なっていてもよいハロゲン原子に置き換わっているＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定されないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが含まれる。
【００４２】
[0043]  「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、炭素原子と、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１〜３のヘテロ原子からなる、安定した直鎖又は分岐鎖のアルキル又はその組合せを意味して、そしてここで窒素原子とイオウ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよい。ヘテロ原子（複数）のＯ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基のどの位置にも配置され得る。例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、及び−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が含まれる。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３のように、２までのヘテロ原子が連続的であり得る。ヘテロアルキル基に言及するのに（Ｃ２−Ｃ８）のような接頭語が使用される場合、炭素の数（この例では、２〜８）には、ヘテロ原子も同様に含まれることになる。例えば、Ｃ２−ヘテロアルキル基には、例えば、−ＣＨ２ＯＨ（１つの炭素原子と炭素原子に置き換わった１つのヘテロ原子）と−ＣＨ２ＳＨが含まれることになる。
【００４３】
[0044]  ヘテロ原子が酸素であるヘテロアルキル基の定義にをさらに例示すれば、ヘテロアルキル基は、オキシアルキル基であり得る。例えば、（Ｃ２−Ｃ５）オキシアルキルには、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２つの炭素原子と、炭素原子に置き換わった１つの酸素があるＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、等が含まれることになる。
【００４４】
[0045]  本明細書に使用する「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、及びイオウより選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有して、少なくとも１つの炭素原子を含有する５〜１４員の芳香族の複素環を意味して、単環系、二環系、及び三環系の環系が含まれる。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニル、及びオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
[0046]  本明細書に使用するように、「ヘテロ原子」という用語には、酸素（Ｏ）、窒
素（Ｎ）、及びイオウ（Ｓ）が含まれることになる。
【００４６】
[0047]  本明細書に使用するように、「複素環」という用語は、飽和、不飽和、又は芳香族のいずれかであり、窒素、酸素、及びイオウより独立して選択される１〜４ヘテロ原子を含有する３〜１４員の環系を意味して、そしてここで窒素及びイオウのヘテロ原子は、酸化されていてもよく、そして窒素ヘテロ原子は、四級化していてもよく、単環系、二環系、及び三環系の環系が含まれる。二環系及び三環系の環系には、ベンゼン環へ縮合した複素環又はヘテロアリールを含めてよい。複素環は、化学的に許容される場合、どのヘテロ原子又は炭素原子を介しても付くことができる。複素環には、上記に定義したようなヘテロアリールが含まれる。代表的な複素環の例には、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル、及びキナゾリニルが含まれる。複素環基は、未置換であっても、本明細書で以下に記載の１以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
[0048]  「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は他の用語との組合せにおいて、他に述べなければ、「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロ原子には、その複素環が分子の残り部分へ付く位置を占める可能性がある。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、等が含まれる。
【００４８】
[0049]  本明細書に使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、指定数の炭素原子を有して、該アルキル基中の水素原子の１以上が−ＯＨ基に置き換わっているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、限定されないが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及びこれらの分岐鎖バージョンが含まれる。
【００４９】
[0050]  「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」という用語には、−ＯＨ又は−Ｏ−のある基が含まれる。
【００５０】
[0051]  本明細書に使用するように、そして他に示さなければ、「立体異性体」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、該化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、該化合物の対掌エナンチオマーを実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。いくつかの態様において、立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の約８０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体、例えば、該化合物の約９０重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体、又は該化合物の約９５重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約５重量％未満の他の立体異性体、又は該
化合物の約９７重量％以上の１つの立体異性体と該化合物の約３重量％未満の他の立体異性体を含む。
【００５１】
[0052]  本明細書に使用するように、「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」、又は「ペプチド断片」と同義で使用される。「精製された」ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、又はペプチド断片は、細胞材料又は、そのアミノ酸配列が得られる細胞、組織、又は無細胞供給源からの他の混在タンパク質を実質的に含まないか、又は化学的に合成されるときは、化学前駆体又は他の化学品を実質的に含まない。
【００５２】
[0053]  本明細書に使用するように、「調節する」は、ペプチド又はポリペプチドのレベルを増加又は減少させること、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性を増加又は減少させることを意味することになる。「阻害する」という用語は、ペプチド又はポリペプチドのレベルの減少、あるいはペプチド又はポリペプチドの安定性又は活性の減少を意味することになる。好ましい態様において、調節されるか又は阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）又はタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）である。
【００５３】
[0054]  本明細書に使用するように、「一酸化窒素」及び「ＮＯ」という用語には、無電荷の一酸化窒素と有電荷の一酸化窒素の種が含まれ、特に、ニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）とニトロキシルイオン（ＮＯ−）が含まれる。一酸化窒素の反応型は、気体の一酸化窒素によって提供され得る。構造：Ｘ−ＮＯｙ（ここでＸは、一酸化窒素を放出、送達、又は移送する部分であり、ｙは１又は２である）を有する化合物には、一酸化窒素をその企図される作用部位へその企図される目的のために活性な形態で提供するありとあらゆるそのような化合物が含まれる。
【００５４】
[0055]  本明細書に利用するように、「医薬的に許容される」という用語は、動物、より特別にはヒトでの使用のために、連邦又は州政府の規制当局によって承認されているか又は米国薬局方又は他の一般的に認知されている薬局方に収載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬剤とともに投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、又は運搬体を意味して、限定されないが、水及び油剤のような無菌の液剤が含まれる。
【００５５】
[0056]  ＧＳＮＯＲ阻害剤の「医薬的に許容される塩」又は「塩」は、イオン結合を含有して、典型的には、酸又は塩基のいずれかと開示化合物を反応させることによって生成される、被検者への投与に適した、開示化合物の生成物である。医薬的に許容される塩には、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、及び酒石酸塩が含まれる酸付加塩；Ｌｉ、Ｎａ、Ｋのようなアルカリ金属カチオン、Ｍｇ又はＣａのようなアルカリ土類金属の塩、又は有機アミン塩を含めることができる。
【００５６】
[0057]  「医薬組成物」は、被検者への投与に適した形態で開示化合物を含んでなる製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくは、その企図される投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例には、限定されないが、経口及び非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入、局所、経皮、経粘膜、及び直腸の投与が含まれる。
【００５７】
[0058]  本明細書に使用する「置換（された）」という用語は、指定される原子上の１以上の水素が、示される群からの選択物に置き換わっていることを意味するが、但し、指定される原子の通常の原子価を超えず、そしてその置換は安定した化合物をもたらすものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）であるときは、原子上の２つの水素が置き換わる。環の二重結合は、本明細書に使用するように、２つの隣接した環原子の間で形成される二
重結合（例、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）である。
【００５８】
[0059]  アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基への置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｄ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２が含まれる様々な基より、０〜３に及ぶ数で選択することができて、０、１、又は２の置換基を有するこれらの基は、例示である。
【００５９】
[0060]  Ｒｄ’、Ｒｄ’’、及びＲｄ’’’は、それぞれ独立して、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換アリール、並びに、−ハロ、未置換アルキル、未置換アルコキシ、未置換チオアルコキシ、及び未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１〜３の置換基で置換されたアリールを意味する。Ｒｄ’とＲｄ’’が同じ窒素原子へ付くとき、それらは、該窒素原子と組み合って、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’は、１−ピロリジニル又は４−モルホリニルを表すことができる。
【００６０】
[0061]  典型的には、アルキル又はヘテロアルキル基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であってもモノ置換であってもよい。いくつかの態様において、アルキル又はヘテロアルキル残基は、未置換であろう。
【００６１】
[0062]  アルキル及びヘテロアルキル残基の例示の置換基には、限定されないが、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ’’Ｒｄ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮ、及び−ＮＯ２（ここでＲｄ’、Ｒｄ’’及びＲｄ’’’は、上記に定義される通りである）が含まれる。典型的な置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＲｄ’’’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ’’、−ＮＲｄ’’ＳＯ２Ｒｄ’−ＣＮ、及び−ＮＯ２より選択され得る。
【００６２】
[0063]  同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は、多様であり、−ハロ、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＳＲｅ’、−Ｒｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’’ＣＯ２Ｒｅ’、−ＮＲｅ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’’ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＳＯ２Ｒｅ’、−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ’’、−ＮＲｅ’’ＳＯ２Ｒｅ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロアルコキシ、及びペルフルオロ（Ｃ１
−Ｃ４）アルキルより、０〜芳香族環系上の自由原子価の総数に及ぶ数において選択される。
【００６３】
[0064]  Ｒｅ’、Ｒｅ’’及びＲｅ’’’は、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換ヘテロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、未置換アリール、未置換ヘテロアリール、未置換アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び未置換アリールオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより独立して選択される。典型的には、アリール又はヘテロアリール基は、０〜３の置換基を有するものであり、２以下の置換基を有するこれらの基は、本発明の例示である。本発明の１つの態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換又はモノ置換であろう。別の態様において、アリール又はヘテロアリール基は、未置換であろう。
【００６４】
[0065]  本明細書に記載のアリール又はヘテロアリール基中のアリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−（ここでＴとＵは、独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−、又は単結合であり、ｑは０〜２の整数である）の置換基に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−（ここでＪとＫは、独立して、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’又は単結合であり、ｒは１〜３の整数である）の置換基に置き換わってもよい。このように形成される新しい環の単結合の１つは、二重結合に置き換わってもよい。あるいは、アリール又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基の２つは、式：−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−（ここでｓとｔは、独立して、０〜３の整数であり、そしてＸは、−Ｏ−、−ＮＲｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’−である）の置換基に置き換わってもよい。−ＮＲｆ’−及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−中の置換基：Ｒｆ’は、水素又は未置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。
【００６５】
[0066]  「安定な化合物」と「安定な構造」は、反応混合物からの有用な純度の度合いまでの単離と、有効な治療薬剤への製剤化に耐えるほどに十分に頑丈である化合物を示すものである。
【００６６】
[0067]  本明細書に使用するように、「治療有効量」という用語は、一般に、本明細書に記載のように予防、抑制、又は治療されるべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。「治療有効量」という句は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤に関する場合、そのような治療を必要とする有意数の被検者においてＧＳＮＯＲ阻害剤が投与されるための特定の薬理学的応答をもたらすＧＳＮＯＲ阻害剤の投与量を意味する。特別な例において特別な被検者へ投与されるＧＳＮＯＲ阻害剤の治療有効量は、たとえそのような投与量が当業者によって治療有効量であるとみなされるとしても、本明細書に記載の状態／疾患を治療するのにいつでも有効であるわけではないことが重要である。
【００６７】
[0068]  Ｃ．Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害剤
[0069]  １．本発明の化合物
[0070]  その側面の１つにおいて、本発明は、式Ｉ：
【００６８】
【化２】
2015038132.tif 000003
【００６９】
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アミノメチル、アセトアミド、アセトアミド−２−メチル、２−メトキシアセトアミド、プロピオンアミド、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル、ピリジン−３−イルカルバモイル、ピリジン−４−イル−カルバモイル、６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル、ピリダジン−４−イルカルバモイル、及びピリミジン−５−イルカルバモイルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件Ｉａ：Ｒ３が、カルボキシル、メチルスルホンアミド、又はスルファモイルであるとき、このときＡｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件Ｉｂ：Ｒ２とＲ３がともにメトキシであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
【００７０】
[0071]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チ
オフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、フラニル、置換フラニル、二環系アリール、置換二環系アリール、二環系ヘテロアリール、及び置換二環系ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、及びＣＦ３からなる群より選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル、カルバモイル、スルファモイル、スルファモイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、アミノメチル、アセトアミド、アセトアミド−２−メチル、２−メトキシアセトアミド、プロピオンアミド、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、メチルスルファミド、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、メトキシエチルカルバモイル、ヒドロキシエチルカルバモイル、（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル、ピリジン−３−イルカルバモイル、ピリジン−４−イル−カルバモイル、６−メトキシピリジン−３−イルカルバモイル、ピリダジン−４−イルカルバモイル、及びピリミジン−５−イルカルバモイルからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；そして
ｎは１である。
【００７１】
[0072]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、アリール−フェニル、置換アリール−フェニル、ヘテロアリール−フェニル、置換ヘテロアリール−フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、アリール−チオフェニル、置換アリール−チオフェニル、ヘテロアリール−チオフェニル、置換ヘテロアリール−チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、アリール−ピリジニル、置換アリール−ピリジニル、ヘテロアリール−ピリジニル、置換ヘテロアリール−ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、アリール−チアゾリル、置換アリール−チアゾリル、ヘテロアリール−チアゾリル、置換ヘテロアリール−チアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、アリール−ピリミジニル、置換アリール−ピリミジニル、ヘテロアリール−ピリミジニル、置換ヘテロアリール−ピリミジニル、フラニル、置換フラニル、アリール−フラニル、置換アリール−フラニル、ヘテロアリール−フラニル、及び置換ヘテロアリール−フラニルからなる群より選択される。
【００７２】
[0073]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、０、１、２、又は３の置換基（substitutions）を有する、フェニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリ
ミジニル、又はフラニルであり、ここでそのような置換基は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、エチルイミダゾリル、フラニル、メチルチオ、ニトロ、トリアゾリル、テトラゾリル、カルバモイル、ピラゾリル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、２−アミノ−２−オキソエトキシ、ウレイド、モルホリノ、ピリジニル、ピロリル、メチルスルホンアミド、カルバモイルフェニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル、３，５−ジメチルイソオキサゾリル、カルボキシメトキシ、ヒドロキシアセトアミド、メトキシアセトアミド、スルファモイル、ピペラジニル、オキソイミダゾリジニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルピラゾリル、フェニル、チアゾリル、ヒドロキシカルバモイル、シクロプロピルイミダゾリル、カルボキシ、メチルアミノ、メトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチルイミダゾリル、オキソオキサゾリジニル、ホルムアミド、ヒドロキシフェニル、及びチオフェニルからなる群より独立して選択される。
【００７３】
[0074]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、チアゾール−５−イル、４
−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ブロモフェニル、４−（フラン−３−イル）フェニル、フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−ヨードフェニル、３−メトキシフェニル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル、５−カルバモイルチオフェン−２−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−ウレイドフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、ナフタレン−２−イル、３’−カルバモイルビフェニル−４−イル、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル、４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（フラン−２−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（フラン−３−イル）フェニル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモチオフェン−２−イル、ビフェニル−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、４−カルバモイル−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル、２−エトキシ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−（チアゾール−５−イル）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−エトキシフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−３−イル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−カルバモイル−４−クロ
ロフェニル、２−アセトアミド−４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、安息香酸、２，４−ジメトキシフェニル、４−クロロ−２−プロポキシフェニル、４−クロロ−２−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル、４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニル、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、４−ブロモチアゾール−２−イル、５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−クロロ−２−ホルムアミドフェニル、３−クロロチオフェン−２−イル、４−ホルムアミド−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、及び５−ブロモフラン−２−イルからなる群より選択される。
【００７４】
[0075]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、チアゾール−５−イル、４−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−２−イル、４−メトキシフェニル、４−アミノフェニル、４−ブロモフェニル、４−（フラン−３−イル）フェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−シアノフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−ヨードフェニル、３−メトキシフェニル、６−メトキシピリジン−３−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、４−（メチルチオ）フェニル、４−ニトロフェニル、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル、５−カルバモイルチオフェン−２−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−カルバモイルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル、４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−ウレイドフェニル、４−モルホリノフェニル、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル、４−（ピリジン−４−イル）フェニル、４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル、４−（メチルスルホンアミド）フェニル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル、ナフタレン−２−イル、３’−カルバモイルビフェニル−４−イル、４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル、４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル、４−（ピリジン−３−イル）フェニル、４−（カルボキシメトキシ）フェニル、４−（２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル、４−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−スルファモイルフェニル、４−（ピペラジン−１−イル）フェニル、４−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）フェニル、４−エトキシフェニル、４−（メチルスルフィニル）フェニル、４−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（フラン−２−イル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−（ピロリジン−１−イル）フェニル、４−（ピペリジン−１−イル）フェニル、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）チオフェン−２−イル、４−（フラン−３−イル）フェニル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−アミノ−３−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモチオフェン−２−イル、ビフェニル−４−イル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル、４−フルオロ−３−メトキシフェニル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、４−カルバモイル−２−メチルフェニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−シアノ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、３，５−ジメチル−４−ニトロフェニル、４−アミノ−３，５−ジメチルフェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル、２−エトキシ−４−フルオロフェニル、４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル、４−フルオロ−２−メトキシフェニル、４−（チアゾール−５−イル）フェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル、３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−エトキシフェニル、５−ブロモ−２−メトキシフェニル、４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−ブロモ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル、５−ブロモチオフェン−３−イル、４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル、２−カルバモイル−４−クロロフェニル、２−アセトアミド−４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、安息香酸、２，４−ジメトキシフェニル、４−クロロ−２−プロポキシフェニル、４−クロロ−２−（２−メトキシアセトアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルスルホンアミド）フェニル、４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル、４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニル、４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル、４−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモチアゾール−２−イル、４−ブロモチアゾール−２−イル、５−（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）チオフェン−２−イル、４−クロロ−２−ホルムアミドフェニル、３−クロロチオフェン−２−イル、４−ホルムアミド−２−メトキシフェニル、３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル、５−（４−ヒドロキシフェニル）チオフェン−２−イル、４−（チオフェン−３−イル）フェニル、５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、４−クロロチオフェン−２−イル、５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル、５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フラン−２−イル、及び５−ブロモフラン−２−イルからなる群より選択される。
【００７５】
[0076]  本発明の式Ｉのさらなる側面において、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６ア
ルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アミノメチル、アセトアミド、アセトアミド−２−メチル、２−メトキシアセトアミド、プロピオンアミド、テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホンアミド、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３である；
但し、以下の条件がある：
条件Ｉａ：Ａｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；そして
条件Ｉｂ：Ｒ２、Ｒ３、又はＲ４の１つが、カルボキシル、メチルスルホンアミド、ヒドロキシカルバモイル、メトキシカルバモイル、ベンジルオキシカルバモイル、スルファモイル、１Ｈ−テトラゾール、１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル、２−（トリフルオロメチルスルホニル）ヒドラジンカルボニル、１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル、２−（カルボキシ）ピロリジン−１−カルボニル、置換又は未置換３−（カルボキシ）チオフェン−２−イル、置換又は未置換３−（カルボキシ）フラン−２−イル、置換又は未置換３−（カルボキシ）−１Ｈ−ピロール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、５−置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルであるとき、Ａｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件Ｉｃ：Ｒ２とＲ３がハロゲン又はメチルからなる群より独立して選択されるとき、Ａｒは、４−ヒドロキシ−フェニル又は４−Ｃ１−Ｃ６アシル−オキシ−フェニルであり得ない；そして
条件Ｉｄ：Ｒ２がヒドロキシルであるとき、Ｒ３又はＲ４は、Ｃｌであり得ない；そして
条件Ｉｅ：Ｒ２とＲ３が、Ｃｌ、メチル、及びメトキシからなる群より独立して選択されるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない。
【００７６】
[0077]  その側面の１つにおいて、本発明は、式ＩＩ：
【００７７】
【化３】
2015038132.tif 000004
【００７８】
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ１〜Ｘ４は、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択される；
またあるいは、Ｒ５とＲ６は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される２までのヘテロ原子を含有する、置換又は未置換の５若しくは６員複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＲ５は、Ｘ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮであるときのみ水素であり得て；
そしてさらにここで、Ｘ１とＸ３は、Ｒ５とＲ６が５若しくは６員の複素環式環を一緒に形成しないか又はＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮでないならば、ＣＨ又はＮでなければならず；
そしてここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＩａ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、カルボキシル、メチルスルホンアミド、又はスルファモイルであるとき、このときＡｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件ＩＩｂ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、ハロゲン又はメチルからなる群より独立して選択されるとき、このときＡｒは、４−ヒドロキシフェニル又は４−Ｃ１−Ｃ６アシル−オキシ−フェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｃ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５が、メチル、Ｃｌ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルであり、Ｒ６が、メチル、メトキシ、カルボキシエチル、Ｃｌ、又はカルボキシプロピルであり、そしてｎが１であるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｄ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５とＲ６が複素環式環を一緒に形成して、得られる二環系の環系がＣ１−Ｃ３アルキルで２位置換されるベンゾ［ｄ］チアゾールであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
【００７９】
[0078]  本発明の式ＩＩのさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、及び置換チアゾリルからなる群より選択される。
【００８０】
[0079]  本発明の式ＩＩのさらなる側面において、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ１〜Ｘ４は、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択される；
またあるいは、Ｒ５とＲ６は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される２までのヘテロ原子を含有する、置換又は未置換の５若しくは６員複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＲ５は、Ｘ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮであるときのみ水素であり得て；
そしてさらにここで、Ｘ１とＸ３は、Ｒ５とＲ６が５若しくは６員の複素環式環を一緒に形成しないか又はＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮでないならば、ＣＨ又はＮでなければならない；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＩａ：Ａｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；そして
条件ＩＩｂ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、カルボキシル、メチルスルホンアミド、ヒドロキシカルバモイル、メトキシカルバモイル、ベンジルオキシカルバモイル、スルファモイル、１Ｈ−テトラゾール、１Ｈ−テトラゾール−５−イルカルバモイル、２−（トリフルオロメチルスルホニル）ヒドラジンカルボニル、１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル、２−（カルボキシ）ピロリジン−１−カルボニル、置換又は未置換３−（カルボキシ）チオフェン−２−イル、置換又は未置換３−（カルボキシ）フラン−２−イル、置換又は未置換３−（カルボキシ）−１Ｈ−ピロール−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−２−イル、５−置換１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルであるとき、Ａｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件ＩＩｃ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、ハロゲン又はメチルからなる群より独立して選択されるとき、Ａｒは、４−ヒドロキシフェニル又は４−Ｃ１−Ｃ６アシル−オキシ−フェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｄ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５が、メチル、Ｃｌ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルであり、Ｒ６が、メチル、メトキシ、カルボキシエチル、Ｃｌ、又はカルボキシプロピルであり、そしてｎが１であるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｅ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５とＲ６が複素環式環を一緒に形成して、得られる二環系の環系がＣ１−Ｃ３アルキルで２位置換されるベンゾ［ｄ］チアゾールであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない。
【００８１】
[0080]  その側面の１つにおいて、本発明は、式ＩＩＩ：
【００８２】
【化４】
2015038132.tif 000005
【００８３】
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ５〜Ｘ８は、Ｎ、Ｃ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここで少なくとも１つのＸは、Ｎ又はＳでなければならず；
Ｒ８とＲ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、及び非存在（Ｘ５〜Ｘ８がすべてＮであれば）からなる群より独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される］に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
【００８４】
[0081]  本発明の式ＩＩＩのさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、二環系アリール、置換二環系アリール、二環系ヘテロアリール、及び置換二環系ヘテロアリールからなる群より選択される。
【００８５】
[0082]  その側面の１つにおいて、本発明は、式ＩＶ：
【００８６】
【化５】
2015038132.tif 000006
【００８７】
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、カルバモイル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、アセチル、ヒドロキシエチル、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、トリフルオロアセチル、イミダゾール−１−イル、アセトアミド、メチルスルファミド、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、２−ヒドロキシエチルアミノ、及びメチルカルバモイルであり；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＶａ：Ｒ１０がヒドロキシル又はカルバモイルであるとき、Ａｒは、ｎが０又は１であるとき、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない］に示す構造を有する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、又はプロドラッグを提供する。
【００８８】
[0083]  本発明の式ＩＶのさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、置換フェニル、チオフェニル、置換チオフェニル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、及び置換チアゾリルからなる群より選択される。
【００８９】
[0084]  本発明の式ＩＶのなおさらなる側面において、Ａｒは、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、２−メトキシ−４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−フェニル、２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−フェニル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル、及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イルより選択される。
【００９０】
[0085]  本発明の式ＩＶのさらなる側面において、Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１０は、ヒドロキシル、カルバモイル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、アセチル、ヒドロキシエチル、ピリジン−３−イルアミノ、ピリジン−４−イルアミノ、１−メチルピロリジン−３−イルオキシ、トリフルオロアセチル、イミダゾール−１−イル、アセトアミド、メチルスルファミド、２−オキソオキサゾリジン−３−イル、２−ヒドロキシエチルアミノ、及びメチルカルバモイルであり；
ｎは、０〜３である；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＶａ：Ａｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；そして
条件ＩＶｂ：Ｒ１０がヒドロキシル又はカルバモイルであるとき、Ａｒは、ｎが０又は１であるとき、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェニルであり得ない。
【００９１】
[0086]  ある置換基への結合が環中の２つの原子を連結する結合に交差するように示されるとき、このときそのような置換基は、環中のどの原子へも結合してよい。置換基が、所与の式の化合物の残り部分へそのような置換基が結合する原子を示さずに収載されるとき、このときそのような置換基は、そのような置換基中のどの原子を介しても結合してよい。置換基及び／又は可変基（variables）の組合せは、そのような組合せが安定な化合
物をもたらしさえすれば、許容される。
【００９２】
[0087]  本明細書に記載の化合物は、不斉中心を有する場合がある。不斉的に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性型又はラセミ型で単離することができる。当該技術分野では、ラセミ型の分割によるか又は光学活性の出発材料からの合成によるといった、光学活性型を製造する方法がよく知られている。本明細書に記載の化合物には、オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、等の多くの幾何異性体も存在し得て、本発明では、そのようなすべての安定な異性体が考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記載されて、異性体の混合物として、又は分離した異性型として単離され得る。特定の立体化学又は異性型が具体的に示されなければ、ある構造のすべてのキラル、ジアステレオマー、ラセミ、及び幾何異性型が企図される。示されるか又は記載される化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であるとみなされる。
【００９３】
[0088]  他に示さなければ、そのような非対称性より生じる異性体（例、すべてのエナンチオマー及びジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれると理解されたい。そのような異性体は、模範的な分離技術によるか又は立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で入手することができる。さらに、本出願において考察される構造と他の化合物及び部分には、それらのすべての互変異性体も含まれる。アルケンには、Ｅ又はＺのいずれかのジオメトリーを適宜含めることができる。
【００９４】
[0089]  代表的なＧＳＮＯＲ阻害剤
以下の表１は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式Ｉの代表的な新規ピロール類似体を収載する。表１に特定する、各化合物を製造するために使用し得る合成法（即ち、スキーム１、スキーム２、等）については、以下に詳述する。いくつかの事例において、あるスキームの出発材料又は中間体が市販されていなければ、対応する方法（方法１、方法２、等と呼ぶ）によりその出発材料又は中間体の合成について記載する。表１は、スキーム番号を提供し、スキームに示す出発材料を規定して、必要な場合は、中間体又は出発材料の合成に対応する方法の番号を提供する。表１には、各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータも含まれる。実施例２に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、ＩＣ５０値を入手した。表１のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１〜１９８は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有した。表１のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１〜４２、６９〜７１、７３〜７７、７９〜８１、８４〜８６、９２〜１０３、１０５〜１０８、１１０、１１２〜１１８、１２０、１２３〜１４２、１４４〜１６４、１６６〜１６８、１７０〜１７２、１７５〜１８１、１８３、１８５〜１９８は、約５．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。表１のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１〜２５、６９、７５〜７６、８０、８４〜８６、９２〜９４、９６〜９９、１０１〜１０３、１０５〜１０６、１１０、１１２〜１１６、１１８、１２０、１２４〜１２６、１２８〜１３１、１３３〜１３７、１３９〜１４１、
１４４、１４６、１４９〜１５０、１５２、１５４〜１５７、１６２〜１６３、１６６〜１６８、１７０〜１７２、１７５〜１８０、１８６〜１９２、１９４、及び１９６〜１９７は、約１．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【００９５】
【表１−１】
2015038132.tif 000007
【００９６】
【表１−２】
2015038132.tif 000008
【００９７】
【表１−３】
2015038132.tif 000009
【００９８】
【表１−４】
2015038132.tif 000010
【００９９】
【表１−５】
2015038132.tif 000011
【０１００】
【表１−６】
2015038132.tif 000012
【０１０１】
【表１−７】
2015038132.tif 000013
【０１０２】
【表１−８】
2015038132.tif 000014
【０１０３】
【表１−９】
2015038132.tif 000015
【０１０４】
【表１−１０】
2015038132.tif 000016
【０１０５】
【表１−１１】
2015038132.tif 000017
【０１０６】
【表１−１２】
2015038132.tif 000018
【０１０７】
【表１−１３】
2015038132.tif 000019
【０１０８】
【表１−１４】
2015038132.tif 000020
【０１０９】
【表１−１５】
2015038132.tif 000021
【０１１０】
【表１−１６】
2015038132.tif 000022
【０１１１】
【表１−１７】
2015038132.tif 000023
【０１１２】
【表１−１８】
2015038132.tif 000024
【０１１３】
【表１−１９】
2015038132.tif 000025
【０１１４】
【表１−２０】
2015038132.tif 000026
【０１１５】
【表１−２１】
2015038132.tif 000027
【０１１６】
【表１−２２】
2015038132.tif 000028
【０１１７】
【表１−２３】
2015038132.tif 000029
【０１１８】
【表１−２４】
2015038132.tif 000030
【０１１９】
【表１−２５】
2015038132.tif 000031
【０１２０】
【表１−２６】
2015038132.tif 000032
【０１２１】
【表１−２７】
2015038132.tif 000033
【０１２２】
【表１−２８】
2015038132.tif 000034
【０１２３】
【表１−２９】
2015038132.tif 000035
【０１２４】
[0090]  以下の表２は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式ＩＩの代表的な新規ピロール類似体を収載する。表２に特定する、各化合物を製造するために使用し得る合成法（即ち、スキーム１、スキーム２、等）については、以下に詳述する。いくつかの事例において、あるスキームの出発材料又は中間体が市販されていなければ、対応する方法（方法１、方法２、等と呼ぶ）によりその出発材料又は中間体の合成について記載する。表２は、スキーム番号を提供し、スキームに示す出発材料を規定して、必要な場合は、中間体又は出発材料の合成に対応する方法の番号を提供する。表２には、各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータも含まれる。実施例２に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、ＩＣ５０値を入手した。表２のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１９９〜２３６は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有した。表２のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１９９〜２１２、２１６、２１９、２２１、２２３、２２６、２２９、２３１、２３２、２３５、及び２３６は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。表２のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物１９９〜２０２、２１６、２１９、２２１、２３１、及び２３５は、１．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１２５】
【表２−１】
2015038132.tif 000036
【０１２６】
【表２−２】
2015038132.tif 000037
【０１２７】
【表２−３】
2015038132.tif 000038
【０１２８】
【表２−４】
2015038132.tif 000039
【０１２９】
【表２−５】
2015038132.tif 000040
【０１３０】
【表２−６】
2015038132.tif 000041
【０１３１】
[0091]  以下の表３は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式ＩＩＩの代表的な新規ピロール類似体を収載する。表３に特定する、各化合物を製造するために使用し得る合成法（即ち、スキーム１、スキーム２、等）については、以下に詳述する。いくつかの事例において、あるスキームの出発材料又は中間体が市販されていなければ、対応する方法（方法１、方法２、等と呼ぶ）によりその出発材料又は中間体の合成について記載する。表３は、スキーム番号を提供し、スキームに示す出発材料を規定して、必要な場合は、中間体又は出発材料の合成に対応する方法の番号を提供する。表３には、各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータも含まれる。実施例２に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、ＩＣ５０値を入手した。表３のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物２３７
〜２４２は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有した。表３のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物２３７及び２３８は、約５．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１３２】
【表３】
2015038132.tif 000042
【０１３３】
[0092]  以下の表４は、本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤として有用な式ＩＶの代表的な新規ピロール類似体を収載する。表４に特定する、各化合物を製造するために使用し得る合成法（即ち、スキーム１、スキーム２、等）については、以下に詳述する。いくつかの事例において、あるスキームの出発材料又は中間体が市販されていなければ、対応する方法（方法１、方法２、等と呼ぶ）によりその出発材料又は中間体の合成について記載する。表４は、スキーム番号を提供し、スキームに示す出発材料を規定して、必要な場合は、中間体又は出発材料の合成に対応する方法の番号を提供する。表４には、各化合物の裏付けとなる質量分析法のデータも含まれる。実施例２に記載のアッセイによってＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を定量して、ＩＣ５０値を入手した。表４のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物２４３〜２７３は、約１００μＭ未満のＩＣ５０を有した。表４のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物２４３〜２４４、２４８〜２４９、２５１〜２５３、２５５、２６２、２６４〜２７１、及び
２７３は、５．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。表４のＧＳＮＯＲ阻害剤、化合物２４９、２５１〜２５３、２５５、２６２、２６４、２６７、２６９〜２７０、及び２７３は、１．０μＭ未満のＩＣ５０を有した。
【０１３４】
【表４−１】
2015038132.tif 000043
【０１３５】
【表４−２】
2015038132.tif 000044
【０１３６】
【表４−３】
2015038132.tif 000045
【０１３７】
【表４−４】
2015038132.tif 000046
【０１３８】
【表４−５】
2015038132.tif 000047
【０１３９】
[0093]  Ｄ．ＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる医薬組成物
[0094]  本発明には、本明細書に記載の少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤と少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が含まれる。好適な担体については、参照により本明細書に組み込まれる「レミントン：科学と実践（Remington: The Science and Practice）」第２０版（出版元：リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・
ウィルキンス）に記載されている。本発明による医薬組成物は、１以上の非ＧＳＮＯＲ阻害活性薬剤も含んでよい。
【０１４０】
[0095]  本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の新規ＧＳＮＯＲ阻害剤を含むことができて、該医薬組成物は、ＧＳＮＯＲ阻害剤の活性を有することがこれまで知られていなかった既知の化合物、又はその組合せを含むことができる。
【０１４１】
[0096]  ＧＳＮＯＲ阻害剤は、限定されないが、注射可能な剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥散剤、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、迅速溶解製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、即時放出及び制御放出混合製剤、等が含まれる、どの医薬的に許容される剤形でも利用することができる。具体的には、本明細書に記載のＧＳＮＯＲ阻害剤は：（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、鞘内、関節内、直腸、眼、結腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所、頬内、経鼻、及び局部投与からなる群より選択される投与用に；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サシェ剤、及びカプセル剤からなる群より選択される剤形へ；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥散剤、迅速溶解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、並びに即時放出及び制御放出混合製剤より選択される剤形へ；又は（ｄ）これらのあらゆる組合せへ製剤化することができる。
【０１４２】
[0097]  呼吸器感染症では、吸入製剤を使用して、高い局所濃度を達成することができる。吸入に適した製剤には、上気道及び下気道の細菌感染症を治療するために吸入器又はネブライザーによって被感染患者の気管支内腔又は鼻腔へ分散させることが可能である、乾燥散剤又はエアゾール化又は気化させた溶液剤、分散液剤、又は懸濁液剤が含まれる。
【０１４３】
[0098]  非経口、皮内、又は皮下の適用に使用される溶液剤又は懸濁液剤は、以下の成分の１以上を含むことができる：（１）注射用水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；（２）ベンジルアルコール又はメチルパラベンのような抗菌剤；（３）アスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；（４）エチレンジアミン四酢酸のようなキレート形成剤；（５）酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩のような緩衝剤；及び（５）塩化ナトリウム又はデキストロースのような浸透圧の調整用の薬剤。ｐＨは、塩酸又は水酸
化ナトリウムのような酸又は塩基で調整することができる。非経口調製品は、ガラス又はプラスチックで作製される、アンプル、使い捨てシリンジ、又は多用量バイアルに密封することができる。
【０１４４】
[0099]  注射可能な使用に適した医薬組成物は、無菌水溶液剤（水溶性である場合）、又は無菌の注射可能な溶液剤又は分散液剤の用時調製用の分散剤及び無菌散剤を含み得る。静脈内投与に好適な担体には、生理食塩水溶液、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パルシッパニー）、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての事例において、組成物は、無菌でなければならず、容易な注入可能性（syringability）が存在する程度まで流動的であるべきである。医薬組成物は、製
造及び保存の条件下で安定であるべきで、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に抗して保存されるべきである。
【０１４５】
[00100]  担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プ
ロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール、等）、及びこれらの好適な混合物を含んでなる、溶媒又は分散溶媒であり得る。適正な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用によって、（分散液の場合は）必要とされる粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール、等によって達成することができる。多くの場合において、等張剤、例えば、糖、マンニトール又はソルビトールのようなポリアルコール、及び塩化ナトリウムのような無機塩類を組成物に含めることが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期化吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物に含めることによってもたらすことができる。
【０１４６】
[00101]  無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性試薬（例、ＧＳＮＯＲ阻
害剤）を、必要に応じて、上記に列挙した成分の１つ又は組合せとともに適正な溶媒に取り込むこと、それに続く濾過滅菌によって調製することができる。一般に、分散液剤は、基本の分散媒体と他の必要とされるあらゆる成分を含有する無菌担体へ少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤を取り込むことによって調製する。無菌の注射可能な溶液剤の調製用の無菌散剤の場合、例示の調製法には、真空乾燥と凍結乾燥が含まれ、そのいずれも、先に無菌濾過したその溶液より、ＧＳＮＯＲ阻害剤＋所望される追加成分の散剤を産生する。
【０１４７】
[00102]  一般に、経口組成物には、不活性希釈剤又は食用担体が含まれる。それらは
、例えば、ゼラチンカプセルに被包するか又は錠剤へ圧縮することができる。経口療法上の投与の目的では、ＧＳＮＯＲ阻害剤を賦形剤とともに取り込んで、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用することができる。経口組成物はまた、洗口液としての使用のための液状担体を使用して調製し得て、ここでは液状担体中の化合物が経口的に適用されて口中で転がされて喀痰されるか、又は嚥下される。この組成物の一部として、医薬的に適合した結合剤、及び／又はアジュバント材料を含めることができる。
【０１４８】
[00103]  吸入による投与では、化合物は、好適なデバイス由来の好適な推進剤（例、
二酸化炭素のような気体、噴霧化液剤、気化溶液剤、又は乾燥散剤）を含有する加圧容器又はディスペンサーからのエアゾールスプレー剤の形態で送達される。経粘膜又は経皮投与では、浸透すべきバリアに適正な浸透剤を製剤中に使用する。当該技術分野では、そのような浸透剤が一般的に知られていて、例えば、経粘膜投与用の、洗浄剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻腔スプレー剤又は坐剤の使用により達成することができる。経皮投与では、活性試薬を、当該技術分野で一般的に知られているような軟膏剤、軟膏、ゲル剤、又はクリーム剤へ製剤化する。この試薬はまた、坐剤（例えば、ココア脂や他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤とともに）又は直腸送達用の停
留浣腸剤の形態へ製剤化することができる。
【０１４９】
[00104]  １つの態様において、ＧＳＮＯＲ阻害剤は、身体からの速やかな消失に抗し
て保護する担体とともに調製される。例えば、インプラントやマイクロカプセル化送達システムが含まれる、制御放出製剤を使用することができる。エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸のような生分解性、生体適合性のポリマーを使用することができる。このような製剤の製造の方法は、当業者に明らかであろう。
【０１５０】
[00105]  リポソーム懸濁液剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体が付いた、
被感染細胞へ標的指向されるリポソーム剤が含まれる）も医薬的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるように、当業者に知られた方法に従って製造することができる。
【０１５１】
[00106]  さらに、ＧＳＮＯＲ阻害剤の懸濁液剤は、適正な油性の注射懸濁液剤として
調製してよい。好適な脂溶性の溶媒又は担体には、ゴマ油のような脂肪オイル、又はオレイン酸エチル、トリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。非脂質ポリカチオン性アミノポリマーも送達用に使用してよい。この懸濁液剤には、化合物の溶解性を高めて高濃度溶液剤の調製を可能にするのに適した安定化剤又は薬剤を含めてもよい。
【０１５２】
[00107]  経口又は非経口の組成物を単位剤形で製剤化することは、投与の容易さと投
与量の均一性のために特に有利である。本明細書に使用する単位剤形は、治療される被検者への単位投与量として適した、物理的に別個の単位を意味して、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量のＧＳＮＯＲ阻害剤を必要とされる医薬担体とともに含有する。本発明の単位剤形への仕様は、ＧＳＮＯＲ阻害剤の独自の特徴と達成すべき特別な治療効果、並びに、そのような活性薬剤を個体の治療のために調合することの当該技術分野に固有の限界によって支配されて、直接的に依存する。
【０１５３】
[00108]  少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤を含んでなる、本発明による医薬組成物
は、１以上の医薬賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例には、限定されないが、結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、及び他の賦形剤が含まれる。そのような賦形剤は、当該技術分野で知られている。例示の賦形剤には：（１）様々なセルロース及び架橋ポリビニルピロリドン、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース、珪化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＳＭＣＣＴＭ）、トラガカントゴム、及びゼラチンが含まれる、結合剤；（２）様々なデンプン、乳糖、乳糖一水和物、及び無水乳糖のような充填剤；（３）アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、ジャガイモデンプン、とうもろこしデンプン、及び加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような崩壊剤；（４）圧縮される散剤の流動可能性に作用する薬剤が含まれる滑沢剤。ステアリン酸マグネシウム、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００のようなコロイド状二酸化シリコン、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、及びシリカゲルが含まれる；（５）コロイド状二酸化シリコンのような滑り剤；（６）ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸とその塩、ブチルパラベンのような他のパラヒドロキシ安息香酸エステル、エチル又はベンジルアルコールのようなアルコール類、フェノールのようなフェノール性化合物、又は塩化ベンザルコニウムのような四級化合物といった、保存剤；（７）微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、サッカライド、及び／又は上記のいずれもの混合物といった医薬的に許容される不活性充填剤のような希釈剤；希釈剤の例には、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標
）ＰＨ１０１及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２のような微結晶性セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖、及びＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１のような乳糖；Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）のような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；及びブドウ糖が含まれる；（８）ショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、及びアセスルフェームのような、あらゆる天然又は人工甘味料が含まれる、甘味剤；（９）ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバリング、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、バブルガムフレーバー、フルーツフレーバー、等のような香味剤；並びに（１０）有機酸と炭酸塩又は重炭酸塩のような発泡性のカップルが含まれる、発泡剤。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、及びアルギン酸と無水物、及び酸塩が含まれる。好適な炭酸塩及び重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、及び炭酸アルギニンが含まれる。あるいは、発泡性カップルの重炭酸ナトリウム成分だけが存在してよい。
【０１５４】
[00109]  Ｅ．本発明の組成物を含んでなるキット
[00110]  本発明には、本発明の組成物を含んでなるキットも含まれる。そのようなキ
ットは、例えば、（１）少なくとも１つのＧＳＮＯＲ阻害剤；及び（２）溶媒又は溶液のような、少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含むことができる。追加のキット成分には、例えば：（１）安定化剤、緩衝剤、等のような、本明細書において明確化した医薬的に許容される賦形剤のあらゆるもの（２）キット成分を保持及び／又は混合するための少なくとも１つの容器、バイアル、又は同様の器具；及び（３）吸入器、ネブライザー、シリンジ、等のような送達器具が含まれてもよい。
【０１５５】
[00111]  Ｆ．      ＧＳＮＯＲ阻害剤を製造する方法
[00112]  本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤は、既知の合成の方法論を使用して、又は既知の
合成の方法論の変更により、容易に合成することができる。当業者に容易に認められるように、以下に記載の方法論は、多様な置換基を有するピロールの合成を可能にする。以下の実施例において、例示の合成法を記載する。
【０１５６】
[00113]  １つの合成プロトコールに従って、適正に置換されたアセトフェノンと２−
フルアルデヒドの反応に続く強酸での処理によって、適正に置換された１，４，７−トリオンを得る。このトリオンの対応する１，２，５−三置換ピロールへの環化は、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に該トリオンを一級アミンと反応させることによって容易に達成される。本発明の１つの態様では、このピロールのＣ５でのフェニル環のさらなる誘導化が、例えば、様々なクロスカップリング反応によって容易に達成される。例えば、１−（４−クロロフェニル）エタノンと２−フルアルデヒドを反応させることによる三置換ピロールの合成によって、４−クロロフェニル基がＣ５にある標的ピロールを得る。この塩化アリールは、Suzuki カップリング条件下でのボロン酸との反応によって誘導化すること
ができる。このような定型的な誘導化の方法論によって、in vitro でのＧＳＮＯＲ阻害
試験用の化合物ライブラリーの速やかな産生が可能になる。本文書の実施例１では、様々な追加の方法について記載する。
【０１５７】
[00114]  必要とされるならば、当該技術分野で知られた定型的な手段によって、エナ
ンチオマー及びジアステレオマーのさらなる精製及び分離を達成することができる。このように、例えば、化合物のエナンチオマーの分離は、キラルＨＰＬＣと関連のクロマトグラフィー技術の使用によって達成することができる。ジアステレオマーも同様に分離することができる。しかしながら、いくつかの事例では、例えば、制御された沈殿化又は結晶化によるように、ジアステレオマーを物理的に簡便に分離させることができる。
【０１５８】
[00115]  本発明の方法は、本明細書に記載のように行なわれるとき、簡便にも、当該
技術分野で定型的に利用できる温度で実施することができる。１つの態様において、この方法は、約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施する。別の態様において、温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲にある。なお別の態様において、温度は、約５０℃〜約９５℃の範囲にある。
【０１５９】
[00116]  塩基を必要とする合成工程は、簡便な有機又は無機塩基を使用して行う。典
型的には、この塩基は、求核性ではない。このように、１つの態様において、塩基は、炭酸塩、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザンの塩、及び三級アミンより選択される。
【０１６０】
[00117]  本発明の方法は、本明細書に記載のように実施されるとき、反応体の性質及
び量と反応温度に依存して、数分後〜数時間後に実質的には完了している可能性がある。反応が実質的に完了しているときの決定は、簡便には、例えば、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、及び１Ｈ  ＮＭＲのような、当該技術分野で知られた通常の技術によって評価することができる。
【０１６１】
[00118]  Ｇ．      治療の方法
[00119]  本発明には、開示される化合物の１以上の使用を通して医学的状態を予防す
るか又は治療する（例えば、その１以上の症状を軽減する）方法が含まれる。この方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害剤を必要とする患者へそれを投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法へも使用することができる。
【０１６２】
[00120]  本発明による治療の方法に使用されるＧＳＮＯＲ阻害剤は、（１）本明細書
に記載の新規ＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物；（２）本発明に先立って知られていたが、ＧＳＮＯＲ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物であることは知られていなかった化合物；又は（３）本発明に先立って知られていて、ＧＳＮＯＲ阻害剤であることが知られていたが、その化合物、又はその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、又はその代謝産物が本明細書に記載の治療の方法に有用であることは知られていなかった化合物であり得る。
【０１６３】
[00121]  患者は、どの動物、家畜動物、酪農動物、野生動物でもよく、限定されない
が、ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、及びウシと、好ましくはヒト患者が含まれる。本明細書に使用されるように、「患者」及び「被検者」という用語は、交換可能的に使用してよい。
【０１６４】
[00122]  有害なほどに高いレベルのＧＳＮＯＲ又はＧＳＮＯＲ活性がある被検者にお
いて、調節は、例えば、ＧＳＮＯＲ機能を壊すか又はダウンレギュレートする、又はＧＳＮＯＲレベルを減少させる開示化合物の１以上を投与することによって達成され得る。これらの化合物は、抗ＧＳＮＯＲ抗体又は抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、又は低分子のような他のＧＳＮＯＲ阻害剤、又は他の阻害剤とともに、単独で、又は本明細書に詳しく記載されるような他の薬剤と組み合わせて投与してよい。
【０１６５】
[00123]  本発明は、ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者を治療
する方法を提供する。このような方法は、治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害剤を被検者へ投与することを含む。
【０１６６】
[00124]  本明細書に使用されるように、「治療すること」は、疾患、状態、又は障害
を克服する目的のための患者の管理及び看護について記載して、症状又は合併症の発現を防ぐための本発明の化合物の投与、症状又は合併症を軽減すること、又は疾患、状態、又
は障害を消失させることが含まれる。より具体的には、「治療すること」には、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症状又は影響、疾患の進行、疾患の原因体（例、細菌又はウイルス）、又は他の異常な状態を逆転させること、弱めること、軽減すること、最小化すること、抑制すること、又は休止させることが含まれる。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
【０１６７】
[00125]  障害には、肺中の低酸素血症及び／又は平滑筋狭窄及び／又は肺感染及び／
又は肺損傷に関連した肺の障害（例、肺性高血圧、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）、高血圧、虚血性冠症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障といった状態が含まれる心臓血管系疾患及び心疾患、血管新生を特徴とする疾患（例、冠動脈疾患）、血栓症発生のリスクがある障害、再狭窄発生のリスクがある障害、慢性炎症性疾患（例、ＡＩＤ認知症及び乾癬）、アポトーシス発生のリスクがある疾患（例、心不全、アテローム性動脈硬化症、神経変性障害、関節炎、及び肝損傷（虚血性又はアルコール性））、インポテンツ、食物への渇望に応じた摂食に起因する肥満、卒中、再灌流損傷（例、心臓又は肺における外傷性筋肉損傷、又は圧挫損傷）、並びに後続の虚血性イベントに抗するＮＯ保護への心臓又は脳のプレコンディショニングが有益である障害を含めることができる。
【０１６８】
[00126]  １つの態様において、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又
はそのプロドラッグ又は代謝産物は、ＮＯドナーと組み合わせて投与することができる。ＮＯドナーは、一酸化窒素又は関連レドックス種を供与して、より一般的には、一酸化窒素の生理活性、即ち、一酸化窒素を用いて確認される活性、例えば、血管弛緩、又は受容体タンパク質（例、ｒａｓタンパク質、アドレナリン作用性受容体、ＮＦκＢ）の刺激又は阻害を提供する。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソ、及びＮ−ニトロソ化合物とそのニトロ誘導体、及び金属ＮＯ錯体が含まれるが、他のＮＯ生理活性産生化合物も除外されない、本発明に有用なＮＯドナーについては、参照により本明細書に組み込まれる「一酸化窒素研究の方法（Methods in Nitric Oxide Research）」Feelisch et al．監修、71〜115 頁（Ｊ．Ｓ．，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク、1996）に記載されている。ニトロソが三級炭素へ付いているＣ−ニトロソ化合物である、本発明に有用であるＮＯドナーには、米国特許第６，３５９，１８２号とＷＯ０２／３４７０５に記載されるものが含まれる。Ｓ−ニトロソ化合物の例には、本発明に有用なＳ−ニトロソチオールを含めて、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインとそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−γ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−γ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシン、及びＳ−ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のＮＯドナーの例は、ナトリウムニトロプルシド（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳＩＮ  １、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロサミン）、及びＮＯ又は疎水性ＮＯドナーで飽和されたペルフルオロカーボンである。
【０１６９】
[00127]  既知のＮＯ放出剤、アムロジピンのＲ（＋）エナンチオマー（Zhang X. P et
al. 2002 J. Cardiovascular Pharmacology 39, 208-214）とＧＳＮＯＲ阻害剤の組合せも、本発明の態様である。
【０１７０】
[00128]  本発明はまた、病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者を治療する方法を
提供し、ここで該方法は、ＧＳＮＯＲの阻害剤の治療有効量を前記被検者へ投与することを含む。ＧＳＮＯＲの阻害剤は、医薬的に許容される担体との組合せにおける、上記に定義されるような化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物である。治療は、症状及び／又は病態が改善する間は続けられる。
【０１７１】
[00129]  別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する微生物
であり得る。関与する微生物は、該微生物がニトロソ化ストレスから保護されるようにＧＳＮＯＲが発現されるもの、又は該微生物に感染された宿主細胞がこの酵素を発現することによってニトロソ化ストレスから保護されるものであり得る。「病理学的に増殖する微生物」という用語は、本明細書において、病理学的微生物を意味するために使用されて、限定されないが、病理学的細菌、病理学的ウイルス、病理学的クラミジア、病理学的原生動物、病理学的リケッチア、病理学的真菌、及び病理学的マイコプラズマが含まれる。適用可能な微生物に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１１及び１２に説明されている。「病理学的微生物に感染された宿主細胞」という用語には、病理学的ウイルスに感染された哺乳動物細胞だけでなく、細胞内の細菌又は原生動物を含有する哺乳動物細胞（例、結核菌、ライ菌（ライ病）、又は腸チフス菌（腸チフス）を含有するマクロファージ）も含まれる。
【０１７２】
[00130]  別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的蠕虫であり得る。
「病理学的蠕虫」という用語は、本明細書において、病理学的線虫、病理学的吸虫、及び病理学的条虫を意味するために使用される。適用可能な蠕虫に関するさらなる詳細は、米国特許第６，０５７，３６７号のカラム１２に説明されている。
【０１７３】
[00131]  別の態様において、病理学的に増殖する細胞は、病理学的に増殖する哺乳動
物細胞であり得る。本明細書に使用される「病理学的に増殖する哺乳動物細胞」という用語は、前記哺乳動物において、その哺乳動物又はその臓器に有害な効果を引き起こすほどに大きさ又は数が増大する、哺乳動物の細胞を意味する。この用語には、例えば、病理学的に増殖するか又は拡大して再狭窄を引き起こす細胞、病理学的に増殖するか又は拡大して良性前立腺肥大を引き起こす細胞、病理学的に増殖して心筋肥大を引き起こす細胞、関節炎の滑膜細胞のように炎症部位で増殖する細胞、又は細胞増殖性障害に関連した細胞が含まれる。
【０１７４】
[00132]  本明細書に使用されるように、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の非
調節及び／又は異常な増殖が癌性又は非癌性であり得る望まれない状態又は疾患（例えば、乾癬状態）の発症をもたらし得る状態を意味する。本明細書に使用されるように、「乾癬状態」という用語は、角化細胞の過剰増殖、炎症性の細胞浸潤、及びサイトカインの変化が関与する障害を意味する。細胞増殖性障害は、前癌状態又は癌であり得る。癌は、原発性癌又は転移性癌、又はその両方であり得る。
【０１７５】
[00133]  本明細書に使用されるように、「癌」という用語には、肺癌、乳癌、結腸癌
、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性膠腫、横紋筋肉腫、肝細胞癌、頭頚部癌、悪性メラノーマ、非メラノーマ皮膚癌のような固形腫瘍、並びに、白血病、小児白血病及びリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球及び皮膚起源のリンパ腫、急性及び慢性白血病（急性リンパ芽球性、急性骨髄芽球性、又は慢性骨髄芽球性白血病のような）、形質細胞性新生物、リンパ性新生物、及びＡＩＤＳに関連した癌のような、造血系腫瘍及び／又は悪性腫瘍が含まれる。
【０１７６】
[00134]  乾癬状態に加えて、本発明の組成物を使用して治療され得る増殖性疾患の種
類は、表皮及び類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細及び皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、及び他の形成異常塊、等である。１つの態様において、増殖性疾患には、形成異常と類似の障害が含まれる。
【０１７７】
[00135]  １つの態様において、癌を治療することは、腫瘍サイズの低下、腫瘍数の減
少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は臓器における転移性病巣の減少、患者生存率の改善、又は患者の生命の質の改善、又は上記の少なくとも２つを含む。
【０１７８】
[00136]  別の態様において、細胞増殖性障害を治療することは、細胞増殖の速度の低
下、増殖性細胞の比率の低下、細胞増殖の領域又は範囲の大きさの減少、又は異常な外観又は形態を有する細胞の数又は比率の減少、又は上記の少なくとも２つを含む。
【０１７９】
[00137]  なお別の態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又
はそのプロドラッグ、又はその代謝産物は、第二の化学療法剤と組み合わせて投与することができる。さらなる態様において、第二の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エクセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲンシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトザントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、マレイン酸スニチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブからなる群より選択される。
【０１８０】
[00138]  １つの態様において、本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、その
プロドラッグ、又はその代謝産物は、ニトロソ化又は酸化ストレスをかける薬剤と組み合わせて投与することができる。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤との組合せ療法においてニトロソ化ストレスを選択的にかけて病理学的に増殖する細胞の増殖を阻害する薬剤とその投与量及び投与経路には、本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５７，３６７号に開示されるものが含まれる。本明細書のＧＳ−ＦＤＨ阻害剤との組合せ療法において酸化ストレスをかける補助薬剤（即ち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化グルタチオン）の比、又はＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）の比を高める薬剤、又はチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）には、例えば，Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害剤（例、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害剤又は脱共役剤、及び反応性酸素種（ＲＯＳ）を高める薬物（例、アドリアマイシン）が標準の投与経路での標準投与量で含まれる。
【０１８１】
[00139]  ＧＳＮＯＲ阻害剤は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例、ロリプラム、シロ
ミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデニフィル）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデニフィル）、等）、β−アゴニスト、ステロイド、又はロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ４）とも同時投与してよい。当業者は、改善すべき障害に依って、適正な治療有効量を容易に決定することができる。
【０１８２】
[00140]  ＧＳＮＯＲ阻害剤は、β−アドレナリン作用性のシグナル伝達を改善するた
めの手段として使用してよい。特に、ＧＳＮＯＲの阻害剤は、単独で、又はβ−アゴニストとの組合せにおいて、心不全、又は高血圧症及び喘息のような他の血管系障害を治療するか又は保護するために使用し得る。ＧＳＮＯＲ阻害剤はまた、平滑筋（例、気道及び血管）弛緩をもたらすＧｓ  Ｇ−タンパク質を増強することによって、並びに、Ｇｑ  Ｇ−タンパク質を減弱させることによって（それにより平滑筋収縮を（例えば、気道及び血管において）妨げる）、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を調節するために使用することができる。
【０１８３】
[00141]  ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患した被検者の治療のための治
療有効量とは、治療される障害の改善を引き起こすか又はその障害に関連したリスクに対して保護する、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量である。例えば、喘息では、治療有効量は、気管支拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症では、治療有効量は、気道閉塞改善に有効
な量であり；ＡＲＤＳでは、治療有効量は、低酸素血症改善に有効な量であり；心疾患では、治療有効量は、アンギナ緩和又は血管新生誘導に有効な量であり；高血圧症では、治療有効量は、血圧低下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害では、治療有効量は、血流増加に有効な量であり；アテローム性動脈硬化症では、治療有効量は、内皮機能不全の逆転に有効な量であり；緑内障では、治療有効量は、眼内圧低下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患では、治療有効量は、血管新生阻害に有効な量であり；血栓発生のリスクがある障害では、治療有効量は、血栓予防に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害では、治療有効量は、再狭窄阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患では、治療有効量は、炎症抑制に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害では、治療有効量は、アポトーシス予防に有効な量であり；インポテンスでは、治療有効量は、勃起の達成又は持続に有効な量であり；肥満では、治療有効量は、満腹感を引き起こすのに有効な量であり；卒中では、治療有効量は、血流増加又はＴＩＡ保護に有効な量であり；再灌流損傷では、治療有効量は、機能向上に有効な量であり；心臓及び脳のプレコンディショニングでは、治療有効量は、細胞保護に有効な量（例えば、トリポニン又はＣＰＫによって測定されるような）である。
【０１８４】
[00142]  病理学的に増殖する細胞に罹患した被検者の治療のための治療有効量は、抗
増殖に有効な量である、in vivo でのＧＳＮＯＲ阻害量を意味する。本明細書に使用される、このような抗増殖に有効な量は、少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、又は少なくとも約１％の増殖速度の抑制を引き起こす量を意味する。
【０１８５】
[00143]  一般に、投与量、即ち治療有効量は、治療される被検者の体重１ｋｇにつき
、１日あたり、１μｇ〜１０ｇの範囲に及び、そしてしばしば、１０μｇ〜１ｇ又は１０μｇ〜１００ｍｇの範囲に及ぶ。
【０１８６】
[00144]  Ｈ．他の使用
[00145]   本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は代謝産物は、そのような化合物の存在が有益であり得る状況において、様々な器具へ適用することができる。そのような器具は、どのデバイス又は容器であってもよい（例えば、患者への埋め込みに先立って外科用メッシュ又は心臓血管ステントをコートするのにＧＳＮＯＲ阻害剤を使用し得る埋め込みデバイス）。本発明のＧＳＮＯＲ阻害剤はまた、in vitro アッセイ目的又は細胞を培養するための様々な器具へ適用することができる。
【０１８７】
[00146]  本発明の化合物又はその医薬的に許容される塩、又はそのプロドラッグ又は
代謝産物はまた、抗体、天然リガンド、等のような、ＧＳＮＯＲ阻害化合物への結合パートナーの開発、単離、又は精製のための薬剤として使用することができる。当業者は、本発明の化合物に関連した使用を容易に決定することができる。
【実施例】
【０１８８】
[00147]  以下の実施例は、本発明を例解するために示す。しかしながら、本発明は、
これらの実施例に記載される特定の条件又は詳細に限定されないことを理解されたい。本出願を通して、米国特許が含まれる公的に利用可能な文書へのありとあらゆる参考文献が参照により具体的に組み込まれる。
【０１８９】
[00148]  実施例１：新規ＧＳＮＯＲピロール阻害剤を製造する一般的な方法と特定の
方法
[00149]  本実施例は、表１〜４に図示するＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための「スキ
ーム」について記載する。特別な化合物に特定であるスキームもあれば、代表的な化合物を製造するための例示の方法が含まれる一般的なスキームもある。このスキームに続く「
方法」では、選択スキームで使用した中間体又は出発材料の製造について記載する。
【０１９０】
[00150]  スキーム１：構造１ＤがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０１９１】
【化６】
2015038132.tif 000048
【０１９２】
[00151]  スキーム１の代表的な手順：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−
フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸の合成。
【０１９３】
[00152]  工程１：（Ｅ）−３−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）
−プロペノンの合成。２−フルアルデヒド（５．８５ｇ，６０．９２ミリモル）の溶液を４−メトキシアセトフェノン（８．５ｇ，５６．６ミリモル）のメタノール溶液（１２０ｍＬ）へ加えて、ナトリウムメトキシド（３．１ｇ，５６．６ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒の真空での除去を続けた。得られる混合物を水（１３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３５０ｍＬ）で抽出した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、生成物：（Ｅ）−３−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノン（１２．６ｇ，９７％）を橙色の固形物として得た。
【０１９４】
[00153]  工程２：１−（４−メトキシ−フェニル）−デカン−１，４，７−トリオン
の合成。（Ｅ）−３−フラン−２−イル−１−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノン（１２．６ｇ，５５．２ミリモル）のエタノール（２３７ｍＬ）溶液へ濃ＨＣｌ（５９ｍＬ）を加えた。この反応混合物を還流下に１６時間加熱し、濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）で希釈して、得られる有機層を水（２５ｍＬ）で洗浄した。相分離の後で、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して粗製の混合物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−メトキシ−フェニル）−デカン−１，４，７−トリオン（６．８９ｇ，４３％）を得た。
【０１９５】
[00154]  工程３：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（
４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロパン酸エチルエステルの合成。１−（４−メトキシ−フェニル）−デカン−１，４，７−トリオン（３５０ｍｇ，１．２ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）溶液へ４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１８０ｍｇ，１．２ミリモル）を加えて、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２３ｍｇ，０．１２ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を還流下に１６時間加熱し、溶媒を真空で除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロパン酸エチルエステル（１４７ｍｇ，３
０％）を得た。
【０１９６】
[00155]  工程４：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（
４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロパン酸エチルエステル（８６ｍｇ，０．２１６ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）に溶かした。このエタノール溶液へ水（０．５ｍＬ）を加えて、１Ｎ  ＮａＯＨ（０．５１ｍＬ，０．５１ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を室温で１時間、次いで４５℃でさらに１時間撹拌した。溶媒の真空での除去後、残渣を水（６ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで２へ調整してから、酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空で除去して、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸（６８ｍｇ，８５％）を生成物として得た。
【０１９７】
[00156]  スキーム１Ａ：代替条件
【０１９８】
【化７】
2015038132.tif 000049
【０１９９】
[00157]  スキーム１Ａ代替条件の代表的な手順：３−［１−（４−カルバモイル−チ
アゾール−２−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。
【０２００】
[00158]  工程３：３−［１−（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−５−（
４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１Ｃ，Ｒ１＝４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、Ｒ２＝４−メトキシ−フェニル）の合成。７−（４−メトキシ−フェニル）−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル（０．５ミリモル）（スキーム１を参照のこと）のエタノール（２ｍＬ）溶液へ上記アミン（１．５当量）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５当量）を加えた。Biotage Microwave Initiator を１５０℃で１〜３時間使用して反応を実行した。溶媒を真空で除去して粗製の混合物を得て、これを分取用シリカゲルプレートによって精製して、最終生成物（７０ｍｇ，３８％）を得た。
【０２０１】
[00159]  工程４：３−［１−（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−５−（
４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１Ｄ，Ｒ１＝４−カルバモイル−チアゾール−２−イル、Ｒ２＝４−メトキシ−フェニル）の合成。メタノール／ＴＨＦの２：１混合物中の３−［１−（４−カルバモイル−チアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（０．１５ミリモル）へ２Ｍ  ＬｉＯＨ（０．３０ミリモル）を加えた。この反応混合物を２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣を水（２ｍＬ）で希釈して、エチルエーテルで抽出した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで２へ調整した。得られる懸濁液を濾過して；固形物を水で洗浄して乾燥させて、最終化合物を得た。収量：３６ｍｇ，６９％。
【０２０２】
[00160]  スキーム２：構造２ＦがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２０３】
【化８】
2015038132.tif 000050
【０２０４】
[00161]  スキーム２の代表的な手順：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフ
ェニル）−５−（４−カルバモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２０５】
[00162]  ４−［（Ｅ）−３−（５−メトキシ−フラン−２−イル）−アクリロイル］
−ベンズアミドの合成。メタノール及びジメチルホルムアミドの１：１混合物（１６ｍＬ）中の４−アセチル−ベンズアミド（１．３８ｇ，８．５ミリモル）及び５−メトキシ−フラン−２−カルバルデヒド（１．３１ｇ，１０．６ミリモル）へナトリウムメトキシドを（分量で）約３分の時間間隔で加えた。得られる溶液をＮ２下に置いて、４５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を真空下に蒸発乾固させて、得られる残渣への水と塩水（１００ｍＬ）の添加を続けた。この水溶液を酢酸エチル（１２５ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。４−［（Ｅ）−３−（５−メトキシ−フラン−２−イル）−アクリロイル］−ベンズアミドと未反応の４−アセチルアセトアミドの粗製の反応混合物を精製せずに使用する。
【０２０６】
[00163]  ４−［３−（５−メトキシ−フラン−２−イル−プロピオニル］−ベンズア
ミドの合成。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の粗製４−［（Ｅ）−３−（５−メトキシ−フラン−２−イル）−アクリロイル］−ベンズアミド（１８０ｍｇ）へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加えた。この混合物を４５ｐｓｉでの水素化へ４時間処した。セライトに通す濾過による触媒の除去後、この混合物を濃縮して、精製せずに先へ進めた。
【０２０７】
[00164]  ７−（４−カルバモイル−フェニル）−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸の合
成。粗製の４−［３−（５−メトキシ−フラン−２−イル−プロピオニル］−ベンズアミド（１７５ｍｇ）を１０％メタノール水溶液（３ｍＬ）に溶かして、最終ｐＨ＝３を有する溶液が得られるように、０．２Ｎ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を加えた。得られる溶液を３０分間撹拌し、蒸発乾固させて、ジクロロメタンを溶媒として使用するクロマトグラフィー精製へ処して、（５３ｍｇ）の材料を純度６７％で得た。
【０２０８】
[00165]  ３−［１−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−カルバモイ
ル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸メチルエステルの合成。ＥｔＯＨ中の７−（４−カルバモイル−フェニル）−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル混合物（約０．１１ミリモル）へ４−アミノ−３−メチルベンズアミド（２０ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えて、ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ，０．０１ミリモル）の添加を続けた。得られる混合物を８０℃で１２時間加熱した。粗製の反応混合物の残渣をジクロロメタンに溶かしてから、クロロホルム中５％メタノールを溶媒系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（５ｍｇ；生成物：３−［１−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸メチルエステル）。
【０２０９】
[00166]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−カルバ
モイルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。スキーム１の最終工程において上記に記載した手順を使用して、３−［１−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−カルバモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−酸メチルエステルを加水分解した（生成物：４．８ｍｇ）。
【０２１０】
[00167]  スキーム３：構造３ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２１１】
【化９】
2015038132.tif 000051
【０２１２】
[00168]  スキーム３の代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イ
ル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２１３】
[00169]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ヨー
ド−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステルの合成。表題化合物は、スキーム１の最初の３工程（ここでＲ２＝４−ヨード−フェニル、そしてＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）に従って製造した。
【０２１４】
[00170]  ３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−
カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステル（１２７ｍｇ，０．２５２ミリモル）、１Ｈ−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１４７ｍｇ，０．７５ミリモル）、酢酸カリウム（２２２ｍｇ，２．３ミリモル）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６０．０ｍｇ，０．０７４ミリモル）の混合物を窒素で脱気してから、１００℃で
１６時間加熱した。次いで、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去して粗生成物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（３３ｍｇ，２８％）。
【０２１５】
[00171]  ３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−
カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。エタノール（０．５ｍＬ）中の工程１からの生成物（３３ｍｇ，０．０７４ミリモル）へ１Ｎ  ＮａＯＨ（８８μＬ，０．０８９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒の真空での除去を続けた。得られる残渣を水（４ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。次いで、１Ｎ  ＨＣｌを使用して、水層のｐＨをｐＨ４へ調整した。これにより固形物の沈殿を得て、これを濾過して乾燥させて、生成物：３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（１２ｍｇ，３８％）を得た。
【０２１６】
[00172]  スキーム４：構造４ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２１７】
【化１０】
2015038132.tif 000052
【０２１８】
[00173]  スキーム４の代表的な手順：３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４
−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸の合成。
【０２１９】
[00174]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ニト
ロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステルの合成。表題化合物は、スキーム１の最初の３工程（Ｒ２＝４−ニトロ−フェニル、そしてＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）に従って製造した。
【０２２０】
[00175]  ３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステルの合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステル（８３ｍｇ，０．２ミリモル）を窒素の不活性な雰囲気下で２ｍＬメタノールに溶かした。この溶液へギ酸アンモニウム（１１７ｍｇ，１．８ミリモル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えた。２４時間後、この反応混合物を、セライトを使用して濾過し、ＭｅＯＨで濯いで、真空で濃縮した。残渣をアセトンで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得て、分取用ＴＬＣ（溶媒：５％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）を使用してこれを精製した。３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸エチルエステルに対応するバンド（Ｒｆ＝０．６）を単離して、高真空で乾燥させた（３６ｍｇ，７７％，淡橙色の吸湿性粉末）。
【０２２１】
[00176]  ３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸の合成。３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イ
ル］−プロパン酸エチルエステル（３６ｍｇ，０．０９ミリモル）を１ｍＬメタノールに溶かした。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．１８ｍＬ，０．１８ミリモル）を加えた。１８時間後、この反応物を真空で濃縮して、水で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１へ調整して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕し、高真空で乾燥させて、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロパン酸（１６ｍｇ，５０％，淡橙色の粉末）を得た。
【０２２２】
[00177]  スキーム５：構造５ＥがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２２３】
【化１１】
2015038132.tif 000053
【０２２４】
[00178]  スキーム５の代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２２５】
[00179]  工程１：１−（４−ブロモフェニル）−３−（フラン−２−イル）プロプ−
２−エン−１−オン（５Ａ）の合成。４−ブロモフェニルエタノン（１１２．６ｇ，５７０ミリモル）及びフラン−２−カルバルデヒド（５８．５ｇ，６１０ミリモル）のメタノール（１．５Ｌ）溶液へＣＨ３ＯＮａ（３１ｇ，５７０ミリモル）を１０分にわたり加えて、この反応溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝７へ中和して、溶媒を減圧で除去した。得られる残渣へＥＡと水を加えた。水層をＥＡで３回抽出した。合わせた層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、１−（４−ブロモフェニル）−３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５Ａ）（９０．２ｇ，６５％）を黄色の固形物として得た。
【０２２６】
[00180]  工程２：７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル
（５Ｂ）の合成。化合物：１−（４−ブロモフェニル）−３−（フラン−２−イル）プロプ−２−エン−１−オン（５Ａ）（２０．０ｇ，７２．２ミリモル）のエタノール（１６０ｍＬ）溶液へＨＢｒ（水中４８％，４０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を還流下に８時間撹拌してから、この反応溶液を真空で濃縮した。残渣へ飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨ＝７まで加えて、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（５Ｂ）（７．０ｇ
，２８％）を黄色の固形物として得た。
【０２２７】
[00181]  工程３：３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−カルバモイル−２
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成。７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（５Ｂ）（３．４１ｇ，１０ミリモル）及び４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１．６５ｇ，１１ミリモル）の５０ｍＬのエタノール溶液へＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７０ｍｇ，３ミリモル）を加えた。この反応溶液を還流下に一晩撹拌してから、真空で濃縮した。得られる残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２．８０ｇ，６１％）を青白色の固形物として得た。
【０２２８】
[00182]  工程４：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−
１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成。ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（４．５４ｇ，１０ミリモル）及びイミダゾール（２．０４ｇ，３０ミリモル）の混合物へＬ−プロリン（０．３４５ｇ，３ミリモル）、ＣｕＩ（１．１４ｇ，６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２．７６ｇ，２０ミリモル）を加えた。得られる混合物をＮ２下に１００℃で一晩撹拌し、室温へ冷やし、濾過して、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かして、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝８．５まで加えた。この混合物を濾過して、得られる水層をＥＡ（５回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜２０：１）によって精製して、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（１．６ｇ，３６％）を青白色の固形物として得た。
【０２２９】
[00183]  工程５：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−
１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。化合物：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２．０ｇ，４８．３ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１，２２０ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．１５ｇ，９６．６ミリモル）を加えた。この反応溶液を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去して、この水溶液を１０％  ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化した。固形物を濾過し、ＴＨＦ及び水［１：１（ｖ／ｖ）］より再結晶させて、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（１１．３５ｇ，５５％）を黄色の固形物として得た。
【０２３０】
[00184]  スキーム６：構造６ＨがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２３１】
【化１２】
2015038132.tif 000054
【０２３２】
[00185]  スキーム６の代表的な手順：３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２３３】
[00186]  工程１：３−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（６
Ａ）の合成。４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１００ｇ，６６．７ミリモル）のＡｃＯＨ（３００ｍＬ）溶液へ２，５−ジメトキシ−テトラヒドロフラン（１０６ｇ，８０ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃で約１．５時間撹拌してから、室温へ冷やした。Ｎａ２ＣＯ３の溶液を０℃で滴下して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、石油エーテルで洗浄した。得られる固形物を濾過して乾燥させて、３−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（８９．７ｇ，収率６７％）を青白色の固形物として得た。
【０２３４】
[00187]  工程２：４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチルベ
ンゾニトリル（６Ｂ）の合成。ＤＭＦ（３４ｍＬ）へＰＯＣｌ３（６５ｇ，４２７ミリモル）を０℃で３０分間加えた。添加後、この混合物を室温で１．５時間撹拌してから、０℃へ冷やした。３−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（６Ａ）（４２．７ｇ，２１３．５ミリモル）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を０℃で加えて、得られる混合物を室温で２０分間撹拌してから、８０℃まで１時間加熱した。この溶液を室温へ冷やしてから、飽和Ｎａ２ＣＯ３を０℃でｐＨ＝８まで加えた。この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（３０．５ｇ，収率６８％）を黄色の固形物として得た。
【０２３５】
[00188]  工程３：３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル）アクリル酸エチル（６Ｃ）の合成。
【０２３６】
[00189]  方法Ａ：トルエン中の４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−
３−メチルベンゾニトリル（１５ｇ，７１．４ミリモル）及び（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（２７．５ｇ，７８．６ミリモル）の混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、これを室温へ冷やし、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチル（１９．８ｇ，９８％）を黄色のオイルとして得た。
【０２３７】
[00190]  方法Ｂ：ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−（２−ホルミル−１Ｈ−ピロール−
１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（２４．５ｇ，１１６．７ミリモル）、ＤＭＡＰ（２．９ｇ，２３．３ミリモル）、及びマロン酸モノエチルカリウム（９９．２ｇ，５８３．３ミリモル）の混合物へＡｃＯＨ（３５．０ｇ，５８３．３ミリモル）とピペリジン（２９．８ｇ，３５０ミリモル）を加えた。得られる混合物を８０℃まで加熱して、４８時間撹拌した。この反応混合物を冷却水へ注いで、酢酸エチル（８００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチル（２１．８ｇ，６７％）を黄色のオイルとして得た。
【０２３８】
[00191]  工程４：３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール
−２−イル）プロパン酸エチル（６Ｄ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）アクリル酸エチル（６Ｃ）（８．０ｇ，２８．６ミリモル）のエタノール溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）を加えた。この混合物を１気圧のＨ２下に室温で３０分間撹拌して、濾過した。得られる濾液を濃縮乾固させて、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（７．５ｇ）の粗生成物を得て、さらに精製せずに次の工程に使用した：LC-MS m/z 283.0 [M+H]+，純度６８％。
【０２３９】
[00192]  工程５：３−（５−ブロモ−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１
Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（６Ｅ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルのＤＭＦ溶液へＮＢＳ（４．７６ｇ，１当量）を０℃で４５分間、少量ずつ加えた。添加後、この混合物を室温で３０分間撹拌してから、水へ注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）によって精製して、３−（５−ブロモ−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルを白色の固形物として得た。
【０２４０】
[00193]  工程６：３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−
１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成。３−（５−ブロモ−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４００ｍｇ，０．６６５ミリモル）、３，４−メチレンジオキシルフェニルホウ酸（１４３ｍｇ，０．８６４ミリモル）、重炭酸ナトリウム（５６０ｍｇ，５．３２ミリモル）の溶媒（４ｍＬ）懸濁液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．１９９ミリモル）を加えた。この反応物を脱気して、加熱して５時間還流させた。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（４ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発させて茶褐色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−
１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０８ｍｇ，６９％）を無色のオイルとして得た。
【０２４１】
[00194]  工程７及び工程８：３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５
−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２４９ミリモル）及び炭酸カリウム（５２ｍｇ，０．３７３ミリモル）の混合物へ３０％  Ｈ２Ｏ２水溶液（２８．２ｍｇ，０．２４９ミリモル）を加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（７ｍＬ）を加えると、白色の固形物が沈殿した。この懸濁液を遠心分離して、水相を捨てた。得られる固形物を真空で乾燥させて、アミド中間体（８５ｍｇ，収率８１％）を白色の固形物として得た。Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）中のこの中間体の混合物へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ，０．２３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。残渣を５％塩酸でｐＨ＝４へ酸性化し、遠心分離し、乾燥させて、３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４６ｍｇ，全体収率４７％）を白色の固形物として得た。
【０２４２】
[00195]  スキーム７：構造７ＢがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２４３】
【化１３】
2015038132.tif 000055
【０２４４】
[00196]  スキーム７の代表的な手順：３−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエ
トキシ）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２４５】
[00197]  ３−（５−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−１−（
４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（７Ｂ）の合成。スキーム１（Ｒ２＝４−ヒドロキシフェニル、Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）に示す方法論に従って、３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（７Ａ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）を製造した。３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３６ｍｇ，０．１ミリモル，１ｍｌ）、炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．２ミリモル）、及び２−ブロモアセトアミド（１８ｍｇ，０．１２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を周囲温度で１８時間撹拌し、その時間の後で、この反応物を水で希釈して、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨを２へ調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）で抽出し、Ｎ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。このように入手した残渣をヘキサンで摩砕して高真空で乾燥させて、表題化合物（１３ｍｇ）を淡黄色の粉末として得た。
【０２４６】
[00198]  スキーム８：構造８ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的なス
キーム
【０２４７】
【化１４】
2015038132.tif 000056
【０２４８】
[00199]  スキーム８の代表的な手順：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフ
ェニル）−５−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。
【０２４９】
[00200]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−
オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成。２．５ｍＬのマイクロ波反応バイアルにおいて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８Ａ）（これは、スキーム１の最初の３工程に従って製造した；Ｒ２＝４−ヨード−フェニル、そしてＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（５１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−イミダゾリドン（４４ｍｇ，０．５ミリモル）、ＣｕＩ（５ｍｇ，０．０２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ）（０．０１ｍＬ，０．０４ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（４４ｍｇ，０．２ミリモル）を０．５ｍＬの無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。このバイアルを窒素でパージし、密封して、マイクロ波反応器中に１２０℃で２０分間入れた。ＴＬＣ（１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）は、反応が５０％完了していることを示した。ＣｕＩ（５ｍｇ）と２−イミダゾリドン（４０ｍｇ）を加えて、この反応物を窒素で再パージし、密封して、マイクロ波反応器中に１３０℃で２０分間入れた。反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いで、真空で濃縮した。この粗生成物を分取用プレートＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．２８）を単離して高真空で乾燥させて、中間体：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（４３ｍｇ，９３％，濃黄色の固形物）を得た。
【０２５０】
[00201]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−
オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（４３ｍｇ，０．１０ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解した（５２％，淡橙色の吸湿性固形物）。
【０２５１】
[00202]  スキーム９ａ：構造９ａ−ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般
的なスキーム
【０２５２】
【化１５】
2015038132.tif 000057
【０２５３】
[00203]  スキーム９ａの代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−
イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０２５４】
[00204]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ピラ
ゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（９ａ−Ｂ，Ａｒ＝１Ｈ−ピラゾール−１−イル）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＭＳＯに溶かして、この溶液にアルゴンを通して２分間泡立てることによって脱気した。次いで、得られる溶液を３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８Ａ）（これは、スキーム１の最初の３工程に従って製造した；Ｒ２＝４−ヨード−フェニル、及びＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）、ピラゾール（５００ｍｇ，７．５ミリモル）、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ミリモル）、及び炭酸カリウム（８６ｍｇ（０．６１ミリモル）の混合物へ加えて、得られる反応混合物を、この溶液にアルゴンガスを通して２分間泡立てることによって再び脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波照射へ１２０℃で３０分間処した。次いで、この反応混合物を水（１０ｍＬ）へ加え、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）へ抽出した。この酢酸エチル抽出物を合わせ、水（５ｍＬ）に次いで塩水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ジクロロメタンに次いでジクロロメタン中１％メタノールでのクロマトグラフィー（５ｇシリカ sep-pak カートリッジ）によって、純粋な中間体：３−［１［
（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ピラゾール−１−イル）−１Ｈピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２６ｍｇ，２０％）を得た。
【０２５５】
[00205]  ３−（５−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−
カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（９ａ−Ｃ，Ａｒ＝１Ｈ−ピラゾール−１−イル）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ピラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２４ｍｇ，０．０６ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載した手順を使用して加水分解して、表題化合物：３−［１［（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ピラゾール−１−イル）−１Ｈピロール−２−イル］−プロピオン酸（１８ｍｇ，７５％）を得た。
【０２５６】
[00206]  スキーム９ａの第二の代表的な手順：３−｛１−（４−カルバモイル−２−
メチル−フェニル）−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニル−１−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸の合成。
【０２５７】
[00207]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２
−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニル−１−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステルの合成。「マイクロ波照射下に１５０℃で２ｘ４５分間」以外は、１２０ｍｇの８Ａ（０．２４ミリモル）に対して上記のように工程１を実行して、５０ｍｇ（４５％）の表題化合物を得た。
【０２５８】
[00208]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２
−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニル−１−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸の合成。３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニル−１−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（８５ｍｇ，０．２ミリモル）に対して上記のように（スキーム４の最終工程に従う）工程２を実行して、以下のように単離した：この反応混合物をＮ２流によって半分へ濃縮して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。この反応物混合物へ１当量の１Ｎ  ＨＣｌを加えてから、これを蒸発乾固させて、０．５ｍＬの水に取った。次いで、この混合物を逆相Ｃ１８カラムで精製して、塩より生成物を単離した。収量：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）フェニル−１−イル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸、３６ｍｇ，４２％。
【０２５９】
[00209]  スキーム９ｂ：構造９ｂ−ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般
的なスキーム
【０２６０】
【化１６】
2015038132.tif 000058
【０２６１】
[00210]  スキーム９ｂの代表的な手順：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル
−フェニル）−５−（５−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。
【０２６２】
[00211]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（５−イミ
ダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成。３−（５−（５−ブロモチオフェン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（これは、スキーム１の最初の３工程に従って製造した；Ｒ２＝５−ブロモチオフェン−２−イル、そしてＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）より出発すること以外は、スキーム９の工程１と同じプロトコールを使用して製造した。
【０２６３】
[00212]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（５−イミ
ダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（５−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルをスキーム４の最終工程に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（５−イミダゾール−１−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸を得た。
【０２６４】
[00213]  スキーム１０：構造１０ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０２６５】
【化１７】
2015038132.tif 000059
【０２６６】
[00214]  スキーム１０の代表的な手順：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル
−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。
【０２６７】
[00215]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−モル
ホリン−４−イル−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステルの合成。Ｌ−プロリン（１４ｍｇ，０．０８ミリモル）をＤＭＳＯに溶かして、この溶液にアルゴンを通して２分間泡立てることによって脱気した。次いで、得られる溶液を３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−ヨード−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８Ａ）（１５０ｍｇ，０．２９ミリモル）、モルホリン（０．６０ｍＬ，７．５ミリモル）、ヨウ化銅（１１ｍｇ，０．０６ミリモル）、及び炭酸カリウム（８６ｍｇ，０．６１ミリモル）の混合物へ加えて、得られる反応混合物を、この溶液にアルゴンガスを通して２分間泡立てることによって再び脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波照射へ１２０℃で３０分間処した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）へ加え、水（２ｘ８ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（５ｘ４ｍＬ）、水（５ｍＬ）、及び塩水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＭｇＳＯ４で乾燥させた。クロマトグラフィー（５ｇ，Sep-pak カートリッジ、ジクロロメタン中２％メタノール）によって、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（８０ｍｇ，５３％）を得た。
【０２６８】
[00216]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−モル
ホリン−４−イル−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−モルホリン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）を、スキーム４の最終工程において上記に記載の手順を使用して加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（３７ｍｇ，７４％）を得た。
【０２６９】
[00217]  スキーム１１：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１１Ｃ）の製造
【０２７０】
【化１８】
2015038132.tif 000060
【０２７１】
[00218]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，
２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム４に記載のように合成、ここでＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（１０２ｍｇ，０．２６ミリモル）を４ｍＬのピリジンに溶かした。１，２−ジホルミルヒドラジン（６９ｍｇ，０．７８ミリモル）を加えた。クロロトリメチルシラン（０．５ｍＬ，３．９ミリモル）を滴下した。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８２ミリモル）を滴下した。この反応物を１００℃まで２４時間加熱した。冷却後、この反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ｔｌｃプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．３）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ｂ）（９５ｍｇ，８２％，淡褐色の粉末）を得た。
【０２７２】
[00219]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，
２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１１Ｃ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ｂ）（９５ｍｇ，０．２１ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１１Ｃ）（４３ｍｇ，４８％，淡黄色の粉末）を得た。
【０２７３】
[00220]  スキーム１２：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１２Ｃ）の製造
【０２７４】
【化１９】
2015038132.tif 000061
【０２７５】
[00221]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−テトラ
ゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエス
テル（１２Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム４に記載の合成、ここでＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（１０２ｍｇ，０．２６ミリモル）を２ｍＬの氷酢酸に溶かした。オルトギ酸トリメチル（０．１ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２０分間撹拌した。アジ化ナトリウム（２５ｍｇ，０．３９ミリモル）を加えて、この反応物を８０℃まで２時間加熱した。冷却後、この反応物を水（３ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．５）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１２Ｂ）（７１ｍｇ，６０％，淡橙色の粉末）を得た。
【０２７６】
[00222]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−テトラ
ゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１２Ｃ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１２Ｂ）（７１ｍｇ，０．１６ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−テトラゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１２Ｃ）（５０ｍｇ，７５％，オフホワイトの粉末）を得た。
【０２７７】
[00223]  スキーム１３：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１３Ｄ）の製造
【０２７８】
【化２０】
2015038132.tif 000062
【０２７９】
[00224]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フェノ
キシカルボニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム４に記載の合成、ここでＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（１０６ｍｇ，０．２６ミリモル）を１ｍＬの塩化メチレンに溶かした。この混合物を氷浴で冷やした。ヒューニッヒ塩基（０．１２ｍＬ，０．６５ミリモル）を加えた。フェニルカルバメート（０．０５ｍＬ，０．３９ミリモル）を滴下した。こ
の反応物を０℃で３０分間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。２４時間後、３ｍＬ  ＴＨＦ／３ｍＬ重炭酸ナトリウムを加えて、４０分間撹拌した。次いで、酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて、層を分離させた。水層を酢酸エチルでさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．５１）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フェノキシカルボニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｂ）（６６ｍｇ，４８％，吸湿性の黄褐色粉末）を得た。
【０２８０】
[00225]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイ
ドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｃ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−フェノキシカルボニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｂ）（６６ｍｇ，０．１３ミリモル）へ水酸化アンモニウム（２ｍＬ）をゆっくり加えた。ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、この反応物を８５℃まで２４時間加熱した。冷却後、この反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．２）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｃ）（２０ｍｇ，３５％，淡黄色の粉末）を得た。
【０２８１】
[00226]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイ
ドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１３Ｄ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１３Ｃ）（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ウレイドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１３Ｄ）（９．０ｍｇ，４８％，淡黄色の粉末）を得た。
【０２８２】
[00227]  スキーム１４：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１４Ｃ）の製造
【０２８３】
【化２１】
2015038132.tif 000063
【０２８４】
[00228]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メタン
スルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸の合成。
【０２８５】
[00229]  工程１：窒素雰囲気下に、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フ
ェニル）−５−（アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチ
ルエステル（１１Ａ，スキーム４に記載のように合成、ここでＲ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（５１ｍｇ，０．１３ミリモル）を１ｍＬの無水ＴＨＦに溶かした。トリエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２６ミリモル）に次いで塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。１８時間後、０．０１ｍＬの塩化メタンスルホニルを加えて、この反応を完了へ進めた。さらに１８時間後、この反応物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、（１４Ｂ）３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（ｒｆ＝０．１７）（２８ｍｇ，５０％）を単離した。
【０２８６】
[00230]  工程２：生成物（１４Ｂ）（２８ｍｇ，０．０５２ミリモル）をスキーム４
の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１４Ｃ）（１９ｍｇ，８２％，黄色の粉末）を得た。
【０２８７】
[00231]  スキーム１５：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１５Ｃ）の製造
【０２８８】
【化２２】
2015038132.tif 000064
【０２８９】
[00232]  ２，２−ジクロロアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（１５Ａ）の合成。氷
水に冷やしたエルレンマイヤーフラスコにおいてｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（４６６ｍｇ，２．５ミリモル）をプロピオン酸（４ｍＬ）へ加えた。ジクロロアセトアルデヒド（２８２ｍｇ，２．５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌してから、室温へ温めた。２時間後、この反応物を０℃へさらに２時間冷やしてから、沈殿を濾過によって採取して、トルエンでよく濯いだ。生成物を真空で乾燥させて、２，２−ジクロロアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（１５Ａ）（３５６ｍｇ，５０％，白色の粉末）を得た。
【０２９０】
[00233]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，
２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１５Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム１１を参照のこと）（１０３ｍｇ，０．２６ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４８ミリモル）を加えた。この混合物を０℃へ冷やした。メタノール（１．５ｍＬ）
に溶かした２，２−ジクロロアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（１５Ａ）（６２ｍｇ，０．２２ミリモル）をゆっくり加えた。この反応物を０℃で５分間撹拌してから、４０℃まで３時間加熱し、次いで室温へ１６時間冷やした。２，２−ジクロロアセトアルデヒドトシルヒドラゾン（１５Ａ）（６２ｍｇ）を加えて、さらに４時間撹拌した。この反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（Ｒｆ＝０．３）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１５Ｂ）（５０ｍｇ，４３％，淡褐色の粉末）を得た。
【０２９１】
[00234]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，
２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１５Ｃ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１５Ｂ）（５０ｍｇ，０．１１ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１５Ｃ）（１２ｍｇ，２５％，淡緑色の粉末）を得た。
【０２９２】
[00235]  スキーム１６：３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−メトキシカルボニル−メチオキシ（methyoxy）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１６Ｃ）の製造
【０２９３】
【化２３】
2015038132.tif 000065
【０２９４】
[00236]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキ
シカルボニル−メチオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１６Ｂ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１６Ａ）（スキーム１の最初の３工程に従って合成した、ここでＡｒ２＝４−ヒドロキシフェニル、そしてＡｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（４７ｍｇ，０．１２ミリモル）を０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２４ミリモル）を加えた。２−ブロモ酢酸メチル（０．０２ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。１８時間後、この反応物をＮＨ４Ｃｌ（飽和）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣプレート（１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（Ｒｆ＝０．５７）を単離して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシカルボニル−メチオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１６Ｂ）（５７ｍｇ，９８％，白色の粉末）を得た。
【０２９５】
[00237]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキ
シカルボニル−メチオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１６Ｃ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシカルボニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１６Ｂ）（５７ｍｇ，０．１２ミリモル）を１ｍＬのメタノールに溶かした。１Ｎ  ＮａＯＨ（０．２５ｍＬ，０．２５ミリモル）を加えた。１８時間後、この反応物を真空で濃縮して、水で希釈した。ｐＨを１Ｍ  ＨＣｌで調整して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をヘキサンで摩砕して高真空で乾燥させて、３−［１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシカルボニル−メチオキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１６Ｃ）（３４ｍｇ，６５％，淡黄色の粉末）を得た。
【０２９６】
[00238]  スキーム１７：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−
［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸（１７Ｃ）の製造
【０２９７】
【化２４】
2015038132.tif 000066
【０２９８】
[00239]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−［４−（２−メ
トキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（１７Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム１１を参照のこと）（１０２ｍｇ，０．２６ミリモル）、メトキシ酢酸（０．０２ｍＬ，０．３１ミリモル）、及びＴＢＴＵ（１６７ｍｇ，０．５２ミリモル）を１ｍＬの塩化メチレンに溶かした。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７８ミリモル）を加えた。２４時間後、この反応物を水／ＮａＨＣＯ３（飽和）（１：１）で希釈して、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．６７）を単離して高真空で乾燥させて、３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（１７Ｂ）（８０ｍｇ，６６％，黄色の固形物）を得た。
【０２９９】
[00240]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−［４−（２−メ
トキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸（１７Ｃ）の合成。３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（１７Ｂ）（８０ｍｇ，０．１７ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル−５−［４−（２−メトキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸（１７Ｃ）（４６ｍｇ，６２％，淡黄色の粉末）を得た。
【０３００】
[00241]  スキーム１８：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１８Ｃ）の製造
【０３０１】
【化２５】
2015038132.tif 000067
【０３０２】
[00242]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−
ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１８Ｂ）の合成。窒素雰囲気下に、３−［５−（４−アミノフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１１Ａ，スキーム１１を参照のこと）（１０２ｍｇ，０．２６ミリモル）、グリコール酸（４０ｍｇ，０．５２ミリモル）、ＴＢＴＵ（１６７ｍｇ，０．５２ミリモル）、及びＥＤＣ（１０１ｍｇ，０．６５ミリモル）を１ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かした。２４時間後、この反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＴＬＣプレート（１５００ミクロン、１０％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。所望のバンド（ｒｆ＝０．２５）を単離して高真空で乾燥させて、３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１８Ｂ）（６６ｍｇ，６０％，黄色の粉末）を得た。
【０３０３】
[00243]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−
ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１８Ｃ）の合成。３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１８Ｂ）（６６ｍｇ，０．１６ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−［４−（２−ヒドロキシアセチルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１８Ｃ）（４４ｍｇ，７２％，淡黄色の粉末）を得た。
【０３０４】
[00244]  スキーム１９：構造１９ＦがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３０５】
【化２６】
2015038132.tif 000068
【０３０６】
[00245]  スキーム１９の代表的な手順：３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１
−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１９Ｆ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。
【０３０７】
[00246]  塩化ベンゾチアゾール−６−カルボニル（１９Ａ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾー
ル−６−イル）の合成。窒素雰囲気下に、ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（１．０１４ｇ，５．６ミリモル）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶かした。５滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。塩化オキサリル（０．５ｍＬ，５．６ミリモル）をゆっくり加えた。２時間後、この反応物を３０℃まで１６時間加熱した。この反応物を真空で濃縮して、塩化ベンゾチアゾール−６−カルボニル（１９Ａ）（１．６６５ｇ，定量的、淡黄色の粉末）を得た。
【０３０８】
[00247]  ７−（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［
４．５］デカン−８−オン（１９Ｂ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。窒素雰囲気下に、リチウムヘキサメチルジシラジド（２．４ｍＬ，２．４ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）と混合した。この反応物を−７８℃へ冷やした。ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした１，４−シクロヘキサン−ジオンモノエチレンアセタール（３７４ｍｇ，２．４ミリモル）を滴下漏斗よりゆっくり加えた。この反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでこれを、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした塩化ベンゾチアゾール−６−カルボニル（４９８ｍｇ，２．５２ミリモル）を含有する、−７８℃に冷やしたフラスコへカニューレ導入した。この添加の後で、この反応物を−７８℃で１時間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。１２時間後、水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（bicarb）（２０ｍＬ）、及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラム（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７−（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（１９Ｂ）（２７１ｍｇ，３５％，淡黄色の固形物）を得た。
【０３０９】
[00248]  ３−［２−（３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−オキソ−プロピル）−
［１，３］ジオキソラン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１９Ｃ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。窒素雰囲気下に、７−（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２７１ｍｇ，０．８５ミリモル）をエタノール（１ｍＬ）に溶かした。２．４３Ｍナトリウムエトキシド溶液（０．０１ｍＬ，０．０３ミリモル）を加えた。１２時間後、反応物を真空で濃縮した。残渣を１０ｍＬ  ＥｔＯＡｃ／５ｍＬ  １０％クエン酸で希釈した。層が分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）と塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗製材料をシリカゲルカラム（４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−［２−（３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−オキソ−プロピル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１９Ｃ）（１００ｍｇ，３８％，淡黄色のオイル）を得た。
【０３１０】
[00249]  ７−ベンゾチアオール−６−イル−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエ
ステル（１９Ｄ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。窒素雰囲気下に、３−［２−（３−ベンゾチアゾール−６−イル−３−オキソ−プロピル）−［１，３］ジオキソラン−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１９Ｃ）（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。３Ｎ  ＨＣｌを加えて、室温で撹拌した。１２時間後、この反応物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、７−ベンゾチアオール−６−イル−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル（１９Ｄ）（５２ｍｇ，５８％，濃赤色の固形物；エチルエステルとして２／３、カルボン酸として１／３）を得た。
【０３１１】
[00250]  ３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−カルバモイル−２−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１９Ｅ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。窒素でパージした４ｍＬバイアルにおいて、７−ベンゾチアゾール−６−イル−４，７−ジオキソ−ヘプタン酸エチルエステル（５２ｍｇ，０．１６ミリモル）を２ｍＬのエタノールに溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸（９．９ｍｇ，０．０５ミリモル）と４−アミノ−３−メチルベンズアミド（３７ｍｇ，０．２４ミリモル）を加えた。このバイアルにしっかり蓋をして、油浴において８０℃まで加熱した。１２時間後、この反応物を冷やして、真空で濃縮した。この粗製材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３２ミリモル）を加えた。次いで、ヨードエタン（０．０１ｍＬ，０．１７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラム（５％  ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（１９Ｅ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）（４２ｍｇ，２工程で７３％，赤色の固形物）を得た。
【０３１２】
[00251]  ３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−カルバモイル−２−メ
チルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１９Ｆ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）の合成。３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチル
エステル（１９Ｅ）（４２ｍｇ，０．１０ミリモル）をスキーム４の最終工程において上記に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物：３−［５−ベンゾチアゾール−６−イル−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸（１９Ｆ，Ａｒ２＝ベンゾチアゾール−６−イル）（２３ｍｇ，５９％，淡褐色の粉末）を得た。
【０３１３】
[00252]  スキーム２０：構造２０ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３１４】
【化２７】
2015038132.tif 000069
【０３１５】
[00253]  スキーム２０の代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０３１６】
[00254]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４
−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２０Ｂ，Ａｒ２＝４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）の合成。３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２０Ａ，スキーム５に従って製造。Ａｒ２＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）（３．８８ｇ，９．３７ミリモル）をＮａＯＨ水溶液（４．１２ｇ，１０３．０９ミリモルを５０ｍＬに溶かす）へ加えた。次いで、１１％  ＮａＣｌＯ水溶液（２８．８３ｇ，４２．１７ミリモル）を滴下した。得られる混合物を０〜１０℃に１時間、３５℃に１時間、そして７５℃に３０分間保った。室温へ冷却後、この反応物を１０％塩酸でｐＨ＝７．０へ酸性化し、濾過して、固形の不純物を除去した。この濾液を１０％塩酸でｐＨ＝５．０へさらに酸性化すると、新たな沈殿が現れた。この沈殿を濾過して乾燥させて、（２０Ｂ，Ａｒ２＝４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル（３．２０ｇ，８８％）を灰色の粉末として得た。
【０３１７】
[00255]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２
−メチル−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２０Ｃ，Ａｒ２＝４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）の合成。ピリジン（２ｍＬ）及びＣＨ３ＳＯ２Ｃｌ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１００，５ｍＬ）の溶液へ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２０Ｂ）（２５０ｍｇ，０．７４ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、得られる固形物を１０％塩酸でｐＨ＝５．０へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、水で濯ぎ、減圧で乾燥させて、（２０Ｃ，Ａｒ２＝４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）（４０ｍｇ，１３％）を茶褐色の粉末として得た。
【０３１８】
[00256]  スキーム２１：構造２１ＢがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３１９】
【化２８】
2015038132.tif 000070
【０３２０】
[00257]  スキーム２１の代表的な手順：４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−５−イル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸の合成。３−（５−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（中間体６Ｆまでのスキーム６によって製造した、ここでＡｒ２＝ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（１２０ｍｇ，０．２９８ミリモル）及び２０％  ＫＯＨ（２ｍＬ）の混合物を８０℃まで加熱して、３時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。１０％塩酸を加えて、ｐＨ＝２まで酸性化した。この懸濁液を遠心分離し、真空で乾燥させて、４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（８５ｍｇ，７３％）を白色の固形物として得た。
【０３２１】
[00258]  スキーム２２：３−（１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４
−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ｃ）の製造
【０３２２】
【化２９】
2015038132.tif 000071
【０３２３】
[00259]  ３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ａ）の合成。（２２Ａ）は、工程５Ｃまでのスキーム５（ここでＡｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）に従って製造した。
【０３２４】
[00260]  ３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ｂ）の合成。３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ａ）をスキーム５の最終工程に記載の手順に従って加水分解して、表題化合物を得た。
【０３２５】
[00261]  ３−（１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（４−ブロモフェニ
ル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ｃ）の合成。３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ｂ）をスキーム２０、工程１の記載と同じ手順に従ってニトリルからアミドへ変換して、所望の表題化合物、３−（１−（４−アミノ−２−メチル
フェニル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２２Ｃ）を得た。
【０３２６】
[00262]  スキーム２３：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２３Ｄ）の製造
【０３２７】
【化３０】
2015038132.tif 000072
【０３２８】
[00263]  ３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ
）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ａ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ａ）は、（６Ｆ）までのスキーム６（ここでＡｒ２＝４−（メチルチオ）フェニル）に従って合成した。
【０３２９】
[00264]  ３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスル
フィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｂ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ａ）（９８ｍｇ，０．２３ミリモル）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液へｍ−ＣＰＢＡを０℃未満で５分量により加えた。次いで、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して黄色のオイルを得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｂ）（６５ｍｇ，６５％）を淡黄色の固形物として得た。
【０３３０】
[00265]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチ
ルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｃ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｂ）をスキーム６の第二〜最終工程に従ってアミドへ変換して、化合物：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｃ）を得た。
【０３３１】
[00266]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチ
ルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。次いで、３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２３Ｃ）をスキーム６の最終工程に従って加水分解して、表題化合物：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルフィニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２３Ｄ）を得た。
【０３３２】
[00267]  スキーム２４：意図的に省略
[00268]  スキーム２５：構造２５ＥがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３３３】
【化３１】
2015038132.tif 000073
【０３３４】
[00269]  スキーム２５の代表的な手順：３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２
−イル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２５Ｅ，Ａｒ１＝４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）の合成。
【０３３５】
[00270]  ３−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エ
ン−１−オン（２５Ｂ）の合成。１−（４−メトキシフェニル）エタノン（１７．０ｇ，１１３．０ミリモル）のメタノール（２４０ｍＬ）溶液へ２−フルアルデヒド（１２．０ｇ，１２５．０ミリモル）のメタノール（２４０ｍＬ）溶液を加えて、ナトリウムメトキシド（６．１０ｇ，１１３．０ミリモル）の添加を続けた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌してから、ＨＣｌ水溶液（６．０Ｍ，１８．８ｍＬ）で中和した。揮発物質を真空で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶かし、水（２５０ｍＬ）と塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜３：１）によって精製して、３−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（２５Ｂ）（２３．８０ｇ，９２％）を黄色の固形物として得た。
【０３３６】
[00271]  ７−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２５
Ｃ）の合成。化合物：３−（フラン−２−イル）−１−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（８．０ｇ，３５．１ミリモル）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液へ濃ＨＣｌ（３８．０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を１４時間還流させた。次いで、この溶液を１０％  Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和した。揮発物質を除去した。残渣をＤＣＭ（７５０ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜４：１）によって精製して、７−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２５Ｃ）（５．１０ｇ，４９％）を黄色の固形物として得た。
【０３３７】
[00272]  ３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル
）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２５Ｄ，Ａｒ１＝４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）の合成。４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（方法＃３）（１．０ｇ，５．７６ミリモル）及び７−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２５Ｃ）（２．０３ｇ，６．９３ミリモル）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液へＺｎ（ＯＴｆ）２（６．３０ｇ，１７．３４ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波によって１２０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧で除去して残渣をＥＡに溶かし、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（７５５ｍｇ，３０％）を茶褐色の固形物として得た。
【０３３８】
[00273]  ３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル
）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２５Ｅ，Ａｒ１＝４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）の合成。３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（１００ｍｇ，０．２３３ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１，２ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム一水和物（１５ｍｇ，０．３５０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去して、得られる水溶液を１０％塩酸でｐＨ＝６．０へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、水で濯ぎ、減圧で乾燥させて、３−（１−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（７６ｍｇ，８２％）を茶褐色の粉末として得た。
【０３３９】
[00274]  スキーム２６：３−（５−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニ
ル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２６Ｃ）及び４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（２６Ｄ）の製造
【０３４０】
【化３２】
2015038132.tif 000074
【０３４１】
[00275]  ３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−シア
ノ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２６Ａ）の合成。（２６Ａ）は、（１Ｃ）までのスキーム１（ここでＡｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、そしてＡｒ２＝４−シアノフェニル）に従って製造した。
【０３４２】
[00276]  ３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（２６Ｂ）の合成。３−［１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２６Ａ）（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に含有する２５ｍＬバイアルへアジ化ナトリウム（４０ｍｇ，０．６ミリモル）と塩化アンモニウム（４０ｍｇ，０．８ミリモル）を室温で加えた。このバイアルを密封して、この反応混合物を１００℃まで加熱して、１６時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、３０ｍＬの氷水溶液へ注いだ。この水溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｎ）でｐＨ＝１〜２へ酸性化して、生成した固形物を濾過処理し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、空気で乾燥させて、所望の化合物：３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（２６Ｂ）（２７ｍｇ，収率５０％）を得た。
【０３４３】
[00277]  ３−（５−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（４
−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２６Ｃ）の合成。１：１  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（２６Ｂ）（１６ｍｇ，０．０３５ミリモル）へ１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（２当量）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１０ｍＬの氷水溶液へ注ぎ、これをジエチルエーテルで抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝２へ酸性化してから、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、所望の標的：３−（５−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２６Ｃ）（１５ｍｇ，９５％）を得た。
【０３４４】
[00278]  ４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（２
−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（２６Ｄ）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−｛１−（４−カルバモイル−２−メチル−フェニル）−５−［４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−イル｝−プロピオン酸エチルエステル（２６Ｂ）（２５ｍｇ，０．０５５ミリモル）へ水酸化ナトリウム水溶液（１５％，０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をそのまま室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの氷水溶液へ注ぎ、これをジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝１〜２へ酸性化してから、ジエチルエーテル（６ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して、所望の標的：４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−５−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（２６Ｄ）（１５ｍｇ，６５％）を得た。
【０３４５】
[00279]  スキーム２７：構造２７ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３４６】
【化３３】
2015038132.tif 000075
【０３４７】
[00280]  スキーム２７の代表的な手順：３−（１−（４−（ジメチルカルバモイル）
−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（Ｙ＝ＣＨ３，Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨ３）の合成。
【０３４８】
[00281]  ４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（２７Ａ，Ｙ＝ＣＨ３）の合成。４−アミノ−３−メチル安息香酸（０．３２２ｇ）をジオキサン（３ｍＬ）中の７−（４−メトキシフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２５Ｃ，スキーム２５を参照のこと）（０．４９８ｇ）及びｐ−トルエンスルホン酸（４９ｍｇ）と混合した。この混合物をマイクロ波により１４０℃で２時間にわたり加熱した。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、０．５Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）、塩水（８ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の減圧での除去後、残渣をＤＣＭ中１０％  ＭｅＯＨで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（０．３５ｇ）を淡黄色の固形物として得た。
【０３４９】
[00282]  ３−（１−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２７Ｂ，Ｙ＝メチル、ＣＨ３、Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨ３）の合成。４−（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル安息香酸（４４ｍｇ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中のＴＢＴＵ（４２ｍｇ）、ＤＰＰＡ（１０μＬ）、及びＨＣｌジメチルアミン（１４ｍｇ）で、室温で８時間にわたり処理した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）、及び塩水（８ｍＬ）で洗浄した。溶媒の除去後、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２５ｍｇ）を得た。
【０３５０】
[00283]  ３−（１−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メチルフェニル）−５−
（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２７Ｃ，Ｙ＝メチル，ＣＨ３，Ｘ１＝Ｘ２＝ＣＨ３）の合成。３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ
２Ｏ（６ｍｇ）で、室温で１２時間にわたり処理した。この塩基性溶液を１  ＮＨ４Ｃｌで酸性化して、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。溶媒の減圧での除去後、これより３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルカルバ３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−４−（メチルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２０ｍｇ）を得た。
【０３５１】
[00284]  スキーム２８：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２８Ｄ）の製造
【０３５２】
【化３４】
2015038132.tif 000076
【０３５３】
[00285]  ３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ
）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ａ）の合成。（２８Ａ）は、６Ｆまでのスキーム６（ここでＡｒ２＝４−（メチルチオ）フェニル）に従って製造した。
【０３５４】
[00286]  ３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｂ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ａ）（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）の激しく撹拌したメタノール（１ｍＬ）溶液へオキソン（３００ｍｇ，０．７４ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を２０℃で滴下した。この混合物を１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｂ）（１２０ｍｇ，３７％）を茶褐色の固形物として得た。
【０３５５】
[00287]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｃ）の合成。３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｂ）（１２０ｍｇ，０．２８ミリモル）及び炭酸カリウムの撹拌したＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）懸濁液へ３０％
Ｈ２Ｏ２を０℃で滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、３時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えた後で、いくらかの沈殿が出現し、これを遠心分離によって分離させ、水（０．５ｍＬ）で濯いで真空で乾燥させて、３−（１−（４−カルバモイル−２−メチ
ルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｃ）（１００ｍｇ，８０％）を白色の固形物として得た。
【０３５６】
[00288]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチ
ルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２８Ｄ）の合成。３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２８Ｃ）（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１，１ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム一水和物（１８ｍｇ，０．４４ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させて、得られる水溶液を１０％塩酸でｐＨ＝４．０へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって分離させ、蒸留水で濯ぎ、分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２８Ｄ）（３０ｍｇ，３２％）を淡緑色の固形物として得た。
【０３５７】
[00289]  スキーム２９：構造２９ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３５８】
【化３５】
2015038132.tif 000077
【０３５９】
[00290]  スキーム２９の代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２９Ｃ，Ｒ１＝５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、Ｒ２＝Ｈ）の合成。
【０３６０】
[00291]  ７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（５Ｂ）
の合成。スキーム５、工程１及び２に記載の（５Ｂ）の合成。
【０３６１】
[00292]  ３−（１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）
−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２９Ａ，Ｒ１＝５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）の合成。７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（５Ｂ）（２．５６ｇ，７．５ミリモル）及び５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−アミン（１．２０ｇ，７．５ミリモル）の１５ｍＬエタノール溶液へＺｎ（ＯＴｆ）２（８．１８ｇ，２２．５ミリモル）を加えた。得られる混合物をマイクロ波照射下に１２０℃で４時間加熱してから、濃縮乾固させた。得られる残渣をＥＡに溶かし、水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）によって精製して、３−（１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２５
０ｍｇ，７．１％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３６２】
[00293]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２９Ｂ，Ｒ１＝５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル、Ｒ２＝Ｈ）の合成。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−（１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２９Ａ）（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）及びイミダゾール（３５ｍｇ，０．５１６ミリモル）の混合物へＬ−プロリン（１９．８ｍｇ，０．１７２ミリモル）、ＣｕＩ（１６．４ｍｇ，０．０８６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１１９ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えた。得られる混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で５時間加熱し、水へ注いで、ＥＡで５回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４０ｍｇ，２１％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３６３】
[00294]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（２９Ｃ，Ｒ１＝５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル，Ｒ２＝Ｈ）の合成。３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（２９Ｂ）（４０ｍｇ，０．０８８ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１，２ｍＬ）溶液へＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ，０．２６４ミリモル）を加えた。この溶液を室温で８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去して、得られる水溶液を１０％塩酸でｐＨ＝５へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、水で濯ぎ、真空で乾燥させて、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（１２ｍｇ，収率３２％）を黄色の粉末として得た。
【０３６４】
[00295]  スキーム３０：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニ
ル）−１−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３０Ｄ）の製造
【０３６５】
【化３６】
2015038132.tif 000078
【０３６６】
[00296]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４
−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ａ）の合成。（３０Ａ）は、スキーム５の最初の４工程（ここでＡｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）に従って製造した。
【０３６７】
[00297]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４
−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｂ）の合成。３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ａ）（２．０ｇ，４．５２ミリモル）のＤＭＦ（９ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（６９３ｍｇ，４．５２ミリモル）を０℃で加えてから、室温で１．５時間撹拌した。室温へ冷却後、この反応物混合物を氷水（２０ｍＬ）へ加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝８へ調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）での抽出を続けた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｂ）（１．０２ｇ，５３％）を得た。LC-MS: [M+H]+425。
【０３６８】
[00298]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４
−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｃ）の合成。３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｂ）（３００ｍｇ，０．７１ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３３７ｍｇ，１．４１ミリモル）、次いでＮａＢＨ４（１３７ｍｇ，３．５３ミリモル）を少量ずつ３０分以内に加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。１０％塩酸を加えてｐＨ＝２へ調整した。メタノールを蒸留した後で、濃ＮＨ３・Ｈ２Ｏを加えてｐＨ＝８へ調整し、酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）での抽出を続けた。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、粗製の３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｃ）（３００ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS: [M+H]+428。
【０３６９】
[00299]  ３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４
−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３０Ｄ）の合成。３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３０Ｃ）（３００ｍｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１，６ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム一水和物（５０．４ｍｇ，２．１０ミリモル）を加えた。この溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去して、得られる溶液を１０％塩酸でｐＨ＝６．０へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、水で濯ぎ、減圧で乾燥させ、分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（４−（アミノメチル）−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３０Ｄ）（１７０ｍｇ，７４％）を黄色の固形物として得た。
【０３７０】
[00300]  スキーム３１：単純なアシル化手順の代表的な実施例
【０３７１】
【化３７】
2015038132.tif 000079
【０３７２】
＊ある事例では、（２０Ｂ）（スキーム２０を参照のこと）をＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＨＣｌで処理して、精製時に役立つエステルを製造した。これらの事例では、（３１Ｂ）を記載のように製造した後で、該化合物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、必要な加水分解工程（スキーム６の最終工程を参照のこと）を続けた。以下の実施例では酸を用いるので、加水分解は必要でなかった。
【０３７３】
[00301]  スキーム３１の代表的な手順：３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−プロピオンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（Ｒ１＝Ｈ，Ｒ２＝エチル）の合成。ピリジン（１ｍＬ）及びＣ２Ｈ５ＣＯＣｌ／ＤＣＭ（ｖ／ｖ＝１／１００，４．２ｍＬ）の溶液へ（２０Ｂ）（スキーム２０を参照のこと）（１５０ｍｇ，０．３８９ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧で除去して、得られる固形物を１０％塩酸でｐＨ＝５．０へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、水で濯ぎ、減圧で乾燥させて、粗生成物を茶褐色の粉末として得た。分取用ＨＰＬＣによる精製後、３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−メチル−４−プロピオンアミドフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３２ｍｇ，１９％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０３７４】
[00302]  スキーム３２：ＤＣＣカップリング手順の代表的な実施例
【０３７５】
【化３８】
2015038132.tif 000080
【０３７６】
[00303]  化合物３２Ｃの合成。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（３２Ａ）（２００ｍｇ，０．
４９ミリモル）及びピリダジン−４−アミン（５６ｍｇ，０．５９ミリモル）の混合物へＤＣＣ（１５２ｍｇ，０．７４ミリモル）を加えて、この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（５ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、（３２Ｃ）（１３７ｍｇ，収率５８％）を黄色の固形物として得た。
【０３７７】
[00304]  化合物３２Ｄの合成。スキーム５の最終工程に記載の手順に従って、（３２
Ｃ）の加水分解を完了させた。
【０３７８】
[00305]  スキーム３３：構造３３ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３７９】
【化３９】
2015038132.tif 000081
【０３８０】
[00306]  スキーム３３の代表的な手順：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−５−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３３Ｃ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロロ、Ｒ３＝メチル）の合成
[00307]  （３３Ａ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロ
ロ）の合成。（１Ｃ）までのスキーム１（Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）に従って製造した。
【０３８１】
[00308]  （３３Ｂ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロ
ロ、Ｒ３＝メチル）の合成。（３３Ａ）（３００ｍｇ，０．７０４ミリモル）をアセトンに溶かした。炭酸カリウム（１４６ｍｇ，１．０５６ミリモル）とヨウ化メチル（２９９ｍｇ，２．１１２ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣがこの反応の完了していることを示したときに、この混合物を濾過し、真空で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、（３３Ｂ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロロ、Ｒ３＝メチル）（２９５ｍｇ，収率９５％）を黄色のオイルとして得た。
【０３８２】
[00309]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ
−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３３Ｃ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ｒ２＝４−クロロ、Ｒ３＝メチル）の合成。スキーム５の最終工程に従って、加水分解を完了させた。
【０３８３】
[00310]  スキーム３４：構造３４ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３８４】
【化４０】
2015038132.tif 000082
【０３８５】
[00311]  スキーム３４の代表的な手順：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−５−（４−（２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３４Ｃ，Ａｒ１−Ｘ＝４−ブロモフェニル、Ａｒ２は、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。
【０３８６】
[00312]  ３−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３４Ａ，Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル、Ａｒ１−Ｘ＝４−ブロモフェニル）の合成。工程１Ｃまでのスキーム１によって製造した。
【０３８７】
[00313]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−
シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（３４Ｂ，Ａｒ１−Ｘ＝４−ブロモフェニル、Ａｒ２は、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。ＮＭＰ（４ｍＬ）中の（３４Ａ，Ａｒ２＝４−ブロモフェニル）（４５５ｍｇ，１．０ミリモル）及び２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（合成については方法１４を参照のこと）（３２４ｍｇ，３．０ミリモル、３．０当量）の混合物へ８−ヒドロキシキノリン（２２ｍｇ，０．１５ミリモル、０．１５当量）、Ｃｕ２Ｏ（２８２ｍｇ，０．１ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＰＥＧ−２０００（５０ｍｇ）を加えた。得られる混合物をＮ２下にマイクロ波で、１２８℃で６．０時間照射し、室温へ冷やして、ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過して、得られる水層をＥＡ（３０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１５）によって精製して、所望の化合物（１９０ｍｇ，収率３９％）を黄色の固形物として得た。
【０３８８】
[00314]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−
シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３４Ｃ，Ａｒ１−Ｘ＝４−ブロモフェニル、Ａｒ２は、２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルであり、Ｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。スキーム５の最終工程に従って加水分解を完了させて、表題化合物を得た。
【０３８９】
[00315]  スキーム３５：４−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（２−カルボキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸（３５−６）及び３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ヒドロキシカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（３５−８）の製造
【０３９０】
【化４１】
2015038132.tif 000083
【０３９１】
[00316]  化合物（３５−２）の合成。ＮａＯＨ（５．１０ｇ，１２７．６ミリモル）
の水（３００ｍＬ）溶液へ（３５−１）（２０．０ｇ，１２１．６ミリモル）を加えた。（３５−１）の固形物を溶かした後で、２−フルアルデヒド（１１．７２ｇ，１２１．６ミリモル）を加えて、この混合物を室温で４時間撹拌してから、得られる固形物を濾過し、水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、水（１２０ｍＬ）に懸濁させて、１０％塩酸でｐＨ＝３へ酸性化して、ＥＡ（１６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、（３５−２）（２１．６５ｇ，収率７３％）を黄色の固形物として得た。
【０３９２】
[00317]  化合物（３５−３）の合成。化合物（３５−２）（１１．４０ｇ，４７．１
ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へ濃ＨＢｒ（３０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を１４時間還流させた。エタノールを真空で蒸発させて、残渣を酢酸エチル（８０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）と塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、（３５−３）（１．４０ｇ，収率２０％）を黄色の固形物として得た。
【０３９３】
[00318]  化合物（３５−４）の合成。化合物（Ｂ３５−３）（１．８４５ｇ，５．５
２ミリモル）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液へ４−アミノ−３−メチルベンズアミド（０．９１ｇ，６．０６ミリモル）とＴｓＯＨ（２１１ｍｇ，１．１１ミリモル）を加えて、この混合物を還流下に一晩加熱した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。エタノールを真空で蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、（３５−４）（１．６９ｇ，収率７０％）を黄色の固形物として得た。
【０３９４】
[00319]  ４−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（２−カルボ
キシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）安息香酸（化合物３５−５）の合成。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ，ｖ／ｖ＝２／２／１）中の化合物（Ｂ３０−４）（１４０ｍｇ，０．３１ミリモル）の混合物へ水酸化リチウム一水和物（６５ｍｇ，１．５６ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。残渣を１０％塩酸でｐＨ＝３へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、（３５−５）（７０ｍｇ，収率５６％）を白色の粉末として得た。
【０３９５】
[00320]  化合物（３５−６）の合成。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，ｖ／ｖ
／ｖ＝５／４／１）中の化合物（３５−５）（５００ｍｇ，１．１２ミリモル）の混合物へ水酸化リチウム一水和物（４９ｍｇ，１．１７ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。残渣を５％塩酸でｐＨ＝４へ酸性化し、濾過して、真空で乾燥させて、（３５−６）（４６９ｍｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。
【０３９６】
[00321]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（ヒド
ロキシカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（化合物３５−７）の合成。１Ｍヒドロキシルアンモニウムメタノール溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ミリモル）中の化合物（３５−６）（４６９ｍｇ，１．１２ミリモル）の混合物へ水酸化カリウム（１５０ｍｇ，２．２３ミリモル）を加えた。この混合物を０℃で４時間撹拌して、濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶かして、１０％塩酸でｐＨ＝４へ酸性化した。得られる沈殿を遠心分離によって単離し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、（３５−７）（１３０ｍｇ，収率２９％）を白色の粉末として得た。
【０３９７】
[00322]  スキーム３６：構造３６ＤがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０３９８】
【化４２】
2015038132.tif 000084
【０３９９】
[00323]  スキーム３６の代表的な手順：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチル
フェニル）−５−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸。
【０４００】
[00324]  ４，７−ジオキソ−７−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フ
ェニル）ヘプタン酸エチルの合成。ジオキサン（５ｍＬ）中の７−（４−ブロモフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（３６Ａ，ここでＡｒ１−Ｂｒ＝４−ブロモフェニル、化合物５Ｂ，スキーム５も参照のこと）（１．５０ｇ，４．４ミリモル）及びオキサゾリジン−２−オン（５７５ｍｇ，６．６ミリモル）の混合物へＬ−プロリン（５０ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＣｕＩ（４２ｍｇ，０．２２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ，８．８ミリモル）を加えた。得られる混合物をＮ２下に１１０℃で４８時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をＥＡ／水（４０ｍＬ／４０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過して、得られる水層をＥＡ（３０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ，収率１０％）を白色の固形物として得た。
【０４０１】
[00325]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−
オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成。４，７−ジオキソ−７−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）ヘプタン酸エチル（１５８ｍｇ，０．４３ミリモル）及び４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１３０ｍｇ，０．６８ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液へＺｎ（ＯＴｆ）２（３１３ｍｇ，０．８６ミリモル）を加えた。この混合物をマイクロ波で１２０℃まで２時間加熱した。減圧での蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（７７ｍｇ，収率３９％）を黄色の固形物として得た。
【０４０２】
[00326]  ３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−
オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（６７ｍｇ，０．１５ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ，ｖ／ｖ＝１／１）溶液へ水酸化リチウム一水和物（７ｍｇ，０．１５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で６
時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。残渣を５％塩酸でｐＨ＝５へ酸性化し、濃縮し、分取用ＴＬＣによって精製して、表題化合物（２４ｍｇ，収率３９％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４０３】
[00327]  スキーム３６Ａ：化合物３６Ｂ型の中間体（上記のスキーム３６）を作製す
るための代替法。
【０４０４】
【化４３】
2015038132.tif 000085
【０４０５】
[00328]  スキーム３６Ａの代表的な手順：７−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）フェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（Ｒ＝Ｈ）の合成。７−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（３５１ｍｇ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のイミダゾール（２４１ｍｇ）及びピリジン（３９５ｍｇ）で、マイクロ波加熱しながら１５０℃で７時間にわたり処理した。得られる混合物を水（１２ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。溶媒の除去後、この混合物をＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物：７−（３−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２７９ｍｇ，６８％）を淡褐色の固形物として得た。
【０４０６】
[00329]  スキーム３６Ｂ：化合物３６Ｂ型の中間体（上記のスキーム３６）を作製す
るための別の代替法。
【０４０７】
【化４４】
2015038132.tif 000086
【０４０８】
[00330]  スキーム３６Ｂの代表的な手順：７−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）フェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチルの合成。７−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジオキソヘプタン酸エチル（２．００ｇ，７．１ミリモル）と２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（７．０ｇ，８６ミリモル）をＤＭＳＯ（４ｍＬ）中へ取った。この混合物をマイクロ波で、１８０℃まで７２分間加熱した。水（１００ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２５：１）によって精製して、表題化合物（６６０ｍｇ，収率２５％）を濃褐色の固形物として得た。
【０４０９】
[00331]  スキーム３７：２−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸の製造
【０４１０】
【化４５】
2015038132.tif 000087
【０４１１】
[00332]  工程１：４−（４−ブロモフェニル）−４−オキソブタン酸（３７Ａ，Ｒ＝
Ｂｒ）の合成。無水三塩化アルミニウム（２９．１ｇ，２１８ミリモル）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。ブロモベンゼン（３５．１ｇ，２２４ミリモル）を慎重に加えた。添加が完了したときに、無水コハク酸（１０．０ｇ，１００ミリモル）を１０分量で慎重に加えた。次いで、この混合物を室温へ温めて、４時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示し、６Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を滴下した。固形物を濾過し、蒸留水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、真空で乾燥させて、（３７Ａ，Ｒ＝Ｂｒ）（２２ｇ，収率８２％）を白色の固形物として得た。
【０４１２】
[00333]  工程２及び３：１−（４−ブロモフェニル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）ブタン−１，４−ジオン（３７Ｃ，Ｒ＝Ｂｒ）の合成。（３７Ａ，Ｒ＝Ｂｒ）（５．００ｇ，１８．６ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液へＣＤＩ（３．９１ｇ，２４．２ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２時間撹拌すると赤くなって、（３７Ｂ，Ｒ＝Ｂｒ）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。３−エトキシ−３−オキソプロパン酸カリウム（６．３２ｇ，３７．２ミリモル）の無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）懸濁液へＴＥＡ（５．６３ｇ，５５．８ミリモル）と無水二塩化マグネシウム（５．３ｇ，５５．８ミリモル）を０℃で徐々に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌して、これへ（３７Ｂ，Ｒ＝Ｂｒ）の溶液を分量で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物質を減圧で除去して残渣をＥＡ（２５０ｍＬ）に溶かし、水（５０ｍＬｘ２）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、６−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジオキソヘキサン酸エチル（３７Ｃ，Ｒ＝Ｂｒ）（５．３ｇ，収率８８％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４１３】
[00334]  工程４：２−（５−（４−ブロモフェニル）−１−（４−カルバモイル−２
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸エチル（３７Ｄ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。（３７Ｃ，Ｒ＝Ｂｒ）を、スキーム１の工程３に従って、異なる溶媒のジオキサンを用いて４−アミノ−３−メチルベンズアミドとともに環化した。
【０４１４】
[00335]  工程５：２−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４
−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸エチル（３７
Ｅ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。（３７Ｄ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）及びチオフェン−３−イルボロン酸でのカップリングをスキーム６、工程６に記載の条件下で実施して、（３７Ｅ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）を得た。
【０４１５】
[00336]  工程６：２−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４
−（チオフェン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）酢酸（３７Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）の合成。（３７Ｅ）の加水分解をスキーム５の最終工程に従って実施して、所望の化合物（３７Ｆ，Ｒ＝Ｂｒ，Ａｒ１＝４−カルバモイル−２−メチルフェニル）を得た。
【０４１６】
[00337]  スキーム３８：構造３８ＦがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０４１７】
【化４６】
2015038132.tif 000088
【０４１８】
[00338]  スキーム３８の代表的な手順：３−（５−（５−ブロモフラン−２−イル）
−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。
【０４１９】
[00339]  塩化５−ブロモフラン−２−カルボニルの合成。０℃で、５−ブロモフラン
−２−カルボン酸（３．００ｇ，１５．７ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液へ二塩化オキサリル（４．５０ｍＬ，４７．１ミリモル）を滴下した。次いで、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣ−ＭＳは、出発材料を示さなかった。揮発物質を減圧で除去して、残留した黄色の固形物（３．２０ｇ，定量的）をさらに精製せずに使用した。
【０４２０】
[00340]  ７−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４
．５］デカン−８−オンの合成。Ｎ２下に約−３５℃で、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（２．５７ｇ，１６．５ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液へＬＨＭＤＳの溶液（ＴＨＦ中２０％，１８ｍＬ，１８．８ミリモル）を約１時間にわたり加えた。さらに１時間撹拌した後で、得られた溶液を、塩化５−ブロモフラン−２−カルボニル（３．２０ｇ，１５．７ミリモル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液へ約−３５℃で約０．５時間にわたり滴下してから、冷却せずに約１時間撹拌した。上記の溶液へＮａＯＨ溶液（３００ｍＬの水中２．５１ｇ，６２．８ミリモル）を加えて、得られる混合物を還流下にさらに０．５時間加熱した。揮発物質を減圧で除去してから、０〜１０℃で水相を６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５へ酸性化して、濾過した。回収した固形物を真空で乾燥させてから、エタノールより再結晶させて、７−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２．０２ｇ，３６％）を黄色の固形物
として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０４２１】
[00341]  ３−（２−（３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピル）
−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸の合成。７−（５−ブロモフラン−２−カルボニル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２．００ｇ，５．７８ミリモル）、４−アミノ−３−メチルベンズアミド（１．０４ｍｇ，６．９０ミリモル）、及びＴｓＯＨ（１００ｍｇ，０．５７８ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中へ取った。得られた混合物を加熱して６１時間還流させた。減圧での蒸発後、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、３−（２−（３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸（７６０ｍｇ，収率：３０％）を黄色の固形物として得た。
【０４２２】
[00342]  ３−（５−（５−ブロモフラン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２
−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成。３−（２−（３−（５−ブロモフラン−２−イル）−３−オキソプロピル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）プロパン酸（１００ｍｇ，０．２２４ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝２／１，１．５ｍＬ）溶液へ水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ，０．４４９ミリモル）を加えた。この溶液を室温で８時間撹拌した。ＴＨＦを減圧で除去し、得られる水溶液を分取用ＨＰＬＣによって精製して、３−（５−（５−ブロモフラン−２−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４５ｍｇ，収率４８％）を灰色の固形物として得た。
【０４２３】
[00343]  スキーム３９：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−クロロ−２−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸及び３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５−（４−クロロ−２−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造
【０４２４】
【化４７】
2015038132.tif 000089
【０４２５】
[00344]  （３９ａ−Ａ）の合成。アセトン（５ｍＬ）中の（１６−４）（方法１６）
（２００ｍｇ，０．４１９ミリモル）の混合物へＭｅＩ（１１８ｍｇ，０．８３８ミリモル）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた後で、室温で一晩撹拌した。この混合物を３０℃まで一晩加熱した。この溶液を濃縮して水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ４）で抽出した。有機相を分離させて乾燥させ、分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、（３９ａ−Ａ）（１０４ｍｇ，５１％）を黄色のオイルとして得た。
【０４２６】
[00345]  （３９ａ−Ｂ）の合成。スキーム６の最後の２工程（工程７及び８）に記載
の手順に従って、最終生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。
【０４２７】
[00346]  （３９ｂ−Ａ）の合成。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（１６−４）（方法１６
）（２００ｍｇ，０．４１９ミリモル）、ＮａＢＨ３ＣＮ（５３ｍｇ，０．８３８ミリモル）、３７％  ＨＣＨＯ（１．５ｍＬ，２．０９５ミリモル）の混合物へＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌後、この溶液を濃縮して水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ４）で抽出した。有機相を分離させて乾燥させ、分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、（３９ｂ−Ａ）（９７ｍｇ，４９％）を黄色のオイルとして得た。
【０４２８】
[00347]  （３９ｂ−Ｂ）の合成。スキーム６の最後の２工程（工程７及び８）に記載
の手順に従って、最終生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。
【０４２９】
[00348]  スキーム４０：構造４０ＢがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム
【０４３０】
【化４８】
2015038132.tif 000090
【０４３１】
[00349]  （４０Ａ）の合成：スキーム３１に記載の方法を参照のこと。
【０４３２】
[00350]  （４０Ｂ）の合成：スキーム６の最後の工程（工程７及び８）に記載の方法
論を参照のこと。
【０４３３】
[00351]  スキーム４１：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−（チアゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４１Ｂ）の製造
【０４３４】
【化４９】
2015038132.tif 000091
【０４３５】
[00352]  化合物（４１Ａ）。（５Ｃ）（９００ｍｇ，２ミリモル）、ビス（ピナコラ
ート）ジボロン（６０９ｍｇ，２．４ミリモル）、ＫＯＡｃ（３４４ｍｇ，４ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２６ｍｇ，０．４ミリモル）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝９／１）溶液を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。この混合物を蒸発させて、茶褐色のオイルを得た。水（６ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（４１Ａ）（７３０ｍｇ，７３％）を黄色のオイルとして得た。
【０４３６】
[00353]  化合物（４１Ｂ）。（４１Ａ）（１．００当量）、５−ブロモチアゾール（
０．９２当量）、及び重炭酸ナトリウム（３．１５当量）の溶媒（ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／トルエン／ＥｔＯＨ＝１０／１／６／３，４ｍＬ）懸濁液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２当量）を加えた。この反応物を脱気し、窒素でパージして加熱して、５時間還流させた。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（４ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製して、（４１Ｂ）を無色のオイルとして得た。
【０４３７】
[00354]  スキーム４２：３−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミ
ジン−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造
【０４３８】
【化５０】
2015038132.tif 000092
【０４３９】
[00355]  （４２Ａ）の合成。方法１１に記載のボロン酸中間体を使用して、（６Ｆ）
までのスキーム６（ここでＡｒ２＝２−メトキシピリミジン−５−イル）に従った。
【０４４０】
[00356]  （４２Ｂ）の合成。（４２Ａ）（５００ｍｇ，１．０３ミリモル）のトルエ
ン（５ｍＬ）溶液へＰＯＣｌ３（０．３ｍＬ，６．０ミリモル）を０℃で加えてから、９０℃で一晩撹拌した。室温へ冷却後、この反応物混合物を氷水（２０ｍＬ）へ加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝７に調整して、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、（４２Ｂ）（１４５ｍｇ，３０％）を黄色の固形物として得た。
【０４４１】
[00357]  （４２Ｃ）の合成。（５Ｃ）の（５Ｄ）への変換を伴うスキーム５に記載の
カップリング手順に従った。
【０４４２】
[00358]  （４２Ｄ）の合成。スキーム６の最終の２工程（６Ｆ〜６Ｈ）に従って、所
望の化合物：３−（５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸を得た。
【０４４３】
[00359]  スキーム４３：３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−メチル−
４−（ピリジン−４−イルカルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造
【０４４４】
【化５１】
2015038132.tif 000093
【０４４５】
[00360]  化合物（４３Ｂ）の合成。（４３Ａ）（５００ｍｇ，１．２３ミリモル）を
ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かした。ＥＤＣＩ（５９２ｍｇ，１．８５ミリモル）とＨＯＢＴ（
２５０ｍｇ，１．８５ミリモル）を加えて撹拌して、得られる混合物を５０℃で１時間撹拌した。次いで、ピリジン−４−アミン（１２１ｍｇ，１．２９ミリモル）を加えた。５０℃で一晩の連続撹拌の後で、塩水（３０ｍＬ）を加えて、得られる混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬｘ２）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、分取用ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ジクロロメタン＝１：１５）によって精製して、（４３Ｂ）（２４３ｍｇ，収率４１％）を黄色の固形物として得た。
【０４４６】
[00361]  化合物（４３Ｃ）の合成。スキーム５の最終工程に記載の手順に従って、（
４３Ｂ）の加水分解を完了させた。
【０４４７】
[00362]  スキーム４４：３−（１−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−５
−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造：
【０４４８】
【化５２】
2015038132.tif 000094
【０４４９】
[00363]  ８ｍｌのバイアルに３０％  Ｈ２Ｏ２（５０μＬ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（０．
１５ｍｌ）、及びＭｅＯＨ（０．１２５ｍｌ）の混合物をロードした。この混合物へ３−［１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロパン酸（４０ｍｇ，０．１０５ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で４５分間撹拌すると、ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。この反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝２へ酸性化し、１０分間撹拌して、濾過して取った。この固形物を水で洗浄し、乾燥させて、３０ｍｇの３−（１−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（収率７３％）を得た。
【０４５０】
[00364]  スキーム４５：構造４５−２があるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般
的なスキーム。
【０４５１】
【化５３】
2015038132.tif 000095
【０４５２】
[00365]  スキーム４５の代表的な手順：３−（１−（４−アセチルフェニル）−５−
フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４５−２，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ１＝４−アセチルフェニル）の合成。酢酸（１．５ｍＬ）中の４，７−ジオキソ−７−フェニル−ヘプタン酸（１５０ｍｇ，０．６４ミリモル）の混合物へ４−アミノ−アセトフェノン（８７ｍｇ，０．６４ミリモル）を加えた。この反応は、Biotage マイクロ波イニシエータを１５０℃で１時間使用して行った。溶媒を真空で除去して粗製の混合物を得て、これを水
で洗浄して濾過して取った。この固形物をエーテル／メタノール（９８／２）で摩砕して、１５０ｍｇの３−（１−（４−アセチルフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４５−２，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ１＝４−アセチルフェニル）(収率７０
％)を得た。
【０４５３】
[00366]  スキーム４６：３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フ
ェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造
【０４５４】
【化５４】
2015038132.tif 000096
【０４５５】
[00367]  ３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５
−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４０ｍｇ，０．１０９ミリモル）の２ｍｌ無水ＴＨＦ溶液へＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．１４ｍｌ，２．５当量）をシリンジより０℃で加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で冷ましてから、１０％  ＨＣｌ溶液を使用してｐＨ＝２へ酸性化した。酢酸エチルを使用して、これを数回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この粗製物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用する分取用ＴＬＣによって精製した。１８ｍｇ（収率４７％）の３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸を入手した。
【０４５６】
[00368]  スキーム４７：３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６
−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の製造
【０４５７】
【化５５】
2015038132.tif 000097
【０４５８】
[00369]  ３−（１−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフ
ェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４７−１）の合成。スキーム１、工程３に記載の手順に従った。
【０４５９】
[00370]  ３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−５−
（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４７−２）の合成。４ｍＬの乾燥ＤＭＦに、アセトヒドロキサム酸（５７ｍｇ，０．７６５ミリモル）に続いてカリウムｔ−ブトキシド（８６ｍｇ，０．７６５ミリモル）を周囲温度で溶かした。この混合物を３０分間撹拌した後で、化合物（４７−１）（２００ｍｇ，０．５１０ミリモル）を加えて、一晩撹拌した。この反応混合物を塩水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物へ注いだ。有機相を分離させ、水層をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、（４７−２）（８０ｍｇ，３９％）を黄色のオイルとして得た。
【０４６０】
[00371]  ３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−５−
（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４７−３）の合成。スキーム２５の最終工程に記載の手順に従って、所望の生成物（４７−３）を得た。
【０４６１】
[00372]  スキーム４８：構造４８ＣがあるＧＳＮＯＲ阻害剤を製造するための一般的
なスキーム。
【０４６２】
【化５６】
2015038132.tif 000098
【０４６３】
[00373]  スキーム４８の代表的な手順：３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−
（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４８−３，Ｒ２＝Ｈ，Ｒ１＝４−アセチルフェニル）の合成。
【０４６４】
[00374]  ３−（１−（４−ブロモフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ
−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４８Ａ）の合成。スキーム１、工程１〜工程３（ここでＲ１＝４−ブロモフェニル、Ｒ２＝４−メトキシフェニル）によって製造した。
【０４６５】
[00375]  ３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルア
ミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（４８Ｂ，Ｒ＝ピリジン−３−イル）の合成。（４８Ａ）（５００ｍｇ，１．１７ミリモル）、ピリジン−３−アミン（１２１ｍｇ，１．２８ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ，０．０６００ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（４２ｍｇ，０．０８７０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４８５ｍｇ，３．５０ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）中へ取った。脱気して、窒素で再充填した後で、得られた混合物をマイクロ波で１００℃まで３時間加熱した。減圧での蒸発後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）によって精製して、（４８Ｂ，Ｒ＝ピリジン−３−イル）（３４４ｍｇ，収率４４％）を黄色のオイルとして得た。
【０４６６】
[00376]  ３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（４−（ピリジン−３−イルア
ミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸（４８Ｃ，Ｒ＝ピリジン−３−イル）の合成。スキーム５の最終工程に記載の手順に従って、（４８Ｃ，Ｒ＝ピリジン−３−イル）（４５ｍｇ，収率１４％）を白色の固形物として得た。
【０４６７】
[00377]  スキーム４９：３−（１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニル
）−５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸の合成
【０４６８】
【化５７】
2015038132.tif 000099
【０４６９】
[00378]  ３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル
）−１−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル（化合物２６６、表ＩＶを参照のこと）（１０５ｍｇ，０．２２ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ，ｖ／ｖ＝１／１）溶液へ２当量の水酸化リチウム一水和物（１９ｍｇ，０．４３ミリモル）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。ＴＨＦを真空で蒸発させた。残渣を５％塩酸でｐＨ＝５へ酸性化し、濃縮し、分取用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６８ｍｇ，収率７３％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４７０】
[00379]  スキーム５０：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）−５
−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン酸の合成
【０４７１】
【化５８】
2015038132.tif 000100
【０４７２】
[00380]  工程１：４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチルベン
ゾニトリル（５０Ｂ）の合成。３−メチル−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド（６Ａ，合成にはスキーム６の第一工程を参照のこと）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（１７７ｍｇ，１ミリモル）を０℃で少量ずつ加えて、添加が完了した後で、この混合物を室温で３５分間撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、（５０Ｂ）（１００ｍｇ，収率３６％）を得た。
【０４７３】
[00381]  工程２：４−（２−ブロモ−５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−
３−メチルベンゾニトリル（５０Ｃ）の合成。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）をオキシ塩化リン（０．５ｍＬ，５．２ミリモル）へ０℃で加えて、この混合物を室温で１．５時間撹拌した。０℃で、化合物（５０Ｂ）（１００ｍｇ．０．３６ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えて、得られる混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を氷水へ注ぎ、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８へ調整して、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を分取用ＴＬＣによって精製して、（５０Ｃ）（６０ｍｇ，収率５８％）を得た。
【０４７４】
[00382]  工程３：４−（２−ホルミル−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロ
ール−１−イル）−３−メチルベンゾニトリル（５０Ｄ）の合成。ＤＭＥ（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の化合物（５０Ｃ）（２４ｍｇ，０．０８３ミリモル）、化合物：４−メトキシフェニルボロン酸（１５．２ｍｇ，０．１ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（１７．６ｍｇ，０．１６６ミリモル）の混合物を脱気して、［１１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９６ｍｇ，０．００８ミ
リモル）を加えた。この反応混合物を９０℃で１０時間加熱し、水へ注いで、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬｘ２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮して、分取用ＴＬＣによって精製して、化合物（５０Ｄ）（１５ｍｇ，５７％）を得た。
【０４７５】
[00383]  工程４：３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルアクリル酸（Ｅ）−エチル（５０Ｅ）の合成。トルエン（１０ｍＬ）中の化合物（５０Ｄ）（３００ｍｇ，０．９ミリモル）及びＰｈ３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｅｔ（３６０ｍｇ，０．９９ミリモル）の混合物を１２０℃で１０時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｐｈ３ＯＰのいくらかを含有する（５０Ｅ）（２２０ｍｇ，収率６１％）を得て、これを次の工程に直接使用した。
【０４７６】
[00384]  工程５：３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メト
キシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（５０Ｆ）の合成。スキーム６、工程４の記載と同じ手順に従って、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルアクリル酸（Ｅ）−エチル（５０Ｅ）を表題化合物（５０Ｆ）へ変換した。
【０４７７】
[00385]  工程６及び工程７：３−（１−（４−カルバモイル−２−メチルフェニル）
−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン酸（５０Ｇ）の合成。スキーム６、工程７及び８の記載と同じ手順に従って、３−（１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン酸エチル（５０Ｆ）を表題化合物（５０Ｇ）へ変換した。
【０４７８】
[00386]  以下の方法は、上記に記載したスキームに使用する中間体／出発材料の合成
について記載する：
[00387]  方法１：４−アミノ−３−クロロ−ベンズアミドの合成：
【０４７９】
【化５９】
2015038132.tif 000101
【０４８０】
[00388]  １８ｍｌバイアルに４−アミノ−３−クロロ−安息香酸エチルエステル（３
５０ｍｇ，１．８８ミリモル）と５ｍＬの３０％  ＮＨ４ＯＨをロードした。このバイアルを密封して、この混合物を５０℃で３日間加熱した。この混合物を冷却して、半量へ濃縮した。この懸濁液を濾過処理し、固形物を水で洗浄して乾燥させて、２００ｍｇ（収率６２．３％）の生成物を得た。
【０４８１】
[00389]  方法２：１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−エタ
ノンの合成
【０４８２】
【化６０】
2015038132.tif 000102
【０４８３】
[00390]  １−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１．５ｇ，１０ミリ
モル）を含有する２５ｍＬのバイアルへ１Ｈ−イミダゾール（３ｇ，５０ミリモル）を室温で加えた。この混合物を１２０〜１３０℃で２時間撹拌して、室温へ冷やした。この内容物を１５０ｍＬの氷水溶液へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空で除去して粗生成物を得て、これをカラムによって精製して、所望の１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−エタノン（１．２５ｇ，６７％）を得た。
【０４８４】
[00391]  方法３：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン
【０４８５】
【化６１】
2015038132.tif 000103
【０４８６】
[00392]  工程１：２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾールの
合成。３−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（１．００ｇ，６．０６ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液へ濃ＮＨ３（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、及び４０％グリオキサール（１．３２ｇ，９．０９ミリモル）を０℃で加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌して、減圧で蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）で濯いでから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（２９５ｍｇ，２４％）を茶褐色の固形物として得た。
【０４８７】
[00393]  工程２：４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリンの合
成。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１７ｇ，５．７６ミリモル）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．８ｇ）の混合物へＨＣＯ２ＮＨ４［３．６３ｇ，５７．６４ミリモル、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶けている］を滴下した。１時間後、ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かして、濾過した。濾液を濃縮して、４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチルアニリン（１．０ｇ，９９％）を黄色の固形物として得た。
【０４８８】
[00394]  方法４：２−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）アニリン
【０４８９】
【化６２】
2015038132.tif 000104
【０４９０】
[00395]  工程１：２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキサゾールの合成。３
−メチル−４−ニトロベンズアルデヒド（５００ｍｇ）及びジエチルアミノアセタール（４０４ｍｇ，３．０３ミリモル）の混合物を１１５℃で３時間加熱した。室温へ冷却後、濃Ｈ２ＳＯ４（４．２ｍＬ）を１分量で加えて、Ｐ２Ｏ５（１．４４ｇ，１０．１５ミリモル）及びＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）の混合物を５分以内に滴下した。得られる混合物を１８０℃で２０分間加熱してから氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ、これをアンモニアで中和した。沈殿を濾過して、分取用ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキサゾール（９１ｍｇ，１４％）を白色の固形物として得た。
【０４９１】
[00396]  工程２：２−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）アニリンの合成。窒
素雰囲気下に、２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）オキサゾール（５０ｍｇ，０．２５ミリモル）、ＨＣＯＯＮＨ４（３２ｍｇ，５．９０ミリモル）、及びＰｄ／Ｃ（１０％，１３ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中へ加えた。３５℃で６時間撹拌した後で、この混合物を濾過し、濃縮し、分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ）によって精製して、２−メチル−４−（オキサゾール−２−イル）アニリン（２４ｍｇ，５６％）を黄色の固形物として得た。
【０４９２】
[00397]  方法５：５−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【０４９３】
【化６３】
2015038132.tif 000105
【０４９４】
[00398]  工程１：２−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成。２−メ
チル−４−ニトロ−安息香酸（３ｇ，１６．５６ミリモル）の３０ｍｌメタノール溶液へ硫酸（９５〜９８％，１０ｍｌ）を０℃で１／２時間の間ゆっくり加えた。この反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。混合物を冷却すると固形物が析出し、次いでこの混合物を濃縮し、５０ｍｌの水で希釈し、１０分間撹拌し、濾過処理し、固形物を水で洗浄し、乾燥させて、３．０８ｇ（収率９５．３％）の茶褐色の固形物（Ｈ  ＮＭＲによれば純粋）を得た。
【０４９５】
[00399]  工程２：２−ブロモメチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成。
２−メチル−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．０８ｇ，１５．７９ミリモル）の１２５ｍｌ四塩化炭素溶液へＮＢＳ（３．１ｇ，１７．３８ミリモル）とＡＩＢＮ（３９０ｍｇ，２．３８ミリモル）を加えた。この反応混合物を光下に還流で２２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、半量へ濃縮し、濾過処理し、固形物を２５ｍｌの四塩化炭素で洗浄した。濾液を濃縮して、４ｇの粗生成物（約２０％の未反応の出発材料を含有する）を得た。これを精製せずに次の工程に使用した。
【０４９６】
[00400]  工程３：５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成
。先の工程からの粗生成物（４ｇ）を１００ｍｌの丸底フラスコに入れてから、ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３の溶液を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮して固形の残渣としてから、７５ｍｌの酢酸エチルで摩砕した。この懸濁液を濾過処理し、固形物を乾燥させて、１．８ｇ（２工程で収率６４％）の生成物（Ｈ  ＮＭＲによれば純粋）を得た。
【０４９７】
[00401]  工程４：５−アミノ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンの合成
。エタノール／水（３０ｍｌ／７ｍｌ）の混合物中のＦｅ（１．１ｇ，１９．６ミリモル）、ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ，２８ミリモル）の懸濁液へ１０ｍｌエタノール中の５−ニトロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１ｇ，５．６ミリモル）の混合物を８０℃で加えた。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過処理し、固形物を５０ｍｌエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、５０ｍｌ酢酸エチルへ取り、２０ｍｌの水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、約９００ｍｇの粗生成物を得た。メチルｔ−ブチルエーテルでの摩砕によって、４００ｍｇ（収率４８％）の純粋な生成物を得た。
【０４９８】
[00402]  方法６：５−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸アミド：
【０４９９】
【化６４】
2015038132.tif 000106
【０５００】
[00403]  １８ｍｌのバイアルに３０％  Ｈ２Ｏ２（１ｍｌ）、３Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍ
ｌ）、及びＭｅＯＨ（２．５ｍｌ）の混合物をロードした。この混合物へ５−アミノ−ピリジン−２−カルボニトリル（４５０ｍｇ，３．７８ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で４５分間撹拌すると、ＴＬＣは、出発材料が消費されていることを示した。この混合物を水で希釈して濾過し、固形物を水で洗浄して乾燥させて、４８０ｍｇ（収率９２％）の生成物を得た。
【０５０１】
[00404]  方法７：６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル：
【０５０２】
【化６５】
2015038132.tif 000107
【０５０３】
[00405]  工程１：６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの合成。１００ｍｌの丸底フラスコに２−アミノ−６−ニトロベンゾチアゾール（３ｇ，１５．３６ミリモル）と４５ｍｌのＤＭＦをロードした。この溶液へＤＭＡＰ（９３６ｍｇ，７．６８ミリモル）とＢＯＣ無水物（５ｇ，２３ミリモル）を加
えた。この溶液を９０℃で１時間加熱した。この混合物をそのまま室温へ冷やすと、かさ高い固形物が生成した。この懸濁液を濾過処理し、固形物を水で洗浄して乾燥させて、２．５ｇの生成物を得た。濾液を半量へ濃縮し、ＭｅＯＨで希釈した。さらなる固形物が析出した。この懸濁液を濾過処理し、固形物を水で洗浄して乾燥させて、１ｇの生成物（全量３．５ｇ，収率８７．５％）を得た。
【０５０４】
[00406]  工程２：６−アミノ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルの合成。２５０ＭＬの丸底フラスコに６−ニトロ−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，４ミリモル）と２０ｍｌ  ＴＨＦをロードした。この溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ，０．３７ミリモル）を加えた。この反応混合物を３０〜４０ｐｓｉで約２時間撹拌した。混合物を５０ｍｌのＴＨＦで希釈し、セライトパッドに通して濾過処理し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、６００ｍｇ（収率６０％）の生成物を得た。
【０５０５】
[00407]  方法８：５−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸アミド
【０５０６】
【化６６】
2015038132.tif 000108
【０５０７】
[00408]  １８ｍｌのバイアルに５−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエス
テル（２５０ｍｇ，１．５９ミリモル）と５ｍＬの３０％  ＮＨ４ＯＨをロードした。このバイアルを密封して、この混合物を６０℃で２４時間加熱した。この混合物を冷却して濃縮して、２００ｍｇ（収率４７．４％）の粗生成物を得た。
【０５０８】
[00409]  方法９：４−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸アミド
【０５０９】
【化６７】
2015038132.tif 000109
【０５１０】
[00410]  方法８の記載と同じ手順に従った。
【０５１１】
[00411]  方法１０：２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−アセトアミドの合
成
【０５１２】
【化６８】
2015038132.tif 000110
【０５１３】
[00412]  １８ｍｌのバイアルに（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチル
エステル（５００ｍｇ，２．６８ミリモル）と５ｍＬの３０％  ＮＨ４ＯＨをロードした。このバイアルを密封して、この混合物を５０℃で３日間加熱した。この混合物を冷却して、半量へ濃縮した。この懸濁液を濾過処理し、固形物を水で洗浄して乾燥させて、２００ｍｇ（収率４７．４％）の生成物を得た。
【０５１４】
[00413]  方法１１：２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジンの合成
【０５１５】
【化６９】
2015038132.tif 000111
【０５１６】
[00414]  化合物（１１−２）の合成。化合物（１１−１）（５．０ｇ，２．８６ミリ
モル）をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）へ０℃で１０分の間少量ずつ加えた。この反応混合物を１２０℃で４時間撹拌してから室温へ冷やして、氷水（１００ｍＬ）へ加えた。飽和Ｎａ２ＣＯ３を加えてｐＨ＝７へ調整して、酢酸エチル（２００ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して（１１−２）（４．５０ｇ，８０％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０５１７】
[00415]  化合物（１１−３）の合成。（１１−２）（２．０ｇ，１０ミリモル）のメ
タノール（１５ｍＬ）溶液へＣＨ３ＯＮａ（２．１６ｇ，４０ミリモル）を加えた。得られる混合物を７０℃で一晩撹拌した。メタノールを真空で蒸発させた。この残渣へ水（１０ｍＬ）を注意深く加えて、この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、（１１−３）（１．１７ｇ，６０％）を黄色の固形物として得た。
【０５１８】
[00416]  化合物（１１−４）の合成。（１１−３）（８００ｍｇ，４．２６ミリモル
）及び酢酸カリウム（１．２５ｇ，１２．７７ミリモル）の溶媒（ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／トルエン／ＥｔＯＨ＝１０／１／６／３，７ｍＬ）溶液へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（７００ｍｇ，０．８５ミリモル）とビス（ピナコラート）ジボロン（２．４４ｇ，９．６ミリモル）を加えた。脱気して、窒素で再充填した後で、この反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。室温へ冷却後、水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（１１−４）（１．０ｇ，９８％）を黄色の固形物として得た。
【０５１９】
[00417]  方法１２：２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２
−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの合成
【０５２０】
【化７０】
2015038132.tif 000112
【０５２１】
[00418]  化合物（１２−２）。（１２−１）（１２．３ｇ，０．０６ミリモル）、ビ
ス（ピナコラート）ジボロン（１８．３ｇ，０．０７２モル）、ＫＯＡｃ（１１．７５ｇ，０．１２ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．０ｇ，２．４５ミリモル）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝９／１，１００ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。この混合物を蒸発させて、茶褐色のオイルを得た。水（６０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、（１２−２）（９．１ｇ，６０％）を黄色の固形物として得た。
【０５２２】
[00419]  方法１３：２−メチル−４−（チアゾール−２−イル）アニリンの合成
【０５２３】
【化７１】
2015038132.tif 000113
【０５２４】
[00420]  化合物（１３−２）。ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベ
ンゼンアミン（５００ｍｇ，２．６９ミリモル）、ＫＯＡｃ（１．３２ｇ，１３．４ミリモル）、及びビス（ピナコラート）ジボロン（２．０５ｍｇ，８．０ミリモル）の混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ，０．１３４ミリモル）を加えた。脱気して、窒素で再充填した後で、この混合物を８５℃で１６時間還流させた。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（２０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、（１３−２）（４８５ｍｇ，収率７７％）を白色の固形物として得た。
【０５２５】
[00421]  化合物（１３−３）。混合溶媒（ジオキサン／Ｈ２Ｏ＝２／１，１５ｍＬ）
中の（１３−２）（２５７ｍｇ，１．５７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６５３ｍｇ，４．７ミリモル）、及び２−ブロモチアゾール（３６７ｍｇ，１．５７ミリモル）の混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８２ｍｇ，０．１５７ミリモル）を加えた。脱気して、窒素で再充填した後で、この混合物を８５℃で１１時間還流させた。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：アセトン＝１０：１）によって精製して、（１３−３）（２２９ｍｇ，収率７６％）を黄色のオイルとして得た。
【０５２６】
[00422]  方法１４：２−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾールの合成
【０５２７】
【化７２】
2015038132.tif 000114
【０５２８】
[00423]  化合物（１４−１）。シクロプロパンカルボニトリル（２．６８ｇ，４０ミ
リモル）の３０ｍＬのＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ）溶液へ乾燥エタノール（１．８４ｇ，４０ミリモル）を加えて、室温で一晩撹拌した。次いで、ＰＥ（５０ｍＬ）を加えて、この混合物を濾過した。濾過ケークをＰＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、白色の固形物（５．９８ｇ，収率１００％）を得た。
【０５２９】
[00424]  化合物（１４−２）。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の（１４−１）（２．５０
ｇ，１６．７ミリモル，１．０当量）の混合物へエタン−１，２−ジアミン（１．２ｇ，２０．１ミリモル，１．２当量）を加えた。この混合物を還流下に０．５時間加熱して、室温へ冷やした。この反応混合物を真空で濃縮して、（１４−２）（２．１７ｇ）を白色の固形物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０５３０】
[00425]  化合物（１４−３）。ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の（１４−２）（２．１７
ｇ，１６．７ミリモル、１．０当量）の混合物へＫＭｎＯ４（１．５８ｇ，６６．８ミリモル、４．０当量）とシリカゲル（１０．０ｇ，２００〜３００メッシュ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌して、この溶液へメタノール（約５ｍＬ）を加えた。この混合物を濾過し、真空で濃縮して、（１４−３）（１．１５ｇ，２工程で収率６４％）を白色の固形物として得た。
【０５３１】
[00426]  方法１５：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノンの合成
【０５３２】
【化７３】
2015038132.tif 000115
【０５３３】
[00427]  化合物（１５−１）。ピリジン（２００ｍＬ）及びジクロロメタン（１００
ｍＬ）中の３−ブロモフェノール（５０ｇ，０．２９モル）の撹拌懸濁液へ塩化アセチル（２５ｍＬ，０．３５モル）を０℃で滴下して、この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。ピリジンとジクロロメタンを真空で蒸発させた。水（６００ｍＬ）を加えて、塩酸でｐＨ２に酸性化した。この反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１）によって精製して、化合物（１５−１）（４６ｇ，７４％）を無色の液体として得た。
【０５３４】
[00428]  化合物（１５−２）。化合物（１５−１）（４６ｇ，０．０．２１モル）及
び無水塩化アルミニウム粉末（５７ｇ，０．４２モル）の撹拌懸濁液を１６０℃まで３時
間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、氷（２００ｇ）と水（８００ｍＬ）を注いで、塩酸でｐＨ７に調整した。この反応物を酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出し、有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１）によって精製して、化合物（１５−２）（３５．１ｇ，７６％）を淡緑色の固形物として得た。
【０５３５】
[00429]  化合物（１５−３）。化合物（１５−２）（２５ｇ，０．１２モル）及び炭
酸カリウム（２４ｇ，０．１８モル）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）懸濁液へＭｅＩ（２２．６ｍＬ，０．２３モル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了していることを示した。次いで、水（３００ｍＬ）を注いで、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出して、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（１５−３）（２６．１ｇ，９８％）を無色の固形物として得た。
【０５３６】
[00430]  方法１６：３−（５−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−１−（４−シ
アノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチルの合成
【０５３７】
【化７４】
2015038132.tif 000116
【０５３８】
[00431]  化合物（１６−２）。（１６−１）（６．５０ｇ，２７．６６ミリモル）及
びＮｉＣｌ２（７．８０ｇ，５５．３ミリモル）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液へＮａＢＨ４（５．６０ｇ，１３８．３ミリモル）をゆっくり加えた。得られる混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過して、減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で溶かし、水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、（１６−２）（３．７７８ｇ，収率６７％）を黒ずんだ固形物として得た。
【０５３９】
[00432]  化合物（１６−３）。（１６−２）（３．７７８ｇ，１８．４３ミリモル）
、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．５ｇ，３３．１７モル）、ＫＯＡｃ（３．２ｇ，３６．８６ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭ（５００ｍｇ，０．９２ミリモル）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液を８５℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（６０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、（１６−３）（５．０ｇ，収率１００％）を黄色の固形物として得た。
【０５４０】
[00433]  化合物（１６−４）。（１６−３）（７．０ｇ，２７．７ミリモル）、Ｎａ
２ＣＯ３（１１．７５ｇ，１１０．８ミリモル）、及び（６Ｅ）（３−（５−ブロモ−１−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸エチル、合成にはスキーム６を参照のこと）（１０ｇ，２１．４ミリモル）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液へＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｇ，８．３１ミリモル）を加えた。脱気して、窒素で再充填した後で、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。室温へ冷却後、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）によって精製して、（１６−４）（３．１０ｇ，収率２７％）を黄色の固形物として得た。
【０５４１】
[00434]  方法１７：４−クロロ−２−（メトキシメチル）フェニルボロン酸の合成
【０５４２】
【化７５】
2015038132.tif 000117
【０５４３】
[00435]  化合物（１７−２）。化合物（１７−１）（５．０ｇ，２１．２３ミリモル
）をＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｍ，８５ｍＬ）へ窒素雰囲気下に１０℃で加えた。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌し、０℃で、メタノール（３０ｍＬ）で冷まして、濃縮乾固させた。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かして、再び濃縮乾固させた。この操作を２回繰り返して、（１７−２）（４．７ｇ，定量的な収率）を白色の固形物として得た。
【０５４４】
[00436]  化合物（１７−３）。化合物（１７−２）（８．０ｇ，３６．１ミリモル）
のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液へＮａＨ（６０％，１．８８ｇ，４６．９ミリモル）を０℃で加えた。添加後、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１０．２５ｇ，７２．２ミリモル）を加えて、さらに３０分間撹拌した。次いで、この反応物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で冷まして、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１７−３）（７．２３ｇ，収率８５％）を白色の固形物として得た。
【０５４５】
[00437]  化合物（１７−４）。−７６℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１７−３）（３
ｇ，１２．８ミリモル）及びホウ酸トリイソプロピル（３．５ｍＬ，１５．４ミリモル）の混合物へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，５．１ｍＬ，１２．８ミリモル）を、温度を−６９℃未満に保つ速度で加えた。この反応物を２０分間撹拌し、そのまま−２０℃へ温めて、２Ｍ塩酸でｐＨ＝４まで冷ました。この混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１７−４）（１．２ｇ，４７％）を薄白色の固形物として得た。
【０５４６】
[00438]  方法１８：３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールの合成
【０５４７】
【化７６】
2015038132.tif 000118
【０５４８】
[00439]  化合物（１８−２）。方法１３の第一工程の記載と同じ手順に従って製造し
、（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）の異なる溶媒系を使用するカラム精製によって、収率３５％の所望化合物を得た。
【０５４９】
[00440]  方法１９：１−（５−ブロモチオフェン−３−イル）エタノンの合成
【０５５０】
【化７７】
2015038132.tif 000119
【０５５１】
[00441]  化合物（１９−２）。３−アセチルチオフェン（２．５２ｇ，２０ミリモル
、１．０当量）のＨＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液へＮａＯＡｃ（２．４６ｇ，３０ミリモル、１．５当量）に続いて臭素（３．２ｇ，２０ミリモル、１．０当量）を３０分にわたり滴下した。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。得られる固形物を濾過によって採取し、水（１０ｍＬ）とＰＥ（２０ｍＬ）で濯ぎ、乾燥させて、（１９−２）（１．５２ｇ，収率３７％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５５２】
[00442]  方法２０：Ｎ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）アセトアミドの合成
【０５５３】
【化７８】
2015038132.tif 000120
【０５５４】
[00443]  化合物（２０−２）：４００ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）中
の（２０−１）（４０ｇ，２２２ミリモル）の氷冷溶液へＮａＯＨ（３５．６ｇ，８８８ミリモル）を加え、０．５時間撹拌して、ＮａＣｌＯ（３８０ｇ，５５６ミリモル）を０℃で滴下した。この混合物を室温（２０℃）へ温めて、１８時間撹拌した。次いで、この混合物を３５℃へ温めて１時間撹拌し、７５℃へ温めて０．５時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、濃ＨＣｌを加えてｐＨ＝６．０へ調整すると、茶褐色の沈殿が出現し、濾過し、水（２００ｍＬｘ２）で洗浄して、（２０−２）（２９ｇ，８６％）を黄褐色の粉末として得た。
【０５５５】
[00444]  化合物（２０−３）：ピリジン（２０ｍＬ）及びＡｃＣｌ（６．１５８ｇ，
７８．９４７）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へ（２０−２）（１０ｇ，６５．７８９ミリモル）のピリジン（２０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物質を減圧で除去して残渣を水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、減圧で乾燥させて、（２０−３）（１２．５ｇ，収率９７％）を黄色の固形物として得た。
【０５５６】
[00445]  化合物（２０−４）：（２０−３）（１２ｇ，６１．８６ミリモル）のＭｅ
ＯＨ（２００ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ）を加えて、Ｎ２でパージした。次いで、入手した氷冷溶液へＨＣＯ２ＮＨ４（３９ｇ，６１８．５６ミリモル）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合物を４５℃へ温めて、この温度で一晩撹拌した。濾過した後で、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をＥＡ（２００ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を減圧で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、（２０−４）（３．１ｇ，収率３０％）を茶褐色のオイルとして得た。
【０５５７】
[00446]  方法２１：１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノンの合成
【０５５８】
【化７９】
2015038132.tif 000121
【０５５９】
[00447]  （２１−４）の合成：方法１５に記載の３つの工程に類似した方法に従った
。
【０５６０】
[00448]  方法２２：１−（４−ブロモチアゾール−２−イル）エタノンの合成
【０５６１】
【化８０】
2015038132.tif 000122
【０５６２】
[00449]  化合物（２２−２）。（２２−１）（５．０ｇ，３８．４２ミリモル）及び
ＰＯＢｒ３（５５．０７ｇ，１９２．０９ミリモル）の混合物を１１０℃で３時間撹拌してから、５５℃へ冷やして、氷（３００ｇ）上へ注いだ。固体のＮａ２ＣＯ３（４０ｇ）を少量ずつ加えて、この混合物をＥＡ（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＰＥ〜ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）によって精製して、（２２−２）（４．８６ｇ，収率４７％）を白色の固形物として得た。
【０５６３】
[00450]  化合物（２２−３）。化合物（２２−２）（３．０ｇ，１２．３５ミリモル
）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液へｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，２．５ｍＬ）を−７８℃で滴下した。添加後、この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−アセチルモルホリン（１．９ｍＬ，１６．０６ミリモル）を１５分の間−７８℃で滴下した。添加後、この反応混合物を−７８℃で４時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で冷まして、酢酸エチル（２５ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜１０：１）によって精製して、（２２−３）（１．２８ｇ，収率５０％）を白色の固形物として得た。
【０５６４】
[00451]  方法２３：Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（２３−３，
Ｒ＝Ｈ）及びＮ−（４−アミノ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（２３−３，Ｒ＝ＣＨ３）の合成
【０５６５】
【化８１】
2015038132.tif 000123
【０５６６】
[00452]  方法２３の代表的な実施例：Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンア
ミド（２３−３，Ｒ＝Ｈ）の合成。
【０５６７】
[00453]  化合物（２３−２，Ｒ＝Ｈ）。ピリジン（５０ｍＬ）及びＭｓＣｌ（１５．
８６ｇ，１３９．１３ミリモル）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液へ４−ニトロベンゼンアミン（１６．０ｇ，１１５．９４ミリモル）のピリジン（１００ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。揮発物質を減圧で除去した。残渣を水（２００ｍＬｘ３）で濯ぎ、減圧で乾燥させて、表題化合物（２３．２０ｇ，収率９５％）を黄色の粉末として得た。
【０５６８】
[00454]  化合物（２３−３，Ｒ＝Ｈ）。（２３−２，Ｒ＝Ｈ）（２３．０ｇ，１０６
．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加えて、Ｎ２でパージした。次いで、ＨＣＯ２ＮＨ４（６７．０ｇ，１．０６モル）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液を氷水浴下で５分の間徐々に加えた。添加後、この混合物を４５℃へ温めて、一晩撹拌して濾過した。濾液を減圧で蒸発させて黄色の固形物を得て、これをＥＡ（５００ｍＬｘ３）で洗浄した。合わせた有機層を減圧で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、Ｎ−（４−アミノフェニル）メタンスルホンアミド（９．８０ｇ，収率４９％）を黄色の固形物として得た。
【０５６９】
[00455]  方法２４：１−（３−クロロチオフェン−２−イル）エタノンの合成
【０５７０】
【化８２】
2015038132.tif 000124
【０５７１】
[00456]  化合物（２４−１）。３−クロロチオフェン（４．８０ｇ，４０．４８ミリ
モル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液へＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｎ，１７．９ｍＬ）を−３０℃で加えた。添加後、この混合物を−１０℃で３０分間撹拌してから、−４５℃へ冷やした。Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（５５．０ｇ，４８．８ミリモル）を加えて、そのまま室温へ４０分の間温めて、さらに２０分間維持した。塩水（８０ｍＬ）を加えてこの反応物を冷まし、ＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２４−１）（約８０％純粋）（６．８０ｇ）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５７２】
[00457]  方法２５：１−（３−ブロモ−５−メトキシチオフェン−２−イル）エタノ
ンの合成
【０５７３】
【化８３】
2015038132.tif 000125
【０５７４】
[00458]  化合物（２５−１）。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロアミン塩酸塩（１００ｇ，１
０２６ミリモル）のＤＣＭ（１０００ｍＬ）懸濁液へトリエチルアミン（３００ｍＬ，２０５２ミリモル）を０℃で加えた。この懸濁液へ塩化アセチルを０℃で２時間滴下した。添加が完了したときに、この混合物をそのまま室温へ温めて、２時間撹拌した。この混合物を塩水（１Ｌ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）でそれぞれ洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して茶褐色のオイルを得て、これを蒸留によって精製して、（２５−１）（６５ｇ，６１％）を無色の液体として得た。
【０５７５】
[00459]  化合物（２５−２）。チオフェン（８４ｇ，１．０モル）のクロロホルム（
３４ｍＬ）溶液へ臭素を室温で３時間滴下した。添加が完了したときに、この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を５０℃まで３時間加熱した。この反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液、１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬｘ２）でそれぞれ洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して淡黄色のオイルを得て、これをメタノール（１００ｍＬ）中で固化させた。この固形物を濾過して真空で乾燥させて、（２５−２）（８９ｇ，５６％）を得た。
【０５７６】
[00460]  化合物（２５−３）。（２５−２）（９．５ｇ，３０ミリモル）を無水ＴＨ
Ｆ（１００ｍＬ）に溶かして、−７８℃へ冷やした。上記の溶液へｎ−ＢｕＬｉ（８ｍＬ，２１ミリモル）を３０分間滴下して、３０分間撹拌した。（２５−１）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌して、そのまま室温へ温めた後で、飽和塩化アンモニウムで冷ました。有機相を分離させて塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して黄色のオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、（２５−３）（２．３ｇ，２８％）を黄色の固形物として得た。
【０５７７】
[00461]  化合物（２５−４）。（２５−３）（２．４ｇ，８．５ミリモル）のメタノ
ール（３５ｍＬ）溶液へオルトギ酸トリメチル（１５ｍＬ）とＴｓＯＨ（３００ｍｇ，１．７ミリモル）を加えた。この溶液を加熱して１０時間還流させた。メタノールを真空で蒸発させて、残渣をＥＡ（３００ｍＬ）と５％重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して（２５−４）（２．３ｇ，８２％）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５７８】
[00462]  化合物（２５−５）。（２５−４）（６．０ｇ，１８．３ミリモル）のＤＭ
Ｆ（７５ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシド（９．９ｇ，１８３ミリモル）、酸化第一銅（１．５ｇ，１８．３ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（２．８ｇ，１８．３ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃まで４時間加熱した。ＴＬＣがこの反応の完了していることを示したので、この反応物を塩水（２５０ｍＬ）で冷ました。固形物を濾過して、
濾液を酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製して、（２５−５）（１．２ｇ，２３％）を淡黄色のオイルとして得た。
【０５７９】
[00463]  化合物（２５−６）。（２５−５）（１．２ｇ，４．２９ミリモル）のＤＣ
Ｍ（８ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）を加えて、有機相を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して茶褐色のオイルを得て、これをカラムクロマトグラフィー（溶出：ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製して、（２５−６）（７５０ｇ，７４％）を淡黄色の固形物として得た。
【０５８０】
[00464]  方法２６：（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノールの合成
【０５８１】
【化８４】
2015038132.tif 000126
【０５８２】
[00465]  化合物（２６−２）。２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（２６−１）
（１．９２ｇ，２０ミリモル、１．０当量）をメタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた溶液へＮａＢＨ４（１．５２ｇ，４０ミリモル、２．０当量）を少量ずつ加えた。この反応混合物をＮ２下に室温で１時間撹拌した。これを５ｍＬの塩水で冷ました。溶媒を除去して、固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、白色の固形物（１．０ｇ，収率５１％）を得た。
【０５８３】
[00466]  方法２７：４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミドの合成
【０５８４】
【化８５】
2015038132.tif 000127
【０５８５】
[00467]  化合物（２７−２）：（２７−１）（２０ｇ，０．１０７モル）の８０ｍＬ
のピリジン溶液へＡｃ２Ｏ（１６ｍｌ，０．１６モル）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を加えて、固形物を濾過によって単離して、ＥｔＯＨで洗浄して、（２７−２）（１０．３ｇ，収率５６％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５８６】
[00468]  化合物（２７−３）：１Ｎ  ＮａＯＨ（３６ｍｌ）を含有するフラスコへ化
合物（２７−２）（１０ｇ，４３．６ミリモル）へ加えて、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＨで洗浄した。（２７−３）（８．８ｇ，収率８８％）を濾過によって青白色の固形物として単離した。
【０５８７】
[00469]  化合物（２７−４）：化合物（２７−３）（１６ｇ，６３．７ミリモル）と
ＤＭＦ（２０ｍｌ）をフラスコへ加えてから、ＳＯＣｌ２（１８．４ｇ，１５５モル）を−３０〜−４０℃で滴下した。添加が完了したときに、この混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この混合物を氷へゆっくり加えると、固形物が出現した。この固形物を濾過によって単離して乾燥させて、（２７−４）（６．０ｇ，収率３８％）を青白色の固形物として得た。
【０５８８】
[00470]  化合物（２７−５）：５０ｍＬのＮＨ４ＯＨへ（２７−４）（６．０ｇ，２
４．２ミリモル）の５０ｍＬのＴＨＦ溶液を０℃で滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をＥＡ（３０ｍｌｘ４）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮して、（２７−５）（５．１ｇ，収率９３％）を青白色の固形物として得た。
【０５８９】
[00471]  化合物（２７−６）：（２７−５）（５．１ｇ，２２．３ミリモル）、ＨＣ
ｌ（２Ｎ，７６．５ｍｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍｌ）の混合物を一晩還流させた。次いで、この混合物をＮａ２ＣＯ３（水溶液）でｐＨ＝８へ中和した。この混合物をＥＡ（８０ｍｌｘ４）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（２７−６）（４．９ｇ，収率１００％）を青白色の固形物として得た。
【０５９０】
[00472]  方法２８：１−（５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル）エタノン
（２８−２）及び１−（４−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（２８−３）の合成
【０５９１】
【化８６】
2015038132.tif 000128
【０５９２】
[00473]  化合物（２８−１）。３−クロロチオフェン（６．５２ｇ，５５ミリモル）
のＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（３０ｍＬ）溶液へＮＢＳ（９．８０ｇ，５５ミリモル）を加えた。この混合物を還流で１．５時間加熱してから、室温へ冷やした。水（７０ｍＬ）を加えて、この混合物をＣＨＣｌ３（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２８−１）（１０．０２ｇ，定量的な収率）を茶褐色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
【０５９３】
[00474]  １−（５−ブロモ−４−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（２８−２
）の合成。ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の（２８−１）（１０．０ｇ，５０．６ミリモル）及びＡｌＣｌ３（８．０９ｇ，６０．７ミリモル）の混合物へ塩化アセチル（４．７６ｇ，
６０．７ミリモル）を０℃で５分の間滴下した。添加後、この混合物を室温で一晩撹拌し、希塩酸（１．２Ｎ，１５０ｍＬ）と塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１〜３／１）によって精製して、（２８−２）（８．０ｍｇ，収率６６％）を茶褐色の固形物として得た。
【０５９４】
[00475]  １−（４−クロロチオフェン−２−イル）エタノン（２８−３）の合成。（
２８−２）（３．２０ｍｇ，１３．３６ミリモル）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液へ１０％
Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）とＡｃＯＮａ（１．１０ｇ，１３．３６ミリモル）を加えた。この反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌し、濾過して、濾液を濃縮した。得られる残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０／１〜５／１）によって精製して、（２８−３）（１．３２ｇ，収率６２％）を黄色のオイルとして得た。
【０５９５】
[00476]  方法２９：１−アミノ−（２−メチル−４−（スルファモイルアミノ）フェ
ニル）の合成
【０５９６】
【化８７】
2015038132.tif 000129
【０５９７】
[00477]  化合物（２９−１）。３−メチル−４−ニトロアニリン（４．５０ｇ，２９
．６ミリモル）のジオキサン（９０ｍＬ）溶液へ硫酸ジアミド（１４．２ｇ，４２８ミリモル）を加えた。この反応混合物を加熱して１１９時間還流させた。揮発物質の除去後、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶かしてから、水（２００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、（２９−１）（１．８４ｍｇ，収率２７％）を黄色の固形物として得た。
【０５９８】
[00478]  化合物（２９−２）。Ｐｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ）のメタノール（２０
ｍＬ）懸濁溶液へ（２９−１）（１．８４ｇ，７．９５ミリモル）を加えた。脱気して、水素ガスで再充填した後で、この混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。Ｐｄ／Ｃ固形物を濾過によって除去してから、溶媒を蒸発させた。得られた茶褐色の固形物（５５０ｍｇ，定量的）をさらに精製せずに次の製造工程に使用した。
【０５９９】
[00479]  方法３０：５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−アミン（３
０−３Ａ）及び５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−アミン（３０−３Ｂ）の合成
【０６００】
【化８８】
2015038132.tif 000130
【０６０１】
[00480]  化合物（３０−２Ａ）及び（３０−２Ｂ）。５−メチルベンゾイミダゾール
（６．０ｇ，４５．４０ミリモル）を濃Ｈ２ＳＯ４（９７．５ｍＬ）に溶かして、０℃へ冷やした。硝酸カリウム（４．１３５ｇ，４０．９０ミリモル）を少量ずつ加えた。１時間撹拌後、この反応混合物を氷上へ注ぎ、Ｎａ２ＣＯ３を加えて、ｐＨ＞８へ調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。得られる黄色の固形物を５０％  ＭｅＯＨ／水（８０ｍＬ）より再結晶させて、（３０−２Ａ）及び（３０−２Ｂ）の混合物（５．５ｇ，６８％）を茶褐色の粉末として得た。
【０６０２】
[00481]  化合物（３０−３Ａ）及び（３０−３Ｂ）。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（３０
−２Ａ）及び（３０−２Ｂ）（５．５ｇ，３１．０７３ミリモル）と１０％  Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の混合物へＨＣＯ２ＮＨ４（１９．５７６ｇ，３１０．７３ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。１時間後、ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。濾過して、濾液を減圧で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、（３０−３Ａ）（２．０ｇ，４４％）及び（３０−３Ｂ）（１．８ｇ，３９％）を茶褐色の固形物として得た。
【０６０３】
[00482]  方法３１：イソキノリン−７−アミンの合成
【０６０４】
【化８９】
2015038132.tif 000131
【０６０５】
[00483]  ７−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３１−２）の合
成。１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．０ｇ，３０．０ミリモル）を１０Ｎの硫酸（６ｍＬ，３０．０ミリモル）に溶かしてから蒸発乾固させて、固体の残渣を得た。この硫酸塩を、反応物混合物の温度が５℃より高く上昇しないことに留意しながら、硝酸カリウム（３．３４ｇ，３３．０ミリモル）の硫酸（１５ｍＬ）溶液へゆっくり加えた。室温でさらに２７時間撹拌した後で、この反応混合物を氷冷下に濃アンモニウム溶液（約１００ｍＬ）へゆっくり注いだ。得られた溶液をジクロロメタン（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、（３１−２）（２．２４ｇ，収率４１％）を茶褐色の固形物として得た。
【０６０６】
[00484]  ７−ニトロイソキノリン（３１−３）の合成。還流下に、（３１−２）（２
．０ｇ，９．３４ミリモル）のエタノール（２４ｍＬ）撹拌溶液へヨウ素（４．０ｇ，１
５．９ミリモル）のエタノール（５６ｍＬ）溶液を５時間の間滴下した。次いで、得られた混合物をさらに６６時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）上へロードして、（３１−３）（６０２ｍｇ，収率３６％）を濃褐色の固形物として得た。
【０６０７】
[00485]  イソキノリン−７−アミン（３１−４）の合成。Ｐｄ／Ｃ（１０％，１００
ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁溶液へメタノール（４０ｍＬ）中の（３１−３）（２００ｍｇ，１．１５ミリモル）を加えた。脱気して、水素で再充填した後で、次いでこの混合物を、室温で２４．５時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。Ｐｄ／Ｃを濾過によって除去して、溶媒を蒸発させた。残留物（１５０ｍｇ，収率９０％）をさらに精製せずに使用した。
【０６０８】
[00486]  方法３２：イソキノリン−６−アミンの合成
[00487]  イソキノリン−７−アミンの合成、方法３１の記載と同じ手順に従った。
【０６０９】
[00488]  方法３３：Ｎ−（３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１
，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ホルムアミドの合成
【０６１０】
【化９０】
2015038132.tif 000132
【０６１１】
[00489]  化合物（３３−２）：ＨＣＯ２Ｈ（６４４ｍｇ，１４ミリモル）及びＡｃ２
Ｏ（１．１６ｇ，１１．４ミリモル）の混合物を５５℃まで２時間加熱してから、室温へ冷やした。ＴＨＦ（１ｍＬ）とＴＨＦ（１ｍＬ）中の（３３−１）（８８０ｍｇ，４．３８ミリモル）を段階的に加えて、得られる混合物を室温で３時間、連続的に撹拌した。蒸発後、残渣をＥＡ（５ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）と塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、（３３−２）（８４５ｍｇ，収率８５％）を液体として得て、これを次の工程に直接使用した。
【０６１２】
[00490]  化合物（３３−３）：（３３−２）（８４５ｍｇ，４．３８ミリモル）、Ｋ
ＯＡｃ（７２６ｍｇ，７．４ミリモル）、Ｂ（ｐｉｎ）２（１．４１ｇ，５．６ミリモル）、及びジオキサンの混合物へＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２０ｍｇ，０．０２ミリモル）を加えた。脱気して、窒素で再充填した後で、この混合物を９０℃で一晩還流させた。ＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。水（１０ｍＬ）を加えて、この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によって精製して、（３３−３）（２２０ｍｇ，収率２９％）を無色の固形物として得た。
【０６１３】
[00491]  方法３４：４−（ピリジン−３−イルオキシ）アニリン（３４−２）の合成
【０６１４】
【化９１】
2015038132.tif 000133
【０６１５】
[00492]  化合物（３４−１）の合成：４−フルオロベンゼンアミン（６．７４６ｇ，
４７．８５ミリモル）及びピリジン−３−オール（５．０ｇ，５２．６３ミリモル）の１００ｍＬのＤＭＦ溶液へＫ２ＣＯ３（１３．２１ｇ，９５．６９ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃まで一晩加熱した。次いで、これを５００ｍＬのＥＡに溶かして、水（４００ｍＬｘ２）で洗浄した。有機層を減圧で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／５）によって精製して、（３４−１）（７．８ｇ，７６％）を茶褐色の固形物として得た。
【０６１６】
[00493]  化合物（３４−２）の合成：（３４−１）（２．０ｇ，９．２５９ミリモル
）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えて、Ｎ２でパージした。次いで、Ｈ２を加えてＮ２を除去した。この混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮乾固させて、（３４−２）（１．７ｇ，９９％）を茶褐色の固形物として得た。
【０６１７】
[00494]  方法３５：４−アミノ−ベンゼンスルホンアミドの合成
[00495]  方法２７、４−アミノ−３−メチルベンゼンスルホンアミドの合成に記載の
手順／スキームに従った。
【０６１８】
[00496]  方法３６：Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミドの合成
[00497]  工程１：Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミドの合成。ピリジン（３ｍ
Ｌ）及びＡｃＣｌ（１．０１７ｇ，１３．０４３）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液へ４−ニトロベンゼンアミン（１．５ｇ，１０．８７０ミリモル）のピリジン（３ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物質を減圧で除去して残渣を水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、減圧で乾燥させて、Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１．９ｇ，収率９７％）を黄色の粉末として得た。
【０６１９】
[00498]  工程２：Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミドの合成。Ｎ−（４−ニト
ロフェニル）アセトアミド（１．９ｇ，１０．５５６ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へ１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えて、Ｎ２でパージした。次いで、得られた氷冷溶液へＨＣＯ２ＮＨ４（６．７ｇ，１０６ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を徐々に加えた。この混合物を４５℃へ温めて、この温度で一晩撹拌した。濾過後、濾液を真空で除去した。残渣をＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、有機層を減圧で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）によって精製して、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（１．３ｇ，収率８２％）を黄色の粉末として得た。
【０６２０】
[00499]  方法３７：４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）アニリンの合成
【０６２１】
【化９２】
2015038132.tif 000134
【０６２２】
[00500]  工程１：１−メチル−３−（４−ニトロフェノキシ）ピロリジンの合成。カ
リウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４３ｇ，１２．９ミリモル）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液へ１−メチルピロリジン−３−オール（６４５ｍｇ，６．３９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、上記の溶液へ１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（９００ｍｇ，６．３９ミリモル）を加えて、さらに２時間撹拌した。揮発物質の除去後、残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶かしてから、水（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）によって精製して、所望の生成物（６２６ｍｇ，４４％）を黄色のオイルとして得た。
【０６２３】
[00501]  工程２：４−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）アニリンの合成。
方法３４の最終工程の記載と同じ手順に従った。
【０６２４】
[00502]  方法３８：３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンの合成
【０６２５】
【化９３】
2015038132.tif 000135
【０６２６】
[00503]  工程１：３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（３８−１
）の合成。ジオキサン（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ニトロベンゼン（５．００ｇ，２５ミリモル）及びオキサゾリジン−２−オン（３．２３ｇ，３７ミリモル）の混合物へＬ−プロリン（２８５ｍｇ，２．５ミリモル）、ＣｕＩ（２３８ｍｇ，１．２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６．９０ｇ，５０ミリモル）を加えた。得られる混合物をＮ２下に１１０℃で６３時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をＥＡ／水（４０ｍＬ／４０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過して、得られる水層をＥＡ（３０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製して、所望の生成物（１．４０ｇ，収率２７％）を黄色の固形物として得た。
【０６２７】
[00504]  工程２：３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（３８−２
）の合成。３−（４−ニトロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（８００ｍｇ，３．８ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液へＰｄ／Ｃ（１０％，２００ｍｇ）を加えた。脱気して、バルーンからの水素で再充填した後で、この混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が存在しないことを示した。固形のＰｄ／Ｃを濾過によって分離させ、粗生成物：３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オン（６２２ｍｇ，収率
９０％）を蒸発によって黄色の固形物として入手して、次の工程に直接使用した。
【０６２８】
[00505]  方法３９：５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３９
−２）の合成
【０６２９】
【化９４】
2015038132.tif 000136
【０６３０】
[00506]  ５−ニトロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３９−１）の合
成。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−アミノ−４−ニトロフェノール（５ｇ，３２．４４ミリモル）及びＣＤＩ（６．３ｇ，３８．９３ミリモル）の混合物を還流で１６時間加熱した。室温へ冷やし、溶媒を減圧で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かして、２Ｎ  ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）へ撹拌しながら注ぎ、３０分後に固形物を採取して、水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物（３９−１）（５．１ｇ，収率８７％）を黄色の固形物として得た。
【０６３１】
[00507]  ５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（３９−２）の合
成。ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（３９−１）（５．１ｇ，２８．３１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）、及びＨＣＯ２ＮＨ４（８．９ｇ，１４１．５７ミリモル）の混合物を室温で一晩撹拌した。珪藻土（kiselguhr）で濾過し、真空で濃縮し、残渣に５％  Ｎａ
ＨＣＯ３溶液を加え、固形物を採取して水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させて、化合物（３９−２）（４ｇ，収率９４％）を茶褐色の固形物として得た。
【０６３２】
[00508]  方法４０：６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（４０
−２）の合成。
【０６３３】
【化９５】
2015038132.tif 000137
【０６３４】
[00509]  上記の方法３９における５−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）
−オン（３９−２）の合成についての記載と同じ２工程手順に従った。
【０６３５】
[00510]  方法４１：１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）エタノンの合成。
【０６３６】
【化９６】
2015038132.tif 000138
【０６３７】
[00511]  化合物（４１−２）。（４１−１）（２．０ｇ，１３．３２ミリモル）のア
セトン（２５ｍＬ）溶液へＮＢＳ（２．３７ｇ，１３．３２ミリモル）と１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．１３ｍＬ，０．１３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌してから、減圧で濃縮乾固させた。残渣をＰＥ（４０ｍＬ）で溶かし、得られる沈殿を濾過して真空で乾燥させて、（４１−２）（２．９０ｇ，収率９５％）を白色の固形物として得た。
【０６３８】
[00512]  実施例２．ＧＳＮＯＲアッセイ
[00513]  様々な化合物について、ＧＳＮＯＲ活性を阻害するその能力を in vitro で
試験した。代表的な化合物とその対応するＧＳＮＯＲ活性について、上記の表１の前のパラグラフに記載する。ＧＳＮＯＲの発現及び精製については、Biochemistry 2000, 39, 10720-10729 に記載されている。
【０６３９】
[00514]  ＧＳＮＯＲの発酵処理：１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹ
Ｔ培地中のＧＳＮＯＲグリセロールストックの穿刺物より、３７℃で一晩のインキュベーション後にプレ培養物を増殖させた。次いで、アンピシリンを含有する新鮮な２ＸＹＴ（４Ｌ）へ細胞を加えて、３７℃で０．６〜０．９のＯＤ（Ａ６００）にまで増殖させた後で誘導した。２０℃で一晩のインキュベーションにおいて、ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースで誘導した。
【０６４０】
[00515]  ＧＳＮＯＲの精製：大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションによって溶
解させて、澄明化した溶解物をＡＫＴＡ  ＦＰＬＣ（アマーシャム・ファルマシア）でのＮｉアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。このカラムを、０〜５００ｍＭのイミダゾール勾配を含む２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）／２５０ｍＭ  ＮａＣｌにおいて溶出させた。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合物を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をＵｌｐ−１で、４℃で一晩消化させて、アフィニティータグを外してから、同じ条件下にＮｉカラムで再処理した。ＧＳＮＯＲをフロースルー画分に回収して、結晶解析のためには、２０ｍＭトリス（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭ  ＺｎＳＯ４中のＱ−セファロース及びヘパリンフロースルークロマトグラフィーによってさらに精製する。
【０６４１】
[00516]  ＧＳＮＯＲアッセイ：ＧＳＮＯ溶液と酵素／ＮＡＤＨ溶液は、それぞれの日
に用時作製する。これらの溶液は、濾過して、そのまま室温へ温める。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭ  ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭ  ＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液に続いて、ＤＭＳＯ中の試験化合物（又は、完全な反応対照ではＤＭＳＯのみ）の８μＬをキュベットへ加えて、ピペット先端で混合する。試験すべき化合物は、１００％
ＤＭＳＯ中１０ｍＭのストック濃度で作製する。２倍の系列希釈を１００％  ＤＭＳＯで行う。アッセイ液中のＤＭＳＯの最終濃度が１％となるように、各希釈液の８μＬをアッセイ液へ加える。試験する化合物の濃度は、１００〜０．００３μＭの範囲に及ぶ。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭ  ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭ  ＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬ  ＧＳＮＯレダクターゼ。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液を先のキュベットへ加えて、この反応を開始させる。キュベットを Cary 3E UV/可視分光光度計に入れて、３４０ｎｍ吸光度／分の変化を２５℃で３分間記録する。アッセイは、各化合物濃度について同一３検体で行う。SigmaPlot の酵素反応速度分析モジュールでの標準曲線解析を使用して、各化合物のＩＣ５０を計算する。
【０６４２】
[00517]  最終アッセイ条件：１００ｍＭ  ＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．２４０ｍ
Ｍ  ＧＳＮＯ，０．３００ｍＭ  ＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬ  ＧＳＮＯレダクターゼ、及び１％  ＤＭＳＯ。最終容量：８００μＬ／キュベット。
【０６４３】
[00518]  実施例３．in vivo 動物モデルでのＧＳＮＯＲ阻害アッセイ
[00519]  ＧＳＮＯＲ阻害の影響を実証するために、ＧＳＮＯレダクターゼと生体利用
可能なＳＮＯによって影響を受けることがかつて示されたモデル（Que et al., Science,
2005）に類似した、マウス喘息モデルを使用した。Que et al. は、気管支反応性を示す野生型では、卵白アルブミン（ＯＶＡ）チャレンジに続いてＧＳＮＯＲのレベルが上昇して、肺のＳＮＯが枯渇することを実証した。Que et al. は、野生型マウスとは対照的に
、ＧＳＮＯＲが遺伝的に欠失したマウスでは、肺のＳＮＯが増加して、ＯＶＡ誘発性の気道の過剰反応から保護されることを実証した。
【０６４４】
[00520]  ＧＳＮＯＲがＧＳＮＯＲ阻害剤によって薬理学的に阻害される場合に同様の
観察事実が顕現されるかどうかを決定する努力において、ＯＶＡマウスモデル（即ち、Que et al. の野生型モデル）を使用した。この試験では、ＯＶＡ感作マウスに１ｍｇ／ｋ
ｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を静脈内投与して、２４時間後に全身プレチスモグラフ（Buxco Research Systems，ノースカロライナ州ウィルミントン）に入れて、新鮮な空気を与えた。
【０６４５】
[00521]  次いで、被検動物を、気管支収縮剤、メタコリン（実験被検者における気管
支過敏反応の度合いを判定するのに通常使用される薬理剤）の増加投与量のエアゾール剤でチャレンジした。この試験では、増加濃度のメタコリンへマウスを曝露して、各用量を３分間提供して、その時間の間に読取りを行った。メタコリンの用量は、０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、及び５０ｍｇ／ｍｌであった。気管支過敏反応性の度合いは、気道過敏反応性の無単位指標である「向上休止（Enhanced Pause）」（Ｐｅｎｈ）（Dohi et al., Lab Invest. 79(12):1559-1571, 1999）として測定した。
【０６４６】
[00522]  化合物１の投与は、上記の試験動物において、担体のみ投薬の動物と比較し
て、より低い気管支収縮反応をもたらした。これらの結果は、気管支収縮性のメタコリンチャレンジに対抗するのに利用可能な生理活性ＳＮＯのレベルの増加と矛盾しない。
【０６４７】
[00523]  実施例４．実験喘息におけるＧＳＮＯＲｉの効力
[00524]  実験喘息モデル
[00525]  卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発喘息のマウスモデルを使用して、ＧＳＮＯＲ
阻害剤について、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収縮／気道過敏反応に対する効力をスクリーニングした。これは、ヒトの喘息に類似した急性アレルギー喘息の表現型を提示する、広く使用されていて、十分に特徴づけられたモデルである。ＭＣｈでのチャレンジに先立ってＧＳＮＯＲ阻害剤を投与する予防プロトコールを使用して、ＧＳＮＯＲ阻害剤の効力について評価した。全身プレチスモグラフィー（Ｐｅｎｈ；Buxco）を使用して、
増加用量のＭＣｈでのチャレンジに応じた気管支収縮応答を評価した。肺炎症の尺度として気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤物の量も定量した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を担体と陽性対照としてのコンビベント（吸入；ＩＨ）と比較した。
【０６４８】
[00526]  材料と方法
[00527]  アレルゲン感作及びチャレンジのプロトコール
[00528]  ＰＢＳ中のＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）を等量の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）
硫酸アルミニウムカリウムと混合して、１０Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ６．５へ調整した後で、室温で６０分間インキュベートした。７５０ｘｇで５分間の遠心分離後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを蒸留水中の元の容量へ再懸濁させた。０日目に、ミョウバンと複合させた１００μｇ  ＯＶＡ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬの０．２ｍＬ）の腹腔内（ＩＰ）注射液をマウスに与えた。生理食塩水中のケタミン及びキシラジン（それぞれ、０．４４及び６．３ｍｇ／ｍＬ）の０．２ｍＬ混合物のＩＰ注射によってマウスを麻酔して、ボード上に背臥位で置いた。各動物の舌の裏側に２５０マイクログラム（２．５ｍｇ／
ｍｌの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）と１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８、及び２１日目）を入れた。
【０６４９】
[00529]  肺機能検査（Ｐｅｎｈ）
[00530]  有意識で自由に動き、自発的に呼吸するマウスにおける最後のＯＶＡチャレ
ンジから２４時間後に、Buxco チャンバ（ノースカロライナ州ウィルミントン）を使用する全身プレチスモグラフィーで、メタコリンへの in vivo 気道反応性を測定した。２分
間の超音波ネブライザーによって産生する、エアゾール化した生理食塩水又は増加用量のメタコリン（５、２０、及び５０ｍｇ／ｍＬ）でマウスをチャレンジした。気管支収縮の度合いは、同一マウスの気道抵抗性、インピーダンス、及び胸腔内圧の測定と相関する、無次元の計算値である向上休止（Ｐｅｎｈ）として表した。それぞれの噴霧化チャレンジ後４分間のＰｅｎｈ読取り値を取って、平均化した。Ｐｅｎｈは、以下のように計算した：Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）ｘ（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］（ここでＴｅは無効化時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼気流量であり、ＰＩＦはピーク吸気流量ｘ０．６７係数である）。最大値からユーザー定義の最大値百分率へ変化させるボックス圧力の時間が弛緩時間を表す。Ｔｒ測定は、最大ボックス圧力で始めて、４０％で終える。
【０６５０】
[00531]  ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤
[00532]  気道過敏反応性の測定の後で、マウスを心臓穿刺によって失血させてから、
両肺より、又は左肺を主気管支で結紮後に右肺より、ＢＡＬＦを採取した。０．０５ｍＬアリコートより全ＢＡＬＦ細胞を計数し、残る体液を４℃、２００ｘｇで１０分間遠心分離した。細胞ペレットを１０％  ＢＳＡ含有生理食塩水に再懸濁させて、スライドガラス上に塗抹標本を作製した。好酸球を０．０５％エオジン水溶液と蒸留水中５％アセトンで５分間染色し、蒸留水で濯いで、０．０７％メチレンブルーで対比染色した。
【０６５１】
[00533]  ＧＳＮＯＲ阻害剤と対照
[00534]  ＧＳＮＯＲ阻害剤をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）にお
いて０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬに及ぶ濃度で再構成した。ＧＳＮＯＲ阻害剤をマウスへ単回用量（１０ｍＬ／ｋｇ）として、静脈内（ＩＶ）又は経口ガバージュのいずれかにより投与した。投薬は、ＭＣｈチャレンジの３０分〜２４時間前に実施した。ＧＳＮＯＲ阻害剤の効果を、同じやり方で投薬したＰＢＳ担体と比較した。
【０６５２】
[00535]  すべての試験において、陽性対照としてコンビベントを使用した。コンビベ
ント（ベーリンガー・インゲルハイム）は、その生成物が供給される吸入器デバイスを使用して肺へ投与されるが、マウスへの投与には、ピペット先端を使用して適用した。コンビベントは、ＭＣｈチャレンジの４８時間、２４時間、及び１時間前に投与した。コンビベントのそれぞれのパフ（又は用量）は、１８μｇの臭化イパトロピウム（ＩｐＢｒ）と１０３μｇの硫酸アルブテロール、又はほぼ０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒと５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を提供した。
【０６５３】
[00536]  統計分析
[00537]  ベースライン、生理食塩水、及び増加用量のＭＣｈチャレンジに対するＰｅ
ｎｈの曲線下面積値を、GraphPad Prism 5.0（カリフォルニア州サンディエゴ）を使用して計算して、それぞれの（ＩＶ又は経口投与）担体対照のパーセントとして表した。片側ＡＮＯＶＡ，Dunnetts（ＪＭＰ  ８．０，ＳＡＳ研究所、ノースカロライナ州キャリー）を使用して、各試験内の処置群とそれぞれの担体対照群の間の統計学的な差を計算した。処置群とそれぞれの担体対照群の間のｐ値が０．０５未満であれば、有意差があるとみなした。
【０６５４】
[00538]  結果：
[00539]  化合物１の結果
[00540]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物１は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性の気管支
収縮及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物１での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での０．０１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、４２．１±２．８％（ｐ＜０．０００１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、９８％（ｐ＜０．０００１）抑制された。化合物１での有意な効力はまた、０．１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で、ＭＣｈ前の早くも１時間（ＡＵＣ＝７６．４±６．６；ｐ＝０．００８２）から４８時間まで（ＡＵＣ＝６４．４±５５；ｐ＝＜０．０００１）観察された。ＥＤ５０（Ｐｅｎｈ応答の５０％抑制を示す化合物１の濃度）は、０．０１１±０．００３ｍｇ／ｋｇであった。
【０６５５】
[00541]  化合物２の結果
[00542]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物２は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支収
縮の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物２での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での０．０１、０．１、及び１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、０．０１、０．１、及び１ｍｇ／ｋｇの化合物２で、それぞれ６５．３±６．５％（ｐ＝０．０００２）；５０．５±６．３％（ｐ＜０．０００１）；及び４１．７±５．２％（ｐ＜０．０００１）であった。
【０６５６】
[00543]  化合物３の結果
[00544]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物３は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性の気管支
収縮及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物３での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、７１．０±８．６％（ｐ＝０．００５１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、４６％（ｐ＝０．０００２）抑制された。
【０６５７】
[00545]  化合物９の結果
[00546]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物９は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性の気管支
収縮及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物９での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、６５．３±５．９％（ｐ＝０．０００１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、９２％（ｐ＜０．０００１）抑制された。化合物９での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での３０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量でも観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、２４．６±３．０％（ｐ＜０．０００１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、１００％（ｐ＝０．０００４）抑制された。
【０６５８】
[00547]  化合物１２の結果
[00548]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物１２は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性気管支
収縮の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物１２での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での０．１及び１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、０．１及び１ｍｇ／ｋｇの化合物１２で、それぞれ５６．１±２．２％（ｐ＜０．０００１）と５０．４±３．７％（ｐ＜０．０００１）であっ
た。
【０６５９】
[00549]  化合物１１６の結果
[00550]  静脈内（ＩＶ）又は経口投与した化合物１１６は、メタコリン（ＭＣｈ）誘
発性の気管支収縮及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物１１６での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での０．１、１、及び１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１１６で、それぞれ６４．２±７．６％（ｐ＝０．０００７）；６０．２±７．９％（ｐ＝０．０００２）；及び４０．７±２．４％（ｐ＜０．０００１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、０．１ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、及び１０ｍｇ／ｋｇの化合物１１６で、それぞれ７９％（ｐ＝０．００６４）；１００％（ｐ＝０．０００７）；及び１００％（ｐ＝０．０００７）抑制された。化合物１１６での有意な効力はまた、１０ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で、ＭＣｈ前の早くも３０分（ＡＵＣ＝３５．２±９．３；ｐ＜０．０００１）で観察された。ＢＡＬＦへの好酸球浸潤は、９４％（ｐ＜０．０００１）抑制された。化合物１１６での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での３０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量でも観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、２６．７±１．４％（ｐ＜０．０００１）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、１００％（ｐ＝０．００１９）抑制された。
【０６６０】
[00551]  化合物１３６の結果
[00552]  静脈内投与した化合物１３６は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性の気管支収縮
及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物１３６での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、７２．９±８．７％（ｐ＝０．００８９）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、６１％（ｐ＜０．０００１）抑制された。
【０６６１】
[00553]  化合物１７１の結果
[00554]  静脈内（ＩＶ）投与した化合物１７１は、メタコリン（ＭＣｈ）誘発性の気
管支収縮及び肺炎症の減弱化によって認められるように、実験喘息に対して有効であった。化合物１７１での有意な効力は、ＭＣｈの２４時間前での１ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ用量で観察された。担体対照（ＡＵＣ＝１００％）のパーセントとして報告されるＰｅｎｈ応答についての曲線下面積（ＡＵＣ）は、７８．７±８．１％（ｐ＝０．０３２３）であった。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）への好酸球浸潤は、６３％（ｐ＜０．０００１）抑制された。
【０６６２】
[00555]  当業者には、本発明の精神及び範囲より逸脱することなく、本発明の方法及
び組成物において様々な変更態様（modifications）及び変形態様（variations）を作製
することができることが明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月28日(2014.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2015038132.tif 000144
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ１〜Ｘ４は、Ｃ及びＮからなる群より独立して選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヒドロキシ、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、及び２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イルからなる群より選択される；
またあるいは、Ｒ５とＲ６は、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される２までのヘテロ原子を含有する、置換又は未置換の５若しくは６員複素環式環を一緒に形成し；
Ｒ７は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファモイル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、及びＣ３−Ｃ６シクロアルコキシルからなる群より選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＲ５は、Ｘ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮであるときのみ水素であり得て；
そしてさらにここで、Ｘ１とＸ３は、Ｒ５とＲ６が５若しくは６員の複素環式環を一緒に形成しないか又はＸ１〜Ｘ４の少なくとも１つがＮでないならば、ＣＨ又はＮでなければならず；
そしてここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される；
但し、以下の条件がある：
条件ＩＩａ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、カルボキシル、メチルスルホンアミド、又はスルファモイルであるとき、このときＡｒは、フェニル、置換又は未置換フェニル−（Ｃ１−Ｃ３）−アルキル、又はフェニル−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルであり得ない；そして
条件ＩＩｂ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５、Ｒ６、又はＲ７の１つが、ハロゲン又はメチルからなる群より独立して選択されるとき、このときＡｒは、４−ヒドロキシフェニル又は４−Ｃ１−Ｃ６アシル−オキシ−フェニルであり得ない；そして
条件ＩＩｃ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５が、メチル、Ｃｌ、ヒドロキシル、トリフルオロメチルであり、Ｒ６が、メチル、メトキシ、カルボキシエチル、Ｃｌ、又はカルボキシプロピルであり、そしてｎが１であるとき、このときＡｒは、フェニル、４−メチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−ハロ−フェニル、又はチオフェンイルであり得ない；そして
条件ＩＩｄ：すべてのＸがＣであり、そしてＲ５とＲ６が複素環式環を一緒に形成して、得られる二環系の環系がＣ１−Ｃ３アルキルで２位置換されるベンゾ［ｄ］チアゾールであるとき、このときＡｒは、フェニル、４−Ｆ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、又はチオフェンイルであり得ない］。
【請求項２】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェンイル、置換チオフェンイル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、及び置換チアゾリルからなる群より選択される、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−メトキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（５−カルバモイルピリジン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（６−カルバモイルピリジン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−メトキシフェニル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−カルバモイル−３−クロロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（イソキノリン−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（イソキノリン−７−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（２−オキソインドリン−５−イル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；５−（２−（２−カルボキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸；３−（１−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（１−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び３−（５−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸からなる群より選択される、請求項１の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
肺の障害を治療する方法において用いられる、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬の製造における、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項７】
前記医薬が肺の障害の治療用である、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と混合することを含む、請求項４又は５に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩：
【化２】
2015038132.tif 000145
［式中：
Ａｒは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｘ５〜Ｘ８は、Ｎ、Ｃ、及びＳからなる群より独立して選択され、ここで少なくとも１つのＸは、Ｎ又はＳでなければならず；
Ｒ８とＲ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、置換カルバモイル、スルファモイル、置換スルファモイル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、ＣＦ３、カルボキシル、ウレイド、スルファモイルアミノ、２−アミノ−２−オキソエチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシル、アリール、アリールオキシル、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、及び非存在（Ｘ５〜Ｘ８がすべてＮであれば）からなる群より独立して選択され；
ｎは、０〜３であり；
ここでＡｒには、置換又は未置換インダゾール−３−イルと置換又は未置換１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジルが除外される］。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニル、置換フェニル、チオフェンイル、置換チオフェンイル、ピリジニル、置換ピリジニル、チアゾリル、置換チアゾリル、二環系アリール、置換二環系アリール、二環系ヘテロアリール、及び置換二環系ヘテロアリールからなる群より選択される、請求項９の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
３−（１−（５−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（５−カルバモイルチアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（４−カルバモイルチオフェン−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（５−カルバモイルチオフェン−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
３−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；及び
３−（１−（４−カルバモイルチアゾール−２−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン酸；
からなる群より選択される、請求項９の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量を医薬的に許容される担体又は賦形剤とともに含んでなる医薬組成物。
【請求項１３】
肺の障害を治療する方法において用いられる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬の製造における、請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
前記医薬が肺の障害の治療用である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項９〜１１のいずれかに記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される担体又は賦形剤と混合することを含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物の製造方法。