(57)【要約】  イオン性眼科用装置、化学誘引物質サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）媒介炎症状態を治療する方法、及びこのような装置を製造する方法を本明細書に開示する。
2013536457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置。
【請求項２】
前記フェニルアミノ置換第四級塩が、以下の化合物
【化１】
2013536457.tif 000012
及びその薬学的に許容できる形態からなる群から選択され、
式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり、
Ｘは、結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又は場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるフェニルにより置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるヘテロシクリル；から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｙは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２である）であり、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０、１又は２）であり、
Ｒ３は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるヘテロシクリルであって；ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合し、かつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接する場合、ｐが１又は２である、ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ単独で低級アルキル又は低級アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって、場合により酸素環原子又は硫黄環原子のうちの１つを含有する合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、かつ−ＺＲ３は存在せず、前記ヘテロシクリル環は、場合によりアリールで置換され、前記アリールは、場合により１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換される、請求項１に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項３】
前記フェニルアミノ置換第四級塩が式Ａの化合物である、請求項１に記載のイオン性眼科用装置。
【化２】
2013536457.tif 000013
【請求項４】
前記イオン性眼科用装置が、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、オクフィルコンＢ、オクフィルコンＣ、オクフィルコンＤ、オクフィルコンＥ、メタフィルコンＡ、メタフィルコンＢ、ビフィルコンＡ、フォコフィルコンＡ、及びテトラフィルコンＢからなる群から選択される硬化した処方である、請求項１に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項５】
前記イオン性眼科用装置が、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、及びオクフィルコンＢからなる群から選択される硬化した処方である、請求項１に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項６】
前記イオン性眼科用装置が、硬化したエタフィルコン処方である、請求項１に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項７】
前記イオン性眼科用装置がエタフィルコンＡである、請求項３に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項８】
前記式Ａの化合物の有効量が、水和イオン性眼科用装置の重量に基づいて約１重量％〜約２重量％である、請求項７に記載のイオン性眼科用装置。
【請求項９】
およそ有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を製造する方法であって、前記フェニルアミノ置換第四級塩を含む溶液でイオン性眼科用装置を処理する工程を含み、前記溶液中の前記フェニルアミノ置換第四級塩の量が前記有効量を超える、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１０年６月３０日出願の米国特許仮出願第６１／３５９９６３号に対する優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、化学誘引物質サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）に対するアンタゴニストを含有する装置、及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化学誘引物質サイトカイン受容体２（ＣＣＲ２）は、炎症性疾患状態において何らかの役割を果たしている。動物モデルでは、この受容体に対するアンタゴニストは、アレルギー症状に対する炎症反応を抑制する。フェニルアミノ（pheynoamino）置換第四級塩として知られている、この受容体の小分子アンタゴニストが存在する。参照により全文が本明細書に援用される米国特許出願公開第２００６／０２９３３７９号を参照されたい。それらアンタゴニストは、ブドウ膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎、ドライアイ、アレルギー性鼻炎等が挙げられるがこれらに限定されない眼の炎症疾患の治療において有用である可能性がある。眼科用装置を用いてＣＣＲ２アンタゴニストを眼に直接送達することが有用である。十分な薬物を吸収させるためにこのような小分子を眼科用レンズに組み込むことが有用であり、本発明はこの要望を満たす。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
【図１】イオン性眼科用装置からの式Ａの化合物の放出を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を含む。本明細書で使用するとき、「フェニルアミノ置換第四級塩」は、米国特許出願公開第２００６／０２９３３７９号に開示されている式（Ｉ）の化学物質、並びにその混合物、
【化１】
2013536457.tif 000003
及びその薬学的に許容できる形態を指し、式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり、
Ｘは、結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又は場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるフェニルにより置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるヘテロシクリル；から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｙは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２である）であり、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０、１又は２である）であり、
Ｒ３は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるヘテロシクリルであって；ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合し、かつヘテロ原子環員が炭素原子に隣接する場合、ｐが１又は２であるヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ単独で低級アルキル又は低級アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって、場合により酸素環原子又は硫黄環原子のうちの１つを含有する合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリル環の窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、かつ−ＺＲ３は存在せず、ヘテロシクリル環は、場合によりアリールで置換され、アリールは、場合により１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換される。
【０００６】
好ましいフェニルアミノ置換第四級塩は、表１の化合物
【表１−１】
2013536457.tif 000004
【表１−２】
2013536457.tif 000005
【表１−３】
2013536457.tif 000006
【表１−４】
2013536457.tif 000007
【表１−５】
2013536457.tif 000008
化学式、式Ａのフェニルアミノ置換第四級塩が、好ましいフェニルアミノ置換第四級塩である。
【化２】
2013536457.tif 000009
【０００７】
本明細書で使用するとき、用語「イオン性眼科用装置」は、永久荷電を有する処方から作製される眼科用装置を指す。このようなイオン性眼科用装置の例は、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ（deltafiln A）、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、オクフィルコンＢ、オクフィルコンＣ、オクフィルコンＤ、オクフィルコンＥ、メタフィルコンＡ、メタフィルコンＢ、ビフィルコンＡ、フォコフィルコンＡ、及びテトラフィルコンＢが挙げられるがこれらに限定されないＵＳＡＮ処方から作製される。好ましいイオン性眼科用装置は、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、オクフィルコンＢ、及び全文が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１０／０２４９３５６号に開示されている通り調製されるイオン性シリコーンヒドロゲルからなる群から選択される。最も好ましいイオン性眼科用装置は、エタフィルコンＡ及び米国特許出願公開第２０１０／０２４９３５６号の実施例９である。
【０００８】
用語「有効量」は、患者により使用される前のイオン性眼科用装置に含有されるフェニルアミノ置換第四級塩の重量であって、ＣＣＲ２媒介炎症反応の症状を緩和するのに有効な量を指す。有効量は、具体的なフェニルアミノ置換第四級塩の効果に依存して変動し得る。例えば、フェニルアミノ置換第四級塩が式Ａである場合、塩の重量パーセントは、水和レンズの重量に基づいて、約１％〜約２％である。例えば、水和眼科用装置の重量が約４０ｍｇである場合、この装置に組み込まれるフェニルアミノ置換第四級塩の重量は、約０．７６３ｍｇ〜約０．６７５ｍｇである。
【０００９】
本明細書で使用するとき、「眼科用装置」は、眼内又は眼上に存在する物体を指す。これらの装置は視覚補正をもたらすものであってもよく、又は美容用であってもよい。眼科用装置には、ソフトコンタクトレンズ、眼内レンズ、オーバレイレンズ、接眼インサート、涙点プラグ及び光学インサートが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の好ましい眼科用装置は、上記のようなイオン性処方から作製されるソフトコンタクトレンズである。
【００１０】
更に、本発明は、およそ有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を患者に投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症状態の症状を緩和する方法を含む。フェニルアミノ置換第四級塩、イオン性眼科用装置、有効量、及びフェニルアミノ置換第四級塩という用語は全て、前述の意味及び好ましい範囲を有する。本明細書で使用するとき、用語「投与」は、患者の眼の表面又は眼内に本発明の眼科用装置を配置することを意味する。装置がソフトコンタクトレンズのように患者の眼の前面に接触する場合、ユーザの眼に眼科用装置を挿入してから約５分間〜約２４時間、より好ましくは約５分間〜約１６時間、より好ましくは約５分間〜約１２時間、最も好ましくは約５分間〜約１２時間超、眼科用装置が眼の表面と接触し続けることが好ましい。眼科用装置が、涙点プラグ又は接眼インサートのように眼内に収容されるか又は眼付属器上に存在する場合、装置は少なくとも２４時間眼と接触し続けることが好ましい。
【００１１】
更に、本発明は、およそ有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を製造する方法であって、フェニルアミノ置換第四級塩を含む溶液でイオン性眼科用装置を処理する工程を含み、溶液中のフェニルアミノ置換第四級塩の量が有効量を超える方法を含む。有効量を、約５００μＬ〜約５０００μＬの体積の溶液中約３０％〜約１００％、約５００μＬ〜約３０００μＬの体積の溶液中好ましくは約４０％〜約５０％、約１０００μＬの体積の溶液中最も好ましくは約５０％、超えることが好ましい。
【００１２】
本明細書で使用するとき、処理とは、フェニルアミノ置換第四級塩を含有する溶液と眼科用装置とを接触させる物理的な方法を意味する。好ましくは、処理とは、イオン性眼科用装置を患者に販売するか又は他の方法で送達する前に、フェニルアミノ置換第四級塩をイオン性眼科用装置と接触させる物理的な方法を指す。イオン性眼科用装置は、重合した後であればいつでも、フェニルアミノ置換第四級塩で処理してよい。重合とは、モノマー、プレポリマー、希釈剤、触媒、反応開始剤、色味剤（tints）、ＵＶ遮断剤、抗菌剤、重合抑制剤などを含むがこれらに限定されないイオン性眼科用装置の成分が、熱的技術、化学的技術、及び光開始硬化技術により反応して、形成ポリマー（formed polymer）を生成するプロセスを指す。好ましい重合方法は、その全文が参照により本明細書中に援用される米国特許第６，８２２，０１６号に開示されている光開始技術である。重合した眼科用装置を約５０℃超の温度にてフェニルアミノ置換第四級塩で処理することが好ましい。例えば、一部のコンタクトレンズの製造プロセスでは、未重合の、又は部分的に重合した処方を成形型の２つの部品間に置き、回転成形又は固定成型し、重合させる。全てその全文が参照により本明細書に援用される米国特許第４，４９５，３１３号、同第４，６８０，３３６号、同第４，８８９，６６４号、同第３，４０８，４２９号、同第３，６６０，５４５号、同第４，１１３，２２４号及び同第４，１９７，２６６号を参照されたい。ヒドロゲルの場合、イオン性眼科用装置の処方は、重合イオン性眼科用装置をその最終包装に封入する前に、重合イオン性眼科用装置を液体（水、無機塩、又は有機溶液等）で処理して、この重合イオン性眼科用装置を膨潤させるか又は別の方法で平衡化させることを含む多数の加工工程に供される硬化ディスクである。膨潤されていない又は他の方法で平衡化されていない重合イオン性眼科用装置は、非水和重合イオン性眼科用装置として知られている。室温又はそれ以下の温度におけるこの「膨潤」又は「平衡化」工程の液体のいずれかにフェニルアミノ置換第四級塩を添加することは、本発明により想到されるフェニルアミノ置換第四級塩でレンズを「処理」することであるとみなされる。更に、重合非水和眼科用装置は、膨潤又は平衡化工程中にフェニルアミノ置換第四級塩と室温を超える温度に加熱してもよい。好ましい温度範囲は、約５０℃で約１５分間からおよそ下記の滅菌条件までであり、より好ましくは約５０℃〜約８５℃で約５分間である。
【００１３】
ブリスター包装及び滅菌方法の例は、全文が参照により本明細書に援用される以下の参照文献：米国特許第Ｄ４３５，９６６号、同第４，６９１，８２０号、同第５，４６７，８６８号、同第５，７０４，４６８号、同第５，８２３，３２７号、同第６，０５０，３９８号、同第５，６９６，６８６号、同第６，０１８，９３１号、同第５，５７７，３６７号、及び同第５，４８８，８１５号に開示されている。製造プロセスのこの部分は、イオン性眼科用装置をフェニルアミノ置換第四級塩で処理する別の方法、すなわち、パッケージを封止し、次いでパッケージを滅菌する前にフェニルアミノ置換第四級塩を溶液に添加する方法を提示する。これは、フェニルアミノ置換第四級塩で眼科用装置を処理する好ましい方法である。
【００１４】
様々な温度及び時間で滅菌を行ってよい。好ましい滅菌条件範囲は、約１００℃で約８時間〜約１５０℃で約０．５分間である。より好ましい滅菌条件範囲は、約１１５℃で約２．５時間〜約１３０℃で約５．０分間である。最も好ましい滅菌条件は、約１２４℃で約１８分間である。
【００１５】
本発明の方法で使用される「溶液」は、水性溶液であってよい。典型的な溶液は、生理食塩水、他の緩衝液及び脱イオン水を含むが、これらに限定されない。好ましい水溶液は、脱イオン水又は塩を含有する生理食塩水であり、塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム又はこれらの対応するカリウム塩を含むが、これらに限定されない。これらの成分は一般に混合されて、酸及びその共役塩基を含む緩衝液を形成するので、酸や塩基を添加してもｐＨには比較的小さな変化しか起こらない。緩衝液は更に、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、水酸化ナトリウム、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２‘，２”−ニトリロトリエタノール、ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸など、及びこれらの組み合わせを含む。好ましくは、溶液は、ホウ酸緩衝生理食塩水溶液若しくはリン酸緩衝生理食塩水溶液又は脱イオン水である。特に好ましい溶液は、約５００ｐｐｍ〜約１８，５００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有し、最も特に好ましくは、約１０００ｐｐｍのホウ酸ナトリウムを含有する。
【００１６】
本発明を例証するために、以下の実施例が含まれる。これらの実施例は、本発明を限定するものではない。これらの実施例は、本発明を実施する方法を示唆するものにすぎない。コンタクトレンズ並びに他の専門における当業者は、本発明を実施する他の方法を見出すことができる。しかしながら、これらの方法は本発明の範囲に含まれるものと見なされる。
【実施例】
【００１７】
（実施例１）
式Ａを含有する眼科用装置の調製
式Ａのフェニルアミノ置換第四級塩を、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で１−Ｄａｙ  Ａｃｕｖｕｅの包装溶液に溶解させた。溶液のｐＨを約６．５に調整した。
【００１８】
１−Ｄａｙ  Ａｃｕｖｕｅ（登録商標）ブランドのコンタクトレンズ（エタフィルコンＡ、イオン性コンタクトレンズ）をパッケージから取り出し、上記０．５ｇ／ｍＬの式Ａ溶液３．０ｍＬを収容しているガラスバイアルに再包装した。テフロンでコーディングされた栓でバイアルを密閉し、１２４℃で１８分間加熱した。
【００１９】
滅菌後、包装溶液を評価して、式Ａの化合物がどれくらいレンズに吸収されたかを求めた。吸収された化合物の平均量は、０．７６３ｍｇであった。
【００２０】
（実施例２）
式Ａの放出
０．０５、０．１２５、及び０．２５ｍｇ／ｍＬの３つの異なる濃度の式Ａの化合物をそれぞれ用いたこと以外は実施例１に記載の通りレンズを調製した。リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ  ７．４（ｍＬ）を２０ｍＬのガラスシンチレーションバイアルに分注した。滅菌したレンズをｃｕｅ−ｔｉｐ綿棒を用いて回収し、過剰な薬物溶液を注意深くレンズから除去した。各レンズを、ＰＢＳを収容するシンチレーションバイアルに入れ、スクリューキャップで密閉し、３７℃／５０ｒｐｍの振盪インキュベータに入れた。５、１０、１５、３０、６０、１２０、２４０、４８０、７２０、及び１４４０の所定の間隔で、レンズを取り出し、新たなＰＢＳに入れた。ＵＶ−Ｖｉｓ及びＨＰＬＣにより薬物含量を分析するためにＰＢＳ溶液を取っておいた。図１は、エタフィルコンＡレンズからの式Ａの放出プロファイルを示す。
【００２１】
（実施例２）
１−Ｄａｙ  Ａｃｕｖｕｅ（登録商標）ブランドのコンタクトレンズ（エタフィルコンＡ、イオン性コンタクトレンズ）をパッケージから取り出し、それぞれ０．１、０．２５、及び０．５ｍｇ／ｍＬの式Ａ溶液を含有するリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ  ７．４）９５０μＬを収容しているＺｅｎｏｒブリスターパッケージに再包装した。上記の通りブリスターパッケージを密閉し、滅菌した。滅菌後、ＨＰＬＣによりレンズを評価して、経時的に式Ａの塩がどれくらい放出されるかを求めた。結果を図２に示す。
【００２２】
（実施例３）
式Ａのフェニルアミノ置換第四級塩を、０．１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で１−Ｄａｙ  Ａｃｕｖｕｅの包装溶液に溶解させた。溶液のｐＨを約６．５に調整した。
【００２３】
イオン性シリコーンヒドロゲルレンズを、米国特許出願公開第２０１０／０２４９３５６号（「Ｉｏｎｉｃ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｌｅｎｓ」）の実施例９に開示されている通り調製した。このＩｏｎｉｃ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｌｅｎｓを、上記０．１２５ｇ／ｍＬの式Ａ溶液３．０ｍＬを収容しているガラスバイアルに包装した。テフロンでコーディングされた栓でバイアルを密閉し、１２４℃で１８分間加熱した。
【００２４】
滅菌後、ＨＰＬＣによりレンズを評価して、経時的に式Ａの塩がどれくらい放出されたかを求めた。実施例１の方法により調製したときのエタフィルコンＡレンズからの放出プロファイルとともに、結果を図３に示す。
【００２５】
〔実施の態様〕
（１）  有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置。
（２）  前記フェニルアミノ置換第四級塩が、以下の化合物
【化３】
2013536457.tif 000010
及びその薬学的に許容できる形態からなる群から選択され、
式中、
Ａは、カルボニル、チオカルボニル又はスルホニルであり、
Ｘは、結合又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ１は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、又は場合により低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるフェニルにより置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、アリール−低級アルキル、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンにより置換されるヘテロシクリル；から選択され、
ｎは、０、１、２、３、又は４であり、
Ｙは、結合又は−ＣＨ２−であり、
Ｘ２は、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１又は２である）であり、
Ｒ２は、−Ｎ＋（Ｒ４Ｒ５）−ＺＲ３であり、
Ｚは、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０、１又は２）であり、
Ｒ３は、
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるアリール；
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるＣ５〜Ｃ１５シクロアルキル；又は
場合により、１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換されるヘテロシクリルであって；ヘテロシクリルが炭素原子環員を介して結合し、かつヘテロ原子環員が前記炭素原子に隣接する場合、ｐが１又は２である、ヘテロシクリル；から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ単独で低級アルキル又は低級アルケニルであり、
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、式（Ｉ）の窒素原子と一緒になって、場合により酸素環原子又は硫黄環原子のうちの１つを含有する合計環原子が５〜９個のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリル環の窒素原子は、低級アルキル又は低級アルケニルのうちの１つで置換されて第四級塩を形成し、かつ−ＺＲ３は存在せず、前記ヘテロシクリル環は、場合によりアリールで置換され、前記アリールは、場合により１又は２以上の低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＦ３、低級アルコキシ、アリール、ハロゲン置換アリール、アルコキシカルボニル、シアノ又はハロゲンで置換される、実施態様１に記載のイオン性眼科用装置。
（３）  前記フェニルアミノ置換第四級塩が式Ａの化合物である、実施態様１に記載のイオン性眼科用装置。
【化４】
2013536457.tif 000011
（４）  前記イオン性眼科用装置が、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、オクフィルコンＢ、オクフィルコンＣ、オクフィルコンＤ、オクフィルコンＥ、メタフィルコンＡ、メタフィルコンＢ、ビフィルコンＡ、フォコフィルコンＡ（focofiln A）、及びテトラフィルコンＢからなる群から選択される硬化した処方である、実施態様１に記載のイオン性眼科用装置。
（５）  前記イオン性眼科用装置が、エタフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、デルタフィルコンＡ（deltafiln A）、ドロキシフィルコンＡ、フェムフィルコンＡ、オクフィルコンＡ、バラフィルコンＡ、ブフィルコンＡ、ペリフィルコンＡ、及びオクフィルコンＢからなる群から選択される硬化した処方である、実施態様１に記載のイオン性眼科用装置。
【００２６】
（６）  前記イオン性眼科用装置が、硬化したエタフィルコン処方である、実施態様１に記載のイオン性眼科用装置。
（７）  前記イオン性眼科用装置がエタフィルコンＡである、実施態様３に記載のイオン性眼科用装置。
（８）  前記式Ａの化合物の有効量が、水和イオン性眼科用装置の重量に基づいて約１重量％〜約２重量％である、実施態様７に記載のイオン性眼科用装置。
（９）  およそ有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を患者に投与することを含む、ＣＣＲ２媒介炎症状態の症状を緩和する方法。
（１０）  およそ有効量のフェニルアミノ置換第四級塩を含むイオン性眼科用装置を製造する方法であって、前記フェニルアミノ置換第四級塩を含む溶液でイオン性眼科用装置を処理する工程を含み、前記溶液中の前記フェニルアミノ置換第四級塩の量が前記有効量を超える、方法。
【図１】
2013536457.tif 000014
【図２】
2013536457.tif 000015
【図３】
2013536457.tif 000016
【国際調査報告】
2013536457.tif 000017
2013536457.tif 000018