(57)【要約】  本発明は、酢酸エチル、酢酸メチル又はギ酸エチルから選択される溶媒の結晶化による、フェブキソスタットの結晶形ＩＩを調製するための新規な方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のステップ、すなわち：
ａ）５０℃と溶液の沸点の間の温度において、酢酸エチル、酢酸メチル及びギ酸エチルからなる群から選択される溶媒中にフェブキソスタットを、１グラムの溶質当たり１０から６０ｍｌまでの溶媒の割合で溶解するステップと、
ｂ）２０℃と４５℃の間の温度に、場合によって０．５〜２時間の期間にわたって、撹拌しながら、ステップａ）からの溶液を冷却することによって、結晶を形成するステップと、
ｃ）０℃と３０℃の間の温度に、０．５〜３時間の期間にわたって、ステップｂ）からの懸濁液を冷却するステップと、
ｄ）濾過及び乾燥によってフェブキソスタットの結晶形ＩＩを単離するステップと
を含むフェブキソスタットの結晶形ＩＩを調製するための方法。
【請求項２】
ステップａ）において、１グラムの溶質当たりの溶媒の割合が１５から５０ｍｌまでである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップｂ）において、前記温度が３３℃から３７℃までの範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）において、前記期間が１時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ステップｂ）とステップｃ）の間において、３０°と４０℃の間の温度における減圧蒸留によって溶媒の４０〜８０％を除去することによって、ステップｂ）の収率を増加させるステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記温度が３３℃から３７℃までの範囲である、請求項５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェブキソスタット（２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸）の結晶形ＩＩを調製するための方法に関する。フェブキソスタットは、高尿酸血症の治療に指示されるキサンチンオキシダーゼの阻害剤である。その構造式は次の通りである。
【化１】
2013531021.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
中国特許第１０１１３９３２５Ａ号は、エタノール、酢酸エチル又はアセトンを使用することによるフェブキソスタットの２種の結晶形に関する。それらのうち、本発明における（ＩＩ）形として特定された結晶形に一致しないＩＩ形が記載されているが、ＩＩ形を導く操作条件は明確に記載されていない。同様に、中国特許第１００５４６９８５Ｃ号及び中国特許第１０１４１２７００Ａ号は、酢酸エチルからの結晶化によるＩＩ形の調製を記載しているが、具体的な操作条件は、やはり十分に記載されていない。
【０００３】
本発明の著者らによって行われた様々なアッセイによれば、上記特許に開示された一般的条件下でのＩＩ形の調製は、製剤に使用されるために十分な純度を有する前記多形体をもたらさないか、関係する方法の再現性は、やはり十分に保証されていないことが認められた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、良好な収率及び高純度を提供し得るフェブキソスタットの結晶形ＩＩを調製するための再現性のある方法を開発するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、フェブキソスタットの結晶形ＩＩの調製のための再現性のある工業的方法を提供し、この方法は、高収率及び高純度の多形体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の目的は、次のステップ、すなわち：
ａ）５０℃と溶液の沸点の間の温度において、酢酸エチル、酢酸メチル及びギ酸エチルからなる群から選択される溶媒中にフェブキソスタットを、１グラムの溶質当たり１０から６０ｍｌまでの溶媒の割合で溶解するステップと、
ｂ）２０℃と４５℃の間の温度において、場合によって０．５〜２時間の期間にわたって、撹拌しながらステップａ）からの溶液を冷却することによって、結晶を形成するステップと、
ｃ）０℃と３０℃の間の温度において、０．５〜３時間の期間にわたって、ステップｂ）からの懸濁液を冷却するステップと、
ｄ）濾過及び乾燥によってフェブキソスタットの結晶形ＩＩを単離するステップと
を含む、フェブキソスタットの結晶形ＩＩを調製するための方法を提供することである。
【０００７】
好ましい一実施形態において、ステップａ）において、１グラムの溶質当たりの溶媒の割合は、１５から５０ｍｌまでである。
【０００８】
別の好ましい実施形態において、ステップｂ）において、前記温度は、３３℃から３７℃までの範囲に及ぶ。
【０００９】
別の好ましい実施形態において、ステップｂ）において、前記期間は１時間である。
【００１０】
別の好ましい実施形態において、ステップｂ）の収率を増加させるために、ステップｂ）とステップｃ）の間における溶媒除去（４０〜８０％）を、３０°から４０℃までの温度における減圧下の蒸留によって行った。
【００１１】
好ましい一実施形態において、上記温度は３３℃から３７℃までである。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の方法によって生成されたフェブキソスタットの結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折像である。縦座標は、線形計数スケールに表された強度の値を示し、横座標は、回折角（２θ°）を示す。
【図２】本発明の方法によって生成されたフェブキソスタットの結晶形ＩＩのＫＢｒタブレットに対して記録された赤外スペクトルである。
【実施例】
【００１３】
（例１）
酢酸エチル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形ＩＩの調製
１０．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、３００ｍｌの酢酸エチルを添加した。この混合物を、完全に溶解するまで６０℃に加熱した。この溶液を３５℃に冷却したところ、沈殿の存在が冷却中に観察された。この混合物を、３５℃で１時間撹拌し、２００ｍｌの溶媒を３５℃で蒸留した。この試料を２５℃に冷却し、この温度に１時間保ち、次いで０〜５℃に冷却し、この温度に１時間保った。生成物を濾過し、６５℃において真空下で乾燥した。純粋な結晶形ＩＩとしての９．６ｇのフェブキソスタットが得られた。
【００１４】
（例２）
酢酸メチル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形ＩＩの調製
１０．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、２５０ｍｌの酢酸メチルを添加した。この混合物を、完全に溶解するまで還流下で加熱した。この溶液を３５℃に冷却したところ、沈殿の存在が冷却中に観察された。この混合物を３５℃で１時間撹拌し、１５０ｍｌの溶媒を３５℃で蒸留した。この試料を２５℃に冷却し、この温度に１時間保ち、次いで０〜５℃に冷却し、この温度に１時間保った。生成物を濾過し６５℃において真空下で乾燥した。純粋な結晶形ＩＩとしての９．４ｇのフェブキソスタットが得られた。
【００１５】
（例３）
ギ酸エチル中の２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸（フェブキソスタット）の結晶形ＩＩの調製
３．０ｇの２−［３−シアノ−４−（２−ｉ−ブトキシ）フェニル］−４−メチル−５−チアゾール−カルボン酸に、１３５ｍｌのギ酸エチルを添加した。この混合物を完全に溶解するまで還流下で加熱した。この溶液を３５℃に冷却したところ、沈殿の存在が冷却中に観察された。上記温度を維持することによって６５ｍｌの溶媒を減圧下で蒸留した。これを室温において冷却した。これを室温に１時間保ち、次いで０〜５℃に冷却した。この温度を１時間維持した。生成物を濾過し６０〜６５℃で１５時間乾燥した。純粋な結晶形ＩＩとしての２．５３ｇのフェブキソスタットが得られた。
【００１６】
例１〜３で調製されたいずれの試料のＸ線図（図１）及び赤外スペクトル（図２）も、先行技術で報告されたものと一致した。
【図１】
2013531021.tif 000003
【図２】
2013531021.tif 000004
【国際調査報告】
2013531021.tif 000005
2013531021.tif 000006