(57)【要約】  生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における使用に適した組成物であり、当該組成物は、トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性化合物の投与用の経皮送達パッチにおける使用に適した組成物であり、トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含有する、当該組成物。
【請求項２】
前記化合物がマトリックス層である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記トコフェロールのリン酸化合物が、モノ-(トコフェリル)リン酸、モノ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジカリウム塩、ジ-(トコフェリル)リン酸、ジ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、ジ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩、又はそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記トコフェロールのリン酸化合物が、モノ-(トコフェリル)リン酸及びジ-(トコフェリル)リン酸の組合せである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記モノ-(トコフェリル)リン酸及びジ-(トコフェリル)リン酸の組合せの比率(%w/w)が、2：1以上、約4：1〜約1：4、約6：4〜約8：2、約2：1、約6：4、又は約8：2である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記トコフェロールのリン酸化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約0.01%w/w〜約10%w/w、又は約0.1%w/w〜約5%w/w、約0.1%w/w〜約3%w/w、約0.1%w/w〜約2%w/w、約0.1%w/w〜約1%w/w又は約0.1%w/w〜約0.5%w/wである、請求項１〜５のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
前記トコフェロールのリン酸化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約0.5%w/w〜約1.5%w/w、又は約0.1%w/wである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記ポリマー担体が、天然又は合成ポリマー、コポリマー、ターポリマー、又はそれらの組合せを含有する、請求項１〜７のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
前記天然ポリマーが、ラバー、エラストマー、セルロースを含む多糖類、背ラック及び琥珀を含む天然樹脂からなる群から選択され；前記合成ポリマーが、アクリレート、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリブタジエン、ポリ（ブチレンテレフタレート)、ポリ（エーテルスルホン)、ポリ(エーテル)ケトン、ポリエチレン、ポリ（エチレングリコール)、ポリ（エチレンテレフタレート)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、スチレン-アクリロニトリルレジン、ポリ（トリメチレンテレフタレート)、ポリウレタン、ポリビニルブチラール、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンジフルオライド、ポビドン、ポリ（ビニルピロリドン)、ポリクロロプレン、フルオロエラストマー、クロロ-スルホン化ラバー、ハイプロメロース、ポリオレフィンエラストマー、ポリアクリルアミド、塩素化ポリエチレン、ポリエチレンスルホン、ナイロン、液体結晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリフェニルスルホン、ポリフタルアミンポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、エチレンビニル酢酸、ポリメチルメタクリレート、セルロース誘導体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖誘導体(ゴム)、ソルビトール及びマンニトール、シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体、ポリシロキサン、アミン耐性ポリシロキサン、及びシロキサンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ポリマー担体が、アクリレート、ポビドン、シロキサン、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、アミン耐性ポリシロキサン、ポリアルキルアクリレート、及びポリメチルメタクリレートから選択される、請求項１〜９のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリマー担体の量が、前記組成物の総量に対して、約20%w/w〜約99%w/w、約85%w/w〜約98%w/w、約20%w/w〜約95%w/w、約30%w/w〜約95%w/w、約30%w/w〜約80%w/w、又は55%w/w〜約65%w/wである、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ポリマー担体の量が、前記組成物の総量に対して、約85%w/w〜約95%w/w、約85%w/w〜約98%w/w又は約90%w/w〜約95%w/wである、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリマー担体が、更に、抗粘着剤、粘着付与剤及び可塑剤からなる群から選択される更なる不活性成分を含有する、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗粘着剤がコハク酸である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗粘着剤の量が、前記組成物の総量に対して、約1%w/w未満、最大で約1%w/w、又は最大で約5%w/wである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記粘着付与剤が、水に不溶で、アクリル又はメタクリルアルキルエーテルを部分的に又は全体的に含有するモノマーで構成される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１７】
前記粘着付与剤が、アクリル、Ｎ−ブチル-メタクリルコポリマー、アクリルメチル、アクリル２−エチルヘキシルコポリマー、ポリアクリル酸、メタクリルコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ロジンエステル、水素化ロジン、ジプロピレングリコールジベンゾエート、混合炭化水素、及びアクリルコポリマーからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１８】
前記可塑剤が、フタレート、中程度の長さの直鎖又は分岐鎖脂肪族アルコールを有するポリカルボン酸のエステル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、トリエチルシトレート(ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ）、トリブチルシトレート、(ＴＢＣ）、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ）、トリオクチルシトレート(ＴＯＣ）、アセチルトリオクチルシトレート(ＡＴＯＣ）、トリヘキシルシトレート(ＴＨＣ）、アセチルトリヘキシルシトレート(ＡＴＨＣ）、ブチリルトリヘキシルシトレート(ＢＴＨＣ、トリヘキシルo-ブチリルシトレート)、トリメチルシトレート(ＴＭＣ）、メチルラウレート、ラウリン酸、ラウリルラクテート、ラウリルアルコール、アルキルスルホン酸フェニルエステル、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ビス(２−エチルヘキシル)フタレート(ＤＥＨＰ）、ジイソオクチルフタレート(ＤＩＯＰ）、ビス(n-ブチル)フタレート(ＤｎＢＰ、ＤＢＰ）、ジイソブチルフタレート(ＤＩＢＰ）、ビス(２−エチルヘキシル)アジペート（ＤＥＨＡ）、ジメチルアジペート（ＤＭＡＤ）、モノメチルアジペート(ＭＭＡＤ）、ジオクチルアジペート(ＤＯＡ）、エチルオレエート、ソルビタンモノオレエート、グリセロールモノオレエート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ）、ジブチルマレエート(ＤＢＭ）、ジイソブチルマレエート(ＤＩＢＭ）、ベンゾエート、エポキシ化植物油、トリス(トロメタミン)、Ｎ−エチルトルエンスルホンアミド（o/pＥＴＳＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(ＨＰ  ＢＳＡ）、Ｎ−（ｎ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(ＢＢＳＡ−ＮＢＢＳ）、トリクレシルホスフェート(ＴＣＰ）、トリブチルホスフェート(ＴＢＰ）、トリエチレングリコールジヘキサノエート(3Ｇ６、３ＧＨ）、テトラエチレングリコールジヘプタノエート(４Ｇ７）、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１９】
前記不活性担体成分が、前記組成物の総量に対して、約0.001%w/w〜約50%w/w、最大で約40%w/w、最大で約30%w/wである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、その総量に対して合計で約35%w/wの抗粘着剤及び粘着付与剤を含有する、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記抗粘着剤がコハク酸であって、前記粘着剤がジブチルセバケートである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物中のポリマー担体及び任意の不活性担体成分の量が、前記組成物の総量に対して、約50%w/w〜約99%w/w、約80%w/w〜約98%w/w、約90%w/w〜約98%w/w、又は約95%w/wである、請求項１〜２１のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２３】
更に１つ以上の賦形剤を含有する、請求項１〜２２のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における、請求項１〜２３のいずれか1項に規定の組成物の使用。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか1項に規定の組成物を含有する、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチ。
【請求項２６】
前記組成物が個体又は半固体層である、請求項２５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２７】
更に、１つ以上の閉鎖性又は不浸透性層、及び/又は１つ以上の非閉鎖性層を含有する、請求項２５又は２６のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２８】
前記不浸透性又は閉鎖性層がバッキング層である、請求項２７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２９】
前記非閉鎖性層がバッキング層である、請求項２７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３０】
前記バッキング層の厚さが0.0005インチ〜約0.01インチである、請求項２８又は２９のいずれかに記載の経皮送達パッチ。
【請求項３１】
前記不浸透性層が取り外し可能なリリースライナーである、請求項２７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３２】
前記不浸透性層が、金属箔、Ｍｙｌａｒ(登録商標)、ポリエチレンテレフタレート、シリコン化ポリエステル、シリコーンラバー中のヒュームドシリカ、ポリトレトラフルオロエチレン、セロファン、シリコン化紙、アルミ化紙、ポリビニル塩化フィルム、エステル、ポリエステルテレフタレート、ポリエステル又はアルミ化ポリエステルを含有する複合フォイル又はフィルム、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリビニリデンクロライド、ナイロン、シリコーンエラストマー、ラバーベースポリイソブチレン、スチレン、スチレンブタジエン、及びスチレンイソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、又はそれらの組合せから形成される、請求項２７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３３】
前記リリースライナーの厚さが約0.01mm〜約2mmである、請求項３１又は３２に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３４】
更に接着層を備える、請求項２５〜３３のいずれか１項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３５】
前記接着層が、ポリアクリレートポリマー、ラバーベース接着剤、及びポリシロキサン接着剤からなる群から選択されるポリマー接着剤；ポリアクリレート接着剤からなる群から選択される市販の接着剤である、請求項３４に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３６】
前記生理活性化合物が、薬物、化粧品、栄養補給品及び栄養剤からなる群から選択される、請求項２５〜３５のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３７】
前記生理活性化合物が、心臓血管剤、降圧剤、カルシウムチャンネル遮断薬又はカルシウムアンタゴニスト、及び抗不整脈剤；鬱血性心疾患医薬；強心薬；血管拡張剤；ＡＣＥ阻害剤；利尿剤；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤；心臓グリコシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；α遮断薬；β遮断薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；カリウムチャンネル遮断薬；βアドレナリン作動アゴニスト；血小板阻害剤；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；抗凝血剤；溶血剤；止血剤；貧血治療剤；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；抗凝固薬；血栓溶解剤；出血の治療；貧血の治療；トロンビン阻害剤；抗寄生虫剤；抗菌剤；インスリン；ヒト成長ホルモンおよびペプチド；ワクチン；抗炎症剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）より特にＣＯＸ‐２阻害剤；ステロイド系抗炎症剤；予防的抗炎症剤；抗緑内障剤；マスト細胞安定化剤；散瞳薬；呼吸器系に影響を与える薬剤；アレルギー性鼻炎医薬品；α‐アドレナリン作動薬；コルチコステロイド；慢性閉塞性肺疾患の医薬品；キサンチン‐オキシダーゼ阻害剤；抗関節炎薬；痛風の治療；オータコイドおよびオータコイド拮抗薬；抗マイコバクテリア剤；抗真菌剤；抗原虫剤；駆虫剤、特に呼吸器、ヘルペス、サイトメガロウィルス、ヒト免疫不全ウィルスおよび肝炎感染のための抗ウィルス薬；白血病およびカポジ肉腫の治療；特に麻酔薬および鎮痛薬、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニストまたはアゴニスト‐アンタゴニスト混合オピオイド受容体を含むオピオイドの疼痛管理剤；精神安定剤；交感神経様作用医薬品；アドレナリン作動性アゴニスト；神経伝達物質の取り込みまたは放出に影響を及ぼす薬物；抗コリン医薬品；抗痔（ａｎｔｉｈｅａｍｏｒｒｈｏｉｄ）治療；放射線予防しもしくは治療しまたは化学療法のための薬剤；リポゲネシス薬；脂肪低減治療；抗肥満ペプチド；リパーゼ阻害剤などの抗肥満薬；交感神経作動薬；プロトンポンプ阻害剤などの胃潰瘍および炎症のための治療；プロスタグランジン；ＶＥＧＦ阻害剤；抗高脂血症剤、特にスタチン系；抗精神病、抗てんかんおよび抗けいれん薬（抗けいれん薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ））、向精神薬、覚せい剤、抗不安および催眠薬、抗うつ剤などの中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える薬物；抗パーキンソン病の医薬品；性ホルモンなどのホルモンおよびそれらのフラグメント；成長ホルモンアンタゴニスト；性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびそれらのアナログ；ステロイドホルモンおよびそれらのアンタゴニスト；選択的エストロゲン調節薬；成長因子；インスリン、インスリンフラグメント、インスリンアナログ、グルカゴン様ペプチドおよび血糖降下剤などの抗糖尿病医薬品；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４抗ヒスタミン薬；天然タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび核酸並びにこのような化合物のアナログ、フラグメントおよびバリアント；片頭痛を治療するために使用される薬剤；喘息のための医薬品；コリン作動性アンタゴニスト；グルココルチコイド；アンドロゲン；抗アンドロゲン；アドレノコルチコイド生合成阻害剤；ビスフォスフォネートなどの骨粗しょう症治療薬；抗甲状腺医薬品；日焼���止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；抗がん剤；抗アルツハイマー薬；ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；フィブラート系薬剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＤＬコレステロール上昇剤；トリグリセリド低減剤；アンチエージング、またはアンチリンクル剤；ホルモン産生のための前駆体分子；コラーゲンおよびエラスチンなどのタンパク質；抗菌剤；抗にきび剤；抗酸化剤；ヘアトリートメントおよび美白剤；日焼け止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；ヒトアポリポタンパク質のバリアント；ホルモン産生のための前駆体分子；タンパク質およびそれらのペプチド；アミノ酸；グレープシード抽出物などの植物抽出物；ＤＨＥＡ；イソフラボン；ビタミン、フィトステロールおよびイリドイドグリコシド、セスキテルペンラクトン、テルペン、フェノール性グリコシド、トリテルペン、ヒドロキノン誘導体、フェニルアルカノンを含む栄養剤；レチノールおよびレチノイル酸およびコエンザイムＱ１０を含む他のレチノイドなどの抗酸化剤；オメガ３脂肪酸；グルコサミン；核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンス医薬品；酵素；サイトカイン；サイトカインアナログ；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；免疫グロブリン；抗体；抗体医薬品；遺伝子治療；リポタンパク質；エリスロポエチン；ワクチン；アレルギー／喘息、関節炎、癌、糖尿病、成長障害、心血管疾患、炎症、免疫疾患、脱毛症、疼痛、眼科疾患、てんかん、婦人科疾患、中枢神経系疾患、ウィルス感染症、細菌感染、寄生虫感染、ＧＩ疾患、肥満、および血液疾患からなる群から選択される、請求項３６に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３８】
前記生理活性化合物が、アルプラゾラム、ドネパジル、リスピレドン、ロラゼパム、ニコチン、リドカイン、ジクロフェナク、フェロジピン、インスリン、ケトララク、プリロカイン、ハロベタゾール、ハイドロコルチゾール、オキシコドンを含むオピオイド、及びジハイドロヒドロキシコデイノン（オキシコドンベース)からなる群から選択される、請求項３７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３９】
前記生理活性化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約0.1%w/w〜約30%w/w、最大で約20%w/w、最大で約10%w/wである、請求項２５〜３８のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４０】
前記生理活性化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約3.0%w/w〜約15.0%w/wである、請求項３９に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４１】
前記生理活性化合物：ＴＰの比率(%w/w)が、約5:5〜約5:0.5、又は約5:1である、請求項２５〜４０のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４２】
前記ポリマー担体：（生理活性化合物及びＴＰ）の比率が、約1:1〜約3:1、又は約7:6〜約7:3である、請求項２５〜４０のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４３】
生物活性剤の投与用の経皮送達パッチを調製する方法であって、
(i)ポリマー担体及び任意の不活性単体成分と、適切な溶媒とを組み合わせる工程；
(ii)生理活性化合物及びトコフェロールのリン酸化合物を含有する分散物と(i)の産物とを組み合わせる工程；
(iii)完全に均一になるまで(ii)の産物を攪拌する工程；
(iv)適切なモールド又はキャスティングの表面に(iii)の組成物を置く工程；
(v)加熱条件下で当該組成物を乾燥させる工程；
を含む、前記方法。
【請求項４４】
前記乾燥が、90℃以下、約30℃〜約90℃、又は約75℃で実施される、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記乾燥が、約0.5〜約24時間実施される、請求項44に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における使用に適した組成物、及び当該組成物又はマトリックス層を含む経皮送達パッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
文書、法律、知識の項目が参照されまたは議論される本明細書中で、本参照または議論は、文書、法律もしくは知識の項目またはそれらの任意の組み合わせが、優先日において、公衆に利用可能、公衆に知られ、共通一般知識の一部、または本明細書が関係する任意の課題を解決するための試みに関連することが知られていたことを認めるものではない。
【０００３】
薬物送達は、ヒトおよび動物で治療的効果を達成するための医薬品化合物を投与するための方法またはプロセスである。薬物送達技術は、医薬品化合物の生物学的利用能、安全性、持続時間、発現（ｏｎｓｅｔ）または放出を改善するために開発されてきた。薬物送達技術を開発する際に、遭遇すると思われる問題は、薬物送達システムおよび医薬品化合物の適合性、適当なおよび効果的な持続時間の維持、副作用の可能性、患者の利便性およびコンプライアンスの合致を含む。結果として、多くの薬物送達技術は、所望する改善または要求に達しない。従って、効果的に薬物および他の生理活性化合物を送達する別の薬物送達システムの必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における使用に適した組成物、及び当該組成物又はマトリックス層を含む経皮送達パッチに関する。
【０００５】
従って、本発明の第一の側面は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における使用に適した組成物を提供し、当該組成物は、トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含有する。
【０００６】
前記組成物は、経皮送達パッチ中のマトリックス層であってもよい。
【０００７】
また、本発明は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチにおける、前記組成物又はマトリックス層の使用を提供する。
【０００８】
経皮送達パッチを使用して生理活性化合物が効率的に投与され得ることは、驚異的な発見であった。
【０００９】
本発明の第二の側面は、前記組成物又はマトリックス層を含有する、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチを提供する。当該組成物又はマトリックス層は固形又は半固形層であってもよい。前記経皮送達パッチは、更なる層を有しても良い。
【００１０】
本発明の第三の側面は、生物活性剤の投与用の経皮送達パッチを調製する方法であって、
(i)ポリマー担体及び任意の不活性単体成分と、適切な溶媒とを組み合わせる工程；
(ii)生理活性化合物及びトコフェロールのリン酸化合物を含有する分散物と(i)の産物とを組み合わせる工程；
(iii)完全に均一になるまで(ii)の産物を攪拌する工程；
(iv)適切なモールド又はキャスティングの表面に(iii)の組成物を置く工程；
(v)加熱条件下で当該組成物を乾燥させる工程；
を含む、前記方法を提供する。
【００１１】
詳細な説明
本発明は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における使用に適した組成物に関し、当該組成物は、トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含有する。当該組成物又はマトリックス層は、経皮送達マトリックスパッチの一部を形成し得る。この組成物又はマトリックス層を含有する経皮送達パッチが生理活性化合物を効率的に送達できることは、驚異的な発見であった。
【００１２】
トコフェロールのリン酸化合物
前記組成物又はマトリックス層は、トコフェロールのリン酸化合物を含有する。
【００１３】
ビタミンＥは、８つの異なる形態、すなわち４つのトコフェロールおよび４つのトコトリエノールで存在する。すべては、フリーラジカルを還元するための水素原子を供与できるヒドロキシル基および生体膜内に浸透を可能にする疎水性側鎖を有する、クロマン環を特徴とする。ビタミンＥのそのような誘導体は、「ヒドロキシクロマン」として分類されてもよい。トコフェロールおよびトコトリエノールの両方は、クロマン環のメチル基の数および位置により決定されるアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタ形態で生じる。トコトリエノールは、疎水性側鎖中の３つの二重結合の存在により類似のトコフェロールと異なる。ビタミンＥのさまざまな形態が化学式（Ｉ）により示される。
【００１４】
【表１】
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【００１５】
本発明において、４つの形態のトコフェロールのいずれが使用されてもよい。α型が好ましい。
【００１６】
用語「リン酸化合物」は、リン酸化化合物を指し、ここで共有結合が、当該化合物の酸素原子（典型的に、ヒドロキシル基に由来する）とリン酸基（ＰＯ4）のリン原子の間に形成され、本文脈では、当該化合物は、電子移動剤である。
【００１７】
リン酸化合物は、リン酸モノ‐エステル、リン酸ジ‐エステル、リン酸トリ‐エステル、ピロリン酸モノ‐エステル、ピロリン酸ジ‐エステル、またはそれらの塩または誘導体、またはそれらの混合物であってもよい。ジ‐およびトリ‐エステルは、同じトコフェロールまたは異なるトコフェロールを含んでもよい。
【００１８】
「塩」は、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カリウムおよびカルシウム塩、アルカリなどの金属塩またはアルカリ土類金属塩を含む。ナトリウムおよびカリウム塩が、好ましい。
【００１９】
「誘導体」は、一またはそれ以上のリン酸塩プロトンが、置換基により置換されるリン酸化合物を含む。誘導体のいくつかの非制限的な例は、リン酸塩プロトンが、アミノ‐アルキル基で置換されるフォスファチジル誘導体、リン酸塩プロトンが、グルコースなどの糖で置換される糖誘導体を含む。
【００２０】
用語「アミノ‐アルキル基」は、アミノ基（‐ＮＨ2）およびアルキル基を含む基を指す。用語「アルキル」は、１から８の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖または環状炭化水素基を指す。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む。フォスファチジルコリン誘導体が、もっとも好ましい。
【００２１】
前記トコフェロールのリン酸化合物は、モノ-(トコフェリル)リン酸、モノ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジカリウム塩、ジ-(トコフェリル)リン酸、ジ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、ジ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩、又はそれらの組合せからなる群から選択されてもよい。これらのリン酸化合物は、トコフェロールのα、β、γ、若しくはδ型、又はそれらの組合せに由来してもよい。
【００２２】
モノリン酸エステル及びジリン酸エステル、即ちモノ-(トコフェリル)リン酸塩及びジ（トコフェリル)リン酸塩(本明細書中、トコフェリルリン酸塩の混合物、又は単純に「ＴＰＭ」ともいう）の場合、その比率(%w/w)は、好ましくは少なくとも約2:1、より好ましくは約4:1〜約1:4、最も好ましくは約6:4〜約8:2である。当該比率は、約2:1、約6:4、又は約8:2であってもよい。
【００２３】
前記組成物又はマトリックス層は、それらの総量に対して約0.01%w/w〜約10%w/w、又は約0.1%w/w〜約5%w/w、約0.1%w/w〜約3%w/w、約0.1%w/w〜約2%w/w、約0.1%w/w〜約1%w/w又は約0.1%w/w〜約0.5%w/wのトコフェロールのリン酸化合物を含有してもよい。幾つかの態様において、前記トコフェロールのリン酸化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約0.5%w/w〜約1.5%w/w、又は約0.1%w/w含有されてもよい。
【００２４】
ポリマー担体
前記組成物又はマトリックス層は、ポリマー担体も含む。
【００２５】
前記ポリマー担体は、天然及び合成ポリマー、コポリマー又はターポリマーを含んでも良い。
【００２６】
天然ポリマーは、ラバー、エラストマー、セルロースを含む多糖類、背ラック及び琥珀を含む天然樹脂を含む。
【００２７】
合成ポリマーは、アクリレート、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリブタジエン、ポリ（ブチレンテレフタレート)、ポリ（エーテルスルホン)、ポリ(エーテル)ケトン、ポリエチレン、ポリ（エチレングリコール)、ポリ（エチレンテレフタレート)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、スチレン-アクリロニトリルレジン、ポリ（トリメチレンテレフタレート)、ポリウレタン、ポリビニルブチラール、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンジフルオライド、ポビドン、ポリ（ビニルピロリドン)、ポリクロロプレン、フルオロエラストマー、クロロ-スルホン化ラバー、ハイプロメロース、ポリオレフィンエラストマー、ポリアクリルアミド、塩素化ポリエチレン、ポリエチレンスルホン、ナイロン、液体結晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリフェニルスルホン、ポリフタルアミンポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、エチレンビニル酢酸、ポリメチルメタクリレート、セルロース誘導体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖誘導体(ゴム)、ソルビトール及びマンニトール、シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体、ポリシロキサン、アミン耐性ポリシロキサン、及びシロキサン等を含む。
【００２８】
本発明の組成物又はマトリックス層における使用に適した好ましいポリマー担体は、アクリレート、ポビドン及びシロキサンを含む。特に好ましいポリマー担体は、ポリビニルピロリドン(例えばPVP K90, MW 360,000Da)、ポリシロキサン、ポリアルキルアクリレート(例えばDuroTak)及びポリメチルメタクリレート(例えばEudragit E100)を含む。一つの態様において、前記ポリマー担体は、ポリビニルピロリドンである。別の態様において、前記ポリマー担体は、ポリメチルメタクリレートである。
【００２９】
前記組成物又はマトリックス層に使用されるポリマー担体は、前記経皮送達パッチが皮膚に接着するのに充分な粘着性を有しても良い。例えば、アミン耐性ポリシロキサン及びその組合せは、前記組成物又はマトリックス層に使用され得る。中度の粘着性のポリシロキサン及び高度の粘着性のポリシロキサンの組合せの使用が、最も好ましい。前記ポリシロキサンは、直鎖の二機能性オリゴマー及び分岐鎖の多機能性オリゴマーから合成されてもよい。両種類のオリゴマーの比率は、ポリマーの物理的性質を決定することが知られている。多機能性オリゴマーが多いと、凝集性が高く、そして粘着性が低下する。多機能性オリゴマーが少ないと、粘着性が高く、凝集製が低下する。高い粘着性のものは、皮膚の表面に前記経皮送達パッチを接着するのに充分な粘着性であるべきである。中度の粘着性のものは、前記組成物又はマトリックス層に含有される他の成分に対して軟化作用を提供することにより、有用であることができる。前記組成物の接着力を増大させるため、シリコーンオイル（例えばジメチコーン)が添加され得る。
【００３０】
前記組成物又はマトリックス層はそれらの総量の約20%w/w〜約99%w/w、約85%w/w〜約98%w/w、約20%w/w〜約95%w/w、約30%w/w〜約95%w/w、約30%w/w〜約80%w/w、又は約55%w/w〜約65%w/wのポリマー担体を含有し得る。幾つかの態様において、前記組成物又はマトリックス層は、それらの総量の約85%w/w〜約95%w/w、約85%w/w〜約98%w/w、又は約90%w/w〜約95%w/wのポリマー担体を含有し得る。
【００３１】
また、前記ポリマー担体は、不活性な担体成分を含有してもよく、適切な柔軟性、しなやかさ及び「粘着性」を達成するために、例えば抗粘着剤、粘着付与剤等を含有してもよい。
【００３２】
元々「粘着質」であって適切な硬さを有するために抗粘着剤が必要なポリマーにおいて、粘着特性を有さず(即ち乾燥時に溶媒を保持する能力が低い)、当該ポリマーとよく混合される（即ち乾燥時に結晶化しない)固体である、抗粘着剤が適切であり得る。前記選択は、ポリマーの種類に基づいてもよい。多くの界面活性剤は、ポリマー担体と共に抗粘着剤として使用するのに適している。抗粘着剤のより具体的な例は、コハク酸である。特定の態様において、前記抗粘着剤は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約1%w/w未満、最大で約1%w/w、又は最大で約5%w/w存在してもよい。
【００３３】
皮膚の表面への前記組成物又はマトリックス層の接着力を向上するため、任意で、粘着付与剤（粘着剤）を含有してもよい。粘着性は、様々な硬さ（ガラス温度又はTg）の接着剤を組み合わせることにより制御されてもよい。典型的には、粘着付与剤は、水に溶けず、メタクリル又はアクリルアルキルエステルを部分的又は全体的に含有するモノマーで構成される、ポリマーである。そのようなポリマーとして、限定されないが、アクリル、Ｎ-ブチル-メタクリルコポリマー (Primal N580NF, Japan Acrylic Chemical Company, Ltd.)、アクリルメチル、アクリル２−エチルヘキシルコポリマー (Nikasol TS-6520, Nippon Carbide Industries Company, Ltd)、ポリアクリル酸 (Jurymer AC-IOLPH, Nihon Junyaku Company, Ltd)、メタクリルコポリマーL (Plastoid L50,  Rohm Pharma GmbH)、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー E (Plastoid E35L, Plastoid E35M, Plastoid E35H, Rohm Pharma GmbH)が挙げられる。他の非限定的な例として、ロージンエステル、水素化ロージン、ジプロピレングリコールジベンゾエート、及び/又は混合炭化水素、及びアクリルコポリマー(例えばFlexbond 150 接着剤、Air Products)が挙げられる。
【００３４】
可塑剤は、それらが添加される材料の可塑性又は流動性を増大させる添加物である。可塑剤は、最終産物の流動性を増大させるために、本発明に使用される。適切な可塑剤は、フタレート、中程度の長さの直鎖又は分岐鎖脂肪族アルコールを有するポリカルボン酸のエステル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、トリエチルシトレート(ＴＥＣ)、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ)、トリブチルシトレート、(ＴＢＣ)、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ)、トリオクチルシトレート(ＴＯＣ)、アセチルトリオクチルシトレート(ＡＴＯＣ)、トリヘキシルシトレート(ＴＨＣ)、アセチルトリヘキシルシトレート(ＡＴＨＣ)、ブチリルトリヘキシルシトレート(ＢＴＨＣ、トリヘキシルo-ブチリルシトレート)、トリメチルシトレート(ＴＭＣ)、メチルラウレート、ラウリン酸、ラウリルラクテート、ラウリルアルコール、アルキルスルホン酸フェニルエステル、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ビス(２−エチルヘキシル)フタレート(ＤＥＨＰ)、ジイソオクチルフタレート(ＤＩＯＰ)、ビス(n-ブチル)フタレート(ＤｎＢＰ、ＤＢＰ)、ジイソブチルフタレート(ＤＩＢＰ)、ビス(２−エチルヘキシル)アジペート（ＤＥＨＡ）、ジメチルアジペート（ＤＭＡＤ）、モノメチルアジペート(ＭＭＡＤ)、ジオクチルアジペート(ＤＯＡ)、エチルオレエート、ソルビタンモノオレエート、グリセロールモノオレエート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ)、ジブチルマレエート(ＤＢＭ)、ジイソブチルマレエート(ＤＩＢＭ)、ベンゾエート、エポキシ化植物油、トリス(トロメタミン)、Ｎ−エチルトルエンスルホンアミド（o/pＥＴＳＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド(ＨＰ  ＢＳＡ)、Ｎ−（ｎ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド(ＢＢＳＡ−ＮＢＢＳ)、トリクレシルホスフェート(ＴＣＰ)、トリブチルホスフェート(ＴＢＰ)、トリエチレングリコールジヘキサノエート(3Ｇ６、３ＧＨ)、テトラエチレングリコールジヘプタノエート(４Ｇ７)、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、及びポリビニルピロリドンを含む。ジブチルセバケート（ＤＢＳ）、ソルビタンモノオレエート、メチルラウレート及びラウリン酸が、好ましい可塑剤である。
【００３５】
不活性担体組成物は、前記組成物又はマトリックス層に、それらの総量に対して、約0.001%w/w〜約50%w/w、最大で約40%w/w、最大で約30%w/w存在してもよい。一つの態様において、前記組成物、又はマトリックス層は、それらの総量に対して、約 35%w/w の、抗粘着剤(コハク酸等)及び可塑剤(例えばジブチルセバケート)を含有する。
【００３６】
前記組成物又はマトリックス層中に存在するポリマー担体及び任意の不活性担体成分の量は、投与される具体的な生理活性化合物に依存する。一般に、しかしながら、前記組成物又はマトリックス層は、それらの総量に対して、約50%w/w〜約99%w/w、約80%w/w〜約98%w/w、約90%w/w〜約98%w/wのこれらの成分を含有し得る。一つの態様において、前記組成物又はマトリックス層は、それらの総量に対して、約95%w/wのこれらの成分を含有し得る。
【００３７】
用語「ポリマー担体」は、本明細書中、ポリマー担体及び不活性担体成分の総称として用いられる。
【００３８】
前記組成物又はマトリックス層は、１つ以上の賦形剤を任意で更に含む（上記不活性担体成分に加えて）。
【００３９】
本発明の技術分野の当業者は、本発明の前記組成物又はマトリックス層中に含有されるのに適した賦形剤を認識しうる。限定されないが、溶媒、水和剤又はゲル化剤、保存料、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤、皮膚軟化剤、着色料、香料及び外観調整剤が挙げられる。医薬品に使用されるのに適した任意の賦形剤が、本発明の組成物又はマトリックス層に採用され得ることが認識される。本発明の組成物又はマトリックス層に使用される具体的な賦形剤の量も、当業者は理解し得る。
【００４０】
生理活性化合物
前記組成物又はマトリックス層は、経皮送達マトリックスパッチの一部を形成し得る。この組成物又はマトリックス層を含有する経皮送達パッチが生理活性化合物を効率的に含有できることは、驚異的な発見であった。
【００４１】
用語「生理活性化合物」は、医療、治療、美容および獣医学目的のためのヒトまたは動物で生物学的な効果を有する任意の化学物質を指し、および薬物、薬用化粧品、栄養補助食品、および栄養剤を含む医薬品を包含する。いくつかの生理活性化合物が、これらの分類の一超について分類され得ることが理解されるであろう。
【００４２】
生理活性化合物の広範囲が、本発明の経皮送達パッチで送達されてもよい。例は、心血管薬、特に降圧剤（例えば、カルシウムチャネル遮断薬またはカルシウム拮抗薬）および抗不整脈剤；うっ血性心不全の医薬品；強心薬；血管拡張薬；ＡＣＥ阻害剤；利尿薬；炭酸脱水素酵素阻害剤；強心配糖体；フォスフォジエステラーゼ阻害剤；α遮断薬；β遮断薬；ナトリウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル遮断薬；β‐アドレナリン作動薬；血小板阻害剤；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；抗凝固薬；血栓溶解剤；出血の治療；貧血の治療；トロンビン阻害剤；抗寄生虫剤；抗菌剤；インスリン；ヒト成長ホルモンおよびペプチド；ワクチン；抗炎症剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）より特にＣＯＸ‐２阻害剤；ステロイド系抗炎症剤；予防的抗炎症剤；抗緑内障剤；マスト細胞安定化剤；散瞳薬；呼吸器系に影響を与える薬剤；アレルギー性鼻炎医薬品；α‐アドレナリン作動薬；コルチコステロイド；慢性閉塞性肺疾患の医薬品；キサンチン‐オキシダーゼ阻害剤；抗関節炎薬；痛風の治療；オータコイドおよびオータコイド拮抗薬；抗マイコバクテリア剤；抗真菌剤；抗原虫剤；駆虫剤、特に呼吸器、ヘルペス、サイトメガロウィルス、ヒト免疫不全ウィルスおよび肝炎感染のための抗ウィルス薬；白血病およびカポジ肉腫の治療；特に麻酔薬および鎮痛薬、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニストまたはアゴニスト‐アンタゴニスト混合オピオイド受容体を含むオピオイドの疼痛管理剤；精神安定剤；交感神経様作用医薬品；アドレナリン作動性アゴニスト；神経伝達物質の取り込みまたは放出に影響を及ぼす薬物；抗コリン医薬品；抗痔（ａｎｔｉｈｅａｍｏｒｒｈｏｉｄ）治療；放射線予防しもしくは治療しまたは化学療法のための薬剤；リポゲネシス薬；脂肪低減治療；抗肥満ペプチド；リパーゼ阻害剤などの抗肥満薬；交感神経作動薬；プロトンポンプ阻害剤などの胃潰瘍および炎症のための治療；プロスタグランジン；ＶＥＧＦ阻害剤；抗高脂血症剤、特にスタチン系；抗精神病、抗てんかんおよび抗けいれん薬（抗けいれん薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ））、向精神薬、覚せい剤、抗不安および催眠薬、抗うつ剤などの中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える薬物；抗パーキンソン病の医薬品；性ホルモンなどのホルモンおよびそれらのフラグメント；成長ホルモンアンタゴニスト；性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびそれらのアナログ；ステロイドホルモンおよびそれらのアンタゴニスト；選択的エストロゲン調節薬；成長因子；インスリン、インスリンフラグメント、インスリンアナログ、グルカゴン様ペプチドおよび血糖降下剤などの抗糖尿病医薬品；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４抗ヒスタミン薬；天然タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび核酸並びにこのような化合物のアナログ、フラグメントおよびバリアント；片頭痛を治療するために使用される薬剤；喘息のための医薬品；コリン作動性アンタゴニスト；グルココルチコイド；アンドロゲン；抗アンドロゲン；アドレノコルチコイド生合成阻害剤；ビスフォスフォネートなどの骨粗しょう症治療薬；抗甲状腺医薬品；日焼け止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏ��ｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；抗がん剤；抗アルツハイマー薬；ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；フィブラート系薬剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＤＬコレステロール上昇剤；トリグリセリド低減剤；アンチエージング、またはアンチリンクル剤；ホルモン産生のための前駆体分子；コラーゲンおよびエラスチンなどのタンパク質；抗菌剤；抗にきび剤；抗酸化剤；ヘアトリートメントおよび美白剤；日焼け止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；ヒトアポリポタンパク質のバリアント；ホルモン産生のための前駆体分子；タンパク質およびそれらのペプチド；アミノ酸；グレープシード抽出物などの植物抽出物；ＤＨＥＡ；イソフラボン；ビタミン、フィトステロールおよびイリドイドグリコシド、セスキテルペンラクトン、テルペン、フェノール性グリコシド、トリテルペン、ヒドロキノン誘導体、フェニルアルカノンを含む栄養剤；レチノールおよびレチノイル酸およびコエンザイムＱ１０を含む他のレチノイドなどの抗酸化剤；オメガ３脂肪酸；グルコサミン；核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンス医薬品；酵素；サイトカイン；サイトカインアナログ；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；免疫グロブリン；抗体；抗体医薬品；遺伝子治療；リポタンパク質；エリスロポエチン；ワクチン；アレルギー／喘息、関節炎、癌、糖尿病、成長障害、心血管疾患、炎症、免疫疾患、脱毛症、疼痛、眼科疾患、てんかん、婦人科疾患、中枢神経系疾患、ウィルス感染症、細菌感染、寄生虫感染、ＧＩ疾患、肥満、および血液疾患などのヒトおよび動物の治療、または予防のための低または高分子治療薬を含むが、限定されない。適当な生理活性物質のいくつかの特定の非限定的な例は、以下を含む。
【００４３】
麻酔薬：
ベンゾカイン、クロロプロカイン、コカイン、レセルピン、グアネチジン、シクロメチルカイン、ジメトカイン／ラロカイン、プロポキシカイン、プロカイン／ノボカイン、プロパラカイン、テトラカイン／アメトカイン；アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン／ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン／リグノカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、トリメカイン、プロポフォール、ハロタン、エンフルラン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ネオスチグミンおよびケタミンなどのアミノ‐エステルおよびアミノ‐アミド麻酔薬を含む。
【００４４】
アルキル化剤：
カルムスチン、シクロフォスファミド、イホスファミド、ストレプトゾトシンおよびメクロレタミンを含む。
【００４５】
カルシウムチャネル遮断薬：
アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、クロニジピン、ダロジピン、デキシニグルジピン、エホニジピン、エルナジピン、エルゴジピン、フェロジピン、フロルジピン、フルニジピン、イガニジピン、イスラジピン、ラシジピン、レミジピン、レルカニジピン、マニジピン、メスルジピン（ｍｅｓｕｌｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、オルラジピン、オキソジピン、パロニジピン、プラニジピン、サガニジピン、ソルニジピン、テルジピン、チアムジピン、トロンボジピン、ワタニジピン、ベラパミル、ガロパミル、ベンゾチアゼピン、ジルチアゼム、ミベフラジル、ベプリジル、フルスピリレンおよびフェンジリンを含む。
【００４６】
抗不整脈および抗狭心症薬：
アミオダロン、ジソピラミド、フレカイニドアセテート、キニジンサルフェート、ニトログリセリン、ラノラジン、アミオダロン、イソソルビドおよびアルテプラーゼを含む。
【００４７】
抗菌、抗生および抗にきび剤：
アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、ベネタミンペニシリン、ブレオマイシン、ベンゾイルペルオキシド、シノキサシン、クロラムフェニコール、ダウノルビシン、プリカマイシン、フルオロキノロン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クリンダマイシンフォスフェート（ｃｌｉｎｄｅｓｓｅ）、クロファジミン、クロロヘキシジングルコネート、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、インドメタシン、リモサイクリン、ミノサイクリン、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、ペニシリン、リファンピシン、スピラマイシンナトリウム、スルファセタミド、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファアセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、セファレキシン、セフジニル、トリクロサン、オフロキサシン、バンコシン、グリブリド、ムピロシン、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、ノルフロキサシン、イソニアジド、ルプロン、Ｄ‐ペニシラミン、レボフロキサシン、ガチフォキサシン（ｇａｔｉｆｏｘａｃｉｎｅ）、およびトリメトプリムを含む。
【００４８】
抗ガン剤：
ドキソルビシン、６‐チオグアニン、パクリタキセル、ドセタキセル、カンプトテシン、メゲストロールアセテート、ナベルビン、シタラビン、フルダラビン、６‐メルカプトプリン、５‐フルオロウラシル、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、シスプラチン、コルヒチン、カルボプラチン、プロカルバジンおよびエトプシドを含む。
【００４９】
抗うつ薬、抗精病薬および抗不安薬：
アルプラゾラム、アモキサピン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、クロラジピン（ｃｌｏｒａｚｉｐｉｎｅ）、クロバザム、クロチアゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、マプロチリン、ミアンセリン、ノルトリプチリン、リスペリドン、セルトラリン、トラゾドン、バロペリドール（ｂａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、トリミプラミンマレート、フルオキセチン、オンダンセトロン、ミダゾラム、クロルプロマジン、ハロペリドール、トリアゾラム、クロザピン、フルオプロマジン、フルフェナジンデカノエート、フルアニソン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、スルピリド、チオリダジン、パロキセチン、シタロプラム、ブプロピオン、フェネルジン、オランザピン、ジバルプロエクスナトリウムおよびベンラファクシンを含む。
【００５０】
三環系抗うつ薬：
アゾチオピン（ａｚｏｔｈｉｏｐｉｎｅ）、アミトリプチリン、ファモチジン、プロメタジン、パロキセチン、オキスカルバゼピンおよびメルタザピン（ｍｅｒｔａｚａｐｉｎｅ）を含む。
【００５１】
抗糖尿病薬：
アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクライド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｒａｉｄｅ）、グリクラジド、グリピジド、メトホルミン、トラザミド、グリブリド、グリメピリドおよびトルブタミドを含む。
【００５２】
抗てんかん薬：
ベクラミド、カルバマゼピン、ガパペンチン、チアガビン、ビガバトリン、トピラマート、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、フェニトインナトリウム、ニロフラントインモノハイドレート、ガバペンチン、ラモトリジン、ゾニサミド、エトスクシミドおよびバルプロ酸を含む。
【００５３】
催眠／鎮静剤および筋弛緩剤：
ゾルピデムタータレート、アミロバルビトン、バルビトン、ブトバルビトン、ペントバルビトン、ブロチゾラム、カルブロマール、クロルジアゼポキシド、クロルメチアゾール、エチナメート、メプロバメート、メタカロン、シクロベンザプレン、シクロベンザプリン、チザニジン、バクロフェン、ブタルビタール、ゾピクロン、アトラクリウム、ツボクラリンおよびフェノバルビタールを含む。
【００５４】
抗真菌、抗原虫および駆虫薬：
アムホテリシン、ブトコナゾールニトレート、クロトリマゾール、エコナゾールニトレート、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、スルコナゾールニトレート、テルコナゾール、チオコナゾールおよびウンデセン酸；ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、ジロキサニドフロアート、ジニトルミド、フラゾリドン、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、テルビナフィン、クロトリマゾール、クロロキン、メフロキン、イトラコナゾール、ピリメタミン、プラジカンテル、キナクリン、メベンダゾールおよびチニダゾールを含む。
【００５５】
降圧薬および心臓治療薬：
カンデサルタン、ヒドララジン、クロニジン、トリアムテレン、フェロジピン、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、ニフェディカル、プラゾシン、メカミラミン、ドキサゾシン、ドブタミンおよびレキセチルを含む。
【００５６】
抗片頭痛剤：
ジヒドロエルゴタミンメシレート、エルゴタミンタータレート、メチセルギドマレート、ピゾチフェンマレートおよびスマトリプタンスクシネートを含む。
【００５７】
抗ムスカリン剤：
アトロピン、ベンズヘキソール、ビペリデン、エトプロパジン、ヒヨスチアミン、メペンゾラートブロミド、オキシブチニン、オキシフェンサイクリミンおよびトロピカミドを含む。
【００５８】
抗悪性腫瘍剤（または免疫抑制剤）：
アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジン、タモキシフェンシトレート、テストラクトン、タクロリムス、メルカプトプリンおよびシロリムスを含む。
【００５９】
抗パーキンソン剤：
ブロモクリプチンメシレート、レボドパ、トルカポン、ロピニロール、ブロモクリプチン、スルホニルウレアなどの血糖降下剤、ビグアナイド剤、α‐グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、カベルゴリン、カルビドパおよびリスリドマレートを含む。
【００６０】
抗甲状腺剤：
カルビマゾールおよびプロピルチオウラシルを含む。
【００６１】
抗ウィルス薬：
アマンタジン、レチノビル（ｒｅｔｉｎｏｖｉｒ）、シドフォビル、アシクロビル、ファムシクロビル、リバビリン、アンプレナビル、インディナビル、リマンタジンおよびエファビレンツ、ペンシクロビル、ガンシクロビル、ビダラビン、アバカビル、アデフォビル、アンプレナビル、デラビルジン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、エンフュービルタイドおよびインターフェロンを含む。
【００６２】
心臓強心薬：
アムリノン、ミルリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣおよびメジゴキシンを含む。
【００６３】
抗高脂血症および高脂血症剤：
フェノフィブラート、クロフィブラート、プロブコール、エゼチミブおよびトルセトラピブを含む。
【００６４】
抗炎症剤：
メオキシカム（ｍｅｏｘｉｃａｍ）、トリアムシノロン、クロモリン、ネドクロミル、ヒドロキシクロロキン、モンテルカスト、ジレウトン、ザフィルルカストおよびメロキシカムを含む。
【００６５】
抗ヒスタミン薬： 
フェキソフェナジン、クロラールハイドレート、ヒドロキシジン、プロメタジン、セチラジン（ｃｅｔｉｒａｚｉｎｅ）、シメチジン、シクリジン、メクリジン、ジメンヒドリナート、ロラタジン、ニザチジンおよびプロメタジンを含む。
【００６６】
抗潰瘍剤：
オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールおよびラニチジンを含む。
【００６７】
オピオイド：
ケシ(opium poppy)の樹脂に含まれるアルカロイドである天然のオピエート、例えばモルフィン、コデイン及びテバイン；オピエートから生産される半合成オピオイド、例えばハイドロモルフィン、ハイドロコドン、オキシコドン、オキシモルフィン、デソモルフィン、ジアセチルモルフィン（ヘロイン）、ニコモルフィン、ジプロパノールモルフィン、ベンジルモルフィン及びエチルモルフィン等；完全合成オピオイド、例えばフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール及びデクストロプロポキシフェン等；及び体内で自然に生産される内在オピオイドペプチド、例えばエンドルフェン、エンケファリン、ジノルフィン、及びエンドモルフィン等；オピオイド鎮痛薬、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体部分的アゴニスト、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイド受容体混合アゴニスト-アンタゴニスト；オピオイド受容体アゴニスト、例えばモルフィン、デポモルフィン、画とルフィン、ヘロイン、ハイドロモルフィン、オキシモルフィン、レボルファノール、メタドン、レボメタジル、メペリジン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、コデイン、ハイドロコドン、オキシコドン、及びそれらの混合物；オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナロキソン及びナルトレキソン；オピオイドアゴニスト/アゴニストの複合活性、又は部分的なアゴニスト活性のみを有するオピオイド受容体混合アゴニスト-アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、ナルブフィン、ブトルファノール、ペンタゾシン、及びそれらの化合物の混合物；部分的アゴニスト活性を有するオピオイド、例えばエチルケトシクラゾシン；例えばオピウム中に天然に生じるフェナンツレンオピウムアルカロイド、例えばコデイン、モルフィン、テバイン及びオリパビン(テバインの活性代謝物)；合成誘導体、例えばジアセチルモルフィン(ヘロイン)、ジヒドロコデイン、ハイドロコドン、ハイドロモルフィン、ニコモルフィン、デスモルフィン、エチルモルフィン、ジプロパノイルモルフィン、オキシコドン、及びオキシモルフォン；合成オピオイド、例えばアニリドピペリジン、例えばフェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル及びオフメフェンタニル、フェニルピペリジン、例えばペチジン（メペリジン）、ケトベミドン、ＭＰＰＰ、アリルプロジン、プロジン及びＰＥＰＡＰ；ジフェニルプロピルアミン誘導体、例えばプロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、レボメタジルアセテート(ＬＡＡＭ）、ジフェノキシン、ジフェノキシレート及びロペラミド；ベンゾモルファン誘導体、例えばベンゾシン、ペンタゾシン及びフェナゾシン；オリパビン誘導体、例えばブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、及びエトルフィン；モルフィナン誘導体、例えばブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール及びレボメトルファン、並びにその他、例えばレフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドール及びタペンタドール；オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナルメフェン、ナルキソン及びナルトレキソン等を含む。
【００６８】
NSAID:
非ステロイド性抗炎症薬：
ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、アルクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、ナブメトン、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダクおよびトルメチンを含むクラスのアリールアルカン酸サブ‐グループ；アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、カルプロフェン、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、スプロフェン、タレンフルルビルおよびチアプロフェン酸を含むクラスの２‐アリールプロピオン酸（プロフェン）サブ‐グループ；およびフルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸を含むクラスのＮ‐アリールアントラニル酸（フェナム酸）サブ‐グループ；トロメタミン、セレコキシブ、ネパフェナク、アスピリン、ロフェコキシブ、ナプロキセン、スリンダク、ピロキシカム、フェイルブタゾン、トルメチン、インドメタシン、アセトアミノフェン（パラセタモール）、トラマドールおよびプロポキシフェンを含む。
【００６９】
レチノイド：
レチノール、レチナール、トレチノイン（レチノイン酸、レチン‐Ａ）、イソトレチノインおよびアリトレチノインなどの第一世代レチノイド；エトレチナートとその代謝物アシトレチンなどの第二世代レチノイド；タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンなどの第三世代レチノイドを含む。
【００７０】
ホルモンとステロイド：
副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、抗利尿ホルモン（バソプレシン）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、ベクロメタゾン、コルチゾン、スコポラミン、ドーパミン、エピネフリン、カテコールアミン、コレシストキニン、クロミフェン、シトレート、ダナゾール、デキサメサゾン、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、エチニルエストラジオール、フルドロコルチゾン、フィナステライド、卵胞刺激ホルモン、ガストリン、ヒドロキシプロゲステロン、成長ホルモン、インスリン、レプチン、黄体形成ホルモン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メストラノール、キネストロール、メチルテストステロン、ナンドロロン、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルゲストレル、エストラジオール、共役エストロゲン、オキサンドロロン、オキシトシン、プレドニゾン、プロゲステロン、プロラクチン、プロスタグランジン、ソマトスタチン、スタノゾロール、スチベステロール（ｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ）、チロキシン、プレドニゾロンフォスフェート、トリアムシノロン、ミフェプリストンアセトニド、ブデソニド、レボチロキシン、テストステロン、テストステロシピオネート、フルオキシメステロン、フルタミド、モメタゾンフロエート、シプロテロン、フルオロメトロン、ゴセレリン、ロイプロリド、カルシトニン、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾールおよびチボロンを含む。
【００７１】
スタチンおよび誘導体：
アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ナイスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、オルリスタットおよびシンバスタチンを含む。
【００７２】
覚せい剤：
アンフェタミン、フェンテルミン、チラミン、エフェドリン、メタラミノール、フェニレフリン、デクスアンフェタミン、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ニコチン、カフェインおよびマジンドールを含む。
【００７３】
血管収縮薬：
デスモプレシンを含む。
【００７４】
血管拡張剤：
カルベジロール、テラゾシン、フェントラミンとメントールを含む。
【００７５】
抗アルツハイマー薬：
レベチラセタム、レビチラセタムおよびドネペジルを含む。
【００７６】
ＡＣＥ阻害薬：
ベンザプリル（ｂｅｎｚａｐｒｉｌ）、エナラプリル、ラミプリル、フォシノプリルナトリウム、リシノプリル、ミノキシジル、イソソルビド、ラムプリル（ｒａｍｐｒｉｌ）およびキナプリルを含む。
【００７７】
βアドレナリン受容体アンタゴニスト：
アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロパノロールヒドロクロリド、ビソプロロール、エスモロール、メトプロロールスクシネート、メトプロロールおよびメトプロロールタータレートを含む。
【００７８】
アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト：
ロサルタンを含む。
【００７９】
血小板阻害剤：
アブシキシマブ、クロピドロゲル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｅｌ）、チロフィバンおよびアスピリンを含む。
【００８０】
アルコールとフェノール：
トラマドール、トラマドールヒドロクロリド、アロプリノール、カルシトリオール、シロスタゾール、ソルタロール（ｓｏｌｔａｌｏｌ）、ウルソジオール（ｕｒａｓｏｄｉｏｌ）、ブロムペリドール、ドロペリドール、フルペンチキソールデカノエート、アルブテロール、アルブテロールサルフェート、カリソプロドール、クロベタゾール、ロピニロール、ラベタロール、およびメトカルバモールを含む。
【００８１】
ケトン、エステル：
アミオデロン（ａｍｉｏｄｅｒｉｎｅ）、フルチカゾン、スピロノラクトン、プレドニゾン、トリアゾドン（ｔｒｉａｚｏｄｏｎｅ）、デスオキシメタゾン、メチルプレドニスドン（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｅｄｎｉｓｄｏｎｅ）、ベンゾナテートナブメトンおよびブスピロンを含む。
【００８２】
制吐薬：
メトクロプラミドを含む。
【００８３】
眼の治療：
ドルゾラミド、ブリモニジン、オロパタジン、シクロペントレート、ピロカルピンおよびエコチオフェートを含む。
【００８４】
抗凝固剤および抗血栓症剤：
ワルファリン、エノキサパリンおよびレピルジンを含む。
【００８５】
痛風の治療：
プロベネシドとスルフィンピラゾンを含む。
【００８６】
ＣＯＰＤと喘息の治療：
イプラトロピウムを含む。
【００８７】
骨粗しょう症の治療：
ラロキシフェン、パミドロネートおよびリセドロネートを含む。
【００８８】
化粧品用ペプチド：
アセチルヘキサペプチド‐３、アセチルヘキサペプチド‐８、アセチルオクタペプチドおよび１‐カルノシンを含む。
【００８９】
ワクチン：
トキソイド（不活性トキソイド化合物）；タンパク質、タンパク質サブユニットおよびポリペプチド; ＤＮＡおよびＲＮＡなどのポリヌクレオチド；コンジュゲート；サポニン、ビロソーム、無機および有機アジュバント、例えば、ゾスタバックスなどのアジュバントを含むワクチンを含む。
【００９０】
栄養補助食品や薬用化粧品有効成分：
コエンザイムＱ１０（またはユビキノン）、ユビキノールまたはレスベラトロール；α、β、またはγ‐カロテン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチンおよびアスタキサンチンなどのカロテノイド；リコピン、ルテインおよびゼアキサンチンなどの植物栄養素；リノール酸、共役リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含むが、限定されないオメガ‐３脂肪酸およびそれらのグリセロール‐などの不飽和脂肪酸；ビタミンＤ（Ｄ２、Ｄ３およびそれらの誘導体）、ビタミンＥ（α、β、γ、δ‐トコフェロール、または、α、β、γ、δ‐トコトリエノール）、ビタミンＡ（レチノール、レチナール、レチノイン酸および誘導体）、ビタミンＫ（Ｋ1、Ｋ2、Ｋ3およびそれらの誘導体）を含む脂溶性ビタミン、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、葉酸、鉄、ナイアシン、グリセリルリノレート、オメガ6脂肪酸、ビタミンＦ、セレン、シアノコバラミン、アロエベラ、ベータグルカン、ビサボロール、茶（緑茶）抽出物、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、ツボクサ（ゴーツコーラ）抽出物、セテアリルオリベート、クロロフィル、シトラスシネンシス（オレンジ）オイル、ココイルプロリン、ジカプリルエーテル、ラウリミノジプロピオネートトコフェリルフォスフェート２ナトリウム（ビタミンＥフォスフェート）、グリセリン、グリセリルオレアート、グリチルリーザグラブラ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）（リコリス）根抽出物、ハマメリスバージニア（ウィッチヘーゼル）抽出物、乳酸、レシチン、ルテイン、マカダミアインテグリフォリア（マカダミア）シードオイル、マトリカリアカモミラ（カモミール）抽出物、オエノセラビエニス（ｏｅｎｏｔｈｅｒａ  ｂｉｅｎｎｉｓ）（月見草）オイル、オレアエウロパエア（ｏｌｅａ  ｅｕｒｏｐａｅａ）（オリーブ）葉抽出物、米ぬかオイル、パーシアグラティッシマ（アボカド）オイル、ポリゴナムマルチフロラム（ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ  ｍｕｌｔｉｆｌｏｒｕｍ）抽出物、ポメグラネートステロール、レスベラトロール、ロサエグランテリア（ローズヒップ）オイル、サンタルムスピカタム（ｓａｎｔａｌｕｍ  ｓｐｉｃａｔｕｍ）（サンダルウッド）オイル、チタニウムジオキシド、葉酸、グリセリン、グリセリルリノレート（オメガ６脂肪酸、ビタミンＦ）、ビタミンＡパルミテート、ヴィティスヴィニフェラ（グレープシード）オイル、ハロベタゾール、アデノシン、アデノシントリフォスフェート、アルファヒドロキシ酸、アラントイン、ヒアルロン酸および誘導体、イソルトロール（ｉｓｏｌｕｔｒｏｌ）、トラネキサム酸、グリコール酸、アルギニン、アスコルビルグルコサミン、アスコルビルパルミテート、サリチル酸、カルノシン酸、アルファリポ酸、ガンマリノレン酸（ＧＬＡ）、パンテノール、レチニルプロピオネート、レチニルパルミテート、フルフリルアデニン、レチナールデヒド、銅ペプチド、イデベノン、ジメチルアミノエタノール（ＤＭＡＥ）、ナイアシンアミド、β-グルカン、パルミトイルペンタペプチド‐４、パルミトイルオリゴペプチド／テトラペプチド（ｔｅｔｒａｐｅｔｉｄｅ）‐７、エトシン、セラミド、フェニルアラニン、グルクロノラクトン、Ｌ���カルニチン、ヒドロキシルアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐｅｔｉｔｅ）、パルミトイルトリペプチド（ｔｒｉｐｅｔｉｄｅ）‐３、フォルスコリン、酸化亜鉛、α‐ビサボロール、オイゲノール、シリビン、大豆イソフラボン、アウクビン、カタルポール、アルニカカミソニス（ａｒｎｉｃａ  ｃｈａｍｉｓｓｏｎｉｓ）由来のプソイドグアイアノリド（ｐｓｅｕｄｏｇｕａｉａｎｏｌｉｄｅ）、ロスマリン酸、ロスマノール、サリシン、サリゲニンおよびサリチル酸などのサリチレート、タキサステロール（ｔａｘａｓｔｅｒｏｌ）α‐ラクツセロール、イソラクツセロール、タラキサコシド、セレミド（ｃｅｒｅｍｉｄｅ）、アルブチン、ジンゲロール、シャガオール（ｓｈａｇａｏｌ）、ハイパーシン（ｈｙｐｅｒｃｉｎ）、エラスチン、コラーゲンおよびそれらのペプチドを含む。
【００９１】
特に好ましい生理活性化合物は、アルプラゾラム、ドネパジル、リスピレドン、ロラゼパム、ニコチン、リドカイン、ジクロフェナク、フェロジピン、インスリン、ケトララック（ｋｅｔｏｒａｌａｃ）、プリロカイン、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾール、オピオイド、例えばオキシコドン又はジヒドロヒドロキシコデイノン（オキシコドンベース）を含む。生理活性化合物の医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される誘導体は、本発明の範囲内である。
【００９２】
用語「医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される誘導体」は、医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、エーテル、またはプロドラッグおよび代謝物を含む任意の他の誘導体を含むが、限定されず、そしてそれは、必要に応じて対象（例えば、患者、ヒトまたは哺乳類）に対する投与の際に、本明細書中で記載された他のような生理活性化合物を、直接的または間接的に提供することを可能にする。
【００９３】
本明細書で使用されるように、用語「医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される塩」は、堅実な医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応を伴わないヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適しており、ならびに合理的な損益比で釣り合ったこれらの塩を指す。医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ等が、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１‐１９，１９７７で、詳細に医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される塩を記載する。医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される塩付加非中毒性の酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸で形成され、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸などの有機酸で形成され、またはイオン交換などの技術分野で使用される他の方法の使用により形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容される塩は、アジペート、アルギネート、アスコルベート、アスパステート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビスルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホネート、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプトネート、グリセロフォスフェート、グルコネート、ヘルニスルフェート（ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロイオジド、２‐ヒドロキシ‐エタンスルホネート、ラクトビオネート、ラクテート、ラウレート、ラウリルサルフェート、マレート、マレアート、メタンスルホネート、２‐ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オレアート、オキサレート、パルミテート、パモエート、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔａ）、パーサルフェート、３‐フェニルプロピオネート、フォスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ステアレート、スクシネート、サルフェート、タータレート、チオシアネート、ｐ‐トルエンスルホネート、ウンデカノエート、バレレートの塩などを含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらに医薬品的に許容される塩は、必要に応じて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、およびハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ニトレート、低級アルキルスルホネート、およびアリールスルホンスルホネートなどの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンを含む。
【００９４】
用語「医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容されるエステル」は、インビボで加水分解されるエステルを指し、および親化合物またはそれらの塩を放出するために人体で容易に分解するものを含む。適当なエステル基は、医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸に由来するものなどを含み、そしてそれぞれのアルキルまたはアルケニル部分は、有利に６炭素原子未満を有さない。特定のエステルの例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含む。
【００９５】
本明細書中で使用される用語「医薬品的、栄養補助食品的または薬用化粧品的に許容されるプロドラッグ」は、堅実な医学的判断（ｓｏｕｎｄ  ｍｅｄｉｃａｌ  Ｊｕｄｇｅｍｅｎｔ）の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴う対象の組織との接触における使用に適しており、合理的な損益比で釣り合い、およびそれらの意図された使用のために効果的であるのと同様に本発明の化合物の、可能なら、双性イオン形態である生理活性化合物のそれらのプロドラッグを指す。用語「プロドラッグ」は、例えば、血液中で加水分解により、上記調合物の親化合物をもたらすためにインビボで容易に変化する化合物を指す。徹底した議論が、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ‐ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
【００９６】
本発明は、更に、1つの生理活性化合物の投与のみに限定されず、２つ以上の生理活性化合物又は他の治療化合物が、前記組成物又はマトリックス層に含有されてもよい。
【００９７】
前記生理活性化合物は、治療有効量、即ち所望の治療効果を達成するのに必要な量で存在していてもよい。典型的には、前記生理活性化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約0.1%w/w〜約30%w/w、最大で約20%w/w、最大で約10%w/w存在し得る。一つの態様において、前記生理活性化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約3.0%w/w〜約15.0%w/w存在し得る。
【００９８】
生理活性化合物：TP (%w/w)の比率は、約5:5〜約5:0.5であってもよく、最も好ましくは約5：1である。ポリマー担体：（生理活性化合物及びＴＰ）の比率は、約1:1〜約3:1であってもよく、好ましくは、約7:6〜約7:3である。
【００９９】
経皮送達パッチの調製
前記組成物又はマトリックス層は、経皮送達パッチの一部を形成し得る。当該経皮送達パッチは、様々な技術により調製されてもよい。
【０１００】
一つの技術は、前記ポリマー担体及び抗粘着剤及び/又は可塑剤等の任意の不活性担体成分と、適切な溶媒(例えば50%水50%エタノール)との組合せである。これが、トコフェロールのリン酸化合物と生理活性化合物を含有する分散物と組み合わせられ、完全に均一になるまで攪拌される。一つの態様において、当該組成物は、適切なモールド中に置かれ、乾燥させられてもよい。好ましい方法において、前記組成物は最高で90℃、好ましくは0.5〜24時間加熱して乾燥されてもよい。しかしながら、製剤化及び/又は乾燥は、約３０℃〜約９０℃の温度範囲内で実施され得る。約７５℃の温度で製剤化及び/又は乾燥させると、より良好な生理活性化合物の送達が起こることが見出されている。別の態様において、前記組成物は、表面（ローラー等)の上に流されて、加熱条件下で乾燥されてもよい。
【０１０１】
前記トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含む組成物は、マトリックス層であってもよい。当該マトリックス層は、固体又は半固体層であってもよい。
【０１０２】
前記経皮送達パッチは、通常、バッキング層を有し得る。当該バッキング層は、前記組成物又はマトリックス層の支持又は基礎として機能する。モールドを使用して経皮送達パッチを形成する場合、当該バッキング層は、前記組成物又はマトリックス層の添加前にモールド中に置かれてもよい。
【０１０３】
従って、前記組成物又はマトリックス層は、本質的に、第一の表面とその裏側の第二の表面の２つの表面を有し、第一の表面がバッキング層と接しており、第二の表面が、対象の皮膚と接触するように適合されている。当該対象は、ヒト又は動物であってもよい。
【０１０４】
好ましくは、前記バッキング層は外の環境から前記組成物又はマトリックス層を保護するために、閉鎖性又は閉塞性である。しかしながら、前記経皮送達パッチの包装が前記組成物又はマトリックス層の分解を防ぐように完全に閉鎖的である限り、非閉塞性バッキング層が使用されてもよい。閉塞性バッキング層が好ましい。
【０１０５】
前記バッキング層は任意の厚さであるが、典型的な厚さは、約0.0005インチ〜約0.01インチである。
【０１０６】
前記経皮送達パッチは、更に、取り外し可能な保護又は不浸透性層であるライナーを有し、これらは、必須ではないが、前記組成物又はマトリックス層に張り付かないように「非粘着性」である。当該ライナーは、リリースライナーとも呼ばれ、保管中の経皮送達パッチを保護する。使用の間、当該リリースライナーは除去される。
【０１０７】
前記ライナーは、バッキング層と同じ材料で形成されてもよいが、金属箔、Ｍｙｌａｒ(登録商標)、ポリエチレンテレフタレート、シリコン化ポリエステル、シリコーンラバー中のヒュームドシリカ、ポリトレトラフルオロエチレン、セロファン、シリコン化紙、アルミ化紙、ポリビニル塩化フィルム、エステル、ポリエステルテレフタレート、ポリエステル又はアルミ化ポリエステルを含有する複合フォイル又はフィルム、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリビニリデンクロライド、ナイロン、シリコーンエラストマー、ラバーベースポリイソブチレン、スチレン、スチレンブタジエン、及びスチレンイソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレンであってもよい。
【０１０８】
前記リリースライナーの厚さは様々であるが、典型的な厚さは、約0.01mm〜約2mmである。
【０１０９】
前記経皮送達パッチは、接着層を有しても良い。当該接着層は、前記組成物又はマトリックス層に追加するものであるか、バッキング層の外側の余りに含まれてもよく、当該バッキング層は組成物又はマトリックス層の縁を越えて伸展する。経皮パッチに有用なポリマー接着剤として、ポリアクリレートポリマー、ラバーベース接着剤及びポリシロキサン接着剤が挙げられる。これらの種類の材料は、他のものと共にVan Norstrand (The Handbook of Pressure Sensitive Adhesive Technology Second Edition 1989)に記載されており、当該文献は、本明細書中に参照により援用される。市販の接着剤の例として、限定されないが、National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJのＤＵＲＯＴＡＫ(登録商標)や、Cytek Surface Specialties, Smyrna, GAのGELVA-MULTIPOLYMER SOLUTION(登録商標)というポリアクリレート接着剤が挙げられる。
【０１１０】
長所
トコフェロールのリン酸化合物及びポリマー担体を含有する組成物又はマトリックス層を有する経皮送達パッチを使用して、生理活性化合物が効率的に投与され得ることは、驚異的な発見である。
【０１１１】
経皮送達の手段は、例えば、局所クリーム及びゲル、並びに皮膚パッチ等が挙げられる。
【０１１２】
クリーム及びゲルは、コンプライアンスや用量コントロールが困難であり、患者これらを煩わしく好ましくないものと考える。
【０１１３】
皮膚パッチには、リザーバーパッチやマトリックスパッチ等の様々な形態がある。パッチは、単層又は複層であってもよい。リザーバーパッチは、本質的に、膜で仕切られた薬物溶液若しくは懸濁物を含有する液体又はゲル区画と接着剤の層を有する。マトリックスパッチにおいて、薬物は半固体又は固体層中に存在し、これは接着材料を含有してもいなくてもよい。
【０１１４】
リザーバーパッチは局所クリーム及びゲルの短所の幾つかを克服するが、薬物送達が均一でないことが多く、また、リザーバーに穴が開くリスクが存在する。更なる問題は、依存性があり乱用されうる処方薬の送達に関する。ゲル、クリーム及びリザーバーパッチは、薬物の抽出に対する障壁が限定的であるが、組成物又はマトリックス層の内部に薬物を包含させた場合、不可能とまでは言わないが、薬物の抽出は困難である。
【０１１５】
経口又は注射による活性化合物の送達は、非線形的な送達プロフィールをもたらす。経皮送達は、持続的な定常状態送達をもたらし得る非侵襲的手段を提供する。
【０１１６】
理論に固執することなく、トコフェロールのリン酸化合物の存在は、生理活性化合物の皮膚浸透を促進すると考えられている。前記組成物又はマトリックス層は、トコフェロールのリン酸化合物を用いない場合、満足に製剤化され得ないことも見出されている。トコフェロールのリン酸化合物の存在が、多くの生理活性化合物により引き起こされ得る皮膚の刺激を減少させる機能を有することも見出されている。
【０１１７】
下記実施例は、添付する図面を参照に説明され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１１８】
【図１】図１は、本発明の一態様の経皮送達パッチの模式図である。
【０１１９】
【図２】図２は、様々な乾燥計画で調製された本発明の経皮送達パッチを使用したオキシコドンの送達を比較したグラフである。
【０１２０】
【図３】図３は、接着層を有する、又は有しない、本発明の経皮送達パッチを使用したオキシコドンの送達を比較したグラフである。
【０１２１】
【図４】図４は、閉塞性バッキング層を有する、又は有しない、本発明の経皮送達パッチを使用したオキシコドンの送達を比較したグラフである。
【０１２２】
【図５】本発明の経皮送達パッチの適用後に実施された薬物動態試験の結果を示すグラフである。
【０１２３】
【図６】図６は、本発明の経皮送達パッチの適用後に実施された薬力学試験の結果を示すグラフである。
【０１２４】
【図７】図７は、様々な可塑剤を含有する本発明の経皮送達パッチを使用したオキシコドンの送達を比較したグラフである。
【０１２５】
【図８】図８は、様々な可塑剤及びポリマー担体を含有する本発明の経皮送達パッチを使用したオキシコドンの送達を比較したグラフである。
【０１２６】
【図９】図９は、各動物に対する本発明の経皮送達パッチの適用後の血中グルコースの平均の変化を示すグラフである。
【０１２７】
【図１０】図１０は、図９のグラフの曲線下部面積を示すグラフである。
【０１２８】
【図１１】図１１は、２つのジクロフェナク経皮送達パッチにおける皮膚中のジクロフェナク堆積を比較したグラフである。
【０１２９】
【図１２】図１２は、２つのジクロフェナク経皮送達パッチにおける皮膚中のジクロフェナク堆積を比較したグラフである。
【０１３０】
【図１３】図１３は、２つのリドカイン経皮送達パッチにおけるリドカイン浸透を比較したグラフである。
【実施例】
【０１３１】
実施例
本発明の様々な態様/側面が、下記非限定的例を参照して記載される。
【０１３２】
【表２】
2013523660.tif 000003
【０１３３】
小スケール実験室的生産
上記成分が、溶媒溶液(アセトン：イソプロパノール：エチルアルコールが重量比で６０：６．６：３３．５）中に溶解された。
【０１３４】
得られた溶液を個別のキャスト（適切なバッキング層を置いた)に室温で流し込み、７５℃で１時間、溶媒を蒸発させた。
【０１３５】
大スケール生産
適切な温度で各成分を組合せて、均一な溶融塊を作成することができる。当該溶融塊は、冷却表面(例えば適切なバッキング層又はシートを置いた回転ミル)上に流して、固形化させられる。様々なサイズの個々の送達パッチを切り出し得る。
【０１３６】
両方法において、前記組成物又はマトリックス層は、相対的に薄いが、前記組成物又はマトリックス層の厚さは、経皮送達パッチが要求される性質に応じて様々であり得る。図１は、本発明の一態様の経皮送達パッチの一例を示す。
【０１３７】
実施例２：経皮送達パッチ生産の他の方法
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００顆粒、ジブチルセバケート、コハク酸の20%w/w固体混合物（前記組成物又はマトリックス層中のＴＰＭ及びオキシコドン以外の成分は、ポリマー担体と総称され得る)；6：4の比率のモノ-(トコフェリル)リン酸塩及びジ-(トコフェリル)リン酸塩の組合せ；並びにオキシコドンベースを、60:6.6:33.4のアセトン/イソプロピルアルコール/エチルアルコール中に溶解することにより、経皮送達パッチを構築した。当該混合物を、ポリエステルバッキング(1.66mil, 3M ScotchpakTM, 3M, MN)を敷いた6ｃｍ2のアルミニウムキャストに移し、溶媒を、45℃で一昼夜、又は75℃で1.5時間蒸発させた。接着剤を使用する場合、接着剤はＤｕｒｏＴａｋであり、その場合、コハク酸は製剤から省略された。
【０１３８】
【表３】
2013523660.tif 000004
【０１３９】
実施例３：乾燥温度比較試験
オキシコドン経皮送達パッチを、実施例１（小スケール）に従い作製し、２つの異なる加熱計画の差を試験した。前記経皮送達パッチは、受入溶液としてＰＢＳを入れたＦｒａｎｚセルに適用された完全な厚さのヒト皮膚に接着された。タイムポイントは、１８、２２、２４、４２、４４、68及び７５時間で取られ、受入溶液は、皮膚を通過したオキシコドンの濃度を決定するために、ＨＰＬＣで試験された。
【０１４０】
【表４】
2013523660.tif 000005
【０１４１】
図２に記載した結果は乾燥温度を高くして作製された経皮送達パッチは、より低い温度で作製した経皮送達パッチと比較して、経皮送達能力が増大することを示す。
【０１４２】
実施例４：外部の接着層の影響を判定する比較試験
実施例３のように、経皮送達パッチが作製され、受入溶液が、０．５、１、３、4及び２０時間のタイムポイントで試験された。
【０１４３】
【表５】
2013523660.tif 000006
【０１４４】
図３に記載したこの比較の結果は、接着性の層を含む経皮送達パッチの使用が、それ自体が接着性を有するように製剤化された経皮送達パッチと比較して、経皮浸透が低下することを明確に示している。
【０１４５】
実施例５：閉塞性バッキング層を有するものと有しないものの比較試験
実施例３及び４のように、経皮送達パッチが作製され、受入溶液が、１、２、３、4及び５時間のタイムポイントで試験された。
【０１４６】
【表６】
2013523660.tif 000007
【０１４７】
図４に記載の結果は、閉塞性バッキング層がパッチと共に使用されたとき、接着性バッキング層の無いパッチと比べて、オキシコドンの経皮浸透が増大することを明示する。
【０１４８】
実施例６：薬物動態試験
この実施例は、実施例２のＰａｔｃｈ  Ｎｏｓ，１、２、４、５を使用した血漿のＰＫパラメーターを比較する。
【０１４９】
経皮送達パッチがポリエステルバッキングから切り取られ、１０〜１２週齢オスSprague-Dawleyラットの剃毛して洗浄した背中に、バッキング層が付いた、又は取り外された6x7cm Tegaderm HPTM (3M, MN)接着性被覆材を用いて張られた。Tegadermは閉塞性バッキング層を固定するのに役立ち、又は当該バッキング層が無い場合、前記経皮送達パッチ自体を固定する。
【０１５０】
剃毛部分に経皮送達パッチを張った翌日、特定の時間に尾の先端を1ｍｍ切断して、血液試料を回収した。
【０１５１】
定量されるＰＫパラメーター
Ｃｍａｘ：測定された血漿オキシコドン濃度の最大値。
ＡＵＣ０−４：０〜４時間（実験期間が４時間）の曲線下部面積。送達された薬物の量の尺度。
【０１５２】
図５及び下記表は、様々な剤形の本発明の経皮送達パッチが、薬物動態データに示されているように、ラットへの効率的なオキシコドンの送達を可能とすることを示している。
【０１５３】
【表７】
2013523660.tif 000008
【０１５４】
実施例７：薬力学試験
実施例２のＰａｔｃｈ  Ｎｏｓ．１、３及び５を使用して、実施例６と同様にラットを処理した。
【０１５５】
剃毛部分に経皮送達パッチを張った翌日、190Mu/cm2に補正したＩＲ源を有する、足底無痛覚計で、後肢の痛覚抑制を評価した。
【０１５６】
評価されたＰＤパラメーター
最大値：ラットが熱刺激に応答して脚を離すのにかかった最大の時間。数値が大きいほど、ラットが反応するのに長時間かかったことになり、オキシコドンによる鎮痛の誘導が深いことを示す。
ＡＵＣ：０〜４時間の曲線下部面積により測定される測定時間中の全鎮痛剤の尺度であり、様々な処理に対する応答を比較するのに有用である。
【０１５７】
ベースライン応答時間は、図６において、t=(-0.5h)及びt=0で示される。
【０１５８】
下記表及び図６に記載の結果は、本発明の様々な組成物を使用して、ラットに鎮痛剤が効率的に投与されたことを示す。
【０１５９】
【表８】
2013523660.tif 000009
【０１６０】
実施例８：代替の可塑剤
下記の製剤が、実施例２に記載のように調製された。製剤１はダイ(die)の上に置かれ、製剤２はプレートの上に置かれた。下記パーセンテージは、前記パッチが乾燥しているときの組成を反映している。
【０１６１】
【表９】
2013523660.tif 000010
【０１６２】
前記経皮送達パッチは、受入溶液としてＰＢＳを入れたＦｒａｎｚセルに適用された完全な厚さのヒト皮膚に接着された。タイムポイントは、１，２及び４時間で取られ、受入溶液は、皮膚を通過したオキシコドンの濃度を決定するために、ＨＰＬＣで試験された。
【０１６３】
結果は図７に記載され、オキシコドンの送達が、代替の可塑剤を使用して達成され得ることを示す。
【０１６４】
実施例９
代替のポリマー担体
下記製剤は、実施例１のように調製されるが、その組成物は、ダイではなく平らな表面又はプレート上に置かれた。
【０１６５】
【表１０】
2013523660.tif 000011
【０１６６】
前記経皮送達パッチは、受入溶液としてＰＢＳを入れたＦｒａｎｚセルに適用された完全な厚さのヒト皮膚に接着された。タイムポイントは、１，２及び４時間で取られ、受入溶液は、皮膚を通過したオキシコドンの濃度を決定するために、ＨＰＬＣで試験された。
【０１６７】
結果は図８に記載され、オキシコドンが、代替のポリマー担体を使用して、経皮送達されることを示す。
【０１６８】
実施例１０：経皮送達パッチに製剤化されたインスリンの薬力学の調査
本発明の４つの経皮送達パッチが、陽性対照ゲルに対して試験された。
【０１６９】
下記表は、４つの経皮送達パッチ中の組成物又はマトリックス層の組成を示す。ポリビニルピロリドンは、不活性担体成分を加える必要を免れるために、充分な「粘着性」を有する組成物又はマトリックス層を提供することが見出された。各経皮送達パッチの乾燥重量は、60ｍｇであった。
【０１７０】
【表１１】
2013523660.tif 000012
【０１７１】
前記組成物又はマトリックス層の成分は、溶媒溶液(50%水、50%エタノール)中に溶解された。得られた溶液を、室温でキャスト(適切なバッキング層を敷いた)に流し込み、そして溶媒を75℃で1.5時間蒸発させた。
【０１７２】
陽性対照として300ｍｇのゲルを使用し、当該ゲルは、水中にインスリン2.25mg/ml、ＴＰＭ（２：１）2% TPM、エタノール30%、カルポボール934  1% carpobol 934を含有し、pH=4.7に調整されている。
【０１７３】
実験デザイン
本実験は、ゲルと比較した本発明の経皮送達パッチを試験するものであった。このデザインにおいて、各動物は、実験の過程で、５つの処理の内４つを受けた。これらの動物はオスであって、１０〜１２週齢であった。各処理群は、１１頭であった。全ての動物は体重300ｇ以上で、絶食状態での循環グルコース濃度が>10mmol/Lであった(平均空腹時グルコース濃度21.37±0.85mmol/L)。実験のエンドポイントは、5時間のインスリン耐性試験の間の血中グルコースレベルであり、下記のように実施された。
【０１７４】
ストレプトゾトシン投与
糖尿病は、使用直前にクエン酸ナトリウム緩衝液(0.1mol/L, pH 4.5)中に溶解したストレプトゾトシン(STZ) 50mg/kg (Sigma Chemicals)の単発腹腔内注射投与により誘導された。ＳＴＺ注射後24時間で血糖値が16mmol/Lを超えたラットを糖尿病ラットとして実験に用いた。全ての群で、尾の先端から血液を取得することにより、血糖測定を行った。動物は、ＳＴＺ投与の５日後に実験に使用された。
【０１７５】
処理手順
ゲル及び経皮送達パッチの適用の24時間前、動物を麻酔にかけ、背中の30ｃｍ2を、製剤の吸収を増大させてしまう傷を付けないように剃った。前記ゲルは、剃毛部分に12mg/cm2の用量で適用された。前記経皮送達パッチは、剃毛部分に接着され、Ｔｅｇａｄｅｒｍ被覆材を用いて保護された。剃毛の24時間後、インスリン耐性試験が実施された。各処理の後、動物は、次の処理の前に3日間かけて回復させられた。
【０１７６】
ＩＴＴ(インスリン耐性試験)
動物は、インスリン又は対照製剤の適用前2時間絶食させられた。ゲル及び経皮送達パッチの適用後、0, 30, 60, 90, 120, 180, 240及び300分で、尾から血液試料が回収された。血中グルコースレベルは、グルコーススティック(AccuChek, Roche Diagnostics)を使用して判定された。
【０１７７】
結果
前記ゲル及び経皮送達パッチは、糖尿病ラットの血中グルコース濃度の顕著な低下を引き起こした(図９及び１０）。血中グルコースは、適用の30分後、図書の値から顕著に低下し(p<0.05)、試験期間中低いままであった。曲線下部面積で示されるように、この試験で用いられたパッチとゲルとの間の血中グルコースの低下に、統計的に顕著な差は見られなかった(図１０）。前記経皮送達パッチは、インスリンの送達に効果的であるようだが、経皮送達パッチは、ゲルや他の送達方法と比べて、本明細書に記載の多くの長所を提供する。
【０１７８】
実施例１１：ジクロフェナク経皮送達パッチ
ジクロフェナクジエチルアミン経皮送達パッチは、以下の組成で作製された。
【０１７９】
【表１２】
2013523660.tif 000013
【０１８０】
ジクロフェナクジエチルアミン経皮送達パッチの表面積は、120ｃｍ2であった。
【０１８１】
製造方法
30ｍｌのイソプロパノール：アセトン混合物（１：１）中に、45℃で、上記表に記載の成分を溶解させた。当該混合物を３Ｍスコッチパック上に置き、90分間75℃で乾燥させた。
【０１８２】
インビトロ試験(分散)
経皮送達パッチを円盤状に切り(7ｃｍ2)、ラット皮膚上に置いた。受入溶液は12ｍｌで、有効表面積は前記皮膚と同等〜約1.76ｃｍ2であった。実験後、皮膚を回収し、表面を洗浄し、10ｍｌの溶媒で抽出した。
【０１８３】
結果
その結果を、図１１及び１２に示す。
【表１３】
2013523660.tif 000014
【０１８４】
実施例１２：リドカイン経皮送達パッチ
リドカイン経皮送達パッチは、以下の組成で作製された。
【表１４】
2013523660.tif 000015
【０１８５】
前記リドカイン経皮送達パッチの表面積は、120ｃｍ2であった。
【０１８６】
製造方法
30ｍｌのイソプロパノール：アセトン混合物（１：１）中に、45℃で、上記表に記載の成分を溶解させた。当該混合物を３Ｍスコッチパック上に置き、90分間75℃で乾燥させた。
【０１８７】
インビトロ試験(分散)
リリースライナー送達パッチを円盤状に切り(7ｃｍ2)、ラット皮膚上に置いた。受入溶液は12ｍｌで、有効表面積は前記皮膚と同等〜約1.76ｃｍ2であった。実験後、皮膚を回収し、表面を洗浄し、10ｍｌの溶媒で抽出した。
In-vitro testing (Diffusion)
【０１８８】
結果
結果を、図１３に示す。
【表１５】
2013523660.tif 000016
【０１８９】
本明細書において、文脈が他に要求する場合を除き、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含む（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、それぞれ「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味し、すなわち、本発明が、特定の特徴として記載されまたは定義される場合、同様の発明のさまざまな実施例が、追加的な特徴をまた含んでもよい。
【０１９０】
本発明は、例によっておよびそれらの可能な実施例に関して記載されているが、修正または改良が、本発明の範囲から逸脱することなく行われてもよいことが理解されるべきである。
【図１】
2013523660.tif 000017
【図２】
2013523660.tif 000018
【図３】
2013523660.tif 000019
【図４】
2013523660.tif 000020
【図５】
2013523660.tif 000021
【図６】
2013523660.tif 000022
【図７】
2013523660.tif 000023
【図８】
2013523660.tif 000024
【図９】
2013523660.tif 000025
【図１０】
2013523660.tif 000026
【図１１】
2013523660.tif 000027
【図１２】
2013523660.tif 000028
【図１３】
2013523660.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月5日(2012.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
従って、本発明の第一の側面は、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産用のマトリックス層を提供し、当該マトリックス層は、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物、並びにポリマー担体を含有し、当該ポリマー担体の量は、約30%w/w〜約95%w/wの範囲内である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の第三の側面は、生物活性剤の投与用の経皮送達パッチを調製する方法であって、
(i)ポリマー担体及び任意の不活性単体成分と、適切な溶媒とを組み合わせる工程；
(ii)生理活性化合物並びにモノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物を含有する分散物と(i)の産物とを組み合わせる工程；
(iii)完全に均一になるまで(ii)の産物を攪拌する工程；
(iv)適切なモールド又はキャスティングの表面に(iii)の組成物を置く工程；
(v)加熱条件下で当該組成物を乾燥させる工程；
を含む、前記方法を提供する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
トコフェリルリン酸化合物
前記組成物又はマトリックス層は、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物を含有する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２１】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物は、モノ-(トコフェリル)リン酸、モノ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩、及びモノ-(トコフェリル)リン酸ジカリウム塩、からなる群から選択されてもよく、そして前記ジ-トコフェリルリン酸化合物は、ジ-(トコフェリル)リン酸、ジ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、及びジ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩からなる群から選択されてもよい。これらのリン酸化合物は、トコフェロールのα、β、γ、若しくはδ型、又はそれらの組合せに由来してもよい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
モノリン酸エステル及びジリン酸エステル、即ちモノ-(トコフェリル)リン酸塩及びジ（トコフェリル)リン酸塩(本明細書中、トコフェリルリン酸塩の混合物、又は単純に「ＴＰＭ」ともいう）の場合、その比率(%w/w)は、少なくとも約2:1、約4:1〜約1:4、約6:4〜約8:2の範囲内である。当該比率は、約2:1、約6:4、又は約8:2であってもよい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して約0.01%w/w〜約10%w/wの範囲内、又は約0.1%w/w〜約5%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約3%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約2%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約1%w/wの範囲内又は約0.1%w/w〜約0.5%w/wの範囲内で存在してもよい。幾つかの態様において、前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約0.5%w/w〜約1.5%w/wの範囲内、又は約0.1%w/wの範囲内で含有されてもよい。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
前記ポリマー担体は、前記組成物又はマトリックス層の総量の約30%w/w〜約95%w/wの範囲内、約30%w/w〜約80%w/wの範囲内、又は約55%w/w〜約65%w/wの範囲内で含有され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
不活性担体組成物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約0.001%w/w〜約50%w/wの範囲内、約0.001%w/w〜約40%w/wの範囲内、約0.001%w/w〜約30%w/wの範囲内で存在してもよい。一つの態様において、前記組成物、又はマトリックス層は、それらの総量に対して、約35%w/wの、抗粘着剤(コハク酸等)及び可塑剤(例えばジブチルセバケート)を含有する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
前記組成物又はマトリックス層中に存在するポリマー担体及び任意の不活性担体成分の量は、投与される具体的な生理活性化合物に依存する。一般に、しかしながら、これらの化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約50%w/w〜約99%w/wの範囲内、約80%w/w〜約98%w/wの範囲内、約90%w/w〜約98%w/wの範囲内で含有され得る。一つの態様において、前記組成物又はマトリックス層は、それらの総量に対して、約95%w/wのこれらの成分を含有し得る。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】
前記生理活性化合物は、治療有効量、即ち所望の治療効果を達成するのに必要な量で存在していてもよい。典型的には、前記生理活性化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約0.1%w/w〜約30%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約20%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約10%w/wの範囲内で存在し得る。一つの態様において、前記生理活性化合物は、前記組成物又はマトリックス層の総量に対して、約3.0%w/w〜約15.0%w/w存在し得る。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】
生理活性化合物：TP (%w/w)の比率は、約5:5〜約5:0.5の範囲内であってもよく、最も好ましくは約5：1である。ポリマー担体：（生理活性化合物及びＴＰ）の比率は、約1:1〜約3:1の範囲内であってもよく、好ましくは、約7:6〜約7:3の範囲内である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】
一つの技術は、前記ポリマー担体及び抗粘着剤及び/又は可塑剤等の任意の不活性担体成分と、適切な溶媒(例えば50%水50%エタノール)との組合せである。これが、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物と生理活性化合物を含有する分散物と組み合わせられ、完全に均一になるまで攪拌される。一つの態様において、当該組成物は、適切なモールド中に置かれ、乾燥させられてもよい。好ましい方法において、前記組成物は最高で90℃、好ましくは0.5〜24時間加熱して乾燥されてもよい。しかしながら、製剤化及び/又は乾燥は、約３０℃〜約９０℃の温度範囲内で実施され得る。約７５℃の温度で製剤化及び/又は乾燥させると、より良好な生理活性化合物の送達が起こることが見出されている。別の態様において、前記組成物は、表面（ローラー等)の上に流されて、加熱条件下で乾燥されてもよい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物及びポリマー担体を含む組成物は、マトリックス層としての使用に適している。当該マトリックス層は、固体又は半固体層であってもよい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
長所
モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物及びポリマー担体を含有する組成物又はマトリックス層を有する経皮送達パッチを使用して、生理活性化合物が効率的に投与され得ることは、驚異的な発見である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
理論に固執することなく、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物の存在は、生理活性化合物の皮膚浸透を促進すると考えられている。前記組成物又はマトリックス層は、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物を用いない場合、満足に製剤化され得ないことも見出されている。トコフェロールのリン酸化合物の存在が、多くの生理活性化合物により引き起こされ得る皮膚の刺激を減少させる機能を有することも見出されている。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物活性化合物の投与用の経皮送達パッチにおける使用に適したマトリックス層であり、モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物並びにポリマー担体を含有し、当該ポリマー担体が、当該マトリックス層の総量に対して約30%w/w〜約95%w/wの範囲内で存在する、当該マトリックス層。
【請求項２】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物が、モノ-(トコフェリル)リン酸、モノ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸ジナトリウム塩、モノ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩及びモノ-(トコフェリル)リン酸ジカリウム塩からなる群から選択され、前記モノ-トコフェリルリン酸化合物が、ジ-(トコフェリル)リン酸、ジ-(トコフェリル)リン酸モノナトリウム塩、及びジ-(トコフェリル)リン酸モノカリウム塩からなる群から選択される、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項３】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物の比率(%w/w)が、2：1以上、約4：1〜約1：4の範囲内、約6：4〜約8：2の範囲内、約2：1、約6：4、又は約8：2である、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項４】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物の量が、前記マトリックス層の総量に対して、約0.01%w/w〜約10%w/wの範囲内、又は約0.1%w/w〜約5%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約3%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約2%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約1%w/wの範囲内又は約0.1%w/w〜約0.5%w/wの範囲内である、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項５】
前記モノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物の量が、前記マトリックス層の総量に対して、約0.5%w/w〜約1.5%w/wの範囲内、又は約0.1%w/wである、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項６】
前記ポリマー担体が、天然又は合成ポリマー、コポリマー、ターポリマー、又はそれらの組合せを含有する、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項７】
前記天然ポリマーが、ラバー、エラストマー、セルロースを含む多糖類、セラック及び琥珀を含む天然樹脂からなる群から選択され；前記合成ポリマーが、アクリレート、ポリアクリレート、ポリアルキルアクリレート、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリアクリロニトリル、ポリブタジエン、ポリ（ブチレンテレフタレート)、ポリ（エーテルスルホン)、ポリ(エーテル)ケトン、ポリエチレン、ポリ（エチレングリコール)、ポリ（エチレンテレフタレート)、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、スチレン-アクリロニトリルレジン、ポリ（トリメチレンテレフタレート)、ポリウレタン、ポリビニルブチラール、ポリビニルクロライド、ポリビニリデンジフルオライド、ポビドン、ポリ（ビニルピロリドン)、ポリクロロプレン、フルオロエラストマー、クロロ-スルホン化ラバー、ハイプロメロース、ポリオレフィンエラストマー、ポリアクリルアミド、塩素化ポリエチレン、ポリエチレンスルホン、ナイロン、液体結晶ポリマー、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリフェニルスルホン、ポリフタルアミンポリビニルアルコール誘導体、ポリエチレングリコール、エチレンビニル酢酸、ポリメチルメタクリレート、セルロース誘導体、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、糖誘導体(ゴム)、ソルビトール及びマンニトール、シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体、ポリシロキサン、アミン耐性ポリシロキサン、及びシロキサンからなる群から選択される、請求項６に記載のマトリックス層。
【請求項８】
前記ポリマー担体が、アクリレート、ポビドン、シロキサン、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、アミン耐性ポリシロキサン、ポリアルキルアクリレート、及びポリメチルメタクリレートから選択される、請求項６に記載のマトリックス層。
【請求項９】
前記ポリマー担体が、前記マトリックス層の総量に対して、約30%w/w〜約80%w/wの範囲内、又は約55%w/w〜約65%w/wの範囲内である、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項１０】
前記ポリマー担体が、前記マトリックス層の総量に対して、約85%w/w〜約95%w/wの範囲内、又は約90%w/w〜約95%w/wの範囲内である、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項１１】
前記ポリマー担体が、更に、抗粘着剤、粘着付与剤及び可塑剤からなる群から選択される更なる不活性成分を含有する、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項１２】
前記抗粘着剤がコハク酸である、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１３】
前記抗粘着剤の量が、前記マトリックス層の総量に対して、約1%w/w未満、最大で約1%w/w、又は最大で約5%w/wである、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１４】
前記粘着付与剤が、水に不溶で、アクリル又はメタクリルアルキルエーテルを部分的に又は全体的に含有するモノマーで構成される、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１５】
前記粘着付与剤が、アクリル、Ｎ−ブチル-メタクリルコポリマー、アクリルメチル、アクリル２−エチルヘキシルコポリマー、ポリアクリル酸、メタクリルコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ロジンエステル、水素化ロジン、ジプロピレングリコールジベンゾエート、混合炭化水素、及びアクリルコポリマーからなる群から選択される、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１６】
前記可塑剤が、フタレート、中程度の長さの直鎖又は分岐鎖脂肪族アルコールを有するポリカルボン酸のエステル、アセチル化モノグリセリド、アルキルシトレート、トリエチルシトレート(ＴＥＣ）、アセチルトリエチルシトレート(ＡＴＥＣ）、トリブチルシトレート、(ＴＢＣ）、アセチルトリブチルシトレート(ＡＴＢＣ）、トリオクチルシトレート(ＴＯＣ）、アセチルトリオクチルシトレート(ＡＴＯＣ）、トリヘキシルシトレート(ＴＨＣ）、アセチルトリヘキシルシトレート(ＡＴＨＣ）、ブチリルトリヘキシルシトレート(ＢＴＨＣ、トリヘキシルo-ブチリルシトレート)、トリメチルシトレート(ＴＭＣ）、メチルラウレート、ラウリン酸、ラウリルラクテート、ラウリルアルコール、アルキルスルホン酸フェニルエステル、ジエチレングリコールモノエチルエステル、ビス(２−エチルヘキシル)フタレート(ＤＥＨＰ）、ジイソオクチルフタレート(ＤＩＯＰ）、ビス(n-ブチル)フタレート(ＤｎＢＰ、ＤＢＰ）、ジイソブチルフタレート(ＤＩＢＰ）、ビス(２−エチルヘキシル)アジペート（ＤＥＨＡ）、ジメチルアジペート（ＤＭＡＤ）、モノメチルアジペート(ＭＭＡＤ）、ジオクチルアジペート(ＤＯＡ）、エチルオレエート、ソルビタンモノオレエート、グリセロールモノオレエート、ジブチルセバケート(ＤＢＳ）、ジブチルマレエート(ＤＢＭ）、ジイソブチルマレエート(ＤＩＢＭ）、ベンゾエート、エポキシ化植物油、トリス(トロメタミン)、Ｎ−エチルトルエンスルホンアミド（o/pＥＴＳＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル)ベンゼンスルホンアミド(ＨＰ  ＢＳＡ）、Ｎ−（ｎ−ブチル)ベンゼンスルホンアミド(ＢＢＳＡ−ＮＢＢＳ）、トリクレシルホスフェート(ＴＣＰ）、トリブチルホスフェート(ＴＢＰ）、トリエチレングリコールジヘキサノエート(3Ｇ６、３ＧＨ）、テトラエチレングリコールジヘプタノエート(４Ｇ７）、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ＰＥＧ４００、Ｓｐａｎ８０、及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１７】
前記不活性担体成分が、前記マトリックス層の総量に対して、約0.001%w/w〜約50%w/wの範囲内、0.01%w/w〜約40%w/wの範囲内、0.01%w/w〜約30%w/wの範囲内である、請求項１１に記載のマトリックス層。
【請求項１８】
前記マトリックス層が、その総量に対して合計で約35%w/wの抗粘着剤及び粘着付与剤を含有する、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項１９】
前記抗粘着剤がコハク酸であって、前記粘着剤がジブチルセバケートである、請求項１８に記載のマトリックス層。
【請求項２０】
前記マトリックス層中のポリマー担体及び任意の不活性担体成分の量が、前記組成物の総量に対して、約50%w/w〜約99%w/wの範囲内、約80%w/w〜約98%w/wの範囲内、約90%w/w〜約98%w/wの範囲内、又は約95%w/wである、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項２１】
更に１つ以上の賦形剤を含有する、請求項１に記載のマトリックス層。
【請求項２２】
生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチの生産における、請求項１〜２１のいずれか1項に規定のマトリックス層の使用。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか1項に規定のマトリックス層を含有する、生理活性化合物の投与用の経皮送達パッチ。
【請求項２４】
前記マトリックス層が個体又は半固体層である、請求項２３に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２５】
更に、１つ以上の閉鎖性又は不浸透性層、及び/又は１つ以上の非閉鎖性層を含有する、請求項２３又は２４のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２６】
前記不浸透性又は閉鎖性層がバッキング層である、請求項２５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２７】
前記非閉鎖性層がバッキング層である、請求項２５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項２８】
前記バッキング層の厚さが0.0005インチ〜約0.01インチである、請求項２６又は２７のいずれかに記載の経皮送達パッチ。
【請求項２９】
前記不浸透性層が取り外し可能なリリースライナーである、請求項２５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３０】
前記不浸透性層が、金属箔、Ｍｙｌａｒ(登録商標)、ポリエチレンテレフタレート、シリコン化ポリエステル、シリコーンラバー中のヒュームドシリカ、ポリトレトラフルオロエチレン、セロファン、シリコン化紙、アルミ化紙、ポリビニル塩化フィルム、エステル、ポリエステルテレフタレート、ポリエステル又はアルミ化ポリエステルを含有する複合フォイル又はフィルム、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンメチルメタクリレートブロックコポリマー、ポリウレタン、ポリビニリデンクロライド、ナイロン、シリコーンエラストマー、ラバーベースポリイソブチレン、スチレン、スチレンブタジエン、及びスチレンイソプレンコポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、又はそれらの組合せから形成される、請求項２５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３１】
前記リリースライナーの厚さが約0.01mm〜約2mmである、請求項２９又は３０に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３２】
更に接着層を備える、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３３】
前記接着層が、ポリアクリレートポリマー、ラバーベース接着剤、及びポリシロキサン接着剤からなる群から選択されるポリマー接着剤；ポリアクリレート接着剤からなる群から選択される市販の接着剤である、請求項３２に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３４】
前記生理活性化合物が、薬物、化粧品、栄養補給品及び栄養剤からなる群から選択される、請求項２３〜３３のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３５】
前記生理活性化合物が、心臓血管剤、降圧剤、カルシウムチャンネル遮断薬又はカルシウムアンタゴニスト、及び抗不整脈剤；鬱血性心疾患医薬；強心薬；血管拡張剤；ＡＣＥ阻害剤；利尿剤；カルボニックアンヒドラーゼ阻害剤；心臓グリコシド；ホスホジエステラーゼ阻害剤；α遮断薬；β遮断薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；カリウムチャンネル遮断薬；βアドレナリン作動アゴニスト；血小板阻害剤；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；抗凝血剤；溶血剤；止血剤；貧血治療剤；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；抗凝固薬；血栓溶解剤；出血の治療；貧血の治療；トロンビン阻害剤；抗寄生虫剤；抗菌剤；インスリン；ヒト成長ホルモンおよびペプチド；ワクチン；抗炎症剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）より特にＣＯＸ‐２阻害剤；ステロイド系抗炎症剤；予防的抗炎症剤；抗緑内障剤；マスト細胞安定化剤；散瞳薬；呼吸器系に影響を与える薬剤；アレルギー性鼻炎医薬品；α‐アドレナリン作動薬；コルチコステロイド；慢性閉塞性肺疾患の医薬品；キサンチン‐オキシダーゼ阻害剤；抗関節炎薬；痛風の治療；オータコイドおよびオータコイド拮抗薬；抗マイコバクテリア剤；抗真菌剤；抗原虫剤；駆虫剤、特に呼吸器、ヘルペス、サイトメガロウィルス、ヒト免疫不全ウィルスおよび肝炎感染のための抗ウィルス薬；白血病およびカポジ肉腫の治療；特に麻酔薬および鎮痛薬、オピオイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体部分アゴニスト、オピオイドアンタゴニストまたはアゴニスト‐アンタゴニスト混合オピオイド受容体を含むオピオイドの疼痛管理剤；精神安定剤；交感神経様作用医薬品；アドレナリン作動性アゴニスト；神経伝達物質の取り込みまたは放出に影響を及ぼす薬物；抗コリン医薬品；抗痔（ａｎｔｉｈｅａｍｏｒｒｈｏｉｄ）治療；放射線予防しもしくは治療しまたは化学療法のための薬剤；リポゲネシス薬；脂肪低減治療；抗肥満ペプチド；リパーゼ阻害剤などの抗肥満薬；交感神経作動薬；プロトンポンプ阻害剤などの胃潰瘍および炎症のための治療；プロスタグランジン；ＶＥＧＦ阻害剤；抗高脂血症剤、特にスタチン系；抗精神病、抗てんかんおよび抗けいれん薬（抗けいれん薬（ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ））、向精神薬、覚せい剤、抗不安および催眠薬、抗うつ剤などの中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を与える薬物；抗パーキンソン病の医薬品；性ホルモンなどのホルモンおよびそれらのフラグメント；成長ホルモンアンタゴニスト；性腺刺激ホルモン放出ホルモンおよびそれらのアナログ；ステロイドホルモンおよびそれらのアンタゴニスト；選択的エストロゲン調節薬；成長因子；インスリン、インスリンフラグメント、インスリンアナログ、グルカゴン様ペプチドおよび血糖降下剤などの抗糖尿病医薬品；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４抗ヒスタミン薬；天然タンパク質、ペプチド、オリゴヌクレオチドおよび核酸並びにこのような化合物のアナログ、フラグメントおよびバリアント；片頭痛を治療するために使用される薬剤；喘息のための医薬品；コリン作動性アンタゴニスト；グルココルチコイド；アンドロゲン；抗アンドロゲン；アドレノコルチコイド生合成阻害剤；ビスフォスフォネートなどの骨粗しょう症治療薬；抗甲状腺医薬品；日焼���止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；抗がん剤；抗アルツハイマー薬；ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤；フィブラート系薬剤；コレステロール吸収阻害剤；ＨＤＬコレステロール上昇剤；トリグリセリド低減剤；アンチエージング、またはアンチリンクル剤；ホルモン産生のための前駆体分子；コラーゲンおよびエラスチンなどのタンパク質；抗菌剤；抗にきび剤；抗酸化剤；ヘアトリートメントおよび美白剤；日焼け止め、日焼け止め（ｓｕｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）およびフィルター；ヒトアポリポタンパク質のバリアント；ホルモン産生のための前駆体分子；タンパク質およびそれらのペプチド；アミノ酸；グレープシード抽出物などの植物抽出物；ＤＨＥＡ；イソフラボン；ビタミン、フィトステロールおよびイリドイドグリコシド、セスキテルペンラクトン、テルペン、フェノール性グリコシド、トリテルペン、ヒドロキノン誘導体、フェニルアルカノンを含む栄養剤；レチノールおよびレチノイル酸およびコエンザイムＱ１０を含む他のレチノイドなどの抗酸化剤；オメガ３脂肪酸；グルコサミン；核酸、オリゴヌクレオチド、アンチセンス医薬品；酵素；サイトカイン；サイトカインアナログ；サイトカインアゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；免疫グロブリン；抗体；抗体医薬品；遺伝子治療；リポタンパク質；エリスロポエチン；ワクチン；アレルギー／喘息、関節炎、癌、糖尿病、成長障害、心血管疾患、炎症、免疫疾患、脱毛症、疼痛、眼科疾患、てんかん、婦人科疾患、中枢神経系疾患、ウィルス感染症、細菌感染、寄生虫感染、ＧＩ疾患、肥満、および血液疾患からなる群から選択される、請求項３４に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３６】
前記生理活性化合物が、アルプラゾラム、ドネパジル、リスピレドン、ロラゼパム、ニコチン、リドカイン、ジクロフェナク、フェロジピン、インスリン、ケトララク、プリロカイン、ハロベタゾール、ハイドロコルチゾール、オキシコドンを含むオピオイド、及びジハイドロヒドロキシコデイノン（オキシコドンベース)からなる群から選択される、請求項３５に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３７】
前記生理活性化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約0.1%w/w〜約30%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約20%w/wの範囲内、約0.1%w/w〜約10%w/wの範囲内である、請求項２３〜３６のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３８】
前記生理活性化合物の量が、前記組成物の総量に対して、約3.0%w/w〜約15.0%w/wの範囲内である、請求項３７に記載の経皮送達パッチ。
【請求項３９】
前記生理活性化合物：ＴＰの比率(%w/w)が、約5:5〜約5:0.5の範囲内、又は約5:1である、請求項２３〜３８のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４０】
前記ポリマー担体：（生理活性化合物及びＴＰ）の比率(%w/w)が、約1:1〜約3:1の範囲内、又は約7:6〜約7:3の範囲内である、請求項２３〜３８のいずれか1項に記載の経皮送達パッチ。
【請求項４１】
生物活性剤の投与用の経皮送達パッチを調製する方法であって、
(i)ポリマー担体及び任意の不活性単体成分と、適切な溶媒とを組み合わせる工程；
(ii)生理活性化合物及びモノ-トコフェリルリン酸化合物及びジ-トコフェリルリン酸化合物の混合物を含有する分散物と(i)の産物とを組み合わせる工程；
(iii)完全に均一になるまで(ii)の産物を攪拌する工程；
(iv)適切なモールド又はキャスティングの表面に(iii)の組成物を置く工程；
(v)加熱条件下で当該組成物を乾燥させる工程；
を含む、前記方法。
【請求項４２】
前記乾燥が、90℃以下、約30℃〜約90℃、又は約75℃で実施される、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記乾燥が、約0.5〜約24時間実施される、請求項42に記載の方法。
【国際調査報告】
2013523660.tif 000030
2013523660.tif 000031
2013523660.tif 000032