(57)【要約】本発明は、局所用薬学的調製物、およびそれによる急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症の処置方法に関する。その調製物は、溶媒中の活性な薬学的成分のナノ粒子の懸濁物と密接に組み合わされそしてそれと密接に接触している、その溶媒中の活性な薬学的成分の飽和溶液、およびその薬学的に許容可能なキャリアを有し、そして、その調製物は局所的に投与される。１つの実施態様において、本発明は、治療的に有効な量のナノサイズ非ステロイド性抗炎症薬、および局所投与に適する、そのための薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的調製物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所投与のための薬学的調製物であって、該調製物は、活性な薬学的成分の処方物を、そのための薬学的に許容可能な非ナノ粒子キャリア中に含み、該活性な薬学的成分の処方物は、該活性な薬学的成分の、そのための溶媒での飽和溶液であり、該飽和溶液は、該溶媒中の該活性な薬学的成分のナノ粒子の懸濁物と密接に組み合わされ、そして密接に接触している、調製物。
【請求項２】
前記活性な薬学的成分は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１に記載の調製物。
【請求項３】
前記活性な薬学的成分は、アセクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブチブフェン、カルプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ドロキシカム、フェンブフェン（ｅｎｂｕｆｅｎ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリチル酸、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチン、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、エステル、または他の誘導体から成る群から選択される、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１に記載の調製物。
【請求項４】
前記活性な薬学的成分は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、およびピロキシカムから成る群から選択される、請求項１に記載の調製物。
【請求項５】
前記活性な薬学的成分は、オキシカム系の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のクラスから選択される、請求項１に記載の調製物。
【請求項６】
前記活性な薬学的成分は、ピロキシカムである、請求項１に記載の調製物。
【請求項７】
前記活性な薬学的成分は、局所麻酔薬をさらに含む、請求項２に記載の調製物。
【請求項８】
前記活性な薬学的成分は、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、およびトリメカインから成る群から選択される局所麻酔薬をさらに含む、請求項２に記載の調製物。
【請求項９】
前記活性な医薬品は、ブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、およびテトラカインから成る群から選択される局所麻酔薬をさらに含む、請求項２に記載の調製物。
【請求項１０】
前記活性な医薬品は、リドカインをさらに含む、請求項２に記載の調製物。
【請求項１１】
前記活性な医薬品は、ブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、およびテトラカインから成る群から選択される局所麻酔薬をさらに含む、請求項４に記載の調製物。
【請求項１２】
前記活性な薬学的成分は、リドカインをさらに含む、請求項６に記載の調製物。
【請求項１３】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、１０００ｎｍ未満のサイズである、請求項１に記載の調製物。
【請求項１４】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、主に２００ｎｍ〜５００ｎｍの範囲のサイズである、請求項１に記載の調製物。
【請求項１５】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、主に１ｎｍ〜２００ｎｍの範囲のサイズである、請求項１に記載の調製物。
【請求項１６】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、主に１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲のサイズである、請求項１に記載の調製物。
【請求項１７】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、５０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲のサイズである、請求項１に記載の調製物。
【請求項１８】
前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、約４０ｎｍ〜６０ｎｍの平均粒子径を有する、請求項１に記載の調製物。
【請求項１９】
前記非ナノ粒子キャリアは、クリーム、ゲル、ローション、または経皮パッチである、請求項１に記載の調製物。
【請求項２０】
前記非ナノ粒子キャリアは、経皮パッチである、請求項１に記載の調製物。
【請求項２１】
前記調製物は、浸透エンハンサーを含まない、請求項１に記載の調製物。
【請求項２２】
ナノ粒子の前記飽和溶液およびナノ粒子の前記懸濁物は、
水性溶媒中に前記活性な薬学的成分の固体粒子を分散させて、該粒子の懸濁物を創製する工程であって、粒子の一部は溶解し、そして一部の粒子は、該溶媒により保持された固体として残留する、工程、および
該水溶液／懸濁物をナノサイズ化技術に供する工程、
により調製される、請求項１に記載の調製物。
【請求項２３】
前記ナノサイズ化技術は、前記水溶液／懸濁物をレーザーで照射するものである、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２４】
前記ナノサイズ化技術は、前記水溶液／懸濁物をパルスレーザーで照射するものである、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２５】
前記パルスレーザーは、１ｍＪ／ｃｍ２〜１，０００ｍＪ／ｃｍ２の励起光強度で照射される、請求項２４に記載の調製物。
【請求項２６】
前記ナノサイズ化技術は、前記水溶液／懸濁物を、数十フェムト秒から数百ナノ秒の範囲のパルス幅を有するパルスレーザーで照射するものである、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２７】
ナノ粒子の前記飽和溶液およびナノ粒子の前記懸濁物は、
水性溶媒中に前記活性な薬学的成分の粒子を分散させて、該粒子の懸濁物を創製する工程であって、粒子の一部は溶解し、そして一部の粒子は、該溶媒により保持された固体として残留する、工程、および
該水性溶液／懸濁物をナノサイズ化技術に供する工程、
により調製され、該ナノサイズ化技術の完了後、該水性溶液には、該ナノサイズ化技術が行われる前に溶解しているもの比較して、より多くの該活性な薬学的成分が溶解しており、該水性溶媒中に懸濁した該活性な薬学的成分のナノ粒子が存在する、請求項２２に記載の調製物。
【請求項２８】
前記水性溶媒は水である、請求項２７に記載の調製物。
【請求項２９】
前記ナノサイズ化技術後の前記水性溶媒中に懸濁した前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、１０００ｎｍ未満のサイズである、請求項２７に記載の調製物。
【請求項３０】
前記ナノサイズ化技術後の前記水性溶媒中に懸濁した前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子は、主に１０〜１００ｎｍの範囲のサイズである、請求項２７に記載の調製物。
【請求項３１】
前記ナノサイズ化技術後の前記水性溶媒中に懸濁した前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子の大多数は、主に約４０〜６０ｎｍのサイズである、請求項２７に記載の調製物。
【請求項３２】
ナノ粒子の前記飽和溶液およびナノ粒子の前記懸濁物は、
水中に前記活性な薬学的成分の固体粒子を分散させて、該粒子の懸濁物を創製する工程であって、粒子の一部は溶解し、そして一部の粒子は、該水により保持された固体として残留する、工程、および
該水をベースとした溶液／懸濁物をナノサイズ化技術に供する工程、
により調製され、該ナノサイズ化技術の完了後、該水には、該ナノサイズ化技術が行われる前に溶解しているものと比較して、より多くの該活性な薬学的成分が溶解しており、該水中に懸濁した、１０〜１００ｎｍの範囲の該活性な薬学的成分のナノ粒子が存在する、請求項２２に記載の調製物。
【請求項３３】
前記ナノサイズ化技術後に、前記水に懸濁した前記活性な薬学的成分の前記ナノ粒子の大多数は、主に約４０〜６０ｎｍのサイズである、請求項３２に記載の調製物。
【請求項３４】
関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、痛風および偽痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、神経障害性疼痛、軟部組織損傷、挫傷、捻挫、打撲傷、肩、肘、手首もしくは膝の腱炎または滑液包炎、手根管症候群、外側上顆炎、腰痛および損傷に関連した、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法であって、請求項１に記載の調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３５】
関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、痛風および偽痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、神経障害性疼痛、軟部組織損傷、挫傷、捻挫、打撲傷、肩、肘、手首もしくは膝の腱炎または滑液包炎、手根管症候群、外側上顆炎、腰痛および損傷に関連した、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法であって、請求項２０に記載の経皮パッチを施す工程を含む、方法。
【請求項３６】
関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、痛風および偽痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、神経障害性疼痛、軟部組織損傷、挫傷、捻挫、打撲傷、肩、肘、手首もしくは膝の腱炎または滑液包炎、手根管症候群、外側上顆炎、腰痛および損傷に関連した、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法であって、請求項２２に記載の調製物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３７】
関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、痛風および偽痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、神経障害性疼痛、軟部組織損傷、挫傷、捻挫、打撲傷、肩、肘、手首もしくは膝の腱炎または滑液包炎、手根管症候群、外側上顆炎、腰痛および損傷に関連した、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法であって、請求項３２に記載の調製物を投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００９年８月６日に出願された米国仮特許出願第６１／２７３，４７３号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
本発明の分野
本発明は、局所用薬学的調製物に関する。本発明はまた、該調製物をもって急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法に関する。本発明の調製物は、溶媒中の活性な薬学的成分のナノ粒子の懸濁物と密接に組み合わせ、そして該懸濁物と接触する、その溶媒中の活性な薬学的成分の飽和溶液、および局所投与に適したその薬学的に許容可能なキャリアを有する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
当該技術は、局所用薬学的調製物を調製する方法、ならびにヒトおよび動物の両方において、疼痛および炎症を扱うことが豊富にある。世界中の医学文献および特許は、あらゆる所定の状況においてより成功した、または成功しなかった、これらの状態を処置し得る多くの方法を記載する。より最近では、多くの研究者が、活性な薬学的成分のより小さい、いわゆるナノ粒子が提供する、増強された投与によって、より良好な臨床的成功を達成することを期待して、活性な薬学的成分の小さな粒子を用いることに焦点を当てている。
【０００４】
例えば、ＡＢｓｉｚｅ  Ｉｎｃに譲渡された特許文献１は、レーザービームによって活性な薬学的成分のナノ粒子を創製する技術を記載する。ＡＢｓｉｚｅに譲渡された関連する公開出願は、特許文献２および特許文献３である。他のレーザービームナノサイズ化技術は、Ｋａｗａｋａｍｉらによって、特許文献４、特許文献５、および特許文献６において示される。しかし、これらの刊行物はナノ粒子の創製、および例えば注射用剤の調製におけるそれらの使用のための様々な技術を記載するが、それらは局所用調製物について記載していないし、急性疼痛および炎症の処置においてどのように局所用調製物を有効に利用し得るかも記載していない。
【０００５】
従って、局所に適用する薬学的調製物を提供すること、およびより高い濃度の活性な薬学的成分を有する該薬学的調製物をもって、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置する方法を提供することが、本発明の目的である。本発明の薬学的調製物は、有効な結果を達成するために通常全身性に投与される用量と比較して、使用する活性薬剤のより低い投与量を可能にすることが企図される。より低い投与量の活性薬剤の使用は、より良好な臨床的有効性および副作用の抑制をもたらし、それは現在の治療よりも長期間の処置を可能にすることがさらに企図される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国公開出願第２００８／０２３７３７６号明細書
【特許文献２】米国公開出願第２００７／０２８４７６９号明細書
【特許文献３】米国公開出願第２００８／０２１７４４５号明細書
【特許文献４】米国公開出願第２００６／０２５７４８９号明細書
【特許文献５】米国公開出願第２００７／０１１４３０６号明細書
【特許文献６】米国公開出願第２００７／０１５２３６０号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、薬学的調製物、ならびに急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症、およびその関連する症状の処置方法に関する。
【０００８】
１つの実施態様において、本発明は、治療的に有効な量のナノサイズ非ステロイド性抗炎症薬、および局所投与に適する、そのための薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的調製物に関する。その調製物を、急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症、およびその関連する症状の処置のために、局所的に投与する。
【０００９】
別の実施態様において、本発明の薬学的調製物はさらに、有効な量の局所麻酔薬を含む。
【００１０】
非ステロイド性抗炎症薬を、１０００ｎｍ未満、主に２００〜５００ｎｍまたは１〜２００ｎｍの範囲、好ましくは１０〜１００ｎｍまたは５０〜１００ｎｍ、および最も好ましくは約４０〜６０ｎｍ（最も長い軸にそって測定して）の平均粒子サイズを有するナノ粒子にナノサイズ化する。医薬成分が不活性なナノサイズのキャリアに吸収されるのとは反対に、非ステロイド性抗炎症薬自体がナノサイズ化されるということが理解されるべきである。
【００１１】
本発明の調製物は、例えば関節リウマチ、変形性関節症、炎症性関節症、痛風および偽痛風、月経困難症、転移性骨痛、頭痛および片頭痛、術後痛、ヘルペス後神経痛、神経障害性疼痛、軟部組織損傷、挫傷、捻挫、打撲傷、肩、肘、手首または膝の腱炎および滑液包炎、手根管症候群、外側上顆炎（ｌａｔｅｒａｌ  ｅｐｉｃｏｎｄｙｌｏｓｉｓ）、腰痛および損傷等に関連する炎症の結果としての、急性および／または慢性の疼痛の処置に有用である。本発明は、新規の非ステロイド性抗炎症薬に向けられたものではないことが理解される。むしろ、本発明は、その局所投与の有効性を改善するようにナノサイズ化された、公知の薬剤の使用に向けられる。本発明は、上記で言及された疾患を処置するのではなく、それに伴う炎症および疼痛を処置することも理解される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の１つの実施態様において、その薬学的調製物は、治療的に有効な量の固体薬物、および特にアセクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブチブフェン、カルプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフェンピラミド、ジフルニサル、ドロキシカム、フェンブフェン（ｅｎｂｕｆｅｎ）、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリチル酸、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチン、およびその薬学的に許容可能な塩およびエステルから成る群から選択される、非ステロイド性抗炎症薬のナノサイズ化された粒子、および局所投与に適するそのための薬学的に許容可能なキャリアを含む。好ましい種類の非ステロイド性抗炎症薬は、オキシカムの部類のＮＳＡＩＤである。現在好ましい非ステロイド性抗炎症薬は、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ケトロラク、およびピロキシカムであり、同時に、現在好ましい非ステロイド性抗炎症薬はピロキシカムである。
【００１３】
本発明の別の実施態様において、その薬学的調製物は、治療的に有効な量の、上記で述べたような非ステロイド性抗炎症薬のナノサイズ化された粒子を、アルチカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ジブカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、ピペロカイン、プリロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、およびトリメカインから成る群から選択される局所麻酔薬と組み合わせて有する。現在好ましい局所麻酔薬は、ブピバカイン、リドカイン、プリロカイン、およびテトラカインであり、同時に、現在好ましい局所麻酔薬はリドカインである。
【００１４】
非ステロイド性抗炎症薬のナノ粒子を、あらゆる適当なナノサイズ化技術によって、好ましくはレーザービーム、より好ましくは１から１，０００ｍＪ／ｃｍ２の励起強度を有するパルスレーザービームの使用によって調製し得る。レーザービームナノサイズ化技術は、ＡＢｓｉｚｅ，Ｉｎｃ.譲渡された、米国公開出願第２００８０２３７３７６号、およびこれもＡＢｓｉｚｅ，Ｉｎｃ．譲渡された関連する米国公開出願２００７０２８４７６９および２００８０２１７４４５によって示される。他のレーザービームナノサイズ化技術が、Ｋａｗａｋａｍｉらによって、米国公開出願２００６０２５７４８９、２００７０１１４３０６、および２００７０１５２３６０において示される。全てのこれらの公報は、その全体として本明細書中で参考文献に組み込まれる。
【００１５】
好ましいナノサイズ化技術は、米国公開出願２００８０２３７３７６のレーザービーム技術であり、その技術はＬｉＮＴＥＣ技術（レーザーナノ粒子化技術（Ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎａｎｏｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ））と呼ばれる。本発明の実施においてその技術（ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）または技術（ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いることは、当該分野で周知の方法に従って、使用される特定の非ステロイド性抗炎症薬の吸収波長を決定すること、および米国公開出願２００８０２３７３７６によって示される条件下で、その薬剤によって吸収される波長をその薬剤に照射することを必要とする。一般的に、水などの適当な溶媒中の非ステロイド性抗炎症薬に、２００〜８００ｎｍの波長を有するレーザービーム、好ましくは約数フェムト秒から約数百ナノ秒の範囲のパルス幅を有するパルスレーザーを照射することを意味する。その吸収により、非ステロイド性抗炎症薬がナノサイズ化し、それにより照射が起こる前の溶解している量と比較して、そのときまで可溶性でない非ステロイド性抗炎症薬の一部が溶解し、一方非ステロイド性抗炎症薬の不溶性のナノサイズ化した粒子の一部を溶媒中に懸濁した状態のまま残す。その溶液および懸濁物は、お互いに密接に接触しそして組み合わされており、そして本発明の局所用調製物の調製においてろ過無しに直接使用されるのはその組み合わせ物である。ＬｉＮＴＥＣ技術は、４０〜６０ｎｍの平均粒子サイズを有するナノ粒子を生成するのに有用であり、それは本発明の実施において使用するために特に適している。
【００１６】
本発明の薬学的調製物は、当該分野で公知のあらゆる手段によって局所的に投与されることが意図される。それは例えばクリーム、ゲル、ローション、軟膏、および経皮パッチを含む。全身性投与によって起こり得る望ましくない副作用を可能な限り最小限にするように、本発明の薬学的調製物が局所的に投与されることが重要である。
【００１７】
上記で列挙した非ステロイド性抗炎症薬に関して、本発明は、約６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ／日のアセクロフェナク；約２７０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約９ｍｇから約９００ｍｇ／日、好ましくは約９０ｍｇから約４５０ｍｇ／日のアルミノプロフェン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のアパゾン；約１２，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約４００ｍｇから約４０，０００ｍｇ／日、好ましくは約４，０００ｍｇから約２０，０００ｍｇ／日のアスピリン；約１，８００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約６０ｍｇから約６，０００ｍｇ／日、好ましくは約６００ｍｇから約３，０００ｍｇ／日のベノキサプロフェン；約９，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３００ｍｇから約３０，０００ｍｇ／日、好ましくは約３，０００ｍｇから約１５，０００ｍｇ／日のブチブフェン；約３００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇから約５００ｍｇ／日のカルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｅｎ）；約１５０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約５ｍｇから約５００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇから約２５０ｍｇ／日のデクスケトプロフェン；約６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ／日のジクロフェナク；約６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ／日のジフェンピラミド；約３，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１００ｍｇから約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，０００ｍｇから約５，０００ｍｇ／日のジフルニサル；約６０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２ｍｇから約２００ｍｇ／日、好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇ／日のドロキシカム；約３，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１００ｍｇから約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，０００ｍｇから約５，０００ｍｇ／日のエトドラク；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のフェンブフェン；約３，６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１２０ｍｇから約１２，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，２００ｍｇから約６，０００ｍｇ／日のフェノプロフェン；約１，８００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約６０ｍｇから約６，０００ｍｇ／日、好ましくは約６００ｍｇから約３，０００ｍｇ／日のフルフェナム酸；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のフルルビプロフェン；約９，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３００ｍｇから約３０，０００ｍｇ／日、好ましくは約３，０００ｍｇから約１５，０００ｍｇ／日のイブプロフェン；約３００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇ／日、好ましくは約１００ｍｇから約５００ｍｇ／日のインドメタシン；約２，４００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約８０ｍｇから約８，０００ｍｇ／日、好ましくは約８００ｍｇから約４，０００ｍｇ／日のインドプロフェン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のケトプロフェン；約１２０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約４ｍｇから約４００ｍｇ／日、好ましくは約４０ｍｇから約２００ｍｇ／日のケトロラク；約４８ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１．６ｍｇから約１６０ｍｇ／日、好ましくは約１６ｍｇから約８０ｍｇ／日のロルノキシカム；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のメクロフェナム酸；約３，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１００ｍｇから約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，０００ｍｇから約５，０００ｍｇ／日のメフェナム酸；約４５ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１．５ｍｇから約１５０ｍｇ／日、好ましくは約１５ｍｇから約７５ｍｇ／日のメロキシカム；約３，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１００ｍｇから約１０，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，０００ｍｇから約５，０００ｍｇ／日のナブメトン；約４，５００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１５０ｍｇから約１５，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，５００ｍｇから約７，５００ｍｇ／日のナプロキセン；約３，６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１２０ｍｇから約１２，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，２００ｍｇから約６，０００ｍｇ／日のオキサプロジン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のフェニルブタゾン；約６０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２ｍｇから約２００ｍｇ／日、好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇ／日のピロキシカム；約１，８００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約６０ｍｇから約６，０００ｍｇ／日、好ましくは約６００ｍｇから約３，０００ｍｇ／日のピルプロフェン；約１２，０００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約４００ｍｇから約４０，０００ｍｇ／日、好ましくは約４，０００ｍｇから約２０，０００ｍｇ／日のサリチル酸；約１，２００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約４０ｍｇから約４，０００ｍｇ／日、好ましくは約４００ｍｇから約２，０００ｍｇ／日のスリンダク；約６０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２ｍｇから約２００ｍｇ／日、好ましくは約２０ｍｇから約１００ｍｇ／日のテノキシカム；約１，８００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約６０ｍｇから約６，０００ｍｇ／日、好ましくは約６００ｍｇから約３，０００ｍｇ／日のチアプロフェン酸；および約５，４００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１８０ｍｇから約１８，０００ｍｇ／日、好ましくは約１，８００ｍｇから約９，０００ｍｇ／日のトルメチンを使用することを企図する。当該分野で公知のような、薬学的に許容可能な塩および酸を使用し得、毎日の用量は上記で述べた薬剤の量を提供するような用量である。下記の実施例１０〜２１の局所処方物が、処方物中の非ステロイド性抗炎症薬および局所麻酔薬のパーセンテージで与えられるが、それでもその処方物については上記で述べたような非ステロイド性抗炎症薬の投与量を送達することが意図されている。
【００１８】
上記で列挙した局所麻酔薬に関して、本発明は、約６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ／日のアルチカイン；約５２５ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１７．５ｍｇから約１，７５０ｍｇ／日、好ましくは約１７５ｍｇから約８７５ｍｇ／日のブピバカイン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のエチドカイン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のレボブピバカイン；約９００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約３０ｍｇから約３，０００ｍｇ／日、好ましくは約３００ｍｇから約１，５００ｍｇ／日のリドカイン；約１，２００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約４０ｍｇから約４，０００ｍｇ／日、好ましくは約４００ｍｇから約２，０００ｍｇ／日のメピバカイン；約２４０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約８ｍｇから約８００ｍｇ／日、好ましくは約８０ｍｇから約４００ｍｇ／日のプリロカイン；約６００ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約２０ｍｇから約２，０００ｍｇ／日、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ／日のロピバカイン；および約３０ｍｇ／日の特定の用量を含めて、約１ｍｇから約１００ｍｇ／日、好ましくは約１０ｍｇから約５０ｍｇ／日のテトラカインを使用することを意図する。下記の実施例１０〜２１の局所用処方物は、処方物中の非ステロイド性抗炎症薬および局所麻酔薬のパーセンテージで提供されるが、その処方物についてはそれでも上記で述べた局所麻酔薬の投与量を送達することが意図されている。
【００１９】
上記の投与範囲において、詳述された成分の量は、患者に対する局所投与を行うために負荷した量である。実際に患者に送達された成分の量は、負荷した量より少なく、そして皮膚を通した薬剤浸透の速度、適用の総面積、適用の期間および当該分野で周知の他の因子の全てなどの因子に依存する。各成分に関して広い範囲が上記で提供されたが、非ステロイド性抗炎症薬のナノ粒子を用いることによって、通常の粒子サイズを用いるよりも、皮膚を通ってより多くの薬剤を送達し得ることが予期される。局所用調製物または経皮パッチにおいて負荷した薬学的用量の少しの割合（典型的には１〜５％）のみが、皮膚を通って浸透することができ、そしてその過程は濃度勾配によって推進されることが周知である。非ステロイド性抗炎症薬のナノ粒子を用いることによって、過飽和濃度および懸濁を達成し得、それを局所用調製物または経皮パッチにおいて使用するのに適する薬学的処方物を調製するために直接使用し得る。この型のナノ粒子薬剤の局所用調製物および経皮パッチは、通常の局所用調製物および経皮パッチと比較して、増強された皮膚浸透および透過性を有し、増強された薬剤送達能力、より柔軟および適切な投与レジメ（例えばより小さいパッチサイズ）、およびより重要なことには臨床的利益をもたらすことが予期される。局所および経皮送達のためのそのようなナノ粒子の薬学的調製物は、局所および経皮送達のための通常の粒子調製物の臨床的効果よりもより良好な臨床的効果を提供し、一方経口剤形または注射剤などの全身性送達経路と比較して、限定された全身性の曝露および抑制された副作用プロファイルを保持することが企図される。
【００２０】
本発明の調製物を、部分的には各特定の個人の必要性、および利用する薬剤の局所用剤形に依存して、毎日、毎週、または毎月でも使用し得る。好ましくは、本発明の調製物を毎日、週に１回、２週間毎に１回、または１ヶ月に１回適用し得る。有用な結果が確認されたら、その個人に維持レジメを行い得、ここでその治療はそれらの有用な結果を維持するために必要に応じて定期的に施されるが、その治療を最初に行ったときの投与レジメと同じ投与レジメを必ずしも有する訳ではない。予期されるように、これは個人によって異なり得る。
【００２１】
具体的に名前を挙げた本発明の非ステロイド性抗炎症薬および局所麻酔薬の全ては周知である。全てまたはいくつかのものは、一般に複数の供給源から市販されており、そしてもしそうでなければ、その化学的製造方法が特許文献に記載されているので、それゆえ本明細書中でさらに記載する必要はない。これらの成分を、薬学的調製物における使用に適していることが当該分野で公知であるあらゆる化学的形態、例えば酸形態（例えばナプロキセン）または薬学的に許容可能な塩形態（例えばナプロキセンナトリウム）で使用し得る。
【００２２】
本発明の調製物は、当業者に公知であるような、局所送達に適するあらゆる薬学的に許容可能なキャリアを含む。本発明において使用するのに適する様々な局所剤形への、本発明の調製物の薬学的製造方法は、当業者に周知であるので（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、１９９０において示されるように）、それゆえ本明細書中でさらに記載する必要はない。局所送達形態はそれぞれ、本発明の調製物において見出される、治療量の薬剤または薬剤の混合物を、本発明の有用な効果を達成するために、いくらかの所定の期間にわたって局所的に吸収されることが意図される部位または複数の部位に送達する。その送達形態を、本発明の調製物の成分の迅速なまたは即時の放出のために、またはより長い期間にわたり制御された放出または徐放のために調製し得る。
【００２３】
ＮＳＡＩＤが接着層に存在するマトリックスパッチ、またはリザーバーパッチ等のような、あらゆる型の経皮パッチを使用し得る。そのパッチはまた、例えばアミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、ゼラチン、グリセリン、カオリン、メチルパラベン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、酒石酸、および尿素を含む、薬学的局所用処方物のための典型的な不活性成分を含む。
【実施例】
【００２４】
本発明の調製物、非ステロイド性抗炎症薬のナノサイズ化を含む、それらの調製方法、および本発明の様々な局所送達形態を、以下の特定の実施態様によって例示する。
【００２５】
実施例１
ＬｉＮＴＥＣナノサイズ化技術：上記で記載したＮＳＡＩＤおよび／または局所麻酔薬などの、活性な薬学的成分（複数可）の固体粒子を、水などの水性溶媒に分散させ、それをボルテックスおよび／または超音波処理すると、一部の粒子は溶解し、そして一部の粒子は固体として残る。次いでこの活性な薬学的成分（複数可）の溶液および懸濁物に、使用する特定の薬学的作用物質（複数可）に基づいた適当な波長の照射によるレーザー照射を利用する、ＬｉＮＴＥＣナノサイズ化技術を受けさせる。得られた調製物は、活性な薬学的成分（複数可）の溶液およびナノ粒子の懸濁物であり、ナノ粒子のサイズは５から５００ｎｍ、好ましくは１０から２００ｎｍ、そして最も好ましくは２０〜１００ｎｍである。次いでこの調製物を、局所および／または経皮送達に適した薬学的処方物のために使用する。
【００２６】
実施例２（ピロキシカムのみを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した手順に従って調製した６０ｍｇのピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。６０ｍｇのピロキシカムを有する代わりに、そのパッチは３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または１００ｍｇのピロキシカムを有し得る。そのパッチのサイズは、２ｃｍ×３ｃｍ、３ｃｍ×４ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００２７】
実施例３（ピロキシカムおよびリドカインを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、６０ｍｇのピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。６０ｍｇのピロキシカムおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、または１００ｍｇのピロキシカムおよび２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、または２０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、３ｃｍ×５ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００２８】
実施例４（メロキシカムのみを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、４５ｍｇのメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。４５ｍｇのメロキシカムを有する代わりに、そのパッチは５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、５５ｍｇ、７０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇのメロキシカムを有し得る。そのパッチのサイズは、３ｃｍ×５ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００２９】
実施例５（メロキシカムおよびリドカインを有するパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、４５ｍｇのメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を治療するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。４５ｍｇのメロキシカムおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは５ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、５５ｍｇ、７０ｍｇ、８５ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇのメロキシカムおよび２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、または２０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００３０】
実施例６（ケトプロフェンのみを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、９００ｍｇのケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液を含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。９００ｍｇのケトプロフェンを有する代わりに、そのパッチは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、または１，５００ｍｇのケトプロフェンを有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００３１】
実施例７（ケトプロフェンおよびリドカインを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、９００ｍｇのケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。９００ｍｇのケトプロフェンおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、または１，５００ｍｇのケトプロフェンおよび２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、または２０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００３２】
実施例８（ジクロフェナクのみを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、６００ｍｇのジクロフェナクナノ粒子の懸濁物／溶液を含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。６００ｍｇのジクロフェナクを有する代わりに、そのパッチは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、または１，５００ｍｇのジクロフェナクを有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００３３】
実施例９（ジクロフェナクおよびリドカインを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、６００ｍｇのジクロフェナクナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、２日に１回、３日に１回、または５〜７日に１回適用することが意図される。６００ｍｇのジクロフェナクおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１，０００ｍｇ、または１，５００ｍｇのジクロフェナクおよび２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、または２０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００３４】
実施例１０（ピロキシカムのみを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、０．５％のピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のピロキシカムを有する代わりに、そのゲルは、０．１％、０．２５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、または１０％のピロキシカムを有し得る。
【００３５】
実施例１１（ピロキシカムおよびリドカインを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、０．５％のピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のピロキシカムおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのゲルは、０．１％、０．２５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、または１０％のピロキシカムおよび１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００３６】
実施例１２（メロキシカムのみを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、０．５％のメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のメロキシカムを有する代わりに、そのゲルは、０．１％、０．２５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、または１０％のメロキシカムを有し得る。
【００３７】
実施例１３（メロキシカムおよびリドカインを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、０．５％のメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のメロキシカムおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのゲルは、０．１％、０．２５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、または１０％のメロキシカムおよび１％、２％、３％、４％、５％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００３８】
実施例１４（ケトプロフェンのみを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、５％のケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日３〜５回適用することが意図される。５％のケトプロフェンを有する代わりに、そのゲルは、１％、２％、３％、４％、６％、７％、８％、９％または１０％のケトプロフェンを有し得る。
【００３９】
実施例１５（ケトプロフェンおよびリドカインを含むゲル）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、５％のケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用ゲル調製物を調製する。そのゲルを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日３〜５回適用することが意図される。５％のケトプロフェンおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのゲルは、１％、２％、３％、４％、６％、７％、８％、９％または１０％のケトプロフェンおよび１％、２％、３％、４％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００４０】
実施例１６（ピロキシカムのみを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１で記載された技術に従って調製した、０．５％のピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。そのクリームを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日３〜５回適用することが意図される。０．５％のピロキシカムを有する代わりに、そのクリームは、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、または５％のピロキシカムを有し得る。
【００４１】
実施例１７（ピロキシカムおよびリドカインを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、０．５％のピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。それを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のピロキシカムおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのクリームは、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、または５％のピロキシカムおよび１％、２％、３％、４％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００４２】
実施例１８（メロキシカムのみを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、０．５％のメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。そのクリームを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日３〜５回適用することが意図される。０．５％のメロキシカムを有する代わりに、そのクリームは、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、または５％のメロキシカムを有し得る。
【００４３】
実施例１９（メロキシカムおよびリドカインを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、０．５％のメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。そのクリームを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。０．５％のメロキシカムおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのクリームは、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、２％、３％、４％、または５％のメロキシカムおよび１％、２％、３％、４％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００４４】
実施例２０（ケトプロフェンのみを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、５％のケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液を含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。そのクリームを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日３〜５回適用することが意図される。５％のケトプロフェンを有する代わりに、そのクリームは、１％、２％、３％、４％、６％、７％、８％、９％、または１０％のケトプロフェンを有し得る。
【００４５】
実施例２１（ケトプロフェンおよびリドカインを含むクリーム）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、５％のケトプロフェンナノ粒子の懸濁物／溶液および５％のリドカインを含む処方物を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための局所用クリーム調製物を調製する。そのクリームを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が１日１回、１日２回、または１日に３〜５回適用することが意図される。５％のケトプロフェンおよび５％のリドカインを有する代わりに、そのクリームは、１％、２％、３％、４％、６％、７％、８％、９％、または１０％のケトプロフェンおよび１％、２％、３％、４％、６％、８％、または１０％のリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００４６】
実施例２２（ピロキシカムのみを含むリザーバー型のパッチ）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、１００ｍｇのピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む薬剤リザーバーから分けられた接着層および多孔性膜を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。そのパッチを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。１００ｍｇのピロキシカムを有する代わりに、そのパッチは、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇまたは１５０ｍｇ、または２００ｍｇのピロキシカムを有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００４７】
実施例２３（ピロキシカムおよびリドカインを含むリザーバー型のパッチ）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、１００ｍｇのピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む薬剤リザーバーから分けられた接着層および多孔性膜を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。１００ｍｇのピロキシカムおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１５０ｍｇ、または２００ｍｇのピロキシカムおよび３００ｍｇ、５００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、または３，０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。
【００４８】
実施例２４（メロキシカムのみを含むリザーバー型のパッチ）
水性基剤中に、７５ｍｇのメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液を含む薬剤リザーバーから分けられた接着層および多孔性膜から成る、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。そのパッチを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。７５ｍｇのメロキシカムを有する代わりに、そのパッチは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇのメロキシカムを有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００４９】
実施例２５（メロキシカムおよびリドカインを含むリザーバー型のパッチ）
水性基剤中に、実施例１の技術に従って調製した、７５ｍｇのメロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む薬剤リザーバーから分けられた接着層および多孔性膜を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。そのパッチを、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。７５ｍｇのメロキシカムおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、または１５０ｍｇのメロキシカムおよび３００ｍｇ、５００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、２，０００ｍｇ、または３，０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００５０】
実施例２６（ケトロラクのみを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した手順に従って調製した、１２０ｍｇのケトロラクナノ粒子の懸濁物／溶液を含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。１２０ｍｇのケトロラクを有する代わりに、そのパッチは４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇのケトロラクを有し得る。そのパッチのサイズは、２ｃｍ×３ｃｍ、３ｃｍ×４ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００５１】
実施例２７（ケトロラクおよびリドカインを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、１２０ｍｇのケトロラクナノ粒子の懸濁物／溶液および９００ｍｇのリドカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。１２０ｍｇのケトロラクおよび９００ｍｇのリドカインを有する代わりに、そのパッチは４０ｍｇ、６０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１４０ｍｇ、１６０ｍｇ、１８０ｍｇ、または２００ｍｇのケトロラクおよび２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、１，０００ｍｇ、１，５００ｍｇ、または２０００ｍｇのリドカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、３ｃｍ×５ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００５２】
実施例２８（ピロキシカムおよびプリロカインを含むパッチ）
水性基剤中に、実施例１で記載した技術に従って調製した、６０ｍｇのピロキシカムナノ粒子の懸濁物／溶液および２４０ｍｇのプリロカインを含む接着物質を有する、ヒトにおいて急性および慢性の疼痛ならびに急性および慢性の炎症を処置するための経皮パッチを調製する。それは、膝、肩、腰のような最も疼痛を感じる領域の皮膚に、患者が毎日１回、２日毎に１回、３日毎に１回、または５〜７日毎に１回適用することが意図される。６０ｍｇのピロキシカムおよび２４０ｍｇのプリロカインを有する代わりに、そのパッチは２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、または１００ｍｇのピロキシカムおよび８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、または４００ｍｇのプリロカインを、あらゆる医学的に適する組み合わせで有し得る。そのパッチのサイズは、３ｃｍ×５ｃｍ、５ｃｍ×７ｃｍ、７ｃｍ×１０ｃｍ、１０ｃｍ×１４ｃｍ等であり得る。
【００５３】
以下の理論に拘束されることなく、その活性な薬学的成分（例えばピロキシカム）は一般的に、ナノサイズ化前の飽和においてその適当な溶媒（例えば水）に少ししか溶解しない。ナノサイズ化によって、活性成分粒子の表面積が顕著に増加するので、可溶性が顕著に増加し、そして従って、ある点においてその得られた調製物は、ナノサイズ化技術を行う前のものと比較して、「過飽和」であると考えられ得る。局所投与（例えば経皮パッチ、ゲル、またはクリームとして）のための薬学的調製物としての使用において、活性な薬学的成分の懸濁粒子および可溶化した活性な薬学的成分の間に、動的平衡が存在し、そのため、可溶化した活性な薬学的成分が皮膚を通って輸送されるにつれて、活性な薬学的成分の懸濁粒子によって可溶化した活性な薬学的成分が溶液中に補充されると考えられる。従って、本発明の薬学的調製物は、活性な薬学的成分が懸濁物中に留まる限り、そしてその後全てのまたは実質的に全ての活性な薬学的成分が枯渇するまでしばらくは、自己補給型デポーとして作用すると考えられる。多くの薬学的活性成分が、本発明の局所用調製物中に存在する場合も、同じことがあてはまり、そして多くの治療領域（例えば疼痛管理、眼科学等）における活性な薬学的成分（エストロゲン、ニコチン、ニトログリセリン等）に対して適用可能である。
【００５４】
本発明の様々な実施態様が記載されたが、その様々な修飾および適応が当業者に明らかであることが理解されるべきである。そのような修飾および適応は、以下の特許請求の範囲によってのみ制限される本発明の範囲内であると考えられる。
【国際調査報告】
2013501051.tif 000002
2013501051.tif 000003
2013501051.tif 000004