(57)【要約】  ここで提供されるのは、例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）のような、大環状セリンプロテアーゼ阻害剤化合物と、その化合物を含む薬学的組成物と、その製造方法である。それを必要とするＨＣＶ感染症の治療のためのその使用方法も提供される。【化１】2013501068.tif 000184
2013501068.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の構造を有することを特徴とする化合物。
【化１】
2013501068.tif 000167
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
ここで、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキレン、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ（Ｒ８ｃ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨＲ８ｃＣＨＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂまたは−ＣＨ２ＣＲ８ｃＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＬは、（ｉ）または（ｉｉ）であり、
（ｉ）  Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−７シクロアルキレン、−Ｘ−または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＸ−であり、ｐは整数１、２または３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
（ｉｉ）  −Ｌ−Ｒ６は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ６ｃＲ６ｄであり、各Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それらが結合するＣ原子と共にＣ３−１５シクロアルキリデン、Ｃ６−１４アリーリデン、ヘテロアリーリデンまたはヘテロシクリリデンを形成し、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−ＣＲ１７（ＮＲ１８Ｒ１９）−であり、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１９は、独立して、−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合するＣまたはＮ原子と共にＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｑ２は、Ｃ３−９アルキレン、Ｃ３−９アルケニレンまたはＣ３−９アルキニレンであり、それぞれ、随意的に、Ｏ、Ｎ、Ｓから独立して選ばれるヘテロ原子をチェーン中に１ないし３個含み、
ｍは整数０または１であり、ｎは整数１または２であり、ただし、ｍとｎとの和は２または３であり、
ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意的に、１つまたはそれより多いグループで置換され、各グループは、独立して、以下のものから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では、１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、
ここで、各Ｑは、独立して、以下のものからなるグループから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する。
【請求項２】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化２】
2013501068.tif 000168
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化３】
2013501068.tif 000169
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
各Ｚは、独立して、ＣＲ３’またはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’はそれぞれ独立して、
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換される。
【請求項４】
式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の構造を有することを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【化４】
2013501068.tif 000170
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項５】
式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化５】
2013501068.tif 000171
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
各Ｚは、独立して、ＣＲ３’またはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’はそれぞれ独立して、
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換される。
【請求項６】
式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【化６】
2013501068.tif 000172
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項７】
Ｑ２が以下の構造を有することを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【化７】
2013501068.tif 000173
ここで、Ｙは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（ＲＹ）−であり、ＲＹは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＹａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＹｂＲＹｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＹｂＲＹｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＲＹａであって、ここで、各ＲＹａ、ＲＹｂ、ＲＹｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ｑは整数０、１、２、３または４であり、
ｒは整数０、１、２、３または４であり、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換される。
【請求項８】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化８】
2013501068.tif 000174
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項９】
式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化９】
2013501068.tif 000175
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化１０】
2013501068.tif 000176
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１１】
式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化１１】
2013501068.tif 000177
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１２】
式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化１２】
2013501068.tif 000178
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１３】
式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化１３】
2013501068.tif 000179
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１４】
式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の構造を有することを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【化１４】
2013501068.tif 000180
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項１５】
Ｑ１が−Ｎ（Ｒ１７）−であることを特徴とする請求項１ないし１０、１２または１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１７が水素またはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項１１、１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１７が水素またはメチルであることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６がＣ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項１、２、７、８、１５ないし１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、以下のものからなるグループから選択されることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【化１５】
2013501068.tif 000181
ここで、各Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’はそれぞれ独立して、
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基Ｑで置換される。
【請求項２０】
Ｒ２’が、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換される、または、（ｃ）−ＯＲａであることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２’が、以下のものからなるグループから選択されることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【化１６】
2013501068.tif 000182
ここで、各ＡおよびＥは、独立して、（ａ）水素、ハロ、シアノまたはニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、随意的に、１つまたはそれより多い置換基Ｑで置換される。
【請求項２２】
Ａが、（ａ）水素または（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、（モルフォリニル）エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジルまたはピロリジニルであることを特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２−（４−モルフォリニル）エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジルまたはピロリジニルであることを特徴とする請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが−ＯＲａまたは−ＮＲｂＲｃであることを特徴とする請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａがメトキシ、エトキシ、シクロプロポキシまたはイソプロピルアミノであることを特徴とする請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｅが、水素またはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項２１ないし２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２’が、（ａ）フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、それぞれ、随意的に、１つないし４つの置換基で置換され、それぞれ、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、（モルフォリニル）エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシおよびイソプロピルアミノから選ばれる、または、（ｂ）メトキシまたはフェノキシであることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２’が、メトキシ、フェノキシ、フルオロフェニル、イソプロピルチアゾリル、（トリフルオロメチル）チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ−チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル−チアゾリル、トリフルオロメチル−チアゾリル、エテニル−チアゾリル、エチニル−チアゾリル、シクロプロピル−チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ−チアゾリル、メトキシ−チアゾリル、エトキシ−チアゾリル、シクロプロポキシ−チアゾリル、シクロブチル−チアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、プロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソブチル−１Ｈ−ピラゾリル、イソペンチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、（モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルイソキサゾリル、エチル−トリアゾリル、イソプロピル−トリアゾリル、トリフルオロメチル−トリアゾリル、メトキシ−トリアゾリルまたはイソプロピル−オキサジアゾリルであることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２’が、メトキシ、フェノキシ、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−イソブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル、４−シクロブチル−チアゾール−２−イル、４−エテニル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル、２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、２−エトキシ−チアゾール−５−イル、２−シクロプロポキシ−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−３−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（４−モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イルおよび３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２’が４−イソプロピルチアゾール−２−イルまたは４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルであることを特徴とする請求項２０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５’が水素または−ＯＲａであることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５’が水素、メトキシまたはフェノキシであることを特徴とする請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６’が、（ａ）水素またはハロ、（ｂ）Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換される、または、（ｃ）−ＯＲａであることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６’が、（ａ）水素またはクロロ、（ｂ）フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、それぞれ、随意的に、１つないし４つの置換基で置換され、それぞれ、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、（モルフォリニル）エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシおよびイソプロピルアミノから選ばれる、または、（ｃ）メトキシまたはフェノキシであることを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６’が、水素、クロロ、メトキシ、フェノキシ、フルオロフェニル、イソプロピルチアゾリル、（トリフルオロメチル）チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ−チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル−チアゾリル、トリフルオロメチル−チアゾリル、エテニル−チアゾリル、エチニル−チアゾリル、シクロプロピル−チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ−チアゾリル、メトキシ−チアゾリル、エトキシ−チアゾリル、シクロプロポキシ−チアゾリル、シクロブチル−チアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、プロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソブチル−１Ｈ−ピラゾリル、イソペンチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、（モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルｉｓオキサゾリル、エチル−トリアゾリル、イソプロピル−トリアゾリル、トリフルオロメチル−トリアゾリル、メトキシ−トリアゾリルまたはイソプロピル−オキサジアゾリルであることを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ６’が、水素、クロロ、メトキシ、フェノキシ、４−フルオロフェニル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、３−シアノチエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−イソブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル、４−シクロブチル−チアゾール−２−イル、４−エテニル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル、２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、２−エトキシ−チアゾール−５−イル、２−シクロプロポキシ−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−３−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（４−モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルであることを特徴とする請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ７’が、水素、ハロまたは−ＯＲａであることを特徴とする請求項３、４、７、９ないし１１または１５ないし３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒａが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ６−１４アリールであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ７’がメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであることを特徴とする請求項３８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８’が、水素、ハロまたはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されるであることを特徴とする請求項３、４、７、９ないし１１または１５ないし４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８’がメチルであることを特徴とする請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ６が単環状６員ヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選ばれ、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６がピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立してフルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびモルフォリニルから選ばれ、それらはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、それらはそれぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジルおよびピロリジニルから選ばれることを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ６が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニル−オキサゾリル、ジメチルイソキサゾリルおよびモルフォリニルから選ばれることを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ６が、ピリジニルまたはピリミジニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、３−シアノチエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチル−チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルおよびモルフォリン−４−イルから選ばれることを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ６が、５−フルオロピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル） ピリジン−４−イル、２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−５−イル、６−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、５−フェノキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル； ６−フェノキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル； ６−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（フラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−シアノチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−シアノチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メトキシチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−メトキシ−チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−メチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３，５−ジメチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−フェニルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−メチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−メチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−シアノ−チエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−メチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−メトキシフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−ピリミジン−４−イル、６−（３−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−フルオロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イルまたは６−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イルであることを特徴とする請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ６が二環状ヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａおよび−ＮＲａＳ（Ｏ）２から選ばれ、アルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項１８に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ６が、キノリニルまたはキナゾリニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、（ｉ） フルオロ、クロロ、ブロモ、（ｉ） メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミドから選ばれ、それらはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、それらはそれぞれ、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチルから選ばれることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ６が、キノリニルまたはキナゾリニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルイソキサゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリルから選ばれることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ６が、キノリニルまたはキナゾリニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、置換基はそれぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、４−フルオロフェニル、２−イソプロピルチアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル、４−シアノチアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−エテニルチアゾール−２−イル、４−エチニルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、４−シクロプロピルチアゾール−２−イル、４−シクロブチルチアゾール−２−イル、５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルから選ばれることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が、メトキシ−（イソプロピルチアゾリル）−キノリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピル−チアゾリル）キノリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジフルオロメチル−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジフルオロメチル−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、トリフルオロメチル−メチル−（イソプロピル−チアゾリル）キノリニル、メタンスルホンアミド−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メタン−スルホンアミド−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−（トリフルオロメチルチアゾリル）−キノリニル、メトキシ−フルオロ−（トリフルオロメチルチアゾリル）−キノリニル、メトキシ−クロロ−（トリフルオロ−メチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−ブロモ−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メタンスルホンアミド−メチル−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（エテニル−チアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（エチニルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（エチニル−チアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シアノチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（メチル−チアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シクロプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シクロブチルチアゾリル）キノリニル、クロロ−メトキシ−（イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、メチル−メトキシ−（イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、クロロ−メトキシ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）−キノリニル、メチル−メトキシ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、メトキシ−（イソプロピル−イソキサゾリル）−キノリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピル−イソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、ジメトキシ−（イソプロピルチアゾリル）−キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）−キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）−キナゾリニルまたはメトキシ−クロロ−（フルオロフェニル）キナゾリニルであることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ６が、７−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−クロロ−７−メトキシ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−ジフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−ジフルオロメチル−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−トリフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−トリフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−トリフルオロメチル−８−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メチル−８−ジフルオロメチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、２，２−ジフルオロ−６−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イル、２，２−ジフルオロ−８−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］キノリン−６−イル、７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−エテニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シアノチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シクロブチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、８−クロロ−７−メトキシ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、８−メチル−７−メトキシ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−イル、８−クロロ−７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、８−メチル−７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）−キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キナゾリン−４−イルまたは７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イルであることを特徴とする請求項４９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌは、（ａ）結合、（ｂ）Ｃ１−６アルキレンであって、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換され、または、（ｃ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＮＲ１４−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−であり、ここでｐは整数１、２または３であることを特徴とする請求項１ないし５３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌは、−Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−であることを特徴とする請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ｍが０であることを特徴とする請求項１ないし５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ｍが１であることを特徴とする請求項１ないし５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｎが１であることを特徴とする請求項１ないし５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
ｎが２であることを特徴とする請求項１ないし５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８であることを特徴とする請求項１、３、５、７、９、１２、１５ないし５９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ８が、Ｃ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多い置換基で置換されることを特徴とする請求項１ないし６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ８が、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−エチニルシクロプロピル、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることを特徴とする請求項６１に記載の化合物。
【請求項６３】
ＺがＣＲ３’であることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ３’が水素であることを特徴とする請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
ＺがＮであることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６６】
１つのＺがＣＨであり、他のＺがＮであることを特徴とする請求項３ないし７または９ないし６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
以下の式の構造を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【化１７】
2013501068.tif 000183
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、その同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ。
【請求項６８】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物と、１つまたはそれより多い薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項６９】
さらに第２抗ウイルス物質を含むことを特徴とする請求項６８に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
第２抗ウイルス物質は、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンザニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類縁物質、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存転写阻害剤、リボチームからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
第２抗ウイルス物質は、インターフェロンであることを特徴とする請求項６９に記載の薬学的組成物。
【請求項７２】
インターフェロンは、ペグ化されたインターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファコン−１、ナチュラルインターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタ、インターフェロンガンマ−１ｂからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項７１に記載の薬学的組成物。
【請求項７３】
薬学的組成物が、単一分量の投与に対して作成されていることを特徴とする請求項６８ないし７２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７４】
薬学的組成物が、経口、非経口、静脈注射の剤形として作成されていることを特徴とする請求項６８ないし７３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７５】
経口剤形が錠剤またはカプセルであることを特徴とする請求項７４に記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
化合物が、１日におよそ０．５ミリグラムないしおよそ１０００ミリグラムの分量で投与されることを特徴とする請求項６８ないし７５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項７７】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物または請求項６８ないし７６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を対象者に投与することを含むことを特徴とする、対象者におけるＨＣＶ感染症を治療または予防する方法。
【請求項７８】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物または請求項６８ないし７６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を対象者に投与することを含むことを特徴とする、対象者におけるＨＣＶ感染症と関連する肝臓疾患・障害の１つまたはそれより多い症状を治療、予防、または改善する方法。
【請求項７９】
対象者に、第２抗ウイルス物質を、組み合わせてあるいは交互に投与することを特徴とする請求項７７または７８に記載の方法。
【請求項８０】
第２抗ウイルス物質は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナトレンキノン、チアゾリジン、ベンザニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類縁物質、リオトキシン、アセルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存転写阻害剤、リボチームからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
第２抗ウイルス物質はインターフェロンであることを特徴とする請求項７９に記載の方法。
【請求項８２】
インターフェロンは、ペグ化されたインターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファコン−１、ナチュラルインターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ−１ａ、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタ、インターフェロンガンマ−１ｂからなるグループから選ばれることを特徴とする請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
対象者が人間であることを特徴とする請求項７７ないし８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物または請求項６８ないし７６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を宿主に接触させることを含むことを特徴とする、宿主におけるウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項８５】
宿主が人間であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
宿主が細胞であることを特徴とする請求項８４に記載の方法。
【請求項８７】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物または請求項６８ないし７６のいずれか１項に記載の薬学的組成物をウイルスに接触させることを含むことを特徴とする、ウイルスの複製を阻害する方法。
【請求項８８】
請求項１ないし６７のいずれか１項に記載の化合物または請求項６８ないし７６のいずれか１項に記載の薬学的組成物をプロテアーゼに接触させることを含むことを特徴とする、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法。
【請求項８９】
セリンプロテアーゼがＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼであることを特徴とする請求項８８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本願は、２００９年８月５日に出願された米国仮出願６１／２３１，６３６の優先権を主張し、その開示内容の全体がここでの参照のために導入される。
【０００２】
ここで提供されるのは、大環状セリンプロテアーゼ阻害剤化合物と、その化合物を含む薬学的組成物と、その製造方法である。それを必要とするＨＣＶ感染症の治療のためのその使用方法も提供される。
【０００３】
〔背景技術〕
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、輸血後肝炎の少なくとも８０％と散発性の急性肝炎のほぼ同等に生じることが知られている (Kuo et al., Science 1989, 244, 362-364; Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000, 25-41)。予備的な証拠により、ＨＣＶは、「突発性」慢性肝炎、「特発性」肝硬変、またおそらくはＢ型肝炎ウイルスなどの他の肝炎ウイルスと関係のない肝細胞癌の多くの場合にも関与している(Di Besceglie et al., Scientific American, 1999, October, 80-85; Boyer et al., J. Hepatol. 2000, 32, 98-112)。
【０００４】
ＨＣＶは、およそ９．４ｋｂのポジティブセンス一本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロープウイルスである (Kato et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9524-9528; Kato, Acta Medica Okayama, 2001, 55, 133-159)。ウイルスのゲノムは、５’未翻訳領域（ＵＴＲ）と、およそ３０１１個のアミノ酸のポリプロテイン前駆体をエンコードする長いオープンリーディングフレームと、短い３’ＵＴＲとからなる。５’ＵＴＲは、ＨＣＶの最も高く保存された部分であり、ポリプロテインの翻訳の開始と制御とに重要である。ＨＣＶゲノムの翻訳は、内部リボソームエントリとして知られる、キャップ非依存メカニズムによって開始される。このメカニズムは、内部リボソームエントリサイトとして知られるＲＮＡシーケンスへのリボソームの結合に関係している。ＲＮＡの擬似節構造は、最近、ＨＣＶ  ＩＲＥＳの本質的な構造要素であると決定された。ウイルスの構造タンパクは、ヌクレオカプシドコアプロテイン（Ｃ）と２つのエンベロープグリコプロテインＥ１、Ｅ２を含んでいる。ＨＣＶはまた、２つのプロテイナーゼ、すなわちＮＳ２−ＮＳ３領域によりエンコードされる銅依存性金属プロテイナーゼと、ＮＳ３領域にてエンコードされるセリンプロテイナーゼをエンコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリプロテインの特定の領域が切断され成熟したペプチドになるのに必要である。非構造性プロテイン５のカルボキシル半端のＮＳ５Ｂは、ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメアーゼを含んでいる。残りの非構造性プロテインであるＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ（非構造性プロテイン５のアミノ半端）の機能はわかっていない。
【０００５】
現在、最も効果的なＨＣＶ治療は、α−インターフェロンとリバビリンの組み合わせで、患者のおよそ４０％で効果が持続している(Poynard et al., Lancet 1998, 352, 1426-1432)。最近の臨床結果は、非修飾α−インターフェロンよりもペグ化されたα−インターフェロンが単一療法として優れていることを示している。しかしながら、ペグ化されたα−インターフェロンとリバビリンの組み合わせに関与する実験的治療レジメでも、患者の相当数はウイルス量の減少が維持できていない(Manns et al, Lancet 2001, 358, 958-965; Fried et al., N. Engl. J. Med. 2002, 347, 975-982; Hadziyannis et al., Ann. Intern. Med. 2004, 140, 346-355)。そのため、ＨＣＶ感染症の効果的な治療法を開発するという明らかで未対処の必要性がある。
【０００６】
〔発明の要約〕
ここで提供されるのは、大環状セリンプロテアーゼ阻害剤化合物と、その化合物を含む薬学的組成物と、その製造方法である。それを必要とするＨＣＶ感染症の治療のためのその使用方法も提供される。
【０００７】
一実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【０００８】
【化１】
2013501068.tif 000003
【０００９】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種（isotopic variant）、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
ここで、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキレン、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ（Ｒ８ｃ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨＲ８ｃＣＨＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂまたは−ＣＨ２ＣＲ８ｃＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＬは、（ｉ）または（ｉｉ）であり、
（ｉ）  Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−７シクロアルキレン、−Ｘ−または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＸ−であり、ｐは整数１、２または３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
（ｉｉ）  −Ｌ−Ｒ６は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ６ｃＲ６ｄであり、各Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それらが結合するＣ原子と共にＣ３−１５シクロアルキリデン、Ｃ６−１４アリーリデン、ヘテロアリーリデンまたはヘテロシクリリデンを形成し、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−ＣＲ１７（ＮＲ１８Ｒ１９）−であり、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１９は、独立して、−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合するＣまたはＮ原子と共にＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｑ２は、Ｃ３−９アルキレン、Ｃ３−９アルケニレンまたはＣ３−９アルキニレンであり、それぞれ、随意的に、Ｏ、Ｎ、Ｓから独立して選ばれるヘテロ原子をチェーン中に１ないし３個含み、
ｍは整数０または１であり、ｎは整数１または２であり、ただし、ｍとｎとの和は２または３であり、
ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意的に、１つまたはそれより多いグループで置換され、各グループは、独立して、以下のものから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では、１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、
ここで、各Ｑは、独立して、以下のものからなるグループから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する。
【００１０】
また、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグを含めて、例えば式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を含む薬学的組成物をも、１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤や担体と組み合わせて、提供する。
【００１１】
さらに、ＨＣＶ感染症の治療または予防方法も提供される。これは、ここで開示される化合物の治療上効果的な量を対象者に投与することを含む。この化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物であり、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグを含む。
【００１２】
また、ここでは、ＨＣＶ感染症と関連する肝臓疾患・障害の１つまたはそれより多い症状を治療、予防、または改善する方法も提供する。これは、ここで開示される化合物の治療上効果的な量を対象者に投与することを含む。この化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物であり、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグを含む。
【００１３】
ここでは、宿主内でウイルスの複製を阻害する方法を提供する。これは、ここで開示される化合物の治療上効果的な量を宿主に投与することを含む。この化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物であり、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグを含む。
【００１４】
ここでは、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法を提供する。これは、ここで開示される化合物をセリンプロテイナーゼと接触させることを含む。この化合物は、例えば、式（Ｉ）の化合物であり、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグを含む。
【００１５】
ここでの記載の理解を助けるために、多くの用語について以下に定義する。
【００１６】
一般に、ここでおよびここに記載される有機化学、医化学、薬学の実験処理で用いられる命名法は、当業者に共通して知られているものである。他に定義しない限り、ここで用いられるすべての技術的および科学的用語は、一般に、この記載が属する分野の当業者によって共通して理解される同じ意味を有する。
【００１７】
「対象者」という用語は、動物を参照し、霊長類（例えば人間）、牛、豚、羊、山羊、馬、犬、猫、ウサギ、ラット、マウスを含むが、これに限定されない。「対象者」および「患者」という用語は、ここでは、参照のため、交換可能に使用される。例えば、ほ乳類対象者、人間対象者であり、一実施形態では人間である。
【００１８】
「宿主」という用語は、ウイルスが複製できる、単細胞または多細胞の組織であり、細胞、細胞ライン、人間などの動物を含むが、これに限定されない。
【００１９】
「治療」という用語は、障害、病気、状態、または、これらの障害、病気、状態と関連する１つまたはそれより多い症状を軽減または排除することを含み、障害、病気、状態そのものの原因を軽減または排除することを含む。
【００２０】
「予防」という用語は、障害、病気、状態および／またはそれによる症状の始まりを遅延および／または予防する方法、障害、病気、状態を対象者が罹患するのを防ぐ方法、または、障害、病気、状態を対象者が罹患する危険を減少させる方法を含む。
【００２１】
「治療上効果的な量」という用語は、投与されたときに、治療される障害、病気、状態の１つまたはそれより多い症状の進展を防止したり、ある程度軽減したりするのに十分な化合物量を含むことを意味している。「治療上効果的な量」という用語は、また、研究者、獣医、医師、臨床医学者によって研究される、生物学的な分子（例えばタンパク質、酵素、ＲＮＡ、ＤＮＡ）、細胞、組織、器官、動物または人間の、生物学的または医学的な反応を導くのに十分な化合物量である。
【００２２】
「ＩＣ５０」または「ＥＣ５０」という用語は、このような反応を測定する分析における最大反応の５０％の阻害に必要な化合物の量、濃度、用量である。
【００２３】
「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される賦形剤」、「生理学上許容される担体」、「生理学上許容される賦形剤」という用語は、液体や固体のフィラー、希釈剤、溶剤、カプセル化原料などの、薬学的に許容される原料、組成、媒体である。一実施形態では、各成分は、薬物形成の他の成分と互換性があるという意味で「薬学的に許容される」ものであり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫や他の問題や合併症なしに、人間や動物の組織や器官と接触して使用するのに適しており、適度な利益／危険の比と釣り合っている。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009を参照されたい。
【００２４】
「およそ」または「おおよそ」という用語は、当業者の一人によって決定された、特定値に対する許容できる誤差であり、部分的には、この数値を測定または決定した方法に依存する。ある実施形態では、「およそ」または「おおよそ」という用語は、１、２、３、４つの標準偏差以内、を意味する。ある実施形態では、「およそ」または「おおよそ」という用語は、所定の数値または範囲の、５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。
【００２５】
「活性成分」および「活性物質」という用語は、単独または１つまたはそれより多い薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、対象者に、障害、病気、状態の１つまたはそれより多い症状を治療、予防、または軽減させるために投与される化合物である。ここで用いられるように、「活性成分」および「活性物質」は、ここに記載される化合物の光学活性異性体または同位体変種であってもよい。
【００２６】
「薬」、「治療薬」、「化学療法薬」という用語は、障害、病気、状態の１つまたはそれより多い症状を治療、予防、または軽減させるために投与される、化合物またはその薬学的組成である。
【００２７】
「単環状」という用語は、その環状原子の一つを通じて分子の残りに結合した単一の環を有する置換基である。一実施形態では、単環状置換基は、環状である１つまたはそれより多い置換基で置換されることができる。
【００２８】
「二環状」という用語は、融合した２つの環を含む置換基である。二環状技官来は、２つの融合した環の一つを通じて分子の残りに結合する。ある実施形態では、２つの融合した環は、共通の結合を分け合う。ある実施形態では、２つの融合した環は、２つまたはそれより多い環状原子を分け合って、架橋された環状化合物を形成する。ある実施形態では、２つの融合した環は、共通の環状原子を分け合って、スピロ環状化合物を形成する。
【００２９】
「アルキル」という用語は、直線状または分岐状の飽和の１価の炭化水素ラジカルであり、アルキルは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１ないし６個の炭素原子の直線状の飽和の１価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の飽和の１価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルキルは、１ないし２０個（Ｃ１−２０）、１ないし１５個（Ｃ１−１５）、１ないし１０個（Ｃ１−１０）、１ないし６個（Ｃ１−６）の炭素原子を持つ直線状の飽和の１価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の飽和の１価の炭化水素ラジカルである。ここで用いられるように、直線上のＣ１−６と分岐状のＣ３−６のアルキル基を「低アルキル」とも称する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体形式を含む。）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体形式を含む。）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体形式を含む。）、ヘキシル（すべての異性体形式を含む。）を含むが、これに限定されない。
【００３０】
「アルキレン」という用語は、直線状または分岐状の飽和の２価の炭化水素ラジカルであり、アルキレンは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。例えば、Ｃ１−６アルキレンは、１ないし６個の炭素原子の直線状の飽和の２価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の飽和の２価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルキレンは、１ないし２０個（Ｃ１−２０）、１ないし１５個（Ｃ１−１５）、１ないし１０個（Ｃ１−１０）、１ないし６個（Ｃ１−６）の炭素原子を持つ直線状の飽和の２価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の飽和の２価の炭化水素ラジカルである。ここで用いられるように、直線上のＣ１−６と分岐状のＣ３−６のアルキレン基を「低アルキレン」とも称する。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン（すべての異性体形式を含む。）、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（すべての異性体形式を含む。）、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン（すべての異性体形式を含む。）、ヘキシレン（すべての異性体形式を含む。）を含むが、これに限定されない。
【００３１】
「アルケニル」という用語は、直線状または分岐状の１価の炭化水素ラジカルであり、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個で、別の実施形態では１個の、炭素−炭素二重結合を含有している。アルケニルは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。「アルケニル」という用語は、当業者にはよく理解されている通り、「シス」または「トランス」構造またはそれらの混合物を有するラジカル、または、「Ｚ」または「Ｅ」構造またはそれらの混合物を有するラジカルを含む。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の１価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の１価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルケニルは、２ないし２０個（Ｃ２−２０）、２ないし１５個（Ｃ２−１５）、２ないし１０個（Ｃ２−１０）、２ないし６個（Ｃ２−６）の炭素原子を持つ直線状の１価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の１価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニル、４−メチルブテニルを含むが、これに限定されない。
【００３２】
「アルケニレン」という用語は、直線状または分岐状の２価の炭化水素ラジカルであり、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個で、別の実施形態では１個の、炭素−炭素二重結合を含有している。アルケニレンは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。「アルケニレン」という用語は、当業者にはよく理解されている通り、「シス」または「トランス」構造またはそれらの混合物を有するラジカル、または、「Ｚ」または「Ｅ」構造またはそれらの混合物を有するラジカルを含む。例えば、Ｃ２−６アルケニレンは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の２価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の２価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルケニレンは、２ないし２０個（Ｃ２−２０）、２ないし１５個（Ｃ２−１５）、２ないし１０個（Ｃ２−１０）、２ないし６個（Ｃ２−６）の炭素原子を持つ直線状の２価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の２価の炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例は、エテニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、４−メチルブテニレンを含むが、これに限定されない。
【００３３】
「アルキニル」という用語は、直線状または分岐状の１価の炭化水素ラジカルであり、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個で、別の実施形態では１個の、炭素−炭素三重結合を含有している。アルキニルは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。例えば、Ｃ２−６アルキニルは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の１価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の１価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルキニルは、２ないし２０個（Ｃ２−２０）、２ないし１５個（Ｃ２−１５）、２ないし１０個（Ｃ２−１０）、２ないし６個（Ｃ２−６）の炭素原子を持つ直線状の１価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の１価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（すべての異性体形式を含む。例えば、１−プロピニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ））、ブチニル（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ブチン−１−イルおよび２−ブチン−１−イル）、ペンチニル（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ペンチン−１−イルおよび１−メチル−２−ブチン−１−イル）、ヘキシニル（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ヘキシン−１−イル）を含むが、これに限定されない。
【００３４】
「アルキニレン」という用語は、直線状または分岐状の２価の炭化水素ラジカルであり、１つまたはそれより多い、一実施形態では１ないし５個で、別の実施形態では１個の、炭素−炭素三重結合を含有している。アルキニレンは、随意的に、ここに述べるように置換されてもよい。例えば、Ｃ２−６アルキニレンは、２ないし６個の炭素原子の直線状の不飽和の２価の炭化水素ラジカル、または、３ないし６個の炭素原子の分岐状の不飽和の２価の炭化水素ラジカルである。ある実施形態では、アルキニレンは、２ないし２０個（Ｃ２−２０）、２ないし１５個（Ｃ２−１５）、２ないし１０個（Ｃ２−１０）、２ないし６個（Ｃ２−６）の炭素原子を持つ直線状の２価の炭化水素ラジカルであるか、または、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし６個（Ｃ３−６）の炭素原子を持つ分岐状の２価の炭化水素ラジカルである。アルキニレン基の例は、エチニレン、プロピニレン（すべての異性体形式を含む。例えば、１−プロピニレンおよびプロパルギレン、ブチニレン（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ブチン−１−イレンおよび２−ブチン−１−イレン）、ペンチニレン（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ペンチン−１−イレンおよび１−メチル−２−ブチン−１−イレン）、ヘキシニレン（すべての異性体形式を含む。例えば、１−ヘキシン−１−イレン）を含むが、これに限定されない。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、環状の１価の炭化水素ラジカルであり、ここに述べるように置換されてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、飽和または不飽和で、ただし非芳香族で、および／または架橋され、および／または架橋されず、および／または融合した２つの環状基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキルは、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし７個（Ｃ３−７）の炭素原子を持つ。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル、アダマンチルを含むが、これに限定されない。
【００３６】
「シクロアルキレン」という用語は、環状の２価の炭化水素ラジカルであり、ここに述べるように置換されてもよい。一実施形態では、シクロアルキレン基は、飽和または不飽和で、ただし非芳香族で、および／または架橋され、および／または架橋されず、および／または融合した２つの環状基であってもよい。ある実施形態では、シクロアルキレンは、３ないし２０個（Ｃ３−２０）、３ないし１５個（Ｃ３−１５）、３ないし１０個（Ｃ３−１０）、３ないし７個（Ｃ３−７）の炭素原子を持つ。シクロアルキレン基の例は、シクロプロピレン（例えば１，１−シクロプロピレンおよび１，２−シクロプロピレン）、シクロブチレン（例えば１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレンまたは１，３−シクロブチレン）、シクロペンチレン（例えば１，１−シクロペンチレン、１，２−シクロペンチレンまたは１，３−シクロペンチレン）、シクロヘキシレン（例えば１，１−シクロヘキシレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレンまたは１，４−シクロヘキシレン）、シクロヘプチレン（例えば１，１−シクロヘプチレン、１，２−シクロヘプチレン、１，３−シクロヘプチレンまたは１，４−シクロヘプチレン）、デカリニレン、アダマンチレンを含むが、これに限定されない。
【００３７】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族炭素環を含んだ単環状の１価の芳香族および／または多環状の１価の芳香族基である。ある実施形態では、アリールは、６ないし２０個（Ｃ６−２０）、６ないし１５個（Ｃ６−１５）、６ないし１０個（Ｃ６−１０）の環状原子を持つ。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、テルフェニルを含むが、これに限定されない。アリールはまた、二環状または三環状炭素環であり、ここでは、環の１つが芳香族で、他の環は、飽和され、部分的に不飽和で、または、芳香族である。例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。ある実施形態では、アリールは、随意的に、ここに記載のように置換されてもよい。
【００３８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１つまたはそれより多いアリール基で置換された１価のアルキル基である。ある実施形態では、アラルキルは、７ないし３０個（Ｃ７−３０）、７ないし２０個（Ｃ７−２０）、７ないし１６個（Ｃ７−１６）の炭素原子を持つ。アラルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、アラルキルは、随意的に、ここに記載のように１つまたはそれより多い置換基で置換されてもよい。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含んだ単環状の１価の芳香族または多環状の１価の芳香族基であって、少なくとも１つの芳香環が、環内にＯ、Ｓ、Ｎから独立して選ばれる１つまたはそれより多いヘテロ原子を含んでいる。ヘテロアリール基は、芳香環を通じて、分子の残りと結合している。ヘテロアリール基の各環は、１ないし２個のＯ原子、１ないし２個のＳ原子、および／または１ないし４個のＮ原子を含むことができる。ただし、各環内のヘテロ原子の総数は４個またはそれより少なく、各環は少なくとも１つの炭素原子を含む。ある実施形態では、ヘテロアリールは、５ないし２０個、５ないし１５個、５ないし１０個の環状原子を持つ。単環状のヘテロアリール基の例は、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、トリアゾリルを含むが、これに限定されない。二環状のヘテロアリールの例は、ベンゾフラニル、ベンズイミダロリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリル、チアジアゾロピリミジル、チエノピジリルを含むが、これに限定されない。三環状のヘテロアリールの例は、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、ヘテロアリールは、随意的に、ここに記載のように置換されてもよい。
【００４０】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環状」という用語は、少なくとも１つの非芳香環を含んだ単環状の１価の環システムまたは多環状の１価の環システムであって、１つまたはそれより多い非芳香環原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立して選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素原子である。ある実施形態では、ヘテロシクリル基またはヘテロ環状基は、３ないし２０個、３ないし１５個、３ないし１０個、３ないし８個、４ないし７個、５ないし６個の環状原子を持つ。ヘテロシクリル基は、非芳香環を通じて、分子の残りと結合している。ある実施形態では、ヘテロシクリル基は、単環状、二環状、三環状、四環状の環システムであり、融合または架橋されていてもよく、そこでは、窒素または硫黄原子が随意的に酸化されていてもよく、窒素原子は随意的に四元体となっていてもよく、いくつかの環は、部分的または全体的に飽和していても芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基は、安定な化合物の生成を導く任意のヘテロ原子または炭素原子にてメインの構造に結合していてもよい。このようなヘテロ環状基の例は、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾキサジニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キノクリニジル、テトタヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルフォリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、１，３，５−トリチアニルを含むが、これに限定されない。ある実施形態では、ヘテロ環状は、随意的に、ここに記載のように置換されてもよい。
【００４１】
「ハロゲン」、「ハライド」、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素を指す。
【００４２】
接尾辞「イリデン」は、化合物の２つの水素原子が二重結合によって置き換わっていることを意味する。ある実施形態では、接尾辞「イリデン」は、カルベンを指す。Ｃ３−１５シクロアルキリデン、Ｃ６−１５アリーリデン、ヘテロアルキリデン、ヘテロシクリデンの例は、９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、９Ｈ−キサント−９−イリデン、アントラセン−９（１０Ｈ）−オン−１０−イリデン、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イリデン、１，８−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、４，５−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ビベンゾ［１，２−ｄ］シクロヘプト−５−イリデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イリデン、クロマン−４−イリデン、およびチオクロマン−４−イリデンを含むが、これに限定されない。
【００４３】
「随意的に置換される」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基などの置換基が、例えば以下のものから独立して選ばれる１つまたはそれより多い置換基で置換してもよいことを意味することを意図している。例えば（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多い置換基Ｑ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換される、（ｂ）ハロ、シアノ（−ＣＮ）、ニトロ（−ＮＯ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ随意的に、１つまたはそれより多い置換基Ｑ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換される、または、（ｉｉｉ）ＲｂとＲｃとは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多い置換基Ｑ、一実施形態では、１、２、３、または４つの置換基Ｑで置換される。ここで用いられるように置換可能なすべての置換基は、特記しない限り、「随意的に置換」される。
【００４４】
一実施形態では、各Ｑは、独立して、以下の、独立して選ばれる１つまたはそれより多い置換基で置換される：（ａ）シアノ、ハロ、ニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇであり、ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、または、（ｉｉｉ）ＲｆとＲｇとは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
【００４５】
ある実施形態では、「光学活性」および「エナンチオマー活性」とは、分子の集合体であって、およそ５０％以上、およそ７０％以上、およそ８０％以上、およそ９０％以上、およそ９１％以上、およそ９２％以上、およそ９３％以上、およそ９４％以上、およそ９５％以上、およそ９６％以上、およそ９７％以上、およそ９８％以上、およそ９９％以上、およそ９９．５％以上、およそ９９．８％以上のように、エナンチオマーが過剰にあることを指す。ある実施形態では、化合物は、該当するラセミ体の総重量に基づき、およそ９５％またはそれより多い一つのエナンチオマーとおよそ５％またはそれより少ない他のエナンチオマーとを含有している。
【００４６】
光学的に活性な化合物を記述するときに、キラル中心の周りの分子の絶対配置を示すために接頭辞Ｒ、Ｓが用いられる。化合物の光学的な回転すなわち、光学的に活性な化合物によって偏光面が回転する方向を示すのに（＋）と（−）が用いられる。接頭辞（−）は、化合物が左旋性であることを示す。すなわち、化合物が、偏光面を、左すなわち時計と反対方向に回転させる。接頭辞（＋）は、化合物が右旋性であることを示す。すなわち、化合物が、偏光面を、右すなわち時計と同じ方向に回転させる。しかしながら、光学回転の印である（＋）と（−）とは、分子の絶対配置Ｒ、Ｓとは関係ない。
【００４７】
「同位体変種」という用語は、このような化合物を構成する１つまたはそれより多い原子において不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、以下のような、不自然な割合の、１つまたはそれより多い同位体を含むが、これに限定されない：水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１Ｉ）。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、安定な形式、すなわち、非放射活性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、以下のような、不自然な割合の、１つまたはそれより多い同位体を含むが、これに限定されない：水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）Ｉ）。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不安定な形式、すなわち、放射活性である。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、以下のような、不自然な割合の、１つまたはそれより多い同位体を含むが、これに限定されない：三重水素（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素−１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）、ヨウ素−１３１（１３１。理解される通り、ここで記載の化合物において、当業者の判断に沿って柔軟に、例えば、どの水素も２Ｈとすることができ、例えば、どの炭素も１３Ｃとすることができ、例えば、どの窒素も１５Ｎとすることができ、例えば、どの酸素も１８Ｎとすることができる。ある実施形態では、化合物の「同位体変種」は、不自然な割合の二重水素を含む。
【００４８】
「溶媒和化合物」という用語は、化学量論的または非化学量論的な量で存在する、例えばここに記載の化合物のような１つまたはそれより多い溶質分子および１つまたはそれより多い溶媒分子により形成される複合体または集合体を指す。適切な溶媒は、以下のものを含むが、これに限定されない：水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸など。ある実施形態では、溶媒は薬学的に許容される。ある実施形態では、複合体または集合体は結晶形式である。ある実施形態では、複合体または集合体は非結晶形式である。溶媒が水であれば、溶媒和化合物は水和物である。水和物の例は以下のものを含むが、これに限定されない：ヘミハイドレート、モノハイドレート、ジハイドレート、トリハイドレート、テトラハイドレート、ペンタハイドレート。
【００４９】
「その単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または同位体変種、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和化合物またはプロドラッグ」というフレーズは、
「ここで言及される化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または同位体変種、
または、
ここで言及される化合物の、またはここで言及される化合物の単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物または同位体変種の、薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ」
と同じ意味である。
【００５０】
〔化合物〕
ＨＣＶは、およそ３０１０個のアミノ酸を有する大きなポリプロテインをエンコードするおよそ９．６ｋｂの長さのポジティブな一本鎖ＲＮＡゲノムを有する。この前駆体ポリプロテインは、その後、宿主のシグナルペプチダーゼと２つのウイルスプロテアーゼＮＳ２−３およびＮＳ３によって、構造タンパクと非構造タンパクとの範囲へと処理される。構造タンパクは、コアタンパクＣをエンベロープグリコプロテインＥ１、Ｅ２を含んでいる。非構造タンパクは、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂを含んでいる。ＮＳ３タンパクは、そのＮ末端にトリプシンのようなセリンプロテアーゼ領域を含み、そのＣ末端にヘリカーゼ活性領域を含んでいる。ウイルス複製における不可欠の役割ゆえ、ＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼは、新しい抗ＨＣＶ治療を開発するための薬物ターゲットとして活発に追求されてきた。
【００５１】
報告されているＨＣＶのＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤は、直線状および環状のペプチドおよびペプチド様物質、非ペプチド分子を含む(Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1713-1718; Steinkuhler et al., Biochemistry 1998, 37, 8899-8905; U.S. Pat. Nos.: 5,538,865; 5,990,276; 6,143,715; 6,265,380; 6,323,180; 6,329,379; 6,410,531; 6,420,380; 6,534,523; 6,608,027; 6,642,204; 6,653,295; 6,727,366; 6,838,475; 6,846,802; 6,867,185; 6,869,964; 6,872,805; 6,878,722; 6,908,901; 6,911,428; 6,995,174; 7,012,066; 7,041,698; 7,091,184; 7,169,760; 7,176,208; 7,208,600; 7,491,794; U.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2002/0016294, 2002/0016442; 2002/0032175; 2002/0037998; 2004/0229777; 2005/0090450; 2005/0153877; 2005/176648; 2006/0046956; 2007/0021330; 2007/0021351; 2007/0049536; 2007/0054842; 2007/0060510; 2007/0060565; 2007/0072809; 2007/0078081; 2007/0078122; 2007/0093414; 2007/0093430; 2007/0099825; 2007/0099929; 2007/0105781, 2008/0152622, 2009/0035271, 2009/0035272, 2009/0111969, 2009/0111982, 2009/0123425, 2009/0130059, 2009/148407, 2009/0156800, 2009/0169510, 2009/0175822, 2009/0180981; International Pat. Appl. Publ. Nos.: WO 98/17679; WO 98/22496; WO 99/07734; WO 00/09543; WO 00/59929; WO 02/08187; WO 02/08251; WO 02/08256; WO 02/08198; WO 02/48116; WO 02/48157; WO 02/48172; WO 02/60926; WO 03/53349; WO 03/64416; WO 03/64455; WO 03/64456; WO 03/66103; WO 03/99274; WO 03/99316; WO 2004/032827; WO 2004/043339; WO 2005/037214; WO 2005/037860; WO 2006/000085; WO 2006/119061; WO 2006/122188; WO 2007/001406; WO 2007/014925; WO 2007/014926; WO 2007/015824, WO 2007/056120, WO 2008/019289, WO 2008/021960, WO 2008/022006, WO 2008/086161, WO 2009/053828, WO 2009/058856, WO 2009/073713, WO 2009/073780, WO 2009/080542, WO 2009/082701, WO 2009/082697, WO 2009/085978)。しかしながら、これらのどの文献も、このような文献が本発明の記載内容に対する従来技術であることを認めるものではない。
【００５２】
ここに、ＨＣＶ感染症の治療に役立つ化合物を提供する。一実施形態では、ＨＣＶのセリンプロテアーゼ阻害剤としての活性を持つことができる。化合物を含む薬学的組成物、化合物の製造方法、および、その化合物を、治療の必要な宿主におけるＨＣＶ感染症の治療に使用する方法も提供する。
【００５３】
一実施形態では、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を提供する。
【００５４】
【化２】
2013501068.tif 000004
【００５５】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
ここで、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキレン、−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨ（Ｒ８ｃ）ＮＲ８ａＲ８ｂ、−ＣＨＲ８ｃＣＨＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂまたは−ＣＨ２ＣＲ８ｃＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂであり、
各Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ８ｂは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、各Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、
Ｒ６およびＬは、（ｉ）または（ｉｉ）であり、
（ｉ）  Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
Ｌは、結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ２−６アルキニレン、Ｃ３−７シクロアルキレン、−Ｘ−または−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＸ−であり、ｐは整数１、２または３であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、それぞれ、独立して、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４−、−ＯＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−、−ＮＲ１４−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−、−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−または−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、
（ｉｉ）  −Ｌ−Ｒ６は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ６ｃＲ６ｄであり、各Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ６ｃおよびＲ６ｄは、それらが結合するＣ原子と共にＣ３−１５シクロアルキリデン、Ｃ６−１４アリーリデン、ヘテロアリーリデンまたはヘテロシクリリデンを形成し、
Ｑ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−ＣＲ１７（ＮＲ１８Ｒ１９）−であり、
各Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｒ１９は、独立して、−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０であり、各Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、または、
Ｒ１８およびＲ１９は、それらが結合するＣまたはＮ原子と共にＣ３−７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｑ２は、Ｃ３−９アルキレン、Ｃ３−９アルケニレンまたはＣ３−９アルキニレンであり、それぞれ、随意的に、Ｏ、Ｎ、Ｓから独立して選ばれるヘテロ原子をチェーン中に１ないし３個含み、
ｍは整数０または１であり、ｎは整数１または２であり、ただし、ｍとｎとの和は２または３であり、
ここで、各アルキル、アルキレン、アルケニル、アルケニレン、アルキニル、アルキニレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、随意的に、１つまたはそれより多いグループで置換され、各グループは、独立して、以下のものから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、ここでそれぞれは、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多い、一実施形態では、１、２、３または４つの、置換基Ｑで置換され、
ここで、各Ｑは、独立して、以下のものからなるグループから選ばれる。（ａ）シアノ、ハロおよびニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル、および、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、−ＳＲｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、ここで、各Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル、または、（ｉｉｉ）ＲｆおよびＲｇは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成する。
【００５６】
他の実施形態では、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００５７】
【化３】
2013501068.tif 000005
【００５８】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、ｍ、ｎはそれぞれここで規定される通りである。
【００５９】
他の実施形態では、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００６０】
【化４】
2013501068.tif 000006
【００６１】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグであり、
ここで、Ｒ５、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、ｍ、ｎはそれぞれここで規定される通りであり、
各Ｚは、独立して、ＣＲ３’またはＮであり、
Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’はそれぞれ独立して、
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、または、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【００６２】
他の実施形態では、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物を提供する。
【００６３】
【化５】
2013501068.tif 000007
【００６４】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ、ｍ、ｎはそれぞれここで規定される通りである。
【００６５】
他の実施形態では、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物を提供する。
【００６６】
【化６】
2013501068.tif 000008
【００６７】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ、ｍ、ｎはそれぞれここで規定される通りである。
【００６８】
他の実施形態では、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）の化合物を提供する。
【００６９】
【化７】
2013501068.tif 000009
【００７０】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｚ、ｍ、ｎはそれぞれここで規定される通りである。
【００７１】
式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（ＩＩａ）、式（ＩＩｂ）、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＶａ）、式（ＩＶｂ）、式（Ｖａ）、式（Ｖｂ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）において、一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、他の実施形態では、ｍは０でｎは２である。
【００７２】
ある実施形態では、Ｑ２は、Ｃ３−９アルキレンである。ある実施形態では、Ｑ２は、Ｃ３−９アルケニレンである。ある実施形態では、Ｑ２は、シスまたはトランス構造において１つの炭素−炭素二重結合を有するＣ３−９アルケニレンである。ある実施形態では、Ｑ２は、シス構造において１つの炭素−炭素二重結合を有するＣ３−９アルケニレンである。ある実施形態では、Ｑ２は、Ｃ３−９アルキニレンである。
【００７３】
ある実施形態では、Ｑ２は以下の構造を有する：
【００７４】
【化８】
2013501068.tif 000010
【００７５】
ここで、Ｙは、結合で、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｎ（ＲＹ）−であり、ＲＹは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＲＹａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＹｂＲＹｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＹｂＲＹｃ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＹａであって、
ここで、各ＲＹａ、ＲＹｂ、ＲＹｃは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、
ｑは整数０、１、２、３または４であり、
ｒは整数０、１、２、３または４であり、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【００７６】
他の実施形態では、式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００７７】
【化９】
2013501068.tif 000011
【００７８】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００７９】
式（ＶＩＩａ）または（ＶＩＩｂ）において、
一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ｍは０で、ｎは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｑとｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２である。
【００８０】
他の実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００８１】
【化１０】
2013501068.tif 000012
【００８２】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ６、Ｒ８、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００８３】
式（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）において、
一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ｍは０で、ｎは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｑとｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２である。
【００８４】
他の実施形態では、式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）の化合物を提供する。
【００８５】
【化１１】
2013501068.tif 000013
【００８６】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００８７】
他の実施形態では、式（Ｘａ）または（Ｘｂ）の化合物を提供する。
【００８８】
【化１２】
2013501068.tif 000014
【００８９】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ５、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００９０】
式（ＩＸａ）または（ＩＸｂ）において、
一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ｍは０で、ｎは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｑとｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ＺはＣＨであり、
他の実施形態では、ＺはＮであり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２である。
【００９１】
他の実施形態では、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ）の化合物を提供する。
【００９２】
【化１３】
2013501068.tif 000015
【００９３】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００９４】
他の実施形態では、式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００９５】
【化１４】
2013501068.tif 000016
【００９６】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｌ、Ｑ１、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【００９７】
式（ＸＩＩａ）または（ＸＩＩｂ）において、
一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ｍは０で、ｎは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｑとｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ＺはＣＨであり、
他の実施形態では、ＺはＮであり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２である。
【００９８】
他の実施形態では、式（ＸＩＩＩａ）または（ＸＩＩＩｂ）の化合物を提供する。
【００９９】
【化１５】
2013501068.tif 000017
【０１００】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【０１０１】
他の実施形態では、式（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）の化合物を提供する。
【０１０２】
【化１６】
2013501068.tif 000018
【０１０３】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。ここで、Ｒ８、Ｒ１７、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれここで規定される通りである。
【０１０４】
式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＶａ）または（ＸＩＶｂ）において、
一実施形態では、ｍとｎとはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ｍは０で、ｎは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｑとｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、ＺはＣＨであり、
他の実施形態では、ＺはＮであり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＣＨであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＣＨであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑはそれぞれ１で、ｒは２であり、
他の実施形態では、Ｙは−Ｏ−であり、ＺはＮであり、ｍ、ｎ、ｑ、ｒはそれぞれ１であり、
他の実施形態では、Ｙは結合で、ＺはＮであり、ｍは０で、ｎは２で、ｑは１で、ｒは２である。
【０１０５】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂを含めて、ここに記載の式におけるグループＲ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ、ｑ、ｒは、ここでさらに規定される。このグループのためにここで提供される実施形態のすべての組み合わせは、この開示の範囲内である。
【０１０６】
ある実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【０１０７】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１０８】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１０９】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１１０】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１１１】
ある実施形態では、Ｒ６は、Ｃ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１１２】
ある実施形態では、Ｒ６は、ヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１１３】
ある実施形態では、Ｒ６は、またはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１１４】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下のものからなるグループから選択される。
【０１１５】
【化１７】
2013501068.tif 000019
【０１１６】
ここで、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ、ここで規定される通りであり、
Ｒ１’は、独立して、
水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロ、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、または、
−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、
各星（＊）は、結合部位を表す。
【０１１７】
ある実施形態では、Ｒ６は二環状Ｃ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、４−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、４−ビニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルである。２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. No. 2009/0169510、International Pat. Appl. No. WO 2009/082701に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１１８】
ある実施形態では、Ｒ６は、二環状Ｃ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ナフチルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。
【０１１９】
ある実施形態では、Ｒ６は、二環状ヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、二環状ヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、以下から独立して選ばれる：ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ。ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、Ｒａ、Ｒｄはそれぞれここに規定される通りである。
【０１２０】
ある実施形態では、Ｒ６は、キノリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：（ｉ）フッ素、塩素、臭素、（ｉ）メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、また、これらのそれぞれは、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、また、これらのそれぞれは、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピルアミノから独立して選ばれる。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｒ６は、キノリニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチル−チアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、イソプロピルイソキサゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、およびトリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒ６は、キノリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、４−フルオロフェニル、 ２−イソプロピルチアゾール−４−イル、 ２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル、 ４−シアノ−チアゾール−２−イル、 ４−メチルチアゾール−２−イル、 ４−イソプロピルチアゾール−２−イル、 ４−エテニルチアゾール−２−イル、 ４−エチニル−チアゾール−２−イル、 ４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、 ４−シクロプロピルチアゾール−２−イル、 ４−シクロブチルチアゾール−２−イル、 ２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、 ５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル、 ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、 ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル。
【０１２３】
ある実施形態では、Ｒ６は、メトキシ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジフルオロメチル−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、ジフルオロメチル−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、トリフルオロメチル−メチル−（イソプロピル−チアゾリル）キノリニル、メタンスルホンアミド−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メタンスルホンアミド−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−（トリフルオロメチルチアゾリル）−キノリニル、メトキシ−フルオロ−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（トリフルオロメチルチアゾリル）−キノリニル、メトキシ−ブロモ−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メタンスルホンアミド−メチル−（トリフルオロメチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（エテニルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（エチニルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（エチニルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シアノチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（メチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シクロプロピルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（シクロブチルチアゾリル）キノリニル、メトキシ−フェニル−キノリニル、クロロ−メトキシ−（イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、メチル−メトキシ−（イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、クロロ−メトキシ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）−キノリニル、メチル−メトキシ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）キノリニル、メトキシ−（イソプロピル−イソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、ジメトキシ−（イソプロピルイソキサゾリル）キノリニル、またはメトキシ−（イソプロピルアミノチアゾリル）キノリニルである。
【０１２４】
ある実施形態では、Ｒ６は、キノリン−３−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、７−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−クロロ−７−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−ジフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−ジフルオロメチル−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−トリフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−トリフルオロメチル−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−トリフルオロメチル−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メチル−８−ジフルオロメチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、２，２−ジフルオロ−６−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノリン−８−イル、２，２−ジフルオロ−８−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｈ］キノリン−６−イル、７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メタンスルホンアミド−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−エテニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シアノチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−シクロブチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル）キノリン−４−イル、８−クロロ−７−メトキシ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、８−メチル−７−メトキシ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、８−クロロ−７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、８−メチル−７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）キノリン−４−イル、７−メトキシ−２−フェニル−キノリニル、または７−メトキシ−２−（２−イソプロピルアミノチアゾール−４−イル）キノリニルである。
【０１２５】
ある実施形態では、Ｒ６は、キナゾリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：（ｉ）フッ素、塩素、臭素、（ｉ）メチル、トリフルオロメチル、フェニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、また、これらのそれぞれは、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、また、これらのそれぞれは、フルオロ、シアノ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、イソプロピルアミノ。
【０１２６】
ある実施形態では、Ｒ６は、キナゾリニルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、フルオロフェニル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、トリフルオロメチル−チアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、イソプロピルイソキサゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、およびトリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル。
【０１２７】
ある実施形態では、Ｒ６は、キナゾリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、そのそれぞれは、以下から独立して選ばれる：フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メタンスルホンアミド、フェニル、４−フルオロフェニル、 ２−イソプロピルチアゾール−４−イル、 ２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル、 ４−シアノ−チアゾール−２−イル、 ４−メチルチアゾール−２−イル、 ４−イソプロピルチアゾール−２−イル、 ４−エテニルチアゾール−２−イル、 ４−エチニル−チアゾール−２−イル、 ４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、 ４−シクロプロピルチアゾール−２−イル、 ４−シクロブチルチアゾール−２−イル、 ２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、 ５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル、 ３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、 ３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル。
【０１２８】
ある実施形態では、Ｒ６は、メトキシ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−フルオロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−ブロモ−（イソプロピルチアゾリル）−キナゾリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、ジメトキシ−（イソプロピル−チアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（イソプロピルチアゾリル）キナゾリニル、メトキシ−メチル−（イソプロピルチアゾリル）−キナゾリニル、メトキシ−クロロ−（トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル）−キナゾリニル、またはメトキシ−クロロ−（フルオロフェニル）キナゾリニルである。
【０１２９】
ある実施形態では、Ｒ６は、７−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−フルオロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−ブロモ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、５，７−ジメトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、６−メトキシ−７−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、６−メトキシ−８−メチル−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）キナゾリン−４−イル、７−メトキシ−８−クロロ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キナゾリン−４−イル、または７−メトキシ−８−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）キナゾリン−４−イルである。
【０１３０】
ある実施形態では、Ｒ６は、キノキサリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、キノキサリン−２−イル、３−クロロキノキサリン−２−イル、３−エチルキノキサリン−２−イル、３−プロパルギルキノキサリン−２−イル、３−（チエン−３−イル−メチル）キノキサリン−２−イル、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）キノキサリン−２−イル、３−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルキノキサリン−２−イル、３−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エテニル）キノキサリン−２−イル、３−（２−チエン−２−イル−エテニル）キノキサリン−２−イル、３−（２−ピリジン−３−イル−エテニル）キノキサリン−２−イル、３−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）キノキサリン−２−イル、３−フェニルキノキサリン−２−イル、３−（４−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル、３−（４−ｔ−ブチルフェニル）キノキサリン−２−イル、３−（４−メトキシフェニル）キノキサリン−２−イル、３−（４−エトキシフェニル）キノキサリン−２−イル、３−（３，４−ジメトキシフェニル）キノキサリン−２−イル、７−（２−フルオロフェニル）キノキサリン−２−イル、３−ベンジルキノキサリン−２−イル、３−メトキシキノキサリン−２−イル、３−（２−フラニル）キノキサリン−２−イル、３−（１−メチル−ピロール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（オキサゾール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（チアゾール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（ピリジン−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（ピリジン−４−イル）キノキサリン−２−イル、３−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（２−フェニルアセトアミド）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−７−メトキシ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−メチルアミノ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６，７−ジメトキシ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−シアノ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（テトラゾール−５−イル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−メタンスルフォニル−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ヒドロキシスルフォニル−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ヒドロキシメチル−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（１−ピペリジルメチル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ニトロ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−アミノ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（２−フェニルアセトアミド）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（ジメチルアミノ）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ヒドロキシ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ベンゾキシ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−カルボキシ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（２−フェニルアセチル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（ベンジルアミノカルボニル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（２−フェニルエチル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−ブロモ−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（２−チアゾールイル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−フェニル−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）−キノキサリン−２−イル、３−（２−チエニル）−６−（ピラゾール−１−イル）−キノキサリン−２−イル、３−（５−ブロモチエン−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（チエン−３−イル）キノキサリン−２−イル、３−テトラゾールイル−キノキサリン−２−イル、３−（ピリジン−３−イル）キノキサリン−２−イル、３−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノキサリン−２−イル、３−（インドール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）キノキサリン−２−イル、３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）キノキサリン−２−イルまたは３−（モルフォリン−４−イル）キノキサリン−２−イルである。ある実施形態では、Ｒ６は、３−（チエン−２−イル）−キノキサリン−２−イルである。キノキサリニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2008/0152622、2009/0175822、2009/0180981、International Pat. Appl. No. WO 2009/053828に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３１】
ある実施形態では、Ｒ６は、イソキノリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、イソキノリン−１−イル、７−ブロモ−イソキノリン−１−イル、６−シクロプロピル−イソキノリン−１−イル、７−シクロプロピル−イソキノリン−１−イル、７−エテニル−イソキノリン−１−イル、７−（チエン−２−イル）−イソキノリン−１−イル、６−メトキシ−イソキノリン−１−イル、７−メトキシ−イソキノリン−１−イル、または６−イソプロポキシ−イソキノリン−１−イルである。イソキノリニル基とその合成のさらなる例は、例えばInternational Pat. Appl. No. WO 2009/082697に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３２】
ある実施形態では、Ｒ６は、インドリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、インドール−２−イル、５−フルオロ−インドール−２−イル、５−クロロ−インドール−２−イル、１−メチル−インドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−インドール−２−イル、５−メトキシ−インドール−２−イル、５．６−ジメトキシ−インドール−２−イル、またはインドール−６−イルである。インドリル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３３】
ある実施形態では、Ｒ６は、ベンゾフラニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ベンゾフラン−２−イル、５−クロロ−ベンゾフラン−２−イル、５−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルまたは７−メトキシ−ベンゾフラン−２−イルである。ベンゾフラニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３４】
ある実施形態では、Ｒ６は、ベンゾ［ｂ］チエニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、３，４−ジクロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル、または３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルである。ベンゾ［ｂ］チエニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３５】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリド［２、３−ｂ］ピラジニル、 チエノ［３、２−ｄ］ピリミジニル、 チエノ［２、３−ｂ］ピラジニル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾイミダゾリル、または２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ピリド［２、３−ｂ］ピラジン−３−イル、 ２−（チエン−２−イル）ピリド［２、３−ｂ］ピラジン−３−イル、 ２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３、２−ｄ］ピリミジン−４−イル、 チエノ［２、３−ｂ］ピラジン−３−イル、 ベンゾチアゾール−２−イル、 ベンゾイミダゾール−２−イル、 ５、６−ジメチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−２−イル、または４、５−ジメチル−６−チエン−３−イル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１、２、３］トリアゾール−２−イルである。
【０１３６】
ある実施形態では、Ｒ６は、二環状ヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、１、３−ジヒドロ−イソインドリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、１、３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−シアノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４，７−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−フルオロ−７−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−クロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４，７−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−ｔｒｉフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−ビニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−イソプロピルアミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−カルボキシ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−メトキシカルボニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−エチルアミノカルボニル−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−イソプロピルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−シクロプロピルアミノエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−モルフォリン−４−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−モルフォリン−４−イルカルボニルオキシエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−ピラゾール−１−イルエトキシ）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、４−（モルフォリン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、５−（モルフォリン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、または５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルである。ある実施形態では、Ｒ６は、４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルである。１、３−ジヒドロ−イソインドリル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794; U.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111969、2009/0111982、2009/0148407、2009/0169510、20090175822、International Pat. Appl. Nos.: WO 2008/086161、WO 2009/053828、WO 2009/080542、WO 2009/082701に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３７】
ある実施形態では、Ｒ６は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５，８−ジフルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−フルオロ−８−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、５−ジメチルアミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４（Ｒ）−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４（Ｓ）−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、８−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１（Ｒ）−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１（Ｓ）−（ピペリジン−１−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−（ピペリジン−１−イルメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−（モルフォリン−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−（モルフォリン−４−イルメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−メトキシメチル−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−メトキシメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、１−ジメチルアミノメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、または１−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルである。３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794、U.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111969, 2009/0111982, 2009/0148407、2009/0169510に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３８】
ある実施形態では、Ｒ６は、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、２−フェニルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、２−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル、または２−アセトアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イルである。４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794、U.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111969、2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１３９】
ある実施形態では、Ｒ６は、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジニルである。ある実施形態では、Ｒ６は、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イルである。
【０１４０】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下の通りである。
【０１４１】
【化１８】
2013501068.tif 000020
【０１４２】
ここで、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’、Ｚは、ここで規定される通りである。
【０１４３】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下の通りである。
【０１４４】
【化１９】
2013501068.tif 000021
【０１４５】
ここで、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ８’は、ここで規定される通りである。
【０１４６】
ある実施形態では、Ｒ６は、ポリ環状アリールまたはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノキサリニル、ベンゾ［ｇ］キノキサリニル、４，４−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンイル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドールイルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｇ］キノキサリン−６−イル、ベンゾ［ｇ］キノキサリン−６−イル、４，４−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、４，４−スピロシクロブチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、６−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール−２−イル、３Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−オン−３−イル、ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリダジン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、９−アントラセニル、９Ｈ−キサント−９−イル、または １０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ビベンゾ［１，２−ｄ］シクロヘプト−５−イルである。
【０１４７】
ある実施形態では、Ｒ６は、単環状Ｃ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、単環状Ｃ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、フェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−エチルフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、３−チエン−２−イル−フェニル、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、４−アミノカルボニルフェニル、または４−アミノスルフォニルフェニルである。単環状アリール基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794、U.S. Pat. Appl. Publ. No. 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１４８】
ある実施形態では、Ｒ６は、５員または６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、そのそれぞれは、窒素、酸素、硫黄から独立して選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を独立して含んでいる。
【０１４９】
ある実施形態では、Ｒ６は、単環状のヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、単環状の５員または６員のヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１５０】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリダジノニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、４，５−ジブロモピリダジン−６−オン−１−イル、４−フェニル−５−ブロモピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ジフェニル−ピリダジン−６−オン−１−イル、３−フェニル−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、３−フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（３−フルオロフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、３−（４−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（３−フルオロフェニル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）−５−ブロモピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（１−ナフチル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（５−フルオロナフト−１−イル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、５−（１−ナフチル）−４−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）−５−イソプロポキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）−５−メチルアミノピリダジン−６−オン−１−イル、４−（１−ナフチル）−５−ジメチルアミノ−ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）−５−ブロモ−ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ピロリジン−１−イル）−５−（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ベンゾフラン−４−イル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ベンゾチエン−４−イル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（キノリン−４−イル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（キノキサリン−５−イル）−５−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イルチオ）−５−ブロモ−ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（ピリミジン−２−イルチオ）−ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（ピリミジン−２−イルチオ）−５−（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４，−ビス（イミダゾール−１−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、５−（イミダゾール−１−イル）−４−メトキシピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（チアゾール−２−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−（テトラゾール−２−イル）−５−（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、３−フェニル−４−（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４−フェニル−５−（チエン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（４−ジメチルアミノフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（４−シアノフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、４，５−ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）ピリダジン−６−オン−１−イル、または４，５−ビス（ピリジン−３−イル）ピリダジン−６−オン−１−イルである。ピリダジノニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. No. 2009/0035272に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１５１】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピペリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、４−（２−メトキシフェニル）−ピペリジン−１−イルである。ピペリジニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. No. 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１５２】
ある実施形態では、Ｒ６は、単環状のヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、単環状の５員のヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１５３】
ある実施形態では、Ｒ６は、トリアゾリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、４−（４−メトキシフェニル）−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−ブロモ−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−プロピル−トリアゾール−２−イル、４，５−ジフェニル−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（チアゾール−２−イル）−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（チエン−２−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（チエン−３−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（キノリン−８−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（２−フルオロピリジン−３−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（２−フルオロピリジン−４−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（ナフト−２−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（３−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）フェニル）−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（３−（フラン−２−イル−メチルアミノ−カルボニル）フェニル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（４−シアノメチルフェニル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（２−メトキシピリジン−５−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（２−トリフルオロメトキシピリジン−５−イル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（３−アセチルフェニル）トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（３−（モルフォリン−４−イル−カルボニル）フェニル）−トリアゾール−２−イル、４−フェニル−５−（４−フェノキシフェニル）トリアゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）−５−（チアゾール−２−イル）−トリアゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）−５−（３−ブロモフェニル）トリアゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）−５−（１−ナフチル）トリアゾール−２−イル、４−（４−メトキシフェニル）−５−（チエン−２−イル）トリアゾール−２−イル、または４−フェニル−５−（２−フェニルエテニル）トリアゾール−２−イルである。トリアゾリル基とその合成のさらなる例は、例えばInternational Pat. Appl. No. WO 2008/021960に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１５４】
ある実施形態では、Ｒ６は、テトラゾリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、５−（３−ブロモフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３，４−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３，５−ジクロロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（２−（２−フェニルエテニル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３−フェニルフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３−チエン−２−イル−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（５−ブロモチエン−２−イル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（４−エトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（１−ナフチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−（２−ナフチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、５−エトキシ−２Ｈ−テトラゾール−２−イル、２−（２−ナフチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル、または２−（２−ナフチルメチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イルである。ある実施形態では、Ｒ６は、５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イルである。テトラゾリル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0035271、2009/0130059、2009/0175822に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１５５】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピラゾリル、フラニル、チエニルまたはチアゾリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、１−フェニル−５−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル、５−（４−クロロフェニル）フラン−２−イル、２−（４−クロロフェニル）チエン−４−イル、２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、２−フェニルチアゾール−４−イル、２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イルまたは２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イルである。ピラゾリル、フラニル、チエニルまたはチアゾリル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794、U.S. Pat. Appl. Publ. No. 2009/0111982に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１５６】
ある実施形態では、Ｒ６は、単環状の６員のヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、単環状の６員のヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、−ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、ハロ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選ばれる。ここで、アリールとヘテロアリールとは、それぞれ、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、ここで規定される通りである。
【０１５７】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選ばれる。ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、モルフォリニルから選ばれ、これらはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジル、ピロリジニルから選ばれる。
【０１５８】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニル−オキサゾリル、ジメチルイソキサゾリル、およびモルフォリニルから選ばれる。
【０１５９】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチル−チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルおよびモルフォリン−４−イルから選ばれる。
【０１６０】
ある実施形態では、Ｒ６は、５−フルオロピリジン−２−イル、２−ジメチルアミノピリジン−５−イル、２−（４−フルオロフェニル）−６−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−４−イル、２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル） ピリジン−４−イルまたは２−（モルフォリン−４−イル）ピリジン−５−イルである。ある実施形態では、Ｒ６は、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである。ピリジニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. No. 7,491,794、U.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0111982、2009/0169510に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１６１】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、ハロ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選ばれる。ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルは、それぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、モルフォリニルから選ばれ、これらはそれぞれ、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、エチニル、フェニル、ベンジル、ピロリジニルから選ばれる。
【０１６２】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メトキシフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、メチルチアゾリル、トリフルオロメチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、エチニルチアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニル−オキサゾリル、ジメチルイソキサゾリル、およびモルフォリニルから選ばれる。
【０１６３】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピリミジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、フルオロ、メトキシ、フェノキシ、ジメチルアミノ、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、３−シアノチエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）−チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチル−チエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イルおよびモルフォリン−４−イルから選ばれる。
【０１６４】
ある実施形態では、Ｒ６は、６−メトキシ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、５−フェノキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル； ６−フェノキシ−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル； ６−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（フラン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−シアノチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−シアノチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メトキシチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−メトキシ−チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３−メチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３，５−ジメチルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−フェニルチエン−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−メチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−メチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２，５−ジメチルチエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−シアノ−チエン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオ���メチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−６−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（チアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（２−フェニルオキサゾール−５−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル、２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−メチルフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−メトキシフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（３−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−クロロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、６−（４−フルオロフェニル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イル、または６−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル） ピリミジン−４−イルである。
【０１６５】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピラジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６は、ピラジニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、各置換基は、独立して、−ＯＲａ、Ｃ６−１４アリール、ヘテロアリールから選ばれ、アリール、ヘテロアリールは、それぞれ、独立して、さらに、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、Ｒａはそれぞれ、ここで規定される通りである。
【０１６６】
ある実施形態では、Ｒ６は、ピラジン−２−イルまたは５，６−ビス（チエン−３−イル）−ピラジン−２−イルである。ピラジニル基とその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. No.: 2009/0152622に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０１６７】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下のものからなるグループから選ばれる。
【０１６８】
【化２０】
2013501068.tif 000022
【０１６９】
【化２１】
2013501068.tif 000023
【０１７０】
【化２２】
2013501068.tif 000024
【０１７１】
【化２３】
2013501068.tif 000025
【０１７２】
各星（＊）は、結合部位を表す。
【０１７３】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下の通りである。
【０１７４】
【化２４】
2013501068.tif 000026
【０１７５】
ここで、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｚは、ここで規定される通りである。
【０１７６】
ある実施形態では、Ｒ６は、以下の通りである。
【０１７７】
【化２５】
2013501068.tif 000027
【０１７８】
ここで、Ｒ２’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｚは、ここで規定される通りである。
【０１７９】
ある実施形態では、Ｒ２’は水素である。ある実施形態では、Ｒ２’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ２’は−ＯＲａであり、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１４アリールであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０１８０】
ある実施形態では、Ｒ２’は、以下のものからなるグループから選ばれる。
【０１８１】
【化２６】
2013501068.tif 000028
【０１８２】
ここで、各ＡおよびＥは、独立して、（ａ）水素、ハロ、シアノまたはニトロ、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される、または、（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ； −Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃまたは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここで、各Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、独立して、（ｉ）水素、（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれ随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される、または、（ｉｉｉ）ＲｂおよびＲｃは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換され、
各星（＊）は、結合部位を表す。
【０１８３】
ある実施形態では、ある実施形態では、Ａは水素である。ある実施形態では、Ａはハロである。ある実施形態では、Ａはフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ａはシアノである。ある実施形態では、Ａはニトロである。ある実施形態では、ＡはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａは、メチル、エチル、プロピル （例えばｎ−プロピル、イソプロピルまたは２−プロピル）、ブチル （例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル （ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−１−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３−メチル−２−プロピルまたは２，２−ジメチル−１−プロピル）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含めて、フルオロメチルである。ある実施形態では、Ａは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、または （モルフォリニル）エチル （２−（４−モルフォリニル）エチルを含む）である。ある実施形態では、ＡはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはエテニルである。ある実施形態では、ＡはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはエチニルである。ある実施形態では、ＡはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１８４】
ある実施形態では、ＡはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはフェニルである。ある実施形態では、ＡはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはベンジルである。ある実施形態では、Ａはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはピロリジニルである。
【０１８５】
ある実施形態では、Ａは−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、ＡはＣ１−６アルコキシ（すなわち、−ＯＲａであり、ＲａはＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＡはＣ３−１０シクロアルコキシ（すなわち、−ＯＲａであり、ＲａはＣ３−１０シクロアルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはメトキシ、エトキシまたはシクロプロポキシである。ある実施形態では、Ａは−ＮＲｂＲｃであり、ＲｂとＲｃとはそれぞれ、ここに規定される通りである。ある実施形態では、ＡはＣ１−６アルキルアミン（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＡはＣ３−１０シクロアルキルアミン（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ３−１０シクロアルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、ＲｂとＲｃとはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ａはプロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたは２−プロピルアミノ）である。ある実施形態では、Ａはイソプロピルアミノである。
【０１８６】
ある実施形態では、ある実施形態では、Ｅは水素である。ある実施形態では、Ｅはハロである。ある実施形態では、Ｅはフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｅはシアノである。ある実施形態では、Ｅはニトロである。ある実施形態では、ＥはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅは、メチル、エチル、プロピル （例えばｎ−プロピル、イソプロピルまたは２−プロピル）、ブチル （例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル （ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−１−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、３−メチル−２−プロピルまたは２，２−ジメチル−１−プロピル）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含めて、フルオロメチルである。ある実施形態では、Ｅは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、または （モルフォリニル）エチル （２−（４−モルフォリニル）エチルを含む）である。ある実施形態では、ＥはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはエテニルである。ある実施形態では、ＥはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはエチニルである。ある実施形態では、ＥはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはシクロプロピルまたはシクロブチルである。
【０１８７】
ある実施形態では、ＥはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはフェニルである。ある実施形態では、ＥはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはベンジルである。ある実施形態では、Ｅはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはピロリジニルである。
【０１８８】
ある実施形態では、Ｅは−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、ＥはＣ１−６アルコキシ（すなわち、−ＯＲａであり、ＲａはＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＥはＣ３−１０シクロアルコキシ（すなわち、−ＯＲａであり、ＲａはＣ３−１０シクロアルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはメトキシ、エトキシまたはシクロプロポキシである。ある実施形態では、Ｅは−ＮＲｂＲｃであり、ＲｂとＲｃとはそれぞれ、ここに規定される通りである。ある実施形態では、ＥはＣ１−６アルキルアミン（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＥはＣ３−１０シクロアルキルアミン（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂは水素であり、ＲｃはＣ３−１０シクロアルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ（すなわち、−ＮＲｂＲｃであり、ＲｂとＲｃとはそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである）であり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｅはプロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノまたは２−プロピルアミノ）である。ある実施形態では、Ｅはイソプロピルアミノである。
【０１８９】
ある実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、随意的に、１個ないし４個の置換基で置換され、それぞれ、独立して、フルオロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、（モルフォリニル）エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシおよびイソプロピルアミノから選ばれる。
【０１９０】
ある実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フルオロフェニル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）−チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノチアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピルチアゾリル、（トリフルオロメチル）チアゾリル、エテニルチアゾリル、エチニルチアゾリル、シクロプロピルチアゾリル、シクロブチルチアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノチアゾリル、メトキシチアゾリル、エトキシチアゾリル、シクロプロポキシチアゾリル、ピロリジニルチアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、プロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソブチル−１Ｈ−ピラゾリル、イソペンチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、（モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、イソプロピルイソキサゾリル、ジメチルイソキサゾリル、エチル−トリアゾリル、イソプロピル−トリアゾリル、トリフルオロメチル−トリアゾリル、メトキシ−トリアゾリルまたはイソプロピル−オキサジアゾリルである。
【０１９１】
ある実施形態では、Ｒ２’は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−イソブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル、４−シクロブチル−チアゾール−２−イル、４−エテニル−チアゾール−２−イル、４−エチンイル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−イソプロピル−チアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル、２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、２−エトキシ−チアゾール−５−イル、２−シクロプロポキシ−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−３−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（４−モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル、４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。ある実施形態では、Ｒ２’は、４−イソプロピルチアゾール−２−イルまたは４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イルである。
【０１９２】
ある実施形態では、Ｒ１’は水素である。ある実施形態では、Ｒ１’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ１’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ１’はハロである。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ１’は水素、フルオロ、クロロまたはメトキシである。
【０１９３】
ある実施形態では、Ｒ３’は水素である。ある実施形態では、Ｒ３’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ３’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ３’はハロである。ある実施形態では、Ｒ３’はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ３’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。
【０１９４】
ある実施形態では、Ｒ５’は水素である。ある実施形態では、Ｒ５’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ５’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ５’はハロである。ある実施形態では、Ｒ５’はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ５’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５’はメトキシまたはフェノキシである。
【０１９５】
ある実施形態では、Ｒ６’は水素である。ある実施形態では、Ｒ６’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ６’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ６’はハロである。ある実施形態では、Ｒ６’はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はトリフルオロメチルである。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。
【０１９６】
ある実施形態では、Ｒ６’は、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フラニル、ピラゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、随意的に、１個ないし４個の置換基で置換され、それぞれ、独立して、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、（モルフォリニル）エチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ベンジル、ピロリジニル、メトキシ、エトキシ、シクロプロポキシおよびイソプロピルアミノから選ばれる。
【０１９７】
ある実施形態では、Ｒ６’は、トリフルオロメチル、メトキシ、フェノキシ、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、イソプロピルチアゾリル、（トリフルオロメチル）チアゾリル、フラニル、チエニル、シアノチエニル、メトキシチエニル、メチルチエニル、ジメチルチエニル、（トリフルオロメチル）チエニル、フェニルチエニル、チアゾリル、シアノ−チアゾリル、メチルチアゾリル、イソプロピル−チアゾリル、トリフルオロメチル−チアゾリル、エテニル−チアゾリル、エチニル−チアゾリル、シクロプロピル−チアゾリル、ジメチルチアゾリル、イソプロピルアミノ−チアゾリル、メトキシ−チアゾリル、エトキシ−チアゾリル、シクロプロポキシ−チアゾリル、シクロブチル−チアゾリル、ピロリジニル−チアゾリル、メチル−１Ｈ−ピラゾリル、エチル−１Ｈ−ピラゾリル、プロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソプロピル−１Ｈ−ピラゾリル、イソブチル−１Ｈ−ピラゾリル、イソペンチル−１Ｈ−ピラゾリル、トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾリル、（モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾリル、トリメチル−１Ｈ−ピラゾリル、ベンジル−１Ｈ−ピラゾリル、メチル−１Ｈ−イミダゾリル、フェニルオキサゾリル、ジメチルイソキサゾリル、エチル−トリアゾリル、イソプロピル−トリアゾリル、トリフルオロメチル−トリアゾリル、メトキシ−トリアゾリルまたはイソプロピル−オキサジアゾリルである。
【０１９８】
ある実施形態では、Ｒ６’は、ピロリジニル、メトキシ、フェノキシ、フェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル、フラン−２−イル、チエン−２−イル、３−シアノチエン−２−イル、４−シアノチエン−２−イル、５−メトキシチエン−２−イル、３−メトキシ−チエン−２−イル、３−メチルチエン−２−イル、５−メチルチエン−２−イル、３，５−ジメチルチエン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）チエン−２−イル、５−フェニルチエン−２−イル、チエン−３−イル、２−メチルチエン−３−イル、４−メチルチエン−３−イル、２，５−ジメチルチエン−３−イル、２−シアノ−チエン−３−イル、チアゾール−２−イル、４−シアノ−チアゾール−２−イル、４−メチル−チアゾール−２−イル、４−イソプロピル−チアゾール−２−イル、４−イソブチル−チアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル、４−シクロプロピル−チアゾール−２−イル、４−シクロブチル−チアゾール−２−イル、４−エテニル−チアゾール−２−イル、４−エチニル−チアゾール−２−イル、５−メチル−チアゾール−２−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル、２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−メトキシチアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２−シクロプロピル−チアゾール−５−イル、２−エトキシ−チアゾール−５−イル、２−シクロプロポキシ−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−３−イソペンチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−（４−モルフォリニル）エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−ｔｒｉメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、４−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−トリフルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，３−トリアゾール−４−イル、３−エチル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、３−メトキシ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イルまたは５−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである。
【０１９９】
ある実施形態では、Ｒ７’は水素である。ある実施形態では、Ｒ７’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ７’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ７’はハロである。ある実施形態では、Ｒ７’はフルオロまたはクロロである。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ７’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ７’は−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ＲａとＲｄとは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ７’はメタンスルホンアミドである。
【０２００】
ある実施形態では、Ｒ６’は−ＯＲａであり、Ｒ７’は水素であり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ６’はメトキシであり、Ｒ７’は水素である。ある実施形態では、Ｒ６’は水素であり、Ｒ７’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ６’は水素であり、Ｒ７’はメトキシである。
【０２０１】
ある実施形態では、Ｒ８’は水素である。ある実施形態では、Ｒ８’はヒドロキシルである。ある実施形態では、Ｒ８’はシアノである。ある実施形態では、Ｒ８’はハロである。ある実施形態では、Ｒ８’はフルオロ、クロロまたはブロモである。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８’は−ＯＲａであり、Ｒａは、ここに規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８’はジフルオロメトキシである。
【０２０２】
ある実施形態では、Ｒ５’は水素またはメトキシであり、Ｒ６’は水素またはメトキシであり、Ｒ７’は水素、クロロまたはメトキシであり、Ｒ８’は水素、クロロ、フルオロ、ブロモまたはメチルである。ある実施形態では、Ｒ５’はメトキシであり、Ｒ７’はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ６’はメトキシであり、Ｒ７’はクロロである。ある実施形態では、Ｒ６’はメトキシであり、Ｒ８’はメチルである。ある実施形態では、Ｒ７’はメトキシであり、Ｒ８’はフルオロである。ある実施形態では、Ｒ７’はメトキシであり、Ｒ８’はクロロである。ある実施形態では、Ｒ７’はメトキシであり、Ｒ８’はブロモである。ある実施形態では、Ｒ７’はメトキシであり、Ｒ８’はメチルである。
【０２０３】
ある実施形態では、ＲａはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲａはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒａはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒａはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２０４】
ある実施形態では、Ｒ２’は４−フルオロフェニル、２−イソプロピルチアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチルチアゾール−４−イル、４−シアノチアゾール−２−イル、４−メチルチアゾール−２−イル、４−イソプロピルチアゾール−２−イル、４−エテニルチアゾール−２−イル、４−エチニルチアゾール−２−イル、４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル、４−シクロプロピルチアゾール−２−イル、４−シクロブチルチアゾール−２−イル、５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル、３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルまたは３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルであり、Ｒ３’は水素であり、Ｒ５’は水素またはメトキシであり、Ｒ６’は水素、クロロ、メトキシまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ７’は水素、クロロ、メトキシ、メタンスルホンアミド、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり、Ｒ８’は水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはジフルオロメトキシである。
【０２０５】
ある実施形態では、Ｌは結合である。ある実施形態では、ＬはＣ１−６アルキレンであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＬはＣ２−６アルケニレンであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＬはＣ２−６アルキニレンであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＬはＣ３−７シクロアルキレンであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２０６】
ある実施形態では、−Ｘ−であり、Ｘは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−Ｃ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６−であり、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−であり、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−Ｓ−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−である。ある実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１４−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ１４は、ここで規定される通りである。
【０２０７】
ある実施形態では、Ｒ１４は水素である。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１４はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２０８】
ある実施形態では、Ｒ１５は水素である。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１５はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２０９】
ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＸ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｘおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＣ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＣ（＝ＮＲ１４）ＮＲ１５−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１５Ｃ（＝ＮＲ１４）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＯ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＣＨ２Ｏ−または−ＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−である。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＮＲ１４−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｃ（＝ＮＲ１５）ＮＲ１６−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｓ（Ｏ）ＮＲ１５−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＳ−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＳ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＳ（Ｏ）２−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＳ（Ｏ）ＮＲ１４−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｓ（Ｏ）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＳ（Ｏ）２ＮＲ１４−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４、ｋおよびｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｐＰ（Ｏ）（ＯＲ１４）−であり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ１４およびｐは、ここで規定される通りである。
【０２１０】
ある実施形態では、Ｒ６ａは水素である。ある実施形態では、Ｒ６ａはハロである。ある実施形態では、Ｒ６ａはフルオロである。ある実施形態では、Ｒ６ｂは水素である。ある実施形態では、Ｒ６ｂはハロである。ある実施形態では、Ｒ６ｂはフルオロである。ある実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素である。ある実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはハロである。ある実施形態では、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはフルオロである。
【０２１１】
ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐ−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＣＨ２である。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐ−１ＣＦ２−または−ＣＦ２（ＣＨ２）ｐ−１−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−ＣＦ２−である。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＯ−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｏ−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＯＣ（Ｏ）−であり、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１４−であり、Ｒ１４、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１４、ｐは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｐＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−であり、Ｒ１４、Ｒ１５、ｐは、ここで規定される通りである。
【０２１２】
ある実施形態では、ｐは１である。ある実施形態では、ｐは２である。ある実施形態では、ｐは３である。
【０２１３】
ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は−Ｏ−Ｎ＝ＣＲ６ｃＲ６ｄであり、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは、ここで規定される通りである。
【０２１４】
ある実施形態では、Ｒ６ｃは水素である。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはメトキシメチルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２１５】
ある実施形態では、Ｒ６ｄは水素である。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはメチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルまたはメトキシメチルである。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはシクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはフェニルまたはナフチルであり、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、２−（チエン−２−イル）フェニル、２−（チエン−２−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、２−（イソキサゾール−５−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（チアゾール−２−イル）フェニル、２−（チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（ピラゾール−１−イル）フェニル、２−（１，２，４−１Ｈ−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルである。ある実施形態では、Ｒ６ｄはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｄはチエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルまたはキノリン−４−イルである。ある実施形態では、Ｒ６ｄはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２１６】
ある実施形態では、Ｒ６ｃは水素であり、Ｒ６ｄは２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、２−（チエン−２−イル）フェニル、２−（チエン−２−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル、２−（イソキサゾール−５−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（チアゾール−２−イル）フェニル、２−（チアゾール−２−イル）−５−メトキシ−フェニル、２−（ピラゾール−１−イル）フェニル、２−（１，２，４−１Ｈ−トリアゾール−１−イル）フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、チエン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルまたはキノリン−４−イルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃは水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、メトキシメチルまたはフェニルであり、Ｒ６ｄはフェニルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃはフェニルであり、Ｒ６ｄはチエン−２−イルである。ある実施形態では、Ｒ６ｃはエチルであり、Ｒ６ｄは２−フェニル−フェニルである。
【０２１７】
ある実施形態では、Ｒ６ｃとＲ６ｄとは、それらが結合するＣ原子と共にＣ３−１５シクロアルキリデン、Ｃ６−１４アリーリデン、ヘテロアリーリデンまたはヘテロシクリリデンを形成し、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２１８】
ある実施形態では、Ｒ６ｃとＲ６ｄとは、それらが結合するＣ原子と共に、９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、９Ｈ−キサント−９−イリデン、アントラセン−９（１０Ｈ）−オン−１０−イリデン、９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イリデン、１，８−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、４，５−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ビビンゾ［１，２−ｄ］シクロヘプト−５−イリデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イリデン、クロマン−４−イリデンまたはチオクロマン−４−イリデンを形成し、それぞれ、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ６ｃとＲ６ｄとは、それらが結合するＣ原子と共に、９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、２，７−ジフルオロ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、２−（アリルオキシ）−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、９Ｈ−キサント−９−イリデン、アントラセン−９（１０Ｈ）−オン−１０−イリデン、１０−メチル−９，１０−ジヒドロアクリジン−９−イリデン、１，８−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、４，５−ジアザ−９Ｈ−フルオレン−９−イリデン、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ビビンゾ［１，２−ｄ］シクロヘプト−５−イリデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イリデン、６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、６，７−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、７−（チエン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−１−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イリデン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イリデン、６−フルオロ−クロマン−４−イリデン、２−フェニル−クロマン−４−イリデン、３−フェニル−クロマン−４−イリデン、６−メトキシ−クロマン−４−イリデン、２，２−ジメチル−６，７−ジメトキシ−クロマン−４−イリデンまたはチオクロマン−４−イリデンを形成する。ある実施形態では、Ｒ６は９Ｈ−フルオレン−９−イリデンである。イリデンとその合成のさらなる例は、例えばU.S. Pat. Appl. Publ. Nos.: 2009/0156800、20090175822、International Pat. Appl. Publ. Nos.: WO 2009/053828、WO 2009/073713、WO 2009/073780に記載が見られ、それらの記載の全体をここに参照のために取り入れる。
【０２１９】
ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は５−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イルである。ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は９Ｈ−フルオレン−９−イリデンアミノオキシである。ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は（Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチルアミノカルボニルオキシである。ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は３−（チエン−２−イル）−キノキサリン−２−イルオキシである。ある実施形態では、−Ｌ−Ｒ６は２−（ピリジン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシである。
【０２２０】
ある実施形態では、Ｑ１は−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｑ１は−Ｎ（Ｒ１７）−であり、Ｒ１７はここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｑ１は−Ｎ（ＣＨ３）−である。ある実施形態では、Ｑ１は−Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−であり、Ｒ１８、Ｒ１９はここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｑ１は−ＣＨ２−である。ある実施形態では、Ｑ１は−ＣＲ１７（ＮＲ１８Ｒ１９）−であり、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９はここで規定される通りである。
【０２２１】
ある実施形態では、Ｒ１７は水素である。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１７はメチルである。
【０２２２】
ある実施形態では、Ｒ１８は水素である。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８はメチルである。
【０２２３】
ある実施形態では、Ｒ１９は水素である。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１９はメチルである。ある実施形態では、Ｒ１９は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０であり、Ｒ２０は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ１９は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０であり、Ｒ２０は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ１９は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２１、Ｒ２２は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ１９は−Ｃ（＝ＮＲ２０）ＮＲ２１Ｒ２２であり、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は、ここで規定される通りである。
【０２２４】
ある実施形態では、Ｒ１８とＲ１９とは、それらが結合するＣ原子と共にシクロアルキルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１８とＲ１９とは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２２５】
ある実施形態では、Ｒ２０は水素である。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２０はｔ−ブチルである。ある実施形態では、Ｒ２０はベンジルである。
【０２２６】
ある実施形態では、Ｒ２１は水素である。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２１はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２２７】
ある実施形態では、Ｒ２２は水素である。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ２２はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２２８】
ある実施形態では、Ｒ２１とＲ２２とは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２２９】
ある実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ８であり、Ｒ８は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ、ここで規定される通りである。
【０２３０】
ある実施形態では、Ｒ８は水素である。ある実施形態では、Ｒ８はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はシクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、１−エチニルシクロプロピル、１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチル］−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。ある実施形態では、Ｒ８はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８はＣ１−６アルキル−Ｃ３−７シクロアルキレンであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２ＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂは、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８は−ＣＨＲ８ｃＣＨＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、それぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＲ８ｃＲ８ｄＮＲ８ａＲ８ｂであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄは、それぞれ、ここで規定される通りである。
【０２３１】
ある実施形態では、Ｒ８は、以下の構造を有する。
【０２３２】
【化２７】
2013501068.tif 000029
【０２３３】
ここで、Ｒ’は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ハロゲン、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２３４】
ある実施形態では、Ｒ５は、以下の構造を有する。
【０２３５】
【化２８】
2013501068.tif 000030
【０２３６】
ここで、Ｒ’は、ここで規定される通りである。
【０２３７】
ある実施形態では、Ｒ’はＣ１−６アルキルである。ある実施形態では、Ｒ’はハロゲンである。ある実施形態では、Ｒ’はメチルである。ある実施形態では、Ｒ’はＣ２−６アルキニルである。ある実施形態では、Ｒ’はエチニルである。
【０２３８】
ある実施形態では、Ｒ’は水素である。ある実施形態では、Ｒ’はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ’は、水素、メチル、エチニルまたは２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシメチルである。
【０２３９】
ある実施形態では、Ｒ８ａは水素である。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ａはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４０】
ある実施形態では、Ｒ８ｂは水素である。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはメチル、エチルまたはイソプロピルである。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはフェニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはベンジルである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂはアセチルである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）である。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３はそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、Ｒ１１は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、Ｒ８ｂは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１、Ｒ１２はそれぞれ、ここで規定される通りである。
【０２４１】
ある実施形態では、Ｒ１１は水素である。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はメチルまたは（例えばｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル）である。ある実施形態では、Ｒ１１はメチルまたはｔ−ブチルである。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はベンジルである。ある実施形態では、Ｒ１１はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１１はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４２】
ある実施形態では、Ｒ１２は水素である。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１２はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４３】
ある実施形態では、Ｒ１１とＲ１２とは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４４】
ある実施形態では、Ｒ１３は水素である。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ１３はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４５】
ある実施形態では、Ｒ８ｃは水素である。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはメチルである。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｃはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４６】
ある実施形態では、Ｒ８ｄは水素である。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはメチルである。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ８ｄはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４７】
ある実施形態では、Ｒ９は水素である。ある実施形態では、Ｒ９はＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、Ｒ９はヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４８】
ある実施形態では、Ｒ８とＲ９とは、それらが結合するＮ原子と共にヘテロシクリルを形成し、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２４９】
ある実施形態では、Ｙは結合である。ある実施形態では、Ｙは−Ｏ−である。ある実施形態では、Ｙは−Ｓ−である。ある実施形態では、Ｙは−Ｎ（ＲＹ）−であり、ＲＹは、ここで規定される通りである。
【０２５０】
ある実施形態では、ＲＹは水素である。ある実施形態では、ＲＹはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＲＹａであり、ＲＹａは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＯＲＹａであり、ＲＹａは、ここで規定される通りである。ある実施形態では、ＲＹは−Ｃ（Ｏ）ＮＲＹｂＲＹｃであり、ＲＹｂ、ＲＹｃはそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、ＲＹは−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＹｂＲＹｃであり、ＲＹｂ、ＲＹｃはそれぞれ、ここで規定される通りである。ある実施形態では、ＲＹは−Ｓ（Ｏ）２ＲＹａであり、ＲＹａは、ここで規定される通りである。
【０２５１】
ある実施形態では、ＲＹａは水素である。ある実施形態では、ＲＹａはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹａはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２５２】
ある実施形態では、ＲＹｂは水素である。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｂはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２５３】
ある実施形態では、ＲＹｃは水素である。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ１−６アルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ２−６アルケニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ２−６アルキニルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ３−７シクロアルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ６−１４アリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはＣ７−１５アラルキルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはヘテロアリールであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。ある実施形態では、ＲＹｃはヘテロシクリルであり、随意的に、１つまたはそれより多いここに記載の置換基で置換される。
【０２５４】
ある実施形態では、ｍは０である。ある実施形態では、ｍは１である。
【０２５５】
ある実施形態では、ｎは１である。ある実施形態では、ｍは２である。
【０２５６】
ある実施形態では、ｍとｎとの和は２である。ある実施形態では、ｍとｎとの和は３である。
【０２５７】
ある実施形態では、ｑは０である。ある実施形態では、ｑは１である。ある実施形態では、ｑは２である。ある実施形態では、ｑは３である。ある実施形態では、ｑは４である。
【０２５８】
ある実施形態では、ｒは０である。ある実施形態では、ｒは１である。ある実施形態では、ｒは２である。ある実施形態では、ｒは３である。ある実施形態では、ｒは４である。
【０２５９】
ある実施形態では、ＵはＮである。ある実施形態では、ＵはＣＨである。ある実施形態では、ＶはＮである。ある実施形態では、ＶはＣＨである。ある実施形態では、ＵおよびＶのうちの１つはＮである。ある実施形態では、ＵはＣＨであり、ＶはＮである。ある実施形態では、ＵはＮであり、ＶはＣＨである。
【０２６０】
ある実施形態では、ＺはＣＲ３’であり、Ｒ３’は、ここで規定される通りである。ある実施形態では、ＺはＣＨである。ある実施形態では、ＺはＮである。
【０２６１】
一実施形態では、以下の式の化合物を提供する。
【０２６２】
【化２９】
2013501068.tif 000031
【０２６３】
または、単一のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、またはその同位体変種、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、プロドラッグである。
【０２６４】
ここで提供される化合物は、特に原子の空間的配置が特定されなければ、考え得るすべての立体異性体を含むことを意図している。ここで提供される化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物は、幾何学的なシス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体のうちの１つまたは混合物として存在してよい。構造異性体が相互転換可能であれば、化合物は、単一の互変異性体または互変異性体の混合物として存在してよい。これは、例えば、イミノ、ケトまたはオキシム基を含む化合物における陽子の互変異性の形式をとりうる。または、芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる価数互変異性（valence tautomerism）の形式をとりうる。
【０２６５】
例えば、ここで提供される化合物の大環状リングで融合されるヘテロサイクリック部分は、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａ、ＩＸｂ、Ｘａ、Ｘｂ、ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩＩａ、ＸＩＩｂ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＶａ、ＸＩＶｂの化合物を含めて、星記号で示される３つのキラル中心を含んでいる。その結果、ヘテロサイクリック部分は、以下に示す８個の異なる立体異性形式で存在する可能性がある。
【０２６６】
【化３０】
2013501068.tif 000032
【０２６７】
特定の構造のヘテロサイクリック部分は、所望のキラリティを生むキラル開始材料を選択することによって容易に導入できる。
【０２６８】
ここで提供される化合物は、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーのように、エナンチオマー的に純粋なものとすることができ、または、エナンチオマーの混合物、例えば、２つのエナンチオマーのラセミ混合物、または、２つまたはそれより多いジアステレオマーの混合物、のように、立体異性体混合物とすることができる。したがって、当業者は、インビボでエピマー化する化合物について、その（Ｒ）形式の化合物の投与が、その（Ｓ）形式の化合物の投与と等価であることを認めるだろう。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術は、適切な光学的に純粋な前駆体からの合成、アキラルな開始原料からの不斉合成、例えば、キラルクロマトグラフィー、再結晶、分解、ジアステレオマー塩形成、または、ジアステレオメトリックな内転へと誘導した後分離することを含む。
【０２６９】
ここで提供される化合物が酸部分または塩基部分を含む場合、それは、薬学的に許容される塩として提供することも可能である。Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use; Stahl and Wermuth, Ed.; Wiley-VCH and VHCA: Zurich, Switzerland, 2002を参照されたい。
【０２７０】
薬学的に許容される塩の調製での使用に適した酸は、以下のものを含むが、これに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラメン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ピロ硫酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸（lactobionic acid）、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモイン酸（pamoic acid）、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸。
【０２７１】
薬学的に許容される塩の調製での使用に適した塩基は、以下のものを含むが、これに限定されない：水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、または、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benethamine）、ベンザシン（benzathine,）、コリン、デアノル（deanol）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、アチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（hydrabamine）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン， メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン， ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、および、トロメタミン（tromethamine）を含む、第１、第２、第３、第４の脂肪族アミンおよび芳香族アミンなどの有機塩基。
【０２７２】
ここで提供される化合物は、また、例えば式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体であって、インビボで親化合物へと容易に変換される、プロドラッグとしても提供することができる。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらは親化合物よりも投与が容易であるため、有用であることが多い。例えば、親化合物は不可であるのに対し、プロドラッグは、経口投与により生物学的に利用可能とすることができる。プロドラッグは、薬学的組成物における溶解性が、親化合物よりも高いものにすることもできる。プロドラッグは、酵素処理や代謝加水分解を含め、様々なメカニズムによって親薬物へと変換されることができる。以下のものを参照されたい。Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. in Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Wernuth in Drug Design: Fact or Fantasy; Jolles et al. Eds.; Academic Press: London, 1984; pp 47-72; Design of Prodrugs; Bundgaard et al. Eds.; Elsevier: 1985; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-473; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application; Roche Ed.; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Nathwani and Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Friis and Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Sinhababu and Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Valentino and Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Wiebe and Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Balimane and Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Han et al., AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1-11; Asgharnejad in Transport Processes in Pharmaceutical Systems; Amidon et al., Eds.; Marcell Dekker: 2000; pp 185-218; Sinha et al., Pharm. Res. 2001, 18, 557-564; Anand et al., Expert Opin. Biol. Ther. 2002, 2, 607-620; Rao, Resonace 2003, 19-27; Sloan et al., Med. Res. Rev. 2003, 23, 763-793; Patterson et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2131-2154; Hu, IDrugs 2004, 7, 736-742; Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14527-14532; Erion et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554-560; Fang et al., Curr. Drug Discov. Technol. 2006, 3, 211-224; Stanczak et al., Pharmacol. Rep. 2006, 58, 599-613; Sloan et al., Pharm. Res. 2006, 23, 2729-2747; Stella et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 677-694; Gomes et al., Molecules 2007, 12, 2484-2506; Krafz et al., ChemMedChem 2008, 3, 20-53; Rautio et al., AAPS J. 2008, 10, 92-102; Rautio et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7, 255-270; Pavan et al., Molecules, 2008, 13, 1035-1065; Sandros et al., Molecules 2008, 13, 1156-1178; Singh et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1802-1826; Onishi et al., Molecules, 2008, 13, 2136-2155; Huttunen et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2346-2365; and Serafin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 481-497。
【０２７３】
〔合成方法〕
本明細書において提供される化合物は、当業者に公知の如何なる方法によっても製造し、単離しまたは得ることができる。例えば、式Ｉの化合物は反応機構１に示すようにして製造することができる。
【０２７４】
【化３１】
2013501068.tif 000033
【０２７５】
ヒドロキシル基と反応してエステル、カーボネイトまたはカルバメートを生じるカップリング反応、または、エーテル、アミンまたはチオエーテルを生じる求核置換反応などの種々の化学反応を用いて、多様なＲ６−Ｌグループを化合物１ａのヒドロキシル基の位置に導入することができる。エーテル結合を生じる求核置換反応を反応機構１に示す。所望の原子の空間的配置を有する化合物１ａが、Ｒ６−Ｌ−Ｖと反応して、ヒドロキシル基の位置における原子の空間的配置の反転が起こり、化合物１ｂが生成する。ここでＶは、水素または金属イオンまたは錯体である。Ｌがヘテロ原子である場合は、前記反応はＶが水素であるMitsunobu条件の下で進んでもよい。Ｌが炭素原子部分である場合は、化合物１ａのヒドロキシル基は、離脱基として誘導体化されてＲ６−Ｌ−Ｖと反応してもよい。ここでＶは金属イオンまたは錯体である。そして、カルボキシル保護基Ｐ１が選択的に取り除かれて、遊離の酸１ｃが生成し、当該遊離の酸１ｃは、カップリング剤の存在下で化合物１ｄとカップリングして化合物１ｅが生成する。カルボキシル保護基Ｐ２が取り除かれて、遊離の酸１ｆが生成し、当該遊離の酸１ｆは、カップリング剤の存在下で化合物１ｇとカップリングして化合物１ｈが生成する。化合物１ｈは、メタセシス触媒の存在下で環化して大環状化合物１が生成する。メタセシス触媒の好適な例は、例えば、米国仮出願の特許出願番号61/149,662（2009年2月3日提出）および61/231,408（2009年8月5日提出）にも見出される。これらの開示の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【０２７６】
本明細書において提供される化合物の合成において用いられる出発原料は、市販されているか、または容易に製造することができる。Ｒ６基の好適な例は、例えば、国際公開公報WO2009/014730およびWO2009/082697；米国特許出願番号12/365,127（2009年２月3日提出）および米国仮出願の特許出願番号61/167,847（2009年4月8日提出）および61/231,600（2009年8月5日提出）に見出される。これらの開示の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【０２７７】
〔薬学的組成物〕
本明細書では、本明細書において提供される化合物、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を、有効成分として含む薬学的組成物を提供する。かかる薬学的組成物には、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２以上の互変異性体の混合物、またはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグ；を薬学的に許容しうるビヒクル、担体、希釈剤または賦形剤、またはこれらの混合物との組合せが含まれる。
【０２７８】
好適な賦形剤は、当業者に公知であり、好適な賦形剤の限定されない例は、本明細書において提供される。特定の賦形剤が、薬学的組成物への混和または剤形に適するかは、当該技術において公知の多様な要因に依存する。かかる要因には、これに限定されるものではないが、投与方法が含まれる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適しない賦形剤を含みうる。特定の賦形剤の適合性は、剤形における特定の有効成分にも依存しうる。例えば、ある有効成分の分解はラクトースなどの賦形剤、または、水にさらされたときに促進される。１級アミンまたは２級アミンを含む有効成分は、そのような促進された分解に特に影響を受けやすい。したがって、本明細書において、ラクトースや他のモノサッカライドおよびジサッカライドを殆ど含まないか、含んでいてもわずかしか含まない、薬学的組成物および剤形が提供される。本明細書において、用語「ラクトースフリー」とは、ラクトースの存在量が、もし存在したとして、有効成分の分解速度を実質的に増加させるには不十分であることを意味する。一実施形態においては、ラクトースフリーの組成物は、本明細書において提供される有効成分、結合剤／充填剤および滑沢剤を含む。他の実施形態では、ラクトースフリーの剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２７９】
本明細書において提供される化合物は、単独で投与されてもよいし、本明細書において提供される１以上の他の化合物と組合せて投与されてもよい。本明細書において提供される化合物、例えば式ＩａまたはＩｂの化合物を含む薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、および局所投与のための種々の剤形に製剤される。薬学的組成物は、また、遅延型、拡張型（extended）、延長型、持続型、パルス型、制御型、促進型、迅速型、標的化型、プログラム型の放出および胃内滞留剤形を含む、修飾された放出型剤形として製剤することができる。これらの剤形は、当業者に公知の方法および技術に従い製造することができる（Remington「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」、前掲；「修飾された放出の薬物送達技術(Modified-Release Drug Delivery Technology)」、第２版、Rathboneら編集、Marcel Dekker, Inc.、ニューヨーク、NY. 2008年参照）。
【０２８０】
一実施形態では、薬学的組成物は、経口投与のための剤形で提供され、本明細書において提供される化合物、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を含み、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２以上の互変異性体の混合物、またはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはこれらのプロドラッグ；および１以上の薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む。
【０２８１】
他の実施形態では、薬学的組成物は、非経口投与のための剤形で提供され、本明細書において提供される化合物、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を含み、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２以上の互変異性体の混合物、またはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはこれらのプロドラッグ；および１以上の薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む。
【０２８２】
さらに他の実施形態では、薬学的組成物は、局所投与のための剤形で提供され、本明細書において提供される化合物、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物を含み、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、２以上の互変異性体の混合物、またはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、水和物またはこれらのプロドラッグ；および１以上の薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含む。
【０２８３】
本明細書において提供される薬学的組成物は、単位剤形で投与されてもよいし、反復剤形で投与されてもよい。本明細書において、単位剤形とは、当該技術分野において公知であるように個別に包装された、ヒトおよび動物被験体への投与に適した物理的に個別の単位をいう。各単位用量は、所望の治療効果を生じるのに十分な有効成分（単数または複数）の所定量を、必要な薬学的な担体または賦形剤と併せて含有する。単位剤形の例は、アンプル、シリンジ、ならびに個別に包装された錠剤およびカプセル剤を含む。例えば１００ｍｇの単位用量は、１つの包装された錠剤またはカプセルの中に約１００ｍｇの有効成分を含む。単位剤形は、その一部分または複数が投与されてもよい。反復剤形は、複数の同一の単位剤形が単一の容器に包装されたものであり、単位剤形を分離して投与される。単位剤形の例は、水薬瓶、錠剤若しくはカプセル剤の瓶、または、１パイント瓶または１ガロン瓶を含む。
【０２８４】
本明細書において提供される薬学的組成物は、一回で、または時間をおいて複数回で投与することができる。正確な用量および治療期間は、治療される患者の年齢、体重および状態により変動すること、および既知の試験プロトコルを用いて実験に基づき、或いはインビボ若しくはインビトロ試験または診断データから外挿することにより決定されうることが理解される。どのような特定の個体に対しても、具体的投薬計画は、当該固体の必要性およびその製剤を投与しまたは投与を監督する専門家の判断に基づき、経時的に調節されるべきであることも、さらに理解される。
【０２８５】
Ａ．経口投与
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、固体、半固体、または液体の経口投与剤形で提供することができる。ここで、経口投与には、口腔投与、舌下投与および舌下投与も含まれる。好適な経口剤形は、これに限定されるものではないが、錠剤、ファストメルト、チュアブル錠、カプセル剤、丸剤、ストリップ型（strips）、トローチ剤、舐剤（ロゼンジ）、香錠、カシェ剤、ペレット剤、医用チューインガム、バルク散剤、発泡性または非発泡性の散剤または顆粒剤、口内噴霧剤、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハー、粒状剤(sprinkle)、エリキシル剤およびシロップ剤を含む。本薬学的組成物は、有効成分（単数または複数）に加えて、１以上の薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含む。薬学的に許容しうる担体または賦形剤は、これに限定されるものでないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色移り防止剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁化剤および分散剤、保存剤、溶媒、非水性液体、有機酸および炭酸ガス源を含む。
【０２８６】
結合剤または造粒剤は、錠剤にまとまりを付与して、圧縮後にも形が保たれるようにする。好適な結合剤または造粒剤は、これに限定されるものではないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ1500）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、モラセスおよびラクトースなどの糖；天然ゴムおよび合成ゴム、例えば、アカシアゴム（アラビアゴム）、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュモスの抽出物、パンワー（panwar）ゴム、ガティーゴム、イサブゴール(isabgol)殻の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Veegum）、カラマツアラボガラクタン（larch arabogalactan）、トラガカント粉末およびグアーガムなど；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ社、マーカスフック、ＰＡ）などの微結晶性セルロース；ならびにこれらの混合物を含む。好適な充填剤は、これに限定されるものではないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物を含む。本明細書において提供される薬学的組成物中の結合剤または充填剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者には容易に認められる。結合剤または充填剤は、本明細書において提供される薬学的組成物中約５０〜約９９重量％で存在してよい。
【０２８７】
好適な希釈剤は、これに限定されるものではないが、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、無水デンプン、及び粉砂糖を含む。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールのようなある種の希釈剤が十分な量存在する場合、これらは、一部の圧縮錠剤に、咀嚼することにより口内で崩壊することが可能になる特性をもたらすことができる。このような圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することができる。本明細書において提供される薬学的組成物中の希釈剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認められる。
【０２８８】
好適な崩壊剤は、これに限定されるものではないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；海綿；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびビーガムＨＶなどのゴム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋したセルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋したデンプン；炭酸カルシウム；微結晶性セルロース、例えばデンプングリコール酸ナトリウムなど；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アリグン(aligns)及び、それらの混合物を含む。本明細書において提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、かつ当業者には容易に認められる。本明細書において提供される薬学的組成物中の崩壊剤の量は、製剤の種類により変動し、かつ当業者には容易に認められる。本明細書において提供される薬学的組成物は、崩壊剤を約０．５〜約１５％、または約１〜約５重量％含有してよい。
【０２８９】
好適な滑沢剤は、これに限定されるものではないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽質鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油を含む、硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；シリカまたはシリカゲル、例えばＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（W．R．Grace社、ボルチモア、ＭＤ）及びＣＡＢ−０−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot社、ボストン、ＭＡ）；および、これらの混合物を含む。本明細書において提供される薬学的組成物は、滑沢剤を約０．１〜約５重量％含有してよい。
【０２９０】
好適な流動促進剤は、これに限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Cabot社、ボストン、ＭＡ）、およびアスベスト非含有タルクを含む。好適な着色剤は、これに限定されるものではないが、承認され、認定された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、およびレーキ顔料(color lake)、ならびにこれらの混合物を含む。レーキ顔料は、水溶性色素の重金属の水和酸化物への吸着による組合せであり、これは色素の不溶型を生じる。好適な香味剤は、これに限定されるものではないが、果実などの植物から抽出された天然の香料、ならびにペパーミント及びサリチル酸メチルのような好ましい風味を引き起こす化合物の合成の配合物を含む。好適な甘味剤は、これに限定されるものではないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ剤、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームのような人工甘味料を含む。好適な乳化剤は、これに限定されるものではないが、ゼラチン、アカシアゴム（アラビアゴム）、トラガカント、ベントナイト、ならびに界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、およびオレイン酸トリエタノールアミンなどを含む。好適な懸濁化剤および分散剤は、これに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム、アカシアゴム（アラビアゴム）、カルボメチルセルロースナトリウム（sodium carbomethylcellulose）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。好適な保存剤は、これに限定されるものではないが、グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、およびアルコールを含む。好適な湿潤剤は、これに限定されるものではないが、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、およびポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。好適な溶媒は、これに限定されるものではないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、およびシロップを含む。乳剤において使用される好適な非水性液体は、これに限定されるものではないが、鉱油および綿実油を含む。好適な有機酸は、これに限定されるものではないが、クエン酸および酒石酸を含む。好適な炭酸ガス源は、これに限定されるものではないが、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
【０２９１】
多くの担体及び賦形剤が、たとえ同じ製剤内であっても、複数の機能で役立つことは理解されなければならない。
【０２９２】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、圧縮錠剤、粉薬錠剤、チュアブル舐剤、即溶錠、多重圧縮錠剤、又は腸溶性コーティング錠、糖衣錠またはフィルムコート錠として提供することができる。腸溶性コーティング錠は、胃酸の作用に耐えるが、小腸内で溶解若しくは崩壊するような物質によりコーティングされた圧縮錠剤であり、従って胃の酸性環境から有効成分を保護する。腸溶性コーティングは、これに限定されるものではないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア処理したシェラック、および酢酸フタル酸セルロースを含む。糖衣錠は、糖衣により囲まれた圧縮錠剤であり、これは不愉快な味又は臭いを覆い隠し、かつ錠剤を酸化から保護する点で有益である。フィルムコート錠は、水溶性物質の薄層又はフィルムにより被覆された圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、これに限定されるものではないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００、および酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴をもたらす。多重圧縮錠剤は、層状錠剤、および圧縮コーティングまたは乾式コーティングされた錠剤を含む、２回以上の圧縮サイクルにより製造された圧縮錠剤である。
【０２９３】
上記錠剤剤形は、粉末の形、結晶の形、または顆粒の形の有効成分から、単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／若しくは着色剤を含む本明細書に説明された担体若しくは賦形剤の1種以上と組合せて、製造することができる。香味剤及び甘味剤は、チュアブル錠及び舐剤の製剤において、特に有用である。
【０２９４】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、またはアルギン酸カルシウムから製造することができる、軟または硬カプセル剤として提供されうる。乾燥充填カプセル剤（ＤＦＣ）としても知られている硬ゼラチンカプセル剤は、２つの部分からなり、一方は他方の上にすべってかぶさるようになっており、これにより有効成分を完全に封じ込めている。軟弾性カプセル剤（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルのような、柔軟な球形のシェルであり、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールの添加により可塑化されている。軟ゼラチンシェルは、微生物の増殖を防止するために、保存剤を含有していてもよい。好適な保存剤は、本明細書において説明した保存剤であり、メチル−およびプロピル−パラベン、およびソルビン酸を含む。本明細書において提供される液体、半固形および固形の剤形は、カプセル内に封入することができる。好適な液体および半固形剤形には、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリド中の溶液及び懸濁液が含まれる。かかる溶液を含有するカプセル剤は、米国特許第4,328,245号；第4,409,239号；および、第4,410,545号に開示されたように製造することができる。これらのカプセル剤は、有効成分の溶解を修飾または持続するために、当業者に公知の方法でコーティングされてもよい。
【０２９５】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤を含む、液体および半固形の剤形で提供することができる。乳剤は、ひとつの液体が、他方の液体全体に小型球形の形で分散されている二相システムであり、水中油型または油中水型であることができる。乳剤は、薬学的に許容しうる非水性の液体または溶媒、乳化剤、および保存剤を含んでいてもよい。懸濁剤は、薬学的に許容しうる懸濁化剤及び保存剤を含んでいてもよい。アルコール水溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（例えばアセトアルデヒドジエチルアセタール）などの薬学的に許容しうるアセタール；並びに、プロピレングリコールおよびエタノールなどの、ヒドロキシル基を1個以上有する水混和性溶媒を含有することができる。エリキシル剤は、透明な、甘い、含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖（例えばスクロース）の濃い水溶液であり、保存剤も含有していてもよい。液体剤形のためには、例えばポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために都合良く測定されるように、十分な量の薬学的に許容しうる液体担体（例えば水）により希釈されてもよい。
【０２９６】
他の有用な液体および半固形の剤形は、これに限定されるものではないが、本明細書において提供される有効成分（単数または複数）と、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含む、ジアルキル化されたモノ−またはポリ−アルキレングリコールとを含有するものを含む。ここで、３５０、５５０および７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量をいう。これらの製剤は、さらに、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ亜硫酸水素ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステル、並びにジチオカルバメートなどの抗酸化剤の1種以上を含有することができる。
【０２９７】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、又はナノシステムの形でも提供することもできる。ミセル剤形は、米国特許第6,350,458号に開示されたように調製することができる。
【０２９８】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、液体剤形に再構成する、非発泡性または発泡性の顆粒剤および散剤として提供することができる。非発泡性顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容しうる担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含有してもよい。発泡性顆粒剤または散剤において使用される薬学的に許容しうる担体および賦形剤は、有機酸および炭酸ガス源を含有してもよい。
【０２９９】
着色剤および香味剤は、上述した全ての剤形において使用することができる。
【０３００】
本明細書において提供される薬学的組成物は、経口投与のために、即時放出剤形、または遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的化型、およびプログラム型の放出を含む修飾された放出剤形として製剤することができる。
【０３０１】
Ｂ．非経口投与
本明細書において提供される薬学的組成物は、局所または全身投与のために、注射、注入、または植込みにより、非経口的に投与することができる。本明細書において、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与を含む。
【０３０２】
本明細書において提供される薬学的組成物は、非経口投与のために、非経口投与に適する任意の剤形に製剤することができる。かかる剤形には、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、および注射前に液体中での溶液又は懸濁液に適している固形の形状が含まれる。このような剤形は、薬学の当業者に公知の従来の方法に従い調製することができる（Remington：「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」、前掲参照）。
【０３０３】
非経口投与を意図した薬学的組成物は、これに限定されるものではないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結防止剤、リオプロテクタント、増粘剤、ｐＨ調節剤、および不活性ガスを含む、薬学的に許容しうる担体および賦形剤を1種以上含有することができる。
【０３０４】
好適な水性ビヒクルは、これに限定されるものではないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射液を含む。好適な非水性ビヒクルは、これに限定されるものではないが、植物由来の不揮発性油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、ベニバナ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、およびココナツ油の中鎖トリグリセリド、およびヤシの実油を含む。好適な水混和性のビヒクルは、これに限定されるものではないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、およびジメチルスルホキシドを含む。
【０３０５】
好適な抗微生物剤又は保存剤は、これに限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、p-ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば塩化ベンゼトニウム）、メチル−およびプロピル−パラベン、並びにソルビン酸を含む。好適な等張化剤は、これに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含む。好適な緩衝剤は、これに限定されるものではないが、リン酸塩及びクエン酸塩を含む。好適な抗酸化剤は、本明細書において説明されているものであり、亜硫酸水素塩およびメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む。好適な局所麻酔薬は、これに限定されるものではないが、塩酸プロカインを含む。好適な懸濁剤および分散剤は、本明細書において説明されているものであり、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む。好適な乳化剤は、本明細書に説明されているものであり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０、およびオレイン酸トリエタノールアミンを含む。好適な金属イオン封鎖剤またはキレート剤は、これに限定されるものではないが、ＥＤＴＡを含む。好適なｐＨ調節剤は、これに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含む。好適な錯化剤は、これに限定されるものではないが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を含むシクロデキストリン類を含む。
【０３０６】
本明細書において提供される薬学的組成物が、反復投与のために製剤される場合、当該反復非経口製剤は、静細菌性または静真菌性濃度で、抗微生物剤を含有しなければならない。全ての非経口製剤は、当該技術分野において公知かつ実践されるように、無菌でなければならない。
【０３０７】
一実施形態において、非経口投与のための薬学的組成物は、そのまま使用できる無菌の溶液として提供される。他の実施形態において、前記薬学的組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される、凍結乾燥された散剤および皮下注射用錠剤を含む無菌の乾燥した可溶性製品として提供される。さらに他の実施形態において、前記薬学的組成物は、そのまま使用できる無菌の懸濁物として提供される。さらに他の実施形態において、前記薬学的組成物は、使用前にビヒクルにより再構成される、無菌の乾燥した不溶性製品として提供される。さらに他の実施形態において、前記薬学的組成物は、そのまま使用できる無菌の乳濁液として提供される。
【０３０８】
本明細書において提供される薬学的組成物は、非経口投与のために、即時放出剤形、または遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的化型、及びプログラム型の放出を含む修飾された放出剤形として製剤することができる。
【０３０９】
本明細書において提供される薬学的組成物は、非経口投与のために、植込み型デポー剤として投与するために、懸濁液、固形、半固形、またはチキソトロピー型液体として製剤することができる。一実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、体液に不溶性であるが、それを通り前記薬学的組成物中の有効成分を拡散させることができる外側ポリマーメンブレンにより取り囲まれている、固形の内部マトリックス中に分散される。
【０３１０】
好適な内部マトリックスには、これに限定されるものではないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化されたまたはされないポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋したポリビニルアルコール、および架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルが含まれる。
【０３１１】
好適な外側ポリマーメンブレンには、これに限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、およびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが含まれる。
【０３１２】
Ｃ．局所投与
本明細書において提供される薬学的組成物は、皮膚、開口部（orifice）、または粘膜に局所投与することができる。本明細書において局所投与は、皮(内)、結膜、角膜内、眼球内、眼内、耳内、経真皮、経鼻、経膣、尿道、呼吸器、および直腸投与を含む。
【０３１３】
本明細書において提供される薬学的組成物は、局部または全身作用のための局所投与に適した任意の剤形に製剤することができる。かかる剤形には、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム剤、ゲル剤、ヒドロゲル、軟膏剤、ダスティングパウダー、包帯剤、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ剤、泥膏剤、泡剤、フィルム、エアゾール、潅注液、噴霧剤、坐剤、救急絆、および皮膚貼付剤が含まれる。本明細書において提供される薬学的組成物の局所用製剤は、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、ナノシステム、およびこれらの混合物も含むことができる。
【０３１４】
本明細書において提供される局所用製剤に適した薬学的に許容しうる担体および賦形剤は、これに限定されるものではないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗微生物剤または保存剤、安定剤、溶解度向上剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、浸透促進剤、凍結防止剤、リオプロテクタント、増粘剤、および不活性ガスを含む。
【０３１５】
前記薬学的組成物は、電気穿孔法、イオントフォレシス、フォノフォレシス、ソノフォレシス、または極微針若しくは無針注射、例えばＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Chinos社、エメリービル、ＣＡ）、およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Bioject Medical Technologies社、ツアラチン、ＯＲ）により、局所投与することもできる。
【０３１６】
本明細書において提供される薬学的組成物は、軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤の形で投与することができる。好適な軟膏用ビヒクルには、豚脂、安息香酸豚脂、オリーブ油、綿実油、および他の油類、白色ワセリンを含む、油性または炭化水素ビヒクル；親水ワセリン、ヒドロキシステアリンスルフェート（hydroxystearin sulfate）、および脱水ラノリンなどの、乳化性ビヒクルまたは吸収ビヒクル；親水性軟膏のような水除去可能なビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン、およびステアリン酸を含む、油中水（Ｗ／Ｏ）型乳剤または水中油（Ｏ／Ｗ）型乳剤のいずれかの、乳剤ビヒクルが含まれる（Remington：「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」、前掲参照）。これらのビヒクルは、緩和剤であるが、一般に抗酸化剤および保存剤の添加が必要である。
【０３１７】
好適なクリーム基剤は、水中油型または油中水型である。好適なクリーム用ビヒクルは、水で洗浄可能であってもよく、かつ油相、乳化剤、および水相を含む。この油相は、「内」相とも呼ばれ、一般にワセリンと、セチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールとから構成される。水相は、必ずではないが、通常、容積が油相を上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、または両性の界面活性剤であってよい。
【０３１８】
ゲル剤は、半固形の懸濁液型システムである。単相ゲル剤は、液体担体全体に実質的に均一に分布された有機高分子を含む。好適なゲル化剤は、これに限定されるものではないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋したアクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、およびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびメチルセルロースなどのセルロース系ポリマー；トラガカントガムおよびキサンタンガムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンを含む。均一なゲル剤を調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができる。あるいはゲル化剤は、粉砕、機械混合、および／または攪拌により分散することができる。
【０３１９】
本明細書において提供される薬学的組成物は、坐剤、ペッサリー、ブジー、湿布剤またはパップ剤、泥膏剤、散剤、包帯剤、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏剤、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル剤、泡剤、噴霧剤、又は浣腸の形状で、経直腸、経尿道、経膣または膣周囲に投与することができる。これらの剤形は、前掲のRemington：「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」に記載の、従来の方法を用いて、製造することができる。
【０３２０】
直腸、尿道、および膣用坐剤は、体の開口部へ挿入するための固形物であり、これは常温では固形物であるが、体温で融解または軟化し、開口部内側で有効成分（単数または複数）を放出する。直腸及び膣用坐剤において使用される薬学的に許容しうる担体は、本明細書において提供される薬学的組成物と製剤した場合に、体温近傍に融点を生じる硬化剤のような、基剤又はビヒクル；並びに、亜硫酸水素塩およびメタ亜硫酸水素ナトリウムを含む本明細書に記載の抗酸化剤を含む。好適なビヒクルには、これに限定されるものではないが、カカオバター(テオブロマ油)、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろうおよび黄ろう、脂肪酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル（ポリビニルアルコール、およびヒドロキシエチルメタクリレートなど）、およびポリアクリル酸が含まれる。様々なビヒクルの組合せを使用することもできる。直腸および膣用坐剤は、圧縮または成形により調製することができる。直腸および膣用坐剤の典型的な重量は、約２〜約３gである。
【０３２１】
本明細書において提供される薬学的組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための散剤、ゲル剤、眼内挿入物（ocular insert）、および植込剤の形で、眼内に投与することができる。
【０３２２】
本明細書において提供される薬学的組成物は、鼻腔内に、又は気道への吸入により、投与することができる。前記薬学的組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、細かい霧を作るために電気流体力学を使用するアトマイザーのようなアトマイザー、またはネブライザーを使用し、単独で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタン若しくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの好適な噴射剤と組合せて、エアロゾルまたは送達用溶液の形で提供することができる。本薬学的組成物は、吹送のための乾燥散剤として、単独で、または例えばラクトース若しくはリン脂質などの不活性担体と組合せて；並びに、点鼻薬として提供することもできる。鼻腔内使用のための散剤は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体接着剤を含有することができる。
【０３２３】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーで使用するための溶液または懸濁液は、本明細書において提供された有効成分の分散、可溶化若しくは延長された放出のために、エタノール、水性エタノール、または好適な代用物質；溶媒としての噴射剤；および／または、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、若しくはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤することができる。
【０３２４】
本明細書において提供される薬学的組成物は、約５０μｍ以下、または約１０μｍ以下のような、吸入による送達に適した粒度に微小化することができる。そのような粒度の粒子は、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥などの、当業者に公知の粉砕法を用いて調製することができる。
【０３２５】
吸入器または吹送器で使用するためのカプセル、ブリスター、およびカートリッジは、本明細書において提供される薬学的組成物の散剤混合物；ラクトースまたはデンプンなどの好適な散剤基剤；および、ｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの性能改良剤を含有するように、製剤することができる。このラクトースは、無水であるか、または一水和物の形であってよい。他の好適な賦形剤または担体には、これに限定されるものではないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが含まれる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書において提供される薬学的組成物は、メントールおよびレボメントールなどの好適な香料；並びに／または、サッカリンおよびサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含有することができる。
【０３２６】
局所投与のための本明細書において提供される薬学的組成物は、即時放出されるか、または遅延型、持続型、パルス型、制御型、標的化型、およびプログラム型の放出を含む修飾された放出がされるように製剤することができる。
【０３２７】
Ｄ．修飾された放出
本明細書において提供される薬学的組成物は、修飾された放出剤形として製剤することができる。本明細書において、用語「修飾された放出」とは、有効成分（単数または複数）の放出の速度または場所が、同じ経路で投与された場合に、即時型剤形のものとは異なるような剤形をいう。修飾された放出剤形には、これに限定されるものではないが、遅延型、拡張型、延長型、持続型、パルス型、制御型、促進型および迅速型、標的化型、プログラム型の放出、並びに胃内滞留剤形が含まれる。修飾された放出剤形の中の薬学的組成物は、当業者に公知の様々な修飾された放出デバイスおよび方法を用いて調製することができ、かかるデバイスおよび方法には、これに限定されるものではないが、マトリックス制御型放出デバイス、浸透圧制御型放出デバイス、多粒子制御型放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶性コーティング、多層コーティング、ミクロスフェア、リポソーム、およびこれらの組合せが含まれる。有効成分（単数または複数）の放出速度は、当該有効成分の粒子の粒度および多形を変化させることによっても修飾することができる。
【０３２８】
修飾された放出の例には、これに限定されるものではないが、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,958,458号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,270,798号；第6,375,987号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；第6,623,756号；第6,699,500号；第6,793,936号；第6,827,947号；第6,902,742号；第6,958,161号；第7,255,876号；第7,416,738号；第7,427,414号；第7,485,322号；Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458；「修飾された放出の薬物送達技術（Modified-Release Drug Delivery Technology）」、第２版、Rathboneら編集、Marcel Dekker AG、2005年；Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871；Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058；「薬物送達におけるポリマー（Polymers in Drug Delivery）」、Ijeomaら編集、CRC Press LLC、ボーカラトーン、FL、2006年；Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959；「修飾された放出の薬物送達技術（Modified-Release Drug Delivery Technology）」上掲；Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8；Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18；Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289；Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423；Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 635-638；Chrzanowski, AAPS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645；Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63；Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70；および Roy et al., J. Control Release 2009, 134, 74-80に開示されたものが含まれる。
【０３２９】
１．マトリックス制御型放出デバイス
修飾された放出剤形中の本明細書において提供される薬学的組成物は、当業者に公知のマトリックス制御型放出デバイスを使用して製造することができる（「制御された薬物送達の事典（Encyclopedia of Controlled Drug Delivery）」のTakedaらの文献、Mathiowits編集、Wiley、1999年、第２巻参照）。
【０３３０】
ある実施形態において、修飾された放出剤形中の本明細書において提供される薬学的組成物は、水膨潤性、受食性または可溶性のポリマーである、受食性マトリックスデバイスを用い製剤される。かかるポリマーには、これに限定されるものではないが、多糖およびタンパク質などの、合成ポリマー、および天然ポリマーおよび誘導体が含まれる。
【０３３１】
受食性マトリックスの形成に有用な材料には、これに限定されるものではないが、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；アガーガム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガティガム、グアーガム、キサンタンガム、およびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、酢酸トリメリト酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリビニルアセテート；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）、Rohm America社、ピスカタウェイ、NJ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）；ポリラクチド；Ｌ−グルタミン酸およびＬ−グルタミン酸エチルのコポリマー；分解可能な乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−（Ｄ）−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；並びに、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸（２−ジメチルアミノエチル）、およびメタクリル酸（トリメチルアミノエチル）クロリドのホモポリマーおよびコポリマーなどの他のアクリル酸誘導体が含まれる。
【０３３２】
ある実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、非受食性マトリックスデバイスにより製剤される。有効成分（単数または複数）は、不活性マトリックス中に溶解または分散され、一旦投与されると、主としてその不活性マトリックスを通じた拡散により放出される。非受食性マトリックスデバイスとしての使用に適した物質には、これに限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、塩化ビニルの酢酸ビニルとのコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、ポリエチレンテレフタレートイオノマー、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、およびシリコンカーボネートコポリマーなどの不溶性プラスチック類；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、および架橋した部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー類；並びに、カルナバワックス、微結晶性ワックス、およびトリグリセリドなどの脂肪族化合物類が含まれる。
【０３３３】
マトリックス制御型放出システムにおいて、所望の放出速度は、例えば、使用されるポリマーの種類、ポリマー粘度、ポリマーおよび／または１若しくは複数の有効成分の粒度、１若しくは複数の有効成分のポリマーに対する比、並びに該組成物中の他の賦形剤または担体により、制御することができる。
【０３３４】
修飾された放出剤形内の本明細書において提供される薬学的組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒とそれに続く圧縮、および溶融造粒とそれに続く圧縮を含む、当業者に公知の方法により調製することができる。
【０３３５】
２．浸透圧制御型放出デバイス
修飾された放出剤形内の本明細書において提供される薬学的組成物は、浸透圧制御型放出デバイスを使用して製造することができる。かかる浸透圧制御型放出デバイスには、これに限定されるものではないが、１−チャンバーシステム、２−チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）、および押出コアシステム（ＥＣＳ）が含まれる。一般にそのようなデバイスは、少なくとも２つの成分を有する：（ａ）有効成分を含むコア；および、（ｂ）コアを封入している、少なくとも１個の送達ポートを持つ半透膜。半透膜は、送達ポート（単数または複数）を通り押出すことにより、薬物の放出を引き起こすために、使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
【０３３６】
本浸透圧デバイスのコアは、有効成分（単数または複数）に加え、使用環境からデバイスのコアへの水の輸送のための駆動力を引き起こす浸透物質を、任意に含有する。浸透物質のひとつの種類は、水膨潤性親水性ポリマーであり、これは「オスモポリマー」および「ヒドロゲル」とも称される。浸透物質として好適な水膨潤性親水性ポリマーには、これに限定されるものではないが、親水性ビニルおよびアクリル系ポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖類、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋したＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含有する親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、およびデンプングリコール酸ナトリウムが含まれる。
【０３３７】
浸透物質の他の種類は、オスモゲンであり、これは水を吸収することができ、これにより周囲のコーティングの障壁を横断する浸透圧勾配に影響を及ぼす。好適なオスモゲンには、これに限定されるものではないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、および硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロース、およびキシリトールなどの糖類；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、p-トルエンスルホン酸、コハク酸、および酒石酸などの有機酸；尿素；並びに、これらの混合物が含まれる。
【０３３８】
いかに迅速に有効成分（単数または複数）が、最初に剤形から送達されるかに影響を与えるために、様々な溶解速度の浸透物質を使用することができる。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ社、ルイス、ＤＥ）などの非晶質糖類を使用することによって、所望の治療効果を即座に生じさせるために、最初の２、３時間はより迅速な送達を提供し、かつ長期間にわたり所望の水準の治療効果または予防効果を維持するために、残りの量を徐々に連続して放出することができる。この場合、有効成分（単数または複数）は、代謝されかつ排泄される有効成分の量を代替する速度で、放出される。
【０３３９】
前記コアは、その剤形の性能を増強するか、または安定性若しくはプロセシングを促進するために、本明細書に記載されたように、多種多様な他の賦形剤および担体を含有することもできる。
【０３４０】
半透膜の形成に有用な物質は、生理的に適切なｐＨで水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学的変更により水不溶性となり易い、様々な等級のアクリル系、ビニル系、エーテル系、ポリアミド系、ポリエステル系およびセルロース系誘導体を含む。コーティングの形成において有用な好適なポリマーの例は、可塑化された、可塑化されない、および強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオネート、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡエチルカルバメート、ＣＡＰ、ＣＡメチルカルバメート、ＣＡスクシネート、酢酸トリメリト酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡｐ−トルエンスルホネート、アガーアセテート、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化されたエチレン−酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ(アクリル)酸およびエステル並びにポリ（メタクリル）酸およびエステル並びにそれらのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスを含む。
【０３４１】
半透膜は、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されたような、孔が実質的にガスにより満たされ、かつ水性媒体により湿っていないが水蒸気を透過可能である、疎水性微小孔性膜であってもよい。このような疎水性であるが水蒸気透過性の膜は典型的には、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリハロゲン化ビニル、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ワックス、および合成ワックスなどの疎水性ポリマーからなる。
【０３４２】
半透膜の送達ポート（単数または複数）は、コーティング後に、機械的またはレーザードリルにより形成することができる。送達ポート（単数または複数）は、水溶性物質のプラグの侵食によるか、又はコアの中の窪み上の膜の比較的薄い部分の破断により、in situで形成することもできる。加えて送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および第５，６９８，２２０号に開示された型の非対称膜コーティングの場合と同様にして、コーティングプロセス時に形成することができる。
【０３４３】
放出された有効成分（単数または複数）の総量および放出速度は、半透膜の厚さおよび多孔度、コアの組成、並びに送達ポートの数、サイズおよび位置により、実質的に変更することができる。
【０３４４】
浸透圧制御された放出剤形中の薬学的組成物は、その製剤の性能またはプロセシングを促進するために、本明細書に記載されたような追加の通常の賦形剤または担体をさらに含有することができる。
【０３４５】
本浸透圧制御された放出剤形は、当業者に公知の通常の方法および技術により、調製することができる。Remington「薬学の科学と実践（The Science and Practice of Pharmacy）」、前掲；Santus and Baker, J. Controlled Release, 1995, 35, 1-21；Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 2000, 26, 695-708；およびVerma et al., J. Controlled Release, 2002, 79, 7-27参照。
【０３４６】
ある実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、有効成分（単数または複数）および他の薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含有するコアをコーティングしている非対称浸透膜を含む、ＡＭＴ制御された放出剤形として製剤される。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開公報ＷＯ２００２／１７９１８号参照。当該ＡＭＴ制御された放出剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒、および浸漬コーティング法を含む、当業者に公知の通常の方法および技術に従い調製することができる。
【０３４７】
ある実施態様において、本明細書において提供される薬学的組成物は、有効成分（単数または複数）、ヒドロキシルエチルセルロース、および他の薬学的に許容しうる賦形剤または担体を含有するコアをコーティングしている浸透膜を含む、ＥＳＣ制御された放出剤形として製剤される。
【０３４８】
３．多粒子制御型放出デバイス
修飾された放出剤形中の本明細書において提供される薬学的組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍ、または約１００μｍ〜約１ｍｍの範囲の、非常に多数の粒子、顆粒、またはペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製造することができる。このような多粒子は、湿式および乾式造粒、押出／球形化、ローラー圧縮、溶融−凝固、および種コアの噴霧−コーティングを含む、当業者に公知のプロセスにより作製することができる。例えば、「多粒子経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」,Ghebre-Sellassie Ed.,Marcel Dekker,1994年；及び、「医薬ペレット化技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」,Ghebre-Sellassie Ed., Marcel Dekker,1989年参照。
【０３４９】
本明細書に記載された他の賦形剤又は担体は、多粒子のプロセシングおよび形成を補助するために、薬学的組成物と配合することができる。得られる粒子は、それ自身で多粒子デバイスを構成するか、または腸溶性ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマーなどの様々なフィルム−形成物質によりコーティングされることができる。多粒子は、カプセル剤または錠剤としてさらに加工することができる。
【０３５０】
４．標的化された送達
本明細書において提供される薬学的組成物は、治療される被験体の体の特定の組織、受容体、または他の領域に標的化されるように製剤することもできる。これはリポソーム−、再シール形成(resealed)赤血球−、および抗体−ベースの送達システムを含む。例は、これに限定されるものではないが、米国特許第5,709,874号；第5,759,542号；第5,840,674号；第5,900,252号；第5,972,366号；第5,985,307号；第6,004,534号；第6,039,975号；第6,048,736号；第6,060,082号；第6,071,495号；第6,120,751号；第6,131,570号；第6,139,865号；第6,253,872号；第6,271,359号；第6,274,552号；第6,316,652号；および第7,169,410号に開示されたものを含む。
【０３５１】
使用法
一実施形態において、被験体のＣ型肝炎ウイルス感染の治療または予防の方法が、本明細書において提供され、本方法は、本明細書において提供される化合物、例えば、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物の有効量を被験体に投与することを含む。一実施形態において、被験体は哺乳動物である。他の実施形態において、被験体はヒトである。
【０３５２】
本明細書において、用語「Ｃ型肝炎ウイルス」または「ＨＣＶ」とは、その病原性株がＣ型肝炎を引き起こすウイルスの種またはその遺伝的変異をいう。ＨＣＶの例は、これに限定されるものではないが、ＨＣＶゲノタイプ１、２、３、４および５、並びにサブタイプ１ａ、１ｂ、１ｃ、２ａ、２ｂ、２ｃ、３ａおよび３ｂを含む。
【０３５３】
一実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ１によって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ１ａによって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ１ｂによって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ１ｃによって引き起こされる。他の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ２によって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ２ａによって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ２ｂによって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ２ｃによって引き起こされる。さらに他の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ３によって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ３ａによって引き起こされる。ある実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶサブタイプ３ｂによって引き起こされる。さらに他の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ４によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ５によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、Ｃ型肝炎ウイルス感染は、ＨＣＶゲノタイプ６によって引き起こされる。
【０３５４】
他の実施形態において、宿主内のウイルスの複製を防止する方法が、本明細書において提供され、本方法は、宿主を、本明細書において提供される化合物、例えば、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物の有効量と接触させることを含む。一実施形態において、宿主は細胞である。他の実施形態において、宿主はヒトの細胞である。さらに他の実施形態において、宿主は哺乳動物である。さらに他の実施形態において、宿主はヒトである。
【０３５５】
一実施形態において、前記ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ１である。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ１ａである。さらにある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ１ｂである。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ１ｃである。他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ２である。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ２ａである。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ２ｂである。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ２ｃである。さらに他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ３である。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ３ａである。ある実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶサブタイプ３ｂである。さらに他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ４である。さらに他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ５である。さらに他の実施形態において、前記ウイルスはＨＣＶゲノタイプ６である。
【０３５６】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量の投与の結果として、投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、例えばウイルス価の測定のような当該技術分野において公知の方法で測定したときに、前記化合物を投与しない被験体と比べて、ウイルスの複製が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれら以上減少する。
【０３５７】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量の投与の結果として、投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、当該技術分野において公知の方法で測定したときに、前記化合物を投与しない被験体と比べて、ウイルスの複製が、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍またはこれら以上減少する。
【０３５８】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量の投与の結果として、投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、当該技術分野において公知の方法で測定したときに、前記化合物を投与しない被験体と比べて、ウイルス価が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれら以上減少する。
【０３５９】
ある実施形態において、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量の投与の結果として、投与の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、当該技術分野において公知の方法で測定したときに、前記化合物を投与しない被験体と比べて、ウイルス価が、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍またはこれら以上減少する。
【０３６０】
さらに他の実施形態において、ＨＣＶウイルスの複製を防止する方法が、本明細書において提供され、本方法は、ウイルスを、本明細書において提供される化合物、例えば、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物の有効量と接触させることを含む。
【０３６１】
一実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ１である。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ１ａである。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ１ｂである。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ１ｃである。他の実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ２である。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ２ａである。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ２ｂである。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ２ｃである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ３である。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ３ａである。ある実施形態において、前記ＨＣＶはサブタイプ３ｂである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ４である。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ５である。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶはゲノタイプ６である。
【０３６２】
ある実施形態において、ウイルスを、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量と接触させた結果として、最初の接触の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、当該技術分野において公知の方法で測定したときに、かかる接触を行わない前記ウイルスと比べて、ウイルス価が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％またはこれら以上減少する。
【０３６３】
ある実施形態において、ウイルスを、本明細書において提供される化合物（単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物）の有効量と接触させた結果として、最初の接触の１日後、２日後、３日後、４日後、５日後、１０日後、１５日後または３０日後に、当該技術分野において公知の方法で測定したときに、かかる接触を行わない前記ウイルスと比べて、ウイルス価が、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００倍またはこれら以上減少する。
【０３６４】
さらに他の実施形態において、ＨＣＶ感染に関連する肝臓疾患または肝臓異常の１以上の症状を治療、予防または改善する方法が、本明細書において提供され、本方法は、本明細書において提供される化合物、例えば、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物の有効量を被験体に投与することを含む。ＨＣＶ感染に関連する疾患の例は、これに限定されるものではないが、慢性肝炎、肝硬変、肝細胞癌、または特別な肝臓の兆候を含む。
【０３６５】
一実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ１によって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ１ａによって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ１ｂによって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ１ｃによって引き起こされる。他の実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ２によって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ２ａによって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ２ｂによって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ２ｃによって引き起こされる。さらに他の実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ３によって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ３ａによって引き起こされる。ある実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶサブタイプ３ｂによって引き起こされる。さらに他の実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ４によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ５によって引き起こされる。さらに他の実施形態において、ＨＣＶ感染は、ＨＣＶゲノタイプ６によって引き起こされる。
【０３６６】
さらに他の実施形態において、セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法が、本明細書において提供され、本方法は、セリンプロテアーゼを、本明細書において提供される化合物、例えば、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む、式ＩａまたはＩｂの化合物の有効量と接触させることを含む。一実施形態において、セリンプロテアーゼはＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼである。他の実施形態において、セリンプロテアーゼはＨＣＶプロテアーゼである。さらに他の実施形態において、セリンプロテアーゼはＨＣＶ ＮＳ３／４プロテアーゼである。
【０３６７】
一実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ１ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ１ａ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ１ｂ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ１ｃ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。他の実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ２ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ２ａ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ２ｂ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ２ｃ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ３ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。ある実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはサブタイプ３ａ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ３ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ５ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。さらに他の実施形態において、前記ＨＣＶプロテアーゼはゲノタイプ６ ＮＳ３／４Ａプロテアーゼである。
【０３６８】
治療される好ましくない健康状態、異常または疾患、および被験体の状態に応じて、本明細書において提供される化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内（ＩＣＶ）、嚢内の注射または注入、皮下注射、または植込み）、吸入、経鼻、経膣、経直腸、舌下、または局所（例えば、経真皮または局部）投与経路により、投与することができ、かつ好適な剤形中、単独で、または各投与経路に適した薬学的に許容しうる担体、補助剤、およびビヒクルと一緒に、製剤することができる。
【０３６９】
投与量は、１日当たり、適した間隔における１、２、３、４、５、６回またはそれより多い細分−投与量として投与してもよい。当該投与量または細分‐投与量は、単位投与形態物当たり約０．１〜約１０００ｍｇ、約０．１〜約５００ｍｇ、または約０．５〜約１００ｍｇの有効成分（単数または複数）を含有する単位投与形態物として投与することができる。患者の状態により必要な場合には、前記投与量は、代替法により、持続注入として投与することができる。
【０３７０】
ある実施形態において、適切な用量レベルは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、または、約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、これは単回投与量または反復投与量で投与することができる。好適な用量レベルは、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日であることができる。この範囲内で、用量は、約０．０１〜約０．１、約０．１〜約１．０、約１．０〜約１０、または約１０〜約５０ｍｇ／ｋｇ/日の範囲であることができる。
【０３７１】
併用療法
本明細書において提供される化合物は、ＨＣＶ感染の治療および／または予防に有用な他の治療薬と組み合せるかまたは組み合せて使用することができる。
【０３７２】
本明細書において、「組み合せて」とは１より多い治療（例えば、１以上の予防薬および／または治療薬）の使用を含む趣旨である。しかし、用語「組み合せて」の使用は、治療（例えば、１以上の予防薬および／または治療薬）が疾患または異常を持つ被験体に投与される順序を限定するものではない。第１の治療（例えば、本明細書において提供される化合物のような、予防薬または治療薬）を、第２の治療（例えば、予防薬または治療薬）の被験体への投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前、または１２週間前）、第２の治療と同時、または、第２の治療の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後、または１２週間後）に投与することができる。また３剤併用も本併用療法に含まれる。
【０３７３】
本明細書において、用語「相乗的な」とは、本明細書において提供される化合物と、好ましくない健康状態、異常および疾患を予防、治療または管理するために使用されてきたかまたは現在使用されている他の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせであって、これらの治療の相加的効果よりも効果が大きい組み合わせを含む。治療の組み合わせ（例えば、予防薬または治療薬の組み合わせ）の相乗的な効果は、好ましくない健康状態、異常および疾患を持つ被験体への１以上の治療の低用量の使用および／または前記治療の投与頻度の減少を可能にする。治療（例えば、予防薬または治療薬）の低用量を使用できること、および／または当該治療をより少ない頻度で投与できることは、好ましくない健康状態、異常および疾患の予防、治療または管理における前記治療の効果を減じることなく、前記治療の被験体への投与に付随する毒性を低下させる。加えて、相乗的な効果により結果として、好ましくない健康状態、異常および疾患の予防、治療または管理における薬剤の効果が向上する。最終的には、治療の組み合わせ（例えば、予防薬または治療薬の組み合わせ）の相乗的な効果は、どちらか一方の治療単独の使用に付随する不利な、または望まれない副作用を回避また低減することができる。
【０３７４】
本明細書において提供される化合物は、抗ＨＣＶ剤などの他の治療薬との組み合わせでまたは交替で投与することができる。併用療法においては２以上の薬剤の有効量を一緒に投与する。これに対し、交替または順次的な方法の治療では、それぞれの薬剤の有効量が逐次的または順次的に投与される。所定の用量は、薬の吸収、不活性化、および排出速度、並びに当該技術分野において当業者に公知の他の要因に依存する。用量は、軽減しようとする好ましくない健康状態の重症度によっても変動することは留意されなければならない。さらに、どのような特定の個体に対しても、具体的投薬計画およびスケジュールは、当該固体の必要性およびその製剤を投与しまたは投与を監督する専門家の判断に基づき、経時的に調節されるべきであることも、理解される。
【０３７５】
抗ウイルス剤による長期の治療の後に、ＨＣＶの薬剤耐性変異株が出現しうることが知られている。薬剤耐性は、最も典型的には、ウイルス複製において用いられる酵素をコードする遺伝子の変異によって起こる。ウイルス感染に対する薬剤の効果は、前記化合物を、主となる薬剤により引き起こされる変異とは異なる変異を引き起こす第２およびおそらく第３の抗ウイルス化合物との組み合わせでまたは交替で投与することによって、長引かせ、増強し、または回復することができる。あるいは、薬剤の薬物動態、生体内分布、または他のパラメータは、かかる組み合わせまたは交替によって変えることができる。一般に、併用療法はウイルスに複数の同時に起こるストレスを引き起こすため、典型的には交替より好ましい。
【０３７６】
ある実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、本明細書に記載の第２の抗ウイルス剤を含む。ある実施形態において、本明細書において提供される化合物は、インターフェロン、リバビリン、アマンタジン、インターロイキン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害薬、フェナントレンキノン、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類、ＩＲＥＳ−依存翻訳の阻害剤、およびリボザイムからなる群から選択される１以上の薬剤と組み合わされる。一実施形態において、第２の抗ウイルス剤はインターフェロンである。他の実施形態において、インターフェロンは、ＰＥＧ化インターフェロンα２ａ、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロン、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンβ−１ａ、ω−インターフェロン、インターフェロンα、インターフェロンγ、インターフェロンτ、インターフェロンδおよびインターフェロンγ−１ｂからなる群から選択される。
【０３７７】
ある実施形態において、本明細書において提供される薬学的組成物は、ＨＶＣプロテアーゼ阻害剤と組み合わされる。かかるＨＶＣプロテアーゼ阻害剤には、これに限定されるものではないが、メジビルプロテアーゼ阻害剤（Medivir／Tibotec）;ＩＴＭＮ‐１９１（インターミューン）；ＳＣＨ５０３０３４（シェリング社）；ＶＸ９５０（ベルテックス）；DE19914474、WO98/17679、WO98/22496、WO99/07734、およびAttwood et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy 1999, 10, 259-273に記載されている基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；２，４，６‐トリヒドロキシ‐３‐ニトロ‐ベンズアミド誘導体（Sudo et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997, 238, 643-647）、フェナントレンキノン（Chu et al., Tetrahedron Letters 1996, 37, 7229-7232）、ＲＤ３−４０８２、ＲＤ３−４０７８、ＳＣＨ６８６３１、およびＳＣＨ３５１６３３（Chu et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 1999, 9, 1949-1952）を含む非基質系ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；およびエグリンＣ、強力なセリンプロテアーゼ阻害剤（Qasim et al., Biochemistry 1997, 36, 1598-1607）が含まれる。
【０３７８】
ＨＣＶの治療のための他の好適なプロテアーゼ阻害剤には、例えば、ＨＣＶエンドペプチダーゼ２を阻害するある種のシステインプロテアーゼ阻害剤が開示されている、米国特許第6,004,933号に開示されているものが含まれる。
【０３７９】
さらなるＣ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、例えば、Llinas-Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1713-1718；Steinkuehler et al., Biochemistry 1998, 37, 8899-8905；米国特許第5,538,865号；第5,990,276号；第6,143,715号；第6,265,380号；第6,323,180号；第6,329,379号；第6,410,531号；第6,420,380号；第6,534,523号；第6,608,027号；第6,642,204号；第6,653,295号；第6,727,366号；第6,838,475号；第6,846,802号；第6,867,185号；第6,869,964号；第6,872,805号；第6,878,722号；第6,908,901号；第6,911,428号；第6,995,174号；第7,012,066号；第7,041,698号；第7,091,184号；第7,169,760号；第7,176,208号；第7,208,600号；および第7,491,794号；米国特許出願公開第2002/0016294号；第2002/0016442号；第2002/0032175号；第2002/0037998号；第2004/0229777号；第2005/0090450号；第2005/0153877号；第2005/176648号；第2006/0046956号；第2007/0021330号；第2007/0021351号；第2007/0049536号；第2007/0054842号；第2007/0060510号；第2007/0060565号；第2007/0072809号；第2007/0078081号；第2007/0078122号；第2007/0093414号；第2007/0093430号；第2007/0099825号；第2007/0099929号；第2007/0105781号；第2008/0152622号；第2009/0035271号；第2009/0035272号；第2009/0111969号；第2009/0111982号；第2009/0123425号；第2009/0130059号；第2009/148407号；第2009/0156800号；第2009/0169510号；第2009/0175822号；および第2009/0180981号；並びに国際公開番号WO98/17679；WO98/22496；WO99/07734；WO00/09543；WO00/59929；WO02/08187；WO02/08251；WO02/08256；WO02/08198；WO02/48116；WO02/48157；WO02/48172；WO02/60926；WO03/53349；WO03/64416；WO03/64455；WO03/64456；WO03/66103；WO03/99274；WO03/99316；WO2004/032827；WO2004/043339；WO2005/037214；WO2005/037860；WO2006/000085；WO2006/119061；WO2006/122188；WO2007/001406；WO2007/014925；WO2007/014926；WO2007/015824；WO2007/056120；WO2008/019289；WO2008/021960；WO2008/022006；WO2009/053828；WO2009/058856；WO2009/073713；WO2009/073780；WO2009/080542；WO2009/082701；WO 2009/082697；WO2009/085978；およびWO2008/086161に開示されているものが含まれる。これらのそれぞれの開示の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【０３８０】
他のプロテアーゼ阻害剤は、ＮＳ３／４Ａ融合タンパク質およびＮＳ５Ａ／５Ｂ基質を用いる逆相ＨＰＬＣアッセイで該当する阻害を示す、ＲＤ‐１‐６２５０、ＲＤ４ ６２０５、およびＲＤ４ ６１９３などのチアゾリジン誘導体（Sudo et al., Antiviral Research 1996, 32, 9-18）；および、文献（Kakiuchi N. et al. J. EBS Letters 421, 217-220; Takeshita N. et al. Analytical Biochemistry, 1997, 247, 242-246）で確認されている、チアゾリジン類およびベンズアニリド類を含む。
【０３８１】
好適なヘリカーゼ阻害剤には、これに限定されるものではないが、米国特許第5,633,358号および国際公開番号WO97/36554に開示されているものが含まれる。
【０３８２】
好適なヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤には、これに限定されるものではないが、グリオトキシン（Ferrari et al., Journal of Virology 1999, 73, 1649-1654）およびセルレニン（Lohmann et al., Virology 1998, 249, 108-118）が含まれる。
【０３８３】
好適な干渉ＲＮＡ（ｉＲＮＡ）に基づく抗ウイルス剤には、これに限定されるものではないが、Ｓｉｒｎａ‐０３４、並びに国際公開番号WO03/070750およびWO2005/012525、および米国特許出願公開第2004/0209831号に開示されているもののような、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）に基づく抗ウイルス剤が含まれる。
【０３８４】
ＨＣＶウイルスの５′非コード領域（ＮＣＲ）における配列の広がりに対して相補的な、好適なアンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド類（Ｓ−ＯＤＮ）には、これに限定されるものではないが、Alt et al., Hepatology 1995, 22, 707-717に記載のもの、およびＮＣＲの３′末端を含むヌクレオチド３２６〜３４８およびＨＣＶ ＲＮＡの核コード領域にあるヌクレオチド３７１〜３８８（Alt et al., Archives of Virology 1997, 142, 589-599；およびGalderisi et al., Journal of Cellular Physiology 1999, 181, 251-257）が含まれる。
【０３８５】
好適なＩＲＥＳ−依存翻訳の阻害剤には、これに限定されるものではないが、日本国公開特許公報08268890および10101591に開示されているものが含まれる。
【０３８６】
好適なリボザイムには、例えば、米国特許第6,043,077号；第5,869,253号；および第5,610,054号に開示されているものが含まれる。
【０３８７】
好適なヌクレオチド類似体には、これに限定されるものではないが、米国特許第6,660,721号；第6,777,395号；第6,784,166号；第6,846,810号；第6,927,291号；第7,094,770号；第7,105,499号；第7,125,855号；および第7,202,224号；米国特許出願公開第2004/0121980号；第2005/0009737号；第2005/0038240号；および第2006/0040890号；並びに国際公開番号WO99/43691；WO01/32153；WO01/60315；WO01/79246；WO01/90121；WO01/92282；WO02/18404；WO02/32920；WO02/48165；WO02/057425；WO02/057287；WO2004/002422；WO2004/002999；およびWO2004/003000に開示されているものが含まれる。
【０３８８】
第２の剤として使用することができる他の種々の化合物には、例えば、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン類（米国特許第6,034,134号）、アルキル脂質（米国特許第5,922,757号）、ビタミンＥおよび他の抗酸化剤（米国特許第5,922,757号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸類（米国特許第5,846,964号）、Ｎ−（ホスホノアセチル）−Ｌ−アスパラギン酸（米国特許第5,830,905号）、ベンゼンジカルボキサミド類（米国特許第5,633,388号）、ポリアデニル酸誘導体（米国特許第5,496,546号）、２′，３′−ジデオキシイノシン（米国特許第5,026,687号）、ベンズイミダゾール類（米国特許第5,891,874号）、植物抽出物（米国特許第5,725,859号；第5,837,257号;および第6,056,961号）並びにピペリデン類（米国特許第5,830,905号）が含まれる。
【０３８９】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせでまたは交替で投与される。かかる抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンには、これに限定されるものではないが、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）Ａ（組換えインターフェロンα−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、およびＰＥＧ‐ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ｂ）が含まれる。一実施形態において、抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンは、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）、ＩＬ‐２９（ＰＥＧ‐インターフェロンλ）、Ｒ７０２５（マキシα）、ＢＥＬＥＲＯＦＯＮ（登録商標）、経口インターフェロンα、ＢＬＸ‐８８３（ＬＯＣＴＥＲＯＮ（登録商標））、ωインターフェロン、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、メドューサインターフェロン、ＡＬＢＵＦＥＲＯＮ（登録商標）、またはＲＥＢＩＦ（登録商標）である。
【０３９０】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、ＮＭ２８３（バロピシタビン）、ＰＳＩ‐６１３０、Ｒ１６２６、ＨＣＶ‐７９６およびＲ７１２８などの抗Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤との組み合わせまたは交替で投与される。
【０３９１】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、リバビリンおよび抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンとの組み合わせで投与される。かかる抗Ｃ型肝炎ウイルスインターフェロンには、ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）Ａ（インターフェロンα−２ｂ）、ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、ＲＯＦＥＲＯＮ（登録商標）Ａ（組換えインターフェロンα−２ａ）、ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、およびＰＥＧ‐ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）（ペグ化インターフェロンα−２ｂ）が含まれる。
【０３９２】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、ＩＴＭＮ‐１９１、ＳＣＨ５０３０３４、ＶＸ９５０（テラプレビル）およびメジビルＨＣＶプロテアーゼ阻害剤などの抗Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤との組み合わせまたは交替で投与される。
【０３９３】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、抗Ｃ型肝炎ウイルスワクチンとの組み合わせでまたは交替で投与される。かかる抗Ｃ型肝炎ウイルスワクチンには、これに限定されるものではないが、ＴＧ４０４０、ＰＥＶＩＰＲＯ（商標）、ＣＧＩ‐５００５、ＨＣＶ／ＭＦ５９、ＧＶ１００１、ＩＣ４１およびＩＮＮＯ０１０１（Ｅ１）が含まれる。
【０３９４】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、ＡＢ６８およびＸＴＬ‐６８６５（旧ＨｅｐＸ‐Ｃ）などの抗Ｃ型肝炎ウイルスモノクローナル抗体、またはシカビルなどの抗Ｃ型肝炎ウイルスポリクローナル抗体との組み合わせまたは交替で投与される。
【０３９５】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＮＯＶ‐２０５およびオグルファニドなどの抗Ｃ型肝炎ウイルス免疫調節剤との組み合わせまたは交替で投与される。
【０３９６】
ある実施形態において、本明細書において提供される１以上の化合物は、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、ドキソルビシン、ＰＩ‐８８、アマンタジン、ＪＢＫ‐１２２、ＶＧＸ‐４１０Ｃ、ＭＸ‐３２５３（セグロシビル）、ＳＵＶＵＳ（登録商標）（ＢＩＶＮ‐４０１またはビロスタット）、ＰＦ‐０３４９１３９０（旧ＩＤＮ‐６５５６）、Ｇ１２６２７０、ＵＴ‐２３１Ｂ、ＤＥＢＩＯ‐０２５、ＥＭＺ７０２、ＡＣＨ‐０１３７１７１、ＭｉｔｏＱ、ＡＮＡ９７５、ＡＶＩ‐４０６５、バビツキシナブ（タルバシン）、ＡＬＩＮＩＡ（登録商標）（ニトラゾキサニド）およびＰＹＮ１７との組み合わせまたは交替で投与される。
【０３９７】
本明細書において提供される化合物は、他の種類の化合物との組み合わせで投与することもできる。当該他の種類の化合物には、これに限定されるものではないが、（１）αアドレナリン作動薬；（２）抗不整脈薬；（３）ＡＣＡＴ阻害剤などの抗アテローム性動脈硬化剤；（４）アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンおよびプリカマイシンなどの抗生剤；（５）抗癌剤および細胞毒性、例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア、エチレンイミンおよびトリアゼン（triazenes）などのアルキル化剤；（６）アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン（bivalirudin）、レピルジン（lepirudin）、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、およびキシメカガトラン（ximelagatran）などの抗凝血剤；（７）ビグアニド（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ‐γアゴニストなどの抗糖尿病薬；（８）アモロルフィン（amorolfine）、アムホテリシンＢ、アニダラフンギン（anidulafungin）、ビホナゾール、ブテナフィン（butenafine）、ブトコナゾール、カスポフンギン（caspofungin）、シクロピロクス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、マイカフンギン（micafungin）、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール（ravuconazole）、ポサコナゾール（posaconazole）、リモシジン（rimocidin）、セトラコナゾール（sertaconazole）、スルコナゾール、テルビナフィン、ターコナゾール（terconazole）、チオコナゾール、およびボリコナゾールなどの抗真菌薬；（９）抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン（amoxiprin）、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリレート（benorilate）、ブロムフェナク（bromfenac）、カルプロフェン、セレコクシブ、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ（etoricoxib）、ファイスラミン（faislamine）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム（lornoxicam）、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ（lumiracoxib）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、メチルサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスライド（nimesulide）、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ（parecoxib）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチルサリチラート、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、およびトルメチンなどの非ステロイド系の抗炎症薬；（１０）葉酸拮抗剤、プリン代謝拮抗剤、およびピリミジン類似体などの代謝拮抗物質；（１１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ（abciximab）、エプチフィバタイド（eptifibatide）、およびチロフィバン（tirofiban））、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ‐７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、およびアスピリンなどの抗血小板薬；（１２）メトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス）、およびミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖性物質；（１３）エタネラセプト（etanercept）、ラパマイシン、およびレフルニミド（leflunimide）などの、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）カルベジロールおよびメトプロロールなどのβアドレナリン作動薬；（１６）クエストラン（questran）などの胆汁酸金属イオン封鎖剤；（１７）アムロジピンベシル酸塩などのカルシウムチャンネル遮断薬；（１８）化学療法薬；（１９）セレコクシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ‐２）阻害薬；（２０）シクロスポリン類；（２１）アザチオプリンおよびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬；（２２）クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド（trichloromethiazide）、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルタリドン、フロセニド（furosenide）、ムゾリミン（muzolimine）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；（２３）ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤（２４）Ｌ‐アスパラギナーゼなどの酵素；（２５）ＶＩＩａ因子阻害剤およびＸａ因子阻害剤；（２６）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブレーツ（fibrates）；（２８）ＰＤＧＦ活性のモジュレータなどの成長因子阻害剤；（２９）成長ホルモン分泌促進物質；（３０）プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ‐１０４（a.k.a. イタバスタチン、ニスヴァスタチン、またはニスバスタチン）、およびＺＤ‐４５２２ｂ(ロスバスタチン、アタバスタチン、またはビサスタチンとしても知られている)；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤などのＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤；（３１）グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗男性ホルモン物質、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、および酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；（３２）免疫抑制剤；（３３）スピロノラクトンおよびエプレレノン（eplerenone）などのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；（３４）エクテイナシジン（ecteinascidins）などの微小管破壊剤；（３５）パキタクセル、ドセタキセル、およびエポチロン（epothilones） A-Fなどの微小管安定化剤；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル（tadalafil）、およびバルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；（３９）ビンカ・アルカロイド、エピポドフィルロトキシン（epipodophyllotoxins）、およびタキサンなどの植物由来製品；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）シス���ラチン、サトラプラチン（satraplatin）、およびカルボプラチンなどの白金配位錯体；（４２）カリウム・チャンネル開口薬；（４３）プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクアレン合成酵素阻害剤；（４７）アルドステロン、ベクロメタゾン、βメタゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、およびトリアムシノロンなどのステロイド；（４８）テニダップ（tenidap）などのＴＮＦ‐α阻害剤；（４９）ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；（５０）アニストレプラーゼ（anistreplase）、レテプラーゼ（reteplase）、テネクテプラーゼ（tenecteplase）、組織プラスミノゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ（prourokinase）、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼアクチベータ複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤；（５１）イフェトロバン（ifetroban）などのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）オマパトリラート（omapatrilat）およびゲモパトリラート（gemopatrilat）などのバソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ‐ＡＣＥ阻害剤）；並びに（５４）ヒドロキシウレア、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン（hexamethylmelamine）、および金化合物などの他の種々の薬剤が含まれる。
【０３９８】
本明細書において提供される化合物は、当業者に周知の包装材を使用する製造品としても提供することができる。例えば米国特許第5,323,907号；第5,052,558号；および、第5,033,252号参照。医薬用包装材の例は、これに限定されるものではないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、並びに選択された製剤および意図された投与および治療の様式に適した任意の包装材を含む。
【０３９９】
医療従事者により使用される場合に、適量の有効成分を被験体へ簡単に投与することができるキットも、本明細書において提供される。ある実施形態において、本明細書において提供されるキットは、容器および本明細書において提供される化合物の剤形を含む。当該化合物には、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグが含まれる。
【０４００】
ある実施形態において、前記キットは、本明細書に記載された1以上の他の治療的物質（単数または複数）を含む容器内に、本明細書において提供される、単独のエナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、若しくはこれらの同位体変種；または薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはこれらのプロドラッグを含む化合物の剤形を含む容器を含む。
【０４０１】
本明細書において提供されるキットは、有効成分の投与に使用されるデバイスをさらに含むことができる。そのようなデバイスの例は、これに限定されるものではないが、注射器、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、および吸入器を含む。
【０４０２】
本明細書において提供されるキットは、1以上の有効成分を投与するために使用することができる、薬学的に許容しうるビヒクルをさらに含むことができる。例えば、有効成分が、非経口投与のために再構成されなければならない固形形状で提供される場合、このキットは、その中にこの有効成分が溶解し、粒子を含まない非経口投与に適している無菌の溶液を形成することができる、好適なビヒクルの密閉容器を含むことができる。薬学的に許容しうるビヒクルの例は、非限定的に、米局方注射用水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸加リンゲル注射液を含む、水性ビヒクル；非限定的に、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを含む、水混和性ビヒクル；並びに、非限定的に、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルを含む、非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されるものではない。
【０４０３】
本開示は以下の非限定的実施例によりさらに理解されるであろう。
【０４０４】
〔実施例〕
本明細書において、これらのプロセス、反応機構、および実施例において使用される、記号および仕様は、特定の略語が特に定義されているかいないかにかかわらず、現代の科学文献、例えば、Journal of the American Chemical Society またはJournal of Biological Chemistry において使用されるものと一致する。特に、しかし非限定的に、以下の略語が実施例および明細書全体を通して使用されうる：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｌ，（リットル）；ｍＭ（ミリモル（モル濃度））；μＭ（マイクロモル（モル濃度））；Ｈｚ（ヘルツ）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｅｑ．（当量）；ｈｒまたはｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；ＭＳ（質量分析）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＡＣＮ，（アセトニトリル）；ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ‐ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＤＢＵ（１，8‐ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ‐７‐エン）；ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）；ＥＤＣＩまたはＥＤＣ（Ｎ´‐エチル‐Ｎ‐（３−ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド）；Ｐ２Ｏ５，（五酸化リン）；ＴＢＴＵ（Ｏ‐（ベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´‐テトラメチルウロニウム（tetramethyluronium）テトラフルオロほう酸塩）；Ｍｅ（メチル）；Ｅｔ（エチル）；ｉＰｒ，（イソプロピル）；ｔＢｕ（ｔ‐ブチル）；Ｂｏｃ（ｔ‐ブトキシカルボニル）；Ｂｎ（ベンジル）；ＴｓＯＨ（トシル酸）；ＴｓＯ（トシル酸エステル）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボン酸塩），ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩）；ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；ＡｃＣｌ（塩化アセチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；Ｃｂｚ（ベンジルカルボメートcarbomate）；Ｆｍｏｃ（９‐フルオレニルメチルカルボメートcarbomate）；ｔＢｕＯＫ（カリウムｔ‐ブトキシド）およびＺｈａｎ ＩＢ触媒（（１，３−ジメシチルイミダゾリジン‐２‐イル）（５‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルスルファモイル）‐２‐イソプロポキシベンジリデン）‐ルテニウム（Ｖ）塩化物）。
【０４０５】
以下のすべての実施例に対し、当業者に知られている標準的な試案および精製法を使用することができる。別に示さない限り、全ての温度は℃（摂氏温度）で表される。全ての反応は別に示さない限り室温で行われる。本明細書における合成手順は、適用可能な化学反応を、特定の実施例の使用を通して例証することを意図するものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０４０６】
〔実施例１〕
〔ＨＣＶプロテアーゼアッセイ〕
基本手順：化合物のＨＣＶプロテアーゼ活性への阻害効果の測定は、ＡｎａＳｐｅｃ社（サンノゼ、ＣＡ）のＳｅｎｓｏＬｙｔｅ（商標）６２０ ＨＣＶプロテアーゼアッセイキットを使用して、Taremi et al. （Protein Science, 1998, 7, 2143-2149）に従って得られた１．２ｎＭのＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼを用いて、サプライヤーによって説明されている条件下で行った。ＤＭＳＯを最終的な濃度が５％になるように含む試験バッファー中で、化合物を種々の濃度で試験した。室温で６０分反応を進め、Tecan Infinity 蛍光分光計を使用して蛍光測定を行い記録した。ＩＣ５０値は、Tecan Magellan ソフトウエアを使用して、４つのパラメータに基づき、シグモイド非線形回帰分析を用いて濃度データに対する阻害パーセントから決定した。
【０４０７】
〔ＨＣＶレプリコンアッセイ〕
基本手順：ＨＣＶ Ｃｏｎ１サブゲノムレプリコンを含むＨｕｈ‐７細胞（ＧＳ４．１細胞）を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２ｍＭ Ｌ‐グルタミン、１１０ｍｇ／Ｌピルビン酸ナトリウム、１Ｘ非必須アミノ酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリン‐ストレプトマイシン、および０．５ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８（Invitrogen社）を追加したダルベッコの修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。用量反応性試験のために、細胞を９６ウエルプレートに、５０μＬの体積中に７．５×１０３細胞／ウエルとなるように播種し、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０４０８】
プレーティングから３時間後、１０種類の濃度の化合物の倍数系列希釈５０μＬ（最高濃度、７５μＭ）を添加し、細胞培養を０．５％のＤＭＳＯ存在下で、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。もう一つの方法として、化合物を１５μＭの単一濃度で試験した。全ての場合において、ＨＣＶレプリコンを欠くＨｕｈ‐７細胞をネガティブコントロールとした。化合物の存在下で細胞を７２ｈｒインキュベートし、その後、酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって、ＮＳ４Ａタンパク質の発現を観測した。このために、その後、プレートを１ｍｉｎの間、アセトン／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）で固定し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で２回洗浄し、１ｈｒの間、室温で１０％ＦＢＳを含むＴＮＥバッファーでブロックし、その後、３７℃で２ｈｒの間、同じバッファーで希釈された抗−ＮＳ４Ａマウスモノクローナル抗体Ａ‐２３６（ViroGen）とインキュベートした。ＰＢＳ、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した後、当該細胞を、ＴＮＥ、１０％ＦＢＳ中の抗マウス免疫グロブリンＧ−ペルオキシダーゼ接合体と、３７℃で１ｈｒの間インキュベートした。上記と同様にして洗浄した後、Ｏ‐フェニレンジアミン（Zymed）と反応させた。３０ｍｉｎ後に２Ｎ Ｈ２ＳＯ４により反応を止め、Sunrise Tecan分光光度計を用いて４９２ｎｍにおける吸収を測定した。ＥＣ５０値は、Tecan Magellanソフトウエアを使用して、４つのパラメータに基づき、シグモイド非線形回帰分析を用いて濃度データに対する阻害パーセントから決定した。単一濃度でのスクリーニングにおいては、結果は１５μＭの阻害パーセントとして表される。
【０４０９】
細胞毒性評価のために、ＧＳ４．１細胞を上述した化合物で処理し、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（Promega社）を使用して細胞生存性を測定した。ＣＣ５０値は、上述したように、Tecan Magellanソフトウエアを使用して、濃度データに対する細胞毒性パーセントから決定した。
【０４１０】
生物学的結果を表１に示す。表１において、Ａは１μＭよりも小さい値を示し、Ｂは１μＭ〜１０μＭの範囲の値を示し、Ｃは１０μＭ〜７５μＭの範囲の値を示し、Ｄは７５μＭより大きい値を示す。
【０４１１】
【表１】
2013501068.tif 000034
【０４１２】
〔実施例２〕
〔ＨＣＶプロテアーゼアッセイ〕
基本手順：化合物のＨＣＶプロテアーゼ活性への阻害効果の測定は、ＡｎａＳｐｅｃ社（サンノゼ、ＣＡ）のHiLyte Fluor（商標）TR/QXL（商標）610 FRET peptideを使用して、Taremi et al. （Protein Science, 1998, 7, 2143-2149）の方法に従って製造された２-３ｎＭ ＨＣＶ ＮＳ３‐ＮＳ４Ａプロテアーゼを用いて、インハウスで開発した条件下で行った。ＤＭＳＯを最終的な濃度が５％になるように含む試験バッファー中で、化合物を種々の濃度で試験した。３０℃で６０分反応を進め、PerkinElmer Victor3 V 1420 Multilabel Counterを使用して蛍光測定を行い記録した。ＩＣ５０値は、XLfit 4.1ソフトウエアを使用して、４つのパラメータに基づき、シグモイド非線形回帰分析を用いて濃度データに対する阻害パーセントから決定した。
【０４１３】
〔ルシフェラーゼレプリコンアッセイ〕
基本手順：ＨＣＶルシフェラーゼレプリコンアッセイは、試験化合物が、ルシフェラーゼ−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合遺伝子を含む、ＨＣＶレプリコンを持つヒト肝細胞癌細胞株（Ｈｕｈ‐７）において、治療の３日後に細胞培養中のＨＣＶ複製を阻害する能力を測定する。ＨＣＶ複製の阻害はルシフェラーゼタンパク質の発現の数量化によって測定される。つまり、ＨＣＶ遺伝子型１ａＨ７７株または遺伝子型１ｂＣｏｎ１株サブゲノムルシフェラーゼレプリコン（それぞれ、Ｈ１ａ‐ｌｕｃまたはＺｌｕｃ）を含むＨｕｈ‐７細胞を、グルコース、Ｌ‐グルタミン、およびピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、非必須アミノ酸、および０．２５（Ｈ１ａ‐ｌｕｃ）または０．５（Ｚｌｕｃ）ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８を含むＤＭＥＭ中で培養した。GlutaMAXは、Invitrogen社から入手した；他のすべての培地試薬はMediatech社から入手した。用量反応性試験のために、細胞を９６ウエルプレートに、５０μＬの体積中に、１×１０４（Ｈ１ａ‐ｌｕｃ）細胞／ウエルまたは７．５×１０３（Zluc）細胞／ウエルとなるように播種し、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。プレーティングから３時間後、１０種類の濃度の化合物の５倍数系列希釈５０μＬを添加し、細胞培養を３７℃／５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。全ての場合において、ＨＣＶレプリコンを欠くＨｕｈ‐７細胞をネガティブコントロールとした。ルシフェラーゼの発現を評価するために、培地／化合物をプレートから取り除き、各ウエルにONE-glo Luciferase assay reagent（Promega社）を添加した。アッセイプレートを室温で３分間振とうし、各ウエルのルシフェラーゼ活性を、７００ｎｍのカットオフフィルターを使用したVictor３V multilabel counter（Perkin Elmer社）を用いて１秒の読取時間で測定した。ＥＣ５０値は、用量反応性曲線から、Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアによって決定された最良適合方程式から計算された。
【０４１４】
細胞毒性評価のために、Ｈ１ａ‐ｌｕｃまたはＺｌｕｃ細胞を上述した化合物で治療し、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（Promega社）を使用して細胞生存性を測定した。その後プレートは４９０ｎｍにおいてVictor３V 1420 multilabel counter（Perkin Elmer社）を用いて読み取り、ＣＣ５０濃度はMicrosoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアを使用して決定された。
【０４１５】
下記表は化合物５１および５２のデータを示す。Ａは１μＭよりも小さい値を示し、Ｂは１μＭ〜１０μＭの範囲の値を示し、Ｃは１０μＭ〜７５μＭの範囲の値を示し、Ｄは７５μＭより大きい値を示す。
【０４１６】
【表２】
2013501068.tif 000035
【０４１７】
〔実施例３〕
〔遺伝子型２ａ感染性ウイルスアッセイ〕
基本手順：遺伝子型２ａ感染性ウイルスアッセイは、試験化合物が、許容ヒト肝癌細胞株（ＨＰＣ細胞）のＨＣＶ遺伝子型２ａウイルス感染時における、治療の５日後に細胞培養中のＨＣＶ複製を阻害する能力を測定する。ＨＣＶ複製の阻害は、酵素免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）により、ＨＣＶコアタンパク質の発現を数量化することにより測定された。つまり、ＨＰＣ細胞を、グルコース、Ｌ‐グルタミン、およびピルビン酸ナトリウム、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、および非必須アミノ酸を含むＤＭＥＭ中で培養した。GlutaMAXは、Invitrogen社から入手した；他のすべての培地試薬はMediatech社から入手した。用量反応性試験のために、ＨＰＣ細胞を、９６ウエルプレートに、５０μＬの体積中に、２．５×１０３細胞／ウエルの密度で播種し、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。プレーティングから３時間後、１０種類の濃度の化合物の５倍数系列希釈５０μＬおよび遺伝子型２ａウイルス１００μＬを添加し、細胞培養を３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。全ての場合において、偽感染したＨＰＣ細胞をネガティブコントロールとした。処理および感染の１６時間後に、ウイルス接種材料を吸引により取り除いた。培養物を、培地（媒体）中で希釈された薬物と同じ最終濃度となる薬物で処理し、さらに４日間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。続いて、コアのＥＬＩＳＡを以下のようにして行った。プレートを９０秒間、アセトン／メタノール（１：１、ｖ／ｖ）で固定し、ＫＰＬ洗浄溶液（ＫＰＬ社）で３回洗浄し、１ｈｒの間、室温で１０％ＦＢＳを含むＴＮＥバッファーを用いてブロックし、その後、３７℃で２ｈｒの間、同じバッファーで希釈された抗‐ＨＣＶコアマウスモノクローナル抗体（Thermo Scientific社）とインキュベートした。ＫＰＬ洗浄溶液で３回洗浄した後、当該細胞を、ＴＮＥ／１０％ＦＢＳ中の抗マウス免疫グロブリンＧ−ペルオキシダーゼ接合体と、３７℃で１ｈｒの間インキュベートした。上記と同様にして洗浄した後、Ｏ‐フェニレンジアミン（Invitrogen社）と反応させた。３０ｍｉｎ後に２Ｎ Ｈ２ＳＯ４を用いて反応を止め、Victor３V 1420 multilabel counter（Perkin Elmer社）を用いて４９０ｎｍにおける吸収を測定した。ＥＣ５０濃度は、Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアを使用して決定された。
【０４１８】
細胞毒性評価のために、ＨＰＣ細胞を、遺伝子型２ａウイルスの不存在下、上述した化合物で処理し、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（Promega社）を使用して細胞生存性を測定した。その後プレートは４９０ｎｍにおいてVictor３V 1420 multilabel counter（Perkin Elmer社）を用いて読み取り、ＣＣ５０濃度はMicrosoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアを使用して決定された。
【０４１９】
〔実施例４〕
〔化合物５１および化合物５２のインビトロＣＹＰ４５０阻害スクリーニング〕
ＣＹＰ１Ａ２（ＢＤ Bioscience社 Cat#459500）、ＣＹＰ２Ｂ６（BD Bioscience社 cat#459220）、およびＣＹＰ３Ａ４（ＢＤ Bioscience社 Cat#459100）阻害の蛍光アッセイは、製造業者のプロトコルに従って行った。被験物質は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を原液として調製した。
【０４２０】
ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９および２Ｄ６（ＢＤ Bioscience社）阻害の発光性（luminogenic）アッセイは、Promega社により提供されているプロトコル（P450-GloTM Assay Technical Bulletin #TB325, P450-GloTM Screening Systems Technical Bulletin#TB340）に従って行った。被験物質は、１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を原液として調製した。
【０４２１】
データは２回の独立した実験の平均を表す。Ａは５〜１０％の阻害を表し、Ｂは１０％より大きく２０％以下の阻害を表し、Ｃは２０％より大きく３０％以下の阻害を表し、Ｄは３０％より大きく４０％以下の阻害を表す。Ｉは５〜９μＭのＩＣ５０を表し、ＩＩは９より大きく１５μＭ以下のＩＣ５０を表し、ＩＩＩは１５より大きく２０μＭ以下のＩＣ５０を表し、ＩＶは２０より大きく２５μＭ以下のＩＣ５０を表す。
【０４２２】
【表３】
2013501068.tif 000036
【０４２３】
〔実施例５〕
〔ルシフェラーゼレプリコン過渡的トランスフェクションアッセイ〕
基本手順：ルシフェラーゼレプリコン過渡的トランスフェクションアッセイは、試験化合物が、治癒したヒト肝癌細胞（治癒したＧＳ４．１）における、過渡的にトランスフェクトされたＨＣＶルシフェラーゼを持つ野生型または変異体のレプリコンの複製を阻害する能力を測定する。変異体レプリコンはＮＳ３に特定の一部位突然変異を持ち、これは発生過程にあるプロテアーゼ阻害剤に対する抵抗力を与えることが知られている。ＨＣＶ複製の阻害はルシフェラーゼタンパク質の発現の数量化によって測定される。このアッセイは、知られているプロテアーゼ阻害剤耐性変異を持つレプリコンのパネルおよびそれらのそれぞれの対照化合物を使用して実証されてきた。つまり、OptiBuffer（ThermoElectron社）中の、サブコンフルエントに達したＧＳ４．１細胞を、４０μｇの野生型または変異体のルシフェラーゼを持つＨＣＶレプリコンＲＮＡとエレクトロポレートした。その後、この細胞を、９６ウエルの乳白色プレートに、２．４×１０４細胞／ウエルの密度で、１５０μＬ／ウエルで播種し、３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベートした。各化合物の１０種類の１：５希釈物をＨｕｈ−７培地（グルコース、Ｌ‐グルタミン、およびピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、および１Ｘ ＭＥＭ 非必須アミノ酸［Mediatech社およびInvitrogen社］を含むＤＭＥＭ）中で、試験される最終濃度より４倍高い濃度となるように調製し、トランスフェクトした細胞に５０μＬ／ウエルで添加した。未処理の、偽トランスフェクトした細胞をルシフェラーゼ発現のネガティブコントロールとした。このプレートを４日間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートし、すぐに培地を取り除き、５０μＬのONE-glo luciferase substrate（Promega社）を各ウエルに添加した。プレートを回転台の上で、室温で３分間、激しく動かし、７００ｎｍのカットオフフィルターを使用したVictor３V microplate reader（Perkin Elmer社）を用いて１秒の読取時間で測定した。ＥＣ５０値は、用量反応性曲線から、Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアによって決定された最良適合方程式から計算された。
【０４２４】
下記表は化合物５１のデータを示す。Ａは０．１〜０．３５のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｂは０．３５より大きく１．１以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｃは１．１より大きく５以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｄは５より大きく１５以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｅは１５より大きく２５以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｆは２５より大きく４０以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｇは４０より大きく２０００以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。Ｈは２０００より大きく２７５０以下のＥＣ５０（ｎＭ）を表す。
【０４２５】
【表４】
2013501068.tif 000037
【０４２６】
〔実施例６〕
〔リコンビナントＪＦＨ−１  ウイルスストック〕
ＨＰＣ細胞を、インビトロ転写により生成したＪＦＨ−１  ＲＮＡにトランスフェクションさせることによって、インビトロのＨＣＶ感染症アッセイで用いられるリコンビナントＪＦＨ−１  ウイルスを生成した。ＪＦＨ−１  ＤＮＡテンプレートは、NCBI Accession # AB047639 （Wakita, et al., Nat. Med. 2005, 11:791-796）由来のシーケンス情報を用いて合成的に誘導した。Source:  DNA2.0, Menlo Park, CA。
【０４２７】
ＪＦＨ−１  ＨＣＶクローンのｃＤＮＡは、ＤＮＡ２．０により合成され、また、ＪＦＨ−１ゲノムＲＮＡの転写を促進するＴ７プロモータを含有している。このプラスミドを、製造会社の指示に沿ってHi-SpeedプラスミドMidiキット（Qiagen社）を用いて増幅した。
【０４２８】
精製したＤＮＡの３０μｇを３７℃、３００Ｕ  Ｘｂａｌで一晩中消化した。消化したＤＮＡを、製造会社の指示に沿ってMEGAScript T7キット（Ambion社）を用いてＪＦＨ−１ゲノムＲＮＡのインビトロ転写のためのテンプレートとして用いた。ＪＦＨ−１  ＲＮＡ生成物を、ＲＮＡ保存溶液（Ambion社）中で再懸濁させて１μｇ／μＬにした。エレクトロポレーションに先だって、ＪＦＨ−１  ＲＮＡの品質を、アガロースゲル電気泳動（１．２％Ｅ−ゲル）によって検証した。
【０４２９】
Ｈｕｈ‐７細胞およびＨＰＣ細胞（Ｈｕｈ−７培地）のための完全な成長培地は以下のようにして用意した。ＤＭＥＭ（グルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含む）、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸。サブコンフルエントなＨＰＣ細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡで処理し、Ｈｕｈ−７培地で集め、５０ｍＬの円錐管にて、Allegra ６Ｒ遠心分離機（Beckman Coulter社）で、１５００ｒｐｍ、５分間、４℃にて遠心分離した。その後、５０ｍＬのＰＢＳで細胞を再懸濁するとともに、１５００ｒｐｍ、５分間、４℃にて細胞を遠心分離することによって、２回すすいだ。
【０４３０】
Thermo Scientific Hybaid OptiBuffer kit（バッファＡ、溶液Ｂ、化合物Ｃ・Ｄを含む。）を用いて、ＨＰＣ細胞へＪＦＨ−１  ＲＮＡをエレクトロポレーションした。洗浄後、１×１０７個／ｍＬの細胞について、OptiBufferのバッファＡでＨＰＣ細胞を再懸濁し、４００μＬ（４×１０６個の細胞）を、１．５ｍＬの、ＲＮａｓｅフリーのマイクロフュージ管へ転写させ、室温で５分間、Microfuge 18 （Beckman Coulter社）遠心分離機で、２０００ｒｐｍで優しく遠心分離した。遠心分離処理中に、２．５ｍＬのOptiBufferの溶液Ｂと、１バイアルのOptiBufferの化合物Ｃ（５．５ｍｇのＡＴＰ）、１バイアルのOptiBufferの化合物Ｄ（グルタチオン７．７ｍｇ）および２．５ｍＬのオートクレーブにかけた水を混ぜることによって、エレクトロポレーション培地を用意した。上清を吸引した後、細胞ペレットを、４００μＬのエレクトロポレーション培地で再懸濁した。再懸濁した細胞に、ＪＦＨ−１  ＲＮＡ（８μｇ）を加えた。そしてすぐに、再懸濁した細胞を０．４ｃｍのキュベットに移動し、９６０μｆ、２７０Ｖの単一パルスを有するBio-Rad GenePulser XCellのエレクトロポレーションモジュールでエレクトロポレーションされた。ＲＮＡの無い偽トランスフェクションを、ネガティブコントロールとしてエレクトロポレーションした。すぐにキュベットに成長培地（６００μＬ）を加えた。その後、細胞を、３．４ｍＬのＨｕｈ−７培地を含む１５ｍＬの円錐管に移した。Corning Costarの６ウエルプレートの各ウエルにおよそ１．２×１０５個の細胞を播種し、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０４３１】
コンフルエントすると、転写されたＨＰＣ細胞をトリプシン処理し、新しい６個のウエルプレート内にて１：５に分けた。トランスフェクション後５日目および１４日目に、培養液から、調子を整えた培地を集め、テーブルトップ遠心分離機（GH3.8 rotorを有するBeckman Coulter Allegra 6R）にて２０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離にて細胞の破片を除去し、０．２μｍのシリンジトップフィルタで培地を濾過した。また、トランスフェクションされた細胞を、免疫組織化学用に固定し、免疫ブロット分析用に溶解した。
【０４３２】
（Zhong, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2005, 102:9294-9299）に記載の方法によって、リコンビナントＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスを増幅した。ＨＰＣ細胞を、２２５ｃｍ２のフラスコで１０％のコンフルエンシーに分け、播種後５時間、（上述の）トランスフェクションされた１ｍＬの細胞培養培地で感染させた。感染後（ｐ．ｉ．）５日目に、培養液を、新しい２２５ｃｍ２のフラスコにて１：２に分けた。ウイルス増幅を容易にするために、初期の培養液培地の半分を、分けた培養液へと継続させた。感染後１０日目に、調子を整えた培地を２２５ｃｍ２のフラスコから集め、テーブルトップ遠心分離機で２０００ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、MF75 sterilization filter （0.45 μm）のボトルトップユニットを通じて濾過した。このウイルスストックの２ｍＬの分取を、将来の使用のために−８０℃で保存した。
【０４３３】
〔実施例７〕
〔ＨＣＶインビトロ感染コアＥＬＩＳＡアッセイ〕
ＨＣＶインビトロ感染コアＥＬＩＳＡアッセイは、細胞培養液中の感染性ＨＣＶ（ストレインＪＦＨ−１、ゲノタイプ２ａ）の複製を阻害する試験化合物の能力を測定する。最近、Wakita et al. （Nat. Med. 2005, 11:791-796）によって確認されたインビトロ感染モデルが、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ−１）欠損または分化抗原群（ＣＤ）−８１−陽性Ｈｕｈ−７肝臓癌細胞ラインにおいて複製することが発見された。我々は、このモデルを発展させ、ＨＣＶ生成細胞（ＨＰＣ）、すなわち、所有している、ＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスを増殖させることができるＨｕｈ−７由来の細胞サブ系統を用いてインビトロでの感染性ウイルスに対する抗ウイルス化合物の効果を決定するのに用いた。アッセイの読み出し結果は、ＪＦＨ−１ウイルスでの感染および試験化合物での処理後５日目に、ＥＬＩＳＡによるＨＣＶコアタンパク質の数量化である。
【０４３４】
５０μＬのＨｕｈ−７培地中、３．０×１０３個の細胞／ウエルの密度のＨＰＣ細胞を用い、９６個のウエルCorning Costarプレートが播種された。２×ストックとして、化合物ストック溶液を、Ｈｕｈ−７培地（ＤＭＥＭ（グルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含む）、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸）にて新鮮にした。Ｈｕｈ−７培地中の２×ストックから、さらに７つの、３倍に薬物を希釈したものを用意した。ＨＰＣ細胞が播種された少なくとも４時間後、９６個のウエル培養液プレートの培地を吸引し、５０μＬの各薬物希釈物と５０μＬのＪＦＨ−１  ＨＣＶとを各ウエルに加えた。
【０４３５】
処理および感染の１６時間後に、吸引によりウイルス接種材料を除去した。培養液を、Ｈｕｈ−７培地の１×に希釈した同じ最終濃度の薬物で処理し、最終体積を２００μＬにした。薬物の存在下で細胞を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４日間インキュベートした。
【０４３６】
吸引によってプレートから培地を除去した。細胞を、２５０μＬの１：１アセトン：メタノールで９０秒固定し、一度ＰＢＳで洗浄し、その後、１×ＫＰＬ洗浄溶液で３回洗浄した。その後、アッセイプレートを、１５０μＬ／ウエルの１０％ＦＢＳ−ＴＮＥ（５０ｍＭのｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５、Sigma社）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％ＦＢＳ）を用いて、室温で１時間ブロックした。細胞を１×ＫＰＬ洗浄溶液で３回洗浄し、１００μＬ／ウエルの抗肝炎ＣコアｍＡｂ（１０％ＦＢＳ−ＴＮＥで１：５００に希釈した１ｍｇ／ｍＬストック）を用いて３７℃で２時間インキュベートした。細胞を１×ＫＰＬ洗浄溶液で３回洗浄し、１００μＬ／ウエルのＨＲＰヤギ抗マウス抗体（１０％ＦＢＳ−ＴＮＥで１：２５００に希釈した）を用いて３７℃で１時間インキュベートした。
【０４３７】
プレート１枚あたり、１つのＯＰＤタブレット＋１２ｍＬのクエン酸／リン酸バッファ（１６ｍＭクエン酸、２７ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４）および５μＬの３０％のＨ２Ｏ２を用いて、ＯＰＤ溶液を用意した。細胞を１×ＫＰＬ洗浄溶液で３回洗浄し、室温、暗所で、３０分間、１００μＬ／ウエルのＯＰＤ溶液を用いて展開した。１００μＬ／ウエルの２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて反応を停止させ、Victor3 V 1420 multilabel counter（Perkin Elmer社）にてＡ４９０ｎｍで吸光度を測定した。Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアによって決定された、得られた最も適合する方程式から、各化合物のＥＣ５０値を計算した。ウイルス複製阻害のネガティブコントロールは、ＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスストレインで感染させた、処理しないＨＰＣ細胞であった。ＥＬＩＳＡのネガティブコントロールは、処理しない、感染させていないＨＰＣ細胞であった。ＥＬＩＳＡのポジティブコントロールは、ＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスストレインで感染させた、処理しないＨＰＣ細胞であった。
【０４３８】
〔実施例８〕
〔ＭＴＳ細胞毒性アッセイ〕
ＭＴＳ細胞毒性アッセイは、試験化合物で５日間処理した後の細胞生存性を測定する。アッセイの読み出し結果は、黄色いＭＴＳテトラゾリウム化合物が紫のホルマザン生成物へと生物学的に還元されることである。この変換は、ＮＡＤＰＨまたはＮＡＤＨによって媒介され、培養液中の生存細胞の数に直接比例している。
【０４３９】
５０μＬのＨｕｈ−７培地中、３．０×１０３個の細胞／ウエルの密度のＨＰＣ細胞を用い、９６個のウエルCorning Costarプレートが播種された。２×ストックとして、化合物ストック溶液を、Ｈｕｈ−７培地にて新鮮にした。Ｈｕｈ−７培地中の２×ストックから、さらに７つの、３倍に薬物を希釈したものを、全部で８個用意した。
【０４４０】
ＨＰＣ細胞が播種された少なくとも４時間後、５０μＬの各薬物希釈物を培養液に加えた。処理の１６時間後、吸引により、存在する培地を除去した。培養液を、Ｈｕｈ−７培地の１×に希釈した同じ最終濃度の薬物で処理し、最終体積を１００μＬにした。薬物の存在下で細胞を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４日間インキュベートした。
【０４４１】
処理の５日後、各ウエルに２０μＬのＭＴＳ溶液を加えることによって、CellTiter 96（登録商標）Aqueous One Solutionの細胞増殖アッセイを行った。その後プレートを３７℃／５％ＣＯ２で３時間インキュベートした。プレートを、Victor3 V 1420 multilabel counter（Perkin Elmer社）にてＡ４９０ｎｍで測定し、Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアを用いてＣＣ５０濃度を決定した。細胞死のポジティブコントロールは、Ｈｕｈ−７培地のみを含む培養ウエルである。細胞死のネガティブコントロールは、処理しない、感染させていないＨＰＣ細胞を含む培養ウエルである。
【０４４２】
〔実施例９〕
〔ＨＣＶインビトロ感染ウエスタンブロッティングアッセイ〕
このアッセイは、細胞培養液中のＪＦＨ−１  ＨＣＶストレインの複製を阻害する試験化合物の能力を測定する。このアッセイの読み出し結果は、ＪＦＨ−１ウイルスでの感染および薬物での処理の５日後のウエスタンブロッティングによる、ＨＣＶ  ＮＳ３またはコアタンパク質の数量化である。ネガティブコントロールは、処理しない、感染させていないＨＰＣ細胞である。ポジティブコントロールは、ＪＦＨ−１  ＨＣＶウイルスストレインで感染させたＨＰＣ細胞である。
【０４４３】
０．８ｍＬのＨｕｈ−７培地（ＤＭＥＭ（グルコース、Ｌ−グルタミンおよびピルビン酸ナトリウムを含む）、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ GlutaMAX、１％ＭＥＭ非必須アミノ酸）中、１．５×１０４個の細胞／ウエルの密度のＨＰＣ細胞を用い、２４個のウエルCorning Costarプレートが播種された。１０×ストックとして、化合物ストック溶液を、Ｈｕｈ−７培地にて新鮮にした。Ｈｕｈ−７培地中の１０×ストックから、さらに７つの、５倍に薬物を希釈したものを、全部で５個用意した。
【０４４４】
ＨＰＣ細胞が播種された少なくとも３時間後、１００μＬの各薬物希釈物および１００μＬのＪＦＨ−１  ＨＣＶを各ウエルに加えた。処理および感染の１６時間後、吸引により、ウイルス接種材料を除去した。培養液を、Ｈｕｈ−７培地の１×に希釈した同じ最終濃度の薬物で処理し、最終体積を１ｍＬにした。薬物の存在下で細胞を３７℃／５％ＣＯ２でさらに４日間インキュベートした。
【０４４５】
吸引によってプレートから培地を除去し、細胞を１ｍＬのＰＢＳで洗浄した。ＰＢＳを除去した後、１００μＬ／ウエルのＳＤＳサンプルバッファ（５０ｍＭのｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、２％超純粋ＳＤＳ、１０％グリセロール、０．０１％ブロモフェノールブルー、０．１Ｍ  ＤＴＴ）を加えた。サンプルをＲＮａｓｅフリーのマイクロフュージ管に集め、９５℃で５〜１０分間インキュベートし、Eppendorf 5415D遠心分離機で２分間、最大速度で遠心分離した。
【０４４６】
ウエスタンブロットをするために、１５μＬの各サンプルを、XCell IIブロットモジュール（Invitrogen社）４〜２０％のｔｒｉｓ−グリシンポリアクリルアミドゲルの各レーンにロードした。６μＬのSeeBluePlus2のあらかじめ染色したタンパク質スタンダードも、１つのレーンにロードした。Novex SDS（１×ｔｒｉｓ／グリシン／ＳＤＳ）ランニングバッファ（Invitrogen社）で１．５時間、１２５Ｖで各ゲルを実行した。製造会社のプロトコルに沿ってiBlot装置（Invitrogen社）を用いて、iBlotニトロセルロース膜上に各ゲルを移した。ＰＢＳＴ（Sigma社）にて膜をすすぎ、その後、室温で１時間振動させながら６ｍＬのブロックバッファ（ＰＢＳＴ溶液の５％（ｗ／ｖ）脱脂乳）でブロックした。各ブロットは、ＨＣＶ  ＮＳ３マウスｍＡｂ（１：５００、ViroGen Corp.社）と抗ＧＡＰＤＨマウスＩｇＧ  Ａｂ（１：１，０００，０００、Calbiotech社）または抗コアｍＡｂ（１：５００、Affinity BioReagents社）を含む６ｍＬのブロックバッファで、振動させながら４℃で一晩中インキュベートした。振動させながら室温でＰＢＳＴにて１０分間の洗浄を３回行った後、各ブロットを、室温で１時間振動させながら、ＨＲＰ共役したロバの抗マウスＡｂ（１：５０００）を含有する６ｍＬのブロックバッファ（ＰＢＳＴ溶液の５％（ｗ／ｖ）脱脂乳）でインキュベートした。上述のようにして各ブロットを洗浄し、その後、製造会社のプロトコルに沿ってSuperSignal West Dura基質キット（Pierce社）から５ｍＬの基質上へ曝した。その後、Florochem 5,500 imager （Alpha Innotech社）を用いてブロットを曝した。
【０４４７】
ImageQuant 5.2ソフトウエアを用いて、ＮＳ３とコアタンパク質のバンド密度を決定することによって、ウイルス複製を数量化した。バックグランド（偽トランスフェクション細胞を用いたＮＳ３またはコア領域内で決定される密度）を、ＮＳ３、コア、およびＧＡＰＤＨバンド密度から差し引いた。そして、修正されたＮＳ３またはコアの各値を、同じサンプルに対する修正された対応するＧＡＰＤＨ値に対して正規化した。ＥＣ５０値は、Ｓ３またはコアタンパク質生成物を５０％だけ減少させる試験化合物の濃度であるが、この値を、Microsoft ExcelおよびXLfit 4.1ソフトウエアを用いて、各化合物について決定した。ＥＣ５０値の決定は二重に行った。
【０４４８】
〔実施例１０〕
〔Ｎ−メチル−ω−アルケニル−１−アミントシル酸塩（アミントシル酸塩）３１の調製〕
【０４４９】
【化３２】
2013501068.tif 000038
【０４５０】
反応機構２には、Ｎ−メチル−ω−アルケニル−１−アミントシル酸塩３１の合成が示されている。
【０４５１】
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（ヘキス−５−エニル）−Ｎ−メチルアセトアミド３１Ａの調製。Ｎ−メチル−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｇ，１．２８当量）をＤＭＦ（５００ｍＬ）中に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（３１．５ｇ，１．２８当量、鉱油中の６０％分散液）を、窒素雰囲気下で０℃においてゆっくりと添加した。反応混合物を０℃において９０分間撹拌し、その後、６−ブロモ−１−ヘキセン（１００ｇ，１当量）を４５分間にわたって滴下した。反応混合物を室温に加熱し、室温で３日間撹拌した。その後、反応混合物を水の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。この化合した有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、無色の油である化合物３１Ａを収率５６％で生成した。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 1.27-1.38 (m, 2H),1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.93-3.07(2m, 3H), 3.35-3.40 (m, 2H),4.92-5.04 (m, 2H), 5.73-5.83 (m, 1H)。
【０４５２】
【化３３】
2013501068.tif 000039
【０４５３】
ステップＢ：Ｎ−メチルヘキス−５−エン−１−アミントシル酸塩３１ａ。化合物３１Ａ（７１．８８ｇ，１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸（７４．４ｇ，１．２当量）を、室温において、ＭｅＯＨ（６４０ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を７日間還流させた。その後、溶媒を真空下で除去し、残渣をアセトンにおいて再結晶させた。この生成物を濾過によって分離させ、Ｐ２Ｏ５を用いて乾燥させ、白い粉末である化合物３１ａを収率７６％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz,2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H),8.62 (br s, 2H)。
【０４５４】
上記の化合物３１ａを得るための手順に従って、７−ブロモ−ヘプテンから、白い固体であるＮ−メチルヘプト−５−エン−１−アミントシル酸塩３１ｂを定量的な収率で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70(t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99 (m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H),7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 8.62 (br s, 2H)。
【０４５５】
上記の化合物３１ａを得るための手順に従って、７−ブロモ−オクテンから、白い固体であるＮ−メチルオクト−５−エン−１−アミントシル酸塩３１ｃを定量的な収率で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.38 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.76 Hz, 2H), 1.80 (q,J = 6.98 Hz, 2H), 1.90 (q,J = 6.9 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.98Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.70 (t, J = 5.17 Hz, 3H), 2.87-2.93 (m, 2H), 4.92-4.99(m, 2H), 5.67-5.73 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.76 Hz,2H), 8.62 (brs, 2H)。
【０４５６】
〔実施例１１〕
〔化合物３２の調製〕
【０４５７】
【化３４】
2013501068.tif 000040
【０４５８】
化合物３２を、反応機構３に従って合成した。
【０４５９】
【化３５】
2013501068.tif 000041
【０４６０】
ステップＡ：Ｎ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸３２Ｂの調製。「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，８８６４−８８７５」に記載の手順に従って合成したＮ−Ｂｏｃ−（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−カルボン酸塩トシル酸塩(carboxylate tosylate salt)３２Ａ（４．３２ｇ，１当量）を無水のＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＮａＯＨ（１．０２ｇ，１．５当量）をＨ２Ｏ中に溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温において４８時間撹拌した。同じＮａＯＨの溶液をさらに添加し、混合物を５０℃において２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭにより抽出した。有機物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、白い粉末である化合物３２Ｂを収率９８％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.36 (s, 9H), 1.47 (brs, 1H), 1.75(brs, 1H), 2.09-2.15 (q, J = 8.82 Hz,, 1H), 5.07 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 5.24(d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.65-5.72 (m, 1H)。
【０４６１】
ステップＢ：（１−メチル−シクロプロパンスルホンアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸第３ブチルエステル３２Ｃａの調製。化合物３２Ｂ（１．８９ｇ，１当量）を無水のＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した溶液に、室温において、カルボニルジイミダゾール（１．７５ｇ，１．３当量）を添加した。反応混合物を２時間還流させ、室温まで冷却した。その後、メチルシクロプロピルスルホンアミド（１．６８ｇ，１．５当量）およびＤＢＵ（１．６８ｇ，１．５当量）を０℃において添加し、混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、白い粉末である化合物３２Ｃａを収率６５％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.01-1.05 (m, 2H), 1.25-1.28 (m, 2H),1.35-1.40 (m, 2H), 1.45 (s, 9H),1.50 (s, 3H), 1.77-1.80 (m, 1H), 4.90(d, J =10.60 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 17.32 Hz, 1H), 5.42 (m, 1H)。
【０４６２】
上記の化合物３２Ｃａを得るための手順に従って、化合物３２Ｂおよびシクロプロピルスルホンアミドから、白い固体である１−シクロプロパンスルホンアミノカルボニル−２−ビニル−シクロプロピル）−カルバミン酸第３ブチルエステル３２Ｃｂを収率９７％で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.01-1.11 (m, 2H), 1.25-1.32 (m, 2H),1.39-1.43 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.89-1.93 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.72 Hz, 1H),5.30 (d, J = 17.38 Hz, 1H), 5.60 (m, 1H)。
【０４６３】
ステップＣ：１−メチル−シクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボニル）−アミド３２ａの調製。室温において、化合物３２Ｃａ（１．８７ｇ，１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させ撹拌した溶液に、塩化アセチル（０．３５ｍＬ，３当量）を添加した。その後、反応混合物を５０℃において３時間加熱し、減圧下で濃縮させて、白い粉末である化合物３２ａを収率９０％で得た。1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ (ppm) 1.04-1.08 (m, 2H),1.20-1.23 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 2.02 (brs, 2H), 2.78 (m,1H), 5.25 (d, J = 10.60 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.30 Hz, 1H), 5.52-5.56 (m, 1H),8.10 (brs 1H)。
【０４６４】
上記の化合物３２ａを得るための手順に従って、化合物３２Ｃｂから、白い固体である１−シクロプロパンスルホン酸（１−アミノ−２−ビニルシクロプロパン−カルボニル）−アミド３２ｂを収率９７％で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.04-1.07 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H),1.41-1.44 (m, 2H), 2.02 (brs, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 5.29 (d, J =10.64 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.35 Hz, 1H), 5.62-5.68 (m, 1H), 8.73 (brs 1H)。
【０４６５】
〔実施例１２〕
〔置換キノリン２０３の調製〕
【０４６６】
【化３６】
2013501068.tif 000042
【０４６７】
置換キノリン２０３の合成は、反応機構４に示されるように、化合物２０３ｂおよび２０３ｄにより行われる。同じ処置を、化合物２０３ａ、２０３ｃ、および２０３ｅ〜２０３ｈに行ってもよい。反応機構４の中間体２０１および２０２における置換基Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は、それぞれ、化合物２０３において規定されるものである。
【０４６８】
【化３７】
2013501068.tif 000043
【０４６９】
ステップＡ：４−トリフルオロメチル−４Ｈ−チアゾール−２−カルボン酸−（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド２０２ｂの調製。４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸（３．５ｇ，１当量）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解させ撹拌した溶液に、窒素雰囲気下で０℃において、無水のＤＭＦ（数滴）および塩化オキザル（３．１４ｍＬ，２当量）を添加した。ガス発生の最後において、反応混合物を室温に加熱した。混合物を室温において２時間撹拌し、蒸発させた。窒素雰囲気下において、ジオキサン（７０ｍＬ）を添加し、その後、１−（２−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−エタノン９（３．１８ｇ，１当量）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させた溶液を添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をＥｔ２Ｏ中ですり潰し、白い固体である化合物２０２ｂを収率８６％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 2.15 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.94 (s,3H), 6.82 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.55 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 11.25(s, 1H)。
【０４７０】
上記の化合物２０２ｂを得るための手順に従って、４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−カルボン酸および１−（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）−エタノンから、ベージュ色の固体であるＮ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボキシアミド２０２ｄを収率６５％で合成した。
【０４７１】
ステップＢ：７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−オール２０３ｂの調製。化合物２０２ｂ（７０ｇ，１当量）をｔＢｕＯＨ（１．２Ｌ）中に溶解した溶液に、窒素雰囲気下において、カリウムｔ−ブトキシド（４６ｇ，２．１当量）を添加した。混合物を７０℃において１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、その後、ｐＨ５まで酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジイソプロピルエーテル／ペンタン混合物中ですり潰し、ベージュ色の固体である化合物２０３ｂを収率８９％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 2.43 (s, 3H),3.98 (s, 3H), 6.76 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.96 (s,1H), 8.24 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.31 (brs, 1H)。
【０４７２】
上記の化合物２０３ｂを得るための手順に従って、化合物２０２ｄから、黄色の粉末である８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−オール２０３ｄを収率７０％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z= 361 (MH+)。
【０４７３】
〔実施例１３〕
〔化合物５１の調製〕
【０４７４】
【化３８】
2013501068.tif 000044
【０４７５】
化合物５１を、反応機構５に従って合成した。
【０４７６】
ステップＡ：（１Ｒ，２Ｒ）１−メチル−シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタレート３４ａの調製。ｔＢｕＯＫ（９．６６ｇ，１．５当量）を無水のＴＨＦ（５０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−シス−１，２，３，６−テトラヒドロフタレート（１０．５７ｇ，１当量）を無水のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中に溶解した溶液を、窒素雰囲気下で０℃においてゆっくりと添加した。溶液を室温において２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させた。混合物を２ＮＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。化合した有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。この未加工の化合物を、さらに精製することなく直接次のステップにおいて用いた。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 2.22 (m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.86-2.88 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 5.68-5.72 (m, 2H), 8.88 (brs, 1H)。
【０４７７】
ステップＢ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−ヨード−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３．２．１］−オクタン−２−カルボン酸メチルエステル３４ｂの調製。化合物３４ａ（８．３４ｇ，１当量）をＤＣＭ（１１０ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、Ｉ２（３４．２ｇ，３当量）、ＫＩ（４４．９ｇ，６当量）、ＮａＨＣＯ３（１１．３ｇ，３当量）、および蒸留したＨ２Ｏ（１７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を暗闇で２日間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）により抽出した。有機物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）および塩水（５００ｍＬ）で順に洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄茶色の油である化合物３４ｂを収率５２％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.68-1.73 (m, 4H),2.82-2.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H)。
【０４７８】
【化３９】
2013501068.tif 000045
【０４７９】
ステップＣ：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−７−オキソ−６−オキサ−ビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボン酸メチルエステル３４ｃの調製。化合物３４ｂ（１．２４ｇ，１．０当量）をトルエン（１２ｍＬ）中に溶解した溶液に、トリス（トリメチルシリル）シラン（１．４８ｍＬ，１．２当量）を撹拌しながら添加し、その後、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＩＢＮ）（９８ｍｇ，０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。この溶液を室温に冷却し、５％クエン酸溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）により抽出した。有機物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液（３０ｍＬ）、および塩水（３０ｍＬ）で順に洗浄し、減圧下で濃縮させ、無色の油を得た。未加工の材料を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白い結晶である化合物３４ｃを収率７１％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.68-1.73 (m, 4H),2.05-2.18 (m, 2H), 2.82-2.85 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.71 (m, 1H)。
【０４８０】
ステップＤ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−メチルエステル３４ｄの調製。化合物３４ｃ（１．８５ｇ，１当量）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、ベンジルアルコール（１．２５ｍＬ，１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ，２当量）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下において１６時間撹拌した。その後、水を添加し、反応物をＴＢＤＭＥにより抽出した。化合した有機層を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物３４ｄを収率７０％で得た。
【０４８１】
ステップＥ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル−１−メチルエステル３４ｅの調製。化合物３４ｄ（２．１８ｇ，１．２当量）、化合物２０３ｂ（１．５８ｍｇ，１当量）、およびＰＰｈ３−ＰＳ（ポリスチレンに支持されたトリフェニルホスフィン）（３．３４ｇ，２当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、窒素雰囲気下において、ＤＩＡＤ（２．１ｍＬ，２当量）を添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物３４ｅを収率６５％で得た。MS (ESI, EI+): m/z =617 (MH+)。
【０４８２】
ステップＦ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−イルオキシ］−シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル３４ｆの調製。化合物３４ｅ（２９３ｍｇ，１当量）およびＬｉＯＨ（４９ｍｇ，４当量）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した溶液を、室温において４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌによってｐＨ２まで酸性化し、その後、ＤＣＭにより抽出した。有機物を減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物３４ｆを収率８０％で得た。MS (ESI, EI+): m/z = 601 (MH+)。
【０４８３】
ステップＧ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヘキス−５−エニル−メチル−カルバモイル）−５−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル３４ｇの調製。化合物３４ｆ（１．１ｇ，１当量）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）（５９５ｍｇ，１当量）、および化合物３１ａ（５２８ｍｇ，１当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解した冷たい溶液に、窒素雰囲気下で０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（６５０μＬ，２当量）を滴下した。反応混合物を室温において一晩撹拌し、その後、水で急冷し、ジエチルエーテルにより抽出した。この有機層を塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体である化合物３４ｇを収率２０％で得た。MS (ESI, EI+): m/z =697(MH+)。
【０４８４】
ステップＨ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ヘキス−５−エニル−メチル−カルバモイル）−５−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−シクロヘキサンカルボン酸３４ｈの調製。化合物３４ｆの生成に関して説明した化合物３４ｇから、灰色がかった白い固体である化合物３４ｈを収率８５％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 606(MH+)。
【０４８５】
ステップＩ：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−シクロヘキサン１，２−ジカルボン酸１−（ヘキス−５−エニル−メチルアミド）２−｛［１−（１−メチルシクロプロパンスルホンアミノカルボニル）−２−（Ｓ）−ビニル（Ｒ）シクロプロピル］−アミド｝３４ｉの調製。化合物３４ｈの生成に関して説明した化合物３４ｈおよび化合物３２ａから、ベージュ色の固体である化合物３４ｉを収率３０％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 832 (MH+)。
【０４８６】
ステップＪ：（１Ｒ，４Ｒ，６Ｒ，１８Ｓ）−１−メチルシクロプロパンスルホン酸｛［１８−［７−メトキシ−８−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）キノリン−４−イルオキシ］−１３−メチル−２，１４−ジオキソ−３，１３−ジアザ−トリシクロ［１３．４．０．０］−ノナデク−７−エン−４−カルボニル｝−アミド５１の調製。化合物３４ｉ（１６ｍｇ，１当量）を、窒素を泡立てて４５分間脱ガスしたジクロロエタン（２０ｍＬ）中に溶解した溶液に、Ｚｈａｎ  ＩＢ触媒（（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イル）（５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−イソプロポキシベンジリデン）ルテニウム（Ｖ）塩化物）（８ｍｏｌ．％，１．０３ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素で１５分間洗い流し、その後、１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカパッドの上に注ぎ、ＤＣＭで溶出した。未加工の材料を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物５１を収率８０％で得た。MS (ESI, EI+): m/z= 804 (MH+)。
【０４８７】
〔実施例１４〕
〔７−メトキシ−８−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−オール２０６の調製〕
【０４８８】
【化４０】
2013501068.tif 000046
【０４８９】
７−メトキシ−８−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−オール２０６を、反応機構６に従って合成した。
【０４９０】
【化４１】
2013501068.tif 000047
【０４９１】
ステップＡ：４−メトキシ−３−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル２０４の調製。窒素雰囲気下で０℃において、メチルアントラニル酸塩（２ｇ，１当量）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解した溶液を、４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボニル塩化物（４．３６ｇ，２当量）を１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、白い固体である化合物２０４を収率８１％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H),3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J= 8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 10.48 (s, 1H)。
【０４９２】
ステップＢ：４−メトキシ−３−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸２０５の調製。化合物２０４（３ｇ，１当量）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中に混合した混合物に、室温において、ＬｉＯＨ（２４０ｍｇ，１．２当量）を添加した。反応混合物を６０℃において３時間撹拌し、室温に冷却した。５％クエン酸水溶液を添加して、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、白い固体である化合物２０５を収率８８％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.51 (s, 3H),3.85 (s, 3H), 6.75 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.95 (s,1H), 10.48 (s, 1H)。
【０４９３】
ステップＣ：７−メトキシ−８−メチル−２−［（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−キナゾリン−４−オール２０６の調製。ホルムアミド（２０ｍＬ）中の化合物２０５（２．５ｇ，１当量）を１６０℃で５時間還流させた。その後、水を添加して、ＥｔＯＡｃで反応混合物を抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、茶色の固体である化合物２０６を収率９２％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 2.46 (s, 3H),3.92 (s, 3H), 7.07 (d, J= 9.28 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.28 Hz,1H), 9.87 (s, 1H)。
【０４９４】
〔実施例１５〕
〔置換キノリン２０９の調製〕
【０４９５】
【化４２】
2013501068.tif 000048
【０４９６】
置換キノリン２０９を反応機構７に従って合成した。
【０４９７】
ステップＡ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ブロモチアゾール−２−カルボキシアミド２０７ａの調製。４−ブロモチアゾール−２−カルボン酸（９．５２ｇ，１．２当量）をＤＣＭ（３１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３１５μＬ）中に懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気下の０℃において、塩化オキザル（６．７７ｇ，１．４当量）を滴下した。反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、その後、室温においてさらに９０分間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、次のステップにおいて用いる酸塩化物に、さらに精製することなく直接添加した。窒素雰囲気下において、６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシアニリン（７．６ｇ，１当量）を１，４−ジオキサン（３１０ｍＬ）中に溶解した溶液を、０℃において、酸塩化物を１，４−ジオキサン中に溶解した溶液に添加した。反応混合物を室温において２．５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルにおいて、その後、イソプロピルアセテート中ですり潰し、化合物２０７ａを収率１４％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H)。
【０４９８】
【化４３】
2013501068.tif 000049
【０４９９】
ステップＢ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−（２−トリメチルシリル）エチニル）チアゾール−２−カルボキシアミド２０８ａの調製。化合物２０７ａ（３ｇ，１当量），エチニルトリメチルシラン（１．６ｍＬ，１．５当量）、ジイソプロピルアミン（１２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（０．０８１ｇ，４％）、銅（Ｉ）ヨウ化物（０．０５９ｍｇ，４％）、Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２（０．１１３ｇ，２％）を混合し、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ジイソプロピルエーテルを添加した。沈殿物を濾過によって回収し、ジイソプロピルエーテルおよびペンタンで洗浄した。この固体をジクロロメタンにおいて溶解し、水で洗浄した。この有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、茶色の固体である化合物２０８ａを収率９３％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 0.29 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.91 (d, J = 8.91Hz, 1H), (d, J = 8.65 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 407 (MH+)。
【０５００】
ステップＣ：８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２０９ａの調製。化合物２０８ａ（２．９４ｇ，１当量）を第３−ブタノール（１５ｍＬ）中に溶解した溶液に、カリウム第３−ブトキシド（１．７ｇ，２．１当量）を添加し、混合物を９０℃で２時間撹拌した。第３−ブタノールを真空下で蒸発させ、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによってｐＨ５まで酸性化させる前に、水を添加した。生成物を、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をジイソプロピルエーテル中ですり潰し、濾過した。濾過液を、シリカゲルカラム（メタノール／ジクロロメタン）のクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体である化合物２０９ａを収率４８％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3.26 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.07 (d, J =9.15 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.15 Hz, 1H), 9.84 (brs, 1H); MS (ESI,EI+): m/z = 316.92(MH+)。
【０５０１】
ステップＤ：４−ブロモ−チアゾール−２−カルボン酸−（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド２０７ｂの調製。ブロモチアゾール（１０ｇ，１．３当量）をジクロロメタン中に懸濁させ、０℃まで冷却した。塩化オキサリル（８．１ｍＬ，２．６当量）をゆっくりと添加し、その後、ＤＭＦを滴下した。混合物を０℃において３０分間撹拌し、その後室温で撹拌した。２時間後、泡立ちは停止した。反応は、ＴＬＣ分析の規定通りに完了した。溶媒を真空下で除去し、ベージュ色の残渣を得た。この残渣をジオキサン中に懸濁させ、誘導アニリン（６．６２ｇ，１当量）をジオキサン中に溶解した溶液を、塩化アシル溶液の中に添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、ベージュ色の残渣を得た。この残渣をＴＢＤＭＥ中ですり潰し、ベージュ色の固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、化合物２０７ｂを収率７４％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.14 (s, 3H), 2.59 (s, 3H),3.94 (s, 3H), 6.81 (d, J= 8.76 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.76 Hz,1H), 11.20 (s, 1H)。
【０５０２】
ステップＥ：４−トリメチルシラニルエチニル−チアゾール−２−カルボン酸−（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アミド２０８ｂの調製。化合物２０７ｂ（１０．１２ｇ，１当量）をジイソプロピルアミン（４０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、エチニルトリメチルシラン（５．７ｍＬ，１．５当量）、トリフェニルホスフィン（０．２８３ｇ，０．０４当量）、銅ヨウ化物（０．２０６ｇ，０．０４当量）、およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３８ｇ，０．０２当量）を添加した。混合物を窒素雰囲気下において撹拌し、８０℃（外部温度）に加熱した。１０分後、溶媒を還流させた。混合物は固化し、茶色がかった灰色になった。ＤＩＰＡ（２０ｍＬ）を添加して、反応混合物を溶解した。反応は、２．５時間後に完了し、混合物を室温に冷却した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍＬ）を添加した。濾過により、灰色の固体を回収し、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮させて、黒色の固体を得た。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物２０８ｂを収率８４％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 0.29 (s, 9H),2.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.81 (d, J= 8.78 Hz, 1H), 7.69 (s,1H), 7.76 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 11.05 (s, 1H)。
【０５０３】
ステップＦ．７−メトキシ−８−メチル−２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−オール２０９ｂの調製。化合物２０８ｂ（８．７１ｇ，１当量）を第３−ブタノール（２４０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、カリウム第３−ブトキシド（５．３２ｇ，２．１当量）を添加した。この不均一混合物を撹拌し、８０℃に加熱した。その後、溶媒を蒸発させ、結果として生じた黒色の残渣に、水を添加した。この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌにより、ｐＨ６にした。混合物を、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。この固体を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体である化合物２０９ｂを収率５２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.45 (s, 3H), 3.25 (s, 1H),3.99 (s, 3H), 6.89 (br s, 1H), 7.06 (d, J= 9.09 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.26 (d,J = 9.09 Hz, 1H), 9.50 (br s, 1H); MS(ESI, EI+): m/z= 297 (MH+)。
【０５０４】
〔実施例１６〕
〔２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−置換されたキノリン−４−オール２１８の調製〕
【０５０５】
【化４４】
2013501068.tif 000050
【０５０６】
化合物２１８の合成は反応機構８〜１０に示されている。ここで、化合物２０１、２１５〜２１７、および２２０〜２２２中の各Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は、化合物２１８において規定されるものである。
【０５０７】
【化４５】
2013501068.tif 000051
【０５０８】
方法Ａ：
【０５０９】
【化４６】
2013501068.tif 000052
【０５１０】
ステップＡ：１−ブロモ−３−メチルブタン−２−オン２１１の調製。３−メチル−２−ブタノン（４０．７ｇ，１当量）をエタノール（３９１ｍＬ）中に溶解した溶液に、窒素雰囲気下で０℃において、臭化物（６２．４ｇ，０．８３当量）を３０分間にわたって添加した。反応混合物を０℃において４時間撹拌し、その後、１Ｍのメタ重亜硫酸ナトリウム水溶水（１００ｍＬ）で急冷し、石油エーテル（７５０ｍＬ）により抽出した。有機層を、水（１００ｍＬ）で２回、冷たい飽和重炭酸塩水溶水で２回洗浄し、そして、塩水で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。生成物を、真空下での蒸留により精製し、無色の油である化合物２１１を収率４２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.17 (d, J = 6.98Hz, 6H), 2.99 (m, J = 6.98 Hz,1H), 3.99 (s, 2H)。
【０５１１】
ステップＢ：エチル４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸塩２１２の調製。化合物２１１（３．５ｇ，１．２５当量）およびチオキサム酸エチル（２．３ｇ，１当量）をエタノール（４０ｍＬ）中に溶解した溶液を、８０℃まで６時間加熱し、その後０℃に冷却した。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、その後、ＮＨ３（２８％）でｐＨ７まで中和した。水層を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。化合した有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた後、減圧下で取り出した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油である化合物２１２を定量的な収率で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.25 (d, J = 6.73 Hz, 6H), 1.31 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 3.11 (hep, J = 6.73 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H)。
【０５１２】
ステップＣ：４−イソプロピルチアゾール−２−カルボン酸、リチウム塩２１３の調製。化合物２１２（２６ｇ，１当量）を、ＭｅＯＨ（７８ｍＬ）およびＴＨＦ（２６０ｍＬ）の混合物中に溶解した溶液に、水酸化リチウム（２．８ｇ，０．９当量）を添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油エーテル（５００ｍＬ）を用いてすり潰し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体である化合物２１３を収率５６％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.21 (d, J = 6.73Hz, 6H), 2.95 (hep, J = 6.73Hz, 1H), 7.19 (s, 1H)。
【０５１３】
ステップＤ：４−イソプロピルチアゾール−２−カルボニル塩化物２１４の調製。化合物２１３（１．８ｇ，１当量）をＤＣＭ（２５ｍＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）中に懸濁させた懸濁液に、塩化オキザル（２．９ｇ，１．５当量）を、窒素雰囲気下で０℃において滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、室温でさらに９０分間撹拌した。この反応混合物から、塩化リチウム塩を、濾過によって取り出した。その後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油である化合物２１４を定量的な収率で得た。この化合物２１４を、窒素雰囲気下において保存し、さらに精製することなく直接次のステップにおいて用いた。
【０５１４】
ステップＥ：１−（２−アミノ−４−メトキシフェニル）エタノン２０１ａの調製。メタ−アニシジン２１５ａ（１０ｇ，１当量）をトルエン（５６ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＤＣＭ中のトリクロロボラン（１Ｍ，８２ｍＬ，１当量）を、窒素雰囲気下の０−５℃において１時間以上滴下した。０℃において１０分間撹拌した後に、ＡＣＮ（５．２ｍＬ，１．２０当量）を添加した。反応混合物を０℃においてさらに１時間撹拌した後に、０℃において、アルミニウム（ＩＩＩ）塩化物（１１．９ｇ，１．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃において１６時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、プロパン−２−オール（３８ｍＬ）を１０分以上添加した後、水（１１０ｍＬ）を３０分以上添加した。反応混合物を５０℃に３時間加熱した。０℃に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液（２５％）を添加した。水層を、トルエン（１００ｍＬ）により抽出した。化合した有機層を、ＮａＯＨ（２５％）および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。溶媒を除去して、黄色の固体である化合物２０１ａを収率６３％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 2.52 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.07 (d, J = 2.43, 1H), 6.23 (dd, J= 2.43 and 8.98 Hz, 1H), 6.43 (br s, 2H), 7.63 (d, J = 8.98 Hz)。
【０５１５】
上記の化合物２１５ａを得るための手順に従って、３−メトキシ−２−メチルアニリン２１５ｂから、黄色の固体である１−（２−アミノ−３−メチル−４−メトキシフェニル）エタノン２０１ｂを収率２３％で合成した。MS (ESI, EI+):m/z = 180 (MH+)。
【０５１６】
上記の化合物２１５ａを得るための手順に従って、３−クロロ−４−メトキシ−アニリン２１５ｇから、茶色の固体である１−（２−アミノ−４−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン２０１ｇを収率５０％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z= 200 (MH+)。
【０５１７】
ステップＦ：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１６ｅの調製。化合物２１３（１．３８ｇ，７．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、窒素雰囲気下において、塩化オキザル（１．１６ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において９０分間撹拌した。溶液を窒素雰囲気下において濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮させ、残渣をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させた。ジオキサン（９ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温において９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未加工の材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、白い固体である化合物２１６ｅを収率９０％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.35 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 3.82 (s, 6H),6.30 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 2.30 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 307 (MH+)。
【０５１８】
ステップＧ：Ｎ−（２−アセチル−５−メトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ａの調製。窒素雰囲気下において、化合物２０１ａ（３ｇ，１当量）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解させた溶液を、０℃において、化合物２１４（４．１ｇ，１．２当量）を１，４−ジオキサン中に溶解させた溶液に添加した。反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固体である化合物２１７ａを収率７５％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) (ppm) 1.43 (d, J =6.98 Hz, 6H), 2.65 (s, 3H), 3.26 (hep, J= 6.98 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 6.69 (dd, J = 2.59 and 8.80 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 0.84, 1H), 7.87 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J =2.59 Hz, 1H), 13.5 (br s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 319 (MH+)。
【０５１９】
上記の化合物２１７ａを得るための手順に従って、化合物２０１ｂおよび化合物２１４から、ベージュ色の固体であるＮ−（６−アセチル−２−メチル−３−メトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ｂを収率６６％で合成した。MS (ESI, EI+):m/z = 333 (MH+)。
【０５２０】
上記の化合物２１７ａを得るための手順に従って、１−（２−アミノ−３−フルオロ−４−メトキシフェニル）エタノンおよび化合物２１４から、ベージュ色の固体であるＮ−（６−アセチル−２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ｃを収率８４％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 337 (MH+)。
【０５２１】
上記の化合物２１７ａを得るための手順に従って、１−（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシフェニル）エタノンおよび化合物２１４から、ベージュ色の固体であるＮ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ｄを収率８０％で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.47 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s,3H), 3.34-3.41 (quint, J = 6.90 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz,1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H); MS (ESI, EI-): m/z= 351 (MH-); MS (ESI, EI+): m/z = 353 (MH+)。
【０５２２】
上記の化合物２１７ａを得るための手順に従って、化合物２０１ｇおよび２１４から、ベージュ色の固体であるＮ−（６−アセチル−３−クロロ−４−メトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ｇを収率６９％で合成した。MS (ESI, EI+):m/z = 354 (MH+)。
【０５２３】
ステップＨ：Ｎ−（２−アセチル−３，５−ジメトキシフェニル）−４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２１７ｅの調製。Ｅｔ２ＡｌＣｌ（１．６１ｇ，１２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭに懸濁させた懸濁液に、０℃において、塩化アセチル（６３０ｍｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃において３０分間撹拌した。その後、化合物２１６ｅ（１．２３ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃において９０分間撹拌した。反応物を氷の中に注ぎ、ＤＣＭを添加した。有機層を、分離させ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製し、白い固体である化合物２１７ｅを収率８２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.20-3.27 (m, 1H),3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.27 (d, J =2.30, 1H), 7.19 (s, 1H), 8.12 (d, J =2.30 Hz, 1H)。
【０５２４】
ステップＩ：２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール２１８ａの調製。化合物２１７ａ（４．３１２ｇ，１当量）をｔＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中に溶解した溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３．８ｇ，２．５当量）を、窒素雰囲気下において添加した。混合物を、７０℃において１６時間撹拌し、その後、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および酢酸（２．５ｍＬ）で急冷した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＭｅＯＨ／水の混合物中ですり潰し、濾過によって分離させ、ＣＡＮで洗浄し、その後、石油エーテルで洗浄して、黄色の固体である化合物２１８ａを収率７１％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.32 (d, J = 6.98Hz, 6H), 3.14 (m, 1H), 3.89 (s, 3H),7.06 (br s, 1H), 7.50-7.66 (m, 3H), 8 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 11.62 (br s, 1H); MS(ESI, EI+): m/z =301 (MH+)。
【０５２５】
上述の化合物２１８ａを得るための手順に従って、化合物２１７ｂから、黄色の固体である２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−オール２１８ｂを収率６０％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 315 (MH+)。
【０５２６】
上述の化合物２１８ａを得るための手順に従って、化合物２１７ｃから、黄色の固体である２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−８−フルオロ−７−メトキシキノリン−４−オール２１８ｃを収率９０％で合成した。MS (ESI, EI+):m/z = 319 (MH+)。
【０５２７】
上述の化合物２１８ａを得るための手順に従って、化合物２１７ｅから、黄色の固体である２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−５，７−ジメトキシキノリン−４−オール２１８ｅを収率６０％で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.37 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.62 (brs,1H), 9.55 (s, 1H); MS (ESI, EI+):m/z = 331(MH+)。
【０５２８】
上述の化合物２１８ａを得るための手順に従って、化合物２１７ｇから、黄色の固体である７−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−イル）−６−メトキシキノリン−４−オール２１８ｇを収率７０％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 335 (MH+)。
【０５２９】
上述の化合物２１７ａおよび２１８ａを得るための手順、およびＷＯ第２００７０１４９１９に記載の手順に従って、８−ブロモ−７−メトキシ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−キノリン−４−オール２１８ｈを合成した。当該特許文献の開示内容を参照することにより、その全体を本願に引用する。MS (ESI, EI+): m/z= 380 (MH+)。
【０５３０】
方法Ｂ：
ステップＡＡ：４−イソプロピル−２−トリブチルスタンニル−チアゾール２１９の調製。４−イソプロピルチアゾール（９ｇ，７１ｍｍｏｌ）を無水のＴＨＦ（１００ｍＬ）中に−７８℃において溶解し撹拌した溶液に、ｎＢｕＬｉ（４０ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、温度は、−４０℃に達した。反応混合物を−７８℃まで冷却して、トリ−ｎ−ブチル塩化錫（２３ｇ，７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において４８時間撹拌した。水を加えて、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、水とＥｔＯＡｃとに分離した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、無色の油である化合物２１９を収率５５％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)0.88-1.62 (m, 27H), 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H)。
【０５３１】
【化４７】
2013501068.tif 000053
【０５３２】
ステップＡＢ：２，４，８−トリクロロ７−メトキシキノリン２２０ｄの調製。２−クロロ−３−メトキシアニリン塩酸塩２１５ｄ（１５ｇ，１当量）、マロン酸（１２．０６ｇ，１．５当量）、およびオキソ塩化リン（８０ｍＬ）の混合物を、１６時間還流させた。反応混合物を、ゆっくりと水の中に注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をシリカパッド上で精製し、ＤＣＭによって溶出して、白い固体である化合物２２０ｄを収率７４％で得た。
【０５３３】
1H NMR(CDCl3, 376 MHz) δ4.10 (s, 3H), 7.43 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 9.48 Hz, 1H)。
【０５３４】
上述の化合物２２０ｄに記載の手順に従って、２−メチル−３−メトキシアニリン塩酸塩２１５ｂおよびマロン酸から、白い粉末である２，４−ジクロロ−８−メチル−７−メトキシキノリン２２０ｂを収率４３％で合成した。1H NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) 2.62(s, 3H), 4.03 (s, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.37 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 8.05 (d, J =9.02 Hz, 1H)。
【０５３５】
ステップＡＣ：２，４−ジクロロ６−メトキシ−８−メチル−キノリン２２０ｆの調製。４−メトキシ−２−メチルアニリン２１５ｆ（５ｇ，３６．４５ｍｍｏｌ）、マロン酸（５．６８ｇ，５４．６７ｍｍｏｌ）を三塩化酸化リン（３６ｍＬ）中で混合した混合物を、１６時間還流させた。その後、反応混合物を冷却水（４００ｍＬ）の中に滴下し、酢酸エチルにより抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物２２０ｆを収率４３％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.72 (s, 3H),3.95 (s, 3H), 7.27-7.28 (m, 2H), 7.47 (s, 1H)。
【０５３６】
ステップＡＤ：２，８−ジクロロ７−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−キノリン２２１ｄの調製。ｐ−メトキシベンジルアルコール（２．３１ｇ，１．２当量）および１５−クラウン−５（３．３２ｍＬ，１．２当量）を無水のＤＭＦ（１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中の６０％）（６７０ｍｇ，１．２当量）を少量添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、無水のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物２２０ｄ（３．６６ｇ，１当量）を添加して、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（３００ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ，５０／５０）によって精製して、黄色の固体である化合物２２１ｄを収率３８％で得た。1H NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) 3.86(s, 3H), 4.05 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.53 Hz, 2H),7.23 (d, J = 9.41, 1H), 7.42 (d, J = 8.53 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.41 Hz, 1H)。
【０５３７】
上述の化合物２２１ｄを得るための手順に従って、化合物２２０ｂから、白い粉末である２−クロロ−８−メチル−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−キノリン２２１ｂを収率５０％で合成した。1H NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) 2.60(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.97 (d, J =8.57 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.57 Hz, 1H)。
【０５３８】
上述の化合物２２１ｄを得るための手順に従って、化合物２２０ｆから、白い固体である２−クロロ−６−メトキシ−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−８−メチル−キノリン２２１ｆを収率５８％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.68 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H),5.11 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 3.01 Hz and J = 0.96 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 3.00 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.03 Hz, 2H)。
【０５３９】
ステップＡＥ：２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−６−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−８−メチル−キノリン２２２ｆの調製。化合物２１９（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、化合物２２１ｆ（２４２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４８ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を脱ガスした無水のＤＭＦ中で、マイクロ波放射下で８０℃において１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、未加工の材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、黄色の粉末である化合物２２２ｆを収率６３％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.40 (s,3H), 1.42 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s,3H), 5.31 (s, 2H), 6.99 (d, J =9.10 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.93 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 9.10 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H)。
【０５４０】
ステップＡＦ：４−ヒドロキシ−［２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）］−６−メトキシ−８−メチル−キノリン２１８ｆの調製。化合物２２２ｆ（１．２３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、セシウム三塩化物（１．５８ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（４２３ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２６ｍＬ）中で、８５℃において１時間撹拌した。その後、混合物を、セライトを介して濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた茶色の固体を水の中に懸濁させ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５に調節した。混合物をＤＣＭにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ）によって精製して、茶色の固体である化合物２１８ｆを収率５５％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 1.40 (d, J = 6.91 Hz, 6H), 2.80 (s,3H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 7.00 (s, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.55 (s, 1H),7.79 (s, 1H), 9.56 (brs, 1H)。
【０５４１】
〔実施例１７〕
〔置換キノリン２３６の調製〕
【０５４２】
【化４８】
2013501068.tif 000054
【０５４３】
置換キノリン２３６の合成は反応機構１１および１２に示される。ここで、化合物２３４および２３５中のＲ８’およびＡは、それぞれ、化合物２３６中に規定されたものである。
【０５４４】
方法Ａ：
【０５４５】
【化４９】
2013501068.tif 000055
【０５４６】
ステップＡ：４−エトキシ−トリフルオロ−ブト−３−エン−２−オン２３１の調製。トリフルオロ無水酢酸（１０ｍＬ，１．０５当量）および４−ジメチルアミノピリジン（８０ｍｇ，０．０６当量）をＤＣＭ（９０ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、エチルビニルエーテル（５ｇ，１当量）を−１０℃において、および、窒素雰囲気下において、滴下した。反応混合物を０℃において８時間撹拌し、室温において一晩加熱した。その後、混合物を冷却したＮａＨＣＯ３水溶液の中に注いた。有機層を分離させ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、茶色の油である化合物２３１を収率８７％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm)1.39-1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04Hz, 2H), 5.86 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H)。
【０５４７】
ステップＢ：３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール２３３ａの調製。ヒドラジン塩化物（６．６２ｇ，１．６当量）をＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中に撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２３１（１０．１６ｇ，１当量）を滴下した。反応混合物を６時間還流させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣に水およびＥｔＯＡｃを添加した。水および塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、茶色の固体である化合物２３３ａを収率８６％で得た。1H NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) 6.66 (d, J = 2.30Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.30 Hz, 1H);19F NMR (CDCl3,MHz) δ (ppm) 61.41 (s, 3F)。
【０５４８】
ステップＣ：１−ジメチルアミノ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン２３２の調製。３−メチルブタン−２−オン（２．５ｇ，１当量）およびジメチルホルムアミドジエチルアセタール（７．４６ｍＬ，１．５当量）を１００℃において４日間加熱し、黄色の粘り毛のある油である化合物２３２を収率８０％で得た。この化合物を、さらに精製することなく直接次のステップにおいて用いた。1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ (ppm) 0.94 (s, 3H), 0.95 (s, 3H),2.52 (s, 1H), 2.74 (brs, 3H), 3.01 (brs, 3H), 4.96 (d, J = 12.97 Hz, 1H), 7.45(d, J = 12.97 Hz, 1H)。
【０５４９】
ステップＤ：３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール２３３ｂの調製。ヒドラジン塩化物（３．２ｇ，１当量）、硫酸（１．１３ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、化合物２３２（６．６ｇ，１当量）を滴下した。反応混合物を６８℃において２時間撹拌した。その後、混合物を１ＮＮａＯＨで中和し、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、ベージュ色の固体である化合物２３３ｂを収率９４％で得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm) 1.17 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 2.87-2.93 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.40 (s,1H).1.39-1.43 (t, J =7.04 Hz, 3H), 4.08-4.13 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 5.86 (d,J = 12.40 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 12.40 Hz, 1H)。
【０５５０】
ステップＥ：８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３４ａの調製。化合物２３３ａ（８２１ｍｇ，１．１当量）を無水のＤＭＦ（２０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、０℃において、ＮａＨ（２４１ｍｇ，１．１当量）を少量加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した後、化合物２２１ｄ（２ｇ，１当量）を添加し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層をＨＣｌ（２．５Ｎ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ，５０／５０）によって精製し、白い固体である化合物２３４ａを収率５１％で得た。MS (ESI, EI-): m/z = 461.9 (MH-)。
【０５５１】
上述の化合物２３４ａを得るための手順に従って、化合物２２１ｂおよび２３３ａから、白い固体である７−メトキシ−４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−８−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３４ｃを収率１９％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.64(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.75 (d, J= 2.58 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.78 Hz,2H), 7.20 (d, J = 9.22 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.78 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 8.07(d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H)。
【０５５２】
ステップＦ：８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３６ａの調製。ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２３４ａ（８００ｍｇ，１当量）、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（９６５ｍｇ，１．５当量）、およびＮａＩ（２５８ｍｇ，１当量）を、マイクロ波放射下で、８５℃において１時間撹拌した。水を添加して、混合物を１Ｎ  ＨＣｌで、ｐＨ５まで酸性化した。反応混合物を、ジエチルエーテルにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物２３６ａを収率９６％で得た。1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ(ppm) 4.02 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.11(d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z= 343.9 (MH+)。
【０５５３】
ステップＧ：４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（３−イソプロピル−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３６ｂの調製。化合物２３３ｂ（３５０ｍｇ，１当量）および化合物２２１ｂ（４８０ｍｇ，６当量）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）中に溶解した溶液を、２００℃において３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製した。ジエチルエーテルの再結晶により、白い固体である化合物２３６ｂを収率４９％で得た。1H NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) 1.35 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.40 (d, J =2.65 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 8.23 (d, J = 9.00 Hz,1H), 9.81 (brs, 1H); MS (ESI, EI+):m/z = 298 (MH+)。
【０５５４】
ステップＨ：４−ヒドロキシ−７−メトキシ−８−メチル−２−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３６ｃの調製。化合物２３４ｃ（８８５ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６２９ｍｇ，９．９８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ／Ｃ（８９ｍｇ，１０％ｗ）をＥｔＯＨ（１６ｍＬ）中に混合した混合物を、１時間還流させた。その後、反応物を、セライトを介して濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白い固体である化合物２３６ｃを収率９３％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 2.54(s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.06 (d, J = 2.48 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 8.02 (d, J= 9.18 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 11.89 (s, 1H)。
【０５５５】
ステップＩ：８−クロロ−４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−（３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−キノリン２３６ｄの調製。化合物２２１ａ（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）および化合物２３３ｂ（４５２ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中に混合した混合物を、マイクロ波を放射しながら、２００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、水を添加した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、白い固体である化合物２３６ｄを収率３５％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.26(s, 3H),1.28 (s, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.46 (m, 1H), 7.16 (d,9.32 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.32 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 10.85 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.69 (s, 1H)。
【０５５６】
方法Ｂ：
ステップＡ：４，８−ジクロロ７−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン２３５の調製。化合物２２０ｄ（５ｇ，１９ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルピラゾール２３３ａ（７．７６ｇ，５７ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃において４−６時間加熱し、その後、反応物にＬＣＭＳおよびＴＬＣを施した。反応混合物を、ＤＣＭおよびヘプタンを移動相として用いたシリカゲルカラム（モノとジピラゾールとが分離されている）によって精製し、化合物２３５ａ（３．５ｇ）を収率５１％で得た。
【０５５７】
【化５０】
2013501068.tif 000056
【０５５８】
ステップＢ：８−クロロ−７−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）キノリン−４−オール２３６ａの調製。化合物２３５ａ（２５０ｍｇ）をＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＫ（３当量）、水（２当量）を添加した。反応混合物を１４０℃に４時間加熱した。ＲＴまで冷却した後、反応混合物に水（１ｍＬ）を、ゆっくりとかき混ぜながら添加した。固体を濾過し、水で洗浄して、化合物２３６ａを８０％より高い収率で得た。別個の反応において、５当量のＣＨ３ＣＯＯＫを用いた。反応は１時間で完了した。
【０５５９】
〔実施例１８〕
〔置換キノリン２４２の調製〕
【０５６０】
【化５１】
2013501068.tif 000057
【０５６１】
置換キノリン２４２の化合物２４２ｄによる合成が反応機構１３に示されている。ここで、化合物２０１および２４１中のＲ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は、それぞれ、化合物２４２において規定されている。他の化合物２４２に、同じ手順を行ってもよい。
【０５６２】
【化５２】
2013501068.tif 000058
【０５６３】
ステップＡ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボキシアミド２４１ｄの調製。５−イソプロピルイソキサゾール−３−カルボン酸（３．５ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、無水のＤＭＦ（数滴）、および、塩化オキザル（３．８２ｍＬ，４３．２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃において添加した。ガスの流出の最後において、反応混合物を室温に加熱した。混合物を、室温において２時間撹拌し、蒸発させた。ジオキサン（７０ｍＬ）を、窒素雰囲気下において、添加した後、１−（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン２０１ｄ（４．１０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。その後、ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料をＥｔ２Ｏ中ですり潰し、茶色の固体である化合物２４１ｄを収率６０％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.47(s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.76 (brs, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.98(s, 3H), 6.86 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.53 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H)。
【０５６４】
ステップＢ：化合物２１８ａを得るための手順に従って、化合物２４１ｄから、白い固体である８−クロロ−２（５−イソプロピル−イソキサゾール−３−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール２４２ｄを定量的な収率で合成して調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.39 (s, 3H), 1.41 (s, 3H),3.17-3.31 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.48Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０５６５】
〔実施例１９〕
〔置換キノリン２４４の調製〕
【０５６６】
【化５３】
2013501068.tif 000059
【０５６７】
置換キノリン２４４の化合物２４４ｄによる合成が、反応機構１４に示されている。ここで、化合物２０１および２４３中のＲ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は、それぞれ、化合物２４４中に規定されている。他の化合物２４４に同じ手順を行ってもよい。
【０５６８】
ステップＡ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−イソプロピルチアゾール−４−カルボキシアミド２４３ｄの調製。２−イソプロピル−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（３．５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中で撹拌した溶液に、塩化オキザル（３．４６ｍＬ，４０．９ｍｍｏｌ）を、０℃において、無水ＤＭＦを数滴と共に添加した。ガスの漏出の最後において、混合物を室温に加熱して、その後、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、ジオキサン（７０ｍＬ）中に溶解した。その後、１−（２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−エタノン２０１ｄ（３．７１ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解した溶液を、ゆっくりと添加した。混合物を室温において１６時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４を用いてより乾燥させ、濾過し、圧下で濃縮させた。未加工の材料を、ジエチルエーテル中ですり潰し、化合物２４３ｂを収率６０％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.47(s, 3H), 1.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.34-3.41 (quint, J = 6.90 Hz, 1H), 3.98(s, 3H), 6.86 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H); MS(ESI, EI-): m/z =351 (MH-)。
【０５６９】
【化５４】
2013501068.tif 000060
【０５７０】
ステップＢ：８−クロロ−２−（２−イソプロピル−チアゾール−４−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール２４４ｄの調製。第３−ブチルアルコール（１０ｍＬ）中の化合物２４３ｄ（３５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびカリウム第３−ブトキシド（２３６ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、密閉した容器の中で１２０℃において１時間、マイクロ波放射を照射しながら撹拌した。その後、混合物をジエチルエーテルの中に注ぎ、２．５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、酢酸エチルにより抽出し、減圧下で濃縮させ、化合物２４４ｂを収率８２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.49(s, 3H), 1.51 (s, 3H), 3.38-3.45 (quint, J = 6.90 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H),6.70(brs, 1H), 7.05 (d, J = 9.35 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H)。
【０５７１】
〔実施例２０〕
〔置換キノリン２５０の調製〕
【０５７２】
【化５５】
2013501068.tif 000061
【０５７３】
置換キノリン２５０の化合物２５０ｄによる合成が、反応機構１５に示されている。ここで、化合物２１５および２４５〜２４９中のＲ５’、Ｒ６’、Ｒ７’、およびＲ８’は、化合物２５０において規定されたものと同じである。他の化合物２５０に、同じ手順を行ってもよい。
【０５７４】
ステップＡ：Ｎ−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド２４５ｄの調製。硫酸ナトリウム（５８．５ｇ，４１２ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、抱水クロラール（９．３６ｇ，５６．６ｍｍｏｌ）を水（１２０ｍＬ）中に溶解した溶液を添加した。クロロアニシジン２１５ｄ（１０ｇ，５１．５ｍｍｏｌ）を添加した後、３７％のＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。その後、ヒドロキシルアミン（５０％（水中），４．７ｍＬ，１５４．５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬの溶液を添加し、反応混合物を９０分間還流させた。懸濁した固体を濾過させ、水およびエーテルで洗浄した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、茶色の固体である化合物２４５ｄを得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.86 (s,3H), 6.98 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.07 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.07Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 12.43 (s, 1H)。
【０５７５】
【化５６】
2013501068.tif 000062
【０５７６】
ステップＢ：７−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン２４６ｄの調製。化合物２４５ｄ（１０．４６ｇ，４５．７４ｍｍｏｌ）を４０℃において、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏに少量添加した。その後、混合物を９０℃において３時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を砕いた氷の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。得られた化合物をＥｔＯＨから再結晶させ、茶色の固体である化合物２４６ｄを収率６３％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.96(s, 3H), 6.79 (d, J =9.10 Hz, 1H), 7.52 (d, J =9.10 Hz, 1H), 11.40 (s, 1H)。
【０５７７】
ステップＣ：２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ安息香酸２４７ｄの調製。化合物２４６ｄ（６．０３ｇ，２８．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．２５ｇ，３１．３７ｍｍｏｌ）、およびＮａＣｌ（３．４９ｇ，５９．８９ｍｍｏｌ）を水（６０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、室温において３０分間撹拌し、その後、氷で冷却した。Ｈ２Ｏ２を滴下した。混合物を０℃において２０分間撹拌し、室温において３時間撹拌した。反応混合物を氷状のＡｃＯＨで急冷し、濾過し、水で洗浄した。得られた固体を、ＤＣＭ中に溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。未加工の材料を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製し、オレンジ色の固体である化合物２４７ｄを収率３６％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 3.85(s, 3H), 6.41 (d, J = 9.05 Hz, 1H), 6.77 (brs, 2H), 7.74 (d, J = 9.05 Hz, 1H),12.7 (brs, 1H)。
【０５７８】
ステップＤ：２−アミノ−３−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチルエステル２４８ｄの調製。化合物２４７ｄ（１．９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３２ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を室温において添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、メチルヨウ化物（０．７７ｍＬ，１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温において２時間経った後、５％のクエン酸水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物２４８ｄを収率５０％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3.79(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.23 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 9.03 Hz, 1H)。
【０５７９】
ステップＥ：メチル３−クロロ−２−（４−イソプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド）−４−メトキシベンゾアート２４９ｄの調製。化合物２１３（７５８ｍｇ，４．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ中に溶解し撹拌した溶液に、塩化オキザル（７２０μＬ，８．５６ｍｍｏｌ）および数滴のＤＭＦを０℃において、添加した。反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、室温において２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮させ、ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させた。その後、ジオキサン（６ｍＬ）中の化合物２４８ｄ（７７０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この混合物に水を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、浅黄色の固体である化合物２４９ｄを収率９２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 1.19(d, J = 6.63 Hz, 6H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.82 (d, J= 9.02 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.97 (s, 1H)。
【０５８０】
ステップＦ：８−クロロ−２−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キナゾリン−４−オール２５０ｄの調製。化合物２４９ｄ（１．３２ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１，１０ｍＬ）中で撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ（１０．３ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃において２時間撹拌した。クエン酸（５％）の水溶液を添加して、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣を、ホルムアミジン（２６ｍＬ）と共に、１５０℃において４時間撹拌し、混合物を一晩かけて室温まで冷却した。混合物を水の中に注ぎ、ＤＣＭにより抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ベージュ色の固体である化合物２５０ｄを収率５８％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 1.32(d, J = 6.71 Hz, 6H), 3.09-3.15 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 7.42 (d, J = 9.03 Hz,1H), 7.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H)。
【０５８１】
〔実施例２１〕
〔置換キノリン２５５の調製〕
【０５８２】
【化５７】
2013501068.tif 000063
【０５８３】
置換キノリン２５５を反応機構１６に示されるように合成した。
【０５８４】
ステップＡ：２−（トリフルオロメチルチアゾール）−４−カルボン酸エチルエステル２５１の調製。２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１４．２４ｇ，１当量）およびローソン試薬（３０．６ｇ，０．６当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中に溶解した溶液を、還流において１８時間撹拌した。混合物を冷却し、エチルブロモピルビン酸塩（１６ｍＬ，１当量）を添加して、反応物を週末の間、還流させた。反応物を冷却して、真空において蒸発させ、結果として生じた未加工の材料をジクロロメタンにより抽出して、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮させ、オレンジ色の油を得た。この油を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ジクロロメタン）により精製し、化合物２５１を収率４０％で得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.10 Hz, 3H),4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 8.9 (s, 1H);19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz): δ(ppm) -60.29 (s, 3F); MS (ESI, EI+): m/z = 225.9 (MH+)。
【０５８５】
【化５８】
2013501068.tif 000064
【０５８６】
ステップＢ：リチウム２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸塩２５２の調製。上記の化合物２１３を得るための手順に従って、化合物２５１（１２．１４ｇ，１当量）から、ピンク色の固体である化合物２５２を収率７５％で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+)。
【０５８７】
ステップＣ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシアミド２５４ａの調製。化合物２５２（４ｇ，１．２当量）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびＤＭＦ（数滴）中に懸濁させた懸濁液に、塩化オキザル（１．９ｍＬ，１．４当量）を、窒素雰囲気下で０℃において滴下した。反応混合物を０℃において３０分間撹拌し、その後、室温においてさらに３時間撹拌した。固体を、窒素雰囲気下において濾過によって取り出し、濾過液を蒸発させ、黄色の油を得た。この油を、ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解して、窒素雰囲気下において、６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシアニリン２０１ｄ（３．２６ｇ，１当量）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解した溶液に、添加した。反応混合物を室温において３日間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去して、残渣をジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、真空において濃縮させた。この未加工の油を、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物中にこすり付け、白い固体である化合物２５４ａを収率６９％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 2.59 (s, 3H), 4 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.75 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 10.28(s, 1H);19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ (ppm) -61.08 (s, 3F)。
【０５８８】
上記の化合物２５４ａを得るための手順に従って、化合物２５３（５．２ｇ，１．２当量）および６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルアニリン２０１ｂ（３．６ｇ，１当量）から、白い固体であるＮ−（６−アセチル−３−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−（２−トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシアミド２５４ｂを収率５２％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.02 (d, J = 8.81 Hz, 1H), 7.81 (d,J = 8.81 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 381 (MNa+)。
【０５８９】
ステップＤ：８−クロロ−２−（２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−イル）−７−メトキシキノリン−４−オール２５５ａの調製。上記の化合物２０９ａを得るための手順に従って、化合物２５４ａ（１ｇ，１当量）から、化合物２５５ａ（白い固体）を収率２６％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 4.07 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.13 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30(d, J = 9.13 Hz, 1H), 9.93 (s,1H);19F NMR (CDCl3, 376 MHz): δ (ppm) -61.14 (s, 3F); MS (ESI,EI+): m/z = 360.91 (MH+)。
【０５９０】
上記の化合物２０９ａを得るための手順に従って（８０℃において一晩）、化合物２５４ｂ（３．７６ｇ，１当量）から、茶色の固体である７−メトキシ−８−メチル−２−（２−トリフルオロメチル−チアゾール−４−イル）キノリン−４−オール２５５ｂを収率５２％で合成した。1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm) 2.42 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.72 (s, 1H), 7.04 (d,J = 9.02 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 9.45 (br s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 341.06 (MH+)。
【０５９１】
〔実施例２２〕
〔８−クロロ−２−（４−シアノチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール２６３の調製〕
【０５９２】
【化５９】
2013501068.tif 000065
【０５９３】
化合物２６３を、反応機構１７のように合成した。
【０５９４】
【化６０】
2013501068.tif 000066
【０５９５】
ステップＡ：２−（４−ブロモチアゾール−２−イル）−８−クロロ−７−メトキシ−キノリン−４−オール２６２の調製。上記の化合物２０９ａを得るための手順に従って（８０℃において一晩）、化合物２６１（２ｇ，１当量）から、黄色の固体である化合物２６２を収率９２％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.06 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 7.07(d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.74 (br s, 1H);MS (ESI, EI+): m/z = 372.90 (MH+)。
【０５９６】
ステップＢ：８−クロロ−２−（４−シアノチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−キノリン−４−オール２６３の調製。脱気したジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中の化合物２６２（２８６ｍｇ，１当量）、およびＺｎ（４．５ｍｇ，０．０９当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８４ｍｇ，０．６当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２１ｍｇ，０．０３当量）、およびｄｐｐｆ（２６ｍｇ，０．０６当量）を、マイクロ波を照射しながら１１０℃において３０分間加熱した。その後、水を添加し、沈殿物を濾過し、酢酸エチル中に溶解させ、乾燥させ、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固体である化合物２６３を収率８１％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ (ppm) 4.07 (s, 3H),6.79 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 9.11 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.11 Hz,1H), 9.74 (br s, 1H); MS (ESI, EI+):m/z = 318.15 (MH+)。
【０５９７】
〔実施例２３〕
〔置換キノリン２６９の調製〕
【０５９８】
【化６１】
2013501068.tif 000067
【０５９９】
置換キノリン２６９を、反応機構１８に示すように合成した。
【０６００】
【化６２】
2013501068.tif 000068
【０６０１】
ステップＡ：２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン２６４ａの調製。シクロプロピルメチルケトン（２１ｇ，１当量）をメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解して撹拌し、氷で冷却した溶液に、臭素（１２．９ｍｌ，１当量）を滴下した。反応物を、１０℃以下において、（脱色）処理した。室温において１時間撹拌し続けた後、水（７５ｍＬ）を添加した。さらに１５分後、混合物を水（２２５ｍＬ）で希釈し、エチルエーテルにより抽出した（２回）。エーテル層を、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。乾燥させた有機層を、真空下で蒸発させ、未加工のオレンジ色の油を得ると共に、蒸留によって精製して、無色の油である化合物２６４ａを収率５２％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 0.98-1.02 (m, 2H), 1.09-1.13 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 4 (s,2H)。
【０６０２】
上記の化合物２６４ａを得るための手順に従って、シクロブチルメチルケトン（２２ｇ，１当量）および臭素（１１．５ｍＬ，１当量）から、黄色の油である２−ブロモ−１−シクロブチルイルエタノン２６４ｂを収率６０％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.75-1.84 (m, 1H), 1.89-2 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 4H), 3.49-3.57(m, 1H), 3.82 (s, 2H)。
【０６０３】
ステップＢ：４−シクロプロピルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２６５ａの調製。上記の化合物２１２を得るための手順に従って、化合物２６４ａ（１０ｇ，１．２５当量）から、茶色の油である化合物２６５を収率７３％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 0.80-0.84 (m, 2H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.10 Hz, 3H),2.13-2.20 (m, 1H), 4.34 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+)。
【０６０４】
上記の化合物２１２を得るための手順に従って、化合物２６４ｂ（２３．８７ｇ，１当量）およびチオキサム酸エチル（２１．４１ｇ，１当量）から、黄色の油である４−シクロブチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２６５ｂを収率６４％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.32 (t, J = 7.12 Hz, 3H),1.82-1.89 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 1H), 2.15-2.33 (m, 4H), 3.65-3.74 (m,1H), 4.36 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 0.64 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 212 (MH+)。
【０６０５】
ステップＣ：リチウム４−シクロプロピルチアゾール−２−カルボン酸塩２６６ａの調製。上記の化合物２１３を得るための手順に従って、化合物２６５ａ（６ｇ，１当量）から、茶色の固体である化合物２６６ａを収率９１％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 0.780-0.80 (m, 2H), 0.81-0.84 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 7.11(s, 1H)。
【０６０６】
上記の化合物２１３を得るための手順に従って、化合物２６５ｂ（１７．５ｇ，１当量）から、ベージュ色の固体であるリチウム４−シクロブチルチアゾール−２−カルボン酸塩２６６ｂを収率９７％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.73-1.85 (m, 1H), 1.88-2 (m, 1H), 2.18-2.24 (m, 4H), 3.50-3.61(m, 1H), 7.14 (s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z= 184 (MH+)。
【０６０７】
ステップＤ：４−シクロプロピルチアゾール−２−カルボニル塩化物２６７ａの調製。化合物２１４を得るための手順に従って、化合物２６６ａ（３ｇ，１当量）から、茶色の固体である化合物２６７ａを定量的な収率で合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 170 (MH+)。
【０６０８】
化合物２１４を得るための手順に従って、化合物２６６ｂ（５ｇ，１当量）から４−シクロブチルチアゾール−２−カルボニル塩化物２６７ｂを合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 198 (MH+)。
【０６０９】
ステップＥ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−シクロプロピルチアゾール−２−カルボキシアミド２６８ａの調製。化合物２６７ａ（３．４ｇ，１．２当量）をジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解した溶液に、ジオキサン中の６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシアニリン２０１ｄ（３．０１ｇ，１当量）を添加した。混合物を室温において一晩撹拌した。水を添加して、混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、茶色の固体である化合物２６８ａを収率６６％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1-1.06 (m, 4H), 2.08-2.15 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.87 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.78 Hz, 1H), 10.27 (br s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 351 (MH+)。
【０６１０】
化合物２６８ａを得るための手順に従って、化合物２６７ｂ（５．４８ｇ，１．２当量）から、白い固体であるＮ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−シクロブチルチアゾール−２−カルボキシアミド２６８ｂを収率７０％で合成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) 1.96-2.12 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 3.70-3.78(m, 1H), 3.99 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.68 (d, J =8.76 Hz, 1H), 10.33 (br s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z= 365 (MH+)。
【０６１１】
ステップＦ：８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２６９ａの調製。上記の化合物２１８ａを得るための手順に従って（８０℃において一晩）、化合物２６８ａ（３．５０ｇ，１当量）から、オレンジ色の固体である化合物２６９ａを収率８４％で合成した。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 1.04-1.07 (m, 4H), 2.13-2.18 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.06(d, J = 9.10 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.92 (br s, 1H);MS (ESI, EI+):m/z = 333.13 (MH+)。
【０６１２】
上記の化合物２１８ａを得るための手順に従って（８０℃において一晩）、化合物２６８ｂ（５．６８ｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−シクロブチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２６９ｂを収率８４％で合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.23-2.35 (m, 4H),3.67-3.76 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 8.11 (d, J = 9.30 Hz, 1H), 11.89 (br s, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 347 (MH+)。
【０６１３】
〔実施例２４〕
〔８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−ビニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７３の調製〕
【０６１４】
【化６３】
2013501068.tif 000069
【０６１５】
８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−ビニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７３の合成が、反応機構１９に示されている。
【０６１６】
【化６４】
2013501068.tif 000070
【０６１７】
ステップＡ：Ｎ−（６−アセチル−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−４−ビニルチアゾール−２−カルボキシアミド２７２の調製。化合物２７１（２．１０ｇ，１当量）およびトリブチルビニル錫（２．０６ｇ，１．２当量）をトルエン（５５ｍＬ）中に溶解した溶液を、１５分間窒素を泡立てることによって、脱気した。その後、トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ，４％）を窒素雰囲気下において添加し、反応混合物を一晩かけて１００℃に加熱した。冷却後、溶媒を減圧下で濃縮させ、残渣をジエチルエーテルですり潰し、ベージュ色の粉末である化合物２７２を収率８８％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz): δ (ppm) 2.60 (s, 3H), 4(s, 3H), 5.5 (dd, J = 10.85 and 1.24 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 17.26 and 1.24 Hz,1H), 6.79 (dd, J = 17.34 and 10.78 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 7.40 (s,1H), 7.71 (d, J = 8.74 Hz, 1H), 10.45 (br s, 1H)。
【０６１８】
ステップＢ：８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−ビニルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７３の調製。化合物２７２（２．９１ｇ，１当量）を第３−ブタノール（３０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、カリウム第３−ブトキシド（２．１３ｇ，２．２当量）を添加した。反応混合物を１００℃に５時間加熱した。室温において一晩おいた後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、水中に溶解した。ｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによって、６−７に調節し、沈殿物を濾過し、水で洗浄して、ジエチルエーテルですり潰し、化合物２７３を収率７３％で得た。1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) 4.06 (s, 3H), 5.54 (d, J = 10.82 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 17.31 Hz, 1H),6.74 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 17.31 and 10.82 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 9.10 Hz, 1H),7.32 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.10 Hz, 1H), 9.97 (br s, 1H)。
【０６１９】
〔実施例２５〕
〔８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７６の調製〕
【０６２０】
【化６５】
2013501068.tif 000071
【０６２１】
８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７６の合成が、反応機構２０に示されている。
【０６２２】
ステップＡ：４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２，８−ジクロロ７−メトキシキノリン２７４の調製。ｐ−メトキシベンジルアルコール（８．５５ｍＬ，１．２当量）および１５−クラウン−５（１３．６ｍＬ，１．２当量）を３５ｍＬのＤＭＦ中に溶解した溶液に、水素化ナトリウム（２．７４ｇ，１．２当量）を少量添加した。混合物を室温において３０分間撹拌し、その後、２，４，８−トリクロロ７−メトキシキノリン（１５ｇ，１当量）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中に溶解した溶液を、カニューレを用いて、添加した。室温において１８時間撹拌した後、混合物を５００ｍＬの水およびＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加して、沈殿物を濾過した。濾過液をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、化合物２７４を収率５６％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 3.85 (s, 3H), 4.05 (s, 3H),5.19 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9.25 Hz,1H), 7.41 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 9.25 Hz, 1H); MS (ESI, EI+): m/z = 386.1 (MNa+)。
【０６２３】
【化６６】
2013501068.tif 000072
【０６２４】
ステップＢ：４−（４−メトキシベンジルオキシ）−８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン２７５の調製。化合物２７４（１ｇ，１当量）および２−（トリブチルスタンニル）−４−メチルチアゾール（１．２８ｇ，１．２当量）をＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解した溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１９３ｍｇ，１０％）および炭酸カリウム（４５５ｍｇ，１．２当量）を添加して、結果として生じた混合物を９０℃において一晩撹拌した。ＤＭＦを真空下で濃縮させ、水およびジクロロメタンを添加した。水層をジクロロメタンにより抽出して、化合した有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、白い固体である化合物２７５を収率６５％で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.57 (s, 3H), 3.86 (s, 3H),4.06 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.25 (d, J= 9.25 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.64 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.25 Hz,1H); MS (ESI, EI+): m/z = 427.1 (MH+)。
【０６２５】
ステップＣ：８−クロロ−７−メトキシ−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）キノリン−４−オール２７６の調製。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中の化合物２７５（７５０ｍｇ，１当量）を、室温において１０分間撹拌した。その後、酸を蒸発させ、酢酸エチルを添加して、再び減圧下で濃縮させた。残渣をジエチルエーテル中ですり潰し、白い固体である化合物２７６を定量的な収率で得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 2.59 (d, J = 0.81 Hz, 3H),4.10 (s, 3H), 7.19 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 0.81 Hz, 1H), 7.25 (s,1H), 8.36 (d, J = 9.25 Hz, 1H), 10.51 (br s, 1H) ; MS (ESI, EI+): m/z= 306.93 (MH+)。
【０６２６】
〔実施例２６〕
〔（４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ピリミジン２８５の調製〕
【０６２７】
【化６７】
2013501068.tif 000073
【０６２８】
（４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ピリミジン２８５の合成が、反応機構２１に示されている。
【０６２９】
【化６８】
2013501068.tif 000074
【０６３０】
ステップＡ：４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２８１の調製。４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボン酸（９８ｇ，１当量）をＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解し撹拌した溶液に、ＳＯＣｌ２（３６ｍＬ，１当量）を滴下した。混合物を、４０℃において８時間撹拌し、その後、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮させ、残渣をＤＣＭ中に再溶解させた。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて、茶色の固体である化合物２８１を収率９６％で得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 1.45 (t, J = 7.14Hz, 3H), 4.49-4.54 (q, J = 7.10 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H)。
【０６３１】
ステップＢ：４−トリフルオロメチルチアゾール−２−カルボキサミジン塩酸２８２の調製。ＮＨ４Ｃｌ（１９．８ｇ，５当量）をトルエン（２５０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液に、トルエン（２Ｍ，１８５ｍＬ，５当量）中のＡｌＭｅ３を０℃において滴下した。混合物を室温において１時間撹拌した。その後、化合物２８１（１６．８ｇ，１当量）をトルエン（２５０ｍＬ）中に溶解した溶液をゆっくりと添加し、反応混合物を８０℃において１６時間撹拌した。０℃において冷却した後、ＭｅＯＨを添加し、得られた沈殿物を濾過によって取り出した。濾過液を減圧下で濃縮させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物中に溶解させ、得られた沈殿物を濾過によって取り出した。濾過液を減圧下で濃縮させ、ＤＣＭから結晶化させて、ベージュ色の固体である化合物２８２を収率１００％で得た。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 7.44 (s, 1H)。
【０６３２】
ステップＣ：２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４，６−ジオール２８３の調製。ＮａＯＥｔ（３２ｇ，５当量）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中で撹拌した溶液に、化合物２８２（２２ｇ，１当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温において３０分間撹拌し、その後、ジエチルマロネート（１１．５ｍＬ，０．８当量）を添加した。懸濁液を２４時間還流させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中に懸濁し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。結果として生じた固体を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させ、茶色の固体である化合物２８３を収率９８％で得た。1H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 5.77 (s, 1H), 8.68(s, 1H)。
【０６３３】
ステップＤ：４，６−ジクロロ２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン２８４の調製。化合物２８３（１４．４１ｇ，１当量）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中に溶解した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（１５ｍＬ，１．７当量）を、０℃において、滴下した。結果として生じた混合物を１００℃において１時間撹拌した。その後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残渣に氷を加えて、混合物をＤＣＭにより抽出した。化合した有機層を、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３、および塩水で、順に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ペンタンを添加した。得られた固体を濾過によって取り出し、有機物を減圧下で濃縮させ、オレンジ色の固体である化合物２８４を収率６８％で得た。MS (ESI, EI+): m/z =300 (MH+)。
【０６３４】
ステップＥ：４−クロロ−６−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ピリミジン２８５の調製。化合物２８４（１１．２ｇ，１当量）および４−メトキシベンジルアルコール（５．１５ｇ，１当量）を溶解して撹拌した溶液に、ＮａＨ（６０％（油中の））（１．４９ｇ，１当量）を少量添加した。反応混合物を０℃において１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液を添加した。化合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。得られた残渣をペンタン中ですり潰し、ベージュ色の固体である化合物２８５を収率８９％で得た。MS (ESI, EI+): m/z =402(MH+)。
【０６３５】
あるいは、化合物２８５は、反応機構２２に示されているようにしても調製された。
【０６３６】
【化６９】
2013501068.tif 000075
【０６３７】
ステップＡ：４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボン酸アミド２８５ａの調製。４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボン酸（５０ｇ，１当量）の無水ＴＨＦ溶液（４８０ｍＬ）に、氷／水浴（約５℃）中で、窒素雰囲気下において、カルボジイミダゾール（４５．２ｇ，１．１当量）を少量ずつ添加した。その反応混合物を、室温において１６時間撹拌した。ＮＨ４ＯＨ（Ｈ２Ｏ中で２５％；１．９３０ｍＬ）を添加した。溶液を４時間撹拌し、その後ＤＣＭ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で分離した。水性層を、ＤＣＭ（５００ｍＬ）を用いてさらに抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させて、オレンジ色の固体である化合物２８５ａを収率７２％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=197(MH+)。
【０６３８】
ステップＢ：４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボニトリル２８５ｂの調製。無水ＤＭＦ（１８．５ｍＬ，１．３当量）のアセトニトリル溶液（４６０ｍＬ）に、０℃において塩化オキサリルの２ＭのＤＣＭ溶液（１１８ｍＬ，１．３当量）を滴下した。混合物を０℃において３０分間撹拌した後、化合物２８５ａ（３５．５ｇ，１．０当量）およびピリジン（１４．５ｍＬ，１．０当量）のアセトニトリル溶液（１８０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、真空下で濃縮させた。得た残渣をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（４×３００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機物を、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、茶色の油である化合物２８５ａを収率８７％で得た。1H NMR (CDCl3,400MHz) δ8.15(s,1H)。
【０６３９】
ステップＣ:４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−カルボキサミジン２８５の調製。氷／水浴で、化合物２８５ｂ（２８．１２ｇ，１．０当量）のＭｅＯＨ溶液（１３ｍＬ）に、ＭｅＯＮａ（８５３ｍｇ，０．１当量）を少量ずつ添加した。反応混合物を、氷／水浴で１５分、および室温で１時間撹拌した。その後、ＮＨ４Ｃｌ（１６．８８ｇ，２．０当量）を添加し、その混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。得た固体をＤＣＭ（６０ｍＬ）において懸濁し、濾過によって回収した。その固体を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）において懸濁し、濾過した。濾過液を、減圧下で濃縮させて、白色の固体である化合物２８５を収率３２％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=196(MH+)。
【０６４０】
〔実施例２７〕
〔４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン２９０の調製〕
【０６４１】
【化７０】
2013501068.tif 000076
【０６４２】
(４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン２９０の合成は、反応機構２３において示されている。
【０６４３】
ステップＡ：４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸アミド２８６の調製。エチル−４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸塩（２５ｇ，１当量）のＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（７Ｍ，１５ｍＬ）を、マイクロ波反応器において１００℃で１５分間光照射した。溶液を、真空下で濃縮させて、ベージュ色の固体である化合物２８６を収率１００％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=184(MH+)。
【０６４４】
ステップＢ：４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−カルボン酸アミド２８７の調製。化合物２８６（２１．８６ｇ，１当量）の乾燥ＴＨＦ撹拌溶液（２００ｍＬ）に、窒素雰囲気下においてローソン試薬（２９ｇ，０．６当量）を添加した。その後、混合物を、９０℃で１時間撹拌し、その後真空下で濃縮させた。取得した残渣を、ＤＣＭ／ジイソプロピルエーテル混合物において粉砕して、オレンジ色の固体である化合物２８７を収率７２％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=200(MH+)。
【０６４５】
【化７１】
2013501068.tif 000077
【０６４６】
ステップＣ：４，６−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール２８８の調製。化合物２８７（１４ｇ，１当量）のＥｔＯＨ溶液（１４０ｍＬ）に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（８．８ｍＬ，１．２当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌し、真空下で濃縮した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。有機物は、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥され、濾過し、減圧下で濃縮させ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムにおいて洗浄して、ベージュ色の化合物である化合物２８８を収率１２％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=292(MH+)。
【０６４７】
ステップＤ：６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピラミジン−４−オール２８９の調製。化合物２８８のＤＣＥ溶液（１０ｍＬ）に、ＢＣｌ３（３．１６ｍＬ，２当量）を添加した。混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。その後、水およびＤＣＭを添加した。有機物を分離し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＭＣ／ペンタン混合物において粉砕し、ベージュ色の固体である化合物２８９を収率３８％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=278(MH+)。
【０６４８】
ステップＤ：４−クロロ−６−メトキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン２９０の調製。化合物２８９のＰＯＣｌ３撹拌溶液（７．２ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２．１７ｇ，１．７当量）を添加した。混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、氷／水混合物に滴下した。水溶液を、ＤＣＭにより抽出した。有機物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体である化合物２９０を収率４５％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=296(MH+)。
【０６４９】
〔実施例２８〕
〔６−置換−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡ１ないしＡＧ１の調製〕
【０６５０】
【化７２】
2013501068.tif 000078
【０６５１】
ピリミジンＡ１ないしＡＧ１の合成は反応機構２４に示される。
【０６５２】
【化７３】
2013501068.tif 000079
【０６５３】
ステップＡ：化合物ＡないしＡＧの調製。
【０６５４】
方法１：６−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−４−（４−メトキシベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡの調製。
【０６５５】
【化７４】
2013501068.tif 000080
【０６５６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物２８５（８００ｍｇ）、Ｋ２ＣＯ３（３３１ｍｇ，１．２当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１４０ｍｇ，１０％）および４，５−ジメチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（９６５ｍｇ，１．２当量）を、１時間１００℃で光照射した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。水、およびＤＣＭを添加した。有機物を分離させ、減圧下で濃縮させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄茶色の油である化合物Ａを９２％の収率で得た。MS(ESI,EI+):m/z=479(MH+)。
【０６５７】
化合物Ａで記載の手順に従って、化合物ＢないしＩを合成した。
【０６５８】
【化７５】
2013501068.tif 000081
【０６５９】
４−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（９３１ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＢを収率８７％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=465(MH+)。
【０６６０】
【化７６】
2013501068.tif 000082
【０６６１】
５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（９３１ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシベンジルオキシ）−６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＣを収率３９％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=465(MH+)。
【０６６２】
【化７７】
2013501068.tif 000083
【０６６３】
２−（トリブチルスタンニル）チアゾール（８９８ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＤを収率７９％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=451(MH+)。
【０６６４】
【化７８】
2013501068.tif 000084
【０６６５】
４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（８９８ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＥを収率７７％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=451(MH+)。
【０６６６】
【化７９】
2013501068.tif 000085
【０６６７】
５−（トリブチルスタンニル）チアゾール（８９８ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（チアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＦを収率３１％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=451(MH+)。
【０６６８】
【化８０】
2013501068.tif 000086
【０６６９】
２−メトキシ−４−（トリブチルスタンニル）チアゾール（９７０ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＧを収率６４％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=481(MH+)。
【０６７０】
【化８１】
2013501068.tif 000087
【０６７１】
１−メチル−２−（トリブチルスタンニル）イミダゾル（８９０ｍｇ，１．２当量）から、淡黄色の粉末である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＨを収率３０％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=448(MH+)。
【０６７２】
【化８２】
2013501068.tif 000088
【０６７３】
１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）イミダゾル（８９０ｍｇ，１．２当量）から、４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−イミダゾル−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＩ。淡黄色の粉末である化合物Ｉを収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=448(MH+)。
【０６７４】
方法２：４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＪの調製。
【０６７５】
【化８３】
2013501068.tif 000089
【０６７６】
ジオキサン（８ｍＬ）中の化合物１４（８００ｍｇ，１当量）、５−メチルチオフェン−２−ボロン酸（４２３ｍｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ，１．５ｍｏｌ％）、ＰＰｈ３（１６ｍｇ，３ｍｏｌ％）、Ｎａ２ＣＯ３（４２２ｍｇ，２当量）の混合物、および水（１ｍＬ）を、３０分間１２０℃で光照射した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、および水（３０ｍＬ）で、力強く１０分間撹拌した。層を分離させ、有機物を蒸発させ、オレンジ色の固体である化合物Ｊを収率９５％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=464(MH+)。
【０６７７】
化合物Ｊで記載の手順に従って、化合物ＬないしＡＧを合成した。
【０６７８】
【化８４】
2013501068.tif 000090
【０６７９】
３−メチルチオフェン−２−ボロン酸（４２３ｍｇ，１．５当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＬを収率９５％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=464(MH+)。
【０６８０】
【化８５】
2013501068.tif 000091
【０６８１】
チオフェン−２−ボロン酸（５０９ｍｇ，１．５当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＭを収率９２％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=450(MH+)。
【０６８２】
【化８６】
2013501068.tif 000092
【０６８３】
（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（８３０ｍｇ，１．５当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＮを収率８７％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=518(MH+)。
【０６８４】
【化８７】
2013501068.tif 000093
【０６８５】
（５−メトキシ−チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（７１６ｍｇ，１．５当量）から、オレンジ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＯを収率６９％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=480(MH+)。
【０６８６】
【化８８】
2013501068.tif 000094
【０６８７】
２−シアノ−チオフェン−３−ボロン酸ピナコールエステル（７０２ｍｇ，１．５当量）から、白色の泡である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＰを収率８３％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=497(M+Na)+。
【０６８８】
【化８９】
2013501068.tif 000095
【０６８９】
４−シアノ−チオフェン−２−ボロン酸ピナコールエステル（７０２ｍｇ，１．５当量）から、黄色の泡である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（４−シアノ−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＱを収率８５％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=497(M+Na)+。
【０６９０】
【化９０】
2013501068.tif 000096
【０６９１】
５−フェニル−チオフェン−２−ボロン酸（６０９ｍｇ，１．５当量）から、深緑色のゴムである４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＳを収率６８％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=526(MH+)。
【０６９２】
【化９１】
2013501068.tif 000097
【０６９３】
２，４−ジメチル−チアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（７３９ｍｇ，１．５当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＴを収率９８％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=479(MH+)。
【０６９４】
【化９２】
2013501068.tif 000098
【０６９５】
３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−ボロン酸（４３５ｍｇ，１．５当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＵを収率５７％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=463(MH+)。
【０６９６】
【化９３】
2013501068.tif 000099
【０６９７】
２，５−ジメチルチオフェン−３−ボロン酸（４６８ｍｇ，１．５当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＶを収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=448(MH+)。
【０６９８】
【化９４】
2013501068.tif 000100
【０６９９】
１−メチル−ピラゾール−４−ボロン酸（５００ｍｇ，１当量）から、茶色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＷを収率９２％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=448(MH+)。
【０７００】
【化９５】
2013501068.tif 000101
【０７０１】
１−ベンジル−ピラゾール−４−ボロン酸（４６０ｍｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−ベンジル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＸを収率７６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=524(MH+)。
【０７０２】
【化９６】
2013501068.tif 000102
【０７０３】
１，３，５−トリメチルピラゾール−４−ボロン酸（４５６ｍｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＹを収率５６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=476(MH+)。
【０７０４】
【化９７】
2013501068.tif 000103
【０７０５】
３−メトキシチオフェン−２−ボロン酸（７２０ｍｇ，１当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＺを収率７６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=480(MH+)。
【０７０６】
【化９８】
2013501068.tif 000104
【０７０７】
フラン−２−ボロン酸（７５０ｍｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（フラン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＡを収率９２％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=434(MH+)。
【０７０８】
【化９９】
2013501068.tif 000105
【０７０９】
３−メチル−チオフェン−４−ボロン酸（４２６ｍｇ，１当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＢを収率９０％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=464(MH+)。
【０７１０】
【化１００】
2013501068.tif 000106
【０７１１】
２−メチル−チオフェン−３−ボロン酸（６７２ｍｇ，１当量）から、茶色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＣを収率８９％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=464(MH+)。
【０７１２】
【化１０１】
2013501068.tif 000107
【０７１３】
１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル−ボロン酸ピナコールエステル（４１４ｍｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＤを収率６６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=516(MH+)。
【０７１４】
【化１０２】
2013501068.tif 000108
【０７１５】
２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４２０ｍｇ，１当量）から、黄色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＥを収率８９％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=520(MH+)。
【０７１６】
【化１０３】
2013501068.tif 000109
【０７１７】
１−エチル−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（３３３ｍｇ，１当量）から、ベージュ色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＦを収率９６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=462(MH+)。
【０７１８】
【化１０４】
2013501068.tif 000110
【０７１９】
２−フェニル−オキサゾル−５−ボロン酸（４０７ｍｇ，１当量）から、白色の固体である４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−６−（２−フェニル−オキサゾル−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジンＡＧを収率６８％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=511(MH+)。
【０７２０】
ステップＢ：化合物Ａ１ないしＡＧ１の調製。
【０７２１】
６−（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＡ１の調製。
【０７２２】
【化１０５】
2013501068.tif 000111
【０７２３】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中の化合物Ａ（８８１ｍｇ，１当量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。ＤＣＭを添加して、その混合物を減圧下で濃縮させた。残渣へＤＣＭを添加しし、次いで、ジイソプロピルエーテルを添加した。ここで得た固体を、濾過によって集め、ベージュ色の固体である化合物Ａ１を収率９６％で得た。MS(ESI,EI+):m/z=359(MH+)。
【０７２４】
化合物Ａ１で記載の手順に従って、化合物Ｂ１ないしＡＧ１を合成した。
【０７２５】
【化１０６】
2013501068.tif 000112
【０７２６】
化合物Ｂ（８０７ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＢ１を収率９１％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=345(MH+)。
【０７２７】
【化１０７】
2013501068.tif 000113
【０７２８】
化合物Ｃ（３６３ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（５−メチルチアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＣ１を収率９８％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=345(MH+)。
【０７２９】
【化１０８】
2013501068.tif 000114
【０７３０】
化合物Ｄ（７１５ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（チアゾール−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＤ１を収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=331(MH+)。
【０７３１】
【化１０９】
2013501068.tif 000115
【０７３２】
化合物Ｅ（６９５ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＥ１を収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=331(MH+)。
【０７３３】
【化１１０】
2013501068.tif 000116
【０７３４】
化合物Ｆ（２８０ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（チアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＦ１を収率９５％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=331(MH+)。
【０７３５】
【化１１１】
2013501068.tif 000117
【０７３６】
化合物Ｇ（６１１ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＧ１を収率９７％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=361(MH+)。
【０７３７】
【化１１２】
2013501068.tif 000118
【０７３８】
化合物Ｈ（２７０ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（１−メチル−イミダゾル−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＨ１を収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=328(MH+)。
【０７３９】
【化１１３】
2013501068.tif 000119
【０７４０】
化合物Ｉ（９１５ｍｇ，１当量）から、淡黄色の粉末である６−（１−メチル−イミダゾル−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチルチアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＩ１を収率１００％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=328(MH+)。
【０７４１】
【化１１４】
2013501068.tif 000120
【０７４２】
化合物Ｊ（３０７ｍｇ，１当量）から、白色の固体である６−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＪ１を収率８０％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=344(MH+)。
【０７４３】
【化１１５】
2013501068.tif 000121
【０７４４】
化合物Ｊ（８８０ｍｇ，１当量）から、黄色の固体である６−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＬ１を収率８３％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=344(MH+)。
【０７４５】
【化１１６】
2013501068.tif 000122
【０７４６】
化合物Ｍ（８２１ｍｇ，１当量）から、黄色の固体である６−（チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オールＭ１を収率９６％で合成した。MS(ESI,EI+):m/z=330(MH+)。
【０７４７】
【化１１７】
2013501068.tif 000123
【０７４８】
化合物Ｎ（９００ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（５−トリフルオロメチル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｎ１）を黄色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 398 (MH+)。
【０７４９】
【化１１８】
2013501068.tif 000124
【０７５０】
化合物Ｏ（６７５ｍｇ，１当量）から９４％の収率で、６−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｏ１）を黄色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 360 (MH+)。
【０７５１】
【化１１９】
2013501068.tif 000125
【０７５２】
化合物Ｐ（７８１ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（２−シアノ−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｐ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 355 (MH+)。
【０７５３】
【化１２０】
2013501068.tif 000126
【０７５４】
化合物Ｑ（８０７ｍｇ，１当量）から９４％の収率で、６−（４−シアノ−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｑ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 355 (MH+)。
【０７５５】
【化１２１】
2013501068.tif 000127
【０７５６】
化合物Ｓ（７１９ｍｇ，１当量）から７６％の収率で、６−（５−フェニル−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｓ１）を緑色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 406 (MH+)。
【０７５７】
【化１２２】
2013501068.tif 000128
【０７５８】
化合物Ｔ（６８５ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｔ１）をクリーム色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 360 (MH+)。
【０７５９】
【化１２３】
2013501068.tif 000129
【０７６０】
化合物Ｕ（２２４ｍｇ，１当量）から９２％の収率で、６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｕ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 343 (MH+)。
【０７６１】
【化１２４】
2013501068.tif 000130
【０７６２】
化合物Ｖ（９７０ｍｇ，１当量）から４６％の収率で、６−（２，５−ジメチルチオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｖ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 358 (MH+)。
【０７６３】
【化１２５】
2013501068.tif 000131
【０７６４】
化合物Ｗ（８２６ｍｇ，１当量）から８５％の収率で、６−（１−メチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｗ１）を茶色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 328 (MH+)。
【０７６５】
【化１２６】
2013501068.tif 000132
【０７６６】
化合物Ｘ（８６７ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（１−ベンジル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｘ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 404 (MH+)。
【０７６７】
【化１２７】
2013501068.tif 000133
【０７６８】
化合物Ｙ（４８９ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（１，３，５−トリメチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｙ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 356 (MH+)。
【０７６９】
【化１２８】
2013501068.tif 000134
【０７７０】
化合物Ｚ（７４４ｍｇ，１当量）から８０％の収率で、６−（３−メトキシ−チオフェン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（Ｚ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 360 (MH+)。
【０７７１】
【化１２９】
2013501068.tif 000135
【０７７２】
化合物ＡＡ（７９１ｍｇ，１当量）から８５％の収率で、６−（フラン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＡ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 314 (MH+)。
【０７７３】
【化１３０】
2013501068.tif 000136
【０７７４】
化合物ＡＢ（８３１ｍｇ，１当量）から６７％の収率で、６−（４−メチル−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＢ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 344 (MH+)。
【０７７５】
【化１３１】
2013501068.tif 000137
【０７７６】
化合物ＡＣ（８２７ｍｇ，１当量）から６７％の収率で、６−（２−メチル−チオフェン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＣ１）を茶色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 344 (MH+)。
【０７７７】
【化１３２】
2013501068.tif 000138
【０７７８】
化合物ＡＤ（３４２ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（１−メチル−３−トリフルオロメチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＤ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 396 (MH+)。
【０７７９】
【化１３３】
2013501068.tif 000139
【０７８０】
化合物ＡＥ（４６４ｍｇ，１当量）から８７％の収率で、６−（２−ピロリジン−１−イル−チアゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＥ１）を黄色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 400 (MH+)。
【０７８１】
【化１３４】
2013501068.tif 000140
【０７８２】
化合物ＡＦ（４４２ｍｇ，１当量）から９３％の収率で、６−（１−エチル−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＦ１）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 342 (MH+)。
【０７８３】
【化１３５】
2013501068.tif 000141
【０７８４】
化合物ＡＧ（３４６ｍｇ，１当量）から１００％の収率で、６−（２−フェニル−オキサゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＧ１）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 391 (MH+)。
【０７８５】
〔実施例２９〕
〔６−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＨ１）の生成〕
【０７８６】
【化１３６】
2013501068.tif 000142
【０７８７】
６−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＨ１）の合成を反応機構２５に示す。
【０７８８】
【化１３７】
2013501068.tif 000143
【０７８９】
ステップＡ：４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−６−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）ピリミジン（ＡＨ）の生成。化合物２８５（２４６ｍｇ，１当量）の無水ＤＭＦ撹拌溶液（５ｍＬ）に、フェノール（６９ｍｇ，１．２当量）およびＮａＨ（６０％ オイル分散物，２９ｍｇ，１．２当量）の無水ＤＭＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、および減圧下で濃縮した結果、化合物ＡＨが１００％の収率でベージュ色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 3.82 (s, 3H), 5.48 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.83-6.93 (m, 1H), 7.16-7.31 (m; 4H), 4.43 (m, 4H), 7.90 (s, 1H)。
【０７９０】
ステップＢ：６−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＨ１）の生成。化合物Ａ１の記載と同様の手順で、化合物ＡＨ（５ｍｇ，１当量）から６０％の収率で化合物ＡＨ１をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z =340(MH+)。
【０７９１】
〔実施例３０〕
〔５−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＩ１）の生成〕
【０７９２】
【化１３８】
2013501068.tif 000144
【０７９３】
５−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＩ１）の合成を反応機構２６に示す。
【０７９４】
【化１３９】
2013501068.tif 000145
【０７９５】
ステップＡ：２−エトキシカルボニル−２−フェノキシエテノレートナトリウム２９１の生成。ＮａＨ（６０％ オイル分散物，７６０ｍｇ，１．１当量）の乾燥ジエチルエーテル懸濁液に、ギ酸エチル（１．４ｍＬ，１当量）およびフェノキシ酢酸エチル（２．７ｍＬ，１当量）のジエチルエーテル溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下した。この溶液を室温まで温め、１８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、エーテルおよびペンタンで洗浄した結果、化合物２９１が６８％の収率で白色の固体として生成した。MS (ESI, EI+): m/z =231 (M+Na+)。
【０７９６】
ステップＢ：５−フェノキシ−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＩ１）の生成。化合物２８２（２８０ｍｇ，１当量）の乾燥エタノール溶液（６ｍＬ）に、化合物２９１（１．３８ｇ，５当量）を窒素下で添加した後、ナトリウムエトキシド（１６５ｍｇ，１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。エタノールを蒸発させ、ＤＣＭ／水混合物を添加した。１Ｎ塩酸を用いて水層をｐＨ５の酸性とし、ＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、真空下で濃縮、およびシリカゲルクロマトグラフフィー（ＤＣＭ／メタノール）により精製した結果、化合物ＡＩ１が８１％の収率でベージュ色のオイルとして生成した。MS (ESI, EI+): m/z =340 (MH+)。
【０７９７】
〔実施例３１〕
〔６−（チエン−３イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＪ１）の生成〕
【０７９８】
【化１４０】
2013501068.tif 000146
【０７９９】
６−（チエン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＪ１）の合成を反応機構２７に示す。
【０８００】
【化１４１】
2013501068.tif 000147
【０８０１】
ステップＡ：４−メトキシ−６−チエン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン（ＡＪ）の生成。化合物Ｊの記載と同様の手順で、チエニル−３−ボロン酸（３５７ｍｇ，１．５当量）および化合物２９０から、化合物ＡＪを５０％の収率で白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z =344 (MH+)。
【０８０２】
ステップＢ：６−（チエン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメチル−チアゾール−２−イル）−ピリミジン−４−オール（ＡＪ１）の生成。化合物ＡＪ（３２０ｍｇ，１当量）およびヨウ化ナトリウム（５５７ｍｇ，４当量）のＡＣＮ混合溶液（１００ｍＬ）に、室温で５分間光照射した。次に、ＴＭＳ−Ｃｌ（４７０μＬ，４当量）を添加し、混合物に１００℃で１５分間光照射した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解させ、チオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、真空下で濃縮した結果、化合物ＡＪ１が１００％の収率で白色の固体として生成した。MS (ESI, EI+): m/z =330 (MH+ )。
【０８０３】
〔実施例３２〕
〔置換ピリミジン３０８の生成〕
【０８０４】
【化１４２】
2013501068.tif 000148
【０８０５】
化合物３０８ａの合成を反応機構２８に示す。
【０８０６】
ステップＡ：４，６−ジヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０３の生成。化合物３０２ａの記載と同様の手順で、化合物３０２ｂ（１２．３ｇ，９０．３ｍｍｏｌ）から化合物３０３を１００％の収率で白色の固体として合成した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 5.80 (s, 1H), 7.00 (d, J = 2.78 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 2.78 Hz and J = 1.00 Hz, 1H); 19F NMR (DMSO-d6, 376 MHz) δ (ppm) -61.23 (s, 3F)。
【０８０７】
ステップＢ：４，６−ジクロロ−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０４の生成。化合物３０３（８．７ｇ，３５．１５ｍｍｏｌ）を オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１６．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアミン（９．５６ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、１１０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷まし、氷／水混合物中に滴下した。沈殿物を濾過、水で洗浄、および減圧乾燥した結果、化合物３０４が９０％の収率で白色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 6.77 (s, 1H), 7.37 (s, 1H),  8.63 (dd, J = 2.78 Hz and J = 1.00 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) -62.78 (s, 3F)。
【０８０８】
【化１４３】
2013501068.tif 000149
【０８０９】
ステップＣ：６−クロロ−４−メトキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０５の生成。化合物３０４（１ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）のメタノール撹拌溶液（１０ｍＬ）に０℃でナトリウムメトキシド（７６０μＬ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、水および食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の結果、化合物３０５が６８％の収率で白色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.11 (s, 3H), 6.71-6.72 (m, 2H), 8.58 (dd, J = 2.78 Hz and J = 1.00 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) -62.54 (s, 3F)。
【０８１０】
ステップＤ：４−メトキシ−６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０７ｂの生成。
【０８１１】
【化１４４】
2013501068.tif 000150
【０８１２】
化合物３０５（６７０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１１ｍＬ）に、フェニルボロン酸３０６ｂ（４３９ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（４．８ｍｇ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。次に、溶液を室温まで冷まし、水およびＴＢＤＭＥを添加した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、減圧下で濃縮、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の結果、化合物３０７ｂが９５％の収率で白色の固体として生成した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ (ppm) 4.11 (s, 3H), 6.71-6.72 (m, 2H), 7.54-8.05 (m, 5H), 8.58 (dd, J = 2.78 Hz and J = 1.00 Hz, 1H); 19F NMR (CDCl3, 376 MHz) δ (ppm) -62.45 (s, 3F)。
【０８１３】
【化１４５】
2013501068.tif 000151
【０８１４】
化合物３０７ｂの記載と同様の手順で、化合物３０５（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および（４−メチル−フェニル）−ボロン酸３０６ｃ（７３２ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）から７５％の収率で４−メトキシ−６−（４−メチル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３０７ｃ）を白色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 335 (MH+)。
【０８１５】
【化１４６】
2013501068.tif 000152
【０８１６】
化合物３０７ｂの記載と同様の手順で、化合物３０５（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）ボロン酸３０６ｄ（８１９ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）から５５％の収率で４−メトキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３０７ｄ）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 351 (MH+)。
【０８１７】
【化１４７】
2013501068.tif 000153
【０８１８】
化合物３０７ｂの記載と同様の手順で、化合物３０５（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および（４−クロロ−フェニル）ボロン酸３０６ｅ（８４２ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）から４５％の収率で４−メトキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３０７ｅ）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 355 (MH+)。
【０８１９】
【化１４８】
2013501068.tif 000154
【０８２０】
化合物３０７ｂの記載と同様の手順で、化合物３０５（１ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）および（３−クロロ−フェニル）ボロン酸３０６ｆ（８４２ｍｇ，５．３９ｍｍｏｌ）から４５％の収率で４−メトキシ−６−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３０７ｆ）をベージュ色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 355 (MH+)。
【０８２１】
【化１４９】
2013501068.tif 000155
【０８２２】
化合物３０７ｂに記載した手順の後、化合物１００（７６０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）および化合物２７ａ（６５０ｍｇ，４．７８ｍｍｏｌ）から１００％の収率で４−メトキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３０７ｇ）を黄色の固体として合成した。MS (ESI, EI+): m/z = 339 (MH+)。
【０８２３】
ステップＤ：４−ヒドロキシ−６−フェニル−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｂの生成。
【０８２４】
【化１５０】
2013501068.tif 000156
【０８２５】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｂ（７２０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）から、２０％の収率で、白色固体として、化合物３０８ｂを合成した。1H NMR(DMSO-d6、400MHz)δ(ppm)7.06(d、J=2.65Hz、1H)、7.26(s、1H)、7.51-7.56(m、3H)、8.24-8.27(m、2H)、8.99(dd、J=2.70Hz、J=0.97Hz、1H)。
【０８２６】
【化１５１】
2013501068.tif 000157
【０８２７】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｃから、５０％の収率で、白色固体として、４−ヒドロキシ−６−（４−メチル−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｃを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=321(MH+)。
【０８２８】
【化１５２】
2013501068.tif 000158
【０８２９】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｄから、６０％の収率で、ベージュ色の固体として、４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｄを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=337(MH+)。
【０８３０】
【化１５３】
2013501068.tif 000159
【０８３１】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｅから、４２％の収率で、ベージュ色の固体として、４−ヒドロキシ−６−（４−クロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｅを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=341(MH+)。
【０８３２】
【化１５４】
2013501068.tif 000160
【０８３３】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｆから、９０％の収率で、ベージュ色の固体として、４−ヒドロキシ−６−（３−クロロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｆを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=341(MH+)。
【０８３４】
【化１５５】
2013501068.tif 000161
【０８３５】
化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｇから、４３％の収率で、黄色の固体として、４−ヒドロキシ−６−（４−フルオロ−フェニル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｇを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=325(MH+)。
【０８３６】
〔実施例３０〕
〔４−ヒドロキシ−６−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｈの調製〕
【０８３７】
【化１５６】
2013501068.tif 000162
【０８３８】
化合物３０８ｈの合成を反応機構２９に示す。
【０８３９】
ステップＡ：４−メトキシ−６−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０７ｈの調製。化合物３０５（８９２ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、トリブチル（４−イソプロピル−チアゾール）（２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）スズ酸塩、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２２４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３０ｍｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。水と酢酸エチルとを加えた。有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、７６％の収率で、ベージュ色の固体として、化合物３０７ｈを得た。MS(ESI,EI+):m/z=370(MH+)。
【０８４０】
【化１５７】
2013501068.tif 000163
【０８４１】
ステップＢ：４−ヒドロキシ−６−（４−イソプロピル−チアゾール−２−イル）−２−（３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン３０８ｈの調製。化合物３０８ａについて述べた処理に沿って、化合物３０７ｈ（９００ｍｇ，２．４４ｍｍｏｌ）から、３０％の収率で、ベージュ色の固体として、化合物３０８ｈを合成した。MS(ESI,EI+):m/z=356(MH+)。
【０８４２】
〔実施例３３〕
〔化合物５２の調製〕
【０８４３】
【化１５８】
2013501068.tif 000164
【０８４４】
反応機構３０・３１に沿って化合物５２を合成した。
【０８４５】
ステップＡ。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ベンジル  １−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸塩３５の調製。化合物３４ｄ（１０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３５ｍＬ）にＴＢＤＰＳＣｌ（２４．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭ（１４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）で順次洗浄した。有機物を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６５％の収率で、無色の油として、化合物３５を得た。
【０８４６】
ステップＢ。（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−２−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸３６の調製。化合物３５（１２．２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（５０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ  １０％（２０％ｗ／ｗ）を加えた。容器に窒素を流し込み、Ｈ２を加えた。反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾過して除き、ＥｔＯＨで数回洗浄した。濾液を減圧濃縮し、定量的な収率で、無色の油として、化合物３６を得た。
【０８４７】
【化１５９】
2013501068.tif 000165
【０８４８】
ステップＣ。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）シクロヘキサン−１，２−ジカルボン酸塩３７の調製。無水トルエン（１３ｍＬ）中の化合物３６（５．６７ｍｍｏｌ）に、１１０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（２２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１．５時間還流させた。混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した。有機物を減圧下で乾燥・濃縮し、８２％の収率で、黄色の油として、化合物３７を得た。
【０８４９】
【化１６０】
2013501068.tif 000166
【０８５０】
ステップＤ。（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）シクロヘキサンカルボン酸３８の調製。ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １／１（４０ｍＬ）中の化合物３７（４．２ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１６．８ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで中和し、その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物を減圧濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製し、６３％の収率で、黄白色の油として、化合物３８を得た。
【０８５１】
ステップＥ。（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−２−（ヘキス−５−エニル（メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸塩３９の調製。化合物３８（１．８０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヘキス−５−エン−１−アミントシル酸塩３１ａ（２．１７ｍｍｏｌ）の冷たいＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、０℃、窒素下でジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で一晩中撹拌し、その後、水で急冷し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して、８５の収率で、ベージュ色の固体として、化合物３９を得た。MS(ESI、EI+):m/z=578(MH+)。
【０８５２】
ステップＦ。（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−２−（ヘキス−５−エニル（メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸４０の調製。化合物３９（１．０７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（７０ｍＬ）に、ＴＦＡ（４２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、４８％の収率で、黄色の油として、化合物４０を得た。
【０８５３】
ステップＧ。（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−２−（ヘキス−５−エニル（メチル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキシアミド）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸塩４１の調製。化合物３９について述べた処理に沿って、化合物４０および（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸塩から、７６％の収率で、黄色の油として、化合物４１を合成した。MS(ESI,EI+):m/z=645(MH+)。
【０８５４】
ステップＨ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−メチル５−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ）−９−メチル−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボン酸塩４２の調製。化合物４１（０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（７００ｍＬ）を、泡立てた窒素で４５分間脱気し、８０℃で、窒素で持続的に脱気しながらＺｈａｎ１Ｂ（４％、２２ｍｇ）を加えた。１時間反応を還流させた後、２回目のＺｈａｎ１Ｂ（２２ｍｇ）を加えた。１．５時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、シリカパッド上に注ぎ、ＤＣＭで溶出させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製し、８１％の収率で、茶色の固体として、化合物４２を得た。MS(ESI,EI+):m/z=617(MH+)。
【０８５５】
ステップＩ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−メチル５−ヒドロキシ−９−メチル−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボン酸塩４３の調製。化合物４２（０．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中、１Ｍ、１２ｍＬ）溶液を滴下した。反応を室温で一晩中撹拌し、その後濃縮した。残渣をＭｅＯＨで溶解させ、セミプレパラティブＨＰＬＣ（ＲＰ１８）で精製し、化合物４３を得た。これは、さらに精製することなく、直接次のステップに用いた。MS(ESI,EI+):m/z=379(MH+)。
【０８５６】
ステップＪ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｒ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−メチル５−（４−ブロモフェニルスルホニルオキシ）−９−メチル−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボン酸塩４４の調製。無水ＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の化合物４３（０．１３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）中の４−塩化ブロモベンゼンスルホニルを滴下した。反応混合物を室温で、窒素下、１６時間撹拌した。粗生成物を、０．５Ｎ  ＨＣｌおよび２．５％  ＮａＨＣＯ３で順次洗浄した。有機物を濃縮し、定量的な収率で、黄色の油として、化合物４４を得た。MS(ESI,EI+):m/z=598(MH+)。
【０８５７】
ステップＫ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−メチル５−（２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−９−メチル−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボン酸塩４５の調製。化合物４４（０．１３ｍｍｏｌ）および２−（４−エチニル−チアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチル−キノリン−４−ｏｌ（０．１４ｍｍｏｌ）２０９ｂをＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２日間７０℃に加熱した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、ベージュ色の固体として化合物４５を得た。MS(ESI,EI+):m/z=657(MH+)。
【０８５８】
ステップＬ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−５−（２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−９−メチル−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボン酸４６の調製。化合物３８について述べた処理に沿って、化合物４５から、ベージュ色の固体として、化合物４６を合成した。MS(ESI,EI+):m/z=643(MH+)。
【０８５９】
ステップＭ。（１ａＲ，３ａＲ，５Ｓ，７ａＲ，１５ａＳ，Ｚ）−５−（２−（４−エチニルチアゾール−２−イル）−７−メトキシ−８−メチルキノリン−４−イルオキシ）−９−メチル−Ｎ−（１−メチルシクロプロピルスルホニル）−３，８−ジオキソ−１ａ，２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ，８，９，１０，１１，１２，１３，１５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］シクロプロパン［ｇ］［１，６］ジアザシクロテトラデシン−１ａ−カルボキシアミド５２の調製。窒素下のＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物４６（０．００００３ｍｍｏｌ）にＥＤＣＩ（０．００００６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、メチル−シクロプロピルスルホンアミド（０．０００１２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０００１２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で１６時間撹拌した。その後ＤＣＭを加え、混合物を水と食塩水とで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で洗浄し、白色の固体として、化合物５２を得た。MS(ESI,EI+):m/z=760（MH+）。
【０８６０】
上記実施例は、当業者に対し、クレームされた実施形態の製造方法および使用方法の完全な開示と説明とを与えるものであって、ここに開示されたものの範囲を制限することを意図しない。当業者にとって自明な修正が後述のクレームの範囲内にあることを意図している。この明細書に記載されたすべての公報、特許、特許出願は、言及することによって、このような各公報、特許、特許出願が、明確にかつ個々にここに組み込まれることを表すように、言及することによってここに組み込まれる。
【国際調査報告】
2013501068.tif 000185
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