(57)【要約】  オピオイド又はオピオイドのプロドラッグを含む層と、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む層との間に配置されたバリア層を有する、オピオイド及びオピオイドのプロドラッグを含む、乱用抑止性多層経皮パッチをここに記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドを対象に経皮的に送達させるための乱用抑止性パッチであって：
(a)支持層；
(b)前記支持層の下にある第一の層であって、オピオイドを対象に経皮的に投与するためにパッチが使用されるときに治療レベルで経皮的に送達されないオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含み、ここで、前記支持層は前記第一の層のオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグに対して実質的に不透過性である、前記第一の層；
(c)前記第一の層の下にある第二の層であって：
(i)オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストのプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグからなる群より選ばれるオピオイド；並びに
(ii)感圧接着剤
を含み、ここで前記第二の層は、対象に治療有効量のオピオイドを経皮的に投与するために、対象の皮膚と拡散的に連絡するように（ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎａｌ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）構成されている、前記第二の層；並びに、
(d) 前記第一の層と前記第二の層との間に配置されたバリア層であって、水不溶性ポリマー材料及び水溶性ポリマーを含む、前記バリア層
を含み、ここで、エタノール、水又はｐＨ約６．５のリン酸緩衝液中に、約３０秒を超える間、前記パッチを置いた後において、放出比が約１：６０〜約６０：１である、前記乱用抑止性パッチ。
【請求項２】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストのプロドラッグは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグは、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシン及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；そして
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグは、ナルトレキソン、6-ベータ-ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロファン（cyclorphan）、オキシロルファン（oxilorphan）及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれる、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項３】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニストはブプレノルフィンである、請求項２記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項４】
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグはブプレノルフィンのプロドラッグである、請求項２記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項５】
前記ブプレノルフィンのプロドラッグは、
【化１】
2013523780.tif 000040
【化２】
2013523780.tif 000041
【化３】
2013523780.tif 000042
及びそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項４記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項６】
前記オピオイドアンタゴニストはナルトレキソン又はナロキソンである、請求項２記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項７】
前記オピオイドアンタゴニストのプロドラッグはナルトレキソンのプロドラッグ又はナロキソンのプロドラッグである、請求項２記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項８】
前記ナルトレキソンのプロドラッグは下記式
【化４】
2013523780.tif 000043
であり、式中、R3は、
【化５】
2013523780.tif 000044
からなる群より選ばれる、請求項７記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項９】
前記水不溶性ポリマー材料は、エチルセルロース、セルロース誘導体、セルロースエステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィン、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマー、スチレン系ポリマー、ポリスチレン、ビニルポリマー、ポリ酢酸ビニル、アクリル系ポリマー、エチレンメチルアクリレートコポリマー、ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、エチレン−アクリル酸コポリマー、エチレン−エチルアクリレートコポリマー、アクリル酸のホモポリマー、アクリル酸、メタクリル酸メチル、第四級アンモニウム基を含むメチルアクリル酸エステルのコポリマー、及び、それらの組み合わせからなる群より選ばれ；そして
前記水溶性ポリマーはセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、セルロースガム、ナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、デキストラン、ポリシアル酸、トウモロコシデンプン、寒天、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヘパリン、キチン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１０】
前記水不溶性ポリマー材料はエチルセルロースである、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１１】
前記水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１２】
前記第一の層は、さらに：
(a)場合により、エチルセルロース、セルロース誘導体、セルロースエステル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィン、ポリエチレン、低密度ポリエチレン、中密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマー、スチレン系ポリマー、ポリスチレン、ビニルポリマー、ポリ酢酸ビニル、アクリル系ポリマー、エチレンメチルアクリレートコポリマー、ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、エチレン−アクリル酸コポリマー、エチレン−エチルアクリレートコポリマー、アクリル酸のホモポリマー、アクリル酸、メタクリル酸メチル、第四級アンモニウム基を含むメチルアクリル酸エステルのコポリマー、及び、それらの組み合わせからなる群より選ばれる水不溶性ポリマー材料；並びに、
(b)場合により、セルロース誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、セルロースガム、ナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、多糖類、デキストラン、ポリシアル酸、トウモロコシデンプン、寒天、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヘパリン、キチン、キトサン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリン及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる水溶性ポリマー
を含む、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１３】
前記オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンであり、前記オピオイドはブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグであり、ここで放出比は約１：１〜約０．０１：１であり；
前記オピオイドアンタゴニストはナルトレキソンのプロドラッグであり、前記オピオイドはブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグであり、ここで放出比は約１：１〜約０．０１：１であり；
前記オピオイドアンタゴニストはナロキソンであり、前記オピオイドはブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグであり、ここで放出比は約４：１〜約０．０１：１であり；又は、
前記オピオイドアンタゴニストはナロキソンのプロドラッグであり、前記オピオイドはブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグであり、ここで放出比は約４：１〜約０．０１：１である、請求項１記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１４】
オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害及び治療抵抗性うつ病を治療するのに使用するための、請求項１記載の対象にオピオイドを経皮送達させるための乱用抑止性パッチ。
【請求項１５】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストのプロドラッグは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグはブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシン及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；そして
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグはナルトレキソン、6-ベータ-ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロファン（cyclorphan）、オキシロルファン（oxilorphan）及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれる、請求項１４記載の乱用抑止性経皮パッチ。
【請求項１６】
オピオイドを対象に送達させるための乱用抑止性経皮パッチの製造方法であって、以下のステップ：
(a)オピオイドを経皮的に投与するためにパッチを使用したときに治療レベルで経皮的に送達されないオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む、第一の層を、支持層を含む基材に適用するステップ；
(b)水不溶性ポリマー材料及び水溶性ポリマーを含むバリア層を前記第一の層に適用するステップ；そして、
(c) 第二の層を前記バリア層に適用するステップであって、ここで前記第二の層は：
(i)オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストのプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグからなる群より選ばれるオピオイド；並びに、
(ii)感圧接着剤
を含み、ここで前記第二の層は、対象に治療有効量のオピオイドを経皮的に投与するために、対象の皮膚と拡散的に連絡するように構成されている、前記ステップ
を含み、
ここで、エタノール、水又はｐＨ約６．５のリン酸緩衝液中に、約３０秒間を超える間、前記パッチを置いた後において、放出比が約１：６０〜約６０：１である、前記方法。
【請求項１７】
前記オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニストのプロドラッグは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；
前記オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグはブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシン及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれ；そして
前記オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグはナルトレキソン、6-ベータ-ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、シクラゾシン、レバロルファン、シクロファン（cyclorphan）、オキシロルファン（oxilorphan）及びそれらのいずれかのプロドラッグからなる群より選ばれる、
請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は２０１０年４月２日に出願した米国仮出願第６１／３２０，５２６号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書中に取り込む。
【０００２】
分野
乱用抵抗性（ａｂｕｓｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）製剤におけるオピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグならびにオピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグの経皮送達のための剤形を本明細書中に記載する。
【背景技術】
【０００３】
背景
疼痛（ｐａｉｎ）は、最も頻繁に報告される症状であり、そして臨床医が直面する共通する臨床問題である。米国における数百万の人々は、多くの最近の報告によれば、慢性的に処置下にあるか又は不適切に管理されている重度の疼痛に悩まされている。
【０００４】
オピオイドは、疼痛の最も有効な処理剤の１つとして長く認識されてきた。しかしながら、それらはまた、乱用（ａｂｕｓｅ）の高い可能性も有する。実際、オピオイド及び麻薬乱用は、莫大な社会的及び個人的不和に関連する主要な世界的問題である。1992年において、薬物及びアルコール乱用の推定される米国の経済的費用は、2460億ドルであった。薬物乱用及び精神衛生管理庁により行われた、薬物乱用調査についての最近の国家家庭調査は、米国における12人のフルタイム就労者のうちほぼ１人が医療を要するに十分重大な薬物/アルコール問題を有することを、2007年７月に報告している。薬理学的介入による薬物常用者及びアルコール症のための回復支援の提供が有用であることが判明している。
【０００５】
特定のオピオイド、例えば、ブプレノルフィン（ＢＵＰ）、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン及びペンタゾシンは、アゴニスト及びアンタゴニストの両方の性質を有する。例えば、ブプレノルフィンの主要なアゴニスト−アンタゴニスト効果は、μ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体への結合を通じてであり、そしてそれは低用量でアゴニストとして、高用量でアンタゴニストとして臨床学的に作用する。それらのオピオイドの二重（dual）アゴニスト−アンタゴニスト活性は疼痛の処置のみならず、その乱用者がオピオイド及び/又はアルコールを排除し始める場合に経験する禁断症状の重症度の低減に効果的である。ブプレノルフィンは、疼痛及びオピオイド依存症の処置のために、単独で（Subutax（登録商標））及びナロキソン（Suboxne（登録商標））との組み合わせで、舌下剤形として現在入手できる。それらの製剤の舌下投与は臨床学的に関連する欠点をもたらす。例えば、１日当たり複数回の用量の摂取の必要性又は１日当たり１回の用量の摂取の必要性さえ、患者のコンプライアンスを低める。さらに、舌下剤形での必要な１日１回及び１日当たり複数回の投与は、活性薬物の血液−血漿濃度においてより頻繁で且つより極端なピーク及びトラフを引き起こすことがある。それらのピーク及びトラフは、患者が治療濃度超（supra-therapeutic）に関連する副作用と治療濃度未満に関連する無鎮痛（ineffective relief）の両方を経験する可能性を高める。さらに、多くの舌下錠剤は苦味を有し、それが患者のコンプライアンスを低める。
【０００６】
さらに、麻薬又はアルコール乱用の使用中止を経験する患者、及び、慢性の処置下の又は厄介な疼痛に悩まされている患者は、また、食欲の欠乏、悪心及び/又は頻繁な嘔吐に苦しむ。そのため、それらの患者のための経口及び舌下療法はしばしば、十分には許容されず、又は効果的な療法用量を提供することができない。
【０００７】
それらの患者のためには、経皮投与は好ましい投与経路を提供することができる。経皮投与は、より急速な吸収に関連する任意の「酔い（ｈｉｇｈ）」（目眩及び眠気）を最少にするか又は排除することができ、そして薬物の経口投与に関連する副作用、例えば腹痛、悪心及び嘔吐を減じることができる望ましい全身性供給プロフィールを患者に提供する。さらに、経皮投与は、より高い治療濃度の達成を可能にすることができる初回通過代謝を回避し、また、患者を注射及び外科的移植から解放することができる。経皮送達はまた、投与頻度を低めることにより患者のコンプライアンスを改良することができる。経皮パッチは長期間（例えば、１週間）の薬物の持続的放出を提供することができる。
【０００８】
乱用の潜在的可能性のために、オピオイドアゴニストもしくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのいずれかのプロドラッグを含む医薬組成物はできるだけ乱用耐性（ａｂｕｓｅ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）又は乱用抑制性（ａｂｕｓｅ−ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）のものとして製造されることが重要である。これは、徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）オピオイド製品、例えば経皮適用物に関して特に当てはまる。不法使用者はしばしば、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグの即座の放出を達成するために製品を注射するか、咀嚼するか又はさもなければ誤用又は乱用することにより、それらの剤形の徐放特性を回避しようと試みるであろう。
【０００９】
食品医薬品局（「FDA」）は最近、オピオイド乱用の危険性を低めることの重要性を強調している。2009年2月9日プレスリリースで、FDAは、オピオイド誤用及び乱用に関して、徐放性及び経皮性オピオイドの製造業者と合うプログラムを公的に発表している。発表されたプログラムの下で、製造業者は、適切なオピオイド使用を確保するために危険性評価及び軽減対策の開発を必要とされるであろう。
【００１０】
従って、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えば、ブプレノルフィンを経皮投与に際して、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストを送達するために使用される製剤又は剤形は、可能性ある乱用又は他の不法転換に対して抵抗性であることが所望される。
【発明の概要】
【００１１】
概要
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、オピオイドの経皮送達のための乱用抑止性組成物、製剤及び剤形（たとえば、パッチ）中に、オピオイドアゴニスト、アゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグを含む。
【００１２】
他の実施形態、目的、特徴及び利点が以下の実施形態の詳細な説明中に示され、そしてその一部は記載から明らかであり、又は特許請求された発明の実施により理解されるであろう。それらの目的及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲において特に指摘される方法及び組成物により実現され、そして達成されるであろう。前述の概要は、本明細書に開示されるいくつかの実施形態の簡単且つ一般的な概要として考えられるべきであるとの理解で記載されており、読み手の利益及び便利さの目的のみで提供され、そして添付の特許請求の範囲に法的に権利が与えられる、範囲又は均等の範囲にいかなるやり方でも限定することが意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
図面の簡単な説明
【図１】図１は多層経皮送達デバイスの断面図である。
【図２】図２は多層経皮送達デバイスの断面図である。
【図３】図３は多層経皮送達デバイスの断面図である。
【図４】図４は多層経皮送達デバイスの断面図である。
【図５】図５はエタノール中での、ブプレノルフィンプロドラッグ：ナルトレキソンパッチ（１３％ＮＴＸ−ＥＣ／ＨＰＣフィルム、５％ＢＵＰ  ＰＤ）からのＮＴＸ及び総ブプレノルフィンの放出プロファイルを描いている。
【図６】図６は水中での、ブプレノルフィンプロドラッグ：ナルトレキソンパッチ（１３％ＮＴＸ−ＥＣ／ＨＰＣフィルム、５％ＢＵＰ  ＰＤ）からのＮＴＸ及び総ブプレノルフィンの放出プロファイルを描いている。
【図７】図７はエタノール中での、ブプレノルフィンプロドラッグ：ナルトレキソンパッチ（１０％ＮＬＸ−ＥＣ／ＨＰＣフィルム、７％ＢＵＰ  ＰＤ）からのＮＬＸ及び総ブプレノルフィンの放出プロファイルを描いている。
【図８】図８は水中での、ブプレノルフィンプロドラッグ：ナルトレキソンパッチ（１０％ＮＬＸ−ＥＣ／ＨＰＣフィルム、７％ＢＵＰ  ＰＤ）からのＮＬＸ及び総ブプレノルフィンの放出プロファイルを描いている。
【図９】図９は、二層系を分離するためにエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜（３Ｍ（商標）Ｃｏｔｒａｎ（商標）９７２８）、又は、調製されたヒドロキシプロピルセルロース膜を用いた５％ＮＴＸエチルセルロースフィルムからのエタノール中の放出動態を描いている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
説明
本発明は種々の形で具体化され得るが、いくつかの実施形態の下記の記載は本開示が特許請求される内容の例示として考えられ、添付の特許請求の範囲を特定の実施形態に限定することが意図されないとの理解でなされている。この開示を通して使用される見出しは、単なる便利さのために提供され、そして特許請求の範囲をいかなる手段によっても限定するものと解釈されるべきでない。いずれかの見出しの下に示される実施形態は、いずれかの他の見出しの下に示される実施形態と組み合わされてよい。
【００１５】
本明細書において使用される際に、用語「乱用抵抗性（ａｂｕｓｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）」及び「乱用抑止性（ａｂｕｓｅ  ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ）」とは同義語であり、そして誤用される場合に、組成物、製剤又は剤形の誤用から追求される非治療効果、例えば、オピオイド誘発陶酔感を乱用者が得ることを抑止する任意の医薬組成物、製剤又は剤形を意味する。
【００１６】
本明細書において使用される際に、「オピオイド」とは、オピエート受容体、例えばミュー（ｍｕ）、カッパ（ｋａｐｐａ）、デルタ（ｄｅｌｔａ）、イプシロン（ｅｐｓｉｌｏｎ）、イオタ（ｉｏｔａ）、ラムダ（ｌａｍｂｄａ）及びゼータ（ｚｅｔａ）受容体に影響を及ぼす化合物を指し、そしてオピエート受容体を活性化する化合物及び物質（「オピオイドアゴニスト」）、オピエート受容体を不活性化するか又は阻害する化合物及び物質（「オピオイドアンタゴニスト」）、及び、オピエート受容体を部分的に活性化しそして部分的に不活性化するか又は阻害する化合物及び物質（「オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト」）を包含する。用語「オピオイド」はまた、天然オピエート、半合成オピエート、完全合成オピオイド及び内因性オピオイドペプチド、並びに、そのような化合物のプロドラッグも包含する。用語オピオイドはまた、オピオイドの任意の薬理学的に許容される塩も包含する。
【００１７】
「医薬上許容される塩」又は「塩」とは、哺乳動物への投与のために適切なオピオイドの塩を包含し、そして蟻酸、酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、トシル酸、パモ酸、ナプシル酸、臭酸、吉草酸、オレイン酸、ラウリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボム酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸から調製されるものを包含する。医薬上許容される塩の下記のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者がオピオイドの他の医薬上許容される塩が調製されうることを理解できるようにする単なる例示である。
【００１８】
１つの実施形態において、酸付加塩は、遊離塩基と適切な酸との反応を通して、遊離塩基形から調製されうる。酸付加塩を調製するための適切な酸としては、有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、並びに無機酸、例えば塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸及び無機酸の以下のリストは完全に網羅することを意図せず、当業者が他の酸がオピオイドの医薬上許容される塩を製造するために使用されうることを理解できるようにする単なる例示である。他の実施形態において、酸付加塩は、適切な塩基による処理により遊離塩基に再変換される。さらに他の実施形態において、塩基性塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩である。
【００１９】
本明細書中に使用する際に、「プロドラッグ」とは、１つ以上の生理学的効果を発揮することができる活性薬剤分子に、インビボ又はインビトロで、酵素的に又は非酵素的に変換され得る、薬理学的に不活性（又は有意に低い活性）の化学誘導体を指す。
【００２０】
本明細書中に使用する際に、「オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に含まない」とは、組成物が調製されるときに、組成物に又は組成物のそれぞれの要素にオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが別途添加されず、そして存在しうるオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグのいずれかが治療量未満の量で存在しうることを意味する。「オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に含まない」とは、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが組成物又は組成物のそれぞれの要素中に存在しないことは意味しない。たとえば、本明細書中に開示される１つの実施形態において、パッチ製剤の第二の層は、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグが第二の層に意図的に添加されていないので、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを実質的に含まない。しかしながら、第二の層は、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含みうる第一の層の近傍にあるために、拡散（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）又は他の輸送機構によって、ある量のオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含みうる。
【００２１】
本明細書中に使用する際に、組成物は、水が組成物に別途に添加されていないときに「水を実質的に含まない」が、水を含む他の配合成分の取り込み及び環境からの水の外部吸収の結果として最終組成物に存在することができる。組成物は、水がその組成物の約５％w/w未満、約２％w/w未満、約１％w/w未満、約0.5％w/w未満、又は約0.1％w/w未満の量で存在するならば、「水を実質的に含まない」。
【００２２】
本明細書中に使用する際に、「治療量未満（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」とは、対象に投与される際に、観察可能な薬理学的応答を誘発するのに不十分である量を意味する。
【００２３】
オピオイドに中毒になっている個人による乱用の可能性のために、それは静脈内投与、吸入、頬側吸収、口腔吸収、又は、剤形（例えば、経皮パッチ）の誤用の他の方法による乱用の可能性が実質的に減少し又は排除されるように、かかる化合物を乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤及び剤形に取り込むことが望ましい。例えば、経皮投与では、剤形の乱用を試みようとしたときに、経皮使用中のオピオイドアンタゴニストの効果を最小限にするが、アンタゴニスト特性を維持するように、オピオイドアンタゴニストが吸収されにくい形態を使用することが望ましい。
【００２４】
図１に示す１つの実施形態において、経皮パッチは、非反応性支持層(backing layer) 10、オピオイドアンタゴニスト層（又はそのプロドラッグ）20、バリア層30、オピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト層（又はプロドラッグ）40及び取り外し可能なフィルムカバリング50を含む。非反応性支持層10は、例えばCotran 9715フィルム3M（商標）などの閉塞性バッキングであることができる。非反応性支持層10の下層となるのはオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）層20である。次に、バリア層30はオピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）層40からオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）層20を分離する。１つの実施形態において、バリア層30はオピオイドアンタゴニスト、オピオイドアゴニスト及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニストに対して実質的に不透過性であるポリマーフィルム又はポリマー混合物であり、それによって層40から層20の内容物を分離するように機能している。オピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）層40は、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグを含む。層40の下層となるのは取り外し可能なフィルムカバリング50である。例として、Scotch Pack 1022放出ライナー3.0ミル3M（商標）はフィルムカバリングとして用いてよい。対象への投与の前に、フィルムカバリング50を除去し、層40を対象の皮膚に直接接触するように配置する。代わりの実施形態において、層20は１種以上のオピオイドアンタゴニストを含み、一方、層40は１種以上のオピオイドアゴニストもしくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニストとアゴニスト−アンタゴニストとの組み合わせを含む。別の実施形態において、層20は1種以上のオピオイドアンタゴニストを含み、一方、層40は1種以上のオピオイドアゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニストプロドラッグとアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグとの組み合わせを含む。さらなる実施形態において、層20は1種以上のオピオイドアンタゴニストプロドラッグを含み、一方、層40は1種以上のオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニストとアゴニスト−アンタゴニストとの組み合わせを含む。さらなる実施形態において、層20は1種以上のオピオイドアンタゴニストプロドラッグを含み、一方、層40は1種以上のオピオイドアゴニストプロドラッグもしくはオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグ又はオピオイドアゴニストプロドラッグとアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグとの組み合わせを含む。
【００２５】
図２は経皮パッチの別の実施形態である。図２の経皮パッチは２つの接着剤層25及び45を追加したことを除いて図１と同様である。接着剤層25はオピオイドアンタゴニスト層20及びバリア層30と接触しており、そしてそれらの間にある。接着剤層45は層40及び取り外し可能なフィルムカバリング50と接触しておりそしてそれらの間にある。図２に示すように、経皮パッチは、さらに、非反応性支持層10、オピオイドアンタゴニスト層20、接着層25、バリア層30、オピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト層40、接着剤層45及び取り外し可能なフィルムカバリング50を含む。
【００２６】
図３に示すさらなる実施形態は、図２の経皮パッチと同様であるが、１つのみの追加の接着剤層45を含む。同様に、図４は、図２の経皮パッチと同様であるが、１つのみの追加の接着剤層25を含む別の実施形態を示している。
【００２７】
図１〜４の経皮パッチの目視検査時に、潜在的なオピオイド乱用者はオピオイドアンタゴニスト層20、バリア層30及びオピオイドアゴニスト／アゴニスト−アンタゴニスト層40を一緒に配置した後に、それらの間の物理的な区別を観察することは不可能であろう。したがって、潜在的な乱用者はオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのみを含む層40を、オピオイドアンタゴニスト又はそれぞれのプロドラッグを含む層20から区別することができないだろう。
【００２８】
１つの実施形態において、オピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト層40は、厚さが約0.1ミル（mil）〜約100ミル、約1ミル〜約50ミル、約2ミル〜約20ミル、そして約5ミル〜約20ミルである。例として、オピオイドアゴニスト/アゴニスト−アンタゴニスト層40は厚さが約0.1ミル、約0.2ミル、約0.3ミル、約0.4ミル、約0.5ミル、約0.6ミル、約0.7ミル、約0.8、約0.9ミル、１ミル、約２ミル、約３ミル、約４ミル、約５ミル、約６ミル、約７ミル、約８ミル、約９ミル、約10ミル、約11ミル、約12ミル、約13ミル、約14ミル、約15ミル、約16ミル、約17ミル、約18ミル、約19ミル、約20ミル、約21ミル、約22ミル、23ミル、約24ミル、約25ミル、約26ミル、約27ミル、約28ミル、約29ミル、約30ミル、約31ミル、約32ミル、約33ミル、約34ミル、約35ミル、約36ミル、約37ミル、約38ミル、約39ミル、約40ミル、約41ミル、約42ミル、約43ミル、約44ミル、約45ミル、約46ミル、約47ミル、約48ミル、約49ミル、約50ミル、約51ミル、約52ミル、約53ミル、約54ミル、約55ミル、約56ミル、約57ミル、約58ミル、約59ミル、約60ミル、約61ミル、約62ミル、約63ミル、約64ミル、約65ミル、約66ミル、約67ミル、約68ミル、約69ミル、約70ミル、約71ミル、約72ミル、約73ミル、約74ミル、約75ミル、約76ミル、約77ミル、約78ミル、約79ミル、約80ミル、約81ミル、約82ミル、約83ミル、約84ミル、約85ミル、約86ミル、約87ミル、約88ミル、約89ミル、約90ミル、約91ミル、約92ミル、約93ミル、約94ミル、約95ミル、約96ミル、約97ミル、約98ミル、約99ミル又は約100ミルである。
【００２９】
層40で使用するためのオピオイドアゴニストは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベンジトラミド、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメタジル、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン（propheptazine）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及び上述のものの塩を含む群より選ぶことができる。別の実施形態において、組成物はオピオイドアゴニストの医薬上許容されるプロドラッグを含む。
【００３０】
別の実施形態において、層40で使用するためのオピオイドアゴニスト−アンタゴニストは、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、ナロルフィン、ペンタゾシン及びそれらの塩を含む群から選ぶことができる。さらなる実施形態において、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストはブプレノルフィンである。別の実施形態において、組成物はオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの医薬上許容されるプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグはブプレノルフィンのプロドラッグである。
【００３１】
別の実施形態において、例示のブプレノルフィンのオピオイドプロドラッグとしては式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００３２】
【化１】
2013523780.tif 000002
【００３３】
上式中、R1は、生物学的に不安定な（ｂｉｏ−ｌａｂｉｌｅ）リンカー（例えば、エステル、酸化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、非ヒドロキシル化エステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノエステル、ジアルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、酸化されたカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、非ヒドロキシル化カーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、ジアルキルアミノカルバメート又は他の適切な生物学的に不安定な結合構造）を含み、そして、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択されうる部分（moiety）をさらに含む。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物の追加の実施形態において、R1はアルキルカーボネート又は酸化されたアルキルカーボネートである。さらなる実施形態において、R1はヒドロキシル化されたアルキルカーボネートである。別の実施形態において、R1はオキサカーボネートである。さらなる実施形態において、R1はペグ化されたカーボネートである。追加の実施形態において、R1はメチルカルボネートである。さらなる実施形態において、R1は酸化されたアルキルカーボネートであることができ、そして１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、10個のアルキル炭素、11個のアルキル炭素、12個のアルキル炭素、13個のアルキル炭素又は14個のアルキル炭素を有することができる。さらなる実施形態において、R1はアルキルカーボネートであることができ、そして２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素又は８個のアルキル炭素を有することができる。さらなる実施形態において、R1は１個のエチレングリコール繰り返し単位、２個のエチレングリコール繰り返し単位、３個のエチレングリコール繰り返し単位、４個のエチレングリコール繰り返し単位、５個のエチレングリコール繰り返し単位、6個のエチレングリコール繰り返し単位、７個のエチレングリコール繰り返し単位又は８個のエチレングリコール繰り返し単位を有するペグ化カーボネートであることができる。さらなる実施形態において、酸化されたアルキルカーボネートは１個の酸素原子、２個の酸素原子、３個の酸素原子、４個の酸素原子、５個の酸素原子、６個の酸素原子、７個の酸素原子、８個の酸素原子、９個の酸素原子、10個の酸素原子、11個の酸素原子又は12個の酸素原子を有する。
【００３５】
さらなる実施形態において、R1は酸化されたエステルである。さらなる実施形態において、R1はオキサエステルである。さらなる実施形態において、R1はペグ化されたオキサエステルである。さらなる実施形態において、R1は１個のエチレングリコール繰り返し単位、２個のエチレングリコール繰り返し単位、３個のエチレングリコール繰り返し単位、４個のエチレングリコール繰り返し単位、５個のエチレングリコール繰り返し単位、６個のエチレングリコール繰り返し単位、７個のエチレングリコール繰り返し単位又は８個のエチレングリコール繰り返し単位を有するペグ化されたオキサエステルである。さらなる実施形態において、R1は酸化されたアルキルエステルである。さらなる実施形態において、R1はヒドロキシアルキルエステルである。さらなる実施形態において、R1は１個のアルキル炭素、２個のアルキル炭素、３個のアルキル炭素、４個のアルキル炭素、５個のアルキル炭素、６個のアルキル炭素、７個のアルキル炭素、８個のアルキル炭素、９個のアルキル炭素、10個のアルキル炭素、11個のアルキル炭素、12個のアルキル炭素、13個のアルキル炭素又は14個のアルキル炭素を有する酸化されたアルキルエステルである。さらなる実施形態において、酸素化エステルは１個の酸素原子、２個の酸素原子、３個の酸素原子、４個の酸素原子、５個の酸素原子、６個の酸素原子、７個の酸素原子、８個の酸素原子、９個の酸素原子、10個の酸素原子、11個の酸素原子又は12個の酸素原子を有する。
【００３６】
R1の幾つかの選択肢をここに開示する。式Iの化合物の遊離塩基、塩、エステル、水和物、多形体及び誘導体を含む式（Ｉ）の医薬上許容される形態もここに挙げられ、ただし、その遊離塩基、塩、エステル、水和物、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体又は他の薬理学的に適する誘導体はブプレノルフィンの治療活性形態である又は治療活性形態になる。R1のための種々の選択肢としては、構造異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体配置ジアステレオマー(configurational diastereomers)などのR1の異性体も挙げられる。
【００３７】
さらなる実施形態において、ブプレノルフィンプロドラッグは下記式を含む群から選ぶことができる。
【００３８】
【化２】
2013523780.tif 000003
【００３９】
【化３】
2013523780.tif 000004
【００４０】
【化４】
2013523780.tif 000005
【００４１】
本明細書中に記載されるとおり、ブプレノルフィンプロドラッグはブプレノルフィンとともに又はその代わりに使用されうる。
【００４２】
別の実施形態において、摩耗時間を長くするためにオピオイドアンタゴニスト層20の厚さを上げることができる。さらなる実施形態において、オピオイドアンタゴニスト層20は厚さが約0.1ミル〜約100ミル、約10 ミル〜約75ミル、約15ミル〜約60ミルである。例として、オピオイドアゴニスト層20は厚さが約0.1ミル、約0.2ミル、約0.3ミル、約0.4ミル、約0.5ミル、約0.6ミル、約0.7ミル、約0.8ミル、約0.9ミル、1ミル、約2ミル、約3ミル、約4ミル、約5ミル、約6ミル、約7ミル、約8ミル、約9ミル、約10ミル、約11ミル、約12ミル、約13ミル、約14ミル、約15ミル、約16ミル、約17ミル、約18ミル、約19ミル、約20ミル、約21ミル、約22ミル、約23ミル、約 24ミル、約25ミル、約26ミル、約27ミル、約28ミル、約29ミル、約30ミル、約31ミル、約32ミル、約33ミル、約34ミル、約35ミル、約36ミル、約37ミル、約38ミル、約39ミル、約40ミル、約41ミル、約42ミル、約43ミル、約44ミル、約45ミル、約46ミル、約47ミル、約48ミル、約49ミル、約50ミル、約51ミル、約52ミル、約53ミル、約54ミル、約55ミル、約56ミル、約57ミル、約58ミル、約59ミル、約60ミル、約61ミル、約62ミル、約63ミル、約64ミル、約65ミル、約66ミル、約67ミル、約68ミル、約69ミル、約70ミル、約71ミル、約72ミル、約73ミル、約74ミル、約75ミル、約76ミル、約77ミル、約78ミル、約79ミル、約80ミル、約81ミル、約82ミル、約83ミル、約84ミル、約85ミル、約86ミル、約87ミル、約88ミル、約89ミル、約 90ミル、約91ミル、約92ミル、約93ミル、約94ミル、約95ミル、約96ミル、約97ミル、約98ミル、約99ミル又は約100ミルであることができる。
【００４３】
１つの実施形態において、オピオイドアンタゴニスト層20はナルトレキソン(naltrexone)（ＮＴＸ）、６−ベータ−ナルトレキソール(naltrexol)、ナルブフィン（nalbuphine）、ナルメフェン（nalmefene）、ナロキソン（ＮＬＸ）、シクラゾシン（cyclazocine）、レバロルファン(levallorphan)、シクロルファン（cyclorphan）、オキシロルファン（oxilorphan）及びそれらのプロドラッグからなる群より選ばれるオピオイドアンタゴニストを含む。
【００４４】
さらなる実施形態において、例示のオピオイドアンタゴニストプロドラッグとしては式（Ｘ）の化合物が挙げられる。
【００４５】
【化５】
2013523780.tif 000006
【００４６】
上式中、Ｒ3は、生物学的に不安定なリンカー（例えば、エステル、酸化されたエステル、オキサエステル、ペグ化されたエステル、ヒドロキシル化されたエステル、アルキルエステル、アミノエステル、アルキルアミノエステル、ジアルキルアミノエステル、カーボネート、アルキルカーボネート、酸化されたカーボネート、ペグ化されたカーボネート、ヒドロキシル化されたカーボネート、カルバメート、アルキルカルバメート、アミノカルバメート、アルキルアミノカルバメート、ジアルキルアミノカルバメート又は他の適切な生物学的に不安定な結合構造）を含み、そしてさらに、経皮吸収及び代謝の速度及び程度を制御するために選択されうる部分（moiety）を含む。Ｒ3についていくつかの選択肢が本明細書に開示される。式Ｉの化合物の遊離塩基、塩、エステル、水和物、多形体及び誘導体を含む式（Ｘ）の医薬上許容される形態もまたここに包含され、ただし、遊離塩基、塩、エステル、水和物、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体又は他の薬理学的に適切な誘導体はナルトレキソンの治療活性形態であるか又は治療活性形態になる。R3のための種々の選択肢としては、構造異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び立体配置ジアステレオマー(configurational diastereomers)などのR3の異性体も挙げられる。
【００４７】
１つの実施形態において、式（Ｘ）のＲ3は、
【化６】
2013523780.tif 000007
からなる群より選ばれる。
【００４８】
本明細書中に記載されるとおり、ナルトレキソン及び／又はナロキソンのプロドラッグはそれぞれナルトレキソン及び／又はナロキソンとともに又はその代わりに使用されうる。
【００４９】
さらなる実施形態において、オピオイドアンタゴニスト又はアンタゴニストプロドラッグ層20はバリア層30を調製するのに使用される水不溶性ポリマー材料及び／又は水溶性ポリマーをさらに含むことができ、そして下記にさらに詳細に説明する。層20に添加される水不溶性ポリマー材料及び／又は水溶性ポリマーは、バリア層30の特定の実施形態において実際に存在していなくても、バリア層30中での使用に適する材料であることができる。１つの実施形態において、層20中に含まれる水不溶性ポリマー材料及び水溶性ポリマーの合計総重量％は層20の約1〜99%、約5〜95%、約5〜40%、約5〜20%、約10〜90%、約10〜30%、約15〜85%、約15〜25%、約20〜80%、約25〜45%、約30〜70%、35〜80%、40〜90%、50〜80%又は約60〜95%である。さらなる実施形態において、層20中に含まれる水不溶性ポリマー材料及び水溶性ポリマーの合計総重量は層20の約1%、約2%、約 3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約99%である。
【００５０】
図１〜４に示すバリア層30は、一般に、層20と層40との間にあり、バリア層30は層20又は40層のいずれにも接触していなくてもよいが、バリア層30は層20又は40の一方のみに接触していてよく、又は、層20及び層40の両方に接触していてよい。
【００５１】
バリア層30は、図１中で層20と層40との間にあり、図２中での層25と層40との間に、図３中で層20と層40との間にあり、そして図４中で層25と層40の間にある。バリア層30は、バリア層の両側の層が互いに接触することから分離し、そして層20から層40にオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグが拡散するのを防止する機能がある。
【００５２】
１つの実施形態において、バリア層30はポリマーフィルムを含む。さらなる実施形態において、ポリマーフィルムは水不溶性ポリマー材料及び水溶性ポリマーの混合物を含む。さらなる実施形態において、水溶性ポリマーは、誤用又は乱用時に、オピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）に経皮パッチの層20からの放出が可能な経路を与えることができる水不溶性ポリマー材料中に孔又は他の開口部を形成するのに適している。
【００５３】
水不溶性ポリマー材料はエチルセルロース（EC）、セルロースエステルなどのセルロース誘導体、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（EVA）、ポリエチレン、低密度ポリエチレン（LDPE）、中密度ポリエチレン（MDPE）、高密度ポリエチレン（HDPE）、ポリプロピレン、エチレン−プロピレンコポリマーなどのポリオレフィン、ポリスチレンなどのスチレン系ポリマー、ビニルポリマー、ポリ酢酸ビニルなど、エチレンメチルアクリレートコポリマー、ポリメチルアクリレート、ポリエチルアクリレート、エチレン−アクリル酸コポリマー、エチレン−エチルアクリレートコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸メチルのホモポリマー及びコポリマーなどのアクリル系ポリマー及びそれらの組み合わせ、ならびに、第四級アンモニウム基を含むメチルアクリル酸エステル、例えば、Eudragit NE, RS, RLなどからなる群より選ぶことができる。水不溶性ポリマー材料は、また、上記のものの組み合わせであることができる。
【００５４】
水不溶性ポリマー材料はバリア層の約1〜99％、約5〜95％、約10〜90％、約15〜85％、約20〜80％、約30〜70％、35〜80％、40〜90％、50〜80％又は約60〜95％を構成する。さらなる実施形態において、水不溶性ポリマー材料はバリア層の約1％、約2％、約3％、約4％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、約75％、約80％、約85％、約90％、約95％又は約99％を構成する。
【００５５】
バリア層30のための水不溶性ポリマー材料とともに使用するのに適した水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、メチルセルロース（MC）、セルロースガム、ナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース（MHEC）、カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース（CMC）などのセルロース誘導体、Benecel（登録商標）、Culminal（登録商標）ポリビニルピロリドン（PVP）、ポリエチレンオキシド（PEO）、デキストラン又はポリシアル酸（PSA）などの多糖類、天然水溶性ポリマー、例えば、トウモロコシデンプン、寒天、アガロース、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヘパリン、キチン及びキトサンなどの天然ガム類、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキサゾリン、ポリアクリロイルモルホリンなどからなる群より選ばれる。
【００５６】
バリア層中の水溶性ポリマーはバリア層の約1〜99%、約5〜95%、約5〜40%、約10〜90%、約10〜30%、約15〜85%、約20〜80%、約30〜70%、約25〜45%、約30〜70%、35〜80%、40〜90%、50〜80%又は約60〜95%を構成している。さらなる実施形態において、バリア層中の孔形成性水不溶性ポリマーはバリア層の約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約99%を構成している。
【００５７】
１つの実施形態において、バリア層30は乾燥基準で約20重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び約80重量％のエチルセルロースを含む。別の実施形態では、バリア層30は乾燥基準で約10重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び約90重量％のエチルセルロースを含む。他の実施形態では、バリア層30は乾燥基準で約5〜35重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び約65〜95重量％のエチルセルロースを含む。他の実施形態では、バリア層30は乾燥基準で約10〜30重量％のヒドロキシプロピルセルロース及び約70〜90重量％のエチルセルロースを含む。
【００５８】
エチルセルロース（EC）は水不溶性エーテルであり、Hercules Inc.から４つのエトキシルタイプ（K-,N-,T-及びXタイプ）で入手可能である。約46〜48％以上のエトキシル基を含むこのポリマーはエタノール中に大量に溶解可能である。ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）は水溶性の孔形成剤であり、通常、ECフィルムからの薬物放出を調節するために速度制御ECメンブレン中に取り込まれる。HPCは水性有機溶剤及び極性有機溶剤の両方の中に可溶性である。Klucel PharmのHPCはE、L、J、G、M及びHの粘度タイプで入手可能である。
【００５９】
低分子量HPCは有効な孔形成剤であるため、フィルムを水又はエタノール中に浸漬した後に、多数の孔を形成することができる。EC及びHPCを含むフィルムはナルトレキソン及び/又はナロキソン又はそれらの塩の形態に対する薬物放出調節剤として適していることが示された。
【００６０】
このバリア層30は層40から層20を分離するように機能する。１つの実施形態において、バリア層30は、層20及び層40の内容物に対して実質的に不透過性である。バリア層の材料は患者が経皮オピオイド治療用パッチを使用している間にバリア層が経皮パッチシステムからオピオイドアンタゴニストを放出するのを防止することができるように選択される。しかしながら、バリア層の材料は、個人が経皮パッチを乱用又は誤用しようとすることによって得られる陶酔効果又は「酔い（ｈｉｇｈ）」を阻害するように、パッチからオピオイドアンタゴニストの放出が十分に速い速度となるように選択すべきである。
【００６１】
さらに別の実施形態において、バリア層30は可塑剤をさらに含む。適切な可塑剤はポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジ-n-ブチルフタレート、グリセロール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイルなど、スクワラン、スクワレン、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ピーナッツ油、シリコーン油、鉱油、オレイルアルコールなど、フタル酸ジオクチルなど、ポリブテン、液状イソプレンゴム、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ジエチレングリコール、サリチル酸グリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クロタミトンなど、グリセロール、オレイン酸などからなる群より選ぶことができる。
【００６２】
非反応性支持層10はオピオイドアンタゴニスト（又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ）及び多層パッチの他の構成要素に対して実質的に不透過性である。支持層10はオピオイドアンタゴニスト（又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ）に対して実質的に不透過性であるので、本明細書に記載の経皮パッチが経皮パッチの乱用又は誤用を試みするために溶剤（例えば、水又はエタノール）中に置かれたときでも、支持層10は支持層10を通したオピオイドアンタゴニスト（又はアンタゴニストのプロドラッグ）の拡散又は他の輸送を防止する。支持層10の関係で使用するときに、「実質的に不透過性（substantially impermeable）」とは、経皮パッチの内容物（例えば、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ）が支持層10を通して透過し、拡散しあるいは輸送され、経皮パッチから分離されそうにないことを意味する。さらに、支持層10が経皮パッチの内容物に対して実質的に不透過性であっても、パッチのある内容物は支持層10を通して通過してもよい。しかしながら、支持層10を通して拡散する材料の量はパッチの全体的な内容物及び機能に比較して無視できることが意図されている。さらに、支持層10は実質的に不透過性であるから、支持層10を通した意図しない拡散は、パッチの期待される使用（オピオイドの経皮送達）又は誤用/乱用（例えば、オピオイドアゴニストを抽出するために水又はアルコールなどの溶剤中に入れること）の条件下にパッチを出ていく材料（例えば、オピオイドアンタゴニスト又はアンタゴニストのプロドラッグ）の有意な経路ではない。
【００６３】
支持層10はポリマーの単一層又はフィルムから作られても、又は、１層以上のポリマー層のラミネートであってもよい。好ましくは、支持層10は高度な可とう性、良好な酸素透過性及び高い湿分蒸気透過速度を有する。支持層10中での使用に適するポリマーの非限定的な例はポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレン及びポリプロピレンなどのポリオレフィン、及び、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルである。支持層10のさらなる例としては、CoTran 9701 Film 3M（商標）、CoTran 9702 Film 3M（商標）、CoTran 9706 Film 3M（商標）、CoTran 9715 Film 3M（商標）、CoTran 9720 Film 3M（商標）、CoTran 9722 Film 3M（商標）、Foam Tape 9772L 3M（商標）、Foam Tape 9773 3M（商標）、Scotchpak（商標） 1006、Scotchpak（商標）1109、Scotchpak（商標）9723、Scotchpak（商標）9732及びScotchpak（商標）9733が挙げられる。
【００６４】
接着剤層25及び45は当該技術分野に知られた標準的な感圧接着剤から形成される。感圧接着剤の非限定的な例としてはポリアクリレートのポリマー及びコポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニル及びスチレンブロックポリマー、例えばスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンコポリマー及びそのジブロック類似体が挙げられる。ポリアクリレートの例としては、限定するわけではないが、アクリル酸、アルキルアクリレート及びメタクリレート、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、メトキシエチルアクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、ジメチルアミノエチルアクリレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート、tert-ブチルアミノエチルアクリレート、tert-ブチルアミノエチルメタクリレート、メトキシエチルアクリレート、メトキシエチルメタクリレート、酢酸ビニル/エチレンアクリレートなどが挙げられる。本発明の実施に適する適切なアクリル系接着剤のさらなる例は、Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)中に記載されている。
【００６５】
他の有用な感圧接着剤（PSA）としては、合成ゴムポリイソブチレン（PIB）などのポリマーの混合物又は異なるポリマーの混合物を挙げることができる。PIBの接着剤は、通常、ポリブテン油及び樹脂、例えば、Exxon Chemicalから入手可能なESCOREZ（登録商標）樹脂などの粘着付与剤を含む。他の有用なゴム系感圧接着剤としては炭化水素ポリマー、例えば、天然及び合成ポリイソプレン、ポリブチレン及びポリイソブチレン、スチレン/ブタジエンポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、炭化水素ポリマー、例えば、ブチルゴム、ハロゲン含有ポリマー、例えば、ポリアクリル−ニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン及びポリクロロジエンならびにそれらの他のコポリマーが挙げられる。さらなる適切な感圧接着剤は米国特許第７，８６７，９８６号明細書に見ることができる。その全体を参照により本明細書中に取り込む。ポリイソブチレンポリマーは、Exxon Chemicalから商品名VISTANEX（登録商標）で市販されている。
【００６６】
シリコーン系感圧接着剤は本明細書中に記載された追加の実施形態における使用に適している。適切なシリコーン系感圧接着剤としてはSobieskiら, "Silicone Pressure Sensitive Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)に記載されているものが挙げられ、その全体を参照により取り込む。その他の有用なシリコーン系感圧接着剤は以下の米国特許：米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３５５号、同第４，５８５，８３６号及び同第４，６５５，７６７号明細書に記載されており、その全体を参照により取り込む。適切なシリコーン系感圧接着剤は市販されており、Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michにより商品名BIO-PSA 7-4503、BIO-PSA 7-4603、BIO-PSA 7-4301、7-4202、7-4102、7-4106及びBIO-PSA 7-4303で販売されているシリコーン系接着剤が挙げられる。市販のシリコーンは、Dow Corning Cooperation によりBIO-PSA 7-4102、7-4202、7-4302、7-4101、7-4201、7-4301、7-4303、7-4503、7-4603などの商品名BIO-PSAで販売されている。１つの実施形態において、アミン適合性Bio-PSAシリコーン接着剤が好ましい。さらなる実施形態において、好ましいアミン適合性Bio-PSAシリコーン接着剤7-4202は、National Starch and Chemical Company製のDuro-tak 87-9301などのアクリル系接着剤との組み合わせで使用した。
【００６７】
１つの実施形態において、感圧接着剤は、場合により、経皮送達されるオピオイドを含むパッチを対象に固定するのを援助するために使用される。さらなる実施形態において、感圧接着剤は約1%〜約99.9%、約50%〜約99.9%、そして約75%〜約99.9%の合計重量で存在する。さらなる実施形態において、感圧接着剤層は２種以上の感圧接着剤の混合物である。別の実施形態において、感圧接着剤はBio-PSAシリコーン接着剤 7-4201及びDuro-Tak 87-9301 (それぞれ、Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich及びthe National Starch and Chemical Companyにより製造)の混合物であり、その混合物は約10:1（7-4202:87-9301）の比で混合されている。
【００６８】
取り外し可能なフィルムカバリング50は場合により金属化されていてよいポリマー材料から作られた保護層である。ポリマー材料の例としては、限定するわけではないが、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、エチル酢酸ビニル、紙などが挙げられる。例として、Scotch Pack 1022 放出ライナー3.0ミル 3M（商標）及びScotch Pack 9742放出ライナー3M（商標）がある。
【００６９】
追加の実施形態として、それぞれブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグなどのオピオイド、及び、オピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグを含む医薬組成物、製剤及び剤形が挙げられる。さらなる実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、ナルトレキソン（"NTX"）、6-ベータ-ナルトレキソール、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン（"NLX"）、シクラゾシン、レバロルファン、シクロファン（cyclorphan）、オキシロルファン（oxilorphan）及びそれらのプロドラッグからなる群より選ばれる。
【００７０】
１つの実施形態において、オピオイドアンタゴニストは、角質層を介して治療的な速度で又は程度で吸収されない。さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形が適切に使用されている場合に、オピオイドアンタゴニストが皮膚を通して吸収される速度はオピオイドアゴニスト又はアゴニスト-アンタゴニスト投与の意図しない作用又は有害作用を減衰させるには不十分であり、そのような意図しない作用又は有害作用は、例えば、抗鎮痛、痛覚過敏、過剰興奮、身体的依存、身体的耐久力、傾眠及び便秘である。さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形が適切に使用されている場合に、オピオイドアンタゴニストが皮膚を通して吸収される速度はオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの鎮痛効力を含む、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの意図された薬理効果を高めるために不十分である。
【００７１】
さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアンタゴニストの量は、もしも組成物、製剤又は剤形が誤用又は乱用されるならば、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理効果を阻害するのに十分な量である。別の実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアンタゴニストの量は、剤形が適切に使用される場合に、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理活性を制限するには不十分な量である。さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト／オピオイドアンタゴニストの比は、もしも組成物、製剤又は剤形が誤用又は乱用されたならば、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理活性を阻害するのに十分であるが、剤形が適切に使用される場合には、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理活性を阻害することはない。
【００７２】
１つの実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）／オピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の比は約1：約60、1：約50、1：約40、1：約30、1：約20、約1： 約10、約2：約10、約3：約10、約4：約10、約5：約10、約6：約10、約7：約10、約8：約10、約9：約10、約1：約9、約2：約9、約3：約9、約4：約9、約5：約9、約6：約9、約7：約9、約8：約9、約1：約8、約2：約8、約3：約8、約4：約8、約5：約8、約6：約8、約7：約8、約1：約7、約2：約7、約3：約7、約4：約7、約5：約7、約6：約7、約1：約6、約2：約6、約3：約6、約4：約6、約5：約6、約1：約5、約2：約5、約3：約5、約4：約5、約1：約4、約2：約4、約3：約4、約1：約3、約2：約3、約1：約2又は約1：約1である。
【００７３】
さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアンタゴニスト／オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの比は約1：約60〜約1：約1、 約1：約 40〜約1：約20、そして約1：約15〜約1：約10である。
【００７４】
さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形中のオピオイドアンタゴニスト／オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの比は約1：約60、1：約50、1：約40、1：約30、1：約20、約1：約10、約2：約10、約3：約10、約4：約10、約5：約10、約6：約10、約7：約10、約8：約10、約9：約10、約1：約9、約2：約9、約3：約9、約4：約9、約5：約9、約6：約9、約7：約9、約8：約9、約1：約8、約2：約8、約3：約8、約4：約8、約5：約8、約6：約8、約7：約8、約1：約7、約2：約7、約3：約7、約4：約7、約5：約7、約6：約7、1：約6、約2：約6、約3：約6、約4：約6、約5：約6、約1：約5、約2：約5、約3：約5、約4：約5、約1：約4、約 2：約4、約3：約4、約1：約3、約2：約3、約1：約2又は約1：約1である。
【００７５】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物はオピオイド依存症の個人により適切な使用から逸脱した乱用、誤用又はその他に付されることがある。乱用又は誤用の頻繁に使用されている方法は、経皮パッチを噛むこと又はオピオイドアゴニストを適切な溶剤（例えば、水、エタノール、テルペンチン、アセトン、ネールポリッシュ除去剤）中に溶解させようとし、それにより、溶解したオピオイドを飲み込み、注射し又は他のやり方でオピオイド依存症の個人により摂取されうるようにすることを含む。この観点で、本明細書中に記載される１つの実施形態は、パッチを溶剤中に入れたときに、パッチからアゴニスト及びアンタゴニストの両方を以下のような速度で放出するパッチである。その速度はアゴニスト及びアンタゴニストの比がオピオイドの遮断（ｂｌｏｃｋａｄｅ）を形成し、オピオイド依存症の個人がオピオイド−含有経皮パッチの誤用又は乱用を通してオピオイド誘発陶酔又はその他のオピオイドによる「酔い（ｈｉｇｈ）」を得ることを有効に防止するものである。所定の時間後の溶剤中のオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）／オピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の重量比は放出比である。
【００７６】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、水中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチから水中にオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００７７】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、水中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチから水中にオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００７８】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物を水中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、(a)水中のオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）／(b)水中のオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の重量／重量比（放出比）は約1:60〜約60:1であり、例えば、約1:60、1:55、1:50、1:45、1:40、1:35、1:30、1:25、1:20、1:15、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1及び60:1であろう。
【００７９】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチから緩衝液中にオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００８０】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチから緩衝液中にオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００８１】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物を０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、(a)緩衝液中のオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）／(b)緩衝液中のオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の重量／重量比（放出比）は約1:60〜約60:1であり、例えば、約1:60、1:55、1:50、1:45、1:40、1:35、1:30、1:25、1:20、1:15、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1及び60:1であろう。
【００８２】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、エタノール（無水又はＵＳＰのいずれか）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチからエタノール中にオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００８３】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物は、エタノール（無水又はＵＳＰのいずれか）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、パッチからエタノール中にオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%を放出する。
【００８４】
本明細書中に記載される経皮パッチ組成物をエタノール（無水又はＵＳＰのいずれか）中に入れたときに、約30秒後、約１分後、約２分後、約３分後、約４分後、約５分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約60分後、約90分後又は約120分後に、(a)エタノール中のオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）／(b)エタノール中のオピオイドアンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の重量／重量比（放出比）は約1:60〜約60:1であり、例えば、約1:60、1:55、1:50、1:45、1:40、1:35、1:30、1:25、1:20、1:15、1:10、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1及び60:1であろう。
【００８５】
さらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形（例えば、経皮パッチ）からのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグ／ナルトレキソン又はナルトレキソンプロドラッグの放出比は約１：１又はそれ以下であり、それにより、もし組成物、製剤又は剤形を誤用し又は乱用したとしても、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理効果を阻害する。なおもさらなる実施形態において、医薬組成物、製剤又は剤形（例えば、経皮パッチ）からのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグ／ナロキソン又はナロキソンプロドラッグの放出比は約４：１又はそれ以下であり、それにより、もし組成物、製剤又は剤形を誤用したとしても、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの薬理効果を阻害する。
【００８６】
本明細書中に記載される１つの実施形態はオピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそれらのプロドラッグ及びオピオイドアンタゴニスト又はそのプロドラッグを含む。本明細書中に記載されるときに、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト及びオピオイドアンタゴニスト又はいずれかのプロドラッグは、哺乳動物への投与のために適切な任意の形態であってよく、例えば、遊離塩基、遊離酸、塩、エステル、水和物、無水物、エナンチオマー、異性体、互変異性体、多形体、誘導体などの形態で存在してよいが、但し、遊離塩基、塩、エステル、水和物、エナンチオマー、異性体、互変異性体又は他のいずれかの薬理学的に適切な誘導体は、ブプレノルフィン及びナルトレキソン又はナロキソンの治療活性形態であるか又は治療活性形態になる。
【００８７】
さらなる実施形態としては、哺乳動物に経皮投与するのに適する任意の形態での、ブプレノルフィン及びナルトレキソン又はナロキソン、又は、そのプロドラッグを含む組成物が挙げられる。本明細書中に記載されるさらなる実施形態は、(a)ブプレノルフィン又はそのプロドラッグ、(b)ナルトレキソン又はそのプロドラッグ及び(c)医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【００８８】
本明細書に記載されるなおもさらなる実施形態は、(a)ブプレノルフィン又はそのプロドラッグ、(b)ナロキソン又はそのプロドラッグ及び(c)医薬賦形剤を含む医薬組成物である。
【００８９】
本明細書中に記載される化合物、組成物、製剤及び剤形での使用に適するマイクロニードルの準備は、前述の文献及び米国特許出願公開第2008 0008745 Al号として開示された、2007年及び６月15日に出願された米国特許出願第11/812,249号明細書中に見ることができる。
【００９０】
医薬賦形剤
【００９１】
本明細書中に記載される医薬組成物は、所望するならば、１種以上の医薬上許容される賦形剤を含む。本明細書において用語「賦形剤」とは、対象への治療剤の送達のための担体又はビヒクルとして使用されるか、又は、経皮もしくは局所送達のためのパッチなど、その取り扱い又は貯蔵特性を改良するか又は組成物の用量単位の形成を可能にするか又は容易にするために医薬組成物に添加される、それ自体が治療剤ではない任意の物質を意味する。賦形剤としては、例示として、限定せずに、溶媒、増粘剤、透過促進剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、軟化剤、不快な臭気を遮蔽するか又は打ち消すために添加される物質、香料、抗菌性防腐剤、抗酸化剤及び組成物の外観又は質感を改良するために添加される物質が挙げられる。いずれかのそのような賦形剤は、本開示のいずれかの剤形で使用されうる。賦形剤カテゴリーの上述のリストは当業者がさらなる賦形剤を使用しうることを認識しているので、完全に網羅したものであることが意図されず、単なる例示である。
【００９２】
本明細書に記載される、賦形剤を含む組成物は、１種以上の賦形剤と治療剤とを混合することを含む、調剤、製薬、薬物送達、薬物動態学、医学又は他の関連する学問領域の当業者に知られているいずれかの技法により調製されうる。
【００９３】
１つの実施形態において、組成物は経皮薬物送達のための１種以上の透過促進剤を含むことができる。透過促進剤の非限定的な例としては以下のものが挙げられる：C8-C22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタン酸及びオレイン酸、C8-C22脂肪族アルコール、例えばオレイルアルコール及びラウリルアルコール、C8-C22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート（IPM）、ブチルステアレート及びメチルラウレート、C6-C22二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート、C8-C22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（トランスクトール）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル、ポリエチレンオキシドジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、グリセロール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、N−アルキルピロリドン及びテルペン。使用に適するさらなる透過促進剤は、米国特許出願第2002/0111377A1号として公開された、2001年12月21日に出願された米国特許出願第10/032,163号明細書及びThongら, "Percutaneous Penetration Enhancers: An Overview," Skin Pharmacology and Physiology, 20:272-828 (2007)にも見ることができ、その両方を参照により本明細書中に取り込む。
【００９４】
透過促進剤は、組成物に所望する物性及び皮膚透過プロフィールを提供するのに十分な量で存在する。例として、１種以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約1.0%、約1.5%、約2.0%、約2.5%、約3.0%、約3.5%、約4.0%、約4.5%、約5.0%、約5.5%、約6.0%、約6.5%、約7.0%、約7.5%、約8.0%、約8.5%、約9.0%、約9.5%、約10.0%、約10.5%、約11.0%、約11.5%、約12.0%、約12.5%、約13.0%、約13.5%、約14.0%、約14.5%及び約15.0%で存在する。さらなる例示として、１種以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.1%〜約15%、約0.1%〜約10%、約0.5%〜約10%、又は、約3%〜約8%で存在する。
【００９５】
さらなる例示として、１種以上の医薬上許容される透過促進剤は、組成物総量中に重量％換算で約1 〜約10%、約2%〜約10%、約3%〜約10%、約4%〜約10%、約5%〜約10%、約6%〜約10%、約7%〜約10%、約8%〜約10%、約9%〜約10%、約1%〜約9%、約2%〜約9%、約3%〜約9%、約4%〜約9%、約5%〜約9%、約6%〜約9%、約7%〜約9%、約8%〜約9%、約1%〜約8%、約2%〜約8%、約3%〜約8%、約4%〜約8%、約5%〜約8%、約6%〜約8%、約7%〜約8%、約1%〜約7%、約2%〜約7%、約3%〜約7%、約4%〜約7%、約5%〜約7%、約6%〜約7%、約1%〜約6%、約2%〜約6%、約3%〜約6%、約4%〜約6%、約5%〜約6%、約1%〜約5%、約2%〜約5%、約3%〜約5%、約4%〜約5%、約1%〜約4%、約2%〜約4%、約3%〜約4%、約1%〜約 3%、約2%〜約3%及び約1%〜約2%で存在する。
【００９６】
１つの実施形態において、経皮送達されるべきオピオイドを含むパッチを対象に固定するのを助けるために感圧接着剤を場合により使用する。さらなる実施形態において、感圧接着剤又は感圧接着剤の組み合わせは、感圧接着剤を含む層の総重量の約10%〜100%、約50% 〜100%、約75%〜約100%で存在する。
【００９７】
本明細書に記載される組成物は、場合により、１種以上の医薬上許容される湿潤剤を賦形剤として含む。開示される組成物中の湿潤剤として使用されうる界面活性剤の非限定的な例としては、４級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及び塩化セルチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、例えばノノキシノール９、ノノキシノール10及びオクトキシノール９、ポロキサマー（ポリオキシエチレン及びポリオキシプロピレンのブロックコポリマー）、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び油、例えばポリオキシエチレン（８）カプリル酸/カプリン酸モノ−及びジグリセリド（例えば、Gattefosse のLabrasol（商標））、ポリオキシエチレン（35）ヒマシ油及びポリオキシエチレン（40）水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン（20）セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン（40）ステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80（例えば、ICIのTween（商標）80）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールラウレート（例えば、Gattefosse のLauroglycol（商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸及びその塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばグリセリルモノステアレート、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノパルミテート及びソルビタンモノステアレート、チロキサポール及びそれらの混合物が挙げられる。そのような湿潤剤は、存在するならば、合計で、組成物の総重量の約0.25%〜約15%、約0.4% 〜約10%又は約0.5%〜約5%を構成する。例示的には、１種以上の医薬上許容される湿潤剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.25%、約0.5%、約0.75%、約1%、約1.25%、約1.5%、約1.75%、約2.0%、約2.25%、約2.5%、約2.75%、約3.0%、約3.25%、約3.5%、約3.75%、約4.0%、約4.25%、約4.5%、約4.75%、約5.0%、約5.25%、約5.5%、約5.75%、約6.0%、約6.25%、約6.5%、約6.75%、約7.0%、約7.25%、約7.5%、約7.75%、約8.0%、約8.25%、約8.5%、約8.75%、約9.0%、約9.25%、約9.5%、約9.75%又は約10%で存在する。
【００９８】
本明細書において記載される組成物は、場合により、１種以上の医薬上許容される滑剤(lubicant)（例えば、付着防止剤及び/又は流動促進剤（glidant））を賦形剤として含む。適切な滑剤としては、個々に又は組み合わせとして、以下のものが挙げられる：グリセリルベヘネート（例えば、Compritol（商標）888）、ステアリン酸及びその塩、例えばマグネシウム（ステアリン酸マグネシウム）、ステアリン酸カルシウム及びナトリウム、水素化された植物油（例えば、Sterotex（商標））、コロイドシリカ、タルク、蝋、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL−ロイシン、PEG（例えば、Carbowax（商標）4000 及び Carbowax（商標）6000）、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム。そのような滑剤は、存在するならば、組成物総量中に重量％換算で約0.1%〜約10%、約0.2%〜約8%、又は、約0.25%〜約 5%を構成する。例示的には、１種以上の医薬上許容される滑剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1.0%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2.0%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3.0%、約3.1%、約3.2%、約3.3%、約3.4%、約3.5%、約3.6%、約3.7%、約3.8%、約3.9%、約4.0%、約4.1%、約4.2%、約4.3%、約4.4%、約4.5%、約4.6%、約4.7%、約4.8%、約4.9%、約5.0%、約5.1%、約5.2%、約5.3%、約5.4%、約5.5%、約5.6%、約5.7%、約5.8%、約5.9%、約6.0%、約6.1%、約6.2%、約6.3%、約6.4%、約6.5%、約6.6%、約6.7%、約6.8%、約6.9%、約7.0%、約7.1%、約7.2%、約7.3%、約7.4%、約7.5%、約7.6%、約7.7%、約7.8%、約7.9%、約8.0%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9.0%、約9.1%、約9.2%、約9.3%、約9.4%、約9.5%、約9.6%、約9.7%、約9.8%、約9.9%又は約10.0%で存在する。
【００９９】
別の実施形態において、本明細書中に記載される組成物は、場合により、軟化剤を含む。例示的な軟化剤としては以下のものが挙げられる：鉱油、鉱油及びラノリンアルコールの混合物、セチルアルコール、セトステアリルアルコール、ワセリン(petrolatum)、ワセリン及びラノリンアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、グリセリン、グリセリルモノステアレート、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、イソプロピルパルミテート、レシチン、アリルカプロエート、アルテアオフィシナリス抽出物、アラキジルアルコール、アルゴベースＥＵＣ、ブチレングリコール、ジカプリレート/ジカプレート、アカシア、アラントイン、カラギーナン、セチルジメチコン、シクロメチコン、ジエチルスクシネート、ジヒドロアビエチルベヘネート、ジオクチルアジペート、エチルラウレート、エチルパルミテート、エチルステアレート、イソアミルラウレート、オクタノエート、PEG−75、ラノリン、ソルビタンウラレート、クルミ油、麦芽油、超精製アーモンド、超精製ゴマ、超精製大豆、オクチルパルミテート、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド及びグリセリルココエートが挙げられる。
【０１００】
軟化剤は、存在するならば、本明細書中に記載される組成物中に、組成物総量中に重量％換算で約1%〜約30%、約3%〜約25%又は約5%〜約15%の量で存在する。例としては、１種以上の軟化剤は、組成物総量中に重量％換算で約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%又は約30%で存在する。
【０１０１】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は抗酸化剤を含む。例示の抗酸化剤としては、クエン酸、ブチル化されたヒドロキシトルエン（BHT）、アスコルビン酸、グルタチオン、レチノール、α−トコフェロール、β−カロテン、α−カロテン、ユビキノン、ブチル化されたヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸、セレン、亜鉛、リグナン、尿酸、リポ酸及びN−アセチルシステインが挙げられる。抗酸化剤は、存在するならば、約１重量％未満の量で、本明細書中に記載される組成物中に存在する。例としては、１種以上の抗酸化剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.025%、約0.05%、約0.075%、約0.1%、0.125%、約0.15%、約0.175%、約0.2%、0.225%、約0.25%、約0.275%、約0.3%、0.325%、約0.35%、約0.375%、約0.4%、0.425%、約0.45%、約0.475%、約0.5%、0.525%、約0.55%、約0.575%、約0.6%、0.625%、約0.65%、約0.675%、約0.7%、0.725%、約0.75%、約0.775%、約0.8%、0.825%、約0.85%、約0.875%、約0.9%、0.925%、約0.95%、約0.975%又は約1.0%存在する。さらなる例として、１種以上の抗酸化剤は、組成物総量中に重量％換算で約0.01％〜約1.0％、約0.05％〜約0.5％又は約0.05％〜約0.2％で存在する。
【０１０２】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は抗菌防腐剤を含む。例示の抗菌防腐剤としては、酸、例えば、限定するわけではないが、安息香酸、フェノール酸、ソルビン酸、アルコール、塩化ベンゼトニウム、ブロノポール、ブチルパラベン、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミドウレア、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピオン酸ナトリウム又はチメロサールが挙げられる。抗菌防腐剤は、存在するならば、組成物総量中に重量％換算で約0.1%〜約5%、約0.2%〜約3%又は約0.3%〜約2%、例えば、約0.2%、約0.4%、約0.6%、約0.8%、約1%、約1.2%、約1.4%、約1.6%、約1.8%、約2%、約2.2%、約2.4%、約2.6%、約2.8%、約3.0%、約3.2%、約3.4%、約3.6%、約3.8%、約4%、約4.2%、約4.4%、約4.6%、約4.8%又は約5%で存在する。
【０１０３】
本明細書中に記載される組成物は、場合により、１種以上の乳化剤を含む。用語「乳化剤」とは、非極性相と極性相との間の表面張力を低下させることができる薬剤を指し、そして「自己乳化」剤として定義される化合物を包含する。適切な乳化剤は、医薬上許容される乳化剤のクラスのいずれかのものであることができ、炭水化物、タンパク質、高分子量アルコール、湿潤剤、蝋及び微細分割された固形物が挙げられる。任意成分の乳化剤は、組成物総量中に重量％換算で約1%〜約25%、約1%〜約20%、約1%〜約15%又は約1%〜約10%で存在することができる。例としては、１種以上の乳化剤は、組成物総量中に重量％換算で約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%又は約25%で存在する。
【０１０４】
別の実施形態において、プロピレングリコールは、組成物総量中に重量％換算で約1%〜約99%の量で存在し、例えば、約1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約99%で存在する。
【０１０５】
本明細書中に記載される組成物は、場合により、１種以上のアルコールを含む。さらなる実施形態において、アルコールは低級アルコールである。本明細書中に使用されるときに、用語「低級アルコール」とは、単独で又は組み合わせとして、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は枝分れ鎖のアルコール部分を意味する。１つの実施形態において、低級アルコールは１〜４個の炭素原子を含み、そして別の実施形態においては、低級アルコールは２又は３個の炭素原子を含む、そのようなアルコール部分の例としては、エタノール、エタノールUSP（すなわち、95％v/v）、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、sec−ブタノール及びtert−ブタノールが挙げられる。本明細書中に使用されるときに、用語「エタノール」とは、Ｃ2Ｈ5ＯＨを指す。それは、脱水されたアルコールUSP、アルコールUSPとして、又は、種々の量の水との組み合あわせを含む任意の一般的な形態で使用されうる。存在するならば、アルコールは哺乳動物との接触に適する組成物を形成するのに十分な量で存在する。例として、１種以上の医薬上許容されるアルコールは、組成物総量中に重量％換算で約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%,約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%、約65%、約66%、約67%、約68%、約69%、約70%、約71%、約72%、約73%、約74%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%又は約98%で存在する。さらなる例として、１種以上の医薬上許容されるアルコールは、組成物総量中に重量％換算で約1%〜約98%、約10%〜約95%、約25%〜約75%、約35%〜約70%又は約40%〜約50%で存在する。
【０１０６】
さらなる実施形態において、医薬組成物は水を実質的に含まない。さらなる実施形態において、医薬組成物は無水である。
【０１０７】
非オピオイド剤との併用（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）：
【０１０８】
１つの実施形態において、オピオイドを含む医薬組成物は、また、疼痛及び/又は多剤乱用の処置のための任意成分である第２の非オピオイド薬理活性剤（pharmacologically active agent）、例えばカンナビノイド（アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニスト）、ブプロピオン、ヒドロキシブプロピオン、ニコチン、ノルニコチン、バレニクリン、ドキセピン、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク又は他の非ステロイド抗炎症薬とも組み合わされてもよい。米国特許出願公開第2005/0266061号として公開された、2005年６月20日に出願された米国特許出願第11/157,034号明細書、米国特許出願公開第2009/036523号として公開された、2008年7月30日に出願された米国特許出願第12/182,974号明細書及び米国特許出願公開第2009/0143462号として公開された、2008年12月1日に出願された米国特許出願第12/326,036号明細書に記載されるように、カンナビノイドは1種以上の薬剤又はプロドラッグからなることができる。任意成分としての第２の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適する化合物の前述のリストは、他の化合物（例えば、Merck Index, Thirteenth Edition and the Physicians Desk Reference, 58th ed.に見出されるもの）が本明細書中に開示された発明において任意成分の第２の非オピオイド薬理活性剤としての使用に適するものであることを当業者が理解しているので、完全に網羅していることが意図されない。これらのオピオイドアゴニスト及び/又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンは、また、疼痛及び/又は多剤乱用の処置のための第２の薬剤、例えばカンナビノイドと組み合わされてもよい。カンナビノイドは、上記特許出願明細書中に記載されるような1種以上の上記の薬剤又はプロドラッグからなることができる。
【０１０９】
治療での使用：
【０１１０】
オピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食症）及び治療抵抗性うつ病などの１種以上の医学的疾患（medical condition）を治療するための方法は本明細書中に記載され、そして乱用抵抗性製剤からオピオイドを経皮的に投与することを含む。１つの実施形態において、経皮的に投与できる、本明細書中に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンを含む。
【０１１１】
別の実施形態において、経皮的に投与できる、本明細書中に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、及びオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンのプロドラッグを含む。
【０１１２】
別の実施形態において、経皮的に投与できる、本明細書中に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニストのプロドラッグ、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンのプロドラッグを含む。
【０１１３】
別の実施形態において、経皮的に投与できる、本明細書中に記載される組成物は、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグ、及びオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンを含む。
【０１１４】
別の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、１種以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト、例えばブプレノルフィンを、組成物総重量の約0.1〜約95％で含む。例えば、１種以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは、重量基準で約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%又は約95%存在することができる。
【０１１５】
別の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、１種以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのプロドラッグ、例えばブプレノルフィンのプロドラッグを、組成物総重量の約0.1〜約95％で含む。例えば、１種以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは、重量基準で約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約 3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約 80%、約85%、約90%又は約95%で存在することができる。
【０１１６】
別の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、１種以上のオピオイドアンタゴニスト、例えばナルトレキソン及び/又はナロキソンを、組成物総重量の約0.1〜約95％で含む。例えば、１種以上のオピオイドアンタゴニストは、重量基準で約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%又は約95%で存在することができる。
【０１１７】
別の実施形態において、本明細書中に開示される組成物は、１種以上のオピオイドアンタゴニストプロドラッグ、例えばナルトレキソンのプロドラッグ及び/又はナロキソンのプロドラッグを、組成物総重量の約0.1〜約95％で含む。例えば、１種以上のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストは約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.1%、約1.2%、約1.3%、約1.4%、約1.5%、約1.6%、約1.7%、約1.8%、約1.9%、約2%、約2.1%、約2.2%、約2.3%、約2.4%、約2.5%、約2.6%、約2.7%、約2.8%、約2.9%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%又は約95%の重量で存在することができる。
【０１１８】
本明細書中に記載される組成物は「薬理有効量」で使用される。これは、対象による活性剤の吸収の速度及び程度が、このような化合物が使用される期間にわたって対象中の活性剤の治療レベルをもたらすようなものであることを意味する。そのような送達は、多くの変数、例えば個々の投与単位が使用される期間、組成物から対象への活性剤の流動速度、例えば製剤からのブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグの流動速度、適用部位の表面積などに依存する。
【０１１９】
別の実施形態において、１回量単位（single dosage unit）は、治療有効量又は治療及び/又は予防有効量のオピオイド、例えばブプレノルフィン又はブプレノルフィンのプロドラッグを含む。本明細書において使用される用語「治療有効量」又は「治療及び/又は予防有効量」とは、特定の処置内容が要求される場合に必要とされるか又は所望される治療及び/又は予防応答を誘発するのに十分であるオピオイドの量を指す。１回量単位は、本明細書中に使用するときに、個々のパッチを含む。１つの実施形態において、製剤の１回量単位は治療有効量又は治療及び／又は予防有効量のブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグを含む。
【０１２０】
対象にとってのオピオイドの治療及び/又は予防有効量は、とりわけ、対象の体重及び当業者に既知の他の要因に依存すると理解され得る。治療剤又はその組成物が投与されうる、本明細書における「対象」は、哺乳動物、例えばいずれかの性別及び年齢のヒトを含み、そしてまた、任意の非ヒト動物、特に、飼育動物（domestic animal）、家畜（farm animal）又はコンパニオン・アニマルを含み、例としては、ネコ、ウシ、ブタ、イヌ又はウマならびに実験用動物、例えばモルモット（guinia pig）及び霊長類を含む。
【０１２１】
１つの実施形態において、本明細書中に記載される組成物は経皮投与に適している。別の実施形態において、経皮投与可能な組成物は、腹、背部、胸、脚、腕、頭皮又は他の適切な皮膚表面に投与されるようになっている。
【０１２２】
用語「処置（治療）する（treat）」、「処置（治療）された（treated）」「処置（治療）している（treating）」及び「処置（治療）（treatment）」とは、哺乳動物、特にヒトにおける医学的疾患に対する応答又は予測を指すものとして広く理解されるべきであり、そして、限定するわけではないが、
（i）医学的疾患の阻止(inhibiting)、すなわち医学的疾患の開始、発生又は進行の停止（arresting）、減速(slowing)又は遅延(delaying)；又は
（ii）医学的疾患の軽減(relieving)、すなわち医学的疾患の後退(regression)の誘発が挙げられる。
【０１２３】
１つの実施形態において、治療有効量のオピオイド、例えばブプレノルフィンはオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食）及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる医学的疾患を処置するために乱用抵抗性又は乱用抑止性製剤で経皮投与される。
【０１２４】
疼痛としては、体性痛及び内臓痛などの侵害受容性疼痛、及び、神経因性疼痛、交感神経性疼痛、心因性疼痛及び特発性疼痛などの非侵害受容性疼痛が挙げられる。疼痛としては、また、慢性及び急性疼痛が挙げられる。疼痛及び疼痛の源の非限定的な例としては、線維筋痛症、慢性背部痛（深部及び表面的な体性痛）、慢性膵炎、慢性急性肝炎、胆石、虫垂炎、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、中枢性疼痛症候群、脊髄損傷、術後疼痛、癌、変性椎間板疾患、骨粗しょう症、末梢神経障害、帯状疱疹（帯状疱疹）、狼瘡、反射性交感神経性ジストロフィー、頭痛（偏頭痛、緊張型頭痛及び群発性頭痛）、側頭下顎障害、例えば顎関節症、口腔顔面痛及び関節内障、及び、変形性関節症、例えば骨関節炎及び関節リウマチが挙げられる。
【０１２５】
摂食障害としては、神経性食欲不振症、神経性過食症、気晴らし食い症候群（bringe eating disorder）（BED）、強制過食、吐き障害(purging disorder)、反芻障害(rumination)、糖尿病摂食障害（diabulimia）、フードメンテナンス(food maintenance)、特定不能摂食障害（EDNOS）、異食症、夜食症候群及び神経性正しい食事病（orthorexia nervosa）が挙げられる。
【０１２６】
１つの実施形態において、オピオイド、例えばブプレノルフィンを含む医薬組成物は、それを必要とする対象に1日１回投与される。さらなる実施形態において、オピオイド、例えばブプレノルフィンを含む医薬組成物は、それを必要とする対象に1日２回投与される。さらなる実施形態において、オピオイド、例えばブプレノルフィンを含む医薬組成物は、１日２回より多く、例えば１日当たり３，４，５，６，７又は８回投与される。
【０１２７】
さらなる実施形態において、医薬組成物は、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎又は週１回投与される。
【０１２８】
別の例示の実施形態において、経皮パッチは、活性化合物の経皮送達が、約６時間、約12時間、約24時間、約48時間又は約７日間にわたって実質的に均一であり、そして持続するように、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグの放出を制御できるものであってよい。本明細書中に記載される方法の実施に使用できるこのような経皮パッチは支持層を有する密封体（occlusive body）の形態を取ることができる。実際に、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグを含む密封体を、対象に活性化合物を経皮送達するのに適する条件下に対象の皮膚上に配置する。
【０１２９】
医薬剤形（pharmaceutical dosage form）：
１つの実施形態において、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグ及びオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグを含む第一の経皮剤形が対象に投与される。さらなる実施形態において、第１の経皮剤形は、対象に１回投与されるパッチであり、その後、それは廃棄される。第１の経皮剤形の１回の投与に続いて、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度をある時間にわたって測定し、そして最大濃度（「Cmax」）、投与後の最大濃度までの時間（「Tmax」）、及び時間対血漿又は血清濃度曲線下の面積（「AUC」）をそれから計算することができる。そのような実施形態において、AUCは0〜24時間、又は0時間〜無限で計算されうる。さらなる実施形態において、経皮剤形は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストが定常状態の全身濃度に達するまで、対象に複数回投与される。定常状態に達した後に、オピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度をある時間にわたって測定し、そしてオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの最大定常状態濃度（「Cmax-ss」）及び最小定常状態濃度（「Cmin-ss」）を決定することができる。
【０１３０】
１つの実施形態において、従来の経皮剤形の同じオピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニストプロドラッグ、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストプロドラッグ及びオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストプロドラッグを含む第２の経皮剤形は対象に投与される。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形は、従来の経皮剤形との生物学的同等のための規制上の要求条件を満たす。
【０１３１】
さらなる実施形態において、第２の経皮剤形は対象に１回投与され、その後、それは廃棄される。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形の投与により得られるオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度をある時間にわたって測定し、そして第２の経皮剤形の投与により得られるCmax、Tmax及びAUCを測定する。そのような実施形態において、AUCは0〜24時間、又は0時間〜無限まで計算されうる。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCは、第１の剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCの約60％〜140％である。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCは、第１の剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax、Tmax及びAUCの約80％〜125％である。
【０１３２】
さらなる実施形態において、第２の経皮剤形は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアンタゴニストが定常状態の全身濃度に達するまで、対象に複数回投与される。さらなる実施形態において、定常状態に達した後に、第２の経皮剤形からのオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストの全身濃度はある時間にわたって測定でき、そしてオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssが決定されうる。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssは、第１の剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssの約60％〜140％である。さらなる実施形態において、第２の経皮剤形からのオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssは、第１の剤形のオピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストのCmax-ss及びCmin-ssの約80％〜125％である。
【０１３３】
パッチ製剤：
【０１３４】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物は、経皮送達デバイス、例えばパッチなどにおける使用に適切である。例えば、本明細書中に記載される化合物及び組成物は、膜調節された（membrane-modulated）経皮送達システムにおける使用に適切である。このシステムにおいては、患者に経皮投与される化合物を含むリザーバー（reservoir）は、薬剤不透過性支持体及び送達されるべき化合物が制御された様式で通過する速度制御性ポリマー膜から成形された浅いコンパートメントに封入されている。１つの実施形態において、膜の外表面は、皮膚と経皮システムとの緊密な接触を達成するように適用される薬剤適合性低アレルギー性接着性ポリマー（例えば、シリコーン又はポリアクリレート接着剤）の薄い層を有する。
【０１３５】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物は、また、接着−拡散制御（adhesive-diffusion controlled）経皮システムにおける使用に適する。これらの実施形態において、薬剤（例えば、１種以上のオピオイド）リザーバーは、接着性ポリマー中で送達されるべき薬剤（１種又は複数種）を直接的に分散し、そしてその後、薬剤装填した接着剤を薬剤不透過性支持膜又は支持層の平らなシートの上に広げ、約1.0ミル〜約100ミルの厚さ、例えば約１ミル〜約40ミル及び約30〜40ミルの厚さの薄い薬剤リザーバー層を形成することにより製剤化される。場合により、薬剤リザーバー層の上に、一定の厚さの非医薬性速度制御接着性ポリマーの追加の層を配置し、接着性拡散制御薬物送達システムが製造される。また、場合により、対象に経皮送達される又はされない薬剤物質を含むことができる第２接着剤層が付加されうる。
【０１３６】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物は、また、マトリックス分散型(matrix dispersion-type)システムにおける使用にも適する。それらのシステムにおいて、薬剤リザーバーは、親水性又は親油性ポリマーマトリックス中に薬剤を均質に分散することにより形成され、そしてその後、医薬入りポリマーを所定の表面積及び制御された厚さを有する医薬入りディスクに成形する。その後、ディスクを、薬剤不透過性支持体から製造されるコンパートメント中で閉塞性ベースプレート上に接着する。接着性ポリマーを周囲に沿って広げ、医薬入りディスクの周囲に１片の接着性リム（a strip of adhesive rim）を形成する。
【０１３７】
本明細書中に記載される化合物及び医薬組成物はまた、マイクロリザーバーシステムにおける使用にも適する。これらのシステムにおいて、薬剤リザーバーは、水溶性ポリマーの水溶液中に薬剤粒子をまず懸濁させ、次いで、高剪断機械力により親油性ポリマー中にそれを均質に分散させ、薬剤リザーバーの多数の非浸出性微小球を形成することにより形成される。この不安定な分散体は即座に架橋することによってすばやく安定化され、これにより、一定の表面積及び一定の厚さを有する医薬入りポリマーディスクが製造される。医薬入りディスクが中心に配置され、そして接着性リムにより包囲された経皮治療システムが製造される。
【０１３８】
上記のいずれにおいても、経皮送達システムは、場合により、オピオイドを含み又は含まず、速度制御性であり又は非速度制御性である１層以上の層、バリア層及び／又は速度制御性膜フィルム（memblrane film）を含むことができる。
【０１３９】
パッチ製剤は、安定性試験のための限定数のパッチ製剤又はパッチ組成物の選択の前に、インビトロでのヒト皮膚拡散試験を用いて最適化されうる。１つの実施形態において、薬剤及び接着剤は、１つの一体層に製剤化される。薬剤は、溶剤（例えば、酢酸エチル）中で接着剤（例えば、シリコーン型、Dow Corning及び他の製造業者から入手可能）と混合されうる。その後、この薬剤混合物を、精密湿潤フィルムアプリケーターにより、例えば約100ミクロン以上の均一な厚さでポリエステル支持フィルム上に押出する。溶剤を乾燥炉中で蒸発させ、そして得られる「パッチ」を、拡散セルドナーチャンバーにフィットするようにトリミングされる。種々のバッチ製剤は、所望の定常状態流動速度及び接着剤特性が得られるまで製造されるであろう。異なる接着剤を試み、また、製剤中の接着剤の量を変えることができる（Nalluri, Milliganら，2005）。適切な結果は、National Starch Chemical Companyからのアクリレート−酢酸ビニル非硬化性感圧接着剤であるDURO-TAK 387-2051を用いて一体式パッチを製造することにより得られた。異なる溶剤（例えばイソプロピルミリステート、プロピレングリコール）を、場合により、送達速度を最適化するための試みにおいて製剤中に含ませることができる。他の経皮パッチの実施形態は、場合により、複数層の接着剤の層、複数層のオピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグの層、複数層のオピオイドアンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニストのプロドラッグの層、及び、複数層のバリア層を含むことができる。
【０１４０】
さらなる実施形態において、例えば、薬剤が一体マトリックスパッチ製剤と適合性でないようであるならば、リザーバーパッチを製造することができる。リザーバーシステムにおいて、１又は２以上の活性成分及び任意の１又は２以上の賦形剤をゲル中で配合し、剥離層及び不透過性支持材料、例えばポリエステル又はその他の当業者に知られた適切な材料の間で密閉し得る。アクリル系接着剤を含むエチルビニルアセテート膜は適切であることが判った。
【０１４１】
種々の装填量のオピオイドアゴニスト又はアゴニスト−アンタゴニスト又はそのプロドラッグを含む接着性パッチ製剤はDURO-TAK接着剤 (National Starch and Chemical Company, USA)を用いることにより調製されうる。適切な量の接着剤及び薬剤を10分間ソニケーション処理し、40ミルの厚さで設定された湿潤フィルムアプリケーター（Paul N. Gardner Company, Inc., Pompano Beach, FL）を用いて放出ライナー（9742 Scotchpak, 3M, St. Paul, MN）上に流し込み、そして室温で１時間、その後、（すべての残留溶剤を除去するために）オーブン内で70℃で10分間維持する。その後、パッチを支持膜（CoTran 9722, 3M, St. Paul, MN）により被覆し、適切なサイズに切断し、その後、さらなる実験のためにデシケータ中に保管され得る。
【０１４２】
さらなる実施形態において、パッチ製剤及び経皮送達デバイス、例えばパッチを調製するのに適するさらなる接着剤としては、ポリイソブチレン、アクリレート、シリコーン及びそれらの組み合あわせが挙げられる。さらなる接着剤は米国特許出願公開第2009/017102 Al号として公開された、2007年10月18日に出願された米国特許出願11/907,954号明細書中に見ることができる。
【０１４３】
さらなる実施形態において、経皮パッチは、場合により、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト又はオピオイドアンタゴニスト又はそれらのいずれかのプロドラッグの１層以上の層を含むことができる。さらなる実施形態において、それぞれの層は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを単独で含むか、又は、場合により、オピオイドアンタゴニストと組み合わせて含むことができる。なおもさらなる実施形態において、それぞれの層は、オピオイドアゴニスト又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニストを含む層とは別に、オピオイドアンタゴニストを含むことができる。
【０１４４】
さらなる実施形態において、本明細書中に記載される医薬組成物及びパッチ中でブプレノルフィンとともに又はその代わりに１種以上のブプレノルフィンプロドラッグを使用することができる。追加の実施形態において、本明細書中に記載されるとおりの哺乳動物に対するブプレノルフィンの投与方法において、ブプレノルフィンとともに又はその代わりにブプレノルフィンプロドラッグを使用することができる。さらなる実施形態において、本明細書中に記載されるブプレノルフィンの投与による医学的疾患を処置する方法であって、該医学的疾患はオピオイド依存症、アルコール依存症、多剤中毒、疼痛、コカイン中毒、摂食障害（例えば、過食）及び治療抵抗性うつ病からなる群より選ばれる方法において、ブプレノルフィンとともに又はその代わりにブプレノルフィンプロドラッグを使用することができる。
【０１４５】
スプレー製剤
【０１４６】
別の実施形態において、オピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）はスプレーシステムで経皮的に送達されうる。計量された用量のスプレーにより、治療有効量が皮膚に分配される。用量レベルは所望の皮膚領域を覆うスプレーシステムを作り出すことにより達成されうる。オピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）は皮膚中に吸収され、この皮膚の角質層内にデポー（depot）を形成し、そしてオピオイドアゴニスト（又はそのプロドラッグ）又はオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト（又はそのプロドラッグ）の持続的な送達を行う。さらなる実施形態において、計量された用量のスプレーはアルコール、香料、化学向上剤（透過促進剤）、可塑剤、保湿剤、水、増粘剤、ｐＨ調節剤、充填材及び防腐剤ならびに他の適切な賦形剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１４７】
実施例１
【０１４８】
幾つかのパッチ製剤を本明細書中に記載される方法により製造した。二層パッチ製剤はエチルセルロース（ＥＣ）/ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）ポリマー、ＥＣ/ＨＰＣポリマー膜を含むナルトレキソン（ＮＴＸ）又はナロキソン（ＮＬＸ）層及びブプレノルフィン又はブプレノルフィンプロドラッグ（ＡＬＬ００１６０）層を含んだ。ブプレノルフィンプロドラッグＡＬＬ００１６０は下記構造を有する。
【０１４９】
【化７】
2013523780.tif 000008
【０１５０】
ＡＬＬ００１６０の合成は2010年4月2日に出願した米国特許仮出願第61/320,514号及び2010年4月2日に出願した米国特許仮出願第61/320,522号の優先権を主張する米国特許出願明細書中に見ることができる。
【０１５１】
皮膚中、又は、インビボ皮膚拡散試験後のレシ−バー溶液中にアンタゴニストは検知されなかった。
【０１５２】
乱用状態下に要求される経皮パッチ製剤からの薬剤放出重量比はナロキソン/ブプレノルフィン舌下錠剤の比を模倣するとＢＵＰ：ＮＬＸでは４：１であるが、この比はＢＵＰ：ＮＴＸでは１：１であることが要求される。というのは、ナルトレキソンはＮＬＸよりも低い効力のオピオイドアンタゴニストであるからである。合計で1〜5mgのナルトレキソンHCl/ Embeda（登録商標） (Pfizer/King Pharmaceuticals)錠剤は舌下吸収又は注射による乱用を防止するのに十分である。ここでの比はブプレノルフィンの効力がモルヒネ(Embeda)よりも高いことに基づいて最適化される。ＢＵＰ：ＮＬＸの比が４：１未満であり、又は、ＢＵＰ：ＮＴＸの比が１：１であっても許容でき、このことはより多くのアンタゴニストがＢＵＰのアゴニスト効果を阻害するために利用可能であること意味する。３つの乱用シナリオをシミュレートするために、乱用抑止性パッチからのブプレノルフィンプロドラッグ（ＡＬＬ００１６０）の放出をエタノール、水及びｐＨ６．５リン酸緩衝液中で検討した。エタノール及び水は、薬物乱用者が急速な酔いの達成のためにオピエートを注射するためにパッチ内容分を溶解させるのに使用する典型的な溶剤である。ｐＨ６．５リン酸緩衝液は舌下腔からオピエートを吸収するパッチを噛んで、オピエートを急速に放出する舌下乱用シナリオをシミュレートする。
【０１５３】
パッチ放出試験において、エタノール中へのブプレノルフィン：ＮＬＸの改良された放出比は１．３〜１．８：１であった（麻薬阻害を観測するのに要求される比は４：１以下）。同様の結果はナルトレキソンでも観測され、エタノール中での３０分後の放出比は０．５：１であった（要求される比は１：１以下である）。同様に、水中でのＮＬＸ及びＮＴＸの両方の放出比は要求範囲内であった。
【０１５４】
実験室咀嚼シミュレーション研究（リン酸緩衝液、ｐＨ６．５）では、ブプレノルフィン：ＮＬＸの放出比は５分以内で約０．３：１であり、３分後に、ブプレノルフィン：ＮＴＸでは０．８〜１．０：１であった。
【０１５５】
オピオイドアンタゴニスト層の調製
【０１５６】
この層の調製にＨＰＣ及びＥＣを用いた。ＨＰＣポリマー溶液を、１５％のポリマー（Klucel（登録商標）-EF, Hercules, Wilmington, DE）をエタノール中に溶解させることにより調製した。１５％ＥＣ溶液を、ポリマー（N50, Hercules, Wilmington, DE）をクロロホルム−メタノール（８：２）中に溶解させることにより製造した。合計ポリマー含有分基準で１：９（ＨＰＣ：ＥＣ）の組み合わせで両方のポリマー溶液を混合した。
【０１５７】
ナルトレキソンヒドロクロリド（１０％又は１５％）又はナロキソンヒドロクロリド（１０％）及び２０％のＥＣ／ＨＰＣポリマー混合物をパッチの乾燥重量を基準として含むオピオイドアンタゴニスト層を、オピオイドアンタゴニスト及びＥＣ／ＨＰＣポリマー溶液をDURO-TAK（登録商標）接着剤87-900A (National Starch and Chemical Company, USA)と、ボルテックス及びソニケーションにより約１５分間混合することにより製造した。
【０１５８】
ナルトレキソンヒドロクロリド（１３％）及び２０％のＥＣ／ＨＰＣポリマー混合物をパッチの乾燥重量を基準として含むオピオイドアンタゴニスト層を、オピオイドアンタゴニスト及びＥＣ／ＨＰＣポリマー溶液を60% BIO-PSA 7-4302及び40% BIO-PSA 7-4202 (Dow Corning（登録商標） Midland, MI)と、ボルテックス及びソニケーションにより約１５分間混合することにより製造した。
【０１５９】
フィルムコーター(EC-20, Chemlnstruments Inc., Fairfield, OH)上で、20ミルの厚さに設定した湿潤フィルムアプリケーター(Paul N. Gardner Company Inc., Pompano Beach, FL)を用いて、製剤を放出ライナー(1022 ScotchPak（商標）, 3M（商標）, St. Paul, MN)上に流し込んだ。流し込まれたフィルムを、その後、換気フード中で室温にて30分間、その後、炉内で65〜70℃にて12〜15分間乾燥し、すべての残留溶剤を除去した。その後、パッチをバッキングフィルム(1109 ScotchPak（商標）, 3M（商標）, St. Paul, MN)で覆い、そして他の層とのさらなる積層のために乾燥（desiccant）キャビネット中に保管した。
【０１６０】
ポリマーフィルム
【０１６１】
水溶性HPCポリマーを取り込んだ速度制御性EC膜を調製し、そして乱用抑止性経皮送達システムについて評価した。クロロホルム−メタノール(8:2)中に溶解した15% (w/v) EC及びエタノール中に溶解した15% (w/v) HPCを用いてポリマーフィルムを調製した。40% w/wのポリマーでポリエチレングリコール400を可塑剤として用いた。組成物の80重量%のEC及び20重量%のHPCを、ボルテックス及びソニケーションにより約15分間、可塑剤と混合した。その後、20ミル厚さに設定した湿潤フィルムアプリケーターを用いて、混合物を1022 ScotchPak（商標）放出ライナー上に流し込んだ。流し込まれたフィルムを、換気フード中で室温にて一晩乾燥した。乾燥したフィルムを、経皮パッチを形成するためのオピオイドアゴニスト層及びオピオイドアンタゴニスト層とさらに積層するためにデシカントキャビネット中に保管した。
【０１６２】
パッチの積層
【０１６３】
ナロキソンヒドロクロリド(10%)又はナルトレキソンヒドロクロリド(10%, 13%又は15%)を装填したオピオイドアンタゴニスト層を、EC/HPCポリマーフォルム及びオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト層(5%又は7%ブプレノルフィンプロドラッグ又は5% ブプレノルフィンを装填)と積層した。ポリマーフィルムをオピオイドアンタゴニスト層及びオピオイドアゴニストもしくはアゴニスト−アンタゴニスト(又はオピオイドアゴニストもしくはアゴニスト−アンタゴニストのいずれかのプロドラッグ)の間に配置した (図１)。13% NTX-EC HPC, 5% BUP-F1 パッチでは、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト層はブプレノルフィン製剤を含んだ。13% NTX-EC/HPC, 5% BUP-F2では、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト層はブプレノルフィンプロドラッグ製剤を含んだ。接着剤のさらなる層 (Acrylic 87-900A, 5ミルの厚さ)を15% NTX-EC/HPC, 5% BUP PDパッチの製剤に用い、15% NTX-EC/HPC層に接着した。パッチ製剤中のオピオイドアゴニスト−アンタゴニスト層には20ミルの厚さが用いられたのと比較して、5% BUP PD層の厚さは15ミルであった。
【０１６４】
パッチ放出試験
【０１６５】
エタノール及び水中における、インビトロでのパッチ放出試験を行い、ナロキソン／ナルトレキソン及びブプレノルフィン／ブプレノルフィンプロドラッグの放出プロファイルを観察した。端的には、1 cm2に切断し、そして5 mLのエタノール又は水中に入れ、薬剤放出をシェーカー上で30分間又は2時間行った。100 μLのサンプルを所定の時間間隔で抜き出し、HPLC分析のために900 μLのアセトニトリル中に希釈した。結果を表2、5、8、11、14、17及び20(エタノール)及び表3、6、9、12、15及び18(水)に要約した。
【０１６６】
咀嚼（chewing）によるパッチ乱用のインビトロ・シミュレーション
【０１６７】
パッチから薬剤を咀嚼し／絞り出すことによるブプレノルフィンの乱用をシミュレートするために、1 cm2 パッチを2 mLの0.1 Mリン酸緩衝液(pH 6.5)中に入れた。テフロン（登録商標）棒を用いて５分間、パッチをプレスし、絞りそしてシンチレーションバイアルの内壁に対して突きつけた。200 μLのサンプルを所定の時間間隔で取り、そしてHPLC分析のために800 μLのアセトニトリルと混合した。合計のブプレノルフィン及びナロキソン／ナルトレキソンの比を計算し、そして表4、7、10、13、16及び19に要約した。
【０１６８】
分析方法
【表１】
2013523780.tif 000009
【０１６９】
データ分析
【０１７０】
レシ−バー・コンパートメント中に回収された薬剤の累積量（cululative quantity）を時間の関数としてプロットした。透過した薬剤の累積量ｖｓ時間のプロットの定常状態の部分の傾きから所与の実験の流束（flux）値を得た。透過した薬剤の累積量ｖｓ時間のプロットの定常状態の部分のｘ−切片から、遅延時間（lag time）が得られた。これらの値は、ブプレノルフィン及び／又はプロドラッグの形態で送達される合計ブプレノルフィン相当量としてのデータを表す。
【０１７１】
結果
【０１７２】
インビトロ拡散試験を72時間モニターした。ナルトレキソン([13% NTX-EC/HPC, 5% BUP PD], [15% NTX-EC/HPC, 5% BUP PD-15 ミル及び20ミル], [10% NTX-EC/HPCフィルム, 7% BUP PD]及び [13% NTX EC/HPCフィルム, 5% BUP])、及び、ナロキソン(10% NLX-EC/HPCフィルム, 7% BUP PD)を含む製剤の透過パラメータを、流束値、遅延時間、皮膚中の薬剤量及び累積量を含めて、表１に要約する。15% NTX-EC/HPC, 5% BUP PD-20ミルのパッチを除いて、拡散サンプル又は皮膚サンプルに検知可能なレベルのNTX又はNLXは見られなかった。20ミルのBUP PD層を超える15% NTXからのNTXの拡散は限定されていた。このレベルの透過は治療的に有意でなく、それゆえ、オピエート治療を阻害しないはずである。同様に、皮膚の含有分は非常に低く、オピオイドアンタゴニストへの暴露が低いことを示唆している。
【０１７３】
エタノール及び水中でのパッチからのインビトロ薬剤放出の結果を、表2、5、8、11、14、17及び20(エタノール)及び表3、6、9、12、15及び18(水)に示している。咀嚼シミュレーション試験の結果を表4、7、10、13、16及び19に示す。13% NTX-EC/HPC, 5% BUP-F2のパッチ材料が限定されていたために、水中又は0.1 Mリン酸緩衝液中でパッチ試験を行わなかった。
【０１７４】
表
【表２】
2013523780.tif 000010
【０１７５】
13% ナルトレキソン-EC/HPC フィルム, 5%ブプレノルフィンプロドラッグ
【表３】
2013523780.tif 000011
【０１７６】
【表４】
2013523780.tif 000012
【０１７７】
【表５】
2013523780.tif 000013
【０１７８】
【表６】
2013523780.tif 000014
【０１７９】
【表７】
2013523780.tif 000015
【０１８０】
【表８】
2013523780.tif 000016
【０１８１】
プラセボ接着剤層、15% ナルトレキソン-EC/HPCフィルム, 5%ブプレノルフィンプロドラッグ
【表９】
2013523780.tif 000017
【０１８２】
【表１０】
2013523780.tif 000018
【０１８３】
【表１１】
2013523780.tif 000019
【０１８４】
【表１２】
2013523780.tif 000020
【０１８５】
【表１３】
2013523780.tif 000021
【０１８６】
【表１４】
2013523780.tif 000022
【０１８７】
【表１５】
2013523780.tif 000023
【０１８８】
【表１６】
2013523780.tif 000024
【０１８９】
【表１７】
2013523780.tif 000025
【０１９０】
10% ナルトレキソン-EC/HPCフィルム, 7%ブプレノルフィンプロドラッグ
【表１８】
2013523780.tif 000026
【０１９１】
【表１９】
2013523780.tif 000027
【０１９２】
【表２０】
2013523780.tif 000028
【０１９３】
10% ナロキソン-EC/HPCフィルム, 7%ブプレノルフィンプロドラッグ
【表２１】
2013523780.tif 000029
【０１９４】
【表２２】
2013523780.tif 000030
【０１９５】
【表２３】
2013523780.tif 000031
【０１９６】
【表２４】
2013523780.tif 000032
【０１９７】
【表２５】
2013523780.tif 000033
【０１９８】
【表２６】
2013523780.tif 000034
【０１９９】
13% ナルトレキソン-EC/HPCフィルム, 5%ブプレノルフィン
【表２７】
2013523780.tif 000035
【０２００】
【表２８】
2013523780.tif 000036
【０２０１】
【表２９】
2013523780.tif 000037
【０２０２】
【表３０】
2013523780.tif 000038
【０２０３】
実施例２
【０２０４】
エチレン酢酸ビニル（EVA）(3M（商標） Cotran（商標）9728)又は調製されたヒドロキシプロピルセルロース (HPC)ポリマー膜のいずれかにより分離された５％のナルトレキソン及びパラセボ接着剤層を含む二層パッチシステムのエタノール中の放出動態
表２１及び図９はＥＶＡ及びＨＰＣ二層パッチからのナルトレキソンの放出を示す。
【０２０５】
【表３１】
2013523780.tif 000039
【０２０６】
本明細書中に引用されるすべての文献、例えば出版物、特許出願及び特許は、各文献が、個別かつ具体的に参照により本明細書中に組み込まれることが意図されるのと同程度に、そしてその全体が本明細書中に記載されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
この開示の内容（特に、特許請求の範囲の内容）における用語「一つの（ａ）」及び「一つの（an）」及び「当該（前記）（the）」及び類似する参照の使用は、本明細書中、特に指示がないかぎり、又は内容的に明確に矛盾がない限り単数及び複数の両者を包含するように解釈される。本明細書中に記載されるすべての方法は、特に指示がない限り、又はさもなければ内容的に明確に矛盾がない限り、いずれの適切な順序で実施されてもよい。本明細書中に提供されるいずれか及びすべての例、又は例示的な表現（例えば、好ましい、好ましくは）の使用は、開示の内容をさらに例示することを単に意図し、特許請求の範囲に対する限定を課さない。本明細書中における表現は、非請求要素を示すときに、本開示の実施に必須のものとして解釈されるべきではない。
【０２０８】
特許請求される開示の選択可能な実施形態（特許請求される発明の実施にとって最良の形態であると発明者が知っている実施形態を含む）を本明細書中に記載している。それらの中で、開示された実施形態の変型は、前述の開示を読んだときに当業者に明らかになるであろう。本発明者は、当業者が適宜そのような変型を行うこと（例えば、特徴又は実施形態を変更するか又は組み合わせること）を期待し、そして本発明者は、本明細書中に具体的に記載されている以外で本発明が実施されることを意図している。
【０２０９】
従って、本発明は、適用可能な法律により許されるとおり、添付の特許請求の範囲に記載される内容の変更及び均等のすべてを包含する。さらに、すべての可能なその変型における上記の要素のすべての組み合わせは、特に指示がない限り、又はさもなければ内容により明確に矛盾がない限り、本発明に包含される。
【０２１０】
個々の数値の使用では、それらの値が用語「約」又は「おおよそ」を前に有するかのような概略値として記載されている。同様に、本出願中に特定される種々の範囲における数値は、特に明示がない限り、記載された範囲内の最小値及び最大値は用語「約」又は「おおよそ」を前に有するかのような概略値として記載される。このように、記載された範囲を超える及び未満の変動値は、その範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用されうる。本明細書中に使用される際に、数値を参照するときの用語「約」及び「おおよそ」は、開示内容が問題となっている範囲又は要素に最も密接に関連している当業者又は関連している技術にとって明瞭かつ通常の意味を有するであろう。厳密な数値境界から広げる量は多くの因子に依存する。例えば、考慮されうる特定の因子としては、所与の変動量が特許請求される内容の性能に対して有する効果及び／又は要素の重要性、ならびに、当業者に知られている他の考慮が挙げられる。本明細書中に使用されるときに、異なった数値についての異なった量の有意な桁数の使用は、用語「約」又は「おおよそ」の使用が特定の数値又は数値範囲をどのように広げる役割を有するかについて限定することを意図しない。従って、一般的事柄として、「約」又は「おおよそ」は、数値を広げる。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値を含む連続範囲であることを意図し、そして用語「約」又は「おおよそ」の使用により与えられる範囲の拡張を意図するものである。従って、本明細書中における値の範囲の記載は、特に指示がない限り、その範囲内に該当する各個別の値を個々に記載している簡略表記法としての役割を果たすものとして単に意図され、そして各個別の値はそれがあたかも本明細書中に記載されているかのように本明細書中に取り込まれる。
【０２１１】
本明細書中に開示されているいずれかのデータにより形成されうる又は得ることができるいずれかの範囲、比及び比の範囲は本開示のさらなる実施形態を示すものと理解されるべきであり、そしてそれらが明示されるかのように本開示の一部として包含されているものと理解されるべきである。これは、有限の上限値及び/又は下限値を有するか又は有しない、形成されうる範囲を包含する。従って、特定の範囲、比又は比の範囲に最も密接に関連する当業者は、そのような値が本明細書中に示されるデータから明白に得ることができることを理解するであろう。
【図１】
2013523780.tif 000045
【図２】
2013523780.tif 000046
【図３】
2013523780.tif 000047
【図４】
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【図５】
2013523780.tif 000049
【図６】
2013523780.tif 000050
【図７】
2013523780.tif 000051
【図８】
2013523780.tif 000052
【図９】
2013523780.tif 000053
【国際調査報告】
2013523780.tif 000054
2013523780.tif 000055
2013523780.tif 000056