(57)【要約】とりわけ、体重管理に有用な、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩、およびこれらを含む剤形。本発明の一実施形態は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩であり、この重硫酸塩は、２θに関して約５．２７°、約１８．０５°、および約１８．７１°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；および
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩
ならびに
その薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩。
【請求項２】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
２θに関して約５．２７°、約１８．０５°、および約１８．７１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物である、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
２θに関して約１７．１０°、約２０．８３°、および約２３．４３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項７】
２θに関して約１２．９５°、約２１．２２°、および約６．５１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物である、請求項１に記載の塩。
【請求項９】
２θに関して約１９．７７°、約２３．８２°、および約２２．５４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項８に記載の塩。
【請求項１０】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１１】
２θに関して約５．７５°、約１０．２８°、および約１３．１０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１０に記載の塩。
【請求項１２】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶である、請求項１に記載の塩。
【請求項１３】
２θに関して約１３．５２°、約２３．５０°、および約１３．３１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２に記載の塩。
【請求項１４】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１５】
上記塩が、いくつかの実施形態において、２θに関して約１３．６３°、約２３．６０°、および約１９．４９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の塩。
【請求項１６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１７】
２θに関して約１７．１４°、約２２．０８°、および約１６．０２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１６に記載の塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１９】
２θに関して約１７．９０°、約２５．３７°、および約２１．８１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８に記載の塩。
【請求項２０】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項２１】
２θに関して約１６．６７°、約２２．２５°、および約２２．０１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２０に記載の塩。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項２３】
請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセス。
【請求項２４】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される治療有効量の塩を含む剤形であって、速く溶解する剤形である剤形。
【請求項２５】
前記塩が、
室温付近で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ；
室温付近で少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ；
室温付近で少なくとも約６００ｍｇ／ｍＬ；
室温付近で少なくとも約７００ｍｇ／ｍＬ；
室温付近で少なくとも約８００ｍｇ／ｍＬ；
室温付近で少なくとも約９００ｍｇ／ｍＬ；または
室温付近で少なくとも約１０００ｍｇ／ｍＬ
の水溶解度を有する、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物を含む、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２７】
治療有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩を含む剤形。
【請求項２８】
体重管理のための方法であって、それを必要としている個体に、治療有効量の請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
規定食および運動の補助としての、請求項２８または２９に記載の方法。
【請求項３１】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者であって、該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、過体重の患者
から選択される、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
第二の抗肥満剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項２８から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
抗糖尿病剤を前記個体に投与することをさらに含む、請求項２８から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗糖尿病剤が、メトホルミンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
個体において体重管理のための医薬の製造における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩の使用。
【請求項３７】
前記体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、規定食および運動の補助として使用される、請求項３６または３７に記載の使用。
【請求項３９】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者であって、該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、過体重の患者
から選択される、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される、請求項３６から３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
前記第二の抗肥満剤が、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され、該抗糖尿病剤が、メトホルミンである、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４４】
体重管理の方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４５】
体重管理が、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む、該体重管理の方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４６】
体重管理のための規定食および運動の補助として使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４７】
体重管理を必要とする前記個体が、
最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；ならびに
少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者であって、該体重関連共存状態が、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される、過体重の患者
から選択される、体重管理の方法において使用するための請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４８】
第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項４９】
クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせて体重管理の方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【請求項５０】
メトホルミンである抗糖尿病剤と組み合わせて体重管理の方法において使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の塩、または請求項２２に記載の薬学的組成物、または請求項２４から２７のいずれか一項に記載の剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、とりわけ、体重管理に有用な、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩、およびこれらを含む剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
肥満症は、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、がんおよび胆嚢疾患などの共存疾患から生じる罹病率および死亡率が増加している、生命を脅かす障害である。
【０００３】
肥満症は現在、西洋世界における主要な健康管理の問題であり、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少にもまた起因する。現在、米国の人口のうちの約３０％が、肥満であるとみなされている。
【０００４】
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２であり、そして人生の１０年ごとの最低の死亡率に関連するＢＭＩ範囲を計算することが可能である。過体重は、２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩとして定義され、そして肥満症は、３０ｋｇ／ｍ２より大きいＢＭＩとして定義される（以下の表を参照のこと）。
【０００５】
【表１Ａ】
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ＢＭＩが増大するにつれて、種々の原因による死の危険性が増大し、これは、他の危険因子とは無関係である。肥満症に関連する最も一般的な疾患は、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は、糖尿病の発症を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、がん）および生殖の疾患である。肥満症と特定の状態との間の関連の強度は、様々である。最も強いものの１つは、２型糖尿病との関連である。過剰な体脂肪が、男性の糖尿病の症例のうちの６４％、および女性の症例のうちの７７％の根底にある（非特許文献１）。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、冠状脈心臓病を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【０００６】
しかし、ＢＭＩの定義は、脂肪（脂肪組織）に対する、筋肉であるボディマスの割合を考慮しない点で、ＢＭＩの定義には問題がある。これを考慮に入れるために、肥満症はまた、体脂肪率（男性において２５％より高い、および女性において３０％より高い）に基づいて定義され得る。
【０００７】
肥満症は、心臓血管疾患も発症させる危険性を、かなり増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する（非特許文献２）。
【０００８】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
【０００９】
処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を患者に与えることである。しかし、多くの患者は、このことが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を維持するために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
【００１０】
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
【００１１】
さらに、２つの薬物が、米国および欧州において発売された。すなわち、オルリスタット（Ｏｒｌｉｓｔａｔ）（ＸｅｎｉｃａｌＴＭ）（膵性リパーゼの阻害により、脂肪の吸収を妨げる薬物）およびシブトラミン（ＲｅｄｕｃｔｉｌＴＭ）（５−ＨＴ／ノルアドレナリン再取り込みインヒビター）である。しかし、これらの製品に関連する副作用は、これらの長期間の有用性を制限し得る。ＸｅｎｉｃａｌＴＭでの処置は、患者によっては胃腸疾患を誘導することが報告されており、一方で、シブトラミンは、患者によっては上昇した血圧に関連付けられている。
【００１２】
セロトニン（５−ＨＴ）の神経伝達は、身体的障害と精神医学的障害との両方における、多数の生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。５−ＨＴは、摂食挙動の調節に関連している。５−ＨＴは、満腹を感じることを誘導することにより働くと考えられており、その結果、５−ＨＴが増強された患者は、食べることをより早くやめ、そしてより少ないカロリーが消費される。５−ＨＴ２Ｃレセプターに対する５−ＨＴの刺激作用は、食べることの制御およびｄ−フェンフルラミンの抗肥満症効果において、重要な役割を果たすことが示されている。５−ＨＴ２Ｃレセプターは、脳において（辺縁構造、錐体外路、視床および視床下部（すなわち、ＰＶＮおよびＤＭＨ）において顕著に、そして脈絡叢において優勢に）高密度で発現し、そして末梢組織においては低密度で発現するかまたは存在しないので、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、より効果的かつ安全な抗肥満剤であり得る。また、５−ＨＴ２Ｃノックアウトマウスは、過体重であり、認知障害および発作に対する感受性を伴う。
【００１３】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇において役割を果たし得ると考えられている。従って、アゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。
【００１４】
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症および精神医学的障害の処置のためのレセプター標的であり、そして食物摂取量および体重を安全に減少させる選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストが必要とされていることがわかり得る。
【００１５】
本発明の塩および製剤は、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストである（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）を含有し、そしてとりわけ、体重管理（体重減少および体重減少の維持を含む）のために有用である。化合物１は、特許文献１に開示されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１６】
【化１】
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（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、その関連する塩、エナンチオマー、結晶形態、および中間体への種々の合成経路が、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、および米国仮出願６１／３９６，７５２において報告されており、これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１７】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンと他の剤（フェンテルミンが挙げられるが、これらに限定されない）との組み合わせ物、および治療におけるこのような組み合わせ物の使用は、特許文献７に記載されており、これは、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１８】
以下の米国仮出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する：６１／４０２，５７８；６１／４０３，１４３；６１／４０２，５８０；６１／４０２，６２８；６１／４０３，１４９；６１／４０２，５８９；６１／４０２，６１１；６１／４０２，５６５；６１／４０３，１８５。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００１９】
以下の出願は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連し、そして本願と同じ出願日を有する：代理人参照番号１７８．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，５７８号および同第６１／４０３，１４３号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８１．ＷＯ１（米国特許仮出願番号６１／４０２，５８０に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８６．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，６２８号および同第６１／４０３，１４９号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；代理人参照番号１８８．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，６１１号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）；ならびに代理人参照番号１９２．ＷＯ１（米国特許仮出願第６１／４０２，５６５号および同第６１／４０３，１８５号に対する優先権を主張するＰＣＴ出願）。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【００２０】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに有効性を示す。２００９年１２月に、Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、ロルカセリンについての新薬申請（すなわち、ＮＤＡ）をＦＤＡに行った。このＮＤＡ申請は、ロルカセリンの臨床開発プログラム（合計８，５７６人の患者での１８の臨床試験を含む）からの大規模なデータパッケージに基づく。中枢となる第３相臨床試験プログラムは、最大で２年間処置されたほぼ７，２００人の患者を評価し、そしてロルカセリンが、優れた許容性で一貫して有意な体重減少をもたらすことを示した。患者のうちの約３分の２が、少なくとも５％の体重減少を達成し、そして３分の１より多くが、少なくとも１０％の体重減少を達成した。平均すると、患者は、１７ポンド〜１８ポンド、すなわち、体重の約８％を減少させた。二次的なエンドポイント（身体組成、脂質、心臓血管危険因子および血糖パラメータが挙げられる）は、プラシーボと比較して改善された。さらに、心拍数および血圧が低下した。ロルカセリンは、心臓弁形成術の危険性を増大させなかった。ロルカセリンは生活の質を改善させ、そしてうつ病または自殺の観念化の徴候がなかった。５％の率でプラシーボを上回った唯一の有害事象は、一般に穏やかまたは中度の、一過性の頭痛であった。２５という正常なＢＭＩに基づいて、第一の第３相試験の患者は、過剰な体重のうちの約３分の１を減少させた。平均体重減少は、第二の第３相試験の患者の上位四分位数について、３５ポンド、すなわち、体重の１６％であった。
【００２１】
即時放出フィルムコーティングされた１０ｍｇ錠剤は、ロルカセリンの第３相臨床試験および商業的参入のために開発されたが、経口使用のための代替製剤が依然として必要とされている。これらには、速く溶解、速くまたは急速に融解、およびすばやく崩壊する剤形としてもまた公知である、急速に崩壊または溶解する剤形が含まれる。急速に崩壊または溶解する剤形は、錠剤を嚥下する必要性を解消し、付随する水の投与を必要としない。これらの剤形は、咀嚼することなしに患者の唾液中で急速に溶解または崩壊する。このような組成物は、これらの投与の容易さのために、胃のバイパス手術を最近受けた患者、および毎日の高い平均服用個数を有する患者の特定の必要性のために特に有用である。急速に崩壊または溶解する剤形はまた、小児医学、老人医学、および嚥下障害を有する患者における使用に特に適している。
【００２２】
５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害を処置するのに有用な化合物についての高まる需要を考慮して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンが、重要な新規化合物として出現してきた。したがって、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの新規な製剤が必要とされている。本明細書に記載されている塩およびプロセスは、これらおよび他の必要性を満たす助けとなる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２３】
【特許文献１】国際出願公開第２００３／０８６３０３号
【特許文献２】国際出願公開第２００５／０１９１７９号
【特許文献３】国際出願公開第２００６／０６９３６３号
【特許文献４】国際出願公開第２００７／１２０５１７号
【特許文献５】国際出願公開第２００８／０７０１１１号
【特許文献６】国際出願公開第２００９／１１１００４号
【特許文献７】国際出願公開第２００６／０７１７４０号
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Ｓｅｉｄｅｌｌ，  Ｓｅｍｉｎ  Ｖａｓｃ  Ｍｅｄ，  ５：３−１４（２００５）
【非特許文献２】Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら，ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
（発明の要旨）
生物薬剤学の分類体系（ＢＣＳ）は、薬物物質の溶解度および透過性の特徴と共に、剤形の溶解によって薬物を分類する方法を推奨している。ＢＣＳによると、薬物物質は、最高用量強度が、１〜７．５のｐＨ範囲に亘って、＜２５０ｍＬの水に可溶性であるとき、高度に可溶性であると見なされる。
【００２６】
演繹的に、特定の薬物のどの塩が固体で、安定で、かつ容易に単離可能であるかについて自信を持って予測することは困難である。さらに、このような塩の溶解度の特徴は、正確に予測することができず、代わりに経験的に決定しなくてはならない。本発明の塩の調製の過程で、医薬品産業において通常使用される多くの対イオン（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい）を調査した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸塩、ＤＬ−乳酸塩、アスコルビン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、ベシル酸塩、ナプシル酸塩、トシル酸塩、イセチオン酸塩、ジクロロ酢酸塩、安息香酸塩、エシル酸塩、ゲンチジン酸塩、馬尿酸塩、ラクトビオン酸塩、キシナホ酸塩、およびセバシン酸塩を調製したが、これらの全てが結晶化しなかった。対照的に、本発明の塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの塩であり、これは、調製したときに、このような特性決定についてのＢＣＳの判断基準を大きく上回る結晶性および高度に可溶性の両方であったことが発見された。これらの高い溶解度によって、これらの塩は、とりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの急速に溶解する剤形を調製するのに有用である。
【００２７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の特定の塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物に関する。
【００２８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（化合物１）の特定の塩に関する。
【００２９】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩（ｓｅｓｑｕｉ−ｏｘａｌａｔｅ  ｓａｌｔ）−共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩に関する。
【００３０】
本発明の一態様は、本発明の塩および薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【００３１】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００３２】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、体重管理のための剤形の製造に適したバルクの薬学的組成物に関する。
【００３３】
本発明の一態様は、本発明の塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、体重管理のための剤形の製造に適したバルクの薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００３４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される治療有効量の塩を含む剤形に関し、剤形は、速く溶解する剤形である。
【００３５】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の塩を含む剤形に関する。
【００３６】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【００３７】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【００３８】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＰＸＲＤ。
【図２】化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＤＳＣ。
【図３】化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＴＧＡ。
【図４】化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩのＤＭＳ。
【図５】化合物１の重硫酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図６】化合物１の重硫酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図７】化合物１の重硫酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図８】化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図９】化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１０】化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態ＩのＴＧＡ。
【図１１】化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態ＩのＤＭＳ。
【図１２】化合物１のメシル酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１３】化合物１のメシル酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１４】化合物１のメシル酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図１５】化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１６】化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図１７】化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態ＩのＤＭＳ。
【図１８】化合物１の硝酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図１９】化合物１の硝酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２０】化合物１の硝酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図２１】化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２２】化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２３】化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態ＩのＤＭＳ。
【図２４】化合物１のアジピン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２５】化合物１のアジピン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２６】化合物１のアジピン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図２７】化合物１のマロン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図２８】化合物１のマロン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図２９】化合物１のマロン酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【図３０】化合物１のヘミマロン酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図３１】化合物１のヘミマロン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図３２】化合物１のグリコール酸塩の形態ＩのＰＸＲＤ。
【図３３】化合物１のグリコール酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ。
【図３４】化合物１のグリコール酸塩の形態ＩのＤＭＳ。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
（詳細な説明）
本発明の特定の特徴（これらは、明りょうにするために、別々の実施形態の文脈で記載される）はまた、１つの実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解されるべきである。逆に、本発明の種々の特徴（これらは、簡潔さのために、１つの実施形態の文脈で記載される）はまた、別々にか、または任意の適切な部分組み合わせで提供され得る。
【００４１】
（定義）
明りょうさおよび一貫性のために、以下の定義が、本特許文献全体にわたって使用される。
【００４２】
用語「アゴニスト」とは、レセプター（例えば、５−ＨＴ２Ｃセロトニンレセプター）と相互作用してそれを活性化させ、そしてこのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させる部分をいう。
【００４３】
用語「個体」とは、ヒトと非ヒト哺乳動物との両方をいう。非ヒト哺乳動物としては、齧歯類（例えば、マウスおよびラットなど）、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ならびに非ヒト霊長類（例えば、サルおよび尾なし猿など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１種の活性成分（化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含有する組成物であって、これによって、この組成物が哺乳動物（例えば、限定されないが、ヒト）における特定の効力のある結果についての調査に耐えられる、組成物をいう。当業者は、ある活性成分が所望の効力のある結果を有するか否かを、技術者の要求に基づいて決定するために適切な技術を理解し、そして評価する。
【００４５】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、内科医師または他の医者もしくは治療奉仕者によって、あるいは個体によって求められる、生物学的応答または医薬応答を、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて惹起する、活性化合物または薬剤の量をいう。この生物学的応答または医薬応答は、以下のもののうちの１つ以上を含む：
（１）疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること；
（２）疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
【００４６】
用語「処置」とは、本明細書中で使用される場合、以下のもののうちの１つ以上をいう：
（１）疾患の予防、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体における、疾患、状態または障害の予防；
（２）疾患の阻害、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の阻害（すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること）；ならびに
（３）疾患の改善、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体における、疾患、状態または障害の改善（すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること）。
【００４７】
個体に処置の必要があるか否かは、治療奉仕者（例えば、ヒトの場合にはナースプラクティショナー、医師、医師の助手、看護師など；非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医）によりなされる、その個体または動物が、処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断である。この判断は、治療奉仕者の経験の領域内である種々の要因に基づいてなされるが、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物により処置可能な疾患、状態または障害の結果として、その個体または動物が病気であること、または病気になることの知識を含む。従って、化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、保護的もしくは予防的な様式で使用され得るか、または化合物１ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物は、疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、もしくは改善するために使用され得る。
【００４８】
用語「体重管理」とは、本明細書中で使用される場合、体重を制御することをいい、そして本発明の状況において、体重減少および体重減少の維持（本明細書中で体重維持とも呼ばれる）に関する。体重を制御することに加えて、体重管理は、体重に関連するパラメータ（例えば、ＢＭＩ、体脂肪率および腰囲）を制御することを包含する。例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重をより健常な範囲に維持することを目的とした、体重の減少を意味し得る。また、例えば、過体重または肥満である個体のための体重管理は、体重の減少ありまたはなしでの、体脂肪または腰囲の減少を包含し得る。
【００４９】
用語「体重減少の維持」または「体重維持」とは、本明細書中で使用される場合、体重減少後の体重増加を予防すること、減少させること、または制御することをいう。体重増加が体重減少後に頻繁に起こることは公知である。体重減少は、例えば、食事療法、運動、疾病、薬物処置、外科手術またはこれらの方法の任意の組み合わせにより起こり得るが、体重を減少させた個体は頻繁に、減少させた体重のうちのいくらかまたは全てを回復する。従って、体重を減少させた個体における体重維持は、体重減少後の体重増加を予防すること、体重減少後に増加する体重の量を減少させること、体重減少後の体重増加を制御すること、または体重減少後の体重増加の速度を遅くすることを包含し得る。
【００５０】
本発明の塩
本発明は、とりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの固体で、安定で、かつ容易に単離可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物を対象とする。本発明の塩の結晶形態の固体状態の特性を、下記に要約する。
【００５１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩に関する。
【００５２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩；ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される塩に関する。
【００５３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩；（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩から選択される塩に関する。
【００５４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物；および（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物から選択される塩に関する。
【００５５】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩に関する。
【００５６】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物に関する。
【００５７】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩に関する。
【００５８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物に関する。
【００５９】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩に関する。
【００６０】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶に関する。
【００６１】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩に関する。
【００６２】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩に関する。
【００６３】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩に関する。
【００６４】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩に関する。
【００６５】
本発明の一態様は、本発明の塩を含む薬学的組成物に関する。
【００６６】
本発明の一態様は、本発明の塩および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【００６７】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩を投与することを含む。
【００６８】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【００６９】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７０】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７２】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７３】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７４】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７５】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７６】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７７】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７８】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００７９】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８０】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８１】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８２】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８３】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８４】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８５】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８６】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８７】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８８】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００８９】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００９０】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の塩に関する。
【００９１】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、体重管理の方法において使用するためのものである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、体重減少の方法において使用するためのものである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、体重減少を維持する方法において使用するためのものである。
【００９５】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、食物消費量を減少させる方法において使用するためのものである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するためのものである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するためのものである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するためのものである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、塩および薬学的組成物は、フェンテルミンと組み合わせた体重管理の方法において使用するためのものである。
【０１１３】
結晶塩
多形とは、ある物質が、結晶格子中の分子の異なる配置および／または配座を有する２つ以上の結晶相として存在する能力である。多形は、液相または気相においては同じ特性を示すが、固相においては異なる挙動をし得る。
【０１１４】
一成分の多形に加えて、薬物はまた、塩および他の多成分結晶相として存在し得る。例えば、溶媒和物および水和物は、ＡＰＩホストと、ゲストとしての溶媒分子または水分子をそれぞれ含み得る。同様に、このゲスト化合物が室温で固体である場合、得られる形態はしばしば、共結晶と呼ばれる。塩、溶媒和物、水和物、および共結晶は、同様に多形を示し得る。同じＡＰＩホストを共有するがそのゲストに関して異なる結晶相は、互いの擬似多形と称され得る。
【０１１５】
溶媒和物は、結晶化の溶媒の分子を、限定された結晶格子内に含む。結晶化の溶媒が水である溶媒和物は、水和物と称される。水は大気の成分であるので、薬物の水和物は、かなり容易に形成され得る。
【０１１６】
最近、２４５の化合物の多形スクリーンは、これらのうちの約９０％が複数の固体形態を示すことを明らかにした。全体として、これらの化合物のおよそ半分が多形であり、しばしば、１個〜３個の形態を有する。これらの化合物のうちの約３分の１が水和物を形成し、そして約３分の１が溶媒和物を形成した。６４の化合物の共結晶スクリーンからのデータは、６０％が、水和物でも溶媒和物でもない共結晶を形成することを示した（Ｇ．Ｐ．Ｓｔａｈｌｙ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｅｓｉｇｎ（２００７），７（６），１００７−１０２６）。
【０１１７】
本発明はとりわけ、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンならびにその水和物および溶媒和物の結晶塩に関する。本発明の塩の結晶形態は、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＰＸＲＤ）、および他の固相方法に関する、独特の固相シグネチャーによって同定され得る。本発明の結晶塩の水または溶媒の含有量に関するさらなる特徴付けは、以下の方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、およびＤＳＣなど）のいずれかによって、測定され得る。ＤＳＣについては、観察される温度は、サンプルの純度、温度変化の速度、ならびにサンプル調製技術および使用される特定の器具に依存することが公知である。従って、ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値は、約±６℃変わり得る。ＤＳＣサーモグラムに関して本明細書中で報告される値はまた、１グラムあたり約±２０ジュール変わり得る。ＰＸＲＤについては、ピークの相対強度は、サンプル調製技術、サンプル設置手順および使用される特定の器具に依存して変わり得る。さらに、器具の変更および他の要因がしばしば、２θ値に影響を与え得る。従って、回折パターンのピークの帰属は、約±０．２°２θ変わり得る。報告されるピークの相対強度もまた変わり得る。ＴＧＡについては、本明細書中に報告される特徴は、約±５℃変わり得る。本明細書中に報告されるＴＧＡの特徴はまた、例えば、サンプルの変化に起因して、約±２％重量変化だけ変わり得る。結晶塩の吸湿性に関するさらなる特徴付けは、例えば、動的水分吸着（ＤＭＳ）によって測定され得る。本明細書中に報告されるＤＭＳの特徴は、約±５％相対湿度だけ変わり得る。本明細書中に報告されるＤＭＳの特徴はまた、約±５％重量変化だけ変わり得る。水活性計器による潮解相対湿度（ＤＲＨ）測定は、サンプルの質および量に感受性である。本明細書中に報告されるＤＲＨ測定は、約±５％  ＲＨだけ変わり得る。
【０１１８】
（化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩ）
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの物理特性を、以下の表１に要約する。
【０１１９】
【表１】
2013536858.tif 000004
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、３．７％の重量減少として計算される脱水特徴を示し、これは、半水和物についての３．７％という理論的重量減少に一致する。ＤＳＣによる分析は、これらのＴＧＡ結果をさらに確認し、ここで化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、約９５℃における脱水事象および約２００〜２０１℃における融解／分解吸熱を示す。
【０１２０】
ＤＶＳデータは、化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩが実質的に非吸湿性であり、２５℃で維持された最大９０％のＲＨ（９０％  ＲＨを含めて）で０．５重量％未満の水を吸着することを示し、そしてＸＲＰＤパターンは、ＤＶＳサイクル後の塩の結晶形態の変化を示さなかった。
【０１２１】
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩについての特定のＸ線粉末回折ピークを、以下の表２に示す。
【０１２２】
【表２】
2013536858.tif 000005
化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩは、実施例１１に記載されるように調製され得る。
【０１２３】
化合物１の重硫酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩の形態Ｉ（化合物１の重硫酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１の重硫酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表３に要約する。
【０１２４】
【表３】
2013536858.tif 000006
化合物１の重硫酸塩の形態ＩのＤＳＣは、１６２℃の融解開始温度および融合のエンタルピー９２Ｊ／ｇを示した。ＴＧＡによって、試料は、融解の直前に少量の重量を失い、融解の間および後に重量を失い続けた。
【０１２５】
化合物１の重硫酸塩の形態Ｉの動的吸湿（ＤＭＳ）分析および潮解の評価は、有意ではない量の水が、７０％ＲＨまたはそれ未満の相対湿度で吸収されたことを示した。しかし、試料は、９０％ＲＨ保持でかなりの水を吸収したが、これは、潮解が７０〜９０％ＲＨの相対湿度で起こる可能性があることを示す。図７に示すヒステリシスは、脱着の間の外側の膜形成を表し、これは脱着サイクルの間の試料からの水の限定された拡散をもたらす。この現象は、潮解する化合物について珍しくない。
【０１２６】
化合物１の重硫酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表４に示す。
【０１２７】
【表４】
2013536858.tif 000007
本発明の一態様は、２θに関して約５．２７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の重硫酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１８．０５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．２７°および約１８．０５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．２７°および約１８．７１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．２７°、約１８．０５°、および約１８．７１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．２７°、約１８．０５°、約１８．７１°、約１１．９３°、約２６．２８°、約２３．２１°、および約２８．００°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．２７°、約１８．０５°、約１８．７１°、約１１．９３°、約２６．２８°、約２３．２１°、約２８．００°、約２０．９２°、約２４．６６°、および約３１．０２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表４に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の重硫酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、約１４５℃〜約１７５℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、約１６２℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、約９２ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、実質的に図６に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、実質的に図６に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩は、実質的に図７に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３１】
化合物１の重硫酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩の形態Ｉは、実施例１に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する化合物１の重硫酸塩を加熱することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の重硫酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の重硫酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１３２】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉ（化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉ）に関する。化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉの物理的特性を、下記の表５に要約する。
【０１３３】
【表５】
2013536858.tif 000008
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、脱水開始温度が５０℃未満である水和した結晶性材料であった。ＴＧＡによる重量減少は、２つの別個の試料について２．９％〜３．３％の範囲であり、後者は、化合物１に関して半水和物に近かった。
【０１３４】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、ＤＭＳによって８０％ＲＨまで僅かに吸湿性であった（８０％までのＲＨ保持（８０％を含む）で約２％の水）。ＤＭＳはまた、化合物が、９０％ＲＨ保持で有意により多くの水を捕らえたことを示したが、これは化合物が８０％ＲＨ〜９０％ＲＨの間で潮解性であったことを示す。これは、過剰な固体で水中を飽和させている試料の水分活性測定によって決定した２５℃での測定したＤＲＨ値である８３％ＲＨと一致した。
【０１３５】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表６に示す。
【０１３６】
【表６】
2013536858.tif 000009
本発明の一態様は、２θに関して約１７．１０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ硫酸塩水和物を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２０．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１０°および約２０．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１０°および約２３．４３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１０°、約２０．８３°、および約２３．４３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１０°、約２０．８３°、約２３．４３°、約２２．２６°、約１３．６６°、約１９．８４°、および約５．６４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１０°、約２０．８３°、約２３．４３°、約２２．２６°、約１３．６６°、約１９．８４°、約５．６４°、約１５．２０°、約２４．５０°、および約１８．４４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表６に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミ硫酸塩水和物を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図８に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、約６０℃〜約９０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、約７９℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、約６６ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、実質的に図９に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が、約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、実質的に図９に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、実質的に図１０に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物は、実質的に図１１に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が、約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１４１】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、実施例２に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ硫酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミ硫酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１４２】
化合物１のメシル酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩の形態Ｉ（化合物１のメシル酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のメシル酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表７に要約する。
【０１４３】
【表７】
2013536858.tif 000010
化合物１のメシル酸塩の形態Ｉは、約１７８℃で融解を開始した。これは、融解開始の直前に約０．１２％重量を失って、ＴＧＡによって少量の残留溶媒を保持するようであった。
【０１４４】
化合物１のメシル酸塩の形態Ｉは、重量で０．２５％未満を捕らえて２５℃にて８５％ＲＨまで非吸湿性であった。しかし、９５％ＲＨで、これは、約３．２％重量を捕らえた。これは、過剰な固体で水中を飽和させている試料の水分活性測定によって決定した２５℃でのＤＲＨである９３．８％ＲＨと一致する。
【０１４５】
化合物１のメシル酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表８に示す。
【０１４６】
【表８】
2013536858.tif 000011
本発明の一態様は、２θに関して約１２．９５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のメシル酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２１．２２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１２．９５°および約２１．２２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１２．９５°および約６．５１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１２．９５°、約２１．２２°、および約６．５１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１２．９５°、約２１．２２°、約６．５１°、約１６．４４°、約３２．５７°、約２１．７１°、および約２５．９６°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１２．９５°、約２１．２２°、約６．５１°、約１６．４４°、約３２．５７°、約２１．７１°、約２５．９６°、約２１．９３°、約２０．１９°、および約２０．３１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表８に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のメシル酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図１２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約１６０℃〜約１９０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約１７８℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、約１１６ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、実質的に図１３に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、実質的に図１３に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、実質的に図１４に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１５０】
化合物１のメシル酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｉは、実施例３に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のメシル酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のメシル酸塩は、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のメシル酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１５１】
化合物１の臭化水素酸塩半水和物
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉ（化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉ）に関する。化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉの物理的特性を、下記の表９に要約する。
【０１５２】
【表９】
2013536858.tif 000012
化合物１の臭化水素酸塩の形態Ｉは、ＴＧＡによる脱水開始が約７２．５℃である半水和物であった。水分含有率は、ＴＧＡの統合がＤＳＣの脱水吸熱の認識される終了まで行われたときに、半水和物についての理論値（３．１５％）より低かった。約１７５℃の上方の統合限界が、０．５モルの水と等しい重量減少を達成するために必要であった。カールフィッシャー滴定を使用して、水分含有率が３．１８±０．０４％であることを確認した。
【０１５３】
形態Ｉは、非吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．３％重量を捕らえた。水分活性計による過剰な固体を有する飽和水溶液の分析は、２５℃で９８％ＲＨの非常に高いＤＲＨを示した。
【０１５４】
化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１０に示す。
【０１５５】
【表１０】
2013536858.tif 000013
本発明の一態様は、２θに関して約１９．７７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の臭化水素酸塩半水和物を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２３．８２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１９．７７°および約２３．８２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１９．７７°および約２２．５４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１９．７７°、約２３．８２°、および約２２．５４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１９．７７°、約２３．８２°、約２２．５４°、約２２．８７°、約２３．０９°、約２０．１４°、および約１０．０６°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１９．７７°、約２３．８２°、約２２．５４°、約２２．８７°、約２３．０９°、約２０．１４°、約１０．０６°、約２７．２６°、約２５．５４°、および約２０．３１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１０に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の臭化水素酸塩半水和物を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物は、実質的に図１６に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物は、実質的に図１６に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物は、実質的に図１７に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１５９】
化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉは、実施例４に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の臭化水素酸塩半水和物をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の臭化水素酸塩半水和物は、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の臭化水素酸塩半水和物を再結晶することによって調製することができる。
【０１６０】
化合物１の硝酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩の形態Ｉ（化合物１の硝酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１の硝酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１１に要約する。
【０１６１】
【表１１】
2013536858.tif 000014
化合物１の硝酸塩の形態Ｉは、融解開始が約１２４℃である無水材料であった。表題塩は、非常に僅かに吸湿性であって、ＤＭＳ分析によって２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約１％重量を捕らえた。過剰な固体を有する飽和溶液の水分活性測定によるＤＲＨは、２５℃で９９％ＲＨであった。
【０１６２】
化合物１の硝酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１２に示す。
【０１６３】
【表１２】
2013536858.tif 000015
本発明の一態様は、２θに関して約５．７５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の硝酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１０．２８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．７５°および約１０．２８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．７５°および約１３．１０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．７５°、約１０．２８°、および約１３．１０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．７５°、約１０．２８°、約１３．１０°、約１３．９９°、約１６．１９°、約１９．０２°、および約１９．８８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約５．７５°、約１０．２８°、約１３．１０°、約１３．９９°、約１６．１９°、約１９．０２°、約１９．８８°、約２０．６２°、約２２．２７°、および約２４．４３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１２に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１の硝酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図１８に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、約１１０℃〜約１４０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、約１２０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、約６０ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、実質的に図１９に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、実質的に図１９に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩は、実質的に図２０に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１６７】
化合物１の硝酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩の形態Ｉは、実施例５に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の硝酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１の硝酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１の硝酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１６８】
化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉ（化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉ）に関する。化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１３に要約する。
【０１６９】
【表１３】
2013536858.tif 000016
化合物１のセスキ−シュウ酸塩の形態Ｉは、ＤＳＣによって明らかな融解、直後に再結晶、および直後に融解を示した。最初の吸熱は、１０５℃の開始を有し、第二の吸熱は、１１１℃の融解開始を有した。表題塩は、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約１．４％重量を捕らえて僅かに吸湿性であった。
【０１７０】
化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１４に示す。
【０１７１】
【表１４】
2013536858.tif 000017
本発明の一態様は、２θに関して約１３．５２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２３．５０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．５２°および約２３．５０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．５２°および約１３．３１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．５２°、約２３．５０°、および約１３．３１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．５２°、約２３．５０°、約１３．３１°、約１９．３８°、約２０．０６°、約８．０９°、および約２７．２４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．５２°、約２３．５０°、約１３．３１°、約１９．３８°、約２０．０６°、約８．０９°、約２７．２４°、約２３．２３°、約２０．２３°、および約１６．７７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１４に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図２１に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約９０℃〜約１２０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約１０５℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約９５℃〜約１２５℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約１１１℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約９０℃〜約１２０℃の補外開始温度を伴う吸熱、および約９５℃〜約１２５℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約１０５℃の補外開始温度を伴う吸熱、および約１１１℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、約８９ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、実質的に図２２に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が、約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、実質的に図２２に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶は、実質的に図２３に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１７７】
化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉは、実施例６に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶を再結晶することによって調製することができる。
【０１７８】
化合物１のアジピン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩の形態Ｉ（化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１５に要約する。
【０１７９】
【表１５】
2013536858.tif 000018
化合物１のアジピン酸塩の形態ＩのＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、これが複数の吸熱的事象を有する無水塩であったことを示す。より大きく、より密接な間隔の吸熱は、試料によって、約１０４℃および１０７℃の開始温度を有した。塩は、７０％ＲＨ以上で吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で１０．８７％重量を捕らえた。
【０１８０】
化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１６に示す。
【０１８１】
【表１６】
2013536858.tif 000019
本発明の一態様は、２θに関して約１３．６３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のアジピン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２３．６０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．６３°および約２３．６０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．６３°および約１９．４９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．６３°、約２３．６０°、および約１９．４９°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．６３°、約２３．６０°、約１９．４９°、約１９．１３°、約１３．３９°、約２７．３６°、および約２０．１４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１３．６３°、約２３．６０°、約１９．４９°、約１９．１３°、約１３．３９°、約２７．３６°、約２０．１４°、約２６．７０°、約８．２０°、および約２４．５７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１６に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のアジピン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図２４に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、約９０℃〜約１２０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、約１０４℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、約１９ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、実質的に図２５に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、実質的に図２５に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩は、実質的に図２６に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１８５】
化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉは、実施例７に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のアジピン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のアジピン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１８６】
化合物１のマロン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のマロン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のマロン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１７に要約する。
【０１８７】
【表１７】
2013536858.tif 000020
化合物１のマロン酸塩の形態Ｉは、約１４３〜１４５℃で融解開始を示した。ＴＧＡは、融解後に塩の完全な揮発を示した。これは、非吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．２％重量を捕らえた。
【０１８８】
化合物１のマロン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表１８に示す。
【０１８９】
【表１８】
2013536858.tif 000021
本発明の一態様は、２θに関して約１７．１４°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のマロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２２．０８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１４°および約２２．０８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１４°および約１６．０２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１４°、約２２．０８°、および約１６．０２°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１４°、約２２．０８°、約１６．０２°、約１５．５１°、約１１．０５°、約２３．５４°、および約２２．９１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．１４°、約２２．０８°、約１６．０２°、約１５．５１°、約１１．０５°、約２３．５４°、約２２．９１°、約１６．９７°、約２４．７０°、および約２５．５１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表１８に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のマロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図２７に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１３０℃〜約１６０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約１４３℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、約８２ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、実質的に図２８に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、実質的に図２８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩は、実質的に図２９に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１９３】
化合物１のマロン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩の形態Ｉは、実施例８に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のマロン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のマロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のマロン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０１９４】
化合物１のヘミマロン酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉ）に関する。化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表１９に要約する。
【０１９５】
【表１９】
2013536858.tif 000022
化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉは、約１３５〜１３６℃で融解を開始した。ＴＧＡは、融解後に塩の完全な揮発を示した。
【０１９６】
化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表２０に示す。
【０１９７】
【表２０】
2013536858.tif 000023
本発明の一態様は、２θに関して約１７．９０°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミマロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約２５．３７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．９０°および約２５．３７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．９０°および約２１．８１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．９０°、約２５．３７°、および約２１．８１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．９０°、約２５．３７°、約２１．８１°、約２４．７７°、約２２．０７°、約１７．２７°、および約２４．４８°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、塩は、２θに関して約１７．９０°、約２５．３７°、約２１．８１°、約２４．７７°、約２２．０７°、約１７．２７°、約２４．４８°、約１８．９２°、約１１．６６°、および約２４．２５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表２０に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のヘミマロン酸塩を対象とする。いくつかの実施形態において、塩は、実質的に図３０に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩は、約１２０℃〜約１５０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩は、約１３６℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩は、約１００ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩は、実質的に図３１に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩は、実質的に図３１に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０２００】
化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉは、実施例９に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミマロン酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のヘミマロン酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０２０１】
化合物１のグリコール酸塩
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩（化合物１のグリコール酸塩）の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩の結晶形態は、形態Ｉ（化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉ）である。化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉの物理的特性を、下記の表２１に要約する。
【０２０２】
【表２１】
2013536858.tif 000024
化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉは、融解開始が約１３８℃である無水結晶性材料であった。これは、ＴＧＡによって非溶媒和塩であった。ＤＭＳ分析の間、化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉは、８０％ＲＨ〜９０％ＲＨの間で潮解性であった。
【０２０３】
化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉについての特定のＸ線粉末回折ピークを、下記の表２２に示す。
【０２０４】
【表２２】
2013536858.tif 000025
本発明の一態様は、２θに関して約１６．６７°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のグリコール酸塩の結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約２２．２５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．６７°および約２２．２５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．６７°および約２２．０１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．６７°、約２２．２５°、および約２２．０１°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．６７°、約２２．２５°、約２２．０１°、約１７．９２°、約１６．２４°、約２６．２０°、および約１３．４５°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶形態は、２θに関して約１６．６７°、約２２．２５°、約２２．０１°、約１７．９２°、約１６．２４°、約２６．２０°、約１３．４５°、約２２．８８°、約２３．７５°、および約２６．８３°においてピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。本発明の一態様は、表２２に一覧表示されている１つまたは複数のピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する化合物１のグリコール酸塩の結晶形態を対象とする。いくつかの実施形態において、結晶形態は、実質的に図３２に示すようなＸ線粉末回折パターンを有し、「実質的に」とは、報告したピークが約±０．２°２θ変わり得、また報告したピークの相対強度が変わり得ることを意味する。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、約１２０℃〜約１５０℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、約１３８℃の補外開始温度を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、約１２４ジュール／グラムの関連した熱流を伴う吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、実質的に図３３に示すような熱重量分析プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＴＧＡ特徴が約±５℃および約±２％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、実質的に図３３に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを有し、「実質的に」とは、報告したＤＳＣ特徴が約±６℃および約±２０ジュール／グラム変わり得ることを意味する。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、実質的に図３４に示すような動的吸湿プロファイルを有し、「実質的に」とは、報告したＤＭＳ特徴が約±５％相対湿度および約±５％重量変化で変わり得ることを意味する。
【０２０８】
化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉは、結晶多形を調製するための当技術分野において公知の適切な手順のいずれかによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉは、実施例１０に記載されているように調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉは、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のグリコール酸塩をスラリー化することによって調製することができる。いくつかの実施形態において、化合物１のグリコール酸塩の結晶形態は、形態Ｉ以外の１種または複数種の結晶形態を含有する結晶化合物１のグリコール酸塩を再結晶することによって調製することができる。
【０２０９】
本発明の一態様は、本発明の結晶塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０２１０】
本発明の一態様は、本発明の結晶塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、バルクの薬学的組成物を調製するためのプロセスに関する。
【０２１１】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の結晶塩を投与することを含む。
【０２１２】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の結晶塩の使用に関する。
【０２１３】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１４】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１５】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１６】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１７】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１８】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２１９】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２０】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２１】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２２】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２３】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２４】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２５】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２６】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２７】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２８】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２２９】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３０】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３１】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３２】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３３】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３４】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の結晶塩に関する。
【０２３５】
（水和物および溶媒和物）
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（複数形）」あるいは語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物（単数形）」が、本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、それらの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物、それらの化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。語句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物」あるいは語句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物」が、塩である本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、このような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することもまた、理解される。
【０２３６】
本明細書中に記載される剤形は、その活性成分として、本明細書中に記載されるような塩またはその結晶形態、あるいはその溶媒和物または水和物のいずれかを含有し得ることが、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態の、種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体として有用である。適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順が、本明細書中に記載されるものの他にも、当業者に周知である。例えば、Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ，編者Ｈａｒｒｙ  Ｇ．Ｂｒｉｔａｉｎ，第９５巻，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９のＫ．Ｊ．Ｇｕｉｌｌｏｒｙ，「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｓ，Ｈｙｄｒａｔｅｓ，Ｓｏｌｖａｔｅｓ，ａｎｄ  Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｓｏｌｉｄｓ」の２０２頁〜２０９頁を参照のこと。
【０２３７】
従って、本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される塩またはその結晶形態および／あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩の、水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、これらの水和物および溶媒和物は、当該分野において公知である方法（例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）、ＴＧＡ−質量分析、ＴＧＡ−赤外分光学、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、カールフィッシャー滴定、および高分解能Ｘ線回折など）によって単離および特徴付けされ得る。溶媒和物および水和物を慣用的なベースで同定するための、迅速かつ効率的なサービスを提供する、数個の商業体が存在する。これらのサービスを与える会社の例としては、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ  ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）およびＡｐｔｕｉｔ（Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）が挙げられる。
【０２３８】
（同位体）
本開示は、本発明の塩およびその結晶形態において存在する原子の全ての同位体を包含する。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が挙げられる。本発明の１つの局面は、本発明の塩およびその結晶形態における、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられた、１種以上の原子の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような例は、１つの本発明の塩およびその結晶形態において見出される、自然界で最も豊富な同位体である異なる原子（例えば、１Ｈまたは１２Ｃ）の、自然界で最も豊富ではない同位体である原子（例えば、２Ｈもしくは３Ｈ（１Ｈを置き換える）、または１１Ｃ、１３Ｃ、もしくは１４Ｃ（１２Ｃを置き換える））での置き換えである。このような交換が起こっている塩は一般に、同位体標識されていると称される。本発明の塩およびその結晶形態の同位体標識は、当業者に公知である種々の異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成され得、そして当業者は、このような同位体標識を行うために必要とされる合成方法および利用可能な試薬を理解していると容易に考えられる。一般例として、限定ではなく、水素の同位体としては、２Ｈ（ジュウテリウム）および３Ｈ（トリチウム）が挙げられる。炭素の同位体としては、１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃが挙げられる。窒素の同位体としては、１３Ｎおよび１５Ｎが挙げられる。酸素の同位体としては、１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｃが挙げられる。フッ素の同位体としては、１８Ｆが挙げられる。硫黄の同位体としては、３５Ｓが挙げられる。塩素の同位体としては、３６Ｃｌが挙げられる。臭素の同位体としては、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、および８２Ｂｒが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが挙げられる。本発明の別の局面は、本発明の塩およびその結晶形態のうちの１種以上を含有する、組成物（例えば、合成中に調製されるもの、予備製剤など）、および薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載される障害のうちの１つ以上の処置のために、哺乳動物における使用を意図されて調製されるもの）であって、ここでこの組成物中の同位体の天然に存在する分布が変動しているものを包含する。本発明の別の局面は、本明細書中に記載されるような塩およびその結晶形態を含有する組成物および薬学的組成物であって、この塩が、１つ以上の位置で、天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されているものを包含する。数種の方法が、このような同位体の変動または富化を測定するために容易に利用可能であり（例えば、質量分析）、そして放射性同位体である同位体については、さらなる方法が利用可能である（例えば、ＨＰＬＣまたはＧＣに関連して使用される放射線検出器）。
【０２３９】
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる１種または複数種の塩、および１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の下位組合せを含む、薬学的組成物に関する。
【０２４０】
本発明の別の態様は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる１種または複数種の塩、および１種または複数種の薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。いくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる塩の任意の下位組合せ、および薬学的に受容可能な担体を混和することを含む、薬学的組成物を生成する方法に関する。
【０２４１】
急速に崩壊または溶解する剤形は、医薬活性剤の急速な吸収、特に、口腔吸収に有用である。速く溶解する剤形は、胃のバイパス患者、小児医学、老人医学、および典型的な固体剤形（カプレットおよび錠剤など）を嚥下することが困難な嚥下障害を有する患者に有益である。速く溶解する剤形はまた、毎日の高い平均服用個数を有する患者（高血圧症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および特定のタイプのがんが一般的である肥満患者など）における投与計画の順守を改善する。
【０２４２】
さらに、速く溶解する剤形は、例えば、咀嚼可能な剤形と関連する欠点を回避し、活性剤が患者の口中に留まる時間は、矯味剤の量、および患者が活性剤による喉のザラザラした感じを嫌い得る程度を決定する上で重要な役割を果たす。
【０２４３】
このような問題を克服するために、製造者は、いくつかの速く溶解する固体用量経口製剤を開発してきた。これらは、Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓ、Ｆｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．、Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍ、Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅ、およびＭｃＮｅｉｌ−ＰＰＣ，Ｉｎｃ．を含めた製造者から入手可能である。これらの製造者の全ては、異なるタイプの急速に溶解する固体経口剤形を市販している。
【０２４４】
Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓは、５〜３０秒の経口溶解時間を有する発泡性直接圧縮錠剤であるＯｒａＳｏｌｖ（登録商標）、ならびに矯味活性剤および１５〜４５秒の経口溶解時間を有する直接圧縮錠剤であるＤｕｒａＳｏｌｖ（登録商標）を市販している。Ｃｉｍａの米国特許第５，６０７，６９７号、「Ｔａｓｔｅ  Ｍａｓｋｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」は、口中で崩壊するコーティングされた微粒子からなる固体剤形を記載している。Ｃｉｍａの特許された経口剤形の微粒子コアは、薬剤、および負の溶解熱を有する１種または複数種の甘味のある化合物を有し、甘味のある化合物は、マンニトール、ソルビトール、人工甘味剤およびメントールの混合物、糖およびメントールの混合物、またはサリチル酸メチルでよい。微粒子コアは、口中での溶解を遅延させ、かつ薬剤の味を矯正する材料で少なくとも部分的にコーティングされている。次いで、微粒子を圧縮し、錠剤を形成させる。Ｃｉｍａの特許は、他の添加剤もまた錠剤製剤に加えることができることを開示している。
【０２４５】
Ｃｉｍａ  Ｌａｂｓに帰属するＷＯ９８／４６２１５、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｒｏｂｕｓｔ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」は、活性成分、ならびに少なくとも非直接圧縮充填剤および滑沢剤のマトリックスを有する硬質で圧縮した速く溶解する製剤を対象とする。非直接圧縮充填剤は典型的には、直接圧縮（ＤＣグレード）充填剤と対照的に易流動性ではなく、通常、易流動性の顆粒剤を形成するためのさらなる処理を必要とする。
【０２４６】
Ｃｉｍａはまた、発泡性剤形（米国特許第５，５０３，８４６号、同第５，２２３，２６４号、および同第５，１７８，８７８号）、ならびに急速に溶解する剤形のための錠剤化助剤（米国特許第５，４０１，５１３号および同第５，２１９，５７４号）、ならびに水溶性薬物のための急速に溶解する剤形（ＷＯ９８／１４１７９、「Ｔａｓｔｅ−Ｍａｓｋｅｄ  Ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ」）を対象とする米国特許および国際特許出願を有する。
【０２４７】
今やＢｉｏＶａｉｌの一部であるＦｕｉｓｚ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓは、Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ（登録商標）と呼ばれる加工した添加剤を含有する直接圧縮錠剤であるＦｌａｓｈ  Ｄｏｓｅ（登録商標）を市販している。Ｓｈｅａｒｆｏｒｍ（登録商標）は、アモルファス繊維に変換された混合多糖類の綿菓子様物質である。この技術を記載している米国特許には、米国特許第５，８７１，７８１号、「Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ」；米国特許第５，８６９，０９８号、「Ｆａｓｔ−Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｃｏｍｅｓｔｉｂｌｅ  Ｕｎｉｔｓ  Ｆｏｒｍｅｄ  Ｕｎｄｅｒ  Ｈｉｇｈ−Ｓｐｅｅｄ／Ｈｉｇｈ−Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」；米国特許第５，８６６，１６３号、同第５，８５１，５５３号、および同第５，６２２，７１９号、これらは全て「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｕｎｉｔｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ」；米国特許第５，５６７，４３９号、「Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」；ならびに米国特許第５，５８７，１７２号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｆｏｒｍｉｎｇ  Ｑｕｉｃｋｌｙ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ  Ｃｏｍｅｓｔｉｂｌｅ  Ｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｔｈｅｒｅｆｒｏｍ」が含まれる。
【０２４８】
Ｐｒｏｇｒａｐｈａｒｍは、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースなど）、膨張剤（加工デンプンなど）、および矯味活性剤を有する速く溶解する錠剤であるＦｌａｓｈｔａｂ（登録商標）を市販している。錠剤は、１分未満の経口崩壊時間を有する（米国特許第５，４６４，６３２号）。
【０２４９】
Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒは、２〜５秒の経口溶解時間を有する冷凍乾燥した錠剤であるＺｙｄｉｓ（登録商標）を市販している。凍結乾燥した錠剤は、製造するのに高価であり、湿気および温度に対する錠剤の感受性のためにパッケージ化するのが困難である。米国特許第４，６４２，９０３号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、冷凍乾燥する溶液または懸濁液に亘ってガスを分散させることによって調製される速く溶解する投与製剤について言及している。米国特許第５，１８８，８２５号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、水溶性活性剤を、イオン交換樹脂に、もしくはイオン交換樹脂と結合または複合体化させ、実質的に水不溶性の複合体を形成させ、これを次いで適当な担体と混合し、冷凍乾燥することによって調製される冷凍乾燥した剤形について言及している。米国特許第５，６３１，０２３号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、キサンタンガムをゼラチンおよび活性剤の懸濁液に加えることによって作製される冷凍乾燥した薬物剤形について言及している。最後に、米国特許第５，８２７，５４１号（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ  Ｃｏｒｐ．）は、疎水性物質の固体医薬品剤形を調製するプロセスを開示している。このプロセスは、非水相中に疎水性活性成分および界面活性剤；ならびに水相中に担体材料を含有する分散物を冷凍乾燥することを伴う。
【０２５０】
Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ−Ｓｈａｋｌｅｅは、低成形性および高成形性の糖類の組合せを有する錠剤であるＷｏｗｔａｂ（登録商標）を市販している。この技術をカバーする米国特許には、米国特許第５，５７６，０１４号、「Ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  Ｍｏｌｄｉｎｇｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」、および米国特許第５，４４６，４６４号、「Ｉｎｔｒａｂｕｃｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」が含まれる。
【０２５１】
急速に溶解する技術を所有する他の会社には、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａが含まれる。Ｊａｎｓｓｅｎに帰属する米国特許は、２種のポリペプチド（またはゼラチン）構成成分および増量剤を有する急速に溶解する錠剤を記載しており、２種の構成成分は、同じ符号の実効電荷を有し、第１の構成成分は、水溶液中で第二の構成成分より可溶性である。米国特許第５，８０７，５７６号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，６３５，２１０号、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，５９５，７６１号、「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；米国特許第５，５８７，１８０号、「Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｓｕｐｐｏｒｔ  Ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒ  Ｍａｋｉｎｇ  ａ  Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ」；および米国特許第５，７７６，４９１号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」を参照されたい。
【０２５２】
Ｅｕｒａｎｄ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．は、炭酸水素ナトリウム、クエン酸、およびエチルセルロースの混合物を有する急速に溶解する発泡性組成物を対象とする米国特許を有する（米国特許第５，６３９，４７５号および同第５，７０９，８８６号）。
【０２５３】
Ｌ．Ａ．Ｂ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈは、薬学的活性成分、ならびに発泡性酸および発泡性塩基を含む発泡性カップルを有する発泡性をベースとする急速に溶解する製剤を対象とする米国特許を所有する（米国特許第５，８０７，５７８号および同第５，８０７，５７７号）。
【０２５４】
Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、活性剤、添加剤（界面活性剤でよい）またはスクロース、ラクトース、もしくはソルビトールの少なくとも１つ、およびステアリン酸マグネシウムもしくはドデシル硫酸ナトリウムを有するバックル錠剤に関する技術を有する（米国特許第５，１１２，６１６号および同第５，０７３，３７４号）。
【０２５５】
Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅ  Ｌ．ＬａＦｏｎは、２相の少なくとも１つが界面活性剤を含有する、水中油型乳剤の凍結乾燥によって作製される通常の剤形を対象とする技術を所有する（米国特許第４，６１６，０４７号）。このタイプの製剤について、活性成分は、冷凍した懸濁状態中で維持され、微粒子化または圧縮なし（このようなプロセスは活性剤を損傷し得るため）で打錠される。
【０２５６】
武田薬品工業株式会社は、活性剤および湿らせた可溶性炭水化物を錠剤に圧縮成形し、続いて錠剤を乾燥させる、速く溶解する錠剤を作製する方法を対象とする技術を所有する（米国特許第５，５０１，８６１号）。
【０２５７】
最後に、Ｅｌａｎの米国特許第６，３１６，０２９号、「Ｒａｐｉｄｌｙ  Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ」は、ナノ微粒子活性剤を含む速く溶解する剤形を開示した。
【０２５８】
従来技術において記載されているような速く溶解する錠剤は一般に、例えば、患者の口の水性環境に曝されたときに、短い崩壊時間を有すると特徴付けられる。これらの短い崩壊時間は、錠剤製剤の注意深い調整によって、および高い水溶解度を有する活性医薬成分の使用によって達成することができる。本明細書に記載されている化合物１の新規な塩は、全て高度に水溶性であり、したがってこれらは、とりわけ、体重管理に有用な速く溶解する剤形を調製するのに使用することができる。
【０２５９】
本発明の塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは生理学的機能性誘導体は、薬学的組成物中の活性成分として、特に、５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターとして使用することができる。「活性成分」という用語は、「薬学的組成物」との関連で定義するように、薬学的利益を提供しないと一般に認識される「非活性成分」とは対照的に、主要な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の構成成分を意味することが意図される。
【０２６０】
本発明の塩を使用するとき、用量は広範な限度内でかつ慣例の通りに恒例により変わり得、医師には公知であり、各々の個々の場合における個々の状態に合わせて作製される。これは、例えば、処置する病気の性質および重症度、患者の状態、用いる塩、または急性もしくは慢性の病態が処置されているかどうか、または予防が行われているかどうか、またはさらなる活性化合物が本発明の塩に加えて投与されるかどうかによって決まる。本発明の代表的な用量には、これらに限定されないが、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇおよび約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれる。複数回用量は、特に、相対的に多量、例えば、２回、３回または４回の用量が必要であると見なされるとき、日中投与し得る。個体によって、および患者の医師または介護者から適当であると見なされるように、本明細書に記載されている用量から上方または下方に逸脱することが必要であり得る。
【０２６１】
処置において使用するのに必要とされる活性成分、またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってだけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当する医師または臨床医の裁量である。一般に、当業者は、モデル系、典型的には動物モデルにおいて得たインビボのデータを、別のもの（ヒトなど）に対してどのように補外するかを理解している。いくつかの状況において、これらの補外は、別のもの（哺乳動物、好ましくはヒトなど）と比較した動物モデルの体重に単に基づいていてもよいが、しばしばこれらの補外は単純に体重に基づいているのではなく、種々の要因をむしろ組み込む。代表的な要因には、患者のタイプ、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重症度、投与経路、薬理学的に考慮すべき点（用いる特定の塩の活性、有効性、薬物動態学的および毒物学的プロファイルなど）、薬物送達系が利用されるかどうか、急性もしくは慢性病態が処置されているかどうか、または予防が行われているかどうか、または本発明の塩に加えてさらなる活性化合物が投与されているかどうか、および薬物の組合せの一部として投与されているかどうかが含まれる。疾患状態を本発明の塩および／または組成物で処置するための投与計画は、上で言及したような種々の要因によって選択する。したがって、用いられる実際の投与計画は、広範に変化してよく、したがって好ましい投与計画から逸脱してもよく、これらの典型的範囲の外の投与量および投与計画を試験することができ、適切な場合には、本発明の方法において使用し得ることを当業者であれば認識するであろう。
【０２６２】
所望の用量は、単回用量で、または適当な間隔で投与される分割用量として、例えば、１日当たり２回、３回、４回またはそれを超える部分用量として好都合にもたらされ得る。部分用量自体は、例えば、いくつかの分離した密接でない間隔の投与にさらに分割され得る。１日用量は、特に相対的に多量なものが適当であると見なされて投与されるとき、いくつかの、例えば、２回、３回または４回の部分の投与に分割することができる。適当である場合、個々の挙動によって、示した１日用量より多くまたは少なく逸脱することが必要であり得る。
【０２６３】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書において開示されている塩の実施形態のいずれかによる少なくとも１種の塩を、本明細書に記載の少なくとも１種の公知の薬剤、および薬学的に受容可能な担体と一緒に混和することを含む、「併用療法」のための薬学的組成物を生成する方法を含む。
【０２６４】
本発明の塩が、薬学的組成物における活性成分として利用されるとき、これらはヒトにおける使用のみが意図されているのではなく、他のヒトではない哺乳動物における使用も同様に意図されていることが留意される。実際、動物のヘルスケアの領域における最近の進歩により、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌなど）および家畜動物（例えば、ウシ、ニワトリ、魚など）における５−ＨＴ２Ｃ受容体が関連する疾患または障害の処置のための活性剤（５−ＨＴ２Ｃ受容体モジュレーターなど）の使用について考慮することが要求される。当業者は、このような状況におけるこのような塩の利用を理解していると容易に考えられる。
【０２６５】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与することを含む。
【０２６６】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６７】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６８】
本発明の一態様は、体重減少の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２６９】
本発明の一態様は、体重減少を維持する方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７０】
本発明の一態様は、食物消費量を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７１】
本発明の一態様は、食事に関連する満腹を増加させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７２】
本発明の一態様は、食事前の空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７３】
本発明の一態様は、食事間の食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７４】
本発明の一態様は、減カロリー食をさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７５】
本発明の一態様は、定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７６】
本発明の一態様は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムをさらに含む体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７７】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７８】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２７９】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８０】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８１】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８２】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８３】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８４】
本発明の一態様は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８５】
本発明の一態様は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８６】
本発明の一態様は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する個体における体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８７】
本発明の一態様は、フェンテルミンと組み合わせて体重管理の方法において使用するための、本発明の薬学的組成物に関する。
【０２８８】
本発明の一態様は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの薬学的に受容可能な塩、ならびにその薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物から選択される治療有効量の塩を含む剤形に関し、この剤形は、速く溶解する剤形である。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約６００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約７００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約８００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約９００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約１０００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で少なくとも約４００ｍｇ／ｍＬ；室温付近で少なくとも約５００ｍｇ／ｍＬ；室温付近で少なくとも約６００ｍｇ／ｍＬ；室温付近で少なくとも約７００ｍｇ／ｍＬ；室温付近で少なくとも約８００ｍｇ／ｍＬ；室温付近で少なくとも約９００ｍｇ／ｍＬ；または室温付近で少なくとも約１０００ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３００】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約４００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約５００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約６００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約７００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約８００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約９００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２４】
いくつかの実施形態において、塩は、室温付近で約１０００ｍｇ／ｍＬから室温付近で約２０００ｍｇ／ｍＬまでの間の水溶解度を有する。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩、またはその溶媒和物もしくは水和物から選択される。
【０３２６】
いくつかの実施形態において、塩は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩またはその溶媒和物もしくは水和物から選択される。
【０３２７】
いくつかの実施形態において、剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物を含む。
【０３２８】
いくつかの実施形態において、剤形は、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩを含む。
【０３２９】
本発明の一態様は、治療有効量の本発明の塩を含む剤形に関する。
【０３３０】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩を含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物を含む。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩を含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物を含む。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩を含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩を含む。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、剤形は、治療有効量の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、剤形は、１種または複数種の薬学的に受容可能な添加剤をさらに含む。
【０３４０】
本発明の一態様は、体重管理を必要としている個体への経口投与のための剤形に関する。
【０３４１】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少を含む。
【０３４２】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食物消費量の減少を含む。
【０３４４】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事に関連する満腹の増加を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事前の空腹感の減少を含む。
【０３４６】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事間の食物摂取量の減少を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０３４８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０３５０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０３５１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、剤形は、フェンテルミンと組み合わせた投与のための剤形である。
【０３５４】
（適応症）
肥満症は、生命を脅かす障害であり、肥満症において、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、脳卒中、特定の形態のがんおよび胆嚢疾患などであるがこれらに限定されない共存疾患から生じる、罹病率および死亡率の危険性が増大している。
【０３５５】
肥満症は、西洋世界における主要な健康管理の問題になっており、そしていくつかの第三世界の国々において、次第に主要な健康管理の問題になっている。肥満の人々の数の増加は、脂肪含有量が高い食物を次第に好むことに大いに起因するが、ほとんどの人々の人生における活動の減少もまた、より重要な要因であり得る。肥満症に結び付けられた健康の懸念事項が次第に認識されているにもかかわらず、過体重または肥満である個体の割合は、増大し続けている。公衆衛生の観点から、最も重大な懸念事項は、過体重である小児が成長して過体重または肥満の成人になり、従って、多数の健康上の問題の危険性がより大きくなることである。従って、過体重または肥満である個体の数は、増大し続けるようである。
【０３５６】
ある人が過体重または肥満であると分類されるか否かは一般に、その人のボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいて決定される。ボディマス指数は、体重（ｋｇ）を身長の二乗（ｍ２）で割ることにより計算される。従って、ＢＭＩの単位はｋｇ／ｍ２である。ＢＭＩは、身長および体重の他のいずれの指標よりも、体脂肪により高度に相関付けられている。あるヒトが２５〜３０ｋｇ／ｍ２の範囲のＢＭＩを有する場合、そのヒトは過体重とみなされる。一方で、３０ｋｇ／ｍ２を超えるＢＭＩを有するヒトは、肥満であると分類される。肥満は、さらに３つのクラス（Ｉ度（約３０〜約３４．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）、ＩＩ度（約３５〜３９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩ）およびＩＩＩ度（約４０ｋｇ／ｍ２以上））に分割される。完全な分類については、以下の表を参照のこと。
【０３５７】
【表２３】
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ある個体についてのＢＭＩが増大するにつれて、正常なＢＭＩを有する個体に対して、罹病率および死亡率の危険性が増大する。従って、過体重および肥満症の個体（約２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ）は、身体の病気（例えば、高い血圧、心臓血管疾患（特に、高血圧症）、高い血液コレステロール、脂質異常症、ＩＩ型（インスリン非依存性）糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能低下、高インスリン血症、冠状脈心臓病、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｉｔｉｓ）および胆石症、痛風、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸および呼吸の問題、いくつかの型のがん（例えば、子宮内膜がん、乳がん、前立腺がん、および結腸がん）、妊娠の合併症、女性の生殖の乏しい健康（例えば、月経不順、不妊症、不規則な排卵）、生殖の疾患（例えば、男性と女性との両方の性機能障害（男性の勃起障害を含む））、嚢の制御の問題（例えば、腹圧性失禁）、尿酸腎石症、心理学的障害（例えば、うつ病、摂食障害、歪んだ身体像、および低い自己尊重）が挙げられるが、これらに限定されない）の危険性が増大している。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、他の病気（例えば、冠状脈心臓病が挙げられるが、これらに限定されない）を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【０３５８】
上記のように、肥満症は、心臓血管疾患を発症させる危険性を増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。冠状脈疾患の発生数は、３０％過体重である５０歳未満の被験体において、２倍である。糖尿病患者は、３０％減少した寿命に直面する。４５歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を最大で５倍有しやすい。これらの知見は、２型糖尿病および冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を、糖尿病の予防に基づいて強調する［Ｐｅｒｒｙ，Ｉ．Ｊ．ら、ＢＭＪ  ３１０，５６０−５６４（１９９５）］。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は２５％低下し、そして心不全および脳血管障害（ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｃｉｄｅｎｔ）の危険性は３５％低下すると推定されている。
【０３５９】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、網膜の損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
【０３６０】
過体重または肥満である個体に対する処置の第一線は、食および生活様式の助言（例えば、患者の食の脂肪含有量を減少させること、および患者の身体活動を増加させること）を与えることである。しかし、多くの患者は、これらのことを維持することが困難であることに気付き、そしてこれらの努力からもたらされる結果を持続させるために、薬物治療によるさらなる助けを必要とする。
【０３６１】
現在市場に出ているほとんどの製品は、効力の欠如、または認容不可能な副作用プロフィールに起因して、糖尿病の処置剤として成功していない。現在までに最も成功している薬物は、間接的に作用する５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）アゴニストであるｄ−フェンフルラミン（ＲｅｄｕｘＴＭ）であったが、患者集団の３分の１に上る心臓弁欠損症の報告により、１９９８年に、ＦＤＡにより撤回された。
【０３６２】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、肥満症、精神医学的障害および他の障害の処置のための、充分に認容されたレセプター標的であると認識されている。例えば、Ｈａｌｆｏｒｄら，Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｄｒｕｇｓ  ２００７；６７（１）：２７−５５；Ｎａｕｇｈｔｏｎら，Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  Ｏｆ  Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  Ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．  Ｈｕｍａｎ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０００），１５（６），３９７−４１５を参照のこと。
【０３６３】
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩（塩酸ロルカセリン）は、５−ＨＴ２Ｃレセプターのアゴニストであり、そして動物モデルおよびヒトにおいて肥満症を減少させることに、有効性を示す。ロルカセリンの安全性および体重管理に対する有効性を評価する第３相ヒト臨床試験において、プラシーボで処置された患者に対して、ロルカセリンで処置された患者について、階層で並べられたコプライマリー（ｃｏ−ｐｒｉｍａｒｙ）エンドポイントの３つ全てにおいて、統計学的有意性（ｐ＜０．０００１）が達成された。ロルカセリンでの処置は一般に、十二分に許容されている。心エコー図の評価は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により規定された弁形成術の開発に対して、２年間の処置期間にわたり、薬物に関連する明らかな影響を示さなかった。階層で並べられたエンドポイントは、１２か月後に５％以上の体重減少を達成した患者の割合、プラシーボと比較した１２か月後の平均体重減少の差、および１２か月後に１０％以上の体重減少を達成した患者の割合であった。プラシーボと比較して、インテント−トゥ−トリート  ラストオブザベーションキャリードフォワード（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ  ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＩＴＴ−ＬＯＣＦ）分析を使用して、ロルカセリンでの処置は、１２か月後のベースラインからの、非常に統計学的に有意な（ｐ＜０．０００１）分類上および平均の体重減少に結び付けられた。すなわち、プラシーボ群における２０．３％と比較して、ロルカセリン患者のうちの４７．５％が、ベースラインから５％以上の体重を減少させた。この結果は、最も最近のＦＤＡドラフトガイダンスにおける効力基準を満たした。プラシーボ群における体重の２．２％、または４．７ポンドと比較して、体重の５．８％、または１２．７ポンドの平均体重減少が、ロルカセリン群において達成された。プラシーボからの統計学的分離は、２週間目（最初のベースライン後測定）までに観察された。プラシーボ群における７．７％と比較して、ロルカセリン患者のうちの２２．６％が、ベースラインから、体重の１０％以上を減少させた。このプロトコルによる５２週間の処置を完了したロルカセリン患者は、プラシーボ群における３．４％または７．３ポンドと比較して、体重の平均８．２％、または１７．９ポンドを減少させた（ｐ＜０．０００１）。
【０３６４】
さらに、５−ＨＴ２Ｃレセプターはまた、他の疾患、状態および障害（例えば、強迫性障害、いくつかの形態のうつ病、および癲癇）に関与する。従って、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、抗パニック特性、および性機能障害の処置のために有用な特性を有し得る。さらに、５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストは、摂食障害（例えば、神経性食欲不振および神経性大食症であるが、これらに限定されない）を有する個体における精神医学的症状および挙動の処置のために有用である。神経性食欲不振を有する個体はしばしば、社会的隔離を示す。食欲不振の個体はしばしば、落胆、不安、脅迫、完全主義の特性、および厳格な認知方法、ならびに性的無関心の症状を示す。他の摂食障害としては、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害（脅迫摂食）およびＥＤ−ＮＯＳ（すなわち、他に特定されない摂食障害−公定診断）が挙げられる。ＥＤ−ＮＯＳであると診断された個体は、非定型の摂食障害（個体が特定の診断の条件のうちの数個を除く全てに合う状況を含む）を有する。この個体が食および体重に関して行うことは、正常でも健常でもない。
【０３６５】
５−ＨＴ２Ｃレセプターは、アルツハイマー病（ＡＤ）において役割を果たす。アルツハイマー病（ＡＤ）のために現在処方される治療剤は、酵素アセチルコリンエステラーゼを阻害することによって働く、コリン様作用剤である。得られる結果は、上昇したレベルのアセチルコリンであり、これは、ＡＤを有する患者における神経機能および認知を適度に改善する。それにもかかわらず、コリン作用性脳ニューロンの機能不全は、ＡＤの初期症状発現であり、これらの剤を用いてこの疾患の進行を遅くする試みは、穏やかな成功のみを有してきた。このことはおそらく、投与され得る用量が、末梢コリン作用性副作用（例えば、振せん、悪心、嘔吐、および口内乾燥症）により制限されることに起因する。さらに、ＡＤが進行するにつれて、これらの剤は、継続的なコリン作用性ニューロン損失に起因して、その有効性を失う傾向がある。
【０３６６】
従って、ＡＤにおいて、特に、認知を改善させ、そして疾患の進行を遅くするかまたは抑止することによって、現在の治療において観察される副作用なしに、症状を軽減する際に、有利な効果を有する剤が必要とされている。従って、専ら脳内で発現するセロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、魅力的な標的である。
【０３６７】
５−ＨＴ２Ｃレセプターの機能に関連付けられ得る別の疾患、障害または状態は、勃起障害（ＥＤ）である。勃起障害とは、性交、射精、または両方のために充分に硬い勃起を達成または維持することができないことである。米国において推定２千万〜３千万人の男性が、人生におけるいずれかの時点で、この状態を有する。この状態の有病率は、年齢と共に増大する。４０歳の男性のうちの５％が、ＥＤを報告する。この割合は、６５歳までに１５％〜２５％に増大し、そして７５歳を超える男性においては５５％に増大する。
【０３６８】
勃起障害は、多数の異なる問題から生じ得る。これらとしては、性的要求または性的衝動の喪失、勃起を維持することができないこと、精液早漏、流出の欠如、およびオルガズムに達することができないことが挙げられる。頻繁に、これらの問題のうちの１つより多くが同時に起こる。これらの状態は、他の疾患状態（代表的には慢性状態）に対する二次的なもの、泌尿生殖器系または内分泌系の特定の障害の結果、薬理学的剤（例えば、抗高血圧症薬、抗うつ薬、抗精神病薬など）での処置に対する二次的なもの、あるいは精神医学的問題の結果であり得る。勃起障害は、組織的である場合、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、および高血圧症に関連する脈管の不規則性に主として起因する。
【０３６９】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃアゴニストを、男性および女性における性機能障害の処置のために使用することの証拠が存在する。セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、感覚情報のプロセシングおよび統合、中枢モノアミン作用系の調節、ならびに神経内分泌応答、不安、食事挙動、および脳脊髄液産生の調節に関与している［Ｔｅｃｏｔｔ，Ｌ．Ｈ．，ら、Ｎａｔｕｒｅ  ３７４：５４２−５４６（１９９５）］。さらに、セロトニン５−ＨＴ２Ｃレセプターは、ラット、サル、およびヒトにおける陰茎勃起の仲介に関連付けられている。
【０３７０】
要約すると、５−ＨＴ２Ｃレセプターは、５−ＨＴ２Ｃ媒介レセプター疾患および障害（例えば、肥満症、摂食障害、精神医学的障害、アルツハイマー病、性機能障害およびこれらに関連する障害）の予防および／または処置のための、妥当な充分に認容されたレセプター標的である。これらの必要性を安全に満たし得る選択的５−ＨＴ２Ｃレセプターアゴニストが必要とされていることがわかる。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
【０３７１】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物、または剤形を投与することを含む。
【０３７２】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少を含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０３７４】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食物消費量の減少を含む。
【０３７５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事に関連する満腹の増加を含む。
【０３７６】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事前の空腹感の減少を含む。
【０３７７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事間の食物摂取量の減少を含む。
【０３７８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０３７９】
いくつかの実施形態において、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０３８０】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０３８１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０３８２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３８３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０３８４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３８９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４００】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４０９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約２９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３１ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３２ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３３ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４１９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３４ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３６ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２６】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２７】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２８】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３８ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４２９】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４３０】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約３９ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４３１】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約４０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４３２】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧約４０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４３３】
いくつかの実施形態において、体重管理のための方法は、フェンテルミンを個体に投与することをさらに含む。
【０４３４】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害を処置する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４３５】
本発明の一態様は、肥満症を処置する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４３６】
いくつかの実施形態において、肥満症を処置する方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４３７】
いくつかの実施形態において、肥満症を処置する方法は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４３８】
本発明の一態様は、体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４３９】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４０】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４１】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後で個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４２】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４３】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させる方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４４】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させる方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４５】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させる方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４６】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させる方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４７】
本発明の一態様は、統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０４４８】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０４４９】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０４５０】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０４５１】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０４５３】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４５４】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少を含む。
【０４５５】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少の維持を含む。
【０４５６】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食物消費量の減少を含む。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事に関連する満腹の増加を含む。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事前の空腹感の減少を含む。
【０４５９】
いくつかの実施形態において、体重管理は、食事間の食物摂取量の減少を含む。
【０４６０】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食をさらに含む。
【０４６１】
いくつかの実施形態において、体重管理は、定期的な運動のプログラムをさらに含む。
【０４６２】
いくつかの実施形態において、体重管理は、減カロリー食および定期的な運動のプログラムの両方をさらに含む。
【０４６３】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者である。
【０４６４】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０４６５】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者である。
【０４６６】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４６８】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４６９】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、個体は、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、個体は、少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、個体は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で、最初のボディマス指数≧２５ｋｇ／ｍ２を有する。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、体重管理のための医薬は、フェンテルミンと組み合わせて使用される。
【０４７４】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４７５】
本発明の一態様は、個体において肥満症を処置するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４７６】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４７８】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４７９】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８０】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８１】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後に個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８２】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発するための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８３】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させるための医薬の製造における、本発明の塩の使用に関する。
【０４８４】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８５】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８６】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させるための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８７】
本発明の一態様は、個体において統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害の処置のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０４８８】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０４９０】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０４９１】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０４９３】
本発明の一態様は、個体において５−ＨＴ２Ｃ受容体活性と関連する障害の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４９４】
本発明の一態様は、個体において肥満症の処置方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４９５】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、フェンテルミンの投与または処方をさらに含む。
【０４９６】
いくつかの実施形態において、肥満症の処置方法は、胃電気刺激をさらに含む。
【０４９７】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４９８】
本発明の一態様は、個体で肥満外科手術に備えている個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０４９９】
本発明の一態様は、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５００】
本発明の一態様は、肥満外科手術の後に、個体において体重減少、ＢＭＩの減少、胴囲の減少または体脂肪百分率の減少を維持する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０１】
本発明の一態様は、個体において満腹を誘発する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０２】
本発明の一態様は、個体において食物摂取量を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０３】
本発明の一態様は、個体において空腹感を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０４】
本発明の一態様は、個体において食物渇望を減少させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０５】
本発明の一態様は、個体において食事間の間隔を増加させる方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０６】
本発明の一態様は、個体において統合失調症、不安、うつ、精神病およびアルコール嗜癖から選択される障害を処置する方法において使用するための、本発明の塩および薬学的組成物に関する。
【０５０７】
いくつかの実施形態において、障害は、統合失調症である。
【０５０８】
いくつかの実施形態において、障害は、不安である。
【０５０９】
いくつかの実施形態において、障害は、うつである。
【０５１０】
いくつかの実施形態において、障害は、精神病である。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、障害は、アルコール嗜癖である。
【０５１２】
本発明の一態様は、体重管理のための方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に、治療有効量の本発明の塩、薬学的組成物または剤形を投与することを含む。
【０５１３】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０５１４】
いくつかの実施形態において、体重管理は、規定食および運動の補助として行う。
【０５１５】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；少なくとも１つの体重関連共存状態（ここで、この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される）の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択される。
【０５１６】
いくつかの実施形態において、方法は、第二の抗肥満剤を個体に投与することをさらに含む。
【０５１７】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５１８】
いくつかの実施形態において、方法は、抗糖尿病剤を個体に投与することをさらに含む。
【０５１９】
いくつかの実施形態において、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０５２０】
本発明の一態様は、個体において体重管理のための医薬の製造における本発明の塩の使用に関する。
【０５２１】
いくつかの実施形態において、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、医薬は、規定食および運動の補助として使用される。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；および少なくとも１つの体重関連共存状態（ここで、この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される）の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択される。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、医薬は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用される。
【０５２５】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５２６】
いくつかの実施形態において、医薬は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用される。
【０５２７】
いくつかの実施形態において、医薬は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０５２８】
本発明の一態様は、治療によるヒトまたは動物の体の処置方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関する。
【０５２９】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関する。
【０５３０】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関し、体重管理は、体重減少、体重減少の維持、食物消費量の減少、食事に関連する満腹の増加、食事前の空腹感の減少、および食事間の食物摂取量の減少の１つまたは複数を含む。
【０５３１】
本発明の一態様は、体重管理のための規定食および運動の補助として使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関する。
【０５３２】
本発明の一態様は、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関し、体重管理を必要としている個体は、最初のボディマス指数≧３０ｋｇ／ｍ２を有する肥満患者；少なくとも１つの体重関連共存状態の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者；少なくとも１つの体重関連共存状態（ここで、この体重関連共存状態は、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、耐糖能低下、および睡眠時無呼吸から選択される）の存在下で最初のボディマス指数≧２７ｋｇ／ｍ２を有する過体重の患者から選択される。
【０５３３】
本発明の一態様は、第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関する。
【０５３４】
本発明の一態様は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される第二の抗肥満剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関する。
【０５３５】
本発明の一態様は、抗糖尿病剤と組み合わせて、体重管理の方法において使用するための、本発明の塩、薬学的組成物および剤形に関し、抗糖尿病剤は、メトホルミンである。
【０５３６】
（併用療法）
本発明の塩は、適切な薬剤と組み合わせて使用され得る。
【０５３７】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用され得る。抗肥満剤としては、例えば、アドレナリン作動性再取り込みインヒビター、アポリポタンパク−Ｂ分泌／ミクロソームトリアシルグリセロール輸送タンパク質インヒビター、β３アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ボンベシンアゴニスト、カンナビノイド１レセプターアンタゴニスト、コレシストキニン−Ａ（ｃｈｏｌｅｓｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ−Ａ）アゴニスト、毛様体神経栄養因子、ドパミンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、グレリンレセプターアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１レセプターアゴニスト、糖質コルチコイドレセプターアゴニストまたはアンタゴニスト、ヒスタミン−３レセプターアンタゴニストまたは逆アゴニスト、ヒトアグーチ関連タンパク質、レプチンレセプターアゴニスト、リパーゼインヒビター、ＭＣＲ−４アゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ、モノアミン再取り込みインヒビター、ニューロメジンＵレセプターアゴニスト、神経ペプチド−Ｙアンタゴニスト、オレキシンレセプターアンタゴニスト、興奮剤、交感神経様作用剤、甲状腺模倣剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、およびウロコルチン（ｕｒｏｃｏｒｔｉｎ）結合タンパク質アンタゴニストが挙げられる。
【０５３８】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、５−ＨＴＰ、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｉｌ）、アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブロモクリプチン、ブプロピオン、カチン、カチノン（ｃａｔｈｉｎｏｎｅ）、セチリスタット（ｃｅｔｉｌｉｓｔａｔ）、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、ダピクレルミン（ｄａｐｉｃｌｅｒｍｉｎ）、デヒドロエピアンドロステロン、デヒドロエピアンドロステロンアナログ、デクスメチルフェニデート（ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ）、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン（ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）、ジフェメトレクス、ジメチルカチノン、ジニトロフェノール、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、ガラクトマンナン、グルコマンナン、イビピナバント（ｉｂｉｐｉｎａｂａｎｔ）、インダノレクス、カート、Ｌ−ドパ、レプチン、レプチンアナログ、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｍｆｅｔａｍｉｎｅ）、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４−［（４，５−ジヒドロ［１］ベンゾチエピノ［５，４−ｄ］チアゾール−２−イル）アミノ］シクロヘキシル］メチル］メタンスルホンアミド、マニファキシン（ｍａｎｉｆａｘｉｎｅ）、マチンドール、メフェノレックス、メトホルミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ナロキソン、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オルリスタット、オテナバント（ｏｔｅｎａｂａｎｔ）、オキシントモジュリン（ｏｘｙｎｔｏｍｏｄｕｌｉｎ）、Ｐ５７、ペモリン、ペプチドＹＹ、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン（ｒａｄａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、セタジンドール、シブトラミン、シモンドシン（ｓｉｍｍｏｎｄｓｉｎ）、ステルキュリア（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、シネフリン（ｓｙｎｅｐｈｒｉｎｅ）、タラナバント（ｔａｒａｎａｂａｎｔ）、テソフェンシン（ｔｅｓｏｆｅｎｓｉｎｅ）、トピラマート、ビロキサジン、キシロプロパミン（ｘｙｌｏｐｒｏｐａｍｉｎｅ）、ヨヒンビン、ゾニサミド、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５３９】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、４−メチルアンフェンタミン、アンフェクロラール、アンフェペントレクス、アンフェプラモン、アミノレックス、アンフェタミン、アンフェタミニル、アトモキセチン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、ブプロピオン、カチン、カチノン、クロルフェンテルミン、シクラジンドール、クロベンゾレクス、クロフォレクス、クロミノレクス、クロルテルミン、デクスメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、ジフェメトレクス、ジメチルカチノン、ジフェメトキシジン、マオウ、エフェドリン、エチルアンフェタミン、エトロレクス、フェンブトラザート、フェンカンファミン、フェネチリン、フェンプロポレクス、フルドレクス、フルミノレクス、フルフェノレクス、インダノレクス、カート、レボプロピルヘキセドリン、リスデキサンフェタミン、マニファキシン、マチンドール、メフェノレックス、メタンフェタミン、メチルフェニデート、ペモリン、フェンジメトラジン、フェネチルアミン、フェンメトラジン、フェンペンテルミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピプラドロール、プロリンタン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、ピロバレロン、ラダファキシン、レボキセチン、セタジンドール、シブトラミン、シネフリン、タラナバント、テソフェンシン、ビロキサジン、キシロプロパミン、およびジロフラミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５４０】
いくつかの実施形態において、第二の抗肥満剤は、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、フェンペンテルミン、およびフェンテルミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、本発明の塩は、抗糖尿病剤と組み合わせて使用され得る。抗糖尿病剤としては、例えば、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、ビグアナイド、α−グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、ＳＧＬＴ２インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、抗糖尿病ペプチドアナログ、およびＧＰＲ１１９アゴニストが挙げられる。
【０５４２】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン（ｌｉｎａｇｌｉｐｔｉｎ）、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、プログアニル、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン（ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、レミグリフロジン（ｒｅｍｉｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、および４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルから選択される。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＤＰＰ−ＩＶインヒビターである：３（Ｒ）−アミノ−１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−イル］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−１−オン；１−［２−（３−ヒドロキシアダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２（Ｓ）−アミノ−２−（３−ヒドロキシアダマンタン−１−イル）アセチル］−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボニトリル；２−［６−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル；８−［３（Ｒ）−アミノピペリジン−１−イル］−７−（２−ブチニル）−３−メチル−１−（４−メチルキナゾリン−２−イルメチル）キサンチン；１−［Ｎ−［３（Ｒ）−ピロリジニル］グリシル］ピロリジン−２（Ｒ）−イルボロン酸；４（Ｓ）−フルオロ−１−［２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）シクロペンチルアミノ］アセチル］ピロリジン−２（Ｓ）−カルボニトリル；１−［（２Ｓ，３Ｓ，１１ｂＳ）−２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−３−イル］−４（Ｓ）−（フルオロメチル）ピロリジン−２−オン；（２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−フルオロ−１−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチルアミノ］アセチルピロリジン；８−（シス−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピロール−１−イル）−３−メチル−７−（３−メチル−ブタ−２−エニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−プリン−２，６−ジオン；１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−１−（４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−５，５ジフルオロピペリジン−２−オン；（Ｒ）−２−（（６−（３−アミノピペリジン−１−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；５−｛（Ｓ）−２−［２−（（Ｓ）−２−シアノ−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−プロピル｝−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２，８−ジカルボン酸ビス−ジメチルアミド；（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）（チアゾリジン−３−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−［（４−エトキシカルボニルビシクロ［２．２．２］オクタ−１−イル）アミノ］アセチル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；６−［（３Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル］−５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジメチル−１，５ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン；２−（｛６−［（３Ｒ）−３−アミノ−３−メチルピペリジン−１−イル］−１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル｝メチル）−４−フルオロベンゾニトリル；（２Ｓ）−１−｛［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エチルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ）−１−｛［１，１−ジメチル−３−（４−ピリジン−３−イル−イミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−アセチル｝−ピロリジン−２−カルボニトリル；（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピロリジン−２−イル）メタノン；（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル；（２Ｓ，５Ｒ）−５−エチニル−１−｛Ｎ−（４−メチル−１−（４−カルボキシ−ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）グリシル｝ピロリジン−２−カルボニトリル；および（１Ｓ，６Ｒ）−３−｛［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］カルボニル｝−６−（２，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキサ−３−エン−１−アミン。
【０５４４】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるα−グルコシダーゼインヒビターである：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−６−メチル−５−（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−２−エニルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−３，４−ジヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−２，３，５，６−テトラヒドロキシヘキサナール；（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール；および（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルアミノ）−１−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン−１，２，３，４−テトラオール。
【０５４５】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるスルホニル尿素である：Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド）；５−クロロ−Ｎ−（４−（Ｎ−（シクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−メトキシベンズアミド；および３−エチル−４−メチル−Ｎ−（４−（Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシルカルバモイル）スルファモイル）フェネチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキサミド。
【０５４６】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるＳＧＬＴ２インヒビターである：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；エチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（４−（４−イソプロポキシベンジル）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート；およびエチル（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（２−（４−メトキシベンジル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルカーボネート。
【０５４７】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである：（Ｓ）−２−エトキシ−４−（２−（３−メチル−１−（２−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）安息香酸；（Ｒ）−２−（（１ｒ，４Ｒ）−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド）−３−フェニルプロパン酸；および（Ｓ）−２−ベンジル−４−（（３ａＲ，７ａＳ）−１Ｈ−イソインドール−２（３Ｈ，３ａＨ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７ａＨ）−イル）−４−オキソブタン酸。
【０５４８】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドである：メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびプログアニル。
【０５４９】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤はメトホルミンである。
【０５５０】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、以下のＰＣＴ出願：ＷＯ２００６０８３４９１、ＷＯ２００８０８１２０４、ＷＯ２００９１２３９９２、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１００２９０８９、およびＷＯ２０１０１４９６８４に開示されるＧＰＲ１１９アゴニストから選択される、ＧＰＲ１１９アゴニストである。
【０５５１】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、４−［６−（６−メタンスルホニル−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−５−メトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルエステルである。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、この抗糖尿病剤は、５−（４−（４−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ブタン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾールである。
【０５５３】
他の抗肥満剤、および上記剤を含めた抗糖尿病剤は、当業者に周知であるか、または本開示を考慮して当業者に容易に明らかになる。本発明の塩と、他の抗肥満剤との併用療法および抗糖尿病剤との併用療法の範囲は、上に列挙されたものに限定されず、原則的に、過体重、肥満症、および糖尿病の個体の処置に有用な任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせを包含することが理解される。
【０５５４】
本発明の一態様は、塩が本明細書に記載の第二の抗肥満剤と併せて投与されることを特徴とする、本発明の塩に関する。
【０５５５】
本発明の一態様は、塩が本明細書に記載の抗糖尿病剤と併せて投与されることを特徴とする、本発明の塩に関する。
【０５５６】
本発明の一態様は、体重管理において使用するための、第二の抗肥満剤と組み合わせて使用するための本発明の塩に関する。
【０５５７】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、抗糖尿病剤と組み合わせて使用するための本発明の塩に関する。
【０５５８】
本発明の一態様は、体重管理の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に本発明の塩および第二の抗肥満剤を投与することを含む、該個体における体重管理の方法であり、塩および第二の抗肥満剤を、該個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与する。
【０５５９】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病の処置の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に本発明の塩および抗糖尿病剤を投与することを含む、該個体における体重管理および糖尿病の処置の方法であり、塩および抗糖尿病剤を、該個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与する。
【０５６０】
本発明の一態様は、体重管理の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体における体重管理の方法であり、該個体は、第二の抗肥満剤で処置されてきたかまたは処置されており、この方法は、該個体に治療有効量の本発明の塩を投与することを含む。
【０５６１】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病の処置の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体における体重管理および糖尿病の処置の方法であり、該個体は、抗糖尿病剤で処置されてきたかまたは処置されており、この方法は、該個体に治療有効量の本発明の塩を投与することを含む。
【０５６２】
本発明の一態様は、抗肥満剤が本発明の塩と併せて投与されることを特徴とする、抗肥満剤に関する。
【０５６３】
本発明の一態様は、抗糖尿病剤が本発明の塩と併せて投与されることを特徴とする、抗糖尿病剤に関する。
【０５６４】
本発明の一態様は、体重管理において使用するための、本発明の塩と組み合わせて使用するための抗肥満剤に関する。
【０５６５】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病の処置において使用するための、本発明の塩と組み合わせて使用するための抗糖尿病剤に関する。
【０５６６】
本発明の一態様は、体重管理の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に抗肥満剤および本発明の塩を投与することを含む、該個体における体重管理の方法であり、抗肥満剤および塩を、該個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与する。
【０５６７】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病処置の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体に抗糖尿病剤および本発明の塩を投与することを含む、該個体における体重管理および糖尿病処置の方法であり、抗糖尿病剤および塩を、該個体に、同時に、別々に、または逐次的に投与する。
【０５６８】
本発明の一態様は、体重管理の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体における体重管理の方法であり、該個体は、本発明の塩で処置されてきたかまたは処置されており、この方法は、該個体に治療有効量の第二の抗肥満剤を投与することを含む。
【０５６９】
本発明の一態様は、体重管理および糖尿病の処置の方法に関しており、該方法は、それを必要としている個体における体重管理および糖尿病の処置の方法であり、該個体は、本発明の塩で処置されてきたかまたは処置されており、この方法は、該個体に治療有効量の抗糖尿病剤を投与することを含む。
【０５７０】
本発明は、具体的な実施例によって、さらに詳細に説明される。以下の実施例は、説明の目的で与えられるのであり、本発明をいかなる方法でも限定することは意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または改変され得る、種々の重要ではないパラメータを容易に認識する。
【実施例】
【０５７１】
以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定するために提供されるのではない。本明細書中で上記および下記の化合物およびその塩は、ＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２、またはＣＳ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．０．７に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、そしてこれらの一般名は、当業者により認識されることが理解される。
【０５７２】
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）研究を、Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ粉末回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．；ＥＱ０２３３）を使用して、４５ｋＶおよび４０ｍＡに設定したＣｕ源、Ｃｕ（Ｋα）放射線およびＸ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いて、実施した。サンプルをＰＸＲＤサンプルプレートに、そのままで、または大きい粒子もしくは結晶のサイズを減少させるためにわずかに砕いてのいずれかで、載せた。データを、５°から４０°２θまで回転させたサンプルを用いて収集した。データを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｄａｔａ  Ｖｉｅｗｅｒソフトウェア、バージョン１．０ａにより分析して、結晶化度および／または結晶形態を決定し、そしてＸ’Ｐｅｒｔ  ＨｉｇｈＳｃｏｒｅソフトウェア、バージョン１．０ｂにより分析して、ＰＸＲＤピークの表を生成した。
【０５７３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）研究を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑ２０００（ＥＱ１９８０）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、インジウム標準物質の融点および融解エンタルピーを使用して、温度およびエネルギーについて、販売者により較正された。
【０５７４】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡ  Ｑ５０００（ＥＱ１９８２）を使用して、加熱速度１０℃／分で実施した。この器具は、炉のためのアルメルキュリー点およびニッケルキュリー点、ならびに天秤の標準分銅を使用して、販売者により較正された。
【０５７５】
動的水分吸着（ＤＭＳ）研究を、動的水分吸着分析器（ＶＴＩ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＳＧＡ−１００，設備番号０２２８）を使用して実施した。５ｍｇ〜２０ｍｇのサンプルを風袋を差し引いたサンプルホルダに入れることによって、サンプルをＤＭＳ分析のために調製した。このサンプルを、ＶＴＩ天秤の吊り下げワイヤに載せた。乾燥工程を、代表的に４０℃０．５〜１％ＲＨで１時間〜２時間実行した。等温温度は２５℃である。規定された％  ＲＨ保持は代表的に、１０％ＲＨから９０％ＲＨまたは９５％ＲＨまでの範囲であり、間隔は１０％ＲＨ〜２０％ＲＨであった。特定の秒数（代表的に１０〜２０）にわたる、もしくは２時間までの０．０１０％より小さい重量変化％は、どちらが最初に起ころうとも、次の％ＲＨ保持に続ける前に必要とされる。上記のように平衡状態にしたサンプルの含水量を、各％ＲＨ保持において決定した。
【０５７６】
過剰な固体で水中を飽和させている場合、閉じた系内で所定の温度で平衡状態にある、潮解する化合物またはその塩は、その閉じた系内で、その温度でその化合物またはその塩が潮解する％ＲＨ（ＤＲＨ）に等しい％ＲＨをもたらす。部分相対湿度は、閉じた系内で平衡状態にあるその蒸気相における水活性（ａｗ）に等しく、水溶液中のａｗは、この溶液の上にある蒸気相中のａｗに等しい（等式１を参照のこと）。
【０５７７】
【数１】
2013536858.tif 000027
水活性計器を使用して、本明細書中に記載される選択された塩についてのＤＲＨを測定した。この研究において使用される器具は、Ｄｅｃａｇｏｎ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＡｑｕａＬａｂ  ４ＴＥ水活性計器、設備番号２１６９である。この器具は、温度制御器を備え、そして溶液相と蒸気相との間の平衡が迅速に確立されるように、閉じ込められたサンプル上に小さいヘッドスペースを有するように設計される。過剰な固体で水を飽和させている化合物１の塩のサンプルについて２５℃で測定されたａｗ値に１００％を掛けて、ＤＲＨ値を％ＲＨとして得た。
【０５７８】
Ｗａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ超性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）を、溶解度および化学量論の決定のために使用した。器具番号は、ＳＹ−ＥＱ  １８８９である。ＵＰＬＣにＡｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ検出器を取り付けた。ＵＰＬＣ移動相の溶媒Ａは、ＤＩ水中０．１％のＴＦＡであり、溶媒Ｂは、アセトニトリル中０．１％のＴＦＡであった。移動相の勾配は、以下の表に示すとおりである：
【０５７９】
【表２４】
2013536858.tif 000028
カラム温度は４０±５℃であった。Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（登録商標）ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ，２．１×５０ｍｍカラムを使用した。
【０５８０】
既知量のサンプルを水に溶解させ、そしてＵＰＬＣにより分析した。その塩サンプル中の化合物１の重量％を、そのＵＶシグナルを標準物質である化合物１の塩酸塩半水和物または化合物１の遊離塩基のＵＶシグナルと比較することによって、決定した。決定した化合物１の百分率または対イオンの百分率を、理論値と比較して、化学量論を確立した。
【０５８１】
（実施例１）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン重硫酸塩の形態Ｉ（化合物１の重硫酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５８２】
１モル当量の濃硫酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することによって、表題塩を調製した。沈殿が直ちに起こり、懸濁液を１〜２日間撹拌した。このように得られた固体を、濾過によって回収した。
【０５８３】
表題塩は、融解開始が約１６２℃である無水結晶性材料であった。ＤＭＳによって、これは、７０％までのＲＨ（７０％を含む）で非吸湿性であったが、７０〜９０％ＲＨでかなりの水を捕らえた。ＤＲＨは、過剰な固体を有する飽和水溶液の水分活性測定によって決定され、２５℃で８３％ＲＨであった。ポスト−ＤＭＳ  ＰＸＲＤ分析は、結晶相において変化がないことを示した。
【０５８４】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの量は、７０．６％であると決定された。これは、理論的な量（６６．６％）より僅かに高い。
【０５８５】
表題塩は、ＵＳＰのカテゴリー化によって水中で「非常に可溶性」であると視覚的に決定された（１ｇを溶解するのに＜１ｍＬの水が必要とされる）。最終ｐＨは約０であった。
【０５８６】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図５に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図６に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図７に示す。
【０５８７】
（実施例２）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉ（化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉ）の調製。
【０５８８】
０．５モル当量の濃硫酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することによって、表題塩を調製した。沈殿が直ちに起こり、懸濁液を１〜２日間撹拌した。このように得られた黄色の固体を、濾過によって回収した。アセトンを固体に加え、続いて十分な水を加え、分散させた（＜５％）。この混合物を４時間スラリー化し、遠心濾過（１０，０００ｒｐｍ、１分間）によって固体を集めた。濾液は油滴を含有し、濾過ケーキは下部に少し色を有した。濾過ケーキの白色の上の部分を取り出し、一晩空気乾燥させ、表題塩を白色の固体として得た。
【０５８９】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、１０℃／分でスキャンしたＴＧＡによって、脱水開始温度が５０℃未満である水和した結晶性材料であった。ＴＧＡによる重量減少は、試料および恐らく分析の日の湿度によって決まった。分析した試料についての範囲は、２．９％〜３．３％であった。これらの値は、半水和物の化学量論未満である（３．５５％の水、重量による）。化合物１に関して半水和物に近かったが、重量減少の開始は非常に低かった。したがってこの塩はチャネル水和物であるように思われる。
【０５９０】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、ＵＳＰのカテゴリー化によって水中で非常に可溶性であった（１ｇを溶解するのに＜１ｍＬの水が必要とされる）。最終ｐＨは２であった。
【０５９１】
化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉは、ＤＭＳによって８０％までのＲＨで僅かに吸湿性であった（８０％までのＲＨ保持（８０％を含む）で約２％の水）。ＤＭＳは、塩が９０％ＲＨ保持で有意により多くの水を捕らえたことをまた示したが、これは塩が８０％ＲＨ〜９０％ＲＨの間で潮解性であったことを示す。ＤＭＳ分析の間の乾燥ステップは、化合物１のヘミ硫酸塩水和物の部分的脱水をもたらした。この蒸発した水は、１０％ＲＨでの最初の湿度保持によって本質的に回収される。ヒステリシスは、新規の水和物に相当しないが、むしろこれは脱着の間の外側の膜形成を表し、これによって脱着サイクルの間の試料からの水の限定された拡散がもたらされる。この現象は、潮解する化合物について珍しくない。ポスト−ＤＭＳ  ＰＸＲＤ分析は、結晶相における変化を示さなかった。
【０５９２】
ＤＲＨは、過剰な固体を有する飽和水溶液の水分活性測定によって決定し、２５℃で８６％ＲＨであった。
【０５９３】
公知の量の化合物１のヘミ硫酸塩水和物の形態Ｉを水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の量は、８０．７％であると決定された。これは、ＴＧＡデータに基づいた、０．４１モルの水で水和した化合物１のヘミ硫酸塩における理論値（８０．５％）と一致している。
【０５９４】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図８に示す。表題塩のＤＳＣを、図９に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡ）を、図９および１０に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１１に示す。
【０５９５】
（実施例３）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンメシル酸塩の形態Ｉ（化合物１のメシル酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０５９６】
１当量のメタンスルホン酸（９９．５％）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基のアセトニトリルまたは酢酸イソプロピル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することによって、表題塩を調製した。溶液を約６０℃に加熱した後、結晶化が直ちにまたは２４時間以内に起こり、次いで撹拌しながらＲＴに冷却した。
【０５９７】
表題塩は、約１７８℃で融解を開始した。これは、ＴＧＡによると少量の残留溶媒を保持していたようであり、融解開始の直前に約０．１２％重量を失った。
【０５９８】
表題塩は、非吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で、重量で約０．５％を捕らえた。しかし、９５％ＲＨで、これは約３．２％重量を捕らえた。これは、過剰な固体で水中を飽和させている試料の水分活性測定によって決定した２５℃でのＤＲＨである９３．８％ＲＨと一致する。
【０５９９】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、７２．６％であると決定された。これは、理論値である６７．１％より僅かに高い。
【０６００】
表題塩の水溶解度は、ＵＰＬＣによって６１２ｍｇ／ｍＬであると決定された（１の最終ｐＨ）。
【０６０１】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１２に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１３に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１４に示す。
【０６０２】
（実施例４）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉ（化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉ）の調製。
【０６０３】
１当量の水性ＨＢｒ（約４８％）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピル、アセトニトリル、または酢酸エチル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することにより、表題塩を調製した。生成物は、酢酸イソプロピル中の反応物から容易に沈殿した。アセトニトリル中で、溶媒をほぼ乾燥するまで蒸発させて、固体を得た。
【０６０４】
酢酸エチル中で、種晶を加え、反応物を絶え間なく撹拌し、結晶化を開始させた。次いで、反応を終了させ、撹拌を続け、黄色の懸濁物を得た。懸濁物を濾過し、固体を冷たい酢酸エチルで洗浄した。このように得られた白色の固体を約３８℃にて窒素下とし、２５℃／７５％ＲＨで一晩保持した。
【０６０５】
表題塩は、ＴＧＡによる脱水開始が約７２．５℃である半水和物であった。水分含有率は、ＴＧＡの統合がＤＳＣの脱水吸熱の認識される終了まで行われたときに、半水和物についての理論値（３．１５％）より低かった。約１７５℃の上方の統合限界が、０．５モルの水と等しい重量減少を達成するために必要であった。
【０６０６】
表題塩は、非吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．３％重量を捕らえた。２５℃での水分活性計による過剰な固体を有する飽和水溶液の分析は、表題塩が９８％ＲＨの非常に高いＤＲＨを有することを示した。
【０６０７】
化合物１の臭化水素酸塩半水和物の形態Ｉは、非常に同様のＰＸＲＤパターンに基づいて化合物１の塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩに親近構造であり（ＷＯ２００６／０６９３６３を参照されたい）、カールフィッシャー分析によって決定して同じ水和状態（３．１８±０．０４％）である。
【０６０８】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、７１．８％であると決定された。これは、理論値である６８．５％と一致している。水中での溶解度は、ＵＰＬＣによって決定して４０４ｍｇ／ｍＬであった。最終ｐＨは５．７１であった。
【０６０９】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１５に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１６に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図１７に示す。
【０６１０】
（実施例５）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン硝酸塩の形態Ｉ（化合物１の硝酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０６１１】
水性ＨＮＯ３を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン遊離塩基の酢酸イソプロピルまたはアセトニトリル溶液に激しく撹拌しながら滴下で添加することによって、表題塩を調製した。
【０６１２】
表題塩は、融解開始が約１２４℃である無水材料であった。これは、非常に僅かに吸湿性であり、ＤＭＳ分析によると２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約１％重量を捕らえた。過剰な固体を有する飽和溶液の水分活性測定によるＤＲＨは、２５℃で９９％ＲＨであった。
【０６１３】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、７８．６％であると決定された。これは、理論値である７５．６％と良好に一致している。水中での溶解度は、ＵＰＬＣによって決定して１１０９ｍｇ／ｍＬであった。最終ｐＨは５．１４であった。
【０６１４】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図１８に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図１９に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２０に示す。
【０６１５】
（実施例６）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉ（化合物１のセスキ−シュウ酸塩−共結晶の形態Ｉ）の調製。
【０６１６】
シュウ酸（０．５当量）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル溶液に加えることによって、表題塩を調製した。このように得られた固体の化学量論は、１．５モルのシュウ酸に対して１モルの化合物１であった。
【０６１７】
表題塩は、ＤＳＣによって明らかな融解、直後の再結晶化、そして直後の融解を示した。最初の吸熱を、１０５℃で開始し、第二の吸熱融解は、１１１℃で融解を開始した。表題塩は、僅かに吸湿性であり、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約１．４％重量を捕らえた。
【０６１８】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、６０．５％であった。これは、セスキ−シュウ酸塩（塩−共結晶）についての理論的な量である５９．２％と一応一致している。水溶解度は、＞５００ｍｇ／ｍＬであると決定された（最終ｐＨ４．９５）。
【０６１９】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図２１に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２２に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２３に示す。
【０６２０】
（実施例７）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンアジピン酸塩の形態Ｉ（化合物１のアジピン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０６２１】
アセトン中のアジピン酸（０．５〜１当量）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの溶液に約６２℃で加えることによって、表題塩を調製した。５分以内に沈殿が起こり、懸濁液を周囲温度に撹拌しながら冷却した。
【０６２２】
表題塩のＤＳＣおよびＴＧＡ分析は、これが、複数の吸熱的事象が１０４℃〜１０７℃の開始温度で始まる無水塩であったことを示した。これは、７０％ＲＨ以上で吸湿性であり、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で１０．８７％重量を捕らえた。
【０６２３】
表題塩の水溶解度は、９６４ｍｇの遊離塩基／ｍＬであり、最終ｐＨ５．１をもたらした。
【０６２４】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図２４に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２５に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２６に示す。
【０６２５】
（実施例８）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンマロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のマロン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０６２６】
マロン酸（１当量）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル溶液に加えることによって、表題塩を調製した。
【０６２７】
表題塩は、無水非吸湿性塩であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．２％重量を捕らえた。ＤＲＨ＝９５．１％ＲＨであり、融解開始は１４３．０℃であった。水中での溶解度は、７１２ｍｇ／ｍＬであった（最終ｐＨは３．８であった）。
【０６２８】
表題塩は、約１４３〜１４５℃の融解開始を示した。ＴＧＡは、融解後の塩の完全な揮発を示した。
【０６２９】
表題塩は、非吸湿性であって、２５℃にて９０％まで（９０％を含む）のＲＨ保持で約０．２％重量を捕らえ、過剰な固体を有する飽和水溶液についての水分活性の決定によって測定し、２５℃で９５．１％ＲＨであった。
【０６３０】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、６８．５％であった。これは、理論的な量である６５．３％より僅かに高い。表題塩の水溶解度は、７１２ｍｇ／ｍＬであった。最終ｐＨは３．８であった。
【０６３１】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図２７に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図２８に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図２９に示す。
【０６３２】
（実施例９）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミマロン酸塩の形態Ｉ（化合物１のヘミマロン酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０６３３】
マロン酸（０．５当量）を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸イソプロピル溶液に加えることによって、表題塩を調製した。
【０６３４】
表題塩は、約１３５〜１３６℃で融解を開始した。ＴＧＡは、融解後に完全な揮発を有する無水塩を示した。
【０６３５】
公知の量の表題塩を水に溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。試料中の化合物１の量は、７６．９％であった。これは、無水ヘミマロン酸塩についての理論値である７９．０％より僅かに低いが、理論値と一応一致する。表題塩の水溶解度は、７７２ｍｇ／ｍＬであった。この塩のほぼ飽和溶液の最終ｐＨは６．０であった。
【０６３６】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図３０に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図３１に示す。
【０６３７】
（実施例１０）
（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピングリコール酸塩の形態Ｉ（化合物１のグリコール酸塩の形態Ｉ）の調製。
【０６３８】
１当量のグリコール酸を、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの酢酸エチルまたはアセトン溶液に６０℃で加えることによって、表題塩を調製した。グリコール酸を６０℃で、相当する溶媒に激しく撹拌しながら滴下で添加した。沈殿が直ちに起こり、懸濁液を冷却し、一晩撹拌した。このように得られた固体を、濾過によって回収し、換気フード中で一晩空気乾燥させた。
【０６３９】
公知の量の表題塩をメタノールに溶解させ、ＵＰＬＣによって分析した。塩試料中の化合物１の百分率は、６３．７％であると決定された。これは、無水化合物１のグリコール酸塩中の化合物１の理論的な百分率（７２．０１％）より僅かに低い。
【０６４０】
水中での化合物１のグリコール酸塩の溶解度は、ＵＰＬＣによって＞４９．８ｍｇ／ｍＬであると決定された（最終ｐＨは６．８９であった）。
【０６４１】
表題塩の粉末Ｘ線回折パターンを、図３２に示す。表題塩の熱分析（ＴＧＡおよびＤＳＣ）を、図３３に示す。表題塩のＤＭＳ分析を、図３４に示す。
（実施例１１：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製）
方法１
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。  
【０６４２】
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（約４６０ｋｇ，１．７１ｋｍｏｌ，１．００当量）、塩化アルミニウム（約３３６ｋｇ，２．５２ｋｍｏｌ，１．４７当量）、および１，２−ジクロロ−ベンゼン（約１３２１ｋｇ）を、苛性スクラバー（ｃａｕｓｔｉｃ  ｓｃｒｕｂｂｅｒ）に排気する容器に入れる。次いで、この混合物を窒素下約１２６℃で約１６時間撹拌および加熱する。次いで、得られたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を冷却する。シリカゲルおよび精製水（約７３６ｋｇ）を第二の容器に入れる。次いで、冷却したＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、この第二の容器中で撹拌および冷却した水性シリカゲルスラリーに添加する。この撹拌したクエンチ混合物を約５５℃で濾過し、そしてシリカゲルフィルターケーキを精製水（約３６８ｋｇ）で洗浄する。必要に応じて、この精製水のいくらかまたは全てを使用して、クエンチ容器をすすいでフィルターに入れる。その母液および洗浄液の濾液を容器内で合わせ、そして撹拌しながら約２２℃まで冷却する。次いで、撹拌をやめ、そして沈降させると、３つの相が分離する。褐色の最下相は、ほとんど１，２−ジクロロベンゼンからなり、これを排液する。残りの二相のうちの下のもの（これは、元の三相混合物の中間相である）は、ほとんどの生成物を含む。最上相は、より少量の生成物を含む、濁った水相である。これらの上の二相を、シクロヘキサン（約５０６ｋｇ）と、少なくとも１２の水相ｐＨを達成するために充分な水酸化ナトリウム水溶液（約３０重量％）との間で分配する。このシクロヘキサン相を約５７℃の水（少なくとも３００ｋｇ）で洗浄し、次いで減圧下でエバポレートして、粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを油状物として得る。
【０６４３】
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。
【０６４４】
アセトン（約８４８ｋｇ）を、工程Ａにおいて調製した粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに添加する。この容器の内容物を撹拌し、そして約４５℃まで加熱する。得られた溶液に、撹拌している容器の内容物を約４５℃で維持しながら、Ｌ−（＋）−酒石酸（約５７．０ｋｇ，３８０ｍｏｌ，０．２２２当量）の精製水（約９８．０ｋｇ）中の溶液を添加する。撹拌を約２０分間続ける。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の種結晶を必要に応じて添加して、核形成を開始させる。撹拌を続け、そしてさらなるアセトンを添加する。次いで、得られた懸濁物を約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約４４０ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、アセトン（約８７４ｋｇ）と混合し、そしてこの混合物を撹拌して加熱還流する。還流を維持しながら、完全な溶解が還流中に達成されるまで、精製水（少なくとも３２９ｋｇ）を添加する。得られた混合物を還流しながら撹拌し、次いで約２．５時間かけて約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約１８４ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、そして減圧下高温で乾燥させて、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩を得る。その収量の範囲は、１００ｋｇ〜１５８ｋｇである。
【０６４５】
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。  
【０６４６】
精製水（約７４０ｋｇ）を、工程Ｂからの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（アッセイのための補正後約２４７ｋｇ，９１２ｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（約１５１ｋｇ，１０９３ｍｏｌ，１．２０当量）、および酢酸エチル（約６６３ｋｇ）の撹拌混合物に添加する。この添加中、この混合物を約１５℃に維持し、その後、これを撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。精製水（約７４０ｋｇ）を上（有機）相に添加し、そして得られた混合物を約２２℃で撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。
【０６４７】
溶媒を約４０℃での減圧蒸留により上（有機）相から除去して、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを蒸留残渣として得る。酢酸エチル（約１０５０ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌して溶解を達成する。得られた溶液の含水量がＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により１．５１重量％を超えることがわかった場合、この段落の手順を繰り返す。
【０６４８】
ポリッシングフィルターを通して結晶化容器内に、最後の酢酸エチルでの希釈後の（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン溶液中で１．０重量％の水濃度を与えると計算されたおよその量の精製水を添加する。次いで、この溶液を同じポリッシングフィルターでその結晶化容器内に濾過する。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを調製するのに使用した容器をさらなる新しい酢酸エチル（約６４４ｋｇ）ですすぎ、そしてそのすすぎ液を同じポリッシングフィルターでその結晶化容器内に濾過する。
【０６４９】
この結晶化容器内の溶液の含水量をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により決定する。その含水量が約０．８重量％〜約１．２重量％（０．５重量％〜１．５重量％の非棄却範囲）である場合、処理は次の段落の最初から再開する。その含水量が低すぎる場合、さらなる精製水をそのポリッシングフィルターに通して添加する。その含水量が高すぎる場合、溶媒を減圧蒸留により除去し、精製水（約１８ｋｇ）をそのポリッシングフィルターに通して添加し、そして酢酸エチル（約１８００ｋｇ）をそのポリッシングフィルターに通して添加する。いずれの場合においても、得られる溶液の含水量を試験する。
【０６５０】
この結晶化容器の内容物を撹拌するときに、塩化水素ガス（約３．３ｋｇ，９１ｍｏｌ，０．１０当量）をこの容器のヘッドスペースに加える。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の種結晶を添加して、核形成を開始させる。この反応混合物のｐＨが約５以下に低下し、約５以下のｐＨを維持するまでさらなる塩化水素ガスをこの容器のヘッドスペースに加える。沈殿した生成物を遠心分離により集め、そして濾過した酢酸エチル（約５５２ｋｇ）で洗浄する。その沈殿物を減圧下で乾燥させて、表題の塩を得る。その収量の範囲は１８４ｋｇ〜２１７ｋｇであり、これは、添加シードについて補正されていない理論値の８４％〜９９％であり、そして添加シードについて補正された理論値の８３％〜９８％である。
【０６５１】
方法２
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。  
【０６５２】
１，２−ジクロロ−ベンゼン（約１５２２ｋｇ）、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（約５３０ｋｇ，１．９７ｋｍｏｌ，１．００当量）、および塩化アルミニウム（約３８７ｋｇ，２．９０ｋｍｏｌ，１．４７当量）を、苛性スクラバーに排気する容器に入れる。次いで、この混合物を窒素下約１２６℃で約１６時間撹拌および加熱する。次いで、得られたＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を冷却する。精製水または飲用水（約１０６０ｋｇ）およびシリカゲルを第二の容器に入れる。次いで、冷却したＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、この第二の容器中で撹拌および冷却した水性シリカゲルスラリーに添加する。この撹拌したクエンチ混合物を約５８℃で濾過し、そしてそのシリカゲルフィルターケーキを精製水または飲用水（約２１２ｋｇ）で洗浄する。必要に応じて、この水のいくらかまたは全てを使用して、クエンチ容器をすすいでこのフィルターに入れてもよい。その母液および洗浄液の濾液を容器内で合わせ、そして撹拌しながら約２２℃まで冷却する。次いで、撹拌をやめ、そして沈降させると、３つの相が分離する。褐色の最下相はほとんどが１，２−ジクロロベンゼンからなり、これを溶媒再生のために排液する。残りの二相のうちの下のもの（これは、元の三相混合物の中間相である）は、ほとんどの生成物を含む。最上相は、より少量の生成物を含む、濁った水相である。これらの上の二相を、シクロヘキサン（約５８３ｋｇ）と、少なくとも約１３の水相ｐＨを達成するために充分な水酸化ナトリウム水溶液（約３０重量％）との間で分配する。そのシクロヘキサン相を精製水または飲用水（約１２７２ｋｇ）で約５７℃で洗浄し、次いで減圧下で蒸留して溶媒を除去し、そして蒸留残渣として、粗製表題化合物（油状物）を得る。
【０６５３】
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。  
【０６５４】
アセトン（約９７７ｋｇ）を、工程Ａにおいて調製した粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンに添加する。この容器の内容物を撹拌し、そして約４５℃まで加熱する。得られた溶液に、撹拌している容器の内容物を約４５℃で維持しながら、Ｌ−（＋）−酒石酸（約６６ｋｇ，４４０ｍｏｌ，０．２２３当量）の精製水または飲用水（約１１３ｋｇ）中の溶液を添加する。酒石酸の添加がおよそ半分終わったら、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の種結晶をこの溶液に添加して曇らせ、そして核形成を開始させる。撹拌を続け、そしてさらなるアセトンを添加する。次いで、得られた懸濁物を約２℃まで冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約５０８ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。この洗浄した固体をアセトン（約（１００７ｋｇ）と混合し、そしてこの混合物を撹拌して加熱還流する。還流を維持しながら、完全な溶解が還流中に達成されるまで、精製水または飲用水（少なくとも約３９２ｋｇ）を添加する。得られた混合物を還流しながら撹拌し、次いで約２℃まで約２．５時間かけて冷却する。得られた沈殿物を遠心分離により集めてアセトン（約２１２ｋｇ）で洗浄し、その一部を必要に応じて使用して、結晶化容器をすすいで遠心機に入れる。洗浄した固体を遠心機から取り出し、そして減圧下高温で乾燥させて、表題の塩を得る。
【０６５５】
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。  
【０６５６】
精製水（約７７９ｋｇ）を、工程Ｂからの（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（アッセイのための補正後約２６０ｋｇ，９６０ｍｏｌ，１．００当量）、炭酸カリウム（約１５９ｋｇ，１１５０ｍｏｌ，１．２０当量）、および酢酸エチル（約６９８ｋｇ）と、約１５℃で撹拌しながら合わせる。得られた混合物を撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。精製水（約７７９ｋｇ）を上（有機）相に添加し、そして得られた混合物を約２２℃で撹拌し、次いで沈降させる。下（水）相を廃棄物処理のために排液する。
【０６５７】
溶媒を上（有機）相から、ジャケット温度を約６０℃まで上昇させながら減圧蒸留により除去する。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン（油状物）を蒸留残渣として得る。酢酸エチル（約１１０５ｋｇ）を添加し、そしてこの混合物を撹拌して溶解を達成する。得られた溶液の含水量がＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により１．５１重量％を超えることがわかった場合、この段落の手順を繰り返す。
【０６５８】
次いで、内部の溶液をポリッシングフィルターで濾過して結晶化容器に入れる。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンを調製するのに使用した容器を、さらなる酢酸エチル（約１２２ｋｇ）ですすぎ、同じポリッシングフィルターに通してこの結晶化容器に入れる。次いで、この結晶化容器に、最後の酢酸エチルでの希釈後の溶液中で１．０重量％の水濃度を与えると計算されたおよその量の精製水を添加する。次いで、酢酸エチル（約５５６ｋｇ）をこの結晶化容器に添加し、そして得られた混合物を撹拌する。この結晶化容器内の溶液の含水量をＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により決定する。その含水量が約０．８重量％〜約１．２重量％（０．５重量％〜１．５重量％の認定された範囲）である場合、処理は次の段落の最初から再開する。その含水量が低すぎる場合、さらなる精製水を添加する。その含水量が高すぎる場合、溶媒を減圧蒸留により除去し、そして精製水および酢酸エチルを添加する。いずれの場合においても、得られた溶液の含水量を再度試験する。
【０６５９】
この結晶化容器の内容物を撹拌するときに、塩化水素ガス（約３．５ｋｇ，９６ｍｏｌ，０．１０当量）をこの容器のヘッドスペースに加える。次いで、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の種結晶を添加して、核形成を開始させる。次いで、この反応混合物のｐＨが約３以下に低下し、約３以下のｐＨを維持するまで、さらなる塩化水素ガスをこの容器のヘッドスペースに加える。沈殿した生成物を遠心分離により集め、そして酢酸エチル（約５８０ｋｇ）で洗浄して、表題の塩（約２２１ｋｇ）を得、これをトレイまたはタンブル乾燥機（例えば、ダブルコーン乾燥機）で、減圧下約２６℃のジャケット温度で乾燥させる。
【０６６０】
方法３
工程Ａ：８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンの調製。  
【０６６１】
オーバーヘッド撹拌機、ジャケット温度制御器、窒素入口、および苛性スクラバーベントを備える反応器に、特定された順序で、２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩（１．００ｋｇ，３．７２ｍｏｌ）、塩化アルミニウム（０．７４５ｋｇ，５．５８ｍｏｌ）、および１，２−ジクロロベンゼン（２．８８ｋｇ）を入れた。撹拌している反応器の内容物を１２５℃〜１３０℃まで加熱し、そして撹拌をこの温度で１４時間〜１８時間続けた。６０℃〜７０℃で、暗色の溶液が得られた。反応の完了（ＨＰＬＣピーク面積により１．０％未満の出発材料）が確認された後に、撹拌している反応器の内容物を３０℃〜３５℃まで冷却した。苛性スクラバーに排気する第二の反応器に、精製水（１．６０Ｌ）およびシリカゲル（０．１６０ｋｇ）を入れた。このＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応混合物を、第二の反応器の撹拌している内容物を６０℃未満に維持するために充分にゆっくりと、第一の反応器から第二の反応器に移した。この移動が完了した後に、保持期間を全く設けずに次の工程を実施し得る。このシリカゲルを、中程度〜粗めのフィルター要素で５５℃〜６０℃で濾過し、そして濾過した固体を引き続き、５０℃〜６０℃に予熱した精製水（８００ｍＬ）で洗浄した。合わせた母液および洗浄液濾液を激しく撹拌しながら２０℃〜２５℃まで冷却した。次いで、撹拌を止め、そして相を２０℃〜２５℃で分離させた。（プロセスの体積はこの時点で５．６８Ｌの最大になった）。３つの相が、１時間〜２時間の静置後に分離した。最下層を廃棄物処理のために排液した。この暗色の層は、ｐＨ３〜４でほとんどが１，２−ジクロロベンゼン（１．６４ｋｇ，１．３３Ｌ）からなった。生成物の約１％が、この層に失われた。残りの二相を撹拌せずにさらに２時間〜４時間静置した。その下層を排液し、取っておいた（層Ａ）。この淡色の相（２．６４ｋｇ，２．００Ｌ，ｐＨ２〜３）は、約９０％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含んだ。その上層（２．２４ｋｇのｐＨ０〜１の濁った水相）は、約１％〜４％の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを含み、逆抽出のために反応器に残される。この反応器にシクロヘキサン（１．１０ｋｇ）を入れ、次いで３０％水性ＮａＯＨ（２．４４ｋｇ，１８．３ｍｏｌ）を入れた。得られた混合物（５．６０Ｌ）を室温で３０分間激しく撹拌した。撹拌を止め、そして相を２５分間〜４０分間分離させた。下（水）相のｐＨが１３以上である場合、これを廃棄物処理のために排液した。そうでなければ、さらなる３０％水性ＮａＯＨを添加し、そしてこの抽出を繰り返した。ｐＨ１４において、この水相は０．１％未満の８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン遊離塩基を含む。この反応器からの残った上（有機）相を排液して取っておいた（層Ｂ）。この反応器を精製水ですすぎ、続いて適切な有機溶媒ですすいで、残留する塩を除去した。下の淡色の生成物相（元の三相の中間相、層Ａ）および上相（有機物、層Ｂ）を反応器に戻した。撹拌している反応器の内容物に、３０％水性ＮａＯＨ（１．６０ｋｇ，１２．０ｍｏｌ）を添加した。この反応器の内容物を０．５時間激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして１５分間〜３０分間かけて相を分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器に残っているその上（有機）相に、精製水（２．４０ｋｇ）を添加した。この反応器の内容物を６０℃〜６５℃で０．５時間激しく撹拌した。撹拌をやめ、そして相を６０℃〜６５℃で１．５時間〜２時間かけて分離させた。その下（水）層を廃棄物処理のために排液した。反応器ジャケット温度を５５℃〜６０℃にして、上（有機）層からの溶媒を、１１５ｔｏｒｒ〜１５２ｔｏｒｒで開始して４０ｔｏｒｒまで低下する圧力での減圧蒸留により、除去した。粗製生成物である８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンを、遊離塩基として、黄色〜褐色の油状物蒸留残渣として得た。
【０６６２】
工程Ｂ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の調製。
【０６６３】
工程Ａからの蒸留残渣（遊離塩基としての粗製８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン）をアセトン（０．４００ｋｇ）に溶解させた。得られた溶液を排液し、そして秤量して、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンの含有量をＨＰＬＣによりアッセイした。このアッセイの結果を使用して、アセトン、Ｌ−酒石酸、および水の分量を計算した。以下に示される量は、この目的を達成するために代表的なものである。種結晶の添加前の、８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン：アセトン：Ｌ−酒石酸：水のモル比１．００：９．６：０．２５：３．６。さらなるアセトン（１．４１５ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして撹拌している反応器の内容物を、４７℃〜５２℃まで加熱した。得られた溶液に、Ｌ−酒石酸（０．１２２３ｋｇ，０．８１５ｍｏｌ）の精製水（０．２１１ｋｇ）中の溶液を、一定速度で５分間〜１５分間かけて添加した。薄い懸濁物が添加中に形成されたが、この混合物の温度を５０℃に回復させると、再度溶解した。ヘミ酒石酸塩の種結晶（０．８０ｇ）をこの５０℃の溶液に添加して曇らせ、そして核形成を開始させた。４７℃〜５２℃で撹拌しながら、核形成を２時間〜３時間続けさせた。撹拌している反応器の内容物を５０℃に維持しながら、アセトン（０．４７３ｋｇ）をこの反応器に添加した。得られた懸濁物を０℃〜５℃まで、３時間〜５時間かけてゆっくりと冷却した。撹拌を０℃でさらに１時間〜３時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いで、アセトン（０．９００ｋｇ）と精製水（０．０５４ｋｇ）との混合物で洗浄した。この湿潤ケーキのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）を決定した。
【０６６４】
ｅｅが９８％未満であった場合、その湿潤ケーキを反応器に戻し、そしてアセトン（１．９０ｋｇ）と精製水（０．４００ｋｇ）との混合物中で、５５℃〜６０℃で０．５時間〜１時間再度スラリー化した。１時間後に溶解が達成されなかった場合、透明な溶液が達成されるまで、水（およそ０．１６０ｋｇ）を添加した。次いで、得られた混合物を０℃〜５℃まで、２時間〜３時間かけてゆっくりと冷却した。０℃での撹拌をさらに３時間〜５時間続けた。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集め、次いでアセトン（０．４００ｋｇ）で０℃〜４℃で洗浄した。
【０６６５】
洗浄した固体生成物（２９６ｇ、湿潤）を、完全真空下６０℃〜６５℃で１５時間〜２０時間乾燥させた。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩の収量（約９９．７％のｅｅおよび７．５重量％の含水量を有する）は、２９５ｇであった（ラセミ体２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェネチル）プロパン−１−アミン塩酸塩に基づき、生成物の含水量を考慮して、２７．１％）。
【０６６６】
工程Ｃ：（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物の形態ＩＩＩの調製。
【０６６７】
オーバーヘッド撹拌機および窒素入口を備える反応器に、特定された順序で、（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンヘミ酒石酸塩（７．５重量％の水を含めて１．００ｋｇ，１．７１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５０８ｋｇ，３．６８モル）、酢酸エチル（２．６８ｋｇ）、および精製水（２．６８ｋｇ）を入れた。得られた混合物を２０℃〜２５℃で３０分間〜４０分間撹拌し、次いで０．５時間〜１時間かけて相を分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。精製水（２．６８ｋｇ）をこの反応器に添加し、そして得られた混合物を１０分間〜２０分間激しく撹拌した。その相を、１時間〜１．５時間かけて分離させた。その下（水）相を廃棄物処理のために排液した。反応器の内容物を４０℃〜４５℃の温度にして、その溶媒を、１５３ｔｏｒｒから４６ｔｏｒｒに低下する圧力での減圧蒸留により除去した。その残渣を２０℃〜２５℃まで冷却した。酢酸エチル（３．８１ｋｇ）をこの反応器に入れ、そしてその蒸留残渣を撹拌により溶解させた。得られた溶液の含水量を、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により、０．８重量％未満であると確認した。この溶液をポリッシングフィルターで濾過した。この反応器を、酢酸エチル（２．３３ｋｇ）（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により０．０５重量％未満の含水量を有することを予め確認した）でこのフィルターに通してすすいだ。溶液とすすぎ濾液との両方を反応器に戻した。精製水（３９．９ｇ）をこの反応器に添加した。撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃まで冷却し、次いでＨＣｌガス（１９．０ｇ，０．５２１ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら添加した。（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン半水和物の種結晶（１．３３ｇ）をこの撹拌している反応器の内容物に、０℃〜５℃で添加して、核形成を開始させた。残りのＨＣｌガス（１０７．６ｇ，２．９５ｍｏｌ）を、撹拌している反応器の内容物を０℃〜５℃に維持しながら、少なくとも１．５時間〜２時間かけて一定速度でこの反応器に入れた。得られた懸濁物を０℃〜５℃で２時間撹拌した。得られた白色沈殿物を、中程度〜微細なフィルター要素上に集めた。この反応器、次いで濾過した固体生成物を、酢酸エチル（１．３３ｋｇ）で洗浄した。この湿潤ケーキ（約８６７ｇ）を完全真空で３３℃〜３７℃で、２０時間、またはこのケーキの温度が４時間安定するまでの、いずれかの先に起こったほうで乾燥させた。得られた（Ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン塩酸塩半水和物（３．７重量％の含水量，１４．７％の塩化物含有量，０．０１％未満のＲＯＩ，９９．６％を超えるｅｅ，９９％を超えるＨＰＬＣ純度，および０．１％未満の他方の異性体含有量）を、約７４１ｇ（８９．９％）の収量で得た。
【０６６８】
当業者は、本明細書中に記載された例示的実施例に対する種々の改変、付加、代用、および変更が、本発明の趣旨から逸脱することなくなされ得ること、ならびに従って、本発明の範囲内であるとみなされることを認識する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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