(57)【要約】本発明は、ＰＩ３Ｋ、特に、ＰＩ３Ｋγのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、および様々な疾患、状態または障害の処置においてその組成物を使用する方法も提供する。本発明の組成物は、薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含んでもよく、また、多発性硬化症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤などの治療薬をさらに含んでもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１２０】
2013515074.tif 000328
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで：
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
Ｒ１は、フェニル環、５〜６員ヘテロアリール環、ピリドン環、または９〜１０員縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、ここで、前記環または環系の各々は、独立して存在する１個または２個のＲ１ａで必要に応じて置換され、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１−８脂肪族、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−６脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される最大２個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）０−２−５〜６員複素環式、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族であり、ここで、Ｒ１ａの前記脂肪族または脂環式の最大３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１ｂ）−で置換され得、Ｒ１ａの前記脂肪族、脂環式または複素環式の各々は、必要に応じてかつ独立して、最大４個のＪＲで置換され；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−（ＣＨ２）０−２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ１ｂ、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、４−６ヘテロシクリルまたは９−１１縮合二環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される最大３個の原子を有し、前記脂環式、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、最大２個のＲ１ｃで必要に応じて置換され；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８脂肪族、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、またはＮもしくはＯから選択される最大２個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）０−１Ｃ４−６複素環式から選択されるか、または２つのＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、５〜６員複素環式環を形成し、ここで、脂肪族、脂環式または複素環式の各々は、最大３個のＦ原子または最大２個の−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキルもしくは−ＯＣ１−２アルキル基で必要に応じて置換され；
各Ｒ１ｃは、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣ１−２脂肪族であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、ＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個の原子を有するＣ４−７ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６脂肪族、−ＯＣ３−６脂環式、１つの酸素原子を有する−ＯＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２脂肪族もしくは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３脂肪族、またはベンジルであり；そして
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、３〜６員脂環式環、ＮもしくはＯから選択される最大２個の原子を有する３〜６員複素環式環、またはＣ２アルケニルを形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ３とＲ４とが一体となったときの前記脂肪族、脂環式もしくはヘテロシクリルの各々は、最大３個のＦ原子、または最大２個のＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨもしくは−ＯＣ１−２アルキル基で必要に応じて置換され；
Ａは、ＮまたはＣＲＡであり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲＢであるか、またはＡ＝Ｂは、硫黄原子であり；
Ｃは、ＮまたはＣＲＣであり；
Ｄは、ＮまたはＣＲＤであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲＥであり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうちの２個以下が、Ｎであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３またはＯＣＨ３であり；
ＲＢは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２または−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３であり；
ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり、ここで、前記脂肪族の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得；
ＲＤは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｎ−ＯＲ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｎ（ＲＤ１）Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２フェニル−ＯＨ、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族、脂環式または複素環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得、ＲＤの前記脂肪族、脂環式またはフェニルの各々は、最大５個のフッ素原子で置換され得るか；またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；
各ＲＤ１は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；そして
ＲＥは、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣ１−２脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ３−４脂環式、Ｎ（Ｒ１ｂ）２、アゼチジン−１−イルである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
ＲＤが、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＨ２Ｆ、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族、脂環式または複素環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得るか、またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、１つの酸素原子を有する−ＯＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２アルキルもしくは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルまたはベンジルであり；そして
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素と一体となって、３〜６員シクロアルキル環、１つの酸素原子を有する３〜６員複素環式環を形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ３とＲ４とが一体となったときの前記アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルの各々は、最大２個のＦ、Ｃ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルで必要に応じて置換される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
各Ｒ１ｂが、独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６脂環式から選択され；
ＲＢが、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−２脂肪族、−ＣＦ３またはＣ１−２脂肪族であり；
ＲＣが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり；
ＲＤが、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−８脂肪族、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族または脂環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得るか、またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；
ＲＥが、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−２脂肪族、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジン−１−イルであり；
Ｒ２が、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２）３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキルであり；そして
Ｒ４が、水素またはＣ１−２アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式：
【化１２１】
2013515074.tif 000329
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、フェニル環、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環または９もしくは１０員縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、ここで、前記環または環系の各々は、独立して存在する１個または２個のＲ１ａで必要に応じて置換され、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）または−ＯＲ１ｂであり、ここで、前記脂肪族または脂環式の各々は、最大３個のＪＲで必要に応じて置換され；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される最大３個の原子を有する５員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６脂環式から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＨ３であり；
Ｂは、Ｎであり；
Ｃは、ＣＲＣであり、ここで、ＲＣは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族であり；そして
Ｄは、ＣＲＤであり、ここで、ＲＤは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｘ１がＮである、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
【化１２２】
2013515074.tif 000330
が、置換ピリジン−３−イルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
式：
【化１２３】
2013515074.tif 000331
を有する請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１は、
【化１２４】
2013515074.tif 000332
であり、ここで、
Ｒ１ａは、−ＣＮもしくは最大３個のＦ原子もしくは最大２個のＣＨ３で必要に応じてかつ独立して置換される−Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−２アルキルまたは−ＯＨ基であり；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または最大２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣＨ３であるか、またはＲ３およびＲ４は一体となって、最大２個のＯＨ基で必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル環、またはＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで必要に応じて置換される１つの酸素原子または窒素原子を有する４〜６員複素環式環を形成し；
ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルであり；そして
ＲＤは、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＤ２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ２または−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２であり、ここで、
ＲＤ１は、水素またはＣ１−２アルキルであり、ＲＤ２は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキル、または最大２個の酸素原子もしくは窒素原子を有する−（ＣＨ２）０−１Ｃ４−６ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、最大３個のＦ原子または最大２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ１ａが、最大３個のフッ素原子で必要に応じて置換されるＣ１−２アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、ＣＮで必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
Ｒ２がＣＨ３である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
Ｒ３およびＲ４の少なくとも１つが水素でない、請求項８に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４の各々がＣＨ３である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ４が一体となって、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで必要に応じて置換される１つの酸素原子または窒素原子を有する４〜６員複素環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ１個または２個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、５員ヘテロアリール環である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，５−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２−チアゾール−５−イル、１，２−イソオキサゾール−３−イルである、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ１が、
【化１２５】
2013515074.tif 000333
【化１２６】
2013515074.tif 000334
から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、
【化１２７】
2013515074.tif 000335
から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、
【化１２８】
2013515074.tif 000336
から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、
【化１２９】
2013515074.tif 000337
であり；
Ｒ２が、ＣＨ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−２アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ４が、水素またはＣＨ３であり；
ＲＣが、水素であり；そして
ＲＤが、−ＯＣ１−２アルキルまたは−ＯＣ３−５シクロアルキルであり、各々は、最大３個のフッ素原子で必要に応じて置換される、
請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
Ｒ１が、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、１〜３個の窒素を有し、かつ１個または２個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、６員ヘテロアリール環である、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
Ｒ１が、必要に応じて置換されるピリジニル基である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化１３０】
2013515074.tif 000338
であり；
Ｒ２が、ＣＨ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ１−２アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ４が、水素またはＣＨ３であり；
ＲＣが、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり；そして
ＲＤが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−８脂肪族である、
請求項２３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化１３１】
2013515074.tif 000339
【化１３２】
2013515074.tif 000340
【化１３３】
2013515074.tif 000341
から選択される、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項２６】
ＲＣおよびＲＤの各々が、−ＯＣＨ３である、請求項６から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２７】
ＲＤが、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２である、請求項８から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項２８】
ＲＣおよびＲＤの各々が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣ１−２脂肪族であり、ここで、ＲＣおよびＲＤの少なくとも１つは、水素でない、請求項８から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２９】
ＲＣが、水素であり、ＲＤが、最大３個のＦ原子で必要に応じて置換される−ＯＣ１−３アルキルである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項３０】
【化１３４】
2013515074.tif 000342
が：
【化１３５】
2013515074.tif 000343
【化１３６】
2013515074.tif 000344
から選択される、請求項８から１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的な許容され得る塩。
【請求項３１】
前記化合物が、表１から選択される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
多発性硬化症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤から選択される治療薬をさらに含む、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記治療薬が、ベータインターフェロン、グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
多発性硬化症、癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症から選択される脳または脊髄の自己免疫疾患または炎症性疾患から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重症度を下げる方法であって、該方法は、請求項１から１４もしくは３１のいずれか１項に記載の化合物またはその塩あるいはそれらの薬学的組成物を前記患者に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３６】
前記疾患または障害が、多発性硬化症である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記患者に追加の治療薬を投与する追加の工程を包含する、請求項３５に記載の方法であって、ここで、前記追加の治療薬は、処置される疾患に対して適切であり、前記追加の治療薬は、単回投与形態として前記化合物もしくは組成物とともに投与されるか、または複数回投与形態の一部として前記化合物もしくは組成物とは別個に投与される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記追加の治療薬が、多発性硬化症を処置するのに有用であり、ベータインターフェロン、グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロンから選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
生物学的サンプルにおいてＰＩ３Ｋγキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、前記生物学的サンプルを、請求項１から１４もしくは３１のいずれか１項に記載の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物、および様々な障害の処置においてその組成物を使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＰＩ３Ｋは、イノシトール環の３’−ＯＨにおける膜脂質ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）のリン酸化を触媒して、ＰＩ３−リン酸［ＰＩ（３）Ｐ、ＰＩＰ］、ＰＩ３，４−二リン酸［ＰＩ（３，４）Ｐ２、ＰＩＰ２］およびＰＩ３，４，５−三リン酸［ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、ＰＩＰ３］を生成する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ（３，４）Ｐ２およびＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、様々な細胞内のシグナル伝達タンパク質に対するリクルートメント部位として作用し、そしてそれらは、原形質膜の細胞質面に向かって細胞外のシグナルに応答するシグナル伝達複合体を形成する。
【０００３】
これまでに、４種類のクラスＩ  ＰＩ３Ｋを含む８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されている。クラスＩａには、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδが含まれる。クラスＩａ酵素のすべてが、ＳＨ２ドメインを含むｐ８５アダプターサブユニットに会合された触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βまたはｐ１１０δ）を含むヘテロ二量体複合体である。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼシグナル伝達を介して活性化され、細胞の増殖および生存に関与する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、種々のヒト癌の腫瘍形成にも関係づけられている。したがって、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβの薬理学的インヒビターは、様々なタイプの癌の処置に有用である。
【０００４】
クラスＩｂ  ＰＩ３Ｋの唯一のメンバーであるＰＩ３Ｋγは、ｐ１０１調節サブユニットに会合される触媒サブユニットｐ１１０γからなる。ＰＩ３Ｋγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のβγサブユニットとの会合を介してＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）によって制御される。ＰＩ３Ｋγは、主に造血細胞および心筋細胞において発現され、炎症およびマスト細胞の機能に関与する。したがって、ＰＩ３Ｋγの薬理学的インヒビターは、種々の炎症性疾患、アレルギーおよび循環器疾患の処置に有用である。
【０００５】
いくつかのＰＩ３Ｋインヒビターが開発されているが、様々な障害および疾患、特に、中枢神経系（ＣＮＳ）に影響を及ぼす障害および疾患を処置するための、ＰＩ３Ｋを阻害するさらなる化合物が必要とされている。したがって、血液脳関門（ＢＢＢ）を透過するＰＩ３Ｋのインヒビターとして有用なさらなる化合物の開発が望まれるだろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る組成物が、ＰＩ３Ｋ、特にＰＩ３Ｋγのインヒビターとして有効であると見出された。したがって、本発明は、一般式：
【０００７】
【化１】
2013515074.tif 000002
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の各々は、本明細書中で定義されるとおりである）を特徴とする。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物および薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物も提供する。これらの化合物および薬学的組成物は、ＣＮＳの自己免疫疾患および炎症性疾患を含む種々の障害を処置するのに、またはその重症度を下げるのに有用である。
【０００９】
本発明によって提供される化合物および組成物は、生物学的現象および病理学的現象におけるＰＩ３Ｋの研究；そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；および新規キナーゼインヒビターの比較評価にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
定義および一般的な用語
本明細書中で使用されるとき、別段示されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎおよびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．１９９４に従って特定される。さらに、有機化学の通則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，ｅｄｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの内容全体が本明細書で参考として援用される）に記載されている。
【００１１】
規定された立体化学中心を伴って描かれている化合物は、立体化学的に純粋であるが、なおも絶対立体化学は不確定である。そのような化合物は、ＲまたはＳ配置を有し得る。そのような絶対立体化学の割当（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ａｓｓｉｇｎｍｅｎｔ）が決定されている場合、キラル中心は、その図においてＲまたはＳと表示される。
【００１２】
本明細書中に記載されるとき、本発明の化合物は、概して上に図示されたように、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるように、１つ以上の置換基で必要に応じて置換され得る。句「必要に応じて置換される」は、句「置換または非置換（の）」と交換可能に使用されることが認識されるだろう。通常、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が前に付くか付かないかに関係なく、特定の置換基のラジカルによる、所与の構造における１つ以上の水素ラジカルとの置き換えのことを指す。別段示されない限り、必要に応じて置換される基は、その基の置換可能な位置の各々において置換基を有し得る。所与の構造内の２つ以上の位置が、特定の群から選択される２つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は、各位置において、同じであってもよいし、異なってもよい。
【００１３】
本明細書中に記載されるとき、用語「必要に応じて置換される」がリストの前に付くとき、前記用語は、その後に続くそのリストの中の置換可能な基のすべてについて言及している。例えば、Ｘが、ハロゲン；必要に応じて置換されるＣ１−３アルキルまたはフェニルである場合；Ｘは、必要に応じて置換されるアルキルまたは必要に応じて置換されるフェニルのいずれであってもよい。同様に、「必要に応じて置換される」の後にリスト続く場合、別段示されない限り、前記用語はまた、先のリストの中の置換可能な基のすべてについて言及している。例えば：Ｘが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｘが、ＪＸで必要に応じて置換される場合、Ｃ１−３アルキルとフェニルの両方が、ＪＸで必要に応じて置換されてよい。当業者に明らかであるように、Ｈ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨまたはＯＣＦ３などの基は、置換可能な基でないので、それらは含められないだろう。置換基のラジカルまたは構造が、特定されていないかまたは「必要に応じて置換される」と定義されていない場合、その置換基のラジカルまたは構造は、非置換である。
【００１４】
本発明が想定する置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的にあり得る化合物を形成する組み合わせである。用語「安定」は、本明細書中で使用されるとき、それらの生成、検出、ならびに好ましくは、それらの回収、精製、および本明細書中に開示される目的の１つ以上のための使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、安定な化合物または化学的にあり得る化合物は、水分の非存在下で、または他の化学的に反応性の条件ではない場合に、４０℃以下の温度で少なくとも１週間維持されたときに実質的に変化しない化合物である。
【００１５】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用されるとき、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分枝状）または分枝状の置換または非置換炭化水素鎖のことを意味する。別段明記されない限り、脂肪族基は、１〜２０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の炭素原子を含む。なおも他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝状の置換または非置換アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニルおよびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。用語「アルキル」および接頭辞「アル（ａｌｋ）−」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖と分枝状の両方の飽和炭素鎖を包含する。用語「アルキレン」は、本明細書中で使用されるとき、二価の飽和の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどによって例示される。用語「アルキリデン」は、本明細書中で使用されるとき、二価の直鎖アルキル連結基のことを表す。用語「アルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを表す。用語「アルキニル」は、本明細書中で使用されるとき、１つ以上の炭素−炭素三重結合を含む一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基のことを表す。
【００１６】
用語「脂環式」（または「炭素環」）とは、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、残りの分子に対する単一の結合点を有する、単環式のＣ３−Ｃ８炭化水素または二環式のＣ８−Ｃ１２炭化水素のことを指し、ここで、前記二環式環系における任意の個別の環は、３〜７個のメンバーを有する。適当な脂環式基としては、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基のさらなる例としては、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロヘプテニルが挙げられる。
【００１７】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」は、本明細書中で使用されるとき、その環系における少なくとも１つの環が、同じかまたは異なる１つ以上のヘテロ原子を含み、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、残りの分子に対する単一の結合点を有する、単環式、二環式または三環式の環系のことを指す。いくつかの実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」または「複素環式」基は、３〜１４個の環メンバーを有し、ここで、１つ以上の環メンバーは、酸素、硫黄、窒素またはリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、その環系における各環は、３〜８個の環メンバーを含む。
【００１８】
複素環式環の例としては、以下の単環：２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル；および以下の二環：３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素（窒素、硫黄またはリンの任意の酸化型を含む）；任意の塩基性窒素の四級化型；または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ΝΗ（ピロリジニルにおけるようなもの）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）のうちの１つ以上のことを意味する。
【００２０】
用語「不飽和」は、本明細書中で使用されるとき、ある部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２１】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書中で使用されるとき、酸素原子（「アルコキシ」）または硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合する、先に定義されたようなアルキル基のことを指す。
【００２２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル、アルケニルまたはアルコキシのことを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩのことを意味する。
【００２３】
単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計６〜１４個の環メンバーを有する単環式、二環式または三環式の炭素環系のことを指し、ここで、前記環系は、残りの分子に対する単一の結合点を有し、その環系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、その環系における各環は、３〜７個の環メンバーを含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。アリール環の例としては、フェニル、ナフチルおよびアントラセンが挙げられる。
【００２４】
単独で使用されるか、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようなより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」とは、合計５〜１４個の環メンバーを有する単環式、二環式および三環式の環系のことを指し、ここで、前記環系は、残りの分子に対する単一の結合点を有し、その環系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、その環系における少なくとも１つの環は、窒素、酸素、硫黄またはリンから独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含み、その環系における各環は、３〜７個の環メンバーを含む。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得る。
【００２５】
ヘテロアリール環のさらなる例としては、以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、および以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素原子上の適当な置換基としては：ハロゲン；Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ；−ＯＲｏ；−ＳＨｏ；−ＳＲｏ；１，２−メチレンジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；フェニル（Ｐｈ）；−Ｏ（Ｐｈ）；−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＮＨ２；−ＮＨ（Ｒｏ）；−Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｏ）；−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｏ）；−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２；−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｒｏ）；−ＮＲｏＣ（Ｓ）ＮＨ（Ｒｏ）；−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｏ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｏ）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＨ（Ｒｏ）；−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２；−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒｏ）；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｈ；−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ；−Ｓ（Ｏ）３Ｈ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２；−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｒｏ）；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ；−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−ＮＲｏＳ（Ｏ）２Ｒｏ；−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ；−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏ；−Ｌ−Ｒｏ；−Ｌ−Ｎ（Ｒｏ）２；−Ｌ−ＳＲｏ；−Ｌ−ＯＲｏ；−Ｌ−（Ｃ３−１０脂環式）、−Ｌ−（Ｃ６−１０アリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｌ−（５〜１０員ヘテロシクリル）、オキソ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、−Ｌ−ＮＯ２、−Ｌ−ＣＮ、−Ｌ−ＯＨ、−Ｌ−ＣＦ３が挙げられるか；または同じ炭素上または異なる炭素上の２つの置換基が、それらが結合している炭素または介在炭素と一体となって、５〜７員の飽和、不飽和または部分的に飽和の環を形成し、ここで、Ｌは、Ｃ１−６アルキレン基であり、ここで、最大３個のメチレン単位が、−ＮＨ−、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられ、存在するＲｏはそれぞれ、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族、非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニルまたは−ＣＨ２（Ｐｈ）から独立して選択されるか、あるいは同じ置換基上または異なる置換基上の独立して存在する２個のＲｏは、各Ｒｏ基が結合している原子と一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒｏの脂肪族基上の非限定的な随意の置換基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１−４脂肪族）またはハロＣ１−４脂肪族が挙げられ、ここで、前述のＲｏのＣ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２７】
いくつかの実施形態において、脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基もしくはヘテロ脂肪族基または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適当な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上で列挙された置換基から選択され、さらに、それらには、以下の＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２（アルキル）または＝ＮＲ＊が含まれ、ここで、各Ｒ＊は、水素または必要に応じて置換されるＣ１−８脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の随意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｏ（ハロ−Ｃ１−４脂肪族）およびハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲ＊のＣ１−４脂肪族基の各々は、非置換であるか；または同じ窒素上の２つのＲ＊は、その窒素と一体となって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員のヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を形成する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、非芳香族複素環式環の窒素上の随意の置換基としては、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２または−ＮＲ＋Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋が挙げられ；ここで、Ｒ＋は、水素、必要に応じて置換されるＣ１−６脂肪族、必要に応じて置換されるフェニル、必要に応じて置換される−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換される−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；必要に応じて置換される−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員のヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、または同じ置換基上もしくは異なる置換基上の独立して存在する２個のＲ＋は、各Ｒ＋基が結合している原子と一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し、ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する。Ｒ＋の脂肪族基上またはフェニル環上の随意の置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１−４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｏ（ハロ（Ｃ１−４脂肪族））またはハロ（Ｃ１−４脂肪族）から選択され、ここで、前述のＲ＋のＣ１−４脂肪族基の各々は、非置換である。
【００２９】
上で詳述されたように、いくつかの実施形態において、独立して存在する２個のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書中で同様に定義される他の任意の可変部分）は、各可変部分が結合している原子と一体となって、５〜８員のヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール環または３〜８員シクロアルキル環を形成し得る。独立して存在する２個のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書中で同様に定義される他の任意の可変部分）が、各可変部分が結合している原子と一体となるときに形成される例示的な環としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ａ）独立して存在する２個のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書中で同様に定義される他の任意の可変部分）が、同じ原子に結合していて、その原子と一体となって形成する環、例えば、Ｎ（Ｒｏ）２（ここで、両方のＲｏが、窒素原子と一体となって、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）独立して存在する２個のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書中で同様に定義される他の任意の可変部分）が、異なる原子に結合していて、それらの原子の両方と一体となって形成する環（例えば、フェニル基が、２個のＯＲｏで置換されている場合、
【００３０】
【化２】
2013515074.tif 000003
これらの２個のＲｏは、それらが結合している酸素原子と一体となって、縮合６員酸素含有環：
【００３１】
【化３】
2013515074.tif 000004
を形成する）。独立して存在する２個のＲｏ（またはＲ＋、もしくは本明細書中で同様に定義される他の任意の可変部分）が、各可変部分が結合している原子と一体となるとき、他の種々の環が形成され得ること、および上で詳述された例が、限定することを目的としていないことが認識されるだろう。
【００３２】
いくつかの実施形態において、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は、必要に応じて別の原子または基で置き換えられる。そのような原子または基の例としては、−ＮＲｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲｏＣＯ−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２−、−ＮＲｏＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｏ−、−ＮＲｏＳ（Ｏ）２ＮＲｏ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒｏは、本明細書中で定義される）が挙げられ得るが、これらに限定されない。別段明記されない限り、随意の置き換えにより、化学的に安定な化合物が形成される。随意の原子または基の置き換えは、その鎖内とその鎖のいずれかの末端（すなわち、結合点および／または末端の両方）との両方において生じ得る。２つの随意の置き換えは、それによって化学的に安定な化合物がもたらされる限り、鎖内で互いに隣接することもある。別段明記されない限り、置き換えが末端で生じる場合、その置き換え原子は、その末端のＨに結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の１つのメチレン単位が、必要に応じて−Ｏ−で置き換えられる場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。
【００３３】
本明細書中に記載されるとき、多環系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）内の１つの環の中心に向かって置換基から描かれる結合は（下記に示されるように）、その多環系内の任意の環の置換可能な任意の位置における置換基での置換を表している。例えば、構造ａは、構造ｂに示される位置のいずれかにおける可能な置換を表している。
【００３４】
【化４】
2013515074.tif 000005
これは、随意の環系（点線によって表され得る環系）と縮合した多環系にも適用される。例えば、構造ｃでは、Ｘは、環Ａと環Ｂの両方に対する随意の置換基である。
【００３５】
【化５】
2013515074.tif 000006
しかしながら、多環系内の２つの環が各々、各環の中心から描かれる異なる置換基を有する場合、別段明記されない限り、各置換基は、それが結合している環における置換だけを表す。例えば、構造ｄでは、Ｙは、環Ａだけに対する随意の置換基であり、Ｘは、環Ｂだけに対する随意の置換基である。
【００３６】
【化６】
2013515074.tif 000007
用語「保護基」は、本明細書中で使用されるとき、合成手順中の望ましくない反応から官能基（例えば、アルコール、アミン、カルボキシル、カルボニルなど）を保護することを目的としている基を表す。通常使用される保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９）（本明細書中で参考として援用される）に開示されている。窒素保護基の例としては、アシル基、アロイル基またはカルバミル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルおよびキラル補助剤（例えば、保護されたまたは保護されていない、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはＤ，Ｌ−アミノ酸（例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど）））；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど）；カルバメート基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど）、アリールアルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど）およびシリル基（例えば、トリメチルシリルなど）が挙げられる。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【００３７】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用されるとき、インビボにおいて式Ｉの化合物または表１に列挙されている化合物に変換される化合物のことを表す。そのような変換は、例えば、血液中での加水分解、または血液もしくは組織におけるプロドラッグ型から親型への酵素変換に影響され得る。本発明の化合物のプロドラッグは、例えば、エステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ１−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステルおよびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を含む本発明の化合物は、そのプロドラッグ型においてこの位置でアシル化され得る。他のプロドラッグ型としては、ホスフェート（例えば、親化合物のＯＨ基のホスホン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｉｏｎ）から生じるホスフェート）が挙げられる。プロドラッグの徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６（これらの各々は本明細書中で参考として援用される）に提供されている。
【００３８】
別段述べられない限り、本明細書中で示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体））；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことも意図される。ゆえに、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体（または配座異性体）の混合物は、本発明の範囲内である。
【００３９】
別段述べられない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、別段述べられない限り、本明細書中に示される構造は、同位体が富化された１種以上の原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことも意図される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムでの水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃが富化された炭素での炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または治療上のプロファイルが改善されたＰＩ３Ｋインヒビターとして有用である。
【００４０】
本発明の化合物の説明
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【００４１】
【化７】
2013515074.tif 000008
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を特徴とし、ここで：
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣ−ＣＨ３であり；
Ｒ１は、フェニル環、５〜６員ヘテロアリール環、ピリドン環、または９〜１０員縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、ここで、前記環または環系の各々は、独立して存在する１個または２個のＲ１ａで必要に応じて置換され、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１−８脂肪族、−（ＣＨ２）０−２Ｃ３−６脂環式、窒素、酸素または硫黄から選択される最大２個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）０−２−５〜６員複素環式、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４脂肪族）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４脂肪族）２または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族であり、ここで、Ｒ１ａの前記脂肪族または脂環式の最大３個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１ｂ）−で置換され得、Ｒ１ａの前記脂肪族、脂環式または複素環式の各々は、必要に応じてかつ独立して、最大４個のＪＲで置換され；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−（ＣＨ２）０−２ＣＮ、−（ＣＨ２）０−２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−（ＣＨ２）０−２ＯＲ１ｂ、フェニルもしくは５〜６員ヘテロアリール、４−６ヘテロシクリルまたは９−１１縮合二環式のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される最大３個の原子を有し、前記脂環式、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルの各々は、最大２個のＲ１ｃで必要に応じて置換され；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−８脂肪族、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、またはＮもしくはＯから選択される最大２個のヘテロ原子を有する−（ＣＨ２）０−１Ｃ４−６複素環式から選択されるか、または２つのＲ１ｂが、それらが結合している原子と一体となって、５〜６員複素環式環を形成し、ここで、脂肪族、脂環式または複素環式の各々は、最大３個のＦ原子または最大２個の−ＯＨ、−Ｃ１−２アルキルもしくは−ＯＣ１−２アルキル基で必要に応じて置換され；
各Ｒ１ｃは、独立して、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−（ＣＨ２）０−２ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族または−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族であり；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２）３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣ１−２脂肪族であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、ＮもしくはＯから選択される１個もしくは２個の原子を有するＣ４−７ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６脂肪族、−ＯＣ３−６脂環式、１つの酸素原子を有する−ＯＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２脂肪族もしくは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３脂肪族、またはベンジルであり；そして
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、３〜６員脂環式環、ＮもしくはＯから選択される最大２個の原子を有する３〜６員複素環式環、またはＣ２アルケニルを形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ３とＲ４とが一体となったときの前記脂肪族、脂環式もしくはヘテロシクリルの各々は、最大３個のＦ原子、または最大２個のＣ１−２アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキル、−ＯＨもしくは−ＯＣ１−２アルキル基で必要に応じて置換され；
Ａは、ＮまたはＣＲＡであり；
Ｂは、ＮもしくはＣＲＢであるか、またはＡ＝Ｂは、硫黄原子であり；
Ｃは、ＮまたはＣＲＣであり；
Ｄは、ＮまたはＣＲＤであり；
Ｅは、ＮまたはＣＲＥであり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥのうちの２個以下が、Ｎであり；
ＲＡは、水素、ＣＨ３またはＯＣＨ３であり；
ＲＢは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２または−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３であり；
ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり、ここで、前記脂肪族の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得；
ＲＤは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｃ（ＲＤ１）＝Ｎ−ＯＲ１ｂ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｎ（ＲＤ１）Ｃ（Ｏ）フェニル、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２フェニル−ＯＨ、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−４脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４脂肪族または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族、脂環式または複素環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得、ＲＤの前記脂肪族、脂環式またはフェニルの各々は、最大５個のフッ素原子で置換され得るか；またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；
各ＲＤ１は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルであり；そして
ＲＥは、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣ１−２脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、Ｃ１−３脂肪族、Ｃ３−４脂環式、Ｎ（Ｒ１ｂ）２、アゼチジン−１−イルである。
【００４２】
１つの実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、ＲＤは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＨＦ２、−Ｏ（ＣＨ２）０−１ＣＨ２Ｆ、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族、脂環式または複素環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得るか、またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＣ３−６シクロアルキル、１つの酸素原子を有する−ＯＣ３−６ヘテロシクリル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２アルキルもしくは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルまたはベンジルであり；そしてＲ４は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素と一体となって、３〜６員シクロアルキル環、１つの酸素原子を有する３〜６員複素環式環を形成し、ここで、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ３とＲ４とが一体となったときの前記アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルの各々は、最大２個のＦ、Ｃ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルで必要に応じて置換される。
【００４３】
別の実施形態において、化合物は、式Ｉを有し、各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６脂環式から選択され；ＲＢは、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−２脂肪族、−ＣＦ３またはＣ１−２脂肪族であり；ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、−（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり；ＲＤは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−４脂肪族、（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−８脂肪族、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣ１−８脂肪族、−Ｏ（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６脂環式、−ＳＣ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２であり；ここで、ＲＤの前記脂肪族または脂環式の最大２個の隣接していない炭素原子は、−Ｏ−で置換され得るか、またはＲＤおよびＲＣは、それらが結合している原子と一体となって、フェニル環またはピリジル環を形成し；ＲＥは、水素、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−８脂肪族、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣ１−２脂肪族、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、Ｎ（ＣＨ３）２、アゼチジン−１−イルであり；Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−２脂肪族、Ｃ３−４脂環式、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２）３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族であり；そしてＲ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−２アルキルであり；そしてＲ４は、水素またはＣ１−２アルキルである。
【００４４】
１つの実施形態において、化合物は、式ＩＩ：
【００４５】
【化８】
2013515074.tif 000009
またはその薬学的に許容され得る塩を有し、ここで：
Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、フェニル環、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、または９もしくは１０員縮合二環式のヘテロアリールもしくは複素環式環系から選択され、ここで、前記環または環系の各々は、独立して存在する１個または２個のＲ１ａで必要に応じて置換され、前記ヘテロアリールまたは複素環式環の各々は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有し；
Ｒ１ａは、クロロ、フルオロ、Ｃ１−６脂肪族、Ｃ３−６脂環式、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）または−ＯＲ１ｂであり、ここで、前記脂肪族または脂環式の各々は、最大３個のＪＲで必要に応じて置換され；
各ＪＲは、独立して、フルオロ、オキソ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１ｂ）、−Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ、−ＯＲ１ｂ、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される最大３個の原子を有する５員のヘテロアリールもしくはヘテロシクリルであり；
各Ｒ１ｂは、独立して、水素、Ｃ１−４脂肪族またはＣ３−６脂環式から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３またはＣＨ３であり；
Ｂは、Ｎであり；
Ｃは、ＣＲＣであり、ここで、ＲＣは、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族であり；そして
Ｄは、ＣＲＤであり、ここで、ＲＤは、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−２脂肪族である。
【００４６】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｘ１は、Ｎである。
【００４７】
式ＩＩの化合物の１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００４８】
さらなる実施形態において、
【００４９】
【化９】
2013515074.tif 000010
は、置換ピリジン−３−イルである。
【００５０】
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【００５１】
【化１０】
2013515074.tif 000011
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩を特徴とし、ここで、
Ｒ１は、
【００５２】
【化１１】
2013515074.tif 000012
であり、ここで、
Ｒ１ａは、必要に応じてかつ独立して、−ＣＮ、最大３個のＦ原子、または最大２個のＣＨ３、−ＯＣ１−２アルキルもしくは−ＯＨ基で置換される−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−２アルキルであり；
Ｒ３は、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、または最大２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素もしくはＣＨ３であるか、またはＲ３およびＲ４は一体となって、最大２個のＯＨ基で必要に応じて置換されるＣ３−６シクロアルキル環、またはＣ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルもしくはＣ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで必要に応じて置換される、１つの酸素原子もしくは窒素原子を有する４〜６員複素環式環を形成し；
ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃ１−２アルキルまたは−ＯＣ１−２アルキルであり；そして
ＲＤは、−ＯＲＤ１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２、−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＤ２、−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２ＲＤ２または−Ｎ（ＲＤ１）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＤ１）ＲＤ２であり、ここで、
ＲＤ１は、水素またはＣ１−２アルキルであり、ＲＤ２は、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１Ｃ３−６シクロアルキル、または最大２個の酸素原子もしくは窒素原子を有する−（ＣＨ２）０−１Ｃ４−６ヘテロシクリルであり、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルの各々は、最大３個のＦ原子または最大２個の−ＯＨ基で必要に応じて置換される。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ１ａは、最大３個のフッ素原子で必要に応じて置換されるＣ１−２アルキルである。
【００５４】
別の実施形態において、Ｒ１ａは、ＣＮで必要に応じて置換されるＣ１−４アルキルである。
【００５５】
別の実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ３である。
【００５６】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも１つは、水素でない。
【００５７】
さらなる実施形態において、Ｒ３およびＲ４の各々は、ＣＨ３である。
【００５８】
さらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は一体となって、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−４アルキルで必要に応じて置換される、１つの酸素原子または窒素原子を有する４〜６員複素環式環を形成する。
【００５９】
式Ｉ、ＩＩまたはＩ−Ａの化合物のいずれかに対する別の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、かつ１個または２個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、５員ヘテロアリール環である。例としては、必要に応じて置換される、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、イミダゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，５−トリアゾール−３−イル、１，３−チアゾール−４−イル、１，３−チアゾール−２−イル、１，２−チアゾール−５−イル、１，２−イソオキサゾール−３−イル環系が挙げられる。
【００６０】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００６１】
【化１２】
2013515074.tif 000013
【００６２】
【化１３】
2013515074.tif 000014
から選択される。
【００６３】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００６４】
【化１４】
2013515074.tif 000015
である。
【００６５】
なおも別の実施形態において、Ｒ１は、
【００６６】
【化１５】
2013515074.tif 000016
である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００６８】
【化１６】
2013515074.tif 000017
から選択される。
【００６９】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７０】
【化１７】
2013515074.tif 000018
である。
【００７１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩ−Ａの化合物のいずれかに対する１つの実施形態において、
Ｒ１は、
【００７２】
【化１８】
2013515074.tif 000019
であり；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素またはＣＨ３であり；
ＲＣは、水素であり；そして
ＲＤは、−ＯＣ１−２アルキルまたは−ＯＣ３−５シクロアルキル（各々、最大３個のフッ素原子で必要に応じて置換される）である。
【００７３】
さらなる実施形態において、Ｒ１は、１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルまたは１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
【００７４】
式Ｉ、ＩＩまたはＩ−Ａの化合物のいずれかに対する１つの実施形態において、Ｒ１は、１〜３個の窒素を有し、かつ１個または２個のＲ１ａ基で必要に応じて置換される、６員ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されるピリジル環である。
【００７５】
さらなる実施形態において、
Ｒ１は、
【００７６】
【化１９】
2013515074.tif 000020
であり、
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−２アルキル、ＯＨまたはＯＣＨ３であり；
Ｒ４は、水素またはＣＨ３であり；
ＲＣは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−３脂肪族、（ＣＨ２）０−１ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣ１−８脂肪族であり；そして
ＲＤは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−８脂肪族である。
【００７７】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【００７８】
【化２０】
2013515074.tif 000021
【００７９】
【化２１】
2013515074.tif 000022
【００８０】
【化２２】
2013515074.tif 000023
から選択される。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩ−Ａの化合物のいずれかに対する１つの実施形態において、ＲＤは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１ｂ）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−８脂肪族または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１ｂ）２である。
【００８２】
別の実施形態において、ＲＣおよびＲＤの各々は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、Ｃ１−３脂肪族、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＯＣ１−２脂肪族であり、ＲＣおよびＲＤのうちの少なくとも１つは、水素でない。
【００８３】
別の実施形態において、ＲＣは、水素であり、ＲＤは、最大３個のＦ原子で必要に応じて置換される−ＯＣ１−３アルキルである。さらなる実施形態において、ＲＣは、水素であり、ＲＤは、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨＦ２またはＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【００８４】
別の実施形態において、ＲＣおよびＲＤの各々は、−ＯＣＨ３である。
【００８５】
１つの実施形態において、
【００８６】
【化２３】
2013515074.tif 000024
は：
【００８７】
【化２４】
2013515074.tif 000025
【００８８】
【化２５】
2013515074.tif 000026
【００８９】
【化２６】
2013515074.tif 000027
から選択される。
【００９０】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、介在炭素原子と一体となって、ＮまたはＯから選択される１つの原子を有する４〜６員複素環式環を形成する。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、表１に列挙される化合物の群から選択される化合物を特徴とする。
【００９２】
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物も特徴とする。
【００９３】
１つの実施形態において、上記組成物は、多発性硬化症を処置するための薬剤、抗炎症剤、免疫調節剤または免疫抑制剤から選択される治療薬を含む。そのような追加の治療薬の例としては、ベータインターフェロン、グラチラマー（ｇｌａｔｉｒａｍｉｒ）、ナタリズマブまたはミトキサントロンが挙げられる。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩ−Ａの化合物またはその薬学的組成物を患者に投与することによって、その患者におけるＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法を特徴とする。さらなる実施形態では、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβまたはＰＩ３ＫγよりもＰＩ３Ｋγが選択的に阻害される。さらなる実施形態では、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３ＫγよりもＰＩ３Ｋγが選択的に阻害される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩもしくはＩ−Ａの化合物またはその薬学的組成物を患者に投与することによって、その患者における多発性硬化症、癲癇、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症から選択される脳または脊髄の自己免疫疾患または炎症性疾患から選択される疾患または状態を処置するかまたはその重症度を下げる方法を特徴とする。
【００９６】
さらなる実施形態において、上記疾患または障害は、多発性硬化症である。
【００９７】
別の実施形態において、上記処置方法は、本発明の化合物または組成物および追加の治療薬を患者に投与する工程を包含し、ここで、上記追加の治療薬は、処置される疾患に対して適切であり、単回投与形態として本化合物もしくは組成物とともに投与されるか、または複数回投与形態の一部として本化合物もしくは組成物とは別個に投与される。そのような追加の治療薬の例は、多発性硬化症の処置に有用な治療薬（例えば、ベータインターフェロン、グラチラマー、ナタリズマブまたはミトキサントロン）である。
【００９８】
本発明はまた、生物学的サンプルを、式Ｉ、ＩＩもしくはＩ−Ａの化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を包含する、インビトロにおいて前記生物学的サンプル中のＰＩ３Ｋγキナーゼ活性を阻害する非治療的方法も特徴とする。
【００９９】
本発明の化合物の組成物、製剤および投与
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される任意の式またはクラスの化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、表１の化合物を含む薬学的組成物を提供する。さらなる実施形態において、その組成物は、追加の治療薬をさらに含む。
【０１００】
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体、および薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者においてＰＩ３Ｋ、特に、ＰＩ３Ｋγを測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。別の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＰＩ３Ｋαを測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。１つの実施形態において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
【０１０１】
用語「患者」は、本明細書中で使用されるとき、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトのことを意味する。
【０１０２】
本発明のある特定の化合物が、処置のための遊離型で、または適切な場合はその薬学的に許容され得る誘導体として、存在し得ることも認識されるだろう。本発明によると、薬学的に許容され得る誘導体としては、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要としている患者に投与したときに、本明細書中に別途記載されるような化合物またはその代謝産物もしくは残留物を直接もしくは間接的に提供することができる他の任意の付加物もしくは誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中で使用されるとき、用語「阻害活性のあるその代謝産物または残留物」は、その代謝産物または残留物もまた、ＰＩ３Ｋのインヒビターであることを意味する。
【０１０３】
本明細書中で使用されるとき、用語「薬学的に許容され得る塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応など無しにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに適した塩のことを指す。
【０１０４】
薬学的に許容され得る塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９，１９７７（本明細書中で参考として援用される）に薬学的に許容され得る塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩には、適当な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から得られるものが含まれる。薬学的に許容可能な無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）もしくは有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と形成されるか、または当該分野において使用される他の方法（例えば、イオン交換）を用いることによって形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容され得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から得られる塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中に開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物は、そのような四級化によって得られることがある。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容され得る塩としては、適切であるとき、対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ１−８スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩）が挙げられる。
【０１０５】
上に記載したように、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、さらに、薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含み、それらには、本明細書中で使用されるとき、特定の所望の剤形にふさわしいすべての溶媒、希釈剤または他の液体ビヒクル、分散促進剤または懸濁促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、潤滑剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａおよびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用される）には、薬学的に許容され得る組成物の製剤化およびそれらを調製するための公知の手法において使用される様々なキャリアが開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本発明の化合物と配合禁忌である（例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素と有害な様式で相互作用することによって、配合禁忌である）場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。
【０１０６】
薬学的に許容され得るキャリアとして働き得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤用ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の潤滑剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香剤が挙げられるが、これらに限定されず、保存剤および酸化防止剤もまた、処方者の判断に従って本組成物中に存在し得る。
【０１０７】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み型レザバーを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、眼内、肝臓内、病巣内、硬膜外、脊髄内および頭蓋内への注射または注入の手法を含む。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された固定油も、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。
【０１０８】
この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に許容され得る油（例えば、オリーブ油またはひまし油）、特に、それらのポリオキシエチル化された改変物のような注射可能物の調製において有用である。これらの油性の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、またはエマルジョンおよび懸濁液を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される同様の分散剤）も含み得る。他の通常使用される界面活性物質（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体、液体もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１０９】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、任意の経口的に許容され得る剤形（カプセル、錠剤、水性の懸濁液または溶液が挙げられるがこれらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。代表的には、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も加えられる。カプセル形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。経口使用のために水性懸濁液が必要とされるとき、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色剤を加えてもよい。
【０１１０】
あるいは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに、直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１１１】
本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に、処置の標的が局所的適用によって容易に到達できる領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。適当な局所用製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０１１２】
下部腸管に対する局所的適用は、直腸用の坐剤製剤（上記を参照のこと）または適当な浣腸製剤において実施され得る。局所用経皮パッチもまた使用され得る。
【０１１３】
局所的適用の場合、薬学的に許容され得る組成物は、１つ以上のキャリア中に懸濁または溶解した活性な構成要素を含む適当な軟膏として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容され得る組成物は、１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアに懸濁または溶解した活性な構成要素を含む適当なローションまたはクリームとして製剤化され得る。適当なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
眼に使用する場合、薬学的に許容され得る組成物は、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかまたは含まない、例えば、ｐＨ調整された等張性の滅菌された食塩水もしくは他の水溶液中の微粉化された懸濁液として、または好ましくは、ｐＨ調整された等張性の滅菌された食塩水もしくは他の水溶液における溶液として、製剤化され得る。あるいは、眼に使用する場合、薬学的に許容され得る組成物は、ペトロラタムなどの軟膏として製剤化され得る。本発明の薬学的に許容され得る組成物はまた、鼻へのエアロゾルまたは吸入によって投与され得る。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高める吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して食塩水中の溶液として調製され得る。
【０１１５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、経口投与のために製剤化される。
【０１１６】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。活性な化合物に加えて、その液体剤形は、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料ならびに芳香剤）も含み得る。
【０１１７】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。使用されてもよい許容され得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌された固定油も、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の固定油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０１１８】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体中に溶解もしくは分散し得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１１９】
本発明の化合物の作用を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液を使用することによって達成され得る。また、その化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、そしてその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、油性ビヒクルにおけるその化合物の溶解または懸濁は、非経口的に投与される化合物の形態の吸収を遅らせる。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中でその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、本化合物を、体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉することによっても調製される。
【０１２０】
直腸または膣に投与するための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、適当な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または外界温度では固体であるが体温では液体であるがゆえに、直腸腔もしくは膣腔において融解し、活性な化合物を放出する坐剤用ろう）と混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１２１】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム）、ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）吸湿剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１２２】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて乳白剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含み得、また、必要に応じて遅延様式で、活性成分を腸管のある特定の部分だけで放出するかまたは腸管のある特定の部分で優先的に放出する組成であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用され得る。
【０１２３】
活性な化合物はまた、上で述べたような１種以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固体剤形において、活性な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のとおりに、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠潤滑剤および他の打錠補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて乳白剤を含み得、また、必要に応じて遅延様式で、活性成分を腸管のある特定の部分だけで放出するかまたは腸管のある特定の部分で優先的に放出する組成であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０１２４】
本発明の化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。活性な構成要素は、薬学的に許容され得るキャリア、および、必要とされ得る場合、任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、無菌条件下で混和される。眼用の製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが企図される。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を企図し、その経皮パッチは、身体に対して化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解させるかまたは分散させることによって作製され得る。皮膚を横断する化合物のフラックスを増加させるために吸収促進剤も使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、制御され得る。
【０１２５】
本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にするために、および投薬量を均一にするために、投薬単位形態（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ  ｆｏｒｍ）として製剤化される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書中で使用されるとき、処置される患者にとって適切な薬剤の物理的に分離した単位のことを指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で主治医によって決定され得ることが理解されるだろう。任意の特定の患者または生物に対する個別の有効量レベルは、種々の因子（処置される障害および障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食物；使用される特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の持続時間；使用される特定の化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の類似の因子を含む）に依存し得る。
【０１２６】
組成物を単回投与形態として生成するためにキャリア材料と組み合され得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に応じて変わり得る。好ましくは、その組成物は、これらの組成物を受ける患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のインヒビターが投与され得るように製剤化されるべきである。
【０１２７】
処置されるかまたは予防される特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するかまたは予防するために通常投与される追加の治療薬もまた、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書中で使用されるとき、特定の疾患または状態を処置するかまたは予防するために通常投与される追加の治療薬は、「処置される疾患または状態に対して適切である」と知られている。追加の治療薬の例は、下記に提供される。
【０１２８】
本発明の組成物中に存在する追加の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性な薬剤として含む組成物として通常投与され得る量を超えないだろう。好ましくは、ここで開示されている組成物中の追加の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療的に活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜１００％の範囲であり得る。
【０１２９】
本発明の化合物および組成物の使用
本発明の１つの態様において、本発明は、患者の脳または脊髄における、ＰＩ３Ｋが介在する状態または疾患を処置するかまたはその重症度を下げる方法を特徴とする。用語「ＰＩ３Ｋが介在する疾患」は、本明細書中で使用されるとき、ＰＩ３Ｋアイソフォームが関与することが知られている任意の疾患または他の有害な状態のことを意味する。１つの実施形態において、ＰＩ３Ｋアイソフォームは、ＰＩ３Ｋγである。
【０１３０】
したがって、１つの実施形態において、本発明は、中枢神経系のＰＩ３Ｋγが介在する疾患を処置する方法を特徴とする。そのような状態としては、中枢神経系の炎症性疾患および自己免疫関連疾患が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、本発明は、患者の中枢神経系の自己免疫疾患または炎症性疾患から選択される状態の疾患を処置するかまたはその重症度を下げる方法を提供し、その方法は、前記患者に本発明の化合物または組成物を投与する工程を包含する。
【０１３１】
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋγアイソフォームの阻害について選択的である。１つの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋγアイソフォームの阻害について、インビトロアッセイにおいてＰＩ３Ｋアルファアイソフォームよりも少なくとも２０倍選択的である。別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋγ選択的化合物は、インビトロアッセイにおいて、アルファ、ベータおよびデルタアイソフォームの各々よりもガンマアイソフォームを少なくとも３倍阻害する。別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋγ選択的化合物は、インビトロアッセイにおいて、アルファ、ベータおよびデルタアイソフォームの各々よりもガンマアイソフォームを少なくとも５倍阻害する。さらに別の実施形態において、本発明のＰＩ３Ｋγ選択的化合物は、インビトロアッセイにおいて、アルファ、ベータおよびデルタアイソフォームの各々よりもガンマアイソフォームを少なくとも１０倍阻害する。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、中枢神経系の炎症性疾患もしくは炎症性障害または自己免疫疾患もしくは自己免疫障害を処置するかまたはその重症度を下げる方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、中枢神経系の炎症性疾患もしくは炎症性障害または自己免疫疾患もしくは自己免疫障害の症状を処置するかまたはその重症度を下げる方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、神経炎症を処置する方法を提供する。そのような疾患または障害としては、多発性硬化症、横断性脊髄炎、進行性多巣性白質脳症、髄膜炎、脳炎、脊髄炎、脳脊髄炎、頭蓋内膿瘍もしくは脊髄内膿瘍、頭蓋内静脈洞の静脈炎もしくは血栓性静脈炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症、ＨＩＶ  Ｉ型痴呆、前頭側頭型痴呆、または外傷性脳損傷もしくは外傷性脊髄損傷が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１３３】
ＰＩ３Ｋγは、ミクログリアなどの常在細胞の活性化を特徴とする疾患または障害において重要であるとも報告されている。Ｊｉｎら、２０１０，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３９９：４５８−４６４を参照のこと。ミクログリアは、損なわれていない状態の血液脳関門（ＢＢＢ）に対する損傷を増加させることがあり、また、活性酸素種または炎症促進性サイトカインおよび他の神経毒の放出によってニューロンの生存を危険にさらすことがある。ミクログリアの活性化の阻害は、虚血性脳卒中後、ならびに多発性硬化症などの他の神経血管性障害後の脳を保護し得る。
【０１３４】
本発明の化合物または組成物は、１つ以上の追加の治療薬とともに投与され得、ここで、その追加の治療薬は、処置される疾患に対して適切であり、その追加の治療薬は、単回投与形態として本発明の化合物または組成物とともに投与されるか、または複数回投与形態の一部として本化合物または組成物とは別個に投与される。その追加の治療薬は、本発明の化合物と同時に、または別の時点で、投与され得る。後者の場合、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間または２ヶ月間、ずらされ得る。
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わされ得る化学療法剤または他の抗増殖剤の非限定的な例としては、タキサン、アロマターゼインヒビター、アントラサイクリン、微小管標的化薬、トポイソメラーゼ毒薬（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ  ｐｏｉｓｏｎ  ｄｒｕｇｓ）、標的化されたモノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体、分子標的または酵素のインヒビター（例えば、キナーゼインヒビター）、またはシチジンアナログが挙げられる。１つの実施形態において、追加の化学療法剤は、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ＡｖａｓｔｉｎＴＭ（ベバシズマブ）アザチオプリン、ビカルタミド、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シタラビン（ａｒａＣ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｎｉｂｉｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エポチロン、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、ＧｅｍｚａｒＴＭ（ゲムシタビン）、ＧｌｅｅｖｅｃＴＭ（イマチニブ（ｉｍａｔａｎｉｂ））、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ（トラスツズマブ）、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン、インターロイキン、イリノテカン、レトロゾール、ロイプロリド、ロムスチン、ロバスタチン、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ミモシン（ｍｉｎｏｓｉｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ナベルビン、ノコダゾール、白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン）、ラロキシフェン、タモキシフェン、ＴａｘｏｔｅｒｅＴＭ（ドセタキセル）、ＴａｘｏｌＴＭ（パクリタキセル）、テニポシド、トポテカン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンまたはＺｏｌａｄｅｘＴＭ（ゴセレリン）である。別の化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインでもあり得る。さらに別の実施形態において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、代謝産物、アナログもしくは誘導体は、外科術、放射線治療または標準的な化学療法の併用（例えば、以下に限定されないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン））と組み合わせて投与され得る。
【０１３６】
追加の治療薬には、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するのに有用な治療薬、例えば、ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）（ナタリズマブ）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）（ＩＦＮβ）およびミトキサントロンも含まれる。
【０１３７】
本発明は、生物学的サンプルを本発明の化合物または組成物と接触させる工程を包含する、生物学的サンプルにおいてＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、生存している生物以外のサンプルのことを意味し、それらとしては、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。生物学的サンプルにおけるキナーゼ活性、特に、ＰＩ３Ｋキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的にとって有用である。そのような目的の例としては、生物学的検体の貯蔵および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、生物学的サンプルにおいてＰＩ３Ｋキナーゼ活性を阻害する方法は、非治療的方法に限定される。
【０１３８】
本発明の化合物の調製
本明細書中で使用されるとき、すべての省略形、シンボルおよび慣例は、現代の科学文献において使用されているものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。以下の定義は、本明細書中で使用される用語および省略形を説明している：
ＡＴＰ                    アデノシン三リン酸
ブライン                  飽和ＮａＣｌ水溶液
Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）  クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）
ＤＣＭ                    ジクロロメタン
ＤＩＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                    ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ                  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ                    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  メチルスルホキシド
ｄｐｐｆＰｄＣｌ２        １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン
ＤＴＴ                    ジチオトレイトール
ＥＤＣＩ                  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＭＳ                  エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ２Ｏ                  エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エチルアルコール
ＨＡＴＵ                  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ                ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ                液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍ−ＣＰＢＡ              メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＯＨ                  メタノール
ＭＴＢＥ                  メチルｔ−ブチルエーテル
ＭＣ                      メチルセルロース
ＮＭＰ                    Ｎ−メチルピロリジン
ＰＢＳ                    リン酸緩衝食塩水
Ｐｄ（Ｃｙ）３Ｃｌ２        ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル）パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ                      フェニル
ＲＴまたはｒｔ            室温（２０℃〜２５℃）
ｔＢｕ                    第三級ブチル
ＴＣＡ                    トリクロロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＥＡ                    トリエチルアミン
一般的な合成手順
通常、本発明の化合物は、本明細書中に記載される方法または当業者に公知の他の方法によって調製され得る。
【実施例】
【０１３９】
実施例１．式Ｉの化合物の一般的な調製法
式Ｉの化合物は、スキーム１の経路Ａ〜Ｋに示されるように調製され得、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２の各々は、説明の他の箇所に記載されているとおりであり、Ｒ３およびＲ４の各々は、Ｈである。このスキームの経路Ａに示されるように、ＸがＣＨである式Ｉの化合物の場合、式Ａ１のハロゲン化アリールを、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）で処理することによって、式Ａ２のブロモアルキル化合物が生成される。続いて、そのブロモアルキル化合物と式Ａ３のアミンとの反応により、式Ａ４の５−ハロイソインドリノンが生成される。適切なパラジウム触媒の存在下での式Ａ４の化合物と式Ａ５のボロン酸またはボロネートとの反応により、Ｘ１およびＸ２の各々がＣＨである式Ｉの化合物が生成される。ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールからボロネートまたはボロン酸を調製するための手順は、Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ，ＩＳＢＮ：３−５２７−３０９９１−８，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００５（Ｄｅｎｎｉｓ  Ｇ．Ｈａｌｌ，ｅｄｉｔｏｒ）に記載されている。一例を挙げれば、そのハロゲンは、臭素であり、そのボロネートは、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールを、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランと反応させることによって調製される。その後のカップリング反応において、そのように形成されたボロネートまたはボロン酸は、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン（ｄｐｐｆＰｄＣｌ２）の存在下で、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールと反応され得る。
【０１４０】
経路Ｂに示されるように、上で概説された工程の順序は、まず、式Ａ１の化合物をＡ５の化合物と反応させた後、アルキルブロミドＡ７が形成され、次いで、そのアルキルブロミドを式Ａ３のアミンと反応させることにより、ＸがＣＨであり、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物が生成されるように、変更され得る。
【０１４１】
【化２７】
2013515074.tif 000028
スキーム１，経路ＡおよびＢ。
【０１４２】
経路Ｃに示されるように、Ｘ１がＮである式Ｉの化合物を調製するために、式Ａ８の化合物を１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオンと反応させることにより、式Ａ９のクロロアルキル化合物が形成され得る。次いで、式Ａ９の化合物を、メタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することにより、式Ａ１０のＮ−オキシドが形成され、続いてそれをオキシ塩化リンで処理することにより、式Ａ１１の塩化ピリジルが生成される。式Ａ１１の化合物と式Ａ３のアミンとの反応により、式Ａ１２の５−クロロアザイソインドリノンが生成される。適切なパラジウム触媒の存在下での式Ａ１２の化合物と式Ａ５のボロン酸またはボロネートとの反応によって、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨまたはＣ−ＣＨ３である式Ｉの化合物が生成される。
【０１４３】
【化２８】
2013515074.tif 000029
スキーム１，経路Ｃ。
【０１４４】
Ｘ１がＣＨまたはＮであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ３およびＲ４の各々が水素である式Ｉの化合物は、経路Ｄに示されるように、経路Ｃについて記載された様式と類似の様式でも調製され得る。
【０１４５】
【化２９】
2013515074.tif 000030
スキーム１，経路Ｄ。
【０１４６】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｒ３およびＲ４の各々が水素である式Ｉの化合物は、経路Ｅに示されるように示されるように調製され得る。したがって、式Ｒ１−ＮＨ２のアミンを、ハロメチルアセチレンと反応させることにより、式Ａ１８の化合物が生成され、次いでそれをカルボキシアセチレンと反応させることにより、式Ａ１９の化合物が生成され得る。クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）（シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）の存在下でエチルカルボンイソシアナチデートとの反応により、式Ａ２０の化合物が生成される。そのエトキシエステルの酸性加水分解および脱炭酸の後、オキシ塩化リンによるクロロピリジンの形成によって、式Ａ２１の化合物が生成される。触媒的クロスカップリング条件下での式Ａ４のボロネートとの反応により、式Ｉの化合物が生成される。
【０１４７】
【化３０】
2013515074.tif 000031
スキーム１，経路Ｅ。
【０１４８】
ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールを使用することによりＲ１が導入される式Ｉの化合物は、経路Ｆに示されるように調製され得る。したがって、式Ａ２３のアミド（式Ａ２２の化合物のアミノ分解によって調製される）を、銅またはパラジウム触媒の存在下で、塩化アリール、臭化アリール、ヨウ化アリールまたはアリールトリフレートと反応させることにより、式Ｉの化合物が生成される。
【０１４９】
【化３１】
2013515074.tif 000032
スキーム１，経路Ｆ。
【０１５０】
経路Ｇに示されるように、Ｒ１が置換ピラゾールである式Ｉの化合物は、塩基性条件下で式Ａ２５の化合物を式Ｒ１ａ−Ｘ（ここでＸはハライドまたはスルホネート脱離基である）のアルキル化剤と反応させることによっても調製され得る。
【０１５１】
【化３２】
2013515074.tif 000033
スキーム１，経路Ｇ。
【０１５２】
経路Ｈに示されるように、式Ａ２６のピロロピリジンジオンとＺｎ／酢酸などの還元剤との反応により、式Ａ２７のアルコールが生成される。続いて、これらのアルコールを、塩基の存在下でアルキル化剤（例えば、Ｌは、スルホネートまたはハライドなどの脱離基であり、Ｒ３’は、脂肪族基、脂環式基または複素環式基である）を用いてアルキル化することにより、式Ａ２８の化合物が生成され得る。次いで、式Ａ２８の化合物をメタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することにより、式Ａ２９のＮ−オキシドが形成され、続いてそれをオキシ塩化リンで処理することにより、式Ａ３０の塩化ピリジルが生成される。Ｐｄによって媒介されるクロスカップリング反応における式Ａ５のボロネートまたはボロン酸との反応により、Ｒ３がエーテル結合した部分であり、Ｒ４が水素である式Ｉの化合物が生成される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が存在するとき、そのような混合物は、超臨界流体クロマトグラフィーなどの分割方法によって分離され得る。
【０１５３】
【化３３】
2013515074.tif 000034
スキーム１，経路Ｈ。
【０１５４】
経路Ｉに示されるように、式Ａ２６のピロロピリジンジオンとグリニャール試薬との反応の後、式Ａ３１を有する中間体化合物の脱水および水素化によって、式Ａ３２の化合物が生成される。次いで、式Ａ３２の化合物をメタ−クロロ過安息香酸などの酸化剤で処理することにより、式Ａ３３のＮ−オキシドが形成され、続いてそれを、オキシ塩化リンで処理することにより、式Ａ３４の塩化ピリジルが生成される。Ｐｄによって媒介されるクロスカップリング反応における式Ａ５のボロネートまたはボロン酸との反応により、エナンチオマーの混合物として式Ｉの化合物が生成される。そのような混合物は、超臨界流体クロマトグラフィーなどの分割方法によって分離され得る。
【０１５５】
【化３４】
2013515074.tif 000035
スキーム１，経路Ｉ。
【０１５６】
経路Ｊに示されるように、Ｒ３もＲ４も水素でない式Ｉの化合物は、式Ａ３５の化合物を非求核性の強塩基で処理した後、少なくとも２当量のアルキル化剤と反応させることによって調製され得る。
【０１５７】
【化３５】
2013515074.tif 000036
スキーム１，経路Ｊ。
【０１５８】
スキーム１の経路Ｋに示されるように、Ｒ３およびＲ４ならびに介在炭素が環を形成する式Ｉの化合物は、式Ａ３５の化合物を非求核性の強塩基で処理した後、１当量のビス−アルキル化剤と反応させることによって、調製され得る。
【０１５９】
【化３６】
2013515074.tif 000037
スキーム１，経路Ｋ。
【０１６０】
以下の代表的な実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細を提供する。
【０１６１】
実施例２．３−エトキシ−２−メトキシ−５−ブロモピリジン（化合物２００４）の調製
スキーム２の工程２−ｉに示されるように、１００ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（４．０ｇ，鉱油中６０％，０．１ｍｏｌ）の懸濁液に、１０ｍＬの無水エチルアルコール（４．６ｇ，０．１ｍｏｌ）／ＤＭＦ溶液を室温にて加えた。水素ガスが発生した後、その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、得られたエトキシド溶液を、６０℃の１００ｍＬのＤＭＦ中の３，５−ジブロモピリジン（１１．８４ｇ，０．０５ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）の溶液に移した。その反応物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温に戻した。ブラインおよび酢酸エチルを加え、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗材料を、所望の生成物を２０％酢酸エチル／ヘキサン類で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、３−ブロモ−５−エトキシピリジンを得た（化合物２００１，４．２５ｇ，４２％収率）：
【０１６２】
【化３７】
2013515074.tif 000038
３−ベンジルオキシ−５−ブロモピリジンを類似の手順によって調製した：
【０１６３】
【化３８】
2013515074.tif 000039
あるいは、スキーム２の工程２−ｉｉに示されるように、３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）をＤＭＦ（３ｍＬ）で希釈した。炭酸カリウム（１５８．８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ブロモエタン（６２．６ｍｇ，４２．６μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を６０℃に温め、一晩撹拌した。冷却した後、その混合物を酢酸エチルに溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨで洗浄した後、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粗３−ブロモ−５−エトキシピリジン（化合物２００１）をさらに精製することなく使用した。以下の化合物を類似の手順によって生成した：３−ブロモ−５−プロポキシピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８．１９／２１６．１９；３−ブロモ−５−ブチルピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３０．２２／２３２．２２；３−ブロモ−５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２７０．２／２７２．２２；３−（２−フルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２２０．１４／２２２．１４；３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−ブロモピリジン；および３−（２−エチルブトキシ）−５−ブロモピリジン，ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５８．３３／２５６．３３。
【０１６４】
スキーム２の工程２−ｉｉｉに示されるように、３−クロロペルオキシ安息香酸（９．４２６ｇ，４２．０６ｍｍｏｌ）を、室温の２００ｍＬのＤＣＭ中の３−ブロモ−５−メトキシピリジン（４．２５ｇ，２１ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を一晩撹拌し、その混合物を２００ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨおよび２×２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去することにより、３−ブロモ−５−エトキシピリジン，１−オキシドを得た（化合物２００２，４．４ｇ）：
【０１６５】
【化３９】
2013515074.tif 000040
スキーム２の工程２−ｉｖに示されるように、オキシ塩化リン（４８．０２ｇ，４０３．６ｍｍｏｌ）を室温で７００ｍＬのＤＣＭ中の３−ブロモ−５−エトキシピリジン，１−オキシド（４．４ｇ，２０．１８ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を室温にて一晩撹拌した。ブラインを加えた後、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。その濃縮物をシリカゲルのパッドで濾過し、そのパッドを酢酸エチルで溶出することによって、生成物を精製した。揮発性物質を減圧下で除去することにより、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジンを得た（化合物２００３，４．３ｇ，８５．６％）：
【０１６６】
【化４０】
2013515074.tif 000041
スキーム２の工程２−ｖに示されるように、４０．５１ｍＬの２５％ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ溶液を５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（４．３ｇ，１７．２７ｍｍｏｌ）に加えた。その反応混合物を２時間還流した。冷却した後、その混合物に酢酸エチルおよびブラインを加えた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィーでの精製の後、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メトキシピリジン（化合物２００４，２．１ｇ，５０％収率）が得られた：
【０１６７】
【化４１】
2013515074.tif 000042
以下の化合物を類似の手順によって合成した：５−ブロモ−３−イソプロポキシ−２−メトキシピリジン：
【０１６８】
【化４２】
2013515074.tif 000043
；５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２，２３４；５−ブロモ−３−メトキシ−２−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６，２４８；５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６，２４８；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６８，２７０；５−ブロモ−２，３−ジエトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６，２４８；５−ブロモ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−３−エトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８２，２８４；５−ブロモ−３−エトキシ−２−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０，２６２；５−ブロモ−３−エトキシ−２−イソプロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０，２６２；５−ブロモ−３−（２−フルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５０，２５２；５−ブロモ−２−メトキシ−３−プロポキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４６，２４８；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６２，２６４；５−ブロモ−３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−メトキシピリジン：
【０１６９】
【化４３】
2013515074.tif 000044
５−ブロモ−２−エトキシ−３−イソプロポキシピリジン：
【０１７０】
【化４４】
2013515074.tif 000045
５−ブロモ−３−ブトキシ−２−メトキシピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６０，２６２；５−ブロモ−２−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６，２８８；および５−ブロモ−２−エトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３００，３０２。
【０１７１】
５−メトキシ−３−ブロモピリジン、５−ジフルオロメトキシ−３−ブロモピリジン、２−アミノ−３−ジフルオロメトキシ−５−ブロモピリジン、２，３−ジメトキシ−５−ブロモピリジン、２−エトキシ−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２−（２−メトキシエトキシ）−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２−（２−エトキシエトキシ）−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２−（２−プロピルオキシエトキシ）−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２−（２−エトキシブトキシ）−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）−３−メトキシ−５−ブロモピリジン、２，３−ジエトキシ−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−プロポキシ−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−（２−ブトキシエトキシ）−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−（３−メトキシプロピルオキシ）−５−ブロモピリジン、２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−ブロモピリジンおよび２−メトキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−５−ブロモピリジンもまた、スキーム２に示された手順と類似の手順によって調製した。
【０１７２】
【化４５】
2013515074.tif 000046
スキーム２。
【０１７３】
実施例３（ａ）．５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（化合物２０１０）の調製
スキーム３（ａ）の工程３（ａ）−ｉに示されるように、２−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（化合物２００５，２．０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手）を、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４．７１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．から入手）および無水炭酸カリウム（２．５６ｇ；１８．５ｍｍｏｌ）とともに４０ｍＬのＤＭＦおよび５．０ｍＬの水に溶解させた。その反応混合物を油浴内で、１００℃で２時間加熱した。別の当量のクロロジフルオロ酢酸ナトリウムおよび１．２当量の炭酸カリウムを加え、加熱をさらに２．０時間続けた。この時点の後に、反応物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をブラインと酢酸エチルとに分配し、有機相をブラインで１回以上洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物を、ヘキサン類／ＤＣＭからＤＣＭのグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを白色固体として得た（化合物２００６，２．０ｇ，７２％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１８０；
【０１７４】
【化４６】
2013515074.tif 000047
スキーム３（ａ）の工程３（ａ）−ｉｉに示されるように、過剰量のナトリウム金属を２０ｍＬの無水メタノールに溶解させ、無水メタノール中の２−クロロ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２．０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を密閉容器内で、１００℃で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。そのブラインをＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製することにより、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを無色油状物として得た（化合物２００７，１．１ｇ，５６％収率：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７６。
【０１７５】
スキーム３（ａ）の工程３（ａ）−ｉｉｉに示されるように、３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジン（２７０ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭに溶解させ、ヘプタン中のＢＢｒ３（５４０μＬ；１２７５ｍｇ；４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下、室温にて１０分間撹拌し、還流し、次いで、さらに４時間撹拌した。その混合物を冷却し、水を加えることにより、反応物をクエンチした。ｐＨを炭酸水素ナトリウムで７〜８に調整し、有機相を分離し、水層をＮａＣｌで飽和させ、ＤＣＭで２回以上抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭから５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエント）で精製することにより、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを白色固体として得た（化合物２００８，９８６ｍｇ，９７％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１６２。
【０１７６】
スキーム３（ａ）の工程３（ａ）−ｉｖに示されるように、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（９８６ｍｇ；６．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの氷酢酸に溶解させ、酢酸ナトリウム（７９ｍｇ；９．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を氷浴内で冷却し、１０ｍＬの氷酢酸中の臭素（７８０μＬ；１．６３ｇ；１０．２２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。その反応物を１０〜１５℃で３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をブライン／飽和炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとに分配した。ガスの発生が止んだ後、有機層と水層とを分離し、水溶液をＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで２回精製することにより（まず、ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭのグラジエント、次いで、１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オールを薄黄色粉末として得た（化合物２００９，８１０ｍｇ，５５％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２４１．９／２４３．９；
【０１７７】
【化４７】
2013515074.tif 000048
スキーム３（ａ）の工程３（ａ）−ｖに示されるように、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−オール（３００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのクロロホルムに溶解させた。炭酸銀（６９０ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（７８０μＬ；１．７７ｇ；１２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて一晩撹拌した。その反応混合物を珪藻土で濾過し、その珪藻土をさらにＣＨＣｌ３で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、油状物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−２−メトキシピリジンを白色固体として得た（化合物２０１０，２５０ｍｇ，７８％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２５４／２５６；
【０１７８】
【化４８】
2013515074.tif 000049
スキーム３（ａ）。
【０１７９】
実施例３（ｂ）．５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジン（化合物２０１１）および５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（化合物２０１２）の調製
スキーム３（ｂ）の工程３（ｂ）−ｉに示されるように、５−ブロモ−２−クロロ−３−メトキシピリジン（１．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ，実施例２における化合物２００３と同じ様式で、３−ブロモ−５−メトキシピリジンから出発して調製した）をナトリウムエトキシド／エタノール溶液（５．０５ｍＬ，２１％ｗ／ｖ，１３．５ｍｍｏｌ）で処理し、その反応混合物に１００℃で２０分間マイクロ波を照射した。水を加え、エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた水溶液をＤＣＭおよびエーテルで抽出した後、合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過した後、揮発性物質を減圧下で除去することにより、５−ブロモ−２−エトキシ−３−メトキシピリジンを得た（化合物２０１１），０．７２ｇ，６９％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３２．３２／２３４．２３。スキーム３（ｂ）の工程３（ｂ）−ｉｉに示されるように、化合物２０１２（ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１８．３２／２２０．２３）を、エタノール中のナトリウムエトキシドの代わりにメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて化合物２０１１と同じ様式で調製した。
【０１８０】
【化４９】
2013515074.tif 000050
スキーム３（ｂ）。
【０１８１】
実施例４（ａ）．３−エトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０１４）の調製
スキーム４（ａ）の工程４（ａ）−ｉに示されるように、ヨードエタン（１３．６９ｇ，７．０２１ｍＬ，８７．７５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦ中の、５−ブロモ−２−メチルピリジン−３−オール（５．５ｇ，２９．２５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１２．１３ｇ，８７．７５ｍｍｏｌ）に加えた。その混合物を７０℃で一晩撹拌し、その混合物に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。その混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相を水（３×）およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチルピリジンを得た（化合物２０１３，４．６ｇ，６５％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２１６．１８；
【０１８２】
【化５０】
2013515074.tif 000051
スキーム４（ａ）の工程４（ａ）−ｉｉに示されるように、５−ブロモ−３−エトキシ−２−メチルピリジン（４．１６ｇ，１９．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．８６６ｇ，２３．１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５．６６８ｇ，５７．７５ｍｍｏｌ）を、２００ｍＬのジオキサン中で混合した。その混合物を、Ｎ２を用いて１時間脱気し、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロ−パラジウム・ジクロロメタン（１６２．６ｍｇ，０．１９２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＮ２下、８０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物にＭＴＢＥを加え、次いでそれを、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）に通した。溶媒を減圧下で除去することにより、灰色固体を得て、それをヘキサン類と共に摩砕することにより、３−エトキシ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを得た（化合物２０１４，４．０５ｇ，８０％収率）：
【０１８３】
【化５１】
2013515074.tif 000052
スキーム４（ａ）。
【０１８４】
実施例４（ｂ）．Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアミド（化合物２０１６）の調製
スキーム４（ｂ）の工程４（ｂ）−ｉに示されるように、ＨＡＴＵ（８．１９４ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５７０ｇ，７．５０７ｍＬ，４３．１０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（５ｇ，２１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した後、エタンアミン塩酸（１．７５７ｇ，２．１９６ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。その反応混合物に水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜２％メタノールのグラジエント）で精製することにより、５−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メトキシニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た（化合物２０１５，３．４ｇ）：
【０１８５】
【化５２】
2013515074.tif 000053
スキーム４（ｂ）の工程４（ｂ）−ｉｉに示されるように、密閉されたチューブに、ビス（ジピナコラト）ジボロン（３．３３２ｇ，１３．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−ビス（トリシクロヘキシルホスホラニル）パラジウム（４８４．２ｍｇ，０．６５６０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．８６３ｇ，３９．３６ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（５２．４６ｍＬ）を入れた。その混合物を１０分間脱気し、次いで、油浴内で、１２５℃で１２時間加熱した。ＨＰＬＣにより、その反応は完了したとみられた。フロリジルでの濾過によりワークアップをし、減圧濃縮した。黄色油状物をヘキサン類と共に摩砕することにより、オフホワイトの固体が沈殿した。真空濾過によって収集し、高減圧下で一定質量（４．７ｇ）になるまで乾燥した。
【０１８６】
【化５３】
2013515074.tif 000054
スキーム４（ｂ）。
【０１８７】
実施例５．２−［４−［５−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（化合物３）の調製
スキーム５の工程５−ｉに示されるように、メチル４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエート（化合物２０１８，２．０８ｇ，６．７５ｍｍｏｌ，１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノンとＮＢＳとを反応させることによって調製される）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（５６１ｍｇ，６．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７３ｍｇ，１．１８ｍＬ，６．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７．７８ｍＬ）中で混合し、１１０℃で９０分間加熱した。その反応混合物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で希釈し、得られた白色の結晶性固体を濾集し、真空乾燥することにより、５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オンを得た（化合物２０１９，１．２１ｇ，４．３５ｍｍｏｌ，６４％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）２７９．９９。
【０１８８】
スキーム５の工程５−ｉｉに示されるように、５−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オン（１．２ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（１．６９ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）と混合し、その溶液に窒素ガスを５分間通して泡立てた。２−ヨードアセトニトリル（１．０８ｇ，４６８μＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を加え、そのチューブを密閉し、油浴内で１８時間、１１０℃に加熱した。追加のヨードアセトニトリルを加え（０．５ｍＬ）、その反応混合物をさらに２４時間加熱した。その反応混合物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃに注ぎ込み、得られた暗褐色固体を濾集した。その固体をＭｅＯＨ、次いで、ジエチルエーテルで洗浄することにより、２−［４−（５−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリルを得た（化合物２０２０，９２０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ，６７％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１９．０４；
【０１８９】
【化５４】
2013515074.tif 000055
スキーム５の工程５−ｉｉｉに示されるように、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン［化合物２０２１，３７６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ；５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジンと４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランとを反応させることにより調製される］、２−［４−（５−ブロモ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（４５０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９２５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブにおいてＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）に溶かした。その溶液に窒素ガスを５分間通して泡立て、ｄｐｐｆＰｄＣｌ２（１４１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その容器を密閉した。その反応混合物を５０分間にわたって１００℃に加熱した。冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに注ぎ込み、得られた薄黒い固体材料を濾過して除去し、有機相をフロリジルのプラグに通した。濾液を減圧下で固体に濃縮し、残渣をＭｅＯＨに懸濁させ、固体を濾集することにより、２−［４−［５−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−１−オキソ−イソインドリン−２−イル］ピラゾール−１−イル］アセトニトリルを固体として得た（化合物３，３２３ｍｇ，５７％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７６．２８；
【０１９０】
【化５５】
2013515074.tif 000056
スキーム５。
【０１９１】
実施例６．２−（４−（５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（化合物４８）の調製
スキーム６の工程６−ｉに示されるように、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，９２０ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾエート（８４４ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．２６ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）を、密閉されたチューブ内でＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に溶かした。その溶液に窒素ガスを５分間通して泡立て、ｄｐｐｆＰｄＣｌ２（１４１ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、その容器を密閉した。その反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で６０分間加熱した。冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ込んだ。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラグに通し、減圧下で濃縮することにより、固体を得た。その固体をＭｅＯＨに懸濁させ、濾集することにより、メチル４−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−２，６−ジメチル−ベンゾエートを得た（化合物２０２２，３１０ｍｇ）。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することにより、さらなる４００ｍｇの化合物２０２２を得た（総収量７１０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，６８％収率）。この化合物をそのままその後の反応において使用した。
【０１９２】
スキーム６の工程６−ｉｉに示されるように、化合物２０２２（７１０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（６５１ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＮＢＳ（４６１ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間加熱還流した。室温に冷却した後、その反応混合物を濾過し、固体をＣＣｌ４で洗浄した。濾液を減圧下で油状物に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、メチル２−（ブロモメチル）−４−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−６−メチル−ベンゾエートを得た（化合物２０２３，６８５ｍｇ，純度約７０％）。この化合物をそのままその後の反応において使用した。
【０１９３】
スキーム６の工程６−ｉｉｉに示されるように、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１４９ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）、メチル２−（ブロモメチル）−４−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−６−メチル−ベンゾエート（６８０ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２３１ｍｇ，３１２μＬ，１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、６時間にわたって９０℃に加熱し、１６時間にわたって室温に冷却した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ／水に溶かし、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、泡状物を得た。その泡状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中で再結晶させた。得られた固体を濾集し、ＤＣＭで洗浄し、真空乾燥することにより、５−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オンを得た（化合物２０２４，１１５ｍｇ）。再結晶からの濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することにより、さらなる８８ｍｇの化合物２０２４を得た（総収量２０３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，３２％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３５１．２６；
【０１９４】
【化５６】
2013515074.tif 000057
スキーム６の工程６−ｉｖに示されるように、５−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソインドリン−１−オン（８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。２−ブロモアセトニトリル（４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで希釈し、得られた白色固体を濾集し、水、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで順次洗浄し、真空乾燥することにより、２−（４−（５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを得た（化合物４８，３０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，２９％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３９０．２９；
【０１９５】
【化５７】
2013515074.tif 000058
スキーム６。
【０１９６】
実施例７．２−（４−（７−クロロ−５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（化合物５８）の調製
スキーム７の工程７−ｉに示されるように、密閉されたチューブ内にて、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５０３ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）、メチル４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ベンゾエート（５００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（７ｍＬ）中で混合した。その溶液に窒素ガスを５分間通して泡立て、ｄｐｐｆＰｄＣｌ２（７８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、その容器を密閉した。その反応混合物を窒素雰囲気下、６０分間９０℃で加熱した。冷却した後、その混合物をＥｔＯＡｃ／水に注ぎ込んだ。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（登録商標）のプラグに通し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、メチル２−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−６−メチル−ベンゾエートを得た（化合物２０２５，３６７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，６０％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２２．１２。
【０１９７】
スキーム７の工程７−ｉｉに示されるように、メチル２−クロロ−４−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−６−メチル−ベンゾエート（３６５ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２０ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（１６２ｍｇ，０．９０７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間加熱還流し、この時点でＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ）およびさらなるＮＢＳ（６０ｍｇ）を加えた。その反応混合物をさらに６時間加熱した。この時点において、ＨＰＬＣ解析は、約３０％の出発物質（化合物２０２５）が、化合物２０２６に変換されたことを示した。さらなるＮＢＳ（６０ｍｇ）を加え、その反応混合物をさらに６時間還流した後、混合物を室温で一晩静置した。この時点において、ＨＰＬＣ解析は、約５０％の出発物質が生成物に変換されたことを示唆した。その反応混合物を濾過し、ＣＣｌ４で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮することにより、粗２−（４−（７−クロロ−５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（化合物２０２６）を油状物として得て、これをそのままその後の反応において使用した。
【０１９８】
スキーム７の工程７−ｉｉｉに示されるように、工程７−ｉｉから得られた化合物２０２６をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２−（４−アミノピラゾール−１−イル）アセトニトリル（１００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２６ｍｇ，３０４μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間にわたって８０℃に加熱し、室温に冷却し、一晩静置した。その混合物をＥｔＯＡｃ／水（１：１、１６０ｍＬ）に注ぎ込んだ。有機層を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮することにより、残渣を得て、それをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理したところ、固化した。その固体を濾集し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶かし、加熱還流した。室温に冷却した後、結晶性生成物を濾集し、真空乾燥することにより、２−（４−（７−クロロ−５−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを得た（化合物５８，６８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１５％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４１０．３；
【０１９９】
【化５８】
2013515074.tif 000059
【０２００】
【化５９】
2013515074.tif 000060
スキーム７。
【０２０１】
実施例８．２−（４−（２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（化合物２５）の調製
スキーム８の工程８−ｉに示されるように、国際特許出願公開番号ＷＯ２００６／０９５１５９の手順に従って、オキシ塩化リン（４５ｍＬ）中のエチル２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５．９２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に氷水を加えた後、２８％水酸化アンモニウムを加えることにより、ｐＨを７に調整した。得られた白色固体を濾集し、氷水で洗浄し、高減圧下で乾燥することにより、エチル６−クロロ−２−メチルニコチネートを得た（化合物２０２７，６．１８ｇ，９４．７％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）２００．１９；
【０２０２】
【化６０】
2013515074.tif 000061
スキーム８の工程８−ｉｉに示されるように、アセトニトリル／水の混合物（３：１，９０ｍＬ）中の、エチル６−クロロ−２−メチルピリジン−３−カルボキシレート（化合物２０２７，４．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）と、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，５．８４ｇ，２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１５ｇ，１ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（６．３７ｇ，６０ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、９０℃で４時間加熱した。冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭに溶解させた。水で洗浄した後、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、エチル５’，６’−ジメトキシ−６−メチル−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレートを得た（化合物２０２８，５．８ｇ，９５．７％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３０３．４１；
【０２０３】
【化６１】
2013515074.tif 000062
スキーム８の工程８−ｉｉｉに示されるように、ＣＣｌ４（７５ｍＬ）中の化合物２０２９（４．４ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ，２３９ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．７ｇ，９．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を窒素雰囲気下、８０℃で１．５時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、出発物質とエチル５’，６’−ジメトキシ−６−ブロモメチル−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（化合物２０２９，４．４４ｇ，純度約６０％）との混合物を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３８１．４，３８３．１９。その生成物をそのままその後の反応において使用した。
【０２０４】
スキーム８の工程８−ｉｖに示されるように、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の上記混合物（化合物２０２９，２．２ｇ，純度約６０％）の溶液を、０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル（８４４ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７３２ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に２時間にわたって滴下した。滴下が完了した後、その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、８０℃で１５時間加熱した。さらなる炭酸ナトリウム（７３２ｍｇ）を加え、その反応混合物を９０℃でさらに７時間加熱した。冷却した後、その混合物を水に注ぎ込んだところ、沈殿物が形成された。その固体を濾集し、メチルｔ−ブチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥することにより、２−（４−（２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルを得た（化合物２５，４５０ｍｇ）。
【０２０５】
【化６２】
2013515074.tif 000063
スキーム８。
【０２０６】
実施例９．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物８８）の調製
スキーム９の工程９−ｉに示されるように、エチル４，６−ジヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−カルボキシレート（Ａｃｃｌａ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｉｎｃ．）を５０ｍＬのＰＯＣｌ３に懸濁させ、窒素雰囲気下、５時間９０℃に加熱した。その反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。薄黒い油状物に撹拌しながら氷を加えた後、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過した後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、エチル４，６−ジクロロ−２−メチルニコチネートを淡黄色油状物として得た（化合物２０３０，６２％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）２３４／２３６／２３８；
【０２０７】
【化６３】
2013515074.tif 000064
スキーム９の工程９−ｉｉに示されるように、化合物２０３０（５００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，５６６ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＥに溶解させ、それに窒素を５分間流した。窒素を流し続けつつ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２５０ｍｇ，０．２１３６ｍｍｏｌ）を加えた。飽和２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２．２ｍＬ）（窒素を流したもの）を加え、その混合物を１．５時間にわたって７０℃に加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水および２ｍＬの１．０Ｎ  ＨＣｌで処理した。沈殿物が形成され、それをＥｔＯＡｃと水とに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−２５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）で精製することにより、エチル４−クロロ−５’，６’−ジメトキシ−６−メチル−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（化合物２０３１，６５０ｍｇ，９０％収率）の白色−ベージュの固体を得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３３７／３３９；
【０２０８】
【化６４】
2013515074.tif 000065
スキーム９の工程９−ｉｉｉに示されるように、化合物２０３１（６５０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を無水メタノールに溶解させ、それに３．０ｍＬの新たに調製された２．５４Ｍナトリウムメトキシドを加えた。その反応物を窒素雰囲気下、６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、エチル４，５’，６’−トリメトキシ−６−メチル−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレート（化合物２０３２，２００ｍｇ，３２％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３１９；
【０２０９】
【化６５】
2013515074.tif 000066
スキーム９の工程９−ｉｖに示されるように、化合物２０３２（２００ｍｇ，０．６２８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１２ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を１５ｍＬのＣＣｌ４に加え、その溶液を窒素で５分間パージした。過酸化ベンゾイル（２０モル％）を加え、その反応混合物を窒素下、６５℃で１６時間加熱した。さらなる１当量のＮＢＳおよび０．３当量の過酸化ベンゾイルを加え、さらに１時間加熱を続けた。炭酸カリウム（１．０ｇ）を酸スカベンジャーとして加え、加熱をさらに２４時間続けた。その反応混合物を冷却し、綿栓で濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルのプラグに通し、それをさらなるＤＣＭで溶出した。ＥｔＯＡｃで溶出することにより、粗生成物を回収し、それをさらにシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで精製することにより、エチル６−（ブロモメチル）−４，５’，６’−トリメトキシ−２，３’−ビピリジン−５−カルボキシレートを得た（化合物２０３３，８７ｍｇの白色固体：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３９７／３９９。
【０２１０】
スキーム９の工程９−ｖに示されるように、化合物２０３３（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−アミノピラゾール（４２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１１０℃で３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルのプラグに通し、それを５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ−７．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物８８，１１ｍｇ，９％収率）をベージュの固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）４５０。
【０２１１】
【化６６】
2013515074.tif 000067
スキーム９。
【０２１２】
実施例１０．４−クロロ−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物８２）および２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−エチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１８２）の調製
スキーム１０の工程１０−ｉおよび１０−ｉｉに示されるように、化合物２０３２から化合物８８への変換と同様の様式で、化合物２０３１を化合物８２に変換した。
【０２１３】
スキーム１０の工程１０−ｉｉｉに示されるように、４−クロロ−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物８２，７５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）および脱気された２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（８２６μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのトルエンに懸濁させた。その反応混合物を窒素で５分間パージし、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ］を加えた後、ＴＨＦ中の２Ｍトリエチルボレート溶液（９９２μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応容器を密閉し、８０℃で１４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ１：１に溶解させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。その生成物を分取薄層クロマトグラフィーで精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−エチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物１８２，１．１ｍｇ）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）４４８。
【０２１４】
【化６７】
2013515074.tif 000068
スキーム１０。
【０２１５】
実施例１１．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２３８）の調製
スキーム１１の工程１１−ｉに示されるように、２，５−ジメチルニコチン酸（化合物２０３４，５１９ｍｇ，３．４３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波用バイアル内で１，１，１−トリエトキシエタン（５．５７ｇ，６．２９ｍＬ，３４．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応混合物を５分間、１５０℃に加熱した。３０ｍＬのＤＣＭで希釈した後、有機相を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を相分離器に通し、次いで、減圧下で濃縮することにより、エチル２，５−ジメチルニコチネート（化合物２０３５，３９０ｍｇ，６３％収率）を黄色油状物として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）１７９．８９；
【０２１６】
【化６８】
2013515074.tif 000069
スキーム１１の工程１１−ｉｉに示されるように、化合物２０３５（３５４ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）および１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（６８９ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）中で混合した。室温で１８時間撹拌した後、その混合物を、各々２０ｍＬの飽和炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、エチル２−（クロロメチル）−５−メチルニコチネート（化合物２０３６，４６５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）２１３．８６。
【０２１７】
スキーム１１の工程１１−ｉｉｉに示されるように、化合物２０３６（４６５ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌバイアルに入れ、ＤＣＭ（４．３５ｍＬ）で希釈し、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（ｍ−ＣＰＢＡ，５５１ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を撹拌しながら室温にて加えた。１８時間後、その混合物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和炭酸ナトリウム（３×５ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄した。有機相を相分離器に通し、減圧下で濃縮乾固することにより、エチル２−（クロロメチル）−３−（エトキシカルボニル）−５−メチルピリジン１−オキシドを得た（化合物２０３７，３１８ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ，６３％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）２３０．１４。この材料をそのままその後の反応において使用した。
【０２１８】
スキーム１１の工程１１−ｉｖに示されるように、化合物２０３７（３１８ｍｇ，１．３８５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４．２５ｇ，２．５８ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応混合物を窒素雰囲気下、１８時間９０℃に加熱した。その混合物を減圧下で濃縮乾固させ、５ｍＬのＤＣＭで希釈し、５ｍＬの水で洗浄した。有機相を相分離器に通し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、エチル６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−メチルニコチネートを得た（化合物２０３８，７８ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，２２．７％）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）２４８．１７；
【０２１９】
【化６９】
2013515074.tif 000070
スキーム１１の工程１１−ｖに示されるように、化合物２０３８（７６ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、１ｍＬのＤＭＦ中の１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（６３．６ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５９．４ｍｇ，８０１μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。その反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、８０℃で一晩加熱した。１０ｍＬのメタノールを加えた後、その混合物を冷却することにより、固体を得た。その固体を濾集し、３ｍＬのメタノールで洗浄した。その固体を高減圧下で一晩乾燥することにより、２−クロロ−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２０３９，３５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，４６％収率）。ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）２４９．０８。
【０２２０】
スキーム１１の工程１１−ｖｉに示されるように、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２８，４５ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（２８１μＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）および化合物２０３９（３５ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＤＭＦにスラリーとして溶かした。その混合物を、窒素を用いて３０分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．５ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素を用いてさらに５分間脱気し、次いで、密閉バイアル中で、８０℃で１８時間加熱した。さらなるメタノールを加えた後、ＤＣＭで希釈した。有機相を、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、相分離器に通し、減圧下で濃縮乾固させた。その生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水）で精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２３８，１８．８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，３７％収率）；ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）３５２．２６；
【０２２１】
【化７０】
2013515074.tif 000071
【０２２２】
【化７１】
2013515074.tif 000072
スキーム１１。
【０２２３】
実施例１２．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１３５）の調製
スキーム１２の工程１２−ｉに示されるように、ＤＭＦ／アセトニトリル／水（１：１：０．５）中の、化合物２０２１（１１１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（９７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０４０，１０４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ；実施例１１の工程１１−ｖにおける化合物２０３９の調製と同様の様式でエチル６−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メチルニコチネートから調製される）との脱気された混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を密閉チューブ内で、９０℃で４８時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、その混合物を室温にて３０分間撹拌した。濾過した後、収集された固体をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で超音波処理し、次いで、濾集することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１３５，１００ｍｇ，６６％収率）を淡緑色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３５２．４；
【０２２４】
【化７２】
2013515074.tif 000073
【０２２５】
【化７３】
2013515074.tif 000074
スキーム１２。
【０２２６】
実施例１３．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０４３）の調製
スキーム１３の工程１３−ｉに示されるように、エチル６−クロロ−２−（クロロメチル）−４−メチルニコチネート（化合物２０４１，５．１１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ；実施例１１における化合物２０３８の調製と同様の様式で２，５−ジメチルニコチン酸から調製される）をメタノール（３０．６ｍＬ）に溶解させた。７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ（２１．３ｍＬ，１４９ｍｍｏｌ）を加えた後、水酸化アンモニウム（１８．７ｇ，２０．８ｍＬ，５３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌し、形成した沈殿物を濾集し、高減圧下で乾燥することにより、２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２０４２，２．６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，６９％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋１）１８３．２９；
【０２２７】
【化７４】
2013515074.tif 000075
スキーム１３の工程１３−ｉｉに示されるように、２−クロロ−４−メチル−６，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（２．５４ｇ，１３．９１ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（２７．８２ｍｍｏｌ）および２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．４３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１６ｍＬ）中でスラリーにした。その反応混合物に３０分間、窒素を流した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．６０７ｇ，１．３９１ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間、窒素を流し続けた。次いで、その反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。その混合物を１Ｌの酢酸エチルおよび３５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。沈殿物が分液漏斗内で形成し、それを濾集し、ＥｔＯＡｃ、水およびエチルエーテルで洗浄した。その固体を高減圧下で一晩乾燥することにより、２−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−６，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２０４３，３．８２ｇ，１３．３８ｍｍｏｌ，９６％収率）：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２８６．２９；
【０２２８】
【化７５】
2013515074.tif 000076
スキーム１３。
【０２２９】
実施例１４．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２５２）の調製
スキーム１４の工程１４−ｉに示されるように、２−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−６，７−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０４４，１００ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ；実施例１３の工程１３−ｉに示されるように化合物２０２９のアミノ分解によって調製される）、２−ヨード−５−メチル−チオフェン（９９ｍｇ，５４μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２４０ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）をねじぶた付きの小チューブに量り入れた。その反応混合物に窒素を１５分間流した。ＣｕＩ（１４．０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６．５ｍｇ，７．８μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分間、窒素を流し続けた。そのチューブを密閉し、内容物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、沈殿物を濾集した。その固体を水で洗浄し、メタノールで洗浄し、次いで、６ｍＬのＤＭＳＯに溶かした。逆相ＨＰＬＣで精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（５−メチルチオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２５２，３１．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，２３％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３６８．０１；
【０２３０】
【化７６】
2013515074.tif 000077
スキーム１４。
【０２３１】
実施例１５．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３１１）の調製
スキーム１５の工程１５−ｉに示されるように、ＤＭＦ（５００μＬ）中の、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１１５，２０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，実施例８に示された様式と同様の様式で化合物２０２９と１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンとを反応させることによって調製される）の溶液に、ヨードメタン（１７ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮａＨ（６ｍｇ，鉱油中６０％ｗ／ｗ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、粗残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７，７−ジメチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３４６，１１．２ｍｇ，５０％収率）を白色固体として得た：：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４４７．８７；
【０２３２】
【化７７】
2013515074.tif 000078
【０２３３】
【化７８】
2013515074.tif 000079
スキーム１５。
【０２３４】
実施例１６．（Ｓ）−２−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３５４）および（Ｒ）−２−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３５５）の調製
スキーム１６の工程１６−ｉに示されるように、０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロエタノール（２６．５４ｇ，１９．３３ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０．９９ｇ，２１．４６ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（７４．８５ｇ，４４．６ｍＬ，２６５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下漏斗を介して４５分間にわたって加えた。滴下が完了した後、その反応混合物をさらに１５分間撹拌し、次いで、水（４００ｍＬ）でクエンチした。有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過することにより、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（化合物２０４５）を得て、それをそのまま使用した。スキーム１６の工程１６−ｉｉに示されるように、化合物２０４５の溶液を、氷水浴内で、冷却されたＫ２ＣＯ３（６１．１１ｇ，４４２．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５ｇ，２２１．１ｍｍｏｌ）の溶液に２５分間にわたって加えた。添加が完了したら、冷却浴を除去し、その反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄し、水性の洗浄液をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたＤＭＦ含有濃縮物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン類（１：１、５００ｍＬ）で希釈し、水（３×２５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール（化合物２０４６，４０．４ｇ，２０７．１ｍｍｏｌ，９３．６５％収率）を黄褐色固体として得た：
【０２３５】
【化７９】
2013515074.tif 000080
スキーム１６の工程１６−ｉｉｉに示されるように、Ｐａｒｒボトル内のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の化合物２０４６（４０．４ｇ，２０７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム（１０ｇ，９．３９７ｍｍｏｌ）（Ｐｄ／Ｃ，乾燥ベースで１０ｗｔ％，湿式，Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加えた。その混合物を５０ｐ．ｓ．ｉ．の水素ガス下に置き、２３℃で４０分間振盪した。その反応混合物をＣｏｒｎｉｎｇ  ０．２２μｍＰＥＳ膜に通し、濾液を濃縮することにより、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−アミン（化合物２０４７，３３．９４ｇ，２０５．６ｍｍｏｌ，９９．２４％収率）を赤味を帯びた透明油状物として得た：
【０２３６】
【化８０】
2013515074.tif 000081
スキーム１６の工程１６−ｉｖに示されるように、２３℃のＴＨＦ（２０４．６ｍＬ）中の化合物２０４７（７．１６ｇ，４３．３６ｍｍｏｌ）に、フロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（６．４６５ｇ，４３．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＡＰ（５２．９７ｍｇ，０．４３３６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を５０℃で撹拌した。３時間後、無水酢酸（８．８５３ｇ，８．１８２ｍＬ，８６．７２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０℃でさらに１．５時間加熱した。冷却した後、その反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各１００ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶することにより、６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（化合物２０４８，６．０７ｇ，２０．４９ｍｍｏｌ，４７．２７％）を黄色針状晶として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）２９７．２３；
【０２３７】
【化８１】
2013515074.tif 000082
スキーム１６の工程１６−ｖに示されるように、窒素雰囲気下、−７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の化合物２０４８（５．６９ｇ，１９．２１ｍｍｏｌ）に、臭化メチルマグネシウム（１６．９５ｇ，ＴＨＦ／トルエン（１：３）中１．４Ｍ溶液の１６．４６ｍＬ，２３．０５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、その反応物を０℃に温め、さらに１時間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。１５分間撹拌した後、その混合物を減圧下で部分的に濃縮し、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、７−ヒドロキシ−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０４９，５．７７ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ，９６．２％収率）を黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３１３．２３；
【０２３８】
【化８２】
2013515074.tif 000083
スキーム１６の工程１６−ｖｉに示されるように、２３℃のＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の化合物２０４９（５．７７ｇ，１８．４８ｍｍｏｌ）に、Ｅｔ３Ｎ（７．４８ｇ，１０．３０ｍＬ，７３．９ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ，３．１８ｇ，２．１５ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）を加え、任意の過剰量のＭｓＣｌをクエンチするために、撹拌を１０分間続けた。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）と混合した。得られた溶液（７−メチレン−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，化合物２０５０を含む）を減圧下でおよそ１００ｍＬに濃縮し、さらなるＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈した。スキーム１６の工程１６−ｖｉｉに示されるように、Ｐｄ／Ｃ（乾燥ベースで１０ｗｔ％，湿式，Ｄｅｇｕｓｓａタイプ，２．８５ｇ）を加え、その反応混合物を水素雰囲気下、１時間撹拌した。解析から、出発物質から生成物への不完全な変換が示されたので、その混合物を濾過し、新たな触媒（３．０ｇ）で処理し、次いで、水素雰囲気下、２３℃で９０分間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、得られた溶液を減圧下で濃縮することにより、７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物２０５１，５．５３２ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ，１００％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）２９７．２３；
【０２３９】
【化８３】
2013515074.tif 000084
ＮＭＲ解析は、微量の過還元材料が示すが、粗生成物をそのままその後の反応において使用した。
【０２４０】
スキーム１６の工程１６−ｖｉｉｉに示されるように、ＣＨＣｌ３（５８．２０ｍＬ）中の化合物２０５１（５．５３２ｇ，１８．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６．９０３ｇ，２８．００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２３℃で２日間撹拌した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（各１００ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−メチル−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（化合物２０５２，３．４７ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ，５９．５％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３１３．２３；
【０２４１】
【化８４】
2013515074.tif 000085
スキーム１６の工程１６−ｉｘに示されるように、８５℃のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物２０５２（３．４７ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１７．０４ｇ，１０．３６ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を加えた。８５℃において２．５時間後、その反応混合物をトルエン（３０ｍＬ）で処理し、次いで、濃縮することにより、暗紫色ガラス状油状物を得て、それをＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各３００ｍＬ）とに分配した。不溶性の薄黒い材料が観察された。水層をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−クロロ−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５３，１．２０ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，３２．８％収率）を黄褐色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３３１．１９；
【０２４２】
【化８５】
2013515074.tif 000086
スキーム１６の工程１６−ｘに示されるように、化合物２０５３（３６６ｍｇ，１．１０７ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３７１ｍｇ，１．３２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３５２ｍｇ，３．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６４ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた後、水（３ｍＬ）を加えた。反応容器から空気を抜き、反応容器を水素雰囲気下にし、１００℃に温めた（砂浴）。１８時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（２×８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いで、ヘキサン類（２０ｍＬ）で処理した。２３℃で２．５時間静置した後、得られた沈殿物を濾集し、真空乾燥することにより、（Ｓ）−２−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３５４）と（Ｒ）−２−（６−エトキシ−５−メトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３５５）との混合物（３４７ｍｇ，０．７５８３ｍｍｏｌ，６８．５０％）をオフホワイトの針状晶として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４４８．３９；
【０２４３】
【化８６】
2013515074.tif 000087
これらの２つの化合物を、改質剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）としてＤＭＦを用いてＷｈｅｌｋ−Ｏ−１（登録商標）（Ｒｅｇｉｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）カラムにおける超臨界流体クロマトグラフィーで分離することにより、個別のエナンチオマーを得た。
【０２４４】
【化８７】
2013515074.tif 000088
スキーム１６。
【０２４５】
実施例１７．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２５６）の調製
スキーム１７の工程１７−ｉに示されるように、２３℃のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５，７（６Ｈ）−ジオン（化合物２０４８，２．３２ｇ，７．８３２ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ（２．５６１ｇ，３９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。２３℃で２０分間撹拌した後、その反応混合物をガラスフリットで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、熱ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶解／懸濁させた。得られた混合物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。得られた沈殿物を濾集し、母液を減圧下で濃縮し、得られた固体を熱ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏから再結晶させることにより、さらなる７−ヒドロキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５５，合計１．６１ｇ）を黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）２９９．２６；
【０２４６】
【化８８】
2013515074.tif 000089
スキーム１７の工程１７−ｉｉに示されるように、２３℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２０５５（１．１６ｇ，３．８９０ｍｍｏｌ）の溶液／懸濁液に、ＴＥＡ（１．５８ｇ，２．１７ｍＬ，１５．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｓＣｌ（６６８ｍｇ，４５２μＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質は、１０分間のうちに溶解し始めた。１時間後、メタノール（１０ｍＬ）を加えた。さらに２時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各１００ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、７−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５６，０．８２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，６７．５％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３１３．２９；
【０２４７】
【化８９】
2013515074.tif 000090
スキーム１７の工程１７−ｉｉｉに示されるように、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）中の化合物２０５６（０．８２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（７７７ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を２３℃で５分間撹拌し、５９℃に温め（砂浴）、５９℃で２４時間、次いで、２３℃でさらに３日間撹拌した。中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨ）で精製することにより、７−メトキシ−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（化合物２０５７，６２８ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，７３％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３２９．２３；
【０２４８】
【化９０】
2013515074.tif 000091
スキーム１７の工程１７−ｉｖに示されるように、化合物２０５７（６２０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）にＣＨＣｌ３（３．５ｍＬ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（５．７９ｇ，３．５２ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０℃に加熱した（砂浴）。１．８時間後、トルエン（１０ｍＬ）を加え、次いで、その溶液を減圧下で濃縮することにより、過剰量のＰＯＣｌ３を除去した。残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（各１００ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜６５％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２−クロロ−７−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５８，２７５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ，４２％収率）を透明油状物として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３４７．１８；
【０２４９】
【化９１】
2013515074.tif 000092
スキーム１７の工程１７−ｖに示されるように、化合物２０５８（２９３ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２６９ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１７９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた後、水（２ｍＬ）を加えた。反応容器から空気を抜き、反応容器を窒素雰囲気下にし、次いで、１１０℃に温めた（砂浴）。１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）に溶解／懸濁させ、５０℃の水浴内でかき混ぜながら４０分間加熱した。得られた混合物をヘキサン類（５ｍＬ）で処理し、５０℃でさらに５分間かき混ぜた。２３℃に冷却した後、得られた固体を濾集し、１：１（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類，５ｍＬ）で洗浄することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メトキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２５６）をエナンチオマーの混合物として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４５０．４４；
【０２５０】
【化９２】
2013515074.tif 000093
スキーム１７。
【０２５１】
実施例１８．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３６）の調製
スキーム１８の工程１８−ｉに示されるように、ＣＨＣｌ３（８０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の７−ヒドロキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５５，４．３５ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（５．３９ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を加えた。２４時間撹拌した後、さらなるｍＣＰＢＡ（１．２６ｇ，７．３０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１６時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄することにより、７−ヒドロキシ−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（化合物２０５９，２．４９ｇ）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３１５．２５；
【０２５２】
【化９３】
2013515074.tif 000094
スキーム１８の工程１８−ｉｉに示されるように、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２０５９（３１２ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６８６ｍｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（７６１ｍｇ，４６３μＬ，４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下、２４時間還流し、次いで、ガラスフリットで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、次いで、ＤＣＭ（６０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２，７−ジクロロ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０６０，１５０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，４３％）を白色固体として得た：
【０２５３】
【化９４】
2013515074.tif 000095
スキーム１８の工程１８−ｉｉに示されるように、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物２０６０（１８０ｍｇ，０．５１２７ｍｍｏｌ）に、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，１６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２１７ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１．５ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器から空気を抜き、反応容器を窒素雰囲気下にし、次いで、１００℃に温めた（砂浴）。１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ緩衝液を含む１０〜９０％ＭｅＣＮ水溶液）で精製することにより、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物３３６，５５ｍｇ）を白色凍結乾燥物として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４９４．３９；
【０２５４】
【化９５】
2013515074.tif 000096
スキーム１８。
【０２５５】
実施例１９．メチル２−（２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート（化合物３０７）の調製
スキーム１９の工程１９−ｉに示されるように、７−ヒドロキシ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０５５，１．７５ｇ，５．８７ｍｍｏｌ）およびメチル２−トリフェニルホスホラニリデンアセテート（２．０６ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）に、トルエン（２３ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を加熱還流し、そこで２．５時間保持した。冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７．５％ＥｔＯＨ）で精製することにより、メチル２−（５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート（化合物２０６１，２．２５ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を透明油状物として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３５５．２９。その生成物は、少量のトリフェニルホスフィンオキシドを含んでいたが、そのままその後の反応で使用した。
【０２５６】
スキーム１９の工程１９−ｉｉに示されるように、ＣＨＣｌ３（３２ｍＬ）中の化合物２０６１（２．０８ｇ，５．８９ｍｍｏｌ）に、ｍＣＰＢＡ（２．１７ｇ，８．８０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２時間還流し、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１２％ＥｔＯＨ）で精製することにより、７−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン１−オキシド（化合物２０６２，１．３１ｇ，３．５５ｍｍｏｌ，６０％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３７１．３５；
【０２５７】
【化９６】
2013515074.tif 000097
スキーム１９の工程１９−ｉｉｉに示されるように、化合物２０６２（１．０６ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１３．１７ｇ，８．００ｍＬ，８５．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０℃で２．５時間加熱した（砂浴）後、ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭ（各１００ｍＬ）とに分配し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、メチル２−（２−クロロ−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート（化合物２０６３，３７８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ，３４％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３８９．３３；
【０２５８】
【化９７】
2013515074.tif 000098
スキーム１９の工程１９−ｉｖに示されるように、化合物２０６３（３７５ｍｇ，０．９６５ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，３０７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０５ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ，０．０９６５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（１２ｍＬ）を加えた後、水（２．５ｍＬ）を加えた。反応容器から空気を抜き、反応容器を窒素雰囲気下にし、次いで、１１０℃に温めた（砂浴）。１８時間後、その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に懸濁させ、６０℃で４５分間かき混ぜることにより、均一な懸濁液を得て、それを２３℃で２４時間静置した。得られた固体を濾集し、温ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解させ、０．４５ミクロンＰＴＦＥ膜（シリンジフィルター）で濾過した。濾液を水（５ｍＬ）で処理し、得られた沈殿物を濾集し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、温ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に懸濁させ、水（５ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を凍結し、凍結乾燥することにより、メチル２−（２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−オキソ−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７−イル）アセテート（化合物３０７，１９５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，３９％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４９１．８６；
【０２５９】
【化９８】
2013515074.tif 000099
スキーム１９。
【０２６０】
実施例２０．６−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物１７１）の調製
スキーム２０の工程２０−ｉに示されるように、２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン［化合物７０，１００ｍｇ，０．２９６４ｍｍｏｌ，実施例１２に示されたような化合物１３５の調製と同様の様式で２−クロロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンおよび２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１）から調製される］および炭酸セシウム（１９３ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）を、スターラーバー（ｓｔｉｒ  ｂａｒ）を備えたコニカルマイクロ波用バイアルに量り入れた。ＤＭＦ（１．０５ｍＬ）を加えた後、１−（２−クロロエチル）ピラゾール（７７ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。そのバイアルを密閉し、１２０℃で１５分間加熱した。水（３ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾集し、５ｍＬの水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。収集した固体および濾液の濃縮からの残渣の各々を、可溶化するまでＤＭＳＯで希釈し、逆相ＨＰＬＣで精製することにより、６−（１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを得た（化合物１７１，２２ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１７％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４３２．０；
【０２６１】
【化９９】
2013515074.tif 000100
スキーム２０。
【０２６２】
実施例２１．６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物２４３）の調製
スキーム２１の工程２１−ｉに示されるように、窒素雰囲気下の１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−アミン（２．０１ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．３６４ｇ，２４．３４ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた後、３−ブロモプロパ−１−イン（１．４５ｇ，１．０９ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製することにより、Ｎ−（プロパ−２−イニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（化合物２０６４，１．１９ｇ、４８％収率）を橙色固体として得た：
【０２６３】
【化１００】
2013515074.tif 000101
スキーム２１の工程２１−ｉｉに示されるように、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２０６４（１．１９ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．２８ｇ，３．０７ｍＬ，１７．６ｍｍｏｌ）、ブタ−２−イン酸（５４４ｍｇ，６．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を氷浴内で冷却し、ＥＤＣＩ（１．０５ｇ，６．７６ｍｍｏｌ）を加え、３分後に冷浴を除去した。その反応混合物を室温にて１８時間撹拌した後、水およびＤＣＭを加え、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブライン、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製することにより、Ｎ−（プロパ−２−イニル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ブタ−２−インアミド（化合物２０６５，６５０ｍｇ，４１％収率）を白色固体として得た：
【０２６４】
【化１０１】
2013515074.tif 000102
スキーム２１の工程２１−ｉｉｉに示されるように、乾燥１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の、エチルＮ−（オキソメチレン）カルバメート（３８５ｍｇ，３４５μＬ，３．３４ｍｍｏｌ）およびＣｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）（２１ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，２−ジクロロエタン（６ｍＬ）中の化合物２０６５（３０３ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下、室温にて２５分間にわたって加えた。その反応混合物を６５℃で１時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，１／１グラジエントから０／１）で精製することにより、エチル４−メチル−３，６−ジオキソ−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（化合物２０６６，１７９ｍｇ，４１％収率）を白色固体として得た：
【０２６５】
【化１０２】
2013515074.tif 000103
スキーム２１の工程２１−ｉｖに示されるように、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２０６６（６１４ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にてＨＣｌ（６Ｍ，１０ｍＬ）を加えた。その反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣に、オキシ塩化リン（１５ｍＬ，１６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を窒素雰囲気下、９５℃で３時間加熱した。その混合物を冷却し、減圧下で濃縮した後、氷を加え、それに続いて、３０分後にＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製することにより、６−クロロ−４−メチル−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物２０６７，３５６ｍｇ，６８％）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３３０．９０。
【０２６６】
スキーム２１の工程２１−ｉｖに示されるように、化合物２０６７（１２９ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）および化合物２０２１（１３４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦおよび炭酸ナトリウム（１Ｍ，０．７８０ｍｍｏｌ）に溶かし、３０分間、その溶液に窒素を通して泡立てた。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物に窒素をさらに５分間流し、次いで、１１０℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥し（硫酸ナトリウム）、珪藻土で濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（化合物２４３，１３７ｍｇ；７７％収率）を白色固体として得た。
【０２６７】
【化１０３】
2013515074.tif 000104
スキーム２１。
【０２６８】
実施例２２．２−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）−７−メチル−６−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２５４）の調製
スキーム２２の工程２２−ｉに示されるように、冷却器が取り付けられた１Ｌ丸底フラスコに、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１０．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）、２，３−ジメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０２１，１３．８１ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．０１ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１６．５６ｇ，１５６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を入れた。そのフラスコから１分間空気を抜き、その混合物をＮ２雰囲気下に置いた。その混合物を１１０℃で１６時間加熱し、その後、沈殿物が形成された。その反応混合物を冷却し、分液漏斗に移した。Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬの１０ｗｔ％水溶液）を加えた後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。沈殿物／エマルジョンはそのまま残り、主に水層に局在化した。その水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃ＨＣｌ（約５０ｍＬ）で慎重にｐＨ２に酸性化した。得られた沈殿物を濾集し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。湿固体を、補助のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）と共に１Ｌフラスコに移し、次いで、蒸発乾固させた。その固体残渣をＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、次いで、ヘキサン類（１２０ｍＬ）で処理した。得られた固体を濾集し、ヘキサン類（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥することにより、２−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）ピリジン−３−カルボン酸（化合物２０６８，１１．９９ｇ，７８％収率）をオフホワイトの固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２９５．２７；
【０２６９】
【化１０４】
2013515074.tif 000105
スキーム２２の工程２２−ｉｉに示されるように、２３℃のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−アミン（化合物２０４７，５．７８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）ピリジン−３−カルボン酸（化合物２０６８，９．３８ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１３．２８ｇ，３５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２．３５ｇ，１６．６４ｍＬ，９５．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（４００ｍＬ）、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）、ブラインと２Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ，２０ｍＬ）とを合わせたもの、およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（７０ｍＬ）で希釈し、かき混ぜながら７５℃に温めることにより、透明溶液を得た。まだ温かいままで、その溶液をＭｇＳＯ４で処理し、濾過した。減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解／懸濁させ、８０℃で１時間回転させることにより、均一な懸濁液を得た。ヘキサン類（２００ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を２３℃で１４時間静置した。沈殿物を濾集し、ヘキサン類（１００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した後、２−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２０６９，１１．３２ｇ，８０％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４４２．５０；
【０２７０】
【化１０５】
2013515074.tif 000106
スキーム２２の工程２２−ｉｉｉに示されるように、２５０ｍＬのＰａｒｒ容器に、２−クロロ−６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２０６９，５．００ｇ，１１．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＣＨ３ＣＮ）２（１４７ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３７８ｍｇ，０．７９２ｍｍｏｌ）を入れた。その混合物に窒素を３分間通して泡立て、次いで、トリエチルアミン（５．７２７ｇ，７．８８８ｍＬ，５６．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、エチニル（トリメチル）シラン（３．３４ｇ，４．８０ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。その容器を密閉し、１００℃に温めた。１４時間後、その反応混合物を２３℃に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（３００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィーによってヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで精製することにより、３．７ｇの黄褐色固体を得た。その固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ，熱，７０℃）に溶解させ、次いで、ヘキサン類（３０ｍＬ）で処理した。得られた懸濁液を回転させ、氷水浴内で４０分間冷却し、次いで、沈殿物を濾集し、ヘキサン類（３０ｍＬ）で洗浄することにより、６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２０７０，３．１４ｇ，５５％）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）５０４．６３；
【０２７１】
【化１０６】
2013515074.tif 000107
スキーム２２の工程２２−ｉｖに示されるように、２３℃のＥｔＯＨ（１８．５ｍＬ）中の６−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−２−（２−トリメチルシリルエチニル）ピリジン−３−カルボキサミド（化合物２０７０，５４０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中１．３Ｍ溶液の１６５μＬ，０．２１４ｍｍｏｌ）を滴下した。２５分後、得られたスラリーを０℃に冷却し、０℃で１０分間撹拌した後、そのスラリーを濾過し、収集した固体を氷冷ＥｔＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥した後、２−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−７−メチレン−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０７１，４３６ｍｇ，９３％）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４３２．５２；
【０２７２】
【化１０７】
2013515074.tif 000108
スキーム２２の工程２２−ｖに示されるように、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−７−メチレン−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２０７１，４３６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ，乾燥ベースで１０ｗｔ％，湿式，Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）を加えた。反応容器から空気を抜き、次いで、反応容器をＨ２（バルーン）の雰囲気下にした。２．５時間撹拌した後、その反応混合物をシリカのパッドで濾過し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で処理した。加熱還流して均一な懸濁液を得た後、ヘキサン類（１０ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液を０℃（氷水浴）に冷却し、０℃で５分間保持し、濾過により沈殿物を収集することにより、２−（５，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−７−メチル−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（化合物２５４，３００ｍｇ，６８％）を淡黄褐色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４３４．４４；
【０２７３】
【化１０８】
2013515074.tif 000109
【０２７４】
【化１０９】
2013515074.tif 000110
スキーム２２。
【０２７５】
実施例２３．２’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４’−メチル−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン（化合物６５１）の調製
スキーム２３の工程２３−ｉに示されるように、１，２−ジブロモエタン（３６９．３ｍｇ，１６９．４μＬ，１．９６６ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン（５００ｍｇ，１．５１２ｍｍｏｌ，１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−アミノピラゾールと化合物２０４１との反応から調製される）の撹拌溶液に加えた後、ＮａＨ（１３３ｍｇ，３．３２６ｍｍｏｌ，鉱油中６０ｗｔ％分散液）を加えた。その反応混合物を室温にて３０分間撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。その反応混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、２’−クロロ−４’−メチル−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オンを得た（化合物２０７３，２５０ｍｇ，４７％収率）：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３５８．０。
【０２７６】
スキーム２３の工程２３−ｉｉに示されるように、酢酸カリウム（２０．６４ｍｇ，０．２１０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１６．２０ｍｇ，０．０１４０２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３８３．６μＬ）およびＨ２Ｏ（１２７．９μＬ）中の化合物２０７３（５０ｍｇ，０．１４０２ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（化合物２０７４，４９．４４ｍｇ，０．２１０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その溶液を脱気し、次いで、マイクロ波によって１時間、１００℃に加熱した。その反応物を濃縮し、残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、２’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４’−メチル−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）スピロ［シクロプロパン−１，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−５’（６’Ｈ）−オン（化合物６５１，３０ｍｇ，４７％収率）を白色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４３０．５９。
【０２７７】
適切な中間体（必要があれば保護されたもの）を使用して、化合物８３２、８３３、９５７および９６６も同様の手順によって調製した。この手順は、化合物３１１の調製について実施例１５に記載された手順に対する代替手順としても使用された。
【０２７８】
【化１１０】
2013515074.tif 000111
スキーム２３。
【０２７９】
実施例２４．２−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］スピロ［ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−５−オン（化合物９７２）の調製
スキーム２４の工程２４−ｉに示されるように、トリメチルシリルシアニド（４．２４１ｇ，５．７００ｍＬ，４２．７５ｍｍｏｌ）を、０℃のＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−アミン（７．０５９ｇ，４２．７５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−オン（３．６８ｇ，４２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に注射器を介して３０秒間にわたって加えた。その反応混合物をゆっくり２３℃に温めた。１６時間撹拌した後、その混合物を、１：１の水酸化アンモニウム：氷（２００ｍＬ）に加え、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、３−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物２０７５，３．６６ｇ，１４．０７ｍｍｏｌ，３２．９１％収率）を茶色油状物として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２６１．３２；
【０２８０】
【化１１１】
2013515074.tif 000112
スキーム２４の工程２４−ｉｉに示されるように、０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中のブタ−２−イン酸（８３３．６ｍｇ，９．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−プロパ−１−エン−１−アミン（１．３２５ｇ，１．３１２ｍＬ，９．９１５ｍｍｏｌ）を加えた。４０分間撹拌した後、その反応混合物を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の、３−［［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］アミノ］テトラヒドロフラン−３−カルボニトリル（化合物２０７５，１．７２ｇ，６．６１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．５６３ｇ，３．４５４ｍＬ，１９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を０℃（氷水浴）に温め、１時間後、その混合物を２３℃に温めた。２３℃において３０分後、その反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し（不溶性の沈殿物が存在する）、水、次いで、ブライン（各１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、Ｎ−（３−シアノテトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］ブタ−２，３−ジエンアミド（化合物２０７６，１．４８ｇ）を黄色油状物として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３２７．２０；
【０２８１】
【化１１２】
2013515074.tif 000113
スキーム２４の工程２４−ｉｉｉに示されるように、２３℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジｔｅｒｔ−ブチルプロパンジオエート（３．５７９ｇ，３．７０５ｍＬ，１６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４９６．４ｍｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物２０７６（２．７０ｇ，８．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、その反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、水とＥｔＯＡｃ（各１５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬの水溶液）を含むブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３’−カルボキシレート（２．０３ｇ，４．３３４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４６９．３１；
【０２８２】
【化１１３】
2013515074.tif 000114
スキーム２４の工程２４−ｉｖに示されるように、ｔｅｒｔ−ブチル４’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３’−カルボキシレート（２．００ｇ，４．２７０ｍｍｏｌ）を、２３℃のＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を加えた。３０分後、その反応混合物をトルエン（８０ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮することにより、４’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２’，４，５，５’，６’−ヘキサヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−３’−カルボン酸（化合物２０７７，１．７７６ｇ，４．３０７ｍｍｏｌ，５２．３７％全収率）をオフホワイトの固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４１３．３２；
【０２８３】
【化１１４】
2013515074.tif 000115
スキーム２４の工程２４−ｖに示されるように、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の化合物２０７７（１．７７ｇ，４．２９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ二水和物（２７０．２ｍｇ，６．４４０ｍｍｏｌ）を加えた後、水（１０ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、ＮＢＳ（８０２．４ｍｇ，４．５０８ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＢＳを加えた後の合計４０分後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８ｍＬ）で処理することにより、白色沈殿物を得た。得られた懸濁液を濃縮し、残渣を熱ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で温浸することにより、懸濁液を得て、それを水（２５ｍＬ）で処理し、２３℃で２時間静置した。次いで、沈殿物を濾集し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下で乾燥することにより、３’−ブロモ−４’−メチル−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−２’，５’（１’Ｈ，６’Ｈ）−ジオン（化合物２０７８，１．６５ｇ，３．６９０ｍｍｏｌ，８５．９４％収率）をオフホワイトの固体として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）４４７．１７；
【０２８４】
【化１１５】
2013515074.tif 000116
スキーム２４の工程２４−ｖｉに示されるように、２３℃のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物２０７８（１．６５ｇ，３．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．１２０ｇ，１．５４３ｍＬ，１１．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ／Ｃ（４３０ｍｇ，０．４０４１ｍｍｏｌ）（乾燥ベースで１０ｗｔ％，Ｄｅｇｕｓｓａタイプ，湿式）を加えた。反応容器から空気を抜き、反応物の雰囲気を水素ガスで置き換えた。１６時間撹拌した後、その反応混合物をＭｅＯＨおよびＤＣＭ（各５０ｍＬ）で処理し、次いで、珪藻土で濾過し、続いてその珪藻土をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮することにより、４−メチル−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］スピロ［１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−２，５−ジオンを白色固体として得て（化合物２０７９，２ｇ，トリエチルアミン不純物）、それをそのままその後の反応で使用した：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）３６９．３０；
【０２８５】
【化１１６】
2013515074.tif 000117
スキーム２４の工程２４−ｖｉｉに示されるように、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物２０７９（１．３５９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ，工程２４−ｖｉにおける１００％変換に基づく推定質量の出発物質）の溶液／懸濁液に、ＤＩＥＡ（１．４３１ｇ，１．９２９ｍＬ，１１．０７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）−メタンスルホンアミド（Ｃｏｍｍｉｎ試薬（Ｃｏｍｍｉｎ’ｓ  ｒｅａｇｅｎｔ），１．５９４ｇ，４．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物は、＜１０分で均質になる。３時間撹拌した後、さらなるＣｏｍｍｉｎ’ｓ試薬（４００ｍｇ）を加え、その反応混合物をさらに９０分間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）においてシリカゲルクロマトグラフィーカラムに直接充填し、中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製した。回収した生成物にはＣｏｍｍｉｎ試薬が混入していたので、それをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮することにより、４’−メチル−５’−オキソ−６’−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，５’，６’−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ［フラン−３，７’−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン］−２’−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物２０８０，１．７５７ｇ，３．４３６ｍｍｏｌ，９３．１４％）を黄色油状物として得た：ＥＳＭＳ（Μ＋Η）５０１．２４；
【０２８６】
【化１１７】
2013515074.tif 000118
スキーム２４の工程２４−ｖｉｉｉに示されるように、マイクロ波反応容器に、化合物２０８０、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２１．４ｍｇ，０．５１６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３６．８ｍｇ，１．２９１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）を入れた。その反応混合物に窒素流を５分間通し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４．８７ｍｇ，０．０２１５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスをさらに３分間通して泡立て、次いで、その反応容器を蓋で密閉し、１０５℃に加熱した（砂浴）。この温度において１６時間後、その反応混合物をＥｔＯＡｃと水（各１００ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜８％ＥｔＯＨ）で精製することにより、粗生成物を得て、それを熱ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解／懸濁させ、ヘキサン類（３ｍＬ）で処理し、２３℃で３０分間静置した。得られた沈殿物を濾集し、減圧下で乾燥することにより、２−（５−メトキシ−３−ピリジル）−４−メチル−６−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−イル］スピロ［ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，３’−テトラヒドロフラン］−５−オン（化合物９７２，８７ｍｇ，０．１８６６ｍｍｏｌ，４３％収率）をオフホワイトの固体として得た：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４６０．３５；
【０２８７】
【化１１８】
2013515074.tif 000119
適切な中間体を使用して、化合物９７８および９８９を同様の手順によって生成した。
【０２８８】
【化１１９】
2013515074.tif 000120
スキーム２４。
【０２８９】
表１は、式Ｉの化合物についての分析による特徴付けのデータを提供している（空欄は、その試験が行われなかったことを示す）。
表１
【０２９０】
【表１−１】
2013515074.tif 000121
【０２９１】
【表１−２】
2013515074.tif 000122
【０２９２】
【表１−３】
2013515074.tif 000123
【０２９３】
【表１−４】
2013515074.tif 000124
【０２９４】
【表１−５】
2013515074.tif 000125
【０２９５】
【表１−６】
2013515074.tif 000126
【０２９６】
【表１−７】
2013515074.tif 000127
【０２９７】
【表１−８】
2013515074.tif 000128
【０２９８】
【表１−９】
2013515074.tif 000129
【０２９９】
【表１−１０】
2013515074.tif 000130
【０３００】
【表１−１１】
2013515074.tif 000131
【０３０１】
【表１−１２】
2013515074.tif 000132
【０３０２】
【表１−１３】
2013515074.tif 000133
【０３０３】
【表１−１４】
2013515074.tif 000134
【０３０４】
【表１−１５】
2013515074.tif 000135
【０３０５】
【表１−１６】
2013515074.tif 000136
【０３０６】
【表１−１７】
2013515074.tif 000137
【０３０７】
【表１−１８】
2013515074.tif 000138
【０３０８】
【表１−１９】
2013515074.tif 000139
【０３０９】
【表１−２０】
2013515074.tif 000140
【０３１０】
【表１−２１】
2013515074.tif 000141
【０３１１】
【表１−２２】
2013515074.tif 000142
【０３１２】
【表１−２３】
2013515074.tif 000143
【０３１３】
【表１−２４】
2013515074.tif 000144
【０３１４】
【表１−２５】
2013515074.tif 000145
【０３１５】
【表１−２６】
2013515074.tif 000146
【０３１６】
【表１−２７】
2013515074.tif 000147
【０３１７】
【表１−２８】
2013515074.tif 000148
【０３１８】
【表１−２９】
2013515074.tif 000149
【０３１９】
【表１−３０】
2013515074.tif 000150
【０３２０】
【表１−３１】
2013515074.tif 000151
【０３２１】
【表１−３２】
2013515074.tif 000152
【０３２２】
【表１−３３】
2013515074.tif 000153
【０３２３】
【表１−３４】
2013515074.tif 000154
【０３２４】
【表１−３５】
2013515074.tif 000155
【０３２５】
【表１−３６】
2013515074.tif 000156
【０３２６】
【表１−３７】
2013515074.tif 000157
【０３２７】
【表１−３８】
2013515074.tif 000158
【０３２８】
【表１−３９】
2013515074.tif 000159
【０３２９】
【表１−４０】
2013515074.tif 000160
【０３３０】
【表１−４１】
2013515074.tif 000161
【０３３１】
【表１−４２】
2013515074.tif 000162
【０３３２】
【表１−４３】
2013515074.tif 000163
【０３３３】
【表１−４４】
2013515074.tif 000164
【０３３４】
【表１−４５】
2013515074.tif 000165
【０３３５】
【表１−４６】
2013515074.tif 000166
【０３３６】
【表１−４７】
2013515074.tif 000167
【０３３７】
【表１−４８】
2013515074.tif 000168
【０３３８】
【表１−４９】
2013515074.tif 000169
【０３３９】
【表１−５０】
2013515074.tif 000170
【０３４０】
【表１−５１】
2013515074.tif 000171
【０３４１】
【表１−５２】
2013515074.tif 000172
【０３４２】
【表１−５３】
2013515074.tif 000173
【０３４３】
【表１−５４】
2013515074.tif 000174
【０３４４】
【表１−５５】
2013515074.tif 000175
【０３４５】
【表１−５６】
2013515074.tif 000176
【０３４６】
【表１−５７】
2013515074.tif 000177
【０３４７】
【表１−５８】
2013515074.tif 000178
【０３４８】
【表１−５９】
2013515074.tif 000179
【０３４９】
【表１−６０】
2013515074.tif 000180
【０３５０】
【表１−６１】
2013515074.tif 000181
【０３５１】
【表１−６２】
2013515074.tif 000182
【０３５２】
【表１−６３】
2013515074.tif 000183
【０３５３】
【表１−６４】
2013515074.tif 000184
【０３５４】
【表１−６５】
2013515074.tif 000185
【０３５５】
【表１−６６】
2013515074.tif 000186
【０３５６】
【表１−６７】
2013515074.tif 000187
【０３５７】
【表１−６８】
2013515074.tif 000188
【０３５８】
【表１−６９】
2013515074.tif 000189
【０３５９】
【表１−７０】
2013515074.tif 000190
【０３６０】
【表１−７１】
2013515074.tif 000191
【０３６１】
【表１−７２】
2013515074.tif 000192
【０３６２】
【表１−７３】
2013515074.tif 000193
【０３６３】
【表１−７４】
2013515074.tif 000194
【０３６４】
【表１−７５】
2013515074.tif 000195
【０３６５】
【表１−７６】
2013515074.tif 000196
【０３６６】
【表１−７７】
2013515074.tif 000197
【０３６７】
【表１−７８】
2013515074.tif 000198
【０３６８】
【表１−７９】
2013515074.tif 000199
【０３６９】
【表１−８０】
2013515074.tif 000200
【０３７０】
【表１−８１】
2013515074.tif 000201
【０３７１】
【表１−８２】
2013515074.tif 000202
【０３７２】
【表１−８３】
2013515074.tif 000203
【０３７３】
【表１−８４】
2013515074.tif 000204
【０３７４】
【表１−８５】
2013515074.tif 000205
【０３７５】
【表１−８６】
2013515074.tif 000206
【０３７６】
【表１−８７】
2013515074.tif 000207
【０３７７】
【表１−８８】
2013515074.tif 000208
【０３７８】
【表１−８９】
2013515074.tif 000209
【０３７９】
【表１−９０】
2013515074.tif 000210
【０３８０】
【表１−９１】
2013515074.tif 000211
【０３８１】
【表１−９２】
2013515074.tif 000212
【０３８２】
【表１−９３】
2013515074.tif 000213
【０３８３】
【表１−９４】
2013515074.tif 000214
【０３８４】
【表１−９５】
2013515074.tif 000215
【０３８５】
【表１−９６】
2013515074.tif 000216
【０３８６】
【表１−９７】
2013515074.tif 000217
【０３８７】
【表１−９８】
2013515074.tif 000218
【０３８８】
【表１−９９】
2013515074.tif 000219
【０３８９】
【表１−１００】
2013515074.tif 000220
【０３９０】
【表１−１０１】
2013515074.tif 000221
【０３９１】
【表１−１０２】
2013515074.tif 000222
【０３９２】
【表１−１０３】
2013515074.tif 000223
【０３９３】
【表１−１０４】
2013515074.tif 000224
【０３９４】
【表１−１０５】
2013515074.tif 000225
【０３９５】
【表１−１０６】
2013515074.tif 000226
【０３９６】
【表１−１０７】
2013515074.tif 000227
【０３９７】
【表１−１０８】
2013515074.tif 000228
【０３９８】
【表１−１０９】
2013515074.tif 000229
【０３９９】
【表１−１１０】
2013515074.tif 000230
【０４００】
【表１−１１１】
2013515074.tif 000231
【０４０１】
【表１−１１２】
2013515074.tif 000232
【０４０２】
【表１−１１３】
2013515074.tif 000233
【０４０３】
【表１−１１４】
2013515074.tif 000234
【０４０４】
【表１−１１５】
2013515074.tif 000235
【０４０５】
【表１−１１６】
2013515074.tif 000236
【０４０６】
【表１−１１７】
2013515074.tif 000237
【０４０７】
【表１−１１８】
2013515074.tif 000238
【０４０８】
【表１−１１９】
2013515074.tif 000239
【０４０９】
【表１−１２０】
2013515074.tif 000240
【０４１０】
【表１−１２１】
2013515074.tif 000241
【０４１１】
【表１−１２２】
2013515074.tif 000242
【０４１２】
【表１−１２３】
2013515074.tif 000243
【０４１３】
【表１−１２４】
2013515074.tif 000244
【０４１４】
【表１−１２５】
2013515074.tif 000245
【０４１５】
【表１−１２６】
2013515074.tif 000246
【０４１６】
【表１−１２７】
2013515074.tif 000247
【０４１７】
【表１−１２８】
2013515074.tif 000248
【０４１８】
【表１−１２９】
2013515074.tif 000249
【０４１９】
【表１−１３０】
2013515074.tif 000250
【０４２０】
【表１−１３１】
2013515074.tif 000251
【０４２１】
【表１−１３２】
2013515074.tif 000252
【０４２２】
【表１−１３３】
2013515074.tif 000253
【０４２３】
【表１−１３４】
2013515074.tif 000254
【０４２４】
【表１−１３５】
2013515074.tif 000255
【０４２５】
【表１−１３６】
2013515074.tif 000256
【０４２６】
【表１−１３７】
2013515074.tif 000257
【０４２７】
【表１−１３８】
2013515074.tif 000258
【０４２８】
【表１−１３９】
2013515074.tif 000259
【０４２９】
【表１−１４０】
2013515074.tif 000260
【０４３０】
【表１−１４１】
2013515074.tif 000261
【０４３１】
【表１−１４２】
2013515074.tif 000262
【０４３２】
【表１−１４３】
2013515074.tif 000263
【０４３３】
【表１−１４４】
2013515074.tif 000264
【０４３４】
【表１−１４５】
2013515074.tif 000265
【０４３５】
【表１−１４６】
2013515074.tif 000266
【０４３６】
【表１−１４７】
2013515074.tif 000267
【０４３７】
【表１−１４８】
2013515074.tif 000268
【０４３８】
【表１−１４９】
2013515074.tif 000269
【０４３９】
【表１−１５０】
2013515074.tif 000270
【０４４０】
【表１−１５１】
2013515074.tif 000271
【０４４１】
【表１−１５２】
2013515074.tif 000272
【０４４２】
【表１−１５３】
2013515074.tif 000273
【０４４３】
【表１−１５４】
2013515074.tif 000274
【０４４４】
【表１−１５５】
2013515074.tif 000275
【０４４５】
【表１−１５６】
2013515074.tif 000276
【０４４６】
【表１−１５７】
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【０４４７】
【表１−１５８】
2013515074.tif 000278
【０４４８】
【表１−１５９】
2013515074.tif 000279
【０４４９】
【表１−１６０】
2013515074.tif 000280
【０４５０】
【表１−１６１】
2013515074.tif 000281
【０４５１】
【表１−１６２】
2013515074.tif 000282
【０４５２】
【表１−１６３】
2013515074.tif 000283
【０４５３】
【表１−１６４】
2013515074.tif 000284
【０４５４】
【表１−１６５】
2013515074.tif 000285
【０４５５】
【表１−１６６】
2013515074.tif 000286
【０４５６】
【表１−１６７】
2013515074.tif 000287
【０４５７】
【表１−１６８】
2013515074.tif 000288
【０４５８】
【表１−１６９】
2013515074.tif 000289
【０４５９】
【表１−１７０】
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【０４６０】
【表１−１７１】
2013515074.tif 000291
【０４６１】
【表１−１７２】
2013515074.tif 000292
【０４６２】
【表１−１７３】
2013515074.tif 000293
【０４６３】
【表１−１７４】
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【０４６４】
【表１−１７５】
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【０４６５】
【表１−１７６】
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【０４６６】
【表１−１７７】
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【０４６７】
【表１−１７８】
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【０４６８】
【表１−１７９】
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【０４６９】
【表１−１８０】
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【０４７０】
【表１−１８１】
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【０４７１】
【表１−１８２】
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【０４７２】
【表１−１８３】
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【０４７３】
【表１−１８４】
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【０４７４】
【表１−１８５】
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【０４７５】
【表１−１８６】
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【０４７６】
【表１−１８７】
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【０４７７】
【表１−１８８】
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【０４７８】
【表１−１８９】
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【０４７９】
【表１−１９０】
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【０４８０】
【表１−１９１】
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【０４８１】
【表１−１９２】
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【０４８２】
【表１−１９３】
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【０４８３】
【表１−１９４】
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【０４８４】
【表１−１９５】
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【０４８５】
【表１−１９６】
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【０４８６】
【表１−１９７】
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【０４８７】
【表１−１９８】
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【０４８８】
【表１−１９９】
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【０４８９】
【表１−２００】
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【０４９０】
【表１−２０１】
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【０４９１】
【表１−２０２】
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【０４９２】
【表１−２０３】
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【０４９３】
本発明の化合物の生物学的アッセイ
実施例２５．ＰＩ３Ｋ阻害アッセイ
Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ製のＢｉｏｍｅｋ  ＦＸを使用して、１００％ＤＭＳＯ中の本発明の化合物の１０段階の２．５倍段階希釈物の各々の１．５μＬを、９６ウェルポリスチレンプレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔａｒ  Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．３６９７］の個別のウェル（本明細書中以後、「試験ウェル」）に加えた。また、１つの試験ウェルには、化合物を含まない１．５μＬのＤＭＳＯを入れた。別のウェルに、当該酵素を完全に阻害すると知られている濃度の、ＤＭＳＯ中のインヒビターを入れた（本明細書中以後、「バックグラウンドウェル」）。Ｔｉｔｅｒｔｅｋ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、５０μＬのＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｍｉｘ［１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＤＴＴ、０．２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、６０μΜホスファチジルイノシトール（４，５）二リン酸  ジＣ１６（ＰＩ（４，５）Ｐ２；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ｃａｔ．Ｎｏ．８４００４６Ｐ）および目的のＰＩ３Ｋアイソフォーム（アイソフォーム濃度については表３を参照のこと）］を各ウェルに加えた。反応を開始するために、５０μＬのＡＴＰ  Ｍｉｘ［２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６μΜ  ＡＴＰ（１００μＣｉ／μモル３３Ｐ−ＡＴＰ）］を各ウェルに加えた後、それらのウェルを２５℃で３０分間インキュベートした。各ウェル内の最終濃度は、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、３０μΜ  ＰＩ（４，５）Ｐ２、３μΜ  ＡＴＰおよび目的のＰＩ３Ｋアイソフォーム（表２を参照のこと）だった。各ウェル内の化合物の最終濃度は、１０μΜ〜１ｎＭの範囲だった。
【０４９４】
表２
【０４９５】
【表２】
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インキュベート後、５０μＬの停止液［３０％ＴＣＡ／水、１０ｍＭ  ＡＴＰ］を加えることによって、各ウェル内の反応をクエンチした。次いで、クエンチされた各反応混合物を９６ウェルガラスファイバーフィルタープレート［Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｓｔａｒ  Ｉｔｅｍ  Ｎｏ．３５１１］に移した。そのプレートを、真空濾過し、改良されたＢｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＥＬＸ−４０５  Ａｕｔｏ  Ｐｌａｔｅ  Ｗａｓｈｅｒ中で１５０μＬの５％ＴＣＡ／水で３回洗浄した。各ウェルに５０μＬのシンチレーション液を加え、そのプレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ液体シンチレーションカウンター上で読み出すことにより、阻害値に相当する３３Ｐカウントを得た。
【０４９６】
バックグラウンドウェルに対する値を、各試験ウェルに対して得られた値から減算し、そのデータをＭｏｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｏｎｅ，Ｃｏｍｍｅｎｔｓ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．２：３４７−３６８，１９８５に記載されている競合的強結合（ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｔｉｇｈｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ）Ｋｉ式に当てはめた。
【０４９７】
以下の各化合物は、ＰＩ３Ｋγの阻害について０．１マイクロモル濃度未満のＫｉを有する：
【０４９８】
【数１】
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以下の各化合物は、ＰＩ３Ｋγの阻害について０．１マイクロモル濃度〜０．４９マイクロモル濃度のＫｉを有する：
【０４９９】
【数２】
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以下の各化合物は、ＰＩ３Ｋγの阻害について、０．５マイクロモル濃度〜２．５マイクロモル濃度のＫｉを有する：
【０５００】
【数３】
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実施例２６．ミクログリア活性化アッセイ
雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（７週齢）をＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｍａｉｎｅ，ＵＳ）から購入した。動物を、げっ歯類用の固形飼料および水を自由に摂取できる状態で１週間、標準的な実験室条件（１２時間明期）に順応させた。すべての手順は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従い、ＩＡＣＵＣＣによって承認されたものだった。エンドトキシンであるリポ多糖（ＬＰＳ）（大腸菌０１１：Ｂ４，ｃａｔ＃４３７６２７）をＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入した。ＬＰＳを０．０５ｍｇ／ｍｌの濃度でＰＢＳ緩衝液に溶解させ、凍結アリコートとして保存した。研究の開始時に、３日間連続でマウスにＬＰＳ（０．５ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射した。ＶＲＴ化合物による治療的処置を、２回目のＬＰＳ投与とともに開始し、この研究中ずっと維持した。化合物を１日に２回で合計４回、胃管栄養法により経口的に投薬した。最後のＬＰＳの注射の２４時間後かつ最後のＶＲＴ投薬の２時間後に、動物をＣＯ２窒息により屠殺した。
【０５０１】
屠殺後、速やかに脳を取り出し、１０％中性緩衝ホルマリン中で一晩固定した。次いで、脳を通例の組織学的検査のために自動処理装置（Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｅｘｃｅｌｓｉｏｒ  ＥＳ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において処理し、パラフィンに包埋した。Ｖｅｎｔａｎａ  Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｖｅｎｔａｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺ）において、１：８００の希釈で予め希釈しておいたＩｂａ１に対する抗体（Ｗａｋｏ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＵＳＡ）を用いて５μｍ切片に対してＩＨＣ解析を行った。３，３’−ジアミノベンジジン（ＤＡＢ）を発色基質として使用し、スライドをヘマトキシリンで対比染色した。
【０５０２】
Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ  Ｓｌｉｄｅ  Ｓｃａｎｎｅｒ（Ａｐｅｒｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖｉｓｔａ，ＣＡ）を用いてデジタル画像を捕捉した。画像を２０×光学倍率で捕捉し、ソフトウェアＤｅｆｉｎｉｅｎｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  ＸＤを用いて解析した。静止ミクログリアと比較したときの活性化された細胞の異なる形態学的特徴を考慮して活性化されたミクログリア細胞を計数するアルゴリズムを作成した。化合物の有効性を、ビヒクルコントロールに対する活性化されたミクログリアの数の減少率として算出した。化合物２７１の場合、１０ｍｇ／ｋｇでの１日２回の投薬において、３９パーセントの減少が観察された。化合物５６８の場合、１０ｍｇ／ｋｇでの１日２回の投薬において、活性化されたミクログリアの数の４４〜６０パーセントの範囲の減少が、３つの別個の実験において観察された。化合物４１０の場合、５ｍｇ／ｋｇでの１日２回の投薬において、活性化されたミクログリアの数の２３〜３３パーセントの範囲の減少が、３つの別個の実験において観察された。
【０５０３】
前述の本発明は、理解を明らかにするために例示および実施例によっていくらか詳細に説明されてきたが、当業者には、本発明の教示に鑑みて、添付の請求項の精神または範囲から逸脱することなく本発明に対してある特定の変更および改変が行われ得ることが容易に明らかになるだろう。
【国際調査報告】
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