(57)【要約】バイオアベイラビリティーが向上し及び／又は有効性が向上したノイラミニダーゼ阻害剤化合物及び医薬組成物ならびに本化合物及び医薬組成物を用いてインフルエンザを治療する方法が開示される。【選択図】なし
2013523777.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013523777.tif 000050
（Ｉ）
（式中、Ｌ１が−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘ−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）Ｃ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール又は場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ＮＨ２又は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ＊又は−ＣＨＲ＊Ｒ＊＊であり；
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立に、アミノ酸側鎖であり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又は−ＣＨ３ではなく；
Ｒ＊及びＲ＊＊は独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ５又は場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨであり、ここでＸ１がＯである場合、Ｘ１とＸ２との間に単結合があり、Ｘ２とＸ３との間に二重結合があり；Ｘ１がＣＨである場合、Ｘ１とＸ２との間に二重結合があり、Ｘ２とＸ３との間に単結合があり；
Ｘ２はＣであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＣＨ２である。）；
又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2013523777.tif 000051
（ＩＩ）
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化３】
2013523777.tif 000052
（ＩＩＩ）
【請求項４】
Ｒ＊及びＲ＊＊が独立に、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ５又は、ＯＨ、−ＯＲ５からそれぞれ独立に選択される１以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）である、請求項１から請求項３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ＊及びＲ＊＊が独立に、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＯＣＨ３又は、−ＯＨ、−ＯＲ５からそれぞれ独立に選択される１以上の１以上の置換基で場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、−ＣＨ（ＯＲ５）ＣＨ（ＯＲ５）ＣＨ２（ＯＲ５）、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５の各出現箇所が独立にＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から請求項６の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）である、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項１から請求項５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2013523777.tif 000053
（ＩＶ）
（式中、Ｌ１が−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘ−ＮＨ２又は
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に、０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又は−ＣＨ３ではなく；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＮＲ０Ｒ０である。）
又は医薬的に許容可能なそれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７が−ＯＨ又は−ＯＲ５である、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７がＯＨである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１０から請求項１３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ｍが０である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
ｍが１である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが０であり、ｎが０であり、ｏが０である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１であり、ｎが０であり、ｏが０である、請求項１から請求項１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｏが０である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ｍが１であり、ｎが０であり、ｏが１である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが１であり、ｎが１であり、ｏが１である、請求項１から請求項１４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚが独立に０又は１である、請求項１から請求項２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚが０である、請求項１から請求項２１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨである、請求項１から請求項２３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ１が−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−である、請求項１から請求項１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２であり；ｒ及びｓがそれぞれ独立に０、１又は２である、請求項１から請求項１１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ０Ｒ’）ＮＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌ１が−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−である、請求項２６から請求項２８の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
及びＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、
【化５】
2013523777.tif 000054
又はプロリンにより含まれる側鎖である、請求項１から２９の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
及びＲ’、Ｒ’’及びＲ’’’がそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＯＨ又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４の各出現箇所が、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４がＨ又はＣＨ３ではない、請求項１から請求項３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４の各出現箇所が、独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４がＨ又はＣＨ３ではない、請求項１から請求項３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４が、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、場合によっては置換されている３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環であるか又は２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、置換基が、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１から請求項３１の何れか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４の各出現箇所が、
【化６】
2013523777.tif 000055
である、請求項３４の何れか１つに記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ−であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＨ２であり、Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３が−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ−であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＨ２であり、Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３が−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ−であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＨ２であり、Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３が−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である、請求項２に記載の方法。
【請求項３９】
Ｌ１が−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｏ−であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）２）ＮＨ２であり、Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３が−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、請求項３に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ６が−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２であり、Ｒ７がＯＨであり、Ｌ１が−ＣＨ（Ｒ４）−Ｏであり、Ｒ４が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ’が−ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項４１】
【化７−１】
2013523777.tif 000056
【化７−２】
2013523777.tif 000057
【化７−３】
2013523777.tif 000058
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
請求項１から請求項４１の何れか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４３】
治療を必要とする対象に請求項１から請求項４１の何れか１項に記載の化合物を投与することを含む、該対象においてウイルス感染を治療する方法。
【請求項４４】
前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
治療を必要とする対象に請求項４２に記載の組成物を投与することを含む、該対象においてウイルス感染を治療する方法。
【請求項４６】
前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象がヒトである、請求項４３から請求項４６の何れか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記化合物が請求項３６に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が請求項３７に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が請求項３８に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が請求項３９に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物が請求項４０に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物が請求項４１に記載の化合物である、請求項４３又は請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
ウイルス感染を治療するための、請求項１から請求項４１の何れか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項５４に記載の使用。
【請求項５６】
ウイルス感染を治療するための、請求項４２に記載の組成物の使用。
【請求項５７】
前記ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染である、請求項５６に記載の使用。
【請求項５８】
前記化合物が請求項３６に記載の化合物である、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。
【請求項５９】
前記化合物が請求項３７に記載の化合物である、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。
【請求項６０】
前記化合物が請求項３８に記載の化合物である、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。
【請求項６１】
前記化合物が請求項３９に記載の化合物である、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。
【請求項６２】
前記化合物が請求項４０に記載の化合物である、請求項５４又は請求項５５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１０年４月２日出願の米国仮出願第６１／３２０，４５４号に対する優先権を主張し、その内容は参照により本明細書中に明示的に組み込まれる。
【０００２】
医薬品としての使用のためのノイラミニダーゼ阻害剤。
【背景技術】
【０００３】
有効である可能性がある治療剤の多くは、溶解性に乏しいか又はバイオアベイラビリティーが低いなど、生物医薬学的特性が不良であることが多く、このために治療剤候補の経口での使用が有効ではない。バイオアベイラビリティーが低い薬物の中には、非経口経路、例えば静脈内経路により投与した場合には有効である場合がある。しかし、医薬品の経口投与は一般に、投与の簡便性、費用及び患者の薬剤服用順守などの理由のために好ましい投与経路である。市場に出ている薬物及び未だ開発中の薬物を含め、バイオアベイラビリティーが低い薬物のバイオアベイラビリティーを向上させるために多大な努力が積み上げられてきたが、大きな成果を挙げるに至っていない。
【０００４】
従って、治療薬のバイオアベイラビリティーを向上させることが必要とされている。
【発明の概要】
【０００５】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013523777.tif 000003
（Ｉ）
（式中、Ｌ１が−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘ−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）Ｃ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、場合によっては置換されているアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているアリール又は場合によっては置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ＮＨ２又は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ＊又は−ＣＨＲ＊Ｒ＊＊であり；
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立にアミノ酸側鎖であり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又は−ＣＨ３ではなく；
Ｒ＊及びＲ＊＊は独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ５又は場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨであり、ここでＸ１がＯである場合、Ｘ１とＸ２との間に単結合があり、Ｘ２とＸ３との間に二重結合があり；Ｘ１がＣＨである場合、Ｘ１とＸ２との間に二重結合があり、Ｘ２とＸ３との間に単結合があり；
Ｘ２はＣであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＣＨ２である。）；
又は医薬的に許容可能なそれらの塩が提供される。
【０００６】
一般式（ＩＶ）の化合物：
【化２】
2013523777.tif 000004
（ＩＶ）
（式中、Ｌ１が−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮＨ２又は
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に、０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又は−ＣＨ３ではなく；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ７は、−ＯＨ、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＮＲ０Ｒ０である。）
又は医薬的に許容可能なそれらの塩も提供される。
【０００７】
式（Ｉ）及び（ＩＶ）の医薬組成物及び本開示の化合物を用いたウイルス感染の治療の方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】食餌を摂取させた動物への、ＧＯＣ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ又はＧＯＣの経口投与及びＧＯＣのＩＶ投与後のＧＯＣ血漿レベルの比較を示す。
【図２】ＧＯＣ、ＧＯＣ類似体及びオセルタミビル投与後の、インフルエンザＡウイルス感染マウスの体重減少の程度を示す体重減少のグラフである。
【図３】ザナミビル又はＺＡＮ−Ｉｓｐ−ＶａＬ経口投与後の、ザナミビル血漿レベルの比較を示すグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示による化合物は、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル（Ｒ−１２５４８９）及びラニナミビルのプロドラッグ（第一三共株式会社、コード名ＣＳ−８９５８）を含むが、これらに限定されないノイラミニダーゼ阻害剤の、経口バイオアベイラビリティーが向上した類似体である。本明細書中で使用される場合、「主剤」は、カルボキシル基における修飾を含まない化合物を指す。例えば、主剤としては、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル、ラニナミビル（Ｒ−１２５４８９）及びラニナミビルのプロドラッグ（第一三共株式会社、コード名ＣＳ−８９５８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
本開示によるノイラミニダーゼ阻害剤類似体は、内在性の酵素メカニズムによってインビボで開裂させられ得る。例えば、本類似体は、バラシクロビラーゼ、インフルエンザウイルスプロテアーゼ又はヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼを含むがこれらに限定されない内在性の加水分解酵素により加水分解され得る。
【００１１】
本明細書中で使用される式に関して、括弧に入った基（ｐａｒｅｎｔｈｅｔｉｃａｌ  ｇｒｏｕｐ）は、すぐ前の非水素原子に隣接し、すぐ後ろの非水素原子に隣接するものではない。括弧に入った基の使用に関するこの規則は、挿入基のすぐあとにｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの下付き文字が続く場合は適用されない。
【００１２】
「アルキル」及び「アルキル基」という用語は交換可能に使用され、１から２０個の炭素原子を有する、直線状、分岐状、飽和又は不飽和炭素鎖を意味する。炭素原子数は、例えば「Ｃ１−Ｃ５アルキル」と表され得、これは、アルキル基が１から５個の炭素原子を有することを意味する。このような基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１，４−ジエニル、ブト−１−エニルなどが挙げられる。
【００１３】
アルキル基は、ＯＨ、アルキル、フェニル、ベンジル、アミド、アミン、イミン、カルバミド、アジリジン、ヒドリジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタールチオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオ、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホンアミド又はハロゲンで場合によっては置換されていてもよい。
【００１４】
「シクロアルキル」及び「シクロアルキル基」という用語は交換可能に使用され、環上に３から７個の原子がある飽和単環炭素環を意味する。このような基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
【００１５】
シクロアルキル基は、ＯＨ、アルキル、フェニル、ベンジル、アミド、アミン、イミン、カルバミド、アジリジン、ヒドリジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタールチオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオ、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホンアミド又はハロゲンで場合によっては置換されていてもよい。
【００１６】
「アミド」という用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０−又は−ＮＲ０Ｒ０Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
【００１７】
アミンという用語は−ＮＲ０Ｒ０を意味し、ここで、Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールから選択される。
【００１８】
「アリール」及び「アリール基」という用語は交換可能に使用され、不飽和の５から９員炭素環式環又は、２以上の単環式アリール環が縮合して一緒に共役環系を形成する多環式（例えば二環式）環を意味する。一般的な環としては、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラセニル、トルエニル、アニリニル、クリセニル、ナフタセニル、ピレニル、プリニル、アデニニル、グアニニル、ヒポキサチニル、キサンチニル、テオブロミニル、カフェイニル及びイソグアニニルが挙げられる。
【００１９】
アリール基は、アルキル、ＯＨ、ニトロ、アミド、アミン、イミン、アリール、ヘテロアリール、カルバミド、アジリジン、ヒドラジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタール、チオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオール、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホアミド又はハロゲンから選択される基で場合によっては置換されていてもよい。
【００２０】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、交換可能に使用され、Ｎ及びＯから独立に選択される１以上のヘテロ原子を組み込む、不飽和の５から９員環式環を意味する。
【００２１】
ヘテロアリール基は、アルキル、ＯＨ、ニトロ、アミド、アミン、イミン、アリール、ヘテロアリール、カルバミド、アジリジン、ヒドラジン、ニトリル、イソシアネート、ケトン、アルデヒド、エステル、エーテル、カルボン酸、カルボン酸塩、過酸化物、エポキシド、ケタール、アセタール、チオエーテル、チオエステル、ジスルフィド、スルホン、チオアミド、チオール、チオン、スルホキシド、イソチオシアネート、スルホアミド又はハロゲンから選択される基で場合によっては置換されていてもよい。
【００２２】
「場合によっては置換されている」という主張における何れの記述にも、「非置換」及び「置換」が含まれる。基が「非置換」であると指定される場合、基は置換されていない。
【００２３】
本願の内容における「類似体」という用語は「ノイラミニダーゼ阻害剤類似体」と交換可能である。
【００２４】
「ＧＯＣ」は、４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート（４−ｇｕａｎｉｄｉｎｉｏ  ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ  ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を意味する。
【００２５】
「ＭＯＭ」はメトキシメチルを意味する。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「治療的有効量」は、治療されている状態の発症を遅延させるか、進行を抑制するか、症状を軽減するか又は回復させるために必要な量を含むものと定義される。
【００２７】
本開示による類似体を調製するために天然の又は非天然のアミノ酸が使用される。適切なアミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、ヒスチジン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、セリン、スレオニン、チロシン、トリプトファン、システイン及びプロリンなどの標準的なアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。Ｌ−アミノ酸及びＤ−アミノ酸の使用が企図される。Ｌ−アミノ酸は、自己の対象酵素に対する、速度的により速い開裂基質であることが多い。化合物にＤ−アミノ酸を組み込むことによって化合物が安定化され得、これにより化合物が吸収される時間を長くすることができる。化合物及びその適用によっては、本化合物が具体的な状況に対処するように調整され得ることを当業者は理解するであろう。また、天然の非標準的アミノ酸が、本発明の組成物及び方法において操作可能である。例えば、さらなるアミノ酸としては、４−ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタミン酸、セレノシステイン、６−Ｎ−メチルリジン、ε−Ν，Ν，Ν−トリメチルリジン、３−メチルヒスチジン、Ｏ−ホスホセリン、Ｎ−アセチルセリン、５−ヒドロキシリジン、ε−Ν−アセチルリジン、ω−Ν−メチルアルギニン、シトルリン、オルニチン、アザセリン、ホモシステイン及びβ−シアノアラニンがさらに挙げられる。非天然のアミノ酸としては、フェニルグリシン、メタ−チロシン、パラ−アミノフェニルアラニン、３−（３−ピリジル）−Ｌ−アラニン、４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニンなどが挙げられるが、これらに限定されない。また、β及びγアミノ酸の使用が企図される。例えば、β−バリン、γ−バリン、γ−アミノ酪酸などである。
【００２８】
本開示による類似体が、ノイラミニダーゼ阻害に反応する様々な疾患を治療するのに有用であることが認識される。特に、本開示によって、ノイラミニダーゼ阻害剤の類似体を用いてウイルス感染を治療する方法が提供される。実例として、ノイラミニダーゼ阻害剤の類似体を用いて、インフルエンザＡウイルス及び／又はインフルエンザＢウイルスによる感染を治療する。
【００２９】
あるいくつかの実施態様において、本開示の類似体は、ヒトへの投与のために処方される。しかし、類似体の使用が、インフルエンザに罹患しやすい、非ヒト生物、例えばげっ歯類、ブタ、ウシ、ウマ、鳥類、イヌ又はネコ科の生物に対する投与に適用されるものであり得ることが認識される。
【００３０】
本開示によって一般式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013523777.tif 000005
（Ｉ）
（式中、Ｌ１が−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（ＲＯＲ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮＨ２又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に、０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、ＮＨ２又は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり；
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ＊又は−ＣＨＲ＊Ｒ＊＊であり；
Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立に、アミノ酸側鎖であり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する、３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又はＣＨ３ではなく；
Ｒ＊及びＲ＊＊は独立に、Ｈ、ＯＨ、−ＯＲ５又は、−ＯＨ、−ＯＲ５で場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキル又は−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｘ１は、Ｏ又はＣＨであり、ここでＸ１がＯである場合、Ｘ１とＸ２との間に単結合があり、Ｘ２とＸ３との間に二重結合があり；Ｘ１がＣＨである場合、Ｘ１とＸ２との間に二重結合があり、Ｘ２とＸ３との間に単結合があり；
Ｘ２はＣであり；
Ｘ３は、ＣＨ又はＣＨ２である。）；
又は医薬的に許容可能なそれらの塩が提供される。
オセルタミビルカルボキシレート及び４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート類似体
【００３１】
オセルタミビルカルボキシレートは、インフルエンザウイルスノイラミニダーゼの強力な阻害剤である（ＩＣ５０約２ｎＭ）。オセルタミビルカルボキシレートのグアニジン類似体（４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート）は、インビトロでおよそ２倍強い阻害剤である（ＩＣ５０＝０．９ｎＭ）が、インフルエンザウイルス複製の組織培養において１０倍強力である。しかし、オセルタミビルカルボキシレート及びオセルタミビルカルボキシレートのグアニジン類似体は両者とも、バイオアベイラビリティーが低い（約４．０％）。オセルタミビルカルボキシレートのエチルエステル類似体であるオセルタミビル（タミフル）は経口投与される。しかし、より強力なグアニジン類似体のエチルエステルプロドラッグは経口バイオアベイラビリティーを示さない（約２％）。
【００３２】
本開示に従い、オセルタミビルカルボキシレート及び４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートの類似体が提供される。参考までに、主剤を下記に示す：
【化４】
2013523777.tif 000006
オセルタミビルカルボキシレート    ４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレート
【００３３】
本開示の実施態様によるオセルタミビルカルボキシレート及び４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートの類似体は式（ＩＩ）により表される：
【化５】
2013523777.tif 000007
（ＩＩ）
（式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）で記載のとおりである。）
ザナミビルの類似体
【００３４】
ザナミビルは、インフルエンザＡ及びインフルエンザＢの両者、および出現している耐性株の強力な阻害剤であることが示されている。しかし、ザナミビルの絶対経口アベイラビリティーは低く、約２％であり、経口投与できない。本開示で提供されるザナミビルの類似体には、主剤のカルボキシル官能基において修飾されているものが含まれる。参考として、主剤ザナミビルを下記で示す：
【化６】
2013523777.tif 000008
ザナミビル
ラニナミビル（Ｒ−１２５４８９）及びＣＳ−８９５８の類似体
【００３５】
ラニナミビル（Ｒ−１２５４８９）のプロドラッグであるＣＳ−８９５８は現在日本で市販されている。ラニナミビルは吸入により投与され、インフルエンザＡ及びインフルエンザＢの両方に対して持続性の抗ウイルス活性を示すことが報告されている。本開示で提供されるラニナミビル及びＣＳ−８９５８の類似体は主剤のカルボキシル官能基において修飾を受けている。参考として、主剤構造を下記で示す：
【化７】
2013523777.tif 000009
ラニナミビル（Ｒ−１２５４８９）      ＣＳ−８９５８
【００３６】
本開示の実施態様によるザナミビル、ＣＳ−８９５８及びラニナミビルの類似体は、式（ＩＩＩ）で表される：
【化８】
2013523777.tif 000010
（ＩＩＩ）
（式中、Ｌ１、Ｒ、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）におけるものと同様に定義される。
【００３７】
式（１）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物の可変要素Ｒ２、Ｒ３、Ｒ＊、Ｒ＊＊及びＲ５の例示的な実施態様を下記に記載する。
【００３８】
ある種の実施態様において、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨである。別の実施態様において、Ｒ２はＮＨ２である。
【００３９】
ある実施態様において、Ｒ３はＨである。別の実施態様において、Ｒ３は−ＯＲ＊である。また別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨＲ＊Ｒ＊＊である。別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＲ５）ＣＨ（ＯＲ５）ＣＨ２（ＯＲ５）であり、式中、Ｒ５の各出現箇所は独立に、Ｈ又は場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。また別の実施態様において、Ｒ３は−ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）である。
【００４０】
いくつかの実施態様において、Ｒ＊はＨであるか又はＲ＊は−ＯＨであるか又はＲ＊は−ＯＲ５である。その他の実施態様において、Ｒ＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであるか又はＲ＊は非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。別の実施態様において、Ｒ＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであるか又はＲ＊は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。また別の実施態様において、Ｒ＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか又はＲ＊は、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある実施態様において、Ｒ＊＊はＨであるか又はＲ＊＊は−ＯＨであるか又はＲ＊＊は−ＯＲ５である。別の実施態様において、Ｒ＊＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであるか又はＲ＊＊は非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。別の実施態様において、Ｒ＊＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであるか又はＲ＊＊は非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルである。さらに別の実施態様において、Ｒ＊＊は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか又はＲ＊＊は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある種の実施態様において、Ｒ＊がＨでありＲ＊＊がＨであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が−ＯＨであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が−ＯＲ５であるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ＊がＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある種の実施態様において、Ｒ＊が−ＯＨでありＲ＊＊がＨであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が−ＯＨであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が−ＯＲ５であるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＨでありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある種の実施態様において、Ｒ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊がＨであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が−ＯＨであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が−ＯＲ５であるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ１２アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が場合によっては置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲ＊が−ＯＲ５でありＲ＊＊が非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
ペラミビル類似体
【００４１】
ペラミビルは、高病原性Ｈ５Ｎ１ウイルスを含む様々なインフルエンザＡ及びＢウイルスに対するインビトロ及びインビボ活性を示すシクロペンタンノイラミニダーゼ阻害剤である。ペラミビルは、経口、静脈内及び筋肉内投与後、マウス、ラット、霊長類及びイヌにおいて試験した際に良好な安全プロファイルを示している。しかし、ペラミビルは、その経口バイオアベイラビリティーが低いために（≦３％）第ＩＩ相及び第ＩＩＩ相臨床試験において顕著な臨床効果を達成できなかった。
【００４２】
主剤と比較してバイオアベイラビリティーが向上しているペラミビル類似体が本開示の実施態様により提供される。参考として、主剤ペラミビルを下記で示す：
【化９】
2013523777.tif 000011
【００４３】
本開示の実施態様によるペラミビルの類似体は式（ＩＶ）で表されるか：
【化１０】
2013523777.tif 000012
（ＩＶ）
（式中、Ｌ１は−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎＯ（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−であり；
−Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣＨ（Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣＨ（Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣＨ（Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮＨ２又は
−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣＨ（Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣＨ（Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣＨ（Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ又はｚの各出現箇所は独立に、０、１又は２であり；
Ｒ０の各出現箇所は独立に、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールであり；
Ｒ４の各出現箇所は独立に、水素又は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、窒素もしくは酸素から独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する３−７員の飽和、部分飽和もしくは完全不飽和単環式環から選択される場合によっては置換されている基であるか又は、２個出現しているＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４はＨ又はＣＨ３ではなく；
Ｒ５は、場合によっては置換されているＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ０Ｒ０であり；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ７は、ＯＨ、−ＯＲ５、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−ＮＲ０Ｒ０である。）；
又は医薬的に許容可能なそれらの塩である。
【００４４】
式（ＩＶ）のある種の実施態様において、Ｒ６は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。特定の実施態様において、Ｒ６は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００４５】
式（ＩＶ）のある種の実施態様において、Ｒ７はＯＨである。他の実施態様において、Ｒ７は−ＯＲ５である。さらに他の実施態様において、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ７は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００４６】
さらに別の実施態様において、Ｒ７は−ＮＲ０Ｒ０である。Ｒ７の様々な実施形態において、Ｒ７は−ＮＲ０Ｒ０であり、Ｒ０の各出現箇所は独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合によっては置換されているＣ３−Ｃ７シクロアルキル、場合によっては置換されているＣ５−Ｃ９アリール又は、Ｓ、Ｎ及びＯから独立に選択される０−３個のヘテロ原子を有する場合によっては置換されている５−９員ヘテロアリール環である。いくつかの実施態様において、Ｒ０の各出現箇所は独立に、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２（ＣＨ２）４ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。
【００４７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）及び式（ＩＶ）の様々な実施態様を下記で例示する。
【００４８】
ｍ、ｎ、ｏの各出現箇所は独立に０、１又は２である。例えば、ｍ、ｎ及びｏは、それぞれ０、０、０；０、１、０；０、２、０；０、０、１；０、０、２；０、１、１；０、２、２；０、１、２；０、２、１；１、１、０；１、２、０；１、０、１；１、０、２；１、１、１；１、２、２；１、１、２；１、２、１；２、１、０；２、２、０；２、０、１；２、０、２；２、１、１；２、１、２；２、２、１；又は２、２、２であり得る。同様に、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚの各出現箇所は独立に、０、１又は２である。ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚのそれぞれ及びあらゆる組み合わせが本発明の一部として企図されることを理解されたい。いくつかの実施態様において、ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは０である。他の実施態様において、ｍ、ｎ、ｏが０であり、ｒ又はｓのうち１つが１であり、他のものが０である。その他の実施態様において、ｍ、ｎ及びｏのうち１つが１であり、他のものが０であり、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚが０である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｒ＋ｓ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＝１である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｒ＋ｓ＋ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚ＝２である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＝０であり、ｒ＋ｓ＝１である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＝０であり、ｒ＋ｓ＝２である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＝１であり、ｒ＋ｓ＝０である。別の実施態様において、ｍ＋ｎ＋ｏ＝１であり、ｒ＋ｓ＝１である。
【００４９】
ある種の実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−である。他の実施態様において、Ｌ１は−（ＣＲ０Ｒ０）Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−である。さらに他の実施態様において、Ｌ１は−（ＣＲ０Ｒ０）Ｃ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）Ｏ−である。他の実施態様において、Ｌ１は−（ＣＲ０Ｒ０）（ＣＲ０Ｒ０）−Ｃ（Ｒ４）２−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）Ｏ（ＣＲ０Ｒ０）−である。他の実施態様において、Ｌ１は−（ＣＲ０Ｒ０）−Ｃ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）Ｏ（ＣＲ０Ｒ０）−である。さらに他の実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ（ＣＲ０Ｒ０）−（ＣＲ０Ｒ０）である。
【００５０】
ある種の実施態様において、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯＯＨ）２、−ＣＨ２ＳｅＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨＮ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＮ、
【化１１】
2013523777.tif 000013
から選択されるアミノ酸側鎖である。
【００５１】
その他の実施態様において、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’はそれぞれ独立に、Ｈ、−ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【００５２】
下記の表Ａ１及びＡ２は、Ｒ４の代表例を提供する。Ｒ４の各出現箇所は独立に選択される。表Ａ１は、２個出現するＲ４が環を形成しない場合の例を提供する。表Ａ２は、２個出現するＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成し、ここで、一方のＲ４がＨである場合、他方のＲ４がＨ又は−ＣＨ３ではない場合の例を提供する。下記表Ｂ１−Ｂ３はＲ１の例を提供する。
【表１−１】
2013523777.tif 000014
【表１−２】
2013523777.tif 000015
【００５３】
表Ａ１の番号４４−５６のそれぞれにおいて、括弧に入った基は、その括弧に入った基のすぐ前にある炭素とともに環を形成する。＊この炭素における水素の数は、環内の二重結合の位置によって０又は１であり得る。＊＊この二重結合は、環の何れかの位置であり得る。＊＊＊二重結合は環の何れかの位置であり得、共役していても非共役でもよい。£ヘテロ原子は、アシルオキシ中心炭素に隣接する位置を除き、何れの位置でもよい。
【００５４】
表Ａ２は、２個のＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、場合によっては置換されている３−７員環を形成する場合の代表例を提供する。
【表２】
2013523777.tif 000016
【００５５】
式中、ＺはＨ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールである。
【００５６】
下記表Ｂ１は、ｒ及びｓが０であるＲ１の例を提供する。下記表Ｂ２は、ｒが１であり、ｓが０である場合のＲ１の例を提供する。下記表Ｂ３は、ｒ及びｓが１である場合のＲ１の例を提供する。表Ｂ１、Ｂ２及びＢ３のそれぞれにおいて、Ｒ’は、何らかの天然又は非標準的アミノ酸から選択されるアミノ酸側鎖である。
【表３−１】
2013523777.tif 000017
【表３−２】
2013523777.tif 000018
【表４−１】
2013523777.tif 000019
【表４−２】
2013523777.tif 000020
【表５−１】
2013523777.tif 000021
【表５−２】
2013523777.tif 000022
【表５−３】
2013523777.tif 000023
【表５−４】
2013523777.tif 000024
【表５−５】
2013523777.tif 000025
【表５−６】
2013523777.tif 000026
【表５−７】
2013523777.tif 000027
【００５７】
Ｌ１、Ｒ４、Ｒ１、Ｒ０、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’基の全ての組み合わせが本発明中で企図される。提供される例は、限定を意図するものではなく、本発明をより詳しく例示するために提供される。
【００５８】
本発明のある種の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２である。別の実施態様において、Ｒ１はＣ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮＨ２である。また別の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’’）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ０Ｒ’’’）ＮＨ２である。
【００５９】
特定の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ０Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ４はＣ２−Ｃ６アルキル基である。他の実施態様において、ｍ、ｎ及びｏは０であり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ’は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。ある実施態様において、Ｒ３は−ＣＲ＊Ｒ＊＊であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、ｍ、ｎ及びｏは０である。
【００６０】
ある実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）であり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）である。別の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）であり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３は
−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６１】
いくつかの実施態様において、Ｌ１は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｏ−であり、Ｒ’は−ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。他の実施態様において、Ｌ１は−Ｃ（Ｒ４）２Ｏ−であり、Ｒ’は−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）である。
【００６２】
式（ＩＩＩ）のある種の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）であり、Ｒ２は、−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨである。別の実施態様において、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨである。さらに別の実施態様において、Ｒ３は−Ｃ（ＯＣＨ３）Ｃ（ＯＨ）ＣＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨである。
【００６３】
上で列挙した実施態様の何れかにおいて、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２でありＲ’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であるか、又はＲ１が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２でありＲ’が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３が−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）であり、Ｒ４が−ＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ’）ＮＨ２であり、Ｒ’は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−ＮＨＣ（ＮＨ２）ＮＨであり、Ｒ３は−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）６ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【００６４】
本開示の化合物は、医薬組成物として処方され、選択された投与経路、即ち経口、非経口、静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路によるなど、に適応させた様々な形態でヒト患者などの哺乳動物対象に投与され得る。
【００６５】
従って、本化合物は、不活性な希釈剤又は吸収できる可食担体などの医薬的に許容可能なビヒクルと組み合わせて、例えば経口で全身的に投与され得る。
【００６６】
経口投与に適切な剤形としては、例えば、硬又は軟殻ゼラチンカプセル剤中などの、固体、半固体及び液体系、錠剤、液剤、散剤、トローチ剤（液体入り）、チュアブル剤（ｃｈｅｗｓ）、ゲル剤、フィルム、坐薬、噴霧剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、口腔／粘膜付着性パッチ剤などが挙げられる。
【００６７】
経口剤形は例えば次のものを含有し得る：トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテームなどの甘味剤又はペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはサクランボ香味料などの香味剤を添加し得る。単位剤形がカプセル剤である場合、これは、上記のタイプの物質に加えて、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。コーティングとして又はそうでなければ固体単位剤形の物理的形状を改変するために、様々なその他の物質が存在し得る。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をゼラチン、ワックス、シェラック又は糖などで被覆し得る。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロース又はフルクトース、保存料としてのメチル及びプロピルパラベン、サクランボ又はオレンジ香味料などの色素及び香味料を含有し得る。言うまでもなく、何らかの単位剤形を調製する際に使用される何れの物質も、医薬的に許容可能であり、使用される量で実質的に無毒性でなければならない。さらに、活性化合物は、持続放出製剤及び装置に組み込まれ得る。活性化合物はまた、点滴又は注射により静脈内又は腹腔内投与され得る。活性化合物又はその塩の溶液を水中で調製することができ、場合によっては無毒性界面活性剤と混合することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びそれらの混合液中及び油中で分散液を調製することもできる。通常の保管及び使用条件下で、微生物の増殖を防止するためにこれらの製剤は保存料を含有する。
【００６８】
注射又は点滴に適切な医薬剤形としては、場合によってはリポソーム中に封入されている、滅菌注射液又は点滴溶液又は分散液の即時調製に適応している活性成分を含む水溶液又は分散液又は滅菌散剤が挙げられ得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製剤及び保管の条件下で滅菌されており、流動性があり、安定でなければならない。液体担体又はビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリルエステル及び適切なそれらの混合液を含む溶媒又は液体分散媒であり得る。例えばリポソームの形成によって、分散液の場合は必要な粒子サイズの維持によって又は界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど、様々な抗菌及び抗真菌剤によって、微生物の作用の妨害を実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖類、緩衝剤又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンといった吸収を遅延させる物質の組成物中での使用によって、注射用組成物の持続吸収を実現することができる。
【００６９】
局所投与の場合、即ちそれらが液剤である場合、本化合物は純粋な形態で適用され得る。しかし、固体又は液体であり得る皮膚科学的に許容可能な担体と組み合わせて、組成物又は処方物として皮膚にそれらを投与することが一般に望ましいであろう。有用な固体担体としては、タルク、粘土、微晶質セルロース、シリカ、アルミナなどの微粉化固形物が挙げられる。有用な液体担体としては、場合によっては無毒性界面活性剤を用いて、本化合物を有効なレベルで溶解させ得るか又は分散させ得る、水、アルコール又はグリコール又は水−アルコール／グリコール混合液が挙げられる。ある一定の使用に対して特性を最適化するために、香料などの補助剤及びさらなる抗菌剤を添加することができる。使用者の皮膚に直接塗布するための、塗布可能なペースト剤、ゲル剤、軟膏、石鹸などを形成させるために、液体担体とともに、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及びエステル、脂肪アルコール、変性セルロース又は修飾無機物質などの増粘剤を使用することもできる。皮膚に対して本開示の化合物を送達するために使用することができる有用な皮膚科学組成物の例は当技術分野で公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら、米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
【００７０】
本開示の化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性及び動物モデルでのインビボ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における、ヒトに対する、有効な投与量の推定のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
【００７１】
治療における使用に必要とされる化合物又はそれらの活性のある塩もしくは誘導体の量は、例えば投与経路、治療している状態の性質及び患者の年齢及び状態によって変動し、最終的には担当医師の判断による。しかし一般に、適切な用量は１日あたり約０．０１から約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．０１から約７５ｍｇ／ｋｇ体重、例えば１日あたり０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ受容者体重の範囲、好ましくは０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本化合物は、都合よく、例えば単位剤形あたり約１から約２０００ｍｇ、都合よく約１から約１０００ｍｇ又は約１から約７５０ｍｇの活性成分を含有する単位剤形で投与され得る。所望の用量は、都合よく、単回投与で又は適切な間隔で投与される分割投与として、例えば１日あたり２、３、４回以上の分割用量として、与えられ得る。
【００７２】
化合物、組成物及び方法の実施態様を次の実施例において説明する。これらの実施例は、説明目的で提供されるものであり、本開示の化合物、組成物及び方法の範囲を限定するものとみなされない。
実施例
【００７３】
多くの合成経路によって式（ＩＩ）の化合物を調製することができる。このような経路の１つを次のスキームで概説する：
【化１２】
2013523777.tif 000028
式中、Ｐは保護基であり；
Ｌ’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。
実施例１
４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのイソプロピル−バリン類似体（ＧＯＣ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ）の調製
【化１３】
2013523777.tif 000029
【００７４】
化合物２：１．１３ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾールを２０ｍＬ無水アセトニトリル中の１．５ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）オセルタミビル一リン酸（１）の懸濁液に添加した。１．２ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの添加後、室温で１８時間にわたってこの懸濁液を撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。１００ｇのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製した。９８％の収率で２ｇの精製化合物（２）を得た。
【００７５】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.787-0.864 (6H, m), 1.216-1.251 (3H, t), 1.355-1.396 (22H, m), 1.799 (3H, s), 2.318-2.344 (1H, m), 2.659-2.672 (1H,m),3.400-3.428 (1H, m),3.959-4.057(2H, m), 4.134-4.232 (3H, m), 6.661 (1H, s), 7.893-7.913 (1H, d), 8.541-8.561 (1H, d), 11.523 (1H, s).
【００７６】
質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対する計算値：５５４．６８。ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２０（Ｍ＋１）。
【００７７】
化合物３：１２ｍＬテトラヒドロフラン及び４ｍＬメタノール中の１．７４ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物（２）の溶液に、８．５ｍＬ１．４６Ｍ  ＫＯＨ水溶液を添加した。混合液を室温で一晩撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。ｐＨが６である２００ｍＬ０．１Ｍリン酸緩衝液を白色固体に添加し、１０分間撹拌した後、０．１Ｍ硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、ｐＨを４．５前後に調整し、ここで白色沈殿物が生じた。２００ｍＬジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、１００のｍＬ水及び１００ｍＬブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去した。８０％の収率で１．３２ｇの化合物（３）を得た。
【００７８】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.787-0.862 (6H, m), 1.397-1.494 (22H, m), 1.800 (3H, s), 2.234-2.295 (1H, m), 3.389-3.417 (1H,m),3.946-4.057 (2H, m),  4.170-4.202 (1H, m), 6.714 (1H, s), 7.882-7.902 (1H, d), 8.530-8.549 (1H, d), 11.446 (1H, s), 12.700 (1H, br).
【００７９】
質量スペクトル：Ｃ２５Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対する計算値：５２６．６２。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２０（Ｍ＋１）。
【化１４】
2013523777.tif 000030
【００８０】
化合物６：２０ｍＬ無水ＤＣＭ中の５ｇフタロイルバリン（４）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１Ｍ臭化オキサリル１３ｍＬを添加した。７８μＬ無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで反応物を一晩撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。１０ｍＬ無水ＤＣＭ中で残渣（５）を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷−塩−水浴で温度を−１０℃に低下させた後、１．４５ｇのイソブチルアルデヒドを３０分で滴下添加した。−５から５℃でさらに４時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として３：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。３０％の収率で２．３ｇの精製化合物（６）を得た。
【００８１】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.881-1.278 (12H, m), 2.004-2.104 (1H, m), 2.765-2.835 (1H, m), 4.602-4.652 (1H, m), 6.525-6.580 (1H, 2d), 7.733-7.807 (2H, m), 7.857-7.935 (2H, m).
【００８２】
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値：３８２．２５。ＭＳ：ｍ／ｚ４０５．２８（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化１５】
2013523777.tif 000031
【００８３】
化合物７：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の０．５ｇの化合物（３）及び１．２ｇの化合物（６）の溶液に、０．３ｍＬトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を８０℃で加熱し、撹拌し、３時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として１：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。４０％の収率で３００ｍｇの精製化合物７を得た。
【００８４】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.837-0.903 (18H, m), 1.495-1.508 (22H, m), 1.921-1.929 (3H, m), 2.250-2.320 (1H, m), 2.650-2.766 (2H, m), 3.368-3.395 (1H,m),4.095-4.149 (2H, m),  4.310-4.395 (1H, m),4.582-4.603 (1H, m), 5.302 (1H, s),6.211-6.273 (1H, m), 6.684-6.743 (1H, m), 6.829-6.853 (1H, m), 7.759-7.793 (2H, m), 7.859-7.890 (2H, m), 8.580-8.621 (1H, m), 11.401 (1H, s).
【００８５】
質量スペクトル：Ｃ４２Ｈ６１Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：８２７．９６。ＭＳ：ｍ／ｚ８２８．３０（Ｍ＋１）。
【００８６】
化合物８：２ｍＬ無水エタノール中の化合物（７）２５０ｍｇの溶液に、無水エタノール中の４．６７ｍＬ０．３Ｍヒドラジン一水和物を添加した。室温で１時間撹拌した後、５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに４時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール（９：１から８：２）を用いて、残渣を１００ｇ逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、３０分で０％から９０％＋０．０２％ＴＦＡという勾配の水中アセトニトリルの溶出液で、回収した試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。５９％の収率で８７ｍｇの精製化合物（８）を得た。
【００８７】
1H NMR (D2O) δ 0.842-0.910 (18H, m), 1.500 (4H, m), 1.949-1.960 (3H, m), 2.239-2.307 (1H, m), 2.684-2.792 (2H, m), 3.385-4.401 (1H,m), 4.121-4.172 (2H, m),  4.305-4.373 (1H, m),4.602-4.616 (1H, m), 5.305 (1H, s), 6.664-6.793 (1H, m), 6.857-6.889 (1H, br), 8.600-8.628 (1H, m).
【００８８】
質量スペクトル：Ｃ２４Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対する計算値：４９７．６３。ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．２７（Ｍ＋１）。
【００８９】
Ｃ２４Ｈ４３Ｎ５Ｏ６・３ＴＦＡに対する分析計算：Ｃ、４２．９２；Ｈ、５．５２；Ｎ、８．３４。元素分析による値：Ｃ、４３．２２；Ｈ、５．５８；Ｎ、８．２７。
実施例２
４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのメチル−バリン類似体（ＧＯＣ−Ｍｅ−バリン）の調製
【化１６】
2013523777.tif 000032
【００９０】
化合物９：２０ｍＬ無水ＤＣＭ中の５ｇフタロイルバリン（４）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１３ｍＬ１Ｍ臭化オキサリルを添加した。７８μＬ無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。残渣（５）を１０ｍＬ無水ＤＣＭ中で再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷−塩−水浴で温度を−１０℃に低下させた後、１．１６ｇのアセトアルデヒドを３０分で滴下添加した。−５から５℃でさらに４時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として３：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。７９％の収率で５．６８ｇの精製化合物（９）を得た。
【００９１】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.909-0.943 (3H, t), 1.153-1.170 (3H, d), 1.856-1.870 (3H, d), 2.783-2.852 (1H, m), 4.580-4.639 (1H, m), 6.690-6.794 (1H, m), 7.774-7.794 (2H, m), 7.865-7.918 (2H, m).
【００９２】
質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＮＯ４に対する計算値：３５４．２０。ＭＳ：ｍ／ｚ３７７．２０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化１７】
2013523777.tif 000033
【００９３】
化合物１０：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の化合物（３）０．５ｇ及び化合物（９）１．０ｇの溶液に、０．３ｍＬトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を８０℃で加熱し、撹拌し、３時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として１：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。７０％の収率で５５０ｍｇの精製化合物１０を得た。
【００９４】
1H NMR (D2O) δ 0.861-1.173 (15H, m), 1.467-1.522 (22H, m), 1.916-1.935 (3H, m), 2.180-2.398 (1H, m), 2.619-2.994 (2H, m), 3.320-3.451 (1H,m),3.980-4.149 (2H, m),  4.336-4.460 (1H, m),4.511-4.604 (1H, m), 6.160-6.274 (1H, m), 6.696-6.884 (1H, m), 6.898-6.990 (1H, m), 7.716-7.789 (2H, m), 7.815-7.893 (2H, m), 8.537-8.638 (1H, m), 11.397-11.406 (1H, m).
【００９５】
質量スペクトル：Ｃ４０Ｈ５７Ｎ５Ｏ１２に対する計算値：７９９．９１。ＭＳ：ｍ／ｚ８０１．１０（Ｍ＋１）。
【００９６】
化合物１１：２ｍＬ無水エタノール中の化合物（１０）４５０ｍｇの溶液に、無水エタノール中の４．６７ｍＬ０．３Ｍヒドラジン一水和物を添加した。室温で１時間撹拌した後、５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに４時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール（９：１から８：２）を用いて、残渣を１００ｇ逆相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供した。次いで、３０分で０％から９０％＋０．０２％ＴＦＡの勾配法の水中アセトニトリルの溶出液で、回収試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。２８％の収率で７６ｍｇの精製化合物（１１）を得た。
【００９７】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.820-1.155 (15H, m), 1.471-1.483 (4H, m), 1.931-1.919 (3H, m), 2.173-2.312 (1H, m), 2.602-2.979 (2H, m), 3.314-3.462 (1H,m),4.101-4.161 (2H, m),  4.334-4.475 (1H, m),4.538-4.624 (1H, m), 6.680-6.869 (1H, m), 6.901-6.999 (1H, m), 8.549-8.660 (1H, m).
【００９８】
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６に対する計算値：４６９．５７。ＭＳ：ｍ／ｚ４７０．２７（Ｍ＋１）。
【００９９】
Ｃ２２Ｈ３９Ｎ５Ｏ６・３ＴＦＡに対する分析計算：Ｃ、４１．４３；Ｈ、５．２２；Ｎ、８．６３。
【０１００】
元素分析による値：Ｃ、４１．７０；Ｈ、５．４２；Ｎ、８．９１。
実施例３
４−グアニジニオオセルタミビルカルボキシレートのベンジル−Ｖａｌ類似体（ＧＯＣ−ベンジル−Ｖａｌ）の調製
【化１８】
2013523777.tif 000034
【０１０１】
化合物１２：２０ｍＬ無水ＤＣＭ中の５ｇのフタロイルバリン（４）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１３ｍＬ１Ｍ臭化オキサリルを添加した。７８μＬ無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。１０ｍＬ無水ＤＣＭ中で残渣（５）を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷−塩−水浴で温度を−１０℃に低下させた後、１．９０ｇベンズアルデヒドを３０分で滴下添加した。−５から５℃でさらに４時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として３：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。１３％の収率で１．１０ｇの精製化合物（１２）を得た。
【０１０２】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.913-0.949 (3H, t), 1.148-1.161 (3H, d), 2.769-2.850 (1H, m), 4.571-4.643 (1H, m), 7.132 (1H, s), 7.250-7.844 (7H, m), 7.871-7.925 (2H, m).
【０１０３】
質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１８ＢｒＮＯ４に対する計算値：４１６．２７。ＭＳ：ｍ／ｚ４３９．４０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化１９】
2013523777.tif 000035
【０１０４】
化合物１３：２０ｍＬ０．５ｇの無水アセトニトリル中の化合物（３）及び化合物１．０ｇ化合物（１２）の溶液に、０．３ｍＬトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を８０℃で加熱し、撹拌し、３時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として１：１ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。３６％の収率で３００ｍｇの精製化合物（１３）を得た。
【０１０５】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.901-1.060 (12H, m),1.105-1.173 (3H, m) 1.472-1.537 (22H, m), 2.176-2.401 (1H, m), 2.630-3.001 (2H, m), 3.341-3.468 (1H,m),3.974-4.162 (2H, m),  4.316-4.452 (1H, m),4.535-4.619 (1H, m), 6.179-6.257 (1H, m), 6.713-6.896 (1H, m), 7.045 (1H, s), 7.149-7.801 (7H, m), 7.834-7.906 (2H, m), 8.552-8.646 (1H, m), 11.376-11.411 (1H, m).
【０１０６】
質量スペクトル：Ｃ４５Ｈ５９Ｎ５Ｏ１２に対する計算値８６１．９８。ＭＳ：ｍ／ｚ８６３．０１（Ｍ＋１）。
【０１０７】
化合物１４：２ｍＬ無水エタノール中の２５０ｍｇの化合物（１３）の溶液に、無水エタノール中の４．６７ｍＬ０．３Ｍヒドラジン一水和物を添加した。室温で１時間撹拌した後、５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに４時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール（９：１から８：２）を用いて、残渣を１００ｇ逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、３０分で０％から９０％＋０．０２％ＴＦＡの勾配法の水中アセトニトリル溶出液で、回収試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。３４％の収率で５１ｍｇの精製化合物（１４）を得た。
【０１０８】
1H NMR (D2O) δ 0.879-1.054 (12H, m),1.116-1.187 (3H, m) 1.452-1.476 (4H, m), 2.160-2.413 (1H, m), 2.625-3.108 (2H, m), 3.334-3.458 (1H,m),3.994-4.181 (2H, m),  4.329-4.461 (1H, m),4.516-4.600 (1H, m), 6.742-6.915 (1H, br), 7.044 (1H, s), 7.249-7.800 (5H, m), 8.536-8.650 (1H, m).
【０１０９】
質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ４１Ｎ５Ｏ６に対する計算値：５３１．６４。ＭＳ：ｍ／ｚ５３２．７０（Ｍ＋１）。
【０１１０】
Ｃ２７Ｈ４１Ｎ５Ｏ６・３ＴＦＡに対する分析計算：Ｃ、４５．３６；Ｈ、５．０８；Ｎ、８．０２。元素分析による値：Ｃ、４５．３０；Ｈ、５．２６；Ｎ、８．１５。
実施例４
ＧＯＣ−ＩＳＰ−バリンの代替的調製
【化２０】
2013523777.tif 000036
【０１１１】
化合物２２：２００ｍＬ無水トルエン中の１５．１ｇのバリン及び２５ｇの４−ニトロ−無水フタル酸の混合物に、１．８ｍＬトリエチルアミンをゆっくりと添加した。混合物を加熱還流させ、３時間半にわたり撹拌し、この間に１．８ｍＬ水をトルエンにより除去し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分回収装置（ｗａｔｅｒ  ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）に入れた。反応系を室温まで冷却した後、全ての揮発分を真空蒸発により除去した。３２ｇの粗製化合物（２２）を得た。
【０１１２】
５．７３ｇの粗製化合物２２を最少量のジクロロメタン中で溶解し、６ｇのシリカゲルにより吸収させた。溶出液として１．７Ｌ２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて、混合物を１００ｇのシリカゲルに供した。５．７３ｇの粗製物から４．９３ｇの精製化合物２２を得た（化合物２１から７３％の収率）。
【０１１３】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.923-0.940 (3H, d), 1.171-1.188 (3H, d), 2.714-2.802 (1H, m), 4.667-4.688 (1H, d), 8.073-8.082 (1H, d), 8.621-8.689 (2H, m).
【０１１４】
質量スペクトル：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ６に対する計算値：２９２．２４。ＭＳ：ｍ／ｚ２９３．８７（Ｍ＋１）。
【０１１５】
化合物２４：２０ｍＬ無水ＤＣＭ中の４．９ｇの化合物（２２）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０ｍＬ  １Ｍ臭化オキサリルを添加した。６５μＬ無水ジメチルホルムアミドを添加した後、泡立ちが停止するまで一晩反応物を撹拌した。アルゴン下での蒸発により揮発分を除去した。１０ｍＬ無水ＤＣＭ中で残渣（２３）を再溶解し、触媒量の無水塩化亜鉛と混合した。氷−塩−水浴で温度を−１０℃に低下させた後、１．５３ｇのイソブチルアルデヒドを３０分で滴下添加した。−５から５℃でさらに４時間、反応混合物を撹拌した。揮発分を真空蒸発により除去した。溶出液として３：２ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。３５％の収率で１．２９ｇの精製化合物（６）を得た。
【０１１６】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.881-1.108 (12H, m), 2.014-2.102 (1H, m), 2.802-2.865 (1H, m), 4.641-4.685 (1H, m), 6.531-6.581 (1H, 2d), 8.065-8.103 (1H, d), 8.624-8.691 (1H, m), 8.704-8.712 (1H, m).
【０１１７】
質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値：４２７．２５。ＭＳ：ｍ／ｚ４５０．１０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【化２１】
2013523777.tif 000037
【０１１８】
化合物２４：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の０．５ｇの化合物３及び１．０ｇの化合物２４の溶液に、０．３ｍＬトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を８０℃で加熱し、撹拌し、３時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として１：１ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。４０％の収率で２４０ｍｇの精製化合物１３を得た。
【０１１９】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.821-0.843 (6H, m), 0.895-1.107 (12H, m) 1.446-1.508 (22H, m), 1.890-1.921 (3H, m), 2.236-2.315 (1H, m), 2.646-2.800 (2H, m), 3.300-3.371 (1H,m), 4.089-4.158 (2H, m), 4.310-4.430 (1H, m),4.568-4.621 (1H, m), 5.301 (1H, s), 6.218-6.270 (1H, m), 6.693-6.732 (1H, m), 6.834-6.859.
【０１２０】
（１Ｈ，ｍ），８．０７３−８．１１０（１Ｈ，ｍ），８．６３１−８．７１４（３Ｈ，ｍ），１１．３７３（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
質量スペクトル：Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ１４に対する計算値：８７２．９６。ＭＳ：ｍ／ｚ８７４．０７（Ｍ＋１）。
【０１２２】
化合物８：２ｍＬ無水エタノール中の化合物（２４）２００ｍｇの溶液に、無水エタノール中の４．６７ｍＬ  ０．３Ｍモノメチルヒドラジンを添加した。室温で１時間撹拌した後、５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに４時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール（９：１から８：２）を用いて、残渣を１００ｇ逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、３０分で０％から９０％＋０．０２％ＴＦＡの勾配法の水中アセトニトリル溶出液で回収試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。５４％の収率で６３ｍｇの精製化合物（２５）を得た。
【０１２３】
実施例４の化合物（８）に対する全ての分析データは、実施例１スキーム２に記載したフタロイル保護法により合成した化合物（８）のデータと同じであった。
実施例５
ＧＯＣ−ＩＳＰ−バリンの代替的調製
【化２２】
2013523777.tif 000038
【０１２４】
化合物２：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の１．５ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のオセルタミビル一リン酸（化合物１）の懸濁液に、１．１３ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾールを添加した。１．２ｍＬ（８．７ｍｍｏｌ）トリエチルアミンの添加後、室温で１８時間にわたり懸濁液を撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。９８％の収率で２ｇの精製化合物２を得た。
【０１２５】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.787-0.864 (6H, m), 1.216-1.251 (3H, t), 1.355-1.396 (22H, m), 1.799 (3H, s), 2.318-2.344 (1H, m), 2.659-2.672 (1H,m),3.400-3.428 (1H, m),3.959-4.057(2H, m), 4.134-4.232 (3H, m), 6.661 (1H, s), 7.893-7.913 (1H, d), 8.541-8.561 (1H, d), 11.523 (1H, s).
【０１２６】
質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ４６Ｎ４Ｏ８に対する計算値：５５４．６８。ＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
化合物３：１２ｍＬテトラヒドロフラン及び４ｍＬメタノール中の１．７４ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の化合物２の溶液に、８．５ｍＬ１．４６Ｍ  ＫＯＨ水溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去した。ｐＨが６である２００ｍＬ０．１Ｍリン酸緩衝液を白色固体に添加し、１０分間撹拌した後、０．１Ｍ硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、ｐＨを４．５前後に調整し、ここで白色沈殿物が生じた。２００ｍＬジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、１００ｍＬ水及び１００ｍＬブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去した。８０％の収率で１．３２ｇの化合物３を得た。
【０１２８】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.787-0.862 (6H, m), 1.397-1.494 (22H, m), 1.800 (3H, s), 2.234-2.295 (1H, m), 3.389-3.417 (1H,m),3.946-4.057 (2H, m),  4.170-4.202 (1H, m), 6.714 (1H, s), 7.882-7.902 (1H, d), 8.530-8.549 (1H, d), 11.446 (1H, s), 12.700 (1H, br)
【０１２９】
質量スペクトル：Ｃ２５Ｈ４２Ｎ４Ｏ８に対する計算値：５２６．６２。ＭＳ：ｍ／ｚ５２７．２０（Ｍ＋１）。
【０１３０】
化合物７：＊ブロモエナミン（７）の調製は文献に記載されている：Ｌｅｏｎｇｈｏｓｅｚ，ｅｔｃ，Ａｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−ｌ−ｃｈｌｏｒｏ−ａｎｄ  １−ｂｒｏｍｏｅｎａｍｉｎｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８（５４）９２０７−９２２２。
【０１３１】
化合物１０：乾燥ＤＣＭ中の化合物３の溶液に、ブロモエナミン（７）を添加し、アルゴン下で１５分間溶液を撹拌し；ＭｅＯＨで反応停止させた後、酸の臭化物への総変換をＴＬＣにより調べる。変換が完了したら、アルゴン保護下、高真空で全ての揮発分を除去する。無水ジクロロメタン中で残渣を再溶解する。−１０℃の氷−塩−水浴で混合物を冷却しながらジエチルエーテル中の１Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加する。次に、イソブチルアルデヒドを３０分で滴下して添加するが、この間、温度を−５℃から０℃に調節すべきである。反応混合物を０℃でさらに４時間及び室温で一晩撹拌し続ける。全ての揮発分を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、６８％の収率で化合物１０を得る。
【０１３２】
1H NMR (CDCl3) δ 0.78-0.86 (6H, m), 0.89-1.07 (6H, m) 1.41-1.49 (22H, m), 1.80 (3H, s), 2.16-2.22 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 3.39-3.40 (1H,m),3.96-4.01 (2H, m),  4.17-4.21 (1H, m), 6.30-6.33 (1H, d) 6.71 (1H, s), 7.88-7.91 (1H, d), 8.53-8.56 (1H, d), 11.44 (1H, s), 12.845(1H, br)
【０１３３】
質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ４９ＢｒＮ４０８に対する計算値：６６１．６３。ＭＳ：ｍ／ｚ６６３．０１（Ｍ＋１）
【０１３４】
化合物１３：５ｍＬ無水アセトニトリル中で化合物（１０）を溶解する。再蒸留トリエチルアミン及びＮα−Ｂｏｃ−ｖａｌｉｎｅ−ＯＨ（１１）を添加する。混合物を油浴中で４時間還流させる。揮発分を除去し、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）の溶出液を用いて、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（１２）を得る。４：１ＤＣＭ及びＴＦＡ混合液中で化合物（２０）を溶解する。４時間撹拌した後、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を凍結乾燥させ、（１０）から３５％の収率で（１３）を得る。
【０１３５】
1H NMR (D2O) 0.78-1.07 (18H, m), 1.52 (4H, m), 1.80-1.82 (3H, m), 2.16-2.29 (3H, m),  3.385-3.401 (1H,m),3.95-4.07 (2H, m),  4.17-4.20 (1H, m), 4.22-4.30 (1H, t), 5.305 (1H, s), 6.294-6.335 (1H, d) 6.714 (1H, s), 8.530-8.549 (1H, m)
【０１３６】
質量スペクトル：Ｃ２４Ｈ４３Ｎ５Ｏ６に対する計算値：４９７．６３。ＭＳ：ｍ／ｚ４９８．２７（Ｍ＋１）
【０１３７】
Ｃ２４Ｈ４３Ｎ５Ｏ６・３ＴＦＡに対する分析計算：Ｃ、４２．９２；Ｈ、５．５２；Ｎ、８．３４。元素分析による値：Ｃ、４２．８５；Ｈ、５．７７；Ｎ、８．１７。
【０１３８】
化合物１（オセルタミビル一リン酸）からの化合物１３の総収率は１９％である。
【０１３９】
多くの合成経路により式（ＩＩＩ）の化合物を調製し得る。このような経路の１つを次のスキームで概説する。
【化２３】
2013523777.tif 000039
（式中、Ｐは保護基であり；
Ｌ’、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。）。
実施例６
ザナミビルのイソプロピル−バリン類似体の合成（ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ）
【化２４】
2013523777.tif 000040
【０１４０】
次の手順に従い、ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌを調製した。
【化２５】
2013523777.tif 000041
【０１４１】
化合物１５：既存の方法「Ｃｈａｎｄｌｅｒ、Ｍ．；Ｂａｍｆｏｒｄ、Ｍ．Ｊ．；Ｃｏｎｒｏｙ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．ＰＥＲＫＩＮ  ＴＲＡＮＳ．１（１９９５）１１７３−１１８０」に従い、化合物（１５）を調製した。
【０１４２】
化合物１６：５７ｍＬメタノール、３５ｍＬトルエン及び１０ｍＬ酢酸中の３ｇ化合物（１５）の溶液に、５４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。脱気後、バルーンを通じて反応装置に水素を添加した。混合物を１時間撹拌した後、全ての揮発分を真空蒸発により除去した。メタノール中で残渣を再溶解し、ろ過してＰｄ／Ｃを除去した。蒸発によりメタノールを除去した後、溶出液として５：２：１酢酸エチル／２−プロパノール／水を用いて、残渣を６０ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。６５％の収率で１．８ｇの精製化合物（１６）を得た。
【０１４３】
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.764 (3H, s),1.990 (9H, s), 3.693 (3H, s), 3.700-3.798 (1H, m), 4.032-4.151 (2H, m),4.226 (2H, br), 4.436-4.498 (2H, m), 5.174-5.251 (1H, m), 5.274-5.346 (1H, m), 5.321 (1H, d), 7.765-7.789 (1H, d).
【０１４４】
質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２６Ｏ１０に対する計算値）：４３０．４１。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１．２０（Ｍ＋１）。
【０１４５】
化合物１７：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の１．７ｇの化合物（１６）の溶液に、１．２３ｇのＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾールを添加した。０．７ｍＬトリエチルアミンの添加後、溶液を室温で１８時間撹拌した。全ての揮発分を真空蒸発により除去した。２：１酢酸エチル／ヘキサンの溶出液を用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。８０％の収率で２．１２ｇの精製化合物（１７）を得た。
【０１４６】
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.403 (9H, s), 1.459 (9H, s), 1.722 (3H, s),1.990-1.997 (9H, s), 3.710 (3H, s),  4.005-4.097 (2H, m),  4.394-4.429 (2H, m), 4.765-4.815 (1H, m), 5.225-5.266 (1H, m), 5.332-5.353 (1H, m), 5.845-5.850 (1H, d),8.007-8.031(1H, d), 8.141-8.160 (1H, d), 11.370 (1H, s).
【０１４７】
質量スペクトル：Ｃ２９Ｈ４４Ｎ４Ｏ１４に対する計算値６７２．６８。ＭＳ：ｍ／ｚ６７３．７０（Ｍ＋１）。
【０１４８】
化合物１８：１０ｍＬテトラヒドロフラン中の化合物（１７）１．２ｇの溶液に、０℃で３ｍＬ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空蒸発で乾燥させた。ｐＨが６である２００ｍＬ０．１Ｍリン酸緩衝液を白色固体に添加した。１０分間撹拌した後、０．１Ｍ硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、ｐＨを４．５前後に調整したが、ここで白色沈殿物が生じた。２００ｍＬジクロロメタンを添加して全ての沈殿物を溶解させた。混合物を分液漏斗に移した。ジクロロメタン層を分離し、１００ｍＬ水及び１００ｍＬブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で溶液を乾燥させた後、ジクロロメタン溶媒を真空蒸発により除去した。８２％の収率で０．７９ｇの化合物（１８）を得た。
【０１４９】
1H NMR (DMSO-d6) δ 1.410 (9H, s), 1.467 (9H, s), 1.801 (3H, s), 3.368-3.452 (3H, m), 3.621-3.669 (3H, m), 3.954-4.073 (3H, m),   4.712-4.760 (1H, m), 5.472-5.477 (1H, d), 8.148-8.317(2H, m), 11.419 (1H, s).
【０１５０】
質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ３６Ｎ４Ｏ１１に対する計算値：５３２．５４。ＭＳ：ｍ／ｚ５３３．０７（Ｍ＋１）。
【０１５１】
化合物１９：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の化合物（１８）０．７ｇ及び化合物（６）１．６４ｇの溶液に、０．４ｍＬトリエチルアミンを一度に添加した。溶液を８０℃で加熱し、撹拌し、３時間還流させた後、揮発分全てを真空蒸発により除去した。溶出液として１：１ヘキサン及び酢酸エチルを用いて、残渣を１００ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに供した。２５．４％の収率で２６０ｍｇの精製化合物（１９）を得た。
【０１５２】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.830-0.912 (12H, m), 1.408-1.435 (18H, two singlet), 1.824 (3H, s), 2.540-2.606 (1H, m), 3.370-3.450 (3H, m), 3.624-3.675 (3H, m), 3.959-4.063 (3H, m),   4.589-4.593 (1H, m), 4.732-4.774 (1H, m), 5.469-5.470 (1H, d), 6.679-6.791 (1H, m), 7.768-7.896 (4H, m), 8.150-8.324(2H, m), 8.596-8.641 (1H, m), 11.430 (1H, s).
【０１５３】
質量スペクトル：Ｃ３９Ｈ５５Ｎ５Ｏ１５に対する計算値：８３３．８８。ＭＳ：ｍ／ｚ８３４．８０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
化合物２０：２ｍＬ無水エタノール中の化合物（１９）２３０ｍｇの溶液に、無水エタノール中の４．６７ｍＬ０．３Ｍヒドラジン一水和物を添加した。室温で１時間撹拌した後、５ｍＬトリフルオロ酢酸を添加し、溶液をさらに４時間撹拌した。真空蒸発により全ての揮発分を除去した後、ジクロロメタン及びメタノール（９：１から８：３）を用いて、残渣を１００ｇ逆相シリカゲルフラッシュカラムに供した。次いで、３０分で０％から９０％＋０．０２％ＴＦＡの勾配法の水中アセトニトリルの溶出液で回収試料を逆相分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。３９％の収率で６８ｍｇの精製化合物（２０）を得た。
【０１５５】
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.908-1.024 (12H, m), 1.915 (3H, s), 2.001-2.082 (1H, m), 3.385-3.554 (3H, m), 3.621-3.671 (3H, m), 3.889-4.192 (3H, m),   4.554-4.595 (1H, m), 4.650-5.200 (1H, br), 5.487-5.492 (1H, d), 7.100-7.900 (6H, br), 7.904-7.926(2H, m), 8.654-8.675 (1H, m).
【０１５６】
質量スペクトル：Ｃ２１Η３７Ν５Ο９に対する計算値：５０３．５５。ＭＳ：ｍ／ｚ５０４．０８（Ｍ＋１）。
【０１５７】
Ｃ２１Ｈ３７Ｎ５Ｃ９・３ＴＦＡに対する分析計算値：Ｃ、３８．３５；Ｈ、４．７７；Ｎ、８．２８。実測値：Ｃ．３８．４１；Ｈ、４．８３；Ｎ、８．３２。
実施例７
式ＩＩＩの化合物の調製のための一般的スキーム
【化２６】
2013523777.tif 000042
（式中、Ｐは保護基であり、
Ｌ２は−（ＣＲ０Ｒ０）ｍＣ（Ｒ４）２（ＣＲ０Ｒ０）ｎ−、
Ｒｘは−（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮＨ２、−（ＣＲ０Ｒ０）ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ０）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮＨ２又は−（ＣＲ０Ｒ０）ｏＣ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｒＣ（Ｒ０Ｒ’）（ＣＲ０Ｒ）ｓＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｗＣ（Ｒ０Ｒ’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｘＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ０Ｒ０）ｙＣ（Ｒ０Ｒ’’’）（ＣＲ０Ｒ０）ｚＮＨ２であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ０、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、ｍ、ｎ、ｏ、ｒ、ｓ、ｗ、ｘ、ｙ及びｚは式（Ｉ）に対して定義されるとおりである。
【０１５８】
次の手順に従い、ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌを調製した。
【化２７】
2013523777.tif 000043
【０１５９】
化合物１１：メタノール中のＮ−アセチルノイラミン酸（９）（５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄｏｗｅｘ−５０（Ｈ＋）（１０ｇ）を添加し、混合物を４０−４５℃で一晩撹拌しておく。反応の経過において、混濁した混合物が透明になる。樹脂をろ過により除去し、樹脂に固着している生成物を回収するためにメタノールで数回すすぐ。合わせたろ液及び洗浄液を真空下で蒸発させ、高真空に一晩曝露し、化合物（１０）を得る。
【０１６０】
１８ｍＬ無水ピリジン中で化合物（１０）を懸濁する。１５ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）の無水酢酸を混合物に滴下添加し、これを外部の氷水浴により冷却する。この混合物を一晩室温で撹拌する。揮発分をロータリーエバポレーターにより蒸発させる。残渣をトルエンと数回共蒸発させて、過剰なピリジン、無水酢酸及び酢酸を除去する。得られた残渣を１００ｍＬ酢酸エチル中で溶解し、１００ｍＬ２Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び水でそれぞれ洗浄する。次いで酢酸エチル溶液をＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。溶媒除去後、残渣をフラッシュシリコンクロマトグラフィーに供して化合物（１１）を得る。
【０１６１】
化合物１２：化合物（１１）（７．２ｇ）を温めた酢酸エチル（３６ｍＬ）中で溶解し、次いで、１０分間、アルゴンの不活性雰囲気下で混合物を撹拌しながら（マグネチック撹拌機）、溶液を３０℃に冷却し、その間にＴＭＳＯＴｆ（７．６ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。添加終了後、２０分間にわたって温度を５２℃に上昇させる。この温度で２．５時間後、反応混合物を冷却し、激しく撹拌している氷冷炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３６ｍＬ）及び固体の炭酸水素ナトリウム（１０ｇ）の混合物に注ぐ。オキサゾリンの酸不安定性ゆえに、確実に溶液が塩基性（広域指示紙により測定した場合にｐＨ>７．５）のままになるように注意する。約１０分後、溶液をろ過し、水相を分離し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を元の体積のおよそ半分まで濃縮し、生じた沈殿物を除去し、ろ過により廃棄する。次いで、ろ液を蒸発させて琥珀色のゴム状物質を得る。これを熱プロパン−２−オール（１０ｍＬ）中で溶解し、氷−水浴中で冷却すると結晶が析出する。混合物をろ過し、ろ紙をジイソプロピルエーテル及びプロパン−２−オール（２：１）の混合液で洗浄し、真空下で４０℃にて乾燥させた後、（１２）を得る。（３．４４ｇ、６１．７％）。
【０１６２】
化合物１３：アルゴン下でのアジドトリメチルシラン（２．８９ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）を含有するｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４．５ｍＬ）中のオキサゾリン１２（６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を蒸気浴で加熱還流させる。起こり得るアジ化水素酸の凝縮を防ぐために温水凝縮器（ｈｏｔ  ｗａｔｅｒ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｒ）を使用する。１０．５時間後、反応混合物を一晩冷却する。次いで亜硝酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ水中１．２ｇ）を添加する。次に、６Ｍ塩酸を１時間にわたり滴下添加し、ガスを激しく発生させる。酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離して取り出し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を６％炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ３０ｍＬ）、続いてブライン（３０ｍＬ）で順次洗浄する。水性残渣を慎重に除去する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ２）、減圧下で４８〜５０℃にて蒸発させて（ロータリーエバポレーター）、油状物質を得る。これをプロパン−１−オール（２０ｍＬ）中で溶解し、１時間にわたり水（２０ｍＬ）を滴下添加して処理する。生じた結晶性固体をろ別し、水（２ｘ１８ｍＬ）で洗浄して、高真空下で４２℃で２４時間乾燥させた後、化合物（１３）を得る（５．２３ｇ、７６％）。
【０１６３】
化合物１４：ＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中の化合物１３（１ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２３ｍＬ）、Ｐｄ−Ｃ（１０％）（１９０ｍｇ）及び酢酸（０．２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物を大気圧下で１時間水素化し、次いでろ過する。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、５：２：１  ＥｔＯＡｃ／２−プロパノール／水）に供し、純粋な化合物（１４）（０．６８ｇ、７２％）を得る。
【０１６４】
化合物１５：２０ｍＬ無水アセトニトリル中の０．６ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）の化合物１４の懸濁液に１．１３ｇ（３．６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−ビス−Ｂｏｃ−１−グアニルピラゾールを添加する。０．６ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの添加後、室温で１８時間にわたり懸濁液を撹拌する。全ての揮発分を真空下で除去する。３０ｇシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製する。
【０１６５】
化合物１６：１２ｍＬテトラヒドロフラン及び４ｍＬメタノール中の化合物１５の溶液に、８．５ｍＬ１．４６Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を添加する。混合物を室温で一晩撹拌する。全ての揮発分を真空下で除去する。ｐＨが６である２００ｍＬ０．１Ｍリン酸緩衝液を白色固体に添加し、１０分間撹拌した後、０．１Ｍ硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、ｐＨを４．５前後に調整し、ここで白色沈殿物が形成される。２００ｍＬジクロロメタンを添加し、全ての沈殿物を溶解させる。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、１００のｍＬ水及び１００ｍＬブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去し、化合物（１６）を得る。
【０１６６】
化合物１７：１ｍＬ塩化メチレン中の化合物（１６）の溶液に、Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン及びクロロメチルメチルエーテルを添加する。次いで、反応混合物を５．５時間にわたり還流させる。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸及びブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供し、化合物（１７）を得る。
【０１６７】
化合物１８：０．６ｍＬ１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、０℃に冷却された１．２ｍＬメタノール中の化合物（１７）の溶液を処理する。０℃で１時間後、反応温度を室温まで上昇させ、ここでさらに２０分間にわたり撹拌を継続する。全ての揮発分を真空下で除去する。ｐＨが６である２００ｍＬ０．１Ｍリン酸緩衝液を白色固体に添加し、１０分間撹拌した後、０．１Ｍ硫酸水素カリウムを慎重に滴下添加し、ｐＨを４．５前後に調整し、ここで白色沈殿物が形成される。２００ｍＬジクロロメタンを添加して全ての沈殿物を溶解させる。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を分離し、１００のｍｌ水及び１００ｍＬブラインで洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ジクロロメタン溶媒を真空下で除去して、化合物（１８）を得る。
【０１６８】
化合物１９：無水ＤＣＭ中の化合物（１８）の溶液にブロモエナミン＊を添加し、溶液をアルゴン下で１５分間撹拌し；ＭｅＯＨで反応停止させた後、酸の臭化物への総変換をＴＬＣにより調べる。変換が完了したら、アルゴン保護下、高真空で全ての揮発分を除去する。無水ジクロロメタン中で残渣を再溶解する。−１０℃の氷−塩−水浴中で混合物を冷却しながらジエチルエーテル中の１Ｍ  ＺｎＣｌ２を添加する。次に、イソブチルアルデヒドを３０分で滴下して添加するが、この間、温度を−５℃から０℃に制御すべきである。反応混合物を０℃でさらに４時間及び室温で一晩撹拌し続ける。全ての揮発分を真空下で除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供して、化合物（１９）を得る。＊ブロモエナミン（７）の調製は文献に記載されている：Ｌｅｏｎ  Ｇｈｏｓｅｚら、Ａｇｅｎｅｒａｌ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−ｄｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−１−ｃｈｌｏｒｏ−ａｎｄ  １−ｂｒｏｍｏｅｎａｍｉｎｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９８（５４）９２０７−９２２２。
【０１６９】
化合物２１：５ｍＬ無水アセトニトリル中で化合物（１９）を溶解する。再蒸留したトリエチルアミン及びＮα−Ｂｏｃ−バリン−ＯＨを添加する。混合物を油浴中で４時間還流させる。揮発分を除去し、１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）の溶出液を用いて残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物２０を得る。４：１のＤＣＭ及びＴＦＡの混合液中で化合物（２０）を溶解する。４時間撹拌した後、揮発分をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を凍結乾燥させて化合物（２１）を得る。
【０１７０】
多くの合成経路により式ＩＶの化合物を調製し得る。このような経路の１つを次のスキームで概説する。
【化２８】
2013523777.tif 000044
Ｐは保護基であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ６及びＲ７は式（ＩＶ）で定義されるとおりである。
実施例８
マウスへの経口投与後のＧＯＣ及びＧＯＣ類似体のバイオアベイラビリティー
【０１７１】
飢餓状態及び摂食状態の両状態のマウスにおける経口バイオアベイラビリティーに関して、ＧＯＣ及びＧＯＣの類似体、ＧＯＣ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ、ＧＯＣ−メチル−ＶＡＬ及びＧＯＣ−ベンジル−ＶＡＬを評価した。
【０１７２】
飢餓及び摂食マウスにおいて約１０ｍｇ／ｋｇの用量で、表１に記載されるとおりの８群のマウス（ｎ＝５匹／群）にＧＯＣ又はＧＯＣ類似体を経口投与した。血液試料を心臓穿刺によって０、１、２、３、４、８、１２、１６及び２４時間で採取した。個別の実験において、１ｍｇ／ｋｇ  ＧＯＣをマウスに静脈内投与し、０、５、１０、１５、３０、６０、１２０、１８０及び２４０分で心臓穿刺を介して血液試料を採取した。全ての血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。類似体の投与後、ＧＯＣのみが血漿中で検出可能であった。時間に対する濃度のデータから、台形規則を用いてＡＵＣを計算した。
【０１７３】
実験からの結果を表１で示す。ＧＯＣのバイオアベイラビリティーは、飢餓及び摂食状態でそれぞれ４．３％及び６％であった。一方で、ＧＯＣ類似体の経口投与後のＧＯＣのバイオアベイラビリティーは、ＧＯＣの経口投与後よりも顕著に大きかった。ＧＯＣ−イソプロピルバリンは、飢餓及び摂食状態でそれぞれ４８．１％及び５７．２％のバイオアベイラビリティーを示した。ＧＯＣ−メチルバリンは、飢餓及び摂食状態の両方でそれぞれ４３．９％及び２２．９％のバイオアベイラビリティーを示した。ＧＯＣ−ベンジルバリンは、飢餓及び摂食状態の両方でそれぞれ１３．５％及び１２．１％のバイオアベイラビリティーを示した。表１において、Ｔｍａｘは、投与後に最大濃度に到達する時間である。Ｃｍａｘは、投与後の最大濃度である。ＡＵＣは曲線下面積を意味する。Ｔ１／２は、濃度がある一定の濃度のちょうど半分にまるまでの血漿中の薬物濃度に必要とされる時間である。ＣＬは、単位時間あたり、薬物が全て除去されると考えられる血液の体積である。Ｖｚは分布容積を意味する。バイオアベイラビリティー（ＢＡ）は、式（ＡＵＣ経口／ＡＵＣｉｖ）ｘ（ｉｖ用量／経口用量）により計算される。
【表６】
2013523777.tif 000045
【０１７４】
図１は、摂食動物（ｎ＝５）に１０ｍｇ／ｋｇのＧＯＣ−イソプロピルバリン（Δ）、ＧＯＣ（Ｘ｜）の経口投与後及び１ｍｇ／ｋｇ  ＧＯＣ（◆）のＩＶ投与後の、ＧＯＣ血漿レベルの比較を示す。
実施例９
マウスにおけるインフルエンザＡウイルス感染におけるＧＯＣ、ＧＯＣの類似体及びオセルタミビルの効果
【０１７５】
動物：この実験のために、１８〜２０ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウスをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）から入手した。標準的なげっ歯類用の餌及び水道水を自由に摂取できるようにしてこれらを維持した。これらの動物を使用前少なくとも４８時間、隔離した。
【０１７６】
ウイルス：インフルエンザＡ／ＮＷＳ／３３（Ｈ１Ｎ１）を使用した。このウイルスは、最初、Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｃｏｃｈｒａｎ博士（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ）によって提供された。本ウイルスをマウスで３回継代し、ＭＤＣＫ細胞で１回継代した。この実験での使用前に、本ウイルスプールに対して、マウスにおいて前もって力価を調べた。
【０１７７】
化合物：本化合物を前もって秤量し、化合物の各試験管をマウスへの強制経口処置の直前に水和した。オセルタミビルは薬局から購入した。本化合物は滅菌水中で調製した。
【０１７８】
ケタミン／キシラジン（５０／５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によってマウスに麻酔をかけ、次いでインフルエンザウイルスの９０μＬ懸濁液を用いて経鼻的にウイルスに曝露した。１０４．５ＣＣＩＤ５０／マウス（４マウスＬＤ５０）の感染接種材料は、この実験において１００％致死的攻撃用量に匹敵した。５日間にわたり、ウイルス曝露の２時間前に開始して、化合物で経口的に１日２回マウスの群を処置した（１２時間間隔）。１０匹の薬物処置感染マウス及び２０匹のプラセボマウスの死亡について２１日にわたり毎日観察した。毒性を調べる目的で、各化合物の最大（１０ｍｇ／ｋｇ／日）用量を注射した５匹のさらなる非感染マウスを維持した。マウスの体重を１日おきにまとめて測定した。
【０１７９】
統計解析：ログランク検定による生存曲線の初期比較を行い、群間の差が統計学的に有意であることが分かった（ｐ<０．００１）。次いで、両側フィッシャー正確確立検定を用いて、生存数のペアワイズ比較を行った。両側マン・ホイットニーＵ検定を用いて死亡の平均日数の差を統計学的に解析した。全ての解析が両側であり、ＰｒｉｓｍおよびＩｎｓｔａｔソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて計算した。処置群とプラセボ群との間で統計的比較を行った。
【０１８０】
致死的感染からの治療の結果を表２で報告する。ＧＯＣは、１０ｍｇ／ｋｇ／日では１００％防御的であったが、１及び０．１ｍｇ／ｋｇ／日では活性がなかった。ＧＯＣ−Ｉｓｐ−Ｖａｌは、０．１、１及び１０ｍｇ／ｋｇ／日で１００％防御的であった。ＧＯＣ−Ｍｅ−Ｖａｌは、１０ｍｇ／ｋｇ／日で１００％防御的であり、１ｍｇ／ｋｇ／日で７０％防御的であり、０．１ｍｇ／ｋｇ／日で不活性であった。オセルタミビルは、１及び１０ｍｇ／ｋｇ／日で１００％防御的であったが、０．１ｍｇ／ｋｇ／日では無効であった。従って、ＧＯＣ−Ｉｓｐ−Ｖａｌは、試験した４種類の化合物の中で最強であった（オセルタミビルよりも少なくとも１０倍強力）。
【表７】
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第２１日の前に死亡したマウスの平均死亡日
＊Ｐ<０．０５、＊＊Ｐ<０．００１、個別のプラセボと比較。
【０１８１】
非感染マウスにおける化合物の毒性評価を表３で示す。正常対照と比較して全ての処置群で僅かな体重減少が明らかとなったが、このことから、処置ストレスが示唆される。体重減少は全ての処置群で同様であり、死亡例は報告されず、このことから、ＧＯＣ及びその類似体がオセルタミビルと比較してマウスに対して毒性がなかったことが示唆される。データは、最初の体重からのグラム単位での体重減少として報告する。括弧内の値は最初の体重からの体重減少％である。
【表８】
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【０１８２】
感染中の体重を図２で報告する。図２のグラフは体重減少の程度を示し、高い生存率を示す群を比較するために有用である。１０ｍｇ／ｋｇ／日のＧＯＣで処置した群においてある程度の体重減少が見られた。ＧＯＣ−ＩＳＰ−バリン（０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上）治療の結果、体重減少が最小となった。１ｍｇ／ｋｇ／日ＧＯＣ−Ｍｅ−Ｖａｌ群において重度の体重減少が明白であり、このことから、これらのマウスが辛うじて感染から生き延びたことが示唆される。１ｍｇ／ｋｇ／日オセルタミビル群では体重減少が最小であり、これは０．１ｍｇ／ｋｇ／日ＧＯＣ−ＩＳＰ−バリン群の体重減少と同様であった（ＧＯＣ−ＩＳＰ−バリンに対して１０倍の効力が強い。）。
実施例１０
選択されたインフルエンザウイルスにおける、オセルタミビルカルボキシレートに対するＧＯＣのインビトロ活性
【０１８３】
ウイルス株：表４で列挙されるウイルスは最近の臨床分離株であり、周知のウイルス株である。ウイルスを増殖させるためにメイディン・ダービー・イヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を使用した。
【０１８４】
ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）の阻害：ＣＰＥ阻害試験において、９６ウェル平底マイクロプレート中で細胞を増殖させる。細胞単層を含有する３個のウェルに各試験化合物の４種類のＬｏｇ１０希釈液（例えば１０００、１００、１０、１μｇ／ｍＬ）を添加した。５分以内にウイルスを添加し、プレーを密封し、３７℃で３から４日間温置し、顕微鏡によってＣＰＥを読み取った。次にニュートラルレッドを培地に添加したが、ウイルスにより障害を受けなかったものほど、多くの色素を取り込む。コンピュータ制御自動マイクロプレートリーダー上で染色したプレートの読み取りを行った。ＭｃＭａｎｕｓにより記載のような方法（Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３１：３５−３８、１９７６）を使用した。染色した細胞からのデータは、５０％有効濃度（ＥＣ５０）として表される。
【０１８５】
表４は、選択したインフルエンザウイルスにおけるオセルタミビルカルボキシレートに対するＧＯＣのインビトロ活性を示す。表４は、ＧＯＣはオセルタミビルカルボキシレート（ＯＣ）よりも１０倍から１００倍以上強力であることを示す。ＧＯＣがオセルタミビル耐性株Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ／２３６９／２００９（Ｈ１Ｎ１）−Ｈ２７５Ｙに対しても依然として活性があり、Ｈ５Ｎ１株Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１に対してＯＣよりも１００倍活性が高いことに留意すること。
【表９】
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実施例１１
ＺＡＮ−Ｉｓｐ−ＶａＬ経口投与後のザナミビル血漿レベル
【０１８６】
８群のマウス（ｎ＝５匹／群）にザナミビル／ｋｇで約８ｍｇ相当の用量でＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌを経口投与し、０、１、２、３、４、８及び２４時間で心臓穿刺により血液試料を採取した。個々の実験において、マウスに１ｍｇ／ｋｇ  ザナミビルを静脈内投与し、０、２、５、１５、３０、６０及び１２０分で心臓穿刺により血液試料を採取した。
【０１８７】
ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ投与の場合、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿試料を分析した。類似体の投与後、ザナミビルのみが血漿中で検出可能であった。
【０１８８】
ザナミビルＩＶ投与の場合、ザナミビルに放射性トリチウムトレーサーが含有された。血漿のアリコートを液体シンチレーションカウンターで計数した。次の式を通じて、計数値をザナミビル／ｍＬ血漿に変換した：
１）ザナミビル（ｎｇ／ｍＬ血漿）＝（ｃｐｍ）ｘ投与溶液の比放射能（ｎｇ／ｃｐｒｎ）／アリコート量（ｍＬ）
【０１８９】
時間に対する濃度データから、台形規則を用いてＡＵＣを計算した。ＡＵＣｏｒａｌをＡＵＣｉｖで除して、用量に対する比率を正規化することによって、バイオアベイラビリティー（％ＢＡ）を計算した。
【０１９０】
表５は、ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌを経口投与するか又はザナミビルを静脈内注射により投与するかの何れかの後のザナミビルの血漿濃度を示す。これらのデータは、ＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌが経口投与後、飢餓動物において完全に吸収されることを示す。
【０１９１】
図３は、飢餓動物に対する（ｎ＝５）、ザナミビル／ｋｇで８．５ｍｇ相当のＺＡＮ−Ｉｓｐ−Ｖａｌ（□）の経口投与又は１ｍｇ／ｋｇザナミビルのＩＶ投与（◆）後のザナミビル血漿レベルの比較を示す。
【表１０】
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【図２】
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【図３】
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【図１】
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【国際調査報告】
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