(57)【要約】  【解決手段】  本方法、システム、およびキットは、被験者の皮膚に多様な損傷を誘発することが可能である。このアプローチは、毛包を産生し、既存の毛髪産生構造を刺激、活性化、分散させ、毛髪成長の亢進および／またはより丈夫な毛髪の成長に対応する他の生理的変化を引き起こす治療に対する治療部位の反応性を最大限にする。従来の方法論と比較し、本方法およびシステムは、新規毛包産生に多面的アプローチを利用し、新たな毛包単位を産生する既存構造の再構築、および両プロセスの薬学的強化、また他の有利な技術と組み合わせ、従来は達成不可能であった利益を提供する。  【選択図】      図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の皮膚を治療する方法であって、
前記皮膚の標的部位の表皮および選択的に角質層を破壊する工程と、前記標的部位の多数の部分から真皮組織を取り除く工程であって、前記標的部位の真皮に空隙を形成しつつ、前記標的部位の真皮の残りの部分は実質的にそのまま残すものである、前記取り除く工程とを有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、この方法は、さらに、
少なくとも１つの生理活性組成物を前記標的部位の少なくとも一部に適用する工程を有するものである、方法。
【請求項３】
請求項２記載の方法において、生理活性組成物は、前記皮膚の標的部位の少なくとも一部の破壊後に適用されるものである、方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法において、同一または異なる生理活性組成物は、前記空隙の少なくとも一部の形成後に適用されるものである、方法。
【請求項５】
請求項２記載の方法において、生理活性組成物が前記空隙の少なくとも一部の形成後に適用されるものである、方法。
【請求項６】
請求項２記載の方法において、前記生理活性組成物は、生理活性化合物を有する粒子を有するものである、方法。
【請求項７】
請求項２記載の方法であって、この方法は、さらに、
前記生理活性組成物の適用中または適用後に前記標的部位の一部を攪拌する工程を有するものである、方法。
【請求項８】
請求項１記載の方法において、前記空隙の少なくとも一部は前記皮膚の表面に対して斜角で形成されるものである、方法。
【請求項９】
請求項１記載の方法において、前記破壊は前記空隙形成の前に行われるものである、方法。
【請求項１０】
請求項１記載の方法において、空隙の前記破壊と前記形成は同時に行われるものである、方法。
【請求項１１】
請求項１記載の方法において、前記表皮と前記角質層はいずれも、前記標的部位の少なくとも一部で破壊されるものである、方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法において、前記破壊は、前記標的部位の少なくとも一部で前記角質層と前記表皮を実質的に取り除く工程を有するものである、方法。
【請求項１３】
請求項１記載の方法において、前記空隙はそれぞれ前記皮膚の表面から前記表面下約０．５ｍｍ〜約４ｍｍの深さまで伸びるものである、方法。
【請求項１４】
請求項１記載の方法において、空隙の前記破壊、前記形成、またはその両方はレーザーにより行われるものである、方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、レーザーは空隙の前記破壊と前記形成をいずれも行うものである、方法。
【請求項１６】
被験者の皮膚を治療するシステムであって、
前記皮膚の標的部位で前記角質層、表皮、またはその両方を破壊するディスラプターと、
前記標的部位の一部から組織を切除し、そこに空隙を形成する切歯と、
前記標的部位に組成物を送達するアプリケーターと
を有するシステム。
【請求項１７】
請求項１６記載のシステムにおいて、前記ディスラプター、切歯、およびアプリケーターの少なくとも１つは、汎用性デジタルコンピューターで操作制御されるものである、システム。
【請求項１８】
請求項１７記載のシステムにおいて、前記汎用性デジタルコンピューターは、前記ディスラプター、前記切歯、前記アプリケーター、またはそのいずれかの組み合わせの１若しくはそれ以上のパラメーターを制御するソフトウェアによって管理されるものである、システム。
【請求項１９】
請求項１６記載のシステムにおいて、前記ディスラプターと前記切歯は同じ装置である、システム。
【請求項２０】
請求項１９記載のシステムにおいて、前記ディスラプターと前記切歯はレーザーである、システム。
【請求項２１】
請求項２０記載のシステムにおいて、前記レーザーと前記アプリケーターは、人オペレーターが手動で握るように変更を加えた、統合された構造内に組み込まれるものである、システム。
【請求項２２】
請求項１６記載のシステムであって、このシステムは、さらに、
攪拌装置を有するものである、システム。
【請求項２３】
キットであって、
一定量の生理活性組成物を有する容器と、
ハンドピースとを有し、
このハンドピースは、
前記生理活性組成物を体表面に適用するアプリケーターと、
前記容器を収納し、前記生理活性組成物が前記アプリケーターと流体連結されているチャンパーと、
前記体表面の標的部位で前記角質層、表皮、またはその両方を破壊するディスラプターと、
前記標的部位の一部から組織を切除し、そこに空隙を形成する切歯と、
を有するキット。
【請求項２４】
請求項２３記載のキットにおいて、前記ディスラプターと前記切歯の一方または両方がレーザーである、キット。
【請求項２５】
請求項２４記載のキットにおいて、前記ディスラプターと前記切歯は同じ装置である、キット。
【請求項２６】
請求項２３記載のキットにおいて、このキットは、それぞれが一定量の生理活性組成物を有する前記容器を複数有するものである、キット。
【請求項２７】
請求項２３記載のキットにおいて、前記ハンドピースはさらに、前記アプリケーター、前記ディスラプター、および前記切歯の１若しくはそれ以上を制御する制御機器を有するものである、キット。
【請求項２８】
請求項２３記載のキットにおいて、前記ハンドピースはさらに、攪拌装置を有するものである、キット。
【請求項２９】
請求項２３記載のキットであって、このキットは、さらに、
前記ハンドピースを操作し、前記チャンバーに前記容器を取り付け、またはその両方を行うための取扱説明書を有するものである、キット。
【請求項３０】
請求項２３記載のキットにおいて、前記ハンドピースは汎用性デジタルコンピューターのコマンドを受信するように設定されるものである、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願書類の相互参照
本出願は、２０１０年３月２９日に提出された米国仮出願番号６１／３１８，６４９号の優先権を請求し、その全内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、毛包新生（Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、毛髪成長の亢進、またはその両方の誘導による皮膚の損傷に関する。
【背景技術】
【０００３】
毛包新生（Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは、生後、新しい毛包が生成することである。ヒトは毛包がすべて補充された状態で生まれ、毛包は（禿頭症の初期などでは）サイズおよび成長の特徴が変化する可能性があり、または（禿頭症の後期または永久的な瘢痕、つまり瘢痕性脱毛症などでは）最終的に退化および消失する可能性がある。新しい毛包の生成は、一般的な禿頭症、および他の疾患の中でも、円板状ループス、エリテマトーデス、先天性貧毛症、扁平毛孔性苔癬、他の瘢痕性脱毛症など、脱毛で特徴付けられるあまり一般的ではない疾患の治療に望ましい。新しい毛包は、新しい細胞または既存の毛包の分裂によって発生する。
【０００４】
マイクロクリスタルピーリング（ｍｉｃｒｏｄｅｒｍａｂｒａｓｉｏｎ）、皮膚剥離術、様々な程度の組織破壊または切除などの物理的手法による皮膚損傷は、生物学的環境の幹細胞および炎症性因子とシグナリング分子を形成する可能性があり、これらが相互作用することでコラーゲン新生（ｎｅｏｃｏｌｌａｇｅｎｅｓｉｓ）および毛包新生（ｎｅｏｆｏｌｌｉｃｌｅｓ）が行われる。意図的な皮膚損傷は、喪失または不足した組織成分を再生することにより、外観を変化させ、欠損を修復するために利用することもできる。  
皮膚剥離モデルは実質的に表面的なものであり、点状出血で特徴付けられる臨床的エンドポイントを有している。身体の表面が皮膚となっている部位では、皮膚剥離モデルに角質層と表皮の除去が含まれる。例えば、研磨ホイールまたは研磨布を用いた標準的な皮膚剥離は、この損傷モデルにおいて望ましい臨床エンドポイントを達成するために利用することができる。レーザーもこのモデルを起動するために利用することができる。
【０００５】
皮膚剥離とは対照的に、皮膚全層切除（ＦＴＥ）モデルは、典型的には真皮を含むすべての組織成分を取り除き、新たな毛包形成に依存することで毛包新生を促す皮膚の治癒状態を確立することができる。伝統的に、前記標準的なＦＴＥモデルは、動物モデルにおいて外科用メスを使用して作成している。この積極的な処置は、瘢痕化のリスクがあるため、それ自体は直接商品化とは結び付かないが、侵襲的（ａｂｌａｔｉｖｅ）レーザーを含む組織成分を取り除く他の方法が開示されてきた。
【０００６】
マイクロクリスタルピーリングおよびレーザー治療のような技術を利用し、しわなどの加齢に伴う特徴、瘢痕化、ほくろ、母斑、および様々な異常な皮膚色素沈着など、審美的に望ましくない皮膚状態の出現が抑制または排除されてきた。
【０００７】
個々の被験者の治療に用いる場合、ＭＤＡおよびＦＴＥモデルはそれぞれ成功した結果を導くが、他の患者の多くは特定のモデルに反応しなかった。より高い割合の患者集団で成功する技術が引き続き必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、被験者の皮膚に多様な損傷を導入することに関係する方法およびシステムを提供する。このアプローチは、毛包を産生し、既存の毛髪産生構造を刺激、活性化、分散させ、毛髪成長の亢進および／またはより丈夫な毛髪の成長に対応する他の生理的変化を引き起こす治療に対する治療部位の反応性を最大限にする。従来の方法では、毛髪を成長させるために単一の損傷モデルを起動する。これに対し、本方法およびシステムは、新規毛包産生に多面的アプローチを利用し、新たな小胞単位を産生する既存の構造の再構築、および両プロセスの薬学的強化、また他の有利な技術と組み合わせ、従来は達成不可能であった利益を提供する。
【０００９】
一態様では、被験者の皮膚を治療する方法が提供され、皮膚標的部位の表皮および選択的に角質層を破壊する工程、および前記標的部位の多数の部分から真皮組織を取り除き、前記標的部位の真皮に空隙を形成しつつ、前記標的部位の真皮の残りの部分は実質的にそのまま残す工程を有する。
【００１０】
また、被験者の皮膚を治療するシステムも提供され、皮膚標的部位の角質層、表皮、またはその両方を破壊させるディスラプター、前記標的部位の一部から組織を切除し、その中に空隙を形成する切歯、および前記標的部位に組成物を送達させるアプリケーターを有する。
【００１１】
さらなる態様ではキットが提供され、前記キットは、一定量の生理的活性組成物を有する容器、および体表面に前記生理的活性組成物を適用するアプリケーターを有するハンドピースを有し、前記ハンドピースは、前記容器を格納し、前記アプリケーターとの流体連結により生理活性成分を配置するチャンバー、前記体表面の標的部位の角質層、表皮、またはその両方を破壊させるディスラプター、および前記標的部位の一部から組織を切除し、その中に空隙を形成する切歯を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、前記標的部位の多数の位置で真皮中にどのように空隙が形成され、前記標的部位の真皮の残りの部分がそのまま残るかを例示している。
【図２】図２は、どのように前記皮膚表面に対して斜角で空隙が形成されるかを示している。
【図３】図３は、フラクショナルレーザーを利用し、ヒト皮膚の前記真皮層に空隙を形成し、その後、インクジェット精密充填装置により前記空隙を粘性の高い薬物含有ゲルで満たし、体の熱または他の外的要因が安定な薬物放出基質に前記ゲルを架橋する様子を示している。
【図４】図４は、粒子が前記真皮表面を貫通する程度を示すため、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）粒子が噴霧された、ラット真皮の組織学的画像を示している。
【図５】図５は、標的部位から表皮を取り除き、前記標的部位の一部から真皮組織を取り除き、この中に空隙を形成することにより、単一のレーザーが前記ディスラプターおよび前記切歯それぞれの機能をいずれも実行する実施例を示している。
【図６】図６は、本開示に従う典型的なハンドピースを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、本開示の一部を成す添付の図および例と関連して、以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。これらの発明は、本明細書に説明および／または図示される特定の製品、方法、条件、またはパラメーターに限定されることはなく、本明細書で使用される専門用語は例によってのみ特定の実施形態を説明することが目的であり、請求された発明を限定する意図はないことは理解されるものとする。
【００１４】
本開示では、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には複数の言及も含み、文脈からそうでないことが明示されている場合を除き、特定の数値の言及は少なくともその特定の値を含む。従って、例えば、「ａ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ（組成物）」の言及は、１若しくはそれ以上のかかる組成物および当業者に周知のその同等物などの言及である。数値が「約」の先行詞を使用して近似値として表されている場合、特定の値が別の実施形態を形作ることは理解される。本明細書で使用されるとおり、「約Ｘ」（Ｘは数値）は、好ましくは、包括的に列挙された値の±１０％を指す。例えば、「約８」という表現は、好ましくは、包括的に７．２〜８．８の値を指し、別の例として、「約８％」という表現は、（常にとは限らないが）好ましくは、包括的に７．２％〜８．８％の値を指す。範囲がある場合、すべての範囲は包括的で組み合わせることができる。例えば、「１〜５」の範囲が列挙されている場合、前記列挙された範囲は「１〜４」、「１〜３」、「１〜２」、「１〜２および４〜５」、「１〜３および５」、「２〜５」などの範囲を含むものとして理解すべきである。さらに、代替表現のリストがプラスで提供されている場合、そのようなリストは、前記代替表現はいずれも、例えば請求項のマイナスの制限により排除されうることを意味すると解釈することができる。例えば、「１〜５」の範囲が列挙されている場合、前記列挙された範囲は１、２、３、４、または５のマイナスが除去される状況を含むものとして理解されるため、「１〜５」の記述は「１および３〜５であるが２を含まない」、つまり単純に「２は含まない」ものと解釈することができる。本明細書でプラスに列挙されているすべての成分、要素、特質、または工程は前記請求項では明確に除外することができ、そのような成分、要素、特質、または工程は代替表現としてまたは孤立して列挙される場合に列挙されることを意図している。
【００１５】
他に明記されていない限り、本方法、製品、システム、またはキットの一実施形態について開示されているすべての成分、要素、特質、または工程は、本明細書で開示されている他の方法、製品、システム、またはキットにも応用することができる。
【００１６】
各特許の開示、特許出願資料および本書で引用または説明されている文献は、この参照により全体が本明細書に組み込まれている。
【００１７】
既存の毛髪構造を再構築する目的または新しい毛包を産生する目的で、様々な程度の外皮破壊が知られている。特定の治療法によく反応する被験者もいれば、どういうわけか反応しない被験者もいる。さらなる被験者サブセットは既知の治療法による治療が成功しない可能性もあり、そのため、毛髪を産生する毛包、より濃い毛髪を産生する毛包、またはその両方がまだ必要である。本開示は、毛包新生を誘導し、既存の毛髪構造を再構築し、毛髪産生成分を分散させ、毛髪の成長に関連する細胞−細胞相互作用を変化させるなど、有用な結末とする目的で、前記皮膚の物理的傷害に対する患者の反応を最大限とするため、複数の治療方法を実行する過程で使用される方法、システム、およびキットに関する。さらに、本開示に従う多面的治療法は、選択的に、１若しくはそれ以上の前記治療法に特別に合わせることができる薬学的強化を伴うことがある。本明細書に示すとおり、単一の治療法に複数の治療法を組み合わせることの利益は単に加算的なものではなく、実際、前記発明の方法を利用した場合に、患者の反応が改善することを含む相乗的結果が得られることは注目される。
【００１８】
一態様では、被験者の皮膚を治療する方法が提供され、前記皮膚標的部位の表皮および選択的に角質層を破壊する工程、および前記標的部位の多数の部分から真皮組織を取り除き、前記標的部位の真皮に空隙を形成しつつ、前記標的部位の真皮の残りの部分は実質的にそのまま残す工程を有する。
【００１９】
あらゆるタイプの皮膚表面、例えば顔面皮膚、頭皮、または胸部、脚、陰部、または腕の皮膚は本開示の治療を行うことができる。
【００２０】
表皮および選択的に角質層の破壊は、再生、再構築、リモデリング、リサーフェシング、再建、毛包新生、コラーゲン新生、幹細胞の補充、活性化、または分化、再上皮化、創傷治癒、または他の望ましい生物学的または物理的変更などに適したあらゆる方法により達成できる。「破壊」には、既存の外皮成分の再構築を含み、またはそのアブレーションまたは除去を含む。破壊は、機械的、化学的、エネルギー的、音または超音波に基づく、または電磁的手段により誘導することができる。破壊は（例えば摩擦または摩耗による）剥離、穿孔、燃焼、ストリッピング、または角質層、表皮、またはその両方から成る無傷の皮膚の一部を破壊する方法により達成することができる。前記角質層および表皮の両方が破壊の影響を受ける必要はなく、例えば、破壊に非侵襲的レーザーが使用されなくてもよく、この場合、前記角質層は治療中に破壊されず、前記表皮には熱処理が選択される。これは、皮膚にレーザーを照射中に前記角質層を冷却することで達成可能である。  
例えば、破壊は既存の皮膚成分の再構築を誘導する皮膚剥離モデルを起動する可能性がある。そのような成分には毛包構造を含む。皮膚剥離モデルは実質的に表面的なものであり、点状出血で特徴付けられる臨床的エンドポイントを有している。このモデルには、前記角質層および表皮の除去を含む。例えば、研磨ホイールまたは研磨布を用いた標準的な皮膚剥離は、この損傷モデルにおいて望ましい臨床エンドポイントを達成するために利用することができる。レーザーもこのモデルを起動するために利用することができる。体表面破壊の適切な深さを選択することにより、標準的なＣＯ２またはＹＡＧ／エルビウムレーザーをこの目的に利用することができる。皮膚剥離および外皮の摂動を生じる他の技術については以下に説明する。このタイプの損傷は、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪の成長に関与する細胞−細胞相互作用の変化、他の有用な結末を促す状態を誘導するために選択することができる。
【００２１】
レーザー処置の誕生により機械的皮膚剥離の需要は近年減少しているが、皮膚剥離はまだざ瘡および他の外傷による顔面瘢痕などの皮膚の特徴を除去するために利用されている。小型の携帯用機械的皮膚剥離装置では、様々な回転速度で操作される交換可能なダイアモンドフライスを利用しており、例えば、皮膚の様々な深度で表皮および真皮を除去する。皮膚剥離処置を行った成人ヒトの皮膚は、５〜７日で完全に再上皮化し、最高数週間、軽度の発赤が持続する。皮膚剥離は、当該分野で既知のいかなる技術によっても実行することができる。例えば、皮膚剥離は、一部の実施形態では点状出血を達成するために研磨ホイールを用いて実行することができる。他の実施形態では、より大きな球状出血および不安定なコラーゲンを作るため、研磨ホイールを用いて皮膚剥離を実行することができる。一部の実施形態では、皮膚剥離は、例えばアルミナ、氷、またはシリカベースの粒子、またさらにはリチウムなど薬学的に活性な成分を有する粒子（以下により詳細に考察する）を用いた粒子衝突により皮膚表面を除去することで達成される。例えば、ミクロン径の粒子は、粒子銃などのハンドピースを短ストロークで引くことで、皮膚表面に向かって押し出される。粒子の速度は陽圧または陰圧により制御される。前記処置により破壊した皮膚の深さは、体表面に影響した粒子の容積、吸引または陽圧、ハンドピースの移動速度、皮膚面積あたりの通過回数の関数である。研磨布など電力を使用しない装置を用いても皮膚剥離を達成することができ、選択的に同じエンドポイントを達成できる。皮膚剥離および外皮の摂動を生じる他の方法について以下に説明する。
【００２２】
一部の実施形態では、点状出血が観察された時点で治療が中止された点に装置を使用することで、皮膚剥離が達成され、このエンドポイントシグナルは、前記角質層および表皮の除去である。したがって、１若しくはそれ以上の前述の方法による外皮の摂動により、前記角質層の一部またはすべておよび前記表皮のすべてまたは一部の除去が達成される。一部の実施形態では、破壊により前記標的部位の角質層全体および表皮全体が除去される。  
破壊の深さは、前記角質層の厚さ、および特定の治療部位で表皮から真皮に移行する部分の深さの平均によって決まる。そのような要因は個々の患者によって、また特定の患者の皮膚タイプが異なると異なる。例えば、特定患者の表皮は第２の患者の表記よりも深くまで及んでいる可能性がある。さらに、特定患者の表皮は頬の皮膚では一定の深さまで及び、頭皮の皮膚では異なる深さ（より深いことが多い）に及んでいることもある。皮膚およびそのサブコンポーネント（表皮および真皮など）は均一な「積層」の形態でそれぞれ存在するわけではなく、単一の皮膚タイプ（頬など）であってもそれぞれ薄い部分や厚い部分があることが事実であることも多い。一般的な意味で、１若しくはそれ以上の前述の方法による摂動は、体表面からの深さで約６０μｍ、体表面からの深さで約６０〜約１００μｍ、または体表面からの深さで約１００μｍまで及ぶ。定性的に述べると、摂動の深さによっては、前記表皮のほとんど（例えば、前記表皮の深さ全体の７０％以上、前記表皮の深さ全体の８０％以上、前記表皮の深さ全体の９０％以上、前記表皮の深さ全体の９５％以上、または前記表皮の深さ全体の約９８％まで）またはすべてが再構築または除去され、（本明細書で説明する空隙の形成以外に）真皮組織も偶発的に再構築または除去されることがある。
【００２３】
上記に示したとおり、破壊は、例えば化学的または機械的方法によるなど、当該分野で既知のまたは本明細書で説明した、いかなる方法によっても達成することができる。１つの実施形態では、破壊により被験者の皮膚の再上皮化が誘導される。皮膚を破壊する方法および再上皮化を誘導および検出する方法など、皮膚破壊および再上皮化の考察については、それぞれこの参照により本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願第ＷＯ２００８／０４２２１６号および第ＷＯ２００６／１０５１０９号を参照のこと。破壊は、例えば、熱傷、切除、皮膚剥離、全層切除、または他の形態の剥離または創傷を誘導するために利用することができる。
【００２４】
破壊の機械的方法は、例えば研磨紙、フェルトホイール、超音波、超音速で加速した食塩水と酸素の混合物、テープストリッピング、釘状のパッチまたはピールなどである。破壊の化学的方法は、例えばフェノール、トリクロロ酢酸、またはアスコルビン酸により達成することができる。破壊の電磁的方法は、例えばレーザーを使用する（例えば、侵襲的、非侵襲的、フラクショナル、非フラクショナル、表面的または深部治療を行うレーザー、および／またはＣＯ２ベースまたはエルビウム−ＹＡＧベースなどのレーザーなど、レーザーを使用する）などである。破壊は、例えば可視線、赤外線、紫外線、電波、またはＸ線照射を利用するなどにより達成可能である。皮膚破壊の電気的または磁気的方法は、例えば電流を流すことにより、またはエレクトロポレーションまたはＲＦアブレーションにより達成することができる。電気的または磁気的方法には、電界または磁界、または電磁場の誘導を含むことができる。例えば、交番磁界をかけることで、電流を皮膚に誘導することができる。高周波電源は電導素子に連結することができ、誘導された電流は皮膚を加熱することで、皮膚が変化または破壊される。破壊は手術、例えば生検、皮膚移植、毛髪移植、美容整形などによっても達成できる。
【００２５】
一部の実施形態では、以下にさらに詳細に考察するとおり、破壊をレーザー治療によって行う。
【００２６】
表在性表皮のリサーフェシングを行う設定済みまたは設定可能な（つまり、複数のタイプの破壊を行うことができる）レーザーが好ましい。１つの実施形態では、レーザー治療による破壊が１５４０ｎｍ前後または１５５０ｎｍ前後でエルビウムＹＡＧレーザーを使用し（例えば、Ｆｒａｘｅｌ（登録商標）レーザー（Ｓｏｌｔａ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を使用）、フラクショナルレーザーにより行われる。１５４０または１５５０ｎｍでエルビウム−ＹＡＧレーザーを用いた治療は典型的には非侵襲的であり、体表面の外側（例えば角質層）がそのまま残されるため、レーザー治療に多い点状出血は観察されていない。レーザー治療の経路で死滅した上皮細胞の列は「凝塊」と呼ばれる。別の実施形態では、レーザー治療による破壊が、例えば１０，６００ｎｍでＣＯ２レーザーを使用するフラクショナルレーザーによって行われる。１０，６００ｎｍでＣＯ２レーザーを使用する治療は典型的には侵襲的であり、点状出血が出現することが多い。したがって、前記標的部位の表皮、および選択的に角質層の破壊は侵襲的または非侵襲的とすることができる。
【００２７】
標準的なＣＯ２またはエルビウム−ＹＡＧレーザーを使用し、皮膚剥離と同様の表面的、および選択的に広域の破壊を作ることができる（以下に考察）。点状出血の臨床エンドポイントは（特に非侵襲的）レーザーの凝固特性のため達成できないが、レーザーを使用することは、破壊の特定の深さを選択し、外側部分（例えば、角質層）と内側部分（例えば、表皮）、またはその一部を効率的に除去することが可能になるという利点がある。
【００２８】
レーザー治療による破壊は侵襲的と考えられる。例えば、ＣＯ２レーザーでは波長１０，６００ｎｍ、またはエルビウム−ＹＡＧレーザーでは２９４０ｎｍで組織の水を標的とすることにより、組織は完全にアブレーションされる。この様式のレーザー治療では、前記表皮が完全に除去される。この深さの組織アブレーションでは前記表皮が完全にアブレーションされるか、前記表皮が部分的にアブレーションされ、いずれの様式でも、再生に必須の炎症性カスケードを誘導するのに十分な皮膚創傷が生じる。露出した皮膚表面は、本明細書でより詳細に説明されるとおり、ある組成物により治療することができ、代わりに、最初の再上皮化がすでに行われた場合は、前記組成物を皮膚に送達し、生物学的な破片除去プロセスにより、前記組織部位からの薬物含有デポー剤のクリアランスおよび押出を予防することができる。１つの実施形態では、組織に適合する生体適合性の生体吸収性ポリマーから成る持続放出デポーにより、本明細書に説明された組成物が送達される。
【００２９】
一部の実施形態では、レーザー治療による前記破壊が侵襲的またはフラクショナルである。例えば、フラクショナルな組織アブレーションはＣＯ２レーザーでは１０，６００ｎｍ、またはエルビウム−ＹＡＧレーザーでは２９４０ｎｍで達成することができる（例えば、Ｌｕｘ  ２９４０レーザー、Ｐｉｘｅｌレーザー、またはＰｒｏｆｒａｃｔｉｏｎａｌレーザー）。そのような一部の実施形態では、レーザービームが皮膚に熱損傷の微小カラムを形成し、前記プロセスにおいて組織を蒸発させる。フラクショナルレーザーを用いた侵襲的治療では、皮膚の一部がアブレーションされ、介在する正常組織の領域はそのまま残すため、表皮の急速な再増殖が可能である。１セッションにつき体表面の約１５％〜２５％が治療される。マイクロサーマルゾーン（ＭＴＺ）の密度は変化し、未変化の組織および生細胞で囲まれた損傷カラムの密度の高い「格子」を形成することができる。治療部位に対して前記格子の密度は重要な役割を果たしている。格子の密度が高いほど、より多くの熱損傷およびこのタイプの損傷がほぼ完全なアブレーションを開始する。したがって、本明細書で開示された方法に使用するのに適した「最適な」ＭＴＺ密度があると理解される。
【００３０】
別の実施形態では、レーザー治療による破壊様式が非侵襲的であり、前記角質層は治療後もそのまま残り、破壊に必要な深部熱治療のために表面下部分（表皮）が選択される。これは、レーザー治療中に前記角質層を冷却することにより達成できる。例えば、寒剤を噴霧することで体表面の外側の時間調節冷却を利用することができ、その間、レーザーは表面下部分に深部熱損傷を到達させる。この用途では、治療の深さは体表面まで最高約１００μｍとすることができる。銅またはサファイア先端などの接触冷却を利用することもできる。非侵襲的レーザーは放射波長が１０００〜１６００ｎｍであり、熱傷を引き起こすエネルギーフルエンスを有するが、組織を蒸発させることはない。非侵襲的レーザーはバルクである可能性があり、単一のスポットビームを利用し、皮膚の同質部分を治療することができる。一部の実施形態では、望みの効果を達成するために複数の治療が必要である。１つの実施形態では、本明細書で説明した組成物（例えば、リチウム組成物）が、高分子マイクロデポーとして真皮深部に送達され、持続的に放出される。非侵襲的レーザーには、パルス色素レーザー（血管性）、１０６４  Ｎｄ：ＹＡＧレーザー、または１５４０ｎｍまたは１５５０ｎｍのエルビウム−ＹＡＧレーザー（例えば、Ｆｒａｘｅｌ（登録商標）レーザー）を含む。１５４０ｎｍ前後または１５５０ｎｍ前後でエルビウム−ＹＡＧレーザーを使用すると、２９４０ｎｍで使用した場合とは対照的に、表皮部分を「凝固」させ（「凝塊」を形成する）、角質層は基本的にそのまま残る。
【００３１】
別の実施形態では、レーザー治療による破壊様式がフラクショナルおよび非侵襲的である。フラクショナル非侵襲的レーザーを用いた治療では、皮膚の一部が破壊し、介在する正常組織の領域はそのまま残す（そのため、表皮の急速な再増殖が可能である）。１セッションにつき体表面の約１５％〜２５％が治療される。すべての非侵襲的プロセスと同様、バリア機能は維持されるが、表面下部分の深部加熱が起こる可能性がある。例えば、皮膚では、表皮部分が凝固し、前記角質層が基本的にそのまま残される。このプロセスには「フラクショナル熱融解（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｐｈｏｔｏｔｈｅｒｍｏｌｙｓｉｓ）」という用語が新たに作られ、例えば１５４０ｎｍまたは１５５０ｎｍまたはその前後の放出でエルビウム−ＹＡＧレーザーを使用することで達成可能である。 
被験者の皮膚を治療する本方法は、さらに前記標的部位の多数の部分から真皮組織を切除し、前記標的部位の真皮に空隙を形成する工程を有するが、前記標的部位の真皮の残りの部分は実質的にそのまま残る。前記空隙の少なくとも一部の形成は、前記標的部位の表皮がすべてまたは少なくとも一部破壊する前に行われ、前記標的部位の表皮がすべてまたは少なくとも一部破壊した後に行われ、または前記標的部位の表皮破壊と同時期に行われる。これに関連して、「同時期に」は、前記表皮が破壊している少なくとも一時期、少なくとも一部の空隙が形成されていることを意味する。したがって、全期間１秒の時間内に前記表皮が破壊される場合、前記表皮破壊後０．５秒の間および破壊期間の０．１秒間で空隙が形成すると、前記表皮の破壊と同時期であったと考えられる。
【００３２】
前記標的部位の表皮がすべてまたは少なくとも一部破壊する前に前記空隙の少なくとも一部が形成する場合、空隙形成に続く表皮の破壊は、前記空隙を「キャップ」またはシールするように機能する可能性がある。例えば、特定の標的部位では、（侵襲的レーザーを使用し、角質層、表皮、およびそのような部位の少なくとも一部の真皮を切除するなどにより）特定の位置で空隙を形成することができ、前記空隙が形成した位置の付近で、前記空隙上部に表皮成分を移動するように機能し、これによりキャップまたはシールが形成する可能性がある。以下の本開示と一致し、生理活性組成物が形成後に前記空隙に送達される場合、それに続く前記空隙付近の表皮の破壊が機能し、そのような空隙内に前記生理学的活性組成物がシールされる可能性がある。そのような方法は、前記生理活性組成物が、前記空隙に隣接する真皮組織との機能的接触を維持する可能性を上昇させる役割を果たしてもよい。
【００３３】
本明細書で使用されるとおり、前記標的部位の皮膚の「損傷」の一般的言及は、前記表皮および選択的に前記角質層の破壊、前記標的部位の真皮に空隙を形成するための真皮組織の切除、またはその両方を指す。例えば、本開示の後半部分では、前記標的部位の損傷前後に前記標的部位に生理活性化合物を有する組成物を適用することについて言及されている。そのような表現は、前記表皮および選択的に前記角質層の破壊と空隙の形成両方の前に組成物を適用すること、前記表皮および選択的に前記角質層の破壊の後、ただし空隙の形成前に組成物を適用すること、空隙の形成後、ただし前記表皮および選択的に前記角質層の破壊の前に組成物を適用すること、または前記表皮および選択的に前記角質層の破壊の後および空隙の形成後に組成物を適用することを含むことが意図されている。前記「損傷」を受けた標的部位に組成物を適用することは、前記表皮および選択的に前記角質層の破壊後、ただし、空隙の形成前に組成物を適用すること、空隙の形成後、ただし前記表皮および選択的に前記角質層の破壊前に組成物を適用すること、または前記表皮および選択的に前記角質層の破壊後および空隙の形成後に組成物を適用することを指している可能性がある。 
真皮組織の除去は前記標的部位の複数の部分に起こるが、前記標的部位の真皮の残りは実質的にそのまま残る。したがって、例えば、前記標的部位を約１ｃｍ×１ｃｍでほぼ正方形の皮膚パッチと定義した場合、前記表皮、および選択的に前記角質層の破壊は前記皮膚パッチの実質的に全体で行われるが、真皮組織の除去は前記皮膚パッチの複数の部分について起こるのみである。図１では、皮膚１ａの標的部位について（上から見た図）、影付き領域１ｂは前記表皮および角質層の破壊が起こる標的部位の一部を表すが、斜交平行線の陰影を付けた１ｃは、皮膚１ａの標的部位の真皮に空隙が形成される複数の部分の位置を表す。
【００３４】
前記標的部位の切除可能な真皮の割合は、切除される標的部位１ａ（図１）の割合、すなわち、斜交平行線の陰影を付けた領域１ｃが占める標的部位の割合で表される。斜交平行線の陰影を付けた領域１ｃで表される、切除された真皮の面積は、図１の１ａで表される標的部位の約１０％〜約７０％を占める可能性がある。高い割合の真皮を切除すると瘢痕化につながる可能性があり、割合が低いと、全層切除モデルを起動するのに十分ではない可能性がある。斜交平行線の陰影を付けた領域１ｃで表される切除された真皮の領域は、１ａで表された標的部位の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、または約７０％を占める。
【００３５】
個々の空隙は、約１００μｍ〜約１ｍｍの主要寸法（例えば、実質的に円形断面を有する溝の形態を取っている空隙の場合などは、直径）を有している。特定の実施形態では、空隙が約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約７５０μｍ、約８００μｍ、約８５０μｍ、約９００μｍ、約９５０μｍ、または約１ｍｍの主要寸法を有する。特定の標的部位に形成された空隙は、それぞれ実質的に同じ寸法を有し、または特定の標的部位に形成された空隙の少なくとも一部は、前記標的部位に形成された場合、少なくとも１つの他の空隙とは異なる主要寸法をそれぞれ有する。例えば、特定の標的部位について、それぞれ約５００μｍの主要寸法を有する空隙集団が形成され、それぞれ約３００μｍの主要寸法を有する第２の空隙集団が形成される。別の例では、それぞれ約２００μｍ〜約７００μｍの主要寸法を有する空隙が特定の標的部位に形成され、それによって前記標的部位に多数の異なるサイズの空隙が形成される。特定の標的部位について、それぞれ異なる寸法の空隙の配置はランダムであるか、望みの配置に沿って形成されてもよく、またはその両方であってもよい。例えば、それぞれが約５００μｍの主要寸法を有し、実質的に格子上の点と一致する空隙の配置を形成し、また同じ標的部位内でランダムな位置にそれぞれ約２００μｍの主要寸法を有する追加の空隙を形成することも望ましい。
【００３６】
前記標的部位の互いに関連した空隙の配置は、規則的（パターンがある）または不規則である可能性がある。例えば、前記空隙の空間配置はランダムまたは実質的にランダムであり、前記標的部位にみられるように、前記空隙に規則正しい空間関係はないか、または実質的にない。他の実施形態では、前記空隙の空間配置が、集合的にパターンを形成する一連の座標を基にしている。例えば、前記空間配置が由来するパターンは、直線格子、曲線格子、切りばめ細工状、フィボナッチの数列、または他の規則的、半規則的、または不規則な座標（点）または形の配列に基づいている可能性がある。  
前記標的部位の複数の部分から真皮組織を除去し、空隙を形成する過程は連続的に起こり、すなわち、前記空隙のすべてに満たない部分は実質的に同時に形成する。例えば、前記空隙それぞれは連続的に形成し（一度に１つの空隙が形成される）、または２またはそれ以上の空隙が一度に形成し、または不規則な分布で形成する（例えば、２つの空隙が形成した後、１つの空隙が形成し、その後３つの空隙が実質的に同時に形成されるなど）。複数の空隙のすべてに満たない部分が一度に形成した場合、連続的な空隙が先行する空隙に対してあらかじめ選択された配置を有していてもよい。最初の空隙はパターン内の最初の座標を表し、さらなる空隙の位置が同じパターン内の後の座標を構成する。前記「あらかじめ選択された配置」は規則正しい座標または形から選択される必要はなく、さらなる空隙の位置は実際、ランダムな選択によって割り当てられ、そのような場合、最初の空隙が最初の座標を表し、さらなる空隙の位置は、ランダムに割り当てられた、すなわち、前記最初の空隙との空間関係がランダムに割り当てられることが事前に既知であるという意味では「既定」の、最初の空隙と空間関係を有する第２の座標を構成する。
【００３７】
さらなる空隙の形成位置の選択は人オペレーターによって行われ、または適切なソフトウェアを有するコンピューターシステムによって行われる。特定のパターンまたはあらかじめ選択された配置の他の基準を特定するため、人オペレーターはコンピューターに最初の指示を提供し（例えば、前記人オペレーターはさらなる空隙形成の位置決定で基本としているパターンとして、直線格子を選択する）、コンピューターシステムは前記人オペレーターによって提供される最初の指示に従って進めることで、さらなる空隙形成の位置を選択する。そのため、前記コンピューターシステムおよびソフトウェアは、最初から組み込まれている、多数の異なるパターンのいずれかに従って進めることができ、さらに空隙を形成するため、前記標的部位の位置選択を開始するために使用すべきパターンはどれかについて、人オペレーターの入力が必要となるだけである。当業者は、規則正しい配列に基づき、またはランダムな選択に従って空隙を形成するため、さらに１若しくはそれ以上の位置を選択するために必要な指示を含むソフトウェアの入手または作成方法を容易に理解するだろう。
【００３８】
他の実施形態では、標的部位の複数またはすべての空隙が実質的に同時に形成される。フラクショナルレーザーは、複数の空隙が真皮で実質的に同時に形成される１つの方法である。
【００３９】
前記真皮における空隙の形成は、空隙が形成する標的部位の真皮組織の列状、スライス状、楔状、ブロック状、プラグ状、または他の部分を除去することで達成される。そのため、前記空隙は三次元配置（形状）を採用していてもよい。
【００４０】
前記空隙は皮膚の表面から表面下約０．５ｍｍ〜約４ｍｍの深さまで広がっている可能性があり、ここで前記空隙は前記皮膚表面に対して実質的に垂直であるか、斜角の方向である。定性的に述べると、空隙は皮膚／周囲環境の接触面から特定の位置における真皮の総幅の約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％に対応する深さまで広がっているか、または前記真皮が終結する点以上の深さまで広がっている。
【００４１】
前記標的部位の真皮組織の除去は、侵襲的フラクショナルレーザー、パンチ生検針、極微針、マイクロコアリング針、ナイフ、穿孔ビット、流体（水またはガスなど）ジェット、または別の適切な方法など、適切な技術により達成することができる。真皮組織の除去は、皮膚全層切除（ＦＴＥ）モデルを起動し、すべての組織成分を取り除き、新たな毛包形成に依存することで、毛包新生を促す皮膚の治癒状態を確立する。このタイプの損傷に従って形成された溝は、未変化の皮膚に囲まれ、ケラチノサイトおよびメラノサイトを有する皮膚が観察できる。生存細胞は前記損傷部位の近傍にあるため、再上皮化プロセスは、より大きな部分の組織をバルクアブレーションするよりも速い。標準的なＦＴＥモデルは、動物モデルに外科用メスを使用して作成している。この積極的な処置自体、瘢痕化のリスクがあるため、直接商品化には役立っていない。しかし、様々なフラクショナルレーザー法を利用し、格子パターン上でこのようなより深い破壊を達成することができる。フラクショナルレーザーを使用し、例えば１ｍｍの穿孔間隔で直径１ｍｍの穴を「穿孔」することができる。１ｍｍの穿孔で組織は完全に切除されるが、周囲のそのままになっている組織が瘢痕化を防止するため、それぞれの穿孔内で前記ＦＴＥモデルが起動される。  
フラクショナル様の穿孔パターンも、多数のパンチ生検針を用いて達成することができる。例えば、１ｍｍのパンチ生検は１ｍｍの穿孔間隔で配置することができる。  
頭皮に挿入すると、中心となる皮膚サンプルが切除することができ、上記同様、それぞれの穿孔内で前記ＦＴＥモデルが起動される。
同様に、より小さな穿孔では、極微針およびマイクロコアリング針を使用することができる。マイクロローラー針装置はすでに市場に出回っており、フラクショナルな損傷パターンを形成するために利用することができる。
【００４２】
超音波、エレクトロポレーション、ＲＦアブレーション、および電磁場などの他の方法もすべて前記真皮組織の切除に利用することができ、その場合、前述のモデルが起動される。電磁的な真皮切除の方法は、例えばレーザーを使用する（例えば、侵襲的、非侵襲的、フラクショナル、非フラクショナル、および／またはＣＯ２ベースまたはエルビウム−ＹＡＧベースなどのレーザーを使用する）などである。真皮切除は、例えば可視線、赤外線、紫外線、電波、またはＸ線照射を利用するなどにより達成可能である。真皮切除の電気的または磁気的方法は、例えば電流を流すことにより、またはエレクトロポレーションまたはＲＦアブレーションにより達成することができる。電気的または磁気的方法には、電界または磁界、または電磁場の誘導を含むことができる。例えば、交番磁界をかけることで、電流を皮膚に誘導することができる。高周波電源は電導素子に連結することができ、誘導された電流は皮膚を加熱することで、真皮が切除される。真皮切除は、手術、例えば、生検、外科的切開などにより達成することもできる。
【００４３】
１つの実施形態では、真皮の切除が侵襲的レーザー治療により達成される。例えば、ＣＯ２レーザーでは波長１０，６００ｎｍ、またはエルビウム−ＹＡＧレーザーでは２９４０ｎｍで組織の水を標的とすることにより、組織は完全にアブレーションされる。組織アブレーションの深さは、望みの深さまでの真皮の完全なアブレーションである。露出した皮膚表面は、以下により詳細に説明されるとおり、ある組成物により治療することができ、代わりに、最初の再上皮化がすでに行われた場合は、前記組成物を皮膚に送達し、生物学的な破片除去プロセスにより、前記組織部位からの薬物含有デポー剤のクリアランスおよび押出を予防することができる。
【００４４】
上記で明らかにしたとおり、全層切除モデルはフラクショナルレーザーを使用することで起動する可能性がある。一部の実施形態では、真皮の切除が侵襲的またはフラクショナルなレーザー治療により達成される。例えば、フラクショナルな組織アブレーションはＣＯ２レーザーでは１０，６００ｎｍ、またはエルビウム−ＹＡＧレーザーでは２９４０ｎｍで達成することができる（例えば、Ｌｕｘ  ２９４０レーザー、Ｐｉｘｅｌレーザー、またはＰｒｏｆｒａｃｔｉｏｎａｌレーザー）。そのような一部の実施形態では、前記レーザービームが皮膚に４ｍｍの深さまで熱損傷の微小カラムを形成し、前記組織を蒸発させる。フラクショナルレーザーを用いた侵襲的治療では、前記標的部位の一部がアブレーションされ、介在する正常組織の領域はそのまま残すため、皮膚では組織の急速な再増殖が可能である。１つの実施形態では、本明細書で説明した組成物が、創傷直後、または最初の再上皮化が起こった後に前記真皮に送達される。
【００４５】
前記真皮は、得られる空隙が前記皮膚表面に対して実質的に垂直であるか、斜角の方向となるように切除される。得られた標的部位について、すべての空隙は前記皮膚表面に対して同じ角度で向いている可能性があり、またはそれぞれが前記皮膚表面に対して異なる角度で向いている可能性もある。例えば、前記空隙のすべてに満たない部分は前記皮膚表面に対して実質的に垂直の方向となっており、少なくとも１つの他の空隙は前記皮膚表面に対して約３０°など、斜角の方向となっている。本明細書で用いるとおり、「斜角」は９０°未満の最も近い体表面に対する値を有する角度であり、すなわち前記斜角は常に包含的に０°〜８９°の値で表される。いくつかの実施形態では、前記空隙が前記皮膚表面に対して８９°、８５°、約８０°、約７５°、約７０°、約６５°、約６０°、約５５°、約５０°、約４５°、約４０°、約３５°、約３０°、約２５°、約２０°、約１５°、約１０°、約５°、またはそれ未満の角度で形成される。別に表現され、図２に図示されるとおり、前記空隙は前記皮膚表面１０に垂直な軸ｙに対する角度φで形成され、ここで角度φは前文で挙げられたいずれの値であってもよい。
【００４６】
特定の標的部位について、前記空隙のすべてが（１若しくはそれ以上の形状、深さ、および角度を含め）、同じ配置であってもよい。例えば、前記標的部位に形成される複数の空隙それぞれが、前記皮膚表面に対して７５°の角度で深さ３．７５ｍｍまで皮膚に広がる実質的に円筒形のカラムである。他の場合、前記空隙は１若しくはそれ以上のパラメーター（例えば、すべてが実質的に円筒形のカラムである場合の形状など）が実質的に同一であるが、１若しくはそれ以上の他のパラメーター（例えば、それぞれが実質的に円筒形である空隙の深さが約０．５ｍｍ〜約４ｍｍである場合の深さなど）が異なる可能性がある。さらに他の実施形態では、前記空隙の一部が同じ配置を有し、一方、少なくとも１つの他の空隙が形成され、異なる配置を有する特定の空隙の配置はランダムに割り当てられ、最初の空隙は配置Ａ（例えば、一定の形状および深さから成り、前記皮膚表面に対して一定の角度である）を有するように形成され、第２の空隙は、配置Ａまたは異なる配置であり、第２のランダムに割り当てられた配置を有するように形成される。
【００４７】
したがって、本方法は、それによって、とりわけ皮膚剥離型のモデルを起動する皮膚標的部位の真皮の破壊、それによって、とりわけ全層切除モデルを起動するおよび表皮組織の除去のいずれも有する。開示された方法に従い、複数の治療法を組み合わせて１つの治療法にすると、肯定的な結果が得られる被験者の割合が上昇し、それによって、発明のプロセスからより多くの毛髪を産生する毛包、より濃い毛髪を産生する毛包、またはその両方を有する特定患者が得られる可能性が上昇する。 
開示された方法は、さらに前記被験者皮膚の標的部位の少なくとも一部に、少なくとも１つの生理活性組成物を適用する工程を有する。前記組成物は前記標的部位の表皮および選択的に角質層の破壊前または破壊後に適用することができ、または前記破壊前後のいずれにも適用することができる。前記表皮および選択的に前記角質層の破壊「後」の組成物の適用は、前記皮膚真皮組織の空隙形成前後とすることができ、ここで空隙の形成は前記表皮および選択的に前記角質層の破壊後に行われる。
【００４８】
第２の組成物は前記標的部位において真皮組織の空隙の一部またはすべてが形成する前後に適用することができ、ここで第２の組成物は前記破壊について考察された組成物と同じまたは異なっていてもよい。好適な実施形態では、第１の生理活性組成物が前記皮膚標的部位の表皮および選択的に角質層の破壊後に適用され、第２の生理活性組成物が前記標的部位の空隙の少なくとも一部が形成した後に適用され、前記第２の生理活性組成物は前記第１の生理活性組成物と同じであっても異なっていてもよい。
【００４９】
特定の生理活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列は、（表皮および選択的に角質層の破壊により提供される）皮膚剥離モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）とすることができる。例えば、皮膚剥離の状況で８％グルコン酸リチウムの局所製剤（Ｌｉｔｈｉｏｄｅｒｍ（登録商標）の形態としてなど）を適用することで、より成熟した発達段階のネオジェニック（ｎｅｏｇｅｎｉｃ）な毛包の割合が高くなり、皮膚表面の毛幹の太さが増加し、一般にネオジェニックな毛包数が多くなることが現在発見されている。
【００５０】
異なる特定の生理活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列は、（前記標的部位真皮に空隙が形成することにより起動される）全層切除モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）を生じることができる。例えば、全層切除の状況で８％塩化リチウムの局所製剤を適用することで、損傷１回あたりのネオジェニックな毛包形成が有意に増加することが現在発見されている。
【００５１】
したがって、皮膚剥離除モデルと同時に使用した場合に望みの作用を促すために最適な活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列を含む標的部位の少なくとも一部に１つの組成物を適用し、全層切除モデルと同時に使用した場合に望みの作用を促すために最適な活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列を含む標的部位の少なくとも一部に第２の組成物を適用することが望ましい。代わりに、皮膚剥離除モデルと同時に使用した場合に望みの作用を促すために最適な活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列を有し、さらに、全層切除モデルと同時に使用した場合に望みの作用を促すために最適な活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列を有する単一組成物を適用することも望ましい。本明細書で用いるとおり、「異なる化合物」またはそれぞれ「第１」および「第２」の化合物の言及は、化学的に異なる構造を意味し、または同じ化学構造の２種類の形態を指すこともある。例えば、液体賦形剤に懸濁されたリチウム化合物は、皮膚剥離モデルと同時に使用するのに最適であるが、粒子の形態のリチウム化合物は全層切除モデルと同時に使用するのに最適である。そのようなアプローチはすべて、単独または組み合わせ、本発明に従って実行することができる。
【００５２】
前記生理活性組成物は、１若しくはそれ以上の生理活性化合物を有する。例えば、前記組成物には毛包の生成または毛髪成長の刺激、抗酸化物質、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗癌剤、レチノイド、抗アンドロゲン薬、免疫抑制剤、チャンネル開口薬、抗菌剤、薬草、エキス、ビタミン、補助因子、ソラーレン、アントラリン、および抗生物質に影響する可能性がある１若しくはそれ以上の化合物を含む。上記に示したとおり、（表皮および選択的に角質層の破壊と真皮の空隙形成に関連した１または複数のエピソードにおいて）前記標的部位に適用される組成物の種類、適用方法、またはその両方は、損傷モデル、および前記標的部位が受けやすい前述のモデルと関連した損傷のタイプで使用するために適した用途の一連の組成物および方法から選択することができる。
【００５３】
リチウムイオンを放出することのできる化合物または組成物は本方法、製品、システム、およびキットで使用するのに適している。そのような化合物には、薬学的に許容できるプロドラッグ、塩、またはリチウムの（水和物など）溶媒和物（本明細書では「リチウム化合物」と呼ばれることもある）を含むが、これに限定されるものではない。選択的に、前記リチウム化合物は薬学的に許容できる溶媒、担体、希釈剤、または賦形剤、またはその混合物を用いて製剤化することができる。さらに、リチウム−ポリマー錯体を利用し、様々な持続放出リチウム基質を開発することができる。
【００５４】
薬学的使用の許可が下りたリチウムは、どのような形態でも使用することができる。例えば、数種類の商品名で販売されている炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）が最もよく利用されている、主に双極性障害の治療において、リチウムは気分安定剤として最もよく知られている。他の一般的に使用されているリチウム塩には、クエン酸リチウム（Ｌｉ３Ｃ６Ｈ５Ｏ７）、硫酸リチウム（Ｌｉ２ＳＯ４）、アスパラギン酸リチウム、およびオロト酸リチウムを含む。前記組成物で使用するのに十分適したリチウム製剤はグルコン酸リチウムであり、例えば、８％グルコン酸リチウム（Ｌｉｔｈｉｏｄｅｒｍ（登録商標））の局所軟膏が脂漏性皮膚炎の治療用に承認されている。例えば、それぞれこの参照により全体が本明細書に組み込まれるＤｒｅｎｏ  ａｎｄ  Ｍｏｙｓｅ，  ２００２，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２：５４９−５５２；Ｄｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  １３４：３４７−３５１（抄録）；およびＢａｌｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ３００：２１５−２２３を参照。別のリチウム製剤は、コハク酸リチウムであり、例えば８％コハク酸リチウムを有する軟膏は脂漏性皮膚の治療にも使用される。例えば、それぞれこの参照により全体が本明細書に組み込まれるＬａｎｇｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２２：２１６−２１９；およびＣｕｅｌｅｎａｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １８４：１９４−１９７を参照。１つの実施形態において、前記リチウム製剤は８％コハク酸リチウムおよび０．０５％硫酸亜鉛を有する軟膏（Ｅｆａｌｉｔｈとして英国で販売されている）である。例えば、この参照により全体が本明細書に組み込まれるＥｆａｌｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｔｒｉａｌ  Ｇｒｏｕｐ，  １９９２，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２６：４５２−４５７を参照。本明細書で説明されている間欠的なリチウム投与またはパルスリチウム投与に使用されるコハク酸リチウム製剤および他のリチウム製剤の例についても、この参照により全体が本明細書に組み込まれ、１９９７年１月１４日に発表された米国特許第５，５９４，０３１号明細書に報告されている。
【００５５】
薬学的に許容されるすべてのリチウム塩を使用することができる。薬学的に許容されるリチウム塩が好ましいことは、当業者が理解するところである。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６：１−１９；  Ｓｔａｈｌ  &  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｓ．，  ２００２，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９９０，  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９９５，  １９ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇを参照。
【００５６】
一部の実施形態では、前記組成物が１若しくはそれ以上のリチウム塩の混合物を有する。例えば、速溶性リチウム塩の混合物を比例して遅溶性リチウム塩と混合し、放出プロフィールを達成することができる。特定の実施形態では、前記リチウム塩はこのような放出プロフィールを有していない。
【００５７】
一部の実施形態では、前記リチウム塩をアニオン性アミノ酸またはポリ（アミノ）酸の塩の形態とすることができる。これらの例は、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸である。
【００５８】
上述の酸のリチウム塩を列挙することで、具体的に列挙された酸から直接調製されたリチウム塩のみを意味することは意図していない。対照的に、本開示は、これに限定されるものではないが、酸塩基の化学的性質およびカチオン交換の化学的性質を含む、当業者に既知のいずれの方法によっても作られる酸のリチウム塩を含む。
【００５９】
別の実施形態では、プロスタグランジンなど、毛髪の成長にプラスの影響を及ぼすアニオン性薬物のリチウム塩を投与することができる。別の実施形態では、ポリアクリル酸などの大きなアニオンまたはマルチアニオン性ポリマーとリチウムとの錯体を形成し、次に、フィナステライドなどのカチオン性化合物と錯体を形成し、リチウムイオンおよびフィナステライド両方の持続放出製剤を達成することができる。同様に、ポリアニオンとのリチウム錯体は、ｐＨ５以上でミノキシジルのアミンとさらに錯体を形成することができる。
【００６０】
本明細書で使用されているリチウム化合物は酸性または塩基性構造を含み、薬学的に許容される塩としても提供される。Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６：１−１９；  Ｓｔａｈｌ  &  Ｗｅｒｍｕｔｈ，  ｅｄｓ．，  ２００２，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｚｕｒｉｃｈ，  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡを参照。
【００６１】
一部の実施形態では、前記リチウム塩が有機リチウム塩である。これらの実施形態で使用する有機リチウム塩には、２，２−ジクロロ酢酸リチウム、アシル化アミノ酸のリチウム塩（例えば、リチウムＮ−アセチルシステイナートまたはリチウムＮ−ステアロイルシステイナート）、ポリ（乳酸）のリチウム塩、ポリサッカライドのリチウム塩またはその誘導体、アセチルサリチル酸リチウム、アジピン酸リチウム、ヒアルロン酸リチウムおよびその誘導体、ポリアクリル酸リチウムおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸リチウムおよびその誘導体、ステアリン酸リチウム、リノール酸、レノレイン酸リチウム、オレイン酸リチウム、タウロコール酸リチウム、コール酸リチウム、グリココール酸リチウム、デオキシコール酸リチウム、アルギン酸リチウムおよびその誘導体、アスコルビン酸リチウム、Ｌ−アスパラギン酸リチウム、ベンゼンスルホン酸リチウム、安息香酸リチウム、４−アセトアミド安息香酸リチウム、（＋）−ショウノウ酸リチウム、ショウノウスルホン酸リチウム、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸リチウム、カプリン酸リチウム、カプロン酸リチウム、カプリル酸リチウム、ケイ皮酸リチウム、クエン酸リチウム、シクラム酸リチウム、シクロヘキサンスルファミン酸リチウム、硫酸ドデシルリチウム、エタン−１，２−ジスルホン酸リチウム、エタンスルホン酸リチウム、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸リチウム、ギ酸リチウム、フマル酸リチウム、ガラクタル酸リチウム、ゲンチジン酸リチウム、グルコヘプトン酸リチウム、Ｄ−グルコン酸リチウム、Ｄ−グルクロン酸リチウム、Ｌ−グルタミン酸リチウム、α−オキソグルタル酸リチウム、グリコール酸リチウム、馬尿酸リチウム、（＋）−Ｌ−乳酸リチウム、（±）−ＤＬ−乳酸リチウム、ラクトビオン酸リチウム、ラウリン酸リチウム、（−）−Ｌ−リンゴ酸リチウム、マレイン酸リチウム、マロン酸リチウム、（±）−ＤＬ−マンデル酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ナフタレン−２−スルホン酸リチウム、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸リチウム、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸リチウム、ニコチン酸リチウム、オレイン酸リチウム、オロト酸リチウム、シュウ酸リチウム、パルミチン酸リチウム、パモ酸リチウム、Ｌ−ピログルタミン酸リチウム、糖酸リチウム、サリチル酸リチウム、４−アミノ−サリチル酸リチウム、セバシン酸、ステアリン酸リチウム、コハク酸リチウム、タンニン酸リチウム、（＋）−Ｌ−酒石酸リチウム、チオシアン酸リチウム、ｐ−トルエンスルホン酸リチウム、ウンデシレン酸リチウム、または吉草酸リチウムを含む。一部の実施形態では、これらの実施形態で使用する有機リチウム塩は（Ｓ）−２−アルキルチオ−２−フェニル酢酸リチウムまたは（Ｒ）−２−アルキルチオ−２−フェニル酢酸リチウム（例えば、ここで、前記アルキルはＣ２−Ｃ２２直鎖アルキル、好ましくはＣ８−１６）である。例えば、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、２００９年２月１２日発表の国際特許出願ＷＯ  ２００９／０１９３８５を参照。
【００６２】
有機リチウム塩は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アセチルサリチル酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、ヒアルロン酸およびその誘導体、ポリアクリル酸およびその誘導体、コンドロイチン硫酸およびその誘導体、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ペグ乳酸、ステアリン酸、リノール酸、オレイン酸、タウロコール酸、コール酸、グリココール酸、デオキシコール酸、アルギン酸およびその誘導体、ポリサッカライドのアニオン誘導体、ポリ（セバシン酸無水物）およびその誘導体、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、糖酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、または吉草酸のリチウム塩を有する。これらの実施形態で使用する他の有機リチウム塩は、（Ｓ）−２−アルキルチオ−２−フェニル酢酸のリチウム塩または（Ｒ）−２−アルキルチオ−２−フェニル酢酸のリチウム塩（例えば、ここで、アルキルはＣ２−Ｃ２２直鎖アルキル、好ましくはＣ８−１６）である。例えば、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、２００９年２月１２日発表の国際特許出願ＷＯ  ２００９／０１９３８５を参照。
【００６３】
本組成物の一部の実施形態では、前記有機リチウム塩を修飾し、持続放出リチウム塩を形成することができる。前記リチウムイオンのサイズのため、治療部位でのイオンの滞留時間は短くなる可能性がある。持続放出リチウム塩を作成するために、前記塩の疎水性を向上させ、「脂質様」とし、例えば前記塩のリチウムイオンへのイオン化率を低下させることができる。例えば、塩化リチウムはステアリン酸リチウムまたはオロト酸リチウムよりも、リチウムイオンへのイオン化速度がはるかに速い。この点について、リチウム塩はコレステロール誘導体、または長鎖脂肪酸またはアルコールのリチウム塩とすることもできる。１０ミクロン未満のサイズのリチウム塩脂質錯体は、毛包を効率的にターゲットとし、疎水性−疎水性相互作用により皮脂腺に「連結する」こともできる。
【００６４】
一部の実施形態では、前記有機リチウム塩がアニオン性化合物またはアニオン性ポリ（アミノ酸）およびその他のポリマーとの錯体の形態をとることができる。前記錯体は中性であり、錯体形成剤の負電荷すべてが等モル濃度のＬｉイオンと釣り合っている。前記錯体は負電荷となる可能性があり、リチウムイオンはアニオン性ポリマーに結合する。前記錯体は、前記毛包をターゲットにできるほど十分小さいナノ錯体、またはマイクロ錯体の形態を取っている可能性がある。前記錯体が前記真皮をターゲットとしている場合、前記錯体の荷電性のため、前記錯体は正に荷電したコラーゲンに「連結」する。この連結様式によりＬｉイオンが送達部位に保持され、それによって迅速なｉｎ  ｖｉｖｏクリアランスが妨げられる。使用できる負に荷電したポリマーの例は、ポリ（アクリレート）およびその共重合体およびその誘導体、ヒアルロン酸およびその誘導体、アルギン酸およびその誘導体などである。１つの変形形態において、上述のとおり形成した前記アニオン性リチウム錯体はさらに、キトサンなどのカチオン性ポリマー、またはポリエチルイミン型の細胞透過性送達システムと錯体を形成することができる。
【００６５】
前記リチウム塩は脂肪酸のリチウム塩、例えばステアリン酸リチウムとすることができ、それによって皮膚組織からの吸収、および皮膚の脂肪コンパートメントへの抽出が促される。別の実施形態では、毛包などの皮膚構造への吸収とターゲティングを高めるため、セバシン酸のリチウム塩を皮膚に投与することができる。
【００６６】
前記リチウム塩は無機リチウム塩とすることができる。これらの実施形態で使用される無機リチウム塩には、臭化リチウム、塩化リチウム、フッ化リチウム、またはヨウ化リチウムなどのハロゲン化物塩を含む。１つの実施形態では、前記無機リチウム塩がフッ化リチウムである。別の実施形態では、前記無機リチウム塩がヨウ化リチウムである。特定の実施形態では、前記リチウム塩は塩化リチウムを有していない。これらの実施形態で使用される他の無機リチウム塩には、ホウ酸リチウム、硝酸リチウム、過塩素酸リチウム、リン酸リチウム、または硫酸リチウムを含む。
【００６７】
前記無機リチウム塩は、ホウ酸、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、または硫酸のリチウム塩を有していることもある。
【００６８】
１若しくはそれ以上のリチウム化合物を含む組成物は、薬学的に許容できる担体（薬学的に許容できる賦形剤とも呼ばれる）、すなわち、液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒、封入材料、または錯体化剤などの薬学的に許容できる材料、組成物、または溶媒とともに製剤化することができる。１つの実施形態では、それぞれの成分が薬学的製剤の他の成分と化学的に混合可能であるという意味で「薬学的に許容でき」、妥当な利益／リスク比に見合っており、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症がなく、ヒトおよび動物の生物組織または臓器と接触した場合は生体適合性である。それぞれこの参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  ２００５，  ２１ｓｔ  ｅｄ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ＰＡ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ；  Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ２００５，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ５ｔｈ  ｅｄ．，  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；  Ａｓｈ  &  Ａｓｈ  ｅｄｓ．，  ２００７，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ；  Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｄ．，  ２００９，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ：  ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣを参照。
【００６９】
適切な賦形剤は当業者に周知であり、適切な賦形剤の制限されない例を本明細書に示す。特定の賦形剤が組成物に組み込む上で適しているか否かは、これに限定されるものではないが、投与方法を含む、当該分野で周知の様々な要因に依存する。例えば、クリームなど、局所投与用の形態は、経皮または静脈内投与で使用するには適さない賦形剤を含んでいる可能性がある。特定の賦形剤の適合性は、投与形態における特定の活性成分によって決まる。本明細書で説明されたリチウム製剤に使用される、制限されず、典型的な薬学的に許容される溶媒は、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、国際特許出願第ＷＯ  ２００５／１２０４５１号明細書に提供される審美的に許容される溶媒である。  
リチウム含有組成物は、これに限定されるものではないが、水、食塩水、生理食塩水または緩衝食塩水（例えば、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ））、注射用塩化ナトリウム、注射用リンガー液、注射用等張ブドウ糖液、注射用滅菌水、注射用ブドウ糖乳酸加リンガー液、炭酸水素ナトリウム、または注射用アルブミンを含む適切な水性溶媒を含むように製剤化することができる。適切な非水性溶媒は、これに限定されるものではないが、植物由来の固定油、ヒマシ油、コーンオイル、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、サフラワー油、ごま油、大豆油、硬化植物油、硬化大豆油、およびココナツオイル、ラノリン油、ラノリン・アルコール、リノール酸、リノレン酸、およびやし種油の中鎖トリグリセリドを含む。適切な水混和溶媒は、これに限定されるものではないが、エタノール、羊毛アルコール、１，３−ブタンジオール、液状ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【００７０】
今回開示された発明に関連して使用されるリチウム含有組成物（および、実際は１若しくはそれ以上の薬学的に活性な化合物を有する組成物）も、以下の１若しくはそれ以上の追加試薬を用いて製剤化することができる。適切な抗菌薬または保存料は、これに限定されるものではないが、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ヒダントイン誘導体、プロピオン酸塩、フェノール、クレゾール、水銀剤、チェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、ブチル−、メチル−、およびプロピル−パラベン、ソルビン酸、および多様な第四アンモニウム化合物のいずれかを含む。適切な等張剤は、これに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、グリセリン、およびデキストロースを含む。適切な緩衝剤は、これに限定されるものではないが、リン酸塩、グルタミン酸塩、およびクエン酸塩を含む。適切な抗酸化物質は、アスコルビン酸塩、亜硫酸水素塩、およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書で説明される抗酸化物質である。適切な局所麻酔薬は、これに限定されるものではないが、塩酸プロカイン、リドカインおよびその塩、ベンゾカインおよびその塩、ノバカインおよびその塩を含む。適切な懸濁剤および分散剤は、これに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。適切な乳化剤は、これに限定されるものではないが、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、およびトリエタノールアミンオレアートを含む。適切な隔離またはキレート剤は、これに限定されるものではないが、ＥＤＴＡを含む。適切なｐＨ調整剤は、これに限定されるものではないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、および乳酸を含む。適切な錯化剤には、これに限定されるものではないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）、ＣｙＤｅｘ、米国カンサス州Ｌｅｎｅｘａ）を含む。
【００７１】
例えば、局所投与用の無痛化剤には、炭酸水素ナトリウム（重層）、およびコールタールを基本とした製剤が含まれていてもよい。製剤は選択的に日焼け止めまたは他の皮膚保護薬、または防水剤を含んでいてもよい。
【００７２】
頭皮または顔面に塗布する製剤は、さらに、すすぎやすく、皮膚／眼の刺激が最小限で、既存の毛髪へのダメージがなく、濃厚および／またはクリーミーな感触で、香りが心地よく、毒性が低く、生分解性が良好で、塩基性環境は毛髪ケラチンのジスルフィド結合を切断することで毛髪を弱くするため、わずかに酸性ｐＨ（７未満のｐＨ）となるように製剤化することもできる。
【００７３】
特定の実施形態では、例えば、グルコン酸リチウム、脂漏性皮膚炎の治療用に承認された８％グルコン酸リチウム（Ｌｉｔｈｉｏｄｅｒｍ（商標））（例えば、それぞれこの参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｒｅｎｏ  ａｎｄ  Ｍｏｙｓｅ，  ２００２，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２：５４９−５５２；  Ｄｒｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  １３４：３４７−３５１（抄録）；およびＢａｌｌａｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ３００：２１５−２２３を参照）；８％  コハク酸リチウム（例えば、それぞれこの参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｇｔｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２２：２１６−２１９；およびＣｕｅｌｅｎａｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９２，  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １８４：１９４−１９７を参照）；または８％  コハク酸リチウムと０．０５％硫酸亜鉛（英国ではＥｆａｌｉｔｈとして販売。例えば、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、Ｅｆａｌｉｔｈ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ  Ｔｒｉａｌ  Ｇｒｏｕｐ，  １９９２，  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ２６：４５２−４５７を参照）など、市販のリチウム製剤を使用することができる。
【００７４】
一定のリチウム化合物は、ＧＳＫ３β（グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β）のモジュレーターとして機能することが知られている。他のＧＳＫ３βのモジュレーターは、本組成物に従い、生理活性化合物として使用することができる。限定されない例には、抗ＧＳＫ３β抗体；６−ブロモ−インジルビン−３’−オキシム（６−ＢＩＯ）；ＣＨＩＲ９９０２１（Ｃｈｉｒｏｎ（米国カリフォルニア州Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ）が開発）（すなわち、６−［（２−｛［４−（２，４−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルイミダゾール−２−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝エチル）アミノ］ピリミジン−３−カルボニトリル）；ＡＲＡ０１４４１８（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（すなわち、４−（４−メトキシベンジル）−ｎ’−（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）尿素）；ＴＤＺＤ−８  Ｎｏｓｃｉｒａ（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａ）（すなわち、４−ベンジル−２−メチル−１，２，４−チアジアゾリジン−３，５−ジオン）；「Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １２」（すなわち、２−チオ（３−ヨードベンジル）−５−（１−ピリジル）−［１，３，４］−オキサジアゾール）；およびそのいずれかの組み合わせを含む。
【００７５】
他のＧＳＫ３βのモジュレーターは、本組成物に従い、生理活性化合物として使用することができる。さらに典型的なＧＳＫ３βのモジュレーターを以下の表１に示す。
【００７６】
【表１】
2013523732.tif 000003
【００７７】
2013523732.tif 000004
【００７８】
2013523732.tif 000005
【００７９】
2013523732.tif 000006
【００８０】
本組成物で使用される生理活性化合物は、ＬＤＮ−１９３１８９小分子（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ／Ｈａｒｖａｒｄが開発）などのＢＭＰ阻害薬；ドルソモルフィン（以下に図示）
【化１】
2013523732.tif 000007
【００８１】
または塩酸ドルソモルフィン；またはノギンタンパク質（Ｓｔｅｍｇｅｎｔ、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ）とすることができる。
【００８２】
他に、本組成物で使用可能な生理活性化合には、Ｗｎｔモジュレーターを含む。例えば、ｋｌｏｔｈｏはＷｎｔとＷｎｔ受容体の相互作用に結合および阻害することが分かったタンパク質である。例えば、Ｌｉｕ，  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｖｏｌ．  ３１７．  ｎｏ．  ５８３９，  ｐｐ．  ８０３−８０６，  １０  Ａｕｇｕｓｔ  ２００７を参照。既知のＷｎｔ作動薬には、２−アミノ−４−（３，４−（メチレンジオキシ）ベンジルアミノ）−６−（３−メトキシフェニル）ピリミジン（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．  ２００４  Ｊｕｎ；１２（６）：４９７−５０５を参照）および膵β細胞の膨張を誘導する薬物の学術スクリーニングで同定された「チオフェン−ピリミジングループ」（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００９  Ｆｅｂ  ３；１０６（５）：１４２７−３２を参照）を含む。これらを含む他のＷｎｔモジュレーターも本組成物で使用することができる。
【００８３】
幹細胞シグナル伝達薬物分子は、親水性が高く荷電した基質に取り込まれ、好ましくは前記真皮に共有結合またはイオン結合により結合し、創傷治癒過程の一環として、基質が食作用により排除されないようにすることができる。
【００８４】
前記生理活性化合物は、小分子ＥＧＦＲ阻害薬、またはその代謝物（例えば、約２，０００ダルトン未満の非天然窒素含有複素環、レフルノミド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、バンデタニブ、ＣＬ−３８７７８５、ＰＫＩ１６６、ペリチニブ、ＨＫＩ−２７２、およびＨＫＩ−３５７）、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ抗体（ザルツムマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ  １１Ｆ８、マツズマブ、ＳＣ  １００、ＡＬＴ  １１０、ＰＸ  １０３２、ＢＭＳ５９９６２６、ＭＤＸ  ２１４、およびＰＸ  １０４１）、毛包中のＷｎｔタンパク質の発現サプレッサーまたはＤｋｋ１タンパク質の発現インデューサー（例えば、塩化リチウム由来の塩化リチウムと相乗作用する分子、作動薬６−ブロモインジルビン−３’−オキシム、デオキシコール酸、ピリミジン誘導体、拮抗薬ケルセチン、ＩＣＧ−００１、プリン誘導体ＱＳ１１、真菌誘導体ＰＫＦ１１５−８５４およびＣＧＰ０４９０９０、および有機分子ＮＳＣ６６８０３６）、レチノイン酸シグナル伝達経路モジュレーター（トランス−レチノイン酸、Ｎ−レチノイル−Ｄ−グルコサミン、およびセレチノイドＧ）、エストロゲンシグナル伝達経路モジュレーター（例えば、１７β−エストラジオールおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ユビキチン−プロテアソーム系を調節する化合物、イミキモドまたはＩＬ−１αのサイトカインシグナル伝達経路を調節する化合物、メラノコルチンシグナル伝達経路、チロシナーゼ活性、アポトーシスシグナル伝達、エンドセリンシグナル伝達、核受容体シグナル伝達、ＴＧＦβ−ＳＭＡＤシグナル伝達、骨形態形成タンパク質シグナル伝達、幹細胞因子シグナル伝達、アンドロゲンシグナル伝達、レチノイン酸シグナル伝達、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体シグナル伝達、エストロゲンシグナル伝達、サイトカインシグナル伝達、増殖因子シグナル伝達、非男性ホルモンホルモンシグナル伝達、トール様受容体シグナル伝達、およびニューロトロフィン、神経内分泌シグナル伝達、およびサイトカインシグナル伝達のモジュレーター、過酸化ベンゾイル、光増感剤（例えば、アミノレブリン酸）、インターフェロン、ダカルバジン、インターロイキン−２、イミキモド、または転写因子ＭＩＴＦの発現プロモーターとすることができる。
【００８５】
「小分子ＥＧＦＲ阻害薬」という表現は、１若しくはそれ以上のＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼの機能を阻害する分子を指す。ＥＧＦＲファミリーのチロシンキナ―ゼには、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ−２、およびＨＥＲ−４を含む。（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ６０（Ｓｕｐｐｌ．１）：１５  （２０００）；およびＨａｒａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：６１０２  （２０００）を参照）。小分子ＥＧＦＲ阻害薬には、例えばゲフィチニブ（Ｂａｓｅｌｇａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ６０（Ｓｕｐｐｌ．  １）：３３  （２０００））、エルロチニブ（Ｐｏｌｌａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ２９１：７３９  （１９９９））、ラパチニブ（Ｌａｃｋｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ９２ｎｄ  ＡＡＣＲ  Ｍｅｅｔｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｏｒｌｅａｎｓ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ４５８２  （２００１））、カネルチニブ（Ｂｒｉｄｇｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ６：８２５  （１９９９））、バンデタニブ（Ｗｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６２：４６４５  （２００２））、ＣＬ−３８７７８５（Ｄｉｓｃａｆａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５７：９１７  （１９９９））、ＰＫＩ１６６（Ｔａｋａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｄｉｓｐｏｓ．  ３２：１２７２  （２００４））、ペリチニブ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６：１０２４  （２０００））、ＨＫＩ−２７２、ＨＫＩ−３５７（ＨＫＩ−２７２とＨＫＩ−３５７については、例えばＧｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １１ｔｈ  ＮＣＩ−ＥＯＲＴＣ−ＡＡＣＲ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，  ａｂｓｔｒａｃｔ  ３８８  （２０００）；  Ｒａｂｉｎｄｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６４：３９５８  （２００４）；  Ｈｏｌｂｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｔｏｘ．  ４４：１９５  （２００４）；  Ｔｓｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４８：１１０７  （２００５）；およびＴｅｊｐａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃ．  ２２：３５７９  （２００４）を参照）、およびレフルノミド（Ｋｏｃｈｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３３４：１６１  （１９９３））を含む。これらの化合物それぞれの構造は、以下の表２に提供される。
【００８６】
【表２】
2013523732.tif 000008
【００８７】
2013523732.tif 000009
【００８８】
本組成物で使用できる小分子ＥＧＦＲ阻害薬には、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、バンデタニブ、およびＣＬ−３８７７８５などのアニリノキナゾリンおよびＰＣＴ公開第ＷＯ／２００５／０１８６７７号および米国特許第５，７４７，４９８号および第５，４５７，１０５号明細書で開示された他のアニリノキナゾリン；ペリチニブ、ＨＫＩ−２７２、およびＨＫＩ−３５７などのキノリン−３−カルボニトリル、および米国特許第６，２８８，０８２号および第６，００２，００８５号明細書で開示されたキノリン−３−カルボニトリル；ＰＫＩ１６６などのピロロピリミジン、および米国特許第６，７１３，４７４号および米国特許公開第２００６０２１１６７８号、第２００６００３５９１２号、第２００５０２３９８０６号、第２００５０１８７３８９号、第２００５０１６５０２９号、第２００５０１５３９８９号、第２００５００３７９９９号、第２００３０１８７００１号、および第２００１００２７１９７号明細書で開示されたピロロピリミジン；米国特許第５，６５４，３０７号および第６，７１３，４８４号明細書で開示されたピリドピリミジンなどのピリドピリミジン；米国特許第６，９２１，７６３号および第６，６６０，７４４号および米国特許公開第２００６０１６７０２０号、第２００６００９４７０６号、第２００５０２６７１３３号、第２００５０１１９２８２号、第２００４０００６０８３号、および第２００２０１５６０８１で開示されたピラゾロピリミジンなどのピラゾロピリミジン；レフルノミドなどのイソキサゾール；イミダゾロキナゾリン、ピロロキナゾリン、およびピラゾロキナゾリンを含む。好ましくは、前記小分子ＥＧＦＲ阻害薬は二環式複素環または三環式複素環系を含む。上記の特許公開それぞれは、この参照により本明細書に組み込まれる。
【００８９】
Ａ７７  ７６２８は、以下の構造を有するレフルノミドの活性代謝物を指す。
【００９０】
【化２】
2013523732.tif 000010
【００９１】
有用な抗酸化物質には、これに限定されるものではないが、チオール（例えば、アウロチオグルコース、ジヒドロリポ酸、プロピルチオウラシル、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、チオジプロピオン酸）、スルホキシミン（例えば、ブチオニン−スルホキシミン、ホモ−システイン−スルホキシミン、ブチオニン−スルホン、およびペンタ−、ヘキサ−、およびヘプタチオニン−スルホキシミン）、金属キレート剤（例えば、α−ヒドロキシ−脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン、クエン酸、乳酸、およびリンゴ酸、フミン酸、胆汁酸、胆汁排出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、およびＤＴＰＡ）、ビタミン（例えば、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、Ｍｇリン酸アスコルビル、および酢酸アスコルビル）、フェノール（例えば、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ユビキノール、ノルジヒドログアイアレト酸、トリヒドロキシブチロフェノン）、安息香酸エステル（例えば、安息香酸コニフェリル）、尿酸、マンノース、没食子酸プロピル、セレン（例えば、セレン−メチオニン）、スチルベン（例えば、スチルベンオキシドおよびトランス−スチルベンオキシド）、およびその組み合わせを含むことができる。
【００９２】
本発明の製剤に組み込むことのできる抗酸化物質は、アロエベラ；アボカド；カモミール；エキナセア；イチョウ；朝鮮人参；緑茶；ヘザー；ホホバ；ラベンダー；レモングラス；甘草；マロー；オートムギ；ペパーミント；セイヨウオトギリソウ；柳；冬緑樹；小麦自然薯抽出物；海水抽出物；およびその混合物などの植物抽出物から調製した天然抗酸化物質を含むことができる。
【００９３】
前記製剤に含まれる抗酸化物質の総量は、前記製剤の総重量を基に、重量で０．００１％〜３％、好ましくは重量で０．０１％〜１％、特に重量で０．０５％〜０．５％とすることができる。
【００９４】
標的部位に使用される組成物は、１若しくはそれ以上の抗ヒスタミン剤を含む。典型的な抗ヒスタミン剤には、これに限定されるものではないが、エタノールアミン（例えば、ブロモジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、およびドキシルアミン）；エチレンジアミン（例えば、フェニラミン、ピリルアミン、トリペレンナミン、およびトリプロリジン）；フェノチアジン（例えば、ジエタジン、エトプロパジン、メトジラジン、プロメタジン、チエチルペラジン、およびトリメプラジン）；アルキルアミン（例えば、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、デスブロモフェニルアミン、デキスクロルフェニルアミン、ピロブタミン、およびトリプロリジン）；ピペラジン（例えば、ブクリジン、セチリジン、クロルサイクリジン、シクリジン、メクリジン、ヒドロキシジン）；ピペリジン（例えば、アステミゾール、アザタジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、ケトチフェン、オロパタジン、フェニンダミン、およびテルフェナジン）；および非定型抗ヒスタミン剤（例えば、アゼラスチン、レボカバスチン、メタピリレン、およびフェニルトキサミン）を含む。非鎮静性および鎮静性抗ヒスタミン剤のいずれも利用することができる。非鎮静性抗ヒスタミン剤には、ロラタジンおよびデスロラタジンを含む。鎮静性抗ヒスタミン剤には、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン；クロルフェニラミン；クレミゾール；シプロヘプタジン；ジメンヒドリナート；ジフェンヒドラミン；ドキシラミン；メクリジン；プロメタジン；ピリラミン；チエチルペラジン；およびトリペレナミンを含む。
【００９５】
他の適切な抗ヒスタミン剤には、アクリバスチン；アヒスタン；アンタゾリン；アステミゾール；アゼラスチン；バミピン；ベポタスチン；ビエタナチン；ブロムフェニラミン；カルビノキサミン；セチリジン；セトキシム；クロルサイクリジン；クロロピラミン；クロロセン；クロルフェノキサミン；シンナリジン；クレマスチン；クロベンゼパム；クロベンズトロピン；クロシニジン；シクリジン；デプトロピン；デキスクロルフェニルアミン；マレイン酸デキスクロルフェニルアミン；ジフェニルピラリン；ドキセピン；エバスチン；エンブラミン；エメダスチン；エピナスチン；塩酸エチメマジン；フェキソフェナジン；ヒスタピロジン；ヒドロキシジン；イソプロメタジン；イソチペンジル；レボカバスチン；メブヒドロリン；メキタジン；メタピリレン；メタピリレン；メトロン；ミゾラスチン；オロパタジン；オルフェナドリン；フェニンダミン；フェニラミン；フェニルトロキサミン；ｐ−メチルジフェンヒドラミン；ピロブタミン；セタスチン；タラスチン；テルフェナジン；テニールディアミン；チアジナミウム；塩酸トンジラミン；トルプロパミン；トリプロリジン；およびトリトクアリンを含む。
【００９６】
抗ヒスタミン剤の類似体も利用可能である。抗ヒスタミン剤類似体には、１０−ピペラジニルプロピルフェノチアジン；４−（３−（２−クロロフェノチアジン−１０−イル）プロピル）−１−ピペラジンエタノール二塩酸塩；１−（１０−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）−１０Ｈ−フェノチアジン−２−イル）−（９ＣＩ）１−プロパノン；３−メトキシシプロヘプタジン；４−（３−（２−クロロ−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル）ピペラジン−１−エタノール塩酸塩；１０，１１−ジヒドロ−５−（３−（４−エトキシカルボニル−４−フェニルピペリジノ）プロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン；アセプロメタジン；アセトフェナジン；アリメマジン（例えば、塩酸アリメマジン）；アミノプロマジン；ベンツイミダゾール；ブタペラジン；カルフェナジン；クロルフェネタジン；クロルミダゾール；シンプラゾール；デスメチルアステミゾール；デスメチルシプロヘプタジン；ジエタジン（例えば、塩酸ジエタジン）；エトプロパジン（例えば、塩酸エトプロパジン）；２−（ｐ−ブロモフェニル−（ｐ’−トリル）メトキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エチルアミン塩酸塩；Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ジフェニルメトキシ）−エチルアミンメチル臭化物；ＥＸ−１０−５４２Ａ；フェネチアジン；フプラゾール；メチル１０−（３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル）フェノチアジン−２−イルケトン；レリセトロン；メドリラミン；メソリダジン；メチルプロマジン；Ｎ−デスメチルプロメタジン；ニルプラゾール；ノルチオリダジン；ペルフェナジン（例えば、エナント酸ペルフェナジン）；１０−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−メチルチオ−フェノチアジン；４−（ジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−６（１１Ｈ）−イリデン）−１−メチル−ピペリジン塩酸塩；プロクロルペラジン；プロマジン；プロピオマジン（例えば、塩酸プロピオマジン）；ロトキサミン；ルパタジン；Ｓｃｈ  ３７３７０；Ｓｃｈ  ４３４；テカステミゾール；チアジナミウム；チオプロパゼート；チオリダジン（例えば、塩酸チオリダジン）；および３−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ（ａ，ｄ）シクロヘプテン−５−イリデン）−トロパンを含む。
【００９７】
本組成物で使用可能な他の化合物には、ＡＤ−０２６１；ＡＨＲ−５３３３；アリナスチン；アルプロミジン；ＡＴＩ−１９０００；ベルマスチン；ビラスチン；Ｂｒｏｎ−１２；カレバスチン；クロルフェナミン；クロフレナジン；ｃｏｒｓｙｍ；ＤＦ−１１０５５０１；ＤＦ−１１０６２；ＤＦ−１１１１３０１；ＥＬ−３０１；エルバニジン；Ｆ−７９４６Ｔ；Ｆ−９５０５；ＨＥ−９０４８１；ＨＥ−９０５１２；ヒベニル；ＨＳＲ−６０９；イコチジン；ＫＡＡ−２７６；ＫＹ−２３４；ラミアカスト；ＬＡＳ−３６５０９；ＬＡＳ−３６６７４；レボセチリジン；レボプロチリン；メトクロプラミド；ＮＩＰ−５３１；ノベラスチン；オキサトミド；ＰＲ−８８１−８８４Ａ；キスルタジン；ロカスチン；セレノチフェン；ＳＫ&Ｆ−９４４６１；ＳＯＤＡＳ−ＨＣ；タゴリジン；ＴＡＫ−４２７；テメラスチン；ＵＣＢ−３４７４２；ＵＣＢ−３５４４０；ＶＵＦ−Ｋ−８７０７；Ｗｙ−４９０５１；およびＺＣＲ−２０６０を含む。
【００９８】
本組成物で使用可能なさらに他の化合物は、米国特許第３，９５６，２９６号、第４，２５４，１２９号、第４，２５４，１３０号、第４，２８２，２３３号、第４，２８３，４０８号、第４，３６２，７３６号、第４，３９４，５０８号、第４，２８５，９５７号、第４，２８５，９５８号、第４，４４０，９３３号、第４，５１０，３０９号、第４，５５０，１１６号、第４，６９２，４５６号、第４，７４２，１７５号、第４，８３３，１３８号、第４，９０８，３７２号、第５，２０４，２４９号、第５，３７５，６９３号、第５，５７８，６１０号、第５，５８１，０１１号、第５，５８９，４８７号、第５，６６３，４１２号、第５，９９４，５４９号、第６，２０１，１２４号、および第６，４５８，９５８号明細書で報告されている。
【００９９】
標的部位に使用される組成物には、抗菌薬を含むこともできる。有用な抗菌薬には、これに限定されるものではないが、安息香酸ベンジル、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、樟脳メタクレゾール、樟脳フェノール、ヘキシルレゾルシノール、塩化メチルベンゼトニウム、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、グリセリン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、およびチオマーサルを含む。
【０１００】
樟脳フェノールおよび樟脳メタクレゾールを除き、前記抗菌薬は組成物全体の重量で約０．０５％〜０．５％とすることができる。樟脳フェノールについては、好ましい重量パーセントは樟脳が約８％〜１２％、フェノールが約３％〜７％である。樟脳メタクレゾールについては、好ましい重量パーセントは樟脳が約３％〜１２％、メタクレゾールが約１％〜４％である。
【０１０１】
標的部位に使用される組成物には、抗炎症薬を含むこともできる。有用な抗炎症薬には、これに限定されるものではないが、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸（サルサレート）、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロトェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチン）、ＣＯＸ−２阻害薬（例えば、ロフェコキシブ、セレコクシブ、バルデコキシブ、およびルミラコキシブ）、およびコルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルメタゾン、フルオシノニド、フルランドレノリド、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、プレドニゾロン、またはトリアムシノロンアセトニド）を含む。
【０１０２】
標的部位に使用される組成物には、非ステロイド性免疫抑制剤を含むこともできる。適切な免疫抑制剤には、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、エベロリムス、およびピメクロリムスを含む。
【０１０３】
前記シクロスポリンは、免疫抑制剤として作用する一種の環状オリゴペプチドを有する菌代謝物である。シクロスポリンＡは１１アミノ酸から成る疎水性環状ポリペプチドである細胞内受容体のサイクロフィリンに結合し、複合体を形成する。前記シクロスポリン／サイクロフィリン複合体は、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性セリン−スレオニン特異的タンパク質ホスファターゼであるカルシニューリンに結合し、これを阻害する。カルシニューリンはＴ細胞の活性化に必要なシグナル伝達イベントを媒介する（Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  ７０：３６５−３６８，  １９９１においてレビューされている）。シクロスポリンおよびその機能的および構造的類似体は、抗原により誘導されるシグナル伝達を阻害することで、Ｔ細胞依存性免疫反応を抑制する。この抑制により、ＩＬ−２などの炎症性サイトカインの発現が低下する。
【０１０４】
多くの異なるシクロスポリン（例えば、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、およびＩ）は真菌によって産生される。シクロスポリンＡはＮｏｖａｒｔｉｓが販売する商標名ＮＥＯＲＡＬで市販されている。シクロスポリンＡの構造的および機能的類似体には、１若しくはそれ以上のフッ化アミノ酸を有するシクロスポリン（例えば、米国特許第５，２２７，４６７号明細書で説明されている）；修飾アミノ酸を有するシクロスポリン（例えば、米国特許第５，１２２，５１１号および第４，７９８，８２３号明細書で説明されている）；およびＩＳＡｔｘ２４７などの重水素化シクロスポリン（例えば、米国特許出願公開第２００２／０１３２７６３  Ａ１号で説明されている）を含む。さらなるシクロスポリン類似体は米国特許第６，１３６，３５７号、第４，３８４，９９６号、第５，２８４，８２６号、および第５，７０９，７９７号明細書で説明されている。シクロスポリン類似体には、これに限定されるものではないが、Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ４４：１４３  （２０００）で説明されているＤ−Ｓａｒ（α−ＳＭｅ）３Ｖａｌ２−ＤＨ−Ｃｓ（２０９−８２５）、Ａｌｌｏ−Ｔｈｒ−２−Ｃｓ、ノルバリン−２−Ｃｓ、Ｄ−Ａｌａ（３−アセチルアミノ）−８−Ｃｓ、Ｔｈｒ−２−Ｃｓ、およびＤ−ＭｅＳｅｒ−３−Ｃｓ、Ｄ−Ｓｅｒ（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）−８−Ｃｓ、およびＤ−Ｓｅｒ−８−Ｃｓを含む。
【０１０５】
タクロリムスおよびタクロリムス類似体については、Ｔａｎａｋａら（Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，  １０９：５０３１  （１９８７））および米国特許第４，８９４，３６６号、第４，９２９，６１１号、および第４，９５６，３５２号明細書で説明されている。ＦＲ−９００５２０、ＦＲ−９００５２３、およびＦＲ−９００５２５を含むＦＫ５０６関連化合物については、米国特許第５，２５４，５６２号明細書で説明され；Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アルキニルマクロライドについては米国特許第５，２５０，６７８、５３２，２４８、５，６９３，６４８号明細書で説明され；アミノＯ−アリールマクロライドについては米国特許第５，２６２，５３３号明細書で説明され；アルキリデンマクロライドについては米国特許第５，２８４，８４０号明細書で説明され；Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−アルキルヘテロアリール、Ｎ−アルケニルヘテロアリール、およびＮ−アルキニルヘテロアリールマクロライドについては米国特許第５，２０８，２４１号明細書で説明され；アミノマクロライドおよびその誘導体については米国特許第５，２０８，２２８号明細書で説明され；フルオロマクロライドについては米国特許第５，１８９，０４２号明細書で説明され；アミノＯ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アルキニルマクロライドについては米国特許第５，１６２，３３４号明細書で説明され；ハロマクロライドについては米国特許第５，１４３，９１８号明細書で説明されている。
【０１０６】
タクロリムスは、混合機能オキシダーゼ系、特にチトクロムＰ−４５０系によって広範囲に代謝される。代謝の主なメカニズムは脱メチル化と水酸化である。様々なタクロリムス代謝物が免疫抑制性の生物活性を示す可能性があるが、１３−脱メチル化代謝物はタクロリムスと同じ活性を有することが報告されている。
【０１０７】
ピメクロリムスは、マクロラクタムであるアスコマイシンの３３−エピ−クロロ誘導体である。ピメクロリムスの構造的、機能的類似体は米国特許第６，３８４，０７３号明細書で説明されている。
【０１０８】
ラパマイシンの構造的および機能的類似体には、モノ−およびジアシル化ラパマイシン誘導体（米国特許第４，３１６，８８５号明細書）；ラパマイシンの水溶性プロドラッグ（米国特許第４，６５０，８０３号明細書）；カルボン酸エステル（ＰＣＴ公開第ＷＯ  ９２／０５１７９号明細書）；カルバメート（米国特許第５，１１８，６７８号明細書）；アミドエステル（米国特許第５，１１８，６７８号明細書）；ビオチンエステル（米国特許第５，５０４，０９１号明細書）；フッ素化エステル（米国特許第５，１００，８８３号明細書）；アセタール（米国特許第５，１５１，４１３号明細書）；シリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号明細書）；二環式誘導体（米国特許第５，１２０，７２５号明細書）；ラパマイシン二量体（米国特許第５，１２０，７２７号明細書）；Ｏ−アリール、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、およびＯ−アルキニル誘導体（米国特許第５，２５８，３８９号明細書）；および重水素化ラパマイシン（米国特許第６，５０３，９２１号明細書）を含む。さらなるラパマイシン類似体は米国特許第５，２０２，３３２号および第５，１６９，８５１号明細書で説明されている。
【０１０９】
標的部位に使用される組成物には、レチノイドを含むこともできる。有用なレチノイドには、これに限定されるものではないが、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ  レチノイン酸、オールトランス型レチノイン酸、エトレチナート、アシトレチン、レチノール、レチナール、トレチノイン、アリトレチノイン、イソトレチノイン、タザロテン、ベキサロテン、およびアダペレンを含む。
【０１１０】
特定の実施形態では、標的部位に使用される組成物にチャンネル開口薬を含むことができる。有用なチャンネル開口薬には、これに限定されるものではないが、ミノキシジル、ジアゾキシド、およびフェニトインを含む。
【０１１１】
他の実施形態では、抗アンドロゲンを前記標的部位に使用される組成物に使用することができる。有用な抗アンドロゲンには、これに限定されるものではないが、フィナステライド、フルタミド、ジアゾキシド、１１α−ヒドロキシプロゲステロン、ケトコナゾール、ＲＵ５８８４１、デュタステライド、ｆｌｕｒｉｄｉｌ、ＱＬＴ−７７０４、および抗アンドロゲンオリゴヌクレオチドを含む。
【０１１２】
特定の実施形態では、標的部位に使用される組成物に抗生物質を含むことができる。有用な抗生物質には、これに限定されるものではないが、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、ＢＡＬ５７８８、ＢＡＬ９１４１、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アズトレオナム、クラブラン酸エステル、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルミシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカシン、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ＡＢＴ−７７３、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババシン、テイコプラニン、キヌプリスチンおよびダルホプリスチン、スルファニルアミド、パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、メトロニダゾール、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、ＡＺＤ２５６３、およびトリメトプリンを含む。
【０１１３】
成長因子および成長因子拮抗薬を前記標的部位に使用される組成物に使用することもできる。
【０１１４】
前記組成物は毛髪成長を刺激する活性成分を有することができる。限定されない例は、ミノキシジル、フィナステリド、デュタステライド、銅ペプチド、ノコギリヤシ抽出物、ブラック・コホッシュ、カフェイン、またはそのすべての組み合わせを含む。
【０１１５】
標的部位に適用される組成物が、生体物質を有していてもよい。例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、細胞（幹細胞、ナース細胞、ケラチン生成細胞など）、細胞成分（コラーゲン、エラスチン、細胞骨格成分、ケラチン）、タンパク質、植皮片、抗体、ウイルス、または他のすべての生体を構成する物質またはその類似物質、または生物の生成物である。以下により詳細に説明するとおり、生体物質であるか、別のタイプの物質であるかによらず、前記組成物は前記標的部位に実質的に直接適用することができ、実質的にその損傷部位に適用することもできる。
【０１１６】
前記組成物は保護カバーまたはシーラントを有していてもよい。ポリマー、皮膚移植片、合成皮膚、生物学的のり、または前記損傷部位に保護層またはシールを形成することができる他のすべての物質が検討されている。特定の実施形態では、前記損傷標的部位への組成物の適用が、本明細書で説明したすべてのタイプの組成物を適用することを含み、連続的に保護カバーまたはシーラントをかぶせる。
【０１１７】
特に創傷が深部で広い部分を多い、大量に切除された場合は、本開示に従い、生体適合性合成代用皮膚を損傷した組織の一部に付着させることができる。このプロセスは、組織の広範な部分が消失した後に起こり、瘢痕組織の形成および皮膚機能の消失に終わることが多い、急速な創傷の収縮を最小限にする、または予防することができる。生体適合性合成代用皮膚は、徐放性幹細胞シグナル伝達分子のデポー剤を染みこませ、毛包原基形成部位に増殖している幹細胞集団を誘導することができる。この治療方法では、治療クリニックにおいて、１セッションで頭皮の大きなはげた部分を治療することができる。他の分子は、治療部位で麻酔および抗生物質など代用皮膚から共溶出され、さらなる疼痛を予防し、感染を最小限にすることができる。本明細書で説明するとおり、薬物を含む代用皮膚をあらかじめ冷却し、創傷に適用して患者に鎮痛感を提供することもできる。この薬物適用方法では、創傷が治癒するにつれ、前記薬物が創傷部位から除去されるのを防ぐことができる。
【０１１８】
光を熱エネルギーに効率的に導く目的で、特定の波長（例えば、１０００〜１６００ｎｍ）で光を吸収する化合物を本開示の組成物に含めることができることも想定される。このエネルギーを導く方法は、体表面にマイクロゾーンの熱傷を引き起こす可能性がある。前記化合物は、治療ゾーンでは、体表面に均一的に送達することができ、続いて例えば非侵襲的レーザーを用いて照射し、ビームの振動吸収エネルギーを効率的に捕捉することができる。この方法は、組織を蒸発させずに、均一に分布した深部の熱傷を引き起こす可能性がある。
【０１１９】
再生、再建、毛包新生、コラーゲン新生、幹細胞の補充、活性化、または分化、再上皮化、創傷治癒、または他の望ましい生物学的または物理的変更を含む、望みの転帰を促すまたは助けるために有用と考えられる他の物質または化合物は、本開示の標的部分に適用することができる。他の適切な物質については、この参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ／２００８／１４３９２８で説明されている。他の対象物質には、色素、インク、染料、または（ボツリヌス毒素などの神経毒を含む）毒素を含む。
【０１２０】
前記化合物は、流体（例えば、液体、ゲル、または気体）または固体として（例えば、粒状物質として）適用することができる。前記組成物は皮膚表面または皮膚表面下の部位（表面下の組織）に適用することができる。薬物含有粒子の体表面、特に皮膚への推進については、ＰＣＴ／ＵＳ０８／１１９７９で詳細に説明され、その内容は全体が本明細書に組み込まれる。前記組成物は、前記組成物のゲル化または硬化を引き起こす成分を有する。前記ゲル化または硬化は、前記組成物中の２若しくはそれ以上の成分間の反応の結果として起こる（本明細書でより詳細に考察するとおり、そのような実施形態では、前記組成物の適用に、前記標的部位への前記組成物の適用後、ゲルを形成する反応成分の混合を含む）。ゲルを形成する典型的な組成物については、以下に開示する。他の実施形態では、皮膚の角質層に狭い流れの物質を送達するために使用される、経皮的粒子注入システムまたは「遺伝子銃」の方法で、前記組成物が加速され、狭い流れで前記標的部位の一部またはすべてに「放たれる」。
【０１２１】
好ましくは局所作用を持つが、全身作用も持つ可能性がある局所投与用の組成物には、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏剤、散剤、包帯剤、エリキシル剤、ローション剤、懸濁剤、チンキ剤、ペースト剤、粉末、結晶、泡、膜、煙霧剤、潅注、噴霧剤、坐剤、スティック、バー、軟膏剤、包帯、創傷包帯、マイクロクリスタルピーリングまたは皮膚剥離粒子、滴剤、および経皮または皮膚パッチを含む。前記局所製剤は、マイクロおよびナノサイズのカプセル、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア、微小粒子、ナノシステム、例えば、ナノ粒子、ナノコアセルベート、およびその混合物を有することができる。例えば、この参照により全体が本明細書に組み込まれる、２００５年１１月１７日発表の国際特許出願ＷＯ  ２００５／１０７７１０を参照。１つの実施形態では、前記ナノサイズの送達基質がポリマーにカプセル化されたリチウムを生成するプロセスなど、明確なプロセスによって製造される。別の実施形態では、薬物放出化合物がリポソームおよびミセルなどの水溶液中で自発的に集合している。
【０１２２】
前記標的部位に前記組成物を適用するため、前記標的部位を損傷する方法も利用することができる。例えば、標的部位を損傷するため、組成物を送達する導管として針を使用することができる。薬物含有粒子の体表面への推進は、マイクロ皮膚剥離モデルを起動し、同時に薬物含有組成物を送達しながら前記標的部位を損傷する（ＰＣＴ／ＵＳ０８／１１９７９を参照）。（流体内で研磨粒子を使用するか、または使用せずに）流体の高圧ジェットを利用し、標的部位を損傷することができ、前記流体が組成物を含む場合は、損傷と組成物の適用を同時に行うことができる。例えば、ウォータージェット技術は１９５０年代に開発され、軟質または硬質物質を切断または穿刺するために使用される。標的部位に組成物を適用する損傷方法を利用するため、他のいかなるアプローチも利用することができる。
【０１２３】
前記標的部位に適用される組成物は、直ちに、または遅延期間の後に生理活性物質を前記標的部位に送達するという効果がある。例えば、前記組成物は、前記組成物が適用されると直ちに前記標的部位に接触する生理活性化合物を有し、および／または分解性物質にカプセル化される生理活性化合物を有し、前記分解性物質が分解し、その場で磨滅するまで、前記化合物が前記標的部位に接触するようにすることができる。この実施形態および他の実施形態では、前記遅延期間が数分、数時間、または数日であり、例えば、約１０分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約６時間、約８時間、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約２日、約３日、約１週間、約２週間、約３週間、または他のいかなる望みの遅延期間とすることもできる。前記生理活性物質の送達が一旦開始されると、放出速度は一定または上昇など、いかなる望みのプロフィールであってもよい。薬学分野の当業者は、望みの放出プロフィールを達成するために利用できる方法を容易に理解するだろう。例えば、一定用量の薬物および壁を個別に有する多数の小さな「丸薬」を前記標的部位に送達させる組成物に含めることができ、前記多数の小さな丸薬は少なくとも２つの別の丸薬集団を有し、前記第１の集団に含まれる丸薬のそれぞれの壁は前記第２の集団に含まれる丸薬のそれぞれの壁よりも厚く、放出速度を増加させるため、前記第１の集団に含まれる丸薬内のそれぞれの薬物量は前記第２の集団に含まれる丸薬のそれぞれの薬物量よりも多い。小さな丸薬を製造する手順については、米国特許第４，４３４，１５３号、第４，７２１，６１３号、第４，８５３，２２９号、第２，９９６，４３１号、第３，１３９，３８３号、および第４，７５２，４７０号明細書に開示されている。
【０１２４】
放出制御および持続放出製剤、局所製剤、製剤化で使用される乳化性賦形剤、ゲル化剤、親水コロイド、架橋剤、および可塑剤を含む様々な薬学的製剤およびその典型的な成分の調製については、この参照により全体が本明細書に組み込まれるＷＯ  ２００８／１４３９２８に開示されている。
【０１２５】
いかなるゲルまたは他の基質も本組成物に従って使用することができる。選択的に１若しくはそれ以上の生理活性化合物を有するゲルまたは他の基質は、フラクショナルレーザー、極微針平面アレイまたはローラー、または真皮組織に空隙を形成する他のいずれかの装置またはメカニズム（その例は上記に示している）などの方法により形成される（例えば、以下「チャネル」とする「マイクロ」チャネルを含む）空隙に送達することができる。 
前記基質は、例えば、精密な用量を送達することのできる装置により、前記空隙に薬物含有液として送達することができる。前記薬物に加え、前記液体、つまり「溶媒」はポリマー、または熱可逆性、または粘度が上昇するポリマーの組み合わせを有するか、前記薬物のイオン支持体として機能してもよい。定義により、「熱可逆性」は、前記ポリマーの水溶液が、液体が加熱または冷却された時に液体に典型的に観察されるものと「逆」または反対の粘弾性特性を示すことを意味する。例えば、ポリエチレンオキシド−コ−ポリエチレンオキシド−コ−ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ）ポリマーの水溶液は冷却すると非常に粘度が低く、生理的温度まで加温すると、ゆっくりとヒドロゲルを形成する。この性質は、前記ポリマーの濃度を変化させる、および／または前記ＰＥＯ／ＰＰＯセグメントの割合を変化させることにより、調節させることができる。したがって、溶液中のポリマーがゲル化に到達する温度は、前記ポリマーの濃度が高いほど低くなる。現在の実施形態にこの性質を応用すると、低温、低粘度の溶液を前記空隙に「流す」ことができ、この空隙は身体温度が高くなると物理的に架橋されたゲルを形成する。定義により、「物理的架橋」は共有結合できないが、ポリマー鎖の水素結合、イオン相互作用、および分子エンタングルメントを基にしている。低温溶液の送達も、患者に安定した心地よい「感覚」を提供する。物理的に架橋された溶液は永続的架橋ではなく、一般に吸収により前記部位から拡散または消失する。これらのポリマー溶媒の種類は、周囲の細胞または組織との生体適合性のため、永続的に架橋されたポリマーまたはヒドロゲルで好ましい。永続的に架橋されたゲルは、加水分解またはタンパク質分解により生体吸収性である場合にのみ、生体適合性である。
【０１２６】
前記空隙に送達されるポリマー基質は、加水分解またはタンパク質分解により分解可能な生分解性ポリマーを有することができる。さらに、前記生分解性ポリマーは、ヒドロゲルを形成するため、反応により共有結合架橋を形成する二官能性架橋形成基を有することもできる。ヒドロゲルの形成は酸化還元反応基または光反応基を使用し、または反応性の高い求電子試薬または求核試薬との反応による架橋形成により行うことができる。本実施形態では、架橋形成開始剤は基質の一部である必要がある。重合による架橋形成は、酸化還元開始剤、または光開始剤により開始することができる。ＵＶ光、可視光、または赤外線は架橋形成反応を開始し、ヒドロゲルを形成するために使用することができる。１つの実施形態では、空隙を形成するために使用されるレーザーまたは他の形態の電磁エネルギーを、前記ヒドロゲルを架橋するために使用することができる。
【０１２７】
上記で開示した「生分解性ポリマー」は、ポリエチレンオキシド、乳酸塩により伸長された鎖、グリコール酸などの水溶性構造を含み、アクリル酸塩などの架橋性構造により末端をキャップすることができる。前記生分解性ポリマーは熱可逆性であり、冷却しているか、高温で粘性がある場合は、前記ポリマーは可塑性が高いが、生分解性で架橋を形成する。このタイプのポリマーの例は、アクリル酸−乳酸−ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＥＯ−乳酸−アクリル酸である。別の実施形態では、前記ヒドロゲルの架橋密度または網目サイズを様々な官能基を持つポリマーを利用して調節することができる。例えば、４つの腕を持つポリマーの中心を利用し、二官能性ポリマーの中心により達成できる網目サイズよりも小さな網目のヒドロゲルを形成することができる。
【０１２８】
架橋性生分解性ヒドロゲルに関する別の実施形態では、組織中の成分と反応する生体高分子を使用し、ヒドロゲルを形成することができる。
【０１２９】
上述のとおり、物理的に架橋されたゲルに含まれる生理活性化合物は前記基質から放出される。この基質からの放出速度は主に前記薬物の性質、すなわち、前記薬物の分子量が前記基質の細孔サイズよりも大きいか小さいかによって制御される。典型的には、これは小分子薬物の場合であり、放出速度は水中での前記薬物の溶解性の影響を受ける。疎水性薬物は微粒子薬物として水性ゲルに組み込むことができ、その基質からの放出は水中での前記薬物の溶解速度により制限される。イオン相互作用などの相互作用により前記基質に結合した場合、親水性薬物は前記薬物の分子量に依存して、物理的に架橋した基質から非常に速く放出されることになる。例えば、このタイプの基質は親水性小分子よりも疎水性タンパク質に適していると考えられる。イオン親水性薬物の放出を遅くするためには、前記薬物にイオン結合できる基質を使用することが好ましい選択肢である。さらに、リチウム塩などの親水性薬物は固体脂質ナノ粒子に組み込んだ後、クリーム、ゲル、または乳剤など、様々な液体に懸濁することができる。
【０１３０】
小分子の親水性薬物は生分解性ミクロスフェアにカプセル化した後、標的部位、例えば空隙などに送達するため、ゲルに組み込むことができる。この方法は前記部位からの前記薬物の拡散を有意に遅くすることができる。前記薬物の前記ミクロスフェアからの放出速度は、前記ポリマーを選択することで調節可能である。例えば、分子量１２，０００ダルトンのＰＬＧポリマーは、分子量３０，０００ダルトンのＰＬＧポリマーよりもはるかに遅い速度で薬物を放出する。別の例では、酸末端基を持つＰＬＧポリマーはエステル末端基を持つＰＬＧポリマーよりも速い速度で薬物を放出する。別の例では、加水分解率が低いため、ポリ乳酸（ＰＬＡ）の薬物放出は非常に遅い。したがって、薬物放出速度は前記薬物のカプセル化に使用されるポリマーを選択することで、適切に調節することができる。このアプローチは疎水性薬物にも同様に使用することができる。
【０１３１】
一部の実施形態では、薬物含有ポリマー溶液が送達装置を使用して前記空隙に送達され、前記生分解性ポリマーの溶解に使用される溶媒は周辺組織に拡散し、薬物含有基質のうち実質的に固体のカラムを残す。基質のこのタイプの例は、前記チャネルに送達される溶液として、低分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ３００）に溶解したＰＥＧポリマー＋薬物である。投与後、前記水溶性ＰＥＧ  ３００は周辺組織に拡散し、効率的な持続放出薬物の送達系を残す。
【０１３２】
別の実施形態では、前記薬物がシクロデキストリンおよびその誘導体などの分子にカプセル化される。
【０１３３】
前記標的部位「への」前記組成物の適用は、前記標的部位の皮膚上への前記組成物の適用、前記標的部位の体表面内での前記組成物の適用、前記標的部位の皮膚上またはその範囲内、また前記標的部位と実質的に隣接した１若しくはそれ以上の位置での皮膚上またはその範囲内の前記組成物の適用を包含することを意図している。
【０１３４】
前記生理活性組成物の前記標的部位への適用は、前記標的部位内で前記組成物と接触させるいかなる方法によっても達成することができる。例えば、前記組成物は前記標的部位に適用するため、噴霧、点滴、塗布、推進、ミスト、または注入することができる。前記組成物の前記標的部位への適用は局所的とするか、前記皮膚内部の標的部位の一部に適用する、またはその両方とすることができる。一部の実施形態では、前記組成物が前記標的部位に噴霧される液体である。他の実施形態では、前記組成物が前記標的部位に噴霧、推進、または注入され、前記組成物と前記標的部位の損傷部分のみとの接触、前記組成物と前記標的部位のみとの接触、前記組成物と実質的に前記標的部位のみとの接触（すなわち、二次的な量の組成物のみが前記標的部位を超えて前記皮膚領域に適用される場合）、または前記組成物と前記標的部位および１若しくはそれ以上の前記皮膚の隣接する領域との接触を含む。
【０１３５】
真皮組織を取り除き、空隙を形成することで前記標的部位が損傷している場合、前記生理活性組成物は実質的に直接前記空隙に適用される。前記組成物が「実質的に直接」空隙に適用されるとは、前記空隙に組成物が１若しくはそれ以上の回数で送達されることを指し、前記空隙外の標的部位、前記皮膚の１若しくはそれ以上の隣接する部位、またはその両方に一定量の組成物が送達されることが含まれる場合と含まれない場合がある。前記組成物を実質的に直接空隙に適用するために選択した方法により、前記組成物は前記空隙に正確に送達することができ、二次的な量の組成物のみが前記空隙外に送達されるか、まったく送達されない。例えば、インクジェットタイプの技術を前記空隙への前記組成物の正確な適用に使用することができ、このようにして、生理活性化合物、生物学的物質、または他の望みの薬物を含む組成物を望みの位置で前記皮膚に導入することができる。インクジェットプリンターによる細胞の送達について報告され（例えば、Ｓ．  Ｗｅｂｂ，"Ｌｉｆｅ  ｉｎ  Ｐｒｉｎｔ．  Ｃｅｌｌ  ｂｙ  ｃｅｌｌ，  ｉｎｋ−ｊｅｔ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｂｕｉｌｄｓ  ｌｉｖｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅｓ"．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｎｅｗｓ，  Ｖｏｌ．１７３，  Ｊａｎｕａｒｙ  ２６，  ２００８を参照）、本開示に従い、生物学的物質、生理活性化合物などを標的部位の損傷に正確に投与するためにそのような技術を利用することができる。一部の実施形態では、標的部位の空隙に実質的に直接適用される組成物は、その場でゲルを形成する液体とすることができる。この種の組成物は、望みの放出速度、例えば、経時的に速放性または制御放出速度で前記標的部位に生理活性化合物を放出することができる。図３は、（ａ）フラクショナルレーザーを使用し、ヒト皮膚の真皮層１４に空隙を形成し、その後、（ｂ）インクジェット型精密充填装置により粘度の高い薬物含有ゲルでその孔を充填する過程を図示している。ステップ（ｃ）では、体熱または他の外的要因が安定な薬物放出基質に前記ゲルを架橋し、（ｄ）経時的に薬物が前記基質から放出される。
【０１３６】
したがって、薬物含有ゲル基質は、フラクショナル全層切除法と同等の方法（例えば、レーザー、極微針、小型パンチ生検針など）に従って形成された空隙に送達することができる。プルロニック「Ｆ−１２７」などの多相性生体適合性ゲルは、粘性の高い薬物含有溶液または乳剤中で生成させることができる。室温では、これらの溶液は、インクジェットまたは精密産業用「マイクロフィル」技術により容易に送達することができる。米国テキサス州ＰｌａｎｏのＭｉｃｒｏＦａｂ，  Ｉｎｃ．は、これらの用量（例えば、１つの孔につき１／３ｍｍ３）を正確に送達することのできる、圧電高速流体送達システムを提供している。前記薬物含有プルロニック溶液が前記空隙に一旦送達されると、体熱が粘性の高い溶液を安定なゲルに永久的に変化させる。次に、前記空隙が治癒するにつれて前記ゲルが経時的に薬物を放出する。本開示に従い、薬物は約１２〜約２０日、約１〜約１０日、または約３〜約７日、または望みどおり、他の長いまたは短い期間をかけて放出される。マクロモノマー生体適合性溶液と接触する他の粘性の高い薬物（上記に例示）を、安定な薬物放出ヒドロゲルに架橋することができる。架橋が起こるためには、前記ポリマーがアクリル酸など架橋可能な構造を有している必要がある。架橋は、ＤａｒｏｃｕｒｅまたはＩｒｇａｃｕｒｅなどの光開始剤を導入することにより達成でき、光（ＵＶ光、可視光、レーザー光）によって開始することができる。架橋はＧＲＡＳ酸化還元開始剤を用いて開始することもでき、その架橋メカニズムには熱または光が関与しないが、酸化還元反応が関与する。
【０１３７】
前記標的部位に「組成物」を適用する段階には、２若しくはそれ以上の組成物の適用が含まれ、前記組成物は望みの方法によりそれぞれ適用することができる。例えば、第１の組成物は、前記標的部位に形成した空隙に実質的に直接適用される液体の形態で、前記標的部位に適用することができ、第２の組成物は、前記標的部位および前記損傷に適用し、前記空隙内の第１の組成物を保護または密閉する、またはそうでない場合は周囲環境から前記損傷を遮断する保護カバーまたはシールとすることができる。そのような場合、前記第１の組成物はインクジェットタイプの技術により適用することができ、前記第２の組成物は従来の噴霧技術により適用することができる。組成物タイプおよび適用方法のすべての組み合わせは本開示に包含されるものと意図される。
【０１３８】
生理活性組成物が前記標的部位の少なくとも一部に適用される場合、被験者の皮膚を治療する本方法はさらに、前記生理活性組成物の適用中、適用後、およびその両方に前記標的部位の一部を攪拌する工程を有する。Ｉｎ  ｖｉｖｏのラット実験では、表皮の切除後に生存している真皮中で、制御放出薬物の担体として使用するのに適した粒子を埋め込むことは困難である可能性があることが示されたが、前記真皮は高度に組織化されたままであり、低密度粒子が比較的速い速度に加速された場合でも、深部への貫通は最小限である。図４は、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧ）の粒子１８が約１８０ｍ／ｓで進んでいるラット真皮１６の組織画像を示している。前記粒子の直径は約１０μｍ〜約３０μｍの範囲であった。前記組織画像では、前記粒子の明らかに大部分が前記真皮の表面を超えては貫通しなかったことが明らかになっている。一部の粒子は約４０μｍの深さまで前記真皮を貫通していた。しかし、担体ビーズから前記表皮への薬物の制御放出の有益な効果を最大限にするため、前記真皮のより深部に前記薬物含有粒子を埋め込み、治癒期間中、前記薬物含有粒子が前記真皮内の表面下の位置に留まり、（かさぶたを含む）皮膚表面の治癒中の部分で薬物の積載量を放出するようにすることが望ましい。前記治癒表面を超えて貫通しない粒子は、大部分が治癒過程の中で身体から除去される。
【０１３９】
前記真皮中の空隙の形成はいずれも全層切除モデルを起動し、粒子（薬物放出またはそれ以外）が前記表皮に貫通することができるメカニズムを示すことが、現在発見されている。例えば、前記標的部位の真皮に空隙が形成した後、薬物放出粒子を有する生理活性組成物が前記標的部位に適用される場合、治療に関連する量の粒子が前記真皮を（すなわち、空隙を介して）貫通する可能性が高まり、その結果、前記粒子が前記空隙の内面に隣接した真皮の表面下部分に、それぞれを補足する薬物を放出させる。
【０１４０】
液体、微粒子、または何らかの他の形態であろうと、生理活性組成物の適用中、適用後、およびその両方に前記標的部位の一部を攪拌することで、標的部位で皮膚を貫通する組成物の割合が上昇することも発見された。前記生理活性組成物を前記真皮の空隙形成後に前記標的部位に適用する場合、前記標的部位の攪拌は、前記空隙を介して皮膚を貫通する組成物の量を増加させる。前記標的部位の攪拌は、用手的摩擦、マッサージ、振動、または揺れ、機械的摩擦、マッサージ、振動、または揺れ、音波または超音波による手法、または（周期的かランダムかによらず）前記標的部位の振動または他の機械的振動を含む他の方法またはメカニズムの利用から成る。
【０１４１】
前記標的部位の一部の攪拌は、生理活性組成物の適用中、適用後、またはその両方で行うことができる。前記標的部位の総攪拌時間は、約０．１秒〜約１分とすることができる。例えば、前記標的部位の総攪拌時間は、約０．１秒、約０．５秒、約１秒、約２秒、約５秒、約１０秒、約１５秒、約２０秒、約２５秒、約３０秒、約４０秒、約５０秒、または約１分とすることができる。前記標的部位の総攪拌時間を「総」と表現することが最適であるのは、前記攪拌が１回の連続したエピソードで行われるか、または２回若しくはそれ以上のエピソードで行われるためである。例えば、前記標的部位の攪拌には、約５秒間持続する1回の攪拌エピソードが含まれる。５秒間の攪拌エピソードの少なくとも一部は、前記標的部位への生理活性組成物の適用中に起こるか、５秒間の攪拌エピソードの全期間が前記標的部位への生理活性組成物の適用後に起こる。別の実施形態では、前記標的部位の攪拌に３回の攪拌エピソードを含み、それぞれ約１秒持続し、互いに攪拌が起こっていない時間（それぞれの時間は等しいか、または異なっている）で分かれている（例えば、１秒の攪拌後に攪拌のない時間が０．５秒続き、その後に１秒間の第２の攪拌エピソード、次に攪拌のない時間が１秒、次に１秒間の第３の最終攪拌エピソードが続くなど）。前記攪拌に複数のエピソードが含まれる場合、それぞれのエピソードは時間が同じであっても、異なっていてもよい。さらに、それぞれのエピソードは前記標的部位への生理活性成分の適用中、前記標的部位への生理活性成分の適用後、または前記標的部位への生理活性成分の適用中と適用後の両方で起こる可能性がある。
【０１４２】
本開示は、被験者の皮膚を治療するシステムにも関連する。前記システムは、皮膚標的部位の角質層、表皮、またはその両方を破壊させるディスラプター、前記標的部位の一部から組織を切除し、その中に空隙を形成する切歯、および前記標的部位に組成物を送達させるアプリケーターを有する。前記ディスラプター、切歯、およびアプリケーターの少なくとも１つは、汎用性デジタルコンピューターで操作制御することができる。一部の実施形態では、前記ディスラプター、切歯、およびアプリケーターのうち２つを汎用性デジタルコンピューターで操作制御することができ、他の実施形態では、前記ディスラプター、切歯、およびアプリケーターのすべてをコンピューターで操作制御する。
【０１４３】
前記切歯、アプリケーター、ディスプレーサー、または攪拌装置のすべてを汎用性デジタルコンピューターで操作制御している場合、前記コンピューターは、そのコンポーネントを実質的に調整された方法で操作できるように設定することができる。特定の実施形態では、前記切歯、アプリケーター、ディスプレーサー、および攪拌装置のすべての組み合わせの操作は、汎用性デジタルコンピューターによりすべて関連付けられている。
【０１４４】
他に特に規定がなければ、本開示の１つの実施形態（開示された方法など）について説明される特性、コンポーネント、物質、または工程はすべて、（開示されたシステムを含む）本開示の他の実施形態の特性、コンポーネント、物質、または工程に応用できる。
【０１４５】
前記システムは、前記被験者皮膚の標的部位において角質層、表皮、またはその両方を攪乱するディスラプターを少なくとも１つ有する。前記ディスラプターは、再生、リモデリング、リサーフェシング、再建、毛包新生、コラーゲン新生、幹細胞の補充、活性化、または分化、再上皮化、創傷治癒、または他の望ましい生物学的または物理的変更などに適した１若しくはそれ以上の方法を含む。前記ディスラプターは、機械的、化学的、エネルギー的、音または超音波に基づく、または電磁的手段により、前記標的部位を損傷するように設定することができる。ディスラプターのタイプについては、被験者の皮膚を治療するための今回開示されている方法と関連させ、上記に詳述している。今回開示されたすべての実施形態は、本システムと関連させて使用することを意図している。
【０１４６】
前記システムは、好ましくは、前記ディスラプターが体表面に対してすべての方向に動くように設定される。例えば、前記ディスラプターは、腕または他の台または枠など、機械的または用手的（人の）操作で体表面に対して移動できる可動要素と関連させることができる。前記ディスラプターの操作（例えば、その活性化、不活化、および動き）は、人、機械（コンピューターなど）による操作、または人と機械の混合操作とすることができる。二次元平面のすべての点（体表面のすべての点に対応する）、および三次元空間のすべての点（および、それに関して体表面に対する空間中のすべての点）に前記ディスラプターなどの装置を移動することが必要と考えられるコンポーネントは、当業者により容易に特定される。
【０１４７】
それ自体、多くの例が知られているＸ−Ｙポジショナーなどの位置調整装置を利用し、操作制御しているすべてのコンポーネントを特定の位置に移動することができる。そのようなポジショナーはオペレーターが手動で制御するか、コンピューターまたはロボット制御装置によって制御することができる。このような装置はそれぞれがそれ自体でも知られており、その制御は、十分、当業者の技術の範囲内である。ポジショナーをコンポーネントに利用している場合、前記コンポーネントと前記ポジショナーを共通で制御し、特定の表面位置で作用できるようにすることで、その位置での前記コンポーネントの位置調整と協調させることは特に好ましい。その結果、連続的な位置調整および作用を達成することができ、利便性が高く、有効な作用を与える。
【０１４８】
本システムは、さらに前記標的部位の一部から真皮組織を切除し、そこに空隙を形成する切歯を有する。前記切歯は、前記標的部位の真皮組織の一部を切除し、空隙を形成することができるいかなる装置であってもよい。例えば、前記標的部位の組織の一部の除去は、侵襲的非フラクショナルレーザー、侵襲的フラクショナルレーザー、パンチ生検針、極微針、マイクロコアリング針、ナイフ、穿孔ビット、流体（水またはガスなど）ジェット、または別の適切な方法により達成することができる。前記標的部位で真皮組織の切除に使用する方法の特徴は、今回開示した方法と関連させて上述しており、説明した実施形態はすべて、本システムと関連させて使用することを意図している。
【０１４９】
好適な実施形態では、前記ディスラプターおよび切歯の１つまたは両方がレーザーである。従来、審美的レーザーが設定され、表面表皮性リサーフェシングまたはフラクショナルアブレーションのいずれかを行っているが、両方を行うことはない。本システムでは、単一の装置を使用し、前記ディスラプターおよび前記切歯それぞれの役割を果たすことができる。例えば、レーザーを使用して、標的部位の前記表皮および選択的に角質層を切除することができ、次に、ここに空隙を形成するため、同じ標的部位の複数の位置から真皮組織を切除することができるように、（臨床医またはコンピューター制御により）再設定することができる。図５については以下により詳細に説明するが、標的部位から表皮を取り除き、前記標的部位の一部から真皮組織を切除し、この中に空隙を形成することにより、単一のレーザーが前記ディスラプターおよび前記切歯それぞれの機能をいずれも実行する実施形態を示している。
【０１５０】
レーザーのパラメーターはコンピューター制御されることが多く、本システムに従い、汎用性デジタルコンピューターは、前記ディスラプター、前記切歯、前記アプリケーター、前記攪拌装置、またはそのいずれかの組み合わせの１若しくはそれ以上のパラメーターを制御するソフトウェアによって管理することができる。例えば、前記ソフトウェアは、レーザーのアクティブ化時間、破壊の深さ、破壊の面積、破壊の種類（例えば、アブレーション、再配置、再構築、またはそのいずれかの組み合わせ）、真皮組織の切除の深さ、得られた空隙の幾何学的形状（形、面積などのパラメーターを含む）、空隙相互の間隔および配置、皮膚凝固の量、他のパラメーターなどのレーザーのパラメーターを制御することができる。前記ソフトウェアは、組成物の適用期間、適用プロフィール（例えば、連続的か断続的か、断続的な場合はエピソード間隔、個々のエピソードの持続時間）、推進力（例えば、平方インチあたりのポンド、特に前記組成物が薬物含有粒子を有する場合に関連）、適用される組成物の量、適用パターン（アプリケーターは、ラウンドストリーム、フラットストリーム、噴霧、アトマイザー噴霧または他のいずれかの噴霧パターンなど、複数の適用パターンと適合するように設定可能である）、サブコンポーネントの選択（アプリケーターは２若しくはそれ以上のノズルまたは前記組成物が放出される放出ポートを有し、前記ソフトウェアはそれぞれのノズルまたはポートの活性化および不活化を制御することができる）、または前記アプリケーターの他の機能的パラメーターなど、アプリケーターのパラメーターを制御することができる。このパラメーターは、毛包を産生し、既存の毛髪産生構造を刺激、活性化、分散させ、毛髪成長の亢進および／またはより丈夫な毛髪の成長に対応する他の生理的変化を引き起こす点で最も望ましい結果を提供するために選択することができる。理想的には、前記パラメーターは本開示で提供される範囲から選択される。
【０１５１】
（すべての特性、コンポーネント、材料、または工程が本システムおよびキットに適用できる）本方法と関連して上記に考察したとおり、得られた空隙が実質的に前記皮膚表面に対して垂直であるか、斜角を向くように真皮を切除することができる。前記切歯は、実質的に前記皮膚表面に対して垂直であるか、斜角となる角度で前記被験者の皮膚に適用することができるように設定することができる。したがって、前記切歯は、少なくとも２つの分離したサブユニットへの毛包のセグメンテーションを達成するように設定することができ、１つの実施形態には、前記毛包と交差するのに十分な体表面下の深さまで、空隙が体表面に対して斜角で形成されるような、前記切歯の設定が関与する。前記切歯はいかなる物理的機器、物質、またはエネルギー形態としてもよい。例えば、前記切歯は、組織の一部を切除し、例えば毛包を横断する空隙を形成する、侵襲的レーザー、パンチ生検、極微針、またはマイクロコアリング針とすることができる。他の実施形態では、前記切歯が前記体表面を貫通し、空隙を形成し、毛包がある場合は、前記毛包を分割する、水またはガスなど流体の高圧ジェットとすることができる。いくつかの実施形態では、切歯が前記体表面に対して８９°、８５°、約８０°、約７５°、約７０°、約６５°、約６０°、約５５°、約５０°、約４５°、約４０°、約３５°、約３０°、約２５°、約２０°、約１５°、約１０°、約５°またはそれ未満の角度で形成される。前記切歯は、前記体表面に垂直な軸ｙに対して角度φで適用されるように設定することができ、前記毛包は前記体表面に対して角度αを向いており、角度αと角度βの合計は９０°であり、角度φと角度βの合計は約６５°〜約１１５°である。一部の例では、角度φと角度βの合計が約７０°、約７５°、約８０°、約８５°、約９０°、約９５°、約１００°、約１０５°、または約１１０°とすることができる。
【０１５２】
本システムはさらに、前記標的部位に組成物を送達するアプリケーターを有する。前記アプリケーターは、本明細書で開示される多様な組成物を送達するために適したいかなる装置とすることもできる。前記アプリケーターは、噴霧、滴下、塗布、推進、霧状での吹きつけ、アトマイザー噴霧、または注射により皮膚を組成物に接触させるように設定することができ、または、そのような方法のいずれかの組み合わせで前記組成物を適用するように設定することもできる。前記組成物の前記標的部位への適用は局所的とするか、前記体表面下の標的部位の一部に適用する、またはその両方とすることができ、前記アプリケーターはそれに従って設定することができる。一部の実施形態では、アプリケーターが、前記標的部位に液体である組成物を送達するように設定される。液体を滴下、霧状での吹きつけ、アトマイザー噴霧、またはストリーム噴霧（フラットまたはラウンドストリーム）するノズルは、当該分野で周知である。前記アプリケーターは、例えば、ブラシ、ローラー、またはローラーボールとして前記体表面に組成物を「塗布」するように設定することができる。前記標的部位に組成物を注射するアプリケーターには、ナノ−またはマイクロ注射針などの針を含む。前記アプリケーターは、イオン導入、超音波浸透促進、電気穿孔法、スポンジの利用、または他のいかなる適切なプロセスによっても、組成物を適用するように設定することができる。好ましくは、前記アプリケーターが前記組成物の前記標的部位への送達が空間的に正確であり、誤差が治療上許容される範囲内になるように設定される。粒子を有する組成物を推進する典型的な装置については、米国特許第６，３０６，１１９号、第６，７２６，６９３号、第６，７６４，４９３号明細書、およびＷＯ  ２００９／０６１３４９に開示されている。
【０１５３】
前記組成物は、前記組成物のゲル化または硬化を引き起こす成分を有することができ（例えば、前記ゲル化または硬化が、前記組成物内の２若しくはそれ以上の成分間の反応の結果として起こる）、前記アプリケーターはこの種の組成物を送達するように設定することができる。この目的を達成するため、前記アプリケーターは、前記組成物を送達する前に２若しくはそれ以上のゲル形成成分を混合する混合装置を有することができる。前記ゲル形成成分混合後の前記ゲルの形成は、前記標的部位に液体として前記組成物を送達させるのに十分な時間、遅らせることができ、または前記ゲルの形成は、実質的に前記ゲル形成成分混合の直後とすることができるが、いずれのゲルもずり減粘を受けることができ、前記ゲルがまだ噴霧され、またそうでない場合は前記アプリケーターによって送達される、または前記アプリケーターがゲルを送達するように設定されるようにすることができる。
【０１５４】
他の実施形態では、前記アプリケーターがインクジェット技術に使用されるコンポーネントに実質的に一致するコンポーネントを有する。熱インクジェット、圧電インクジェット、および連続インクジェットがこの技術の主な３種類であり、前記アプリケーターのコンポーネントは、実質的にこれらのタイプのインクジェットシステムのいずれかで使用されるものに対応する。そのような実施形態では、前記システムは、前記アプリケーターの活動により前記切歯の活動を調整するように設定することができる。例えば、前記システムは、前記アプリケーターを指示して前記切歯によって形成される空隙の正確な空間位置に前記組成物を適用するように設定することができ、したがって、前記切歯が前記標的部位で組織の一部を切除し、空隙を形成する場合、前記アプリケーターを指示して、前記空隙に前記組成物を適用するように、前記システムを設定することができる。損傷時の前記切歯の空間位置を決定し、この位置を損傷の正確な損傷部位および得られた空隙の位置に対応させ、次に、インクジェット技術により、前記組成物が正確に前記空隙に向かうように前記アプリケーターを配置するコンピューターソフトウェアを使用することにより、前記システムはこのように設定される。前記空隙の位置決定を支援するためにイメージャーを使用することもでき、前記システムを設定し、この情報を位置決定また、それ以外の場合は前記アプリケーターの指示に利用することもできる。
【０１５５】
本開示に従ったシステムは、さらに攪拌装置を有することができる。上記に考察したとおり、前記生理活性組成物を前記真皮の空隙形成後に前記標的部位に適用する場合、前記標的部位の攪拌は、前記空隙を介して皮膚を貫通する組成物の量を増加させることが現在発見されている。前記攪拌装置は、機械的に摩擦、マッサージ、振動、または揺れを与えることができる、または音波または超音波による振動、または（周期的またはランダムかによらず）前記標的部位の振動または他の機械的振動を含む他のメカニズムを提供することができるいかなる装置であってもよい。例としては、円筒状または実質的に円形のローラー、こぶまたそうでない場合はざらつきのある表面、マッサージまたは揺れを提供するロッド、振動、音、または超音波発生装置、またはそのいずれかの組み合わせを含む。
【０１５６】
本システムのコンポーネントは実質的に分離しているか、統合された構造に一体化されている。前記システムコンポーネントのサブユニットは一体化されているか（例えば、攪拌装置および切歯）、またはコンポーネントのすべてが実質的に分離している。図５は、標的部位から表皮２４を取り除き、前記標的部位の一部２８から真皮組織２６を切除し、この中に空隙３０を形成することにより、単一のレーザー２２が前記ディスラプターおよび前記切歯それぞれの機能をいずれも実行する統合された構造２０の実施形態を示している。統合された構造２０は、前記標的部位に対して矢印ｘ（すなわち、左から右）で示される方向に変換され、表皮２４が取り除かれ、進行するにつれて空隙３０が形成する。この実施形態では、統合された構造２０が、露出された真皮組織２６に生理活性成分３４を噴霧するように設定されたアプリケーター３２も含む。前記生理活性成分３４の一部は空隙３０にも入り、それによって前記標的部位２８で真皮組織のより深部と接触する。
【０１５７】
生理活性成分３４は、特定の生理活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物を含むこともあり、（表皮および選択的に角質層の破壊により提供される）皮膚剥離モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）とすることができる。１つの実施形態では、生理活性組成物３４が異なる特定の生理活性化合物または２若しくはそれ以上の化合物の配列も含み、（前記標的部位真皮に空隙が形成されることにより起動される）全層切除モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）とすることができる。別の実施形態では、統合された構造２０が２種類の生理活性組成物をアプリケーター３２から送達するように設定され、１つの組成物は前記皮膚剥離モデルにおいて選択的に望みの結末を生じ、もう１つの組成物は前記全層切除モデルにおいて選択的に望みの結末を生じる。２つの組成物は同時に適用されるか、異なる時間で適用されることもある。アプリケーター３２は、両方の組成物を一緒に送達する前に２つの組成物を混合するために装備されており、異なる組成物がそれぞれ保存され、前記異なる組成物が個別に送達されるようになっている多数の異なる容器のいずれかから選択するために装備されており、または統合された構造２０が、それぞれの組成物を個別に送達するために少なくとも２つの別のアプリケーターを含んでいる。
【０１５８】
図５は、前記生理活性組成物が空隙３０を含む真皮組織２６の露出面に適用される実施形態を示している。他の実施形態では、前記システムが空隙３０の位置を記録またそうでない場合は登録するように設定され、生理活性組成物が（すでに説明したとおり）「実質的に直接」空隙に送達されるようにすることができる。
【０１５９】
前記統合された構造は、人のオペレーターが用手的につかむように適合させることができる。この種の統合された構造は「ハンドピース」と呼ばれる。ハンドピースは適切に人間工学的にサイズ、形が決定され、設定されており、ゴム付きグリップ、利用しやすい手動コントロール、ワイヤレスコンピューターインターフェース、電源または外部電源へのリンク、照明ランプ、光学拡大レンズなど、便利な機能を備えていてもよい。本ハンドピースは、ディスラプター、切歯、アプリケーター、攪拌装置、照明ランプ、電源スイッチ、容器排出装置、またはそのすべての組み合わせを含む１若しくはそれ以上の構成コンポーネントを制御するコントロールを含む。前記ハンドピースは、１若しくはそれ以上のそのコンポーネントの操作について、代わりにまたは付加的に汎用性デジタルコンピューターからのコマンドを受け取るように設定することができる。コマンドは、コンピューターとのワイヤを介しているかワイヤレスの連絡により、ハンドピースが受け取ることができる。ハンドピースとコンピューターとの連絡は好ましくは双方向であり、前記ハンドピースと前記コンピューターが違いに情報を送受信できるようになっている。
【０１６０】
ハンドピースには１回量若しくはそれ以上の生理活性組成物をあらかじめロードすることができ、生理活性組成物の外部供給源（例えば、外部容器）と流体連結するように設定することができ、または１回量の生理活性組成物を収納する取り外し可能な容器の収納が備え付けられていてもよい。好適な実施形態では、ハンドピースに１回量の生理活性組成物を有する容器の収納が備え付けられ、前記組成物をハンドピースのアプリケーターと流体連結させるように装備される。容器を使用すると正確な単位用量が提供され、非常に簡単に利用できるようになる。前記容器はアンプル、カートリッジ、または生理活性組成物を含む他の容器とすることができ、望みどおりハンドピースに挿入し、ハンドピースから取り外すことができる。前記カートリッジは、前記生理活性組成物の望みの量が使用されたときに取り外してもよい。例えば、前記ハンドピースはチャンバー（例えば、収納部）を有し、前記ハンドピースのアプリケーターと流体連結させて前記容器内に生理活性組成物を入れるために、ここに容器が挿入されてもよい。前記ハンドピースは複数のチャンバーを有し、ここに異なる容器がそれぞれ挿入される。そのような実施形態では、それぞれが同じ生理活性組成物を含む複数の容器が前記それぞれのチャンバーに挿入されるか、それぞれ異なる生理活性組成物を含む複数の容器が前記チャンバーに挿入される。前記ハンドピースは複数のチャンバーのいずれか１つを選択するように設定され、ここに容器が挿入され、生理活性組成物を引き抜き、前記アプリケーターを介して送達する。
【０１６１】
図６は、レーザー３８、アプリケーター４０、およびチャンバー４２を含む典型的なハンドピース３６を示しており、前記アプリケーター４０と流体連結させて生理活性組成物を入れるために、ここにカートリッジ４４などの容器を挿入することができる。前記アプリケーター４０は、レーザー３８によって損傷されているまたは損傷された皮膚表面に生理活性組成物を噴霧するように設定され、レーザー３８は、標的部位から表皮を取り除き、前記標的部位の一部から真皮組織を取り除くことで、そこに空隙を形成することにより、レーザー３８がディスラプターと切歯それぞれの機能を両方実行できるようにするコンピューターソフトウェアによって制御される。ケーブル４６は、ハンドピース３６を電源、レーザー発生装置ステーション、コンピューターまたは他の制御ユニット、容器（例えば、液体またはガス）、または他の外部コンポーネントに結合することができる。
【０１６２】
本開示のさらなる態様では、キットが提供され、前記キットは１回量の生理活性組成物を有する容器；および、前記生理活性組成物を体表面に塗布するアプリケーター；前記容器を収納し、前記アプリケーターとの流体連結により前記生理活性組成物を配置するチャンバー；前記体表面の標的組織の角質層、表皮、またはその両方を破壊するディスラプター；および前記標的部位の一部の組織を切除し、そこに空隙を形成する切歯を有するハンドピースを有する。前記容器と前記ハンドピースを含む本キットのコンポーネントの特徴は、本方法およびシステムと関連して、これらのコンポーネントについて説明される特徴と一致していてもよい。
【０１６３】
前記キットは２個以上の容器を含み、複数の容器がある場合、それぞれの容器は同じ生理活性組成物を有するか、異なる生理活性組成物を有する。例えば、キットが２個の容器を含み、１個の容器が（表皮および選択的に角質層の破壊により提供される）皮膚剥離モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）を生じる１回量の生理活性組成物を有し、もう１個の容器が全層切除モデルにおいて、選択的に望みの結末（例えば、毛包新生、既存の毛髪構造の再構築、毛髪産生成分の分散、毛髪成長と関連のある細胞−細胞相互作用の変化、またはその他の有用な結末）を生じる異なる生理活性組成物を有する。複数の容器を有する本キットに関する他の実施形態では、量は異なるが、それぞれの容器が同じ生理活性組成物を有する。例えば、キットが３個の容器を含み、１個の容器が１ｍＬの生理活性組成物を有し、第２の容器が２ｍＬの生理活性組成物を有し、第３の容器が５ｍＬの生理活性組成物を有してもよい。それぞれ異なる生理活性組成物または異なる量の同じ生理活性組成物を有する容器には、例えば、視覚的、触覚的、または電子的に印を付け、臨床医および／またはハンドピース自体がその内容を決定できるようにすることができる。例えば、カラーコーディング、バーコーディング、マイクロチップ、または他のメカニズムを利用し、臨床医および／またはハンドピースが前記容器内に収納された生理活性組成物の種類および／または量を特定できるようにすることができる。容器に組み込まれた、またそうでない場合は取り付けられたマイクロチップを利用し、前記容器が特定のメーカーによって製造されたかどうか、前記容器内の生理活性組成物の正確な量または推定量、前記容器内の生理活性組成物の識別情報など、前記前記容器に関する一定の情報をハンドピースが取得できるようにすることができる。
【０１６４】
本キットはさらに、コンピューターを管理するソフトウェアを有することもでき、このコンピューターは、前記ハンドピースの少なくとも１つのコンポーネントに関する１若しくはそれ以上のパラメーターを制御する。したがって、前記ソフトウェアは、前記ディスラプター、切歯、アプリケーター、攪拌装置、またはそのいずれかの組み合わせに関する少なくとも１つのパラメーターのコンピューター制御を管理する。キットは、コンパクトディスク、ＵＳＢドライブ、または別の媒体など、コンピューターで読み取り可能な媒体にコード化されたソフトウェアを含むことができる。
【０１６５】
本キットはさらに、多数の異なる目的の取扱説明書を有することもできる。例えば、前記ハンドピースの操作、前記ハンドピースのチャンバーへの容器の設置、ハンドピース用ソフトウェアのコンピューターへのインストール、前記ハンドピース使用中のトラブルシューティング、またはそのいずれかの組み合わせに関する取扱説明書をキットに含めることができる。
【０１６６】
したがって、本明細書の方法、システム、およびキットは、毛包を産生し、既存の毛髪産生構造を刺激、活性化、分散させる治療、および毛髪成長の亢進および／またはより丈夫な毛髪の成長に対応する他の生理的変化を引き起こす治療に対する皮膚の標的部位の反応性を最大限にする、マルチモデルアプローチに関する。
【実施例１】
【０１６７】
空隙の破壊および形成による皮膚の治療方法
ヒト頭皮の皮膚を治療する本発明の方法は、以下のとおり行われる。初期段階のパターンの脱毛男性被験者に、固定された検査用椅子に座ってもらう。臨床医がハンドピースおよび４個セットの容器を有するキットを開封する。最初の容器はグルコン酸リチウムを有する組成物１ｍＬを有する。第２の容器はグルコン酸リチウムを有する組成物５ｍＬを有する。第３の容器は塩化リチウム粒子を有する組成物１ｍＬを有する。第４の容器は塩化リチウム粒子を有する組成物５ｍＬを有する。
【０１６８】
臨床医はまず前記ハンドピースをフラクショナルレーザー発生装置に連結し、手動制御により前記ハンドピースに電源を供給する。少ししてから、前記ハンドピースと、前記ハンドピースを制御するソフトウェアがすでにロードされているコンピューターとの間に、ワイヤレスコミュニケーションを確立する。
【０１６９】
前記臨床医は前記被験者の頭皮を評価し、前記被験者の脱毛が比較的軽度であることが判明した場合は、８％グルコン酸リチウムを有する組成物１ｍＬを有する容器および塩化リチウム粒子を有する組成物１ｍＬを有する容器を選択する。前記ハンドピースには容器を収納するチャンバーが２つ含まれ、前記臨床医は前記２つのチャンバーそれぞれに容器を搭載する。
【０１７０】
前記ハンドピースは、その位置で髪が非常に薄くなっているため、治療を行うとして選択した前記被験者頭皮の部分で、表面上約５ｃｍのところに位置させる。別の手動制御により、前記臨床医は空隙の破壊、形成を行う治療プロトコール、および選択した前記標的部位への生理活性組成物の適用をアクティブにする。前記発生装置は前記ハンドピースでＣＯ２レーザーを作動させ、前記ソフトウェアのプロトコールに従い、前記コンピューターは前記標的部位に１０，６００ｎｍで侵襲的なフラクショナルパターンを適用するように、前記レーザーを設定する。このパターンは、前記レーザーを向けている標的部位の一部から、実質的にすべての角質層および表皮を切除するのに十分である。前記臨床医は約５ｃｍ×５ｃｍと測定された部分が治療されるまで、前記皮膚表面上で前記ハンドピースを動かす。前記治療部位から前記角質層および表皮を切除するために前記レーザーを使用するのと同時に、前記ソフトウェアのプロトコールも、前記治療部位の真皮組織に空隙を形成するのに有効な侵襲的フラクショナルパターンを断続的に形成するように、前記コンピューターに前記レーザーを設定させる。前記空隙は前記皮膚表面に対して実質的に垂直な角度を向いており、露出した真皮表面から約１ｍｍの深さまで伸びている。したがって、前記皮膚表面上の前記ハンドピースの移動は前記角質層および表皮を切除するため、およびそのような移動中に真皮組織を切除することで空隙を形成するために有効である。
【０１７１】
前記ハンドピースに前記レーザーと配列を不活化するように指示する、ソフトウェアで指示されるコンピューターは、前記容器からの生理活性組成物の損傷した標的部位への適用を開始させる。前記臨床医は、前記損傷した皮膚表面から約５ｃｍ上に前記ハンドピースを位置させ、前記アプリケーターが作動し、噴霧により前記皮膚への生理活性組成物の適用を開始したら、前記ハンドピースを皮膚表面上で移動させ始める。前記生理活性組成物は前記第１の容器の組成物と前記第２の容器の組成物の混合物である。前記ハンドピースには、前記アプリケーターの作動前に前記第１の容器の内容物と前記第２の容器の内容物を混合する混合装置が含まれる。前記損傷した標的部位上にハンドピースを移動することで、前記臨床医は、前記第１および第２の容器の混合内容物が空になるまで、露出した真皮を混合組成物でコーティングする。こうなったら、前記臨床医は前記ハンドピースを不活化する。
【０１７２】
次に前記臨床医は、前記損傷した損傷部位に１０％ベンゾカインを有する局所麻酔スプレーを適用する。次に、超音波振動を発生させることのできる棒を前記損傷した皮膚と接触させ、作動させる。前記臨床医は、前記空隙への適用した塩化リチウム粒子の貫通を促すため、前記損傷した標的部位の表面全体で前記棒を数回通す。
【０１７３】
前述のプロセスは、選択的に、さらなる標的部位に対して反復的に行われる。選択的に、各標的部位は、いずれかの標的部位に生理活性組成物が接触するか、標的部位が超音波振動を受ける前に前記フラクショナルレーザーによる損傷を受ける。したがって、前記角質層および表皮は切除され、いずれかの生理活性組成物または超音波振動を適用する前にすべての標的部位で前記空隙を形成した後、すべての標的部位に組成物および超音波振動を適用する。超音波振動後、前記臨床医はさらに局所麻酔、抗菌組成物、包帯法、またはそのいずれかの組み合わせを適用し、被験者の治療セッションに区切りを付けることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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