(57)【要約】  本発明は、一般式：式（Ｉ）（式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２は、水素またはアルキルもしくはアリール基を表す。）の５−スルホンアミド−ベンゾフラン誘導体の調製方法に関する。本発明によれば、式Ｉの化合物は、一般式ＩＩ（式中、Ｘは、塩素、臭素もしくはヨウ素またはスルホナート基：式（ＩＩ）を表す。）のベンゾフラン誘導体を、式Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２のスルホンアミド誘導体と、塩基性剤およびパラジウム化合物とリガンドとの錯体から形成される触媒系の存在下でカップリングさせることにより調製される。2013523699.tif 000012
2013523699.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2013523699.tif 000009
［式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルもしくはアリール基を表す。］の５−スルホンアミドベンゾフラン誘導体を調製する方法であって、一般式：
【化２】
2013523699.tif 000010
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同一の意味を有し、Ｘは、塩素、臭素もしくはヨウ素または一般式：
Ｒ３−ＳＯ２−Ｏ−    ＩＩＩ
（式中、Ｒ３は、トリフルオロメタンまたはイミダゾリル基を表す。）のスルホナート基を表す。］のベンゾフラン誘導体を、一般式：
Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２    ＩＶ
［式中、Ｒは、上記と同一の意味を有する。］のスルホンアミド誘導体と、塩基性剤およびパラジウム化合物と配位子との錯体から形成される触媒系の存在下でカップリングさせ、所望の化合物を生じさせることを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ、Ｒ１またはＲ２が、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基または置換もしくは非置換のフェニル基を表すことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ、Ｒ１またはＲ２が、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒがメチルを表し、Ｒ１がｎ−ブチルを表し、Ｒ２が水素を表すことを特徴とする、請求項１から３の一項に記載の方法。
【請求項５】
パラジウム化合物が、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
パラジウム化合物が、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）であることを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項７】
配位子が、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニルであることを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の方法。
【請求項８】
塩基性剤が、アルカリ金属リン酸塩またはアルカリ金属炭酸塩であることを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
塩基性剤が、リン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
カップリングを、６０℃から１２０℃の間の温度において実施することを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
カップリングを、アルコール、エーテルおよび芳香族炭化水素から選択される溶媒中で実施することを特徴とする、請求項１から１０の一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶媒が、ジオキサンであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式：
【化３】
2013523699.tif 000011
［式中、Ｒ’３は、トリフルオロメタンまたはイミダゾリル基を表す。］のベンゾフラン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ’３が、トリフルオロメタン基を表す、請求項１３に記載のベンゾフラン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ’３が、イミダゾリル基を表す、請求項１３に記載のベンゾフラン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、スルホンアミドベンゾフラン誘導体の調製方法に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2013523699.tif 000003
［式中、Ｒは、アルキルまたはアリール基を表し、Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ水素またはアルキルもしくはアリール基を表す。］の５−スルホンアミドベンゾフラン誘導体を調製する方法に関する。
【０００４】
上記式Ｉにおいて、Ｒ、Ｒ１またはＲ２は、特に、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルまたは置換もしくは非置換のフェニル基を表す。
【０００５】
Ｒ基のうちメチルを挙げることができ、Ｒ１基のうちｎ−ブチルを挙げることができる。
【０００６】
さらに、この式Ｉにおいて、Ｒ基のうちメチルを挙げることができ、Ｒ１基のうちｎ−ブチルを挙げることができ、Ｒ２基のうち水素を挙げることができる。
【背景技術】
【０００７】
上記式Ｉの化合物のうち、特許出願国際公開第０２／４８１３２号に記載の２−ｎ−ブチル−５−スルホアミドベンゾフランは、アミノアルコキシベンゾイルベンゾフラン誘導体の最終調製のための、特に、一般にドロネダロンとして公知の２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）−プロポキシ］ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミドベンゾフランおよび医薬として許容されるこの塩の調製のための中間生成物として特に有用であることが証明されている。このメタンスルホンアミドベンゾフラン誘導体は、特に心血管分野におけるこの治療的使用とともに欧州特許第０４７１６０９号明細書に記載され、例えば抗不整脈剤として特に有利であることが証明された。
【０００８】
ドロネダロンの合成方法は上記特許出願国際公開第０２／４８１３２号に記載され、２−ｎ−ブチル−５−ニトロベンゾフランを使用し、これを水素による圧力下で触媒としての酸化白金の存在下で還元して２−ｎ−ブチル−５−アミノベンゾフランを形成する。次いで、このベンゾフラン誘導体をメタンスルホニルクロリドの作用に供して２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフランを生じさせ、これを４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイルクロリドにより処理してドロネダロンを得る。
【０００９】
しかしながら、この方法は、特に使用される試薬のために使用される反応のタイプ、即ち圧力下での水素化に関する固有の欠点を有し、工業的リスクおよびさらには遺伝毒性不純物（メタンスルホナート）を生じさせ得る有害な試薬であるメタンスルホニルクロリドによる処理を伴う。
【００１０】
従って、これらの欠点および不利益を克服することができる２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフランの調製方法の探索は、依然として根本的関心が持たれている。
【００１１】
目下のところ、上記欠点および不利益を有さない試薬および反応工程を使用することにより、このメタンスルホンアミドベンゾフラン誘導体を良好な収率で得ることができることが見出されている。これというのも、圧力下での触媒的水素化反応もメタンスルホニルクロリドも使用しないからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第０２／４８１３２号
【特許文献２】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、式Ｉの５−スルホンアミドベンゾフラン誘導体は、一般式：
【００１４】
【化２】
2013523699.tif 000004
［式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同一の意味を有し、Ｘは、塩素、臭素もしくはヨウ素または一般式：
Ｒ３−ＳＯ２−Ｏ−    ＩＩＩ
（式中、Ｒ３は、トリフルオロメタン（−ＣＦ３）またはイミダゾリル基を表す。）のスルホナート基を表す。］のベンゾフラン誘導体を、一般式：
Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２    ＩＶ
［式中、Ｒは、上記と同一の意味を有する。］のスルホンアミド誘導体と、塩基性剤およびパラジウム化合物と配位子との錯体から形成される触媒系の存在下でカップリングさせ、所望の化合物を生じさせることにより調製することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の方法において使用されるパラジウム錯体は、一般に、パラジウム（０）化合物、例えば：
以下Ｐｄ２（ｄｂａ）３と称するトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）または有利には、
以下Ｐｄ（ｄｂａ）２と称するビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
および一般にホスフィン、通常ジアリールホスフィンから選択される配位子の形態である。
【００１６】
これらのジアリールホスフィンは、一般に、種々の手法において置換される。従って、リン原子を担持しないアリール環、例えばフェニルは、例えばイソプロピル基により一置換または特に多置換されていてよい一方、リン原子を担持するアリール環、特にフェニルは、さらに一置換または多置換されていてよい。例えば、このアリール環はリン原子以外のいかなる置換基も含まない。
【００１７】
リン原子はこれ自体、例えば一置換または特に二置換されていてよく、例えばアルキルまたはシクロアルキル基、例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロヘキシルにより置換されていてよい。
【００１８】
例として、以下の化合物を配位子として使用することができる：
＊以下配位子Ｌ１と称する、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、
＊以下配位子Ｌ２と称する、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、
＊以下配位子Ｌ３と称する、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル、
＊以下配位子Ｌ４と称する、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル。
【００１９】
配位子Ｌ１が特に有利である。
【００２０】
本発明による方法において使用される塩基性剤は、特にアルコキシドから選択することができるが、より一般的には、弱塩基、例えばリン酸塩または炭酸塩、例えばアルカリ金属リン酸塩またはアルカリ金属炭酸塩、例えばリン酸三カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから選択することができる。
【００２１】
一般に、カップリング反応は、高温で、例えば６０℃から１２０℃の間の温度において、好適な溶媒中で実施する。この溶媒は、アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサンまたは炭化水素、好ましくは芳香族炭化水素、例えばトルエンに対応し得る。しかしながら、ジオキサンが本発明に関して最適な溶媒である。
【００２２】
式ＩＩの出発化合物は、以下に記載のとおりこれらの化学構造に従って種々の手法において調製することができる。
【００２３】
Ａ．Ｘが塩素、臭素またはヨウ素を表す式ＩＩの化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる：
【００２４】
【化３】
2013523699.tif 000005
【００２５】
即ち、式Ｖ（式中、Ｒ２は、上記と同一の意味を有し、Ｘ１は、塩素、臭素またはヨウ素を表す。）の２−ヒドロキシフェニル誘導体から出発し、この誘導体を式ＶＩ（式中、Ｒ１は、上記と同一の意味を有し、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素を表し、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばエチルを表す。）のハロエステルと反応させて式ＶＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＸ１は、上記と同一の意味を有する。）のエステルを形成する。
【００２６】
反応は、一般に、好適な溶媒、特に極性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、塩基性剤、例えばアルカリ金属炭酸塩の存在下で加熱することにより進行する。
【００２７】
次いで、式ＶＩＩのエステルを溶媒、特にエーテル中で、好適な塩基性剤、例えばアルカリ金属水酸化物の存在下で鹸化してカルボン酸誘導体の対応する塩を形成し、次いでこの塩を溶媒、例えば芳香族炭化水素中で強酸により処理して式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は、上記と同一の意味を有する。）のカルボン酸誘導体を生じさせる。
【００２８】
後続の工程において、次いで式ＶＩＩＩのカルボン酸誘導体を、ハロゲン化ベンゼンスルホニルおよび酸アクセプター、例えば第３級アミンの存在下で加熱することにより環化させ（この反応は一般に溶媒、例えば芳香族炭化水素中で加熱することにより進行する。）、式ＩＸ（式中、Ｘ１、Ｒ１およびＲ２は、上記と同一の意味を有する。）の化合物、即ち所望の式ＩＩの化合物を生じさせる。
【００２９】
Ｂ．Ｘがスルホナート基を表す式ＩＩの化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる：
【００３０】
【化４】
2013523699.tif 000006
【００３１】
主として式Ｘの１，４−ベンゾキノンから出発し、これを式ＸＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同一の意味を有し、Ｒａは、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはフェニル基を表す。）のシリルエノールエーテルにより処理して式ＸＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記と同一の意味を有する。）の５−ヒドロキシベンゾフラン誘導体を形成する。
【００３２】
次いで、式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩ（式中、Ｈａｌは、上記と同一の意味、好ましくは塩素を有し、Ｒ３は、上記と同一の意味を有する。）のスルホニル誘導体と、酸アクセプターの存在下でカップリングさせ、式ＸＩＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上記と同一の意味を有する。）のスルホナート誘導体、即ち所望の式ＩＩの化合物を生じさせる。
【００３３】
一般式：
【００３４】
【化５】
2013523699.tif 000007
［式中、Ｒ’３は、トリフルオロメタンまたはイミダゾリル基を表す。］のベンゾフラン誘導体は、本発明の別の主題を表す。
【実施例】
【００３５】
以下の非限定的な実施例は、本発明を説明する。これらの実施例において、以下の略語を使用する：
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＴＬＣ：高速薄層クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｋ３ＰＯ４：リン酸三カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００３６】
調製例
Ａ．エチル２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノアート（化合物ＶＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５；Ｘ１＝Ｂｒ）
８．９ｇの炭酸カリウム（６４．３ｍｍｏｌ）および４５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを備え付けの反応器中に装入し、次いで撹拌しながら５５℃に加熱する。次いで、２２ｇの２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゼンホルムアルデヒド（化合物ＶＩＩＩ：Ｘ１＝Ｂｒ）（１０７．２ｍｍｏｌ）の４０ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液をこの混合物上に５５℃において滴下しながら注ぎ、次いで添加漏斗を１０ｍｌＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによりリンスする。媒体を５５℃において３０分間撹拌し、次いで８０℃に加熱する。２０．８ｍｌのエチル２−ブロモヘキサノアート（化合物ＩＸ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ４＝Ｃ２Ｈ５；Ｈａｌ＝Ｂｒ）（１１２．６ｍｍｏｌ）を添加し、添加漏斗を１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドによりリンスする。反応媒体を撹拌しながら８０℃において維持し；反応進行をＴＬＣ（溶出剤：７／１のメチルシクロヘキサン／酢酸エチル；化合物ＶＩＩＩのＲｆ：０．５３；化合物ＸのＲｆ：０．４４）によりモニタリングする。
【００３７】
反応の終了時、反応媒体の温度を２０℃に冷却し、次いで１００ｍｌの脱イオン水をゆっくりと添加し、油状物の偏析をもたらす。この油状物をデカントし、水相から分離し、次いで１００ｍｌの水により洗浄する。デカンテーションおよび分離後、油状物を６０ｍｌのトルエンにより希釈し、次いでこの有機相を１００ｍｌの脱イオン水により再洗浄する。この最後の水相を６０ｍｌの酢酸エチルにより逆抽出する。有機相を合わせ、次いでロータリーエバポレーター上で濃縮して３４．９ｇの所望化合物Ｘを橙黄色油状物の形態で生じさせる。
【００３８】
収率：９５％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３）；１．３６−１．４３（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３；１．４５−１．５４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；１．９９−２．０５（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−）；４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３；４．７１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−Ｏ−）；６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９  ａｎｄ  ２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；１０．４９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
【００３９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８８．３−１７０．６−１５９．３−１３８．１−１３１．１−１２６．９−１１５．２−１１４．５−７７．４−６１．６−３２．３−２７．３−２２．３−１４．２−１３．９ｐｐｍ
【００４０】
同一の様式によるが１０ｇまたは５０ｇの化合物Ｖから出発すると、所望化合物ＶＩＩをそれぞれ９８％および９４％の収率で得た。
【００４１】
Ｂ．２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサン酸（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ１＝Ｂｒ）
６０ｇのエチル２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサノアート（化合物Ｘ）（０．１７ｍｍｏｌ）および５２ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを、備え付けの反応器中に装入する。７８ｍｌの脱イオン水および９．３７ｇの２３％水酸化ナトリウム（０．２３ｍｍｏｌ）の３１．４ｇの脱イオン水中溶液を２０℃において添加する。反応媒体を撹拌しながら４０℃に加熱し、エステルの鹸化をＴＬＣ（溶出剤：８／２のメチルシクロヘキサン／酢酸エチル＋数滴の酢酸；化合物ＸのＲｆ＝０．５２；化合物ＸＩのＲｆ＝０．０８）によりモニタリングする。
【００４２】
反応の終了時、反応媒体の温度を２０℃に戻し、１３０ｍｌの脱イオン水中２５．５ｇの塩化ナトリウム（０．４３ｍｏｌ）を添加し、次いで２７０ｍｌのトルエンを添加する。反応媒体を撹拌しながら、２５℃を超過することなく２０ｍｌの３７％塩酸溶液をゆっくり添加することにより酸性化する。２相をデカントおよび分離し、次いで有機相を８０ｍｌの脱イオン水により洗浄する。相の分離後、有機相をロータリーエバポレーター上で真空下で濃縮して冷却時に結晶化する５４．７ｇの赤色油状物を生じさせる。
【００４３】
ジイソプロピルエーテル／ヘプタン混合物中での再スラリー化後、４５．５ｇの所望化合物ＸＩを黄白色固体の形態で単離する。
【００４４】
収率：８２％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３７−１．４４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−）；４．７９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＯ−）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）
【００４５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１８８．６−１７４．３−１５８．６−１３８．３−１３２．４−１２７．０−１１５．５−１１４．９−７７．２−３２．２−２７．１−２２．３−１３．８ｐｐｍ
【００４６】
Ｃ．２−ｎ−ブチル−５−ブロモベンゾフラン（化合物ＩＸ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４−Ｈ９；Ｒ２＝Ｈ；Ｘ１＝Ｂｒ）
２５．８ｍｌのベンゼンスルホニルクロリド（０．２０２ｍｏｌ；１．４当量）および４０ｍｌのトルエンを、備え付けの反応器中に装入し、混合物を８０℃において撹拌する。次いで、６５ｍｌの無水トリエチルアミン（０．４７ｍｏｌ）および次いで２５０ｍｌのトルエン中で溶解させた４５．２ｇの２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）ヘキサン酸（化合物ＸＩ）（０．１４４ｍｏｌ）を、８０℃においてゆっくりと添加する。反応進行を、ＴＬＣ（溶出剤：８０／２０のメチルシクロヘキサン／酢酸エチル；化合物ＸＩのＲｆ＝０．０８；所望の化合物ＸＩＩのＲｆ＝０．８０）によりモニタリングする。
【００４７】
反応の終了時、反応媒体の温度を２０℃に戻す。過剰のベンゼンスルホニルクロリドを、２５０ｍｌの５％水酸化ナトリウム水溶液の添加により破壊する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を７０ｍｌの脱イオン水および６．８ｍｌの３７％塩酸の混合物により洗浄する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を７５ｍｌの脱イオン水により洗浄する。有機相を、６７ｍｌの脱イオン水中で溶解させた７．７３ｇの水酸化ナトリウムの溶液により洗浄する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相を７．５３ｇの塩化ナトリウムの７０ｍｌの脱イオン水中溶液により洗浄する。水相のｐＨを、７％塩酸溶液により５から８に調整する。相をデカントおよび分離し、次いで有機相をロータリーエバポレーター上で濃縮して３７．２ｇの褐色油状物を生じさせる。
【００４８】
この油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶出剤：８０／２０のメチルシクロヘキサン／酢酸エチル）により精製して２４．３ｇの所望化合物ＸＩＩを黄色油状物の形態で生じさせる。
【００４９】
収率：６７％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３０−１．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｑ）；６．５７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７２（ｄｄ，２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
【００５０】
［実施例１から５］
２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン（化合物Ｉ：Ｒ＝ＣＨ３；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９、Ｒ２＝Ｈ）
以下のものを、オーブン内で予備乾燥させた２０ｍｌ試験管中に装入する：２当量の塩基および１．５当量のメタンスルホンアミド、２ｍｏｌ％のＰｄ（ｄｂａ）２および５ｍｏｌ％の２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（配位子Ｌ１）。試験管をセプタムにより栓をし、アルゴンの不活性雰囲気下に配置し、次いで１０容量の溶媒中で溶解させた１当量の２−ｎ−ブチル−５−ブロモベンゾフラン（化合物ＩＸまたはＩＩＩ）をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を撹拌し、溶媒の還流点に、または１００℃において２４時間加熱する一方、反応進行をＴＬＣ（溶出剤：２０／８０の酢酸エチル／メチルシクロヘキサン）またはＨＰＬＣによりモニタリングする。反応の終了時、反応媒体を酢酸エチルにより希釈し、次いで高温でろ過する。次いで、ろ液を濃縮して冷却時に所望化合物Ｉの結晶化を生じさせる。
【００５１】
以下の結果を得た：
【００５２】
【表１】
2013523699.tif 000008
【００５３】
［実施例６］
２−ｎ−ブチル−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン
（化合物Ｉ：Ｒ＝ＣＨ３；Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９，Ｒ２＝Ｈ）
以下のものをアルゴン雰囲気下で備え付けの反応器中に装入する：１３ｇの炭酸セシウム（３９．９ｍｍｏｌ）、３ｇのメタンスルホンアミド（３１．５ｍｍｏｌ）、２５０ｍｇのＰｄ（ｄｂａ）２（０．４ｍｍｏｌ）および４４０ｍｇの２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（配位子Ｌ１）（１．０４ｍｍｏｌ）。次いで、５５ｍｌのジオキサン中で溶解させた５．５ｇの２−ｎ−ブチル−５−ブロモベンゾフラン（化合物ＩＸまたはＩＩＩ）（２１．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加する。次いで、反応媒体を１００℃において２４時間撹拌および加熱する。
【００５４】
次いで、反応媒体を４０ｍｌの酢酸エチルにより希釈し、第１の結晶化収穫物をブフナー漏斗上でろ別する。第２の収穫物の単離後、３．６ｇの所望化合物Ｉを雪白色粉末の形態で単離する。
【００５５】
収率：６８％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）；１．５９−１．６６（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）；２．４７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−ＳＯ２−）；２．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃｑ−）；６．２７（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
【００５６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ１５７．６−１４７．２−１４７．０−１２８．６−１１７．９−１０９．４−１０８．８−１０１．８−３８．３−２９．３−２７．４−２１．６−１３．６ｐｐｍ
【国際調査報告】
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