(57)【要約】  約20mg/mlから約100mg/mlの間の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンと;ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロール、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール又はこれらの組合せを含む、約25%から約90% w/vの間の量の共溶媒と;水溶性ビタミンE誘導体とを含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する医薬水溶液組成物。
2013523649.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約20mg/mlから約100mg/mlの少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンと、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロール、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール又はこれらの組合せを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒と、水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤とを含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する医薬水溶液組成物。
【請求項２】
前記少なくとも1種の安定剤がビタミンE TPGSである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
前記放射線防護性の化合物が、次の式:
【化１】
2013523649.tif 000020
（式中、R1及びR3は水素であり、R2はハロゲンであり、R4は、カルボキシであり、二重結合の回りの立体配置はEである）を有する、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記放射線防護性の化合物が、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンである、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンのナトリウム塩(ON 01210.Na)である、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
約20mg/mlから約100mg/mlの前記化合物(ON 01210.Na)と;Tris-EDTA、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リシン-HCl、アルギニン-HClからなる群から選択される少なくとも1種の緩衝剤と;約40% w/vから約60% w/vの範囲内の共溶媒と;約0.1から約10%の間の量のビタミンE TPGSとを含み、約8から約9の範囲内のpHを有する、請求項5に記載の組成物。
【請求項７】
約0.005Mから約0.5Mの範囲内のTris、及び約0.0005Mから約0.05Mの範囲内のEDTAから構成されるTris-EDTA緩衝剤と;約40% w/vから約60% w/vの範囲内のPEGと;約0.1%から約10%の間の量のビタミンE TPGSとを含み、約8.3から約8.7の範囲内のpHを有する、請求項6に記載の組成物。
【請求項８】
約0.1Mから約0.3Mの範囲内のTris、及び約0.01Mから約0.03Mの範囲内のEDTAから構成されるTris-EDTA緩衝剤と;約40% w/vから約60% w/vの範囲内のPEG 400と;約0.25%から約5%の間の量のビタミンE TPGSとを含み、約8.3から約8.7の範囲内のpHを有する、請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
約20mg/mlから約60mg/mlの前記化合物(ON 01210.Na)と;約0.15Mから約0.25Mの範囲内のTris、及び約0.015Mから約0.025Mの範囲内のEDTAから構成されるTris-EDTAと;約45% w/vから約55% w/vの範囲内のPEG 400と;約0.5%から約2.5%の間の量のビタミンE TPGSとを含み、約8.4から約8.6の範囲内のpHを有し、前記化合物が、約25℃で少なくとも約120日間、組成物中で実質的に安定である、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
約25mg/ml又は約50mg/mlの前記化合物(ON 01210.Na)と;約0.2MのTris及び約0.02MのEDTAから構成される約0.2MのTris-EDTA緩衝剤と;約50% w/vのPEG 400と;約1%のビタミンE TPGSとを含み、約8.4から約8.6の範囲内のpHを有し、前記化合物が、約25℃で少なくとも約175日間、組成物中で実質的に安定である、請求項9に記載の組成物。
【請求項１１】
非経口経路によって投与される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
局所経路によって投与される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１３】
自動注入デバイスを用いて投与される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１４】
経口経路によって投与される、請求項10に記載の組成物。
【請求項１５】
約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンと、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロール、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、及びイソプロピルアルコールを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒と、水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤とを含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する水性溶液組成物の有効量を対象に投与すること含む、電離放射線への暴露を受けた、又はそれを受ける危険性のある対象における電離放射線の影響を予防、低減又は排除する方法。
【請求項１６】
前記溶液が、前記電離放射線への暴露の前に、それと伴に、及び/又はその後に、投与される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記放射線が、臨床的又は非臨床的電離放射線を含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
前記非臨床的放射線が、予想される、計画される、又は不注意から起こる、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロール、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、及びイソプロピルアルコールを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒、並びに、水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤を含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する医薬組成物を入れた１つ又は２つ以上の容器と、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって指示された形式の通知と、ヒトに投与するための医薬品の使用についての説明書とを含む医薬キット。
【請求項２０】
前記放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンが、ON 01210.Naである、請求項19に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2010年3月26日に出願された米国特許仮出願第61/318100号により優先権を獲得し、その内容は、全体として、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、細胞保護剤である、α,β-不飽和アリールスルホンの効果的な薬理学的送達のための安定な溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
放射線防護服(anti-radiation suit)又は他の防護具(protective gear)は、放射線暴露を低減するのに有効であり得るが、このような道具は、高価であり、扱いにくく、通常、一般の人には利用できない。さらに、放射線防護具は、放射線治療の間、迷放射線への暴露から腫瘍に隣接する正常組織を保護しない。医薬放射線防護剤は、放射線防護具に対する、費用効率が高く効果的で利用し易い代替を提供する。しかし、医薬組成物による、正常細胞の放射線防護のこれまでの試みは、完全には成功していない。例えば、末梢血前駆細胞を動員することを対象とするサイトカインは、放射の前に与えられると、骨髄防護作用をもたらす(Neta等、Semin. Radiat. Oncol. 6:306-320、1996)が、全身的保護をもたらさない。単独で、又は生体応答調節剤と組み合わせて投与される他の化学的放射線防護剤は、マウスでは僅かな防護効果を示したが、大きな哺乳動物へのこれらの化合物の適用は、より僅かな成功しか得られず、化学的放射線防護に有用性があるかどうか疑われた(Maisin, J. R.、Bacq and Alexander Award Lecture、「Chemical radioprotection: past, present, and future prospects」、Int J. Radiat Biol. 73:443-50、1998)。医薬放射線増感剤は、癌組織における放射線の作用を選択的に高めることが知られており、電離放射線への暴露からの正常組織の全面的な全身の保護には明らかに適していない。
【０００４】
放射線暴露による主要な生物学的作用は、骨髄細胞の破壊、胃腸管(GI)の損傷、肺臓炎、及び中枢神経系(CNS)の損傷である。放射線暴露の長期的作用には、発癌率の増加が含まれる。100レム(rem、人体レントゲン当量(roentgen equivalent man):有害な生物学的作用を生じ得る放射線の量を定量化するために用いられる測定量)の暴露が、ARS症候群を生じ得ると見積もられている。300レムを超える暴露レベルは、暴露された人数の約50%の死をもたらすであろう。
【０００５】
α,β-不飽和アリールスルホン、特にベンジルスチリルスルホンは、動物における放射線誘発損傷からの正常細胞の顕著で選択的な全身的保護をもたらす。放射線治療法において用いられる場合、これらの化合物は、また、癌細胞に対する独自の毒性も示す。これらのα,β-不飽和アリールスルホン、特にベンジルスチリルスルホンは、米国特許第6656973号及び米国特許第6667346号に記載されており、これらは、特に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。これらの化合物は、固体状態において安定であるが、非経口投与のためのそれらの水性製剤は、pHに敏感であり、物理的な安定性を克服するために、厄介な障害を提起する。最も可能性の高い原因となる因子は、求核剤によるマイケル付加を起こしやすく、最終的な共役付加生成物を副生しやすい、反応性のスチリルスルホン共役二重結合であると考えられる。
【０００６】
米国特許第6656973号には、ベンジルスチリルスルホン(例えば、ON 01210.NA)のDMSOへの可溶化におけるin vitroでの薬理学的作用が開示されているが、ON 01210.NA製剤、特に、ヒトへの投与に適する保存安定性のある製剤を含む組成物を開示していない。
【０００７】
PCT出願WO 2007/016201には、有効量の少なくとも1種の放射線防護性α,β-不飽和アリールスルホンと、a)約0.5%から約90% w/vの間の量の水溶性ポリマー、b)約20%から約60% w/vの間の量の少なくとも1種の化学的に修飾されたシクロデキストリン、及びc)10%から約50% w/vの間の量のDMAからなる群から選択される少なくとも1つの成分とを含む、対象における電離放射線の毒性作用を低減するための、非経口投与のための医薬溶液組成物が開示されている。
【０００８】
米国特許出願第2009/0247624号、及び対応するPCT出願WO 2008/105808は、水性溶液を対象とし、この水性溶液は、約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種のα,β-不飽和アリールスルホン(例えば、化合物ON 01210.Na((E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンナトリウム塩))、約25%から約90% w/vの間の量の共溶媒(例えば、約50%のPEG 400)を含み、この組成物は緩衝剤を含み、pH約7.0からpH約10の範囲内で存在する(例えば、0.2MのTris-EDTA、pH約8.5)。
【０００９】
前記の溶液製剤は、最適には及ばない保存寿命、及び、好ましい程度の溶解性及び/又は安定性の欠如を示した。これらの製剤は、製剤及び薬剤の開発分野における最も厄介な局面、すなわち、これらの製剤の長期実用性を定める溶解性及び安定性パラメータに取り組んだ結果として、徐々に進展した。水性環境におけるpH、溶解性、及び活性部分の安定性の間には、微妙なバランスが存在するようであり、このようなバランス及び保存安定性のある水性製剤の開発を実現することは、難しい問題であった。それゆえに、治療上で活性な実体の分解を防ぎ、所望のpHの溶液に薬剤を保つ、保存安定性のある有効な溶液製剤は、最も望ましく、多大な努力がこの目標に向けられてきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第6656973号
【特許文献２】米国特許第6667346号
【特許文献３】PCT出願WO 2007/016201
【特許文献４】米国特許出願第2009/0247624号
【特許文献５】PCT出願WO 2008/105808
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Neta等、Semin. Radiat. Oncol. 6:306-320、1996
【非特許文献２】Maisin, J. R.、Bacq and Alexander Award Lecture、「Chemical radioprotection: past, present, and future prospects」、Int J. Radiat Biol. 73:443-50、1998
【非特許文献３】Reddy等、Acta. Chim. Hung. 115:269-71(1984)
【非特許文献４】Reddy等、Sulfur Letters 13:83-90(1991)
【非特許文献５】Reddy等、Synthesis No. 4、322-23(1984)
【非特許文献６】Reddy等、Sulfur Letters 7:43-48(1987)
【非特許文献７】Pro-drugs as Novel Delivery Systems、Vol. 14、ACS Symposium Series(T Higuchi、W Stella)
【非特許文献８】「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association
【非特許文献９】「Design of Prodrugs」、H Bundgaard(Elsevier、1985)
【非特許文献１０】Handbook of Pharmaceutical Excipients
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、求められているのは、治療上で活性な実体の分解を防ぎ、また所望のpHの溶液に薬剤を保つ、放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン類の保存安定性のある有効な溶液製剤である。本発明は、改善された物理的及び化学的安定並びに向上した保存寿命を有する、改善された放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン溶液製剤を提供することによって、長年に渡るこれら及び他の要求を解決する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一実施形態において、特に、本発明の開示は、例としてであって限定としてではなく、ビタミンE TPGS(d-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸エステル)、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)及びトコフェロールモノグルコシド(TMG)を含む水溶性ビタミンE誘導体の非存在下で製剤化された、α,β-不飽和アリールスルホンの従来のいかなる製剤も除外し、排除する。
【００１４】
一態様において、本発明は、約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種の放射線防護性α,β-不飽和アリールスルホンと、例としてであって限定としてではなく、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロールを含む水溶性ポリマー、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール又はこれらの組合せを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒と、例としてであって限定としてではなく、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、及びトコフェロールモノグルコシド(TMG)又はこれらの組合せを含む水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤とを含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する水性医薬溶液組成物を開示する。
【００１５】
一実施形態において、安定剤はビタミンE TPGSであり、放射線防護性化合物は、次の式を有する。
【００１６】
【化１】
2013523649.tif 000003
【００１７】
式中、R1及びR3は水素であり、R2はハロゲンであり、またR4はカルボキシであり、二重結合の回りの立体配置はEである。
【００１８】
別の実施形態において、放射線防護性化合物は、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンである。
【００１９】
さらに別の実施形態において、放射線防護性化合物は、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンのナトリウム塩(ON 01210.Na)である。
【００２０】
一実施形態において、組成物は、約20mg/mlから約100mg/mlの間の化合物(ON 01210.Na)と;Tris-EDTA、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リシン-HCl、アルギニン-HClからなる群から選択される少なくとも1種の緩衝剤と;約40% w/vから約60% w/vの範囲内の共溶媒と;約0.1%から約10%の間の量のビタミンE TPGSを含み、約8から約9の範囲内のpHを有する。
【００２１】
別の実施形態において、Tris-EDTA緩衝剤は、約0.005Mから約0.5Mの範囲内のTris、及び約0.0005Mから約0.05Mの範囲内のEDTAから構成され;PEGは、約40% w/vから約60% w/vの範囲内にあり;ビタミンE TPGSは、約0.1%から約10%の間の量であり、組成物は、約8.3から約8.7の範囲内のpHを有する。
【００２２】
さらに別の実施形態において、Tris-EDTA緩衝剤は、約0.1Mから約0.3Mの範囲内のTris、及び約0.01Mから約0.03Mの範囲内のEDTAから構成され;PEG 400は、約40% w/vから約60% w/vの範囲内にあり;ビタミンE TPGSは、約0.25%から約5%の間の量であり、組成物は、約8.3から約8.7の範囲内のpHを有する。
【００２３】
別の実施形態において、組成物は、約20mg/mlから約60mg/mlの間の化合物(ON 01210.Na)を含み;Tris-EDTAは、約0.15Mから約0.25Mの範囲内のTris、及び約0.015Mから約0.025Mの範囲内のEDTAから構成され;PEG 400は、約45% w/vから約55% w/vの範囲内にあり;ビタミンE TPGSは、約0.5%から約2.5%の間の量であり、この組成物は、約8.4から約8.6の範囲内のpHを有し、前記化合物は、約40℃で少なくとも約90日間、組成物中で実質的に安定である。
【００２４】
さらに別の実施形態において、組成物は、約25mg/ml又は約50mg/mlの化合物(ON 01210.Na)と;約0.2MのTris及び約0.02MのEDTAから構成される約0.2MのTris-EDTA緩衝剤と;約50% w/vのPEG 400と;約1%のビタミンE TPGSとを含み、約8.4から約8.6の範囲内のpHを有し、前記化合物は、約40℃で少なくとも約90日間、組成物中で実質的に安定である。
【００２５】
別の態様において、本発明は、約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンと、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロールを含む水溶性ポリマー、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール又はこれらの組合せを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒と、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、トコフェロールモノグルコシド(TMG)又はこれらの組合せを含む水溶性ビタミンE誘導体からなる少なくとも1種の安定剤とを含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する水性溶液組成物の有効量を対象へ投与することを含む、電離放射線への暴露を受けた、又はそれを受ける危険性のある対象における電離放射線の影響を防止、低減又は排除する方法を提供する。
【００２６】
一実施形態において、溶液は、電離放射線への暴露の前に、それと伴に、また/又はその後に、投与される。
【００２７】
別の実施形態において、放射線は、予想される、計画される、又は不注意から起こり得る、臨床的又は非臨床的電離放射線を含む。臨床的電離放射線には、例としてであって限定としてではなく、診断システム及びアッセイとして臨床現場で用いられる放射線、疾患、とりわけ癌などの疾患又は障害の症状の予防、治療又は改善(例えば、放射線治療)のために用いられる放射線が含まれる。非臨床的電離放射線には、例としてであって限定としてではなく、自然又は人工であるかにかかわらず、環境及び大気の放射線、核兵器、テロリストの攻撃、戦争などによって生じる放射線が含まれる。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明は、約20mg/mlから約100mg/mlの間の少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン、例としてであって限定としてではなく、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグルセロールなどの水溶性ポリマー、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、及びイソプロピルアルコールを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒、並びに、例としてであって限定としてではなく、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、及びトコフェリルモノグルコシド(TMG)などの水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤を含み、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する、１つ又は２つ以上のバイアルにおいて一緒に混合された、又は別個のバイアルにおいて予め混合された、本発明の医薬組成物の1種又は複数の成分を入れた１つ又は２つ以上の容器と、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって指示された形式の通知と、ヒトに投与するための医薬品の使用のための説明書とを含む医薬キットを提供する。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、有効量の少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンと、a)約0.5%から約90% w/vの間の量の水溶性ポリマー/共溶媒、b)及び0.1から10% w/vの間の量の薬剤安定性向上剤からなる群から選択される少なくとも1種の成分とを含む、対象における電離放射線の毒性作用を低減するための投与のための医薬組成物を対象とし、この組成物は緩衝されており、pH約7.0からpH約10.0の範囲内で存在する。
【００３０】
他の好ましい本発明の実施形態は、当技術分野において知られているものを考慮し、以下の図及び本発明の説明を考慮し、また特許請求の範囲を考慮すれば、当業者には明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】4-クロロベンジル-4-カルボキシスチリルスルホンのナトリウム塩(ON 01210.Na)の構造を示す図である。
【図２】周囲温度でのON 01210.NaのpH-溶解性のプロファイルを示す図である。
【図３−Ａ】周囲温度(25℃)、60%の相対湿度、T=0及び3ヶ月での、TPGSを含まないON 01210.Na製剤の安定性プロファイルを示す図である。
【図３−Ｂ】40℃、75%の相対湿度、T=3ヶ月でのTPGSを含まないON 01210.Na処方の安定性プロファイルを示す図である。
【図４−Ａ】周囲温度(25℃)、60%の相対湿度、T=0及び3ヶ月での、TPGSを含むON 01210.Na製剤の安定性プロファイルを示す図である。
【図４−Ｂ】40℃、75%の相対湿度、T=3ヶ月でのTPGSを含むON 01210.Na処方の安定性プロファイルを示す図である。
【図５】マウスを致死量の放射線に暴露する前に、皮下又は経口のいずれかでマウスに投与した場合の、TPGSを含むON 01210.Na製剤の放射線防護作用を示す図である。
【図６】マウスを致死量の放射線に暴露した後に、皮下又は経口のいずれかでマウスに投与した場合の、TPGSを含むON 01210.Na製剤の放射線緩和(radiomitigation)作用を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
特に断らなければ、本明細書において用いられている全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に参照されている全ての出版物及び特許は、参照により組み込まれる。特に、米国特許第6656973号、米国特許第6667346号、米国特許出願第2009/0247624号、並びにPCT出願WO 2007/016201及びWO 2008/105808の開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３３】
定義
本明細書において用いられる場合、「約」は、提示されている数値+10%又は-10%の範囲内にある数値を表す。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、数値範囲は、その全ての整数量を含む。本明細書では、特定のいかなる範囲の言及によっても、挙げられている範囲は、その挙げられている範囲の間のこれらの全ての特定の整数量もまた含むものとする。例えば、約75%から100%の範囲には、それと共にそれぞれの具体的な範囲を実際に挙げることなく、76%から99%、77%から98%、などの数値を含む。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「治療」は、疾患及び障害の症状の診断、予防、治療及び改善を含めて、全ての臨床適用を含むように、包括的に用いられている。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「α,β-不飽和アリールスルホン」は、１つ又は２つ以上のα,β-不飽和アリールスルホン基を含む化合物を意味する。
【００３７】
【化２】
2013523649.tif 000004
【００３８】
式中、Q2は置換又は非置換のアリールであり、α及びβ炭素に結び付いている水素原子は、他の化学基によって任意選択で置き換えられる。
【００３９】
本明細書で用いられる場合、「置換」は、原子又は原子団が、環原子に結び付いた置換基として、水素に取って代わったことを意味する。環系における置換の度合は、モノ-、ジ-、トリ-又はより多くの置換であり得る。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、単独で又は他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」は、特に断らなければ、１つ又は２つ以上の環(通常、1、2又は3つの環)を含む芳香族炭素環系を意味し、このような環は、ペンダントのように互いに結び付いていることも、又は縮合していることもある。例には、フェニル;アントラセニル;並びにナフチル、特に1-ナフチル及び2-ナフチルが含まれる。アリール部分の前記列挙は、代表例であって、限定しようとするものではない。用語「アリール」は、6員環系に限定されないことが理解される。
【００４１】
本明細書で用いられる場合、それ自体としての、又は別の置換基の一部としての「ヘテロアリール」は、特に断らなければ、炭素原子と、N、O、及びSからなる群から選択される1から4個のヘテロ原子とからなる、安定な、非置換又は置換の単環又は多環の複素環式芳香族環系を意味し、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択で第4級化されていてもよい。複素環式系は、特に断らなければ、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結び付いていてよい。
【００４２】
このようなヘテロアリールの例には、ベンゾイミダゾリル、特に、2-ベンゾイミダゾリル;ベンゾフリル、特に、3-、4-、5-、6-及び7-ベンゾフリル;2-ベンゾチアゾリル及び5-ベンゾチアゾリル;ベンゾチエニル、特に、3-、4-、5-、6-、及び7-ベンゾチエニル;4-(2-ベンジルオキサゾリル);フリル、特に、2-及び3-フリル;イソキノリル、特に、1-及び5-イソキノリル;イソオキサゾリル、特に、3-、4-及び5-イソオキサゾリル;イミダゾリル、特に、2-、-4及び5-イミダゾリル;インドリル、特に、3-、4-、5-、6-及び7-インドリル;オキサゾリル、特に、2-、4-及び5-オキサゾリル;プリニル;ピロリル、特に、2-ピロリル、3-ピロリル;ピラゾリル、特に、3-及び5-ピラゾリル;ピラジニル、特に、2-ピラジニル;ピリダジニル、特に、3-及び4-ピリダジニル;ピリジル、特に、2-、3-及び4-ピリジル;ピリミジニル、特に、2-及び4-ピリミジニル;キノキサリニル、特に、2-及び5-キノキサリニル;キノリニル、特に、2-及び3-キノリニル;5-テトラゾリル;2-チアゾリル、特に、2-チアゾリル、4-チアゾリル及び5-チアゾリル;チエニル、特に、2-及び3-チエニル;並びに3-(1,2,4-トリアゾリル)が含まれる。ヘテロアリール部分の前記の列挙は、代表例であり、限定しようとするものではない。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「スチリルスルホン」又は「スチリルスルホン化合物」又は「スリルスルホン治療薬」は、１つ又は２つ以上のこのようなスチリルスルホン基を含む化合物を表す。
【００４４】
本明細書で用いられる場合、「ジメチルアミノ(C2〜C6)アルコキシ」は、(CH3)2N(CH2)nO-を表し、式中、nは2から6である。好ましくは、nは2又は3である。最も好ましくは、nは2である、すなわち、その基はジメチルアミノエトキシ基であり、(CH3)2NCH2CH2O-である。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「スルファミル」は、基-SO2NH2を表す。
【００４６】
本明細書で用いられる場合、「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００４７】
本明細書で用いられる場合、「ホスフェート(phosphate)」及び「ホスホネート(phosphonate)」及び「ホスホナト(phosphonato)」は、次の構造を有する部分を表す。
【００４８】
【化３】
2013523649.tif 000005
【００４９】
本明細書で用いられる場合、「アリール」、「芳香族基」、又は「芳香族環」は、本明細書で用いられる場合、置換又は非置換の単環芳香族基(例えば、フェニル、ピリジル、ピラゾールなど)、及び多環式環系(ナフチル、キノリニルなど)を表す。多環式の環は、2つの隣接する環に2個の原子が共有されている(これらの環は「縮合」している)2つ以上の環を有していてもよく、環の少なくとも1つは芳香族であり、例えば、他の環は、シクロアルキル類、シクロアルケニル類、アリール、複素環類及び/又はヘテロアリール類であり得る。アリール基は、ハロ、アルキル、CN、NO2、CO2R、C(O)R、-O-R、-N(R')(R")、-N(R)C(O)R、-N(R)SO2R、-SR、-C(O)N(R')(R")、-OC(O)R、-OC(O)N(R')(R")、SO2、-SOR、-SO3R、-SO2N(R')(R")、ホスフェート、ホスホネート、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のシクロアルケニル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換複素環式基から選択される１つ又は２つ以上の置換基により任意選択で置換されていてもよく、ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール及び置換複素環式基は、ハロ、CN、CF3、CO2R、C(O)R、C(O)NR2、NR2、NO2、及びORの１つ又は２つ以上により置換されていてもよい。
【００５０】
上の定義に関して、各Rは、H、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のシクロアルケニル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアラルキル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換の複素環式基から独立に選択される。各R'及びR"は、H、置換及び非置換のアルキル、置換及び非置換のシクロアルキル、置換及び非置換のシクロアルケニル、置換及び非置換のアルケニル、置換及び非置換のアルキニル、置換及び非置換のアラルキル、置換及び非置換のアリール、並びに置換及び非置換の複素環式基から独立に選択される;或いは、R'及びR"は、それらが結び付いている窒素と一緒になって、5員から7員の環(これは、さらなるヘテロ原子を任意選択で含む)を形成していてもよい。置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アラルキル、置換アリール及び置換複素環式基は、ハロ、CN、CF3、OH、CO2H、NO2、C1〜6アルキル、-O-(C1〜6アルキル)、-NH2、-NH(C1〜6アルキル)及び-N(C1〜6アルキル)2の１つ又は２つ以上により置換されていてもよい。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、特に環内ヘテロ原子としての、「ヘテロ原子」は、N、O、及びSを表す。
【００５２】
本発明者は、今回、予想外にも、放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン、特にON 01210.Naが、活性実体の目立った劣化もなく、並外れて保存安定性のある非経口及び経口組成物として、非常に有効に製剤化され得ることを見出した。
【００５３】
α,β-不飽和アリールスルホン類、特にベンジルスチリルスルホン類は、動物における放射線誘発損傷からの正常細胞の顕著で選択的な全身的保護をもたらす。放射線治療法において用いられた場合、これらの化合物はまた、癌細胞に対する独自の毒性も示す。本明細書に記載のα,β-不飽和アリールスルホンの組成物及び製剤は、電離放射線への急性及び慢性暴露の影響から正常細胞及び組織を保護する。α,β-不飽和アリールスルホン類はまた、腫瘍細胞において機能的に細胞毒性がある。
【００５４】
一実施形態において、本明細書に記載の組成物は、予防及び/又は治療のための使用を目的とする。別の実施形態において、本発明の組成物は、生命を脅かすレベルのX線又はγ線への暴露の差し迫った危険性のある人における生存率を高めるために、及び/又は、生命を脅かすレベルのX線又はγ線をたった今浴びた人における生存率を高めるために、使用される。動物での効能の研究では、例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は経口経路による、ON.01210.Naによる前処置は、電離放射線の致死線量から、結果としてマウスを保護した。
【００５５】
さらに別の実施形態において、対象は、増殖性障害の治療のために、治療照射を受けている時に、電離放射線に曝され得る。このような障害には、癌又は癌でない増殖性障害が含まれる。本明細書に記載の製剤は、これらに限らないが、乳房、前立腺、卵巣、肺、結腸、脳(すなわち、神経膠腫)及び腎臓を含めて、広範な腫瘍タイプの治療照射の間、正常細胞を保護するのに有効である。本発明の組成物は、また、例えば、白血病細胞に対しても有効である。本発明の組成物は、これらに限らないが、とりわけ、新生児の血管腫症、二次性進行型多発性硬化症、慢性進行性骨髄変性疾患、神経線維腫症、神経節神経腫症、ケロイド生成、骨のページェット病、乳房の線維嚢胞病、ペロニー病(Peronie)及びデュピュトラン線維症(Duputren's fibrosis)、再狭窄並びに肝硬変を含めて、癌でない増殖性障害における異常組織の治療照射の間、正常細胞を保護するのに有用である。
【００５６】
治療電離放射線は、指示された治療方針(例えば、治療及び/又は防止)に一致した任意の計画で、また任意の線量で、対象に適用され得る。治療方針は、対象毎に異なり、当業者は、与えられた臨床的状態において、治療放射線の適切な線量及び計画を容易に決定できる。本明細書に記載のα,β-不飽和アリールスルホンの組成物は、化合物が、正常細胞に放射線防護/緩和作用を及ぼすのに十分な濃度で、対象の正常細胞に到達できるように、放射(予想されるか、計画されるか又は不注意から起こるかどうかにかかわらず)に十分な程度に先立って、放射線への暴露と伴に、及び/又は放射線への暴露の後に、投与され得る。少なくとも1種のα,β-不飽和アリールスルホンが、放射線の適用の約24時間程前又は後に投与され得る。一実施形態において、α,β-不飽和アリールスルホン製剤は、放射線への暴露の少なくとも約6〜24時間前に投与される。最も好ましくは、α,β-不飽和アリールスルホンは、放射線への暴露の約24時間前に一度、そして約15分前にもう一度投与される。代わりに、それは、放射の24時間後に一度、そして約48時間後にもう一度、投与され得る。1種又は複数のα,β-不飽和アリールスルホン類が、同時に投与されても、又は、異なるα,β-不飽和アリールスルホン類が治療の間の異なる時点で投与されてもよい。
【００５７】
一実施形態において、α,β-不飽和アリールスルホンの投与と治療放射の間に、約24時間の隔たりがある。別の実施形態において、α,β-不飽和アリールスルホンの投与と治療放射は、約6から18時間離れている。この方策は、治療放射線の抗癌活性に影響を及ぼすことなく、放射線に誘発される副作用をかなり低減するであろう。
【００５８】
治療できる放射線損傷を引き起こし得る電離放射線の急性線量は、例えば、24時間以内の約10,000ミリレム(0.1Gy)から約1,000,000ミリレム(10Gy)の間、好ましくは、24時間以内の約25,000ミリレム(0.25Gy)から約200,000(2Gy)の間、より好ましくは、24時間以内の約100,000ミリレム(1Gy)から約150,000ミリレム(1.5Gy)の間の局部又は全身線量を含む。
【００５９】
治療できる放射線損傷を引き起こし得る電離放射線の慢性線量は、24時間を超える期間に渡る、約100ミリレム(0.001Gy)から約10,000ミリレム(0.1Gy)の全身線量、好ましくは、約1000ミリレム(0.01Gy)から約5000ミリレム(0.05Gy)の間の線量、又は、24時間を超える期間に渡る、15,000ミリレム(0.15Gy)から約50,000ミリレム(0.5Gy)の局部線量を含む。
【００６０】
致死量の放射線を放出する、テロリストの攻撃の場合に、本明細書に記載の放射線防護性組成物は、暴露の前に、それと伴に、及び/又はその直後に、例えば約4時間後までに投与された時に、防護をもたらすべきである。
【００６１】
一実施形態によれば、α,β-不飽和アリールスルホン基は、次のスチリルスルホン基である:
【００６２】
【化４】
2013523649.tif 000006
【００６３】
(式中、α及びβ炭素に結び付いた水素原子は、他の化学基により、任意選択で置き換えられており、フェニル環は、任意選択で置換されている)。
【００６４】
α,β-不飽和アリールスルホン放射線防護性化合物は、二重結合の存在から生じるシス-トランス異性によって特徴付けられる。二重結合の回りの立体的関係は、「Z」又は「E」として指示される。どちらの立体配置も、「α,β-不飽和アリールスルホン」の範囲内に含まれる。
【００６５】
【化５】
2013523649.tif 000007
【００６６】
一実施形態によれば、α,β-不飽和アリールスルホン化合物は、化学式Iの化合物である:
【００６７】
【化６】
2013523649.tif 000008
【００６８】
化学式I中、nは1又はゼロであり;Q1及びQ2は、同じか又は異なり、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールである。
【００６９】
好ましくは、化学式Iにおけるnは1であり、すなわち、前記化合物は、α,β-不飽和ベンジルスルホン類、例えば、スチリルベンジルスルホンを含む。
【００７０】
化学式Iによる好ましい一実施形態において、Q1及び/又はQ2は、置換及び非置換のヘテロアリールから選択される;例えば、(E)-3-フランエテニル-2,4-ジクロロベンジルスルホンである。
【００７１】
化学式Iによる別の好ましい実施形態において、Q1及びQ2は、置換及び非置換のフェニルから選択される。
【００７２】
Q1及びQ2が置換及び非置換のフェニルから選択される場合の好ましい化合物には、化学式IIの化合物が含まれる:
【００７３】
【化７】
2013523649.tif 000009
【００７４】
化学式II中、Q1a及びQ2aは、フェニル、並びにモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-及びペンタ-置換フェニルからなる群から独立に選択され、フェニルの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)、C1〜C6トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
【００７５】
一実施形態において、化学式IIの化合物は、少なくとも1つの環で、少なくともジ-置換であり、すなわち、少なくとも1つの環の少なくとも2つの置換基は、水素以外である。別の実施形態において、化学式IIの化合物は、少なくとも1つの環で、少なくともトリ-置換であり、すなわち、少なくとも1つの環の少なくとも3つの置換基は、水素以外である。
【００７６】
一実施形態において、放射線防護性化合物は、化学式IIIを有する:
【００７７】
【化８】
2013523649.tif 000010
【００７８】
化学式III中、R1、R2、R3及びR4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、ホスホナト、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)、C1〜C6トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
【００７９】
特に好ましい本発明の実施形態によれば、放射線防護性化合物は、化学式IIIに従い、R1及びR2が、水素、ハロゲン、シアノ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され;R3及びR4は、水素及びハロゲンからなる群から独立に選択される。
【００８０】
化学式IIIの一従属実施形態によれば、放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン化合物は、化学式IIIaの化合物であり、化学式IIIa中、R2及びR4は水素以外である。
【００８１】
【化９】
2013523649.tif 000011
【００８２】
E-立体配置を有する化学式IIIaによる好ましい化合物には、これらに限らないが、(E)-4-フルオロスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(E)-4-クロロスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(E)-2-クロロ-4-フルオロスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-2,4-ジクロロベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-4-ブロモベンジルスルホン;(E)-4-クロロスチリル-4-ブロモベンジルスルホン;(E)-4-ブロモスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-4-トリフルオロメチルベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-3,4-ジクロロベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-4-シアノベンジルスルホン;(E)-2,4-ジクロロ-4-クロロベンジルスルホン;(E)-4-フルオロスチリル-4-クロロフェニルスルホン、及び(E)-4-クロロスチリル-2,4-ジクロロベンジルスルホンが含まれる。
【００８３】
別の実施形態によれば、化学式IIIaの化合物は、Z立体配置を有し、化学式IIIa中、R1及びR3は水素であり、またR2及びR4は、4-ハロゲンからなる群から選択される。このような化合物には、例えば、(Z)-4-クロロスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(Z)-4-クロロスチリル-4-フルオロベンジルスルホン;(Z)-4-フルオロスチリル-4-クロロベンジルスルホン;(Z)-4-ブロモスチリル-4-クロロベンジルスルホン;及び(Z)-4-ブロモスチリル-4-フルオロベンジルスルホンが含まれる。
【００８４】
別の実施形態によれば、放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン化合物は、化学式IVの化合物である:
【００８５】
【化１０】
2013523649.tif 000012
【００８６】
化学式IV中、R1、R2、R3、及びR4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
【００８７】
一実施形態において、化学式IVにおけるR1は、水素、塩素、フッ素及び臭素からなる群から選択され;R2、R3及びR4は水素である。化学式IVの化合物の実施形態は、(Z)-スチリル-(E)-2-メトキシ-4-エトキシスチリルスルホンである。
【００８８】
さらに別の実施形態によれば、放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン化合物は、化学式Vの化合物である:
【００８９】
【化１１】
2013523649.tif 000013
【００９０】
化学式V中、Q3、Q4及びQ5は、フェニル、並びにモノ-、ジ-、トリ-、テトラ-及びペンタ-置換フェニルからなる群から独立に選択され、フェニルの置換基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルファミル、アセトキシ、ジメチルアミノ(C2〜C6アルコキシ)、C1〜C6トリフルオロアルコキシ及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。
【００９１】
化学式Vの一従属実施形態によれば、放射線防護性α,β-不飽和アリールスルホン化合物は、化学式Vaの化合物である:
【００９２】
【化１２】
2013523649.tif 000014
【００９３】
化学式Va中、R1及びR2は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、及びトリフルオロメチルからなる群から独立に選択され;また、R3は、非置換のフェニル、モノ-置換フェニル及びジ-置換フェニルからなる群から選択され、フェニル環の置換基は、ハロゲン及びC1〜C8アルキルからなる群から独立に選択される。
【００９４】
好ましくは、化学式VaのR1は、フッ素及び臭素からなる群から選択され;R2は水素であり;R3は、2-クロロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、及び2-ニトロフェニルからなる群から選択される。
【００９５】
化学式Vaによる好ましい放射線防護性のスチリルスルホンは、R1がフッ素であり、R2が水素であり、R3がフェニルである化合物、すなわち、化合物2-(フェニルスルホニル)-1-フェニル-3-(4-フルオロフェニル)-2-プロペン-1-オンである。
【００９６】
アリール核の置換基がアルコキシ基である場合、その炭素鎖は、分岐鎖状又は直鎖状であってよく、直鎖状が好ましい。好ましくは、アルコキシ基には、C1〜C6アルコキシ基、より好ましくはC1〜C4アルコキシ基、最も好ましくはメトキシ基で構成される。
【００９７】
本発明の別の好ましい実施形態において、R1及びR3は水素であり、R2は塩素であり、またR4はカルボキシであり、二重結合の回りの立体配置はEである、例えば、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホン(ON 01210.Na)である。
【００９８】
α,β-不飽和アリールスルホン類は、薬学的に許容される塩の形態を取り得る。用語「薬学的に許容される塩」は、アルカリ金属塩を生成させるために、また遊離酸又は遊離塩基の付加塩を生成させるために一般に用いられる塩を包含する。製剤に有用である好ましい塩は、ナトリウム塩(ON 01210.Na)である。ON 01210.Naの多形体は、下で詳細に論じられ、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
【００９９】
(E)-α,β-不飽和アリールスルホン類は、芳香族アルデヒドとベンジルスルホニル酢酸又はアリールスルホニル酢酸とのクネーフェナーゲル縮合によって調製され得る。その手順は、Reddy等、Acta. Chim. Hung. 115:269-71(1984);Reddy等、Sulfur Letters 13:83-90(1991);Reddy等、Synthesis No. 4、322-23(1984);及びReddy等、Sulfur Letters 7:43-48(1987)に開示されており、これらの開示の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。特に、米国特許第6667346号の開示全体を参照。
【０１００】
放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホンの典型的な化学種は、ON 01210.Naである。ON 01210.Naは、クロロベンジルスルホンの誘導体である。この化合物は、生命を脅かすレベルの照射への偶発的及び意図的な暴露の影響を軽減する、有益で予防的な特性を示すとして、米国特許第6656973号及び米国特許第6667346号に記載されている。このため、保存安定性のある製剤を開発するという目的をもって、この化合物の系統的な開発が記載されている。
【０１０１】
表1は、ON.1210.Naの一般的物理特性を記載する。例示の化合物は、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンのナトリウム塩である。
【０１０２】
【表１】
2013523649.tif 000015
【０１０３】
化合物ON 01210.Naは、少なくとも1つの多形体を形成するようである。例えば、析出したON 01210.NaのX線回折パターンは、最初に合成された化合物のそれとは異なる。ON 01210.Naの多形体は、本明細書に添付される特許請求の範囲内にあるものとする。
【０１０４】
有効で代表的な放射線防護薬剤としての、ON 01210.Naの物理化学的特性が、この化合物及び他の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン類の安全で信頼でき効果的な非経口製剤の開発のための適切な製剤手法を評価するために調べられた。評価研究は、顕微鏡による研究、分配係数、pKa、pH-溶解度研究、加速条件下でのpH-安定性研究、薬剤物質の固体状態の特性評価、及び加速条件下での薬剤物質の固体状態安定性を含んでいた。製剤化予備研究(preformulation study)は、化合物が、オクタノール:水の小さい分配係数(1.28〜2.87)を有することを示した。pH 4.0、5.0、6.0、7.4、8.0、9.0での薬剤の平衡溶解度は、それぞれ、0.000154、0.0379、0.715、11.09、16.81、23.3mg/mlであった(図2)。pH-溶解度研究から計算されたpKaは、2.85±0.6であった。薬剤のpH-安定性プロファイルは、中性及び生物学的pHで、より良好な安定性を示したが、劣化は、酸性条件下で早かった。劣化は、擬一次速度に従っていた。薬剤物質塊の加速固体状態安定性研究は、劣化の証拠を示さなかった。この薬剤は、生物学的pHの水性環境において、適度に安定であった。その結果、ON 01210.Naが、保存安定性のある非経口製剤として製剤化され得ることが確認された。遊離酸としての薬剤の水溶解度は低く、pHの増加、共溶媒及び錯体化(complexation)によって、かなり向上し得ることが見出された。
【０１０５】
本明細書において開示され説明された発明は、求核共役付加生成物の低減及び/又は防止が可能な安定剤により安定化された、保存安定性のある水性製剤を提供する。本発明は、活性部分の劣化及び結果として起こる共役付加生成物の析出を防止する助けとなる、少なくとも1種の安定剤を用いる。本発明の範囲内の安定剤には、例としてであって限定としてではなく、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、及びトコフェロールモノグルコシド(TMG)などの水溶性ビタミンE誘導体が含まれる。
【０１０６】
それら自体は薬理学的活性をほとんど又は全く有さないこともあり得る、化学式(I〜V)の化合物の特定の誘導体は、身体の中へ、又は身体上に投与された場合、例えば加水分解による開裂によって、所望の活性を有する化学式(I〜V)の化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、Vol. 14、ACS Symposium Series(T Higuchi、W Stella)、及び「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【０１０７】
一実施形態において、プロドラッグは、in vivoで変換されて、化学式(I〜V)の化合物又はその化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和化合物を生じる化合物である。変換は、様々なメカニズムによって、例えば血液中での加水分解を通じて起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、T. Higuchi、W. Stella、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesによって、また、Bioreversible Carriers in Drug Design、Edward B. Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されている。
【０１０８】
本発明でのプロドラッグは、例えば、化学式(I〜V)の化合物に存在する適当な官能基を、例えば「Design of Prodrugs」、H Bundgaard(Elsevier、1985)に記載されている、修飾基(pro-moiety)として当業者に知られている特定の基(moiety)に置き換えることによって生成され得る。
【０１０９】
さらに、化学式(I〜V)の特定の化合物は、それら自体、化学式(I〜V)の他の化合物のプロドラッグとして機能し得る。
【０１１０】
化学式(I〜V)の化合物のプロドラッグは、通常のやり方で、その化合物の官能基を用いて、例えば、アミノ、ヒドロキシ又はカルボキシ基を用いて、生成されるものであり得る。
【０１１１】
例えば、本発明の化合物がアミノ官能基を含む場合、プロドラッグは、アミノ基の水素原子を、R-カルボニル、RO-カルボニル、NRR'-カルボニル(ここで、R及びR'は、それぞれ独立に、(C1〜C10)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、ベンジルであり、又はR-カルボニルは、天然のα-アミノアシル若しくは天然のα-アミノアシル-天然のα-アミノアシルである)、-CH(OH)C(O)OY'(式中、Y'は、H、(C1〜C6)アルキル若しくはベンジルである)、-C(OY0)Y1(式中、Y0は(C1〜C4)アルキルであり、Y1は、(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、アミノ(C1〜C4)アルキル又はモノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミノアルキルである)、-C(Y2)Y3(式中、Y2は、H又はメチルであり、Y3は、モノ-N-若しくはジ-N,N-(C1〜C6)アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン-1-イル又はピロリジン-1-イルである)などの基により置き換えることによって生成できる。
【０１１２】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチル、1-((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、1-メチル-1-((C1〜C6)アルカノイルオキシ)エチル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルオキシメチル、N-(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノエチル、サクシノイル(succinoyl)、(C1〜C6)アルカノイル、α-アミノ(C1〜C4)アルカノイル、アリールアシル及びα-アミノアシル、又はα-アミノアシル-α-アミノアシル(ここで、各α-アミノアシル基は、天然に産するL-アミノ酸から独立に選択される)、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1〜C6)アルキル)2又はグリコシルなどの基によって置き換えることによって生成できる。
【０１１３】
本発明の化合物がカルボン酸官能基を有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、(C1〜C8)アルキル、(C2〜C12)アルカノイルオキシメチル、4から9個の炭素原子を有する1-(アルカノイルオキシ)エチル、5から10個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルカノイルオキシ)-エチル、3から6個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、4から7個の炭素原子を有する1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、5から8個の炭素原子を有する1-メチル-1-(アルコキシカルボニルオキシ)エチル、3から9個の炭素原子を有するN-(アルコキシカルボニル)アミノメチル、4から10個の炭素原子を有する1-(N-(アルコキシカルボニル)アミノ)エチル、3-フタリジル、4-クロトノラクトニル、γ-ブチロラクトン-4-イル、ジ-N,N-(C1〜C2)アルキルアミノ(C2〜C3)アルキル(例えば、β-ジメチルアミノエチル)、カルバモイル-(C1〜C2)アルキル、N,N-ジ(C1〜C2)アルキルカルバモイル-(C1〜C2)アルキル、及びピペリジノ-、ピロリジノ-若しくはモルホリノ(C2〜C3)アルキルなどの基により置き換えることによって生成されるエステルを含み得る。
【０１１４】
同様に本発明の範囲内に含められるのは、薬剤の投与によりin vivoで生成される化合物である、化学式(I〜V)の化合物の代謝産物である。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、以下が含まれる:(i) 化学式(I〜V)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→CH2OH);(ii) 化学式(I〜V)の化合物が第3級アミノ基を含む場合、その第2級アミノ誘導体(-NR1R2→-NHR1若しくは→-NHR2);(iii) 化学式(I)の化合物が第2級アミノ基を含む場合、その第1級誘導体(-NHR1→-NH2);(iv) 化学式(I〜V)の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph→-PhOH);及び(v) 化学式(I〜V)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体。
【０１１５】
前記例に従う置換基のさらなる例、及び本発明に従う他のプロドラッグタイプの例は、前記参考文献に見出すことができる。
【０１１６】
本発明の化合物は、様々な水和状態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、単離された状態で、さらには、水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒により溶媒和した状態で存在し得るが、本発明は溶媒和した状態及び単離された状態のいずれも包含するものとする。
【０１１７】
本発明の化合物は、2つ以上の形で結晶化する能力(多形として知られている特性)を有し得るが、このような全ての多形状態(多形体)は、本発明の範囲内に包含される。多形は、一般に、温度若しくは圧力又は両方の変化に対する反応として起こり得、また結晶化過程の変化により生じ得る。多形体は、様々な物理的特性によって区別でき、通常、化合物のX線回折パターン、溶解挙動、及び融点が、多形体を区別するために用いられる。代わりに、本発明の化合物は、非晶質状態であってもよい。
【０１１８】
本発明は、１つ又は２つ以上の原子が、自然に通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているということ以外は、本明細書に挙げられているものと同一である、本発明に関する同位体標識化合物もまた包含する。本発明の化合物に組み入れられ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及び36Clが含まれる。
【０１１９】
本発明での特定の同位体標識化合物(例えば、3H及び14Cで標識されたもの)は、化合物及び/又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム(すなわち、3H)及び炭素-14(すなわち、14C)同位体は、それらの調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素(すなわち、2H)などの、より重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性(例えば、in vivo半減期の増加又は投薬必要量の減少)から生じる一定の治療上の利点をもたらし得るので、ある状況では好ましいことがある。15O、13N、11C、及び18Fなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための、陽電子放出トモグラフィー(PET)研究にとって有用である。通常、本発明での同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬を、同位体標識された試薬に置き換えることによって、本明細書における下のスキーム及び/又は実施例に開示されているものに類似の手順に従うことによって、調製できる。
【０１２０】
１つ又は２つ以上のキラル中心が本発明の化合物に存在する場合、個々の異性体及びそれらの混合物(例えば、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のジアステレオマー又はエナンチオマーなど)は、本明細書に描かれている式によって包含されているものとする。それゆえに、例えば、本明細書に開示され例示されている化合物は、特定の立体性体として描かれている。本発明は、このような化合物を含むが、１つ又は２つ以上のキラル中心で別の立体化学を有するこのような化合物を含むことが理解されるべきである。
【０１２１】
さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が、二重結合又は縮合環を含む場合、シス-及びトランス-型の両方、さらには混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０１２２】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、当業者によく知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィー及び/又は分別晶析によって、それらの個々のジアステレオマーに分離できる。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、光学的に活性な適切な化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー(Mosher)の酸クロリドなどのキラル補助剤)との反応によって、ジアステレオマー混合物に変換すること、ジアステレオマーを分離すること、及び、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換すること(例えば、加水分解すること)によって分離できる。また、本発明の化合物のあるものは、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、本発明の一部と見なされている。エナンチオマーは、また、キラルHPLCカラムの使用によっても分離できる。
【０１２３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、いくつかの互変異性型として存在し得る。それに応じて、本明細書に描かれている化学構造は、例示されている化合物の全ての可能な互変異性型を包含する。用語「互変異性体」又は「互変異性型」は、低いエネルギー障壁を通して相互変換可能な、異なるエネルギーの構造異性体を表す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としてもまた知られている)は、プロトンの移動による相互変換、例えば、ケト-エノール、及びイミン-エナミン異性化を含む。プロトン互変異性体の具体例は、プロトンが2つの環内窒素の間で移動し得るイミダゾール部分である。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
【０１２４】
医薬組成物製剤、投薬及び投与方式
本発明は、また、治療に有効な量のα,β-不飽和アリールスルホン化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、また、1種又は複数の活性又は不活性剤を付加的に含む組成物も表す。
【０１２５】
一実施形態によれば、記載された放射線防護活性を有する本発明のα,β-不飽和アリールスルホンは、薬学的に許容される製剤において、単離され、実質的に精製された化合物として提供される。これらの製剤は、標準的な経路によって投与され得る。
【０１２６】
特定の実施形態において、用語「薬学的に許容される」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用が、連邦又は州政府の規制機関によって承認された、或いは、米国薬局方又は他の一般に認知された薬局方に記載されたことを意味する。
【０１２７】
用語「担体」は、治療薬が、それと共に投与される、希釈剤、補助剤（アジュバント）、賦形剤(excipient)、又はビヒクルを表す。水は、医薬組成物が経口及び/又は非経口投与される場合に、好ましい担体である。生理食塩水、並びにデキストロース水性溶液及びグリセロール水性溶液は、また、特に注入可能な溶液のための、液体担体として使用され得る。
【０１２８】
好ましい実施形態において、本明細書に記載の組成物は、水系である。本発明の化合物は、基本形(neutral form)又は塩の形態として製剤化され得る。薬学的に許容される塩には、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、及び酒石酸などに由来するものなどのアニオン類により生成されるもの、並びに、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2-エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するものなどのカチオン類により生成されるものが含まれる。
【０１２９】
本明細書に記載の組成物の好ましい投与経路には、例えば、非経口、及び経口投与が含まれる。非経口投与には、静脈内、筋肉内、動脈内、腹腔内、膣内、嚢内(例えば、膀胱へ)、皮内、頭蓋内、気管内、及び硬膜外投与が含まれる。α,β-不飽和アリールスルホンのON 01210.Naは、ON 01210.Naを、少なくとも1種の安定剤、及び薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物の形態で投与され得る。このような製剤におけるON 01210.Naは、0.1から99.99重量パーセントを占め得る。「薬学的に許容される担体」によって、製剤の他の成分と共存でき、また対象に有害でない、任意の担体、希釈剤又は賦形剤、例えば、水溶性ポリマー/共溶媒を意味する。
【０１３０】
非経口投与に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図される受容者の血液と製剤を等張にする溶質を含み得る注入水性溶液が含まれる。製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、例えば、密封されたアンプル及びバイアルとして提供され得るし、また、使用の直前に、注入のために、無菌液体担体、例えば水の添加だけが必要とされるフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保管され得る。必要に応じて調合される注入液は、無菌の粉末から調製され得る。
【０１３１】
医薬組成物製剤は、都合よくは単位剤形として提供され、通常の製薬技術によって調製され得る。このような技術は、活性成分と医薬担体又は賦形剤とを結び付けるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体若しくは微粉化された固体担体又はこれらの両方とを、均一に、緊密に結び付けることによって調製される。
【０１３２】
化合物又は組成物は、他の生物学的活性剤と一緒に投与され得る。投与は、全身又は局部であり得る。さらに、本発明の医薬化合物又は組成物を、髄腔内注入、及び脳室内注入(これは、例えばオンマヤリザーバー(Ommaya reservoir)などのリザーバーに結び付けられた脳室内カテーテルによって容易にされ得る)を含めて、任意の適切な経路によって中枢神経系に導入することが、望ましい場合がある。経肺投与、すなわち、吸入器又はネブライザー、及びエアロゾル化剤を用いる製剤の使用による投与もまた用いられ得る。
【０１３３】
特定の実施形態において、本発明の化合物又は組成物を、放射線防護及び/又は処置を必要とする部分に局部的に投与することが、望ましい場合がある;これは、例としてであって限定としてではないが、局部注入、局所適用、すなわち、手術後の創傷被覆材に結び付けて、注射によって、若しくはカテーテルによって、実現され得る。
【０１３４】
放射線によって誘発される毒性の処置、抑制及び防護に有効となる本発明の化合物の量は、標準的な臨床技法によって決定できる。さらに、in vivoアッセイが、最適な投薬範囲の特定を助けるために、任意選択で用いられ得る。
【０１３５】
特に、本発明の組成物の投与量は、ヒト又は動物の体重及び状態などの臨床因子、並びに化合物の投与経路に依存し得る。したがって、製剤に用いられる的確な用量は、専門家の判断及びそれぞれの患者の状況に応じて決められるべきである。有効な用量は、in vivo又は動物モデル試験法から導かれる用量-反応曲線から推定され得る。
【０１３６】
ヒト又は動物の処置では、約0.5から500mg/キログラムの間が、本発明の医薬組成物を投与する通常の広い範囲である。本発明の方法は、単回投与、さらには、同時に又は長期間に渡るかのいずれかで与えられる、複数回投与を想定している。本発明は、ヒト及び獣医用途の両方に適用されることが理解されるべきである。
【０１３７】
放射線防護の利点を得るα,β-不飽和アリールスルホンの具体的な用量及び計画は、言うまでもなく、患者の大きさ、体重、年齢及び性別を含めて、個々の患者の特定の状況、治療されている疾患の特質及び段階、疾患の攻撃性、投与経路、並びに放射線の特異的な毒性によって決められるであろう。例えば、約0.01から約150mg/kg/日、より好ましくは約0.05から約100mg/kg/日の1日当たりの投薬量が用いられ得る。特に好ましいのは、約1.0から約50.0mg/kg/日の用量、例えば約10.0mg/kg/日の用量である。この用量は、複数回の投与で、例えば、5mg/kgの2回の投与で与えられ得る。より多量又は少量の用量もまた想定されている。
【０１３８】
本明細書で用いられる場合、ON 01210.Naの「有効量」という用語は、対象の正常細胞における、放射線に伴う毒性を軽減する、低減する又は除去する、及び/或いは、対象における異常増殖細胞に対する直接の毒性作用を授けるのに有効である、希釈後の量を表す。ON 01210.Naは、例えば、約0.25マイクロモルから約100マイクロモル、好ましくは約1.0から約50マイクロモル、より好ましくは約2.0から約25マイクロモルの濃度で投与される。特に好ましい投与濃度は、例えば、約0.5、1.0及び2.5マイクロモル、及び約5、10及び20マイクロモルである。より大きな又は小さい濃度もまた、当技術分野においてよく知られている要因に応じて、使用され得る。
【０１３９】
好ましい実施形態によれば、α,β-不飽和アリールスルホンのON 01210.Naは、ON 01210.Naを、少なくとも1種の安定剤及び薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物の形態で投与される。このような製剤におけるON 01210.Naは、0.1から99.99重量パーセントを占め得る。「薬学的に許容される担体」によって、製剤の他の成分と共存でき、また対象に有害でない、任意の担体、希釈剤又は賦形剤、例えば、水溶性ポリマー/共溶媒を意味する。
【０１４０】
好ましい単位投薬製剤は、投与される成分の、本明細書において上で挙げられた、1日当たりの用量又は単位、1日当たりの分割用量(sub-dose)、又はそれらの適当な小部分を含むものである。上で特に挙げられた成分に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤のタイプに関連する、当技術分野における通常の他の作用剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０１４１】
単回投与量は、通常、本明細書に記載の組成物のいずれかの約1mlから約5mlの範囲内にある。例えば、本明細書に記載の組成物の個々の3mlの投与が想定されている。投与量は、例えば、5mlのバイアルに入れられ得る。
【０１４２】
保存安定性のある製剤は、また、電離放射線の毒性作用を低減するために、個人によって使い易いように、自己注入デバイスに充填されてもよい。このようなデバイスは、予め決められた用量(又は複数回用量)のON 01210.Naを送達する。
【０１４３】
非経口投与では、α,β-不飽和アリールスルホンのON 01210.Naは、非経口投与の前に、水、生理食塩水、デキストロース(グルコース)及び関連する糖の水性溶液、プロピレングリコール又はポリエチレングリコールから選択される適切な希釈剤で希釈され得る。例えば、安定剤、酸化防止剤、キレート剤、及び保存剤もまた添加され得る。安定剤は、好ましく、水溶性ビタミンE誘導体は、最も好ましい。適切な酸化防止剤には、例えば、サルファイト、アスコルビン酸、クエン酸及びその塩、並びにキレート剤としてのEDTAナトリウムが含まれる。適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム、メチル-若しくはプロピル-パラベン、及びクロルブタノールが含まれる。
【０１４４】
本明細書に記載され特許請求されている製剤は、一般に、非経口さらには経口投与が意図されている。本発明の組成物は、通常、活性成分、例えばON 01210.Naと、安定剤、及び約7.0から8.7の間に緩衝された共溶媒とを用いて製剤化される。本発明の好ましい組成物は、約5mg/mlから約200mg/mlの間のON 01210.Naを水性溶液中に含む。投与の前に希釈される、より好ましい本発明の保存安定性のある組成物は、通常、約10mg/mlから約150mg/mlの間のON 01210.Naを含む。これらの保存安定性のある製剤は、経口及び非経口投与に有用である。最も好ましい非経口投与は、皮下経路による。筋肉内投与もまた好ましい。静脈内投与では、所望の場合、これらの組成物は、注入の前に、適切な非経口希釈剤で希釈され得る。本発明の組成物は、静脈内投与の前に、例えば、約7倍の希釈剤により希釈(7:1)され得る。しかし、用いられる希釈倍率及び希釈剤は、製剤中の薬剤の濃度に応じて決まる。しかし、本発明の組成物は、注入の前に、約2倍体積の適切な非経口希釈剤から約12倍体積の適切な非経口希釈剤までの範囲内のいずれでも、静脈内投与の前に、希釈され得る。本発明の好ましい組成物は、約5mg/mlから約200mg/mlの間のON 01210.Naを水性溶液中に含む。
【０１４５】
一実施形態において、静脈内投与のための本発明の組成物は、約7.0から約9.5の範囲内のpHを有する。約7.0から約8.0の希釈生成物pHが好ましい。非経口投与のために希釈された製剤の重量モル浸透圧濃度は、おおよそ約200から約400mOsm/kgの範囲内にあるべきである。投与のために希釈された製剤の好ましい重量モル浸透圧濃度は、おおよそ約270から約330mOsm/kgの範囲内にあるべきである。投与のために希釈された製剤の好ましい重量モル浸透圧濃度は、約300mOsm/kgであるべきである。
【０１４６】
本発明の組成物の例は、約20mg/mlから約150mg/mlの間(例えば、約25mg/ml、50mg/ml、75mg/ml、100mg/ml、125mg/ml、150mg/ml)の少なくとも1種のα,β-不飽和アリールスルホン(例えば、(E)-4-カルボキシスチリル-4-クロロベンジルスルホンナトリウム塩(ON 01210.Na))を含み;ここで、この組成物は、約7から約10の範囲内のpHを示す。例えば、好ましいpHは、例えば、約8から約9の間である。例えば、約8.3から約8.7の間のpHが好ましい。約8.5は、好ましいpH(約8.4から約8.6の間)の例である。最も好ましい緩衝剤は、例えば、Tris-EDTAであり、これは、投与のpHで、良好な生理学的緩衝容量をもたらす。本明細書に記載の本発明の例示的組成物は、約0.2M Tris及び0.02M EDTAの最終濃度を示す。しかし、Tris濃度は、投与の条件に合わせるために、約0.005Mから約0.5M(又は、例えば、約0.005Mから約0.5Mの「Tris-EDTA」)の範囲内であり得る。注入可能製剤に適切であることが当技術分野において知られている緩衝剤のいずれかが、本発明のこれらの組成物に用いられ得る。適切な緩衝剤には、例えば、リン酸緩衝剤が含まれ、例えば、オルトリン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、さらには、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、N-メチルグルカミン、L(+)リシン、グリシン及びL(+)アルギニンは、例えば、pH約7〜9.5の間で良好な緩衝容量をもたらす。
【０１４７】
本発明の溶液組成物の例は、製剤中に有効量のON 01210.Naを含み、この製剤は、約10mg/mlから約100mg/mlの化合物(例えば、ON 01210.Na);Tris-EDTA、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N-メチルグルカミン、L(+)リシン、グリシン、L(+)アルギニン、及びリン酸塩からなる群から選択される少なくとも1種の緩衝剤;約20% w/vから約60% w/vの範囲内の水溶性補助溶剤;約0.1% w/vから約10% w/vの範囲内の安定剤を含み、この組成物は、約8から約9の範囲内のpHを有する。このタイプの本発明の組成物の例は、約0.005M〜0.5Mの範囲内のTris-EDTA緩衝剤;約40% w/vから約60% w/vの範囲内のPEG;約0.25% w/vから約5% w/vの範囲内のビタミンE TPGSを含み、この組成物は、約8.3から約8.7の範囲内のpHを有する。このタイプの好ましい例は、約0.1Mから約0.3Mの範囲内(例えば、0.2M)のTris-EDTA緩衝剤;約40% w/vから約60% w/vの範囲内(例えば、50% w/v)のPEG 400;約0.5% w/vから約2.5% w/vの範囲内(例えば、1% w/v)のビタミンE TPGSを含み、この組成物は、約8.3から約8.7の範囲内(例えば、約8.4と8.6の間)のpHを有する。
【０１４８】
本発明の組成物の別の例は、約20mg/mlから約60mg/mlの化合物(ON 01210.Na);約0.15Mから約0.25Mの範囲内のTris-EDTA緩衝剤;約45% w/vから約55% w/vの範囲内のPEG 400;約0.5% w/vから約2.5% w/vの範囲内のビタミンE TPGSを含み、この組成物は、約8.4から約8.6の範囲内のpHを有し、前記化合物は、約25℃から約40℃で、少なくとも約120日間、組成物中で実質的に安定である。
【０１４９】
約7.5から約9.2の範囲内のpHを有する、本明細書に記載の製剤が、好ましい。高いpH、例えば約8.5が好ましい。約0.5%から約90%の間の少なくとも1種の共溶媒を含む組成物が好ましく、例えば、少なくとも約10%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%の少なくとも1種の共溶媒を含む組成物が好ましい。本明細書で用いられる用語「共溶媒」は、これらに限らないが、ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、PEG 400)、ポリプロピレングリコール、及びポリグリセロールなどの水溶性ポリマー、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、及びイソプロピルアルコールを含めて、当技術分野において知られている水溶性賦形剤を含む。
【０１５０】
製剤の粘度は、例えば、適切な粘度調整剤、例えば、カルボキシメチルセルロース又は当技術分野において知られている類似の賦形剤のいずれかを用いて、調整され得る。例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipientsを参照。粘度調整剤は、生体適合性であり、また非経口投与に適しているであろう。懸濁剤の濃度は、0.1から5%まで変わり得る。好ましい量は、約1%の領域にある。
【０１５１】
医薬キット
本発明は、また、本発明の医薬組成物を入れた１つ又は２つ以上の容器を含む医薬パック又はキットも提供する。医薬組成物の成分は、約20mg/mlから約100mg/mlの少なくとも1種の放射線防護性のα,β-不飽和アリールスルホン、並びに、とりわけ、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリプロピレングリコール、ポリグリセロールを含む水溶性ポリマー、DMA、プロピレングリコール、グリセロール、エタノール、ソルビトール、イソプロピルアルコール、又はこれらの組合せを含む、約25%から約90% w/vの間の量の少なくとも1種の共溶媒、並びに、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、及びトコフェロールモノグルコシド(TMG)を含む水溶性ビタミンE誘導体を含む少なくとも1種の安定剤であり、この組成物は、約7.0から約9.5のpHを有する。付け加えてキットに提供されるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって指示された形式の通知、及びヒトに投与するための医薬品の使用のための説明書である。
【実施例】
【０１５２】
次の実施例は、本発明を、その範囲において限定することなく、本発明を例示するために役立つ。
【０１５３】
［実験例I］
ON 01210.Naの調製
4-クロロベンジル-4-カルボキシスチリルスルホン(ON 01210)(49g;0.145mol)を1リットルの三角フラスコに取り、500mlの蒸留水を加えた。この三角フラスコに、水酸化ナトリウム溶液(16ml:10Mストック)(0.150mol)を加えた。次いで、ON 10210が完全に溶けるまで、フラスコの内容物を撹拌しながらボイルした。次に、溶液を室温まで冷却し、分離した輝く結晶を、折り込まれた濾紙に通して濾過した。結晶物質を真空下に乾燥して、純粋なON 1210.Naを得た(48g)(収率92%)。
【０１５４】
［実験例II］（比較例）
ON 01210.Na製剤A(ビタミンE TPGSなし)の調製
TRIS(968.0mg)、EDTA(233.8mg)、及び脱イオン(DI)水(24ml)を、テフロン（登録商標）被覆撹拌子を備えたビーカーで混合した。混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、得られた溶液を、アルミニウム箔で覆い、室温で終夜、ゆっくりと撹拌した。次の朝、このTRIS/EDTA水性溶液に、撹拌を続けながら、PEG 400 NF(40.0ml)を加えた。PEG 400 NFを入れた容器を、DI水ですすぎ洗いし(2×3.2ml)、すすぎ洗い水を配合混合物に加えた。均一になるまで混合物を撹拌した後(約10分)、較正した電子pH計を用い、pHを測定して、9.46であった。ピペットで98滴の1.0M HCl(aq)を、撹拌しながら、注意深く添加することによって、pHを8.37(目標pH=8.40)に調節し、10〜15分間に渡って放置して完全に平衡状態にした。pHが8.37で安定すると、撹拌している配合混合物に、ON 01210.Na(4.0g)を加えた。完全な溶解には、ON 01210.Naの塊を砕くために、激しい撹拌及び周期的な短時間の超音波処理を2時間に渡って必要とした。ON 01210.Naの完全な溶解の後、DI水(約5ml)を加えて、最終容積を約80ミリリットルにした。得られた溶液のpHが、8.31であることを確認し、このため、ピペットで20滴の1.0N NaOH(aq)を加えて、最終の製剤バッチ(ON 01210.Na製剤Aと定める)のpHを8.41〜8.42に調節した。製剤Aを、Millex(登録商標)GPフィルターユニット(Millipore Express(登録商標)PES膜;ロット番号R8KN13888)を装備した100mlの気密性注射器(Gastight Syringe)を用い、0.22ミクロン濾過した。
【０１５５】
［実験例III］（実施例）
ON 01210.Na製剤B(ビタミンE TPGSを含む)の調製
TRIS(968.0mg)、EDTA(233.8mg)、及び脱イオン(DI)水(24ml)を、テフロン（登録商標）被覆撹拌子を装備したビーカーで混合した。混合物を、完全に溶解するまで、撹拌し、次いで、撹拌している混合物に、ビタミンE TPGS NF(800mg)を1塊(ワックス状固体の細長い小片)として加え、激しく攪拌し、周期的に短時間、超音波処理し、完全に溶解した。得られた「スラリー」をアルミニウム箔で覆い、室温で終夜、ゆっくりと撹拌した。得られたTRIS/EDTA/ビタミンE TPGS水性溶液に、撹拌を続けながら、PEG 400 NF(40.0ml)を加えた。PEG 400 NFを入れていた容器を、DI水ですすぎ洗いし(2×3.2ml)、すすぎ洗い水を配合混合物に加えた。均一になるまで混合物を撹拌した後(約10分)、較正した電子pH計を用い、pHを測定して、9.36であった。ピペットで93滴の1.0M HCl(aq)を、撹拌しながら、注意深く添加することによって、pHを8.38(目標pH=8.40)に調節した。pHが8.38で安定した後、撹拌している配合混合物に、ON 01210.Na(4.0g)を加えた。完全な溶解には、ON 01210.Naの塊を砕くために、激しい撹拌及び周期的な短時間の超音波処理を2時間に渡って必要とした。ON 01210.Naの完全な溶解の後、DI水(約5ml)を加えて、最終容積を約80ミリリットルにした。最終製剤バッチ(ON 01210.Na製剤Bと定める)のpHを測定して、8.40〜8.41であったので、さらに調節することなく、その後、Millex(登録商標)GPフィルターユニット(Millipore Express(登録商標)PES膜;ロット番号R8KN13888)を装備した100mlの気密性注射器(Gastight Syringe)を用い、0.22ミクロン濾過した。
【０１５６】
［実験例IV］
製剤の比較
実験例II(TPGSなし)及びIII(TPGSあり)で調製した製剤を、25℃、60%の湿度で、それらを6ヶ月間に渡ってモニターすることによって、それらの物理的安定性について比較した。表2は、25℃、60%の湿度での、実験例IIの製剤Aについての物理的データを、実験例IIIの製剤Bについてのデータを含む表3と比較して示す。
【０１５７】
【表２】
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【０１５８】
【表３】
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【０１５９】
安定剤のTPGSを含む製剤B(実験例III)についての表3の結果は、25℃、60%の湿度で、それが、安定剤のTPGSを含まない製剤A(実験例II、表2)についての結果と比べた場合、より安定であることを示す。
【０１６０】
［実験例V］
物理的安定性データ
実験例II(TPGSなし)及びIII(TPGSあり)で調製した製剤を、40℃、75%の湿度で、それらを6ヶ月間に渡ってモニターすることによって、それらの物理的安定性について比較した。表4は、40℃、75%の湿度での、実験例IIの安定剤TPGSを含まない製剤Aについての物理的データを、実験例IIIの安定剤TPGSを含む製剤Bについてのデータを含む表5と比較して示す。
【０１６１】
【表４】
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【０１６２】
【表５】
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【０１６３】
TPGSを含む製剤B(実験例III)についての表5の結果は、40℃、75%の湿度で、それが、安定剤のTPGSを含まない製剤A(実験例II、表4)についての結果と比べた場合、より安定であることを示す。
【０１６４】
［実施例VI］
放射線防護効能
実験例IIIで調製した製剤を、皮下又は経口かのいずれかで強制投与した場合の、その放射線防護性/放射線緩和効能について試験した。雄C3H/HeNを、グループ当たり10匹のマウスの6つのグループに無作為に分けた。製剤及び対応するプラセボを、放射線防護研究のための全身照射の24時間前、及び15分前に投与した。放射線緩和研究では、製剤を、照射の24時間後、及び36時間後に経口投与した。薬剤の用量は、500mg/kg/投与であった。マウスを、呼吸のための複数の穴を有する透明なパイの形状の容器(N=10)に入れた。マウスの入った容器を、照射装置の中のターンテーブル上に置き、7.5Gyで照射した。放射線源は137-セシウムであり、マウスは、1分当たり0.7Gyの線量率で照射した。照射の後、マウスは、観察のために、それらの元の籠に戻し、食物及び水を自由に摂取させた。この実験の生存率データを、それぞれ、図5及び6に示す。
【０１６５】
本発明は、本明細書において、概略的に、一般的に説明された。一般的な開示の範囲内にある、より狭い特殊なもの及び一般的なものの下位区分の群もまた、本発明の一部を成す。これは、削除される要素が具体的に本明細書に挙げられているかどうかにかかわらず、一般的なものから任意の対象要素を除外する条件又は消極的限定で、本発明の一般的説明を含む。
【０１６６】
一実施形態において、本発明の開示は、特に、最終の製剤に水溶性ビタミンE誘導体の非存在下で製剤化された、α,β-不飽和アリールスルホンの従来のいかなる製剤も除外し、排除する。本発明の範囲内のビタミンE誘導体には、例としてであって限定ではなく、とりわけ、ビタミンE TPGS、コハク酸トコフェリル、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸(Trolox)、及びトコフェリルモノグルコシド(TMG)が含まれる。
【０１６７】
同等物
本明細書において例示的に記載された本発明は、本明細書において具体的に開示されていない１つ又は２つ以上の要素、１つ又は２つ以上の限定のいずれかの非存在下で、適切に実施され得る。それゆえに、例えば、本明細書におけるそれぞれの事例において、用語「含む」「から本質的になる」及び「からなる」のいずれも、他の2つの用語のいずれかにより置き換えられ得る。用いられた用語及び表現は、限定の用語としてではなく、説明の用語として用いられており、このような用語及び表現の使用において、示され記載された特徴のいかなる同等物又はそれらの一部を除外しようとする意図はないが、様々な変更が、特許請求された本発明の範囲内で可能であることが認められる。したがって、本発明が本明細書において詳細に開示されたが、随意の特徴、本明細書に開示された基本的な考え方の変更及び変形は、当業者に委ねられ得ること、及び、このような変更及び変形は、添付の特許請求の範囲によって定められる本発明の範囲内にあると見なされることが理解されるべきである。さらに、本発明の特徴又は態様がマーカッシュ(Markush)群の用語で記載されている場合、当業者は、それに関して、本発明が、また、マーカッシュ群の個々の構成要素のいずれか又は構成要素の従属群によっても記載されることを認めるであろう。
【０１６８】
本明細書において参照された全ての出版物及び特許は、参照により組み込まれる。記載された対象要素の様々な変更及び変形が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明が特定の実施形態に関連させて説明されたが、特許請求された本発明は、これらの実施形態に不当に限定されるべきでないことが理解されるべきである。実際に、本発明を実施するための様々な変更は、当業者には明白であり、以下の特許請求の範囲内にあるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３−Ａ】
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【図３−Ｂ】
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【図４−Ａ】
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【図４−Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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