(57)【要約】本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用に関する。本発明は、さらに、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含む医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル。
【請求項２】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル。
【請求項３】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル。
【請求項４】
膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル。
【請求項５】
前記ＤＧＡＴ１阻害剤が、以下の構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
［式中、
−  Ａは、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は、
＊アミン基−ＮＨ−
＊式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基、
＊アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊尿素基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは、置換または非置換の５または６員単環式の２価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは、以下の環構造：
＊Ｃ−Ｄが一緒になって置換または非置換の２価ビフェニル基である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが単結合である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換または非置換の２価非芳香族単環式環である、
＊Ｃ−Ｄが一緒になってスピロ残基である（ここで
・第１の環成分は、ベンゾ縮合環成分であり、ここで、フェニル部分に縮合した環は、１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員環であり、第１の環成分がそのフェニル部分を介してＢ部分に結合しており、
・第２の環成分は、Ｌ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である）
から選択され、
−  Ｌ２は、
＊単結合、
＊以下の構造を有する２価の残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
［式中、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ｃは、０または１であり、
ｄは、０または１であり、
ｅは、０または１であり、
ｆは、０または１であり、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０であり、ｄ＝１の場合ｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、置換または非置換の２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロカルビルであるか、
または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０かつカルボニル炭素原子がＥ部分に結合している場合、両方がアルキルであることはない］、
＊二重結合を介してＤ部分に連結しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、そして、
−  Ｅは、
＊スルホン酸基およびその誘導体、
＊カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子は、Ｌ２に結合している）、
＊ホスホン酸基およびその誘導体、
＊アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子は、１個または２個のトリフルオロ−メチル基でさらに置換されている）、
＊環中に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換または非置換の５員ヘテロシクリル残基（ここで、
・環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子に結合しており；
・環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個は、環の一員であり；
・かつ、環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個または環のヘテロ原子の少なくとも１個は、水素原子を有している）
から成る群から選択され、
ただし、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が単結合である場合、単結合でも２価アルキル基でもなく、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が非置換２価フェニル基であり、かつＥがカルボン酸またはその誘導体である場合、単結合ではなく、
−  Ｅは、Ｌ２がアミド基を含む場合、カルボキサミド基ではなく、
−  Ｅは、Ｄが単結合であり、かつＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基である（ここで、カルボニル炭素原子は、Ｅ部分に結合している）場合、−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  Ｌ２は、Ｅ部分がピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基である場合、２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｌ２は、Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、かつＤが単結合である場合、−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない］
を有する化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のためのＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項６】
前記ＤＧＡＴ１阻害剤が、
ｔｒａｎｓ−４−［４−［５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ］−２−ピリジニル］フェニル］シクロヘキサン酢酸、
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸、
（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸、
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸、
［３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸、
３−｛４−［６−（５−メトキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸および
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
から選択される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のためのＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項７】
前記ＤＧＡＴ１阻害剤が、ｔｒａｎｓ−４−［４−［５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ］−２−ピリジニル］フェニル］シクロヘキサン酢酸、またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のためのＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項８】
前記ＤＧＡＴ１阻害剤が、ｔｒａｎｓ−４−［４−［５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ］−２−ピリジニル］フェニル］シクロヘキサン酢酸ナトリウム塩：
【化１】
2013523746.tif 000011
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のためのＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項９】
前記ＤＧＡＴ１阻害剤が、５〜４０ｍｇの用量で使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のためのＤＧＡＴ１阻害剤。
【請求項１０】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１２】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１３】
膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１０から１３のいずれか一項に記載の使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む医薬組成物であって、ＤＧＡＴ１阻害剤が、請求項５から９のいずれか一項において定義した通りである、医薬組成物。
【請求項１５】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１６】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１７】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１８】
膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体に、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法。
【請求項１９】
被験体がヒトである、請求項１５から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
ＤＧＡＴ１阻害剤が、請求項５から９のいずれか一項において定義した通りである、請求項１６から１９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症（familial chylomicronemia）症候群およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の治療、または予防、進行遅延、または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用に関する。本発明は、さらに、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含む医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症、すなわち血流中の上昇レベルの脂質の存在は、高コレステロール血症（コレステロール上昇）、高トリグリセリド血症（トリグリセリド上昇）またはその２つの組合せの形をとる可能性がある。高コレステロール血症は、さらに細別することができ、一般的には、アテローム性動脈硬化症の心臓血管疾患（atherosclerosis cardiovascular disease）のリスクの増加と関連している。高トリグリセリド血症は、トリグリセリドの体内産生または摂取が、トリグリセリドを代謝するか、または血流から除去する身体能力を超える場合に生じる。高トリグリセリド血症の最も重度の形は、カイロミクロン血症（高カイロミクロン血症（hyperchylomicronemia）とも呼ばれる）であり、膵炎のリスクの増加と関連している。カイロミクロンは、吸収された食事性脂肪を腸から他の身体組織へ血流を通して輸送するリポタンパク質粒子であり、一般的には、食事時間中にのみ存在する。カイロミクロン血症は、空腹時に、血流中にカイロミクロンの存在を有することと定義され、一般的には、１０００ｍｇ／ｄＬを超える総血漿トリグリセリドレベルと関連している。
【０００３】
カイロミクロン血症症候群は、高カイロミクロンレベルと関連している一連の臨床的合併症を表す。一般的には、カイロミクロン血症症候群を有する患者は、著しく上昇した空腹時トリグリセリドレベル（１０００〜２０００ｍｇ／ｄＬ）を有し、経口による脂肪摂取後は大きく逸脱する（５０００ｍｇ／ｄＬ以上にまで）。血漿トリグリセリドレベルの大幅な上昇は、膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管のミルキーピンクの外見（a milky pink appearance of the blood vessels in the back of the eye）（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害（mild neuro-cognitive deficits）を含めた、いくつかの臨床所見および合併症と関連している。
【０００４】
カイロミクロン血症症候群は、リポタンパク質種の超遠心分離法に基づいて、２つの群にさらに細別することができる（図１）（“A system for phenotyping hyperlipoproteinemia”, Fredrickson D.S., Lees R.S. Circulation, 1965 Mar; 31, pp. 321-327を参照されたい）。家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）としても知られているＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類Ｉ型患者は、血流中のカイロミクロンのみの蓄積を有し、他方、Ｖ型高リポタンパク血症としても知られているＦｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ分類Ｖ型患者は、血流中のカイロミクロンおよび超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）の両方の蓄積を有する。
【０００５】
家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳまたはＩ型高リポタンパク血症）は、血流からのカイロミクロンのクリアランスにおける、ホモ接合性または複合ヘテロ接合性（compound heterozygous）の欠損によって起こる。ＦＣＳの最も一般的な原因は、カイロミクロン上に含まれたトリグリセリドを加水分解するタンパク質である、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）の欠損である。ＦＣＳの他の原因は、アポリポタンパク質ＣＩＩ（ａｐｏＣＩＩ、ＬＰＬのコアクチベーター）またはグリコシルホスファチジルイノシトールアンカー型の高密度リポタンパク質結合タンパク質１（glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1）（ＧＰＩＨＢＰ１、ＬＰＬのアンカータンパク質）の欠損を含む。
【０００６】
Ｉ型患者は、通常、高トリグリセリド血症および膵炎の青年期における早期発症によって同定される。したがって、ＦＣＳを有する患者は、一般的には、小児期におけるトリグリセリドレベルの大幅な上昇（＞２，０００ｍｇ／ｄＬ）、および膵炎による腹痛の再発性の発作を呈する。成人期まで、トリグリセリドレベルは上昇したままであり、患者は、一般的には、腹痛および膵炎のエピソードを多発し、それにより入院および死亡に至る可能性がある。患者は、発疹状黄色腫、網膜脂血症、肝脾腫大症、および軽度の神経認知障害を含む他の徴候も経験する。ＦＣＳ治療における主要な治療目標は、トリグリセリドの低減を通して、膵炎を予防または治療することである。
【０００７】
残念ながら、フィブラート、ω３脂肪酸、スタチン、およびニコチン酸誘導体（ナイアシン）などの、標準的な脂質低下治療薬は、ＦＣＳを有する患者においてトリグリセリドを低下させるのに効果的ではない。したがって、ＦＣＳ患者のためのケア療法の標準は、生涯を通じて従い続けるのが非常に困難なものである超低脂肪食（カロリーで≦１０％）である［The Familial Chylomicronemia Syndrome. Santamarina-Fojo S. Lipid Disorders 1998. 27(3): 551-567］。
【０００８】
ＦＣＳを治療するための研究中の別の手法は、ＬＰＬの天然に存在する「有益な」変異体を筋肉内に送達するための複製欠損型アデノ随伴ウイルス（Ａｄｅｎｏ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｖｉｒａｌ）ベクター（Ｇｌｙｂｅｒａ（登録商標））を使用した遺伝子治療である。しかしながら、この治療は、一過性でのみ効果的であり、ミコフェノレート、シクロスポリン、およびステロイドでの免疫抑制を必要とする［Alipogene tiparvovec, and adeno-associated virus encoding the Ser(447)X variant of human lipoprotein lipase gene for the treatment of patients with lipoprotein lipase deficiency. Burnett JR., Hooper AJ. Curr Opin Mol Ther 2009. 6:681-691］。
【０００９】
したがって、現在のところ、ＦＣＳを治療するための効果的な薬物療法はなく、したがって、Ｉ型高リポタンパク血症としても知られている家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）を治療する新規な方法が必要とされている。
【００１０】
Ｖ型高リポタンパク血症患者は、カイロミクロン血症症候群のリスクがある第２群を代表し、通常、成人としての、重度の高トリグリセリド血症によって診断される。これは、多因子の高トリグリセリド血症の範囲の極端にある混成の群である。Ｖ型高リポタンパク血症を有する患者は、一般に、高トリグリセリド血症の根底的な遺伝的原因および１つまたは複数の後天的原因の両方を有する。根底的な遺伝的原因としては、家族性複合高脂血症（ＩＩＡ型）、異βリポタンパク血症（ＩＩＩ型）および家族性高トリグリセリド血症（ＶＩ型）などのよく特徴付けられた脂質代謝異常（dyslipidemia）、ならびにあまり特徴付けられていない脂質代謝異常（例えばヘテロ接合性ＬＰＬ欠損、ａｐｏＡおよびａｐｏＣ遺伝子における欠損、脂肪酸結合および輸送タンパク質における欠損）の群が挙げられる。高トリグリセリド血症の後天的原因としては、合併性の疾患（例えば２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、リポジストロフィー、甲状腺機能低下症）、薬（例えばβ遮断薬、チアジド系利尿薬、エストロゲン、グルココルチコイド、移植薬剤（transplant medication））、および他の因子（例えば妊娠、アルコール摂取）が挙げられる。
【００１１】
Ｖ型患者における療法の主要な目標は、トリグリセリドレベルを低減することであり、したがって、膵炎のリスクを低減することである。大部分の患者は、食事性脂肪摂取の量を低減すること、Ｔ２ＤＭ（２型糖尿病）などの制御されていない合併性の疾患を治療すること、障害を起こす薬剤を中断すること、およびフィブラート、ω３脂肪酸、またはニコチン酸誘導体（ナイアシン）などの脂質低下薬剤を開始することなど、トリグリセリドの上昇の根底的な後天的原因（複数可）に対処することによって治療に成功することができる［Chylomicronemia Syndrome. Chait A., Brunzell J. Adv Intern Med 1992. 37:249-73.］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
最適の療法にもかかわらず、一部のＶ型患者は、トリグリセリドレベルの上昇を有し続ける。したがって、Ｖ型高リポタンパク血症を治療する新規な方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の要旨
本発明者らは、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルが、患者において、特にカイロミクロン血症症候群を有する患者（家族性カイロミクロン血症症候群を有する患者およびＶ型高リポタンパク血症を有する患者を含む）において、食後トリグリセリドレベルを臨床的に意味のある程度まで低減することを見出した。
【００１４】
したがって、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００１５】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルも提供される。
【００１６】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルも提供される。
【００１７】
膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（milky white triglyceride in the blood vessels in the back of the eye）（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルも提供する。別の実施形態において、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療における使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む、医薬組成物を提供する。
【００１９】
上記で定義した使用のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩、もしくはエステルを含む、医薬組成物も提供する。
【００２０】
別の態様において、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体、例えばヒト被験体に、治療有効量または予防有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法も提供する。
【００２１】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体、例えばヒトに、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法も提供する。
【００２２】
カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体、例えばヒトに、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法も提供する。
【００２３】
膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療のための方法であって、かかる治療を必要としている被験体、例えばヒトに、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法も提供する。
【００２４】
別の実施形態において、膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療のための方法であって、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っているヒト被験体に、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む方法を提供する。
【００２５】
したがって、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療のための医薬の製造のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００２６】
したがって、本発明は、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、または治療のための医薬の製造のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用を提供する。
【００２７】
以下の目的のうちの１つまたは複数のための医薬の製造のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用も提供する：
（ａ）カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、食後トリグリセリドレベルの低減；
（ｂ）カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の予防、進行遅延または治療；
（ｃ）膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療；
（ｄ）カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態に罹っている患者における、膵炎の再発エピソード、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリド（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害から選択される症状の予防、進行遅延または治療。
【００２８】
別の態様において、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症から選択される疾患または状態の予防、進行遅延または治療のための医薬組成物であって、活性成分として、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
本発明は、患者、特にカイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群またはＶ型高リポタンパク血症を有する患者において、食後トリグリセリドレベルを低減するための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用にも関する。
【００３０】
本発明の別の態様において、本発明は、特に、カイロミクロン血症症候群、家族性カイロミクロン血症症候群、およびＶ型高リポタンパク血症に罹っている患者における、膵炎（例えば膵炎の再発エピソード）、発疹状黄色腫の形での皮膚におけるトリグリセリドの沈着、肝脾腫大症、眼底における血管中の乳白色のトリグリセリドの沈着（網膜脂血症）、および軽度の神経認知障害の予防、進行遅延、または治療のための、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルの使用；またはＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含む医薬組成物に関する。
発明の詳細な説明
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】高トリグリセリド血症およびカイロミクロン血症の分類を示す図である。
【図２】重度の高トリグリセリド血症のモデルにおける血漿トリグリセリドに及ぼすＤＧＡＴ１阻害剤の効果を示す図である。
【図３】トリグリセリドクリアランス障害のモデルにおける血漿トリグリセリドに及ぼすＤＧＡＴ１阻害剤の効果を示す図である。
【図４】
【図５】
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の方法および組成物は、ＤＧＡＴ１阻害剤、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルを含む。本発明の組成物において有用なＤＧＡＴ１阻害剤は、当該分野で公知の任意のＤＧＡＴ１阻害剤とすることができる。
【００３３】
例えば、ＤＧＡＴ１阻害剤は、ＷＯ２００７／１２６９５７およびＷＯ２００９／０４０４１０において記載されているものから選択することができる。
【００３４】
ＤＧＡＴ１阻害剤は、天然にペプチダル（peptidal）または非ペプチダルであってもよいが、しかしながら、非ペプチダルＤＧＡＴ１阻害剤の使用が好ましい。
【００３５】
代わりに、ＤＧＡＴ１阻害剤は、
ＷＯ２００４０４７７５５；ＷＯ０２０４６８２：Polymorphisms In A Diacylglycerol Acyltransferase Gene, And Methods Of Use Thereof；ＷＯ９７４５４３９：DNA Encoding Acylcoenzyme A：Cholesterol Acyltransferase And Uses Thereof；ＵＳ２００３０１５４５０４：Methods And Compositions For Modulating Carbohydrate Metabolism；ＵＳ２００３０１６７４８３：Diacylglycerol O-acyltransferase；ＷＯ９９６７４０３：Diacylglycerol O-acyltransferase；ＷＯ９９６７２６８：Diacylglycerol O-acyltransferase；ＷＯ０５０１３９０７：Pyrrolo[1,2-b]pyridazine Derivatives；ＷＯ０５０４４２５０：Use Of Sulfonamide Compounds For The Treatment Of Diabetes And/or Obesity；ＷＯ０６０６４１８９：Oxadiazole Derivatives As DGAT Inhibitors；ＷＯ０６００４２００：Urea Derivative；ＷＯ０６０１９０２０：Substituted Ureas；ＵＳ２００４０２０９８３８：Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression；ＵＳ２００４０１８５５５９：Modulation Of Diacylglycerol Acyltransferase 1 Expression；ＷＯ０４０４７７５５：Fused Bicyclic Nitrogen-containing Heterocycles；ＵＳ２００４０２２４９９７：Preparation And Use Of Aryl Alkyl Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity；ＷＯ０５０７２７４０：Anorectic Compounds；ＪＰ２００６０４５２０９：Urea Derivative；ＷＯ０６０４４７７５：Preparation And Use Of Biphenyl-4-yl-carbonylamino Acid Derivatives For The Treatment Of Obesity；ＪＰ２００４０６７６３５：DGAT Inhibitor；ＪＰ２００５２０６４９２：Sulfonamide Compound；およびＵＳ６１０００７７：Isolation Of A Gene Encoding Diacylglycerol Acyltransferaseにおいて記載されているＤＧＡＴ１阻害剤またはその医薬的に許容可能なもの（a pharmaceutically acceptable thereof）から選択することができる。
【００３６】
代わりに、ＤＴＡＧＴ１阻害剤は、
【表１】
2013523746.tif 000002
において記載されているＤＧＡＴ１阻害剤から選択することができる。
【００３７】
本発明の化合物は、当業者に公知の一般的な合成技法を用いて、市販の試薬から調製することができる。
【００３８】
本発明の化合物を説明するために使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、例えば、ある基の結合点がその基内の特定の原子に限定されるなど、特定の例における別段の限定がない限り、単独でもより大きい基の一部でも、本明細書を通して使用されるとき、それらの用語に適用される。
【００３９】
「置換または非置換のアルキル」という用語は、０〜３個の置換基を含有する、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を表す。例示的な非置換アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチルなどが挙げられる。置換アルキル基としては、以下の基：ハロ、ヒドロキシ、アルカノイル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホンアミド、カルバモイル、シアノ、カルボキシ、アシル、アリール、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルカノイル、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アリールチオ、アロイル、アロイルオキシ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシ、グアニジノ、必要に応じて置換されたアミノ、ヘテロシクリルのうちの１つまたは複数で置換されたアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「低級アルキル」という用語は、１〜７個、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する上記のアルキル基を表す。
【００４１】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【００４２】
「アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、結合点で炭素−炭素二重結合をさらに含有する上記のアルキル基のいずれかを表す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００４３】
「アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有し、結合点で炭素−炭素三重結合をさらに含有する上記のアルキル基のいずれかを表す。２〜４個の炭素原子を有する基が好ましい。
【００４４】
「アルキレン」という用語は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＮＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルなどとすることができる）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子で中断されていてもよい、単結合、例えば、−（ＣＨ２）ｘ−（式中、ｘは、４〜６である）によって接続された４〜６の炭素原子の直鎖架橋を表し；アルキレンは、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルなどから選択される１つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４５】
「シクロアルキル」という用語は、それぞれが１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を含有することができる、３〜１２個の炭素原子の必要に応じて置換された単環式、二環式または三環式炭化水素基を表すか、またはシクロアルキルは、アルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどの、１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
「カルボキサミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ□（式中、Ｒ□は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、シクロアルキル基、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロシクリル基から選択される）を表し、カルボキサミドは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２である。
【００４７】
例示的な単環式炭化水素基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４８】
例示的な二環式炭化水素基としては、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられる。
【００４９】
例示的な三環式炭化水素基としては、アダマンチルなどが挙げられる。
【００５０】
「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を表す。
【００５１】
「アルカノイル」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００５２】
「アルカノイルオキシ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００５３】
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アルキル−ＮＨ−および（アルキル）２Ｎ−を表す。
【００５４】
「アルカノイルアミノ」という用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す。
【００５５】
「アルキルチオ」という用語は、アルキル−Ｓ−を表す。
【００５６】
「アルキルチオノ」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）−を表す。
【００５７】
「アルキルスルホニル」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００５８】
「アルコキシカルボニル」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００５９】
「アルコキシカルボニルオキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を表す。
【００６０】
「カルバモイル」という用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アラルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アラルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを表す。
【００６１】
「スルファモイル」という用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを表す。
【００６２】
「スルホンアミド」という用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアラルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを表す。
【００６３】
「スルホニル」という用語は、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル、ヘテロアラルキルスルホニルなどを表す。
【００６４】
「必要に応じて置換されたアミノ」という用語は、アシル、スルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、カルバモイルなどの置換基で必要に応じて置換されていてもよい、一級または二級アミノ基を表す。
【００６５】
「アリール」という用語は、それぞれが、必要に応じて置換されたアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、必要に応じて置換されたアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどの１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルなどの、環部分中に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を表す。
【００６６】
「単環式アリール」という用語は、アリールの下で記載した、必要に応じて置換されたフェニルを表す。
【００６７】
「アラルキル」という用語は、ベンジルなどのアルキル基を通して直接的に結合したアリール基を表す。
【００６８】
「アラルカノイル」という用語は、アラルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００６９】
「アラルキルチオ」という用語は、アラルキル−Ｓ−を表す。
【００７０】
「アラルコキシ」という用語は、アルコキシ基を通して直接的に結合したアリール基を表す。
【００７１】
「アリールスルホニル」という用語は、アリール−Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００７２】
「アリールチオ」という用語は、アリール−Ｓ−を表す。
【００７３】
「アロイル」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００７４】
「アロイルオキシ」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を表す。
【００７５】
「アロイルアミノ」という用語は、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−を表す。
【００７６】
「アリールオキシカルボニル」という用語は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００７７】
「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、例えば、４〜７員の単環式、７〜１２員の二環式または１０〜１５員の三環式環系である、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された、完全に飽和したまたは不飽和の、芳香族または非芳香族環式基を表す。ヘテロ原子を含有する複素環式基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することができ、ここで、窒素および硫黄のヘテロ原子はさらに、必要に応じて酸化されていてもよい。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてもよい。
【００７８】
例示的な単環式複素環式基としては、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどが挙げられる。
【００７９】
例示的な二環式複素環式基としては、インドリル、ジヒドロインドリル（dihydroidolyl）、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）など）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、フタラジニルなどが挙げられる。
【００８０】
例示的な三環式複素環式基としては、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどが挙げられる。
【００８１】
「ヘテロシクリル」という用語は、置換複素環式基を含む。置換複素環式基は、１、２または３個の置換基で置換された複素環式基を表す。例示的な置換基としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
（ａ）必要に応じて置換されたアルキル；
（ｂ）ヒドロキシル（または保護されたヒドロキシル）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち、＝Ｏ；
（ｅ）必要に応じて置換されたアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ；
（ｊ）非置換低級アルコキシカルボニルなどの、アルコキシカルボニル；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイル；
（ｏ）アルカノイルオキシ；
（ｐ）アロイルオキシ；
（ｑ）アリールチオ；
（ｒ）アリールオキシ；
（ｓ）アルキルチオ；
（ｔ）ホルミル；
（ｕ）カルバモイル；
（ｖ）アラルキル；または
（ｗ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロで必要に応じて置換されたアリール。
【００８２】
「ヘテロシクロオキシ」という用語は、酸素架橋を通して結合した複素環式基を意味する。
【００８３】
「飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は、上記の非芳香族複素環式またはヘテロシクリル基を表す。
【００８４】
「ヘテロアリール」という用語は、例えば、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロで必要に応じて置換されている、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリルなどの、芳香族複素環、例えば、単環式または二環式アリールを表す。
【００８５】
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−を表す。
【００８６】
「ヘテロアロイル」という用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００８７】
「ヘテロアロイルアミノ」という用語は、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す。
【００８８】
「ヘテロアラルキル」という用語は、アルキル基を介して結合したヘテロアリール基を表す。
【００８９】
「ヘテロアラルカノイル」という用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）−を表す。
【００９０】
「ヘテロアラルカノイルアミノ」という用語は、ヘテロアラルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表す。
【００９１】
「アシル」という用語は、アルカノイル、アロイル、ヘテロアロイル、アラルカノイル、ヘテロアラルカノイルなどを表す。
【００９２】
「アシルアミノ」という用語は、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロアロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、ヘテロアラルカノイルアミノなどを表す。
【００９３】
「２価の」という用語は、少なくとも２個の残基に連結しており、かつ必要に応じてさらなる置換基を有する残基を表す。例として、本発明の文脈内で、「置換または非置換の２価フェニル残基」という表現は、「置換または非置換のフェニレン残基」という表現と同等であるとみなされる。
【００９４】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物において有用なＤＧＡＴ１阻害剤は、以下の構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
［式中、
−  Ａは、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は、
＊アミン基−ＮＨ−
＊式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基、
＊アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊尿素基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは、置換または非置換の５または６員単環式の２価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは、以下の環構造：
＊Ｃ−Ｄが一緒になって置換または非置換の２価ビフェニル基である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが単結合である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換または非置換の２価非芳香族単環式環である、
＊Ｃ−Ｄが一緒になってスピロ残基である（ここで
・第１の環成分は、ベンゾ縮合環成分であり、ここで、フェニル部分に縮合した環は、１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員環であり、第１の環成分がそのフェニル部分を介してＢ部分に結合しており、
・第２の環成分は、Ｌ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である）
から選択され、
−  Ｌ２は、
＊単結合、
＊以下の構造を有する２価の残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
［式中、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ｃは、０または１であり、
ｄは、０または１であり、
ｅは、０または１であり、
ｆは、０または１であり、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０であり、ｄ＝１の場合ｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、置換または非置換の２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロカルビルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０かつカルボニル炭素原子がＥ部分に結合している場合、両方がアルキルであることはない］、
＊二重結合を介してＤ部分に連結しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、
−  Ｅは、
＊スルホン酸基およびその誘導体、
＊カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子は、Ｌ２に結合している）、
＊ホスホン酸基およびその誘導体、
＊アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子は、１個または２個のトリフルオロ−メチル基でさらに置換されている）、
＊環中に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換または非置換の５員ヘテロシクリル残基（ここで、
・環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子に結合しており；
・環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個は、環の一員であり；
・かつ、環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個または環のヘテロ原子の少なくとも１個は、水素原子を有している）
から成る群から選択され、
ただし、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が単結合である場合、単結合でも２価アルキル基でもなく、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が非置換２価フェニル基であり、かつＥがカルボン酸またはその誘導体である場合、単結合ではなく、
−  Ｅは、Ｌ２がアミド基を含む場合、カルボキサミド基ではなく、
−  Ｅは、Ｄが単結合であり、かつＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基である（ここで、カルボニル炭素原子は、Ｅ部分に結合している）場合、−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  Ｌ２は、Ｅ部分がピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基である場合、２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではない］
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。
【００９５】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物において有用なＤＧＡＴ１阻害剤は、以下の構造
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
［式中、
−  Ａは、置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基であり、
−  Ｌ１は、
＊アミン基−ＮＨ−
＊式−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＮＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−の置換アミン基、
＊アミド基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、
＊スルホンアミド基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、または
＊尿素基−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−
から成る群から選択され、
−  Ｂは、置換または非置換の５または６員単環式の２価ヘテロアリール基であり、
−  Ｃ−Ｄは、以下の環構造：
＊Ｃ−Ｄが一緒になって置換または非置換の２価ビフェニル基である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが単結合である、
＊Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、Ｄが飽和もしくは不飽和２価シクロアルキル基または飽和もしくは不飽和２価ヘテロシクロアルキル基から選択される置換または非置換の２価非芳香族単環式環である、
＊Ｃ−Ｄが一緒になってスピロ残基である（ここで
・第１の環成分は、ベンゾ縮合環成分であり、ここで、フェニル部分に縮合した環は、１つまたは複数のヘテロ原子を必要に応じて含む５または６員環であり、第１の環成分がそのフェニル部分を介してＢ部分に結合しており、
・第２の環成分は、Ｌ２に結合しているシクロアルキルまたはシクロアルキリデニル残基である）
から選択され、
−  Ｌ２は、
＊単結合、
＊以下の構造を有する２価の残基：
−［Ｒ１］ａ−［Ｒ２］ｂ−［Ｃ（Ｏ）］ｃ−［Ｎ（Ｒ３）］ｄ−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−
［式中、
ａは、０または１であり、
ｂは、０または１であり、
ｃは、０または１であり、
ｄは、０または１であり、
ｅは、０または１であり、
ｆは、０または１であり、
ただし、（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ＋ｅ＋ｆ）＞０であり、ｄ＝１の場合ｃ＝１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、置換または非置換の２価アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アリールまたはヘテロシクリル残基であり、
Ｒ３は、Ｈまたはヒドロカルビルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５または６員のヘテロシクロアルキル基を形成し、
ただし、Ｒ１およびＲ２は、ｃ＝１かつｄ＝ｅ＝ｆ＝０かつカルボニル炭素原子がＥ部分に結合している場合、両方がアルキルであることはない］、
＊二重結合を介してＤ部分に連結しているアルキリデニル基
から成る群から選択され、
−  Ｅは、
＊スルホン酸基およびその誘導体、
＊カルボキシル基およびその誘導体（ここで、カルボキシル炭素原子は、Ｌ２に結合している）、
＊ホスホン酸基およびその誘導体、
＊アルファ−ケトヒドロキシアルキル基、
＊ヒドロキシアルキル基（ここで、ヒドロキシル基に結合している炭素原子は、１個または２個のトリフルオロ−メチル基でさらに置換されている）、
＊環中に少なくとも２個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子を有する置換または非置換の５員ヘテロシクリル残基（ここで、
・環の少なくとも１個の炭素原子は、２個のヘテロ原子に結合しており；
・環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個は、環の一員であり；
・かつ、環の炭素原子が結合しているヘテロ原子の少なくとも１個または環のヘテロ原子の少なくとも１個は、水素原子を有している）
から成る群から選択され、
ただし、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が単結合である場合、単結合でも２価アルキル基でもなく、
−  Ｌ２は、Ｄ部分が非置換２価フェニル基であり、かつＥがカルボン酸またはその誘導体である場合、単結合ではなく、
−  Ｅは、Ｌ２がアミド基を含む場合、カルボキサミド基ではなく、
−  Ｅは、Ｄが単結合であり、かつＬ２が−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−基である（ここで、カルボニル炭素原子は、Ｅ部分に結合している）場合、−ＣＯＯＨ基ではなく、
−  Ｌ２は、Ｅ部分がピリジニル−１，２，４−トリアゾリル基である場合、２価Ｎ−メチルピペリジニル基ではなく、
−  Ｌ２は、Ｃが置換または非置換の２価フェニル基であり、かつＤが単結合である場合、−Ｃ（Ｏ）−［Ｒ４］ｅ−［Ｒ５］ｆ−ではない］
を有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩もしくはエステルである。
【００９６】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物において有用なＤＧＡＴ１阻害剤は、以下の構造
Ａ−Ｑ−Ｂ−Ｃ−Ｄ
［式中、
Ａは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、必要に応じて置換されたアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、または置換もしくは非置換のヘテロシクリルであり；
Ｑは、２価または３価の５員の複素環またはヘテロアリールであり；
Ｂは、以下の群の１つから選択される置換または非置換の２価ヘテロアリール基であり：
【化２】
2013523746.tif 000003
［式中、
Ｘ１およびＸ２’は、独立に、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ９またはＳから選択され、ここで、Ｒ９は、低級アルキル、低級アルキルアミノ、低級アルコキシアルキル、低級ヒドロキシアルキルから選択され、
Ｘ１’、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、独立に、Ｎ、またはＣＨから選択される］、
Ｃは、
【化３】
2013523746.tif 000004
であり、
［式中、
−  Ｒ１は、水素、シアノ、低級アルキルスルホニルアミノ、アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択され、
−  Ｒ’１、Ｒ２およびＲ’２は、独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アリールオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、およびＮＯ２から選択される］であるか、または
−  Ｃは、置換または非置換の二環式アリールまたはヘテロアリール基ともすることができ、
−  Ｄは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、アルカノイルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｓ−Ｌ２−Ｅ’、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｌ２−Ｅ、−Ｌ２−Ｅ’’、および−ＮＲ６−Ｌ２−Ｅ’から選択され、
−  Ｌ２は、−（ＣＨ２）ｎ’−（ＣＲ５Ｒ５’）ｐ’−（ＣＨ２）ｍ’−であり、
−  Ｅは、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、かつｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０に等しい場合、Ｅは、スルホニルオキシでもスルホンアミドでもなく、
−  Ｅ’は、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニルカルバモイル、スルホニル、−ＳＯ２−ＯＨ、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネート、スルホニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、かつｎ’＋ｍ’＋ｐ’が０に等しい場合、Ｅ’は、スルファモイル、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスホネートでもスルホニルオキシでもなく、
−  Ｅ’’は、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、ホスホン酸、ホスホネート、シクロアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、カルボキシ、カルバモイル、スルホニル、スルファモイル、スルホニルオキシ、スルホンアミド、−ＳＯ２−ＯＨ、スルホニルカルバモイル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＰＲＯ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
−  ｍ’、ｎ’およびｐ’は、互いに独立に、０から４の整数であり、
−  ｍ’＋ｎ’＋ｐ’は、０から１２の間であり、
−  Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、または低級アルキルであるか、またはＲ５およびＲ５’は、一緒になって結合して、以下の式のスピロ残基を形成する
【化４】
2013523746.tif 000005
［式中、
−  Ｘ’は、ＮＲｘ、Ｏ、ＳまたはＣＲｘ’Ｒｘ”であり、
−  ｒ’およびｓ’は、互いに独立に、０または１から３の整数であり、
−  Ｒｘは、水素または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキルであり、
−  Ｒｘ”は、水素または低級アルキルである］］
を有する化合物；あるいは
その立体異性体、鏡像異性体もしくは互変異性体、その医薬的に許容可能な塩、またはそのプロドラッグである。
【００９７】
別段の指示がない場合、上記の式において提供した化合物は、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、エステル、立体異性体、結晶形、または多形を含むものとする。
【００９８】
さらなる実施形態において、上記で列挙した化合物は、それらの対応するカリウム酸塩、ナトリウム酸塩、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硫酸塩の形である。本発明によるＤＧＡＴ１阻害剤およびそれらの塩は、例えばＷＯ２００７１２６９５７およびＷＯ２００９／０４０４１０において記載されている方法によって調製することができる。
【００９９】
別の実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸、
（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェノキシ）−酢酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（３−クロロフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸、
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸、
（３−｛３，５−ジメチル−４−［６−（５−フェニル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−フェニル｝−プロピル）−ホスホン酸、
［３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸、
３−｛４−［６−（５−メトキシ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジメチルフェニル｝−プロピオン酸および
３−（３，５−ジクロロ−４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１００】
別の実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、
（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェノキシ）−酢酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛６−［５−（４−メトキシフェニルアミノ）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチルフェニル）−プロピオン酸、
３−（４−｛５−［５−（４−メトキシ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸および、
［３−（４−｛６−［５−（４−クロロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−３，５−ジメチル−フェニル）−プロピル］−ホスホン酸
から選択される化合物またはその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０１】
一実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸、またはその医薬的に許容可能な塩である。別の実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤は、ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸ナトリウム塩である。
【０１０２】
ＤＧＡＴ１阻害剤を含む医薬組成物の使用
本発明は、上記で定義した化合物および１つまたは複数の医薬的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物の使用も提供する。
【０１０３】
かかる医薬組成物は、治療有効量のＤＧＡＴ１阻害剤を含む。各投薬量単位（dosage unit）は、１日用量を含有することができるか、またはその用量の３分の１などの、１日用量のフラクションを含有することができる。
【０１０４】
特に、上記の組成物は、０．１から１０００ｍｇのＤＧＡＴ１阻害剤、好ましくは０．１から３００ｍｇのＤＧＡＴ１阻害剤、より好ましくは１から１００ｍｇのＤＧＡＴ１阻害剤を含む組成物を表す。
【０１０５】
一実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤を、５〜４０ｍｇ、１０〜４０ｍｇ、または２０〜４０ｍｇの用量で使用する。別の実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤を、５、１０、１５、２０、２５、３０または４０ｍｇの用量で使用する。好ましい実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤を、５、１０、または２０ｍｇの用量で使用する。
【０１０６】
本明細書で示した用量は、ＤＧＡＴ１−阻害剤それ自体を表すことが理解されよう。ＤＧＡＴ１−阻害剤の医薬的に許容可能な塩を使用する場合、使用する用量は、それに応じて調整する必要があろう。
【０１０７】
組成物は、医薬的に許容可能な賦形剤、例えば希釈剤または担体を含むことができる。医薬的に許容可能な賦形剤は、増量剤、例えば糖および／または糖アルコール、例えばラクトース、ソルビトール、マンニトール、マルトデキストリンなど；界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、Ｂｒｉｊ９６またはＴｗｅｅｎ８０；崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、トウモロコシデンプンまたはその誘導体；結合剤、例えばポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；滑沢剤、例えばステアリン酸またはその塩；流動性向上剤（flowability enhancer）、例えば二酸化ケイ素；甘味料、例えばアスパルテーム；および／または着色料、例えばｂ−カロテンから成る群から選択することができる。
【０１０８】
本発明における使用のための組成物は、ａ）０．１から１０００ｍｇのＤＧＡＴ１阻害剤ならびに必要に応じて、約０．１から約１０ｇの増量剤、約０．０５から約３．０ｇの界面活性剤、約０．０５から約２．０ｇ（preferred g）の崩壊剤、約０．０２から約２．０ｇの結合剤、約０．００１から約１．０ｇの滑沢剤、約０．１から約５．０ｇの流動性向上剤、約０．０１から約４．０ｇの甘味料、および約０．００１から約０．５ｇの着色料の群から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。ＤＧＡＴ１阻害剤は、上記で列挙した好ましい化合物のいずれかである。
【０１０９】
別の実施形態において、組成物は、ａ）０．１から１０００ｍｇのＤＧＡＴ１阻害剤ならびに必要に応じて、約０．０５から約１０ｇの増量剤、約０．０５から約３．０ｇの界面活性剤、約０．０５から約２．０ｇの崩壊剤、約０．００５から約２．０ｇの結合剤、約０．００１から約１．０ｇの滑沢剤、約０．００５から約５．０ｇの流動性向上剤、約０．０１から約４．０ｇの甘味料、および約０．００１から約０．５ｇの着色料の群から選択される、医薬的に許容可能な賦形剤を含むことができる。ＤＧＡＴ１阻害剤は、上記で列挙した好ましい化合物のいずれかである。
【０１１０】
経口剤形は、本発明における使用のための好ましい組成物であり、これらは、かかる投与のための既知の医薬品の形、例えば錠剤、カプセル剤、バー（bar）、小袋（sachet）、顆粒剤、シロップ剤および水性または油性懸濁剤である。医薬的に許容可能な賦形剤（希釈剤および担体）は、製薬の技術分野において既知である。錠剤は、活性化合物と、増量剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば結晶セルロースまたはポリビニルピロリドン、および既知の方法によって混合物を錠剤にすることを可能にするための、当技術分野で既知の他の任意選択の成分との混合物から形成することができる。同様に、追加の賦形剤を有するか有さない活性化合物を含有するカプセル剤、例えば硬または軟ゼラチンカプセル剤を、既知の方法によって調製することができる。カプセル剤の内容は、既知の方法を使用して、活性化合物の徐放を与えるように製剤化することができる。例えば、錠剤およびカプセル剤は、好都合に、上記のＤＧＡＴ１阻害剤の量をそれぞれ含有することができる。
【０１１１】
経口投与のための他の剤形としては、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの無毒性の懸濁剤の存在下で、水性媒質中に活性化合物を含有する水性懸濁剤、および適した植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁剤が挙げられる。活性化合物は、追加の賦形剤を有するか有さない顆粒剤に、製剤化することができる。顆粒剤は、患者が直接的に摂取してもよいし、またはそれらを、摂取前に、適した液体担体（例えば水）に加えてもよい。顆粒剤は、崩壊剤、例えば、液体媒質中での分散を促進するための、酸および炭酸または重炭酸塩から形成される起沸性のペアを含有することができる。
【０１１２】
本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合性の薬理学的に活性のある成分と結合していてもよい。必要に応じて、ビタミン補給剤を、本発明の化合物とともに投与することができる。
【０１１３】
化合物または組成物は、食事中または食前もしくは食後１〜２時間に投与する。一実施形態において、本発明の化合物は、食前１〜２時間、好ましくは朝食前に投与する。別の実施形態において、本発明の化合物は、１日１回、好ましくは食前１〜２時間に投与する。
【０１１４】
上記の化合物は、本発明の組成物において使用することができるＤＧＡＴ１阻害剤の単なる例示である。化合物の本列挙は、包括的であることは意味されていないので、本発明の方法は、任意のＤＧＡＴ１阻害剤を用いることができ、化合物のいかなる特定の構造上のクラスにも限定されない。
【０１１５】
本発明の組成物は、本組成物を含む化合物が有用である、肥満、糖尿病、肥満に関連した糖尿病、および糖尿病関連障害の治療、予防、または制御においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【０１１６】
かかる他の薬物は、一般に使用される経路および量で、したがって、本発明の組成物と同時にまたは連続的に投与することができる。本発明の組成物を、１つまたは複数の他の薬物と同時に使用する場合、かかる他の薬物および本発明の組成物を含有する単位剤形（unit dosage form）での医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法は、本発明の組成物および１つまたは複数の他の薬物が、異なる重複するスケジュールで投与される療法も含む。１つまたは複数の他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の組成物および他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることもまた企図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１つまたは複数の他の活性成分を含有するものを含む。
【０１１７】
特に、組合せパートナーは、ＷＯ２００７／１２６９５７およびＷＯ２００９／０４０４１０において記載されているものから選択することができる。したがって、他の活性成分は、抗糖尿病薬、脂質低下薬（hypolipidemic agent）、抗肥満薬および抗高血圧薬、またはペルオキシソーム増殖因子−活性化因子受容体のアゴニストから選択される化合物を含む医薬組成物から選択することができる。
【０１１８】
化合物「の投与」および／または化合物「を投与すること」という用語は、治療を必要としている被験体に、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味すると理解されるべきである。本治療方法を実施するための本発明の組成物の投与は、かかる治療または予防を必要としている被験体に、組成物中の治療有効量の化合物を投与することによって行う。本発明の方法に従った予防的投与の必要性は、よく知られている危険因子の使用を通して決定する。個々の化合物の有効量は、その症例を担当する医師によって、最終分析において決定されるが、治療する正確な疾患、疾患および患者が罹っている他の疾患または状態の重症度、選択された投与経路、患者が同時に要求することができる他の薬物および治療、ならびに医師の判断での他の因子などの因子に依存する。
【０１１９】
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって探求されている組織、系、被験体、またはヒトにおいて、治療する障害の症状の軽減を含む、生物学的または医学的応答を誘発するであろう、組成物中の活性化合物の量を意味する。
【０１２０】
「予防有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、その障害にかかるリスクがある被験体において、カイロミクロン血症症候群または家族性カイロミクロン血症症候群の発症を予防するための、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって探求されている組織、系、被験体、またはヒトにおいて、生物学的または医学的応答を誘発するであろう、組成物中の活性化合物の量を意味する。
【０１２１】
組成物の活性成分の予防または治療用量の大きさは、当然、治療する状態の重症度の性質によって、ならびに組成物中の特定の化合物およびその投与経路によって変わるであろう。それは、個々の患者の年齢、体重および応答によっても変わるであろう。
【０１２２】
一般に、ＤＧＡＴ１阻害剤の１日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ被験体の体重の範囲内にある。一実施形態において、ＤＧＡＴ１阻害剤の１日用量の範囲は、単一用量または分割用量で、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ被験体の体重である。他方では、いくつかの症例において、これらの限度を超えた投薬量を使用することが必要である場合がある。
【０１２３】
経口組成物を用いる症例において、適した投薬量範囲は、１日当たり、例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの組成物中の各化合物、好ましくは１日当たり、約０．０１ｍｇから約２０００ｍｇである。経口投与に関して、組成物は、治療する被験体に対する投薬量の症状に基づく調整のために、０．０１ｍｇから２，０００ｍｇ、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、５００、７５０、８５０、１，０００および２，０００ミリグラムの各活性成分を含有する錠剤の形で好ましくは提供する。この投薬量レジメンは、最適の治療応答を提供するために調整することができる。例えば、ＤＧＡＴ１−阻害剤は、１日１回、数日間または数（１、２、３、４、またはそれ以上）週間の期間にわたって投与することができる。別の実施形態において、ＤＧＡＴ１−阻害剤を、１日当たり、１回、または数（例えば１、２、３）回投与する。
【０１２４】
ＤＧＡＴ１阻害剤の活性を評価する方法
ＤＧＡＴ１阻害剤としての本発明による化合物の活性は、例えば以下の方法またはＷＯ２００７／１２６９５７において記載されている方法によって評価することができる。
【実施例】
【０１２５】
実施例１：  重度の高トリグリセリド血症のモデルにおける、血漿トリグリセリドに及ぼす化合物１の効果
実施例１は、ＤＧＡＴ１阻害剤が、重度の高トリグリセリド血症の動物（ＳＴＺラット）において、食後トリグリセリドレベルを低減することが示されたことを実証している。
【０１２６】
化合物１は、下記のように、重度の高トリグリセリド血症のモデルにおいて、血漿トリグリセリドの増加を鈍らせるのに効果的であることが示された。
【０１２７】
材料および方法
１２週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを試験した。オルリスタット（orlistat）（Ｏ４１３９−１００ＭＧ）およびストレプトゾトシン（Ｓ０１３０−１Ｇ）を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
【０１２８】
化合物１、ｔｒａｎｓ−４−［４−［５−［［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］アミノ］−２−ピリジニル］フェニル］シクロヘキサン酢酸ナトリウム塩の化学構造を、以下に示す：
【化５】
2013523746.tif 000006
化合物１を、ＷＯ２００７１２６９５７において記載されている方法に従って、合成した。
【０１２９】
化合物調製
ビヒクル（０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０を含む０．５％メチルセルロース）に化合物を懸濁して、化合物１およびオルリスタット（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の両方について、４ｍｌ／ｋｇの投薬容量（dosing volume）および１０ｍｐｋの投薬濃度（dosing concentration）を達成した。
【０１３０】
試験前の動物の準備
６０％高脂肪食を２週間消費したところで、動物を、４０ｍｐｋ用量のストレプトゾトシン（ＳＴＺは、ノーマルセーライン（normal saline）中の１０ｍＭクエン酸ナトリウム、ｐＨ＝４．５において静脈内に（ｉｖ）投与した）で処置した。９日後、動物を、６時間絶食したＴＧ濃度に基づいて、３つの実験群（ビヒクル、１０ｍｐｋの化合物１、または１０ｍｐｋのオルリスタット）に割り当てた（ｎ＝１０／群）。動物を実験群に配置した１４日後の、試験の朝、動物を、６時間絶食させ、その後１１時００分（1100 hr）から、エチレンジアミン四酢酸を詰めた管（ethylenediaminetetraacetic acid-lined tube）（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中にテイルニック（tail nick）により採取したベースライン血液を用いて、試験を開始した。
【０１３１】
薬物の投与および血液採取
化合物を投与する直前に、ベースライン血液試料（８０μｌ）を採取した。ラットへの、薬物またはビヒクル（４ｍｌ／ｋｇ）の経口での強制投与を、１１時００分から開始した。３０分後、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄを、１０ｍｌ／ｋｇで、すべてのラットに経口で強制投与し、これはｔ＝０時間に相当する。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ投与の２および４時間後に、テイルニック血液試料を採取して、血漿ＴＧを評価した。
【０１３２】
血液試料取扱いおよび分析
血液試料を、採取後３０分以内氷上に置いた後、遠心分離（１０分、４℃、１０００ｇ）し、得られた血漿を、血漿ＴＧ分析のためにアリコートに分けた。
【０１３３】
計算
血漿ＴＧ（トリグリセリド）（グリセロールに関して補正した）を、絶対ベースで、０〜４時間（ＡＡＢｔｇ０〜４ｈ）にわたり、台形公式を使用して、ベースラインからのパーセント変化（％ＴＧ）として、およびベースラインを超える領域として、比較した。ベースラインからのパーセント変化を、以下のように計算した：
ベースラインからの％変化＝（２または４時間での［ＴＧ］）−（ベースラインでの［ＴＧ］）＊１００ベースラインでの［ＴＧ］
【０１３４】
統計的分析
データを、平均値（mean）±ＳＥＭとして報告する。時間依存的ではない任意の比較を行った場合、一元配置ＡＮＯＶＡ（分散分析）により、群間の差を評価した（体重、試験前血漿ＴＧ、ＡＡＢｔｇ０〜４ｈ）。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄのボーラスは、ビヒクル群における血漿ＴＧの有意な増加を生じたことを評価するために、２および４時間での血漿パラメーター平均値を対処置前濃度で比較するために適用したＴｕｋｅｙの事後検定を用いて、反復測定（ＲＭ）一元配置ＡＮＯＶＡを使用した。ＲＭ二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、血漿パラメーター（ＴＧおよび％ＴＧ）に関する時間相互作用による処置の有意性を評価し、続いてボンフェローニのｔ検定を使用して、群間の差を比較した。グラブスの外れ値検定（Grubb’s Test for Outliers）を使用して、異常値を決定した。有意性は、Ｐ≦０．０５で設定した。
【０１３５】
結果
１０ｍｌ／ｋｇでのＩｎｔｒａｌｉｐｉｄの経口での強制投与は、有意な血漿ＴＧ逸脱（図２）を生じ、ビヒクル群において、２および４時間での血漿ＴＧ濃度は、投薬前の値よりも高かった（Ｐ≦０．００１）。２時間で、血漿ＴＧは、ビヒクルおよびオルリスタットの群と比較して、化合物１群において有意に低かった（Ｐ≦０．００１、図２においてアスタリスクで示す）。４時間までに、血漿ＴＧは、化合物１処置群とビヒクル処置群との間で異ならなかったが、オルリスタット処置動物における血漿ＴＧは、他の２群よりも低かった（Ｐ≦０．００１）。
【表２】
2013523746.tif 000007
【０１３６】
実施例２：  トリグリセリドクリアランス障害のモデルにおける、血漿トリグリセリドの増加の鈍化
実施例２は、ＤＧＡＴ１阻害剤が、動物におけるカイロミクロンの形成速度を低減する一方、ＬＰＬは、不活化されたことを実証している（Ｔｒｉｔｏｎラット）。
【０１３７】
材料および方法
雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、９および１０週齢で試験し、試験の前夜、終夜絶食させた。化合物処置群には、４ｍＬ／ｋｇで０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０を含む０．５％メチルセルロース中に投与された化合物１の懸濁剤を、１０ｍｇ／ｋｇで与えた。ビヒクル処置群を、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０を含む０．５％メチルセルロースで、量を一致させて投薬した。ビヒクルおよび化合物は、単回分で（in a single batch）、各試験の開始前日に作製した。オルリスタットを、０．１％Ｔｗｅｅｎ−８０を含む０．５％メチルセルロース中の懸濁剤として４ｍＬ／ｋｇで投与した。Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄを、高脂肪食として使用した。Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９（１０％重量：重量）を、ノーマルセーラインに溶解し、１ｍＬ／ｋｇの容量で、１００ｍｇ／ｋｇで投薬した（ｉ．ｖ．）。
【０１３８】
ベースライン血液試料を、化合物を投与する直前（０８時３０分から０９時００分の間）に、エチレンジアミン四酢酸を詰めた管（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）中に、テイルニックによって採取した。ラットへの、薬物またはビヒクル（４ｍＬ／ｋｇ）を用いた強制投与を、０８時３０分から開始した。３０分後、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄを１０ｍＬ／ｋｇですべてのラットに強制投与し、これはｔ＝−３０分に相当する。さらに、ｔ＝０分に相当する３０分後、すべてのラットに、ノーマルセーライン中のＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９（１００ｍｇ／ｋｇおよび１ｍＬ／ｋｇ）を用いて、尾静脈を通して投薬した。血液試料を、−３０分（Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ／水投薬の直前）、−１５分、０分（Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９投与の直前）、ならびにＴｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９の投与後３０、６０、９０、１２０、および２４０分で採取した。血液試料を、採取後３０分以内氷上に置いた後、遠心分離した。遠心分離（１０分、４℃、１０００×ｇ）後、血漿を、血漿ＴＧ分析のためにアリコートに分けた。
【０１３９】
統計的分析
データを、平均値±ＳＥＭとして報告する。反復測定二元配置ＡＮＯＶＡを使用して、血漿ＴＧにおける時間相互作用による処置の有意性を評価し、続いてチューキーの事後検定を使用して、群間の差を比較した。有意性は、Ｐ＜０．０５で設定し、図３におけるアスタリスクとして表した。
【０１４０】
結果
化合物１処置は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄのボーラスに続く、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ−１３３９投与後９０および１２０分で、ビヒクルおよびオルリスタットの処置と比較して、血漿ＴＧ出現の有意な低下をもたらした（Ｐ≦０．０５、図３）。
【表３】
2013523746.tif 000008
【０１４１】
これらのデータは、化合物１が、高脂肪食に起因するトリグリセリドの吸収速度を抑えることを示している。
【０１４２】
実施例３：  ＤＧＡＴ１阻害剤を含む錠剤
以下のものは、本発明における使用に適した代表的な医薬剤形の例である：
ＤＧＡＴ１阻害剤を含む、被覆されていない錠剤、（化合物１の遊離酸に基づく、５ｍｇの活性成分）
成分                        ｍｇ／ｔａｂ
ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸ナトリウム塩    ５．２６
結晶セルロース              ８６．２４
クロスポビドン              ７．０
コロイド状二酸化ケイ素      ０．５
ステアリン酸マグネシウム    １．０
総重量                      １００ｍｇ
ＤＧＡＴ１阻害剤を含む、被覆されていない錠剤（化合物１の遊離酸に基づく、１０ｍｇの活性成分に基づく）
成分                        ｍｇ／ｔａｂ
ｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸ナトリウム塩      １０．５１
結晶セルロース              １７２．４９
クロスポビドン              １４．０
コロイド状二酸化ケイ素      １．０
ステアリン酸マグネシウム    ２．０
総重量                      ２００ｍｇ
【０１４３】
調製プロセス
結晶セルロース（部分的）とともにｔｒａｎｓ−（４−｛４−［５−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロヘキシル）−酢酸ナトリウム塩、およびクロスポビドン（粒内）を、低剪断撹拌機（low shear mixer）中で混合する。混合した内容物を、残りの結晶セルロースとともに、適したスクリーンを備えた振動ミルを通過させる。スクリーニングされた内容物を、適した時間、低剪断撹拌機中で混合する。適切なスクリーンを通してスクリーニングされた、コロイド状二酸化ケイ素を、前のステップからのブレンドと混合し、内容物を、適した時間、混合する。適したスクリーンサイズを通してスクリーニングされた、ステアリン酸マグネシウムを、プレブレンドに追加し、適した時間、混合する。潤滑した粒内プレブレンドを、供給速度、回転スピードおよび回転力に関して最適化されたパラメーターで、緻密化のためにローラー圧縮システムを通過させる。プロセスからのリボン状のものを採取し、適したスクリーンを備えた振動ミルを通過させて、所望の製粉された物質を得る。次いで、製粉された物質を、粒外の前もってスクリーニングされたクロスポビドンと混合し、適した時間、低剪断撹拌機中で混合する。混合物に、前もってスクリーニングされたステアリン酸マグネシウムを加え、適した時間、混合する。次いで、最終ブレンドを所望の錠剤重量まで加圧して、最適化された厚さ、硬度および分解時間を達成する。
【０１４４】
実施例４
非盲検複数回投与並行群臨床試験を行って、カイロミクロン血症を有する１２人の患者（ＦＣＳを有する６人およびＶ型を有する６人）における、化合物１の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的性質を評価する。
【０１４５】
材料および方法
カイロミクロン血症（ＦＣＳおよびＶ型の両方）を有する患者における、化合物１の複数回投与の安全性および忍容性、ならびに試験母集団における、空腹時および食後血漿トリグリセリドに及ぼす経口の化合物１の効果を、以下の方法を使用して決定する。
【０１４６】
臨床試験は、カイロミクロン血症（ＦＣＳおよびＶ型の両方）を有する患者において、１日１回２１日間投与される化合物１の安全性、忍容性、薬物動態および薬力学的性質を評価するための、非盲検外来患者並行群試験である。各表現型の６人の患者を登録し、１日当たり２０ｍｇで、２１日間、化合物１で処置する。最大９０日のスクリーニング期間後、適格の患者は、７日のベースライン期間、２１日の処置期間、最後の処置日後１４日の経過観察期間および試験完了評価を経る。
【０１４７】
Ｖ型患者に関する登録基準は、１０００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリド（ＴＧ）のスクリーニングベースライン、およびヘテロ接合性リポタンパク質リパーゼ欠損の文書化された病歴（documented history）である。家族性カイロミクロン血症症候群（ＦＣＳ）患者に関する登録基準は、１０００ｍｇ／ｄＬ以上の空腹時トリグリセリドのスクリーニングベースライン、およびホモ接合性リポタンパク質リパーゼ欠損の文書化された病歴である。
【０１４８】
患者は、スクリーニング来診で面会し、登録基準を満たすことが発見された場合、試験に登録される。この時、この母集団のためのケアの標準であるように、試験期間中、非常に低い脂肪食（＜１５ｇ／日）を固守する指示を患者に与える。ベースライン評価の前の３日間（Ｄａｙ−４、Ｄａｙ−３、およびＤａｙ−２）に消費する、３日分の標準の非常に低い脂肪食も患者に提供する。
【０１４９】
患者は、終夜の絶食後、Ｄａｙ−１の早朝、ベースライン食後トリグリセリド（ＴＧ）応答を評価するための食事耐性試験（meal tolerance test）（ＭＴＴ）のために、試験場所に来る。ＭＴＴは、１３％脂肪、６５％炭水化物および２２％タンパク質である、約７００ｋｃａｌの流動食である。ＭＴＴの前に、９時間を通して１時間ごとの時点で、トリグリセリドおよび他の代謝測定値のために血液試料を採取する。患者は、この評価を完了した後、解放され、翌朝（Ｄａｙ１）、試験薬物（化合物１の錠剤）の初回用量を投与する前に、食後約２４時間で血液採取のために試験場所に戻る。
【０１５０】
Ｄａｙ１の朝、患者に、診療場所で、化合物１の初回用量を与える。２１日の処置期間の残りの部分のための薬物供給物を患者に提供し、その薬物を経口で１日１回２１日間、朝食前約１時間に飲むように指示する。非常に低い脂肪食の固守を続けるようにも患者に指示する。次いで患者を家庭へと解放する。
【０１５１】
患者は、安全性および薬物動態評価、薬物アカウンタビリティーならびに食事計画および食事日記の検討に関して、処置期間の間週１回、試験場所に報告する。さらに、現場スタッフが、診療来診の間に少なくとも１回、電話で患者に連絡して、患者の健康を調べ、薬物投与および低脂肪食の指示の順守をモニターする。
【０１５２】
Ｄａｙ１８、１９および２０に消費する、前もって準備した非常に低い脂肪食を再び患者に与える。患者は、終夜の絶食後、Ｄａｙ２１の早朝、食後ＴＧ応答を評価するための第２試験食（ＭＴＴ）および頻回の血液試料採取のために、試験場所に戻る。ＭＴＴおよび関連するＤａｙ２１評価後、患者を家庭へと解放する。患者は、Ｄａｙ２２の朝、トリグリセリドに関する２４時間の血液試料のために戻る。
【０１５３】
結果
化合物１処置は、安全であり、３週間毎日２０ｍｇで処置を受けた１２人の患者全員における忍容性が良好であった。
【０１５４】
化合物１での処置の３週間後、トリグリセリドレベルは、両方の患者の群において低下した。
【表４】
2013523746.tif 000009
【０１５５】
空腹時トリグリセリドは、ＦＣＳを有する患者において３８．４％低下した（図４および表１）。さらに、食後トリグリセリドは、これらの患者において、同様の規模で低減した。したがって、トリグリセリドレベルは、膵炎リスクの増加に関する閾値（約１０００ｍｇ／ｄＬ）近くまで、約４０％低下した。
【表５】
2013523746.tif 000010
【０１５６】
トリグリセリドレベルは、低下し、膵炎リスクの増加に関する閾値（約１０００ｍｇ／ｄＬ）をはるかに下回り続けた。したがって、空腹時トリグリセリドは、Ｖ型患者において、２３．６％低下した（図５および表２）。さらに、食後トリグリセリドは、これらの患者において、同様の規模で低減した。
【図１】
2013523746.tif 000012
【図２】
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【図３】
2013523746.tif 000014
【図４】
2013523746.tif 000015
【図５】
2013523746.tif 000016
【国際調査報告】
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2013523746.tif 000018
2013523746.tif 000019