(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表され、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１による意味を有するヒドロキノン化合物の製造方法であって、置換フェノールをホルミル化し、得られた置換４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを酸性条件下で、式（Ｉ）で表される対応するヒドロキノンに酸化するステップを有する、前記方法に関する。本発明の他の目的は、２，３，５−トリメチル−ヒドロキノン（ＴＭＨＱ）および（ｄｌ）ｃｃ−トコフェロールの合成のための中間体２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに関する。2013523848.tif 000015
2013523848.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013523848.tif 000012
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨ、Ａ、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、ＣＮ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡまたは−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹであり；
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていることができ、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接したＣＨ２基は、互いに独立して−ＣＨ＝ＣＨ−および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていることができ；
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていることができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である；
で表されるヒドロキノン化合物の製造方法であって、
以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化２】
2013523848.tif 000013
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義した通りの意味を有する、
で表されるフェノール化合物を、
１モル当量未満のホルミル炭素源と、有機酸中で加熱し、
続いて加水分解媒体を加え、得られた混合物を加熱して、式（ＩＩＩ）
【化３】
2013523848.tif 000014
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義した通りの意味を有する、
で表される４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド化合物を得ること、
ならびに
（ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を酸化剤と、溶媒中で酸性条件下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ること
を含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｉ）で表され、式中、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＨａｌであり；
Ｒ６は、Ｈであり；および
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである
化合物、
好ましくは２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールおよび／または２，６−ジエチルベンゼン−１，４−ジオールの製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ａ）において、ホルミル炭素源が、０．３〜０．４当量のヘキサメチレンテトラミンである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）において、有機酸が氷酢酸であり、かつ／または加水分解媒体が水または酸性水溶液である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）において、加熱を９０℃〜１３５℃の還流温度で行い、かつ／またはステップ（ｂ）において、反応を１５℃〜５０℃の間の温度で行う、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ステップ（ｂ）において、酸化剤が過酸化水素であり、かつ／または溶媒がアルコールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）において、酸性条件を、０．１〜０．３の式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比における硫酸によって提供する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｂ）の前に、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、０．２〜５の式（ＩＩＩ）で表される化合物対水酸化ナトリウムのモル比における０．１％〜１０％の水酸化ナトリウム、好ましくは等モル比の式（ＩＩＩ）で表される化合物対水酸化ナトリウムにおける１％〜２％の水酸化ナトリウムで精製する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｂ）の後に、式（Ｉ）で表される化合物を、還元剤、好ましくは１０％〜２０％のジチオン酸ナトリウムで精製する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013523848.tif 000003
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、請求項１による意味を有する、
で表されるヒドロキノン化合物の製造方法であって、置換フェノールをホルミル化し、得られた置換４−ヒドロキシベンズアルデヒドを酸性条件下で、式（Ｉ）で表される対応するヒドロキノンに酸化するステップを有する、前記方法に関する。本発明の他の目的は、２，３，５−トリメチル−ヒドロキノン（ＴＭＨＱ）および（ｄｌ）α−トコフェロールの合成のための中間体２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドに関する。
【背景技術】
【０００２】
酸化反応によって、細胞を損傷する連鎖反応を開始するフリーラジカルが生成し得る。酸化防止剤は、フリーラジカル中間体を除去することによりこれらの連鎖反応を終了し、それら自体が酸化されることにより他の酸化反応を抑制する。有機体は、一緒に作用して、細胞の構成成分、例えばＤＮＡ、タンパク質および脂質に対する酸化的損傷を防止する酸化防止剤代謝産物および酵素の複雑なネットワークを含む。酸化的ストレスが多くのヒト疾患の重要な部分であり得るため、薬理学における酸化防止剤の使用は、特に脳卒中および神経変性疾患の治療法として集中的に研究されている。酸化防止剤はまた、健康を維持し、疾患、例えば癌および冠動脈心疾患を防止することを期待して、健康補助食品における成分として、広く使用される。医学における天然の酸化防止剤のこれらの使用に加えて、これらの化合物は、食物および化粧品における保存料、ならびにゴムおよびガソリンの劣化の防止などの多くの工業的使用を有する。具体例は、食物における酸化防止剤として使用される２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンである。
【０００３】
α−トコフェロールが、最も重要な脂溶性酸化防止剤であること、およびそれが、脂質過酸化連鎖反応において生成した脂質ラジカルと反応することにより細胞膜を酸化から保護することが、主張されてきた。２，３，５−トリメチル−ヒドロキノン（ＴＭＨＱ）は、（ｄｌ）α−トコフェロールおよびその酢酸塩ならびに他の誘導体の工業的規模における製造のための重要な物質である。多数のプロセスが記載されているが、過去２５年にわたって追随されている最先端技術のプロセスは、尚いくつかの欠点を有する。特に、ＭＮＯ２およびＭＮＳＯ４スラッジ（酸性水）の生成によって、環境上の課題が生じる。
【発明の概要】
【０００４】
したがって、本発明の基礎となる技術的課題は、従来技術の欠点を克服し、ヒドロキノンの製造のための複雑でないプロセス、特に安価であり、容易に入手できる物質から出発し、高い収率を達成するようなプロセスを提供することである。
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）
【化２】
2013523848.tif 000004
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨ、Ａ、Ｃｙｃ、Ｈａｌ、ＣＮ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡ、−（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡ、−Ｏ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹ、−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−ＯＡまたは−ＮＨ（ＣＹＹ）ｎ−ＮＹＹであり；
Ｙは、Ｈ、ＡまたはＨａｌであり；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていることができ、かつ／またはここで、１つもしくは２つの隣接したＣＨ２基は、互いに独立して−ＣＨ＝ＣＨ−および／もしくは−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていることができ；
【０００６】
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、ここで１〜４個のＨ原子は、互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていることができ；
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；および
ｎは、０、１、２、３、４、５または６である；
で表されるヒドロキノン化合物の製造方法であって、
【０００７】
以下のステップ：
（ａ）式（ＩＩ）
【化３】
2013523848.tif 000005
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義した通りの意味を有する、
で表されるフェノール化合物を、
１モル当量未満のホルミル炭素源と、有機酸中で加熱し、
続いて加水分解媒体を加え、得られた混合物を加熱して、式（ＩＩＩ）
【化４】
2013523848.tif 000006
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、上記で定義した通りの意味を有する、
で表される４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド化合物を得ること、
ならびに
【０００８】
（ｂ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸化剤と溶媒中で酸性条件下で反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得ること
を含む、前記方法を提供することにより、この課題を解決する。
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らによって、Duff反応およびDakin反応を、各々反応条件および精製操作手順における相当な変更の下で連続的に行うことによって、式（Ｉ）で表される対応するヒドロキノンが優れた収率で得られることが、例証された。本出願の出願前に、ヘキサメチレンテトラミンをDuff反応において使用して、２，６−二置換フェノールのホルミル化を行うことが知られているに過ぎなかった(Smith JOC 37: 3972-3973 (1972))。また、EP 0650952 A1によって、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチルアルデヒドを、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールおよび１〜３当量のヘキサメチレンテトラミンを氷酢酸中で加熱し、２０％（ｖ／ｖ）の硫酸を加え、混合物を再び加熱することにより製造することができることが知られている。
【００１０】
２，６−二置換フェノールのホルミル化の方法は、複雑であり、平均的な収率のみをもたらし、高価であり、環境上危機的な(eco-critical)試薬、例えば多量のヘキサメチレンテトラミンを使用する。さらに、４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのDakin酸化は、アルカリ性条件下で報告されているに過ぎず、それは、ヒドロキノン合成に適していない。本発明の方法の提供によって、置換ヒドロキノンを、置換フェノールの置換４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドへの、１モル当量未満のホルミル炭素源、好ましくはヘキサメチレンテトラミンの使用によるホルミル化、および置換ヒドロキシ芳香族アルデヒドの対応するヒドロキノンへの、好ましくは硫酸によって提供される酸性条件下での酸化で開始する二段階プロセスによって、容易に製造することができる。
【００１１】
本発明によって、式（Ｉ）で表される化合物の製造のための商業的に魅力的な方法として適用され得る。本発明の意味において、式（Ｉ）で表される化合物、ならびにあらゆる他の式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下で、それらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、プロドラッグ、互変異性体、鏡像異性体、ラセミ体および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物を含むと定義される。「薬学的に使用可能な誘導体」の用語は、例えば、本発明の化合物の塩およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解釈される。化合物の「溶媒和物」の用語は、それらの相互の引力のために生成する、不活性溶媒分子の化合物上への付加体（adduction）を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００１２】
用語「プロドラッグ」は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドによって修飾されており、有機体中で迅速に切断されて本発明の有効な化合物を生成する、本発明の化合物を意味するものと解釈される。例えばInt. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、これらはまた、本発明の化合物の生分解性高分子誘導体を含む。本発明の化合物が、あらゆる所望のプロドラッグ、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートなどの形態であることが同様に可能であり、この場合において、実際に生物学的に活性な形態は、代謝によってのみ放出される。in-vivoで変換されて生物活性剤を提供することができるあらゆる化合物は、本発明の範囲および精神内のプロドラッグである。
【００１３】
プロドラッグの様々な形態は、当該分野において周知であり、記載されている（例えばWermuth et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；Bundgaard, Chapter 5: 131-191, A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991）。前記参考文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。さらに、化学物質が体内で、状況によってはより明白な形態で、適切な個所において所望の生物学的作用を同様に生じさせ得る代謝産物に変換されることが、知られている。本発明のあらゆる化合物からの代謝によってin-vivoで変換されたあらゆる生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神内の代謝産物である。
【００１４】
本発明の化合物は、純粋なＥもしくはＺ異性体としてのそれらの二重結合異性体の形態で、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形態で存在し得る。可能な場合には、本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物において、または純粋な、もしくは本質的に純粋な形態のいずれかであることが企図される。本発明の化合物は、あらゆる炭素原子において不斉中心を有することができる。したがって、それらは、それらのラセミ体の形態で、純粋な鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの形態で、またはこれらの鏡像異性体および／もしくはジアステレオマーの混合物の形態で存在し得る。
【００１５】
当該混合物は、あらゆる所望の混合比の立体異性体を有し得る。したがって、例えば、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し、ラセミ体として、またはジアステレオマー混合物として生じる本発明の化合物を、自体公知の方法によって、それらの光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体またはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物の分離を、キラルな、もしくは非キラル相におけるカラム分離によって、または任意に光学的に活性な溶媒からの再結晶によって、または光学的に活性な酸もしくは塩基を使用して、または光学的に活性な試薬、例えば光学的に活性なアルコールでの誘導体化およびラジカルのその後の除去によって行うことができる。
【００１６】
化合物、特に本発明の化合物を定義するために本明細書中で使用する命名法は、一般的に、化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ組織の規則に基づく。本発明の上記の化合物の説明のために示した用語は、常に、記載または特許請求の範囲において他に示さない限り以下に記載する意味を有する。
【００１７】
用語「非置換」は、対応するラジカル、基または部分が置換基を有しないことを意味する。用語「置換」は、対応するラジカル、基または部分が１つまたは２つ以上の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有し、様々な置換基の選択が特定される場合には、置換基は互いに独立して選択され、同一である必要はない。ラジカルが複数の具体的に指定された置換基（例えばＹＹ）を有する場合であっても、そのような置換基の表現は、互いに異なってもよい（例えばメチルおよびエチル）。したがって、本発明のあらゆるラジカルの複数の置換が同一であるかまたは異なるラジカルを含み得ることが、理解される。したがって、個々のラジカルが化合物内に多数回出現する場合には、ラジカルは、互いに独立して示した意味を採る。
【００１８】
用語「アルキル」、「アルカン」または「Ａ」は、非環式の飽和の、または不飽和の炭化水素ラジカルを指し、それは、分枝状または直鎖状であり得、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有し、すなわちＣ１〜Ｃ１０アルカニルである。好適なアルキルラジカルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−、２−、３−または−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニルである。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていることができ、かつ／またはここで、１つまたは２つの隣接したＣＨ２基は、互いに独立して−ＣＨ＝ＣＨ−および／または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられていることができる。より好ましい「Ａ」は、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルを示し、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒによって置き換えられていてもよい。
【００２０】
最も好ましいのは、Ｃ１〜４アルキルである。Ｃ１〜４アルキルラジカルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチルまたはブロモメチル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。「Ａ」がメチルまたはエチルを示すのが、本発明の高度に好ましい態様である。「Ａ」のそれぞれの指し示すものが、ラジカルＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＣｙｃにおいて互いに独立していることを、理解するものとする。
【００２１】
本発明の目的のための「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」の用語は、１〜３個の環を有し、３〜２０個、好ましくは３〜１２個、より好ましくは３〜９個の炭素原子を含む、飽和の、および部分的に不飽和の非芳香族の環状炭化水素基／ラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合を、シクロアルキルラジカルのあらゆる可能な環原子（ring member）を介して行うことができる。好適なシクロアルキルラジカルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【００２２】
本発明の好ましい態様において、「Ｃｙｃ」は、３〜７個のＣ原子を有し、ここで１〜４個のＨ原子が互いに独立してＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＹによって置き換えられていてもよいシクロアルキルを示す。さらに、「Ａ」の定義はまた、シクロアルキルを含むものとし、それは、変更すべき個所は変更して「Ｃｙｃ」に適用するべきものである。
【００２３】
本発明の目的のための「アルキルオキシ」または「アルコキシ」の用語は、酸素原子に結合した上記の定義によるアルキルラジカルを指す。一般式（Ｉ）で表される化合物への結合は、酸素原子を介している。例は、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシである。好ましいのは、示した数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシ」である。
【００２４】
本発明の目的のための「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」の用語は、１個または、適切な場合には複数個のフッ素（Ｆ、フルオロ）、臭素（Ｂｒ、ブロモ）、塩素（Ｃｌ、クロロ）またはヨウ素（Ｉ、ヨード）原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「パーハロゲン」の表示は、それぞれ、各置換基が独立してフッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選択され得る２つ、３つおよび４つの置換基を指す。「ハロゲン」は、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味する。ハロゲンがアルキル（ハロアルキル）またはアルコキシ基（例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ）上で置換される場合には、フッ素および塩素が、より好ましい。
【００２５】
「ヒドロキシ」の用語は、−ＯＨ基を意味する。
指数ｎは、好ましくは０、１または２である。
【００２６】
包括的な式（）をさらに、ここで１つの態様においてEP 0599148 B1におけるものと同等に広く定義することができるが、本発明の他の態様は、式（Ｉ）で表され、式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立してＨ、Ａ、ＨａｌまたはＯＡであり；
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり、ここで１〜５個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていることができ；および
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである
化合物の製造方法を含む。
【００２７】
本発明の好ましい態様において、式（Ｉ）で表され、
式中、
Ｒ２は、ＨまたはＡであり；
Ｒ３、Ｒ５は、Ｈ、Ａ、ＨａｌまたはＯＡであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ａは、１〜４個のＣ原子を有する非分枝状または分枝状アルキルであり；および
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである
化合物を製造する。
【００２８】
式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、以下で二置換または三置換されていることを、理解するものとする。この観点において、ラジカルＲ３およびＲ５は、同一であっても異なっていてもよいが、それらは、好ましくは同一である。
【００２９】
本発明のより好ましい態様において、式（Ｉ）で表され、
式中、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはＨａｌであり；
Ｒ６は、Ｈであり；および
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである
化合物を、製造する。
【００３０】
本発明における最も好ましい態様において、式（Ｉ）で表され、
式中、
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３、Ｒ５は、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６は、Ｈである
化合物を、製造する。
【００３１】
本発明の高度に好ましい態様において、２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールおよび／または２，６−ジエチルベンゼン−１，４−ジオールを、製造する。２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールが、２，３，５−トリメチル−ヒドロキノン（ＴＭＨＱ）に相当することは言うまでもない。本発明によるＴＭＨＱ製造のための魅力的な出発物質は、商業的に容易に入手できる２，３，６−トリメチルフェノールである。中間体２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドは、本発明の開示の前には未だかつて製造されていない。それを、本発明の方法のステップ（ａ）によって合成され、以下に特徴づけられる。
【００３２】
出発物質が商業的に入手できない場合であっても、それらを、文献（例えば標準的学術書、例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されている自体公知の方法によって、すなわち知られており、前記反応に適している反応条件下で製造することができる。所望により、出発物質をまた、それらを単離していない状態で粗製の反応混合物中に残留させるが、それらをさらに本発明の化合物に直ちに変換することにより、in situで生成することができる。他方、反応を段階的に行うことが、可能である。
【００３３】
本発明は、ヒドロキノン生成物の所望の高い収率を得るために、Duff反応およびDakin反応の反応条件を調整することを教示する。ステップ（ａ）のホルミル化反応において、ホルミル炭素源は、好ましくはヘキサメチレンテトラミンまたはホルムアルデヒドおよび酢酸アンモニウムの組み合わせである。ヘキサメチレンテトラミンを使用することが、より好ましく、最も好ましくは、０．０１〜０．４９モル当量のヘキサメチレンテトラミンを使用する。高度に好ましくは、０．３〜０．４モル当量のヘキサメチレンテトラミンを、収率の実質的な減少を伴わずに使用する。「当量」が、ホルミル炭素源（例えばヘキサメチレンテトラミン）対式（ＩＩ）で表される化合物のモル比を示すことを、理解するものとする。
【００３４】
ホルミル炭素源の式（ＩＩ）で表されるフェノール化合物とのホルミル化反応を、有機酸、例えばカルボン酸またはスルホン酸中で行う；ホルミル化のためのその好適性を、当業者によって常習的な事項として把握することができる。少数の共通の例は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸および尿酸を含む。本発明の好ましい側面において、プロセスのステップ（ａ）を、酢酸中で行う。特に９８％〜１００％（ｖ／ｖ）の範囲内の氷酢酸を使用して、最低量の不純物の生成と共に収率を最大化するのが、より好都合である。回収した酢酸の使用によって、同一の収率が得られる。
【００３５】
有機酸中の式（ＩＩ）で表されるフェノール化合物およびホルミル炭素源の混合物を、１〜５時間、好ましくは２〜３．５時間にわたって加熱する。上昇した温度の使用が、均一な反応条件を得るのに望ましい。好ましくは、加熱を、８０℃〜１３５℃で、より好ましくは９０℃〜１３５℃で行う。還流温度は、特に大気圧においては、最も好都合かつ効率的であり、したがって９０℃〜１３５℃の範囲内、高度に好ましくは１１０℃〜１３０℃の範囲内で好ましい。
【００３６】
ステップ（ａ）における加熱時間に続いて、使用した有機酸（例えば酢酸）の体積の量と大体等量の加水分解媒体で、反応停止する。加水分解媒体は、好ましくは水または酸性水溶液（aqueous acid）、より好ましくは硫酸、最も好ましくは１０％〜２０％（ｖ／ｖ）の硫酸である。当業者には、本発明の範囲内で適している数種の他のタイプの無機酸水溶液（aqueous inorganic acid）、例えばＨＣｌ、Ｈ２ＣＯ３、Ｈ３ＰＯ４などが既知であることを、理解するものとする。水性混合物を、さらに短期間、特に０．２５〜１時間加熱する。加熱を、上記で示した温度条件下で、しかし高度に好ましくは１００℃〜１２０℃の範囲内で行う。
【００３７】
ステップ（ａ）の反応を、冷却により停止し、式（ＩＩＩ）で表される粗製の中間体を、例えば濾過、洗浄および乾燥によって濃縮して、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％の収率とする。あるいはまた、反応溶液を真空下で濃縮して、有機酸を回収することができるか、またはそれを冷却し、無極性溶媒で抽出する。抽出のための好ましい溶媒は、炭化水素溶媒、例えばヘキサン、ヘプタン、トルエンおよびキシレン、またはエーテル、例えばジエチルエーテルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルである。
【００３８】
ステップ（ｂ）の前に、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、例えば、無極性溶媒、例えばヘキサンまたはトルエン中の溶液をシリカゲルパッドに通じ、溶媒を濾液から除去して、固体を提供することによって、精製することができる。あるいはまた、有機相を水相から分離することができ、有機相を、次にアルコール溶媒、特にメタノール中で再結晶する。好ましい終了段階の処理を、無機塩基、より好ましくは水酸化ナトリウム、最も好ましくは０．１％〜１０％水酸化ナトリウムによって、０．２〜５の式（ＩＩＩ）で表される化合物対水酸化ナトリウムのモル比において行う。高度に好ましくは、１％〜２％の水酸化ナトリウムを、式（ＩＩＩ）で表される化合物対水酸化ナトリウムの等モル比において適用して、純度を増強し、同時に収率を、概して上記で示した好ましい範囲内に保持する。
【００３９】
ステップ（ｂ）のDakin酸化において、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、酸化剤、例えば硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、亜塩素酸塩、塩素酸塩、過塩素酸塩および他の同類のハロゲン化合物、６価クロム化合物（例えばクロム酸および二クロム酸ならびに三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム）、クロム酸塩／二クロム酸塩化合物、次亜塩素酸塩および他の次亜ハロゲン酸塩(hypohalite)化合物、ヨウ素および他のハロゲン、硝酸、亜酸化窒素、四酸化オスミウム、オゾン、過マンガン酸塩、過酸化物化合物、過硫酸、硝酸カリウムまたはスルホキシドと反応させる。本発明の好ましい酸化剤は、過酸化水素、より好ましくは２０％〜５０％過酸化水素、最も好ましくは３０％過酸化水素、高度に好ましくは約１．２モル当量の３０％過酸化水素である。
【００４０】
当該反応を、一般的に不活性溶媒中で行う。好適な不活性溶媒は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサン；グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）；ケトン、例えばアセトンもしくはブタノン；アミド、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル、例えばアセトニトリル；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸、例えばギ酸もしくは酢酸；ニトロ化合物、例えばニトロメタンもしくはニトロベンゼン；エステル、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物である。好ましいのは、水または有機溶媒である。アルカンまたはアルコール、より好ましくはメタノール、最も好ましくは９８％〜１００％純度のメタノールを使用することが、より好ましい。
【００４１】
さらに、当該反応を、本質的に酸性条件下で行う。それは、好適な例として従来の明細書の経過において既に述べられている有機酸および無機酸を指す。ステップ（ｂ）において、酸性条件を、好ましくは硫酸によって提供する。使用する硫酸の量は、より好ましくは約０．１〜０．３モル当量であるが、最良の結果は、０．２モル当量の濃硫酸を使用することにより得られる。言いかえれば、０．１〜０．３の、最も好ましくは０．１〜０．３の間の式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比における硫酸、高度に好ましくは０．２の式（ＩＩＩ）で表される化合物に対するモル比における硫酸を使用するのが、より好ましい。濃硫酸の純度は、特に少なくとも９８％に等しいものとする。しきい値は、「間の」範囲を規定する場合には及ばないことを、理解するものとする。
【００４２】
Dakin反応を、好ましくは１５℃〜９０℃の間の温度で行う。１５℃〜５０℃の間の温度範囲が、均一な反応条件を得るために尚より望ましい。温度は、０．５〜２時間にわたって行う酸化中に変化し得る。
【００４３】
Dakin酸化の完了後に、ヒドロキノンの過剰酸化(over-oxidation)によって生成した過剰の過酸化水素およびキノンを、除去することができる。還元剤は、還元的除去のために好ましい。一般的な還元剤は、第一鉄イオン、水素化リチウムアルミニウム、発生期水素、ナトリウムアマルガム、水素化ホウ素ナトリウム、亜硫酸塩化合物、ヒドラジン、亜鉛−水銀アマルガム、水素化ジイソブチルアルミニウム、シュウ酸またはギ酸である。ジチオン酸ナトリウム、最も好ましくは水中の１０％〜２０％ジチオン酸ナトリウム溶液を使用することが、より好ましい。
【００４４】
過剰の過酸化水素をまた、ＮａＨＳＯ３、例えば特に１０％ＮａＨＳＯ３水溶液の添加によって還元的に除去することができる。還元的曝露は、室温において０．５〜１時間である。その後、溶媒を、真空において留去する。６０〜７５％までのメタノール回収が、収率を改善するために好ましい。溶媒蒸留を冷却により停止し、式（Ｉ）で表されるヒドロキノンを、例えば濾過、洗浄および乾燥によって濃縮して、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、高度に好ましくは少なくとも８５％の収率とする。９７％より高い高純度が、特に最終的なヒドロキノン生成物について得られる。
【００４５】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）、好ましくは式（Ｉ）による化合物の塩を、任意に提供する。本発明の化合物を、それらの最終的な非塩形態において使用することができる。他方、本発明はまた、これらの化合物の、様々な有機および無機の酸および塩基から当該分野において知られている手順によって誘導され得るそれらの薬学的に許容し得る塩の形態における使用を包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態を、大部分は慣用の方法によって製造する。
【００４６】
上記で述べたものに関して、本明細書中で交換可能に使用する「薬学的に許容し得る塩」および「生理学的に許容し得る塩」の表現は、本関連において、特にこの塩形態が、活性成分に対して、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、本発明の化合物をその塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、それが以前有していなかった所望の薬物動態学的特性を初めて提供することができ、さらに体内でのその治療効果に関してこの活性成分の薬力学に対して肯定的な影響を及ぼすことができる。
【００４７】
本発明の目的はまた、従属式２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを有する式（ＩＩＩ）で表される化合物である。中間体を、本発明の方法のステップ（ａ）によって製造する。他方、本発明の方法の中間体を、ＴＭＨＱの製造のために使用することができる。本発明の実行において、当該プロセスによって、ＴＭＨＱの高い収率での工業的規模における製造が可能になる。２，３，６−トリメチル−フェノールのホルミル化を、５０ｋｇ規模で標準化し、一方中間体アルデヒドの酸化を、２０ｋｇ規模で標準化する。生成物は、明るい色であり、安定であり、高純度（＞９７％）である。最終的な化合物を、本発明の方法によって製造する。本発明およびその態様の先の教示は、目的にかなっている場合には化合物２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド自体に限定せずに有効であり、適用可能である。
【００４８】
本発明の範囲において、式（Ｉ）で表されるヒドロキノンを製造するための有望で新規なアプローチを提供した。ヒドロキノン合成は、天然と類似し、環境に優しい１個の炭素原子の挿入および除去を伴う。当該プロセスは、式（ＩＩ）で表される置換フェノールから出発する２つのステップを有する。安価な原料の使用は、経済的プロセスを行うために有益である。式（ＩＩＩ）で表される置換ヒドロキシ芳香族アルデヒドの重要な中間体を、純粋な状態で有利に単離し、スペクトルデータによって特徴づけする。
【００４９】
さらに、プロセスにおいて生成した不純物は、分光法によって完全に特徴づけされ、中間体および最終生産物におけるそれらの除去は、十分に研究されている。したがって、この方法は、式（ＩＩ）で表される様々な置換フェノールの式（Ｉ）で表される置換ヒドロキノンへの、式（ＩＩＩ）で表される対応する置換アルデヒドを介しての変換のための一般的な実用性を有する。本発明の実行において、新規なプロセスによって、ＴＭＨＱを２，３，６−トリメチルフェノールから出発して製造することが可能になった。最終生成物は、高い収率および高純度（＞９７％）である。
【００５０】
本明細書中で引用したすべての参考文献は、参照によって本発明の開示中にこれによって組み入れられる。
【００５１】
本発明が本明細書中に記載した特定の化合物、使用およびプロセスに限定されず、それはそのような事項が当然変化し得るからであることを、理解するべきである。また、本明細書中で使用する専門用語は、特定の態様を記載する目的のためであるに過ぎず、本発明の範囲を限定することを意図せず、それは、添付した特許請求の範囲によって定められるに過ぎないことを、理解するべきである。本明細書において使用するように、添付した特許請求の範囲を含めて、語の単数形、例えば「１つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈が他に明確に指示しない限りそれらの対応する複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１種の化合物」への言及は、単一の、または数種の異なる化合物を含み、「１種のプロセス」への言及は、通常の当業者に知られている同等のステップおよび方法への言及を含むなどである。他に定義しない限り、本明細書中で使用したすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該分野における通常の当業者によって一般的に理解されているものと同一の意味を有する。
【００５２】
本発明において必須である手法を、明細書中に詳細に記載する。詳細に記載していない他の手法は、当業者に周知の既知の標準的方法に相当するか、または当該手法は、引用した参考文献、特許出願または標準的な文献に、より詳細に記載されている。本明細書中に記載したものに類似するかまたは同等である方法および物質を、本発明の実行または試験において使用することができるが、好適な例を、以下に記載する。以下の例を、限定によってではなく、例示によって提供する。例の内で、汚染活性を有しない標準的な試薬および緩衝液を、（実際的な場合は常に）使用する。当該例を、特にそれらが特徴の明示的に例証された組み合わせに限定されず、例示した特徴を、本発明の技術的課題が解決される場合には再び制限されずに組み合わせることができるように解釈するべきである。
【００５３】
例１：２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジオールの合成
還流冷却器、ポット温度計および機械的攪拌機を取り付けた２５０ｍｌの３つ首丸底フラスコに、１０ｇ（０．０６１ｍｏｌ）の２，６−ジクロロフェノール、４０ｍｌの氷酢酸および３．４４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）のヘキサメチレンテトラミンを投入した。反応マス(reaction mass)を、還流で３時間加熱した（透明な溶液が、７０℃で得られた）。反応の進行を、ＴＬＣによってチェックした。混合物を、１００℃で放冷した；３０ｍｌの１０％硫酸を、ゆっくり加え、１００℃で２０〜３０分間撹拌した。反応マスを、２００ｇの粉砕した氷中に注いだ。固体を濾過し、１００ｍｌの水で十分洗浄し、７０℃で乾燥し、９．２ｇ（８４％）の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。融点：１５３〜１５５℃。
【化５】
2013523848.tif 000007
【００５４】
２５０ｍｌの丸底フラスコ中に、０．６９ｇ（０．００７ｍｏｌ）の濃硫酸および４０ｍｌのメタノールの溶液を、調製した。４．５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）の３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシル−ベンズアルデヒドを加え、撹拌して、透明な溶液を得た。反応マスを、１７〜２０℃に冷却し、５．３４ｇ（０．０４７ｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を、撹拌しながら（注意：発熱反応）５〜１０分にわたって温度を２０〜３５℃に維持しながらゆっくり加えた。混合物を、室温で３０分間および８０℃で６０分間撹拌した。反応の完了を、ＴＬＣによって確認した。１５ｍｌの２０％亜ジチオン酸ナトリウム溶液を、２０〜２５℃で撹拌しながらゆっくり加えた（５〜１０分）。混合物を、窒素下で２０〜２５℃で３０分間撹拌した。２０ｍｌのメタノール水溶液を、４０〜５０℃で蒸留した。反応マスを、２０〜２５℃に冷却し、４５ｍｌのプロセス水を、５分にわたって加えた。混合物を、窒素下で１０〜１５分間撹拌した。生成物を濾過し、２５ｍｌのプロセス水で洗浄し、十分に吸引乾燥し、次に真空下で６０℃で２時間乾燥して、３．２ｇ（７６％）の２，６−ジクロロ−ヒドロキノン（２，６−ジクロロベンゼン−１，４−ジオール）を得た。融点：１１０〜１１２℃。
【００５５】
例２Ａ：２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
酢酸（２０ｍｌ）中の２，３，６−トリメチルフェノール（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラミン（２．０６ｇ、０．０１４７ｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で２時間撹拌した。溶媒（１０ｍｌ）を蒸留し、２０％（ｖ／ｖ）のＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）を加え、次に混合物を、１１５℃で２０分間撹拌した。混合物を、次に氷冷水（５０ｍｌ）上に注ぎ、分離した固体を濾過し、冷水（２５ｍｌ）で十分洗浄し、吸引乾燥した。湿潤した固形状物を、９０℃で２時間真空下で乾燥して、２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．５ｇ、７５％；表１、番号１２）を得た。
【００５６】
メタノール（４０ｍｌ）および０．２６７ｇ（０．００２７ｍｏｌ）の硫酸の溶液を調製し、撹拌した。４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル−ベンズアルデヒド（４．５ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を、この溶液に加え、撹拌して溶解した。３０％過酸化水素（３．４６ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を、この透明な溶液に５分にわたってゆっくり加えた。添加が完了した後、反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。溶媒（２０ｍｌ）を真空において蒸発させ、５０ｍｌの２０％亜ジチオン酸ナトリウム溶液を、窒素雰囲気下で加えた。反応マスを、２０〜２５℃で３０分間撹拌し、濾過し、冷水で洗浄し、十分吸引乾燥し、その後８０℃で真空下で２時間十分乾燥して、２，３，５−トリメチル−ヒドロキノン（２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール）を淡黄色固体として得た（３．３３ｇ、８０％；表２、番号１３）。
【００５７】
例２Ｂ：２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオールの合成
機械的攪拌機およびポット温度計を装備した５００ｍｌの３つ首丸底フラスコに、５０ｇ（０．３６ｍｏｌ）の２，３，６−トリメチル−フェノール、２００ｍｌの氷酢酸および２０．６１ｇ（０．１４ｍｏｌ）のヘキサメチレンテトラミンを投入した。反応マスを、１２０〜１３０℃で２時間還流した。反応の完了を、ＴＬＣによって確認した。１００ｍｌの酢酸を、還流温度で留去した。反応マスを１００℃で放冷し、５０ｍｌの２０％硫酸を、５〜１０分にわたってゆっくり加えた。混合物を、１００℃で１５〜３０分間撹拌した。加熱を停止し、反応マスを氷浴中で２０℃に冷却した。５００ｍｌのプロセス水を加え、２０〜２５℃で１０分間撹拌した。反応マスを濾過し、３００ｍｌのプロセス水で洗浄した。粗生成物を、６０〜８０℃で真空下で乾燥して、５４ｇ（９０％）の粗製の２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。
【００５８】
その後、水酸化ナトリウムの１％の１当量の溶液を、プロセス水中で製造した。５４ｇの粗製の２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、室温で撹拌しながらそこに加えた。混合物を、１５〜２０分間撹拌し、濾過した。残留物は、不純物としてこすり取るべきものであった。濾液を採集し、１９．７５ｇの氷酢酸で酸性化し、濾過した。生成物を、真空下で吸引乾燥し、６０〜８０℃で３〜４時間乾燥して、４８ｇ（８０％）の純粋な２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをオフホワイトの非晶質固体として得た（表１、番号１３）。融点：１３５〜１３７℃。
【化６】
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【００５９】
５００ｍｌの丸底フラスコ中に、５．７３ｇ（０．０５８ｍｏｌ）の濃硫酸および４３２ｍｌのメタノールの溶液を、調製した。４８ｇ（０．２９ｍｏｌ）の精製した２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを、室温で撹拌しながら加えた。混合物をさらに１０〜１５分間撹拌して、透明な溶液を得た。反応マスを、１７〜２０℃に冷却し、３８．０９ｇ（０．３３ｍｏｌ）の３０％過酸化水素溶液を、温度を２０〜３５℃で維持する一方２０〜３０分にわたって撹拌しながら（注意：発熱反応）ゆっくり加えた。混合物を、室温で３０分間撹拌し、反応の完了を、ＴＬＣによって確認した。
【００６０】
５８ｍｌの２０％亜ジチオン酸ナトリウム溶液を、２０〜２５℃で撹拌しながらゆっくり加えた（１５〜２０分）。混合物を、窒素下で２０〜２５℃で３０分間撹拌した。２２０ｍｌのメタノール水溶液を、４０〜５０℃で反応マスから留去した。反応マスを、２０〜２５℃に冷却し、４８０ｍｌのプロセス水を、１５〜２０分にわたって加えた。混合物を、窒素下で１０〜１５分間撹拌した。生成物を濾過し、２５０ｍｌのプロセス水で洗浄し、十分吸引乾燥し、真空下で６０℃で２時間乾燥して、３７．８ｇ（８５％）の２，３，６−トリメチル−ヒドロキノン（２，３，５−トリメチルベンゼン−１，４−ジオール）を淡黄色固体として得た（表２、番号１４）。融点：１７２〜１７４℃。
【００６１】
例２Ｃ：例２Ａおよび２Ｂの下での（under Examples 2A and 2B）ホルミル化反応の可変条件
２，３，６−トリメチル−フェノールのホルミル化を、最初に反応条件を変化させることにより行った。詳細を表１に列挙する。番号１、２および１１を、比較例として考慮し、本発明の範囲の下にあると解釈しない。
【００６２】
【表１】
2013523848.tif 000009
【００６３】
例２Ｄ：２，３，６−トリメチル−フェノールのホルムアルデヒドおよび酢酸アンモニウムでのホルミル化
例２Ａおよび２Ｂにおいて適用したヘキサメチレンテトラミンの代わりに、酢酸中のホルムアルデヒドおよび酢酸アンモニウムを、以下に例示するようにホルミル化のために使用した。還流冷却器を装備した２５０ｍｌの３つ首丸底フラスコに、２０．４ｇ（０．１５ｍｏｌ）の２，３，６−トリメチルフェノールを投入した。１００ｍｌの酢酸、３．０９ｇ（０．０４ｍｏｌ）の酢酸アンモニウムおよび３．２４３ｇ（０．０４ｍｏｌ）のホルマリン溶液を、そこに加えた。反応マスを、１２０℃で２．５時間にわたって加熱した。反応の完了を、ＴＬＣによって確認した。反応マスを、４００ｍｌの氷冷水中に撹拌しながら注いだ。固体を濾過し、２×５０ｍｌのプロセス水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥して、１７ｇ（７５％）の粗製の２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを得た。粗生成物の１％水酸化ナトリウム溶液での精製によって、１３ｇ（５３％）の純粋な２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシル−ベンズアルデヒドが得られた。
【００６４】
例２Ｅ：例２Ａおよび２Ｂの下のDakin酸化の可変条件
２，３，５−トリメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのDakin反応を、最初に反応条件を変化させることにより行った。詳細を表２に列挙する。番号１〜１２を、比較例として考慮し、本発明の範囲の下にあると解釈しない。
【００６５】
【表２】
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【００６６】
例３：式（Ｉ）で表されるさらなる置換ヒドロキノンの合成
本発明の方法論を、現在使用されている他の酸化防止剤の製造のために拡張した。例２Ｂに従って、表３、番号３および４の化合物を、１：０．４の置換フェノール対ヘキサメチレンテトラミンのモル比および氷酢酸（１ｍｏｌの置換フェノールあたり５５０ｍｌの有機塩基）を使用することにより製造した。還流時間は、２〜３時間であった。
【００６７】
【表３】
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【国際調査報告】
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