(57)【要約】  本発明は、一般式Ｉを有するアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩、これを含む医薬組成物、ならびに神経障害性疼痛または炎症性疼痛などの疼痛の治療のためのこのような誘導体の使用に関する。
2013515031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性または炎症性疼痛などの疼痛の治療における使用のための、一般式１
【化１】
2013515031.tif 000056
（式中、
Ａｒは、フェニルまたは１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜４）アルキルチオおよびハロ（Ｃ１〜４）アルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであるものとし、Ｙ３がＮのとき、Ｙ２はＮであるものとし；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成している）
によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
一般式１
【化２】
2013515031.tif 000057
（式中、
Ａｒは、フェニルまたは１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜４）アルキルチオおよびハロ（Ｃ１〜４）アルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであるものとし、Ｙ３がＮのとき、Ｙ２はＮであるものとし；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成している）
によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、４−（１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］スルファニル｝エチル）−２−ピリミジンアミン、ならびにＡｒがフェニルであり；ＸがＯであり；Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＮであり；Ｙ３がＣＨである式Ｉの化合物を除く、アミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ａｒが、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリミジン−２−イルを表す、請求項２に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
【請求項４】
Ｙ１およびＹ２がＮであり、Ｙ３がＣＨである、請求項２または３に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
【請求項５】
Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、請求項４に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がＨである、請求項５に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体。
【請求項７】
神経障害性疼痛および炎症性疼痛などの疼痛の治療における使用のための、
（Ｒ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；および
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン
から選択される、請求項１に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；および
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン
から選択される、請求項２に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
治療における使用のための、一般式１
【化３】
2013515031.tif 000058
（式中、
Ａｒは、フェニルまたは１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜４）アルキルチオおよびハロ（Ｃ１〜４）アルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであるものとし、Ｙ３がＮのとき、Ｙ２はＮであるものとし；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成している）
によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、Ａｒがフェニルであり；ＸがＯであり；Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＮであり；Ｙ３がＣＨである式Ｉの化合物を除く、アミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
請求項２〜６および８のいずれか一項に記載のアミノ−ヘテロアリール誘導体と薬学的に許容され得る助剤との混合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
Ｉｈチャネルのモジュレーションによって媒介される疼痛、好ましくは、神経障害性または炎症性疼痛の治療のための医薬の調製における請求項１に記載の式Ｉのアミノ−ヘテロアリール誘導体の使用。
【請求項１２】
治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の式Ｉのアミノ−ヘテロアリール誘導体を投与することによる、神経障害性または炎症性疼痛などのＩｈチャネルのモジュレーションによって媒介される疼痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ−ヘテロアリール誘導体、これを含む医薬組成物、および慢性神経障害性疼痛の治療におけるこのようなアミノ−ヘテロアリール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害性疼痛、または神経損傷後の自発性疼痛および異常な感度は、典型的には外傷性損傷、感染もしくは疾患、または手術に起因し、最初の損傷が治癒した後も長期間持続することがあり得る。現在使用されている治療選択肢は、多くの人に対して限定的であるか、または不充分なものである。
【０００３】
ＨＣＮチャネルは、Ｉｈ、ＩｆまたはＩｑとして知られる電流の分子基質である。過分極活性化型環状ヌクレオチド依存性（ＨＣＮ）チャネルは、ペースメーカーチャネルとしても知られており、最初に心臓ペースメーカー細胞において確認され（Ｄｉ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，１９９３  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２）、また、さまざまな末梢および中枢のニューロンにも見い出されている（例えば、Ｎｏｔｏｍｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ  ２００４  Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６）。このチャネルは、過分極によってゆっくり活性化され、脱分極内向き電流（心臓細胞ではＩｆ、ニューロンではＩｈと称される）を生じさせ、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンの両方に対して透過性である。視床、扁桃、脊髄および一次感覚ニューロンなどの神経系の疼痛処理域には、４つのＨＣＮチャネルアイソフォームが存在している。おそらく、４つのサブユニットすべてが後根神経節（ＤＲＧ）に存在していると思われ、ＨＣＮ１が最も高い発現レベルを有する。これは、ＤＲＧで記録されたＩｈ電流の活性化速度論と整合する（Ｔｕら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４  ７６：７１３−７２２）。
【０００４】
Ｉｈ電流は、痛覚に関与している神経系の多くの領域、例えば、脊髄の膠様質、後根神経節、扁桃、前帯状皮質および視床のニューロンにおいて検出されている。Ｉｈ電流は、中型／大型のＤＲＧによって優先的に示されるようであり、ほとんどのＣ型（小型）のＤＲＧの細胞体には存在していないことがある（Ｓｃｒｏｇｇｓら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．ＴＶ．２７１−２７９；Ｔｕら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４  ７６：７１３−７２２）。さらに、ラットにおける神経損傷（Ｃｈｕｎｇモデル）では、大型のＤＲＧにおいてＩｈ電流密度が増大し、結紮した神経においてペースメーカー駆動性の自発性活動電位が生じたと報告されている。Ｉｈチャネル遮断薬ＺＤ  ７２８８により、Ａ−βおよびＡ−δ線維における異所性放電の発火（ｆｉｒｉｎｇ）頻度が、伝導ブロックが引き起こされることなく低減された（Ｌｅｅら  ２００５  Ｊ  Ｐａｉｎ  ４１７−４２４）。
【０００５】
神経障害性疼痛モデルにＩｈ遮断薬ＺＤ  ７２８８を腹腔内投与すると、機械的異痛が用量依存的に逆転される（Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら  ２００３  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１  １６９−１１７８）。また、ＺＤ  ７２８８により、炎症性疼痛のラットＣＦＡモデルにおいて異痛が抑制され、軽度の熱傷ラットモデルでは自発性疼痛が遮断される。別の研究グループにより、ラットにおいて、手術の４時間後にＺＤ  ７２８８を坐骨神経に局所投与すると、Ｂｒｅｎｎａｎモデルにおいて機械的異痛が減弱されることが報告されている（Ｄａｌｌｅ  ＆  Ｅｉｓｅｎａｃｈ  ２００５  Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ  ２４３−２４８）。
【０００６】
慢性的な有痛性の状態の時、炎症後の末梢感覚および神経障害と関連している神経損傷部位でのイオンチャネルの発現の変化のために、一次求心性が過剰興奮性となるという仮説がたてられる。ＩｈのＺＤ  ７２８８誘導性阻害により、神経損傷有髄ＤＲＧにおいて自発性活性が低減され（Ｙａｇｉら，２０００  Ｐｒｏｃ  ９ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ  １０９−１１７）、そのため随伴性の疼痛が低減される。現在入手可能な前臨床データは、Ｉｈチャネル遮断薬が慢性神経障害性疼痛の治療において有用性を有することを示す。
【０００７】
現在利用可能なＨＣＮ遮断薬は、すべてのＨＣＮアイソフォームを、明白なサブタイプ選択性なく阻害するようであり、それにより、その有用性は、疼痛などの心臓以外の適応症に限定されている（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら「ＨＣＮ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ａ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００９，１５，２１４９−２１６９）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｉ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，１９９３  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．５５：４５５−４７２
【非特許文献２】Ｎｏｔｏｍｉ  ＆  Ｓｈｉｇｅｍｏｔｏ  ２００４  Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．４７１：２４１−２７６
【非特許文献３】Ｔｕら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．２００４  ７６：７１３−７２２
【非特許文献４】Ｓｃｒｏｇｇｓら，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．ＴＶ．２７１−２７９
【非特許文献５】Ｌｅｅら  ２００５  Ｊ  Ｐａｉｎ  ４１７−４２４
【非特許文献６】Ｃｈｕｎｇ／ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ；Ｃｈａｐｌａｎら  ２００３  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：１  １６９−１１７８
【非特許文献７】Ｄａｌｌｅ  ＆  Ｅｉｓｅｎａｃｈ  ２００５  Ｒｅｇ．Ａｎｅｓｔｈ．ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ  ２４３−２４８
【非特許文献８】Ｙａｇｉら，２０００  Ｐｒｏｃ  ９ｔｈ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｎ  Ｐａｉｎ  １０９−１１７
【非特許文献９】Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎら「ＨＣＮ  ｐａｃｅｍａｋｅｒ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ：ａ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  ２００９，１５，２１４９−２１６９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
依然として、神経障害性または炎症性疼痛などの疼痛の治療に有用であり得るさらなるＩｈチャネル阻害薬の必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この目的のため、本発明は、神経障害性または炎症性疼痛などの疼痛の治療における使用のための、一般式Ｉ
【化１】
2013515031.tif 000003
【００１１】
（式中、
Ａｒは、フェニルまたは１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜４）アルキルチオおよびハロ（Ｃ１〜４）アルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであるものとし、Ｙ３がＮのとき、Ｙ２はＮであるものとし；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成している）
を有するアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１２】
本発明の態様は、一般式１
【化２】
2013515031.tif 000004
【００１３】
（式中、
Ａｒは、フェニルまたは１つもしくは２つの窒素原子を含む６員のヘテロアリール基を表し、これらは各々、ハロゲン、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ、ＣＮ、（Ｃ１〜４）アルキルチオおよびハロ（Ｃ１〜４）アルキルチオから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ１であり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ２は、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ２とＲ３が、これらが結合している炭素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成しており；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ＣＨまたはＮである；ただし、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであるものとし、Ｙ３がＮのとき、Ｙ２はＮであるものとし；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜４）アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキルまたは（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、これらが結合している窒素原子と一緒に、酸素原子を含有していてもよい飽和の３〜７員環を形成している）によるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩であって、４−（１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］スルファニル｝エチル）−２−ピリミジンアミン、ならびにＡｒがフェニルであり；ＸがＯであり；Ｒ２がＣＨ３であり；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり；Ｙ１がＮであり；Ｙ２がＮであり；Ｙ３がＣＨである式Ｉの化合物を除く、アミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１４】
但し書きは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の症状（ｓｙｍｐｔｏｎ）の予防または治療に有用な化合物としての国際公開第２００８／０６７３８９号（ＡＬＳＧＥＮ  Ｉｎｃ．）の４−［１−（４−クロロフェノキシ）エチル］−２−ピリミジンアミンの開示、ならびにスクリーニングライブラリーに利用可能であるが、医薬としての有用性は未知である化合物としての４−（１−フェノキシエチル）−２−ピリミジンアミン、４−［１−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エチル］−２−ピリミジンアミン、４−［１−（２，４−ジクロロフェノキシ）エチル］−２−ピリミジンアミンおよび４−（１−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］スルファニル｝エチル）−２−ピリミジンアミンの開示に関する。
【００１５】
用語（Ｃ１〜４）アルキルは、式Ｉの規定において用いる場合、１〜４つの炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基（ブチル、イソブチル、ターシャリーブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルなど）を意味する。好ましいのはメチルである。
【００１６】
ハロゲンという用語はＦ、ＣＩ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましいハロゲンはＦである。
【００１７】
ハロ（Ｃ１〜４）アルキルという用語において、ハロは、１つ以上のハロゲン置換基を意味する。好ましいハロ（Ｃ１〜４）アルキルはトリフルオロメチルである。
【００１８】
ハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシという用語において、ハロは、１つ以上のハロゲン置換基を意味する。好ましいハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシはトリフルオロメチルオキシである。
【００１９】
Ａｒがフェニルまたはピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イルおよびピリミジン−２−イルから選択される６員のヘテロアリール基を表す式Ｉのアミノ−ヘテロアリール誘導体が好ましい。
【００２０】
また、Ｙ１とＹ２がＮであり、Ｙ３がＣＨである式Ｉの化合物が好ましい。さらに、Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物が好ましい。さらに、Ｒ４およびＲ５がＨである化合物がより好ましい。
【００２１】
具体的には、神経障害性疼痛および炎症性疼痛などの疼痛の治療における使用のための本発明の好ましいアミノ−ヘテロアリール誘導体は、
（Ｒ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｓ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；および
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン
またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
【００２２】
具体的には、本発明の好ましいアミノ−ヘテロアリール誘導体は：
（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン；および
４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００２３】
本発明のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、有機化学の技術分野で一般的に知られた方法によって調製され得る。
【００２４】
式１のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、例えば、式２（スキーム１）（式中、Ｘ、Ｙ１〜Ｙ３およびＲ２〜Ｒ５は、先に定義した意味を有する）の適切な化合物から調製され得る。式中のＸがＯまたはＳである式１の化合物は、式中のＸがＯである式２の化合物から、試薬Ａｒ−ＸＨ（式中、ＸはＯまたはＳであり、Ａｒは、先に定義した意味を有する）を使用し、ミツノブカップリング条件（すなわち、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ジアルキルアザジカルボキシレートの存在下で、トリアルキルまたはアリールホスフィン）を用いて調製され得る。また、式中のＸがＯまたはＳである式１の化合物は、式中のＸがＯまたはＳである式２の化合物から、試薬Ａｒ−Ｘ’（式中、Ｘ’は、フルオロ、クロロ、メタンスルホニルまたはニトロ基などの脱離基である）を用いて調製され得る。かかる変換は、典型的には、極性非プロトン性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で、塩基（水素化ナトリウムなど）を用いて行われる。
【００２５】
スキーム１
【化３】
2013515031.tif 000005
【００２６】
式中のＸがＮＲ１でありＲ１がＨまたは（Ｃ１〜４）アルキルである式１のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、式中のＸがＮＲ１である式２の化合物から、式Ａｒ−Ｘ’の試薬（式中、Ｘ’は、フルオロ、クロロまたはニトロ基などの脱離基である）を用いて、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で調製され得るか、または式Ａｒ−Ｘ”の試薬（式中、Ｘ”は、低原子価の金属種に酸化的に付加される基、例えば、クロロ、ブロモ、ヨードおよびトリフルオロメタンスルホニルである）を用いた遷移金属触媒型反応によって調製され得る。
【００２７】
式２の化合物は、スキーム２に概要を示したように調製され得る。式中のＲ２が上記に規定したとおりである式３の化合物を、適当な触媒の存在下での水素化によって、または金属水素化物試薬（水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化アルミニウムリチウムなど）によって還元すると、式中のＸがＯであり、Ｒ３がＨである式２の化合物が得られる。式中のＲ２が上記に規定したとおりである式３の化合物と、一般式Ｒ３−金属の有機金属試薬（式中、Ｒ３は上記の定義を有し、金属は、リチウム、トリアルキルシリルまたはハロゲン化マグネシウム部分などの種である）との反応により、式中のＸがＯである式２のアルコール化合物が得られる。
【００２８】
キラルな試薬または触媒を用いてヒドリド付加、水素化またはアルキル含有有機金属試薬の付加を行うと、一方の立体異性体が光学的に富化された式２の化合物が得られ得る。
【００２９】
スキーム２
【化４】
2013515031.tif 000006
【００３０】
式中のＸがＮＲ１でありＲ１が（Ｃ１〜４）アルキルである式２の化合物は、スキーム３に概要を示したように調製され得る。式３の化合物を、脱水剤（硫酸マグネシウムまたはチタンテトライソプロポキシドなど）の存在下で、一般式Ｒ１ＮＨ２のアミン種と縮合させると、式４のイミン中間体が得られ、金属水素化物試薬を用いて、もしくは水素化によって還元するか、または式Ｒ３−金属の有機金属試薬で処理すると、式２の化合物が得られ得る。
【００３１】
スキーム３
【化５】
2013515031.tif 000007
【００３２】
式中、ＸがＮＲ１でありＲ１がＨである式２の化合物は、式３の化合物を一般式ＹＮＨ２のアミン種（式中、Ｙは、ヒドロキシルまたは式ＳＯＲ６のスルフィニル基（式中のＲ６は、アルキルもしくは置換されていてもよいアリール基である）などの基である）と、脱水剤（硫酸マグネシウムまたはチタンテトライソプロポキシドなど）の存在下で縮合させて式５のイミン中間体を得、これを、金属水素化物試薬で直接的に還元するか、または水素化もしくは式Ｒ３−金属の有機金属試薬での処理と同時にＹ基を除去（すなわち、式６の化合物の単離を回避）すること、あるいは、後で適当なＹ基の除去工程を行うことによって式２の化合物が得られ得ることにより、スキーム３に概要を示したように調製され得る。かかる経路は中間の式６の化合物を経由して行ってもよく、該化合物が、Ｙが純粋な一方の立体配置を有するキラル基である場合（例えば、ＳＯＲ６）、ジアステレオマーの分離、したがって、式中のＸがＮＲ１であるである式２の単一のエナンチオマー化合物が可能となり得る。
【００３３】
式中のＸがＮＲ１でありＲ１がＨである式２の化合物は、還元剤（ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）の存在下での適当な（Ｃ１〜４）カルボニル含有試薬での還元的アミノ化によって、または塩基（トリエチルアミンなど）の存在下での式Ｒ１Ｘ’の基（式中、Ｘ’は上記に規定したとおりである）との反応によって、式中のＸがＮＲ１でありＲ１が（Ｃ１〜４）アルキルである式２の化合物に変換させることができる。
【００３４】
択一的な方法において、式１のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、スキーム４に概要を示したように、式中のＸ’がクロロ、ブロモまたはニトロである式７の適切な化合物から、一般式ＨＮＲ４Ｒ５の試薬（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に規定したとおりである）とのＮ−アリール化反応を行うことにより調製され得る。式７の試薬の使用において、Ｘ’がスキーム４において上記に規定されている。かかるＳＮＡｒ反応には、塩基（トリエチルアミンなど）の存在が必要とされ得る。
【００３５】
スキーム４
【化６】
2013515031.tif 000008
【００３６】
式１の化合物は、式中のＸ”が上記に規定したとおりである式８の適切な化合物から、
スキーム５に概要を示したように、一般式ＨＮＲ４Ｒ５の試薬とのＮ−アリール化反応を行うことにより調製され得る。この反応は、適当な遷移金属触媒型Ｎ−アリール化を使用することにより行われる。
【００３７】
スキーム５
【化７】
2013515031.tif 000009
【００３８】
式７の化合物は、スキーム６に概要を示したように、スキーム１に示したものと同様の変換を用いて、式９の化合物を出発物質として調製され得る。同様に、式８の化合物は、スキーム７に概要を示したように、式１０の化合物を出発物質として調製され得る。
【００３９】
スキーム６
【化８】
2013515031.tif 000010
【００４０】
スキーム７
【化９】
2013515031.tif 000011
【００４１】
式中のＸがＯである式９の化合物は、式１１の化合物から、スキーム８に概要を示したように、適当な還元剤を用いた還元または式Ｒ３−金属の有機金属試薬との反応によって調製され得る。同様に、式１０の化合物は、式１５の化合物から、スキーム９に概要を示したように調製され得る。
【００４２】
式中のＸがＮＲ１である式９および１０の化合物は、それぞれ、スキーム８および９に概要を示したように、スキーム３に示したものと同様の変換を用いて調製され得る。
【００４３】
スキーム８
【化１０】
2013515031.tif 000012
【００４４】
スキーム９
【化１１】
2013515031.tif 000013
【００４５】
式中のＲ２が上記に規定したとおりである式１１および式１５の化合物は、それぞれ、式２０および２２のエノールエーテル化合物から、それぞれ、スキーム１０および１１に概要を示したように調製され得る。式１９および２１の化合物を、それぞれ、式２３のビニル金属種（式中、Ｍは、トリアルキルスタンナン（例えば、トリ−ｎ−ブチルスズ）などの金属種であり、Ｒ７およびＲ８は、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜３）アルキル、（Ｃ１〜３）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルおよびハロ（Ｃ１〜３）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）から選択される、ただし、Ｒ７基とＲ８基の両方に担持された炭素原子に連続して連結される炭素原子は４つ以下であり、Ｒ９はアルキルまたはトリアルキルシリル基であるものとする）とクロスカップリングさせると、それぞれ、式２０および式２２の化合物が得られる。続いて、それぞれ、式２０および式２２のエノールエーテルを酸性加水分解すると、それぞれ、式１１および式１５の所望の中間体が得られる。
【００４６】
スキーム１０
【化１２】
2013515031.tif 000014
【００４７】
スキーム１１
【化１３】
2013515031.tif 000015
【００４８】
式中のＲ２が上記に規定したとおりである式３の化合物は、式２５のエノールエーテル化合物から、スキーム１２に概要を示したように、式２４の化合物を、式２３のビニル金属種（式中、Ｍ、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記に規定したとおりである）クロスカップリングさせて式２５のエノールエーテル化合物を得ることにより調製され得る。続いて、式２５のエノールエーテル化合物を酸性加水分解すると、所望の式３のカルボニル化合物が得られる。
【００４９】
スキーム１２
【化１４】
2013515031.tif 000016
【００５０】
式中のＹ１とＹ２がＮでありＹ３がＣＨである式３の化合物は、式中のＲ２が上記に規定したとおりでありＲ１０Ｒ１１が、独立して（Ｃ１〜１０）アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）であるか、あるいはＲ１０とＲ１１がともに一緒に結合して（Ｃ２〜１０）アルキリデン基（例えば、エチレン）を示す式２６のモノアセタール保護ジケトンを出発物質として、スキーム１３に概要を示したように調製され得る。式２６の化合物を、式中のＲ１２およびＲ１３が独立して（Ｃ１〜１０）アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）であるか、あるいはＲ１２とＲ１３がともに一緒に結合して（Ｃ２〜１０）アルキリデン基（例えば、ブチレン）を示し、Ｒ１４およびＲ１５が独立して（Ｃ１〜１０）アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）であるか、あるいはＲ１４とＲ１５がともに一緒に結合して（Ｃ２〜１０）アルキリデン基（例えば、ブチレン）を示す式２８の化合物と縮合させると、式２７のエナミン化合物が得られる。式２７の化合物を、式中のＲ４およびＲ５は上記に規定したとおりである式２９のアミジンと縮合させると、式３０のピリミジンが得られる。式３０の化合物を、例えば、塩酸などの酸で酸性加水分解すると、式中のＹ３がＣＨであり、Ｙ１およびＹ２がＮであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が上記に規定したとおりである式３の化合物が得られる。
【００５１】
スキーム１３
【化１５】
2013515031.tif 000017
【００５２】
上記に記載した変換のうちいくつかは、保護基によって保護されたヘテロ原子を有する同様の中間体を用いて、スキーム１４に概要を示したように行うことができる。
【００５３】
スキーム１４
【化１６】
2013515031.tif 000018
【００５４】
例えば、式中のＲ５がＨである式３０の化合物は、式中のＲ２、Ｙ１〜Ｙ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１が上記に規定したとおりであり、ＰＧが保護基である（限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基が挙げられ得る）式３２の化合物に変換することができる。アセタール官能基の選択的加水分解により式３３の化合物が得られる。かかる保護基の使用は、Ｗｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．ＭおよびＧｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）に充分に記載されている。スキーム１、２、３および１２に示したものと同じ経路を使用し、式３３の化合物を出発物質として脱保護工程を加えると、同じ生成物を調製することができる。
【００５５】
スキーム１５
【化１７】
2013515031.tif 000019
【００５６】
式中のＲ２とＲ３が先に定義した意味を有し、Ｙ３がＣＨである式１のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、スキーム１５に概要を示したように調製され得る。式中のＲ１６がＨ、アルキルオキシまたはアリールオキシである式３４ａの化合物を、Ａｒ−Ｘ’またはＡｒ−Ｘ”の化合物と、スキーム７に示したものと同様にして反応させた後、必要な場合は、適当な官能基の相互変換によってＲ１６をＨに変換させると、式３５の化合物が得られる。あるいはまた、式３４ｂの化合物を、Ａｒ−ＸＨの化合物と反応させた後、必要な場合は、適当な官能基の相互変換によってＲ１６をＨに変換させると、式３５の化合物が得られる。式３５の化合物を一般式ＣＨ３−金属の有機金属種（式中、金属は上記の意味を有する）で処理すると、式３６の化合物が得られ、これを酸化させると式３７の化合物となり得る。式３５の化合物を、式中のＲ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が上記の意味を有する式２８の試薬で縮合させると、式３８のエナミン化合物が得られ、これを式２９の化合物と縮合させると式１の化合物が得られる。
【００５７】
スキーム１６
【化１８】
2013515031.tif 000020
【００５８】
式中のＲ２が
（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルオキシ（Ｃ１〜４）アルキルである式１の化合物は、スキーム１６に概要を示したように、式中のＲ１７が（Ｃ１〜４）アルキレン基である式３９の化合物を出発物質として調製され得る。適当な保護基でのヒドロキシ基のモノ保護により、ＰＧが、限定されないがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの保護基である式４０の化合物が得られる。式４０の化合物を式Ａｒ−ＸＨ、Ａｒ−Ｘ’またはＡｒ−Ｘ”の適当な試薬（スキーム６および７参照）と、スキーム１において上記に概要を示した条件を用いて反応させると、式４１の化合物が得られる。保護基を除去すると式４２の化合物が得られ、式中のＲ１８が（Ｃ１〜４）アルキルまたはハロ（Ｃ１〜４）アルキルである式４３の試薬でＯ−アルキル化すると、式１の化合物が得られる。Ｒ５を、酸素に結合しているＰＧ基に対してオルソゴナルな適当な保護基で置き換えたこの経路の変形は、スキーム１４に概要を示したものと同様にして可能である。かかる保護基ストラテジーは当業者によく知られている。
【００５９】
スキーム１７
【化１９】
2013515031.tif 000021
【００６０】
式中、ＸがＯでありＹ３がＣＨである式３９の化合物は、式中のＲ１９およびＲ２０が、独立して（Ｃ１〜１０）アルキル基（例えば、メチルまたはエチル）であるか、あるいはＲ１９とＲ２０がともに一緒に結合して（Ｃ２〜１０）アルキリデン基を示す式４４の化合物から、スキーム１７に概要を示したように、スキーム１３および１５に概要を示したものと同様のシーケンスで調製され得る。式中のＲ３、Ｒ１７、Ｒ１９およびＲ２０が上記に規定したとおりであり、ＸがＯである式４４の化合物を、式２８の試薬と反応させると、式４５の化合物が得られる。続いて、式２９の試薬で処理すると、式４６の化合物が得られ、これを、例えば、塩酸などの酸を用いて脱保護すると、式中のＸがＯである式３９の化合物が得られる。
【００６１】
スキーム１８
【化２０】
2013515031.tif 000022
【００６２】
式２の化合物は、式中のＸ’が上記に規定したとおりである式９の化合物のＸ’基を、一般式ＨＮＲ４Ｒ５のアミン（式中、Ｒ４およびＲ５は上記に規定したとおりである）で、スキーム１８に概要を示したように、直接的に置き換えることによって調製され得る。あるいはまた、Ｘ’基の置き換えは、式中のＲ４が上記に規定したとおりであり、Ｒ２１およびＲ２２がＨ、アルキルまたはアリール基であり得る式４７のヒドラジン試薬を使用することにより行うこともでき、式４８の化合物が得られる。例えばラネーニッケルを用いて窒素−窒素結合を切断すると、式中のＲ４が上記に規定したとおりであり、Ｒ５がＨである式２の化合物が得られる。
【００６３】
スキーム１９
【化２１】
2013515031.tif 000023
【００６４】
式１０の化合物を出発物質として同様の反応シーケンスを行うことができ、その場合、一般式ＨＮＲ４Ｒ５または式４７の試薬とのＮ−アリール化反応が、遷移金属触媒を用いてスキーム１９に概要を示したように行われる。
【００６５】
式中のＲ４とＲ５がともにＨである式２の化合物は、式１０の化合物から、スキーム２０に概要を示したように、遷移金属触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））を用い、式中のＲ２３およびＲ２４が独立して、フェニルまたは置換されていてもよいフェニル環である式４９のイミンのＮ−アリール化によって式５０の化合物を得ることにより調製され得る。イミン官能基を加水分解すると、式中のＲ４とＲ５がともにＨである式２の化合物が得られる。あるいはまた、Ａｒ基を付加した後、ベンゾフェノンイミン加水分解することにより、式４８の化合物から式１の化合物が直接調製され得る。
【００６６】
スキーム４において一般式ＨＮＲ４Ｒ５の試薬を式４７に試薬に置き換えてもよく、スキーム１８に概要を示したものと同様のシーケンスで、式１の化合物が得られる。同様に、スキーム５においてＨＮＲ４Ｒ５の試薬の代わりに式４６および式４７の試薬を使用してもよく、スキーム１９およびスキーム２０に概要を示したものと同様のシーケンスで式１の化合物が得られる。
【００６７】
スキーム２０
【化２２】
2013515031.tif 000024
【００６８】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３がすべてＮであり、Ｒ４とＲ５がともにＨである式１の化合物は、
スキーム２１に概要を示したように、式５１のアミジンを、式中のＲ２５がアルキル基である式５２のジアルキルシアノカーボンイミドジチオエートと反応させて式５３のアミノチオアルキル−１，３，５−トリアジンを得、これに、上記に概要を示した方法のうちの１つを用いて芳香族部分をカップリングさせ、式５４の化合物を得ることにより調製され得る。式５４の化合物から、例えばラネーニッケルを用いてチオアルキル基を除去すると、式中のＹ１、Ｙ２およびＹ３がすべてＮであり、Ｒ４とＲ５がともにＨである式１の化合物が得られる。
【００６９】
スキーム２１
【化２３】
2013515031.tif 000025
【００７０】
式中のＲ２が上記に規定したとおりである式３の化合物は、スキーム２２に概要を示すように、一般式Ｒ２−金属の有機金属試薬またはヒドリド還元剤を、Ｅが、ケトンもしくはアルデヒドの適当な前駆体求電子基（ニトリルなど）またはアミド官能基（ワインレブアミドなど）である式５５の化合物に添加することにより調製され得る。同様にして、式１１、式１５および式３３の化合物が調製され得る。
【００７１】
スキーム２２
【化２４】
2013515031.tif 000026
【００７２】
式Ｉによる本発明のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、１つ以上のキラル中心を含むものであってもよく、したがって、立体異性体（ジアステレオマーなど）として存在するものであってもよい。本発明は、その範囲に前述の立体異性体（式Ｉの化合物およびその塩の個々の各Ｒ、Ｓ、Ｒ／ＳおよびＳ／Ｓ異性体、別の立体異性体を実質的に含まない（すなわち、随伴が５％未満、好ましくは２％未満、特に１％）、ならびに任意の割合のかかる立体異性体の混合物）を包含する。
【００７３】
精製された立体異性体は、キラル塩形態の晶出、キラルクロマトグラフィーによる分割または酵素的方法を用いた分割などの方法を用いて得ることができる。かかる方法は当業者によく知られている。「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｍａｒｃｈ  Ｊ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ（１９８５）ならびに「Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ」（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ）に記載された方法が使用され得る。
【００７４】
また、本発明は、１つ以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である、同位体標識された本発明の式Ｉのアミノ−ヘテロアリール誘導体も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、イオウ、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、および３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【００７５】
一部の特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物（例えば、３Ｈや１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。調製の容易性および検出可能性のため、トリチウム化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなることにより、特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）がもたらされることがあり得、したがって、一部の状況において好ましい場合があり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、本明細書の以下のスキームおよび／または実施例に開示したものと同様の手順に従い、同位体標識されていない試薬を、同位体標識した適切な試薬で置き換えることにより調製され得る。
【００７６】
薬学的に許容され得る塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸など）、または有機酸（例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸、メタンスルホン酸など）で処理することにより得られ得る。好ましいのは、塩酸とＬ−（＋）−酒石酸により得られる塩である。
【００７７】
本発明のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、溶媒和されていない形態で存在していてもよく、薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよい。一般に、本発明の解釈上、溶媒和された形態は、溶媒和されていない形態と等価であるとみなす。
【００７８】
さらに、本発明は、一般式Ｉによるアミノ−ヘテロアリール誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を薬学的に許容され得る助剤と混合された状態で含み、他の治療用薬剤を含んでいてもよい医薬組成物を提供する。「許容され得る」という用語は、組成物のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに対して有害でないことを意味する。該組成物としては、例えば、経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、髄腔内、筋肉内、経皮、肺内、局所、眼内または経直腸投与などに適したものもの（すべて、投与のための単位投薬形態）が挙げられる。好ましい投与経路は経口経路である。
【００７９】
経口投与では、活性成分は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤などの個別の単位として提示され得る。
【００８０】
非経口投与では、本発明の医薬組成物は、単位用量容器または反復用量容器内（例えば、密封バイアルおよびアンプル内）の例えば、所定量の注射用液にて提示され得、また、フリーズドライ（凍結乾燥）条件下で保存され、使用前に滅菌液状担体（例えば、水）を添加するだけでよいものであってもよい。
【００８１】
かかる薬学的に許容され得る助剤との混合は、例えば、標準的な参考文献、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００，特に、パート５：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ参照）に記載されており、活性薬剤は、固形投薬単位（丸剤、錠剤など）に圧縮してもよく、カプセル剤、坐剤または貼付剤に加工してもよい。薬学的に許容され得る液体により、活性薬剤は、液剤、懸濁剤、乳剤の形態の流動性組成物（例えば、注射用調製物）またはスプレー剤（例えば、経鼻スプレー剤）として適用され得る。
【００８２】
固形投薬単位の作製では、例えば、充填剤、着色剤、高分子結合剤などの慣用的な添加剤の使用が想定される。一般に、活性化合物の機能を妨げない薬学的に許容され得る任意の添加剤が使用され得る。本発明の活性薬剤とともに固形組成物として投与され得る好適な担体としては、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、またはその混合物が挙げられ、適当な量で使用される。非経口投与では、薬学的に許容され得る分散化剤および／または湿潤剤（プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど）を含有する水性懸濁剤、等張性生理食塩水液および滅菌注射用剤が使用され得る。
【００８３】
さらに、本発明は、上記の医薬組成物を、前記組成物に適した同封資料（ｐａｃｋａｇｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）と合わせて含み、前記同封資料としては、該組成物を本明細書において上記の用途に使用するための使用説明書が挙げられる。
【００８４】
本発明のアミノ−ヘテロアリール誘導体は、ＨＥＫ細胞において発現させたヒトＨＣＮ１チャネル（国際特許出願国際公開第０１／０９０１４２号：「完全長さヒトＨＣＮ１  Ｉｈチャネルサブユニットおよびバリアント」−Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ  Ｎ．Ｖ．参照）を用いたパッチクランプ電気生理学により測定されるＩｈチャネルの阻害薬であることがわかった。
【００８５】
本発明の化合物は、Ｉｈチャネルのモジュレーションによって媒介される疼痛、好ましくは、神経障害性または炎症性疼痛、例えば、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛（帯状ヘルペス後の疼痛）、糖尿病性神経障害、切断術後の幻想肢痛、多発性硬化症、化学療法後の疼痛、線維筋痛症（慢性筋肉痛障害）、ＨＩＶ感染、アルコール中毒症、癌（末梢神経上の癌の直接的な結果として、または一部の化学療法薬の副作用として）ならびに異型顔面神経痛などの病状において発生する神経障害性疼痛の治療に有用性を有する。
【００８６】
また、本発明の化合物を、他の薬物、例えば、鎮痛薬（オピオイドなど）および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（ＣＯＸ−２選択的阻害薬など）ともに使用してもよい。
【００８７】
本発明の化合物は、ヒトに対して、症状が軽減されるのに充分な量および充分な時間量で投与され得る。実例として、ヒトに対する投薬量レベルは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、好ましくは、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬量であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。
【００８９】
方法
一般的な化学的手順
試薬はすべて、一般的な市販の供給元から購入したもの、または市販の原料を用いて文献の手順に従って合成したもののいずれかとした。プロトンＮＭＲ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ  ４００分光計にて取得し、内部テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を参照としている。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳにて記録した。
【００９０】
中間化合物
化合物１ａ：１−（ジメチルアミノ−４，４−ジメトキシペント−１−エン−３−オン
【化２５】
2013515031.tif 000027
【００９１】
３，３−ジメトキシ−２−ブタノン（２４．９６ｇ）とΝ，Ν−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２５．０９ｍＬ）を合わせ、１００℃まで一晩加熱した。さらに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）を添加し、加熱をさらに１日継続した。反応混合物を真空濃縮し、３４．２９ｇの４−（１，１−ジメトキシエチル）−ピリミジン−２−アミンを褐色油状物として得た。
【００９２】
同様の様式で、以下のものを調製した：
１ｂ：１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシヘキス−１−エン−３−オン（出発物質は、３，３−ジメトキシ−２−ペンタノン）
１ｃ：１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシブト−１−エン−３−オン（出発物質は、１，１−ジメトキシ−２−プロパノン）
１ｄ：１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（出発物質は、１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（２工程で、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−カルボキサルデヒドから調製））
化合物２ａ：４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン−２−アミン
【化２６】
2013515031.tif 000028
【００９３】
１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシペント−１−エン−３−オン（１ａ）（３４．２９ｇ）をエタノール（７５０ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（６５．３ｇ）とグアニジン塩酸塩（２０．７７ｇ）を添加し、得られた懸濁液を一晩還流加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を水とともに一晩撹拌し、濾過し、４０℃の真空炉内で一晩乾燥させ、標題化合物（２１．０１ｇ）を白色固形物として得た。濾液をジクロロメタン（３×７００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮し、さらなる収量（１０．６ｇ）の標題化合物を得た。
【００９４】
同様の様式で、以下のものを調製した。
【００９５】
２ｂ：４−（１，１−ジメトキシプロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシヘキス−１−エン−３−オン（１ｂ）とグアニジン塩酸塩）
２ｃ：４−（１，１−ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシブト−１−エン−３−オン（１ｃ）とグアニジン塩酸塩）
２ｄ：４−（１，１−ジメトキシメチル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン（出発物質は、４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（１ａ）とＮ−メチルグアニジン塩酸塩）
２ｅ：４−（１，１−ジメトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（出発物質は、ｌ−（ジメチルアミノ）−４，４−ジメトキシペント−１−エン−３−オン（１ａ）とピロリジン−１−カルボキシイミドアミドヨウ化水素酸塩）
２ｆ：４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（１ｄ）とグアニジン塩酸塩
化合物３ａ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン
【化２７】
2013515031.tif 000029
【００９６】
４−（１，１−ジメトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（２ａ）（１８０ｇ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）撹拌溶液に、２Ｍ塩酸溶液（９８０ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で一晩継続した。大部分の溶媒を真空除去し、残りの水性液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注入した。砂状の着色沈殿物を濾別し、４０℃で真空乾燥させ、標題化合物を得た（１１２ｇ）。
【００９７】
同様の様式で、以下のものを調製した：
３ｂ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノン（出発物質は、４−（１，１−ジメトキシプロピル）ピリミジン−２−アミン（２ｂ））
３ｃ：１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン（出発物質は、４−（１，１−ジメトキシメチル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン（２ｄ））
３ｄ：１−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（出発物質は、４−（１，１−ジメトキシエチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（２ｅ））
化合物４ａ：２−クロロ−４−アセチルピリジン
【化２８】
2013515031.tif 000030
【００９８】
２−クロロ−４−シアノピリジン（４１．６ｇ）の乾燥エーテル溶液に、窒素雰囲気下でヨウ化マグネシウムメチル（２００ｍＬ，エーテル中３Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。形成された固形物を収集し、直ぐに１０００ｇの氷、５００ｍＬの水および２５０ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌの混合物上に注入した。この水性液を室温にし、次いでエーテル（８００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、エバポレートし、赤色油状物を得、これは、放置すると結晶化した。この物質をエーテル（約３００ｍＬ）とヘプタン（約５０ｍＬ）の混合物に溶解させた。この溶液をアセトン／ドライアイス浴中で冷却すると黄色固形物の形成がもたらされ、これを濾過し、３０分間風乾させ、標題化合物（２１．７ｇ）を黄色固形物として得た。
【００９９】
化合物５ａ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール
【化２９】
2013515031.tif 000031
【０１００】
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン（化合物３ａ）（０．５ｇ）を、５０ｍＬのメタノールに溶解させ、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ）を分割して添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エバポレートし、標題化合物（２７０ｍｇ）を無色の油状物として得、これは、放置すると固化した。
【０１０１】
同様の様式で、以下のものを調製した：
５ｂ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノン（３ｂ））
５ｃ：１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノール（出発物質は、１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）−ピリミジン−４−イル］エタノン（３ｃ））
５ｄ：１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノール（出発物質は、２−クロロ−４−アセチルピリジン（４ａ））
化合物６ａ：（Ｒ）−１−２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール
【化３０】
2013515031.tif 000032
【０１０２】
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン（化合物３ａ）（５９．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルミド（ｆｏｒｍｉｄｅ）（６００ｍＬ）溶液に、室温で、クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）（３．３５ｇ）を添加した。得られた暗橙色溶液に、次いで、アルゴンをパージし、ギ酸−トリエチルアミン複合体（５：２）（１８９ｇ）を添加した。反応液をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下でエバポレートして乾固させ、暗褐色残渣を得、これをジクロロメタンと最小容量のメタノールに溶解させ、シリカゲルでクロマトグラフィー処理した（４％から１０％までのメタノールを含むジクロロメタンで溶出）。生成物を含む画分を合わせ、減圧下でエバポレートし、標題化合物（２９．２ｇ）を得、これは、キラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）クロマトグラフィーによると２．４％：９７．６％比のエナンチオマーであった。
【０１０３】
同様の様式で、以下のものを調製した：
６ｂ：（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン（３ａ）であり、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒として使用）
６ｃ：（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノンであり、クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒として使用）
６ｄ：（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノンであり、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒として使用）
６ｅ：（Ｓ）−１−（２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−イル）エタノール（出発物質は、１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノン（３ｃ）であり、クロロ［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒として使用）
６ｆ：（Ｒ）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（出発物質は、１−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）エタノン（３ｄ）であり、クロロ［（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニル−１，２−エタンジアミン］（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）を触媒として使用）
化合物７ａ：２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（１，１−ジメトキシメチル）ピリミジン
【化３１】
2013515031.tif 000033
【０１０４】
４−（１，１−ジメトキシメチル）ピリミジン−２−アミン（２ｃ）（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、炭酸ナトリウム（３７．６ｇ）の水（２００ｍＬ）溶液を添加した。この溶液に、クロロギ酸ベンジル（５０．６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。室温で３時間後、撹拌を停止し、混合物の層を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、黄色液状物を得、これを、フラッシュクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチルを含むヘプタン）によって３回精製し、標題化合物（１７．９５ｇ）を白色固形物として得た。
【０１０５】
化合物８ａ：２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ホルミル−ピリミジン
【化３２】
2013515031.tif 000034
【０１０６】
２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−（１，１−ジメトキシメチル）ピリミジン（７ａ）（１７．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、水性ＨＣｌ（１Ｍ，１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。この酸性混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムの添加によって塩基性にし（ｐＨ＞１０）、層を分離し、水性相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合わせた有機層を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空濃縮し、標題化合物（１４．１ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
【０１０７】
化合物９ａ：１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化３３】
2013515031.tif 000035
【０１０８】
２−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−４−ホルミル−ピリミジン（８ａ）（４０ｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液に、窒素下で、いくらかのモレキュラーシーブスを添加した。３０分間撹拌後、炭酸カリウム（２．１５ｇ）とトリフルオロメチルトリメチルシラン（２６．５ｇ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をブライン（１０００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、半飽和ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、１００ｇのシリカ上に吸収させた後、重力カラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：ヘプタン／酢酸エチル  １：１）、標題化合物（１８．４９ｇ）をオフホワイト色固形物として得た。
【０１０９】
化合物１０：１−［２−アミノピリミジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール
【化３４】
2013515031.tif 000036
【０１１０】
１−［２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピリミジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（９ａ）のエタノール−テトラヒドロフラン（１：１）（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、パラジウム担持炭素（７８５ｍｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で撹拌した。４５分後、反応混合物をセライトに通して濾過し、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン／メタノールを９９：１から９５：５まで）、標題化合物を得た（１．５２ｇ）。
【０１１１】
化合物１１ａ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノンオキシム
【化３５】
2013515031.tif 000037
【０１１２】
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン（３ａ）（４ｇ）のエタノール（７０ｍＬ）と水（１４ｍＬ）の懸濁液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０５ｇ）を添加し、酢酸ナトリウム（７．１８ｇ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時間後、反応混合物を真空濃縮し、水を添加し、１５分間撹拌した。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥させ、標題生成物（４．２９ｇ）を淡黄色固形物として得た。
【０１１３】
同様の様式で：
１１ｂ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノンオキシム（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノン（３ｂ））
を調製した。
【０１１４】
化合物１２ａ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エチルアミン
【化３６】
2013515031.tif 000038
【０１１５】
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノン（３ａ）（４．２９ｇ）を、エタノール／テトラ−ヒドロフラン（１：１，４００ｍＬ）に溶解させた。この懸濁液をアルゴンで飽和させた。ラネーニッケル（水中５０％スラリー，約４ｍＬ）を添加し、水素をフラスコ内に導入した。反応混合物を水素雰囲気（バルーン）下で撹拌した。４日後、さらなるラネーニッケル（水中５０％スラリー，約４ｍＬ）を添加した。１０日後、反応混合物を珪藻土で濾過し、真空濃縮した。残渣を、エタノール／テトラヒドロフラン（１：１，１５０ｍＬ）に溶解させ、この混合物中でアルゴンを起泡させ、ラネーニッケル（水中５０％スラリー，約４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８バールの水素圧下に置き、撹拌した。４日後、反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、真空濃縮し、４．４ｇの暗褐色固形物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによって精製し（５％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルから１０％のメタノールを含む酢酸エチルまで）、標題化合物を得た（１．５４ｇ）。
【０１１６】
同様の様式で：
１２ｂ：１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロピルアミン（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノンオキシム（１１ｂ））
を調製した。
【０１１７】
化合物１３ａ：１−（２−ヒドラジノピリジン−４−イル）エタノール
【化３７】
2013515031.tif 000039
【０１１８】
１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノール（５ｄ）（１４．３ｇ）を、ヒドラジン水和物（２７５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を１００℃で撹拌しながら一晩加熱した。混合物を真空濃縮し、黄色油状物を得、これを小容量のメタノールに溶解させ、エーテルを添加すると、これにより白色固形物の沈殿がもたらされた。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、濾過し、残渣を（ヒドラジン塩酸塩）を廃棄した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（１３．７ｇ）を淡褐色油状物として得た。
【０１１９】
化合物１４ａ：１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール
【化３８】
2013515031.tif 000040
【０１２０】
１−（２−ヒドラジノピリミジン−４−イル）エタノール（１３ａ）をエタノール（３００ｍＬ）に溶解させ、ラネー−Ｎｉ（３５ｍＬ，水中５０％スラリー）を添加した。フラスコにアルゴンをフラッシングし、水素雰囲気（バルーン）下に置き、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空濃縮し、赤色油状物を得、これをメタノールに溶解させ、シリカ上で濃縮した後、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１００％酢酸エチルから２０％のメタノールを含む酢酸エチルまで）、標題化合物（９．０ｇ）を橙色油状物として得た。
【０１２１】
化合物１５：１−（４−アミノ−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）エタノール
【化３９】
2013515031.tif 000041
【０１２２】
窒素雰囲気下で、２−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩（４．９７ｇ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（１．６６ｇ，鉱油中６０ｗｔ％）を一気に添加した。ガスの発生がおさまったら、この白色懸濁液を６５℃まで加熱した。１時間後、ジメチルシアノカーボンイミドジチオエート（６．２４ｇ）を添加し、混合物を６５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２００ｍＬ）とともに磨砕した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、水層を５％メタノール含有ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（１０％のメタノールを含むジクロロメタンで溶出）、標題化合物（３００ｍｇ）を黄色油状物として得、これは、放置すると固化した。
【０１２３】
化合物１６ａ：４−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化４０】
2013515031.tif 000042
【０１２４】
１−（４−アミノ−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）エタノール（１５）（２０３ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）溶液に、２−クロロフェノール（０．１２２ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ）を滴下した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２３３ｍＬ）を滴下した。この溶液を室温で８０分間撹拌し、次いで真空濃縮し、酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、黄色油状物を得た。ＳＣＸクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノールの１：１混合物、次いで、２Ｎアンモニアを含有するジクロロメタン−メタノールの１：１混合物で溶出）、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％のアセトニトリルを含むジクロロメタンを使用）によって精製し、標題化合物を得た（２０７ｍｇ）。
【０１２５】
同様の様式で：
１６ｂ：４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−４−フルオロフェノール）
を調製した。
【０１２６】
化合物１７：１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）エタノール
【化４１】
2013515031.tif 000043
【０１２７】
１−（４−アミノ−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）エタノール（１５）（３９８ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルの５０％スラリー（水中）（６ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃まで３０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過し、エバポレートし、標題化合物を得た（２３０ｍｇ）。
【０１２８】
化合物１８ａ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）ピリジン
【化４２】
2013515031.tif 000044
【０１２９】
（Ｓ）−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノール（１ｇ）（Ｓ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．Ｈａｍａｄａ，Ｋ．Ｍａｎａｂｅ，およびＳ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，１３，２１７６−２１８２の方法によって調製）、２−クロロフェノール（０．６１５ｍＬ，０．７６４ｇ）とトリフェニルホスフィン（１．５５８ｇ）を含むテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下、０℃まで冷却した。次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１７ｍＬ，１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を室温まで一晩昇温させた。溶媒を減圧除去し、次いで、ヘプタンを添加して副生成物トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。濾過および濾液のエバポレーションの後、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製（ヘプタン／酢酸エチル  ８：２で溶出）によって、標題化合物（１．４５ｇ）を透明な液状物として得た。
【０１３０】
同様の様式で、以下の化合物：
１８ｂ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（出発物質は、２−クロロ−４−フルオロフェノール）
１８ｃ：（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（出発物質は、３−フルオロフェノール）
を調製した。
【０１３１】
化合物１９：１−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール
【化４３】
2013515031.tif 000045
【０１３２】
４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（２ｆ）（７．１８ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．４９ｇ）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を炭酸ナトリウムに通して濾過し、真空濃縮し、褐色固形物を得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解させ、これに、イミダゾール（５．２ｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７．７ｇ）を添加し、この溶液を室温で一晩撹拌した。混合物をシリカ上で真空濃縮し、シリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（５０％から７５％までの酢酸エチルを含むヘプタンで溶出）、標題化合物を得た（８５０ｍｇ）。
【０１３３】
化合物２０ａ：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−ピリミジン−２−アミン
【化４４】
2013515031.tif 000046
【０１３４】
１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタノール（１９）（６４０ｍｇ）、２−クロロ−４−フルオロフェノール（６９６ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１２４６ｍｇ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の溶液に、（Ｅ）−ビス（４−クロロベンジル）ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を４５℃で一晩撹拌した後、濾過し、濾液をシリカカラムに適用し、１０％から１００％までのエーテルを含むヘプタンで溶出した。生成物を含む画分を濃縮し、標題化合物（８３５ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１３５】
同様の様式で、以下の化合物：
２０ｂ：４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−フルオロフェノール）
を調製した。
【０１３６】
化合物２１ａ：２−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エタノール
【化４５】
2013515031.tif 000047
【０１３７】
４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−ピリミジン−２−アミン（２０ａ）（８３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、テトラブチル−アンモニウムフルオリド（１ｇ）を添加し、混合物を室温で５日間撹拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し（０％から１０％までメタノールを含むジクロロメタンを使用）、標題化合物を得た（３４８ｍｇ）を白色固形物として得た。
【０１３８】
同様の様式で、以下の化合物：
２１ｂ：２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロフェノキシ）エタノール（出発物質は、４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（２０ｂ））
を調製した。
【実施例】
【０１３９】
実施例１Ａ：（Ｒ）−４−（１−３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化４６】
2013515031.tif 000048
【０１４０】
（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｂ）（７．７５ｇ）、３−フルオロフェノール（６．８７ｇ）とトリフェニル−ホスフィン（１６．０７ｇ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に窒素下で添加し、０℃まで冷却した（ブライン／氷浴）。得られた褐色混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１２．０６ｍＬ，１２．３９ｇ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液として滴下した。添加中、反応液を０〜２℃に維持し、次いで室温まで一晩昇温させた。溶媒を減圧下除去した後、粗製生成物をシリカプラグに負荷し、シリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ヘプタン／酢酸エチル７：３で溶出）後、エタノールから晶出させ、標題化合物（６．２ｇ）を白色の結晶性固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１５３．０（メタノール，ｃ＝１．８ｍｇ／ｍｌ）。
【０１４１】
同様の様式で、以下のもの：
１Ｂ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−５−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−５−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｃ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｄ：（Ｒ）−４−（１−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−トリフルオロメチルフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１７９．６（メタノール，ｃ＝０．９ｍｇ／ｍｌ）
１Ｅ：（Ｒ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２，５−ジフルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｆ：（ＲＶ４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１６４．７（メタノール，ｃ＝２ｍｇ／ｍｌ）
１Ｇ：（Ｒ）−４−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−ブロモフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１６４．７（メタノール，ｃ＝２ｍｇ／ｍｌ）
１Ｈ：（Ｒ）−４−（１−（２，５−ジクロロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２，５−ジクロロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ］＋
１Ｉ：（Ｒ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２，４−ジフルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−５７．２（メタノール，ｃ＝３．７ｍｇ／ｍｌ）
１Ｊ：（Ｒ）−４−（１−（２，３−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２，３−ジフルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｋ：（Ｒ）−４−（１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｌ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｍ：（Ｒ）−４−（１−（３−メチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−メチルフェノール（ｍ−クレゾール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｎ：（ＲＶ４−（１−（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−５−メチルフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｏ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｐ：（Ｒ）−４−（１−（３，４−ジメトキシフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３，４−ジメトキシフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−９９．７（メタノール，ｃ＝１ｍｇ／ｍｌ）
１Ｑ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｅ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｒ：（Ｒ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−Ｎ−メチルアミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｅ）と３−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｓ：（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｂ）と３−メトキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．；［α］Ｄ−１４７．２（メタノール，ｃ＝１．６ｍｇ／ｍｌ）
１Ｔ：（Ｓ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−フルオロフェノールと（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＋１４５．６（メタノール，ｃ＝１．３３ｍｇ／ｍｌ）
１Ｕ：（Ｓ）−４−（１−（２−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−トリフルオロ−メチルフェノールと（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｖ：（Ｓ）−４−（１−（２，５−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２，５−ジフルオロ−フェノールと（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｗ：（Ｓ）−４−（１−（３−ブロモフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−ブロモフェノールと（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１３２．３（メタノール，ｃ＝８．３ｍｇ／ｍｌ）
１ｘ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｄ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１２８（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
１Ｙ：（ＲＶ４−（１−（３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｄ）と３−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１０４（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
１Ｚ：（Ｓ）−４−（１−（３−フルオロフェノキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｃ）と３−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＋９９（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
を調製した。
【０１４２】
実施例１ａについて記載のものと同様の様式で、以下のもの
実施例２Ａ：４−（１−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−トリフルオロメチルフェノールと１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ａ：４−（１−（３−クロロフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−クロロフェノールと１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｃ：４−（１−（３−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、３−トリフルオロ−メトキシフェノールと１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３００［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｄ：（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｂ）と３−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ−Ｈ］＋
２Ｅ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロフェニルチオ  エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（化合物６ｂ）と２−クロロベンゼンチオール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６６［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｆ：（Ｒ）−４−（１−（３−フルオロフェニルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ｂ）と３−フルオロベンゼンチオール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｇ：（Ｓ）−４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｃ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ＋１２８．９（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
２Ｈ：４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１４ａ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６７［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｉ：４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（出発物質は、１−（４−アミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）エタノール（１８）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｊ：（Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エチル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）エタノール（６ｆ）と２−クロロ−４−フルオロフェノール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
２Ｋ：（４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルチオ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−チオール）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋
を調製した。
【０１４３】
実施例３Ａ  （Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化４７】
2013515031.tif 000049
【０１４４】
（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ａ）（２５０ｍｇ）の乾燥Ｎ−メチル−モルホリン（４ｍＬ）溶液に、周囲温度で、２−メチルプロパン−２−オレイン酸（ｏｌａｔｅ）カリウム（２２２ｍｇ）を添加し、この溶液を３０分環撹拌し、次いで、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ピリジン（２８２ｍｇ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで、マイクロ波照射により１００℃まで２分間加熱し、次いで冷却し、水（５０ｍＬ）中でクエンチした。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、微真空下で風乾させた。この半乾燥物質を塩化メチレンに溶解させ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、これに活性炭を添加し、次いで、ダイカライト床に通して濾過し、エバポレートし、標題化合物を得た（３５９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４５】
同様の様式で、以下の化合物：
３Ｂ：４−（１−（３−メトキシピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−クロロ−３−メトキシピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋
３Ｃ：４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１４ａ）と２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
３Ｄ：４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリジン−４−イル）エタノール（１４ａ）と２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
を調製した。
【０１４６】
実施例４Ａ：（Ｒ）−４−（１−（３−メトキシピラジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化４８】
2013515031.tif 000050
【０１４７】
（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（６ａ）（１ｇ）の乾燥Ｎ−メチル−モルホリン（１５ｍＬ）溶液に、水浴を用いて反応温度を２５℃より下に維持しながら、水素化ナトリウム（０．３０２ｇ，油中６０％の分散体）を添加した。添加が終了したら、冷却浴から取り出し、混合物を３０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−３−メトキシピラジン（１．０３９ｇ）の乾燥Ｎ−メチルモルホリン（２ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）中でクエンチし、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を塩化リチウム溶液の１０％ｗ／ｖ溶液（２×１００ｍＬ）で、続いて飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートし、薄褐色固形物を得た。１００ｇのシリカカラムでの精製（１００％酢酸エチルで溶出）後、酢酸エチルからの晶出により標題生成物を得た（５２０ｍｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１１０．９（メタノール，ｃ＝２ｍｇ／ｍｌ）
同様の様式で、以下の化合物：
４Ｂ：４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−［２−アミノピリミジン−４−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノール（１０ａ）と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｃ：（Ｒ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｃ）と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１２２．４（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
４Ｄ：４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ））エチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノール（５ｃ）と２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｅ：４−（１−（６−メチル−ピリジン−２−イルオキシ））エチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノール（５ｃ）と２−フルオロ−６−メチル−ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｆ：４−（１−（３−ブロモ−５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ））エチル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−［２−（Ｎ−メチルアミノ）ピリミジン−４−イル］エタノール（５ｃ）と２−クロロ−３−ブロモ−５−メチル−ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｇ：４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｈ：４−（１−（３−クロロピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２，３−ジクロロピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｉ：（Ｓ）−４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）プロピル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｓ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）プロパノール（６ｂ）と２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−１２２．４（クロロホルム，ｃ＝０．５ｍｇ／ｍｌ）
４Ｊ：４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピラジン（３−（トリフルオロメチル）ピラジン１−オキシドから、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１，５３６に記載のように調製）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｋ：（Ｒ）−４−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｌ：４−（１−（６−ブロモ−４−メチルピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と３−ブロモ−２−クロロ−５−メチルピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ］＋
４Ｍ：４−（１−（６−ブロモピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−ブロモ−６−フルオロピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｎ：（Ｒ）−４−（１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２，３−ジフルオロ−ピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｏ：４−（１−（６−メチルピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−フルオロ−６−メチルピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
４Ｐ：（Ｒ）−４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−５３．９（メタノール，ｃ＝１．７ｍｇ／ｍｌ）
４Ｑ：（Ｒ）−４−（１−（ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−１−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）エタノール（５ａ）と２−フルオロピリジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］Ｄ−９２．１（メタノール，ｃ＝２．５ｍｇ／ｍｌ）
を調製した。
【０１４８】
実施例５Ａ：４−（１−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化４９】
2013515031.tif 000051
【０１４９】
２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５２６ｍｇ）、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）−エチルアミン（１２ａ）（４００ｍｇ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ；１０８ｍｇ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３４ｍｇ）を含む乾燥窒素をフラッシングしたトルエン（４０ｍＬ）の溶液に、アルゴンをフラッシングした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６ｍｇ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下で７０℃まで一晩加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）上に注入し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮して物質を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製した（４０％の酢酸エチルを含むヘプタンから８０％の酢酸エチルを含むヘプタンまで）。生成物を含む画分を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２４１ｍｇの標題化合物を透明な橙色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
同様の様式で、以下の化合物：
５Ｂ：４−（１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）エチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８５［Ｍ＋Ｈ］＋
を調製した。
【０１５１】
実施例６：４−（１−（３−（メチルチオ）ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン
【化５０】
2013515031.tif 000052
【０１５２】
（Ｒ）−４−（１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミン（３８９ｍｇ）（（Ｒ）−４−（１−（６−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）エチル）ピリミジン−２−アミンについて記載のとおりに調製したが、出発物質は、１−（２−アミノピリミジン−４−イル）エタノールとした）の乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、メタンチオールナトリウム（５８２ｍｇ）を添加し、この溶液を５分間撹拌し、次いで、マイクロ波照射により１４０℃で３００秒間加熱した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）中でクエンチし、得られた固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。固形物をヘプタンとともに磨砕し、さらなる標題化合物（２２６ｍｇ）を薄褐色固形物として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
実施例７Ａ：（Ｒ）−６−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）ピリジン−２−アミン
【化５１】
2013515031.tif 000053
【０１５４】
（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３０ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７．２ｍｇ）および炭酸セシウム（０．３６５ｇ）を、温度計、冷却器および窒素供給口を取り付けた３つ口フラスコに添加した。系に窒素をパージし、次いで、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）ピリジン（１８ａ）（０．２５ｇ）とベンゾ−フェノンイミン（０．１７４ｇ）を含むトルエン（４０ｍＬ）の溶液を添加し、反応液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応液を９５℃で２０時間加熱し、冷却し、エーテルで希釈し、ダイカライトに通して濾過した。濾過ケークをエーテルで洗浄し、濾液を減圧濃縮し、橙色ゴム状物を得、これをシリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶出）、黄色ゴム状物を得、これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ）を添加し、反応液を室温で一晩放置した。混合物をシリカでのカラムクロマトグラフィーによる精製に供し（ヘプタン／酢酸エチル（７：３）で溶出）、薄黄色ゴム状物である標題生成物（８８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
同様の様式で、以下の化合物：
７Ｂ：（Ｒ）−６−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（１８ｂ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｃ：（Ｒ）−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチルＶＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（出発物質は、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（１８ｃ）とジメチルアミン，酸性脱保護工程は省略）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｄ：（Ｒ）−２−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン（出発物質は、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（１８ｃ）とピロリジン，酸性脱保護工程は省略）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
７Ｅ：（Ｒ）−２−（アゼチジン−１−イル）−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（出発物質は、（Ｒ）−２−ブロモ−６−（１−（３−フルオロフェノキシ）エチル）ピリジン（１８ｃ）とアゼチジン、酸性脱保護工程は省略）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
を調製した。
【０１５６】
実施例８：４−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン
【化５２】
2013515031.tif 000054
【０１５７】
４−（１−（２−クロロフェノキシ）エチル）−６−（メチルチオ）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（１６ａ）（１８１ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ラネー−ニッケルをシリンジ（２．０ｍＬ）によって添加し、反応混合物を８５℃で４０分間加熱し、次いで、室温まで冷却し、混合物をセライトで濾過し、エタノール／水（１／１  ｖ／ｖ）とメタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、さらに、カラムクロマトグラフィーによって精製し（１％のアセトニトリルを含むジクロロメタン）で溶出）、標題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５８】
実施例９Ａ：４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン
【化５３】
2013515031.tif 000055
【０１５９】
２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）エタノール（２１ａ）（１８５ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン溶液に、窒素雰囲気で、水素化ナトリウム（２３ｍｇ，油中６０％の分散体）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（０．０４５ｍＬ）を添加した。混合物を室温でさらに４５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液上に注入し、次いで酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で真空乾燥させた。カラムクロマトグラフィーでの精製（１０％から１００％までのエーテルを含むヘプタンで溶出）により、標題化合物（６０ｍｇ）を油状物として得、これは、放置すると固化した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
同様の様式で、以下の化合物：
９Ｂ：４−（１−（３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシエチル）ピリミジン−２−アミン（出発物質は、２−（２−アミノピリミジン−４−イル）−２−（３−フルオロフェノキシ）エタノール（２１ｂ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
を調製した。
【０１６１】
実施例１０
自動化パッチクランプ電気生理学を用いた生物学的試験
Ａ：細胞培養
ＨＥＫ−ｈＨＣＮ１−２Ｈ１０細胞を２２５ｃｍ２のフラスコ内で、１０％Ｆｅｔａｌｃｌｏｎｅ  ＩＩ＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸＋１ｍＭピルビン酸ナトリウム＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ＋０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を補給したＭＥＭ（イーグル塩を含む）中で培養した。細胞を、５０％コンフルエントになるまで３７℃で５％ＣＯ２雰囲気中、１００％相対湿度で常套的に維持した。使用前の２４時間、細胞を３０℃でインキュベートしてＨＣＮ１膜発現を増大させ、パッチクランプ実験の直前に収集した。増殖培地を真空下で吸引した。細胞は、５０ｍＬ  ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２なし；Ｄ−ＰＢＳ）中で洗浄する。次いで、細胞を、０．１％トリプシン／０．０４％ＥＤＴＡの５ｍＬの１：１混合物および細胞解離バッファー（ＣＤＳ）とともに３７℃で２分間インキュベートすることにより解離させる。細胞の解離を５ｍＬの増殖培地の添加によって終了させた後、細胞を、１０ｍＬ容ピペットを用いて３〜４回静かに磨砕することにより機械的に解離させた。細胞を、血球計算器を用いて計数し、２１２ｇで１分半の遠心分離によって回収し、５ｍＬの濾過済の外部記録溶液（下記参照）に再懸濁させた。細胞を、上記のような遠心分離によって再度、回収し、濾過済の細胞外溶液に２×１０６細胞／ｍＬの密度で再懸濁させ、４〜５回磨砕した。細胞をすぐにｌｏｎＷｏｒｋｓに移した。
【０１６２】
Ｂ：パッチクランプ記録
自動化パッチクランプ記録は、ｌｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ（ＭＤＳ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて行った。ｌｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏに、細胞内溶液（ｉｎｍＭ：ＫＧＩｕｃｏｎａｔｅ，１３０；ＮａＣｌ，１０；ＭｇＣｌ２，１；ＥＧＴＡ，１；ＨＥＰＥＳ，１０，ｐＨ７．３５）および細胞外溶液（ｉｎｍＭ：ＮａＧｌｕｃｏｎａｔｅ，１０４；ＮａＣｌ，１０；ＫＣｌ，３０；ＭｇＣｌ２，１；ＣａＣｌ２，１．８；Ｈｅｐｅｓ，１０；グルコース，５；ｐＨ７．３５）の記録溶液で初期刺激を行った。穿孔パッチクランプ記録は、０．１ｍｇ／ｍＬのアンホテリシンＢ（０．３６％ＤＭＳＯ中）および−４０ｍＶにクランプした細胞電圧を用いて確立した。全細胞穿孔パッチクランプ記録は、２つの別々の実験において行い、電圧ステップを−８０ｍＶおよび−１２０ｍＶを１秒間とし；チャネル活性化の前に−１０ｍＶ電圧パルスを用いて漏れの減算を行った。化合物は、１２種類の濃度（半ログ間隔；１％ＤＭＳＯ）で試験し、各電流の記録の間に１０分間インキュベートした。細胞は、全細胞電流が１００ｐＳ未満、密封抵抗（ｓｅａｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）＜５０ΜΩのもの、または密封抵抗が実験過程中に＞５０％変化した場合、除外した。ＨＣＮによって媒介される時間依存性電流の振幅を、化合物の添加前と添加後の両方において、試験電圧に近づけたときの過渡送電容量直後に記録された電流と、定常状態の振幅に達した後に測定される電流の差として測定した。データを、ｌｏｎＷｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅバージョン２を用いて処理し、Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ＸＬＦｉｔ  ４．１を有する）にて、標準的な４パラメータロジスティック関数を用いて解析した。濃度応答曲線を作成し、ｈＨＣＮ１チャネルにおける化合物の効力を、適切な信頼区間を用いてｐＥＣ５０で報告した。
【０１６３】
本発明の化合物は、３００μΜで、Ｉｈ電流を＞５０％ブロックする；好ましい組の化合物は、−８０ｍＶ電圧ステップで４より大きいｐＥＣ５０活性を有し、本発明のさらに好ましい化合物は−８０ｍＶ電圧ステップで５より大きいｐＥＣ５０活性を有する。
【０１６４】
実施例１１
神経障害性疼痛のラット（Ｃｈｕｎｇ）モデル
このモデルでは、左のＬ５脊髄神経をしっかりと結紮することによって機械的異痛を誘発させる。このアッセイは、神経障害性疼痛の治療に臨床的に使用されている鎮痙薬（ガバペンチン）、抗鬱薬（デュロキセチン）およびオピオイド鎮痛薬（モルヒネ）の抗異痛効果を示すために成功裡に使用されている。
【０１６５】
雄Ｗｉｓｔａｒラット（施術時の体重は２２８〜３０１ｇ）を本試験に使用した。ラットを、パースペクスボックス内の高くなった（約４０ｃｍ）メッシュ床に配置し、機械的刺激（較正ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント）に対するに対するラットの引っ込め閾値を、漸増力（２．６〜１６７ｍＮ）フィラメントを用いて測定した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントは、足底面に適用し、閾値応答は垂直（ｕｐ  ａｎｄ  ｄｏｗｎ）法を用いて測定した（Ｃｈａｐｌａｎ  Ｓ．Ｒ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３，１９９４；Ｄｉｘｏｎ．Ｊ．Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２，１９８０）。足を鋭敏に引っ込めた場合、プラスの応答と認めた。１５ｇのカットオフを試験の上限として選択した。ベースラインの測定後、各動物に麻酔し、Ｌ５脊髄神経をしっかりと結紮した。動物を、少なくとも３日間、施術から回復させた。薬物投与の当日、足の引っ込め閾値を再度測定した（０分）。この読み値の測定直後、ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与し、化合物投与後、種々の時点で読み値を測定した。
【０１６６】
データは平均±ｓ．ｅ．ｍ．で表示した。統計解析は、ノンパラメトリック統計学検定であるクラスカル・ワオリスの一元配置分散解析を用いて行った。次いで、各治療群をビヒクル群と、ノンパラメトリックダン検定を用いて比較した。また、下と上を、それぞれ０および１５ｇ（カットオフ）の定数にして線形回帰（シグモイド用量応答；勾配変化のある法面）を使用し、ｔｍａｘにおけるＥＤ５０（およそ５０％で異痛が逆転される用量）の値を計算した（ＸＬＦｉｔソフトウェア）。
【国際調査報告】
2013515031.tif 000059
2013515031.tif 000060