(57)【要約】  本発明は、プリドピジン、すなわち４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの新規な重水素化類似体を提供する。プリドピジンは、ハンチントン病の治療のための現在臨床開発中の薬剤物質である。他の側面において、本発明は、本発明のプリドピジンの重水素化類似体を含む薬学的組成物、およびこれら類似体の治療的適用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１により表される４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの完全または部分的に重水素化された類似体
【化１】
2013536825.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ1〜Ｒ23の少なくとも一つは、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ23の残りは、水素（Ｈ）を表す）。
【請求項２】
Ｒ1〜Ｒ2は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ3〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも一つは、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ23の残りは、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ1〜Ｒ7の全ては、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ8〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ7およびＲ12〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ12は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ11およびＲ13〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ17〜Ｒ20は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ16およびＲ21〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す、請求項１に記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
治療的に有効な量の、請求項１〜７の何れか１項記載の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも一の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とともに含む、薬学的組成物。
【請求項９】
医薬としての使用のための、請求項１〜７の何れか１項記載の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
医薬の製造のための、請求項１〜７の何れか１項記載の重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
ヒトを含む動物生体のドパミン媒介性障害の治療、予防または緩和のための方法であって、それを必要とするかかる動物生体に、治療的に有効な量の、請求項１〜７の何れか１項記載の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は、プリドピジン、すなわち４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの新規な重水素化類似体を提供する。プリドピジンは、ハンチントン病の治療のための現在臨床開発中の薬剤物質である。
【０００２】
他の側面において、本発明は、本発明のプリドピジンの重水素化類似体を含む薬学的組成物、およびこれら類似体の治療的適用に関する。
【発明の背景】
【０００３】
「重水素」とも呼ばれるジュウテリウムは、水素の安定な同位体であり、地球の大洋における天然存在度は、６５００の水素のうち約１原子（〜１５４ｐｐｍ）である。よって、ジュウテリウムは、地球上の大洋において、天然に存在する全水素の約０．０１５４％（代わりに、質量基準で０．０３０８％）を占める。ジュウテリウムの原子核は、重陽子と呼ばれ、１つの陽子と１つの中性子を含有するが、水素の原子核は、中性子を含有しない。
【０００４】
ジュウテリウムは、Ｃ−Ｈ結合より低い頻度で振動するため、より強力な炭素結合を形成する。したがって、薬剤の「重水素」バージョンは、分解に対してより安定であり、生物において、より長く持続し得る。よって、水素の代わりにジュウテリウムを組込むと、生理学的に活性な化合物の薬理活性および選択性を保持したまま、薬剤の薬力学的および薬物動態学的プロフィールを改善し、これにより代謝運命を改変し得る。よって、重水素化薬剤は、安全性、効力および/または耐容性に対して正の影響を及ぼし得る。
【０００５】
プリドピジン、すなわち４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンは、ハンチントン病の治療のための現在臨床開発中のドパミン作動性安定化剤である。この化合物は、たとえばＷＯ ０１/４６１４５に記載され、代わりのその合成方法は、たとえばＷＯ ２００６/０４０１５５に記載される。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的は、改良された薬力学的および薬物動態学的プロフィールを有するプリドピジンの類似体を提供することである。
【０００７】
したがって、第一の側面において、本発明は、下記の式１により表される、４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの部分的または完全に重水素化された類似体を提供する。
【０００８】
別の側面において、本発明は、治療的に有効な量の、本発明の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩を、少なくとも一の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とともに含む、薬学的組成物を提供する。
【０００９】
別の側面からみると、本発明は、本発明の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体の、医薬としての使用または医薬の製造のための使用に関する。
【００１０】
更なる側面において、本発明は、ヒトを含む動物生体のドパミン媒介性障害の治療、予防または緩和のための方法であって、それを必要とするかかる動物生体に、治療的に有効な量の、本発明の４−(３−メタンスルホニル−フェニル)−１−プロピル−ピペリジンの重水素化類似体またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の他の側面は、以下の詳細な説明および例から当業者に明らかでしょう。
【発明の詳細な説明】
【００１２】
第一の側面において、本発明は、プリドピジンの重水素化類似体を提供する。本発明の重水素化類似体は、完全または部分的にジュウテリウム置換された誘導体であり得る。本発明の重水素化類似体は、とりわけ、式Ｉ
【化１】
2013536825.tif 000002
【００１３】
またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ1〜Ｒ23の少なくとも一つは、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ23の残りは、水素（Ｈ）を表す）により特徴づけられ得る。
【００１４】
本発明の文脈において、特定の位置が、ジュウテリウムを保有すると指定された場合、その位置におけるジュウテリウムの存在度は、約０．０１５％のジュウテリウムの天然存在度より実質的に大きいと理解される。
【００１５】
好ましい態様において、その位置におけるジュウテリウムの存在度は、ジュウテリウムの天然存在度より少なくとも３３４０倍大きい（すなわち、少なくとも５０．１％のジュウテリウムの組込みがある）。本発明の他の好ましい態様において、その位置におけるジュウテリウムの存在度は、少なくとも３５００(５２．５％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも４０００(６０％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも４５００(６７．５％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも５０００(７５％のジュウテリウム)、少なくとも５５００(８２．５％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも６０００(９０％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも６３３３．３(９５％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも６４６６．７(９７％のジュウテリウムの組込み)、少なくとも６６００(９９％のジュウテリウムの組込み)、または少なくとも６６３３．３(９９．５％のジュウテリウムの組込み)である。
【００１６】
好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ1〜Ｒ2は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ3〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す）である。
【００１７】
別の好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ1〜Ｒ7の少なくとも一つは、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ23の残りは、水素（Ｈ）を表す）である。
【００１８】
第三の好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ1〜Ｒ7の全ては、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ8〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す）である。
【００１９】
第四の好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ7およびＲ12〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す）である。
【００２０】
第五の好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ12は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ11およびＲ13〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す）である。
【００２１】
第六の好ましい態様において、本発明の重水素化類似体は、式Iの化合物またはその薬学的に許容可能な塩（式中、Ｒ17〜Ｒ20は、ジュウテリウム（Ｄ）を表し；Ｒ1〜Ｒ16およびＲ21〜Ｒ23の全ては、水素（Ｈ）を表す）である。
【００２２】
本明細書に記載される態様の二以上の任意の組合せが、本発明の範囲内で考えられる。
【００２３】
薬学的に許容可能な塩
本発明の重水素化類似体は、意図される投与に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容可能な塩、および本発明の重水素化類似体のプレもしくはプロドラッグ形態を含む。
【００２４】
薬学的に許容可能な塩の例は、無毒性の無機および有機酸付加塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩（aconate）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩（embonate）、エナント酸塩（enantate）、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩などを含むが、これらに限定されない。かかる塩は、当該分野で周知であり記載された手順により形成され得る。
【００２５】
薬学的に許容可能であると考えられない他の酸、たとえばシュウ酸などは、本発明の重水素化類似体およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で有用であり得る。
【００２６】
本発明の重水素化類似体の薬学的に許容可能な陽イオン性塩の例は、陰イオン性基を含有する本発明の重水素化類似体のナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウム、リチウム、コリン、リシニウム、およびアンモニウム塩などを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本発明の重水素化類似体は、薬学的に許容可能な溶媒、たとえば水、エタノールなどとともに、溶解可能または溶解不能な形態で提供され得る。溶解可能な形態は、水和物の形態、たとえば一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物なども含み得る。一般に、溶解可能な形態は、本発明の目的のために、溶解不能な形態と同等であると考えられる。
【００２８】
調製方法
本発明の重水素化類似体は、化学合成の慣用的な方法、たとえば実施例に記載される方法により調製され得る。本願に記載されるプロセスのための出発材料は、公知であるか、または商業的に入手可能な化学物質から慣用的な方法により容易に調製され得る。
【００２９】
また、本発明のある化合物は、慣用的な方法を用いて本発明の別の化合物に変換され得る。
【００３０】
本明細書で記載される反応の最終産物は、慣用的な技術により、たとえば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離され得る。
【００３１】
生物学的活性
ＷＯ ０１／４６１４５、ＷＯ ０１／４６１４６、ＷＯ ２００５／１２１０８７、ＷＯ ２００７／０４２２９５、ＷＯ ２００８／１２７１８８およびＷＯ ２００８／１５５３５７はすべて、置換された４−フェニル−Ｎ−アルキル−ピペラジンおよび４−フェニル−Ｎ−アルキル−ピペリジンを記載し、ドパミン神経伝達のモジュレータであること、および中枢神経系の種々の障害の症状の治療に有用であることを報告する。本発明の重水素化類似体は、これら刊行物に記載されるとおり、同じ医療適用のために有用であると考えられ、これら刊行物は、このため参照により組み込まれる。
【００３２】
これら刊行物に従って想定される神経学的適用は、ハンチントン病および他の運動障害、並びに薬剤により誘導される運動障害の治療を含む。
【００３３】
したがって、好ましい態様において、本発明は、ハンチントン病の治療のための医薬として使用するための本発明の重水素化類似体の使用に関する。
【００３４】
薬学的組成物
別の側面からみると、本発明は、医薬として使用するための重水素化類似体を提供する。したがって、別の側面において、本発明は、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む新規な薬学的組成物を提供する。
【００３５】
療法で使用するための本発明の重水素化類似体は、原料のままの化合物の形態で投与され得るが、一以上のアジュバント、賦形剤、キャリア、緩衝剤、希釈剤、および/または他の慣例の薬学的補助剤とともに、薬学的組成物中に有効成分を（任意に、生理学的に許容可能な塩の形態で）導入することが好ましい。
【００３６】
本発明の薬学的組成物は、とりわけ、ＷＯ ０１／４６１４５に記載されるとおり製剤化され得る。
【００３７】
処方および投与のための技術についての更なる詳細は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) の最新版に見出され得る。
【００３８】
投与される用量は、当然、治療される個体の年齢、体重およびコンディション、並びに投与ルート、剤形および養生法、および所望の結果に注意深く適合させなければならず、正確な投薬量は、当然、開業医により決定されるべきである。
【００３９】
実際の投薬量は、治療される疾患の性質および重症度に依存し、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療効果を生むために本発明の特定の事情に投薬量を滴定することにより変化させてもよい。しかし、個々の用量につき約1〜約500 mg、好ましくは約10〜約100 mg、最も好ましくは約25〜約50 mgの有効成分を含有する薬学的組成物が、治療的処置のために適していると現在考えられる。１日量は、好ましくは、１日に１〜４回、個々の投薬量で投与される。
【００４０】
療法の方法
別の側面において、本発明は、ヒトを含む動物生体のドパミン媒介性障害の治療、予防または緩和のための方法であって、それを必要とするかかる動物生体に、治療的に有効な量の、本発明の重水素化類似体を投与する工程を含む方法を提供する。
【００４１】
好ましい態様において、ドパミン媒介性障害はハンチントン病である。
【実施例】
【００４２】
本発明は、以下の例で更に詳説されるが、これらは、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００４３】
例１
調製例
4-(3-メタンスルホニル-フェニル)-1-プロピル-d7-ピペリジン x HCl
4-(3-メタンスルホニル-フェニル)-ピペリジン (0.43 g)、CH3CN (4 ml)、K2CO3 (0.49 g)、および1-ヨードプロパン-d7 (0.19 g) を混合し、マイクロ波オーブンで120℃で30分間加熱した。混合物を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、溶離液として5% NEt3を含有するイソ-オクタン：EtOAc (1:1)を用いて、シリカカラムで精製した。純粋な生成物を含むフラクションを蒸発させた後、残渣をEtOAcに再溶解し、10% Na2CO3溶液で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、純粋な生成物(0.33 g)を得た。その後、アミンをHCl塩に変換し、EtOH：Et2Oから再結晶化させた。M.p. 198-199℃。
【国際調査報告】
2013536825.tif 000004
2013536825.tif 000005