(57)【要約】【課題】結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための、簡便でかつ生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えること。【解決手段】水中に於いてリン酸水素ストロンチウムと、該リン酸水素ストロンチウムに対して０．２モル比以上の炭酸塩、または０．４モル比以上の炭酸水素塩を混合して反応を行う炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。およびこれをメディアミルを使用して湿式分散処理を行う炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中にてリン酸水素ストロンチウムと、該リン酸水素ストロンチウムに対して０．２モル比以上の炭酸塩、または０．４モル比以上の炭酸水素塩を混合して反応を行う炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
【請求項２】
前記請求項１に記載の製造方法により得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行う、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【請求項３】
前記湿式分散処理を行う際、ポリリン酸（塩）を加えて湿式分散処理を行う、前記請求項２に記載の、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための、簡便でかつ生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体硬組織を再生することを目的とする再生医療分野において、例えば顆粒状のヒドロキシアパタイトを利用した骨欠損部の修復治療などの各種整形外科治療等が広く行われている。この際、結晶性の高いヒドロキシアパタイトを使用した場合、生体内において炎症反応を惹起するケースや、ヒドロキシアパタイト結晶が破骨細胞によって吸収されず、骨の修復過程に於いて重要であるリモデリングの過程に於いてむしろ不利に働く場合があることが知られている。この場合、生体内に於いてより溶解性、吸収性の高いβ−ＴＣＰ（リン酸三カルシウム）を併用、もしくはこれを単独で用いることで骨の修復が促進されることが知られている。さらに、近年、ヒドロキシアパタイト中のリン酸基が一部炭酸イオンに置き換わった（Ｂ型）炭酸アパタイトを利用することで、生体内においてアパタイトの溶解、吸収性が一段と向上することから、さらに好ましく骨の修復治療に利用することが出来ることが知られている。こうした、特に再生医療用途において好適に使用出来る（Ｂ型）炭酸アパタイトの製造方法の例として、例えば非特許文献１に示される石膏（硫酸カルシウム）をリン酸水素アンモニウム塩で処理する方法や、非特許文献２に示されるカルサイト（炭酸カルシウム）をリン酸水素ナトリウム塩で処理する方法、或いは特許文献１に示される酢酸カルシウム塩水溶液と、炭酸アンモニウムおよびリン酸水素一アンモニウムを溶解した溶液をｐＨ７．４で６０℃において混合して反応することで（Ｂ型）炭酸アパタイトを製造する方法などを挙げることが出来る。このような（Ｂ型）炭酸アパタイトは従来の様々な方法で合成し用いられてきたが、炭酸イオンの導入による炭酸アパタイト自体の結晶性の低下が同時に生じるため、生体内での溶解性や吸収性の差異が、果たして結晶性の低下によるものか、或いは炭酸イオンの導入によるものか区別が付き難い問題があり、両者の効果を区別するため、良好な結晶性を有する炭酸アパタイトを得る方法が求められてきた。
【０００３】
骨の修復過程を促進する別の方法として、ストロンチウム化合物の薬理効果を利用する方法が試みられている。例えば、特許文献２には、軟骨障害および骨障害の治療に有効であるストロンチウム塩とビタミンＤを組み合わせた薬学的組成物が示されており、更に特許文献３には、ストロンチウムと有機酸との間で形成される水溶性ストロンチウム塩から成る軟骨障害および骨障害の治療に有効である薬学的組成物が開示されている。従って、ストロンチウムを含むアパタイトを前記の生体インプラント用途等に用いることで、骨治療に関して有用な薬理作用も併せて期待される。このような背景から、ストロンチウムを含むアパタイトを利用することで骨の修復過程を促進させる効果が期待されている。
【０００４】
ストロンチウム化合物の薬理作用は、量依存性があり、過剰な投与では逆に骨の再生に逆効果であることも知られている。このことから、骨再生を行う生体内の局所的部位に於いて、溶離するストロンチウム化合物の濃度が制御された形で存在することが好ましい。従って、ストロンチウム化合物として、生体内での溶解性が適度な範囲にある化合物が望まれているのが実情である。そのため、ストロンチウム化合物として、例えばストロンチウムアパタイトを利用しようとする場合、これに対して、上記した炭酸イオンの導入や結晶性の制御などの方法を見出すことが求められてきた。
【０００５】
上記した技術的背景から、炭酸ストロンチウムアパタイトを生体内硬組織の再生医療などの用途に用いることで、適度な速度で生体に吸収されやすく、これに伴ってストロンチウムの徐放性を発揮出来るため、生体内での溶解性が適度な範囲にコントロールすることが可能となる極めて好ましい効果が期待される。こうした観点から、非特許文献３には、ストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトの合成方法と、これを用いてディスクを作製し、その表面において骨芽細胞を培養した場合の、細胞の初期接着と増殖および活性を評価し、炭酸アパタイト中に含まれるストロンチウムの割合とこれらの性質との相関について報告を行っている。その結果として、ストロンチウムを導入することで細胞の初期接着が促進され、細胞の骨アルカリフォスファターゼ活性とストロンチウムの割合には最適値が存在することも報告している。しかしながら上記の報告に用いられるストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトは、炭酸カルシウムおよび炭酸ストロンチウムを含む石膏を作製し、これをリン酸ナトリウム水溶液中に浸漬した状態で、１００℃で７日間という長時間を有して作製されるものであり、工業的に安定に生産するためには製造方法に問題があった。加えて、上記の方法で得られるストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイト中に不純物として微量の炭酸カルシウムが混在し純度に問題があった。更には、利用しようとするアパタイトの形状も、骨充填材などの用途で好ましく利用される微粒状或いは顆粒状ではなく、あらかじめ石膏の形でモールド可能な形状に限られる問題や、硬くて脆いため利用方法に制限があった。
【０００６】
上記の問題に加えて、さらに、生体内に於いてストロンチウムイオンの徐放性を制御するためには、ストロンチウムを含む炭酸カルシウムアパタイトの結晶性を維持しつつ、炭酸イオンの比率を変化させるなどの詳細な検討が必要とされ、そのために結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの合成方法が求められてきた。
【０００７】
ストロンチウムを含むアパタイトは、従来から生体適合性や生体に対する安全性が確認されていることに加え、さらにユニークな特性の一つとしてＸ線造影性に優れることが知られている。ストロンチウムを含むアパタイトの用途の一つとして、上記の骨充填材以外に各種生体インプラントへの適用が挙げられる。例えば生体インプラントの表面コートに利用するなどのコーティング素材としての利用を想定した場合、コートされた表面が生体親和性を示すと共に、Ｘ線造影性を付与出来るという利点が出てくる。コーティングする際の基材としては、チタンなどの金属や、ポリエステル、ＰＥＥＫ樹脂などのプラスチック材料が挙げられる。それらの表面に炭酸ストロンチウムアパタイトを含む層をコーティングにより形成する場合、表面コート層の厚みや性状が均一であることが必要とされ、コーティング適性として、炭酸ストロンチウムアパタイトが出来るだけ微細で均一な微粒子であることと、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を含有するコーティング液中において炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が安定に分散し、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物を発生させることのない適性が要求される。従来の様々な製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは粒状もしくは塊状の粉体として得られ、これらは水などの媒体中に安定で微粒子状に分散した分散物を得ることが困難で、コーティング用途に適用することが困難であった。
【０００８】
特許文献４には、生体インプラント表面にストロンチウムを含むアパタイト層を形成する方法が開示される。この方法は従来から検討されている疑似体液から基材表面にアパタイト層を形成する手法にならったもので、インプラント基材表面にストロンチウム塩を含む溶液から自発的にストロンチウムを含むアパタイト層を形成する方法であるが、アパタイト層の厚みの制御が困難であり、層の形成にも長時間を要し、加えて炭酸ストロンチウムアパタイトの層を形成することは極めて困難であった。
【０００９】
特許文献５にはストロンチウムを含むアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラスからなる生体インプラント材料が開示されている。このリン酸ストロンチウム系失透ガラスの製造方法として例示される方法は、酸化ストロンチウムを五酸化燐とともにガラス原料成分として二酸化珪素およびアルミナ等を含む各種酸化物を加えて１６００℃の高温で溶融し、冷却することで失透ガラスを製造するものである。この際、酸化ストロンチウムとともに酸化カルシウムを任意の割合で混合することで、アパタイト中にストロンチウムとカルシウムが任意の割合で含まれる固溶体が得られることが開示されている。この方法を利用して炭酸ストロンチウムアパタイトを製造しようとしても、こうした炭酸アパタイトは６００℃以上の高温で炭酸ガスを放出し、得られるアパタイト中には炭酸イオンが含まれないことが知られている。
【００１０】
特許文献６には、同様にストロンチウムを含むアパタイト及び／またはリン酸ストロンチウムを含むリン酸ストロンチウム系失透ガラス粉末と練和剤を用いた医科用または歯科用硬化性組成物が開示されている。特に、歯科用セメント材料として、良好な硬化特性とＸ線造影能を備えることから好ましいが、この場合も炭酸ストロンチウムアパタイトを含むガラス体としての利用方法に限られることから、ガラス等の成分を含まない純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法が望まれていた。
【００１１】
特許文献７には、ストロンチウムを含むアパタイトの製造方法として、リン酸水素ストロンチウムと水酸化ストロンチウムまたは炭酸ストロンチウムをポットミルを用いて混合、攪拌しメカノケミカル的な反応によりストロンチウムを含むアパタイトの前駆体を得た後に、これを８００℃程度の温度で仮焼することで炭酸ストロンチウムアパタイトを合成する方法が開示されている。この方法においても、高温で処理するため炭酸アパタイトが得られず、さらには原料物質の粉体を長時間攪拌する必要があり、その後の仮焼の工程でも高温で処理する必要があることから、反応条件の僅かな差異で生成物の純度や構造が大きく左右されることがあり、生産性が低く、高純度のストロンチウムを含むアパタイトが得難いという問題があった。
【００１２】
非特許文献４には、均一沈殿法によるストロンチウムを含むアパタイトの合成方法が示されている。この中で、ストロンチウムを含むアパタイトの合成方法として、尿素を用いて、リン酸ストロンチウム塩の前駆体を経てストロンチウムを含むアパタイトを合成する方法が示されている。この方法では、尿素の加水分解反応を利用することから、発生する二酸化炭素が生成するアパタイト中に取り込まれる場合がある。このことで、炭酸イオンが取り込まれたストロンチウムアパタイトが生成する場合があるため、この方法は炭酸ストロンチウムアパタイトの合成方法と捉えることも出来るが、反応条件により導入される炭酸イオンの比率は大きく異なり、更にはこれ以外にも塩素イオン等の種々の不純物が含まれる場合があることから、純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトを得ることは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開２０１３−０１００１０号公報
【特許文献２】特開２０１２−１９３２０８号公報
【特許文献３】特開２０１２−１６７１００号公報
【特許文献４】米国特許第６，９０５，７２３  Ｂ２号
【特許文献５】特開平６−３９０３１号公報
【特許文献６】特開平５−２３３８９号公報
【特許文献７】特開平５−３１０４１０号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｎｔａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２４（４），５１５−５２１，（２００５）．
【非特許文献２】Ｋ．Ｉｓｈｉｋａｗａ，ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｒａｍｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ，１１８（５），３４１−３４４，（２０１０）．
【非特許文献３】Ａ．Ｓａｋａｉ，ｅｔ  ａｌ，Ｄｅｎｔａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，３１（２），１９７−２０５，（２００５）．
【非特許文献４】加藤千晴、藤田一美、松田恵三、日本化学会誌、Ｎｏ．３、３２１−３２７、（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための、簡便でかつ生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の課題は、下記の製造方法を用いることで基本的に解決される。
１．水中にてリン酸水素ストロンチウムと、該リン酸水素ストロンチウムに対して０．２モル比以上の炭酸塩、または０．４モル比以上の炭酸水素塩を混合して反応を行う炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法。
２．上記１に記載の製造方法により得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを、メディアミルを使用して湿式分散処理を行う、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。３．前記湿式分散処理を行う際、ポリリン酸（塩）を加えて湿式分散処理を行う、前記２に記載の、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトを高純度で得るための簡便で生産性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法、およびコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を与えることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の広角Ｘ線回折パターン。
【図２】実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターン。
【図３】実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトのＦＴ−ＩＲスペクトルチャート。
【図４】実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト粉体の走査型電子顕微鏡による拡大図。
【図５】実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【図６】実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤としてポリリン酸塩を使用して湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明で製造することを目的とする炭酸ストロンチウムアパタイトとは、一般式としてＳｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２で代表されるリン酸基の一部が炭酸イオンに置換した（Ｂ型）炭酸アパタイトの構造を有する化合物であり、ｘとしては０．０１〜４の範囲で炭酸イオンが含まれる炭酸ストロンチウムアパタイトである。但し、一般にアパタイトとして総称される化合物として、ヒドロキシアパタイトの場合のように、ストロンチウム原子とリン原子および水酸基の比率は一義的に定まるものではなく、ここに示す組成比を標準として化学量論的に組成比が僅かに異なる化合物も本発明の炭酸ストロンチウムアパタイトとして含むものとする。本発明により得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは、高結晶性の炭酸ストロンチウムアパタイトであることが、その特徴の一つである。
【００２０】
本発明を構成する要素として、水中にてリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩を混合することで両者を反応させることが基本である。以下に各々の構成要素について説明を行う。
【００２１】
リン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）として本発明で用いることの出来る化合物は一般に市販品として入手可能な化合物であり、その純度が少なくとも９５質量％以上の比率で含まれている場合に、本発明で好ましく用いることが出来る。特に好ましく用いることの出来る市販品としては、含まれる金属イオンとしてストロンチウム以外の金属イオンが含まれていないリン酸水素ストロンチウムが好ましく、含まれる場合であってもリン酸水素ストロンチウムに対して１質量％以下の比率であり、かつ生体に対して有害性が懸念される成分を含まないことが好ましい。
【００２２】
上記のような純度の高いリン酸水素ストロンチウムが直接入手出来ないような場合に於いては、これをストロンチウム塩とリン酸塩を用いて、両者を水中で反応させることで、本発明に好適に用いることの出来るリン酸水素ストロンチウムを得ることが出来る。
【００２３】
上記の場合、ストロンチウム塩として好ましく用いることの出来る化合物としては、塩化ストロンチウムおよびその水和物、臭化ストロンチウムおよびその水和物、ヨウ化ストロンチウムおよびその水和物、酢酸ストロンチウムおよびその水和物、硝酸ストロンチウム、シュウ酸ストロンチウムおよびその水和物、ギ酸ストロンチウムおよびその水和物、水酸化ストロンチウムおよびその水和物、酸化ストロンチウムなどの、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるストロンチウム塩を好ましく用いることが出来る。
【００２４】
上記でリン酸塩として好適である原料の例としては、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二リチウム、リン酸水素二アンモニウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸アンモニウムおよびこれら各々の水和物等が特に好ましい例として挙げられる。これらについても、１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上であるリン酸塩が好ましく用いることが出来る。
【００２５】
両者を水中にて反応させる際、好ましくはストロンチウム塩を含有する水溶液と、リン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行うことで、リン酸水素塩としてリン酸水素ストロンチウム（ＳｒＨＰＯ４）が結晶性沈殿物として得られる。反応を行う際のストロンチウム塩とリン酸塩のモル比は０．９：１．１〜１．１：０．９の範囲の比率である場合が好ましく、さらに反応中の混合物のｐＨが６〜８の範囲にある場合が好ましい。この場合に生成するリン酸水素ストロンチウムの結晶はα−ＳｒＨＰＯ４であることが知られている。反応温度に関しても０〜１００℃の範囲で、より好ましくは２０〜７０℃の範囲で反応を行うことが好ましく、これらの条件以外の反応条件でストロンチウム塩を含有する水溶液とリン酸塩を含有する水溶液を混合して反応を行った場合、α−ＳｒＨＰＯ４以外の組成を有するリン酸ストロンチウム塩が生成する場合があるが、こうしたリン酸ストロンチウム塩を用いて後述する反応を行った場合、本発明の目的である高純度の炭酸ストロンチウムアパタイトが得難い場合がある。
【００２６】
市販されるリン酸水素ストロンチウム、或いは上記した方法にて得られるリン酸水素ストロンチウムを用いて、これと炭酸塩または炭酸水素塩を水中にて混合して反応を行うことで炭酸ストロンチウムアパタイトが高純度で得られる。本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは結晶性を有し、更には得られる炭酸ストロンチウムアパタイトが、ナノメートルオーダーの極めて微細な微粒子から構成されることも特徴の一つである。本発明においてリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩を水中にて混合して反応を行う際、用いる炭酸塩または炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素アンモニウム、炭酸アンモニウム等の１０℃の水に対する溶解性が１質量％以上である水溶性の高い炭酸塩または炭酸水素塩が特に好ましい。さらに、反応の際の条件として室温（２５℃）もしくは室温以上の温度である場合が好ましく、さらに４０℃以上である場合が好ましい。反応の際の温度が室温より低い場合には、リン酸水素ストロンチウムが完全に炭酸ストロンチウムアパタイトに変換されずに生成物中に残存する場合がある。反応温度の上限としては１００℃以下であることが好ましく、より好ましくは９０℃以下である場合が好ましい。
【００２７】
上記に於いて、リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトへの変換の過程について詳しく説明する。水中に於いて、リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトへ変換するためには、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離する過程と、該アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する二つの過程が必要である。前者の過程を示すため、下式にはモデル的に、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。この式においては、１モル比のリン酸水素ストロンチウムから０．４モル比のリン酸が脱離することで、１等量のストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。下式の反応が右側に進行するためには、脱離するリン酸を塩基により中和することで、反応を右側にシフトさせる方法が有効である。
【００２８】
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ  →  Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４Ｈ３ＰＯ４
【００２９】
上記の反応式に於いて、リン酸水素ストロンチウムから脱離するリン酸を中和するための塩基として、炭酸塩または炭酸水素塩を用いることで、上記の反応がスムーズに進行することが本発明の特徴の一つであり、さらに上述した該アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する過程が併せて進行することで炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが本発明の特徴の一つである。下式には、炭酸塩として炭酸ナトリウムを使用した場合について、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。該アパタイトの生成に伴うリン酸を中和するために、必要とされる炭酸塩は、計算上リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して０．２モル比が必要であることが示唆される。
【００３０】
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｎａ２ＣＯ３
→  Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋２ＣＯ２＋２Ｈ２Ｏ
【００３１】
また、下式には、炭酸水素塩として炭酸水素ナトリウムを使用した場合について、リン酸水素ストロンチウムからリン酸が脱離してストロンチウムアパタイトが生成する過程を化学式で示した。該アパタイトの生成に伴うリン酸を中和するために、必要とされる炭酸水素塩は、計算上リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して０．４モル比が必要であることが示唆される。即ち、酸を中和する場合に、用いる炭酸塩と炭酸水素塩の互いの等量関係について、炭酸塩１モル比に対して、炭酸水素塩を用いる場合にはその２倍の２モル比が必要であることが示唆される。
【００３２】
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋４ＮａＨＣＯ３
→  Ｓｒ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋４ＣＯ２＋４Ｈ２Ｏ
【００３３】
上記の二つの式で、何れもリン酸の中和により生成する塩としてリン酸二水素ナトリウムを挙げているが、実際の反応系では、必ずしも炭酸塩または炭酸水素塩の全てが、発生するリン酸を中和するのに用いられるのではなく、一部の炭酸イオンが、生成したストロンチウムアパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換する過程に用いられる。この過程を含めて、実際の反応系における化学式を模式的に示すと下式のようになる。下式に於いて、式の右辺に“ｘＨ２ＰＯ４−”の項が現れるのは、アパタイト中に含まれる３価のリン酸基が２価の炭酸基に置き換わるため、電気的中性を保つために必要とされる項である。この式より、リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して、計算上では０．２モル比の炭酸塩を加えて反応を行うことで、アパタイト中に含まれるリン酸基の一部が炭酸基に置換した炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。
【００３４】
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋２Ｎａ２ＣＯ３
→  Ｓｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２＋ｘＨ２ＰＯ４−
＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋（２−ｘ）ＣＯ２＋（２−ｘ）Ｈ２Ｏ
【００３５】
同様に、炭酸塩に代えて炭酸水素塩を用いた場合には下式のように表される。下式より、リン酸水素ストロンチウム１モル比に対して、計算上では０．４モル比の炭酸水素塩を加えて反応を行うことで、炭酸ストロンチウムアパタイトが生成することが示唆される。
【００３６】
１０ＳｒＨＰＯ４＋２Ｈ２Ｏ＋４ＮａＨＣＯ３
→  Ｓｒ１０（ＰＯ４）６−ｘ（ＣＯ３）ｘ（ＯＨ）２＋ｘＨ２ＰＯ４−
＋４ＮａＨ２ＰＯ４＋（４−ｘ）ＣＯ２＋（４−ｘ）Ｈ２Ｏ
【００３７】
上記のリン酸水素ストロンチウムと、炭酸塩または炭酸水素塩の混合方法に関しては様々な方法で行うことが出来る。例えば、リン酸水素ストロンチウムを水中に於いて懸濁した状態で攪拌しながら、これに炭酸塩または炭酸水素塩を固体もしくは水溶液の状態で徐々に添加を行う方法や、或いは、水中に両者を最初に全量混合する方法、或いは、炭酸塩または炭酸水素塩を溶解した水溶液中にリン酸水素ストロンチウムを徐々に添加する方法等、何れの方法を行っても良い。更には、水中にリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を各々別々に添加しながら両者を混合しても良い。この際重要な点は、リン酸水素ストロンチウムを炭酸ストロンチウムアパタイトに変換するためには、反応系中に存在するリン酸水素ストロンチウムに対して少なくとも０．２モル比以上の炭酸塩または０．４モル比以上の炭酸水素塩が反応系中に存在していることである。これ以下の炭酸塩または炭酸水素塩が存在する場合、反応系中および生成物中に原材料である未反応のリン酸水素ストロンチウムが混在し、純度の高い炭酸ストロンチウムアパタイトを得ることが出来ない。
【００３８】
後述する実施例に於いて示すように、上記のリン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の比率を種々変えることで、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率を制御出来ることを見出したことも本発明の特徴の一つである。従って、上述したような様々な方法に従ってリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を混合して反応を行った場合、両者のモル比率に従って、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率が変化する。炭酸ストロンチウムアパタイトとして均一な組成の炭酸アパタイトを得るためには、両者のモル比が反応を通して一定であることが好ましい。そのためには、例えば両者を最初から全量一括混合して反応を行う方法や、或いは水中にリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を各々別々に、両者のモル比を調節しながら添加し、反応を行う方法が好ましい。最も簡便な方法は、前者の、全量一括混合して反応を行う方法である。この場合、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比を０．２モル比以上、または炭酸水素塩のモル比を０．４モル比以上の割合で混合して反応を行うと、後述する実施例において示すように、炭酸塩または炭酸水素塩のモル比に応じて、生成する炭酸ストロンチウムアパタイト中の炭酸イオンの比率を制御出来るという利点が生じる。しかしながら、炭酸塩または炭酸水素塩を極端に大過剰に用いた場合、反応系の攪拌が不十分であるなどの場合に、炭酸ストロンチウムアパタイト以外に炭酸ストロンチウムなどの不純物が副成して含まれ、高純度の炭酸ストロンチウムアパタイトが得られない場合がある。こうした炭酸ストロンチウムなどの不純物の副成を防止するためには、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を一括混合して反応を行う場合には、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比が０．２〜１．２の範囲内、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸水素塩のモル比は０．４〜２．４の範囲内の比率で全量を同時に混合して反応を行うことが好ましい。リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比が１．２を超えて、または炭酸水素塩のモル比が２．４を超えて反応を行った場合、反応系の攪拌が不十分である場合などで炭酸ストロンチウムなどの不純物が生成物中に含まれる場合がある。一方、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を一括混合して反応を行う方法以外の方法で反応を行った場合、例えばリン酸水素ストロンチウムを含む水中に炭酸塩または炭酸水素塩を添加して混合を行う場合や、リン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を別々に水中に添加して混合する場合には、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩のモル比は０．２〜２．０の範囲内、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸水素塩のモル比は０．４〜４．０の範囲内の比率で反応を行うことが好ましく、この比率を超えて炭酸塩または炭酸水素塩を用いて反応を行っても過剰な炭酸塩または炭酸水素塩が反応系中に残存するため好ましくない場合がある。
【００３９】
上記の、水中にてリン酸水素ストロンチウムと炭酸塩または炭酸水素塩を混合して反応を行う際の系のｐＨについては特に制御する必要はなく、上記のリン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の好ましいモル比率の範囲内に於いて反応を行う場合には、反応系のｐＨは反応初期及び反応完結時の何れに於いても通常はｐＨ＝５〜１０の範囲にあることから、この範囲で反応を行うことが好ましい。また、本発明に於いて水中とは、少なくとも水を５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上含む媒体中において上述した反応を行うことを意味し、必要に応じて水以外に、水に混和する各種有機溶剤や、或いは窒素、ヘリウム、炭酸ガス、その他の気体を導入した状態で反応を行っても良い。また、水中においてリン酸水素ストロンチウムは通常懸濁した状態で存在し、一方、炭酸塩または炭酸水素塩は必ずしも完全に溶解せずに、懸濁した状態で混合して反応を行っても良い。
【００４０】
本発明の特徴として、後述する実施例に於いて示すように、リン酸水素ストロンチウムに対する炭酸塩または炭酸水素塩の割合を増加させて反応を行うことで、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率が増大することを見出したと同時に、得られる炭酸ストロンチウムアパタイトの結晶性には影響を及ぼさず、極めて結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトの製造方法を見出したものである。本発明により、炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率を制御しつつ、その結晶性を良好に維持することが可能となるため、生体内における溶解性や吸収性を考慮した、最も有利な特性を示す炭酸ストロンチウムアパタイトの設計と製造が可能となる。
【００４１】
上記の本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトは微粒状の粉体であるが、後述する実施例の中で示すように、それぞれの粉体を走査型電子顕微鏡で観察すると、ナノメートルサイズの微小な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が集合して粉体を形成しており、比表面積の極めて大きな表面多孔質の粉体であることが判明した。これらの炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子集合体は例えばクロマト用カラム用担体としての用途や、蛋白や様々なイオン性物質に対する吸着剤の用途に対して粉体として利用することも出来る。本発明では特にコーティング用途に好適である炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法を見出すことを目的の一つとして検討を行い、本発明の製造方法で得られる炭酸ストロンチウムアパタイトを用いて、これをメディアミルを使用して、媒体中にて湿式分散処理を行うことで、上記用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造出来ることを見出した。
【００４２】
上記でコーティング用途に好適であるとは、コーティングにより形成されるコート層の厚みに対して、該コート層中に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の体積平均粒子径が同等かそれ以下であることが必要であり、該コート層の厚みを超えた大きさの微粒子が含まれている場合、該コート層から微粒子が露出し、表面の平滑性が失われる場合がある。本発明で意図するコーティング（生体インプラントへの表面コート）によって形成されるコート層の厚みは高々１０μｍ以下であることから、従って、本発明で目的とする炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさとしては、体積平均粒子径において１０μｍ以下であることが好ましい。本発明で得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子としての、より好ましい大きさは体積平均粒子径に於いて４０ｎｍから１０μｍの範囲にあり、体積平均粒子径が小さいほどコーティング用途に適用した場合、均一性に優れたコーティング膜が形成されることからより好ましい。
【００４３】
さらに、本発明に於いてコーティング用途に好適であるための条件として、本発明で得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を分散した分散液において、該微粒子の分散安定性が良好であり、長期間（例えば室温に於いて１週間の保管期間）の保存に際しても微粒子の凝集や沈降が発生しないことが挙げられる。
【００４４】
上記の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法として特に好ましい方法は、従来から知られている様々な湿式分散処理方法を利用することが出来る。好ましい湿式分散方法としては、メディアミルを利用した湿式分散方式が特に好ましく、具体的には、炭酸ストロンチウムアパタイトを導入した媒体中に於いて、通常ガラスビーズやアルミナビーズ、その他のセラミックビーズ等のメディアを加えて振盪や攪拌を行い、炭酸ストロンチウムアパタイト粒子と該ビーズが機械的に衝突し、微粉砕されることで微粒化を行う処理方法を利用することが出来る。少量をバッチ方式で処理を行う場合には、メディアミルとしてペイントコンディショナーを使用して数時間に亘る振盪を行うことで湿式分散処理を行うことが出来る。また上記したメディアミルは、ダイノミルのような連続方式での湿式分散処理が可能である装置を用いて、これを複数台用いて直列に配置して１パスで湿式分散処理を行っても良く、或いは１台のメディアミルを用いて複数回処理を繰り返すことも好ましく行うことが出来る。このような湿式分散処理を行うことで、経時により沈降することや、沈殿物や凝集物が発生することが無く、また均一な厚みのコート層が得られるといったコーティング用途に好適な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を得ることが出来る。    
【００４５】
炭酸ストロンチウムアパタイトを湿式分散するための媒体としては水が最も好ましいが、水に対して２０質量％未満の添加量であれば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類や、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等、水と混和性のある種々の溶剤を添加して用いることも出来る。
【００４６】
上記したメディアを利用して炭酸ストロンチウムアパタイトの湿式分散処理を行う場合に、使用するメディアはセラミックビーズを用いることが好ましい。特に炭酸ストロンチウムアパタイトを分散する場合に、ビーズが研磨されるなどしてビーズ由来の不純物が得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物に混入することを防止することが好ましい。こうした目的で利用できるセラミックビーズとして、具体的にはＺｒＯ、立方晶ジルコニア、イットリウム安定化ジルコニア、ジルコニア強化アルミナなどのジルコニアを含有するセラミックビーズを最も好ましく用いることが出来る。また、メディアの平均直径は０．０１〜１０ｍｍの範囲にあることが好ましく、より好ましくは０．１〜５ｍｍである。こうしたメディアを使用したメディアミルを用いる湿式分散処理の条件は、通常行われる室温での処理であり、特に処理時間や温度等に関する制限は無い。また、パス回数については１回で十分である場合もあるが、２〜７回程度のパス回数で処理を行うことで、より粒子径分布が狭く、かつ分散安定性に優れた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから好ましく行うことが出来る。
【００４７】
上記の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物を製造する際に、分散剤として、各種界面活性剤や無機化合物および各種水溶性ポリマーなどを添加して湿式分散処理を行い、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物における体積平均粒子径をより小さくすることが好ましい。
【００４８】
上記の分散剤として用いることの出来るアニオン性界面活性剤としては、ラウリン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム等の高級脂肪酸塩類、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩類、オクチルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルナトリウム、ラウリルアルコール硫酸エステルアンモニウム等の高級アルコール硫酸エステル塩類、アセチルアルコール硫酸エステルナトリウム等の脂肪族アルコール硫酸エステル塩類、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のアルキルベンゼンスルホン酸塩類、ブチルナフタレンスルホン酸ナトリウム、イソプロピルナフタレンスルホン酸ナトリウム等のアルキルナフタレンスルホン酸塩類、アルキルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム等のアルキルジフェニルエーテルジスルホン酸塩類、ラウリル燐酸ナトリウム、ステアリル燐酸ナトリウム等のアルキル燐酸エステル塩類、ラウリルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸アンモニウムのポリエチレンオキサイド付加物、ラウリルエーテル硫酸トリエタノールアミンのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル硫酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル硫酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ラウリルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類、ノニルフェニルエーテル燐酸ナトリウムのポリエチレンオキサイド付加物等のアルキルフェニルエーテル燐酸塩のポリエチレンオキサイド付加物類等を挙げることができる。
【００４９】
前記の分散剤として用いることの出来るノニオン性界面活性剤としては、種々の鎖長のポリエチレンオキサイドに、アルキル基やフェニル基およびアルキル置換フェニル基が結合したポリエチレンオキサイドアルキルエーテル、ポリエチレンオキサイドアルキルフェニルエーテルが好ましく用いることが出来、これらの内でも、商品名ＴＷＥＥＮ２０、同４０、同６０および同８０として知られるソルビタンモノアルキレート誘導体が最も好ましく用いることが出来る。
【００５０】
前記の分散剤として用いることの出来る水溶性ポリマーとしては、例えば、ゼラチン、ゼラチン誘導体（例えば、フタル化ゼラチン等）、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、キサンタン、カチオン性ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、デンプン、各種変性デンプン（例えばリン酸変性デンプン等）等を挙げることが出来る。
【００５１】
前記の分散剤として用いることの出来る無機化合物として各種リン酸塩を挙げることが出来るが、特に好ましい例としてポリリン酸（塩）を挙げることが出来る。この場合、得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に含まれる微粒子の大きさが体積平均粒子径にして４０〜９００ｎｍの範囲にある微粒子に分散され、実質的に有機物を含まず、高純度で分散安定性に優れた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物が得られることから、極めて好ましく用いることが出来る。本発明により得られる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物をコーティング用途に使用して、例えば前記した生体インプラントへの適用を行った場合、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散物中に有機物が含まれている場合、生体に対する安全性が損なわれる場合がある。よって本発明の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法によって得られる分散物は、有機物を含有しないことが好ましい。なお、本発明において実質的に有機物を含まないとは、炭酸ストロンチウムアパタイトに対して有機物が１質量％以下であることを意味する。より好ましくは０．１質量％以下である。
【００５２】
上記で用いることの出来るポリリン酸（塩）の例として、ピロリン酸（ナトリウム）、トリポリリン酸（ナトリウム）、テトラポリリン酸（ナトリウム）、直鎖状のポリリン酸（ナトリウム）のような直鎖状のポリリン酸（塩）及びこれらの水和物が挙げられ、或いは環状化合物であるヘキサメタリン酸（ナトリウム）などを含み、実際には高分子化合物であるメタリン酸（ナトリウム）や、或いは、直鎖状骨格のみならず、分岐構造を含むウルトラリン酸（ナトリウム）及びこれらの水和物などを挙げることが出来る。これらの種々のポリリン酸（塩）は複数の種類を任意の割合で混合して用いても良い。なおここでポリリン酸（塩）とは、ポリリン酸或いはこれらの塩であることを意味する。
【００５３】
上記のような種々の分散剤を用いて炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造する場合には、炭酸ストロンチウムアパタイトに対する各種分散剤の比率についても好ましい範囲が存在する。炭酸ストロンチウムアパタイト１００質量部に対して、用いられる分散剤の量は、５〜１００質量部とすることが最も好ましい。
【００５４】
以下に実施例によって本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の百分率は断りのない限り質量基準である。
【実施例】
【００５５】
（実施例１）（リン酸水素ストロンチウムの合成）
塩化ストロンチウム六水和物１３４グラム（０．５モル）を１リットルの三角フラスコ内に秤取り、イオン交換水３５０グラムを加えて溶解した。これとは別に、５００ｍｌのガラスビーカー内にリン酸水素二アンモニウム６６グラム（０．５モル）を秤取り、イオン交換水３００グラムを加えて溶解した。上記で作製した塩化ストロンチウム水溶液を導入した三角フラスコを５０℃に調整した水浴上に移し、攪拌しながら滴下漏斗を用いて、リン酸水素二アンモニウムを溶解した水溶液を１時間に亘って徐々に滴下した。反応時の反応系のｐＨは６．５であった。水浴上から三角フラスコを移し、室温まで冷却した後、グラスフィルターを用いて吸引濾過を行った。フィルター上の白色沈殿は更に繰り返しイオン交換水で洗浄を行った後、６０℃に調節した乾燥器内で１昼夜乾燥を行い、白色の粉体を得た。生成物を広角Ｘ線回折装置を用いて解析を行い、図１に示す結果を得た。図１には、実施例１で得られたリン酸水素ストロンチウム（α−ＳｒＨＰＯ４）の広角Ｘ線回折パターンを示した。リン酸水素ストロンチウムに由来するピークのみが観察され、それ以外の不純物に起因するピークは認められなかった。収量測定よりほぼ収率１００％で高純度のリン酸水素ストロンチウムが得られていることが判った。
【００５６】
（リン酸水素ストロンチウムから炭酸ストロンチウムアパタイトの合成）
上記で得られたリン酸水素ストロンチウムの全量（０．５モル）を１リットル三角フラスコへ移し、イオン交換水６００グラムを加えて攪拌を行いながら、炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）添加した。反応系のｐＨは９．５であった。これをホットプレート上で攪拌しながら反応系の温度を８０℃に上昇し、この温度で３時間加熱攪拌を行った。その後室温まで冷却し、吸引濾過を行って生成物をグラスフィルター上に回収した。イオン交換水により十分に洗浄を行った後、８０℃に調節した乾燥器内で１昼夜加熱乾燥を行い白色の粉体を得た。得られた粉体は広角Ｘ線回折により解析を行った。図２には実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトの広角Ｘ線回折パターンを示す。図２に示す回折パターンより、炭酸ストロンチウムアパタイト以外の不純物の存在は認められず、高純度で結晶性の良好な炭酸ストロンチウムアパタイトが得られていることが明かとなった。図３には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトのＦＴ−ＩＲスペクトルチャートを示す。図中に於いて矢印で示した１４６０ｃｍ−１，１４０５ｃｍ−１および８７０ｃｍ−１付近の吸収は何れもＢ型炭酸アパタイトに含まれる炭酸イオンに特徴的な吸収であることから、生成物はＢ型の炭酸ストロンチウムアパタイトであることが分かった。さらに、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率（質量％）について、Feathersotone等の方法に従い（J.D.B.Featherstone,Caries Res.,18,63-66(1984)）１００１ｃｍ−１付近のリン酸イオンに基づく吸収ピーク強度に対する１４０５ｃｍ−１の炭酸イオンに基づく吸収ピーク強度の比率から定量を行った結果、炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２０．０質量％の値が得られた。
【００５７】
図４には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトの走査型電子顕微鏡による拡大図を示す。拡大倍率は、（ａ）１万倍、（ｂ）１０万倍。これにより数十〜数百ナノメートル程度の大きさの微細な粒状の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が多数集合して該粉体を形成していることが明確になった。
【００５８】
（分散剤を使用しない場合の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを用いて以下のようにしてメディアミルを利用した湿式分散処理を行うことで、炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子を製造した。即ち、上記で得た炭酸ストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、更にイオン交換水８０グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物の固形分濃度は２０質量％であった。これを用いて以下のように評価を行った。
【００５９】
上記で得られた分散物を用いて、分散している炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを測定するために、光散乱回折式粒度分布計（堀場製作所製粒度分布測定装置ＬＡ−９２０）を使用して測定した。結果を図５に示す。図５には、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤を使用せず湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。図５より求められた体積平均粒子径は、メジアン径で２．４μｍであり、比較的粒子径分布の狭い微粒子であることが明かとなった。また上記で得られた分散物に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００６０】
（ポリリン酸（塩）を用いた際の炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の製造方法と評価結果）
上記実施例１で得た炭酸ストロンチウムアパタイト２０グラムを０．２リットルのポリプロピレン容器に移し、これにピロリン酸ナトリウム十水和物（和光純薬工業製試薬）を４グラム添加し、さらにイオン交換水７６グラムおよび粒径０．３ｍｍのジルコニアビーズを１６０グラム加えて密閉し、ペイントコンディショナーを使用して６時間湿式分散処理を行った。その後、濾布を使用して分散物からジルコニアビーズを分離した。得られた分散物のｐＨは７．５であり、固形分濃度は２２質量％であった。得られた分散物を用いて、分散している炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の大きさを先の場合と同様にして測定し、図６に示す結果を得た。図６は、実施例１で得られた炭酸ストロンチウムアパタイトを分散剤としてポリリン酸（塩）を使用して湿式分散処理を行って得られた炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子分散物の粒子径分布曲線を表す。求められた体積平均粒子径は、メジアン径で３８０ｎｍであった。ポリリン酸（塩）として使用したピロリン酸ナトリウム十水和物の添加により、粒子径が大幅に低下したｎｍオーダーの微細な炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子が得られることが明らかとなった。上記で得られた分散物に含まれる炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子の分散安定性を評価するために、分散物を透明ガラス製容器内に入れて１週間室温で静置しておき、静値後の分散物の様子を目視で観察したが、沈殿物や凝集物の発生もなく、安定に分散していることが確認された。
【００６１】
（炭酸ストロンチウムアパタイト微粒子のコーティング評価結果）
上記のピロリン酸ナトリウム十水和物を添加して湿式分散処理後に得られた分散物を用いて、これをスライドガラス上に乾燥塗布膜厚が約３μｍになるよう塗布を行った。乾燥後に塗膜を観察したところ、ほぼ完全に透明である均一な塗布膜が形成されていることが確認された。
【００６２】
（実施例２）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では１３．５グラム（０．１２５モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として８．０質量％の値が得られた。
【００６３】
（実施例３）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では６４グラム（０．６モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２７．０質量％の値が得られた。
【００６４】
（実施例４）
先の実施例１と同様にして合成したリン酸水素ストロンチウム（０．５モル）を用いて、これに実施例１では炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本実施例では炭酸水素ナトリウムを１８グラム（０．２１モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として４．０質量％の値が得られた。
【００６５】
（実施例５）
上記実施例４と同様にして、リン酸水素ストロンチウム（０．５モル）に対して炭酸水素ナトリウムを６５グラム（０．７７モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の極めて高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として１４．０質量％の値が得られた。
【００６６】
（実施例６）
上記実施例５と同様にして、リン酸水素ストロンチウム（０．５モル）に対して炭酸水素ナトリウムを１０１グラム（１．２モル）使用して同様に反応を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、実施例１と同様に高純度で結晶性の高い炭酸ストロンチウムアパタイトが生成していることが確認された。ＦＴ−ＩＲスペクトルチャートから本実施例で得られた炭酸ストロンチウムアパタイト中に含まれる炭酸イオンの比率として２６．０質量％の値が得られた。
【００６７】
（比較例１）
先の実施例１において炭酸ナトリウムを２７グラム（０．２５モル）用いたところを本比較例１では８グラム（０．０７５モル）使用して同様に加熱を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、得られた生成物中には出発物質のリン酸水素ストロンチウムがそのまま残存していることが分かった。
【００６８】
（比較例２）
先の実施例４において炭酸水素ナトリウムを１８グラム（０．２１モル）用いたところを本比較例２では１４グラム（０．１７モル）使用して同様に加熱を行い、得られた生成物を広角Ｘ線回折およびＦＴ−ＩＲを使用して解析した結果、生成物には出発物質のリン酸水素ストロンチウムが変換せずそのまま残存していることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明の炭酸ストロンチウムアパタイトは、クロマトグラフィー用カラム用担体や各種吸着剤として利用可能である。或いは、各種生体活性インプラントとしての利用も可能である。更には、フィルムや繊維への表面処理を行うことで生体に親和性を有する各種親水性材料を提供することが可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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