(57)【要約】  本願明細書にて、オートタキシンの阻害剤である化合物が記載されている。また、オートタキシン依存性またはオートタキシン介在性症状または疾患を治療するための、ここに記載の化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにかかる阻害剤の単独での、および他の化合物と併用した使用方法も記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013536200.tif 000424
［式中、
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターであり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；および
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールから選択されるか；または
同じＮ原子に結合した２個のＲ１０基がそれらの結合するＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成する］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ６がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−ＣＦ３であり；
Ｌ２が不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−，−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、またはシクロペンチル−１，１−ジイルであり；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である、請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである、請求項２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である、請求項３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物が以下の構造式：
【化２】
2013536200.tif 000425
で示される、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩ）：
【化３】
2013536200.tif 000426
で示される構造を有する、請求項１−５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ＲＡが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、またはテトラゾリルであり；
Ｘが−Ｓ−である、請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であり；
Ｌ２が不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ＲＡが−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項８記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１は−ＣＨ２−、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１は置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１が置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が置換または無置換のフェニル、置換または無置換のフラニル、置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のテトラゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、置換または無置換のチアジアゾリル、置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、置換または無置換のピリダジニル、あるいは置換または無置換のトリアジニルである、請求項１２記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が置換または無置換のフェニルである、請求項１３記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである、請求項１−９のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または無置換のチアジアゾリルである、請求項１５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである、請求項１−８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、あるいは置換または無置換のピリダジニルである、請求項１７記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｌ２が不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３およびＲ５が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ６がハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１が置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが−Ｓ−であり；
Ｌ２が不在、またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ３がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ５がＨ、またはハロゲンであり；
Ｒ６がハロゲンである、請求項６記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013536200.tif 000427
［式中
Ｒ１は置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；および
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
ここで、置換されている基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールあるいは置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールであり；
Ｌ２が不在または−ＣＨ２−であり；
ＲＡが−ＣＯ２Ｈであり；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３である、請求項１９記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＶ）：
【化５】
2013536200.tif 000428
［式中
Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
ここで、置換されている基の各々は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される、請求項１記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１が置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールであり；
Ｌ２が不在または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３であり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３であり；
Ｒ６がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３である、請求項１９記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１が置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または無置換のチアジアゾリルであり；置換されている基の各々がハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４フルオロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されており；
Ｌ２が不在または−ＣＨ２−であり；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３であり；
Ｒ５がＨ、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ６がＣｌである、請求項２４記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１が置換または無置換のピラゾリルであり；置換されている基の各々がＣ１−Ｃ４アルキルで置換されており；
Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ−ＣＨ３であり；
Ｒ５がＨ、Ｆ、またはＣｌであり；
Ｒ６がＣｌである、請求項２５記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１）；［３−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２）；［３−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−３）；［３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−４）；［３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−５）；３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−６）；［３−（６−クロロ−１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−７）；｛３−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−８）；［３−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−９）；３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１０）；３−（１−ベンジル−２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１１）；３−（１−ベンジル−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１２）；３−（１，６−ジベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１３）；［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１４）；３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１５）；［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６）；３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物１−１７）；３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１８）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１９）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２０）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２１）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２２）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２３）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２４）；３−［６−クロロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２５）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２６）；３−（１−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２７）；３−（１−ビフェニル−３−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２８）；３−［６−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２９）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３０）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３１）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３２）；３−［６−クロロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３３）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３４）；［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−３５）；３−［６−クロロ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３６）；３−［６−クロロ−１−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３７）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３８）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３９）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸（化合物１−４０）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−安息香酸（化合物１−４１）；３−（６−クロロ−１−イソチアゾール−４−イル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−４２）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−４３）；３−［６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−４４）；｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−４５）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物１−４６）；｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸（化合物１−４７）；｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−４８）；２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酪酸（化合物１−４９）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メチル−安息香酸（化合物１−５０）；３−ブロモ−５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５１）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−メチル−安息香酸（化合物１−５２）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物１−５３）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸（化合物１−５４）；３−｛６−クロロ−２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物１−５５）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５６）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５７）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５８）；３−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５９）；３−［６−クロロ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−６０）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物１−６１）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物１−６２）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６３）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６４）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６５）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−６６）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−６７）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−６８）；｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−６９）；｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−７０）；３−｛６−クロロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物１−７１）；３−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−７２）；３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−７３）；１−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７４）；３−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−７５）；５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−７６）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物１−１２９）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１３０）；３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−１３１）；５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−１３２）；３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物２−１）；３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（化合物２−３）；［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（化合物２−４）；［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル（化合物２−５）；１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１Ｈ−インドール（化合物２−６）；（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物２−７）；１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール（化合物２−８）；１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール（化合物２−９）；｛２−［３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウム（化合物２−１０）；３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（化合物２−１１）；３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物２−１２）；［２−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１）；［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−２）；［３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−３）；［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−４）；［３−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−５）；［３−（４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−６）；３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−７）；３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物３−９）；［２−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１０）；［４−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１１）；［３−（５−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１２）；３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１３）；３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１５）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−１６）；３−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１７）；３−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１９）；２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３−２０）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２１）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２２）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２３）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２４）；３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２５）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２６）；３−［６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２７）；｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−２８）；Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド（化合物３−２９）；｛４−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−３０）；３−［６−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３１）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３２）；３−｛６−クロロ−１−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−３３）；３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３４）；３−［６−クロロ−１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３５）；３−［６−クロロ−１−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３６）；｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−３７）；Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物３−４２）；３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−４７）；３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−４８）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−４９）；３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−５０）；シクロプロパンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイルアミド（化合物３−５１）；３−［６，７−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５２）；Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−メタンスルホンアミド（化合物３−５３）；シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−アミド（化合物３−５４）；Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物３−５５）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５６）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５７）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５８）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５９）；３−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６０）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６１）；３−［６−クロロ−７−フルオ
ロ−２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６２）；５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−１）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−２）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−３）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−４）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−５）；３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−６）；Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物４−７）；Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物４−８）；５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物４−９）；５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物４−１０）；３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−１１）；｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸（化合物４−１２）；５−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物４−１３）；｛５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−酢酸（化合物４−１４）；または｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸（化合物４−１５）；あるいはその医薬的に許容される塩である、化合物。
【請求項２８】
請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与用に処方される、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
錠剤、ピル、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻用スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散剤、懸濁液、溶液、乳濁液、軟膏剤、ローション、経皮パッチ、点眼剤または点耳剤である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３１】
哺乳類における線維症、炎症、癌、血管形成または痛みを処置または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎損傷、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨肉腫、結腸癌、大腸癌、頭頸部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、癌疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢関連性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害痛を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項３３】
哺乳類における癌を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項３４】
癌が骨肉腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、前立腺癌、Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌および大腸癌である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
哺乳類における線維症を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項３６】
線維症が肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
哺乳類における血管形成を軽減または阻害する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項３８】
哺乳類における血管形成の軽減または阻害が、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、湿式形態の黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、または糖尿病性網膜症を治療する、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
哺乳類における炎症疾患または症状を治療または予防する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項４０】
炎症疾患または症状が乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
リゾホスファチジン酸の異常産生により特徴付けられる、哺乳類における、疾患または症状を治療する方法であって、治療的に有効な量の請求項１−２７のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、方法。
【請求項４２】
疾患または症状が過度の線維化、血管形成、炎症または細胞増殖と関与する、請求項４１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１０年８月２０日付け出願の発明の名称が「オートタキシン阻害剤およびその使用」である、米国仮特許出願番号６１／３７５６８８の利益を主張するものであり、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする。
【０００２】
（発明の分野）
本願明細書には、化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにオートタキシン活性に付随する疾患、障害または病態を治療、予防または診断するためのかかる化合物の使用方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
オートタキシン（ＡＴＸ）は、脂質シグナル伝達分子であるリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の産生に重要な、分泌型酵素である。オートタキシンはリゾホスファチジルコリンをＬＰＡに変換する、リゾホスホリパーゼＤ活性を有する。ＬＰＡは、例えば、多数の細胞型に対する分裂促進因子、化学走化性因子および生存因子として機能する、脂質メディエーターである。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達軸は、例えば、血管形成、慢性炎症、自己免疫疾患、線維性疾患、神経変性疾患、脳卒中または心筋虚血後の再灌流傷害、生殖および腫瘍進行と関連付けられる。
【発明の概要】
【０００４】
一の態様において、本願明細書にて、オートタキシン活性を阻害する、式（Ｉ）の化合物が提示される。ある実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡが、関与するか、疾患の病因または病理と関連付けられるか、さもなければ疾患の少なくとも１つの徴候に付随する、疾患または病態を治療または防止するための薬剤として有用である。ＡＴＸおよび／またはＬＰＡの生理学的活性の阻害は種々の疾患または病態にて有用である。ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達経路は、血管形成、慢性炎症，自己免疫疾患、線維性疾患、生殖および腫瘍進行と関連付けられる。
【０００５】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物は、線維症、細胞増殖性疾患（癌および癌細胞の浸潤性転移等）、炎症疾患，自己免疫疾患（例、関節炎）、生殖性疾患、異常血管形成関連性疾患、強皮症、脳または心臓再灌流傷害（脳梗塞、脳出血等）、神経変性疾患、神経障害痛、末梢神経障害、視覚疾患（加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術の瘢痕等）の治療に有用である。
【０００６】
一の態様において、本願明細書にて、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、およびプロドラッグが記載される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、オートタキシン活性が疾患、障害または病態の徴候学または進行に寄与する疾患または病態の処置に使用される。これらの疾患、障害または病態は、一または複数の遺伝的、医原性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍性、毒性、外科的および／または外傷性病因より生じるかもしれない。一の態様において、本願明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物および医薬はオートタキシン阻害剤を含む。
【０００８】
一の態様において、本願明細書にて、式（Ｉ）：
【化１】
2013536200.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターであり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；および
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールから選択されるか；または
同じＮ原子に結合した２個のＲ１０基がそれらの結合するＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成する］
で示される構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
【０００９】
いずれかまたはすべての実施態様で、置換基は下位群の列挙した選択肢より選択される。例えば、ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｂ（ＯＨ）２である。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈである。
【００１０】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；Ｒ６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであって；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。
【００１１】
ある実施態様にて、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｓ−である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｏ−である。
【００１２】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、あるいはヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１はヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【００１３】
ある実施態様にて、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【００１４】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイルまたはシクロペンチル−１，１−ジイルである。ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ２は不在である。
【００１５】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイルまたはシクロペンチル−１，１−ジイルであり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【００１６】
ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＦ３であり；Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイルまたはシクロペンチル−１，１−ジイルであり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【００１７】
ある実施態様にて、Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【００１８】
ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【００１９】
ある実施態様にて、Ｒ６はＨではない。ある実施態様にて、Ｒ５はＨではない。
【００２０】
ある実施態様にて、Ｒ５はＨである。
【００２１】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は次の構造：
【化２】
2013536200.tif 000003
を有する。
【００２２】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化３】
2013536200.tif 000004
で示される構造を有する。
【００２３】
ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２またはテトラゾリルであり；Ｘは−Ｓ−である。
【００２４】
ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【００２５】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は−ＣＨ２−、置換または無置換のフェニレン、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【００２６】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｒ４は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【００２７】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は置換または無置換のフェニレン、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【００２８】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【００２９】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のフラニル、置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のテトラゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、置換または無置換のチアジアゾリル、置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、置換または無置換のピリダジニル、あるいは置換または無置換のトリアジニルである。
【００３０】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニルである。
【００３１】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。
【００３２】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、または置換または無置換のチアジアゾリルである。
【００３３】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。
【００３４】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、あるいは置換または無置換のピリダジニルである。
【００３５】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ２は不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；Ｒ６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。
【００３６】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは−Ｓ−であり；Ｌ２は不在またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；Ｒ５はＨまたはハロゲンであり；Ｒ６はハロゲンである。
【００３７】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2013536200.tif 000005
［式中
Ｒ１は置換または無置換のフェニルまたは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される構造を有する。
【００３８】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は、ヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する、置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。
【００３９】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は、ヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する、置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。
【００４０】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈである。
【００４１】
ある実施態様にて、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。
【００４２】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５】
2013536200.tif 000006
［式中、
Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される構造を有する。
【００４３】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。
【００４４】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または無置換のチアジアゾリルであり；置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されており；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。
【００４５】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピラゾリルであり；置換されている基は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピラゾリルであり；置換されている基は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており；Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。
【００４６】
種々の可変基について上記されている基のいずれの組み合わせも本願明細書中にあると考えられる。明細書を通して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者によって選択される。
【００４７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は表１、表２、表３および表４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を包含する。
【００４８】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩はオートタキシン阻害剤である。
【００４９】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、互変異性体、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグより選択される化合物が本願明細書にて示される。
【００５０】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。ある実施態様にて、該医薬組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む。ある実施態様にて、該医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、経眼投与または経耳投与用に処方される。ある実施態様にて、該医薬組成物は錠剤、ピル、カプセル、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、乳濁液、軟膏剤、経皮パッチ、ローション、点眼剤または点耳剤である。
【００５１】
ある実施態様にて、該医薬組成物はさらに、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、２元的シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦ遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、およびＬＰＡ受容体アンタゴニストより選択される一または複数の付加的な治療的に活性な剤を含む。
【００５２】
本願明細書に記載される医薬組成物は、限定されるものではないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所的または経皮投与経路を含む、複数の投与経路による種々の方法にて対象に投与され得る。ここに記載の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散剤、自己乳化分散剤、固溶体、リポソーム分散剤、エアロゾル、固体剤形、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル、ピル、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス型放出製剤、多粒子製剤、および即時放出とよび放出制御の混合製剤を包含する。
【００５３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は経口投与される。
【００５４】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は局所的に投与される。かかる実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ、スミアー、薬用スティック、薬用バンドエイド、バルム、クリームまたは軟膏などの種々の局所投与可能な組成物に処方される。かかる医薬用化合物はsolubilizers、stabilizers、tonicity enhancing agents、buffers and 保存剤sを含有し得る。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は皮膚に局所的に投与される。
【００５５】
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は吸入により投与される。一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、肺系統を直接標的とする吸入により投与される。
【００５６】
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は鼻腔内投与用に処方される。かかる製剤は経鼻スプレー、経鼻ミスト等を包含する。
【００５７】
もう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は点眼剤として処方される。
【００５８】
もう一つ別の態様は、オートタキシンおよび／または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または病態の病的状態および／または徴候に関与する、疾患、障害または病態の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用である。一の態様において、該疾患または病態はここにて特定される疾患または病態のいずれかである。
【００５９】
上記した態様のいずれかにて、さらなる実施態様は、（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が哺乳類に全身投与されること；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳類に経口投与されること；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳類に静脈内投与されること；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入投与されること；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与されること；および／または（ｆ）有効量の化合物が注射により哺乳類に投与されること；および／または（ｇ）有効量の化合物が局所的に哺乳類に投与されること；および／または（ｈ）有効量の化合物が経眼投与により適用されること；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳類に直腸投与されること；および／または（ｊ）有効量が哺乳類に非全身的または局所的に投与されることである。
【００６０】
上記した態様のいずれかにて、さらなる実施態様は、有効量の化合物を投与することからなり、ここで該実施態様は（ｉ）化合物を一回投与すること；（ｉｉ）化合物を一日の間に哺乳類に複数回投与すること；（ｉｉｉ）持続的に投与すること、または（ｉｖ）連続的に投与することを含む。
【００６１】
上記した態様のいずれかにて、さらなる実施態様は、有効量の化合物を複数回投与することを含み、ここでさらなる実施態様は（ｉ）化合物が連続的にまたは間欠的に、単回用量と同量になるように投与されること：（ｉｉ）複数回投与の間の時間が６時間毎であること；（ｉｉｉ）化合物が哺乳類に８時間毎に投与されるこ；（ｉｖ）化合物が哺乳類に１２時間毎に投与されること；（ｖ）化合物が哺乳類に２４時間毎に投与されることを含む。さらなるまたは別の実施態様にて、該方法は休薬期間を含み、その場合、化合物の投与が一時的に中断されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。一の実施態様において、休薬期間の長さは２日から１年まで変動する。
【００６２】
ある実施態様にて、オートタキシンの活性が疾患または病態の病因と関連付けられるその疾患または病態の治療または予防方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、その必要とするヒトに投与することを含む方法が提供される。ある実施態様にて、ヒトには、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩以外の、一または複数の付加的な治療的に活性な薬剤が既に投与されている。ある実施態様にて、該方法はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩以外の一または複数の付加的な治療的に活性な薬剤を投与することを含む。
【００６３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩以外の一または複数の付加的な治療的に活性な薬剤は：副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、非ステロイド抗炎症剤、２元的シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦ−α遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＰ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、およびＬＰＡ受容体アンタゴニストより選択される。
【００６４】
哺乳類におけるＡＴＸの生理学的活性を阻害する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法も提供される。
【００６５】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、リゾホスファチジン酸レベルの向上またはオートタキシンの活性化により媒介されるか、またはそれらに依存する、哺乳類における疾患または病態の治療または予防に使用される。
【００６６】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類におけるオートタキシンの生理学的活性を阻害するのに用いられる。
【００６７】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類におけるリゾホスファチジン酸の異常な産生を制御するのに使用される。
【００６８】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、リゾホスファチジン酸の異常な産生により特徴付けられる哺乳類における疾患または病態の治療または予防のために使用される。ある実施態様にて、該疾患または病態は、過剰な線維症、血管形成、炎症または細胞増殖と関係する。
【００６９】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類における線維症、炎症、癌、血管形成または疼痛の治療または予防に使用される。
【００７０】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類における、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎傷害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、グリア芽腫、骨癌、大腸癌、結腸癌、頭頸部癌、メラノーマ、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、癌痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、コラーゲン血管性疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害痛の治療または予防に使用される。
【００７１】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類における血管形成の減少または阻害に使用される。ある実施態様にて、哺乳類における血管形成の減少または阻害はアテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、湿式形態の黄斑変性症、脈路膜血管新生、網膜血管新生、または糖尿病性網膜症を治療する。
【００７２】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、哺乳類における炎症疾患または病態の治療または予防に使用される。ある実施態様にて、炎症疾患または病態は乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、紅斑性狼瘡、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎またはアトピー性皮膚炎である。
【００７３】
ある態様において、哺乳類におけるＡＴＸ−依存性またはＡＴＸ−介在性疾患または病態を治療するための医薬であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬が提供される。一のある実施態様において、ここに開示の化合物は哺乳類におけるＡＴＸ−介在性ＬＰＡ産生を阻害する。ある場合には、本願明細書にて、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在性疾患または病態の治療または予防における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用が開示される。ある実施態様にて、ＬＰＡ−依存性またはＬＰＡ−介在性疾患または病態は、以下に限定されないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚科学症状、癌，循環器疾患、呼吸器疾患または病態、炎症疾患，自己免疫疾患、胃腸管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路炎症疾患、排尿障害、頻尿、再発性疾患、膵疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、筋痛性脳炎および線維筋痛を包含する。
【００７４】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における呼吸器疾患または病態の治療または予防に使用される。ある実施態様にて、呼吸器疾患または病態は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、肺線維症、肺動脈性高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
【００７５】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における自己免疫疾患または病態の治療または予防に使用される。ある実施態様にて、自己免疫疾患は関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、リウマチ性多発性筋痛、乾癬、巨細胞性動脈炎、シェーグレン症候群または全身性エリテマトーデスである。
【００７６】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における疼痛の治療または予防に使用される。ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における神経障害痛の治療または予防に使用される。ある実施態様にて、疼痛症状は、関節リウマチ、骨関節炎 若年性関節炎、脊椎関節炎、強直性脊椎炎、下背部痛、頸痛、神経障害痛、鎌形赤血球痛、手根管症候群、筋痛性脳炎および線維筋痛も付随する。
【００７７】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、突発性肺線維症；医原性薬物誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管疾患、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患）を含む、異なる病因の他のびまん性実質肺疾患；放射線照射誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；ケイ肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎臓線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎障害；高血圧症；アルポート（Alport）症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒性／薬物誘発性肝臓線維症；血色素症；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管傷害；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン疾患、ケロイド、皮膚；皮膚強皮症；全身性硬化症、脊髄傷害／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ヴェグナー肉芽腫；ペイロニー疾患、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、子宮内膜症、新生児呼吸窮迫症候群または神経障害痛の治療または予防に使用される。
【００７８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、癌の治療または予防に使用される。ある実施態様にて、癌は骨癌（骨肉腫および悪性繊維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、バーキットリンパ腫、前立腺癌、Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、膵臓癌および大腸癌である。ある実施態様にて、癌はここに記載の癌である。
【００７９】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ここに記載の疾患または病態の治療または予防にて使用される。
【００８０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における線維症の治療または予防にて使用される。ある実施態様にて、線維症は肺線維症、腎線維症、肝線維症または皮膚線維症を含む。
【００８１】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における器官線維症の治療または予防にて使用される。ある態様において、器官線維症は肺線維症、腎線維症または肝線維症を含む。
【００８２】
ある態様において、哺乳類における肺機能を改善する方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩をその必要とする哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある態様において、哺乳類は肺線維症に罹患しているものとして診断される。
【００８３】
ある態様において、ここに開示の化合物は、哺乳類における突発性肺線維症（一般に、間質性肺炎）を治療するのに使用される。
【００８４】
ある実施態様にて、ここに開示の化合物は、哺乳類におけるびまん性実質間質性肺疾患：医原性薬物誘発性疾患、職業／公害（ファーマ肺）誘発性疾患、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン血管疾患（強皮症など）、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ハーマンスキー・パドラック症候群、結節硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積障害、家族性間質性肺疾患の治療に使用される。
【００８５】
ある実施態様にて、ここに開示の化合物は、哺乳動物における慢性拒絶反応と関連付けられる移植後線維症：肺移植の場合の閉塞性細気管支炎を治療するのに使用される。
【００８６】
ある実施態様にて、ここに開示の化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するのに使用される。
【００８７】
ある態様において、ここに開示の化合物は、哺乳類にて肝硬変があるか、またはない肝線維症：毒性／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝疾患および自己免疫疾患を治療するのに使用される。
【００８８】
ある態様において、ここに開示の化合物は、哺乳類における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化の治療に使用される。
【００８９】
ＬＰＡ介在性疾患または病態の治療と関与する上記した態様のいずれかにて、式（Ｉ）の構造式を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することに加えて、少なくとも１つの付加的な薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様が提供される。種々の実施態様にて、かかる薬剤は、同時投与を含む、どのような順序でも投与される。
【００９０】
本願明細書に開示のいずれかの実施態様にて、哺乳類はヒトである。
【００９１】
ある実施態様にて、本願明細書で提供される化合物がヒトに投与される。
【００９２】
ある実施態様にて、本願明細書で提供される化合物が経口投与される。
【００９３】
パッケージ材と、該パッケージ材に入れる式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、および化合物または組成物、あるいは医薬的に許容される塩、互変異性体、医薬的に許容されるＮ−オキシド、医薬的に活性な代謝物、医薬的に許容されるプロドラッグ、またはその医薬的に許容される溶媒和物がオートタキシンの活性を阻害するのに、またはオートタキシンの活性の阻害から利益を得る疾患または病態の一または複数の徴候を治療、予防または緩和するのに使用されることを示すラベルとを含む、製品が提供される。
【００９４】
本願明細書に記載の化合物、方法および組成物の他の目的、特性および利点は、以下に示す詳細な記載から明らかとなるであろう。特定の実施態様を示す、詳細な記載および具体的な実施例は単なる例示に過ぎないことを理解すべきであるが、本願発明の開示の精神および範囲内にある種々の変形および修飾はこの詳細な記載から当業者に明らかになるであろう。
（発明の詳細な説明）
【００９５】
オートタキシン（ＡＴＸまたはＮＰＰ２）は、メラノーマ細胞より初めて単離された分泌型ヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ（ＮＰＰ）である。ＡＴＸ、約１２０ｋＤａの糖タンパク質は、細胞外リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）をＬＰＡに変換するリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）として機能する点でＮＰＰの中で独特な物質である。ＡＴＸは、脳、卵巣、肺、腸および腎臓などの多くの組織にて検出されるｍＲＮＡで幅広く発現される。ＡＴＸの発現は、オートトキシン遺伝子の転写活性化を介して作用する成長因子により制御される。
【００９６】
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）、スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）などのリゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲および形態形成を含む、基本的な細胞機能に影響を及ぼす、膜誘導性生物活性の脂質メディエーターである。これらの機能はニューロン新生、血管形成、創傷治癒、再生、炎症、免疫性および発癌作用を含む、多くの生体内作用に影響を及ぼす。
【００９７】
ＬＰＡは生物学的エフェクター分子としての役割を有し、以下に限定されないが、血小板活性化、血圧および平滑筋収縮に対する作用などの多種多様な生理学的作用、および細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、アクチンストレス線維形成および細胞遊走を含む、種々の細胞作用を有する。ＬＰＡの作用は優先的に受容体により介在される。
【００９８】
ＬＰＡはオートクリンおよびパラクリンの形式にて一連の特異的Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）を介して作用する。ＬＰＡはその関連したＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７、ＬＰＡ８）に結合して細胞内シグナル経路を活性化し、種々の生物学的応答を産生する。
【００９９】
ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６、ＬＰＡ７、ＬＰＡ８）のＬＰＡによる活性化は、複数の下流にあるシグナル化経路を媒介する。これらは、限定されないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニリル・シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、および小型ＧＴＰａｓｅ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、ＲａｃおよびＲａｓの活性化を包含する。ＬＰＡ受容体活性化によって影響を受ける他の経路は、限定されないが、細胞分裂サイクル４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、プロトオンコジンセリン／スレオニン−タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ−ＲＡＦ）、プロトオンコジンチロシン−タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ−ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコゲンシンターゼキナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ−ｋＢ）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、ｒａｓ−関連性Ｃ３ボツリヌス毒素基質１（ＲＡＣ１）を包含する。実際の経路および認識される終点は、受容体の使用、細胞型、シグナル化タンパク質または受容体の発現レベルおよびＬＰＡ濃度を含む、一連の変数に依存する。大半の哺乳類細胞、組織および器官は、協力してＬＰＡ受容体シグナルを示す、数種のサブタイプのＬＰＡ受容体を同時に発現する。
【０１００】
ＬＰＡは、細胞および生体液の両方で産生され、そこでは複数の合成反応が生じる。血清または血漿では、ＬＰＡはオートタキシン（ＡＴＸ）と称される血漿酵素により優先的に産生される。ＡＴＸは多機能性外酵素であり、以下に限定されないが、癌、神経障害痛、炎症，自己免疫疾患（例、関節炎）、線維症、リンパ節でのリンパ球トラッキング、肥満症、糖尿病および胎児血管形成などの多くの病態と関連付けられる。
【０１０１】
ＡＴＸは血管の発達に不可欠であり、種々のヒト癌にて過剰発現されることが分かる。ある場合には、ＡＴＸまたは個々のＬＰＡ受容体の過剰発現強化はマウス実験にて腫瘍の成長を促進し、その一方で特定のＬＰＡ受容体の欠乏は癌からの保護をもたらす。その癌における役割に加えて、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル化はリンパ球のホーミングおよび（慢性）炎症、線維性疾患および血栓症と関連付けられる。
【０１０２】
ＡＴＸの発現強化は腫瘍組織にて頻繁に観察されているため、ＡＴＸは腫瘍細胞の転移および浸潤の可能性とも関連付けられる。ある場合には、ＡＴＸは、ＬＰＡ１−依存性様式にてマウス線維芽細胞および種々の癌細胞の細胞遊走を刺激する。ＡＴＸは血液中に豊富にあり、ＬＰＡを産生する。ある場合には、ＡＴＸとＬＰＡレベルは強い相関関係にある。加えて、ＡＴＸの涸渇した血清および血漿では、ＬＰＡ産生はまったくない。かくして、ＡＴＸは、少なくとも血中にてＬＰＡ産生に関与していると考えられる。
【０１０３】
ＡＴＸおよびＬＰＡは、動物およびヒトの両方の、血清、血漿、脳脊髄液、精液、尿および唾液などの種々の生体液にて検出されており、このことはある疾患を予測する生体標識の可能性があることを示唆する。ある場合には、血清中ＡＴＸ濃度および活性は慢性肝疾患の患者および妊娠女性で高い。ある場合には、ＡＴＸ濃度は、術後傷害の結果として、あるいは栄養状態が悪いため、術後癌患者では低い。加えて、ＡＴＸはネフローゼの患者の尿中にも存在する。さらには、ＡＴＸ活性は、妊娠の第三期にある正常な妊婦にて亢進し、早産の恐れのある妊婦ではより高いことが判明している。A. Tokumura、Biochim, Biophys. Acta（2002）、1582（1-3）、18-25を参照のこと。ある場合には、リゾＰＬＤ活性はまた、卵巣癌、皮様嚢腫または粘液性嚢胞腺腫の患者からのヒト腹水にて有意に高い。
血管形成
【０１０４】
ある場合には、卵黄嚢および胚にて広範囲にわたる血管障害のあるＡＴＸ欠損マウスは、胚期９．５日目に死ぬ。さらには、胚期８．５日目にあるＡＴＸ欠損胚は尿嚢奇形、神経管欠損および非対称頭褶を示した。これらの奇形の発症は正常胚でのＡＴＸおよびＬＰＡ受容体の発現増加と一致した。ＬＰＡは、内皮細胞にて、血管形成の間の臨界的事象である、細胞遊走および侵襲の刺激、ならびに内皮単層透過性の亢進を含め、複数の作用を有する。ＬＰＡはまた、血管平滑筋細胞に対して遊走および収縮作用を発揮する。かくして、ある場合には、ＡＴＸ介在のＬＰＡ産生およびその後のＬＰＡシグナル伝達は、内皮細胞遊走および侵襲を刺激すること、ならびに細胞外マトリックスおよび平滑筋細胞との接着相互作用を制御することにより、血管新生に寄与する。ＡＴＸ欠損マウスにて観察される血管欠損は、フィブロネクチンおよび焦点接着キナーゼなどの細胞遊走および接着に関与する遺伝子を欠失しているマウスでの血管欠損と共通する。L.A. vanMeeterenら、Mol. Cell. Biol. （2006）26（13）, 5015-5022を参照のこと。したがって、ＡＴＸ阻害剤は血管形成の制御不全と関与する特定の疾患にて利益があるかもしれない。
【０１０５】
ある場合には、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、ヒト臍静脈内皮細胞にてＡＴＸおよびＬＰＡ受容体  ＬＰＡ１の発現を刺激する。ＡＴＸ発現のノックダウンは、受容体、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３およびＶＥＧＦＲ２についてのｍＲＮＡレベルを有意に減少させ、ＬＰＣ、ＬＰＡ、組換えＡＴＸおよびＶＥＧＦへの細胞遊走を破壊する。スフィンゴシルホスホリルコリンおよびスフィンゴシン−１−ホスフェートへの遊走もＡＴＸノックダウン細胞にて軽減されるのに対して、血清への遊走は変わらないままである。さらには、ＡＴＸノックダウンはＡｋｔ２のｍＲＮＡレベルを減少させるのに対して、ＬＰＡ処置はＡｋｔ２の発現を大いに刺激する。特定の場合には、ＶＥＧＦはＡＴＸ発現を誘発することでＬＰＡ産生を刺激する。ＶＥＧＦはまた、ＬＰＡ１シグナル伝達を亢進し、そのことは次にＡｋｔ２発現を増加させる。Ａｋｔ２は癌進行、細胞遊走および上皮間葉移行の推進に大きく付随する。ある場合には、ＡＴＸはＶＥＧＦおよびリゾリン脂質について必要とされる受容体の発現を維持し、血管形成を促進するのに一定の役割を果たす。M.M. Ptaszynskaら、Mol. Cancer Res.（2010）8（3）、309-321を参照のこと。
【０１０６】
ある態様において、血管形成を媒介する工程の制御不全は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、腫瘍成長、炎症、関節リウマチ、湿式形態の黄斑変性症、脈絡膜血管新生、網膜血管新生、および糖尿病性網膜症に至る。ある実施態様にて、オートタキシン阻害剤は上記した疾患または病態の治療または予防に有用である。
【０１０７】
ある態様において、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、哺乳類における心血管疾患の治療または予防に使用される。本願明細書にて使用される「心血管疾患」なる語は、心臓または血管あるいはその両方に影響を及ぼす疾患、限定されるものではない：不整脈（心房または心室あるいはその両方の不整脈）；アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心臓の調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管性動脈瘤；血管炎、脳卒中；脚、器官または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓、腎臓または他の器官あるいは組織の虚血後の再灌流傷害；内毒素性、手術性または外傷性ショック；高血圧症、血管性心疾患、心不全、異常血圧；ショック；血管収縮（片頭痛に伴う血管収縮を含む）；血管異常、炎症、単一器官または組織に限定される機能不全をいう。
炎症
【０１０８】
有意な量のＬＰＡが、血清、唾液および気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を含む、種々の体液にて検出されている。ＬＰＡの最も有意な作用はＧ−タンパク質結合受容体、ＬＰＡ１−８の活性化を介するようである。ＬＰＡは核因子κＢ（ＮＦ−κｂ）、ＡＰ−１およびＣ／ＥＢＰβなどの数種の転写因子の活性化を介して遺伝子発現を制御する。ＧＰＣＲに加えて、ＬＰＡ受容体と受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＨ）のクロストークは、一部で、ＬＰＡ誘発の細胞内シグナル伝達および細胞応答を制御する。気道上皮細胞は、サイトカイン、ケモカイン、脂質メディエーター、他の炎症メディエーターの放出、および種々の吸入刺激物に対する応答でのバリア機能の亢進を介して先天的免疫性に関与する。ＬＰＡ受容体の発現は気道上皮細胞にて明らかにされた。Y. Zhao、Lysophophatidic Acid Signaling in Airway Epithelium：Role in Airway Inflammation and Remodeling、Cell Signal. （2009）21（3）, 367-377を参照のこと。
【０１０９】
ある場合には、ＡＴＸ−ＬＰＡ軸は種々の炎症症状にてアップレギュレートされる。ヒト関節リウマチ（ＲＡ）にて、オートタキシン遺伝子はＲＡ患者からの線維芽細胞にてアップレギュレートされる。さらには、ＡＴＸタンパク質はＲＡ患者の滑液中に存在し、ＬＰＡ１はＲＡ患者の滑膜線維芽細胞にてアップレギュレートされる。加えて、オートタキシンは多発性硬化症の患者にてアップレギュレートされる４種のタンパク質の一つである。ある場合には、血漿および空気嚢の両方にあるＬＰＡは、ＡＴＸ阻害剤によるラット空気嚢実験にて減少し、このことはＡＴＸが炎症の間のＬＰＡの主要源であることを示すものである。血漿ＡＴＸ活性の阻害は、炎症部位での、およびエクスビボでの全血のＡＴＸの阻害と相関付けられる。J. Gierse、A Novel Autotaxin Inhibitor Reduces Lysophosphatidic Acid Levels in Plasma and the Site of Inflammation, JPET（2010）を参照のこと.
【０１１０】
ある場合には、ＡＴＸはリンパ系器官の高内皮細静脈（ＨＥＶ）にて高度に発現され、分泌される。ケモカイン活性化リンパ球は、動員を経験しているリンパ球上にＡＴＸを分泌することを標的とする機構を提供する、改善されたＡＴＸについての受容体を発現する。ＬＰＡはＴ細胞にて化学運動性を誘導する。ある場合には、酵素的に不活性なＡＴＸの静脈内注射は、内因性ＡＴＸと競合し、優性ネガティブ作用を発揮するのと同様に、Ｔ細胞のリンパ系組織へのホーミングを弱める。ある場合には、外酵素（ectozyme）ＡＴＸはリンパ球のリンパ系器官への侵入を容易にする。H. Kandaら、Autotaxin、a lysophosphatidic acid-producing ectozyme、promotes lymphocyte entry into secondary lymphoid organs、Nat. Immunol.（2008）9（4）、415-423を参照のこと。したがって、ＡＴＸ阻害剤はリンパ球の第二リンパ系器官への遊走を遮断し、自己免疫疾患にて有益であるかもしれない。
【０１１１】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類での炎症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における炎症／免疫障害の治療または予防にてその用途が見いだされた。
【０１１２】
炎症／免疫障害の例として、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節炎、喘息、炎症筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種移植または異種移植（器官、骨髄、幹細胞ならびに他の細胞および組織）の移植片拒絶反応、対宿主移植片疾患、紅斑性狼瘡、炎症疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、ハシモトおよび自己免疫甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
線維性疾患および病態
【０１１３】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における線維症を治療または予防するのに使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における器官または組織の線維症の治療に用いられる。一の態様において、哺乳類における線維症の病態を予防する方法であって、一または複数の線維症の病態を発症する危険のある哺乳類に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする、方法が提供される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症の危険性を増大させることが知られている、一または複数の環境条件に曝される。一の態様において、哺乳類は、胚、肝臓または腎臓の線維症の危険性を増大させることが分かっている一または複数の環境条件に暴露される。一の態様において、哺乳類は器官または組織の線維症を発症する遺伝性素因を有する。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、次の傷害の瘢痕を防止または最小とするのに哺乳類に投与される。一の態様において、傷害は手術を包含する。
【０１１４】
本願明細書にて使用される「線維症」または「線維化障害」なる語は、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積、および／または線維芽細胞の動員の増加に付随する病態をいい、限定されるものではないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の器官または組織の線維症を包含する。
【０１１５】
線維症に関与する例示としての疾患、障害または病態は、限定されるものではないが、線維症に伴う肺疾患、例えば、突発性肺線維症、関節リウマチ、強皮症、紅斑性狼瘡、突発性線維化性肺胞炎、放射線誘発性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、ケイ肺症、アスベスト誘発性肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸困難（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス性肺炎誘発性、呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性および誤嚥誘発性）；傷害／線維症（腎線維症）に付随する慢性腎症、例えば、紅斑性狼瘡および強皮症などの全身性炎症疾患に二次的な糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧症、同種移植片およびアルポート；腸線維症、例えば、強皮症および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管傷害、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）および自己免疫肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性頭頸部線維症；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、火傷誘発性または外科性瘢痕およびケロイド；ならびに他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ヴェグナー肉芽腫、結合組織混合疾患およびペイロニー疾患を包含する。
【０１１６】
特定の場合には、ＬＰＡは肝星細胞増殖を刺激し、肝細胞でのＤＮＡ合成を阻害する。ＬＰＡレベルおよび血清ＡＴＸ活性は慢性Ｃ型肝炎の患者では高い。種々の肝傷害のあるラットの血液における、血漿ＬＰＡ濃度および血清ＡＴＸ活性は、四塩化炭素誘発性肝線維症にて線維症等級と相関して、ジメチルニトロソアミン誘発性急性肝傷害にて血清アラニンアミノトランスフェラーゼレベルと相関して、または７０％肝切除にて早ければ術後３時間で上昇する。血漿ＬＰＡレベルは慢性および急性肝傷害のあるラットにて血清ＡＴＸ活性と相関している。ＡＴＸのｍＲＮＡは肝臓にて四塩化炭素誘発性肝線維症にて改変されない。血漿ＬＰＡ濃度および血清ＡＴＸ活性は種々の肝傷害にてその重度と比例して上昇する。N. Watanabe、Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci.（2007） 81（12）, 1009-1015を参照のこと。
【０１１７】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、器官または組織線維症に罹った哺乳類、あるいは器官または組織線維症を発症した素因のある哺乳類に、線維症を治療するのに使用される一または複数の他の薬剤と共に投与される。一の態様において、一または複数の薬剤は副腎皮質ステロイドを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤は免疫抑制剤を包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はＢ細胞アンタゴニストを包含する。一の態様において、一または複数の薬剤はウテログロビンを包含する。
【０１１８】
一の態様において、次の限定されない例示としての疾患、障害または病態の一つを患っている哺乳類は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を用いる療法より利益を受けるであろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織の形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、強皮症、肺炎、腸の癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻孔線維症、静脈洞炎、好中球により媒介される炎症、および線維芽細胞により媒介される線維症。
【０１１９】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における皮膚科障害を治療するのに使用される。ここにて使用される「皮膚科障害」なる語は皮膚障害をいう。かかる皮膚障害は、以下に限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱障害、コラーゲナーゼ、乾癬、乾癬病変、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、強皮症、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、カワサキ病、酒さ、シェーグレン−ラルソ症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害を包含する。
【０１２０】
ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および／または線維症を緩和する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における肺傷害、血管漏出、炎症および線維症を緩和する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における線維症を弱める方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類における組織リモデリングおよび線維症を弱める方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１２１】
ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。ある実施態様にて、哺乳類におけるサイトカイン産生を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与し、哺乳類にて組織損傷および線維症の軽減がもたらされることを特徴とする方法が提供される。
【０１２２】
ある実施態様にて、哺乳類における線維症を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
呼吸器およびアレルギー疾患および病態
【０１２３】
ＡＴＸはＬＰＡを生成し、ある実施態様にて、ＬＰＡは呼吸器疾患の病理発生の一因でもある。ＬＰＡの前炎症作用は、マスト細胞の脱顆粒化、平滑筋細胞の収縮およびサイトカインの樹状細胞からの放出を包含する。気道平滑筋細胞、上皮細胞および肺線維芽細胞はすべてＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡはＩＬ−８のヒト気管支上皮細胞からの分泌を誘発する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群の患者からのＢＡＬ液中に高濃度で見いだされ、ＩＬ−８が喘息の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることがわかった。
【０１２４】
ＬＰＡの傷害部位で活性化された血小板からの放出、およびその線維芽細胞増殖および収縮の促進能は、ＬＰＡの損傷修復のメディエーターとしての特徴である。気道疾患との関連で、喘息は、不当な気道「修復」工程が気道の構造的「リモデリング」をもたらす、炎症疾患である。喘息にて、気道細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸入環境剤、細菌およびウイルスを含む、種々の損傷原因に起因して、喘息を特徴付ける慢性炎症に至る、継続する傷害の対象である。
【０１２５】
一の態様において、喘息個体では、ＬＰＡを含む、正常な修復メディエーターの放出が過剰であるか、または修復メディエーターの作用が不当に長く、不適切な気道リモデリングが生じる。喘息の場合に観察されるリモデリング気道での主たる構造的特徴は、網状薄膜（気道上皮細胞の真下にある基底膜様構造）の肥厚、筋線維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺数および粘液分泌の増加、および気道壁の至る所での結合組織および毛細血管床における変化を包含する。一の態様にて、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡは気道におけるこれらの構造変化に寄与する。一の態様にて、ＡＴＸおよび／またはＬＰＡは喘息における急性気道過敏性と関連付けられる。リモデリングされた喘息気道の内腔は気道壁の肥厚化のため狭く、かくして空気の流れは小さい。一の態様において、ＬＰＡは長期の構造的リモデリングおよび喘息の気道の急性過敏性に寄与する。ある態様において、ＬＰＡは急性喘息増悪の主たる特徴である過敏性に寄与する。
【０１２６】
一の態様において、ＬＰＡにより刺激される線維芽細胞増殖および収縮ならびに細胞外マトリックス分泌は、慢性気管支炎、肺気腫および間質性肺疾患に認められる細気管支周囲線維症などの他の気道疾患の線維細胞の増殖性に起因する。肺気腫はまた、肺胞壁の軽い線維症とも関連付けられ、その特徴は肺胞傷害を修復しようとすることにあると考えられる。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは線維性 間質性肺疾患および閉塞性細気管支炎にて一の役割を果たしており、それではコラーゲンおよび筋線維芽細胞の両方が増している。もう一つ別の態様において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する種々の症候群のいくつかと関連付けられる。
【０１２７】
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏性、掻痒−スクラッチ応答、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリングおよび侵害受容性屈筋応答を誘発する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットのマスト細胞からのヒスタミン放出を誘発する。急性アレルギー反応にて、ヒスタミンは、平滑筋収縮、血漿滲出および粘液産生などの種々の応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁浮腫が気道過敏性を発症する一因であるため、気道にて重要な要素である。血漿滲出は、アレルギー性眼障害における結膜腫脹およびアレルギー性鼻炎の鼻づまりに進展する（Hashimotoら、J Pharmacol Sci 100、82-87、2006）。
【０１２８】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における種々のアレルギー性障害の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類におけ呼吸器系疾患、障害または病態の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における喘息の治療にて使用される。一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は哺乳類における慢性喘息の治療にて使用される。
【０１２９】
ある実施態様にて、哺乳類における呼吸器系疾患の治療法であって、該哺乳類に式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１３０】
本願明細書にて使用される「呼吸器系疾患」なる語は、鼻、喉、咽頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜筋および肋間筋）および神経などの呼吸と関連する器官に影響を及ぼす疾患をいう。呼吸器系疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重度喘息、慢性喘息、臨床喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、イソカプニック（isocapnic）過換気、小児発症喘息、成人発症喘息、咳変異喘息、職業喘息、ステロイド耐性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症を含む慢性閉塞性肺疾患、および低酸素症を包含する。
【０１３１】
本願明細書にて使用される「喘息」なる語は、原因の如何を問うことなく（内因性、外因性またはその両方；アレルギー性または非アレルギー性）気道狭窄に伴う、肺気流の変化に特徴付けられる肺障害をいう。
【０１３２】
一の態様において、本願発明では、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を少なくとも１回は該法乳類に投与することを特徴とする使用が提供される。加えて、慢性閉塞性肺疾患は、限定されるものではないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症を包含する。
癌
【０１３３】
リゾリン脂質受容体のシグナル伝達は癌の病因にて一の役割を果たす。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２および／またはＬＰＡ３は、いくつかの型の癌の発症にて一の役割を果たす。癌の発生、進行および転移は、細胞増殖および成長、細胞の生存および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の所定の組織および／または器官への侵入、および血管形成の促進化を含む、数種の並行およびその後のプロセスと関連する。これらの各プロセスを生理学および病態生理学の条件にてＬＰＡシグナル伝達にて制御することで、特にＬＰＡ受容体拮抗作用またはＡＴＸ／リゾＰＬＤ酵素阻害による癌の治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路を調節する治療的有用性の可能性が強調される。オートタキシンは、血管形成および細胞の成長、遊走、生存およびＬＰＡの産生を介する分化を含む、多種多様な生物活性を刺激するヒトメラノーマ細胞の訓化培地より最初に単離された前転移性酵素である（Mol Cancer Ther 2008；7（10）：3352-62）。
【０１３４】
ＬＰＡはそれ自体のＧＰＣＲを介してシグナルを伝達し、複数の下流にあるエフェクター経路の活性化がもたらされる。かかる下流にあるエフェクター経路は癌にて一の役割を果たす。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは主要な発癌性シグナル伝達経路を介して癌と結びつけられる。
【０１３５】
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性の増加により腫瘍形成の一因となる。ＬＰＡは卵巣癌の発症または進行と関連付けられる。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に有意な濃度（２−８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞、卵巣上皮癌前駆細胞と比べて、多数のＬＰＡを持続的に産生する。高レベルのＬＰＡはまた、対照と比べて、初期段階の卵巣癌の患者からの血漿でも検出される。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、メラノーマ、頭頚部癌、結腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、グリア芽腫、濾胞性リンパ腫および他の癌の発症または進行と関連付けられる（Gardellら、Trends in Molecular Medicine、vol. 12、No. 2、p65-75、2006；Ishiiら、Annu. Rev. Biochem、73、321-354、2004；Millsら、Nat. Rev. Cancer、3、582-591、2003；Murphら.、Biochimica et Biophysica Acta、1781、547-557、2008；Kishiら、J. Biol. Chem.、281、17492-17500、2006）。
【０１３６】
ある場合には、ＡＴＸの異所性過剰発現が、乳癌、腎臓癌、ホジキンリンパ腫、肝細胞癌、およびグリア芽腫などの悪性腫瘍組織にて頻繁に観察されるため、ＡＴＸは腫瘍細胞の侵襲および転移工程と関連付けられる。
【０１３７】
ＡＴＸは悪性メラノーマ、奇形癌、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、腎細胞癌などの種々の腫瘍にて過剰発現されることが判明した。MJJG Stassarら、Br. J. Cancer（2001）85（9）、1371-1382。
【０１３８】
さらには、ＡＴＸの癌細胞による発現は、溶骨性骨転移形成を制御する。ある場合には、ＬＰＡは癌の成長および転移、ならびに破骨細胞の分化を直接刺激する。ある場合には、ＡＴＸ／ＬＰＡの跡を標的とすることは、骨転移の患者の転帰を改善する。M. Davidら、（2010）、PLoS One、5（3）、e9741。
【０１３９】
ある場合には、ＡＴＸ産生または活性の阻害は、ＬＰＣ誘発のヒト乳癌およびメラノーマ細胞の遊走を遮断する。ＬＰＣは、単独で、ＡＴＸが存在しないとすれば、ＡＴＸをほとんど産生しないＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞、および有意なレベルのＡＴＸを分泌するＭＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ細胞の遊走を刺激できない。ＡＴＸ分泌をノックダウンするか、またはその触媒活性を阻害することは、ＬＰＡの産生、およびその後のＬＰＡ受容体の活性化を防止することで細胞遊走を遮断する。ある場合には、ＡＴＸの産生または活性の阻害は、その腫瘍にてＡＴＸを高度に発現する患者にて腫瘍成長および転移を防止するための化学療法に対する有益な補助を提供する。C.B.Gaetanoら、Inhibition of autotaxin production or activity blocks lysophosphatidylcholine-induced migration of human breast cancer and melanoma cells、Mol. Carcinog.（2009）48（9）801-809。
【０１４０】
ＡＴＸおよびＬＰＡ受容体の異常発現は乳癌の発症と進行の間に生じる。加えて、遺伝子組換えマウスの乳腺におけるＡＴＸまたはＬＰＡのいずれかの発現は、高頻度での、哺乳類の侵襲的転移癌の発症を誘発するのに十分である。N. Panupinthuら、Lysophosphatidic aicd production and action：critical new players in breast cancer initiation and progression、Br. J. Cancer（2010）102（6）、941-946。
【０１４１】
ある場合には、代謝的に安定したＬＰＡアナログは細胞遊走および侵襲を減少させ、インビボにて同所にある乳房の腫瘍を退行させる。ある場合には、パン−ＬＰＡ  ＧＰＣＲアンタゴニストとして、およびまたＡＴＸのナノモル阻害剤として作用する場合、該アナログはヌードマウスにて確立された同所にある乳癌の異種移植片での腫瘍組織量を減らし、腫瘍での血管密度の減少にてパクリタキセルよりも優れている。H. Zhang et al、Dual activity lysophosphatidic acid receptor pan-antagonist/autotaxin inhibitor reduces breast cancer cell migration in vitro and causes tumor regression in vivo, Cancer Res. （2009）69（13）5441-5449。
【０１４２】
ある場合には、ＬＰＣは、ＭＣＦ−７乳癌細胞におけるパクリタキセル誘発性アポトーシスに対して有意な作用を有さず、有意な量のＡＴＸを分泌しない。ＡＴＸまたは組換えＡＴＸを分泌する、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ細胞からのインキュベーション培地を添加することで、ＬＰＣはパクリタキセル誘発のＭＣＦ−７細胞のアポトーシスを阻害しうる。ＡＴＸ活性の阻害はアポトーシスに対するこの阻害を遮断する。ある場合には、ＬＰＣはＡＴＸによりＬＰＡに変換されない限り、ＭＣＦ−７細胞をパクリタキセル処理に拮抗して保護するのに有意な効果を有しない。ＬＰＡは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼの刺激、およびセラミド形成の阻害を通して、パクリタキセル誘発のアポトーシスに大いに拮抗作用を及ぼす。ＬＰＡはまた、細胞周期のＧ２／Ｍ期にて、パクリタキセル誘発の停止に部分的に反対の作用を及ぼす。N. Samadiら、Autotaxin protects MCF-7 breast cancer and MDA-MB-435 melanoma cells against Taxol-induced apotosis, Oncogene（2009）28（7）、1028-1039。
【０１４３】
ある場合には、ホジキンリンパ腫細胞のエプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染はＡＴＸの誘発をもたらす。ＡＴＸのアップレギュレーションはＬＰＡの生成を増加させ、ホジキンリンパ腫細胞の成長および生存の強化に至り、それに対してＡＴＸの特異的なダウンレギュレーションはＬＰＡレベルを減少させ、細胞成長および生存能を減少させる。リンパ腫組織にて、ＡＴＸ発現は主にＣＤ３０＋未分化大型細胞リンパ腫およびホジキンリンパ腫に制限され；後者においては、高レベルのＡＴＸはＥＢＶの積極性と強く結びつけられる。ある場合には、ＡＴＸの誘発およびその後のＬＰＡの生成は、ホジキンリンパ腫細胞のＥＢＶ誘発性成長および生存を媒介する重要な分子事象である。K.R.N. Baumforthら、Induction of autotaxin by the Epstein-Barr virus promotes the growth and survival of Hodgkin Lymphoma cells、Blood（2005）106、2138-2146。
【０１４４】
ある場合で、ＡＴＸ発現がヒト肝細胞癌（ＨＣＣ）および正常な対照である対象から由来の組織にて評価される場合、ＡＴＸは主に組織セクションにある腫瘍細胞にて検出され、ＨＣＣにおけるその過剰発現は炎症および肝硬変と特異的に相関付けられる。加えて、ＡＴＸ発現が正常なヒト肝細胞および肝臓癌細胞系にて試験される場合、肝臓癌Ｈｅｐ３ＢおよびＨｕｈ７細胞は、試験された肝芽腫ＨｅｐＧ２細胞および正常な肝細胞よりも大きなＡＴＸ発現を示す。前炎症性サイトカイン腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）はＨｅｐ３ＢおよびＨｕｈ７細胞にてＡＴＸ発現および分泌を選択的に促進し、そのことはリゾＰＬＤ活性にて対応する増加をもたらす。その上、肝癌細胞にて、核因子−κ（ＮＦ−κＢ）の基底およびＴＮＦ−α誘発のＡＴＸ発現における重大な役割が確立される。ある場合には、ＡＴＸは、ＴＮＦ−α／ＮＦ−κＢ軸と、ＡＴＸ−ＬＰＡシグナル伝達経路の間にあるリンクのため、炎症関連の肝腫瘍形成にて重大な役割を果たす。J.-M. Wuら、autotaxin expression and its connection with the TNF-alpha-NF-κB axis in human hepatocellular carcinoma, Mol. Cancer（2001）、9、71。
【０１４５】
ある場合に、ＡＴＸはグリア芽腫多形（ＧＢＭ）にて高度に発現される。加えて、ＬＰＡ駆動細胞の運動性に関与するＬＰＡ１、ＬＰＡ受容体は、優勢的にＧＢＭで発現される。最も高度のＡＴＸ発現を示すグリア芽腫の一つ（ＳＮＢ−７８）、ならびにＡＴＸ−安定なトランスファクタントが、ボーデンチャンバーおよび創傷治癒の両方のアッセイにてＬＰＡに応答してＬＰＡ１依存性細胞遊走を示した。これらのＡＴＸ発現細胞はまた、ＬＰＣに対して走化性応答を示す。加えて、ＳＮＢ−７８細胞にて低分子干渉ＲＮＡ技法を用いるＡＴＸレベルのノックダウンは、ＬＰＣに対するその遊走応答を抑制する。ある場合には、ＬＰＡの癌細胞誘導性ＡＴＸによるオートクリン産生および外部より供給されたＬＰＣは癌細胞の侵襲性の一因となる。Y. Kishi、autotaxin is Overexpressed in Glioblastoma Multiforme and Contributes to Cell Motility of Glioblastoma by Converting Lysophosphatidylcholine to Lysophosphatidic Acid, J. Biol. Chem.（2006）、281（25）、17492-17500。
【０１４６】
ある場合には、ＡＴＸは、卵巣癌細胞におけるカルボプラチンにより誘発されるアポトーシスを遅らせる。ＯＶＣＡＲ−３細胞におけるＡＴＸの安定した異所性発現はアポトーシスの遅れをもたらす。血清を取りだし、外因性ＬＰＡを除去すると、ＡＴＸの小分子阻害剤、２−カルバサイクリックホスファチジン酸は、ＡＴＸを発現する細胞にて、カルボプラチンにより誘発されるアポトーシスの顕著な増強を生じさせる。S. Vidotら、autotaxin delays apoptosis induced by carboplatin in ovarian cancer cells, Cell Signal. （2010）22（6）、926-935。
【０１４７】
ある場合には、ＡＴＸは頻繁に前立腺癌細胞および前癌性で高悪性度の上皮内新生物にて発現される。高発現レベルのＡＴＸは、悪性の可能性が高く、転帰が乏しいことと関連付けられる。M.A. Nouh、Expression of autotaxin and acylglycerol kinase in prostate cancer：association with cancer development and progression, Cancer Sci. （2009）100（9）、1631-1638。
【０１４８】
ある場合には、遺伝子操作されたＡ５４９肺腫瘍は、ＬＰＡ受容体拮抗作用およびＡＴＸ阻害に応答して血管性を退行かつ喪失させる。
X. Xuら.、Inhibition of Tumor Growth and Angiogenesis by a Lysophosphatidic Acid Antagonist in a Engineered Three-dimensional Lung Cancer Xenograft Model, Cancer（2010）116（7）、1739-1750。
【０１４９】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、哺乳類における癌の治療に使用される。ここにて使用される「癌」なる語は、制御できない方法で増殖し、ある場合には、転移（拡散）する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。癌の型は、限定されるものではないが、固形腫瘍（膀胱、結腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ管組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマまたは基底細胞癌）の腫瘍など）または血液系腫瘍（白血病およびリンパ腫など）を包含し、転移の有無に関係なく、いずれの段階の疾患であってもよい。
【０１５０】
癌の非限定的な例として、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様腫瘍／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胎生期腫瘍、子宮体癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽細胞腫、胆汁膀胱癌、胃癌、胃腸のカルチノイド腫瘍、胃腸の間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胃腸の間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌，ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内メラノーマ、島細胞腫（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、咽頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫，ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、メラノーマ、中皮腫、口癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨悪性繊維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在的腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、分化途中の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉腫瘍、下垂体部腫瘍、血漿細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫，横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、気管癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、産卵口癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、腎芽細胞腫が挙げられる。
他の疾患、障害または病態
【０１５１】
ＬＰＡはＬＰＡ１を介して神経障害痛ならびに脱髄および疼痛関連のタンパク質発現の変化を誘発する。ある場合には、ＡＴＸヘテロ接合のノックアウトマウスは、野生型マウスと比べて、神経障害誘発の神経障害痛の約５０％回復を示す。リゾレシチンとしても知られるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）は神経障害痛を誘発する。ある場合には、ＬＰＣ誘発の神経障害痛はＡＴＸヘテロ接合のノックアウトマウスにてある程度減少する。これらの結果はＰＬＡがＡＴＸで産生され、神経障害痛がもたらされることを支持する。
【０１５２】
ＬＰＡおよびＡＴＸ活性はマウス空気嚢へのカラギナン注射により誘発される。関節炎についてのシクロオキシゲナーゼ阻害剤を含む、抗炎症剤を開発するのにこの実験が用いられる。ＡＴＸ阻害剤はカラギナン注射のマウスの空気嚢中のＬＰＡおよびＰＧＥ２を減少させ、炎症痛も軽減する。これらの結果はＡＴＸ阻害剤が関節炎の治療にて有益であるとの見解を支持する。
【０１５３】
ＡＴＸはまた肥満症および糖尿病にも関連付けられる。ある場合には、ＡＴＸは脂肪細胞により解放されるリゾＰＬＤ活性と関連付けられ、ＬＰＡ依存性機構を介して前脂肪細胞の成長についてパラクリン調節を発揮する。加えて、ＡＴＸは、脂肪細胞の分化の間に、および遺伝的肥満にてアップレギュレートされる。ある場合には、ＡＴＸのｍＲＮＡはｄｂ／ｄｂマウスから由来の脂肪細胞にてアップレギュレートされ、このことはＡＴＸのアップレギュレーションが重度の２型糖尿病の表現型および脂肪細胞のインスリン耐性と関連付けられることを示唆する。ある場合には、脂肪細胞ＡＴＸのアップレギュレーションはヒトの２型糖尿病と関連付けられる。J. Boucherら、J. Biol. Chem.（2003）278（20）、18162-18169。
【０１５４】
ある場合には、ＡＴＸの遺伝子組換えの過剰発現はＬＰＡ循環レベルを高め、マウスにて出血性素因および血栓形成の低下を誘発する。外因性ＬＰＡの血管内投与はＡＴＰ−Ｔｇマウスにて観察された長期にわたる出血を反復する。約５０％の正常な血漿中ＬＰＡレベルを有するＡＴＸ＋／−マウスは血栓症となる傾向が強い。血漿中ＡＴＸは動脈血栓における凝集および濃縮の間に血小板と結びつき、静止しないで活性化された血小板がインテグリンに依存する方式で組換えＡＴＸに結合する。ある場合には、ＡＴＸによるＬＰＡ産生はネズミの止血および血栓形成を調節し、ＡＴＸの活性化された血小板への結合はＬＰＡ機構を局所化する機構を提供する。Z. Pamuklarら、autotaxin／lysopholipase D and lysophosphatidic acid regulate murine hemostasis and thrombosis, J. Biol. Chem.（2009）284、7385-7394。
化合物
【０１５５】
一の態様において、本願明細書にて、式（Ｉ）：
【化６】
2013536200.tif 000007
［式中、
Ｒ１はＨ、置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；
ここで、Ｌ１は置換または無置換のＣ１−Ｃ６アルキレン、置換または無置換のフェニレン、または置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；および
Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−であり；
Ｌ２は不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターであり；
Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ１０、−ＯＣＯ２Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；および
Ｒ１０は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールから選択されるか；または
同じＮ原子に結合した２個のＲ１０基がそれらの結合するＮ原子と一緒になって置換または無置換のヘテロ環を形成する］
で示される化合物、その医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物またはプロドラッグが提供される。
【０１５６】
いずれかまたはすべての実施態様について、置換基は下位群の列挙されている選択肢より選択される。例えば、ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ＣＮ、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３、−ＮＨＳＯ２Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオイソスターである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−Ｂ（ＯＨ）２である。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈである。
【０１５７】
ある実施態様にて、Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。ある実施態様にて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。ある実施態様にて、Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５８】
ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌである。
【０１５９】
ある実施態様にて、Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。ある実施態様にて、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌである。
【０１６０】
ある実施態様にて、Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６１】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレン、置換または無置換のフェニレン、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；Ｒ６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。
【０１６２】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリール、あるいは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６３】
ある実施態様にて、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１はＣ１−Ｃ４アルキレン、フェニレンまたは単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４が置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のナフチル、あるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６４】
ある実施態様にて、Ｒ１は−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のベンジル、または置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６５】
ある実施態様にて、Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６６】
ある実施態様にて、Ｒ６はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ６はハロゲンである。ある実施態様にて、Ｒ６はＣｌである。
【０１６７】
ある実施態様にて、Ｘは−Ｏ−または−Ｓ−である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｓ−である。ある実施態様にて、Ｘは−Ｏ−である。
【０１６８】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニルまたは置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニルまたは置換、あるいはヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を含む、無置換の単環式ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１はヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を含む置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１６９】
ある実施態様にて、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２はＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３である。
【０１７０】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在またはＣ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施態様にて、Ｌ２は不在である。ある実施態様にて、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキレンである。ある実施態様にて、Ｌ２はＣ３−Ｃ６シクロアルキレンである。ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、またはシクロペンチル−１，１−ジイルである。ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ２は不在または−ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ２は−ＣＨ２−である。ある実施態様にて、Ｌ２は不在である。
【０１７１】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイル、またはシクロペンチル−１，１−ジイルであり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【０１７２】
ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＦ３であり；Ｌ２は不在、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、シクロプロピル−１，１−ジイル、シクロブチル−１，１−ジイルまたはシクロペンチル−１，１−ジイルであり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ−ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３である。
【０１７３】
ある実施態様にて、Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシである。
【０１７４】
ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３である。
【０１７５】
ある実施態様にて、Ｒ６はＨではない。ある実施態様にて、Ｒ５はＨ以外の基である。
【０１７６】
ある実施態様にて、Ｒ５はＨである。
【０１７７】
ある実施態様にて、
【化７】
2013536200.tif 000008
は、
【化８】
2013536200.tif 000009
である。ある実施態様にて、
【化９】
2013536200.tif 000010
は、
【化１０】
2013536200.tif 000011
である。
【０１７８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化１１】
2013536200.tif 000012
を有する。
【０１７９】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：
【化１２】
2013536200.tif 000013
を有する。
【０１８０】
ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；Ｒ６はハロゲンである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；Ｒ６はハロゲンであり；Ｘは−Ｓ−である。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ６はＣｌである。ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ２は−ＣＨ３であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３または−ＯＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。
【０１８１】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１３】
2013536200.tif 000014
で示される構造を有する。
【０１８２】
ある実施態様にて、ＲＡは−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｂ（ＯＨ）２またはテトラゾリルであり；Ｘは−Ｓ−である。
【０１８３】
ある実施態様にて、Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１８４】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリール、または−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は−ＣＨ２−、置換または無置換のフェニレンまたは置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８５】
ある実施態様にて、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルまたは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は−ＣＨ２−であり；Ｒ４は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８６】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールまたは−Ｌ１−Ｒ４であり；Ｌ１は置換または無置換のフェニレンまたは置換または無置換の単環式ヘテロアリーレンであり；Ｒ４は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８７】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換の単環式ヘテロアリールである。
【０１８８】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニル、置換または無置換のフラニル、置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のテトラゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、置換または無置換のチアジアゾリル、置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、置換または無置換のピリダジニル、あるいは置換または無置換のトリアジニルである。
【０１８９】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のフェニルである。
【０１９０】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。
【０１９１】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または無置換のチアジアゾリルである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリルである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピラゾリルである。
【０１９２】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。
【０１９３】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピリジニル、置換または無置換のピリミジニル、置換または無置換のピラジニル、あるいは置換または無置換のピリダジニルである。
【０１９４】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｌ２は不在、Ｃ１−Ｃ６アルキレンまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキレンであり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３およびＲ５は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；Ｒ６はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。
【０１９５】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは−Ｓ−であり；Ｌ２は不在またはＣ１−Ｃ４アルキレンであり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈであり；Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；Ｒ５はＨまたはハロゲンであり；Ｒ６はハロゲンである。
【０１９６】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2013536200.tif 000015
［式中
Ｒ１は置換または無置換のフェニルあるいは置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
ＲＡは−ＣＯ２Ｈまたは−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される構造を有する。
【０１９７】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は、ヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する、置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールである。
【０１９８】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。ある実施態様にて、Ｒ１は、ヘテロアリール環にて少なくとも１個のＮ原子を有する、置換または無置換の単環式６員ヘテロアリールである。
【０１９９】
ある実施態様にて、Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；ＲＡは−ＣＯ２Ｈである。
【０２００】
ある実施態様にて、Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ６はＣｌである。
【０２０１】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
【化１５】
2013536200.tif 000016
［式中
Ｒ１は置換または無置換の単環式ヘテロアリールであり；
Ｌ２は不在、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ５はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルコキシであり；
置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されている］
で示される構造を有する。
【０２０２】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換の単環式５員ヘテロアリールであり；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ６はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。
【０２０３】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピロリル、置換または無置換のオキサゾリル、置換または無置換のチアゾリル、置換または無置換のイミダゾリル、置換または無置換のピラゾリル、置換または無置換のトリアゾリル、置換または無置換のイソオキサゾリル、置換または無置換のイソチアゾリル、置換または無置換のオキサジアゾリル、あるいは置換または無置換のチアジアゾリルであり；置換されている基は、各々、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルより独立して選択される１または複数の基で置換されており；Ｌ２は不在または−ＣＨ２−であり；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。
【０２０４】
ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３である。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３であり；Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。ある実施態様にて、Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌである。
【０２０５】
ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピラゾリルであり；置換されている基は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており；Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３または−Ｓ−ＣＨ３であり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のピラゾリル；置換されている基は、各々、Ｃ１−Ｃ４アルキルで置換されており；Ｒ３はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ５はＨ、ＦまたはＣｌであり；Ｒ６はＣｌである。
【０２０６】
ある実施態様にて、Ｒ１は表１、表２、表３および／または表４に記載されるとおりである。
【０２０７】
ある実施態様にて、Ｒ６は表１、表２、表３および／または表４に記載されるとおりである。
【０２０８】
ある実施態様にて、Ｌ２は表１、表２、表３および／または表４に記載されるとおりである。
【０２０９】
ある実施態様にて、ＲＡは表２、表３および／または表４に記載されるとおりである。
【０２１０】
ある実施態様にて、Ｘは表１、表２および／または表３に記載されるとおりである。
【０２１１】
種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願明細書にあると考えられる。本願明細書を介して、その基および置換基も、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択される。
【０２１２】
式（Ｉ）の代表的化合物は、限定されないが、表１、表２、表３および表４に記載される化合物を包含する。
表１
【表１−１】
2013536200.tif 000017
【表１−２】
2013536200.tif 000018
【表１−３】
2013536200.tif 000019
【表１−４】
2013536200.tif 000020
【表１−５】
2013536200.tif 000021
表２
【表２】
2013536200.tif 000022
表３
【表３−１】
2013536200.tif 000023
【表３−２】
2013536200.tif 000024
【表３−３】
2013536200.tif 000025
【表３−４】
2013536200.tif 000026
表４
【表４】
2013536200.tif 000027
【０２１３】
本願明細書を介して、その基および置換基は、安定した部分および化合物を提供するように当業者により選択される。種々の可変基について上記した基のいずれの組み合わせも本願明細書にあると考えられる。化合物の合成
【０２１４】
本願明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技法を用いて、あるいはここに記載の方法（例えば、March、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992）；CareyおよびSundberg、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B（Plenum 2000、2001）、およびGreenおよびWuts、PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed.,（Wiley 1999）を参照）を用いて合成される。化合物を調製する一般的方法は、適当な試薬および条件を用いることにより修飾され得、ここに示される処方にて見られる種々の部分を導入してもよい。加えて、本願明細書に記載の溶媒、温度および他の反応条件を変動してもよい。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物を合成するのに用いる出発物質は、合成されるか、または限定されるものではないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどの商業的供給源より入手されるかのいずれかである。化合物を調製する一般的方法は、適当な試薬および条件を用いることにより修飾され得、ここに示される処方にて見られる種々の部分を導入してもよい。
【０２１６】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物はスキーム１に従って調製される。
スキーム１
【化１６】
2013536200.tif 000028
【０２１７】
ある実施態様にて、ここに記載の式（Ｉ）の化合物の合成は、芳香族チオール１−Ｉをアルファーハロケトン（例、１−ＩＩ、ここでＸ１＝ＢｒまたはＣｌ）と反応させて開始させ、構造１−ＩＩＩの化合物を得る。フィッシャーインドール合成は、構造１−ＩＩＩの化合物と、構造１−ＩＶの置換フェニルヒドラジンを用いて実施され、構造１−Ｖのインドールが得られる。構造１−Ｖのインドールを、トリエチルアミンなどの塩基、メタノールおよびパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下で一酸化炭素で処理し、構造１−ＶＩのエステルを得る。ある実施態様にて、パラジウム触媒はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）である。化合物１−ＶＩをハロゲン化アリール、ＡｒＸ１（ここで、Ｘ１はＢｒまたはＩである）との銅媒介性クロスカップリング反応に付し、構造１−ＶＩＩＩのＮ−アリール化インドールを得る。構造１−ＶＩＩＩのインドールのエステル基を加水分解に供し、式（Ｉ）の化合物を構造１−ＩＸのカルボン酸として得る。
【０２１８】
ヨウ化アリール１−ＶＩＩをハロゲン化ヘテロアリールと置き換えることで、インドールＮ−ヘテロアリール置換基を含有する、式（Ｉ）の化合物の調製が可能となる。
【０２１９】
式（Ｉ）のインドール化合物の合成についての付加的な非限定的合成方法の例として、Batcho-Leimgruber Indole Synthesis、Reissert Indole Synthesis、Hegedus Indole Synthesis、Fukuyama Indole Synthesis、Sugasawa Indole Synthesis、Bischler Indole Synthesis、Gassman Indole Synthesis、Fischer Indole Synthesis、Japp-Klingemann Indole Synthesis、Buchwald Indole Synthesis、Larock Indole Synthesis、Bartoli Indole Synthesis、Castro Indole Synthesis、Hemetsberger Indole Synthesis、Mori-Ban Indole Synthesis、Madelung Indole Synthesis、Nenitzescu Indole Synthesisおよび他の命名されていない反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２０】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物はスキーム２に従って調製される。
スキーム２
【化１７】
2013536200.tif 000029
【０２２１】
ある実施態様にて、ここに記載の式（Ｉ）の化合物の合成は、構造２−Ｉの化合物をアルファーハロケトン（例、２−ＩＩ、ここでＸ１＝ＢｒまたはＩなどの脱離基）と反応させて開始させ、構造２−ＩＩＩの化合物を得る。ある実施態様にて、ＸはＳまたはＯである。構造２−ＩＩＩの化合物を、構造２−ＩＶの置換芳香族ヒドラジンと反応させ、フィッシャーインドール合成を介して、構造２−Ｖの化合物を得る。構造２−Ｖのインドールを塩基で、つづいてＲ１−Ｘ１で処理し、式（Ｉ）の化合物を得る。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のアルキルである。ある実施態様にて、Ｒ１は置換または無置換のベンジルである。ある実施態様にて、Ｘ１は脱離基である。ある実施態様にて、Ｘ１はＢｒまたはＩである。
【０２２２】
ＲＡがアルキルエステルである場合には、構造２−ＶＩのインドールのエステル基を加水分解に供し、ＲＡがカルボン酸である式（Ｉ）の化合物を得る。
【０２２３】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物はスキーム３に従って調製される。
スキーム３.
【化１８】
2013536200.tif 000030
【０２２４】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物の合成は構造３−Ｉのインドールの反応から始まる。化合物３−Ｉは、水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することにより、対応する構造３−ＩＩのベンジルアルコールに還元される。ある実施態様にて、構造３−ＩＩのベンジルアルコールは、次に酸化され、構造３−ＩＩＩのアルデヒドを提供する。ある実施態様にて、適当な酸化剤は、限定されるものではないが、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムおよびデス・マーチン・ペルヨージナンを包含する。構造３−ＩＩＩの化合物は、Horner-Wadsworth-Emmons反応条件を利用して構造３−ＩＶのアルケンに変換される。ある実施態様にて、構造３−ＩＩのベンジルアルコールは、塩化メタンスルホニルおよびヒューニッヒ塩基などの塩基で処理され、対応するメシレートを生成し、それを適当な溶媒中、シアン化ナトリウムで処理し、構造３−Ｖの化合物を生成する。ある実施態様にて、構造３−Ｖの化合物は、スズ触媒性環化反応にて、トリメチルシリルアジドと反応させ、テトラゾール３−ＶＩを得る。
【０２２５】
保護基の構築およびその除去に適用可能な技術に関する詳細な記載は、GreeneおよびWuts、Protective Groups in Organic Synthesis、第３版、John Wiley & Sons、New York、NY、1999、およびKocienski、Protective Groups, Thieme Verlag、New York、NY、1994に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【０２２６】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物は、実施例のセクションにて説明されるように合成される。
化合物のさらなる形態
【０２２７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物は一または複数の立体中心を有してもよく、立体中心は、各々独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかにて存在する。本願明細書に示される化合物はすべてジアステレオマー、エナンチオマーおよびエピマーの形態、ならびにその適当な混合物を包含する。ここにて提供される化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、逆（Ｅ）および一緒（Ｚ）異性体ならびにその適当な混合物のすべてを包含する。ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させ、一対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、その個々の立体異性体として調製される。ある実施態様にて、エナンチオマーの分割は、ここに記載の化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いて実施される。もう一つ別の実施態様において、ジアステレオマーは溶解度の違いに基づく分離／溶解技法により分離される。他の実施態様にて、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーにより、またはジアステレオマー塩を形成し、再結晶またはクロマトグラフィーあるいはその組み合わせにより行われる。Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981を参照のこと。ある態様において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
【０２２８】
本願明細書に記載の方法および組成物は、非晶質形態ならびに結晶形態（多形としても公知）の使用を包含する。ある態様において、ここに記載の化合物は医薬的に許容される塩の形態である。同様に、同型の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も本願開示の範囲に含まれる。加えて、ここに記載の化合物は、溶媒和されていない形態ならびに水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒との溶媒和されている形態にて存在しうる。本願発明の化合物の溶媒和された形態もまた本願明細書に開示されていると考えられる。
【０２２９】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」はインビボにて親薬物に変換される薬剤をいう。プロドラッグは、ある状況では、親薬物よりも投与が容易であるため、有用であることが多い。例えば、親化合物は経口投与で生物活性でなくても、該プロドラッグは活性であってもよい。プロドラッグはまた親薬物よりも医薬組成物にて改善された溶解性を有してもよい。ある実施態様にて、プロドラッグは有効水溶性が向上するように設計される。限定されるものではない、プロドラッグの一例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与され、水溶性が有益である、細胞膜を横切る送達を容易にするが、水溶性が移動に対して弊害である、細胞内に一旦入れば、その活性な存在のカルボン酸に代謝的に加水分解される、本願明細書に記載の化合物である。さらなる一例としてのプロドラッグは、ペプチドが代謝されて活性な部分を示す、酸性基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよい。ある実施態様にて、インビボ投与されると、プロドラッグは生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある実施態様にて、プロドラッグは、一または複数の工程またはプロセスにより、生物学的、薬理学的または生理学的に活性な形態の化合物に酵素的に代謝される。
【０２３０】
ある態様において、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を改変し、副作用または毒性をマスキングし、薬物の矯味矯臭性を改善し、あるいは薬物の他の特徴または特性を改変するように設計される。インビボにおける薬物動態的、薬物力学的プロセスおよび薬物代謝作用が認識されているため、医薬的に活性な化合物が分かっていれば、その化合物のプロドラッグの設計は可能である。（例えば、Nogrady（1985）、Medicinal Chemistry A Biochemical Approach、Oxford University Press、New York、388-392頁；Silverman（1992）、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、Academic Press, Inc.、San Diego、352-401頁；Rooseboomら、Pharmacological Reviews, 56：53-102、2004；Aesop Cho、“Recent Advances in Oral Prodrug Discovery”, Annual Reports in Medicinal Chemistry、Vol. 41、395-407、2006；T. HiguchiおよびV. Stella、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Seriesを参照のこと）。
【０２３１】
インビボにて代謝されてここに記載の式（Ｉ）の化合物を生成する、本願発明の化合物のプロドラッグの形態は、特許請求の範囲内に含まれる。ある場合には、ここに記載の化合物のある化合物は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであってもよい。
【０２３２】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物の芳香族環部分の部位は種々の代謝反応に対して反応性に富む。したがって、適当な置換基を該芳香族環構造に組み込むことは、この代謝経路を軽減し、最小とし、または除外するであろう。特定の実施態様にて、芳香族環の代謝反応に対する反応性を縮小または除外する適当な置換基は、例示にすぎないが、ハロゲンまたはアルキル基である。
【０２３３】
もう一つ別の態様において、ここに記載の化合物は、同位体で（例えば、放射性同位元素で）標識されているか、または限定されないが、発色団または蛍光性基、生物発光性標識または化学発光性標識の使用を包含する、別の他の手段により標識される。
【０２３４】
本願明細書に記載の化合物は、一または複数の原子が自然界で一般に見られる原子数または質量数と異なる原子数または質量数を有する原子と置き換えられていることを別にすれば、本願明細書で示される種々の化学式および構造式の化合物と同一である、同位体標識された化合物を包含する。本願発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素が挙げられる。ある態様において、同位体標識されたここに記載の化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれている化合物が、薬物および／または基質の組織分布アッセイにて有用である。ある態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な用量の減少などのより大きな代謝安定性をもたらすある種の治療有用性を付与する。
【０２３５】
付加的なまたはさらなる実施態様にて、ここに記載の化合物は、その必要とされる生物への投与後に代謝されて代謝物を産生し、次にそれを用いて所望の治療作用を含む所望の効果を得る。
【０２３６】
本願発明の化合物は医薬的に許容される塩として形成および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の型は、限定されないが：（１）遊離塩基の形態の化合物を医薬的に許容される：例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸等などの無機酸；あるいは例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２.２.２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシｎアフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸等などの有機酸と反応させることで形成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属イオン（例、マグネシウムまたはカルシウム）またはアルミニウムイオンと置き換えられている場合に形成される塩を包含する。ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物が酸性プロトンを有する場合に、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が形成される。ある場合には、ここに記載の化合物は有機塩基と組み合わされ、限定されないが、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、コリン塩、トリエタノールアミン塩、トロメタミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩などの塩を形成してもよい。他の場合には、ここに記載の化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン等などのアミノ酸と塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するのに使用される許容される無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等を包含する。
【０２３７】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩は、表１、表２、表３または表４に記載の化合物の医薬的に許容される塩を包含する。
【０２３８】
医薬的に許容される塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形を包含すると理解されるべきである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化プロセスの間に、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒と形成されてもよい。溶媒が水の時に水和物が形成され、溶媒がアルコールの時にアルコール和物が形成される。本願明細書に記載の化合物の溶媒和物は、通常、ここに記載のプロセスの間に調製または形成され得る。加えて、本願発明にて提供される化合物は、溶媒和されていない、ならびに溶媒和された形態にて存在しうる。一般に、溶媒和された形態は、ここに記載の化合物および方法と、その目的について、溶媒和されていない形態と同等であると考えられる。
【０２３９】
式（Ｉ）の化合物などの本願発明の化合物は、限定されないが、非晶質形態、粉砕形態およびナノ粒子の形態を含む、種々の形態であってもよい。加えて、ここに記載の化合物は、多形としても知られる、結晶形態を包含する。多形は、元素組成が同じで、結晶充填配置が異なる化合物を包含する。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性、安定性および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度および貯蔵温度などの種々の要素が単結晶形態を優勢とする可能性がある。
特定の専門用語
【０２４０】
特記しない限り、明細書および特許請求の範囲を含め、本願にて使用される以下の用語は、以下の定義を有する。本願明細書および特許請求の範囲に使用される場合に、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形は、単数でないと明示されない限り、複数の指示対象を包含すると留意する必要がある。特記しない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、蛋白化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が利用される。本願にて、「または」または「および」の使用は、特記しない限り、「および／または」を意味する。さらには、「including」ならびに「include」、「includes」および「included」などの他の形態の使用は限定されない。本願明細書に使用される表題の部分は単に体系化を目的とするに過ぎず、記載の対象を限定するものと解釈されるべきではない。
【０２４１】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は飽和アルキル基（炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合のいずれも含有しないことを意味する）であってもよく、あるいはアルキル基は不飽和アルキル基（少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合を含有することを意味する）であってもよい。アルキル部分は、飽和または不飽和のいずれかであり、分岐していても、または直鎖であってもよい。
【０２４２】
「アルキル」基は１〜１０個の炭素原子を有してもよい（ここに記載されるときはいずれも、「１〜１０」などの数的範囲は所定の範囲にある各整数をいい；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０個を含めてそれまでの炭素原子からなることを意味するが、この定義はまた、数的範囲が指定されていない「アルキル」なる語の場合にも及ぶ）。本願明細書に記載の化合物のアルキル基は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」として、あるいは類似する表示で称されてもよい。単なる例示として、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖にて、１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子があることを示す。一の態様にて、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルからなる群より選択される。典型的なアルキル基は、何ら限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル等を包含する。一の態様において、アルキルはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２４３】
「アルキレン」なる語は二価のアルキル基をいう。上記した一価のアルキル基は、該アルキルから別の水素原子を引き抜くことでアルキレンにされ得る。一の態様において、アルケレンＣ１−Ｃ６アルキレンである。もう一つ別の態様にて、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等を包含する。
【０２４４】
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基をいい、ここでアルキルは本願明細書にて定義されるとおりである。
【０２４５】
「アルキルアミン」なる語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基をいい、ここでｘおよびｙはｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群より選択される。ある実施態様にて、ｘ＝２およびｙ＝０である場合、アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって環式環系を形成する。
【０２４６】
「芳香族」なる語は４ｎ＋２個（ｎは整数）のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環をいう。芳香族環は、５個、６個、７個、８個、９個、１０個または１０個より多くの原子より形成され得る。芳香族は所望により置換されていてもよい。「芳香族」なる語は、炭素環アリール（「アリール」、例、フェニル）およびヘテロ環アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例、ピリジン）の両方を包含する。該用語は単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の炭素原子を共有する環）基を包含する。
【０２４７】
「炭素環」または「炭素サイクル」なる語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系をいう。該用語は、このように、炭素環を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有する、ヘテロ環と区別する。
【０２４８】
本明細書で用いるように、「アリール」なる語は、環を形成する各原子が炭素原子である、芳香族環をいう。アリール基は所望により置換されていてもよい。一の態様において、アリールはフェニルまたはナフタレニルである。一の態様において、アリールはフェニルである。一の態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）とすることができる。代表的なアリーレンは、限定されないが、フェニル−１，２−エン、フェニル−１，３−エンおよびフェニル−１，４−エンを包含する。
【０２４９】
「シクロアルキル」なる語は、単環式または多環式脂肪族、非芳香族基をいい、ここで環を形成する原子（すなわち、骨格原子）は炭素原子である。シクロアルキルは飽和であっても、部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキルは芳香族環と縮合してもよく、芳香族環の炭素原子でない一の炭素で結合する。シクロアルキル基は３〜１０個の環原子を有する基を包含する。ある実施態様にて、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルより選択される。シクロアルキル基は置換されていても、置換されていなくてもよい。構造に応じて、シクロアルキル基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、限定されないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘプタン−１，１−ジイル等などのシクロアルキレン）とすることができる。一の態様において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２５０】
「ハロ」あるいは、別に「ハロゲン」または「ハライド」なる語はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０２５１】
「ハロアルキル」なる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキル基をいう。一の態様において、ハロアルキルはＣ１−Ｃ４ハロアルキルである。
【０２５２】
「ハロアルキレン」なる語は、一または複数の水素原子が一または複数のハライド原子で置き換えられているアルキレン基をいう。一の態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ６ハロアルキレンである。もう一つ別の態様において、ハロアルキレンはＣ１−Ｃ４ハロアルキレンである。
【０２５３】
「フルオロアルキル」なる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキルをいう。一の態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。
【０２５４】
「フルオロアルキレン」なる語は、一または複数の水素原子がフッ素原子と置き換えられているアルキレンをいう。一の態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ６フルオロアルキレンである。もう一つ別の態様において、フルオロアルキレンはＣ１−Ｃ４フルオロアルキレンである。
【０２５５】
「ヘテロアルキル」なる語は、アルキルの一または複数の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組み合わせより選択されるアルキル基をいう。一の態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
【０２５６】
「ヘテロ環」または「ヘテロサイクル」なる語は、環中に１ないし４個のヘテロ原子を含有する、ヘテロ芳香族環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）をいい、ここで環中の各ヘテロ原子はＯ、ＳおよびＮより選択され、各ヘテロ環基はその環系にて４〜１０個の原子を有する、ただしいずれの環も隣接する２個のＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族ヘテロ環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）はその環系にわずか３個の原子を有する基を包含するが、芳香族ヘテロ環基はその環系にて少なくとも５個の原子を有する必要がある。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。３員ヘテロ環基の一例がアジリジニルである。４員ヘテロ環基の一例がアゼチジニルである。５員ヘテロ環基の一例がチアゾリルである。６員ヘテロ環基の一例がピリジルであり、１０員ヘテロ環基の一例がキノリニルである。非芳香族ヘテロ環基の例が、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４.１.０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環基の例が、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記した基は、可能であるならば、Ｃ−結合されていても、Ｎ−結合されていてもよい。例えば、ピロールより誘導される基はピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらには、イミダゾールより誘導される基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（共にＮ−結合）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）であってもよい。ヘテロ環基はベンゾ縮合環系を包含する。非芳香族ヘテロ環は、ピロリジン−２��オンのように、１または２個のオキソ（＝Ｏ）基で置換されていてもよい。
【０２５７】
「ヘテロアリール」あるいはまた「ヘテロ芳香族」なる語は、窒素、酸素および硫黄から選択される一または複数の環ヘテロ原子を含む、アリール基をいう。ヘテロアリールの例は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルを包含する。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびフラザニルを包含する。一の態様において、ヘテロアリールは０〜３個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは１−３個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは０〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロアリールは単環式または二環式ヘテロアリールである。一の態様において、ヘテロアリールはＣ１−Ｃ９ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールはＣ１−Ｃ５ヘテロアリールである。一の態様において、単環式ヘテロアリールは５員または６員ヘテロアリールである。一の態様において、二環式ヘテロアリールはＣ６−Ｃ９ヘテロアリールである。その構造に応じて、ヘテロアリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）とすることができる。一の実施態様にて、ヘテロアリールはＣ−結合されている。
【０２５８】
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。該基はアリールまたはヘテロアリールと縮合してもよい。非芳香族ヘテロ環とも称されるヘテロシクロアルキル基は：
【化１９】
2013536200.tif 000031
等を包含する。ある実施態様にて、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルより選択される。「ヘテロ脂環式」なる語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類に限定されるものではないが、すべての環形態の糖質を包含する。一の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルはＣ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一の態様において、ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＮ原子を含有する。もう一つ別の態様において、ヘテロシクロアルキルは０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子または０〜１個のＳ原子を含有する。ある実施態様にて、ヘテロシクロアルキルはＣ−結合されている。ある実施態様にて、環中に少なくとも１個のＮ原子を含むヘテロシクロアルキルはＮ−結合されている。
【０２５９】
「結合」または「単結合」なる語は、２つの原子、あるいは結合で一緒になった原子がより大きな構造の一部であると考えられる場合の、２つの部分の化学的結合をいう。一の態様において、本願明細書に記載の基が結合手である場合、言及される基は不在であり、それにより残りの同定された基の間での結合の形成が可能となる。
【０２６０】
「員環」なる語はいずれの環式構造も包含する。「員」なる語は環を構成する骨格原子の数を示すのに使用される。かくして、例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニルおよびチエニルは５員環である。
【０２６１】
「部分」なる語は分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的部分は、しばしば、分子中に組み込まれているか、または分子に付加されている化学的存在をいうと理解される。
【０２６２】
本明細書で用いるように、「カルボン酸バイオイソスター」は、カルボン酸部分と同様の物理学的、生物学的および／または化学的特性を示す官能基または部分をいう。カルボン酸バイオイソスターの例は、限定されないが、
【化２０】
2013536200.tif 000032
等を包含する。
【０２６３】
「置換されていてもよい」または「置換されている」なる語は、言及されている基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ、アルキルアミンおよび一および二置換のアミノ基を含むアミノ、およびその保護誘導体から個々におよび独立して選択される一または複数の付加的な基で置換されていてもよいことを意味する。例として、任意の置換基は、ハライド、−ＣＮ、−ＮＯ２またはＬｓＲｓであってもよく、ここでＬｓは結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−より独立して選択され；各ＲｓはＨ、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルより選択される。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンまたはアリールスルホンである。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＦ３である。ある実施態様にて、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。ある実施態様にて、置換されている基は、少なくとも１個の上記した任意の置換基で置換されている。ある実施態様にて、置換されている基は、１または２個の上記した任意の置換基で置換されている。ある実施態様にて、置換されている基は、１個の上記した任意の置換基で置換されている。ある実施態様にて、脂肪族炭素原子（非環式または環式の飽和または不飽和の炭素原子、ただし芳香族の炭素原子を除く）上の任意の置換基はオキソ（＝Ｏ）を包含する。
【０２６４】
ある実施態様にて、本願発明の化合物は、一または複数の立体中心を有し、各中心は独立してＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。ここに記載の化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにそれらの適当な混合物を包含する。立体異性体は、要すれば、立体選択的合成および／または立体異性体のキラルクロマトグラフィーカラムによる分離などの方法により得られる。
【０２６５】
本願明細書に記載の方法および処方は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形としても知られる）または医薬的に許容される塩ならびに同型の活性を有するこれら化合物の代謝物の使用を包含する。ある状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体は本願明細書に記載の化合物の範囲内に含まれる。特定の実施態様にて、ここに記載の化合物は、水、エタノール等などの医薬的に許容される溶媒で溶媒和された形態にて存在する。別の実施態様において、ここに記載の化合物は溶媒和されていない形態にて存在する。
【０２６６】
本願明細書にて使用される、製剤、組成物または成分との関連で「許容される」なる語は、治療される対象の総合的な健康に対して持続的な有害作用がないことを意味する。
【０２６７】
本明細書にて使用される「医薬的に許容される」とは、化合物の生体活性または特性を無効にすることなく、相対的に非毒性である、担体または希釈剤などの材料をいい、すなわち、該材料は、望ましくない生体作用を惹起することなく、または配合される組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、個体に投与されてもよい。
【０２６８】
「医薬的に許容される塩」なる語は、それが投与される生物に有意な刺激を惹起することなく、化合物の生体活性および特性を無効にしない、化合物の剤形をいう。ある実施態様にて、医薬的に許容される塩は式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることで得られる。医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物と塩基を反応させて塩を形成することによっても得られる。
【０２６９】
本願明細書にて使用される「調整する」なる語は、ほんの一例として、標的の活性を強化すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を拡張することを含め、標的の活性を直接または間接的に改変するように相互作用することを意味する。
【０２７０】
本願明細書にて使用される「修飾因子」なる語は、標的と直接または間接的に相互作用する分子をいう。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの相互作用をいう。一の実施態様において、修飾因子はアンタゴニストである。
【０２７１】
本願明細書にて使用される「アゴニスト」なる語は、特定の受容体と結合し、細胞にて応答を作動させる、化合物、薬物、酵素活性化剤またはホルモン修飾因子などの分子をいう。アゴニストは、同じ受容体と結合する内因性リガンド（ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質など）の作用を模倣する。
【０２７２】
本願明細書にて使用される「アンタゴニスト」なる語は、もう一つ別の分子の作用または受容体部位の活性を軽減、阻害または防止する化合物などの分子をいう。アンタゴニストは、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、未競合的アンタゴニスト、部分アゴニストおよび逆アゴニストを包含する。
【０２７３】
本願明細書にて使用される「ＡＴＸ依存性」なる語は、ＡＴＸが不在では、起こらないであろう、または同程度に起こらないであろう、病態または障害をいう。
【０２７４】
本願明細書にて使用される「ＡＴＸ介在性」なる語は、ＡＴＸが不在では起こらないかもしれないが、ＡＴＸの存在で起こりうる、病態または障害をいう。
【０２７５】
本願明細書にて使用される「ＬＰＡ依存性」なる語は、ＬＰＡが不在では、起こらないであろう、または同程度に起こらないであろう、病態または障害をいう。
【０２７６】
本願明細書にて使用される「ＬＰＡ介在性」なる語は、ＬＰＡが不在では起こらないかもしれないが、ＬＰＡの存在で起こりうる、病態または障害をいう。
【０２７７】
本願明細書にて使用される「共投与」等なる語は、複数の選択された治療剤を単一の患者に投与することを包含することを意味し、該治療剤が同じまたは異なる投与経路で、同時にまたは異なる時間に投与される治療計画を包含することを意図とする。
【０２７８】
本願明細書にて使用される「有効量」または「治療的に有効な量」なる語は、治療される疾患または病態の一または複数の症状をある程度まで緩和するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量をいう。結果として、徴候、症状または疾患の原因が軽減および／または緩和され、あるいは生体系にて他の望ましい改変がもたらされうる。例えば、治療に用いるための「有効量」は、疾患の徴候にて臨床的に有意な軽減を得るのに必要とされる、ここに開示の化合物を含む組成物の量である。個々の場合で適切な「有効」量は、用量増加実験などの方法を用いて決定されてもよい。
【０２７９】
本願明細書にて使用される「強化する」または「強化している」なる語は、所望の作用の効能または持続期間を増大または拡張することを意味する。かくして治療剤の作用を強化することとの関連で、「強化している」なる語は、他の治療剤の一のシステムに対する作用を、効能または持続期間のいずれかで、増大または拡張する能力をいう。ここにて使用される「強化に有効な量」は、別の治療剤の所望のシステムにおける作用を強化するのに適切な量をいう。
【０２８０】
「キット」および「製品」は同義語として用いられる。
【０２８１】
本願明細書に開示の化合物の「代謝物」は、該化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の誘導体である。「活性代謝物」なる語は、化合物が代謝された場合に形成される、その化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。ここにて使用される「代謝性」なる語は、特定の物質を一の生物にて変化させる、プロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素触媒反応を含む）の総称をいう。このように、酵素は一の化合物への特異的な構造変化をもたらす可能性がある。例えば、チトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒するのに対して、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは活性化グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への移動を触媒する。ある実施態様にて、カルボン酸含有の化合物はインビボにてタウリンコンジュゲートを形成する。ここに開示の化合物の代謝物は、該化合物を宿主に投与し、該宿主から由来の組織試料を分析するか、または該化合物を肝細胞とインビトロにてインキュベートし、得られた化合物を分析することにより、所望により同定されてもよい。
【０２８２】
本願明細書にて使用される「医薬的組み合わせ」なる語は、一より多くの活性成分を混合または合わせて得られる生成物を意味し、活性成分の固定および固定されない両方の組み合わせを包含する。「固定された組み合わせ」なる語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、共同薬剤とが、単一の存在または投与の形態にて同時に患者に投与されることを意味する。「固定されない組み合わせ」は、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、共同薬剤とが、別々の存在として、同時に、並行して、またはその間の時間を特に制限することなく連続的に患者に投与し、かかる投与が２つの化合物の効果的なレベルを患者の体内に提供することを意味する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
【０２８３】
「対象」または「患者」なる語は、哺乳類および非哺乳類を包含する。哺乳類の例として、限定されないが、哺乳類：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などのヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭用動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類を含む実験用動物等が挙げられる。一の実施態様において、哺乳類はヒトである。
【０２８４】
本願明細書にて使用される「治療する」、「治療している」または「治療」なる語は、疾患または病態の少なくとも一つの徴候を緩和すること、軽減することまたは改善すること、付加的な徴候を防止すること、疾患または病態を阻害すること、例えば、疾患または病態の進行を阻むこと、疾患または病態を和らげること、疾患または病態の退行を惹起すること、疾患または病態により引き起こされる症状を緩和すること、または疾患または病態の徴候を予防的におよび／または治療的に停止させることを包含する。
投与経路
【０２８５】
適当な投与経路は、限定されないが、経口、静脈内、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経粘膜、経皮、膣、耳、鼻および局所投与を包含する。加えて、ほんの一例として、非経口用送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびにくも膜下腔内、直接心室内、腹腔内、リンパ管内、および鼻腔内注射を包含する。
【０２８６】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は全身的方法よりもむしろ、例えば、化合物の器官への直接注射を介する局所的方法にて、時にデポー製剤または徐放性処方にて投与される。具体的な実施態様にて、長期作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によるか、または筋肉内注射により投与される。さらには、他の実施態様にて、薬物は標的とされるドラッグデリバリーシステム、例えば、抗臓器抗体で被覆されたリポソームで送達される。かかる実施態様にて、リポソームは臓器により選択的に標的とされ、吸収される。さらに別の実施態様にて、ここに記載の化合物は、即時放出製剤の形態にて、持続放出製剤の形態にて、または中程度の放出製剤の形態にて提供される。さらに別の実施態様にて、ここに記載の化合物は局所的に投与される。
医薬組成物／製剤
【０２８７】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物は医薬組成物に処方される。医薬組成物は、製薬的に使用され得る、活性な化合物を調製物に加工処理することを容易にする、一または複数の医薬的に許容される不活性成分を用いて慣用的手段により処方される。適切な製剤は選択される投与経路に依存する。本願明細書に記載の医薬組成物の概要は、例えば、その内容を出典明示により本願明細書の一部とする、Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第19版（Easton、Pa.：Mack Publishing Company, 1995）；Hoover, John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、Pennsylvania 1975；Liberman, H.A. およびLachman, L.編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、New York、N.Y.、1980；およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第17版（Lippincott Williams & Wilkins 1999）で見ることができる。
【０２８８】
本願発明では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性成分を含む、医薬組成物が提供される。ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、式の化合物が他の活性成分と混合されている医薬組成物として、併用療法にて投与される。他の実施態様にて、医薬組成物は他の医薬または薬物、担体、補助剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶液促進剤、浸透圧調節用塩および／または緩衝剤を包含する。さらに別の実施態様にて、医薬組成物は別の治療的に有用な物質を含む。
【０２８９】
本願明細書にて使用される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香料、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤あるいはその一または複数の組み合わせなどの他の化学成分（すなわち、医薬的に許容される不活性成分）との混合物をいう。医薬組成物は該化合物の生物への投与を容易にする。本願明細書にて提供される治療または使用方法を行うにおいて、治療的に有効な量のここに記載の化合物は、医薬組成物にて、治療されるべき疾患、障害または病態の哺乳類に投与される。ある実施態様にて、哺乳類はヒトである。治療的に有効な量は、疾患の重度、対象の年齢および相対的健康度、使用される化合物の効能および他の要因に応じて大きく変化しうる。化合物は単独であるいは混合物の成分としての一または複数の治療剤と組み合わせて使用され得る。
【０２９０】
本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所、直腸または経皮投与経路を含む、適切な投与経路で対象に投与される。本願明細書に記載の医薬製剤は、限定されないが、水性液体分散液、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、自己乳化分散液、固溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固体投与形態、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、即時溶融製剤、錠剤、カプセル剤、ピル、散剤、糖衣錠、発泡製剤、凍結乾燥製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤ならびに即時および制御の混合した放出製剤を包含する。
【０２９１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ほんの一例として、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または圧縮工程によるんどの一般的方法により製造される。
【０２９２】
医薬組成物は、活性成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を遊離酸または遊離塩基の形態にて、あるいは医薬的に許容される塩の形態にて含むであろう。加えて、本願明細書に記載の方法および医薬組成物は、同型の活性を有する、Ｎ−オキシド（必要に応じて）、結晶形態、非晶質相、ならびにこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。ある実施態様にて、ここに記載の化合物は、溶媒和されていない形態または水、エタノール等の医薬的に許容される溶媒との溶媒和された形態にて存在する。本願明細書に示される化合物の溶媒和された形態もここに開示されていると考えられる。
【０２９３】
経口的使用のための医薬製剤は、一または複数の固形の賦形剤を一または複数のここに記載の化合物と混合し、所望により得られた混合物を粉砕してもよく、その顆粒の混合物を加工処理することで得られ、適当な補助剤を添加した後に、所望により、錠剤または糖衣錠のコアを得てもよい。適当な賦形剤は、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む、糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、イモデンプン、ゼラチン、トラガントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのセルロース調製物；またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）またはリン酸カルシウムなどの他の賦形剤を包含する。所望により、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩等の崩壊剤が添加されてもよい。ある実施態様にて、活性な化合物の用量を同定するか、またはその異なる組み合わせを特徴付けるのに、染料または色素が錠剤または糖衣錠のコーティング剤に添加される。
【０２９４】
経口投与される医薬製剤は、ゼラチンでできた押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤でできた密閉型ソフトカプセルを包含する。押し込み型カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、所望により、安定化剤と混合して含有する。ソフトカプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィンおよびポリエチレングリコールなどの適当な液体に溶解または懸濁させる。ある実施態様にて、安定化剤が添加される。
【０２９５】
すべての経口投与用製剤はかかる投与に適する剤形である。
【０２９６】
一の態様において、固形経口剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、一または複数の以下の：酸化防止剤、香料、および結合剤、沈殿防止剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、滑沢剤、湿潤剤および希釈剤などの担体材料と混合して調製される。
【０２９７】
ある実施態様にて、ここに開示される固形剤形は、錠剤（懸濁化錠剤、即時融解錠、咬合崩壊錠、即時崩壊錠、発泡錠またはカプレットを含む）、ピル、散剤、カプセル、固体分散体、固溶液、生体内分解性剤形、放出制御製剤、パルス放出剤形、多粒子剤形、ビーズ、ペレット、顆粒剤の形態である。他の実施態様にて、医薬製剤は散剤の形態である。さらに別の実施態様にて、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の製剤はカプセルの形態である。
【０２９８】
ある実施態様にて、固形剤形、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセルは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の粒子を、一または複数の医薬的賦形剤と混合し、バルク混合組成物を形成することにより調製される。バルク混合物は、錠剤、ピルおよびカプセルなどの同様に効果的な単位剤形に容易に細分割される。ある実施態様にて、個々の単位剤形はフィルムコーティング剤を包含する。これらの製剤は慣用的な製剤技法により製造される。
【０２９９】
慣用的な製剤技法は、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式または非水性造粒、（５）湿式造粒、あるいは（６）融合などの方法の一または併用を包含する。他の方法は、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床式乾燥またはコーティング（例えば、ウルスターコーティング）、接線コーティング、頂部噴霧、錠剤化、押出し加工等を包含する。
【０３００】
本願明細書に記載の固形剤形にて用いられる適当な担体は、限定されないが、アカシア、ゼラチン、コロイド性二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ショ糖、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール等を包含する。
【０３０１】
本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する充填剤は、限定されないが、乳糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ショ糖、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコール等を包含する。
【０３０２】
本願明細書に記載の固形剤形の使用に適する崩壊剤は、限定されないが、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム、セルロース、例えばメチル結晶セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、クロスカルメロースまたは架橋セルロース、例えば架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリマー、例えばクロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、例えばアルギン酸またはアルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グア、ローカストビーン、カラヤ、パクチンまたはトラガント、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンを組み合わせたラウリル硫酸ナトリウム等を包含する。
【０３０３】
結合剤は固形経口剤形製剤に対して一体性を付与する：粉末充填カプセル製剤では、ソフトまたはハード殻カプセルに充填され得るプラグ形成を助成し、錠剤製剤では、錠剤が圧縮後に一体性を保持できるようにし、圧縮または充填工程の前にブレンドが均質であるように助成する。ここに記載の固形剤形にて結合剤としての使用に適する材料は、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ステアリン酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースおよび微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、酸性多糖類、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、デキストリン、糖、例えばショ糖、グルコース、デキストロース、糖液、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、乳糖、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガント、ガッティガム、イサポール（isapol）外皮の粘液、デンプン、ポリビニルピロリドン、ラーチアラボガラクタン、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウム等を包含する。
【０３０４】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適切な滑沢剤または流動促進剤は、限定されないが、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばステアリン酸アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛またはナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、ステアロウェット（Stearowet）（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばカルボワックス（Carbowax）（登録商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはナトリウム等を包含する。
【０３０５】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適当な希釈剤は、限定されないが、糖（乳糖、ショ糖およびデキストロースを含む）、多糖類（デキストレートおよびマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトールおよびソルビトールを含む）、シクロデキストリン等を包含する。
【０３０６】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適当な湿潤剤は、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第四アンモニウム化合物（例えば、ポリクアット（Polyquat）１０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムドキュセート、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等を包含する。
【０３０７】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適当な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポラキソマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えば、プルロニック（Pluronic）（登録商標）（BASF）等を包含する。
【０３０８】
本願明細書に記載の固形剤形に用いるのに適当な沈殿防止剤は、限定されないが、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５またはポリビニルピロリドンＫ３０、ポリエチレングリコール、例えば、該ポリエチレングリコールは分子量が約３００ないし約６０００、または約３３５０ないし約４０００、または約７０００ないし約５４００とすることができ、ビニルピロリドン／酢酸ビニルのコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、ポリソルベート−８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えば、トラガントガムおよびアラビアゴム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタンなどのガム、糖、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート−８０、アルギン酸ナトリウム、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、モノラウリン酸ポリエトキシル化ソルビタン、ポビドン等を包含する。
【０３０９】
本願明細書に記載の固形剤形にて使用される添加剤の間でかなりの重複する部分があると考えられる。このように、上記した添加剤は、ここに記載の医薬組成物の固形剤形に配合され得る添加剤の型の単なる例示に過ぎず、限定して捉えられるべきではない。かかる添加剤の量は、個々の望ましい特性に従って、当業者が容易に決定しうる。
【０３１０】
圧縮錠は上記した嵩高いブレンドの製剤を圧縮することにより調製される固形剤形である。
【０３１１】
種々の実施態様にて、錠剤は一または複数の香料を含むであろう。
【０３１２】
他の実施態様にて、錠剤は最終的に圧縮された錠剤を覆うフィルムを含むであろう。ある実施態様にて、フィルムコーティングは式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の製剤からの放出の遅れを提供し得る。
【０３１３】
カプセルは、例えば、上記した化合物の嵩高いブレンドの製剤をカプセルに詰めることで調製されてもよい。ある実施態様にて、製剤（非水性懸濁液および溶液）がソフトゼラチンカプセルに詰められる。他の実施態様にて、該製剤は標準的なゼラチンカプセルまたはＨＰＭＣで構成されるカプセルなどの非ゼラチンカプセルに詰められる。もう一つ別の実施態様にて、製剤は、カプセルが丸呑みされるか、または食事の前にカプセルを開け、中身を食べ物に振りかける、スプリンクルカプセルに詰められる。
【０３１４】
種々の実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および一または複数の賦形剤を乾燥ブレンドに供し、経口投与した後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満または約６０分未満で実質的に崩壊し、それにより製剤を胃腸液に放出する、医薬組成物を提供するのに十分な硬度を有する、錠剤などの塊に圧縮される。
【０３１５】
他の実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む散剤は、一または複数の医薬賦形剤および香料を含むように処方される。かかる散剤は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および任意の医薬賦形剤を混合し、嵩高いブレンドの組成物を形成することで調製される。付加的な実施態様はまた、沈殿防止剤および／または湿潤剤を含む。この嵩高いブレンドは、単位用量のパッケージに、または複数回用量のパッケージ単位に均質に細分割される。
【０３１６】
さらに別の実施態様にて、発泡性散剤も調製される。発泡性の塩を用いて医薬を経口投与用の水に分散させる。
【０３１７】
ある実施態様にて、医薬固形経口剤形は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の制御放出を提供するように処方される。制御放出とは、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の、それが所望の特性に従って配合されている剤形からの、長期間にわたる放出をいう。制御放出特性は、例えば、徐放、持続放出、パルス放出、および遅延放出特性を包含する。即時放出組成物とは異なり、制御放出組成物は、所定の特性に従って、薬剤を対象に長期間にわたって送達することを可能とする。かかる放出速度は治療に効果的なレベルの薬剤を長期間にわたって提供し、それによってより長い期間の薬理学的応答を提供し、その一方で従来の即時放出性剤形と比べて副作用を最小限とすることを可能とする。かかるより長期の応答は、対応する即効性、即時放出製剤では達成されない、多くの固有の利点を提供する。
【０３１８】
ある実施態様にて、ここに記載の固形剤形は腸溶性被覆遅延放出性経口剤形として、すなわち、腸溶性コーティング剤を利用して小腸または大腸での放出に作用する、ここに記載の医薬組成物の経口剤形として処方される。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、活性成分および／または他の組成成分が、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、その顆粒、散剤、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する圧縮または成型された錠剤／型（被覆されているか、または被覆されていない）である。一の態様において、腸溶性被覆剤形は、それ自体が被覆されているか、または被覆されておらず、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセルの形態の形態である。
【０３１９】
いずれのコーティング剤も、コーティング剤のすべてがすべて約５より低いｐＨの胃腸液で溶解しないが、約５以上のｐＨで溶解するように、十分な厚みに塗布されるべきである。コーティング剤は典型的には次のいずれかより選択される：
【０３２０】
セラック（Shellac）−このコーティング剤はｐＨ＞７の媒体で溶ける；アクリル系ポリマー−適当なアクリル系ポリマーの一例として、メタクリル酸コポリマーおよびメタクリル酸アンモニウムのコポリマーが挙げられる。オイドラギット（Eudragit）シリーズＥ、Ｌ、Ｓ、ＲＬ、ＲＳおよびＮＥ（Rohm Pharma）が、有機溶媒、水性分散液または乾燥粉末に可溶化されている状態で利用可能である。オイドラギットシリーズＲＬ、ＮＥおよびＲＳは胃腸管にて不溶であるが、主として結腸を標的とするために使用される。オイドラギットシリーズＥは胃で溶ける。オイドラギットシリーズＬ、Ｌ−３０ＤおよびＳは胃で溶けず、腸で溶ける。酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）−ＰＶＡＰはｐＨ＞５で溶け、水蒸気および胃液をそれほど透過させない。
【０３２１】
噴霧またはパンコーティングなどの慣用的なコーティング技法はコーティング剤の塗布に利用される。コーティング剤の厚みは、局所デリバリーが腸管内の所望の部位に達するまで、経口用剤形が無傷のまま保持されるように十分な厚みでなければならない。
【０３２２】
他の実施態様にて、ここに記載の製剤は、パルス剤形を用いて送達される。パルス剤形は、ラグタイムを制御した後の所定の時点で、または特定の部位で、一または複数の即時放出パルスを提供する能力を有する。例示的なパルス剤形およびその製造方法が、米国特許第５，０１１，６９２号、第５，０１７，３８１号、第５，２２９，１３５号、第５，８４０，３２９号および第５，８３７，２８４号に開示されている。一の実施態様において、パルス剤形は、少なくとも２群の粒子（すなわち、多粒子）を含み、その各々がここに記載の製剤を含有する。第一群の粒子は、哺乳類で摂取されると、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を実質的に即時に投与することを提供する。第一群の粒子は、被覆されていないか、コーティング剤および／またはシーラントを含むかのいずれかとすることができる。一の態様において、第二群の粒子は被覆された粒子を含む。第二群の粒子上のコーティング剤は、摂取した後で、第二用量を放出するまでに、約２時間から約７時間の遅延を提供する。医薬組成物に適するコーティング剤は本願明細書に記載されているか、または当該分野にて公知である。
【０３２３】
ある実施態様にて、対象に経口投与するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの分散剤または沈殿防止剤を含む医薬製剤が提供される。該製剤は懸濁液のための散剤および／または顆粒であってもよく、水と混合して、実質的に均質な懸濁液が得られる。
【０３２４】
一の態様において、経口投与用の液体製剤の剤形は、限定されないが、医薬的に許容される水性経口分散液、乳濁液、溶液、エリキシル、ゲルおよびシロップからなる群より選択される水性懸濁液の形態である。例えば、Singhら、Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、第2版、754-757頁（2002）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に加えて、液体剤形は、（ａ）崩壊剤；（ｂ）分散剤；（ｃ）湿潤剤；（ｄ）少なくとも１つの保存剤、（ｅ）増粘剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味剤、および（ｇ）少なくとも１つの香料などの添加剤を含む。ある実施態様にて、水性分散液はさらに結晶阻害剤を含みうる。
【０３２５】
さらには、医薬組成物は、所望により、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含む、一または複数のｐＨ調節剤または緩衝剤を含んでもよい。かかる酸、塩基および緩衝剤は、許容される範囲で組成物のｐＨを維持するのに必要とされる量にて含まれてもよい。
【０３２６】
また、医薬組成物は、所望により、一または複数の塩を、組成物のオスモル濃度を許容される範囲にするのに必要とされる量で含んでもよい。かかる塩は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオンおよびクロリド、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、重炭酸、硫酸、チオ硫酸または重亜硫酸のアニオンを含む塩を含み；適当な塩は塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを包含する。
【０３２７】
他の医薬組成物は、所望により、一または複数の保存剤を含み、微生物活性を阻害してもよい。適当な保存剤は、メルフェンおよびチオマーサルなどの水銀含有物質；安定化二酸化塩素；および塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物を包含する。
【０３２８】
一の実施態様において、ここに記載の水性懸濁液および分散液は、米国薬局方（２００５年版、第９０５章）に記載されるように、少なくとも４時間均質状態を保持する。一の実施態様において、水性懸濁液は物理的な攪拌を１分に満たない時間続けることで均質な懸濁液に再び懸濁される。さらにもう一つ別の実施態様にて、均質な水性分散液を維持するのに攪拌は必要ではない。
【０３２９】
水性懸濁液および分散液における使用のための崩壊剤の例として、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはイモデンプンなどの天然デンプン、アルファ化デンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム；メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロースまたは、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースまたは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロースなどのセルロース；デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋ポリビニルピロリドン；アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギナート；寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、パクチンまたはトラガントなどのガム；デンプングリコール酸ナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；カチオン交換樹脂などの樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；ラウリル硫酸ナトリウム／混合デンプン等が挙げられる。
【０３３０】
ある実施態様にて、ここに記載の水性懸濁液および分散液に適する分散剤は、例えば、親水性ポリマー、電解質、ツィーン（Tween（登録商標））６０または８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、ならびに、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、マグネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー、エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）としても知られている）、ポロキサマー；およびポロキサミンなどの炭水化物を基礎とする分散剤を包含する。他の実施態様にて、分散剤は、次の：親水性ポリマー；電解質；ツィーン６０または８０；ＰＥＧ；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピル セルロースエーテル；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；マグネシウムアルミニウムシリケート；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；エチレンオキシドとホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー；またはポロキサミンで示される一の剤を含まない群より選択される。
【０３３１】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する湿潤剤は、限定されないが、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販品として入手可能な、例えば、ツィーン２０およびツィーン８０などのツィーン（登録商標））、およびポリエチレングリコール、オレイン酸、グリセリルモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスホチジルコリン等を包含する。
【０３３２】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する保存剤は、例えば、ソルベート酸カリウム、パラベン（例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール性化合物または塩化ベンズアルコニウムなどの四級化合物を包含する。本願発明で使用される保存剤は、微生物の増殖を阻害する濃度で剤形に配合される。
【０３３３】
本願明細書に記載の水性懸濁液および分散液に適する増粘剤は、限定されないが、メチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プラスドン（Plasdon）（登録商標）Ｓ−６３０、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギン酸塩、アカシア、キトサンおよびそれらの組み合わせを包含する。増粘剤の濃度は選択される剤および所望の粘度に依存するであろう。
【０３３４】
ある実施態様にて、液体製剤はまた、水または他の溶媒、安定化剤および乳化剤などの当該分野にて慣用的に使用される不活性な希釈剤を包含する。一例としての乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、コレステロール、コレステロールエステル、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油などの油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物等である。
【０３３５】
一例としての鼻腔内製剤は、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号；第５，１１６，８１７号；第６，３９１，４５２号；Ansel, H. C.ら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems、第6版, （1995）；Remington：The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005に記載されている。適当な担体の選択は、所望の経鼻用剤形、例えば液剤、懸濁液、軟膏またはゲルの正確な特性に依存する。経鼻用剤形は、一般に、活性成分の他に多量の水を含有する。ｐＨ調整剤、乳化剤または分散剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤または緩衝化剤および他の安定化および可溶化剤などの少量の他の賦形剤が所望により配合されていてもよい。好ましくは、経鼻用剤形は鼻汁と等張の状態とすべきである。
【０３３６】
吸入投与の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、エアロゾル、ミストまたは散剤として使用されるように処方される。ここに記載の医薬組成物は、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を用いる、加圧パックまたは噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態にて送達されるのが都合がよい。加圧エアロゾルの場合には、投与単位は、弁を設け、計量された量を送達することで決定されてもよい。吸入器または吸引器にて用いるための、ほんの一例としてのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、ここに記載の化合物の混合粉末および乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤を含有するように処方されてもよい。
【０３３７】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含むバッカル製剤は、当該分野にて既知の種々の製剤を用いて投与される。例えば、かかる製剤は、限定されないが、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号および第５，７３９，１３６号を包含する。加えて、ここに記載のバッカル剤形はさらに、該剤形を頬粘膜に吸着させるのに供する、生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体を含みうる。バッカルまたは舌下投与の場合、組成物は、慣用的な方法で処方される錠剤、トローチまたはゲルの形態にて服用されてもよい。
【０３３８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、経皮用剤形として調製される。一の実施態様において、ここに記載の経皮製剤は少なくとも３種の成分：（１）式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩；（２）浸透促進剤；および（３）水性補助剤を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤等などの付加的な成分を含む。ある実施態様にて、経皮用製剤は、さらには、経皮用製剤の吸収を強化し、経皮用製剤が皮膚から剥がれるのを防止するために裏地または裏地以外の材料を含む。他の実施態様にて、ここに記載の経皮用製剤は、飽和または過飽和状態を維持し、皮膚中への拡散を促進しうる。
【０３３９】
ある態様において、ここに記載の化合物の経皮投与に適する製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し、ポリマーまたは粘着剤に溶解および／または分散されている、脂溶性乳濁液または緩衝化された水性溶液とすることができる。一の態様において、かかるパッチは、医薬剤を持続的、パルス的または要求に応じて送達するように構成される。その上さらに、ここに記載の化合物の経皮用送達はイオントフォレーゼのパッチ等の手段により達成され得る。一の態様において、経皮パッチは式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を制御して送達することを提供する。一の態様において、経皮装置は、裏打ち材料と、該化合物および担体を任意に含有するリザバーと、所望により該化合物を宿主の皮膚に制御された所定の速度で長期にわたって送達するための速度調節バリアと、該装置を皮膚に固定するための手段とからなる包帯の形態である。
【０３４０】
ある態様において、式（Ｉ）の化合物またはまたは医薬的に許容される塩は、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する医薬組成物に処方される。一のある態様において、筋肉内、皮下または静脈内注射に適する製剤は、生理学的許容される滅菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、および滅菌注射可能な溶液または分散液に復元するための滅菌散剤を含む。適当な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒またはベヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール等）、それらの適当な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤を用い、分散液の場合で必要とされる粒径を維持し、および界面活性剤を用いることで、適切な流動性が維持され得る。ある実施態様にて、皮下注射に適する製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの添加剤を含有する。微生物の増殖の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等などの種々の抗菌剤および抗真菌剤により確保され得る。ある場合には、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を配合することが望ましい。注射可能な医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる剤を用いることでもたらされ得る。
【０３４１】
静脈内注射の場合、本願明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくは生理学的に相溶性のある緩衝液、例えばハンク溶液、リンガー溶液または生理学的セイライン緩衝液に処方される。経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適する浸透剤が該製剤にて使用される。かかる浸透剤は一般に当該分野にて知られている。他の非経口注射の場合、適当な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝液または賦形剤を含む水性または非水性溶液を包含する。かかる賦形剤は知られている。
【０３４２】
非経口用注射はボーラス注射または持続注入を含んでもよい。注射用製剤は単位剤形にて、例えばアンプルまたは保存剤を添加した複数回投与用容器にて提供される。本願明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中、滅菌懸濁液、溶液または乳濁液のように非経口注射に適する形態であってもよく、沈殿防止剤、安定化剤および／または分散剤などの処方化剤を含有してもよい。一の態様において、活性成分は、使用前に適当なベヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で復元する、散剤の形態である。
【０３４３】
ある実施態様にて、例えば、リポソームおよび乳濁液などの、医薬的化合物の送達システムが利用されてもよい。ある実施態様にて、本願発明にて提供される組成物はまた、とりわけ、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランより選択される、粘膜付着性ポリマーを包含しうる。
【０３４４】
ある実施態様にて、本願明細書に記載の化合物は局所投与され得、液剤、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バルム、クリームまたは軟膏などの、種々の局所投与可能な組成物に処方され得る。かかる医薬的化合物は可溶化剤、安定化剤、張性強化剤、緩衝剤および保存剤を含有しうる。
【０３４５】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、カカオ脂またはグリセリドなどの慣用的な坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等などの合成ポリマーを含有する、浣腸剤、直腸用ゲル、直腸用泡沫体、直腸用エアロゾル、懸濁液、ゼリー状坐剤または停留浣腸剤などの直腸用組成物に処方される。坐剤形態の組成物では、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの、所望によりカカオ脂と組み合わされていてもよい、低融点ワックスが最初に溶融する。
投与方法および治療計画
【０３４６】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、ＡＴＸ活性の阻害より利益がある疾患または病態の治療用医薬の製造にて使用される。加えて、かかる治療を必要とする対象におけるここに記載の疾患または病態の治療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグまたは医薬的に許容される溶媒和物を治療的に有効な量にて該対象に投与することを特徴とする。
【０３４７】
ある実施態様にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療用途においては、組成物は、一の疾患または病態に既に罹患している患者に、該疾患または病態の少なくとも１つの症状を治癒するか、または少なくとも部分的に阻む量にて投与される。この使用に効果的な量は、疾患または病態の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態、体重および薬物に対する応答、ならびに医師の判断に依存する。治療的に有効な量は、限定されないが、所望によって、用量評価臨床試験を含む、方法によって決定されてもよい。
【０３４８】
予防的処置にて、ここに記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または病態に感受的、さもなければその危険のある患者に投与される。かかる量は「予防的に有効な量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重等に依存する。患者に使用される場合、この使用に有効な量は、疾患、障害または病態の重度および経過、従前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに医者の判断に依存するであろう。一の態様において、予防的処置は、治療される疾患の少なくとも１つの徴候を以前に経験しているが、現在は寛解している哺乳類に、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を投与し、疾患または病態の徴候の再発を防止するを特徴とする。
【０３４９】
ある実施態様で患者の病態が改善されない場合、医者の裁量で、患者の疾患または病態の症状を改善するのに、さもなければその症状を制御または制限するために、該化合物が、慢性的に、すなわち、患者の人生を通して投与することを含め、長期間にわたって投与される。
【０３５０】
ある実施態様にて、投与される薬物の量は一時的に減少し、または一時的に一定期間中断（すなわち、「休薬」）されるかもしれない。特定の実施態様において、休薬の長さは２日と１年の間であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日または２８日より多くの日を含む。休薬の間の用量減少は、ほんの一例として、１０％−１００％であり、単なる例示として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％および１００％を含む。
【０３５１】
患者の病態の改善が認められれば、必要に応じて、維持用量が投与される。その後で、特定の実施態様にて、投与量または投与頻度あるいはその両方は、症状の関数として、疾患、障害または病態の改善が保持されるレベルにまで減少する。しかしながら、ある実施態様にて、患者は症状の再発に対して長期間をベースとする間欠的治療を必要とする。
【０３５２】
そのような量に対応する所定の薬剤の量は、個々の化合物、疾患、病態およびその重度、治療を必要とする対象または宿主の固有性（例えば、体重、性別）などの因子に応じて変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、治療される病態および治療される対象または宿主を含む、その場合を取り巻く個々の状況に従って決定され得る。しかしながら、一般に、成人を治療するのに利用される用量は、典型的には、０.０１ｍｇ−５０００ｍｇ／日の範囲にある。一の態様において、成人の治療に使用される用量は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日である。一の実施態様において、所望の用量は、都合よくは、単回用量にて、または同時に（または短時間のうちに）あるいは適当な間隔で、例えば一日に２回、３回、４回またはそれ以上に細分割した回数の用量で服用される。
【０３５３】
一の実施態様において、本願明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩に適する一日の投与量は、約０.０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施態様にて、限定されないが、ヒトを含む、大型の哺乳類にて示唆される一日の投与量は約０.５ｍｇないし約１０００ｍｇであり、都合よくは、限定されないが、一日に４回までを含む、細分割された用量にて投与される。一の実施態様において、一日の投与量は持続放出形態にて投与される。ある実施態様にて、経口投与に適する単位剤形は、約１ないし５００ｍｇの活性成分を含む。他の実施態様にて、一日の投与量または剤形にて活性な量は、個々の治療計画に関する多くの可変数に基づき、ここに示される範囲よりも下であるか、または上である。種々の実施態様にて、日用量および単位剤形は、限定されないが、使用される化合物の活性、治療される疾患または病態、投与方法、個々の対象の要件、治療される疾患または病態の重度、および顧問医の判断を含む、多数の可変数に基づき変動する。
【０３５４】
かかる治療計画の毒性および効能は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の測定を含む、細胞培養または実験動物での標準的薬理操作により決定される。毒性と治療作用の間の用量割合は治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０の間の割合として表される。ある実施態様にて、細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトを含む哺乳類にて使用される治療的に効果的な一日の投与量の範囲および／または治療的に効果的な単位投与量を系統立てて説明するのに使用される。ある実施態様にて、ここに記載の化合物の一日の投与量は、毒性が最小限であるＥＤ５０を含む、一連の血中濃度の範囲内にある。ある実施態様にて、一日の投与量範囲および／または単位投与量は、利用される剤形および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する。
併用療法
【０３５５】
ある場合には、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、もう一つ別の治療剤と併せて投与することが考えられる。単なる例示として、本願明細書に記載の化合物の一を服用した患者が経験する副作用の一が炎症である場合、抗炎症剤を最初の治療剤と併用して投与することが考えられる。
【０３５６】
あるいは、一の実施態様において、ここに記載の化合物の一の治療的有効性は、補助剤（すなわち、補助剤自体が最小限の治療的有用性を有してもよいが、もう一つ別の治療剤との併用にて、患者に対する治療的有用性は全体として強化される）の投与により強化される。あるいは、ある実施態様にて、患者が経験する利益はここに記載の化合物の一を、治療的利益をも有する、もう一つ別の治療剤（治療計画をも包含する）と一緒に投与することで増大される。
【０３５７】
一の特定の実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、第二の治療剤と共同して投与され、ここで式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩および第二の治療剤は治療される疾患、障害または病態の異なる態様を制御し、それによりいずれかの治療剤を単独で投与するよりも全体としてより大きな利益を提供する。
【０３５８】
ともかく、治療される疾患、障害または病態に環系なく、患者が経験する全体としての利益は、単純に２種の治療剤の相加であってもよく、あるいは患者は相乗的利益を経験してもよい。
【０３５９】
ある実施態様にて、本願明細書に開示の化合物の異なる治療的に有効な投与量は、ここに開示の化合物が付加的に治療的に有効な薬剤、補助剤等などの一または複数の付加剤と併用して投与された場合に、医薬組成物の処方にて、および／または治療計画にて使用されるであろう。併用治療計画にて用いるための薬物および他の剤の治療的に有効な投与量は、それ自体が活性である上記した薬物等と同様の手段により決定され得る。さらには、本願明細書に記載の防止／治療の方法は、メトロノーム投与、すなわち、毒性の副作用を最小限とするために、より頻繁に、より小用量にて付与する投与を用いることを包含する。ある実施態様にて、併用治療計画は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の投与を、本願明細書に記載の第二の剤で治療する前に、間に、または後に開始し、第二の剤で処置する間はいつでも、あるいは第二の剤での治療を終えた後も続ける、治療計画を包含する。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩ならびに併用にて使用される第二の剤が、同時に、または別々の時期に、および／または治療期間の間に短いまたは長い間隔で投与される、治療も包含する。併用治療はさらに、種々の時点で開始し、停止して患者の臨床管理を補助する、定期的な治療を包含する。
【０３６０】
併用療法用の組成物および方法が本願明細書にて提供される。一の態様によれば、ここに開示の医薬組成物は、ＡＴＸに依存するか、介在する疾患または病態を治療するのに使用される。
【０３６１】
緩和が求められる病態を治療、防止または改善する投与計画は種々の要因に従って修飾されることが理解される。これらの要因は、対象が罹患している疾患、障害または病態、ならびに対象の年齢、体重、性別、食事および病状を包含する。かくして、ある場合には、実際に利用される投与計画は変化し、ある実施態様にて本願明細書に記載の投与計画から逸脱している。
【０３６２】
本願明細書に記載の併用療法の場合、共同して投与される化合物の投与量は、共同して用いられる薬物の型に、使用される特定の薬物に、治療される疾患または病態等に応じて変化する。付加的な実施態様にて、一または複数の他の治療剤と共同して投与される場合、本願発明の化合物は一または複数の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。
【０３６３】
併用療法にて、複数の治療剤（その一つがここに記載の化合物の一つである）はいずれの順序でも、あるいは同時でも投与される。同時投与の場合、複数の治療剤が、ほんの一例として、単一の統一された形態にて、または複数の形態にて（例えば、単一のピルまたは２つの別々のピルとして）提供される。一の実施態様において、治療剤の一つが複数回の投与で付与され、もう一つ別の実施態様にて、２つ（あるとすれば、それ以上）が複数回の投与で付与される。同時投与以外の投与のある実施態様にて、複数回投与の間の時間は、０週から、４週未満と変化する。加えて、併用の方法、組成物および製剤は単に２種の薬剤の使用に限定されるものではなく；複数の治療剤の組み合わせも予想される。
【０３６４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および併用治療剤は、疾患または病態が発生する前、間または後に投与され、一の化合物を含有する組成物を投与するタイミングは多様である。かくして、一の実施態様において、ここに記載の化合物は予防剤として用いられ、病態または疾患を発症しやすい対象に同時に投与されて、疾患または病態の発生を防止する。もう一つ別の実施態様において、化合物および組成物は、その徴候を発する間に、または発した後できるだけ早く、対象に投与される。特定の実施態様にて、ここに記載の化合物は、疾患または病態の罹患が検出または疑われた後、可及的速やかに、かつ疾患の治療に必要とされる期間にわたって投与される。ある実施態様にて、治療に要する期間は変化し、その治療期間は各対象の特定の要求に適合するように調節される。例えば、特定の実施態様にて、ここに記載の化合物または該化合物を含有する製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月ないし約５年間投与される。
【０３６５】
一例として、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ＬＰＡ合成またはシグナル伝達経路の同じ点または他の点のいずれかで作用する、ＬＰＡ合成の阻害剤またはＬＰＡ受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ここに記載の疾患または病態を治療するのに本願発明にて包含される。
式（Ｉ）の化合物と併用して使用される典型的な薬剤
【０３６６】
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、癌を含む、増殖性障害などの病態または疾患の治療または予防方法は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、ほんの一例としての、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなどの白金基剤化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲンツズマブ、メトトレキセート、パクリタキセル（登録商標）、タキソール、テモゾロマイド、チオグアニンまたはホルモンを含む一連の薬剤（抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドトロピン放出ホルモン類似体）、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファンまたはメルファランもしくはメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、ゲフィニチニブまたはイマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤あるいはアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、かかる治療剤により誘発される徴候または症状を治療するための薬剤より選択される、少なくとも一つの付加的な薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする。
【０３６７】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、一または複数の抗癌剤と併用して投与または処方される。ある実施態様にて、一または複数の抗癌剤はあポト−シス促進剤である。抗癌剤の例として、限定されないが、以下の薬剤：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、あらゆるトランス−レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連性アポトーシス誘発性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、あらゆるトランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、タキソテール（登録商標）などのタキソール（登録商標）（パクリタキセル）およびタキソール（登録商標）のアナログが挙げられる。共通の構造的特徴として、基本となるタキサン骨格を有する化合物はまた、微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させる能力を有することが分かっており、ここに記載の化合物と組み合わせて癌を治療するのに有用であるかもしれない。
【０３６８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用される抗癌剤としてのさらなる例は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼシグナル伝達の阻害剤、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ウォルトマンニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えば、リツキサン）を包含する。
【０３６９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用して用いられる他の抗癌剤は、一または複数の以下の薬剤：アビラテロン；アバレリックス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；アコダゾール塩酸；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；アメタントロン酢酸；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンダムスチン塩酸；ベンゾドパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビサントレン塩酸；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；ブレオマイシン；ブレオマイシン硫酸；ボルテゾミブ；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カルセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；カルビシン塩酸；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロランブシル；シロルマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリックス；デニロイキンジフチトックス；デキソルマプラチン；デキストラゾキサン塩酸；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジクオン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシン塩酸；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンクエン酸；ドロモスタノロンプロピオン酸；ヅアゾマイシン；エダトレキセート；エフロルニチン塩酸；エルサミトルシン；エルトロンボパゴールアミン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；エピルビシン塩酸；エポエチンアルファ；エルブロゾール；エルロチニブ塩酸；エソルビシン塩酸；エストラムスチン；エストラムスチン ホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；エトポシドリン酸；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；ファドロゾール塩酸；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロキシウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスクイドン；ホストリエシンナトリウム；フルベストラン；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；ゲムシタビン塩酸；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガマイシン；ゴセレリン酢酸；ヒストレリン酢酸；ヒドロキシウレア；イダルビシン塩酸；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウレキセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシレート；イミクイモド；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；イリノテカン塩酸；イキサベピロン；ランレオチド酢酸；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；ロイプロ��ド酢酸；ロイコボリンカルシウム；ロイプロリド酢酸；レバミソール；リポソームシタラビン；リアロゾール塩酸；ロメトレソールナトリウム；ロムスチン；ロゾキサントロン塩酸；マソプロコール；メイタンシン；メクロレタミン塩酸；メゲストロール酢酸；メレンゲストロール酢酸；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトキササレン；メトプリン；メツレデパ；ミニンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；ミトキサントロン塩酸；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオン酸；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイエ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセドジナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；パゾパニブ塩酸；ペメトレキセドジナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；ペプロマイシン硫酸；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；ピロキサントロン塩酸；ピリカマイシン；プロメスタン；ポルフィメルナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドミムスチン；プロカルバジン塩酸；プロマイシン；プロマイシン塩酸；ピラゾフリン；キナクリン；ラロキシフェン塩酸；ラスブリカーゼ；組換えＨＰＶ二価ワクチン；組換えＨＰＶ四価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィノゴール；サフィノゴール塩酸；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホサトナトリウム；スパルソマイシン；スピロゲルマニウム塩酸；スピロムスチン；スピロプラチン；スロレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；スミチニブマレイン酸；タリソマイシン；タモキシフェンクエン酸；テコガランナトリウム；テガフール；テロキサントロン塩酸；テモゾロマイド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；タリドミド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；トポテカン塩酸；トレミフェン；トシツモマブおよびＩ１３１ヨーダイントシツモマブ；トラスツズマブ；トレストロン酢酸；トレチノイン；トリシリビンリン酸；トリメトレキセート；トリメトレキセートグルクロン酸；トリプトレリン；ツブロゾール塩酸；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；ビンブラスチン硫酸；ビンクリスチン硫酸；ビンデシン；ビンデシン硫酸；ビネピジン硫酸；ビングリシネート硫酸；ビンロイノシン硫酸；ビノレルビン酒石酸；ビンロシジン硫酸；ビンゾリジン硫酸；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；およびゾルビシン塩酸を包含する。
【０３７０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用して使用されるさらに別の抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然産物またはホルモン、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクホスファミド、クロランブシル等）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
【０３７１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用して使用される天然産物の例は、限定されないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答調節物質（例えば、インターフェロンアルファ）を包含する。
【０３７２】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用して使用されるアルキル化剤の例は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メイファラン等）、エチレニミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン等）またはトリアゼン（デカルバジン等）を包含する。代謝拮抗剤の例は、限定されるものではないが、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）またはピリミジンアナログ（例えば、フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を包含する。
【０３７３】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と併用して使用されるホルモンおよびアンタゴニストの例は、限定されないが、アドレノ副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸、メゲストロール酢酸、メドロキシプロゲステロン酢酸）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、テストステロンプロピオン酸、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えば、ロイプロリド）を包含する。癌の治療または予防用のここに記載の方法および組成物に用いることのできる他の薬剤は、白金配位複合体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換ウレア（例えば、ヒドロキシウレア）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）を包含する。
【０３７４】
微小管の安定化に起因してＧ２−Ｍ期にある細胞運動を停止させることで作用する抗癌剤の例は、限定されるものではないが、以下の市販されている薬物および開発中の薬物：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオン酸、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトルヒルチン（Altorhyrtin）（アルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９など）、セマドチン塩酸、エポシロン（エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、エポシロンＥ、エポシロンＦ、エポシロンＢＮ−オキシド、エポシロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポシロンＢ、２１−アミノエポシロンＢ、２１−ヒドロキシエポシロンＤ、２６−フルオロエポシロン、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、ビンクリスチン硫酸、クリプトフィチン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１  フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシン  エリュテロビン（デスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡ、およびＺ−エリュテロビンなど）、カルバエオシド、カリバエオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タクカリノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）−フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、レスベラスタチンリン酸ナトリウムを包含する。
【０３７５】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えば、ダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７またはＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトランまたはＢＩＢＲ１０４８と共同して投与される。
【０３７６】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、抗癌剤および／または放射線療法の使用に由来するかもしれない、吐き気または嘔吐を治療するために、制吐剤と組み合わせて使用される。制吐剤は、限定されるものではないが、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロンおよびザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン等など）、ドパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドムペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）およびその他（限定されないが、トリメトベンズアミド；ジンジャー、エメトロール、プロポフォールなど）を包含する。
【０３７７】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、貧血の治療に有用な薬剤と併用して使用される。かかる貧血の治療剤は、例えば、連続赤血球生成受容体アクチベータ（エポエチン−αなど）である。
【０３７８】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と併用して使用される。好中球減少症の治療に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生および機能を調節する造血成長因子を包含する。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを包含する。
【０３７９】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、放射線療法（または放射線治療）と組み合わせて使用される。放射線療法は、電離放射線を用いる癌または他の疾患の治療である。放射線療法は、皮膚、舌、咽頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮および／または頚部の癌などの局所的固形腫瘍の治療に使用され得る。白血病およびリンパ腫（各々、造血細胞およびリンパ系の癌）の治療にも使用され得る。
【０３８０】
癌細胞に放射線を送達する方法は、腫瘍または体腔に放射性移植片を直接配置することである。このことは内部放射線療法（小線源療法、間質性照射および腔内照射が内部放射線療法の型である）とも称される。内部放射線療法を用いる場合、放射線量は小部位に集められ、患者は２、３日の間在院する。内部放射線療法は、舌、子宮、前立腺、結腸および頚部の癌に使用されることが多い。
【０３８１】
「放射線療法」または「電離放射線」なる語は、限定されるものではないが、α、βおよびγ放射線および紫外線を含め、あらゆる形態の放射線を包含する。
免疫抑制剤
【０３８２】
一の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は一または複数の免疫抑制剤と併用して投与される。免疫抑制療法は、臨床的には、移植された臓器および組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶反応を治療または予防するのに；自己免疫疾患または最も可能性の高い自己免疫源である疾患（例えば、関節リウマチ、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病および潰瘍性大腸炎）の治療；および他の非自己免疫炎症疾患（例えば、長期制御性アレルギー喘息）および線維性病態の治療にて使用される。
【０３８３】
ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は副腎皮質ステロイドと一緒に投与される。ある実施態様にて、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、とりわけ：カルシニューリン阻害剤（限定されないが、サイクロスポリン、タクロリムスなど）；ｍＴＯＲ阻害剤（限定されないが、シロリムス、エベロリムスなど）；抗増殖剤（限定されないが、アザチオプリン、マイコフェノール酸など）；副腎皮質ステロイド（限定されないが、プレドニゾン、コルチゾン酢酸、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン酢酸、デオキシコルチコステロン酢酸、アルドステロン、ヒドロコルチゾンなど）；抗体（限定されないが、モノクローナル抗−ＩＬ−２Ｒα受容体抗体（バシリキシマブ、ダクリズマブ）、ポリクローナル抗Ｔ細胞抗体（抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）など）、Ｂ細胞アンタゴニスト、リツキシマブ、ナタリズマブと一緒に投与される。
【０３８４】
他の治療剤は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、ペニシラミン、サイクロスポリン、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、ピリミジンアナログ、タンパク質合成阻害剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アトガム（Ｒ）、チモグロブリン（登録商標）、ＯＫＴ３（登録商標）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サイクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、インターフェロン（ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、オピオイド、ＴＮＦ結合タンパク質（インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、ゴリムマブ）、レフルノミド、ゴールドチオグルコース、ゴールドチオマレエート、オーロフィン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、ＦＴＹ７２０、ならびに米国特許第７，０６０，６９７号に列挙されている剤を包含する。
【０３８５】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、サイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）またはタクロリムス（ＦＫ５０６）と併用して投与される。一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、限定されないが、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）および副腎皮質ステロイド（グルココルチコイド）を含む、抗炎症剤と組み合わせて哺乳類に投与される。
【０３８６】
ＮＳＡＩＤは、限定されるものではないが、アスピリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、コリンマグネシウムサリチル酸、コリンサリチル酸、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルロビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトロラック、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的阻害剤（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８など）を包含する。
【０３８７】
副腎皮質ステロイドは、限定されるものではないが、ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デソキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオチノロンアセトニド、フルオチノニド、フルコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロンおよびウロベタゾールを包含する。
【０３８８】
一の実施態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、限定されないが、ＢＡＹ  ｕ９７７３（ＥＰ００７９１５７６；１９９７年８月２７日公開を参照のこと）、ＤＵＯ−ＬＴ（Tsujiら、Org. Biomol. Chem.、1、3139-3141、2003を参照のこと）、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランクラスト、およびその誘導体またはアナログと組み合わせて投与される。
他の併用療法
【０３８９】
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、アテローム性動脈硬化症などのここに記載の病態または疾患の治療または予防のための方法は、ここに記載の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、ほんの一例としての、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、限定されるものではないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、特にそのアンモニウムまたはカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン、ＮＫ−１０４とも称される；ロスバスタチンを含む、そのラクトン化またはジヒドロキシオープン酸の形態のスタチンおよびその医薬的に許容される塩およびエステル）；脂質改変作用および他の医薬的活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；エゼチミベなどのコレステロール吸収阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９、４１４；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレン合成酵素阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても知られている）；アシル−補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１またはＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤ならびにＡＣＡＴ−１および−２の二元的阻害剤を含む、コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；ｍイクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）阻害剤；プロブコール；ナイアシン；胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘発剤；血小板凝集阻害剤、例えば糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリン；通常、グリタゾンと称される化合物、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンを含み、チアゾリジンジオンとして知られる構造群の範囲に含まれる化合物を含む、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト、ならびにチアゾリジンジオンの構造群の範囲外にあるＰＰＡＲγアゴニスト；クロフィブラート、微小化フェノフィブラートおよびゲムフィブロジルを含むフェノフィブラートなどのＰＰＡＲαアゴニスト；ＫＲＰ−２９７としての知られている、５−［（２、４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲ二元性α／γアゴニスト；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などのその医薬的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られている）；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミンなどのその医薬的に許容される塩またはエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロテンなどの抗酸化性ビタミン；ベータ遮断剤；ロサルタンなどのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤；ニフェジピンおよびジルチアゼムなどのカルシウムチャンネルブロッカー；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を亢進する薬剤；阻害剤およびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲリガンド；アレンドロネートナトリウムな��のビスホスホネート化合物；およびロフェコキシブおよびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
【０３９０】
本願明細書に記載もう一つ別の実施態様にて、ここに記載の病態または疾患を治療または予防するための方法は、ここに記載の化合物、医薬組成物または医薬を、少なくとも１つの、ＣＯＸ−２ 阻害剤；Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジル）アセタミジンなどの酸化窒素シンターゼ阻害剤；ファスジルなどのＲｈｏキナーゼ阻害剤；カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含むアンジオテンシンＩＩ型−１受容体アンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤；クロベネチンを含むナトリウムまたはカルシウムチャンネルブロッカー；ＳＫＢ２３９０６３を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；イスボグレル、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含むトロンボキサンＡＸ−シンセターゼ阻害剤；ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシオープン酸シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含むスタチン（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤）；神経保護剤、例えばフリーラジカル消去剤、カルシウムチャンネルブロッカー、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、エダラボン、ビタミンＣ、トロロックス（登録商標）、シチコリンおよびミニサイクリンなどの酸化防止剤、および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸などの反応性星状阻害剤；プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールおよびアセブトロールなどのベータアドレナリン作動性遮断剤；メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；トラキソプロジルなどのＮＲ２Ｂアンタゴニスト；５−ＨＴ１Ａアゴニスト；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；トロンビン阻害剤；アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧剤；シクランデレート；ノシセプチンアンタゴニストなどの血管拡張薬；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５逆アゴニスト；および選択的アンドロゲン受容体修飾因子より選択される付加的な薬剤と組み合わせて、患者に投与されることを特徴とする。
【０３９１】
本願明細書に記載のもう一つ別の実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、ほんの一例としての、ジメチルスルホキシド、オマリズマブおよびペントサンポリサルフェートより選択される少なくとも一つの付加的な薬剤と共同して投与される。
【０３９２】
本願明細書に記載のさらにもう一つ別の実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、呼吸器疾患の治療に使用される少なくとも一つの薬剤と共同して投与される。呼吸器疾患の治療に使用される薬剤は、限定されないが、気管支拡張剤（例えば、交感神経様作用剤およびキサンチン誘導体）、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、ロイコトリエン修飾因子、経鼻用うっ血除去剤、呼吸器酵素、肺表面活性剤、抗ヒスタミン（例えば、メピラミン（ピリラミン）、アンタゾリン、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ドキシラミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、フェニラミン、クロラフェナミン（クロルフェニラミン）、デキシクロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、トリプロリジン、セチリジン、シクリジン、クロルシクリジン、ヒドロキシジン、メクリジン、ロラタジン、デスロラチジン、プロメタジン、アリメマジン（トリメプラジン）、シプロヘプタジン、アザタジン、ケトチフェン、アクリバスチン、アステミゾール、セチリジン、ミゾラスチン、テルフェナジン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパラジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン）、粘液溶解剤、副腎皮質ステロイド、抗コリン作用剤、鎮咳剤、鎮痛剤、去痰剤、アルブテロール、エフェドリン、エピネフリン、ホモレロール、メタプロテレノール、テルブタリン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、フルチカゾンプロピオン酸、トリアムシノロンアセトニド、臭化イプラトロピウム、シュードエフェドリン、テオフィリン、モンテルカスト、ザフィルルカスト、アンブリセンタン、ボセンタン、エンラセンタン、シタクスセンタン、テゾセンタン、イロプロスト、トレプロスチニル、ピリフェニドン、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害剤、ＦＬＡＰ修飾因子および５−ＬＯ阻害剤を包含する。
【０３９３】
本願明細書に記載の特定の実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は抗炎症剤と共同して投与される。ある実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、限定されないが、エピネフリン、イソプロテレノール、オルシプレナリン、気管支拡張剤、グルココルチコイド、ロイコトリエン修飾剤、肥満細胞安定化剤、キサンチン、抗コリン作動剤、β−２アゴニスト、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＬＡＰ修飾因子または５−ＬＯ阻害剤より選択される少なくとも一つの付加的な剤と共同して投与される。β−２アゴニストは、限定されないが、短時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロールおよびビトルテロールメシレート）および長時間作用性β−２アゴニスト（例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよびクレンブテロール）を包含する。ＦＬＡＰ阻害剤および／またはＦＬＡＰ修飾因子は、限定されないが、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、３−［３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル−１−［４−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンジル］−５−（５−メチル−ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸、ＭＫ−８８６、ＭＫ−０５９１、ＢＡＹ−ｘ１００５ならびにＵＳ２００７／０２２５２８５、ＵＳ２００７／０２１９２０６、ＵＳ２００７／０１７３５０８、ＵＳ２００７／０１２３５２２およびＵＳ２００７／０１０５８６６（その各々を出典明示により本願明細書の一部とする）に記載の化合物を包含する。グルココルチコイドは、限定されないが、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンおよびモメタゾンを包含する。抗コリン作用剤は、限定されないが、イプラトロピウムおよびチオトロピウムを包含する。マスト細胞安定化剤は、限定されないが、クロモグリケートおよびネドクロミルを包含する。キサンチンは、以下に限定されないが、アミノフィリン、テオブロミンおよびテオフィリンを包含する。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランルカストおよびザフィルルカストを包含する。５−ＬＯ阻害剤、限定されないが、ジレウトン、ＶＩＡ−２２９１（ＡＢＴ７６１）、ＡＺ−４４０７およびＺＤ−２１３８およびＵＳ２００７／０１４９５７９、ＷＯ２００７／０１６７８４に見られる化合物を包含する。
【０３９４】
本願明細書に記載のもう一つ別の特定の実施態様にて、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、抗ヒスタミン、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイドおよびうっ血除去剤より選択される少なくとも一つの付加的な薬剤と一緒に投与される。ロイコトリエンアンタゴニストは、限定されないが、モンテルカスト、トメルカスト、プランクラストおよびザフィルルカストを包含する。
【０３９５】
一の態様において、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、限定されるものではないが、併用吸入剤（フルチカゾンとサルメテロールの経口用吸入剤（例、アドベア））；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口用吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾン吸入用エアロゾル；経口吸入用フルチカゾン粉末；モメタゾン吸入粉末；トリアムシノロン経口吸入剤）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；ザフィルクカスト；ジレウトン）；マスト細胞安定化剤（クロモリン吸入剤；ネドクロミル経口吸入剤）；モノクローナル抗体（オマリズマブ）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠剤；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、喘息の治療に使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
【０３９６】
一の態様において、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、限定されないが、抗ヒスタミンとうっ血除去剤の併用剤（セチリジンとシュードエフェドリン；デスロラタジンとシュードエフェドリンＥＲ；フェキソフェナジンとシュードエフェドリン；ロラタジンとシュードエフェドリン）；抗ヒスタミン（アゼラスチン経鼻スプレー；ブロムフェニラミン；ブロモフェニラミン経口懸濁液；カルビノキサミン；セチリジン；クロルフェニラミン；クレマスチン；デスロラタジン；デキサクロルフェニラミンＥＲ；デキサクロルフェニラミン経口シロップ；ジフェンヒドラミン経口剤；フェキソフェナジン；ロラタジン；プロメタジン）；うっ血除去剤（シュードエフェドリン）；ロイコトリエン修飾剤（モンテルカスト；モンテルカスト顆粒剤）；経鼻抗コリン作動剤（イプラトロピウム）；経鼻副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経鼻吸入剤；ブデソニド経鼻吸入剤；フルニソリド経鼻吸入剤；フルチカゾン経鼻吸入剤；モメタゾン経鼻スプレー；トリアムシノロン経鼻吸入剤；トリアムシノロン経鼻スプレー）；経鼻用うっ血除去剤（フェニレフリン）；経鼻用マスト細胞安定化剤（クロモリン経鼻スプレー）を含む、アレルギーの治療に使用される、一または複数の薬剤と共同して投与される。
【０３９７】
一の態様において、ここに記載のオートタキシン阻害剤は、限定されるものではないが、抗コリン作動剤−臭化イプラトロピウム経口吸入剤；併用吸入剤（アルブテロールとイプラトロピウム（例、コンビベント、デュオネブ）；フルチカゾンとサルメテロール経口吸入剤（例、アドベア））；副腎皮質ステロイド（デキサメタゾン錠；フルドロコルチゾン酢酸；ヒドロコルチゾン錠；メチルプレドニゾロン；プレドニゾロン液剤；プレドニゾン経口剤；トリアムシノロン経口剤）；吸入用ベータ−２アゴニスト（アルブテロール吸入剤；アルブテロール噴霧器用溶液；ホルモテロール；イソプロテレノール経口吸入剤；レバルブテロール；メタプロテレノール吸入剤；ピルブテロール酢酸経口吸入剤；サルメテロールエアロゾル吸入剤；サルメテロール粉末吸入剤；テルブタリン吸入剤）；吸入用副腎皮質ステロイド（ベクロメタゾン経口吸入剤；ブデソニド吸入溶液；ブデソニド吸入剤；フルニソリド経口吸入剤；フルチカゾンエアロゾル吸入剤；フルチカゾン粉末経口吸入剤；トリアムシノロン経口吸入剤）；粘液溶解剤（グアイフェネシン）；経口ベータ−２アゴニスト（アルブテロール経口シロップ；アルブテロール経口錠；メタプロテレノール；テルブタリン）；気管支拡張剤（アミノフィリン；オクストリフィリン；テオフィリン）を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を治療するのに使用される一または複数の薬剤と共同して投与される。
キット／製品
【０３９８】
本願明細書に記載の治療的用途に用いるためのキットおよび製品もここに記載される。かかるキットは、バイアル、チューブ等などの一または複数の容器を収容することを特徴とする、キャリア、パッケージまたは容器からなり、その容器の各々は、ここに記載の方法にて用いられる別々の成分のの一つを含み得る。適当な容器は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジおよび試験管を包含する。該容器は、例えば、ガラスまたはプラスチックを含む、いずれか許容れる材料で形成される。
【０３９９】
例えば、容器は、一または複数の本願明細書に記載の化合物を、所望により一の組成物にて、またはここに開示のもう一つ別の薬剤と組み合わせて含むことができる。容器は、所望により、滅菌性点検口を有してもよい（例えば、該容器は皮下注射針により穿刺可能な栓を有する静脈内溶液の袋またはバイアルであり得る）。かかるキットは、所望により、化合物と、識別記載、ラベルまたはここに記載の方法での使用に関連する指示書とを含んでもよい。
【０４００】
キットは、典型的には、一または複数の付加的な容器を含み、その各々は、本願明細書に記載の化合物の使用についての販売および使用者の基準より望ましい、一または複数の種々の材料（所望により濃縮された形態であってもよい試薬、および／または装置など）を有するであろう。かかる材料の非限定的な例として、限定されるものではないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物および／または使用説明を列挙するキャリア、パッケージ、容器、バイアルおよび／またはチューブ用ラベル、および／または使用説明についての添付文書が挙げられる。一連の指示書もまた、典型的には、含まれる。
【０４０１】
ラベルは容器上にあることも、容器に添付することもできる。ラベルを形成する文字、数字または他の符号が容器それ自体に貼り付け、成型、またはエッチングされている場合、ラベルは容器上にあり得、該容器も保持する貯蔵器またはキャリアの中に、ラベルが添付文書としてある場合、ラベルは該容器に添付され得る。ラベルは内容物が特定の治療用途に使用され得ることを示すように用いられ得る。ラベルは、ここに記載される方法にあるように、内容物の使用に関する方向を示し得る。
実施例
【０４０２】
これらの実施例は例示を目的として提供されるに過ぎず、何ら特許請求の範囲を制限するものではない。
化合物の合成
実施例１：［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１）の合成
【化２１】
2013536200.tif 000033
工程１：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０３】
３−メルカプトフェニル酢酸（３.０ｇ、１７.９ミリモル）およびクロロアセトン（１.５ｍＬ、１８.８ミリモル）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で合わせ、ついでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０.９ｍＬ、６２.７ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を滴下ロートにより室温で２０分間にわたって添加した。２時間後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を後処理し、表題化合物を固体として得た。
【化２２】
2013536200.tif 000034
工程２：［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０４】
［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸（０.２００ｇ、１.１２ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、次にフェニルヒドラジン（１２１μＬ、１.２３２ミリモル）を、つづいてＨＣｌ（１.２３２ｍＬ、エーテル中１.０Ｍ）を加えた。反応物を７０℃で１時間加熱し、ついで冷却し、水性後処理に供し、表題化合物を得た。
実施例２：［３−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−２）の合成
【化２３】
2013536200.tif 000035
工程１：［３−（６−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０５】
［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸（０.５００ｇ、２.２ミリモル）および３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０.４００ｇ、２.４５ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。反応液を７０℃１.５時間攪拌し、ついで水性後処理に供した。分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）により精製し、表題化合物が主たる成分である、分離可能な位置異性体の５：３混合物を得た。
実施例３：［３−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−３）の合成
【化２４】
2013536200.tif 000036
工程１：［３−（６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０６】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１の操作に従って調製した。
実施例４：［３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−４）の合成
【化２５】
2013536200.tif 000037
工程１：［３−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０７】
［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（０.０５０ｇ、０.１７ミリモル）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０.３７０ｍＬ、０.３７ミリモル、ヘキサン中１.０Ｍ）を加えた。５分後、ヨードメタン（１１μＬ、０.１８ミリモル）を加え、該反応物を室温に加温した。反応液をさらに５分間攪拌し、ついで水性後処理に供した。分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物を得た。
実施例５：［３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−５）の合成
【化２６】
2013536200.tif 000038
工程１：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０８】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１の操作に従って調製した。
【化２７】
2013536200.tif 000039
工程２：［３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４０９】
［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（０.０６２ｇ、０.１９ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却し、ついでナトリウムビス（トリメチル）アミド溶液（０.４２０ｍＬ、０.４２ミリモル、１.０Ｍ溶液）を加えた。反応液を１時間攪拌し、ついでヨードメタン（１３μＬ、０.２１ミリモル）を一度に添加した。標準的な水性後処理および分取性ＨＰＬＣによる精製に付し、表題化合物を得た。
実施例６：３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−６）の合成
【化２８】
2013536200.tif 000040
工程１：１−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オン
【０４１０】
３−ブロモチオフェノール（２.８９ｇ、１５.２９ミリモル）およびクロロアセトン（１.２７８ｍＬ、１６.０６ミリモル）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中で混合し、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６.６５ｍＬ、３８.２３ミリモル）を加え、反応物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温に加温させ、一夜攪拌した。ついで、該反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで抽出し、その有機相部分を濃縮して表題化合物を得た。
【化２９】
2013536200.tif 000041
工程２：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０４１１】
１−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オン（１.５ｇ、６.１２ミリモル）および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（１.２１ｇ、６.７３ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中で合わせ、反応物を８０℃に加熱し、一夜攪拌した。冷却後、該反応物を標準的操作を用いて後処理し、２種の位置異性体の粗混合物を得、次にそれをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、表題化合物を得た。
【化３０】
2013536200.tif 000042
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４１２】
３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（４.７６４ｇ、１３.５ミリモル）をトリエチルアミン（４.７ｍＬ、３３.７５ミリモル）とＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１５０ｍＬ）中で合わせ、Ｎ２（気体）を該混合物に３０分間にわたって通気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.９８８ｇ、１.３５ミリモル）を該反応物に加え、ついでＣＯ（気体）を外界圧で３０秒間通気した。次に、該混合物をＣＯの雰囲気下８０℃で４時間加熱し、つづいて標準的後処理に付した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を得た。
【化３１】
2013536200.tif 000043
工程４：３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４１３】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０７５２ｇ、０.２３ミリモル）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０.５００ｍＬ、０.５ミリモル、ヘキサン中１.０Ｍ）を加えた。１時間後、ヨードメタン（１１μＬ、０.１８ミリモル）を添加し、該反応物を３０分間にわたって室温に加温させ、ついで水性後処理に供した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化３２】
2013536200.tif 000044
工程５：３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４１４】
３−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０７９ｇ、０.２３ミリモル）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（２.３０ｍＬ、１Ｍ水溶液、２.３ミリモル）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ついで水性後処理操作に供した。分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）に付して表題化合物を得た。
実施例７：［３−（６−クロロ−１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−７）の合成
【化３３】
2013536200.tif 000045
工程１：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４１５】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１の操作に従って調製した。
【化３４】
2013536200.tif 000046
工程２：［３−（６−クロロ−１−イソブチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４１６】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸および１−ブロモ−２−メチルプロパンを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例８：｛３−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−８）の合成
【化３５】
2013536200.tif 000047
工程１：｛３−［６−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０４１７】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸および２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９：［３−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−９）の合成
【化３６】
2013536200.tif 000048
工程１：３−（１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４１８】
次の出発物質：［３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸および臭化ベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例１０：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１０）の合成
【化３７】
2013536200.tif 000049
工程１：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４１９】
１−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オン（４.０ｇ、１６.３ミリモル）をＭｅＯＨ：ＤＭＦ（１：１、１００ｍＬ）に溶かし、Ｎ２（気体）を該溶液に５分間通気した。トリエチルアミン（５.７ｍＬ、４０.８ミリモル）および（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.６００ｇ、０.８２ミリモル）を加え、ついでＣＯ（気体）を反応混合物中に５分間通気した。該反応物をＣＯ雰囲気下で保持し、８０℃で一夜加熱した。該反応物を後処理し、ついでシリカゲルのプラグを介して濾過し（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、濃縮して表題化合物を得た。
【化３８】
2013536200.tif 000050
工程２：３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４２０】
３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（３.６５ｇ、１６.２９ミリモル）および３−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（４.０１ｇ、１７.９２ミリモル）を一緒にｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）中に混合し、１時間加熱還流させた。冷却後、該反応物を濃縮し、ついで標準的後処理操作に供し、該粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物が主たる生成物である、分離可能な位置異性体の５：４混合物を得た。
【化３９】
2013536200.tif 000051
工程３：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４２１】
３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１.１３ｇ、３.０ミリモル）をＤＭＦに溶かし、０℃に冷却し、ついで水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.１５６ｇ、３.９ミリモル）を加えた。５分後、臭化ベンジル（０.５００ｍＬ、４.２ミリモル）を加え、該反応物を室温に加温させた。１時間後、該反応物を０℃に再度冷却し、ついで水性ＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｎ）でクエンチさせた。抽出した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化４０】
2013536200.tif 000052
工程４：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４２２】
３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０４０ｇ、０.０８６ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）に溶かし、ついでＬｉＯＨ（１Ｍ  水溶液）を加え、該反応物を室温で一夜攪拌した。酸−塩基抽出に付し、表題化合物を得た。
実施例１１：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１１）の合成
【化４１】
2013536200.tif 000053
工程１：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４２３】
３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０８０ｇ、０.１７ミリモル）、フェニルボロン酸（０.０４２ｇ、０.３４ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（０.０７３ｇ、０.８５ミリモル）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０.０１２ｇ、０.０２ミリモル）をＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（１：１、３ｍＬ）に懸濁させ、反応容器をＮ２（気体）でパージした。反応物を９０℃に加熱し、２時間経過後、該混合物を水性後処理に供し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た。
【化４２】
2013536200.tif 000054
工程２：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４２４】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１２：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１２）の合成
【化４３】
2013536200.tif 000055
工程１：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４２５】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ピリジンボロン酸を用い、実施例１１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化４４】
2013536200.tif 000056
工程２：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４２６】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−２−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１３：３−（１，６−ジベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１３）の合成
【化４５】
2013536200.tif 000057
工程１：３−（１，６−ジベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４２７】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよびベンジルボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例１１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化４６】
2013536200.tif 000058
工程２：３−（１，６−ジベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４２８】
次の出発物質：３−（１，６−ジベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１４：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−１４）の合成
【化４７】
2013536200.tif 000059
工程１：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４２９】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸および臭化ベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例１５：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−１５）の合成
【化４８】
2013536200.tif 000060
工程１：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４３０】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび臭化ベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化４９】
2013536200.tif 000061
工程２：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４３１】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１６：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（化合物１−１６）の合成
【化５０】
2013536200.tif 000062
工程１：１−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−２−オン
【０４３２】
３−ブロモフェノール（６.２７ｇ、３６ミリモル）および炭酸セシウム（２０．０ｇ、６１.２ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、室温で１５分間攪拌させた。クロロアセトン（４.３ｍＬ、５４ミリモル）を添加し、該反応物を１時間攪拌し、水性後処理に供した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化５１】
2013536200.tif 000063
工程２：３−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０４３３】
１−（３−ブロモ−フェノキシ）−プロパン−２−オン（５.９５ｇ、２６ミリモル）および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（４.６５ｇ、２６ミリモル）をＡＣＮ（１００ｍＬ）中で合わせ、該反応物を１時間加熱還流させた。冷却後、該反応物を標準的操作を用いて後処置させ、ついでシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、その副成分が表題化合物である、分離可能な位置異性体の３：４の混合物を得た。
【化５２】
2013536200.tif 000064
工程３：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０４３４】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび臭化ベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化５３】
2013536200.tif 000065
工程４：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
【０４３５】
次の出発物質：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェノキシ）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化５４】
2013536200.tif 000066
工程５：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
【０４３６】
３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（０.１００ｇ、０.２５ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、該溶液を０℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（０.７５０ｍＬ、ヘキサン中１.０Ｍ、０.７５ミリモル）を滴下し、該反応物を２０分間攪拌させ、次に付加的な量の水素化ジイソブチルアルミニウム（０.１００ｍＬ、ヘキサン中１.０Ｍ、０.１０ミリモル）を加えた。該反応物を２０分間攪拌させ、ついで水性ＨＣｌ（２ｍＬ、１Ｍ）でクエンチさせた。該反応物を標準的後処理操作に供し、表題化合物を得た。
【化５５】
2013536200.tif 000067
工程６：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル
【０４３７】
［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（０.０９２ｇ、０.２４３ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３μＬ、０.４８６ミリモル）を０℃のＤＣＭに溶かした。塩化メタンスルホニル（２８μＬ、０.３６５ミリモル）を加え、該反応物を５分間攪拌させ、次にシアン化ナトリウム（０.０２４ｇ、０.４８６ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。ついで、該反応物を減圧濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えた。該反応物を６０℃で２０分間加熱し、ついで水性後処理に供して表題化合物を得た。
【化５６】
2013536200.tif 000068
工程７：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０４３８】
［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル（０.０６５ｇ、０.１６８ミリモル）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ついで塩化アセチル（０.２４０ｍＬ、３.３６ミリモル）を加え、該混合物を３日間加熱還流させた。冷却後、該反応物を水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーに供し、表題化合物を得た。
【化５７】
2013536200.tif 000069
工程８：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０４３９】
次の出発物質：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１７：３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物１−１７）の合成
【化５８】
2013536200.tif 000070
工程１：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール
【０４４０】
３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（１.０８ｇ、２.６ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（６.５ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、６.５ミリモル）を滴下し、該反応物を３０分間攪拌させ、ついで付加的な量の水素化ジイソブチルアルミニウム（６.５ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、６.５ミリモル）を加えた。反応物を０℃に加温させ、ついでＨ２ＯおよびＨＣｌ（水溶液）でクエンチさせた。反応物を標準的後処理操作に供し、表題化合物を得た。
【化５９】
2013536200.tif 000071
工程２：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンズアルデヒド
【０４４１】
［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール（０.７５０ｇ、１.９ミリモル）をＤＣＭ：ＡＣＮ（９：１、２０ｍＬ）に溶かし、ついで４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０.３３４ｇ、２.８５ミリモル）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０.０６７ｇ、０.１９ミリモル）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上に直接ローディングした。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化６０】
2013536200.tif 000072
工程３：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
【０４４２】
トリメチルホスホノアセテート（２４８μＬ、１.７２ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却し、ついで水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.０４２ｇ、１.７７ミリモル）を加え、該反応物を１０分間攪拌した。３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンズアルデヒド（０.２２５ｇ、０.５７ミリモル）をＴＨＦ溶液として添加し、該反応物を室温に加温させた。３０分後、該反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで水性ＨＣｌ（５ｍＬ、１Ｍ）でクエンチさせた。標準的後処理操作に供して表題化合物を得た。
【化６１】
2013536200.tif 000073
工程４：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸
【０４４３】
次の出発物質：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化６２】
2013536200.tif 000074
工程５：３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸
【０４４４】
（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸（０.２９１２ｇ、０.６７ミリモル）をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（７：３、１０ｍＬ）に溶かし、ついでパラジウム炭素（０.２１４ｇ、１０重量％、湿った５０％Ｈ２Ｏ）を加え、Ｈ２（気体）を該混合物に５分間にわたって通気した。反応液をＨ２雰囲気下で一夜攪拌し、ついでパラジウム炭素を濾過した。標準的後処理操作、つづいて分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）に供し、表題化合物を得た。
実施例１８：３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１８）の合成
【化６３】
2013536200.tif 000075
工程１：３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４４５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび臭化４−フルオロベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化６４】
2013536200.tif 000076
工程２：３−［６−クロロ−１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４４６】
次の出発物質：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１９：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１９）の合成
【化６５】
2013536200.tif 000077
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４４７】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.１００ｇ、０.３０ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かし、次に水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.０１５ｇ、０.３６ミリモル）を、つづいて（１−ブロモエチル）ベンゼン（０.０４５ｍＬ、０.３３ミリモル）を加えた。１時間経過後、該反応物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチさせ、つづいて標準的後処置に付した。シリカゲルクロマトグラフィーに供して表題化合物を得た。
【化６６】
2013536200.tif 000078
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４４８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例２０：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２０）の合成
【化６７】
2013536200.tif 000079
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４４９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび２−（ブロモメチル）ナフタレンを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化６８】
2013536200.tif 000080
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４５０】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ナフタレン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例２１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２１）の合成
【化６９】
2013536200.tif 000081
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４５１】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０５０ｇ、０.１５ミリモル）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、反応物を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.３７５ｍＬ、ヘキサン中１.０Ｍ溶液、０.３７５ミリモル）を加え、該反応物を５分間攪拌させ、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.０５７ｇ、０.２２５ミリモル）を加えた。 氷浴を取り外し、５分後に、付加的な部分の３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.０７５ミリモル）および少量のヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えた。反応物を５０℃に加熱し、３０分後、付加的な部分の３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.０７５ミリモル）を加えた。該反応物を一夜攪拌し、ついで標準的水性後処理操作に供した。
【０４５２】
付加的な部分の出発物質、３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０７５ｇ、０.２３ミリモル）と一緒に回収された粗製物質を、ＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、該反応物を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.９５ミリモル）を加え、５分後に、３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.５７ミリモル）を添加し。氷浴を取り外した。１０分後、反応混合物のＬＣＭＳは、出発物質が消費され、生成物も系内にてチルエステルから遊離酸に加水分解されていることを示した。標準的な水性後処理および分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）に供し、表題化合物を得た。
実施例２２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２２）の合成
【化７０】
2013536200.tif 000082
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４５３】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０５０ｇ、０.１５ミリモル）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（０.３７５ｍＬ、０.３７５ミリモル、ヘキサン中１.０Ｍ）を加えた。３−（クロロメチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０.０４４ｇ、０.２２５ミリモル）を加え、反応物を室温に加温させた。２０分後、反応物を５０℃で１時間加熱し、ついで水性後処理に供して表題化合物を得た。
【化７１】
2013536200.tif 000083
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４５４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例２３：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２３）の合成
【化７２】
2013536200.tif 000084
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４５５】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０５０ｇ、０.１５ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かし、冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０.０１５ｇ、０.３７５ミリモル）を加えた。１５分後、４−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.０５７ｇ、０.２２５ミリモル）を加え、反応物を室温で７０分間攪拌した。ついで、該反応物を５０℃で２時間加熱し、ついで標準的な水性後処理に供した。分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中１０−１００％ＡＣＮ）に供して表題化合物を副成分として得た。
実施例２４：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２４）の合成
【化７３】
2013536200.tif 000085
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４５６】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.０５０ｇ、０.１５ミリモル）および２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（０.０４９ｇ、０.１７５ミリモル）をＤＭＦ：ＴＨＦ（１：１、４ｍＬ）に溶かし、該混合物を０℃に冷却した。炭酸セシウム（０.１２２ｇ、０.３７３ミリモル）を加え、該反応物を９０℃で３０分間加温した。反応物を水性後処理およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を得た。
【化７４】
2013536200.tif 000086
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４５７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例２５：３−［６−クロロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２５）の合成
【化７５】
2013536200.tif 000087
工程１：３−［６−クロロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４５８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび２−クロロメチル−４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン塩酸塩を用い、実施例２４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化７６】
2013536200.tif 000088
工程２：３−［６−クロロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸の合成
【０４５９】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−ピリジン−２−イルメチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例２６：３−（６−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２６）の合成
【化７７】
2013536200.tif 000089
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４６０】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.２５２ｇ、０.７５９ミリモル）、（±）−トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８μＬ、０.１５ミリモル）、ヨードベンゼン（１０３μＬ、０.９１１ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（０.４０２ｇ、１.８９ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.００７２ｇ、０.０４ミリモル）をトルエン（０.７５０ｍＬ）に溶かし、反応容器をＮ２（気体）で１分間パージした反応物を１２０℃に加熱し、一夜攪拌した。標準的な後処理操作に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）に供して表題化合物を得た。
【化７８】
2013536200.tif 000090
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４６１】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例２７：３−（１−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２７）の合成
【化７９】
2013536200.tif 000091
工程１：３−（１−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４６２】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.１００ｇ、０.３ミリモル）をＣｕＯ（０.００２４ｇ、０.０３ミリモル）、炭酸カリウム（０.０４１ｇ、０.３ミリモル）および４−ブロモビフェニル（０.０６９９ｇ、０.３ミリモル）と共にＤＭＦ（１５０μＬ）中で合わせ、該反応物を１７０℃に一夜加熱した。冷却後、該反応物を標準的な水性後処理に付し、表題化合物を粗製混合物として得、それを精製することなく次工程に直接供した。
【化８０】
2013536200.tif 000092
工程２：３−（１−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４６３】
次の出発物質：３−（１−ビフェニル−４−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例２８：３−（１−ビフェニル−３−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−２８）の合成
【化８１】
2013536200.tif 000093
工程１：３−（１−ビフェニル−３−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４６４】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ブロモビフェニルを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化８２】
2013536200.tif 000094
工程２：３−（１−ビフェニル−３−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４６５】
次の出発物質：３−（１−ビフェニル−３−イル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例２９：３−［６−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−２９）の合成
【化８３】
2013536200.tif 000095
工程１：３−［６−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４６６】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび１−ブロモ−３−クロロベンゼンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化８４】
2013536200.tif 000096
工程２：３−［６−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４６７】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３０：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３０）の合成
【化８５】
2013536200.tif 000097
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４６８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例２６、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化８６】
2013536200.tif 000098
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４６９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例３１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３１）の合成
【化８７】
2013536200.tif 000099
工程１：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール
【０４７０】
３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（０.５００ｇ、１.４ミリモル）をＫ２ＣＯ３（０.４８８ｇ、３.５ミリモル）および２−フルオロピリジン（８７μＬ、２.１ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中、２００℃で２０分間反応させた。該反応物を２００℃でのマイクロ波にさらに１０分間戻した。標準的後処理に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得た。
【化８８】
2013536200.tif 000100
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４７１】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化８９】
2013536200.tif 000101
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４７２】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３２）の合成
【化９０】
2013536200.tif 000102
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４７３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化９１】
2013536200.tif 000103
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４７４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３３：３−［６−クロロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３３）の合成
【化９２】
2013536200.tif 000104
工程１：３−［６−クロロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４７５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化９３】
2013536200.tif 000105
工程２：３−［６−クロロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４７６】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３４）の合成
【化９４】
2013536200.tif 000106
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４７７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−メチルピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化９５】
2013536200.tif 000107
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４７８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３５：［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物１−３５）の合成
【化９６】
2013536200.tif 000108
工程１：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４７９】
［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸（３.６９ｇ、１６.５ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ついで３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３.２５ｇ、１８.１５ミリモル）を加えた。反応物を７０℃で２時間加熱し、ついで冷却させ、水性後処理に供し、表題化合物を含む、位置異性体の混合物を得た。該粗製物質はさらに精製することなく進んで次工程に供された。
【化９７】
2013536200.tif 000109
工程２：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０４８０】
［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（前工程から由来）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加え、該反応物を室温で２時間攪拌した。該反応物を標準的な後処理操作に供し、ついでシリカゲルクロマトグラフィーを通して精製し、表題化合物を得た。
【化９８】
2013536200.tif 000110
工程３：［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０４８１】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化９９】
2013536200.tif 000111
工程４：［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０４８２】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例３６：３−［６−クロロ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３６）の合成
【化１００】
2013536200.tif 000112
工程１：３−［６−クロロ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４８３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−エトキシピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１０１】
2013536200.tif 000113
工程２：３−［６−クロロ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４８４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３７：３−［６−クロロ−１−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３７）の合成
【化１０２】
2013536200.tif 000114
工程１：３−［６−クロロ−１−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４８５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび３−ブロモ−５−メトキシピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１０３】
2013536200.tif 000115
工程２：３−［６−クロロ−１−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０４８６】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３８：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−３８）の合成
【化１０４】
2013536200.tif 000116
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０４８７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモピリミジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１０５】
2013536200.tif 000117
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０４８８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例３９：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−３９）の合成
【化１０６】
2013536200.tif 000118
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０４８９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１０７】
2013536200.tif 000119
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸の合成
【０４９０】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４０：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸（化合物１−４０）の合成
【化１０８】
2013536200.tif 000120
工程１：３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０４９１】
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸（２.５ｇ、１１.６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。該反応物を一夜加熱還流させ、ついで標準的な水性後処理に付した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化１０９】
2013536200.tif 000121
工程２：４−メトキシ−３−（２−オクチルオキシカルボニル−エチルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０４９２】
３−ブロモ−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル（１.６１ｇ、６.６２ミリモル）およびイソオクチル−３−メルカプトプロピオネート（１.７３ｇ、７.９５ミリモル）をジオキサン（２６ｍＬ）に溶かし、該混合物にＮ２（気体）を１０分間拡散させた。ジイソプロピルエチルアミン（２.３１ｍＬ、１３.２５ミリモル）、キサントホス（Xanthphos）（０.１９１７ｇ、０.３３ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.１５１７ｇ、０.１６６ミリモル）を添加し、該混合物にＮ２（気体）を５分間拡散させた。ついで、該反応物を９０で２時間加熱し、その後で該混合物を濾過して固体の不純物を除去した。該混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化１１０】
2013536200.tif 000122
工程３：３−メルカプト−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０４９３】
４−メトキシ−３−（２−オクチルオキシカルボニル−エチルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（２.９３ｇ、７.４０ミリモル）をＴＨＦに溶かし、該混合物を−７８℃でチルドさせた。Ｎ２（気体）を該反応混合物に通気させ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８.８８ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、８.８８ミリモル）をシリンジを介して２分間にわたって添加した。反応液を−７８℃で１時間攪拌させ、ついで１０℃に２時間にわたってゆっくりと加温させた。ついで、反応物を１Ｎ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）でクエンチさせ、標準的な水性後処理に供した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：ＭｅＯＨ（９８：２）中０−１０％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化１１１】
2013536200.tif 000123
工程４：４−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０４９４】
３−メルカプト−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル（１.２９ｇ、６.０８ミリモル）およびトリエチルアミン（２.１２ｍＬ、１５.１９ミリモル）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に０℃で溶かした。次に、クロロアセトン（０.５８ｍＬ、７.２９ミリモル）を加え、反応物を室温で３０分間攪拌した。ついで、該反応物を室温にまでゆっくりと加温し、付加的に３０分間攪拌した。標準的な水性後処理に、つづいてシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化１１２】
2013536200.tif 000124
工程５：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０４９５】
次の出発物質：４−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例１０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１１３】
2013536200.tif 000125
工程６：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０４９６】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル（０.１７５ｇ、０.４６６ミリモル）を、ＣｕＯ（３.７１ｍｇ、０.０４６ミリモル）、炭酸カリウム（０.０８０５ｇ、０.５８２ミリモル）および３−ブロモピリジン（０.２２９ｍＬ、２.３３ミリモル）と一緒にＤＭＦ（２５０μＬ）中で合わせ、該反応物を１７０℃に一夜加熱した。冷却後、該反応物を標準的な水性後処理に付し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ９８：２））により精製し、表題化合物を得た。
【化１１４】
2013536200.tif 000126
工程７：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸
【０４９７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例４１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−安息香酸（化合物１−４１）の合成
【化１１５】
2013536200.tif 000127
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０４９８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４０、工程６に記載の操作に従って調製した。
【化１１６】
2013536200.tif 000128
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−安息香酸
【０４９９】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例４２：３−（６−クロロ−１−イソチアゾール−４−イル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物１−４２）の合成
【化１１７】
2013536200.tif 000129
工程１：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸
【０５００】
３−メルカプト−安息香酸（５.０ｇ、３２.３ミリモル）およびトリエチルアミン（１１.３ｍＬ、８１.１ミリモル）を０℃のＴＨＦに溶かした。ついで、クロロアセトン（２.７ｍＬ、３３.９ミリモル）を添加し、該反応物を室温にまでゆっくりと加温させ、それを一夜攪拌した。標準的な水性後処理に付して表題化合物を得、それをさらに精製することなく進んで次工程に供した。
【化１１８】
2013536200.tif 000130
工程２：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５０１】
上記した反応からの３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸をエタノールに溶かし、触媒量の濃Ｈ２ＳＯ４を加えた。反応を分析用ＴＬＣでモニター観察し、反応が終了した時に、該反応物を濃縮乾固させ、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を得た。
【化１１９】
2013536200.tif 000131
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５０２】
次の出発物質：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例１０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１２０】
2013536200.tif 000132
工程４：３−（６−クロロ−１−イソチアゾール−４−イル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５０３】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（０.２５０ｇ、０.７２３ミリモル）を、ＣｕＯ（０.１１８ｇ、１.４８ミリモル）、炭酸カリウム（０.１３０ｇ、０.９４１ミリモル）および４−ブロモイソチアゾール（０.２５０ｇ、１.５２ミリモル）とピリジン（２ｍＬ）中で合わせ、該反応物を１４５℃に一夜加熱した。冷却後、反応物をＨ２ＯおよびＤＣＭの間に分配させ、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化１２１】
2013536200.tif 000133
工程５：３−（６−クロロ−１−イソチアゾール−４−イル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０５０４】
３−（６−クロロ−１−イソチアゾール−４−イル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（０.０７３ｇ、０.１８２ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０.７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０.７５ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０４０ｇ、０.９５３ミリモル）を加えた。反応液を室温で攪拌させ、分析用ＬＣＭＳでモニターした。出発物質が残っていないならば、反応物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、ｐＨ３に達するまでクエン酸を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機部分をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）に付して精製し、表題化合物を得た。
実施例４３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−４３）の合成
【化１２２】
2013536200.tif 000134
工程１：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５０５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１２３】
2013536200.tif 000135
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５０６】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル. を用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４４：３−［６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−４４）の合成
【化１２４】
2013536200.tif 000136
工程１：３−［６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５０７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−イソプロピルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１２５】
2013536200.tif 000137
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸の合成
【０５０８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４５：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−４５）の合成
【化１２６】
2013536200.tif 000138
工程１：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０５０９】
次の出発物質：（３−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステルおよびクロロアセトンを用い、実施例４２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１２７】
2013536200.tif 000139
工程２：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０５１０】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例１０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１２８】
2013536200.tif 000140
工程３：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０５１１】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１２９】
2013536200.tif 000141
工程４：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０５１２】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４６：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物１−４６）の合成
【化１３０】
2013536200.tif 000142
工程１：３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１３】
次の出発物質：３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸を用い、実施例４０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１３１】
2013536200.tif 000143
工程２：３−（２−オクチルオキシカルボニル−エチルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１４】
次の出発物質：３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１３２】
2013536200.tif 000144
工程３：３−メルカプト−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１５】
次の出発物質：３−（２−オクチルオキシカルボニル−エチルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４０、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化１３３】
2013536200.tif 000145
工程４：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１６】
次の出発物質：３−メルカプト−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよびクロロアセトンを用い、実施例４０、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１３４】
2013536200.tif 000146
工程５：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１７】
次の出発物質：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩. を用い、実施例１０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１３５】
2013536200.tif 000147
工程６：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５１８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１３６】
2013536200.tif 000148
工程７：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸
【０５１９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４７：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸（化合物１−４７）の合成
【化１３７】
2013536200.tif 000149
工程１：（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０５２０】
トリイソプロピルシランチオール（６.７ｍＬ、３１.２ミリモル）を０℃のＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶かし、水素化ナトリウム（１.２５ｇ、鉱油中６０％分散液、３１.３ミリモル）を加え、ついで該溶液を室温に加温させた。その一方で、（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（６.３８ｇ、２３.４ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２（気体）を拡散させた。 第一溶液を第二溶液に加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１.３ｇ、１.１ミリモル）も添加した。該反応物を一夜加熱還流させ、ついで標準的な水性後処理に供した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化１３８】
2013536200.tif 000150
工程２：［４−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０５２１】
（４−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（２.５ｇ、６.５３ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム（６.６ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ、６.６ミリモル）を加え、該反応物を１５分間攪拌し、その後で分析用ＴＬＣは反応の完了を示した。クロロアセトン（０.５２０ｍＬ、６.５３ミリモル）を加え、反応物を室温に加温させた。分析用ＴＬＣが反応の完了を示した時に、それを標準的後処理操作に供し、次にシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を得た。
【化１３９】
2013536200.tif 000151
工程３：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０５２２】
次の出発物質：［４−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例１０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１４０】
2013536200.tif 000152
工程４：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０５２３】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メトキシ−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１４１】
2013536200.tif 000153
工程５：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸
【０５２４】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メトキシ−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４８：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−４８）の合成
【化１４２】
2013536200.tif 000154
工程１：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０５２５】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１４３】
2013536200.tif 000155
工程２：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０５２６】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例４９：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酪酸（化合物１−４９）の合成
【化１４４】
2013536200.tif 000156
工程１：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酪酸エチルエステル
【０５２７】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよびヨードエタンを用い、実施例１０８、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１４５】
2013536200.tif 000157
工程２：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酪酸
【０５２８】
次の出発物質：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酪酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５０：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メチル−安息香酸（化合物１−５０）の合成
【化１４６】
2013536200.tif 000158
工程１：４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５２９】
トリイソプロピルシランチオール（１４.２８ミリモル、３.０７ｍＬ）のＴＨＦ中０℃での攪拌溶液に、水素化ナトリウム（１４.２８ミリモル、鉱油中６０重量％分散液、０.５７ｇ）を添加した。３０分後、該混合物を室温での３−ブロモ−４−メチル安息香酸エチル（１０.９９ミリモル、２.６７ｇ）の溶液に、つづいてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.５５ミリモル、０.６４ｇ）に添加した。得られた混合物を還流温度にまで加温し、１８時間攪拌させ、ついで室温に冷却し、標準的な水性後処理に供し、表題化合物を得、その粗製物を次工程に使用した。
【化１４７】
2013536200.tif 000159
工程２：４−メチル−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５３０】
４−メチル−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル（工程１からの粗製物）の０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（１３.９ミリモル、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、１３.９ｍＬ）を添加した。２５分後、トリエチルアミン（３４.７ミリモル、４.７４ｍＬ）を、つづいてクロロアセトン（１６.７ミリモル、１.３３ｍＬ）を添加した。反応液を付加的に５分間攪拌し、ついで標準的な水性後処理に供した。粗製物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）に付して表題化合物を得た。
【化１４８】
2013536200.tif 000160
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５３１】
次の出発物質：４−メチル−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１４９】
2013536200.tif 000161
工程４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５３２】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１５０】
2013536200.tif 000162
工程５：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メチル−安息香酸
【０５３３】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−４−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５１：３−ブロモ−５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５１）の合成
【化１５１】
2013536200.tif 000163
工程１：３−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５３４】
次の出発物質：３−ブロモ−５−ヨード−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１５２】
2013536200.tif 000164
工程２：３−ブロモ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５３５】
次の出発物質：３−ブロモ−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１５３】
2013536200.tif 000165
工程３：３−ブロモ−５−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５３６】
次の出発物質：３−ブロモ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１５４】
2013536200.tif 000166
工程４：３−ブロモ−５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５３７】
次の出発物質：３−ブロモ−５−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１５５】
2013536200.tif 000167
工程５：３−ブロモ−５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５３８】
次の出発物質：３−ブロモ−５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−メチル−安息香酸（化合物１−５２）の合成
【化１５６】
2013536200.tif 000168
工程１：３−メチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５３９】
次の出発物質：３−ブロモ−５−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１５７】
2013536200.tif 000169
工程２：３−メチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５４０】
次の出発物質：３−メチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１５８】
2013536200.tif 000170
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５４１】
次の出発物質：３−メチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１５９】
2013536200.tif 000171
工程４：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５４２】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１６０】
2013536200.tif 000172
工程５：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−メチル−安息香酸
【０５４３】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５３：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸（化合物１−５３）の合成
【化１６１】
2013536200.tif 000173
工程１：３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５４４】
次の出発物質：３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１６２】
2013536200.tif 000174
工程２：３−トリフルオロメチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５４５】
次の出発物質：３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１６３】
2013536200.tif 000175
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５４６】
次の出発物質：３−トリフルオロメチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１６４】
2013536200.tif 000176
工程４：３−［６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステル
【０５４７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１６５】
2013536200.tif 000177
工程５：３−［６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸
【０５４８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−トリフルオロメチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５４：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸（化合物１−５４）の合成
【化１６６】
2013536200.tif 000178
工程１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５４９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１６７】
2013536200.tif 000179
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸
【０５５０】
次の出発物質３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５５：３−｛６−クロロ−２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物１−５５）の合成
【化１６８】
2013536200.tif 000180
工程１：４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール
【０５５１】
４−ブロモ−１−Ｈ−ピラゾール（９.４ミリモル、１.３８ｇ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード−エタン（２８.２ミリモル、２.７５ｍＬ）および炭酸セシウム（１４.１ミリモル、４.５８ｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で合わせ、室温で一夜攪拌した。得られた混合物を標準的な水性後処理に付し、表題化合物を得、その粗製物を次の工程にて使用した。
【化１６９】
2013536200.tif 000181
工程２：３−｛６−クロロ−２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステル
【０５５２】
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（１.３ミリモル、０.４５ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物に、４−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール（２.６ミリモル、０.６０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.１３ミリモル、０.０２５ｇ）、三塩基性リン酸カリウム（３.２５ミリモル、０.６９ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０.５２ミリモル、０.０５６ｍＬ）を添加した。該反応容器をしっかりと蓋をし、１２０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、標準的な水性後処理に供した。粗製残渣を分取性ＲＰ−ＨＰＬＣに付し、表題化合物を得た。
【化１７０】
2013536200.tif 000182
工程３：３−｛６−クロロ−２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸
【０５５３】
次の出発物質：３−｛６−クロロ−２−メチル−１−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５６：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５６）の合成
【化１７１】
2013536200.tif 000183
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５５４】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−４−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−メチル−ピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１７２】
2013536200.tif 000184
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５５５】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５７：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５７）の合成
【化１７３】
2013536200.tif 000185
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５５６】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピルピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１７４】
2013536200.tif 000186
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５５７】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５８：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５８）の合成
【化１７５】
2013536200.tif 000187
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５５８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−フェニルピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１７６】
2013536200.tif 000188
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５５９】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例５９：３−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−５９）の合成
【化１７７】
2013536200.tif 000189
工程１：３−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５６０】
出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−ベンジルピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１７８】
2013536200.tif 000190
工程２：３３−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５６１】
次の出発物質：３−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６０：３−［６−クロロ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−６０）の合成
【化１７９】
2013536200.tif 000191
工程１：３−［６−クロロ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５６２】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１８０】
2013536200.tif 000192
工程２：３−［６−クロロ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５６３】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物１−６１）の合成
【化１８１】
2013536200.tif 000193
工程１：２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５６４】
次の出発物質：２−メトキシ−３−ブロモ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１８２】
2013536200.tif 000194
工程２：２−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５６５】
次の出発物質：２−メトキシ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１８３】
2013536200.tif 000195
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０５６６】
次の出発物質：２−メトキシ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１８４】
2013536200.tif 000196
工程４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０５６７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１８５】
2013536200.tif 000197
工程５：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸
【０５６８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物１−６２）の合成
【化１８６】
2013536200.tif 000198
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０５６９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１８７】
2013536200.tif 000199
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸
【０５７０】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−エチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６３：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６３）の合成
【化１８８】
2013536200.tif 000200
工程１：２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５７１】
次の出発物質：２−メチル−３−ブロモ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１８９】
2013536200.tif 000201
工程２：２−メチル−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５７２】
次の出発物質：２−メチル−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１９０】
2013536200.tif 000202
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５７３】
次の出発物質：２−メチル−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１９１】
2013536200.tif 000203
工程４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５７４】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１９２】
2013536200.tif 000204
工程５：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸
【０５７５】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６４）の合成
【化１９３】
2013536200.tif 000205
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５７６】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１９４】
2013536200.tif 000206
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸
【０５７７】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６５：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−６５）の合成
【化１９５】
2013536200.tif 000207
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０５７８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化１９６】
2013536200.tif 000208
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸
【０５７９】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６６：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−６６）の合成
【化１９７】
2013536200.tif 000209
工程１：２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステル
【０５８０】
次の出発物質：２−フルオロ−３−ブロモ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化１９８】
2013536200.tif 000210
工程２：２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０５８１】
次の出発物質：２−フルオロ−３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化１９９】
2013536200.tif 000211
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０５８２】
次の出発物質：２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２００】
2013536200.tif 000212
工程４：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０５８３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−メチルピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２０１】
2013536200.tif 000213
工程５：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０５８４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６７：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−６７）の合成
【化２０２】
2013536200.tif 000214
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０５８５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２０３】
2013536200.tif 000215
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０５８６】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６８：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−６８）の合成
【化２０４】
2013536200.tif 000216
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５８７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロ−６−メチル−ピリダジンを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２０５】
2013536200.tif 000217
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５８８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例６９：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−６９）の合成
【化２０６】
2013536200.tif 000218
工程１：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０５８９】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２０７】
2013536200.tif 000219
工程２：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０５９０】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７０：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物１−７０）の合成
【化２０８】
2013536200.tif 000220
工程１：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０５９１】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２０９】
2013536200.tif 000221
工程２：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０５９２】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７１：３−｛６−クロロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物１−７１）の合成
【化２１０】
2013536200.tif 000222
工程１：３−｛６−クロロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステル
【０５９３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２１１】
2013536200.tif 000223
工程２：３−｛６−クロロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸
【０５９４】
次の出発物質：３−｛６−クロロ−１−［１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７２：３−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−７２）の合成
【化２１２】
2013536200.tif 000224
工程１：３−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０５９５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２１３】
2013536200.tif 000225
工程２：３−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０５９６】
次の出発物質：３−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７３：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−７３）の合成
【化２１４】
2013536200.tif 000226
工程１：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０５９７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび３−ブロモ−５−エチルピリジンを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２１５】
2013536200.tif 000227
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０５９８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７４：１−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１−７４）の合成
【化２１６】
2013536200.tif 000228
工程１：１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０５９９】
１−（３−ブロモフェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３.０ｇ、１２.４５ミリモル）の室温での無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を還流温度にまで加温した。４時間後、反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、固形Ｋ２ＣＯ３上で攪拌した。１時間後、得られた混合物を濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【化２１７】
2013536200.tif 000229
工程２：１−（３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０６００】
次の出発物質：１−（３−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２１８】
2013536200.tif 000230
工程３：１−［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０６０１】
次の出発物質：１−（３−トリイソプロピルシラニルスルファニル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例５０、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２１９】
2013536200.tif 000231
工程４：１−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０６０２】
次の出発物質：１−［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２２０】
2013536200.tif 000232
工程５：１−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
【０６０３】
次の出発物質：１−［３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチルピラゾールを用い、実施例４２、工程４に記載の操作に従って調製した。
【化２２１】
2013536200.tif 000233
工程６：１−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
【０６０４】
次の出発物質：１−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７５：３−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−７５）の合成
【化２２２】
2013536200.tif 000234
工程１：３−（６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６０５】
３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.１１３ｇ、０.３ミリモル）、メタンスルフィン酸ナトリウム（０.１３８ｇ、１.３５ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.２５７ｇ、１.３５ミリモル）を密封した反応容器のＮＭＰ（３ｍＬ）中で合わせ、１４０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、標準的な水性後処理に供した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化２２３】
2013536200.tif 000235
工程２：３−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０６０６】
次の出発物質：３−（６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２２４】
2013536200.tif 000236
工程３：３−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０６０７】
次の出発物質：３−［１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７６：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−７６）の合成
【化２２５】
2013536200.tif 000237
工程１：１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オン
【０６０８】
次の出発物質：３−ブロモ−４−フルオロ−チオフェノールを用い、実施例６、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２２６】
2013536200.tif 000238
工程２：３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
【０６０９】
次の出発物質：１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−プロパン−２−オンおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２２７】
2013536200.tif 000239
工程３：５−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【０６１０】
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（１.４８ミリモル、０.５５ｇ）およびＴＥＡ（３.７ミリモル、０.５２ｍＬ）の室温でのＤＭＦ（１４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中攪拌した脱気溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.１４８ミリモル、０.１１ｇ）を添加した。ついで、該混合物に５分間一酸化炭素気体を通気し、ついで針流入口を介して一酸化炭素含有のバルーンを装着した。反応物を８０℃に加温し、一夜攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、標準的水性後処理に供した。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化２２８】
2013536200.tif 000240
工程４：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
【０６１１】
次の出発物質：５−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２２９】
2013536200.tif 000241
工程５：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０６１２】
次の出発物質：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７７：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物１−１２９）の合成
【化２３０】
2013536200.tif 000242
工程１：３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０６１３】
３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル（４.０ｇ、１６.２ミリモル）のジオキサン（１００ｍＬ）中室温での脱気した溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０.４８ｇ、０.８２ミリモル）、４−メトキシ−ベンジルメルカプタン（２.２６ｍＬ、１６.２ミリモル）、ＤＩＥＡ（５.６ｍＬ、３２.４ミリモル）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０.３７ｇ、０.４１ミリモル）を添加した。得られた混合物を９０℃に加温し、２時間攪拌し、ついで室温に冷却した。混合物を標準的な水性後処置に供し、粗残渣をシリカゲルのパッドを介して濾過し、表題化合物を得た。
【化２３１】
2013536200.tif 000243
工程２：３−フルオロ−５−メルカプト−安息香酸エチルエステル
【０６１４】
３−フルオロ−５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（７.２４ｇ、２２.５ミリモル）をＴＦＡ（１０ｍＬ）中７０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、標準的な水性後処置に供した。粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化２３２】
2013536200.tif 000244
工程３：３−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０６１５】
次の出発物質：３−フルオロ−５−メルカプト−安息香酸エチルエステルを用い、実施例６、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２３３】
2013536200.tif 000245
工程４：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０６１６】
次の出発物質：３−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。.
【化２３４】
2013536200.tif 000246
工程５：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０６１７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２３５】
2013536200.tif 000247
工程６：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸
【０６１８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７８：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物１−１３０）の合成
【化２３６】
2013536200.tif 000248
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０６１９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２３７】
2013536200.tif 000249
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸の合成
【０６２０】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例７９：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物１−１３１）の合成
【化２３８】
2013536200.tif 000250
工程１：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルの合成
【０６２１】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２３９】
2013536200.tif 000251
工程２：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０６２２】
次の出発物質：３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例８０：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物１−１３２）の合成
【化２４０】
2013536200.tif 000252
【０６２３】
実施例７７に記載の操作に従って、その合成経路の工程１にて、３−ブロモ−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルの代わりに３−ブロモ−５−メチル−安息香酸エチルエステルを用いて調製した。
実施例８１：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物２−１）の合成
【化２４１】
2013536200.tif 000253
工程１：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニルボロン酸
【０６２４】
次の出発物質：３−メルカプトフェニルボロン酸およびクロロアセトンを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２４２】
2013536200.tif 000254
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸
【０６２５】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例８２：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（化合物２−３）の合成
【化２４３】
2013536200.tif 000255
工程１：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
【０６２６】
実施例１６、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例８３：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール（化合物２−４）の合成
【化２４４】
2013536200.tif 000256
工程１：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−メタノール
【０６２７】
実施例１６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例８４：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル（化合物２−５）の合成
【化２４５】
2013536200.tif 000257
工程１：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル
【０６２８】
実施例１６、工程６に記載の操作に従って調製した。
実施例８５：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１Ｈ−インドール（化合物２−６）の合成
【化２４６】
2013536200.tif 000258
工程１：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェノキシ］−１Ｈ−インドール
【０６２９】
［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルオキシ）−フェニル］−アセトニトリル（０.０３０ｇ、０.０７８ミリモル）を、トルエン（１ｍＬ）に、アジドトリメチルシラン（４４μＬ、０.３３ミリモル）およびジブチルスズ（ＩＶ）オキシド（０.００２ｇ、０.００８ミリモル）と一緒に溶かした。反応物を９０℃で２日間加熱し、ついで濃縮した。粗製物質をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣを介して精製し、表題化合物を得た。
実施例８６：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸（化合物２−７）の合成
【化２４７】
2013536200.tif 000259
工程１：（Ｅ）−３−［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アクリル酸
【０６３０】
実施例１７、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例８７：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール（化合物２−８）の合成
【化２４８】
2013536200.tif 000260
工程１：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アセトニトリル
【０６３１】
［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−メタノール（０.２５０ｇ、０.６３ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.２７４ｍＬ、１.５７５ミリモル）を、つづいてメタンスルホニルクロリド（０.０７３ｍＬ、０.９５ミリモル）を添加した。３０分後、反応物を蒸発乾固させ、ついでＤＭＦ（１０ｍＬ）およびシアン化ナトリウム（０.０６１７ｇ、１.２６ミリモル）を加え、該反応物を６０℃で３０分間加熱した。該反応物を水性後処理に供し、すべての溶媒を除去した。
【０６３２】
該粗製物質をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、シアン化ナトリウム（０.６１７ｇ、１.２６ミリモル）をヨウ化テトラブチルアンモニウム（０.０１２ｇ、０.０３２ミリモル）と一緒に加え、該反応物を９０℃に加熱した。２時間後、該反応物を標準的な水性後処理に供し、表題化合物を得た。
【化２４９】
2013536200.tif 000261
工程２：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール
【０６３３】
次の出発物質：［３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−アセトニトリルを用い、実施例８５、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例８８：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール（化合物２−９）の合成
【化２５０】
2013536200.tif 000262
工程１：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンズアルデヒドオキシム
【０６３４】
３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンズアルデヒド（０.２２５ｇ、０.５７ミリモル）をピリジン（１０ｍＬ）に溶かし、ついでヒドロキシルアミン塩酸塩（０.２３５ｇ、３.４２ミリモル）を溶かした。該反応物を室温で４５分間攪拌し、水性後処理に供し、表題化合物を得、それをさらに精製することなく、次工程に付した。
【化２５１】
2013536200.tif 000263
工程２：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリル
【０６３５】
前工程からの３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンズアルデヒドオキシムを無水酢酸（０.５００ｍＬ）に溶かし、該反応物を１３５℃で一夜加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、ついで濃縮してシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化２５２】
2013536200.tif 000264
工程３：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−３−［３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニル］−１Ｈ−インドール
【０６３６】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾニトリルを用い、実施例８５、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例８９：｛２−［３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウム（化合物２−１０）の合成
【化２５３】
2013536200.tif 000265
工程１：｛２−［３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−ベンゾイルアミノ］−エチル｝−トリメチル−アンモニウム
【０６３７】
３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（０.１００ｇ、０.２２ミリモル）および塩化（２−アミノエチル）トリメチルアンモニウム塩酸塩（０.０５８ｇ、０.３３ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０.０５１ｇ、０.２６４ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.０３９ｇ、０.２９ミリモル）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１１５ｍＬ、０.６６ミリモル）を加え、該反応物を室温で攪拌した。２時間後、反応物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを介して濾過し、ついで分取性ＨＰＬＣで精製し、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
実施例９０：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド（化合物２−１１）の合成
【化２５４】
2013536200.tif 000266
工程１：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド
【０６３８】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸およびＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、実施例８９、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９１：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物２−１２）の合成
【化２５５】
2013536200.tif 000267
工程１：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【０６３９】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２５６】
2013536200.tif 000268
工程２：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸ネオペンチルグリコール酸エステル
【０６４０】
３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール（１.０５ｇ、２.４４ミリモル）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（０.６０７ｇ、２.６９ミリモル）および酢酸カリウム（０.８７８４ｇ、９.７６ミリモル）をジオキサン（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ２（気体）を該混合物に２０分間通気した。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０.１７８ｇ、０.２４４ミリモル）を加え、該反応物を１００℃で１時間加熱した。反応混合液を標準的な後処理操作に供し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化２５７】
2013536200.tif 000269
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸
【０６４１】
３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸ピナコールエステル（０.４００ｇ、０.８６ミリモル）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（２.５ｍＬ、１.０Ｍ水溶液、２.５ミリモル）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ついで水性後処理に供し、分取性ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中３０−１００％ＡＣＮ）で精製し、表題化合物を得た。
実施例９２：［２−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１）の合成
【化２５８】
2013536200.tif 000270
工程１：［２−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４２】
次の出発物質：２−メルカプトフェニル酢酸およびクロロアセトンを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２５９】
2013536200.tif 000271
工程２：［２−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４３】
次の出発物質：［２−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９３：［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−２）の合成
【化２６０】
2013536200.tif 000272
工程１：［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４４】
次の出発物質：４−メルカプトフェニル酢酸およびクロロアセトンを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２６１】
2013536200.tif 000273
工程２：［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４５】
次の出発物質：［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９４：［３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−３）の合成
【化２６２】
2013536200.tif 000274
工程１：［３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４６】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９５：［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−４）の合成
【化２６３】
2013536200.tif 000275
工程１：［３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４７】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９６：［３−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−５）の合成
【化２６４】
2013536200.tif 000276
工程１：［３−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４８】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９７：［３−（４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−６）の合成
【化２６５】
2013536200.tif 000277
工程１：［３−（４−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６４９】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸および３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例９８：３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−７）の合成
【化２６６】
2013536200.tif 000278
工程１：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン
【０６５０】
次の出発物質：３−ブロモチオフェノールおよび３−クロロ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オンを用い、実施例６、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２６７】
2013536200.tif 000279
工程２：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【０６５１】
３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−１，１，１−トリフルオロ−プロパン−２−オン（５.０ｇ、１６.８ミリモル）および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（３.０ｇ、１６.８ミリモル）をｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした。反応液を７０℃で一夜攪拌し、ついで水性後処理に供した。次に、粗製混合物をトルエンで希釈し、ｐ−トルエンスルホン酸（３.０ｇ、１５.８ミリモル）を加えた。 反応物を２時間加熱還流させ、ついで標準的な水性後処理に供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物が主要成分である、位置異性体の分離可能な４：３混合物を得た。
【化２６８】
2013536200.tif 000280
工程３：３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６５２】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２６９】
2013536200.tif 000281
工程４：３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０６５３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例９９：３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸（化合物３−９）の合成
【化２７０】
2013536200.tif 000282
工程１：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニルボロン酸
【０６５４】
次の出発物質：３−メルカプトフェニルボロン酸およびクロロアセトンを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２７１】
2013536200.tif 000283
工程２：３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸
【０６５５】
次の出発物質：３−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニルボロン酸および３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
実施例１００：［２−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１０）の合成
【化２７２】
2013536200.tif 000284
工程１：［２−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６５６】
次の出発物質：［２−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸およびヨードメタンを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
実施例１０１：［４−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１１）の合成
【化２７３】
2013536200.tif 000285
工程１：［４−（６−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６５７】
次の出発物質：［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸およびヨードメタンを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
実施例１０２：［３−（５−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（化合物３−１２）の合成
【化２７４】
2013536200.tif 000286
工程１：［３−（５−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸
【０６５８】
次の出発物質：［３−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸およびヨードメタンを用い、実施例５、工程２に記載の操作に従って調製した。
実施例１０３：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１３）の合成
【化２７５】
2013536200.tif 000287
工程１：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６５９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび臭化ベンジルを用い、実施例１０、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２７６】
2013536200.tif 000288
工程２：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０６６０】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１０４：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１５）の合成
【化２７７】
2013536200.tif 000289
工程１：１−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−ブタン−２−オン
【０６６１】
次の出発物質：３−ブロモチオフェノールおよび１−クロロ−ブタン−２−オンを用い、実施例１、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２７８】
2013536200.tif 000290
工程２：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール
【０６６２】
次の出発物質：１−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−ブタン−２−オンおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２７９】
2013536200.tif 000291
工程３：３−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６６３】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２８０】
2013536200.tif 000292
工程４：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６６４】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび臭化ベンジルを用い、実施例１０、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２８１】
2013536200.tif 000293
工程５：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０６６５】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−クロロ−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１０５：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−１６）の合成
【化２８２】
2013536200.tif 000294
工程１：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０６６６】
次の出発物質：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２８３】
2013536200.tif 000295
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０６６７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化２８４】
2013536200.tif 000296
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０６６８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１０６：３−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１７）の合成
【化２８５】
2013536200.tif 000297
工程１：６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０６６９】
５−クロロ−２−ヨードアニリン（５.８ｇ、２３ミリモル）およびピルビン酸（８ｍＬ、１１５ミリモル）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＤＡＢＣＯ（１２.８ｇ、１１５ミリモル）を加え、Ｎ２（気体）を該溶液に２０分間通気し、ついで酢酸パラジウム（１.０３ｇ、４.６ミリモル）を加えた。反応物を１１０℃で１時間加熱し、ついで水性後処理に供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化２８６】
2013536200.tif 000298
工程２：６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０６７０】
６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２.５９ｇ、１３.４ミリモル）をＥｔＯＨ（７５ｍＬ）に溶かし、濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を加えた。該反応物を１２０℃で一夜加熱し、ついで水性後処理に供し、表題化合物を得た。
【化２８７】
2013536200.tif 000299
工程３：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０６７１】
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１.５９ｇ、１２ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かし、該溶液を−７８℃に冷却した。３−ブロモチオフェノール（１.２４ｍＬ、１２ミリモル）を滴下し、該反応物を３０分間攪拌した。次に、溶液としてのＤＣＭ中６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２.２ｇ、１０ミリモル）を３回に分けて添加し、該反応物をゆっくりと室温に加温し、攪拌を一夜続けた。反応混合液を濃縮し、ついでシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化２８８】
2013536200.tif 000300
工程４：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【０６７２】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび臭化ベンジルを用い、実施例４、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２８９】
2013536200.tif 000301
工程５：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０６７３】
１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０.５２０ｇ、１.０４ミリモル）をＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１０ｍＬ）に溶かし、ＬｉＯＨ（５ｍＬ、１.０Ｍ水溶液、５ミリモル）を加えた。反応物を５０℃で１時間加熱し、ついで熱源を取り外し、水性後処理に供して表題化合物を得、それをさらに精製することなく次工程に付した。
【化２９０】
2013536200.tif 000302
工程６：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール
【０６７４】
１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（前工程から由来）をキノリン（５ｍＬ）に溶かし、ついで銅（０.１２０ｇ、２ミリモル）を加え、反応物をマイクロ波に１５０℃で１０分間かざし、この加熱工程を３回付加的に繰り返した。該反応物を標準的な後処理操作に供し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）に付し、表題化合物を得た。
【化２９１】
2013536200.tif 000303
工程７：３−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６７５】
次の出発物質：１−ベンジル−３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２９２】
2013536200.tif 000304
工程８：３−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０６７６】
次の出発物質：３−（１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１０７：３−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸（化合物３−１９）の合成
【化２９３】
2013536200.tif 000305
工程１：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール
【０６７７】
Ｎ−クロロコハク酸イミド（１.９３ｇ、１４.５ミリモル）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。３−ブロモチオフェノールを加え、該反応物を０℃に加温した。１時間後、６−クロロインドール（２.０ｇ、１３.２ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液をカニューレを介して添加した。反応液を０℃で３時間攪拌し、その後で該反応液を水性後処理に供し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化２９４】
2013536200.tif 000306
工程２：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール
【０６７８】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１Ｈ−インドールおよび３−ブロモピリジンを用い、実施例２７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化２９５】
2013536200.tif 000307
工程３：３−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０６７９】
次の出発物質：３−（３−ブロモ−フェニルスルファニル）−６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを用い、実施例６、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化２９６】
2013536200.tif 000308
工程４：３−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸
【０６８０】
次の出発物質：３−（６−クロロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルを用い、実施例６、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１０８：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３−２０）の合成
【化２９７】
2013536200.tif 000309
工程１：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステル
【０６８１】
新たに調製した、−７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（１０.７ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、（［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（０.２５６ｇ、０.５８６ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に添加した。反応液を−７８℃で２時間攪拌し、ついでヨードメタン（０.０４４ｍＬ、０.７１ミリモル）を加え、該反応物を０℃に加温した。０℃で３０分間攪拌した後、該反応物を標準的な水性後処理に供し、次にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、表題化合物を得た。
【化２９８】
2013536200.tif 000310
工程２：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸
【０６８２】
次の出発物質：２−［３−（６−クロロ−２−メチル−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸エチルエステルを用い、実施例１０、工程４に記載の操作に従って調製した。
実施例１０９：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２１）の合成
【化２９９】
2013536200.tif 000311
工程１：３−（６−クロロ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０６８３】
次の出発物質：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３００】
2013536200.tif 000312
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０６８４】
次の出発物質：３−（６−クロロ−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３０１】
2013536200.tif 000313
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０６８５】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１１０：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２２）の合成
【化３０２】
2013536200.tif 000314
【０６８６】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ブロモ−５−メチル−ピリジンを用いることで調製した。
実施例１１１：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２３）の合成
【化３０３】
2013536200.tif 000315
【０６８７】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−フェニルピラゾールを用いることで調製した。
実施例１１２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２４）の合成
【化３０４】
2013536200.tif 000316
【０６８８】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−プロピルピラゾールを用いることで調製した。
実施例１１３：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２５）の合成
【化３０５】
2013536200.tif 000317
【０６８９】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−ブロモ−５−エチル−ピリジンを用いることで調製した。
実施例１１４：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２６）の合成
【化３０６】
2013536200.tif 000318
工程１：３−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０６９０】
次の出発物質：３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジンを用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３０７】
2013536200.tif 000319
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０６９１】
次の出発物質：３−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３０８】
2013536200.tif 000320
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０６９２】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１１５：３−［６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−２７）の合成
【化３０９】
2013536200.tif 000321
工程１：３−［６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０６９３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３１０】
2013536200.tif 000322
工程２：３−［６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０６９４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−５−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１１６：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−２８）
【化３１１】
2013536200.tif 000323
工程１：［３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０６９５】
次の出発物質：［３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３１２】
2013536200.tif 000324
工程２：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０６９６】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３１３】
2013536200.tif 000325
工程３：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０６９７】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１１７：Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド（化合物３−２９）の合成
【化３１４】
2013536200.tif 000326
工程１：Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド
【０６９８】
３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（０.１０７ｇ、０.２４５ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＣＤＩ（０.１０ｇ、０.６１ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.００５ｇ）を添加した。得られた混合物を１８時間攪拌し、その後でＤＢＵ（０.１５ｍＬ、０.９８ミリモル）およびメタンスルホンアミド（０.０７ｇ、０.７４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間以上攪拌させ、次に標準的な水性後処理に供した。粗残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ）上で精製し、表題化合物を得た。
実施例１１８：｛４−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−３０）の合成
【化３１５】
2013536200.tif 000327
工程１：（４−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０６９９】
（４−メルカプト−フェニル）−酢酸（５.０ｇ、２９.８ミリモル）の室温での無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を添加し、該混合物を加温して還流させた。４時間後、該反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、固形Ｋ２ＣＯ３上で攪拌した。１時間後、得られた混合物を濾過し、濃縮乾固させて表題化合物を得た。
【化３１６】
2013536200.tif 000328
工程２：［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７００】
次の出発物質：（４−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例６、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３１７】
2013536200.tif 000329
【０７０１】
工程３：［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７０２】
次の出発物質：［４−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３１８】
2013536200.tif 000330
工程４：｛４−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０７０３】
次の出発物質：［４−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３１９】
2013536200.tif 000331
工程５：｛４−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０７０４】
次の出発物質：｛４−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１１９：３−［６−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３１）の合成
【化３２０】
2013536200.tif 000332
工程１：３−（６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル
【０７０５】
３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（０.１９ｇ、０.５ミリモル）およびシアン化銅（Ｉ）（０.０９０ｇ、１.０ミリモル）を密封反応容器中のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で合わせ、１３０℃で一夜攪拌した。得られた混合物を室温に冷却し、標準的な水性後処理に供した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得た。
【化３２１】
2013536200.tif 000333
工程２：３−［６−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステル
【０７０６】
次の出発物質：３−（６−シアノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３２２】
2013536200.tif 000334
工程３：３−［６−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７０７】
次の出発物質：３−［６−シアノ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸メチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１２０：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３２）の合成
【化３２３】
2013536200.tif 000335
【０７０８】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールを用いることで調製した。
実施例１２１：３−｛６−クロロ−１−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−３３）の合成
【化３２４】
2013536200.tif 000336
【０７０９】
実施例１０５に記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いることで調製した。
実施例１２２：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３４）の合成
【化３２５】
2013536200.tif 000337
工程１：１−シクロプロピルメチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０７１０】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０.５０ｇ、２.５ミリモル）、ブロモメチルシクロプロパン（０.７５ｍＬ、７.５ミリモル）および炭酸セシウム（１.２０ｇ、３.７５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に合わせ、室温で一夜攪拌した。該混合物を標準的な水性後処理に供し、粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化３２６】
2013536200.tif 000338
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７１１】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび１−シクロプロピルメチル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３２７】
2013536200.tif 000339
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７１２】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１２３：３−［６−クロロ−１−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３５）の合成
【化３２８】
2013536200.tif 000340
【０７１３】
実施例１２２の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程１にてブロモメチルシクロプロパンの代わりにブロモシクロペンタンを用いて調製した。
実施例１２４：３−［６−クロロ−１−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−３６）の合成
【化３２９】
2013536200.tif 000341
【０７１４】
実施例１２２の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程１にてブロモメチルシクロプロパンの代わりにブロモシクロブタンを用いて調製した。
実施例１２５：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸（化合物３−３７）の合成
【化３３０】
2013536200.tif 000342
工程１：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０７１５】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３３１】
2013536200.tif 000343
工程２：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸
【０７１６】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１２６：Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物３−４２）
【化３３２】
2013536200.tif 000344
【０７１７】
実施例１１７の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程１にてメタンスルホンアミドの代わりにベンゼンスルホンアミドを用いて調製した。
実施例１２７：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−４７）の合成
【化３３３】
2013536200.tif 000345
工程１：１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０７１８】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２.０ｇ、１０.３ミリモル）の室温でのＤＭＦ（１００ｍＬ）中攪拌溶液に、水素化ナトリウム（０.４５ｇ、鉱油中６０％重量／重量分散液、１１.３ミリモル）を添加した。１５分後、ブロモシクロプロパン（２.５ｍＬ、３０.９ミリモル）およびヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０.０２０ｇ）を加え、反応混合物を１４０℃で一夜加温した。該混合物を標準的な水性後処理に供し、粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化３３４】
2013536200.tif 000346
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７１９】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび１−シクロプロピル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３３５】
2013536200.tif 000347
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７２０】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１２８：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−４８）
【化３３６】
2013536200.tif 000348
工程１：４−ヨード−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
【０７２１】
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２.０ｇ、１０.３ミリモル）、臭化４−メトキシ−ベンジル（３.０ｍＬ、２０.６ミリモル）および炭酸セシウム（５.０ｇ、１５.５ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で合わせ、室温で３０分間攪拌した。該混合物を標準的な水性後処理に供し、粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化３３７】
2013536200.tif 000349
工程２：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステル
【０７２２】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ヨード−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３３８】
2013536200.tif 000350
工程３：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸
【０７２３】
次の出発物質：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１２９：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−４９）の合成
【化３３９】
2013536200.tif 000351
工程１：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７２４】
３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステル（０.１０ｇ、０.１８ミリモル）をニートＴＦＡ（４ｍＬ）中で１８時間攪拌した。次に該混合物を標準的な水性後処理に供し、その粗製物を次工程に用いた。
【化３４０】
2013536200.tif 000352
工程２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７２５】
次の出発物質：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１３０：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸（化合物３−５０）の合成
【化３４１】
2013536200.tif 000353
工程１：３−（１−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルoxy）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７２６】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３４２】
2013536200.tif 000354
工程２：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステル
【０７２７】
３−（１−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（０.１２５ｇ、０.２１ミリモル）の室温でのＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（０.３０ｍＬ、ＴＨＦ中１.０Ｍ溶液、０.３０ミリモル）を添加した。該混合物を５分間以上攪拌し、ついで標準的な水性後処理に供し、表題化合物を得た。
【化３４３】
2013536200.tif 000355
工程３：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸
【０７２８】
次の出発物質：３−｛６−クロロ−７−フルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル｝−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１３１：シクロプロパンスルホン酸３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−ベンゾイルアミド（化合物３−５１）の合成
【化３４４】
2013536200.tif 000356
【０７２９】
実施例１１７の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程１にてメタンスルホンアミドの代わりにシクロプロパンスルホンアミドを用いて調製した。
実施例１３２：３−［６，７−ジクロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５２）の合成
【化３４５】
2013536200.tif 000357
【０７３０】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程１にて、（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の代わりに（２，３−ジクロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いること調製した。
実施例１３３：Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−メタンスルホンアミド（化合物３−５３）の合成
【化３４６】
2013536200.tif 000358
工程１：Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−メタンスルホンアミド
【０７３１】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸およびメタンスルホンアミドを用い、実施例１１７の合成に記載の操作に従って調製した。
実施例１３４：シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−アミド（化合物３−５４）の合成
【化３４７】
2013536200.tif 000359
工程１：シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−アミド
【０７３２】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸およびシクロプロパンスルホンアミドを用い、実施例１１７の合成に記載の操作に従って調製した。
実施例１３５：Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド（化合物３−５５）の合成
【化３４８】
2013536200.tif 000360
工程１：Ｎ−（２−｛３−［６−クロロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−アセチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０７３３】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−フェニル｝−酢酸およびベンゼンスルホンアミドを用い、実施例１１７の合成に記載の操作に従って調製した。
実施例１３６：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５６）の合成
【化３４９】
2013536200.tif 000361
【０７３４】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールｗお用いることで調製した。
実施例１３７：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５７）の合成
【化３５０】
2013536200.tif 000362
【０７３５】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いることで調製した。
実施例１３８：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５８）の合成
【化３５１】
2013536200.tif 000363
工程１：１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０７３６】
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（０.５０ｇ、２.５ミリモル）およびヨードエタン（２.１ｍＬ、２６ミリモル）を０℃でのＤＭＦ中で攪拌させた。ついで、水素化ナトリウム（０.１１２ｇ、鉱油中６０％重量／重量分散液、２.８ミリモル）を添加し、冷却槽を除去した。１５分後、該混合物を標準的な水性後処理に供し、粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、２種の潜在的アルキル化生成物の主成分として表題化合物を得た。
【化３５２】
2013536200.tif 000364
工程２：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７３７】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３５３】
2013536200.tif 000365
工程３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７３８】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１３９：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−５９）の合成
【化３５４】
2013536200.tif 000366
工程１：３−（６−クロロ−１−シアノ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７３９】
３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（０.５０ｇ、１.３７ミリモル）の室温でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０.７６ｍＬ、ＴＨＦ中２.０Ｍ溶液、１.５１ミリモル）を添加した。３０分後、シアン化トシル（０.２７９ｇ、１.５４ミリモル）を加え、該反応物を２時間攪拌し、ついで標準的な水性後処理に供した。該粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化３５５】
2013536200.tif 000367
工程２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（Ｎ−ヒドロキシcarbamimidoyl）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７４０】
３−（６−クロロ−１−シアノ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−安息香酸エチルエステル（０.４５ｇ、１.１５ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０.４０ｇ、５.７９ミリモル）および炭酸カリウム（０.８０ｇ、５.７９ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で合わせ、還流温度で一夜攪拌した。ついで、不均一な混合物を濾過し、固形物を熱無水ＥｔＯＨ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【化３５６】
2013536200.tif 000368
工程３：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル
【０７４１】
塩化プロピオニル（０.０４２ｍＬ、０.４８ミリモル）を、３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステル（０.１２ｇ、０.２４ミリモル）の室温でのピリジン（２ｍＬ）中溶液に添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、一夜攪拌し、ついで室温に冷却し、標準的な水性後処理に供した。粗残渣をシリカゲル（ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【化３５７】
2013536200.tif 000369
【０７４２】
工程４：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸
【０７４３】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１４０：３−［１−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６０）の合成
【化３５８】
2013536200.tif 000370
【０７４４】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを用いることで調製した。
実施例１４１：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６１）の合成
【化３５９】
2013536200.tif 000371
【０７４５】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−２−メチル−チオフェンを用いることで調製した。
実施例１４２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（５−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−安息香酸（化合物３−６２）の合成
【化３６０】
2013536200.tif 000372
【０７４６】
実施例１０５の合成にて記載の操作に従って、その合成経路の工程２にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに２−ヨード−５−メチル−チオフェンを用いることで調製した。
実施例１４３：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−１）の合成
【化３６１】
2013536200.tif 000373
【０７４７】
実施例７６の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程２にて（３−クロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の代わりに（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いることで調製した。
実施例１４４：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−２）の合成
【化３６２】
2013536200.tif 000374
【０７４８】
実施例７７の合成に記載の操作に従い、その反応経路の工程４にて（３−クロロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の代わりに（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いることで調製した。
実施例１４５：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−３）の合成
【化３６３】
2013536200.tif 000375
工程１：２−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７４９】
次の出発物質：３−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３６４】
2013536200.tif 000376
工程２：２−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸エチルエステル
【０７５０】
次の出発物質：２−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３６５】
2013536200.tif 000377
工程３：２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７５１】
次の出発物質：２−フルオロ−３−メルカプト−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化３６６】
2013536200.tif 000378
工程４：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７５２】
次の出発物質：２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３６７】
2013536200.tif 000379
工程５：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７５３】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３６８】
2013536200.tif 000380
工程６：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０７５４】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１４６：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−４）
【化３６９】
2013536200.tif 000381
工程５：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７５５】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３７０】
2013536200.tif 000382
工程６：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸
【０７５６】
次の出発物質：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１４７：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−５）の合成
【化３７１】
2013536200.tif 000383
工程１：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７５７】
次の出発物質：３−フルオロ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３７２】
2013536200.tif 000384
工程２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７５８】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３７３】
2013536200.tif 000385
工程３：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸
【０７５９】
次の出発物質：３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１４８：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸（化合物４−６）の合成
【化３７４】
2013536200.tif 000386
工程１：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステル
【０７６０】
次の出発物質：３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３７５】
2013536200.tif 000387
工程２：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸
【０７６１】
次の出発物質：３−［６−クロロ−７−フルオロ−１−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−５−フルオロ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１４９：Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物４−７）の合成
【化３７６】
2013536200.tif 000388
【０７６２】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸およびベンゼンスルホンアミドを用い、実施例１１７の合成に記載の操作に従って調製した。
実施例１５０：Ｎ−｛３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−ベンゾイル｝−ベンゼンスルホンアミド（化合物４−８）の合成
【化３７７】
2013536200.tif 000389
【０７６３】
次の出発物質：３−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸およびベンゼンスルホンアミドを用い、実施例１１７の合成に記載の操作に従って調製した。
実施例１５１：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物４−９）
【化３７８】
2013536200.tif 000390
工程１：５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０７６４】
次の出発物質：５−ブロモ−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３７９】
2013536200.tif 000391
工程２：５−メルカプト−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０７６５】
次の出発物質：５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３８０】
2013536200.tif 000392
工程３：２−メチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７６６】
次の出発物質：５−メルカプト−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化３８１】
2013536200.tif 000393
工程４：５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０７６７】
次の出発物質：２−メチル−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３８２】
2013536200.tif 000394
工程５：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステル
【０７６８】
次の出発物質：５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メチル−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３８３】
2013536200.tif 000395
工程６：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸
【０７６９】
次の出発物質：５−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１５２：５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸（化合物４−１０）の合成
【化３８４】
2013536200.tif 000396
工程１：５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０７７０】
次の出発物質：５−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３８５】
2013536200.tif 000397
工程２：５−メルカプト−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０７７１】
次の出発物質：５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３８６】
2013536200.tif 000398
工程３：２−メトキシ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステル
【０７７２】
次の出発物質：５−メルカプト−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化３８７】
2013536200.tif 000399
工程４：５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０７７３】
次の出発物質：２−メトキシ−５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−安息香酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３８８】
2013536200.tif 000400
工程５：５−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル
【０７７４】
次の出発物質：５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３８９】
2013536200.tif 000401
工程６：５−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸
【０７７５】
次の出発物質：５−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１５３：３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−安息香酸（化合物４−１１）の合成
【化３９０】
2013536200.tif 000402
【０７７６】
実施例１４５に記載の操作に従い、その反応経路の工程４にて（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩の代わりに（３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン塩酸塩を用いて調製した。
実施例１５４：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸（化合物４−１２）の合成
【化３９１】
2013536200.tif 000403
工程１：（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０７７７】
３−ブロモ−２−フルオロフェニルアセトニトリル（２.５ｇ、１１.７ミリモル）の室温での無水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を添加し、該混合物を還流温度まで加温した。４８時間後、該反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で分配させた。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【化３９２】
2013536200.tif 000404
工程２：［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７７８】
次の出発物質：（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３９３】
2013536200.tif 000405
工程３：（２−フルオロ−３−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０７７９】
次の出発物質：［２−フルオロ−３−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３９４】
2013536200.tif 000406
工程４：［２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７８０】
次の出発物質：（２−フルオロ−３−メルカプト−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化３９５】
2013536200.tif 000407
工程５：［３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７８１】
次の出発物質：［２−フルオロ−３−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化３９６】
2013536200.tif 000408
工程６：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０７８２】
次の出発物質：［３−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化３９７】
2013536200.tif 000409
工程７：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸
【０７８３】
次の出発物質：｛３−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１５５：５−［６−クロロ−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−メチル−安息香酸（化合物４−１３）
【化３９８】
2013536200.tif 000410
【０７８４】
実施例１５１に記載の操作に従い、その反応経路の工程５にて、４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製した。
実施例１５６：｛５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−酢酸（化合物４−１４）の合成
【化３９９】
2013536200.tif 000411
工程１：（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０７８５】
（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（１０.０ｇ、４７.２ミリモル）の室温での無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中攪拌溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を添加し、該混合物を還流温度にまで加温した。４時間後、該反応物を室温にまで冷却し、減圧下で蒸発させ、ＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、固形Ｋ２ＣＯ３上で攪拌した。１時間後、得られた混合物を濾過し、濃縮乾固させ、表題化合物を得た。
【化４００】
2013536200.tif 000412
工程２：［５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７８６】
次の出発物質：（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化４０１】
2013536200.tif 000413
工程３：（５−メルカプト−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル
【０７８７】
次の出発物質：［５−（４−メトキシ−ベンジルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化４０２】
2013536200.tif 000414
工程４：［５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７８８】
次の出発物質：（５−メルカプト−２−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸エチルエステルを用い、実施例７７、工程３に記載の操作に従って調製した。
【化４０３】
2013536200.tif 000415
工程５：［５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステル
【０７８９】
次の出発物質：［５−（２−オキソ−プロピルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ヒドラジン塩酸塩を用い、実施例２、工程１に記載の操作に従って調製した。
【化４０４】
2013536200.tif 000416
工程６：｛５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−酢酸エチルエステル
【０７９０】
次の出発物質：［５−（６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−酢酸エチルエステルおよび４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例５５、工程２に記載の操作に従って調製した。
【化４０５】
2013536200.tif 000417
工程７：｛５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−酢酸
【０７９１】
次の出発物質：｛５−［６−クロロ−７−フルオロ−２−メチル−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−トリフルオロメチル−フェニル｝−酢酸エチルエステルを用い、実施例４２、工程５に記載の操作に従って調製した。
実施例１５７：｛３−［６−クロロ−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルスルファニル］−２−フルオロ−フェニル｝−酢酸（化合物４−１５）の合成
【化４０６】
2013536200.tif 000418
【０７９２】
実施例１５４に記載の操作に従い、その反応経路の工程５にて、４−ヨード−１−プロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに４−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製した。
実施例１５８：天然オートタキシンコリン放出アッセイ
【０７９３】
オートタキシン（ＡＴＸ）活性の阻害を、内因的にオートタキシンを発現する、ヒトメラノーマ細胞株、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓからの訓化培地にてアッセイする。ＡＴＸ活性は、基質、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）より放出されるコリンの量を測定することで決定される。ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｓ細胞（American Type Tissue Cultureカタログ番号ＨＴＢ−１２９）を１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびピルビン酸ナトリウムを含有するＤＭＥＭにて全面成長まで増殖させる。全面成長に達した後、細胞をリン酸緩衝セイライン（ＰＢＳ）で２回洗浄し、次にピリビン酸ナトリウムを含有する、フェノールレッド不含、血清不含のＤＭＥＭにて４８時間培養させる。ついで、訓化培地を除去し、１２００ｒｐｍで遠心分離に付し、Centriprep-30フィルター装置（Milliporeカタログ番号４３２２）を用いて２０倍濃縮する。オートタキシン阻害についてアッセイするために、２０μｌの濃縮した訓化培地を、２.５μｌの試験化合物／ＤＭＳＯおよび７２.５μｌのリゾ−ＰＬＤ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ９、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０μＭ  ＣｏＣｌ２、０.０５％トリトンＸ−１００±０.２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）（脂肪酸不含ヒト血清アルブミンはSera Care Daignosticsカタログ番号ＨＳ−４５５−８０またはSigmaカタログ番号Ａ３７８２より由来する）と一緒に１５分間３７℃でインキュベートする。１５分間インキュベートした後で、５μｌのリゾＰＬＤ緩衝液に希釈された３ｍＭ  ＬＰＣ（１４：０；Avanti Polar Lipidsカタログ番号８５５５７５Ｃ）を最終濃度が１５０μＭとなるように加え、インキュベーションを３７℃で９０分間続ける。４.５ｍＭ  ４−アミノアンチピリン、２.７ｍＭ  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）中２１単位／ｍｌのホースラディッシュ・ペルオキシダーゼおよび３単位／ｍｌのコリンオキシダーゼ、４.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する１００μｌのカラーミックスを加え、インキュベーションを３７℃で１０分間続け、５５５ｎｍで吸光度を読み取る。サンプルにて放出されるコリン濃度はコリン標準曲線より決定され、それはＬＰＡ産生濃度に等しい。
【０７９４】
本願明細書に記載の代表的化合物の生物学的活性を例示として次の表に示す：
【表５−１】
2013536200.tif 000419
【表５−２】
2013536200.tif 000420
【表５−３】
2013536200.tif 000421
【表５−４】
2013536200.tif 000422
【表５−５】
2013536200.tif 000423
Ａ：＜０.３μＭ；Ｂ：０.３〜１.０μＭ；Ｃ：＞１.０μＭ
実施例１５９：ヒト血清オートタキシンアッセイ
【０７９５】
オートタキシン活性の阻害は、基質、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）より放出されるコリンの量を測定することで、ヒト血清にてアッセイされる。ヒト血清（Delipidated/Opticlear Serumカタログ番号１１２１−００；Biocell Laboratories Inc）を、０.９％セイライン中、Slide-A-Lyzer G2透析カセット（２  ＫＤ  ＭＷＣＯ；PierceBiotechnologyカタログ番号８７７２０）にて、３種の透析緩衝剤を用いて４℃で１８−２４時間透析する。オートタキシン阻害をアッセイするのに、２０μｌの透析ヒト血清をＤＭＳＯ中２μｌの試験化合物および７３μｌのリゾＰＬＤ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ９、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３０μＭ  ＣｏＣｌ２、０.０５％トリトンＸ−１００）と一緒に３７℃で１５分間インキュベートする。１５分間インキュベートした後、５μｌのリゾＰＬＤ緩衝液に希釈された６ｍＭ  ＬＰＣ（１４：０；Avanti Polar Lipidsカタログ番号８５５５７５Ｃ）を最終濃度が３００μＭとなるように加え、インキュベーションを３７℃で４時間続ける。４.５ｍＭ  ４−アミノアンチピリン、２.７ｍＭ  Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−スルホプロピル）−ｍ−トルイジン、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８）中２１単位／ｍｌのホースラディッシュ・ペルオキシダーゼおよび３単位／ｍｌのコリンオキシダーゼ、４.５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する１００μｌのカラーミックスを加え、インキュベーションを室温で１５分間続け、５５５ｎｍで吸光度を読み取る。サンプルにて放出されるコリン濃度はコリン標準曲線より決定され、それはＬＰＡ産生濃度に等しい。
実施例１６０：ヒト全血オートタキシンアッセイ
【０７９６】
ヒト全血におけるオートタキシン活性の阻害を、３７℃で長期間インキュベートした後の、２０：４のＬＰＡの血漿中濃度を測定することによりアッセイする。簡単に言えば、同意したヒトボランティアより血液をヘパリン処理のバキュテナー管に採取し、１５０−３００μｌのアリコートをＤＭＳＯ中の試験化合物に、あるいはＤＭＳＯ単独（ベヒクル）に加える。数本のベヒクル管を４℃で１０分間８００ｘｇで直ちに遠心分離に付し、ＬＰＡのベースライン濃度を測定する処理のために血漿を取り出す。ベヒクルまたは試験化合物を含有する残りの血液サンプルを３７℃で４時間インキュベートし、４℃で１０分間８００ｘｇで遠心分離に付して血漿を得る。血漿を次のようにＬＣＭＳについて処理する：血漿を取り出し、３倍容量の有機溶液（１２５ｎｇ／ｍｌの１７：０  ＬＰＡを含有する５０／５０／１のメタノール／アセトニトリル／酢酸）を加え、該混合物を−２０℃で少なくとも１時間インキュベートし、４℃、４０００ｘｇで３０分間遠心分離に付す。１００μｌ以下の上澄みを９６−ウェルにプレートに移し、２−３倍容量の有機溶液（６６：３４：０.１のメタノール／水／トリエチルアミン）で希釈して、ＬＣＭＳによって２０：４  ＬＰＡの濃度を分析する。ＬＰＡ  ２０：４および内部標準（ＬＰＡ  １７：０）を多段階反応モニター観察（ＭＲＭ）により陰イオンモード（ＥＳＩ）にて四重極質量分光計（ABI Sciex 4000QTrap）で分析した。移動相は０.０５％ギ酸を含む水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）および０.０５％ギ酸を含む５０％アセトニトリル／５０％メタノール中１０ｍＭ酢酸アンモニウム（溶媒Ｂ）を含有した。流速は１ｍＬ／分で維持され、合計の作動時間は４分であった。分析物を以下のように線形勾配を用いて分離した：
１．移動相を５％Ｂで１分間保持し、
２．Ｂを次の０.２分間にわたって５％から９５％に増加させ、
３．Ｂを２.３分間９５％で一定に保持し、および
４．Ｂを初期の勾配条件に戻す。
実施例１６１：マウス空気嚢アッセイ
【０７９７】
マウス空気嚢アッセイを利用し、カラギナン誘発性ＬＰＡ生体合成の減少におけるオートタキシン阻害剤の効能を測定した。２μｍのフィルターを通した５ｍｌの空気を肩甲部の皮下空間に注入することで、空気嚢が雌のＣＤ−１マウス（体重２０−３０グラム）にて形成された。３日後、３ｍｌの空気を該嚢に注入した。嚢をイニシエートした１ないし７日後、試験化合物を１０ｍｌ／ｋｇの用量で強制経口投与した。化合物を投与した後の適当な時点で、マウスの空気嚢にカラギナン（滅菌生理食塩水中１％、１ｍＬ）を注射した。カラギナン攻撃の１ないし４時間後、マウスを密閉されたプレキシグラス製チャンバーに入れ、１−２分間、または呼吸が止むまで、ＣＯ２に暴露した。次にマウスを取り出し、心穿刺を介して血液を採取した。マウスがＣＯ２から確実に回復しないようにするために脊椎を脱臼させた。１ｍｌのボーラスの氷冷リン酸緩衝セイライン溶液を１ｍｌのシリンジを用いて空気嚢に注入した。２０秒間緩やかにマッサージした後、該嚢を開き、液体を取り出した。アリコートを等量部の氷冷クエンチ試薬（ＭｅＣＨ／ＡＣＮ／水／ＴＥＡ、１１６／５０／３４／０.１）と混合し、４℃で１０分間１０，０００ｘｇで遠心分離に付した。上澄みのＬＰＡ濃度をＬＣＭＳで測定した。分離したアリコートを採取し、遠心分離（８００ｘｇ、１０分間）に付し、ＴＯＯＳ法を用いてコリン含量についてアッセイした。血液より調製した血漿をＬＣＭＳにより薬物濃度についてアッセイした。カラギナン誘発の嚢中ＬＰＡの５０％阻害を達成するための薬物濃度は、％阻害の対数薬物濃度に対する非線形回帰（Graphpad Prism）により計算できた。
実施例１６２：コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）
【０７９８】
コラーゲン誘発性関節炎（ＣＩＡ）は、炎症および疼痛の軽減にて、オートタキシン阻害剤の治療的作用を評価するのに使用され得る関節リウマチ（ＲＡ）の前臨床性動物炎症実験である（BourgoinおよびZhao、Current Opinions in Investigational Drugs, 2010, 11 (5): 515-526）。該実験は異種ＩＩ型コラーゲン／アジュバントで免疫付与することでマウスまたはラットにてなされる。コラーゲン誘発性関節リウマチに対する感受性は主要組織適合性クラスＩＩ遺伝子複合体と大きく関係しており、関節リウマチの発症はＩＩ型コラーゲンに対するＴ細胞およびＢ細胞の活気のある応答に付随して生じる。コラーゲン誘発性関節炎の主な病的特徴は、多形核および単核細胞の浸潤した増殖性滑膜炎、パンヌス形成、軟骨退化、骨腐食および線維症を包含する。ヒト関節リウマチに見られるような、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１ｂ（ＩＬ−１ｂ）およびＩＬ−６などの前炎症性サイトカインが、コラーゲン誘発性関節炎にて増加する。
【０７９９】
疾患活性は、感染した関節にて膨れいている炎症（脚の体積または厚み）を経時的に測定することで評価される。治療は予防的または治療的ないずれかの試験パラダイムのいずれかで評価され得る。疾患活性の付加的な尺度として、血清ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）または血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）および赤血球沈降速度を評価することが挙げられる。骨病変評点化は前臨床性陽電子放出断層撮影（前臨床性ＰＥＴ）によりなされてもよい。
実施例１６３：神経障害痛のラット実験
【０８００】
座骨神経の部分的結紮を含む神経障害痛のラット実験を用いて、本願明細書に開示の化合物の疼痛の緩和における効能を試験する。該ラット実験はKimら、Exp Brain Res（1997）113：200-206より適合される。簡単には、体重１５０−２００ｇの雄スプレーグ・ドーリーラットを用い、ハロタン（誘発には２％、持続には０.８％）ならびにＮ２ＯおよびＯ２の１：１流量比の混合物でのガス麻酔の下ですべてのラットに神経障害術を施す。ラットは外科手術より十分に回復し、ガス麻酔を止めてから３０分以内に正常な活動を再開する。簡単には、左座骨神経を大腿上位で暴露する。座骨神経の背側三分の一ないし半分を、後部二頭半腱様筋神経の分岐点のすぐ遠位の部位で、８−０絹縫合糸で固く結ぶ。
【０８０１】
２つの異なる要素の神経障害痛を表す４つの行動試験：誘導痛（機械的および冷感的異痛）および持続痛（自発痛および冷感ストレス増幅持続痛）を行う。特に断りがなければ、行動試験は、すべてのラットについて、手術の１日前、術後（ＰＯ）１、３、５および７日、およびその後定期的に行われる。試験化合物を術後に（経口または注射）投与する。試験化合物を投与したラットと対照ラットについて得られた行動試験結果を比較し、試験化合物の治療効果の評価を得る。
実施例１６４：肺転移実験
【０８０２】
実験用肺転移実験を用いて、Ｂ１６−Ｆ１０マウスメラノーマ細胞を肺に注射した、転移細胞の数を減少させる化合物の効能を試験する。該実験はKolberら、J. of National Cancer Institute, vol 87, No. 4, 1995, 304-309より適合される。簡単には、雌Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、雌（ＢＡＬＢ／ｃＢｙＪ  ｘ  Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ）Ｆ１、マウス（以下ＣＢｙＢ６Ｆ１／Ｊという）、無胸腺ヌード雌および雄ＣＢｙＢ６Ｆ１／Ｊマウス（ｎｕ／ｎｕ）、および対照となる同腹子（ｎｕ／ｎｕ）を、７−１８週齢で、その体重が１８と２８ｇの間で用いる。０.０５％トリプシン−０.５３ｍＭ  ＥＤＴＡに短時間暴露することにより、対数期に収穫したＢ１６Ｆ１０細胞の単細胞懸濁液を完全ＭＥＭに懸濁させる。０.２ｍＬのハンク平衡塩溶液中の細胞（約５−１０ｘ１０４）をマウスの側部尾動脈に静脈内注射する。試験化合物、０.２５エンドトキシン単位／ｍｇ未満のエンドトキシン、または緩衝剤対照（１０ｍＭ  酢酸ナトリウム／１５０ｍＭ  ＮａＣｌ［ｐＨ  ５.０］）を静脈内または皮下のいずれかで投与して処理する。特記しない限り、各実験では、一群６匹のマウスが含まれる。２１日後、マウスを殺し、肺を摘出する。肺を１０％緩衝化ホルマリンに一夜固定し、秤量し、表面にある腫瘍コロニーを解剖顕微鏡を用いて計数する。研究は典型的には非盲検実験として行われる。注射の投与計画は、対照群の動物と実験群の動物の間で体系的に改変され、注射プロトコルの期間に寄与する可能性のある差異を最小限にする。
実施例１６５：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ４）誘発性肝線維症実験
【０８０３】
４／ゲージにて収容した雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）は、試験開始の少なくとも７日間は、食べ物および水と自由にアクセスしており、環境に順化させる。訓化期に入った後、コーンベヒクル（１００μｌ容量）に希釈したＣＣｌ４（１.０ｍｌ／体重ｋｇ）を腹腔内注射を介して、週に２回、８週間マウスに投与する。（Higazi, A. A.ら、Clin Exp Immunol. 2008 Apr；152（1）：163-73. Epub 2008 Feb 14.）。対照のマウスには、等容量のコーン油ベヒクルだけを投与する。試験化合物またはベヒクルを、毎日、経口、腹腔内または皮下投与する。実験の最後に（ＣＣｌ４の最初の腹腔内注射から８週後に）、イソフルランを吸入させてマウスを殺し、その後のＡＬＴ／ＡＳＴレベルの分析用に、心穿刺を介して血液を採取する。肝臓を収穫し、その肝臓の二分の一を−８０℃で凍結させ、もう半分を光学顕微鏡（１０倍率）を用いて肝線維症を組織学的に評価するのに１０％中性緩衝化ホルマリンに固定する。肝組織均質物をSircol（Biocolor Ltd、UK）を用いてコラーゲンレベルについて分析する。固定された肝組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）およびトリクロムを用いて染色し、光学顕微鏡を用いて肝組織の切片をコンピュータによる定量的コラーゲン濃度測定により測定する。血漿および肝臓組織ライゼートもまた、市販のＥＬＩＳＡを用いて、炎症の程度、前線維性および組織傷害生体指標、例えば、形質転換成長因子β１、ヒアルロン酸、メタロプロテイナーゼ−１の組織阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−７、結合組織成長因子および乳酸脱水素酵素活性について分析される。得られたデータをグラフパッドプリズム（Graphpad prism）を用いてプロットし、群間の統計学的差異を決定する。
実施例１６６：非経口用組成物
【０８０４】
注射（皮下、静脈内等）による投与に適する非経口用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の水溶性塩をＤＭＳＯに溶かし、ついで１０ｍＬの０.９％滅菌生理食塩水と混合する。該混合物を注射による投与に適する投与単位形態に配合する。
【０８０５】
もう一つもう一つ別の態様において、以下の成分を混合して注射製剤を形成する：１.２ｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、２.０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０.４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（適当なｐＨまで適量）、水（滅菌蒸留水）（２０ｍＬまで適量）。上記した成分は水を除きすべて一緒にされ、要すれば、必要に応じて、わずかに加熱しながら攪拌される。次に十分な量の水を加える。
実施例１６７：経口用組成物
【０８０６】
経口デリバリー用医薬組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物を、経口投与に適するハードゼラチンカプセルなどの経口投与単位に配合する。
実施例１６８：舌下用組成物（ハードトローチ剤）
【０８０７】
ハードトローチ剤などのバッカル送達用医薬組成物を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、４２０ｍｇの粉末糖と混合し、１.６ｍＬのライトコーンシロップ、２.４ｍＬの蒸留水および０.４２ｍＬのミント抽出液と混合する。該混合物を緩やかにブレンドし、型に注ぎ、バッカル投与に適するトローチ剤を形成する。
実施例１６９：即時崩壊性舌下錠剤
【０８０８】
即時崩壊性錠剤は、４８.５重量％の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、４４.５重量％の微結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接圧縮により調製される（AAPS PharmSciTech, 2006；7（2）：E41）。圧縮錠剤の重量は全体として１５０ｍｇで維持される。製剤は、その量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、そのすべての量の微結晶セルロース（ＭＣＣ）およびその量の３分の２の低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と、３次元手動式ミキサー（lnversina（登録商標）、Bioengineering AG、スイス）を用いて４．５分間混合することにより調製される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）のすべて、および残りの３分の１の量のＬ−ＨＰＣを添加し、３０秒間混合する。
実施例１７０：吸入用組成物
【０８０９】
吸入送達用医薬組成物を調製するために、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０.９％塩化ナトリウム溶液と混合する。該混合物を、吸入投与に適する、ネブライザなどの吸入送達ユニットに配合する。
【０８１０】
もう一つもう一つ別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩（５００ｍｇ）を滅菌水（１００ｍＬ）に懸濁させ、Span 85（１ｇ）を加え、つづいてデキストロース（５.５ｇ）およびアスコルビン酸（１０ｍｇ）を添加する。塩化ベンズアルコニウム（１：７５０水溶液、３ｍＬ）を加え、ｐＨをリン酸緩衝液で７に調整する。該懸濁液を滅菌ネブライザにまとめる。
実施例１７１：直腸用ゲル組成物
【０８１１】
直腸送達用医薬組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を２.５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。ついで、得られたゲル混合物を、直腸投与に適する、シリンジなどの直腸送達ユニットに配合する。
実施例１７２：局所用ゲル組成物
【０８１２】
医薬的局所用ゲル組成物を調製するのに、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、１.７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール  ＵＳＰと混合する。次に、得られたゲル混合物を、局所投与に適する、チューブなどの容器に配合する。
実施例１７３：点眼剤
【０８１３】
医薬用点眼剤を調製するために、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を０.９ｇのＮａＣｌと１００ｍＬの精製水中で混合し、０.２ミクロンフィルターを用いて濾過する。次に、得られた等張溶液を、経眼投与に適する、点眼容器などの眼送達ユニットに配合する。
実施例１７４：経鼻スプレー溶液
【０８１４】
医薬用経鼻スプレー溶液を調製するのに、１０ｇの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を３０ｍＬの０.０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４.４）と混合する。該溶液を各投与で１００μｌのスプレーを送達するように設計された経鼻用投与装置に入れる。
【０８１５】
本願明細書に記載の実施例および実施態様は単に例示を目的とするに過ぎず、当業者に示唆される種々の修飾または変更も本願発明の精神および範囲ならびに添付される特許請求の範囲の範囲内に含まれるものである。
【国際調査報告】
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2013536200.tif 000430
2013536200.tif 000431
2013536200.tif 000432