(57)【要約】  本発明は、非定型抗精神病薬の使用に関連する、薬理学的に誘発された体重増加の低減に有効な新規のオピオイド調節剤の発見に関する。本発明は、抗精神病薬誘発性体重増加を低減する方法、患者において、食物摂取を抑制する方法および非定型抗精神病薬剤により誘導されるグレリンレベルを低減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療を必要とする患者に、有効量の式I：
2013536239.tif 000010
(式中、Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は、共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキルおよびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
または、R5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素およびアルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000011
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物を投与する工程を含む、抗精神病薬誘発性体重増加を低減する方法。
【請求項２】
前記式Iの化合物が、式II：
2013536239.tif 000012
(式中、R3、R4、R5およびR6は、上述で規定される通りである)
の化合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
R4が、水素およびヒドロキシルから選択され；
R5が、水素およびヒドロキシルから選択され；
R6が、水素であり；
または、R5とR6が一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成する、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
R4が、ヒドロキシルであり；
R5とR6が一緒になって、カルボニル置換基を形成する、請求項１、２または３記載の方法。
【請求項５】
R3が、水素、シクロプロピル、シクロブチル、ビニル、フランおよびテトラヒドロフランから選択される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項６】
前記式Iの化合物が、表A：
2013536239.tif 000013
2013536239.tif 000014
2013536239.tif 000015
から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
体重増加が、非定型抗精神病薬の投与により誘発される、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、化合物1：
2013536239.tif 000016
である、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項９】
非定型抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
非定型抗精神病薬が、統合失調症、双極性障害、痴呆、躁的興奮、大うつ病および精神病性動揺の治療に使用される、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記式Iの化合物が、約3〜約30mg/日の1日用量で投与される、請求項１〜１０いずれか記載の方法。
【請求項１２】
前記式Iの化合物が、約3〜約15mg/日の1日用量で投与される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
1日用量が、約5mg/日である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記1日用量が経口投与される、請求項１２または１３記載の方法。
【請求項１５】
前記非定型抗精神病薬治療の開始から1週間の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項１６】
前記非定型抗精神病薬治療を受けながら、1週間の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項１７】
前記非定型抗精神病薬治療の開始から1ヶ月の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項１８】
前記非定型抗精神病薬治療を受けながら、1ヶ月の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項１９】
式Iの化合物の投与の開始の直前の1週間の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項２０】
式Iの化合物の投与の開始の直前の1ヶ月の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項２１】
患者が、非定型抗精神病薬治療の1年以内に、約5、10、15または20%の体重を増加する、請求項７記載の方法。
【請求項２２】
前記式Iの化合物が、非定型抗精神病薬の毎日の投薬の前に投与される、請求項７記載の方法。
【請求項２３】
前記式Iの化合物が、非定型抗精神病薬の毎日の投薬の後に投与される、請求項７記載の方法。
【請求項２４】
前記式Iの化合物が、抗精神病薬誘発性体重増加の開始前に患者に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２５】
前記式Iの化合物が、患者の非定型抗精神病薬治療の開始時に投与される、請求項１記載の方法。
【請求項２６】
治療を必要とする患者に、有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、食物摂取を抑制する方法であって、食欲の増大が、非定型抗精神病薬の投与により誘発される、方法。
【請求項２７】
治療を必要とする患者に、有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、グレリンレベルを低減する方法であって、グレリンレベルの増大が、非定型抗精神病薬の投与のためである、方法。
【請求項２８】
胃腸管におけるグレリンレベルの低減を必要とする患者に、式Iの化合物を投与する工程を含む、胃腸管においてグレリンレベルを低減する方法。
【請求項２９】
前記式Iの化合物が化合物1である、前記請求項いずれか記載の方法。
【請求項３０】
非定型抗精神病薬および式I：
2013536239.tif 000017
(式中、Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は、共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキルおよびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
またはR5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素およびアルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000018
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物を含む組成物。
【請求項３１】
前記非定型抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールおよびジプラシドンから選択される、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記式Iの化合物が、表A：
2013536239.tif 000019
2013536239.tif 000020
2013536239.tif 000021
から選択される、請求項３０または３１記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2010年8月23日に出願された米国特許仮出願第61/376,120号の利益を主張する。上記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、体重制御に使用される薬剤に関する。より具体的には、本発明は、抗精神病薬物に関連する体重増加を最小限にするための、新規のオピオイド受容体調節剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
抗精神病薬剤は、種々の精神病性障害を治療するための最も重要な治療ツール1つである。定型および非定型である抗精神病薬の2つのカテゴリーがある。定型抗精神病薬、例えばハロペリドールおよびクロルプロマジンは、1950年代に最初に開発され、精神病、特に統合失調症を治療するために使用された。定型抗精神病薬の共通の副作用としては、口の乾燥、振せん、体重増加、筋肉振せんおよび硬直が挙げられる。また、定型抗精神病薬は、錐体外路の副作用を生じる。これらの副作用としては、運動障害、パーキンソン症候群の作用(parkinsonian effects)、静座不能(akathesia)、ジストニー、運動不能、遅発性ジスキネジーおよび神経弛緩薬悪性症候群が挙げられる。これらの副作用のいくつかは、実際の統合失調症の症状よりも悪いことが記載されている。非定型抗精神病薬は、定型抗精神病薬と比較して錐体外路の副作用プロフィールの改善のために、統合失調症の最も重要な治療であると考えられる。非定型抗精神病薬はまた、優れた許容性、支持遵守度および再発予防に関連し、重度の精神病を有する患者に対して向上した治療をもたらした。しかしながら、非定型抗精神病薬は、重大な体重増加にも関連する。広範な臨床研究に基づく多くの報告には、慢性的な非定型抗精神病治療を受けている患者の40〜80%は、実質的な体重増加を経験し、最終的に、該患者の理想の体重を20%だけ超えることが報告されている(Umbricht et al., J Clin. Psychiatry 55 (Suppl. B): 157-160; Baptista, Acta Psychiatr. Scand. 100:3-16, 1999)。体重増加は、クロザピン、オランザピン、リスペリドンおよびクエチアピンで最も高く、アリピプラゾールおよびジプラシドンではより低いことが見出された(Taylor et al., Acta Psychiatr Scand. 2001 Feb; 103(2): 158)。非定型抗精神病薬に関する体重増加は、治療を受けている患者において肥満のリスクを高める。肥満は、高頻度に糖尿病および心臓血管障害などの状態を引き起こすので、死亡率の主な原因である。また、非定型抗精神病薬は、精神病医学障害を有する小児および青年にますます処方されている。最近の研究では、抗精神病薬を服用する若い小児は、急速な体重増加に関連する長期間の健康上のリスク、例えば代謝の変化の危険に曝され、これは糖尿病、高血圧および他の病気を引き起こし得ることが報告された(Varley et al., JAMA. 2009;302(16): 1811-1812)。
【０００４】
非定型抗精神病薬の使用に関連する過剰な体重増加は、抗精神病薬が一般的な健康の問題および心理学的な問題に対して影響があるので重大な問題である。望ましくない体重増加はまた、非定型抗精神病薬投与スケジュールの患者の非コンプライアンスの最も一般的な理由の一つであり、最終的に治療の失敗をもたらす。そのため、非定型治療のこの副作用を予防または低減するための、より効果的な薬物治療を同定および開発する継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【０００５】
発明の概要
本出願人らは、驚くべきことに、式I
2013536239.tif 000002
(式中、
Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は、共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキル、およびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
またはR5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素、アルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000003
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物が、非定型抗精神病薬使用に関連する薬理学的に誘発される体重増加の低減に有効であることを発見した。
【０００６】
このように、本発明は、患者において、非定型抗精神病薬剤により誘発された、抗精神病薬誘発性体重増加(antipsychotic induced weight gain)を低減する方法を提供する。該方法は、抗精神病薬誘発性体重増加を低減する必要のある患者への式Iの化合物、好ましくは化合物1の治療有効量の投与を含む。
【０００７】
一局面において、本発明は、循環グレリンレベルおよび/または胃腸管内のグレリンのレベルの低下に関する。このように、本発明はさらに、治療を必要とする患者に有効量の式Iの化合物を投与する工程を含む、食物摂取を抑制する方法に関し、ここで、食欲の増大は、非定型抗精神病薬の投与により誘発される。
【０００８】
一態様において、誘発された体重増加は、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩の投与に関連する。一局面において、治療を受けている患者は、統合失調症、双極性障害、躁的興奮、大うつ病もしくは精神病性動揺(psychotic agitation)または緩和ケア(palliative care)に苦しむか、あるいは緩和的鎮静(terminal sedation)を必要とする。
【０００９】
別の態様において、式Iの化合物は、治療を必要とする患者に、約3〜30mg/日、より好ましくは約3〜15mg/日、さらに好ましくは5mg/日の1日用量で経口投与される。別の局面において、式Iの化合物は、非定型抗精神病薬の投与前もしくは非定型抗精神病薬の投与後または非定型抗精神病薬の投与と一緒に、あるいは抗精神病薬誘発性体重増加の開始前または患者の非定型抗精神病薬治療の開始時に投与される。一態様において、式Iの化合物は、毎日投与される。いくつかの態様において、式Iの化合物の毎日の投与を受けている患者はまた、非定型抗精神病薬の毎日の投与を受ける。
【００１０】
さらに別の態様において、非定型抗精神病薬治療の過去1週間、1ヵ月または1年のうちに、患者は、約5、10、15または20%の体重を増加する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物ならびに好ましくはオランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールおよびジプラシドンから選択される抗精神病薬を含む組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は、雌ラットにおけるオランザピン関連体重増加に対する化合物1の評価である。オランザピン単独、ナルトレキソン+オランザピンおよび化合物1+オランザピンに対する雌ラットの平均累積体重増加を、日数の関数として示す。
【図２】図2：循環グレリンレベル(pg/mL)に対する化合物1およびナルトレキソンの評価を、時間(時間)の関数として示す。
【図３】図3は、化合物1有りおよび無しで治療した雌カニクイザルにおけるオランザピン誘発性体重増加および身体組成の評価である。
【図４】図4は、化合物1有りおよび無しでオランザピンを投与した雌カニクイザルの脂肪分布の変化である。
【図５】(a)オランザピンで治療した雌カニクイザルにおける腹部脂肪分布に対するオランザピン誘発性体重増加のCTスキャン評価；(b)オランザピンおよび化合物1で治療した雌カニクイザルにおける腹部脂肪分布に対するオランザピン誘発性体重増加のCTスキャン評価。
【図６】図6は、化合物1有りおよび無しで治療した雌カニクイザルに対する血清化学分析の評価である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、式I：
2013536239.tif 000004
(式中、Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキル、およびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
またはR5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素、アルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000005
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物に関する。
【００１４】
好ましい態様において、本発明の化合物は、式II：
2013536239.tif 000006
(式中、R3、R4、R5およびR6は、上述で定義される通りである)
の化合物に関する。
【００１５】
より好ましい態様は、式IまたはIIの化合物であり、式中、
R4は、水素およびヒドロキシルから選択され、
R5は、水素およびヒドロキシルから選択され、
R6は、水素であり、
またはR5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成する。
【００１６】
より好ましい態様は、式IまたはIIの化合物であり、式中R3は、水素、シクロプロピル、シクロブチル、ビニル、フランおよびテトラヒドロフランから選択される。
【００１７】
好ましい態様において、本発明の化合物は、表Aから選択される：
【００１８】
2013536239.tif 000007
2013536239.tif 000008
2013536239.tif 000009
【００１９】
抗精神病薬物療法は、統合失調症、双極性障害、痴呆、躁的興奮、大うつ病、精神病性動揺ならびにいくつかの非精神病性の精神的および神経学的な状態の治療における基本的なツールである。過剰な体重増加は、非定型(typical)抗精神病薬物治療の有害な作用として1950年代に報告されているが、体重増加の規模(magnitude)は、1990年以降に導入された非定型抗精神病薬物でより高いことが見出された。アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド(amusulpride)、ゾテピンおよびセルチンドール(seritindole)などの非定型抗精神病薬物は、定型薬剤よりも少ない神経学的に有害な副作用を伝えるが、非定型治療に関する有害な体重増加は、血清グルコースレベル、トリグリセリドレベルおよび高密度コレステロールレベルなどの代謝プロフィールの他の構成要素に対して負の影響を有する。非定型抗精神病薬物が体重増加を引き起こす機構は明らかでない。非定型抗精神病薬物は、食欲系の機能、すなわち満腹の指標を改変することか、または神経化学的生理学および代謝機能、すなわちレプチンおよびグレリンなどの食欲調節に関与する公知のホルモン標的の調整を標的化することのいずれかによって食欲刺激を増大し得る。
【００２０】
本出願人は、驚くべきことに、オピオイド調節剤の群である式Iの化合物が非定型抗精神病薬の使用に関連する薬理学的に誘発された体重増加の低減に有効であることを発見した。本明細書で使用するように、用語「オピオイド調節剤(modulator)」は、身体中のオピオイド受容体でアゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニストとして働き得る化合物のことをいう。一局面において、式Iの化合物のいくつか、特に化合物1は、μオピオイド受容体アンタゴニストならびにκおよびδ受容体で部分アゴニスト/アンタゴニストとして働く。
【００２１】
本明細書で使用する場合、用語「低減」は、非定型抗精神病薬剤により誘発された、患者における体重増加の予防または低減における成功の任意の特徴(indicia)のことをいう。非定型誘発性体重増加の予防または低減は、身体検査の結果などの客観的なパラメーターに基づいて測定され得る。例えば、非定型抗精神病薬治療を受けている患者は、化合物1を受けた場合に健康な体重範囲を維持し得た。本明細書で使用する場合、「健康な体重範囲」は、国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所と協同して国立心肺血液研究所により開発された、過剰体重および肥満の同定、評価および治療に対する第1の米国ガイドライン(Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: Evidence Report, 1998)により定義されるような、19〜25のボディマス指数(BMI)のことをいう。
【００２２】
長期間の非定型治療の結果である体重増加は、治療の経過の間の患者の体重の変化の比較に基づいて決定され得る。増加した体重はまた、体脂肪率の増加にも反映され得る。体重を増加したことが非定型治療の結果であると考えるために、体重増加は、非定型治療の間の体重のパーセント増加、例えば10週間の非定型治療の期間での例えば少なくとも2%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%または40%だけの体重の増加により測定され得る。体脂肪率の増大はまた、例えば10週間の非定型治療の期間での体重の増加、例えば少なくとも2%、5%、10%または15%だけの体脂肪率の増大を測定するために使用され得る。非定型治療の結果としての体重増加は、患者が非定型治療計画を開始するとすぐに、すなわち数日または数週間以内に起こり得るか、または該期間は、より長期間、すなわち数ヶ月または1年以内であり得る。
【００２３】
本明細書で使用する場合、用語「非定型(atypical)」は、クロルプロマジン(chloropromazine)、ロキサピン、ハロペリドール、フルフェナジン等の従来の抗精神病薬剤と比較して錐体外路副作用を低減したより新しい種類の抗精神病剤のことをいう。かかる非定型抗精神病薬の例としては、限定されないが、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス(bifeprunox)、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン(iloperidone)、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン(pimavaserine)、クエピン(quepin)、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、バビカセリン(vabicaserin)、ジプラシドンおよびゾテピンが挙げられる。
【００２４】
式Iの化合物は、限定されないが、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ブロナンセリン、ビフェプルノックス、クロチアピン、クロザピン、イロペリドン、ルラシドン、モサプラミン、メルペロン、オランザピン、パリペリドン、ペロスピロン、ピマバンセリン、クエピン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スルピリド、バビカセリン、ジプラシドンおよびゾテピンを含む非定型抗精神病薬に関連する体重増加の治療に特に有用である。本発明は、式Iの化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物および多形と組み合わせた、上述の薬物の全ての薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形を含むことが理解される。
【００２５】
本発明の好ましい非定型抗精神病薬としては、オランザピン、2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼピンが挙げられ、その好ましい結晶形態IIは、公知の化合物であり、米国特許第5,229,382号および第5,736,541号において、統合失調症(schizophrenia)、統合失調症様障害(schizophreniform disorder)、躁的興奮、軽度の不安状態および精神病の治療に有用であると記載される。
【００２６】
クロザピン、8-クロロ-11-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5H-ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピンは、米国特許第3,539,573号に記載される。統合失調症の治療における臨床効能は、(Hanes, et al, Psychopharmacol. Bull., 24, 62 (1988))に記載される。
【００２７】
リスペリドン、4-[2-[4-(6-フルオロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-1-ピペリジル]エチル]-3-メチル-2,6-ジアザビシクロ[4.4.0]デカ-1,3-ジエン-5-オンおよびその精神病性疾患の治療における使用は、米国特許第4,804,663号に記載される。
【００２８】
クエチアピン、2-(2-(4-ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン-11-イル-1-ピペラジニル)エトキシ)エタノールおよび統合失調症の治療における有用性を示すアッセイにおけるその活性は、米国特許第4,879,288号に記載される。クエチアピンは、典型的に、その(E)-2-ブテンジオエート(2:1)塩として投与される。
【００２９】
アリピプラゾール、7-[4-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]ブトキシ]-3,4-ジヒドロ-1H-キノリン-2-オンおよび統合失調症の治療におけるその有用性は、米国特許第5,006,528号に記載される。
【００３０】
ジプラシドン、5-[2-[4-(1,2-ベンゾイソチアゾール-3-イル)-1-ピペラジニル]エチル]-6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンは、典型的に塩酸塩一水和物として投与される。該化合物は、米国特許第4,831,031号および第5,312,925号に記載される。統合失調症の治療における有用性を示すアッセイにおけるその活性は、米国特許第4,831,031号に記載される。
【００３１】
本明細書で使用する場合、患者は、好ましくは哺乳動物であり、ヒト患者が特に好ましく、非定型抗精神病薬剤により治療可能な精神疾患に苦しむ。抗精神病薬剤で治療可能な典型的な疾患状態としては、限定されないが、統合失調症様障害、統合失調感情障害(schizoaffective disorder)、精神病の特徴を有する重度の統合失調感情障害、単一の躁病のエピソードを有するI型双極性障害(bipolar I disorders)、精神病の特徴を有する重度のI型双極性障害、混合型の最近のエピソードを現すI型双極性障害、精神病の特徴を有する重度のI型双極性障害、短期精神病性障害、精神病性障害NOS、妄想性パーソナリティ障害(personality disorder)、統合失調質パーソナリティ障害(schizoid personality disorder)、統合失調症、鎮静性、催眠性または抗不安薬性の発現(manifestation)を有する統合失調症型パーソナリティ障害、精神病の特徴を有する大うつ病性障害、痴呆、躁的興奮、精神病性動揺、単極性障害(unipolar disorder)、ならびに特定の一般的な医学的状態による精神病性障害が挙げられる。
【００３２】
本発明の方法は、非定型抗精神病薬誘発性体重増加を低減する。これを達成するために充分な式Iの化合物の量は、「治療有効用量」と定義される。この使用に有効な投薬スケジュールおよび量、すなわち「投与計画」は、患者が使用している非定型抗精神病薬剤の種類、すでに起こっている非定型誘発性体重増加の量、患者の身体状態、年齢等を含む種々の要因に依存する。患者のための投与計画の計算において、投与形態も考慮される。
【００３３】
本明細書に記載される式Iの化合物の適切な1日の経口投薬量は、だいたい約1.0mg〜約50mgである。望ましくは、各経口投薬量は、1.0〜50mgを含み、特に1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40および50ミリグラムの式Iの化合物が、非定型誘発性体重増加の治療のために投与される。好ましい態様において、式Iの化合物は、1日あたり約3.0mg〜約30mg、より好ましくは1日あたり約3.0mg〜約15mgの用量範囲、さらに好ましくは1日あたり約5mgで投与される。カルボキサミド置換モルフィナンの治療用量範囲を記載する2010年3月19日に出願された米国特許出願第12/727,784号は、参照により本明細書に援用される。投与計画は、最適な治療応答を提供するように調整され得る。任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、限定されないが、使用される特定の化合物の活性；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；投与時間；排出速度；薬物組合せ；治療される特定の疾患の重症度；ならびに投与形態などの種々の要因に応じて変化する。典型的に、インビトロ投与量-効果結果(in vitro dosage-effect results)は、患者への投与のための適切な用量に対する有用なガイダンスを提供する。動物モデルにおける試験も有用である。適切な用量レベルの決定のための考察は、当該技術分野において周知である。
【００３４】
式Iの化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれは持効性(sustained release)製剤または徐放性(time release)製剤を含む)、丸薬、散剤、粒剤、エリキシル、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤およびエマルジョンなどの経口形態で投与され得る。本発明は、経口迅速放出医薬製剤および時間制御放出医薬製剤の両方の使用を含む(例えば、制御放出製剤を記載し、参照により本明細書に援用される米国特許第6,495,166号、第5,650,173号、第5,654,008号参照)。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式Iの化合物ならびに好ましくはオランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールおよびジプラシドンから選択される抗精神病薬を含む組成物に関する。より好ましい態様において、式Iの化合物は、表Aから選択される。より好ましい態様において、本発明は、表Aの化合物ならびにオランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールおよびジプラシドンから選択される抗精神病薬を含む組成物に関する。
【００３６】
式Iの化合物は、意図される投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル剤、エリキシル、シロップ剤等に関して適切に選択され、従来の製剤実務に一致した薬学的な希釈剤、賦形剤または担体(本明細書において集合的に「担体」物質と称される)と組み合わせて投与され得る。
【００３７】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態における経口投与について、式Iの化合物は、例えばラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、修飾された糖、修飾されたデンプン、メチルセルロースおよびその誘発体、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールならびに他の還元糖および非還元糖、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸(steric acid)、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム等の非毒性で薬学的に許容され得る不活性な担体と組み合わされ得る。液体形態での経口投与について、薬物成分は、例えばエタノール、グリセロール、水等の非毒性で薬学的に許容され得る不活性な担体と組み合わされ得る。さらに、所望の場合、または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および矯味矯臭剤も、混合物に一体化され得る。抗酸化剤などの安定化剤(BHA、BHT、没食子酸プロリル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸)も、投薬形態を安定化するために添加され得る。他の適切な成分としては、ゼラチン、甘味剤、アカシアなどの天然のゴムおよび合成ゴム、トラガカントまたはアルギン酸塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。投与形態、担体、添加剤、薬力学などの考察については、参照により本明細書に援用されるKirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology、第4版、1996, 18:480-590参照。
【００３８】
定義
用語「脂肪族基」または「脂肪族」は、飽和され得るか（例えば単結合）、または1つ以上の不飽和の単位、例えば二重結合および/または三重結合を含み得る非芳香族部分のことをいう。脂肪族基は、直鎖、分岐または環状であり得、炭素、水素または任意に1つ以上のへテロ原子を含み、置換または非置換であり得る。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基としては、例えばポリアルキレングリコールなどのポリアルコキシアルキル、例えばポリアミンおよびポリイミンが挙げられる。かかる脂肪族基はさらに置換されてもよい。脂肪族基としては本明細書に記載のアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよび置換または非置換シクロアルキル基が挙げられ得ることが理解される。
【００３９】
用語「アルキル」には、特定の数の炭素を有する分岐鎖および直鎖の両方の、置換または非置換飽和脂肪族炭化水素ラジカル/基が含まれることが意図される。好ましいアルキル基は、約1〜約24個の炭素原子(「C1-C24」)、好ましくは約7〜約24個の炭素原子(「C7-C24」)、好ましくは約8〜約24個の炭素原子(「C8-C24」)、好ましくは約9〜約24個の炭素原子(「C9-C24」)を含む。他の好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子(「C1-C6」)など、または約1〜約3個の炭素原子(「C1-C3」)などの約1〜約8個の炭素原子(「C1-C8」)を含む。C1-C6アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチルおよびn-ヘキシルラジカルが挙げられる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖のラジカルのことをいう。かかるラジカルは、好ましくは約2〜約24個の炭素原子(「C2-C24」)、好ましくは約7〜約24個の炭素原子(「C7-C24」)、好ましくは約8〜約24個の炭素原子(「C8-C24」)、好ましくは約9〜約24個の炭素原子(「C9-C24」)を含む。他の好ましいアルケニルラジカルは、エテニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4-メチルブテニルなどの2〜約10個の炭素原子(「C2-C10」)を有する「低級アルケニル」ラジカルである。好ましい低級アルケニルラジカルは、2〜約6個の炭素原子(「C2-C6」)を含む。用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、「シス」および「トランス」配向、または代替的には「E」および「Z」配向を有するラジカルを包含する。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、それぞれが1〜約24個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分岐鎖のオキシ含有ラジカルのことをいう。より好ましいアルコキシラジカルは、1〜約10個の炭素原子を有する、より好ましくは1〜約8個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」ラジカルである。かかるラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびtert-ブトキシが挙げられる。
【００４２】
用語「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」、「複素環」「複素環式」または「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、飽和、部分不飽和および不飽和のへテロ原子含有環状ラジカルのことをいい、対応して「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール」とも称され得、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄および酸素から選択され得る。飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル等)；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、モルホリニル等)；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員単環複素環式基(例えば、チアゾリジニル等)が挙げられる。部分不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが挙げられる。ヘテロシクリルラジカルは、テトラゾリウムおよびピリジニウムラジカル中のように5価の窒素を含み得る。用語「複素環」はまた、ヘテロシクリルラジカルがアリールまたはシクロアルキルラジカルと縮合したラジカルを包含する。かかる縮合二環式ラジカルの例としては、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
【００４３】
用語「ヘテロアリール」は、不飽和芳香族ヘテロシクリルラジカルのことをいう。ヘテロアリールラジカルの例としては、1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例えば4H-1,2,4-トリアゾリル、1H-1,2,3-トリアゾリル、2H-1,2,3-トリアゾリル等)、テトラゾリル(例えば、1H-テトラゾリル、2H-テトラゾリル等)等；1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基、例えばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(例えばテトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル等)等；酸素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばピラニル、フリル等；硫黄原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチエニル等；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(例えば1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル等)等；1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル等)；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員単環複素環式基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル(例えば1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル等)等；1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等)等が挙げられる。
【００４４】
用語「アリール」は、単独または組み合わせて、1、2または3個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここでかかる環は、張り出した様式(pendent manner)で一緒に結合され得るか、または縮合され得る。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含する。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上の水素が-OH基で置き換えられた本明細書で定義されるようなアルキル置換基のことをいう。
【００４６】
簡易化のために、定義され、全体を通して言及される化学部分は、一価の化学部分(例えば、アルキル、アリール等)であり得るか、または当業者に明白な適切な構造状況下で多価部分であり得る。例えば、「アルキル」部分は、一価のラジカル(例えばCH3-CH2-)のことをいい得るか、または他の例において、アルキルが二価のラジカル(例えば-CH2-CH2-)であることを当業者が理解する場合は、二価の結合部分は「アルキル」であり得、用語「アルキレン」と等価である。同様に、二価の部分が必要とされ、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」であると記載される状況では、当業者は、用語アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アリールオキシ」、「アルキルチオ」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「複素環式」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「脂肪族」または「シクロアルキル」が、対応する二価の部分のことをいうと理解する。
【００４７】
本発明は、以下の非限定的な実施例によりさらに例示される。
【実施例】
【００４８】
実施例1：雌ラットにおけるオランザピン関連体重増加に対する化合物1の評価
化合物1が抗精神病薬関連体重増加を低減し得るかどうかを決定するために、4つの群の雌ラット(n=8/群)をこの試験：1)オランザピン単独、2)オランザピンおよびナルトレキソン、3)オランザピンおよび化合物1、および4)ビヒクル対照に使用した。最初の体重に基づいた乱塊法(random block design)を使用して、ラットを処理群に割り振った。オランザピン群には、1mg/kg(1%メチルセルロース中、連続10日間)の用量で、1日に2回PO(投与の間は6時間)を与えた。ナルトレキソンおよび化合物1は共に、オランザピンの午後の投与と同時に、2mg/kg(SC)の用量で投与した。体重に対して治療(F(3, 28)=9.7、p<0.001)、日(F(3, 9)=359.8、p<0.001)および治療x日相互作用(F(27, 252)=10.2、p<0.001)の効果があった。試験中、全てのラットは体重を増加させたが、オランザピン単独投与は、より大きな体重増加の増大を生じ、増加の増大は、5日目までには明らかであった。ナルトレキソンとオランザピンの共投与は、オランザピン誘発性体重増加に影響を及ぼさなかった。対照的に、化合物1を与えたラットの体重増加は、ビヒクル対照ラットと同様であり、化合物1がオランザピン誘発性体重増加を防ぐ能力を示した(図1)。
【００４９】
実施例2：循環グレリンレベルに対する化合物1およびナルトレキソンの評価
最近の研究により、消化管のホルモンであるグレリンは、食物摂取および肥満症を促進する脳を標的化することにより、食欲調節において役割を担うことが報告されている(Chaudhri O, et al., Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006 Jul 29; 361(1471): 1187-209; Abizaid A, et al., J. of Clin. Invest. 116:3229-3239)。文献中で、オランザピンは循環グレリンレベルを増大させることも知られている。化合物1およびナルトレキソンが、グレリンの循環レベルに何らかの効果を有するかどうかを決定するために、意識のある拘束されていないラット(低ストレスモデル)に化合物1およびナルトレキソン(10mg/kg、PO)を投与した。血液試料を採取して、グレリンの循環レベルについて、大部分の投与(most administration)の0、15、30、60および120分で、生体分析により分析した。結果は、投与の2時間後、ナルトレキソンは、化合物1よりも有意に高い循環グレリンレベルを有したことを示した(図2)。
【００５０】
実施例3：非ヒト霊長類におけるオランザピン関連変化の評価
この試験の目的は、オランザピンによる1日に2回の経口(胃管栄養法)治療後に、雌カニクイザルにおいて体重の変化を評価できるかどうか、および変化が観察された場合に1日1回の化合物1の筋肉内共投与によりこれらの変化のいずれかが緩和され得るかまたは低減され得るかどうかを評価することであった。臨床的な観察および体重増加は、28日の治療期間を通じて評価した。
【００５１】
3つの群の青年期後期雌カニクイザル(n=5/群；120分の最大投与オランザピン(most admolanzapine)単独後の、雌カニクイザルにおいて4.04が存在した(essed)；および3)オランザピンと化合物1。試験の2週間前に開始して、サルに、非常に口に合う、高カロリー食餌に自由に接近できるようにした。治療の開始の前日に、サルの体重を量り、体重(body weight)(BW)に基づいて乱塊法を使用して群に割り振って、3つの群の平均BWは、ランダム化の日に3.1±0.08kgであった。また、治療の開始の前日にベースライン全身CTスキャンを行なった。オランザピンを受けるサルには、1日に2回(投与の間は6時間)、28日間投薬した。オランザピンの最初の1日用量は、1mg/kg(PO、1%メチルセルロース中)であり、10日目までに、6mg/kgの1日用量まで、3日ごとに増やした。群3について、化合物1(0.4mg/kg、IM)は、朝、オランザピンの投与直後に投与した。3日ごとに体重を量り、28日目に血清化学分析のために血液試料を採取した。第2のCTスキャンは、29日目に行なった。
【００５２】
結果は、自由な給餌の開始前の2ヶ月間でBWは比較的一定であったことを示した。ビヒクル処理したサルは、28日の試験を通じて、平均0.28kg(0日目のBWの9%)増加した。この増加は、非常に口に合う食餌を自由に与えたことことに起因した。同じ28日の期間中、オランザピン処理したサルは、平均0.46kg(0日目のBWの15%)増加した。この著しい平均体重増加の増大は、5匹のサルのうち、最初の体重の19.8〜37.8%を増加した3匹に由来した。ベースライン対照値と比較して、全てのサルで脂肪組織の生長が観察された。しかしながら、オランザピン群のサルは、ビヒクル群と比較して、比較的多くの脂肪組織を増加した。また、より多くの腹部脂肪生長を示したオランザピン群では、脂肪組織沈着の位置に違いがあった(図5)。トリグリセリド(TG)およびLDLの濃度は、ビヒクル群(それぞれ62および87.8mg/dL)と比較して、オランザピン処理動物ではより高かった(それぞれ86.6および105.8mg/dL)(図6)。オランザピンおよび化合物1で処理したサルでは、28日間を通じての平均BW増加は、わずか0.08kg(0日目のBWの2.6%)であった。これらの動物も脂肪組織を増加したが、脂肪の程度および分布は、ビヒクル群で観察されたものと同様であり、オランザピン単独群よりも低かった。最終的に、化合物1の共投与により、TGおよびLDL濃度のオランザピン誘発性上昇が防がれた。
【００５３】
このデータに基づいて、非ヒト霊長類のオランザピンでの28日間の処理により、患者において報告されたものと同様の体重、脂肪組織生長、TGおよびLDLの量的な変化が生じた。さらに、OLZ誘発性変化は、化合物1の共投与により緩和された(図3および4)。
【００５４】
そうではないと定義されない限り、本明細書で使用される全ての科学技術用語は、当該技術分野における通常の技術を有するものに一般的に知られている意味に一致する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許、公開特許出願および他の参考文献は、その全体において、参照により本明細書に援用される。
【００５５】
本発明は、その好ましい態様に関して、特に示され、記載されてきたが、形態および詳細における種々の変更が、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、本発明においてなされ得ることが、当業者には理解されよう。
【図１】
2013536239.tif 000022
【図２】
2013536239.tif 000023
【図３】
2013536239.tif 000024
【図４】
2013536239.tif 000025
【図５】
2013536239.tif 000026
【図６】
2013536239.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月3日(2013.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
2013536239.tif 000028
(式中、Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は、共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキルおよびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
または、R5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素およびアルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000029
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物を含む、患者において抗精神病薬誘発性体重増加を低減するための医薬組成物。
【請求項２】
前記式Iの化合物が、式II：
2013536239.tif 000030
(式中、R3、R4、R5およびR6は、上述で規定される通りである)
の化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記式Iの化合物が、表A：
2013536239.tif 000031
2013536239.tif 000032
2013536239.tif 000033
から選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
体重増加が、非定型抗精神病薬の投与により誘発される、請求項１〜３いずれか記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物が、化合物1：
2013536239.tif 000034
である、請求項１〜４いずれか記載の医薬組成物。
【請求項６】
非定型抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、ジプラシドンおよびそれらの薬学的に許容され得る塩からなる群より選択される、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
非定型抗精神病薬が、統合失調症、双極性障害、痴呆、躁的興奮、大うつ病および精神病性動揺の治療に使用される、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式Iの化合物が、約3〜約30mg/日の1日用量で投与される、請求項１〜７いずれか記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記非定型抗精神病薬治療の開始から1週間の期間内に、患者が、約2、3、4、5、10、15または20%の体重を増加する、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
非定型抗精神病薬および式I：
2013536239.tif 000035
(式中、Aは、-C(=O)NH2および-C(=S)NH2から選択され；
R1およびR2は、共に水素であるか、またはR1とR2は一緒になって=Oであり；
R3は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクリルおよびヒドロキシアルキルから選択され；
R4は、水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、C1-C20アルキルおよびヒドロキシまたはカルボニルで置換されたC1-C20アルキルから選択され；
R5は、水素、ヒドロキシル、アルコキシおよびアルキルから選択され；
R6は、水素、ヒドロキシ、アルコキシおよび-NR10R11から選択され；
またはR5とR6は一緒になって、カルボニル置換基もしくはビニル置換基を形成し；
R10およびR11は、独立して水素およびアルキルおよび脂肪族から選択され；
2013536239.tif 000036
は、単結合または二重結合を表す)
の化合物を含む組成物であって、
好ましくは、前記非定型抗精神病薬が、オランザピン、クロザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾールおよびジプラシドンから選択される、組成物。
【国際調査報告】
2013536239.tif 000037
2013536239.tif 000038