(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の５−アミノベンゾイルベンゾフラン誘導体（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ２は、水素またはアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）を、式（ＩＩ）の５−ニトロベンゾフラン誘導体を水素移動剤によって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下でおよび溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で還元することによって調製する方法に関する。2013531054.tif 000012
2013531054.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2013531054.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ２は、水素またはアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）の５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体の調製方法であって、一般式：
【化２】
2013531054.tif 000007
（式中、Ｒ１およびＲ２は上と同じ意味を有する。）の５−ニトロベンゾフラン誘導体を水素移動剤によって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下でおよび溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で還元して、このことにより所望の化合物を生成することを特徴とする、前記調製方法。
【請求項２】
一般式：
【化３】
2013531054.tif 000008
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、Ｒ２は、水素またはアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表し、およびＲ３はアルキル基を表す。）のスルホンアミドベンゾフラン誘導体およびこれの医薬として許容される塩の調製方法であって：
ａ）一般式：
【化４】
2013531054.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は上と同じ意味を有す。）の５−ニトロベンゾフラン誘導体を水素移動剤によって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下でおよび溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で還元し、遊離塩基形の一般式：
【化５】
2013531054.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は上と同じ意味を有する。）の５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体を含む反応媒体を生成して、
ｂ）遊離塩基形の上で得た式Ｉの５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体を含む反応媒体を一般式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ３    ＩＶ
（式中、Ｈａｌはハロゲンを表し、およびＲ３は上と同じ意味を有する。）のハロゲン化物によって塩基性剤の存在下で処理して遊離塩基形の所望の化合物を得て、必要な場合、所望の化合物を有機酸または無機酸と反応させて、この所望の化合物の医薬として許容される塩を生成することを特徴とする、前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって：
Ｒ１が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表し、
Ｒ２が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基または各直鎖もしくは分枝アルキル基がＣ１−Ｃ８アルキル基であり、および直鎖もしくは分枝アルコキシ基がＣ１−Ｃ８アルコキシ基であるジアルキルアミノアルコキシ基を表し、
Ｒ３が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表すことを特徴とする、前記方法。
【請求項４】
請求項１または２に記載の方法であって：
Ｒ１が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基、直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または各直鎖もしくは分枝アルキル基がＣ１−Ｃ４基であり、および直鎖もしくは分枝アルコキシ基がＣ１−Ｃ４基であるジアルキルアミノアルコキシ基を表し、
Ｒ３が直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表すことを特徴とする、前記方法。
【請求項５】
Ｒ１がｎ−ブチルを表し、Ｒ２が３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表し、およびＲ３がメチルを表すことを特徴とする、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
水素移動剤がギ酸塩またはホスフィン酸塩であることを特徴とする、請求項１から５の一項に記載の方法。
【請求項７】
ギ酸塩がギ酸アンモニウムであり、およびホスフィン酸塩がホスフィン酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
水素移動剤が式ＩＩの化合物に対して過剰量で使用されることを特徴とする、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
水素移動剤が式ＩＩの化合物１当量に付き５当量の割合で使用されることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
エーテルがジアルキルエーテル、環式エーテルまたはこれらの混合物であることを特徴とする、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
ジアルキルエーテルがメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり、および環式エーテルがテトラヒドロフランであることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
還元が周囲温度から５０℃−６０℃の温度範囲にて行われることを特徴とする、請求項１から１１の一項に記載の方法。
【請求項１３】
２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランの調製のための、請求項１および３から１２の一項に記載の方法であって、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを水素移動剤としてのギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸ナトリウムによって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物の中で還元して、遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを生成することを特徴とする、前記方法。
【請求項１４】
２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン即ちドロネダロンおよびこれの医薬として許容される塩の調製のための、請求項２および３から１２の一項に記載の方法であって：
ａ）２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを水素移動剤としてのギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸ナトリウムによって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物の中で還元して、遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを生成し、
ｂ）上で得た遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを含む反応媒体をメタンスルホニルハロゲン化物によって塩基性剤の存在下で処理して塩基性形のドロネダロンを得て、必要な場合、ドロネダロンを有機酸または無機酸と反応させてドロネダロンの医薬として許容される塩を生成することを特徴とする、前記方法。
【請求項１５】
ａ）一般式：
【化６】
2013531054.tif 000011
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ２は、水素またはアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）の５−ニトロベンゾフラン誘導体、
ｃ）水素移動剤、
ｄ）パラジウム炭素、
ｅ）溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物で生成されていることを特徴とする、反応媒体。
【請求項１６】
Ｒ１がｎ−ブチルを表し、およびＲ２が３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表すことを特徴とする、請求項１５に記載の反応媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体の調製に関する。
【０００２】
さらに詳細には、本発明は一般式：
【０００３】
【化１】
2013531054.tif 000003
の５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、Ｒ２は、水素またはアルキル、アルコキシもしくはジアルキルアミノアルコキシ基を表す。）の調製方法に関する。
【０００４】
上の式Ｉにおいて：
Ｒ１は、特に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
Ｒ２は、特に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル；直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ８アルコキシ基、特に直鎖もしくは分枝Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシを表し；または各直鎖もしくは分枝アルキル基がＣ１−Ｃ８アルキル基であり、直鎖もしくは分枝アルコキシ基がＣ１−Ｃ８アルコキシ基であり、特に各直鎖もしくは分枝アルキル基がＣ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり、直鎖もしくは分枝アルコキシ基がＣ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシであるジアルキルアミノアルコキシ基も表す。
【０００５】
好ましくは、Ｒ１はｎ−ブチルを表し、Ｒ２は３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表す。
【背景技術】
【０００６】
上の式Ｉの化合物は、大部分は、特許ＥＰ０４７１６０９に記載されている化合物であり、この特許で化合物は、心臓血管分野でのこれの治療用途に有用なアミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフラン誘導体の最終調製における中間体として提示されている。
【０００７】
これらのアミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフラン誘導体の中で、一般にドロネダロンと呼ばれる２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフランおよびこれの医薬として許容される塩は、特に抗不整脈剤として特に有益であることが判明している。
【０００８】
ドロネダロンの調製方法は上記特許ＥＰ０４７１６０９で報告され、この方法に従って、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランは触媒としての白金オキシドの存在下にて圧力下で水素により還元されて、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフラン（以下、化合物Ａ）が生成され、化合物Ａは続いて酸受容体の存在下でメタンスルホニルクロリドによって処理されて、所望の化合物が得られる。この方法により、５−ニトロベンゾフラン誘導体から開始して、ドロネダロンをほぼ６０％の全収率で得られる。
【０００９】
しかしこの方法には、特に化合物Ａの生成に使用される種類の反応、即ち工業上のリスクを有する圧力下の水素添加に固有の欠点がないわけではない。
【００１０】
さらにこの方法は、化合物Ａの生成媒体からの化合物Ａの単離、結果としてドロネダロンの調製における追加の段階を構成する、通常はこの化合物のシュウ酸塩の形でのこの化合物の単離を必要とする。
【００１１】
結果として、従来の方法と比べて著しく高い収率でドロネダロンを生成するために、このような欠点を克服しつつ、同時に化合物Ａを高い収率で生成して、化合物Ａの使用も促進することができる工業的調製方法を追及することは、明白に関心を集め続けている。
【００１２】
実際に、化合物Ａのケトン官能基に対して化合物Ａのニトロ官能基の選択的還元を含む方法によって、化合物Ａを調製できることが今や見出されている。この選択的還元は結果として、ドロネダロンの最終合成の間にこの化合物Ａをこれのシュウ酸塩として単離する必要がなくなり、ドロネダロンはこのようにして、出発物質の５−ニトロベンゾフラン誘導体から９０％を超える全収率で得ることができる。
【００１３】
特許ＥＰ０４７１６０９のアミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフラン誘導体、特にドロネダロンは結果として、まさに適切な式Ｉの化合物の生成のための媒体中で合成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】欧州特許第０４７１６０９号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第１の主題により、式Ｉの５−アミノベンゾフラン誘導体は、一般式：
【００１６】
【化２】
2013531054.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は上と同じ意味を有する。）の５−ニトロベンゾフラン誘導体を水素移動剤によって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で還元して、このことにより所望の生成物を生成することによって調製することができる。
【００１７】
上の式ＩＩにおいて、Ｒ１は好ましくはｎ−ブチルを表し、Ｒ２は好ましくは３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表す。
【００１８】
加えて、別の本発明の主題により、本発明は、一般式：
【００１９】
【化３】
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（式中、Ｒ１およびＲ２は上と同じ意味を有し、Ｒ３はアルキル基を表す。）のスルホンアミドベンゾフラン誘導体およびこれの医薬として許容される塩の調製方法に関し、この方法に従って：
ａ）式ＩＩの５−ニトロベンゾフラン誘導体を水素移動剤によって触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で還元して、遊離塩基形の上の式Ｉの５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体を含む反応媒体を生成し、
ｂ）上で得られた遊離塩基形の式Ｉの５−アミノ−ベンゾイル−ベンゾフラン誘導体を含む反応媒体を一般式：
Ｈａｌ−ＳＯ２−Ｒ３    ＩＶ
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば塩素を表し、Ｒ３は上と同じ意味を有する。）のハロゲン化物によって塩基性剤の存在下で処理して遊離塩基形の所望の化合物を得て、必要な場合、所望の化合物を有機酸または無機酸と反応させて、この所望の化合物の医薬として許容される塩を生成する。
【００２０】
続いて、式ＩＩＩの化合物の医薬として許容される塩をこれの生成媒体から、例えば結晶化によって回収することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
上の式ＩＩＩにおいて、Ｒ３は、特に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ８アルキル基、特に直鎖または分枝Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルを表し、
好ましくは、上の式ＩＩＩにおいて、Ｒ１はｎ−ブチルを表し、Ｒ２は３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表し、Ｒ３はメチルを表す。
【００２２】
本発明による水素移動還元は、この種の反応が一般にアルコール中で行われる技術水準とは対照的に、通常、溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物中で行われる。エーテルまたはエーテルの混合物中でのこのような還元により、同様に存在して、これ自体も還元されてアルコールを与えることが可能なケトン官能基が犠牲となって、ニトロ官能基の特に重要な化学選択性が実現される。結果としてニトロ官能基のこの選択的還元によって、特に塩基性形で得られたこの化合物の、単離が行われるあらゆる方法における、特に化合物の生成媒体から容易に分離できる塩への変換による、式Ｉの化合物の単離が避けられる。
【００２３】
溶媒として使用されるエーテルは通常、ジアルキルエーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは環式エーテル、例えばテトラヒドロフランであるが、エーテルの混合物は一般に、ジアルキルエーテルおよび環式エーテルの混合物、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物に相当する。
【００２４】
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、特に化合物Ａの、続いてドロネダロンの調製のために、本発明の文脈において特に好ましい溶媒となる。
【００２５】
通常、水素移動剤はギ酸塩、好ましくはギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸塩、特にホスフィン酸ナトリウムである。この水素移動剤は式ＩＩの化合物に対して過剰量で使用され、この過剰量は、式ＩＩの化合物１当量に付き水素移動剤３から５当量またはこれ以上に達する可能性がある。好ましくは、式ＩＩの化合物１当量に付き水素移動剤５またはおよそ５当量、例えばある体積の水に溶解された水素移動剤例えば５またはおよそ５当量が使用される。特に、例えばある体積の水に溶解されたギ酸アンモニウム５当量が使用される。
【００２６】
還元は周囲温度にて行うことができる。しかし還元は一般に、反応媒体を例えば５０℃から６０℃までの範囲の温度にて、好ましくはほぼ４０℃の温度にて、特に４０℃にて加熱することによって行われる。
【００２７】
本発明の詳細な態様の１つにより、本発明は加えて２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランの調製方法に関し、この方法により２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを、水素移動剤としてのギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸ナトリウムによって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物の中で還元して、遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを含む反応媒体を生成する。
【００２８】
さらに、本発明の別の詳細な態様により、本発明は、２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−（メタンスルホンアミド）ベンゾフラン即ちドロネダロンおよびこれの医薬として許容される塩の調製方法に関し、この方法により：
ａ）２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフランを、水素移動剤としてのギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸ナトリウムによって、触媒としてのパラジウム炭素の存在下および溶媒としてのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物の中で還元して、遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを含む反応媒体を生成し、
ｂ）上で得た遊離塩基形の２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−アミノベンゾフランを含む反応媒体をメタンスルホニルハロゲン化物によって塩基性剤の存在下で処理して塩基性形のドロネダロンを得て、必要な場合、ドロネダロンを有機酸または無機酸と反応させてドロネダロンの医薬として許容される塩を生成する。
【００２９】
続いて、ドロネダロンの医薬として許容される塩は、これの生成媒体から例えば結晶化によって回収することができる。
【００３０】
先の記述を考慮して、式ＩＩの５−ニトロベンゾフラン誘導体、水素移動剤、パラジウム炭素および溶媒としてのエーテルまたはエーテルの混合物によって生成された組合せは、多様な化合物、特に上の式Ｉの化合物および式ＩＩＩの化合物の調製のための反応媒体として特に有益であることが判明している。
【００３１】
結果として、本発明の別の主題は、反応媒体であって：
ａ）式ＩＩの５−ニトロベンゾフラン誘導体、特に式ＩＩの誘導体（式中、Ｒ１はｎ−ブチルを表し、Ｒ２は３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシを表す。）、
ｂ）水素移動剤、例えばギ酸アンモニウムまたはホスフィン酸ナトリウム、
ｃ）パラジウム炭素、
ｄ）溶媒としてのエーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはエーテルの混合物、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物で生成されていることを特徴とする反応媒体に関する。
【００３２】
以下の非制限的な実施例は、本発明の方法による式Ｉの化合物の調製と、ドロネダロンの合成における化合物の使用についても例証する。
【実施例】
【００３３】
ａ）２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝−ベンゾイル）−５−アミノベンゾフラン（化合物Ａまたは式Ｉの化合物：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ）
２−（ｎ−ブチル）−３−（４−｛３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ｝ベンゾイル）−５−ニトロベンゾフラン（式ＩＩの化合物）の３０％溶液３．３３ｋｇおよび無水パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）０．０５ｋｇを５ｌ反応装置に周囲温度にて加える。合せた混合物を撹拌しながら４０℃まで加熱して、次にギ酸アンモニウム０．６２ｋｇ（５当量）の水０．６２ｋｇによる溶液をおよそ２時間にわたって添加する。反応媒体の温度を次に４０℃（＋／−２℃）にて１５時間維持して、同時に反応の進行を液体クロマトグラフィーによって監視する。還元が完了したらただちに、混合物を２３℃（＋／−２℃）まで冷却して、次にパラジウム炭素を濾過除去し、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび水で洗浄する。次に沈降による分離を周囲温度にて行い、有機相を水で洗浄する。続いて、沈降および洗浄によるこのような分離操作を１回反復する。沈降によるさらなる分離を行い、溶液を真空下で４０℃にて濃縮する。続いて濃縮物をテトラヒドロフランで希釈すると、所望の化合物のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物による溶液３．４７ｋｇが得られる。
推定収率：９９％
【００３４】
ｂ）ドロネダロン塩酸塩（式ＩＩＩの化合物の塩酸塩：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝３−［ジ（ｎ−ブチル）アミノ］プロポキシ；Ｒ３＝ＣＨ３）
上で得た化合物Ａのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランの混合物による溶液３．４７ｋｇを５ｌ反応装置に周囲温度にて加える。続いてメタンスルホニルクロリドを撹拌しながら１時間にわたって添加し、この間、反応媒体の温度を３０℃以下に維持する。２５℃まで冷却して、次にアンモニア水溶液を流し込み、反応媒体の温度を２５℃に維持する。反応終了を液体クロマトグラフィーによって監視する。次に水およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを反応媒体に添加し、３０℃に維持して、撹拌を１５分間維持する。沈降による分離の後、有機相を最初に食塩水溶液によって洗浄する。撹拌を２８℃にて１０分間維持して、次に沈降による分離を行い、有機相を真空下４５℃にて濃縮する。次にイソプロパノールを添加して、溶液を真空下５０℃にて濃縮する。イソプロパノールを再度添加して、溶液を再度、真空下５０℃にて濃縮する。反応媒体をイソプロパノール２．０３ｋｇの添加により調整すると、塩基形の所望の化合物のイソプロパノール溶液３．６２ｋｇが得られる。この溶液を５０℃まで加熱して、次に塩酸０．２２５ｋｇを反応媒体に添加し、５０℃から５５℃の温度に維持して、次にドロネダロン塩酸塩を反応媒体に添加することより所望の塩酸塩の結晶化を開始させる。続いて生成物を濾過除去して、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄すると、所望の塩酸塩が得られ、この塩酸塩を真空下４５℃にて乾燥させて、ドロネダロン塩酸塩１．１２ｋｇを得る。
全収率（化合物Ｉに対して）：９６％
【００３５】
本発明による方法は、特許ＥＰ０４７１６０９または特許国際公開ＷＯ２００２／０４８０７８に記載された方法と比較して、明白な利点を呈している。
【００３６】
これは式ＩＩの化合物のニトロ官能基を標準の反応装置内で還元することができるためであり、標準の反応装置では、水素添加装置内のように圧力下にて水素を用いて操作する必要が避けられる。さらに、塩基形の式Ｉの化合物の品質の著しい改善が見出されているのは、生成される多様な不純物の数と量が減少していることが記録されているためである。調製・単離操作は工業規模では多くの問題をもたらしているが、このような利点によって、式Ｉの化合物のシュウ酸塩の調製および単離を避けることができる。
【００３７】
加えて、特許ＥＰ０４７１６０９の薬理学的に活性なアミノアルコキシベンゾイル−ベンゾフラン誘導体の調製方法および特に上の式ＩＩＩの化合物の調製方法における、式Ｉの単離されていない化合物の使用により、この方法の収率を著しく改善することができる。ドロネダロンの具体的な事例では、ドロネダロンの対応する５−ニトロベンゾフラン誘導体から開始したドロネダロンの合成の全収率は、技術水準による６０％から本発明の化学選択的方法の使用により９５％まで上昇する。この改善は特に、式Ｉの化合物のシュウ酸塩の単離が行われないことおよびこれに関連する損失が関係している。
【国際調査報告】
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2013531054.tif 000014
2013531054.tif 000015
2013531054.tif 000016