(57)【要約】【課題】イロペリドンのヒト代謝産物の新規異性体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】イロペリドンの代謝産物Ｐ−８８−８９９１の光学異性体である式（ＩＩ）2015227368.tif 000014で示される、(Ｓ)−１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール、それらの製造および医薬としてのそれらの使用により解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基または酸付加塩の形態の、式ＩＩ
【化１】
2015227368.tif 000009
で示される、(Ｓ)−１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノール。
【請求項２】
請求項１に記載の式ＩＩで示される化合物およびそれらの塩の製造方法であって、式ＩＩＩ
【化２】
2015227368.tif 000010
で示されるイロペリドンを、式ＩＶ
【化３】
2015227368.tif 000011
で示される光学活性ボラン錯体で還元し、
そして遊離塩基または酸付加塩の形態で得られる化合物を回収することを含んでなる方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
精神病性障害の処置において使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含んでなる、精神病性障害の処置用医薬組成物。
【請求項６】
遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物を含む、精神病性障害の処置用薬剤。
【請求項７】
精神病性障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項８】
同時的または逐次的投与のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の治療上有効量の請求項１に記載の化合物、および第二医薬物質を含んでなる組合せ剤。
【請求項９】
医薬担体または希釈剤とともに、イロペリドンのエナンチオ選択的還元によって製造された式ＩＩ
【化４】
2015227368.tif 000012
で示される(Ｓ)−１−(４−｛３−[４−(６−フルオロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イル)−ピペリジン−１−イル]−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル)−エタノールの抗精神病有効量を含む、精神病性障害の処置用医薬組成物。
【請求項１０】
還元が、イロペリドンと式ＩＶ
【化５】
2015227368.tif 000013
で示される光学活性ボラン錯体との接触によって行われる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口的または非経腸的投与用である、請求項５、９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
カプセル剤、錠剤、または注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態である、請求項５および９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
カプセル剤または錠剤の形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物１〜５００ｍｇを含んでなる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬担体または希釈剤とともに、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩の形態の請求項１に記載の化合物０．２５〜２５ｍｇを含んでなる、単位用量形態の請求項５、９または１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イロペリドンの代謝産物の新規異性体、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
さらに詳しくは、本発明は、イロペリドンの代謝産物Ｐ−８８−８９９１の光学異性体に関する。
【背景技術】
【０００３】
イロペリドンは、ノルアドレナリン作動性、ドパミン作動性およびセロトニン作動性レセプターに機能的親和性を有する、統合失調症（schizophrenia）の処置のために開発された非典型的な抗精神病薬である。たとえば、Richelson E. and Souder T., Life Sciences, 68: 29-39 （2000）参照。
【０００４】
Ｐ−８８−８９９１は、ヒトの血漿におけるイロペリドンの主要な循環代謝産物であり、式Ａ
【化１】
2015227368.tif 000002
を有する。
【０００５】
たとえば、Mutlib AE et al., Drug Metab. Dispos; 23（9）:951-964 （1995）参照。Ｐ−８８−８９９１は、ヒトにおいて親薬物（parent drug）よりも約１．５倍高い血漿レベルを有することが示された。それは、イロペリドンとおよそ同程度の活性である。
【０００６】
Ｐ−８８−８９９１は、文献において今まで一度も開示されたことがない２つのエナンチオマーの混合物からなる。今回、驚くべきことに、ヒトはイロペリドンの投与後に立体特異的に１つのエナンチオマーのみを産生していることが見出された。
【発明の概要】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、遊離塩基または酸付加塩の形態の、式ＩおよびＩＩ
【化２】
2015227368.tif 000003
で示される、エナンチオマー（Ｒ）−Ｐ−８８−８９９１および（Ｓ）−Ｐ−８８−８９９１を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、式ＩおよびＩＩの化合物の製造方法であって、式ＩＩＩ
【化３】
2015227368.tif 000004
で示されるイロペリドンを、式ＩＶ
【化４】
2015227368.tif 000005
で示される光学活性ボラン錯体で還元することを含んでなる方法を提供する。
【０００９】
式Ｉの化合物（Ｓ）−１−（４−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−エタノールは、式ＩＶａ
【化５】
2015227368.tif 000006
で示される（３ａＲ,７Ｒ）−１−メチル−３,３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキシアザボロールのボラン錯体を用いて得られるが、式ＩＩの化合物（Ｒ）−１−（４−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−エタノールは、式ＩＶｂ
【化６】
2015227368.tif 000007
で示される（３ａＳ,７Ｒ）−１−メチル−３,３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキシアザボロールのボラン錯体を用いて得られる。
【００１０】
該反応は、慣用的方法、たとえば実施例において記載されたように行われ得る。
【００１１】
反応混合物の後処理および得られた化合物の精製は、既知の手順にしたがって行われ得る。
【００１２】
酸付加塩は、既知の方法で遊離塩基から製造され得、そしてその逆もあり得る。本発明にしたがって使用されるのに適した酸付加塩には、たとえば塩酸塩が含まれる。
【００１３】
出発物質として使用されるボラン錯体は、式ＶａおよびＶｂ
【化７】
2015227368.tif 000008
の対応する化合物から既知の手順にしたがって、たとえば実施例において記載されたように製造され得る。
【００１４】
式ＶａおよびＶｂで示される出発物質は、既知である。
【００１５】
式ＩおよびＩＩの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以後、「本発明の剤」と称する。）は、インビトロおよび動物において試験した場合に有用な薬理学的特性を示し、したがって、医薬として有用である。
【００１６】
特に、本発明の剤は、アドレナリン作動性α１およびα２ｃレセプターに高い親和性（式Ｉの化合物について、それぞれ、ｐＫＩ ８．９および７．８。式ＩＩの化合物について、それぞれ、９．２および７．７）、５ＨＴ２Ａおよび５ＨＴ６レセプターに高い親和性（式Ｉの化合物について、それぞれ、ｐＫＩ ８．９および８．１。式ＩＩの化合物について、それぞれ、８．９および７．８）ならびにＤ２ファミリーに中程度の親和性（式Ｉの化合物について、それぞれ、ｐＫＩ ７．４〜７．６。式ＩＩの化合物について、それぞれ、７．４〜７．８）を示す。
【００１７】
レセプター親和性は、標準的ラジオリガンド結合技術により、ヒト組換えレセプターおよび天然ラット脳レセプターを用いて測定される。ドパミンＤ２およびノルアドレナリン作動性α２ｃレセプターの阻害を、セカンドメッセンジャー応答に基づくルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイを用いて、セルラインにおいて試験される。
【００１８】
インビボで、本発明の剤は、アンフェタミン誘導運動過剰およびフェンシクリジン誘導移動過剰試験のような標準的試験において評価されるように、抗精神病活性を示す。
【００１９】
アンフェタミン誘導過剰運動試験は、Arnt Jによって、Eur. J. Pharmacol. 283, 55-62 （1995）において記載された方法にしたがって行われる。この試験において、本発明の剤は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の皮下注射で動物のアンフェタミン誘導性移動を有意に阻害する。
【００２０】
フェンシクリジン誘導移動過剰試験を、Gleason SDおよびShannon HEにより、Psychopharmacol. 129, 79-84 （1997）において記載された方法をラットに適用して行う。この試験において、本発明の剤は、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の皮下注射でラットのフェンシクリジン誘導移動過剰を有意にブロックする。
【００２１】
したがって、本発明の剤は、統合失調症および双極性障害のような精神病性障害の処置に有用である。
【００２２】
上記の適応症に関して、適当な用量は、もちろん、たとえば、使用される化合物、宿主、投与様式ならびに処置される病状の性質および重症度に依存して変動する。しかしながら、一般に、動物において満足な結果が、約０．１〜約５００、好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（動物の体重）の１日用量で得られることが示されている。比較的大きい動物、たとえばヒトにおいて、指示１日用量は、簡便には、たとえば１日４回までの分割投与で、または放出持続形態で、約１〜約５００、好ましくは約１〜約３００ｍｇの範囲の本発明の剤である。
【００２３】
本発明の剤は、任意の慣用的経路、特に経腸的、好ましくは経口的、たとえば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または非経腸的、たとえば注射可能な溶液もしくは懸濁液の形態で投与され得る。
【００２４】
代わりに、本発明の剤は、たとえばクリーム剤、ゲル剤などの形態で局所的に、またはたとえばドライパウダーの形態で吸入により投与されてもよい。
【００２５】
本発明の剤を含んでなる組成物の例としては、たとえば、本発明の剤の固体分散剤、水溶液、たとえば可溶化剤を含有するもの、ミクロエマルジョンおよび懸濁液が挙げられる。該組成物は、適当な緩衝化剤により、たとえば３．５〜９．５の範囲のｐＨに緩衝化されてもよい。
【００２６】
本発明の剤は、単独で、または統合失調症もしくは双極性障害のような精神病性障害の処置に有効な他の薬剤と組み合わせて投与され得る。したがって、本発明は、同時的または逐次的投与のための、治療上有効量の本発明の剤および第二医薬物質を含んでなる組合せ剤を提供する。
【００２７】
前記にしたがって、本発明は、また、医薬として使用するための、たとえば精神病性障害の処置のための、本発明の剤も提供する。
【００２８】
さらに、本発明は、少なくとも１つの医薬担体または希釈剤とともに本発明の剤を含んでなる医薬組成物を提供する。かかる組成物は、慣用的方法で製造され得る。単位用量形態は、たとえば約０．２５〜約１５０、好ましくは約０．２５〜約２５ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００２９】
さらに、本発明は、精神病性障害の処置用医薬の製造のための、本発明の剤の使用を提供する。
【００３０】
いっそうさらなる態様において、本発明は、精神病性障害の処置方法であって、かかる処置を必要とする対象において、かかる対象に治療上有効量の本発明の剤を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００３１】
下記の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００３２】
実施例１
（Ｓ）−１−（４−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−エタノール
５６．３６ｇの（３ａＲ,７Ｒ）−１−メチル−３,３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキシアザボロールのボラン錯体（１当量）を、窒素下にて塩化メチレンに溶かし、そして該溶液を０℃に冷却する。内部温度を０℃±２℃に維持しながら、塩化メチレン中の１−（４−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−エタノン（イロペリドン；１当量）の１Ｍ溶液を、滴下漏斗を通して９０分かけて添加する。添加終了後、混合物を０℃で２０時間撹拌する。次いで、反応混合物を、予め冷却したメタノール（０〜５℃）に１時間かけて注ぐ。溶液を室温まで加温し、そしてＨ２の発生が止むまで撹拌する。溶液を蒸発により濃縮し、そして残渣を真空中で乾燥し、メタノールで処理し、そして５０℃で約１時間、そして０℃でさらに１時間撹拌する。生成物を濾過により単離し、そして減圧下５０℃にて３時間乾燥する。表題の化合物を得る（白色結晶）。
［α］Ｄ２０  −１９．３°（クロロホルム中ｃ＝１）
融点：１３８．２〜１３８．８℃
【００３３】
出発物質として使用されるボラン錯体は次のようにして得られる：
２００ｍｌの（３ａＲ,７Ｒ）−１−メチル−３,３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキシアザボロールの溶液（トルエン中１Ｍ）を、窒素下で室温にて撹拌する。１．２当量のボラン−ジメチルスルフィド錯体をシリンジで添加する。溶液を室温でさらに２時間撹拌する。次いでボラン錯体を、４容量の乾燥ヘキサンの添加により結晶化させ、−１２℃にて１．５時間冷却する。生成物を、焼結ガラス漏斗における濾過により単離し、そして真空下４０℃にて乾燥する。ボラン錯体を得る（白色結晶）。
【００３４】
実施例２
（Ｒ）−１−（４−｛３−［４−（６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−エタノール
本化合物は、（３ａＳ,７Ｒ）−１−メチル−３,３−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,３,２］オキシアザボロールのボラン錯体を用いて、実施例１と同様に製造される。
［α］Ｄ２０  ＋１８．４°（クロロホルム中ｃ＝１）
融点：１３７．９〜１３８．３℃