(57)【要約】  本発明は、治療上有効であるが、ワルファリンなどの抗凝固剤の（１つまたは複数の）薬物動態学的効果または薬力学的効果に悪影響を与えない（１つまたは複数の）化合物を使用した、抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧を治療するためのおよび／または心不全を予防もしくは治療するための方法および医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧を治療する方法および／または心不全を予防もしくは治療する方法であって、
ａ）治療有効量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｃ）ｙ・ｘＨ２Ｏ（Ｉ）
［式中、
Ａ１は、アニオン形のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、アニオン形の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり；
（Ｃａｔ）は、カチオンであり；
ｙは、１〜３であり；
ｘは、０〜３である］
の化合物を含む医薬組成物；
あるいは
ｂ）治療有効量の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物
を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項２】
哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
抗凝固治療が、ワルファリンまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
心不全が、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率が低下した心不全または駆出率が維持された心不全である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、ヒト対象において、血管拡張、利尿、ナトリウム利尿およびその組合せを含む少なくとも１つの生理学的効果を誘発するのに有効である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、ヒト対象において、血管収縮、肥大、過剰増殖、浮腫およびその組合せを含む１つまたは複数の生理学的事象を阻害するのに有効である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ヒトが、以前に心筋梗塞に罹患したことがある、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
ヒトが、心肥大を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ヒトが、アテローム性動脈硬化症を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ヒトが、高血圧を有する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物を、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧の治療および／または心不全の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、
ａ）治療有効量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｃ）ｙ・ｘＨ２Ｏ（Ｉ）
［式中、
Ａ１は、アニオン形のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、アニオン形の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり；
（Ｃａｔ）は、カチオンであり；
ｙは、１〜３であり；
ｘは、０〜３である］
の化合物；
あるいは
ｂ）治療有効量の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物が、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わされる、請求項１３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗凝固療法を受けている哺乳動物における高血圧の治療および／または心不全の予防もしくは治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
人々が長生きし、心血管性の危険因子および疾患の有病率が増加するにつれて、また急性心筋梗塞（ＭＩ）後の生存者が増加するにつれて、うっ血性心不全（ＣＨＦ）を有する生存患者数が拡大している。並行して、それに伴う急性非代償性心不全（ＡＤＨＦ）のための入院数の増加が起こっている。米国単独では、心不全（ＨＦ）は、５７０万人のアメリカ人に影響を及ぼしており、毎年６５０，０００を超える新たな症例が診断され、入院率が増加している。
【０００３】
心不全は、年間死亡率が約２０％であり、重大な医療の必要性は満たされていないままである。死亡率および心血管性の罹患率の減少が、ＨＦにおけるＲＡＡＳ遮断薬（ＡＣＥ阻害薬およびＡＲＢ）およびベータ（β）遮断薬によって達成されている。しかし、ＡＣＥ阻害薬および／またはＡＲＢを用いたＲＡＡＳ遮断の治療上の利点は限定されており、これは、（ａ）不十分なＡＣＥ阻害または代替の非ＡＣＥ経路から生じるアンジオテンシンＩＩによるアンジオテンシンＩＩエスケープならびに（ｂ）心臓疾患および転帰の一因となる他の神経ホルモンの機序および他の機序に起因する可能性がある。
【０００４】
本明細書に開示されている化合物および医薬組成物は、高血圧および／または心不全の治療に有用な新規薬物候補を含む。そのような化合物または医薬組成物は、これまでに、ＷＯ２００７／０５６５４６、ＷＯ２００９／０６１７１３、米国特許出願公開第２００９０１５６５８５号および米国特許第７，４６８，３９０号に開示されており、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００５】
心不全に罹患している患者は、抗凝固療法を受けることもよくある。ワルファリンは、狭い治療域を有する抗凝固薬である。ワルファリンは、皮膚および他の組織の出血および壊死を引き起こすことが知られている。稀に報告されている副作用には、アナフィラキシー反応を含む過敏症／アレルギー反応、全身性コレステロール微小塞栓、パープルトウ症候群、水疱性の皮疹、掻痒、発疹、じんま疹、浮腫を含む皮膚炎、肝炎、胆汁うっ滞性肝損傷、黄疸、肝酵素上昇、低血圧、脈管炎、貧血、蒼白、発熱、アンギナ性症候群、胸部痛、痙攣、鼓腸／胃内ガス貯留、悪心、嘔吐、下痢を含む腹痛、疲労、嗜眠、倦怠、無力症、疼痛、頭痛、目まい、意識の消失、失神、昏睡、味覚倒錯、脱毛、寒冷不耐性ならびに寒気および悪寒を含む感覚異常が含まれる。
【０００６】
ワルファリンと他の薬物は薬物相互作用する可能性が高い。よって、ワルファリンの薬物動態学的プロフィールまたは薬力学的プロフィールが変わり、結果として過剰な出血または抗凝固活性の減少を来たすことに関連するリスクを考慮すると、ワルファリン併用投与は多くの場合禁忌であり、またはワルファリンもしくは他の抗凝固療法を受けている患者において用量調節が必要とされ得る。
【０００７】
抗凝固療法を受けており、注意深いモニタリングを必要とする患者の状況は、出血および壊死、あるいは出血、壊死および／または壊疽の追加リスクが存在し、罹患し易くなる任意の状態の存在、ヘパリン誘発性血小板減少症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固（ＤＩＣ）、凝固性亢進、授乳期、中等度から重度の肝不全または腎不全、感染性疾患、腸内細菌叢の異常、内出血を引き起こし得る外傷、外科手術、中等度から重度の高血圧、プロテインＣ介在性抗凝固反応の不足ならびに真性赤血球増加症、脈管炎および重度の糖尿病のような種々の状態を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの状況において、有害転帰を防ぐために、ワルファリン使用の厳密なモニタリングが指示される。ワルファリンを用いた抗凝固治療を受けている対象において、有害事象を避けるために、ワルファリン治療に悪影響を及ぼさない、抗凝固治療を受けている人における高血圧を治療するためのおよび／または心不全を予防もしくは治療するための方法および医薬組成物が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、抗凝固治療を受けている哺乳動物における高血圧を治療する方法および／または心不全を予防もしくは治療する方法であって、
ａ）治療有効量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｃ）ｙ・ｘＨ２Ｏ（Ｉ）
［式中、
Ａ１は、アニオン形のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、アニオン形の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり；
（Ｃａｔ）は、カチオンであり；
ｙは、１〜３であり；
ｘは、０〜３である］
の化合物を含む医薬組成物；
あるいは
ｂ）治療有効量の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物
を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法に関する。
【００１０】
好ましくは、哺乳動物はヒトである。式（Ｉ）の化合物、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物であることも好ましい。
【００１１】
好ましくは、抗凝固治療は、ワルファリンまたはその薬学的に許容される塩の投与を含む。
【００１２】
本発明によって治療することができる心不全には、うっ血性心不全、左心不全、右心不全、慢性心不全、進行性心不全、急性心不全、急性非代償性心不全、駆出率が低下した心不全、駆出率が維持された心不全および肺高血圧を一次的にまたは二次的に伴う心不全が含まれる。
【００１３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、ヒト対象において、血管拡張、利尿、ナトリウム利尿およびその組合せを含む少なくとも１つの生理学的事象を誘発するのに有効であることを提供する。
【００１４】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物が、ヒト対象において、血管収縮、再変調、肥大、過剰増殖、浮腫およびその組合せを含む１つまたは複数の生理学的機序を阻害するのに有効であることを提供する。
【００１５】
本発明は、以前に心筋梗塞に罹患したことがあるかまたは心肥大を有するヒトを含むことができる。本発明は、アテローム性動脈硬化症または高血圧を有するかまたは罹患しているヒトを含むことができる。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、抗凝固治療を受けている哺乳動物における高血圧の治療および／または心不全の予防もしくは治療のための医薬組成物であって、
ａ）治療有効量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｃ）ｙ・ｘＨ２Ｏ（Ｉ）
［式中、
Ａ１は、アニオン形のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、アニオン形の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり；
（Ｃａｔ）は、カチオンであり；
ｙは、１〜３であり；
ｘは、０〜３である］
の化合物；
あるいは
ｂ）治療有効量の
（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩
を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物または化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、１種または複数の薬学的に許容される担体と組み合わされる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ａ】ＬＣＺ６９６（化合物Ｌ）の存在下および非存在下における、Ｒ−ワルファリンの相加平均定常状態濃度−時間プロフィール（＋／−標準偏差ＳＤ）を示す、薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）試験のグラフである。図１ａは、Ｒ−ワルファリンとＬＣＺ６９６との間の薬物動態学的相互作用がないことを示している。
【図１ｂ】ＬＣＺ６９６の存在下および非存在下における、Ｓ−ワルファリンの相加平均定常状態濃度−時間プロフィール（＋／−標準偏差）を示す、ＤＤＩ試験のグラフである。図１ｂは、Ｓ−ワルファリンとＬＣＺ６９６との間の薬物動態学的相互作用がないことを示している。
【図２】ＬＣＺ６９６の存在下および非存在下（プラセボ）における、ワルファリン（ラセミ体）投与後のプロトロンビン時間（ＰＴ）の平均を標準偏差とともに秒単位（秒）で示すグラフである。図２は、プロトロンビン時間によって示されているように、ワルファリンとＬＣＺ６９６との間の相互作用がないことを示している。
【図３】ワルファリン（ラセミ体）投与後の国際標準比（ＩＮＲ）の平均を標準偏差（ＳＤ）とともに示すグラフである。図３は、ＩＮＲによって示されているように、ワルファリンとＬＣＺ６９６との間の相互作用がないことを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、ワルファリンを用いた抗凝固療法を受けているヒト対象において、心不全または高血圧などの心血管性の疾患または状態の治療に有効なある特定の薬物（すなわちＬＣＺ６９６）が、抗凝固薬（すなわちワルファリン）の薬物動態学的（ＰＫ）プロフィールまたは薬力学的（ＰＤ）プロフィールに悪影響を及ぼさないという驚くべき予期せぬ発見に基づいている。それ故に、本発明は、本明細書に記載されている治療有効量の化合物または医薬組成物を、モニタリングする必要なしにおよび／またはワルファリン投与量を調節する必要なしに投与することによる、ワルファリンまたは他の抗凝固療法を受けている哺乳動物（すなわちヒト）における高血圧の治療および／または心不全の発症の予防／遅延もしくは心不全の治療のための方法を包含する。
【００２０】
本発明の方法によって治療することができる心不全のタイプには、急性心不全、急性非代償性心不全、慢性心不全、左心不全、右心不全、慢性非代償性心不全、うっ血性心不全および原発性または二次性心不全が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法によって治療することができる心不全のタイプには、駆出率が低下した心不全（収縮期心不全）および駆出率が維持された心不全（拡張期心不全）も含まれる。
【００２１】
本発明の方法によって治療することができる高血圧のタイプには、平均動脈血圧の上昇、収縮期血圧の上昇、拡張期血圧の上昇またはその組合せが含まれ、これには脈圧の上昇を含む。本発明の方法によって治療可能な高血圧の他のタイプには、原発性および二次性高血圧、肺高血圧ならびに腎血管性高血圧が含まれる。
【００２２】
本発明の方法によって治療することができ、抗凝固療法を受けているヒト対象と関連し得る疾患または状態の他のタイプには、左心室および／または右心室機能障害、肥大型心筋症、糖尿病性心筋症、上室性および心室性不整脈、心房細動または心房粗動、有害心血管リモデリング、心筋梗塞およびその後遺症、アテローム性動脈硬化症、狭心症（不安定または安定）、腎不全（糖尿病性および非糖尿病性）、糖尿病（２型糖尿病を含む）、二次性アルドステロン症、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、強皮症、糸球体硬化、原発性腎疾患の蛋白尿などの腎不全状態、糖尿病性網膜症、片頭痛、末梢血管疾患、レイノー病、管腔過形成などの他の血管障害ならびに認知機能障害（アルツハイマー病など）、緑内障および脳卒中が含まれる。
【００２３】
本発明の実施形態のいくつかにおいて、本明細書に記載されている化合物を使用して、抗凝固療法を受けているヒト対象における心不全を治療する方法は、血管拡張、利尿および／またはナトリウム利尿の誘発および／または血管収縮、肥大、過剰増殖および浮腫の抑制から生じ得る。
【００２４】
抗凝固療法の代表的なタイプには、ワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、フェニンジオンなどのワルファリン／クマリン型物質、ヘパリン（低分子量ヘパリンを含む）、フォンダパリヌクス（fondaparinux）およびイドラパリヌクス（idraparinux）などの第Ｘａ因子の合成ペンタサッカライド阻害剤ならびにアルガトロバン、レピルジンおよびビバリルジンなどの直接トロンビン阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
凝固は、液体の血液が、血栓とも呼ばれる固体塊を形成する過程を指す。
【００２６】
本発明の方法によって治療することができる哺乳動物（温血動物）には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどが含まれる。
【００２７】
ワルファリンは、（ＲＳ）−４−ヒドロキシ−３−（３−オキソ−１−フェニルブチル）−２Ｈ−クロメン−２−オンとしても知られている抗凝固薬である。ワルファリンは、２つの活性なエナンチオマーであるＲ−およびＳ−ワルファリンのラセミ混合物からなり、各エナンチオマーは、異なる経路によってクリアランスされる。ワルファリンは、腐ったクローバーベースの動物の飼料中に見出された、４−ヒドロキシクマリン誘導マイコトキシン抗凝固剤であるジクマロールの合成誘導体である。次に、ジクマロールは、多数の植物中に天然に見出される化学物質であるクマリンから誘導される。ワルファリンは、血栓症のリスクが高い人々にまたは血餅（血栓）を形成しているもしくは形成していない個体における一次的もしくは二次的予防（症状発現の予防）として処方されることが多い。ワルファリン治療は、将来の血餅の形成を予防し、血液を器官に供給するのを妨げる可能性のある塞栓症、血栓の移動のリスクを減らすのに役立ち得る。ワルファリンは、典型的には、５ｍｇ錠の分割量または倍量として、経口投与される。
【００２８】
プロトロンビン時間（ＰＴ）およびそれから派生したプロトロンビン比（ＰＲ）という指標ならびに国際標準比（ＩＮＲ）は、凝固の外因系経路の指標である。それらは、出血または血液の凝固傾向を決定するために、ワルファリン投与量を決定するためにならびに肝障害においておよびビタミンＫ状態に影響し得る他の状態に使用される。プロトロンビン時間は、血漿が、（動物から得られた）組織因子を加えた後に、凝固するのに要する時間である。正常個体において行われるプロトロンビン時間の結果（秒単位）は、使用される分析システムおよび方法に応じて変化する。これは、検査を行うのに使用される製造業者の組織因子の、異なるバッチ間の差異によるものである。
【００２９】
国際標準比（ＩＮＲ）は、この結果を標準化するために考案された。ＩＮＲは、患者のプロトロンビン時間（ＰＴ）の正常（対照）サンプルに対する比を、使用される分析システムについての国際感度指数（ＩＳＩ）値で累乗したものである。
【００３０】
高血圧の治療ならびに心不全の予防および／または治療に使用される本発明の化合物には、式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｃ）ｙ・ｘＨ２Ｏ（Ｉ）
［式中、
Ａ１は、アニオン形のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、アニオン形の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり；
（Ｃ）は、カチオンであり；
ｙは、１、２または３であり；
ｘは、０、１、２または３である］
の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
種々の実施形態では、（Ｃ）は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、ＮＨ４およびＦｅからなる群から選択される適したカチオンである。（Ｃ）はまた、プロトン（Ｈ）であり得る。ある実施形態では、（Ｃ）はＮａであり、ｙは３であり、ｘは２．５である。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明は、治療有効量の三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６としても知られている化合物Ｌ）を投与するステップを含む、ワルファリンまたは本明細書に記載されているような他の抗凝固療法を受けている哺乳動物またはヒト対象における心不全および／または高血圧を治療する方法を包含する。そのような化合物および医薬組成物は、これまでに、ＷＯ２００７／０５６５４６、ＷＯ２００９／０６１７１３に開示されており、その調製教示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本発明は、治療有効量の（ｉ）バルサルタンまたはその薬学的に許容される塩；および（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与するステップを含む、ワルファリンまたは上記に記載されているような他の抗凝固療法を受けているヒト対象における心不全を治療する方法を包含する。
【００３３】
（ｉ）バルサルタンまたは（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）またはその薬学的に許容される塩は、市販源から購入することができるかまたは調製教示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，３９９，５７８号およびＥＰ０４４３９８３に記載されているものなどの、知られている方法に従って調製することができる。バルサルタンは、本発明のある特定の実施形態において、その遊離酸の形でおよび任意の適した塩の形で使用され得る。状況に応じて、テトラゾール群の塩および誘導体のみならず、エステルまたはカルボキシル基を有する群の他の誘導体も用いられ得る。
【００３４】
（ｉｉ）Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，２１７，９９６号に記載されているものなどの、知られている方法に従って調製することができる。いずれか一方の化合物が、式（ｉ）／（ｉｉ）の化合物を調製するために、バルサルタンと混合され得る。化合物５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）、（２Ｒ，４Ｓ）または（２Ｒ，４Ｓ）異性体として存在することができる。Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルが好ましい。これらの化合物は、その遊離形またはエステル形で、本発明の目的のために使用され得る。対応する活性成分またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形でも使用され得るかまたは結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。
【００３５】
好ましくは、化合物（Ｉ）もしくはＬまたは化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、実質的に純粋であるかまたは実質的に純粋な形で存在する。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋な」とは、少なくとも純度約９０％、より好ましくは、少なくとも純度約９５％、最も好ましくは、少なくとも純度約９８％を指す。
【００３６】
化合物（Ｉ）もしくはＬまたは化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、固体または固体形もしくは固体状態であることもまた好ましい。固体、固体形または固体状態は、結晶質、部分的に結晶質、非晶質またはポリアモルファス（polyamorphous）であり得、好ましくは結晶質形態である。
【００３７】
本発明の方法において、上記医薬組成物の化合物（１つまたは複数）のうちの治療有効量のそれぞれは、同時にまたは連続して、任意の順序で投与され得る。医薬組成物中の活性化合物または複数の活性化合物の投与量および／または比は、投与方法、恒温動物の種、年齢および／または個々の状態などの種々の因子に応じて変化し得る。医薬組成物中の化合物（Ｉ）または化合物（ｉ）／（ｉｉ）の投与量は、５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇおよび１０００ｍｇを含むことができるが、これらに限定されない。化合物（Ｉ）または化合物（ｉ）／（ｉｉ）についてのそのような投与量は、治療有効量または有効性成分含量（dosage strength）であるとみなすことができる。医薬組成物中の各化合物の量についての比（ｉ）／（ｉｉ）は、１：１から１：２、１：３、１：４、１：５および２：１、３：１、４：１、５：１（モル比または重量比）の範囲であり得る。動物疾患モデルにおいて予定されている有効性は、経口投与にて約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であり、ヒト治療に関して予定されている用量は、約０．１ｍｇ／日から約２０００ｍｇ／日までの範囲である。好ましい範囲は、関連するプロドラッグについて、約４０ｍｇ／日から約９６０ｍｇ／日まで、好ましくは、約４０ｍｇ／日から約６４０ｍｇ／日までである。バルサルタン成分は、約４０ｍｇ／日から約３２０ｍｇ／日までの投与量で投与され、−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸化合物は、約４０ｍｇ／日から約３２０ｍｇ／日までの投与量で投与される。経口投与の場合には、例えば、体重およそ７５ｋｇの患者については、約１ｍｇから約３６０ｍｇまでのおよその日用量を見積もることができる。式（Ｉ）の化合物（化合物Ｌなど）または化合物（ｉ）／（ｉｉ）を含有する医薬組成物は、１日当たり任意の回数、すなわち、１日１回（ｑ．ｄ．）、２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回、４回などを、即時放出形成物でまたはそれほど頻繁ではないが、長期放出もしくは持続放出形成物として投与することができる。好ましくは、医薬組成物は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される。対応する用量は、例えば、午前中、正午または夜に服用され得る。
【００３８】
本発明による医薬組成物は、それ自体知られている方法で調製することができ、ヒトを含む哺乳動物（温血動物）に対して、経口または直腸などの経腸投与および非経口投与に適したものであり、治療有効量の薬理学的に活性な化合物を、単独でまたは１種もしくは複数種の薬学的に許容される担体、特に経腸または非経口適用に適した担体と組み合わせて含む。典型的な経口製剤には、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、エリキシル剤および懸濁剤が含まれる。典型的な注射用製剤には、液剤および懸濁剤が含まれる。
【００３９】
上記に記載されている製剤中に使用するための、典型的な薬学的に許容される担体は、糖として、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールなど；デンプンとして、トウモロコシデンプン、タピオカデンプンおよびジャガイモデンプンなど；セルロースおよび誘導体として、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよびメチルセルロースなど；リン酸カルシウムとして、リン酸二カルシウムおよびリン酸三カルシウムなど；硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸アルカリ土類金属塩として、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムなど；ステアリン酸；植物油として、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油など；非イオン性、陽イオン性および陰イオン性界面活性剤；エチレングリコールポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪族アルコール；ならびに加水分解された穀類固形物ならびに医薬製剤中によく使用される他の非毒性で適合性の充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、滑沢剤、着香剤などによって例示される。
【００４０】
本発明はまた、別個の医薬組成物をキットの形で組み合わせること、すなわち、２つの別個の物質：バルサルタン医薬組成物およびＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルまたは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸を含む医薬組成物を組み合わせるキットに関する。キットの形は、別個の成分を、異なる剤形で投与しなければならない場合、例えば、バルサルタンの非経口製剤およびＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルもしくは（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸の経口製剤；または異なる投与間隔で投与される場合には、特に有利である。
【００４１】
これらの医薬調製物は、ヒト対象への、経口投与などの経腸投与用および直腸投与または非経口投与用であり、この調製物は、薬理学的活性化合物を、単独でまたは通例の医薬助剤物質と一緒に含む。例えば、医薬調製物は、０．１〜９０％の間、好ましくは、１％〜約８０％の間の活性化合物からなる。経腸または非経口投与のための医薬調製物は、例えば、コーティング錠、錠剤、カプセル剤、坐剤またはアンプル剤などの単位剤形で存在する。これらは、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、造粒、コーティング、可溶化または凍結乾燥方法を使用して調製される。それ故に、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体の添加剤と組み合わせて、所望ならば、得られた混合物を顆粒化し、必要に応じてまたは必要ならば、適した助剤物質を加えた後に、混合物または造粒物を錠剤またはコーティング錠コアに加工処理することによって得ることができる。好ましくは、式（Ｉ）の化合物または化合物（ｉ）および（ｉｉ）は、単一の丸剤、カプセル剤または錠剤で提供される。
【００４２】
本発明は、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩を用いた、高血圧およびまたは心不全の治療を包含する。好ましい塩の形は、酸付加塩を含む。少なくとも１つの酸基（例えば、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル）を有する化合物は、塩基との塩も形成することができる。塩基との適した塩は、例えば、金属塩として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩など、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩として、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジンなど、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミンとして、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミンなど、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミンとして、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンが挙げられる。対応する内部塩が、さらに形成され得る。製薬学的に使用するのに適さないが、用いることができる塩には、例えば、遊離化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製のための塩も含まれる。好ましい塩は、例えば、モノ−ナトリウム塩；ジ−ナトリウム塩；モノ−カリウム塩；ジ−カリウム塩；カルシウム塩；マグネシウム塩；カルシウム／マグネシウム混合塩；ビス−ジエチルアンモニウム塩；ビス−ジプロピルアンモニウム塩；ビス−ジブチルアンモニウム塩；モノ−Ｌ−アルギニン塩；ビス−Ｌ−アルギニン塩；モノ−Ｌ−リジン塩；またはビス−Ｌ−リジン塩から選択される。
【００４３】
さらなる説明をすることなく、普通の当業者であれば、前記の説明および以下の説明の役立つ実施例を使用して、本発明を作製および利用し、特許請求の範囲の方法を実施することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を具体的に指し示すものであり、本開示の残りを限定するものとして決して解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４４】
１．１  臨床試験デザイン
この試験の目的は、ワルファリンと三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（化合物Ｌ）との薬物動態学的相互作用および薬力学的相互作用を決定することである。多数の心不全患者または高血圧患者が、他の併用薬を用いたワルファリン治療を受けていることが予期される。この試験が実施された時、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物（化合物Ｌ）がワルファリンの薬物動態学的プロフィールおよび薬力学的プロフィールに及ぼす影響について、利用可能な情報はなかった。（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、（Ｓ）−ワルファリンの主要な代謝酵素であるＣＹＰ  ２Ｃ９の弱い阻害剤であることが確認されたため、提案された試験の結果は、化合物Ｌおよびワルファリンが、患者に対して安全に併用投与することができるかどうかを決定する際に役立つであろう。
【００４５】
１．２  試験デザインの理論的根拠
この試験は、単盲検、ランダム化、２期、クロスオーバーデザインを用いる。すべての対象は、研究の偏りを除去するために、治療に対して盲検化される。各対象は、スクリーニング期間、２つのベースライン期間および２つの治療期間に参加する。少なくとも１０日、但し１４日以下の休薬期間が、各治療期間を隔てている。
【００４６】
ワルファリンの薬物動態および薬力学に関連する変動性が高いため、対象間の変動性を低減するようにクロスオーバーデザインが提案されている。ワルファリンは、およそ４０時間の消失半減期で排泄されるため、少なくとも１０日の休薬期間が、治療相間に提案されている。
【００４７】
１．３  試験デザインの概観
この試験は、単盲検、ランダム化、２期、クロスオーバーデザインを用いる。少なくとも２０例の完了者を保証するために、健常な男性および女性対象２６例が登録される。各対象は、スクリーニング期間（−２１日目〜−２日目）、２つのベースライン期間（−１日目）、２つの治療期間、治療期間を隔てる少なくとも１０日の休薬期間ならびに試験終了評価に参加する。選択基準を設けるために、対象は、スクリーニング中、身体検査、通常の血液学、生化学、尿検査、ウイルス血清学スクリーニング、妊娠検査（女性対象）、尿中薬物スクリーニング、アルコールスクリーニング、標準１２誘導心電図（ＥＣＧ）およびバイタルサイン評価を含む、通常の安全性試験を受ける。
【００４８】
示されているように、治療期間１および治療期間２の期間中、以下の２つの治療順序に、対象をランダム化する。
【００４９】
【表１】
2013536230.tif 000002
【００５０】
治療期間１：スクリーニング（−２１日目〜−２日目）にうまく合格した対象は、初回投与の前日の朝（−１日目）に試験センターに報告して試験センターに入ることを許可され、その時点で、対象は、スクリーニング中に実施されたようなベースライン安全性評価（ウイルス血清学を除く）を受ける。すべてのベースライン安全性評価結果は、１回目の投与前に利用可能なはずである。対象を、各治療期間中少なくとも１１日間、定住させる。プロトロンビン評価は、各期間にわたって（ワルファリン投与後の）複数時点で行う。
【００５１】
１日目に、対象に、試験薬である三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物２００ｍｇを１日２回またはその対照としてのプラセボを、各対象がランダム化されている治療順序に応じて投与し、１０日間まで同じものを服用させ続ける。５日目に、ワルファリン２５ｍｇの単回用量を、三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物またはプラセボの朝の投与とともに併用投与する。
【００５２】
三ナトリウム［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２”−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］ヘミ五水和物についての薬物動態用の投与前サンプルを、３日目［朝および晩の薬物／プラセボ投与両方］および４日目（朝のみ）に採取する。薬物／プラセボの薬物動態用の連続サンプルを、４日目に、朝の投与後１２時間まで採取する。５日目に、薬物動態用の連続サンプルを、ワルファリン（薬物／プラセボ治療およびワルファリンの両方）について１４４時間までおよび薬物／プラセボについて１２時間まで取得する。
【００５３】
薬物動態（ＰＫ）評価全日（４日目および５日目）の各前日の晩に、対象は、投与前に一晩絶食し（１０〜１２時間）、投与後４時間まで絶食を続ける。１、２、３、６、７、８、９および１０日目に、対象に、１０〜１２時間の一晩絶食後に投与し、投与３０分後に朝食を摂らせ、夜の軽食は、すべての投与日において、夜の投与３０分後に与える。
【００５４】
治療期間２：対象は、少なくとも１０日の休薬期間後、期間２のベースライン評価（−１日目）のために、試験センターに戻ることが必要とされる。試験に関連したすべての活動は、すべての治療についての薬物動態用サンプル採取を含めて、期間１と同じスケジュールに従う。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
ＡＵＣｉｎｆは、投与後の分析物または薬物の積分量（血清中濃度曲線）を示す、無限大までの［ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ］での濃度曲線下面積を指す。
ＡＵＣｌａｓｔは、活性を検出することができる最終サンプルの［ｈｒ  ｎｇ／ｍＬ］での濃度曲線下面積を指す。
Ｃｍａｘは、投与後に達成された分析物または薬物の［ｎｇ／ｍＬ］での最高濃度を指す。
【００５７】
【表３】
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【００５８】
結果
表２における薬物動態学的（ＰＫ）分析からの結果は、ＬＣＺ６９６がある場合とＬＣＺ６９６がない場合（プラセボ）での、Ｒ−およびＳ−ワルファリンのＡＵＣおよびＣｍａｘの両方についての幾何平均比の９０％信頼区間（ＣＩ）が、８０〜１２５％の範囲内であったことを示している（図１ａおよび１ｂ）。よって、ＬＣＺ６９６  ２００ｍｇ１日２回およびワルファリン２５ｍｇ単回用量が、ヒト対象において併用投与された場合、定常状態の薬物相互作用は見出されなかった。ＬＣＺ６９６およびワルファリンの併用投与は、ＬＣＺ６９６の薬物動態を変化させなかった。
【００５９】
表３における薬力学的（ＰＤ）分析からの結果は、ワルファリン２５ｍｇ単回用量の摂取後のプロトロンビン時間およびＩＮＲ経時変化に反映されているように、ＬＣＺ６９６  ２００ｍｇ１日２回は、ワルファリンの抗凝固性に影響または悪影響を及ぼさなかったことを示している（図２および３）。
【００６０】
要約すると、ＬＣＺ６９６（化合物Ｌ）とワルファリンとの相互作用がないため、ＬＣＺ６９６は、ワルファリン治療を受けている人に安全に併用投与することができ、ワルファリン投与量のさらなる調整を必要としないということが見出された。
【００６１】
本発明は、上記の例を参照して詳細に記載されているが、種々の改変が、本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることが理解される。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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2013536230.tif 000010
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