(57)【要約】  本発明は、ベンジルオキシシクロペンチルアデノシン（ＢＣＰＡ）化合物および選択的Ａｉアデノシン受容体アゴニストとしてのそれらの使用に関する。本発明の化合物は、特に、緑内障または高眼圧症（ＯＨＴ）の治療におけるＩＯＰの上昇または異常変動を低下および／または制御するための対象における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013523738.tif 000037
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、または−ＣＮから選択され；ｎは、１または２である）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩であって、
化合物
【化２】
2013523738.tif 000038
およびその立体異性体を除外する条件での、
化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項２】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈであ
る、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｉであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが２であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ｎが２であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｉであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩が、以下：
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペン
チルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；  
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
病態を治療または予防する方法であって、前記病態が、式Ｉ
【化３】
2013523738.tif 000039
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、または−ＣＮから選択され；ｎ
は、１または２である）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量を用い、アデノシンＡ１受容体の活性化を通して緩和される、病態を治療または予防する方法。
【請求項３６】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４０】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｈである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４１】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４２】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４３】
ｎが１であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４５】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４６】
ｎが１であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４７】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４８】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｉであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項４９】
ｎが１であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５０】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５１】
ｎが１であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５２】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５３】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５４】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５５】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５６】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５７】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５８】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項５９】
ｎが２であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６０】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−Ｃｌである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６１】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３が−ハロである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６２】
ｎが２であり、Ｒ１がハロであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６３】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｆであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６４】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｉであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６５】
ｎが２であり、Ｒ１が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６６】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が−Ｈであり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６７】
ｎが２であり、Ｒ１が−ＣＨ３であり、Ｒ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３がＨである、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６８】
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩が、以下：
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；  
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールから選択される、
請求項３５に記載の方法。
【請求項６９】
対象の代謝速度の遅速化、心臓麻痺時の心筋損傷に対する対象の心臓の保護、心不整脈、鬱血性心不全、もしくは心筋症などの心臓血管系疾患の治療、痛みの軽減、（ｉｉ）上
昇ＩＯＰの治療もしくは予防；または（ｉｉ）対象におけるＩＯＰの低下を含む、
請求項３５に記載の方法。
【請求項７０】
対象の罹患眼の前眼房に、請求項３５〜６８のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を送達するステップを含んでなる、眼内圧を低下させる方法。
【請求項７１】
対象の罹患眼の前眼房に、以下：
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；  
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールから選択される前記式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を送達するステップを含んでなる、眼内圧を低下させる方法。
【請求項７２】
請求項３１〜６０のいずれか一項に定義された式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍ
ｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを、１日１回〜４回適用するステップを含んでなる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
請求項３１〜６０のいずれか一項に定義された式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７４】
請求項３１〜６０のいずれか一項に定義された式Ｉによる化合物の約３５０μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０％低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記罹患眼のＩＯＰを、２０％以上低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８１】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８２】
前記式Ｉの化合物の前記有効量が単回用量として投与される、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８３】
前記式Ｉの化合物の前記有効量が、１日２回の用量として投与される、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８４】
第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項８５】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
請求項３５〜７１のいずれか一項に定義された式Ｉの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる、眼用製薬組成物。
【請求項８７】
前記薬学的に許容できる媒体または賦形剤が、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される、
請求項８６に記載の眼用製薬組成物。
【請求項８８】
前記式Ｉの化合物に追加して、第二のＩＯＰ降下剤をさらに含んでなる、
請求項８６または８７に記載の組成物。
【請求項８９】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項８８に記載の組成物。
【請求項９０】
前記式Ｉの化合物が、化合物１１または薬学的に許容できるその塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９１】
前記式Ｉの化合物が、化合物１７または薬学的に許容できるその塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
前記式Ｉの化合物が、化合物１８または薬学的に許容できるその塩である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
前記式Ｉの化合物が、化合物１または薬学的に許容できるその塩である、
請求項３５、７０または７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記式Ｉの化合物が、化合物１１または薬学的に許容できるその塩である、
請求項３５、７０または７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記式Ｉの化合物が、化合物１７または薬学的に許容できるその塩である、
請求項３５、７０または７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記式Ｉの化合物が、化合物１８または薬学的に許容できるその塩である、
請求項３５、７０または７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記病態が眼内圧上昇であり、前記式Ｉの化合物が化合物１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項９８】
前記病態が高眼圧症であり、前記式Ｉの化合物が化合物１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項９９】
前記病態が緑内障であり、前記式Ｉの化合物が化合物１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１００】
前記病態が眼内圧上昇であり、前記式Ｉの化合物が化合物１１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０１】
前記病態が高眼圧症であり、前記式Ｉの化合物が化合物１１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０２】
前記病態が緑内障であり、前記式Ｉの化合物が化合物１１である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０３】
前記病態が眼内圧上昇であり、前記式Ｉの化合物が化合物１７である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０４】
前記病態が高眼圧症であり、前記式Ｉの化合物が化合物１７である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０５】
前記病態が緑内障であり、前記式Ｉの化合物が化合物１７である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０６】
前記病態が眼内圧上昇であり、前記式Ｉの化合物が化合物１８である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記病態が高眼圧症であり、前記式Ｉの化合物が化合物１８である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記病態が緑内障であり、前記式Ｉの化合物が化合物１８である、
請求項３５に記載の方法。
【請求項１０９】
眼内圧上昇、高眼圧症、または緑内障から選択される病態を治療するための、薬剤製造における化合物１１の使用。
【請求項１１０】
眼内圧上昇、高眼圧症、または緑内障から選択される病態を治療するための、薬剤製造における化合物１７の使用。
【請求項１１１】
眼内圧上昇、高眼圧症、または緑内障から選択される病態を治療するための、薬剤製造における化合物１８の使用。
【請求項１１２】
眼内圧上昇、高眼圧症、または緑内障から選択される病態を治療するための、薬剤製造における化合物１の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において、選択的Ａ１アデノシン受容体アゴニストとしてのベンジルオキシシクロアルキルアデノシン（ＢＣＡＡ）化合物およびそれらの使用が提供される。一実施形態において、これらの化合物は、緑内障または高眼圧症（ＯＨＴ）の治療における眼内圧（ＩＯＰ）の上昇または異常変動を低下および／または制御するための対象における使用に関する。具体的に、ベンジルオキシシクロアルキルアデノシン化合物として、式ＩによるＮ６−（２−ベンジルオキシシクロペンチル）アデノシン（ＢＣＰＡ）化合物およびＮ６−（２−ベンジルオキシシクロヘキシル）アデノシン（ＢＣＨＡ）化合物が挙げられる。
【背景技術】
【０００２】
緑内障とは、網膜の神経節細胞の損失および視神経の萎縮を特徴とし、その結果、視野の欠損を伴う一群の視覚神経疾患のことである。この疾患は、世界的な非可逆的失明の主要な原因であり、また、白内障の次に失明の第二の主要原因となっている。臨床試験により、ＩＯＰの上昇は緑内障の主要な危険因子であることが示され、また、緑内障の管理におけるＩＯＰ低下の役割が確認されている。
【０００３】
緑内障は、以下の３つのパラメータによって分類される：１）基礎となる原因、すなわち、原発性（特発性）か、二次的（他のいくつかの眼病態または全身性病態に関連）か；２）前眼房の状態、すなわち開放隅角（小柱網への房水流出の開放）か、閉隅角（狭隅角：周辺虹彩と角膜の付着により、小柱網がブロックされる）か；および３）慢性度、すなわち急性か、慢性か。明瞭な原因を有する二次的形態の緑内障は存在するが（例えば、水晶体偽落屑および色素分散）、緑内障の最も一般的な形態は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）である。
【０００４】
ＯＨＴは、ＩＯＰは上昇しているが、緑内障の所見は見られない病態である（ベル（Ｂｅｌｌ）、２００５年）。高眼圧症試験により、ＯＨＴ患者は、５年間に緑内障を発現する全体的危険性を１０％有すること、また、この危険性は、ＩＯＰを低下させる医療処置の実施によって半分に削減できることが実証された。
【０００５】
眼内圧の低下に効果的であることが実証された薬物療法には、房水産生を減少させる薬剤と流出機能を増大させる薬剤の双方が含まれる。このような薬剤は一般に、２つの可能な経路：局所的（眼への直接適用）または経口適用のうちの１つによって投与される。しかしながら、薬剤による抗高眼圧法には、種々の望ましくない副作用が示されている。例えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視力のぶれ、頭痛、および他の負の視覚上の副作用を引き起こす恐れがある。炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与もまた、悪心、消化不良、倦怠、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。一定のプロスタグランジン類は、充血、眼掻痒、および睫毛、虹彩、眼窩周囲の黒ずみを引き起こす。さらに、一定のベータブロッカは、肺組織におけるベータ−２受容体に対する作用に起因し得る重篤な肺への副作用との関係が増加している。交感神経様作動薬は、心悸高進、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、患者コンプライアンスの低下または正常視力が低下し続けて療法打ち切りに至る恐れがある。また、一定の既存の緑内障療法で処置された際に単に良く反応しない個体もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
眼内圧（ＩＯＰ）の上昇、およびＩＯＰの上昇によって引き起こされた病態に対する新
規の治療または療法がまだ求められている。また、ＩＯＰ上昇およびＩＯＰ上昇により引き起こされた病態の１つまたは複数の症状の治療または予防または寛解に有用な化合物も求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の態様において、本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2013523738.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ハロ、もしくは−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、もしくは−ＣＮから選択され；ｎは、１もしくは２である）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を、式Ｉの化合物が以下の化合物：
【０００９】
【化２】
2013523738.tif 000003
ではないという条件で、提供する。
【００１０】
本発明のさらなる一態様において、病態を治療または予防する方法であって、前記病態が、式Ｉ
【００１１】
【化３】
2013523738.tif 000004
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量を用いて、アデノシンＡ１受容体の活性化を通して緩和される、病態を治療または予防する方法が提供される。
【００１２】
一実施形態において、本法は、対象の代謝速度の遅速化、心臓麻痺時の心筋損傷に対する対象の心臓の保護、心不整脈、鬱血性心不全、もしくは心筋症などの心臓血管系疾患の治療、痛みの軽減、（ｉｉ）上昇ＩＯＰの治療もしくは予防；または（ｉｉ）対象におけるＩＯＰの低下を含む。
【００１３】
さらなる一態様において、抗侵害剤、抗脂肪分解剤、もしくはアニタンジャイナル（ａｎｉｔａｎｇｉｎａｌ）剤としての式Ｉの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の使用が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる一態様において、対象の罹患眼の前眼房に、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法が提供される。
【００１５】
一実施形態において、眼内圧を低下させる方法は、対象の罹患眼の前眼房に、以下：
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペン
チルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；  
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールから選択される式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩の有効量を送達するステップを含んでなる。
【００１６】
一実施形態において、方法は、式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを、１日１回〜４回適用するステップを含んでなるか、別の実施形態において、方法は、式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、方法は、式Ｉによる化合物の約３５０μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる。
【００１７】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０％低下する。別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０％〜２０％低下する。
さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、２０％以上低下する。
【００１８】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、少なくとも１０％低下し、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、少なくとも１０％〜２０％低下し、さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、２０％以上低下し、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下する。
【００１９】
別の態様において、上記に定義した方法は、第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のＩＯＰ降下剤は、以下を含んでなる群から選択される：β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせ。
【００２０】
一実施形態において、式Ｉの化合物の有効量が単回用量として投与される。
一実施形態において、式Ｉの化合物の有効量が１日２回の用量として投与される。
別の態様において、上記に定義した式Ｉの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる眼用製薬組成物が提供される。
【００２１】
一実施形態において、薬学的に許容できる媒体または賦形剤は、以下：眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される。
【００２２】
一実施形態において、組成物は、上記に定義した式Ｉの化合物に追加して、第二のＩＯＰ降下剤をさらに含んでなる。第二のＩＯＰ降下剤は、以下：β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害剤、ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
【００２３】
上記に定義した式Ｉの化合物、または上記に定義した眼用組成物の使用は、対象の罹患眼におけるＩＯＰを低下させるための薬剤の製造に使用できることをさらに理解すべきである。
【００２４】
式Ｉの化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得ることが認められる。
本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの式Ｉの混合物を考慮している。
【００２５】
さらに、本発明の一定の実施形態は、式Ｉによる化合物の薬学的に許容できる塩を含んでなる。
薬学的に許容できる塩は、限定はしないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない副作用のない、疾患の治療に好適な式Ｉによる化合物の溶解形態または分散形態を含んでなる。薬学的に許容できる代表的な塩としては、限定はしないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
【００２６】
先の簡単な概要では、本発明の一定の実施形態の特徴と技術上の利益を大まかに記述している。さらなる技術上の利益は、以下の本発明の詳細な説明に記述される。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、添付の図面と実施例と関連づけて考えると、本発明の詳細な説明からより良く理解されるであろう。しかしながら、本明細書に提供された図面と実施例は、本発明の例示を助けるか、本発明の理解の進展を助けることを意図したものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１ａ】正常圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）ウサギの群の被験眼における、２００ｍｃｇの化合物１の局所単回投与後の経時的なＩＯＰ（ｍｍＨｇ）変化を、ＨＰＣＤ対照群に比較して示す。
【図１ｂ】正常圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）ウサギの群の被験眼における、２００ｍｃｇの化合物１の局所単回投与後の経時的なＩＯＰ（ベースラインからの変化％）変化を、ＨＰＣＤ対照群に比較して示す。
【図２ａ】正常圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）ウサギの３つの群の被験眼における、２００ｍｃｇの化合物１１、化合物１７または化合物１８の局所単回投与後の経時的なＩＯＰ（ｍｍＨｇ）変化を、ＨＰＣＤ対照群に比較して示す。
【図２ｂ】正常圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）ウサギの３つの群の被験眼における、２００ｍｃｇの化合物１１、化合物１７または化合物１８の局所単回投与後の経時的なＩＯＰ（ベースラインからの変化％）変化を、ＨＰＣＤ対照群に比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明を詳細に記載する前に、本明細書に用いられる一定の用語の定義を提供することが有益であると思われる。別に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００２９】
定義
本明細書に用いられる用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」とは、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、飽和の炭化水素のことである。代表的なＣ１〜Ｃ１０アルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが挙げられる。一実施形態において、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基は、式中、各Ｒ’が独立して−Ｈまたは非置換−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである以下の１つまたは複数の基によって置換されている：−ハロ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＮＯ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’。指示されない限り、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルは非置換である。
【００３０】
本明細書に用いられる用語「任意選択により分枝したＣ１〜Ｃ１０脂肪族」とは、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖で；任意選択により不飽和である炭化水素のことである。代表的なＣ１〜Ｃ１０脂肪族基としては、限定はしないが、エチレン、イソプロピレン、プロピン、ブチン、ｓ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシルジエン、ヘプチレン、ヘプチン、オクチレン、オクチンが挙げられる。
【００３１】
本明細書に用いられる用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖、飽和の炭化水素のことである。代表的なＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられる。指示されない限り、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは非置換である。
【００３２】
本明細書に用いられる用語「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基のことである。一実施形態において、アリール基は、以下の基：ＯＨ基またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つまたは複数により置換されている。指示されない限り、アリールは非置換である。
【００３３】
本明細書に用いられる用語「Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル」とは、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環のことである。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびノルボルニルが挙げられる。一実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルは、以下の基：ＯＨ基またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つまたは複数により置換されている。指示されない限り、単環式シクロアルキルは非置換である。
【００３４】
本明細書に用いられる語句「有効量」とは、（ｉ）対象の代謝速度の遅速化、心臓麻痺時の心筋損傷に対する対象の心臓保護、心不整脈、鬱血性心不全、もしくは心筋症などの心臓血管系疾患の治療、痛みの軽減など、Ａ１受容体の作動が望ましい病態を治療または予防すること、（ｉｉ）上昇ＩＯＰの治療または予防；あるいは（ｉｉ）対象におけるＩＯＰの低下に対して有効である式Ｉの量のことである。
【００３５】
本明細書に用いられる用語「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのことである。
用語「３員〜７員の単環式複素環」とは、（ｉ）環の炭素原子のうちの１つが、Ｎ原子、Ｏ原子もしくはＳ原子によって置換されている３員または４員の非芳香族の単環式シクロアルキルあるいは（ｉｉ）環の炭素原子のうちの１つ〜４つが、独立してＮ原子、Ｏ原子もしくはＳ原子によって置換されている５員、６員、または７員の芳香族または非芳香族の単環式シクロアルキルのことである。非芳香族の３員〜７員の単環式複素環は、環の窒素原子、イオウ原子、または炭素原子を介して結合できる。芳香族の３員〜７員の単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。３員〜７員の単環式複素環基の代表的な例としては、限定はしないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態において、３員〜７員の単環式複素環基は、以下の基：ＯＨ基またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つまたは複数により置換されている。指示されない限り、３員〜７員の単環式複素環は非置換である。
【００３６】
本明細書に用いられる用語「薬学的に許容できる塩」とは、プリン化合物の酸と塩基窒素原子との塩のことである。例示的な塩としては、限定はしないが、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ナイトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩類が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であってもよい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基との塩のことでもある。好適な塩基としては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換もしくはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン類などの有機アミン類、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−；ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）アミンなどのモノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン類）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン類；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」には、プリン化合物の水和物も含まれる。本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表すために、太線と点線を用いて示される。これらの太線と点線は、絶対的立体化学を示す。太字は、置換基が結合している炭素の平面上にあることを示し、点線は、置換基が結合している炭素の平面下にあることを示している。
【００３７】
本明細書に用いられる用語「対象」には、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ウマ、ウシ、ブタおよびサルなどの全ての哺乳動物が含まれる。
本明細書において以下の略号が用いられ、指示された定義を有する：ＨＰＣＤまたはＨＰβＣＤはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、ＵＳＰであり；ＮＭＲは核磁気共鳴であり；ＯＨＴは高眼圧症であり、ＰＯＡＧは原発性開放隅角緑内障である。
【００３８】
本明細書に用いられる用語「治療する」とは、対象における疾患の少なくとも１つの症状を、緩和、低下または軽減することを意味する。例えば、緑内障に関連して、用語「治療する」は、眼圧上昇を低下または軽減することを意味し得る。本発明の意味の範囲内で、用語「治療する」とは、発症を阻止する、遅らせる（すなわち、疾患の臨床的発現前の時期に）および／または疾患の進展または悪化の危険性を減少させることも表す。本明細書で用いられる用語「保護する」は、対象における疾患の発現または継続または悪化を防止、遅延化または治療すること、または適切ならば全てを意味する。
【００３９】
用語「対象」とは、ＩＯＰの上昇、ならびにＩＯＰの上昇に起因した病態に罹るまたは被る可能性の高い動物を含めることが意図されている。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、および遺伝子導入非ヒト動物が挙げられる。一定の実施形態において、対象はヒト、例えば、ＩＯＰ、またはＩＯＰの上昇に起因した病態に罹っている、罹る危険性がある、または罹る可能性が高いヒトである。
【００４０】
用語「約」または「凡そ」とは通常、所与の値または範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくは５％以内を意味する。あるいは、特に生体系において、用語「約」は、好ましくは、所与の値の２つのファクター内で約１ログ（すなわち、絶対値の１桁）内を意味する。
【００４１】
本発明を説明する文脈において（特に後の請求項の文脈において）、用語「１つの」と「１つの（ａｎ）」と「それの（ｔｈｅ）」と同様の指示物は、本明細書で別に指示しない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈すべきである。用語「含んでなる」、「有する」、「含む」、および「含有する」は、別に記述しない限り、拡張可能な用語（すなわち、「限定はしないが、含む」を意味する）として解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記述は、本明細書で別に指示しない限り、その範囲に入る各々個別の値に対して個々の記述の簡潔的な方法として役立つことが単に意図されており、各々個別の値は、個々に挙げられるものとして本明細書に組み込まれている。
【００４２】
本発明の実施形態は、選択的アデノシンＡ１受容体アゴニストである式Ｉの化合物を規定する。
アデノシンは、多くの生理過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞情報伝達は、ラレビック（Ｒａｌｅｖｉｃ）とバーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５０：４１３−４９２頁、１９８８年）およびフレドホルム（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ）  ＢＢら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５３：５２７−５５２頁、２００１年）によって報告されている通り、４つのアデノシン受容体亜型：Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３を介して生じる。眼内で、アデノシンＡ１受容体アゴニストは、マウス、ウサギおよびサルにおけるＩＯＰを低下させる（ティアン（Ｔｉａｎ）
Ｂら、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６４：９７９−９８９頁、１９９７年；
クロッソン（Ｃｒｏｓｓｏｎ）  ＣＥ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７３：３２０−３２６頁、１９９５年；およびアビラ（Ａｖｉｌａ）  ＭＹら、Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４：２４１−２４５頁、２００１年）。他の出版物は、眼内
のアデノシンＡ１受容体アゴニストが、小柱網による通例の流出経路を標的にしていると記述しているが（フサイン（Ｈｕｓａｉｎ）  Ｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３２０：２５８−２６５頁、２００７年）、他の経路によるＩＯＰの低下も排除されていない。
【００４３】
前臨床試験で報告されたＩＯＰにおける高強度のアデノシンＡ１受容体に媒介された低下に先行して、Ａ１受容体リガンドの点眼後にＩＯＰの直後の一時的上昇が生じることが多いことを認識すべきである（Ｃｒｏｓｓｏｎ  ＣＥおよびグレイ（Ｇｒｅｙ）  Ｔ．Ｉｎｖ  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．３７、［９］１８３３−１８３９頁、１９９６年）。投与後、約３０分の「ウィンドウ」で、約３〜９ｍｍＨｇの一時的ＩＯＰ上昇が見られた。この現象は、眼内のアデノシン受容体亜型間の交差反応性から生じ得る。
【００４４】
薬理学試験により、この一時的なＩＯＰ上昇は、少なくとも部分的には、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によるものかも知れない（Ｃｒｏｓｓｏｎ、１９９６年）ことが示される。したがって、Ａ２ＢアゴニストはＩＯＰに対して、上昇作用、低下作用または混合作用を及ぼし得るため（コンノ（Ｋｏｎｎｏ）、２００４年；Ｋｏｎｎｏ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００５年；Ｋｏｎｎｏ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年）、ＩＯＰの処置には、アデノシンＡ２受容体ベースの薬剤の開発よりも、ＩＯＰを低下させるだけの高選択的Ａ１アゴニストの開発の方が批判に耐えられると思われる。
【００４５】
Ａ１アゴニストは、心臓律動の急性および慢性の疾患、非インスリン依存性糖尿病、インスリン感受性の低下などの病態に役割を果たし、抗侵害、抗脂肪分解性またはアニタンジャイナル（ａｎｉｔａｎｇｉｎａｌ）な薬剤として使用されることが知られている。エルゼイン（Ｅｌｚｅｉｎ）、２００８年、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、１９０１−１９１０頁。
【００４６】
選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する化合物が種々の使用法を有することが知られ、また示されている。ジャグタップ（Ｊａｇｔａｐ）らに対する米国特許第７，４２３，１４４号明細書には、頻脈性不整脈（心拍上昇）、痛み障害、および虚血−再灌流傷害の予防または治療のためのこのような選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物が記載されている。
【００４７】
以下の化合物：
【００４８】
【化４】
2013523738.tif 000005
は、一般的構造：
【００４９】
【化５】
2013523738.tif 000006
のＡ１アデノシン受容体化合物を調製するための合成スキームにおける中間体化合物として、米国特許出願公開第２００６／００９４１７Ａ１号明細書および米国特許出願公開第２００７／０１８５０５１Ａ１号明細書に記載されている。
【００５０】
式Ｉの化合物のさらなるクラスは、選択的アデノシンＡ１受容体アゴニストであることが分かっている。
式Ｉの化合物は、構造：
【００５１】
【化６】
2013523738.tif 000007
を有し、式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、または−ＣＮから選択され；ｎは、１または２である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【００５２】
【化７】
2013523738.tif 000008
でも、その立体異性体でもない。
【００５３】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００５４】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
【００５５】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は―ハロである。
【００５６】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は―Ｃｌである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は―ハロである。
【００５７】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は―Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は―ハロである。
【００５８】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００５９】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｉであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ
２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００６０】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
【００６１】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はハロである。
【００６２】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００６３】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００６４】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００６５】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００６６】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００６７】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｉであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００６８】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
【００６９】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、以下から選択される：
２−（６−（２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；
２−（２−クロロ−６−（２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール；  
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール、および
２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール。
【００７０】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１１、または薬学的に許容できるその塩である。
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１７、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７１】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は、化合物１８、または薬学的に許容できるその塩である。
本発明のさらなる態様において、病態を治療または予防する方法であって、前記病態が、式Ｉの化合物：
【００７２】
【化８】
2013523738.tif 000009
または薬学的に許容できるその塩の有効量を用いて、アデノシンＡ１受容体の活性化を通して緩和される、病態を治療または予防する方法が提供され、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ハロ、または−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、−ハロ、または−ＣＮから選択され；ｎは、１または２である。
【００７３】
本法の一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００７４】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
【００７５】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００７６】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００７７】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００７８】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００７９】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｉであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００８０】
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
【００８１】
本法の一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００８２】
一実施形態において、ｎは１であり、Ｒ１は−Ｈであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｈである。
【００８３】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はハロである。
【００８４】
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＣｌである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１はハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００８５】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−Ｃｌである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３は−ハロである。
【００８６】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１はハロであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
一実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｆであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００８７】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｉであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
【００８８】
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒ３はＨである。
別の実施形態において、ｎは２であり、Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は−ＣＨ３であり、Ｒ３はＨである。
【００８９】
本法の一態様において、病態は眼内圧の上昇である。
別の態様において、病態は高眼圧症である。
さらに別の態様において、病態は緑内障である。
【００９０】
本法の一態様において、病態は眼内圧上昇であり、化合物は化合物１である。
別の態様において、病態は高眼圧症であり、化合物は化合物１である。
さらに別の態様において、病態は緑内障であり、化合物は化合物１である。
【００９１】
本法の一態様において、病態は眼内圧上昇であり、化合物は化合物１１である。
別の態様において、病態は高眼圧症であり、化合物は化合物１１である。
さらに別の態様において、病態は緑内障であり、化合物は化合物１１である。
【００９２】
本法の一態様において、病態は眼内圧上昇であり、化合物は化合物１７である。
別の態様において、病態は高眼圧症であり、化合物は化合物１７である。
さらに別の態様において、病態は緑内障であり、化合物は化合物１７である。
【００９３】
本法の一態様において、病態は眼内圧上昇であり、化合物は化合物１８である。
別の態様において、病態は高眼圧症であり、化合物は化合物１８である。
さらに別の態様において、病態は緑内障であり、化合物は化合物１８である。
【００９４】
本発明のさらなる一態様において、式Ｉの化合物の有効量を用いて、眼内圧上昇を治療または予防する方法が提供される。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉの化合物の有効量を用いて、高眼圧症を治療または予防する方法が提供される。
【００９５】
本発明のさらに別の態様において、式Ｉの化合物の有効量を用いて、緑内障を治療または予防する方法が提供される。
本法の一態様において、式Ｉの化合物は化合物Ｉである。
【００９６】
別の態様において、式Ｉの化合物は化合物ＩＩである。
さらに別の態様において、式Ｉの化合物は化合物１７である。
さらに別の態様において、式Ｉの化合物は化合物１８である。
【００９７】
式Ｉの化合物は、角膜透過性の形態で眼に直接送達してもよい（例えば、式Ｉの化合物のナノ粒子を含有する局所点眼剤もしくは軟膏；または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、あるいは眼内にインプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより；眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入）。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。０．２５μｍ未満（２５０ｎｍ未満）の粒径を有する式Ｉの化合物のナン粒子(ｎ
ａｎｐａｒｔｉｃｌｅｓ)を形成するために、非水ナノ沈澱技法を使用し得ることが予想
される。角膜上皮表面の観測のための原子間力顕微鏡の使用（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｔｏｍｉｃ  Ｆｏｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  Ｓｕｒｆａｃｅ）、ツィリンバリス（Ｔｓｉｌｉｍｂａｒｉｓ）ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年３月、４１巻、第３号、６８０−６８６頁に報告されている通り、角膜上皮接合ギャップは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）によって測定された。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９年、１−１３頁においてダルピアズ（Ｄａｌｐｉａｚ）らによって記載された技法に類似した技法が好適であると思われる。
【００９８】
式Ｉの化合物は、角膜透過性の形態で眼に直接送達してもよい（例えば、局所点眼剤もしくは軟膏；または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、あるいは眼内にインプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより；眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入）。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。式Ｉの化合物は、眼への送達のために、約４〜８のｐＨを有する局所眼用製剤内に組み込むことが好ましい。化合物は、水性、滅菌眼用の懸濁液または溶液を形成するために、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせてもよい。眼用液剤は、生理学的に許容できる等張の水性緩衝剤液中に化合物を溶解させることによって調製してもよい。さらに、眼用液剤は、化合物の溶解を補助する眼科学的に許容できる界面活性剤を含み得る。さらに眼用液剤は、結膜嚢内の製剤保持を改善するために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）または（ＨＰＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど、粘度または溶解性を増加させる薬剤を含有し得る。限定はしないが、ゲランおよびキサンタンガムなどのゲル化剤を用いることもできる。滅菌眼用軟膏製剤を調製するために、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどの適切な媒体中、活性成分を保存剤と組み合わせてもよい。滅菌眼用ゲル製剤は、類似の眼用製剤に関して公開された製剤に従って、例えば、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９７４；保存剤および張性剤の組み合わせを組み込んでもよい。好ましい実施形態における化合物は、ＩＯＰの上昇を経験している患者におけるＩＯＰを低下させるのに十分であって、および／またはＰＯＡＧまたはＯＨＴ患者における正常なＩＯＰレベルを維持する量で組成物中に含有される。このような量は、本明細書において、「ＩＯＰを制御または低下させるために有効な量」、またはより簡単に、「有効量」と称される。化合物は、これらの製剤中、通常は０．０５ｍｇ／ｍｌ〜７．０ｍｇ／ｍｌの量で含有されるが、０．４ｍｇ／ｍｌ〜７．０ｍｇ／ｍｌの量で含有されることが好ましい。したがって、局所の症状に対しては、熟練臨床医の支持に従い、これらの製剤の１〜２滴が、１日１〜４回、眼の表面に送達されるであろう。
【００９９】
また、式Ｉの化合物は、限定はしないが、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害剤、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせなどの他の緑内障治療薬と組み合わせて用いることもできる。
【０１００】
合成
ＢＣＰＡエステル類は、以下の手法に従って調製された：
【０１０１】
【化９】
2013523738.tif 000010
手法および分析データ：
【０１０２】
【化１０】
2013523738.tif 000011
エタノール（１５ｍｌ）中、６−クロロプリン−９Ｈ−β−Ｄ−リボフラノシド（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）と（１Ｒ、２Ｒ）−（−）−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン（１．９１ｇ、３当量）の混合物を１６時間灌流し、溶液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶解し、水（１５ｍｌ×２）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで混合物を濾過し、減圧下濃縮した。得られた粗製残渣を、溶出剤として、メタノール−ジクロロメタン（５：９５）を用いてシリカゲルカラム上で２回精製した。純粋画分を合わせて濃縮し、所望の生成物（１．２ｇ）の白色泡状物を得た。
化合物１（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：融点１５０〜１５２℃；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−２．０２（ｍ，５Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４４２．２［Ｍ＋１］。
【０１０３】
上記の手順に従い、６−クロロプリン−９Ｈ−β−Ｄ−リボフラノシドまたは２，６−ジクロロプリン−９Ｈ−β−Ｄ−リボフラノシドと、対応する２−ベンジルオキシ−シクロペンチルアミンまたは２−ベンジルオキシ−シクロヘキシルアミンとの反応から、以下の誘導体を調製した。
【０１０４】
【化１１】
2013523738.tif 000012
化合物２：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（ベンジル
オキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．７９（ｍ，５Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，１Ｈ）、３．６８−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０４−５．０６（ｍ，１Ｈ）、５．７２−５．７４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，６Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４４２．２［Ｍ＋１］。
【０１０５】
【化１２】
2013523738.tif 000013
化合物３：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）５−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（４−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ３）δ１．６３-１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０
１−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，１Ｈ）、２．２４−２．２８（ｍ，２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．９４−３．９８（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．５７−４．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．３および７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．４１−５．４６（ｍ，２Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋１］。
【０１０６】
【化１３】
2013523738.tif 000014
化合物４：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（ベンジル
オキシ）シクロヘキシルアミン−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５−１．８４（ｍ，８Ｈ）、２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，１Ｈ）、３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ，５Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋１］。
【０１０７】
【化１４】
2013523738.tif 000015
化合物５：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）シクロヘキシルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２７−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１１−２．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，１Ｈ）、３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｂｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＣＩ）ｍ／ｚ４５６．２［Ｍ＋１］。
【０１０８】
【化１５】
2013523738.tif 000016
化合物６：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、７．０２−７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】
【化１６】
2013523738.tif 000017
化合物７：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．９３（ｍ，５Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−４．６４（ｍ，３Ｈ）、４．９７−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１０】
【化１７】
2013523738.tif 000018
化合物８：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−フル
オロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５-１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ，５Ｈ）、２．２８−２．３４
（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｂｓ，１Ｈ）、３．６８−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ，３Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１１】
【化１８】
2013523738.tif 000019
化合物９：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｓ，１Ｈ）、３．６９−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ，３Ｈ）、５．０１−５．０３（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、６．９３−６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１２】
【化１９】
2013523738.tif 000020
化合物１０：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（
１Ｓ、２Ｓ）−２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｓ，１Ｈ）、３．６７−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０１１３】
【化２０】
2013523738.tif 000021
化合物１１：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，１Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．６１（ｍ，３Ｈ）、５．０１−５．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．６および５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｂｓ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８−７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−２．２５（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
【化２１】
2013523738.tif 000022
化合物１２：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９３（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．９７−５．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．６および５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｂｓ，１Ｈ）、６．６４−６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．８６−６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１５】
【化２２】
2013523738.tif 000023
化合物１３：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ，４Ｈ）、２．２２−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７０−３．９５（ｍ，４Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４−４．７７（ｍ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ，
３Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１６】
【化２３】
2013523738.tif 000024
化合物１４：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．９１（ｍ，６Ｈ）、２．２２-２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３
１（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４および１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４−４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−６．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
【化２４】
2013523738.tif 000025
化合物１５：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７２−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２−４．７６（ｍ，３Ｈ）、５．０２−５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９−６．０１（ｍ，２Ｈ）、６．１０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｔ
，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０−７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
【化２５】
2013523738.tif 000026
化合物１６：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（２−クロロ−６−（（１Ｓ、２Ｓ）−２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．９１（ｍ，５Ｈ）、２．２６-２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．８２−
２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２-４．７６（ｍ，３Ｈ）、５
．０１−５．０５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５-７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
【０１１９】
【化２６】
2013523738.tif 000027
化合物１７：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（３−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０３−７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．７３（
ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２０】
【化２７】
2013523738.tif 000028
化合物１８：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２−メチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ，５Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３−３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．５６−４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．９４（ｓ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０５（ｂｓ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，２Ｈ）、７．２９−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２１】
【化２８】
2013523738.tif 000029
化合物１９：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（３−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｂｓ，３Ｈ）、４．９８−４．９６（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，
１Ｈ）、６．８９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２２】
【化２９】
2013523738.tif 000030
化合物２０：（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）−２−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｍ，３Ｈ）、４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
【化３０】
2013523738.tif 000031
化合物２１：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（４−イソプロピルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２−１．９７（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｂｓ，１Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．９７−５．０１（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２４】
【化３１】
2013523738.tif 000032
化合物２２：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（３−ヨードベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５４−１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７−４．６１（ｍ，３Ｈ）、４．９８−５．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７および６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｂｓ，１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０１２５】
【化３２】
2013523738.tif 000033
化合物２３：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（３−メトキシベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９６（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．９５−４．９９（ｄｄ
，Ｊ＝６．６および５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｂｓ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
【化３３】
2013523738.tif 000034
化合物２４：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６−１．９（ｍ，５Ｈ）、１．９５−２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｓ，６Ｈ）、３．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．９０（２，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｓ，１Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｓ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｂｓ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．９７−７．０６（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
【化３４】
2013523738.tif 000035
化合物２５：（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−（６−（（１Ｒ、２Ｒ）−２−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ１．５１−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．７４−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，６Ｈ）、３．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．２８（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６−４．６３（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
アデノシン受容体結合試験：
Ａ１、Ａ２ａおよびＡ３アデノシン受容体に対する化合物の選択性および効力を判定するために、結合アッセイにおいて化合物を試験した。その結果を以下の表に示す。
【０１２９】
【表１】
2013523738.tif 000036
上記の表から、化合物は強力なＡ１アゴニストである一方で、Ａ２ａおよびＡ３受容体よりもＡ１受容体にきわめて選択性であることを認めることができる。化合物に関するｃＬｏｇＰ値は、主に２と３．５との間であり、このようなｃＬｏｇＰ値では、これらの化合物がヒトの角膜バリアを通過することが予想される。
眼内圧の変化に関し、ウサギにおける化合物１、１１、１７および１８の評価  
ウサギの眼に対する局所投与後の化合物１、１１、１７および１８の眼内圧（ＩＯＰ）の変化を評価するために、正常眼圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−Ｂｅｌｔｅｄ）ウサギを用いて試験を行った。
【０１３０】
この試験は、ウサギ８匹の群を含み、ウサギは、右眼または左眼のいずれかにＨＰＣＤ対照の単回用量を受ける前に、２日間順化させた。ウサギ群のＩＯＰを、対照の投与後、０時間目、１時間目、２時間目、４時間目および６時間目に記録した。翌日、注入用に０．９％の生理食塩水で再構成したＷＦＩ中、１部のＡ１アゴニスト対１５部のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨｐβＣＤ）（すなわち１：１５重量／重量）を含んでなる製剤として、化合物１をウサギ８匹の一群の右眼に、単回用量（２００ｍｃｇ）として投与し、化合物１の投与後、０時間目、１時間目、２時間目、４時間目および６時間目に、ＩＯＰの測定値を記録した。次いで、ウサギの眼を洗浄し、３日後、ウサギ８匹群の三群の左眼に、単回用量（２００ｍｃｇ）を投与し、化合物１１、１７または１８のうちの一つを投与後、０時間目、１時間目、２時間目、４時間目および６時間目に、ＩＯＰの測定値を記録した。
【０１３１】
結果を、図１ａ、１ｂ、２ａ、および２ｂに示す。図１ａと１ｂから、正常眼圧のダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−Ｂｅｌｔｅｄ）ウサギにおいて、化合物１が、投与２時間後に２８％のＩＯＰ低下を示し、投与６時間後にＩＯＰのベースラインレベルへの復帰を示すことが認めることができる。
【０１３２】
図２ａと２ｂは、化合物１１と１７が、投与後、ベースラインと比較して、ＩＯＰの有意な変化を示さないことを示している。しかし、化合物１８は、投与２時間後に測定した最大（すなわち２０％）のＩＯＰ低下を示し、投与６時間後にＩＯＰはベースラインレベルへ復帰する。
【０１３３】
さらに、Ａ１受容体に対する選択性と効力を考えると、これらの化合物は、対象の眼における眼内圧の低下、対象の代謝速度の遅速化、痛みの処置、心臓麻痺時の心筋損傷に対する対象の心臓の保護、心不整脈、鬱血性心不全、または心筋症などの心臓血管系疾患の治療など、Ａ１受容体のアゴニズムが望ましい病態の治療に有用であり得る。
【０１３４】
本発明およびその実施形態を詳細に説明した。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載された具体的な実施形態のいかなる操作、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／または工程にも限定される意図はない。本発明の趣旨および／または本質的特徴から逸脱することなく、開示事項に対して種々の改変、置換、および変型がなし得る。したがって、本明細書に記載された実施形態と実質的に同じ機能を実施するか、または実質的に同じ結果を達成するその後の修飾、置換、および／または変型が、本発明の関連した実施形態に従って利用できることを、通常の当業者は容易に認識されるであろう。したがって、以下の請求項は、それらの範囲内に、本明細書に開示した方法、製造、組成物、化合物、手段、および／または工程に対する修飾、置換、および変型を包含することが意図されている。
【図１ａ】
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【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【国際調査報告】
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