(57)【要約】【課題】埋め込み式医療デバイスの放射線滅菌に関し、照射によって医療デバイスを滅菌する方法およびシステムを提供する。【解決手段】医療デバイスを滅菌するためのシステム及び方法は、放射線源の前のそれぞれのパスの、電子ビームなどの線量レベルを変化させることによって、又は放射線源の前のパスの数を増加することによって、医療デバイスに対する線量レベルの分散を低減するための方法を含む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
照射によって医療デバイスを滅菌する方法であって、
医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、前記医療デバイスの第１の線量マップ及び第２の線量マップを取得するステップであって、前記第１の線量マップを取得するために前記医療デバイスを放射線源に対して第１の向きで配置するサブステップと、前記第２の線量マップを取得するために前記医療デバイスを放射線源に対して第２の向きで配置するサブステップと、を含む、当該医療デバイスの第１の線量マップ及び第２の線量マップを取得するステップと、
前記第１の線量マップ及び前記第２の線量マップのそれぞれによって説明される線量レベルの分布に基づいて、前記第１の線量レベル及び前記第２の線量レベルを選択するステップと、
前記医療デバイスを滅菌するステップであって、前記医療デバイスを前記第１の向きで配置するサブステップと、次いで前記医療デバイスを前記第１の線量レベルに曝露するサブステップと、前記医療デバイスを前記第２の向きで配置するサブステップと、次いで前記医療デバイスを前記第２の線量レベルに曝露するサブステップと、を含む、当該医療デバイスを滅菌するステップと、
を備え、
前記医療デバイス上の位置で受ける総放射線量は、前記第１の線量及び前記第２の線量への曝露後に前記位置で受ける放射線の総計であり、
前記第１の線量レベル及び前記第２の線量レベルは、前記第１の位置と前記第２の位置との総放射線量の差異が最小限化されるように選択される、当該方法。
【請求項２】
それぞれのパスの線量レベルが、製品に対する線量分布を最小限化するように最適化される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医療デバイスが、生体吸収性ポリマーステント、又は、ポリマーコーティング内に含まれる治療薬、を含むカテーテルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の向きの高線量域内の材料の第１の密度が、前記第２の向きの高線量域内の材料の第２の密度より高いとき、前記第１の線量レベルが前記第２の線量レベルに対して低減される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ｅ−ビーム放射線が使用される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記医療デバイスが、薬剤溶出生体吸収性ポリマーを含むカテーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記医療デバイスを滅菌するステップでは、所望される線量レベルに基づいて、あらかじめ定められた速度でコンベヤに沿って前記医療デバイスを移動させ、
前記第１の線量レベルが前記第１のパス中に照射され、前記医療デバイスが向きを変えられ、次いで前記第２の線量レベルが前記第２のパス中に照射される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
照射によって医療デバイスを滅菌するためのシステムであって、
放射線源と、
医療デバイスごとに所望される放射線の線量レベルと関連させて、前記放射線源の前で複数の医療デバイスを移動させるためのコンベヤシステムと、
前記医療デバイスがそれぞれ、前記放射線源の前の前記コンベヤ上で第１及び第２の向きに向けられるときに、使用される第１の線量レベル及び第２の線量レベルを選択する手段であって、前記第１の線量レベル及び前記第２の線量レベルは互いに異なる、当該選択する手段と、
複数の医療デバイスを滅菌する手段であって、前記医療デバイスを前記第１の向きで前記コンベヤ上に配置するステップと、次いで前記医療デバイスを前記第１の線量レベルに曝露するステップと、次いで前記医療デバイスを前記第２の向きで前記コンベヤ上に配置するステップと、次いで前記医療デバイスを前記第２の線量レベルに曝露するステップと、を実行する、当該複数の医療デバイスを滅菌する手段と、
を備え、
前記医療デバイスのそれぞれの位置で受ける総放射線量は、前記第１の線量及び前記第２の線量への曝露後に前記位置で受ける放射線の総計であり、
前記第１の線量レベル及び前記第２の線量レベルは、前記第１の位置と前記第２の位置との総放射線量の差異が最小限化されるように選択される、当該システム。
【請求項９】
前記複数の医療デバイスを滅菌する手段は、
前記医療デバイスを放射線源に対して第３の向きで配置するサブステップと、
第３の線量マップを取得するために前記医療デバイスを第３の線量レベルに曝露するサブステップと、
をさらに実行する、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記第１の線量レベルが前記第２の線量レベルの２／３である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
ｅ−ビーム放射線が使用される、請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記医療デバイスが、薬剤溶出生体吸収性ポリマーを含むカテーテルである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
照射によって医療デバイスを滅菌するための方法であって、
医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、前記医療デバイスの第１の線量マップ、第２の線量マップ及び第３の線量マップを取得するステップであって、前記第１の線量マップを取得するために前記医療デバイスを放射線源に対して第１の向きで配置するサブステップと、前記第２の線量マップを取得するために前記医療デバイスを放射線源に対して第２の向きで配置するサブステップと、前記第３の線量マップを取得するために前記医療デバイスを放射線源に対して第３の向きで配置するサブステップと、を含む、当該取得するステップと、
前記医療デバイスを滅菌するステップであって、前記医療デバイスを前記第１の向きで配置するサブステップと、次いで前記医療デバイスを第１の線量レベルに曝露するサブステップと、前記医療デバイスを前記第２の向きで配置するサブステップと、次いで前記医療デバイスを第２の線量レベルに曝露するサブステップと、前記医療デバイスを前記第３の向きで配置するサブステップと、次いで前記医療デバイスを第３の線量レベルに曝露するサブステップと、を含む、当該滅菌するステップと、
を備え、
前記第１の向き、前記第２の向き及び前記第３の向きは、前記医療デバイスの第１の位置における総放射線量と第２の位置における総放射線量との差異が最小限化されるように選択される、当該方法。
【請求項１４】
前記第１の線量マップ、前記第２の線量マップ及び前記第３の線量マップのそれぞれによって説明される線量レベルの分布に基づいて、第１の線量レベル、第２の線量レベル及び第３の線量レベルを選択するステップ、
をさらに備える、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１、第２及び第３の線量レベルが同一である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
照射によって医療デバイスを滅菌するための方法であって、
デバイスが放射線源に対してＮ個の異なる方向に向けられるとき、医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、前記医療デバイスのＮ個の線量マップを取得するステップと、
前記医療デバイスを滅菌するステップであって、前記医療デバイスを前記Ｎ個の異なる方向に配置するサブステップと、前記医療デバイスを前記Ｎ個の方向でＮ個の線量レベルに曝露するサブステップと、を含む当該滅菌するステップと、
を備え、
前記Ｎ個の線量レベルと前記Ｎ個の方向の両方又は一方は、前記Ｎ個の線量レベルが照射された後、線量の分布を最小限化するように選択される、
当該方法。
【請求項１７】
Ｎが１０未満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
Ｎが２、３、４又は６である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｎが２より大きい、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記線量レベルが前記Ｎ個の向きそれぞれで同一である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記Ｎ個の向きの１つ又は複数での線量レベルが、各向きの高線量域内の材料の密度に関連して調整される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記線量マップを構成するすべての線量計の線量分散が、前記Ｎ個の線量レベルと前記Ｎ個の方向の両方又は一方を選択することによって、最小限化される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】
前記線量マップから第１の線量計位置に対応する前記医療デバイス上で予想される最大線量と、前記線量マップから第２の線量計位置に対応する前記医療デバイス上で予想される最小線量との差異が、前記Ｎ個の線量レベルと前記Ｎ個の方向の両方又は一方を選択することによって、最小限化される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本発明は医療デバイスに関する。より詳細には、本発明は、医療デバイスの照射によって医療デバイスを滅菌する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]有害な微生物を除去するために、食品又は郵便物などの製品を滅菌するためのシステムが、当技術分野で知られている。そのようなシステムは、製品があらかじめ定められたレベル又は強度で、例えばＸ線、ガンマ又は電子放射線などのあらかじめ定められた線量の放射線にさらされる放射線源を通って運ばれるコンベヤとして動作することができる。製品に照射される線量を注意深く継続的に制御することが重要である。製品が受け取る放射線が少なすぎると、所望される滅菌、殺菌及び化学修飾のうち１つ以上は得られない。製品が受け取る放射線が多すぎると、処理によって製品が損傷する。
【０００３】
[0003]十分な滅菌を確実にするために、製品を放射線源の前の２つのパスに曝露し、又は放射線場の中で製品を回転させることが知られている。米国特許第６８０６４７６号は、コンベヤの上の製品を放射線源の前の２つのパス、例えば電子ビームに通すように操作される放射線コンベヤシステムを開示している。製品は第１のパスと第２のパスとの間で１８０度反転される。システムは製品を、特に、線量レベル、ビーム幅、選択されたコンベヤの速度及び電子エネルギー拡散スペクトルによって定義された、あらかじめ定められたレベルの放射線に曝露する。
【０００４】
[0004]特に密度の高い製品では、当技術分野では、米国特許第６８０６４７６号に説明されているように、放射線源の前の２つのパスを実施するように、システムが構成される。第１のパスは、製品を放射線源の前の幅広い辺に配置することができる。次いで、製品は１８０度反転され、再度放射線源の前の幅広い辺を通過する。これにより、最小限の線量レベルを製品に照射して、確実な滅菌を行う。両方のパスには、同じ線量レベルが使用される。
【０００５】
[0005]放射線への曝露による埋め込み式医療デバイスの滅菌は既知である。滅菌は一般に、デバイスのバイオバーデンを減らすように、ステント及びカテーテルなどの埋め込み式医療デバイスに実施される。バイオバーデンとは、一般に対象物に混入している微生物の数のことをいう。滅菌の程度は、一般に、滅菌後に生存する微生物が存在する確率をデバイス単位で示す無菌性保証レベル（「ＳＡＬ」）によって測定される。滅菌線量は、必要な「ＳＡＬ」をもたらす線量を選択することによって、決定することができる。デバイスに必要なＳＡＬは、デバイスの使用目的によって決まる。例えば、体内の流路で使用されるデバイスは、クラスＩＩＩデバイスとみなされる。様々な医療デバイスのためのＳＡＬは、バージニア州アーリントンの医療器具開発協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（ＡＡＭＩ））による資料で確認することができる。例えば、生分解性ステントのためのＳＡＬは、約２０ｋＧｙ〜約３０ｋＧｙの放射線線量である。必要な線量は、医療デバイスが作製されるときに維持される滅菌の程度によって異なり得る、医療デバイスにおける最初のバイオバーデンに依存する。
【０００６】
[0006]全体又は一部がポリマーで構成された医療デバイスは、電子ビーム（ｅ−ビーム）、ガンマ線、紫外線、赤外線、イオンビーム、及びＸ線滅菌を含むがこれに限定されない、様々な種類の放射線で滅菌することができる。滅菌線量は、必要なＳＡＬをもたらす線量を選択することによって決定することができる。当技術分野で有する１つの問題は、生体吸収性ポリマーとポリマーコーティング内に含まれる治療薬の両方又は一方に、劣化を生じることなくＳＡＬを達成するために十分な放射線を照射する方法である。高エネルギー放射線は、ポリマー分子のイオン化及び励起、並びにフリーラジカルを生じる傾向がある。これらのエネルギーの高い種は、電離、抽出、鎖切断及び架橋結合を順に経験し、化学安定性をもたらす。安定化のプロセスは、照射中、照射直後、若しくは照射の数日後、数週間後、又は数ヵ月後にさえ起きることがあり、結果として物理的及び化学的な架橋結合又は鎖切断を起こすことが多い。結果としての物理的変化には、とりわけ、苦味、変色、臭いの発生、硬化、及び軟化を含むことがある。特に、ｅ−ビーム放射線滅菌による高分子材料及び薬剤の性能の低下は、放射線曝露中、及びポリマー鎖の他の部分との反応による、デバイスにおけるフリーラジカルの形成と関連付けられてきた。反応は、例えばｅ−ビーム線量及び温度レベルに依存する。
【０００７】
[0007]これらの理由により、ポリマーと放射線感受性の薬剤の両方又は一方を含む医療デバイスの滅菌手順は、医療デバイスが製品の性能を低下させることなく許容可能な線量レベルの上限を指定している。医療デバイスが劣化しないことを確実にする実際の上限として、又は滅菌が近似であることを確実にする実際の下限として、下限の線量範囲及び上限の線量範囲は安全因子を含む場合が多く、滅菌のための動作範囲を狭くしている。これにより、滅菌プロセスが複雑化し、医療デバイスに利用可能な設計又は材料の範囲が制限されている。
【０００８】
[0008]したがって、放射線の過剰曝露によって悪影響を受けるポリマーと治療薬の両方又は一方を含む医療デバイスの滅菌のプロセスを、依然として改善する必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６８０６４７６号
【発明の概要】
【００１０】
[0009]本発明は、全体又は一部がポリマー材料で構成された医療デバイス及び放射線感受性の治療薬を含む医療デバイスの放射線滅菌のための方法及びシステムを提供する。好ましくは、ｅ−ビーム滅菌が使用されるが、本発明の範囲から逸脱することなく、他の放射線滅菌源を使用することもできる。
【００１１】
[0010]本明細書で説明される方法及びシステムは特に、埋め込み式医療デバイスの滅菌プロセスを改善するように構成される。方法及びシステムは、特に、ポリマー基材、ポリマー性コーティング及び薬物送達コーティングの少なくとも１つを有する埋め込み式医療デバイスに関する。ポリマー性コーティングは、例えば、疾患部位に局所的に投与するための活性剤又は薬物を含むことができる。埋め込み式医療デバイスは、ポリマー性コーティングを有するポリマー又は非ポリマー基材を含むことができる。
【００１２】
[0011]本発明による放射線滅菌に特に適した埋め込み式医療デバイスの１つの例は、薬剤溶出性ポリマーステントである。ポリマーステントへのｅ−ビーム放射線は、脆弱性が現れることにより展開中にストラットの亀裂を招くことがあることが観察されている。亀裂は、分子量の低下によって起きることがある。さらに、温度の上昇によって、ポリマー鎖が弛緩するために、誘導された配向及び強度の一部又は全部の損失につながることがある。さらに、ステントの温度を上昇させる放射線は、薬剤の放出速度を増加させることがあり、その結果、ステントに充填する薬剤が減少する。したがって、放射線によるポリマー特性の変化は一般に、本質的に化学的である反応及び試料の温度上昇による。したがって、医療デバイスのいずれかの位置で線量レベルを下げることによって、分子量の低下率が減少し、分子量の損失とポリマーコーティング内に含まれる薬剤の放出速度の変化の両方又は一方がより制御されるようになる。したがって、本発明の方法を実施するとき、体内に埋め込まれるポリマーステントのより高い制御及び性能の予測が可能になる。
【００１３】
[0012]本発明が解決しようとする当技術分野の問題には、２つの面があるが関連している。埋め込み式医療デバイスの典型的なバイオバーデンレベルでは、デバイス上のバイオバーデンを１０−６という必要なＳＡＬに低減するために、少なくとも２５ｋＧｙが必要である。これまで、放射線線量の上限は１００ｋＧｙ程度であった。これは、ビームパラメータ、コンベヤ速度等の精密な制御を必要とせずに、例えば電子ビームなどの放射線源の調整又は操作を行うための幅広い動作範囲が可能であった。しかし、医療デバイス、特に薬剤溶出生体吸収性ポリマーステント（上記参照）の開発における最近の傾向では、デバイスへの損傷を避けるために線量の上限を大幅に下げることが必要とされている。薬剤溶出生体吸収性ポリマーステントの典型的な範囲上限は現在３０ｋＧｙ以下である。これにより、利用可能な動作範囲は著しく減少し、放射線源を通るときのデバイスの速度及びビームパラメータに対するより高い制御が必要となるため、滅菌手順がより複雑になる。同様に、現在必要とされているより狭い範囲では、十分な処理能力レベル、すなわち、それぞれのデバイスを滅菌するのに必要な時間を維持することがより困難になっている。さらに、より狭い範囲で作業するとき、より精密な制御が実行可能であると仮定しても、以前とくらべて線量レベルが上限に近くなることがより多くなるので、最大許容線量を超えてしまうリスクがより高くなる。
【００１４】
[0013]上記に鑑みて、線量レベルを放射線源に合わせて医療デバイスの向きで調整することによって、医療デバイスが受ける放射線線量の分散を低減する方法が提供される。例えば、第１のパスでは、医療デバイスは、例えば前面が放射線源に面する第１の向きで配置され、次いで、第１の線量レベルで放射線に曝露される。第２のパスでは、医療デバイスは、例えば後面が放射線源に面する第２の向きで配置され、次いで、第１の線量レベルと異なる第２の線量レベルで放射線に曝露される。線量レベルは、放射線の総計になるように、つまり、医療デバイスの異なる位置で受ける線量の差異を最も最小限化する医療デバイスが、第１の線量が投与されるときに受ける放射線と、第１の線量が施されるときに受ける放射線との総曝露量になるように、選択される。デバイスに対する線量の分散が最小限化されると、より多くの動作範囲が利用可能になり、滅菌プロセスが簡略化され、線量レベルがデバイスの最大許容限度に近付く機会が減少する。
【００１５】
[0014]さらに、より広い動作範囲が利用可能であると、放射線滅菌のプロセスは、放射線の損傷を減らすために行う必要のある特別な方策を省略し、又は低減することによって、より高い処理能力を達成することができる。放射線線量の範囲上限が医療デバイスの上限に近いと、上限に達していない場合であっても、損傷が起きないことを確実にするために、より多くの制御が必要になり、それぞれの医療デバイスの滅菌プロセスにより多くの時間がかかる。例えば、放射線によってポリマー材料内部がガラス転移温度に到達することを避ける方策として、温度制御が提案されている（例えば、米国特許出願公開第２００８／００１０９４７号を参照）。
【００１６】
[0015]本発明の１つの態様によると、照射によって医療デバイスを滅菌する方法は、医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、医療デバイスの第１の線量マップ及び第２の線量マップを取得するステップを含む。線量マップはそれぞれ、第１の線量マップを取得するために医療デバイスを放射線源に対して第１の向きで配置し、第２の線量マップを取得するために医療デバイスを放射線源に対して第２の向きで配置することによって取得する。次いで、方法は、第１の線量マップ及び第２の線量マップのそれぞれによって説明される線量レベルの分布に基づいて、第１の線量レベル及び第２の線量レベルを選択するステップと、医療デバイスを第１の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第１の線量レベルに曝露するサブステップと、医療デバイスを第２の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第２の線量レベルに曝露するサブステップとを含む、医療デバイスを滅菌するステップとを含み、医療デバイス上の位置で受ける総放射線量は、第１の線量及び第２の線量への曝露後にその位置で受ける放射線の総計である。
【００１７】
[0016]第１の線量レベル及び第２の線量レベルは、製品全体に対する総放射線量の差異が最小限化されるように選択される。方法は、別の線量マップを取得するために、医療デバイスを放射線源に対して別の向きで配置するサブステップと、医療デバイスを異なる線量レベルに曝露するサブステップとをさらに含むことができ、滅菌するステップは、医療デバイスを別の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを対応する線量レベルに曝露するサブステップとをさらに含む。例えば、２つではなく、３つの向き及び３つのパスを使用することもできる。また、第１の向きで高線量域にある材料の第１の密度が、第２の向きで高線量域にある材料の第２の密度より高いとき、第１の線量レベルを第２の線量レベルに対して下げることができる。
【００１８】
[0017]本発明の別の態様によると、照射によって医療デバイスを滅菌するためのシステムは、放射線源と、デバイスごとに所望される放射線の線量レベルと関連させて放射線源の前で複数のデバイスを動かすためのコンベヤシステムと、デバイスがそれぞれ、放射線源の前のコンベヤ上で第１及び第２の向きに向けられるときに、第１及び第２の互いに異なる線量レベルを使用するように設定するステップと、医療デバイスを第１の向きでコンベヤ上に配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第１の線量レベルに曝露するサブステップと、次いで医療デバイスを第２の向きでコンベヤ上に配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第２の線量レベルに曝露するサブステップを含む、複数のそのような医療デバイスを滅菌するステップとを含む。
【００１９】
[0018]本発明の別の態様によると、照射によって医療デバイスを滅菌するための方法は、医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、医療デバイスの第１の線量マップ、第２の線量マップ及び第３の線量マップを取得するサブステップと、医療デバイスを第１の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第１の線量レベルに曝露するサブステップと、医療デバイスを第２の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第２の線量レベルに曝露するサブステップと、医療デバイスを第３の向きで配置するサブステップと、次いで医療デバイスを第３の線量レベルに曝露するサブステップとを含む、医療デバイスを滅菌するステップとを含む。方法は、第１の線量マップ、第２の線量マップ及び第３の線量マップのそれぞれによって説明される線量レベルの分布に基づいて、第１の線量レベル、第２の線量レベル及び第３の線量レベルを選択するステップを含むことができる。第１、第２及び第３の線量レベルは、同じとすることもできる。
【００２０】
[0019]本発明の別の態様によると、照射によって医療デバイスを滅菌するための方法は、
[0020]（１）デバイスが放射線源に対して、Ｎ個の各々異なる方向に向けられるとき、医療デバイスの公称線量レベルへの曝露に基づいて、医療デバイスのＮ個の線量マップを取得するステップと、
[0021]（２）医療デバイスをＮ個の異なる方向に配置するサブステップと、次いで医療デバイスをＮ個の方向のそれぞれで、Ｎ個の各々の線量レベルに曝露するサブステップとを含む、医療デバイスを滅菌するステップとを含む。
【００２１】
[0022]Ｎ個の線量レベルとＮ個の方向の両方又は一方は、医療デバイス全体に対する総放射線量の差異が最小限化されるように選択される。或いは、Ｎ個の線量レベルとＮ個の方向の両方又は一方は、差異の全体的な最小限化ではなく、例えば２つの線量計読取り値の差異など、最小線量と最大線量との差異が最小限化されるように選択することができる。いくつかの実施形態では、Ｎ個の線量レベルは同一である。他の実施形態では、分散を最小限にするために、線量レベル及び向きの両方を調整する。整数値Ｎは、１０未満、若しくは２、３、４又は６とすることができる。Ｎ個の向きの１つ又は複数の線量レベルを、他の向きに対する各向きの高線量領域での材料の密度にしたがって調整することができる。
【００２２】
［参照による引用］
[0023]本明細書で述べられるすべての公報及び特許出願は、個々の公報又は特許出願がそれぞれ参照によって引用されることが特に個別に示され、前記個々の公報又は特許出願がそれぞれ図を含めて本明細書に完全に記載されているのと同程度に、参照によって本明細書に引用される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】第１の密度（Ｄ１）及び第２の密度（Ｄ２）を有する材料が受ける線量レベルの関係を表す深度分布曲線である。
【図２】円形断面を有する医療デバイスの密度プロファイルを示す概略図である。この例では、高密度領域が三角形、すなわち、３つの高密度の辺としてモデル化されている。最適なパスの数を決定するとき、全体の形状よりも質量の大部分によって形成される形状が重要である。医療デバイスのこの密度プロファイルでは、放射線源の前に３つのパスが形成される。それぞれのパスは、デバイスを、放射線源に対して１２０度ずつ増加した向きに向けている。
【図３】２辺の密度プロファイルを有するデバイスの線量レベルの分布を示し、それぞれのパスに同じ線量レベルが使用されたときの放射線レベルを示す図である。
【図４】２辺の密度プロファイルを有するデバイスの線量レベルの分布を示し、デバイスに対する線量レベルの分散を最小限化するように、本発明による線量レベルが使用されたときの放射線線量レベルを示す図である。
【図５】３辺の密度プロファイルを有する図２のデバイスの線量レベルの分布を示し、それぞれのパスに同じ線量レベルが使用されたときの２つのパス後の放射線レベルを示す図である。
【図６】３辺の密度プロファイルを有する図２のデバイスの線量レベルの分布を示し、デバイスが放射線源の前の３つの異なるパスで３つの異なる方向に向けられたときの放射線レベルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
[0028]図１は、２つの密度を有する材料について、放射線曝露と放射線ビームの透過深度との関係を示す深度線量分布曲線である。曲線は、電子が２つの異なる密度、すなわち、より高い密度Ｄ１及びより低い密度Ｄ２を通って進む、材料の深度に対する線量を示す。図示するように、いずれの場合も、線量は最初に上昇し、次いで低下する。例えばＤ１のように材料の密度が高いほど、より急激に増加し、深度に対する線量レベルはより急激に減少する。例えば、密度Ｄ１を有することを特徴とするデバイスが４０ｋＧｙで照射される場合、ピーク線量は４４ｋＧｙであり、その後、例えば２５ｋＧｙまで、最終的には、材料をさらに透過する０ｋＧｙまで低下する。より高い密度を有する材料の前面付近での急激な増加は、少なくとも一部には、入射電子と前面付近のより高密度の材料との衝突頻度の増加によって説明することができる。これにより、線量はピーク（４４ｋＧｙ）に達するまで急激に増加し、次いで、より深い深度を通って透過する電子の数が急激に減少するにつれて低下する。材料がより低い密度、すなわちＤ２であるとき、材料との最初の衝突がより少ないため、より多くの電子がより深く材料へと透過するように、よりゆっくりとピークに達し、線量の分布がより均一になる。
【００２５】
[0029]本開示によると、線量レベルを放射線源に合わせて医療デバイスの向きで調整することによって、医療デバイスが受ける放射線線量の分散を低減する方法が提供される。本発明による方法は、以下のステップを含むことができる。最初に、デバイスは、質量の分布、すなわちデバイスの密度を説明する密度プロファイルによって特徴付けられる。密度プロファイルは、例えば、２、３又はそれ以上など、放射線源の前のパスの数、及びそれぞれのパスでの放射線源に対するデバイスの向きを示す。次いで、それぞれのパスの個々の線量マップが形成される。次いで、線量マップを取得した後、それぞれのパスの線量レベルが導き出される。線量レベルは、放射線源の前のすべてのパスの後、医療デバイスの異なる位置で受ける放射線レベルの総量の差異、すなわち分散を最小限化するように選択される。いくつかの実施形態では、密度プロファイルを決定するステップ又は線量レベルを決定するステップは必要ではなく、又は容易に明らかとなる。
【００２６】
[0030]図１に関して説明したように、デバイスに対する放射線線量の分散は、材料の質量がより大きい、すなわち、より高密度の部分に、より過剰になると予想される。したがって、材料が最も高密度である部分に、線量レベルの最大の分散が起きると予想される。より低密度の材料は、より均一の線量を受ける。したがって、低密度領域での線量レベルの差異についての懸念はより少なくなる。本発明者らは、デバイスを線量の分散を低減するように放射線に曝露する最良の方法を決定するとき、デバイスのより高密度な構成部品の分布を最も良く説明し、放射線源に対するデバイスの向きを最も良く示しもする多角形としてデバイスの形状を特徴付けることが、デバイスに対する線量レベルの分散を低減するためにしばしば有用であることを発見した。この「形状」は、先のパラグラフで述べた密度プロファイルと同じである。
【００２７】
[0031]デバイスの密度プロファイルを図２に示す。密度プロファイルは全体的に多角形であり、それぞれの辺は、質量分布を説明するために、物体を放射線源に向けるべき方向を示す。比較的単純又は均一な密度を有する物体では、密度プロファイルは長方形であり、１８０度ずつの向きの２つのパスが、デバイスに対する線量の分散を適切に低減することが最もよくおこりやすいことを示している。より一般的な例では、密度プロファイルは、デバイスの放射線源の前のパスの数及びこれらのパスのそれぞれでのデバイスの向きとして理解し、又は表すことができる。
【００２８】
[0032]密度プロファイルの概念は、カテーテル製品の例を使用して説明することができる。このタイプの医療デバイスには、ポリマーバルーン、バルーンに取り付けられる生体吸収性ステント、及び遠位側及び近位側シャフト部分を含む複合材料デリバリーカテーテル部分を含む。これらの構成部品はすべて、密封された袋の中にパッケージされている。カテーテルの最も密度の高い部分は一般に、放射線源に面するとき別の上端には何も部品が置かれないと仮定すると、遠位端（バルーン及びステントが配置される部分）及びカテーテルシャフトの近位端である。平らに置かれるとき、デバイスの密度分布は、２辺の、長方形の形状又は密度プロファイルを有すると特徴付けることができる。
【００２９】
[0033]さらに示すように、図３は、物理的寸法は円盤状であるが、デバイス内により密度の高い構成部品を有する構成のために、放射線滅菌のための密度プロファイルは３辺の多角形である物体の密度分布を示す。したがって、寸法は円形であるが、放射線へのより均一な曝露を容易にするための密度プロファイルは、３辺の物体、すなわち三角形である。したがって、３辺のそれぞれが放射線源の前の３つのパスを画成し、正三角形の場合は、放射線源の前のパスがそれぞれ、デバイスを１２０度ずつ増加した向きに向ける。
【００３０】
[0034]密度プロファイルが選択されると、次のステップは、デバイスの放射線源の前のそれぞれのパスにデバイスを線量マッピングすることである。最初に、デバイスが公称レベルの放射線に曝露されるときに受ける放射線線量を測定するために、線量計をデバイス上の位置に置く。入射ビームの放射線のレベルを測定するために、モニタリング線量計をデバイスの上流に配置する。線量マップは、デバイスが放射線に曝露されるときに受ける放射線の、モニタリング線量計レベルに対する相対的なレベルを示す。線量マップは、放射線源に対するデバイスのそれぞれの向きについて作製される。したがって、２辺の密度プロファイルでは（例えば、上記のカテーテルの例）２つの線量マップが作製される。第１の線量マップではデバイスの前面が放射線源に向いており、第２の線量マップではデバイスが１８０度反転している。図３の３辺の密度プロファイルでは、３つの線量マップが作製され、それぞれの線量マップは、放射線源に対するデバイスのそれぞれの向きで線量計が置かれる位置で受ける放射線の分布を示す。
【００３１】
[0035]線量計は、例えば、高密度の構成部品及び低密度の構成部品の後側など、線量レベルの分散を最も良く実現することができる位置に配置するべきである。線量計はまた、最大線量レベルを超えないようにするために正確な情報を利用できるように、より放射線感受性の高い材料、例えば、生体吸収性ポリマーの後側に置くべきである。線量マップを作製した後、１つの線量マップと別の線量マップを比較すると、密度プロファイルが不適切に作製されていることを示すことがある。このような場合、放射線源の前のデバイスの、異なる向き又はより多くの向き／パスを選択することができる。さらに、どの密度プロファイルが放射線滅菌のためにデバイスを最も良く特徴付けるかが明らかでない場合、線量マッピングの反復プロセス、次いで線量計によって検出される線量レベルの分布の比較を交互に使用して、放射線滅菌のためのデバイスの最良の向きを選択することができる。
【００３２】
[0036]プロセスの次のステップは、いくつかの実施形態では任意であるが、すべてのパスの後の分散が最小限化されるように、放射線源の前のそれぞれのパスに照射する線量レベルを決定することである。対照的に、放射線滅菌の既存の方法では、例えば米国特許第６８０６４７６号のように、放射線源の前の２つのパスが使用されるとき、同じ線量を使用する。しかし、既存の方法を使用する線量レベルの分散は大きすぎるため、より狭い線量範囲を必要とする医療デバイスの照射には、これらのシステムは適切でない。放射線感受性材料を含む医療デバイスの滅菌のために、より多くの作業範囲を利用できるように、この分散を低減する必要がある。
【００３３】
[0037]パスの数及びそれぞれのパスでのデバイスの向きを選択するために密度プロファイルを作製し、それぞれの向きの線量マップを比較することによって、線量レベルの最も小さい分散を生成するそれぞれのパスの線量レベルを決定するための情報が得られる。このデータはそれぞれのパスの線量マップから利用可能であり、３つのすべてのパスの後、すべての場所で線量の分散を最小限化する線量レベルを求めることができる。当業者であれば、このようにして生じる分散の問題の解決を見つけるために利用可能な、最小限化の数多くの数学的方法があることを理解するであろう。したがって、ここではそれらを詳細に説明する必要はない。
【００３４】
[0038]例示のために、２辺及び３辺の密度プロファイルによって特徴付けられるデバイスの例を使用する。図３及び図４の第１の例では、ｅ−ビームの線量レベルがビームに対するデバイスの特定の向きに応じて選択されるとき、それぞれのパスに同じ線量を使用する場合と比較して、全体的な分散が低減されることが示されている。図５及び図６は、デバイスのより適切な密度プロファイルを選択することによって、分散の低減をどのように達成することができるかを示す。この例では、デバイスが、２つではなく、３つの方向で照射されるとき、分散が大幅に低減される。
【００３５】
[0039]図３の（Ａ）〜（Ｃ）及び図４の（Ａ）〜（Ｃ）は、放射線源の前を２回通るカテーテル（２辺の密度プロファイル）の線量深度分布を示す。放射線ビームの方向は図３（Ａ）及び図４（Ａ）に示されており、それに続く図３（Ｂ）及び図３（Ｃ）、図４（Ｂ）及び図４（Ｃ）でも同様である。位置ｘ１、ｘ２、ｘ３、及びｘ４は、例えばカテーテルの遠位端など、材料の質量の深さ方向の座標を示し、例えば、図３（Ａ）に示された位置ｘ１は、第１のパス後の線量レベルが２５ＫＧｙであることに対応する。図はまた、図１に関して先に説明したように、低線量域及び高線量域も識別する。第１のパスでは、位置ｘ１は高線量域にあり、第２のパスではｘ４は高線量域にある。
【００３６】
[0040]図３の（Ａ）〜（Ｃ）は、両方のパスでデバイスの構成部品又はデバイスが２５ＫＧｙの線量で照射されるとき、深さｘ１、ｘ２、ｘ３、及びｘ４で受ける線量レベルを示す。図４の（Ａ）〜（Ｃ）は、同じデバイスであるが第１のパスでは３０ＫＧｙ線量、第２のパスでは２０ＫＧｙ線量で照射されるとき、ｘ１、ｘ２、ｘ３、及びｘ４で受ける線量レベルを示す（第１の向きの高線量域内の材料の第１の密度は、第２の向きの高線量域内の材料の第２の密度より高いため、第１の線量レベルは第２の線量レベルに対して低減されている）。第２のパスでは、ｘ１、ｘ２、ｘ３及びｘ４の位置から推測することができるように、デバイスは１８０度反転される。図３（Ａ）及び図４（Ａ）は、第１のパス後の線量レベルを示す。デバイスが１８０度反転されるときに受ける線量レベルは、図３（Ｂ）及び図４（Ｂ）に示されている。図３（Ｃ）及び図４（Ｃ）は、それぞれのパスのそれぞれの位置の線量レベルを加算することによって得られる、両方のパス後のそれぞれの位置ｘ１、ｘ２、ｘ３、及びｘ４における合計された線量レベルを示す。本発明によって可能になる線量レベルの分散の低減は、図３（Ｃ）の最終的な線量レベルと図４（Ｃ）の最終的な線量レベルを比較すると分かる。
【００３７】
[0041]放射線損傷が起きる前の図３及び図４のカテーテルの線量限度が４０ＫＧｙであり、ＳＡＬ１０−６のための最小線量レベルが２５ＫＧｙであると仮定する。図３（Ｃ）のｘ１〜ｘ４の線量レベルを比較することによって分かるように、同じ線量レベル（２５ＫＧｙ）が照射されるときの線量レベルの分散は１０ＫＧｙである。ＳＡＬ１０−６のための最小線量レベル（２５ＫＧｙ）が１つの位置で達成され、最大線量の３５ＫＧｙが他の位置で達成される。したがって、すべての位置でデバイスのバイオバーデンを適切に低減するために、操作者は、５ＫＧｙの動作範囲でしか作業することができない（４０−３５＝５ＫＧｙ）。これは狭い動作範囲であり、先に説明したように、滅菌プロセスが複雑になる。おそらく、より重要なことは、利用可能な動作範囲の上限が５ＫＧｙしかない場合、この動作範囲内でのビームパラメータの制御が困難であるため、又は、ある位置で受ける実際の線量が線量マップから予想され、又は示唆されるものより高いためのいずれかによって、デバイスが損傷する危険性がより高くなることである。
【００３８】
[0042]図４（Ｃ）は、比較として、より好ましい４ＫＧｙの線量分散を示し（ｘ３とｘ４を比較）、最小線量レベルが３０ＫＧｙ、及び最大線量が３４ＫＧｙであることを示す。本発明の方法を使用すると、動作範囲の下限は５ＫＧｙ、動作範囲の上限は６ＫＧｙである。動作範囲が広いほど、４０ＫＧｙの上限を超えることなく、ＳＡＬを達成するようにビームを制御することがより簡単になる。動作範囲がより広いことよって、操作者が、図３の（Ａ）〜（Ｃ）の場合より、ビーム線量レベルと上限とのより大きい間隔を得ることができ、操作者はデバイスが受ける実際の線量レベルの不確実性をより多く考慮に入れることができる。
【００３９】
[0043]図５の（Ａ）〜（Ｃ）及び図６の（Ａ）〜（Ｂ）は、図２の円盤状の形状のデバイスの線量深度分布を示す。先に説明したように、放射線滅菌では、円盤形は、より密度の高い構成部品がこのように配置されているとき、以下の説明からより詳しく理解されるように、３辺の物体として最も良く示される。図５の（Ａ）〜（Ｃ）は、同じ線量レベルで２つのパス後の線量レベルを示す。デバイスは、当技術分野では一般的であるが、より密度の高い構成部品がデバイス内にある配置にかかわらず、第１のパス後に１８０度反転される。上記のように、ビーム方向が示され、深さ方向の座標ｙ１、ｙ２、ｙ３…ｙ６における線量レベルが示されている。２５ＫＧｙ線量がそれぞれのパスに照射される。図５（Ａ）を参照すると、ｙ１は第１のパスの高線量域にある。第２のパスでは、ｙ３、ｙ４及びｙ５はそれぞれ高線量域にある（デバイスはパス間で１８０度反転される）。図６の（Ａ）〜（Ｂ）は、同じデバイスであるがそれぞれ１２０度ずつ離れた３つの異なる向きで、それぞれのパスで同じ線量レベル（１７ＫＧｙ）で、放射線に曝露されるときの線量レベルを示す。３辺の密度プロファイルに合わせて、３つのパスが形成される。ビーム方向は、図示するように、図６（Ａ）の三角形の各辺に対して垂直である。この例では、それぞれの向きに同じ線量レベルを照射することができる。３辺の密度プロファイルを有する、又は３辺の密度プロファイルに最も近い医療デバイスでは、後でより詳細に説明するが、線量レベルの分散を最小限化するために、それぞれのパスで線量レベルを異なるものにすることができる。
【００４０】
[0044]放射線損傷が起きる前の図５及び図６の円盤形の線量限度が５０ＫＧｙであり、ＳＡＬ１０−６のための最小線量レベルが２５ＫＧｙであると仮定する。図５（Ｃ）のｙ１〜ｙ５の線量レベルを比較することによって分かるように、同じ線量レベル（２５ＫＧｙ）が照射されるときの線量レベルの分散は２０ＫＧｙであり、最小線量レベルが３０ＫＧｙ、及び最大線量が５０ＫＧｙであり、それが限度である。したがって、すべての位置でＳＡＬ１０−６を得るために、操作者は、やはり５ＫＧｙの動作範囲でしか作業することができない。図６（Ｂ）は、比較として、はるかに好ましい０ＫＧｙのみの線量分散を示し、線量レベルはすべての位置で３７ＫＧｙである。したがって、本発明の方法を使用すると、この例ではデバイスの密度プロファイルに基づいて向きを選択する場合、既存の技術を使用する５ＫＧｙの場合と比較して、２５ＫＧｙの動作範囲が利用可能になる。
【００４１】
[0045]上記で説明した例では、それぞれの向きに同じ線量レベルが照射される。より一般的な場合では、図２の円盤形の場合のように分散を低減するという目的に対してそれほど好ましい密度分布を得ることは不可能であろう。構成部品はより離れているので、密度プロファイルは多角形によって分布を大まかに概算することしかできない。このような場合、分散を低減するために、例えば、４、５、６、又はそれ以上など、パスの数を増加することができる。さらに、それぞれのパスは、放射線源の前のすべてのパスが形成された後の分散の総量を最小限化するように選択された、独自の特有の線量レベルを有することができるが、上記の例が示すように、いくつかのデバイスでは、向きを適切に選択すると、それぞれのパスで線量レベルを調整する必要がなくなることが企図されており、これは望ましいことである。
【００４２】
[0046]最小限化は、線量マップで選択されたすべての位置、又は最大及び最小になる位置に対する分散に基づいて、行うことができる。したがって、第１の線量計の位置（第１のデバイスの位置付近のデバイスの線量レベルを予測する）と第２の線量計の位置（第２のデバイスの位置付近のデバイスの線量レベルを予測する）との差異を最小限化するように、それぞれのパスの線量レベルとパスの数の両方又は一方を選択することができる。又は、それぞれのパスの線量レベルとパスの数の両方又は一方は、例えば、デバイス上の２つの位置だけでなく、線量マップを構成するすべての線量計にわたる、又はすべての線量計に対する線量分散を最小限化し、すなわち、デバイス全体に対する分散を最小限化するように、選択することができる。
【００４３】
[0047]４つのパスを適用するデバイスでは、デバイスに対する分布を決定するために、４つの向きに、例えば９０度回転で、４つの線量マップが作製され、次いで、４つのパスがすべて完了した後のデバイスに対する総分散量を最小限化するように、それぞれのパスの線量レベルが計算される。同様に、６つのパスでは、デバイスに対する分布を決定するために、６つの向きのそれぞれに、例えば６０度回転で、６つの線量マップが作製され、次いで、６つのパスがすべて完了した後のデバイスに対する総分散量を最小限化するように、それぞれのパスの線量レベルが計算される。
【００４４】
[0048]より一般的な場合について、線量マップにおける「ｍ」個の線量計位置のパスの数を「ｎ」とすると、線量レベルを求める数学的問題に対する解は、ｍ次方程式を使用して求められる未知数ｎの１つになり、例えば、ｍ次式はそれぞれ、少なくとも最初は、ｍ個の線量計位置のそれぞれにおける線量レベルの合計として、未知数ｎ（線量レベル）のそれぞれについて表すことができる。結果として得られる式（例えば、線量計位置の総線量の差異）は、一般に、線量レベルを求める式の過剰決定された組となる（放射線源の前のパスより線量計位置のほうが多いことがあるので、求めようとする未知数より多くの式が存在する）。これはもちろん、それぞれの式が他の式に対して線形独立であることを示している。特に、式が線形従属である場合、デバイスの密度プロファイルは、洞察が得られ、線形従属性は放射線源の前のより少ないパスで十分であることを示唆している。理解されるように、分散問題の最小限化について上記で提案したような数式及び解は、当技術分野では周知である。
【００４５】
[0049]以上、本発明の特定の実施形態を図示し説明したが、本開示を読めば、本発明のより広い解釈において、本発明から逸脱することなく、変更及び修正を行うことができることを当業者であれば理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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