(57)【要約】本発明は、一般式Ｉ［式中、Ａは、基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：すなわち、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）（ｂ）又は低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキル（ｃ）から選択され；Ａｒ１は、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；Ｘ２は、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであるか、又はＣ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている６員のヘテロアリールであるか；又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、３−メチル−［１，２，４］オキサゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−２−オンである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態に関する。本化合物が、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置に関して有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見いだされた。
2013531668.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化３９】
2013531668.tif 000042
［式中、
Ａは、基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
すなわち、
【化４０】
2013531668.tif 000043
又は低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキル（ｃ）から選択され；
Ａｒ１は、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであるか、又は、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている６員のヘテロアリールであるか；又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、３−メチル−［１，２，４］オキサゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−２−オンである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態。
【請求項２】
請求項１記載の式Ｉにより包含される式ＩＡ：
【化４１】
2013531668.tif 000044
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであるか、又は、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は低級アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている６員のヘテロアリールであるか；又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか一項記載の式ＩＡで示される化合物であって、以下：
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル｝−エタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル、又は
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、である化合物。
【請求項４】
請求項１記載の式Ｉにより包含される式ＩＢ：
【化４２】
2013531668.tif 000045
［式中、
Ａｒ１は、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、３−メチル−［１，２，４］オキサゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−２−オンである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態。
【請求項５】
請求項１又は４のいずれか一項記載の式ＩＢで示される化合物であって、以下：
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル]−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
５−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル]−メタノン、又は
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン、である化合物。
【請求項６】
Ａが、低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキルである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式：
【化４３】
2013531668.tif 000046
で示される化合物を、
式：
【化４４】
2013531668.tif 000047
［式中、Ｌは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングして、
式：
【化４５】
2013531668.tif 000048
［式中、基Ａは、請求項１に記載されている］で示される化合物にすること、又は、
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換すること、を含む方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法で調製した、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
治療的に活性な物質としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物と治療的に活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための方法であって、有効量の、請求項１〜６のいずれか一項記載に定義した化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式：
【化１】
2013531668.tif 000003
［式中、
Ａは、基（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）：
すなわち、
【化２】
2013531668.tif 000004
又は低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキル（ｃ）から選択され；
Ａｒ１は、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであるか、又はＣ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている６員のヘテロアリールであるか；又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、３−メチル−［１，２，４］オキサゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−２−オンである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態に関する。
【０００２】
本発明の化合物が、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見いだされた。
【０００３】
３種の主なほ乳類タキキニンであるサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通するＣＯＯＨ末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドのファミリーに属する。これらのペプチドは、神経伝達物質として、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と呼ばれる３種の異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、生物活性を発揮する。ＳＰは、ＮＫ−１受容体に、ＮＫＡは、ＮＫ−２受容体に、そしてＮＫＢは、ＮＫ−３受容体に優先的に結合する。
【０００４】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳで優性に発現することを特徴とし、中枢モノアミン作動系の調節に関与することが示された。これらの性質により、ＮＫ−３受容体は、中枢神経系障害（例えば、不安症、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛）での潜在的標的物質とされている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００５】
統合失調症は、重度及び慢性の精神障害を特徴とする主たる神経精神障害の１種である。この深刻な疾患に、世界人口の約１％が羅患している。症状は、成人早期に発症し、続いて対人及び社会的に障害をもつようになる。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情の鈍麻、鬱、アンヘドニア、会話の貧困さ、記憶及び注意欠陥、並びに社会的引きこもり（陰性症状）として症状が現れる。
【０００６】
数十年の間、科学者及び臨床医は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤を発見することに努力を注いできた。しかし、多様な症状ゆえの障害の複雑さが、それらの努力を妨げてきた。統合失調症を診断するための具体的な重要特性はなく、全ての患者に一貫して現れる単一症状はない。その結果、単一の障害として、又は様々な異なる障害としての統合失調症の診断が議論されたが、未だに解明されていない。統合失調症用の新薬開発における主な難題は、これらの疾患の原因及び性質に関する知識の不足である。幾つかの神経化学的仮説（ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説）が、薬理学的研究に基づいて提案され、対応する治療の開発が合理的に説明された。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すれば、適切な多受容体親和性特性が、陽性及び陰性の兆候及び症状への有効性に必要となろう。更に、統合失調症患者は順守性が低いため、統合失調症の理想的な薬物は、好ましくは低投与量であり、一日一回投与のものである。
【０００７】
近年では、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床試験が、文献で見かけられるようになり、嘔吐、鬱病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置に関する結果が示された。最も興味を引くデータは、ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた、化学療法誘発嘔吐、吐気及び鬱の処置、並びにＮＫ−２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置で得られた。これに反して、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年までの文献に見られない。Sanofi-Synthelaboからのオサネタント（Osanetant）（ＳＲ １４２，８０１）が、統合失調症の潜在的な処置のためのＮＫ３タキキニン受容体について記載され、以下の文献で報告された、最初に同定された強力で選択的な非ペプチドアンタゴニストである（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物ＳＲ １４２，８０１は、第ＩＩ相治験で、統合失調症の陽性症状（例えば、挙動の変化、妄想、幻覚、極度の興奮、興奮した運動活動及び支離滅裂な会話）に対して活性があるが、陰性症状（鬱、アンヘドニア、社会的孤立、又は記憶及び注意欠陥）の処置に不活性であることが示された。
【０００８】
ニューロキニン３受容体アンタゴニストは、統合失調症だけでなく疼痛又は炎症に有用であることが記載された（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960及びCurrent Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956及びPsychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【０００９】
本発明の目的は、式Ｉで示される新規な化合物、その製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びに疾病（例えば、鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用である。
【００１０】
本発明の化合物を用いる好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１１】
該当する用語が単独又は併用のどちらで記載されているかにかかわらず、本明細書で用いられる一般的用語の以下の定義が適用される。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜８個含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを表す。好ましい低級アルキル基は、炭素原子を１〜４個有する基である。
【００１３】
用語「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子が、ハロゲンにより置換されている、先に定義されたアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを表す。ハロゲン基により置換されている好ましい低級アルキルは、炭素原子を１〜４個有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を表す。
【００１５】
用語「６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ−ヘテロ原子、例えばピリジニル又はピリダジニルを含有する、環状芳香族炭化水素ラジカルを表す。
【００１６】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機酸及び有機酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）の塩を包含する。
【００１７】
本発明の１つの実施態様は、Ａが、
【化３】
2013531668.tif 000005
である場合の、式ＩＡ：
【化４】
2013531668.tif 000006
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｘ２は、Ｎ−Ｒ１又はＯであり；
Ｒ１は、Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、低級アルキルで置換されているＣ（Ｏ）−シクロアルキルであるか、又はＣ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル、シアノ、シクロアルキルであるか、又は、低級アルキル、シアノ、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されている６員のヘテロアリールであるか；又はシアノもしくはハロゲンで置換されているフェニルである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態であり、例えば下記化合物：
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
４−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル｝−エタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル、又は
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン、である。
【００１８】
本発明のさらなる実施態様は、Ａが、
【化５】
2013531668.tif 000007
である場合の式ＩＢ：
【化６】
2013531668.tif 000008
［式中、
Ａｒ１は、フェニル又は６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、低級アルキル、ハロゲン、ピラゾリル、３−メチル−［１，２，４］オキサゾリル、５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、シアノで置換されているピリジルであるか、又はハロゲンで置換されているフェニルであるか、又はシアノ、低級アルコキシであるか、又はピペリジン−２−オンである］で示される化合物又は薬学的に活性な塩、式Ｉで示される化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ体及び非ラセミ体の混合物を含む立体異性体形態であり、例えば下記化合物：
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル]−メタノン
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
５−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル]−メタノン、又は
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン、である。
【００１９】
本発明のさらなる実施態様は、Ａが、低級アルキルで場合により置換されているシクロアルキルである、式Ｉで示される化合物である。
【００２０】
本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成を、以下の一般スキームに示す。反応の実施及び得られた生成物の精製に必要な技術は、当業者に既知である。方法の以下の記載において用いられる置換基及び指数は、反する指定がない限り、本明細書において先に示された意味を有する。
【００２１】
式Ｉで示される化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により調製することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者に既知である。反応順序は、後述のスキーム１に表示されるものに限定されず、しかしながら出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法により、説明中若しくは実施例中に引用される文献に記載される方法により、又は当該分野において既知の方法により調製することができるかのいずれかである。
【００２２】
式Ｉで示される本発明の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、当該技術において既知の方法、例えば、下記に記載の方法であって、
ａ）式：
【化７】
2013531668.tif 000009
で示される化合物を、
式：
【化８】
2013531668.tif 000010
［式中、Ｌは、ハロゲン又はヒドロキシである］で示される適切な酸塩化物又は
カルボン酸とカップリングして、
式：
【化９】
2013531668.tif 000011
［式中、基Ａは、先に記載されている］で示される化合物にすること、及び
所望であれば、得られた化合物を、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することとを含む方法である。
【００２３】
スキーム１
式Ｉで示される誘導体の調製
【化１０】
2013531668.tif 000012
【００２４】
３，４−二置換ピロリジンＩＶを、（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体ＩＩと、触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下で、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンＩＩＩから系中で発生させたアゾメチンイリドとの立体特異的な１，３−双極子環化付加を介して調製した。フェニルで置換された（Ｅ）−２−メチル−３−フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体ＩＩは、市販されているか、あるいは文献に記載されている一般の手順（例えば、J. Org. Chem. 1966, 31(12), 4043-7）に従って調製される。標準条件、例えばＬｉＡｌＨ４を用いたエステル部分の還元により、アルコールＶを得る。例えばフェノール、ピリジン−オール又はピリミジン−オールとの標準光延反応により、アリール−エーテルＶＩを得る。あるいは置換された２−フルオロ又は２−クロロピリジン誘導体との芳香族求核置換反応によっても、アリールエーテルＶＩが得られる。次に、芳香族環の置換パターンに適合する幾つかの既知の手順を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジルを行い、ＶＩＩを得る。既知の方法を用いて、適切な酸塩化物、カルボン酸又はカルバモイル塩化物とカップリングすることにより、Ｉが得られる。
【００２５】
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
ＲＴ＝室温；
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；
ＤＢＡＤ＝ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート
【００２６】
一般手順Ｉ：
アミドカップリング（ピロリジンＶＩＩ及びカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０mL中のカルボン酸誘導体（市販されているか又は文献で公知である）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、一般式（ＶＩＩ）で示されるピロリジン中間体を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、そして次に水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。
【００２７】
一般手順ＩＩ
式ＶＩＩで示されるピロリジンと酸塩化物又はカルバモイル塩化物とのカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の式（ＶＩＩ）で示されるピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸塩化物又はカルバモイル塩化物（１．２mmol）で処理し、そして室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を、水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製により、標記化合物を得た。
【００２８】
式ＶＩＩで示されるピロリジン中間体の記載
ピロリジンＶＩＩ−１
５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン
【化１１】
2013531668.tif 000013
ａ）（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１．５５ｇ、６．５４mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−アクリル酸エチルエステル（１．００ｇ、４．４５mmol；J.Org. Chem. 1966, 31:4043-4047に記載の調製）及びトリフルオロ酢酸（０．０３４mL、０．４４mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を除去し、そして溶液を、２５℃で、さらに２４時間撹拌した。それを次に濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ１：８）により精製して、標記化合物０．８５ｇ（５４％）を、無色の油状物として得た。ES−MS m/e: 358.2(M+H+). 
【００２９】
ｂ）［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（２００mL）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．７５ｇ、１６．７mmol）の撹拌した溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（３８１mg、１０．０mmol）を少量ずつ２０分間かけて加えた。この温度で１時間後、反応混合物を、氷水の添加、そして次にＮａＨＣＯ３水溶液の添加により、注意深くクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで数回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ１：４〜１：１）で精製して、標記生成物（４．０ｇ、７６％）を無色の粘性油状物として得た。.ES−MS m/e: 316.2(M+H+).
【００３０】
ｃ）２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−クロロ−ピリジン
ＤＭＦ（６０mL）中の［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノール（４．０ｇ、１２．７mmol）の撹拌した溶液に、室温で、ＮａＨ（６０８mg、６０％、１５．２mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃で３０分間加熱し、次に室温に冷ましてから、２−ブロモ−５−クロロピリジン（３．６６ｇ、１９．０mmol）を加えた。得られた褐色を帯びた溶液を、６０℃で一晩撹拌し、次に高真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、そして、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーで精製して、標記生成物３．９０ｇ（７２％）を粘性油状物として得た。ES−MS m/e: 427.2(M+H+).
【００３１】
ｄ）５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン
トルエン（１０mL）中の２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−５−クロロ−ピリジン（０．７０ｇ、１．６４mmol）の撹拌した溶液に、クロロギ酸１−クロロエチル（０．２２９mL、２．１２mmol）及びｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３６mL、２．１２mmol）を室温で加えた。３時間後、すべての揮発物を高真空下で除去し、そして残留物をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に高真空下で濃縮した．カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）により、標記生成物５９５mg（９７％）を白色の泡状物として得た。ES−MS m/e: 337.1(M+H+).
【００３２】
実施例１
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【化１２】
2013531668.tif 000014
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（ＷＯ２００９０１９１６３に記載の調製）；
ES−MS m/e: 457.2(M+H+).
実施例２
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１３】
2013531668.tif 000015
一般手順ＩＩによるカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）;
-  カルバモイル塩化物：塩化４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−カルボニル（ＷＯ２００８１２８８９１に記載の調製）；
ES−MS m/e: 527.3(M+H+).
【００３３】
実施例３
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化１４】
2013531668.tif 000016
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（ＵＳ２００９３０６０４３に記載の調製）；
ES−MS m/e: 530.1(M+H+).
【００３４】
実施例４
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化１５】
2013531668.tif 000017
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−メチル−シクロプロパンカルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 419.2(M+H+).
【００３５】
実施例５
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−メチル−シクロプロピル）−メタノン
【化１６】
2013531668.tif 000018
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：２−クロロ−イソニコチン酸（市販）；
ES−MS m/e: 478.1(M+H+).
【００３６】
実施例６
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化１７】
2013531668.tif 000019
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：６−ピラゾール−１−イル−ニコチン酸（市販）；
ES−MS m/e: 508.2(M+H+).
【００３７】
実施例７
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
【化１８】
2013531668.tif 000020
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）；
ES−MS m/e: 523.4(M+H+).
【００３８】
実施例８
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【化１９】
2013531668.tif 000021
一般手順ＩＩによるカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  酸塩化物：塩化４−シアノ−ベンゾイル（市販）；
ES−MS m/e: 466.2(M+H+).
【００３９】
実施例９
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【化２０】
2013531668.tif 000022
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：６−メトキシ−ニコチン酸（市販）；
ES−MS m/e: 472.3(M+H+).
【００４０】
実施例１０
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン
【化２１】
2013531668.tif 000023
一般手順ＩＩによるカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  酸塩化物：塩化テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル（市販）；
ES−MS m/e: 449.2(M+H+).
【００４１】
実施例１１
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−エタノン
【化２２】
2013531668.tif 000024
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 490.2(M+H+).
【００４２】
実施例１２
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−イソブチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【化２３】
2013531668.tif 000025
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−イソブチル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 504.2(M+H+).
【００４３】
実施例１３
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
【化２４】
2013531668.tif 000026
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−イソブチリル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 518.5(M+H+).
【００４４】
実施例１４
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
【化２５】
2013531668.tif 000027
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−シクロヘキシル−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 530.2(M+H+).
【００４５】
実施例１５
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化２６】
2013531668.tif 000028
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 539.4(M+H+).
【００４６】
実施例１６
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【化２７】
2013531668.tif 000029
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 550.3(M+H+).
【００４７】
実施例１７
４−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピペリジン−１−イル｝−ベンゾニトリル
【化２８】
2013531668.tif 000030
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−（４−シアノ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 549.4(M+H+).
【００４８】
実施例１８
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル｝−エタノン
【化２９】
2013531668.tif 000031
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（以下に記載の調製）；
ES−MS m/e: 567.4(M+H+).
【００４９】
（５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸）の調製：
第一工程：ＣＨ３ＣＮ（２５０mol）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１２．６ｇ、０．０８０mol）の撹拌した溶液に、ｉＰｒ２Ｎｅｔ（３３．７mL、０．１９３mol）及び１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１０ｇ、０．０６４mol）を加えた。反応混合物を、一晩還流加熱し、そして次に揮発物を高真空下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９〜１：１）により、５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル１５．９ｇ（８９％）を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 277.2(M+H+).
【００５０】
第二工程：ＴＨＦ（７５mL）、Ｈ２Ｏ（７５mL）及びＭｅＯＨ（８mL）中の５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１５．８ｇ、０．０５７mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６４ｇ、０．０６２９mol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を真空下で除去した。ｐＨを、酢酸で５に調整し、そして白色の沈殿を濾取し、さらに乾燥させて、５’−アセチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸１３ｇ（９２％）を得た。ES−MS m/e: 249.2(M−H+)
【００５１】
実施例１９
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化３０】
2013531668.tif 000032
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（以下に記載の調製）；
ES−MS m/e: 543.3(M+H+).
【００５２】
（５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸）の調製：
第一工程：トルエン（１００mol）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１４．３ｇ、０．０９１mol）及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン（１０ｇ、０．０７６mol）の撹拌した溶液に、ＮａＯｔＢｕ（８．７７ｇ、０．０９１mol）、ＢＩＮＡＰ（１．４２ｇ、２．２８mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．３９ｇ、１．５２mmol）を加えた。反応混合物を、７５℃で２時間で加熱し、室温に冷まし、そしてＡｃＯＥｔ（１００mL）及びＨ２Ｏ（１００mL）で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９〜１：１）により、５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル１２．５ｇ（６５％）を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 253.3(M+H+).
第二工程：ＴＨＦ（６０mL）、Ｈ２Ｏ（６０mL）及びＭｅＯＨ（６mL）中の５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１２．５ｇ、０．０４９５mol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．６ｇ、０．０１７２mol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。ｐＨを、酢酸で５に調整し、そして白色の沈殿を濾取し、さらに乾燥させて、５’−フルオロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸９．２ｇ（８３％）を得た。ES−MS m/e: 223.1(M−H+)
【００５３】
実施例２０
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化３１】
2013531668.tif 000033
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 561.0(M+H+).
【００５４】
実施例２１
５−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３２】
2013531668.tif 000034
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：６−シアノ−ニコチン酸（市販）；
ES−MS m/e: 467.2(M+H+).
【００５５】
実施例２２
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化３３】
2013531668.tif 000035
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 593.4(M+H+).
【００５６】
実施例２３
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−メタノン
【化３４】
2013531668.tif 000036
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）；
ES−MS m/e: 535.2(M+H+).
【００５７】
実施例２４
［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−メタノン
【化３５】
2013531668.tif 000037
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）；
ES−MS m/e: 523.3(M+H+).
【００５８】
実施例２５
４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル
【化３６】
2013531668.tif 000038
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸（以下に記載の調製）；
ES−MS m/e: 550.3(M+H+).
【００５９】
（６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸）の調製：
第一工程：トルエン（５０mol）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．７０ｇ、２３．５mmol）及び５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（３．６６ｇ、２０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯｔＢｕ（２．３１ｇ、２４．０mol）、ＢＩＮＡＰ（３７４mg、０．６０mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６６mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を、７５℃で１時間加熱し、室温に冷まし、そしてＡｃＯＥｔ（５００mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９〜１：１）により、６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル１．６１ｇ（３１％）を黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 260.3(M+H+).
第二工程：ＴＨＦ（３０mL）、Ｈ２Ｏ（３０mL）及びＭｅＯＨ（３mL）中の６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（１．６１ｇ、６．２０mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２６mg、７．７６mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。ｐＨを、酢酸で５に調整し、そして、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた固体を、ヘプタンに懸濁し、濾取し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、６’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸１．４０ｇ（９９％）を得た。ES−MS m/e: 230.1(M−H+)
【００６０】
実施例２６
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノン
【化３７】
2013531668.tif 000039
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（以下に記載の調製）；
ES−MS m/e: 556.2(M+H+).
【００６１】
（１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸）の調製：
第一工程：トルエン（６０mol）中のピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５．６６ｇ、３６．０mmol）及び３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジン（４．３４ｇ、３０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＯｔＢｕ（３．４６ｇ、３６mol）、ＢＩＮＡＰ（５６０mg、０．９０mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４９mg、０．６０mmol）を加えた。反応混合物を、９５℃で１時間加熱し、室温に冷まし、そしてＡｃＯＥｔ（５００mL）及びＨ２Ｏ（５０mL）で希釈した。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：９〜１：１）により、１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル３．２０ｇ（３４％）を、黄色の油状物として得た。ES−MS m/e: 266.3(M+H+).
第二工程：ＴＨＦ（４０mL）、Ｈ２Ｏ（４０mL）及びＭｅＯＨ（４mL）中の１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．２０ｇ、１２．０６mmol）の撹拌した溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６００mg、１４．３mmol）を加えた。室温で一晩撹拌を続けた後、有機溶媒を、真空下で除去した。ｐＨを、酢酸で５に調整し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた固体を、ヘプタンに懸濁し、濾取して、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸１．４８ｇ（６１％）を得た。ES−MS m/e: 236.2(M−H+)
【００６２】
実施例２７
１−｛４−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシメチル）−３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ピペリジン−２−オン
【化３８】
2013531668.tif 000040
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
-  ピロリジン中間体：５−クロロ−２−［（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピロリジン−３−イルメトキシ］−ピリジン（ＶＩＩ−１）；
-  カルボン酸：４−（２−オキソ−ピペリジン−１−イル）−安息香酸（市販）；
ES−MS m/e: 538.2(M+H+).
【００６３】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
ｈＮＫ３受容体結合実験を、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号ＴＲＫ１０３５、比放射能：74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）及び遺伝子組換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を使用して実施した。解凍後、膜ホモジネートを４８，０００Ｘｇで、４℃で１０分間遠心分離し、ペレットを、５０mM トリス−ＨＣｌ、４mM ＭｎＣｌ２、１μM ホスホラミドン、ｐＨ７．４の０．１％ＢＳＡ結合緩衝液中に再懸濁し、５μgタンパク質／ウェルの最終アッセイ濃度にした。阻害実験では、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１及び１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）（総反応容量５００μlにおいて）と共に室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、膜を、フィルターメート１９６ハーベスター（Filtermate 196 harvester）（Packard BioScience）を備えたユニットフィルター（unitfilter）（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡ中で１時間プレインキュベートしたＧＦ／Ｃフィルターを結合した９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上で濾過し、氷冷の５０mM トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液で４回洗浄した。非特異的結合を１０μM ＳＢ２２２２００の存在下で、双方の放射性リガンドについて測定した。microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland) ４５μlを加えて１時間振盪した後、クエンチング補正を伴って、フィルター上での放射能をPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで（５分間）計数した。阻害曲線をヒル式（Hill equation）：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）［式中、ｎＨ＝Ｅｘｃｅｌ−ｆｉｔ ４ソフトウェア（Microsoft）を使用したスロープファクター］にしたがって適合した。ＩＣ５０値を阻害曲線から導き出し、親和定数（Ｋｉ）値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）［式中、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導き出した、受容体におけるその解離定数である］を使用して計算した。全ての実験は、二重に実施し、個々のＫｉ値の平均±標準誤差（ＳＥＭ）を計算した。
【００６４】
好ましいｈＮＫ３受容体 親和性を有する化合物の結果を以下の表１に示す。
【表１】
2013531668.tif 000041
【００６５】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に使用されうる酸付加塩は、医薬として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６６】
式Ｉで示される化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【００６７】
軟ゼラチンカプセル剤用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００６８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【００６９】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００７０】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００７１】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【００７２】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉで示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００７３】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する。
mg/錠剤
活性物質                                ５
乳糖                                    ４５
トウモロコシデンプン                    １５
微結晶性セルロース                      ３４
ステアリン酸マグネシウム                １
錠剤重量                                １００
【００７４】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する。
mg/カプセル剤
活性物質                                １０
乳糖                                    １５５
トウモロコシデンプン                    ３０
タルク                                  ５
カプセル剤充填重量                      ２００
【００７５】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、十分に混合する。混合物を機械により硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００７６】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
mg/坐剤
活性物質                                １５
坐剤用錬剤                              １２８５
合計                                    １３００
【００７７】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００７８】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【国際調査報告】
2013531668.tif 000049
2013531668.tif 000050