(57)【要約】【化１】2013523695.tif 000232  式（Ｉ）を有する化合物及びその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物、それらの製薬学的調製物ならびにＨＩＶ阻害剤としての使用。
2013523695.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学的異性体を含む式Ｉ：
【化１】
2013523695.tif 000229
［式中、
Ｒ１はＦ又はＣｌであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シクロプロピル又はテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｊは−−−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−、−−−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−−−Ｎ（Ｒ５）−、
【化２】
2013523695.tif 000230
であり、
ここで破線はピリダジノン環への結合点を示し；
Ｋは−（ＣＨＲ６）ｐ−、＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又は＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここで＊はＪ部分への結合点を示し；
Ｌは−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−＊又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−＊であり、ここで＊はフェニル環への結合点を示し；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；
各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−３アルキルであり；
ｐは３、４、５又は６であり；
ｑは０、１、２又は３である］
を有する化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨである請求項１に従う化合物。
【請求項３】
Ｒ３がエチル、イソプロピル又はシクロプロピルである請求項１又は２に従う化合物。
【請求項４】
Ｒ４がメチルである請求項１〜３のいずれかに従う化合物。
【請求項５】
Ｊが−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−又は
【化３】
2013523695.tif 000231
である請求項１〜４のいずれかに従う化合物。
【請求項６】
Ｋが−（ＣＨＲ６）ｐ−であり、ここでｐは３，４，５又は６であり、各Ｒ６は独立してＨ又はＣＨ３である請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項７】
Ｋが＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここでｑは２又は３である請求項１〜５のいずれかに従う化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチル、エチル又はシクロプロピルである請求項１〜７のいずれかに従う化合物。
【請求項９】
Ｌが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である請求項１〜８のいずれかに従う化合物。
【請求項１０】
−ＪＫＬ−連結鎖が８〜１１個の原子の長さである請求項１〜９のいずれかに従う化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の式Ｉの化合物の抗−ウイルス的に有効な量及び担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の追加の抗−レトロウイルス性化合物をさらに含んでなる請求項１１に従う製薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれかに従う化合物の薬剤としての使用。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれかに従う化合物のＨＩＶ複製の阻害剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）複製阻害性を有する大環状ピラジノピロロピリダジンジオン誘導体、その製造及びこれらの化合物を含んでなる製薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
最初、ＨＩＶ感染の処置はヌクレオシド誘導体を用いるモノテラピーから成り、ウイルス複製の抑制に成功したが、薬剤−耐性株の出現の故に、これらの薬剤は急速にそれらの有効性を失った。速い複製と組み合わされた高い突然変異率が、ＨＩＶを抗ウイルス治療に関する特に挑戦的な標的とすることが明らかになった。数種の抗−ＨＩＶ薬の組み合わせ治療の導入は、治療結果を向上させた。現在の医療の標準はいわゆるＨＡＡＲＴ（高度に活性な抗−レトロウイルス治療（Ｈｉｇｈｌｙ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ））であり、それは強力且つ持続性のウイルス抑制を与える。ＨＡＡＲＴは、典型的にはヌクレオシドもしくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（それぞれＮＲＴＩｓ又はＮｔＲＴＩｓ）と非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、プロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）及びインテグラーゼ阻害剤又はエントリー阻害剤の組み合わせを含む。抗レトロウイルス治療のための現在の指針は、初期の処置のためにさえ、少なくとも１つの三重組み合わせ治療管理を薦めた。ＨＡＡＲＴは検出不可能なレベルまでＨＩＶを抑制することができるが、コンプライアンスの問題の故に耐性が出現し得る。耐性ウイルスが新しく感染する個人に持ち越され、これらの薬剤未使用の（ｄｒｕｇ−ｎａｉｖｅ）患者にとって非常に制限された治療の選択肢を生ずることも示された。
【０００３】
従って、抗−ＨＩＶ薬として用いることができる新規且つ有効な化合物に対する継続的な必要性がある。特に、野生型ウイルスに対する活性の点で、しかし突然変異株に対する、特にラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）及びエルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）のような既知のインテグラーゼ阻害剤により選択される突然変異株に対する活性の点でも、より有効であるさらに別のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤が必要である。ラルテグラビル治療の間に最も頻繁に発現する一次突然変異はＮ１５５Ｈ及びＱ１４８Ｋ／Ｒ／ＨならびにまれにＹ１４３Ｒ／Ｃを含む。Ｎ１５５又はＱ１４８突然変異の取得は、構造的に多様なインテグラーゼ阻害剤への交差耐性を生ずることが見出された。ラルテグラビル処置の失敗は、Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、Ｎ１５５Ｈ又はＹ１４３Ｒ／Ｈ／Ｃにおける一次突然変異の１つであるシグネチュア（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）（メジャー（ｍａｊｏｒ））突然変異及び１つもしくはそれより多くの追加のマイナー（ｍｉｎｏｒ）突然変異を含む２つもしくはそれより多くの突然変異により定義される少なくとも３つの個別の遺伝的経路におけるインテグラーゼ突然変異と関連する。Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ経路において記載されるマイナー突然変異はＬ７４ＭプラスＥ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｋ又はＧ１４０Ｓを含む。この経路における最も普通の突然変異パターンはＱ１４８ＨプラスＧ１４０Ｓであり、それは薬剤感受性の最も大きな損失も与える。（非特許文献１）。
【０００４】
薬物動態学的及び／又は薬力学的側面の点で利点を与えるインテグラーゼ阻害剤が必要である。さらに別のインテグラーゼ阻害剤の開発において考慮されるべき他の側面には、好ましい安全性の側面、投薬（ｄｏｓｉｎｇ）及び／又はブースティング（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）の必要性がないことが含まれる。
【０００５】
他のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は当該技術分野において既知である。例えば特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として有
用なアザ−及びポリアザ−ナフタレニルカルボキシアミドを開示している。特許文献５は、さらにＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として有用なアザ−及びポリアザ−ナフタレニルケトンを開示している。非特許文献２に、エンドセリンのアンタゴニストとして及びＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤としてスピロジヒドロベンゾフランラクタムが開示されている。
【０００６】
多環式カルバモイルピリドンも特許文献６においてＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として開示されている。特許文献７は、インテグラーゼ阻害剤として一系列の二環式複素環を開示しており、特許文献８は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤として一系列のアシルスルホンアミドを開示している。特許文献９は、インテグラーゼ阻害剤として一系列のアザ−キニオリノールホスホネート化合物を開示しており、特許文献１０は、一系列の予備−組織化（ｐｒｅ−ｏｒｇａｎｉｓｅｄ）三環式インテグラーゼ阻害剤を開示している。さらに、一系列のピリドピラジン及びピリミドピラジン−ジオン化合物が特許文献１１において開示された。さらに、テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド（１，２−ａ）ピリミジン及び関連化合物が特許文献１２においてＩｎｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  ｐ  Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓｐａにより開示された。Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｉｎｃは、特許文献１３においてＨＩＶインテグラーゼ阻害剤として４−オキシキノリン化合物を開示し、特許文献１４においてＨＩＶ阻害剤として６−（複素環−置換ベンジル）−４−オキソキノリン化合物を開示している。特許文献１５及び特許文献１６は、ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤及びＨＩＶ複製の阻害剤としてヒドロキシ−置換ピラジノピロロピリダジンジオン化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２５５０７９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２３０９３１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２３０９３０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２３０４２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２３６７３４号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第１８７４１１７号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５１１８５９３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４１０３２７８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５０２８４７８号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００４０３５５７７号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５０８７７６６号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００４０５８７５７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００４０４６１１５号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第２００８０２０７６１８号明細書
【特許文献１５】国際公開第２００５１１０４１４号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第２００５１１０４１５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖ．Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ＨＩＶ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７（５），２００９年，１３８−１４５
【非特許文献２】Ｒｏｇｇｏ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９９６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、ＨＩＶ複製−及びＨＩＶインテグラーゼ−阻害性を有する特定の新規な系列のピラジノピロロ−ピリダジンジオン誘導体の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の記述
本発明の化合物は、構造、抗ウイルス活性及び／又は薬理学的力価において先行技術の化合物と異なる。本発明の化合物は、野生型ウイルスに対して非常に活性であるのみでなく、突然変異株、特に薬剤−もしくは多剤−耐性ＨＩＶ株と呼ばれる１種もしくはそれより多い既知のインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を示す株に対しても非常に活性であることが見出された。本発明の化合物が好ましい薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を示すことも見出された。
【００１１】
かくして１つの側面において、本発明は立体化学的異性体を含む式Ｉの化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物に関し、それは式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2013523695.tif 000003
【００１３】
［式中、
Ｒ１はＦ又はＣｌであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、シクロプロピル又はテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ４は水素又はメチルであり；
Ｊは−−−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−、−−−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−−−Ｎ（Ｒ５）−、
【００１４】
【化２】
2013523695.tif 000004
【００１５】
であり、
ここで破線はピリダジノン環への結合点を示し；
Ｋは−（ＣＨＲ６）ｐ−、＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−又は＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ≡ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここで＊はＪ部分への結合点を示し；
Ｌは−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−＊又は−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）−＊であり、ここで＊はフェニル環への結合点を示し；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルであり；
各Ｒ６は独立して水素又はＣ１−３アルキルであり；
ｐは３、４、５又は６であり；
ｑは０、１、２又は３である］
により示され得る。
【００１６】
さらに別の側面において、本発明はＨＩＶの複製サイクルの阻害のための、本明細書において規定される式Ｉの化合物又はそのサブグループの使用に関する。あるいはまた、ＨＩＶの複製サイクルの阻害用の薬剤の製造のための該化合物の使用あるいはＨＩＶの複製の阻害用の薬剤として使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【００１７】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ１−３アルキル」は、１〜３個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル又は２−プロピルを定義する。
【００１８】
本明細書で用いられる場合、基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する飽和直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。
【００１９】
「Ｃ３−５シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルの総称である。
【００２０】
基として又は基の一部としての「Ｃ１−４アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｃ１−４アルキルの基を意味し、ここでＣ１−４アルキルは上記で定義した通りである。Ｃ１−４アルコキシの例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−ブトキシ、２−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００２１】
式Ｉの化合物の定義において、又は本明細書で規定されるサブグループのいずれかにおいて、基が存在する場合は常に、該基は独立して式Ｉの化合物の定義において上記に、あるいは下記に規定されるさらに制限された定義において規定される通りである。
【００２２】
定義内で用いられるいずれの分子部分の上の基の位置も、そのような部分が化学的に安定である限り、そのような部分の上のいずれであることもできることにも注目しなければならない。例えばブチルは１−ブチル及び２−ブチルを含む。
【００２３】
式Ｉの化合物のいくつかは、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、本明細書において開示される構造式において明らかに示されてはいないが、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００２４】
本発明はまた、本発明の化合物中に存在する原子のいずれの同位体も含むことが意図されている。例えば水素の同位体にはトリチウム及びジューテリウムが含まれ、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４が含まれる。
【００２５】
上記又は下記で用いられる場合は常に、「式Ｉの化合物」、「本化合物」、「本発明の化合物」という用語又はいずれかの同等の用語は、一般式Ｉの化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。類似して「式Ｉの化合物のサブグループ」、「本化合物のサブグループ」、「本発明の化合物のサブグループ」という用語又はいずれかの同等の用語は、一般式Ｉの化合物のサブグループならびにそれらの塩、溶媒和物及び立体異性体を含むものとする。
【００２６】
いずれかの可変項がいずれかの部分中に１回より多く存在する場合、それぞれの定義は独立している。本明細書で規定される基の制限された定義は、式Ｉの化合物の基ならびに本明細書で定義されるか又は言及されるいずれのサブグループにも適用可能であるものとする。例えばＫが−（ＣＨＲ６）ｎ−であり、ｐが５である場合、存在する５つのＲ６可変項のそれぞれは独立に定義され、それは例えば以下の部分がＫの定義内であることを意味する：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−など。
【００２７】
式Ｉの化合物の興味深いサブグループは、以下の制限の１つもしくはそれより多くが適用される式Ｉの化合物である：
−  Ｒ１がＦである；
−  Ｒ２がＨ又はＦである；
−  Ｒ２がＨである；
−  Ｒ３がＣ１−４アルキル又はシクロプロピルである；
−  Ｒ３がエチル、イソプロピル又はシクロプロピルである；
−  Ｒ３がエチル又はイソプロピルである；
−  Ｒ４がメチルである；
−  Ｒ４がメチルであり、メチル基が結合する炭素が（Ｓ）である立体配置にある；
−  Ｊが−−−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−、
【００２８】
【化３】
2013523695.tif 000005
【００２９】
である；
−  Ｊが−−−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−又は
【００３０】
【化４】
2013523695.tif 000006
【００３１】
である；
−  Ｋが−（ＣＨＲ６）ｐ−であり、ここでｐは３、４、５又は６であり、各Ｒ６は独立
してＨ又はＣＨ３である；
−  Ｋが−（ＣＨＲ６）ｐ−であり、ここでｐは３、４、５又は６であり、各Ｒ６はＨで
ある；
−  Ｋが−（ＣＨＲ６）ｐ−であり、ここでｐは４又は５であり、各Ｒ６はＨである；
−  Ｋが＊−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−であり、ここでｑは２又は３である；
−  Ｌが−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−である；
−  Ｒ５がＣ１−４アルキル又はＣ３−５シクロアルキルである；
−  Ｒ５がメチル、エチル又はシクロプロピルである；
−  Ｒ５がメチルである；
−  ―ＪＫＬ−連結鎖、すなわち式Ｉのフェニル環とピリダジノン環の間の連結を構成する原子が、８〜１１個の原子の長さである。
【００３２】
本発明の化合物が形成することができる製薬学的に許容され得る塩の形態は、適した酸又は塩基を用いて簡単に製造され得る。
【００３３】
塩基性官能基を含有する式Ｉの化合物は、適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、ヘミ硫酸、硝酸、リン酸などの酸；あるいは有機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸と、製薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。逆に、適した塩基を用いる処理により、該酸付加塩形態を遊離の塩基の形態に転換することができる。
【００３４】
酸性プロトンを含有する式Ｉの化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの製薬学的に許容され得る金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することができる。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第１級、第２級及び第３級脂肪族及び芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチル−アミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオールとの塩、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。逆に、酸を用いる処理により、塩形態を遊離の酸の形態に転換することができる。
【００３５】
「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物ならびにその製薬学的に許容され得る塩が形成することができる製薬学的に許容され得る溶媒和物を包含する。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラート、例えばエタノラート、プロパノラートなどである。
【００３６】
本明細書で言及する化合物及び中間体の純粋な立体異性体は、該化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体として定義される。特に「立体異性体的に純粋な」という用語は、少なくとも８０％の立体異性体過剰率（すなわち最小で９０％の一方の異性体及び最大で１０％の他方の可能な異性体）から最高で１００％の立体異性体過剰率（すなわち１００％の一方の異性体及び他方の異性体なし）を有する化合物又は中間体、さらに特定的には９０％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、さらにもっと特定的には９４％から１００％までの立体異性体過剰率を有する、そして最も特定的には９７％から１００％までの立体異性体過剰率を有する化合物又は中間体に関する。「エナンチオマー的に純粋な」及び「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、類似して理解されるべきであるが、その場合には問題の混合物のそれぞれエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率に関する。
【００３７】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）又は立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）は、当該技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばエナンチオマーを、光学的に活性な酸もしくは塩基とのそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いから分離することができる。その例は酒石酸、ジベンゾイル−酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸である。あるいはまた、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によりエナンチオマーを分離することができる。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成される。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００３８】
式Ｉの化合物のジアステレオマー的ラセミ体を、通常の方法により別々に得ることができる。有利に用いることができる適した物理的分離法は、例えば選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーである。
【００３９】
式Ｉの化合物又はそのサブグループは、いくつかのキラリティーの中心を有し得る。特に興味深いのは、Ｒ４−置換炭素原子におけるピペリジノン環のステレオジェン中心である。この位置における立体配置は（Ｒ）又は（Ｓ）であることができ、特にこの位置における立体配置は、式Ｉ（Ｓ）により示される（Ｓ）である。
【００４０】
【化５】
2013523695.tif 000007
【００４１】
−ＪＫＬ−リンカー中のＫが二重結合を含有する場合、そのような二重結合のＺ−立体配置は興味深い。
【００４２】
本発明に従う化合物は、一般に一連続の段階により製造され得、そのそれぞれは熟練者に既知である。特に本特許出願における化合物は、以下の製造方法の１つもしくはそれより多くに従って製造され得る。以下のスキームにおいて、他にことわらなければ、用いられるすべての可変項は式Ｉの化合物に関して定義した通りである。
【００４３】
本発明の一般式Ｉを有する大環状化合物は、一般式ＩＩａ、ＩＩａ’又はＩＩａ”の「開環（ｏｐｅｎ）」前駆体を含む環化反応を介して製造され得、開環前駆体において、Ｉ中のピロール環のヒドロキシル官能基はメチル化により保護される。該大環状化は、アミド結合、エーテル結合又はアルケン結合の形成を介して行われ得、一般にスキーム２ａに例示される通りリンカー領域Ｊ−Ｋ−Ｌにおいて行われる。一般式ＩＩＩの化合物中のメチル基の脱保護は、多様な方法により行われ得る（スキーム１）。第１の態様では、前駆体ＩＩＩを極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で金属塩化物、例えば塩化リチウムを用いて処理する。この変換は、９０℃〜１５０℃の温度範囲内で最も有利に行われる。第２の態様において、一般式ＩＩＩの大環状化合物を、アセトニトリルなどのような極性非プロトン性溶媒及びトルエンなどのような芳香族非極性溶媒から成る溶媒混合物中で、ヨウ化ナトリウム及びテトラクロロシランを用いて処理することができる。該変換は、０℃〜室温の温度範囲内で有利に行われる。第３の態様では、前駆体ＩＩＩをジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で、低温において、例えば−７８℃において、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）のようなホウ素試薬で処理する。
【００４４】
【化６】
2013523695.tif 000008
【００４５】
スキーム２ａに示すようなマクロラクタム化反応（ｍａｃｒｏｌａｃｔａｍｉｚａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、一般式ＩＩＩａ、ＩＩＩａ’及びＩＩＩａ”の大環状化合物を合成することができる。この変換は、脱水試薬の存在を必要とする。通常用いられる例は、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾ−トリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド）、ＥＤＡＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド）又はＦＤＰＰ（ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート）である。特別な態様において、該脱水試薬はＨＢＴＵ又はＦＤＰＰである。反応は典型的に、該脱水試薬及び過剰量の第３級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンを含有する混合物に、一般式ＩＩａ、ＩＩａ’又はＩＩａ”の開環前駆体をゆっくり添加することにより行われる。有用な溶媒は、非プロトン性溶媒又はより好ましくは極性非プロトン性溶媒である。非プロトン性溶媒の例には、ＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）、ＤＭＦ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＨＣｌ３などが含まれる。極性非プロトン性溶媒の例にはＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。ある状況下では、カップリング反応における添加剤としてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）又は類似の化合物を用いるのは有利である。好ましい態様において、１〜１０ｍＭの範囲内のような開環前駆体の低い濃度において環化反応を
行う。
【００４６】
【化７】
2013523695.tif 000009
【００４７】
スキーム２ａに示すようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、一般式ＩＩＩｂの大環状化合物を合成することができる。この変換は、一般式ＩＩｂのジヒドロキシ開環前駆体をトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のようなジアルキルアゾジカルボキシレート試薬で処理することにより行われ得る。反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性非プロトン性溶媒又はトルエンのような非極性溶媒中で有利に行われ、−２０℃〜５０℃の反応温度を必要とする。
【００４８】
【化８】
2013523695.tif 000010
【００４９】
スキーム２ｃに示すようなマクロエーテル化反応（ｍａｃｒｏｅｔｈｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）により、一般式ＩＩＩｃの大環状化合物を合成することができる。ヒドロキシルアルキル置換基及びベンジルハライド（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｈａｌｉｄｅ）、例えばクロリドを含有する開環前駆体ＩＩｃを、極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＡ中で無機強塩基、例えばＫＯｔＢｕで処理することにより、この変換を行うことができる。反応温度は−１０℃〜２０℃、特に約０℃である。
【００５０】
【化９】
2013523695.tif 000011
【００５１】
一般式ＩＩｄの大環状化合物、すなわちＫがＣ３−６アルケニレンである化合物は、スキーム２ｄに示すようなオレフィンメタセシス大環状化反応により合成され得る。該変換は、ルテニウム触媒、例えば第１世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば１，３−ビス−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２−イミダゾリジニリデン）（ジクロロフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）又は第２世代Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（例えば（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム）を用いて行われる。好ましい溶媒はハロゲン化溶媒、例えばジ−クロロメタンであり、反応温度は３０℃〜９０℃の範囲内である。該変換は、一般式ＩＩＩｄの大環状化合物をＥ−異性体又はＺ−異性体あるいはそれらの混合物として与えることができ、混合物は熟練者に既知のクロマトグラフィー法を用いて、例えば超臨界ＣＯ２クロマトグラフィーにより分離され得る。出発化合物ＩＩｄは、アリルオキシ置換フェニル部分の導入のためにスキーム５ｂに関して記載される反応経路及びフルオロピリダジノンを適したＡ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ＝ＣＨ２基と反応させるためにスキーム７ａ−ｂ及び８ａに関して記載される反応経路に従って得られる。
【００５２】
【化１０】
2013523695.tif 000012
【００５３】
ＫがＣ３−６アルキニレンである大環状化合物は、一般式ＩＩＩｄの大環状化合物に関する方法に類似の方法により、しかし当該技術分野において既知のアルキンメタセシス大環状化反応を用いて得ることができる。
【００５４】
スキーム３ａ及び３ｂにより示される通り、大環状化合物をさらに誘導体化することができる。例えばスキーム３ａにおいて、一般式ＩＩＩａ”の大環状化合物はアルキルハライドＲ５−Ｘ、好ましくはヨーダイド及び／又は第１級アルキル、例えばヨードメタン又はヨードエタンを用いる処理によりアルキル化され、ＮａＨのような無機強塩基の存在を必要とする。この変換は、極性非プロトン性溶媒、例えばＴＨＦ中で、０℃〜２０℃の反応温度において有利に行われる。
【００５５】
【化１１】
2013523695.tif 000013
【００５６】
あるいはまた、第１級アルキルハライド、好ましくはヨーダイド、例えばヨードメタンを用いる処理により一般式ＩＩＩｅの大環状化合物をアルキル化し、大環状化合物ＩＩＩｆを得ることができ（スキーム３ｂ）、その反応は強リチウムアミド塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）又はリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）の存在を必要とする。反応はＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で、−７８℃〜２０℃の温度で行われる。
【００５７】
【化１２】
2013523695.tif 000014
【００５８】
スキーム４ａ−４ｅにより示される方法によって、一般式ＩＩａの大環状化合物前駆体を製造することができる。
【００５９】
一般式ＩＶｃの構造を得るための三環式アミンＩＶａのベンジル化は、ＤＭＦのような非プロトン性極性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度範囲内で、特に約１０℃において、ＬｉＨＭＤＳのような強リチウムアミド塩基を用いる処理により行われ得る。ベンジル部分は式ＩＶｂにより示され、式中、Ｘはハロ、例えばブロモ又はクロロである。
【００６０】
【化１３】
2013523695.tif 000015
【００６１】
スキーム４ｂにより示されるように、ＩＶｃから出発してスルホンアミド含有リンカー（Ｊは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−である）を導入することができる。最初に、ピリジン中でジアゾ化剤（ｄｉａｚｏｔａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）、例えば亜硝酸ナトリウムの存在下に、０℃〜２０℃の温度範囲内で、ＩＶｃをフッ化水素のような求核性フルオリド試薬で処理することにより行われるＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、アミノをフルオロに変換し、フルオロ化合物ＩＶｄを与える。次いで炭酸セシウムのような無機塩基の存在下に、ＤＭＳＯのような極性有機溶媒中で、５０℃〜１００℃の温度範囲内において、式Ｌ１を有するスルホンアミド含有リンカーでフルオロ前駆体ＩＶｄを処理し、一般式ＩＶｅの保護大環状化合物前駆体を与える。続いてリンカー前駆体部分を脱保護する。ＩＶｅ中のカルボン酸エステル部分を加水分解する。金属水酸化物（Ｍ−ＯＨ）、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムを用いてこれを行うことができる。反応は水性環境中で行われ、少なくとも１種の水混和性有機補助溶媒、例えばメタノール、エタノール又はＴＨＦの存在下で最も有利に行われる。得られるＢｏｃカルボン酸を、場合によりトリイソプロピルシランの存在下に、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン中で、トリフルオロ酢酸を含有する溶液で処理することにより、アミンＢｏｃ保護基の除去を行うことができ、一般式ＩＩａ−１の大環状化合物前駆体を与える。好ましい態様において、Ｂ
ｏｃ除去は０℃〜室温において行われる。あるいはまた、ジオキサンのような極性非プロトン性溶媒中の塩酸の溶液を用いて、特にジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液を用いてＢｏｃカルボン酸を処理することにより、該脱保護を行うことができる。
【００６２】
【化１４】
2013523695.tif 000016
【００６３】
スキーム４ｃにより示される通り、ＩＶｃから還元的アミノ化により、アミノ含有リンカー（Ｊは−Ｎ（Ｒ５）−である）を導入することができる。最初に、２−プロパノールのようなプロトン性有機溶媒中で、カルボン酸、例えば酢酸のような酸の存在下に、アミンＩＶｃをアルデヒドＬ２で処理することにより、中間イミンを形成する。この反応は、約６０℃〜約９０℃の範囲内のような高められた温度を必要とする。還元的アミノ化の第２段階は０℃のようなもっと低い温度で行われ、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤及びメタノールのようなプロトン性有機溶媒を必要とする。Ｌ２部分中の保護基は、２，４−ジメトキシベンジルのような酸に不安定なベンジル官能基であることができる。
【００６４】
【化１５】
2013523695.tif 000017
【００６５】
スキーム４ｄに示されるように、ＩＶｆ−１中のアミンをアルキル化し、一般式ＩＶｆ−２（Ｒ５はＣ１−４アルキル又はシクロペンチルである）の第３級アミンを与えることができる。ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で、−１０℃〜５℃の温度において、アミンＩＶｆ−１をＮａＨのような強塩基で処理する。次いで式Ｒ５−Ｉのアルキルヨーダイドを用いてアニオンと反応させる。
【００６６】
【化１６】
2013523695.tif 000018
【００６７】
上記のスキーム４ｂに関して記載した方法と類似であるが、一般式ＩＶｆ−３の化合物から出発する脱保護法は、一般式ＩＩａ−２のアミノ酸大環状化合物前駆体を生じ、スキーム４ｅにより示される。
【００６８】
【化１７】
2013523695.tif 000019
【００６９】
ＩＩａ−１’（Ｌが−Ｏ−である式ＩＩａ’の化合物）の製造に関して例示されるスキーム５ａ−５ｄにより示される方法により、一般式ＩＩａ’の大環状化合物前駆体を製造することができる。前記に記載した（スキーム４ａ）と類似の方法に従って、三環式アミンＩＶａを対応するフルオロ化合物Ｖａに転換する（スキーム５ａ）。
【００７０】
【化１８】
2013523695.tif 000020
【００７１】
２つの代替（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）案に従って、Ｖａ中のピリダジノン部分をベンジル化することができる（スキーム５ｂ）。第１の態様では、前記に記載した（スキーム
２ｂ）反応に類似のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、保護ベンジルアルコールＡ１を用いてこのベンジル化を行う。第２の態様では、保護ベンジルハライドＡ２を用い、前記でスキーム４ａに関して記載したと類似してベンジル化を行う。
【００７２】
【化１９】
2013523695.tif 000021
【００７３】
ＮＭＰのような極性非プロトン性溶媒中で、１１０℃〜１３０℃の温度範囲内で、フルオロピリダジノンＶｂをピペラジンで処理することにより、ピペラジニル部分（Ｊが
【００７４】
【化２０】
2013523695.tif 000022
【００７５】
である式Ｉの化合物の場合）を導入する。これらの反応条件下で、ピロール環中のメトキシ基は脱−メチル化されて対応するヒドロキシルを与え、一般式Ｖｃの化合物を生ずる。メタノールのようなプロトン性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度範囲内でＢｏｃ２Ｏを用いる処理により、ピペラジニルをＢｏｃ基で保護して、式Ｖｄの化合物を与える。炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度範囲内でヨードメタンを用いる処理によりヒドロキシルを再−保護し、式Ｖｅの化合物を与える。
【００７６】
【化２１】
2013523695.tif 000023
【００７７】
パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）基の脱保護は、場合によりＤＣＭのようなハロゲン化補助溶媒の存在下に、０℃〜２０℃の温度範囲内で、１，４−ジオキサンのような非プロトン性溶媒中におけるＨＣｌのような強酸あるいはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いる処理により行われ、式Ｖｆの化合物を与える。結果として同時のＢｏｃ脱−保護が起こり、式Ｖｇの化合物を与えるために、前記に記載したと類似のＢｏｃ２Ｏを用いるピペラジンの再−保護が必要である。炭素リンカー（−Ｋ−）の導入は、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度範囲内で、ハロゲン化アルカノエートＬ４を用いる処理により達成され、式Ｖｈの化合物を与える。スキーム４ｂに関して記載した方法に類似であり且つ一般式Ｖｈの化合物から出発する脱保護法は、スキーム５ｄに示す通り、一般式ＩＩａ−１’のアミノ酸大環状化合物前駆体を生ずる。
【００７８】
【化２２】
2013523695.tif 000024
【００７９】
ＩＩａ−１”（Ｌが−Ｏ−であるＩＩａ”の化合物）の製造に関して例示されるスキーム６により示されるような方法により、一般式ＩＩａ”の大環状化合物前駆体を製造することができる。第１段階は、スキーム６に示されるようなＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を含み、それはスキーム２ｂに関して記載した方法に類似して、一般式ＶＩａの化合物及びベンジルアルコールＡ３をトリフェニルホスフィン又はトリブチルホスフィンのようなホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）又はジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）のようなジアルキルアゾジカルボキシレート試薬と一緒に用いて行われる。この反応は、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中又はトルエンのような非極性溶媒中で有利に行われ、−５℃〜２０℃の反応温度を必要とし、式ＶＩｂの化合物を与える。一般式ＶＩｂの化合物から出発するスキーム４ｂに関して記載したと類似の脱保護反応順序（ｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ）は、一般式ＩＩａ−１”のアミノ酸大環状化合物前駆体を生ずる。
【００８０】
【化２３】
2013523695.tif 000025
【００８１】
それぞれ化合物ＩＩｂ−１（Ｊが−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−である化合物ＩＩｂ）及びＩＩｂ−２（Ｊが
【００８２】
【化２４】
2013523695.tif 000026
【００８３】
である化合物ＩＩｂ）の合成を例示するスキーム７ａ−７ｂにより示される方法により、一般式ＩＩｂの大環状化合物前駆体を製造することができる。スキーム７ａに示す通り、アルコールがアルカノエート−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒとして保護されているＬ３を用いるフルオロ三環式化合物Ｖｂの求核的置換反応により、スルホンアミド含有リンカーＬ３を導入する。該反応はＤＭＳＯのような極性溶媒中で行われ、炭酸セシウムのような無機塩基の存在を必要とする。反応は５０℃〜８０℃の温度で最も有利に行われ、式ＶＩＩａの化合物を与える。室温においてメタノール又はエタノールのようなプロトン性溶媒中で、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨのような塩基を用いる処理により、アルカノエート保護基の除去を行うことができる。ＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中でＴＦＡのような酸を用いるか、あるいは１，４−ジオキサンのような極性溶媒中でＨＣｌを用いる処理により、ＰＭＢ保護基の除去を行うことができ、大環状化合物前駆体ＩＩｂ−１を与える。
【００８４】
【化２５】
2013523695.tif 000027
【００８５】
一般式（ＩＩｂ−２，スキーム７ｂ）の大環状化合物前駆体の合成は、前記でスキーム７ａに関して記載したと類似して、１，２，５−チアジアゾリジン  １，１−ジオキシドを用いる式Ｖｂの化合物中のフッ素原子の求核的置換で始まり、式ＶＩＩＩａの化合物を与える。さらなるリンカーの構築は、アシル保護ハロアルカノールＬ４を用いるアルキル化を含む。該アルキル化は、ＮａＨのような無機強塩基の存在下に、ＤＭＦのような極性溶媒中で、８０℃〜１２０℃の温度範囲内で、特に約１００℃においてＬ４を用いる処理により行われ、式ＶＩＩＩｂの化合物を与える。式ＩＩｂ−２の化合物を与える脱保護は、前記でスキーム７ａに関して記載したと類似して行われる。
【００８６】
【化２６】
2013523695.tif 000028
【００８７】
スキーム８ａにより示され、式ＩＩｃ−１（Ｊは−Ｎ（Ｒ５）−ＳＯ２−である）の化合物に関して例示される方法により、一般式ＩＩｃの大環状化合物前駆体を製造することができる。前記に記載した（スキーム７ａ）と類似して、アルコールがアルカノエートとして保護されているＬ３を用いるフルオロ三環式化合物ＩＶｄの求核的置換反応により、スルホンアミド含有リンカーＬ３を導入し、式ＩＸａの化合物を与える。
【００８８】
【化２７】
2013523695.tif 000029
【００８９】
２つのエステル官能基の還元は、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒及びアルコール性溶媒、例えばメタノールのようなプロトン性溶媒を含んでなる溶媒系中で、ＮａＢＨ４のような金属水素化物試薬により達成される。反応は５０℃〜８０℃の温度範囲内、例えば６５℃において行われ、式ＩＸｂのビス−アルコールを与える。トリエチルアミンのような第３級アミン塩基の存在下に、ＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中で、０℃〜２０℃の温度範囲において、ｐＴｏｓＣｌと反応させることにより、式ＩＩｃ−１の大環状化合物前駆体を製造することができる（スキーム８ａ）。
【００９０】
式ＩＶａのアミノ三環式化合物は、スキーム９ａ−９ｂにより示される通り、通常の前駆体Ｘａから得ることができる。第１段階は、２０℃〜９０℃の温度範囲内で溶媒として第１級アミンＲ３−ＮＨ２を用いるＸａの処理を含む。０℃において、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液から成る塩基性二相溶媒系中でブロモアセチルブロミドを用いるアシル化を行い、式Ｘｃのブロミドを与える。０℃〜室温の温度において、ＴＨＦのような極性溶媒中で、ＮａＨのような無機強塩基を用いる処理により環化を行い、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）保護ピぺラジノンＸｄを与える。Ｃｂｚ保護基の還元的除去は、メタノールのようなプロトン性溶媒中で炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下に、水素雰囲気下で行われ、ピペラジノンＸｅを与える。式Ｘｇの二環式系の構築は２段階を含む。最初に、トルエンのような芳香族溶媒中で、２０℃〜１２０℃の温度においてエトキシメチレンマロン酸ジエチルを用いる付加−脱離反応を行い、一般式Ｘｆの中間体を与える。続くＤｉｅｃｋｍａｎ縮合は、ＬｉＨＭＤＳのような強塩基の存在下にＴＨＦのような極性溶媒中で、−７０℃〜室温の温度範囲内で行われ、一般式Ｘｇの二環式化合物を与える。
【００９１】
【化２８】
2013523695.tif 000030
【００９２】
スキーム９ｂは、式ＩＶａのアミノ官能基化三環式化合物の合成を示す。Ｘｇ中のヒドロキシル官能基を、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、ＤＭＦのような極性溶媒中でヨードメタンを用いるメチル化により保護し、一般式Ｘｈの二環式メトキシピロールを与える。一般式Ｘｈのピロール中の遊離の位置における臭素化を、ジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中で、０℃〜２５℃の温度においてＮ−ブロモスクシンイミドを用いる処理により行う。Ｘｊ中のブロミドの求核的置換は、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、９０℃〜１３０℃の温度においてＣｕＣＮにより行われ、一般式Ｘｋのシアノピロールを与える。最後に、エタノール又はｔＢｕＯＨのようなプロトン性溶媒中で、７０℃〜９０℃の温度において、Ｘｋを過剰のヒドラジン水和物と反応させることにより、第３の環の導入を行い、一般式ＩＶａのアミノ三環式化合物を与える。
【００９３】
【化２９】
2013523695.tif 000031
【００９４】
スキーム１０に概述される通り、ブロモ二環式化合物Ｘｊから式ＶＩａのアルコキシカルボニル官能基化三環式化合物を製造することができる。−７０℃〜−８０℃の温度において、ＴＨＦのような極性溶媒中で、ｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム試薬を用いる処理により、Ｘｊのリチウム化を行う。−６０℃〜−７０℃の温度においてシュウ酸ジエチルのようなジアルキルオキサレートを用いるリチウムアニオンのクエンチングは、一般式ＸＩａの化合物を与える。メタノールのようなプロトン性溶媒及びＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒を含んでなる組み合わせ溶媒中のヒドラジンとの反応は、一般式ＸＩｂの三環式化合物を与え、それはヒドラジドとして生成する。ヒドラジドＸＩｂを、１０〜２５℃におけるアルカノール溶媒中での、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の存在下における酸化反応により、対応するアルコキシカルボニル誘導体に転換し、対応するエステルＶＩａを与えることができる。
【００９５】
【化３０】
2013523695.tif 000032
【００９６】
Ｒ３がシクロプロピルである場合を除いて、スキーム１１に示すように、ピロールＸＩＩａから一般式Ｘｈの二環式化合物を製造することもできる。最初に、ＤＭＦのような極性溶媒中で、０℃〜２５℃の温度において、水素化ナトリウムのような無機強塩基及び場
合により置換されていることができる２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジンＸＩＩｂを用いて処理することにより、ピロールをアルキル化し、一般式ＸＩＩｃのＢｏｃ保護アミンを与える。この反応は立体化学の反転と共に進行し、それはＲ４が水素原子でない場合に当てはまる。次に前記に記載した通りに、１，４−ジオキサン中でＨＣｌを用いるような当該技術分野で既知の条件下でＢｏｃ保護基を除去する。得られる一般式ＸＩＩｄのアミンを、エタノールのようなプロトン性溶媒中で、６０℃〜９０℃の反応温度において、炭酸カリウムのような無機塩基を用いる処理により環化し、一般式ＸＩＩｅの二環式化合物を与える。−１０℃〜５℃の温度で、ＤＭＦのような極性溶媒中で、水素化ナトリウムのような無機強塩基を用いてＸＩＩｅを処理し、続いてＸが好ましくは臭素又はヨウ素である適したＲ３−Ｘを用いてクエンチングすることにより、Ｒ３基の導入を行うことができ、一般式Ｘｈの二環式化合物を与える。Ｒ３がシクロプロピルでない場合のみに、この変換を行うことができる。
【００９７】
【化３１】
2013523695.tif 000033
【００９８】
式ＩＶｂ−１及びＡ１−Ａ２のベンジル前駆体の合成をスキーム１１ａ及び１１ｂにより示す。一般式ＩＶｂ−２のエステルを四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒中で、ラジカル開始剤、例えば過安息香酸無水物の存在下に、高められた温度で、特に環流温度でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより、式ＩＶｂ−１のベンジルブロミドを製造する（スキーム１１ａ）。
【００９９】
【化３２】
2013523695.tif 000034
【０１００】
一般式Ａ１のＰＭＢ保護ベンジルアルコール及びベンジルブロミドＡ２−１の合成をスキーム１１ｂにより示す。式ＸＩＩＩａの２−ヒドロキシベンゾエートを、アセトニトリルのような極性溶媒中で、高められた温度、例えば環流温度において炭酸カリウムのような無機塩基及びｐ−メトキシベンジルクロリドで処理し、式ＸＩＩＩｂのＰＭＢ保護フェ
ノールを与える。エステル官能基を、ＴＨＦのような極性溶媒及びメタノールのようなプロトン性溶媒から成る溶媒系中で、５０℃〜７５℃の温度、例えば６５℃において、金属水素化物試薬、例えば水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、式Ａ１の化合物を与える。式Ａ２−１のベンジルブロミドを得るための官能基変換は、ＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中で、好ましくは室温において四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンで処理することにより行われる。
【０１０１】
【化３３】
2013523695.tif 000035
【０１０２】
スキーム１２ａ−ｂに概述される方法により、式Ａ３のベンジルアルコールを製造することができる。一般式ＸＩＩＩａのアルキル２−ヒドロキシベンゾエート及び式Ｌ５のＮ−Ｂｏｃ保護アミノアルコールのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、前記に記載した通りに行われ（スキーム２ｂ）、式ＸＩＶａの前駆体を与える。カルボン酸エステルの還元は２通りの方法で行われ得る。前記でスキーム４ｂに関して記載したと類似して、塩基水溶液の存在下でカルボン酸エステルを加水分解し、式ＸＩＶｂのカルボン酸を与えることができ、続いてＴＨＦのような極性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度において、場合によりジメチルスルフィド錯体としてのボランの存在下で還元し、式Ａ３のベンジルアルコールを与える。あるいはまた、前記でスキーム８ａに関して記載したと類似して、ＮａＢＨ４のような金属水素化物試薬によりカルボン酸エステルを還元し、式Ａ３のベンジルアルコールを与えることができる。
【０１０３】
【化３４】
2013523695.tif 000036
【０１０４】
Ｒ１＝Ｒ２＝Ｆの場合のように、いくつかの場合にはアルキル化反応を介してリンカー部分を導入するのが有利である（スキーム１２ｂ）。特に、一般式ＸＩＩＩａのアルキル２−ヒドロキシベンゾエートを、ＤＭＦのような極性溶媒中で、室温において、炭酸セシウムのような無機塩基及び二重保護ブロモ置換リンカーＬ５−１で処理し、式ＸＩＶａ−１の中間体を与える。ＴＨＦのような極性溶媒中で、室温において、水素化アルミニウムリチウムのような金属水素化物試薬を用いる処理によりカルボン酸エステルの還元を行い、式Ａ３−１のベンジルアルコールを与えることができる。
【０１０５】
【化３５】
2013523695.tif 000037
【０１０６】
アミノアルコールＬ５−２から３段階で式Ｌ５−１のリンカーを製造することができる（スキーム１３）。メタノールのようなプロトン性有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物及び酢酸のようなカルボン酸を用い、２，４−ジメトキシベンズアルデヒドの存在下におけるＬ５−２の還元的アミノ化を行うことができる。この変換は−１０℃〜２０℃で起こり、式Ｌ５−３のモノ保護アミノアルコールを与える。Ｂｏｃ保護は前記でスキーム５ｄに関して記載したように当該技術分野において既知の条件下で行われ、式Ｌ５−４の二重アミン保護アミノアルコールを与える。アルコールの臭素への変換は、前記でスキーム１１ｂに関して記載した通りにトリフェニルホスフィンの存在下で四臭化炭素により行われ、式Ｌ５−１の二重保護アミノブロモアルカンを与える。
【０１０７】
【化３６】
2013523695.tif 000038
【０１０８】
一般式Ｌ１−１のアミノスルホンアミドから一般式Ｌ１のＢｏｃ−アミノ官能基化リンカーを製造することができる（スキーム１４）。典型的には、ＤＣＭのような塩素化炭化水素溶媒中のアミンＬ１−１の溶液を、室温においてＢｏｃ２Ｏで処理する。
【０１０９】
【化３７】
2013523695.tif 000039
【０１１０】
Ｋの性質に依存して種々の方法で、一般式Ｌ１−１のアミノ官能基化リンカーを製造することができる。例えばＫがＣ３−４アルキルである場合、式Ｌ１−１ａのリンカーが導かれ、スキーム１５ａに描かれる反応順に従うことができる。クロロスルホンアミドＬ１−２を最初にＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、室温においてヨウ化ナトリウムで処理する。次にナトリウムアジドを加え、混合物を２０〜７０℃の温度範囲内で、特に６０℃において反応させ、アジドＬ１−３を与える。次の段階に、アジドを還元してアミンＬ１−１ａを与える。この変換は、アジドＬ１−３をメタノールのようなプロトン性有機溶媒中で、典型的には１気圧における水素雰囲気下に置くことにより行われ得る。該水素化反応を行うために、炭素上のパラジウムのような触媒の使用が必須である。
【０１１１】
【化３８】
2013523695.tif 000040
【０１１２】
他の例においてＫがペンチレンである場合、式Ｌ１−１ｂのリンカーが導かれ、スキーム１５ｂにより示される方法に従うことができる。クロロスルホンアミドＬ１−２ａを、最初にＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中で、室温においてヨウ化ナトリウムで処理する。次にシアン化ナトリウムを加え、混合物を約２０〜約７０℃の温度範囲内、特に約６０℃において反応させ、ニトリルＬ１−４を与える。次の段階に、ニトリルを還元してアミンＬ１−１ｂを与える。この変換は、例えばＬ１−４を室温で、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で、ボランジメチルスルフィド錯体で処理し、第１級アミンＬ１−１ｂを与えることにより行われ得る。
【０１１３】
【化３９】
2013523695.tif 000041
【０１１４】
一般式Ｌ２のリンカー前駆体は、種々の方法で製造され得る。Ｌ５−４中の第１級ヒドロキシル官能基の酸化反応を用いることができる（スキーム１６ａ）。特に該酸化はＳｗｅｒｎ条件下で行われ、それはＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中での約−６０℃〜約−７０℃の温度範囲における塩化オキサリルとＤＭＳＯの間の反応及び続く同じ温度範囲内に
おける一般式Ｌ５−４のアルコール及びトリエチルアミンのような第３級アミンの添加を含み、式Ｌ２−１のアルデヒドを与える。
【０１１５】
【化４０】
2013523695.tif 000042
【０１１６】
あるいはまた、スキーム１６ｂにより示される方法に従うことができる。第１段階に、式Ｌ２−２ａのＢｏｃ保護ω−アミノアルコールを、イミダゾールのようなアミン塩基の存在下に、ＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中で、０℃〜２５℃の温度において、アルコールＬ２−２ａをｔｅｒｔブチルジメチルクロロシランと反応させることにより、ｔｅｒｔブチルジメチルシリルのようなシリル基で保護する。次に、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で、０℃〜２０℃の温度において水素化ナトリウムのような無機強塩基及びＲ５−Ｘ（ここでＸ＝ブロモ又はヨード）で処理することにより、Ｂｏｃ保護アミンをアルキル化してＲ５置換基を導入し、式Ｌ２−２ｃのシリル保護アルコールを与える。ＴＨＦのような極性溶媒中で、０℃〜２０℃においてＴＢＡＦのようなフルオリド試薬を用いる処理によるシリル基の脱保護は、式Ｌ２−２ｄのアルコールを与える。Ｓｗｅｒｎ酸化は、前記でスキーム１６ａに関して記載したと類似して、一般式Ｌ２−２のアルデヒドを与える。
【０１１７】
【化４１】
2013523695.tif 000043
【０１１８】
一般式Ｌ３のアルカノイル保護ヒドロキシ官能基化リンカーは、スキーム１７に描かれるように、一般式Ｌ３−１のアルカノイル保護ハロアルカノールから製造され得る。第１段階に、一般式Ｌ３−１のハロカルボン酸エステルを対応する式Ｌ３−２の（アミノイミノメチル）チオエーテルに転換する。この変換は、エタノールなどのような有機プロトン性溶媒中で約７０〜１００℃の温度において、チオウレア及びハロカルボン酸エステルＬ３−２の混合物を加熱することにより行われる。第２段階に、式Ｌ３−２の（アミノイミノメチル）チオエーテルを、約０℃の温度において溶媒としての水中の塩素で処理することにより、一般式Ｌ３−３のスルホニルクロリドを製造する。第３段階に、水及びＤＣＭのようなハロゲン化炭化水素から成る二相溶媒系中でスルホニルクロリドＬ３−３の混合物を第１級アミンＲ５−ＮＨ２で処理することにより、一般式Ｌ３−３のスルホニルクロリドを対応する一般式Ｌ３のアルキルもしくはシクロアルキルスルホンアミドに転換する。該変換は、場合により炭酸カリウムのような無機塩基の存在下に、約０〜約２０℃の温度で行われ得る。
【０１１９】
【化４２】
2013523695.tif 000044
【０１２０】
式Ｉの化合物は、特にヒトにおける後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の病因学的作用物質（ａｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）であるＨＩＶに対する抗レトロウイルス性（インテグラーゼ阻害性）を示す。ＨＩＶウイルスは、ヒトＴ−４細胞に選択的に感染し、それらを破壊するか又はそれらの正常な機能、特に免疫系の調整（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ）を変化させる。結果として、感染した患者ではＴ−４細胞の数が常に減少し、さらにＴ−４細胞は異常に行動する。従って、免疫学的防御システムは感染及び新生物を防除することができず、ＨＩＶ感染患者は通常肺炎のような日和見感染又はガンにより死亡する。
【０１２１】
本発明の化合物は、薬剤−及び多剤−耐性ＨＩＶ株、特に臨床において用いられる１種もしくはそれより多いＨＩＶインテグラーゼ阻害剤に、特にラルテグラビル及び／又はエルビテグラビルに耐性を取得したＨＩＶ株に対しても活性を示す。ラルテグラビル処置と関連するメジャーな一次耐性突然変異はＮ１５５Ｈ及びＱ１４８Ｋ／Ｒ／Ｈを含む。ラルテグラビル処置の失敗はさらに、Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ、Ｎ１５５Ｈ又はＹ１４３Ｒ／Ｈ／Ｃにおける一次突然変異の１つであるシグネチュア（メジャー）突然変異及び１つもしくはそれより多くの追加のマイナー突然変異を含む２つもしくはそれより多くの突然変異により定義される少なくとも３つの個別の遺伝的経路におけるインテグラーゼ突然変異と関連する。Ｑ１４８Ｈ／Ｋ／Ｒ経路において記載される小さい突然変異はＬ７４ＭプラスＥ１３８Ａ、Ｅ１３８Ｋ又はＧ１４０Ｓを含む。この経路における最も普通の突然変異パターンはＱ１４８ＨプラスＧ１４０Ｓであり、それは薬剤感受性の最も大きな損失も与える（Ｖ．Ａ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．著，Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  ＨＩＶ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １７（５），２００９年，１３８−１４５）。下記の実施例に示す通り、式Ｉの化合物又はそのサブグループは、野生型ＨＩＶならびにラルテグラビル及び／又はエルビテグラビルに対する耐性と関連する単独及び二重突然変異ＨＩＶ株に関するそれらの抗ウイルス性の故に、有利な治療的又は予防的性質を有する。
【０１２２】
式Ｉの化合物又はそのサブグループ、製薬学的に許容され得るそれらの付加塩及びそれらの立体異性体は、それらの抗レトロウイルス性、特にそれらの抗−ＨＩＶ性の故に、ＨＩＶに感染した個人の処置において、ならびにこれらの関連の予防のために有用である。本発明の化合物は、存在が酵素プロテアーゼにより媒介されるか又はそれに依存しているウイルスに感染した温血動物の処置においても用途を見出すことができる。本発明の化合物を用いて予防もしくは処置することができる状態、特にＨＩＶと関連する状態には、ＡＩＤＳ、ＡＩＤＳ−関連症候群（ＡＲＣ）、進行性全身性リンパ節症（ＰＧＬ）ならびにレトロウイルスにより引き起こされる慢性中枢神経系疾患、例えばＨＩＶ媒介痴呆及び多発性硬化症が含まれる。
【０１２３】
従って、本発明の化合物又はそのサブグループを、上記で挙げた状態に対する薬剤として使用することができる。該薬剤としての使用又は処置方法は、ＨＩＶ及び他の病原性レトロウイルス、特にＨＩＶ−１と関連する状態の防除に有効な量をＨＩＶ−感染患者に投
与することを含む。特に、式Ｉの化合物をＨＩＶ感染の処置又は予防用の薬剤の製造において用いることができる。
【０１２４】
さらに別の側面において本発明は、ウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむ人間の処置方法あるいは人間がウイルス感染、特にＨＩＶ感染に苦しむのを予防する方法を提供する。該方法は、人間に式Ｉの化合物、その製薬学的に許容され得る付加塩、製薬学的に許容され得る溶媒和物又はその可能な立体異性体の有効量を投与することを含む。
【０１２５】
本発明は、式Ｉの化合物の治療的に有効な量及び製薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤を含んでなる、ＨＩＶ感染の処置用の組成物も提供する。
【０１２６】
本発明の化合物又はそのサブグループを、投与目的のために種々の製薬学的形態に調製することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは特に経口的、直腸的、経皮的投与あるいは非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的投薬単位形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物のために、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含むであろうが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤を調製することもでき、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換され得る固体形態の調製物も含まれる。経皮的投与に適した組成物において、担体は場合により浸透増強剤及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響をもたらさない。該添加剤は皮膚への投与を促進することができ、及び／又は所望の組成物の調製の助けとなることができる。これらの組成物を種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、軟膏として投与することができる。
【０１２７】
吸入又は吹入を介する投与のために当該技術分野において用いられる方法及び調製物を用いて、本発明の化合物を吸入又は吹入を介して投与することもできる。かくして一般に本発明の化合物を溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の形態で肺に投与することができる。経口的又は経鼻的吸入又は吹入を介する溶液、懸濁剤又は乾燥粉末の送達のために開発されたいずれの系も、本化合物の投与に適している。
【０１２８】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決定された量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液もしくは懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。
【０１２９】
ＨＩＶ−感染の処置における熟練者は、本明細書に示される試験結果から、有効な１日の量を決定することができるはずである。一般に有効な１日の量は、体重のｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５０ｍｇ、より好ましくは体重のｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇであろうことが意図されている。必要な投薬量を、１日を通じて適した間隔における２、３、４回もしくはそれより多い細分−投薬量として投与するのが適しているかも知れない。該細分−投薬量を、例えば単位投薬形態物当たり１〜１０００ｍｇ、そして特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単位投薬形態物として調製することができる。
【０１３０】
正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式Ｉの化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重及び一般的身体条件ならびに個人が摂取しているかも知れない他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、該有効な１日の量を減少させるか又は増加させることができることは明らかである。従って上記で挙げた有効な１日の量の範囲は単に指針であり、本発明の範囲又は使用をいずれの程度にも制限することは意図されていない。
【０１３１】
実施例により示される通り、式Ｉの化合物又はそのサブグループは、ラットにおいて示されるような低い血漿クリアランスと関連する高い代謝安定性のようなそれらの薬物動態学的性質の故に、有利な治療的又は予防的性質を有する。特に式Ｉの化合物又はそのサブグループは、当該技術分野において既知の化合物と比較されるそれらの抗ウイルス的性質と薬物動態学的性質の組み合わせの故に、好ましい治療的又は予防的性質を有し得る。
【０１３２】
また、１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物と式Ｉの化合物の組み合わせを薬剤として用いることができる。かくしてさらに別の側面において本発明は、抗−ＨＩＶ処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式Ｉの化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い追加の抗レトロウイルス性化合物を含有する製品にも関する。製薬学的に許容され得る担体と一緒に、種々の薬剤を別々の調製物において、又は一つの調製物において組み合わせることができる。該他の抗レトロウイルス性化合物は、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）、例えばジドブジン（ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ）（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｉｄａｎｏｓｉｎｅ）（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｚａｌｃｉｔａｂｉｎｅ）（ｄｄＣ）、ラミブジン（ｌａｍｉｖｕｄｉｎｅ）（３ＴＣ）、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ｄ４Ｔ）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＦＴＣ）、アバカビル（ａｂａｃａｖｉｒ）（ＡＢＣ）、アムドキソビル（ａｍｄｏｘｏｖｉｒ）（ＤＡＰＤ）、エルブシタビン（ｅｌｖｕｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＣＨ−１２６，４４３）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＡＶＸ  ７５４，（−）−ｄＯＴＣ）、フォザルブジン  チドキシル（ｆｏｚａｌｖｕｄｉｎｅ  ｔｉｄｏｘｉｌ）（ＦＺＴ，ＨＤＰ−９９０００３）、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ＫＰ−１４６１、ラシビル（ｒａｃｉｖｉｒ）（ＰＳＩ−５００４）、ＭＩＶ−２１０、及びＧＳ−９１３１；非−ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばデラビルジン（ｄｅｌａｖｉｒｄｉｎｅ）（ＤＬＶ）、エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（ＥＦＶ）、ネビラピン（ｎｅｖｉｒａｐｉｎｅ）（ＮＶＰ）、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ１２０）、エトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（ＥＴＲ，ＴＭＣ１２５）、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ）（ＴＭＣ２７８）、ＩＤＸ８９９、ＲＤＥＡ−８０６、ＵＫ−４５３６０１、ＲＤＥＡ−４２７及びＵＣ−７８１；ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮｔＲＴＩｓ）、例えばテノフォビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）及びそのプロドラッグであるテノフォビルジソプロキシルフマレート（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）（ＴＤＦ）；プロテアーゼ阻害剤、例えばリトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）（ＲＴＶ）、サクイナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）（ＳＱＶ）、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）（ＡＢＴ−３７８，ＬＰＶ）、インジナビル（ｉｎｄｉｎａｖｉｒ）（ＩＤＶ）、アムプレナ
ビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＶＸ−４７８）、ネルフィナビル（ｎｅｌｆｉｎａｖｉｒ）（ＡＧ−１３４３）、アタザナビル（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）（ＢＭＳ  ２３２，６３２）、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（ＴＭＣ１１４）、フォサムプレナビル（ｆｏｓａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（ＧＷ４３３９０８又はＶＸ−１７５）、ブレカナビル（ｂｒｅｃａｎａｖｉｒ）（ＧＷ−６４０３８５、ＶＸ−３８５）、チプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（ＰＮＵ−１４０６９０）、ＤＧ−１７、ＳＰＩ２５６、ＰＰＬ−１００（ＭＫ  ８１２２）及びＴＭＣ３１０９１１；融合阻害剤（例えばエンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｔ−２０）シフビルチデ（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＨＲＧ−２１４、アルブビルチデ（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＳＵＣ−ＨＡＳ及びｍａＣ４６／Ｍ８７ｏ）、付着阻害剤（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、細胞内コレステロール及びコルチコステロイド生合成の調節剤（例えばＳＰ−０１Ａ）及び共−受容体阻害剤を含むエントリー阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ），共−受容体阻害剤はＣＣＲ５アンタゴニスト（例えばＣＣＲ５ｍＡｂ００４、マラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（ＵＫ−４２７，８５７）、ＰＲＯ−１４０、ＴＡＫ−２２０、ＴＡＫ−６５２、ＰＦ２３２７９８、ビクリビロク（ｖｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）（ＳＣＨ−Ｄ、ＳＣＨ−４１７，６９０）、ＧＳＫ−７０６７６９、ニフェビロク（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）及びＳＣＨ−５３２７０６）ならびにＣＸＲ４アンタゴニスト（例えばＡＭＤ−０７０）を含み、エントリー阻害剤のさらなる例はＴＮＸ−３５５、ＩＮＣＢ  ９４７１、ＢＭＳ−４８８，０４３、ノナカイン（ｎｏｎａｋｉｎｅ）、ＶＧＶ−１である；成熟阻害剤、例えばベビリマト（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ）（ＰＡ−４５７）及びビベコン（ｖｉｖｅｃｏｎ）；ならびにウイルスインテグラーゼの阻害剤、例えばラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＭＫ−０５１８）、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）（ＪＴＫ−３０３，ＧＳ−９１３７）、ＢＭＳ−５３８１５８、Ｓ−３４９５７２、ＪＴＫ−６５６
Ｓ−２４７３０３、ＧＳ−２６５７４４及びＳ／ＧＳＫ−１３４９５７２のようないずれの既知の抗レイロウイルス性化合物であることもできる。
【０１３３】
以下の実施例は本発明を例示することを意図しており、本発明の範囲をそれに制限することを意図していない。
【発明を実施するための形態】
【０１３４】
実施例
Ａ．式Ｉの化合物の化学合成
【実施例１】
【０１３５】
中間体Ｉ−２
【０１３６】
【化４３】
2013523695.tif 000045
【０１３７】
３つの平行する反応を構成し、粗反応混合物を仕上げのために合わせた。各反応は、下記に記載する量の３分の１を用いることにより行われた。
【０１３８】
三環式アミンＩ−１（０．６２モル）を２５℃でＨＦ／ピリジン（４５０ｍｌ）中に溶解した。ＮａＮＯ２（０．９３モル）を０℃で分けて加えた。混合物を２５℃で終夜撹拌
した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に滴下し、次いでそれをＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。結果として残る固体をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。収量：９０ｇの中間体Ｉ−２（収率５０％）。
【実施例２】
【０１３９】
（Ｓ）−エチル  ６−シアノ−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート
【０１４０】
【化４４】
2013523695.tif 000046
【０１４１】
３つの平行する反応を構成し、粗反応混合物を仕上げのために合わせた。各反応は、下記に記載する量の３分の１を用いることにより行われた。
【０１４２】
（Ｓ）−エチル  ６−ブロモ−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（１．２モル）及びＣｕ（Ｉ）ＣＮ（２．４モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；２．２１リットル）中に、Ｎ２下に２０℃において溶解した。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。６０℃で濃ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（６５０ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで２０℃に冷ました。混合物を濾過した。酢酸エチル（３０００ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２０００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物及び前の製造の小さいバッチを合わせ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、固体を与えた。収量：３５０ｇの中間体Ｉ−３（純度９５％，合計収率８０％）。
【実施例３】
【０１４３】
中間体Ｉ−４
【０１４４】
【化４５】
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【０１４５】
ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．７リットル）中の中間体Ｉ−３（１．１モル）及びヒドラジン水和物（１１モル）を１８時間還流させた。混合物を真空中で濃縮した。得られる残留物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  ５０：１から３０：１から２０：１）により精製し、所望の化合物を与えた。収量：２２０ｇ（収率６６％）
【実施例４】
【０１４６】
中間体Ｉ−５
【０１４７】
【化４６】
2013523695.tif 000048
【０１４８】
実施例１に記載したと類似の方法で、中間体Ｉ−４から中間体Ｉ−５を製造した。
【実施例５】
【０１４９】
（Ｓ）−ベンジル  １−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−６）
【０１５０】
【化４７】
2013523695.tif 000049
【０１５１】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピル  メタンスルホネート（４８ミリモル）及びシクロプロピルアミン（４８０ミリモル）を一緒に混合し、室温で４８時間撹拌した。残るシクロプロピルアミンを回転蒸発器により除去し、残留混合物を５００ｍｌの酢酸エチルに加え、５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｋ２ＣＯ３）及び溶媒の除去の後、残る半−固体をＣＨ２Ｃｌ２及び石油エーテルから再結晶し、目的化合物を６０％の収率で与えた。
【実施例６】
【０１５２】
（Ｓ）−ベンジル  １−（２−ブロモ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミド）プロパン−２−イルカルバメート（Ｉ−７）
【０１５３】
【化４８】
2013523695.tif 000050
【０１５４】
中間体Ｉ−６（０．２６モル）を酢酸エチル（５３０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３２２ｍｌ）の混合物に加え、それを次いで０℃に冷却した。次いでブロモアセチルブロミド（０．２９モル）をＮ２の雰囲気下で滴下した。室温で１時間撹拌した後、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び濃縮の後、目的化合物が９０％の収率で得られた。
【実施例７】
【０１５５】
（Ｓ）−ベンジル  ４−シクロプロピル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−８）
【０１５６】
【化４９】
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【０１５７】
中間体Ｉ−７（４０ミリモル）を９０ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；６９０ｍｌ）中に溶解し、それに６０％ＮａＨ（４４ミリモル）を分けて加えた。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、クエン酸を用いてクエンチングした。混合物を濃縮乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮の後、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロホルム中の１％から６％メタノールを用いて溶離し、目的化合物を白色の固体として７０％の収率で与えた。
【実施例８】
【０１５８】
（Ｓ）−１−シクロプロピル−５−メチルピペラジン−２−オン，塩酸塩（Ｉ−９）
【０１５９】
【化５０】
2013523695.tif 000052
【０１６０】
中間体Ｉ−８（１７．４ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解し、０．５ｇ（１０％，０．５ミリモル）のＰｄ／Ｃを加えた。Ｈ２バルーンにより与えられるＨ２雰囲気下で、反応物を撹拌した。１８時間後、セライト床上で混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濃縮後、粗生成物をジエチルエーテル中に溶解し、ジエチルエーテル中の４Ｎ
ＨＣｌの１．５ｍｌを加えた。次いで白色の懸濁液が得られた。終夜撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、目的化合物を白色の固体として得た（収率７０％）。
【実施例９】
【０１６１】
（Ｓ）−ジエチル  ２−（（４−シクロプロピル−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチレン）マロネート（Ｉ−１０）
【０１６２】
【化５１】
2013523695.tif 000053
【０１６３】
中間体Ｉ−９（１６９ミリモル）を酢酸エチル（３００ｍｌ）中に懸濁させた。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３０ｍｌ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物及びエトキシメチレンマロン酸ジエチル（１６９ミリモル）をトルエン（２６０ｍｌ）中に溶解した。混合物を２５℃で０．５時間及び次いで１２０℃で０．５時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させた。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２次いで酢酸エチル）。酢酸エチル画分を集め、蒸発させた。収量：６０ｇ（純度６２％；収率８０％）。
【実施例１０】
【０１６４】
（Ｓ）−エチル  ２−シクロプロピル−８−ヒドロキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１１）
【０１６５】
【化５２】
2013523695.tif 000054
【０１６６】
中間体Ｉ−１０（１３５ミリモル，純度８０％）を２０℃で乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に溶解した。温度を−７０℃より低く保ちながら、リチウムヘキサメチルジシラジドの溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ，１４８ミリモル）を滴下した。混合物が２０℃に温まるのを許し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液によりクエンチングした。混合物を真空下で蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２及び１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機層をブラインにより洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １：１）。収量：１７．７ｇ（純度９０％，収率４７％）。
【実施例１１】
【０１６７】
（Ｓ）−エチル  ２−シクロプロピル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１２）
【０１６８】
【化５３】
2013523695.tif 000055
【０１６９】
中間体Ｉ−１１（６４ミリモル）を２０℃でＤＭＦ（１８０ｍｌ）中に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（２５４ミリモル）を加えた。ヨウ化メチル（７６ミリモル）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を濾過し、濾液をブライン及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を集め、ブラインにより洗浄した。溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで蒸発させた。収量：１６ｇ（純度９０％；収率８６％）。
【実施例１２】
【０１７０】
（Ｓ）−エチル  ６−ブロモ−２−シクロプロピル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１３）
【０１７１】
【化５４】
2013523695.tif 000056
【０１７２】
中間体Ｉ−１２（５５ミリモル）をジクロロエタン（２００ｍｌ）中に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；６０ミリモル）を、０℃で混合物に加え、混合物を２５℃で３時間撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を５分間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）及び０．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１００ｍｌ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去した。残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １：３）。収量：１１ｇ（純度９０％，収率５４％）。
【実施例１３】
【０１７３】
（Ｓ）−エチル  ６−（２−エトキシ−２−オキソアセチル）−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（Ｉ−１４）
【０１７４】
【化５５】
2013523695.tif 000057
【０１７５】
（Ｓ）−エチル  ６−ブロモ−２−エチル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−
１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレート（０．７０モル）を２０℃でＴＨＦ（４５００ｍｌ）中に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å；２５０ｇ）を加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。−６５℃より低温でｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ；０．７７モル）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のシュウ酸ジエチル（１．６モル）を−６５℃より低温で滴下し、次いでそれを３時間撹拌した。混合物をＨ２ＳＯ４水溶液（４２００ｍｌ，２Ｍ）及びＴＨＦ（３５００ｍｌ）の溶液中に注いだ。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ２０００ｍｌ）で再−抽出した。合わせた有機層を集め、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：０から１：１）。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。収量：１７０ｇ（収率６７％）。
【実施例１４】
【０１７６】
中間体Ｉ−１５
【０１７７】
【化５６】
2013523695.tif 000058
【０１７８】
中間体Ｉ−１４（０．４６モル）を２０℃でメタノール（２リットル）中に溶解した。ＴＨＦ中のヒドラジンの溶液（１Ｍ；２．８モル）を１０℃で加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる残留物を精製なしで次の段階のために用いた。収量：１８０ｇの粗中間体Ｉ−１５（純度８６％）。
【実施例１５】
【０１７９】
中間体Ｉ−１６
【０１８０】
【化５７】
2013523695.tif 000059
【０１８１】
粗中間体Ｉ−１５（０．４６モル）を２０℃で乾燥エタノール（３．５リットル）中に溶解した。温度を３０℃より低く保ちながら、ＮＢＳ（１．２モル）を分けて加えた。混合物を２５℃で終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液を用いて混合物をクエンチングし、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、スクシンイミドを除去した。有機層を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から１０：１）。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去した。粗化合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量：１００ｇ（２段階に関して収率６２％）。
【実施例１６】
【０１８２】
中間体Ｉ−１７
【０１８３】
【化５８】
2013523695.tif 000060
【０１８４】
実施例１３−１５に類似して、中間体Ｉ−１７を（Ｓ）−エチル  ６−ブロモ−２−イソプロピル−８−メトキシ−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートから製造した。
【実施例１７】
【０１８５】
中間体Ｉ−１８
【０１８６】
【化５９】
2013523695.tif 000061
【０１８７】
実施例１３−１５に類似して、中間体Ｉ−１８を（Ｓ）−エチル  ６−ブロモ−８−メトキシ−２，４−ジメチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボキシレートから製造した。
【実施例１８】
【０１８８】
１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル（Ｉ−１９）
【０１８９】
【化６０】
2013523695.tif 000062
【０１９０】
ＤＭＦ（３４０ｍｌ）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル（９３ミリモル）の溶液に、０℃において６０％ＮａＨ（１４０ミリモル）を分けて加え、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。０℃において２，２−ジオキソ−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３ミリモル）を加え、混合物が２５℃に温まるのを許し、２１時間撹拌した。０℃においてエタノールを用いて反応をクエンチングした。溶媒を真空下で蒸発させた。収量：３５ｇ（収率９８％）。
【実施例１９】
【０１９１】
１−（２−アミノエチル）−３−メトキシ−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸ジエチル，塩酸塩（Ｉ−２０）
【０１９２】
【化６１】
2013523695.tif 000063
【０１９３】
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３５０ｍｌ）中の中間体Ｉ−１９（９１ミリモル）の溶液を６０〜７０℃で１時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させ、そのまま次の段階において用いた。収量：２８．８ｇ（収率９９％）。
【実施例２０】
【０１９４】
８−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸エチル（Ｉ−２１）
【０１９５】
【化６２】
2013523695.tif 000064
【０１９６】
エタノール（４５０ｍｌ）中の中間体Ｉ−２０（９０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４６３ミリモル）の混合物を１９時間還流させた。真空下で溶媒を蒸発させ、得られる残留物に酢酸エチルを加えた。混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させ、残留物にＣＨ２Ｃｌ２を加えた。得られる有機層をブラインで洗浄し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで酢酸エチル）。純粋な部分を集め、真空下で蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を与えた。収量：１２．７ｇ（収率５９％）。
【実施例２１】
【０１９７】
２−エチル−８−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−カルボン酸エチル（Ｉ−２２）
【０１９８】
【化６３】
2013523695.tif 000065
【０１９９】
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の中間体Ｉ−２１（５３ミリモル）の溶液に、０℃において６０％ＮａＨ（８０ミリモル）を分けて加え、反応混合物を２５℃で４０分間撹拌した。ヨードエタン（８０ミリモル）を０℃において加え、反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、０℃においてエタノールで、及び次いで水によりクエンチングした。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。収量：１４ｇ（収率９８％）。
【実施例２２】
【０２００】
中間体Ｉ−２３
【０２０１】
【化６４】
2013523695.tif 000066
【０２０２】
実施例１２−１５に類似して、中間体Ｉ−２３を中間体Ｉ−２２から製造した。
【実施例２３】
【０２０３】
中間体Ｉ−２４
【０２０４】
【化６５】
2013523695.tif 000067
【０２０５】
実施例１３−１５に類似して、中間体Ｉ−２４を中間体Ｉ−１３から製造した。
【実施例２４】
【０２０６】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（Ｉ−２５）
【０２０７】
【化６６】
2013523695.tif 000068
【０２０８】
Ｎ２雰囲気下で反応を行った。ＴＨＦ（１リットル）中の４−フルオロ−２−ヒドロキ
シ安息香酸メチル（０．４７モル）、５−ヒドロキシペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４７モル）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ；０．９４モル）の溶液に、−２０℃においてトリフェニルホスフィン（０．５２モル）を滴下した。反応混合物が室温に温まるのを許し、室温で２時間撹拌した。得られる混合物を、さらなる精製なしで次の段階において直接用いた。
【実施例２５】
【０２０９】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンチルオキシ）−４−フルオロ安息香酸（Ｉ−２６）
【０２１０】
【化６７】
2013523695.tif 000069
【０２１１】
実施例２４で得られる粗反応混合物にメタノール（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）を加えた。ＬｉＯＨ水和物（１．４モル）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで水（５００ｍｌ）を加え、真空下で有機溶媒を蒸発させた。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、不純物を除去した。水層をｐＨ８−９に調整し、再び酢酸エチルで抽出した（３ｘ５００ｍｌ）。水層をｐＨ４−５に調整し、酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。収量：１２０ｇ（純度８０％，２段階を経て収率７５％）。
【実施例２６】
【０２１２】
５−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２７）
【０２１３】
【化６８】
2013523695.tif 000070
【０２１４】
中間体Ｉ−２６（０．４３モル）をＴＨＦ（１リットル）中に溶解した。ボラン−Ｍｅ２Ｓ錯体（０．５５モル）を０℃で溶液に滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。メタノール（５００ｍｌ）を０℃で混合物に滴下した。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル  １００：０から２：１）。収量：８０ｇ（純度８０％，収率５７％）。
【実施例２７】
【０２１５】
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブトキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（Ｉ−２８）
【０２１６】
【化６９】
2013523695.tif 000071
【０２１７】
ＴＨＦ（７０ｍｌ）中の４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２１ミリモル）、４−ヒドロキシブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（２４ミリモル）を−１０℃に冷却した。次いでＤＩＡＤ（４３ミリモル）を加えた。混合物をＮ２下に−１０℃において３０分間撹拌した。氷−浴を除去し、混合物を２０℃で終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物を石油及びジエチルエーテルで洗浄した。白色の固体を濾過し、それはトリフェニルホスフィンオキシド（ＰＰｈ３＝Ｏ）であると確認された。濾液を蒸発乾固した。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（石油／酢酸エチル  １００：０から５：１）。収量：８．１８ｇ（純度９０％，収率９８％）。
【実施例２８】
【０２１８】
４−（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２９）
【０２１９】
【化７０】
2013523695.tif 000072
【０２２０】
中間体Ｉ−２８（１７ミリモル）及びＮａＢＨ４（１８８ミリモル）をＴＨＦ中に懸濁させた。得られる混合物を６５℃で１５分間撹拌した。メタノール（２０ｍｌ）を０．５時間の間に滴下した。６５℃における撹拌を終夜保持した。次いで反応物を１５℃に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍｌ）でクエンチングした。撹拌を１時間続けた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去し、無色の油を与えた。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより、溶離剤（石油／酢酸エチル
１００：０から８０：２０）を用いて精製した。収量：３．１ｇ（純度９８％，収率５８％）。
【実施例２９】
【０２２１】
５−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３０）
【０２２２】
【化７１】
2013523695.tif 000073
【０２２３】
実施例２７−２８に類似して、中間体Ｉ−３０を５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル及び５−ヒドロキシペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
【実施例３０】
【０２２４】
５−（４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３１）
【０２２５】
【化７２】
2013523695.tif 000074
【０２２６】
実施例２４−２６に類似して、中間体Ｉ−３１を５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル及び５−ヒドロキシペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した。
【実施例３１】
【０２２７】
５−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）ペンタン−１−オール（Ｉ−３２）
【０２２８】
【化７３】
2013523695.tif 000075
【０２２９】
メタノール（５００ｍｌ）中の５−アミノペンタン−１−オール（１９４ミリモル）、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２１３ミリモル）及び酢酸（２１３ミリモル）の溶液を１０℃で０．５時間撹拌した。−１０℃でＮａＢＨ４（２２ｇ）を分けて加え、混合物を１０分間撹拌した。次いで反応混合物が１０℃に温まるのを許し、１．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を０．５時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油を与えた。収量：４６ｇ（純度６９％，収率６５％）。
【実施例３２】
【０２３０】
２，４−ジメトキシベンジル（５−ヒドロキシペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３３）
【０２３１】
【化７４】
2013523695.tif 000076
【０２３２】
メタノール（１リットル）中の中間体Ｉ−３２（１８２ミリモル）及びＢｏｃ２Ｏ（１８２ミリモル）の溶液を、１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ８：１から２：１）、純粋な中間体Ｉ−３３を与えた。収量：４３ｇ（純度９５％，収率６７％）。
【実施例３３】
【０２３３】
５−ブロモペンチル（２，４−ジメトキシベンジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３４）
【０２３４】
【化７５】
2013523695.tif 000077
【０２３５】
Ｎ２下に０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間体Ｉ−３３（２８ミリモル）の混合物にトリフエニルホスフィン（３７ミリモル）を加えた。次いで０℃において混合物にＣＢｒ４（３７ミリモル）を滴下した。混合物が２０℃に温まるのを許し、２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ＳｉＯ２フラッシュカラムを用いて精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１から１０：１）、純粋な中間体Ｉ−３４を与えた。収量：９．０ｇ（純度９５％，収率７６％）。
【実施例３４】
【０２３６】
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（Ｉ−３５）
【０２３７】
【化７６】
2013523695.tif 000078
【０２３８】
４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２０ミリモル）、メタノール（１００ｍｌ）及び濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍｌ）の混合物を４８時間還流させた。次いで反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル中に溶解し、ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、クエン酸を用いて中和した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、生成物を与えた。収量：２．８ｇ（純度９７％，収率７４％）。
【実施例３５】
【０２３９】
２−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ）ペンチルオキシ）−４，５−ジフルオロ安息香酸メチル（Ｉ−３６）
【０２４０】
【化７７】
2013523695.tif 000079
【０２４１】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体Ｉ−３４（１１ミリモル）、中間体Ｉ−３５（１１ミリモル）及びＣｓ２ＣＯ３（３４ミリモル）の混合物を室温で終夜撹拌した。次いで混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １６：１から８：１）、純粋な中間体Ｉ−３６を与えた。収量：５．０ｇ（純度９５％，収率８６％）。
【実施例３６】
【０２４２】
５−（（４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル）フェノキシ）−ペンチル−（２，４−ジメトキシベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−３７）
【０２４３】
【化７８】
2013523695.tif 000080
【０２４４】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体Ｉ−３６（９．５ミリモル）及びＬｉＡｌＨ４（３８ミリモル）の混合物を室温で４時間撹拌した。水中の１０％ＮａＯＨの０．８ｍｌを用いて混合物をクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶液を濃縮して粗中間体Ｉ−３７を与えた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤  石油エーテル／酢酸エチル  ２：１）、純粋な中間体Ｉ−３７を与えた。収量：３．６ｇ（純度８５％，収率７５％）。
【実施例３７】
【０２４５】
４−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸メチル（Ｉ−３８）
【０２４６】
【化７９】
2013523695.tif 000081
【０２４７】
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．８８モル）をＣＨ３ＣＮ（１．５リットル）中に溶解した。パラメトキシベンジルクロリド（１．３モル）及びＫ２ＣＯ３（２．２モル）を加えた。混合物を１２時間還流させた。混合物を濾過して固体を除去した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）。収量  ２７０ｇ（純度９０％，収率９５％）。
【実施例３８】
【０２４８】
（４−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノール（Ｉ−３９）
【０２４９】
【化８０】
2013523695.tif 000082
【０２５０】
中間体Ｉ−３８（０．９３モル）及びＮａＢＨ４（９．３モル）をＴＨＦ（４．１リットル）中に懸濁させた。得られる混合物を６５℃で１５分間撹拌した。１．５時間の間にメタノール（１．３リットル）を滴下し、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応物を１５℃に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３５００ｍｌ）でクエンチングした。次いで混合物を２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１５００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量  １５０ｇ（収率６１％）。
【実施例３９】
【０２５１】
２−（アリルオキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（Ｉ−４０）
【０２５２】
【化８１】
2013523695.tif 000083
【０２５３】
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．２７モル）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１モル）及びＫＩ（２７ミリモル）を、Ｎ２下で１−リットル反応器中に装入した。アセ
トン（５００ｍｌ）を加え、続いて３−ブロモ−プロペン（０．３３モル）を加えた。混合物をＮ２下で６時間還流させた。混合物を室温に冷まし、濾過して固体を除去した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（２００ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中に溶解した。有機層及び水層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。溶媒を真空下で除去し、中間体Ｉ−４０を白色の固体として与えた。
【実施例４０】
【０２５４】
１−（ブロモメチル）−４−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼン（Ｉ−４１）
【０２５５】
【化８２】
2013523695.tif 000084
【０２５６】
０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）中の中間体Ｉ−３９（２３ミリモル）にトリフェニルホスフィン（３０ミリモル）及びＣＢｒ４（３０ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２）、純粋な生成物を与えた。収量：８．２ｇ（収率９９％）。
【実施例４１】
【０２５７】
（２−（アリルオキシ）−４−フルオロフェニル）メタノール（Ｉ−４２）
【０２５８】
【化８３】
2013523695.tif 000085
【０２５９】
中間体Ｉ−４０（０．２４モル）及びＮａＢＨ４（１．２モル）を、Ｎ２下でジメトキシエタン（ＤＭＥ，３５０ｍｌ）中に懸濁させた。得られる混合物を６５〜７５℃において１５分間撹拌した。メタノール（１７５ｍｌ）を滴下し、混合物を６５℃で１４時間撹拌した。反応物を１５℃に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍｌ）を用いてクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した（４００ｍｌ）。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、中間体Ｉ−４２を白色の固体として与えた。
【実施例４２】
【０２６０】
ピバル酸４−（カルバミミドイルチオ）ブチル，臭化水素酸塩（Ｉ−４３）
【０２６１】
【化８４】
2013523695.tif 000086
【０２６２】
ピバル酸４−ブロモブチル（０．７１モル）及びチオウレア（０．７８モル）をエタノール（３３０ｍｌ）中に溶解し、得られる混合物を１時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。得られる残留物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。収量：２１０ｇ（収率９５％）。
【実施例４３】
【０２６３】
ピバル酸４−（クロロスルホニル）ブチル（Ｉ−４４）
【０２６４】
【化８５】
2013523695.tif 000087
【０２６５】
粗中間体Ｉ−４３（０．３８モル）を水（１．２リットル）中に溶解した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、結果として得られる混合物中に、Ｃｌ２ガスを０℃において１時間泡立て、次いでＮ２を２時間泡立てた。混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ８００ｍｌ）。有機層を５％ＮａＨＳＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。収量：９５ｇ（純度９０％，収率９７％）。
【実施例４４】
【０２６６】
ピバル酸４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチル（Ｉ−４５）
【０２６７】
【化８６】
2013523695.tif 000088
【０２６８】
中間体Ｉ−４４（０．３７モル）及びメチルアミン．ＨＣｌ（１．５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５リットル）中に懸濁させ、０℃に冷却した。水（７５０ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１．５モル）を滴下した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２カラムにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）。収量：６５ｇ（純度９０％，収率７０％）。
【実施例４５】
【０２６９】
酢酸４−（Ｎ−エチルスルファモイル）ブチル（Ｉ−４６）
【０２７０】
【化８７】
2013523695.tif 000089
【０２７１】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−４６を酢酸４−ブロモブチルから製造した。
【実施例４６】
【０２７２】
ピバル酸４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ブチル（Ｉ−４７）
【０２７３】
【化８８】
2013523695.tif 000090
【０２７４】
実施例４４に類似して、中間体Ｉ−４７を中間体Ｉ−４４から製造した。
【実施例４７】
【０２７５】
酢酸４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチル（Ｉ−４８）
【０２７６】
【化８９】
2013523695.tif 000091
【０２７７】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−４８を酢酸４−ブロモブチルから製造した。
【実施例４８】
【０２７８】
ピバル酸５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル（Ｉ−４９）
【０２７９】
【化９０】
2013523695.tif 000092
【０２８０】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−４９をピバル酸４−ブロモペンチルから製造した。
【実施例４９】
【０２８１】
ピバル酸５−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ペンチル（Ｉ−５０）
【０２８２】
【化９１】
2013523695.tif 000093
【０２８３】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−５０をピバル酸４−ブロモペンチルから製造
した。
【実施例５０】
【０２８４】
酢酸５−（Ｎ−エチルスルファモイル）ペンチル（Ｉ−５１）
【０２８５】
【化９２】
2013523695.tif 000094
【０２８６】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−５１を酢酸５−ブロモペンチルから製造した。
【実施例５１】
【０２８７】
５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチル  アセテート（Ｉ−５２）
【０２８８】
【化９３】
2013523695.tif 000095
【０２８９】
実施例４２−４４に類似して、中間体Ｉ−５２を酢酸５−ブロモペンチルから製造した。
【実施例５２】
【０２９０】
Ｎ−メチルブテ−３−エン−１−スルホンアミド（Ｉ−５３）
【０２９１】
【化９４】
2013523695.tif 000096
【０２９２】
実施例４４に類似して、中間体Ｉ−５３をブテ−３−エン−１−スルホニルクロリドから製造した。
【実施例５３】
【０２９３】
Ｎ−メチルペンテ−４−エン−１−スルホンアミド（Ｉ−５４）
【０２９４】
【化９５】
2013523695.tif 000097
【０２９５】
実施例４４に類似して、中間体Ｉ−５４をペンテ−４−エン−１−スルホニルクロリドから製造した。
【実施例５４】
【０２９６】
酢酸３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピル（Ｉ−５５）
【０２９７】
【化９６】
2013523695.tif 000098
【０２９８】
実施例４４に類似して、中間体Ｉ−５５を酢酸３−（クロロスルホニル）プロピルから製造した。
【実施例５５】
【０２９９】
３−アジド−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（Ｉ−５６）
【０３００】
【化９７】
2013523695.tif 000099
【０３０１】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の３−クロロ−Ｎ−メチルプロパン−１−スルホンアミド（２９ミリモル）、ＮａＮ３（２９ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を４０ｍｌのブライン中に注いだ。混合物をエーテルで抽出した（３ｘ３０ｍｌ）。有機層を合わせ、２０ｍｌのブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、濾液を蒸発させた。収量：４．２ｇ（純度９０％，収率８１％）。
【実施例５６】
【０３０２】
３−（Ｎ−メチルスルファモイル）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５７）
【０３０３】
【化９８】
2013523695.tif 000100
【０３０４】
メタノール（２５ｍｌ）中の中間体Ｉ−５６（１４ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ；１４ミリモル）の混合物を、２５℃で２時間水素化した。水素の吸収の後（３当量）、触媒を濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をＳｉＯ２カラムにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  ３：１）。収量：２ｇ（純度９０％，収率５６％）。
【実施例５７】
【０３０５】
４−（Ｎ−メチルスルファモイル）ブチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−５８）
【０３０６】
【化９９】
2013523695.tif 000101
【０３０７】
実施例５５−５６に類似して、中間体Ｉ−５８を４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミドから製造した。
【実施例５８】
【０３０８】
４−シアノ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（Ｉ−５９）
【０３０９】
【化１００】
2013523695.tif 000102
【０３１０】
４−クロロ−Ｎ−メチルブタン−１−スルホンアミド（５４ミリモル）、ＫＣＮ（１０８ミリモル）及び１８−クラウンエーテル−６（１１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）中に溶解した。混合物を還流温度で終夜撹拌した。混合物を冷まし、濾過した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２、次いで酢酸エチル）。収量：３．２ｇ（純度７０％）。
【実施例５９】
【０３１１】
５−アミノ−Ｎ−メチルペンタン−１−スルホンアミド（Ｉ−６０）
【０３１２】
【化１０１】
2013523695.tif 000103
【０３１３】
中間体Ｉ−５９（８．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃で撹拌した。ボラン−Ｍｅ２Ｓ錯体（３４ミリモル）を滴下した。反応物を室温で撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ガスの発生が止むまでメタノールを滴下した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を、さらなる精製なしで次の段階のために用いた。収量：１．５ｇ（収率９７％）。
【実施例６０】
【０３１４】
５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ペンチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６１）
【０３１５】
【化１０２】
2013523695.tif 000104
【０３１６】
中間体Ｉ−６０（８．３ミリモル）をメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した。混合物を
０℃で撹拌した。Ｂｏｃ２Ｏ（８．３ミリモル）を分けて加えた。反応物を、薄−層クロマトグラフィー（ＴＬＣ；石油エーテル／酢酸エチル  ５：１）により反応の完了が保証されるまで、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗生成物（ｃｒｕｄｅ）を石油エーテルで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を加え、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。収量：１．７ｇ（収率７３％）。
【実施例６１】
【０３１７】
２，４−ジメトキシベンジル（５−オキソペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６２）
【０３１８】
【化１０３】
2013523695.tif 000105
【０３１９】
Ｎ２下に−６５℃〜−７０℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（１３．５ｍｌ）中の塩化オキサリル（７．８ミリモル）の撹拌された溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；１５．６ミリモル）を加えた。２分後、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中の中間体Ｉ−３３（７．１ミリモル）の溶液を加えた。２０分後、トリエチルアミン（３５ミリモル）を加えた。１０分後、混合物が１０℃に温まるのを許し、水（３２．５ｍｌ）を加えた。分離の後、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、さらなる精製なしで次の段階において用いた。生成物は褐色の油として得られた。収量：２．４ｇ（収率９７％）。
【実施例６２】
【０３２０】
２，４−ジメトキシベンジル（６−オキソヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６３）
【０３２１】
【化１０４】
2013523695.tif 000106
【０３２２】
実施例３１−３２及び６１に類似して、中間体Ｉ−６３を６−アミノヘキサン−１−オールから製造した。
【実施例６３】
【０３２３】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６４）
【０３２４】
【化１０５】
2013523695.tif 000107
【０３２５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中の６−ヒドロキシヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１ミリモル）の溶液に、０℃においてイミダゾール（２７ミリモル）を加えた。反応混合物を２５℃に保ち、２０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。得られる反応混合物に、０℃において３０分かけ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２３ミリモル）を滴下した。反応混合物が２５℃に温まるのを許し、１６時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ２５ｍｌ）及びブライン（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（溶離剤：石油エーテル及び次いでＣＨ２Ｃｌ２）。収量  ６．５３ｇ（収率８７％）。
【実施例６４】
【０３２６】
６−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ヘキシル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６５）
【０３２７】
【化１０６】
2013523695.tif 000108
【０３２８】
乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体Ｉ−６４（１８ミリモル）の溶液に、０℃において６０％ＮａＨ（９１ミリモル）を分けて加えた。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。得られる反応混合物に、０℃においてヨードメタン（５４ミリモル）を滴下した。反応混合物が２５℃に温まるのを許し、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）を０℃において滴下し、混合物を０．５時間撹拌し、濾過した。濾液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（３ｘ５０ｍｌ）。合わせた有機部分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（溶離剤：石油エーテル及び次いで石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）。収量：５．６７ｇ（収率８５％）。
【実施例６５】
【０３２９】
６−ヒドロキシヘキシル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６６）
【０３３０】
【化１０７】
2013523695.tif 000109
【０３３１】
ＴＨＦ（８５ｍｌ）中の中間体Ｉ−６５（１５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液としてのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）（３０ミリモル）を０℃において滴下し、反応混合物を２時間撹拌した。別量のＴＢＡＦ（１５ミリモル）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、氷−水（７０ｍｌ）を加えた。得られる混合物を１時間撹拌した。混合物を分離し、有機層を−２０℃において石油エーテルにより洗浄した。残留物をフラッシュカラムにより精製した（溶離剤：石油エーテル及び次いで石油エーテル／酢酸エチル  １０：１）。収量：２．１ｇ（収率６０％）。
【実施例６６】
【０３３２】
メチル（６−オキソヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−６７）
【０３３３】
【化１０８】
2013523695.tif 000110
【０３３４】
中間体Ｉ−６７は、中間体Ｉ−６６から出発し、実施例６１に記載したと類似の方法に従って得られた。
【実施例６７】
【０３３５】
５−クロロ−４−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸メチル（Ｉ−６８）
【０３３６】
【化１０９】
2013523695.tif 000111
【０３３７】
中間体Ｉ−６８を５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルから、実施例３７に類似して製造した。
【実施例６８】
【０３３８】
（５−クロロ−４−フルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノール（Ｉ−６９）
【０３３９】
【化１１０】
2013523695.tif 000112
【０３４０】
中間体Ｉ−６８（２０．３ミリモル）及びＬｉＢＨ４（２０３ミリモル）をＴＨＦ中に懸濁させた。得られる混合物を６５℃で１５分間撹拌した。メタノール（１００ｍｌ）を０．５時間の間に滴下した。６５℃における撹拌を終夜保持した。反応物を１５℃に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）を用いてクエンチングした。撹拌をさらに１時間続けた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製し（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：０から０：１００）、目的生成物を与えた。収量：５．７ｇ（収率９５％）。
【実施例６９】
【０３４１】
４，５−ジフルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸メチル（Ｉ−７０）
【０３４２】
【化１１１】
2013523695.tif 000113
【０３４３】
中間体Ｉ−７０を中間体Ｉ−３５から、実施例３７に類似して製造した。
【実施例７０】
【０３４４】
（４，５−ジフルオロ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル）メタノール（Ｉ−７１）
【０３４５】
【化１１２】
2013523695.tif 000114
【０３４６】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体Ｉ−７０（４．９ミリモル）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２０ミリモル）を加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。１０％ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）及び水（２ｍｌ）で反応をクエンチングした。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（石油エーテル／酢酸エチル  １００：０から５０：５０）。所望の画分を集め、純粋な生成物を真空下で乾燥した。収量：１．１ｇ（収率８０％）。
【実施例７１】
【０３４７】
中間体Ｉ−７２
【０３４８】
【化１１３】
2013523695.tif 000115
【０３４９】
中間体Ｉ−２（０．２７モル）、中間体Ｉ−３９（０．３３モル）及びトリフェニルホスフィン（０．４１モル）を、２０℃において乾燥ＴＨＦ（１．６リットル）中に溶解した。反応温度を−５℃に保ちながら、ＤＩＡＤ（０．５４モル）を加えた。０〜１０℃において混合物を５時間撹拌した。真空下で混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：１から０：１００）。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。収量：ＰＰｈ３＝Ｏを含有する粗中間体Ｉ−７２を２００ｇ（純度５０％）。
【０３５０】
あるいはまた、以下の方法に従うことができる：
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体Ｉ−２（３２ミリモル）の溶液に、０℃においてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ；ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；３９ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで新しく製造される中間体Ｉ−４１のバッチ（３９ミリモル）で一度に処理した。混合物が２０℃に温まるのを許し、終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中に溶解し、溶液を１Ｎ
ＨＣｌ（６０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９：１）。収量：１０ｇ（純度９０％，収率５８％）。
【実施例７２】
【０３５１】
中間体Ｉ−７３
【０３５２】
【化１１４】
2013523695.tif 000116
【０３５３】
ＤＭＳＯ（８００ｍｌ）中の中間体Ｉ−７２（０．１５モル；純度５０％）、中間体Ｉ−４５（０．１８モル）及びＣｓＣＯ３（０．２５モル）を６０℃で終夜撹拌した。飽和ブライン（８００ｍｌ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ４００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２ｘ２００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量：７０ｇ（純度８０％）。
【実施例７３】
【０３５４】
中間体Ｉ−７４
【０３５５】
【化１１５】
2013523695.tif 000117
【０３５６】
メタノール（７００ｍｌ）中の中間体Ｉ−７３（９１ミリモル）及びＮａＯＨ（４５５ミリモル）の混合物を２０℃で終夜撹拌した。混合物を蒸発させた。ｐＨ３に達するまでクエン酸１０％を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ８００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：１次いで１：１００ｖ／ｖ）。得られる固体をさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量：４２ｇ（合計３段階における収率３６％）。
【実施例７４】
【０３５７】
中間体Ｉ−７５
【０３５８】
【化１１６】
2013523695.tif 000118
【０３５９】
中間体Ｉ−７４（６１ミリモル）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４２０ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｎ；３３６ミリモル）を滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。得られる固体をメタノールで洗浄した。収量：３０ｇ（収率８７％）。
【実施例７５】
【０３６０】
大環状化（Ｉ−７６）
【０３６１】
【化１１７】
2013523695.tif 000119
【０３６２】
乾燥ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（２６５ミリモル）の溶液を０℃に冷却した。０℃においてＤＩＡＤ（２６５ミリモル）を滴下した。混合物を０℃で５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１５００ｍｌ）中の中間体Ｉ−７５（５３ミリモル）の溶液を０℃で滴下した。混合物を２０℃で３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（勾配溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル
３：２から１：１）。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。得られる生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによりさらに洗浄した。収量：２５ｇ（収率８６％）。
【実施例７６】
【０３６３】
中間体Ｉ−７７
【０３６４】
【化１１８】
2013523695.tif 000120
【０３６５】
中間体Ｉ−７７は、実施例７２−７５に記載されていると類似の方法に従い、中間体Ｉ−７２及び中間体Ｉ−４９を用いて得られた。
【実施例７７】
【０３６６】
中間体Ｉ−７８
【０３６７】
【化１１９】
2013523695.tif 000121
【０３６８】
中間体Ｉ−７８は、実施例７１−７５に記載されていると類似の方法に従い、中間体Ｉ−５、中間体Ｉ−３９及び中間体Ｉ−４５を用いて得られた。
【実施例７８】
【０３６９】
中間体Ｉ−７９
【０３７０】
【化１２０】
2013523695.tif 000122
【０３７１】
中間体Ｉ−７９は、実施例７１−７５に記載されていると類似の方法に従い、中間体Ｉ−５、中間体Ｉ−３９及び中間体Ｉ−４９を用いて得られた。
【実施例７９】
【０３７２】
中間体Ｉ−８０
【０３７３】
【化１２１】
2013523695.tif 000123
【０３７４】
中間体Ｉ−８０は、実施例７２に記載されていると類似の方法に従い、中間体Ｉ−７２及び中間体Ｉ−５５を用いて得られた。
【実施例８０】
【０３７５】
中間体Ｉ−８１
【０３７６】
【化１２２】
2013523695.tif 000124
【０３７７】
水（１０ｍｌ）中のＮａＯＨ（２５ミリモル）の溶液を中間体Ｉ−８０（２．８ミリモル）に加え、２５℃で１時間撹拌した。１０％クエン酸を用いて混合物を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２からメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  ８：１００）。収量：１．３ｇ（純度８０％）。
【実施例８１】
【０３７８】
中間体Ｉ−８２
【０３７９】
【化１２３】
2013523695.tif 000125
【０３８０】
中間体Ｉ−８２は、実施例７４及び７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−８１を用いて得られた。
【実施例８２】
【０３８１】
中間体Ｉ−８３、２つのジアステレオマー
【０３８２】
【化１２４】
2013523695.tif 000126
【０３８３】
乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中の大環状化合物Ｉ−７７（０．４５ミリモル）を−７８℃に冷却した。Ｎ２下でリチウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液；０．４９ミリモル）を滴下した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（０．５８ミリモル）を滴下した。混合物が室温に温まるのを許し、２５℃で３時間撹拌した。水（５
ｍｌ）を加えて反応をクエンチングした。混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を高−性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；Ｃ１８，溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む１５：８５から４５：５５）により精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水溶液をｐＨ８まで塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ３０ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を超臨界流体クロマトグラフィー分離（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ＿Ｈ，５μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２：プロパン−２−オール（０．０５％ジエチルアミン），ｖ／ｖ＝７０：３０，４０ｍｌ／分，カラム温度：３８℃，ノズル圧：１００バール，ノズル温度：６０℃，蒸発器温度：２０℃，トリマー温度：２５℃，波長：２２０ｎｍ）によりさらに精製した。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮した。収量：第１に溶離する異性体に関して２０ｍｇ（純度９５％，収率８％）；及び第２に溶離する異性体に関して９６ｍｇ（純度９５％，収率３８％）。
【実施例８３】
【０３８４】
中間体Ｉ−８４
【０３８５】
【化１２５】
2013523695.tif 000127
【０３８６】
中間体Ｉ−８４は、実施例７２；８０；７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−７２及びＩ−４６を用いて得られた。
【実施例８４】
【０３８７】
中間体Ｉ−８５
【０３８８】
【化１２６】
2013523695.tif 000128
【０３８９】
中間体Ｉ−８５は、実施例７２−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−７２及びＩ−４７を用いて得られた。
【実施例８５】
【０３９０】
中間体Ｉ−８６
【０３９１】
【化１２７】
2013523695.tif 000129
【０３９２】
中間体Ｉ−８６は、実施例７１−７２；８０；７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−５、Ｉ−４１及びＩ−４６を用いて得られた。
【実施例８６】
【０３９３】
中間体Ｉ−８７
【０３９４】
【化１２８】
2013523695.tif 000130
【０３９５】
中間体Ｉ−８７は、実施例７１−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−５、Ｉ−４１及びＩ−４７を用いて得られた。
【実施例８７】
【０３９６】
中間体Ｉ−８８
【０３９７】
【化１２９】
2013523695.tif 000131
【０３９８】
中間体Ｉ−８８は、実施例７１−７２；８０；７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−４１及びＩ−５１を用いて得られた。
【実施例８８】
【０３９９】
中間体Ｉ−８９
【０４００】
【化１３０】
2013523695.tif 000132
【０４０１】
中間体Ｉ−８９は、実施例７１−７２に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−４１及びＩ−５０を用いて得られた。
【実施例８９】
【０４０２】
中間体Ｉ−９０
【０４０３】
【化１３１】
2013523695.tif 000133
【０４０４】
中間体Ｉ−９０は、実施例７１−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−６９及びＩ−４５を用いて得られた。
【実施例９０】
【０４０５】
中間体Ｉ−９１
【０４０６】
【化１３２】
2013523695.tif 000134
【０４０７】
中間体Ｉ−９１は、実施例７１−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−６９及びＩ−４９を用いて得られた。
【実施例９１】
【０４０８】
中間体Ｉ−９２
【０４０９】
【化１３３】
2013523695.tif 000135
【０４１０】
中間体Ｉ−９２は、実施例７１−７２；８０；７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−７１及びＩ−４８を用いて得られた。
【実施例９２】
【０４１１】
中間体Ｉ−９３
【０４１２】
【化１３４】
2013523695.tif 000136
【０４１３】
中間体Ｉ−９３は、実施例７１−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２、Ｉ−７１及びＩ−５２を用いて得られた。
【実施例９３】
【０４１４】
中間体Ｉ−９５
【０４１５】
【化１３５】
2013523695.tif 000137
【０４１６】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の三環式アミンＩ−９４（３３ミリモル）の溶液に、０℃においてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ，４０ミリモル）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでそれを２−（ブロモメチル）−５−フルオロ安息香酸メチル（３５ミリモル）で一度に処理した。反応混合物を１０℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｎ  ＨＣｌに分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２により洗浄し、濾過し、粗生成物を与え、それをＣＨ３ＣＮ／ジエチルエーテル  １：１を用いて磨砕し、３．５ｇの黄色の粉末を与えた。母液を濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによ
り精製し（メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２  １：２０）、４ｇの黄色の粉末を与えた。収量：７．５ｇ（純度９７％；収率５０％）。
【実施例９４】
【０４１７】
中間体Ｉ−９６
【０４１８】
【化１３６】
2013523695.tif 000138
【０４１９】
中間体Ｉ−９５（４４ミリモル）を、三つ口ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フラスコ中でＨＦ−ピリジン（３０ｍｌ）中に溶解した。混合物を０℃で撹拌した。ＮａＮＯ２（４８ミリモル）を１０分の間に分けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に滴下した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させた。収量：２ｇ（収率９８％）。
【実施例９５】
【０４２０】
中間体Ｉ−９７
【０４２１】
【化１３７】
2013523695.tif 000139
【０４２２】
中間体Ｉ−９６（２．２ミリモル）及びＩ−６１（４．３ミリモル）ならびにＣｓＣＯ３（７．４ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中に溶解した。反応混合物を６０℃−７０℃で１７時間撹拌した。反応混合物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。
【実施例９６】
【０４２３】
中間体Ｉ−９８
【０４２４】
【化１３８】
2013523695.tif 000140
【０４２５】
中間体Ｉ−９７の粗溶液に、１７℃において水（２０ｍｌ）を加え、続いてＮａＯＨ（９．８ミリモル）を加え、反応混合物を４０分間撹拌した。飽和ブライン（１２０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を反応混合物に加えた。１．０Ｍ  ＨＣｌを用いて水性部分をｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１００ｍｌ）。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を調製的ＨＰＬＣ（カラム：Ｌｕｎａ  ３００ｘ５０ｍｍ，０．０１ｍｍ，溶離剤  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ３５：６５から６５：３５，０．１％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濾過し、真空中で濃縮した。収量：１．０６ｇ（純度９８％；収率６９％）。
【実施例９７】
【０４２６】
中間体Ｉ−９９
【０４２７】
【化１３９】
2013523695.tif 000141
【０４２８】
中間体Ｉ−９８（１．４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（１０ｍｌ）を０℃において混合物に滴下した。反応混合物が２０℃まで温まるのを許し、０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンにより共−蒸発させ（２ｘ２０ｍｌ）、さらなる精製なしで次の段階において用いた。収量：１ｇ（ＴＦＡ塩，純度９９％，収率９８％）。
【実施例９８】
【０４２９】
中間体Ｉ−１００
【０４３０】
【化１４０】
2013523695.tif 000142
【０４３１】
ペンタフルオロフェニルジフェニルホスフィネート（ＦＤＰＰ；１．４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ）を、１８℃においてＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に溶解した。ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の中間体Ｉ−９９（１．４ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（０．８ｍｌ）の混合物を１８℃で滴下した。反応混合物を１８℃で終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｘ１６ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２１ｍｌ）及びブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテル（１０ｍｌ）により洗浄し、濾過し、淡白色の粉末を与えた。収量：０．６５ｇ（純度９３％；収率８０％）。
【実施例９９】
【０４３２】
中間体Ｉ−１０１
【０４３３】
【化１４１】
2013523695.tif 000143
【０４３４】
中間体Ｉ−１０１は、実施例９５−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９６及びＩ−５８を用いて得られた。
【実施例１００】
【０４３５】
中間体Ｉ−１０２
【０４３６】
【化１４２】
2013523695.tif 000144
【０４３７】
中間体Ｉ−１０２は、実施例９５−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９６及びＩ−５７を用いて得られた。
【実施例１０１】
【０４３８】
中間体Ｉ−１０３
【０４３９】
【化１４３】
2013523695.tif 000145
【０４４０】
中間体Ｉ−１６（１２３ミリモル）及びＩ−２７（１８５ミリモル）ならびにトリフェニルホスフィン（２４５ミリモル）を２０℃で乾燥ＴＨＦ中に溶解した。ＤＩＡＤ（２４５ミリモル）を−５℃より低温で加えた。混合物を０−１０℃において５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発材料が消失したこと及び所望の生成物が生成したことを示した。水／メタノール中のＮａＯＨ（１：１；０．１７Ｎ，１．６リットル）を加えた。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した。真空下で溶媒を蒸発させた。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（３ｘ１００ｍｌ）、不純物を除去した。ｐＨが２−３になるまで、２Ｎ  ＨＣｌを水層に加えた。次いで水性混合物を酢酸エチルで抽出した（２ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。粗生成物をさらなる精製なしで次の段階において用いた。収量：６５ｇ（収率８４％）。
【実施例１０２】
【０４４１】
中間体Ｉ−１０４（ＴＦＡ塩）
【０４４２】
【化１４４】
2013523695.tif 000146
【０４４３】
中間体Ｉ−１０３（１０３ミリモル）を２０℃においてＣＨ２Ｃｌ２（６５０ｍｌ）中
に溶解した。ＴＦＡ（２６０ｍｌ）を０℃で滴下した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をトルエンと共−蒸発させ（２ｘ５０ｍｌ）、さらなる精製なしで次の段階において用いた。収量：６５ｇ（純度８５％）。
【実施例１０３】
【０４４４】
中間体Ｉ−１０５
【０４４５】
【化１４５】
2013523695.tif 000147
【０４４６】
ＦＤＰＰ（１１３ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（１．２４モル）を３０℃においてＴＨＦ（７リットル）中に溶解した。ＴＨＦ（７リットル）中の中間体Ｉ−１０４（１０３ミリモル）を３０℃で滴下した。混合物を３０℃で終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２リットル）中に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ５００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：３次いで１００：７ｖ／ｖ）。純粋な画分を集め、濃縮乾固した。得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。収量：４６ｇ（２段階に関する全体的な収率７９％）。
【実施例１０４】
【０４４７】
中間体Ｉ−１０６
【０４４８】
【化１４６】
2013523695.tif 000148
【０４４９】
中間体Ｉ−１０６は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１６及びＩ−２９を用いて得られた。
【実施例１０５】
【０４５０】
中間体Ｉ−１０７
【０４５１】
【化１４７】
2013523695.tif 000149
【０４５２】
中間体Ｉ−１０７は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１６及びＩ−３７を用いて得られた。
【実施例１０６】
【０４５３】
中間体Ｉ−１０８
【０４５４】
【化１４８】
2013523695.tif 000150
【０４５５】
中間体Ｉ−１０８は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１６及びＩ−３１を用いて得られた。
【実施例１０７】
【０４５６】
中間体Ｉ−１０９
【０４５７】
【化１４９】
2013523695.tif 000151
【０４５８】
中間体Ｉ−１０９は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１６及びＩ−３０を用いて得られた。
【実施例１０８】
【０４５９】
中間体Ｉ−１１０
【０４６０】
【化１５０】
2013523695.tif 000152
【０４６１】
中間体Ｉ−１１０は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２３及びＩ−２７を用いて得られた。
【実施例１０９】
【０４６２】
中間体Ｉ−１１１
【０４６３】
【化１５１】
2013523695.tif 000153
【０４６４】
中間体Ｉ−１１１は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１８及びＩ−２７を用いて得られた。
【実施例１１０】
【０４６５】
中間体Ｉ−１１２
【０４６６】
【化１５２】
2013523695.tif 000154
【０４６７】
中間体Ｉ−１１２は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１７及びＩ−２７を用いて得られた。
【実施例１１１】
【０４６８】
中間体Ｉ−１１３
【０４６９】
【化１５３】
2013523695.tif 000155
【０４７０】
中間体Ｉ−１０６（０．４４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（７ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨ（６０％；０．６６ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．６６ミリモル）を滴下し、混合物を１５℃で４０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングし、真空下で溶媒を除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄した。収量：０．２ｇ（純度８９％，収率８８％）。
【実施例１１２】
【０４７１】
中間体Ｉ−１１４
【０４７２】
【化１５４】
2013523695.tif 000156
【０４７３】
中間体Ｉ−１１４は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１０５を用いて得られた。
【実施例１１３】
【０４７４】
中間体Ｉ−１１５
【０４７５】
【化１５５】
2013523695.tif 000157
【０４７６】
中間体Ｉ−１１５は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１０９を用いて得られた。
【実施例１１４】
【０４７７】
中間体Ｉ−１１６
【０４７８】
【化１５６】
2013523695.tif 000158
【０４７９】
中間体Ｉ−１１６は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１０９及びヨードエタンを用いて得られた。
【実施例１１５】
【０４８０】
中間体Ｉ−１１７
【０４８１】
【化１５７】
2013523695.tif 000159
【０４８２】
中間体Ｉ−１１７は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１０７を用いて得られた。
【実施例１１６】
【０４８３】
中間体Ｉ−１１８
【０４８４】
【化１５８】
2013523695.tif 000160
【０４８５】
中間体Ｉ−１１８は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１１２を用いて得られた。
【実施例１１７】
【０４８６】
中間体Ｉ−１１９
【０４８７】
【化１５９】
2013523695.tif 000161
【０４８８】
中間体Ｉ−１１９は、実施例１０１−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−２４及びＩ−２７を用いて得られた。
【実施例１１８】
【０４８９】
中間体Ｉ−１２０
【０４９０】
【化１６０】
2013523695.tif 000162
【０４９１】
中間体Ｉ−１２０は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１１９を用いて得られた。
【実施例１１９】
【０４９２】
中間体Ｉ−１２１
【０４９３】
【化１６１】
2013523695.tif 000163
【０４９４】
中間体Ｉ−１２１は、実施例１１１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１１０を用いて得られた。
【実施例１２０】
【０４９５】
中間体Ｉ−１２２
【０４９６】
【化１６２】
2013523695.tif 000164
【０４９７】
中間体Ｉ−９５（２．２ミリモル）を２−プロパノール（３０ｍｌ）中に溶解した。３−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ミリモル）及び酢酸（１１ミリモル）を加えた。混合物を４時間還流させ、０℃に冷却した。メタノール（３０ｍｌ）を加え、次いでＮａＢＨ４（２２ミリモル）を０℃で加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。真空下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含有する１５：８５から４５：５５）により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去し、ＮａＨＣＯ３を用いて水溶液をｐＨ８に塩基性化した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）を加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。収量：１．１ｇ（純度９５％，収率８１％）。
【実施例１２１】
【０４９８】
中間体Ｉ−１２３
【０４９９】
【化１６３】
2013523695.tif 000165
【０５００】
メタノール（１１ｍｌ）及びＴＨＦ（１１ｍｌ）中の中間体Ｉ−１２２（１．８ミリモル）の溶液に、２０℃において水（１１ｍｌ）中のＬｉＯＨ水和物（９．０ミリモル）を加えた。混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。次いで水（１５ｍｌ）を加え、水層をジエチルエーテルにより抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。０℃において１Ｍ  ＨＣｌを用いて水性部分をｐＨ７に酸性化し、酢酸エチルで抽出して不純物を除去した。次いで０℃において１Ｍ  ＨＣｌを用いて水性部分をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、酸を淡黄色の粉末として与えた。収量：１ｇ（純度９５％，収率９４％）。
【実施例１２２】
【０５０１】
中間体Ｉ−１２４
【０５０２】
【化１６４】
2013523695.tif 000166
【０５０３】
中間体Ｉ−１２４は、実施例９７−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１２３を用いて得られた。
【実施例１２３】
【０５０４】
中間体Ｉ−１２５
【０５０５】
【化１６５】
2013523695.tif 000167
【０５０６】
中間体Ｉ−１２５は、実施例１２０−１２１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９５及びＩ−６２を用いて得られた。
【実施例１２４】
【０５０７】
中間体Ｉ−１２６
【０５０８】
【化１６６】
2013523695.tif 000168
【０５０９】
中間体Ｉ−１２６は、実施例９７−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１２５を用いて得られた。
【実施例１２５】
【０５１０】
中間体Ｉ−１２７
【０５１１】
【化１６７】
2013523695.tif 000169
【０５１２】
中間体Ｉ−１２７は、実施例１２０−１２１及び実施例９７−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９５及び６−オキソヘキシルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて得られた。
【実施例１２６】
【０５１３】
中間体Ｉ−１２８
【０５１４】
【化１６８】
2013523695.tif 000170
【０５１５】
中間体Ｉ−１２８は、実施例１２０−１２１及び実施例９７−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９５及びＩ−６７を用いて得られた。
【実施例１２７】
【０５１６】
中間体Ｉ−１２９
【０５１７】
【化１６９】
2013523695.tif 000171
【０５１８】
中間体Ｉ−１２９は、実施例１２０に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９５及びＩ−６３を用いて得られた。
【実施例１２８】
【０５１９】
中間体Ｉ−１３０
【０５２０】
【化１７０】
2013523695.tif 000172
【０５２１】
乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の中間体Ｉ−１２９（０．６９ミリモル）の溶液に、０℃においてＮａＨ（６０％；０．６９ミリモル）を一度に加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物に、０℃においてヨードメタン（１．６ミリモル）を滴下した。反応混合物が２０℃に温まるのを許し、１．５時間撹拌した。反応混合物に、０℃において追加のＮａＨ（６０％；０．３０ミリモル）を加え、次いで混合物を５分間撹拌した。０℃においてヨードメタンの別のバッチ（１．５ミリモル）を滴下し、反応混合物を２０℃でさらに０．５時間撹拌した。液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ／ＭＳ）により、加水分解された生成物が見出された。反応混合物に水（８ｍｌ）を加え、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８ｍｌ）を加えた。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌの使用によりｐＨ７に酸性化し、次いで酢酸エチル（８ｍｌ）により抽出して不純物を除去した。次いで水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌの使用によりｐＨ２に酸性化し、酢酸エチルにより抽出した（３ｘ８ｍｌ）。合わせた有機層を飽和ブライン（１５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶媒を濾過し、真空下で濃縮した。残留物を調製的ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ２００ｘ２５ｍｍ，０．００５ｍｍ，溶離剤  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ  ６８％から８８％，０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。水性部分をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機層を濾過し、真空下で濃縮した。収量：３００ｍｇ（純度９８％，収率５４％）。
【実施例１２９】
【０５２２】
中間体Ｉ−１３１
【０５２３】
【化１７１】
2013523695.tif 000173
【０５２４】
中間体Ｉ−１３１は、実施例９７−９８に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１３０を用いて得られた。
【実施例１３０】
【０５２５】
中間体Ｉ−１３２及びＩ−１３３
【０５２６】
【化１７２】
2013523695.tif 000174
【０５２７】
中間体Ｉ−７２（７．１ミリモル）、ピペラジン（１４１ミリモル）及び４Åモレキュラーシーブ（３．８ｇ）をＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）中に懸濁させた。混合物を１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷ました後、モレキュラーシーブを濾過した。得られる濾液に水（５０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）を加えた。沈殿が生成し、それを濾過により集め、構造はＩ−１３３のものであることが見出された；１．１ｇ（純度９０％）。
【０５２８】
濾液から有機層を分離し、得られる水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２ｘ１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。ＬＣ／ＭＳは２つの生成物、中間体Ｉ−１３２及びＩ−１３３の１：２の比率における混合物を示し、３ｇのこの混合物の量となった。
【実施例１３１】
【０５２９】
中間体Ｉ−１３４
【０５３０】
【化１７３】
2013523695.tif 000175
【０５３１】
中間体Ｉ−１３２及びＩ−１３３の混合物（比率  １：２，３ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（１．１ｇ）を０℃で加えた。混合物を１５℃で１時間
撹拌した。次いでＢｏｃ２Ｏの別のバッチ（１．１ｇ）を加えた。混合物を１０℃で終夜撹拌し、その後Ｂｏｃ２Ｏのさらに別のバッチ（３．３ｇ）を加えた。混合物を１５℃でさらに３時間撹拌した。真空下で溶媒を除去した。ＳｉＯ２フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９０：１０）。収量：２．１ｇ（純度８０％；収率６０％）。
【実施例１３２】
【０５３２】
中間体Ｉ−１３５
【０５３３】
【化１７４】
2013523695.tif 000176
【０５３４】
中間体Ｉ−１３４（３．０ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。ヨードメタン（１５ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１５ミリモル）を加えた。混合物を１０℃で終夜撹拌した。水（２０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量：１．７ｇ（純度８５％）。
【実施例１３３】
【０５３５】
中間体Ｉ−１３６
【０５３６】
【化１７５】
2013523695.tif 000177
【０５３７】
中間体Ｉ−１３６は、実施例７４に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１３５を用いて得られた（ＨＣｌ塩として）。
【実施例１３４】
【０５３８】
中間体Ｉ−１３７
【０５３９】
【化１７６】
2013523695.tif 000178
【０５４０】
中間体Ｉ−１３７は、実施例１３１に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１３６を用いて得られた。反応はトリエチルアミン（３当量）の存在を必要とした。
【実施例１３５】
【０５４１】
中間体Ｉ−１３８
【０５４２】
【化１７７】
2013523695.tif 000179
【０５４３】
中間体Ｉ−１３７（０．７７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）中に溶解した。４−ブロモブタン酸メチル（０．９２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（１．５４ミリモル）を加えた。混合物を１０℃で終夜撹拌した。水（１０ｍｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。ＳｉＯ２フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９０：１０）。収量：０．４５ｇ（純度９０％，収率８５％）。
【実施例１３６】
【０５４４】
中間体Ｉ−１３９
【０５４５】
【化１７８】
2013523695.tif 000180
【０５４６】
中間体Ｉ−１３８（０．６６ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＯＨの水溶液（１．３ミリモル；５ｍｌ）を加えた。混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍｌ）で抽出した。飽和クエン酸水溶液により水層をｐＨ３−４に調整し、得られる混合物を酢酸エチルにより抽出した（２ｘ２０ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量：０．４９ｇ（粗，純度８８％）。
【実施例１３７】
【０５４７】
中間体Ｉ−１４０
【０５４８】
【化１７９】
2013523695.tif 000181
【０５４９】
中間体Ｉ−１４０は、実施例７４及び実施例１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１３９を用いて得られた。
【実施例１３８】
【０５５０】
中間体Ｉ−１４１
【０５５１】
【化１８０】
2013523695.tif 000182
【０５５２】
中間体Ｉ−１４１は、実施例１３５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１３７及び５−ブロモペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて得られた。
【実施例１３９】
【０５５３】
中間体Ｉ−１４２
【０５５４】
【化１８１】
2013523695.tif 000183
【０５５５】
中間体Ｉ−１４２は、実施例１０２−１０３に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１４１を用いて得られた。
【実施例１４０】
【０５５６】
中間体Ｉ−１４４
【０５５７】
【化１８２】
2013523695.tif 000184
【０５５８】
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の三環式アミンＩ−１４３（１２ミリモル）の溶液に、０℃で
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ；１６ミリモル）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、次いで中間体Ｉ−４１（１５ミリモル）で一度に処理した。混合物が２０℃に温まるのを許し、終夜撹拌した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解し、溶液を１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８；溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含有する１５：８５から４５：５５）により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水溶液をｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量：２．２７ｇ（収率３５％）。
【実施例１４１】
【０５５９】
中間体Ｉ−１４５
【０５６０】
【化１８３】
2013523695.tif 000185
【０５６１】
中間体Ｉ−１４５は、実施例１２０に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１４４及び６−ヒドロキシヘキサナールを用いて得られた。
【実施例１４２】
【０５６２】
中間体Ｉ−１４６
【０５６３】
【化１８４】
2013523695.tif 000186
【０５６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体Ｉ−１４５（１．４ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ；１４ミリモル）及びイミダゾール（２０ミリモル）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９０：１０）、純粋な中間体Ｉ−１４６を与えた。収量：１．１ｇ（収率８０％）。
【実施例１４３】
【０５６５】
中間体Ｉ−１４７
【０５６６】
【化１８５】
2013523695.tif 000187
【０５６７】
中間体Ｉ−１４６（１．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解した。０℃においてＮａＨ（６０％；２．３ミリモル）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２．３ミリモル）を滴下し、混合物を１５℃で４０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて混合物をクエンチングし、真空下で溶媒を除去した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製し（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９０：１０）、純粋な中間体Ｉ−１４７を与えた。収量：０．６ｇ（収率８０％）。
【実施例１４４】
【０５６８】
中間体Ｉ−１４８
【０５６９】
【化１８６】
2013523695.tif 000188
【０５７０】
中間体Ｉ−１４８は、実施例７４に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１４７を用いて得られた。
【実施例１４５】
【０５７１】
中間体Ｉ−１４９
【０５７２】
【化１８７】
2013523695.tif 000189
【０５７３】
中間体Ｉ−１４９は、実施例７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１４８を用いて得られた。
【実施例１４６】
【０５７４】
中間体Ｉ−１５０
【０５７５】
【化１８８】
2013523695.tif 000190
【０５７６】
中間体Ｉ−１５０は、実施例７２に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−７２及び１，２，５−チアジアゾリジン，１，１−ジオキシドを用いて得られた。
【実施例１４７】
【０５７７】
中間体Ｉ−１５１
【０５７８】
【化１８９】
2013523695.tif 000191
【０５７９】
中間体Ｉ−１５０（１．４ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解した。ＮａＨ（６
０％；２．８ミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌した。酢酸４−ブロモブチル（２．１ミリモル）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ及び酢酸エチルを加えた。有機層をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物を石油エーテルで洗浄した。収量  １．１ｇ（純度７０％）。
【実施例１４８】
【０５８０】
中間体Ｉ−１５２
【０５８１】
【化１９０】
2013523695.tif 000192
【０５８２】
中間体Ｉ−１５２は、実施例８０及び実施例７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１５１を用いて得られた。
【実施例１４９】
【０５８３】
中間体Ｉ−１５３
【０５８４】
【化１９１】
2013523695.tif 000193
【０５８５】
中間体Ｉ−１５３は、実施例１４７、実施例８０及び実施例７４−７５に記載されたと類似の方法に従い、酢酸５−ブロモペンチル及び中間体Ｉ−１５０を用いて得られた。
【実施例１５０】
【０５８６】
中間体Ｉ−１５４
【０５８７】
【化１９２】
2013523695.tif 000194
【０５８８】
中間体Ｉ−１５４は、実施例９５に記載されたと類似の方法に従い、中間体Ｉ−９６及びＩ−４５を用いて得られた。
【実施例１５１】
【０５８９】
中間体Ｉ−１５５
【０５９０】
【化１９３】
2013523695.tif 000195
【０５９１】
中間体Ｉ−１５４（１６．６ミリモル）及びＮａＢＨ４（１６６ミリモル）をＴＨＦ（２２５ｍｌ）中に懸濁させた。得られる混合物を６５℃で１５分間撹拌した。０．５時間の間にメタノール（９０ｍｌ）を滴下した。６５℃における撹拌を終夜保持した。反応物を１５℃に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチングした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ２００ｍｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＳｉＯ２フラッシュカラムにより精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から９０：１０）。収量：５．５ｇ（純度９０％；収率５７％）。
【実施例１５２】
【０５９２】
中間体Ｉ−１５６
【０５９３】
【化１９４】
2013523695.tif 000196
【０５９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｌ）中の中間体Ｉ−１５５（６．９ミリモル）及びトリエチルアミン（２１ミリモル）を０℃に冷却した。０℃においてパラトルエンスルホニルクロリド（７．６ミリモル）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。次いでパラトルエンスルホニルクロリドの別のバッチ（０．１３ｇ）を０℃で加えた。混合物を２０℃で終夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含有する１５：８５から４５：５５）により精製した。純粋な画分を集め、揮発性物質を真空下で除去した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により水溶液をｐＨ７−８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量：１．３６ｇ（純度９８％；収率３３％）。
【実施例１５３】
【０５９５】
中間体Ｉ−１５７
【０５９６】
【化１９５】
2013523695.tif 000197
【０５９７】
中間体Ｉ−１５６（２．０ミリモル）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ；２５ｍｌ）中に溶解した。０℃においてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１ミリモル）を分けて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和クエン酸水溶液（２５ｍｌ）中に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。ＳｉＯ２フラッシュカラムを用いて残留物を精製した（勾配溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール  １００：０から１０：１）。得られる化合物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含有する１５：８５から４５：５５）によりさらに精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性物質を除去した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて水溶液をｐＨ７−８に塩基性化し、それをＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。収量：０．１７ｇ（純度９５％；収率１５％）。
【実施例１５４】
【０５９８】
中間体Ｉ−１５８
【０５９９】
【化１９６】
2013523695.tif 000198
【０６００】
中間体Ｉ−１５８は、実施例７１及び７２に記載されたと類似の方法に従い、実施例１、実施例４１及び実施例５２で得られる生成物を用いて得られた。
【実施例１５５】
【０６０１】
中間体Ｉ−１５９
【０６０２】
【化１９７】
2013523695.tif 000199
【０６０３】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間体Ｉ−１５８（１．４ミリモル）及び１，３−ビス−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２−イミダゾリジニリデン）（ジクロロフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（０．１４ミリモル）を２．５時間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：１から１：１００）。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させて、異性体の混合物として７００ｍｇを得た。混合物をＳＦＣ分離により精製した（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ，５μｍ，Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：イソプロパノール，５０ｍｌ／分においてＡ／Ｂ  ７５：２５）。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮して４００ｍｇの異性体混合物を与え（収率５７％）、それはＳＦＣ分析により存在する２つのピークを含有した。この混合物をさらにＳＦＣ分離により精製した（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ，５μｍ，Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０ｘ２０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：イソプロパノール，４０ｍｌ／分においてＡ／Ｂ  ７０：３０）。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮した。収量：０．１０ｇ。
【実施例１５６】
【０６０４】
中間体Ｉ−１６０
【０６０５】
【化１９８】
2013523695.tif 000200
【０６０６】
中間体Ｉ−１６０は、実施例７１及び７２に記載されたと類似の方法に従い、実施例１、実施例４１及び実施例５３で得られる生成物を用いて得られた。
【実施例１５７】
【０６０７】
中間体Ｉ−１６１（Ｚ−異性体）及び中間体Ｉ−１６２（Ｅ−異性体）
【０６０８】
【化１９９】
2013523695.tif 000201
【０６０９】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の中間体Ｉ−１６０（１．７ミリモル）及びＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂ’ｓ第２世代触媒である１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（０．１７ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下で２．５時間撹拌し、還流させた。混合物を蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製した（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル  １００：１から１：１００）。純粋な画分を集め、有機溶媒を蒸発させて、異性体の混合物として０．８ｇを得た。この混合物をＳＦＣ分離により精製した（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ，５μｍ，Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ  ２５０ｘ３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：メタノール，４０ｍｌ／分においてＡ／Ｂ  ６０：４０）。純粋な画分を集め、真空下で溶媒を濃縮して中間体Ｉ−１６１（０．４ｇ）及び中間体Ｉ−１６２（０．１ｇ）を得た。
【実施例１５８】
【０６１０】
化合物１（脱保護法Ａ）
【０６１１】
【化２００】
2013523695.tif 000202
【０６１２】
ＤＭＦ（２５０ｍｌ）中の中間体Ｉ−７６（４５．７ミリモル）及びＬｉＣｌ（４５７ミリモル）を１４０℃で３時間撹拌した。水を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ５００ｍｌ）、１０％クエン酸（５００ｍｌ）及びブライン（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）を用いて残留物を磨砕した。沈殿を濾過により集め、次いで環流ＣＨ３ＣＮ（１２０ｍｌ）中に溶解した。混合物がゆっくり２０℃に冷めるのを許した。固体を濾過し、４５℃において高真空下で２時間乾燥した。次いで固体をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中に懸濁させ、３０分間環流させ、次いで０℃で１５分間撹拌した。混合物を濾過した。沈殿を真空炉中で４５℃において終夜乾燥した。得られる生成物をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）中に懸濁させ、次いで混合物を２０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過した。集めた沈殿を高真空下で２０℃において１時間乾燥した。
収量：１０ｇの化合物１（収率４１％）。
ｅ．ｅ．：１００％
ＣＨＮ一水和物（理論量に基づく％）：Ｃ，５２．２６（９９．０２％）；Ｈ，５．４８（９７．２３％）；Ｎ，１２．７０（９９．２１％）。
旋光度：α（５８９ｎｍ，２０℃）＝−６４．９３（溶媒：ＣＨ２Ｃｌ２，ｃ＝５．０６ｍｇ／ｍｌ）
【実施例１５９】
【０６１３】
化合物２ａ及び２ｂ（安定な回転異性体）
【０６１４】
【化２０１】
2013523695.tif 000203
【０６１５】
化合物２ａ及び２ｂは、化合物１に関して記載したと類似の方法に従い、中間体Ｉ−１５３を用いて得られた。分析的超臨界流体クロマトグラフィーは２つのベースライン分離ピーク（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ  ｐｅａｋｓ）を明らかにし、それを、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ；カラム：ＡＤ  ２５０ｘ２０ｍｍ，２０μｍ，移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２，Ｂ：プロパン−２−オール，８０ｍｌ／分においてＡ／Ｂ  ４５：５５，波長：２２０ｎｍ）を用いて調製的に分離した。
収量  速く移動する異性体として２０ｍｇの化合物２ａ；
ＳＦＣ：純度９９％
収量  遅く移動する異性体として３０ｍｇの化合物２ｂ；
ＳＦＣ：純度９６．６％
【実施例１６０】
【０６１６】
化合物３（脱保護法Ｂ）
【０６１７】
【化２０２】
2013523695.tif 000204
【０６１８】
中間体Ｉ−１０５（９０ミリモル）及びＮａＩ（１７４ミリモル）を、３０℃においてＣＨ３ＣＮ（７６０ｍｌ）及びトルエン（７６０ｍｌ）の混合物中に溶解した。０℃においてテトラクロロシラン（１７４ミリモル）を滴下した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を氷中に注いだ。ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍｌ）及び水（１５００ｍｌ）を加えた。有機層を集め、１０％ＮａＨＣＯ３，１０％クエン酸、１０％Ｎａ２ＳＯ３、２Ｎ  ＨＣｌ、次いでブラインにより洗浄した。得られる有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去した。得られる残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びメタノールで洗浄した。得られる粗生成物を、次いでＣＨ３ＣＮから再結晶した（ＣＨ３ＣＮの３００ｍｌ当たりに３０ｇの生成物）。
収量：１８ｇの化合物３（収率，４０％）。
ＳＦＣ−ＭＳによる％ｅｅ：９９．９９％
ＣＨＮ（理論量に基づく％：Ｃ，６０．４９（１００．２％）．Ｈ，５．５２５（９７．４％）．Ｎ，１４．４４（１０２．６％）。
旋光度：  （５８９ｎｍ，２０℃）：５３．０５（ｃ＝９．６１ｍｇ／ｍｌ，ＣＨ２Ｃｌ２）
【実施例１６１】
【０６１９】
化合物４（脱保護法Ｃ）
【０６２０】
【化２０３】
2013523695.tif 000205
【０６２１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）中の中間体Ｉ−１０７（０．５６ミリモル）の溶液に、−７８℃でＢＢｒ３（５．６ミリモル，ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液として）を滴下した。混合物が１５℃に温まるのを許し、それを０．５時間撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８，溶離剤：メタノール／Ｈ２Ｏ  緩衝剤として０．１％ＴＦＡを含有する１５：８５から４５：５５）により精製した。純粋な画分を集め、真空下で揮発性成分を除去し、ＮａＨＣＯ３を用いて水溶液をｐＨ８に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。真空下で溶媒を除去した。
収量：４５ｍｇの化合物４（純度９９％；収率２０％）
ＳＦＣ−ＭＳによるｅｅ：１００％
【実施例１６２】
【０６２２】
参照化合物５２ｒ，５３ｒ及び５４ｒ
【０６２３】
【化２０４】
2013523695.tif 000206
【０６２４】
ＭＫ−２０４８としても既知の化合物５２ｒは、Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．，Ｊ．Ｓ．Ｗａｉ，ｅｔ  ａｌ．（２００７；Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＭＫ−２０４８：ｓｔａｂｌｅ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｃｏｎｆｅｒ  ｕｎｉｑｕｅ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｏ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ  ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｅ  ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  ｓｔｒａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．４ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＡＩＤＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＩＡＳ）  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｓｙｄｎｅｙ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）に記載されている。
【０６２５】
【化２０５】
2013523695.tif 000207
【０６２６】
化合物５３ｒは、国際公開第２００５１１０４１４号パンフレットに記載されている（実施例番号１５９−Ａ）。
【０６２７】
【化２０６】
2013523695.tif 000208
【０６２８】
化合物５４ｒは、Ｗａｉ，Ｊ．Ｓ．，Ｔ．Ｅ．Ｆｉｓｈｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００７；Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＩＶ−１  Ｉｎｔｅｇｒａｓｅ  Ｓｔｒａｎｄ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ．ＣＲＯＩ，Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）に記載されている。
【０６２９】
【表１−１】
2013523695.tif 000209
【０６３０】
【表１−２】
2013523695.tif 000210
【０６３１】
【表１−３】
2013523695.tif 000211
【０６３２】
【表１−４】
2013523695.tif 000212
【０６３３】
【表１−５】
2013523695.tif 000213
【０６３４】
【表１−６】
2013523695.tif 000214
【０６３５】
【表１−７】
2013523695.tif 000215
【実施例１６３】
【０６３６】
ＬＣ／ＭＳ分析
Ｍ１及びＭ２に関する一般的な方法
ＨＰＬＣ測定は、ポンプ、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）（用いられる波長  ２２０ｎｍ）、カラムヒーター及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いて行われた。カラムからの流れは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤシリーズＧ１９４６Ｃ及びＧ１９５６Ａに分けられた。ＭＳ検出器は、ＡＰＩ−ＥＳ（大気圧エレクトロスプレーイオン化）を用いて形成された。質量スペクトルは１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は、正のイオン化モードの場合に２５００Ｖであり、負のイオン化モードの場合に３０００Ｖであった。フラグメンテーション電圧は５０Ｖであった。乾燥ガス温度は１０リットル／分の流量において３５０℃に保たれた。
【０６３７】
方法（Ｍ１）
一般的な方法に加え、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で、０．８ｍｌ／分の流量を用いて逆−相ＨＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）を用い
た。最初に１００％Ａを１分間保持した。次いで勾配を適用し、４分内に４０％Ａ及び６０％Ｂとし、２．５分間保持した。典型的な２μｌの注入体積を用いた。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０６３８】
方法（Ｍ２）
一般的な方法に加え、ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ，５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラム上で、０．８ｍｌ／分の流量を用いて逆−相ＨＰＬＣを行った。２つの移動相（移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に９０％Ａ及び１０％Ｂを０．８分間保持した。次いで勾配を適用して３．７分内に２０％Ａ及び８０％Ｂとし、３分間保持した。典型的な２μｌの注入体積を用いた。オーブン温度は５０℃であった。（ＭＳ極性：正）
【０６３９】
方法（Ｍ３）
ＬＣ測定は、バイナリーポンプ、サンプルオルガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオード−アレー検出器（ＤＡＤ）及び下記のそれぞれの方法において特定されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行なわれた。カラムからの流れはＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒内に１００から１０００まで走査することにより、質量スペクトルを取得した。毛管針電圧は３．５ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行なった。架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）
Ｃ１８カラム（１．７μｍ，２．１ｘ５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）上で、０．８ｍｌ／分の流量を用い、逆−相ＵＰＬＣを行なった。２つの移動相（Ｈ２Ｏ中の２５ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を用い、１．３分内に９５％Ａ及び５％Ｂから５％Ａ及び９５％Ｂにし、０．３分間保持する勾配条件を実施した。０．５μｌの注入容積を用いた。
【０６４０】
コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖであり、負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【実施例１６４】
【０６４１】
融点の決定
ＤＳＣ
複数の化合物に関し、ＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて融点を決定した。３０℃／分の温度勾配を用いて融点を測定した。最高温度は４００℃であった。
【０６４２】
ＷＲＳ−２Ａ
複数の化合物に関し、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄから購入したＷＲＳ−２Ａ融点装置を用いて融点を決定した。０．２−５．０℃／分の直線状加熱速度を用いて融点を測定した。報告される値は融解範囲である。最高温度は３００℃であった。
【０６４３】
【表２】
2013523695.tif 000216
【実施例１６５】
【０６４４】
ＮＭＲスペクトルの決定
１ＨスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ（６００ＭＨｚ）又はＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ（４００ＭＨｚ）分光計上で記録された。
【０６４５】
【表３−１】
2013523695.tif 000217
【０６４６】
【表３−２】
2013523695.tif 000218
【０６４７】
【表３−３】
2013523695.tif 000219
【０６４８】
【表３−４】
2013523695.tif 000220
【０６４９】
【表３−５】
2013523695.tif 000221
【０６５０】
【表３−６】
2013523695.tif 000222
【０６５１】
【表３−７】
2013523695.tif 000223
【０６５２】
【表３−８】
2013523695.tif 000224
【０６５３】
Ｂ．式Ｉの化合物の生物学的活性
【実施例１６６】
【０６５４】
ＨＩＶ複製野生型、Ｑ１４８Ｒ突然変異株、Ｎ１５５Ｈ突然変異株及びＧ１４０Ｓ−Ｑ１４８Ｈ突然変異株への阻害活性の決定
ＥＧＦＰの発現及び続く永久的にトランスフェクションされた細胞の選択のためのプロモーターとしてのＨＩＶ  ＬＴＲのためのコード配列を包含する選択可能構築物を用いてＭＴ４細胞をトランスフェクションすることにより、ＭＴ４−ＬＴＲ−増強緑色蛍光タンパク質（ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｇｒｅｅｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＥＧＦＰ）細胞を得た。ＣＭＶ−ＥＧＦＰリポーター遺伝子を用いる永久的に形質転換されたＭＴ４細胞に関する選択により、ＭＴ４−サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）−ＥＧＦＰ細胞を得た。１０％熱−不活化胎児ウシ血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１％ＮａＨＣＯ３及び抗生物質（０．０２％ゲンタマイシン及び０．８％Ｇ４１８）が補足されたＲＰＭＩ  １６４０培地中に細胞系を保持し、５％ＣＯ２雰囲気を有する加湿インキュベーター中で３７℃においてインキュベーションした。
【０６５５】
Ｎ１５５Ｈ及びＱ１４８Ｒ突然変異インテグラーゼコード配列を、ＱｕｉｋＣｈａｎｇｅ特定部位の突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）及びＨＰＬＣ−精製プライマー（Ｇｅｎｓｅｔ  Ｏｌｉｇｏｓ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）を用いることにより、ＨＩＶ−１クローンＨＸＢ２Ｄ  ＩＮコード配列を含有するｐＵＣ１９−５’ＨＸＢ２Ｄベクター（ｐＨＸＢ２Ｄ中のＸｂａＩ−ＳａｌＩフラグメント）において構築した。改変されたプラスミド配列を、ジデオキシリボース配列決定により確かめた。特定部位の突然変異（ＳＤＭ）ウイルス株の形成のために、トランスフェクションの前日にＭＴ４細胞をｍｌ当たり２５０，０００個の細胞の密度で継代培養した。細胞を
ペレット化し、ｍｌ当たり３．１ｘ１０６個の濃度でホスフェート−緩衝食塩水中に再懸濁させた。各トランスフェクションのために０．８−ｍｌ分（ｍｌ当たり２．５ｘ１０６個の細胞）を用いた。０．４−ｃｍの電極キュベット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を有するＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｇｅｎｅ  Ｐｕｌｓｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いてトランスフェクションを行った。２５０μＦ及び３００Ｖにおいて１０μｇのＳａｌＩ−線状化（ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ）ｐＵＣ１９−３’ＨＸＢ２Ｄ（ｐＨＸＢ２ＤのＳａｌＩ−ＸｂａＩフラグメント）及び５μｇのＳａｌＩ−消化ＳＤＭを用いて細胞をエレクトロポレーションし、続いて室温で３０分間インキュベーションした。次いで１０ｍｌの新しい培地をトランスフェクションされた細胞の懸濁液に加え、５％ＣＯ２を有する加湿雰囲気中で３７℃においてインキュベーションを行った。細胞変性効果（ＣＰＥ）の出現に関して細胞培養を監視した。ウイルス突破（完全なＣＰＥ）において、培養上澄み液を遠心により収穫し（典型的にはトランスフェクションから８〜１０日後）、続く薬剤感受性決定のために−８０℃において保存した。
【０６５６】
細胞に基づくＨＩＶ−１複製アッセイにおいて、種々の化合物の阻害性抗ウイルス活性を決定した。阻害剤の存在下又は不在下でＭＴ４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞（ｍｌ当たり１５０，０００個の細胞）をＨＩＶ−１（ＩＩＩＢ又はＳＤＭ株Ｑ１４８Ｒ、Ｎ１５５Ｈ又はＧ１４０Ｓ−Ｑ１４８Ｈ；０．００２５の感染多重度［ＭＯＩ］）に感染させた。３日間のインキュベーションの後、ＥＧＦＰ蛍光の測定によりＨＩＶ複製の阻害を定量し、細胞培養中におけるＨＩＶ−１複製の５０％阻害に必要な化合物の濃度（ＥＣ５０）として表わした。種々の化合物の抗ウイルス活性は表４に報告され、野生型ＨＩＶの阻害に関するＥＣ５０（ＩＩＩＢ  ＥＣ５０）として、ならびに野生型ＨＩＶに対する活性と比較される突然変異株（ＦＣ−Ｑ１４８Ｒ、ＦＣ−Ｎ１５５Ｈ、ＦＣ−Ｇ１４０Ｓ−Ｑ１４８Ｈ）に対する活性における倍変化（ｆｏｌｄ  ｃｈａｎｇｅ）として表わされる。
【実施例１６７】
【０６５７】
ヒト血清の存在下におけるＨＩＶ１野生型の複製への阻害活性の決定
５０％ヒト血清の存在下における抗ウイルスアッセイのために、ＲＰＭＩ１６４０培地中でＭＴ−４−ＬＴＲ−ＥＧＦＰ細胞を細胞当たり０．００１〜０．０１ＣＣＩＤ５０のＭＯＩにおいてＨＩＶ−１  ＬＡＩ（ＩＩＩＢ）に感染させた。１時間のインキュベーションに続き、細胞を洗浄し、１０％胎児ウシ血清又は５０％ヒト血清の存在下で試験化合物の連続希釈液を含有する９６−ウェルプレート中にプレート化した。４日のインキュベーションの後、レサズリンを用いる細胞生存率アッセイ（Ｆｉｅｌｄｓ，Ｒ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍ．Ｖ．Ｌａｎｃａｓｔｅｒ（１９９３）  Ａｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌａｂ．１１：４８−５０により記載された通り）により、５０％ヒト血清の存在下におけるＥＣ５０（ＥＣ５０／ＨＳ）を決定した。
【０６５８】
【表４−１】
2013523695.tif 000225
【０６５９】
【表４−２】
2013523695.tif 000226
【実施例１６８】
【０６６０】
ラットにおける薬物動態学的評価
ラットにおける薬物動態学的性質の決定のために、各ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を１ｍｇ／ｍｌの公称濃度（ｎｏｍｉｎａｌ  ｃｅｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）でＰＥＧ４００／正常食塩水（７０：３０（ｖ／ｖ））中に溶解し、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（試験化合物当たりにｎ＝３）に２ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで、伏在静脈を介する静脈内ボーラスとして投与した（２ｍｌ／ｋｇ）。投薬から２４時間後までの連続した時点（ｓｅｒｉａｌ  ｔｉｍｅ  ｐｏｉｎｔｓ）で尾静脈から血液試料を集めた。遠心により血漿を得、分析の前に−２０℃で保存した。正のイオンモードでタンデム質量分析的検出（ＭＳ／ＭＳ）を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて分析を行った。各ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を、アセトニトリル及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する水の勾配を用いて逆−相カラムから溶離させた。分析の時点に血漿試料（５０μｌ）を解凍し、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する２００μｌのアセトニトリルを用いて脱プロトン化し、遠心した。上澄み液のアリコート（１００μｌ）を、２５％（ｖ／ｖ）のメタノール及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する２００μｌの水で希釈し、エレクトロスプレーインターフェイス（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）を介して直接質量分析計中に注入した。試料と同時にキャリブレーション標準及び精度管理試料（ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ）をラット血漿中で調製し、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤を含有する試料の前後に分析した。
【０６６１】
ＷｉｎＮｏｎＬｉｎソフトウェアを用いて血漿濃度−時間曲線の非−区分薬物動態学的分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を行い、血漿クリアランス（ＣＬｐ）、定常状態における分布容積（Ｖｓｓ）及び末端期排泄半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）（ｔ１／２）の評価（ｅｓｔｉｍａｔｅｓ）を与えた。
【０６６２】
【表５】
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【実施例１６９】
【０６６３】
ラット及びヒト肝細胞中における代謝安定性
試験管内代謝安定性における決定のために、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから及びヒト被験者（男性及び女性のプール）の低温保存された肝細胞を外部の供給者（Ｃｅｌｌｚ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｉｎｃ．，Ｐａｉｓｌｙ，ＵＫ）から得た。調べられる化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、この倍液を用いてラット及びヒト肝細胞培養物（ｍｌ当たり１０６個の細胞）を１μＭの最終的な濃度において加えた（ｓｐｉｋｅ）（ＤＭＳＯの最終的なパーセンテージは０．０２％（ｖ／ｖ）であった）。約３７℃において最高で６０分間、インキュベーションを行い、２体積のＤＭＳＯの添加により停止させた。次いで試料を遠心し、エレクトロスプレー質量分析的検出（ＭＳ／ＭＳ）を用いる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）を用いて上澄み液のアリコートを分析し、単一反応監視（ｓｉｎｇｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）（ＳＲＭ）ならびにアセトニトリル及び０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する水の勾配を用いる逆−相クロマトグラフィーにより、親化合物の消失を監視した。ピーク面積に基づいて、１５及び６０分のインキュベーション後に残る親化合物のパーセンテージを計算し、結果を時間ゼロの参照に対するパーセンテージターンオーバー（ＴＯ）として表わした。
【０６６４】
【表６】
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【国際調査報告】
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