(57)【要約】  本発明は、歯牙障害の予防または治療において薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用される一般式（Ｉ）［式中、Ｒは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、または（２ｎ）員環を一緒に形成しており；ｎは、２から８の整数である］によるシロキサンを含む医薬組成物に関する。2013531048.tif 000010
2013531048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
歯牙障害の予防または治療において薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用される一般式（Ｉ）
【化１】
2013531048.tif 000009
［式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、または（２ｎ）員環を一緒に形成しており；
ｎは、２から８の整数である］
によるシロキサンを含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒが、−ＣＨ３を意味し、Ｒ１およびＲ２が、（２ｎ）員環を一緒に形成しており、ｎが、３から６の整数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
シロキサンが、オクタメチルシクロテトラシロキサンである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
薬理学的に活性な成分の前、これと同時に、および／またはその後に投与される、請求項１から３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
薬理学的に活性な成分を一般式（Ｉ）によるシロキサンとの組合せにおいて含み、または前記薬理学的に活性な成分が第２の別個の医薬組成物中に含有される、請求項１から４のいずれか１項に記載に組成物。
【請求項６】
組成物および／または薬理学的に活性な成分の投与が、局所的におよび／または局部的に進行する、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
組成物の投与が、硬質組織中への薬理学的に活性な成分の浸透を改善する、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
薬理学的に活性な成分が、抗生物質である、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
抗生物質が、ギラーゼ阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
抗生物質が、フルオロキノロンである、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
抗生物質が、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシンおよび生理学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
一般式（Ｉ）によるシロキサンと薬理学的に活性な成分との相対モル比が、＞１：１である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
歯牙障害が、齲歯、カリエス、歯内障害および歯周障害からなる群から選択される、請求項１から１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）によるシロキサンを含む第１の医薬組成物、および請求項１または８から１２のいずれか１項に記載の薬理学的に活性な成分を含む第２の別個の医薬組成物を含むキット。
【請求項１５】
第２の医薬組成物が、ゲルである、請求項１４に記載のキット。
【請求項１６】
請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）によるシロキサンを、請求項１または８から１２のいずれか１項に記載の薬理学的に活性な成分との組合せにおいて含む医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯牙障害の予防または治療において薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用され、好ましくは、修復歯科学において使用される一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2013531048.tif 000003
［式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、または（２ｎ）員環を一緒に形成しており；
ｎは、２から８の整数である］
によるシロキサンを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
シロキサンは、従来技術から公知であり、化粧配合物、スキンケア、ヘアケア、オーラルケアおよびネイルケア製品、サンブロック、脱臭剤、制汗剤、液体救急絆創膏、リップスティックおよび他の装飾化粧品中の揮発性担体として広く使用されている。これらの化合物は、これらの比較的高い揮発性と組み合わさった皮膚上で快適感を示し、これらを化粧配合物に特に好適なものとすることが報告されている（例えば、ＷＯ２００３／０４２２２１参照）。ＷＯ２００７／０１３１７５は、ヘキサメチルシクロトリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサンおよびグリセリンを含む歯用ホワイトナーを開示している。
【０００４】
歯牙障害、例えば齲歯（カリエス）、歯内障害および歯周障害は、細菌により引き起こされることが多い。
【０００５】
齲歯（例えば、カリエス）は、口腔に特有の細菌により引き起こされる。口腔細菌は、食事性炭水化物を、歯のエナメル質（ｅｎａｍｅｌｕｍ）および象牙質（ｄｅｎｔｉｎｕｍ）を溶解し得る酸に変換する。エナメル質表面が破壊されると、細菌は歯髄の方向に、下層の象牙質中にさらに侵入し、象牙質円錐を軟化させる。象牙質は、そこを走る半径方向のチャネル（象牙細管）を有する。微生物およびこれらの毒素が象牙細管を通過するので、この状況が進展するにつれて部分的または完全な感染およびそのような訳で歯髄の炎症が生じることは公知である。カリエスが象牙層に広範囲に侵入し、または歯髄に到達すると、この状態は深在性カリエスと称される。
【０００６】
歯髄の治療に伴う特定の問題は、小さいリンパ供給、小さい側副循環を有する末端器官としてのこの位置、および硬質の非柔軟性窩洞中のこの局部に与えられる外部刺激の影響である。
【０００７】
深在性カリエスの治療のため、通常、水酸化カルシウム調製物または酸化亜鉛／チョウジ油（オイゲノール）が使用される。これらの医薬品は両方とも強アルカリであり、抗菌作用を有し、歯髄の局部領域中の腐食壊死を誘導する。感染および壊死歯髄は、可能な限り除去され、歯髄腔は好適な根管充填剤により充填される（歯内治療）。歯髄が壊疽性である場合、汚染根管系およびこの根管付近の象牙質を殺菌することができる場合にのみ成功が見込まれ得る。主要な問題は、清掃困難である根管の細菌感染根尖デルタ（ａｐｉｃａｌ  ｄｅｌｔａ）、およびさらには器具を使用してかなりの労力により除去しなければならない感染根管壁系に接近困難であることである。
【０００８】
患者を治療するため、歯科医学において抗生物質が全身および局所の両方で使用されている。多くの場合、口腔領域中の細菌感染は、全身的に活性な抗生物質の投与により成功裏に治療することができるが、抗生物質の全身投与は、必然的に生物全体に負荷をかける。このことは、多くの場合、例えば、患者が他の疾患を有する場合またはアレルギー作用潜在性が存在する場合に患者の臨床的状況に起因して禁忌とされ得る。このような場合において、抗生物質をより高い局部組織濃度で使用することもできるように抗生物質を局所的におよび／または局部的に適用することが有利である。
【０００９】
修復歯科学において抗生物質の局所および／または局部適用が直面する主要な課題は、汚染口腔領域中に深く浸透する抗生物質を見出すことである。このことは、根管系および／または象牙細管を有する周囲の象牙質が関与する場合に特に重要である。多くの場合、細菌感染は遅れて検出されており、病原性細菌は歯髄の側枝、根尖デルタ、根尖周囲領域および歯髄腔の外側象牙質層中に既に存在している。感染組織は、解剖学的状況のため、これらの根管領域の多くにおいて器具により完全に除去することができないことが公知である。多様な枝、例えば根尖デルタまたは側枝、および髄管は、通常、器具により到達および調製することができない。慣用の殺菌剤も不成功であることが多い。特に困難な状況は、細菌が根管口（歯根尖孔）を越えて進行した場合に生じる。この根尖周囲領域は、根管器具または根管インサートの形態の殺菌剤により到達することができない。この場合、根尖周囲領域中に深く浸透し、全ての細菌を破壊する抗生物質を適用しなければならない。
【００１０】
修復歯科学において抗生物質の局所および／または局部適用が直面する別の課題は、抗生物質耐性を発生させる傾向をごく低く誘発し、静菌作用だけでなく殺菌作用を示す抗生物質を見出すことである。多くの抗生物質は静菌作用のみを示し、これにより耐性細菌が制御不能となり、特定の抗生物質に対する過剰反応が惹起され得る。抗生物質が感染領域全体に到達せず、または殺菌作用を示さない場合、残留細菌が取り残される危険が常に存在する。
【００１１】
ＥＰ１４０８０３４Ａ１は、口腔領域および／もしくは歯牙領域および／もしくは顎領域中で細菌により引き起こされる疾患の局所および／もしくは局部治療および／もしくは予防もしくは治療のための、周術期予防のための、またはヒトまたは動物における糖尿病足症候群の局所および／もしくは局部治療のための医薬品の調製のための、キノロンカルボン酸またはナフチリドンカルボン酸および／または４Ｈ−オキソキノリジンのある種の誘導体の使用を開示している。キノロンおよびフルオロキノロンはギラーゼ阻害剤のクラスに属し、従って殺菌抗生物質である。
【００１２】
ＪＰ２００２／１７９５６９（Ａ）は、ケイ素化合物を、ヒドロキシル−２−ピリドン誘導体を含む口腔用組成物中で配合することを特徴とする口腔用組成物に関する。
【００１３】
医薬剤による組織の浸透に伴う問題は、いわゆる浸透向上剤の使用により取り組まれている。例えば、揮発性溶媒が、局所適用直後またはその間に過飽和系を作出するために薬物配合物との組合せにおいて使用されている。配合物と皮膚との間で得られる高濃度障壁を介して、皮膚中への薬物の流動が増加する。
【００１４】
ＷＯ２００７／０３１７５３は、局所投与時に皮膜を形成し得る医薬配合物であって、医薬、このための溶媒、皮膜形成剤、および液体発泡剤の調製物を含み、使用の条件下で配合物は単相であり、医薬は実質的に飽和量でこの中に存在する配合物を開示している。
【００１５】
他の浸透向上剤は、例えば、浸透物のための溶媒として作用することにより組織中への薬物分配を増加させ、皮膚の角質細胞間の脂質チャネルを流動化させ、組織のパッキングモチーフを崩壊させ、または薬物のこのビヒクル中の熱力学活性／溶解度に影響を与え、またはそうでなければ組織中への送達を向上させる。これらの向上剤は、組織を通る直接経路または組織内のチャネルを介する間接経路を使用し得る。一般に、浸透向上剤は、薬物およびビヒクル依存性であり、従って普遍的に有効ではない。
【００１６】
ＷＯ２００３／０４３５９３は、伝統的な抗菌剤の活性向上剤としてのカチオン性界面活性剤の使用ならびに脱臭剤およびオーラルケアにおいて使用される調製物に関する。
【００１７】
しかしながら、歯牙障害の予防または治療において、抗生物質により到達されなければならない感染領域は、硬質組織および軟質組織に分割することができる。軟質組織中の細菌感染としては、歯髄、歯周組織、歯肉粘膜、歯槽粘膜、口唇および頬粘膜、口蓋粘膜および舌粘膜中の感染が挙げられる。対照的に、硬質組織中の細菌感染としては、歯冠および歯根象牙質、根管内側の象牙質および歯根の根尖領域中の歯根セメント質中の感染が挙げられる。顎骨および歯槽骨の細菌感染も挙げられる。
【００１８】
軟質組織中への浸透に関する多くの方法が開発されている一方、硬質組織中への浸透には依然として課題がある。
【００１９】
歯牙障害、例えば齲歯、カリエス、歯内障害および歯周障害は、通常、硬質歯牙組織中で細菌により引き起こされる。これらの感染領域の１つ以上において抗生物質の浸透を向上させるため、抗生物質が硬質組織に直接浸透することまたは象牙細管、根管、根尖デルタの多様な枝、側枝、および／もしくは髄管を通る細菌の経路に沿って進行することを可能とする浸透向上剤を見出されなければならない。
【００２０】
本発明の目的は、従来技術の医薬組成物と比較して利点を有する、歯牙障害の治療のための医薬組成物を提供することである。特に、医薬組成物は、硬質組織中の細菌感染、例えば歯冠および歯根象牙質、根管内側の象牙質、歯根の根尖領域中の歯根セメント質中の感染、顎骨および歯槽骨の感染の治療にも有用であるべきである。
【００２１】
この目的は、特許請求の範囲の主題により達成された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００３／０４２２２１号
【特許文献２】国際公開第２００７／０１３１７５号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１４０８０３４号明細書
【特許文献４】特開２００２／１７９５６９号公報
【特許文献５】国際公開第２００７／０３１７５３号
【特許文献６】国際公開第２００３／０４３５９３号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、歯牙障害の予防または治療において薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用され、好ましくは、修復歯科学において使用される一般式（Ｉ）
【００２４】
【化２】
2013531048.tif 000004
［式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、または（２ｎ）員環を一緒に形成しており；
ｎは、２から８の整数である］
によるシロキサンを含む医薬組成物に関する。
【００２５】
驚くべきことに、硬質歯牙組織中への薬理学的に活性な成分の浸透に関する問題を、薬理学的に活性な成分およびシロキサンの組合せ使用により克服することができることが見出された。さらに、驚くべきことに、シロキサンは、抗生物質が硬質組織中に浸透することおよび細菌感染源においてこの治療効果を直接進展させることを可能とする浸透向上剤として作用することが見出された。驚くべきことに、浸透向上剤および薬理学的に活性な成分のこの組合せ投与により、歯牙障害を有する患者が罹患する疼痛を急激に緩和することができ、歯牙障害、特に歯内障害の治療に必要とされるセッションの回数を低減させることができることが見出された。さらに、シロキサンおよび抗生物質の組合せが、人工組織、例えばガッタパーチャ材料の存在により接近が困難である感染組織の治療において実に有効である実験的証拠が存在する。シロキサン浸透向上剤と組み合わせた場合、硬質組織に浸透し得る抗生物質だけでなく、抗生物質以外の薬理学的に活性な成分も同一経路により歯牙硬質組織中に導入することができると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明による医薬組成物は、一般式（Ｉ）
【００２７】
【化３】
2013531048.tif 000005
［式中
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、より好ましくは、−ＣＨ３を意味し；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味し、または（２ｎ）員環を一緒に形成しており；
ｎは、２から８の整数である］
によるシロキサンを含む。
【００２８】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、直鎖シロキサン、即ち、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、互いに独立して、−Ｃ１−Ｃ６−アルキルを意味する。好ましくは、Ｒは−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であり、および／またはｎは２から４の整数、好ましくは、２、３または４である。
【００２９】
好ましくは、直鎖シロキサンは、ヘキサ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルジシロキサン、オクタ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルトリシロキサン、およびデカ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルテトラシロキサンからなる群から選択され、個々のアルキル残基は、同一または異なる数の炭素原子から構成されていてよく、独立して分枝鎖でも非分枝鎖でもよい。
【００３０】
直鎖ヘキサ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルジシロキサンの好ましい例としては、ヘキサメチルジシロキサン、１，１，３，３，３−ペンタメチル−１−エチルジシロキサン、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジエチルジシロキサン、１，１，３，３，３−ペンタメチル−１−プロピルジシロキサン、１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジプロピルジシロキサン、１，１，３，３，３−ペンタメチル−１−ブチルジシロキサン、および１，１，３，３−テトラメチル−１，３−ジブチルジシロキサンが挙げられる。
【００３１】
直鎖オクタ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルトリシロキサンの好ましい例としては、オクタメチルトリシロキサン、１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチル−３−エチルトリシロキサン、１，１，１，５，５，５−ヘキサメチル−３，３−ジエチルトリシロキサン、１，１，３，３，５，５−ヘキサメチル−１，５−ジエチルトリシロキサン、１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチル−３−プロピルトリシロキサン、１，１，１，５，５，５−ヘキサメチル−３，３−ジプロピルトリシロキサンおよび１，１，１，３，５，５，５−ヘプタメチル−３−ブチルトリシロキサンが挙げられる。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）による化合物は、一般式（Ｉ’）による環式シロキサンであり、即ち、Ｒ１およびＲ２は、（２ｎ）員環を一緒に形成しており、ｎは、２から８の整数である：
【００３３】
【化４】
2013531048.tif 000006
【００３４】
好ましくは、環式シロキサンは、テトラ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロジシロキサン（ＩＩ）、ヘキサ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロトリシロキサン（ＩＩＩ）、オクタ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロテトラシロキサン（ＩＶ）、デカ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロペンタシロキサン（Ｖ）およびドデカ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロヘキサシロキサン（ＶＩ）からなる群から選択され、個々のアルキル残基は、同一または異なる数の炭素原子から構成されていてよく、独立して分枝鎖でも非分枝鎖でもよく、即ち、それぞれＲが独立して−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、好ましくは、−メチル、−エチルまたは−プロピルである一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）による化合物である。
【００３５】
【化５】
2013531048.tif 000007
【００３６】
特に好ましい実施形態において、環式シロキサンは、Ｒが−ＣＨ３を意味し、Ｒ１およびＲ２が（２ｎ）員環を一緒に形成しており、ｎが３から６の整数、好ましくは３、４、５または６である一般式（Ｉ）による構造を有し；デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン、特にオクタメチルシクロテトラシロキサンが特に好ましい。
【００３７】
好ましくは、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、最大で４０℃、より好ましくは最大で３５℃、よりいっそう好ましくは最大で３０℃、最も好ましくは最大で２５℃、特に最大で２０℃の融点を有する。
【００３８】
好ましくは、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、最大で２５０℃、より好ましくは最大で２３５℃、よりいっそう好ましくは最大でも２２０℃、さらにより好ましくは最大で２００℃、最も好ましくは最大で１９０℃、特に最大で１８０℃の周囲圧力における沸点を有する。
【００３９】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、１８０±６０℃、より好ましくは１８０±５０℃、よりいっそう好ましくは１８０±４０℃、さらにより好ましくは１８０±３０℃、最も好ましくは１８０±２０℃、特に１８０±１０℃の周囲圧力における沸点を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、１５０±６０℃、より好ましくは１５０±５０℃、よりいっそう好ましくは１５０±４０℃、さらにより好ましくは１５０±３０℃、最も好ましくは１５０±２０℃、特に１５０±１０℃の沸点を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、１２０±６０℃、より好ましくは１２０±５０℃、よりいっそう好ましくは１２０±４０℃、さらにより好ましくは１２０±３０℃、最も好ましくは１２０±２０℃、特に１２０±１０℃の沸点を有する。さらに別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、９０±６０℃、より好ましくは９０±５０℃、よりいっそう好ましくは９０±４０℃、さらにより好ましくは９０±３０℃、最も好ましくは９０±２０℃、特に９０±１０℃の沸点を有する。
【００４０】
好ましくは、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、最大で４５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは最大で４２５ｇ／ｍｏｌ、よりいっそう好ましくは最大で４００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは最大で３７５、最も好ましくは最大で３５０ｇ／ｍｏｌ、特に最大で３２５ｇ／ｍｏｌまたは３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【００４１】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、３７０±５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは３７０±４０ｇ／ｍｏｌ、よりいっそう好ましくは３７０±３０ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは３７０±２０ｇ／ｍｏｌ、特に３７０±１０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、２４５±５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２４５±４０ｇ／ｍｏｌ、よりいっそう好ましくは２４５±３０ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２４５±２０ｇ／ｍｏｌ、特に２４５±１０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。さらに別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、２２０±５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２２０±４０ｇ／ｍｏｌ、よりいっそう好ましくは２２０±３０ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２２０±２０ｇ／ｍｏｌ、特に２２０±１０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、２９５±５０ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは２９５±４０ｇ／ｍｏｌ、よりいっそう好ましくは２９５±３０ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは２９５±２０ｇ／ｍｏｌ、特に２９５±１０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。
【００４２】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．９６±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．９６±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．９６±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．９６±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．９６±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．９６±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．９２±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．９２±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．９２±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．９２±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．９２±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．９２±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．８８±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８８±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．８８±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８８±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８８±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．８８±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．８４±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８４±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．８４±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８４±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８４±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．８４±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．８０±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８０±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．８０±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８０±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８０±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．８０±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサンは、０．７６±０．１０ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．７６±０．０８ｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．７６±０．０６ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．７６±０．０４ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．７６±０．０２ｇ／ｍＬ、特に０．７６±０．０１ｇ／ｍＬの密度を有する。
【００４３】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、歯牙障害の予防または治療において薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用される。
【００４４】
好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分は抗生物質である。本明細書の目的のため、用語「抗生物質」は、本明細書において、抗菌作用を示す天然抗生物質および合成化合物を含むべきである。
【００４５】
好ましくは、本発明による薬理学的に活性な成分は抗生物質作用を示し、グラム陽性およびグラム陰性細菌に対する抗菌スペクトルを有する。
【００４６】
好ましい実施形態において、本発明による薬理学的に活性な成分は殺菌抗生物質である。
【００４７】
抗生物質は、  −ラクタムの群、例としてペニシリン、例えばアモキシシリン、アンピシリン、メズロシリンおよびペニシリン自体、セファロスポリン、例えばセフロキシム、セフロキシムアキセチル、セファドロキシル、セフラジンおよびセファレキシン；アミノグリコシド、例えばパロモマイシンおよびネオマイシン；ならびに他の  −ラクタム抗生物質、例えばセファクロル、セフタジジム、イミペネム、メロペネム、ペネム、カルバペネム、セフポドキシムプロキセチル、セフトリアキソンおよびセフォキシチンから選択することができる。抗生物質はさらに、テトラサイクリンの群、例としてテトラサイクリン自体、クロロテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびチゲサイクリン；ポリペプチドの群、例としてバシトラシン、チロトリシン、コリスチンおよびポリミキシンＢ；マクロライドの群、例としてエリスロマイシンおよびアジスロマイシン；リンコサミドの群、例としてクリンダマイシン；アミノグリコシドの群、例としてパロモマイシン、カナマイシン、ムピロシンおよびネオマイシン；フルオロキノロンの群、例としてオフロキサシン、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、ペフロキサシンおよびノルフロキサシン；リファマイシン、例えばリファンピシン；ならびにニトロイミダゾール、例えばメトロニダゾール；ならびに生理学的に許容されるこれらの塩から選択することができる。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明による薬理学的に活性な成分は、ギラーゼ阻害剤、特にフルオロキノロン、または生理学的に許容されるこの塩である。
【００４９】
好ましくは、フルオロキノロンは、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、スパルフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、および生理学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。モキシフロキサシン塩酸塩が特に好ましい。
【００５０】
別の好ましい実施形態において、本発明による薬理学的に活性な成分は、テトラサイクリン、例えばドキシサイクリンおよびミノサイクリン、または生理学的に許容されるこれらの塩である。
【００５１】
好ましくは、抗生物質は、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシン、および生理学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
【００５２】
薬理学的に活性な成分は、酸付加塩として存在し得、これによりこのような付加塩を形成し得る任意の好適な酸を使用することができる。好適な酸としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸が挙げられる。薬理学的に活性な成分が１個以上の酸性基、例えばカルボキシル基を含有する場合、この成分は、この中和形態で、好ましくはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジニウム塩または銀塩として存在し得る。
【００５３】
本発明によれば、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物は、薬理学的に活性な成分との組合せにおいて使用されることが意図される。
【００５４】
好ましくは、シロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、および／または薬理学的に活性な成分の投与は局所的におよび／または局部的に進行する。
【００５５】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、および薬理学的に活性な成分は、＞１：１、より好ましくは＞２：１、なおより好ましくは＞４：１、さらにより好ましくは＞６：１、よりいっそう好ましくは＞８：１、最も好ましくは＞１０：１、特に＞１５：１の相対モル比で投与される。
【００５６】
活性成分は、シロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物（本明細書の目的のため、「組合せ医薬組成物」とも称される。）中に含有されても、別個の医薬組成物（本明細書の目的のため、「第２の医薬組成物」とも称される。）中に含有されてもよい。
【００５７】
特に表現的に記載のない限り、一般的用語「医薬組成物」は、両方の実施形態、即ち、組合せ医薬組合せならびに第１の医薬組成物および第２の医薬組成物をそれぞれ指す。
【００５８】
好ましくは、組合せ医薬組成物ならびに第１および／または第２の医薬組成物の投与は、それぞれ、局所的におよび／または局部的に進行する。
【００５９】
好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、薬理学的に活性な成分および一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの両方を含む（以下、「組合せ医薬組成物」とも称される。）。
【００６０】
好ましくは、組合せ医薬組成物中の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの含有率は、組合せ医薬組成物の全重量に対して少なくとも０．１重量％、より好ましくは少なくとも１重量％、なおより好ましくは少なくとも５重量％、さらにより好ましくは少なくとも１０重量％、よりいっそう好ましくは少なくとも２５重量％、最も好ましくは少なくとも５０重量％、特に少なくとも７５重量％である。
【００６１】
好ましくは、組合せ医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の含有率は、組合せ医薬組成物の全重量に対して最大で５０重量％、より好ましくは最大で４０重量％、なおより好ましくは最大で３０重量％、さらにより好ましくは最大で２０重量％、よりいっそう好ましくは最大で１５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、特に最大で５重量％である。
【００６２】
好ましい実施形態において、組合せ医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは１ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは最大で２ｍｇ／ｍＬから８０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬ、特に５ｍｇ／ｍＬから４０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【００６３】
別の好ましい実施形態において、組合せ医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、最大で１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは最大で７５ｍｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは最大で５０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは最大で４０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは最大で３０ｍｇ／ｍＬ、特に最大で２０ｍｇ／ｍＬである。
【００６４】
好ましい実施形態において、組合せ医薬組成物中の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、および薬理学的に活性な成分の相対モル比は、好ましくは＞１：１、より好ましくは＞２：１、なおより好ましくは＞４：１、さらにより好ましくは＞６：１、よりいっそう好ましくは＞８：１、最も好ましくは＞１０：１、特に＞１５：１である。
【００６５】
好ましい実施形態において、組合せ医薬配合物は液体である。別の好ましい実施形態において、組合せ医薬配合物はゼラチン状コンシステンシーを有する。
【００６６】
好ましい実施形態において、組合せ医薬組成物の投与は局所的におよび／または局部的に進行する。
【００６７】
本発明のさらなる態様は、上記および本明細書に下記の組合せ医薬組成物に関する。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンは、医薬組成物（以下、「第１の医薬組成物」とも称される。）中に含有される一方、薬理学的に活性な成分は、第２の別個の医薬組成物中に含有される。
【００６９】
好ましくは、第１の医薬組成物中の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの含有率は、第１の医薬組成物の全重量に対して少なくとも７５重量％、より好ましくは少なくとも８０重量％、なおより好ましくは少なくとも８５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９０重量％。よりいっそう好ましくは少なくとも９５重量％、最も好ましくは少なくとも９７重量％、特に９８重量％である。
【００７０】
好ましくは、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の含有率は、組合せ医薬組成物の全重量に対して最大で５０重量％、より好ましくは最大で４０重量％、なおより好ましくは最大で３０重量％、さらにより好ましくは最大で２０重量％、よりいっそう好ましくは最大で１５重量％、最も好ましくは最大で１０重量％、特に最大で５重量％である。
【００７１】
好ましくは、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、０．０１ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．１ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは１ｍｇ／ｍＬから１２０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは最大で５ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１０ｍｇ／ｍＬから８０ｍｇ／ｍＬ、特に１５ｍｇ／ｍＬから６０ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【００７２】
好ましくは、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、５０±４５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは５０±４０ｍｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは５０±３０ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは５０±２０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは５０±１０ｍｇ／ｍＬ、特に５０±５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。好ましい実施形態において、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、３０±２５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは３０±２０ｍｇ／ｍＬ、よりいっそう好ましくは３０±１５ｍｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは３０±１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは３０±５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。別の好ましい実施形態において、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、好ましくは２０±１５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２０±１０ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは２０±５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。さらに別の好ましい実施形態において、第２の医薬組成物中の薬理学的に活性な成分の濃度は、好ましくは１５±１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１５±７．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは１５±５ｍｇ／ｍＬの範囲内である。
【００７３】
本発明による第１の医薬組成物は、本発明による第２の医薬組成物の前に、これと同時に、および／またはその後に投与することができる。第１および第２の医薬組成物を下位単位に分割し、一部の下位単位を他の下位単位の前、これと同時に、および／またはその後に投与することも可能である。例えば、第１の医薬組成物を２つの下位単位に分割することができ、第１の下位単位を最初に投与する。この後、第２の医薬組成物を投与する。次いで、第１の医薬組成物の第２の下位単位を、第２の医薬組成物と同時にでも、その後にでも投与することができる。
【００７４】
本発明はまた、本発明による組合せ医薬組成物の投与を、本発明による第１および／または第２の医薬組成物の投与前、この投与と同時に、および／またはこの投与後にそれぞれ組み合わせる投与レジメンを包含する。
【００７５】
投与順序とは独立して、両方、即ち第１および第２の医薬組成物の投与間の期間の長さは、好ましくは最大で３０分間、より好ましくは最大で２０分間、よりいっそう好ましくは最大で１５分間、さらにより好ましくは最大で１０分間、なおより好ましくは最大で５分間、最も好ましくは最大で３分間、特に最大で２分間である。
【００７６】
好ましくは、第１の医薬組成物（シロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む。）を、第２の医薬組成物（薬理学的に活性な成分を含む。）の少なくとも一部の前および／またはこれと同時に投与する。第２の医薬組成物の別の部分を、第１の医薬組成物の前に、または治療の間の他の任意の時間において投与することができる。
【００７７】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む第１の医薬組成物、および薬理学的に活性な成分を含む第２の別個の医薬組成物は、キット中に含有される。
【００７８】
好ましい実施形態において、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、両方とも液体である。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物は、両方ともゼラチン状配合物である。
【００８０】
さらに別の医薬組成物において、第１の医薬組成物はゼラチン状配合物であり、第２の医薬組成物は液体である。
【００８１】
特に好ましい実施形態において、第１の医薬組成物は液体であり、第２の医薬組成物はゼラチン状配合物である。
【００８２】
薬理学的に活性な成分を含有する第２の医薬組成物は、好ましくは溶液、ゲル、懸濁液、エマルション、リポソームまたはミセルの形態で存在する。
【００８３】
本発明のさらなる態様は、上記または下記の第１の医薬組成物および上記または下記の第２の医薬組成物を、互いに空間的に分離された配合物中で含むキットに関する。
【００８４】
好ましい実施形態において、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物の投与は、局所的におよび／または局部的に進行する。
【００８５】
本発明による医薬組成物、即ち組合せ医薬組成物ならびに第１および／または第２の医薬組成物は、それぞれ、好ましくは互いに独立して、溶液、ゲル、懸濁液、エマルション、リポソームまたはミセルの形態である。
【００８６】
溶液の例は、可溶化剤の存在下の水溶液である。
【００８７】
可溶化剤の例は、塩、ポリオール、糖アルコール、ポリグリコールまたは共溶媒、例えばグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フルフラール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノールまたはアセトンである。
【００８８】
水性ゲルは、ゲル化剤、例えばペクチン、エチレングリコールモノメタクリレートゲル、アルギネート、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、ポリグリセリルメタクリレートまたは多糖の添加により調製することができる。他の好適な添加剤は、増粘剤、例えばセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、寒天、カルボキシメチルグアーおよびセルロースエーテル、またはハイドロトロープ可溶化剤、例えばエチレンジアミン、尿素またはシクロデキストリンである。
【００８９】
ガレン形態も、可溶化剤、例えば界面活性剤、または保存剤を含有し得る。考えられる懸濁液構成要素の例は、トラガカント、セルロース、湿潤剤、グリコール、ポリオール、ムチンまたはセルロースエーテルである。考えられるエマルション構成要素は、乳化剤、例えばポリソルベート、界面活性剤、レシチン、ムチン、ゼラチンまたはカルボキシメチルセルロースである。
【００９０】
他の好適な投与形態としては、薬理学的に活性な成分および／または一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、ならびに場合により他の助剤物質により含浸された不活性担体材料を含み、活性成分を溶解により徐々に放出する歯科ポケットインサートが挙げられる。根管充填剤の考えられる投与形態の例は、タンポン、脱脂綿栓またはフォームペレットである。軟質組織感染の場合における適用は、ストリップまたは糸状インサートにより行うことができる。浸透圧調節のための医薬物質または助剤物質を使用することも可能である。薬理学的に活性な成分を配合するための他の考えられる助剤物質は、酸化防止剤、キレート化剤、殺菌剤、分散剤、エマルション安定剤、親水コロイド、保存剤、可溶化剤、湿潤剤、第四級アンモニウム化合物、安定剤、懸濁化剤または増粘剤である。上記構成要素を互いに組み合わせて使用することもできる。
【００９１】
好適な安定ゼラチン状配合物は、薬理学的に活性な成分とは別に、ポリエーテル、改質セルロースおよび水から構成されるものである。好ましいゲル配合物は、プロピレングリコール、Ｔｗｅｅｎ２０溶液および粘液ヒドロキシエチルセルロースを含有するものである。
【００９２】
特に好ましい組成物は、０．００１から１００ｍｇ／ｍｌの量の薬理学的に活性な成分および／または１００から９５０ｍｇ／ｍＬの量の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、５から２５０ｍｇ／ｍｌの量のポリプロピレングリコール、５から２００ｍｇ／ｍｌの量の１％Ｔｗｅｅｎ２０溶液および１ｇ／ｍｌまでの量の粘液ヒドロキシエチルセルロースを含有する。
【００９３】
特に好ましいゼラチン状配合物は、１から１００ｍｇ／ｍｌの量の薬理学的に活性な成分、および／または２００から９５０ｍｇ／ｍＬの量の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンおよび／または５０から２００ｍｇ／ｍｌの量のプロピレングリコール、３から１５０ｍｇ／ｍｌの量の１％Ｔｗｅｅｎ２０溶液および１ｇ／ｍｌまでの量の粘液ヒドロキシセルロースを含有する。
【００９４】
好ましい実施形態において、組合せ医薬組合せならびに第１および／または第２の医薬組成物は、それぞれ、これ自体投与される個々の投与単位として提供される。
【００９５】
別の好ましい実施形態において、組合せ医薬組合せならびに第１および／または第２の医薬組成物は、それぞれ、個々の投与単位が分離および投与される複数回剤形として提供される。個々の投与単位は、好ましくは、ピペットまたはシリンジにより複数回単位剤形から分離することができる。本発明による複数回剤形の典型例は、場合により滅菌されたセプタムにより密封されたガラス容器である。前記ガラス容器は、患者への１回投与が意図される個々の投与単位の個々の容量を十分超過するある容量の医薬組合せを含有する。例えば、ガラス容器が１０ｍｌの容量を含有し、患者への１回投与が意図される個々の投与単位が例えば０．２ｍｌである場合、ガラス容器は５０回の繰り返し使用に好適な複数回剤形である。
【００９６】
好ましい実施形態において、複数回単位剤形は、好ましくは容器、特にガラス容器中に含有されるゼラチン状配合物または液体である。
【００９７】
好ましくは、複数回単位剤形は、少なくとも２、より好ましくは少なくとも５、よりいっそう好ましくは少なくとも１０、さらにより好ましくは少なくとも１５、最も好ましくは少なくとも２０、特に２５の個々の投与単位を含有する。
【００９８】
好ましい実施形態において、個々の投与単位は、０．３±０．２５ｍＬ、より好ましくは０．３±０．２ｍＬ、なおより好ましくは０．３±０．１５ｍＬ、さらにより好ましくは０．３±０．１ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．３±０．０７５ｍＬ、最も好ましくは０．３±０．０５ｍＬ、特に０．３±０．０２５ｍＬの容量を有する。
【００９９】
別の好ましい実施形態において、個々の投与単位は、０．２±０．１７５ｍＬ、より好ましくは０．２±０．１５ｍＬ、なおより好ましくは０．２±０．１２５ｍＬ、さらにより好ましくは０．２±０．１ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．２±０．０７５ｍＬ、最も好ましくは０．２±０．０５ｍＬ、特に０．２±０．０２５ｍＬの容量を有する。
【０１００】
さらに別の好ましい実施形態において、個々の投与単位は、０．１±０．０９ｍＬ、より好ましくは０．１±０．０８ｍＬ、なおより好ましくは０．１±０．０７ｍＬ、さらにより好ましくは０．１±０．０６ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．１±０．０５ｍＬ、最も好ましくは０．１±０．０４ｍＬ、特に０．１±０．０２ｍＬの容量を有する。
【０１０１】
個々の投与単位中に含有される一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの量は、少なくとも０．００１ｍＬ、より好ましくは少なくとも０．００５ｍＬ、よりいっそう好ましくは少なくとも０．０１ｍＬ、さらにより好ましくは少なくとも０．０２５ｍＬ、よりいっそう好ましくは少なくとも０．０５ｍＬ、最も好ましくは少なくとも０．０７５ｍＬ、特に少なくとも０．１ｍＬである。好ましい実施形態において、個々の投与単位中に含有される一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの量は、０．２±０．１７５ｍＬ、より好ましくは０．２±０．１５ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．２±０．１ｍＬ、さらにより好ましくは０．２±０．０７５ｍＬ、最も好ましくは０．２±０．０５ｍＬ、特に０．２±０．０２５ｍＬである。別の好ましい実施形態において、個々の投与単位中に含有される一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの量は、０．２５±０．２ｍＬ、より好ましくは０．２５±０．１７５ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．２５±０．１５ｍＬ、さらにより好ましくは０．２５±０．１ｍＬ、最も好ましくは０．２５±０．０７５ｍＬ、特に０．２５±０．０５ｍＬである。さらに別の好ましい実施形態において、個々の投与単位中に含有される一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの量は、０．３±０．２５ｍＬ、より好ましくは０．３±０．２０ｍＬ、よりいっそう好ましくは０．３±０．１５ｍＬ、さらにより好ましくは０．３±０．１ｍＬ、最も好ましくは０．３±０．０５ｍＬである。
【０１０２】
本発明によれば、薬理学的に活性な成分は、治療有効量で医薬組成物との組合せにおいて投与される。治療有効量を構成する量は、化合物の性質、治療される病態、前記病態の重症度および治療される患者に応じて変動する。
【０１０３】
好ましくは、薬理学的に活性な成分の用量は、０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲内、より好ましくは０．１ｍｇから５０ｍｇの範囲内、なおより好ましくは０．２５ｍｇから４０ｍｇの範囲内、さらにより好ましくは０．５ｍｇから３０ｍｇの範囲内、最も好ましくは１ｍｇから２０ｍｇの範囲内、特に２ｍｇから１５ｍｇの範囲内である。
【０１０４】
好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分の用量は、好ましくは１０±９ｍｇ、より好ましくは１０±８ｍｇ、なおより好ましくは１０±７ｍｇ、さらにより好ましくは１０±６ｍｇ、最も好ましくは１０±４ｍｇ、特に１０±２ｍｇの範囲内である。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分の用量は、好ましくは６±５ｍｇ、より好ましくは６±４ｍｇ、なおより好ましくは６±３ｍｇ、さらにより好ましくは６±２ｍｇ、最も好ましくは６±１．５ｍｇ、特に６±１ｍｇの範囲内である。
【０１０６】
なお別の好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分の用量は、好ましくは４±３．５ｍｇ、より好ましくは４±３ｍｇ、なおより好ましくは４±２．５ｍｇ、さらにより好ましくは４±２ｍｇ、最も好ましくは４±１．５ｍｇ、特に４±１ｍｇの範囲内である。
【０１０７】
本発明のさらなる態様は、上記または下記定義の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを、上記または下記定義の薬理学的に活性な成分との組合せにおいて含む医薬剤形に関する。好ましくは、本発明による医薬剤形は、本発明による組合せ医薬組成物を含む。
【０１０８】
本発明による医薬組成物は、好ましくは修復歯科学における歯牙障害の予防または治療のためのものである。活性成分は、シロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物（組合せ医薬組成物）中に含有されても、第２の医薬組成物中に含有されてもよい。
【０１０９】
好ましくは、歯牙障害は、ヒトおよび動物の口腔領域中で細菌により引き起こされる疾患、特に歯髄炎、例として根管および根尖周囲組織の感染、歯周疾患ならびに歯原性または口腔軟質組織感染ならびに象牙質創傷から選択される。
【０１１０】
特に好ましい実施形態において、歯牙障害は、齲歯、カリエス、歯内障害および歯周障害からなる群から選択される。
【０１１１】
特に好ましい実施形態において、本発明による薬理学的に活性な成分は、ヒトおよび動物の口腔領域中で細菌により引き起こされる疾患の予防または治療において、特に歯髄炎、例として根管および根尖周囲組織の感染、歯周疾患ならびに歯原性または口腔軟質組織感染の予防または治療において、ならびに象牙質創傷の予防または治療において利益作用を示す抗生物質である。
【０１１２】
特に好ましい実施形態において、歯牙障害は歯内疾患であり、即ち、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物、および薬理学的に活性な成分は歯内治療において使用される。
【０１１３】
好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物、および／または薬理学的に活性な成分は、他の抗感染剤、例えば抗菌、抗真菌または抗ウイルス物質との組合せにおいて使用される。前記他の抗感染剤は、本発明による医薬組成物中に含有されてもよいし、別個の医薬組成物の形態で提供されてもよい。
【０１１４】
好ましい実施形態において、本発明による医薬組成物は、根管洗浄剤との組合せにおいて使用される。根管洗浄剤は、好ましくは、過酸化水素、次亜塩素酸ナトリウム、グルコン酸クロルヘキシジン、セトリミド、エチレンジアミンテトラ四酢酸、硫酸フラミセチン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、モキシフロキサシンまたは他の任意の抗生物質から選択される。
【０１１５】
好ましくは、以下の工程を含む歯内治療を実施する：
ａ）感染歯髄を機械的に、例えば、神経針により除去する工程；および／または
ｂ）根管内腔を広げ、感染根管壁を除去する工程；および／または
ｃ）根管を、根管洗浄剤を含む溶液により洗浄する工程；および／または
ｄ）根管を、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む第１の医薬組成物により、特に注射により治療する工程；および／または
ｅ）根管を、薬理学的に活性な成分を含む第２の医薬組成物により治療する工程；および／または
ｆ）根管を、最初に脱脂綿栓により、次いでリン酸亜鉛セメントにより歯冠領域中で塞栓して辺縁を封鎖する工程。
【０１１６】
あるいは、工程ｄ）およびｅ）は、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサン、および薬理学的に活性な成分の両方を含有する医薬組成物を使用して１つの工程として実施することができる。この手順後、患者を好ましくは４から６日間解放する。歯を無臭および打診に対する非感受性について試験する場合、根管を、好ましくはエンドメタゾン（ｅｎｄｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ）およびガッタパーチャにより確実に充填する。そうでなければ、工程ｃ）、ｄ）、ｅ）および／またはｆ）を繰り返さなければならない。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、歯牙障害は、象牙質創傷、例えば象牙質表面を例えば充填剤、インレー、オンレー、クラウンまたはブリッジを受容するように調製した後に生じる疾患である。好ましくは、本発明による組合せは、リライナーをインレー、オンレー、クラウンまたはブリッジ上に、および／またはこれらの土台中に配置する前に抗生物質作用を有する象牙質表面上の局部デポを形成するために適用される。このことは、好ましくは、残留病原菌の有効な破壊を、窩洞の表面上だけでなく、象牙細管中でももたらす。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、歯牙障害は歯周疾患である。この適用については、薬理学的に活性な成分の溶液またはゼラチン状調製物により含浸された糸またはいわゆるチップを、好ましくは歯肉ポケット中に挿入する。あるいは、薬理学的に活性な成分を、歯および歯肉を被覆する医薬担体中に配置することができる。薬理学的に活性な成分の適用前、適用時または適用後に、一般式（Ｉ）によるシロキサンを含む医薬組成物を、２種の上記方法の一方により歯肉ポケット中に導入する。あるいは、薬理学的に活性な成分および／また一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物を、歯根膜内注射により歯肉ポケット中に導入する。
【０１１９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明による組合せは、既存の根管充填剤を有する歯に影響を与える歯牙障害の治療（二次歯根治療）において、特に少なくとも部分的に機能しない既存の根管充填剤の除去を試みる場合に使用される。
【０１２０】
好ましくは、本発明による組合せは、薬理学的に活性な成分の組織浸透を改善する。好ましくは、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンは、例えば象牙細管、歯髄の側枝、根尖デルタの枝または髄管を通る感染組織への薬理学的に活性な成分の輸送を促進する。好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物の投与は、軟質組織および／または硬質組織中への薬理学的に活性な成分の浸透を改善する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物の投与は、充填材料、例えばガッタパーチャを少なくとも部分的に含有する根管中への薬理学的に活性な成分の浸透を改善する。
【０１２２】
好ましい実施形態において、本発明による組合せは、硬質組織中で細菌により引き起こされる疾患、例として歯冠および歯根象牙質、根管内側の象牙質および歯根の根尖領域中の歯根セメント質中の感染の局部および／または局所治療において使用される。
【０１２３】
好ましい実施形態において、本発明による組合せは、軟質組織中の細菌感染、例として歯髄、歯周組織、歯肉粘膜、歯槽粘膜、口唇および頬粘膜、口蓋粘膜および舌粘膜中の感染の局部および／または局所治療において使用される。
【０１２４】
好ましい実施形態において、薬理学的に活性な成分による治療の回数は、これを一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物との組合せにおいて使用する場合、低減させることができる。好ましくは、患者は、一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンを含む医薬組成物、および薬理学的に活性な成分の組合せを適用する１または２回のセッション後に愁訴を訴えない。
【０１２５】
特に好ましい実施形態において、
一般式（Ｉ）によるシロキサンは、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサンおよびデカメチルシクロヘキサシロキサンから選択され；ならびに／または
一般式（Ｉ）によるシロキサンは、最大で２５０℃の沸点を有し；ならびに／または
医薬組成物中の一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンの含有率は、０．２±０．１７５ｍＬであり；ならびに／または
薬理学的に活性な成分は、フルオロキノロンおよびテトラサイクリンからなる群から選択される抗生物質であり；ならびに／または
薬理学的に活性な成分の用量は、０．１ｍｇから５０ｍｇの範囲内であり；ならびに／または
薬理学的に活性な成分の濃度は、０．１ｍｇ／ｍＬから１５０ｍｇ／ｍＬの範囲内であり；ならびに／または
薬理学的に活性な成分を、水溶液またはゼラチン状配合物の形態で投与し；ならびに／または
医薬組成物および薬理学的に活性な成分の投与は、局所的におよび／もしくは局部的に進行し；ならびに／または
組成物は、薬理学的に活性な成分を一般式（Ｉ）によるシロキサン、好ましくはオクタメチルシクロテトラシロキサンとの組合せにおいて含み、または薬理学的に活性な成分を含む組成物は、第２の別個の医薬組成物中に含有され；ならびに／または
組成物の投与は、硬質組織中への薬理学的に活性な成分の浸透を改善する。
【実施例】
【０１２６】
本発明をさらに以下の実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【０１２７】
［実施例１］
最初の試験において、モキシフロキサシンおよびオクタメチルシクロテトラシロキサンの組合せを、歯内治療（根管治療）の間、６人の無作為に選択された患者の壊疽歯髄に適用した（本発明実施例Ｉ−１からＩ−６）。手順を以下の通り実施した：
根管を機械的に治療し；
機械的治療の間およびその後、エンドピペット（ｅｎｄｏｐｉｐｅｔｔｅ）により根管をＡｖａｌｏｘ（登録商標）注入液（市販のモキシフロキサシン溶液）により洗浄し、この過剰物をペーパーポイントにより除去し；
根管を、エンドピペットによりオクタメチルシクロテトラシロキサン（９８％、約０．２５ｍＬ）により洗浄し、過剰物をペーパーポイントにより除去し；
モキシフロキサシン塩酸塩ゲル（２０ｍｇ／ｍＬモキシフロキサシン；約０．２５ｍＬ）を、螺旋型レンツロ充填器により根管中に導入した。
【０１２８】
この手順の終了時、歯根を一時的に充填し、患者を少なくとも５日間解放した。次回のセッションの間、オクタメチルシクロテトラシロキサンおよびモキシフロキサシンによる治療を前回セッションに従って繰り返した。歯を無臭および打診に対する非感受性について試験する場合、歯根を、好ましくはエンドメタゾンおよびガッタパーチャ材料により永久的に充填した。しかしながら、打診および／または臭気試験が失格した場合、オクタメチルシクロテトラシロキサンおよびモキシフロキサシンによる治療を、両基準が満たされるまで１回以上の追加のセッションの間繰り返した。
【０１２９】
従って、同一の歯根治療療法を、４人の無作為に選択された患者の壊疽歯髄に適用する比較試験を実施したが、以下は例外である：
第１のセッションにおいて、いかなるオクタメチルシクロテトラシロキサンも使用することなくモキシフロキサシンを適用した。後続のセッションの間、モキシフロキサシンおよびオクタメチルシクロテトラシロキサンの両方を第１の試験に従って適用した。
【０１３０】
第１の試験（本発明実施例Ｉ−１からＩ−６）および第２の試験（本発明実施例Ｃ−７からＣ−１０）の結果を最大でここで表にまとめる：
【０１３１】
【表１】
2013531048.tif 000008
【０１３２】
上記結果は、モキシフロキサシンおよびオクタメチルシクロテトラシロキサンの組合せを第１のセッションにおいて直接適用した場合、患者のほとんどが１回のみのセッション後に愁訴を訴えず、根管を第２のセッションにおいて充填することができたことを実証する（本発明実施例Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３およびＩ−４参照）。残りの患者は、モキシフロキサシンおよびオクタメチルシクロテトラシロキサンによる２回の治療後に愁訴を訴えなかった（Ｉ−５およびＩ−６）。
【０１３３】
第１のセッションにおいてオクタメチルシクロテトラシロキサンを用いずにモキシフロキサシンを適用し、第２のセッションにおいてこの両方の組合せを最初に用いた全ての他の場合、患者の１人は１回のセッション後に愁訴を訴えず（Ｃ−１）、２人の患者は２回のセッション後に愁訴を訴えず（Ｃ−２およびＣ−３）、１人は３回のセッション後に愁訴を訴えなかった（Ｃ−４）。
【０１３４】
本発明実施例（Ｉ−１からＩ−６）と比較（Ｃ−１からＣ−２）例との比較は、歯根治療療法の平均長さが、１回のセッションによるモキシフロキサシンおよびオクタメチルシクロテトラシロキサンの組合せ適用を介して短縮され、患者のほとんどが前記組合せによる単回治療後に愁訴を訴えないことを示す。
【０１３５】
［実施例２］
不完全な歯根治療後の二次歯根治療：
患者は、前月の間に次第に増加している１５番の歯における咬合不快感を報告した。
【０１３６】
臨床診断：
１５番の歯は、８年前に根管治療を受け、その後ガッタパーチャにより充填された。しかしながら、根管充填が根管中に十分深く達しておらず、こうして約２ｍｍの歯根端（歯根尖）が未充填のままであった。根管から撮影されたＸ線は、いかなる合併症も示さなかった。
【０１３７】
治療過程：
二次歯内治療を患歯の穿孔から開始した。硬化ガッタパーチャ材料をＴｒｉ  Ａｕｔｏ  ＺＸツール（Ｍｏｒｉｔａ）およびチタンファイルにより完全に除去する試みは、Ｘ線により示される通り部分的に成功したにすぎなかった。モキシフロキサシン塩酸塩ゲル（５０ｍｇ／ｍｌ）による３日間の根管挿入は、咬合不快感を緩和しなかった。モキシフロキサシン塩酸塩ゲル（５０ｍｇ／ｍｌ）による別の根管挿入を導入したが、この回はオクタメチルシクロテトラシロキサン（９８％、約０．２５ｍＬ）による前治療後に導入した。患者は、３日後に愁訴を訴えないと報告した。
【国際調査報告】
2013531048.tif 000011
2013531048.tif 000012