(57)【要約】      （修正有）【課題】６０秒間以下の口腔内崩壊能を示す、口腔内で分散可能な錠剤の提供。【解決手段】上記経口投与用の錠剤は、該錠剤が口腔内で崩壊可能または分散可能であるように、有効量の少なくとも１種の活性物質、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の非水溶性部分、界面活性剤及び崩壊剤を含む。該非水溶性担体が、セルロース、結晶セルロース又はケイ化結晶セルロース或いはこれらの混合物から選択され、該界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート又はソルビタン脂肪酸エステルから選択され、該崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンおよびこれらの組合せから選択される、錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の少なくとも１種の活性物質、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の非水溶性部分、界面活性剤および崩壊剤を、錠剤が口腔内で崩壊可能または分散可能であるように含む、経口投与用の非発泡性錠剤。
【請求項２】
該錠剤が６０秒間以下の口腔内崩壊能を示す、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
該非水溶性担体が、セルロース、結晶セルロースまたはケイ化結晶セルロースまたはこれらの混合物の群から選択される、請求項１ないし請求項２のいずれかに記載の錠剤。
【請求項４】
該ケイ化結晶セルロースが２０％ないし９０％の範囲内の量で含有される、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
該ケイ化結晶セルロースが２０−３００μｍの範囲内の平均粒径を有する、請求項３ないし請求項４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
該崩壊剤が、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンおよびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
該界面活性剤が、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tweens）、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル（Spans）の群から選択される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の錠剤。
【請求項８】
該活性物質が、医薬活性物質、栄養剤、栄養補助物質および化粧品からなる群から選択される、請求項１ないし請求項７のいずれかに記載の錠剤。
【請求項９】
該医薬活性物質が、抗炎症剤、抗リウマチ剤、制吐剤、鎮痛剤、抗てんかん剤、抗精神病剤、抗うつ剤、睡眠剤、抗潰瘍剤、消化管運動改善薬、抗喘息薬、抗パーキンソン病薬、心血管系作用薬、血管拡張剤、泌尿器作用薬、脂質低下薬、抗糖尿病剤および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
該医薬活性物質が、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ピロキシカム、レフルノミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、パラセタモール、カルバマゼピン、ラモトリギン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゾピクロン、ゾルピデム、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プラルニペキソール、セレギリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ドキサゾシン、テラゾシン、アテノロール、ビソプロロール、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、ロサルタン、三硝酸グリセリン、アルフゾシン、フィナステリド、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ゲムフィブロジル、メトホルミン、テルフェナジン、ロラタジン、セレコキシブ、リフェコキシブおよびリバスチグミン、並びに、活性物質の医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物または溶媒和物からなる群から選択される、請求項１ないし請求項８のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
口腔内で崩壊可能な非発泡性医薬錠剤を製造するための、界面活性剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６０秒間以下の口腔内崩壊能を示す、口腔内で分散可能な錠剤を対象とする。この経口投与用の錠剤は、該錠剤が口腔内で崩壊可能または分散可能であるように、有効量の少なくとも１種の活性物質、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の非水溶性部分、界面活性剤および崩壊剤を含む。
【背景技術】
【０００２】
口腔内で分散可能な錠剤は、原則として、一般的な即時放出（ＩＲ）錠剤と異ならない。それらは、技術的操作中の取扱いおよび患者または顧客による取扱いを可能にするために、機械的に安定であるべきである。水性環境中でのそれらの崩壊時間は、迅速かつ完全であるべきである。弱い機械的ストレスでも完全な分散に十分であるように、放出条件下での軟化も許容し得る。
【０００３】
崩壊特性を改善するために、いくつかの原則が公知である。例えば、少なくとも１種の酸成分（例えばクエン酸など）および炭酸塩または炭酸水素塩の形態の少なくとも１種の塩基成分からなるガス発生混合物を含有する錠剤である。そのような口腔内崩壊能のための錠剤は、例えば、ＵＳ２００２／０１１０５７８に記載されている。別の公知の方法は、例えば糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトールなど）、糖、または、Pharmaburst（商標）または F-Melt（商標）といったこれらの特定の形態などの、急速に可溶な錠剤補助剤の使用である。急速な崩壊は、これらの補助剤の溶解の結果である。
【０００４】
口腔内での崩壊のために使用される錠剤には、いくつかの付加的特性が望ましい。錠剤崩壊後に得られる溶液または分散系は、飲み込みやすく、味および口内の感触に関して許容し得るものであるべきである。よって、しばしば、活性成分の味を隠蔽するために、さらなる対応（マイクロカプセル化、被覆、塩形成、エステル形成など）が必要である。さらに、芳香および／または甘味料を使用して、味および患者の許容性を改善する。使用する補助剤も心地よい味を有することもあり（糖、糖アルコール）、この特性により患者の許容性を改善する。
【０００５】
口腔内での急速な崩壊における別の難点は、存在する液体の量が限られていることである。水と比較して、口腔内の液体は、粘性が高い。液体の量およびその粘性は一定ではない。異なる対象間の差異があり、一対象内でさえ、その日の時間、飲んだ液体の量（飲水状態）、食べた食物などによって変動がある。従って、液体が容易に浸透できる高度に多孔性の錠剤構造も、口腔内で分散可能な錠剤の分野では一般的である。いくつかの特化した製造技術は、高度に多孔性の錠剤構造を確実にする。錠剤の外形も、崩壊時間に影響し得る。液体浸透への行程が短いことが好ましい。この必要条件は、また、錠剤の形状および外形に影響する。望ましい最適な外形は、既に述べた通り、機械的安定性にも配慮しなければならない。
【０００６】
全ての錠剤の製造において、また、口腔内で分散可能な錠剤のために、コストは重要である。製造コストは、可能な限り低くあるべきである。これは、確立された標準的技術の使用および可能な限り無駄のない製造方法の維持により、最も良好に達成できる。どのような追加的製造工程も、コストを高めるであろうし、回避すべきものである。特化した補助剤の使用も、それらは標準的補助剤よりも高価であるので、コストを高める傾向がある。
【０００７】
口腔内で分散可能な錠剤を適用する標的群は、錠剤の嚥下に困難を伴う患者、または、通常の錠剤の摂取のための水を容易に入手できない群に見出すことができる。いくつかの市場では、水を用いずに錠剤を摂取することの利便性は、高い優先度を有する。すべての場合で、錠剤の崩壊時間は短くあるべきであり、患者／顧客は、口内の錠剤に何かが起こっている印象を持つべきである。この崩壊作用の知覚は、患者／顧客が、彼／彼女の状態または健康に対する有効成分のポジティブな影響を期待することを助ける。
【０００８】
ＪＰ９０７１５２３は、口腔内で分散可能な錠剤の製剤化を記載している。低置換ヒドロキシル−プロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）と組み合わせた結晶セルロース（ＭＣＣ）の使用が記載されている。２種の補助剤の特定の比率が、所望の錠剤特性をもたらすと見出された。
【０００９】
ＷＯ２００４０９１５８５は、口腔内で分散可能な錠剤の製剤化のために、Prosolv（ケイ化結晶セルロース）の使用を記載している。Prosolv は、商標のある補助剤であり、口腔内で分散可能な錠剤にも使用する新しい錠剤補助剤として、さらにＵＳ６４７１９９４に記載されている。
【００１０】
口腔内で分散可能な錠剤への新しい製剤化のアプローチの開発において、界面活性剤の使用が研究された。界面活性剤および親水性の湿ったポリマー（Poloxamerなど）は、有効成分（薬物物質）の水和性を補助するために、または、それらの溶解を促進することによりバイオアベイラビリティーを高めるために使用される。口腔内で分散可能な錠剤の分野では、界面活性剤は、有効成分の水和性とは独立して、口腔内の水性媒体の粘性を減ずるために使用できる。この効果は、製剤内部の１種またはそれ以上の甘い味の物質の使用により促進できる。塩（ＮａＣｌ）、酸成分または強い香味は同様の効果を持ち得、これらも口腔内の水性媒体の粘性を減ずるであろう。これらの組合せは、この効果を高めるために使用できる。
【００１１】
最も一般的に使用されるステアリン酸マグネシウムが錠剤崩壊の速度を落とす傾向があるので、急速な錠剤崩壊は最小量の疎水性の低い滑沢剤により促進されることが見出された。強力な錠剤崩壊剤も、製剤内の他の不溶性物質との組合せにおいて有利である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、有効量の少なくとも１種の活性物質、少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の非水溶性部分、界面活性剤および崩壊剤を、錠剤が口腔内で崩壊可能または分散可能であるように含む、経口投与用の非発泡性錠剤を対象とする。当該錠剤は、６０秒間以下の口腔内崩壊能を示す。好ましくは、錠剤は、３０秒間以下の口腔内崩壊能を示す。より好ましくは、錠剤は、５秒間以上の口腔内崩壊能を示す。最も好ましくは、錠剤は２秒間以上の口腔内崩壊能を示す。
【００１３】
錠剤中の非水溶性担体は、セルロース、結晶セルロースまたはケイ化結晶セルロースまたはこれらの混合物の群から選択される。ケイ化結晶セルロースは、２０％ないし９０％の範囲内、好ましくは２５％ないし６０％の範囲内の量で含有される。
【００１４】
当該ケイ化結晶セルロースは、１−５％の二酸化ケイ素を含有する。錠剤中の錠剤ケイ化結晶セルロースは、２０−３００μｍの範囲内の平均粒径を有する。
【００１５】
錠剤中の崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンおよびこれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、崩壊剤は、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）またはこれらの組合せである。崩壊剤は、０．５％ないし５０％の量で錠剤中に含有される。
【００１６】
錠剤中の界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（Tweens）、ポリオキシエチレンステアレート、ソルビタン脂肪酸エステル（Spans）の群から選択される。
【００１７】
本発明による錠剤は、３００ないし２０００ｋＮ／ｍ2の引っ張り強さを有するものである（引っ張り強さ＝２＊破断荷重／（直径＊厚さ＊π；測定される錠剤の観察される引っ張り破壊）として算出）。
【００１８】
本発明による錠剤は、１％より低い破砕性を有する。本発明による錠剤は、水溶性結合剤を含有しない。
【００１９】
本発明による錠剤は、味の隠蔽剤、甘味料、滑沢剤、安定化剤、保存料およびｐＨ調整剤からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる補助剤をさらに含み得る。本発明による錠剤中の活性物質は、医薬活性物質、栄養剤、栄養補助物質（nutriceutical）および化粧品からなる群から選択される。活性物質は、１種またはそれ以上のビタミンであり得る。活性物質は、また、１種またはそれ以上の医薬活性物質であり得る。
【００２０】
当該医薬活性物質は、当該医薬活性物質を含有する被覆された粒子の形態で存在し得る。被覆は、持続放出または腸溶性被覆であり得る。
【００２１】
本発明による錠剤は、当該医薬活性物質が、抗炎症剤、抗リウマチ剤、制吐剤、鎮痛剤、抗てんかん剤、抗精神病剤、抗うつ剤、睡眠剤、抗潰瘍剤（antiulceric）、消化管運動改善薬、抗喘息薬、抗パーキンソン病薬（antiparkinsonic）、心血管系作用薬、血管拡張剤、泌尿器作用薬（urologic）、脂質低下薬、抗糖尿病剤および抗ヒスタミン剤からなる群から選択される錠剤である。
【００２２】
当該医薬活性物質は、イブプロフェン、アセトアミノフェン、ピロキシカム、レフルノミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、パラセタモール、カルバマゼピン、ラモトリギン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、フルオキセチン、フルボキサミン、ゾピクロン、ゾルピデム、シメチジン、ラニチジン、オメプラゾール、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プラルニペキソール（prarnipexol）、セレギリン、ゾルピデム、ゾピクロン、ドキサゾシン、テラゾシン、アテノロール、ビソプロロール、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、エナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、ロサルタン、三硝酸グリセリン、アルフゾシン、フィナステリド、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ゲムフィブロジル、メトホルミン、テルフェナジン、ロラタジン、セレコキシブ、リフェコキシブ（rifecoxib）およびリバスチグミン、並びに、活性物質の医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物または溶媒和物からなる群から選択され得る。
【００２３】
本発明によると、医薬の口腔内で崩壊可能な非発泡性錠剤は、本質的に２０％ないし９０％のケイ化結晶セルロースまたはセルロースまたは結晶セルロース、０％ないし２０％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、０％ないし２０％の架橋ポリビニルピロリドン、滑沢剤、界面活性剤および有効量の医薬活性物質からなるものであり、当該錠剤は、インビトロの崩壊試験で試験すると、１ないし１５秒間以内の崩壊を示す。
錠剤は、さらに、香味剤、着色料またはその両方を含み得る。
【００２４】
本発明は、さらに、口腔内で崩壊可能な非発泡性医薬錠剤を製造するための、界面活性剤の使用を対象とする。
【００２５】
本発明は、また、活性物質を固体錠剤から急速に放出する方法を提供し、それは、錠剤を水の環境に置くことにより、上記の錠剤を崩壊させることを含む。当該水の環境は、口腔であるか、または水で満たされた容器である。
【００２６】
錠剤混合物の不溶性部分の割合は、３０重量％を超えるべきである。不溶性補助剤は、無機起源のもの（塩、例えば、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、珪酸塩など、酸化物、例えば、二酸化チタン、酸化アルミニウム、酸化マグネシウムなど、または、それらの各々の水和物および／または多形体）、または有機的性質のもの（天然ポリマー、例えば、セルロース、セルロースエステル、または、エーテル、キチン、キトサン、デンプン、デンプンエステルまたはエーテル、アルギン酸塩など、合成ポリマー、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリメタクリレート）のいずれかであり得る。活性成分が不溶性であるか、または、それらの溶解度が低いならば、それらは不溶性部分としても作用するであろう。
【００２７】
この点で適する崩壊剤は、例えば、膨潤可能ポリマー、架橋された膨潤可能ポリマー、親水性ポリマー、または、水を取り込むことにより体積を増す他の物質である。医薬で一般的なのは、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、Ｌ−ＨＰＣまたはデンプングリコール酸ナトリウムである。他の可溶性補助剤、例えば、糖（ラクトース、サッカロース、グルコース、フルクトース、マルトース）、糖アルコール（マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール）または可溶性活性物質は、それらの割合が高すぎず、それらの平均粒径が５０μｍを超えたままである限り、使用できる。この可溶性補助剤の使用も、口腔内で分散可能な錠剤の分野で一般的である。
【００２８】
可溶性活性物質の組み込みについて、それらの粒径が錠剤に対して影響を有することが見出された。この場合、小さすぎない粒径を有することが有利である。５０μｍより大きい粒径（分布の平均値）は、所望の錠剤特性をもたらすと見出された。活性物質の溶解度が高い場合、または、溶解の時間が短い場合、より大きい平均粒径が好ましい。粒径を高める方法は重要ではない。より大きい結晶は、造粒（湿式または乾式造粒法を使用できる）により形成される凝集物と同様に良好に作用する。
【００２９】
上記の製剤の製造のために、直接圧縮の製造ワークフローを使用できる。従って、製造コストは低く、標準的な技術を使用でき、それは、投資を少なく維持する。
【００３０】
望ましい錠剤特性は、十分な機械的安定性（引っ張り強さおよび破砕性として表される）、急速な崩壊（欧州薬局方に記載の方法（欧州薬局方第５版２００７（５．８）方法２．９．１、３７℃の水およびディスクを使用する）を使用して崩壊時間として表される）、許容し得る口内の感触および味である。
【００３１】
上記の製剤化原理を用いて、様々な溶解度の医薬活性物質（薬物物質）を製剤化できる。薬物物質は、可溶性（例えば、経口用抗糖尿病剤のアカルボースまたはミグリトールなど）ないし不溶性（例えば、ニフェジピンなど）であり得る。可溶性薬物物質の場合、粒径の特別な定義（割合）が、崩壊時間、内容物の均一性および錠剤の硬度に関して有利であり得る。医薬活性物質の粒子は、結晶または凝集物であり得る。医薬活性物質の粒径は、５０μｍ−１０００μｍ、好ましくは１００μｍ−８００μｍ、より好ましくは１２５μｍ−６３０μｍ、最も好ましくは１２５μｍ−８００μｍであり得る。この粒径で特に有用なものは、医薬活性物質のアカルボース、ミグリトールおよびボグリボースである。
【実施例】
【００３２】
実施例:
錠剤は、所定の成分（滑沢剤フマル酸ステアリルＮａを除く）を、適する混合装置（例えば、Turbula ミキサーまたは回転式ブレンダー）中で１０分間混合することにより得ることができる。次いで、滑沢剤を添加し、さらに５分間混合する。
次いで、この混合物を、９ｍｍの平坦面の傾斜した縁のあるパンチのセットを使用して、錠剤に圧縮し、所定の質量の錠剤を得る。２倍の用量の錠剤には、１３ｍｍの平坦面の傾斜した縁のあるパンチを使用し、所定の質量の２倍に圧縮する。錠剤は、所定の引っ張り強さの範囲に対応するべきである（破断荷重２０ないし６０Ｎ）。
活性物質としてのアカルボースの場合、アカルボースを０，５％（ｗ／ｗ）フマル酸ステアリルＮａと予め混合し、圧縮する。圧縮物を砕き、篩過する（乾式造粒またはローラー圧縮）。篩過後、１２５μｍ−８００μｍの画分を使用する。
これらの錠剤は、上記の欧州薬局方の方法を使用して、５−１０秒間以内に崩壊する。
【００３３】
実施例1
【表１】
2015038123.tif 000002
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【００３４】
実施例２
【表２】
2015038123.tif 000003
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【００３５】
実施例３
【表３】
2015038123.tif 000004
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【００３６】
実施例４
【表４】
2015038123.tif 000005
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【００３７】
実施例５
【表５】
2015038123.tif 000006
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【００３８】
実施例６
【表６】
2015038123.tif 000007
＊）９９．５％（ｍ／ｍ）アカルボースおよび０．５％（ｍ／ｍ）フマル酸ステアリルナトリウムまたはミグリトールとして使用
【外国語明細書】
2015038123.tif 000008
2015038123.tif 000009
2015038123.tif 000010
2015038123.tif 000011
2015038123.tif 000012
2015038123.tif 000013
2015038123.tif 000014
2015038123.tif 000015
2015038123.tif 000016
2015038123.tif 000017
2015038123.tif 000018
2015038123.tif 000019