(57)【要約】  本発明は、Ｘ線検査及びその間における患者安全性の向上に関する。さらに詳しくは、本発明は超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物に関する。本発明はさらに、身体にＸ線診断用組成物を投与し、低減された放射線量を照射するＸ線検査方法に関する。【選択図】図１【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヨウ素化Ｘ線造影剤及び薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を含む組成物であって、１０〜１７０ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有する組成物。
【請求項２】
ヨウ素濃度が１００ｍｇＩ／ｍｌ未満である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
Ｘ線造影剤が非イオン性ヨウ素化単量体、二量体、三量体、四量体又は五量体化合物である、請求項１又は請求項２記載の組成物。
【請求項４】
Ｘ線造影剤がイオジキサノール又は次の式ＩＩの化合物である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の組成物。
【化１】
2013531685.tif 000008
【請求項５】
当該組成物を身体に投与する段階、
低減されたＸ線放射線量を身体に照射する段階、
診断装置で身体を検査する段階、及び
検査からのデータをコンパイルする段階
を含むＸ線検査方法で使用するための、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の組成物。
【請求項６】
Ｘ線検査方法であって、
Ｘ線造影剤を含む組成物を身体に投与する段階、
低減されたＸ線放射線量を身体に照射する段階、
診断装置で身体を検査する段階、及び
検査からのデータをコンパイルする段階
を含む方法。
【請求項７】
組成物が１０〜１７０ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
組成物が１５０ｍｇＩ／ｍｌ未満、好ましくは１００ｍｇＩ／ｍｌ未満のヨウ素濃度を有する、請求項６又は請求項７記載の方法。
【請求項９】
造影剤のコントラスト効果を増強する請求項６乃至請求項８のいずれか１項記載の方法であって、造影剤がヨウ素化されており、前記放射線量がヨウ素のＫ吸収端に実質的に相当する平均エネルギースペクトルを有する、方法。
【請求項１０】
低減されたＸ線放射線量が、７０〜１４０ｋＶｐの範囲内の管電圧エネルギーによって与えられる、請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
低減されたＸ線放射線量が、５〜１０００ｍＡの範囲内の管電流によって与えられる、請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
放射線量が標準線量に比べて３０％超低減される、請求項６乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
さらに、最新の画像再構成方法によるノイズ低減段階を含む、請求項６乃至請求項１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
ノイズ低減が反復画像再構成方法ＡＳｉＲ及びＭＢＩＱＲから選択される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
二重エネルギーＣＴを含む、請求項６乃至請求項１４のいずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
ヨウ素化Ｘ線造影剤を含む組成物の容量が１〜５０ｍｌである、請求項６乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
Ｘ線造影剤が高原子番号のナノ粒子からなる、請求項６記載の方法。
【請求項１８】
Ｘ線検査方法であって、
ヨウ素化Ｘ線造影剤及び薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を含む組成物であって、１０〜１７０ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有する組成物を予め投与した身体を検査する段階、
ｋＶｐが７０〜１４０ｋＶｐの範囲内にある場合に低減されたＸ線放射線量を照射する段階、
診断装置で身体を検査する段階、及び
検査からのデータをコンパイルする段階
を含む方法。
【請求項１９】
Ｘ線検査方法であって、
ヨウ素化Ｘ線造影剤及び薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤を含む組成物であって、１０〜１７０ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素濃度を有する組成物を予め投与した身体を検査する段階、
ｍＡが５〜１０００ｍＡの範囲内にある場合に低減されたＸ線放射線量を照射する段階、
診断装置で身体を検査する段階、及び
検査からのデータをコンパイルする段階
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｘ線検査及びその間における患者安全性の向上に関する。さらに詳しくは、本発明は超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物に関する。本発明はさらに、身体にＸ線診断用組成物を投与し、低減された放射線量を照射するＸ線検査方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物、及びそれを用いるＸ線検査方法であって、該組成物を投与した身体に低減されたＸ線放射線量を照射するＸ線検査方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
すべての診断イメージングは、身体内部の様々な構造を見ることができるように、これらの構造から相異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織のＸ線減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力が捧げられてきた。これは、関心のある身体構造又は領域とその周囲との間のコントラスト又は明瞭度が大きいほど画像の鮮明度又は品質が高くなり、診断を行う医師にとって価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は認識できる空間分解能及び鮮明度の増大をもたらすことができる。
【０００３】
Ｘ線イメージングに関しては、計算機断層撮影（ＣＴ）は平面Ｘ線では得られない３次元空間分解能及びコントラスト分解能を提供する。放射線量は放射線学操作においてかなり変動する。若干の操作に関する平均有効線量は０．０１ｍＳｖより低い（表１）のに対し、冠動脈血管造影のようなＣＴ操作ではそれより高い放射線量が標準的であって、１６ｍＳｖ以上の線量も珍しくない。Ｍｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２４８：２５４−２６３（２００８）からの表２を参照されたい。
【０００４】
【表１】
2013531685.tif 000002
表１は、各種の放射線学操作に関する有効線量を示している（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２４８：２５４−２６３（２００８））。
【０００５】
【表２】
2013531685.tif 000003
表２は、各種のＣＴ操作に関する有効線量を示している（Ｍｅｔｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ  ２４８：２５４−２６３（２００８））。
【０００６】
画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比又はコントラストとノイズとの間の明瞭度は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。患者を特に過剰の放射線から安全に保ちながら、かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線イメージングのような技術では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質をイメージングすべき身体領域中に導入することであった。
【０００７】
かくして、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソールや（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドールや（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメプロールのような非イオン性単量体、及び（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。
【０００８】
上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は、臨床用途のために安全であると考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容し得るものと考えられている。しかし、高品質の画像を与える改良されたＸ線及びＣＴイメージング方法に対するニーズは今なお存在している。このようなニーズは、既存の疾患及び病態又は未熟な／低い腎機能を有する患者／被験体においてより明らかである。これは、ある種の疾患及び低い腎機能が注入されたヨウ素化コントラスト媒体に対して副作用が起こる可能性を高めるからである。関係する既存の疾患には、肺疾患、腎疾患、心疾患、肝疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患並びに他の併存症、例えば代謝障害（糖尿病、高脂血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高血圧症）、心臓血管疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中及びうっ血性心不全がある。さらに、高齢者ではより多数の有害事象が報告されている一方、若い子供及び幼児で見出されたことがあるような未熟な腎機能はコントラスト媒体の長時間循環及びより多数でより強い副作用をもたらすこともあるので、被験体の年齢は重要である。
【０００９】
有害事象のリスクはコントラスト媒体の効果に限らない。ＣＴに関連する放射線は、診断イメージング由来の総電離放射線の約７０〜７５％を占める。これらの放射線レベルは決定的な効果（例えば、細胞死）を引き起こすものより十分に低いものの、それは確率的な効果（例えば、癌、白内障及び遺伝的効果）と関連し得るという懸念が存在する。放射線被曝に関連する癌の発症に関して最大のリスクを有する者は、子供及び２０代の女性である。小児科ＣＴ検査の約３３％は人生の最初の１０年間にある子供で実施され、１７％は５歳以下の年齢の子供で実施されている。幼い年齢での放射線被曝はリスクを伴う。これは、子供の器官や組織が成人のものより放射線の効果に対して敏感であり、そして彼等が有する長い余命の間に癌が生じる可能性があるからである。加えて、現在のＣＴの普及により、子供達は現在成人である者より高い生涯蓄積線量の医療関連放射線を受けることがありそうである。
【００１０】
かかるコントラスト媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりもむしろ診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼすコントラスト媒体を提供することが一般に望ましい。このようなものは、毒性及び有害な臨床効果が少なくて済むからである。ヨウ素化コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質の成分（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤用のイオン）によって生み出され、またその代謝産物によって生み出される。
【００１１】
コントラスト媒体の毒性に対する主な寄与因子は、ヨウ素化造影剤構造の化学毒性及びその物理化学的性質、特にコントラスト媒体の重量オスモル濃度及びコントラスト媒体処方のイオン組成又はその欠如にあると確認されている。ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、高い親水性（溶解性）及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｍｇ数で測定される）高いヨウ素含有量であると考えられてきた。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵及び投与中にも溶解状態に保たれなければならない。
【００１２】
市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒体については許容できる。例えば冠動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こすことがある。この操作では、血液ではなくコントラスト媒体が短時間にわたって系中を流れ、コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び生理化学的性質の差が、不整脈、ＱＴ延長、心臓収縮力の低下、血液細胞の酸素運搬能力の低下、及び高レベルのＣＭが存在する器官の組織虚血のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、化学毒性及び浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤について見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。低浸透圧性コントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。
【００１３】
急性腎不全の患者では、コントラスト媒体によって誘発されるネフロパシーが、今なおヨウ素化コントラスト媒体の使用に伴う臨床的に最も重要な合併症の１つとなっている。Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）では、低浸透圧性の非イオン性コントラスト媒体ではなくイオジキサノール（血漿電解質の添加によって血液と等張性にされた低浸透圧性薬剤）を使用した場合、コントラスト媒体によって誘発されるネフロパシーが高リスク患者で発生しにくいことがあると結論づけられた。これらの所見は、後に、ヨウ素コントラスト媒体の重量オスモル濃度が造影剤誘発腎毒性（ＣＩＮ）及びコントラスト媒体誘発急性腎損傷のキードライバーであることを示す他の所見によって補強されている。
【００１４】
患者集団のうち、高リスク患者と見なされる部分は増加しつつある。患者集団全体のためのインビボＸ線診断剤を絶えず改良する必要性に応えるため、患者の安全性が最適化されるＸ線造影剤及びＸ線イメージング方法を発見しようという活動は絶えず存在している。
【００１５】
コントラスト媒体の注入量を少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒体の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが望ましかった。このような考え方は、高いヨウ素濃度ほど高いコントラスト増強をもたらすと考えられる通則とうまく符合している。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、浸透圧毒性の低下したコントラスト媒体をもたらした。これは、低張性溶液を用いてコントラスト有効ヨウ素濃度を達成することを可能にし、さらにはコントラスト媒体（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標））を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした。しかし、特に感受性の被験体における有害事象のリスクを低減させ、患者の安全性を向上させ、かつコストを削減するため、Ｘ線検査を受ける患者に投与するＸ線コントラスト媒体の量を減少させることが現在要望されている。
【００１６】
Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ  Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，２３７：９４５−９５１，２００５は、低管電圧を用いた腹部ＣＴ方法に向けられていて、管電圧を低下させることで、画像品質を悪化させずにコントラスト材料の量を２０％以上減少させ得ると結論づけている。さらに、低い管電圧を用いれば、放射線量を５７％低減させ得ることも報告している。
【００１７】
Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ  Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ，ＡＪＲ：１８７，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００６は、低い管電圧及びコントラスト材料の減少した総用量で実施される大動脈ＣＴ血管造影法に向けられている。第１の患者群では１００ｍｌのイオパミロン３００ｍｇＩ／ｍｌを投与する一方、第２の群では４０ｍｌの同じコントラスト媒体を投与する。第２の群に対しては、３０％低減した放射線量が適用される。この論文は、大動脈疾患を有する軽量の患者（体重＜７０ｋｇ）にとって低コントラスト媒体及び低電圧スキャンが適切であると結論づけている。その上、この方法は腎機能不全を有する重量の患者（＞７０ｋｇ）の追跡検査のため特に有益である。
【００１８】
Ｋｒｉｓｔｉｎａ  Ｔ．Ｆｌｉｃｅｋ  ｅｔ  ａｌ，ＡＪＲ，１９５：１２６−１３１，Ｊｕｌｙ  ２０１０は、適応型統計的反復再構成（ＡＳＩＲ）を用いてＣＴコロノグラフィー（ＣＴＣ）のための放射線量を低減させることに向けられていて、ＡＳＩＲを使用した場合、画像品質に顕著な影響を与えることなしにＣＴＣ時の放射線量を５０％低減させ得ることを示唆している。
【００１９】
しかし、Ｘ線検査、特にＣＴ検査を受ける患者の安全性を向上させること、治療コストを低減させること、及び以前には非コントラスト増強イメージングが適用されていた患者に対してコントラスト増強Ｘ線／ＣＴを利用可能にすることは今なお要望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
国際公開第２００７／０５１７３９号パンフレット
【発明の概要】
【００２１】
本発明は、低減されたコントラスト媒体濃度と低減されたＸ線放射線量との組合せを適用することで患者安全性を向上させるＸ線イメージング用組成物及びＸ線イメージング方法を提供する。これは、Ｘ線／ＣＴスキャン操作中における患者安全性（例えば、成人、小児及び幼児患者安全性）を最適化するための方法である。画像の最適化に際しては、５つの主な変数を考慮すべきである。即ち、放射線量、コントラスト媒体濃度、コントラスト媒体用量、コントラスト媒体注入スピード（速度）及び画像品質である。これまでのところ、患者安全性の最適化及び患者リスクの最小化に際しては、３つの主な変数を考慮すべきであった。これらは、放射線量、コントラスト媒体用量及び画像品質である。出願人は試験を行い、そして意外にも、得られるＸ線画像のコントラスト／ノイズ比及び／又は品質を悪化させることなしにコントラスト媒体濃度を予想外に低いレベルまで低下させ得ることを見出した。
【００２２】
本発明の組成物及び方法によれば、いくつかの目的が達成される。原価（Ｃｏｓｔ  ｏｆ  Ｇｏｏｄｓ）及び原料の節約を達成するように高濃度コントラスト媒体の使用を減少させてコストを削減することで、多大のコスト節約を行うことができる。さらに、放射線の減少に関連する間接的なコスト節約が存在し、かくして全体として治療費を低減させ得る。最も重要なのは、ヨウ素濃度及びコントラスト媒体の総用量の減少と放射線被曝の減少との組合せにより、患者の安全性にとって利益が得られることである。低放射線量のＸ線／ＣＴ操作は、小児科（子供及び幼児）のＸ線／ＣＴに関して、並びに医師の介入に応答して疾患の状態、発症又は（実際に）低減を診断するために単一又は反復のコントラスト増強Ｘ線及びＣＴスキャンが必要とされる既存の疾患を有する高リスク患者において特に有益である。低ヨウ素濃度への暴露は、心機能及び腎機能の低下のような既存の疾患を有する患者にとって特に有益である。かくして、高品質画像の保存が達成され、有害事象は最小限に抑えられるはずである。多くの患者、通例、以前にはコントラスト増強スキャンが適用されなかった患者、例えば治療モニタリング又は疾患管理を支援するために反復スキャンが必要な患者、或いは放射線被曝に原因するリスク因子又は患者リスク因子を有する患者に関しては、低放射線量で十分な品質の画像を得ることができる。本発明の組成物及び方法を使用すれば、ヨウ素濃度を低下させること及び／又は放射線量を低下させることで、個々の患者ごとの画像品質、放射線及びヨウ素濃度に関して最適のバランスを達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、様々なヨウ素濃度において、減衰度に対する低ｋＶｐの影響を示している。
【図２】図２は、追加のノイズ低減方法を使用しない場合の画像減衰度に対する低ｋＶｐ計算機断層撮影（ＣＴ）の影響を示しており、８０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐでＧＥ  Ｇｅｍｓｔｏｎｅ検出器及びプレップ（ｐｒｅｐ）ベースデータ処理を用いた場合並びにＳｉｅｍｅｎｓ  Ｆｌａｓｈ  ＣＴを用いた場合におけるファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）の中心部でのコントラスト／ノイズ比を与える。
【図３】図３は、放射線を８０ｋＶｐから１４０ｋＶｐまで増加した場合において、ＧＥプレップベースデータシステム及びＳｉｅｍｅｎｓ  Ｆｌａｓｈ  ＣＴに関する画像品質（ＣＮＲ）を示している。
【図４】図４は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ及び他のコントラスト媒体の質量減衰係数を放射線（ｋｅＶ）に対して示している。
【図５】図５は、画像品質（ＣＮＲ）をコントラスト媒体（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ、Ｖｐと表記する）の濃度に対して示している。
【図６】図６は、標準放射線量レベル及び低放射線量レベルにおいて、標準再構成方法及び２種の反復再構成方法を用いて８０、１００及び１２０ｋＶｐスキャンに関するファントム試験で測定した規格化コントラスト／ノイズ比（ＣＮＲＤ）を示している。
【図７】図７は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の動脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。実線の矢印は大動脈を指し、点線の矢印は筋肉（腰方形筋）を指している。
【図８】図８は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の動脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。
【図９】図９は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の動脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。
【図１０】図１０は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の静脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。実線の矢印は肝臓を指している。
【図１１】図１１は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の静脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。
【図１２】図１２は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の静脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
したがって第１の態様では、本発明は、ヨウ素化Ｘ線造影剤を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含むＸ線診断用組成物であって、超低ヨウ素濃度を有する組成物を提供する。一実施形態では、本組成物は２種以上のヨウ素化Ｘ線造影剤の混合物を含んでいる。
【００２５】
「造影剤」は、入射Ｘ線放射線を顕著に減衰させることで、検査対象体積を透過する放射線の減少を引き起こす物質を含む薬剤である。Ｘ線画像再構成及び典型的な後処理を受けた後、このようなＸ線減衰の増加は検査対象体積又は領域の密度の増加として解釈され、これが画像中の背景組織に対して造影剤を含む体積のコントラスト増強又は明瞭度向上を生み出す。
【００２６】
組成物、Ｘ線診断用組成物及びコントラスト媒体という用語は、本文書中では互換的に使用され、同じ意味を有する。
【００２７】
「超低ヨウ素濃度」（ＵＬＣ）という用語により、我々は、濃度が１０〜１７０ｍｇＩ／ｍｌ、さらに好ましくは１０〜１５０ｍｇＩ／ｍｌ、さらに一段と好ましくは１０〜１００ｍｇＩ／ｍｌ、最も好ましくは１０〜７５ｍｇＩ／ｍｌであることを定義する。特に好ましい実施形態では、ヨウ素濃度は１００ｍｇＩ／ｍｌ未満である。Ｘ線組成物を身体に投与した場合、それは血液と置き換わるので、Ｘ線組成物の濃度は重要であることが判明している。Ｘ線管の放射線量を低下させること、即ち陰極と陽極との間の電位差である管電圧（キロボルトピーク又はｋＶｐ）を低下させること、及び超低濃度のヨウ素を投与することにより、画像品質（即ち、コントラスト効果）は実際に維持又は改善される。これは、放射線量がヨウ素のＫ吸収端に実質的に相当する平均エネルギースペクトルを有するので、ヨウ素化増強の減衰値が低い管電圧で増大し、高い増強を生じるからである。ＣＴ画像中のヨウ素ＨＵ値（ハウンスフィールド単位）は低いｋＶｐで高く、即ち画像品質が改善される。これは、スペクトルの平均エネルギーがヨウ素のＫ吸収端（３３．２ｋｅＶ（キロ電子ボルト））に近く、したがって低いＸ線エネルギーで増大したヨウ素の減衰係数が高いＣＴ画像ＨＵ値を生じるからである。
【００２８】
はっきり言えば、低下するのは入射Ｘ線放射線を減衰させる物質（好ましくはヨウ素）の実際の濃度であって、ヨウ素化コントラスト媒体の用量（容量）だけではない。その結果、注入されるヨウ素化造影剤の容量が同じに保たれても、ヨウ素系造影剤の濃度が低下すれば、身体に注入されるヨウ素化造影剤の総量は減少する。超低濃度のヨウ素を含む本発明の組成物を使用すること、即ち第２の態様の方法を使用することは、診断用組成物の総標準用量を単に減少させること又はこれの投与速度を単に低下させることに比べて利益を有している。ヨウ素の濃度は画像能力にとって用量より重要であることが判明している。これは、コントラスト媒体が血液を押しのける（即ち、血液に置き換わるか又は取って代わる）結果、それだけが「画像化」されるからである。コントラスト媒体濃度が低下するので総コントラスト媒体用量は減少するから、造影剤の用量は患者の安全性にとって重要なのである。
【００２９】
特許請求される組成物の造影剤は、一実施形態ではヨウ素化Ｘ線化合物である。好ましくは、本発明の組成物は低浸透圧性コントラスト媒体（ＬＯＣＭ）である。好ましくは、造影剤は非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物、即ち単一の三ヨウ素化フェニル基を含む化合物又は２つの結合された三ヨウ素化フェニル基を含む化合物である。しかし、三量体、四量体及び五量体化合物も包含される。これは、多量体の数が増加するほど重量オスモル濃度が減少するからである。このことは、より多くの血清電解質を溶液に添加してそれを等張性にし得ることを意味するので重要である。したがって、注入されるものは主として血漿電解質である。加えて、粘度は多量体の数の増加と共に増加することが知られているので、ＵＬＣアプローチは今では多量体薬剤の使用が許容されることを意味し得る。これは、イメージングのために要求される低い濃度が総合粘度を低下させ、これらの化合物を実際に使用することを可能にするからである。適切な単量体及び二量体化合物は、出願人の特許出願である国際公開第２０１０／０７９２０１号によって提供されている。特に適切な単量体化合物は国際公開第９７／００２４０号に記載されており、特に実施例２の化合物ＢＰ２５７であり、さらに商業的に入手可能な化合物であるイオパミドール、イオメプロール、イオベルソール、イオプロミド、イオベルソール、イオビトリドール、イオペントール及びイオヘキソールである。最も特に好ましいのは、化合物イオパミドール及びイオヘキソールである。
【００３０】
特に適切な二量体化合物は、２つの結合された三ヨウ素化フェニル基を含む次の式（Ｉ）の化合物（非イオン性二量体化合物という）及びその塩又は光学活性異性体である。
【００３１】
【化１】
2013531685.tif 000004
式中、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子又はＮＲ4基で置き換えられた１個又は２個のＣＨ2部分を任意に有しかつ最大６個の−ＯＲ4基で任意に置換されたＣ3〜Ｃ8直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、
Ｒ4は、水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
Ｒ6は、水素原子又はアシル官能基（例えば、ホルミル基）を表し、
各Ｒは独立に同一又は相異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２個のＲ5基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ5は同一又は相異なるものであって、水素原子又は非イオン性親水性部分を表し、式（ＩＩ）の化合物中の少なくとも１個のＲ5基は親水性部分であることを条件とする。好ましい基及び化合物は、国際公開第２０１０／０７９２０１号及び同第２００９／００８７３４号（これらの開示内容は援用によって本明細書の内容の一部をなす）に概説されている。
【００３２】
本発明の組成物又は方法で使用できる特に好ましい二量体造影剤は、化合物イオジキサノール（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）及び次の式（ＩＩ）の化合物である。
【００３３】
【化２】
2013531685.tif 000005
式（ＩＩ）の化合物には、イオホルミノール（ｉｏｆｏｒｍｉｎｏｌ）という国際一般名が与えられている。
【００３４】
したがって好ましい実施形態では、本発明は、イオジキサノール又はオホルミノール或いはその両方を含む組成物であって、超低ヨウ素濃度を有する組成物を提供する。
【００３５】
本発明のＸ線診断用組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、又は投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよく、或いは投与に先立って血漿電解質と混合できる非晶質粉末であってもよい。ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容される対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。心臓血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。一実施形態では、本発明は、組成物が超低濃度のヨウ素を含みかつ組成物の総容量が１〜５０ｍｌであるような組成物用量（例えば、投与のためのＸ線診断用量）を提供する。
【００３６】
注射又は輸液によって投与されるＸ線診断用組成物に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるＸ線診断用組成物に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏにすべきである。本発明の組成物を用いれば、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足させることができる。実際、低張溶液（即ち、２００ｍＯｓｍ／ｋｇＨ2Ｏ未満の溶液）を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。
【００３７】
Ｘ線診断用組成物は、注射又は輸液によって（例えば、血管内投与によって）投与できる。一実施形態では、Ｘ線診断用組成物は急速な血管内注射として投与され、別の実施形態では、それは連続的な輸液として投与される。別法として、Ｘ線診断用組成物を経口投与することもできる。経口投与のためには、組成物はカプセル、錠剤又は液剤の形態を有し得る。
【００３８】
第２の態様では、本発明は、Ｘ線検査方法であって、
Ｘ線造影剤を含むＸ線診断用組成物を身体に投与する段階、
低減されたＸ線放射線量を身体に照射する段階、
診断装置で身体を検査する段階、及び
検査からのデータをコンパイルする段階
を含む方法を提供する。
【００３９】
一実施形態では、本発明の方法の唯一の目的は情報を得ることである。本方法は、データを解析する段階を含み得る。別の実施形態では、本方法はさらに、得られた情報を他の情報と比較する段階を含むことで診断を行うことができる。一実施形態では、本検査方法は診断方法又は診断のための補助手段である。低減されたＸ線放射線量は、身体（例えば、身体の特定の検査対象領域）に照射される。
【００４０】
現在、Ｘ線／ＣＴ装置のアルゴリズムは、放射線量の最適化（即ち、低下）及び／又は画像品質の向上を行う場合、画像品質及び放射線量のみをパラメーターと見なしている。一般に、Ｘ線／ＣＴスキャンにおいて一定の画像品質を得るために必要な放射線量は、画像の取得に際して低い放射性照射量に付随する画像ノイズを低減させるための最新アルゴリズムを使用することで低減させ得る。加えて、このたび出願人は、管電圧を低下させることにより、画像品質を悪化させることなしに濃度を低下させることでコントラスト材料の量を予想外に低いレベルまで減少させ得ることを見出した。
【００４１】
Ｘ線／ＣＴスキャンが増強された最適画像を要求する場合には、コントラストを向上させて所要の画像品質を得るため、高い原子番号をもった減衰物質を含む造影剤（例えば、ヨウ素含有コントラスト媒体）が投与される。Ｘ線診断用組成物を使用するか否かの決定に影響を及ぼす因子は、体重（肥満）、低い腎機能、低い肝機能、年齢（幼児、子供及び高齢者）及び／又は併存症（例えば、代謝障害（糖尿病、高脂血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び高血圧症）、心臓血管疾患、末梢血管疾患、アテローム性動脈硬化症、卒中及びうっ血性心不全）のような患者リスク因子、或いは操作のタイプ（例えば、静脈内投与、動脈内投与、末梢投与、心臓投与、血管造影及びＣＴ）である。
【００４２】
大動脈疾患を有する軽量の患者（体重＜７０ｋｇ）にとって低用量コントラスト媒体及び低電圧スキャンが適切であることが示されている（Ｎａｋａｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ  ２００６）ものの、本発明の方法は好ましくは「超低ヨウ素濃度」組成物の使用を含んでいる。かかる組成物は、現在、画像品質及び有効な診断を損なうことなしに放射線量及びｋＶｐの低減を最大限に活用するためには検討も利用もされていない。この方法はまた、高い原子番号の物質ナノ粒子にも適用できよう。それはさらに、超低濃度のヨウ素の添加と共に低放射線／低ｋＶｐスキャンを使用することから生じる軟組織ノイズを低減させるよう特別に設計された最新の画像再構成アルゴリズムの使用を含み得る。したがって、最適化は、最適な患者中心のスキャンパラメーターを決定する際に効果的な再構成をパラメーターとすることで、放射線量及び画像品質に加えてコントラスト媒体の濃度及び用量の最適化を含んでいる。
【００４３】
技術の現状では、放射線量と画像品質との間にトレードオフが存在していた。より高い空間分解能を達成するためには、より高い放射線量が適用されてきた。さらに、より少ないノイズを得るために放射線量が増加されてきた。同時に、例えば癌発生の生涯リスクのため、放射線量を抑制しようというニーズが存在している。本発明の方法によれば、超低濃度のコントラスト媒体が投与されるので、放射線量は画像品質を損なうことなしに低い。一実施形態では、本方法は、超低濃度のヨウ素を含みかつ１〜５０ｍｌの総容量を有する組成物の添加を含んでいる。
【００４４】
ＣＴ検査のようなＸ線検査に際して放射線量の低減を達成するためには、いくつかの技術が存在している。１つの技術は、低い管電圧を使用することである。この態様の一実施形態では、７０〜１５０ｋＶｐ（ｋＶｐ＝キロボルトピーク）、例えば７０〜１４０ｋＶｐ、さらに好ましくは７０〜１２０ｋＶｐ、さらに一段と好ましくは７０〜８５ｋＶｐ、最も好ましくは７０〜８０ｋＶｐの範囲内の管電圧によって多色放射線スペクトルが得られる。これは通例、（１４０ｋＶｐの管電圧に対して）３０〜１４０ｋｅＶ、さらに好ましくは（１２０ｋＶｐの管電圧に対して）３０〜１２０ｋｅＶ、さらに一段と好ましくは（８５ｋＶｐの管電圧に対して）３０〜８５ｋｅＶ、最も好ましくは（８０ｋＶｐの管電圧に対して）３０〜８０ｋｅＶのＸ線スペクトルを与える。それ故、管電圧は最も好ましくは８０ｋＶｐ未満である。したがって、身体にＸ線診断用組成物、好ましくは超低濃度のヨウ素が投与された場合、Ｘ線／ＣＴ装置は、上記に示したような管電圧を使用しながら（好ましくはＣＴに従って）身体にＸ線を照射するように運転される。今日、腹部ＣＴスキャンの大部分は例えば１２０ｋＶｐで行われている。超低ヨウ素濃度を用いる本発明の方法では、示唆されるように、画像品質を悪化させることなしに管電圧、したがって放射線量を低減させることができる。放射線量を例えば１４０ｋＶｐから８０ｋＶｐに、さらには７０ｋＶｐの低い値に低減させた場合でも、ヨウ素化構造の同等以上の鮮明度、即ち同等以上のコントラスト／ノイズ比を達成することができる。これは、多色スペクトルの平均エネルギーがヨウ素のＫ吸収端（３３．２ｋｅＶ）に近いからである。Ｋ吸収端とは、Ｘ線光子と相互作用する原子のＫ殻電子の結合エネルギーの直上でＸ線光子の減衰係数が突然に増加することを述べている。減衰度の突然の増加は、Ｘ線の光電吸収／減衰による。ヨウ素は３３．２ｋｅＶのＸ線の吸収／減衰のためのＫ殻結合エネルギーを有するが、これは必ずしも大抵の診断用Ｘ線ビームの平均エネルギーに近くない。したがって、低光子エネルギーでは、より多くのＸ線をヨウ素によって減衰できる。かかる現象を低エネルギー光子（即ち、低放射線）を使用する臨床状況でのコントラスト増強スキャン操作に外挿すれば、より明るい画像を得ることができる。別法として、より少ないヨウ素を投与すれば、同等の画像強度を得ることができる。正常又は標準のヨウ素濃度での標準Ｘ線エネルギースキャンと品質及び強度の点で同等な画像を実現するために必要な低いＸ線エネルギーと低い用量（ヨウ素濃度）との間のバランスは、決定的に重要である。したがって、本発明の方法の一実施形態では、適用される放射線量はヨウ素のＫ吸収端に実質的に相当する平均エネルギースペクトルを有する。
【００４５】
さらに、適切に対処しなければ、患者放射線量を低減させるための管電圧及びＸ線光子エネルギーの低下並びに得られるヨウ素減衰度及び画像輝度の増加は、得られるＣＴ画像中に起こり得る重大な画像アーティファクトの原因となり得る。これらは通常、ビーム硬化アーティファクトといわれ、極端な場合には（ヨウ素由来の）過剰なビーム減衰による光子欠乏及び画像飽和といわれる。アルゴリズム補正が利用できる。これらは良くても近似的な解決策であるのに対し、根本原因（多過ぎるヨウ素）と取り組むのが好ましいアプローチである。続いて、このたび意外にも、アーティファクトのない画像品質を保存するためには、低下したＸ線管電圧の使用のようなＣＴ放射線量低減手段に低下したヨウ素濃度が付随すべきであることが見出された。
【００４６】
管電圧の低下によって放射線量を低減させることに加えて、他の選択肢も利用できる。ＣＴ技術、ハードウェア及びアルゴリズムを含め、Ｘ線放射線量を低減させるための任意の技術を超低濃度の造影剤の投与と組み合わせることも、本発明の方法に包含される。ＣＴ装置の設定値（即ち、Ｘ線管電流、スライス厚さ、ピッチ又はテーブル速度のような照射パラメーター）を、放射線量を低減させるように調整することができる。軸方向走査を含むＣＴ技術を使用することもできる。かかる技術では、速度の顕著な減少なしにスライスのオーバーラップは存在しない。さらに、管電流（ｍＡ又はミリアンペア数）の変調を行うこともできる。即ち、必要ない場合にＸ線管電流を弱くすること、特に身体のスライスを薄くすることでそれを弱くすることができる。ミリアンペア数はＸ線管の出力の第２の制御手段である。この制御手段は、管の陰極側のフィラメントを通していかに多くの電流を流すかを決定する。フィラメントを通って流れる電流（及び加熱）が多ければ、Ｘ線ターゲットに向けて加速するための「空間電荷」中に多くの電子が利用でき、これは高電圧回路を作動した場合に大きい光子フラックスを生じる。患者のサイズに基づいてｋｅＶの変調を使用する同様なアプローチも、幼児、子供及び成人患者の放射線量低減のための追加方法として想定されている。
【００４７】
加えて、高い時間分解能を有するガーネット型セラミックシンチレーター検出器が使用できる。かかる検出器は同じ放射線量からより多くのコントラストを与える。さらに、かかる高速検出器は高速ｋＶｐスイッチングによって単一の線源（Ｘ線管）からの二重エネルギーＧＳＩ（Ｇｅｍｓｔｏｎｅ  Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ）イメージングにも対応できる。かかる二重エネルギーＣＴ（ＤＥＣＴ）による走査及びＧＳＩ処理の使用は、例えば４０ｋｅＶと１４０ｋｅＶとの間における合成単色画像の再構成によって分光情報を得ることを可能にする。一実施形態では、本発明の方法の検査段階はＤＥＣＴの使用を含んでいる。低エネルギーＤＥＣＴ画像を使用した場合には高いコントラストが得られるが、低下した光子強度のため、かかる技術は高いノイズレベルに悩まされることがある。さらに、画像品質を向上させるソフトウェアを使用してノイズを抑制することもできる。フィルター補正逆投影（ＦＢＰ）及び（ＣＴ画像からノイズを選択的に掃去する再構成方法である）適応型統計的反復再構成（ＡＳｉＲ（商標））は、空間又は時間分解能の変化なしに放射線量を低減させることができる。
【００４８】
同様に、画像空間内反復再構成（ＩＲＩＳ（商標））、ｉＤＯＳＥ及び量子ノイズフィルターは、画像品質又は細部可視化の損失なしに画像ノイズを低減させる。一層複雑な反復技術、例えばＶｅｏ（商標）のようなモデルベース反復再構成（ＭＢＩＲ）は、さらなるノイズ及び線量低減又は一層良好な画像品質をもたらすことができる。したがって、さらに別の実施形態では、本発明の方法の検査段階は、ノイズ抑制と任意に組み合わされたＤＥＣＴによる走査が実施されるように装置を運転することを含んでいる。かかるノイズ抑制は、好ましくはＡＳｉＲ及びＭＢＩＲから選択される。ＤＥＣＴをノイズ抑制と組み合わせれば、向上したコントラスト／ノイズ比が達成される。さらに、追加の専用ノイズ抑制方法の使用又は不使用下でＤＥＣＴを使用すれば、顕著に低下したヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物の使用が可能になる。例えば、（例えば、２１．８ｍＧｙ及び１２．９ｍＧｙの放射線量での）ＤＥＣＴによる走査は、標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて約２５％のヨウ素濃度低減が可能になることを示した（実施例６）。ＤＥＣＴ及びノイズ抑制を使用すれば、画像品質を損なうことなしに使用可能なエネルギー窓が増大する。
【００４９】
ノイズを低減させるための任意のかかる技術によれば、放射線量を低減させることができ、低下したヨウ素濃度（即ち、ＵＬＣ）と一緒になって成人、子供又は幼児患者の安全性をさらに高める。好ましい実施形態では、本発明の方法は、好ましくは最新の画像再構成及び／又は画像濾波方法によるノイズ低減段階を含んでいる。かかるノイズ低減は利用可能なソフトウェアを選択して実行することで達成され、それは好ましくはＡＳｉＲ及びＭＢＩＲ（ＶＥＯ（商標））から選択される。標準的なフィルター補正逆投影に比べて、ＡＳｉＲ及びＭＢＩＲはいずれもヨウ素コントラストに関する試験においてもコントラスト／ノイズ比を顕著に向上させる。好ましい実施形態では、ＭＢＩＲ（ＶＥＯ（商標））が本発明の方法で使用される。
【００５０】
必要な放射線量は、操作、検査対象領域、並びに患者の体重及び年齢に依存する。したがって好ましい実施形態では、本発明は、超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物を身体に投与する段階、低減されたＸ線放射線量が得られるように低下したｋＶｐ及び限定されたｍＡｓ（ミリアンペア×秒照射レベル）を照射する段階、診断装置で身体を検査する段階、並びに検査からのデータをコンパイルする段階を含むＸ線検査方法であって、さらに最新の画像再構成手段によるノイズ低減段階を含む方法を提供する。
【００５１】
本発明の方法によれば、腹部領域の標準的なＣＴの放射線量を８ｍＳｖ（ミリシーベルト）以下の平均値から最大５０％低減させることができ、中枢神経系（脊椎）のＣＴの放射線量を８ｍＳｖの平均値から最大５０％低減させることができ、胸部のＣＴの放射線量を７ｍＳｖの平均値から最大５０％低減させることができる。超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物及び最新の再構成ソフトウェアを使用する本発明の方法によれば、再構成のタイプに応じて放射線量を、画像品質を損なうことなく、標準の放射線量に比べて１０％、２０％、３０％、４０％又はさらに５０％、６０％、７０％或いはさらに８０〜９０％低減させることができる。
【００５２】
Ｆｌｉｃｅｋによって報告されているように、ＡＳＩＲを使用した場合にはＣＴＣ時の放射線量を５０％低減させることができ、５０ｍＡｓの標準線量設定値は２５ｍＡｓに低減される。超低ヨウ素濃度を用いる本発明の方法によれば、線量設定値を同様に（即ち、標準の５０ｍＡｓから例えば２５ｍＡｓに）低減させることができる。
【００５３】
本発明の方法では、投与されるＸ線組成物のＸ線造影剤は、高い原子番号を有する任意の生体適合性Ｘ線減衰剤である。好ましくは、Ｘ線造影剤はヨウ素化Ｘ線化合物、好ましくは本発明の第１の態様で概説したような非イオン性ヨウ素化単量体化合物又は非イオン性ヨウ素化二量体化合物である。別の実施形態では、Ｘ線造影剤は高原子番号物質のナノ粒子からなっている。これには、特に限定されないが、ヨウ素（Ｉ）、ガドリニウム（Ｇｄ）、タングステン（Ｗ）、タンタル（Ｔａ）、ハフニウム（Ｈｆ）、ビスマス（Ｂｉ）、金（Ａｕ）及びこれらの組合せを含む原子番号５３以上の元素が包含される。かかる粒子は、身体からの排出を向上させかつ毒性を低減させるために被覆することができる。投与される組成物がヨウ素化Ｘ線造影剤を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含む実施形態では、組成物は第１の態様で提供されるような超低ヨウ素濃度を有している。造影剤がナノ粒子物質からなる場合には、組成物はＸ線に対してヨウ素と同様な減衰をもたらす類似の濃度を有するべきである。好ましくは、投与されるナノ粒子の濃度は投与時において５０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内にある。
【００５４】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ線検査方法であって、超低ヨウ素濃度を有するＸ線造影剤を含むＸ線組成物を身体に投与する段階、例えば１５０ｋＶｐより低い（例えば、８０ｋＶｐの）管電圧及び５〜１０００ｍＡの範囲内（例えば、５〜７００ｍＡの範囲内又は５〜５００ｍＡの範囲内）の管電流を使用することで低減されたＸ線放射線量を身体に照射する段階、診断装置で身体を検査する段階、並びに検査からのデータをコンパイルする段階を含む方法を提供する。
【００５５】
任意には、しかし好ましくは、診断装置による身体の検査は、任意の再構成ソフトウェアを用いて画像を再構成すること、及び任意の画像／データ管理システムを用いて検査からのデータをコンパイルすることを含んでいる。
【００５６】
本発明の方法によれば、画像品質は、標準的な放射線量及び標準的な造影剤濃度が適用される操作に比べて少なくとも良好に維持されるか、さらには向上もすることが見出された。したがって、本発明の方法及び組成物によれば、コントラスト／ノイズ比は標準的な方法及び組成物に比べて維持されるか、さらには向上することで、画像品質の保存又は向上が得られる。ヨウ素化増強のＣＴ減衰値は低い管電圧で増大する結果、一層高い増強及び／又は明瞭度の維持若しくは改善が生じる。本発明の方法で得られる画像品質は、ハウンスフィールド単位（ＨＵ）で測定した場合、通例６０〜３５０ＨＵである。
【００５７】
典型的なイメージング操作に関する画像品質（ＩＱ）の範囲は、例えば下記の通りである。
検査対象領域でのポストコントラスト動脈相密度測定：腹部大動脈／腎動脈／腎皮質／肝実質／門脈／ＩＶＣ＝６０〜３５０ＨＵ。
様々な検査対象領域でのポストコントラスト静脈相密度測定：腹部大動脈／腎動脈／腎皮質／肝実質／門脈／ＩＶＣ＝８０〜３５０ＨＵ。
【００５８】
本発明のＸ線組成物及び方法は、様々な検査対象領域のＸ線検査及びいくつかのタイプの適応例に対して使用できる。その例は、血管構造の可視化、胸部又は腹部の腫瘍性及び非腫瘍性病変の可視化、頭部及び頸部に関する適応例、並びに末梢／体腔の評価のためのＸ線組成物の動脈内又は静脈内投与である。
【００５９】
第３の態様では、本発明は、第１の態様で記載したようなＸ線診断用組成物を予め投与した身体を検査することを含むＸ線検査方法であって、本発明の第２の態様の方法段階を含む方法を提供する。この態様は、本発明の最初の２つの態様と同じ特徴及び代替策を含んでいる。
【００６０】
第４の態様では、本発明は、ヨウ素化Ｘ線造影剤を含みかつ超低ヨウ素濃度を有するＸ線診断用組成物であって、該診断用組成物を身体に投与する段階、低減されたＸ線放射線量を身体に照射する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含むＸ線検査方法で使用するための組成物を提供する。この態様は、本発明の最初の２つの態様と同じ特徴及び代替策を含んでいる。
【００６１】
本発明の方法はさらに、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含み得る。
【実施例】
【００６２】
以下、下記の非限定的な実施例及び添付の図面を参照しながら本発明を説明する。
【００６３】
実施例１：特殊なノイズ低減方法を使用しない場合のコントラスト／ノイズ比（ＣＮＲ）に対する低ｋＶｐ計算機断層撮影（ＣＴ）の影響：
Ｓｃｈｉｎｄｅｒａ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｈｙｐｅｒｖａｓｃｕｌａｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｔｕｍｏｒｓ：Ｌｏｗ  Ｔｕｂｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ，Ｈｉｇｈ  Ｔｕｂｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｕｌｔｉ−Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｒｏｗ  ＣＴ  ｆｏｒ  Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ−Ｐｈａｎｔｏｍ  Ｓｔｕｄｙ．Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（２４６）：Ｎｕｍｂｅｒ  １，Ｊａｎｕａｒｙ，２００８では、ファントムでシミュレートされた血管過多の肝臓病変における画像ノイズ、コントラスト／ノイズ比（ＣＮＲ）、病変の鮮明度及び放射線量に対する低管電圧、高管電流計算機断層撮影（ＣＴ）技術の効果が評価された。
【００６４】
血管過多の肝臓病変をシミュレートするために様々なヨウ素化溶液で満たした４つのキャビティ（それぞれ直径３、５、８及び１５ｍｍ）を含むこのファントムを、１４０、１２０、１００及び８０ｋＶｐで６４スライスの多検出器列ＣＴスキャナーを用いてスキャンした。対応する管電流・時間積設定値はそれぞれ２２５、２７５、４２０及び６７５ｍＡｓであった。結果は、８０ｋＶｐを使用することで放射線量を実質的に低減させ得ることを示した。さらに、このｋＶｐは最も高いＣＮＲを生じた。
●１４０ｋＶｐ、２２５ｍＡｓは、１１．１ｍＳｖの放射線量を生じた。
●１２０ｋＶｐ、２７５ｍＡｓは、８．７ｍＳｖの放射線量を生じた。
●１００ｋＶｐ、４２０ｍＡｓは、７．９ｍＳｖの放射線量を生じた。
●８０ｋＶｐ、６７５ｍＡｓは、４．８ｍＳｖの放射線量を生じた。
【００６５】
一定の放射線量では、管電圧を１４０ｋＶｐから１２０、１００及び８０ｋＶｐに低下させると、ヨウ素ＣＮＲはそれぞれ少なくとも１．６、２．４及び３．６の倍率で増大した（ｐ＜０．００１）。一定のＣＮＲでは、対応する有効線量ＥＤ（放射線量）の減少はそれぞれ２．５、５．５及び１２．７の倍率であった（ｐ＜０．００１）。このように、７０％以下の放射線量でヨウ素化構造の同等以上の鮮明度が可能であり、しかも線量が１８８ｍＳｖから５ｍＳｖに減少しながら感度及び特異性は同等である。
【００６６】
上記の結果は、８０ｋＶｐを使用することでその放射線量を実質的に低減させ得ることを示したが、８０ｋＶｐプロトコルによれば１４０ｋＶｐプロトコルに比べて画像ノイズが４５％増加した（ｐ＜０．００１）。これは、最新の画像再構成方法によるノイズ低減が画像品質にとって不可欠であることを実証している。
【００６７】
実施例２：特殊なノイズ低減方法を使用しない場合の画像減衰度に対する低ｋＶｐ計算機断層撮影（ＣＴ）の影響：
本発明者らは、静止ファントムにおいてヨウ素ＣＮＲに対する低い管電圧の効果を評価をした。ファントムは、充填血管をシミュレートするために様々なヨウ素化溶液（０〜１２ｍｇＩ／ｍｌ）で満たされたキャビティを含んでおり、これをＧＥ  ＨＤ７５０ＣＴによって１２０ｋＶｐ及び８０ｋＶｐでスキャンした。適応型統計的再構成又はモデルベース再構成（ＡＳｉＲ／ＭＢｉＲ）を施さない結果によれば、１２０ｋＶｐでは９．５ｍｇＩ／ｍｌのヨウ素化コントラスト媒体を用いて約２５０ハウンスフィールド単位（ＨＵ）の減衰度が得られたのに対し、８０ｋＶｐでは同じ減衰度を得るために６ｍｇＩ／ｍｌしか必要でないことが示された。これにより、ヨウ素の減衰係数が低いＸ線エネルギーで増加するため、ヨウ素ＨＵ値はｋＶｐが低いほど大きいことが確認される。様々なヨウ素濃度において減衰度に対する低ｋＶｐの影響を示している図１を参照されたい。かかるデータは、ＡＳｉＲ／ＭＢｉＲによる追加の再構成を行えば、インビボにおける低いｋＶｐ、低いヨウ素濃度及び低い総ヨウ素用量での画像の鮮明度がさらに高まることを示唆している。特殊なノイズ低減方法を施した結果は、すべてのヨウ素濃度に関して低いｋＶｐで高い減衰度を示した。
【００６８】
実施例３：低ｋＶｐ画像品質（ＩＱ）の保存：
本検査は、低いｋＶｐを使用する場合、画像品質をブーストするために高いミリアンペア（ｍＡ）が必要でないことを示している。特殊なプレップベースデータ処理により、画像忠実度がブーストされ、低ｋＶｐ画像品質（ＩＱ）が保存される。
【００６９】
追加のファントム試験では、１０ｍｇ／ｍｌのヨウ素を含む３２ｃｍのポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）ファントムを使用し、ファントムの中心部でノイズを測定した。本試験では、低信号レベル性能を改善して画像忠実度をブーストしかつ低ｋＶｐ画像品質を保存するために特殊なプレップベースデータ処理を使用するＧＥ  ＨＤ７５０システムは、８０ｋＶｐを１００／１２０／１４０ｋＶｐと比べると、同じｍＡｓで同じ画像品質（ＩＱ、ＣＮＲ）を与えた。実際、ＧＥ  ＨＤ７５０ＣＴを用いると、１２０ｋＶｐ及び３００ｍＡｓでの１３．８のコントラスト／ノイズ比に比べ、８０ｋＶｐ及び３００ｍＡｓで１３．５のコントラスト／ノイズ比（ＣＮＲ）が得られ、低いｋＶｐでＣＮＲが維持されることを示した。かかるデータは、ヨウ素コントラスト試験において、８０ｋＶｐで高いｍＡは必要でなく、０〜５００ｍＡで十分であることを示唆している。特殊なプレップベースデータ処理を使用しない他の装置（例えば、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｆｌａｓｈ  ＣＴ）では、１２０ｋＶｐ及び３００ｍＡｓでの１２．３のＣＮＲに比べ、８０ｋＶｐ及び３００ｍＡｓで７．９のＣＮＲが得られた。さらに高いｍＡでの軟組織鮮明度の向上が必要となることがある。図２は、追加のノイズ低減方法を使用しない場合の画像減衰度に対する低ｋＶｐ計算機断層撮影（ＣＴ）の影響を示しており、８０ｋＶｐ及び１２０ｋＶｐでＧＥ  Ｇｅｍｓｔｏｎｅ検出器及びプレップベースデータ処理を用いた場合並びにＳｉｅｍｅｎｓ  Ｆｌａｓｈ  ＣＴを用いた場合におけるファントムの中心部でのコントラスト／ノイズ比を与える。図３は、放射線を８０ｋＶｐから１４０ｋＶｐまで増加した場合において、ＧＥプレップベースデータシステム及びＳｉｅｍｅｎｓ  Ｆｌａｓｈ  ＣＴに関する画像品質（ＣＮＲ）を示している。
【００７０】
実施例４：元素態ヨウ素ではなくコントラスト媒体を適切にモデル化した場合におけるファントムでの二重エネルギー画像品質（ＩＱ）の向上：
二重エネルギー用途（例えば、元素態ヨウ素）における投影ベースの基底物質分解をコントラスト媒体（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）の特定分子構造に同調させた場合、顕著な二重エネルギー画像品質（ＩＱ）の向上が示される。元素態ヨウ素は今日の複雑なコントラスト媒体（ＣＭ）化学の大まかな近似に過ぎず、したがってファントムにおける画像品質は適切なＣＭモデル化を行った場合に向上する。ＣＭの適切な要素モデル化は、ヨウ素ＣＮＲ並びに水の純度及びコントラスト媒体分離の両方について「ヨウ素」及び「水」画像を向上させる。図４及び図５は、投影ベースの基底物質分解における元素態ヨウ素からコントラスト媒体モデル化（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）への移行が画像鮮明度を最適化することを示している。図４は、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ及び他のコントラスト媒体の質量減衰係数を放射線（ｋｅＶ）に対して示している。図５は、画像品質（ＣＮＲ）をコントラスト媒体（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ、Ｖｐと表記する）の濃度に対して示している。ここで１０％のＶｐ濃度は、１０グラムのＶｉｓｉｐａｑｕｅ  ３２０ｍｇＩ／ｍｌを９０グラムの水に添加することを意味している。このように元素態ヨウ素ではなくコントラスト媒体を参照することは、ファントム試験においてＣＮＲの２０％増加をもたらし、超低ヨウ素濃度を有するコントラスト媒体の鮮明度をさらに高めることで、大きい患者安全性の利益を可能にするであろう。コントラスト媒体（例えば、Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ）及びヨウ素の元素分析は、固有の光電効果及びコンプトン効果減衰係数挙動並びに画像ベースの物質分解（ＭＤ）を明らかにする。
【００７１】
実施例５：低ｋＶｐ計算機断層撮影（ＣＴ）及び反復再構成技術は、高ｋＶｐ及び高ヨウ素濃度と同等なコントラスト／ノイズ比（ＣＮＲＤ）でヨウ素濃度の減少を可能にする：
本試験の目的は、８０ｋＶｐ及び１００ｋＶｐでのスキャン並びに２種の反復再構成方法によるヨウ素コントラスト増強を標準的な１２０ｋＶｐでの取得及び再構成と比較して評価することである。１〜１０ｍｇＩ／ｍｌの濃度に希釈したヨウ素コントラスト媒体（イオジキサノール３２０ｍｇＩ／ｍｌ）を含む１０本の管をＣＴ性能評価ファントム（ＣＩＲＳ社、ノーフォーク、米国ヴァージニア州）内に挿入した。かかるファントムをＨＤ  ７５０  ＣＴスキャナー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）上において、１２０ｋＶｐ、１００ｋＶｐ及び８０ｋＶｐを使用しながら標準及び低放射線量レベル（ＣＴＤＩｖｏｌ（体積ＣＴ線量指数）１０．７及び２．７ｍＧｙ）でスキャンした。標準的なフィルター補正逆投影（ＦＢＰ）並びに２種の反復再構成（即ち、適応型統計的再構成（ＡＳＩＲ）及び（別法では「Ｖｅｏ」としても知られる）モデルベース反復再構成（ＭＢＩＲ））を用いて投影データを再構成した。ＡＳＩＲレベルは、臨床的に有意なレベルである（病院環境におけるケアの標準に適合する）６０％及び１００％に設定した。検査したコントラスト管において線量規格化コントラスト／ノイズ比（ＣＮＲＤ）を測定することで画像品質を評価した。
●ＣＮＲＤは、１２０ｋＶｐ、１００ｋＶｐ及び８０ｋＶｐでの取得において、ヨウ素濃度に対して直線的（ｒ２＞０．９９）に保たれた。図６を参照されたい。
●標準的なＦＢＰによれば、低い８０ｋＶｐでの取得に関するＣＮＲＤは１２０ｋＶｐに比べて２４％増加した。
●３種の取得（１２０ｋＶｐ、１００ｋＶｐ及び８０ｋＶｐ）のすべてに関し、ＡＳＩＲ（６０％）反復再構成によるＣＮＲＤはＦＢＰに比べて平均４７％（範囲４４〜５０％）増加した。
●ＡＳＩＲを使用した場合、高及び低放射線量（ＣＴＤＩｖｏｌ）レベルの間では得られたＣＮＲＤに顕著な差は存在しなかった。
【００７２】
これとは対照的に、Ｖｅｏからの結果は放射線量レベルによって明らかに影響を受けた。
●標準放射線量レベル（１０．８ｍＧｙ）では、ＣＮＲＤはＦＰＢに比べて平均６０％（範囲５６〜６４％）増加したのに対し、低放射線量レベル（２．７ｍＧｙ）では、ＣＮＲＤは平均１０３％（範囲９６〜１１０％）増加した。
●等しいＣＮＲＤに関しては、８０ｋＶｐの使用は標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて約２９％のヨウ素濃度低減を可能にする。
●ＡＳＩＲ及びＶｅｏによれば、可能になるヨウ素濃度低減はそれぞれ最大５３％及び６１％増加した。低線量レベルでは、Ｖｅｏは６８％のヨウ素濃度低減を可能にする。
【００７３】
標準的なＦＢＰに比べて、２種の反復再構成（ＡＳＩＲ及びＶｅｏ）はいずれもヨウ素コントラスト試験においてＣＮＲＤを顕著に向上させた。ＡＳＩＲの相対的有利性は放射線量とは無関係である。これらの結果は、低ｋＶｐスキャンに反復再構成を適用した場合、ヨウ素濃度を減少させ及び／又は患者の放射線量を減少させ得る可能性を示している。
【００７４】
臨床状況への外挿：
ＣＮＲＤは８０ｋＶｐで等しいので、これは標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて約２９％のヨウ素濃度低減を可能にする。これらのデータは、臨床的な血管造影ＣＴ操作に際して注入されるヨウ素造影剤の濃度と血管中に現れる濃度との関係を考えれば、注入される濃度（バイアル中の濃度）を標準濃度（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）から２２７．２ｍｇＩ／ｍｌ（即ち、３２０ｍｇＩ／ｍｌの７１％）に低減させ得ることを示唆している。注入されるヨウ素化造影剤の容量が同一に保たれかつヨウ素系造影剤の濃度が低減されれば、身体に注入されるヨウ素化造影剤の総量は減少することになる。このようなヨウ素化造影剤の総量の減少は、患者に対する（特に腎臓への）副作用を少なくし、患者の安全性の点で顕著な利益をもたらすであろう。
【００７５】
ＡＳＩＲ及びＶｅｏによるこれらのデータのアルゴリズム的再構成は、ヨウ素濃度をさらにそれぞれ最大５３％及び６１％低減させ得ることを示した。これらのデータは、反復再構成方法の使用により、バイアル濃度をさらに標準濃度（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）からそれぞれ１５０．４ｍｇＩ／ｍｌ及び１２４．８ｍｇＩ／ｍｌに低減させ得ることを表している。さらに、低放射線量レベル（２．７ｍＧｙ）では、Ｖｅｏを用いたモデルベース反復再構成がヨウ素濃度を６８％低減させ得ることを示しているので、これはバイアル濃度をさらに１０２．４ｍｇＩ／ｍｌに低減させ得ることを示唆している。したがって、注入されるヨウ素化造影剤の容量が同一に保たれかつヨウ素系造影剤の濃度がさらに一段と低減されれば、身体に注入されるヨウ素化造影剤の総量はＶｅｏによって劇的に（例えば、１００ｍｇＩ／ｍｌ未満の濃度に）減少させ得ることになる。このようなヨウ素化造影剤の総量の追加の減少は、患者に対する副作用をさらに少なくし、特に潜在的な有害事象（例えば、ヨウ素化造影剤誘発腎機能不全又はコントラスト媒体誘発急性腎損傷）を受けやすい被験体において、患者の安全性の点で顕著な利益をもたらすであろう。
【００７６】
実施例６：二重エネルギー計算機断層撮影（ＤＥＣＴ）及び反復再構成技術は、改善されたコントラスト／ノイズ比（ＣＮＲ）でヨウ素濃度の減少を可能にする：
二重エネルギーＣＴ（ＤＥＣＴ）による走査及びＧｅｍｓｔｏｎｅ  Ｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ（ＧＳＩ）処理の使用は、４０ｋｅＶと１４０ｋｅＶとの間における合成単色画像の再構成によって分光情報を得ることを可能にする。低エネルギー選択（＜７０ｋｅＶ）からの画像は、通例高いコントラスト増強をもたらすが、低下した光子強度のために高いノイズレベルに悩まされる。これらのノイズレベルは反復再構成の導入によって低減させることができるので、本試験の目的は２種のＤＥＣＴ（即ち、最新のノイズ抑制を使用するもの及び使用しないもの）によるヨウ素コントラスト増強を比較することであった。
【００７７】
ヨウ素化コントラスト媒体の投与後に血管中に見出される濃度（１〜１０ｍｇＩ／ｍｌ）に希釈したヨウ素化造影剤（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（イオジキサノール）３２０ｍｇＩ／ｍｌ）を含む１０本の管をＣＴ性能評価ファントム（ＣＩＲＳ社、ノーフォーク、米国ヴァージニア州）内に挿入した。かかるファントムをＨＤ７５０  ＣＴスキャナー（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）上において、標準の１２０ｋＶｐの使用並びに最新のノイズ抑制の使用及び不使用下でのＤＥＣＴにより、２種の放射線量（ＣＴＤＩｖｏｌ（体積ＣＴ線量指数）２１．８ｍＧｙ及び１２．９ｍＧｙ）でスキャンした。単色画像をＧＳＩ分光ビューワーによって取得した。コントラスト／ノイズ比（ＣＮＲ）をｋｅＶ選択の関数として測定することで画像品質を評価した。
【００７８】
検討した取得プロトコルのすべてに関し、ＣＮＲはヨウ素化造影剤濃度に対して直線的（ｒ２＞０．９９）に保たれた。試験したすべてのヨウ素濃度に関し、両ＤＥＣＴは、同じ放射線量（２１．８ｍＧｙ）での標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて３６％に近い最大ＣＮＲの向上を示した。
【００７９】
最新のノイズ抑制を使用しない場合、最大ＣＮＲのピークは６８ｋｅＶで認められ、それより低いエネルギーではノイズの優勢のため急速に低下した。ＣＮＲの低下は最新のノイズ抑制の使用によって防止され、ＣＮＲはより大きいエネルギー窓（４０〜７０ｋｅＶ）の中に保存されたままに保たれる。いずれの放射線量レベルでも、両ＧＳＩバージョン（ノイズ抑制の使用及び不使用）は、等しいＣＮＲに関し、標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて約２５％のヨウ素化造影剤濃度低減が可能にする。このファントム試験は、ＤＥＣＴの使用によってヨウ素ＣＮＲを劇的に向上させ得ること、及び最新のノイズ抑制の追加によって画像品質を損なうことなしに使用可能なエネルギー窓が増大することを示している。かかる結果は、ＤＥＣＴに反復再構成を適用した場合、ヨウ素濃度を減少させ及び／又は患者の放射線量を減少させ得る可能性を示している。
【００８０】
臨床状況への外挿：
ＧＳＩバージョンは、等しいＣＮＲに関し、標準の１２０ｋＶｐスキャンに比べて約２５％のヨウ素化造影剤濃度低減が可能にする。これらのデータは、臨床的な血管造影ＣＴ操作に際して注入されるヨウ素造影剤の濃度と血管中に現れる濃度との関係を考えれば、注入される濃度（バイアル中の濃度）を標準濃度（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）から２４０ｍｇＩ／ｍｌに低減させ得ることを示唆している。注入されるヨウ素化造影剤の容量が同一に保たれかつヨウ素系造影剤の濃度が低減されれば、身体に注入されるヨウ素化造影剤の総量は減少することになる。このようなヨウ素化造影剤の総量の減少は、患者に対する（特に腎臓への）副作用を少なくし、患者の安全性の点で顕著な利益をもたらすであろう。
【００８１】
実施例７：減少したヨウ素濃度、減少した放射線量及び最新の再構成技術の組合せは、ブタにおける腹部コントラスト増強ＣＴ画像の信号／ノイズ比（ＳＮＲ）を維持する：
麻酔したミニブタ（腹部最大及び最小直径がそれぞれ３６ｃｍ及び２０ｃｍ）について、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＣＴ  ７５０  ＨＤ上で３回のイメージングを行った（イメージングプロトコル１、２及び３、表３及び表４）。Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（６０ｍＬ）を２ｍＬ／秒の速度で頸静脈内に注入し、続いて２０ｍＬの食塩水フラッシュを同じ注入速度で投与した。各走査セッションの間には少なくとも２日のウォッシュアウト期間を置いた。
【００８２】
３２０ｍｇＩ／ｍＬのＶｉｓｉｐａｑｕｅ濃度及び１２０ｋＶｐの管電圧を用いるプロトコル１は、ヒトに関する現行の標準治療（ＳｏＣ）イメージングを表している。３０のノイズ指数レベル及び０．７秒の管回転時間と共に自動化管電流変調（≦５００ｍＡ）を使用した。動脈相、門脈相、静脈相及び後期相中にポストコントラストＣＴ画像を取得した。（１）ＦＢＰ、（２）ＡＳｉＲ  ６０％及び（３）Ｖｅｏによって画像再構成を行った。画素サイズは０．７０３ｍｍ×０．７０３ｍｍ×０．６２５ｍｍであった。
【００８３】
円形の検査対象領域（ＲＯＩ）の信号／ノイズ比（ＳＮＲ）を測定することでヨウ素コントラスト増強を評価した。表３及び表４を参照されたい。ＳＮＲは、ＨＵ中の平均ＲＯＩ強度と標準偏差（ＳＤ）との比として計算される。ＲＯＩは、動脈相画像中の大動脈及び筋肉（腰方形筋）内、並びに静脈相画像中の肝臓内に配置された。
【００８４】
【表３】
2013531685.tif 000006
【００８５】
【表４】
2013531685.tif 000007
プロトコル１＆ＦＢＰ再構成、プロトコル２＆ＡＳＩＲ  ６０％再構成、及びプロトコル３＆ＡＳＩＲ  ６０％再構成を使用した場合、同じＳＮＲ（１５％以内）が認められる。プロトコル２及び３とＶｅｏ再構成とを使用した場合のＳＮＲは約２倍大きい。
【００８６】
結論：
（１２０ｋＶｐのＳｏＣ設定値に比べて）８０ｋＶｐの低下した管電流及び（標準のＳｏＣ  ＦＢＰ方法に比べて）ＡＳｉＲ  ６０％を使用すると共に、（ａ）ヨウ素造影剤濃度を１７０ｍｇＩ／ｍＬに低減させかつ放射線量を半減させた場合、或いは（ｂ）ヨウ素造影剤濃度をさらに１２０ｍｇＩ／ｍＬに低減させかつ放射線量をＳｏＣ設定値と同じレベルに保った場合、ＳＮＲの点から見て同様な画像品質が認められる。
【００８７】
臨床状況への外挿：
これらのデータは意外にも、ヨウ素濃度を１７０ｍｇＩ／ｍＬ及びに１２０ｍｇＩ／ｍＬ（即ち、３２０ｍｇＩ／ｍＬより約４７％及び約６２％低い値）に低減させかつＡＳＩＲを用いてデータを再構成した場合、ＳＮＲが動脈相において同様である（即ち、７．４及び８．５）ことを実証している。なお一層意外なことには、Ｖｅｏを用いてデータを再構成した場合、ＳＮＲは動脈相においてさらに高くなる（即ち、１２．８及び１４．２）。同様に静脈相では、ヨウ素を１７０ｍｇＩ／ｍＬ及びに１２０ｍｇＩ／ｍＬ（即ち、３２０ｍｇＩ／ｍＬより約４７％及び約６２％低い値）に低減させかつＡＳＩＲを用いてデータを再構成した場合、ＳＮＲは同様である（即ち、３．５及び４．７）。この場合にも意外なことには、Ｖｅｏを用いてデータを再構成した場合、ＳＮＲは静脈相においてさらに高くなる（即ち、８．１及び８．１）。
【００８８】
これらのデータは、臨床的な血管造影ＣＴ操作に際して注入されるヨウ素造影剤の濃度と血管中に現れる濃度との関係を考えれば、注入される濃度（バイアル中の濃度）を標準濃度（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）から１７０ｍｇＩ／ｍｌと１２０ｍｇＩ／ｍｌとの間に低減させ得ることを示唆している。注入されるヨウ素化造影剤の容量が同一に保たれかつヨウ素系造影剤の濃度が低減されれば、身体に注入されるヨウ素化造影剤の総量は減少することになる。このようなヨウ素化造影剤の総量の減少は、幼児、子供及び成人患者に対する副作用を少なくし、特に未熟な腎臓を有する被験体或いは潜在的な有害事象（例えば、ヨウ素化造影剤誘発腎機能不全又はコントラスト媒体誘発急性腎損傷）を受けやすい被験体において、患者の安全性の点で顕著な利益をもたらすであろう。
【００８９】
さらに、６．７ｍＧｙ（３２０ｍｇＩ／ｍｌ及び１２０ｋＶｐ）に比べて、１２０ｍｇＩ／ｍｌ／８０ｋＶｐ及び１７０ｍｇＩ／ｍｌ／８０ｋＶｐ後に放射線量レベルがそれぞれ６．４ｍＧｙ及び３．２ｍＧｙに減少することもまた、低い放射線レベルが同時に可能であることを示唆している。幼い年齢での放射線被曝は器官及び組織に対するリスクを伴うから、低い放射線被曝はこれらの被験体において多大の追加利益を有するであろう。
【００９０】
図の表題：
図７〜９：Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の動脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像。実線の矢印は大動脈を指し、点線の矢印は筋肉（腰方形筋）を指している。対応するＣＴ設定値は表３に示されている。再構成は、ＦＢＰ（図７）、ＡＳｉＲ  ６０％（図８Ａ、８Ｂ）及びＶｅｏ（図９Ａ、９Ｂ）によって行った。
【００９１】
図１０〜１２：Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ投与後の静脈相中に取得したインビボミニブタＣＴ画像。実線の矢印は肝臓を指している。対応するＣＴ設定値は表４に示されている。再構成は、ＦＢＰ（図１０）、ＡＳｉＲ  ６０％（図１１Ａ、１１Ｂ）及びＶｅｏ（図１２Ａ、１２Ｂ）によって行った。
【図１】
2013531685.tif 000009
【図２】
2013531685.tif 000010
【図３】
2013531685.tif 000011
【図４】
2013531685.tif 000012
【図５】
2013531685.tif 000013
【図６】
2013531685.tif 000014
【図７】
2013531685.tif 000015
【図８】
2013531685.tif 000016
【図９】
2013531685.tif 000017
【図１０】
2013531685.tif 000018
【図１１】
2013531685.tif 000019
【図１２】
2013531685.tif 000020
【国際調査報告】
2013531685.tif 000021
2013531685.tif 000022
2013531685.tif 000023