(57)【要約】【課題】新規Rho キナーゼインヒビターを提供する。【解決手段】本発明は式 (I):【化１】2013531013.tif 000336                          (I)（式中、R1及びR2は種々の環系である）の化合物、及びこれらの医薬上許される塩に関する。また、本発明はこれらの化合物を含む医薬組成物、Rho キナーゼ媒介疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。【選択図】なし
2013531013.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013531013.tif 000296
I
の化合物又はその塩。
［式中、
R1は下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分であり、
【化２】
2013531013.tif 000297
【化３】
2013531013.tif 000298
【化４】
2013531013.tif 000299
【化５】
2013531013.tif 000300
【化６】
2013531013.tif 000301
【化７】
2013531013.tif 000302
【化８】
2013531013.tif 000303
R2は
【化９】
2013531013.tif 000304
から選ばれる］
【請求項２】
R2が
【化１０】
2013531013.tif 000305
である、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
R2が
【化１１】
2013531013.tif 000306
である、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
R2が
【化１２】
2013531013.tif 000307
から選ばれる、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
R2が
【化１３】
2013531013.tif 000308
である、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
R1が下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール又は複素環部分である、請求項１記載の化合物、又はその塩。
【化１４】
2013531013.tif 000309
【化１５】
2013531013.tif 000310
【化１６】
2013531013.tif 000311
【請求項７】
R2が
【化１７】
2013531013.tif 000312
である、請求項６記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
R2が
【化１８】
2013531013.tif 000313
である、請求項６記載の化合物、又はその塩。
【請求項９】
R2が
【化１９】
2013531013.tif 000314
から選ばれる、請求項６記載の化合物、又はその塩。
【請求項１０】
R2が
【化２０】
2013531013.tif 000315
である、請求項６記載の化合物、又はその塩。
【請求項１１】
下記の化合物からなる群から選ばれた化合物及びこれらの医薬上許される塩。
【化２１】
2013531013.tif 000316
【化２２】
2013531013.tif 000317
【化２３】
2013531013.tif 000318
【化２４】
2013531013.tif 000319
【化２５】
2013531013.tif 000320
【化２６】
2013531013.tif 000321
【化２７】
2013531013.tif 000322
【化２８】
2013531013.tif 000323
【化２９】
2013531013.tif 000324
【化３０】
2013531013.tif 000325
【化３１】
2013531013.tif 000326
【化３２】
2013531013.tif 000327
【化３３】
2013531013.tif 000328
【化３４】
2013531013.tif 000329
【化３５】
2013531013.tif 000330
【化３６】
2013531013.tif 000331
【化３７】
2013531013.tif 000332
【化３８】
2013531013.tif 000333
【化３９】
2013531013.tif 000334
【化４０】
2013531013.tif 000335
【請求項１２】
化合物番号2-4 、６，８、12、14、18、20-22 、24、26-34、36-40 、42、44、46、48-50 、52-54 、56、58、62、64、66、68-70 、74、76、78、80、84、86、88、90、92、94-96 、98、100 、102 、104 、106 、108 、110 、112 、114 、116 、118-120 、122- 126 、128-130 、132-134 、136 、138 、140 、142 、144-146 、148 、150 、152 、154 、155 、160 、162 、164 、166 、168 、170 、172 、174-179 、182 、184 、186 、188、190 、194 、198 、200-202 、205 、207 、209 及び210 から選ばれた請求項１１記載の化合物、並びにこれらの医薬上許される塩
【請求項１３】
請求項１記載の化合物及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１記載の化合物を温血動物に投与することを特徴とする、前記動物のRhoキナーゼ媒介疾患の治療方法。
【請求項１５】
Rho キナーゼ媒介疾患が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患、臓器不全、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、及びこのような疾患の組み合わせから選ばれる、請求項１４記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はRho キナーゼのインヒビターとして有益であり、こうしてRho キナーゼの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害（心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障を含む）を治療するのに有益である置換アミド誘導体に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Rho キナーゼ（ROCK）はセリン-スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは２種のイソ型、ROCK1及びROCK2で存在する(T. Ishizakiら著, EMBO J., 1996, 15, 1885-1893)。ROCKは多くの細胞シグナリング経路で主要な役割を果たす小さいGTP結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、RhoAのエフェクター分子として同定されていた。ROCK及びRhoAは組織にわたって遍く発現される。RhoA/ROCKシグナリング経路は幾つかの細胞機能、例えば、アクチン組織化、細胞付着、細胞移動、及び細胞質分裂に関係する(K. Riento 及びA. J. Ridley著, Nat Rev Mol Cell Biol, 2003, 4, 446-56)。それはまた平滑筋収縮を調節するのに直接関係している(A.P. Somlyo著, Nature, 1997, 389, 908-911)。その受容体の活性化後に、RhoAが活性化され、順に、それがROCKを活性化する。活性化されたROCKがミオシンＬ鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これがホスファターゼの活性を抑制し、収縮をもたらす。血管系中の平滑筋の収縮が血圧を上昇し、高血圧をもたらす。
そのRhoA/ROCKシグナリング経路が数種の血管作用性因子、例えば、アンギオテンシンII(T. Yamakawaら著, Hypertension, 2000, 35, 313-318)、ウロテンシンII(V. Sauzeauら著, Circ. Res., 2001, 88, 1102-1104)、エンドセリン-1(P. Tangkijvanichら著, Hepatology, 2001, 33, 74-80)、セロトニン(H. Shimokawa著, Jpn. Circ. J., 2000,64, 1-12)、ノルエピネフリン(M.C. Martinezら著, Am. J. Physiol., 2000, 279, H1228-H1238)及び血小板由来成長因子(PDGF)(H. Kishiら著, J. Biochem., 2000, 128, 719-722)により開始されるシグナル伝達に重要な役割を果たすというかなりの証拠が文献にある。これらの因子の多くが心血管疾患の病因にかかわる。
幾つかが既知のROCKインヒビターファスジル(T. Asanoら著, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 1033-1040)又はY-27632(M. Uehataら著, Nature, 1997, 389, 990-994)を使用する、文献中の付加的な研究がROCKと心血管疾患との関連を更に説明している。例えば、ROCK発現及び活性が自然高血圧のラットで上昇されると示されており、これらの動物における高血圧の発生への関連を示唆していた(Y. Mukaiら著, FASEB J., 2001, 15, 1062-1064)。ROCKインヒビターY-27632 (M. Uehataら著, 上記文献のNature)は自然高血圧のラット、腎性高血圧のラット及びデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧のラットモデルを含む、高血圧の３種のラットモデルで血圧を有意に低下することが示されたものの、対照ラットでは血圧にほんのわずかな効果を有していた。これはROCKと高血圧との関連を強化する。
【０００３】
その他の研究がROCKとアテローム硬化症との関連を示唆する。例えば、ROCKの優性のネガチブの形態の遺伝子導入がブタの大腿動脈のバルーン損傷後に内膜増生(neointimal formation)を抑制した(Y. Etoら著, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 2000, 278, H1744-H1750)。同様のモデルで、ROCKインヒビターY-27632はまたラットで内膜増生を抑制した(N. Sawadaら著, Circulation, 2000, 101, 2030-2033)。IL-1ベータ誘発冠状動脈狭窄のブタモデルで、ROCKインヒビターファスジルによる長期治療が冠状動脈狭窄を漸次減少するだけでなく、冠状動脈狭窄性改造作用の回帰を促進することが示された(H. Shimokawaら著, Cardiovascular Res., 2001, 51, 169-177)。
付加的な研究はROCKインヒビターがその他の心血管疾患を治療するのに有益であろうと示唆している。例えば、ラット卒中モデルでは、ファスジルが梗塞サイズ及び神経欠損の両方を減少すると示された(Y. Toshima著, Stroke, 2000, 31, 2245-2250)。ROCKインヒビターY-27632はダール塩感受性ラットで鬱血性心不全のモデルで心室の肥大及び機能を改善すると示された(N. Kobayashiら著, Cardiovascular Res., 2002, 55, 757-767)。
【０００４】
その他の動物研究又は臨床研究は冠状動脈血管痙攣(H. Shimokawaら著, Cardiovasc. Res., 1999, 43, 1029-1039)、脳血管痙攣(M. Satoら著, Circ. Res., 2000,87, 195-200)、虚血／再潅流障害(T. Yadaら著, J. Am. Coll. Cardiol., 2505, 45, 599-607)、肺高血圧(Y. Fukumotoら著, Heart, 2005, 91, 391-392)、アンギーナ(H. Shimokawaら著, J. Cardiovasc. Pharmacol., 2002, 39, 319-327)、腎臓疾患(S. Satohら著, Eur. J. Pharmacol., 2002, 455, 169-174)及び勃起不全(N.F. Gonzalez-Cadavid及びJ. Rajifer著, Endcrine, 2004, 23, 167-176)を含む付加的な疾患にROCKを密接に結び付けていた。
別の研究では、RhoA/ROCKシグナリング経路の抑制が単球の生産的移動を乱す多くの競合的膜状仮足の形成を可能にすることが実証されていた(R.A. Worthylakeら著, The Journal of Biol. Chem., 2003, 278, 13578-13584)。また、Rhoキナーゼの小分子インヒビターがMCP-1媒介走化性をin vitroで抑制し得ることが報告されていた(H. Iijima著, Biorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15, 1022-1033)。RhoA/ROCKシグナリング経路の際の免疫細胞移動の依存性のために、Rhoキナーゼの抑制がまた慢性関節リウマチ、乾癬、及び炎症性腸疾患の如き疾患について利益を与えるべきと予想するであろう。
上記研究は高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧及びアンギーナを含む心血管疾患だけでなく、腎臓疾患及び勃起不全とROCKとの関連についての証拠を与える。平滑筋についてのROCKの実証された効果を考えると、ROCKインヒビターはまた喘息及び緑内障を含む、平滑筋反応性亢進を伴なうその他の疾患に有益であるかもしれない(H. Shimokawaら著, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2005, 25, 1767-1775)。更に、Rhoキナーゼは気道炎症及び応答性亢進(P.J. Henryら著, Pulm Pharmacol. Ther., 2005, 18, 67-74)、癌(R. Rattanら著, J Neurosci. Res., 2006,83, 243-55、D. Lepleyら著, Cancer Res., 2005, 65, 3788-95)だけでなく、神経障害、例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中及び神経痛(B.K. Muellerら著, Nat Rev Drug Disc, 2005, 4, 387-398; X. Sunら著, J. Neuroimmunology, 2006, 180, 126-134)を含む、種々のその他の疾患の治療のための薬物標的として示されていた。
【０００５】
心血管疾患を治療するための新規薬物についての満たされない医療上の要望が存する。2003年に公表された研究は米国の成人人口のほぼ29％が1999-2000年に高血圧を有すると推定した (I. Hajjarら著, JAMA, 2003, 290, 199-206)。更に、この期間中に研究された高血圧の個体の69％がそれらの血圧を測定した時点でそれらの高血圧を制御されていなかった。研究されたこれらの患者の75％がそれらの血圧を目標レベルに制御されていなかった場合、この数値は糖尿病及び高血圧を有する患者で劣っていた。別の最近の研究は同様の結果を示し、研究された高血圧の患者の1/3未満が目標レベルに制御された血圧を有していた(V. Andros著, Am. J. Manag. Care, 2005, 11, S215-S219)。それ故、利尿薬、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカーを含む、高血圧を治療するのに利用できる薬物の数にもかかわらず、高血圧が多くの患者について不十分に制御され、又は現行の薬物に対して耐性に留まる。適切に治療されない場合、高血圧は冠状動脈疾患、卒中、心筋梗塞、心不全、腎不全及び末梢動脈疾患を含むその他の心血管疾患並びに臓器不全をもたらし得る。
研究下のROCKインヒビターの多くの報告（例えば、米国特許出願第2010/0041645 A1号、同第2008/0161297 A1号並びにE. Hu及びD. Lee著, Expert Opin. Ther. Targets, 2005, 9, 715-736を参照のこと）があるが、ファスジルがこの時点で唯一市場に出されたROCKインヒビターである。i.v.製剤が脳血管痙攣の治療について日本で認可されていた。心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障の治療のための、ROCKインヒビターを含む、新規治療薬についての要望が存する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一般局面において、本発明は下記の式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体及び医薬上許される塩に関する。
【化１】
2013531013.tif 000003
I
【０００７】
式中、R1及びR2は本明細書に定義されるとおりである。式Ｉの化合物は、特にRhoキナーゼの活性を抑制するのに、有益な薬理学的性質を有することがわかった。
別の局面において、本発明は温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする温血動物のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。
別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する温血動物に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
実施態様において、式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２】
2013531013.tif 000004
I
【０００９】
式中、
R1は下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分であり、
【００１０】
【化３】
2013531013.tif 000005
【００１１】
【化４】
2013531013.tif 000006
【００１２】
【化５】
2013531013.tif 000007
【００１３】
【化６】
2013531013.tif 000008
【００１４】
【化７】
2013531013.tif 000009
【００１５】
【化８】
2013531013.tif 000010
【００１６】
【化９】
2013531013.tif 000011
【００１７】
R2は下記の基から選ばれる。
【化１０】
2013531013.tif 000012
【００１８】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、上記式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１１】
2013531013.tif 000013
【００１９】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１２】
2013531013.tif 000014
【００２０】
別の実施態様において、
R2が下記の基から選ばれる、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１３】
2013531013.tif 000015
【００２１】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１４】
2013531013.tif 000016
【００２２】
別の実施態様において、
R1が下記の部分から選ばれた置換アリール部分、ヘテロアリール部分又は複素環部分である、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１５】
2013531013.tif 000017
【００２３】
【化１６】
2013531013.tif 000018
【００２４】
【化１７】
2013531013.tif 000019
【００２５】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、上記式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１８】
2013531013.tif 000020
【００２６】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、二つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化１９】
2013531013.tif 000021
【００２７】
別の実施態様において、
R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２０】
2013531013.tif 000022
【００２８】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２１】
2013531013.tif 000023
【００２９】
別の実施態様において、
R1が下記の部分から選ばれた置換フェニル部分又はナフチル部分である、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２２】
2013531013.tif 000024
【００３０】
【化２３】
2013531013.tif 000025
【００３１】
【化２４】
2013531013.tif 000026
【００３２】
【化２５】
2013531013.tif 000027
【００３３】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、上記式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２６】
2013531013.tif 000028
【００３４】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、二つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２７】
2013531013.tif 000029
【００３５】
別の実施態様において、
R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２８】
2013531013.tif 000030
【００３６】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化２９】
2013531013.tif 000031
【００３７】
別の実施態様において、
R1が下記の部分から選ばれた置換ヘテロアリール部分又は複素環部分である、第一の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化３０】
2013531013.tif 000032
【００３８】
【化３１】
2013531013.tif 000033
【００３９】
【化３２】
2013531013.tif 000034
【００４０】
【化３３】
2013531013.tif 000035
【００４１】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、上記式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化３４】
2013531013.tif 000036
【００４２】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、二つ先の式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化３５】
2013531013.tif 000037
【００４３】
別の実施態様において、
R2が下記の基から選ばれる、三つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化３６】
2013531013.tif 000038
【００４４】
別の実施態様において、
R2が下記の基である、四つ先の実施態様に記載された式Ｉの化合物又はこれらの塩が提供される。
【化３７】
2013531013.tif 000039
【００４５】
以下が一般合成スキーム、合成実施例、及び当業界で知られている方法によりつくられる本発明の代表的な化合物である。
表１
【００４６】
【表１】
2013531013.tif 000040
【００４７】
【表２】
2013531013.tif 000041
【００４８】
【表３】
2013531013.tif 000042
【００４９】
【表４】
2013531013.tif 000043
【００５０】
【表５】
2013531013.tif 000044
【００５１】
【表６】
2013531013.tif 000045
【００５２】
【表７】
2013531013.tif 000046
【００５３】
【表８】
2013531013.tif 000047
【００５４】
【表９】
2013531013.tif 000048
【００５５】
【表１０】
2013531013.tif 000049
【００５６】
【表１１】
2013531013.tif 000050
【００５７】
【表１２】
2013531013.tif 000051
【００５８】
【表１３】
2013531013.tif 000052
【００５９】
【表１４】
2013531013.tif 000053
【００６０】
【表１５】
2013531013.tif 000054
【００６１】
【表１６】
2013531013.tif 000055
【００６２】
【表１７】
2013531013.tif 000056
【００６３】
【表１８】
2013531013.tif 000057
【００６４】
【表１９】
2013531013.tif 000058
【００６５】
【表２０】
2013531013.tif 000059
【００６６】
別の実施態様において、本発明は表１に記載された化合物から選ばれた化合物、及びこれらの医薬上許される塩に関する。
別の実施態様において、本発明は表１中の化合物2-4 、６，８、12、14、18、20-22 、24、26-34、36-40 、42、44、46、48-50 、52-54 、56、58、62、64、66、68-70 、74、76、78、80、84、86、88、90、92、94-96 、98、100 、102 、104 、106 、108 、110 、112 、114 、116 、118-120 、122- 126 、128-130 、132-134 、136 、138 、140 、142 、144-146 、148 、150 、152 、154 、155 、160 、162 、164 、166 、168 、170 、172 、174-179 、182 、184 、186 、188、190 、194 、198 、200-202 、205 、207 、209 及び210 から選ばれた化合物、並びにこれらの医薬上許される塩に関する。
特別に示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体及び全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）並びにこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、これらの医薬上許される塩を含む、塩並びにこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
式 (I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
【００６７】
本発明は式Ｉの化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与え得る、あらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式Ｉのヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化誘導体化合物を含む。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシレート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシラート、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオダイド、アンモニウム塩、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンで生成し得る（またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【００６８】
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、或いはこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である上記された酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩及びギ酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
加えて、本発明の範囲内に、式Ｉの化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
この出願で先に開示された全ての化合物について、命名法が構造と不一致である場合には、その化合物はその構造により特定されると理解されるべきである。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。例えば、“C1-4アルキル”は1-4個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。その他の更に特別な定義は以下のとおりである。
【００６９】
“C1-n-アルキル”という用語（ｎは２からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和、分岐又は線状炭化水素基を表す。例えば、用語C1-5-アルキルは基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)-を含む。
“C3-n-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよく、Ｎが置換されていない場合には、それがNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に先に記載されたようにオキソの如き基により置換されてアルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）の如き定義をもたらし得る。
【００７０】
本明細書に単独で、又は別の基と組み合わせて、使用される“アリール”という用語は、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環基（これは更に芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５員又は６員炭素環式基に縮合されてもよい）を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0 、1 又は2 ）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも一つが芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
“複素環”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0 、1 又は2 ）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む芳香族環を含む飽和又は不飽和単環式又は多環式環系を意味し、そのヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
本明細書に使用される“窒素”即ちＮ及び“硫黄”即ちＳは窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びに塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-Ra はRaがフェニルである場合にフェニル-S(O)m- （式中、ｍは０、１又は２である）と表されてもよい。
【００７１】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により直ぐに選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件（例えば、M. Bodanszky著, ペプチド合成の通例(Springer-Verlag: 1984)（これが参考として本明細書にそのまま含まれる）により、例えば、炭素環式酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (EDC) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られており、もしくは下記の合成実施例に示される方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC) 又は高圧液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(HPLC-MS) により監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Ｉの化合物を調製するのに使用し得る。式(I) の初期生成物は更に当業界で知られている方法により変性されて式(I) の付加的な化合物を生成し得る。
式Ｉの化合物はスキーム１に記載されるように調製されてもよい。
スキーム 1
【００７２】
【化３８】
2013531013.tif 000060
【００７３】
スキーム１に示されたように、当業界で知られている通常のカップリング条件、例えば、EDC 、HOBt及びEt3Nの存在下、もしくはTBTU及び(i-Pr)2NEtの存在下、又はHATU及びN-メチルモルホリンの存在下の反応を使用して、R2NH2 を中間体II（この場合、PGはアミン保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニル (t-Boc) 基である）とカップリングしてIII を得る。中間体III のアミンを、例えば、PGがt-Boc 基である場合には酸による処理により脱保護してIVを得る。中間体IVを先に注目されたような通常のカップリング条件下でR1CO2Hとカップリングして式Ｉの所望の化合物を得る。 
また、カップリングがスキーム２に示されるように逆の順序で行なわれてもよい。
スキーム 2
【００７４】
【化３９】
2013531013.tif 000061
【００７５】
先に示されたように、先に注目されたような通常のカップリング条件を使用して、R1CO2H をＶ（この場合、R'はアルキル基、例えば、メチル又はエチルである）とカップリングしてVIを得る。中間体VIのエステルを、例えば、LiOHの如き塩基による処理により加水分解してカルボン酸VII を得る。次いでR2NH2 とカップリングして式Ｉの所望の化合物を得る。
表Ｉ中の化合物の全てを先に、また下記の合成実施例の節に示された方法により調製した。
下記の方法の一つを使用して、合成実施例の節中の化合物について報告される保持時間(RT)を得た。
【００７６】
【表２１】
2013531013.tif 000062
2013531013.tif 000063
【００７７】
【表２２】
2013531013.tif 000064
【実施例】
【００７８】
合成実施例
中間体の合成:
下記の中間体をIl Farmaco, 1977, 32, 735-748 及びJ. Med. Chem. 2003, 46, 3914-3929 に記載されたように調製する。
【化４０】
2013531013.tif 000065
【００７９】
下記の中間体をWO2008086047に記載されたように調製する。
【化４１】
2013531013.tif 000066
【００８０】
下記の中間体をWO050079791 に記載されたように調製する。
【化４２】
2013531013.tif 000067
【００８１】
4-(1-トリチル)-1H-ピラゾールボロン酸をカップリングパートナーとして使用して、下記の中間体をWO050079791 に記載されたように調製する。
【化４３】
2013531013.tif 000068
【００８２】
下記の中間体をGoddard, C. J.著, J. Het. Chem., 1991, 28, 1, 17-28に記載されたように調製する。
【化４４】
2013531013.tif 000069
【００８３】
5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸の合成
【化４５】
2013531013.tif 000070
【００８４】
室温のDCM (ジクロロメタン) (50 mL)中の[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (2.00 g, 10.4 ミリモル) の溶液をmCPBA (m-クロロペルオキシ安息香酸) (65%, 3.10 g, 12.0 ミリモル))で処理し、２時間撹拌する。その反応混合物をEtOAc 及び水で希釈する。有機層を飽和NaHCO3 及び食塩水で洗浄する。有機層をDCM (4 x 50 mL) で抽出し、合わせた有機物をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮する。その化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜100% EtOAc/ ヘキサンの勾配で溶離して所望の生成物6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル(930 mg, 4.56 ミリモル) を得る。
無水酢酸(15 mL) 中の6-オキシ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (905 mg, 4.43 ミリモル) の混合物を18時間にわたって130 ℃に加熱する。その溶液を100 ℃に冷却し、水 (5 mL) を添加する。更にその溶液を室温に冷却し、DCM 及び飽和NaHCO3で希釈する。層を分離し、水層をDCM (5 x 50 mL) で抽出する。有機層を合わせ、乾燥させ(MgSO4) 、濃縮して所望の生成物5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (470 mg, 2.30 ミリモル) を得る。
THF/MeOH/1N LiOH (3:1:1)の溶液(30 mL) 中の5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸メチルエステル (920 mg, 4.51 ミリモル) の溶液を室温で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣を水中で懸濁させる。その溶液をAcOH (1 mL) で処理し、固体が生成するまで１時間放置する。これを濾過により集めて所望の生成物5-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,6]ナフチリジン-2-カルボン酸 (730 mg, 3.84 ミリモル) を得る。
7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸及び7-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸の合成
【００８５】
【化４６】
2013531013.tif 000071
【００８６】
THF (100 mL) 中の2-アミノ-4-シアノピリジン (4.00 g, 33.6 ミリモル) の溶液にエチルブロモピルベート (6.55 g, 33.6 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。明黄色の懸濁液が生成する。濾過し、THF で洗浄した後、その明黄色の固体をEtOH (50 mL)に溶解し、４時間にわたって加熱し、還流する。真空で濃縮して所望の生成物7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステルを固体 (6.21 g, 28.9 ミリモル) として得る。
5:1 のジオキサン/水 (30 mL) 中の7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチルエステル (501 mg, 2.33 ミリモル) の懸濁液に水酸化ナトリウム (130 mg, 3.26 ミリモル) を添加し、50℃で一夜撹拌する。固体に濃縮し、ジオキサン中の4 M HClで酸性にする。再度濃縮して所望の生成物7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を得、更に精製しないで使用する。
水酸化アンモニウム(3 mL)中の7-シアノ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (98 mg, 0.52 ミリモル) の懸濁液に過酸化水素 (0.5 mL) を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌して透明な溶液を生成する。LCMS分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。白色の固体に濃縮し、水に溶解して透明な溶液を生成し、1M HClで酸性にして固体を得る。これを濾過により集め、乾燥させて所望の生成物7-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を固体 (52 mg, 0.25 ミリモル) として得る。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
【００８７】
【化４７】
2013531013.tif 000072
【００８８】
6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸及び6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化４８】
2013531013.tif 000073
【００８９】
EtOH (80 mL) 中の4-メチル-3-ニトロ-ベンゾニトリル (2.11 g, 12.5 ミリモル) 及びシュウ酸エチルエステルプロピルエステル (2.99 g, 18.7 ミリモル) の懸濁液をNaOEt (21% w/w, 18.2 mL) で処理する。その混合物を40℃で一夜撹拌する。その反応を水で停止し、1 M HCl 溶液で酸性にする。残渣に濃縮し、EtOAc と水の間に分配する。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物3-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル (3:1 のケト／エノール混合物) を37％の収率で固体 (1.21 g, 4.62 ミリモル)として得る。
酢酸 (50 mL)及び水 (8 mL) 中の3-(4-シアノ-2-ニトロ-フェニル)-2-オキソ-プロピオン酸エチルエステル (1.21 g, 4.62 ミリモル) の懸濁液に亜鉛粉末 (1.81 g, 27.7 ミリモル) を２時間にわたって少しづつ添加する。室温で３時間撹拌し、次いで濾過して固体を除去する。濾液を10 mL の容積に濃縮し、EtOAc (40 mL) で希釈し、再度濾過して不溶性物質を除去する。濾液を濃縮して所望の生成物6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを固体 (670 mg, 3.13 ミリモル) として得る。
ジオキサン/水 (5:1, 18 mL)中の6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (101 mg, 0.47 ミリモル) の溶液を水酸化リチウム一水和物 (28 mg, 0.66 ミリモル)で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水 (5 mL) に溶解して透明な溶液を生成する。1M HCl溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸を51％の収率で固体 (45 mg, 0.24 ミリモル) として得る。
【００９０】
水酸化アンモニウム(3 mL) 中の6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(102 mg, 0.48 ミリモル) の懸濁液に過酸化水素 (0.5 mL)を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌して透明な溶液を生成する。LCMS分析が所望の生成物及び出発物質の不在を示す。固体に濃縮し、水に溶解して溶液を生成し、1M HClで酸性にして固体を得る。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステルを固体 (54 mg, 0.23 ミリモル) として得る。
ジオキサン/水 (5:1, 12 mL)中の6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (54 mg, 0.23 ミリモル) の溶液をLiOH一水和物 (14 mg, 0.33 ミリモル) で処理する。その反応液を室温で一夜撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、残渣を水 (5 mL) に溶解して溶液を生成する。1 M HCl 溶液で酸性にして固体を生成する。濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-カルバモイル-1H-インドール-2-カルボン酸を70％の収率で固体 (33 mg, 0.16 ミリモル) として得る。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
【００９１】
【化４９】
2013531013.tif 000074
【００９２】
6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸及び6-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸の合成
【化５０】
2013531013.tif 000075
【００９３】
THF (3 mL)中の6-シアノ-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (86 mg, 0.40 ミリモル) の溶液を窒素雰囲気下で水素化ナトリウム (鉱油中の60%分散液, 18 mg, 0.44ミリモル) で処理する。10分間撹拌した後、ヨードメタン(68 mg, 0.48 ミリモル) を添加し、室温で３時間撹拌する。その反応を飽和NH4Cl 溶液で停止し、EtOAc で数回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して固体を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (MeOH/DCM: 0%〜10%)により精製して所望の6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル(54 mg, 0.24 ミリモル) を59％の収率で得る。
1,4-ジオキサン/水 (5:1, 6 mL)中の6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸エチルエステル (51 mg, 0.22 ミリモル) の溶液にLiOH一水和物 (13 mg, 0.31 ミリモル) を添加する。その反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残渣を水 (2 mL) に溶解して溶液を生成する。1 M HCl 溶液で酸性にして白色の懸濁液を生成する。固体を濾過により集め、乾燥させて所望の生成物6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を固体 (44 mg, 0.22 ミリモル) として得る。
6-シアノ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸 (21 mg, 0.11 ミリモル) を水酸化アンモニウム (1 mL)に溶解し、その溶液を過酸化水素 (0.5 mL) で処理する。その反応混合物を室温で２時間撹拌する。真空で濃縮し、残渣を水 (1 mL) に溶解し、続いて1 M HCl で酸性にし、得られる固体を濾過する。所望の生成物6-カルバモイル-1-メチル-1H-インドール-2-カルボン酸を66％の収率で固体 (15 mg, 0.069 ミリモル) として集める。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
【００９４】
【化５１】
2013531013.tif 000076
【００９５】
4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸の合成
【化５２】
2013531013.tif 000077
【００９６】
MeOH (2 mL) 中の4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸メチルエステル (250 mg) の撹拌溶液に10 M NaOH 水溶液 (2.3 mL) を添加し、その反応液を室温で20時間撹拌する。水 (25 mL)で希釈し、-15 ℃に冷却する。５分間にわたって濃HCl (2.2 mL)を1-2 の最終pHまで慎重に滴下して添加して反応停止する。その懸濁液をEtOAc (50 mL) で洗浄する。水層を固体に濃縮し、更に真空でP2O5で乾燥させて全ての水分を除去する。固体をMeOH中ですり砕き、濾過して無機塩を除去し、MeOHで洗浄する。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサン中ですり砕き、濾過し、ヘキサンで洗浄する。固体を10% MeOH/EtOAc (20 mL)中で懸濁させ、撹拌し、音波処理する。その懸濁液をシリンジ濾過して無機固体を除去し、有機物を固体残渣に濃縮し、この操作を繰り返す。有機残渣をEtOAc/ヘキサン中ですり砕き、固体を濾過し、乾燥させて所望の生成物4-(2-メチル-イミダゾール-1-イル)-安息香酸を93％の収率で固体(238 mg, 1.06 ミリモル) として得る。
下記の中間体を同様の様式で合成した。
【００９７】
【化５３】
2013531013.tif 000078
【００９８】
3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミドの合成
【化５４】
2013531013.tif 000079
【００９９】
室温の無水DCM (175 mL) 中の[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチル エステル (3.56 g, 8.76 ミリモル) の溶液にHCl (1,4-ジオキサン中の4M溶液44 mL, 175 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。その固体懸濁液をEt2O (300 mL)及びヘキサン (500 mL)で希釈し、20分間にわたって激しく撹拌する。濾過し、Et2O及びヘキサンで洗浄して所望の生成物3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド二塩酸塩を固体 (3.28 g, 8.64 ミリモル) として得る。
2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-チアゾール-5-カルボン酸の合成
【０１００】
【化５５】
2013531013.tif 000080
【０１０１】
NMP (1 mL) 及び2M Na2CO3 (0.25 mL) 中の2-ブロモチアゾール-5-カルボン酸 (75 mg, 0.36 ミリモル) 、2-ピコリン-4-ボロン酸 (59 mg, 0.43 ミリモル) 、及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0) (42 mg)の懸濁液にアルゴンを吹き込む。そのシールされたバイアルを100 ℃で４時間撹拌する。その反応をNH4Cl 水溶液で停止し、真空で濃縮する。残渣を30% MeOH/DCM中ですり砕き、濾過し、濾液を真空で油に濃縮する。H2O を添加して沈澱を得る。その固体を濾過し、H2O 及びエーテルで洗浄し、乾燥させて不純な生成物を含む残渣を得る。その水性濾液を1:1 のEtOAc/n-ブタノール(4X)で抽出し、H2O (4X)で洗浄し、真空で濃縮してより多くの不純な生成物を得る。1% HOAc を含む10% MeOH/DCMで展開して、両方のクロップを分取TLC により精製する。更に50% MeOH/DCMで展開する同じ方法により所望のバンドを精製して所望の生成物2-(2-メチル-ピリジン-4-イル)-チアゾール-5-カルボン酸を樹脂 (8 mg, 0.036 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 221.5, rt 0.51分
下記の中間体を同様の様式で合成した。
【０１０２】
【化５６】
2013531013.tif 000081
【０１０３】
3-アミノメチル-N-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミドの合成
【化５７】
2013531013.tif 000082
【０１０４】
室温のDCM (40 mL) 及びMeOH (0.5 mL)中の[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.60 g, 3.72 ミリモル) の溶液にジオキサン中の4M HCl (4.65 mL, 18.6 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で一夜撹拌する。その固体懸濁液をEt2O (300 mL)で希釈し、次いで濾過し、Et2Oで洗浄して所望の生成物3-アミノメチル-N-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミド二塩酸塩を固体 (1.32 g, 3.27 ミリモル)として得る。
3-アミノメチル-N-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミドの合成
【０１０５】
【化５８】
2013531013.tif 000083
【０１０６】
[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (4.82 g, 10.2 ミリモル) をDCM (5 mL) に溶解し、TFA (トリフルオロ酢酸) (20 mL)を添加する。その混合物を室温で１時間撹拌する。LCM分析が所望の脱保護された物質を示す。濃縮して所望の生成物3-アミノメチル-N-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミドをフォーム(4.80 g, 9.87 ミリモル) として得る。
実施例 1: 3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 1, 表 1)の合成
【０１０７】
【化５９】
2013531013.tif 000084
【０１０８】
４℃の濃H2SO4 (100 mL) に温度を15℃以下に保って1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン (24.01 g, 180.3 ミリモル) を滴下して添加する。４℃のその撹拌混合物に内部温度を慎重に10℃以下に保ってNaNO3 (20.04 g, 198.2 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌する。その反応液を撹拌NH4OH (300 mL)に最終pH = 8まで慎重に添加する。その混合物をDCM (3 x 200 mL)で抽出し、有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄する。その混合物を乾燥させ (Na2SO4) 、濾過し、濃縮する。粗残渣をEtOH (80 mL)に溶解し、濃HCl (25 mL) を添加して明褐色の固体を得、これがMeOH中で結晶化して所望の生成物7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(21.91 g, 123.0 ミリモル) を得る。
乾燥1,2-ジクロロエタン (200 mL) 中の7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン (5.00 g, 23.3 ミリモル) の撹拌溶液にホルマリン (37% のホルムアルデヒド水溶液) (1.91 mL, 25.6 ミリモル) 続いてトリアセトキシホウ水素化ナトリウム (23.4 g, 104.8 ミリモル) を添加する。その反応液を室温で24時間にわたって激しく撹拌する。TLC (10% MeOH/DCM)が所望の生成物 (Rf = 0.35)の生成及び出発物質の不在を示す。その反応液を真空で濃縮し、残渣をEtOAc (400 mL)で希釈する。これを飽和NaHCO3 (400 mL) の少しづつの添加及び激しい撹拌で反応停止する（激しい発泡の遅延された開始）。その水溶液を多量のEtOAc (400 mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ (Na2SO4) 、真空で濃縮して褐色の油を得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜2.5% MeOH/DCM の勾配で溶離して油を得る。これが真空で一夜にわたって固体に結晶化して所望の生成物2-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリンを固体 (3.43 g, 17.3 ミリモル) として得る。
【０１０９】
95% EtOH (200 mL) 中の2-メチル-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン (3.43 g, 17.3 ミリモル) の撹拌溶液に10% Pd/C (200 mg) を添加し、その反応液を24時間にわたって室温で１気圧で水素化する。TLC 分析(10% MeOH/DCM)が所望の生成物 (Rf = 0.15, 縞) 及び出発物質の不在を示す。固体を濾過により除去し、EtOHで洗浄し、溶媒を真空で濃縮してガムを得る。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜25% MeOH/DCMの勾配で溶離して油を得る。所望の生成物2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミンが放置すると固体 (2.80 g, 17.3 ミリモル) に結晶化する。
無水DMF (50 mL)中の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ-メチル)-安息香酸 (4.69 g, 18.5 ミリモル) 、EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド) (3.72 g, 19.0 ミリモル) 、及びHOBt (1-ヒドロキシベンゾトリアゾール ) (2.63 g, 18.5 ミリモル) の溶液にEt3N (3.91 ml, 27.7 ミリモル) を添加し、その濃厚な懸濁液を室温で１時間撹拌する。これに2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルアミン (3.00 g, 18.5 ミリモル) をDMF (10 mL) 中の溶液として添加し、その溶液を室温で24時間撹拌する。TLC 分析(10% MeOH/DCM)が所望の生成物 (Rf = 0.20,縞) 及び出発物質の不在を示す。その反応液をEtOAc (600 mL)中で希釈し、飽和NaHCO3 (500 mL) 次いで水 (500 mL) で洗浄する。水層を多量のEtOAc (2 x 400 mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空で濃縮して黄褐色のガムを得る。これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、0%〜25% MeOH/DCMで溶離して所望の生成物[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを固体フォーム (6.35 g, 15.6 ミリモル) として得る。
【０１１０】
室温の無水DCM (250 mL) 中の[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (6.35 g, 15.6 ミリモル)の溶液に1,4-ジオキサン中の4M HCl (58.4 mL, 233.6 ミリモル) を添加し、その反応液を室温で24時間撹拌する。その固体懸濁液をEt2O (500 mL)及びヘキサン (800 mL) で希釈し、20分間にわたって激しく撹拌し、次いで濾過し、Et2O 次いでヘキサンで洗浄して所望の生成物3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩を吸湿性固体 (5.68 g, 14.7 ミリモル) として得る。
3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 (26 mg, 0.12 ミリモル) を含むバイアルにDMF (1 mL)中のHATU (2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート) (57 mg, 0.15 ミリモル) の溶液続いてDMF (1 mL) 中の3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (37 mg, 0.10 ミリモル) 及び4-メチルモルホリン (0.044 mL, 0.40 ミリモル) の溶液を添加する。その反応液を室温で24時間振とうする。真空で油に濃縮する。残渣をDMSO中の10% 水 (0.9 mL) に溶解し、分取HPLC (10% 〜90%, CH3CN/H2O) により精製する。画分を濃縮して所望の生成物3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミドを45％の収率で固体(22 mg, 0.045 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 492.4, rt 2.29 分
下記の化合物を実施例１と同様にして調製した。化合物番号は表１中の番号を表す。
【０１１１】
【化６０】
2013531013.tif 000085
【０１１２】
化合物 3: MS, 電子噴霧 466.4 (M+H), rt 1.86 分
【化６１】
2013531013.tif 000086
【０１１３】
化合物 5: MS, 電子噴霧 502.4 (M+H), rt 2.28 分
【化６２】
2013531013.tif 000087
【０１１４】
化合物 7: MS, 電子噴霧 518.4 (M+H), rt 2.26 分
【化６３】
2013531013.tif 000088
【０１１５】
化合物 9: MS, 電子噴霧 571.4 (M+H), rt 1.97 分
【化６４】
2013531013.tif 000089
【０１１６】
化合物 11: MS, 電子噴霧 586.4 (M+H), rt 2.20 分
【化６５】
2013531013.tif 000090
【０１１７】
化合物 13: MS, 電子噴霧 454.4 (M+H), rt 1.63 分
【化６６】
2013531013.tif 000091
【０１１８】
化合物 15: MS, 電子噴霧 454.4 (M+H), rt 1.66 分
【化６７】
2013531013.tif 000092
【０１１９】
化合物 17: MS, 電子噴霧 454.4 (M+H), rt 1.54 分
【化６８】
2013531013.tif 000093
【０１２０】
化合物 19: MS, 電子噴霧 454.4 (M+H), rt 1.54 分
【化６９】
2013531013.tif 000094
【０１２１】
化合物 21: MS, 電子噴霧 483.3 (M+H), rt 1.75 分
【化７０】
2013531013.tif 000095
【０１２２】
化合物 23: MS, 電子噴霧 465.4 (M+H), rt 1.79 分
【化７１】
2013531013.tif 000096
【０１２３】
化合物 25: MS, 電子噴霧 441.3 (M+H), rt 1.74 分
【化７２】
2013531013.tif 000097
【０１２４】
化合物 27: MS, 電子噴霧 484.2 (M+H), rt 2.09 分
【化７３】
2013531013.tif 000098
【０１２５】
化合物 29: MS, 電子噴霧 466.3 (M+H), rt 2.22 分
【化７４】
2013531013.tif 000099
【０１２６】
化合物 31: MS, 電子噴霧 483.2 (M+H), rt 1.85 分
【化７５】
2013531013.tif 000100
【０１２７】
化合物 33: MS, 電子噴霧 484.2 (M+H), rt 1.81 分
【化７６】
2013531013.tif 000101
【０１２８】
化合物 35: MS, 電子噴霧 514.2 (M+H), rt 2.16 分
【化７７】
2013531013.tif 000102
【０１２９】
化合物 37: MS, 電子噴霧 482.3 (M+H), rt 1.99 分
【化７８】
2013531013.tif 000103
【０１３０】
化合物 39: MS, 電子噴霧 466.3 (M+H), rt 1.39 分
【化７９】
2013531013.tif 000104
【０１３１】
化合物 41: MS, 電子噴霧 501.3 (M+H), rt 2.28 分
【化８０】
2013531013.tif 000105
【０１３２】
化合物 43: MS, 電子噴霧 533.3 (M+H), rt 1.97 分
【化８１】
2013531013.tif 000106
【０１３３】
化合物 45: MS, 電子噴霧 565.3 (M+H), rt 2.88 分
【化８２】
2013531013.tif 000107
【０１３４】
化合物 47: MS, 電子噴霧 570.3 (M+H), rt 1.98 分
【化８３】
2013531013.tif 000108
【０１３５】
化合物 49: MS, 電子噴霧 467.3 (M+H), rt 2.20 分
【化８４】
2013531013.tif 000109
【０１３６】
化合物 51: MS, 電子噴霧 466.3 (M+H), rt 2.15 分
【化８５】
2013531013.tif 000110
【０１３７】
化合物 53: MS, 電子噴霧 477.3 (M+H), rt 1.74 分
【化８６】
2013531013.tif 000111
【０１３８】
化合物 55: MS, 電子噴霧 477.3 (M+H), rt 1.70 分
【化８７】
2013531013.tif 000112
【０１３９】
化合物 57: MS, 電子噴霧 533.2 (M+H), rt 2.23 分
【化８８】
2013531013.tif 000113
【０１４０】
化合物 59: MS, 電子噴霧 559.3 (M+H), rt 2.77 分
【化８９】
2013531013.tif 000114
【０１４１】
化合物 61: MS, 電子噴霧 482.3 (M+H), rt 2.00 分
【化９０】
2013531013.tif 000115
【０１４２】
化合物 63: MS, 電子噴霧 485.3 (M+H), rt 2.27 分
【化９１】
2013531013.tif 000116
【０１４３】
化合物 65: MS, 電子噴霧 472.3 (M+H), rt 2.01 分
【化９２】
2013531013.tif 000117
【０１４４】
化合物 67: MS, 電子噴霧 510.3 (M+H), rt 2.38 分
【化９３】
2013531013.tif 000118
【０１４５】
化合物 69: MS, 電子噴霧 477.3 (M+H), rt 1.64 分
【化９４】
2013531013.tif 000119
【０１４６】
化合物 71: MS, 電子噴霧 478.3 (M+H), rt 2.06 分
【化９５】
2013531013.tif 000120
【０１４７】
化合物 73: MS, 電子噴霧 478.2 (M+H), rt 2.31 分
【化９６】
2013531013.tif 000121
【０１４８】
化合物 75: MS, 電子噴霧 467.3 (M+H), rt 1.76 分
【化９７】
2013531013.tif 000122
【０１４９】
化合物 77: MS, 電子噴霧 516.3 (M+H), rt 2.18 分
【化９８】
2013531013.tif 000123
【０１５０】
化合物 79: MS, 電子噴霧 533.3 (M+H), rt 2.36 分
【化９９】
2013531013.tif 000124
【０１５１】
化合物 81: MS, 電子噴霧 473.3 (M+H), rt 1.75 分
【化１００】
2013531013.tif 000125
【０１５２】
化合物 83: MS, 電子噴霧 496.3 (M+H), rt 1.96 分
【化１０１】
2013531013.tif 000126
【０１５３】
化合物 85: MS, 電子噴霧 481.3 (M+H), rt 1.89 分
【化１０２】
2013531013.tif 000127
【０１５４】
化合物 87: MS, 電子噴霧 481.3 (M+H), rt 1.87 分
【化１０３】
2013531013.tif 000128
【０１５５】
化合物 89: MS, 電子噴霧 497.3 (M+H), rt 2.08 分
【化１０４】
2013531013.tif 000129
【０１５６】
化合物 91: MS, 電子噴霧 467.3 (M+H), rt 1.88 分
【化１０５】
2013531013.tif 000130
【０１５７】
化合物 93: MS, 電子噴霧 467.3 (M+H), rt 1.79 分
【化１０６】
2013531013.tif 000131
【０１５８】
化合物 95: MS, 電子噴霧 498.3 (M+H), rt 1.63 分
【化１０７】
2013531013.tif 000132
【０１５９】
化合物 97: MS, 電子噴霧 513.4 (M+H), rt 1.67 分
【化１０８】
2013531013.tif 000133
【０１６０】
化合物 99: MS, 電子噴霧 480.4 (M+H), rt 1.94 分
【化１０９】
2013531013.tif 000134
【０１６１】
化合物 101: MS, 電子噴霧 519.4 (M+H), rt 1.92 分
【化１１０】
2013531013.tif 000135
【０１６２】
化合物 103: MS, 電子噴霧 482.4 (M+H), rt 1.64 分
【化１１１】
2013531013.tif 000136
【０１６３】
化合物 105: MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 1.33 分
【化１１２】
2013531013.tif 000137
【０１６４】
化合物 107: MS, 電子噴霧 485.4 (M+H), rt 1.88 分
【化１１３】
2013531013.tif 000138
【０１６５】
化合物 109: MS, 電子噴霧 533.4 (M+H), rt 1.79 分
【化１１４】
2013531013.tif 000139
【０１６６】
化合物 111: MS, 電子噴霧 501.3 (M+H), rt 1.50 分
【化１１５】
2013531013.tif 000140
【０１６７】
化合物 113: MS, 電子噴霧 494.4 (M+H), rt 1.20 分
【化１１６】
2013531013.tif 000141
【０１６８】
化合物  115: MS, 電子噴霧 496.4 (M+H), rt 2.33 分
【化１１７】
2013531013.tif 000142
【０１６９】
化合物 117: MS, 電子噴霧 497.4 (M+H), rt 2.11 分
【化１１８】
2013531013.tif 000143
【０１７０】
化合物 119: MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 1.21 分
【化１１９】
2013531013.tif 000144
【０１７１】
化合物 121: MS, 電子噴霧 501.3 (M+H), rt 1.56 分
【化１２０】
2013531013.tif 000145
【０１７２】
化合物 123: MS, 電子噴霧 550.4 (M+H), rt 2.35 分
【化１２１】
2013531013.tif 000146
【０１７３】
化合物 125: MS, 電子噴霧 488.4 (M+H), rt 2.00 分
【化１２２】
2013531013.tif 000147
【０１７４】
化合物 127: MS, 電子噴霧 499.4 (M+H), rt 1.72 分
【化１２３】
2013531013.tif 000148
【０１７５】
化合物 129: MS, 電子噴霧 477.4 (M+H), rt 1.37 分
【化１２４】
2013531013.tif 000149
【０１７６】
化合物 131: MS, 電子噴霧 478.4 (M+H), rt 1.82 分
【化１２５】
2013531013.tif 000150
【０１７７】
化合物 133: MS, 電子噴霧 482.3 (M+H), rt 2.13 分
【化１２６】
2013531013.tif 000151
【０１７８】
化合物 135: MS, 電子噴霧 498.3 (M+H), rt 1.79 分
【化１２７】
2013531013.tif 000152
【０１７９】
化合物 137: MS, 電子噴霧 469.3 (M+H), rt 1.63 分
【化１２８】
2013531013.tif 000153
【０１８０】
化合物 139: MS, 電子噴霧 483.3 (M+H), rt 1.85 分
【化１２９】
2013531013.tif 000154
【０１８１】
化合物 141: MS, 電子噴霧 471.3 (M+H), rt 1.67 分
【化１３０】
2013531013.tif 000155
【０１８２】
化合物 143: MS, 電子噴霧 502.3 (M+H), rt 1.76 分
【化１３１】
2013531013.tif 000156
【０１８３】
化合物 145: MS, 電子噴霧 468.4 (M+H), rt 1.69 分
【化１３２】
2013531013.tif 000157
【０１８４】
化合物 147: MS, 電子噴霧 499.4 (M+H), rt 1.88 分
【化１３３】
2013531013.tif 000158
【０１８５】
化合物 149: MS, 電子噴霧 482.4 (M+H), rt 2.01 分
【化１３４】
2013531013.tif 000159
【０１８６】
化合物 151: MS, 電子噴霧 482.4 (M+H), rt 2.04 分
【化１３５】
2013531013.tif 000160
【０１８７】
化合物 153: MS, 電子噴霧 496.4 (M+H), rt 2.25 分
【化１３６】
2013531013.tif 000161
【０１８８】
化合物 155: MS, 電子噴霧 466.4 (M+H), rt 1.80 分
【化１３７】
2013531013.tif 000162
【０１８９】
化合物 157: MS, 電子噴霧 455.3 (M+H), rt 0.19 分
【化１３８】
2013531013.tif 000163
【０１９０】
化合物 159: MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 2.25 分
【化１３９】
2013531013.tif 000164
【０１９１】
化合物 161: MS, 電子噴霧 511.4 (M+H), rt 1.26 分
【化１４０】
2013531013.tif 000165
【０１９２】
化合物 163: MS, 電子噴霧 484.4 (M+H), rt 1.36 分
【化１４１】
2013531013.tif 000166
【０１９３】
化合物 165: MS, 電子噴霧 487.4 (M+H), rt 1.78 分
【化１４２】
2013531013.tif 000167
【０１９４】
化合物 167: MS, 電子噴霧 510.4 (M+H), rt 1.90 分
【化１４３】
2013531013.tif 000168
【０１９５】
化合物 169: MS, 電子噴霧 484.4 (M+H), rt 1.69 分
【化１４４】
2013531013.tif 000169
【０１９６】
化合物 171: MS, 電子噴霧 471.4 (M+H), rt 1.83 分
【化１４５】
2013531013.tif 000170
【０１９７】
化合物 175: MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 1.57 分
【化１４６】
2013531013.tif 000171
【０１９８】
化合物 177: MS, 電子噴霧 498.4 (M+H), rt 1.38 分
【化１４７】
2013531013.tif 000172
【０１９９】
化合物 179: MS, 電子噴霧 466.4 (M+H), rt 1.82 分
【化１４８】
2013531013.tif 000173
【０２００】
化合物 181: MS, 電子噴霧 481.4 (M+H), rt 1.09 分
【化１４９】
2013531013.tif 000174
【０２０１】
化合物 183: MS, 電子噴霧 468.4 (M+H), rt 1.64 分
【化１５０】
2013531013.tif 000175
【０２０２】
化合物 185: MS, 電子噴霧 500.5 (M+H), rt 1.67 分
【化１５１】
2013531013.tif 000176
【０２０３】
化合物 187: MS, 電子噴霧 512.4 (M+H), rt 1.75 分
【化１５２】
2013531013.tif 000177
【０２０４】
化合物 189: MS, 電子噴霧 477.4 (M+H), rt 1.66 分
【化１５３】
2013531013.tif 000178
【０２０５】
化合物 191: MS, 電子噴霧 500.4 (M+H), rt 1.85 分
【化１５４】
2013531013.tif 000179
【０２０６】
化合物 193: MS, 電子噴霧 519.5 (M+H), rt 1.72 分
【化１５５】
2013531013.tif 000180
【０２０７】
化合物 195: MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 1.59 分
【化１５６】
2013531013.tif 000181
【０２０８】
化合物 197: MS, 電子噴霧 495.4 (M+H), rt 1.42 分
【化１５７】
2013531013.tif 000182
【０２０９】
化合物 199: MS, 電子噴霧 468.4 (M+H), rt 1.69 分
【化１５８】
2013531013.tif 000183
【０２１０】
化合物 203: MS, 電子噴霧 439.5 (M+H), rt 1.66 分
【化１５９】
2013531013.tif 000184
【０２１１】
化合物 205: MS, 電子噴霧 533.3 (M+H), rt 0.90 分
【化１６０】
2013531013.tif 000185
【０２１２】
化合物 207: MS, 電子噴霧 502.2 (M+H), rt 0.34 分
【化１６１】
2013531013.tif 000186
【０２１３】
化合物 150:  MS, 電子噴霧 627.82 (M+H), rt 1.39 分
【化１６２】
2013531013.tif 000187
【０２１４】
化合物 174:  MS, 電子噴霧 559.84 (M+H), rt 1.18 分
【化１６３】
2013531013.tif 000188
【０２１５】
化合物 152:  MS, 電子噴霧 565.78 (M+H), rt 1.29 分
【化１６４】
2013531013.tif 000189
【０２１６】
化合物 170:  MS, 電子噴霧 543.85 (M+H), rt 1.22 分
【化１６５】
2013531013.tif 000190
【０２１７】
化合物 172:  MS, 電子噴霧 543.74 (M+H), rt 1.04 分
【化１６６】
2013531013.tif 000191
【０２１８】
化合物 176:  MS, 電子噴霧 541.81 (M+H), rt 1.29 分
【化１６７】
2013531013.tif 000192
【０２１９】
化合物 148:  MS, 電子噴霧 542.77 (M+H), rt 1.18 分
実施例 2: 5-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 62, 表 1)の合成
【化１６８】
2013531013.tif 000193
【０２２０】
DMF (1 mL) 中の5-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-カルボン酸 (31 mg, 0.15 ミリモル) の溶液にヒューニッヒ塩基 (0.10 mL, 0.54 ミリモル) 及びTBTU (52 mg, 0.16 ミリモル) を添加し、室温で20分間撹拌する。これに3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (50 mg, 0.1 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で18時間撹拌する。その溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC (10%〜90%, CH3CN/H2O)により精製して所望の生成物5-ピリジン-3-イル-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (62 mg, 0.087 ミリモル) を得る。MS, 電子噴霧 483.8 (M+H), rt 0.88 分
下記の実施例を実施例２と同様にして調製した。
【０２２１】
【化１６９】
2013531013.tif 000194
【０２２２】
化合物 60: MS, 電子噴霧 514.8 (M+H), rt 0.95 分
【化１７０】
2013531013.tif 000195
【０２２３】
化合物 70: MS, 電子噴霧 483.9 (M+H), rt 0.66 分
【化１７１】
2013531013.tif 000196
【０２２４】
化合物 68: MS, 電子噴霧 487.9 (M+H), rt 0.98 分
【化１７２】
2013531013.tif 000197
【０２２５】
化合物 72: MS, 電子噴霧 502.9 (M+H), rt 1.01 分
【化１７３】
2013531013.tif 000198
【０２２６】
化合物 64: MS, 電子噴霧 473.8 (M+H), rt 0.97 分
【化１７４】
2013531013.tif 000199
【０２２７】
化合物 122: MS, 電子噴霧 468.3 (M+H), rt 0.42 分
【化１７５】
2013531013.tif 000200
【０２２８】
化合物 18: MS, 電子噴霧 465.8 (M+H), rt 0.88 分
【化１７６】
2013531013.tif 000201
【０２２９】
化合物 16:  MS, 電子噴霧 483.76 (M+H), rt 0.82 分
【化１７７】
2013531013.tif 000202
【０２３０】
化合物 52:  MS, 電子噴霧 464.16 (M+H), rt 0.54 分
【化１７８】
2013531013.tif 000203
【０２３１】
化合物 54:  MS, 電子噴霧 482.20 (M+H), rt 0.46 分
【化１７９】
2013531013.tif 000204
【０２３２】
化合物 80:  MS, 電子噴霧 464.86 (M+H), rt 1.04 分
【化１８０】
2013531013.tif 000205
【０２３３】
化合物 86:  MS, 電子噴霧 482.90 (M+H), rt 0.80 分
【化１８１】
2013531013.tif 000206
【０２３４】
化合物 84:  MS, 電子噴霧 496.93 (M+H), rt 0.87 分
【化１８２】
2013531013.tif 000207
【０２３５】
化合物 92:  MS, 電子噴霧 478.25 (M+H), rt 0.65 分
【化１８３】
2013531013.tif 000208
【０２３６】
化合物 94:  MS, 電子噴霧 478.27 (M+H), rt 0.63 分
【化１８４】
2013531013.tif 000209
【０２３７】
化合物 96:  MS, 電子噴霧 496.27 (M+H), rt 0.50 分
【化１８５】
2013531013.tif 000210
【０２３８】
化合物 102:  MS, 電子噴霧 492.96 (M+H), rt 1.14 分
【化１８６】
2013531013.tif 000211
【０２３９】
化合物 118:  MS, 電子噴霧 492.30 (M+H), rt 0.62 分
【化１８７】
2013531013.tif 000212
【０２４０】
化合物 66:  MS, 電子噴霧 472.85 (M+H), rt 0.83 分
【化１８８】
2013531013.tif 000213
【０２４１】
化合物 88:  MS, 電子噴霧 472.15 (M+H), rt 0.48 分
【化１８９】
2013531013.tif 000214
【０２４２】
化合物 124:  MS, 電子噴霧 485.19 (M+H), rt 0.51 分
【化１９０】
2013531013.tif 000215
【０２４３】
化合物 116: MS, 電子噴霧 494.2 (M+H), rt 0.50 分
【化１９１】
2013531013.tif 000216
【０２４４】
化合物 114: MS, 電子噴霧 480.2 (M+H), rt 0.48 分
【化１９２】
2013531013.tif 000217
【０２４５】
化合物 112: MS, 電子噴霧 490.2 (M+H), rt 0.35 分
【化１９３】
2013531013.tif 000218
【０２４６】
化合物 110: MS, 電子噴霧 490.2 (M+H), rt 0.44 分
【化１９４】
2013531013.tif 000219
【０２４７】
化合物 154: MS, 電子噴霧 505.5 (M+H), rt 1.00 分
【化１９５】
2013531013.tif 000220
【０２４８】
化合物 156: MS, 電子噴霧 505.5 (M+H), rt 1.13 分
【化１９６】
2013531013.tif 000221
【０２４９】
化合物 158: MS, 電子噴霧 505.5 (M+H), rt 1.06 分
【化１９７】
2013531013.tif 000222
【０２５０】
化合物 98:  MS, 電子噴霧 500.22 (M+H), rt 0.67 分
【化１９８】
2013531013.tif 000223
【０２５１】
化合物 100:  MS, 電子噴霧 500.20 (M+H), rt 0.98 分
実施例 3: 5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 78, 表 1)の合成
【化１９９】
2013531013.tif 000224
【０２５２】
MeOH (50 mL) 中の10% ピリジン/HCl 中の5-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (167 mg, 0.234 ミリモル) の溶液を一夜にわたって50℃で加熱する。その反応液を室温に冷却し、濃縮し、残渣を分取HPLC (10% 〜90%, CH3CN/水) により精製する。更に残渣を短いシリカプラグにより精製して基準線の不純物を除去して所望の生成物5-(1H-ピラゾール-4-イル)-チオフェン-2-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (68 mg, 0.097 ミリモル) を得る。MS, 電子噴霧 472.2 (M+H), rt 0.94 分
下記の実施例を実施例３と同様にして調製した。
【０２５３】
【化２００】
2013531013.tif 000225
【０２５４】
化合物 120: MS, 電子噴霧 479.2 (M+H), rt 0.41 分
【化２０１】
2013531013.tif 000226
【０２５５】
化合物 130: MS, 電子噴霧 507.2 (M+H), rt 0.38 分
実施例 4:イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,7-ジカルボン酸 7-アミド 2-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] (化合物 50, 表 1)の合成
【化２０２】
2013531013.tif 000227
【０２５６】
DMF (1 mL) 中の7-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (45 mg, 0.22 ミリモル) を50℃で10分間撹拌する。DMSO (0.1 mL)をその不均一混合物に添加し、10分間撹拌して透明な溶液を生成する。TBTU (70 mg, 0.22 ミリモル) 及びEt3N (0.074 mL, 0.54 ミリモル) を添加し、20分間撹拌し、続いて3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (40 mg, 0.11 ミリモル) を添加する。その黄色の溶液を50℃で一夜撹拌する。LCMS分析が所望の生成物を示す。その混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC (0%〜90%, CH3CN/水) により精製する。生成物画分を濃縮して所望の生成物イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,7-ジカルボン酸 7-アミド 2-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] を固体 (22 mg, 0.046 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 483.16 (M+H), rt 0.39 分
下記の化合物を実施例４と同様にして調製する。
【０２５７】
【化２０３】
2013531013.tif 000228
【０２５８】
化合物 48:  MS, 電子噴霧 465.84 (M+H), rt 0.85 分
実施例 5: 4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 178, 表 1)の合成
【化２０４】
2013531013.tif 000229
【０２５９】
4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸 (29 mg, 0.15 ミリモル) 及びCDI  (N,N'-カルボニルジイミダゾール) (25 mg, 0.15 ミリモル) をDMF (2 mL)に溶解し、その混合物を１時間撹拌する。これに3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (50 mg, 0.14 ミリモル) 及びトリエチルアミン (0.095 mL, 0.68 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌する。その混合物を水 (1 mL) 及びトリフルオロ酢酸 (0.2 mL) で希釈し、分取HPLC (5%-70%, CH3CN/H2O)により精製して所望の生成物4-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-安息香酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (51 mg, 0.086 ミリモル)を得る。MS, 電子噴霧 467.4 (M+H), rt 1.05 分
下記の実施例を実施例５と同様にして調製した。
【０２６０】
【化２０５】
2013531013.tif 000230
【０２６１】
化合物 180: MS, 電子噴霧 468.4 (M+H), rt 1.03 分
【化２０６】
2013531013.tif 000231
【０２６２】
化合物 182: MS, 電子噴霧 471.4 (M+H), rt 1.03 分
【化２０７】
2013531013.tif 000232
【０２６３】
化合物 184: MS, 電子噴霧 469.4 (M+H), rt 1.02 分
【化２０８】
2013531013.tif 000233
【０２６４】
化合物 186: MS, 電子噴霧 466.7 (M+H), rt 0.90 分
【化２０９】
2013531013.tif 000234
【０２６５】
化合物 190: MS, 電子噴霧 467.7 (M+H), rt 1.13 分
【化２１０】
2013531013.tif 000235
【０２６６】
化合物 194: MS, 電子噴霧 484.4 (M+H), rt 1.10 分
【化２１１】
2013531013.tif 000236
【０２６７】
化合物 192: MS, 電子噴霧 468.4 (M+H), rt 1.07 分
【化２１２】
2013531013.tif 000237
【０２６８】
化合物 188: MS, 電子噴霧 467.7 (M+H), rt 0.93 分
【化２１３】
2013531013.tif 000238
【０２６９】
化合物 196: MS, 電子噴霧 455.7 (M+H), rt 0.94 分
【化２１４】
2013531013.tif 000239
【０２７０】
化合物 198: MS, 電子噴霧 531.7 (M+H), rt 0.98 分
【化２１５】
2013531013.tif 000240
【０２７１】
化合物 204: MS, 電子噴霧 455.7 (M+H), rt 1.02 分
【化２１６】
2013531013.tif 000241
【０２７２】
化合物 206: MS, 電子噴霧 465.7 (M+H), rt 1.14 分
【化２１７】
2013531013.tif 000242
【０２７３】
化合物 208: MS, 電子噴霧 534.7 (M+H), rt 1.11 分
【化２１８】
2013531013.tif 000243
【０２７４】
化合物 200: MS, 電子噴霧 480.7 (M+H), rt 0.94 分
【化２１９】
2013531013.tif 000244
【０２７５】
化合物 202: MS, 電子噴霧 484.7 (M+H), rt 1.08 分
【化２２０】
2013531013.tif 000245
【０２７６】
化合物 210: MS, 電子噴霧 515.7 (M+H), rt 1.27 分
【化２２１】
2013531013.tif 000246
【０２７７】
化合物 173: MS, 電子噴霧 484.8 (M+H), rt 1.06 分
【化２２２】
2013531013.tif 000247
【０２７８】
化合物 2: MS, 電子噴霧 473.1 (M+H), rt 0.33 分
【化２２３】
2013531013.tif 000248
【０２７９】
化合物 4: MS, 電子噴霧 484.1 (M+H), rt 0.44 分
【化２２４】
2013531013.tif 000249
【０２８０】
化合物 10: MS, 電子噴霧 474.9 (M+H), rt 0.49 分
【化２２５】
2013531013.tif 000250
【０２８１】
化合物 12: MS, 電子噴霧 474.9 (M+H), rt 0.49 分
【化２２６】
2013531013.tif 000251
【０２８２】
化合物 8: MS, 電子噴霧 489.2 (M+H), rt 0.47 分
【化２２７】
2013531013.tif 000252
【０２８３】
化合物 20: MS, 電子噴霧 473.1 (M+H), rt 0.51 分
【化２２８】
2013531013.tif 000253
【０２８４】
化合物 44: MS, 電子噴霧 495.2 (M+H), rt 0.53 分
【化２２９】
2013531013.tif 000254
【０２８５】
化合物 46: MS, 電子噴霧 555.3 (M-H), rt 0.58 分
【化２３０】
2013531013.tif 000255
【０２８６】
化合物 142: MS, 電子噴霧 484.1 (M+H), rt 0.39 分
【化２３１】
2013531013.tif 000256
【０２８７】
化合物 14: MS, 電子噴霧 491.2 (M+H), rt 0.49 分
【化２３２】
2013531013.tif 000257
【０２８８】
化合物 6: MS, 電子噴霧 473.1 (M+H), rt 0.49 分
【化２３３】
2013531013.tif 000258
【０２８９】
化合物 22: MS, 電子噴霧 491.1 (M+H), rt 0.44 分
【化２３４】
2013531013.tif 000259
【０２９０】
化合物 58: MS, 電子噴霧, 503.3(M-H) rt 0.48 分
【化２３５】
2013531013.tif 000260
【０２９１】
化合物 76: MS, 電子噴霧 505.2 (M+H), rt 0.48 分
【化２３６】
2013531013.tif 000261
【０２９２】
化合物 74: MS, 電子噴霧 474.2 (M+H), rt 0.34 分
【化２３７】
2013531013.tif 000262
【０２９３】
化合物 82: MS, 電子噴霧 488.2 (M+H), rt 0.58 分
【化２３８】
2013531013.tif 000263
【０２９４】
化合物 104: MS, 電子噴霧 517.30 (M+H), rt 0.52 分
【化２３９】
2013531013.tif 000264
【０２９５】
化合物 106: MS, 電子噴霧 512.29 (M+H), rt 0.44 分
【化２４０】
2013531013.tif 000265
【０２９６】
化合物 108: MS, 電子噴霧 519.2 (M+H), rt 0.55 分
【化２４１】
2013531013.tif 000266
【０２９７】
化合物 126: MS, 電子噴霧 518.2 (M+H), rt 0.35 分
【化２４２】
2013531013.tif 000267
【０２９８】
化合物 128: MS, 電子噴霧 508.2 (M+H), rt 0.43 分
【化２４３】
2013531013.tif 000268
【０２９９】
化合物 138: MS, 電子噴霧 584.33 (M+H), rt.  1.23 分
【化２４４】
2013531013.tif 000269
【０３００】
化合物 142: MS, 電子噴霧 524.05 (M+H), rt.  1.15 分
【化２４５】
2013531013.tif 000270
【０３０１】
化合物 132: MS, 電子噴霧 501.8 (M+H), rt 1.15 分
【化２４６】
2013531013.tif 000271
【０３０２】
化合物 134: MS, 電子噴霧 501.8 (M+H), rt 0.95 分
【化２４７】
2013531013.tif 000272
【０３０３】
化合物 136: MS, 電子噴霧 501.2 (M+H), rt 1.07 分
【化２４８】
2013531013.tif 000273
【０３０４】
化合物 140: MS, 電子噴霧 520.1 (M+H), rt 1.02 分
【化２４９】
2013531013.tif 000274
【０３０５】
化合物 146: MS, 電子噴霧 561.6 (M+H), rt 1.12 分
【化２５０】
2013531013.tif 000275
【０３０６】
化合物 162: MS, 電子噴霧 544.5 (M+H), rt 1.13 分
【化２５１】
2013531013.tif 000276
【０３０７】
化合物 166: MS, 電子噴霧 544.5 (M+H), rt 0.83 分
【化２５２】
2013531013.tif 000277
【０３０８】
化合物 160: MS, 電子噴霧 554.5 (M+H), rt 0.91 分
【化２５３】
2013531013.tif 000278
【０３０９】
化合物 168: MS, 電子噴霧 575.5 (M+H), rt 1.02 分
【化２５４】
2013531013.tif 000279
【０３１０】
化合物 164: MS, 電子噴霧 561.5 (M+H), rt 1.00 分
実施例 6: 4-シアノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド (化合物 201, 表 1)の合成
【化２５５】
2013531013.tif 000280
【０３１１】
ジメチルアセトアミド (2 mL) 中の4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール (250 mg, 1.224 ミリモル) の溶液をArの下で脱気する。これにシアン化亜鉛 (147 mg, 1.224 ミリモル) 続いてテトラキス-(トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (143 mg, 0.123 ミリモル) を添加し、その反応液をシールした管中でアルゴンの下で４時間にわたって100 ℃で加熱する。冷却した反応液を飽和NH4Cl (50 mL) で反応停止し、EtOAc (3 x 50 mL) で抽出する。有機物を水 (50 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、次いで真空で濃縮してガムを得る。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5%〜30% EtOAc/ヘキサンで溶離する。生成物を含む画分を溜め、濃縮し、次いで残渣をEt2O (5 mL) 及びヘキサン (50 mL)に溶解する。これを再度固体に濃縮する。ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、ヘキサンで洗浄して生成物2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-カルボニトリルを粉末 (131 mg, 0.863ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 145.2 (M+H), rt 1.02 分
【０３１２】
アセトニトリル(3 ml)中の2,3-ジヒドロ-1H-インドール-4-カルボニトリル (25 mg, 0.168 ミリモル) の溶液にCDI (28 mg, 0.168 ミリモル) 続いて4-ジメチルアミノピリジン (DMAP) (42 mg, 0.340 ミリモル) を添加し、シールしたバイアルを90℃で４時間撹拌する。その反応液を濃縮し、乾燥させ、DMF (3 mL)中の3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド二塩酸塩 (62 mg, 0.17 ミリモル)及びEt3N (0.081 mL, 0.588 ミリモル) の溶液を添加する。シールしたバイアルを90℃で４時間撹拌する。その反応液を水 (1 mL) で希釈し、TFA (0.3 mL)で反応停止する。これを分取HPLC (10% 〜90% CH3CN/水) により精製する。生成物を含む画分を溜め、濃縮する。残渣をEtOAc (3 mL)中で懸濁させ、ヘキサン (100 mL) で沈澱させる。濾過し、ヘキサンで洗浄して所望の生成物4-シアノ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミドを固体 (12 mg, 0.02 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 467.1 (M+H), rt 1.22 分
下記の化合物を実施例６と同様にして調製した。
【０３１３】
【化２５６】
2013531013.tif 000281
【０３１４】
化合物 90: MS, 電子噴霧 474.0 (M+H), rt 1.20 分
実施例 7: 3-[4-(2-ピコリン-4-イル)-ベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド] (化合物 144, 表 1)の合成
【化２５７】
2013531013.tif 000282
【０３１５】
DMF (50 mL) 中のtert-BOC-(3-アミノメチル)安息香酸 (7.42 g, 29.5 ミリモル) 、5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ[1,3]チアゾロ[5,4-C]ピリジン-2-アミン (5.00 g, 29.5 ミリモル) 、TBTU (12.3 g, 38.4 ミリモル) 及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (15.4 ml, 88.6 ミリモル) の溶液を室温で一夜撹拌する。H2O を添加し、EtOAc (4X)で抽出し、H2O (4X) 、NH4Cl 水溶液(3X)、及びNa2CO3水溶液で洗浄する。MgSO4 及び活性炭を添加し、濾過し、真空で固体に濃縮する。1:1 のエーテル／ヘキサン中ですり砕き、濾過し、同混合物で洗浄する。固体を乾燥させて所望の生成物[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを90％の収率でオレンジ色の固体 (10.67 g, 26.55 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 404.0, rt 1.14 分
トリフルオロ酢酸 (20 mL) 及びDCM (20 mL)中の[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (10.65 g, 26.50 ミリモル) の溶液をキャップしたフラスコ中で４時間撹拌する。その反応液を真空で濃縮し、トルエン (3X)、MeOH (5X) 、及びDCM (2X)で同時蒸発させて所望の生成物3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド二トリフルオロ酢酸塩を92％の収率でフォーム状樹脂 (12.85 g, 24.23 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 303.6, rt 0.73 分
【０３１６】
DMF (5 mL)中の4-ヨード安息香酸 (351 mg, 1.41 ミリモル) 、3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド) 二トリフルオロ酢酸塩(750 mg, 1.41 ミリモル) 、TBTU (590 mg, 1.84 ミリモル) 、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.23 ml, 7.07 ミリモル) の溶液を室温で一夜撹拌する。H2O 及びエーテルをその反応液に添加し、固体にすり砕く。濾過し、H2O 及びエーテルで洗浄し、固体を真空で乾燥させて所望の生成物3-(4-ヨードベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド) を固体 (609 mg, 1.15 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 533.4, rt 1.27 分
DMF (1 mL) 中の3-(4-ヨードベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド) (50 mg, 0.094 ミリモル) 、2-ピコリン-4-ボロン酸 (15.4 mg, 0.113 ミリモル) 、及びテトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジウム (0) (10.9 mg, 0.011 ミリモル) の懸濁液を撹拌し、2M Na2CO3水溶液(0.25 ml) を添加する。その反応液をキャップしたバイアル中で２時間にわたって100 ℃に加熱する。活性炭をその反応液に添加し、ケイソウ土により濾過し、熱MeOH/EtOAcで溶離する。濾液をH2O (4X)で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、真空で濃縮して油47 mg を得る。分取TLC により精製し、0.5% NH4OHを含む10% 〜50% MeOH/DCMで展開して半純粋生成物を得る。同方法により再度精製し、1% NH4OHを含む7.5% MeOH/DCM で展開して純粋な所望の生成物3-[4-(2-ピコリン-4-イル)-ベンズアミドメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド] を固体 (10.2 mg, 0.020 ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 (M+H) 498.6, rt 0.95 分
実施例 8:イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボン酸 6-アミド 2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] (化合物213, 表 1)の合成
【０３１７】
【化２５８】
2013531013.tif 000283
【０３１８】
DMF (10 mL) 中の6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (500 mg, 2.44 ミリモル) の溶液に、Et3N (0.67 mL, 4.9 ミリモル) 及びTBTU (939 mg, 2.92 ミリモル) を添加し、室温で30分間撹拌する。メチル 3-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩 (541 mg, 2.68 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。LCMS が所望の生成物を示す。その混合物をEtOAc で希釈し、水に注いで固体を生成する。濾過し、クロップ１としてわきに置く。濾液をEtOAc で抽出し、有機物を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して追加の所望の生成物を得る。クロップを合わせ、乾燥させて3-{[(6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルを固体 (722 mg, 2.05 ミリモル) として得る。
【０３１９】
5:1 の水/ジオキサン (36 mL) 中の3-{[(6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル (722 mg, 2.05 ミリモル) をLiOH (64 mg, 2.66 ミリモル) で処理する。その混合物を50℃で一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。残渣に濃縮し、1 M HClで酸性にして固体を生成する。これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させて所望の生成物3-{[(6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸を固体 (610 mg, 1.80 ミリモル) として得る。
DMF (3 mL)中の3-{[(6-カルバモイル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニル)-アミノ]-メチル}-安息香酸の溶液にEt3N (0.081 ml, 0.59 ミリモル) 及びTBTU (104 mg, 0.325ミリモル) を添加し、室温で30分間撹拌する。5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (50 mg, 0.30 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で一夜撹拌する。LCMSが所望の生成物を示す。その混合物を水で希釈し、EtOAc で抽出する。有機層を合わせ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2,6-ジカルボン酸 6-アミド 2-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジルアミド] を固体 (81 mg, 0.17ミリモル) として得る。MS, 電子噴霧 490.7 (M+H), rt 0.61 分
実施例 9: N-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル)-アミノメチル)-ベンズアミド (化合物 26, 表 1)の合成
【０３２０】
【化２５９】
2013531013.tif 000284
【０３２１】
DMF (3 mL) 中の4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル-安息香酸 (21 mg, 0.10 ミリモル) 及びCDI (19 mg, 0.11 ミリモル) の溶液を室温で1.5 時間撹拌する。その透明な溶液に3-アミノメチル-N-[(S)-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-ベンズアミド塩酸塩 (45 mg, 0.10 ミリモル) 続いてEt3N (0.098 mL, 0.70 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を濃縮し、精製しないで次の工程で使用する。その粗トリフルオロアセトアミド (50 mg, 0.085 ミリモル) を4:1 のMeOH/H2O (10 mL)に溶解する。炭酸カリウム (47 mg, 0.34 ミリモル) をその混合物に添加し、50℃で48時間撹拌する。少量のTFA をその混合物に添加し、分取HPLC (10% 〜100%, CH3CN/H2O)により精製して所望の生成物N-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-(4-[1,2,3]チアジアゾール-4-イル)-アミノメチル)-ベンズアミドを48％の収率で得る (20 mg, 0.041 ミリモル) 。MS, 電子噴霧 491.1 (M+H), rt 0.55 分
下記の化合物を実施例９と同様にして調製した。
【０３２２】
【化２６０】
2013531013.tif 000285
【０３２３】
化合物 30: MS, 電子噴霧 473.1 (M+H), rt 0.49 分
【化２６１】
2013531013.tif 000286
【０３２４】
化合物 24: MS, 電子噴霧 491.2 (M+H), rt 0.56 分
【化２６２】
2013531013.tif 000287
【０３２５】
化合物 34: MS, 電子噴霧 491.1 (M+H), rt 0.46 分
【化２６３】
2013531013.tif 000288
【０３２６】
化合物 32: MS, 電子噴霧 491.1 (M+H), rt 0.46 分
【化２６４】
2013531013.tif 000289
【０３２７】
化合物 36: MS, 電子噴霧 489.2 (M+H), rt 0.50 分
【化２６５】
2013531013.tif 000290
【０３２８】
化合物 28: MS, 電子噴霧 473.2 (M+H), rt 0.50 分
【化２６６】
2013531013.tif 000291
【０３２９】
化合物 38: MS, 電子噴霧 489.2 (M+H), rt 0.48 分
【化２６７】
2013531013.tif 000292
【０３３０】
化合物 42: MS, 電子噴霧 484.2 (M+H), rt 0.45 分
【化２６８】
2013531013.tif 000293
【０３３１】
化合物 40: MS, 電子噴霧 484.1 (M+H), rt 0.44 分
生物学的活性の評価
分子アッセイ
本発明の化合物を下記の二つの分子アッセイの一方又は両方で評価し得る。
1.ルシフェリン-ルシフェラーゼアッセイ
Cambrex PKLight ATP検出試薬、ルシフェリン-ルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKII (1-543) キナーゼの活性を測定する。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタ・プレート（コーニング）中で行なう。そのアッセイ緩衝液は25 mM HEPES, pH 7.5、10 mM MgCl2、50 mM KCl、0.2% BSA、0.01% CHAPS、100 μM  Na3VO4 及び0.5 mM DTTである。500 μg/mLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の１％DMSO中３μg/mlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKII (1-543) (62,408Da) をアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で7.5 nM の最終濃度に希釈する。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）はキナーゼを含まない反応混合物である。キナーゼとともに試験化合物の15分のプレ-インキュベーション後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質(AKRRRLSSLRA) の混合物を夫々750 nM ATP 及び500 nM ペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加する。28℃の温度におけるキナーゼ反応の90分のインキュベーション後に、PKLight ATP 検出試薬（前もって室温に温めた）10μLを夫々のウェルに添加する。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalyst で読み取る。試験化合物の夫々についての用量-応答実験を４回反復で行なう。試験化合物のIC50 値は用量-応答曲線からの陽性対照の50％応答に相当する。
【０３３２】
2.IMAPアッセイ
このアッセイを、Molecular Devices (Sunnyvale, CA) からのFAM S6基質ペプチド (カタログ#R7184) 及びIMAP FP スクリーニングExpress キット検出試薬をIMAPキナーゼ反応緩衝液 (Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM MgCl2 , 0.05% NaN3, 0.1% 無リン酸塩BSA) （1 mM DTTを含む）中で使用して行なう。0.3 mg/mL でニートDMSOに溶解された試験化合物を濃度応答のために100% DMSO 中で１対３に連続希釈する。更にDMSO連続希釈液をキナーゼ反応緩衝液中で33.33 倍に希釈し、この緩衝液希釈液10μL を1% DMSO 中の3 μg/mLの最終トップ濃度についてコーニング黒色96ウェルハーフエリアNBS プレートに移す。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された3 nM ROCKII (1-543) のアリコート10μL を1 nMキナーゼの最終濃度について夫々のアッセイウェルに添加する。キナーゼ反応緩衝液中で希釈された600 nM FAM S6 ペプチドと300 μM ATP の混合物10μL を200 nMペプチド及び100 μM ATP の最終濃度について夫々のウェルに添加する。このキナーゼ反応混合物を室温で60分間インキュベートする。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）はキナーゼを含まない反応混合物である。そのキナーゼ反応を1X結合緩衝液Ａ中で400 倍に希釈されたIMAPプログレッシブ結合試薬（カタログ# R7284） 60μL の添加により停止する。室温での30分のインキュベート後に、プレートをAnalyst プレートリーダーでEx 485 nm 、Em 530 nm 、及びFL 505ダイクロイックミラーを使用して蛍光偏光について読み取る。下記の式を使用して、mPシグナルを対照の％ (POC)値に変換する。
POC = 100*(シグナル-BCTRL) ÷ (PCTRL-BCTRL)
この場合、シグナルは試験ウェルシグナルであり、BCTRL はプレートのバックグラウンド（陰性対照）ウェルシグナルの平均であり、かつPCTRL はプレートの陽性対照ウェルシグナルの平均である。濃度応答性化合物について、試験化合物濃度の関数としてのPOC を下記の形態の４パラメーターロジスティック式にフィットする。
Y = A + (B-A)/ [1+(x/C)D]
この場合、Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤはフィットされたパラメーター（パラメーターＢはゼロPOC に固定される）であり、かつｘ及びｙは夫々独立変数及び従属変数である。IC50を変曲点パラメーター、Ｃとして測定する。
本発明の代表的な化合物を上記アッセイの一方又は両方で活性について試験した。好ましい化合物は1,000nM未満のIC50を有し、更に好ましい化合物はこれらのアッセイで100 nM未満のIC50を有していた。例として、下記のデータを以下にリストされる化合物について得た。
【０３３３】
【表２３】
2013531013.tif 000294
2013531013.tif 000295
【０３３４】
治療上の使用方法
本発明に従って、式Ｉの化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である：高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rho キナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【０３３５】
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬投薬形態の医薬組成物により投与し得る。通常の投薬形態は典型的には選ばれた特別な投薬形態に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、更に好ましくは少なくとも約20％（w/w）の式Ｉの化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に（連続的又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
【０３３６】
上記したように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られており、かつ投薬形態に適した医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例えば、H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著、“医薬投薬形態及び薬物送出系”、第５編、Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。本発明の化合物についての投薬レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000 mg/投薬の範囲である。１日当り１回の投薬が充分であり得るが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000 mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はそれらの気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【国際調査報告】
2013531013.tif 000337
2013531013.tif 000338