(57)【要約】  単層もしくは多層フィルムであり、その層の少なくとも１層は厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであり、そしてａ）水溶性ポリマー、ｂ）活性成分、及び、ｃ）モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバントを含む溶融押出ポリマー組成物から製造され、ただし、アジュバントｃ）は水溶性ポリマーａ）とは異なる、単層もしくは多層フィルム。【特許請求の範囲】
【請求項１】
単層もしくは多層フィルムであり、その層の少なくとも１層は厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであり、そしてａ）水溶性ポリマー、ｂ）活性成分、及び、ｃ）モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバントを含む溶融押出ポリマー組成物から製造され、ただし、前記アジュバントｃ）は前記水溶性ポリマーａ）とは異なる、単層もしくは多層フィルム。
【請求項２】
前記水溶性ポリマーａ）、前記活性成分ｂ）及び前記アジュバントｃ）は前記ポリマー組成物の合計質量を基準として少なくとも８０％の量である、請求項１記載のフィルム。
【請求項３】
前記アジュバントｃ）の量は前記ポリマー組成物の合計質量を基準として１０〜４０％である、請求項１又は２記載のフィルム。
【請求項４】
前記アジュバントｃ）はモノサッカリドもしくはジサッカリド又は糖アルコールである、請求項１〜３のいずれか１項記載のフィルム。
【請求項５】
前記活性成分ｂ）の量は前記ポリマー組成物の合計質量を基準として１０〜６０％である、請求項１〜４のいずれか1項記載のフィルム。
【請求項６】
前記水溶性ポリマーはセルロースエーテル、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、又は、重合した状態で、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸もしくはメタクリル酸の塩、酢酸ビニル、エチレンイミン又はオキシエチレンアルキルエーテルを含むポリマーである、請求項１〜５のいずれか１項記載のフィルム。
【請求項７】
前記水溶性ポリマーはセルロースエーテルもしくはポリエチレンオキシド又はセルロースエーテルとポリエチレンオキシドとの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか１項記載のフィルム。
【請求項８】
前記水溶性ポリマーの量は前記ポリマー組成物の合計質量を基準として１５〜８０％である、請求項１〜７のいずれか1項記載のフィルム。
【請求項９】
単層溶融押出フィルムの形態である、請求項１〜８のいずれか1項記載のフィルム。
【請求項１０】
ｉ）ａ）水溶性ポリマー、ｂ）活性成分、及び、ｃ）モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバント、ただし、前記アジュバントｃ）は前記水溶性ポリマーａ）とは異なる、及び、所望ならば、ｄ）任意の添加剤をブレンドすること、
ｉｉ）そのブレンドを溶融押出に付し、厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであるフィルムを製造すること、
の工程を含む、溶融押出フィルムの製造方法。
【請求項１１】
前記ブレンドを溶融押出に付し、押出機ダイを出させ、ドローダウン比１．２〜１０で巻き取りロールを用いてフィルムに延伸し、ここで、前記ドローダウン比は押出機ダイのギャップ／巻き取りロールでの延伸フィルムの厚さの比である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記ブレンドを溶融押出に付し、ドローダウン比２〜７でフィルムに延伸する、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ブレンドを溶融押出に付し、押出機ダイを出させ、巻き取りロールを用いてフィルムに延伸し、メルトドロー伸び率が５０〜５０００％のフィルムを提供し、ここで、メルトドロー伸び率＝（（Ｖｆ−Ｖｉ）／Ｖｉ）＊１００であり、式中、Ｖｉは押出機ダイでのフィルム速度であり、そしてＶｆは巻き取りロールでのフィルム速度である、請求項１０〜１２のいずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
厚さが少なくとも０．１２５ｍｍである前記フィルムを溶融押出の間又は後に１つ以上の他のフィルムと組み合わせることにより、多層フィルムを製造する、請求項１０〜１３のいずれか1項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は溶融押出フィルム及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
薬剤又は医薬などの活性成分は正確かつ一貫した投与を行うことができる錠剤形態で調製されうる。しかしながら、医薬のこの調製及び投与形態は、取り扱い可能なサイズを得るために多量割合のアジュバントを添加しなければならない、より大きな医薬形態はさらなる貯蔵空間を必要とする、そして投与には不正確になる傾向がある錠剤の計数を含むなどの多くの欠点がある。さらに、多くの人にとって錠剤を飲み込むのが難しい。飲み込みの難しさを克服する手段として錠剤をより小さい片に破壊し又はさらには粉砕することができるが、この方法は多くの錠剤又は丸薬形態で適切でない解決方法である。たとえば、錠剤又は丸薬形態を粉砕し又は破壊して、単独で又は食物との混合物中で消化を促進することは制御解放特性も損なわせることにもなりうる。
【０００３】
錠剤及び丸薬の代わりとして、活性成分を輸送するためにフィルムは使用されうる。しかしながら、歴史的に、フィルム及びそのフィルムからドラッグデリバリーシステムを製造する方法は多くの好ましくない特性に悩まされ、そのため、実用化されえなかった。米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号は段落[０００５]〜[００１２]で既知のフィルムの欠点について詳細に議論しており、その欠点は、たとえば、特にフィルムが比較的に厚いならば、活性成分の不均一分布又は不均一フィルムをもたらすフィルムの凝集である。不均一フィルムは、ポリマー水溶液を乾燥してフィルムを製造する従来の技術であって、ここで、表面の水が即座に蒸発してポリマーフィルム又はスキンを形成する技術により生じる。フィルムの表面の下にある残留水蒸気の蒸発で、フィルム表面の繰り返しの破壊及び再構成がなされ、それは「リップル効果」として観測され、それにより、不均一なフィルムを生じる。これらの問題を解決するために、米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号は単独又は親水性セルロースポリマーとの組み合わせで水溶性ポリエチレンオキシドを含む、可塑剤を添加していない急速溶解性フィルム製品の製造を提案している。ポリマー、水及び活性成分もしくはその他の成分を、多成分マトリックスをコーティングし、広げ、キャスティングし又はドローイングし、そしてフィルムの底部からフィルムの上部まで乾燥させることによりシート又はフィルムを形成する。又は、フィルムは押出により形成される。米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号の例によると、５質量％未満の活性成分含有分を有する急速溶解性薄膜はロールコーティングにより製造された。教示された乾燥方法は均一フィルムを得るために有用であり得るが、米国特許出願公開第２００５／０３７０５５号はフィルム中に含まれる活性成分の急速解放を達成するために厚いフィルムをどのように溶解するかの問題を解決しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
急速分解性もしくは溶解性の厚いフィルムを提供する必要性がなおも存在する。急速分解性もしくは溶解性の厚いフィルムを製造すると、多量かつ制御された量の活性成分をフィルム中に取り込むことが可能になり、その活性成分は急速に解放されうる。多量かつ制御された量の活性成分の急速解放は長期にわたって必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明の１つの態様は単層もしくは多層フィルムであり、その層の少なくとも１層は厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであり、そしてａ）水溶性ポリマー、ｂ）活性成分、及び、ｃ）モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバントを含む溶融押出ポリマー組成物から製造され、ただし、アジュバントｃ）は水溶性ポリマーａ）とは異なる。
【０００６】
本発明の別の態様は、
ｉ）ａ）水溶性ポリマー、ｂ）活性成分、及び、ｃ）モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバント、ただし、アジュバントｃ）は水溶性ポリマーａ）とは異なる、及び、所望ならば、ｄ）任意の添加剤をブレンドすること、
ｉｉ）そのブレンドを溶融押出に付し、厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであるフィルムを製造すること、
の工程を含む、溶融押出フィルムの製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
単層もしくは多層フィルムの少なくとも１つの層は溶融押出され、そして厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであり、好ましくは少なくとも０．１５ｍｍであり、より好ましくは少なくとも０．２０ｍｍであり、そして、一般に、０．５０ｍｍ以下であり、より好ましくは０．３５ｍｍ以下であり、最も好ましくは０．３０ｍｍ以下である。好ましくは、フィルムは上記の厚さである溶融押出された単層フィルムの形態である。もし、水溶性ポリマー及び活性成分に加えて、モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバントが押出される組成物中に含まれるならば、上記の厚さである溶融押出フィルムの短い分解又は溶解時間は達成されうることが判った。アジュバントｃ）は水溶性ポリマーａ）とは異なる。
【０００８】
単層もしくは多層フィルムの少なくとも１つの層は溶融押出ポリマー組成物から製造され、そのポリマー組成物は、ポリマー組成物の合計質量を基準として、１０〜９４％、より好ましくは１５〜８０％、そして最も好ましくは２０〜７０％の水溶性ポリマーａ）、好ましくは１〜８０％、より好ましくは１０〜６０％、そして最も好ましくは２０〜４０％の活性成分ｂ）、及び、好ましくは５〜５０％、より好ましくは１０〜４０％、そして最も好ましくは２０〜３０％のアジュバントｃ）を含む。
【０００９】
溶融押出ポリマー組成物は組成物の成分ａ）、ｂ）及びｃ）とは異なる任意の添加剤ｄ）を含むことができる。任意の添加剤ｄ）の量は、溶融押出ポリマー組成物の合計質量を基準として、一般に、０〜５０％、典型的には０〜４５％、より典型的には１０〜４０％である。水溶性ポリマーａ）、活性成分ｂ）及びアジュバントｃ）の合計量は、ポリマー組成物の合計質量を基準として、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、そして最も好ましくは少なくとも９０％である。溶融押出ポリマー組成物は１種以上の水溶性ポリマーａ）、１種以上の活性成分ｂ）、１種以上のアジュバントｃ）及び１種以上の任意の添加剤ｄ）を含むことができるが、その合計量は一般に上記の範囲内にある。
【００１０】
水溶性ポリマーａ）は、好ましくは、水中の溶解度が２５℃及び１気圧で１００ｇの蒸留水中に少なくとも１ｇであり、より好ましくは少なくとも３ｇであり、最も好ましくは少なくとも５ｇである。水溶性ポリマーａ）は、好ましくは、１種以上のポリサッカリド、ゼラチン、ポリ（アスパラギン酸）又はポリ（グルタミン酸）などのポリ（アミノ酸）、ポリ乳酸又はこのような重合酸の塩、又は、重量平均分子量が少なくとも１０，０００であるエチレンオキシドホモポリマー及びコポリマーなどのポリアルキレンオキシド、及び、アクリル酸、メタクリル酸もしくはその塩などの不飽和酸もしくはその塩、アクリルアミドなどの不飽和アミド、ビニルエステル、ビニルアルコール、ビニル酢酸などのアセテート、エチレンイミンなどのアルキレンイミン、オキシエチレンアルキルエーテル、ビニルピロリドン、ビニルオキサゾリドン、ビニルメチルオキサゾリドン、エチレンスルホン酸、ビニルアミン、ビニルピリジン、エチレン系不飽和スルフェートもしくはスルホネートを重合形態で含むホモポリマー及びコポリマーから選ばれる1種以上の合成ポリマー、あるいは、これらの１種以上のポリマーの組み合わせから選ばれる。
【００１１】
水溶性ポリマーａ）は、一般に、重量平均分子量が少なくとも５０，０００ｇ／モルであり、好ましくは少なくとも６０，０００ｇ／モルであり、より好ましくは少なくとも８０，０００ｇ／モルである。重量平均分子量の好ましい上限は大まかにポリマーのタイプによる。一般に、水溶性ポリマーの重量平均分子量は１０，０００，０００ｇ／モル以下であり、好ましくは８，０００，０００ｇ／モル以下であり、より好ましくは５，０００，０００ｇ／モル以下である。重量平均分子量は標準試験法ＡＳＴＭ  Ｄ−４００１−９３（２００６）に従って光散乱によって決定されうる。
【００１２】
１つの好ましいタイプの水溶性ポリマーａ）はポリサッカリドである。ポリサッカリドの例としては、アラビアガム、キサンタンガム、カラヤガム、トラガカントガム、ガティガム、カラギーナン、デキストラン、アルギネート、寒天、ジェランガム、ガラクトマンナン、たとえば、グアーガム、ペクチン、デンプン、デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体が挙げられる。デンプン誘導体、グアー誘導体及びキサンタン誘導体は、欧州特許EP 0 504 870 B、第3頁、第25〜56行目及び第4頁、第1〜30行目により詳細に説明されている。有用なデンプン誘導体は、たとえば、ヒドロキシプロピルデンプン又はカルボキシメチルデンプンなどのデンプンエーテルである。有用なグアー誘導体は、たとえば、カルボキシメチルグアー、ヒドロキシプロピルグアー、カルボキシメチルヒドロキシプロピルグアー又はカチオン化グアーである。好ましいヒドロキシプロピルグアー及びその製造は、米国特許第４，６４５，８１２号明細書、カラム4〜6に記載されている。好ましいポリサッカリドはセルロースエステル又はセルロースエーテルである。好ましいセルロースエーテルはカルボキシメチルセルロースなどのカルボキシ-Ｃ１-Ｃ３-アルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースなどのカルボキシ-Ｃ１-Ｃ３-アルキルヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ３-アルキルセルロース、メチルセルロースなどのＣ１-Ｃ３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はエチルヒドロキシエチルセルロースなどのＣ１-Ｃ３-アルキルヒドロキシ-Ｃ１−３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのヒドロキシ-Ｃ１−３-アルキルセルロース、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース又はアルコキシヒドロキシエチルヒドロキシプロピルセルロース（アルコキシ基は直鎖又は枝分かれ鎖であり、２〜８個の炭素原子を含む）などの混合ヒドロキシ-Ｃ１-Ｃ３-アルキルセルロースである。最も好ましくは、組成物は、メチル置換度DSmethoxylが１．２〜２．２であり、好ましくは１．５〜２．０であるメチルセルロース、又は、DSmethoxylが０．９〜２．２であり、好ましくは１．１〜２．０であり、MShydroxypropoxylが０．０２〜２．０であり、好ましくは０．１〜１．２であるヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性セルロースエーテルを含む、一般に、ポリサッカリドの重量平均分子量は５０，０００ｇ／モル〜５，０００，０００g／モル、好ましくは６０，０００ｇ／モル〜５００，０００ｇ／モル、より好ましくは８０，０００ｇ／モル〜３００，０００ｇ／モルである。
【００１３】
別の好ましいタイプの水溶性ポリマーａ）はポリエチレンオキシドである。用語「ポリエチレンオキシド」とは、本明細書中に使用するときに、エチレンオキシドのホモポリマー及びコポリマーを包含する。エチレンコポリマーは、エチレンオキシドと少なくとも１種の他のオキシド、たとえば、１，２−シクロヘキセンエポキシド、１，２−ブテンエポキシド、アリルグリシジルエーテル、グリシジルメタクリレート、エピクロロヒドリン、１，３−ブタジエンジエポキシド、スチレンオキシド、４−ビニル−１−シクロヘキセン１，２−エポキシド、４−（２−トリメトキシシリルエチル）−１，２−エポキシシクロヘキセン及び４−ビニル−１−シクロヘキセンジエポキシドであって、好ましくは、プロピレンオキシド、１，２−ブテンエポキシド又はイソブチレンオキシドなどのアルキレンオキシドとを混合したものを重合させることにより製造されるランダムコポリマーであることができる。他の有用なエチレンオキシドコポリマーは、第一のモノマーのほぼ全量の消費が次のモノマーの付加の前に起こる、エチレンオキシドと少なくとも１種の他のアルキレンオキシドとの逐次付加により生じるブロックコポリマーである。又は、エチレンオキシドコポリマーは、共重合した状態で、エチレンオキシド及び、メチルアクリレート、エチルアクリレート、カプロラクトン、エチレンカーボネート、トリメチレンカーボネート、１，３−ジオキソラン、二酸化炭素、硫化カルボニル、テトラヒドロフラン、メチルイソシアネート又はイソシアン化メチルなどの他の共重合性モノマーを含むことができる。好ましいエチレンオキシドコポリマーは、エチレンオキシドとエピクロロヒドリンとのコポリマー又はエチレンオキシドとシクロヘキセンオキシドとのコポリマーである。エチレンオキシドコポリマーは、一般に、少なくとも約５０モル％、好ましくは少なくとも約７０モル％、より好ましくは少なくとも約８５モル％のエチレンオキシド単位を含む。最も好ましいエチレンオキシドポリマーはエチレンオキシドホモポリマーである。ポリエチレンオキシドは、好ましくは重量平均分子量が５０，０００ｇ／モル〜１０，０００，０００ｇ／モル、より好ましくは６０，０００ｇ／モル〜８，０００，０００ｇ／モル、最も好ましくは８０，０００ｇ／モル〜５，０００，０００ｇ／モルである。本組成物に有用なポリエチレンオキシドはThe Dow Chemical Companyから市販されている。使用されるポリエチレンオキシドの平均分子量は、一般に、選択される加工条件に影響を及ぼすであろう。約５，０００，０００ｇ／モルを超えるような非常に高い平均分子量のポリエチレンオキシドは、一般に、約５，０００，０００ｇ／モル以下の平均分子量のポリエチレンオキシドよりもより高い加工温度、トルク及び／又は圧力を押出加工に要求するであろう。
【００１４】
より好ましくは、水溶性ポリマーａ）は上記のセルロースエーテル又は上記のポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、又は、重合した状態で、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸もしくはメタクリル酸の塩、酢酸ビニル、エチレンイミン又はオキシエチレンアルキルエーテルを含むポリマーである。最も好ましくは、上記のセルロースエーテルもしくは上記のポリエチレンオキシド又はセルロースエーテルとポリエチレンオキシドとの組み合わせは本発明のフィルムの製造に使用される。
【００１５】
多種の活性成分は本発明のフィルム中に含まれてよく、その活性成分には好ましくは生体活性成分、特に、ビタミン、ハーバル及びミネラルサプリメント、口腔ケア成分及び薬剤などの健康関連生体活性成分が挙げられるが、健康に直接的に関係のない活性成分、たとえば、香味剤、着色剤、味覚遮蔽性化合物、化粧品有効成分又は農業活性成分も挙げられる。活性成分は疎水性化合物、親水性化合物及び両親媒性化合物を含む。活性成分が組成物の所与の成分中に可溶性である必要はない。活性成分は組成物のポリマーマトリックス中に溶解することができ、部分的に溶解することができ又は懸濁することができる。活性成分は、一般に、使用される溶融押出加工条件の間に安定であるべきである。安定とは、活性成分の有意な部分は溶融押出加工にわたって有意に崩壊せず又は分解しないであろうことを意味する。得られるフィルムは、フィルムの所与の領域が高濃度の活性成分を含み、そのため、より少数のフィルム片が治療投与に要求されるという利点がある。さらに、フィルム中のより高い活性成分濃度は活性成分のより速い利用可能性を提供する。というのは、フィルムが分解する前に溶解しなければならないポリマーの量がより少量であるからである。
【００１６】
溶融押出される組成物中に取り込まれうる活性成分は下記適応症を治療するために使用でき、その適応症は、たとえば、限定するわけではないが、炎症、痛風、高コレステロール血症、微生物感染、エイズ（ＡＩＤＳ）、結核、真菌感染症、アメーバ感染症、寄生虫感染症、癌、腫瘍、臓器拒絶反応、糖尿病、心不全、関節炎、喘息、疼痛、うっ血、尿路感染症、膣感染症、発作関連疾患、うつ病、精神病、痙攣、糖尿病、血液凝固、高血圧及び受胎調節などである。
【００１７】
本発明のフィルムにより投与されうる活性成分の例は、アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビル、アルプラゾラム、アルファカルシドール、アラントイン、アロプリノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロライド、アミノ酢酸、アミオダロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アスコルビン酸、アスパルテーム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、ベンセラジド、ベンザルコニウムヒドロクロリド、ベンゾカイン、安息香酸、ベタメタゾン、ベザフィブラート、ビオチン、ビペリデン、ビソプロロール、ブロマゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブフェキサマク、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、樟脳、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドパ、カルボプラチン、セファクロル（cefachlor）、セファレキシン、セファドロキシル、セファゾリン（cefazoline）、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフロキシム、セレギリン、クロラムフェニコール、クロルヘキシジン、クロルフェニラミン、クロルタリドン、コリン、シクロスポリン、シラスタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロトリマゾール、コデイン、コレスチラミン、クロモグリク酸、シアノコバラミン、シプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デクスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン（ dextropropoxiphene）、ジアゼパム、ジクロフェナク、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロエルゴトキシン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、ドキシサイクリン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリスロマイシン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エトポシド、ユーカリ、ファモチジン、フェロジピン、フェノフィブラート、フェノテロール、フェンタニル、フラビンモノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ガロパミル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、グリベンクラミド、グリピジド、クロザピン、カンゾウグラブラ、グリセオフルビン、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、水酸化イプラトロピウム、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキソール、イオパミドール、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、イソトレチノイン、イトラコナゾール、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラク、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボドパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リパーゼ、イミプラミン、リシノプリル、ロペラミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシプロゲステロン、メントール、メトトレキサート、メチルドパ、メチルプレドニゾロン、メトク���プラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルヒネ、マルチビタミン混合物又は組合せ及び鉱物塩、N-メチルエフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロキセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチン酸アミド、ニコチン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、ニトレンジピン、ニザチジン、ノルエチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、ノルトリプチリン、ナイスタチン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パンクレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンG、ペニシリンV、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェノキシメチルペニシリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンB、ポビドンヨード、プラバスタチン、プラゼパム、プラゾシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブロモクリプチン、プロパフェノン、プロプラノロール、プロキシフィリン、プソイドエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミプリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファンピシン、ルトシド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン（salcatonin）、サリチル酸、シンバスタチン、ソマトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、スクラルファート、スルバクタム、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジン、テトラサイクリン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、トレチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、トロキセルチン、ウラシル、バルプロ酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタミンE、フォリン酸及びジドブジンである。
【００１８】
好ましい活性成分はイブプロフェン（ラセミ体、エナンチオマー又は濃縮エナンチオマーとして）、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、アセチルサリチル酸、ベラパミル、パラセタモール、ニフェジピン、カプトプリル、オメプラゾール、ラニチジン、トラマドール、シクロスポリン、トランドラプリル及び治療用ペプチドである。
【００１９】
鎮痛薬としては、アヘン及びオキシコドン（Oxycontin（登録商標）として入手可能）などのアヘン誘導体、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン及びそれらの組み合わせであって、場合によりカフェインが含まれうるものが挙げられる。
【００２０】
本発明における使用のための他の好ましい活性成分としては、イモジウム（immodium） ADなどの下痢止め剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、うっ血除去薬、ビタミン及び息フレッシュナーが挙げられる。風邪、痛み、発熱、咳、うっ血、鼻水及びアレルギーのために、単独又は組み合わせで使用される一般的な薬、たとえば、アセトアミノフェン、マレイン酸クロルフェニラミン、デキストロメトルファン、プソイドエフェドリンＨＣｌ及びジフェンヒドラミンは、本発明のフィルム組成物に含まれてよい。
【００２１】
アルプラゾラム(Xanax（登録商標）として入手可能)などの抗不安薬、クロゾピン（clozopin）(Clozaril（登録商標）として入手可能)及びハロペリドール (Haldol（登録商標）として入手可能)などの抗精神薬、ジシクロフェナクス（dicyclofenacs） (Voltaren（登録商標）として入手可能)及びエトドラク(Lodine（登録商標）として入手可能)などの非ステロイド性抗炎症剤（NSAID）、ロラタジン(Claritin（登録商標）として入手可能)、アステミゾール(Hismanal（商標）として入手可能)、ナブメトン(Relafen（登録商標）として入手可能)及びクレマスチン(Tavist（登録商標）として入手可能)などの抗ヒスタミン薬、塩酸グラニセトロン(Kytril（登録商標）として入手可能)及びナビロン(Cesamet（商標）として入手可能)などの抗嘔吐薬、Bentolin（登録商標）、硫酸アルブテロール（albuterol sulfate）(Proventil（登録商標）として入手可能)などの気管支拡張薬、塩酸フルオキセチン(Prozac（登録商標）として入手可能)、塩酸セルトラリン(Zoloft（登録商標）として入手可能)及び塩酸パロキセチン（paroxtine hydrochloride）(Paxil（登録商標）として入手可能)などの抗うつ剤、Imigra（登録商標）などの抗片頭痛薬、エナラプリラート(Vasotec（登録商標）として入手可能)、カプトプリル (Capoten（登録商標）として入手可能)及びリジノプリル(Zestril（登録商標）として入手可能)などのACE-阻害剤、ニセルゴリンなどの抗アルツハイマー剤、及び、ニフェジピン(Procardia（登録商標）及びAdalat（登録商標）として入手可能)及び塩酸ベラパミル(Calan（登録商標）として入手可能)などのCaH-アンタゴニストもここでの使用を期待できる。
【００２２】
活性制酸成分としては、限定するわけではないが、下記のものが挙げられる：水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、重炭酸塩、アルミン酸ビスマス、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ビスマスサブシリシレート（bismuth subsilysilate）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸又は塩）、アミノ酢酸、水和マグネシウムアルミネートスルフェート、マガルドレート、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、マグネシウムグリシネート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固形分、第一リン酸カルシウムアルミニウムもしくは第二リン酸カルシウムアルミニウム（aluminum mono- or dibasic calcium phosphate）、リン酸三カルシウム、炭酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、マグネシウムアルミノシリケート、酒石酸及びその塩。
【００２３】
化粧品活性成分としては、メントール、他の風味剤又は香料などの息清浄化合物、特に、口腔衛生のために使用されているもの、ならびに、第四級アンモニウム塩基などの歯科及び口腔洗浄に使用される活性剤を挙げることができる。風味剤の効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどの風味向上剤を使用して向上させることができる。
【００２４】
本発明で使用可能なそのような栄養サプリメントの範囲の例としては、限定するわけではないが、とりわけ、チェリー抽出物、イチョウ抽出物、カバカバ抽出物、高麗人参抽出物、ノコギリヤシ抽出物、クランベリーもしくはブルーベリー抽出物、トマト抽出物、冬虫夏草抽出物、ソウザクロ、エルダーベリー、ならびに、全ベリーファミリー、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、ブラックラズベリー、ボイセンベリーなど、硫酸グルコサミン、ピコリン酸クロム、ミルクアザミ抽出物、ブドウ種子抽出物、麻黄抽出物、コエンザイムQ10、水溶性ビタミン、たとえば、ビタミンCナイアシン、ビタミンBl及びビタミンB12、および脂溶性ビタミン、たとえば、ビタミンA、D、E及びK、ミネラル、たとえば、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などが挙げられる。
【００２５】
溶融押出されるポリマー組成物中に含むのに特に適する活性成分の例はイブプロフェン、ケトプロフェン、ニフェジピン及びアセトアミノフェンである。
【００２６】
本発明のフィルムは、モノサッカリド及びジサッカリド、糖アルコール、低分子量水溶性ポリマー、ならびに、架橋カルボキシメチルセルロースの塩からなる群より選ばれるアジュバントｃ）をさらに含む。アジュバントｃ）は水溶性ポリマーａ）とは異なる。適切なモノサッカリド及びジサッカリドはガラクトース、フルクトース、デキストロース、マンノース、マルトース、イソマルツロース、ラクトース又はスクロースである。ラクトースは好ましい。糖アルコールの例はマンニトール、キシリトール、ソルビトール、アドニトール、ズルシトール、ペンチトール及びヘキシトールである。マンニトールは好ましい。ナトリウム塩は架橋カルボキシメチルセルロースの最も好ましい塩である。適切な低分子量水溶性ポリマーは、水溶性高分子ａ）に関して上記にリストしたタイプのものであるが、アジュバントc）として使用される水溶性ポリマーは重量平均分子量が４０，０００ｇ／モル未満であり、好ましくは３５，０００ｇ／モル未満であり、より好ましくは２０，０００ｇ／モル未満である。重量平均分子量は標準試験方法ＡＳＴＭ  Ｄ−４００１−９３（２００６）に従って光散乱によって決定することができる。
【００２７】
本発明のフィルムは、1種以上の充填剤、顔料、着色剤、潤滑剤、可塑剤、酸化防止剤などの安定剤、スリップ剤及びアンチブロック剤などの1種以上の任意の添加剤ｄ）を含むことができる。しかしながら、本発明の一つの利点は、本発明のフィルムを調製するために溶融押出されるポリマー組成物中に1種以上の潤滑剤又は可塑剤又は安定剤又はスリップ剤又はアンチブロック剤を取り込む必要がないことである。
【００２８】
溶融押出フィルムの製造方法は、ｉ）ａ）1種以上の水溶性ポリマー、ｂ）１種以上の活性成分、ｃ）１種以上の上記のアジュバント、及び、所望ならば、ｄ）１種以上の任意の添加剤の成分をブレンドすること、及び、ｉｉ）そのブレンドを溶融押出に付し、厚さが少なくとも０．１２５ｍｍであるフィルムを製造すること、の工程を含む。
【００２９】
本明細書中に記載されるａ）、ｂ）、ｃ）及び任意にｄ）のブレンドは、一般に、溶融押出性（溶融押出可能）である。本明細書中に使用するときに、用語「溶融押出性（溶融押出可能）」は、溶融押出されうる、特にホットメルト押出されうる化合物又は組成物を指す。ホットメルト押出性ポリマー組成物は、粉末又は顆粒などの粒状形態でないときに、２５℃及び大気圧にて十分に剛性であるが、高温又は高圧下に変形可能であり又は半液体状態を形成することが可能であるものであり、その高温又は高圧とは２５℃を超える温度又は大気圧を超える圧力を意味する。本発明のフィルムを製造するために使用されるポリマー組成物は、ホットメルト押出可能にするために可塑剤を含める必要はないが、可塑剤は追加成分として含まれてよい。可塑剤はホットメルト押出プロセスの間のより低い加工温度、押出機トルク及び圧力を可能とするように活性剤組成物のガラス転移温度又は軟化点を下げることができるはずである。可塑剤は、また、一般に、ポリマーメルトの粘度を低下させることができ、それによってホットメルト押出の間のより低い加工温度及び押出機トルクを可能にする。有用な可塑剤は、たとえば、セタノール、トリグリセリド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレングリコール（Pluronic）、トリアセチン又はクエン酸トリエチルである。約５，０００，０００ｇ／モルを超えるような非常に高い分子量の水溶性ポリマーを使用する際に、可塑剤は有利に含まれる。
【００３０】
上記の成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び場合によりｄ）は好ましくは粒子の形態で、より好ましくは粉末化された形態で混合される。成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び場合によりｄ）は溶融押出に使用されるデバイス中にブレンドをフィードする前に事前混合されてよい。溶融押出に有用なデバイス、特に、有用な押出機は当該技術分野において知られている。又は、成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び場合によりｄ）は加熱工程の前又はその間に押出機中に別々にフィードされそしてデバイス中でブレンドされてよい。本発明のある実施形態において、混合物、又は、押出機中で混合される成分は液体材料を含むことができるが、ドライフィードが本発明の溶融押出方法において有利に使用される。押出機中にフィードされた組成物又は成分はその組成物又はその少なくとも１種以上の成分を溶融し又は軟化させる温度で押出機の加熱領域を通過され、活性成分が全体にわたって分散されたブレンドが形成する。そのブレンドを溶融押出に付し、巻き取りロールを用いて押出機ダイを出させる。典型的な押出溶融温度は５０〜２１０℃であり、好ましくは７０〜２００℃であり、より好ましくは１００〜１９０℃である。操作温度範囲は加工の間の組成物の活性成分及びその他の成分の崩壊又は分解を最少限とするように選択されるべきである。本発明を実施するために使用される押出機は、好ましくは、ドライフィードを取り扱うようになっており、そして、固形分輸送領域、１つ又は複数の加熱領域及び押出ダイを有する市販モデルである。押出機が複数の別個の温度制御可能な加熱領域を有することは特に有利である。単軸もしくは多軸スクリュー押出機、好ましくは２軸スクリュー押出機は本発明の溶融押出プロセス中に使用されうる。押出機ダイのギャップは好ましくは０．４０〜１．５ｍｍ、より好ましくは０．５５〜１．４ｍｍであり、最も好ましくは０．６４〜１．２ｍｍである。ダイは当該技術分野において知られているいかなる形状であってもよく、たとえば、正方形、長方形又は環状であってよい。
【００３１】
溶融された又は軟化された混合物は、好ましくは、メルトドロー伸び率が５０〜５０００％であり、より好ましくは１００〜２５００％であり、最も好ましくは２５０〜７５０％である。メルトドロー伸び率は等式（（Ｖｆ−Ｖｉ）／Ｖｉ）＊１００で表され、式中、Ｖｉは押出機ダイでのフィルム速度であり、そしてＶｆは巻き取りロールでのフィルム速度である。キャスティングロール又はチルロールとも呼ばれる巻き取りロールはダイを出た後に溶融配合物が接触する最初の表面である。ロール回転速度は所望のフィルム厚さ及び押出材料からのドローダウンレートを提供するように制御される。
【００３２】
押出物は成形されて、好ましくは延伸されて、所望の厚さ、すなわち、少なくとも０．１２５ｍｍの厚さのフィルムとされる。少なくとも、上記の質量比の上記の成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び場合によりｄ）は、一般に、押出物が１．２〜１０、好ましくは１．５〜８、より好ましくは２〜７のドローダウン比でフィルムへと延伸されうるのに十分な溶融強度のメルトを形成する。本明細書中に使用するときに、用語「ドローダウン比」は押出機ダイのギャップ／巻き取りロールでの延伸フィルムの厚さの比である。
【００３３】
もし多層フィルムを製造しようとするならば、成形フィルムを、それがまだ温かいもしくは熱い間に又はそれを冷却した後に、他のフィルム層と合わせることができる。代わりに、１つ以上の層が上記の成分ａ）、ｂ）、ｃ）及び場合によりｄ）を含むポリマー組成物から製造される溶融押出多層フィルムは同時押出により製造できる。
【００３４】
単層又は多層フィルムは当該技術分野において知られている方法により投与形態に切断されうる。
【実施例】
【００３５】
本発明を以下の実施例によりさらに説明し、その実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。特に指示がないかぎり、すべての部及び百分率は質量基準である。
【００３６】
例
下記の手順によりフィルム溶解試験を行う。試験をガラスペトリ皿中で行う（７０×５０ｍｍ）。フィルム試料を押出ストリップから３４ｍｍ×２２ｍｍの長方形に切断する。各フィルム試料の実際の厚さを試験前に測定する。５ｍｌの脱イオン水（３７℃）を皿に加える。その後、フィルムをこの水の上に配置する。その後、２０ｍｌの追加の３７℃の脱イオン水を皿に加える（合計で２５ｍｌ）。最後の水が添加されたときにタイマーを開始する。フィルム一体性を視覚的にモニターする。１０秒ごとに皿をゆっくりと旋回させる。「分解時間」はフィルムがバラバラになり始める時間である（形状又はサイズのいずれかの観測可能な変化）。「溶解時間」はフィルムが完全に溶解するときの時間である（破片が見えない）。サンプルは３回測定しそして平均して、「平均分解時間」及び「平均溶解時間」を決定した。
【００３７】
例１
成分ＡはPOLYOX WSR N-80 NF (The Dow Chemical Companyの商標)である。この材料はポリエチレンオキシドポリマーであり、分子量が２００，０００ｇ／モルである。成分Ｂはイブプロフェン (Spectrum Chemical)である。成分Ｃはマンニトール(SPI Polyols Inc.)である。これらの材料を55/25/20比(POLYOX WSR N-80 NF /イブプロフェン/マンニトール)で１０分間、実験室Ｖ−ブレンダーを用いてブレンドした。
【００３８】
1.25インチ直径 (32 mm)及び長さ／直径比24/1の汎用スクリューを備えたDavis Standard押出機を用いてフィルム押出を行った。押出機は、ダイギャップが0.025インチ(0.64 mm)である8インチ(203 mm)幅キャストフィルムダイを備えていた。押出フィルムをダイから引き抜き、垂直３ロールスタックを用いて冷却した。Mokon Compu-Mate 100 コントローラを用いてスチールキャスティングロールを14.5℃で制御した。押出機のセットポイントは以下のとおりであった:バレル領域1  =70℃、バレル領域2  =140℃、 バレル領域3  =150℃、ダイ領域1  =150℃、ダイ領域2  =150℃。押出機のスクリュー速度は２５ｒｐｍであった。配合物を押出機に2.5 kg/時の速度でK-tron モデルKCLKT-20 フィーダーを重量モードで用いてフィードした。0.262 mm厚さのフィルムを製造した。巻き取りロール速度は２フィート（０．６ｍ）／分であり、フィルム幅は５．２インチ（１３２ｍｍ）であった。
【００３９】
フィルム溶解を上記の試験手順により行った。６４秒の平均分解時間及び３５０秒の平均溶解時間を測定した。
【００４０】
比較例：
成分ＡはPOLYOX WSR N-80 NF (The Dow Chemical Companyの商標)である。この材料はポリエチレンオキシドポリマーであり、分子量が２００，０００ｇ／モルである。成分Ｂはイブプロフェン(Spectrum Chemical)である。これらの材料を75/25比(POLYOX WSR N-80 NF /イブプロフェン)で実験室Ｖ−ブレンダーを用いて１０分間ブレンドした。
【００４１】
例１と同一の押出機を用いてフィルム押出を行った。押出機のセットポイントは以下のとおりであった:バレル領域1  =70℃、バレル領域2  =130℃、バレル領域3  =140℃、ダイ領域1  =140℃、ダイ領域2  =140℃。押出機のスクリュー速度は２５ｒｐｍであった。配合物を押出機に2.5 kg/時の速度でK-tronモデルKCLKT-20フィーダーを重量モードで用いてフィードした。0.269 mm厚さのフィルムを製造した。巻き取りロール速度は２フィート（０．６ｍ）／分であり、フィルム幅は４．８インチ（１２２ｍｍ）であった。
【００４２】
フィルム溶解を上記の試験手順により行った。７７秒の平均分解時間及び５４６秒の平均溶解時間を測定した。
表１は本発明のフィルム及び比較フィルムのフィルム特性の比較を要約している。
【００４３】
【表１】
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【００４４】
結果は、驚くべきことに、活性成分の急速解放性を有する長らく探究されてきた厚いフィルムが溶融押出ポリマー組成物で達成されうることを示す。より速い溶解性を示す活性成分を含む厚いフィルムは記載されたアジュバントを含ませることにより製造できる。水溶性ポリマーａ）及び活性成分ｂ）のみを含む、同様の製造条件を用いたフィルムは活性成分の有効な輸送に望まれるよりもゆっくりと溶解する。
【国際調査報告】
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