(57)【要約】本発明は、式(I)のヘテロシクリル化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにそれらを含有する組成物に関する。本発明はまた、上記の新規化合物およびその薬学的に許容される塩の調製のための方法に関する。式(I)の化合物は、ヒスタミンH3受容体に関連する様々な障害、例えば、認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛の治療に有用である。2013536834.tif 000055
2013536834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2013536834.tif 000040
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
2013536834.tif 000041
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され；
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
XはS、NまたはOであり；
YはCまたはNであり；
「p」は0〜2の整数であり；
「q」は0〜2の整数であり；
「r」は0〜1の整数である。
【請求項２】
R2がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R3が水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R4が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R5が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート；
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート；
[4-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[3-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド；
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
(a)式(1)の化合物と式(2)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000042
式(3)の化合物
2013536834.tif 000043
を形成する工程、
(b)式(3)の化合物を脱保護して、式(4)の化合物
2013536834.tif 000044
を形成する工程、
(c)式(4)の化合物と式(5)の化合物
2013536834.tif 000045
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(d)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１０】
(a)式(6)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000046
式(7)の化合物
2013536834.tif 000047
を形成する工程、
(b)式(7)の化合物を臭素化して、式(8)の化合物
2013536834.tif 000048
を形成する工程、
(c)式(8)の化合物を環化して、式(9)の化合物
2013536834.tif 000049
を形成する工程、
(d)式(9)の化合物をジアゾ化して、式(10)の化合物
2013536834.tif 000050
を形成する工程、
(e)式(10)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000051
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(f)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１１】
(a)式(11)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000052
式(12)の化合物
2013536834.tif 000053
を形成する工程、
(b)式(12)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000054
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(c)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１２】
認知障害、睡眠障害、肥満症または疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
【請求項１３】
ヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、請求項13記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式(I)のヘテロシクリル化合物およびその薬学的に許容される塩、その調製方法、およびヒスタミンH3受容体に関連する様々な障害の治療のためのそれらを含有する組成物に関する。
2013536834.tif 000003
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒスタミンH3受容体は、Gタンパク質共役受容体（GPCR）であり、ヒスタミンファミリーの4つの受容体のうちの1つである。ヒスタミンH3受容体は1983年に同定され、そのクローニングおよび特徴付けは1999年に行われた。ヒスタミンH3受容体は、より大きな程度で中枢神経系において、およびより少ない程度で末梢神経系において発現される。
【０００３】
文献の証拠は、ヒスタミンH3受容体が、認知障害（British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181（非特許文献1））、睡眠障害（Trends in Pharmacology Science, 2004, 25(12), 618-625（非特許文献2））、肥満症（Molecular Interventions, 2006, 6(2), 77-88（非特許文献3））および疼痛（Pain, 2008, 138(1), 61-69（非特許文献4））の治療に使用され得ることを示唆している。
【０００４】
特許/特許公報のUS4695575（特許文献1）、EP0151826（特許文献2）、WO2010026113（特許文献3）、WO2004022060（特許文献4）およびWO2003004480（特許文献5）は、ヒスタミンH3受容体のリガンドとして一連の化合物を開示した。いくつかのヒスタミンH3受容体リガンドが開示されたが、今までこの研究分野の市場において発売された化合物はなく、ヒスタミンH3受容体によって影響を受ける障害の治療のための新規の化学構造を有する新規の薬物を発見する必要性および機会が依然として存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】US4695575
【特許文献２】EP0151826
【特許文献３】WO2010026113
【特許文献４】WO2004022060
【特許文献５】WO2003004480
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】British Journal of Pharmacology, 2008, 154(6), 1166-1181
【非特許文献２】Trends in Pharmacology Science, 2004, 25(12), 618-625
【非特許文献３】Molecular Interventions, 2006, 6(2), 77-88
【非特許文献４】Pain, 2008, 138(1), 61-69
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式(I)の新規のヒスタミンH3受容体リガンドまたはその薬学的に許容される塩に関する：
2013536834.tif 000004
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
2013536834.tif 000005
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され；
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
XはS、NまたはOであり；
YはCまたはNであり；
「p」は0〜2の整数であり；
「q」は0〜2の整数であり；
「r」は0〜1の整数である。
【０００８】
本発明は、ヒスタミンH3受容体に関連する様々な障害の治療における医薬を製造するための、治療有効量の式(I)の化合物の使用に関する。
【０００９】
具体的には、本発明の化合物は、認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの様々な障害の治療に有用である。
【００１０】
別の局面において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と合わせて、治療有効量の少なくとも1つの式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物に関する。
【００１１】
さらに別の局面において、本発明は、式(I)の化合物の使用方法に関する。
【００１２】
別の局面において、本発明は、さらに、式(I)の化合物およびその薬学的に許容される塩を調製するための方法に関する。
【００１３】
本発明の代表的な化合物としては、下記に特定されたものおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない：
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート；
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート；
[4-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[3-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド；
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
特に明記しない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、下記の意味を有する。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００１６】
用語「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、1〜8個の炭素原子を有し、かつ単結合によって分子の残りへと結合される、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例示的な「アルキル」基としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、分子の残りへと酸素結合を介して結合されるアルキル基を意味する。例示的な「アルコキシ」基としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシなどが挙げられる。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、1〜3個の炭素原子を含有している直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。例示的な「ハロアルキル」基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルなどが挙げられる。
【００１９】
用語「ハロアルコキシ」は、1〜3個の炭素原子を含有している直鎖または分岐鎖アルコキシ基を意味する。例示的な「ハロアルコキシ」基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、3〜8個の炭素原子の非芳香族単環式環を意味する。例示的な「シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。
【００２１】
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基と直接結合しているシクロアルキル環基を意味する。
【００２２】
用語「アリール」は、単純な芳香環から誘導されたいかなる官能基または置換基も意味する。例示的な「アリール」基としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、環の一部分として、炭素に加えて硫黄、酸素または窒素などの原子を含有している環構造を含む有機化合物を意味し、これらの追加の原子は、環において2回以上繰り返されていてもよい。これらの環は単純な芳香環であり得る。例示的な「ヘテロアリール」基としては、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキソラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、インドリルなどが挙げられる。
【００２４】
用語「ヘテロシクリル」は、2〜7個の炭素原子の非芳香族単環式環であって、その環構造に1〜3個のヘテロ原子を含む環を意味し、これらの追加の原子は、環において2回以上繰り返されていてもよい。例示的な「ヘテロシクリル」基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルなどが挙げられる。
【００２５】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基と直接結合しているヘテロシクリル環基を意味する。
【００２６】
用語「治療すること」、「治療する」または「治療」は、予防、防止、および緩和などの意味を全て包含する。
【００２７】
句「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物を治療する物質または組成物が、製剤を構成する他の成分と、化学的におよび／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
【００２８】
句「治療有効量」は、(i)特定の疾患、状態または障害を治療または予防する、(ii)特定の疾患、状態または障害の1つまたは複数の症状を軽減、改善または除去する、(iii)本明細書に記載の特定の疾患、状態または障害の1つまたは複数の症状の発症を予防または遅延する、本発明の化合物の量と定義される。
【００２９】
市販試薬はさらなる精製を行わずに使用した。室温は25〜40℃を指す。特に明記しない限り、ESI条件を使用して全ての質量スペクトルを行った。1H-NMRスペクトルをBruker機器上で400 MHzで記録した。重水素化クロロホルム(99.8 % D)、メタノールまたはジメチルスルホキシドを溶媒として使用した。TMSを内部参照標準として使用した。化学シフト値を百万分率(δ)値で表す。以下の略語をNMRシグナルの多重度について使用する：s＝一重線、bs＝ブロードな一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、qui＝五重線、h＝七重線、dd＝二重の二重線、dt＝二重の三重線、tt＝三重の三重線、m＝多重線。クロマトグラフィーは、100〜200メッシュシリカゲルを使用して行われ、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーを指す。
【００３０】
化合物命名はChem Draw Ultra 7.0を使用することによって行う。
【００３１】
薬学的組成物
式(I)の化合物を治療に使用するために、通常、標準的な薬務に従ってそれを薬学的組成物へと製剤化する。
【００３２】
本発明の薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を使用して従来の方法で製剤化され得る。薬学的に許容される賦形剤は、担体または希釈剤である。したがって、本発明の活性化合物は、経口、鼻腔内または非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）用に製剤化され得る。このような薬学的組成物およびその調製方法は、当技術分野において周知である（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)を参照のこと）。
【００３３】
活性化合物の用量は、投与経路、患者の年齢および体重、治療される疾患の性質および重症度などの因子、並びに同様の因子に従って変化し得る。したがって、一般式(I)の化合物の薬理学的有効量への本明細書における参照は、前述の因子を参照する。
【００３４】
調製方法
式(I)の化合物は下記のスキームIによって調製され得る。
2013536834.tif 000006
【００３５】
上記スキームIにおいて、pは1であり；qは1であり；rは1であり；YはNであり；XはSであり；R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、全ての他の記号は上記で定義される通りである。
【００３６】
式(1)の化合物が式(2)の化合物と結合され、式(3)の化合物が形成される。式(3)の化合物が脱保護され、式(4)の化合物が形成される。式(4)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。
【００３７】
上記調製の第1工程において、式(1)の化合物が式(2)の化合物と結合され、式(3)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはテトラヒドロフランを使用することによって行われる。反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは水素化ナトリウムを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、4〜8時間、好ましくは5〜7時間であり得る。
【００３８】
上記調製の第2工程において、式(3)の化合物が脱保護され、式(4)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、トリフルオロ酢酸、硫酸、酢酸、過塩素酸、塩酸などの酸またはそれらの混合物の存在下で、好ましくはトリフルオロ酢酸を使用することによって行われ得る。反応は、60℃〜85℃の温度で、好ましくは65℃〜75℃の範囲内の温度で行われる。反応時間は、2〜6時間、好ましくは3〜5時間であり得る。
【００３９】
上記調製の第3工程において、式(4)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの塩基の存在下で、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、15分〜45分、好ましくは25分〜35分であり得る。
【００４０】
式(1)、式(2)および式(5)の化合物は、市販されている場合があり、または公知の方法を使用して、従来の方法によってまたは修正されたものによって調製することができる。
【００４１】
式(I)の化合物はまた下記のスキームIIを使用することによって調製され得る。
2013536834.tif 000007
【００４２】
上記スキームIIにおいて、pは1であり；qは2であり；rは1であり；YはNであり；XはSであり；R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、全ての他の記号は上記で定義される通りである。
【００４３】
式(6)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(7)の化合物が形成される。式(7)の化合物は臭素化され、式(8)の化合物が形成される。式(8)の化合物は環化され、式(9)の化合物が形成される。式(9)の化合物はジアゾ化され、式(10)の化合物が形成される。式(10)の化合物は式(2)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。
【００４４】
上記調製の第1工程において、式(6)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(7)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの塩基の存在下で、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、15分〜45分、好ましくは25分〜35分であり得る。
【００４５】
上記調製の第2工程において、式(7)の化合物は臭素化され、式(8)の化合物が形成される。反応は、硫酸、酢酸、過塩素酸、塩酸などの酸またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは酢酸を使用することによって行われ得る。反応は、臭素、臭化銅(II)、臭化水素酸、N-ブロモスクシンイミド、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド、テトラブロモメタンなどの臭素化剤またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは臭素を使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、16時間〜20時間、好ましくは17時間〜19時間であり得る。
【００４６】
上記調製の第3工程において、式(8)の化合物は環化され、式(9)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはイソプロピルアルコールを使用することによって行われる。反応は、尿素またはチオ尿素の存在下で行われ得る。反応は、60℃〜85℃の温度で、好ましくは65℃〜75℃の範囲内の温度で行われる。反応時間は、15分〜45分、好ましくは25分〜35分であり得る。
【００４７】
上記調製の第4工程において、式(9)の化合物はジアゾ化され、式(10)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはアセトニトリルを使用することによって行われる。反応は、臭化銅(II)、臭化水素酸、N-ブロモスクシンイミド、ピリジンヒドロブロミドペルブロミド、テトラブロモメタンなどの臭素化剤またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは臭化銅(II)を使用することによって行われ得る。反応は、亜硝酸アルキルの存在下で、好ましくは亜硝酸tert-ブチルを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、15分〜45分、好ましくは25分〜35分であり得る。
【００４８】
上記調製の第5工程において、式(10)の化合物は式(2)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはテトラヒドロフランを使用することによって行われる。反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは水素化ナトリウムを使用することによって行われ得る。反応は、尿素またはチオ尿素の存在下で行われ得る。反応は、60℃〜85℃の温度で、好ましくは65℃〜75℃の範囲内の温度で行われる。反応時間は、12〜18時間、好ましくは14〜16時間であり得る。
【００４９】
式(2)、式(5)および式(6)の化合物は、市販されている場合があり、または公知の方法を使用して、従来の方法によってまたは修正されたものによって調製することができる。
【００５０】
式(I)の化合物はまた下記のスキームIIIを使用することによって調製され得る。
2013536834.tif 000008
【００５１】
上記スキームIIIにおいて、pは1であり；qは1であり；rは1であり；YはCであり；XはSであり；R1は
2013536834.tif 000009
であり、全ての他の記号は上記で定義される通りである。
【００５２】
式(11)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(12)の化合物が形成される。式(12)の化合物が式(2)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。
【００５３】
上記調製の第1工程において、式(11)の化合物が式(5)の化合物と結合され、式(12)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはジクロロメタンを使用することによって行われる。反応は、トリエチルアミン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの塩基の存在下で、好ましくはトリエチルアミンを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、15分〜45分、好ましくは25分〜35分であり得る。
【００５４】
上記調製の第2工程において、式(12)の化合物が式(2)の化合物と結合され、式(I)の化合物が形成される。この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、またはそれらの混合物中で、好ましくはジメチルホルムアミドを使用することによって行われる。反応は、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基またはそれらの混合物の存在下で、好ましくは水素化ナトリウムを使用することによって行われ得る。反応は室温で行われる。反応時間は、45〜51時間、好ましくは47〜49時間であり得る。
【００５５】
式(2)、式(5)および式(11)の化合物は、市販されている場合があり、または公知の方法を使用して、従来の方法によってまたは修正されたものによって調製することができる。
【００５６】
必要に応じて、以下の工程のうちの任意の1つまたは2つ以上が行われ得る：
i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換する工程、または
ii)薬学的に許容される塩を形成する工程。
【００５７】
工程(i)は、周知の反応、例えば、酸化、還元、保護、脱保護、転位反応、ハロゲン化、ヒドロキシル化、アルキル化、アルキルチオール化、脱メチル化、O-アルキル化、O-アシル化、N-アルキル化、N-アルケニル化、N-アシル化、N-シアン化、N-スルホニル化、遷移金属を用いたカップリング反応などを使用するさらなる化学修飾によって行われ得る。
【００５８】
工程(ii)において、薬学的に許容される塩は、通常、適切な酸または酸誘導体との反応によって調製され得る。
【００５９】
適切な薬学的に許容される塩は、当業者に明らかであり、J. Pharm. Sci., 1977, 66,1-19に記載のもの、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸、p-トルイル酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩を含む。
【００６０】
本発明の一部分を形成する薬学的に許容される塩は、式(I)の化合物を1〜6当量の塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化マグネシウム、塩化マグネシウムなどで処理することによって調製され得る。水、アセトン、エーテル、THF、メタノール、エタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、イソプロピルエーテルなどの溶媒、またはそれらの混合物が使用され得る。
【実施例】
【００６１】
適切な材料および適切な条件を使用して、本発明の新規化合物を下記の実験手順に従って調製した。
【００６２】
調製1：2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
工程(i)：3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(30 mL)およびジエチルエーテル(30 mL)中の4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 50 mmol)および塩化アルミニウム(0.67グラム, 5 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、次いで30分間にわたって臭素(2.6 mL, 50 mmol)で処理した。0〜5℃で24時間、反応マスを撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾過し、母液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(10グラム)を得た。
2013536834.tif 000010
【００６３】
工程(ii)：2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
イソプロパノール(100 mL)中の3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 35 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(3.28グラム, 42 mmol)の懸濁液を1時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル(50 mL)で粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(10グラム)を得た。
2013536834.tif 000011
【００６４】
工程(iii)：2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
アセトニトリル(50 mL)中の2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 40 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(9.6グラム, 43 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。亜硝酸tert-ブチル(5.1 mL, 43 mmol)を0℃で30分間にわたって滴下した。30分間反応マスを撹拌し、反応マスを6N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 0.5 / 9.5)によって精製し、表題化合物(3.0グラム)を得た。
2013536834.tif 000012
【００６５】
調製2：(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
工程(i)：(3-ブロモ-4-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(30 mL)およびジエチルエーテル(30 mL)中の(4-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10グラム, 46 mmol)および塩化アルミニウム(0.25グラム, 2 mmol)の溶液を0℃へ冷却し、次いで30分間にわたって臭素(2.4 mL, 46 mmol)で処理した。0〜5℃で24時間、反応マスを撹拌した。反応の完了後、得られた固体を濾過し、下層の濾液を真空下で濃縮した。得られた粗製物をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(9.0グラム)を得た。
質量(m/z): 292.3 (M+H)+, 294.3 (M+3H)+。
【００６６】
工程(ii)：2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
イソプロパノール(100 mL)中の3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(9グラム, 31 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(2.4グラム, 31 mmol)の懸濁液を1時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル(50 mL)で粉砕し、固体を濾過し、真空下で乾燥させ、表題化合物(9グラム)を得た。
2013536834.tif 000013
【００６７】
工程(iii)：(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルの調製
アセトニトリル(70 mL)中の2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(9グラム, 33 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(8.3グラム, 37 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。得られたマスを0℃で30分間にわたって亜硝酸tert-ブチル(4.5 mL, 37 mmol)で処理した。反応マスを30分間撹拌し、6N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 0.5 / 9.5)によって精製し、表題化合物(2.3グラム)を得た。
2013536834.tif 000014
【００６８】
実施例1：1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラートの調製
工程(i)：2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステルの調製
テトラヒドロフラン(20 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(1.6グラム, 10 mmol)を、30分間にわたって徐々に、テトラヒドロフラン(20 mL)中の水素化ナトリウム(0.9グラム, 18 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を1時間撹拌した。テトラヒドロフラン(30 mL)中の2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(3グラム, 9 mmol, 調製1で得られた)の溶液を15分間にわたって滴下し、反応物を6時間還流した。反応マスを氷冷水でクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 1 / 1)によって精製し、表題化合物(2.0グラム)を得た。
2013536834.tif 000015
【００６９】
工程(ii)：2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジンの調製
ジクロロメタン(30 mL)中の2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0グラム, 5 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてトリフルオロ酢酸(5.0 mL, 50 mmol)で処理した。反応マスを4時間撹拌した。反応の完了後、反応マスを氷冷水中へクエンチし、40%水酸化ナトリウム水溶液を使用することによってpHを10に調整した。生成物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(1.3グラム)を得た。
2013536834.tif 000016
【００７０】
工程(iii)：1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンの調製
ジクロロメタン(30 mL)中の2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン(1.3グラム, 4 mmol, 上記工程で得られた)およびトリエチルアミン(1.9 mL, 13 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(5 mL)中の塩化プロピオニル(0.4 mL, 5 mmol)を15分間にわたって滴下し、反応物を30分間撹拌した。反応マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 2 / 98)によって精製し、表題化合物(1.0グラム)を得た。
2013536834.tif 000017
【００７１】
工程(iv)：1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラートの調製
メタノール(10 mL)中の1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン(0.8グラム, 2.3 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてL(+)-酒石酸(0.34グラム, 2.3 mmol)で処理した。反応マスを約1時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(1.1グラム)を得た。
2013536834.tif 000018
【００７２】
実施例2：[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラートの調製
工程(i)：1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オンの調製
ジクロロメタン(15 mL)中のアゼパン-4-オン(1.75グラム, 15.3 mmol)およびトリエチルアミン(6.45 ml, 3.1 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(2 mL)中の塩化シクロプロピオニル(0.17 mL, 1.8 mmol)を添加し、反応物を30分間撹拌した。反応マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物をジクロロメタン(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(2.7グラム)を得た。
2013536834.tif 000019
【００７３】
工程(ii)：5-ブロモ-1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オンの調製
酢酸(30 mL)中の1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オン(2.7グラム, 14.9 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を10℃へ冷却し、15分間にわたって臭素(0.71 mL, 14.9 mmol)で処理した。得られたスラリーを窒素雰囲気下で18時間撹拌した。反応の完了後、マスを濃縮乾固し、表題化合物(3.87グラム)を得た。
質量(m/z): 260, 262 (M+H)+。
【００７４】
工程(iii)：(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノンの調製
イソプロパノール(40 mL)中の5-ブロモ-1-シクロプロパンカルボニル-アゼパン-4-オン(3.87グラム, 14.8 mmol, 上記工程で得られた)およびチオ尿素(1.13グラム, 14.8 mmol)の懸濁液を6時間還流した。反応の完了後、反応マスを濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 3 / 97)によって精製し、表題化合物(0.4グラム)を得た。
2013536834.tif 000020
【００７５】
工程(iv)：(2-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノンの調製
アセトニトリル(40 mL)中の(2-アミノ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノン(0.4グラム, 1.68 mmol, 上記工程で得られた)および臭化銅(II)(0.37グラム, 1.68 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。亜硝酸3級ブチル(0.2 mL, 1.68 mmol)を0℃で10分間にわたって滴下した。反応マスを30分間撹拌し、反応マスを3N塩酸溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。このように得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 7 / 3)によって精製し、表題化合物(0.053グラム)を得た。
2013536834.tif 000021
【００７６】
工程(v)：[2-(4-シクロブチルピペリジン-4イル-オキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンの調製
テトラヒドロフラン(3 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(0.04グラム, 0.26 mmol)を、5分間にわたって徐々に、テトラヒドロフラン(8 mL)中の水素化ナトリウム(0.021グラム, 0.51 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。テトラヒドロフラン(3 mL)中の(2-ブロモ-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル)-シクロプロピル-メタノン(0.053グラム, 0.17 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を5分間にわたって滴下し、15時間還流した。反応マスを氷冷水上へクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×10 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム 3 / 97)によって精製し、表題化合物(0.05グラム)を得た。
2013536834.tif 000022
【００７７】
工程(vi)：[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラートの調製
メタノール(5 mL)中の[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノン(0.078グラム, 0.208 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を0℃にてL(+)-酒石酸(0.031グラム, 0.208 mmol)で処理した。反応マスを約1時間撹拌し、溶媒を真空下で蒸発乾固させた。固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物(0.1グラム)を得た。
2013536834.tif 000023
【００７８】
実施例3：N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミドの調製
工程(i)：2-ブロモ-4-5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミンの調製
ジクロロメタン(30 mL)中の(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(0.50グラム, 1.5 mmol, 調製2で得られた)の溶液を0℃にてトリフルオロ酢酸(1.1 mL, 15 mmol)で処理した。反応マスを4時間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水でクエンチし、40%水酸化ナトリウム水溶液を使用することによってpHを10に調整した。生成物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機揮発性物質を真空下で蒸発させ、表題化合物(0.36グラム)を得た。
質量(m/z): 233.0 (M+H)+, 235.0 (M+3H)+。
【００７９】
工程(ii)：N-(2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-プロピオンアミドの調製
ジクロロメタン(15 mL)中の2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルアミン(0.36グラム, 1.5 mmol, 上記工程で得られた)およびトリエチルアミン(0.43 mL,  mmol)の溶液を0℃へ冷却した。ジクロロメタン(2 mL)中の塩化プロピオニル(0.17 mL, 1.8 mmol)を添加し、反応マスを30分間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水上へ注ぎ、生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(メタノール / クロロホルム, 2 / 98)によって精製し、表題化合物(0.4グラム)を得た。
2013536834.tif 000024
【００８０】
工程(iii)：N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミドの調製
N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中の1-シクロブチル-ピペリジン-4-オール(0.25グラム, 1.6 mmol)を、30分間にわたって徐々に、N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)中の水素化ナトリウム(0.1グラム, 2.08 mmol)の冷却および撹拌した懸濁液で処理し、反応混合物を1時間さらに撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)中のN-2-ブロモ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-プロピオンアミド(0.4グラム, 1.3 mmol, 上記工程で得られた)の溶液を10分間にわたって滴下し、得られたマスを48時間撹拌した。反応の完了後、マスを氷冷水上へクエンチし、生成物を酢酸エチル(3×15 mL)で抽出した。合わせた有機物を水、続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機揮発性物質を真空下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル / n-ヘキサン, 1 / 1)によって精製し、表題化合物(0.068グラム)を得た。
2013536834.tif 000025
【００８１】
実施例4〜34：
いくつかの重要ではない変更を伴って、実施例1〜3に記載の手順に従って実施例4〜34の化合物を調製した。
2013536834.tif 000026
2013536834.tif 000027
2013536834.tif 000028
2013536834.tif 000029
2013536834.tif 000030
2013536834.tif 000031
【００８２】
実施例35〜66：
当業者は上記の手順に従って実施例35〜66の化合物を調製することができる。
2013536834.tif 000032
2013536834.tif 000033
【００８３】
生物学的アッセイ
実施例67：ヒトまたはラットヒスタミンH3受容体についての結合および機能アッセイ
化合物は以下の手順に従って評価することができる。
【００８４】
材料および方法：
受容体供給源：ラット脳前頭皮質または
CHO細胞中で発現された組換えヒトcDNA
放射性リガンド：[3H] R-α-メチルヒスタミン
最終リガンド濃度 - [3.0 nM]
非特異的決定基：R-α-メチルヒスタミン(100 uM)
参照化合物：R-α-メチルヒスタミン
正の対照：R-α-メチルヒスタミン
【００８５】
インキュベーション条件：
漸増濃度の試験化合物または標準物を、室温で60分間、5 mM MgCl2および50 mM TRIS-HCl (pH 7.4)中で膜受容体および放射性リガンドと共にインキュベートした。ガラス繊維フィルター上への迅速な真空濾過によって、反応を終わらせた。フィルター上へ捕えられた放射活性を決定し、対照値と比較し、試験化合物とクローン化ヒト受容体結合部位またはラット受容体結合部位との相互作用を確認した。
【００８６】
2013536834.tif 000034
文献参照：Milliporeデータシート
【００８７】
実施例68：齧歯動物薬物動態研究
NIN (National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から得られた雄性ウィスターラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。各ケージに動物を3匹ずつ収容した。動物を一晩絶食に保ち、12時間明／暗サイクルに維持した。第0日および第2日に、3匹のラットへ新規化学物質（NCE）を経口(3または10 mg/kg)および静脈内(1または5 mg/kg)投与した。
【００８８】
各時点で、血液を頸静脈によって収集した。血液を分析まで2〜8℃で保存した。血液中のNCE化合物の濃度をLC-MS/MS法を使用して決定した。スケジュールタイムポイント：投薬前、投薬後0.08、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間(n=3)。アセトニトリル沈殿技術を使用して部分的に有効な（partially validated）LC-MS/MS法によって血液中のNCE化合物を定量した。NCE化合物を血液中1〜2000 ng/mLの較正範囲において定量した。バッチ中の較正サンプルおよびバッチ中に分散した品質管理サンプルを使用して研究サンプルを分析した。
【００８９】
ソフトウェアWinNonlinバージョン5.0.1を使用してノンコンパートメントモデルによって薬物動態パラメータを計算した。
2013536834.tif 000035
【００９０】
実施例69：齧歯動物脳浸透研究
NIN（National Institute of Nutrition, Hyderabad, India）から得られた雄性ウィスターラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。各ケージに動物を3匹ずつ収容した。動物に水および食物を実験の間自由に与え、12時間明／暗サイクルに維持した。
【００９１】
新規化学物質（NCE）を適切なビヒクルに溶解し、経口投与した(3または10 mg/kg)。およそTmax（即ち、0.5時間、1.0時間および2.0時間）で動物を屠殺した。血液および脳組織を収集し、脳をホモジネートし、20 % w/vを得た。分析まで、血液を2〜8℃で保存し、脳ホモジネートを-20℃で凍結した。血液および脳中のNCEの濃度をLC-MS/MS法を使用して定量した。
【００９２】
アセトニトリル沈殿技術を使用して部分的に有効なLC-MS/MS法によって血液および脳ホモジネート中のNCEを定量した。NCE化合物を、血液および脳ホモジネート中1〜500 ng/mLの較正範囲において定量した。バッチ中の較正サンプルおよびバッチ中に分散した品質管理サンプルを使用して研究サンプルを分析した。脳-血液比の程度を計算した（Cb/Cp）。
2013536834.tif 000036
【００９３】
実施例70：物体認識タスクモデル
本発明の化合物の認知増強特性をこのモデルを使用することによって評価した。
【００９４】
N.I.N.(National Institute of Nutrition, Hyderabad, India)から得られた雄性ウィスターラット(230〜280グラム)を実験動物として使用した。各ケージに動物を4匹ずつ収容した。動物を1日前に20 %食物欠乏に維持し、水を実験の間自由に与え、12時間明／暗サイクルに維持した。また、ラットを物体の非存在下で1時間、個々のアリーナに慣らした。
【００９５】
慣れ(T1)および選択トライアル(T2)の1時間前に、12匹のラットからなる1つの群はビヒクル(1 mL/Kg)を経口的に摂取し、別のセットの動物は式(I)の化合物を経口的にまたはi.p.で摂取した。
【００９６】
アクリル樹脂製の50×50×50 cmオープンフィールドにおいて実験を行った。慣れ段階(T1)において、ラットを3分間オープンフィールド中に個々に入れ、ここで、黄色マスキングテープのみでカバーされた2つの同一の物体（プラスチックボトル、高さ12.5 cm×直径5.5 cm）（a1およびa2）を、2つの隣接するコーナーに壁から10 cmで配置した。長期記憶試験のための(T1)トライアルの24時間後、同一のラットを、T1トライアルにおいて入れたのと同一のアリーナに入れた。選択段階(T2)で、ラットに1つの見慣れた物体(a3)および1つの目新しい物体(b)（琥珀色ガラス瓶、高さ12 cmおよび直径5 cm）の存在下で3分間オープンフィールドを探索させた。見慣れた物体は、同様の質感、色およびサイズを呈した。T1およびT2トライアルの間、各物体の探索（嗅ぐこと、舐めること、噛むこと、または1 cm未満の距離で物体へ鼻を向けながら鼻毛を動かすことと定義される）をストップウォッチによって別々に記録した。物体の上に座ることは探索行為とはみなさなかったが、それはめったに観察されなかった。
T1は、見慣れた物体（a1＋a2）を探索するために費やされた総時間である。
T2は、見慣れた物体および目新しい物体（a3＋b）を探索するために費やされた総時間である。
【００９７】
物体認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats - Behavioural data, Behav. Brain Res., 31, 47-59に記載される通りに行った。
2013536834.tif 000037
【００９８】
実施例71：Morris水迷路
本発明の化合物の認知増強特性を、このモデルを使用することによって評価した。
【００９９】
水迷路装置は、水(24±2℃)で満たされ、動物を追跡するための広角ビデオカメラの真下に配置された、黒色Perspex (TSE systems, Germany)中に構成された円形プール（直径1.8 m、高さ0.6 m）からなった。水面より1 cm下に横たわっている10 cm2 perspexプラットフォームを、4つの架空の四分円のうちの1つの中央に配置し、これは全てのラットについて一定に保った。迷路およびプラットフォームの構成に使用した黒色Perspexは、逃避行動を案内するための迷路内（intramaze）手掛かりを提供しなかった。対照的に、トレーニングルームは、逃避学習に必要な空間地図の形成を助けるためのいくつかの強力な迷路外の（extramaze）視覚的手掛かりを提供した。自動追跡システム[Videomot 2 (5.51), TSE systems, Germany]を用いた。このプログラムは、画像収集ボードおよびデジタルカメラによって得られたビデオ画像を分析し、これは、経路長、水泳速度、および侵入回数、および水迷路の各四分円において費やされた水泳時間を決定した。
2013536834.tif 000038
【０１００】
実施例72：食物摂取の抑制
本発明の化合物の抗肥満症特性をこのモデルを使用して評価した。
【０１０１】
実験は6日からなった。ラットを18時間絶食および6時間給餌パターンへ順応させた。絶食グリルが提供されたケージ中に動物を3匹ずつの群で収容し、18時間絶食させた。18時間の絶食の後、ラットを分け、ケージ中に個々に入れた。計量した量の飼料をラットへ6時間提供し、1時間、2時間、4時間および6時間での飼料摂取を測定した。
【０１０２】
再び、ラットを再びグループ化し、18時間絶食させた。上記手順に5日間従った。最後の3日間でのラットによる平均累積食物摂取を計算した。動物を先の3日間食物摂取に基づいて無作為化した。実験日に、ラットを試験化合物またはビヒクルで経口的に処置した。60分後、飼料をラットへ提供し、1時間、2時間、4時間および6時間での食物摂取を測定した。独立スチューデントt検定を使用することによって、試験化合物で処置されたラットによる食物摂取をビヒクル処置群と比較した。
2013536834.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月22日(2013.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2013536834.tif 000056
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
2013536834.tif 000057
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され；
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
XはS、NまたはOであり；
YはCまたはNであり；
「p」は0〜2の整数であり；
「q」は0〜2の整数であり；
「r」は0〜1の整数である。
【請求項２】
R2がアルキルまたはシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R3が水素またはアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R4が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R5が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群より選択される、請求項1記載の化合物：
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート；
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート；
[4-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[3-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド；
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項８】
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
(a)式(1)の化合物と式(2)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000058
式(3)の化合物
2013536834.tif 000059
を形成する工程、
(b)式(3)の化合物を脱保護して、式(4)の化合物
2013536834.tif 000060
を形成する工程、
(c)式(4)の化合物と式(5)の化合物
2013536834.tif 000061
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(d)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１０】
(a)式(6)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000062
式(7)の化合物
2013536834.tif 000063
を形成する工程、
(b)式(7)の化合物を臭素化して、式(8)の化合物
2013536834.tif 000064
を形成する工程、
(c)式(8)の化合物を環化して、式(9)の化合物
2013536834.tif 000065
を形成する工程、
(d)式(9)の化合物をジアゾ化して、式(10)の化合物
2013536834.tif 000066
を形成する工程、
(e)式(10)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000067
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(f)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１１】
(a)式(11)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000068
式(12)の化合物
2013536834.tif 000069
を形成する工程、
(b)式(12)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000070
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は請求項1に定義される通りであり、
(c)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、請求項1記載の式(I)の化合物の調製のための方法。
【請求項１２】
ヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1記載の式(I)の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本発明の代表的な化合物としては、下記に特定されたものおよびそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。本発明は、それらに限定されるように解釈されるべきではない：
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート；
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート；
[4-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[3-(5-シクロブチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド；
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
[本発明1001]
一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
2013536834.tif 000071
式中、
R1は、-C(O)-R4、-S(O)2-R4、
2013536834.tif 000072
、置換または非置換シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R4は、置換または非置換アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
R5は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
R3は、それぞれの場合で、水素、ハロ、アルキルまたはアルコキシより独立して選択され；
R2は、水素、置換または非置換アルキルまたはシクロアルキルであり；ここで、置換基は、1つまたは複数であり得、かつ水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシより独立して選択され；
XはS、NまたはOであり；
YはCまたはNであり；
「p」は0〜2の整数であり；
「q」は0〜2の整数であり；
「r」は0〜1の整数である。
[本発明1002]
R2がアルキルまたはシクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R3が水素またはアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1004]
R4が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1005]
R5が水素である、本発明1001の化合物。
[本発明1006]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物：
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オンタルトラート；
[2-(4-シクロブチル-シクロヘキシルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-フルオロ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-3-メチル-ブタン-1-オンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノン；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
シクロブチル-[2-(1-シクロプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-モルホリン-4-イル-エタノンタルトラート；
[4-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[3-(5-シクロブチル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-1-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(4-メトキシ-フェニル)-メタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-ピペリジン-1-イル-エタノンタルトラート；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-シクロプロピル-エタノン；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-フルオロ-ベンゼンスルホニル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-メタンスルホニル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-2-メチル-プロパン-1-オンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン；
シクロプロピル-[2-(1-イソブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-5-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピリジン-3-イル-メタノンタルトラート；
2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5-ピリジン-3-イル-,6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-モルホリン-4-イル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ピペリジン-1-イル-メタノンヒドロクロリド；
6-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-ニコチンアミド；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-シクロペンチル-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノンタルトラート；
シクロプロピル-[2-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-メタノンタルトラート；
[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-シクロプロピル-メタノン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-プロパン-1-オン；
シクロブチル-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-5H-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-4-イル]-メタノン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-7-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]チアゾール-4-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタチアゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-6-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]オキサゾール-4-イル]]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]オキサゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
N-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタオキサゾール-5-イル]-プロピオンアミド；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4,6,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]アゼピン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-4-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-フルオロ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6-メチル-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-3-フルオロ-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-シクロブチル-4-(5-プロピオニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルオキシ)-ピペリジン-3-カルボニトリル；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,5,7,8-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-d]アゼピン-6-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-ピロリジン-3-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼパン-4-イルオキシ)-4,6-ジヒドロ-ピロロ[4,3-d]チアゾール-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-エトキシメチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；
1-{2-[1-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ピペリジン-4-イルオキシ]-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル}-プロパン-1-オン；
1-[2-(1-シクロブチル-アゼチジン-3-イルオキシ)-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-イル]-プロパン-1-オン；および
それらの薬学的に許容される塩。
[本発明1007]
本発明1001〜1006のいずれかの化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1008]
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、本発明1007の薬学的組成物。
[本発明1009]
(a)式(1)の化合物と式(2)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000073
式(3)の化合物
2013536834.tif 000074
を形成する工程、
(b)式(3)の化合物を脱保護して、式(4)の化合物
2013536834.tif 000075
を形成する工程、
(c)式(4)の化合物と式(5)の化合物
2013536834.tif 000076
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(d)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1010]
(a)式(6)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000077
式(7)の化合物
2013536834.tif 000078
を形成する工程、
(b)式(7)の化合物を臭素化して、式(8)の化合物
2013536834.tif 000079
を形成する工程、
(c)式(8)の化合物を環化して、式(9)の化合物
2013536834.tif 000080
を形成する工程、
(d)式(9)の化合物をジアゾ化して、式(10)の化合物
2013536834.tif 000081
を形成する工程、
(e)式(10)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000082
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(f)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1011]
(a)式(11)の化合物と式(5)の化合物とを結合させて、
2013536834.tif 000083
式(12)の化合物
2013536834.tif 000084
を形成する工程、
(b)式(12)の化合物と式(2)の化合物
2013536834.tif 000085
とを結合させて、式(I)の化合物を形成する工程
を含み、ここで、全ての置換は本発明1001に定義される通りであり、
(c)任意で、式(I)の化合物をその薬学的に許容される塩へと変換する工程
を含む、本発明1001の式(I)の化合物の調製のための方法。
[本発明1012]
認知障害、睡眠障害、肥満症または疼痛を治療する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の本発明1001〜1006のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1013]
ヒスタミンH3受容体に関連する疾患の治療のための医薬の製造における、本発明1001〜1006のいずれかの化合物の使用。
[本発明1014]
認知障害、睡眠障害、肥満症および疼痛などの臨床状態の治療のための、本発明1013の化合物の使用。
【国際調査報告】
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