(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体またはそれの生理的に耐容される塩に関するものである。本発明は、そのようなフェナルキルアミン誘導体を含む医薬組成物、および治療を目的としたそのようなフェナルキルアミン誘導体の使用に関するものである。当該フェナルキルアミン誘導体はＧｌｙＴ１阻害剤である。2013536188.tif 000057
2013536188.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）または（ＩＩ）
【化１】
2013536188.tif 000051
のフェナルキルアミン誘導体であって、式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレン、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または＞ＣＨ２であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＮＲ１９−、−Ｓ−または＞ＣＨ２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシであり、あるいは２個の基Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、あるいは２個の基Ｒ２がそれらが結合している環原子とともに、５員もしくは６員の環を形成しており；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｙ１は、＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂまたは結合であり；
Ｙ２は、＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；あるいは
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり；
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ１６によって置き換わっていても良く；または
Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ９、Ｒ１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり；あるいは
Ｒ９は、Ａ２における炭素原子に結合したＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、ならびにＡ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ１７−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ１８−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ２０によって置き換わっていても良く；
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１５ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ２０によって置き換わっていても良く；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、
Ｒ１９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ならびに
Ｒ２０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである
フェナルキルアミン誘導体または該化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項２】
−Ｙ−Ａ２−が少なくとも１個もしくは２個の原子を主鎖に含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｗが−ＮＲ８−でありならびにＹが結合であり、あるいはＷが結合でありならびにＹが−ＮＲ９−である、請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ａ１が結合である、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、ならびにＷが−ＮＲ８−である、請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
下記式
【化２】
2013536188.tif 000052
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは請求項１から６のうちのいずれか１項で定義の通りである。］
を有する、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
下記式
【化３】
2013536188.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは請求項１から６のうちのいずれかで定義の通りである。］
を有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ２がフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレンまたはピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンである、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が−Ｏ−または−ＮＲ１１であり、あるいはＸ１が＞ＣＨ２であり、ならびにＡ２が結合である、請求項１から８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２が、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−である、請求項１から１１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが１である、請求項１から１２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ４が−Ｏ−または−ＮＲ１９−である、請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
下記式
【化４】
2013536188.tif 000054
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは請求項１から６のうちのいずれか１項で定義の通りである。］
を有する、請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
下記式
【化５】
2013536188.tif 000055
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは請求項１から６のうちのいずれかで定義の通りである。］
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−がＲ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１から６、１５または１６のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが１または２である、請求項１から６、１５から１７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が水素である、請求項１から１８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が水素またはハロゲンである、請求項１から１９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が水素である、請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂである、請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ３が結合である、請求項１から２２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１２ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、ならびにＲ１２ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が置換されていても良いアリールまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルである、請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
下記式
【化６】
2013536188.tif 000056
［式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは請求項１から２６のうちのいずれかで定義の通りであり；ならびにＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅは独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。］
を有する、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙ１が結合である、請求項１から２７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである、請求項１から２８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４ａが水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである、請求項１から２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである、請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１４ｂが水素である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から３３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンのうちの１個の−ＣＨ２−が酸素原子によって置き換わっていても良い、請求項１から２９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５ａが水素であり、ならびにＲ１５ｂが水素である、請求項１から３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１５ａおよびＲ１５ｂが一体となってカルボニルである、請求項１から３５のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から３７のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１９が水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１から３８のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ＹがＮＲ９であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレンであり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｘ４が−Ｏ−またはＮＲ１９であり；
ｎが１であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５がフェニルであり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａが水素であり；
Ｒ４ｂが水素であり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｒ１５ａが水素であり；
Ｒ１５ｂが水素であり；ならびに
Ｒ１９がＣ１−Ｃ６−アルキルである
式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１がＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが１または２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５がフェニルであり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｒ１５ａが水素であり；ならびに
Ｒ１５ｂが水素である
式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン；
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
である、請求項１に記載の化合物または該化合物の生理的に耐容される塩。
【請求項４３】
治療法で使用するための請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
担体および請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４５】
有効量の請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与する操作を含む、処置を必要とする哺乳動物でのグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法。
【請求項４６】
グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬の製造における、請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４７】
治療上有効量の請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物を患者に投与することを行う、処置を必要とする哺乳動物患者での神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療方法。
【請求項４８】
神経障害もしくは精神障害または疼痛を治療するための医薬の製造における、請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４９】
神経障害もしくは精神障害または疼痛の治療方法で使用するための請求項１から４２のうちのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
障害がグリシン作動性またはグルタミン酸作動性神経伝達機能障害に関連するものである、請求項４３から４９のうちのいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項５１】
神経障害が、認知症、認識機能障害、または注意力欠如障害などの認知障害である、請求項４３から５０のうちのいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【請求項５２】
注意力欠如障害が、活動過剰を伴う注意力欠如障害である、請求項５１に記載の方法、使用または化合物。
【請求項５３】
精神障害が、不安障害、抑鬱などの気分障害、双極性障害、統合失調症、または精神病である、請求項４３から５０のうちのいずれか１項に記載の方法、使用または化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フェナルキルアミン誘導体、このようなフェナルキルアミン誘導体を含む医薬組成物、および治療目的のためのこのようなフェナルキルアミン誘導体の使用に関する。フェナルキルアミン誘導体は、ＧｌｙＴ１阻害剤である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸作動性経路の機能障害は、ヒト中枢神経系（ＣＮＳ）における多数の疾患状態、例えば、限定されるものではないが、統合失調症、認知障害、認知症、パーキンソン病、アルツハイマー病および双極性障害への関わりが示されている。動物モデルにおける数多くの研究により、統合失調症のＮＭＤＡ機能低下仮説が裏付けられている。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体機能は、コアゴニストであるグリシンの利用能を変えることにより調節することができる。グリシンのシナプス濃度増加がグルタミン酸の非存在下ではＮＭＤＡ受容体の活性化を生じさせないことから、この手法はＮＭＤＡ受容体の活性依存性活性化の維持という非常に重要な利点を有する。シナプスグルタミン酸レベルは高アフィニティ輸送機序により厳重に維持されることから、グリシン部位の活性化増加によってのみ、活性化シナプスのＮＭＤＡ成分が高められる。
【０００４】
２種の特異的グリシントランスポーターＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が同定されており、タウリン、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、プロリン、モノアミンおよびオーファントランスポーターを含むＮａ／Ｃｌ依存性の神経伝達物質トランスポーターファミリーに属することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２は、異なる種から単離されており、アミノ酸レベルにおいて５０％のみの同一性を有することが示されている。ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２はまた、哺乳動物中枢神経系において異なる発現パターンを有し、ＧｌｙＴ２は脊髄、脳幹および小脳内で発現され、ＧｌｙＴ１はこれらの領域内だけでなく前脳領域、例えば、皮質、海馬、隔膜および視床内にも存在する。細胞レベルにおいて、ＧｌｙＴ２はラット脊髄におけるグリシン作動性神経終末により発現されることが報告されている一方、ＧｌｙＴ１はグリア細胞により優先的に発現されると考えられている。これらの発現の研究により、ＧｌｙＴ２は主としてグリシン作動性シナプスにおけるグリシン取り込みを担う一方、ＧｌｙＴ１はＮＭＤＡ受容体発現シナプスの近傍でのグリシン濃度のモニタリングに関与することが示唆されている。最近のラットにおける機能試験により、強力な阻害剤（Ｎ−［３−（４′−フルオロフェニル）−３−（４′−フェニルフェノキシ）プロピル］）−サルコシン（ＮＦＰＳ）によるＧｌｙＴ１の遮断により、ラットにおけるＮＭＤＡ受容体活性およびＮＭＤＡ受容体依存性長期増強が強化されることが示されている。
【０００５】
それぞれが脳および末梢組織内で固有の分布を示すＧｌｙＴ−１ａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと命名されたＧｌｙＴ１の３種の変種の存在が、分子クローニングによりさらに明らかになっている。これらの変種は、ディファレンシャルスプライシングおよびエキソン利用により生じ、これらのＮ末端領域が異なる。
【０００６】
統合失調症患者の症候改善におけるＧｌｙＴ１阻害剤サルコシンの有益な効果を示す臨床報告と併せて前脳領域内でのＧｌｙＴ１の生理的効果から、選択的ＧｌｙＴ１阻害剤が新たなクラスの抗精神病薬を代表するものであることが示唆される。
【０００７】
グリシントランスポーター阻害剤は当分野において既に公知であり、例えば下記のものがある：
【０００８】
【化１】
2013536188.tif 000003
2013536188.tif 000004
2013536188.tif 000005
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2013536188.tif 000008
2013536188.tif 000009
2013536188.tif 000010
（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３；Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４；Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５；Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６も参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／２６３６４号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／１６９１９７号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２８４２５７号明細書
【特許文献４】国際公開第２００３／０５３９４２号
【特許文献５】国際公開第２００４／０９６７６１号
【特許文献６】国際公開第２００３／０３１４３５号
【特許文献７】独国特許出願公開第１０３１５５７０号明細書
【特許文献８】国際公開第２００３／０５５４７８号
【特許文献９】国際公開第２００４／１１３２８０号
【特許文献１０】国際公開第２００４／１１２７８７号
【特許文献１１】国際公開第２００４／１１３３０１号
【特許文献１２】国際公開第２００５／０４９０２３号
【特許文献１３】国際公開第２００３／０８９４１１号
【特許文献１４】国際公開第２００４／０１３１００号
【特許文献１５】国際公開第２００４／０１３１０１号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０３７７８３号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０３７７９２号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０３７７８１号
【特許文献１９】国際公開第２００５／０３７７８２号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０３７７８５号
【特許文献２１】国際公開第２００４／０７２０３４号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０１４５６３号
【特許文献２３】国際公開第２００５／０２３２６０号
【特許文献２４】国際公開第２００５／０２３２６１号
【特許文献２５】国際公開第２００５／０４０１６６号
【特許文献２６】国際公開第２００５／０５８８８２号
【特許文献２７】国際公開第２００５／０５８８８５号
【特許文献２８】国際公開第２００５／０５８３１７号
【特許文献２９】国際公開第２００５／０４６６０１号
【特許文献３０】国際公開第２００３／０８７０８６号
【特許文献３１】国際公開第２００３／０７６４２０号
【特許文献３２】国際公開第２００４／０２２５２８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｋ．，Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，１，４３−５３．
【非特許文献２】Ｈａｒｓｉｎｇ  Ｌ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，１３，１０１７−１０４４．
【非特許文献３】Ｊａｖｉｔｔ  Ｄ．Ｃ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４）９，９８４−９９７．
【非特許文献４】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ，  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，７７１−７８５．
【非特許文献５】Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，１８８３−１８９６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の一つの目的は、さらなるグリシントランスポーター阻害剤を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体またはそれの生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１３】
【化２】
2013536188.tif 000011
式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、トリアルキルシリルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アルキルオキシカルボニルアミノアルキル、アルキルアミノカルボニルアミノアルキル、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキル、アルキルスルホニルアミノアルキル、（置換されていても良いアリールアルキル）アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキル、置換されていても良いヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化アルキル）アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノアルコキシ、アリールカルボニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、アリールアルコキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノアルコキシ、アリールスルホニルアミノアルコキシ、（アリールアルキル）スルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキルチオ、ハロゲン化アルキルチオ、アルキルアミノ、（ハロゲン化アルキル）アミノ、ジアルキルアミノ、ジ（ハロゲン化アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化アルキル）スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いヘテロシクリルであり；
Ｗは、−ＮＲ８−または結合であり；
Ａ１は、置換されていても良いアルキレンまたは結合であり；
Ｑは、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙは、−ＮＲ９−または結合であり；
Ａ２は、置換されていても良いアルキレン、アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−アルキレン、アルキレン−Ｏ−アルキレン、アルキレン−ＮＲ１０−アルキレン、置換されていても良いアルケニレン、置換されていても良いアルキニレン、置換されていても良いアリーレン、置換されていても良いヘテロアリーレンまたは結合であり；
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または＞ＣＨ２であり；
Ｘ４は、−Ｏ−、−ＮＲ１９−、−Ｓ−または＞ＣＨ２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｍは０、１または２であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり、あるいは２個の基Ｒ６が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、アルケニル、アルキニル、置換されていても良いアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン化アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシ、アリールアルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、ニトロもしくは置換されていても良いヘテロシクリルであり、あるいは２個の基Ｒ２がこれらが結合している環原子と一体となって５員または６員の環を形成しており；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｘ２は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合であり；
Ｘ３は、−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合であり；
Ｒ５は、置換されていても良いアリール、置換されていても良いシクロアルキルまたは置換されていても良いヘテロシクリルであり；
Ｙ１は、＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂまたは結合であり；
Ｙ２は、＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、アリールアルキル、シクロアルキル、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ４ａ、Ｒ３が一体となって、置換されていても良いアルキレンであり；あるいは
Ｒ４ａ、Ｒ１４ａが一体となって、置換されていても良いアルキレンであり；あるいは
Ｒ４ｂは、水素、アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、アルキルカルボニル、（ハロゲン化アルキル）カルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１６により置き換えられていても良く；
Ｒ７は、水素またはアルキルであり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、置換されていても良いアリールアルキルもしくはヘテロシクリルであり；あるいは
Ｒ９、Ｒ１が一体となってアルキレンであり；あるいは
Ｒ９は、Ａ２中の炭素原子に結合しているアルキレンであり、Ａ２はアルキレンであり；
Ｒ１０は、水素、アルキルまたはアルキルスルホニルであり；
Ｒ１１は、水素もしくはアルキルであり、あるいは
Ｒ９、Ｒ１１が一体となってアルキレンであり、
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１２ｂは、水素もしくはアルキルであり、あるいは
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂが一体となってカルボニルもしくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１７−により置き換えられていても良く；
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールもしくはヒドロキシであり；
Ｒ１３ｂは、水素もしくはアルキルであり、あるいは
Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂが一体となってカルボニルもしくは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個の−ＣＨ２−は、酸素原子または−ＮＲ１８−により置き換えられていても良く；
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１４ｂは、水素またはアルキルであり、あるいは
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−は酸素原子もしくは−ＮＲ２０−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換されていても良いアリールまたはヒドロキシであり；
Ｒ１５ｂは、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、あるいは
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いアルキレンであり、アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−は酸素原子もしくは−ＮＲ２０−によって置き換わっていても良く；
Ｒ１６は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１７は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１８は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ１９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり；
Ｒ２０は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【００１４】
従って、本明細書において、フェナルキルアミン誘導体という用語は、特にフェネチルアミン類（Ｙ１は結合である。）およびフェンプロピルアミン類（Ｙ１は＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂである。）を指すのに用いられる。
【００１５】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、すなわち式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体およびこの生理的に耐容される塩は、グリシントランスポータ
ー阻害剤であり、従って医薬として有用である。
【００１６】
従って、本発明はさらに、治療において使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１７】
本発明はさらに、担体および式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
特に、前記化合物、すなわちフェナルキルアミン誘導体およびこの生理的に耐容される塩は、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤である。
【００１９】
従って、本発明はさらに、グリシントランスポーターの阻害において使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害する方法に関する。
【００２１】
グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。
【００２２】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害の治療において使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２３】
本発明はさらに、疼痛の治療において使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２４】
本発明はまた、神経障害または精神障害を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用、および対応する前記障害を治療する方法に関する。本発明はまた、疼痛を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用、および対応する疼痛を治療する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
所定の構成の式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体が異なる空間配置で存在し得る場合、例えばこれらの誘導体が１以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、または異なる互変異性体として存在し得る場合、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異性体混合物を使用することも可能であるが、好ましくは式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および／またはこれらの塩のそれぞれの本質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することも可能である。
【００２６】
１実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体のエナンチオマーは、下記の式を有する。
【００２７】
【化３】
2013536188.tif 000012
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【００２８】
別の実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体のエナンチオマーは、下記の式を有する。
【００２９】
【化４】
2013536188.tif 000013
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【００３０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体の生理的に耐容される塩は、特に生理的に耐容される酸との酸付加塩である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、脂環式スルホン酸、例えば、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸、芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸、２から１０個の炭素原子を有するジおよびトリカルボン酸ならびにヒドロキシカルボン酸、例えば、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸ならびに安息香酸である。他の利用可能な酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ［Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｒｅｓｅａｒｃｈ］，Ｖｏｌｕｍｅ  １０，ｐａｇｅｓ  ２２４  ｆｆ．，Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６６に記載されている。フェナルキルアミン誘導体の生理的に耐容される塩には、生理的に耐容されるアニオンの１個または複数の窒素原子が例えばアルキル残基（例：メチルまたはエチル）で四級化されているフェナルキルアミン誘導体との塩も含まれる。
【００３１】
本発明はさらに、原子の少なくとも１個がこの安定な非放射性同位体により置き換えられ（例えば、水素が重水素により、１２Ｃが１３Ｃにより、１４Ｎが１５Ｎにより、１６Ｏが１８Ｏにより置き換えられ）、好ましくは、水素原子の少なくとも１個が重水素原子により置き換えられた上記定義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
むろん、このような化合物は、この天然に生じ、従って化合物（Ｉ）中にいずれにしても存在するそれぞれの同位体よりも多くのそれぞれの同位体を含有する。
【００３３】
安定な同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個以上多い追加の中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価により化合物のイン・ビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を調査するための医薬研究において使用されている（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。このような代謝研究は、安全で有効な治療薬の設計において重要である。それというのも、患者に投与されるイン・ビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物は、毒性または発癌性を示すことが証明されているからである（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００３４】
重原子の取り込み、特に水素を重水素に置換することにより、薬物の薬物動態を変え得る同位体効果が生じ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合、重要でない。
【００３５】
薬物の安定な同位体標識は、この物理化学的特性、例えば、ｐＫａおよび脂質溶解度を変え得る。これらの変化は、体内の通路に沿って異なる段階において薬物の運命に影響を与え得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を及ぼす場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【００３６】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合、薬物代謝により大きい同位体効果が生じ得る。安定な同位体標識分子の物理学的特性の一部は、未標識の分子の特性と異なる一方、化学および生物学的特性は同一であり、一つの重要な例外があり：重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合は、軽同位体とこの原子との同一結合よりも強い。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、反応は、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子についてより緩慢に進行する。Ｃ−Ｄ結合の破壊を伴う反応は、Ｃ−Ｈ結合の破壊を伴う同様の反応よりも最大７００パーセント緩慢であり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝をもたらす段階のいずれにも関与しない場合、薬物挙動を変えるいかなる効果も存在し得ない。重水素が薬物代謝に関与する部位において配置されている場合、同位体効果は、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ観察される。通常、混合機能オキシダーゼにより触媒される酸化による脂肪族Ｃ−Ｈ結合の開裂がいつ生じても、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝部位における重水素の取り込みがこの速度を、重水素により置換されていない炭素原子における攻撃により産生される別の代謝物が主要な経路である代謝スイッチングと呼ばれる過程になる時点に遅延させることを理解することも重要である。
【００３７】
重水素トレーサー、例えば、数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合においては繰り返して、全ての年齢の健常なヒト、例えば、新生児および妊婦においても使用され、事故は報告されていない（例えば、Ｐｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば、本発明の化合物の代謝の間に放出される任意の重水素は、健康上のリスクを引き起こさないことは明白である。
【００３８】
哺乳動物における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常、約１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の最大約１５％を重水素により置き換えることは、哺乳動物、例えば、齧歯類およびイヌ科において行われ、数日から数週間の期間、維持されており、非常に軽微な有害作用が観察されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常、２０％超のより高い重水素濃度が、動物において毒性を示し得る。しかしながら、１５％から２３％ほどの高いヒト体液中水素の重水素による急性置き換えは、毒性を惹起しないことが見出された（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００３９】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在度を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例は、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％まで含む。
【００４０】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素による交換のための異なる容量を有する。ある水素原子は、生理学的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子により置き換えられる場合、これらの原子は患者への投与後にプロトンを容易に交換することが予期される。ある水素原子は、重水素酸、例えば、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用により重水素原子と交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に種々の組合せで取り込まれ得る。ある水素原子は、重水素原子と容易に交換可能ではない。しかしながら、残留位置における重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発材料または中間体の使用により取り込まれ得る。
【００４１】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載の公知の方法を使用することにより調製することができる。このような方法は、本明細書に明示の化合物を合成するために対応する重水素化および任意に他の同位体含有試薬ならびに／もしくは中間体を利用し、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野において公知の標準的合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許番号７５３８１８９；同７５３４８１４；同７５３１６８５；同７５２８１３１；同７５２１４２１；同７５１４０６８；同７５１１０１３；および米国特許出願公開番号２００９０１３７４５７；同２００９０１３１４８５；同２００９０１３１３６３；同２００９０１１８２３８；同２００９０１１１８４０；同２００９０１０５３３８；同２００９０１０５３０７；同２００９０１０５１４７；同２００９００９３４２２；同２００９００８８４１６；同２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４２】
可変要素の上記定義において挙げた有機部分は、ハロゲンという用語のように、個々のグループのメンバーの個別の列挙についての総称である。Ｃｎ−Ｃｍという接頭語は、各場合において、この基における可能な炭素原子数を示す。
【００４３】
別段の断りがない限り、「置換されている」という用語は、ある基が、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルケニル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｃ６−Ｃ１２−アリール）、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、さらなる置換基であるオキソ（＝Ｏ）、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ６−Ｃ１２−アリール、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２または３個、特に１個の置換基により置換されていることを意味し、アリールおよびヘテロシクリルはさらに、置換されていなくてよく、またはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されていても良い。
【００４４】
ハロゲンという用語は、各場合において、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素を示す。
【００４５】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。アルキル基の例は、メチル、Ｃ２−Ｃ４−アルキル、例えば、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｃ１−Ｃ２−アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１−Ｃ３−アルキルはさらにｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００４６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である。例は、メチル、本明細書に挙げられているＣ２−Ｃ４−アルキル、さらにペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【００４７】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、水素原子の少なくとも１個、例えば、１、２、３、４個または全てが、１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている、１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ハロゲノメチル、ジハロゲノメチル、トリハロゲノメチル、（Ｒ）−１−ハロゲノエチル、（Ｓ）−１−ハロゲノエチル、２−ハロゲノエチル、１，１−ジハロゲノエチル、２，２−ジハロゲノエチル、２，２，２−トリハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピル、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピル、２−ハロゲノプロピル、３−ハロゲノプロピル、１，１−ジハロゲノプロピル、２，２−ジハロゲノプロピル、３，３−ジハロゲノプロピル、３，３，３−トリハロゲノプロピル、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチル、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチル、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチル、（Ｒ）−１−ハロゲノブチル、（Ｓ）−１−ハロゲノブチル、２−ハロゲノブチル、３−ハロゲノブチル、４−ハロゲノブチル、１，１−ジハロゲノブチル、２，２−ジハロゲノブチル、３，３−ジハロゲノブチル、４，４−ジハロゲノブチル、４，４，４−トリハロゲノブチルなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、トリフルオロメチルを含む。
【００４８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ６−Ｃ１２−アリールにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルにおけるものである。
【００４９】
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１または２個のヒドロキシル基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシプロピル、（Ｓ）−１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−ヒドロキシブチル、（Ｓ）−１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチルにおけるものである。
【００５０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１または２個の水素原子が１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メトキシメチル、（Ｒ）−１−メトキシエチル、（Ｓ）−１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、（Ｒ）−１−メトキシプロピル、（Ｓ）−１−メトキシプロピル、２−メトキシプロピル、３−メトキシプロピル、（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−メトキシブチル、（Ｓ）−１−メトキシブチル、２−メトキシブチル、３−メトキシブチル、４−メトキシブチル、エトキシメチル、（Ｒ）−１−エトキシエチル、（Ｓ）−１−エトキシエチル、２−エトキシエチル、（Ｒ）−１−エトキシプロピル、（Ｓ）−１−エトキシプロピル、２−エトキシプロピル、３−エトキシプロピル、（Ｒ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−エトキシ−１−メチルエチル、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル、（Ｒ）−１−エトキシブチル、（Ｓ）−１−エトキシブチル、２−エトキシブチル、３−エトキシブチル、４−エトキシブチルにおけるものである。
【００５１】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、アミノメチル、２−アミノエチルにおけるものである。
【００５２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノメチル、イソ−プロピルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノメチル、２−ブチルアミノメチル、イソ−ブチルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノメチルにおけるものである。
【００５３】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノメチルにおけるものである。
【００５４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルカルボニルアミノメチル、２−ブチルカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００５５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルアミノカルボニルアミノメチル、エチルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−プロピルアミノカルボニルアミノメチル、ｎ−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、２−ブチルアミノカルボニルアミノメチル、イソ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルアミノメチルにおけるものである。
【００５６】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ基により、特にジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ジメチルアミノカルボニルアミノメチル、ジメチルアミノカルボニルアミノエチル、ジメチルアミノカルボニルアミノｎ−プロピルにおけるものである。
【００５７】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ基により、特にＣ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、メチルスルホニルアミノメチル、エチルスルホニルアミノメチル、ｎ−プロピルスルホニルアミノメチル、イソ−プロピルスルホニルアミノメチル、ｎ−ブチルスルホニルアミノメチル、２−ブチルスルホニルアミノメチル、イソ−ブチルスルホニルアミノメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノメチルにおけるものである。
【００５８】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４アルキルは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ基により、特に（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）アミノ基により置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、ベンジルアミノメチルにおけるものである。
【００５９】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、１個の水素原子がＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルにより置き換えられている１から４個の炭素原子、好ましくは１から３個の炭素原子、より好ましくは１または２個の炭素原子、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基、例えば、Ｎ−ピロリジニルメチル、Ｎ−ピペリジニルメチル、Ｎ−モルホリニルメチルにおけるものである。
【００６０】
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルは、３から１２個の炭素原子を有する脂環式基である。特に、３から６個の炭素原子が環状構造、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを形成している。環状構造は、置換されていなくてもよく、１、２、３または４個のＣ１−Ｃ４アルキル基、好ましくは１個以上のメチル基を担持していてもよい。
【００６１】
カルボニルは、＞Ｃ＝Ｏである。
【００６２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、２−メチルプロピオニル、ピバロイルを含む。
【００６３】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルである。例は、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニルを含む。さらなる例は、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニル、１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニルである。
【００６４】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はベンゾイルを含む。
【００６５】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを含む。
【００６６】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルである。
【００６７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例は、フェノキシカルボニルを含む。
【００６８】
シアノは、−Ｃ≡Ｎである。
【００６９】
アミノカルボニルは、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【００７０】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はメチルアミノカルボニルを含む。
【００７１】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なる水素原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルである。
【００７２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−の基である。例はフェニルアミノカルボニルを含む。
【００７３】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブタ−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルである。
【００７４】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する一価不飽和炭化水素基、例えば、エチニル、２−プロピン−１−イル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−２−イルなどである。Ｃ３−Ｃ５−アルキニルは、特に、２−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−１−イルである。
【００７５】
Ｃ１−Ｃ４−アルキレンは、１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である。例は、メチレンおよびエチレンを含む。さらなる例はプロピレンである。
【００７６】
Ｃ２−Ｃ４−アルケニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニレン基である。
【００７７】
Ｃ２−Ｃ４−アルキニレンは、２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキニレン基である。例は、プロピニレンを含む。
【００７８】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールは、６から１２員、特に６から１０員の芳香族環式基である。例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００７９】
Ｃ３−Ｃ１２−アリーレンは、ジアリール基である。例は、フェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンを含む。
【００８０】
ヒドロキシは−ＯＨである。
【００８１】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、Ｒが１から６個、特に１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ（２−メチルプロポキシ）、ｔｅｒｔ−ブトキシペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシを含む。
【００８２】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている１から６個、好ましくは１から４個、特に１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシ基、例えば、ハロゲノメトキシ、ジハロゲノメトキシ、トリハロゲノメトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノエトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノエトキシ、２−ハロゲノエトキシ、１，１−ジハロゲノエトキシ、２，２−ジハロゲノエトキシ、２，２，２−トリハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロポキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロポキシ、２−ハロゲノプロポキシ、３−ハロゲノプロポキシ、１，１−ジハロゲノプロポキシ、２，２−ジハロゲノプロポキシ、３，３−ジハロゲノプロポキシ、３，３，３−トリハロゲノプロポキシ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエトキシ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エトキシ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエトキシ、（Ｒ）−１−ハロゲノブトキシ、（Ｓ）−１−ハロゲノブトキシ、２−ハロゲノブトキシ、３−ハロゲノブトキシ、４−ハロゲノブトキシ、１，１−ジハロゲノブトキシ、２，２−ジハロゲノブトキシ、３，３−ジハロゲノブトキシ、４，４−ジハロゲノブトキシ、４，４，４−トリハロゲノブトキシなどにおけるものである。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシを含む。
【００８３】
Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシは、１または２個の水素原子がヒドロキシにより置き換えられている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシプロポキシ、１−メチル−２−ヒドロキシエトキシなどを含む。
【００８４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１または２個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する１または２個のアルコキシ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個の炭素原子、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシプロポキシ、１−メチル−１−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、１−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、２−エトキシプロポキシ、１−メチル−１−エトキシエトキシなどを含む。
【００８５】
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−アミノエトキシを含む。
【００８６】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルアミノメトキシ、エチルアミノメトキシ、ｎ−プロピルアミノメトキシ、イソ−プロピルアミノメトキシ、ｎ−ブチルアミノメトキシ、２−ブチルアミノメトキシ、イソ−ブチルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノメトキシ、２−（メチルアミノ）エトキシ、２−（エチルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エトキシを含む。
【００８７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するジ−アルキルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、２−（ジエチルアミノ）エトキシ、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシを含む。
【００８８】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルキルカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メチルカルボニルアミノメトキシ、エチルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロピルカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−ブチルカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノメトキシ、２−（メチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロピルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００８９】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンゾイルアミノ）エトキシを含む。
【００９０】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルコキシ基が１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有する本明細書に定義のアルコキシカルボニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、メトキシカルボニルアミノメトキシ、エトキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−プロポキシカルボニルアミノメトキシ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、イソ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメトキシ、２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−プロポキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（２−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（イソ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エトキシを含む。
【００９１】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ビニルオキシ、アリルオキシ（２−プロペン−１−イルオキシ）、１−プロペン−１−イルオキシ、２−プロペン−２−イルオキシ、メタリルオキシ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルオキシは、特に、アリルオキシ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルオキシ、２−ブテン−１−イルオキシ、３−ブテン−１−イルオキシ、メタリルオキシ、２−ペンテン−１−イルオキシ、３−ペンテン−１−イルオキシ、４−ペンテン−１−イルオキシ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルオキシまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルオキシである。
【００９２】
Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、ベンジルオキシを含む。
【００９３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（メチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（エチルスルホニルアミノ）エトキシ、２−［（２−メチルプロピル）スルホニルアミノ］エトキシを含む。
【００９４】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子がアルキル基がハロゲン化されている本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（トリフルオロメチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（フェニルスルホニルアミノ）エトキシ、２−（ナフチルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９６】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ基により、好ましくは（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル）スルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ベンジルスルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９７】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（ピリジン−３−イル−スルホニルアミノ）エトキシを含む。
【００９８】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシは、１個の水素原子が本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基により置き換えられている本明細書に定義の１から４個、好ましくは１または２個の炭素原子を有するアルコキシ基である。例は、２−（Ｎ−ピロリジニル）エトキシ、２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシおよび２−（Ｎ−イミダゾリル）エトキシを含む。
【００９９】
Ｃ１−Ｃ２−アルキレンジオキソは、Ｒが本明細書に定義の１または２個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキレン基である式−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の基である。例は、メチレンジオキソを含む。
【０１００】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個、特に６個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、フェノキシを含む。
【０１０１】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシは、Ｒが本明細書に定義の３から１２個、特に３から７個の炭素原子を有するＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル基である式Ｒ−Ｏ−の基である。例は、ピリジン−２−イルオキシを含む。
【０１０２】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、１−メチルブチルチオ、２−メチルブチルチオ、３−メチルブチルチオ、２，２−ジメチルプロピルチオ、１−エチルプロピルチオ、ヘキシルチオ、１，１−ジメチルプロピルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ、１−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、４−メチルペンチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、１−エチルブチルチオ、２−エチルブチルチオ、１，１，２−トリメチルプロピルチオ、１，２，２−トリメチルプロピルチオ、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０３】
ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するハロゲン化アルキル基である式Ｒ−Ｓ−の基である。例は、ハロゲノメチルチオ、ジハロゲノメチルチオ、トリハロゲノメチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノエチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノエチルチオ、２−ハロゲノエチルチオ、１，１−ジハロゲノエチルチオ、２，２−ジハロゲノエチルチオ、２，２，２−トリハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノプロピルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノプロピルチオ、２−ハロゲノプロピルチオ、３−ハロゲノプロピルチオ、１，１−ジハロゲノプロピルチオ、２，２−ジハロゲノプロピルチオ、３，３−ジハロゲノプロピルチオ、３，３，３−トリハロゲノプロピルチオ、（Ｒ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２−ハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−１，２−ジハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｒ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、（Ｓ）−２，２，２−トリハロゲノ−１−メチルエチルチオ、２−ハロゲノ−１−（ハロゲノメチル）エチルチオ、１−（ジハロゲノメチル）−２，２−ジハロゲノエチルチオ、（Ｒ）−１−ハロゲノブチルチオ、（Ｓ）−１−ハロゲノブチルチオ、２−ハロゲノブチルチオ、３−ハロゲノブチルチオ、４−ハロゲノブチルチオ、１，１−ジハロゲノブチルチオ、２，２−ジハロゲノブチルチオ、３，３−ジハロゲノブチルチオ、４，４−ジハロゲノブチルチオ、４，４，４−トリハロゲノブチルチオなどを含む。特定の例は、定義されるフッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基、例えばトリフルオロメチルチオを含む。
【０１０４】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）−の基である。例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、１−メチルブチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、３−メチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル、１−メチルペンチルスルフィニル、２−メチルペンチルスルフィニル、３−メチルペンチルスルフィニル、４−メチルペンチルスルフィニル、１，１−ジメチルブチルスルフィニル、１，２−ジメチルブチルスルフィニル、１，３−ジメチルブチルスルフィニル、２，２−ジメチルブチルスルフィニル、２，３−ジメチルブチルスルフィニル、３，３−ジメチルブチルスルフィニル、１−エチルブチルスルフィニル、２−エチルブチルスルフィニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルフィニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、１−メチルブチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、３−メチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、１，１−ジメチルプロピルスルホニル、１，２−ジメチルプロピルスルホニル、１−メチルペンチルスルホニル、２−メチルペンチルスルホニル、３−メチルペンチルスルホニル、４−メチルペンチルスルホニル、１，１−ジメチルブチルスルホニル、１，２−ジメチルブチルスルホニル、１，３−ジメチルブチルスルホニル、２，２−ジメチルブチルスルホニル、２，３−ジメチルブチルスルホニル、３，３−ジメチルブチルスルホニル、１−エチルブチルスルホニル、２−エチルブチルスルホニル、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル、１，２，２−トリメチルプロピルスルホニル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを含む。
【０１０６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。
【０１０７】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、フェニルスルホニルを含む。
【０１０８】
（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）スルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、特にＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ベンジルスルホニルを含む。
【０１０９】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルは、Ｒが本明細書に定義のＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１０】
アミノスルホニルは、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０１１１】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、ｎ−プロピルアミノスルホニル、イソ−プロピルアミノスルホニル、ｎ−ブチルアミノスルホニル、２−ブチルアミノスルホニル、イソ−ブチルアミノスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルを含む。
【０１１２】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノスルホニルは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、好ましくは１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。例は、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノスルホニルを含む。
【０１１３】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノスルホニルは、Ｒが６から１２個、好ましくは６個の炭素原子を有する本明細書に定義のアリール基である式Ｒ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−の基である。
【０１１４】
アミノはＮＨ２である。
【０１１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノを含む。
【０１１６】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１１７】
ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノは、ＲおよびＲ′が互いに独立に本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式ＲＲ′Ｎ−の基である。例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノを含む。
【０１１８】
ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノである。
【０１１９】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、アセトアミド（メチルカルボニルアミノ）、プロピオンアミド、ｎ−ブチルアミド、２−メチルプロピオンアミド（イソプロピルカルボニルアミノ）、２，２−ジメチルプロピオンアミドなどを含む。
【０１２０】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノである。
【０１２１】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の基である。例は、フェニルカルボニルアミノを含む。
【０１２２】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノは、Ｒが２から６個、特に２から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルケニル基である式Ｒ−ＮＨ−の基である。例は、ビニルアミノ、アリルアミノ（２−プロペン−１−イルアミノ）、１−プロペン−１−イルアミノ、２−プロペン−２−イルアミノ、メタリルアミノ（２−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ）などを含む。Ｃ３−Ｃ５−アルケニルアミノは特に、アリルアミノ、１−メチルプロパ−２−エン−１−イルアミノ、２−ブテン−１−イルアミノ、３−ブテン−１−イルアミノ、メタリルアミノ、２−ペンテン−１−イルアミノ、３−ペンテン−１−イルアミノ、４−ペンテン−１−イルアミノ、１−メチルブタ−２−エン−１−イルアミノまたは２−エチルプロパ−２−エン−１−イルアミノを含む。
【０１２３】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の１から６個、特に１から４個の炭素原子を有するアルキル基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソ−プロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、２−ブチルスルホニルアミノ、イソ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノを含む。
【０１２４】
（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル）スルホニルアミノは、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４個または全てが１、２、３、４個または対応する数の同一または異なるハロゲン原子により置き換えられている本明細書に定義のＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノである。
【０１２５】
Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノは、Ｒが本明細書に定義の６から１２個の炭素原子を有するアリール基である式Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−の基である。例は、フェニルスルホニルアミノを含む。
【０１２６】
ニトロは−ＮＯ２である。
【０１２７】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、３から１２員の複素環基、例えば、一般に３、４、５、６または７個の環形成原子（環員）を有する飽和複素環基、一般に５、６または７個の環形成原子を有する不飽和非芳香族複素環基、および一般に５、６または７個の環形成原子を有するヘテロ芳香族基（ヘタリール）である。複素環基は、炭素原子（Ｃ−結合）または窒素原子（Ｎ−結合）を介して結合していてよい。好ましい複素環基は、環員原子としての１個の窒素原子、ならびに互いに独立にＯ、ＳおよびＮから選択される環員としての１、２または３個のさらなるヘテロ原子を任意に含む。同様に好ましい複素環基は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される環員としての１個のヘテロ原子、ならびに環員としての１、２または３個のさらなる窒素原子を任意に含む。
【０１２８】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルの例は、
Ｃ−またはＮ−結合の３−４員の飽和環、例えば、
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル；
Ｃ−結合の５員の飽和環、例えば、
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル；
Ｃ−結合の６員の飽和環、例えば、
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員の飽和環、例えば、
テトラヒドロピロール−１−イル（ピロリジン−１−イル）、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員の飽和環、例えば、
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル（ピペラジン−１−イル）、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル（モルホリン−１−イル）、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル；
Ｃ−結合の５員の部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロ−チエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−チアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル；
Ｃ−結合の６員の部分不飽和環、例えば、
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラ−ヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル−、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロ−ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロ−ピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラ−ヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル；
Ｎ−結合の５員の部分不飽和環、例えば、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル；
Ｎ−結合の６員の部分不飽和環、例えば、
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロ−ピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル；
Ｃ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル；
Ｃ−結合の６員のヘテロ芳香環、例えば、
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル（４−ピリジル）、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル；
Ｎ−結合の５員のヘテロ芳香環、例えば、
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イルを含む。
【０１２９】
ヘテロシクリルはまた、上記の５もしくは６員の複素環の１個およびさらなる縮環している飽和もしくは不飽和もしくは芳香族炭素環、例えば、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環、またはさらなる縮環している５もしくは６員の複素環（この複素環は飽和もしくは不飽和または芳香族である。）を含む二環式複素環を含む。これらのヘテロシクリルは、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびベンゾイミダゾリルを含む。縮環しているシクロアルケニル環を含む５または６員のヘテロ芳香族化合物の例は、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロチノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルを含む。
【０１３０】
Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、ジヘテロアリール基である。例は、ピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンを含む。
【０１３１】
化合物のグリシントランスポーター１阻害能に関して、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１は、好ましくは、単独または組み合わせて用いられる場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）または本明細書に開示の任意の他の式のフェナルキルアミン誘導体の特定の実施形態を表す以下の意味を有する。
【０１３２】
前記式（Ｉ）または（ＩＩ）において、１個もしくは複数の置換基Ｒ２および／またはＲ６があっても良い。詳細には、式（Ｉ）または（ＩＩ）において３個以下の置換基Ｒ２があっても良く、７個以下の置換基Ｒ６（Ｘ１が＞ＣＨ２の場合のＸ１の置換基としてのＲ６を含み、Ｘ４が＞ＣＨ２の場合のＸ４の置換基としてのＲ６を含む）および式（ＩＩ）において６個以下の置換基Ｒ６があっても良い。好ましくは、１個もしくは２個の置換基Ｒ２および／または１個もしくは２個の置換基Ｒ６がある。従って、式（Ｉ）および（ＩＩ）は下記のように描くことができる。
【０１３３】
【化５】
2013536188.tif 000014
式中、ａは１、２または３であり、ｂは１、２、３、４、５、６または７（式（Ｉ）で）または１、２、３、４、５または６（式（Ｉ）で）である。複数の基Ｒ２がある場合、それらは同一もしくは異なる基であることができる。複数の基Ｒ６がある場合、それらは同一もしくは異なる基であることができる。
【０１３４】
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、（置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）アミノカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−メチルフェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノ）、ジ−（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）カルボニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、３−ピロリジニル、１−メチル−ピロール−３−イル、２−ピリジル、１−メチル−１，２−ジアゾール−３−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１、２−ジメチル−１，３−ジアゾール−４−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルまたは１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）である。
【０１３５】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、３−フルオロプロパ−１−イル、３−クロロプロパ−１−イルまたは３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イル）、トリ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−シリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、トリメチルシリルエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、エトキシエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロブチル）、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル（例えば、プロパ−１，２−エン−１−イル）、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル）アミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−ピリジル、２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、５−メチル−２−チエニル、５−クロロ−２−チエニル、２，５−ジメチル−３−チエニル、１，２−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−エチル−１，２−ジアゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−１，２−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル、２−メチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イルまたは３−ピロリジニル）である。
【０１３６】
特には、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、ｎ−プロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イルまたは１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル）である。
【０１３７】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、モルホリノおよびピペリジニルからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルまたはナフチルを含む。同じことが、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールに当てはまる。
【０１３８】
Ｒ１に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、チエニル、ジアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、ピロリル、イソオキサゾリルおよびトリアゾリルが、このようなＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルのさらなる例である。同じことが、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルにおける置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロアリールにも当てはまる。
【０１３９】
１実施形態によれば、Ｗは−ＮＲ８−であり、およびＹは結合である。代替的な実施形態によれば、Ｗは結合であり、およびＹは−ＮＲ９−である。さらなる代替的な実施形態によれば、特にＲ１が窒素結合基、例えば、窒素結合ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニルまたはモルホリニルである場合、Ｗは結合であり、およびＹは結合である。
【０１４０】
１実施形態によれば、Ｑは−Ｓ（Ｏ）２−である。代替的な実施形態によれば、Ｑは−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４１】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ９−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−ＮＲ９−または−ＮＲ８−ＣＯ−である。
【０１４２】
特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−は、−Ｗ−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａ１−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２−である。さらなる特定の実施形態によれば、−Ｗ−Ａ１−Ｑ−は、−Ｗ−Ａ１−ＣＯ−または−ＮＲ８−ＣＯ−である。
【０１４３】
Ａ１は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンまたは結合である。Ａ１に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。好ましくは、Ａ１は結合である。Ａ１がＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、Ｗは好ましくは−ＮＲ８−である。
【０１４４】
Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−ＮＲ１０−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンまたは結合である。さらに、Ａ２は、置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されていても良いＣ２−Ｃ４−アルキニレンであり得る。好ましくは、Ａ２は、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン、１，２−エチレンまたは１，３−プロピレン）である。より好ましくは、Ａ２は、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）である。または、Ａ２が置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリーレン、特にフェン−１，４−イレンおよびフェン−１，３−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−アリーレン、または置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレン、特にピリド−２，５−イレンおよびピリド−２，４−イレンからなる群から選択されるＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンであることが好ましい。Ａ２が結合である場合、Ｘ１は好ましくは＞ＣＨ２である。
【０１４５】
Ａ２に関連して、置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンを含む。
【０１４６】
Ａ２に関連して、置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたは置換されているＣ２−Ｃ４−アルキニレンは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキルおよびシアノからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ２−Ｃ４−アルケニレンまたはＣ２−Ｃ４−アルキニレンを含む。
【０１４７】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリーレンを含む。
【０１４８】
Ａ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンは、特に、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−ジアルキルアミノ、Ｃ６−Ｃ１２−アリールアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリーレンを含む。
【０１４９】
Ｘ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−、−Ｓ−または＞ＣＨ２である。好ましくはＸ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１１−または−Ｓ−である。より好ましくはＸ１は、−Ｏ−である。あるいは、Ｘ１は＞ＣＨ２である。
【０１５０】
特定の実施形態によれば、Ａ２は結合であり、Ｘ１は＞ＣＨ２である。
【０１５１】
特定の実施形態によれば、Ｒ１−Ｗ−Ａ１−Ｑ−Ｙ−Ａ２−Ｘ１−は、Ｒ１−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ａ２−Ｘ１−、Ｒ１−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ａ２−Ｘ１−またはＲ１−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−Ｘ１−である。
【０１５２】
特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−は、少なくとも１個または２個の原子を主鎖中に含む。さらなる特定の実施形態によれば、構造要素−Ｙ−Ａ２−は、最大２、３または４個の原子を主鎖中に、例えば、１から４個、１から３個、または１から２個の原子を主鎖中に、または特には１個または２個の原子を主鎖中に有する。
【０１５３】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−は、−ＮＲ９−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−または−ＮＨ−（ＣＨ２）３−）であり、−Ｙ−Ａ２−は、好ましくは、１から４個、または１から３個、または特には１個もしくは２個の原子を主鎖中に有する。この特定の実施形態において、Ｒ９は、本明細書に定義の通りであり、好ましくは、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）もしくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）である。
【０１５４】
さらなる特定の実施形態によれば、−Ｙ−Ａ２−は−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−（例えば、−ＣＨ２−）であり、−Ｙ−Ａ２は好ましくは１から４個、または１から３個、または特には１個もしくは２個の原子を主鎖に有する。
【０１５５】
さらなる特定の実施形態によれば、本明細書に開示の構造モチーフ−Ｙ−Ａ２−は、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であるＱに結合している。この実施形態の特定の例には、ＲがＲ１−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−Ａ２−またはＲ１−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−Ａ２−である本発明のフェナルキルアミン誘導体などがある。
【０１５６】
Ｘ４は−Ｏ−、−ＮＲ１９−、−Ｓ−または＞ＣＨ２である。特定の実施形態によれば、Ｘ４は−Ｏ−または−ＮＲ１９−である。
【０１５７】
式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体において、ｎは０、１または２である。特定の実施形態によれば、ｎは１である。
【０１５８】
式（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体において、ｍは０、１または２である。特定の実施形態によれば、ｍは１または２である。
【０１５９】
特定の実施形態によれば、式（Ｉ）のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のうちの一つを有する。
【０１６０】
【化６】
2013536188.tif 000015
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１６１】
さらなる特定の実施形態によれば、式（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のうちの一つを有する。
【０１６２】
【化７】
2013536188.tif 000016
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、は本明細書で定義の通りである。
【０１６３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のフェナルキルアミン誘導体において、アルキルアミン部分は基本的に、いずれか利用可能な位置でベンゼン部分に結合していることができる。
【０１６４】
【化８】
2013536188.tif 000017
2013536188.tif 000018
前記式において、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１６５】
特に好ましいものは、下記式のうちの一つを有するフェナルキルアミン誘導体である。
【０１６６】
【化９】
2013536188.tif 000019
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１６７】
飽和環上で、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、１個もしくは複数の基Ｒ６で置換されていても良い。複数の基Ｒ６がある場合、それらは同一もしくは異なる基であることができる。従って、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、下記式によって表すことができる。
【０１６８】
【化１０】
2013536188.tif 000020
式中、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄは独立に、Ｒ６について与えられた意味のうちの一つを有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１６９】
Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシであり、あるいは２個の基Ｒ６がそれらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成している。
【０１７０】
好ましくは、Ｒ６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特に、Ｒ６は水素である。
【０１７１】
アルキルアミン部分に加えて、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、ベンゼン環に結合した１個もしくは複数のさらなる置換基を有することができる。従って、これらの位置で、フェナルキルアミン誘導体の骨格は１個もしくは複数の基Ｒ２で置換されていても良い。複数の基Ｒ２がある場合、これらは同一もしくは異なる基であることができる。従って本発明のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のいずれかによって表すことができる。
【０１７２】
【化１１】
2013536188.tif 000021
2013536188.tif 000022
式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄは独立に、Ｒ２について与えられた意味のいずれかを有し、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１７３】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＣＮ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルアミノ、ニトロまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり、あるいは２個の基Ｒ２がそれらが結合している環原子とともに、５員もしくは６員の環を形成している。
【０１７４】
２個の基Ｒ２により形成されている置換されていても良い５または６員の環は、これらが結合しているベンゼン環の環原子と一体となって、例えば、ベンゼン環である。
【０１７５】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ６−Ｃ１２−アリールは、特に、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ６−Ｃ１２−アリール、例えば、フェニルを含む。
【０１７６】
Ｒ２に関連して、置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは、特に、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基により置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピロリジニルおよびピペリジニルを含む。
【０１７７】
好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシである。特に、Ｒ２は水素またはハロゲンである。
【０１７８】
特定の実施形態によれば、本発明のフェナルキルアミン誘導体は、下記式のいずれかを有する。
【０１７９】
【化１２】
2013536188.tif 000023
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０１８０】
Ｒ３は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特には、Ｒ３は水素である。
【０１８１】
Ｘ２は−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ２は＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂである。
【０１８２】
Ｘ３は−Ｏ−、−ＮＲ７−、−Ｓ−、＞ＣＲ１３ａＲ１３ｂまたは結合である。好ましくは、Ｘ３は結合である。
【０１８３】
従って、Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり、Ｘ３が結合である場合が好ましい。
【０１８４】
Ｒ１２ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１２ａは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１８５】
Ｒ１３ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシである。好ましくは、Ｒ１３ａは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１８６】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびアミノからなる群から選択される１、２または３置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキルなどがある。
【０１８７】
Ｒ１２ａおよびＲ１３ａとの関連で、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１８８】
Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１２ｂは水素である。
【０１８９】
Ｒ１３ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。特定の実施形態によれば、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１９０】
あるいは、Ｒ１２ａとＲ１２ｂまたはＲ１３ａとＲ１３ｂが一体となってカルボニルであるか、好ましくは、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−プロピレン）であり、その場合にＣ１−Ｃ４−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は酸素原子または−ＮＲ１７−もしくはＮＲ１８によって置き換わっていても良い。
【０１９１】
Ｒ１２ａとＲ１２ｂまたはＲ１３ａとＲ１３ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０１９２】
特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１２ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、またはＲ１３ａはＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１３ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０１９３】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａは水素であり、Ｒ１２ｂは水素であり、またはＲ１３ａは水素であり、Ｒ１３ｂは水素である。
【０１９４】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂが一体となって、置換されていても良い１，３−プロピレンであるか、Ｒ１３ａおよびＲ１３ｂが一体となって、置換されていても良い１，３−プロピレンである。
【０１９５】
Ｒ５は、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル；３−シアノフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニルまたは３，４−ジクロロフェニル）、置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０１９６】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルには特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているシクロプロピルまたはシクロヘキシルなどのＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルなどがある。
【０１９７】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ６−Ｃ１２−アリールには特には、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているフェニルなどのＣ６−Ｃ１２−アリールなどがある。
【０１９８】
Ｒ５との関連で、置換されたＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルには特には、ハロゲン、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルなどがある。
【０１９９】
Ｒ５との関連で、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルは特には、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロアリールである。
【０２００】
好ましくは、Ｒ５は、特には下記式のフェナルキルアミン誘導体でのように、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールである。
【０２０１】
【化１３】
2013536188.tif 000024
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅは独立に、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２０２】
Ｒ５が、特には下記式のフェナルキルアミン誘導体でのように、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−ヘテロアリールである場合も好ましい。
【０２０３】
【化１４】
2013536188.tif 000025
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅは独立に、水素、ハロゲン（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ＣＮ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２０４】
特定の実施形態によれば、本発明は、下記式のフェナルキルアミン誘導体に関するものである。
【０２０５】
【化１５】
2013536188.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りであり、Ｒ５好ましくは置換されていても良いアリールであり、特には本明細書に開示のような置換されていても良いフェニルである。
【０２０６】
Ｒ５またはＲ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルには特には、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノおよびＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、モルホリニルまたはピペリジニル）からなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキル、特にはＣ１−Ｃ４−アルキルなどがある。
【０２０７】
特定の実施形態によれば、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅは水素であり、Ｒ２１ｃは水素とは異なる（パラ−モノ置換）。
【０２０８】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅは水素であり、Ｒ２１ｂは水素とは異なる（メタ−モノ置換）。
【０２０９】
Ｒ２１ａ、Ｒ２１ｂ、Ｒ２１ｃ、Ｒ２１ｄ、Ｒ２１ｅとの関連で、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルには特には、モルホリニル、イミダゾリルおよびピラゾリルなどがある。
【０２１０】
Ｙ１は結合または＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂである。１実施形態によれば、Ｙ１は結合である。
【０２１１】
Ｙ２は＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである。
【０２１２】
従って、１実施形態によれば−Ｙ１−Ｙ２−は＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂである。
【０２１３】
Ｒ１４ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシルである。
【０２１４】
Ｒ１４ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２１５】
あるいは、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂが一体となって、カルボニルまたは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ２０−によって置き換わっていても良い。
【０２１６】
Ｒ１５ａは、水素、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリールまたはヒドロキシルである。
【０２１７】
Ｒ１５ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。
【０２１８】
特定の実施形態によれば、Ｒ１５ａは水素であり、Ｒ１５ｂは水素である。
【０２１９】
あるいは、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂが一体となって、カルボニルまたはＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｃ１−Ｃ４−アルキレンの１個もしくは２個の−ＣＨ２−が酸素原子または−ＮＲ２０−によって置き換わっていても良い。
【０２２０】
Ｒ１４ａとＲ１４ｂまたはＲ１５ａとＲ１５ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、なハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンどがある。
【０２２１】
Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、１，１，１−トリフルオロエタ−２−イルカルボニルまたは１，１，１−トリフルオロプロパ−３−イルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２２２】
好ましくは、Ｒ４ａは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチルまたは２，２，２−トリフルオロエチル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、ＣＨ２ＣＮ、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、ベンジル）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル（例えば、メチルカルボニルまたはイソプロピルカルボニル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、フルオロメチルカルボニル、ジフルオロメチルカルボニルまたはトリフルオロメチルカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル（例えば、フェニルカルボニル）、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル（例えば、フェノキシカルボニル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−オキセタニル）である。
【０２２３】
特には、Ｒ４ａは水素である。
【０２２４】
あるいは、Ｒ４ａとＲ３が一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，２−エチレン、さらなる例には１，３−プロピレン、１−オキソ−１，２−エチレン、１−オキソ−１，３−プロピレンがある。）であることで、Ｒ４ａおよびＲ３が−Ｙ１−Ｙ２−Ｎ−部分およびＲ３が結合しているＣ原子と一体となって、特に４、５もしくは６個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有する複素環を形成している。Ｒ４ａおよびＲ３が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、そのようなフェナルキルアミン誘導体は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２２５】
【化１６】
2013536188.tif 000027
式中、Ａは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０２２６】
Ｒ４ａおよびＲ３との関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０２２７】
あるいは、Ｙ１が＞ＣＲ１４ａＲ１４ｂであり、Ｒ４ａおよびＲ１４ａが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であることで、Ｒ４ａおよびＲ１４ａが−Ｃ（Ｒ１４ｂ）−Ｙ２−Ｎ−部分と一体となって結合して、特に４、５もしくは６個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有する複素環を形成している。Ｒ４ａおよびＲ１４ａが一体となってＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合、そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２２８】
【化１７】
2013536188.tif 000028
式中、Ａは置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンであり、Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｑ、Ｙ、Ａ２、Ｘ１、Ｘ４、ｎ、ｍ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ４ｂは本明細書で定義の通りである。
【０２２９】
Ｒ４ａおよびＲ１４ａとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ４−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびオキソからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキレンなどがある。
【０２３０】
Ｒ４ｂは、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、さらなる例としてエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨＯ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールオキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＣＮ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ６−Ｃ１２−アリールスルホニル、アミノ、−ＮＯまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルである。
【０２３１】
好ましくは、Ｒ４ｂは水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であるか、特にはＲ４ａおよびＲ３が一体となって置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキレンである場合には、Ｒ４ｂは水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル、エチル、２−プロピル、２，２，２−トリメチルエチル）、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル）、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、２−メトキシエチル）、（ハロゲン化Ｃ１−Ｃ４−アルキル）カルボニル（例えば、２−フルオロアセチル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル）またはＣ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル（例えば、エトキシカルボニル）である。特には、Ｒ４ｂは水素である。
【０２３２】
あるいは、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂが一体となって、置換されていても良いＣ１−Ｃ６−アルキレン（例えば、１，４−ブチレン、１，３−プロピレン、２−フルオロ−ブタ−１，４−イレンまたは１−オキソ−ブタ−１，４−イレン）であり、その場合に、Ｃ１−Ｃ６−アルキレンの１個の−ＣＨ２−は酸素原子（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）または−ＮＲ１６によって置き換わっていても良い。
【０２３３】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂとの関連で、置換されたＣ１−Ｃ６−アルキレンには特には、ハロゲン（例えば、フルオロまたはクロロ）、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されているＣ１−Ｃ６−アルキレンなどがある。
【０２３４】
Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０２３５】
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０２３６】
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アミノ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、置換されていても良いＣ６−Ｃ１２−アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、３−アゼチジニル）である。好ましくは、Ｒ９は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。
【０２３７】
特定の実施形態によれば、Ｒ９およびＲ１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、１，３−１，２−エチレンまたはプロピレン）であることで、Ｒ９およびＲ１が、Ｒ１が結合しているＱにおける原子およびＲ９が結合している窒素原子と一体となって、特には４、５もしくは６個の環員原子（前記窒素原子およびＱを含む）を有する複素環を形成している。ＷおよびＡ１の両方が結合である場合、そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２３８】
【化１８】
2013536188.tif 000029
式中、Ｑ、Ａ２、Ｘ１は本明細書で定義の通りであり（例えば、Ｓ（Ｏ）２）、ｎは０、１、２、３または４である。
【０２３９】
さらなる特定の実施形態によれば、Ｒ９は、Ａ２における炭素原子に結合しているＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレンまたは１，３−プロピレン）であり、Ａ２はＣ１−Ｃ４−アルキレンであることで、Ｒ９および少なくともＡ２の一部が、Ｒ９が結合している窒素原子と一体となって、特には４、５、６もしくは７個の環員原子（前記窒素原子を含む）を有するＮ含有複素環を形成している。そのような環は下記の部分構造によって表すことができる。
【０２４０】
【化１９】
2013536188.tif 000030
式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ１およびＱは本明細書で定義の通りであり、ｐは１または２であり、ｒは０、１または２であり、ｑは０、１または２である。この特定の実施形態では、Ｘ１は好ましくは−Ｏ−である。ｐ、ｒおよびｑの特定の組み合わせには、ｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝１；およびｐ＝１、ｒ＝０、ｑ＝０などがある。あるいは、ｐは０であり、ｒは３であり、ｑは１であり、Ｘ１は好ましくは−Ｏ−である。
【０２４１】
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキルスルホニルである。好ましくは、Ｒ１０は水素である。
【０２４２】
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【０２４３】
あるいは、Ｒ９、Ｒ１１が一体となって、Ｃ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、エチレン）である。
【０２４４】
Ｒ１６は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１６は水素である。
【０２４５】
Ｒ１７は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１４は水素である。
【０２４６】
Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ６−アルキルである。好ましくは、Ｒ１５は水素である。
【０２４７】
Ｒ１９は、水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）である。
【０２４８】
本発明のフェナルキルアミン誘導体の特定の実施形態は、式（Ｉ）において、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリルであり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ＹがＮＲ９であり；
Ａ２がＣ１−Ｃ４−アルキレン（例えば、メチレン）であり；
Ｘ１が−Ｏ−であり；
Ｘ４が−Ｏ−またはＮＲ１９であり；
ｎが１であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘ２がＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５がフェニルであり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａが水素であり；
Ｒ４ｂが水素であり；
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；
Ｒ１５ａが水素であり；
Ｒ１５ｂが水素であり；
Ｒ１９がＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）である場合に得られる。
【０２４９】
本発明のフェナルキルアミン誘導体の特定の実施形態は、式（ＩＩ）において、
Ｒ１がＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、シクロプロピルメチル）、または置換されていても良いＣ３−Ｃ１２−ヘテロシクリル（例えば、１−メチル−１，２−ジアゾール−４−イルまたは１−メチル−１，３−ジアゾール−４−イル）であり；
Ｗが結合であり；
Ａ１が結合であり；
Ｑが−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
ｍが２であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３が水素であり；
Ｘ２が＞ＣＲ１２ａＲ１２ｂであり；
Ｘ３が結合であり；
Ｒ５がフェニルであり；
Ｙ１が結合であり；
Ｙ２が＞ＣＲ１５ａＲ１５ｂであり；
Ｒ４ａが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり；
Ｒ４ｂが水素またはＣ１−Ｃ６−アルキル（例えば、メチル）であり；または
Ｒ１２ａが水素であり；
Ｒ１２ｂが水素であり；または
Ｒ１５ａが水素であり；
Ｒ１５ｂが水素である場合に得られる。
【０２５０】
本発明の特定の化合物は、製造例で開示のフェナルキルアミン誘導体およびそれの生理的に耐容される塩である。それには、各製造例について、例示化合物ならびに相当する遊離塩基およびその遊離塩基の他の生理的に耐容される塩（例示化合物が塩である場合）、または遊離塩基の生理的に耐容される塩（例示化合物が遊離塩基である場合）などがある。これらの化合物はさらに、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体および前記化合物の他の異性体形態を含み、これらは明示的または示唆的に開示される。
【０２５１】
本発明の特定の化合物は、製造例に開示された剛性のフェナルキルアミン誘導体およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
【０２５２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、当分野において公知の方法と同様の方法により製造することができる。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の好適な製造方法を以下の図式で説明する。
【０２５３】
式（Ｉ）の化合物は、当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。式（Ｉ）の化合物の製造の好適な方法を下記の図式に示してある。可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ２、Ｒ６は本明細書で定義の通りであり、Ｌ１はアルキル置換基（例えば、Ｍｅ、Ｅｔ）を表し、Ｌ２およびＬは好適な保護基（例えば、Ｌ２＝ＣＯＯｔＢｕおよびＬ＝ｔＢｕＭｅ２ＳｉまたはＢｎ）である。図式１に示した方法は、Ｘ１がＯであり、Ｘ４がＮである一般式５のフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２５４】
図式１
【０２５５】
【化２０】
2013536188.tif 000031
式２の化合物は、２，３−ジブロモプロピオン酸誘導体との置換反応によって式２のジヒドロベンゾオキサジン型を得ることで得ることができる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００６，  ４９，  ７０９５、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，  １６，  １３３８）。（例えば、メチル）側鎖の臭素化およびアニリンの保護によって、構造４が得られる。次にエステルを還元することで、式５のアルコールが得られ、それを好適な保護基Ｌ（例えば、Ｌ＝ｔＢｕＭｅ２ＳｉまたはＢｎ）によって保護することができる。
【０２５６】
図式２に示した方法は、可変要素Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ５が本明細書で定義の通りであり、Ｌが好適な保護基（例えば、ＣＯＯｔＢｕ）であり、Ｌ１が遊離カルボン酸または相当するエステル（例えば、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アルキル）を表す剛性のフェナルキルアミン類を得る上で有用である。例えば、Ｘ１およびＸ４がＯである一般式７の化合物は文献に十分に記載されているか、市販されている場合が多い。
【０２５７】
図式２
【０２５８】
【化２１】
2013536188.tif 000032
図式２に示したように、一般式７の化合物は、一般的な還元剤（例えば、ボラン錯体）によって容易に還元されて、一般式８の化合物を与えることができる。標準的な置換プロトコール（例えば、Ｅｔ３Ｎなどの塩基存在下のＰＢｒ３）を介した相当するブロマイドへの変換によって、式９が得られる。次にシアニド塩（例えば、ＮａＣＮ）による置換を行うことで、ニトリル１０を得ることができる。次に、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）および好適なアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド）存在下でのアルドール型縮合反応と、それに続く最初に形成された二重結合の還元によって、式１１の剛性のフェナルキルアミンが得られる。化合物１１はさらに、脱保護段階によって式１２の化合物に変換することができる。上記で説明したように、臭素源（例えば、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下でのＰＢｒ３）による標準的な置換プロトコールによって、式１３の臭化物を得ることができ、それはアジド置換と次にＰＰｈ３還元（シュタウディンガープロトコール、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６，  １６，  １３３８）を介して、容易に式１４のアミンに変換することができる。スルホニルクロライドとの反応によって、式１５の相当するスルホンアミドが得られる。ニトリルの還元（例えば、ボラン錯体、ラネー−Ｎｉ）によって、一般式１６の化合物を得ることができる。
【０２５９】
図式３に示した方法は、Ｙが結合であり、Ａ２がＣＨ２であり、ＱがＳＯ２である剛性フェナルキルアミン類を得る上で有用である（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，  ５０，  ５１８４）。
【０２６０】
図式３
【０２６１】
【化２２】
2013536188.tif 000033
式１３の化合物を原料として、好適な硫黄求核剤（例えば、ナトリウムチオレート類）による臭化物の置換によって、相当するチオエーテル類１７を得ることができる。最新技術の手順により、式１８のスルホンの酸化を行うことができる（例えば、ＮａＩＯ４、オキソン、ＫＭｎＯ４、メタ−クロロ安息香酸）。次に、上記の還元手順（図式２）を介して、一般式１９の化合物を得ることができる。
【０２６２】
図式４に示した方法は、ＹおよびＡ１が結合であり、Ａ２がＣＨ２であり、ＱがＳＯ２であり、ＷがＮである剛性フェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２６３】
図式４
【０２６４】
【化２３】
2013536188.tif 000034
式１３の化合物を原料とし、文献に記載の方法に従って、相当するスルホニルクロライド類２０を得ることができる（Ｏｒｇ．  ＆  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  ５１，  １０９３）。最新技術の好適なアミンとの反応によってスルホンアミドを得ることで化合物２１を得ることができ、それをさらに、上記の還元手順（図式２）を介して式２２の化合物に変換することができる。
【０２６５】
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）の化合物は、当業界で公知の方法と同様にして製造することができる。式（ＩＩ）の化合物の製造の好適な方法を、下記の図式に示してある。可変要素Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基（例えば、Ｌ＝ＣＯＯｔＢｕ）である。
【０２６６】
図式５に示した方法は、可変要素Ｘ２、Ｘ３、Ｒ５が本明細書で定義の通りであり、Ｌが好適な保護基（例えば、ＣＯＯｔＢｕ）であり、Ｌ１が遊離カルボン酸または好適なエステル（例えば、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、アルキル）を表す剛性フェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２６７】
図式５
【０２６８】
【化２４】
2013536188.tif 000035
図式５に示したように、一般式２３の化合物は、一般的な還元剤（例えば、ボラン錯体）によって容易に還元されて、一般式２４の化合物を与えることができる。標準的な置換プロトコール（例えば、Ｅｔ３Ｎなどの塩基存在下のＰＢｒ３）を介した相当するブロマイドへの変換によって、式２５が得られる。次にシアニド塩（例えば、ＮａＣＮ）による置換を行うことで、２５からニトリル２６を得ることができる。次に、塩基（例えば、ＮａＯＥｔ）および好適なアルデヒド（例えば、ベンズアルデヒド）存在下でのアルドール型縮合反応と、それに続く最初に形成された二重結合の還元によって、式２７の剛性のフェナルキルアミンが得られる。化合物２７はさらに、図式６に示した方法に従って一般式３２の化合物に変換することができる。
【０２６９】
図式６に示した方法は、Ｑが−Ｓ（Ｏ）２である式ＩＩのフェナルキルアミン類を得る上で有用である。
【０２７０】
図式６
【０２７１】
【化２５】
2013536188.tif 000036
図式６において、可変要素Ｒ１、Ｗ、Ａ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｘ２、Ｘ３は本明細書で定義の通りであり、Ｌは好適な保護基（例えば、Ｌ＝ＣＯＯｔＢｕ）である。
【０２７２】
上記の図式６に示したように、一般式２８の化合物は好適な保護基（例えば、ＣＯＯｔＢｕ）の開裂を容易に受ける。塩基性条件（例えば、ＤＭＡＰ、ピリジン）下でのスルホニル化によって、一般式３０の化合物が得られる。次に、ニトリルの相当するアミン３１への還元を、標準的なプロトコール（例えば、ボラン錯体、ラネーニッケル、Ｈ２）を用いて行うことができる。アルキル化によって、一般式３２の剛性フェナルキルアミン類が得られる。
【０２７３】
好適なアミノ保護基、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されている保護基が当分野において公知である。
【０２７４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、グリシントランスポーター、特にグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）の活性を阻害することができる。
【０２７５】
グリシントランスポーター活性、特にＧｌｙＴ１活性の阻害としての本発明による化合物の有用性は、当分野において公知の方法により実証することができる。例えば、ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、グリシン取り込みおよび式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物によるこの阻害（ＩＣ５０）を計測するために使用することができる。
【０２７６】
式（Ｉ）の化合物の中でも、低濃度において有効な阻害を達成する化合物が好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μＭｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μＭｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μＭｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μＭｏｌのレベルにおいてグリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）を阻害する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が好ましい。
【０２７７】
従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は医薬として有用である。
【０２７８】
従って、本発明はまた、不活性担体および式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２７９】
本発明はまた、グリシントランスポーターＧｌｙＴ１を阻害するための医薬品の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用、および対応するグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害方法に関する。
【０２８０】
ＮＭＤＡ受容体は、広範なＣＮＳ過程における中心であり、ヒトまたは他の種の種々の疾患におけるこの役割が記載されている。ＧｌｙＴ１阻害剤は、シナプスからのグリシンの脱離を遅延させ、シナプスのグリシンレベルを上昇させる。次にこの上昇によりＮＭＤＡ受容体上のグリシン結合部位の占有率が増加し、この占有率の増加によりシナプス前終末からのグルタミン酸放出後のＮＭＤＡ受容体活性化が増加する。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用であることが知られている。さらに、グリシンＡ受容体は、ヒトまたは他の種の種々の疾患において役割を担う。グリシン輸送の阻害による細胞外グリシン濃度の増加により、グリシンＡ受容体の活性を高めることができる。従って、グリシン輸送阻害剤、特にグリシントランスポーターＧｌｙＴ１の阻害剤は、種々の神経障害および精神障害の治療において有用である。
【０２８１】
従って、本発明はさらに、神経障害または精神障害を治療するための医薬を製造するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用、および対応する前記障害の治療方法に関する。
【０２８２】
特定の実施形態によれば、障害は、グリシン作動性またはグルタミン酸作動性の神経伝達機能障害に伴う。
【０２８３】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、以下の病態または疾患の１種以上：統合失調症または精神病性障害、例えば、統合失調症（妄想型、解体型、緊張型または未分化型）、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期性精神病性障害、共有性精神病性障害、全身疾患による精神病性障害および薬物誘発性精神病性障害、例えば、統合失調症ならびに他の精神病の陽性および陰性の両方の症候；認知障害、例えば、認知症（アルツハイマー病、虚血、多発脳梗塞性認知症、外傷、血管の問題または卒中、ＨＩＶ病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の全身疾患または薬物乱用に伴うもの）；譫妄、健忘障害または認知機能障害、例えば、加齢性認知機能低下；不安障害、例えば、急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス症、分離不安障害、対人恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および全身疾患による不安；物質関連障害および常習行為（例えば、物質誘発性譫妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；物質、例えば、アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬の耐容性、依存性または物質からの離脱）；肥満、神経性過食症および強迫過食症；双極性障害、気分障害、例えば、鬱病性障害；鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、全身疾患による気分障害および物質誘発性気分障害；学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）および行為障害；運動障害、例えば、無動症および無動性硬直症候群（例えば、パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン症候群−ＡＬＳ認知症コンプレックスおよび大脳基底核石灰化）、薬剤誘発性パーキンソン症候群（例えば、神経遮断薬誘発性パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘性発急性静坐不能症、神経遮断薬誘発性遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦）、ジルドラトゥレット症候群、てんかん、筋痙攣および筋痙縮または衰弱に伴う障害、例えば、振戦；ジスキネジア［例えば、振戦（例えば、静止時振戦、姿勢振戦および意図振戦）、舞踏病（例えば、シデナム舞踏病、ハンチントン病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム）、ミオクローヌス（例えば、全身性ミオクローヌスおよび限局性ミオクローヌス）、チック（例えば、単純チック、複雑チックおよび症候性チック）、およびジストニア（例えば、全身性ジストニア、例えば、特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、ならびに限局性ジストニア、例えば、眼瞼痙攣、口顎部ジストニア、痙攣性発声障害、痙性斜頸、軸性ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニア）］；尿失禁；神経損傷、例えば、眼損傷、網膜症または眼球の黄斑変性症、耳鳴、聴覚障害および難聴、ならびに脳浮腫；嘔吐；ならびに睡眠障害、例えば、不眠症およびナルコレプシーである。
【０２８４】
さらなる特定の実施形態によれば、障害は、疼痛、特に慢性疼痛、特に神経因性疼痛である。
【０２８５】
疼痛は、急性疼痛および慢性疼痛として分類することができる。急性疼痛および慢性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断および治療が異なる。
【０２８６】
急性疼痛は、組織傷害後に起こり、自己終息的であり、進行する組織損傷に対する警告として機能し、組織修復後に通常軽減する。軽度不安とは別に、急性疼痛に伴うごく小さい生理的症候が存在する。急性疼痛は本来、侵害受容性であり、Ａ−デルタおよびＣ−ポリモーダル疼痛受容体の化学的、機械的および熱的刺激後に起こる。
【０２８７】
他方、慢性疼痛は、保護的生物学的機能を提供しない。慢性疼痛は、組織損傷の症候ではなく、これ自体疾患である。慢性疼痛は重篤であり、自己終息的でなく、数年持続することがあり、最初の傷害から数十年間持続することもある。慢性疼痛は、複数の治療投与計画に対して無反応性であり得る。慢性疼痛に伴う生理的症候は、慢性不安、恐怖、鬱、不眠および社会的相互作用の障害を含む。慢性非悪性疼痛は、主として本来神経因性であり、末梢または中枢神経系に対する損傷を含む。
【０２８８】
急性疼痛および慢性疼痛は、異なる神経生理学的過程により惹起され、従って、異なるタイプの治療に応答する傾向がある。急性疼痛は本来、体性または内臓性であり得る。体性疼痛は、はっきりと局在化される一定の疼痛である傾向があり、激痛、疼く痛み、拍動痛またはさしこみ痛と説明される。他方、内臓痛は本来、分布が不明確で、発作的な傾向があり、通常、本来は深部痛、疼く痛み、締めつけ痛または仙痛と説明される。急性疼痛の例は、術後疼痛、外傷に伴う疼痛および関節痛を含む。急性疼痛は、通常、オピオイドまたは非ステロイド抗炎症薬による治療に応答する。
【０２８９】
慢性疼痛は本来、急性疼痛とは対照的に、灼熱痛、電気痛、ひりひりする痛みおよび刺痛と説明される。慢性疼痛は、発生が継続的または発作的であり得る。慢性疼痛の特徴は、慢性異痛および痛覚過敏である。異痛は、有痛性応答を通常誘発しない刺激、例えば、軽い接触から生じる疼痛である。痛覚過敏は、通常有痛性の刺激に対する感受性の増加である。一次的痛覚過敏は、傷害領域内で直ちに起こる。二次的痛覚過敏は、傷害部を包囲する未損傷領域内で起こる。慢性疼痛の例は、複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害から生じる疼痛、術後疼痛、慢性疲労症候群疼痛、緊張型頭痛、機械的神経傷害から生じる疼痛および疾患、例えば、癌、代謝疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症に伴う激痛またはストレスもしくは鬱病の結果として生じ、もしくはこれらに伴う任意の疼痛を含む。
【０２９０】
オピオイドは、安価で有効であるが、この使用により深刻で潜在的に生命を脅かす副作用、特に呼吸抑制および筋硬直が起こる。さらに、投与することができるオピオイドの用量は、吐き気、嘔吐、便秘、心因性掻痒症および尿閉により制限され、これらの窮迫性副作用を罹患するよりも最適以下の疼痛制御を受けることを患者に選択させることが多い。さらに、これらの副作用は、入院の延長を患者に要求させることが多い。オピオイドは、高度に依存性であり、多くの地域において指定薬物である。
【０２９１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、統合失調症、双極性障害、鬱病、例えば、単極性鬱病、季節性鬱病および産後鬱病、月経前症候群（ＰＭＳ）および月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、学習障害、広汎性発達障害、例えば、自閉性障害、注意欠陥障害、例えば、注意欠陥／多動障害、チック障害、例えば、トゥレット障害、不安障害、例えば、恐怖症および心的外傷後ストレス障害、認知症に伴う認知障害、ＡＩＤＳ認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、痙縮、ミオクローヌス、筋痙攣、耳鳴ならびに聴覚障害および難聴の治療において特に有用であり、特に重要である。
【０２９２】
特定の認知障害は、認知症、譫妄、健忘障害および認知機能障害、例えば、加齢性認識機能低下である。
【０２９３】
特定の不安障害は、全般性不安障害、強迫性障害およびパニック発作である。
【０２９４】
特定の統合失調症または精神病は、妄想症、解体型、緊張型または未分化型の統合失調症および物質誘発性精神病性障害である。
【０２９５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物により治療することができる特定の神経障害は、特に、認知障害、例えば、認知症、認知機能障害、注意欠陥多動障害を含む。
【０２９６】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物により治療することができる特定の精神障害は、特に、不安障害、気分障害、例えば、鬱病または双極性障害、統合失調症、精神病性障害を含む。
【０２９７】
治療の文脈の範囲内で、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の本発明による使用は、方法を含む。この方法においては、基本的に医薬上および動物薬上の実務に従って配合された１種以上の化合物または式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の有効量を、治療すべき個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトに投与する。このような治療が適応となるか否か、およびどの形態で治療を行うべきかは、個々の症例に依存し、存在する徴候、症候および／または機能障害、特定の徴候、症候および／または機能異常を発症するリスク、ならびに他の要因を考慮する医学的評価（診断）に供する。
【０２９８】
基本的に、治療は、適宜に他の薬物または薬物含有製剤と一緒に、またはこれらと交互に１日１回投与または１日繰り返し投与により行う。
【０２９９】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトを治療するための医薬組成物の製造に関する。従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、不活性担体（例えば、医薬的に許容される賦形剤）を少なくとも１種の本発明による化合物および適宜他の薬物と一緒に含む医薬組成物の形態で慣用的に投与される。これらの組成物は、例えば、経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または鼻腔内投与することができる。
【０３００】
好適な医薬製剤の例は、固体医薬形態、例えば、散剤、顆粒剤、錠剤、特にフィルムコーティング錠、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル剤、例えば、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、坐剤または膣医薬形態、半固体医薬形態、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ヒドロゲル、ペースト剤もしくは硬膏剤、さらに液体医薬形態、例えば、液剤、乳濁液剤、特に水中油型乳濁液剤、懸濁液剤、例えば、ローション剤、注射製剤および注入製剤、ならびに点眼剤および点耳剤である。埋込型放出デバイスも、本発明による阻害剤を投与するために使用することができる。さらに、リポソームまたはミクロスフィアも使用することができる。
【０３０１】
組成物を生産する場合、本発明による化合物は、必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）と混合し、または必要に応じて１種以上の担体（賦形剤）により希釈される。担体（賦形剤）は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒体として機能する固体、半固体または液体の材料であり得る。
【０３０２】
好適な担体（賦形剤）は、専門家の医学研究書に列挙されている。さらに、配合物は、医薬的に許容される補助物質、例えば、湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および過脂肪化剤（ｏｖｅｒｆａｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）；軟膏剤、クリーム剤またはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤用基剤；錠剤補助剤、例えば、結合剤、充填剤、滑剤、崩壊剤またはコーティング；噴射剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ；可塑剤および白色鉱油を含み得る。この点に関して配合物は、例えば、Ｆｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｃａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９６に記載の通り、専門家の知識に基づくものである。
【０３０３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、他の治療剤との組合せにも好適であり得る。
【０３０４】
従って、本発明はまた：
ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を１種以上のさらなる治療剤と含む組合せ；
ｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せ生成物および少なくとも１種の担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物；
ｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防するための医薬品の製造における上記ｉ）に定義の組合せの使用；
ｉｖ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防において使用される上記ｉ）に記載の組合せ；
ｖ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む第１の製剤および同時治療的投与のための１種以上のさらなる治療剤をそれぞれ含む１種以上のさらなる製剤を含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療において使用されるキット・オブ・パーツ；
ｖｉ）治療において使用される上記ｉ）に定義の組合せ；
ｖｉｉ）上記ｉ）に定義の組合せの有効量を投与することを含む、本明細書に定義の障害、疾患または病態を治療または予防する方法；
ｖｉｉｉ）本明細書に定義の障害、疾患または病態の治療または予防のための上記ｉ）に定義の組合せを提供する。
【０３０５】
本発明の組合せ治療物は、補助投与することができる。補助投与は、別々の医薬組成物またはデバイスの形態における成分のそれぞれの同一または重複投与を意味する。２種以上の治療剤の治療的投与のこの投与計画は、一般的に、当業者および本明細書により補助治療的投与と称され；アドオン治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種のさらなる治療剤を別々であるが同一または重複の治療的投与を受ける全ての治療投与計画は、本発明の範囲内である。本明細書に記載の補助治療的投与の１実施形態において、患者は、典型的には、成分の１種以上の一定期間の治療的投与により安定し、次いで別の成分の投与を受ける。
【０３０６】
本発明の組合せ治療物は、同時に投与することもできる。同時投与は、同時に投与される、両方の成分を含み、もしくは含有する単一の医薬組成物もしくはデバイスの形態において、または成分の１種をそれぞれ含む別々の組成物もしくはデバイスとして、個々の成分が一緒に投与される治療投与計画を意味する。同時組合せのための別々の個々の成分のこのような組合せは、キット・オブ・パーツの形態で提供することができる。
【０３０７】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、少なくとも１種の抗精神病剤の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０３０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者への少なくとも１種の抗精神病剤の補助治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３０９】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を少なくとも１種の抗精神病剤と組み合わせた同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の抗精神病剤の組合せを提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の抗精神病剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、少なくとも１種の抗精神病剤の使用を提供する。本発明はさらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための少なくとも１種の抗精神病剤を提供する。
【０３１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与により精神病性障害を治療する方法、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬品の製造における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療において使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０３１１】
抗精神病剤は、定型抗精神病剤と非定型抗精神病剤の両方を含む。本発明において有用な抗精神病剤の例は、限定されるものではないが、ブチロフェノン系、例えば、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドール；フェノチアジン系、例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジン；チオキサンテン系、例えば、チオチキセンおよびクロルプロチキセン；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンゾイソオキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンゾイソチアゾリルピペラジン系；トリアジン系、例えば、ラモトリジン；ジベンゾオキサゼピン系、例えば、ロキサピン；ジヒドロインドロン系、例えば、モリンドン；アリピプラゾール；ならびに抗精神病活性を有するこれらの誘導体を含む。
【０３１２】
選択される抗精神病薬の商標名および供給業者の例は、以下の通りである：クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，Ｚｅｎｉｔｈ  Ｇｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ、Ｃｏｐｌｅｙ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｔｅｖａ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｒｏｘａｎｅ、ＨｉＴｅｃｈ、Ｔｅｖａ、およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を使用することができる。他の抗精神病薬は、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンを含む。
【０３１３】
さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０３１４】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療のための補助治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３１５】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により神経変性障害、例えば、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための、神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３１６】
本発明において有用な神経変性障害、例えば、アルツハイマー病の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが、コリンエステラーゼ阻害剤、ニコチン性またはムスカリン性アセチルコリン受容体、ＮＭＤＡ受容体、アミロイド形成、ミトコンドリア機能障害、カルパイン活性関連疾患、神経炎症、腫瘍壊死因子受容体、ＮＦ−カッパＢ、ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体ガンマ、アポリポタンパク質Ｅ変種４（ＡｐｏＥ４）、ＨＰＡ系増加関連疾患、てんかん性放電、血管機能障害、血管危険因子および酸化的ストレスを標的とする薬剤を含む。
【０３１７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なコリンエステラーゼ阻害剤は、例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンを含む。
【０３１８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＮＭＤＡ受容体標的薬剤は、例えば、メマンチンを含む。
【０３１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＨＰＡ系活性の増加に影響を及ぼす好適な薬剤は、例えば、ＣＲＦ１アンタゴニストまたはＶ１ｂアンタゴニストを含む。
【０３２０】
従って、さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者への式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０３２１】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者への、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の補助治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の治療的投与を受けている患者における疼痛の治療のための補助治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３２２】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤と組み合わせた同時治療的投与により疼痛を治療する方法を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せの使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における同時治療的投与のための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の組合せを提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与のための医薬品の製造における、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤との同時治療的投与に使用される式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための医薬品の製造における、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤の使用を提供する。本発明はさらに、疼痛の治療における式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物との同時治療的投与のための、疼痛の治療に好適な少なくとも１種の薬剤を提供する。
【０３２３】
本発明において有用な疼痛の治療に好適な薬剤の例は、限定されるものではないが：ＮＳＡＩＤ（非ステロイド抗炎症薬）、抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピンおよびガバペンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、抗鬱薬、カンナビノイドおよび局所麻酔薬を含む。
【０３２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用される好適な薬剤は、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パラセタモール、トラマドール、メタドン、ベンラファキシン、イミプラミン、デュロキセチン、ブプロピオン、ガバペンチン、プレガバリン、ラモトリジン、フェンタニル、パレコキシブ、ネホパム、レミフェンタニル、ペチジン、ジクロフェナク、ロフェコキシブ、ナルブフィン、スフェンタニル、ペチジン、ジアモルフィンおよびブトルファノールを含む。
【０３２５】
有利には、本発明による化合物を、１種以上の他の治療剤、例えば、抗鬱剤、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗痙攣剤、ならびに向知性薬と併用することができることは当業者により認識される。
【０３２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な５ＨＴ３アンタゴニストは、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドを含む。
【０３２７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なセロトニンアゴニストは、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドを含む。
【０３２８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＳＲＩは、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンを含む。
【０３２９】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なＳＮＲＩは、ベンラファキシンおよびレボキセチンを含む。
【０３３０】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な三環系抗鬱薬は、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンを含む。
【０３３１】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適なドーパミン作動性抗鬱薬は、ブプロピオンおよびアミネプチンを含む。
【０３３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる好適な抗痙攣剤は、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムを含む。
【０３３３】
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０３３４】
化合物を、一般にＣ１８−材料上の高速勾配におけるＨＰＬＣ−ＭＳを介して記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）により特性決定した。
【０３３５】
製造例
実施例１
｛２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン｝
１．１：ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０３３６】
【化２６】
2013536188.tif 000037
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸０．２４５ｍｍｏｌの脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、室温でボランジメチルスルフィド錯体０．７３６ｍｍｏｌを加え、混合物を終夜にわたり撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の留去によって、淡黄色油状物６０ｍｇを得た（９３％）。
【０３３７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２８６。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３の計算値＝２６３。
【０３３８】
１．２：ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０３３９】
【化２７】
2013536188.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート０．３８０ｍｍｏｌのＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、Ｅｔ３Ｎ  １．１３９ｍｍｏｌおよびトリブロモホスフィン０．４５６ｍｍｏｌを加えた。混合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を留去することで、粗取得物１０５ｍｇを得て、それをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色油状物７６ｍｇを得た（６１．３％）。
【０３４０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３４８／３５０。Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ２の計算値＝３２６。
【０３４１】
１．３：ｔｅｒｔ−ブチル−７−（シアノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０３４２】
【化２８】
2013536188.tif 000039
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（ブロモメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート２１．７６ｍｍｏｌのＤＭＦ（８０ｍＬ）中溶液に、０℃でナトリウムシアニド６５．３ｍｍｏｌを少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物にブライン溶液を加え、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、褐色油状物５．６ｇを得た。取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体１．６３ｇを得た（２７．５％）。
【０３４３】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２９５。Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値＝２７２。
【０３４４】
１．４：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−シアノ−２−フェニルビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０３４５】
【化２９】
2013536188.tif 000040
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（シアノメチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート０．２３１ｍｍｏｌのエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔ溶液（２１％）０．２７８ｍｍｏｌおよびベンズアルデヒド０．２５４ｍｍｏｌを加えた。混合物を室温で終夜にわたり撹拌した。混合物をエタノールおよびＨ２Ｏで希釈したところ、白色沈殿が認められた。固体を濾過し、エタノールおよびＨ２Ｏで洗浄した。白色固体をメタノールに溶かした。溶媒留去によって、固体取得物６４ｍｇ（７７％）を得た。
【０３４６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３８３。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ２の計算値＝３６０。
【０３４７】
１．５：ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０３４８】
【化３０】
2013536188.tif 000041
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−シアノ−２−フェニルビニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート０．１７８ｍｍｏｌのエタノール（２ｍＬ）中懸濁液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム０．１７８ｍｍｏｌを加えた。混合物を昇温させて室温とし、３日間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酸性となるまでクエン酸（５％）を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、わずかに黄色の粗油状物６１．２ｍｇ（９５％）を得て、それをＢｏｃ脱保護に直接用いた。
【０３４９】
１．６：３−フェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパンニトリル
【０３５０】
【化３１】
2013536188.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−シアノ−２−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート０．１７１ｍｍｏｌをギ酸１．３ｍＬに溶かし、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、固体取得物３８．５ｍｇを得た（８６％）。
【０３５１】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６２。Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２の計算値＝２６３。
【０３５２】
１．７：２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパンニトリル
【０３５３】
【化３２】
2013536188.tif 000043
３−フェニル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）プロパンニトリル０．１３５ｍｍｏｌのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ０．２０３ｍｍｏｌおよび１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライド０．１６２ｍｍｏｌを加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。追加の１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライド０．１６２ｍｍｏｌを加え、混合物を３日間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、粗取得物９０ｍｇを得た。その取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体５３ｍｇを得た（９７％）。
【０３５４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４０６。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４０７。
【０３５５】
１．８：２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０３５６】
【化３３】
2013536188.tif 000044
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパンニトリル０．１２３ｍｍｏｌを原料として合成を行い、それをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かし、その後、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（１ＭのＴＨＦ中溶液）０．３７ｍｍｏｌを０℃で加えた。混合物を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびＨ２Ｏで洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、粗取得物５０ｍｇを得た。その取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色固体１１ｍｇを得た（２２％）。
【０３５７】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４１０。
【０３５８】
実施例２
｛２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン｝
【０３５９】
【化３４】
2013536188.tif 000045
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドに代えて１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用い、実施例１と同様にして２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミンを製造した。
【０３６０】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４１１。Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４１０。
【０３６１】
実施例３
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０３６２】
【化３５】
2013536188.tif 000046
３．１：２−（２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパンニトリル
【０３６３】
【化３６】
2013536188.tif 000047
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロライドに代えてシクロプロピルメタンスルホニルクロライドを用い、実施例１と同様にして２−（２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパンニトリルを製造した。
【０３６４】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ＋］＝４０３。Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３８０。
【０３６５】
３．２：２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
２−（２−（シクロプロピルメチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパンニトリルをメタノールに溶かし、Ｈ−Ｃｕｂｅ技術（ラネー−Ｎｉカートリッジ、１バール、全Ｈ２モード）を用いて水素化した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。次に、Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。水相を凍結乾燥し、吸湿性固体２．８ｍｇ（８．７％）を得た。
【０３６６】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８５。Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値＝３８４。
【０３６７】
実施例４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０３６８】
【化３７】
2013536188.tif 000048
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（実施例１）０．０５８ｍｍｏｌをメタノール２ｍＬに溶かした。ホルムアルデヒド（０．３５１ｍｍｏｌ、３７％）およびシアノトリヒドロホウ酸ナトリウム０．３５１ｍｍｏｌの溶液を加え、混合物を室温で終夜にわたり撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏを加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗固体取得物６ｍｇを得た。その固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、メタノールに溶かした。等モル量の１Ｎ  ＨＣｌを加え、揮発分を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、追加のジエチルエーテルで洗浄した。水相を凍結乾燥して、所望の生成物４．６ｍｇ（１６．５％）を得た。
【０３６９】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４３９。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４３８。
【０３７０】
実施例５
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミニウム・ヨージド
【０３７１】
【化３８】
2013536188.tif 000049
２−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）−３−フェニルプロパン−１−アミン（実施例２）０．０２２ｍｍｏｌをアセトニトリル１ｍＬに溶かした。この溶液に、ヨードメタン０．０２２ｍｍｏｌおよび炭酸セシウム０．０４４ｍｍｏｌを室温で加え、混合物を終夜にわたり撹拌した。Ｈ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２を反応混合物に加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗固体取得物４ｍｇを得た。その固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥した。所望の生成物０．５ｍｇを得た（４．６％）。
【０３７２】
ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝４５３。Ｃ２５Ｈ３３Ｎ４Ｏ２Ｓの計算値＝４５３。
【０３７３】
生物試験
１．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞中への［３Ｈ］−グリシン取り込み：
ヒトＧｌｙＴ１ｃを発現する組換えｈＧｌｙＴ１ｃ＿５＿ＣＨＯ細胞を、９６ウェルのＣｙｔｏｓｔａｒ−Ｔシンチレーションマイクロプレート（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に２００００個の細胞／ウェルで蒔き、２４時間半集密度まで培養した。グリシン取り込みアッセイのため、培養培地を吸引し、５ｍＭのＬ−アラニン（Ｍｅｒｃｋ＃１００７）を有するＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、＃１４０２５−０５０）１００μＬにより細胞を１回洗浄した。８０μＬのＨＢＳＳ緩衝液を添加し、次いで１０μＬの阻害剤または媒体（１０％のＤＭＳＯ）および１０μＬの［３Ｈ］−グリシン（ＴＲＫ７１、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して最終濃度２００ｎＭとしてグリシン取り込みを開始した。プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）中に入れ、最大３時間にわたり、固相シンチレーション分光測定により連続的にカウントした。１０μＭのＯｒｇ２４５９８の存在下で、非特異的取り込みを測定した。６０分から１２０分の間の［３Ｈ］−グリシン組み込みの線形増加の範囲内での測定を使用する４パラメータロジスティック非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）により、ＩＣ５０の計算を行った。
【０３７４】
２．ヒトＧｌｙＴ１を発現する組換えＣＨＯ細胞膜を使用する放射性リガンド結合アッセイ
Ｍｅｚｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ７４：１７０５−１７１５，  ２００８に記載の通り、ヒトＧｌｙＴ１ｃトランスポーターを発現する膜への放射性リガンド結合を求めた。
【０３７５】
実施例に開示の化合物について、以下の結果を得た。
【０３７６】
【表１】
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【国際調査報告】
2013536188.tif 000058
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