(57)【要約】【課題】リセドロネートを毎日または週１回経口投与することで見られるのと同程度の効果が与えられる、断続的な投与計画を可能とすること。【解決手段】ヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートまたは製薬上許容できるその酸、塩、エステル、溶媒和化合物もしくはそれらの多形体を含む医薬組成物を経口投与することを含む方法は、骨粗鬆症やその他の代謝性骨疾患を治療または予防するのに有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨疾患の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを含む医薬組成物を経口投与することを含むことを特徴とする、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨疾患の治療または予防方法。
【請求項２】
前記医薬組成物が、約１００〜約１６５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約１５０ｍｇのリセドロネートを含む単位用量の形態で月に１日投与されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬組成物が、月に連続して２日投与され、２回の単位用量がそれぞれ約５０〜約８２．５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約７５ｍｇのリセドロネートを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬組成物が、月に連続して３日投与され、３回の単位用量がそれぞれ約３３〜約５５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約５０ｍｇのリセドロネートを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
骨疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って投与するのに好適な医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ａ）約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートと、
（ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤と、
を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項７】
前記の剤形が錠剤であることを特徴とする、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
フィルムコーティングを更に含むことを特徴とする、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って投与されるべきリセドロネートの単位用量をそれぞれ１つ、２つもしくは３つ含むことを特徴とする、リセドロネート治療処方計画の服薬遵守を促進するためのキット。
【請求項１０】
前記キットが更に、栄養素の単位用量を少なくとも１つ含み、前記栄養素が、カルシウム、ビタミンＤ、またはカルシウムとビタミンＤとの複合単位用量から成る群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
骨粗鬆症の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に１日の継続服薬スケジュールに従って約１５０ｍｇのリセドロネートを含む医薬組成物を経口投与することを含むことを特徴とする、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨粗鬆症の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リセドロネート経口製剤、および骨再構築に関連する疾病または、例えば骨粗鬆症などの、骨疾患の治療および予防におけるその使用方法に関する。本発明の方法は、投与を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを含む医薬組成物を投与することを含む。本発明は、また、前記方法を実行するためのリセドロネート医薬組成物およびキットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
最も一般的な代謝性骨疾患は、骨粗鬆症である。骨粗鬆症は、一般に、骨の量の減少として、または骨再構築単位内での正常な骨の再吸収／形成サイクルの不均衡による骨格組織の萎縮として定義することができる。一般に、骨粗鬆症には原発性と続発性の２種類がある。続発性骨粗鬆症は、特定可能な疾病過程または薬剤に起因して起こる。例えば、ステロイド類である糖質コルチコイドは、骨粗鬆症を誘発することで知られている。例えば、非特許文献１、非特許文献２を参照のこと。全骨粗鬆症の約８５％が、原発性骨粗鬆症である。例えば、非特許文献３、並びに非特許文献４を参照のこと。このような原発性骨粗鬆症には、閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症（７０〜８０歳を超える人々の過半数に発症）、および特発性骨粗鬆症が包含される。
【０００３】
一部の骨粗鬆症患者では、骨組織の喪失があまりに大きく、骨格の機械的障害を引き起こすことがある。例えば、閉経後の骨粗鬆症に苦しむ女性の臀部および脊柱では骨折が起こることが多い。その結果として、脊柱後湾症（胸椎の異常な湾曲の増大）が起こることもある。その病因について完全には理解されていないが、骨粗鬆症と関連があると考えられる多くの危険因子がある。これらには、低体重、カルシウム摂取不足、運動不足、およびエストロゲン欠乏が挙げられる。
【０００４】
骨粗鬆症の「治療」のための多くの組成物および方法が記載されている。これらの多くには、ビスホスホネート類または他の骨活性化ホスホネート類の使用が包含される。例えば、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと。リセドロネートまたは１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸は、ビスホスホネート類として既知の化合物の部類の一員である。特許文献１を参照のこと。
【０００５】
骨粗鬆症の治療法として、ビスホスホネート類を、単独で、または副甲状腺ホルモン、カルシウム、およびビタミンＤのような他の薬剤と併用して、継続的かつ周期的に投与することもまた提案されてきた。例えば、非特許文献１、非特許文献５、非特許文献６を参照のこと。
【０００６】
胃腸の副作用は、１つの部類としてのビスホスホネート類と関連している。更に、骨粗鬆症の恐れがあるかまたはそれに悩まされている者にはカルシウムの補給が勧められるが、カルシウム含有食品またはサプリメントは、ビスホスホネート類と同時に摂取されると、ビスホスホネート類の吸収を妨げて、そのためにその効果も妨げる。これらの作用を克服するために、ビスホスホネート類を服用している患者らは、水と一緒に、しかし食事とは別にこれらの薬物を服用するよう指示されている。患者らは、ビスホスホネートを服用してから３０分間は身体を直立状態にしておくように、またその日のうちの違う時間、または患者がビスホスホネートを服用しない日にカルシウムサプリメントを服用するように更に指示されている。
【０００７】
これらの指示は、ビスホスホネートを定期的に服用している患者にとって覚えるのが煩わしくなる、または困難である場合がある。そのため、使用頻度の低い投与計画の方が患者には都合良く、ビスホスホネート類と関与する複雑な治療処方計画への患者の服薬遵守をより高めると考えられる。
【０００８】
ビスホスホネート類を毎日および週１回経口投与することは当該技術分野において既知である。非特許文献７、非特許文献８を参照のこと。しかしながら、月１回の経口投与計画はまた、毎日または週１回の投与に見られる効果と同程度の効果を達成するために、１００％を超える累積的な有効量のビスホスホネートが月１回の治療処方計画に定められていなければならないことを示す最新の教示も開示している。例えば、特許文献２において、出願人らは、ビスホスフェートの予想される有効な１日量の少なくとも１２０％、特に１２０％〜２００％の月１回の経口治療によって、利便性と服薬遵守に関する逐次的な患者の利益が与えられると教示している（段落００１２）。バウス（Bauss）らは更に、この治療処方計画がリセドロネートにも当てはまると教示している（段落００３５）。特許文献３において、出願人らは、「比較的高い単位用量」のビスホスホネートの断続的投与を教示している。例えば、デイフォティス（Daifotis）らは、アレンドロン酸活性物質重量を基準として約２８０ｍｇ〜約５６０ｍｇのアレンドロネートを含む骨粗鬆症の治療に有用な液体を、月１回経口投与することを教示している（段落０１１５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５，５８３，１２２号（ベネディクトら、１９９６年１２月１０日発行）
【特許文献２】米国特許公報第２００３／０２２５０３９Ａ１（バウス（Bauss）ら、２００３年１２月４日公開）
【特許文献３】米国特許第公報２００３／０１３９３７８Ａ１（デイフォティス（Daifotis）ら、２００３年７月２４日公開）
【特許文献４】ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ８７／０５２９７（ジョンストン（Johnston）ら、１９８７年９月１１日公開）
【特許文献５】米国特許第６，４１０，５２０号（ケイザー（Cazer）ら、２００２年６月２５日発行）
【特許文献６】米国特許第４，７６１，４０６号（フローラ（Flora）ら、１９８８年８月２日発行）
【特許文献７】米国特許第４，８１２，３１１号（ウチトマン（Uchtman）、１９８９年３月１４日発行）
【特許文献８】米国特許出願番号第１０／７８９５２５（コースレイ（Cawthray）ら、２００４年２月２７日出願）
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】米国リウマチ学会の糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症に関する特別委員会（American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis）、「糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症の予防と治療の提案（Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis）」、関節炎とリウマチ（Arthritis & Rheumatism）、第４４巻（７）、１４９６〜１５０３頁（２００１年７月）
【非特許文献２】Ｂ・Ｐ・ルカート（B. P. Lukert）、Ｍ．Ｄ．、米国内科学会認定上級会員（F.A.C.P.）、「糖質コルチコイド誘発型骨粗鬆症（Glucocorticoid-Induced Osteoporosis）」、代謝性骨疾患及び鉱質代謝異常の手引き（Primer in the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism）、第４版、２９２−９６、米国骨代謝学会（American Society for Bone and Mineral Research）発行、マレー・Ｊ・フェーバス（Murray J. Favus）、Ｍ．Ｄ．編者、シカゴ大学医学部内科（Dept of Medicine, The University of Chicago Medical Center）（イリノイ州シカゴ（Chicago））
【非特許文献３】マージョリー・Ｍ・ラッキー（Marjorie M.Luckey）、Ｍ．Ｄ．「閉経後骨粗鬆症の評価（Evaluation of Postmenopausal Osteoporosis）」、代謝性骨疾患及び鉱質代謝異常の手引き（Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism）、第４版、２７３−７７、マリー・Ｊ・フェーバス（Murray J. Favus）、Ｍ．Ｄ．編者、シカゴ大学医学部内科（Dept of Medicine,The University of Chicago Medical Center）（イリノイ州シカゴ（Chicago））
【非特許文献４】「骨粗鬆症の予防・診断・治療（Osteoporosis Prevention,Diagnosis, and Therapy）」、米国医師会誌（JAMA）、第２８５巻（６）：７８５−９５（２００１年２月１４日）
【非特許文献５】Ｊ．Ｙ．レジンスター（J. Y. Reginster）ら、「慢性の閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎骨折に対するリセドロネートの効果の無作為化試験（Randomized Trial of the Effects of Risedronate on Vertebral Fractures in Women with Established Postmenopausal Osteoporosis）」、オステオポロシス・インターナショナル（Osteoporosis International）（２０００年）１１：８３〜９１頁
【非特許文献６】スティーブン  Ｔ．ハリス（Steven T.Harris）、Ｍ．Ｄ．ら、「閉経後骨粗鬆症の女性における脊椎およびそれ以外の骨折のリセドロネート治療の効果、無作為化対照試験（Effects of Risedronate Treatment of Vertebral and Nonvertebral Fractures in Women With Postmenopausal Osteoporosis,A Randomized controlled Trial）」、米国医師会誌（JAMA）、１９９９年１０月１３日、第２８２巻（１４）、１３４４−５２
【非特許文献７】ハリス  Ｓ．Ｔ．（Harris, S. T.）ら、「閉経後骨粗鬆症の女性の治療のための週１回のリセドロネートの２年の効能と許容度（Two-year efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of women with postmenopausal osteoporosis）」、現代医学の研究と意見（Curr. Med. Res. Opin.）、２０（５）、７５７〜７６４頁（２００４年５月）
【非特許文献８】アイスマン  Ｊ．Ａ．（Eisman, J. A.）ら、「骨粗鬆症患者における週１回のアレンドロネートの上部消化管および消化管全体の許容度：無作為化された二重盲検プラセボ対照試験の結果（Upper gastrointestinal and overall tolerability of alendronate once weekly in patients with osteoporosis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study）」、現代医学の研究と意見（Curr. Med. Res. Opin.）、２０（５）：６９９〜７０５頁（２００４年５月）
【非特許文献９】医薬賦形剤類便覧（Handbook of Pharmaceutical Excipients）（第４版、ファーマシューティカル・プレス（Pharmaceutical Press）２００３年）
【非特許文献１０】カーク−オスマーの工業化学百科事典（Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology）（第４版、２００１年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの教示とは異なり、本出願人らは、月に連続して１日、２日または３日の継続服薬スケジュールに従って約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを送達することによって、リセドロネートを毎日または週１回経口投与することで見られるのと同程度の効果が与えられることを見出した。このような断続的な投与計画は、患者の満足感を高めるため、処方されたリセドロネート治療への患者の服薬遵守を高めることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、骨疾患の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートまたはその製薬上許容できる酸、塩、エステル、溶媒和化合物もしくはそれらの多形体を含む医薬組成物を前記哺乳類に経口投与することを含む、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨疾患の治療または予防方法に関する。本発明は更に、本発明の前記方法と合わせて使用するのに好適な医薬組成物およびキットにも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
リセドロネート、または１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジニル）−エチリデン−１，１−ビスホスホン酸は、ビスホスホネート類として既知の化合物の部類の一員である。特許文献１を参照のこと。リセドロネートは以下の化学構造を有する：
【００１４】
【化１】
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【００１５】
本明細書で使用するとき、用語「リセドロネート」は、その製薬上許容できる酸類、塩類、エステル類、溶媒和化合物類もしくはそれらの多形体類を包含するが、これらに限定されない、リセドロネートのいかなる薬理学的な活性形態をも包含すると解される。本発明の一実施形態では、そのナトリウム塩の形態は、その２．５水和物、一水和物およびこれらの混合物から成る群より選択される。本発明におけるリセドロネートの具体的な重量または割合への言及は、本明細書において特に指示がない限り、無水一ナトリウム塩を基準とする。例えば、「約１５０ｍｇのリセドロネートを含む」医薬組成物は、無水リセドロネート一ナトリウム塩約１５０ｍｇ相当量を含有する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、骨疾患の治療または予防を必要としている哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートまたはその製薬上許容できる酸、塩、エステル、溶媒和化合物もしくはそれらの多形体を含む医薬組成物を前記哺乳類に経口投与することを含む、哺乳類における骨疾患の治療または予防方法を含む。本発明の別の実施形態において、前記医薬組成物は、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを含む。本発明の更に別の実施形態では、前記医薬組成物は、約１００％の累積的な有効量のリセドロネートを含む。
【００１７】
「製薬上許容できる塩」はいずれかの酸性（例えば、ヒドロキサム酸またはカルボン酸）基において形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基において形成される陰イオン性塩である。特許文献４に記載されているように、多くのこのような塩類が当該技術分野において既知である。好ましい陽イオン性塩としては、（ナトリウムやカリウムのような）アルカリ金属塩類、および（マグネシウムやカルシウムのような）アルカリ土類金属塩類、並びに有機塩類が挙げられる。好ましい陰イオン性塩としては、ハロゲン化物類（塩化物など）、スルホン酸塩類、カルボン酸塩類、およびリン酸塩類などが挙げられる。
【００１８】
本明細書で使用するとき、用語「製薬上許容できるエステル」は、リセドロネートの骨再吸収阻害活性を妨げないかまたはリセドロネートを得るために動物によって容易に転換される、リセドロネートのエステルに言及する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「溶媒和化合物」は、溶媒と別の物質とが特定のモル比で化学結合することによって形成される化合物に言及する。本発明の一実施形態では、前記溶媒は水であり、その結果得られる溶媒和化合物は水和物である。製薬上許容できるリセドロネートの溶媒和化合物の非限定的な例としては、特許文献５に記載されているように、２．５水和物および一水和物が包含される。
【００２０】
本明細書で使用するとき、用語「多形体」は、様々な物理的および／または化学的性質を有する代替形態の物質の存在に言及する。リセドロネートの多形体の非限定的な例としては、板状や針状などの結晶形態変形物を包含する。
【００２１】
このような塩類、エステル類、溶媒和化合物類、および多形体類は、当業者にはよく理解されており、また当業者は当該技術分野におけるこれら既知の知識が提供されるとき、いくらでも調合することができる。更に、当業者には、溶解性、安定性、製剤し易さなどの理由から、ある特定の塩、エステル、溶媒和化合物または多形体が別のものよりも好ましい場合があることも分かる。このような塩類、エステル類、溶媒和化合物類、および多形体類の決定および最適化は、当業者の履行範囲内である。
【００２２】
本明細書で使用するとき、用語「継続（的な）」および「連続して」とは、特定の一定の間隔をおくことを意味する。例えば、月１回の継続的頻度とは、活性物質が不特定の期間または治療が必要とされている限り、月１回与えられることを意味する。
【００２３】
用語「月」は、約４週間、約３０日、または１暦年の約１／１２に相当する時間の単位として一般に容認される意味に準拠して使用される。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「月１回」（once a month）、「月毎」（monthly）、または「月に１度」（once monthly）とは、単位用量が１ヶ月の間に１回、すなわち１度、投与されることを意味する。月に１度のスケジュールの非限定的な例としては、（ａ）単位用量を、各暦月の最初の日に１日１回投与する、（ｂ）単位用量を、４週間毎に１日１回投与する、および（ｃ）単位用量を、３０日間毎の最初の日に１日１回投与する、が挙げられる。本発明の一実施形態では、月に１度の投与計画での投与に好適なリセドロネートの各単位用量には、約９７．５〜約１６５ｍｇのリセドロネートが含まれる。本発明の別の実施形態では、月に１度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約１００〜約１５０ｍｇのリセドロネートが含まれる。本発明の更に別の実施形態では、月に１度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約１５０ｍｇのリセドロネートが含まれる。
【００２５】
用語「月２回」（twice a month）または「月に２度」（twice monthly）とは、単位用量が１ヶ月の間に２回、すなわち２度、投与されることを意味する。月に２度の投与計画では、単位用量が連続２日間投与される。月に２度のスケジュールの非限定的な例としては以下のものが挙げられる、（ａ）単位用量を、各暦月の最初の２日間に１日１回投与する、（ｂ）単位用量を、ある暦月の末日とそれに続く暦月の最初の日に投与する、（ｃ）単位用量を、４週間毎の最初の２日間に１日１回投与する、および（ｄ）単位用量を、３０日間毎の最初の２日間に１日１回投与する、が挙げられる。本発明の一実施形態では、月に２度の投与計画での投与に好適なリセドロネートの各単位用量には、約４８．７５〜約８２．５ｍｇのリセドロネートが含まれるを含む。本発明の別の実施形態では、月に２度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約５０〜約７５ｍｇのリセドロネートを含む。本発明の更に別の実施形態では、月に２度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約７５ｍｇのリセドロネートを含む。
【００２６】
用語「月３回」（three times a month）または「月に３度」（thrice monthly）とは、単位用量が１ヶ月の間に３回、すなわち３度、投与されることを意味する。月に３度のスケジュールでは、単位用量が連続３日間投与される。月に３度のスケジュールの非限定的な例としては以下のものが挙げられる、（ａ）単位用量を、ある暦月の最初の３日間毎日投与する、（ｂ）単位用量を、ある暦月の末日とそれに続く暦月の最初の２日間に投与する、（ｃ）単位用量を、４週間毎の最初の３日間に１日１回投与する、および（ｄ）単位用量を、３０日間毎の最初の３日間に１日１回投与する、が挙げられる。本発明の一実施形態では、月に３度の投与計画での投与に好適なリセドロネートの各単位用量には、約３２．５〜約５５ｍｇのリセドロネートが含まれる。本発明の別の実施形態では、月に３度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約３３〜約５０ｍｇのリセドロネートが含まれる。本発明の更に別の実施形態では、月に３度の投与計画での投与に好適な各単位用量には、約５０ｍｇのリセドロネートが含まれる。
【００２７】
用語「単位用量」または「単位投与量」とは、適切な医療基準に準じた、１回分の用量での投与に好適した量の薬剤の活性物質または栄養素を含有する、１つ以上の剤形を意味する。本発明は、錠剤およびカプセルの形態の単位用量の投与において特に有用である。
【００２８】
用語「累積的な有効量」とは、有用な１日量に治療期間中のおおよその日数を乗じたものを意味する。例えば、ビスホスホネートが１日５ｍｇの量で投与される場合、７日間の累積的な有効量は、（５ｍｇ）×（７日）、すなわち３５ｍｇである。１ヶ月間の累積的な有効量は、（５ｍｇ）×（３０日）、すなわち１５０ｍｇである。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「カルシウムとビタミンＤとの複合単位用量」とは、カルシウムおよびビタミンＤの両方を含む１回分の単位用量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「ＩＵ」とは国際単位を意味する。ビタミンＤ  １マイクログラムは、約４０国際単位である。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「栄養素」とは、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸類、ハーブ類もしくは他の植物類、または濃縮物類、代謝産物類、成分、抽出物、あるいはこれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない、いかなる栄養素または栄養補助食品をも意味する。
【００３２】
ビスホスホネート治療の投与計画において投与すべき好ましい栄養素は、カルシウムおよび／またはビタミンＤである。本発明で使用するのに好適なカルシウムの経口形態としては、カプセル、圧縮錠、咀しゃく錠などが挙げられる。本発明で使用するのに好適なカルシウムの典型的な塩の形態には、これらに限定されないが、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、リンゴ酸カルシウム、クエン酸リンゴ酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム（calcium glubionate）、カルシウムグルセプテート（calcium gluceptate）、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、および三塩基性リン酸カルシウムが包含される。本発明の一実施形態では、カルシウムは、１日にカルシウム４００ｍｇ〜１５００ｍｇの用量で投与されることが可能である。本発明の別実施形態では、カルシウムは、患者が単位用量の薬剤活性物質を摂取する日の間の日に、１日にカルシウム４００ｍｇ〜１５００ｍｇの用量で投与されることが可能である。カルシウムサプリメントとリセドロネートが同じ日に投与される場合、患者は、ビスホスホネートと栄養素をその日のそれぞれ別の時間に服用しなければならない。例えば、患者は、単位用量のリセドロネートを朝に服用して、カルシウムサプリメントをその４時間後に服用することができる。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「ビタミンＤ」は、栄養素として哺乳類に投与され得る、いかなる形態のビタミンＤをも指す。ビタミンＤは、体内で代謝されて、ビタミンＤの「活性」形態と呼ばれることがあるものを提供する。用語「ビタミンＤ」は、ビタミンＤの活性形態および非活性形態、並びにかかる形態の前駆体および代謝産物を包含することができる。これらの活性形態の前駆体としては、ビタミンＤ2（植物中で産生されるエルゴカルシフェロール）およびビタミンＤ3（皮膚の内部で産生され、動物性原料中に見出されて、栄養強化食品に使用されるコレカルシフェロール）が挙げられる。ビタミンＤ2およびＤ3は、ヒトにおいて同様の生物学的効率を有する。ビタミンＤ2およびＤ3の非活性な代謝産物としては、ビタミンＤ2およびＤ3のヒドロキシル化形態が挙げられる。活性なビタミンＤ類似体は、哺乳類におけるその毒性のために、断続的なスケジュールで大量に投与することができない。しかしながら、非活性なビタミンＤ2、ビタミンＤ3、およびそれらの代謝産物は、毒性を有さず、断続原理に基づき、ビタミンＤの「活性」形態よりも大量に投与することができる。本発明の一実施形態では、ビタミンＤは、１日にビタミンＤを１００ＩＵ〜１０，０００ＩＵの用量で投与されることが可能である。本発明の別の実施形態では、ビタミンＤは、患者が単位用量のリセドロネートを摂取する日の間の日に、１日にビタミンＤを１００ＩＵ〜１０，０００ＩＵの用量で投与されることが可能である。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、栄養素は、カルシウムおよびビタミンＤの両方を含む単位用量である。一実施形態では、毎日投与すべき単位用量には、約５００ｍｇのカルシウムと約４００ＩＵ〜約４４０ＩＵのビタミンＤが含まれる。更なる実施態様では、患者が単位用量のリセドロネートを摂取する日の間の日に投与されるべき単位用量には、カルシウム約５００ｍｇと約４００ＩＵ〜約４４０ＩＵのビタミンＤが含まれる。カルシウム含有サプリメントとリセドロネートが同じ日に投与される場合、患者は、ビスホスホネートと栄養素をその日のそれぞれ別の時間に摂取しなければならない。例えば、患者は、単位用量のリセドロネートを朝に服用して、カルシウム含有サプリメントをその４時間後に摂取することができる。
【００３５】
医薬組成物
本発明は、更に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って投与するのに好適な医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ａ）約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートと、
（ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤と、
を含む、前記医薬組成物にも関する。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「製薬上許容できる賦形剤」とは、生理学的に不活性で、薬理学的にも不活性な、当業者に既知の物質であって、リセドロネートの物理的および化学的性質と適合できる物質を意味する。製薬上許容できる賦形剤としては、これらに限定されないが、ポリマー類、樹脂類、可塑剤類、充填剤類、潤滑油類、希釈剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶媒類、共溶媒類、界面活性剤類、防腐剤類、甘味料類、着香料類、医薬品級の染料類または色素類、および粘性剤類（viscosity agent）が挙げられる。
【００３７】
本明細書で有用なもののうち、着香料類並びに染料類および色素類には、非特許文献９に記載されているものが包含される。
【００３８】
好適な共溶媒類としては、これらに限定されないが、エタノール、イソプロパノールおよびアセトンが挙げられる。
【００３９】
好適な界面活性剤類としては、これらに限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル類、スクロースモノエステル類、ラウリル硫酸ナトリウム類、トゥイーン（Tween）８０（登録商標）、並びにラノリンエステル類およびエーテル類が挙げられる。
【００４０】
好適な防腐剤類としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル類、安息香酸およびその塩類、ホウ酸およびその塩類、ソルビン酸およびその塩類、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
好適な充填剤類としては、これらに限定されないが、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリンおよび微結晶セルロースが挙げられる。
【００４２】
好適な可塑剤類としては、これらに限定されないが、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、およびトリアセチンが挙げられる。
【００４３】
好適なポリマー類としては、これらに限定されないが、エチルセルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、およびユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｌ  ３０−Ｄ、ユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｌ  １００−５５、およびユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｓ  １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、並びにアクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）およびシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））が挙げられる。
【００４４】
好適な潤滑油類としては、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクが挙げられる。
【００４５】
本発明の医薬組成物は任意にキレート剤を含むことができる。本明細書で使用するとき、「キレート剤」という用語は、単一金属イオンに配位結合を形成できる２つ以上の電子供与原子を含有する分子を意味する。用語「キレート剤」は、キレート剤のみならず、その塩も包含すると解される。例えば、用語「キレート剤」には、クエン酸並びにその塩の形態が包含される。
【００４６】
最も一般的で広く使用されるキレート剤類は、酸素もしくは窒素供与原子またはこれら両方を介して金属原子と配位結合する。その他のあまり一般的ではないキレート剤は、−ＳＨ（チオールまたはメルカプト）基の形態のイオウを介して配位結合する。最初の配位結合を形成した後、次の供与原子それぞれが結合して金属原子を含有する環を構成する。キレート剤は、それが金属原子と結合できる２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の供与原子を含有するか否かに応じて、二座、三座、四座などであってよい。非特許文献１０を参照のこと。
【００４７】
本発明で使用するのに好適なキレート剤類には、製薬上許容できるキレート剤が包含される。本発明で使用するのに好適なキレート剤類の非限定的な例としては、ＥＤＴＡ、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。本発明の一実施形態では、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、またはヘキサメタリン酸ナトリウムである。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、多座キレート剤の代わりに単座の錯化剤を使用してもよい。好適な単座の錯化剤としては、これらに限定されないが、リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸アルミニウムナトリウム、過リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性のもの）およびカルボン酸類（例えば、フマル酸、酢酸）が挙げられる。好ましい単座の錯化剤は酢酸である。
【００４９】
本発明の経口剤形中に存在するキレート剤の量は、選択される特定のキレート剤、および経口剤形中に存在するビスホスホネート活性成分の量に依存する。一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果を達成するのに好適な、安全で有効な量のキレート剤を含有する。一実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤を含有する別の実施形態では、経口剤形は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのキレート剤を含有する。キレート剤がＥＤＴＡである場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。キレート剤がクエン酸またはそれ以外の他のキレート剤である場合、好ましい範囲は、単位用量当たり約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、任意に、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングを含んでいてよい。フィルムコーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ラクトース、ポリエチレングリコール、タルク、微結晶セルロース、およびポリビニルアルコールが挙げられる。腸溶性コーティングに使用するのに好適な賦形剤としては、これらに限定されないが、トリメリト酸酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｌ  ３０−Ｄ、ユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｌ  １００−５５、およびユードラジット（Eudragit）（登録商標）Ｓ  １００（ローム・ファルマ社（Rohm Pharma GmbH and Co. KG）、ドイツ、ダルムシュタット（Darmstadt））、アクリル−ＥＺＥ（Acryl-EZE）（登録商標）およびシュアテリック（Sureteric）（登録商標）（カラコン社（Colorcon, Inc.）、ペンシルバニア州ウェストポイント（West Point））、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド類、トリアセチン、およびタルクが挙げられる。
【００５１】
キット
本発明のキットは、月に連続して１日、２日または３日の継続服薬スケジュールに従ってリセドロネートを投与するのに特に有用である。かかるキットは、１つ以上の単位用量のリセドロネートと、本発明の方法の服薬遵守を促進するための手段を含む。本発明のキットは、治療されるべき対象者が的確な方式で的確な用量の適切な活性物質を摂取するのを保証するのに便利で効果的な手段を提供する。このようなキットの服薬遵守手段には、本発明の方法による活性物質の投与を促進するあらゆる手段が包含される。このような服薬遵守手段には、使用説明書、包装、および分配手段、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。キットはまた、これらに限定されないが、当該週のその日を記載すること、番号を付けること、図表、矢印、点字、カレンダー用のシール、備忘カード、または患者によって具体的に選択されるその他の手段を包含する、記憶を助ける手段を含むこともできる。包装および分配手段の例は、当該技術分野において周知であって、特許文献６および特許文献７に記載のものを包含する。単位用量の特別な配列の例としては、特許文献８に記載のものが挙げられる。
【００５２】
任意に、キットは、単位用量のリセドロネートを少なくとも１つ、および単位用量の付随する栄養素を少なくとも１つ含むことができる。
【００５３】
次に挙げるのは、本発明の非限定的な実施形態例である。
【実施例】
【００５４】
実施例１
閉経後骨粗鬆症と診断された６５ｋｇの女性に、リセドロネート１５０ｍｇを含む医薬組成物を月１回服用するよう処方する。前記患者は、各暦月の最初の日に前記経口剤形を服用する。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、その患者のベースライン生検に比べて再構築単位の平均壁圧の増加が示される。
【００５５】
実施例２
骨粗鬆症と診断された７０ｋｇの男性に、リセドロネート１２５ｍｇを含む医薬組成物を月１回服用するよう処方する。前記患者は、各暦月の末日に前記経口剤形を服用する。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、その患者のベースライン生検に比べて再構築単位の平均壁圧の増加が示される。
【００５６】
実施例３
閉経後骨粗鬆症と診断された６２ｋｇの女性に、医薬組成物を月２回服用するよう処方する。前記医薬組成物の各単位用量には、リセドロネート７５ｍｇが含まれる。前記患者は、各暦月の最初の週末の土曜日と日曜日に１日１回、医薬組成物の単位用量を服用する。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、その患者のベースライン生検に比べて再構築単位の平均壁圧の増加が示される。
【００５７】
実施例４
骨粗鬆症と診断された７２ｋｇの男性に、医薬組成物を月３回服用するよう処方する。前記医薬組成物の各単位用量には、リセドロネート５０ｍｇが含まれる。前記患者は、各暦月の最初の週末の金曜日、土曜日および日曜日に１日１回、医薬組成物の単位用量を服用する。２年後に腸骨稜の骨の生検を採取すると、その患者のベースライン生検に比べて再構築単位の平均壁圧の増加が示される。
【００５８】
実施例５
非盲検で、多施設の無作為化パラレルグループ試験を行って、６ヶ月の間、月に連続して３日間毎日リセドロネート５０ｍｇを服用した参加者の腰椎の骨密度（ＬＳＢＭＤ）を、６ヶ月間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者のものと比較する。ＬＳＢＭＤは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により、ベースライン時および治療から６ヶ月後に測定する。治療期間終了時に、月に連続して３日間、毎日リセドロネート５０ｍｇを服用した参加者は、ベースラインＬＳＢＭＤ測定値と比較してＬＳＢＭＤの増加を示す。更に、月に連続して３日間毎日リセドロネート５０ｍｇを服用した参加者において記録されたＬＳＢＭＤの増加は、６ヶ月間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者において記録されたものにも匹敵する。
【００５９】
実施例６
盲検で、多施設の無作為化パラレルグループ試験を行って、６ヶ月の間、月に１日リセドロネートを１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ服用した参加者の腰椎の骨密度（ＬＳＢＭＤ）を、６ヶ月間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者のものと比較する。ＬＳＢＭＤは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により、ベースライン時および治療から６ヶ月後に測定する。治療期間終了時に、月１回、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ用量のリセドロネートを服用した参加者は、ベースラインＬＳＢＭＤ測定値と比較してＬＳＢＭＤの増加を示す。更に、６ヶ月の間、月１回１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ用量のリセドロネートを服用した参加者において記録されたＬＳＢＭＤの増加は、６ヶ月間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者において記録されたものにも匹敵する。
【００６０】
実施例７
盲検で、多施設の無作為化されたパラレルグループ研究を行って、１年間、月に１日リセドロネート１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇを服用した参加者の腰椎の骨密度（ＬＳＢＭＤ）を、１年間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者のものと比較する。ＬＳＢＭＤは、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）により、ベースライン時および治療から１年後に測定する。治療期間終了時に、月１回、１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ用量のリセドロネートを服用した参加者は、ベースラインＬＳＢＭＤ測定値と比較してＬＳＢＭＤの増加を示す。更に、１年間、月１回１００ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇ用量のリセドロネートを服用した参加者において記録されたＬＳＢＭＤの増加は、１年間毎日リセドロネート５ｍｇを服用した参加者において記録されたものにも匹敵する。
【００６１】
全ての引用された文書は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれる；いずれの文書の引用も、それが本発明に関して先行技術であるということの承認として解釈されるべきではない。
【００６２】
本発明の特定の実施形態について例示および説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正が可能であることが当業者には自明である。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月20日(2014.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
本発明の特定の実施形態について例示および説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正が可能であることが当業者には自明である。従って、本発明の範囲内にあるそのようなすべての変更および修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
以下、本明細書に記載の主な発明につき列記する。
［１］
骨疾患の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを含む医薬組成物を経口投与することを含むことを特徴とする、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨疾患の治療または予防方法。
［２］
前記医薬組成物が、約１００〜約１６５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約１５０ｍｇのリセドロネートを含む単位用量の形態で月に１日投与されることを特徴とする前記［１］に記載の方法。
［３］
前記医薬組成物が、月に連続して２日投与され、２回の単位用量がそれぞれ約５０〜約８２．５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約７５ｍｇのリセドロネートを含むことを特徴とする、前記［１］に記載の方法。
［４］
前記医薬組成物が、月に連続して３日投与され、３回の単位用量がそれぞれ約３３〜約５５ｍｇのリセドロネート、好ましくは約５０ｍｇのリセドロネートを含むことを特徴とする、前記［１］に記載の方法。
［５］
骨疾患が骨粗鬆症であることを特徴とする、前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］
月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って投与するのに好適な医薬組成物であって、前記医薬組成物が、
（ａ）約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートと、
（ｂ）１つ以上の製薬上許容できる賦形剤と、
を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
［７］
前記の剤形が錠剤であることを特徴とする、前記［６］に記載の医薬組成物。
［８］
フィルムコーティングを更に含むことを特徴とする、前記［７］に記載の医薬組成物。
［９］
月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って投与されるべきリセドロネートの単位用量をそれぞれ１つ、２つもしくは３つ含むことを特徴とする、リセドロネート治療処方計画の服薬遵守を促進するためのキット。
［１０］
前記キットが更に、栄養素の単位用量を少なくとも１つ含み、前記栄養素が、カルシウム、ビタミンＤ、またはカルシウムとビタミンＤとの複合単位用量から成る群より選択されることを特徴とする、前記［９］に記載のキット。
［１１］
骨粗鬆症の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に１日の継続服薬スケジュールに従って約１５０ｍｇのリセドロネートを含む医薬組成物を経口投与することを含むことを特徴とする、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨粗鬆症の治療または予防方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨疾患の治療または予防を必要としているヒトもしくは他の哺乳類に、月に連続して１日、２日もしくは３日の継続服薬スケジュールに従って、約６５％〜約１１０％の累積的な有効量のリセドロネートを含む医薬組成物を経口投与することを含むことを特徴とする、前記のヒトもしくは他の哺乳類における骨疾患の治療または予防方法。
【外国語明細書】
2015038135000001.pdf