(57)【要約】  本発明は、新規な縮合三環式化合物、少なくとも１つの縮合三環式化合物を含む組成物、および、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための縮合三環式化合物を使用する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式を有する化合物
【化１】
2013515068.tif 000180
またはその製薬上許容される塩
［式中、各々の点線は、任意のさらなる結合を表し、ただ一つの任意のさらなる結合がＹ１およびＹ２の各々に結合され得るようになっており、そしてここで：
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そして、前記シクロアルキル基は、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｂは、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｃは、結合、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１およびＭ２の少なくとも１つが結合以外であり、Ｍ１およびＭ２を含有する式（Ｉ）の中心環が、５〜１０個の総環原子を有するようになっており、そしてここで、Ｍ１またはＭ２の２つの隣接するＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ１は結合以外であるようになっており；
Ｘ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５−、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２とＺ２が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ２は結合以外であるようになっており；
Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｚ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｚ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−、−Ｎ−、−ＮＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）−、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同一または異なっていてもよく、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、場合によりそれらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、２つの隣接するＣ（Ｒ７）２−基が連結して−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項２】
ＡおよびＤが、各々独立して以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2013515068.tif 000181
【請求項３】
Ｂが、
【化３】
2013515068.tif 000182
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃが、結合、
【化４】
2013515068.tif 000183
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各存在が、独立して、
【化５】
2013515068.tif 000184
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４の各存在が、独立して、
【化６】
2013515068.tif 000185
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＲｂは、アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
基：
【化７】
2013515068.tif 000186
が、次の構造：
【化８】
2013515068.tif 000187
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2013515068.tif 000188
を有する化合物、またはその製薬上許容される塩：
［式中、
Ａは、−（ＣＲ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【化１０】
2013515068.tif 000189
であり、
Ｂは、
【化１１】
2013515068.tif 000190
であり、
Ｃは、結合、
【化１２】
2013515068.tif 000191
であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【化１３】
2013515068.tif 000192
であり、
基：
【化１４】
2013515068.tif 000193
は、構造：
【化１５】
2013515068.tif 000194
2013515068.tif 000195
を有し、
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合によりヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく、
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよく、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、場合により、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基が、連結して−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、
−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項９】
ＡおよびＤが、各々：
【化１６】
2013515068.tif 000196
であり、
Ｒ４の各存在が：
【化１７】
2013515068.tif 000197
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
基：
【化１８】
2013515068.tif 000198
が、構造：
【化１９】
2013515068.tif 000199
を有し、そして
Ｃが、結合、または：
【化２０】
2013515068.tif 000200
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
構造：
【化２１】
2013515068.tif 000201
2013515068.tif 000202
2013515068.tif 000203
2013515068.tif 000204
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
有効量の１以上の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および少なくとも１つの製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
更に少なくとも１つのさらなる治療薬を含み、ここで少なくとも１つのさらなる治療薬が請求項１に記載の化合物でなく、そして少なくとも１つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤および抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者においてＨＣＶ感染を治療するための方法であって、有効量の、１以上の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を患者に投与することを含む、方法。
【請求項１５】
更に有効量の少なくとも１つのさらなる治療薬を患者に投与することを含み、ここで少なくとも１つのさらなる治療薬が、請求項１に記載の化合物でなく、そして少なくとも１つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤および抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための新規な縮合三環式化合物、少なくとも１つの縮合三環式化合物を含む組成物、および縮合三環式化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は主要なヒト病原体である。これらのＨＣＶ感染者の実質的に一部が、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な進行性肝疾患を発症し、それらは多くの場合致死的である。ＨＣＶは、非Ａ非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）において、特に血液関連ＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）において主要な原因物質として関与している、プラスセンス一本鎖エンベロープ型ＲＮＡウイルスである（国際公開第８９／０４６６９号および欧州特許公開第３８１２１６号を参照されたい）。ＮＡＮＢＨは、その他の種類のウイルス誘発性肝疾患、例えばＡ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、デルタ肝炎ウイルス（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ならびにその他の形態の肝疾患、例えばアルコール依存症および原発性胆汁性肝硬変などとは区別される。
【０００３】
ＨＣＶの持続感染は慢性肝炎に関連し、それ自体、ＨＣＶ複製の抑制が肝細胞癌の予防のための実行可能な戦略であるということは十分に確立されている。現在のＨＣＶ感染の治療法には、α−インターフェロン単剤療法、およびα−インターフェロンおよびリバビリンを含む併用療法が含まれる。これらの治療法は、一部の慢性ＨＣＶ感染患者において効果的であることが示されているが、有効性が低くそして好ましくない副作用があり、現在、ＨＣＶ関連障害の治療および予防に有用なＨＣＶ複製阻害剤の発見に向けた努力がなされている。
【０００４】
ＨＣＶの治療に向けた現在の研究努力には、アンチセンスオリゴヌクレオチド、遊離胆汁酸（例えばウルソデオキシコール酸およびケノデオキシコール酸など）および抱合胆汁酸（例えばタウロウルソデオキシコール酸など）の使用が含まれる。ホスホノギ酸エステルも、ＨＣＶを含む様々なウイルス性感染の治療に有用である可能性があると提案されている。しかし、ワクチン開発は、たとえ同じ接種材料を用いても、高度のウイルス株不均一性および免疫回避ならびに再感染に対する保護の欠如によって妨害されてきた。
【０００５】
これらの治療上の障害を踏まえて、特定のウイルス標的に対する小分子阻害剤の開発が、抗ＨＣＶ研究の主要な焦点となってきた。ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂポリメラーゼの結晶構造の決定は、結合リガンドを含むものも含まないものも、特異的阻害剤の合理的設計に有用な重要な構造的洞察をもたらした。
【０００６】
最近の注目は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａの阻害剤の同定に集中している。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、定義された酵素機能を欠く４４７アミノ酸リンタンパク質である。それは、リン酸化状態に応じてゲル上５６ｋｄおよび５８ｋｄのバンドとして流れる（Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６９：３９８０−３９８６（１９９５））。ＨＣＶ  ＮＳ５Ａは、複製複合体に存在し、ＲＮＡの複製から感染性ウイルスの産生への切り換えを担っている可能性がある（Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７））。
【０００７】
多環式ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤が報告されている。米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号、同第２００８００４４３７９号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８００４４３８０号、同第２００９０２０２４８３号、および同第２００９０２０４７８号を参照されたい。縮合三環式部分を有するＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤は、国際公開第１０／０６５６８１号、同第１０／０６５６６８号、および同第１０／０６５６７４号に開示されている。
【０００８】
その他のＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＨＣＶ感染したヒトにおけるウイルス量を減少させるためのそれらの使用は、米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号に開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第８９／０４６６９号
【特許文献２】欧州特許公開第３８１２１６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００８０３１１０７５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００８００４４３７９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００８００５０３３６号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００８００４４３８０号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００９０２０２４８３号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９０２０４７８号明細書
【特許文献９】国際公開第１０／０６５６８１号
【特許文献１０】国際公開第１０／０６５６６８号
【特許文献１１】国際公開第１０／０６５６７４号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００６０２７６５１１号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔａｎｊｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，６９：３９８０−３９８６（１９９５）
【非特許文献２】Ｈｕａｎｇ，Ｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ３６４：１−９（２００７）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１２】
【化１】
2013515068.tif 000002
およびその製薬上許容される塩を提供し、式中、各々の点線は、任意のさらなる結合を表し、ただ一つの任意のさらなる結合がＹ１およびＹ２の各々に結合され得るようになっており；そしてここで
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そしてここで、前記シクロアルキル基は、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｂは、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｃは、結合、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで、前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１およびＭ２の少なくとも１つが結合以外であり、Ｍ１およびＭ２を含有する式（Ｉ）の中心環が、５〜１０個の総環原子を有するようになっており、そしてここで、Ｍ１またはＭ２の２つの隣接するＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＸ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ１は結合以外であるようになっており；
Ｘ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＸ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）であり、Ｘ２とＺ２が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ２は結合以外であるようになっており；
Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｚ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＺ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−、−Ｎ−、−ＮＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）−、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて、４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同一または異なっていてもよく、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、場合によりそれらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接するＣ（Ｒ７）２−基が連結して−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物（本明細書において「縮合三環式化合物」とも呼ばれる）およびその製薬上許容される塩は、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。
【００１４】
縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩は、患者においてウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するためにも有用であり得る。
【００１５】
また、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物を投与することを含む、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための方法を提供する。
【００１６】
本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供する。この組成物は、患者においてウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。
【００１７】
本発明の詳細は、下に添付される詳細な説明に記載される。
【００１８】
ここに記載されるものに類似する任意の方法および材料が本発明の実践または試験において使用することができるが、説明となる方法および材料をここに記載する。本発明のその他の特徴、対象および利点は、本説明および特許請求の範囲から明白である。本明細書に引用されるすべての特許および刊行物は、参照により本明細書に援用される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、縮合三環式化合物、少なくとも１つの縮合三環式化合物を含む医薬組成物、および、患者においてウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための縮合三環式化合物を使用する方法を提供する。
【００２０】
定義および略語
本明細書において用いられる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は、その各々の出現で独立している。それにもかかわらず、別に述べられている場合を除いて、以下の定義は明細書および特許請求の範囲の全体を通して適用される。化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために同義的に使用されてよい。化学物質が化学構造と化学名の両方を用いて言及され、その構造と名との間にあいまいさが存在する場合は、構造が優先する。これらの定義は、用語がそれ自体で使用されるかまたはその他の用語と組み合わせて使用されているかに関らず、特に断りのない限り適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」などの「アルキル」部分にあてはまる。
【００２１】
本明細書において、およびこの開示を通じて、以下の用語は特に断りのない限り以下の意味を有するものと理解される。
【００２２】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者はチンパンジーである。
【００２３】
用語「有効量」とは、本明細書において、ウイルス性感染またはウイルス関連障害に罹患している患者に投与した場合に、所望の治療、寛解、阻害もしくは予防効果を生成するのに効果的な縮合三環式化合物および／またはさらなる治療薬、またはその組成物の量をいう。本発明の併用療法では、有効量は、各々の個別の薬剤であってもよいし、全体としての組合せであってもよく、ここで、投与されるすべての薬剤の量は、全体として効果的であり、しかしここで、組合せの成分となる薬剤は、個別には有効量で存在しない可能性がある。
【００２４】
用語「アルキル」とは、本明細書において、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約１〜約２０個の炭素原子を含み得る。一実施形態では、アルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を含み得る。別の実施形態では、アルキル基は約１〜約６個の炭素原子を含み得る。アルキル基の限定されない例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが挙げられる。アルキル基は、非置換であってもよく、同一または異なった１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は、独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキル基は、非置換である。別の実施形態では、アルキル基は、直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は、分枝状である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。
【００２５】
用語「アルケニル」とは、本明細書において、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルケニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルケニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよいし、あるいは同一または異なった１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルケニル基は、非置換である。用語「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基をいう。
【００２６】
用語「アルキニル」とは、本明細書において、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、その水素原子の１つが１つの結合に置き換えられている脂肪族炭化水素基をいう。アルキニル基は、直鎖状または分枝状であってよく、約２〜約１５個の炭素原子を含有する。一実施形態では、アルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アルキニル基は、約２〜約６個の炭素原子を含有する。アルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であってもよいし、あるいは同一または異なった１以上の置換基により置換されていてもよく、各々の置換基は独立して、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。一実施形態では、アルキニル基は、非置換である。用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基をいう。
【００２７】
用語「アルキレン」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１つが結合に置き換えられている、上記定義のアルキル基をいう。アルキレン基の限定されない例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。一実施形態では、アルキレン基は、１〜約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は分枝状である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖状である。一実施形態では、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。用語「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキレン基をいう。
【００２８】
用語「アリール」とは、本明細書において、約６〜約１４個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、アリール基は、約６〜約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、場合により、同一または異なっていてよい、本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、アリール基は、場合によりシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一実施形態では、アリール基は、非置換である。別の実施形態では、アリール基は、フェニルである。
【００２９】
用語「アリーレン」とは、本明細書において、アリール基の環炭素から水素原子を除去することによる、上記定義のアリール基から誘導される二価の基をいう。アリーレン基は、約６〜約１４個の炭素原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。一実施形態では、アリーレン基は、約６〜約１０個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、アリーレン基は、ナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基は、フェニレン基である。アリーレン基は、場合により、同一または異なっていてよい、本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。アリーレン基は二価であり、アリーレン基上のどちらか一方の利用可能な結合は、アリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのアリーレン基が：
【００３０】
【化２】
2013515068.tif 000003
である、基「Ａ−アリーレン−Ｂ」は、
【００３１】
【化３】
2013515068.tif 000004
の両方を表すことが理解される。
【００３２】
一実施形態では、アリーレン基は、場合によりシクロアルキルまたはシクロアルカノイル基と縮合されていてもよい。アリーレン基の限定されない例としては、フェニレンおよびナフタレンが挙げられる。一実施形態では、アリーレン基は、非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【００３３】
【化４】
2013515068.tif 000005
である。
【００３４】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書において、約３〜約１０個の環炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約３〜約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約５〜約６個の環原子を含む。用語「シクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上記定義のシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキルの限定されない例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルが挙げられる。シクロアルキル基は、場合により、同一または異なっていてもよい、本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。一実施形態では、シクロアルキル基は、非置換である。用語「３〜７員のシクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなシクロアルキル基（本明細書において「シクロアルカノイル」基とも称される）の説明となる例としては、限定されるものではないが、シクロブタノイル：
【００３５】
【化５】
2013515068.tif 000006
である。
【００３６】
用語「シクロアルケニル」とは、本明細書において、約４〜約１０個の環炭素原子を含み、少なくとも１つの環内二重結合を含有する非芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、シクロアルケニルは、約４〜約７個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルケニルは、５または６個の環原子を含有する。単環式シクロアルケニルの限定されない例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。シクロアルケニル基は、場合により、同一または異なっていてよい本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、シクロアルケニル基は、非置換である。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロペンテニルである。別の実施形態では、シクロアルケニル基は、シクロヘキセニルである。用語「４〜７員のシクロアルケニル」とは、４〜７個の環炭素原子を有するシクロアルケニル基をいう。
【００３７】
「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。一実施形態では、ハロとは、−Ｆ、−Ｃｌまたは−Ｂｒをいう。
【００３８】
用語「ハロアルキル」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１以上がハロゲンで置換されている、上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ハロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１〜３個のＦ原子で置換されている。ハロアルキル基の限定されない例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基をいう。
【００３９】
用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書において、アルキル基の水素原子の１以上が−ＯＨ基で置換されている、上記定義のアルキル基をいう。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の限定されない例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３が挙げられる。用語「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基をいう。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書において、環原子の１〜４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系をいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式である。ヘテロアリール基は、場合により、同一または異なっていてもよい本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリール基は、環炭素原子によって連結され、ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。用語「ヘテロアリール」には、ベンセン環と縮合した、上記定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの限定されない例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどもいう。一実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンセン環と縮合した５または６員のヘテロアリール基を含む。用語「３〜７員のシクロアルキル」とは、３〜８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基をいう。
【００４１】
用語「ヘテロアリーレン」とは、本明細書において、ヘテロアリール基の環炭素または環へテロ原子から水素原子を除去することによる、上記定義のヘテロアリール基から誘導される二価の基をいう。ヘテロアリーレン基は、環原子の１〜４個が、各々独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、約５〜約１４個の環原子を含む単環式または多環式環系から誘導することができる。ヘテロアリーレン基は、場合により、同一または異なっていてよい本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロアリーレン基は、環炭素原子を介してまたは窒素原子により開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）と連結され、そしてヘテロアリーレンの任意の窒素原子は、場合により、対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。また、用語「ヘテロアリーレン」は、ベンセン環と縮合した、上記定義のヘテロアリーレン基も包含する。ヘテロアリーレンの限定されない例としては、ピリジレン、ピラジニレン、フラニレン、チエニレン、ピリミジニレン、ピリドニレン（Ｎ−置換ピリドニルから誘導されるものを含む）、イソキサゾリレン、イソチアゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、ピラゾリレン、チオフェニレン、フラザニレン、ピロリレン、トリアゾリレン、１，２，４−チアジアゾリレン、ピラジニレン、ピリダジニレン、キノキサリニレン、フタラジニレン、オキシインドリレン（ｏｘｉｎｄｏｌｙｌｅｎｅ）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニレン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリレン、ベンゾフラザニレン、インドリレン、アザインドリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンゾチエニレン、キノリニレン、イミダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、チエノピリジレン、キナゾリニレン、チエノピリミジレン、ピロロピリジレン、イミダゾピリジレン、イソキノリニレン、ベンゾアザインドリレン、１，２，４−トリアジニレン、ベンゾチアゾリレンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。また、用語「ヘテロアリーレン」とは、部分的に飽和したヘテロアリーレン部分、例えば、テトラヒドロイソキノリレン、テトラヒドロキノリレンなどもさす。ヘテロアリーレン基は、二価であり、ヘテロアリーレン環上のどちらか一方の利用可能な結合は、ヘテロアリーレン基に隣接するどちらか一方の基に連結することができる。例えば、そのヘテロアリーレン基が、
【００４２】
【化６】
2013515068.tif 000007
である、基「Ａ−ヘテロアリーレン−Ｂ」は、
【００４３】
【化７】
2013515068.tif 000008
の両方を表すことが理解される。
【００４４】
一実施形態では、ヘテロアリーレン基は、非置換である。一実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基または二環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式ヘテロアリーレン基である。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式ヘテロアリーレン基である。さらに別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、約５〜約１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、二環式であり、９または１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は、５員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、ヘテロアリーレン基は６員の単環式ヘテロアリーレンである。別の実施形態では、二環式ヘテロアリーレン基は、ベンセン環と縮合した５または６員の単環式ヘテロアリーレン基を含む。
【００４５】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において、環原子の１〜４個が独立してＯ、ＳまたはＮであり、残りの環原子が炭素原子である、３〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系をいう。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素または環窒素原子によって連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、約３〜約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。環系には隣接する酸素および／または硫黄原子は存在しない。ヘテロシクロアルキル環の任意の−ＮＨ基は、保護されて、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして存在してよく；そのような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部とみなされる。また、用語「ヘテロシクロアルキル」は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環と縮合した、上記定義のヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、場合により、同一または異なっていてよい、本明細書以下に定義される１以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄原子は、場合により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の限定されない例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。そのようなヘテロシクロアルキル基の説明となる例は、ピロリドニル：
【００４６】
【化８】
2013515068.tif 000009
である。
【００４７】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５員のヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６員のヘテロシクロアルキルである。用語「３〜７員のシクロアルキル」とは、３〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基をいう。
【００４８】
用語「ヘテロシクロアルケニル」とは、本明細書において、そのヘテロシクロアルキル基が、４〜１０個の環原子、および少なくとも１つの環内炭素−炭素または炭素−窒素二重結合を含む、上記定義のヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロシクロアルケニル基は、環炭素または環窒素原子によって連結することができる。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、４〜７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、二環式である。ヘテロシクロアルケニル基は、場合により１以上の環系置換基で置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、上記定義の通りである。ヘテロシクロアルケニルの窒素または硫黄原子は、場合により対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されていてもよい。ヘテロシクロアルケニル基の限定されない例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロ置換ジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルケニル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、非置換である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、５員のヘテロシクロアルケニルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルケニル基は、６員のヘテロシクロアルケニルである。用語「４〜７員のヘテロシクロアルケニル」とは、４〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルケニル基をいう。
【００４９】
用語「環系置換基」とは、本明細書において、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香環系に結合した置換基をいう。環系置換基は同一または異なっていてもよく、各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＳＦ５、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、およびＹ１Ｙ２ＮＳ（Ｏ）２−からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各々の炭素に１つのＨ）を同時に置き換える、単一の部分も意味し得る。そのような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、それらは、部分、例えば：
【００５０】
【化９】
2013515068.tif 000010
などを形成する。
【００５１】
用語「置換される」とは、指定された原子上の１以上の水素が、既存の環境下で指定された原子の通常の原子価を超えないという条件で、示された群から選択されたもので置き換えられること、および、その置換により安定した化合物が得られることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、かかる組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への処方に耐えるほど十分に頑強である化合物を意味する。
【００５２】
化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」とは、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、または天然源またはそれらの組合せから単離された後の化合物の物理的な状態をいう。したがって、化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離および精製された形態で」とは、精製プロセスあるいは本明細書に記載されるかまたは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から得た後の、本明細書に記載されるまたは当業者に周知の標準的な分析技法により特徴付けができるほど十分な純度の化合物の物理的な状態をいう。
【００５３】
本明細書中の本文、スキーム、実施例および表において、不飽和原子価をもつ任意の炭素ならびにヘテロ原子は、原子価を満たす十分な数の水素原子を有するとみなされることにも注意するべきである。
【００５４】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、その基が、保護された位置での望ましくない副反応を妨げるために修飾された形態であることを意味する。適した保護基は、当業者に認識できるものであり、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより認識される。
【００５５】
任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成要素または式（Ｉ）において２回以上出現する場合、各々の出現でのその定義は、あらゆるその他の出現のその定義とは独立している。
【００５６】
本明細書において、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００５７】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ａ，Ｃ，Ｓ，Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ．のＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、および  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。用語「プロドラッグ」とは、インビボで変換されて縮合三環式化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。変換は、様々な機構（例えば、代謝または化学プロセス）により、例えば、血液中での加水分解などによって起こりうる。
【００５８】
例えば、縮合三環式化合物または該化合物の製薬上許容される塩、水和物または溶媒和物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えばβ−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどで置き換えることにより形成されるエステルを含み得る。
【００５９】
同様に、縮合三環式化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、基、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどで置き換えることにより形成され得、ここで、各々のα−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形のヒドロキシル基の除去から生じるラジカル）などから選択される。
【００６０】
縮合三環式化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、基、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（ここでＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここでＹ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここでＹ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここでＹ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ；ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などで置き換えることにより形成され得る。
【００６１】
本化合物の製薬上許容されるエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステルであって、該エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル，ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、または−Ｏ−Ｃ１−４アルキルまたはアミノで置換されていてもよいフェニル）から選択されるもの；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）など；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、ならびに（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、さらにエステル化することができる。
【００６２】
本発明の１以上の化合物は、非溶媒和形態、ならびに製薬上許容される溶媒、例えば水、エタノールなどとの溶媒和形態、で存在することができ、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１以上の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、様々な程度のイオンおよび共有結合を伴う。一部の例では、溶媒和物は、例えば１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に単離が可能となる。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の限定されない例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００６３】
本発明の１以上の化合物は、溶媒和物に変換されていてもよい。溶媒和物の調製は一般に公知である。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３）６０１−６１１（２００４），には、酢酸エチル中、ならびに水からの抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２，（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な、限定されないプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの混合物）に周囲温度よりも高い温度で溶解させ、そして結晶を形成するために十分な速度で該溶液を冷却し、その後に標準法によって単離することを含む。分析技法、例えばＩＲ分光法などは、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在を示す。
【００６４】
縮合三環式化合物は、塩を形成することができ、それも本発明の範囲内である。本明細書において、縮合三環式化合物への言及には、特に断りのない限り、その塩への言及も含まれることが理解される。本明細書において用いられる、用語「塩（類）」は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。更に、縮合三環式化合物が、塩基性部分、例えば限定されるものではないがピリジンまたはイミダゾールと、酸性部分、例えば、限定されるものではないがカルボン酸を含有する場合、双性イオン（「内塩」）が形成されることがあり、それらは本明細書において用いられる用語「塩（類）」に含まれる。一実施形態では、塩は、製薬上許容される（すなわち無毒で、生理学的に許容される）塩である。別の実施形態では、塩は、製薬上許容される塩以外である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、媒質中、例えば、塩が沈殿する媒質中または水性媒質中などで、縮合三環式化合物と一定量、例えば等量などの酸または塩基と反応させ、それに続いて凍結乾燥することにより形成することができる。
【００６５】
例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）などが挙げられる。更に、塩基性医薬化合物からの製薬上有用な塩の形成に適していると一般に考えられる酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄＵｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（１９９６）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（米国食品医薬品局（ワシントンＤ．Ｃ．）のウェブサイト上）に考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に援用される。
【００６６】
例となる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えばジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリン、ならびにアミノ酸との塩、例えばアルギニン、リジンなどが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、ならびに塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などの薬剤で四級化することができる。
【００６７】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲内の製薬上許容される塩であることが意図され、すべての酸および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価とみなされる。
【００６８】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的相違に基づいて、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などにより、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離することができる。また、立体化学的に純粋な化合物は、キラル出発物質を使用することにより、または塩分割技法を用いることにより調製することもできる。また、一部の縮合三環式化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である可能性があり、本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、キラルクロマトグラフィー技法を用いて直接分離することもできる。
【００６９】
縮合三環式化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、かかる型はすべて、本発明の範囲内に包含される。例えば、該化合物のケト−エノールおよびイミン−エナミン型はすべて、本発明に含まれる。互変異性型、例えば、次の部分：
【００７０】
【化１０】
2013515068.tif 000011
は、本発明のある種の実施形態において等価とみなされることにも注意するべきである。
【００７１】
本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグならびに、プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルも含む）、例えばエナンチオマー型（不斉炭素の不在下でさえも存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含む、様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得る立体異性体などは、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）として、本発明の範囲内と考えられる。縮合三環式化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス−およびトランス−体の両方ならびに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００７２】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、その他の異性体を実質的に含まなくてもよいし、また、例えばラセミ化合物として、あるいはその他のすべてまたはその他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告により規定されるＳまたはＲ立体配置を有することができる。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しくあてはまることが意図される。
【００７３】
本発明はまた、同位体標識された本発明の化合物も包含し、それは、１以上の原子が通常天然に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、本明細書において列挙されるものと同一である。本発明の化合物に組み込むことのできる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【００７４】
ある種の同位体標識された縮合三環式化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一実施形態では、トリチウム化−（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位元素が、その調製の容易さおよび検出能のために用いられる。別の実施形態では、重水素（すなわち２Ｈ）のような、より重い同位元素での置換により、より大きい代謝安定性に起因するある種の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の軽減）をもたらすことができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１以上が重水素原子に置換されている。
【００７５】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に、下記本明細書中のスキームおよび／または実施例に開示される手順に類似の手順にしたがって、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに置き換えることにより調製することができる。
【００７６】
縮合三環式化合物の多形体、ならびに縮合三環式化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグは、本発明に含まれることを意図する。
【００７７】
次の略語が、以下で使用され、次の意味を有する：Ａｃは、アシルであり；ＡｃＯＨは、酢酸であり；ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨは、Ｂｏｃ保護されたプロリンであり；Ｌ−Ｂｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨは、Ｂｏｃ保護されたＬ−バリンであり；ｄｂａは、ジベンジリデンアセトンであり；ＤＭＥは、ジメトキシエタンであり；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは、ジフェニルホスフィノフェロセンであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり；ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー／質量分析であり；ＬＲＭＳは、低分解能質量分析であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭＴＢＥは、ＮＨ４ＯＡｃは、酢酸アンモニウムであり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり、そしてＸＰｈｏｓは、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルである。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）の縮合三環式化合物：
【００７９】
【化１１】
2013515068.tif 000012
およびその製薬上許容される塩を提供し、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｍ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は、式（Ｉ）の化合物に関して上記に定義されている。
【００８０】
一実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【００８１】
別の実施形態では、Ａは、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【００８２】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【００８３】
【化１２】
2013515068.tif 000013
2013515068.tif 000014
から選択される。
【００８４】
別の実施形態では、Ａは、
【００８５】
【化１３】
2013515068.tif 000015
から選択される。
【００８６】
別の実施形態では、Ａは、
【００８７】
【化１４】
2013515068.tif 000016
から選択される。
【００８８】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【００８９】
【化１５】
2013515068.tif 000017
から選択される。
【００９０】
別の実施形態では、Ａは、
【００９１】
【化１６】
2013515068.tif 000018
である。
【００９２】
別の実施形態では、Ａは、
【００９３】
【化１７】
2013515068.tif 000019
であり、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ７）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【００９４】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【００９５】
【化１８】
2013515068.tif 000020
であり、Ｒ４は、
【００９６】
【化１９】
2013515068.tif 000021
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂは、アルキルである］である。
【００９７】
別の実施形態では、Ａは、
【００９８】
【化２０】
2013515068.tif 000022
であり、Ｒ４は、
【００９９】
【化２１】
2013515068.tif 000023
［式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである］である。
【０１００】
別の実施形態では、Ａは、
【０１０１】
【化２２】
2013515068.tif 000024
であり、
Ｒ４は、
【０１０２】
【化２３】
2013515068.tif 000025
である。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、Ａは、
【０１０４】
【化２４】
2013515068.tif 000026
であり、
Ｒ４は、
【０１０５】
【化２５】
2013515068.tif 000027
である。
【０１０６】
別の実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１０７】
別の実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０１０８】
さらなる実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１０９】
一実施形態では、Ａは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０１１０】
別の実施形態では、Ａは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１１１】
一実施形態では、Ｂは、６員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１１２】
別の実施形態では、Ｂは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｂは、二環式ヘテロアリーレンである。
【０１１４】
さらに別の実施形態では、Ｂは、
【０１１５】
【化２６】
2013515068.tif 000028
である。
【０１１６】
一実施形態では、Ｃは、結合である。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｃは、６員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１１８】
別の実施形態では、Ｃは、５員の単環式ヘテロアリーレンである。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、Ｃは、二環式ヘテロアリーレンである。
【０１２０】
別の実施形態では、Ｃは、
【０１２１】
【化２７】
2013515068.tif 000029
である。
【０１２２】
別の実施形態では、Ｃは、結合、
【０１２３】
【化２８】
2013515068.tif 000030
である。
【０１２４】
別の実施形態では、Ｃは、
【０１２５】
【化２９】
2013515068.tif 000031
である。
【０１２６】
別の実施形態では、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１３）である。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｄは、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１２８】
さらに別の実施形態では、Ｄは、
【０１２９】
【化３０】
2013515068.tif 000032
2013515068.tif 000033
から選択される。
【０１３０】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１３１】
【化３１】
2013515068.tif 000034
から選択される。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１３３】
【化３２】
2013515068.tif 000035
から選択される。
【０１３４】
さらに別の実施形態では、Ｄは、
【０１３５】
【化３３】
2013515068.tif 000036
から選択される。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１３７】
【化３４】
2013515068.tif 000037
である。
【０１３８】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１３９】
【化３５】
2013515068.tif 000038
であり、
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ７）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０１４０】
さらに別の実施形態では、Ｄは、
【０１４１】
【化３６】
2013515068.tif 000039
であり、
Ｒ４は
【０１４２】
【化３７】
2013515068.tif 000040
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂは、アルキルである］である。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１４４】
【化３８】
2013515068.tif 000041
であり、
Ｒ４は
【０１４５】
【化３９】
2013515068.tif 000042
［式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである］である。
【０１４６】
別の実施形態では、Ｄは、
【０１４７】
【化４０】
2013515068.tif 000043
であり、
Ｒ４は
【０１４８】
【化４１】
2013515068.tif 000044
である。
【０１４９】
さらに別の実施形態では、Ｄは、
【０１５０】
【化４２】
2013515068.tif 000045
であり、
Ｒ４は
【０１５１】
【化４３】
2013515068.tif 000046
である。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１５３】
別の実施形態では、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０１５４】
さらなる実施形態では、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１５５】
一実施形態では、Ｄは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０１５６】
別の実施形態では、Ｄは、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１５７】
一実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０１５８】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１６０】
【化４４】
2013515068.tif 000047
2013515068.tif 000048
から選択される。
【０１６１】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１６２】
【化４５】
2013515068.tif 000049
から選択される。
【０１６３】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１６４】
【化４６】
2013515068.tif 000050
から選択される。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１６６】
【化４７】
2013515068.tif 000051
から選択される。
【０１６７】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々、
【０１６８】
【化４８】
2013515068.tif 000052
である。
【０１６９】
一実施形態では、ＡおよびＤは、各々、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）である。
【０１７０】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（シクロアルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ヘテロアリール）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルから選択される。
【０１７１】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して：
【０１７２】
【化４９】
2013515068.tif 000053
であり、各々のＲ４は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ７）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して
【０１７４】
【化５０】
2013515068.tif 000054
であり、各々のＲ４は、独立して：
【０１７５】
【化５１】
2013515068.tif 000055
［式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂは、アルキルである］である。
【０１７６】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して
【０１７７】
【化５２】
2013515068.tif 000056
であり、各々のＲ４は、独立して、
【０１７８】
【化５３】
2013515068.tif 000057
［式中、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである］である。
【０１７９】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して
【０１８０】
【化５４】
2013515068.tif 000058
であり、各々のＲ４は、独立して、
【０１８１】
【化５５】
2013515068.tif 000059
である。
【０１８２】
一実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１８３】
【化５６】
2013515068.tif 000060
から選択され、
Ｒ４の各存在は、独立して、
【０１８４】
【化５７】
2013515068.tif 000061
から選択される。
【０１８５】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１８６】
【化５８】
2013515068.tif 000062
から選択され、
Ｒ４の各存在は、独立して、
【０１８７】
【化５９】
2013515068.tif 000063
から選択される。
【０１８８】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して
【０１８９】
【化６０】
2013515068.tif 000064
であり、
Ｒ４の各存在は、独立して、
【０１９０】
【化６１】
2013515068.tif 000065
から選択される。
【０１９１】
さらに別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、
【０１９２】
【化６２】
2013515068.tif 000066
であり、
Ｒ４の各存在は、独立して、
【０１９３】
【化６３】
2013515068.tif 000067
である。
【０１９４】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、−アルキレン−Ｎ（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１９５】
別の実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、−アルキレン−Ｎ（シクロヘキシル）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（イソプロピル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−メチルである。
【０１９６】
さらなる実施形態では、ＡおよびＤは、各々独立して、−アルキレン−Ｎ（アリール）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（アルキル）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキルである。
【０１９７】
一実施形態では、ＡおよびＤの一方は、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）であり、もう一方は、４〜７員のヘテロシクロアルキルである。
【０１９８】
別の実施形態では、ＡおよびＤの一方は、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）であり、もう一方は、
【０１９９】
【化６４】
2013515068.tif 000068
である。
【０２００】
一実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−である。
【０２０１】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０３】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２０４】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２−である。
【０２０５】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２０６】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、結合である。
【０２０７】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ７−）２ＣＨ２−である。
【０２０８】
さらなる実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０２０９】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２１０】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２１１】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２１２】
別の実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｒ７）２−である。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【０２１５】
別の実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２１６】
さらなる実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２１７】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２１８】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【０２１９】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＮＲ６−である。
【０２２０】
別の実施形態では、Ｍ１は、［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２２１】
別の実施形態では、Ｍ１は、［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２２２】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２２３】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２４】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２２５】
さらなる実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２２６】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ−である。
【０２２７】
別の実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７−）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２２８】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２２９】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２３０】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２３１】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３２】
別の実施形態では、Ｍ１は、［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３３】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３４】
さらなる実施形態では、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２３５】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２３６】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３７】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３８】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２３９】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４０】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４１】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２４２】
さらなる実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２４３】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｍ１は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２４５】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４７】
別の実施形態では、Ｍ１は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２４８】
さらに別の実施形態では、Ｍ１は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−である。
【０２４９】
別の実施形態では、Ｍ１は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｍ１は、結合であり、Ｍ２は、結合以外である。
【０２５１】
一実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−である。
【０２５２】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２５３】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２５４】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２５５】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２−である。
【０２５６】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０２５７】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、結合である。
【０２５８】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ７）２ＣＨ２−である。
【０２５９】
さらなる実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）＝Ｃ（Ｒ７）−である。
【０２６０】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０２６１】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ＝Ｎ−である。
【０２６２】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｎ＝ＣＨ−である。
【０２６３】
別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２６４】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）２ＯＣ（Ｒ７）２−である。
【０２６５】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【０２６６】
別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２６７】
さらなる実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２６８】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２６９】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−である。
【０２７０】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＮＲ６−である。
【０２７１】
別の実施形態では、Ｍ２は、［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２７２】
別の実施形態では、Ｍ２は、［Ｃ（Ｒ７）２］−Ｓ（Ｏ）２−［Ｃ（Ｒ７）２］−である。
【０２７３】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２７４】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７５】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２−である。
【０２７６】
さらなる実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２７７】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ−である。
【０２７８】
別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２７９】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８０】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２８１】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２８２】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２８３】
別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８４】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８５】
さらなる実施形態では、Ｍ２は、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２８６】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２８７】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である。
【０２８８】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２８９】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９０】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９１】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９２】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２９３】
さらなる実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−である。
【０２９４】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０２９５】
別の実施形態では、Ｍ２は、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍＮ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−である。
【０２９６】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｃ（Ｒ７）２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ７）２−である。
【０２９７】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９８】
別の実施形態では、Ｍ２は、−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）ＣＨ２−である。
【０２９９】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＣＨ２−である。
【０３００】
別の実施形態では、Ｍ２は、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０３０１】
さらに別の実施形態では、Ｍ２は、結合であり、Ｍ１は、結合以外である。
【０３０２】
一実施形態では、Ｍ１およびＭ２は、各々、−Ｃ（Ｒ１２）２−である。
【０３０３】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は、各々、−ＣＨ２−である。
【０３０４】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２は、各々、−ＮＨ−である。
【０３０５】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２の一方は、−ＣＨ２−であり、もう一方は、−ＮＨ−である。
【０３０６】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２の一方は、結合である。
【０３０７】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２の一方は、結合であり、もう一方は、−ＣＨ２−である。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２の一方は、結合であり、もう一方は、−ＮＨ−である。
【０３０９】
さらに別の実施形態では、Ｍ１およびＭ２の一方は、結合であり、もう一方は、−Ｏ−である。
【０３１０】
一実施形態では、Ｘ１は、結合である。
【０３１１】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（−Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３１２】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３１３】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３１４】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３１５】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｏ−である。
【０３１６】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３１７】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｓ−である。
【０３１８】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３１９】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０３２０】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ−である。
【０３２１】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３２２】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３２３】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０３２４】
さらに別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０３２５】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３２６】
さらなる実施形態では、Ｘ１は、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３２７】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０３２８】
別の実施形態では、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３２９】
一実施形態では、Ｘ２は、結合である。
【０３３０】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３３１】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３３２】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３３３】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３３４】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−である。
【０３３５】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ５）−である。
【０３３６】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｓ−である。
【０３３７】
さらなる実施形態では、Ｘ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３３８】
別の実施形態では、Ｘ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０３３９】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ−である。
【０３４０】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０３４１】
別の実施形態では、Ｘ２は、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０３４２】
別の実施形態では、Ｘ２は、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４３】
さらに別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４４】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４５】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０３４６】
さらなる実施形態では、Ｘ２は、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４７】
別の実施形態では、Ｘ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３４８】
一実施形態では、Ｚ１は、結合である。
【０３４９】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３５０】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３５１】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３５２】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３５３】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｏ−である。
【０３５４】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３５５】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｓ−である。
【０３５６】
さらなる実施形態では、Ｚ１は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３５７】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−である。
【０３５８】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｎ−である。
【０３５９】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は、−ＮＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３６０】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−である。
【０３６１】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−である。
【０３６２】
さらに別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−である。
【０３６３】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３６４】
さらなる実施形態では、Ｚ１は、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３６５】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−である。
【０３６６】
別の実施形態では、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３６７】
一実施形態では、Ｚ２は、結合である。
【０３６８】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３６９】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３７０】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−である。
【０３７１】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−である。
【０３７２】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｏ−である。
【０３７３】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ６）−である。
【０３７４】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ−である。
【０３７５】
さらなる実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３７６】
別の実施形態では、Ｚ２は、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−である。
【０３７７】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｎ−である。
【０３７８】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−である。
【０３７９】
別の実施形態では、Ｚ２は、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−である。
【０３８０】
別の実施形態では、Ｚ２は、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８１】
さらに別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｏ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８２】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８３】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−である。
【０３８４】
さらなる実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８５】
別の実施形態では、Ｚ２は、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−である。
【０３８６】
一実施形態では、基：
【０３８７】
【化６５】
2013515068.tif 000069
は、構造：
【０３８８】
【化６６】
2013515068.tif 000070
2013515068.tif 000071
2013515068.tif 000072
2013515068.tif 000073
2013515068.tif 000074
2013515068.tif 000075
を有し、ここで、上記二価の基のいずれかの利用可能な結合は、上記二価の基に隣接するいずれかの基と連結することができる。
【０３８９】
別の実施形態では、基：
【０３９０】
【化６７】
2013515068.tif 000076
は、構造：
【０３９１】
【化６８】
2013515068.tif 000077
2013515068.tif 000078
を有し、ここで、上記二価の基のいずれかの利用可能な結合は、上記二価の基に隣接するいずれかの基と連結することができる。
【０３９２】
別の実施形態では、基：
【０３９３】
【化６９】
2013515068.tif 000079
は、構造：
【０３９４】
【化７０】
2013515068.tif 000080
を有する。
【０３９５】
一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０３９６】
別の実施形態では、Ｒ４は、ハロである。
【０３９７】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ５）２］ｑＮ（Ｒ６）２である。
【０３９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１である。
【０３９９】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０４００】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０４０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ（Ｒ５）］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１である。
【０４０２】
別の実施形態では、Ｒ４は、−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［ＣＨ（Ｒ５）］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０４０３】
一実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、
【０４０４】
【化７１】
2013515068.tif 000081
2013515068.tif 000082
2013515068.tif 000083
から選択される。
【０４０５】
別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、
【０４０６】
【化７２】
2013515068.tif 000084
から選択される。
別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ７）］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１である。
【０４０７】
別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、
【０４０８】
【化７３】
2013515068.tif 000085
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、Ｒｂは、アルキルである。
【０４０９】
別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、
【０４１０】
【化７４】
2013515068.tif 000086
であり、ここで、Ｒａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３またはフェニルである。
【０４１１】
別の実施形態では、Ｒ４の各存在は、独立して、
【０４１２】
【化７５】
2013515068.tif 000087
である。
【０４１３】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式：
【０４１４】
【化７６】
2013515068.tif 000088
を有し、またはその製薬上許容される塩であり、
ここで、
Ａは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【０４１５】
【化７７】
2013515068.tif 000089
であり；
Ｂは、
【０４１６】
【化７８】
2013515068.tif 000090
であり；
Ｃは、
【０４１７】
【化７９】
2013515068.tif 000091
であり；
Ｄは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【０４１８】
【化８０】
2013515068.tif 000092
であり；
基：
【０４１９】
【化８１】
2013515068.tif 000093
は、構造：
【０４２０】
【化８２】
2013515068.tif 000094
2013515068.tif 000095
を有し；
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、場合により、独立して、３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキルおよびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、場合により、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合により、それらが結合している窒素原子と一緒に連結されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、独立して、同一または異なっていてもよく、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基が連結して、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（−Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である。
【０４２１】
一実施形態では、式（Ｉａ）の化合物に関して、ＡおよびＤは、各々、
【０４２２】
【化８３】
2013515068.tif 000096
であり、
Ｒ４の各存在は、
【０４２３】
【化８４】
2013515068.tif 000097
である。
【０４２４】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物に関して、基：
【０４２５】
【化８５】
2013515068.tif 000098
は、構造：
【０４２６】
【化８６】
2013515068.tif 000099
を有し；
Ｃは、結合、または
【０４２７】
【化８７】
2013515068.tif 000100
である。
【０４２８】
別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物に関して、基：
【０４２９】
【化８８】
2013515068.tif 000101
は、構造：
【０４３０】
【化８９】
2013515068.tif 000102
を有し；
Ｃは、結合、または
【０４３１】
【化９０】
2013515068.tif 000103
であり；
ＡおよびＤは、各々、
【０４３２】
【化９１】
2013515068.tif 000104
であり；
Ｒ４の各存在は、
【０４３３】
【化９２】
2013515068.tif 000105
である。
【０４３４】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物中の変数Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｍ１、Ｍ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２は、相互に独立して選択される。
【０４３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、精製された形態である。
【０４３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その水素原子の１以上が、重水素原子に置換されている。
【０４３７】
式（Ｉ）の化合物の限定されない例としては、下に表される化合物１〜４５が含まれる。これらの化合物は、本明細書に示される方法および実施例を用いて作成することができる。
【０４３８】
【化９３】
2013515068.tif 000106
2013515068.tif 000107
2013515068.tif 000108
2013515068.tif 000109
およびその製薬上許容される塩。
【０４３９】
式（Ｉ）の化合物を作成するための方法
式（Ｉ）の化合物は、公知のまたは容易に調製される出発物質から、有機合成分野の当業者に公知の方法にしたがって調製することができる。式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な方法は、下記実施例に示され、下記スキーム１〜８に一般化される。代替合成経路および類似構造は、有機合成分野の当業者に明白である。本化合物のすべての立体異性体および互変異性型が意図される。
【０４４０】
縮合三環構造そのものを含有する、式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる一部の市販の出発物質および中間体が入手可能である。これらの出発物質および中間体は、市販の供給業者、例えばシグマ−アルドリッチ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ｃｏ．（Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，ＮＪ）などから入手可能である。かかる出発物質および中間体化合物は、受け取ったそのままで使用される。かかる縮合三環式部分が市販されていない場合は、有機合成分野の当業者に周知の方法を用いてそれらを調製することができる。かかる合成法としては、限定されるものではないが、Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３）；Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）；Ｋｕｒｆｕｅｒｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，５４，１７０５−１７１５，（１９８９）；Ｓａｒｏｊａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，９８７−９９０，（２００４）；Ｆａｎｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．９−２１，（１９７４）、米国特許出願公開第２００５０３８０３７号；および国際公開第２００４０３９８５９号に記載されるものが挙げられる。
【０４４１】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ａ７およびＡ８のナフチルイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。
【０４４２】
スキーム１
【０４４３】
【化９４】
2013515068.tif 000110
ブロモナフタルアセトアミドＡ１のニトロ化により、ニトロ類似体Ａ２が得られる（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，７３：４２９７（１９９７））。酸性条件下でアセチル基を除去した後、ニトロ基を還元することにより、ジアミノナフタレンＡ４が得られる。アニリンと環状もしくは非環状のＮ保護α−アミノ酸Ａ５とのカップリングにより、式Ａ６のアミドを得、それを酢酸中で加熱すると、環化して三環式ブロモナフタルイミダゾールＡ７が得られる。この臭化物は、パラジウム触媒を用いてボロナートＡ８に変換することができた。
【０４４４】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｂ６のキノリンイミダゾール化合物を作成するために有用な方法を示す。
【０４４５】
スキーム２
【０４４６】
【化９５】
2013515068.tif 000111
市販のアミノニトロキノリンＢ１を還元してジアミノキノリンＢ２とすることができ、次にそれを環状もしくは非環状Ｎ保護されたα−アミノ酸Ａ５とカップリングさせてアミドＢ３を得る。次に、それを酸性条件下で環化させてキノリンイミダゾールＢ４とする。次に、Ｎ−オキシドＢ５は、ｍ−クロロ過安息香酸で得ることができる。オキシ塩化リンで処理することにより、Ｂ５は所望のクロロキノリンＢ６をもたらすはずであり、それは鈴木カップリング反応で使用することができる。
【０４４７】
スキーム３は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｃ４のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示し、式中、「Ｃ」は、単環式の５〜６員ヘテロアリールである（例：チオフェンまたはピリジン）。
【０４４８】
スキーム３
【０４４９】
【化９６】
2013515068.tif 000112
鈴木カップリングパートナーＣ３またはＣ４は、市販の式Ｃ１のヘテロアリールブロモアセチル化合物から調製することができる（スキーム３）。アミン塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下、Ｎ保護アミノ酸（ＰＧ−ＡＡ−ＯＨ）で処理すると、ケトエステルＣ２が生じる。酢酸アンモニウムと一緒に加熱すると、このケトエステルは所望のイミダゾール誘導体Ｃ３に変換される。次に、この臭化物を、パラジウム触媒反応でボロナートＣ４に変換することができる。
【０４５０】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｃ１およびＣ３の化合物を作成するために有用な方法を示し、式中、変数Ｃは、結合以外であり、Ｂは、イミダゾール環である。
【０４５１】
スキーム４
【０４５２】
【化９７】
2013515068.tif 000113
ヘテロアリールブロモアセチルＣ１が市販されていない場合、それは、周知の方法（例えば、Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，８５９−８６３（１９７３），および  Ｋｒｉｃｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｗ．，７４，１０１−１２３，（１９７４）に記載される方法）を用いて、式Ｄ１の臭化ヘテロアリールにＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化を行って、式Ｄ２のアシル化生成物を得ることにより調製することができる。次に、式Ｄ２の化合物を、例えば臭素を用いて臭素化して、式Ｃ１の化合物を得ることができる。
【０４５３】
一方、臭素およびヨウ素で置換された芳香族複素環Ｄ３は、パラジウム触媒の存在下、限定されるものではないが、Ｃｈｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：２５３５−２５４３（１９９７）およびＳｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６：４６３０（１９８４））に記載される方法を含む方法を用い、（□−エトキシビニル）トリブチルスタンナンでのスティルカップリングを行い、エチル−ビニルエーテル中間体Ｄ４をもたらすことができる。Ｄ４をＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、所望のブロモアセチル中間体Ｃ１を得て、これは次に、それを鈴木カップリングのための高度な中間体Ｃ３またはＣ４に合成することができる。
【０４５４】
あるいは、式Ｄ５の複素芳香族二臭化物を、ｎ−ブチルリチウムを用いてリチオ化し、次にＮ−Ｂｏｃ−グリシンワインレブアミドでクエンチして、式Ｄ６のＢｏｃ保護された□−ケトアミノ化合物を得ることができる。ＴＦＡを用いてＢｏｃ基を除去すると、例えば、式Ｄ７のアミン化合物が得られ、これは、次に、ＨＡＴＵなどの典型的なアミド結合形成試薬を用いてＮ−保護アミノ酸とカップリングさせ、式Ｄ８のケトアミド化合物を得ることができる。酢酸アンモニウムの存在下で加熱して、化合物Ｄ８を環化させて式Ｃ３のイミダゾール類似体とすることができる。
【０４５５】
スキーム５は、式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な中間体である、式Ｅ４のボロン酸化合物を作成するために有用な方法を示す。
【０４５６】
スキーム５
【０４５７】
【化９８】
2013515068.tif 000114
複素芳香族ジアミンＥ１は、例えば、スキーム３に記載される二段階カップリング−環化手順を用いて二環式イミダゾールＥ３に変換され得る。次に、対応するボロナートＥ４は、周知の化学によって臭化物Ｅ３から容易に得ることができる。Ｅ３とＥ４の両方を、式（Ｉ）の化合物を得るための鈴木カップリング法において中間体カップリングパートナーとして使用することができる。
【０４５８】
スキーム６は、鈴木カップリング法によって式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な方法を示す。
【０４５９】
スキーム６
【０４６０】
【化９９】
2013515068.tif 000115
例えば、Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，４０，４５４４（２００１）に記載される方法を用い、保護されたイミダゾールボロナートＣ４（またはボロン酸、示さず）と、縮合ビアリール三環式臭化物Ａ６との間の鈴木カップリングは、式Ｇ１の化合物をもたらす。次に、式Ｇ１の化合物を用いて、Ｇ１の窒素保護基を除去することにより、式Ｇ２の化合物を得ることができる。基Ｒの適切なキャップを、限定されないが、アシル化（塩化アシルまたはＨＡＴＵまたはＨＯＢｔ／ＥＤＣＩなどのアミノ酸カップリング試薬）、スルホニル化（塩化スルホニルで）またはアルキル化（ハロゲン化アルキルまたは還元的アミノ化で）を含む反応を用いて、Ｇ２の脱保護されたアミノ基に添加して、所望の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０４６１】
スキーム７は、鈴木カップリング法によって式（Ｉ）の化合物を作成するために有用な代替法を示す。
【０４６２】
スキーム７
【０４６３】
【化１００】
2013515068.tif 000116
同様に、式Ｅ３の二環式臭化物および式Ａ７の縮合三環式ボロナートを、上記スキーム６に記載される方法を用いて連結させて、式Ｈ１のカップリングした中間体を得ることができる。次に、式Ｈ１の化合物を、例えば、上記スキーム６に記載される方法を用いてさらに合成して式（Ｉ）の化合物を得ることができ、式中、Ｃは結合であり、Ｂは二環式ヘテロアリーレン基である。
【０４６４】
スキーム８
【０４６５】
【化１０１】
2013515068.tif 000117
式Ｃ４のボロナートおよび式Ｂ６のクロロキノリンイミダゾールを、上記記載される方法に類似の鈴木カップリング条件下でカップリングして式Ｉ１の生成物をもたらすことができ、その生成物は、上のスキーム６に記載される方法を含む有機合成分野の当業者に周知の方法を用いて、式Ｉ３の最終目標に変換することができる。
【０４６６】
スキーム１〜８において意図される一部の二環式および縮合三環式化合物では、アミノ酸（例えば、限定されるものではないが、プロリン、４，４−ジフルオロプロリン、（Ｓ）−２−ピペリジンカルボン酸、バリン、アラニン、ノルバリンなど）が構造の一部として含まれる。かかるアミノ酸由来中間体の調製のための方法は、一般文献ならびにＢａｎｃｈａｒｄの米国特許出願公開第２００９／００６８１４０号（２００９年３月９日公開）に記載されている。
【０４６７】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中の縮合三環式コアの合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特別な反応条件との化学的適合性を目的とする誘導体化）を必要とする可能性のあることを理解する。これらの化合物の様々な官能基に適した保護基ならびにそれらの導入および除去のための方法は、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に見出すことができる。
【０４６８】
また、有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中の縮合ビアリール三環式コアの合成のための一経路が、付属の置換基の選択に応じ、より望ましいものであることを理解する。その上、当業者は、一部の例において、官能基の不適合性を回避するために反応の順序が本明細書中に提示される順序と異なる可能性があり、それに応じて合成経路を修正することができることを理解する。
【０４６９】
有機合成分野の当業者は、式（Ｉ）中のある種の縮合三環式コアの合成が、アミド結合の構築を必要とすることを理解する。かかるアミド結合を作成するために有用な方法としては、限定されるものではないが、反応性カルボキシ誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、または高温下でのエステル）の使用、または酸とカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢｒｏｐ）とアミンの使用が挙げられる。
【０４７０】
本発明において意図される環系の調製は、文献および概論、例えばＥｌｓｅｖｉｅｒ出版およびＡ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫＬ  Ｔａｙｌｏｒ．編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｉ，ＩＩ，およびＩＩＩ版などに記載されている。必要とされる置換パターンの操作も、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ出版およびＤＨ  Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ．およびＷ．Ｄ．Ｏｌｌｉｓ．編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ＆  Ｒ  ＪＫ  Ｔａｙｌｏｒ．編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ならびにＷｉｌｙ−ＣＶＨ出版およびＲ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．編の「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ」などの概論に要約されるように、利用可能な科学文献に記載されている。
【０４７１】
使用される出発物質および上記のスキームに示される方法を用いて調製される中間体は、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来技法を用いて、必要に応じて単離および精製することができる。かかる材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来手段を用いて、特徴付けることができる。
【０４７２】
実施例
一般法
市販されている溶媒、試薬および中間体は、入手したまま使用した。市販されていない試薬および中間体は、下に記載される方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）で得、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場のｐｐｍとして、括弧内に示される陽子数、多重度、および結合定数（単位はヘルツ）とともに報告される。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計および島津ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ白金Ｃ１８、３μｍ、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、５〜７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−停止、を用いて実施された。保持時間および観察された親イオンを示す。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．製のプレパック順相シリカを用いてまたはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のバルクシリカを用いて実施した。特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィーは、１００％ヘキサン〜１００％酢酸エチルのヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を用いて実施した。
【０４７３】
実施例１
化合物Ｉｎｔ−１の調製
【０４７４】
【化１０２】
2013515068.tif 000118
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１ａの合成
【０４７５】
【化１０３】
2013515068.tif 000119
２−アセチル−５−ブロモチオフェン（１０．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の溶液に、室温にて、臭素（７．７９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温にて２０時間攪拌させ、次に、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１ａを黄色の固体として得（１４．０ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４７６】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１ｂの合成
【０４７７】
【化１０４】
2013515068.tif 000120
化合物Ｉｎｔ−１ａ（１３．９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−プロリン（２２．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中の溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１８．０ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて１６時間攪拌させ、次に、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−１ｂを得（２１．２ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４７８】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１の合成
【０４７９】
【化１０５】
2013515068.tif 000121
化合物Ｉｎｔ−１ｂ（１１．７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（４３ｇ、５５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２００ｍＬ）中の懸濁液を、１００℃に加熱し、この温度で１２時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯ  ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として１０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１を得た（６．１８ｇ、５６％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．１、４００．１。
【０４８０】
実施例２
化合物Ｉｎｔ−２の調製
【０４８１】
【化１０６】
2013515068.tif 000122
０℃の、化合物Ｉｎｔ−２ａ（６．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン（５．４ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３．７ｇ、３４．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６．９１ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下した。反応物を、３時間攪拌しながら室温まで温まらせた。次に、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し（５００ｍＬ）、有機層を水で洗浄した（２００ｍＬ×２）。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル（１％〜２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して中間体アミドを得（４．１ｇ）、それを氷酢酸に溶解し、得られた溶液を７０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し（１００ｍＬ）、０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を溶液がｐＨ８に達するまでゆっくりと添加した。次に、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を水、次に食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−２を得（３．７５ｇ、３８％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３０８。
【０４８２】
実施例３
化合物Ｉｎｔ−３の調製
【０４８３】
【化１０７】
2013515068.tif 000123
化合物Ｉｎｔ−２（９２５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３６ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を３５０ｍＬ圧力容器に添加した。得られた混合物を脱気し、８０℃に加熱した窒素でパージし、この温度で１７時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、セライトプラグで濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、シリカゲル（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製して化合物Ｉｎｔ−３を得た（７５０ｍｇ、７０％、一部ピナコール不純物を含有）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３５６．２；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１−７．４（ｍ，３Ｈ）、５．３（ｍ，ｌＨ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｂｓ，１２Ｈ）。
【０４８４】
実施例４
化合物Ｉｎｔ−４の調製
【０４８５】
【化１０８】
2013515068.tif 000124
１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（８６ｍＬ）中のＬ−バリン（１０．０ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて固体の炭酸ナトリウム（４．６０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（７．２０ｍＬ、９３．６ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。次に、反応物を室温まで温め、４時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、水溶液を０℃に冷却した。濃塩酸（１８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−４を得（１３．５ｇ、９０％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４８６】
次の中間体は、上記のように、それぞれ、Ｌ−バリンと、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸２−メトキシエチルまたは１−メチルシクロプロピルヒドロキシスクシンイミドとの反応により調製することができる。
【０４８７】
【化１０９】
2013515068.tif 000125
【０４８８】
実施例５
化合物Ｉｎｔ−５の調製
【０４８９】
【化１１０】
2013515068.tif 000126
０℃の、Ｄ−フェニルグリシン（１０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２１．２ｇ、２６５ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１０．２ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を２０分にわたって滴下した。得られた反応物を０℃にて１時間攪拌させ、次に濃塩酸（２５ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）で酸性化した。酸性溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−５を得（１２．６ｇ、９１％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４９０】
実施例６
化合物Ｉｎｔ−６の調製
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ａの調製
【０４９１】
【化１１１】
2013515068.tif 000127
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（８０．３ｇ、３１９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７１ｍＬ、３５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５０ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４００ｍＬ）中の混合物を、加熱還流し、この温度で１５時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注入し、３０分間激しく攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、６５℃にて真空乾燥した。得られた白色の固体をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却し、次に混合物にＨＣｌガスを飽和するまで通した。次に、反応混合物を室温にて１５時間攪拌させ、その後、得られた固体を濾過により回収し、次に、氷冷ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄して、化合物Ｉｎｔ−６ａをオフホワイトの固体として得（７４．８ｇ、９１％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５−１０．０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋２Ｈ）＋＝２２３。
【０４９２】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−６ｂの調製
【０４９３】
【化１１２】
2013515068.tif 000128
化合物Ｉｎｔ−６ａ（７４．８ｇ、２８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２０ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で無水酢酸（２７．５ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温に温めて、この温度で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃にて１時間真空乾燥して、化合物Ｉｎｔ−６ｂをオフホワイトの固体として得（６０．６ｇ、７９％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５。
【０４９４】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−６ｃの調製
【０４９５】
【化１１３】
2013515068.tif 000129
化合物Ｉｎｔ−６ｂ（６０．６ｇ、２２９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１２０ｍＬ）の酢酸（５００ｍＬ）中の溶液に、０℃で発煙硝酸（３６ｍＬ）のＡｃＯＨ（８４ｍＬ）中の溶液を２時間にわたり滴下した。得られた反応物を室温まで温め、この温度で４．５時間激しく攪拌した。反応混合物を濾過し、回収した固体を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次にＥｔＯＨ（１．４Ｌ）から再結晶化させて、化合物Ｉｎｔ−６ｃをオフホワイトの固体として得（５８．５ｇ、８３％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．９２−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０４９６】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−６ｄの調製
【０４９７】
【化１１４】
2013515068.tif 000130
化合物Ｉｎｔ−６ｃ（５８．５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加し、得られた反応物を７５℃に加熱し、この温度で６時間攪拌させ、次に室温まで冷却した。反応混合物を濾過し、回収した固体を水（１００ｍＬ）ですすぎ、５５℃にて２時間減圧下で乾燥させて化合物Ｉｎｔ−６ｄを黄色の固体として得（４７．９ｇ、９５％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−６ｅの調製
【０４９９】
【化１１５】
2013515068.tif 000131
化合物Ｉｎｔ−６ｄ（４７．９ｇ、１７９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１４．４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の、水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉末（５０ｇ、８９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を６０℃に加熱し、この温度で３時間激しく攪拌させ、次に室温まで冷却した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライト（登録商標）が無色になるまでＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液およびすすぎ液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（７Ｌ）で溶出するシリカゲルプラグ（１８ｃｍ  Ｌ×１４ｃｍ  Ｗ）で直ちに精製して、化合物Ｉｎｔ−６ｅを褐色の固体として得た（４０．５ｇ、９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８５−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８。
【０５００】
工程Ｆ−化合物Ｉｎｔ−６ｆの調製
【０５０１】
【化１１６】
2013515068.tif 000132
化合物Ｉｎｔ−６ｅ（４０．５ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン（４５．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１Ｌ）中の溶液に、０℃にてＨＡＴＵ（７８ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温まで温め、次にこの温度で９時間攪拌した。水（１．５Ｌ）を反応混合物に添加し、得られた溶液をＭＴＢＥで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機抽出物を、食塩水で洗浄し（３×１Ｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）に溶解し、水（１．５Ｌ）を添加した。得られた不均一な混合物を２時間激しく攪拌させ、次に濾過した。濾過ケーキを水（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で５５℃にて乾燥させて、化合物Ｉｎｔ−６ｆをオフホワイトの固体として得（６６．５ｇ、９０％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４５−９．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，１Ｈ）、４．３５−４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，９Ｈ）。
【０５０２】
工程Ｇ−化合物Ｉｎｔ−６の調製
【０５０３】
【化１１７】
2013515068.tif 000133
化合物Ｉｎｔ−６ｆ（６６．５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５００ｍＬ）の溶液を、６０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）を添加し、固体の炭酸ナトリウムを用いて混合物をｐＨ８に調整した。水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１Ｌ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−６を粗褐色固体として得（６３．７ｇ、定量的）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）８．２５−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．６０（ｍ，３Ｈ）、５．１１−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．１３−１．８５（ｍ，３Η）、１．４９−０．９５（ｍ，９Η）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１６。
【０５０４】
実施例７
化合物Ｉｎｔ−７の調製
【０５０５】
【化１１８】
2013515068.tif 000134
化合物Ｉｎｔ−６（２１ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４．１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．５ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、前もって混合したＰｄ（ｄｂａ）２（１．１６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１．１４ｇ、４，０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で４時間攪拌させ、次に室温まで冷却した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトをＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）ですすぎ、合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を溶出液として用いる、ＩＳＣＯ  ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、化合物Ｉｎｔ−７を黄色の固体として得た（１９ｇ、８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０−１２．５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．６３（ｍ，３Ｈ）、５．１３−４．９３（ｍ，１Ｈ）、３，７３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．４４−２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．１８−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４０−１．０２（ｍ，２１Ｈ）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４。
【０５０６】
実施例８
化合物Ｉｎｔ−８の調製
【０５０７】
【化１１９】
2013515068.tif 000135
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−８ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−２ａ（７．３５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−８ｂ（９．８８ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（１５．０ｇ、３９．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、反応混合物を室温まで温め、１９時間攪拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し（３×１００ｍＬ）、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、３３０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラム（溶出液としてジクロロメタン中０〜５％メタノール）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−８ｃを褐色のゲルとして得た（１５．１ｇ、９１％）。
【０５０８】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−８の合成
化合物Ｉｎｔ−８ｃ（１５．１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬフラスコ中、酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を６０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌させた後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、乾燥させ（硫酸ナトリウムおよび炭酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−８を褐色の固体として得（１１．０ｇ、７６％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。ＬＣＭＳ分析、Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：４０１．１；観測値：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
実施例９
化合物Ｉｎｔ−９の調製
【０５１０】
【化１２０】
2013515068.tif 000136
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−９ｂの合成
実施例８、工程Ａに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−２ａおよびＩｎｔ−９ａをカップリングさせて、化合物Ｉｎｔ−９ｂを褐色のゲルとして得た（１２．５ｇ、８１％）。
【０５１１】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−９の合成
実施例８、工程Ｂに記載の方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−９ａを化合物Ｉｎｔ−９に褐色の固体として変換し（１１．２０ｇ、９３％）、それを精製を行わずに使用した。
【０５１２】
実施例１０
化合物Ｉｎｔ−１０の調製
【０５１３】
【化１２１】
2013515068.tif 000137
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
【０５１４】
【化１２２】
2013515068.tif 000138
窒素雰囲気下、５０％パラジウム炭素（１０％湿潤品、２５０ｍｇ）の無水エタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、５−アミノ−６−ニトロキノリン（５．００ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら溶液を減圧下に３０秒間置き、次に水素ガスを満たしたバルーンを用いてＨ２雰囲気下に置いた。反応物を２時間攪拌させ、次に反応フラスコを減圧下で排気し、窒素雰囲気下に置いた。次に、反応混合物を１０分間超音波処理し、メタノール（５０ｍＬ）を添加した。次に、得られた溶液を再びＨ２雰囲気下に置き、２時間攪拌させた。水素の入ったフラスコを排気した後、反応混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した（２×２００ｍＬ）。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ＩＳＣＯ  ３３０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ａを黄色の固体として得た（３．７６ｇ、８９％）。
【０５１５】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
【０５１６】
【化１２３】
2013515068.tif 000139
化合物Ｉｎｔ−１０ａ（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．６３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ．（１．４９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、窒素雰囲気下に置き、室温にて１７時間攪拌させた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）とに分液した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した（４×１００ｍＬ）。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＩＳＣＯ  ８０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いるクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉｎｔ−１０ｂを橙色の油状物質として得た（０．７１３ｇ、３２％）；ＥＳＩ−ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ９Ｏ２）＋＝２５７。
【０５１７】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
【０５１８】
【化１２４】
2013515068.tif 000140
化合物Ｉｎｔ−１０ｂ（３．００ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＯＯＨ（７０ｍＬ）中の溶液を窒素雰囲気に置き、加熱還流し、この温度で１８時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下で濃縮した。得られた油状の残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）を用いて溶液を中和した。得られた二相性の混合物を１時間攪拌させた後、分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ−１０ｃを橙色の泡沫として得（２．０４ｇ、８６％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６１（ｂｒ  ｓ，０．３２Ｈ）、１１．０４（ｂｒ  ｓ，０．６８Ｈ）、８．９３−８．８５（ｍ，１．６８Ｈ）、８．３８−８．３０（ｍ，０．３２Ｈ）、８．０８−７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５１−５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．１１（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１。
【０５１９】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの合成
【０５２０】
【化１２５】
2013515068.tif 000141
０℃の、化合物Ｉｎｔ−１０ｃ（２．０３ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）中の溶液に、窒素下、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．５０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、１８時間攪拌する間に周囲温度まで温め、次に、反応混合物を０℃に冷却し、１０％Ｎａ２ＳＯ３溶液（２５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液を、ＩＳＣＯ  ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いて直接精製して、鮮黄色の泡状の生成物を得た。この材料に、ＩＳＣＯ  ８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いる２回目のフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、化合物Ｉｎｔ−１０ｄを淡黄色の泡沫として得た（１．８５ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．６９（ｂｒ  ｓ，０．１７Ｈ）、１１．１２（ｂｒ  ｓ，０．８３Ｈ）、８．５９−８．３８（ｍ，２．８３Ｈ−）、８．０４−７．９６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．８８−７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．１７Ｈ）、７．７５−７．６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，−０．８３Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４３−５．３４（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．０６（ｍ，６Ｈ）。
【０５２１】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１０の合成
【０５２２】
【化１２６】
2013515068.tif 000142
０℃の、化合物Ｉｎｔ−１０ｄ（１．８４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ、７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、１０分間攪拌させ、次に塩化ホスホリル（１．１４ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液を１０分間にわたって滴下した。反応物をさらに０℃で１．７５時間攪拌させた後、水（３．０ｍＬ）を滴下することによりクエンチした。得られた反応物混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ（約１５ｍＬ）を用いてｐＨ７に中和し、次に、１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムに直接装入し、０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として用いて精製して、黄色の固体生成物を得た。次に、黄色の固体生成物（化合物Ｉｎｔ−１０の両方の異性体を含有）を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ））を用いて個々の異性体に分離した。異性体を含まない（ｉｓｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｃｌｅａｎ）画分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と合わせ、有機溶媒を減圧下で除去した。残りの水性部分をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＣＨ３ＣＮと水の混合物に溶解し、溶液を一晩凍結乾燥して、化合物Ｉｎｔ−１０をオフホワイトの固体として得た（４６３ｍｇ、２３％）。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１１．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２−５．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．５２−２．１１（ｍ，６Ｈ）。
【０５２３】
実施例１１
Ｉｎｔ−１１の調製
【０５２４】
【化１２７】
2013515068.tif 000143
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ａの合成
【０５２５】
【化１２８】
2013515068.tif 000144
５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（７．６ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍＬ）中の溶液に、室温で、塩化オキサリル（３．８０ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応物を、室温にて１．５時間攪拌させ、次に加熱還流し、この温度で１時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）に溶解し、−１５℃に冷却した。ヘキサン中の（トリメチルシリル）ジアゾメタン溶液（２５．８ｍＬ、２Ｍ、５１．６ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下し、得られた反応物を、−１５℃にて１時間攪拌させた。次に、酢酸中の臭化水素酸溶液（７．２ｍＬ、３３重量％、４１．６ｍｍｏｌ）を冷却した反応混合物に滴下し、得られた反応物を、−１５℃にてさらに２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した（各々２００ｍＬ）。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−１１ａを淡黄色の固体として得（６．５ｇ、６３％）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５２６】
工程Ｂ−Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１１の合成
【０５２７】
【化１２９】
2013515068.tif 000145
実施例１、工程ＢおよびＣに記載される方法にしたがって、化合物Ｉｎｔ−１１をＩｎｔ−１１ａから合成した。Ｉｎｔ−１１ａ：ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．２。
【０５２８】
実施例１２
化合物１の調製
【０５２９】
【化１３０】
2013515068.tif 000146
工程Ａ−化合物１２Ａの調製
【０５３０】
【化１３１】
2013515068.tif 000147
化合物Ｉｎｔ−１（２００ｍｇ）、化合物Ｉｎｔ−７（２８０ｍｇ、１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０２ｍｇ、０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．３ｇ、２当量）の、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（５ｍＬ）中の溶液を、１００℃に加熱し、この温度で１５時間攪拌させ、次に室温まで冷却した。反応混合物を食塩水（５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１２Ａを褐色の固体として得た（２２５ｍｇ、５７％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５．５。
【０５３１】
工程Ｂ−化合物１２Ｂの調製
【０５３２】
【化１３２】
2013515068.tif 000148
化合物１２Ａ（２２０ｍｇ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の溶液を、室温にて１．５時間攪拌させ、次に反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体の残渣を、ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２％ＮＨ２ＯＨを含む））でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物１２Ｂを橙色の固体として得た（２２５ｍｇ、定量的）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．３。
【０５３３】
工程Ｃ−化合物１の調製
【０５３４】
【化１３３】
2013515068.tif 000149
化合物１２Ｂ（２２０ｍｇ）、化合物Ｉｎｔ−４（１３０ｍｇ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．１当量）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却した。冷却した溶液にＨＡＴＵ（２．４当量）を添加し、得られた反応物を自然に室温まで温め、この温度で１５時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、得られた溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム（溶出液として０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製し、回収した生成物を凍結乾燥して、化合物１を褐色の固体として得た（１１０ｍｇ、４３％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６９．５。
【０５３５】
実施例１３
化合物２の調製
【０５３６】
【化１３４】
2013515068.tif 000150
化合物２を、上の実施例１２、工程Ａ−Ｃに記載される方法を用いて、化合物Ｉｎｔ−１１およびＩｎｔ−７から合成した。化合物２のＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７８３．５。
【０５３７】
実施例１４
化合物４の調製
【０５３８】
【化１３５】
2013515068.tif 000151
工程Ａ−化合物４の調製
化合物Ｉｎｔ−２（１．１１ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）および化合物Ｉｎｔ−７（２．００ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の、アルゴンで脱気した１，２−ジメトキシエタン：水（３０ｍＬ）２：１混合物中の溶液に、室温にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．７６４ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、密封管中で１００℃にて４時間攪拌させ、次に室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に注入した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  １２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いて精製して、化合物４を黄色の固体として得た（０．８６２ｇ、４３％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５。
【０５３９】
実施例１５
化合物６の調製
【０５４０】
【化１３６】
2013515068.tif 000152
化合物４（０．５００ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５．９２ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温にて１時間攪拌させ、次に、減圧下で濃縮して、化合物６を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５４１】
実施例１６
化合物５の調製
【０５４２】
【化１３７】
2013515068.tif 000153
化合物６のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．４０４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加し、その後に化合物Ｉｎｔ−４（０．１８６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０１ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を自然に室温まで温めた後、さらに１６時間攪拌した。次に、反応混合物を、水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合物に注入し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それを溶出液として０〜１０％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  １２０−ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いて精製して、化合物５を白色の固体として得た（０．３４１ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．５０（ｍ，４Ｈ）、５．３２（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．１５−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．７３−３．５０（ｍ，４Ｈ）、２．６０−１．８９（ｍ，８Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．００−０．７１（ｍ，６Η）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２２。
【０５４３】
実施例１７
化合物１７の調製
【０５４４】
【化１３８】
2013515068.tif 000154
化合物５（０．２７９ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）中の溶液を、９０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌させた。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、化合物１７を得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５４５】
実施例１８
化合物３の調製
【０５４６】
【化１３９】
2013515068.tif 000155
化合物１７のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１６５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．０７６ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら添加した。反応物を室温まで温めた後、この温度で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  ４０−ｇ−Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムを用いて精製して、白色の固体を得た（０．１２７ｇ）。次に、この白色の固体材料を、１０〜１００％アセトニトリル／水（両方とも０．１％ＴＦＡを含む）での逆相ＨＰＬＣを用いてさらに精製した。生成物を含有する画分を回収した後、アセトニトリルを減圧下で除去し、残りの溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。得られた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（７５□Ｌ）中の溶液を添加した。懸濁液を、１時間室温にて攪拌させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、アセトニトリル：水１：１混合物（５ｍＬ）中に溶解し、得られた溶液を１７時間凍結乾燥して、化合物３を白色の固体として得た（１０４ｍｇ、２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．１．６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、５．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２６−３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．５５（ｓ，６Ｈ）、３．６９−３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｍ，１Ｈ）、０．８８−０．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、０．７９（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７３７。
【０５４７】
実施例１９
化合物９の調製
【０５４８】
【化１４０】
2013515068.tif 000156
化合物Ｉｎｔ−８（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−７（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１．５Ｍ、４．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の溶液を脱気した。脱気した溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱還流し、この温度で７時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶出液としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを含むコンビ−フラッシュの１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製して、化合物９を褐色の固体として得た（８７０ｍｇ、５１％）。Ｃ３６Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５９．４。
【０５４９】
実施例２０
化合物１２の調製
【０５５０】
【化１４１】
2013515068.tif 000157
工程Ａ−化合物２０Ａの調製
【０５５１】
【化１４２】
2013515068.tif 000158
化合物９（８６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、室温にて１７時間攪拌させた後、減圧下で濃縮して、化合物２０Ａを褐色の固体として得（７５０ｍｇ）、それを精製を行わずに次の反応に使用した。
【０５５２】
工程Ｂ−化合物１２の調製
【０５５３】
【化１４３】
2013515068.tif 000159
化合物２０Ａ（３６０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−４（３００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を、１００ｍＬフラスコに０℃で添加した。冷浴を除去し、反応物を、室温にて一晩攪拌させた。次に、反応混合物を、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の混合物に注入し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得、それをＧｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（溶出液として、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９０％アセトニトリル）を用いて精製して、化合物１２を白色の固体として得た（４１５ｍｇ、６８％）。Ｃ４０Ｈ４６Ｆ２Ｎ８Ｏ６についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７７２．４。
【０５５４】
実施例２１
化合物１３の調製
【０５５５】
【化１４４】
2013515068.tif 000160
実施例２１に記載される方法を用いて、化合物２０Ａ（１９０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＬ−Ｂｏｃ−バリン−ＯＨ（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をカップリングさせて、化合物１３を白色の固体として得た（１８０ｍｇ、５１％）。Ｃ４６Ｈ４８Ｆ２Ｎ８Ｏ６についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：８５７．５。
【０５５６】
実施例２２
化合物１４の調製
【０５５７】
【化１４５】
2013515068.tif 000161
化合物１３（１４０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加した。得られた反応物を、室温にて６時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（溶出液として、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９０％アセトニトリル）を用いて精製して、化合物４４を白色の固体として得た（６６ｍｇ、６２％）。Ｃ３６Ｈ４２Ｆ２Ｎ８Ｏ２についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６５７．４。
【０５５８】
実施例２３
化合物８の調製
【０５５９】
【化１４６】
2013515068.tif 000162
化合物Ｉｎｔ−９（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−７（１．４ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（３００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの溶液（１．５Ｍ、４．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）を脱気した。脱気した溶液を窒素雰囲気下に置き、加熱還流し、この温度で７時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を、溶出液としてジクロロメタン中０〜５％メタノールを含むコンビ−フラッシュの１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカカラムを用いて精製して、化合物８を褐色の固体として得た（９８０ｍｇ、５９％）。Ｃ３７Ｈ４４Ｎ６Ｏ４についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：６３７．４。
【０５６０】
実施例２４
化合物１１の調製
【０５６１】
【化１４７】
2013515068.tif 000163
工程Ａ−化合物２４Ａの調製
【０５６２】
【化１４８】
2013515068.tif 000164
実施例２２に記載される方法を用いて、化合物８（９７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、褐色の固体としての化合物２４Ａ（８８０ｍｇ）に変換し、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５６３】
工程Ｂ−化合物１１の調製
【０５６４】
【化１４９】
2013515068.tif 000165
化合物４Ａ（５６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、化合物Ｉｎｔ−４（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を、０℃に冷却した。得られた溶液を約１５時間攪拌させ、その間に、自然に室温となった。次に、反応混合物を直接、Ｇｉｌｓｏｎ逆相クロマトグラフィー（溶出液として、０．１％ＴＦＡを含む水中０〜９０％アセトニトリル）を用いて精製して、化合物１１を白色の固体として得た（３５８ｍｇ、３７％）。Ｃ４１Ｈ５０Ｎ８Ｏ６についてのＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：７５１．４。
【０５６５】
実施例２５
化合物７の調製
【０５６６】
【化１５０】
2013515068.tif 000166
工程Ａ−化合物２５Ｂの調製
【０５６７】
【化１５１】
2013515068.tif 000167
化合物２５Ａ（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例２に記載の方法を用いて調製）、化合物Ｉｎｔ−２、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３−ＣＨＣｌ３（１４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ｐｈｏｓ（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４１２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬ密封管中、１，４−ジオキサンに懸濁した。反応混合物を脱気し、次に１１０℃で加熱し、この温度で１６時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、化合物Ｉｎｔ−６（２９１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を添加した。次に、得られた反応物を１００℃に加熱し、この温度で１時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をセライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製して、化合物２５Ｂを得た（３２０ｍｇ、３９．３％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．３。
【０５６８】
工程Ｂ−化合物２５Ｃの調製
【０５６９】
【化１５２】
2013515068.tif 000168
化合物２５Ｂ（３１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた反応物を９０℃に加熱し、この温度で２時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、化合物２５ＣをそのＨＣｌ塩として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５７０】
工程Ｃ−化合物７の調製
化合物２５Ｃ（そのＨＣｌ塩として）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物Ｉｎｔ−４（２２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、室温にて３時間攪拌させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ−ＴＦＡ）を用いて精製して、化合物７を得た（２８０ｍｇ、２段階で７０．０％）。ＬＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５５．４。
【０５７１】
実施例２６
中間体化合物Ｉｎｔ−２６ｆの調製
【０５７２】
【化１５３】
2013515068.tif 000169
工程Ａ−化合物２６ｂの調製
−２０℃にて、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１０．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ、Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；Ｅｎｇｌｉｓｈ，２０：４６６４−４６６７，；，（２００９）に記載の通り作成）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、テトラメチルグアニジン（４．２０ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−２０℃にて１時間攪拌させた後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４ａ）（３．１ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めて、約１５時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、有機混合物を水（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ  ３３０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｂを白色の固体として得た（６１５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、３．８０−３．６５（ｍ，７Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，２Ｈ）。
【０５７３】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２６ｃの調製
事前にＮ２でパージした、Ｉｎｔ−２６ｂ（２．４３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）のメタノール（１６０ｍＬ）中の溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（ＣＡＳ番号２１３３４３−６５−８）（４８７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物をパールシェーカー装置中で５０ｐｓｉのＨ２で１８時間振盪した。水素を排気した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２６ｃを白色の固体として得た（１．３０ｇ、５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）、１．５０−１．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０５７４】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２６ｄの調製
５０％パラジウム炭素（１０％湿潤品、２００ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、窒素下、Ｉｎｔ−２６ｃ（１．０６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌しながら、溶液を減圧下に３０秒間置き、次に水素ガスバルーンに２時間さらした。水素を排気した後、懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×２０ｍＬ）。濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２６ｄを無色の油状物質として得た（５８５ｍｇ、９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．２８（ｍ，３Ｈ）、１．９２−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ，６Ｈ）。
【０５７５】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２６ｅの調製
化合物Ｉｎｔ−２６ｄ（５８５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７１０ｍＬ、５．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（０．２９０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温にて約１５時間攪拌させた後、水（１５ｍＬ）を添加し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２６ｅを無色の油状物質として得た（６００ｍｇ、７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０９−１．９４（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．４８（ｍ，４Ｈ）。
【０５７６】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２６ｆの調製
化合物Ｉｎｔ−２６ｅ（６００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、水（５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２１８ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温にて２時間攪拌させた後、減圧下でその元の量の半分まで濃縮した。次に、濃縮した混合物を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２６ｆをオフホワイトの固体として得た（４８５ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．５６−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０５７７】
実施例２７
中間体化合物Ｉｎｔ−２７ｆの調製
【０５７８】
【化１５４】
2013515068.tif 000170
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２７ａの調製
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（１．５０ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で、テトラメチルグアニジン（６２５μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、−２０℃で１時間攪拌させた後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温め、約１５時間攪拌させた。ＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）を添加し、有機混合物を水（３×２０ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ  ４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２７ａを白色の半固体として得た（１．１ｇ、６１％）。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）３．８０−３．４０（ｍ，７Ｈ）、２．９０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０５７９】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２７ｂの調製
事前にＮ２でパージした、Ｉｎｔ−２７ａ（１．３０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（９０ｍＬ）中の溶液に、（−）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）エタン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１９７ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。次に、混合物を、パールシェーカー装置中、５０ｐｓｉのＨ２で１８時間振盪した。水素を排気した後、懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２７ｂを無色の油状物として得た（１．００ｇ、７７％）。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．３５−５．２５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、２．７０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，１１Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０５８０】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２７ｃの調製
５０％パラジウム炭素（１０％湿潤品、２５０ｍｇ）の無水エタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下、Ｉｎｔ−２７ｂ（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を排気した後、水素を満たしたバルーンを用いてＨ２雰囲気下に置き、２時間攪拌させた。水素を排気し、得られた懸濁液をセライトパッドで濾過し、パッドをエタノールで洗浄した（２×２０ｍＬ）。濾液およびエタノール洗液を合し、減圧下で濃縮して化合物Ｉｎｔ−２７ｃを無色の油状物質として得た（６７０ｍｇ、定量的）。ｌＨ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．２１−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．４５−１．２０（ｍ，５Ｈ）。
【０５８１】
工程Ｄ−化合物Ｉｎｔ−２７ｄの調製
化合物Ｉｎｔ−２７ｃ（６７０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２０ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸メチル（０．２１０ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて約１５時間攪拌させた。水（２０ｍＬ）を添加し、水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  ２４ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２７ｄをオフホワイトの固体として得た（５１５ｍｇ、６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２６−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．７１−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．３５−１．１８（ｍ，２Ｈ）。
【０５８２】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−２７ｅの調製
化合物Ｉｎｔ−２７ｄ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を室温にて１時間攪拌させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７６０ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）、次に無水酢酸（０．０８６ｍＬ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温にて約１５時間攪拌させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるＩＳＣＯ  １２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラムでのフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２７ｅを無色の油状物として得た（２４７ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．２７−５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．７３−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４２−４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ）、３．０７−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．３８−１．２１（ｍ，２Ｈ）。
【０５８３】
工程Ｆ−化合物Ｉｎｔ−２７ｆの調製
化合物Ｉｎｔ−２７ｅ（２４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、水（３ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて約１５時間攪拌させ、次に、減圧下でその元の量の５０％まで濃縮した。次に、濃縮した溶液を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（７×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２７ｆをオフホワイトの固体として得た（１０６ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．５２−５．４３（ｍ，１Ｈ）、４．７１−４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８１（Ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１２−２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【０５８４】
実施例２８
中間体化合物Ｉｎｔ−２８ｆの調製
【０５８５】
【化１５５】
2013515068.tif 000171
工程Ａ−化合物Ｉｎｔ−２８ｃの調製
【０５８６】
【化１５６】
2013515068.tif 000172
Ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミンＩｎｔ−２８ａ（５０．０ｇ、０．４１２ｍｏｌ）、グリオキシル酸エチル（８１．５ｍＬ、トルエン中５０％、０．４１２ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．５０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（６００ｍＬ）中の攪拌混合物を、ディーン・スターク装置中で加熱還流し、反応からのさらなる共沸混合水（約８ｍＬ）がなくなるまで還流を保持した（約４時間）。得られた混合物を減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２８ｂを得、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ）、４．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５８７】
−７８℃の塩化メチレン（６００ｍＬ）中の粗Ｉｎｔ−２８ｂの攪拌溶液に、以下を１０分間隔で添加した：ＴＦＡ（３１．０ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテラート（５１．３ｍＬ、０．４１６ｍｏｌ）および新たに蒸留したシクロペンタジエン（３２．７ｇ、０．４９４ｍｏｌ）。シクロペンタジエンの添加後２分以内に、反応混合物は濃い褐色の塊を生じ、それを、−７８℃にて６時間攪拌させた。次に、反応混合物を自然に室温まで温め、さらに１５時間攪拌した。得られた暗褐色の反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（約９００ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌させた。得られた懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を塩化メチレンで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；８×１８ｃｍ、溶出液として１０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、エンドＩｎｔ−２８ｃ（１０．９ｇ、９％）を褐色の油状物質として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、３．４７（ｓ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，１Ｈ）、２．９７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。Ｅｘｏ  Ｉｎｔ−２８ｃ（８４．３ｇ，７４％）。エキソＩｎｔ−２８ｃ（８４３ｇ、７４％）も褐色の油状物質として回収した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．１９（ｍ，５Ｈ）、６．３６−６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２２−６．１８（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｓ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０５８８】
工程Ｂ−化合物Ｉｎｔ−２８ｄの調製のための代表例
エキソ−Ｉｎｔ−２８ｃ（１５．８ｇ、０．５８２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４．０７ｇ、５０％湿潤品）の、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの１：２混合物（１５０ｍＬ）中の混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下、パール水素化装置中で２３時間振盪した。次に、反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣（１０．８ｇ）の１Ｈ  ＮＭＲ分析により、存在する一部の芳香族共鳴が示された。１０％Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）を用いる水素化手順を反復することにより、Ｉｎｔ−２８ｄ（１０．０ｇ、定量的）を褐色の油状物質として得、それをさらなる精製を行わずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、３．５４（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，１Ｈ）、１．６４−１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．３１−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０５８９】
工程Ｃ−化合物Ｉｎｔ−２８ｅの調製
Ｉｎｔ−２８ｄ（３６．６ｇ、０．２３６ｍｏｌ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、０℃で、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５９．０ｇ、０．２７０ｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を、６時間にわたって攪拌しながら室温までゆっくりと温め、次に、室温でさらに６８時間攪拌させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し（２×７５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出液として１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；１６×１０ｃｍ）を用いて精製して、化合物Ｉｎｔ−２８ｅ（４９．０ｇ、８４％）を淡黄色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３５（ｓ，０．６Ｈ）、４．２２−４．１０（ｍ，２．４Ｈ）、３．８１（ｓ，０．４５Ｈ）、３．７１（ｓ，０．５５Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．５５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，５Ｈ）、１．３０−１．２３（ｍ，４Ｈ）。
【０５９０】
工程Ｄ−化合物２．２．１二環式酸中間体Ｉｎｔ−２８ｆの調製
Ｉｎｔ−２８ｅ（４９．０ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／水（６００ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５．３ｇ、０．３６４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で４７時間攪拌させた。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。酸性溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４×１００ｍＬ）、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物Ｉｎｔ−２８ｆ、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（４１．２ｇ、９３％）を、オフホワイトの固体として得、それをさらなる精製を行わずに使用した：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，０．５６Ｈ）、４．０６（ｓ，０．４７Ｈ）、３．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，１Ｈ）、１．７５−１．４５（ｍ，５Ｈ）、１．３９（ｓ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，５Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｏｔａｔｉｏｎ：［ａ］Ｄ２５−１６９．０°（ｃ＝ｌ．ｌ，ＣＨＣｌ３）。
【０５９１】
実施例２９
細胞に基づくＨＣＶレプリコンアッセイ
本発明の選択された化合物の細胞に基づく抗ＨＣＶ活性を測定するため、レプリコン細胞を、試験化合物の存在下、９６ウェルコラーゲンＩコートＮｕｍｃプレートに５０００細胞／ウェルで播種した。様々な濃度の試験化合物（一般に１０連続２倍希釈）を、出発濃度が２５０μＭ〜１μＭの範囲のアッセイ混合物に添加した。アッセイ培地中のＤＭＳＯの終濃度は、０．５％、ウシ胎児血清は５％であった。３日目に１ｘ細胞溶解バッファ（Ａｍｂｉｏｎカタログ番号８７２１）を添加することにより細胞を回収した。レプリコンＲＮＡレベルは、リアルタイムＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎ  ａｓｓａｙ）を用いて測定した。アンプリコンは、５Ｂに位置した。ＰＣＲプライマーは、：５Ｂ．２Ｆ、ＡＴＧＧＡＣＡＧＧＣＧＣＣＣＴＧＡ（配列番号１）；５Ｂ．２Ｒ、ＴＴＧＡＴＧＧＧＣＡＧＣＴＴＧＧＴＴＴＣ（配列番号２）；プローブ配列は、ＦＡＭ−標識したＣＡＣＧＣＣＡＴＧＣＧＣＴＧＣＧＧ（配列番号３）であった。ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを、内在性コントロールとして試験し、同じ反応においてＮＳ５Ｂ（多重ＰＣＲ）として、製造業者（ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）により推奨されるプライマーおよびＶＩＣ−標識プローブを用いて増幅した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ反応を、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ  配列検出システムで次のプログラムを用いて実行した：４８℃３０分、９５℃１０分、４０サイクルの９５℃１５秒、６０℃１分。ΔＣＴ値（ＣＴ５Ｂ−ＣＴＧＡＰＤＨ）を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＸＬｆｉｔ４（ＭＤＬ）を用いてシグモイド形の用量応答モデルにフィットさせた。ＥＣ５０は、予想されたベースラインに対してΔＣＴ＝１を実現するために必要な阻害剤の濃度として定義され；ＥＣ９０は、ベースラインに対してΔＣＴ＝３．２を実現するために必要な濃度として定義された。あるいは、レプリコンＲＮＡの絶対量を定量するため、段階希釈したレプリコンＲＮＡのＴ７転写物をＴａｑｍａｎアッセイに含めることにより、標準曲線を確立した。Ｔａｑｍａｎ試薬はすべて、ＰＥ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ製であった。そのようなアッセイ手順は、例えば、Ｍａｌｃｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ５０：１０１３−１０２０，（２００６）に詳細に記載された。
【０５９２】
ＨＣＶレプリコンアッセイデータを、本方法を用いて本発明の選択された化合物について計算した。それを下の表に記載する。本発明の選択された化合物についてのＥＣ９０データが、下の表に記載される（ここで、Ａは、＜１ｎＭであり、Ｂは、１〜９９９ｎＭであり、Ｃは、＞１０００ｎＭである）。
【０５９３】
【表１】
2013515068.tif 000173
2013515068.tif 000174
2013515068.tif 000175
ＨＣＶのライフサイクルの研究は、ＨＣＶウイルスを支援する細胞培養系がないことに起因して困難であった。今日まで、ＨＣＶポリタンパク質内の異なる部位に作用する異なる構造クラスの化合物が、ヒトを含む様々な種においてＨＣＶウイルス力価を低下させることに有効性を示した。さらに、サブゲノムレプリコンアッセイは、ＨＣＶに感染した非ヒトおよびヒトにおける有効性と高度に相関する。Ｋ．ｄｅｌ  Ｃａｒｍｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００４，３：５４を参照されたい。
【０５９４】
上記のＨＣＶレプリコン系が、抗ウイルス薬の開発および評価に有用であることは、容認されている。Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，Ｔ．＆  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，Ｒ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，４：６５７−６６４を参照されたい）。
【０５９５】
縮合三環式化合物の使用
縮合三環式化合物は、ヒトおよび動物の医薬において、患者においてウイルス感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。本発明にしたがって、縮合三環式化合物をウイルス性感染またはウイルス関連障害の治療または予防を必要とする患者に投与することができる。
【０５９６】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者においてウイルス性感染を治療するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者においてウイルス関連障害を治療するための方法を提供する。
【０５９７】
ウイルス性感染の治療または予防
縮合三環式化合物は、ウイルス性感染を治療または予防するために有用であり得る。一実施形態では、縮合三環式化合物は、ウイルス複製の阻害剤であってよい。特定の実施形態では、縮合三環式化合物は、ＨＣＶ複製の阻害剤であってよい。したがって、縮合三環式化合物は、ウイルス性感染、例えばＨＣＶなどを治療するのに有用である。
【０５９８】
本方法を用いて治療または予防することのできるウイルス性感染の例としては、限定されるものではないが、Ａ型肝炎感染、Ｂ型肝炎感染およびＣ型肝炎感染が挙げられる。
【０５９９】
一実施形態では、ウイルス性感染は、Ｃ型肝炎感染である。
【０６００】
一実施形態では、Ｃ型肝炎感染は、急性Ｃ型肝炎である。別の実施形態では、Ｃ型肝炎感染は、慢性Ｃ型肝炎である。
【０６０１】
本発明の組成物および組合せは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染に罹患している患者を治療するために有用であり得る。ＨＣＶ型およびサブタイプは、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０，（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されるように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じる疾患の重篤度、およびインターフェロン療法に対する応答の点で異なる可能性がある。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４，（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に示される命名法は、広く使用されていて、分離株を、２以上の関連サブタイプ、例えば、１ａおよび１ｂを含む６つの主要な遺伝子型１〜６に分類する。さらなる遺伝子型７〜１０および１１が提案されたが、この分類に基づく系統発生学的根拠が疑問視されたため、７、８、９型および１１型の分離株が６型として、１０型の分離株が３型として再び割り当てられた（Ｌａｍｂａｌｌｅｒｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７８，（Ｐｔ１）：４５−５１（１９９７）参照）。主要な遺伝子型は、ＮＳ−５領域において配列決定された場合に、５５〜７２％の間の配列類似性（平均６４．５％）、型の中のサブタイプは７５％〜８６％の類似性（平均８０％）を有するとして定義された（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７５，（Ｐｔ５）：１０５３−１０６１（１９９４）参照）。
【０６０２】
ウイルス関連障害の治療または予防
縮合三環式化合物は、ウイルス関連障害を治療または予防するために有用であり得る。したがって、縮合三環式化合物は、ウイルスの活性に関連する障害、例えば肝炎または肝硬変などを治療するために有用である。ウイルス関連障害としては、限定されるものではないが、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害およびＨＣＶ感染に関連する障害が挙げられる。
【０６０３】
ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害の治療または予防
縮合三環式化合物は、患者においてＲＮＡ依存性ポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）関連障害を治療または予防するために有用であり得る。かかる障害としては、感染ウイルスがＲｄＲｐ酵素を含有しているウイルス性感染が挙げられる。
【０６０４】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを含む、患者においてＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するための方法を提供する。
【０６０５】
ＨＣＶ感染に関連する障害の治療または予防
縮合三環式化合物は、ＨＣＶ感染に関連する障害を治療または予防するために有用であり得る。かかる障害の例としては、限定されるものではないが、肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、骨痛、静脈瘤、黄疸、肝性脳症、甲状腺炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、クリオグロブリン血症、糸球体腎炎、乾燥症候群、血小板減少症、扁平苔癬および真性糖尿病が挙げられる。
【０６０６】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてＨＣＶ関連障害を治療するための方法を提供し、この方法は、患者に治療上有効な量の少なくとも１つの縮合三環式化合物、またはその製薬上許容される塩を投与することを含む。
【０６０７】
併用療法
別の実施形態では、ウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するための本方法は、置換縮合三環式化合物でない１つ以上のさらなる治療薬の投与をさらに含むことができる。
【０６０８】
一実施形態では、さらなる治療薬は、抗ウイルス薬である。
【０６０９】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、免疫調節薬、例えば免疫抑制剤などである。
【０６１０】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者においてウイルス性感染を治療するための方法を提供し、該方法は、患者に：（ｉ）少なくとも１つの置換縮合三環式化合物、またはその製薬上許容される塩、および（ｉｉ）置換縮合三環式化合物以外の少なくとも１つのさらなる治療薬を投与することを含み、ここで、投与される量は、ウイルス性感染を治療または予防するためにいっしょになって効果的である。
【０６１１】
本発明の併用療法を患者に投与する場合、併用での治療薬、あるいは治療薬を含む医薬組成物または組成物は、任意の順序で、例えば、順次に、同時に（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）、一緒に、一斉に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ）、投与することができる。かかる併用療法での様々な活性剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であってもよいし、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。したがって、非限定的な説明目的のために、置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬は、単一の投薬単位（例えば、カプセル剤、錠剤など）で、固定用量（投薬量）で存在することができる。固定量の２種類の異なる活性化合物を含有するかかる単一の投薬単位の市販の例は、ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙより入手可能）である。
【０６１２】
一実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物は、さらなる治療薬（類）が予防または治療効果を発揮する時に投与され、逆の場合も同様である。
【０６１３】
別の実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量で投与される。
【０６１４】
別の実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）は、かかる薬剤がウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられるよりも低い用量で投与される。
【０６１５】
さらに別の実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）は、相乗的に作用し、ウイルス性感染を治療するための単剤療法として使用される場合に一般的に用いられる用量よりも低い容量で投与される。
【０６１６】
一実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）は、同じ組成物中に存在する。一実施形態では、この組成物は経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物は皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物は非経口投与に適している。
【０６１７】
本発明の併用療法方法を用いて治療または予防することのできるウイルス性感染およびウイルス関連障害としては、限定されるものではないが、上に列挙されるものが上げられる。
【０６１８】
一実施形態では、ウイルス性感染は、ＨＣＶ感染である。
【０６１９】
少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）は、相加的にまたは相乗的に作用し得る。相乗的な組合せにより、１以上の薬剤のより低い投薬量の使用および／または併用療法の１以上の薬剤のより低頻度の投与が可能となり得る。１以上の薬剤のより低い投薬量またはより低頻度の投与は、治療法の効力を低下することなく治療法の毒性を低下させることができる。
【０６２０】
一実施形態では、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物およびさらなる治療薬（類）の投与は、これらの薬剤に対するウイルス性感染の耐性を抑制することができる。
【０６２１】
本組成物および方法において有用なさらなる治療薬の限定されない例としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）、およびＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を治療するために有用な任意の薬剤が挙げられる。一実施形態では、本組成物および方法において有用なさらなる治療薬としては、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤、および抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）が挙げられる。
【０６２２】
一実施形態では、さらなる治療薬は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０６２３】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ウイルス複製阻害剤である。
【０６２４】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤である。
【０６２５】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０６２６】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ヌクレオシド阻害剤である。
【０６２７】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、インターフェロンである。
【０６２８】
一実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０６２９】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、アンチセンス剤である。
【０６３０】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、治療用ワクチンである。
【０６３１】
さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、ビリオン産生阻害剤である。
【０６３２】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、抗体療法である。
【０６３３】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０６３４】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０６３５】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０６３６】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０６３７】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０６３８】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０６３９】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０６４０】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０６４１】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ＨＣＶ集合阻害剤である。
【０６４２】
一実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０６４３】
さらに別の実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０６４４】
さらに別の実施形態では、さらなる治療薬は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０６４５】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０６４６】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０６４７】
一実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０６４８】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、ヌクレオシドおよびＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０６４９】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤、免疫調節薬およびヌクレオシドを含む。
【０６５０】
さらに別の実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドおよびＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０６５１】
さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、プロテアーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節薬を含む。
【０６５２】
別の実施形態では、さらなる治療薬は、リバビリンである。
【０６５３】
本組成物および方法において有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／フィリブビル（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＮｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７，（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７；，（２００２）；；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８，（２００４）に開示されるものが挙げられる。
【０６５４】
本組成物および方法において有用なその他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号に開示されるものが挙げられる。
【０６５５】
本組成物および方法において有用なインターフェロンとしては、限定されるものではないが、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１およびＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲート」は、ＰＥＧ分子に共有結合したインターフェロンα分子である。説明となるＰＥＧ−インターフェロンαコンジュゲートには、インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）のペグ化インターフェロンα−２ａの形態（例えば、Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＩｎｔｒｏｎ（商標））のペグ化インターフェロンα−２ｂの形態（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎよりＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｂ−ＸＬ（例えば、ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）の商標名で販売されているもの）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＰＥＧ−インターフェロンλ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＳｑｕｉｂｂおよびＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンα−２ｂα融合ポリペプチド、ヒト血液タンパク質アルブミンと融合したインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ωインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ制御放出型インターフェロン（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（ωインターフェロン）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、および天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ，Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）が挙げられる。
【０６５６】
本組成物および方法において有用な抗体療法剤としては、限定されるものではないが、ＩＬ−１０に特異的な抗体（例えば、米国特許出願公開第２００５／０１０１７７０号に開示されるもの、ヒト化１２Ｇ８、ヒトＩＬ−１０に対するヒト化モノクローナル抗体、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）に寄託番号ＰＴＡ−５９２３およびＰＴＡ−５９２２としてそれぞれ寄託されたヒト化１２Ｇ８軽鎖および重鎖をコードする核酸を含有するプラスミドなど）など）が挙げられる。
【０６５７】
本組成物および方法において有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。
【０６５８】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４９４，９８８号、同第７，４８５，６２５号、同第７，４４９，４４７号、同第７，４４２，６９５号、同第７，４２５，５７６号、同第７，３４２，０４１号、同第７，２５３，１６０号、同第７，２４４，７２１号、同第７，２０５，３３０号、同第７，１９２，９５７号、同第７，１８６，７４７号、同第７，１７３，０５７号、同第７，１６９，７６０号、同第７，０１２，０６６号、同第６，９１４，１２２号、同第６，９１１，４２８号、同第６，８９４，０７２号、同第６，８４６，８０２号、同第６，８３８，４７５号、同第６，８００，４３４号、同第６，７６７，９９１号、同第５，０１７，３８０号、同第４，９３３，４４３号、同第４，８１２，５６１および同第４，６３４，６９７号；米国特許公開第ＵＳ２００２００６８７０２号、同第２００２０１６０９６２号、同第２００５０１１９１６８号、同第２００５０１７６６４８号、同第２００５０２０９１６４号、同第２００５０２４９７０２号および同第２００７００４２９６８号；ならびに国際公開第０３／００６４９０号、同第０３／０８７０９２号、同第０４／０９２１６１号および同第０８／１２４１４８号に開示されるものが挙げられる。
【０６５９】
本組成物および方法において有用なさらなるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＳＣＨ５０３０３４（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＳＣＨ９００５１８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ＶＸ−９５０（Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＩＴＭＮ−１９１／Ｒ７２２７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル（ｆｏｓｅｍｐｒｅｎａｖｉｒ）、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、Ｋａｌｅｔｒａ（リトナビルとロピナビルの組合せ）およびＴＭＣ１１４が挙げられる。
【０６６０】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されるものではないが、Ｌａｎｄｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，（３１）：９３４０−９３４８，（１９９７）；Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７，（２５）：８９０６−８９１４（１９８８）；Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ，８，（１３）：１７１３−１７１８，（１９９８）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３７，（３３）：１１４５９−１４６８，（１９９８）；Ｄｉｍａｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｖｉｒｏｌ，７１，（１０）：７４６１−７４６９，（１９９７）；Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ，１０，（５）：６０７−６１４，（１９９７）；Ｅｌｚｏｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｈｅｐａｔ，２７，（１）：４２−４８，（１９９７）；ＢｉｏＷｏｒｌｄ  Ｔｏｄａｙ，９（２１７）：４，（１９９８年１１月１０日），；米国特許出願公開第２００５／０２４９７０２号および同第２００７／０２７４９５１号；ならびに国際公開第９８／１４１８１号、同第９８／１７６７９号、同第９８／１７６７９号、同第９８／２２４９６号および同第９９／０７７３４号および同第０５／０８７７３１号に開示されるものが挙げられる。
【０６６１】
本組成物および方法において有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤のさらなる例としては、限定されないが、以下の化合物：
【０６６２】
【化１５７】
2013515068.tif 000176
2013515068.tif 000177
2013515068.tif 000178
2013515068.tif 000179
およびその製薬上許容される塩が挙げられる。
【０６６３】
本組成物および方法において有用なウイルス複製阻害剤としては、限定されるものではないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；アンチセンス剤または治療用ワクチンが挙げられる。
【０６６４】
一実施形態では、本組成物および方法において有用なウイルス複製阻害剤としては、限定されるものではないが、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤が挙げられる。
【０６６５】
本組成物および方法において有用なＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許第７，４７６，６８６号および同第７，２７３，８８５号；米国特許出願公開第２００９００２２６８８号；ならびに国際公開第２００６／０１９８３１号および同第２００６／０１９８３２号に開示されるものが挙げられる。本組成物および方法において有用なさらなるＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤としては、限定されるものではないが、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｎｅｗ  Ｈａｖｅｎ，ＣＴ）が挙げられる。
【０６６６】
本組成物および方法において有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号に開示されるものが挙げられる。
【０６６７】
本組成物および方法において有用な治療用ワクチンとしては、限定されるものではないが、ＩＣ４１（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌ  Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＳＬ１２３（Ｃｈｉｒｏｎ／ＣＳＬ）、ＧＩ  ５００５（Ｇｌｏｂｅｉｍｍｕｎｅ）、ＴＧ−４０４０（Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ）、ＧＮＩ−１０３（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、Ｈｅｐａｖａｘｘ  Ｃ（ＶｉＲｅｘ  Ｍｅｄｉｃａｌ）、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｃ（Ｉｎｏｖｉｏ／Ｔｒｉｐｅｐ）、ＰｅｖｉＰＲＯＴＭ（Ｐｅｖｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｔ）、ＨＣＶ／ＭＦ５９−（Ｃｈｉｒｏｎ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＣｉｖａｃｉｒ（ＮＡＢＩ）が挙げられる。
【０６６８】
本組成物および方法において有用な他のさらなる治療薬の例としては、限定されるものではないが、ＴＴ０３３（Ｂｅｎｉｔｅｃ／Ｔａｃｅｒｅ  Ｂｉｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓｉｒｎａ−０３４（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＧＮＩ−１０４（ＧＥＮｉｍｍｕｎｅ）、ＧＩ−５００５（ＧｌｏｂｅＩｍｍｕｎｅ）、ＩＤＸ−１０２（Ｉｄｅｎｉｘ）、Ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ（商標）（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｕｍａｘ（Ｇｅｎｍａｂ）、ＩＴＸ−２１５５（Ｉｔｈｒｅｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＲＯ  ２０６（Ｐｒｏｇｅｎｉｃｓ）、ＨｅｐａＣｉｄｅ−Ｉ（Ｎａｎｏ  Ｖｉｒｏｃｉｄｅｓ）、ＭＸ３２３５（Ｍｉｇｅｎｉｘ）、ＳＣＹ−６３５（Ｓｃｙｎｅｘｉｓ）；ＫＰＥ０２００３００２（Ｋｅｍｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、Ｌｅｎｏｃｔａ（ＶｉｏＱｕｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＩＥＴ−インターフェロン  Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｚａｄａｘｉｎ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａ）、ＶＰ  ５０４０６（商標）（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｅｘｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）；Ｔａｒｉｂａｖｉｒｎ（Ｖａｌｅａｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｎｉｔａｚｏｘａｎｉｄｅ（Ｒｏｍａｒｋ）；Ｄｅｂｉｏ  ０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ）；ＧＳ−９４５０（Ｇｉｌｅａｄ）；ＰＦ−４８７８６９１（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＮＡ７７３（Ａｎａｄｙｓ）；ＳＣＶ−０７（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＮＩＭ−８８１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＩＳＩＳ  １４８０３（商標）（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ）；Ｔｈｙｍｏｓｉｎ（商標）（ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；Ｍａｘａｍｉｎｅ（商標）（Ｍａｘｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＮＫＢ−１２２（ＪｅｎＫｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）；Ａｌｉｎｉａ（Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＦＯＲＭ−１（Ｒ７１２８とＩＴＭＮ−１９１の組合せ）；およびミコフェノール酸モフェチル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）が挙げられる。
【０６６９】
ウイルス性感染またはウイルス関連障害の治療または予防のための本発明の併用療法で使用されるその他の薬剤の用量および投与レジメは、主治医が、添付文書の認可された用量および投与レジメ；患者の年齢、性別および全体的な健康；ならびにウイルス性感染または関連疾患もしくは障害の種類および重篤度を考慮に入れて決定することができる。組み合わせて投与する場合、置換縮合三環式化合物（類）およびその他の薬剤（類）は、同時に（すなわち同じ組成物中で、または別個の組成物中で次々と）または順次に投与されてよい。これは、組合せの構成要素が異なる投薬スケジュールで投与される場合（例えば、１つの構成要素が毎日１回投与され、別の構成要素が６時間おきに投与される場合）、または好ましい医薬組成物が異なっている場合（例えば、１つが錠剤で、１つがカプセル剤である場合）に特に有用である。そのために、別個の剤形を含むキットが有利である。
【０６７０】
一般に、単独で、または併用療法として投与された場合の、少なくとも１つの置換縮合三環式化合物（類）の１日の総投与量は、１日あたり約１〜約２５００ｍｇの範囲であってよいが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じることになる。一実施形態では、投薬量は、約１０〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約１００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１〜約５０ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約１０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約５００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０６７１】
一実施形態では、さらなる治療薬がＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロンα２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、初回治療に関して、３ＭＩＵ（１２ｍｃｇ）／０．５ｍＬ／ＴＩＷでの皮下注射により、２４週間または４８週間投与される。
【０６７２】
別の実施形態では、さらなる治療薬が、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮインターフェロンα２ｂペグ化（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐ．より商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、１．５ｍｃｇ／ｋｇ／週での皮下注射により、４０〜１５０ｍｃｇ／週の範囲内で少なくとも２４週間投与される。
【０６７３】
別の実施形態では、さらなる治療薬が、ＲＯＦＥＲＯＮ  Ａインターフェロンα２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、３ＭＩＵ（１１．１ｍｃｇ／ｍＬ）／ＴＩＷでの皮下もしくは筋肉注射により、少なくとも４８〜５２週間、またあるいは６ＭＩＵ／ＴＩＷで１２週間の後、３ＭＩＵ／ＴＩＷで３６週間投与される。
【０６７４】
さらに別の実施形態では、さらなる治療薬が、ＰＥＧＡＳＵＳインターフェロンα２ａペグ化（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、１８０ｍｃｇ／１ｍＬまたは１８０ｍｃｇ／０．５ｍＬでの皮下注射により、週１回、少なくとも２４週間投与される。
【０６７５】
さらに別の実施形態では、さらなる治療薬が、ＩＮＦＥＲＧＥＮインターフェロンアルファコン−１（Ａｍｇｅｎより商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、初回治療に関して９ｍｃｇ／ＴＩＷでの皮下注射により２４週間、および非応答性または再発治療に関して最大１５ｍｃｇ／ＴＩＷで２４週間投与される。
【０６７６】
さらなる実施形態では、さらなる治療薬は、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈよりＲＥＢＥＴＯＬリバビリンとして、またはＨｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅよりＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして商業的に入手可能）である場合、この薬剤は、約６００〜約１４００ｍｇ／日の１日投与量で少なくとも２４週間投与される。
【０６７７】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療薬とともに投与される。併用療法には、これらのさらなる治療薬の任意の組合せが含まれ得る。
【０６７８】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される１つのさらなる治療薬とともに投与される。
【０６７９】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される２つのさらなる治療薬とともに投与される。
【０６８０】
特定の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンとともに投与される。別の特定の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンとともに投与される。
【０６８１】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化インターフェロンおよびリバビリンから選択される３つのさらなる治療薬とともに投与される。
【０６８２】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上のさらなる治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１以上のさらなる治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびリバビリンから選択される１以上のさらなる治療薬とともに投与される。
【０６８３】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される１つのさらなる治療薬とともに投与される。別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリンとともに投与される。
【０６８４】
一実施形態では、本発明の１以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、およびウイルス複製阻害剤から選択される２つのさらなる治療薬とともに投与される。
【０６８５】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与される。
【０６８６】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療薬とともに投与され、ここで、さらなる治療薬は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０６８７】
さらに別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。
【０６８８】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とともに投与される。
【０６８９】
別の実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルとともに投与される。
【０６９０】
さらなる実施形態では、本発明の１以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とともに投与される。
【０６９１】
組成物および投与
その活性のために、縮合三環式化合物は、ヒトおよび家畜の医薬において有用である。上記のように、縮合三環式化合物は、それを必要とする患者において、ウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療または予防するために有用である。
【０６９２】
患者に投与する場合、縮合三環式化合物は、製薬上許容される担体またはビヒクルを含む組成物の構成要素として投与することができる。本発明は、有効量の少なくとも１つの縮合三環式化合物および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、一般に、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性顆粒剤、シロップ剤、懸濁液などに関して適切に選択され、従来の製薬実務に一致する適した担体材料と混合されて投与される。例えば、錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与には、活性のある薬物構成要素は、任意の経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）などと組み合わせることができる。固体形態の製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉末および錠剤は、約０．５〜約９５パーセントの本発明の組成物を含んでもよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
【０６９３】
さらに、所望または必要である場合、適した結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み入れることができる。適した結合剤としてはデンプン、ゼラチン、天然糖、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアラビアガムなど、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。滑沢剤の中には、これらの剤形で使用するために、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどが含まれる。甘味料および香味剤および防腐剤も、適切な場合に含めることができる。
【０６９４】
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ、非経口注射用には水または水−プロピレングリコール溶液が含まれ得る。
【０６９５】
また、液体形態の製剤には、鼻腔内投与のための溶液が含まれ得る。
【０６９６】
吸入に適したエアゾール製剤には、製薬上許容される担体、例えば不活性圧縮ガスなどと組み合わせることのできる、溶液および粉末形態の固体を含めることができる。
【０６９７】
また、使用直前に、経口用または非経口投与用のいずれかの液体形態の製剤に変換されることが意図される、固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。
【０６９８】
坐剤を調製するため、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物を最初に溶融し、攪拌することによって有効成分をその中に均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を便宜な大きさの型に注入し、放冷し、それによって凝固させる。
【０６９９】
また、本発明の縮合三環式化合物は、経皮的に送達することもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態をとってよく、この目的のために当技術分野で慣習的なマトリックスまたはリザーバ型の経皮パッチに含めることができる。
【０７００】
その上、本発明の組成物は、治療効果、すなわち抗ウイルス薬活性などを最適化するための構成要素または有効成分のいずれか１以上の速度制御放出をもたらすための、持続放出形態で処方することができる。持続放出に適した剤形としては、様々な崩壊速度の層、または活性構成要素を含浸させて錠剤形態に成形した制御放出ポリマーマトリックスを含有する層状錠剤、あるいは、かかる含浸またはカプセル化多孔性ポリマーマトリックスを含有するカプセル剤が挙げられる。
【０７０１】
一実施形態では、１以上の縮合三環式化合物は、経口投与される。
【０７０２】
別の実施形態では、１以上の縮合三環式化合物は、静脈内投与される。
【０７０３】
別の実施形態では、１以上の縮合三環式化合物は、局所投与される。
【０７０４】
さらに別の実施形態では、１以上の縮合三環式化合物は、舌下投与される。
【０７０５】
一実施形態では、少なくとも１つの縮合三環式化合物を含む医薬製剤は、単位剤形を含む。かかる形態では、製剤は有効量の活性構成要素を含有する単位用量に細分される。
【０７０６】
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティング方法にそれぞれしたがって調製することができ、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約０．１％〜約９９％の縮合三環式化合物（類）を含有することができる。様々な実施形態において、本組成物は、一実施形態において、重量または体積で約１％〜約７０％または約５％〜約６０％の縮合三環式化合物（類）を含有することができる。
【０７０７】
製剤の単位用量中の縮合三環式化合物の量は、約１ｍｇ〜約２５００ｍｇで変動または調整されてよい。様々な実施形態では、この量は、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、１ｍｇ〜約５００ｍｇ、１ｍｇ〜約１００ｍｇ、および１ｍｇ〜約１００ｍｇである。
【０７０８】
便宜上、必要に応じて、１日の総投与量を分割し、１日の間に数回に分けて投与することができる。一実施形態では、１日の投与量は一度に投与される。別の実施形態では、１日の総投与量は、２４時間の間に２回の分割用量で投与される。別の実施形態では、１日の総投与量は、２４時間の間に３回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、１日の総投与量は、２４時間の間に４回の分割用量で投与される。
【０７０９】
縮合三環式化合物の量および投与頻度は、患者の年齢、症状および大きさならびに治療する症状の重篤度などの要因を考慮して、主治医の判断にしたがって調節されることになる。一般に、縮合三環式化合物の１日の総投与量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療法の標的、患者および投与経路に応じて変動が必然的に生じることになる。一実施形態では、投薬量は、約１〜約２００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１０〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、投薬量は、約１００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、投薬量は、約５００〜約２０００ｍｇ／日であり、単回用量または２〜４回の分割用量で投与される。
【０７１０】
本発明の組成物は、本明細書において上記に列挙されるものから選択される１以上のさらなる治療薬をさらに含むことができる。したがって、一実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの縮合三環式化合物またはその製薬上許容される塩；（ｉｉ）縮合三環式化合物でない、１以上のさらなる治療薬；および（ｉｉｉ）製薬上許容される担体、を含む組成物を提供し、ここで、組成物中の量は、いっしょになってウイルス性感染またはウイルス関連障害を治療するために効果的である。
【０７１１】
キット
一態様では、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１つの縮合三環式化合物、または前記化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットを提供する。
【０７１２】
別の態様では、本発明は、一定量の少なくとも１つの縮合三環式化合物または前記化合物の製薬上許容される塩、および上に列挙される一定量の少なくとも１つのさらなる治療薬を含むキットを提供し、ここで、２またはそれ以上の有効成分の量が所望の治療効果をもたらす。一実施形態では、１以上の縮合三環式化合物および１以上のさらなる治療薬は、同じ容器中に提供される。一実施形態では、１以上の縮合三環式化合物および１以上のさらなる治療薬は、別々の容器中に提供される。
【０７１３】
本発明は、本発明の少数の態様の例証として意図される実施例で開示される特定の実施形態により制限されるものではなく、機能的に同等である任意の実施形態が本発明の範囲内にある。実際に、本発明の様々な変更は、本明細書に示され記載されるものに加え、当業者に明白となり、添付される特許請求の範囲内であることが意図される。
【０７１４】
多数の参照文献が本明細書において引用された。その全開示は参照により本明細書に援用される。
【配列表】
2013515068000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成24年8月3日(2012.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式を有する化合物
【化１】
2013515068.tif 000205
またはその製薬上許容される塩
［式中、各々の点線は、任意のさらなる結合を表し、ただ一つの任意のさらなる結合がＹ１およびＹ２の各々に結合され得るようになっており、そしてここで：
Ａは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そして、前記シクロアルキル基は、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｂは、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｃは、結合、単環式ヘテロアリーレンまたは二環式ヘテロアリーレンであり、ここで前記単環式ヘテロアリーレン基または前記二環式ヘテロアリーレン基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ６で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく；
Ｄは、−アルキレン−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）またはヘテロシクロアルキルであり、ここで前記ヘテロシクロアルキル基は、場合により１以上の環窒素原子上でＲ４で、そして１以上の環炭素原子上でＲ１２で独立して置換されていてもよく、そしてここで、ヘテロシクロアルキルは、場合によりシクロアルキル基またはアリール基と縮合されていてもよく；
Ｍ１は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、
Ｍ２は、結合、−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｃ（Ｒ７）＝Ｎ−，−Ｎ＝Ｃ（Ｒ７）−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ，−Ｏ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｏ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−Ｓ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）ｍ−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−，−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−または−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｍ−であり、Ｍ１およびＭ２の少なくとも１つが結合以外であり、Ｍ１およびＭ２を含有する式（Ｉ）の中心環が、５〜１０個の総環原子を有するようになっており、そしてここで、Ｍ１またはＭ２の２つの隣接するＲ７基は、場合により、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、３〜７員のシクロアルキル基、３〜７員のヘテロシクロアルキル基または５〜６員のヘテロアリール基を形成していてもよく；
Ｘ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ１は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ１は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−Ｃ（Ｒ５）（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−Ｎ−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１とＺ１が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ１が−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ１は結合以外であるようになっており；
Ｘ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｘ２は、結合、−Ｃ（Ｒ２）＝Ｃ（Ｒ２）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｘ２は、−Ｃ（Ｒ５）−であり、−（Ｃ（Ｒ５）＝（Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５−、−Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）Ｎ−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２とＺ２が各々結合とはなり得ないようになっており、そして、Ｘ２が−Ｃ（Ｒ５）−−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−または−Ｏ−である場合には、Ｚ２は結合以外であるようになっており；
Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ１は、Ｙ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、−Ｃ−であり、そして、Ｙ２は、Ｙ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、−ＣＨ−であり；
Ｚ１との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ１は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）＝ＮＣ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｚ１との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ１は、−Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）（ＣＨ（Ｒ５））ｍ−、−Ｎ−、−ＮＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＮＨＣＨ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）ＮＨ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｓ−または−Ｃ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）２−であり、Ｘ１、Ｙ１およびＺ１を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在しない場合は、Ｚ２は、結合、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ５）Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ（Ｒ５）＝Ｎ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そして、Ｚ２との任意かつさらなる結合が存在する場合は、Ｚ２は、−Ｃ（Ｒ５）−、−（ＣＨ（Ｒ５））ｍＣ（Ｒ５）−、−Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＣＨ（Ｒ５）Ｎ−、−ＣＨ（Ｒ５）ＮＨＣ（Ｒ５）−、−ＮＨＣＨ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）−、−ＯＣ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｒ５）−、−Ｎ（Ｒ６）−Ｎ−、−Ｓ−Ｃ（Ｒ５）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｘ２、Ｙ２およびＺ２を含有する式（Ｉ）の環が、５または６個の総環原子を有するようになっており；
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく；
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、場合により、独立して、２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記アリール基、前記シクロアルキル基、前記ヘテロシクロアルキル基または前記ヘテロアリール基は、独立して、同一または異なっていてもよく、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、場合によりそれらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、２つの隣接するＣ（Ｒ７）２−基が連結して−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成してもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして、
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項２】
ＡおよびＤが、各々独立して以下から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2013515068.tif 000206
【請求項３】
Ｂが、
【化３】
2013515068.tif 000207
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃが、結合、
【化４】
2013515068.tif 000208
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４の各存在が、独立して、
【化５】
2013515068.tif 000209
から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４の各存在が、独立して、
【化６】
2013515068.tif 000210
であり、式中、Ｒａは、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、そしてＲｂは、アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
基：
【化７】
2013515068.tif 000211
が、次の構造：
【化８】
2013515068.tif 000212
を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式：
【化９】
2013515068.tif 000213
を有する化合物、またはその製薬上許容される塩：
［式中、
Ａは、−（ＣＲ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【化１０】
2013515068.tif 000214
であり、
Ｂは、
【化１１】
2013515068.tif 000215
であり、
Ｃは、結合、
【化１２】
2013515068.tif 000216
であり、
Ｄは、−Ｃ（Ｒ１２）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ１１）、
【化１３】
2013515068.tif 000217
であり、
基：
【化１４】
2013515068.tif 000218
は、構造：
【化１５】
2013515068.tif 000219
2013515068.tif 000220
を有し、
Ｒ１の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により３つまでのＲ２基で置換されていてもよく；
Ｒ２の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；
Ｒ３の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり、ここで、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基は、独立して、場合によりヒドロキシ、ハロ、アルキル、アミノアルキル、およびハロアルキルから独立して選択される３つまでの基で置換されていてもよく、
Ｒ４の各存在は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ５の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ６の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、独立して、場合により２つまでのＲ８基で置換されていてもよく、そしてここで、共通の窒素原子に結合している２つのＲ６基は、場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒に連結されて４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
Ｒ７の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、同一または異なっていてもよく、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２および−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される３つまでの置換基で置換されていてもよく、そしてここで、２つのジェミナルなＲ７基は、場合により、それらが結合している共通の炭素原子と一緒に連結されて、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ９）−、３〜７員のシクロアルキル基または４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、２つの隣接する−Ｃ（Ｒ７）２−基が、連結して−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ（Ｏ）−基を形成しないようになっており；
Ｒ８の各存在は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ９の各存在は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ１０の各存在は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、アリール、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１１の各存在は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）２、
−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑＮ（Ｒ６）ＳＯ２−Ｒ１または−アルキレン−Ｎ（Ｒ６）−［Ｃ（Ｒ７）２］ｑ−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１であり；
Ｒ１２の各存在は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、３〜７員のシクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＳＲ３または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０であり；そしてここで、２つのＲ１２基は、場合によりそれらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、５〜７員のシクロアルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく；
ｍの各存在は、独立して、０〜２の範囲の整数であり；そして
ｑの各存在は、独立して、１〜４の範囲の整数である］。
【請求項９】
ＡおよびＤが、各々：
【化１６】
2013515068.tif 000221
であり、
Ｒ４の各存在が：
【化１７】
2013515068.tif 000222
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
基：
【化１８】
2013515068.tif 000223
が、構造：
【化１９】
2013515068.tif 000224
を有し、そして
Ｃが、結合、または：
【化２０】
2013515068.tif 000225
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
構造：
【化２１】
2013515068.tif 000226
2013515068.tif 000227
2013515068.tif 000228
2013515068.tif 000229
を有する化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
有効量の１以上の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩、および少なくとも１つの製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
更に少なくとも１つのさらなる治療薬を含み、ここで少なくとも１つのさらなる治療薬が請求項１に記載の化合物でなく、そして少なくとも１つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤および抗体療法（モノクローナルまたはポリクローナル）から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
患者においてＨＣＶ感染を治療するための医薬組成物であって、有効量の、１以上の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
更に少なくとも１つのさらなる治療薬を含み、ここで少なくとも１つのさらなる治療薬が、請求項１に記載の化合物でなく、そして少なくとも１つのさらなる治療薬が、インターフェロン、免疫調節薬、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス集合阻害剤およびモノクローナルまたはポリクローナル抗体から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2013515068.tif 000230
2013515068.tif 000231