(57)【要約】【課題】疾病を診断するためのデバイス、方法、システムを提供する。【解決手段】疾病診断用デバイス、方法、システムでは、遺伝子読み取り器で生物学的サンプルを解析して遺伝子発現値を出力させ、コンピュータでスケーリングファクタを計算する。スケーリングファクタの計算は、閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、Ｃｎの平均値ＣａｖｅおよびＣｎの最大値Ｍを計算し、関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる閾値Ｃについて反復適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値とを比較し、比較されたデータに対するフィッティングを計算しスケーリングファクタａを求める。スケーリングファクタａをデータベース中の他のスケーリングファクタと比較して健康度評価のレポートを出力する。【選択図】図１
2013531313.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾病を診断する方法であって、
ａ）遺伝子発現読み取り器が、少なくとも１つの生物学的サンプルを解析し、前記少なくとも１つの生物学的サンプルの前記解析に基づいて、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力するステップと、
ｂ）適切にプログラムされたコンピュータを用いて前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａを計算するステップであって、前記スケーリングファクタａは、前記遺伝子発現値から、
ｉ）閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
ｉｉ）前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
ｉｉｉ）前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
ｉｖ）関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
ｖ）前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
ｖｉ）前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力することによって計算される、該スケーリングファクタａを計算するステップと、
ｃ）前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較するステップと、
ｄ）前記適切にプログラムされたコンピュータを用いてレポートを出力するステップであって、前記レポートは、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含む、該レポートを出力するステップとを含む、疾病を診断する方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にあることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
疾病を診断するためのシステムであって、
ａ）少なくとも１つの生物学的サンプルを解析し、前記少なくとも１つの生物学的サンプルの前記解析に基づいて、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力するための遺伝子発現読み取り器と、
ｂ）前記遺伝子発現読み取り器から前記遺伝子発現値を受け取り、患者情報を管理し、ユーザと通信するためのコンピュータサーバと、
ｃ）前記コンピュータサーバにホストされたコンピュータプログラムとを含み、
前記コンピュータプログラムは、前記遺伝子発現値を解析してレポートを出力し、前記レポートは、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含み、前記評価は、以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａとの比較を含み、
前記スケーリングファクタａは、前記コンピュータプログラムを用いて前記遺伝子発現値から計算され、前記コンピュータプログラムは、
ｉ）閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
ｉｉ）前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
ｉｉｉ）前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
ｉｖ）関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
ｖ）前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
ｖｉ）前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力することを特徴とするシステム。
【請求項９】
前記少なくとも１つの生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含むことを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１１】
前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含むことを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１２】
前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算されることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１３】
前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含むことを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１４】
前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にあることを特徴とする請求項８に記載のシステム。
【請求項１５】
ラボオンチップデバイスであって、
生物学的サンプル用レセプタクルを保持するための基板と、遺伝子発現読み取り器と、マイクロプロセッサとを有し、
前記生物学的サンプル用レセプタクルは、前記遺伝子発現読み取り器に入れられるサンプルを含み、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも１つの生物学的サンプルの解析に基づいて少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力し、前記マイクロプロセッサは、前記少なくとも１つの生物学的サンプルを解析するためのコンピュータプログラムを備えており、
前記コンピュータプログラムは、
ｉ）前記遺伝子発現値を蓄積し、
ｉｉ）閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
ｉｉｉ）前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
ｉｖ）前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
ｖ）関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
ｖｉ）前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
ｖｉｉ）前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力し、
ｖｉｉｉ）以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較し、
ｉｘ）健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含むレポートを出力することを特徴とするラボオンチップデバイス。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料からなる群から選択されることを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含むことを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含むことを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算されることを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２０】
前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含むことを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にあることを特徴とする請求項１５に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾病の診断に関する。特に、本発明は生物学的サンプルを解析して遺伝子発現値を求めることによってその生物学的サンプルの健康度を決定することに関する。
【背景技術】
【０００２】
相互作用する要素からなる大規模な複雑ネットワークは、全体を動的システムとして記述するのは困難である。遺伝子の研究では、巨大な数の遺伝子または遺伝子ネットワークを調べる研究者は、特定の結果または病理に重要であると思われる１つの遺伝子または遺伝子群を特定することに焦点を絞ることが多い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際特許公開第２００９−０６４９０１号
【特許文献２】米国特許出願第２００８−００６４１１８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
必要とされているものは、大規模な遺伝子間の相互作用または遺伝子ネットワークを解析して、患者における健康度のレポートを出力する低コストで効果的なデバイス、方法、およびシステムである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
当技術分野における必要に取り組むために、疾病の診断方法が提供される。一実施形態によれば、当該方法は、遺伝子発現読み取り器が、少なくとも１つの生物学的サンプルを解析し、前記生物学的サンプルの前記解析に基づいて、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力するステップと、適切にプログラムされたコンピュータを用いて前記生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａを計算するステップであって、前記スケーリングファクタａは、前記遺伝子発現値から、
閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力することによって計算される、該スケーリングファクタａを計算するステップとを含む。前記方法は、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較するステップと、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いてレポートを出力するステップであって、前記レポートは、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含む、該レポートを出力するステップとをさらに含む。
【０００６】
本方法の実施形態の一態様によれば、前記生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【０００７】
本方法の実施形態の別態様によれば、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含む。
【０００８】
本方法の実施形態の別態様によれば、前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含む。
【０００９】
本方法の実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算される。
【００１０】
本方法の実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００１１】
本方法の実施形態の別態様によれば、前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にある。
【００１２】
本発明の別の実施形態では、疾病を診断するためのシステムが提供される。当該システムは、少なくとも１つの生物学的サンプルを解析し、前記少なくとも１つの生物学的サンプルの前記解析に基づいて、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力するための遺伝子発現読み取り器と、前記遺伝子発現読み取り器から前記遺伝子発現値を受け取り、患者情報を管理し、ユーザと通信するためのコンピュータサーバと、前記コンピュータサーバにホストされたコンピュータプログラムとを含み、前記コンピュータプログラムは、前記遺伝子発現値を解析してレポートを出力し、前記レポートは、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含み、前記評価は、以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａとの比較を含み、
前記スケーリングファクタａは、前記コンピュータプログラムを用いて前記遺伝子発現値から計算され、前記コンピュータプログラムは、
閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力する。
【００１３】
本システムの実施形態の一態様によれば、前記生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【００１４】
本システムの実施形態の別態様によれば、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含む。
【００１５】
本システムの実施形態の別態様によれば、前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含む。
【００１６】
本システムの実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算される。
【００１７】
本システムの実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００１８】
本システムの実施形態の別態様によれば、前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にある。
【００１９】
本発明の別の実施形態では、ラボオンチップデバイス（マイクロ流体デバイス）が提供される。当該デバイスは、生物学的サンプル用レセプタクルを保持するための基板と、遺伝子発現読み取り器と、マイクロプロセッサとを有し、
前記生物学的サンプル用レセプタクルは、前記遺伝子発現読み取り器に入れられるサンプルを含み、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも１つの生物学的サンプルの解析に基づいて少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力し、前記マイクロプロセッサは、前記少なくとも１つの生物学的サンプルを解析するためのコンピュータプログラムを備えており、前記コンピュータプログラムは、
前記遺伝子発現値を蓄積し、
閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、
前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、
前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、
関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、
前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、
前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力し、
以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較し、
健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含むレポートを出力する。
【００２０】
本デバイスの実施形態の一態様によれば、前記少なくとも１つの生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【００２１】
本デバイスの実施形態の別態様によれば、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含む。
【００２２】
本デバイスの実施形態の別態様によれば、前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含む。
【００２３】
本デバイスの実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算される。
【００２４】
本デバイスの実施形態の別態様によれば、前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００２５】
本デバイスの実施形態の別態様によれば、前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にある。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明の一実施形態の方法の流れ図を示す。
【図２】本発明の一実施形態による、コンピュータプログラムによって使用されるスケーリングファクタを計算するためのプロセスのグラフ表現を示す。
【図３】本発明の一実施形態のシステムの流れ図を示す。
【図４】本発明の一実施形態のデバイスの模式図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
当技術分野における必要に取り組むために、本発明による疾病の診断方法が提供される。図１は一実施形態による方法１００の流れ図を示し、当該方法は、遺伝子発現読み取り器１０１が、少なくとも１つの生物学的サンプルを解析し、前記生物学的サンプルの前記解析に基づいて、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力し（１０２）、これを使用して、適切にプログラムされたコンピュータ１０３を用いて前記生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａを計算するステップであって、前記スケーリングファクタａは、前記遺伝子発現値から、閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし（１０４）、前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し（１０６）、前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し（１０８）、関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し（１１０）、前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し（１１２）、前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力することによって計算される、該スケーリングファクタａを計算するステップと、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較するステップと（１１４）、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いてレポートを出力するステップであって、前記レポートは、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含む、該レポートを出力するステップと（１１６）を含む。
【００２８】
方法１００の一実施形態によれば、本発明は、例えば、所定の生物のゲノムにおける（全てとは限らないが）多数の遺伝子を含み得るＮ個の発現値群についてのマイクロアレイ（即ち遺伝子チップ）からの遺伝子発現値を使用する。一実施形態では、Ｎは、マイクロアレイデータの全ての利用可能な発現値群を含む必要はなく、マイクロアレイデータのうちの多数の発現値からなる部分のみ含んでいればよい。
【００２９】
方法１００の一実施形態では、遺伝子発現値ｎＴを、時間間隔をおいて複数のＴ回マイクロアレイから読み取ることができる。定量のためのデータセットは、Ｎ個の遺伝子発現値ｎＴの群を含み、
ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴ
という形をとる。ここでｎは時間間隔をおいてＴ回読み取られたＮ種の遺伝子の１つの遺伝子発現値である。
【００３０】
遺伝子発現値群Ｎｉにおける遺伝子発現値ｎｊの列について、遺伝子発現値群Ｎｉと他の全ての遺伝子発現値群（他のＮ−１個の群）との間の相関から絶対値をとる。
【００３１】
ある閾値Ｃを超える相関を有する他の遺伝子発現値群の総数をＣｎとすると、これはこの遺伝子発現値と、データセット中の閾値Ｃ以上の他の全ての遺伝子発現値群とを結びつけるリンクの数を表すものとなる。次に全てのＮ個の遺伝子発現値群における所定のＣに対するＣｎの最大値を、Ｍとする。所定のＣに対する全てのＣｎの平均を計算し、Ｃａｖｅとする。本発明の一実施形態によれば、異なるＣの値に対して、ＭおよびＣａｖｅの値は以下の関係式を満たす
Ｃａｖｅ＝（Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ））ａ
スケーリングファクタの値ａを求めるために、上記の方法は、関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、比較されたデータに対するフィッティングを適用して、フィッティングの傾きであるスケーリングファクタａを出力する。本実施形態によれば、閾値Ｃは０と１の間の範囲にある。
【００３２】
方法１００の一実施形態では、図２に、例示的なスケーリングファクタのグラフによる表現２００を示す。図２において、カットオフ値Ｃでの値の数は１９であり、Ｃは相関（例えばピアソンの相関係数）の絶対値であり、Ｃは０．９５〜０．０５の範囲にあり、各点毎に０．０５ずつ小さくなっている。次にデータを対数−対数グラフにプロットしたフィッティングの直線の傾きを測定する。この場合では、ａは約１．７４であることが示されている。図２において、測定された相関係数は、酵母（Ｓ．セレビシエ）の３３６０種の遺伝子について（Ｎ＝３３６０）７分間隔で測定された６回分の遺伝子発現値（Ｔ＝６）の時系列の間でのものである。この実施例では３３６０種の遺伝子を用いたが、他の実施例での遺伝子数は、概ね数千であれば任意の数であり得る。一実施形態では、時間をおいて測定された個々の遺伝子発現値ではなく一回に測定された遺伝子発現値の群に対してこの方法を適用することができる。つまり、一回に測定されたＴ個の遺伝子からの遺伝子発現値からそれぞれ構成されたＮ個の値群間で相関を求める。
【００３３】
この実施形態の一例では、１回で測定された、１−５の符号を付して示す５種の異なる遺伝子に対する遺伝子発現値について、それぞれ３つの遺伝子発現値を含む（Ｔ＝３）３つの遺伝子発現値群（Ｎ＝３）を形成することができる。例えば、遺伝子１−３、２−４、および３−５からの遺伝子発現値が含まれる。本発明は、各群と、他の２つ（Ｎ−１＝２）の群との間のピアソンの相関係数の絶対値を計算する。計算された相関係数値のうちの４つが＞０．９５であったと仮定すると、Ｃ＝０．９５およびＮ＝３に対するＣａｖｅ＝４／．３＝１．３３となる。さらに、任意の１個の遺伝子発現値群についてピアソンの相関係数値の絶対値が＞０．９５であるものの最大値は、２である。従って、Ｃ＝０．９５の場合のＭは２となる。
【００３４】
一回測定群法と時系列（時間群）法の両方のエッセンスは、いずれの場合でも、１つの群と他の全ての群との間で相関係数値をとることである。次に、閾値Ｃより大きい相関係数値がいくつあるかを求める。いずれかの群に対する相関係数の最大値をＭとする。全ての群に対する総数を群の数（Ｎ）で除すことによりＣａｖｅを求める。スケーリングファクタａを計算する２つの異なる方法が存在し、各方法によりａは異なる値となり得るが、唯一必要なことは、ａを計算するためにいずれの方法を用いたとしても、生物学的サンプル間でａの値どうしを比較するときに、計算に使用した方法が一致していなければならないことである。
【００３５】
方法１００の一態様によれば、前記少なくとも１つの生物学的サンプルは、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【００３６】
方法１００の別態様によれば、スケーリングファクタａの値の比較はさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、図３は疾病を診断するためのシステムを示し、当該システムでは、ユーザ３０２が、生物学的サンプル３０４を遺伝子発現読み取り器３０６に入れ、遺伝子発現読み取り器３０６は少なくとも１つの生物学的サンプル３０４を解析し、少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力し（３１０）、例えばインターネットを利用して前記遺伝子発現値をコンピュータサーバ３１２に対して通信し（３１０）、コンピュータサーバ３１２は、遺伝子発現読み取り器３０６から遺伝子発現値を受け取り、患者の情報を管理し、かつその情報の通信を行い、その患者の情報はユーザ３０２に提供される。コンピュータプログラム３１４は、コンピュータサーバ３１２にホストされ、遺伝子発現情報を解析してレポート３１６を出力する。レポート３１６はディスプレイ３１８上でみることができ、前記少なくとも１つの生物学的サンプルの健康度に関する評価を含む。本実施形態によれば、前記評価は、以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対するスケーリングファクタａとの比較を含み、前記スケーリングファクタａは、前記コンピュータプログラム３１４を用いて前記遺伝子発現値から計算され、前記コンピュータプログラムは、閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力する。
【００３８】
システム３００の一実施形態によれば、前記生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【００３９】
システム３００の別態様では、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含む。
【００４０】
システム３００のさらに別の態様では、前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含む。
【００４１】
システム３００の別態様では、記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算される。
【００４２】
システム３００のさらに別の態様では、前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００４３】
システム３００のさらに別の態様では、前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にある。
【００４４】
図４は、ラボオンチップデバイス（マイクロ流体デバイス）４００を含む本発明の別の実施形態を示し、当該ラボオンチップデバイス４００は、生物学的サンプル用レセプタクル４０４を保持するための基板４０２と、遺伝子発現読み取り器４０６と、マイクロプロセッサ４０８とを有し、前記生物学的サンプル用レセプタクル４０４は、前記遺伝子発現読み取り器に入れられる（４１０）サンプルを含み、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも１つの生物学的サンプルの解析に基づいて少なくとも２つの遺伝子からの遺伝子発現値を出力し（４１２）、前記マイクロプロセッサ４０８は、ユーザ３０２がサンプル用レセプタクル４０４に入れた生物学的サンプル３０４を解析するためのコンピュータプログラム３１４を備えている。前記コンピュータプログラム３１４は、前記遺伝子発現値を蓄積し、閾値Ｃでの異なる時間における個々の遺伝子発現値の群に対する、または閾値Ｃでの或る１つの時間における遺伝子発現値の群に対するリンクカウント数Ｃｎをカウントし、前記リンクカウントＣｎの平均値Ｃａｖｅを計算し、前記リンクカウント数Ｃｎの最大値Ｍであって、前記最大値Ｍは、全ての前記遺伝子発現値の群についての所定の前記閾値Ｃでの前記リンクカウント数Ｃｎの最大値を含む、該最大値Ｍを計算し、関係式Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、前記Ｃａｖｅ値のデータとＭ／ｌｏｇ（Ｍ）の値のデータとを比較し、前記比較されたデータに対するフィッティングを計算して、前記フィッティングの傾きである前記スケーリングファクタａを出力し、以前に解析された生物学的サンプル群から得られたデータベース中の他のスケーリングファクタａ’と、前記少なくとも１つの生物学的サンプルに対する前記スケーリングファクタａとを比較し、健康度についての前記少なくとも１つの生物学的サンプルの評価を含むレポート３１６を出力する。そのレポートは、コンピュータソフトウェア４１６およびディスプレイまたはプリンタを備えたコンピュータ４１４に対して通信されることができる。さらに、基板４０２は任意の適当なプラットフォーム、ホスト、またはハウジングであり、コンピュータ４１４は基板４０２とは別体のもの、または一体化されたものであり得ることは理解されよう。
【００４５】
デバイス４００の一態様によれば、前記少なくとも１つの生物学的サンプルが、唾液、尿、その他の体液、滑液、乳管液、血液および血液成分、組織、腫瘍、骨髄、幹細胞、人工多能性細胞、細胞株、植物材料、および他の有機材料を含み得る。
【００４６】
デバイス４００の別態様によれば、前記遺伝子発現読み取り器は、少なくとも２種の遺伝子プローブを含む。
【００４７】
デバイス４００のさらに別の態様によれば、前記リンクカウント数Ｃｎは、Ｎ個の発現値群のそれぞれに対するリンクカウント数を含み、前記発現値群のそれぞれは、前記発現値群と他のＮ−１個の遺伝子発現値群のついての遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴとの間のある閾値Ｃでの遺伝子発現値の列ｎ１、ｎ２、・・・ｎＴを含む。
【００４８】
デバイス４００の一態様によれば、前記スケーリングファクタａは、前記適切にプログラムされたコンピュータを用いて、前記Ｃａｖｅ＝Ｍ／ｌｏｇ（Ｍ）を異なる前記閾値Ｃについて反復して適用し、Ｃａｖｅ値とＭ／ｌｏｇ（Ｍ）とを比較し、前記比較の直線的なフィッティングを計算して、前記スケーリングファクタａを求めることによって計算される。
【００４９】
デバイス４００の別態様によれば、前記スケーリングファクタａの値の比較がさらに、前記スケーリングファクタａの副産物どうしの比較、疾病サンプルに対する健康なサンプルの比較、または既知の条件のサンプルからの値のデータベースと未知のサンプルとの比較を含む。
【００５０】
デバイス４００のさらに別の態様によれば、前記閾値Ｃは、０と１の間の範囲にある。
【００５１】
以上のように、本発明について、制限を意図せず全ての態様における例示の意図で提示されたいくつかの例示的実施形態に従って説明した。従って、本発明は、当業者が本明細書に含められた説明から想到し得る、実施形態の細部のさまざまな改変が可能である。例えば、ネットワーク内の１つのネットワーク要素即ちノードが、遺伝子ネットワークにおける１つの遺伝子発現値に類似した方式で定量されるような、「オン」にスイッチされる程度を有し得る、他の複雑相互接続ネットワークにも適用可能である。その例としては、タンパク質−タンパク質相互作用ネットワークにおける各タンパク質が、ネットワーク中の他のタンパク質の結合から獲得する全エネルギーを特性化する数、１つの要素と他の要素との間の相互作用が各要素について同様に定量可能である他の生化学的ネットワーク、通信またはコンピュータネットワークにおける各ノードへの／各ノードからの情報の流を反映する数、および交通網（輸送網）における各ハブ間のまたは都市交通網における個々の相互作用を介した交通流を反映する数などが含まれ得る。
【００５２】
すべてのそのような改変は、特許請求の範囲に記載の発明およびその法的な均等物の範囲および精神に含まれる。
【図１】
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【図２】
2013531313.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2013531313.tif 000008