(57)【要約】【課題】核粒子上にラベプラゾールナトリウムをコーティングする際に用いる薬物溶解液又は懸濁液のコーティング適性を向上させ、且つ薬物溶解液又は懸濁液中のラベプラゾールナトリウムの分解を安定化剤の存在下又は非存在下においても抑制し得る、ラベプラゾールナトリウム含有粒子又はそれを含む医薬組成物の製造方法、及びそれらにより得られる医薬組成物の提供【解決手段】ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製することと、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすることと、を含む、ラベプラゾールナトリウム含有粒子又はそれを含む医薬組成物の製造方法及びそれにより得られる医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製することと、
得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすることと、
を含む、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法。
【請求項２】
有機溶媒の１ａｔｍ条件下における沸点が８５℃以下である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒がエタノール、プロパノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む請求項１又は請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
薬物溶解液又は懸濁液がアルカリ性成分を含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
薬物溶解液又は懸濁液が結合剤を含む請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
核粒子の平均粒子径が１μｍ〜３５０μｍである請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の製造方法により得られた医薬組成物。
【請求項８】
ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製することと、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすることと、を含む製造方法により製造されたラベプラゾールナトリウム含有粒子を含む医薬組成物。
【請求項９】
ラベプラゾールナトリウム含有粒子を、腸溶性被膜により被覆した細粒を含む請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ラベプラゾールナトリウム含有粒子と腸溶性被膜とを隔てる中間層を含む請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
口腔内崩壊錠である請求項８〜請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ラベプラゾールナトリウムを含むＨ＋−Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害作用を有するベンズイミダゾール系化合物は、胃酸分泌を強力に抑制する効果を有する。しかし、ラベプラゾールナトリウムの安定性は悪く、特に加湿条件下及び酸性〜中性条件の水溶液中では速やかに分解してしまう。
【０００３】
医薬組成物に含まれる有効成分が、酸に対して化学的に不安定な場合には、胃液のような低ｐＨ溶液中では溶解せずに、腸液のような中性付近のｐＨ溶液中で溶解する腸溶性被膜によって有効成分を被覆して製剤化することが一般的に行われる。
【０００４】
腸溶性被膜による被覆は、錠剤、カプセル、有効成分の粒子又は有効成分を含む粒子等に対して行うことが可能である。製剤間での有効成分の溶出性に差が出ないようにするため、腸溶性被膜は上記対象に対して均一に被覆されることが望ましく、そのためには被覆対象の大きさが均一であることが望ましい。腸溶性被膜での被覆対象として、有効成分の粒子又は有効成分を含む粒子を得るには、有効成分を造粒する必要があるが、ラベプラゾールナトリウムのように分解しやすい有効成分を分解させないまま、しかも均一な粒子径に造粒することは容易ではない。
【０００５】
有効成分の粒子又は有効成分を含む粒子を腸溶性被膜で被覆した粒子を含み得る医薬組成物として、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、口腔内崩壊錠等が挙げられる。
【０００６】
特許文献１には、ラベプラゾールナトリウムと、クロスポビドンと、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群より選ばれる少なくとも１種とを混合して、その混合物にエタノールを徐々に添加して、湿式造粒する方法が記載されている。
特許文献２には、ラベプラゾールナトリウムに炭酸ナトリウム及びマンニトールを加えて混合しながら、エタノールに溶解したヒドロキシプロピルセルロースを混合物に徐々に加えて造粒する方法が記載されている。
特許文献３には、安定化剤粒子又は賦形剤を流動層造粒装置に仕込み、流動状態を保ちながら、安定化剤の水溶液又は水懸濁液にラベプラゾールナトリウムを溶解又は懸濁させた液を噴霧する造粒物の製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第４０８１２７３号公報
【特許文献２】特許第４１２７７４０号公報
【特許文献３】国際公開第２００９／０６９２８０号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
特許文献１及び２には、上述の通りラベプラゾールナトリウムに、結合剤等を含有する液体を噴霧して造粒物を得る方法が記載されている。このようにして得られた造粒物は、造粒物を打錠して錠剤を得て、得られた錠剤にコーティングを施すことが前提になるような普通錠の調製用としては適している。しかし、特許文献１及び２に記載の方法では、ラベプラゾールナトリウムを含む各成分が結合剤を介して互いに結合又は凝集して造粒が進み、粗大な粒子を含む大小さまざまな粒子が形成され、均一な粒子径の造粒物を得ることは困難であると予期されるため、得られた造粒物に腸溶性被膜の均一な被覆を施すことは困難である。
特許文献３には、ラベプラゾールナトリウムを精製水に溶解させて、溶解液又は懸濁液を核粒子にコーティングする方法が記載されている。特許文献３のように核粒子に対して有効成分をコーティングする方法において、分級した核粒子を使用すること等により、核粒子の大きさや形状を揃えることが可能であるため、比較的容易に均一な粒子を得ることが可能である。
【０００９】
しかし、ラベプラゾールナトリウムを水系溶媒に溶解させる際には、ラベプラゾールナトリウムの安定性を担保するために、安定化剤を水系溶媒に添加する必要が生じる。安定化剤として利用可能な成分は、水酸化ナトリウムなどの一部のアルカリ性成分に限定されることがある。また、水を含む溶媒を用いた場合、コーティング時に水を蒸発させるために多くの時間とエネルギーを要する等の問題も生じる。
【００１０】
本発明は、核粒子上にラベプラゾールナトリウムをコーティングする際に用いる薬物溶解液又は懸濁液のコーティング適性を向上させ、且つ薬物溶解液又は懸濁液中のラベプラゾールナトリウムの分解を安定化剤の存在下又は非存在下においても抑制し得る、ラベプラゾールナトリウム含有粒子又はそれを含む医薬組成物の製造方法、及びそれらにより得られる医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞  ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製することと、
得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすることと、
を含む、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法。
＜２＞  有機溶媒の１ａｔｍ条件下における沸点が８５℃以下である＜１＞に記載の製造方法。
＜３＞  有機溶媒がエタノール、プロパノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン及び酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種を含む＜１＞又は＜２＞に記載の製造方法。
＜４＞  薬物溶解液又は懸濁液がアルカリ性成分を含む＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜５＞  薬物溶解液又は懸濁液が結合剤を含む＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜６＞  核粒子の平均粒子径が１μｍ〜３５０μｍである＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の製造方法。
＜７＞＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の製造方法により得られた医薬組成物。
＜８＞  ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製することと、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすることと、を含む製造方法により製造されたラベプラゾールナトリウム含有粒子を含む医薬組成物。
＜９＞  ラベプラゾールナトリウム含有粒子を、腸溶性被膜により被覆した細粒を含む＜８＞に記載の医薬組成物。
＜１０＞  ラベプラゾールナトリウム含有粒子と腸溶性被膜とを隔てる中間層を含む＜９＞に記載の医薬組成物。
＜１１＞  口腔内崩壊錠である＜８＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、核粒子上にラベプラゾールナトリウムをコーティングする際に用いる薬物溶解液又は懸濁液のコーティング適性を向上させ、且つ薬物溶解液又は懸濁液中のラベプラゾールナトリウムの分解を抑制し得る、ラベプラゾールナトリウム含有粒子又はそれを含む医薬組成物の製造方法、及びそれにより得られる医薬組成物を提供することができる。
【００１３】
本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法によれば、薬物溶解液又は懸濁液調製工程において、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁するため、水に比して蒸発しやすい溶媒が選択可能となり、薬物溶解液又は懸濁液のコーティング適性、特に、コーティング時間の短縮、溶媒の除去に必要なエネルギーの低減に寄与し得る。  また、本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法によれば、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁することにより、安定化剤の有無及び安定化剤の種類によらず、薬物溶解液又は懸濁液中でのラベプラゾールナトリウムの分解を抑制し得る。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明の医薬組成物の製造方法及び医薬組成物について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を示す。平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。
本明細書において（メタ）アクリル酸共重合体とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。
【００１５】
≪ラベプラゾールナトリウム含有粒子及び医薬組成物の製造方法≫
本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法は、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製すること（以下、「薬物溶解液又は懸濁液調製工程」とも称する。）と、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすること（以下、「コーティング工程」とも称する。）と、を含む。
本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子の製造方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製すること（上述した「薬物溶解液又は懸濁液調製工程」と同義である。）と、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングすること（上述した「コーティング工程」と同義である。）と、を含む製造方法により製造されたラベプラゾールナトリウム含有粒子を含む医薬組成物の製造方法により得られる。
本発明の医薬組成物の製造方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
【００１７】
＜薬物溶解液又は懸濁液調製工程＞
薬物溶解液又は懸濁液調製工程は、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁し薬物溶解液又は懸濁液を調製する工程である。
本発明の薬物溶解液又は懸濁液調製工程において、ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁する方法としては、特に制限されない。例えば、有機溶媒を撹拌しながらラベプラゾールナトリウムを徐々に添加して溶解する方法等が挙げられる。
【００１８】
ラベプラゾールナトリウムを有機溶媒に溶解又は懸濁する際の有機溶媒の温度等の条件については特に制限されず、有機溶媒の種類に応じて適宜設定することができる。
例えば、有機溶媒として、エタノールを使用する場合には、有機溶媒の温度を０℃〜３５℃等の条件に設定してラベプラゾールナトリウムを溶解すればよい。
【００１９】
有機溶媒としては、薬理学的に許容し得る有機溶媒であれば特に制限されない。
有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ヘキサン、及びジメチルスルホキシド等が挙げられる。
有機溶媒としては、１ａｔｍ（１気圧、１０１３．２５ｈＰａ）における沸点が８５℃以下の有機溶媒が好ましい。このような有機溶媒は、沸点が室温よりも十分に高く、かつ水の沸点よりも十分に低いためコーティング時に蒸発させやすい性質をもつ。
【００２０】
また、有機溶媒を使用では、医薬組成物への残留溶媒に留意する必要があるため、毒性の低い有機溶媒を使用することが好ましい。医薬品への残留溶媒の規定については、例えば「医薬品の残留溶媒ガイドライン」を参照することができる。上記を考慮すると、有機溶媒としては、エタノール、プロパノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、ジクロロメタン、及び酢酸エチルからなる群より選ばれる少なくとも１種が好ましく、エタノール、プロパノール、メタノールがより好ましく、エタノールがさらに好ましい。
【００２１】
有機溶媒は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
また、薬物溶解液又は懸濁液調製工程において用いる溶媒には、水が含まれてもよいが、溶媒の全体積中、９０体積％以上が有機溶媒であればよく、９５体積％以上が有機溶媒であることが好ましく、９８体積％が有機溶媒であることがより好ましく、１００体積％が有機溶媒であることがさらに好ましい。
【００２２】
薬物溶解液又は懸濁液調製工程で使用する有機溶媒の量としては、ラベプラゾールナトリウムを溶解又は懸濁し得る量であればよく、有機溶媒の種類に応じて適宜設定することができる。
例えば、有機溶媒として、エタノールを使用する場合、ラベプラゾールナトリウム１ｇに対して、２．６ｍＬ〜１００ｍＬのエタノールを使用すればよく、３ｍＬ〜２５ｍＬのエタノールを使用することが好ましく、４ｍＬ〜１０ｍＬのエタノールを使用することがより好ましい。
【００２３】
ラベプラゾールナトリウムが有機溶媒に溶けず懸濁液となる場合、ラベプラゾールナトリウムの平均粒子径は、核粒子の平均粒子径に比べて十分に小さいことが好ましい。懸濁液とする場合、ラベプラゾールナトリウムの平均粒子径は、核粒子の平均粒子径の３分の１以下であればよく、５分の１以下であることが好ましく、１０分の１以下であることがより好ましい。
ラベプラゾールナトリウムの平均粒子径が大きい場合には、ラベプラゾールナトリウムを粉砕することで十分に小さい平均粒子径とし得る。ラベプラゾールナトリウムを粉砕する方法は、特に制限されない。ラベプラゾールナトリウムの粉砕に適用しうる粉砕機としては、微粉砕ピンミル（製品名：コロプレックス、槙野産業（株）製）等が挙げられる。
【００２４】
薬物溶解液又は懸濁液は、ラベプラゾールナトリウムの他に、アルカリ性成分を含有していてもよい。
アルカリ性成分としては、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが７．０より大きいものであれば特に制限されない。
ｐＨの測定は、例えば、ｐＨメータ（型番：ＨＭ−３０Ｖ、東亜ディーケーケー（株）製）により行うことができる。
【００２５】
アルカリ性成分としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩又はケイ酸塩や、アミノ基を有する有機化合物等が挙げられる。
具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸カルシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リシン、アルギニン、ヒスチジン等が挙げられる。
ラベプラゾールナトリウム含有粒子中におけるラベプラゾールナトリウムの保存安定性の観点から、アルカリ性成分としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸カルシウムが好ましく、水酸化ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウムがより好ましい。
アルカリ性成分は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
【００２６】
薬物溶解液又は懸濁液に添加し得るアルカリ性成分の量は、アルカリ性成分の種類に応じて適宜設定することができる。
例えば、アルカリ性成分として、水酸化ナトリウムを用いる場合、ラベプラゾールナトリウムの全質量に対して、０．０１質量％〜３０質量％の水酸化ナトリウムを用いることが好ましく、０．１質量％〜２５質量％の水酸化ナトリウムを用いることがより好ましく、１質量％〜２０質量％の水酸化ナトリウムを用いることが更に好ましい。
例えば、アルカリ性成分として、酸化マグネシウムを用いる場合、ラベプラゾールナトリウムの全質量に対して、０．０１質量％〜５０質量％の酸化マグネシウムを用いることが好ましく、０．１質量％〜３５質量％の酸化マグネシウムを用いることがより好ましく、１質量％〜２５質量％の酸化マグネシウムを用いることが更に好ましい。
例えば、アルカリ性成分として、炭酸マグネシウムを用いる場合、ラベプラゾールナトリウムの全質量に対して、０．０１質量％〜５０質量％の炭酸マグネシウムを用いることが好ましく、０．１質量％〜３５質量％の炭酸マグネシウムを用いることがより好ましく、１質量％〜２５質量％の炭酸マグネシウムを用いることが更に好ましい。
【００２７】
薬物溶解液又は懸濁液は、ラベプラゾールナトリウムの他に結合剤をさらに含有していてもよい。結合剤の種類は特に制限されない。例えば、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、アルファー化デンプン、プルラン等が挙げられる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルファー化デンプンが、核粒子にコーティングするのに適した粘度と結合性を有する観点から好ましい。結合剤は１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
【００２８】
薬物溶解液又は懸濁液に添加し得る結合剤の量は、結合剤の種類に応じて適宜設定することができる。例えば、結合剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いる場合には、ラベプラゾールナトリウムの全質量に対して、１質量％〜２００質量％のヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましく、３質量％〜１００質量％のヒドロキシプロピルセルロースを用いることがより好ましく、５質量％〜５０質量％のヒドロキシプロピルセルロースを用いることが更に好ましい。
【００２９】
薬物溶解液又は懸濁液は、ラベプラゾールナトリウム、任意成分であるアルカリ性成分及び結合剤の他にも、必要に応じて他の成分を含有していてもよい。
【００３０】
薬物溶解液又は懸濁液に含有し得る他の成分としては、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
崩壊剤として機能し得る成分としては、崩壊剤として公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００３１】
薬物溶解液又は懸濁液の粘度、温度等は、ラベプラゾールナトリウムの量に応じて適宜設定することができる。例えば、１００ｍＰａ・ｓ以下の粘度、３５℃以下の温度の薬物溶解液又は懸濁液を調製することが好ましく、７５ｍＰａ・ｓ以下の粘度、３５℃以下の温度の薬物溶解液又は懸濁液を調製することがより好ましく、７５ｍＰａ・ｓ以下の粘度、３０℃以下の温度の薬物溶解液又は懸濁液を調製することが更に好ましい。
【００３２】
＜コーティング工程＞
コーティング工程は、得られた薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングする工程である。コーティング工程は、薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上に塗る工程と、薬物溶解液又は懸濁液に含まれる有機溶媒を蒸発させ、核粒子上から有機溶媒を除去する工程とを含む。有機溶媒の除去は、薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上に塗る工程と同時又は連続的に行われてもよく、また、独立した工程として行ってもよい。
薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングする方法は、特に制限されない。コーティング対象となる核粒子の量や核粒子の物理的強度等に応じて適宜設定できる。
薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングする方法としては、流動層造粒法、スプレードライ法、撹拌造粒法等が挙げられる。中でも、核粒子を空気で流動させることで核粒子へ各方向から均一にコーティングを行うのに適した方法であるため、また、有機溶媒の除去を薬物溶解液又は懸濁液を塗る工程と同時に行うことができる方法であるため、薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングする方法としては、流動層造粒法が好ましい。流動層造粒法としては、流動層造粒法、転動流動層造粒法、噴流流動層造粒法、ワースター流動層造粒法、機械撹拌複合型流動層造粒法等が挙げられる。
【００３３】
また、コーティング工程は、薬物溶解液又は懸濁液を噴霧して核粒子上にコーティングする工程、薬物溶解液又は懸濁液を滴下して核粒子上にコーティングする工程、核粒子を薬物溶解液又は懸濁液に浸漬してコーティングする工程から選ばれる工程の少なくとも１種を含んでいることが好ましい。
【００３４】
薬物溶解液又は懸濁液の核粒子上へのコーティングには、流動層造粒方法に使用しうる造粒機を用いることが好ましく、流動層造粒機、転動流動層造粒機、噴流流動層造粒機、ワースター流動層造粒機、機械撹拌複合型流動層造粒機等の装置を用いることがより好ましい。
流動層造粒方法に使用しうる造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が上げられる。
【００３５】
薬物溶解液又は懸濁液に含まれる有機溶媒を蒸発させ、核粒子上から有機溶媒を除去する方法としては、上記のように流動層造粒機を使用する以外に、乾燥のみを独立に行う方法を用いることもできる。例えば、真空乾燥機を用いる方法、熱風乾燥機を用いる方法等が挙げられる。
【００３６】
コーティング工程を経て得られたラベプラゾールナトリウム含有粒子中に残留する有機溶媒の量は、その毒性に問題がない限りにおいて特に制限されない。例えば、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の全質量に対して、５質量％以下であることが好ましく、４質量％以下であることがより好ましく、３質量％以下であることが更に好ましい。
【００３７】
薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティングする量は、核粒子が薬物溶解液又は懸濁液によりコーティングされた形態になる量であれば特に制限されない。例えば、核粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜１００倍量、０．０５倍量〜５０倍量、又は０．１倍量〜２０倍量の薬物が含まれる量の薬物溶解液又は懸濁液を噴霧すればよい。
核粒子が薬物溶解液又は懸濁液によりコーティングされた形態とは、薬物溶解液又は懸濁液が核粒子の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよい。薬物溶解液又は懸濁液が核粒子の表面の１／４以上をコーティングしていることが好ましく、１／２以上をコーティングしていることがより好ましい。また、薬物溶解液又は懸濁液が核粒子の表面の全体をコーティングしていることが最も好ましい。更に、コーティング時に薬物溶解液又は懸濁液は核粒子中に浸潤してもよく、それにより核粒子内部にまで薬物が存在する形態となっていてもよい。
【００３８】
薬物溶解液又は懸濁液を核粒子上にコーティング（被覆）する際の、速度、時間、液温度及び乾燥条件等は、薬物溶解液又は懸濁液中のラベプラゾールナトリウムの含有量、薬物溶解液又は懸濁液の粘度、有機溶媒の種類等に応じて適宜設定することができる。薬物溶解液又は懸濁液の核粒子上へのコーティングとして、薬物溶解液又は懸濁液を噴霧して核粒子上にコーティングすることが挙げられる。
【００３９】
核粒子は、例えば、後述する口腔内崩壊錠の作製において、ラベプラゾールナトリウム含有粒子又は後述する細粒を作製する際の基材となりうる粒子である。例えば、ラベプラゾールナトリウム含有粒子は、核粒子上に薬物溶解液又は懸濁液をコーティングすることで作製可能である。薬物溶解液又は懸濁液による核粒子のコーティングを容易にするために、表面が平滑な核粒子を用いたり、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の粒度分布を均一化するために、粒度分布を均一化した核粒子を用いたりすることが好ましい。
【００４０】
核粒子は、薬理学的に許容される成分であれば特に制限されない。例えば、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、ケイ酸カルシウム等の賦形剤、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム等の安定化剤であるアルカリ性成分、薬物等が挙げられる。
また、マンニトール、乳糖、結晶セルロース、ケイ酸カルシウム、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム及び薬物からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有していることが好ましい。
核粒子は、原末そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の核粒子を用いてもよい。後述する細粒を作成するにあたっては、腸溶性被膜等で均一に被覆するため、核粒子は均一な平均粒子径を持つことが好ましく、また、球状の粒子であることが好ましい。
市販の核粒子としては、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）などが挙げられる。
【００４１】
核粒子の平均粒子径は、薬物及び腸溶性被膜等の被覆を含めても十分に嚥下しやすい大きさであることが好ましいため、１μｍ〜３５０μｍであることが好ましく、５μｍ〜２５０μｍであることがより好ましく、１０μｍ〜２００μｍであることが更に好ましい。
【００４２】
コーティング工程に使用し得る核粒子の量は、医薬組成物に含有されるラベプラゾールナトリウムの全質量に応じて適宜設定すればよい。
例えば、医薬組成物全質量に対して１０ｍｇ〜２０ｍｇのラベプラゾールナトリウムを含有する場合には、ラベプラゾールナトリウムの全質量に対し、０．０５倍〜１００倍の核粒子を用いることが好ましく、０．１倍〜２０倍の核粒子を用いることがより好ましく、又は０．５〜５倍の核粒子を用いることが更に好ましい。
【００４３】
薬物溶解液又は懸濁液調製工程及びコーティング工程により、本発明にかかる医薬組成物を得ることができる。また、薬物溶解液又は懸濁液調製工程及びコーティング工程により、ラベプラゾールナトリウム含有粒子を含む医薬組成物を得ることができる。
更に本発明の医薬組成物の製造方法は、薬物溶解液又は懸濁液調製工程及びコーティング工程の他に、必要に応じて、細粒調製工程、混合工程、打錠工程、乾燥工程等を含んでいてもよい。
【００４４】
（細粒調製工程）
細粒調製工程としては、例えば、薬物溶解液又は懸濁液調製工程及びコーティング工程により得られたラベプラゾールナトリウム含有粒子を後述する腸溶性被膜により被覆して細粒を調製する工程等が挙げられる。
【００４５】
細粒調製工程において、ラベプラゾールナトリウム含有粒子を腸溶性被膜で被覆する方法としては、ラベプラゾールナトリウム含有粒子が腸溶性被膜で覆われた形態をとるように被覆し得るものであれば、その方法は特に制限されない。被覆方法としては、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
【００４６】
ラベプラゾールナトリウム含有粒子が腸溶性被膜で覆われた形態とは、腸溶性被膜がラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の少なくとも一部に存在している状態であればよい。腸溶性被膜がラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、腸溶性被膜がラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００４７】
流動層造粒法によりラベプラゾールナトリウム含有粒子を腸溶性被膜で被覆する場合には、例えば、水、エタノール等の薬理学的に許容される溶媒に、腸溶性被膜構成成分を溶解又は懸濁した液を、ラベプラゾールナトリウム含有粒子に被覆すればよい。
薬理学的に許容される溶媒に腸溶性被膜構成成分を溶解又は懸濁する方法としては、公知の方法に従えばよく、腸溶性被膜構成成分の溶液又は懸濁液の濃度としては、例えば、１質量／質量％〜３０質量／質量％、２質量／質量％〜２０質量／質量％、又は３質量／質量％〜１５質量／質量％等が挙げられる。
【００４８】
腸溶性被膜構成成分を溶解又は懸濁した液をラベプラゾールナトリウム含有粒子に被覆する量は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子が腸溶性被膜で覆われた形態になる量であれば特に制限されない。例えば、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍〜１００倍、０．１倍〜５０倍、又は１倍〜２０倍の質量の腸溶性被膜構成成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、ラベプラゾールナトリウム含有粒子に被覆すればよい。
被覆する速度、時間、液温度又は乾燥条件等は、腸溶性被膜構成成分又は溶媒の種類等により適宜設定すればよい。
【００４９】
腸溶性被膜は、腸溶性被膜構成成分として、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。腸溶性コーティング剤とは、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性ｐＨからアルカリ性ｐＨでは少なくとも部分的に可溶性を示す腸溶性ポリマーであれば特に制限されない。酸性ｐＨとは、約０．５〜約４．５のｐＨを示し、好ましくは、約１．０〜約２．０のｐＨである。より弱い酸性ｐＨからアルカリ性ｐＨとは、約５．０〜９．０を示し、好ましくは約６．０〜約７．５である。
腸溶性コーティング剤が可溶性を示すとは、２０℃の接触する溶液への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であることを意味する。
【００５０】
腸溶性コーティング剤としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体等が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
中でも、腸溶性コーティング剤としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点で、（メタ）アクリル酸共重合体が好ましい。
【００５１】
腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、エボニック社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
【００５２】
腸溶性コーティング剤は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、腸溶性コーティング剤として２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
本発明の製造方法において、使用し得る腸溶性コーティング剤の量は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００５３】
腸溶性被膜は、腸溶性被膜構成成分として腸溶性コーティング剤の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分、膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分、コーティング液のｐＨを調整するｐＨ調整剤等が挙げられる。
【００５４】
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としてはクエン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
腸溶性被膜構成成分として使用し得る他の成分は、１種単独で使用してもよく２種以上を併用してもよい。
【００５５】
腸溶性被膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％〜７０質量％、１０質量％〜６０質量％、１５質量％〜５０質量％等にすることができる。
【００５６】
細粒の体積平均粒子径は、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることが更に好ましい。
また、細粒の体積平均粒子径は、５０μｍ以上であることが好ましく、１５０μｍ以上であることがより好ましく、３００μｍ以上であることが更に好ましい。
【００５７】
（混合工程）
混合工程は、細粒と賦形剤とを混合して混合末を調製する工程である。また、混合工程においては、細粒と、賦形剤と、賦形剤以外の薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物（崩壊剤、滑沢剤、結合剤等）とを混合することもできる。
細粒と賦形剤とを混合する方法は、細粒と賦形剤とを混合することができれば、その混合方法は特に制限されない。混合方法としては、例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて、混合することが挙げられる。
混合に要する時間等の混合条件は、調製された細粒及び賦形剤の種類により適宜調製することができる。
【００５８】
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖としては、例えば、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチロール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、Ｄ−マンニトール及びエリスリトールが好ましい。
結晶セルロースは、市販品を用いることもできる。市販品としては、セオラス（旭化成ケミカルズ（株）製）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）等を使用することができる。
賦形剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用して用いてもよい。
賦形剤の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００５９】
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
これら崩壊剤の中でも、崩壊性の点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
崩壊剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００６０】
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムは、例えば、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社等から、市販品として入手することができる。
滑沢剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００６１】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
結合剤は、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
結合剤の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００６２】
（打錠工程）
打錠工程は、混合末を打錠して打錠物を調製する工程である。
打錠工程において、混合末を打錠する方法としては、この目的で一般に適用されている方法をそのまま適用すればよく、特に制限されない。
打錠する際の温度としては、特に制限されず、適宜決定することができ、例えば２０℃〜４０℃のような通常の温度条件を適用することができる。
【００６３】
打錠工程に適用しうる打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（製品名：ＨＴ−Ｐ１８Ａ、畑鉄工所（株）製）、高速回転式錠剤機（製品名：ＡＱＵＡＲＩＵＳ  Ｇ、菊水製作所（株）製）が挙げられる。
【００６４】
（乾燥工程）
乾燥工程は、打錠物を乾燥する工程である。
一般的に水分は錠剤中のラベプラゾールナトリウムの保存安定性を低下させることが多いが、乾燥工程を行うことにより、錠剤中のラベプラゾールナトリウムの保存安定性を向上させることができる。
乾燥工程において、打錠物を乾燥する方法としては、この目的で一般に適用されている方法をそのまま適用すればよく、特に制限されない。例えば、真空乾燥、流動層乾燥等が挙げられる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、更に、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
また、医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤などが挙げられるが、中でも錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
【００６６】
本発明により得られる口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は、医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
また、本発明の口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限されないが、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２０Ｎ／ｍ２以上１００Ｎ／ｍ２以下であることが好ましく、３０Ｎ／ｍ２以上７０Ｎ／ｍ２以下であることがより好ましい。
【００６７】
本発明の口腔内崩壊錠において、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠の崩壊時間は３０秒未満であることが好ましく、崩壊時間は２０秒未満であることがより好ましい。
【００６８】
≪医薬組成物≫
本発明の医薬組成物は、本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子を含む組成物である。本発明のラベプラゾールナトリウム含有粒子は、核粒子上にラベプラゾールナトリウムがコーティングされたものである。
【００６９】
また、本発明の医薬組成物は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子を、腸溶性被膜により被覆した細粒を含むことが好ましい。更に、医薬組成物は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子と腸溶性被膜とを隔てる中間層を含むことが好ましい。ラベプラゾールナトリウム含有粒子、腸溶性被膜及び細粒については医薬組成物の製造方法の項で説明した事項が適用できる。
【００７０】
（中間層）
中間層は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子を被覆し、腸溶性被膜とラベプラゾールナトリウム含有粒子とを隔て、腸溶性被膜とラベプラゾールナトリウム含有粒子との接触を防止する層である。
中間層は、ポリマーを含むことができ、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等を含むことができる。また、中間層は後述するように、１つ以上の層から構成されていればよく、中間層は２層又はそれ以上の複数の層であってもよい。
【００７１】
中間層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しうる成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、中間層を被覆する腸溶性被膜が腸で溶解した後に、被覆したラベプラゾールナトリウムの溶出を妨げない水溶性ポリマーが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
【００７２】
水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、ラベプラゾールナトリウム含有粒子コーティングに適した粘度や結着性を示すため、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【００７３】
水溶性ポリマーは、市販品を用いてもよい。市販品の例としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール・ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
水溶性ポリマーは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
例えば、水溶性ポリマーの含有量は、中間層を構成する膜成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％にすることができる。
【００７４】
中間層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、中間層を被覆する腸溶性被膜が腸で溶解した後に、被覆したラベプラゾールナトリウムを徐放するなど、ラベプラゾールナトリウムの溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
【００７５】
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
【００７６】
水不溶性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
【００７７】
水不溶性ポリマーは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、中間層を構成する成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％にすることができる。
【００７８】
中間層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが約７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。
【００７９】
アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
【００８０】
アルカリ性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、エボニック社製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００８１】
アルカリ性ポリマーは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれるアルカリ性ポリマーの含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、アルカリ性ポリマーの含有量は、中間層を構成する膜成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％にすることができる。
【００８２】
中間層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。中間層に含まれる他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。賦形剤として機能し得る成分、結合剤として機能し得る成分、滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、医薬組成物の製造方法の項で説明した事項をそのまま適用する。
【００８３】
崩壊剤として機能し得る成分としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
【００８４】
中間層がラベプラゾールナトリウム含有粒子を被覆した形態とは、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、中間層がラベプラゾールナトリウム含有粒子の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００８５】
ラベプラゾールナトリウム含有粒子を中間層で被覆する際の中間層の被覆量は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子が中間層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の被覆に用いる中間層の質量は、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の全質量に対して、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．２倍量〜１倍量であることが挙げられる。
また、中間層の形成に際しては、ラベプラゾールナトリウム含有粒子の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．２倍量〜１倍量の質量の中間層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、ラベプラゾールナトリウム含有粒子に噴霧すればよい。
【００８６】
中間層は、前述の通り、１つ以上の層から構成されていればよく、中間層は２層又はそれ以上の複数の層からなっていてもよい。
複数の中間層を設けることにより、ラベプラゾールナトリウム含有粒子に含まれるラベプラゾールナトリウムの保存安定性を向上することができるため、中間層は２層又はそれ以上の複数の層からなっていることが好ましい。
２層又はそれ以上の複数の層の中間層を設ける場合には、組成を変えた複数の中間層コーティング液を、それぞれの中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、ラベプラゾールナトリウム含有粒子に噴霧すればよい。
【００８７】
医薬組成物は、更に、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
また、医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤などが挙げられるが、中でも錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
【００８８】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、口腔内崩壊錠は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物を含有していることが好ましい。各成分の具体例については、医薬組成物の製造方法の項で説明した事項をそのまま適用する。
【００８９】
崩壊剤として機能し得る成分の中でも、医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、崩壊性の点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含有していることが好ましい。
崩壊剤として機能し得る成分の含有量は、適宜設定することができるが、細粒の全質量に対し、０．０１倍量〜５倍量であることが好ましく、０．０５倍量〜１倍量であることがより好ましく、０．１倍量〜０．５倍量であることが更に好ましい。
【００９０】
賦形剤として機能し得る成分の中でも、医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール、エリスリトール、結晶セルロースを含有していることが好ましい。
賦形剤として機能し得る成分の含有量は、適宜設定することができるが、細粒の全質量に対し、０．１倍量〜１０倍量であることが好ましく、０．２倍量〜８倍量であることがより好ましく、０．３倍量〜５倍量であることが更に好ましい。
【００９１】
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、ラベプラゾールナトリウムの含有量、口腔内崩壊錠の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００９２】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、例えば、口腔内崩壊錠１錠に対して、１０ｍｇ〜２０ｍｇのラベプラゾールナトリウムを含有することが好ましい。
【００９３】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、例えば、口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
【００９４】
口腔内崩壊錠の崩壊時間は３０秒未満であることが好ましく、崩壊時間は２０秒未満であることがより好ましい。
【００９５】
口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、細粒と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
細粒と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されない。例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
【実施例】
【００９６】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００９７】
（実施例１）
エタノール１０ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ−ＳＳＬ、日本曹達（株）製）０．１５ｇを溶解させた液に、ラベプラゾールナトリウム１．５ｇを溶解させて薬物溶解液を調製した。核粒子として平均粒子径１５０μｍ〜２５０μｍのマンニトールの球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０８（２００）、フロイント産業（株）製）を用いた。この核粒子６ｇを撹拌しながら、薬物溶解液０．４ｍＬを核粒子同士が凝集しないように徐々に加え、核粒子上にラベプラゾールナトリウムをコーティングした。これを１２時間以上真空乾燥させて、ラベプラゾールナトリウム含有粒子を得た。
【００９８】
（実施例２、３）
エタノール１０ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇと安定化剤０．１５ｇ（酸化マグネシウム（実施例２）、炭酸マグネシウム（実施例３））を溶解又は懸濁させた液に、ラベプラゾールナトリウム１．５ｇを溶解させた。平均粒子径１５０μｍ〜２５０μｍのマンニトールの球状顆粒６ｇを撹拌しながら上記の溶解液０．４ｍＬを核粒子同士が凝集しないように徐々に加え、核粒子上にラベプラゾールナトリウムをコーティングした。これを１２時間以上真空乾燥させてラベプラゾールナトリウム含有粒子を得た。
【００９９】
（比較例１〜３）
実施例１〜３のエタノールを精製水に代えた以外は、実施例１〜３と同様にして比較例１〜３のラベプラゾールナトリウム含有粒子を得た。
【０１００】
（試験例１）
実施例１〜３及び比較例１〜３で得たラベプラゾールナトリウム含有粒子を、ガラス瓶に入れて封をせず６０℃の条件にて保存した。保存開始から６日間経過後、各ラベプラゾールナトリウム含有粒子中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質の量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、表１の結果を得た。
【０１０１】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は以下のとおりである。
抽出溶媒：メタノール／ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液混液（１：１）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：内径６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：３０℃
移動層：メタノール及びｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸塩緩衝液によるグラジエント法
【０１０２】
【表１】
2015086194.tif 000002
【０１０３】
表１の結果から本発明に係る実施例は、安定化剤の有無及び安定化剤の種類によらずラベプラゾールナトリウムの分解が抑制され、保存安定性に優れることが明らかになった。
水を溶媒とした比較例においては、本発明に係る実施例に対して保存安定性が劣ることが明らかになった。
【０１０４】
各種有機溶媒及び精製水において、ラベプラゾールナトリウムの薬物溶解液又は懸濁液を調製し、液の状態での安定性を比較した。
（実施例４、７〜１３）
エタノール（実施例４）１０ｍＬに、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇを溶解させた液に、ラベプラゾールナトリウム１．５ｇを溶解又は懸濁させた。実施例９では白濁した懸濁液が得られた。実施例１０では溶け残りが生じた。それ以外の液では溶解液が得られた。また、実施例７〜１３は、実施例４のエタノールに代えて以下の溶媒を使用した。メタノール（実施例７）、２−プロパノール（実施例８）、アセトン（実施例９）、アセトニトリル（実施例１０）、ジクロロメタン（実施例１１）、ジメチルホルムアミド（実施例１２）、テトラヒドロフラン（実施例１３））
【０１０５】
（実施例５、６）
エタノール１０ｍＬに、ヒドロキシプロピルセルロース０．１５ｇと安定化剤０．１５ｇ（酸化マグネシウム（実施例５）、炭酸マグネシウム（実施例６））を溶解又は懸濁させた液に、ラベプラゾールナトリウム１．５ｇを溶解させた。
【０１０６】
（比較例４〜６）
実施例４〜６のエタノールを精製水に代えた以外は、実施例４〜６と同様にして比較例４〜６の溶解液又は懸濁液を得た。
【０１０７】
（試験例２）
実施例４〜１３及び比較例４〜６で得た薬物溶解液又は懸濁液を、約２５℃の条件の下２４時間弱く撹拌し続けた後、各溶解液又は懸濁液中のラベプラゾールナトリウムの類縁物質の量を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、表２の結果を得た。なお、原薬の項は、いずれの溶媒にも溶解しなかった原薬中の類縁物質の量を測定した結果である。
【０１０８】
高速液体クロマトグラフィーの測定条件は試験例１と同様である。
【０１０９】
【表２】
2015086194.tif 000003
【０１１０】
表２の結果から、各種有機溶媒（実施例１３のテトラヒドロフランを除く）に溶解させたラベプラゾールナトリウムは、安定化剤の有無及び安定化剤の種類によらずラベプラゾールナトリウムの分解が抑制され、保存安定性に優れることが明らかになった。ラベプラゾールナトリウムを核粒子にコーティングするにあたり、薬物溶解液又は懸濁液を調製してからコーティングが終了するまでの間、ラベプラゾールナトリウムは溶解又は懸濁された状態であるため、溶解液又は懸濁液中においても分解が抑制される必要がある。また、溶解液又は懸濁液中における分解が抑制された液を用いることにより、分解を抑制したまま本発明に係る医薬組成物を製造することが可能となる。
【０１１１】
水を溶媒とした比較例においては、本発明に係る実施例に対して保存安定性が劣ることが明らかになった。
【０１１２】
実施例において使用した各種有機溶媒及び水の１ａｔｍにおける沸点を表３に示す。
【０１１３】
【表３】
2015086194.tif 000004