(57)【要約】本発明は、マクロファージ関連疾患を処置する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤または免疫抑制剤を投与するステップを含む方法を提供する。本発明はまた、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤または免疫抑制剤を投与するステップを含む方法も提供する。該酸化剤は、亜塩素酸塩化合物または亜塩素酸塩を含有する化合物であり得る。別の態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、亜塩素酸塩と、ｐＨ調整剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
2013501046.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫調節剤を必要とする被験体に投与される免疫調節剤の副作用を軽減する方法であって、該被験体に、該免疫調節剤と組み合わせて酸化剤を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
前記免疫調節剤が、がん、多発性硬化症、関節リウマチ、マクロファージ活性化症候群、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、川崎病、喘息、血球貪食性リンパ組織球症、サルコイドーシス、歯周炎、ホイップル病、肺胞蛋白症、マクロファージ関連肺疾患、リーシュマニア症、血液透析に関連する炎症、微生物感染、移植に関連する合併症、メタボリック症候群、高血圧、および炎症性神経疾患からなる群から選択されるマクロファージ関連障害を処置するために投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記免疫調節剤が、免疫抑制剤、マクロファージ遊走阻害剤、抗炎症剤、および免疫調節性抗体からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記酸化剤が、
ｉ）硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、六価クロム化合物、クロム酸塩／重クロム酸塩化合物、硝酸銀アンモニウム、スルホキシド、過硫酸、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、過酸化水素、有機過酸化物、スーパーオキシド、およびオゾンから選択される、ノンハロゲン活性化酸素化合物、
ｉｉ）フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される、酸素不含活性化ハロゲン化合物、
ｉｉｉ）亜塩素酸ナトリウムおよびテトラクロロデカオキシゲンから選択される活性化ハロゲン活性化酸素化合物、ならびに
ｉｖ）Ｎ−ハロフタルイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｎ−ハロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジハロウレタン、Ｎ−ハロアセトアニリド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリハロイソシアヌル酸、およびジハロイソシアヌル酸ナトリウムからなる群から選択されるＮ−ハロ化合物
から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
免疫調節剤を必要とする被験体に投与される免疫調節剤の効果を強化する方法であって、該被験体に、該免疫調節剤と組み合わせて酸化剤を投与するステップを含む方法。
【請求項７】
前記免疫調節剤が、がん、多発性硬化症、関節リウマチ、マクロファージ活性化症候群、アテローム性動脈硬化症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、川崎病、喘息、血球貪食性リンパ組織球症、サルコイドーシス、歯周炎、ホイップル病、肺胞蛋白症、マクロファージ関連肺疾患、リーシュマニア症、血液透析に関連する炎症、微生物感染、移植に関連する合併症、メタボリック症候群、高血圧、および炎症性神経疾患からなる群から選択されるマクロファージ関連障害を処置するために投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記免疫調節剤が、免疫抑制剤、マクロファージ遊走阻害剤、抗炎症剤、および免疫調節性抗体からなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記酸化剤が、
ｉ）硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、六価クロム化合物、クロム酸塩／重クロム酸塩化合物、硝酸銀アンモニウム、スルホキシド、過硫酸、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、過酸化水素、有機過酸化物、スーパーオキシド、およびオゾンから選択される、ノンハロゲン活性化酸素化合物、
ｉｉ）フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される、酸素不含活性化ハロゲン化合物、
ｉｉｉ）亜塩素酸ナトリウムおよびテトラクロロデカオキシゲンから選択される活性化ハロゲン活性化酸素化合物、ならびに
ｉｖ）Ｎ−ハロフタルイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｎ−ハロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジハロウレタン、Ｎ−ハロアセトアニリド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリハロイソシアヌル酸、およびジハロイソシアヌル酸ナトリウムからなる群から選択されるＮ−ハロ化合物
から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
活性化マクロファージの遊走と関連する疾患を処置する方法であって、有効量の酸化剤を必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、前記酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物、酸素不含活性化ハロゲン化合物、活性化ハロゲン活性化酸素化合物、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法。
【請求項１２】
ｉ）前記ノンハロゲン活性化酸素化合物が、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、六価クロム化合物、クロム酸塩／重クロム酸塩化合物、硝酸銀アンモニウム、スルホキシド、過硫酸、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、過酸化水素、有機過酸化物、スーパーオキシド、およびオゾンから選択され、
ｉｉ）前記酸素不含活性化ハロゲン化合物が、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択され、
ｉｉｉ）前記活性化ハロゲン活性化酸素化合物が、亜塩素酸ナトリウムおよびテトラクロロデカオキシゲンから選択され、
ｉｖ）前記Ｎ−ハロ化合物が、Ｎ−ハロフタルイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｎ−ハロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジハロウレタン、Ｎ−ハロアセトアニリド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリハロイソシアヌル酸、およびジハロイソシアヌル酸ナトリウムからなる群から選択される、
請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
単球から活性化マクロファージへの過剰活性化と関連する疾患を処置する方法であって、有効量の酸化剤を必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、前記酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物、酸素不含活性化ハロゲン化合物、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法。
【請求項１５】
ｉ）前記ノンハロゲン活性化酸素化合物が、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、六価クロム化合物、クロム酸塩／重クロム酸塩化合物、硝酸銀アンモニウム、スルホキシド、過硫酸、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、過酸化水素、有機過酸化物、スーパーオキシド、およびオゾンから選択され、
ｉｉ）前記酸素不含活性化ハロゲン化合物が、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択され、
ｉｉｉ）前記Ｎ−ハロ化合物が、Ｎ−ハロフタルイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｎ−ハロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジハロウレタン、Ｎ−ハロアセトアニリド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリハロイソシアヌル酸、およびジハロイソシアヌル酸ナトリウムからなる群から選択される、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸化剤が、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよびクロラミンＴから選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患が、ＣＤ１４  ＣＤ１６の過剰発現と関連する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、ならびにこれらの合併症からなる群から選択される神経変性疾患である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
純度が９５％を超える結晶性固体である、亜塩素酸ナトリウム化合物。
【請求項２０】
純度が９９％を超える結晶性固体である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
粉末ｘ線回折パターンのピークが、約２１、３０、３１、３２、３４、および３９度の角度２θで表される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
１つ以上の薬学的賦形剤と、請求項１９に記載の化合物とを含む薬学的組成物であって、固体である組成物。
【請求項２３】
（ａ）請求項１９に記載の化合物と、
（ｂ）ｐＨ調整剤と、
（ｃ）薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと
を含み、該ｐＨ調整剤を含まない同一の組成物と比較してｐＨ変動が２５％少ない液体である、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ｐＨ調整剤が、リン酸二ナトリウムである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ＩＩ型糖尿病または関連する合併症を処置する方法であって、有効量の薬学的組成物を必要とする被験体に、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２６】
単球または活性化マクロファージの遊走と関連する疾患を処置する方法であって、有効量の酸化剤を必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、該酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物、酸素不含活性化ハロゲン化合物、活性化ハロゲン活性化酸素化合物、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法。
【請求項２７】
前記疾患が、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現レベルの上昇を特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよびクロラミンＴから選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記疾患が、化学誘引物質に応答したＰＢＭＣの遊走を特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
活性化マクロファージによるｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３の過剰生成と関連する疾患を処置する方法であって、有効量の酸化剤を必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、前記酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物、酸素不含活性化ハロゲン化合物、活性化ハロゲン活性化酸素化合物、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法。
【請求項３２】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
被験体におけるマクロファージ関連疾患を診断する方法であって、該被験体におけるバイオマーカーのレベルを測定するステップと、該測定されたバイオマーカーのレベルを該バイオマーカーの正常レベルおよび疾患レベルと相互に関連させるステップとを含み、該バイオマーカーが、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現、ｓＣＤ１４、ｓＣＤ１６３、マクロファージによる化学誘引物質の発現、ならびにこれらの組合せから選択される方法。
【請求項３４】
被験体におけるマクロファージ関連疾患の酸化剤による処置の有効性を決定する方法であって、
ｉ）酸化剤による処置を開始するステップと、
ｉｉ）該被験体におけるバイオマーカーのレベルを測定するステップと、
ｉｉｉ）該測定されたバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの正常レベルおよび疾患レベル、ならびに／または処置前の該被験体におけるバイオマーカーのレベルと相互に関連させるステップと
を含み、
該バイオマーカーが、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現、ｓＣＤ１４、ｓＣＤ１６３、マクロファージによる化学誘引物質の発現、ならびにこれらの組合せから選択される方法。
【請求項３５】
前記酸化剤が、亜塩素酸ナトリウムである、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２００９年８月６日に出願された米国仮出願第６１／２３１，９８９号、２００９年８月１０日に出願された同第６１／２３２，６７８号および２００９年８月３１日に出願された同第６１／２３８，６０９号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）への利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
マクロファージとは、単球が分化することにより生成される白血球細胞である。単球およびマクロファージは、食細胞であり、自然免疫（非特異的免疫防御）において役割を果たす他、獲得免疫（特異的防御機構）を誘発する一助ともなる。これらの細胞は、常在性細胞として、または移動性細胞として、細胞破砕物および病原体を貪食する（取り込み、次いで、消化する）。病原体により、または他の機構により活性化されると、マクロファージは、攻撃に応答するように、リンパ球ならびに他の免疫細胞を刺激および動員する。
【０００３】
マクロファージは、宿主の免疫防御において極めて重要な役割を果たすが、活性化マクロファージはまた、多くの疾患および障害の進行にも関与している。活性化マクロファージは、大量の白血球の浸潤を誘発し、周囲の組織を炎症メディエーター、アポトーシス促進因子、およびマトリックス分解性プロテアーゼで満たす。これらの作用は、組織に重篤な傷害を負わせる程度にまでこれらを解体し得る炎症をもたらす場合がある。マクロファージ誘導性炎症によりなされる組織の破壊は、腫瘍、自己免疫疾患、ならびに他の状態の発生と関連している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
亜塩素酸塩などの酸化剤は、マクロファージをその不活化状態に戻すことができる。免疫抑制剤は、マクロファージの活性化を緩和することができる。本発明は、酸化剤または免疫抑制剤により、マクロファージ関連疾患ならびに関連する状態を治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、亜塩素酸塩と、ｐＨ調整剤と、薬学的に許容される賦形剤とを含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムを含む。一部の実施形態において、組成物のｐＨは、約７．１〜約７．７である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩：クロレートの重量比は、１００：１．５を超える。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、免疫調節剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００８】
さらなる態様において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。また、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、免疫調節剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法も提供される。一部の実施形態において、マクロファージ活性は増強される。一部の実施形態において、マクロファージ活性は低減または阻害される。
【０００９】
本発明の方法により治療されるマクロファージ関連疾患には、がん、自己免疫疾患、マクロファージ活性化症候群、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、川崎病、喘息、血球貪食性リンパ組織球症、サルコイドーシス、歯周炎、ホイップル病、肺胞蛋白症、マクロファージ関連肺疾患、リーシュマニア症、肥満合併症、血液透析に関連する炎症、微生物感染、ウイルス感染、炎症、ならびにこれらの合併症が含まれるがこれらに限定されない。限定なしに述べると、がんは、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、末梢神経系（ＰＮＳ）がん、乳がん、キャッスルマン病、子宮頚がん、小児性非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、眼球がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、有毛細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳がん、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がんおよび中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん（例えば、子宮肉腫）、膣がん、外陰がん、またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症であり得る。
【００１０】
限定なしに述べると、本発明の方法により治療される自己免疫疾患には、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、混合型結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、またはウェゲナー肉芽腫症が含まれる。
【００１１】
本発明の方法により治療される各種の疾患合併症は、網膜症、神経障害、脚部の問題、胃不全麻痺、皮膚合併症、細菌感染、真菌感染、掻痒、皮膚障害、糖尿病性リポイド類壊死症、糖尿病性水胞、発疹状黄色腫、腎障害、高血圧、冠動脈性心疾患、脳卒中、リウマチ性心疾患、心筋梗塞、メタボリック症候群、虚血性心疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、脳血管性認知症、子癇前症、心疾患、脳卒中、アテローム形成、血栓形成、頸動脈疾患、冠動脈疾患、移植に関連する合併症、急性アテローム、メタボリック症候群、タバコに関連する疾患、肝臓合併症、ＡＩＤＳに関連する合併症、または炎症性神経疾患のうちの１つ以上を含む。
【００１２】
一態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含み、該マクロファージ関連疾患が神経疾患である方法を提供する。別の態様において、本発明は、神経疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、神経疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含む有効量の薬学的組成物を、場合によって、神経障害を治療するのに用いられる別の治療剤または治療的介入と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、神経疾患の症状を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含む有効量の薬学的組成物を、該症状を治療するのに用いられる別の治療剤または治療的介入と組み合わせて投与するステップを含む方法を提供する。本発明の方法により治療される症状には、運動障害、認知障害、認知症、疼痛、意識の混乱、睡眠障害、感染症、うつ病、不安症、肺炎、強迫行動、傷害、嚥下障害、便秘、失禁、無動症、下肢静止不能症候群、振戦、興奮、感覚障害、視覚障害、嗅覚障害、聴覚障害、または骨粗鬆症が含まれるがこれらに限定されない。
【００１４】
本発明の方法を用いて、任意の数の神経疾患、神経障害、またはこれらのうちのいずれかの症状を治療することができる。一部の実施形態において、神経疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。ＡＬＳの場合、第２の治療剤または治療的介入には、リルゾール、ＫＮＳ−７６０７０４、ミノサイクリン、ＳＯＤ１遺伝子を標的とするＲＮＡｉ、理学療法、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ１）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経細胞増殖因子（ＮＧＦ）様因子、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、チロシン、レボドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、トリプトファン、システイン、身体運動、換気補助、またはコミュニケーション補助が含まれるがこれらに限定されない。また、ＡＬＳの場合、第２の治療剤または治療的介入はまた、２−ＰＭＰＡ、アデノシン、アニソマイシン、アポシニン、アポモルフィン、アリモクロモール、アスペルギリン、ＢＭＰ−７、カルボキシフラーレン、セフトレアキソン、セラストロール、ゲルダナマイシン、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、シクロオキシゲナーゼ２、ＣＧＰ  ３４６６Ｂ、クロルプロマジン、クリオキノール、クロザピン、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）、コルヒチン、コリベリン、コパキソン、銅キレート化剤、リポ酸、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）、クレアチン、クルクミン、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４抗体融合体（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、シクロヘキシミド、コブラ毒共因子（ＣＶＦ）、シクロセリン、シクロスポリン、ｄ−ペニシラミン、ＪＡＫ３／ダプソン、ダプソン／グルペリムス／ＪＡＫ３カクテル、ジエチルジチオカルバメート（ＤＤＣ）、デスフェロキサミン、デシプラミン、α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、食餌制限、ジヒドロテストステロン、５，５−ジメチル−ピロリンＮ−オキシド（ＤＭＰＯ）、興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）、エリトロ−９−［３−（２−ヒドロキシノニル）］アデニン（ＥＨＮＡ）、エメチン、安息香酸エストラジオール、身体運動、ＦＫ−５０６、フルオロウラシル、神経膠細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脊髄銅レベルの低下、ゲニステイン、グルタミン酸受容体３（ＧＬＵＲ３）アンチセンス、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ｈＮＴニューロン、抗酸化性ＳＯＤ１タンパク質、ヒト臍帯血単核細胞、ヒドロキシウレア、インターロイキン１ベータ癲癇酵素（ＩＣＥ）の阻害、ＩＧＦ−１もしくはそのアイソフォーム、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、インドメタシン、１７−ＡＡＧの塩酸ハイドロキノン誘導体（ＩＰＩ−５０４）、鉄ポルフィリン、イベルメクチン（２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ＋２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ）、Ｌ−アセチル−カルニチン、ラクタシスチン、レフルノミド、レンチウイルスＲＮＡｉによるＳＯＤ１遺伝子のサイレンシング、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、リチウム、凍結乾燥赤ワイン抽出物、マグネシウムの補充、メラトニン、メマンチン、メタロポルフィリン（ＭｎＴＥ−Ｐｙ−Ｐ（ＡＥＯＬ１０１１３およびＡＥＯＬ１０１５０））、メタロチオネイン、メトホルミン、メトトレキセート、メカノ増殖因子（ＭＧＦ；ＩＧＦ−１  Ｅｃペプチド；ｍＩＧＦ−１アイソフォーム）、ミノサイクリン、ミノサイクリン／クレアチン、ミノサイクリン／リルゾール／ニモジピンカクテル、ミトラマイシン、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）および／もしくは３−ニトロプロピオン酸（３ＮＰ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）、ノルジヒドログライヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、ニューロフィラメントヘビー（ＮＦ−Ｈ）タンパク質、ニューロフィラメントライト（ＮＦ−Ｌ）タンパク質、ニメスリド、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、１７ベータ−エストラジオール、ｐ７５ニューロトロフィン受容体、ｐ７５ニューロトロフィンアゴニスト、ｐ７５ニューロトロフィンアンチセンス、パルブアルブミン、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ）、末梢神経の軸索切断、ホスファチジルコリンに結合するＣｕ／Ｚｎ  ＳＯＤ、ピオグリタゾン、ポリアミン修飾カタラーゼ、ポルフィリン、プレドニゾロン、プロゲステロン、ピューロマイシン、プトレシン修飾カタラーゼ（ＰＵＴ−ＣＡＴ）、キナクリン、Ｒ（＋）プラミペキソール、ラジシコール、ラサギリン、レスベラトロール／赤ワイン抽出物、リルゾール、リトナビル、抗ミオスタチンｍＡｂ、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヒトＳＯＤ１遺伝子を標的とするＲＮＡｉ、ロフェコキシブ、ロリプラム、アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸アンタゴニストであるＲＰＲ  １１９９９０、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、バルプロ酸ナトリウム、幹細胞、スリンダク、タモキシフェン、プロパルギラミンであるＴＣＨ３４６、テポキサリン、テストステロン、サリドマイド、トレハロース、トリコスタチンＡ、トリエンチン／アスコルベート、ビンクリスチン、ビタミンＥ／リルゾール／ガバペンチン、ＷＨＩ−Ｐ１３１などのヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤、骨髄移植、ジレウトン、硫酸亜鉛、またはＺＫ  １８７６３８などの非競合性ＡＭＰＡアンタゴニストも含み得る。本発明は、亜塩素酸塩ならびに／または亜塩素酸塩を含有する薬剤と、他の薬剤または介入の任意の適切な組合せとを投与するステップを含む、ＡＬＳのための組合せ療法をさらに企図する。
【００１５】
一部の実施形態において、本発明の方法により治療される神経疾患は、パーキンソン病（ＰＤ）である。パーキンソン病の場合、第２の治療剤または治療的介入には、抗酸化剤、免疫抑制性カルシニューリン阻害剤、ＮＯＳ阻害剤、シグマ１調節剤、ＡＭＰＡアンタゴニスト、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、エストロゲンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、セレギリン、ラサギリン、キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア調節剤もしくはミトコンドリア増強剤、アルファシヌクレイン調節剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、エリスロポエチン、アスタキサンチン、ボスウェリア、カフェイン、クルクミン、ビタミンＥ、トコトリエノール、フラボノイド、ナリンゲニン、フペルジン、ユビキノール、レボドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、レボドーパ−カルビドーパ、コベネルドーパ、徐放性レボドーパ単剤療法もしくは徐放性レボドーパ組合せ処方物、アマンタジン、ベンズトロピン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジル、ＣＯＭＴ阻害剤、トルカポン、エンタカポン、ドーパミンアゴニスト、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィン、リスリド、手術、脳深部への刺激、神経リハビリテーション、または身体運動が含まれるがこれらに限定されない。本発明は、亜塩素酸塩ならびに／または亜塩素酸塩を含有する薬剤と、他の薬剤または介入の任意の適切な組合せとを投与するステップを含む、パーキンソン病のための組合せ療法をさらに企図する。
【００１６】
一部の実施形態において、本発明の方法により治療される神経疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。アルツハイマー病の場合、第２の治療剤または治療的介入には、アセチルコリンステラーゼ阻害剤、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ＴＨＡ、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、メマンチン、ビタミンＥ、ビタミンＤ、プロゲステロン、または行動学的介入、情緒的介入、認知的介入、もしくは刺激指向の介入が含まれるがこれらに限定されない。本発明は、亜塩素酸塩ならびに／または亜塩素酸塩を含有する薬剤と、他の薬剤または介入の任意の適切な組合せとを投与するステップを含む、アルツハイマー病のための組合せ療法をさらに企図する。
【００１７】
一部の実施形態において、本発明の酸化剤は、亜塩素酸塩、または亜塩素酸塩ベースの誘導体もしくは亜塩素酸塩ベースの官能性生成物である。一部の実施形態において、酸化剤は、テトラクロロデカオキシゲン（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）（ＴＣＤＯ）である。一部の実施形態において、酸化剤は、クロラミンＴもしくはその水和物、またはタウリンクロラミンである。一部の実施形態において、酸化剤は、ＷＦ１０である。一部の実施形態において、酸化剤は、ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ−１）またはその官能性生成物である。一部の実施形態において、酸化剤は、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）、次亜塩素酸塩、次亜ハロゲン酸（ｈｙｐｏｈａｌｉｔｅ）化合物、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、ヨウ素（Ｉ）、アスタチン（Ａｔ）、亜塩素酸塩、クロレート、ペルクロレート、ハロゲン含有化合物、過マンガン酸塩、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）、セリウム（ＩＶ）化合物、六価クロム化合物、クロム酸、重クロム酸、三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、クロム酸塩／重クロム酸塩化合物、過酸化物、トレンス試薬、スルホキシド、過硫酸、オゾン、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）、硝酸、亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）、またはこれらのうちのいずれかの誘導体である。
【００１８】
一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫抑制剤である。免疫調節剤はまた、免疫刺激剤でもあり得る。一部の実施形態において、免疫調節剤は、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ）、アルドステロン、非グルココルチコイド系ステロイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、窒素マスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物、抗代謝剤、プリン類似体、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレート、ピリミジン合成阻害剤、レフルノミド、テリフルノミド、葉酸類似体、メトトレキセート、細胞傷害性抗生剤、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、抗体もしくはその融合体、抗胸腺細胞グロブリン、抗リンパ球グロブリン、抗ＩＬ−２受容体抗体、抗ＣＤ３抗体、ＯＫＴ３（ムロモナブ）、オテリキシズマブ、テプリズマブ、ビシリズマブ、抗ＣＤ４抗体、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、ザノリムマブ、抗ＣＤ１１ａ抗体、エファリズマブ、抗ＣＤ１８抗体、エアリズマブ、ロベリズマブ、抗ＣＤ２０抗体、アフツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、パスコリズマブ、リツキシマブ、抗ＣＤ２３抗体、ルミリキシマブ、抗ＣＤ４０抗体、テネリキシマブ、トラリズマブ、抗ＣＤ４０Ｌ抗体、ルプリズマブ、抗ＣＤ６２Ｌ抗体、アセリズマブ、抗ＣＤ８０抗体、ガリキシマブ、抗ＣＤ１４７抗体、ガビリモマブＢリンパ球刺激剤（ＢｌｙＳ）阻害抗体、ベリムマブ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合タンパク質、アバタセプト、ベラタセプト、抗ＣＴＬＡ４抗体、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗エオタキシン１抗体、ベルチリムマブ、抗α４インテグリン抗体、ナタリズマブ、抗ＩＬ−６Ｒ抗体、トシリズマブ、抗ＬＦＡ−１抗体、オヅリモマブ、抗ＣＤ２５抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、イノリモマブ、抗ＣＤ５抗体、ゾリモマブ、抗ＣＤ２抗体、シプリズマブ、ネレリモマブ、ファラリモマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、セデリズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、フォントリズマブ、ガンテネルマブ、ゴミリキシマブ、レブリリズマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペクセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトクス、バパリキシマブ、ベパリモマブ、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプト、イムノフィリン調節剤、ラパマイシン、カルシニューリン阻害剤、タクロリムス、シクロスポリン（ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ））、ピメクロリムス、アベチムス、グスペリムス、リダフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、ＴＮＦ阻害剤、インフリキシマブ、アダリムマブ、セテロリズマブペゴール、ゴリムマブ、エタネルセプト、サリドマイド、レナリドマイド、ペントキシフィリン、ブプロピオン、クルクミン、カテキン、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、アナキンラ、抗ＩＬ−５抗体、メポリズマブ、ＩｇＥ阻害剤、オマリズマブ、タリズマブ、ＩＬ���２阻害剤、ＩＬ２３阻害剤、ウステキヌマブ、オピオイド（ｏｐｉｏｄ）、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ミコフェノレート、ミリオシン、フィンゴリモド、ＮＦκＢ阻害剤、ラロキシフェン、ドロトレコギンアルファ、デノスマブ、ＮＦ−κＢシグナル伝達カスケード阻害剤、ジスルフィラム、オルメサルタン、ジチオカルバメート、プロテアソーム阻害剤、ボルテゾミブ、ＭＧ１３２、Ｐｒｏ１、ＮＰＩ−００５２、クルクミン、ゲニステイン、レスベラトロール、パルテノリド、サリドマイド、レナリドマイド、フラボピリドール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、三酸化ヒ素、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン（ＤＨＭＥＱ）、Ｉ３Ｃ（インドール−３−カルビノール）／ＤＩＭ（ジインドールメタン）（Ｉ３Ｃ／ＤＩＭ）、Ｂａｙ  １１−７０８２、ルテオリン、細胞透過性ペプチドＳＮ−５０、ＩκＢαスーパーリプレッサーの過剰発現、ＮＦ−κＢデコイオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）、またはこれらのうちの任意の誘導体もしくは類似体である。
【００１９】
本発明の薬学的組成物は、静脈内投与が可能である。一部の実施形態において、本発明の方法を用いて治療される被験体は哺乳動物である。一部の実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００２０】
一部の実施形態において、本発明によるマクロファージの活性化または蓄積の調節は、ＮＦｋＢ、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）−２、ＴＬＲ−４、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３、ＮＦＡＴ、ならびに低酸素状態誘導性経路、リポ多糖（ＬＰＳ）、プロスタグラジンＥ２（ＰＧＥ２）、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ｓＩＬ１Ｒａ、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１３、ＩＰ１０、ＭＨＣＩＩ、ＴＮＦ−α、マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ（ＭＩＰ１−α）、ＩＦＮガンマ誘導因子（ＩＧＩＦ）、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、コロニー刺激因子１受容体（ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  １）（ＣＳＦ−１Ｒ）、Ｌ−アルギニン、一酸化窒素によるシグナル伝達経路、およびマクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）からなる群から選択される１つ以上の細胞経路に関与する、１つ以上の分子を調節するステップを含む。一部の実施形態において、薬剤によりマクロファージ活性を調節する方法は、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４、ｍｋｐ−１、ＣＯＸ−２、ＳＯＣＳ−３、ＦｃγＲ１、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＧＩＦ、ＩＬ−１β、ＭＨＣＩ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＡ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＢ、ＭＨＣＩＩ  ＩＥＢ、ＩＰ１０、ＩＬ−１０、カテプシンＨ、リソザイム、ＣａｔｈＢ、ｓｔｋ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ３５、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＩＰ−１α、ＩＣＡＭ−１、ＩＮＯＳ、ｍｉｇ、Ｃａｔ−２、ＣＩＩＴＡ、ＩＣＳＢＰ、ＣａｔｈＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ−２、ｃ−ｆｏｓ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ｂＦＧＦ、ＣＳＦ−１、ＥＧＦ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＥＭＡＰＩＩ、エンドセリン２、ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２、ＣＸＣＬ８、ＴＧＦβ、ＰＧＥ２、およびＭＤＦからなる群から選択される１つ以上の分子に対して効果を及ぼす。
【００２１】
一部の実施形態において、本発明の方法は、第２の治療剤を、逐次的または同時的に投与するステップを含む。
【００２２】
がんなどの増殖性疾患の場合、第２の治療剤は、化学療法剤、免疫治療剤、または放射性治療剤を含み得る。このような薬剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、天然の抗新生物剤、ホルモン性抗新生物剤、血管形成阻害剤、分化試薬、ＲＮＡ阻害剤、抗体または免疫療法剤、遺伝子治療剤、低分子性酵素阻害剤、生物学的応答修飾剤、および抗転移剤からなる群から選択することができる。
【００２３】
自己免疫疾患の場合、第２の治療剤は、免疫抑制剤または抗炎症剤を含み得る。このような薬剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、細胞傷害性抗生剤、葉酸類似体、プリン類似体、抗体、ＴＮＦ結合タンパク質、インターフェロン、オピオイド、ミコフェノレート、カルシニューリン阻害剤、またはこれらの類似体からなる群から選択することができる。
【００２４】
一部の実施形態において、第２の治療剤は、ＩＩ型糖尿病または関連する合併症を治療するための治療剤を含む。限定なしに述べると、このような薬剤には、ビグアニド、メトホルミン、チアゾリジンジオン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ビルダグリプチン、シタグリプチン、グルカゴン様ペプチド１（「ＧＬＰ−１」）受容体アゴニスト、エクセナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ）、ＧＬＰ−１模倣剤、ＰＰＡＲガンマアゴニストもしくはＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲ汎用アゴニストもしくはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト、デヒドロエピアンドロステロンもしくはそのコンジュゲート型硫酸エステル、抗グルココルチコイド、ＴＮＦアルファ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、スルホニルウレア、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリカラジド、グリナーゼ、グリメピリド、グリピジド、プラムリンチド、インスリン分泌促進薬、レパグリニド、グリキドン、ナテグリニド、インスリン、インスリン模倣体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、消化管抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）、ＧＩＰ模倣体、フマル酸ケトチフェン、またはクロモリンが含まれる。
【００２５】
一部の実施形態において、第２の治療剤は、血管疾患および／または関連障害を治療するのに用いられる治療剤を含む。限定なしに述べると、このような薬剤には、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ボセンタン、ダルセンタン、エンラセンタン、テゾセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、シタクスセンタン、平滑筋弛緩剤、ＰＤＥ５阻害剤、ミノキシジル、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、ラミプリル、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、ベータ遮断薬、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、ビソプロロール、ピンドロール、アセブトロール、ベタキソロール、プロプラノロール、利尿剤、チアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、トルセミド、メトラゾン、カルシウムチャネル遮断薬、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、アルファ受容体遮断薬、ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシン、中枢性アルファアゴニスト、クロニジン、スタチン、アトルバスタチン（ａｔｏｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、カルシウム、シンバスタチン、ニコチン酸、ＰＰＡＲアルファを刺激する薬剤、フィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、胆汁酸封鎖剤、コレスチラミン、コレスチポール、コレステロール吸収阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、またはＣＯＸ−２阻害剤が含まれる。
【００２６】
一部の実施形態において、第２の治療剤は、肥満および／または関連障害を治療するのに用いられる治療剤を含む。限定なしに述べると、このような薬剤には、フェニルプロパノールアミン、フェンテラミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラミン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト剤、シブトラミン、消化管リパーゼ阻害剤、オルリスタット、レプチン、カンナビノイド１（「ＣＢ−１」）受容体アンタゴニスト、リモナバント、ＰＰＡＲデルタアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲ汎用アゴニストもしくはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト、ニューロペプチドＹ、エンテロスタチン、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅｃｙｔｏｋｉｎｉｎ）、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンＨ３受容体、ドーパミンＤ２受容体、メラニン細胞刺激ホルモン、コルチコトロフィン放出因子、ガラニン、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、フマル酸ケトチフェン、またはクロモリンが含まれる。
【００２７】
一部の実施形態において、第２の治療剤は、アテローム性動脈硬化症を治療するのに用いられる治療剤を含む。限定なしに述べると、このような薬剤には、抗高脂血症薬、血漿ＨＤＬ上昇薬、抗高コレステロール血症薬、コレステロール生合成阻害剤、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、およびアトルバスタチン、ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、アシル−補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、メリナミド、プロブコール、ニコチン酸ならびにその塩、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、ベータ−シトステロール、胆汁酸封鎖剤である陰イオン交換樹脂、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ＬＤＬ受容体誘導剤、フィブレート、クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｉｚｏｌ）、ビタミンＢ６（ピリドキシン）ならびに薬学的に許容されるその塩、ビタミンＢ６のＨＣｌ塩、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビタミンＢ３（ニコチン酸またはナイアシンアミド）、抗酸化ビタミン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、ベータ遮断薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニストもしくはＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲ汎用アゴニストもしくはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、またはアスピリンが含まれる。
【００２８】
一部の実施形態において、第２の治療剤は、高脂血症を治療するのに用いられる治療剤を含む。限定なしに述べると、このような薬剤には、スタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ＣＥＴＰ阻害剤、トルセトラピブ、コレステロール吸収阻害剤、エゼチミブ、ＰＰＡＲアルファアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ−ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト、ＰＰＡＲ汎用アゴニストもしくはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト、フェノフィブレート誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、胆汁酸結合樹脂、コレスチポール、コレスチラミン、ニコチン酸ならびにその塩、プロブコール、ベータカロテン、ビタミンＥ、またはビタミンＣが含まれる。
【００２９】
一部の実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病または関連する合併症を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。
【００３０】
一部の実施形態において、本発明は、単球または活性化マクロファージの遊走と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、該酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物（ｎｏｎ−ｈａｌｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ−ｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、酸素不含活性化ハロゲン化合物（ｎｏｎ−ｏｘｙｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ−ｈａｌｏｇｅｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、活性化ハロゲン活性化酸素化合物（ａｃｔｉｖａｔｅｄ−ｈａｌｏｇｅｎ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ−ｏｘｙｇｅｎ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法を提供する。一部の実施形態において、該疾患は、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現レベルの上昇を特徴とする。一部の実施形態において、該酸化剤は、亜塩素酸ナトリウム、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、およびクロラミンＴから選択される。一部の実施形態において、該疾患が、化学誘引物質に応答したＰＢＭＣの遊走を特徴とする。一部の実施形態において、該酸化剤は、亜塩素酸ナトリウムである。
【００３１】
一部の実施形態において、本発明は、活性化マクロファージによるｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３の過剰生成と関連する疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の酸化剤を投与するステップを含み、該酸化剤が、ノンハロゲン活性化酸素化合物、酸素不含活性化ハロゲン化合物、活性化ハロゲン活性化酸素化合物、およびＮ−ハロ化合物からなる群から選択される方法を提供する。一部の実施形態において、該酸化剤は、亜塩素酸ナトリウムである。
【００３２】
一部の実施形態において、被験体におけるマクロファージ関連疾患を診断する方法は、被験体におけるバイオマーカーのレベルを測定するステップと、測定されたバイオマーカーのレベルを、前記バイオマーカーの正常レベルおよび疾患レベルと相互に関連させるステップとを含み、該バイオマーカーが、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現、ｓＣＤ１４、ｓＣＤ１６３、マクロファージによる化学誘引物質の発現、ならびにこれらの組合せから選択される。
【００３３】
一部の実施形態において、本発明は、被験体におけるマクロファージ関連疾患の酸化剤による治療の有効性を決定する方法であって、ｉ）酸化剤による治療を開始するステップと、ｉｉ）被験体におけるバイオマーカーのレベルを測定するステップと、ｉｉｉ）測定されたバイオマーカーのレベルを、該バイオマーカーの正常レベルおよび疾患レベル、ならびに／または治療前の前記被験体におけるバイオマーカーのレベルと相互に関連させるステップとを含み、該バイオマーカーが、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現、ｓＣＤ１４、ｓＣＤ１６３、マクロファージによる化学誘引物質の発現、ならびにこれらの組合せから選択される方法を提供する。一部の実施形態において、酸化処理は、亜塩素酸ナトリウムである。
【００３４】
一部の実施形態において、本発明は、純度が９５％を超える結晶性固体である、亜塩素酸ナトリウム化合物を提供する。一部の実施形態において、純度が９９％を超える結晶性固体は、該化合物である。一部の実施形態において、該化合物の粉末ｘ線回折パターンのピークは、約２１、３０、３１、３２、３４、および３９度の角度２θで表される。一部の実施形態において、本発明は、１つ以上の薬学的賦形剤と、亜塩素酸ナトリウム化合物とを含む薬学的組成物を提供する。一部の実施形態において、本発明は、（ａ）亜塩素酸ナトリウム化合物と、（ｂ）ｐＨ調整剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤またはキャリアとを含み、前記ｐＨ調整剤を伴わない同一の組成物と比較して、ｐＨ変動が２５％少ない液体である、薬学的組成物を提供する。一部の実施形態において、該ｐＨ調整剤は、リン酸二ナトリウムである。
【００３５】
別の態様において、本発明は、（ａ）酸化剤および／または免疫調節剤を含む有効量の薬学的組成物を含む、１つ以上の単位用量形態と、（ｂ）マクロファージ関連疾患を治療するための、１つ以上の包装ならびに使用のための指示書とを含むキットを提供する。一部の実施形態において、該酸化剤は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩ベースの化合物である。一部の実施形態において、該単位用量形態は、被験体への投与に対して準備されている。一部の実施形態において、被験体に投与する前に、該単位用量形態を希釈するものとする。
【００３６】
参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつ個別に示唆されたと仮定した場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３７】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に示す。本発明の特徴および利点のより十分な理解は、本発明の原理が利用されている、例示的実施形態を記載する以下の詳細な説明、および以下の添付図面を参照することにより得られる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、種々の濃度のＷＦ１０または亜塩素酸塩への正常ＰＢＭＣの５試料の３日間の曝露後のＣＤ１４  ＣＤ１６細胞表面発現レベルの中央値を示す図である。
【図２】図２は、亜塩素酸塩による５つの筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）血液試料の細胞の処理（縞模様付きバー）がＣＤ１４＋細胞上のＣＤ１６発現の下方制御をもたらすことを示す図である。
【図３】図３は、亜塩素酸塩により制御された単球によるオステオポンチンの分泌を示す図である。ＷＦ１０（ＯＰＮ−Ｗ）および亜塩素酸塩（ＯＰＮ−Ｃ）は単球によるオステオポンチンの分泌を同様な程度に阻害する。
【図４】図４は、亜塩素酸塩により制御されたＡＬＳ末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によるサイトカインの分泌を示す図である。ＷＦ１０および亜塩素酸塩の両方が筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）血液のＰＢＭＣによるＭＣＰ−１、オステオポンチン（ＯＰＮ）およびＭＭＰ−９分泌を同様な程度に阻害する。ＷＦ１０および亜塩素酸塩は、対照と比較してＡＬＳ  ＰＢＭＣによるＩＬ−６の分泌に対して有意な作用を示さない。
【図５】図５は、本発明により精製した亜塩素酸ナトリウムの試料の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す図である。サーモグラムは、周囲温度から約１６０℃までに合計４０．０重量％の減量を示している。
【図６】図６は、本発明により精製した亜塩素酸ナトリウムの試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。ＸＲＰＤパターンは、物質が結晶性であることを示している。
【図７】図７は、マクロファージ関連障害を調節するための種々の経路を示す図である。
【図８】図８は、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６発現に対する種々の化合物の効果ならびに単球毒性を示す図である。
【図９】図９は、実施例８の実験デザインを示す図である。
【図１０】図１０は、血中単球移動に対するＡＬＳ患者マクロファージ上清の影響を示す図である。
【図１１】図１１は、血中単球移動に対する亜塩素酸ナトリウムの影響を示す図である。
【図１２】図１２は、ｓＣＤ１４およびｓＣＤ１６３の産生の阻害におけるＡＬＳ患者単球に対する亜塩素酸ナトリウムの効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
一態様において、本発明は、マクロファージに関連する疾患および状態を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤を投与するステップを含む方法を提供する。マクロファージに関連する疾患および状態には、異常なマクロファージ作用から直接生じる疾患および状態が含まれ、かつまた、例えば、炎症を誘導することによりマクロファージが役割を果たす任意の疾患も含まれる。別の態様において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤を投与するステップを含む方法を提供する。ある実施形態において、本発明の酸化剤により、マクロファージ活性が増強される。他の実施形態において、本発明の酸化剤により、マクロファージ活性が低減または阻害される。さらに別の態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を投与するステップを含む方法を提供する。本発明による、マクロファージ機能の調節は、例えば、有害な炎症を軽減することにより、直接的な治療効果を及ぼし得る。加えて、非炎症性環境では、他の治療剤も、より有効に作用し得る。
【００４０】
一部の実施形態において、本発明により用いられる酸化剤は、亜塩素酸塩を含む。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、亜塩素酸塩、緩衝液、例えば、リン酸一ナトリウム緩衝液またはリン酸二ナトリウム緩衝液、および薬学的賦形剤を含む。一部の実施形態において、酸化剤は、ＷＦ１０、クロラミンＴ、またはタウリンクロラミンである。
【００４１】
限定なしに述べると、本発明と共に用いられる免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤には、シクロホスファミド、デキサメタゾン、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキセート、ＦＫ−５０６、およびラパマイシンが含まれる。免疫応答を調節する、細胞表面受容体に対する抗体もまた、用いることができる。例えば、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、およびマクロファージ上の細胞受容体に対するリガンドの結合を遮断する、一部の抗体ならびに可溶性の受容体リガンドを用いて、直接的または間接的にマクロファージの応答を下方制御することができる。
【００４２】
本発明の方法により治療され得るマクロファージ関連疾患には、がん、関節リウマチおよび多発性硬化症などの自己免疫疾患、代謝性障害、糖尿病、末梢血管障害および心血管障害、感染症、炎症、ならびに肥満による有害作用が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤を用いて、マクロファージまたは単球に関連する疾患を治療する。一部の実施形態において、マクロファージ関連疾患が、炎症性疾患である。一部の実施形態において、マクロファージ関連疾患が、肉芽腫の形成を伴う。一部の実施形態において、マクロファージ関連疾患が、がんである。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤が、マクロファージの活性化に関与する経路を調節する。本発明の方法により調節され得る、マクロファージの活性化に関連する細胞経路には、ＴＬＲ４、ＣＡＴ２、ＩＣＳＢＰ、ＩＦＮＲ−Ｉ、ＩＦＮＲ−ＩＩ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ｐ３８、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＰＫＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、Ｅｌｋ１、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＡＰ１、Ｐｕ１、ＮＦｋＢ、ＮＦＡＴ、ｉＮＯＳ、ＵＳＦ１、ＩＳＧＦ３、ＳＰ１、Ｂｃｌ６、ＡＴＦ２、ｃ−Ｊｕｎ、およびＣＯＸ−２が含まれるがこれらに限定されない。本発明の方法により直接的または間接的に調節され得るマクロファージの活性化、機能、または作用に重要な分子には、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４、ｍｋｐ−１、ＣＯＸ−２、ＳＯＣＳ−３、ＦｃγＲ１、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＧＩＦ、ＩＬ−１β、ＭＨＣＩ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＡ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＢ、ＭＨＣＩＩ  ＩＥＢ、ＩＰ１０、ＩＬ−１０、カテプシンＨ、リソザイム、ＣａｔｈＢ、ｓｔｋ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ３５、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＩＰ−１α、ＩＣＡＭ−１、ＩＮＯＳ、ｍｉｇ、Ｃａｔ−２、ＣＩＩＴＡ、ＩＣＳＢＰ、ＣａｔｈＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ−２、ｃ−ｆｏｓ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ｂＦＧＦ、ＣＳＦ−１、ＥＧＦ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＥＭＡＰＩＩ、エンドセリン２、ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２、ＣＸＣＬ８、ＴＧＦβ、ＰＧＥ２、およびＭＤＦが含まれるがこれらに限定されない。
【００４３】
Ａ．酸化剤
一態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【００４４】
Ｉ．亜塩素酸塩ならびに他の酸化剤
他の物質を酸化する能力を有する物質は、酸化剤と称することが典型的であり、本明細書では互換的に用いられる、酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、オキシダント（ｏｘｉｄａｎｔ）、または酸化性物質（ｏｘｉｄｉｚｅｒ）として知られている。酸化剤（またはオキシダント、酸化性物質とも呼ばれる）は、酸素原子を容易に移動させる化合物、または酸化還元化学反応において電子を受け取る物質として定義することができる。いずれの場合においても、酸化剤は、該反応過程において還元される。各種の一般的な酸化性物質は、酸素を含有し（例えば、ＫＣｌＯ４）、酸素の貯蔵形態として考えることができる。代替的に、「酸化剤」という用語はまた、形式電荷が増大する（電子を失う）任意の場合も包含し、酸素を含有しない物質、典型的には、フッ素（Ｆ）；塩素（Ｃｌ）；臭素（Ｂｒ）；ヨウ素（Ｉ）；およびアスタチン（Ａｔ）を含むハロゲン、ならびにこれらの元素に富む物質にも適用される。
【００４５】
本発明の方法で用いられ得る一般的な酸化剤（ｏｘｉｄｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔまたはｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）には、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）；次亜塩素酸塩ならびに他の次亜ハロゲン酸化合物；ヨウ素ならびに他のハロゲン；クロリット、クロレート、ペルクロレート、ならびに他の類似のハロゲン化合物；過マンガン酸塩；硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）ならびに類縁のセリウム（ＩＶ）化合物；クロム酸および重クロム酸および三酸化クロム、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ならびにクロム酸塩／重クロム酸塩化合物などの六価クロム化合物；過酸化物化合物；トレンス試薬；スルホキシド；過硫酸；オゾン；四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）；硝酸；ならびに亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、酸化剤は、生理学的に有効な濃度でＣＤ１４単球に対して非毒性である。
【００４６】
一態様において、本発明の酸化剤は、酸素原子を容易に移動させ、かつ／または酸素をコンパクトに貯蔵するが、ハロゲンは含有しない化合物である。本明細書で用いられるこのような化合物を、ノンハロゲン活性化酸素化合物と称し、これらには、硝酸カリウム（ＫＮＯ３）；過マンガン酸塩；硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）ならびに類縁のセリウム（ＩＶ）化合物；クロム酸および重クロム酸および三酸化クロム、ならびにクロム酸塩／重クロム酸塩化合物などの六価クロム化合物；過酸化物化合物；トレンス試薬；硝酸銀アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｎ  ｓｉｌｖｅｒ  ｎｉｔｒａｔｅ）；スルホキシド；過硫酸；オゾン；四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）；硝酸；亜酸化窒素（Ｎ２Ｏ）；過酸化水素；有機過酸化物；スーパーオキシド；ならびにオゾンが含まれるがこれらに限定されない。
【００４７】
一態様において、本発明の酸化剤は、容易に移動可能な酸素と、ハロゲン原子とを含有する化合物であり、これらには、次亜塩素酸塩ならびに他の次亜ハロゲン酸化合物；亜塩素酸塩、クロレート、ペルクロレート、ならびに他の類似のハロゲン化合物；ならびにクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）が含まれるがこれらに限定されない。本明細書で用いられるこのような化合物を、活性化酸素活性化ハロゲン化合物と称する。
【００４８】
代替的に、酸化剤は、酸素を含有しない物質、典型的には、フッ素（Ｆ）；塩素（Ｃｌ）；臭素（Ｂｒ）；ヨウ素（Ｉ）；およびアスタチン（Ａｔ）を含むハロゲンでもあり得る。本明細書で用いられるこのような化合物を、酸素不含活性化ハロゲン化合物と称する。
【００４９】
一実施形態において、酸化剤は、Ｎ−ハロ化合物であり得る。このような化合物には、Ｎ−ハロフタルイミド、Ｎ−ハロスクシンイミド、Ｎ−ハロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジハロウレタン、Ｎ−ハロアセトアニリド、１，３−ジハロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリハロイソシアヌル酸、およびジハロイソシアヌル酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されない（ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される）。好ましくは、酸化剤が、Ｎ−クロロ化合物であり得る。このような化合物には、Ｎ−クロロフタルイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−クロロサッカリン、Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタン、Ｎ−クロロアセトアニリド、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、トリクロロイソシアヌル酸、ジクロロイソシアヌル酸ナトリウム、クロラミンＴ（水和物を含めた）、およびハラゾン（４−（Ｎ，Ｎ−ジクロロスルファモイル）安息香酸）が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、酸化剤は、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインおよびクロラミンＴからなる群から選択される。
【００５０】
多くの酸化化合物が、おそらく、内因性の防御経路を誘導することに起因して、保護活性および抗炎症活性を明示している。例えば、一酸化炭素（ＣＯ）およびビリベルジンなど、ストレスにより誘導される酵素であるヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ−１）の代謝物は、強力な抗炎症作用を及ぼす（Ｏｔｔｅｒｂｅｉｎ  ＬＥら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．、６巻（２０００年）、４２２〜４２８頁）。オキシダントであるＣＯ、Ｆｅ２＋、およびビリベルジンを含めた、ＨＯ−１の触媒性生成物は、炎症反応を下方制御することが可能である。酸化還元活性分子であるチオレドキシンについても、同様の細胞保護特性が報告されている（Ｈｉｒｏｔａ  Ｋ．ら、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、２７４巻（１９９９年）、２７８９１〜２７８９７頁）。各種の疾患および状態を治療するための亜塩素酸塩の使用については、それらのすべてが、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第４，７２５，４３７号；米国特許第４，８５１，２２２号；  ＭｃＧｒａｔｈら、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（３号）：３６５〜７３頁（２００２年３月）；米国特許第６，０８６，９２２号；２００５年１月２４日に出願され、「Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された、米国特許公開第２００５／０１８１０６８号（第１１／０４２，８１６号）；２００６年１２月２１日に出願され、「Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された、米国特許公開第２００７／０１４５３２８号に記載されている。
【００５１】
一態様において、本発明は、亜塩素酸塩を用いる、マクロファージ関連疾患の治療を提供する。亜塩素酸イオンは、ＣｌＯ２−である。亜塩素酸塩（化合物）とは、この基を含有する化合物であり、塩素が＋３の酸化状態にある。亜塩素酸塩はまた、亜塩素酸の塩としても知られている。塩素は、一般的に、かつ、それぞれ、塩化物イオン、次亜塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、塩素酸イオン、および過塩素酸イオンとして公知である、対応する陰イオンであるＣｌ−、ＣｌＯ−、ＣｌＯ２−、ＣｌＯ３−、またはＣｌＯ４−内で、−１、＋１、＋３、＋５、または＋７の酸化状態を帯び得る。
【００５２】
ＩＩ．テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）およびＷＦ１０
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩を含有する１つ以上の薬剤を用いる方法を提供する。本発明により亜塩素酸塩を投与するための、亜塩素酸イオンの供給源は、各種の形態でもたらされ得る。例えば、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなど、または好ましくは薬学的に許容される亜塩素酸塩の混合物として投与することができる。加えて、または代替的に、亜塩素酸塩を、例えば、米国特許第４，５０７，２８５号に記載される亜塩素酸イオンのマトリックスとして投与することもできる。一実施形態において、一般式
ＣｌＯ２×ｎＯ２
［式中、「ｎ」は、約０．１〜０．２５の値であり得る］を有する組成物中で供給される亜塩素酸イオンである。このような薬剤は、ラーマンスペクトルのＯ２バンドが１５６２ｃｍ−１に生じることが可能であり、かつ、Ｏ−Ｏ間隔が１２３ｐｍであり得る。このような薬剤の作製は、当技術分野において公知である（例えば、米国特許第４，５０７，２８５号を参照されたい）。
【００５３】
一実施形態において、治療する方法は、「テトラクロロデカオキシゲン陰イオン複合体」として公知であり、一般的にはＴＣＤＯとして公知である生成物の水溶液の投与を伴う。ＴＣＤＯの作製は周知であり、例えば、米国特許第４，５０７，２８５号の実施例１を参照されたい。一部の実施形態において、糖尿病または関連障害を治療する本発明の方法で用いられ得る、亜塩素酸塩を含有する薬剤に、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなどであるアルカリ金属塩などの亜塩素酸塩、亜塩素酸塩のマトリックス、亜塩素酸イオンのマトリックス、例えば、一般式がＣｌＯ２×ｎＯ２［式中、「ｎ」は、約０．１〜０．２５の値であり得る］である組成物が含まれるが、これらに限定されない。一例が、ＴＣＤＯである。水性ＴＣＤＯ処方物のうちの１つが、ＷＦ１０である。ＷＦ１０とは、ＯＸＯ−Ｋ９９３という薬物の水性処方物である。オキソフェリンは、この同じ薬物の局所処方物であり、欧州およびアジアにおいて、創傷治癒剤として登録および市販されている。ＷＦ１０は、さらなる不活性成分を有さない、ＯＸＯ−Ｋ９９３の、発熱物質を含まない、１０％（ｗ／ｖ）の滅菌水溶液であり、静脈内注入を目的としている。ＴＣＤＯは、４．２５％の亜塩素酸塩、１．９％の塩化物、１．５％のクロレート、０．７％のサルフェート、ならびに陽イオンとしてのナトリウムを含有する溶液として、分析的に特徴づけられている。有効成分は、亜塩素酸イオン含量により規定される。一実施形態において、ＷＦ１０溶液は、約６３ミリモル／ｌの亜塩素酸塩を含有する。
【００５４】
テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）は、創傷包帯剤、免疫調節剤、および放射線保護剤として用いられている亜塩素酸塩含有薬物である。その酸化特性に起因して、ＴＣＤＯは、大半の病原体を破壊することができるが、抗生剤としては見なされていない。しかし、それが創傷包帯剤として用いられる主要な理由は、その殺菌活性ではない。この薬物は、免疫調節性であると見なされている、すなわち、それは、体内の免疫系を刺激することにより作用する。テトラクロロデカオキシドは、ヘモグロビン、ミオグロビン、およびペルオキシダーゼのヘム部分と結合して、ＴＣＤＯ−ヘム複合体を形成する。ＴＣＤＯ−ヘム複合体は、マクロファージを活性化し、創傷の表面に存在する病原体および細胞破砕物の大半を取り込む食作用過程を加速化させ、これにより、創傷表面を清浄化し、再生過程を支援する。テトラクロロデカオキシドはまた、有糸分裂促進性であり、かつ、走化性でもある。有糸分裂促進性のインパルスは、ＭＤＧＦ（マクロファージ由来増殖因子）およびＷＡＦ（創傷血管新生因子）という２つの因子をもたらす。ＭＤＧＦは、創傷の間隙を充填する、線維芽細胞を沈着させ、コラーゲン線維を合成し、ＷＡＦは、新たな毛細血管の形成を支援し、これが、治癒過程をさらに増強する。走化性のインパルスは、筋細胞（筋肉細胞）に作用し、これを収縮させ、これにより、創傷の縁辺部を近接させ、かつ、創傷表面を縮小させる。これらの因子すべてによる同時的な影響により、瘢痕形成を最小限としながら、創傷治癒が加速化される。
【００５５】
ＷＦ１０は、静脈内注射用に処方された、テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ）の１：１０希釈液である。ＷＦ１０は、マクロファージを特異的に標的とする。ＷＦ１０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのいずれにおいても、疾患と関連する、免疫応答の上方制御を調節する可能性がある。したがって、不適切な炎症反応が下方制御される形で、免疫応答に影響を及ぼす（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ．、２００１年、５１巻（７号）：５５４〜６２頁、Ｓｃｈｅｍｐｐ  Ｈら）。ＷＦ１０は、現在のところ、後期ＨＩＶ疾患の他、再発性前立腺がん、放射線照射後遠隔期の膀胱炎、自己免疫疾患、および慢性活動性Ｃ型肝炎の治療について研究されている。ＷＦ１０は、タイで、ＩＭＭＵＮＯＫＩＮＥの名称で、膀胱炎、直腸炎、および粘膜炎を含めた、放射線照射後の慢性炎症性疾患を有する患者への使用について承認されている。
【００５６】
単球、マクロファージ、およびリンパ球に対するＷＦ１０の効果、体液性免疫および細胞性免疫に対するＷＦ１０の効果、ならびに局所放射線照射または全身放射線照射への反応に対するＷＦ１０の効果について、ｉｎ  ｖｉｖｏの研究がなされている（ＭｃＧｒａｔｈ  ＭＳら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、３巻（３号）により総説されている）。ヒト創傷治癒モデルにおいて、ＷＦ１０は、皮膚の水疱に浸潤するマクロファージの数を増大させた（Ｈａｎｓｅｌ  Ｍら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８８年、１巻：６４頁）。ラットにおいて、ＷＦ１０は、全身へのＸ線照射後における顆粒球、末梢血単球（ＰＢＭＣ）、および大顆粒リンパ球（ＬＧＬ）の比率を増大させ、造血作用を刺激した（Ｉｖａｎｋｏｖｉｃ  Ｓら、ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ、１９８８年３月；  Ｉｖａｎｋｏｖｉｃ  Ｓら、Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ、１９８８年、１１５巻：１１５〜１２３頁）。マウスにおいて、ＷＦ１０は、致死量未満の放射線照射を受けた造血幹細胞の再生を刺激した（Ｍａｓｏｎ  ＫＡら、Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ、１９９３年、１３６巻：２２９〜２３５頁）。他の研究では、ＷＦ１０は、放射線誘導性、化学物質誘導性、および転移性の悪性腫瘍および良性腫瘍に対して、直接的な抗腫瘍効果を提示した（Ｋｅｍｐｆ  ＳＲら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｐａｉｒ、１９９０年、Ｔｈａｉｌａｎｄ；  Ｍｉｌａｓ  Ｌ．、ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ、１９９１年９月；  Ｋｅｍｐｆ  ＳＲら、Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ、１９９４年、１３９巻：２２６〜２３１頁）。ＷＦ１０は、脾臓および胸腺におけるヘルパーＴ細胞およびサプレッサーＴ細胞／細胞傷害性Ｔ細胞の比率を変化させ、体液性免疫応答および細胞性免疫応答の両方を増大させた（Ｇｉｌｌｉｓｓｅｎ  Ｇら、ＯＸＯ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｐｏｒｔ、１９９３年）。
【００５７】
理論に束縛されることなく述べると、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ＷＦ１０は、Ｔ細胞の増殖と関連する誘導性遺伝子を顕著に阻害し、かつ、マクロファージにおいて炎症性遺伝子が発現することを再現可能な形で上方制御し、これは、活性化マクロファージのアポトーシス率が上昇することに寄与すると考えられることが示唆されている。これらのデータを、ＷＦ１０がＴ細胞の活性化を阻害することについての初期の報告（ＭｃＧｒａｔｈ  ＭＳら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｐｒｏｃ．、１９９８年、３０巻：４２００〜４２０２頁）と組み合わせると、ＷＦ１０が、マクロファージの活性化を制御することにより、Ｔ細胞機能に深甚な変化を引き起こすことが示される。ＷＦ１０の酸素／亜塩素酸塩マトリックスは、ヘムに会合する鉄と相互作用するまでは安定であるが、この相互作用が生じると、カエリス−メンテン反応を介して活性亜塩素酸塩分子に転換され、反応化合物Ｉの中間体を生成する。亜塩素酸塩は、マクロファージにおける免疫作用を媒介すると考えられる、この薬物の活性形態である。
【００５８】
１９９３〜１９９４年にわたり、ＣＤ４＋  Ｔ細胞が＜５００個／ｍｍ３であるＨＩＶ陽性患者４４例において、用量決定臨床研究が実施された（Ｒａｆｆａｎｔｉ  ＳＰら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、１９９８年、２６巻：２０１〜２０６頁）。各サイクルの後に１６日間の治療休止期間を伴う、５日間ずつの４サイクルで投与するこの研究により、ＷＦ１０の最大耐量が、０．５ｍｌ／ｋｇ／日と確立された。この用量では、重大な有害事象または臨床試験施設内における毒性が観察されなかった。ＷＦ１０を４サイクルにわたり投与したところ、血漿ＣＤ８＋  Ｔ細胞カウントが、用量依存的に増大した。この研究は、０．５ｍｌ／ｋｇの用量でＷＦ１０を投与することが、免疫応答の持続、すなわち、ＣＤ８＋  Ｔ細胞数の持続的な上昇と関連し、提起される作用機序と符合することを裏付けた。さらに、１９９７年には、単一施設におけるＩ／ＩＩ相研究が実施され、赤血球（ＲＢＣ）の生存動態、ＨＩＶ疾患についての選択的な免疫マーカー、マクロファージの活性化、およびウイルス動態に対する、ＷＦ１０の安全性および効果が評価された（Ｈｅｒｎｄｉｅｒ  Ｂら、Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ  ｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１９９８年）。ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ３８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ３８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８−細胞の増加、ＣＤ３＋ＣＤ８＋ＣＤ２８＋細胞の減少、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ３８＋細胞の減少、全ＣＤ１４＋細胞の減少、ならびにＣＤ２０＋ＨＬＲ−ＤＲ＋細胞の減少を含めた、ＨＩＶ＋患者に由来する細胞の免疫学的パラメータが、ＷＦ１０による治療に応答してどのように変化したかは、ＭｃＧｒａｔｈ  ＭＳら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００２年、３巻（３号）の表１にまとめられている。結果は、ＷＦ１０が、抗原提示を低減する一方で、同時に、機能が損なわれたマクロファージにおける食作用を誘導することを示唆した。試験期間にわたり、ＷＦ１０は、ＨＩＶ負荷に対して効果を及ぼさなかった。溶血と特異的に関連するパラメータを含めた、血液学的パラメータ値および血液化学パラメータ値において、ＷＦ１０群とプラセボ群との間では有意差が検出されなかった。
【００５９】
必要に応じて、亜塩素酸イオンの供給源をもたらす薬剤を、遊離塩基の形態で投与することもでき、遊離酸の形態で投与することもできる、すなわち、塩としてではなく、遊離化合物として投与することができる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約１５０μＭの亜塩素酸塩を含有する。
【００６０】
加えてまた、任意の薬学的に許容される化合物（複数可）の塩（複数可）も用いることができる。薬学的に許容される塩とは、生物学的にまたは他の形で有害ではない遊離化合物の生物学的活性を保持する塩である。本発明ではまた、必要に応じて、開示される化合物の、ジアステレオマーおよび光学異性体を含めた立体異性体の他、ラセミ混合物が含まれるがこれらに限定されない立体異性体の混合物も用いることができる。立体化学構造が明示的に示唆されない限り、その構造は、例示される化合物の可能なすべての立体異性体を包含するものとする。
【００６１】
一部の実施形態において、酸化化合物はＷＦ１０である。ＷＦ１０は、亜塩素酸塩ベースの化合物である。ヘムタンパク質と相互作用した後、ＷＦ１０の亜塩素酸塩マトリックスは、酸化特性および塩素化特性を獲得する（Ｓｃｈｅｍｐｐ  Ｈ．ら、１９９９年）。ＷＦ１０が強力な免疫調節効果を及ぼすのは、生理学的な酸化化合物、すなわち、クロラミンを生成させることを介してである可能性が極めて高いことが示唆されている。クロラミンは、細胞保護活性および抗炎症活性を及ぼすことが報告されている（Ｃｈｏｒａｙ  Ｍ．ら、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、２３巻（２００２年）、４０７〜４１３頁）。
【００６２】
本発明の方法で用いられ得る、別の安定的なオキシダントは、タウリンクロラミン（ＴａｕＣｌ）であり、これは、炎症の経過時に活性化好中球により生成されるものであり、細胞保護活性ならびに抗炎症活性を保有することが示された（Ｐａｒｋ  Ｅ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １０２巻（２００２年）、１７９〜１８４頁）。その前駆体であるタウリンは、白血球の細胞質ゾル中のタンパク質には組み込まれない、最も豊富な遊離アミノ酸を表す。タウリンは、酸化バースト時に、活性化した好中球および単球によるミエロペルオキシダーゼ−過酸化水素−ハロゲン化物系を介して生理学的に生成される殺菌剤であるＨＯＣｌのスカベンジャーとして作用する（Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．、３３０巻（１９９８年）、９３９〜９４５頁）。タウリンとＨＯＣｌとが反応することにより、ＨＯＣｌよりはるかに毒性が小さい長寿命のオキシダントである、タウリンクロラミンが形成される。ＴａｕＣｌ自体は、強力な生物学的エフェクター分子を表し、炎症過程の自己制限に寄与する（Ｍａｒｃｉｎｋｉｅｗｉｃｚ  Ｊら、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏ．  Ｂｉｏｌ、５８巻（１９９５年）、６６７〜６７４頁）。ヒト末梢血単核細胞をＷＦ１０と共にインキュベートすると、クロラミンが迅速かつ安定的に生成され（Ｇｉｅｓｅ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２２９巻（２００４年）、１４９〜１５８頁）、ＴａｕＣｌは、ＷＦ１０の影響下で形成される、最も関与性の高い機能的生成物を表す。
【００６３】
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するか、またはマクロファージ関連疾患を治療する方法であって、被験体に有効量のタウリンクロラミンを投与するステップを含む方法を提供する。ＴａｕＣｌは、ＮＯ、ＩＬ−１、ＴＮＦ−アルファ、およびＰＧＥ２など、マクロファージに由来する炎症促進性メディエーターの生成を制御する能力を保有する。関与する機構は、転写後制御ならびに翻訳後制御を包含する。
【００６４】
酸化促進性物質はまた、転写因子であるＮＦＡＴ分子種の転写活性に対しても直接的な効果を及ぼす。ＮＦＡＴが核内に移行するには、カルシウム／カルモジュリンに依存するセリン／トレオニンホスファターゼであるカルシニューリンにより、ＮＦＡＴが脱リン酸化されることが要求される。カルシニューリンのホスファターゼ活性は、酸化還元反応感受性である。ＷＦ１０は、抗原受容体により駆動されるリンパ球の増殖を阻害することが可能である。ＮＦＡＴにより制御される遺伝子の発現は、ＷＦ１０により強く抑制され、ＮＦＡＴｃの核内移行が阻害される。ＷＦ１０により、単球と関連する複数の炎症促進性遺伝子の誘導と呼応する形で、活性化Ｔ細胞内のＮＦＡＴにより制御される遺伝子の阻害が随伴することは、ミエロイドによる自然免疫機能の活性化が、増殖性リンパ球による獲得免疫応答の不活化と同時であることを示唆する。この手法は、炎症性障害を治療するのに、酸化還元制御を標的とする新規の方法を表す。一部の実施形態において、本発明の方法を用いて治療され得るマクロファージ関連疾患は、炎症性疾患である。
【００６５】
ＩＩＩ．亜塩素酸塩の純度およびｐＨ
参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２００６年１２月２１日に出願され、「Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」と題された、米国特許公開第２００７０１４５３２８号では、亜塩素酸塩を処方する方法が記載されている。このような処方物は、非局所投与、非経口投与、全身投与、または静脈内投与が含まれるがこれらに限定されない各種の投与方式に適する。
【００６６】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩の純度が９７〜９９％である水溶液中で処方される亜塩素酸塩を用いる。本明細書で用いられる、試料中の亜塩素酸塩の「純度」とは、試料の総重量に対する亜塩素酸塩の重量百分率として計算される。溶液中の亜塩素酸塩の純度を決定するときは、溶媒（例えば、水溶液中の水）の重量をこれに含めない。各々のピーク（例えば、化合物または処方物中の亜塩素酸塩、塩化物、クロレート、ホスフェート、およびサルフェートのピーク）を較正して組み込むことにより、イオンクロマトグラフィーおよびイオン検出器を用いて、純度を評価することができる。例えば、亜塩素酸塩は、純度８０％の技術グレードで亜塩素酸ナトリウムとして市販されている（型番２４４１５５；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）。
【００６７】
代替的に、結晶性の亜塩素酸ナトリウムも、９５％を超えるか、９６％を超えるか、９７％を超えるか、９８％を超えるか、９９％を超えるか、または９９．９％を超える純度で提供されている。また、１つ以上の薬学的賦形剤に加えて、純度が９５％を超えるか、９６％を超えるか、９７％を超えるか、９８％を超えるか、９９％を超えるか、または９９．９％を超える結晶性亜塩素酸ナトリウムを含む固体の薬学的処方物薬学的処方物も包含される。
【００６８】
一部の実施形態において、本発明により用いられる亜塩素酸塩処方物が含むクロレート、サルフェート、または塩化物は低量である。本明細書で用いられる通り、処方物は、その中に含む溶媒以外の分子が、重量で１０００分の１を越えなければ、この分子を「実質的に含まない」。ある実施形態において、亜塩素酸塩対クロレートの重量比は、１００：１．５を超えるか、１００：０．５を超えるか、１００：１を超えるか、または１００：０．１を超える。一実施形態において、組成物は、亜塩素酸塩を実質的に含まない。別の実施形態において、亜塩素酸塩対塩化物の重量比は、１００：４５．５を超えるか、または１００：８．５を超える。一実施形態において、組成物は、塩化物を実質的に含まない。さらなる実施形態において、亜塩素酸塩対サルフェートの重量比は、１００：１６．４を超えるか、または１００：１．６を超える。一実施形態において、組成物は、サルフェートを実質的に含まない。
【００６９】
本発明により用いられる亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約７〜約１１．５に調整することができる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物を局所的な高度の酸性に曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、この処方物のｐＨを約７〜約１１．５まで低下させる。一部の実施形態において、ｐＨ調整化合物は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、または酢酸のうちの任意の１つ以上である。
【００７０】
本明細書ではまた、本明細書で具体的に記載される亜塩素酸塩処方物が含まれるがこれらに限定されない亜塩素酸塩処方物および亜塩素酸塩の薬学的処方物薬学的処方物を調製する方法も記載される。本明細書ではまた、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物薬学的処方物によるキットおよび投与方法も記載される。「発明の概要」ならびに実施例が含まれるがこれらに限定されない本発明の他の箇所では、本発明の各種の例示的な態様および変形形態が記載される。また、本発明は、本明細書に記載の１つ以上の要素を含み、これらから本質的になり、かつ／またはこれらからなる実施形態を包含すると理解される。
【００７１】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩を含む水性処方物を用いる。一部の実施形態において、該亜塩素酸塩処方物は、水性溶媒、ならびに場合によって、亜塩素酸塩のための１つ以上の他の溶媒を含む。一部の実施形態において、処方物は亜塩素酸塩を含み、亜塩素酸塩のための水性溶媒のｐＨは約７〜約１１．５である。
【００７２】
本明細書に記載の処方物において用いられる溶媒または溶媒の組合せは、当技術分野で公知の各種の方法により決定することができる。限定的な一例には、（１）該分野の標準的な式を用いて、溶媒の溶解度のパラメータ値（複数可）を理論的に推定し、亜塩素酸塩に適合する溶媒（複数可）を選択する方法；（２）溶媒（複数可）中の亜塩素酸塩の飽和溶解度を実験的に決定する方法；ならびに（３）所望の溶解度を呈示する１つ以上の溶媒を選択する方法；ならびに（４）亜塩素酸塩の活性を減殺しないか、または亜塩素酸塩と反応しないか、もしくは亜塩素酸塩との反応が最小限度である１つ以上の溶媒を選択する方法が含まれる。一部の実施形態において、本明細書に記載の液体処方物は、複数の溶媒を含む。
【００７３】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は水性溶媒を含む。一部の実施形態において、水は、水性処方物中の主要な溶媒である。一部の変形形態では、水は、水性処方物の溶媒成分の少なくとも約５０容量％である。一部の変形形態では、水は、水性処方物の少なくとも約５０容量％である。一部の変形形態では、水は、溶媒成分の約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９；少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５；約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、または約９５容量パーセントのうちのいずれかである。一部の変形形態では、水は、水性処方物の約５０〜約６０、約６０〜約７０、約７０〜約８０、約８０〜約９０、約９０〜約９９、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５容量パーセントのうちのいずれかである。一部の変形形態では、水は、水性処方物の少なくとも約９５容量％である。一部の変形形態では、水は、水性処方物の少なくとも約８０〜約９０容量％である。一部の変形形態では、水は、水性処方物の少なくとも約９０〜約９９容量％である。
【００７４】
処方物は、亜塩素酸塩の濃度が異なり得る。一部の実施形態において、処方物中の亜塩素酸塩の濃度が高濃度であり、次いで、投与前により低濃度の形態に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約２．５倍、約５倍、約７．５倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約２５０倍、約３００倍、約５００倍、または約１０００倍のうちのいずれかに希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約２．５倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、約２００倍、約２５０倍、約３００倍、約５００倍、約１０００倍；約２倍〜約１０倍；約１０倍〜約５０倍；約５０倍〜約１００倍；約１００倍〜約５００倍；または約５００倍〜約１０００倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約２〜約１０倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約１０〜約５０倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約７．５倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約２５倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、約２００倍に希釈される。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の亜塩素酸塩の濃度は、約１μＭ〜約１．５Ｍである。別の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の亜塩素酸塩の濃度は、約１Ｍ〜約１．５Ｍ；約１μＭ〜約１００ｍＭ；約１０μＭ〜約１００ｍＭ；約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭ；約０．１ｍＭ〜約５００ｍＭ；約０．１ｍＭ〜約２００ｍＭ；約１ｍＭ〜約１００ｍＭ；約０．１ｍＭ〜約５ｍＭ；約５０ｍＭ〜約１００ｍＭ；約５５ｍＭ〜約７０ｍＭ；約６０ｍＭ〜約６５ｍＭ；約１００ｍＭ〜約５００ｍＭ；約２００ｍＭ〜約４００ｍＭ；約３００ｍＭ〜約７００ｍＭ；約１ｍＭ；約１．５ｍＭ；約２ｍＭ；約２．５ｍＭ；約３ｍＭ；約３．５ｍＭ；約４ｍＭ；約５ｍＭ；約１０ｍＭ；約２０ｍＭ；約３０ｍＭ；約４０ｍＭ；約５０ｍＭ；約６０ｍＭ；約６２ｍＭ；約６５ｍＭ；約７０ｍＭ；約８０ｍＭ；約９０ｍＭ；約１００ｍＭ；少なくとも約０．１ｍＭ；少なくとも約１ｍＭ；少なくとも約２ｍＭ；少なくとも約５ｍＭ；少なくとも約１０ｍＭ；少なくとも約２０ｍＭ；少なくとも約３０ｍＭ；少なくとも約４０ｍＭ；少なくとも約５０ｍＭ；少なくとも約６０ｍＭ；少なくとも約７０ｍＭ；少なくとも約８０ｍＭ；少なくとも約９０ｍＭ；または少なくとも約１００ｍＭのうちのいずれかである。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の塩素酸塩（ｃｈｌｏｒａｔｅ）の濃度は、約５０ｍＭ〜１００ｍＭである。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の塩素酸塩（ｃｈｌｏｒａｔｅ）の濃度は、約５５ｍＭ〜７５ｍＭである。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の塩素酸塩（ｃｈｌｏｒａｔｅ）の濃度は、約０．１ｍＭ〜１０ｍＭである。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物中の塩素酸塩（ｃｈｌｏｒａｔｅ）の濃度は、約１ｍＭ〜５ｍＭである。
【００７５】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約１２．０を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約１１．５、約１１．０、約１０．５、約１０．０、約９．５、約９．０、約８．５、約８．０、約７．５、約７．０、約６．５、または約６．０を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約１１．５を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約１０．５を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約８．５を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約７．５を超えない。一部の実施形態において、処方物のｐＨは、約７〜約１２；約７〜約１１．５；約７〜約１０．５；約７〜約１０；約７〜約９．５；約７〜約９．０；約７〜約８．５；約７〜約８．０；約７〜約７．５；約７．５〜約８；約７．５〜約８．５；約７〜約８；約８〜約９；約７．０〜約８．５；約８〜約８．５；約８．５〜約９；約７．１〜約７．７；約７．２〜約７．６；約７．３〜約７．４；約７．０；約７．１；約７．２；約７．３；約７．４；約７．５；約７．６；約７．７；約７．８；約７．９；約８．０；約８．１；約８．２；約８．３；約８．４；約８．５；約８．６；約８．７；約８．８；または約８．９のうちの任意の１つ以上である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約７．０〜約９．０である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約７．０〜約８．５である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約６．０〜約８．５である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約７．０〜約８．０である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、約７．４である。
【００７６】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、上記の通りであり、非経口投与、全身投与、または静脈内投与のうちの任意の１つ以上のために処方される。
【００７７】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物のｐＨは、上記の通りであり、亜塩素酸塩純度の百分率が、本明細書に記載の通りである。
【００７８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物のｐＨは、上記の通りであり、亜塩素酸塩の濃度が、本明細書に記載の通りである。一部の実施形態において、本明細書に記載の水性処方物のｐＨは約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７であり、亜塩素酸塩の濃度は約１〜約１００ｍＭである。一部の実施形態において、本明細書に記載の水性処方物のｐＨは約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７であり、亜塩素酸塩の濃度は約１〜約５ｍＭである。一部の実施形態において、本明細書に記載の水性処方物のｐＨは約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７であり、亜塩素酸塩の濃度は約５０〜約８０ｍＭである。
【００７９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の水性処方物のｐＨは、リン酸または酢酸のうちの任意の１つ以上であるｐＨ調整剤により調整された、約７〜約１１．５、または約７．０〜約１０、または約７．０〜約９．０、または約７．０〜約８．５、または約７．１〜約７．７である。
【００８０】
一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、または少なくとも約６カ月間のうちのいずれかの期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、少なくとも約１週間であるいずれかの期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。一部の実施形態において、処方物は、少なくとも約１カ月であるいずれかの期間にわたり、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、室温、冷蔵状態、または約４℃のうちの１つ以上におけるｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、遮光条件下、または処方物がその下に置かれる、光量を制限する容器内の保存条件下における、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、暗所で保存した場合に、ｐＨまたは亜塩素酸塩分解のうちの１つ以上に関して安定的である。本明細書で用いられる安定的なｐＨの例とは、処方物のｐＨの変化が、当初調製された処方物のｐＨと比べて、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、または約１のうちのいずれかより小さいことを意味する。一部の実施形態において、処方物のｐＨの変化は、当初調製された処方物のｐＨと比べて、約０．２未満である。ｐＨは、例えば、ｐＨメーターを用いて測定することができる。安定的な亜塩素酸塩処方物の例には、亜塩素酸塩以外のイオンに分解する亜塩素酸塩が、当初調製された処方物中に存在する亜塩素酸塩の量と比べて約０．１％未満、約０．２％未満、約０．３％未満、約０．４％未満、約０．５％未満、約０．６％未満、約０．７％未満、約０．８％未満、約０．９％未満、約１％未満、約２％未満、約３％未満、約４％未満、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、または約１０％未満のうちのいずれかである亜塩素酸塩処方物が含まれる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩以外の化合物に分解する亜塩素酸塩は、当初調製された処方物中に存在する亜塩素酸塩の量と比べて約２％未満である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩以外の化合物に分解する亜塩素酸塩は、当初調製された処方物中に存在する亜塩素酸塩の量と比べて約０．５％未満である。亜塩素酸塩以外の要素の存在は、例えば、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、質量分析、または当業者により公知である他の方法を用いて測定することができる。
【００８１】
一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素が、市販される他の処方物によるこれらの要素の約５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素が、市販される他の処方物によるこれらの要素の約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．２５重量％、約０．２重量％、約０．１重量％、約０．０５重量％、または約０．０２重量％のうちのいずれかを超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素が、市販される他の処方物によるこれらの要素の約４重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素が、重量で、市販される他の処方物によるこれらの要素の約２％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素は、市販される他の処方物によるこれらの要素の約０．５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が含む亜塩素酸塩以外の有害要素は、市販される他の処方物によるこれらの要素の約０．０５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、市販される他の処方物による亜塩素酸塩以外の有害要素を実質的に含まない。亜塩素酸塩以外の成分を検出する方法の非限定的な例には、ＨＰＬＣ（例えば、３．６ｍＭの炭酸ナトリウムを移動相（５μｍ）とするＮｏｖｏｓｅｐ  Ａ２カラム、２５０×４．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分を用いるＳＰＣＳ；例えば、３．６ｍＭの炭酸ナトリウムを移動相（５μｍ）とするＮｏｖｏｓｅｐ  Ａ２カラム、２５０×４．０ｍｍ、流速０．８ｍＬ／分を用いるＤＳ−Ｐｌｕｓ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ；２．１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３を移動相として用いるＡｌｌｓｅｐ  Ａ−２  Ａｎｉｏｎカラム、１００×４．６ｍｍ、流速２．０ｍＬ／分；１０％メタノール中の２．８ｍＭ  ＮａＨＣＯ３：２．２ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３を移動相として用いる陰イオンＨＣカラム、１５０×４．６ｍｍ、流速１．４ｍＬ／分；または２．１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３／１．６ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３を移動相（５μｍ）として用いるＡｌｌｓｅｐ  Ａ−２  Ａｎｉｏｎカラム、１００×４．６ｍｍ、流速１．０ｍＬ／分）が含まれる。詳細については、例えば、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．による製品ラインであるＧｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎおよび製品情報を参照されたい。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物が含む、塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる群のメンバーの量、または代替的に、これらのうちの任意の１もしくは複数の量は、ＷＦ１０またはその希釈液として処方された等重量／容量百分率の亜塩素酸塩中に存在するこれらの量の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％を超えない。すなわち、一部の実施形態において、本明細書に記載のＷＦ１０以外の処方物は、あるｗ／ｖ百分率の亜塩素酸塩を含む場合、��のような処方物が有する、亜塩素酸塩以外の、指定された成分のうちの１つ以上の量は、ＷＦ１０またはその希釈液中のこれらの量に対して言及されるおおよその百分率を超えず、この場合、ＷＦ１０またはその希釈液が含む亜塩素酸塩のｗ／ｖ百分率は、それが比較されるＷＦ１０以外の処方物中に見出される亜塩素酸塩のｗ／ｖ百分率と同じである。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物が含む、塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる群のメンバーの量、または代替的に、これらのうちの任意の１もしくは複数の量は、ＷＦ１０として処方された等重量／容量百分率の亜塩素酸塩中に存在するこれらの量の約７５％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物が含む、塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる群のメンバーの量、または代替的に、これらのうちの任意の１もしくは複数の量が、ＷＦ１０として処方された等重量／容量百分率の亜塩素酸塩中に存在するこれらの量の約８５％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物が含む、塩素酸イオンおよび硫酸イオンからなる群のメンバーの量、または代替的に、これらのうちの任意の１もしくは複数の量は、ＷＦ１０として処方された等重量／容量百分率の亜塩素酸塩中に存在するこれらの量の約５０％を超えない。
【００８２】
ＷＦ１０は、亜塩素酸塩とクロレートの比が１００：３５．７（４．２５％対１．５％）であり、亜塩素酸塩と塩化物の比が１００：４５．５（４．２５％対１．９％）であり、亜塩素酸塩とサルフェートの比が１００：１６．４（４．２５％対０．７％）であることが報告されていることを、ＷＦ１０の製品添付書により理解することができる。
【００８３】
亜塩素酸塩以外の有害成分の例には、生理学的な系に投与された場合に有害反応を引き起こす亜塩素酸塩以外の成分が含まれる。一部の変形形態では、亜塩素酸塩以外の有害成分が、当技術分野で公知のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイもしくはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイのうちの１もしくは複数において、１もしくは複数の毒性指標と関連するか、またはヒト被験体が含まれるがこれに限定されない被験体が含まれるがこれに限定されない生理学的な系に投与された場合に、１もしくは複数の毒性指標と関連する。亜塩素酸塩以外の有害成分には、サルフェート、二酸化塩素、クロレート、およびボレートが含まれるがこれに限定されない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、ＷＦ１０による亜塩素酸塩以外の有害要素を実質的に含まない。一部の変形形態では、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、硫酸イオンおよび塩素酸イオンを実質的に含まない。
【００８４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、約１．９％未満の塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約１．９重量％未満、約１．８重量％未満、約１．５重量％未満、約１．０重量％未満、約０．５重量％未満、約０．３重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％；約０．００１〜約０．１重量％；約０．１〜約０．５重量％；約０．５〜約１．０重量％；約１．０〜約１．５重量％；または約１．５〜約１．８重量％のうちのいずれかの塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．５重量％未満の塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．２４重量％未満の塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．２重量％未満の塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．１重量％未満の塩化物イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、塩化物イオンを実質的に含まない。一部の実施形態において、塩化物イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いる検出レベル未満である。
【００８５】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約１．５％未満の塩素酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約１．４％未満、約１．３％未満、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．１％未満、約０．０１％未満、約０．００１％；約０．００１〜約０．１％；約０．００１〜約０．０１％；約０．０１〜約０．１％；約０．１〜約０．５％；約０．５〜約１．０％；または約１．０〜約１．４％のうちのいずれかの塩素酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、塩素酸イオンを実質的に含まない。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．５重量％未満の塩素酸イオンを含有する。一部の変形形態では、亜塩素酸塩処方物は、塩素酸イオンを実質的に含まない。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．１９重量％未満の塩素酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、重量で約０．１％未満の塩素酸イオンを含有する。一部の実施形態において、塩素酸イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いる検出レベル未満である。
【００８６】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．７％未満の硫酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．６５％未満、約０．６％未満、約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０８％未満、約０．０７％未満、約０．０６％未満、約０．０５％未満、約０．００５％未満、約０．０００５％；約０．００１〜約０．１％；約０．０１〜約０．１％；約０．０１〜約０．５％；約０．０６〜約０．０８％；または約０．５〜約０．６５％のうちのいずれかの硫酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．５〜約０．６５％の硫酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、硫酸イオンを実質的に含まない。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．５重量％未満の硫酸イオンを含有する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、硫酸イオンを実質的に含まない。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、約０．０８重量％未満の硫酸イオンを含有する。一部の実施形態において、硫酸イオンのレベルは、ＨＰＬＣを用いる検出レベル未満である。
【００８７】
一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、リン酸イオンを含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、ナトリウムイオンを含む。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、亜塩素酸塩、水性溶媒、ナトリウムイオン、およびリン酸イオンを含む。一部の変形形態では、水性溶媒は、水から本質的になる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、亜塩素酸塩、水、ナトリウム、およびホスフェートから本質的になり、クロレートを実質的に含まない。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、亜塩素酸塩、水、ナトリウム、およびホスフェートから本質的になり、クロレートを実質的に含まず、薬学的に許容される希釈剤をさらに含む。一部の実施形態において、ナトリウムおよびホスフェートは、全体的に、またはリン酸一ナトリウムもしくはリン酸二ナトリウムとして部分的に供給される。一部の実施形態において、薬学的に許容される希釈剤は、生理食塩液である。
【００８８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物が約１０重量％を超えない。市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在する副産物または不純物の非限定的な例には、クロレート、サルフェート、二酸化塩素、塩化物、重炭酸ナトリウム、および炭酸ナトリウムが含まれる。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、クロレートまたはサルフェートのうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない、市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在する１つまたは複数の分解産物または不純物が、約１５重量％、約１２重量％、約１０重量％、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、約１重量％、約０．５重量％、約０．３重量％、約０．１重量％；約０．１〜約５重量％；約５〜約１０重量％；または約１０〜約１５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、クロレートまたはサルフェートのうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない、市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在するこれらの分解産物または不純物が約０．５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、クロレートまたはサルフェートのうちの１つ以上が含まれるがこれらに限定されない、市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在するこれらの分解産物または不純物が約５重量％を超えない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、市販される技術グレードの亜塩素酸塩中に存在する、クロレートまたはサルフェートが含まれるがこれらに限定されない分解産物または不純物を実質的に含まない。
【００８９】
一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、非局所投与、全身投与、非経口投与、または静脈内投与が含まれるがこれらに限定されない、本明細書に記載の投与経路のうちの少なくとも１つを介して投与される場合、亜塩素酸塩濃度が同じである、既に報告されている亜塩素酸塩処方物より、被験体に対する毒性が低い。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、周知の毒性アッセイを含めた、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける毒性アッセイを用いて、毒性について解析される。一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける不特定の毒性アッセイを用いて、毒性について解析される。
【００９０】
別の変形形態では、他の市販の亜塩素酸塩処方物の投与と比較して、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物を投与した後の被験体における毒性についての各種の反応指標により毒性を測定する。一部の変形形態では、ＷＦ１０として処方された亜塩素酸塩を全身投与した場合と比べた毒性を測定する。別の変形形態では、ＷＦ１０として処方された亜塩素酸塩を被験体に静脈内投与した場合と比べた毒性を測定する。一部の変形形態では、ヒト被験体が含まれるがこれに限定されない哺乳動物被験体への投与後において毒性を測定する。一部の変形形態では、消化管が含まれるがこれに限定されない、亜塩素酸塩処方物が曝露される表面に対する刺激、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、溶血、メトヘモグロビン血症、チアノーゼ、無尿、昏睡、痙攣、肝損傷、腎損傷、食欲不振、または体重の減少のうちの１つ以上として毒性を測定する。一部の変形形態では、無力症、注射部位における疼痛、頭痛、鼻炎、または下痢のうちの１つ以上として毒性を測定する。例えば、参照によりその全体において組み込まれる、ＭｃＧｒａｔｈ  ＭＳ、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０，  Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔ」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（３号）：３６５〜７３頁（２００２年３月）を参照されたい。別の変形形態では、貧血として毒性を測定する。例えば、Ｋｅｍｐｆら、「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｏｘｙｇｅｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  ＴＣＤＯ  （Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｄｅｃａｏｘｙｇｅｎ）  ａｎｄ  Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  （ＮａＣｌＯ２）  Ｗｉｔｈ  Ｅｑｕｉｍｏｌａｒ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  ｏｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  ｏｆ  ＢＤＩＸ  Ｒａｔｓ」、Ｄｒｕｇｓ  Ｕｎｄｅｒ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９巻（４号）：１６５〜１頁（１９９３年）を参照されたい。一部の変形形態では、無力症として毒性を測定する。一部の変形形態では、注射部位における反応として毒性を測定する。一部の変形形態では、注射部位における疼痛として毒性を測定する。
【００９１】
ＩＶ．亜塩素酸塩を精製する方法
例えば、本明細書に記載の処方物または薬学的処方物薬学的処方物を作製するのに、亜塩素酸塩を精製するための各種の方法を用いることができる。しかし、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物薬学的処方物はまた、他の方法によっても作製することができ、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物薬学的処方物は、本明細書に記載の方法により作製される処方物および薬学的処方物薬学的処方物に限定されない。
【００９２】
一部の実施形態において、精製は、亜塩素酸塩を含む混合物を、亜塩素酸塩は溶解されるが、１つ以上の不純物は不溶性である条件下に置くことを介する。亜塩素酸塩は、不溶性の不純物から分離される。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を混合物から結晶化させ、該亜塩素酸塩を残りの混合物から分離することにより、亜塩素酸塩をさらに精製する。一部の実施形態において、亜塩素酸ナトリウムを含む混合物から亜塩素酸塩を精製する。
【００９３】
一般に、亜塩素酸イオンは、亜塩素酸塩を含有する任意の供給源に由来し得る。例えば、亜塩素酸塩は、亜塩素酸塩、例えば、亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸カリウムなどのアルカリ金属塩、または亜塩素酸塩の混合物であり得る。代替的に、亜塩素酸塩の供給源は、亜塩素酸塩を含む処方物に由来し得る。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を、ＴＣＤＯまたはＷＦ１０を含む処方物から精製する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩は、亜塩素酸ナトリウムを含む溶液に由来する。
【００９４】
一部の実施形態において、不純の亜塩素酸ナトリウムが含まれるがこれらに限定されない不純の亜塩素酸塩を、溶媒または溶媒系に溶解させる。一部の変形形態では、亜塩素酸塩が溶解する任意の溶媒を用いる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩が溶解し、かつ、亜塩素酸塩がそれと反応しない任意の溶媒を用いる。一部の実施形態において、溶媒は蒸留水である。一部の実施形態において、溶媒は非有機溶媒である。
【００９５】
一部の実施形態において、不純な亜塩素酸ナトリウムの純度は、重量で、出発材料の約０．１％〜約９９％である。亜塩素酸塩出発材料の純度についての非限定的な例として述べると、亜塩素酸塩は、重量で、出発材料の約０．１％〜約５％；約１％〜約５％；約４％〜約１０％；約１％〜約１５％；約１５％〜約２５％；約５％〜約２５％；約２５％〜約５０％；約５０％〜約７５％；約７５％〜約８５％；約８５％〜約９５％；約６０％〜約９０％；約９５％〜約９９％のうちのいずれかであり、その純度は、少なくとも約５０、少なくとも約６０、少なくとも約７０、少なくとも約８０、少なくとも約９０、または少なくとも約９５％である。不純な亜塩素酸塩が溶媒中に存在する場合は、純度の百分率は、溶媒以外の成分に対する百分率である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩の純度は、約７５％〜約８５％である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩の純度は、約８５％〜約９５％である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩の純度は、少なくとも約８５％である。
【００９６】
一部の実施形態において、少量の過酸化水素を、溶解した亜塩素酸塩に添加する。理論に拘束されることなく述べると、少量の過酸化水素を添加すると、塩素酸ナトリウムを、亜塩素酸ナトリウムに還元することができる。所望の場合は、反応しなかった過酸化水素を、その後に除去することができる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を溶解させる最初のステップの後に、過酸化水素を添加し、その後、濾過を介して、例えば、遠心分離による濾過を介して、これを除去する。
【００９７】
一部の実施形態において、不純な亜塩素溶液を、亜塩素酸塩は可溶性を維持するが、１つ以上の不純物はもはや可溶性でなくなる条件下に置く。このような方法の１つは、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、ロシア特許第ＳＵ３２７１３２号に記載されている。一部の変形形態では、１つ以上の不純物が沈殿するまで、不純な溶液を高温で濃縮する。沈殿した不純物には、クロレート、塩化物、およびサルフェートが含まれ得るがこれらに限定されないことが想定される。一部の実施形態において、不純な溶液を、約６０〜約１００℃；約６５〜約７５℃；約６０〜約８０℃；約６０〜約１００℃；約７０〜約９０℃；約６０℃；約６５℃；約７０℃；約７５℃；または約８０℃のうちのいずれかの温度で濃縮する。一部の変形形態では、不純な溶液を、約６５〜約７５℃の温度で濃縮する。
【００９８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の方法を用い、かつ、低圧下で不純な溶液を濃縮する。当業者は、濃縮時における真空の適用が含まれるがこれに限定されない低圧をもたらすのに適する技法の範囲について熟知している。
【００９９】
亜塩素酸塩溶液が濃縮される程度は、変化し得る。一部の変形形態では、懸濁液中の固相対液相の容量比が、約１２分の１〜１を超えない。非限定的な例として述べると、亜塩素酸塩の出発溶液から少なくとも５０％の水を除去することにより、溶液中の亜塩素酸塩を維持しながら、相当量の不純物、例えば、塩化物および／またはクロレートが結果として除去されることが実証された。その後、１つ以上の不純物を亜塩素酸塩から分離する。一部の変形形態では、混合物をなおも、亜塩素酸塩は可溶性を維持するが、不純物のうちの１つ以上はもはや可溶性でなくなる条件下に置く間に不純物を除去する。不純物を除去する１つの方法は、濾過を介する。濾過を用いる場合、濾過時の温度は、例えば、濃縮を実施した温度と同等の高温であり得る。一部の変形形態では、濾過を用い、かつ、濃縮の直後に濾過を行う。濃縮された亜塩素酸塩溶液が包含する亜塩素酸塩の純度は、重量で８０％を超える。濃縮溶液中の亜塩素酸塩の純度は、重量で８５％を超える場合もあり、９０％を超える場合もある。
【０１００】
得られた亜塩素酸塩溶液を、場合によって、亜塩素酸塩は可溶性を維持するが、不純物のうちの１つ以上はもはや可溶性でなくなる条件下に再度置くこともできる。初回の精製で低減された不純物と同じであるかまたは異なる不純物を低減するように、条件を最適化することができる。
【０１０１】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩を、亜塩素酸塩は可溶性でないが、不純物は可溶性である条件下に置く。一部の実施形態において、溶液から亜塩素酸塩が結晶化するように誘導することにより、亜塩素酸塩を精製する。一部の実施形態において、本明細書に記載の方法により調製された濃縮濾過物から亜塩素酸塩が結晶化するように誘導する。非限定的な一例として述べると、亜塩素酸塩溶液を冷却することにより、亜塩素酸塩が結晶化するように誘導することができる。一部の変形形態では、亜塩素酸塩溶液を、約１０℃を超えない；約０℃を超えない；約−１０℃を超えない；約−２０℃を超えない；約−３０℃を超えない；約−４０℃を超えない；約−１５℃〜約−３５℃；約−２０℃〜約−３０℃；約１０℃；約０℃；約−１０℃；約−１５℃；約−２０℃；約−２５℃；約−３０℃；約−３５℃；または約−４０℃のうちのいずれかである温度に亜塩素酸塩溶液を曝露することにより、亜塩素酸塩が結晶化するように誘導する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩溶液を、約−２０℃を超えない温度に曝露することにより、亜塩素酸塩が結晶化するように誘導する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩溶液を、約−２０℃〜−３０℃の温度に曝露することにより、亜塩素酸塩が結晶化するように誘導する。
【０１０２】
一般に、冷却の度合いが段階的に増大する環境に置くなど、亜塩素酸塩を異なる速度で冷却することもでき、単一の冷却環境内に亜塩素酸塩処方物を置くこともできる。例えば、亜塩素酸塩処方物を、１２〜２４時間にわたり冷却することができる。より長い時間使用することもでき、より短い時間使用することもできる。一部の実施形態において、約１２〜約１４、約１４〜約１６、約１６〜約１８、約１８〜約２０、約２０〜約２２、または約２２〜約２４時間にわたり、亜塩素酸塩処方物を冷却することができる。
【０１０３】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩の固体を含む混合物から亜塩素酸塩を回収する。濾過を介する方法が含まれるがこれらに限定されない、当業者により公知である各種の方法を介して、該固体を回収することができる。一部の変形形態では、亜塩素酸塩の固体を結晶化させるように冷却された、亜塩素酸塩を含む混合物から、亜塩素酸塩の固体を回収する。
【０１０４】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩を含む凍結混合物が融解するときに、亜塩素酸塩の固体を含む混合物を濾過する。濾過を指定する場合、当業者は、適切な濾過法を決定することができる。一部の実施形態において、吸引による濾過を用いて、亜塩素酸塩の固体を混合物から分離する。亜塩素酸塩の固体は、スラリーまたはスラッシュの形態であり得る。別の実施形態において、遠心分離による濾過を用いて、亜塩素酸塩の固体を混合物から分離する。遠心分離による濾過においては、亜塩素酸塩の固体を含有する混合物中に残存する水（氷）を融解させ、この亜塩素酸塩の固体をフィルターと会合させる形で残存させながら、この水（氷）を取り除くことができる。一部の実施形態において、５０ミクロンのフィルターを１２００ｒｐｍで用いて、遠心分離による濾過を実施する。一部の実施形態において、フィルターのサイズは、約５０〜約２５０ミクロンである。一部の実施形態において、ｒｐｍは、約１０００〜約３６００である。一部の実施形態において、重力を用いて、固体を、混合物の残りから分離する。得られた亜塩素酸塩の固体は、水和形態であり得る。
【０１０５】
亜塩素酸塩は、場合によって、上記の方法または異なる方法を介して再結晶化させることもできる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を再結晶化させて、亜塩素酸塩の純度を、初回の再結晶化のときの純度と比べて増大させる。
【０１０６】
本発明では、純度が約７０％を超える、約８０％を超える、約８５％を超える、約９０％を超える、約９５％を超える、約９９％を超える；約７０〜８０％；約８０〜９０％；約９０〜９９％；約７０％；約７５％；約８０％；約８５％；約９０％；約９５％；または約９９％のうちのいずれかである亜塩素酸塩を含む混合物を用いることができる。水が含まれるがこれに限定されない溶媒が存在する場合は、純度の百分率は、非溶媒成分に対する百分率である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩の純度は、約７０〜８０％である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩の純度は、約８０〜９０％である。
【０１０７】
精製亜塩素酸塩を水溶液中に溶解させて、亜塩素酸塩溶液を、所望の濃度またはモル濃度とすることができる。一例として述べると、精製亜塩素酸塩は、蒸留水または生理食塩液中に溶解させることもでき、亜塩素酸塩を溶解させることが可能な任意の溶媒、溶媒の混合物、または溶媒系に溶解させることもでき、被験体に投与するための、薬学的に許容される溶媒中に溶解させることもできる。このような溶媒は、当業者により容易に同定される。例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：「Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２０００年１２月１５日）を参照されたい。一部の実施形態において、溶媒が水である。得られた亜塩素酸塩溶液は、純度が重量で９０％を超える亜塩素酸イオンを包含し得る。一部の実施形態において、純度が重量で９５％を超える亜塩素酸イオン、または純度が重量で９９％を超える亜塩素酸イオンが、溶液中の亜塩素酸塩であり得る。精製亜塩素酸塩を水中で約１Ｍの濃度まで溶解させる一部の実施形態において、該溶液が、例えば約８．５ｐＨ〜約１０ｐＨのｐＨを包含する。
【０１０８】
代替的に、亜塩素酸塩を懸濁させることが可能な任意の懸濁媒体、または被験体に投与するための、薬学的に許容される懸濁媒体が含まれるがこれらに限定されない、懸濁媒体中に亜塩素酸塩を懸濁させることもできる。このような懸濁媒体は、当業者により容易に同定される。例えば、上記で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎを参照されたい。
【０１０９】
略述すると、本明細書で開示される亜塩素酸塩を含む処方物を調製する一方法は、（ａ）不純物が溶液から沈殿する、約６０℃〜約１００℃の温度で亜塩素酸塩溶液を濃縮するステップと；（ｂ）濾過を介して不純物を濃縮溶液から除去するステップと；（ｃ）亜塩素酸塩が濃縮溶液から結晶化することを誘導するステップと；（ｄ）得られた亜塩素酸塩の固体を、濾過を介して回収するステップと；（ｅ）亜塩素酸塩の固体を水性溶媒に溶解させるステップとにより達成することができる。一部の変形形態では、純度が少なくとも８０％の亜塩素酸塩、純度が少なくとも８５％の亜塩素酸塩、純度が少なくとも９０％の亜塩素酸塩、純度が少なくとも９５％の亜塩素酸塩、または純度が少なくとも９９％の亜塩素酸塩を、得られた亜塩素酸塩の水性処方物が含むことを想定する。
【０１１０】
亜塩素酸塩はまた、亜塩素酸塩を乳化させることが可能な任意の乳化系、または薬学的に許容される乳化系が含まれるがこれらに限定されない乳化系において乳化させることもできる。このような乳化系は、当業者により容易に同定される。例えば、上記で引用したＲｅｍｉｎｇｔｏｎを参照されたい。
【０１１１】
（ａ）医薬品の製造管理および品質管理に関する基準（ＧＭＰ）による処方物および方法
本発明により用いられる亜塩素酸塩処方物は、多くの国々で施行されている、ＧＭＰ（Ｇｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）と呼ばれる、医薬品の製造管理および品質管理に関する基準の下で調製することができる。医薬品は、人命を決定し得る重要性を有するので、ＧＭＰは、医薬品を製造するのに最適な設備および環境を維持し、かつ、医薬品および原薬の製造、梱包、展示、および保管を含めたすべての製造慣行に対処するための、化学的分析などの品質管理措置を指定する。ＧＭＰとは、米国連邦食品、医薬、および化粧品法の権限下において、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により公布されている、医薬品の製造管理および品質管理に関する基準による法規をさらに指す。ＧＭＰはまた、「ｃＧＭＰ」と称する場合もある。この「ｃ」とは「現行の」を表し、該ＧＭＰ法規を遵守するには最新の技術およびシステムを利用しなければならないことを、製造元に想起させる。例えば、２０年前に最新であった、汚染、夾雑、および過誤を防止するために用いられるシステムおよび設備が、現行の基準では十分に満たない可能性がある。
【０１１２】
したがって、ＧＭＰは、医薬品の製造に関する当業者に周知である。本明細書に記載の組成物および方法は、ＧＭＰまたはｃＧＭＰの下で製造および実施し得ることを想定する。
【０１１３】
（ｂ）ｐＨに感受性である処方物のｐＨを調整する方法
各種の方法を用いて、亜塩素酸塩を含む処方物および薬学的処方物薬学的処方物のｐＨを調整することができる。本明細書に記載の方法を用いて、本発明により用いられる、本明細書に記載の処方物または薬学的処方物を作製できることも目的としている。しかし、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はまた、他の方法により作製することもでき、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物は、本明細書に記載の方法により作製される処方物および薬学的処方物に限定されない。
【０１１４】
一部の化合物または処方物は、局所的な高酸性度または高アルカリ性度に対して感受性であり、このような化合物または処方物のｐＨを調整するための適正な方法を要求する。好ましいｐＨ調整剤（複数可）またはｐＨ調整化合物（複数可）は、ｐＫａが約４〜約９、約５〜約９、または約５〜約８、または約６〜約７．５である弱酸または弱塩基である。例には、該分野において周知である通り、ｐＫａが約４〜約９であるリン酸緩衝液、例えば、一塩基性リン酸、またはリン酸一ナトリウムおよび／もしくはリン酸二ナトリウム、ならびに低級アルカン酸、例えば、酢酸またはプロピオン酸が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７〜約１１．５に低下させる。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７〜約１０に低下させる。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７〜約９．５に低下させる。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７〜約９．０に低下させる。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７〜約８．５に低下させる。一部の実施形態において、酸性度に対して感受性な処方物を、局所的な高酸性度が含まれるがこれに限定されない酸性度に、その周囲領域において曝露しないｐＨ調整化合物を用いて、該処方物のｐＨを約７．１〜約７．７に低下させる。
【０１１５】
本明細書で用いられる「局所的な高酸性度」とは、例えば、ｐＨメーターを用いて測定される溶液全体の酸性度に対して、亜塩素酸塩分子近傍の１つ以上の分子のｐＫａを指す。ｐＨ調整剤が、亜塩素酸塩を、局所的な高酸性度下に置くかどうかを決定するには、例えば、「ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」（８６版、Ｄａｖｉｄ  Ｒ．  Ｌｉｄｅ編、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、２００５年）を用いて、ｐＨ調整剤のｐＫａを同定することができる。
【０１１６】
多くのｐＨ調整剤は、化合物または処方物を、該ｐＨ調整化合物の分子の近傍領域において高酸性度に曝露するため、亜塩素酸塩の処方物のｐＨを低下させることは難題であった。局所的な高酸性度の存在下では、ある量の亜塩素酸塩以外の化合物、例えば、クロレートおよび／または二酸化塩素が生成される。例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、「Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ａ６巻、Ｗｏｌｆｇａｎｇ  Ｇｅｒｈａｒｔｚ編、５版（１９８６年）を参照されたい。例えば、このような分解生成物は、生理学的系において不活性ではないので、生理学的系への非経口投与または全身投与のための処方物中では望ましくない場合がある。このような分解生成物の一部は、本明細書に記載の非特異的毒性が含まれるがこれに限定されない、複数の毒性が含まれるがこれらに限定されない毒性をもたらす。
【０１１７】
文脈により明確とされるのでない限り、本明細書に記載の方法を用いて、本明細書に記載の処方物または薬学的処方物のうちのいずれかのｐＨを調整することができる。
【０１１８】
一部の変形形態では、亜塩素酸塩が含まれるがこれに限定されない治療剤の活性が、局所的な高酸性度に曝露されることにより減殺される。本明細書で用いられる「活性の減殺」とは、治療剤の活性が、局所的な高酸性度に曝露される前における治療剤の活性より質的または量的に低下することを指す。一例として述べると、局所的な高酸性度に曝露される前における治療剤の活性より低下するように、活性が質的または量的に変化するならば、創傷治癒の有効性が低下するか、または本明細書に記載の疾患または状態のうちの１つ以上を治療する有効性が低下するであろう。一部の変形形態では、活性の変化は、局所的な高酸性度に曝露される前における治療剤の活性より少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、または少なくとも約２５％低下することのうちのいずれかである。一部の変形形態では、活性の変化は、局所的な高酸性度に曝露される前における治療剤の活性より少なくとも約５％低下することである。
【０１１９】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩の処方物のｐＨを、本明細書の処方物の節または別の箇所に記載のｐＨレベルのうちの任意の１つ以上に調整する。一部の実施形態において、記載される亜塩素酸塩の処方物のｐＨを、約７〜約１１．５に調整する。一部の実施形態において、該方法は、亜塩素酸塩を局所的な高酸性度に曝露しないｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩を含む処方物のｐＨを、約７〜約１１；約７〜約１０．５；約７〜約１０；約７〜約９．５；約７〜約９；約７〜約８．５；約７〜約８．０；約７〜約７．５；約７．５〜約８；約７．５〜約８．５；約７〜約８；約７．１〜約７．７；約７．２〜約７．６；約７．３〜約７．５；約８〜約９；約８〜約８．５；約８．５〜約９；約７．０；約７．１；約７．２；約７．３；約７．４；約７．５；約７．６；約７．７；約７．８；約７．９；約８．０；約８．１；約８．２；約８．３；約８．４；約８．５；約８．６；約８．７；約８．８；または約８．９のうちのいずれかに低下させるステップを含む。一部の実施形態において、該方法は、亜塩素酸塩を含む処方物のｐＨを、約７〜約８．５に低下させるステップを含む。一部の実施形態において、該方法は、亜塩素酸塩を含む処方物のｐＨを、約７〜約８．０に低下させるステップを含む。一部の実施形態において、該方法は、亜塩素酸塩を含む処方物のｐＨを、約７．１〜約７．７に低下させるステップを含む。一部の実施形態において、該方法は、亜塩素酸塩を含む処方物のｐＨを、約７．４に低下させるステップを含む。
【０１２０】
非限定的な一例では、亜塩素酸塩を含む混合物に曝露されても、亜塩素酸塩を７未満の局所的ｐＨ下に置かないｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩を含む混合物のｐＨを調整する。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウム、リン酸二ナトリウム、またはこれらの混合物である。一部の実施形態において、リン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムを、固体として、または溶液中で用いる。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、酢酸である。
【０１２１】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合物を、緩衝液を含有する溶液に添加することにより、亜塩素酸塩のｐＨを調整する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む水性混合物を、リン酸緩衝液を含有する溶液に添加することにより、亜塩素酸塩のｐＨを調整する。
【０１２２】
一部の変形形態では、１つ以上のｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または亜塩素酸塩混合物のｐＨを調整し、得られた溶液または混合物を、局所的な高酸性度により生成される分解生成物が含まれるがこれらに限定されない、亜塩素酸塩の分解生成物の存在について分析する。一部の変形形態では、酢酸、リン酸一ナトリウム、および／またはリン酸二ナトリウムなどのｐＨ調整剤を用いて、亜塩素酸塩溶液または亜塩素酸塩混合物のｐＨを調整し、得られた溶液または混合物を、クロレートまたは二酸化塩素の存在について分析する。
【０１２３】
一部の実施形態において、得られた溶液または混合物を、ＨＰＬＣ、質量分析など、周知の分析法を用いて、分解生成物について分析する。一部の実施形態において、得られた溶液または混合物を、周知の毒性アッセイを含めた毒性アッセイを用いて、分解生成物について分析する。一部の実施形態において、得られた溶液または混合物を、非特異的な毒性アッセイを用いて、不純物について分析する。
【０１２４】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩を精製するステップの後で、亜塩素酸塩の処方物のｐＨを調整する。
【０１２５】
一部の実施形態において、局所的な高酸性度の結果である亜塩素酸塩の分解生成物を生成させることなしに、亜塩素酸塩処方物のｐＨを、約７〜約１１．５に調整する。一部の実施形態において、局所的な高酸性度の結果である亜塩素酸塩の分解生成物を生成させることなしに、亜塩素酸塩処方物のｐＨを、約７〜約８．０に調整する。一部の実施形態において、局所的な高酸性度の結果である亜塩素酸塩の分解生成物を生成させることなしに、亜塩素酸塩処方物のｐＨを、約７〜約１１；約７〜約１０．５；約７〜約１０；約７〜約９．５；約７〜約９；約７〜約８．５；約７〜約８；約７〜約７．５；約７．５〜約８；約７．５〜約８．５；約７〜約８；約８〜約９；約８〜約８．５；または約８．５〜約９のうちのいずれかに調整する。
【０１２６】
Ｖ．薬学的処方物
文脈により別段に示唆されない限り、本明細書に記載の処方物のうちのいずれかを、本明細書に記載の薬学的処方物のうちのいずれかにおいて用いることができる。好ましい実施形態において、該薬学的処方物は、（ａ）亜塩素酸塩と、（ｂ）ｐＨ調整剤と、（ｃ）薬学的に許容される賦形剤とを含む。一部の実施形態において、ｐＨ調整剤は、リン酸一ナトリウムおよび／またはリン酸二ナトリウムを含む。一部の実施形態において、該組成物のｐＨは、約７．１〜約７．７、例えば、７．４である。該処方物は、低レベルの有害なクロレートを有する場合があり、例えば、亜塩素酸塩：クロレートの重量比は、１００：１．５を超える場合がある。一部の実施形態において、このような処方物を、静脈内投与されるように処方する。
【０１２７】
一部の実施形態において、本明細書に記載の薬学的処方物は、被験体への投与に適する。「被験体への投与に適する」とは、開詮したてのボトルから得て、所望の経路を介して投与されるとき、該薬学的処方物は、臨床的に許容されるレベルを超える、有害な副作用を引き起こさないことを意味する。
【０１２８】
一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物または薬学的処方物は、生理食塩液をさらに含む。本明細書で用いられる生理食塩液とは、生理学的に許容されるレベルの塩化ナトリウムを伴う、生理学的に許容される溶液を指す。一部の実施形態において、生理食塩液は等張性である。
【０１２９】
本発明で用いられる亜塩素酸塩処方物は、薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む、薬学的に許容される亜塩素酸塩処方物である。本明細書で用いられる賦形剤とは、薬学的処方物のうちの、亜塩素酸塩以外であるか、水以外であるか、または生理食塩液以外である任意の要素を指す。賦形剤には、当業者に公知であり、かつ本明細書でさらに記載される、キャリア、アジュバント、希釈剤、安定化剤、保湿剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、芳香剤、不活性成分、ゲル処方物、受食性ポリマーおよび非受食性ポリマー、マイクロスフェア、リポソームなどが含まれるがこれらに限定されず、前出の組合せが含まれる。一部の実施形態において、処方物または薬学的処方物の総容量当たりの賦形剤の重量百分率は、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、または約０．０５％のうちのいずれかを超えない。一部の実施形態において、処方物または薬学的処方物の総容量当たりの賦形剤の重量百分率は、約１％を超えない。一部の実施形態において、処方物または薬学的処方物の総容量当たりの賦形剤の重量百分率は、約３％を超えない。
【０１３０】
以下は、製薬技術分野において一般的に用いられる賦形剤の非限定的かつ非悉皆的一覧である。これらの賦形剤は、静脈内投与、経口投与、筋肉内投与、または非経口投与のために処方される処方物を含めた各種の処方物において一般的に用いられる。亜塩素酸塩の反応性を踏まえると、以下で一覧される賦形剤のうちの一部は、所与の薬学的処方物に不適切である可能性が高い。具体的な賦形剤が、所与の薬学的処方物に不適切であるかどうかは、その薬学的処方物に添加される賦形剤の量に依存し得る。本明細書に記載の賦形剤が含まれるがこれらに限定されない任意の賦形剤のうちの１つ以上を、亜塩素酸塩の薬学的処方物に添加する前に、亜塩素酸塩との該賦形剤の反応性を考慮することが重要である。賦形剤として一般的に用いられる一部の有機分子は、それが亜塩素酸塩に曝露される前に、該薬学的処方物の毒性を結果として増大させる変化が含まれるがこれに限定されないようにそれが変化する形で、亜塩素酸塩と反応する。一部の実施形態において、本明細書に記載の薬学的処方物は、亜塩素酸塩とは反応しない、薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。本明細書に記載の薬学的処方物は、それに曝露される前と比べて、該薬学的処方物の治療効果を減殺しない、薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。
【０１３１】
一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、市販される他の亜塩素酸塩処方物による、亜塩素酸塩以外の有害な要素のうちの１つ以上を生成させない、薬学的に許容される１つ以上の賦形剤を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、賦形剤を含み、市販される他の亜塩素酸塩処方物による、亜塩素酸塩以外の有害な要素のうちの１つ以上を実質的に含まない。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、賦形剤を含み、本明細書に記載の、市販される他の亜塩素酸塩処方物による分解生成物または不純物のうちの１つ以上を実質的に含まない。
【０１３２】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩処方物は、安定化剤を含む。安定化剤には、（１）ガラス性ボトルを含めた容器、またはゼラチンなどの封入材料に対する賦形剤の適合性を改善すること、（２）亜塩素酸塩の安定性を改善する（例えば、分解を防止する）こと、または（３）処方物の安定性を改善することのうちのいずれかを果たす薬剤が含まれるがこれらに限定されない。
【０１３３】
安定化剤は、例えば、脂肪酸、脂肪アルコール、アルコール、長鎖脂肪酸エステル、長鎖エーテル、脂肪酸の親水性誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、ポリビニルアルコール、炭化水素、疎水性ポリマー、吸水性ポリマー、ならびにこれらの混合物から選択することができる。また、安定化剤のアミド類似体も用いることができる。選択された安定化剤は、処方物の疎水性を変化させる場合もあり（例えば、オレイン酸、蝋）、処方物中の各種の成分の混合を改善する場合もあり（例えば、エタノール）、処方物中の水分レベルをコントロールする場合もあり（例えば、ＰＶＰまたはポリビニルピロリドン）、相転移性をコントロールする場合もあり（長鎖脂肪酸、アルコール、エステル、エーテル、アミドなど、またはこれらの混合物；蝋など、融点が室温より高い物質）、かつ／または封入材料との処方物の適合性を改善する場合もある（例えば、オレイン酸または蝋）。これらの安定化剤のうちの一部は、溶媒／共溶媒（例えば、エタノール）として用いることができる。安定化剤は、亜塩素酸塩の分解を阻害するのに十分な量で存在し得る。
【０１３４】
本明細書に記載の処方物は、ゲル化剤または放出修飾剤のうちの１つ以上を含有し得る。
【０１３５】
本明細書に記載の処方物は、表示される投与経路に適する１つ以上のアジュバントを含有し得る。ここでもまた、本明細書に記載の処方物に任意の賦形剤を添加する前に、得られた薬学的処方物が、所望の投与経路を介する投与に適するかどうかということとの関連で、亜塩素酸塩の反応性を考慮すべきである。治療剤がそれと共に混合され得るアジュバントには、ラクトース、スクロース、デンプンの粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウム塩およびカリウム塩、アカシアガム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールが含まれるがこれらに限定されない。可溶化処方物が要求される場合、治療剤は、様々な分子量のポリエチレングリコール、様々な分子量のプロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースのコロイド溶液、メタノール、エタノール、ＤＭＳＯ、トウモロコシ油、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、トラガカントガム、および／または各種の緩衝剤が含まれるがこれらに限定されない溶媒中で可溶化させることができる。製薬技術分野では、他のアジュバントおよび投与方式は周知であり、本明細書に記載の方法の実施および処方物においてこれらを用いることができる。キャリアまたは希釈剤には、単独の、または蝋もしくは当技術分野で周知の他の材料を伴うモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が含まれ得る。また、本明細書に記載の通りに用いられる処方物には、ゲル処方物、受食性ポリマーおよび非受食性ポリマー、マイクロスフェア、あるいはリポソームが含まれ得る。
【０１３６】
場合によって、製薬技術分野で通常使用される添加剤および希釈剤を、薬学的組成物および液体処方物に添加することもできる。これらには、増粘剤、顆粒化剤、分散剤、芳香剤、甘味剤、着色剤、ならびにｐＨ安定化剤を含めた安定化剤、他の賦形剤、抗酸化剤（例えば、トコフェロール、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、酢酸トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸、没食子酸プロピルなど）、防腐剤（例えば、パラベン）などが含まれる。例示的な防腐剤には、ベンジルアルコール、エチルアルコール、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クロロブタノールなどが含まれるがこれらに限定されない。ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニゾール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、α−トコフェロールなどが含まれるがこれらに限定されない、一部の抗酸化剤は、酸素阻害剤または過酸化物阻害剤をもたらし、本明細書に記載の処方物中で用いることができる。所望の場合は、レシチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸アルミニウムなどの増粘剤を用いて、きめなど、処方物の１つ以上の品質を改善することができる。
【０１３７】
一部の変形形態では、本発明により用いられる亜塩素酸塩処方物は滅菌処方物である。滅菌は、亜塩素酸塩に適合可能な任意の方法を介することが可能である。一部の実施形態において、滅菌は、亜塩素酸塩の分解生成物をそれほどの量は生成させない方法を介する。一部の実施形態において、滅菌は、亜塩素酸塩の構造的変化を引き起こさない方法を介する。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、非経口投与または静脈内投与のための滅菌薬学的処方物である。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物は、例えば、０．２２ミクロンの滅菌フィルターを介して滅菌濾過される。
【０１３８】
一部の実施形態において、処方物または薬学的処方物は滅菌濾過可能である。一部の実施形態において、本明細書に記載の亜塩素酸塩処方物が、本明細書に記載の投与経路のうちの１つ以上を介する投与のために処方される。本明細書で用いられる、指定された投与経路を介する「投与のために処方される」処方物とは、当業者により、該投与経路には不適切であると考えられる薬学的賦形剤を包含しない処方物である。賦形剤またはキャリアが、当業者により指定される投与経路に不適切であると考えられる場合の一例として述べると、静脈内投与に適する処方物であれば、局所投与を目的とする、歯磨き用ペーストの賦形剤またはキャリアを包含しないであろう。
【０１３９】
本明細書で開示される任意の形態にある、亜塩素酸塩を含有する薬剤は、本明細書で開示される所望の投与経路により選択され得る、任意の適切な処方物により提供することができる。一実施形態において、医薬品処方物は、ある量の水分含量、リン酸二ナトリウムなどの緩衝剤、ならびに媒体としての注射用滅菌水（ＵＳＰ）を包含し得る、精製亜塩素酸ナトリウムを含む。一実施形態において、精製亜塩素酸ナトリウムの量は、約５．６ｍｇ／ｍＬ（バッチの水分含量を反映するバッチ係数を包含する）であり、リン酸二ナトリウムの量は、０．１０７ｍｇ／ｍＬであり、滅菌水は、最大１ｍＬの容量をもたらす。ある実施形態において、本発明による処方物は、精製亜塩素酸ナトリウム、緩衝剤、ならびに媒体としての注射用滅菌水（ＵＳＰ）から本質的になる。ある実施形態において、処方された医薬品は、２５℃／相対湿度６０％および／または４０℃／相対湿度７５％の条件で、最長３カ月間にわたり安定である。
【０１４０】
米国特許第４，７２５，４３７号は、用量がヒトおよび非ヒト動物の体重１ｋｇ当たりのＣｌＯ２約６．２×１０−６モル〜ＣｌＯ２  ９．３×１０−５モルでの静脈内投与に適する、化学的に滅菌された亜塩素酸塩マトリックスの水溶液について記載している。該溶液は、１ｍｌ当たりのＣｌＯ２約１２〜７２マイクロモルの濃度で亜塩素酸塩マトリックスを含有する。さらなる亜塩素酸塩処方物については、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第４，５０７，８２５号および同第４，７２５，４３７号において記載されている。
【０１４１】
一部の実施形態において、本発明は、ＩＩ型糖尿病または糖尿病に関連する疾患または合併症などの疾患を治療する方法であって、被験体に有効量のＴＣＤＯを投与するステップを含む方法を提供する。この適用では、ＴＣＤＯ処方物が提供される。一例では、ＴＣＤＯ処方物はＷＦ１０である。ＷＦ１０はまた、Ｏｘｏｆｅｒｉｎ（登録商標）としても公知であり、市販されている。別の例では、亜塩素酸塩処方物は亜塩素酸塩を含有する。ＴＣＤＯまたは亜塩素酸塩による他の処方物も、本発明の範囲内に包含される。代替的に、一部の実施形態において、ＴＣＤＯおよび／またはＷＦ１０は、部分的または全体的に除外することができる。
【０１４２】
ＴＣＤＯなど、亜塩素酸塩を含有する組成物は、非経口投与または経口投与、一般には非経口投与のために処方することができる。したがって、亜塩素酸塩処方物、またはＴＣＤＯおよびＷＦ１０など、亜塩素酸塩を含有する薬剤は、非経口投与、局所投与、または経皮投与、通常は、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与に適し、かつ、ボーラス注射、持続放出（制御放出を含めた）、注入などを介する投与に適し得る。投与経路についての一層の詳細は、本明細書の以下で開示される。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を含有する薬剤の投与は、注入を介する、例えば、皮下注入または静脈内注入を介するか、または坐剤の形態である。
【０１４３】
ＶＩ．亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤の投与および用量
文脈により別段に示唆されない限り、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物はすべて、全身投与、非経口投与（例えば、筋肉内注射もしくは筋肉内注入、腹腔内注射もしくは腹腔内注入、静脈内注射もしくは静脈内注入、脳室内（ＩＣＶ）注射もしくはＩＣＶ注入、大槽内注射もしくは大槽内注入、皮下注射、またはインプラント）、吸入スプレー、エアゾール用高圧ガスを用いる噴霧投与もしくはエアゾール投与、鼻腔内投与、膣内投与、直腸内投与、舌下投与、尿道内投与（例えば、尿道内坐剤）、注入、動脈内経路、髄腔内経路、気管支内経路、皮下経路、皮内経路、静脈内経路、子宮頸部内経路、腹部内経路、頭蓋内経路、肺内経路、胸部内経路、気管内経路、鼻腔内経路、治療剤を全身に送達する経口投与、薬物送達デバイス、または治療剤を全身送達、経皮送達、もしくは経頬送達する経皮パッチのうちのいずれかを介して投与することができる。一部の変形形態では、処方物は、経口投与および経頬投与以外のために処方されている。
【０１４４】
一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物は、局所投与されない。
【０１４５】
一部の変形形態では、本明細書に記載の処方物、薬学的処方物、ならびに投与方法および治療方法は、任意の温血動物または冷血動物において用いるのに適する。一部の実施形態において、本明細書に記載の処方物、薬学的処方物、ならびに投与方法および治療方法は、家庭用愛玩動物（ネコ、イヌ、ウサギ、鳥類、ウマなど）、および農業用動物（ウシ、ヒツジ、家禽など）を含め、獣医的文脈における哺乳動物を含めた哺乳動物において用いるのに適する。一部の変形形態では、本明細書に記載の処方物、薬学的処方物、ならびに投与方法および治療方法は、ヒトが含まれるがこれに限定されない霊長動物おいて用いるのに適する。
【０１４６】
亜塩素酸塩処方物は一般に、被験体の体重に対応して、ｉｎ  ｖｉｖｏで投与される。血中における活性薬剤の持続的な崩壊のために、該薬剤は通常、定期的な間隔で投与する。当業者は、実際の用量およびレジメンが、薬剤、処方物、症状の重症度、治療および／または副作用などに対する被験体の感受性の関数として変化することを容易に理解するであろう。用量は、各種の手段を介して、当業者により、容易かつ日常的に決定される。
【０１４７】
亜塩素酸塩を含有する処方物の例示的な用量は、約０．１ｍｌ／体重ｋｇ〜約１．５ｍｌ／体重ｋｇで変化することが可能であり、約０．５ｍｌ／体重ｋｇであることが好ましく、それぞれ、１リットル当たりのＣｌＯ２−約４０〜約８０ミリモル濃度で変化することが可能であり、通常は１リットル当たりのＣｌＯ２約６０ミリモルの濃度であり得る。ＴＣＤＯの場合、一部の実施形態において、糖尿病または糖尿病に関連する疾患または合併症を有する患者に、約０．５ｍｌ／ｋｇの最大用量で、ＷＦ１０を静脈内投与する。他の適切な用量は、約０．２５ｍｌ／ｋｇであり得る。
【０１４８】
投与レジメン、例えば、投与頻度と組み合わせた用量は、一般に、所望の効果をもたらす量および頻度における投与、例えば、糖尿病、または心血管疾患、メタボリックシンドロームなどの代謝性疾患、ならびに黄斑変性の症状など、糖尿病に関連する疾患または合併症を患う患者の１つ以上の症状を改善するのに有効な量の投与を伴う。例えば、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０日間以上連続で投与することができ、この投与期間は、最終投与の１、２、３週間以上後に再開することができる。
【０１４９】
本発明による亜塩素酸塩は、毎日投与することができる。一部の実施形態において、亜塩素酸塩は、亜塩素酸塩約０．２ｍｇ／ｋｇ／日〜亜塩素酸塩約３．３ｍｇ／ｋｇ／日の用量で毎日投与される。一部の実施形態において、亜塩素酸塩は、１日当たりの亜塩素酸塩約０．２ｍｇ／ｋｇ／日、１日当たりの亜塩素酸塩約０．４ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約０．６ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約０．７ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約０．８ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約０．９ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．０ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．１ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．２ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．３ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．４ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．５ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．６ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．７ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．８ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約１．９ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．０ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．１ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．２ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．３ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．４ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．５ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．６ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．７ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．８ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約２．９ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約３．０ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約３．１ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約３．２ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約３．３ｍｇ／ｋｇ／日、亜塩素酸塩約３．４ｍｇ／ｋｇ／日、または亜塩素酸塩約３．５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で毎日投与される。
【０１５０】
一部の実施形態において、本発明の方法で用いられる薬学的組成物を、さらにサイクルでも投与することができる。例示的なサイクルは、ａ）薬学的組成物が、第１の回数にわたり、第１の用量で投与される第１の期間と、ｂ）薬学的組成物が、第２の回数にわたり、第２の用量で投与される第２の期間とからなる。一部の実施形態において、第１の期間が約１週間であり、第１の回数が約５回であり、第２の期間が約２週間であり、第２の回数が０回である。他の実施形態において、第１の期間が約１週間であり、第１の回数が約３回であり、第２の期間が約１週間であり、第２の回数が０回である。第１の用量は、亜塩素酸塩約０．４ｍｇ／ｋｇ／日〜亜塩素酸塩約３．３ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。例えば、第１の用量は、亜塩素酸塩約２．１ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。該サイクルは、複数回、例えば、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０回、または１０回以上にわたり実施することができる。一部の実施形態において、サイクルを約２〜４回にわたり実施する。
【０１５１】
一部の実施形態において、投与スケジュールは、非投与期間と交代する投与期間からなる。例えば、１週間に最大５回にわたり亜塩素酸塩を投与した後、治療を伴わないで２週間を経過させるステップを含む、３週間のサイクルで亜塩素酸塩を投与し得るであろう。所望の結果を達成する必要に応じて、サイクルを繰り返し得るであろう。別の実施形態において、例えば、１週間に最大３回にわたり亜塩素酸塩を投与した後、治療を伴わないで１週間を経過させる、２週間のサイクルで亜塩素酸塩を投与する。一部の実施形態において、合計２〜４サイクルを実施する。例示的な実施形態において、投与レジメンが、亜塩素酸塩２．１ｍｇ／ｋｇ／日を、３週間ずつの合計２〜４サイクルにわたって投与することを含む。
【０１５２】
Ｂ．免疫調節剤
一態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の免疫調節剤を投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明が、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の免疫調節剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、免疫調節剤は免疫抑制剤であり、免疫応答を下方制御する。一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫刺激効果を及ぼす。免疫抑制剤は、活性化マクロファージに直接的および／または間接的に作用することができる。一部の実施形態において、免疫抑制剤は、例えば、マクロファージ活性を阻害することにより、マクロファージに直接的に作用する。一部の実施形態において、免疫抑制剤は、例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、またはマクロファージなどの免疫細胞により生成されるサイトカイン生成または活性に干渉することにより、免疫細胞のシグナル伝達を破壊する。任意の所望の免疫調節効果の組合せを観察することができる。一実施形態において、本発明は、単球または活性化マクロファージの遊走を遮断することが可能な免疫調節剤により、非多発性硬化症（ＭＳ）性神経炎症を治療する方法を提供する。
【０１５３】
一部の実施形態において、本発明は、典型的な使用、例えば、単剤療法として用いられる場合より低用量の免疫調節剤を提供する。例えば、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤が含まれるがこれらに限定されない酸化剤と組み合わせて免疫調節剤を用い、これにより、低用量の免疫調節剤で所望の治療効果を達成することを可能とすることができる。このような場合、酸化剤は、免疫調節剤の効果を強化する。代替的に、酸化剤を投与して、免疫調節剤の毒性または他の副作用を改善または軽減し、これにより、それ以外の場合である、免疫調節剤による単剤療法時に忍容されるより高用量の免疫調節剤の投与を可能とすることもできる。例えば、ある実施形態において、酸化剤との組合せ療法は、それ以外の場合なら、許容不可能なレベルの日和見感染をもたらし得る量の免疫調節剤の投与を可能とする。
【０１５４】
免疫抑制薬または免疫抑制剤は、免疫系の活性を阻害または阻止する。免疫抑制療法では、移植臓器および移植組織（例えば、骨髄、心臓、腎臓、肝臓）の拒絶を防止する使用；自己免疫疾患、または自己免疫に由来する可能性が極めて高い疾患（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、クローン病、天疱瘡、潰瘍性大腸炎）を治療する使用；ならびにまた、他の一部の非自己免疫性炎症性疾患を治療する使用（例えば、長期間にわたるアレルギー性喘息の管理）も含まれるがこれらに限定されない多数の使用がなされる。
【０１５５】
免疫抑制剤は、ある副作用ならびにある危険性を有する。例えば、一部の場合には、感染ならびに悪性細胞の拡大に抵抗する免疫系の能力が低下する。他の副作用には、高血圧、脂質異常症、高脂血症、消化性潰瘍、肝傷害、および腎傷害が含まれる。免疫抑制剤はまた、他の治療剤の代謝および作用に干渉し、かつ、影響を及ぼし得る。一部の実施形態において、本発明が、典型的な使用、例えば、移植拒絶の場合より低用量の免疫抑制剤を提供する。例えば、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤が含まれるがこれらに限定されない酸化剤と組み合わせて免疫調節剤を用い、これにより、低用量の免疫調節剤で所望の治療効果を達成することを可能とすることができる。このような場合、酸化剤は、免疫調節剤の効果を強化する。
【０１５６】
免疫抑制薬は一般に、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、抗体、イムノフィリンに作用する薬物、または他の薬物として分類することができる。
【０１５７】
グルココルチコイドは、グルココルチコイド受容体に結合してこれを活性化する、ステロイドホルモンのクラスである。活性化されたグルココルチコイド受容体複合体は、核内の抗炎症性タンパク質の発現を上方制御し（トランス活性化として公知である過程）、かつ、他の転写因子の細胞質ゾルから核内への移行を阻止することにより、細胞質ゾル中の炎症促進性タンパク質の発現を抑制する（トランス抑制）。グルココルチコイドは、サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、およびＴＮＦ−γをコードする遺伝子を阻害することにより、細胞媒介性免疫を抑制する。グルココルチコイドはまた、Ｂ細胞によるＩＬ−２およびＩＬ−２受容体の生成も抑制し、これにより、Ｂ細胞のクローン増殖ならびに抗体の生成を低減する。
【０１５８】
グルココルチコイドは、リポコルチン−１（アネキシン−１）の合成を誘導し、炎症促進性エイコサノイドの生成を減殺する。また、シクロオキシゲナーゼであるＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の発現も抑制し、炎症をさらに阻害する。また、グルココルチコイドは、細胞外腔に移出するリポコルチン−１も刺激し、そこでリポコルチン−１が、白血球の膜受容体に結合し、多様な炎症事象：上皮細胞の接着、移動、走化性、食作用、呼吸バースト、ならびに好中球、マクロファージ、およびマスト細胞からの各種の炎症メディエーター（リソソーム酵素、サイトカイン、組織プラスミノーゲン活性因子、ケモカインなど）の放出を阻害する。グルココルチコイドは、マクロファージ上のＦｃ受容体の発現を下方制御し、これにより、オプソニン化された細胞に対する食作用を低減する。
【０１５９】
本発明により用いられるグルココルチコイドには、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベータメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ）、およびアルドステロンが含まれるがこれらに限定されない。
【０１６０】
細胞増殖抑制剤は、細胞分裂を阻害する。がんを治療するのに用いられるレベルより低レベルで用いると、細胞増殖抑制剤は、免疫細胞、例えば、Ｂ細胞およびＴ細胞の増殖に影響を及ぼし得る。免疫抑制剤として用いられるアルキル化剤には、窒素マスタード（シクロホスファミド）、ニトロソウレア、白金化合物などが含まれる。抗代謝剤は、核酸の合成に干渉する。これらには、プリン合成阻害剤であるアザチオプリン、メルカプトプリン、およびミコフェノレート；ピリミジン合成阻害剤であるレフルノミドおよびテリフルノミド；ならびに葉酸類似体であるメトトレキセートが含まれる。限定なしに述べると、細胞傷害性の抗生剤には、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、およびミトラマイシンが含まれる。
【０１６１】
抗体もまた、免疫調節剤として用いることができる。「抗原」とは、抗体が特異的に結合する実体である。「抗体」または「免疫グロブリン」という用語は、完全抗体ならびにそれらの結合断片を包含するように用いる。個別の重鎖、軽鎖、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ）ｃ、およびＦｖを含めた断片は、抗原断片との特異的な結合について、それらが由来する完全抗体と競合することが典型的である。断片は、組換えＤＮＡ法により作製することもでき、完全免疫グロブリンを酵素的または化学的に分離することによって作製することもできる。「抗体」という用語はまた、他のタンパク質と化学的にコンジュゲートされるか、またはこれとの融合タンパク質として発現する、１つ以上の免疫グロブリン鎖も包含する。「抗体」という用語はまた、二重特異性抗体も包含する。二重特異性抗体または二官能性抗体とは、２つの異なる重鎖／軽鎖対、ならびに２つの異なる結合部位を有する人工のハイブリッド抗体である。二重特異性抗体は、ハイブリドーマの融合、またはＦａｂ’断片の連結を含めた各種の方法を介して作製することができる（例えば、ＳｏｎｇｓｉｖｉｌａｉおよびＬａｃｈｍａｎｎ、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７９巻：３１５〜３２１頁（１９９０年）；  Ｋｏｓｔｅｌｎｙら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４８巻：１５４７〜５３頁（１９９２年）を参照されたい）。抗体またはその断片は、検出可能なマーカーで標識することもでき、治療剤（例えば、細胞傷害性薬剤）など、第２の分子にコンジュゲートし、これにより、免疫コンジュゲートをもたらすこともできる。例えば、治療剤には、抗腫瘍薬、毒素、放射性薬剤、サイトカイン、二次抗体、または酵素が含まれるがこれらに限定されない。免疫コンジュゲートはまた、プロドラッグを細胞傷害性薬物に転換する酵素に、本発明の抗体を連結する実施形態も包含する。
【０１６２】
異種ポリクローナル抗体は、すべてのリンパ球に影響を及ぼし、一般的な免疫抑制をもたらし得る。抗胸腺細胞グロブリンおよび抗リンパ球グロブリンは、ヒトＴ細胞に対するウマポリクローナル抗体およびウサギポリクローナル抗体を含む。市販されている調製物には、ウマ血清から得られるＡｔｇａｍ（登録商標）、ならびにウサギ血清から得られるＴｈｙｍｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅ（登録商標）が含まれる。異種ポリクローナル抗体は免疫原性が高度であるため、ほとんどすべての患者が、治療に対して急性反応を示す。モノクローナル抗体は、規定された標的抗原を指向し、それらが引き起こす副作用はより少数である。一般的な治療には、ＩＬ−２受容体（ＣＤ２５）を指向する抗体、ならびにＣＤ３を指向する抗体が含まれる。ＯＫＴ３（また、ムロモナブとも呼ばれる）は、分化したすべてのＴ細胞上に存在するＴ細胞受容体複合体に結合することにより、Ｔ細胞の活性化および増殖を阻止する、マウス抗ＣＤ３モノクローナル抗体である。ＯＫＴ３は、最も強力な免疫抑制剤のうちの１つである。ＣＤ３はまた、モノクローナル抗体である、オテリキシツマブ、テプリズマブ、およびビシリズマブによっても標的とされる。
【０１６３】
ＣＤ４（表面抗原分類４分子）とは、ヘルパーＴ細胞、制御性Ｔ細胞、単球、マクロファージ、および樹状細胞の表面において発現する糖タンパク質である。ＣＤ４に対する抗体には、クレノリキシマブ、ケリキシマブ、およびザノリムマブが含まれる。
【０１６４】
エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））は、ＣＤ１１ａに結合し、白血球の血管から組織への遊走を阻害することにより、免疫抑制剤として作用する、組換えヒト化モノクローナル抗体である。
【０１６５】
エルリズマブおよびロベリズマブは、ＣＤ１８に結合するヒト化モノクローナル抗体である。これらは、例えば、ショック時において、活性過剰となる白血球を抑制することを目的とする。
【０１６６】
ＣＤ２０は、成熟Ｂ細胞の表面上で発現する、非グリコシル化リンタンパク質である。抗ＣＤ２０抗体には、アフツズマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、およびパスコリズマブが含まれる。リツキシマブは、主にＢ細胞の表面上で見出されるＣＤ２０に対する、キメラモノクローナル抗体である。このため、リツキシマブは、ＣＤ２０を発現させる、正常および悪性両方のＢ細胞を破壊する。
【０１６７】
ルミリキシマブは、ＣＤ２３を標的とし、免疫調節剤として作用する、キメラモノクローナル抗体である。
【０１６８】
ＣＤ４０は、抗原提示細胞上で見出され、それらが活性化するのに要求される、共刺激タンパク質である。マクロファージでは、活性化をもたらす主要なシグナルが、Ｔｈ１型ＣＤ４  Ｔ細胞に由来するＩＦＮ−γである。副次的なシグナルは、マクロファージの細胞表面上でＣＤ４０に結合する、Ｔ細胞上のＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０ＬまたはＣＤ１５４）である。結果として、マクロファージは、その表面上において、より多くのＣＤ４０およびＴＮＦ受容体を発現させ、これにより、活性化レベルの上昇が支援される。活性化の結果として、消化された微生物を破壊し得る、反応性の酸素分子種および一酸化窒素を含めた強力な殺菌物質が、マクロファージ内で誘導される。テネリキシマブおよびトラリズマブは、ＣＤ４０に対するモノクローナル抗体である。ルプリズマブは、抗ＣＤ４０Ｌモノクローナル抗体である。
【０１６９】
アセリズマブは、白血球上で見出される細胞接着分子であるＣＤ６２Ｌ（Ｌ−セレクチン）に結合するモノクローナル抗体である。
【０１７０】
ガリキシマブは、ＣＤ８０に結合するキメラモノクローナル抗体である。ＣＤ８０は、活性化したＢ細胞および単球上で見出され、Ｔ細胞の活性化および生存に必要な共刺激シグナルをもたらす。ガリキシマブはまた、Ｂ７．１としても公知である。
【０１７１】
ガビリモマブは、上皮細胞、内皮細胞、および白血球を含めた多くの種類の細胞が発現させる抗原であるＣＤ１４７（バシジン）に結合する、マウスモノクローナル抗体（また、ＡＢＸ−ＣＢＬとしても公知である）である。
【０１７２】
ベリムマブは、また、ＴＮＦファミリーのＢ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）としても公知であるＢリンパ球刺激因子（ＢＬｙＳ）の生物学的活性を特異的に認識および阻害する、完全ヒトモノクローナル抗体である。ＢＬｙＳは、場合によって、インターフェロン−ガンマの影響下で、単球およびマクロファージを含めた各種の細胞により分泌される。
【０１７３】
また、ＣＤ１５２（表面抗原分類：Ｃｌｕｓｔｅｒ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  １５２）としても公知であるＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４）は、ヘルパーＴ細胞表面上で発現し、Ｔ細胞に阻害シグナルを伝搬させる。ＣＴＬＡ４−Ｉｇ融合タンパク質であるアバタセプトおよびベラタセプトは、免疫抑制剤として作用する。これに対し、イピリムマブおよびトレメリムマブは、ＣＴＬＡ４に結合し、免疫応答を刺激する、モノクローナル抗体である。
【０１７４】
ベルチリムマブは、それらの走化性を誘導することにより好酸球を選択的に動員するケモカインであるエオタキシン１に結合する、ヒトモノクローナル抗体である。
【０１７５】
ナタリズマブは、細胞接着分子であるα４−インテグリンに対する、ヒト化モノクローナル抗体である。ナタリズマブは、炎症性免疫細胞が、腸および血管脳関門の内側を覆う細胞層に結合し、これを透過する能力を低減すると考えられている。ナタリズマブは、Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標）として入手し得る。
【０１７６】
トシリズマブは、ＩＬ−６Ｒ（インターロイキン６受容体）に対する、ヒト化モノクローナル抗体である。ＩＬ−６は、炎症促進性サイトカインおよび抗炎症性サイトカインのいずれとしても作用するインターロイキンである。ＩＬ−６は、Ｔ細胞およびマクロファージにより分泌され、外傷、とりわけ、火傷、または炎症をもたらす他の組織損傷に対する免疫応答を刺激する。
【０１７７】
リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、および好中球上で見出され、感染部位への動員に関与する。オヅリモマブは、ＬＦＡ−１に結合する、マウスモノクローナル抗体である。
【０１７８】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、活性化Ｔリンパ球のクローン増殖および生存において役割を果たす。バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、およびイノリモマブは、ＩＬ−２ａ受容体のα鎖（すなわち、ＣＤ２５）に結合し、これにより、活性化リンパ球がＩＬ−２に誘導されてクローン増殖することを阻止し、それらの生存を短縮する、モノクローナル抗体である。
【０１７９】
ゾリモマブアリトクスは、毒素であるリシンのＡ鎖との、マウスモノクローナル抗体のコンジュゲートである。それは、ヒトリンパ球のＣＤ５抗原を指向する。
【０１８０】
シプリズマブ（ＭＥＤＩ−５０７）は、ＣＤ２を指向する、ヒトＩｇＧ１カッパ鎖を伴うモノクローナル抗体である。この薬剤は、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の機能を選択的に抑制する、強力な免疫調節効果を示している。
【０１８１】
免疫抑制剤として作用する、他の抗体および融合タンパク質には、ネレリモマブ、ファラリモマブ、アトリズマブ、アトロリムマブ、セデリズマブ、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、フォントリズマブ、ガンテネルマブ、ゴミリキシマブ、レブリリズマブ、マスリモマブ、モロリムマブ、ペクセリズマブ、レスリズマブ、ロベリズマブ、タリズマブ、テリモマブアリトクス、バパリキシマブ、バパリモマブ、アフリベルセプト、アレファセプト、リロナセプトが含まれる。
【０１８２】
イムノフィリンは、免疫制御、ならびにタンパク質のフォールディングおよび輸送に関与する基礎的な細胞過程において役割を果たす、ペプチジル−プロピルイソメラーゼである。イムノフィリンであるＦＫＢＰ／シクロフィリン／カルシニューリン経路のメンバーに対する調節剤は、ＩＬ−２の生成および活性など、サイトカインの生成および活性を阻害し得る。このような薬剤には、ラパマイシン、タクロリムス、シクロスポリン、ピメクロリムス、アベチムスおよびグスペリムスが含まれる。また、ＦＫ５０６結合タンパク質１２−ラパマイシン会合タンパク質１（ＦＲＡＰ１）としても公知である、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）タンパク質は、細胞の増殖（ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ、ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、細胞の移動、細胞の生存、タンパク質の合成、および転写を制御する、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼである。ｍＴＯＲ阻害剤には、ラパマイシン（シロリムス）、ならびに、リダフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、およびゾタロリムスを含めた類縁の薬物が含まれる。
【０１８３】
免疫抑制剤の他のクラスには、インターフェロン、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦαまたはＴＮＦ）調節剤、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、オピオイド、ミコフェノレート、ならびに他の低分子生物学的薬剤が含まれる。インターフェロンβ（ＩＦＮ−β）は、Ｔｈ１型サイトカインの生成、ならびに単球の活性化を抑制する。ＴＮＦは、炎症性応答を促進するサイトカインである。ＴＮＦ阻害剤には、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、セトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、およびゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（商標））などのモノクローナル抗体、またはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））など、循環受容体との融合タンパク質が含まれる。低分子のＴＮＦ阻害剤には、サリドマイド、レナリドマイド、ペントキシフィリン、およびブプロピオンが含まれる。天然のＴＮＦ阻害剤には、クルクミンおよびカテキンが含まれる。
【０１８４】
他のサイトカインを調節する治療剤も利用可能である。サイトカインであるＩＬ−１もまた、炎症応答において役割を果たす。シグナルの受容に干渉する治療剤には、ヒトＩＬ−１の組換えの非グリコシル化形である、ＩＬ−１受容体アンタゴニストのアナキンラが含まれる。メポリズマブは、インターロイキン５（ＩＬ−５）を認識するヒト化モノクローナル抗体であり、好酸球による顆粒球の増殖に干渉する。オマリズマブは、ＩｇＥが、高アフィニティーのＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩに結合することを阻害する、別のヒト化モノクローナル抗体である。タリズマブもまた、ＩｇＥに結合する。ウステキヌマブは、ある種のＴ細胞の活性化を支援する、インターロイキン１２およびインターロイキン２３を認識および阻害する、ヒトモノクローナル抗体である。
【０１８５】
オピオイドは、自然免疫および獲得免疫の両方を抑制し得る。マクロファージおよびリンパ球において、増殖ならびに免疫機能の低減が観察されている。ミコフェノレートは、新規のグアノシンによるヌクレオチド合成において重要な酵素である、イノシン−５’−一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）に対する、非競合的で、選択的で、かつ、可逆的な阻害剤として作用する。他の種類のヒト細胞と異なりＢリンパ球およびＴリンパ球は、この過程に依存するところが大きい。ミリオシンは、ＩＬ−２依存型細胞傷害性Ｔ細胞の増殖を阻害し得る異型アミノ酸である。フィンゴリモドは、ミリオシンに化学的に類似し、リンパ節からのリンパ球の移出を阻止する。
【０１８６】
ＮＦ−κＢ（活性化Ｂ細胞の核因子カッパ軽鎖増強剤；ＮＦｋＢ）は、ＤＮＡの転写をコントロールする、二量体のタンパク質複合体である。ＮＦ−κＢは、ストレス、サイトカイン、フリーラジカル、紫外線照射、酸化ＬＤＬ、ならびに細菌性抗原またはウイルス性抗原などの細胞内刺激に対する迅速な応答物質である。ＮＦ−κＢは、感染に対する免疫応答の制御において重要な役割を果たす。ＮＦ−κＢの不適正な制御は、がん、炎症性疾患および自己免疫疾患、敗血症性ショック、ウイルス感染、ならびに不適正な免疫発生と連関している。ＮＦ−κＢはまた、シナプス可塑性および記憶の過程にも関与している。ＮＦ−κＢは、マクロファージの炎症性レパートリー、特に、マクロファージによる、炎症促進性サイトカイン、共刺激分子、ならびに多様な環境信号（例えば、ストレスシグナル、炎症性サイトカイン、病原体、および低酸素状態）に応答する他の活性化マーカーの発現を制御する、最も重要な転写因子のうちの１つである。
【０１８７】
上記の刺激を受けないうちは、ＮＦ−κＢの二量体が、複数のアンキリン反復配列を含有するタンパク質である、ＩκＢ（κＢの阻害剤）と呼ばれる阻害剤ファミリーにより、細胞質中に封じ込められている。ＮＦ−κＢの活性化は、シグナルに誘導されて、ＩκＢタンパク質が、プロテアソームを介して分解されることにより開始される。このシグナルは、主に、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）と呼ばれるキナーゼの活性化を介して生じる。ＩκＢ阻害剤が分解されると、次いで、ＮＦ−κＢ複合体が核内に侵入し、近傍にＮＦ−κＢのＤＮＡ結合部位を有する特異的遺伝子の発現を活性化させることが可能となる。次いで、ＮＦ−κＢによりこれらの遺伝子が活性化されると、所与の生理学的応答、例えば、炎症応答または免疫応答、細胞生存応答、または細胞増殖がもたらされる。ＮＦ−κＢはまた、その抑制物質であるＩκＢαの生成も活性化し、これにより、それ自身の合成を阻害するようにも作用する。
【０１８８】
ＮＦ−κＢの阻害剤は、ＮＦ−κＢのシグナル伝達カスケードの多様な段階で作用し得る。一部のＮＦ−κＢ阻害剤は、米国特許第６，４１０，５１６号に記載されている。他の薬剤には、経口の選択的エストロゲン受容体調節剤であるラロキシフェン、ならびに抗血栓特性、抗炎症特性、ならびに線溶系溶解促進特性を有する、ヒト活性化プロテインＣの組換え形態である、ドロトレコギンアルファが含まれる。モノクローナル抗体であるデノスマブは、ＮＦ−κＢを間接的に阻害する。ジスルフィラム、オルメサルタン、およびジチオカルバメートといった薬物は、ＮＦ−κＢのシグナル伝達カスケードを阻害し得る。ＮＦ−κＢに対する他の直接的または間接的な阻害剤には、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、ＭＧ１３２、Ｐｒｏ１、ＮＰＩ−００５２）、天然の低分子（クルクミン、ゲニステイン、レスベラトロール、パルテノリド）、サリドマイド、レナリドマイド、フラボピリドール、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、三酸化ヒ素、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン（ＤＨＭＥＱ）、Ｉ３Ｃ（インドール−３−カルビノール）／ＤＩＭ（ジインドールメタン）（Ｉ３Ｃ／ＤＩＭ）、Ｂａｙ  １１−７０８２、ルテオリン、ＳＮ−５０などの細胞透過性ペプチド、ならびにＩκＢαスーパーリプレッサーの過剰発現およびＮＦκＢデコイオリゴデオキシヌクレオチド（ＯＤＮ）などの遺伝子治療が含まれるがこれらに限定されない。例えば、Ｍｅｌｉｓｉ  Ｄ、Ｃｈｉａｏ  ＰＪ．、「ＮＦ−ｋａｐｐａ  Ｂ  ａｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．、２００７年２月、１１巻（２号）：１３３〜４４頁；  Ｂａｕｄ  Ｖ，  Ｋａｒｉｎ  Ｍ．、「Ｉｓ  ＮＦ−ｋａｐｐａＢ  ａ  ｇｏｏｄ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ？  Ｈｏｐｅｓ  ａｎｄ  ｐｉｔｆａｌｌｓ．」、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．、２００９年１月、８巻（１号）：３３〜４０頁を参照されたい。
【０１８９】
本発明の方法では、ＮＦ−κＢを直接的または間接的に調節する免疫調節剤を用いることができる。一部の実施形態において、ＮＦ−κＢの活性を抑制する免疫調節剤を用いる。一部の実施形態において、ＮＦ−κＢの活性を促進する免疫調節剤を用いる。
【０１９０】
本発明の方法では、マクロファージの活性化を抑制するか、または活性化マクロファージの活性を抑制する免疫抑制剤を用いることができる。一部の実施形態において、刺激性サイトカインならびに他の免疫調節性シグナルの生成または活性を抑制する薬剤を用いる。一部の実施形態において、免疫細胞の動員を遮断する薬剤を用いる。本発明の方法はまた、免疫調節剤による、マクロファージに対する間接的な効果を介して、マクロファージに関連する疾患および障害を治療することも包含する。例えば、マクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）は、公知の炎症促進性サイトカインである。米国特許公開第２００９／０１７０９５１号（「関連技術についての説明」）を参照されたい。本発明による方法は、Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ）；（Ｓ，Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−イソキサゾール酢酸メチルエステル（ＩＳＯ−１）；２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−イソキサゾール−５−イル］−３−フェニルプロパン酸、ならびにメチルエステルを含めたそのエステル；フェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）；Ｃｙｃ−Ｏｘｉ−１１；２−オキソ−４−フェニル−３−ブチン酸；ＡＶＰ−１３５４６；ピルビン酸フェニル；２−［（４−ヒドロキシベンジリデン）アミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピオン酸のメチルエステル；ならびに抗ＭＩＦ抗体など、ＭＩＦの阻害剤および／またはアンタゴニストを包含する。さらなる例については、それらの各々が参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Ｇａｒａｉら、Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００９年、１６巻（９号）：１０９１〜１１４頁および米国特許第７，６６２，８４３号を参照されたい。各種の実施形態において、本発明による免疫調節剤は、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）の阻害剤および／またはアンタゴニストを包含し得る。
【０１９１】
本発明の方法では、細胞接着を直接的または間接的に調節する免疫調節剤を用いることができる。一部の実施形態において、細胞接着タンパク質の発現または活性化を抑制する免疫調節剤を用いる。各種の実施形態において、このような細胞接着分子に、ＩｇＳＦ型の分子（Ｎ−ＣＡＭ（ミエリンタンパク質ゼロ）、ＩＣＡＭ（１、５）、ＶＣＡＭ−１、ＰＥ−ＣＡＭ、Ｌ１−ＣＡＭ）、インテグリン（ＬＦＡ−１、インテグリンアルファ×ベータ２、マクロファージ１抗原、ＶＬＡ−４、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ）、カドヘリン（デスモグレイン（ＤＳＧ１、ＤＳＧ２、ＤＳＧ３、ＤＳＧ４）、デスモコリン（ＤＳＣ１、ＤＳＣ２、ＤＳＣ３）、Ｔ−カドヘリン、プロトカドヘリン、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２、ＣＤＨ３、ＣＤＨ４、ＣＤＨ５、ＣＤＨ６、ＣＤＨ８、ＣＤＨ１１、ＣＤＨ１２、ＣＤＨ１５、ＣＤＨ１６、ＣＤＨ１７）、セレクチン（Ｅ−セレクチン、Ｌ−セレクチン、Ｐ−セレクチン）、または他の種類の分子（がん胎児性抗原、ＣＤ２２、ＣＤ２４、ＣＤ４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１６４）が含まれ得る。
【０１９２】
一部の実施形態において、本発明の方法を用いて治療され得るマクロファージ関連疾患は、炎症性疾患である。
【０１９３】
Ｃ．マクロファージの活性化
一態様において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤と組み合わせた有効量の免疫調節剤を投与して、マクロファージ関連疾患または関連する状態を治療するステップを含む方法を提供する。酸化剤には、亜塩素酸塩が含まれ得るがこれに限定されない。
【０１９４】
マクロファージは、未成熟の単球として骨髄から放出され、血流中を循環し、最終的に組織に遊走して、最終的な分化を経て常在性マクロファージになることができる。常在性マクロファージには、肝臓におけるクッパー細胞、肺における肺胞マクロファージ、ならびに骨における破骨細胞が含まれる。単球およびマクロファージは、食細胞であり、自然免疫において作用する他、脊椎動物の獲得免疫も補助する。単球およびマクロファージの役割は、常在性細胞または移動性細胞として、細胞破砕物および病原体を貪食し（取り込み、次いで、消化する）、かつ、リンパ球ならびに他の免疫細胞が該病原体に応答するように刺激することである。それらは、フローサイトメトリーまたは免疫組織化学染色により、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、Ｆ４／８０（マウス）／ＥＭＲ１（ヒト）、ライソザイムＭ、ＭＡＣ−１／ＭＡＣ−３、およびＣＤ６８を含めた多数のタンパク質の特異的な発現を介して同定することができる（Ｋｈａｚｅｎ  Ｗら、２００５年、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．、５７９巻（２５号）：５６３１〜４頁）。単球は、血管上皮を介して損傷した組織内に侵入すると（白血球の遊出として公知の過程）、一連の変化を経て、マクロファージとなる。単球は、損傷細胞、病原体、ならびに既に損傷部位にあるマクロファージにより放出されるサイトカインを含めた、ある範囲の刺激により誘発される走化性を介して、化学物質により損傷部位に誘引される。精巣など一部の部位では、マクロファージは、増殖を介してその器官に集結することが示されている。短命の好中球と異なり、マクロファージは、最長数カ月間のより長期にわたり、体内で生存する。
【０１９５】
マクロファージは、食作用、細胞傷害作用、ならびに、各種のサイトカイン、増殖因子、リソザイム、プロテアーゼ、補体成分、凝血因子、およびプロスタグラジンの分泌が含まれるがこれらに限定されない、組織のリモデリング、炎症、および免疫にとって本質的な多数の機能を果たす。マクロファージの重要な役割の１つは、肺内の壊死性細胞破砕物の除去である。炎症の初期段階は、好中球の顆粒細胞により主導されるが、これらは十分に発達するとマクロファージにより消化されるので、慢性炎症では、死滅細胞物質の除去が重要となる。壊死性組織の除去は、かなりの程度で、常在性マクロファージにより行われるが、この常在性マクロファージは、微生物の侵入ならびにダストの蓄積が生じる可能性が高い、肺、肝臓、神経組織、骨、脾臓、および結合組織などの戦略的部位に常在し、病原体などの外来物質を消化し、必要な場合は、さらなるマクロファージを動員することが典型的である。マクロファージは、器官の機能に特異的な、その器官内の傍分泌機能を発現させ得る。例えば、精巣において、マクロファージは、近傍のライディッヒ細胞によりテストステロンに転換され得るオキシステロールである、２５−ヒドロキシコレステロールを分泌することにより、ライディッヒ細胞と相互作用し得ることが示されている。また、精巣内のマクロファージは、精巣における免疫優先的環境を創出し、精巣の炎症時には不妊の媒介に関与し得る。組織における異なる種類のマクロファージの一覧を、表１に示す。
【０１９６】
【表１】
2013501046.tif 000003
スカベンジャーとしてのマクロファージは、死滅しつつある細胞ならびに他の破砕物を、体内から除去する。マクロファージは、免疫応答を誘発するのに極めて重要な役割を果たす、抗原提示細胞の１種である。単球およびマクロファージは、分泌細胞として、酵素、補体タンパク質、ならびにインターロイキン１などの制御因子を含めたモノカインを生成させるので、免疫応答の制御ならびに炎症の発生にとって極めて重要である。マクロファージはまた、微生物および腫瘍細胞を死滅させるのに重要なリンパ球を活性化させる、リンホカインの受容体も保有する。病原体を消化した後、マクロファージは、ＭＨＣクラスＩＩ分子上において、対応するヘルパーＴ細胞に抗原を提示する。最終的に、抗原提示の結果として、病原体の抗原に結合する抗体が生成され、マクロファージによる食作用または抗体依存性細胞傷害作用がもたらされる。リンパ節内の感染マクロファージ（ＭＨＣクラスＩＩの文脈では）の表面上で抗原提示がなされると、ＴＨ１（１型ヘルパーＴ細胞）の増殖が刺激される（主に、マクロファージからＩＬ−１２が分泌されることに起因する）。リンパ節内のＢ細胞は、いまだ処理されていない同じ微生物の表面抗原を、Ｂ細胞の表面に結合した抗体により認識すると、その抗原を細胞内に取り込み、処理する。次いで、処理された抗原は、Ｂ細胞表面のＭＨＣＩＩに提示される。増殖したＴＨ１受容体は、抗原−ＭＨＣＩＩ複合体を認識し（共刺激因子である、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌによる）、マクロファージにより病原体がより十分に一掃され得るように、Ｂ細胞に、抗原のオプソニン化を支援する抗体を生成させる。
【０１９７】
マクロファージは、さらに別の、腫瘍細胞、ならびに真菌または寄生虫に感染した体細胞に対する防御線ももたらす。Ｔ細胞は、異常細胞の表面上においてその特定の抗原を認識すると、インターロイキン、ケモカイン、およびインターフェロンのファミリーを含めたリンホカインを生成させる活性化エフェクター細胞となり、これが、マクロファージをさらに刺激および活性化する。このために、これらの活性化マクロファージに、損なわれた細胞を、より効率的に取り込み、かつ消化することが可能となる。マクロファージは、抗原に特異的な応答を発生させるわけではなく、それが活性化した局所領域内に存在する細胞を攻撃する。
【０１９８】
マクロファージはまた、筋肉の再生においても役割を果たす。先行研究は、マクロファージが、マウスのヒラメ筋の筋修復に影響を与えることを示している（Ｔｉｄｂａｌｌ  ＪＧ、Ｗｅｈｌｉｎｇ−Ｈｅｎｒｉｃｋｓ  Ｍ、２００７年、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、５７８巻：３２７〜３３６頁）。また、マクロファージが枯渇すると、成長期における筋肉の成長も抑制される。
【０１９９】
Ｉ．古典的活性化マクロファージ
一態様において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、有効量の酸化剤または免疫抑制剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤は、亜塩素酸塩である。一部の実施形態において、酸化剤は、ＷＦ１０である。一部の実施形態において、免疫調節剤は、免疫抑制剤である。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤は、インターフェロン（ＩＦＮ）ガンマ受容体、ＣＤ１４／ＬＰＳ受容体、ＭＨＣ  ＩＩ分子、またはＩＬ−４受容体およびＩＬ−１３受容体などのインターロイキン受容体が含まれるがこれらに限定されない、マクロファージが発現させる受容体を介するマクロファージの刺激を調節する。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによるケモカインの放出を調節する。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによる、ＩＬ−１、ＩＬ−６、およびＴＮＦアルファなどの炎症促進性サイトカイン、またはＩＬ−１０およびＴＧＦベータなどの抗炎症性サイトカインの放出を調節する。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによるタンパク質溶解酵素の放出を調節する。一部の実施形態において、酸化剤または免疫調節剤は、マクロファージによる細胞外マトリックス（ＥＣＭ）関連分子の放出を調節する。
【０２００】
２つの主要なマクロファージクラスによるモデルが展開されている（Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．（１９９９年）、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、４版、Ｐａｕｌ，  Ｗ．Ｅ．編、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ、５３３〜５４５頁；  Ｓｔｅｉｎ，  Ｍ．ら（１９９２年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１７６巻：２８７頁）。古典的活性化マクロファージは、Ｔｈ１様の表現型を呈示し、炎症、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の破壊、およびアポトーシスを促進するのが典型的であるのに対し、代替的活性化マクロファージは、Ｔｈ２様の表現型を提示し、ＥＣＭの構築、細胞の増殖、および血管新生を促進することが典型的である。いずれの表現型も、自然免疫系および獲得免疫系両方の重要な構成要素であるが、古典的活性化マクロファージが、慢性炎症および組織傷害を誘発する傾向にあるのに対し、代替的活性化マクロファージは、炎症を消失させ、創傷の治癒を促進する傾向にある（総説：Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．Ｓ．（２００３年）、Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．、１０４巻：２７頁；  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．（２００３年）、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：２３頁；  Ｍａ，  Ｊ．ら（２００３年）、Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、６０巻：２３３４頁；  Ｍｏｓｓｅｒ，  Ｄ．Ｍ．（２００３年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、７３巻：２０９頁を参照されたい）。
【０２０１】
古典的活性化マクロファージの分化には、ＩＦＮガンマＲを介するＩＦＮガンマの形態にあるプライミングシグナルが要求される（Ｄａｌｔｏｎ，  Ｄ．Ｋ．ら（１９９３年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９巻：１７３９頁；  Ｈｕａｎｇ，  Ｓ．ら（１９９３年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２５９巻：１７４２頁）。プライミングされたマクロファージは、その後、細菌ＬＰＳなどの適切な刺激に遭遇すると、古典的な形で活性化される。ＬＰＳには、まず、可溶性ＬＢＰが結合し、次いで、可溶性ＣＤ１４または膜に結合したＣＤ１４が結合する。ＣＤ１４は、ＬＰＳを、少なくともＴＬＲ４１０およびＭＤ−２（Ｎａｇａｉ，  Ｙ．  ら（２００２年）、Ｎａｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：６６７頁）からなる、ＬＰＳ認識複合体（Ｊａｎｅｗａｙ，  Ｃ．Ａ．およびＲ．  Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ（２００２年）、Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２０巻：１９７頁）に送達する。その後、病原体ならびに病原体の構成要素は、食作用（Ｈｏｎｅｙ，  Ｋ．およびＡ．Ｙ．  Ｒｕｄｅｎｓｋｙ（２００３年）、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：４７２頁）により取り込まれ、リソソームに送達され、そこで、システインプロテアーゼである複数のカテプシンを含めた各種の分解酵素に曝露される。後期エンドサイトーシスコンパートメント内で、適切な抗原が処理され、ＭＨＣクラスＩＩ分子にロードされ、抗原／ＭＨＣＩＩ複合体、ならびに共刺激性Ｂ７ファミリーメンバーが、Ｔ細胞に提示される（Ｈａｒｄｉｎｇ，  Ｃ．Ｖ．ら（２００３年）、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５巻：１１２頁）。
【０２０２】
これらの事象の直後に、細胞の形態が著しく変化し、細胞の分泌プロファイルが劇的に変化する。ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８、ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０、ＭＩＰ−１アルファ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ−１ベータ／ＣＣＬ４、およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５を含めた各種のケモカインが、好中球、未成熟の樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、および活性化Ｔ細胞の化学誘引物質として放出される（Ｌｕｓｔｅｒ，  Ａ．Ｄ．（２００２年）、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１４巻：１２９頁）。さらに、ＩＬ−１ベータ／ＩＬ−１Ｆ２、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−アルファ／ＴＮＦＳＦ１Ａを含めた複数の炎症促進性サイトカインも放出される。ＴＮＦアルファもまた、古典的活性化マクロファージのアポトーシス促進活性に寄与する（Ｂｏｙｌｅ，  Ｊ．Ｊ．ら（２００３年）、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．、２３巻：１５５３頁；  Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．Ｓ．ら（２００１年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１５９巻：１３９７頁；  Ｓｏｎｇ，  Ｅ．ら（２０００年）、Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｕｎｏｌ．、２０４巻：１９頁）。ＴＮＦアルファは、Ｆａｓリガンド／ＴＮＦＳＦ６の分泌、ならびにｉＮＯＳが上方制御される結果としてのＮＯの放出を随伴させる（Ｈｅｓｓｅ，  Ｍ．ら（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７巻：６５３３頁；  Ｔｈｏｍａｓｓｅｎ，  Ｍ．Ｊ．およびＭ．Ｓ．  Ｋａｖｕｒｕ（２００１年）、Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１巻：１４７９頁；  Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．Ｓ．ら（２０００年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６４巻：２１１０頁；  Ｍｕｎｄｅｒ，  Ｍ．ら（１９９８年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０巻：５３４７頁）。加えて、古典的活性化マクロファージは、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ならびに他のＥＣＭ構成要素を分解する、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２を含めた、タンパク質分解酵素も放出する（Ｃｈｉｚｚｏｌｉｎｉ，  Ｃ．ら（２０００年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６４巻：５９５２頁；  Ｇｉｂｂｓ，  Ｄ．Ｆ．ら（１９９９年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２０巻：１１３６頁；  Ｇｉｂｂｓ，  Ｄ．Ｆ．ら（１９９９年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．、２０巻：１１４５頁）。
【０２０３】
これらの分子の放出は、宿主の防御ならびに獲得免疫系の方向付けに重要であるが、これらが制御されない形で放出されると、微小環境に対して著しい付随的損傷がもたらされ得る。大量の白血球の浸潤を誘発し、周囲の組織を炎症性メディエーター、アポトーシス促進性因子、およびマトリックス分解性プロテアーゼで満たすことにより、古典的活性化マクロファージは、組織に重篤な傷害を負わせる程度にまでこれらを解体することが可能である。慢性炎症によりもたらされる組織の破壊は、他の病態にもまして、腫瘍、Ｉ型自己免疫疾患、および糸球体腎炎の発生と関連している（Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．（２００３年）、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：２３頁；  Ｍｏｓｓｅｒ，  Ｄ．Ｍ．（２００３年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、７３巻：２０９頁）。
【０２０４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、腫瘍、多発性硬化症、糸球体腎炎、関節リウマチ、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、川崎病、細菌感染、およびウイルス感染、例えば、ＨＩＶなどのＩ型自己免疫疾患が含まれるがこれらに限定されないマクロファージ関連疾患を治療するのに、酸化化合物、例えば、亜塩素酸塩、または免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を投与するステップを含む。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＦＮガンマ受容体を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＬＰＳ受容体を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＭＨＣＩＩ抗原提示経路を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＬ−８／ＣＸＣＬ８、ＩＰ−１０／ＣＸＣＬ１０、ＭＩＰ−１アルファ／ＣＣＬ３、ＭＩＰ−１ベータ／ＣＣＬ４、およびＲＡＮＴＥＳ／ＣＣＬ５が含まれるがこれらに限定されないケモカインの放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＬ−１ベータ／ＩＬ−１Ｆ２、ＩＬ−６、およびＴＮＦ−アルファ／ＴＮＦＳＦ１Ａが含まれるがこれらに限定されない炎症促進性サイトカインの放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤を伴い、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、およびＭＭＰ−１２が含まれるがこれらに限定されないタンパク質分解酵素の放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。
【０２０５】
ＩＩ．代替的活性化マクロファージ
代替的活性化マクロファージの分化は、プライミングを要求しない。ＩＬ−４および／またはＩＬ−３が、十分な刺激として作用し得る（Ｓｔｅｉｎ，  Ｍ．ら（１９９２年）、Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．、１７６巻：２８７頁；  Ｄｏｈｅｒｔｙ，  Ｔ．Ｍ．ら（１９９３年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５１巻：７１５１頁）。これらの因子がそれらの各々の受容体に結合した後に、流体相における可溶性抗原の飲作用がなされる（Ｂｒｏｍｂａｃｈｅｒ，  Ｆ．（２０００年）、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ、２２巻：６４６頁；  Ｍｏｎｔａｎｅｒ，  Ｌ．Ｊ．ら（１９９９年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６２巻：４６１３頁；  Ｃｏｎｎｅｒ，  Ｓ．Ｄ．およびＳ．Ｌ．  Ｓｃｈｍｉｄ（２００３年）、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：３７頁）。次いで、可溶性抗原が、ＭＨＣクラスＩＩ分子にロードされ、その後、抗原／ＭＨＣＩＩ複合体、ならびに共刺激性Ｂ７ファミリーメンバーが、Ｔ細胞に提示される（Ｈａｒｄｉｎｇ，  Ｃ．Ｖ．ら（２００３年）、Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１５巻：１１２頁）。
【０２０６】
古典的活性化マクロファージと同様に、代替的活性化マクロファージも、適切な刺激の結果として、その細胞形態および分泌パターンを変化させる。マクロファージは、ＭＤＣ／ＣＣＬ２２（Ａｎｄｒｅｗ，  Ｄ．Ｐ．ら（１９９８年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６１巻：５０２７頁；  Ｉｍａｉ，  Ｔ．ら（１９９９年）、Ｉｎｔ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１巻：８１頁）、ＰＡＲＣ／ＣＣＬ１８（Ｋｏｄｅｌｊａ，  Ｖ．ら（１９９８年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６０巻：１４１１頁；  Ｇｏｅｒｄｔ，  Ｓ．ら（１９９９年）、Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ、６７巻：２２２頁）およびＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７を含めたケモカインの放出を介して、白血球を誘引する。ＩＬ−１ｒａ／ＩＬ−１Ｆ３（Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，  Ａ．ら（２００１年）、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２２巻：３２８頁）、Ｙｍ１、Ｙｍ２、ＲＥＬＭａ（Ｒａｅｓ，  Ｇ．ら（２００２年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、７１巻：５９７頁；  Ｌｏｋｅ，  Ｐ．ら（２００２年）、ＢＭＣ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：７頁）、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−ベータなどの因子の放出が、炎症を中和する。ＴＧＦベータもまた、近傍の線維芽細胞を誘導して、ＥＣＭの構成要素を生成させることにより、間接的にＥＣＭの構築を促進するように機能する。代替的活性化マクロファージ自体も、ＥＣＭの構成要素であるフィブロネクチンおよびｂＩＧ−Ｈ３（Ｇｒａｔｃｈｅｖ，  Ａ．ら（２００１年）、Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、５３巻：３８６頁）、ＥＣＭ架橋酵素であるトランスグルタミナーゼ（Ｈａｒｏｏｎ，  Ｚ．Ａ．ら（１９９９年）、Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、７９巻：１６７９頁）、ならびにＥＣＭへの細胞接着に関与するオステオポンチン（Ｍｕｒｒｙ，  Ｃ．Ｅ．ら（１９９４年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．、１４５巻：１４５０頁）を分泌する。
【０２０７】
加えて、代替的活性化マクロファージは、プロリンの生合成の他、ポリアミンの生合成にも関与する酵素であるアルギナーゼＩも上方制御する。プロリンがＥＣＭの構築を促進するのに対し、ポリアミンは細胞の増殖に関与する（Ｈｅｓｓｅ，  Ｍ．ら（２００１年）、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６７巻：６５３３頁）。細胞の増殖を促進する代替的活性化マクロファージにより分泌される他の因子には、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、およびＴＧＦベータが含まれる（Ｓｏｎｇ，  Ｅ．ら（２０００年）、Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｕｎｏｌ．、２０４巻：１９頁；  Ｃａｏ，  Ｂ．ら（２０００年）、Ｃｈｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．、１１３巻：７７６頁）。これらの因子はまた、塩基性ＦＧＦ、ＴＧＦアルファ、およびＶＥＧＦと共に血管新生にも関与する（Ｃａｏ，  Ｂ．ら（２０００年）、Ｃｈｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．、１１３巻：７７６頁；  Ｓｕｎｄｅｒｋｏｅｔｔｅｒ，  Ｃ．ら（１９９１年）、Ｐｈａｒｍａｃ．  Ｔｈｅｒ．、５１巻：１９５頁）。
【０２０８】
代替的活性化マクロファージにより分泌される分子は、それらの抗炎症活性、線維形成活性、増殖活性、および血管新生活性のために、炎症の消失ならびに創傷修復の促進に向けて作用する。このマクロファージはまた、とりわけ、住血吸虫症などの寄生虫感染に対抗するときにも有効である。その有益な活性に加えて、代替的活性化マクロファージは、いくつかの病態にも関与しており、その最も顕著なものがアレルギーおよび喘息である（Ｄｕｆｆｉｅｌｄ，  Ｊ．Ｓ．（２００３年）、Ｃｌｉｎ．  Ｓｃｉ．、１０４巻：２７頁；  Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｓ．（２００３年）、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３巻：２３頁）。
【０２０９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、他の病態にもましてアレルギーおよび喘息が含まれるがこれらに限定されないマクロファージ関連疾患を治療するのに、酸化化合物、例えば、亜塩素酸塩、または免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を投与するステップを含む。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＬ−４受容体を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＬ−１３受容体を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＭＤＣ／ＣＣＬ２２、ＰＡＲＣ／ＣＣＬ１８、およびＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７が含まれるがこれらに限定されないケモカインの放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＩＬ−１ｒａ／ＩＬ−１Ｆ３、Ｙｍ１、Ｙｍ２、ＲＥＬＭａ、ＩＬ−１０、およびＴＧＦ−ベータが含まれるがこれらに限定されない因子の放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、酸化剤または免疫調節剤を伴い、ＥＣＭの構成要素であるフィブロネクチンおよびｂＩＧ−Ｈ３、ＥＣＭ架橋酵素であるトランスグルタミナーゼ、ならびにオステオポンチンが含まれるがこれらに限定されないＥＣＭ類縁分子の放出を調節することにより、マクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。
【０２１０】
本発明はまた、マクロファージの蓄積または活性化を調節する方法であって、リポ多糖（ＬＰＳ）、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、プロスタグラジンＥ２（ＰＧＥ２）、インターフェロン（ＩＦＮ）−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ｓＩＬ１Ｒａ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１２ｐ４０、ＩＬ−１３、ＩＰ１０、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）クラスＩＩ分子（ＭＨＣＩＩ）、ＴＮＦ−α、マクロファージ炎症性タンパク質１アルファ（ＭＩＰ１−α）、ＩＦＮガンマ誘導因子（ＩＧＩＦ）、マクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ−１）、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１Ｒ）、Ｌ−アルギニン、ならびに一酸化窒素によるシグナル伝達経路が含まれるがこれらに限定されないシグナル伝達経路を標的とする酸化剤または免疫抑制剤を調節するステップを含む方法も包含する。本発明の酸化剤または免疫調節剤は、本明細書で開示されるシグナル伝達経路のうちの任意の１つに関与する任意の受容体、細胞質もしくは核における中間的なシグナル伝達分子、または転写因子を標的とする場合もあり、これに対して効果を及ぼす場合もある。本発明の酸化剤または免疫調節剤により調節され得る１つ以上のシグナル伝達経路の一部として重要なシグナル伝達分子の例には、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＣＡＴ２、ＩＣＳＢＰ、ＩＬ１−Ｒ、Ｔｉｅ−２、ＴＲＩＦ／ＩＲＦ３、ＩＦＮＲ−Ｉ、ＩＦＮＲ−ＩＩ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、Ｒａｆ−１、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ｐ３８、ＭＡＰＫＫ４、ＭＡＰＫＫ６、ＰＫＣ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、Ｅｌｋ１、ＪＮＫ／ＳＡＰＫ、ＡＰ１、Ｐｕ１、ＮＦｋＢ、ＮＦＡＴ、ｉＮＯＳ、ＵＳＦ１、ＩＳＧＦ３、ＳＰ１、Ｂｃｌ６、ＡＴＦ２、ｃ−Ｊｕｎ、およびＣＯＸ−２が含まれるがこれらに限定されない。本発明の酸化剤または免疫調節剤により直接的または間接的に調節され得るマクロファージの活性化または作用にとって重要な分子には、転写因子、細胞表面受容体、サイトカイン、ケモカイン、サイトカインまたはケモカインの受容体、増殖因子、インターフェロン、インターフェロン受容体、ならびに接着分子に属するものが含まれる。とりわけ、本発明の酸化剤または免疫調節剤は、ＴＬＲ−２、ＴＬＲ−４、ｍｋｐ−１、ＣＯＸ−２、ＳＯＣＳ−３、ＦｃγＲ１、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１Ｒａ、ＩＧＩＦ、ＩＬ−１β、ＭＨＣＩ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＡ、ＭＨＣＩＩ  ＩＡＢ、ＭＨＣＩＩ  ＩＥＢ、ＩＰ１０、ＩＬ−１０、カテプシンＨ、リソザイム、ＣａｔｈＢ、ｓｔｋ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１２ｐ３５、ＩＬ−１２ｐ４０、ＭＩＰ−１α、ＩＣＡＭ−１、ＩＮＯＳ、ｍｉｇ、Ｃａｔ−２、ＣＩＩＴＡ、ＩＣＳＢＰ、ＣａｔｈＬ、ＣＳＦ１Ｒ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ−２、ｃ−ｆｏｓ、ＶＥＧＦ、ＩＬ−８、ｂＦＧＦ、ＣＳＦ−１、ＥＧＦ、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、ＥＭＡＰＩＩ、エンドセリン２、ＨＩＦ−１、ＨＩＦ−２、ＣＸＣＬ８、ＴＧＦβ、ＰＧＥ２、および／またはＭＤＦが含まれるがこれらに限定されない分子を調節し得る。
【０２１１】
ＩＩＩ．単球
単球は、白血球の１種である。単球は、免疫系において２つの主要な機能：（１）正常状態下において、常在性マクロファージおよび樹状細胞を補充する機能；ならびに（２）炎症シグナルに応答して、組織内の感染部位に迅速に移動し、マクロファージおよび樹状細胞に分化（ｄｉｖｉｄｅ／ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅ）し、免疫応答を誘発する機能を有する。単球は、単芽球と呼ばれる造血幹細胞前駆体から、骨髄により生成される。単球は、約１〜３日間にわたり血流中を循環し、次いで、全身の組織内に移動することが典型的である。単球は、組織内の異なる解剖学的部位において、異なる種類のマクロファージに成熟する。次いで、血流から他の組織に遊走する単球は、組織常在性マクロファージまたは樹状細胞に分化する。マクロファージは、外来物質から組織を保護する一因となるが、また、アテローム性動脈硬化症の誘発に関与する主要な細胞であることも疑われている。マクロファージは、大型の平滑性の核、大型の細胞質領域、ならびに外来物質を処理するための多くの内部小胞を保有する細胞である。
【０２１２】
ヒト血液中には、２種類の単球：ａ）ＣＤ１４細胞表面受容体が高レベルで発現することを特徴とする古典的な単球（ＣＤ１４＋＋単球）；ならびにｂ）ＣＤ１４の発現が低レベルであり、加えて、ＣＤ１６受容体が共発現する、非古典的な炎症促進性単球（ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球）が存在する。微生物性生成物により刺激された後、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、腫瘍壊死因子およびインターロイキン１２など、高量の炎症促進性サイトカインを生成させる。
【０２１３】
各種の疾患において、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球数の増加または減少が示唆されている（Ｌｏｅｍｓ  Ｚｉｅｇｌｅｒ−Ｈｅｉｔｂｒｏｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、８１巻、２００７年）。これらのＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、疾患による炎症に寄与するマクロファージをもたらす役割を果たし得る。ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球は、本明細書の以下でより詳細に開示される、関節リウマチ、糖尿病、血液透析、アテローム性動脈硬化症、川崎病の他、細菌感染およびウイルス感染が含まれるがこれらに限定されない多くの炎症性疾患に関与する。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球を調節するか、またはそれに対して効果を及ぼす、有効量の酸化剤および／または免疫抑制剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２１４】
ＩＶ．腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）
一部の実施形態において、本発明は、腫瘍随伴マクロファージを調節する方法であって、被験体に酸化剤および／または免疫調節剤を投与するステップを含む方法を提供する。マクロファージは、実質的にすべての種類の悪性腫瘍の間質コンパートメント内に多く見られる。マクロファージは、腫瘍の異なる部分における刺激の存在に応答し、腫瘍の増殖、腫瘍による血管新生、腫瘍の浸潤、および／または腫瘍の転移を制御する増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、および酵素の異なるレパートリーの放出を伴う。腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）が作用する異なる微小環境には、１）ＴＡＭががん細胞の移動性を促進する浸潤領域；２）ＴＡＭが転移を促進する間質領域および血管周囲領域；ならびに３）低酸素性ＴＡＭが血管新生を刺激する無血管領域および血管周囲領域が含まれる（Ｌｅｗｉｓ  ＣＥら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００６年（６６巻）、６０５〜６１２頁により総説されている）。ＴＡＭは、分化と関連するマクロファージ抗原であるカルボキシペプチダーゼＭおよびＣＤ５１の発現が低度であること、ＩＬ−１およびＩＬ−６の構成的発現が高度であること、ならびにＴＮＦ−αの発現が低度であることを特徴とする、比較的未熟な表現型を有する。
【０２１５】
ＴＡＭの浸潤は、乳がん内のＭＩＢ−１レベル、子宮内膜癌内のＫｉ６７レベル、または腎細胞癌内の有糸分裂指数により測定される腫瘍細胞増殖と正の相関を示す（Ｌｅｗｉｓ  ＣＥら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００６年（６６巻）、６０５〜６１２頁により総説されている）。各種の研究は、ＴＡＭが、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）（Ｇｏｓｗａｍｉ  Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ、２００５年、６５巻、５２７８〜８３頁；  Ｌｅｗｉｓ  ＣＥら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３年、３４２巻、１４８〜９頁）、血小板由来細胞増殖因子（ＰＤＧＦ）、ＴＧＦ−ｈ１、肝細胞増殖因子、ＭＭＰ−９、および塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）を含めた、腫瘍細胞の増殖および生存を刺激する多数の因子を発現させることを示している。ＴＡＭはまた、血管新生の制御でも重要な役割を果たす。ＴＡＭは、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−８、およびｂＦＧＦなど、多数の強力な血管新生促進性のサイトカインおよび増殖因子を放出する。加えて、ＴＡＭは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２、およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）を含めた、広範な血管新生調節酵素も発現させる（Ｓｕｎｄｅｒｋｏｔｔｅｒ  Ｃ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、１９９１年、５１巻：１９５〜２１６頁；  Ｋｌｉｍｐ  ＡＨら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００１年、６１巻：７３０５〜９頁）。ＴＡＭは、低酸素状態誘導性転写因子であるＨＩＦ−１およびＨＩＦ−２を上方制御することにより、腫瘍による低酸素状態に応答する。マクロファージはまた、低酸素状態に応答して、ＶＥＧＦならびに他の血管新生促進性因子も上方制御する。例えば、マクロファージは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、ならびにヒト腫瘍の無血管領域において低酸素状態に曝露されると、高レベルのＭＭＰ−７を合成する。ｃＤＮＡアレイについての研究により、ＣＸＣＬ８、アンギオポエチン、ＣＯＸ−２、ならびに他の因子を含め、低酸素状態に曝露された初代マクロファージにおいて、３０を超える他の血管新生促進性遺伝子をコードするメッセージの上方制御が同定されている（Ｗｈｉｔｅ  ＪＲら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２００４年、８３巻：１〜８頁）。
【０２１６】
ＴＡＭはまた、転移の制御にも関与している。原発性腫瘍においてＴＡＭが多数であることは、多くの種類の腫瘍において、早期に転移が確立されることと相関している（Ｈａｎａｄａ  Ｔら、Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｕｒｏｌ、２０００年、７巻：２６３〜９頁）。ＴＡＭは、原発性腫瘍から転移性細胞が放出されること、ならびに異なる部位において続発性腫瘍が確立されることのいずれにおいても役割を果たす。
【０２１７】
ＴＡＭはまた、腫瘍による免疫抑制にも役割を果たす。腫瘍関連抗原を提示し、腫瘍細胞を溶解させ、かつ、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の抗腫瘍機能を刺激することが可能な、健全な組織に由来するマクロファージと異なり、腫瘍の微小環境にあるＴＡＭは、これらの活性を欠き、宿主を、効果的な抗腫瘍免疫応答をもたらす能力のない状態に放置する。多くの研究は、サイトカイン、増殖因子、走化性分子、およびプロテアーゼなど、腫瘍に由来する分子が、ＴＡＭの機能に影響を及ぼすことを示している（Ｅｌｇｅｒｔ  ＫＤら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、１９９８年、６４巻：２７５〜９０頁）。例えば、腫瘍細胞は、ＴＡＭの細胞傷害活性を阻害し得るタンパク質、例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＭＤＦ、ＴＧＦ−ｈ１、およびＰＧＥ  ２を分泌する（Ｂｅｎ−Ｂａｒｕｃｈ、Ｓｅｍｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ、２００５年）。さらに、ＴＧＦ−ｈ１、ＩＬ−１０、およびＰＧＥ  ２は、腫瘍の微細環境の他、脾臓および腹腔などの遠隔部位においても、マクロファージによるＭＨＣクラスＩＩ分子の発現を抑制し得る。この作用は、これらの領域において、ＴＡＭが、腫瘍関連抗原を、Ｔ細胞に効果的に提示する能力を制限し得る。抗腫瘍免疫機構にＴＡＭが関与する別の重要な側面は、これらの細胞が、免疫刺激性サイトカインを放出する能力である。例えば、Ｔ細胞およびＮＫ細胞の増殖および細胞傷害作用の両方を刺激することが公知であるサイトカインであるＩＬ−１２のマクロファージによる発現は、腫瘍内で、おそらく、ＩＬ−１０、ＰＧＥ  ２、およびＴＧＦ−ｈ１に曝露されることにより顕著に抑制される（Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ  Ｍ．ら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏ  Ｂｉｏｌ、２００４年、７６巻：３２２〜２３頁）。腫瘍の微小環境における低酸素状態は、強力な免疫抑制因子であるＰＧＥ  ２およびＩＬ−１０の放出を刺激するので、ＴＡＭの抗腫瘍活性の抑制に寄与する可能性が高い。これらは、ＴＡＭに作用して、腫瘍細胞に対するそれらの細胞傷害活性を低減する。低酸素状態はまた、マクロファージが、死滅細胞または死滅しつつある細胞を貪食し、Ｔ細胞に抗原を提示する能力も阻害する。これを達成し得る１つの機構は、抗原性ペプチドに対するＴ細胞応答の完全な活性化に必要な共刺激因子であるＣＤ８０が表面で発現することを低減することを介する。
【０２１８】
ＴＡＭの機能には多くのシグナル伝達経路が重要である。ＴＡＭの機能を制御する例示的なシグナル伝達経路には、ＮＦｋＢ経路、ＴＬＲ経路、特に、ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒによるシグナル伝達、ＴＬＲ２およびＴＬＲ４によるシグナル伝達、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２経路、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３経路、ならびに低酸素状態誘導性経路が含まれるがこれらに限定されない。ＮＦｋＢは、マクロファージによる炎症性レパートリー、特に、マクロファージによる、炎症促進性サイトカイン、共刺激分子、ならびに多様な環境信号（例えば、ストレスシグナル、炎症性サイトカイン、病原体、低酸素状態）に応答する他の活性化マーカーの発現を制御するのに最も重要な転写因子のうちの１つである。ＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒによるシグナル伝達は、マクロファージにおけるＮＦｋＢの活性化に重要な上流の構成要素である。炎症により誘導されるがんでは、１）慢性感染部位における細菌（例えば、大腸炎に随伴する結腸がんにおける腸内細菌、または胃がんにおけるＨ．  ｐｙｌｏｒｉ）との直接的な相互作用（Ｋａｒｉｎ  Ｍら、Ｃｅｌｌ、２００６年、１２４巻：８２３〜８３５頁）；もしくは２）ＩＬ−１など、腫瘍細胞に由来する炎症促進性サイトカインとの相互作用；および／または３）ＨＭＧＢ１（ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ  １）、またはＳ１００など、腫瘍細胞の壊死性破砕物の構成要素に対する認識（Ｂｉｓｗａｓ  ＳＫら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８０巻：２０１１〜２０１７頁により総説されている）により、間質マクロファージにおけるＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒの活性化が誘発され得る。ヒト肺がん細胞におけるＴＬＲ４の活性化は、免疫抑制性サイトカインであるＴＧＦ−β、ならびに血管新生促進性因子であるＶＥＧＦおよびＣＸＣＬ８の生成を促進する他、ＴＮＦ−αにより誘導されるアポトーシスに対する抵抗性を付与し、かつ腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈｅ  Ｗら、Ｍｏｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００７年、４４巻：２８５０〜２８５９頁）。ＥＲＫ／ＭＡＰＫのリン酸化を介して、樹状細胞およびマクロファージにおいてＭ２様（免疫抑制性）のサイトカインプロファイル（ＩＬ−１２が低度であり、ＩＬ−１０が高度である）を誘発するのに、ＴＬＲ２の活性化が優先的な役割を果たすことについては報告されている（Ｄｉｌｌｏｎ  Ｓら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００４年、１７２巻：４７３３〜４７４３頁）。
【０２１９】
ヒトおよびマウスの腫瘍には、Ｔｉｅ−２発現単球（ＴＥＭ）が存在する（Ｄｅ  Ｐａｌｍａら、２００５年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、８巻：２１１〜２２６頁）。内皮細胞ならびに腫瘍細胞は、腫瘍におけるＴｉｅ−２のリガンドであるＡｎｇ−２を上方制御することが知られている。腫瘍に由来するＡｎｇ−２は、Ｔｉｅ−２単球／マクロファージの腫瘍への動員を促進し得ることが示唆されている（Ｍｕｒｄｏｃｈ  Ｃら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１７８巻：７４０５〜７４１１頁）。Ａｎｇ−２はまた、低酸素症においてより顕著な作用である、Ｔｉｅ−２単球による、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１２などの炎症促進性サイトカインの放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏで著しく阻害することが重要である（Ｂｉｓｗａｓ  ＳＫら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８０巻：２０１１〜２０１７頁）。これらの知見は、Ａｎｇ−２／Ｔｉｅ−２の軸が、とりわけ、腫瘍の低酸素領域において、抗血管新生性の表現型を抑制し、かつ、ＴＡＭの免疫抑制性の表現型を促進する、別の潜在的な機構を表し得ることを示唆する。
【０２２０】
マウス線維肉腫内のＴＡＭでは、ＴＲＩＦに依存するＩＲＦ３／ＳＴＡＴ１経路（ここで、ＴＲＩＦは、ＩＦＮ−βを誘導するＴＬＲ／ＩＬ−１Ｒドメイン含有アダプターであり、ＴＢＫは、ＴＡＮＫ結合キナーゼであり、ＩＲＦは、ＩＦＮ制御因子である）の優先的な活性が裏付けられている（Ｂｉｓｗａｓ  Ｓら、Ｂｌｏｏｄ、１０７巻：２１１２〜２１２２頁）。これは、ＬＰＳが活性化した塩基性の条件下にあるＴＡＭにおいて、ＳＴＡＴ１が構成的に活性化され、かつ、ＣＣＬ５、ＣＸＣＬ９、およびＣＸＣＬ１０を含めたＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子が上方制御されることから明らかであった（Ｂｉｓｗａｓ  ＳＫら、Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００８年、１８０巻：２０１１〜２０１７頁）。ＩＬ−１０の転写もまた、ＴＲＡＦ３およびＩ型ＩＦＮを介するＴＲＩＦ／ＩＲＦ３経路により制御されることが示されている（Ｃｈａｎｇ  ＥＹら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７８巻：６７０５〜６７０９頁）。まとめると、ＴＢＫ１およびＩＲＦ３などのＴＲＩＦ経路のメンバーは、ＴＡＭの作用を調節するのに役割を果たす場合があり、かつ、潜在的な治療標的を表し得る。
【０２２１】
本明細書で上述した通り、低酸素状態は、マクロファージの腫瘍への遊走、ならびにとりわけ、血管新生促進性のサイトカインおよび酵素をコードする遺伝子の発現パターンを含めた、マクロファージの機能に対して深甚な影響を及ぼす。低酸素状態は、転写因子である低酸素状態誘導因子（ＨＩＦ）１および２（ＨＩＦ−１およびＨＩＦ−２）を上方制御することにより、これらの細胞における遺伝子発現を誘導する。マクロファージは、いずれのＨＩＦも上方制御し、かつ、その後、ヒト腫瘍の低酸素領域／壊死領域内の広範なＨＩＦ標的遺伝子を上方制御する（Ｍｕｒｄｏｃｈ  Ｃら、２００５年、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、１１７巻：７０１〜７０８頁）。低酸素状態は、それらのいずれもが、腫瘍による血管新生、腫瘍の浸潤、ならびに腫瘍の転移を支援することが公知である、ＴＡＭにおけるＶＥＧＦおよびＭＭＰ７の両方を強力に誘導することが極めて重要である。加えて、低酸素状態は、ＩＬ−１０、アルギナーゼ、およびＰＧＥ  ２など、Ｍ２マクロファージマーカーの発現も上方制御する。それはまた、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、遊走阻害因子（ＭＩＦ）、ＣＣＬ３、およびＣＯＸ２などの炎症促進性遺伝子の発現も調節する。
【０２２２】
一部の実施形態において、本発明は、がんを治療する方法であって、酸化剤または免疫調節剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、本発明の酸化剤または免疫調節剤により、抗腫瘍活性が増強されるように、マクロファージの活性または機能を調節する。一部の実施形態において、本発明の酸化剤は、ＮＦｋＢ経路、ＴＬＲ経路、Ｔｉｅ−２／Ａｎｇ−２経路、ＴＲＩＦ／ＴＢＫ１／ＩＲＦ３経路、低酸素状態誘導性経路、ならびに本明細書で開示される任意の分子を伴う任意の経路が含まれるがこれらに限定されない、マクロファージの活性化または機能に関与する１つ以上の経路を調節する。
【０２２３】
Ｄ．疾患を治療する方法
本発明は、各種の疾患および障害を治療する方法であって、単独で、または該疾患を治療するのに有効な別の薬剤との組合せで、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤が含まれるがこれらに限定されない酸化剤を用いる方法を提供する。本発明はまた、各種の疾患および障害を治療する方法であって、単独で、または該疾患を治療するのに有効な別の薬剤との組合せで、免疫抑制剤が含まれるがこれらに限定されない免疫調節剤を用いる方法も提供する。
【０２２４】
一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤を併せて用いて、組合せ療法を行う。組合せ療法とは、同じ処方物において、もしくは個別の処方物において、免疫調節剤および酸化剤を同時に投与すること、または免疫調節剤および酸化剤を個別の時点に投与することを意味する。一態様において、本発明は、それを必要とする被験体に、酸化剤と組み合わせた免疫調節剤を投与することにより、免疫調節剤が奏効する疾患を治療する方法を提供する。代替的な実施形態において、本発明は、免疫調節剤療法の副作用を改善する方法であって、免疫調節剤療法の副作用を受けているか、またはこれを受ける危険性を示す被験体に酸化剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【０２２５】
文脈により別段に示唆されない限り、本明細書に記載の処方物および薬学的処方物のすべては、本発明により提供される治療方法で用いることができる。本明細書で用いられ、かつ、当技術分野で十分に理解されている通り、治療の例には、臨床的な結果を含め、有益な結果または所望の結果を得る治療が含まれる。有益な臨床結果または所望の臨床結果の非限定的な例には、検出可能な場合であれ、検出不可能な場合であれ、１つ以上の症状を緩和または改善すること、疾患を含めた状態の程度を軽減すること、疾患を含めた状態の状況を安定化させること（すなわち、悪化させないこと）、疾患の拡大を防止すること、疾患を含めた状態の進行を遅延させ、または遅らせること、疾患、状況を含めた状態を改善または緩和すること、ならびに寛解（部分寛解であれ、完全寛解であれ）の１つ以上が含まれる。一部の変形形態では、本明細書に記載の酸化剤および／または免疫調節剤を用いて、本明細書に記載の疾患または状態を治療すること、予防すること、それらの発生を遅らせること、またはそれらの退縮をもたらすことのうちの１つ以上を達成する。
【０２２６】
本明細書における「治療」および「予防」に対する言及は、その最も広い文脈で考慮すべきである。「治療」という用語は、完全な回復まで被験体を治療することを必ずしも含意しない。同様に、「予防」とは、被験体が、最終的に疾患状態に関わらないことを必ずしも意味しない。したがって、治療および予防は、特定の状態による症状を改善すること、または特定の状態を発生させる危険性を防止するか、もしくは他の形で低減することを包含し得る。「予防」という用語は、特定の状態の重症度または発生を低減することとして考えることができる。「治療」はまた、既存の状態の重症度を軽減することでもあり得る。酸化剤および／または免疫調節剤により疾患または状態を治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇまたはｔｒｅａｔｍｅｎｔ）には、（１）疾患を予防するか、もしくはこれを発生させる危険性を低減すること、すなわち、該疾患に曝露されるか、もしくはこれに対する素因を示し得るが、いまだ該疾患の症状を受けるか、もしくは提示しない被験体において、該疾患の臨床症状を発生させないこと；（２）疾患を阻害すること、すなわち、該疾患もしくはその臨床症状の発生を停止させるか、もしくは低減すること；または（３）疾患を緩和すること、すなわち、該疾患またはその臨床症状の退縮をもたらすことが含まれる。一部の実施形態において、治療は、予防を包含しないと理解することができる。「調節する」という用語は、機能または状態の治療、予防、抑制、増強、または誘導を指し得る。例えば、化合物は、マクロファージの活性化を増強するか、またはマクロファージの活性化を阻害することにより、マクロファージの活性化を調節することができる。一部の実施形態において、「調節する」という用語は、機能または状態の防止を包含しないと理解することができる。
【０２２７】
「被験体」または「患者」は、ヒトならびにヒト以外の哺乳動物を包含する。被験体または患者の例には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、およびヒトが含まれるがこれらに限定されない。限定なしに述べると、「哺乳動物」という用語には、ヒト、家庭用動物（例えばイヌまたはネコ）、農場動物（ウシ、ウマ、またはブタ）、および実験動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、イヌ、またはサル）が含まれる。
【０２２８】
本明細書では、「疾患」および「障害」という用語は互換的に用いられる。一般に、治療有効量の処方物は、被験体に投与される。本明細書に記載の、投与のための治療剤の、本明細書ではまた「治療有効量」とも称する「有効量」とは、該被験体に投与されたときに求められる治療効果をもたらす治療剤の量である。治療有効量は、単回投与で達成される場合もあり、複数回投与の後に達成される場合もある。異なる治療効果の達成には、異なる有効量の治療剤が要求される場合がある。例えば、疾患または状態を予防するのに用いられる治療剤の治療有効量は、疾患または状態を治療するか、阻害するか、その発生を遅らせるか、またはその退縮をもたらすのに用いられる治療有効量とは異なり得る。加えて、治療有効量は、対処される疾患または状態に精通している医療者には周知である通り、被験体の年齢、体重、化合物のバイオアベイラビリティー、疾患または状態の重症度、ならびに他の健康状態に依存し得る。したがって、治療有効量は、治療剤が投与されるどの被験体でも同じわけではない場合がある。一部の実施形態において、本発明の酸化剤または免疫調節剤の治療有効量は、別の酸化剤もしくは免疫調節剤、または他の治療もしくは介入との組合せ療法により低減される。
【０２２９】
治療剤のレベルが、本明細書に記載の疾患または状態を治療するための「治療有効量」であるかどうかを決定するには、亜塩素酸塩処方物を、被験体の疾患または状態に適切な動物モデルに投与し、その効果を観察して、該動物モデルにおいて、該治療が有効であったかどうかを決定することができる。ヒト被験体が含まれるがこれに限定されない異なる被験体に適切なレベルは、当業者に公知の方法を用いて推定することができる。
【０２３０】
有効用量は、まず、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイから推定することができる。例えば、動物において用いられる初期用量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで測定される、特定の化合物のＩＣ５０であるか、またはこれを超える、活性化合物の循環血中濃度または循環血清濃度を達成するように処方することができる。特定の活性薬剤のバイオアベイラビリティーを考慮しながら、このような循環血中濃度または循環血清濃度を達成する用量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内にある。指針として、本明細書の読者は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれるＦｉｎｇｌおよびＷｏｏｄｂｕｒｙ、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、１章、１〜４６頁、最新版、Ｐｅｒｇａｍａｇｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ならびに該文献中に引用される参考文献を参照されたい。
【０２３１】
本発明の酸化剤または免疫調節剤は、単独で投与することもでき、組合せ療法の一部として投与する、例えば、本明細書に記載の疾患または状態を治療するための他の療法または介入と組み合わせて、またはこれらと共に投与することもできる。酸化剤または免疫調節剤の投与は、他の活性薬剤または放射線療法などの非医薬療法を用いる治療が含まれるがこれらに限定されない、１つ以上の他の治療の前の場合もあり、これらの後の場合もあり、これらと同時の場合もある。一部の変形形態では、酸化剤、例えば、亜塩素酸塩、または免疫調節剤を、他の市販の亜塩素酸塩処方物に付属の処方情報において指定される、それらの標準用量または一般用量に従い使用される。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」の２００５年版中の処方情報を参照されたい。
【０２３２】
組合せ療法は、酸化剤、例えば、本明細書に記載の亜塩素酸塩、および／または免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤、ならびに１つ以上のさらなる活性薬剤を含有する単一の医薬投与処方物を投与することの他、酸化剤、ならびにそれ自体が個別である医薬投与処方物中の各活性薬剤を投与することも包含する。非限定的な例では、亜塩素酸塩およびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を、ＩＩ型糖尿病を有する被験体に、単一の用量組成物により併せて投与することもでき、各薬剤を個別の投与処方物により投与することもできる。個別の投与処方物を用いる場合は、酸化剤、免疫調節剤、および／または１もしくは複数のさらなる活性薬剤を、本質的に同じ時点において（すなわち、同時的に）投与することもでき、個別にずらした時点において（すなわち、逐次的に）投与することもできる。組合せ療法は、これらすべてのレジメンを包含すると理解される。
【０２３３】
当業者は、本発明の酸化剤または免疫調節剤と組み合わせて治療剤を用いる場合、有効量を調整し得ることを理解するであろう。非限定的な例では、本発明により提供される亜塩素酸塩処方物は、ＤＰＰ４阻害剤、例えば、シタグリプチンと組み合わせて用いることができる。このような組合せを用いる場合は、薬剤のうちの１つ以上の用量を、該１つ以上の薬剤が単独で用いられる場合に所望の有効性に要求されるレベル未満のレベルまで低減することができる。
【０２３４】
「診断する」という用語は、特定の疾患または状態の存在または不在を決定することを指す。加えて、該用語は、特定の疾患または状態のレベルまたは重症度を決定することの他、疾患または状態をモニタリングして、これに対する特定の治療レジメンの応答を決定することも指す。
【０２３５】
一態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、酸化剤、例えば、亜塩素酸塩もしくは亜塩素酸塩を含有する薬剤、または免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を含む有効量の薬学的組成物を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、該亜塩素酸塩組成物は、ｐＨ調整剤と、薬学的に許容される賦形剤とをさらに含む。別の態様において、本発明は、マクロファージ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の酸化剤および／または免疫調節剤を投与するステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤を併せて用いて、組合せ療法を行う。本発明では、「マクロファージ関連疾患」という用語は、単球に関連する疾患もまた包含する。
【０２３６】
マクロファージは、食作用においてそれらが果たす役割のために、免疫系の多くの疾患に関与している。例えば、マクロファージは、多くの疾患により引き起こされる炎症性病変である肉芽腫の形成に関与する。食作用およびマクロファージ機能が有効でないことによる障害も報告されている。マクロファージは、アテローム性動脈硬化症の進行性プラーク病変の創出に関与する主要な細胞である（Ｌｕｃａｓ  ＡＤ、Ｇｒｅａｖｅｓ  ＤＲ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、３巻（２５号）：１〜１８頁）。マクロファージはまた、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染においても役割を果たす。Ｔ細胞と同様、マクロファージにもＨＩＶが感染する可能性があり、全身において進行するウイルス複製の病原体保有細胞となり得る。さらに、マクロファージは、がん細胞が増殖する一助になるとも考えられている。マクロファージは、酸素飢餓状態（低酸素状態）の腫瘍細胞に集まり、慢性炎症を促進する。このマクロファージにより放出される、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などの炎症性化合物は、遺伝子スイッチである核因子カッパＢを活性化させる。次いで、ＮＦ−ｋＢが、腫瘍細胞の核内に侵入し、アポトーシスを阻止する抗アポトーシスタンパク質の生成をオンにし、かつ、細胞増殖および炎症を促進する（Ｇａｒｙ  Ｓｔｉｘ、２００７年、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ：４６〜４９頁）。以下では、マクロファージ関連疾患の非限定的な例のいくつかについて記載する。
【０２３７】
マクロファージの存在または機能と関連する疾患は、本発明の方法の範囲内に包含される。一実施形態において、マクロファージ関連疾患は、活性化マクロファージを特徴とする疾患である。マクロファージの活性化は、長期にわたる場合もあり、短期の場合もあり、これらの両方の場合もある。理論により拘束されることを望まないが、本発明のある実施形態による治療は、単球のマクロファージへの活性化に干渉する場合もあり、マクロファージの不活化を増大させる場合もあり、これらの両方の場合もある。
【０２３８】
本発明の方法により治療または予防され得るマクロファージ関連疾患には、がん、多発性硬化症および関節リウマチなどの自己免疫疾患、マクロファージ活性化症候群、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、川崎病、喘息、血球貪食性リンパ組織球症、サルコイドーシス、歯周炎、ホイップル病、肺胞蛋白症、マクロファージ関連肺疾患、リーシュマニア症、肥満合併症、血液透析に関連する炎症、微生物感染、ＨＩＶ感染などのレトロウイルス感染、ならびに炎症が含まれるがこれらに限定されない。加えて、疾患の多くでは、マクロファージがその主要な誘発原因ではない場合もあるが、該疾患に関連する合併症または続発症状におけるそれらの関与は明白である。本発明の方法により、このようなマクロファージに関連する合併症を治療または予防することができる。例えば、マクロファージは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）ならびに非ＡＩＤＳ関連疾患における神経徴候の一因となる。マクロファージを伴う可能性があり、かつ、対象の方法により治療され得る合併症の他の例には、移植に関連する合併症、急性アテロームの合併症、メタボリック症候群、高血圧、肥満、糖尿病の合併症（腎障害、神経障害、および網膜症）、タバコに関連する疾患の合併症、肝臓合併症、炎症性神経疾患、ならびに各種の他の障害が含まれるがこれらに限定されない。一実施形態において、治療される疾患から、神経変性疾患が除外される。一実施形態において、治療される疾患は、胸部器官の疾患に限定される。代替的に、治療される疾患は、末梢神経系に関与する。
【０２３９】
一実施形態において、本発明により治療される疾患は、血漿中の可溶性ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）レベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得る。このような疾患には、血液透析患者、歯周炎、慢性心不全、肺結核、口腔扁平苔癬および口腔灼熱症候群、炎症性腸疾患、カラギーナンプライミングエンドトキシンショックマウスモデル、敗血症、非活動性クローン病、ブルセラ病、重症急性膵臓炎、小児におけるアトピー性状態を含めたアトピー性症候群、動脈硬化、慢性Ｂ型肝炎および慢性Ｃ型肝炎、肺移植患者を含めた移植関連状態、多発性臓器不全症候群、非ホジキンリンパ腫、全身性エリテマトーデス、喘息持続状態、ライム病、関節リウマチなどの関節炎、川崎病、急性呼吸逼迫症候群、強皮症、急性熱帯熱マラリア、ならびにサルコイドーシスが含まれ得る。一実施形態において、本発明により治療される疾患は、病原体を原因とし得る、血漿中の可溶性ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）レベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得る。このような疾患には、歯周炎、肺結核、口腔扁平苔癬および口腔灼熱症候群、カラギーナンプライミングエンドトキシンショックマウスモデル、敗血症、ブルセラ病、慢性Ｂ型肝炎および慢性Ｃ型肝炎、ライム病、病原体誘導性川崎病、ならびに急性熱帯熱マラリアが含まれ得る。一実施形態において、本発明により治療される疾患は、血漿中の可溶性ＣＤ１４（ｓＣＤ１４）レベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得るが、該疾患が中枢神経系に直接的に関与するわけではない。代替的に、治療される疾患は、関節炎、喘息、強皮症、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、およびアトピー性症候群など、病因が不明であり得る。
【０２４０】
一実施形態において、本発明により治療される疾患は、血漿中の可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）レベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得る。このような疾患には、炎症性障害および敗血症、２型糖尿病、急性マラリア、菌血症、急性肝不全、劇症性肝不全、多発性硬化症、マクロファージ活性化症候群、肺炎球菌性菌血症、セリアック病、Ｃ型肝炎およびＢ型肝炎、アテローム性冠動脈硬化、反応性血球貪食症候群、ゴーシェ病、骨髄性白血病、ならびに関節リウマチが含まれ得る。一実施形態において、本発明により治療される疾患が、病原体を原因とし得る、血漿中の可溶性ＣＤ１６３（ｓＣＤ１６３）レベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得る。このような疾患には、敗血症、急性マラリア、菌血症、肺炎球菌性菌血症、ならびにＣ型肝炎およびＢ型肝炎が含まれ得る。代替的に、治療される疾患は、病因が不明な場合もあり、病因が非病原体性の場合もある。
【０２４１】
一実施形態において、本発明により治療される疾患は、血漿中の複数のバイオマーカーレベルの上昇と関連するか、またはこれにより同定され得る。例えば、ｓＣＤ１４およびｓＣＤ１６３両方のレベルを、測定し、かつ、相互に関連させることができる。ある実施形態において、本発明による治療が、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３など、バイオマーカーレベルの上昇を低減する。
【０２４２】
一実施形態において、治療される疾患は、単球の活性化マクロファージへの分化に対する上方制御を示し、本発明による治療が、このような上方制御を低減する。一部の実施形態において、上方制御の低減は、上方制御の前に生じる場合もあり、代替的に、上方制御の事実の後の下方制御を介する場合もあり、これらの両方の場合もある。一実施形態において、マクロファージの不活化は、単球またはマクロファージにおけるＣＤ１６の発現レベル、例えば、ＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現レベルの中央値を特徴とする。この実施形態による好ましい酸化剤は、単独の、またはナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、フィンゴリモド、もしくはクラドリビンなどの免疫調節剤と組み合わせた、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインまたはクロラミンＴなどのＮ−ハロ化合物である。一実施形態において、治療される疾患は、多発性硬化症またはクローン病である。
【０２４３】
本発明により治療される疾患には、以下の疾患が含まれるがこれらに限定されない。
【０２４４】
Ｉ．代謝および血管障害
一部の実施形態において、本発明の方法は、糖尿病および関連障害の治療に一般的に用いられている他の治療剤および／または介入との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。そのような実施形態において、併用療法は、糖尿病を調節する（関連する症状もしくは合併症の発現を予防する）ために、または糖尿病ならびにその関連症状、合併症および障害を治療、予防もしくは発現するリスクを低減するために用いることができる。非限定的例において、酸化剤および／または免疫調節剤は、例えば、ビグアニド（メトホルミンなど）；チアゾリジンジオン（シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾンなど）；ジペプチジルペプチダーゼ−４（「ＤＰＰ−ＩＶ」）阻害剤（ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンなど）；グルカゴン様ペプチド−１（「ＧＬＰ−１」）受容体アゴニスト（エキサナチドなど）もしくはＧＬＰ−１模倣薬；ＰＰＡＲガンマアゴニストもしくはＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストもしくはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストもしくはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；デヒドロエピアンドロステロン（ＤＨＥＡもしくはそのコンジュゲート型硫酸エステル、ＤＥＨＡ−ＳＯ４とも呼ばれる）；抗グルココルチコイド；ＴＮＦ−アルファ阻害剤；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなど）；スルホニルウレア（クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジドなど）；プラムリンチド（ヒトホルモンアミリンの合成類似体）；他のインスリン分泌促進薬（レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニドなど）；インスリン（もしくはインスリン模倣薬）；グルカゴン受容体アンタゴニスト；胃抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）；またはＧＩＰ模倣薬と併用して用いることができる。
【０２４５】
一部の実施形態において、本発明の方法は、マクロファージ関連疾患の合併症の治療に一般的に用いられている他の治療剤および／または介入との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。そのような薬剤は、ボセンタン、ダルセンタン、エンラセンタン、テゾセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、シタクスセンタンなどの高血圧および他の内皮機能不全関連障害の治療に一般的に用いられるエンドセリン受容体アンタゴニスト；ＰＤＥ５阻害剤（間接作用性）およびミノキシジル（直接作用性）などの平滑筋弛緩剤；カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ホシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、トランドラプリル、ベナゼプリル、ラミプリルなどのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；アテノロール、メトプロロール、ナドロール、ビソプロロール、ピンドロール、アセブトロール、ベタキソロール、プロプラノロールなどのベータ遮断薬；チアジド、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、トルセミド、メトラゾンなどの利尿剤；アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼムなどのカルシウムチャネル遮断薬；ドキサゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、タムスロシンなどのアルファ受容体遮断薬；およびクロニジンなどの中枢性アルファアゴニストを含むが、これらに限定されない血管疾患を治療するために用いられる薬剤を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤は、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンカルシウム、シンバスタチン）およびニコチン酸などのＬＤＬを低下させる薬剤、フィブレート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレートなどのＰＰＡＲアルファを刺激する薬剤、胆汁酸封鎖剤、コレスチラミンおよびコレスチポールなどの胆汁酸に結合し、その再吸着を予防し、コレステロールレベルを低下させる薬剤、ならびにコレステロール吸収阻害剤を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤は、アスピリンおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むＣＯＸ−１阻害剤またはＣＯＸ−２阻害剤を含む、心臓発作のリスクを低減するものを含む。そのような薬剤は、抗生物質、抗ウイルス薬および抗真菌薬を含む、微生物感染を治療するために用いられる薬剤を含むが、これらに限定されない。そのような薬剤は、様々な免疫抑制剤、例えば、グルココルチコイド、非グルココルチコイドステロイド、細胞増殖抑制剤、抗生物質およびイムノフィリンに作用する薬物を含む、炎症を治療するために用いられる薬剤を含むが、これらに限定されない。自己免疫疾患および種々の炎症性疾患の治療のために本発明の酸化剤と併用して用いることができる免疫抑制剤の例は、アルキル化剤、抗代謝剤などの細胞増殖抑制剤、または細胞障害性抗生剤、メトトレキセートなどの葉酸類似体、またはアザチオプリンおよびメルカプトプリンなどのプリン類似体、抗体、ＴＮＦ結合タンパク質、メトトレキセート、アザチオプリン、メルカプトプリン、インターフェロン、オピオイド、またはミコフェノレート、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、またはそれらのいずれかの類似体を含むが、これらに限定されない。
【０２４６】
一部の実施形態において、本発明の方法は、肥満または肥満関連障害の治療に用いられる他の治療剤および／または介入との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。一部の実施形態において、該方法は、例えば、フェニルプロパノールアミン、フェンテラミン；ジエチルプロピオン；マジンドール；フェンフルラミン；デクスフェンフルラミン；フェンチラミン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト剤；シブトラミン；消化管リパーゼ阻害剤（オルリスタットなど）；およびレプチンとの併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。本発明の化合物を併用して効果的に用いることができる肥満または肥満関連障害を治療するのに用いられる他の薬剤は、例えば、カンナビノイド１（「ＣＢ−１」）受容体アンタゴニスト（リモナバントなど）；ＰＰＡＲデルタアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストまたはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；ニューロペプチドＹ；エンテロスタチン；コレシストキニン；ボンベシン；アミリン；ヒスタミンＨ３受容体；ドーパミンＤ２受容体；メラニン細胞刺激ホルモン；コルチコトロフィン放出因子；ガラニン；およびガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）である。
【０２４７】
一部の実施形態において、本発明の方法は、高脂血症および関連合併症の治療に用いられる他の治療剤および／または介入、例えば、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブなど）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）；ＰＰＡＲアルファアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストまたはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；フェノフィブレート誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレートなど）；胆汁酸結合樹脂（コレスチポールもしくはコレスチラミンなど）；ニコチン酸；プロブコール；ベータカロテン；ビタミンＥ；またはビタミンＣとの併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。
【０２４８】
一部の実施形態において、本発明の方法は、アテローム性動脈硬化症の治療に用いられる他の治療剤および／または介入との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。一部の実施形態において、該方法は、１つつ以上の次の活性薬剤との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む：抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ上昇薬；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ヒドロキシメチルグルタリル（ＨＭＧ）ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびアトルバスタチンなどのスタチンとも呼ばれる）などの抗高コレステロール血症薬；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；メリナミドなどのアシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩およびナイアシンアミド；ベータ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミン、コレスチポールまたは架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などの胆汁酸封鎖剤である陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；クロフィブレート、ベザフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジルなどのフィブレート；ビタミンＢ６（ピリドキシンとしても公知である）およびＨＣｌ塩などのその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても公知である）；ビタミンＢ３（ニコチン酸およびニコチンアミドとしても公知である）；ビタミンＣおよびＥならびにベータカロテンなどの抗酸化ビタミン；ベータ遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；ＰＰＡＲアルファアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト；ＰＰＡＲガンマアゴニストまたはＰＰＡＲガンマ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストまたはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；ならびにフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（すなわち、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト）およびアスピリンなどの血小板凝集阻害剤。酸化剤、例えば、亜塩素酸塩または免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤は、複数の追加の活性薬剤と併用して、例えば、亜塩素酸塩とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン）およびアスピリンとの配合剤で、またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および遮断薬と併用して投与することができる。
【０２４９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、高脂血症の治療に用いられる他の治療剤および／または介入との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。一部の実施形態において、該方法は、スタチン（アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンなど）、ＣＥＴＰ阻害剤（トルセトラピブなど）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブなど）；ＰＰＡＲアルファアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストまたはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；フェノフィブレート誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレートなど）；胆汁酸結合樹脂（コレスチポールもしくはコレスチラミンなど）；ニコチン酸；プロブコール；ベータカロテン；ビタミンＥ；またはビタミンＣを含むが、これらに限定されない高脂血症を調節する（高脂血症およびその関連合併症を治療する）ための１つつ以上の活性薬剤との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。
【０２５０】
さらに、本発明の方法は、抗高脂血症薬；血漿ＨＤＬ上昇薬；コレステロール生合成阻害剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの抗高コレステロール血症薬；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、またはスクアレンシンテターゼ阻害剤（スクアレンシンターゼ阻害剤としても公知である）；アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤；プロブコール；ニコチン酸およびその塩；トルセトラピブなどのＣＥＴＰ阻害剤；エゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤；ＰＰＡＲアルファアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲデルタデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアルアゴニストまたはＰＰＡＲデルタ、ＰＰＡＲガンマデュアル部分アゴニスト；ＰＰＡＲ汎用アゴニストまたはＰＰＡＲ汎用部分アゴニスト；ナイアシンアミド；コレステロール吸収阻害剤；胆汁酸封鎖剤である陰イオン交換樹脂；ＬＤＬ受容体誘導剤；クロフィブレート、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジル；ビタミンＢ６およびその薬学的に許容される塩；ビタミンＢ１２；抗酸化ビタミン；ベータ遮断薬；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；血小板凝集阻害剤；フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；アスピリン；フェンチラミン、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト；スルホニルウレア、ビグアニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、他のインスリン分泌促進薬およびインスリンからなる群から選択される治療上有効量の１つつ以上の活性薬剤との併用での酸化剤および／または免疫調節剤の投与を含む。
【０２５１】
一部の実施形態において、本発明は、代謝症候群の治療（または代謝症候群ならびにその関連症状、合併症および障害の治療）に用いられる１つつ以上の他の治療剤および／または介入と併用して酸化剤および／または免疫調節剤を投与する方法を提供し、本発明の化合物は、例えば、糖尿病、肥満、高脂血症、アテローム性動脈硬化症および／またはそれらの各関連症状、合併症および障害を調節または治療するための上述の活性薬剤との併用で効果的に用いることができる。
【０２５２】
さらなる実施形態において、本発明は、ハロフェン酸、ハロフェン酸のエステルまたはハロフェン酸の他のプロドラッグと、好ましくは（−）−（４−クロロフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−酢酸２−アセチルアミノエチルエステルエステル（メタグリダセン）と併用して酸化剤および／または免疫調節剤を投与する方法を提供する。
【０２５３】
一部の実施形態において、本発明は、糖尿病および肥満の治療のための１つつ以上のアレルギー薬と併用して酸化剤および／または免疫調節剤を投与することを含む方法を提供する。２つの一般的な非処方アレルギー薬は、マウスにおける肥満および２型糖尿病の両方の合併症を低減するのに有効である。該薬剤のフマル酸ケトチフェンおよびクロモリンは、喘息またはアレルギーに罹患している人におけるマスト細胞と呼ばれている炎症性免疫細胞の集団を安定させる。これらの抗アレルギーまたは喘息薬は、ヒトにおける糖尿病および肥満を含むが、これらに限定されないマクロファージ関連疾患の治療において治療効果を有する可能性がある。研究者らは、制御性Ｔ細胞が代謝系と免疫系との間の連絡係としても作用すること−この場合、脂肪組織における炎症をコントロールすることも見出した。肥満およびインスリン抵抗性マウスおよびヒトの脂肪組織は、炎症性マクロファージの脂肪組織における既に報告された過多と劇的な対照をなして、制御性Ｔ細胞またはＴｒｅｇｓの劇的な不存在によって特徴づけられる（Ｃａｌｉｓｈａ、「Ｃｏｍｍｏｎ  ａｌｌｅｒｇｙ  ｄｒｕｇ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」、ＦｉｅｒｃｅＢｉｏｔｅｃｈ、２００９年７月）。肥満および糖尿病脂肪組織は、炎症性マクロファージで満ちており、Ｔｒｅｇｓはほぼ存在しないが、正常体重脂肪組織は、正反対である。マクロファージにより引き起こされる炎症がインスリン抵抗性をもたらす可能性がある。Ｔｒｅｇｓが正常脂肪組織においてマクロファージを阻止した状態を維持し、それにより炎症を予防することがさらにあり得る。
【０２５４】
ＩＩ．マクロファージ活性化症候群
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩、亜塩素酸塩を含有する薬剤またはその誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、マクロファージ活性化症候群を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、マクロファージ活性化症候群を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、マクロファージ活性化症候群を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２５５】
マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）は、小児期の重度の慢性リウマチ性疾患の重度の潜在的に生命を脅かす合併症である。これは、スティル病としても公知である全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）と共に最も一般的に起こる。さらに、ＭＡＳは、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、川崎病および成人発症スティル病を含むが、これらに限定されない疾患と関連して記載された。これは、反応性（二次性）血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）に密接に関連し、病態生理学的に非常に類似していると考えられている。顕著な臨床上および臨床検査上の特徴は、高熱、肝脾腫大、リンパ節疾患、汎血球減少、肝機能不全、播種性血管内凝固、低フィブリノーゲン血症、高フェリチン血症および高トリグリセリド血症などである。顕著な全身性炎症にもかかわらず、赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、逆説的に低い。これは、低いフィブリノーゲンレベルによってもたらされる。骨髄生検または吸引で、通常血球貪食が示される。ＩＦＮ−ガンマおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）などの循環サイトインの顕著な増加を伴う、マクロファージおよびＴリンパ球のコントロールされていない活性化および増殖がある。ＭＡＳの多くの症例において、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）の機能の低下が認められる。最も一般的に用いられる治療法は、高用量グルココルチコイドおよびシクロスポリンなどである。不応性症例においては、ＨＬＨにおける治療方法と同様の治療方法が用いられる（Ｐｉｎｔｏ  Ｌら、Ｊ  Ａｓｓｏｃ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ  Ｉｎｄｉａ、２００７年、５５巻、１８５〜７頁）。
【０２５６】
ＩＩＩ．自己免疫疾患
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩、亜塩素酸塩を含有する薬剤またはその誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、自己免疫疾患であるマクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、自己免疫疾患であるマクロファージ関連疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、自己免疫疾患を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２５７】
自己免疫は、生物がそれ自身の構成部分を自己と認識することの障害であり、それ自身の細胞および組織に対する免疫応答をもたらす。そのような異常な免疫応答に起因する疾患は、自己免疫疾患と見なすことができる。著名な例としては、セリアック病、１型糖尿病（ＩＤＤＭ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群、チャーグ−ストラウス症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、特発性血小板減少性紫斑病および関節リウマチ（ＲＡ）などがある。自己免疫疾患の治療は、一般的に免疫抑制、抗炎症または待機療法である。ホルモンレベルは、多発性硬化症などのある種の自己免疫疾患の重症度に影響を及ぼすことが示された。他の原因は、母体血流中の胎児細胞の存在、すなわち、微小キメラ化ならびにある種のウイルスおよび細菌の感染などであり得る。本発明の方法により治療することができる自己免疫疾患は、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、水疱性類天疱瘡、セリアック病、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン−バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、全身性エリテマトーデス、混合型結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。
【０２５８】
ＩＶ．多発性硬化症
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩、亜塩素酸塩を含有する薬剤またはその誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、多発性硬化症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２５９】
多発性硬化症（ＭＳ）は、身体の免疫応答が中枢神経系を攻撃し、脱髄をもたらす自己免疫疾患である（Ｃｏｍｐｓｔｏｎ  Ａ、Ｃｏｌｅｓ  Ａ、２００２年、Ｌａｎｃｅｔ  ３５９巻（９３１３）、１２２１〜３１頁）。ＭＳは、互いに交信する脳および脊髄における神経細胞の能力に影響を与える。神経細胞は、活動電位と呼ばれている電気信号を髄鞘に包まれている軸索に送ることにより交信する。ＭＳにおいて、身体自体の免疫系が、ニューロンが電気信号を運ぶのを助ける髄鞘を形成し、維持することに関与する細胞である乏突起膠細胞を破壊する。ＭＳは、髄鞘の菲薄化または完全な喪失を、また疾患が進行するとき、ニューロンの延長または軸索の切断（横断）をもたらす。髄鞘が喪失した場合、ニューロンは、電気信号をもはや効果的に伝導することができない。多発性硬化症という名称は、主として髄鞘からなっている脳および脊髄の白質における瘢痕を意味する。ほぼあらゆる神経症状が疾患と共に出現することがあり得、また身体および認識障害ならびに精神神経疾患にしばしば進行する。
【０２６０】
脱髄の他に、炎症がＭＳの他の病的特質である。ＭＳの厳密な免疫学的説明によれば、炎症過程は、Ｔ細胞によって引き起こされる。ＭＳにおいて、Ｔ細胞は、血液脳関門を経て脳内への侵入を起こす。関門を形成する堅固な接合の完全性を低下させる感染またはウイルスにより誘発されない限り、血液脳関門は、これらの種類の細胞に対して通常透過性でない。通常、感染またはウイルスが除去された後に、血液脳関門がその完全性を回復したとき、Ｔ細胞は、脳の内部に捕捉される。Ｔ細胞は、髄鞘を異物と認識し、それがあたかも侵入ウイルスであったかのようにそれを攻撃する。これが炎症過程を誘発し、他の免疫細胞ならびにサイトカインおよび抗体を含む可溶性因子の産生を刺激する。血液脳関門における漏れが生じ、これがひいては腫脹、マクロファージの活性化ならびにサイトカインおよび他の破壊タンパク質のより高度の活性化などの多くの他の損傷効果をもたらす。マクロファージは、ＭＳ患者の活動性プラーク内に存在する（Ｌ．  Ｓｔｅｉｎｍａｎ、Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｒｉｏ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｅ  ａｎｄ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、９巻、４４０〜４４７頁（２００９年））。マクロファージマーカーに関する免疫組織化学により、多発性硬化症のマウス疾患モデルである実験的自己免疫脳脊髄炎の病因において、マクロファージの異なる集団（すなわち、血管周囲細胞、小膠細胞および浸潤血液骨マクロファージ）が中枢神経系に存在することが示されている（Ｂａｕｅｒ  Ｊら、Ｔｈｅ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ、２８巻、８３〜９７頁、１９９６年）。
【０２６１】
メチルプレドニゾロンなどの高用量の静脈内コルチコステロイドの投与は、ＭＳの急性再発に対する標準的療法であった。いくつかの試験で、初期の発作時のインターフェロンによる治療が患者がＭＳを発現する可能性を低減し得ることが示された。これらの結果は、最初の脱髄事象の後のインターフェロンの使用を支持し、初期の治療の遅延と比較して即時の治療のわずかな有益な効果があり得ることを示している（Ｊａｃｏｂｓ  ＬＤら、（２０００年）、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、３４３巻（１３号）、８９８〜９０４頁）。いくつかの疾患修飾性治療薬が種々の国の規制当局により承認された。インターフェロンベータ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、週１回注射する；Ｒｅｂｉｆ（登録商標）、週３回注射する；およびＣｉｎｎｏＶｅｘ（商標）、バイオシミラー／バイオジェネリック）ならびにインターフェロンベータ１ｂ（米国におけるＢｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）ならびにヨーロッパおよび日本におけるＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）、１日おきに注射）の処方物を含むインターフェロンベータ処方物。他のＭＳ薬は、免疫系攻撃の標的としてそれ自体を代用することによって髄鞘を保護することができるポリペプチドの混合物である、毎日注射する酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））である（Ｚｉｅｍｓｓｅｎ  Ｔ、Ｓｃｈｒｅｍｐｆ  Ｗ（２００７年）、Ｉｎｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、７９巻、５３７〜７０頁）。他の承認済みＭＳ薬であるミトキサントロンは、がん化学療法にも用いられる免疫抑制剤である。最後に、ナタリズマブは、細胞接着分子α４−インテグリンに対するヒト化モノクローナル抗体であり、炎症性免疫細胞が腸および血液脳関門の内側を覆う細胞層に付着し、それを通過する能力を低下させると考えられる。
【０２６２】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化を調節することにより多発性硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫調節剤によりマクロファージの活性化を調節することにより多発性硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化を低下させるまたは阻害する。
【０２６３】
Ｖ．関節リウマチ
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩、亜塩素酸塩を含有する薬剤またはその誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、有効量の免疫調節剤、例えば免疫抑制剤を投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、関節リウマチを治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２６４】
関節リウマチ（ＲＡ）は、多くの組織および臓器に影響を及ぼすが、主として関節を攻撃して、関節軟骨の破壊および関節の強直にしばしば進行する炎症性滑膜炎をもたらす慢性全身性炎症性障害である。関節リウマチは、肺、心膜、胸膜および強膜におけるび漫性炎症も、また最も一般的には皮膚下の皮下組織における小結節性病変ももたらし得る。関節リウマチの原因は不明であるが、自己免疫がその慢性化および進行に極めて重要な役割を果たす。リウマチ結節は、しばしば皮下にあり、関節リウマチに最も典型的な特徴である。該結節は、裂け目を生じさせ、罹患滑膜腔およびその周囲に認められるフィブリンに富む壊死物質に対応する類線維素様壊死の中心部分を有する。壊死部の周囲に滑膜の内膜ならびに滑膜炎における内膜下ゾーンに対応するリンパ球および形質細胞のクラスターを含む結合組織のカフに対応する柵状マクロファージおよび線維芽細胞の層が存在する。
【０２６５】
ＲＡは、自己免疫疾患である。異常な免疫応答が確立した状態になったならば、Ｂリンパ球に由来する形質細胞がリウマトイド因子ならびにＩｇＧおよびＩｇＭクラスのＡＣＰＡを大量に産生する。これらは、全身性狼瘡におけるようには沈着しない。むしろ、それらは、Ｆｃ受容体およびおそらく補体結合を介してマクロファージを活性化すると思われる。これは、浮腫、血管拡張および活性化Ｔ細胞（主として結節凝集体におけるＣＤ４およびび漫性浸潤巣におけるＣＤ８）による浸潤の点で滑膜の炎症に寄与し得る。滑膜マクロファージおよび樹状細胞は、ＭＨＣクラスＩＩ分子を発現することにより抗原提示細胞としてさらに機能し、これが組織における確立した局所免疫反応につながる。疾患は、広範な血管新生および組織損傷を引き起こす酵素の産生を伴う滑膜内層の縁における肉芽組織（パンヌス）の形成と共に進行する。ＲＡの現代の薬物療法は、これらのメディエーターを標的とする。炎症反応が確立すると、滑膜が肥厚し、軟骨および下層の骨が崩壊し始め、関節の破壊の証拠となる。
【０２６６】
ＲＡの薬物療法は、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、抗炎症剤および鎮痛薬に分けることができる（Ｖｉｔａｌ  Ｅ、Ｅｍｅｒｙ  Ｐ（２００５年）、Ａｍ  Ｆａｍ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、７２巻（６号）、１００２頁、１００４頁）。伝統的な小分子質量薬は、アザチオプリン、サイクロスポリン（シクロスポリンＡ）、Ｄ−ペニシラミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキセート（ＭＴＸ）、ミノサイクリンおよびスルファサラジン（ＳＳＺ）などの化学的に合成されたＤＭＡＲＤを含む。生物学的製剤（生物製剤）は、遺伝子工学により製造され、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）遮断薬−エタナーセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬−アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））；Ｂ細胞に対するモノクローナル抗体−リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；Ｔ細胞共刺激遮断薬−アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））；およびインターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬−トシリズマブ（抗ＩＬ−６受容体抗体）（ＲｏＡｃｔｅｍｒａ、Ａｃｅｔｅｍｒａ（商標））を含むが、これらに限定されない。抗炎症剤は、グルココルチコイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むが、これらに限定されない。鎮痛薬は、パラセタモール（米国およびカナダではアセトアミノフェン）；アヘン剤、ジプロキアロンおよび局所リドカインを含むが、これらに限定されない。ＲＡに対する他の療法は、減量、作業療法、足療法、物理療法、免疫吸着療法、関節注射および運動困難を改善するための特殊用具を含むが、これらに限定されない。
【０２６７】
炎症滑膜／パンヌスにおけるマクロファージの存在量および活性化は、関節リウマチ（ＲＡ）の重症度と有意に相関する。ＲＡの「イニシエーター」であり得ないが、マクロファージは、急性および慢性疾患に決定的に寄与し得る広範なプロ炎症、破壊およびリモデリング能力を有する。また、単球系の活性化は、局所的に制限されないが、単球食細胞系の全身部分にまで及ぶ（Ｋｉｎｎｅ  ＲＷら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ．、２０００年、２巻（３号）、１８９〜２０２頁）。ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の存在の増加が活動性ＲＡで示された（Ｋａｗａｎａｋａ  Ｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、４６巻、２５７８〜２５８６頁）。滑液中のマクロファージもＣＤ１６を発現し、また滑膜内層におけるマクロファージもＣＤ１６を発現する（Ｗａｈｌ  ＳＭ、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１９９２年、１４８巻、４８５〜４９０頁；Ｉｗａｈａｓｈｉ  Ｍら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、２００４年、５０巻、１４５７〜１４６７頁）。したがって、マクロファージの活性化の選択的な阻止は、局所および全身性炎症を減少させるための、また、さらに可逆性関節損傷を予防するための依然として有効なアプローチである。
【０２６８】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化を調節することにより関節リウマチを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの活性化を調節することにより関節リウマチを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化を低下させるまたは阻害する。
【０２６９】
ＶＩ．アテローム性動脈硬化症
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩、亜塩素酸塩を含有する薬剤またはその誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、アテローム性動脈硬化症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２７０】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁がコレステロールなどの脂肪物質の蓄積の結果として肥厚する状態である。これは、動脈血管を冒す症候群であり、マクロファージ白血球の蓄積に大部分起因し、機能的高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）によるマクロファージからの脂肪およびコレステロールの十分な除去がなく、低密度（特に小粒子）リポタンパク質（コレステロールおよびトリグリセリドを運ぶ血漿タンパク質）によって促進される動脈の壁における慢性炎症応答である。これは、動脈内の複数の斑の形成によって引き起こされる（Ｍａｔｏｎら（１９９３年）、Ｈｕｍａｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、ＵＳＡ：Ｐｒｅｎｔｉｃｅ  Ｈａｌｌ）。粥状斑は、次の３つの別個の成分に分けられる：動脈の内腔に最も近いマクロファージを含む、大きい斑の中心における結節性蓄積である粥腫；コレステロール結晶の下層部；およびより古い／より進行した病変部の外側基部における石灰化。
【０２７１】
粥腫発生の最初の段階は、単球由来のマクロファージの小内皮下沈着物である、脂肪線条の発生である。血糖の濃度の正常上限または上昇も主な役割を果たしており、すべての因子が十分に理解されているわけではないが、この過程の主要な実証済みの要因は、内皮細胞の下の壁内の酸化リポタンパク質粒子である。脂肪線条は、出現し、消失し得る。血漿中の低密度リポタンパク質粒子は、内皮に浸潤し、酸化された状態になるとき、心血管疾患のリスクを生じさせる。複雑な一連の生化学反応が、内皮または血管内層における酵素、例えば、Ｌｐ−ＬｐＡ２およびフリーラジカルの存在により主として刺激されるＬＤＬの酸化を制御する。
【０２７２】
血管壁の初期の損傷が炎症応答をもたらす。単球が血流から動脈壁に侵入し、血小板が損傷部位に付着する。これは、循環単球を動員するＶＣＡＭ−１などの因子の酸化還元シグナル伝達誘導によって促進され得る。単球は、酸化ＬＤＬを取込み、大きい「泡沫細胞」（多数の内部細胞質小胞および生ずる高脂質含量に起因するそれらの変化した外観のためにそのように記述される）に徐々に変化するマクロファージに分化する。泡沫細胞は、最終的に死滅し、炎症過程をさらに拡大させる。損傷内皮細胞により分泌されたサイトカインに応答した平滑筋増殖および中膜から内膜への移動もある。これは、脂肪線条を覆う線維被膜の形成を引き起こすと思われる。
【０２７３】
アテローム性動脈硬化症の治療に関して、一般的に、スタチンと呼ばれる薬剤の群が最も一般的であり、アテローム性動脈硬化症を治療するために広く処方されている。スタチンおよびいくつかの他の薬剤は、心臓事象を低減するそれらの治療上の成功の一部のそれらの基礎のおそらく一部である抗酸化作用を有することが示された。スタチン、ナイアシン、腸コレステロール吸収阻害補助薬（エゼチミブおよびその他、ならびにはるかにより低い程度にフィブレート）の併用は、一般的であるが、最適以下のリポタンパク質パターンおよび群アウトカムを変化させるのに最も成功を収めた。食事および栄養補助食品もアテローム性動脈硬化症を治療する助けとするために用いられる。例えば、ビタミンＣは、血管において抗酸化剤として作用し、炎症過程を阻害する（Ｂｏｅｈｍ  Ｆら（２００７年）、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、１９０巻（２号）、４０８〜１５頁）。アテローム性動脈硬化症関連疾患のリスクがある患者には、低用量アスピリンおよびスタチンで予防的に処置することがますます多くなっている。
【０２７４】
マクロファージの作用は、粥状硬化性斑の進行を導く。アテローム性動脈硬化症の免疫調節は、このマクロファージの作用を抑制するために免疫系機能を調節する技術の表現である（Ｊａｎ  Ｎｉｌｓｓｏｎら（２００５年）、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５巻、１８〜２８頁）。一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することによりアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することによりアテローム性動脈硬化症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化を低下させるまたは阻害する。
【０２７５】
ＶＩＩ．脳卒中および脊髄病変
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤による脳卒中、脳卒中後脳損傷または脊髄病変の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤による脳卒中、脳卒中後脳損傷または脊髄病変の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、脳卒中、脳卒中後脳損傷または脊髄病変を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２７６】
脳卒中は、血栓症、塞栓症または出血によって引き起こされる虚血（血液供給の欠如）による脳への血液供給の妨害に起因する脳機能（単数または複数）の急速に発生する喪失である。特定のクラスの免疫細胞が脳卒中の直後に脳にあふれ、炎症およびより多くの神経障害を引き起こす。これらの免疫細胞に欠けたマウスは、正常マウスと比較して脳卒中後にはるかに少ない脳損傷を負う可能性がある。脳卒中による初期の損傷は防ぐことはできないが、薬物を用いて、梗塞または卒中の部位に殺到する免疫細胞によって引き起こされる二次損傷を制限することができる。初期の損傷は、脳卒中の直後に起こり、非常に速やかであるため十分に阻止することができない。しかし、この神経損傷の後に、マクロファージおよびＴ細胞が動員され、この炎症が梗塞の成長を誘発する。この二次損傷は、炎症を抑制することによって阻止することができる。誘発された脳卒中を有するマウスにおいて、免疫細胞のその後の動員が炎症およびより多くの損傷をもたらしたことが認められた。脳内で発現したことが認められた最初のサイトカインの１つは、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）であった。ＩＬ−２３は、次に脳を攻撃するＴ細胞およびマクロファージを含む他の免疫細胞を活性化する。ＩＬ−２３に欠けるように遺伝子操作されたマウスは、最小の脳損傷を負う。ＩＬ−２３は、脳卒中の直後または１日後に機能する。したがって、ＩＬ−２３を阻害する介入が早いほど、それが脳に対してより万全な防護をもたらす。
【０２７７】
脳卒中に罹患しているほとんどの患者は、脳卒中後１日以内に病院に来る。ある治療方法により、マクロファージおよび炎症または傷害部位へのそれらの浸潤を調節することにより梗塞のさらなる拡大を予防することができると思われる。
【０２７８】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤による脳卒中の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤による脳卒中の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、治療薬をＩＬ−２３の遮断薬、例えば、抗ＩＬ−２３抗体であるウステキヌマブと併用して投与する。一部の実施形態において、本発明の酸化剤または免疫抑制剤は、他の炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患を治療するのに用いることができる。
【０２７９】
ＶＩＩＩ．糖尿病
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤による真性糖尿病（糖尿病）の治療の方法を提供する。例えば、一態様において、本発明は、それを必要とする被験体にａ）亜塩素酸塩、ｂ）ｐＨ調整剤およびｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含むＩＩ型糖尿病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、それを必要とする被験体にａ）亜塩素酸塩、ｂ）ｐＨ調整剤およびｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む有効量の薬学的組成物を投与することを含む糖尿病合併症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫抑制剤による真性糖尿病（糖尿病）および／または糖尿病合併症の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、糖尿病を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０２８０】
真性糖尿病または糖尿病は、身体における適切な血糖値を維持する障害をもたらすグルコースの産生および利用の代謝障害によって一般的に特徴づけられる疾患または状態を意味する。これらの障害の結果は、「高血糖」と呼ばれる血糖の上昇である。グルコース恒常性の他の種類の障害は、正常なグルコース恒常性と糖尿病の間の中間の代謝段階である、糖耐性の障害、および糖尿病既往歴のない女性における妊娠中の糖不耐性である、妊娠糖尿病などである。
【０２８１】
糖尿病は、肥満、インスリン抵抗性、糖不耐性、糖尿病、高血圧および異常脂質血症を含む代謝異常の群を意味する、代謝症候群である。これらの異常は、血管事象のリスクの増加を伴うことが公知である。
【０２８２】
糖尿病は、２つの臨床症候群、すなわち、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病に分けることができる。アメリカ糖尿病協会によれば、米国人口の約８％が糖尿病を有し、その数は増加しつつある。ｗｗｗ．ｄｉａｂｅｔｅｓ．ｏｒｇ／ｄｉａｂｅｔｅｓ−ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ．ｊｓｐを参照のこと。これらの症例の約９０％がＩＩ型糖尿病である。
【０２８３】
Ｉ型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、インスリンを産生する膵のランゲルハンス島におけるベータ細胞の広範な喪失によって特徴づけられる慢性自己免疫疾患である。これらの細胞は漸進的に破壊されるので、分泌されるインスリンの量が減少し、分泌された量が正常血糖（正常な血糖値）に必要なレベルより低く低下するときに高血糖（異常に高い血中グルコースのレベル）に最終的につながる。
【０２８４】
ＩＩ型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病は、筋肉、脂肪および肝臓細胞がインスリンに対して正常に応答できないときに発現する。この応答できないこと（インスリン抵抗性と呼ぶ）は、これらの細胞上のインスリン受容体の数の減少または細胞内のシグナル伝達経路の機能不全または両方に起因し得る。ベータ細胞は、最初はそれらのインスリン分泌量を増加させることによってこのインスリン抵抗性を補償する。時間と共に、これらの細胞は、正常な血糖値を維持するのに十分なインスリンを産生することができなくなり、ＩＩ型糖尿病への進行を示す。
【０２８５】
ＩＩ型糖尿病を特徴づける空腹時高血糖は、インスリン抵抗性とベータ細胞の機能不全の複合病変の結果として起こる。ベータ細胞の欠陥は、２つの構成要素を有し、第１の構成要素は、基礎インスリン放出の増加（低い非刺激性グルコース濃度で起こる）であり、肥満、インスリン抵抗性前糖尿病段階ならびにＩＩ型糖尿病に認められる。第２の構成要素は、高血糖チャレンジに応答して既に高い基礎分泌量を超えてインスリン放出を増加させることができないことである。この病変は、前糖尿病において存在せず、正常血糖インスリン抵抗性状態から明らかな糖尿病への移行を定義すると思われる。
【０２８６】
インスリン抵抗性は、予想より小さい生物学的作用をもたらす、広い範囲の濃度にわたりその生物学的作用を及ぼすインスリンの低い能力を含む（例えば、Ｒｅａｖｅｎ  Ｇ  Ｍ、Ｊ．  Ｂａｓｉｃ  ＆  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈｙｓ．  ＆  Ｐｈａｒｍ．、９巻、３８７〜４０６頁およびＦｌｉｅ  Ｊ、Ａｍ  Ｒｅｖ．  Ｍｅｄ．（１９８３年）、３４巻、１４５〜６０頁参照）。インスリン抵抗性者は、グルコースを適切に代謝する低い能力を有し、たとえあったとしてもインスリン療法に不十分に応答する。インスリン抵抗性の徴候は、筋肉におけるグルコースの取込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン活性化、ならびに脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌の不十分なインスリン抑制を含む。インスリン抵抗性は、多嚢胞性卵巣症候群、糖耐性の障害、妊娠糖尿病、代謝症候群、高血圧、肥満、アテローム性動脈硬化症および様々な他の障害を引き起こし得るまたは一因となり得る。最終的に、インスリン抵抗性者は、糖尿病状態に達する程度まで進行し得る。
【０２８７】
糖尿病の症状は、多尿、多飲および多食を含むが、これらに限定されない。「多尿」は、所定の期間中の大量の尿の排泄を意味し、「多飲」は、慢性で、過度の渇きを意味し、「多食」は、過度の摂食を意味する。糖尿病の他の症状は、例えば、特定の感染（特に真菌およびブドウ球菌感染）に対する感受性の増加、悪心およびケトアシドーシス（血液中のケトン体の産生の増加）を含む。
【０２８８】
糖尿病合併症は、微小血管合併症および大血管合併症を含むが、これらに限定されない。微小血管合併症は、一般的に小血管損傷をもたらす合併症である。これらの合併症は、例えば、網膜症（眼における血管損傷に起因する視覚の障害または失明）；神経障害（神経損傷および神経系への血管損傷に起因する足の障害）；胃不全麻痺（神経損傷、例えば、迷走神経の損傷に起因する内容物を排出する胃の能力の障害）；皮膚合併症（細菌感染、真菌感染、痒み、皮膚障害、糖尿病性水疱および発疹性黄色腫症）；ならびに腎症（腎臓における血管損傷に起因する腎臓疾患）および他の腎障害を含む。大血管合併症は、一般的に大血管損傷に起因する合併症である。これらの合併症は、例えば、心血管疾患および末梢血管疾患を含む。
【０２８９】
心血管疾患は、心臓の血管の疾患を意味する。例えば、Ｋａｐｌａｎ  Ｒ  Ｍら、「Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ」ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２０６〜２４２頁（ＭｃＧｒｏｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９３年）を参照のこと。心血管疾患は、例えば、高血圧症（高血圧とも呼ぶ）、冠動脈心疾患、卒中およびリウマチ性心疾患を含む、一般的にいくつかの形の１つである。末梢血管疾患は、心臓の外側の血管のいずれかの疾患を意味する。それは、しばしば、血液を脚および腕の筋肉に運ぶ血管の狭窄である。心血管障害は、高血圧症、心筋梗塞、代謝症候群、虚血性心疾患、冠動脈疾患、脳血管疾患、血管性認知症、子癇前症、心疾患、卒中、粥腫発生、血栓形成、アテローム性動脈硬化症、炎症性疾患または末梢、頸動脈もしくは冠動脈血管疾患を含むが、これらに限定されない。
【０２９０】
糖尿病に関連する他の状態は、代謝症候群、高脂血症、肥満およびそれらの有害な影響を含む。
【０２９１】
ＩＩ型糖尿病および関連する状態、例えば、糖耐性の障害および妊娠糖尿病の診断のガイドラインは、アメリカ糖尿病協会により概説された（例えば、Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ、（１９９９年）、２巻（補遺１）、Ｓ５〜１９頁参照）。
【０２９２】
現在のところＩＩ型糖尿病に対する治療法は存在しない。従来の治療法は、限られており、合併症を最小限にするまたは遅延させるために血糖値をコントロールする試みに焦点を合わせる。ＩＩ型糖尿病患者は、低血糖症および高血糖症の両方に罹患し得る。低血糖症は、インスリン反応とも呼ばれている。低血糖症の徴候は、震え、めまい、発汗、空腹、頭痛、蒼白皮膚、突然の不機嫌もしくは行動変化、不器用もしくはけいれん、注意を払うことが困難、口内のうずき、または場合によって発作を含む。即時的な治療法は、例えば、シュガーピル、キャンディーの形での糖摂取またはグルカゴンの直接注射を含む。高血糖症の徴候および症状は、高血糖、尿中の糖の高値、頻繁な排尿および口渇の亢進を含む。高血糖症の治療の不履行は、ケトアシドーシスまたは糖尿病性昏睡につながり得る。ケトアシドーシスは、身体がグルコースを燃料として使用するのに十分なインスリンを有さず、エネルギーを供給するために代わりに脂肪を分解する場合に起こる。後者の過程は、体内に蓄積し、昏睡または死をもたらし得る、ケトンを副生成物として生ずる。
【０２９３】
糖尿病の管理は、不断のグルコースモニタリングを必要とし、一部のＩＩ型糖尿病患者は、インスリンを必要とする。インスリンは、消化中に分解されるので、注射、インスリンポンプにより、皮膚を介して投与または吸入される。いくつかの他のクラスの治療薬も利用可能である。米国において今日販売されている従来型の経口薬は、次の５つのクラスの薬物の１つに属する：スルホニルウレア、メグリチニド、ビグアニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ４阻害剤およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤。これらの治療薬は、インスリン抵抗性を低減するための感受性増強薬として作用することができる（例えば、メトホルミンもしくはチアゾリジンジオン（「ＴＺＤ」））またはベータ細胞からのインスリン分泌を増大させるための分泌促進薬として作用することができる（例えば、スルホニルウレアもしくはメグリチニド）。
【０２９４】
スルホニルウレアは、ベータ細胞を刺激して、より多くのインスリンを産生させる。それらは、循環グルコースレベルと無関係にインスリンの分泌を引き起こすので、低血糖の副作用を有する。第１世代のスルホニルウレアは、依然として使用されているクロルプロパミド、ならびにトルブタミド、アセトヘキサミドおよびトラザミドを含む。第２世代のスルホニルウレアは、第１世代の薬物より小用量で使用される。これらは、グリピジド、グリブリド、グリクラジドおよびグリメピリドを含む。
【０２９５】
メグリチニド、例えば、レパグリニドおよびナテグリニドもベータ細胞を刺激してインスリンを放出させる。それらは、食事の前に服用して食物に対するインスリンの応答を促進することができる。スルホニルウレアと同様に、それらは、低血糖の副作用を有し得る。それらは、体重増加ももたらし得る。
【０２９６】
ビグアニドは、第一選択治療薬メトホルミンを含む。ビグアニドは、主として、肝臓により産生されるグルコースの量を減少させることにより血糖値を低下させる。それらはまた、筋肉組織をグルコースの取込みを受けやすくする。メトホルミンの副作用は、下痢を含む。他のビグアニドは、乳酸アシドーシスのリスクにより両方が回収された、フェンホルミンおよびブホルミンを含む。
【０２９７】
ビグアニドと同様に、チアゾリジンジオンは、筋肉および脂肪においてインスリンがより良く機能する助けとなり、肝臓におけるグルコースの産生も低減する。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）、具体的にはＰＰＡＲγを活性化し、インスリン抵抗性を低下させることを含む多くの効果をもたらす。トログリタゾンは、薬剤誘発性肝炎を引き起こすため市場から撤退させられたが、承認済みメンバーは、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含む。他のＴＺＤは、ＭＣＣ−５５５、リボグリタゾンおよびシグリタゾンを含む。一部の患者において、ＴＺＤは、浮腫および心不全をもたらし得る水分貯留を引き起こす。代謝疾患の症状を治療する潜在能力を有する関連するクラスの薬物は、「デュアル」、「バランス」または「汎用」ＰＰＡＲアゴニストを含む。これらは、アレグリタザール、ムラアレグリタザールおよびテサグリタザルを含む。
【０２９８】
商品名Ｊａｎｕｖｉａ（商標）のもとでＭｅｒｃｋにより販売されたシタグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）を阻害する化合物のクラスの最初の承認薬である。これらの薬物は、インクレチンホルモンの血中レベルを増加させ、これがインスリン分泌をさらに増加させ、グルカゴン分泌を減少させ、他のさほど十分に特徴付けられていない作用を有し得る。しかし、シタグリプチンおよび他のＤＰＰ４阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織レベルにも影響を及ぼす可能性があり、このより広い作用の長期結果は、十分に検討されていない。シタグリプチンに加えて、ビルダグプチン、サキサグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンを含む、多くのＤＰＰ４阻害剤が開発された。
【０２９９】
アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、メグリトールおよびボグリボースを含む。これらの薬物は、感受性のインスリン分泌に直接的に作用しない。むしろ、それらは、デンプンおよびある種の糖の分解を阻害し、それにより、食後のより低い血糖値を維持する助けとなる。それらは、食事と共に服用する。副作用は、ガス、下痢および体重増加を含む。
【０３００】
他の２つの注射薬がＩＩ型糖尿病用に承認された。第１のプラムリンチドは、アミリンホルモンの合成形である。アミリンは、インスリンと共にベータ細胞から分泌され、インスリンと相互作用して、血糖値を維持する助けとなっている。第２の承認薬であるエキサナチドは、インクレチングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）のアゴニストである。インクレチンは、食物摂取に応答してインスリン分泌を増加させるホルモンの群である。インクレチンは、ＧＬＰ−１および胃抑制ペプチド（「ＧＩＰ」）を含む。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を刺激するが、ＤＰＰ４により速やかに分解される。エキサナチドは、高グルコースの存在下でのみインスリン分泌を刺激するが、経口で使用できず、注射しなければならない。開発中の類似薬は、リラグルチド、ＧＬＰ−１類似体、アルビグルチドおよびタスポグラチドを含む。
【０３０１】
上の薬物は、しばしば併用して服用される。例えば、メトホルミンおよびスルホニルウレアは、一緒に使用することができる。
【０３０２】
現在使用できる治療法があるにもかかわらず、糖尿病の発生率は、上昇しつつあり、流行の割合に達した。治療法の改善が継続的に必要である。一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤を用いる糖尿病の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤を用いる糖尿病の治療の方法を提供する。
【０３０３】
ＩＸ．川崎病
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、川崎病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、川崎病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、川崎病を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３０４】
川崎病（リンパ節症候群、皮膚粘膜結節疾患、乳児多発性動脈炎および川崎症候群としても公知である）は、中間サイズの動脈の炎症（血管炎）である。これは、皮膚、粘膜、リンパ節および血管壁を含む多くの器官を冒すが、重度の動脈瘤性拡張を引き起こし得るので、最も重大な影響は、心臓にある。病因にある程度の役割を果たし得る先在性ウイルス感染がしばしば存在する。結膜および口腔粘膜ならびに表皮（皮膚）は、紅斑性（発赤および炎症性）になる。浮腫が手および足にしばしば認められ、頸部リンパ節がしばしば腫脹する。
【０３０５】
他の自己免疫疾患と同様に、川崎病の原因は、おそらく感染を含む、おそらく遺伝因子と環境因子の相互作用である。明確な原因は不明であるが、現在の理論は、疾患の免疫学的原因に主として重点をおいている。Ｔ細胞の活性化を負に制御する酵素をコードするＩＴＰＫＣ遺伝子におけるＳＮＰとの関連が確認された（Ｏｎｏｕｃｈｉ  Ｙ、Ｇｕｎｊｉ  Ｔ、Ｂｕｒｎｓ  ＪＣら、２００８年、Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．、４０巻（１号）、３５〜４２頁）。ＨＬＡ−Ｂ５１血清型が疾患の流行性例（ｅｎｄｅｍｉｃ  ｉｎｓｔａｎｃｅｓ）と関連することが認められた。
【０３０６】
静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）は、川崎病の標準的治療薬であり（Ｏａｔｅｓ−Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ  ＲＭら（２００３年）、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ（４））、高用量で投与され、顕著な改善が通常２４時間以内に認められる。サリチル酸塩療法、特にアスピリンは、依然として治療薬の重要な部分であるが、サリチル酸塩単独は、静脈内免疫グロブリンほど有効でない。特に他の治療薬が機能しなくなるまたは症状が再発した場合、コルチコステロイドも使用された。
【０３０７】
川崎病の急性期において、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の拡大が記載された（Ｎａｋａｔａｎｉ  Ｋら、１９９９年、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１１７巻、４１８〜４２２頁）。一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより川崎病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより川崎病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が低下または抑制される。
【０３０８】
Ｘ．喘息
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、喘息を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３０９】
喘息は、気道（気管支）が可逆的に狭窄する肺の慢性炎症である。発作（悪化）時に、気管支における平滑筋細胞が収縮し、気道が炎症を起こし、腫脹した状態になる。発作は、誘発因子を避けることにより、および薬物療法により予防することができる。薬物、一般的に吸入β２アゴニストが急性発作に対して用いられる。より重篤な症例において、薬物は、吸入コルチコステロイドから開始し、必要な場合には次に長時間作用性β２アゴニストを長期予防のために用いられる。ロイコトリエンアンタゴニストは、コルチコステロイドより有効でないが、副作用を有さない。メポリズマブおよびオマリズマブなどのモノクローナル抗体は、時として有効である。予後は、治療により良好である。喘鳴および息切れのエピソードの対症的管理は、迅速作用性気管支拡張薬により一般的に達成される。緩和薬は、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリンおよびビトルテロールなどの短時間作用性の選択的β２−アドレナリン受容体アゴニストであるがこれに限定されない。吸入エピネフリンおよびエフェドリン錠などのより古く、さほど選択的でないアドレナリンアゴニストも用いられた。臭化イプラトロピウムなどの抗コリン薬を代わりに用いることができる。吸入グルココルチコイドは、通常予防薬と見なされるが、経口グルココルチコイドは、重度の発作の治療を補完するためにしばしば用いられる。長時間作用性気管支拡張薬（ＬＡＢＤ）は、短時間作用性の選択的β２−アドレナリン受容体アゴニストと構造が類似しているが、１２時間作用をもたらすはるかにより長い側鎖を有し、円滑な対症的軽減をもたらすために用いられる。現在使用できる長時間作用性β２−アドレナリン受容体アゴニストは、サルメテロール、ホルモテロール、バムブテロールおよび徐放性経口アルブテロールを含む。吸入ステロイドと長時間作用性気管支拡張薬の併用は、より広く行き渡るようになりつつあり、現在使用されている最も一般的な併用は、フルチカゾン／サルメテロールである。他の併用は、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔとして商業的に公知であるブデソニド／ホルモテロールである。
【０３１０】
ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の拡大が喘息において示された（Ｒｉｖｉｅｒ  Ａら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１００巻、３１４〜３１８頁）。肺胞マクロファージは、肺胞腔および誘導気道における主要な免疫エフェクター常在細胞であり、侵入者を除去するのに十分な炎症応答の活性化に関与する（Ｈｏｃｋｉｎｇ  ＷおよびＤ．  Ｇｏｌｄｅ、１９７９年、Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．、３０１巻、５８０〜５８７頁、６３９〜６４４頁）。肺胞マクロファージは、抗喘息作用を及ぼし得る（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３１巻、３〜７頁、２００４年参照）。
【０３１１】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより喘息を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより喘息を治療する方法を提供する。一例において、マクロファージは、肺胞マクロファージである。一部の実施形態において、喘息の治療のために肺胞マクロファージを活性化する。
【０３１２】
ＸＩ．血球貪食性リンパ組織球症
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、血球貪食性リンパ組織球症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、血球貪食性リンパ組織球症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、血球貪食性リンパ組織球症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３１３】
血球貪食性リンパ組織球症は、ＨＬＨと略記され、血球貪食症候群としても公知であり、一般的に、発熱、脾腫大および黄疸として臨床的に発現し、リンパ球増加および組織球増加の臨床検査所見を有し、血球貪食の病理学的所見を有するまれな血液学的障害である。ＨＬＨは、多くの周囲環境において発生し得、Ｔ細胞の異常制御により生ずると考えられる。ＨＬＨは、家族性（原発性）血球貪食性リンパ組織球症（ＦＨＬ）および二次性ＨＬＨ（ＳＨＬＨ）を含む。常染色体劣性疾患である、ＦＨＬは、アポトーシスの不完全な誘発および細胞毒性の低下を伴い、これがＴリンパ球および活性化マクロファージの広範な蓄積をもたらす。ＨＬＨもＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の拡大を示す（Ｅｍｍｉｎｇｅｒ  Ｗら、Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、３１巻、１７１６〜１７１９頁）。治療に関して、エトポシド、シクロスポリンおよびメトトレキセートが提案された薬剤の主なものである（Ｈｅｎｔｅｒ  ＪＩら、２００２年、Ｂｌｏｏｄ、１００巻（７号）、２３６７〜２３７３頁）。ＣＨＯＰプロトコールの使用が記載された。
【０３１４】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより血球貪食性リンパ組織球症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより血球貪食性リンパ組織球症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が低下または阻害される。
【０３１５】
ＸＩＩ．サルコイドーシス
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、サルコイドーシスを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、サルコイドーシスを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、サルコイドーシスを治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３１６】
サルコイドまたはベスニア−ベック病とも呼ばれている、サルコイドーシスは、非乾酪性肉芽腫（小炎症性結節）によって特徴づけられる多臓器障害である。実質的にあらゆる臓器が侵され得るが、肉芽腫は、肺およびリンパ節に最も頻繁に出現する。サルコイドーシスは、炎症過程に対してパラドックス効果を有する。それは、炎症の加速をもたらすマクロファージおよびＣＤ４ヘルパーＴ細胞の活性化の増加によって特徴づけられるが、ツベルクリンなどの抗原チャレンジに対する免疫応答は抑制される。同時の機能亢進および機能低下のパラドックス状態は、アネルギーの状態を示唆している。アネルギーは、感染およびがんのリスクの増大にも関与する可能性がある。サルコイド肉芽腫の周辺部における制御性Ｔリンパ球が、抗原特異的記憶応答を妨げることによりアネルギーの状態を引き起こすと推定されるＩＬ−２分泌を抑制すると思われる（Ｋｅｔｔｒｉｔｚ  Ｒら、２００６年、Ｎｅｐｈｒｏｌ．  Ｄｉａｌ．  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．、２１巻（１０号）、２６９０〜４頁）。ＴＮＦアルファが肉芽腫の形成に重要な役割を果たすと広く考えられているが、ＴＮＦアルファアンタゴニストエタナーセプトによる治療によりサルコイドーシスが誘発され得ることが認められた（Ｖｅｒｓｃｈｕｅｒｅｎ  Ｋら、２００７年、Ｃｌｉｎ．  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、２６巻（１１号）、１９６９〜７１頁）。
【０３１７】
サルコイドーシスは、腎外産生の増加を伴うビタミンＤ産生の異常制御をしばしば引き起こす（Ｂａｒｂｏｕｒ  ＧＬら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ、１９８１年、３０５巻、４４０〜４３頁）。具体的には、肉芽腫の内部のマクロファージがビタミンＤをその活性型に変換し、これにより、ホルモン１，２５−ジヒドロキシビタミンＤのレベルの上昇および疲労、筋力または活力の欠如、被刺激性、金属味、一時記憶喪失または認知問題を含み得るビタミンＤ過剰症の症状がもたらされる。高カルシウム血（高カルシウムレベル）およびその症状は、類上皮マクロファージによるビタミンＤのその活性型への過度の変換の結果であり得る。
【０３１８】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することによりサルコイドーシスを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することによりサルコイドーシスを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が低下または阻害される。
【０３１９】
ＸＩＩＩ．歯周炎
一部の実施形態において、本発明の方法により治療することができるマクロファージ関連疾患は、歯周炎である。歯周炎は、歯周組織（すなわち、歯を取り囲み、支持する組織）を侵す多くの炎症性疾患を一般的に意味する。歯周炎は、歯の周囲の歯槽骨の進行性喪失を伴い、無処置で放置する場合、歯の緩みとその後の喪失をもたらし得る。歯周炎において、グラム陰性細菌の過剰繁殖およびリポ多糖（ＬＰＳ）の循環へのアクセスが、マクロファージを活性化し、泡沫細胞形成につながり得る。マクロファージは、炎症性歯周炎部位で際立った重要な免疫細胞である。歯周炎における感染／炎症部位が血清ＬＰＳ濃度の増加によるマクロファージの活性化に関連することが示された（Ｐｕｓｓｉｎｅｎ  ＰＪら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００４年、２４巻、２１７４〜２１８０頁）。さらに、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の拡大が歯周炎に認められた（Ｎａｇａｓａｗａ  Ｔら、Ｊ．  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ．、３９巻、７２〜７８頁）。
【０３２０】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより歯周炎を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより歯周炎を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が低下または阻害される。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、歯周炎を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３２１】
ＸＩＶ．ホイップル病（ＷＤ）
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩もしくは亜塩素酸塩を含有する化合物、またはそれらのいずれかの誘導体を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤、またはその任意の誘導体を投与することを含む、ホイップル病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、ホイップル病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、ホイップル病を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３２２】
ホイップル病は、細菌Ｔｒｏｐｈｅｒｙｍａ  ｗｈｉｐｐｌｅｉによって引き起こされるまれな全身性感染症である（Ｐｕｅｃｈａｌ  Ｘ（２００２年）、Ｊｏｉｎｔ  Ｂｏｎｅ  Ｓｐｉｎｅ、６９巻（２号）、１３３〜４０頁）。診断は、過ヨウ素酸−シッフ（ＰＡＳ）陽性マクロファージ封入体としての生物体の存在を示す、腸生検により下される。腸マクロファージは、有効な生得的応答を誘導することができ、それらは、アネルギーにより炎症を制限する。ＷＤ時に、ほとんどの患者の小腸粘膜は、微絨毛の喪失およびＰＡＳ陽性物質で満たされている大泡沫状マクロファージの浸潤によって特徴づけられる。これらのマクロファージは、多数の細胞質内ＰＡＳ陽性顆粒を含んでいた。Ｔ．ｗｈｉｐｐｌｅｉ生物体が常在腸マクロファージにより取り込まれ、これらが次にＭ２に／あるいは活性化表現型に変化するというモデルが提案された。それらは、他のマクロファージおよびナイーブＴ細胞を誘引し、局所免疫応答をＴｈ２応答に向け得る、高レベルのＣＣＬ１８、ＩＬ−１０およびＴＹＲＯ結合タンパク質（ＤＡＰ１２）を産生する。新たに動員されるマクロファージは、細菌を取り込み、ＩＬ−１６およびＩＬ−１βを産生し、アポトーシスを受ける。Ｔ．ｗｈｉｐｐｌｅｉ感染は、次に徐々に広がり得る（Ｄｅｓｎｕｅｓ  Ｂ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｖａｃｃｉｎｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００６年２月、１３巻（２号）、１７０〜１７８頁）。
【０３２３】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化を調節することによりホイップル病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの活性化を調節することによりホイップル病を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、マクロファージは、腸マクロファージである。
【０３２４】
ＸＶ．肺胞蛋白症
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、肺胞蛋白症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、肺胞蛋白症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、肺胞蛋白症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３２５】
肺胞蛋白症（ＰＡＰ）は、ガス交換を妨げる、表面活性物質の異常な蓄積が肺胞内で起こるまれな肺疾患である。ＰＡＰは、原発性の形で、あるいは悪性腫瘍（特に骨髄性白血病において）、肺感染またはダストもしくは化学物質への環境曝露の状況で二次的に起こり得る。肺胞蛋白症を有する患者から区域洗浄により得られた肺マクロファージは、過度の脂質蓄積および巨大な二次性リソソーム形成などの形態異常を示すことが示された。これらの細胞は、組織培養において不十分に生存し、遊走能の低下を示し、ガラスへの低い接着性を有する。それらは、正常に食菌するが、取り込んだＣａｎｄｉｄａ  ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃａｌｉｓを殺す実質的に低い能力を有する。以前の試験で、肺胞蛋白症における肺マクロファージは、異常な肺環境の結果として欠損細胞であることが示唆された（Ｇｏｌｄｅ  ＤＷら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９７６年、８５巻、３０４〜３０９頁）。
【０３２６】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化を調節することにより肺胞蛋白症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、肺胞蛋白症を治療する方法を提供する。
【０３２７】
ＸＶＩ．マクロファージ関連肺疾患
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む、マクロファージ関連肺疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含む、マクロファージ関連肺疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、マクロファージ関連肺疾患を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３２８】
マクロファージ関連肺疾患は、マクロファージの蓄積または活性化によって特徴づけられる障害の不均質な群である。これらの状態は、制限なしに、喫煙関連間質性肺疾患、ニーマン−ピックまたはゴーシェ病およびまれな原発性肺腫瘍などの代謝異常を含む。高分解能コンピュータ断層撮影異常は、マクロファージの浸潤に二次的な肺のすりガラス様陰影、それぞれ気管支周囲または中隔マクロファージの蓄積を反映する小葉中心結節または小葉間中隔肥厚、マクロファージの機能不全により引き起こされる肺気腫、およびマクロファージ関連肺マトリックスリモデリング後の蜂巣状化を含む。
【０３２９】
スフィンゴミエリンリピドーシスとしても公知である、ニーマン−ピック病は、細網内皮系の泡沫細胞浸潤によって特徴づけられる障害の群を含む。古典的乳児Ａ型変異体において、ミスセンス変異がスフィンゴミエリナーゼの完全な欠乏を引き起こす。スフィンゴミエリンは、オルガネラ膜を含む細胞膜の成分であり、したがって、酵素の欠乏は、脂質の分解を阻害し、マクロファージ−単球食細胞系におけるリソソーム内のスフィンゴミエリンの蓄積をもたらす。組織学検査で骨髄における脂質含有マクロファージが、さらに病理検査で「海青組織球」が示されている。細胞質に泡沫性を与える、比較的に均一な大きさの多数の小空胞が形成される。ニーマン−ピックにおける泡沫細胞は、スフィンゴミエリンおよびより小さい程度にコレステロールを含む他の膜脂質が詰め込まれた状態になる。ニーマン−ピックは、ＡおよびＢ型疾患においてスフィンゴミエリナーゼ酵素の不活性化により一般的に引き起こされ、Ｂ型において残存酵素活性が２７倍大きい。ＳＭＰＤ１遺伝子としても公知である酸リソソーム（酸スフィンゴミエリナーゼ）であるスフィンゴミエリンホスホジエステラーゼ１における突然変異がＡおよびＢ型ニーマン−ピック病を引き起こし、ＮＰＣ１およびＮＰＣ２における突然変異がＣ型ニーマン−ピック病（ＮＰＣ）を引き起こす。ＮＰＣ１遺伝子は、リソソーム後目標位置（ｐｏｓｔ−ｌｙｓｏｓｏｍａｌ  ｄｅｓｔｉｎａｔｉｏｎ）へのコレステロールの細胞内輸送における役割と調和する配列モチーフを含む推定内在性膜タンパク質をコードする。
【０３３０】
ゴーシェ病は、最も一般的なリソソーム貯蔵病の１つである。これは、グルコセレブロシダーゼ酵素（酸β−グルコシダーゼとしても公知である）の遺伝的欠損により引き起こされる。該酵素は、脂肪物質グルコセレブロシド（グルコシルセラミド、ＧｌｃＣｅｒとしても公知である）に作用する。グルコセレブロシダーゼは、通常、グルコセレブロシドのグルコースおよびセラミドへの加水分解を触媒する。該酵素が欠乏するとき、グルコセレブロシドは、特に単核細胞系、例えば、マクロファージの細胞内に蓄積する。脂肪物質は、脾臓、肝臓、腎臓、肺、脳および骨髄に集まり得る。これらの細胞を除去するマクロファージは、フィブリルに、次に、光学顕微鏡で丸められた紙に類似しているように見えるゴーシェ細胞に蓄積する、廃棄物を除去することができない。診断は、高アルカリホスファターゼ、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および免疫グロブリンレベルなどの生化学的異常により、または「ちりめん紙」細胞質および糖脂質含有マクロファージを示す細胞分析により示唆することができる。
【０３３１】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより、ニーマン−ピック病およびゴーシェ病を含むが、これらに限定されないマクロファージ関連肺疾患を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、免疫調節剤によりマクロファージの蓄積または活性化を調節することにより、ニーマン−ピック病およびゴーシェ病を含むが、これらに限定されないマクロファージ関連肺疾患を治療する方法を提供する。
【０３３２】
ＸＶＩＩ．リーシュマニア症
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することによりリーシュマニア症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することによりリーシュマニア症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、リーシュマニア症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３３３】
リーシュマニア症は、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ属に属する寄生原虫により引き起こされる疾患である。ほとんどの形の疾患は、動物のみから伝染する（動物原性感染症）が、一部は、ヒトの間に広がり得る。リーシュマニア症は、雌サシチョウバエの刺傷により伝染する。サシチョウバエは、血液摂取中に感染期の発育終末前鞭毛型を注入する。刺傷に達する発育終末前鞭毛型は、マクロファージにより貪食され、無鞭毛型に転換する。無鞭毛型は、感染細胞中で増殖し、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ種が影響を及ぼす部分によって異なる組織を侵す。これらの異なる組織特異性は、様々な形のリーシュマニア症の臨床徴候を引き起こす。サシチョウバエは、無鞭毛型に感染したマクロファージを摂取するときに、血液摂取中に感染宿主上で感染状態になる。サシチョウバエの中腸において、寄生虫は、前鞭毛型に分化し、それが増殖し、発育終末前鞭毛型に分化し、吻に移動する。無鞭毛型は、単球と共に、または頻度はより低いものの末梢血中の好中球および吸引物中のマクロファージに認められる。治療に関しては、一試験でＬｅｉｓｈｍａｎｉａ寄生虫の細胞内増殖が、ヒト単球細胞系において、またヒト一次単球由来マクロファージにおいてもネルフィナビルおよびリトナビルによりコントロールされたことが報告された（Ｔｒｕｄｅｌ  Ｎ．ら（２００８年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、１９８巻（９号）、１２９２〜１２９９頁）。
【０３３４】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することによりリーシュマニア症を治療する方法を提供する。本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することによりリーシュマニア症を治療する方法を提供する。
【０３３５】
ＸＶＩＩＩ．肥満
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節するための有効量の酸化剤を投与することを含む肥満関連合併症を治療する方法を提供する。酸化剤は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する化合物を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含む肥満関連合併症を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、肥満関連合併症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３３６】
肥満は、脂肪組織の代謝および内分泌機能を変化させ、肥満関連合併症の一因となる脂肪酸、ホルモンおよびプロ炎症性分子の放出の増加をもたらす。肥満が脂肪組織内へのマクロファージの浸潤の増加に関連し、これらの脂肪組織マクロファージが肥満者の脂肪組織において活性化される炎症経路に関与することが示された（Ｓｔｕａｒｔ  Ｐ．  Ｗｅｉｂｅｒｇら、Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．、１１２巻（１２号）、１７９６〜１８０８頁）。
【０３３７】
ＸＩＸ．血液透析
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節するための有効量の酸化剤を投与することを含む血液透析後炎症を治療または予防する方法を提供する。酸化剤は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する化合物を含むが、これらに限定されない。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの蓄積または活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含む血液透析後炎症を治療または予防する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、血液透析後炎症を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３３８】
血液透析および体外心肺バイパスシステムは、それぞれ有毒代謝物の除去およびガス交換を可能とするための患者の血液と人口膜との直接接触に基づいている。そのような膜に白血球が曝露した場合、サイトカインの産生の増加による炎症応答が誘発され得る。血液透析患者におけるＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球数の増加が認められた（Ｓａｉｏｎｊｉ  Ｋ、２００１年、Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ、１０５巻、２１〜２６頁）。そのような単球の膜への付着およびこれらの単球によるサイトカインの放出が血液透析後炎症症候群の一因となり得る（Ｃａｇｌｅｒ  Ｋら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、６２巻、１４０８〜１４１６頁）。一部の実施形態において、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤を被験体に投与して、マクロファージの付着および活性化を調節することにより血液透析関連炎症を治療または予防する。一部の実施形態において、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤を被験体に投与して、マクロファージの付着および活性化を調節することにより血液透析関連炎症を治療または予防する。
【０３３９】
ＸＸ．微生物感染
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための有効量の酸化剤を投与することを含む微生物感染を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含む微生物感染を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、微生物感染を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３４０】
マクロファージは、細菌を検知し、その後の宿主応答を開始する肺の常在免疫細胞である。食菌作用の後、マクロファージは、活性化炎症性細胞を感染の部位に動員し、さらに細菌抗原を処理し、提示し、それにより、先天および適応免疫を関連づける。マクロファージは、病原体を貪食することができ、それらのＦｃγ受容体は抗体被覆細菌を認識するので、感染に対する宿主防御に重要な役割を果たす。ナチュラルキラー細胞の活性化もマクロファージが細菌感染を除去する備えとなる。さらに、ＣＤ１４＋ＣＤ１６＋単球の顕著な増加が、細菌性敗血症、菌血症、新生児敗血症、丹毒、皮膚感染および血液透析尿毒症症候群を含む様々な細菌感染を有する患者に認められた。
【０３４１】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することにより微生物感染を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない免疫調節剤によりマクロファージの活性化または機能を調節することにより微生物感染を治療する方法を提供する。
【０３４２】
ＸＸＩ．ＨＩＶ感染
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含むＨＩＶ感染を治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、ＨＩＶ感染を治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３４３】
多くのウイルスが単球−マクロファージを感染させることにより新たな免疫応答を調節することが示された。例えば、単球は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によりｉｎ  ｖｉｖｏで生産的に感染されることが示された（Ｌａｍｂｏｔｔｅ  Ｏら、Ｊ．  Ａｃｑｕｉｒ．  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｄｅｆｉｃ．  Ｓｙｎｄｒ．、２３巻、１１４〜１１９頁）。動員、分化およびケモカイン分泌またはサイトカイン分泌による適応応答の活性化などの、単球−マクロファージの自然免疫機能は、感染し、マクロファージ中で複製するＨＩＶ−１の能力を変化させ得る。ＡＩＤＳをもたらす免疫病理への寄与におけるマクロファージの中心的役割に加えて、ＣＮＳにおけるマクロファージ感染は、ウイルス誘発性神経病理と直接的に関連する。ＨＩＶ感染マクロファージは、内皮細胞と相互作用するときプロ炎症応答を誘発し（Ｐｅｒｅｉｒａ  Ｃ．  Ｆ．ら（２０００年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６８巻、４２３〜４２８頁）、バイスタンダー星状細胞のアポトーシスを誘発する（Ａｑｕａｒｏ  Ｓ．ら（２０００年）、Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．、６８巻、４２９〜４３５頁）。
【０３４４】
臨床および非臨床試験の結果から、亜塩素酸塩を含有する薬剤ＷＦ１０が様々な日和見感染および悪性腫瘍に対する患者の自然免疫を増強し、ＨＩＶ感染の結果として刺激される炎症性サイトカインの有害作用を阻害することが示唆される。ＭｃＧｒａｔｈら、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ＷＦ１０、ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、３巻（３号）、３６５〜７３頁（２００２年３月）を参照のこと。安定な抗レトロウイルス療法にもかかわらず、後期ＨＩＶ感染を有する患者は、新抗レトロウイルス薬に応答する可能性が低く、したがって、わずかな他の治療選択肢を有する。これらの患者は、適切なマクロファージ機能により通常コントロールされる疾患、例えば、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）などの日和見感染により進行する。小規模な二重盲検プラセボ対照試験で、ＨＩＶ感染に対するＷＦ１０の可能な臨床的有益性が示された。ＯＩおよび入院の率は、プラセボ群よりＷＦ１０群において有意に低く、長期フォローアップにより、ＨＩＶ感染を有するＷＦ１０処置患者への延命効果が示唆された。
【０３４５】
酸化剤によるマクロファージ機能の制御は、ウイルスの複製の阻害に依存しない治療選択肢を提供し得る。ＨＡＡＲＴとの併用投与する場合、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤は、不適切なＴ細胞の活性化を下方制御するためのマクロファージの機能の制御により免疫機能を回復させることによってＨＩＶ疾患の管理における治療の有効性を増大させ得る。免疫調節剤は、同様な効果をもたらすために用いることができる。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、ＨＩＶにおける治療の有効性を増大させるために一緒に用いる。ヒト疾患の平衡マクロファージ活性化モデル（ｂａｌａｎｃｅｄ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｄｅｌ）に基づいて、時間の経過と共に、そのような酸化剤は、進行ＡＩＤＳ患者に対してさえも正常なマクロファージ機能を部分的に回復させる可能性がある。食菌作用により通常除去されるニューモシスチス肺炎およびマイコバクテリア感染などの不良なマクロファージ機能の臨床徴候が減少するはずであり、適切なＴ細胞機能の正常なマクロファージの活性化が、限られているが、ウイルス性疾患（ＥＢＶリンパ腫またはＣＭＶ網膜炎など）の再発を予防する可能性があり、抗炎症活性がＡＩＤＳ関連認知症および消耗症候群の頻度を低下させる可能性がある。マクロファージが定義された長期ベースライン機能特性を有する長寿命細胞であることを考慮すると、正常なベースライン機能の酸化剤により媒介される回復は、実際の薬物投与期間の後に長期間持続する可能性がある。
【０３４６】
一部の実施形態において、亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない酸化剤を被験体に投与して、マクロファージの活性化または機能を調節することにより細菌感染およびウイルス感染を含む微生物感染を治療する。一部の実施形態において、免疫刺激および免疫抑制剤を含む免疫調節剤を被験体に投与して、マクロファージの活性化または機能を調節することにより細菌感染およびウイルス感染を含む微生物感染を治療する。一部の実施形態において、ウイルス感染は、ＨＩＶを含む。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が増大する。一部の実施形態において、マクロファージの活性化が阻害される。
【０３４７】
ＸＸＩＩ．がん
一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための亜塩素酸塩および亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含むがんを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含むがんを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、がんを治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３４８】
がん（悪性新生物）は、細胞の群がコントロールされていない増殖、浸潤および時としてリンパまたは血液を経て体内の他の場所への転移を示す疾患のクラスである。がんのこれらの３つの悪性の特性は、それらを自己限定的で、浸潤も転位もしない良性腫瘍と区別するものとなっている。
【０３４９】
腫瘍の増殖および成長におけるマクロファージの役割は、複雑で、多面的である。腫瘍随伴マクロファージ（ＴＡＭ）が直接的殺腫瘍性であり、Ｔ細胞の抗腫瘍活性を刺激し得るという限定的な証拠は存在するが、腫瘍細胞が腫瘍部位におけるＴＡＭの活性を遮断または回避することができるという対照的な証拠が存在する。場合によって、腫瘍由来分子が腫瘍の生存および増殖を促進するようにＴＡＭ活性をさらに変える。腫瘍細胞がＴＡＭを誘引し、それらの生存を持続させ、ＴＡＭは、重要なマイトジェンならびに腫瘍血管新生を刺激する様々な成長因子および酵素を産生することによって低酸素などの腫瘍における微小環境因子に応答するという腫瘍細胞とＴＡＭとの共生関係の証拠が明らかになった。
【０３５０】
マクロファージは、例えば、抗体またはＩＦＮ−γもしくはリポ多糖ＬＰＳなどの古典的なマクロファージ刺激因子により活性化されない限り、腫瘍細胞に対して一般的に殺腫瘍性を示さない。いったん活性化されれば、直接的な細胞障害性が腫瘍細胞に対して発揮され、あるいは間接的な細胞障害性が、他の細胞型の抗腫瘍機能を刺激する因子の分泌により発揮される。直接的な細胞障害性は、マクロファージ媒介性腫瘍細胞障害性と抗体依存性細胞障害活性とにさらに分類することができる。Ｔ細胞およびＮＫ細胞により産生されるＩＦＮ−γは、マクロファージが抗腫瘍作用を有する反応性酸素および窒素種を放出することを誘導する。他方で、ＴＡＭは、腫瘍促進作用（ｐｒｏ−ｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ）も有し得る。例えば、ＴＡＭ由来サイトカインは、腫瘍細胞を刺激して、腫瘍において血管新生をもたらすアンジオゲニンを産生させる（Ｂｉｎｇｌｅ  Ｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、２００２年、１９６巻、２５４〜２６５頁）。さらに、低酸素腫瘍領域におけるＴＡＭの蓄積は、重要な意味を有する。ヒトマクロファージは、種々のヒト腫瘍における血管形成過程の重要な構成要素であるＶＥＧＦの放出の増加により環境低酸素に応答することを示した（Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．、Ｔｕｍｏｒ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ：Ｏｘｆｏｒｄ、１９９７年、１８５〜１９９頁；Ｌｅｗｉｓ  ＪＳら、Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ、１９９９年、６６巻、８８９〜９００頁）。
【０３５１】
腫瘍細胞がマクロファージを誘引し、それらの生存を持続し、ＴＡＭが腫瘍増殖および血管新生を促進する無数の因子を産生することを考慮すると、活性化または遺伝子組換えマクロファージは、腫瘍の増殖を制限するのに用いることができる。さらに、抗腫瘍作用を有するサイトカインなどのマクロファージ産物は、がんの治療における実用性を有する可能性がある。一部の実施形態において、亜塩素酸塩などの酸化剤を被験体に投与して、マクロファージの活性化または機能を調節することによりがんを治療する。一部の実施形態において、免疫調節剤を被験体に投与して、マクロファージの活性化または機能を調節することによりがんを治療する。
【０３５２】
本発明の方法を用いて治療することができるがんの種類は、副腎皮質がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、中枢神経系（ＣＮＳ）がん、末梢神経系（ＰＮＳ）がん、乳がん、キャッスルマン病、子宮頚がん、小児性非ホジキンリンパ腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍（例えば、ユーイング肉腫）、眼球がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛疾患、有毛細胞白血病、ホジキン病、カポジ肉腫、腎がん、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、小児性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、肝がん、肺がん、肺カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、男性乳がん、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、口腔がんおよび口腔咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（成人軟組織がん）、黒色腫皮膚がん、非黒色腫皮膚がん、胃がん、精巣がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮がん（例えば、子宮肉腫）、膣がん、外陰がん、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含むが、これらに限定されない。
【０３５３】
一部の実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、副腎皮質がんを含む。他の実施形態において、がんは、ＡＩＤＳ関連がんを含む。他の実施形態において、がんは、ＡＩＤＳ関連リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、肛門がんを含む。他の実施形態において、がんは、虫垂がんを含む。他の実施形態において、がんは、小児小脳星状細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、小児大脳星状細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、基底細胞癌または他の皮膚がん（非黒色腫）を含む。他の実施形態において、がんは、肝外胆管がんを含む。他の実施形態において、がんは、膀胱がんを含む。他の実施形態において、がんは、骨肉腫または悪性線維性組織球腫などの骨がんを含む。他の実施形態において、がんは、脳幹神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、成人脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、小児脳腫瘍、中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫を含む脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、頭蓋咽頭腫脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、脳室上衣芽細胞腫脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、脳室上衣細胞腫脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、髄芽細胞腫脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、髄上皮腫脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、中間型松果体実質腫瘍を含む脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、テント上原始神経外胚葉腫瘍および松果体芽腫を含む脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、視経路および視床下部神経膠腫を含む脳腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、脳および脊髄腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、乳がんを含む。他の実施形態において、がんは、気管支腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、カルチノイド腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、消化管カルチノイド腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、原発不明の癌腫を含む。他の実施形態において、がんは、中枢神経系非定型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、中枢神経系胚芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、原発性中枢神経系リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、小脳星状細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、子宮頚がんを含む。他の実施形態において、がんは、小児がんを含む。他の実施形態において、がんは、脊索腫を含む。他の実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、慢性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、慢性骨髄増殖性疾患を含む。他の実施形態において、がんは、結腸がんを含む。他の実施形態において、がんは、結腸直腸がんを含む。他の実施形態において、がんは、頭蓋咽頭腫を含む。他の実施形態において、がんは、菌状息肉腫およびセザリー症候群を含むＴ細胞リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、中枢神経系胚芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、子宮内膜がんを含む。他の実施形態において、がんは、脳室上衣芽細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、脳室上衣細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、食道がんを含む。他の実施形態において、がんは、ユーイングファミリー腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、頭蓋外胚細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、性腺外胚細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、肝外胆管がんを含む。他の実施形態において、がんは、眼のがん眼内黒色腫を含む。他の実施形態において、がんは、眼のがん網膜芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、胆嚢がんを含む。他の実施形態において、がんは、胃（胃）がんを含む。他の実施形態において、がんは、消化管カルチノイド腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）を含む。他の実施形態において、がんは、消化管間質細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、頭蓋外胚細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、性腺外胚細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、卵巣胚細胞腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、妊娠性絨毛性腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、脳幹神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、大脳星状細胞腫神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、視経路または視床下部神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、有毛細胞白血病を含む。他の実施形態において、がんは、頭頸部がんを含む。他の実施形態において、がんは、肝細胞（肝）がんを含む。他の実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、下咽頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、眼内黒色腫を含む。他の実施形態において、がんは、膵島細胞腫瘍（膵臓内分泌部）を含む。他の実施形態において、がんは、カポジ肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、腎（腎細胞）がんを含む。他の実施形態において、がんは、喉頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、慢性リンパ性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、慢性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、有毛細胞白血病を含む。他の実施形態において、がんは、口唇がんを含む。他の実施形態において、がんは、口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）を含む。他の実施形態において、がんは、原発性肝臓がんを含む。他の実施形態において、がんは、非小細胞肺がんを含む。他の実施形態において、がんは、小細胞肺がんを含む。他の実施形態において、がんは、ＡＩＤＳ関連リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、菌状息肉腫およびセザリー症候群を含む。他の実施形態において、が��は、ホジキンリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、原発性中枢神経系リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む。他の実施形態において、がんは、骨の悪性線維性組織球腫または骨肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、髄上皮腫を含む。他の実施形態において、がんは、黒色腫を含む。他の実施形態において、がんは、眼内（眼）黒色腫を含む。他の実施形態において、がんは、メルケル細胞癌を含む。他の実施形態において、がんは、中皮腫を含む。他の実施形態において、がんは、原発不明転移性扁平上皮頸部がんを含む。他の実施形態において、がんは、口腔がん（Ｍｏｕｔｈ  Ｃａｎｃｅｒ）を含む。他の実施形態において、がんは、多発性内分泌新生物症候群を含む。他の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫／形質細胞新生物を含む。他の実施形態において、がんは、菌状息肉症を含む。他の実施形態において、がんは、骨髄異形成症候群を含む。他の実施形態において、がんは、骨髄異形成または骨髄増殖性疾患を含む。他の実施形態において、がんは、慢性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、急性骨髄性白血病を含む。他の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫を含む。他の実施形態において、がんは、慢性骨髄増殖性疾患を含む。他の実施形態において、がんは、鼻腔または副鼻腔がんを含む。他の実施形態において、がんは、鼻咽頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、鼻咽頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、神経芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、非小細胞肺がんを含む。他の実施形態において、がんは、口腔がん（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ）を含む。他の実施形態において、がんは、口腔がん（Ｏｒａｌ  Ｃａｖｉｔｙ  Ｃａｎｃｅｒ）を含む。他の実施形態において、がんは、中咽頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、骨肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、骨の悪性線維性組織球腫を含む。他の実施形態において、がんは、卵巣がんを含む。他の実施形態において、がんは、卵巣上皮がんを含む。他の実施形態において、がんは、卵巣胚細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、卵巣低悪性度腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、膵臓がんを含む。他の実施形態において、がんは、膵島細胞腫膵臓がんを含む。他の実施形態において、がんは、乳頭腫症を含む。他の実施形態において、がんは、副鼻腔がんを含む。他の実施形態において、がんは、鼻腔がんを含む。他の実施形態において、がんは、副甲状腺がんを含む。他の実施形態において、がんは、陰茎がんを含む。他の実施形態において、がんは、咽頭がんを含む。他の実施形態において、がんは、クロム親和性細胞腫を含む。他の実施形態において、がんは、中間型松果体実質腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、松果体芽腫またはテント上原始神経外胚葉腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、下垂体腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、形質細胞新生物／多発性骨髄腫を含む。他の実施形態において、がんは、胸膜肺芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、原発性中枢神経系リンパ腫を含む。他の実施形態において、がんは、前立腺がんを含む。他の実施形態において、がんは、直腸がんを含む。他の実施形態において、がんは、腎細胞（腎）がんを含む。他の実施形態において、がんは、腎盂および尿管、移行上皮がんを含む。他の実施形態において、がんは、１５番染色体上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌を含む。他の実施形態において、がんは、網膜芽腫を含む。他の実施形態において、がんは、横紋筋肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、唾液腺がんを含む。他の実施形態において、がんは、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、カポジ肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、軟組織肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、子宮肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、セザリー症候群を含む。他の実施形態において、がんは、非黒色腫皮膚がんを含む。他の実施形態において、がんは、黒色腫皮膚がんを含む。他の実施形態において、がんは、メルケル細胞皮膚癌を含む。他の実施形態において、がんは、小細胞肺がんを含む。他の実施形態において、がんは、小腸がんを含む。他の実施形態において、がんは、扁平上皮細胞癌、例えば、非黒色腫皮膚がんを含む。他の実施形態において、がんは、原発不明転移性扁平上皮性頸部がんを含む。他の実施形態において、がんは、胃（胃）がんを含む。他の実施形態において、がんは、テント上原始神経外胚葉腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば、菌状息肉腫およびセザリー症候群を含む。他の実施形態において、がんは、精巣がんを含む。他の実施形態において、がんは、咽喉がんを含む。他の実施形態において、がんは、胸腺腫または胸腺癌を含む。他の実施形態において、がんは、甲状腺がんを含む。他の実施形態において、がんは、腎盂および尿管の移行上皮がんを含む。他の実施形態において、がんは、妊娠性絨毛性腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、原発不明の癌腫を含む。他の実施形態において、がんは、まれな小児がんを含む。他の実施形態において、がんは、尿管および腎盂移行上皮がんを含む。他の実施形態において、がんは、尿道がんを含む。他の実施形態において、がんは、子宮体がんを含む。他の実施形態において、がんは、子宮肉腫を含む。他の実施形態において、がんは、
膣がんを含む。他の実施形態において、がんは、視経路および視床下部神経膠腫を含む。他の実施形態において、がんは、外陰がんを含む。他の実施形態において、がんは、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を含む。他の実施形態において、がんは、ウィルムス腫瘍を含む。他の実施形態において、がんは、女性がんを含む。
【０３５４】
一部の実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含むがんを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、免疫抑制剤を含むが、これに限定されない、有効量の免疫調節剤を投与することを含むがんを治療する方法を提供する。本発明の酸化剤または免疫調節剤は、化学療法、手術、放射線療法（例えば、Ｘ線）、遺伝子治療、免疫療法、ＤＮＡ療法、補助療法、術前補助療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法およびナノ療法を含むが、これらに限定されない他の抗がん療法と併用して用いることができる。
【０３５５】
（ａ）乳がん
一実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための有効量の酸化剤を投与することを含む乳がんを治療する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、マクロファージの活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含む乳がんを治療する方法を提供する。一部の実施形態において、酸化剤および免疫調節剤は、乳がんを治療するための併用療法に一緒に用いる。
【０３５６】
マクロファージは、乳がんの発生に重要な役割を果たし得る。乳がん発生のＭＭＴＶ−ＰｙＭＴマウスモデルを用いて実施された研究で、免疫系が特定の臓器における早発型のがんの発生を調節することを示唆する、ＴＨ２−ＣＤ４  Ｔエフェクター細胞の腫瘍促進の役割が明らかにされ、マクロファージの存在の増加がより高い腫瘍悪性度および生存率の低下と相関することを示す疫学調査の結果が確認された（Ｒｏｃｈｍａｎ  Ｓ．ら、ＢＭＣ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ、２００９年、３巻（補遺５）、Ｉ１頁）。Ｔエフェクター細胞を除去することにより、原発疾患が制御されず、マクロファージにより制御されると思われた挙動である、がんが肺に転移する可能性もより高くなった。
【０３５７】
一実施形態において、本発明は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を含むが、これらに限定されない、有効量の酸化剤を投与することを含む乳がんを治療する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、例えば、マクロファージの活性化を調節するための有効量の免疫調節剤を投与することを含む乳がんを治療する方法を提供する。本発明の酸化剤または免疫調節剤は、化学療法、手術、放射線療法（例えば、Ｘ線）、遺伝子治療、免疫療法、ＤＮＡ療法、補助療法、術前補助療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法およびナノ療法を含むが、これらに限定されない第２の抗乳がん療法と併用して用いることができる。
【０３５８】
（ｂ）抗過剰増殖薬
一部の実施形態において、本発明は、がんまたは過剰増殖性疾患の治療に用いられる１つもしくは複数の他の治療剤および／または介入と併用して酸化剤および／または免疫調節剤を投与することを含む方法を提供する。がんまたは過剰増殖性疾患の治療のために本発明の酸化剤と併用して用いることができる治療薬は、以下のカテゴリーを含むが、それらに限定されない。
【０３５９】
（ｉ）抗腫瘍化学療法薬
本発明において用いることができる適切な抗新生物性抗腫瘍薬（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｎｔｉ−ｔｕｍｏｒ  ａｇｅｎｔｓ）は、アルキル化剤、抗代謝剤、天然抗腫瘍性物質、ホルモン抗腫瘍薬、血管新生阻害剤、分化誘導試薬、ＲＮＡ阻害剤、抗体または免疫療法薬、遺伝子治療薬、小分子酵素阻害剤、生物学的応答調節物質および抗転移薬を含むが、これらに限定されない。
【０３６０】
（ｉｉ）アルキル化剤
アルキル化剤は、がん細胞のＤＮＡなどの巨大分子のアルキル化により作用することが公知であり、通常強い求電子性物質である。この活性は、ＤＮＡ合成および細胞分裂を妨げることができる。この場合に使用するのに適するアルキル化剤の例としては、窒素マスタードならびにシクロホスファミド、イフォスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファランおよびウラシルマスタードを含むそれらの類似体および誘導体などが挙げられる。アルキル化剤の他の例としては、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチンおよびストレプトゾシン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジンおよびテモゾロミド）、エチレンイミン／メチルメラミン（例えば、アルトレタミンおよびチオテパ）ならびにメチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）などが挙げられる。カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含むアルキル化様白金含有薬がアルキル化剤群に含まれる。
【０３６１】
（ｉｉｉ）抗代謝剤
抗代謝腫瘍剤は、天然代謝物と構造的に類似しており、核酸およびタンパク質の合成などのがん細胞の通常の代謝過程に関与する。それらは、がん細胞の代謝過程を妨害できるように十分に天然代謝物と異なっている。本発明において用いることができる適切な抗代謝腫瘍剤は、それらが作用する代謝過程によって分類することができ、葉酸、ピリミジン、プリンおよびシチジンの類似体および誘導体を含み得るが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する葉酸群の薬物のメンバーは、メトトレキセート（アメトプテリン）、ペメトレキセドならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するピリミジン系薬剤は、シタラビン、フロクスリジン、フルオウラシル（５−フルオウラシル）、カペシタビン、ゲムシタビンならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するプリン系薬剤は、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン）、ペントスタチン、チオグアニン、クラドリビンならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するシチジン系薬剤は、シタラビン（シトシンアラビノドシド）、アザシチジン（５−アザシチジン）ならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３６２】
（ｉｖ）天然抗腫瘍性物質
天然抗腫瘍性物質は、有糸分裂阻害剤、抗腫瘍性抗生物質、カンプトテシン類似体および酵素を含む。この場合に使用するのに適する有糸分裂阻害剤は、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。それらは、Ｍａｄａｇａｓｃａｒ  ｐｅｒｉｗｉｎｋｌｅ植物に由来し、通常、Ｍ期について細胞周期特異的であり、がん細胞の微小管におけるチューブリンに結合する。この場合に使用するのに適する他の有糸分裂阻害剤は、エトポシド、テニポシドを含むがこれらに限定されないポドフィロトキシンならびにそれらの類似体および誘導体である。これらの試薬は、細胞周期のＧ２期およびＳ期後期を主として標的とする。
【０３６３】
天然抗腫瘍性物質に抗腫瘍性抗生物質も含まれる。抗腫瘍性抗生物質は、通常がん細胞ＤＮＡとの相互作用による抗腫瘍特性を有する抗菌薬である。この場合に使用するのに適する抗腫瘍性抗生物質は、ベロマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プリカマイシンならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３６４】
天然抗腫瘍性物質分類は、この場合に使用するのに適するカンプトテシン類似体および誘導体も含み、カンプトテシン、トポテカンおよびイリノテカンを含む。これらの物質は、核酵素トポイソメラーゼＩを主として標的とすることにより作用する。天然抗腫瘍性物質の他のサブクラスは、酵素であるＬ−アスパラギナーゼおよびその変異体である。Ｌ−アスパラギナーゼは、循環アスパラギンのアスパラギン酸とアンモニアへの加水分解を触媒することによりＬ−アスパラギンを一部のがん細胞から奪うことにより作用する。
【０３６５】
（ｖ）ホルモン抗腫瘍薬
ホルモン抗腫瘍薬は、前立腺組織、乳房組織、子宮内膜組織、卵巣組織、リンパ腫および白血病に関連するホルモン依存性がん細胞に主として作用する。そのような組織は、グルココルチコイド、プロゲスチン、エストロゲンおよびアンドロゲンのようなクラスの物質に応答し、依存し得る。アゴニストまたはアンタゴニストである類似体および誘導体は、腫瘍を治療するために本発明に使用するのに適する。この場合に使用するのに適するグルココルチコイドアゴニスト／アンタゴニストの例は、デキサメタゾン、コルチソル、コルチコステロン、プレドニゾン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）、それらの類似体および誘導体である。この場合に使用するのに適する薬剤のプロゲスチンアゴニスト／アンタゴニストサブクラスは、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）、ＺＫ９８２９９、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する薬剤のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストサブクラスの例は、エストロゲン、タモキシフェン、トレミフェン、ＲＵ５８６６８、ＳＲ１６２３４、ＺＤ１６４３８４、ＺＫ１９１７０３、フルベストラント、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。エストロゲン産生を阻害する、この場合に使用するのに適するアロマターゼ阻害剤の例は、アンドロステンジオン、ホルメスタン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する薬剤のアンドロゲンアゴニスト／アンタゴニストサブクラスの例は、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、ジエチルスチルベストロール、アバレリックス、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３６６】
（ｖｉ）血管新生阻害剤
血管新生阻害剤は、腫瘍の血管新生を阻害することにより作用する。血管新生阻害剤は、小分子薬、抗体薬およびＲＮＡ機能を標的とする薬剤を含む様々な薬剤を包含する。この場合に使用するのに適する血管新生阻害剤の例は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＳＵ１１２４８、ＰＴＫ７８７、ＺＫ２２２５８４、ＣＥＰ−７０５５、アンジオザイム、ダルテパリン、タリドミド、スラミン、ＣＣ−５０１３、リン酸コンブレタスタチンＡ４、ＬＹ３１７６１５、ダイズイソフラボン、ＡＥ−９４１、インターフェロンアルファ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ、２２２５８４、ＺＤ６４７４、ＥＭＤ１２１９７４、ＺＤ６４７４、ＢＡＹ５４３−９００６、セレコキシブ、臭化水素酸ハロフジノン、ベバシズマブ、それらの類似体、変異体または誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３６７】
（ｖｉｉ）分化誘導薬
分化誘導薬は、がん細胞が分化することを誘導するメカニズムにより腫瘍増殖を阻害する。この場合に使用するのに適するこれらの薬剤の１つのそのようなサブクラスは、ビタミンＡ類似体またはレチノイド、およびペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲ）を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するレチノイドは、ビタミンＡ、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、レチノイン酸、フェンレチニド、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、全トランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイン、パルミチン酸レチニル、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するＰＰＡＲのアゴニストは、トログリタゾン、シグリタゾン、テサグリタザル、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３６８】
（ｖｉｉｉ）抗体／免疫療法薬
抗体薬は、がん細胞において選択的に発現する標的に結合し、コンジュゲートを用いて標的に関連する細胞を殺す、または身体の免疫応答を誘発してがん細胞を破壊することができる。免疫療法薬は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体で構成されていてよい。抗体は、非ヒト動物（例えば、マウス）およびヒト成分で構成されていてよく、または完全にヒト成分で構成されていてよい（「ヒト化抗体」）。この場合に使用するのに適するモノクローナル免疫療法薬の例は、ＣＤ−２０タンパク質を標的とするリツキシマブ、トシブツモマブ、イブリツモマブを含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する他の例は、トラツズマブ、エドレコロマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、がん胎児性抗原抗体、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、マパツムマブ、パニツムマブ、ＥＭＤ７２０００、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３、２Ｃ４、ＨＧＳ−ＴＲ２ＪおよびＨＧＳ−ＥＴＲ２を含む。
【０３６９】
（ｉｘ）遺伝子治療薬
遺伝子治療薬は、遺伝子のコピーを一連の特定の患者の細胞に挿入するものであり、がんおよび非がん細胞を標的とし得る。遺伝子治療の目的は、変化した遺伝子を機能的遺伝子で置換して、がんに対する患者の免疫応答を刺激すること、がん細胞の化学療法に対する感受性をより高くすること、「自殺」遺伝子をがん細胞に入れること、または血管新生を阻害することであり得る。遺伝子は、ウイルス、リポソームまたは他のキャリアもしくはベクターを用いて標的細胞に送達することができる。これは、遺伝子−キャリア組成物を患者に直接または感染細胞を患者に戻すｅｘ  ｖｉｖｏで注射することによって行うことができる。そのような組成物は、本発明において用いるのに適している。
【０３７０】
（ｘ）ナノ療法
ナノメートルサイズの粒子は、個々の分子またはバルク固体から得られない新規な光学的、電子的および構造的特性を有する。腫瘍特異性リガンドまたはモノクローナル抗体などの腫瘍標的部分と結合させたとき、これらのナノ粒子は、がん特異的受容体、腫瘍抗原（バイオマーカー）および腫瘍血管系を高い親和力および精度で標的とするのに用いることができる。がんナノ療法のための処方物および製造方法は、すべてがそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、２００３年１１月６日に出願され、「Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔｓ」と題する米国特許第７，１７９，４８４号および論文Ｍ．  Ｎ．  Ｋｈａｌｉｄ、Ｐ．  Ｓｉｍａｒｄ、Ｄ．  Ｈｏａｒａｕ、Ａ．  Ｄｒａｇｏｍｉｒ、Ｊ．  Ｌｅｒｏｕｘ、Ｌｏｎｇ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ  Ｐｏｌｙ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ）Ｄｅｃｏｒａｔｅｄ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ  ｔｏ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２３巻（４号）、２００６年に開示されている。
【０３７１】
（ｘｉ）ＲＮＡ療法
ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、マイクロＲＮＡを含むがこれらに限定されないＲＮＡは、遺伝子発現を調節し、がんを治療するのに用いることができる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、２つの異なるオリゴヌクレオチド配列の集合により形成され、１つの鎖のオリゴヌクレオチド配列が第２の鎖のオリゴヌクレオチド配列に対して相補的である。そのような二本鎖オリゴヌクレオチドは、一般的に、２つの別個のオリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）から、またはそれ自体折り重なって二本鎖構造を形成する単一分子（例えば、ｓｈＲＮＡもしくは短ヘアピンＲＮＡ）から組み立てられる。当技術分野で公知のこれらの二本鎖オリゴヌクレオチドはすべて、二重らせんの各鎖が異なるヌクレオチド配列を有し、１つのヌクレオチド配列領域（ガイド配列またはアンチセンス配列）のみが標的核酸配列との相補性を有し、他の鎖（センス配列）が標的核酸配列と相同であるヌクレオチド配列を含むという共通の特徴を有する。
【０３７２】
マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、遺伝子発現を制御する、一般的に長さが約２１〜２３ヌクレオチドの一本鎖ＲＮＡ分子である。ｍｉＲＮＡは、ＤＮＡから転写されるが、タンパク質に翻訳されない遺伝子によりコードされる（非コーディングＲＮＡ）。その代わりに、それらは、ｐｒｉ−ｍｉＲＮＡとして公知の一次転写物からｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと呼ばれる短いステムループ構造に、そして最終的に機能的ｍｉＲＮＡに処理される。成熟ｍｉＲＮＡ分子は、１つつ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子と部分的に相補性であり、それらの主な機能は、遺伝子発現を下方制御することである。
【０３７３】
特定のＲＮＡ阻害剤は、がん表現型に関連するメッセンジャーＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）の発現または翻訳を阻害するのに用いることができる。この場合に使用するのに適するそのような薬剤の例は、短鎖干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）、リボソームおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適するＲＮＡ阻害剤の特定の例は、Ｃａｎｄ５、Ｓｉｒｎａ−０２７、ホミビルセンおよびアンジオザイムを含むが、これらに限定されない。
【０３７４】
（ｘｉｉ）小分子酵素阻害剤
特定の小分子治療薬は、チロシンキナーゼ酵素活性または表皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ」）もしくは血管内皮成長因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）などの特定の細胞受容体の下流シグナル伝達シグナルを標的とすることができる。小分子治療薬によるそのようなターゲティングは、抗がん効果をもたらし得る。この場合に使用するのに適するそのような薬剤の例は、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＺＤ６４７４、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ＥＲＢ−５６９ならびにそれらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３７５】
（ｘｉｉｉ）生物学的応答調節物質
特定のタンパク質または小分子薬は、直接的抗腫瘍作用によりまたは間接的な作用により抗がん療法に用いることができる。この場合に使用するのに適する直接的作用型薬剤の例は、レチノイドおよびレチノイド誘導体などの分化試薬を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する直接作用型薬剤は、インターフェロン、インターロイキン、造血成長因子（例えば、エリスロポエチン）ならびに抗体（モノクローナルおよびポリクローナル）などの免疫または他の系を修正または強化する薬剤を含むが、これらに限定されない。
【０３７６】
（ｘｉｖ）抗転移薬
がん細胞が原発腫瘍の部位から体内の他の位置に広がる過程をがん転移と呼ぶ。特定の薬剤は、がん細胞の広がりを阻害するように設計された抗転移特性を有する。この場合に使用するのに適するそのような薬剤の例は、マリマスタット、ベバシズマブ、トラツズマブ、リツキシマブ、エルロチニブ、ＭＭＩ−１６６、ＧＲＮ１６３Ｌ、ハンターキラー（ｈｕｎｔｅｒ−ｋｉｌｌｅｒ）ペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０３７７】
（ｘｖ）化学予防薬
特定の医薬品は、がんの最初の発生を予防するのに、または再発もしくは転移を予防するのに用いることができる。この場合に使用するのに適する化学予防薬の例は、タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスホネート、イバンドロネート、エストロゲン受容体調節薬、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴセレリン、ビタミンＡ、レチナール、レチノイン酸、フェンレチニド、９−シスレチノイン酸、１３−シスレチノイン酸、全トランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールＥ、緑茶エキス、葉酸、グルカル酸、インターフェロン−アルファ、アネトールジチオレチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレン、インドール−３−カルビナール、アルファジフルオロメチルオルニチン、カロテノイド、ベータカロテン、リコペン、抗酸化剤、補酵素Ｑ１０、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ−アセチルシステイン、インドール−３−カルビノール、イニシトール六リン酸、イソフラボン、グルカン酸、ローズマリー、ダイズ、ノコギリヤシおよびカルシウムを含むが、これらに限定されない。がんワクチンは、本発明において使用するのに適する化学予防薬の追加の例である。これらは、ワクチン接種法により標的とされるがん細胞型のすべてまたは一部により患者を免疫化することにより作製することができる。
【０３７８】
（ｘｖｉ）副作用制限薬
単独または抗腫瘍薬などの他の治療用化合物と併用での酸化剤または免疫調節剤によるがんなどのマクロファージ関連疾患の治療は、抗腫瘍薬によってもたらされる副作用を軽減することができる医薬品の投与により達成することができる。この場合に使用するのに適するそのような薬剤は、制吐薬、抗粘膜炎薬、疼痛管理薬、感染防止薬および抗貧血／抗血小板減少薬を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する制吐薬の例は、５−ヒドロキシトリプタミン３受容体アンタゴニスト、メトクロプラミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、それらの類似体および誘導体を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する抗粘膜炎薬の例は、パリフェルミン（ケラチノサイト成長因子）、グルカゴン様ペプチド２、テデュグルチド、Ｌ−グルタミン、アミフォスチンおよび線維芽細胞成長因子２０を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する疼痛管理薬の例は、オピオイド、アヘン剤および非ステロイド性抗炎症化合物を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する感染防止薬の例は、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロライド、バンコマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、スルホンアミド、ニトロフラントイン、それらの類似体および誘導体などの抗菌薬を含むが、これらに限定されない。この場合に使用するのに適する化学療法に関連する貧血または血小板減少を治療することができる薬剤の例は、エリスロポエチンおよびトロンボポエチンを含むが、これらに限定されない。
【０３７９】
ＸＸＩＩＩ．神経疾患
一実施形態において、本発明は、有効量の亜塩素酸塩を含有する薬剤および疾患を治療するための場合による他の療法をそれを必要とする被験体に投与することを含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経疾患の方法を提供する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩を含有する薬剤は、ＴＣＤＯである。一例において、亜塩素酸塩処方物は、ＷＦ１０である。
【０３８０】
一実施形態において、本発明は、神経炎症によって特徴づけられる神経疾患を治療する方法を提供する。そのような疾患は、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含み得る。多発性硬化症（ＭＳ）は除外され得る。一実施形態において、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、フィンゴリモドまたはクラドリビンなどの本明細書で述べたような移動を阻止することができる薬剤は、非ＭＳ神経炎症の治療に用いられる。本明細書で述べたような上皮付着および／または走化性を阻止する薬剤も非ＭＳ神経炎症の治療に提供される。
【０３８１】
（ａ）筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）
一実施形態において、本発明は、有効量の酸化剤（例えば、亜塩素酸塩もしくは亜塩素酸塩を含有する薬剤、クロラミン−Ｔおよびその水和物、および／または１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン）を単独でまたは疾患を治療するために用いられる他の薬剤と併用してそれを必要とする被験体に投与することを含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法を提供する。本発明の方法により治療することができるＡＬＳに関連する合併症は、呼吸障害、疼痛、呼吸不全、摂食障害、栄養不良、脱水症、息苦しさ（ｃｈｏｋｉｎｇ）、肺炎および前頭側頭型認知症などの認知症を含むが、これらに限定されない。
【０３８２】
筋萎縮側索硬化症は、運動ニューロン疾患の１種である。ルーゲーリック病と一般的にまたはシャルコー病と時として呼ばれるＡＬＳは、随意筋の運動をコントロールする中枢神経系における神経細胞である運動ニューロンの変性によって引き起こされる進行性の致命的神経変性疾患である。該疾患は、身体中の筋力低下および萎縮、脳（上位運動ニューロン）および脊髄（下位運動ニューロン）における運動ニューロンの神経変性を引き起こす。結果として、ニューロンは、筋肉にメッセージを送ることを中止する。機能することが不能で、筋肉は、徐々に衰弱し、脱神経のため線維束性収縮を、最終的に萎縮を起こす。患者は、すべての随意運動を開始し、コントロールする能力を最終的に失う可能性がある。患者は、呼吸困難も有し得る。しかし、膀胱および腸括約筋ならびに眼運動に関与する筋肉は、通常障害を受けない。ＡＬＳが前頭側頭型認知症を伴う場合のような特定の状況を除いて、認知機能は、一般的にＡＬＳによる影響を受けない（Ｐｈｕｋａｎ  Ｊ、Ｐｅｎｄｅｒ  ＮＰ、Ｈａｒｄｉｍａｎ  Ｏ、２００７年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ、６巻（１１号）、９９４〜１００３頁）。感覚神経および発汗などの機能をコントロールする自律神経系は、一般的に依然として機能し得る。
【０３８３】
ＡＬＳは、すべての年齢、人種および社会階級の全世界の人を罹患させる。ＡＬＳの発症は、ウイルス；神経毒または重金属への曝露；ＤＮＡ欠損；免疫系異常；兵役およびエリートスポーツなどの職業因子；ならびに酵素異常などのいくつかの因子に関連づけられた。脊椎に関係する手術も、神経線維の崩壊に起因するＡＬＳの発症に役割を果たすと考えられた。家族性ＡＬＳ（ＦＡＬＳ）に公知の遺伝的因子が存在する。しかし、散発性ＡＬＳと診断された９０〜９５％の症例には公知の遺伝的要素は存在しない。２１番染色体上の遺伝性遺伝子欠陥がＡＬＳの家族性症例の約２０％に関連する（Ｃｏｎｗｉｔ  Ｒｏｂｉｎ  Ａ．（２００６年１２月）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２５１（１〜２号）、１〜２頁；Ａｌ−Ｃｈａｌａｂｉ  Ａｍｍａｒ、Ｐ．  Ｎｉｇｅｌ  Ｌｅｉｇｈ（２０００年８月）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１３巻（４号）、３９７〜４０５頁）。この突然変異は、常染色体優性であると考えられている。家族性ＡＬＳと診断された人の子供は、疾患を発現するより高い危険因子を有する。しかし、散発性ＡＬＳと診断された近親者を有する人は、一般集団より大きい危険因子を有さない。多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の食事摂取は、いくつかの試験においてＡＬＳを発現するリスクを低下させることが示された（Ｖｅｌｄｉｎｋ  ＪＨら、２００７年４月、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ．、７８巻（４号）、３６７〜７１頁）。
【０３８４】
ＡＬＳの原因は不明であるが、Ｃｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）酵素を産生する遺伝子における突然変異が家族性ＡＬＳの一部の症例（約２０％）に関連している。この酵素は、有毒なフリーラジカルであるスーパーオキシドにより引き起こされる損傷から身体を保護する抗酸化物質である。フリーラジカルは、蓄積し、細胞内のＤＮＡおよびタンパク質の損傷を引き起こす。トランスジェニックマウスを対象とした研究で、突然変異ＳＯＤ１家族性筋萎縮側索硬化症におけるＳＯＤ１の役割に関するいくつかの理論が得られた。ＳＯＤ１遺伝子を完全に欠くマウスは、加齢性筋肉萎縮（筋肉減少症）の加速および寿命短縮を示すが、通常ＡＬＳを発現しない。これは、突然変異ＳＯＤ１の有毒性は、正常機能の喪失でなく、機能の獲得の結果であることを示すものである。さらに、タンパク質の凝集が家族性および散発性ＡＬＳの共通の病理学的特徴であることが見出された。突然変異ＳＯＤ１マウスにおいて、突然変異ＳＯＤ１の凝集体（折りたたみ異常のタンパク質の蓄積）が罹患組織においてのみ認められ、より多量が運動ニューロン変性時に検出された（Ｆｕｒｕｋａｗａ  Ｙら、２００６年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１０３巻（１８号）、７１４８〜５３頁）。突然変異ＳＯＤ１の凝集体の蓄積が、ミトコンドリア、プロテアソーム、タンパク質折りたたみシャペロンまたは他のタンパク質を損傷することによって細胞機能の破綻に役割を果たすことが推測される（Ｂｏｉｌｌｅｅ  Ｓら、２００６年、Ｎｅｕｒｏｎ、５２巻（１号）、３９〜５９頁）。ＡＬＳに関連する可能性がある他の因子は、グルタミン酸塩を含むが、これに限定されない。
【０３８５】
ＡＬＳに対する治療法は存在しない。リルゾールは、現在のところＡＬＳに対する唯一の米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認薬であり、グルタミン酸輸送体を標的とする。リルゾールは、商標名Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標）によりＳａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．により市販されている。リルゾールは、グルタミン酸輸送体の活性化によりグルタミン酸の放出を減少させることによって運動ニューロンの損傷を減少させると考えられている。さらに、該薬物は、ナトリウムおよびカルシウムチャネルの遮断（Ｈｕｂｅｒｔ  ＪＰ、Ｄｅｌｕｍｅａｕ  ＪＣ、Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉ  Ｊ、Ｐｒｅｍｏｎｔ  Ｊ、Ｄｏｂｌｅ  Ａ（１９９４年）、Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１１３巻（１号）、２６１〜２６７頁）、プロテインキナーゼＣの阻害およびＮＭＤＡ（Ｎ−メチルｄ−アスパラギン酸）受容体拮抗作用の促進（Ｎｏｈ  ＫＭ、Ｈｗａｎｇ  ＪＹ、Ｓｈｉｎ  ＨＣ、Ｋｏｈ  ＪＹ（２０００年）、Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｒｉｌｕｚｏｌｅ：  Ｄｉｒｅｃｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｃ、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ、７巻（４号）、３７５〜３８３頁；Ｂｅａｌ  ＭＦ、Ｌａｎｇ  ＡＥ、Ｌｕｄｏｌｐｈ  ＡＣ（２００５年）、Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ：  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、７７５頁）により、多様な他の神経保護効果をもたらす。ＡＬＳ患者の臨床試験で、リルゾールが生存期間を数カ月延長させ、球麻痺型を有する患者に対してより大きい延命効果を有し得ることが示された。該薬物は、患者が補助換気を必要とする前の期間も延長する。リルゾールは運動ニューロンの既に受けた損傷を逆転させないので、該薬物を服用している患者は、肝臓障害および他の考えられる副作用についてモニターしなければならない。
【０３８６】
小規模なオープンラベル試験で、双極性感情障害の治療に伝統的に用いられている薬物であるリチウムがＡＬＳの動物モデルおよびヒト型両方の進行を遅らせる可能性があることが近年示唆された（Ｆｏｒｎａｉ  Ｆ、Ｌｏｎｇｏｎｅ  Ｐ、Ｃａｆａｒｏ  Ｌら（２００８年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．Ｓ．Ａ．、１０５巻、２０５２頁）。
【０３８７】
抗体セフトリアキソンは、グルタミン酸に対する予期しない作用を示し、動物モデルにおけるＡＬＳの有益な治療薬であると思われる。セフトリアキソンナトリウムは、商標名Ｒｏｃｅｐｈｉｎ（登録商標）のもとでＨｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅにより市販されている。セフトリアキソンは、現在、臨床試験において試験中である。
【０３８８】
他の薬物がＡＬＳ用に開発の段階にある。例えば、ＫＮＳ−７６０７０４は、ＡＬＳ患者における臨床研究の段階にある。それは、パーキンソン病および不穏下肢症候群の治療用に承認されているプラミペキソールの鏡像異性体である（Ａｂｒａｍｏｖａ  ＮＡら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ、２００２年２月１５日、６７巻（４号）、４９４〜５００頁）。しかし、高度の鏡像異性体純度に製造され、ドーパミン受容体において本質的に不活性であるＫＮＳ−７６０７０４は、プラミペキソールの強力なドーパミン作動特性によって用量制限されない（Ｇｒｉｂｋｏｆｆ  ＶおよびＢｏｚｉｋ  Ｍ、ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｔｈｅｒ、２００８年秋；１４巻（３号）、２１５〜２６頁）。ＡＬＳにおけるＫＮＳ−７６０７０４の潜在的有用性は、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡのＫｎｏｐｐ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．による臨床試験において向上しつつある。テトラサイクリン系抗生物質であるミノサイクリンも、他の神経障害と共にＡＬＳの治療について研究の段階にある。ＲＮＡｉがＡＬＳをもたらす特定の遺伝子を遮断するために実験ラットにおいて使用された。ＲＮＡｉ遺伝子サイレンシング技術は、突然変異ＳＯＤ１遺伝子を標的とするために使用された（Ｘｉａ  Ｘ、Ｚｈｏｕ  Ｈ、Ｈｕａｎｇ  Ｙ、Ｘｕ  Ｚ（２００６年９月）、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ｄｉｓ、２３巻（３号）、５７８〜８６頁）。突然変異ＳＯＤ１遺伝子は、家族性または遺伝型の疾患に罹患しているすべてのＡＬＳ患者の１０％のサブセットにおけるＡＬＳの原因である。
【０３８９】
経口投与薬アリモクロモールは、ＡＬＳの治療法として現在臨床評価の段階にある。アリモクロモールは、ＡＬＳの動物モデルの寿命を延長させることが示された。Ｋａｌｍａｒ  Ｂらアリモクロモールによる後期治療は、ＡＬＳのＳＯＤ１マウスモデルにおける疾患の進行を遅らせ、タンパク質の凝集を妨げる。Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、１０７巻、３３９〜５０頁（２００８年）。
【０３９０】
インスリン様成長因子１もＡＬＳの治療法として試験された。結合タンパク質３を有する組換えＩＧＦ−１（ＩＧＦ１ＢＰ３）である、ＩＰＬＥＸがイタリアにおけるＡＬＳ患者の臨床試験に用いるために公表された。さらに、メチルコバラミンが日本において試験されており、予備的結果でそれがＡＬＳ患者の生存期間を有意に延長することが示されている（Ｉｚｕｍｉ  Ｙ、Ｋａｊｉ  Ｒ（２００７年１０月）、Ｂｒａｉｎ  Ｎｅｒｖｅ、５９巻（１０号）、１１４１〜７頁）。
【０３９１】
ＡＬＳの他の治療法は、症状を軽減し、患者の生活の質を改善するように設計されている。医師は、疲労を軽減し、筋れん縮を軽減し、痙直を制御し、過度の唾液および痰を減少させる助けとするために薬物を処方することができる。薬物はまた、疼痛、抑うつ、睡眠障害、嚥下困難および便秘について患者を助けるために利用可能である。理学療法および支援技術などの特殊装置は、ＡＬＳの経過を通して患者の自立および安全を向上させ得る。歩行、水泳および固定式自転車こぎなどの緩やかな体に優しい有酸素運動は、非罹患筋肉を強化し、心血管の健康を改善し、患者が疲労および抑うつと戦う助けとなり得る。関節可動域およびストレッチ運動は、筋肉の有痛性れん縮および短縮（拘縮）を予防する助けとなり得る。言語障害を有するＡＬＳ患者は、言語病理学者との実践から恩恵を受けることができる。ＡＬＳが進行したとき、言語病理学者は、音声増幅器、音声発生装置（もしくは音声出力型コミュニケーション装置）などの拡大代替コミュニケーションおよび／またはアルファベットボードもしくは良いか否か表示（ｙｅｓ／ｎｏ  ｓｉｇｎａｌｓ）などのローテクコミュニケーション技術の使用を推奨することができる。これらの方法および装置は、患者がもはや話すまたは音声を発することができない場合にコミュニケーションをとる助けとなる。呼吸を補助する筋肉が衰弱した場合、夜間換気補助（間欠的陽圧換気法（ＩＰＰＶ）または２段階気道陽圧法（ＢＩＰＡＰ））を睡眠中の呼吸を補助するために用いることができる。そのような装置は、顔面または身体に直接適用される様々な外部供給源から患者の肺を人工的に拡張させる。筋肉が酸素および二酸化炭素レベルをもはや維持することができない場合、これらの装置を終日用いることができる。患者は、機械が肺を拡張させ、収縮させる、機械的換気（人工呼吸器）の形を最終的に考慮することができる。効果的であるために、これには、鼻または口から気管まで通るチューブが、また長期使用のために、プラスチック呼吸チューブを頸部の開口部を通して患者の気管に直接挿入する、気管切開術のような手術が必要であり得る。さらに、動物およびヒト研究で、カロリー制限（ＣＲ）は、ＡＬＳ患者については禁忌となり得ることが示唆されている。ＡＬＳのトランスジェニックマウスモデルに関する研究で、ＣＲがＡＬＳにおける死亡の発生を早める可能性があることが示された（Ｈａｍａｄｅｈ  ＭＪら（２００５年２月）、Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ１、３１巻（２号）、２１４〜２０頁）。ＡＬＳマウスモデルにおいて、ＣＲが疾患の「臨床経過を加速し」、恩恵をもたらさないことも認められ（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ  ＷＡ、Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ（１９９９年１月）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、８３３巻（１号）、１１７〜２０頁）、カロリーの高い飼料がＡＬＳを遅くする可能性があり、ＡＬＳマウスモデルにおけるケトン原性食が疾患の進行を遅くすることが示唆された（Ｚｈａｏ  Ｚ、Ｌａｎｇｅ  ＤＪ、Ｖｏｕｓｔｉａｎｉｏｕｋ  Ａら（２００６年）、ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７巻、２９頁）。
【０３９２】
ＡＬＳ用化合物の潜在的治療剤は、免疫調節剤、補体および主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）阻害剤、有髄化およびシナプス結合の保護薬、細胞ストレス薬、タンパク質発現の阻害剤およびニューロトロフィンを含む。本発明は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用して当該薬剤をそれを必要とする患者に投与することによりそのような薬剤の有効性を増大する方法を提供する。
【０３９３】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳの治療のために免疫調節剤と併用して用いる。免疫応答は、ＡＬＳの病因に役割を果たしていると考えられている。免疫因子が疾患を軽減する場合もあるが、疾患を悪化する場合もある。治療を提供する免疫調節剤は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用して用いることができる。補体カスケードは、ＡＬＳにおいて上方制御することができる。一部の実施形態において、補体カスケードの調節剤および主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）阻害剤は、ＡＬＳの治療のために亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用して用いることができる。
【０３９４】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳの治療のために有髄化およびシナプス結合の保護薬と併用して用いる。ＡＬＳにおける運動単位の機能不全は、軸索およびシナプス結合において始まる可能性がある。髄鞘、再有髄化およびシナプスリモデリングを保護する薬剤および介入は、ＡＬＳ患者における有益な効果を有し得る。
【０３９５】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳの治療のために細胞ストレス薬と併用して用いる。ＡＬＳにおける運動ニューロンは、正常細胞と比較したとき、過剰活性、酸化的損傷、折りたたみ異常タンパク質または他の傷害により引き起こされるストレスに応答する能力が低い可能性がある。ストレスを減少させるまたは脆弱な細胞の自然ストレス応答メカニズムを強化する治療薬は、ＡＬＳ患者における有益な効果を有し得る。
【０３９６】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳの治療のためにタンパク質発現の阻害剤と併用して用いる。例えば、ＡＬＳ疾患状態をもたらすまたは悪化させることが公知または推定される遺伝子の発現の阻害剤は、ＡＬＳを治療するのに用いることができる。非限定的な例において、ＲＮＡｉは、突然変異ＳＯＤおよびＴＤＰ−４３を含むＡＬＳ遺伝子の発現を下方制御するために用いることができる。
【０３９７】
本明細書で開示した亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、ＡＬＳの治療のために神経再成長に関連する薬剤と併用して用いることができる。ニューロンの生存を促進する因子は、神経栄養因子と呼ばれている。神経栄養因子は、標的組織により分泌され、関連ニューロンがプログラムされた細胞死を開始することを妨げることにより作用し、ニューロンを形成する前駆細胞の分化を誘導する。ニューロトロフィンは、ニューロンの生存、発達および機能を誘導する分泌タンパク質のファミリーである。ニューロトロフィンは、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）および新規ニューロトロフィン１（ＮＮＴ１）を含む。インスリン様成長因子１（ＩＧＦ１）は、様々な細胞型に作用して、特に神経細胞における細胞の成長および発達を制御する。本発明の一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳを治療するために神経栄養因子および神経細胞の生存および分化を刺激する他の因子と併用して用いる。そのような因子は、様々な方法で、例えば、ウイルスもしくは遺伝子治療または腹腔内注射により送達することができる。本発明の一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳを治療するために神経栄養因子および神経細胞の生存および分化を刺激する他の因子の活性または産生を刺激する薬剤と併用して用いる。
【０３９８】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をＡＬＳの治療のために神経伝達物質のレベルに影響を及ぼす分子と併用して用いる。そのような分子の例は、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、チロシン、レボドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、トリプトファンおよびシステインを含むが、これらに限定されない。
【０３９９】
ＡＬＳの治療薬候補は、高い速度の疾患の進行および短い寿命を示すヒトＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ｈＳＯＤ１）Ｇ９３Ａトランス遺伝子ＡＬＳマウスモデル（ｈＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス）を含む、ＡＬＳ動物モデルにおいて一般的に試験する。ＡＬＳ動物試験の包括的な保存記録は、ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｓｔｕｔｕｔｅ（ＡＬＳＴＤＩ）のウエブサイトで入手可能である。一部の実施形態において、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を、２−ＰＭＰＡ、アデノシン、アニソマイシン、アポシニン、アポモルフィン、アリモクロモール、アスペルギリン、ＢＭＰ−７、カルボキシフラーレン、セフトレアキソン、セラストロール、ゲルダナマイシン、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、シクロオキシゲナーゼ２、ＣＧＰ  ３４６６Ｂ、クロルプロマジン、クリオキノール、クロザピン、毛様体神経栄養因子（ＣＴＮＦ）、コルヒチン、コリベリン、コパキソン、銅キレート化剤、リポ酸、補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）、クレアチン、クルクミン、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４抗体融合体（ＣＴＬＡ４−Ｉｇ）、シクロヘキシミド、コブラ毒共因子（ＣＶＦ）、シクロセリン、シクロスポリン、ｄ−ペニシラミン、ＪＡＫ３／ダプソン、ダプソン／グルペリムス／ＪＡＫ３カクテル、ジエチルジチオカルバメート（ＤＤＣ）、デスフェロキサミン、デシプラミン、α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、食餌制限、ジヒドロテストステロン、５，５−ジメチル−ピロリンＮ−オキシド（ＤＭＰＯ）、興奮性アミノ酸トランスポーター２（ＥＡＡＴ２）、エリトロ−９−［３−（２−ヒドロキシノニル）］アデニン（ＥＨＮＡ）、エメチン、安息香酸エストラジオール、身体運動、ＦＫ−５０６、フルオロウラシル、神経膠細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、脊髄銅レベルの低下、ゲニステイン、グルタミン酸受容体３（ＧＬＵＲ３）アンチセンス、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、ｈＮＴニューロン、抗酸化性ＳＯＤ１タンパク質、ヒト臍帯血単核細胞、ヒドロキシウレア、インターロイキン１ベータ癲癇酵素（ＩＣＥ）の阻害、ＩＧＦ−１もしくはそのアイソフォーム、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、インドメタシン、１７−ＡＡＧの塩酸ハイドロキノン誘導体（ＩＰＩ−５０４）、鉄ポルフィリン、イベルメクチン（２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ＋２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂ）、Ｌ−アセチル−カルニチン、ラクタシスチン、レフルノミド、レンチウイルスＲＮＡｉによるＳＯＤ１遺伝子のサイレンシング、白血病阻害因子（ＬＩＦ）、リチウム、凍結乾燥赤ワイン抽出物、マグネシウムの補充、メラトニン、メマンチン、メタロポルフィリン（ＭｎＴＥ−Ｐｙ−Ｐ（ＡＥＯＬ１０１１３およびＡＥＯＬ１０１５０））、メタロチオネイン、メトホルミン、メトトレキセート、メカノ増殖因子（ＭＧＦ；ＩＧＦ−１  Ｅｃペプチド；  ｍＩＧＦ−１アイソフォーム）、ミノサイクリン、ミノサイクリン／クレアチン、ミノサイクリン／リルゾール／ニモジピンカクテル、ミトラマイシン、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）および／もしくは３−ニトロプロピ���ン酸（３ＮＰ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチルシステイン、２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイル−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−ジオン（ＮＢＱＸ）、ノルジヒドログライヤレチン酸（ＮＤＧＡ）、ニューロフィラメントヘビー（ＮＦ−Ｈ）タンパク質、ニューロフィラメントライト（ＮＦ−Ｌ）タンパク質、ニメスリド、一酸化窒素シンターゼ阻害剤、１７ベータ−エストラジオール、ｐ７５ニューロトロフィン受容体、ｐ７５ニューロトロフィンアゴニスト、ｐ７５ニューロトロフィンアンチセンス、パルブアルブミン、フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ）、末梢神経の軸索切断、ホスファチジルコリンに結合するＣｕ／Ｚｎ  ＳＯＤ、ピオグリタゾン、ポリアミン修飾カタラーゼ、ポルフィリン、プレドニゾロン、プロゲステロン、ピューロマイシン、プトレシン修飾カタラーゼ（ＰＵＴ−ＣＡＴ）、キナクリン、Ｒ（＋）プラミペキソール、ラジシコール、ラサギリン、レスベラトロール／赤ワイン抽出物、リルゾール、リトナビル、抗ミオスタチンｍＡｂ、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、ヒトＳＯＤ１遺伝子を標的とするＲＮＡｉ、ロフェコキシブ、ロリプラム、アルファ−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸アンタゴニストであるＲＰＲ  １１９９９０、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）、バルプロ酸ナトリウム、幹細胞、スリンダク、タモキシフェン、プロパルギラミンであるＴＣＨ３４６、テポキサリン、テストステロン、サリドマイド、トレハロース、トリコスタチンＡ、トリエンチン／アスコルベート、ビンクリスチン、ビタミンＥ／リルゾール／ガバペンチン、ＷＨＩ−Ｐ１３１などのヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤、骨髄移植、ジレウトン、硫酸亜鉛、またはＺＫ  １８７６３８などの非競合性ＡＭＰＡアンタゴニストを含むが、これらに限定されない、動物モデルにおいて試験された治療薬または介入と併用してＡＬＳ患者を治療するために用いる。一部の実施形態において、これらの薬剤は、ＡＬＳの動物モデルおよびヒトＡＬＳ患者において有益な効果を有する。一部の実施形態において、これらの薬剤は、ＡＬＳの動物モデルにおいて有益な効果を有するが、ヒトＡＬＳ患者においては弱い効果を有するか、または全く効果を有さない。実際、動物モデルにおいて活性を示すが、ヒト患者に投与するとき、低い活性を有するか、または全く有益な活性を有さない多くの治療薬が存在する。理論に拘束されるものでないが、ニューロン機能（例えば、リルゾールおよびグルタミン酸受容体に作用するまたはミトコンドリア修復を促進する薬剤）およびニューロン再成長（例えば、ＩＧＦ１）に対応する治療薬は、罹患炎症性環境が少なくとも部分的に解消する場合により有効であると考えられる。したがって、動物モデル（例えば、ｈＳＯＤ１−Ｇ９３Ａマウス）において活性を示すが、ヒトにおいて示さなかったＡＬＳ治療法の多くは、例えば、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用して炎症性環境を治療した後にＡＬＳを治療するのにより有効である。したがって、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、薬物および他の療法または介入を「救助」するの���用いることができる。
【０４００】
同様に、上の薬剤または介入の一部は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験中に有益な効果を示したが、ＡＬＳの動物モデルまたはヒトＡＬＳ患者において低い効果を有するか、または全く効果を有さない。一部の実施形態において、そのような薬剤は、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用した場合にｉｎ  ｖｉｖｏで有効である。
【０４０１】
本発明の方法は、ＡＬＳを治療するために開発中であるまたはＡＬＳの治療用に有望である１つもしくは複数の他の治療薬または介入と併用して亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を投与することを提供する。一部の実施形態において、亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をそのような薬剤の前臨床および／または臨床開発中に治療薬と併用投与する。一部の実施形態において、これらの治療薬は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験中に治療効果を示した。一部の実施形態において、これらの薬剤は、他の疾患を治療することが公知であり、ＡＬＳの状況において有用であると推定される活性または利点を有する。非限定的な例において、神経保護または抗炎症剤、例えば、他の疾患または障害に有用であることが公知である薬剤は、ＡＬＳ患者においても有益な効果を有すると推定され得る。そのような有望な薬剤は、それらの有益な効果をさらに増大させるために亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤と併用投与することができる。治療的介入の多くのポテンシャルポイントがＡＬＳの治療に関して特定された。ＡＬＳ標的は、アポトーシス、軸索成長／輸送、細胞周期、細胞置換、興奮毒性、機能介入、炎症、酸化ストレスおよび転写に関連するものを含む。標的は、栄養因子、バイオマーカー、タンパク質、ミトコンドリアおよび筋肉因子をさらに含む。一部の実施形態において、本発明は、１つつ以上のＡＬＳ標的に作用する他の薬剤との併用での亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤の投与を含む、それを必要とする被験体におけるＡＬＳを治療する方法を提供する。
【０４０２】
一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、５−ＨＴ受容体である。標的関連治療法の非限定的な例は、ブスピロンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、５−ＬＯＸ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＧＰＩ−２０３５９を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＡＣＥ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ラミプリルおよびテベテンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＡＤＡ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＥＨＮＡを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、アデノシン受容体である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＧＳ２１６８０を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、接着分子である。標的関連治療法の非限定的な例は、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））、エホマイシンＭ、ＬＧＤ５５５２、レボノックスまたは精製フェノール性糖脂質（ＰＧＬ）を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、補助療法である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＢＭＳ−３８７０３２、セレポートまたはニコチンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、凝集体またはプリオンである。標的関連治療法の非限定的な例は、２−アミノ−４，７−ジメチルベンゾチアゾール−６−オール、２−メトキシエストラジオール、アパン、クロルプロマジン、ＣＰＨＰＣ、シクロデキストリン、フィブリルレックス、塩酸グアニジン、ヘパリン、ｈＳＯＤ１、ＭＧ−１３２、ピロキシカム、ポルフィリン、プロメタジン、プロトポルフィリン、Ｙ−２７６３２またはメラトニンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＡＩＤＳ薬である。標的関連治療法の非限定的な例は、インジナビルまたはＫｅｌｅｔｒａ（登録商標）（リトナビル＋ロピナビル）を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＡＫＴ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＫＰ３７２−１、ＬＹ２９４００２、ペリホシン、トリシルビンまたはウォルトマンニンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、代替細胞エネルギー源である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＴＰまたはトレハロースを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＡＭＰＡ受容体である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＧＬＵＲ３アンチセンス、ＧＹＫＩ−４７２６１、ＮＢＱＸ、ＲＰＲ１１９９９０、ＲＰＲ１１７８２４、テモカプリル、ＺＫ１８７６３８またはイベルメクチンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗ＦＡＳである。標的関連治療法の非限定的な例は、アンチセンス対ＦＡＳ、ＭＦＬ３またはＲ−１２５２２４を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗微小管である。標的関連治療法の非限定的な例は、リポソームに基づくタキソールまたはタキソールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗コリンエステラーゼである。標的関連治療法の非限定的な例は、ネオスチグミンまたはフィソスチグミンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗凝固剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、デスモテプラーゼまたはエノキサパリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗酸化剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、プロシステイン、ＰＵＴ−ＣＡＴ、ＴＲ５００、ＭｎＳＯＤ、メラトニンまたはｈＳＯＤ１の低発現を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、抗ウイルス薬である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＩＦＮ−ベータ、プレコナリルまたはチロロンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、アポトーシスである。標的関連治療法の非限定的な例は、Ｂｃｌ−２を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、星状細胞／小神経膠細胞置換である。標的関連治療法の非限定的な例は、臍帯血細胞、臍帯血ＩＣＶまたはジフルニサルを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、星状細胞／小神経膠細胞である。標的関連治療法の非限定的な例は、アルファＧＰＥ、アミノアジピン酸、抗ＰＳ受容体中和抗体、キャンパス、ＩＬ−４ＰＥ３８、インターフェロンガンマ、メラトニン、ミコフェノール酸モフェチル、ＲＩ２７３、テトラチオモリブデート、組織プラスミノーゲンアクチベータアンチセンス、トラニラストまたはニューロセルピンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、自食作用である。標的関連治療法の非限定的な例は、３−メチルアデニンまたはラパマイシンである。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、軸索再生である。標的関連治療法の非限定的な例は、コンドロイチナーゼＡＢＣ、ＮＥＰ１−４０、ＮｇＲ（３１０）ｅｃｔｏ−Ｆｃまたはイノシンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、軸索輸送である。標的関連治療法の非限定的な例は、ブリモニジンまたはＥＨＮＡを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、Ｂａｘ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、Ｂａｘアンチセンス、ＢＩＰ、ｈＴＥＲＴ、フマニン、ＸＩＡＰまたはコリベリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、Ｂｃｌ誘導剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ジンセノサイドＲｂ１およびＲｇ１またはジェナセンスを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、カルシウムチャネル遮断薬である。標的関連治療法の非限定的な例は、ニモジピンまたはベラパミルを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、カルパイン阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、Ｅ６４、ニューロデュロ、ＰＤ１５０６０６、ＳＪＡ６０１７またはカルペプチンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、カスパーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＥＳＰＡ−１００２、ＩＤＮ−６５５６、Ｍ８２６、Ｑ−ＶＤ−ＯＰＨ、ｚＶＡＤ−ＦＭＫまたはその変異体またはＶＸ−７４０を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＣＤＫ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、アルステルパウロン、アラグステロールＡ、ＡＴ７５１９、ＡＴ９３１１、ブトリロラクトン、ＣＤＣ２５阻害剤、ＣＧＰ６０４７４、ＣＩＮＫ−４、ＣＹＣ２０２、Ｅ７３８９、ファスカプリシン、インジルビン、Ｋｅｎ  Ｋｏｓｉｋ化合物２もしくは３、ケンパウロン、ＫＮ−９３、オロモウシン、ＰＤ０１８３８１２、ロスコビチン、インドロ［６，７−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール、ＳＱ−６７５６３、スタウロスポリン、ＴＮＰ−４７０またはＵＣＮ−０１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、細胞接着である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＫＤＩトリペプチドを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、細胞療法である。標的関連治療法の非限定的な例は、免疫調節療法、神経幹細胞、ＡＬＳラットにおける幹細胞またはＢＭ−ＮＳＣを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、セラミドである。標的関連治療法の非限定的な例は、シクロセリン、Ｄ−シクロセリンまたはＩＳＰ−１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、シャペロン誘導剤または共誘導剤（Ｃｏ−ｉｎｄｕｃｅｒ）である。標的関連治療法の非限定的な例は、セラストロール、クルクミン、ラジシコールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、キレート剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、クリオキノール、Ｄ−ペニシラミンまたはトリエンチン／アスコルベートを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ケモカイン受容体アンタゴニストである。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＭＤ−３１００、ＢＸ４７１、ＭＬＮ１２０２、ＳＣＨ−Ｄ、ＴＡＫ−７７９またはｖＭＩＰＩＩを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、補体阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＶＦを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、銅キレート剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ペニシリナミンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、コルチコステロイドである。標的関連治療法の非限定的な例は、副腎摘出術を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＣＯＸ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、スリンダックを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ニメスリド、ロフェコキシブまたはＳＣ−２３６を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＣＯＸ／ＬＯＸ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、リコフェロンまたはテポキサリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、架橋である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＬＴ−７１１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＣＸＣＲ３アンタゴニストである。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、システインプロテアーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＡ−０７４、ＣＲＡ−３３１６またはシスタチンＣを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、シトクロム酵素誘導剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、イソニアジドを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、サイトカインである。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、サイト���イン阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＰ−ＳＯＣＳ３、エタナーセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ＬＭＰ−４２０またはナルトレキソンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＤＮＡ挿入剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、シクロホスファミド、ミトラマイシン、マイトマイシンＣまたはキナクリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＤＮＡ合成である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＭＢ７１３３、プロカルバジン、ラルチトレキセドまたはロイコボリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ドーパミンである。標的関連治療法の非限定的な例は、アポモルフィンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ドーパミンアゴニストである。標的関連治療法の非限定的な例は、ブロモクリプチンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、Ｅ２Ｆ−１／Ｓｐ１である。標的関連治療法の非限定的な例は、Ｅ２Ｆデコイ、ミクロゴノトロペン、ミトキサントロンリポソームまたはタリムスチン−ジスタマイシンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＥＡＡＴ２である。標的関連治療法の非限定的な例は、セフトリアキソン、バルプロ酸ナトリウムまたはＯＮＯ−２５０６を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＥＲストレスである。標的関連治療法の非限定的な例は、サルブリナールまたはＩＰＩ−５０４を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、エストロゲンである。標的関連治療法の非限定的な例は、エストロンキノール、ゲニステイン、ラロキシフェンまたはタモキシフェンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、興奮毒性である。標的関連治療法の非限定的な例は、デクストロメトルファン、Ｌ−トレオニン、ラモトリギン、レボドーパまたはトピラメートを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ファルネシルトランスフェラーゼ（ＦＴアーゼ）阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＢＭＳ−２１４６６２またはチピファルニブを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＧＡＰＤＨ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ペンタレノラクトンまたはＴＣＨ−３４６を含む。一部の実施形
態において、ＡＬＳ治療法の標的は、遺伝子治療である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＴ  ＧａｌＮＡｃトランスフェラーゼまたは狂犬病Ｇ（ＲＡｂＧ）タンパク質シュードタイプ化レンチウイルスベクターＥＩＡＶ．ＬａｃＺを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはデキサメタゾンである。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、グルタミン酸放出である。標的関連治療法の非限定的な例は、リルゾールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、成長因子である。標的関連治療法の非限定的な例は、アグリン、アラネスプ、ＣＥＰＯ、エポエチンベータ、エリスロポエチン、ＨＦ０２９９、ＭＧＦ、ＭＭＰ−９および幹細胞、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（商標登録））、ＲＩ６２４、トロンボスピンジンまたはＲＫ３５を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＧＳＫ３ベータ阻害剤である。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＨＡＴ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ガルシノールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＨＤＡＣ活性化剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、レスベラトロールまたは他の赤ワイン抽出物を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＨＤＡＣ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＦＫ２２８、フラビン類似体ＤＰＤ、ＭＮＴＦ、ＭＳ−２７−２７５、ＰＢＡ、ピバネックス、ＰＸＤ１０１、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサミン、スクリプタイド、トリコスタチンＡまたはバルプロ酸ナトリウムを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、熱ショックタンパク質である。標的関連治療法の非限定的な例は、アリモクロモールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、熱ショックタンパク質阻害剤／活性化薬である。標的関連治療法の非限定的な例は、１７ＤＭＡＧまたはＩＰＩ−５０４を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＨＩＦ−１誘導剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、コバルトを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、アンプレナビル、ホサンプレナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビル／リトナビルまたはサキナビルを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、低酸素である。標的関連治療法の非限定的な例は、血液置換を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＩＬ−１阻害剤である。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、免疫制御である。標的関連治療法の非限定的な例は、アルツヘメド、アンブロトース、炭疽菌致死因子、抗ＩＬ−１５抗体、抗ＴＮＦ抗体、ブレフェルジンＡ、キャンパス−１Ｈ、ＣＤ４５抗体、コパキソン、ダプソン、ダプソン−グスペリムス−ＪＡＫ３カクテル、ダプソン−グスペリムスコンボ、ダプソンＩＣＶ、デシプラミン、ＤＦＭＯ−クロルプロマジン、ＤＦＭＯ−ＪＡＫ３−リトナビル、ＤＦＭＯ−リトナビル−クロルプロマジン、ＤＨＭ２ＥＱ、早期妊娠因子、フルダラビン、ＧＭＤＰ、グラザイム阻害剤、ＩＬ−１０、���Ｌ−１０遺伝子治療、イミキモド、イムノカイン、イノシプレックス、インターフェロンアルファ、イソプリノシン、レバミソール、ルテオリン、Ｍａｃ１ＳＡＰ、マイコトキシン、ＮＫ１．１、オメプラゾール、プレドニゾロン、ｒＦＡＳリガンド、ＲＳ−１１７８、スクアレスタチン、スラミン、全身リンパ節照射、ＴＰ１０またはｓＣＲ１、シクロスポリン、リピトルまたはメチルプレドニゾロンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、炎症である。標的関連治療法の非限定的な例は、ウシ脳ガングリオシド、ガングリオシド、ＶＸ１４８またはサングリフェールンＡを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、イオンチャネル阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、アマンタジンおよびグアニジンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴである。標的関連治療法の非限定的な例は、レフノミドまたはＷＨＩ−Ｐ１３１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＪＮＫ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＣＣ−１０５、コロストリニン、ＡＳ６０１２４５またはＳＰ６００１２５を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、キナーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＰＫＣ４１２、ＧＷ５０７４またはＹ−２７６３２を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、キナーゼ上方制御である。標的関連治療法の非限定的な例は、フォルスコリンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＰＡＲＰ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＧＰＩ１５４２７および１６５３９、イノシンまたはＰＪ−３５を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ホスホジエステラーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、アリフロ、ＭＥＭ１４１４、ロフルミラスト、ロリプラム、ＳｅｌＣＩＤ−３、バイアグラまたはＥＨＮＡを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ポロ様キナーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＨＭＮ−２１４を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ポリアミン類似体である。標的関連治療法の非限定的な例は、テトラミンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ポリアミン阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ミトグアゾンまたはキシロシドを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、カリウムチャネル遮断薬である。標的関連治療法の非限定的な例は、３，４−ジアミノピリジンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、プロテサーゼ阻害剤である。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、プロテアソームである。標的関連治療法の非限定的な例は、アクラシノマイシンＡ、アルファ−メチルオムラリド、アスペルギリン、ＣＢＺ−ＧＰＦＬ−ＣＨＯ、ＣＶＴ−６３４、ダントロレン、ジヒドロエポネマイシン、エポキソマイシン、ＩＣＶリトナビル、ＩＤＥ抗体、ラクタシスチン、ロバスタチン、ｐ２７Ｅ３、ラサギリン、リトナビル、シンバスタチン、トルバフィリンまたはベルカデを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、プロテインキ���ーゼＣ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＩＳＳＩ−３５２１、ＬＹ−３３３５３１、ＰＥＰ００５またはプロポフォールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、タンパク質合成阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ハイグロマイシンＢ、リネゾリド（Ｚｙｖｏｘ（登録商標））またはアニソマイシンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、タンパク質輸送である。標的関連治療法の非限定的な例は、１７−ベータ−エストラジオールを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＲＥＤＯＸである。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＧＩＸ−４２０７、エブセレン、ピロロキノリンキノンまたはレスベラトロール／赤ワイン抽出物を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、デスフェロキサミン、ヒドロキシウレアまたはトリミドックスを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＲＮＡ合成阻害剤である。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、セリンプロテアーゼである。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＶＸ６８０を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＳＯＤ１である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＤＤＣまたはテモゾラミドを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＳＯＤ１阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、食事銅欠乏（クリオキノールによる）、安息香酸エストラジオール、ヒスチジンまたはノレチドンを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、肝細胞である。標的関連治療法の非限定的な例は、ヒト臍帯血を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＴＡＣＥ阻害剤（ＴＮＦ−ａ）である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＴＭＩ−１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＴＧＦベータ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＰ１２００９、Ｅ３ユビキチンリガーゼまたはピルフェニドンの阻害剤を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ＴＮＦアルファである。標的関連治療法の非限定的な例は、ブプロピオン、ゲムフィブロジル、ピルフェニドン、敗血症ワクチンまたはタリドミドを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、トポイソメラーゼＩ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＲＱ５０１、リポソーム封入ＳＮ３８、レベッカマイシン誘導体またはＳＮ３８を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、栄養因子である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＡＡＶ−ＧＤＮＦ、塩基性線維芽細胞成長因子、ＢＤＮＦ、ＢＭＰ−７、カルジオトロフィン１、ＣＮＴＦ、ＧＤＮＦ、アデノウイルス媒介性ＧＤＮＦ、ＧＤＮＦＡＡＶ、成長ホルモン、ＨＧＦ、ランタス、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ニューロフィリンリガンド、ＮＦ−ＨまたはＮＦ−Ｌ過剰発現、オルメサルタン、ｐ７５ＮＴＲアンタゴニスト、ｒＨＣＮＴＦ、シミック（Ｔｈｙｍｉｃ）、チロトロピン、ＴＲＨまたは塩酸キサリプロデン���含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、チロシンキナーゼ阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）またはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ユビキチン阻害剤である。標的関連治療法の非限定的な例は、Ｌｅｕ−ＡｌａまたはＵＣＨＬ１を含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、多種多様な標的である。標的関連治療法の非限定的な例は、シスプラチン、デプレニルまたはネルフィナビル／コムビビルを含む。一部の実施形態において、ＡＬＳ治療法の標的は、ジンクフィンガー転写阻害である。標的関連治療法の非限定的な例は、ＤＩＢＡを含む。
【０４０３】
一部の実施形態において、本発明は、他の療法と併用して亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をそれを必要とする被験体に投与することを含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本発明は、上文で開示したいずれかの１つつ以上の薬物と併用して亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をそれを必要とする被験体に投与することを含む、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）の治療の方法を提供する。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をリルゾールと併用して用いる。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をＫＮＳ−７６０７０４と併用して用いる。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をミノサイクリンと併用して用いる。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をＳＯＤ１遺伝子を標的とするＲＮＡｉと併用して用いる。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をＡＬＳの治療のためのインスリン様成長因子１と併用して用いる。
【０４０４】
（ｂ）パーキンソン病（ＰＤ）
一部の実施形態において、本発明は、有効量の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をそれを必要とする被験体に投与することを含む、パーキンソン病またはパーキンソン様疾患の治療の方法を提供する。本発明の方法により治療することができるパーキンソン病に関連する合併症は、運動障害、重度の震戦、運動障害に関連する傷害、疼痛、嚥下困難、便秘、膀胱制御および尿失禁、言語障害、抑うつ、強迫行動、認知障害、認知症、筋硬直（無動）、幻覚、視覚障害、睡眠障害、不穏下肢症候群、下肢痙れん、性機能障害、嗅覚悪化および骨粗鬆症を含むが、これらに限定されない。
【０４０５】
パーキンソン病（ＰＤ）は、中枢および末梢神経系の進行性変性疾患である。パーキンソン病を発現するリスクは、年齢と共に増加し、罹患者は、通常４０歳以上の成人である。パーキンソン病は、世界のすべての地域で起こり、米国のみでも１００万人を超える人を冒している。パーキンソン病の特徴を持ち、パーキンソン様疾患と呼ばれる他のいくつかの状態が存在する。パーキンソン病およびパーキンソン様疾患は、震戦、運動低下症、硬直および姿勢の不安定によって特徴づけることができる。
【０４０６】
パーキンソン病およびパーキンソン様疾患の根本にある原因は多く、診断は複雑であり得る。パーキンソン病およびパーキンソン様疾患は、黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性によって特徴づけられる。黒質は、随意運動をコントロールすることを助ける脳底部または脳幹の一部である。これらのニューロンの喪失によって引き起こされる脳内のドーパミンの不足が観察できる疾患の症状の原因であり得る。
【０４０７】
パーキンソン病は、患者および家族教育、支援グループサービス、一般健康状態維持、理学療法、運動および栄養を含むが、これらに限定されない広範囲にわたる管理を必要とする慢性疾患である。投薬または外科的介入は、症状の緩和をもたらし得る。パーキンソン病に対する薬物適用は、レボドーパ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン；Ｌ−ＤＯＰＡ）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害剤、手術および深部脳刺激療法ならびに神経リハビリテーションを含むが、これらに限定されない。
【０４０８】
最も広く用いられている治療薬の形は、種々の形のＬ−ＤＯＰＡである。Ｌ−ＤＯＰＡは、ドーパミン作動性ニューロンにおいてＬ−芳香族アミノ酸デカルボキシラーゼ（その以前の名称であるドーパデカルボキシラーゼによりしばしば公知である）によりドーパミンに変換される。しかし、Ｌ−ＤＯＰＡのわずか１〜５％がドーパミン作動性ニューロンに入る。残りのＬ−ＤＯＰＡは、しばしば他の場所でドーパミンに代謝され、様々な副作用を引き起こす。フィードバック阻害により、Ｌ−ＤＯＰＡは、Ｌ−ＤＯＰＡの内因性形成の減少をもたらし、最終的には逆効果になる。カルビドーパおよびベンセラジドは、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤である。それらは、Ｌ−ＤＯＰＡがドーパミン作動性ニューロンに到達する前のＬ−ＤＯＰＡの代謝を妨げる助けとなるものであり、カルビドーパ／レボドーパ（コカレルドーパ（ｃｏ−ｃａｒｅｌｄｏｐａ））（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標）、Ｐａｒｃｏｐａ（登録商標））およびベネセラジド／レボドーパ（コベネルドーパ（ｃｏ−ｂｅｎｅｌｄｏｐａ））（例えば、Ｍａｄｏｐａｒ（登録商標））の配合剤として一般的に投与される。Ｌ−ＤＯＰＡの効果を延長させるＳｉｎｅｍｅｔ（登録商標）およびＭａｄｏｐａｒ（登録商標）の放出制御型も存在する。Ｄｕｏｄａｐａ（登録商標）は、粘性のあるゲルとして分散した、レボドーパとカルビドーパの配合剤である。患者操作式携帯型ポンプを用いて、薬物をチューブを介して上部小腸に直接連続的に送達し、そこで薬物が急速に吸収される。カルビドーパ、レボドーパおよびエンタカポンを配合した薬剤も用いられている（Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標））。レボドーパ−カルビドーパと共にアマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））、ベンズトロピン（Ｃｏｇｅｎｔｉｎ（登録商標））、プロシクリジン（Ｋｅｍａｄｒｉｎ（登録商標））またはトリヘキシフェニジル（Ａｒｔａｎｅ（登録商標））を使用することにより、レボドーパの抗パーキンソン病効果が増大し得る。
【０４０９】
ＣＯＭＴ阻害剤は、ＰＤを治療するために用いることができる。トルカポンは、ＣＯＭＴ酵素を阻害し、それにより、Ｌ−ＤＯＰＡの効果を延長させるので、Ｌ−ＤＯＰＡを補完するために使用された。しかし、肝不全などのその可能な副作用のため、その可用性が制限されている。類似の薬物であるエンタカポンは、肝機能の有意な変化をもたらさないことが示され、長期にわたりＣＯＭＴの十分な阻害を維持している（Ｇｅｌｂ  Ｄ、Ｏｌｉｖｅｒ  Ｅ、Ｇｉｌｍａｎ  Ｓ（１９９９年）、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ、５６巻（１号）、３３〜９頁）。
【０４１０】
ドーパミンアゴニストであるブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィンおよびリスリドは、ＰＤの治療に中等度に有効である。これらは、傾眠、幻覚および／または不眠に加えて上で挙げたものを含むそれら自体の副作用を有する。数種のドーパミンアゴニスト作用がギャンブル依存症の著しく高いリスクと関連づけられた。ドーパミンアゴニストは、最初は一部のドーパミン受容体を刺激することによって作用する。しかし、それらは、ドーパミン受容体が漸進的に感受性が低くなることをもたらし、それにより、最終的に症状が亢進する。
【０４１１】
セレギリンおよびラサギリンなどのＭＡＯ−Ｂ阻害剤は、モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）を阻害し、それにより、ドーパミン作動性ニューロンにより分泌されるドーパミンの分解を阻害することによって症状を減少させる。セレギリンの代謝物は、レボアンフェタミンおよびレボメタンフェタミンを含む。これは、不眠などの副作用をもたらす可能性がある。Ｌ−ＤＯＰＡと併用したセレギリンの潜在的な副作用は、口内の構造のいずれかの粘膜内層の炎症である口内炎である。
【０４１２】
投薬に加えて、深部脳刺激療法が現在最も多く使用されている外科的治療手段であるが、有望であることが示された他の外科療法は、視床下核および淡青球切断術として公知の手法である淡青球の内節の外科的損傷などである（Ｇｕｒｉｄｉ  Ｊ、Ｏｂｅｓｏ  ＪＡ（２００１年）、Ｂｒａｉｎ、１２４巻（ｐｔ１）、５〜１９頁；Ｆｕｋｕｄａ  Ｍ、Ｋａｍｅｙａｍａ  Ｓ、Ｙｏｓｈｉｏ  Ｍ、Ｔａｎａｋａ  Ｒ、Ｎａｒａｂａｙａｓｈｉ  Ｈ（２０００年）、Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ、７４巻（１号）、１１〜２０頁）。規則的身体運動および／または療法は、可動性、柔軟性、体力、歩行速度および生活の質を維持し、改善するために患者にとって有益であり得、言語療法は、音声および発語機能を改善し得る。
【０４１３】
一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、パーキンソン病およびパーキンソン様疾患の治療のためにレボドーパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、手術、深部脳刺激療法または神経リハビリテーションと併用して用いることができる。
【０４１４】
一部の実施形態において、本発明の方法は、パーキンソン病および関連合併症の治療に用いられる他の治療剤および／または介入との併用での亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物の投与を含む。一部の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤は、パーキンソン病を治療するために神経保護薬または療法と併用して用いることができる。神経保護薬または療法は、運動、抗酸化剤、免疫抑制カルシニューリン阻害剤、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）阻害剤、シグマ１調節薬、ＡＭＰＡアンタゴニスト、Ｃａ２＋チャネル遮断薬、エストロゲンアゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、キナーゼ阻害剤、ミトコンドリア調節薬または増強剤、アルファシヌクレイン調節薬、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、エリスロポエチン、アスタキサンチン、ボスウェリア、カフェイン、クルクミン、ビタミンＥ、トコトリエノール、フラボノイド、ナリンゲニン、フペルジンまたはユビキノールであり得る。一実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をレボドーパと併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤をトルカポンおよびエンタカポンなどのＣＯＭＴ阻害剤と併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルフィンおよびリスリドを含むが、これらに限定されないドーパミンアゴニストと併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を、セレギリンおよびラセレギリンを含むが、これらに限定されないＭＡＯ阻害剤と併用して用いる。さらに他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する薬剤を深部脳刺激療法および／または身体運動もしくは療法などの神経リハビリテーションと併用して用いる。
【０４１５】
（ｃ）アルツハイマー病（ＡＤ）
一部の実施形態において、本発明は、有効量の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含む物質をそれを必要とする被験体に投与することを含む、アルツハイマー病の治療の方法を提供する。本発明の方法により治療することができるアルツハイマー病に関連する合併症は、記憶喪失、不眠、激越、分裂、徘徊、不安、抑うつ、認知崩壊、人格崩壊、認知障害、感染、重度の尿路感染、遅い手術回復、慢性脳障害、無嗅覚、平野小体、肺炎ならびに転倒および他の運動障害による傷害を含むが、これらに限定されない。
【０４１６】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、アルツハイマー病、アルツハイマー型の老年認知症（ＳＤＡＴ）または単にアルツハイマーとも呼ばれ、最も一般的な形の認知症である。さほど一般的でない早期発症アルツハイマーははるかに早期に起こり得るが、アルツハイマー病は、一般的に６５歳を超える人に診断される。各罹患者はアルツハイマーを特有の形で経験するが、多くの共通の症状が存在する。最も早期の観察できる症状は、「加齢に関連する」問題またはストレスの症状発現であるとしばしば誤解して考えられる。初期において、最も一般的に認識される症状は、最近学習した事実を記憶することが困難であることなどの記憶喪失である。医師または内科医が知らされた場合、ＡＤが疑われ、診断は、行動の評価および認識力テストと、利用可能な場合にはしばしばそれに続く脳スキャンによって通常確認される。疾患が進行したとき、症状は、精神錯乱、興奮性および攻撃性、気分変動、言語障害、長期記憶喪失および感覚が減退したときの罹患者の一般的離脱（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）を含む（Ｗａｌｄｅｍａｒ  Ｇ、Ｄｕｂｏｉｓ  Ｂ、Ｅｍｒｅ  Ｍら（２００７年１月）、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ、１４巻（１号）、ｅ１〜２６頁）。徐々に、身体機能が失われ、最終的に死に至る。疾患の持続期間が異なるので、個別の予後を評価することは困難である。ＡＤは、完全に明らかになる前の確定できない期間中に発現し、数年間にわたり未診断で進行し得る。
【０４１７】
研究により、疾患が脳内の斑およびもつれに関連することが示されている（Ｔｉｒａｂｏｓｃｈｉ  Ｐ、Ｈａｎｓｅｎ  ＬＡ、Ｔｈａｌ  ＬＪ、Ｃｏｒｅｙ−Ｂｌｏｏｍ  Ｊ（２００４年６月）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、６２巻（１１号）、１９８４〜９頁）。疾患の経過は、認知および機能障害の進行パターンによって、前認知症、初期認知症、中等度認知症および高度認知症の４つの段階に分けられる。アルツハイマー病は、大脳皮質および特定の皮質下領域におけるニューロンおよびシナプスの喪失によって特徴づけられる。この喪失は、側頭葉および頭頂葉ならびに前頭皮質および帯状回の部分における変性を含む、罹患領域の肉眼的萎縮をもたらす。アミロイド斑および神経原線維のもつれが、ＡＤにより苦しめられている人の脳において顕微鏡法によって明瞭に見える。
【０４１８】
アルツハイマー病は、脳における異常に折りたたまれたＡベータおよびタウタンパク質の蓄積により引き起こされたタンパク質折りたたみ異常疾患（プロテオパチー）として同定された（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ  Ｍ、Ｒｏｃｋｅｎｓｔｅｉｎ  Ｅ、Ｃｒｅｗｓ  Ｌ、Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ（２００３年）、Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ、４巻（１〜２号）、２１〜３６頁）。斑は、ベータアミロイド（ＡベータまたはＡβとも書く）と呼ばれている長さが３９〜４３アミノ酸の小ペプチドで構成されている。ベータアミロイドは、ニューロンの膜を貫通している膜貫通タンパク質である、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるより大きいタンパク質の断片である。ＡＰＰは、ニューロンの成長、生存および損傷後修復には不可欠である（Ｐｒｉｌｌｅｒ  Ｃら、２００６年、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２６巻（２７号）、７２１２〜２１頁）。アルツハイマー病において、不明の過程により、酵素によるタンパク質分解によりＡＰＰがより小さい断片に分割されることがもたらされる（Ｈｏｏｐｅｒ  ＮＭ（２００５年４月）、Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．、３３巻（ｐｔ２）、３３５〜８頁）。これらの断片の１つが、老人斑として公知の密集した構造でニューロンの外側に沈着する塊を形成する、ベータアミロイドの原線維を生じさせる（Ｏｈｎｉｓｈｉ  Ｓ、Ｔａｋａｎｏ  Ｋ（２００４年３月）、Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、６１巻（５号）、５１１〜２４頁）。ＡＤはまた、タウタンパク質の異常な凝集に起因するタウオパチーと見なされている。すべてのニューロンは、微小管と呼ばれる構造で部分的に構成されている内部支持構造である細胞骨格を有する。タウタンパク質は、リン酸化されたとき微小管を安定化し、したがって、微小管結合タンパク質と呼ばれている。ＡＤにおいて、タウは、化学変化を受け、過剰リン酸化の状態になり、他の線維と対になり始め、神経原線維のもつれを形成し、ニューロンの輸送システムを崩壊させる（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ  Ｆ、Ａｖｉｌａ  Ｊ、２００７年９月、Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、６４巻（１７号）、２２１９〜３３頁）。
【０４１９】
ベータアミロイドペプチドの産生の障害および凝集がどのようにしてＡＤの病状を生じさせるかは、正確には公知でない。アミロイド仮説は伝統的には、ベータアミロイドペプチドの蓄積をニューロンの変性を誘発する中心的な事象と指摘している。細胞のカルシウムイオン恒常性を乱す原因である有毒な形のタンパク質であると考えられている、凝集したアミロイド原線維の蓄積がアポトーシスを誘導する（Ｙａｎｋｎｅｒ  ＢＡ、Ｄｕｆｆｙ  ＬＫ、Ｋｉｒｓｃｈｎｅｒ  ＤＡ（１９９０年１０月）、Ｓｃｉｅｎｃｅ（ｊｏｕｒｎａｌ）、２５０巻（４９７８）、２７９〜８２頁）。Ａβがアルツハイマー罹患脳の細胞におけるミトコンドリアに選択的に蓄積し、それがまた、特定の酵素機能およびニューロンによるグルコースの利用を阻害することも公知である（Ｃｈｅｎ  Ｘ、Ｙａｎ  ＳＤ（２００６年１２月）、ＩＵＢＭＢ  Ｌｉｆｅ、５８巻（１２号）、６８６〜９４頁）。種々の炎症過程およびサイトカインもアルツハイマー病の病理に役割を有する可能性がある。炎症は、あらゆる疾患における組織損傷の一般的マーカーであり、ＡＤにおける組織損傷に二次的なものまたは免疫応答のマーカーであり得る（Ｇｒｅｉｇ  ＮＨ、Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ、Ｐｅｒｒｙ  Ｔら（２００４年１２月）、Ａｎｎ．  Ｎ  Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、１０３５巻、２９０〜３１５頁）。
【０４２０】
４つの薬剤が、ＡＤの認知症状を治療するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）および欧州薬品庁（ＥＭＥＡ）などの規制当局によって現在承認されており、３つはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、他のものはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであるメマンチンである。コリン作動性ニューロンの活性の低下は、アルツハイマー病の周知の特徴である（Ｇｅｕｌａ  Ｃ、Ｍｅｓｕｌａｍ  ＭＭ（１９９５年）、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  Ｄｉｓ  Ａｓｓｏｃ  Ｄｉｓｏｒｄ、９巻、補遺２、２３〜２８頁）。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、アセチルコリン（ＡＣｈ）が分解する速度を低下させ、それにより、脳内のＡＣｈの濃度を増加させ、コリン作動性ニューロンの死によって引き起こされるＡＣｈの損失に対抗するために用いられる（Ｓｔａｈ  ＳＭ（２０００年）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、６１巻（１１号）、８１３〜８１４頁）。ＡＤの症状の管理用に承認されたコリンエステラーゼ阻害剤の例としては、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスツグミンなどがある。軽度から中等度のアルツハイマー病におけるこれらの薬剤の有効性の証拠および進行期におけるそれらの使用に関する若干の証拠が存在する（Ｂｉｒｋｓ  Ｊ、Ｈａｒｖｅｙ  ＲＪ（２００６年）、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ（１）：ＣＤ００１１９０）。ドネペジルのみが進行ＡＤ認知症の治療用に承認されている。コリンエステラーゼ阻害剤に関連する一般的な副作用は、悪心および嘔吐、筋痙れん、心拍数の低下（徐脈）、食欲および体重の低下ならびに胃酸産生の増加を含む。
【０４２１】
ドネペジルは、コリンエステラーゼ阻害剤であり、アルツハイマー病に対して最も広く使用されている薬物である。ドネペジル塩酸塩は、商標名Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）のもとにＥｉｓａｉ  Ｉｎｃ．およびＰｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．により市販されている。それは、アセチルコリンのレベルを上昇させる助けとなる。アルツハイマー病において、疾患のいくつかの症状の原因である、脳のいくつかの領域におけるアセチルコリンの欠乏が存在する。ドネペジルは、アセチルコリンの分解を減速させることにより作用する。ドネペジルは、アルツハイマー病のすべての病態、すなわち軽度、中等度および重度についてＦＤＡにより承認された唯一の治療薬である。ドネペジルは、アルツハイマー病を治癒させないが、試験により、一部の患者において精神機能を改善することができ、これが記憶および日常生活に対する効果を含むことが示された。
【０４２２】
リバスツグミン酒石酸塩は、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによりＥｘｅｌｏｎ（登録商標）およびＥｘｅｌｏｎ（登録商標）パッチと商標が付けられている。ガランタミン臭化水素酸塩は、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌ−Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によりＲａｚａｄｙｎｅ（登録商標）およびＲａｚａｄｙｎｅ（登録商標）ＥＲと商標が付けられている。これらの薬物もアセチルコリンの分解を阻害することにより作用する。それらは、アルツハイマー病のより初期の段階で投与するときに最も有効である。それらは、ドネペジルと同様の副作用も有する。
【０４２３】
可逆性コリンエステラーゼ阻害剤である、タクリンもアセチルコリンの分解を遅くすることにより作用する。タクリン塩酸塩は、Ｓｃｉｅｌｅ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．によりＣｏｇｎｅｘ（登録商標）として販売されている。該薬物の副作用は、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、皮疹および消化障害を含む。
【０４２４】
メマンチンは、抗インフルエンザ薬として最初に用いられた非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。メマンチン塩酸塩は、Ｍｅｒｚ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりＡｘｕｒａ（登録商標）およびＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｆｏｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によりＮａｍｅｎｄａ（登録商標）、Ｈ．  Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／ＳによりＥｂｉｘａ（登録商標）およびＡｂｉｘａ（登録商標）ならびにＵｎｉｐｈａｒｍ  ＬｔｄによりＭｅｍｏｘ（登録商標）という商標のもとに市販されている。それは、ＮＭＤＡ受容体を遮断し、グルタミン酸によるそれらの過剰刺激を阻害することによりグルタミン酸作動系に作用する（Ｌｉｐｔｏｎ  ＳＡ（２００６年）、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、５巻（２号）、１６０〜１７０頁）。メマンチンは、中等度から重度のアルツハイマー病の治療において中等度に有効であることが示された。メマンチンは、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンまたはＴＨＡと併用して用いた場合に高い恩恵をもたらす可能性がある。メマンチンの副作用は、疲労、めまい、錯乱および頭痛を含む。
【０４２５】
抗精神病薬は、行動障害を有するアルツハイマー患者における攻撃性および精神病を低減するのにやや有用であるが、それらの常用を許容しない脳血管事象、運動困難または認知低下などの重篤な副作用を伴う（Ｂａｌｌａｒｄ  Ｃら、２００９年、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、８巻、１５１頁）。
【０４２６】
これらの薬剤に加えて、米国神経学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）は、ビタミンＥ補給（アルファ−トコフェロール）がアルツハイマー病を有する患者における臨床的悪化までの時間を遅らせる可能性があると述べた。
【０４２７】
グルタミン酸は、脳内の過剰量はグルタミン酸受容体の過剰刺激からなる興奮毒性と呼ばれる過程による細胞死をもたらし得るが、神経系の有用な興奮性神経伝達物質である。興奮毒性は、アルツハイマー病におけるだけでなく、パーキンソン病および多発性硬化症などの他の神経疾患においても起こる。プロゲステロンおよびビタミンＤは、興奮毒性からの神経保護をもたらし得る。
【０４２８】
心理社会的介入は、ＡＤの薬物療法の補助として用いられており、行動、情動、認知または刺激指向アプローチに分類することができる。行動介入は、問題行動の前歴および重大性を特定し、低減することを試みる。このアプローチは、全般的な機能の改善に成功したことは示されていないが、失禁などのいくつかの特定の問題行動を低減する助けとなり得る。ＡＤを治療するための情動指向介入は、回想法、バリデーション療法、支持的心理療法、スヌーズレンとも呼ばれている感覚統合および擬似現実療法を含むが、これらに限定されない。回想法（ＲＴ）は、写真、家庭用品、音楽および音記録または過去の他の身近な事柄を用いた個別またはグループでの多数回の過去の経験の話し合いを含む。ＲＴの有効性に関する品質試験はほとんど存在しないが、それは、認知および気分に対して有益であり得る。擬似現実療法（ＳＰＴ）は、愛着理論に基づき、アルツハイマー病を有する人の近親者の音声の記録を再生することを含む。ＳＰＴが不安および問題行動を低減し得ることを示す予備的証拠が存在する。最後に、バリデーション療法は、現実および他人の経験の個人的真実の受け入れに基づいているが、感覚統合は、感覚を刺激することを目的とする訓練に基づいている。現実見当識訓練および認知再訓練を含む、認知指向療法の目的は、認知障害の低減である。現実見当識訓練は、その環境に関係する人およびそれらにおける彼または彼女の位置の理解を容易にするために時、場所または人に関する情報の提示にある。他方で、認知再訓練は、知能の訓練により能力の障害を改善することを試みるものである。刺激指向療法は、美術、音楽およびペット療法、運動ならびに任意の他の種類のリクリエーション活動を含む。刺激は、行動、気分を、またより低い程度に機能を改善するためのささやかな支援をもたらす。
【０４２９】
一部の実施形態において、本発明の方法は、アルツハイマー病および関連合併症の治療のために用いられる他の治療剤および／または介入との併用での亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物の投与を含む。一実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物をドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンまたはＴＨＡなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物をメマンチンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物をビタミンＥ、プロゲステロンまたはビタミンＤと併用して用いる。他の実施形態において、本発明の亜塩素酸塩または亜塩素酸塩を含有する化合物を行動、情動、認知および刺激指向療法を含む１つつ以上の心理社会的介入と併用して用いる。
【０４３０】
Ｅ．診断の方法
本発明の実施形態によれば、本明細書で述べた処方物および薬学的処方物のすべては、疾患または障害の診断の方法に用いることができる。診断の方法は、治療の方法と併用することができる。一部の実施形態において、診断および治療の方法は、統合することができる。例えば、一部の実施形態において、診断の方法は、治療の有効性および／または治療の追加の繰返しが必要であるかどうかを評価するために用いることができる。一部の実施形態において、治療の方法は、病期を評価するためのバイオマーカーに基づく診断の方法を組み込むことができる。
【０４３１】
本発明の実施形態によれば、マクロファージ関連疾患は、被験体におけるＯＰＮ、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３などの１つつ以上のバイオマーカーのレベルの上昇を測定することにより診断される。例えば、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３の血漿レベルを測定し、次いで、正常血漿レベルに対して相互に関連させて、疾患の診断を下すまたは確認する。同様に、酸化剤によるまたは酸化剤との併用での免疫調節剤よる治療への応答性は、酸化剤によるまたは酸化剤との併用での免疫調節剤よる治療の後のＯＰＮ、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３などの１つつ以上のバイオマーカーのレベルの低下を測定することにより評価される。特定の実施形態によれば、ＯＰＮ、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３のレベルの上昇は、病変を示し、バイオマーカーのレベルの低下は、酸化剤によるまたは酸化剤との併用での免疫調節剤よる治療の有効性の兆候である。特定の実施形態において、酸化剤によるｉｎ  ｖｉｔｒｏ処理を、被験体の疾患が酸化剤による治療に対して応答性を示すかどうかを判断するために被験体からの試料において実施する。特定の実施形態において、１つつ以上のバイオアッセイを酸化剤による治療の後に実施して、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有効性を判定するためにバイオマーカーのレベルを測定する。様々な実施形態において、対象のバイオマーカーは、ｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３である。
【０４３２】
本発明による診断の方法は、個別にまたは他の診断の方法と組合せて用いることができる。例えば、ＡＬＳを診断するために用いられる単一の試験は存在しない。ＡＬＳの診断は、痙縮および筋力低下などの個人の症状に一般的に基づいている。正確なＡＬＳ診断を下す前に他の疾患を除外するために用いられる検査は、筋電図検査（ＥＭＧ）、神経伝導速度（ＮＣＶ）、磁気共鳴撮像法（ＭＲＩ）、血液および尿検査、ならびに筋肉生検を含むが、これらに限られない。筋電図検査（ＥＭＧ）は、筋肉における電気活動を検出する特殊記録法を使用する検査である。筋肉が収縮するとき、それらは、検出し、増幅し、追跡することができる弱い電気信号を出して、筋肉がいかによく働いているかの情報を提供する。これらの応答は、ＡＬＳの症例では異常である。他の一般的な検査は、神経伝導速度（ＮＣＶ）を測定するものである。ＮＣＶ結果の特定の異常は、患者がＡＬＳではなく、１種の末梢神経障害（末梢神経の損傷）または筋障害（筋疾患）を有することを示唆し得るものである。ＭＲＩは、脳および脊髄の詳細な像を撮影ために磁場および電波を使用する非侵襲的な手法である。ＭＲＩスキャンにより、脊髄腫瘍、頸部の椎間板ヘルニア、脊髄空洞症（脊髄における嚢胞）または頸部脊椎分離症（頸部の関節炎）などの症状を引き起こし得る他の問題の証拠を明らかにすることができる。血液検査は、血液中の鉛などの重金属の存在を検出するのに用いることができる。臨床検査により、他の神経疾患に関連する異常なタンパク質またはホルモンレベルを検出することができる。腰椎穿刺または脊椎穿刺は、遺伝的異常（例えば、ウイルス、自己免疫、神経毒性）について脳脊髄液を分析するために実施することができる。ＡＬＳの確定診断を行うために、医師は、患者の完全な病歴を調査し、神経学的検査を実施することができる。検査は、ＡＬＳの可能な症状が漸進的に悪化しているかどうかを評価するために定期的に実施することができる。
【０４３３】
一部の実施形態において、ＡＬＳは、ＡＬＳについてスクリーニングを受けている被験体におけるマクロファージのサイトカイン産生を測定することにより診断される。例えば、ＡＬＳは、被験体におけるｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３のレベルを測定し、測定された値を非ＡＬＳ被験体におけるレベルと比較することにより診断することができる。種々の実施形態において、ＡＬＳ治療の有効性は、被験体におけるｓＣＤ１４および／またはｓＣＤ１６３のレベルを測定し、そのようなレベルを正常レベルとまたは被験体の以前のレベルと比較することにより診断またはモニターすることができる。一部の実施形態において、ＡＬＳの診断は、治療の前（すなわち、診断）または治療と同時（すなわち、治療の有効性のモニタリング）のＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６発現レベルの中央値に基づいている可能性がある。種々の実施形態において、治療は、亜塩素酸ナトリウム、クロラミンＴ（水和物を含む）および／または１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインなどの酸化剤を用いるものであってよい。
【０４３４】
一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、筋力低下、筋肉の萎縮、反射亢進および痙縮を含むが、これらに限定されない１つつ以上の症状を経験する被験体である。一部の実施形態において、本発明の方法により治療することができる被験体は、ＥＭＧ、ＮＣＶ、ＭＲＩ、血液もしくは尿検査または筋肉生検に基づいてＡＬＳと診断された患者である。一部の実施形態において、診断および／または治療の方法は、例えば、ユビキチン、ＴＡＲ、ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＡＲＤＢＰ、ＴＤＰ−４３）、Ｎｏｇｏ−ＡまたはＳＯＤ１を含むＡＬＳのバイオマーカーを対象とする。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒａｄａｔら、Ｍｏｌ．  Ｄｉａｇｎ．  Ｔｈｅｒ．、２００９年、１３巻（２号）、１１５〜２５頁を参照のこと。
【０４３５】
パーキンソン病（ＰＤ）の診断について、ＰＤに関する特定の検査またはマーカーは存在しない。一般的に、診断は、病歴並びにパーキンソン病統合評価尺度を用いることを含んでよい、自ら患者にインタビューし、観察することにより実施される神経学的検査に基づいている。ＤａＴＳＣＡＮと呼ばれるＳＰＥＣＴ走査マシン用放射性トレーサーは、パーキンソン病に特有のドーパミン損失を診断するために特化されている。疾患は、パーキンソン症候群の他の原因との症状の重複があるため、特にその初期に正確に診断することが困難であることがあり得る。医師は、症状が一貫して存在することが明らかになるまで、しばらくの間、個人を観察する必要があり得る。ＰＤを有する人のＣＴおよびＭＲＩ脳スキャンは、正常であり、したがって、診断に有用でない。しかし、医師は、パーキンソン症候群の徴候をもたらし得る他の疾患を評価するために脳スキャンまたは臨床検査を時として要求することがある。
【０４３６】
ＰＤを診断するために、医師は、反応、反射および運動の種々の簡単な検査を含む標準的な神経学的検査を実施する。ＰＤの診断は、安静時震戦、硬直および動作緩慢の３つの主要な徴候の少なくとも２つの存在、並びに抗精神病薬または運動をコントロールする脳の領域における複数の小卒中などの二次的原因の不存在に一般的に依存している。患者は、震戦および動作緩慢を最も認識し、硬直はさほど認識しない傾向がある。運動緩慢は、人がいかに素早く指と親指を一緒にたたくか、または足を上下にたたくことができるかを判断することにより検査する。震戦は、簡単な検査により判定する。医師は、患者が緊張を解き、運動に対する抵抗を感じているとき、頸部、上肢および下肢を動かすことにより硬直を評価する。姿勢不安定は、検査員が患者の後ろに立ち、患者に後方に引っ張ったときにバランスを維持するように依頼する。検査員は、活発に後ろに引っ張って、患者が転倒することを防ぐように注意しながら患者の回復する能力を評価する。検査員はまた、特に脳内のドーパミン機能を阻害し得る薬剤への曝露について注意深い病歴を記録することに関与する。
【０４３７】
一部の実施形態において、本発明の方法により治療することができる被験体は、手、腕、脚、顎および顔の震戦、腕、脚および体幹のこわばりまたは硬直、動作緩慢、不良な平衡および協調、並びに姿勢不安定を含むが、これらに限定されない１つつ以上の症状を経験している患者である。一部の実施形態において、本発明の方法により治療することができる被験体は、医師によりパーキンソン病と診断された患者である。一部の実施形態において、本発明の方法により治療することができる被験体は、パーキンソン病と診断されなかったが、ＰＤの症状を経験している患者である。
【０４３８】
アルツハイマー病を正確に診断する単一検査は現在のところ存在しない。アルツハイマー病の診断には数種の評価が必要である。アルツハイマー病の診断のために一般的に実施されている評価は、とりわけ過去の医学的問題、日常活動の困難および処方薬の使用を特定するためのインタビューまたは質問票を含む病歴を含むが、これに限定されない。医師は、近親者に補足情報を伝えることを望む場合がある。身体的検査は、聴覚および視覚の評価並びに血圧および脈拍測定を含み得る。標準的臨床検査は、他の可能な状態を除去する助けとするために計画された血液および尿検査を含み得る。これらは、血球数、甲状腺および肝機能のようなもの並びにグルコースのレベルおよび疾患の他の血液に基づく徴候を測定する。抑うつスクリーニングも一般的に実施する。場合によって、脊髄液の小試料を試験のために採取してもよい。医師が簡単な暗算を行わせるなどの、記憶、問題解決、注意、視覚−運動協調および抽象的思考を評価するための様々なツールを使用する、神経心理学的検査を実施することができる。目的は、根本にある原因の手がかりとなるような存在する認知症状の種類をより十分に特徴づけることである。症状の原因としての脳腫瘍または脳の凝血塊を除外するために、ＣＴまたはＭＲＩなどの「構造的」脳スキャンである脳撮像スキャンが推奨される。他の脳撮像法は、診断ツールとして用いるのに十分確実に初期のアルツハイマーの警告徴候を同定することができる可能性がある。
【０４３９】
一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、短期記憶の障害、注意および空間見当識の障害、人格の変化、言語障害および予期しない気分変動を含むが、これらに限定されないアルツハイマー病の１つつ以上の症状を経験している患者である。一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、本明細書で開示した検査を含むが、これらに限定されない１つつ以上の診断検査に基づいてアルツハイマー病と診断された。一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、アルツハイマー病と診断されなかったが、アルツハイマー病の症状を経験している患者である。一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、ステージ１（軽度）アルツハイマー病と診断された。一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、ステージ２（中等度）アルツハイマー病と診断された。一部の実施形態において、本発明の方法により治療する被験体は、ステージ３（重度）アルツハイマー病と診断された。
【０４４０】
Ｆ．キットおよび製品
状況が別の状態であることが明らかにならない限り、本明細書で述べた処方物および薬学的処方物のすべては、本明細書で述べるキットに用いることができる。一部の実施形態において、キットは、亜塩素酸塩もしくは亜塩素酸塩を含有する薬剤を含む酸化剤、またはそのような酸化剤を含む薬学的処方物の投与を目的とする。一部の実施形態において、キットは、制限なしに免疫抑制剤を含む免疫調節剤、またはそのような免疫調節剤を含む薬学的処方物の投与を目的とする。キットは、本明細書で述べた薬剤または処方物の単位用量を含んでいてよい。一部の変形形態において、キットは、適切な包装を含む。一部の変形形態において、キットは、酸化剤および／または免疫調節剤の使用説明書を含む。非限定的な例において、キットは、マクロファージ関連疾患を治療するための亜塩素酸塩処方物の使用説明書を含んでいてよい。したがって、キットは、本明細書で述べた任意の治療方法のために用いることができ、一部の実施形態において本明細書で述べた任意の治療方法を実施することに関する適切な説明書を含む。一部の実施形態において、キットは、本明細書で述べた任意の１つつ以上の疾患または状態を治療するために用いる。キットは、吸入器、噴霧ディスペンサー（例えば、鼻噴霧）、注射用注射器またはカプセル剤、錠剤もしくは坐剤用圧力パックなどの酸化剤または免疫調節剤処方物の投与の補助手段も含む。
【０４４１】
本明細書で述べた亜塩素酸塩処方物は、キットの形で組み立てることができる。一部の変形形態において、キットは、投与のための水性亜塩素酸塩処方物を調製するための亜塩素酸塩および試薬を備えている。一部の実施形態において、本発明のキット中の処方物は、亜塩素酸塩を含有する薬剤、非亜塩素酸塩酸化剤または免疫抑制剤を含む。一部の変形形態において、処方物は、水性溶液である。一部の変形形態において、処方物は、滅菌溶液である。一部の変形形態において、キットは、処方物もしくは本明細書で述べた処方物と既に混合されている、または本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物と別個の容器で提供される、薬学的に許容される希釈剤を備えている。一部の変形形態において、希釈剤は、生理食塩溶液である。一部の変形形態において、組成物は、再構成または溶解して本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物を溶解して形成することができる乾燥（凍結乾燥など）組成物を含む。処方物が乾燥した形である場合、キットは、希釈剤と別個にまたは希釈剤の一部として、１つつ以上の薬学的に許容される溶媒、希釈剤およびｐＨ調整剤を含み得る。一部の変形形態において、キットまたは製品は、乾燥形態の活性物質、例えば、亜塩素酸塩、薬学的に許容される溶媒およびｐＨ調整剤を含む。一部の変形形態において、ｐＨ調整剤は、溶媒に混入されている。一部の変形形態において、キットまたは製品は、乾燥形態の活性物質および薬学的に許容される希釈剤を含む。一部の変形形態において、ｐＨ調整剤は、希釈剤に混入されている。一部の変形形態において、本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物は、滅菌済み再構成処方物である。一部の変形形態において、本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物は、単位剤形の滅菌済み再構成処方物である。一部の変形形態において、本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物は、適切な包装入りの単位剤形の滅菌済み再構成処方物である。
【０４４２】
キットは、１つつ以上の注射器、ピペット、経皮パッチまたは吸入器を含むが、これらに限定されない投与用または調剤用のデバイスを含み得る。
【０４４３】
キットは、本明細書で述べた処方物と併用して用いるための他の治療用化合物または処方物
を含み得る。これらの化合物は、別個の形で、または本明細書で述べた酸化剤および／または免疫調節剤処方物もしくは薬学的処方物と混合して提供することができる。非限定的な例として、キットは、亜塩素酸塩処方物およびメトホルミンの処方物を含み得る。治療薬が本発明の酸化剤および／または免疫調節剤と異なる処方物に含まれている場合、それらは、連続的または実質的に同時に投与することができる。
【０４４４】
一部の変形形態において、キットは、処方物の調製および投与に関する説明書を含む。一部の変形形態において、キットは、処方物の副作用に関する説明書を含む。他の変形形態において、キットは、他の関連情報を場合によって含む。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスクまたは光ディスクを含むが、これらに限定されない適切な方式であり得る。説明書は、ハウジングの内側またはハウジングの外側に位置していてよく、説明書を読み取れるようにしたハウジングを構成する任意の面の内側または外側に印刷することができる。
【０４４５】
本明細書で述べるものは、本明細書で述べた単位用量の亜塩素酸塩処方物を含む容器および使用説明書を含む、酸化剤、例えば、本明細書で述べた亜塩素酸塩処方物により治療できるマクロファージ関連疾患に罹患しているまたは罹患しやすい個人を治療するためのキットである。本明細書でさらに述べるものは、単位用量の薬剤を含む容器および使用説明書を含む、免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤により治療できるマクロファージ関連疾患に罹患しているまたは罹患しやすい個人を治療するためのキットである。容器は、当技術分野で公知であり、貯蔵および経口、静脈内、全身、非経口、直腸、尿道、経皮または吸入処方物の送達に適するものであってよい。
【０４４６】
約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間または約８週間またはそれ以上のいずれかを含むが、これらに限定されない長期間にわたり個人に有効な治療を提供するのに十分な用量の酸化剤処方物を含むキットも提供することができる。
【０４４７】
本明細書で述べた処方物もしくは薬学的処方物、または密封バイアルまたは容器および滅菌密封バイアルまたは容器を含むが、これらに限定されないバイアルまたは容器を含むが、これらに限定されない適切な包装入りの単位剤形を含む製品も本明細書に記載する。本明細書で述べた処方物および薬学的処方物用の適切な包装の非限定的な例は、当技術分野で公知であり、例えば、バイアル（密封バイアルなど）、容器（密封容器など）、アンプル、ビン、ジャー、柔軟な包装（例えば、密封Ｍｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などのいずれかを含む。そのような包装は、処方物が曝露される光の量を場合によって制限してよい。これらの製品は、さらに滅菌し、かつ／または密封することができる。
【０４４８】
以下の非限定的な実施例により、本発明をさらに詳細に記載する。
【実施例】
【０４４９】
（実施例１）
亜塩素酸塩の精製
この処置は、減光下で、例えば、天井の照明を消し、直射日光を避けて実施した。
【０４５０】
亜塩素酸ナトリウム（８０重量％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈロット番号０９９１１ＣＤ）を１０００ｍＬの蒸留水に溶解した。フラスコをロータリーエバポレーターに装着し、浴温度を７０℃に設定した。真空をかけ、水がコントロールされた状態で留出し始めるまで増加させた。混合物が多量の固体を沈殿し、５５０ｍＬの水が留出するまで、真空をかけた。粗焼結ガラス漏斗を用いて、熱溶液の吸引濾過により固体を除去した。これらの固体は、大部分は塩化ナトリウムであった。
【０４５１】
ろ液を亜塩素酸塩を析出するのに十分な時間（約２４時間）−２５℃で保存した。混合物全体が凍結固体であった。凍結混合物を粉砕し、冷却しながら遠心濾過した。精製亜塩素酸ナトリウムを凍結溶融固体として収集した。遠心分離機は、１２インチのステンレススチールバスケット、５０ミクロンポリエチレンバッグを有し、２０００ｒｐｍで運転した。イオン分離カラムおよびイオン検出器を用いたＨＰＬＣ分析で９９．０４％の純度が示された。物質は、水和物と非水和物との混合物であると推測される。
【０４５２】
（実施例２）
亜塩素酸塩の精製
実施例１で述べた方法を実施したが、冷却濾過について、遠心濾過でなく、粗焼結ガラス吸引濾過を用いた。最初の濾過の後には、最初の結晶化後の亜塩素酸塩の純度は、９１．９％であった。結晶化ステップを二度目に繰り返した。第２の再結晶／吸引濾過の後に、亜塩素酸塩は、９９．５％純粋であった。
【０４５３】
一方法において、ＮａＣｌＯ２（テクニカルグレード、純度８０％）の懸濁液を１７〜２５℃で水を用いて研和し、懸濁液を−２５℃〜−５℃で保存し、冷混合物を濾過する。亜塩素酸ナトリウム分析で、イオンクロマトグラフィーの曲線下面積の≧９９．０％が示されるまで、一連のステップを繰り返す。
【０４５４】
図５に本発明により精製した亜塩素酸ナトリウムの試料の熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。サーモグラムは、周囲温度から約１６０℃まで合計４０．０％の重量の損失を示している。図６に本発明により精製した亜塩素酸ナトリウムの試料のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。ＸＲＰＤパターンは、物質が結晶性であることを示している。
【０４５５】
（実施例３）
亜塩素酸塩処方物のｐＨの調整
より低いｐＨの亜塩素酸塩処方物を調製するために、実施例２の方法により精製した亜塩素酸ナトリウムを蒸留水に溶解し、磁気撹拌機を用いて撹拌した。較正済みｐＨプローブを溶液に入れた。ｐＨが７．６２に達し、安定化するまで、少量のリン酸一ナトリウム一水和物を加えた。ｐＨが目標ｐＨより低い方向に変化した場合、０．１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを調整して戻すことができる。
【０４５６】
この溶液から試料を採取し、ＨＰＬＣにより亜塩素酸ナトリウム含量について分析した。カラム：Ｎｏｖｏｓｅｐ  Ａ−２  Ａｌｌｔｅｃｈ  ２５０ｘ４ｍｍ；溶離液：３．６ｍＭ炭酸ナトリウム。速度：０．８ｍＬ／分。サプレッサー付き（ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ）Ａｌｌｔｅｃｈ  ６５０電気伝導率検出器により検出。定量は、標準ヨウ素滴定により実施した。Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｃｈｌｏｒｉｎｅ  （ＩＶ）  Ｏｘｉｄｅ：Ｓｏｄｉｕｍ  Ｃｈｌｏｒｉｔｅ  ａｎａｌｙｓｉｓの節、１５６頁を参照のこと。濃度は、１．３６Ｍと測定された。４．２５重量％溶液（０．４７Ｍ）を調製するために、２００ｍＬを５８０ｍＬに希釈した。
【０４５７】
（実施例４）
マクロファージ関連疾患−多発性硬化症の治療
実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ヒトにおける多発性硬化症（ＭＳ）の症状と類似の症状をもたらす実験動物にもたらされる疾患である。それは、主としてマウスおよびラットにおいて用いられるが、サル、ウサギおよびモルモットにおいても生じさせることができる。
【０４５８】
５〜８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに５ｍｇ／ｍｌのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを添加したＣＦＡで乳化したＭＯＧ３５−５５ペプチド２００μｇを用いて皮下に免疫処置を施した。マウスに免疫処置時および４８時間後に２５０ｇの百日咳毒素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）を腹腔内注射した。７日後に、マウスに百日咳毒素を含まないＭＯＧ／ＣＦＡで同じブースター免疫処置を施した。ＥＡＥの臨床的疾患は、通常、免疫処置後１６日目から２０日目までに始まる。
【０４５９】
マクロファージは、多発性硬化症における脱髄の病因に関与する重要なエフェクター細胞である。これらのＥＡＥマウスに亜塩素酸塩を投与して、マクロファージの活性化を低下させまたは阻害し、それにより、疾患を改善する。マウスを次の２つの方法で治療する：１）短期−すなわち、マクロファージの表現型の所望の変化を認めるのに十分長い−亜塩素酸塩の１または２回の注射のみを必要とし得る；および２）より長い期間疾患の進行をモニターする。モデルを創出し、マウスを治療し、ＣＮＳ病変および神経変性をモニターすることは、当業者には容易である。
【０４６０】
マウスを週４回次のように採点する：０、ＥＡＥの検出できる徴候なし；０．５、尾遠位の垂れ下がり（ｌｉｍｐ）；１、尾の完全な垂れ下がり；１．５、尾の垂れ下がりおよび後肢の脱力；２、一側性の部分的な後肢麻痺；２．５、両側性の部分的な後肢麻痺；３、完全な両側性後肢麻痺；３．５、完全な後肢麻痺および一側性の前肢麻痺；４、両前肢および後肢の完全麻痺；５、死亡。４を超えるが、５未満と採点されるマウスは、安楽死させる。
【０４６１】
結果は、亜塩素酸塩がマウスにおけるＥＡＥの治療に有効であることを示唆するものとなる。
【０４６２】
（実施例５）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫制御活性についての酸化薬の評価
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験のパネルは、薬物の活性がｉｎ  ｖｉｖｏ活性を有する参照薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性を用量依存的に再現することを示している。この実施例の目的は、ＷＦ１０亜塩素酸塩のｉｎ  ｖｉｖｏ制御活性を再現することである。ＷＦ１０亜塩素酸塩の具体例としてのｉｎ  ｖｉｖｏ制御活性は、単球ＨＬＡ−ＤＲ発現の制御、ＴＮＦ−α  ＲＮＡ発現の制御およびｉｎ  ｖｉｖｏでのマクロファージ食細胞機能の修復を含むが、これらに限定されない。酸化薬は、ＷＦ１０と比較して試験する。同等性について酸化薬を評価する１つの方法は、単球細胞表面抗原の発現に対する効果および分泌分子に対する効果に関する用量範囲探索試験においてそれらを試験することである。
【０４６３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物試験：亜塩素酸塩またはＷＦ１０によるＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）の処理
この試験の目的は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）の初代培養に対する亜塩素酸塩およびＷＦ１０（亜塩素酸塩ベースの化合物）の作用を評価し、亜塩素酸塩とＷＦ１０との差異を比較することである。処置は、標準的な無菌操作および当業者に周知のヒト血液試料を取扱うための普遍的な予防措置を用いて生物学的安全キャビネット内で実施する。
【０４６４】
ＰＢＭＣは、１０％ウシ胎児血清および１１ｇ／Ｌピルビン酸ナトリウムを含み、２．０ｇ／Ｌグルコース、０．３ｇ／Ｌ  Ｌ−グルタミンおよび２．０ｇ／Ｌ  ＮａＨＣＯ３を含むＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養する。当技術分野で公知の標準的手法および製造業者のプロトコールに従って、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヘパリン加血液から分離し、ヘパリンナトリウムを含むＢＤ  Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｔｕｂｅに収集する。亜塩素酸塩／ＷＦ１０処理のために、ＰＢＭＣ濃度を培地で１ｘ１０６細胞／ｍＬに調節する。
【０４６５】
亜塩素酸塩またはＷＦ１０によるＰＢＭＣの処理に関して、ＰＢＭＣを分離し、細胞密度を培地で１ｘ１０６細胞／ｍＬに調節する。ＰＢＭＣ懸濁液（１ｘ１０６細胞／ｍＬ）を次のようにポリエチレンチューブに移した：≦２ｍＬの細胞懸濁液を１２ｘ７５ｍｍポリエチレンチューブに移し；≧３ｍＬの細胞懸濁液を５０ｍＬポリエチレンチューブに移す。用量応答実験のために、１本のチューブのＰＢＭＣを亜塩素酸塩またはＷＦ１０の各用量について処理し、各用量を３つずつの培養チューブを用いて分析する。亜塩素酸塩およびＷＦ１０を下表に示すように調製し、亜塩素酸塩／ＷＦ１０希釈溶液を使用直前に調製する。
【０４６６】
【表２−１】
2013501046.tif 000004
【０４６７】
【表２−２】
2013501046.tif 000005
各種用量の亜塩素酸塩またはＷＦ１０をＰＢＭＣ懸濁液の各チューブに加え、数回上下にゆっくりとピペッティングすることにより穏やかに混合する。薬物を含まない対照チューブについて、同じ容積のブランク培地をその代わりに加える。細胞懸濁液を加湿インキュベーター中５％ＣＯ２雰囲気で３７℃で３日間インキュベートする。３日目に、ＰＢＭＣを２５℃で１５２０ＲＰＭ（３００ｘｇ）で１０分間遠心分離し、細胞培養上清を収集し、サイトカインアッセイに備えて−８０℃で保存する。免疫表現型サイトフローメトリー分析のために細胞ペレットをＰＢＳ（Ｍｇ＋２／Ｃａ＋２不含有）により１回洗浄する。
【０４６８】
免疫表現型サイトフローメトリー分析：サイトフローメトリーは、免疫表現型を分析するための標準的な手法であり、当業者には周知のものである。簡単に述べると、上文で述べたように処理したＰＢＭＣをＰＢＳ（Ｍｇ＋２／Ｃａ＋２不含有）に再懸濁して、最終濃度を約０．５〜１ｘ１０６細胞／ｍＬとし、１００μｌの細胞懸濁液を１２ｘ７５ｍｍポリエチレンチューブに分注する。ＰＢＭＣを暗所、室温でＣＤ１６−ＰＥおよびＣＤ１４−ＰｅｒＣＰで２０分間染色する。陰性対照は、イソ型ＩｇＧ−ＰＥおよびＩｇＧ−ＰｅｒＣＰで染色した分割量からなっている（すべての染色は製造業者の仕様に従って実施する）。染色されたＰＢＭＣを２ｍＬのＰＢＳ（Ｍｇ＋２／Ｃａ＋２不含有）を加えることにより洗浄し、次いで、２５℃で１５２０ＲＰＭ（３００ｘｇ）で１０分間遠心分離する。０．５ｍＬの固定液（１％パラホルムアルデヒド／ＮａＮ３／ＰＢＳ）を加えることにより細胞を固定する。ＦＡＣＳＣＡＮフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いて蛍光発光を測定する。
【０４６９】
培養上清の定量的サイトカイン分析については、ＰＢＭＣ培養上清の一部をサイトカイン定量分析のために営利研究施設であるＡｓｓａｙＧａｔｅ，Ｉｎｃ（Ｉｊａｍｓｖｉｌｌｅ  ＭＤ、ＵＳＡ）に発送する。他の定量的サイトカイン分析を市販のＥＬＩＳＡキットを用いて製造業者の指示に従って実施する。
【０４７０】
図１〜４に亜塩素酸塩またはＷＦ１０の２種の異なる処方物を試験した例を示す。亜塩素酸塩およびＷＦ１０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで単球の細胞表面および分泌抗原を制御する。正常末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびＡＬＳの両方について、ＣＤ１４＋細胞上、すなわち、単球上の細胞表面抗原ＣＤ１６を測定した。分泌分子を測定するために、正常ＰＢＭＣ培養上清を収集し、種々の濃度の酸化薬への曝露の３日後に測定した。オステオポンチン、ＭＭＰ−９、ＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＭＣＰ−１などの分泌分子のレベルを測定した。すべての結果を亜塩素酸塩濃度に対して正規化した。
【０４７１】
図１に３日間にわたる種々の濃度のＷＦ１０（三角）または亜塩素酸塩（四角）への正常ＰＢＭＣの５つの試料の曝露後のＣＤ１４＋細胞上のＣＤ１６発現レベルの中央値を示す。ＷＦ１０または亜塩素酸塩の濃度が増加するにつれて、５つの試料におけるＰＢＭＣ上のＣＤ１４ＣＤ１６のレベルが低下した。図２に、１５０μＭ亜塩素酸塩を含む亜塩素酸塩処方物による５つのＡＬＳ血液試料の処理により、ＣＤ１４＋細胞上、すなわち、単球上のＣＤ１６の表面発現の下方制御が引き起こされたことを示す。分子の細胞表面発現は、当技術分野公知の種々の手法、例えば、フローサイトメトリーにより測定することができる。
【０４７２】
亜塩素酸塩は、単球による分子の分泌も制御する。単球を種々の濃度の亜塩素酸塩またはＷＦ１０に３日間曝露した。培養上清を収集し、上清中の分泌分子のレベルを、当業者に周知である酵素結合吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）により測定した。そのような分泌分子の例は、マクロファージ走化性タンパク質であるオステオポンチンである。図３に示すように、亜塩素酸塩の濃度を増加させるとオステオポンチンの分泌が阻害されるので、単球によるオステオポンチンの分泌は、ＷＦ１０（ＯＰＮ−Ｗ）および亜塩素酸塩（ＯＰＮ−Ｃ）により同様な程度に下方制御され、マクロファージの活性化および蓄積に対する亜塩素酸塩の影響が示唆される。
【０４７３】
亜塩素酸塩への曝露時のＰＭＢＣによるサイトカインの分泌も測定した。ＡＬＳ血液試料からのＰＭＢＣを亜塩素酸塩またはＷＦ１０に３日間曝露した。上清を採取し、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、ＯＰＮ、マトリックスメタロペプチダーゼ９（ＭＭＰ−９）およびＩＬ−６を含むサイトカインのレベルをＥＬＩＳＡにより測定した。図４に示すように、亜塩素酸塩は、ＭＣＰ−１、ＯＰＮおよびＭＭＰ−９の分泌を下方制御したが、対照と比較してＩＬ−６の分泌に対する有意な効果を有さなかった。亜塩素酸塩およびＷＦ１０は、ＡＬＳ血液試料からのＰＭＢＣによるサイトカインの分泌に対して類似の効果を有していた。図１２に示すように、ＡＬＳ  ＰＭＢＣを３００マイクロモルの亜塩素酸ナトリウムで３日間処理し、ｓＣＤ１４およびｓＣＤ１６３の上清平均レベルをＥＬＩＳＡにより測定したところ（ｎ＝１３）、亜塩素酸塩がｓＣＤ１４およびｓＣＤ１６３の分泌を下方制御したことが示された。
【０４７４】
ＣＤ１４細胞は、一般的に血液から組織に移動するためにＣ１６＋分化状態を必要とする。図８にＣＤ１４＋細胞におけるＣＤ１６の発現に対する３００マイクロモル濃度の亜塩素酸ナトリウム（ｎ＝４）および各種追加の化合物の効果並びに単球毒性を示す。実験条件は、一般的に上述の通りであった。亜塩素酸ナトリウムおよびＮ−クロロ化合物は、ＣＤ１６の発現を低下させた。毒性データは、次の定性的スケールによるＣＤ１４単球の％の低下を示した：「Ｎｏ」は化合物による処理後のＣＤ１４単球の％の増加または変化なしであった；＋／−は５％未満の低下であった；＋は１１〜２０％の低下であった；＋＋は２１〜３０％の低下であった；＋＋＋は３１〜４０％の低下であった；＋＋＋＋は４１〜５０％の低下であった。
【０４７５】
示したように、亜塩素酸塩は、細胞表面抗原の発現および単球によるサイトカインの分泌に影響を及ぼした。
【０４７６】
（実施例６）
ＩＩ型糖尿病の治療
肥満マウスは、ＩＩ型糖尿病と同等のインスリン抵抗性および糖不耐性を発現する。高脂肪／高カロリー食で飼育した後、マウスは、内臓脂肪組織（ＶＡＴ）における炎症性免疫応答を経験する。理論に拘束されるものではないが、炎症応答および疾患は抗ＣＤ３（抗Ｔ細胞）抗体による短期間の全身療法により少なくとも数カ月間逆転させることができることから、炎症応答が疾患の病原因子である可能性がある。肥満患者のヒト内臓脂肪における免疫細胞含量は、肥満マウスに認められるものと非常に類似していると思われる。炎症性マクロファージは、肥満糖尿病性マウスのＶＡＴに出現し、これらの細胞は、抗ＣＤ３抗体療法の後に非炎症性マクロファージに戻ると思われ、抗ＣＤ３抗体療法の効果がマクロファージの変化により少なくとも部分的に媒介され得ることが示唆される。
【０４７７】
食事性肥満（ＤＩＯ）マウスモデルは、ＩＩ型糖尿病の優れたモデルである。該モデルを創出するために、正常マウス、例えば、Ｃ５７Ｂｌａｃｋ／６を高脂肪／高カロリー食で飼育する。ＤＩＯマウスに、それらのマクロファージの表現型および疾患を逆転させるために亜塩素酸塩を投与する。マウスを次の２つの方法で治療する：１）短期−すなわち、マクロファージの表現型の所望の変化を認めるのに十分長い−亜塩素酸塩の１または２回の注射のみを必要とし得る；および２）より長い期間疾患の進行をモニターする。モデルを創出し、マウスを治療し、糖耐性およびインスリン感受性をモニターすることは、当業者には容易である。ＶＡＴは、フローサイトメトリーを用いた細胞分析について評価する。
【０４７８】
（実施例７）
ＡＬＳの治療
筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）の実験モデルは、ＡＬＳの新たな療法を開発することを見越しての疾患の基本的過程を理解する助けとなり得る。ＡＬＳの動物モデルの中心的なものは、家族性ＡＬＳに関連する突然変異ヒト遺伝子を有するマウスであった。ＳＯＤ１遺伝子の突然変異は、ＡＬＳの多くの側面をもたらし得る。突然変異ＳＯＤ１のヒト遺伝子を有するマウスは、疾患の公知の原因に基づきＡＬＳに明確に関連づけられる最初の実験モデルであった。しかし、他のモデルが現在利用可能または設計中である。より新たなげっ歯類モデルであるＡＬＳラットもヒト突然変異ＳＯＤ１を発現するように遺伝子操作されている。ラットは、より大きく、肝細胞移植および脊髄への注射を必要とする他のアプローチなどの適用のための手術がより容易である。ＡＬＳの虫、魚およびハエモデルは、基本的および単純な生物学を提供し得るので、ツールとして有用であろう。ＡＬＳにおける疾患過程を反映する細胞を用いる試験は、治療薬としての役割を果たす新規分子の可能性に関して迅速に報告し得る。
【０４７９】
ＡＬＳの動物モデルは、この不治で致命的なヒト疾患を臨床的および病理学的に研究する機会を提供する（Ｐｉｏｒｏ  ＥＰ、Ｍｉｔｓｕｍｏｔｏ  Ｈ、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、１９９５年〜１９９６年、３巻（６号）、３７５〜８５頁）。３つのマウスモデル：運動ニューロン変性（Ｍｎｄ）、進行性運動神経障害（ｐｍｎ）、ウォブラー、および１つのイヌモデル：遺伝性イヌ棘筋萎縮（ＨＣＳＭＡ）を含む４つの自然疾患モデルが最も広範に研究された。ウォブラーマウスは、臨床的、病理学的（核周囲部細胞体、軸索、筋肉）および生化学的特徴の分析によりこれらのモデルのうちで最も広範に研究された。実験的に誘発されたＡＬＳ動物モデルにより、種々の神経毒性、ウイルスおよび免疫媒介性メカニズムの制御された試験が可能となった。分子技術により、ヒト疾患または運動ニューロン生物学に関連する遺伝子が操作されたマウスモデルが最近作製された。これらのうちで臨床上最も関わりのあるものは、ＦＡＬＳ患者の突然変異ＳＯＤ１遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスであり、これは、これらの疾患における運動ニューロン変性のメカニズムへの重要な洞察を既に与えた。どの単一動物モデルもＡＬＳのすべての臨床的および病理学的特性を完全に反映するものではないため、最も適切なモデルの選択した特徴の試験がこの疾患の病原および／または病因のより十分な理解に寄与するであろう。
【０４８０】
ＦＡＬＳ患者の突然変異ＳＯＤ１遺伝子を過剰発現するトランスジェニックマウスは、ＡＬＳの優れたモデルである。突然変異ヒトＳＯＤ１遺伝子を有するそのようなＡＬＳマウスに、それらのマクロファージの表現型および疾患を逆転させるために亜塩素酸塩を投与する。マウスを次の２つの方法で治療する：１）短期−すなわち、マクロファージの表現型の所望の変化を認めるのに十分長い−亜塩素酸塩の１または２回の注射のみを必要とし得る；および２）より長い期間疾患の進行をモニターする。モデルを創出し、マウスを治療し、運動量および疾患に関連する行動の変化を含む神経学的徴候をモニターすることは、当業者には容易である。ＶＡＴは、フローサイトメトリーを用いた細胞分析について評価する。
【０４８１】
（実施例８）
血中単球の移動
図９に示すように膜により分離された、下チャンバー内の化学誘引物質および上チャンバー内の正常ＰＢＭＣ（丸として表した）を用いて２チャンバー移動試験を実施した。４時間後に、膜により捕捉された細胞を、化学誘引物質が下チャンバーに存在しなかったバックグラウンドスコアに対して正規化して、走化指数を得た。図１０に化学誘引物質としてのＡＬＳ患者マクロファージ培養上清（３日上清の１０倍希釈）と比較した左バーにおける化学誘引物質としての正常マクロファージ培養上清（３日上清の１０倍希釈）の結果を示す。結果は、ＡＬＳマクロファージがＰＢＭＣを誘引するケモカインを作ることを示している。図１１に無処理ＰＢＭＣと対比させたＰＢＭＣに３００マイクロモルの亜塩素酸ナトリウムを添加した（４時間）結果を示す。無処理ＰＢＭＣは、亜塩素酸ナトリウム処理ＰＢＭＣ（図１１の右バー）より大きい走化指数で１０％ＦＢＳ（ケモカインを含むウシ胎児血清）に向かって移動した。結果は、正常ＰＢＭＣの亜塩素酸ナトリウム処理が化学誘引物質への移動応答を妨げたことを示している。
【０４８２】
本発明の好ましい実施形態を本明細書で示し、述べたが、そのような実施形態を例としてのみ示すことは、当業者には明らかであろう。多くの変形形態、変更および置換えが今や本発明から逸脱することなく当業者の心に浮かぶであろう。本明細書で述べた本発明の実施形態の種々の代替実施形態は、本発明を実施するに際して用いることができることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を明確にするものであり、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造並びにそれらの同等物は、それにより範囲に含まれるものとする。
【図１】
2013501046.tif 000006
【図２】
2013501046.tif 000007
【図３】
2013501046.tif 000008
【図４】
2013501046.tif 000009
【図５】
2013501046.tif 000010
【図６】
2013501046.tif 000011
【図８】
2013501046.tif 000012
【図９】
2013501046.tif 000013
【図１０】
2013501046.tif 000014
【図１１】
2013501046.tif 000015
【図１２】
2013501046.tif 000016
【図７】
2013501046.tif 000017
【国際調査報告】
2013501046.tif 000018
2013501046.tif 000019
2013501046.tif 000020