(57)【要約】化合物及びそれらの塩、それらの処方物、それらの複合体、それらの誘導体、それらの形態及びそれらの使用を記載する。ある態様及び実施形態において、記載の化合物又はそれらの塩、それらの処方物、それらの複合体、それらの誘導体、それらの形態は、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ及びｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼのそれぞれにおいて活性である。ある態様及び実施形態において、記載の化合物は、Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害することにおいて活性がある。メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫を含む疾患及び状態を治療するためのそれらの使用方法も記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化学構造を有する化合物：
【化１】
2013515736.tif 000122
式Ｉ
又はそれらの医薬的に許容可能な塩又は互変異性体又は立体異性体
（式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個のメンバーで置換されている低級アルキル又はアリールであり；
Ａｒは、１以上のＲ２で場合によっては独立に置換されている二環式ヘテロアリール、１以上のＲ３で場合によっては独立に置換されているチオフェニル、１以上のＲ４で場合によっては独立に置換されているチアゾリル、１以上のＲ５で場合によっては独立に置換されているオキサゾリル、１以上のＲ６で場合によっては独立に置換されているピラゾリル、１以上のＲ７で場合によっては独立に置換されているピリジル、１以上のＲ８で場合によっては独立に置換されているピリミジニル、１以上のＲ９で置換されているフェニル及び１以上のＲ１０で場合によっては独立に置換されているピラジニルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ３は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ４は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ５は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ６は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１０は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立に、−ＮＨ２、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立に、水素又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては置換されているか、又はＲ１３がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１３は、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては置換されているか、又はＲ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで置換されている。）。
【請求項２】
Ａｒが、
【化２】
2013515736.tif 000123
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｗは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＷは、Ａｒの６員フェニル環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｘは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＸは、Ａｒの６員環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｙは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＹは、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４、Ｒ３６、Ｒ７０及びＲ７２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか、又はＲ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及び／又はＲ３６がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３６はそれぞれ、１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ７１及びＲ７３は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、フルオロ、クロロ、低級アルキル及びシクロアルキルアミノからなる群から独立に選択され、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；各Ｒ４５及びＲ４６は、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群から独立に選択され；
各Ｒ４７は、独立に水素又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか、又はＲ４７がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ４７は、１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては置換されており；
各Ｒ４８及びＲ４９は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで低級アルキルは、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各ｐは、独立に０、１、２又は３である。）。
【請求項３】
Ａｒが、
【化３】
2013515736.tif 000124
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
（式中、
Ｚは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し；
Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、独立に水素又はＲ３置換基から選択され；
Ｒ５３及びＲ５４は、独立に水素又はＲ４置換基から選択され；
Ｒ５７及びＲ５８は、独立に水素又はＲ５置換基から選択され；
Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６２は、水素又はＲ６置換基から独立に選択され；Ｒ６１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び、１以上のフルオロで場合によっては置換されている低級アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ５９、Ｒ６０及びＲ６２の１以上がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ５９、Ｒ６０及び／又はＲ６２は、１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、水素又はＲ７置換基から独立に選択され；
Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、水素又はＲ８置換基から独立に選択され；
Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８２は、水素又はＲ９置換基から独立に選択され、
Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、水素又はＲ１０置換基から独立に選択される。）。
【請求項４】
Ａｒが、
【化４】
2013515736.tif 000125
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
ｐが０である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２４及びＲ２６が、それぞれ独立にＨ、低級アルキル、低級アルキルカルバモイル、低級アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−又は低級アルキルスルホニルから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２４及びＲ２６が、それぞれ独立にＨ、メチル、エチル、プロピル、アセチル、ＣＨ３ＮＣ（＝Ｏ）−、メチルスルホニル又はエチルスルホニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、
【化５】
2013515736.tif 000126
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、
【化６】
2013515736.tif 000127
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、
【化７】
2013515736.tif 000128
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、
【化８】
2013515736.tif 000129
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、
【化９】
2013515736.tif 000130
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、
【化１０】
2013515736.tif 000131
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリルであり、これらのそれぞれが、場合によっては１から２個のＲ４で置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル又は５−ピラゾリルであり、これらのそれぞれが、場合によっては１から３個のＲ６で置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、２−チオフェニル又は３−チオフェニルであり、これらのそれぞれが、場合によっては１から３個のＲ３で置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、これらのそれぞれが、場合によっては１から３個のＲ７で置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが２−ピリミジニル、３−ピリミジニル又は４−ピリミジニルであり、これらのそれぞれが、場合によっては１から３個のＲ８で置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、１から２個のＲ１０で場合によっては置換されている２−ピラジニルである、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリルであり、これらのそれぞれが、１から２個のＲ５で場合によっては置換されている、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、１から３個のＲ９で場合によっては置換されているフェニルである、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項２２】
置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０が、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、場合によっては置換されている低級アルキル、場合によっては置換されている低級アルコキシ、場合によっては置換されているアルキルアミノ、場合によっては置換されているフェニル又は場合によっては置換されているヘテロアリールから選択される、請求項１４から２１の何れかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０が、４−ピペリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、４−ピラゾリルスルホニル、３−ピラゾリルスルホニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、メトキシ、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−４−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、フェニルスルファモイル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−ピリジニルオキシ、３−ピリジニルオキシ、４−ピリジニルオキシ、ＣＦ３Ｏ−、ＣＮ、メチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、アミノ、アルコキシカルバモイル、メトキシカルバモイル、ホルミル、２−メチルアミノエチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル又は３−アゼチジニルから選択され、これらのそれぞれが、場合によっては低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３Ｏから選択されるメンバーで置換されている、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａｒが、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−４イル、１，３−ベンゾチアゾール−５イル、１，３−ベンゾチアゾール−６イル、１，３−ベンゾチアゾール−７イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル、１Ｈ−インドール−５イル、１Ｈ−インドール−２イル、１Ｈ−インドール−３イル、１Ｈ−インドール−４イル、１Ｈ−インドール−６イル、１Ｈ−インドール−７イル、３−メチル−１−Ｈ−インドール−５−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、１−オキソ−イソインドリン−４−イル、１−オキソ−イソインドリン−５−イル、１−オキソ−イソインドリン−６−イル、１−オキソ−イソインドリン−７−イル、２−オキソ−インドリン−４−イル、２−オキソ−インドリン−５−イル、２−オキソ−インドリン−６−イル又は２−オキソ−インドリン−７−イルであり、これらのそれぞれが、場合によっては、メチル、アミノ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３Ｏ、アセチル、アルコキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ又はメチルアミノエチルから選択される１から２個のメンバーで置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａｒが、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１−メチル−４−インダゾリル、１−メチル−５−インダゾリル、１−メチル−６−インダゾリル、１−メチル−７−インダゾリル、１−アセチル−４−インダゾリル、１−アセチル−５−インダゾリル、１−アセチル−６−インダゾリル、１−アセチル−７−インダゾリル、１−メチルスルホニル−４−インダゾリル、１−メチルスルホニル−５−インダゾリル、１−メチルスルホニル−６−インダゾリル、１−メチルスルホニル−７−インダゾリル、１−メチル−３−アミノ−６−インダゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−４イル、１，３−ベンゾチアゾール−５イル、１，３−ベンゾチアゾール−６イル、１，３−ベンゾチアゾール−７イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル、１Ｈ−インドール−５イル、１Ｈ−インドール−２イル、１Ｈ−インドール−３イル、１Ｈ−インドール−４イル、１Ｈ−インドール−６イル、１Ｈ−インドール−７イル、３−メチル−１−Ｈ−インドール−５−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−アミノベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−アミノベンズイミダゾール−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、１−オキソ−イソインドリン−４−イル、１−オキソ−イソインドリン−５−イル、１−オキソ−イソインドリン−６−イル、１−オキソ−イソインドリン−７−イル、２−オキソ−インドリン−４−イル、２−オキソ−インドリン−５−イル、２−オキソ−インドリン−６−イル又は２−オキソ−インドリン−７−イルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又は３，６−ジフルオロ−フェニルである、請求項１から２５の何れかに記載の化合物。
【請求項２７】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００６）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１００８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸アミド（Ｐ−１０１４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１６）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミド（Ｐ−１８００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｐ−１８０１）及び
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（Ｐ−１８０２）。
【請求項２８】
請求項１から２７の何れかに記載の化合物と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤と、を含む組成物。
【請求項２９】
請求項１から２７の何れかに記載の化合物と、別の薬物と、を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１から２７の何れかに記載の化合物又は請求項２８もしくは２９に記載の組成物を含む、キット。
【請求項３１】
治療を必要とする対象に請求項１から２７の何れか１項に記載の化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、該対象において、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、精巣腫瘍及び胆管細胞癌からなる群から選択される１以上の疾患適応症を治療するための方法。
【請求項３２】
前記適応症が、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、結直腸癌又は甲状腺癌である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
請求項１に記載の式Ｉの化合物：
【化１１】
2013515736.tif 000132
を調整する方法であって、式Ｉの化合物を形成させるのに十分な条件下で、
式Ｉａの化合物：
【化１２】
2013515736.tif 000133
を、式Ｉｂの化合物：
【化１３】
2013515736.tif 000134
と、接触させることを含む、方法
（式中、
Ｘ１はハロゲンであり；
Ｐ１はアミノ保護基であり；
Ｑはボロン酸又はエステル残基である。）。
【請求項３４】
Ｘ１がＢｒであり、Ｑが、
【化１４】
2013515736.tif 000135
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記接触が、パラジウム錯体の存在下で式Ｉａの化合物及び式Ｉｂの化合物を反応させることを含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年１２月２３日出願の、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ（キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症）」と題する米国仮出願第６１／２８９，９３０号及び２０１０年９月１５日出願の、「Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｈｅｒｅｆｏｒ（キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症）」と題する米国仮出願第６１／３８３，３１８号に対する優先権を主張し、それらは、それらの全体が及び全ての目的のために参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
新規化合物及びそれらの使用を開示する。ある実施形態において、開示される化合物はキナーゼ阻害剤である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本明細書中で開示されるある態様及び実施形態において、化合物ならびにそれらの様々な塩、それらの処方物、それらの複合体、それらの誘導体、それらの形態及びそれらの使用が提供される。あるいくつかの実施形態において、化合物は下記のような式Ｉ−ＸＸの何れか１つである。ある実施形態において、本化合物は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１及びそれらの何らかの突然変異の１以上を含む１以上のＲａｆタンパク質キナーゼを阻害する。ある実施形態において、本化合物は、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｘタンパク質キナーゼ（Ｘはバリン以外のアミノ酸、例えばアラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グリシン、リジン又はメチオニンである。）のそれぞれを阻害する。ある実施形態において、本化合物は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型タンパク質キナーゼを阻害する。ある実施形態において、本化合物は、ｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｘ及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれを阻害する。ある実施形態において、本化合物は、ｃＲａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれを阻害する。
【０００４】
本発明によると、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１及びそれらの何らかの突然変異の１以上を含む１以上のＲａｆタンパク質キナーゼの活性の制御と関連する疾患及び状態を治療することにおける化合物の使用に対する方法も企図される。従って、タンパク質キナーゼの調節を含む治療法に対する化合物の使用が提供される。ある実施形態において、本化合物は、それらの何らかの突然変異を含むＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はｃ−Ｒａｆ−１を含む１以上のＲａｆキナーゼにおける活性を阻害する。ある実施形態において、本化合物は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管細胞癌、急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎を含むが限定されない、様々な適応症の治療を含む、１以上のＲａｆタンパク質キナーゼの調節を含む治療法に対して使用される。ある実施形態において、本化合物は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌及び胆管細胞癌を含むが限定されない、様々な適応症の治療を含む、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型タンパク質キナーゼの調節を含む治療法に対して使用される。ある実施形態において、本化合物は、急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎を含むが限定されない、様々な適応症の治療を含む、ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼの調節を含む治療法に対して使用される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様において、次の式Ｉに従う構造を有する化合物
【化１】
2013515736.tif 000002
式Ｉ
又は医薬的に許容可能なそれらの塩又は互変異性体又は立体異性体が提供され：
式中、
Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個のメンバーで置換されている低級アルキル又はアリールであり（ある実施形態において、Ｒ１は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、低級アルキル又はハロゲンから選択される１又は２個のメンバーで置換されている、低級アルキル又はフェニルであり；ある実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，５−ジフルオロ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル又は３，６−ジフルオロ−フェニルであり；別の実施形態において、Ｒ１は、ｎ−プロピル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は２，５−ジフルオロ−フェニルであり；さらに別の実施形態において、Ｒ１は、プロピル又は２，５−ジフルオロ−フェニルであり；また別の実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はそれらの異性体から独立に選択される１から２個のメンバーで置換されているフェニルである。）；
Ａｒは、１以上のＲ２で場合によっては独立に置換されている二環式ヘテロアリール、１以上のＲ３で場合によっては独立に置換されているチオフェニル、１以上のＲ４で場合によっては独立に置換されているチアゾリル、１以上のＲ５で場合によっては独立に置換されているオキサゾリル、１以上のＲ６で場合によっては独立に置換されているピラゾリル、１以上のＲ７で場合によっては独立に置換されているピリジル、１以上のＲ８で場合によっては独立に置換されているピリミジニル、１以上のＲ９で置換されているフェニル及び１以上のＲ１０で場合によっては独立に置換されているピラジニルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ３は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ４は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ５は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ６は、独立に、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１フルオロ、クロロ及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１０は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立に、−ＮＨ２、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立に、水素又は、１以上のフルオロで場合によっては置換されている低級アルキルであるか、又はＲ１３がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１３は、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては置換されているか、又はＲ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで独立に置換されている。
【０００６】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、１以上のＲ２で場合によっては独立に置換されている二環式ヘテロアリールである（Ｒ２は、必要に応じて、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４の１以上である。）。あるいくつかの実施形態において、Ａｒは、次のようなグループＡから選択され、
【化２】
2013515736.tif 000003
式中、
Ｗは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＷは、Ａｒの６員フェニル環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｘは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＸは、Ａｒの６員環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｙは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、ここでＹは、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか、又はＲ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及び／又はＲ３６の何れか１つがＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３６は低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで独立に置換されており；
各Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、フルオロ、クロロ、低級アルキル及びシクロアルキルアミノからなる群から独立に選択され、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；各Ｒ４５及びＲ４６は、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群から独立に選択され；
各Ｒ４７は、独立に、水素又は、１以上のフルオロで場合によっては置換されている低級アルキルであるか、又はＲ４７がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ４７は、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ４８及びＲ４９は、水素、低級アルキル又はシクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで低級アルキルは、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
ｐは０、１、２又は３である。
【０００７】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、上記グループＡで示される二環式ヘテロアリール部の何れか１つであり、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【０００８】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、上記グループＡで示される二環式ヘテロアリール部の何れか１つであり、Ｒ１は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【０００９】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、上記グループＡで示される二環式ヘテロアリール部の何れか１つであり、Ｒ１は２−フルオロ−フェニルである。
【００１０】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、上記グループＡで示される二環式ヘテロアリール部の何れか１つであり、Ｒ１は３−フルオロ−フェニルである。
【００１１】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、上記グループＡで示される二環式ヘテロアリール部の何れか１つであり、Ｒ１は２，５−ジフルオロ−フェニルである。
【００１２】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、１以上のＲ３で場合によっては独立に置換されているチオフェニル、１以上のＲ４で場合によっては独立に置換されているチアゾリル、１以上のＲ５で場合によっては独立に置換されているオキサゾリル、１以上のＲ６で場合によっては独立に置換されているピラゾリル、１以上のＲ７で場合によっては独立に置換されているピリジル、１以上のＲ８で場合によっては独立に置換されているピリミジニル、１以上のＲ９で置換されているフェニル及び１以上のＲ１０で場合によっては独立に置換されているピラジニルからなる群から選択される。あるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化３】
2013515736.tif 000004
からなる群から選択され、
式中、
Ｚは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し；
各Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、水素又はＲ３置換基から独立に選択され；
各Ｒ５３及びＲ５４は、水素又はＲ４置換基から独立に選択され；
各Ｒ５７及びＲ５８は、水素又はＲ５置換基から独立に選択され；
各Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６２は、水素又はＲ６置換基から独立に選択され；Ｒ６１は、水素、-Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、-Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか、又はＲ５９、Ｒ６０及び／又はＲ６２がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ５９、Ｒ６０及び／又はＲ６２は、１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては置換されており；ここで、各Ｒ４５及びＲ４６は、独立に、−ＮＨ２、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、水素又はＲ７置換基から独立に選択され、；
各Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、水素又はＲ８置換基から独立に選択され、；
各Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８２は、水素又はＲ９置換基から独立に選択され、
各Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、水素又はＲ１０置換基から独立に選択される。
【００１３】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１はｎ−プロピルである。
【００１４】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１は４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００１５】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１は２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は２，５−ジフルオロ−フェニルである。式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１が２−フルオロ−フェニル又は２，５−ジフルオロ−フェニルである場合、Ａｒは２−メトキシ−ピリミジン−５−イルではない。
【００１６】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１は２−フルオロ−フェニルである。
【００１７】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１は３−フルオロ−フェニルである。
【００１８】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式Ｉの上記の実施形態の何れかに対して、Ｒ１は２，５−ジフルオロ−フェニルである。
【００１９】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはチオフェニルであり、次のような式ＩＩの化合物を与え、
【化４】
2013515736.tif 000005
式ＩＩ
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、独立に水素又はＲ３置換基から選択される。式ＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ３は、独立に、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２０】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはチオフェニルであり、次のような式ＩＩＩの化合物を与え、
【化５】
2013515736.tif 000006
式ＩＩＩ
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、水素又はＲ３置換基から独立に選択される。式ＩＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ３は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２１】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはチアゾリルであり、次のような式ＩＶの化合物を与え、
【化６】
2013515736.tif 000007
式ＩＶ
式中、Ｒ５３及びＲ５４は、水素又はＲ４置換基から独立に選択される。式ＩＶの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ４は独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、-Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２２】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはチアゾリルであり、次のような式Ｖの化合物を与え
【化７】
2013515736.tif 000008
式Ｖ
式中、Ｒ５３及びＲ５４は、水素又はＲ４置換基から独立に選択される。式Ｖの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２３】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはチアゾリルであり、次のような式ＶＩの化合物を与え、
【化８】
2013515736.tif 000009
式ＶＩ
式中、Ｒ５３及びＲ５４は、独立に、水素又はＲ４置換基から選択される。式ＶＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ４は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２４】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはオキサゾリルであり、次のような式ＶＩＩを与え、
【化９】
2013515736.tif 000010
式ＶＩＩ
式中、Ｒ５７及びＲ５８は、独立に、水素又はＲ５置換基から選択される。式ＶＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ５は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２５】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはオキサゾリルであり、次のような式ＶＩＩＩの化合物を与え、
【化１０】
2013515736.tif 000011
式ＶＩＩＩ
（式中、Ｒ５７及びＲ５８は、独立に、水素又はＲ５置換基から選択される。式ＶＩＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ５は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２６】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはオキサゾリルであり、次のような式ＩＸの化合物を与え、
【化１１】
2013515736.tif 000012
式ＩＸ
式中、Ｒ５７及びＲ５８は、独立に、水素又はＲ５置換基から選択される。式ＩＸの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ５は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２７】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピラゾリルであり、次のような式Ｘの化合物を与え、
【化１２】
2013515736.tif 000013
式Ｘ
（式中、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、独立に水素又はＲ６置換基から選択される。式Ｘの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立に、フルオロ又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２８】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピラゾリルであり、次のような式ＸＩの化合物を与え、
【化１３】
2013515736.tif 000014
式ＸＩ
式中、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１は、独立に水素又はＲ６置換基から選択される。式ＸＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立に、フルオロ又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００２９】
式ＸＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式ＸＩの上述の実施形態の何れかに対して、Ｒ５９＝Ｒ６１水素であり、Ｒ６０がメチルである場合、Ｒ１は、エチル、ｎ−プロピル、シクロプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｐ−トリフルオロメチルフェニル、３−フルオロフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、ｐ−ｎ−プロピルフェニル又はｐ−イソプロピルフェニルではない。式ＸＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式ＸＩの上述の実施形態の何れかに対して、Ｒ５９＝Ｒ６１水素であり、Ｒ６０がイソブチル又は２−モルホリノエチルである場合、Ｒ１はｎ−プロピルではない。式ＸＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、さらに式ＸＩの上述の実施形態の何れかに対して、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６１がそれぞれメチルである場合、Ｒ１はｎ−プロピルではない。
【００３０】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピラゾリルであり、次のような式ＸＩＩの化合物を与え、
【化１４】
2013515736.tif 000015
式ＸＩＩ
式中、Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６２は、独立に、水素又はＲ６置換基から選択される。式ＸＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ６は、独立に、フルオロ又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３１】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリジルであり、次のような式ＸＩＩＩの化合物を与え、
【化１５】
2013515736.tif 000016
式ＸＩＩＩ
式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、独立に水素又はＲ７置換基から選択される。式ＸＩＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。
【００３２】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリジルであり、次のような式ＸＩＶの化合物を与え、
【化１６】
2013515736.tif 000017
式ＸＩＶ
式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、独立に、水素又はＲ７置換基から選択される。式ＸＩＶの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３３】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリジルであり、次のような式ＸＶの化合物を与え、
【化１７】
2013515736.tif 000018
式ＸＶ
式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、独立に、水素又はＲ７置換基から選択される。式ＸＶの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３４】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリミジニルであり、次のような式ＸＶＩの化合物を与え、
【化１８】
2013515736.tif 000019
式ＸＶＩ
式中、Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立に、水素又はＲ８置換基から選択される。式ＸＶＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３５】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリミジニルであり、次のような式ＸＶＩＩの化合物を与え、
【化１９】
2013515736.tif 000020
式ＸＶＩＩ
式中、Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立に、水素又はＲ８置換基から選択される。式ＸＶＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３６】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピリミジニルであり、次のような式ＸＶＩＩＩの化合物を与え、
【化２０】
2013515736.tif 000021
式ＸＶＩＩＩ
式中、Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立に、水素又はＲ８置換基から選択される。式ＸＶＩＩＩの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３７】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはフェニルであり、次のような式ＸＩＸの化合物を与え、
【化２１】
2013515736.tif 000022
式ＸＩＸ
式中、Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素又はＲ９置換基から選択される。式ＸＩＸの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３８】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒはピラジニルであり、次のような式ＸＸの化合物を与え、
【化２２】
2013515736.tif 000023
式ＸＸ、
式中、Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立に水素又はＲ１０置換基から選択される。式ＸＸの化合物のあるいくつかの実施形態において、各Ｒ１０は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで、低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ置換低級アルコキシで場合によっては独立に置換されている。Ｒ１は上記の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００３９】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２３】
2013515736.tif 000024
である。
【００４０】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。あるいくつかの実施形態において、Ｒ２４及びＲ２６は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エチルスルホニル、メチルカルバモイル、アセチル又はメチルスルホニルである。ある実施形態において、Ｘは、６員ベンゼン環の４位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の７位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００４１】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２４】
2013515736.tif 000025
である。
【００４２】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。あるいくつかの実施形態において、Ｒ３２及びＲ３４は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エチルスルホニル、メチルカルバモイル、アセチル又はメチルスルホニルである。ある実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の４位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の７位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００４３】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２５】
2013515736.tif 000026
である。
【００４４】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。ある実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の４位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の７位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００４５】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２６】
2013515736.tif 000027
である。
【００４６】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。Ａｒがキノリニル又はキナゾリニルである場合、ある実施形態において、Ｗは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｗは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｗは６員ベンゼン環の７位にある。別の実施形態において、Ｗは６員ベンゼン環の８位にある。Ａｒがキノキサリニルである場合、Ｗは６員ベンゼン環の５位又は６位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００４７】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２７】
2013515736.tif 000028
である。
【００４８】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。ある実施形態において、ｙは二環式環の何れかの位置にあり得る。ある実施形態において、Ｙは５員イミダゾール環の３位にある。別の実施形態において、Ｘは５員イミダゾール環の３位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００４９】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２８】
2013515736.tif 000029
である。
【００５０】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。あるいくつかの実施形態において、Ｒ３６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エチルスルホニル、メチルカルバモイル、アセチル又はメチルスルホニルである。別の実施形態において、Ｘは５員イミダゾール環の２位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の４位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の７位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００５１】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、
【化２９】
2013515736.tif 000030
である。
【００５２】
あるいくつかの実施形態において、下付き文字ｐは０である。あるいくつかの実施形態において、Ｒ７０及びＲ７２はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、メトキシカルボニル、エチルスルホニル、メチルカルバモイル、アセチル又はメチルスルホニルである。ある実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の４位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の５位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の６位にある。別の実施形態において、Ｘは６員ベンゼン環の７位にある。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００５３】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、２−チアゾリル、４−チアゾリル又は５−チアゾリルであり、これらはそれぞれ、１から２個のＲ４で場合によっては置換されている。他の実施形態において、Ａｒは、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル又は５−ピラゾリルであり、これらはそれぞれ、１から３個のＲ６で場合によっては置換されている。さらに他の実施形態において、Ａｒは２−チオフェニル又は３−チオフェニルであり、これらはそれぞれ、１から３個のＲ３で場合によっては置換されている。さらに他の実施形態において、Ａｒは２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルであり、これらはそれぞれ、１から３個のＲ７で場合によっては置換されている。他の実施形態において、Ａｒは２−ピリミジニル、３−ピリミジニル又は４−ピリミジニルであり、これらはそれぞれ、１から３個のＲ８で場合によっては置換されている。他の実施形態において、Ａｒは２−ピラジニルであり、１から２個のＲ１０で場合によっては置換されている。他の実施形態において、Ａｒは２−オキサゾリル、４−オキサゾリル又は５−オキサゾリルであり、これらはそれぞれ、１から２個のＲ５で場合によっては置換されている。他の実施形態において、Ａｒは、１から３個のＲ９で場合によっては置換されているフェニルである。本明細書中に記載のような式Ｉの化合物の実施形態の何れかにおいて、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、場合によっては置換されている低級アルキル、場合によっては置換されている低級アルコキシ、場合によっては置換されているアルキルアミノ、場合によっては置換されているフェニル又は場合によっては置換されているヘテロアリールから選択される。他の可変要素は全て上記実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００５４】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９又はＲ１０は、４−ピペリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−３−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、４−ピラゾリルスルホニル、３−ピラゾリルスルホニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、メトキシ、２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−３−ピロリジニル、２−オキソ−４−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、フェニルスルファモイル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、フルオロ、クロロ、メチルスルホニル、３−ジメチルアミノプロポキシ、ジメチルアミノ、シクロプロピルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−ピリジニルオキシ、３−ピリジニルオキシ、４−ピリジニルオキシ、ＣＦ３Ｏ−、ＣＮ、メチルアミノ、２−ジメチルアミノエチルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、イソプロピルアミノ、メトキシ、アミノ、アルコキシカルバモイル、メトキシカルバモイル、ホルミル、２−メチルアミノエチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル又は３−アゼチジニルから選択され、これらはそれぞれ、低級アルキル、低級アルコキシ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ又はＣＦ３Ｏから選択されるメンバーで場合によっては置換されている。他の可変要素は全て、本明細書中に記載の実施形態の何れかで定義されるとおりである。
【００５５】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−４イル、１，３−ベンゾチアゾール−５イル、１，３−ベンゾチアゾール−６イル、１，３−ベンゾチアゾール−７イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル、１Ｈ−インドール−５イル、１Ｈ−インドール−２イル、１Ｈ−インドール−３イル、１Ｈ−インドール−４イル、１Ｈ−インドール−６イル、１Ｈ−インドール−７イル、３−メチル−１−Ｈ−インドール−５−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、１−オキソ−イソインドリン−４−イル、１−オキソ−イソインドリン−５−イル、１−オキソ−イソインドリン−６−イル、１−オキソ−イソインドリン−７−イル、２−オキソ−インドリン−４−イル、２−オキソ−インドリン−５−イル、２−オキソ−インドリン−６−イル又は２−オキソ−インドリン−７−イルであり、これらはそれぞれ、メチル、アミノ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨ３Ｏ、アセチル、ジメチルアミノ、フルオロ、クロロ又はメチルアミノエチルから選択される１から２個のメンバーで場合によっては置換されている。
【００５６】
式Ｉの化合物のあるいくつかの実施形態において、Ａｒは、１Ｈ−４−インダゾリル、１Ｈ−５−インダゾリル、１Ｈ−６−インダゾリル、１Ｈ−７−インダゾリル、１−メチル−４−インダゾリル、１−メチル−５−インダゾリル、１−メチル−６−インダゾリル、１−メチル−７−インダゾリル、１−アセチル−４−インダゾリル、１−アセチル−５−インダゾリル、１−アセチル−６−インダゾリル、１−アセチル−７−インダゾリル、１−メチルスルホニル−４−インダゾリル、１−メチルスルホニル−５−インダゾリル、１−メチルスルホニル−６−インダゾリル、１−メチルスルホニル−７−インダゾリル、１−メチル−３−アミノ−６−インダゾリル、１，３−ベンゾチアゾール−４イル、１，３−ベンゾチアゾール−５イル、１，３−ベンゾチアゾール−６イル、１，３−ベンゾチアゾール−７イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル、７−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−８−イル、１Ｈ−インドール−５イル、１Ｈ−インドール−２イル、１Ｈ−インドール−３イル、１Ｈ−インドール−４イル、１Ｈ−インドール−６イル、１Ｈ−インドール−７イル、３−メチル−１−Ｈ−インドール−５−イル、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−アミノベンズイミダゾール−５−イル、１−メチル−２−アミノベンズイミダゾール−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル、１−オキソ−イソインドリン−４−イル、１−オキソ−イソインドリン−５−イル、１−オキソ−イソインドリン−６−イル、１−オキソ−イソインドリン−７−イル、２−オキソ−インドリン−４−イル、２−オキソ−インドリン−５−イル、２−オキソ−インドリン−６−イル又は２−オキソ−インドリン−７−イルである。
【００５７】
様々な態様及び実施形態において、下記表Ｉで示される化合物及び／又は表Ｉで示される化合物の医薬的に許容可能な塩が提供される。
【表１−１】
2013515736.tif 000031
【表１−２】
2013515736.tif 000032
【表１−３】
2013515736.tif 000033
【表１−４】
2013515736.tif 000034
【表１−５】
2013515736.tif 000035
【表１−６】
2013515736.tif 000036
【表１−７】
2013515736.tif 000037
【表１−８】
2013515736.tif 000038
【表１−９】
2013515736.tif 000039
【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表１−１３】
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【表１−１４】
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【表１−１５】
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【表１−１６】
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【表１−１７】
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【表１−１８】
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【表１−１９】
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【表１−２０】
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【表１−２１】
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【表１−２２】
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【表１−２３】
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【表１−２４】
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【表１−２５】
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【表１−２６】
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【表１−２７】
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【表１−２８】
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【表１−２９】
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【表１−３０】
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【表１−３１】
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【表１−３２】
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【表１−３３】
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【表１−３４】
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【表１−３５】
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【００５８】
本明細書中で企図される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００２）、
５−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−０００３）、
Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００４）、
Ｎ−｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００５）、
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１７）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチルアミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−００３０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００３８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１１６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１６００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピラゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−イミダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０３）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００５９】
本明細書中で想定される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３００）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６０】
本明細書中で想定される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００１）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００２）、
５−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−０００３）、
Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００４）、
Ｎ−｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００５）、
Ｎ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１６）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチルアミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−００３０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００３８）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６１】
本明細書中で想定される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１１６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６２】
本明細書中で想定される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０５）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６３】
本明細書中で想定される化合物のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１６００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピラゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−イミダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０３）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６４】
第２の態様において、以下からなる群から選択される化合物が提供される：
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００６）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１００８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸アミド（Ｐ−１０１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１５）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸フェニルエステル（Ｐ−１０１６）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１７）、
２−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２１）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミド（Ｐ−１８００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｐ−１８０１）、
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（Ｐ−１８０２）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６５】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下カラなる群から選択される：
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ-１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６６】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００６）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１００８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸アミド（Ｐ−１０１４）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６７】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４１１）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００６８】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１７）、
２−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２１）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩される。
【００６９】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００７０】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｐ−１８０１）、
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（Ｐ−１８０２）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００７１】
第二の態様のある実施形態において、化合物は、以下からなる群から選択される：
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
２−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５１８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２１）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００７２】
別の態様において、以下からなる群から選択される化合物が提供される：
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０５）、
Ｎ−［３−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０９）、
Ｎ−［３−［５−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１６）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２３）、
Ｎ−［３−［５−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチルスルホニル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２６）、
Ｎ−［３−［５−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２７）、
Ｎ−［３−［５−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２９）、
Ｎ−［３−［５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３０）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３２）、
Ｎ−［３−［５−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（２−オキソ−１−ピリジル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピラゾール−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−イミダゾール−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３８）、
Ｎ−［３−［５−（５−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３９）、
２−クロロ−５−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（Ｐ−１９４０）、
３−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１９４１）、
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１９４２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４６）、
Ｎ−［３−［５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４９）、
Ｎ−［３−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルインダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルインダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５８）、
Ｎ−［３−［５−（３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６０）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６１）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（７−キノリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−キノリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６５）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６６）、
Ｎ−［３−［５−（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６７）、
Ｎ−［３−［５−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−オキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７０）、
Ｎ−［３−［５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７１）、
Ｎ−［３−［５−［１−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７４）、
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｐ−１９７５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピラジン−２−イルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７６）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（３−ピリジル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８７）、
５−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（Ｐ−１９８８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−チアゾール−２−イル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９２）、
Ｎ−［３−［５−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−ピリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９６）、
Ｎ−［３−［５−（２−シアノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９８）、
Ｎ−［３−［５−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０００）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００１）、
Ｎ−［３−［５−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【００７３】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかのプロドラッグが含まれる。
【００７４】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの互変異性体が含まれる。
【００７５】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの立体異性体が含まれる。
【００７６】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの医薬的に許容可能な処方物が含まれる。
【００７７】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの複合体が含まれる。
【００７８】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの誘導体が含まれる。
【００７９】
上記の態様及び実施形態の何れかのある実施形態において、化合物にはそれらの何らかの形態が含まれる。
【００８０】
本明細書中に記載の化合物に関して、明確な断りがない限り、化合物又は化合物群の指定には、このような化合物の塩（医薬的に許容可能な塩を含む。）、このような化合物の処方物（医薬的に許容可能な処方物を含む。）、それらの複合体、それらの誘導体、それらの形態、それらのプロドラッグ及びそれらの全ての立体異性体が含まれる。本明細書中に記載のような化合物の組成物、キット、使用方法など、即ち本発明の化合物に関して、（別段の断りがない限り）本明細書中に記載のような化合物には、全てのその副実施形態を含む式Ｉ−ＸＸの化合物及び全てのその副実施形態を含む上記第二の態様で列挙されるような化合物が含まれると理解されたい。
【００８１】
第３の態様において、治療を必要とする動物対象において何らかのＲａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態を治療するための方法が提供されるが、この方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、その疾患又は状態に対する１以上の他の治療と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
【００８２】
第４の態様において、治療を必要とする動物対象において、何らかのＢ−Ｒａｆ変異型キナーゼ介在性疾患又は状態を含む何らかのＢ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態を治療するための方法が提供されるが、この方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、その疾患又は状態に対する１以上の他の治療と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
【００８３】
第５の態様において、治療を必要とする動物対象において、何らかのＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型タンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態を治療するための方法が提供されるが、この方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、その疾患又は状態に対する１以上の他の治療と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
【００８４】
第６の態様において、治療を必要とする動物対象において、何らかのｃ−Ｒａｆ−１変異型キナーゼ介在性疾患又は状態を含む何らかのｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態を治療するための方法が提供されるが、この方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。ある実施形態において、本方法は、その疾患又は状態に対する１以上の他の治療と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む。
【００８５】
第７の態様において、本明細書中に記載のような化合物はＲａｆキナーゼ阻害剤であり、一般に受容されているＲａｆキナーゼ活性アッセイにおいて測定した場合、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満である。あるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような化合物のＩＣ５０は、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１又はＢ  Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異体に関して、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満である。あるいくつかの実施形態において、本明細書中に記載のような化合物は、１以上のあるＲａｆキナーゼを、１以上のその他の非Ｒａｆキナーゼと比較して選択的に阻害する。
【００８６】
第８の態様において、本明細書中に記載のような化合物は汎用Ｒａｆ阻害剤であり、即ち、一般的に受容されているＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型キナーゼ活性アッセイ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性アッセイ及びｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ活性アッセイのそれぞれにおいて測定した場合、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満のＩＣ５０で、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型キナーゼ、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ及びｃ−Ｒａｆ−１キナーゼのそれぞれを阻害する。あるいくつかの実施形態において、本化合物は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１のそれぞれにおいてほぼ等効力であり、即ちＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１の何れかに対するＩＣ５０をＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１のうち何れか他のものに対するＩＣ５０で除した割合（例えばＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ  ＩＣ５０でＢ−Ｒａｆ  ＩＣ５０を除したもの）は、１０から０．１、また５から０．２の範囲である。あるいくつかの実施形態において、本化合物は、他のタンパク質キナーゼと比較して選択的であり、比較評価した別のキナーゼに対するＩＣ５０をＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１の何れかに対するＩＣ５０で除した割合は、１０超、また２０超、また３０超、また４０超、また５０超、また６０超、また７０超、また８０超、また９０超、また１００超であり、この場合、他のタンパク質キナーゼとしては、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲ又はＶＥＧＦＲが挙げられるがこれらに限定されない。ある実施形態において、汎用Ｒａｆ阻害剤は、以下の群から選択される化合物である：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３００）、
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ-１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）及び
それらの何らかの塩、プロドラッグ、互変異性体又は立体異性体。
【００８７】
第９の態様において、本明細書中に記載のような何らかの２以上の化合物の組み合わせを含む、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の治療的有効量と、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体、賦形剤及び／又は希釈剤と、を含む組成物が提供される。本組成物は、本明細書中に記載のような複数の化合物を含み得る、複数の異なる薬理学的活性化合物をさらに含み得る。ある実施形態において、本組成物は、同じ疾患適応症に対して治療的に有効である１以上の化合物とともに、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含み得る。ある実施形態において、本組成物は、同じ疾患適応症に対して治療的に有効である１以上の化合物とともに、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含み、これらの化合物は、疾患適応症において相乗効果を有する。ある実施形態において、本組成物は、癌を治療するのに有効な本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物及び同じ癌を治療するのに有効である１以上のその他の化合物を含み、さらにこれらの化合物は癌を治療するのに相乗効果がある。
【００８８】
第１０の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象において、（Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１キナーゼを含む）１以上のＲａｆキナーゼ（その突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に１以上のＲａｆキナーゼ（その突然変異を含む。）が介在する疾患を治療するための１以上の他の適切な治療薬と組み合わせて本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、１以上のＲａｆキナーゼ（その突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。
【００８９】
第１１の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象においてＢ−Ｒａｆキナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患を治療するための１以上の他の適切な治療薬と組み合わせて本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することによって、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。
【００９０】
第１２の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象においてＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型キナーゼが介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象に、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型キナーゼが介在する疾患を治療するための１以上の他の適切な治療薬と組み合わせて本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型キナーゼが介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することによって、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異体が介在する癌を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、１以上の化学療法剤などの１以上の適切な抗癌剤と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することによって、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異体が介在する癌を治療するための方法を提供する。
【００９１】
第１３の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象において、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患を治療するための１以上の他の適切な治療薬と組み合わせて、対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）が介在する疾患又は状態を治療するための方法を提供する。
【００９２】
第１４の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、このような対象において癌を治療する方法を提供する。ある実施形態において、本発明は、癌を治療する際に有効な１以上の他の治療又は医学的手段と組み合わせて、治療を必要とする対象に、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象において癌を治療する方法を提供する。他の治療又は医学的手段としては、適切な抗癌療法（例えば薬物療法、ワクチン療法、遺伝子治療、光線力学的治療法）又は医学的手段（例えば外科手術、放射線量療法、ハイパーサーミアヒーティング（ｈｙｐｅｒｔｈｅｒｍｉａ  ｈｅａｔｉｎｇ）、骨髄又は幹細胞移植）が挙げられる。ある実施形態において、１以上の適切な抗癌療法又は医学的手段は、化学療法剤（例えば化学療法用薬物）、放射線治療（例えば、Ｘ線、γ線又は電子、陽子、中性子又はα粒子線）、ハイパーサーミアによる加熱（例えば、マイクロ波、超音波、高周波アブレーション）、ワクチン治療（例えば、ＡＦＰ遺伝子肝細胞癌ワクチン、ＡＦＰアデノウイルスベクターワクチン、ＡＧ−８５８、同種ＧＭ−ＣＳＦ分泌乳癌ワクチン、樹状細胞ペプチドワクチン）、遺伝子治療（例えば、Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ベクター、ＭＤＡ７をコードするアデノベクター、アデノウイルス５−腫瘍壊死因子α）、光力学治療（例えば、アミノレブリン酸、モテキサフィンルテチウム）、外科手術又は骨髄及び幹細胞移植による治療から選択される。
【００９３】
第１５の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に、１以上の適切な化学療法剤と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を投与することによって、これらの対象において癌を治療する方法を提供する。ある実施形態において、１以上の適切な化学療法剤は、アルキル化剤（アドゼレシン、アルトレタミン、ベンダムスチン、ビゼレシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、エストラムスチン、エトグルシド、ホテムスチン、ヘプスルファム、イホスファミド、イムプロスルファン、イロフルベン、ロムスチン、マンノスルファン、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ネダプラチン、ニムスチン、オキサリプラチン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、ストレプトゾシン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロホスファミド（ｔｒｏｆｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びウラムスチンを含むが限定されない。）；抗生物質（アクラルビシン、アムルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル、マイトマイシン、ネオカルジノスタチン、ペントスタチン、ピラルビシン、プリカマイシン、バルルビシン及びゾルビシンを含むが限定されない。）；代謝拮抗物質（アミノプテリン、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、デシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メルカプトプリン、メトトレキサート、ネララビン、ペメトレキセド、アザチオプリン、ラルチトレキセド、テガフール−ウラシル、チオグアニン、トリメトプリム、トリメトレキサート及びビダラビンを含むが限定されない。）；免疫治療剤（アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、パニツムマブ、パーツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、９０Ｙイブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ及びトレメリムマブを含むが限定されない。）；ホルモン又はホルモンアンタゴニスト（アナストロゾール、アンドロゲン、ブセレリン、ジエチルスチルベストロール、エキセメスタン、フルタミド、フルベストラント、ゴセレリン、イドキシフェン、レトロゾール、ロイプロリド、マゲストロール（ｍａｇｅｓｔｒｏｌ）、ラロキシフェン、タモキシフェン及びトレミフェンを含むが限定されない。）；タキサン（ＤＪ−９２７、ドセタキセル、ＴＰＩ２８７、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、ＤＨＡ−パクリタキセル及びテセタキセルを含むが限定されない。）；レチノイド（アリトレチノイン、ベキサロテン、フェンレチニド、イソトレチノイン及びトレチノインを含むが限定されない。）；アルカロイド（デメコルシン、ホモハリントニン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビンを含むが限定されない。）；抗血管形成剤（ＡＥ−９４１（ＧＷ７８６０３４、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ＡＢＴ−５１０、２−メトキシエストラジオール、レナリドミド及びサリドマイドを含むが限定されない。）；トポイソメラーゼ阻害剤（アムサクリン、ベロテカン、エドテカリン、エトポシド、リン酸エトポシド、エキサテカン、イリノテカン（また、活性代謝産物ＳＮ−３８（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトセシン）も）、ルカントン、ミトキサントロン、ピクサントロン、ルビテカン、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトセシンを含むが限定されない。）；キナーゼ阻害剤（アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ダサチニブ（ＢＭＳ３５４８２５）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、フラボピリドール、メシル酸イマチニブ、ラパチニブ、モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６）、ニロチニブ（ＡＭＮ１０７）、セリシクリブ、ソラフェニブ、スニチニブリンゴ酸塩、ＡＥＥ−７８８、ＢＭＳ−５９９６２６、ＵＣＮ−０１（７−ヒドロキシスタウロスポリン）及びバタラニブを含むが限定されない。）；標的化シグナル伝達阻害剤（ボルテゾミブ、ゲルダナマイシン、ラパマイシンを含むが限定されない。）；生体反応修飾剤（イミキモド、インターフェロン−α及びインターロイキン−２を含むが限定されない。）；及び他の化学療法剤（３−ＡＰ（３−アミノ−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、アルトラセンタン（ａｌｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アミノグルテチミド、アナグレリド、アスパラギナーゼ、ブリオスタチン−１、シレンギチド、エレスクロモール、メシル酸エリブリン（Ｅ７３８９）、イクサベピロン、ロニダミン、マソプロコール、ミトグアナゾン（ｍｉｔｏｇｕａｎａｚｏｎｅ）、オブリメルセン、スリンダク、テストラクトン、チアゾフリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、デホロリムス）、ＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ＢＥＺ２３５、ＧＤＣ−０９４１、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５）、Ｃｄｋ４阻害剤（例えば、ＰＤ−３３２９９１）、Ａｋｔ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤（例えばタネスピマイシン）及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えばチピファルニブ）を含むが限定されない。）から選択される。好ましくは、癌を治療する方法は、カペシタビン、５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド、ビンブラスチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、インターフェロン−α、インターロイキン−２又はエルロチニブから選択される化学療法剤と組み合わせて、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物を含む組成物の有効量を対象に投与することを含む。
【００９４】
第１６の態様において、本発明は、治療を必要とする対象に、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物、このような化合物のプロドラッグ、このような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩又はこのような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な処方物の治療的有効量を投与することによる、このような対象において、ある疾患又は状態を治療する方法を提供する。本化合物は、単独であってもよいし、組成物の一部であってもよい。ある実施形態において、本発明は、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物、このような化合物のプロドラッグ、このような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な塩又はこのような化合物もしくはプロドラッグの医薬的に許容可能な処方物の治療的有効量を、ある疾患又は状態に対する１以上の他の適切な治療薬と組み合わせて対象に投与することによる、対象においてその疾患又は状態を治療する方法を提供する。
【００９５】
第１７の態様において、本発明は、本明細書中に記載のような化合物又はそれらの組成物を含むキットを提供する。あるいくつかの実施形態において、本化合物又は組成物は、例えばバイアル、ボトル、フラスコ中に入っており、例えば箱、包装材料又は袋でさらに包装され得、本化合物又は組成物は、米国食品医薬品局又は哺乳動物、例えばヒトへの投与に対する同様の規制機関により承認され、本化合物又は組成物は、タンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態に対して、哺乳動物、例えばヒトへの投与について承認され、本発明のキットは、書面の使用説明書及び／又は、本化合物又は組成物がＲａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態に対して、哺乳動物、例えばヒトへの投与について適切であるか又は承認されているという、他の指示を含み得、本化合物又は組成物は、単位用量又は単回投与形態、例えば単回投与用の丸剤、カプセル剤など、で包装され得る。
【００９６】
本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物による疾患又は状態の治療を含む態様及び実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象（哺乳動物、例えばヒト、その他の霊長類、スポーツ用動物、畜牛などの商業関連動物、ウマなどの家畜又はイヌ及びネコなどのペット）において、Ａ−Ｒａｆ介在性、Ｂ−Ｒａｆ介在性及び／又はｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患又は状態、例えば、異常なＡ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及び／又はｃ−Ｒａｆ−１活性（例えばキナーゼ活性）を特徴とする疾患又は状態を治療するための方法を提供する。あるいくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上のＲａｆ阻害剤の有効量を、Ａ−Ｒａｆ介在性、Ｂ−Ｒａｆ介在性及び／又はｃ-Ｒａｆ-１介在性疾患又は状態に罹患しているか又はそのリスクがある対象に投与することを含み得る。ある実施形態において、Ｒａｆ介在性、Ｂ−Ｒａｆ介在性及び／又はｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患は、神経疾患（多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかんを含むが限定されない。）；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメ��・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠乏症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される。ある実施形態において、疾患又は状態は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肉腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、褐色細胞腫、急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される。好ましい実施形態において、疾患又は状態は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管細胞癌、急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される。
【００９７】
本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物による疾患又は状態の治療を含む態様及び実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象（例えば哺乳動物、例えばヒト、その他の霊長類、スポーツ用動物、畜牛などの商業関連動物、ウマなどの家畜又はイヌ及びネコなどのペット）において、ｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患又は状態、例えば異常なｃ−Ｒａｆ−１活性（例えばキナーゼ活性）を特徴とする疾患又は状態を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、ｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患は、多発性嚢胞腎、急性痛及び慢性痛からなる群から選択される。
【００９８】
本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物による疾患又は状態の治療を含む態様及び実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象（例えば哺乳動物、例えばヒト、その他の霊長類、スポーツ用動物、畜牛などの商業関連動物、ウマなどの家畜又はイヌ及びネコなどのペット）において、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異体介在性疾患又は状態、例えば異常なＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異体活性（例えばキナーゼ活性）を特徴とする疾患又は状態、を治療するための方法を提供する。ある実施形態において、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異体介在性疾患は癌であり、好ましくはメラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌及び胆管細胞癌からなる群から選択される癌である。
【００９９】
本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物による疾患又は状態の治療を含む態様及び実施形態において、本発明は、治療を必要とする対象（例えば哺乳動物、例えばヒト、その他の霊長類、スポーツ用動物、畜牛などの商業関連動物、ウマなどの家畜又はイヌ及びネコなどのペット）において、癌を治療するための方法を提供する。あるいくつかの実施形態において、本発明の方法は、本明細書中に記載のような何れか１以上の汎用Ｒａｆ阻害剤の有効量を、癌に罹患しているか又はリスクのある対象に投与することを含み得、この癌は、メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される。
【０１００】
第１８の態様において、本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物は、神経疾患（多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかんを含むが限定されない。）；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌など、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パ���ミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される、Ａ−Ｒａｆ介在性、Ｂ−Ｒａｆ介在性又はｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患もしくは状態の治療のための薬剤の調製において使用することができる。ある実施形態において、疾患又は状態は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫肉腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、組織球性リンパ腫、神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫、褐色細胞腫、疼痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される。好ましい実施形態において、疾患又は状態は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、胆管細胞癌、急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される。
【０１０１】
第１９の態様において、本明細書中に記載のような何れか１以上の汎用Ｒａｆ阻害剤は、メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される癌の治療のための薬剤の調製において使用することができる。
【０１０２】
様々な態様及び実施形態において、本明細書中で開示されるような化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、表Ｉの何れかの化合物又は本明細書中で具体的に開示される何らかの他の化合物を含む。）又は請求項１から２７において引用される何れかの化合物は汎用Ｒａｆ阻害剤である。様々な態様及び実施形態において、本明細書中で開示されるような化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、表Ｉの何れかの化合物又は本明細書中で具体的に開示される何らかの他の化合物を含む。）はＲａｓ活性阻害剤である。あるいくつかの実施形態において、本明細書中で開示されるような化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、表Ｉの何れかの化合物又は本明細書中で具体的に開示される何らかの他の化合物を含む。）は汎用Ｒａｆ阻害剤及びＲａｓ活性阻害剤の両方である。ある実施形態において、本明細書中で開示されるような化合物（式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、式Ｘ、式ＸＩ、式ＸＩＩ、式ＸＩＩＩ、式ＸＩＶ、式ＸＶ、式ＸＶＩ、式ＸＶＩＩ、式ＸＶＩＩＩ、式ＸＩＸ、式ＸＸ、表Ｉの何れかの化合物又は本明細書中で具体的に開示される何らかの他の化合物を含む。）は、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイにおいてＩＣ５０が５００ｎＭ未満である汎用Ｒａｆ阻害剤であり、１μＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害するＲａｓ活性阻害剤である。
【０１０３】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化３０】
2013515736.tif 000066
を調製するための方法を提供する。
本方法は、式Ｉの化合物を形成させるのに十分な条件下で、式Ｉａの化合物：
【化３１】
2013515736.tif 000067
を式Ｉｂの化合物
【化３２】
2013515736.tif 000068
Ｉｂ
と接触させることを含み、式中、Ｘ１は、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり；Ｐ１は保護基であり；
【化３３】
2013515736.tif 000069
は、ボロン酸又はエステルであり、Ｑはボロン酸又はエステル残基である。Ａｒは、式Ｉ−ＸＸ、表Ｉの化合物又は本明細書中で具体的に開示される何らかの他の化合物又は請求項１から２７及び下記の実施例で引用される何れかの化合物に対して本明細書中で記載される実施形態の何れかで定義されるとおりである。代表的なＱには、−Ｂ（ＯＨ）２又は
【化３４】
2013515736.tif 000070
が含まれるがこれらに限定されない。あるいくつかの実施形態において、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などのパラジウム錯体の存在下で反応を行う。あるいくつかの実施形態において、保護基Ｐ１は、ｔ−ブトキシカルボニル、２，６−ジクロロフェニルカルボニル又はフェニルスルホニルである。
【０１０４】
次の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から、さらなる態様及び実施形態が明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【０１０５】
本明細書中で使用される場合、明らかな別段の断りがない限り、次の定義が適用される。
【０１０６】
本明細書中に記載の式内で指定される全ての原子は、与えられる式内又は構造に関連する可変要素の定義内の何れにおいても、明確な矛盾が指摘されない限り、いかなるそれらの同位体をも含むものとする。所与の原子に対して、同位体は、本質的に、天然に存在する比率で存在し得るか又は、当業者にとって公知の合成方法を用いて、１以上の特定の原子が、１以上の同位体を多く含むようにされ得ることを理解されたい。従って、水素は、例えば１Ｈ、２Ｈ、３Ｈを含み；炭素は、例えば１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃを含み；酸素は、例えば１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏを含み；窒素は、例えば１３Ｎ、１４Ｎ、１５Ｎを含み；硫黄は、例えば３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３７Ｓ、３８Ｓを含み；フルオロは、例えば１７Ｆ、１８Ｆ、１９Ｆを含み；クロロは、例えば３５Ｃｌ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、３８Ｃｌ、３９Ｃｌを含む。
【０１０７】
「ハロゲン」は、全てのハロゲン、つまり、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）又はヨード（Ｉ）を指す。
【０１０８】
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。
【０１０９】
「チオール」は−ＳＨ基を指す。
【０１１０】
「低級アルキル」は、（具体的な指示がない限り）、単独で又は組み合わせて、直鎖アルキル又は分枝鎖アルキルを含む、１から６個の炭素原子を含有する、アルカンから誘導される基を意味する。直鎖又は分枝鎖の低級アルキル基は、化学的に実現可能であり、何らかの利用可能な点で結合し、安定な化合物を与える。多くの実施形態において、低級アルキルは、１から６個、１から４個又は１から２個の炭素原子を含有する、直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどである。低級アルキルは、別段の断りがない限り、本明細書中に記載のように、１以上の、好ましくは１、２、３、４又は５個、また１、２又は３個の置換基で独立に置換され得、この置換基は指定のとおりである。例えば「フルオロ置換低級アルキル」は、ペルフルオロアルキルなどの１以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキル基を示し、好ましくはこの低級アルキルは、１、２、３、４又は５個のフルオロ原子、また１、２又は３個のフルオロ原子で置換されている。別の部分の低級アルキルの何らかのこのような置換は化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１１】
「シクロアルキル」は、環１個あたり、３から１０個、また３から８個、さらに好ましくは３から６個の環原子の、飽和又は不飽和の、非芳香族の、単環の炭素環系を指し、例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどである。「置換シクロアルキル」は、別段の断りがない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４又は５個、また１、２又は３個の置換基で独立に置換されているシクロアルキルであり、この置換基は指定のとおりである。シクロアルキル上の置換基又は別の部分にあるシクロアルキルの置換は化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１２】
「ヘテロシクロアルキル」は、５から１０個の原子を有し、その環の１から３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子により置き換えられ、場合によっては、５から６個の環員のベンゾ又はヘテロアリールと縮合した、飽和又は不飽和の、非芳香族シクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキルはまた、酸化されたＳ又はＮ（例えばスルフィニル、スルホニル、三級環窒素のＮ−オキシド）も含むものとする。ヘテロシクロアルキルはまた、環の炭素がオキソ置換され得る、即ち、ラクトン及びラクタムなどの、環の炭素がカルボニル基である化合物を含むものとする。ヘテロシクロアルキル環の連結点は、安定な環が保持されるように、炭素原子又は窒素原子にある。ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル及びジヒドロインドリルが挙げられるがこれらに限定されない。「置換ヘテロシクロアルキル」は、別段の断りがない限り、１以上、好ましくは、１、２、３、４又は５個、また１、２又は３個の置換基で独立に置換されているヘテロシクロアルキルであり、この置換基は指定のとおりである。ヘテロシクロアルキル上の置換又は別の部分にあるヘテロシクロアルキルの置換は化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１３】
「アリール」は、単独で又は組み合わせて、好ましくは５から７個、さらに好ましくは５から６個の環メンバーのシクロアルキルと場合によっては縮合し得る、フェニル又はナフチルなどの芳香族炭化水素を含有する単環又は二環式の環系を指す。「置換アリール」は、別段の断りがない限り、１以上の、好ましくは１、２、３、４又は５個、また１、２又は３個の置換基により独立に置換されているアリールであり、この置換基は指定のとおりである。アリール上の置換又は別の部分にあるアリールの置換は化学的に実現可能であり、何らかの利用可能な原子にいおいて結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１４】
「ヘテロアリール」は、単独で又は組み合わせて、１個以上、好ましくは、１から４個、より好ましくは１から３個、さらにより好ましくは１から２個の、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から独立に選択されるヘテロ原子を含有する、５又は６個の環原子を含有する単環式の芳香族環構造又は８から１０個の原子を有する二環式の芳香族基を指す。ヘテロアリールはまた、例えばスルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮ−オキシドなど、酸化されたＳ又はＮも含むものとする。炭素又は窒素原子は、安定な化合物が与えられるような、ヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナオキサリル、インドリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、ベンゾフリル及びインドリルが挙げられるがこれらに限定されない。「置換ヘテロアリール」は、別段の断りがない限り、１以上、好ましくは１、２、３、４又は５個、また１、２又は３個の置換基で独立に置換されているヘテロアリールであり、この置換基は指定のとおりである。ヘテロアリール上の置換又は別の部分にあるヘテロアリールの置換は化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１５】
「低級アルコキシ」は基−ＯＲａを指し、ここでＲａは低級アルキルである。「置換低級アルコキシ」は、Ｒａが、本明細書中で指定されるとおりの１以上の置換基で置換された低級アルキルである、低級アルコキシを指す。好ましくは、低級アルコキシの置換は、１、２、３、４又は５個の置換基、また１、２又は３個の置換基による。例えば「フルオロ置換低級アルコキシ」は、低級アルキルが１以上のフルオロ原子で置換されている低級アルコキシを指し、好ましくは低級アルコキシは、１、２、３、４又は５個のフルオロ原子、また１、２又は３個のフルオロ原子で置換されている。アルコキシ上の置換又は別の部分のアルコキシ置換は化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１６】
「低級アルキルチオ」は基−ＳＲｂを指し、ここでＲｂは低級アルキルである。「置換低級アルキルチオ」は、Ｒｂが本明細書中で指定のとおりの１以上の置換基で置換されている低級アルキルである、低級アルキルチオを指す。好ましくは、低級アルキルチオの置換は、１、２、３、４又は５個の置換基、また１、２又は３個の置換基による。例えば「フルオロ置換低級アルキルチオ」は、低級アルキルが１以上のフルオロ原子で置換されている低級アルキルチオを指し、好ましくはこの低級アルキルチオは、１、２、３、４又は５個のフルオロ原子、また１、２又は３個のフルオロ原子で置換されている。アルキルチオ上の置換又は別の部分のアルキルチオの置換は、化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１７】
「モノアルキルアミノ」は基−ＮＨＲｃを指し、ここでＲｃは低級アルキルである。「ジアルキルアミノ」は基−ＮＲｃＲｄを指し、ここでＲｃ及びＲｄは独立に低級アルキルである。「シクロアルキルアミノ」は基−ＮＲｅＲｆを指し、ここでＲｅ及びＲｆは、窒素と一緒になって５−７員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここでこのヘテロシクロアルキルは、Ｏ、Ｎ又はＳなど、環内にさらなるヘテロ原子を含有し得、また低級アルキルでさらに置換され得る。５−７員ヘテロシクロアルキルの例としては、ピペリジン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられるがこれらに限定されない。モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノが他の部分における置換基である場合、これらは化学的に実現可能であり、何れかの利用可能な原子において結合し、安定な化合物を与えることを理解されたい。
【０１１８】
本明細書中で使用される場合、「保護基」は、分子の反応基に連結された場合に活性を隠すか、低下させるか又は妨害する原子の群を指す。保護基の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｗｕｔs，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，（Ｗｉｌｅｙ，４ｔｈ  ｅｄ．２００６）、Ｂｅａｕｃａｇｅ及びＩｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ４８：２２２３−２３１１（１９９２）及びＨａｒｒｉｓｏｎ及びＨａｒｒｉｓｏｎら、ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ，Ｖｏｌｓ．１−８（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９７１−１９９６）で見出すことができる。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）、トリ−イソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、フェニルスルホニルなどが挙げられる（Ｂｏｙｌｅ，Ａ．Ｌ．（Ｅｄｉｔｏｒ），ＣＵＲＲＥＮＴ  ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ  ＩＮ  ＮＵＣＬＥＩＣ  ＡＣＩＤ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ  １，２０００も参照）。
【０１１９】
本明細書中で使用される場合、「治療」「治療すること」、「療法」（「ｔｒｅａｔ」、「ｔｒｅａｔｉｎｇ」、「ｔｈｅｒａｐｙ」、「ｔｈｅｒａｐｉｅｓ」）などの用語は、疾患又は状態、即ち適応症の１以上の症状を予防、軽減又は緩和する及び／又は治療している対象の生存期間を延長するのに有効な量での、物質、例えば本明細書中に記載のような何れか１以上の化合物の投与を指す。
【０１２０】
本明細書中で使用される場合、「Ｒａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態」という用語は、Ａ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ、Ｂ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ又はｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼ又はそれらの何らかの突然変異の何れかを含むＲａｆタンパク質キナーゼ（Ｒａｆキナーゼ又はＲａｆとも呼ばれる。）の生物学的機能が、疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状に影響を与える、及び／又は、Ｒａｆの調節が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状を変化させる、疾患又は状態を指す。Ｒａｆ介在性疾患又は状態としては、Ｒａｆ調節が治療的有用性を与える疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の１以上の化合物を含むＲａｆ阻害剤による治療が、その疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象に対して治療的有用性を与える疾患又は状態が含まれる。
【０１２１】
本明細書中で使用される場合、「Ａ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態」などの用語は、Ａ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）（Ａ−Ｒａｆキナーゼ又はＡ−Ｒａｆとも呼ばれる。）の生物学的機能が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状に影響を与える、及び／又は、Ａ−Ｒａｆの調節が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状を変化させる、疾患又は状態を指す。Ａ−Ｒａｆ介在性疾患又は状態としては、Ａ−Ｒａｆ阻害が治療的有用性を与える疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の１以上の化合物を含むＡ−Ｒａｆを阻害する化合物による治療が、その疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象に対して治療的有用性を与える疾患又は状態が含まれる。
【０１２２】
本明細書中で使用される場合、「Ｂ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態」などの用語は、Ｂ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）（Ｂ−Ｒａｆキナーゼ又はＢ−Ｒａｆとも呼ばれる。）の生物学的機能が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状に影響を与える、及び／又は、Ｂ−Ｒａｆの調節が、疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状を変化させる疾患又は状態を指す。Ｂ−Ｒａｆ介在性疾患又は状態としては、Ｂ−Ｒａｆ阻害が治療的有用性を与える疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の１以上の化合物を含むＢ−Ｒａｆを阻害する化合物による治療が、その疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象に対して治療的有用性を与える疾患又は状態が含まれる。
【０１２３】
本明細書中で使用される場合、「Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型タンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態」などの用語は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異型タンパク質キナーゼ（Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅキナーゼ又はＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅとも呼ばれる。）の生物学的機能が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状に影響を与える、及び／又は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの調節が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状を変化させる、疾患又は状態を指す。Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ介在性疾患又は状態としては、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ阻害が治療的有用性を与える疾患又は状態、例えば本明細書中に記載の１以上の化合物を含むＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅを阻害する化合物による治療が、その疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象に対して治療的有用性を与える疾患又は状態が含まれる。
【０１２４】
本明細書中で使用される場合、「ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼ介在性疾患又は状態」などの用語は、ｃ−Ｒａｆ−１タンパク質キナーゼ（その何らかの突然変異を含む。）（ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ又はｃ−Ｒａｆ−１とも呼ばれる。）の生物学的機能が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状に影響を与える、及び／又は、ｃ−Ｒａｆ−１の調節が疾患又は状態の発現、経過及び／又は症状を変化させる、疾患又は状態を指す。ｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患又は状態としては、ｃ−Ｒａｆ−１阻害が治療的有用性を与える疾患又は状態、例えば、本明細書中に記載の１以上の化合物を含むｃ−Ｒａｆ−１を阻害する化合物による治療が、その疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象に対して治療的有用性を与える疾患又は状態が含まれる。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、「Ｒａｆ阻害剤」という用語は、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１又はそれらの何らかの突然変異の少なくとも１つを阻害する化合物、即ち一般に受容されているＲａｆキナーゼ活性アッセイにおいて測定した場合に、ＩＣ５０が５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満である化合物を指す。このような化合物は、好ましくは、必ずしも必要ではないが、他のタンパク質キナーゼと比較して選択的であり、即ち別のタンパク質キナーゼと比較した場合、他のキナーゼに対するＩＣ５０をＲａｆキナーゼに対するＩＣ５０で除すると、１０超、また２０超、また３０超、また４０超、また５０超、また６０超、また７０超、また８０超、また９０超、また１００超となる。好ましくは、本化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲ又はＶＥＧＦＲを含むが限定されない他のタンパク質キナーゼと比較して選択的である。
【０１２６】
本明細書中で使用される場合、「汎用Ｒａｆ阻害剤」という用語は、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼの少なくともそれぞれを阻害する化合物、即ち一般的に受容されているＢ−Ｒａｆキナーゼ活性アッセイで測定した場合に、ＩＣ５０が１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満であり、類似の一般的に受容されているｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ活性アッセイで測定した場合にＩＣ５０が５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭであり、類似の一般的に受容されているＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅキナーゼ活性アッセイで測定した場合にＩＣ５０が５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満である化合物を指す。汎用Ｒａｆ阻害剤は、必ずしも必要ではないが、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅのそれぞれに対してほぼ等効力であり得る。Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１の何れかに対するＩＣ５０をＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１の何れか他のものに対するＩＣ５０で除した比（例えばＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ  ＩＣ５０でＢ−Ｒａｆ  ＩＣ５０を除したもの）が１０から０．１、また５から０．２である場合、化合物は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ、Ｂ−Ｒａｆ及びｃ−Ｒａｆ−１のそれぞれに対してほぼ等効力であるとみなされる。このような化合物は、好ましくは、必ずしも必要ではないが、他のタンパク質キナーゼと比較して、選択的であり、即ち別のタンパク質キナーゼと比較した場合、他のキナーゼに対するＩＣ５０をＢ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１又はＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの何れかに対するＩＣ５０で除した比が、１０超、また２０超、また３０超、また４０超、また５０超、また６０超、また７０超、また８０超、また９０超、また１００超となる。好ましくは、本化合物は、ＣＳＫ、インスリン受容体キナーゼ、ＡＭＰＫ、ＰＤＧＦＲ又はＶＥＧＦＲを含むが限定されない他のタンパク質キナーゼと比較して選択的である。何らかのＢ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１又はＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅキナーゼ介在性疾患又は状態を治療するために汎用Ｒａｆ阻害剤が使用され得る一方で、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅのそれぞれの阻害により、癌、特に、メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫を含むが限定されないＲａｓ経路の突然変異を有する癌を治療する際に、有用な効果がもたらされることを理解されたい。このような化合物はまた、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ選択的阻害剤に耐性となるＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ介在性の癌を治療する際にも有用である。
【０１２７】
本明細書中で使用される場合、「Ｒａｓ活性阻害剤」という用語は、変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する化合物、即ち１μＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する化合物を指す。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、変異型Ｒａｓ細胞株は、Ｎ−Ｒａｓ変異型細胞株、Ｋ−Ｒａｓ変異型細胞株又はＨ−Ｒａｓ変異型細胞株である。様々な実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満又は１ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｎ−Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する。ある実施形態において、Ｎ−Ｒａｓ変異型細胞株は、Ｍ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＩＰＣ−２９８、Ｓ’１１７、Ｍ２９６、ＳＫ−ＭＥＬ−３０、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＨＬ−６０からなる群から選択される１以上の細胞株である。あるいくつかの実施形態において、Ｎ−Ｒａｓ変異型細胞株は、Ｍ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される１以上の細胞株である。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−��７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１μＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、５ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。あるいくつかの実施形態において、Ｒａｓ活性阻害剤は、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する。
【０１２８】
本明細書中で使用される場合「固体形態」という用語は、治療目的のために、目的とする動物対象に投与するのに適切な、医薬的に活性のある化合物の固形製剤（即ち、気体でもなく液体でもない製剤）を指す。固体形態は、何らかの複合体、例えば、塩、共結晶又は非晶質錯体ならびに、化合物の何らかの多形体も含む。固体形態は、実質的に結晶、半結晶又は実質的に非晶質であり得る。固体形態は、直接投与され得るか又は、医薬特性が向上した適切な組成物の製剤中で使用され得る。例えば、固体形態は、少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体又は賦形剤を含む処方物中で使用され得る。
【０１２９】
本明細書中で使用される場合、「実質的に結晶性の」物質という用語は、結晶化度が約９０％よりも大きい物質を包含し、「結晶性の」物質は、結晶化度が約９８％よりも大きい物質を包含する。
【０１３０】
本明細書で使用される場合、「実質的に非晶質の」物質という用語は、結晶化度が約１０％を超えない物質を包含し、「非晶質の」物質は、結晶化度が約２％を超えない物質を包含する。
【０１３１】
本明細書中で使用される場合、「半結晶性の」物質という用語は、結晶化度が１０％より大きいが、結晶化度が９０％を超えない物質を包含し、好ましくは、「半結晶性の」物質は、結晶化度が２０％より大きいが、結晶化度が８０％を超えない物質を包含する。本発明のある態様において、化合物の固体形態混合物は、例えば、非晶質及び結晶性の固体形態の混合物を調製し、例えば「半結晶性の」固体形態を与え得る。このような「半結晶性の」固体形態は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、非晶質の固体形態を所望の比率で結晶性の固体形態と混合することによって調製し得る。ある場合においては、酸又は塩基と化合物を混合することにより非晶質錯体を形成させるが；この化合物の化学量論量よりも多い量の化合物要素と非晶質錯体中の酸又は塩基とを用いて半結晶性固体を調製することができ、これにより、過剰量の結晶形態の化合物とともにこれらの化学量論量に基づく量の非晶質錯体が得られる。複合体の調製の際に使用される化合物の過剰量は、得られた固体形態の混合物中の結晶性化合物に対する非晶質錯体の所望の比率が得られるように調整することができる。例えば、酸又は塩基と化合物との非晶質錯体が１：１の化学量論量を有する場合、化合物の酸又は塩基に対するモル比が２：１の複合体を調製すると、５０％が非晶質錯体、５０％が結晶性化合物の固体形態が得られることになる。このような固体形態の混合物は、例えば、結晶性要素とともに、生物医薬的特性が向上している非晶質要素を提供することによって、薬品として有益であり得る。非晶質要素は、より容易に生物学的に利用可能であり、一方、結晶性要素は、バイオアベイラビリティが遅い。このような混合物によって、活性化合物に対する迅速かつ持続的な曝露がもたらされる。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、「複合体」という用語は、固体形態の新しい化学種を形成するか又は生成させる、医薬的に活性のある化合物及びさらなる分子種の組み合わせを指す。ある場合において、複合体は、塩であり得、即ち、さらなる分子種は、化合物の酸性基／塩基性基に対して酸／塩基対イオンを与え、その結果、典型的な塩を形成する、酸：塩基相互作用が生じる。このような塩形態は、通常、実質的に結晶性であり、一方で、部分的に結晶性形態、実質的に非晶質又は非晶質形態でもあり得る。ある場合において、さらなる分子種は、医薬的に活性のある化合物と組み合わせて、塩ではない共結晶を形成し、即ちこの化合物及び分子種は、典型的な酸：塩基相互作用によって相互作用しないが、それでも実質的に結晶性の構造を形成する。共結晶は、この化合物及びさらなる分子種の塩からも形成され得る。ある場合において、複合体は、実質的に非晶質錯体であり、典型的な塩結晶を形成しないが、代わりに実質的に非晶質の固体、即ち、Ｘ線粉末回折パターンで鋭いピークを示さない固体（例えば非晶質ハロを示す。）を形成する、塩に類似した酸：塩基相互作用を含有し得る。
【０１３３】
本明細書中で使用される場合、「化学量論量」という用語は、２以上の要素の組み合わせのモル比、例えば非晶質錯体を形成する化合物に対する、酸又は塩基のモル比を指す。例えば、非晶質の固体形態を生じる、酸又は塩基と化合物との１：１混合物（即ち、化合物１モルに対し、酸又は塩基１モル）は、化学量論量が１：１である。
【０１３４】
本明細書中で使用される場合、「組成物」という用語は、少なくとも１つの医薬的に活性のある化合物（その何らかの固体形態を含む。）を含有する、治療目的のために、目的とする対象に投与するのに適切な医薬製剤を指す。組成物は、化合物の処方物を改善するための、適切な担体又は賦形剤など、少なくとも１つの医薬的に許容可能な要素を含み得る。
【０１３５】
本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、ヒト、その他の霊長類、スポーツ用動物、畜牛などの商業関連動物、ウマなどの家畜又はイヌ及びネコなどのペットなどの何らかの哺乳動物を含むが限定されない、本明細書中に記載のような化合物で治療される生物を指す。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、「生物薬剤学的特性」という用語は、対象への投与の場合の、化合物の溶解、吸収及び分布を含む、本発明の化合物又は複合体の薬物動態学的作用を指す。このように、本発明の化合物の非晶質錯体などの本発明の化合物のある固体形態は、活性化合物の溶解及び吸収を改善することを目的としており、これは通常はＣｍａｘ（即ち薬物投与後の血漿中の最高到達濃度）の改善及びＡＵＣ（即ち薬物投与後の時間に対する薬物血漿濃度曲線下面積）の改善に反映される。
【０１３７】
「医薬的に許容可能な」という用語は、所定の物質が、治療しようとする疾患又は状態及び個々の投与経路を考慮しつつ、正当に良識的な医師によって指定の物質の患者への投与が回避されることになる性質がないを示す。例えば、このような物質は一般に、例えば注射物質の場合、本質的に無菌状態であることが必要とされる。
【０１３８】
本文中、用語「治療的に有効」又は「有効量」という用語は、物質又はその物質の量が、疾患又は医学的状態の１以上の症状を予防するか、緩和するか又は軽減するのに及び／又は治療を受けている対象の生存期間を延長するのに有効であることを指す。
【０１３９】
本文中、「相乗的に有効」又は「相乗効果」という用語は、治療的に有効である２以上の化合物が、組み合わせて使用される場合、使用される各化合物そのものの効果に基づき予想される相加効果よりも大きな治療効果が得られることを示す。
【０１４０】
「アッセイする」とは、実験条件を作成し、具体的な実験条件への曝露の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば、検出可能な基質に対する酵素の作用能に基づき、その酵素をアッセイすることができる。特定の標的分子へのその結合能に基づき、化合物をアッセイすることができる。
【０１４１】
本明細書中で使用される場合、「調節すること」又は「調節する」という用語は、生物学的活性、特にタンパク質キナーゼなどの特定の生体分子に関連する生物学的活性を変化させる（即ち活性を向上又は低下させる）効果を指す。例えば、特定の生体分子の阻害剤は、酵素などの生体分子の活性を低下させることによって、この生体分子（例えば酵素）の活性を調節する。このような活性は、通常、例えば酵素に関する阻害剤に対する化合物の阻害濃度（ＩＣ５０）の観点で示される。
【０１４２】
調節物質であるか、又は調節物質であり得る化合物の使用、試験又はスクリーニングに関連して、「接触させる」という用語は、特定の分子、複合体、細胞、組織、有機体又は他の特定の物質に対して、化合物を、この化合物と他の特定の物質との間の可能性のある結合相互作用及び／又は化学反応が起こり得るよう十分に接近させることを意味する。
【０１４３】
「疼痛」又は「疼痛状態」は、急性及び／又は慢性疼痛であり得、限定されないが、くも膜炎；関節炎（例えば、骨関節炎、関節リウマチ、強直性脊椎炎、痛風）；背中の疼痛（例えば、坐骨神経痛、椎間板破裂、脊椎すべり症、神経根障害）；火傷による疼痛；癌性疼痛；月経困難症；頭痛（例えば、偏頭痛、群発頭痛、緊張性頭痛）；頭部及び顔面の疼痛（例えば、頭蓋神経痛、三叉神経痛）；痛覚過敏；痛覚異常過敏；炎症性の疼痛（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、膀胱炎に関連する疼痛、細菌、真菌又はウイルス感染による疼痛）；ケロイド又は瘢痕組織形成；陣痛又は出産による疼痛；筋肉の疼痛（例えば、多発性筋炎、皮膚筋炎、封入体筋炎、反復性ストレス障害（例えば、書痙、手根管症候群、腱炎、腱滑膜炎）の結果として）；筋筋膜性疼痛症候群（例えば線維筋痛）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパチー、灼熱痛、エントラップメントニューロパチー、腕神経叢裂離、後頭神経痛、痛風、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、幻肢痛又は切断後の疼痛、ヘルペス後神経痛、中心性疼痛症候群又は、外傷（例えば、神経損傷）、疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症又は癌治療）から生じる神経疼痛；皮膚障害（例えば、帯状疱疹、単純ヘルペス、皮膚腫瘍、嚢胞、神経線維腫）に関連する疼痛；スポーツによる損傷（例えば、切り傷、捻挫、くじき、打撲、脱臼、骨折、脊髄、頭部）；脊髄狭窄；手術による疼痛；接触性アロディニア；側頭下顎骨の障害；血管性疾患又は損傷（例えば、脈管炎、冠動脈疾患、再かん流傷害（例えば、虚血、卒中又は心筋梗塞後））；その他の特定の臓器又は組織の疼痛（例えば、眼痛、角膜痛、骨痛、心臓痛、内臓痛（例えば、腎臓、胆嚢、胃腸）、関節痛、歯痛、骨盤過敏症（ｐｅｌｖｉｃ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、骨盤痛、腎疝痛、尿失禁）；その他の疾患に関連する疼痛（例えば、鎌状赤血球貧血、ＡＩＤＳ、帯状ヘルペス、乾癬、子宮内膜症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、珪肺、肺サルコイドーシス、食道炎、胸焼け、胃食道逆流障害、胃及び十二指腸潰瘍、機能性消化不良、骨吸収疾患、骨粗鬆症、脳マラリア、細菌性髄膜炎）；又は、移植片対宿主拒絶又は同種移植の拒絶による疼痛を含む。
【０１４４】
本発明のキナーゼ標的及び適応症
タンパク質キナーゼは、多様な生体経路の生化学的シグナルの伝達において重要な役割を果たす。５００種類を超えるキナーゼが報告されており、特定のキナーゼが、例えば、癌、心血管系疾患、炎症性疾患、神経疾患及びその他の疾患を含むが限定されない、多岐にわたる疾患又は状態（即ち適応症）に関連付けられている。このように、キナーゼは、低分子を用いた治療介入に対する重要な調節ポイントとなっている。本発明により想定される具体的な標的タンパク質キナーゼは、当技術分野で報告されており、これらには、米国特許出願第１１／４７３、３４７号（また、ＰＣＴ公開ＷＯ２００７００２４３３号）に記載のようなタンパク質キナーゼ（この開示は、このようなキナーゼ標的に関してそれ自体、参照により本明細書によって組み込まれる。）ならびに以下のものが含まれるが、それらに限定されない。
【０１４５】
Ａ−Ｒａｆ：標的キナーゼＡ−Ｒａｆ（即ち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫３６１１ウイルス癌遺伝子ホモローグ１）は、染色体Ｘｐ１１．４−ｐ１１．２（ｓｙｍｂｏｌ：ＡＲＡＦ）によりコードされる６７．６ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（即ちＲａｓ結合ドメイン）及びホルボール−エステル／ＤＡＧ型ジンクフィンガードメインを含み、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関与する。Ａ−Ｒａｆ阻害剤は、神経疾患（多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病など）；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、肉腫、癌腫（例えば結直腸、肺、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）、神経線維腫症、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含む。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（血管再狭窄、サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）などを治療するのに有用であり得る。
【０１４６】
Ｂ−Ｒａｆ：標的キナーゼＢ−Ｒａｆ（即ち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモローグＢ１）は、染色体７ｑ３４（ｓｙｍｂｏｌ：ＢＲＡＦ）によりコードされる８４．４ｋＤａのセリン／スレオニンキナーゼである。成熟タンパク質は、ＲＢＤ（即ちＲａｓ結合ドメイン）、Ｃ１（即ちタンパク質キナーゼＣ保存領域１）及びＳＴＫ（即ちセリン／スレオニンキナーゼ）ドメインを含む。
【０１４７】
標的キナーゼＢ−Ｒａｆは、細胞膜から核への細胞増殖シグナルの伝達に関与しており、また海馬ニューロンの後シナプス反応に関わっている可能性がある。このように、ＲＡＦファミリーの遺伝子は、Ｒａｓにより制御され、成長シグナルに対する細胞反応を媒介するキナーゼをコードする。実際に、Ｂ−Ｒａｆキナーゼは、ＲＡＳ−＞Ｒａｆ−>ＭＥＫ−＞ＥＲＫ／ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の重要な構成要素であり、細胞成長、分裂及び増殖の制御において基本的な役割を果たし、構成的に活性化されると腫瘍形成が起こる。Ｒａｆキナーゼのいくつかのアイソフォームの中で、Ｂ型又はＢ−Ｒａｆは下流ＭＡＰキナーゼシグナル伝達の最強の活性化因子である。
【０１４８】
ＢＲＡＦ遺伝子は、様々なヒト腫瘍、特に悪性メラノーマ及び結腸癌において変異が起こっていることが多い。最もよく報告されている突然変異は、ヌクレオチド１７９６におけるチミン（Ｔ）からアデニン（Ａ）へのミスセンスの塩基転換（Ｔ１７９６Ａ；Ｂ−Ｒａｆタンパク質におけるアミノ酸変化はＶａｌ＜６００＞からＧｌｕ＜６００＞というものである。）であり、悪性メラノーマ腫の８０％で観察された。機能分析から、この転換は、Ｂ−Ｒａｆを優性形質転換タンパク質に転換することによって、ＲＡＳ活性化とは独立してＢ−Ｒａｆキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こす突然変異としては、唯一検出されるものであることが明らかでなる。先例に基づき、ヒト腫瘍は、「ゲートキーパー」としての触媒ドメインにおける特異的アミノ酸を変異させることによって、キナーゼ阻害剤に対する耐性を発現する（Ｂａｌａｋら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００６，１２：６４９４−５０１）。従って、ＢＲＡＦにおけるＴｈｒ−５２９のＩｌｅへの突然変異は、ＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性のメカニズムと予想され、これは、ＡＣＣからＡＴＣへのコドン５２９の転換として予測され得る。
【０１４９】
Ｎｉｉｈｏｒｉらは、心臓−顔貌−皮膚（ＣＦＣ）症候群の４３名中、３名において２個のヘテロ接合ＫＲＡＳ突然変異が、１６名において８個のＢＲＡＦ突然変異が同定されたことを報告したが、このことから、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ経路の制御異常が３種類の関連障害に対する共通の分子的基盤であることが示唆される（Ｎｉｉｈｏｒｉら、Ｎａｔｇｅｎｅｔ．２００６，３８（３）：２９４−６）。
【０１５０】
Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異又はＮＲＡＳ突然変異を有する癌などのＲＡＳ−ＲＡＦ−ＥＲＫ経路の制御異常と関連する多くの癌は、本明細書中に記載のような汎用Ｒａｆキナーゼ阻害剤などのＲａｆキナーゼ阻害剤で治療され得る。これらの化合物はこの経路のいくつかの点を標的としているので、これらの化合物のｃ−Ｒａｆ−１、Ｂ−Ｒａｆ及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅを含む複数のＲａｆキナーゼ標的阻害能によって、この経路における活性化突然変異を阻害することに対してさらなる有用性がもたらされ、このような阻害剤に対してこのような癌が耐性を発現する可能性が低くなる。本明細書中に記載のような汎用Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫を含むが限定されない様々な癌を治療することにおいて有用であり得る。ＭｃＤｅｒｍｏｔｔら、ＰＮＡ，２００７，１０４（５０）：１９９３６−１９９４１；及びＪａｉｓｗａｌら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２００９，４（５）：ｅ５７１７参照。
【０１５１】
ｃ−Ｒａｆ−１：標的キナーゼｃ−Ｒａｆ−１（即ち、ｖ−ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモローグ１）は、染色体３ｐ２５（ｓｙｍｂｏｌ：ＲＡＦ１）によりコードされる７３．０ｋＤａのＳＴＫである。ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシス細胞死の制御因子であるＢＣＬ２（即ち癌遺伝子Ｂ−細胞白血病２）により、ミトコンドリアへと標的化され得る。活性ｃ−Ｒａｆ−１は、アポトーシスに対するＢＣＬ２介在性の耐性を向上させ、ｃ−Ｒａｆ−１は、ＢＡＤ（即ちＢＣＬ２−結合タンパク質）をリン酸化する。ｃ−Ｒａｆ−１は、結直腸、卵巣、肺及び腎細胞癌を含む癌腫に関与する。ｃ−Ｒａｆ−１はまた、腫瘍の血管新生の重要なメディエーターとしても関与している（Ｈｏｏｄ，Ｊ．Ｄ．ら、２００２，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６，２４０４）。ｃ−Ｒａｆ−１阻害剤はまた、急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群の治療に対しても有用であり得る（Ｃｒｕｍｐ，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ  ２００２，８（２５）：２２４３−８）。ｃ−Ｒａｆ−１活性化因子は、髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌及び褐色細胞腫などの神経内分泌腫瘍に対する治療薬として有用であり得る（Ｋｕｎｎｉｍａｌａｉｙａａｎら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１７（２）：１３９−４２）。
【０１５２】
Ｒａｆ阻害剤（Ａ−Ｒａｆ及び／又はＢ−Ｒａｆ及び／又はｃ−Ｒａｆ−１）は、神経疾患（多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかんを含むが限定されない。）；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、脳、膀胱、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、腫瘍の血管新生、消化管間質腫瘍、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及び���リードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される、Ａ−Ｒａｆ介在性、Ｂ−Ｒａｆ-介在性又はｃ−Ｒａｆ−１介在性疾患又は状態を治療する際に有用であり得る。
【０１５３】
キナーゼ活性アッセイ
活性調節因子に対するアッセイを行い、及び／又は特定のキナーゼ又は群又はキナーゼに対する調節因子の特異性を調べるために、キナーゼ活性に対する多くの様々なアッセイを利用することができる。下記実施例で言及されるアッセイに加えて、当業者は、利用し、特定の適用のためにアッセイを変更することができる他のアッセイを知るであろう。例えばキナーゼに関する多くの論文において、使用できるアッセイが記載されている。
【０１５４】
さらなる代替的アッセイは、結合測定を利用し得る。例えば、この種のアッセイは、ストレプトアビジン又はリン酸化特異的抗体に結合するドナー及びアクセプター試薬を変更することによって、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）形式で、又はＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（増幅発光近接均一系アッセイ法）形式を用いるかの何れかで、形式化され得る。
【０１５５】
有機合成技術
可能性のある調節物質の構築を容易にするために、幅広い有機合成技術が当技術分野に存在する。これらの有機合成方法の多くは、当業者が利用する標準的な参考文献で詳述されている。このような参考文献の一例は、１９９４年３月、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌである。従って、キナーゼ機能の可能性のある調節物質を合成するのに有用な技術は、有機化学合成分野の熟練者にとって容易に利用可能なものである。
【０１５６】
代替的な化合物形態又は誘導体
本明細書で企図される化合物は、一般式及び特定の化合物の両方を参照して記載される。さらに、本発明の化合物は、多くの異なる形態又は誘導体で存在し得、全て、本発明の範囲内である。代替的な形態又は誘導体としては、例えば、（ａ）プロドラッグ及び活性代謝産物、（ｂ）互変異性体、異性体（立体異性体及び位置異性体を含む）及びラセミ混合物、（ｃ）医薬的に許容可能な塩、（ｄ）異なる結晶形態、多形又は非晶質固体を含み、これらの水和物及び溶媒和物を含む、固体形態及びその他の形態が挙げられる。
【０１５７】
（ａ）プロドラッグ及び代謝産物
本明細書に記載の本発明の式及び化合物に加えて、本発明は、プロドラッグ（一般的に、医薬的に許容可能なプロドラッグ）、活性代謝誘導体（活性代謝産物）及びこれらの医薬的に許容可能な塩も含む。
【０１５８】
プロドラッグは、生理学的条件下で代謝される、又は、加溶媒分解によって変換されると、望ましい活性化合物が得られるような化合物又はそれらの医薬的に許容可能な塩である。プロドラッグとしては、活性化合物のエステル、アミド、カルバミン酸塩、炭酸塩、ウレイド、溶媒和物又は水和物が挙げられるがこれらに限定されない。一般的には、プロドラッグは、不活性であるか又は、活性化合物よりも活性が低いが、１以上の有利な、取り扱い、投与及び／又は代謝特性を有し得る。例えば、ある一部のプロドラッグは、活性化合物のエステルであり、代謝中にエステル基が開裂し、活性薬物が生じる。エステルとしては、例えば、カルボン酸基のエステル又は、チオール基、アルコール基もしくはフェノール基のＳ−アシル又はＯ−アシル誘導体が挙げられる。これに関連して、一般的な例は、カルボン酸のアルキルエステルである。プロドラッグとしてはまた、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の１位又は本発明に記載のような化合物のスルホンアミド基の窒素など、化合物の−ＮＨ基がアシル化を受けた改変体も挙げることができ、アシル基の開裂によって、活性薬物の遊離−ＮＨ基が得られる。ある一部のプロドラッグは、酵素によって活性化されて活性化合物を与えるか又は化合物がさらなる化学反応を受けて活性化合物を与え得る。プロドラッグは、１段階でプロドラッグ形態から活性形態へと進み得るか又は１以上の中間体形態を有し得、この中間体形態自身は活性を有していても不活性でもよい。
【０１５９】
Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａl  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、２００１）に記載されているように、プロドラッグは、概念的に、生物学的前駆体プロドラッグ及び担体プロドラッグという、２種類の非排他的カテゴリーに分類され得る。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか又は、対応する活性薬物化合物と比較して活性が低い化合物であり、１以上の保護基を含有し、代謝又は加溶媒分解によって活性形態に変換される。活性薬物及び何らかの放出された代謝産物の両者とも、毒性は許容可能な程度に低くなければならない。一般に、活性薬物化合物の生成には、次の種類の１つである代謝プロセス又は代謝反応が含まれる。
【０１６０】
酸化反応：酸化反応は、アルコール、カルボニル及び酸性官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、ケイ素、リン、ヒ素、硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−及びＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化ならびに他の酸化反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０１６１】
還元反応：還元反応は、カルボニル官能基の還元、アルコール官能基及び炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元及び他の還元反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０１６２】
酸化状態の変化がない反応：酸化状態の変化がない反応は、エステル及びエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解による開裂、非芳香族複素環の加水分解による開裂、多重結合での水和及び脱水、脱水反応によって生じる新しい原子結合、加水分解による脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去及び他のこのような反応などの反応によって例示されるが、これらに限定されない。
【０１６３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込み及び／又は局所送達を向上させる、輸送部分を含有する薬物化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグの場合、薬物部分と輸送部分との結合は共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか又は薬物化合物よりも活性が低く、プロドラッグ及び何らかの放出輸送部分は、許容される程度に無毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグの場合、一般に、この輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、持続放出させる部分（例えば、あるポリマー又は、シクロデキストリンなど、他の部分）を利用することが望ましい（例えば、参照により本明細書中に組みこまれる、Ｃｈｅｎｇら、米国特許公開第２００４００７７５９５号明細書、出願番号第１０／６５６、８３８号明細書を参照）。このような担体プロドラッグは、経口投与される薬物にとって好都合であることが多い。ある場合において、輸送部分は、薬物を標的に送達し、例えば、薬物は、抗体又は抗体断片に結合され得る。担体プロドラッグは、例えば、次の１以上の特性を向上させるために使用され得る：脂溶性の向上、薬理効果の持続時間延長、部位特異性の向上、毒性及び副作用の低減及び／又は製剤性の改善（例えば、安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激性又は生理化学的性質の抑制）。例えば、脂溶性は、ヒドロキシル基を脂溶性カルボン酸でエステル化するか又は、カルボン酸基をアルコール（例えば脂肪族アルコール）でエステル化することによって向上させ得る。Ｗｅｒｍｕｔｈ（前出）。
【０１６４】
代謝産物（例えば活性代謝産物）は、上述のようなプロドラッグ（例えば生物学的前駆体プロドラッグ）と重複する。従って、このような代謝産物は、薬理学的活性化合物又は、対象の体内での代謝プロセスにより生じる誘導体である薬理学的活性化合物にさらに代謝される化合物である。これらの中で、活性代謝産物は、このような薬理学的に活性のある誘導体化合物である。プロドラッグの場合、プロドラッグ化合物は、一般的に、不活性であるか又は代謝産物より活性が低い。活性代謝産物の場合、親化合物は、活性化合物であるか又は不活性なプロドラッグであり得る。例えば、ある一部の化合物において、薬理活性を維持しながら、１以上のアルコキシ基をヒドロキシル基に代謝することができ、及び／又は、カルボキシル基をエステル化（例えばグルクロン酸化）することができる。ある場合においては、複数の代謝産物が存在し得、中間体代謝産物がさらに代謝されて活性代謝産物が得られる。例えばある場合において、代謝グルクロン酸化から得られる誘導体化合物は、不活性であるか又は活性が低いものであり得、さらに代謝されて活性代謝産物が得られ得る。
【０１６５】
化合物の代謝産物は、当技術分野で公知の通常の技術を用いて同定することができ、これらの活性は、本明細書に記載の試験などの試験を用いて決定される。例えば、Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉら、１９９７，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎら、１９９７，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（前出）を参照。
【０１６６】
（ｂ）互変異性体、立体異性体及び位置異性体
一部の化合物は、互変異性体性を示し得ることを理解されたい。このような場合、本明細書で与えられる式は、明らかに、可能な互変異性体形態のうち１つのみを示す。従って、本明細書で与えられる式は、記載される化合物のあらゆる互変異性体形態を表すものであり、式の記載によって示される特定の互変異性体形態に単に限定されるものではないことを理解されたい。
【０１６７】
同様に、本発明に従う化合物のうち一部は、立体異性体として存在し得、即ち、共有結合した原子の原子結合性は同じであるが、原子の空間配向が異なり得る。例えば、化合物は、１以上のキラル中心を含有する光学立体異性体であり得、従って、２以上の立体異性体形態（例えばエナンチオマー又はジアステレオマー）で存在し得る。従って、このような化合物は、１種類の立体異性体（即ち他の立体異性体を本質的に含まない。）、ラセミ体及び／又は、エナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物として存在し得る。別の例として、立体異性体は、二重結合の隣接する炭素での置換基のｃｉｓ又はｔｒａｎｓ配向などの幾何異性体を含む。このような１種類の立体異性体、ラセミ体及びそれらの混合物は全て、本発明の範囲内であるものとする。別段の断りがない限り、このような立体異性体形態は全て、本明細書で与えられる式の範囲に含まれる。
【０１６８】
あるいくつかの実施形態において、本発明のキラル化合物は、１種類の異性体を少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰率（「ｅ．ｅ．」）又はジアステレオマー過剰率（「ｄ．ｅ．」））であるか、又は、少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９０％（８０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９５％（９０％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）、９７．５％（９５％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）又は９９％（９８％ｅ．ｅ．又はｄ．ｅ．）含有する形態である。一般的に当業者に理解されているように、１個のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、２種類の可能なエナンチオマーのうち１つから本質的に構成される化合物であり（即ちエナンチオマー的に純粋であり）、複数のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は、ジアステレオマー的にもエナンチオマー的にも純粋なものである。あるいくつかの実施形態において、本化合物は、光学的に純粋な形態で存在し、このような光学的に純粋な形態は、当技術分野で公知の方法により（例えば、再結晶化技術、キラル合成技術（光学的に純粋な出発物質からの合成を含む。）により）、及びキラルカラムを用いたクロマトグラフィー分離で、調製及び／又は単離される。
【０１６９】
（ｃ）医薬的に許容可能な塩
別段の断りがない限り、本明細書中の化合物の指定には、このような化合物の医薬的に許容可能な塩が含まれる。従って、本明細書中に記載の化合物は、医薬的に許容可能な塩の形態であり得るか又は医薬的に許容可能な塩として処方され得る。企図される医薬的に許容可能な塩形態としては、モノ、ビス、トリス、テトラキスなどが挙げられるがこれらに限定されない。医薬的に許容可能な塩は、投与される量及び濃度で無毒性である。このような塩の調製により、その生理学的効果の発揮を妨害せずに、化合物の物理的特性を変化させることによって、薬理学的に使用し易くすることができる。物理学的特性の有用な変更としては、経粘膜的投与を容易にするように融点を低下させること及びより高濃度での薬物の投与を容易にするように溶解度を向上させることが挙げられる。本発明の化合物は、十分な酸性、十分な塩基性又は酸性及び塩基性両方の官能基を有し得、従って多くの無機又は有機塩基ならびに無機及び有機酸の何れかと反応して、医薬的に許容可能な塩を形成させ得る。
【０１７０】
医薬的に許容可能な塩としては、例えば、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、塩酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、重炭酸塩、ブチン−１，４ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、グルクロン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、グルタミン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、イソニコチン酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、オルトリン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、プロピオル酸塩、ピルビン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、スルファミン酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（即ちベシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（即ちエシレート）、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（即ちイセチオン酸塩）、メタンスルホン酸塩（即ちメシレート）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩（即ちナプシル酸塩）、プロパンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（即ちトシル酸塩）、キシレンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩を含有する塩などの酸付加塩が挙げられる。これらの医薬的に許容可能な酸付加塩は、適切な対応する酸を用いて調製することができる。
【０１７１】
カルボン酸又はフェノールなどの酸性官能基が存在する場合、医薬的に許容可能な塩としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、メグルミン、ヒドロキシエチルピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、銅、鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛、アンモニウム及びモノ、ジもしくはトリアルキルアミン（例えばジエチルアミン）又は、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−グリシン、Ｌ−リジン及びＬ−アルギニンなどのアミノ酸から誘導される塩を含有するものなどの塩基付加塩も挙げられる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，Ｖｏｌ．２，ｐ．１４５７，１９９５を参照。これらの医薬的に許容可能な塩基性付加塩は、適切な対応する塩基を用いて調製することができる。
【０１７２】
医薬的に許容可能な塩は、標準的な技術によって調製することができる。例えば、適切な酸を含有する水溶液又は水性アルコール溶液などの適切な溶媒中で化合物の遊離塩基形態を溶解し、次いで溶液を蒸発させることによって単離することができる。別の例において、有機溶媒中、遊離塩基及び遊離酸を反応させることによって、塩を調製することができる。特定の化合物が酸である場合、望ましい医薬的に許容可能な塩は、何らかの適切な方法、例えば適切な無機又は有機塩基で遊離酸を処理することによって調製し得る。
【０１７３】
（ｄ）その他の化合物形態
固体である薬剤の場合、化合物及び塩は、様々な結晶形態又は多形形態で存在し得るか又は共結晶として処方され得るか又は非晶質形態であり得るか又はそれらの何らかの組み合わせ（例えば、部分的に結晶性、部分的に非晶質又は多形の混合物）であり得、それらを全て、本発明及び特定の式の範囲内とすることは、当業者に理解されよう。塩が酸／塩基の付加によって形成される、即ち、対象の化合物の遊離塩基又は遊離酸が、それぞれ、対応する付加塩基又は付加酸との酸／塩基反応物を形成し、イオン電荷相互作用が生じるが、それに対して共結晶は、中性化合物間で形成される新しい化学種であり、同じ結晶構造中に化合物及びさらなる分子種が生じる。
【０１７４】
ある場合において、本発明の化合物は、酸又は塩基と錯体化し、塩基付加塩（アンモニウム、ジエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、ジエタノールアミン、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、メグルミンなど）；酸付加塩（酢酸塩、アセチルサリチル酸塩、ベシル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルタル酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩及びトシル酸塩など）；及びアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン又はバリンなど）を含む。本発明の化合物を酸又は塩基と組み合わせる際、好ましくは、典型的な塩又は共結晶などの結晶性物質よりも非晶質錯体が形成される。ある場合において、複合体の非晶質形態は、酸又は塩基と混合した親化合物を、噴霧乾燥、ローラー圧密などの機械的方法、又はマイクロ波照射によるなど、さらに処理することによって促進される。このような方法はまた、複合体の多晶質の性質をさらに安定化させる、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）及びメタクリル酸コポリマー（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）を含むがこれらに限定されない、イオン性及び／又は非イオン性ポリマー系の添加も含み得る。このような多晶質複合体にはいくつかの利点がある。例えば、遊離塩基と比較して融点を低くすることによって、化合物の生物薬剤学的特性をさらに高めるための、ホットメルト押出などのさらなる処理が容易になる。また、非晶質錯体は容易に砕け、これにより固体をカプセル又は錠剤形態にするための圧縮性が向上する。
【０１７５】
さらに、式は、特定される構造の、水和及び溶媒和ならびに非水和及び非溶媒和形態を含むものとする。例えば、指定の化合物は、水和及び非水和形態の両方を含む。溶媒和物の他の例としては、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸又はエタノールアミンなどの適切な溶媒と組み合わせた構造が挙げられる。
【０１７６】
処方物及び投与
本方法及び本化合物は、通常、ヒト対象の治療で使用される。しかし、これらは、他の動物対象における類似又は同一の適応症を治療するためにも使用され得る。本明細書中に記載の化合物は、注射（即ち、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内を含む非経口）、経口、経皮、経粘膜、直腸又は吸入を含む様々な経路で投与され得る。このような投与形態により、化合物が標的細胞に到達することが可能となるはずである。他の因子は当技術分野で周知であり、これには、毒性及び、化合物又は組成物がその効果を発揮するのを遅延させる投与形態などの考慮事項が含まれる。技術及び処方物は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（本明細書で参考により組み込まれる。）中で見出される。
【０１７７】
あるいくつかの実施形態において、組成物は、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤、例えば、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤、錯化剤、可溶化剤及び界面活性剤を含み、これらは特定の経路による化合物の投与を容易にするように選択され得る。担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖（ラクトース、グルコース又はスクロースなど）、幾つかの種類のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、脂質、リポソーム、ナノ粒子などが挙げられる。担体としてはまた、例えば、注射用滅菌水溶液（ＷＦＩ）、食塩水、デキストロース溶液、ハンクス液、リンガー溶液、植物油、鉱物油、動物性油、ポリエチレングリコール、液体パラフィンなどを含む、溶媒として又は懸濁液用の生理学的に適合性の液も挙げられる。賦形剤としてはまた、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、シリカゲル、タルク、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、アルミノケイ酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、マクロ結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、安息香酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、サイロイド、ステアロウェット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）Ｃ、酸化マグネシウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリル、パルミチン酸ステアリン酸エステル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｐａｒｍｉｔｏｓｔｅａｒａｔｅ）、硬化植物油、水素添加綿実油、ヒマ種子油、鉱物油、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４０００−８０００）、ポリオキシエチレングリコール、ポロキサマー、ポビドン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、カゼイン、メタクリル酸ジビニルベンゼンコポリマー、ドキュセートナトリウム、シクロデキストリン（例えば２−ヒドロキシプロピル−δ−シクロデキストリン）、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、セトリミド、ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコールの二脂肪酸エステル又はポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンエステルＴｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばオレイン酸、ステアリン酸又はパルミチン酸などの脂肪酸から得られるソルビタン脂肪酸エステル、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルトース、ラクトース、ラクトース一水和物又は噴霧乾燥ラクトース、スクロース、フルクトース、リン酸カルシウム、リン酸カルシウム二塩基性、リン酸カルシウム三塩基性、硫酸カルシウム、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、デキストラン、デキストリン、デキストロース、酢酸セルロース、マルトデキストリン、シメチコーン、ポリデキストロセム（ｐｏｌｙｄｅｘｔｒｏｓｅｍ）、キトサン、ゼラチン、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシエチルセルロースなども挙げることができる。
【０１７８】
あるいくつかの実施形態において、経口投与が使用され得る。経口用途用の医薬製剤は、カプセル、錠剤及び液体製剤（例えば、シロップ剤、エリキシル剤、濃縮ドロップ剤（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｄｒｏｐｓ））などの従来の経口投与形態へと処方し得る。本明細書中に記載の化合物は固体賦形剤と混合され得、場合によっては、得られた混合物を磨り潰し、場合によっては適切な助剤を加えた後に顆粒混合物を処理し、例えば、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、溶液（例えば、水溶液、アルコール溶液又は油性溶液）などを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えばラクトース、グルコース、スクロース、マンニトール又はソルビトールを含む糖；セルロース製剤、例えばコーンスターチ、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）；ヒマワリ油、オリーブ油又はタラ肝油などの植物油及び動物性油を含む油性賦形剤などである。また、経口投与製剤は、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのそその塩など；滑剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウムなど；可塑剤、例えばグリセロールもしくはソルビトールなど；甘味剤、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームなど；天然もしくは人工の香味料、例えば、ペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料など；又は異なる用量もしくは組み合わせを見分けるか又は特徴付けするために使用され得る染料もしくは顔料も含有し得る。また、適切なコーティングを有するドラジェコア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅ）が提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用し得、場合によっては、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリ−ビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。
【０１７９】
経口で使用され得る医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュフィット型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル（「ジェルキャップ（ｇｅｌｃａｐ）」）ならびに、ゼラチン及び、グリセロール又はソルビトールなどの可塑剤を用いて製造される密封軟カプセルが挙げられる。プッシュフィット型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤及び、場合によっては安定化剤と混合した状態で活性成分を含有し得る。軟カプセルにおいて、脂肪油、液体パラフィン又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で活性化合物を溶解又は懸濁し得る。
【０１８０】
あるいくつかの実施形態において、例えば、筋肉内、静脈内、腹腔内及び／又は皮下などの注射（非経口投与）を使用し得る。滅菌液体溶液中で、好ましくは、食塩水、ハンクス液又はリンガー溶液などの生理学的に適合性の緩衝液又は溶液中で、注射用の本明細書中に記載の化合物を処方し得る。グリセロール、プロピレングリコール、エタノール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及び植物油などの非水性溶液中で分散液を調製することもできる。溶液はまた、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの防腐剤を含有し得る。さらに、本化合物を例えば凍結乾燥形態を含む固体形態に処方し、使用前に再溶解又は懸濁し得る。
【０１８１】
あるいくつかの実施形態において、経粘膜、局所又は経皮投与を使用し得る。このような本明細書中に記載の化合物の処方物において、透過させようとする障壁に適切な浸透剤が使用される。このような浸透剤は、一般に当技術分野で公知であり、例えば、経粘膜投与の場合、胆汁塩及びフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに、透過を促進するために界面活性剤（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）を使用し得る。経粘膜投与は、例えば、鼻内噴霧又は坐剤（直腸又は膣）を通じたものであり得る。局所投与用の本明細書中に記載の化合物の組成物は、当技術分野で公知の適切な担体の選択によって、油状物、クリーム、ローション、軟膏などとして処方し得る。適切な担体としては、植物油又は動物性油、白色ペトロラタム（白色ソフトパラフィン）、分枝鎖脂肪又は分枝鎖油、動物脂肪及び高分子量アルコール（Ｃ１２より大きいもの）が挙げられる。ある実施形態において、担体は、活性成分が可溶性となるように選択される。また、乳化剤、安定化剤、保湿剤及び抗酸化剤ならびに、必要に応じて色又は香味を与える薬剤も含まれ得る。局所適用のためのクリームは、好ましくは、鉱物油、自己乳化性蜜ろう及び水の混合物から処方され、この混合物中で、少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合される。さらに、経皮手段による投与には、経皮パッチ又は、例えば活性成分と、場合によっては当技術分野で公知の１以上の担体又は希釈剤とを含浸させた包帯などのドレッシング材が含まれ得る。経皮送達系の形態で投与されるためには、用量投与は、投薬計画中、断続的ではなく連続的であり得る。
【０１８２】
あるいくつかの実施形態において、化合物は吸入剤として投与される。本明細書中に記載の化合物は、乾燥粉末又は適切な溶液、懸濁液又はエアロゾルとして処方され得る。粉末及び溶液は、当技術分野で公知の適切な添加剤とともに処方され得る。例えば、粉末は、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤を含み得、溶液は、プロピレングリコール、滅菌水、エタノール、塩化ナトリウムならびに、酸性、アルカリ性及び緩衝塩などの他の添加剤を含み得る。このような溶液又は懸濁液は、スプレー、ポンプ、噴霧器又はネブライザーなどを介した吸入によって投与され得る。本明細書中に記載の化合物はまた、他の吸入治療剤、例えば、フルチカゾンプロプリオネート（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、二プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド及びフロ酸モメタゾンなどのコルチコステロイド；アルブテロール、サルメテロール及びフォルモテロールなどのβアゴニスト；臭化イプラトプリウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）又はチオトロピウムなどの抗コリン剤；トレプロスチナル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎａｌ）及びイロプロストなどの血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅなどの酵素；治療用タンパク質；免疫グロブリン抗体；一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ又はＲＮＡ、ｓｉＲＮＡなどのオリゴヌクレオチド；トブラマイシンなどの抗生物質；ムスカリン受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム（ｎｅｄｏｃｒｉｌ  ｓｏｄｉｕｍ）；クロモグリク酸ナトリウムと併用され得る。
【０１８３】
投与すべき様々な化合物の量は、化合物の活性（インビトロでの、例えば標的に対する化合物のＩＣ５０又は動物有効性モデルにおけるインビボでの活性）、動物モデルにおける薬物動態の結果（例えば生体での半減期又はバイオアベイラビリティ）、対象の年齢、寸法、体重、対象が関連する障害などの因子を考慮して、標準的な手順によって決定され得る。これらの因子及び他の因子の重要性は当業者にとって周知である。一般に、用量は、治療を受ける対象の体重１ｋｇあたり、約０．０１から５０ｍｇ、また約０．１から２０ｍｇの範囲となろう。複数回投与を用い得る。
【０１８４】
本明細書中に記載の化合物はまた、同じ疾患を治療するための他の治療と組み合わせることもできる。このような併用には、化合物と１以上の他の治療薬とを異なる時間に投与すること又は、化合物と１以上の他の治療薬とを同時に投与することが含まれる。あるいくつかの実施形態において、本発明の化合物又は併用される他の治療薬のうち１以上の投与量を変更することができ、例えば当業者にとって周知の方法によって、単独で使用する化合物又は治療薬の投与量と比較して投与量を減少させ得る。
【０１８５】
併用は、他の療法、薬物、医学的手段などとの使用を含み、ここで他の療法又は手段は、本明細書中に記載の化合物とは異なる時間（例えば、式Ｉの化合物に対して短い時間内、例えば、数時間以内（例えば、１、２、３、４から２４時間）又は長い時間内（例えば、１から２日、２から４日、４から７日、１から４週間））に投与され得るか又は本明細書中で記載の化合物と同時に投与され得ることを理解されたい。併用にはまた、本明細書中に記載の化合物が他の治療又は手段の前又は後に短い時間内又は長い時間内に投与される、１回又は低頻度で行われる治療又は医学的手段との併用も含まれる。あるいくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載の化合物、及び異なる投与経路又は同じ投与経路により送達される１以上の他の薬物治療剤の送達を提供する。何らかの投与経路に対する併用には、投与された場合にそれらの治療活性を維持するような形式で２種類の化合物が化学結合している処方物を含む、本明細書中に記載の化合物及び何らかの処方物中で一緒に同じ投与経路により送達される１以上の他の薬物治療剤の送達が含まれる。ある態様において、他の薬物治療剤を本明細書中に記載の化合物と同時投与し得る。同時投与による併用には、同時処方物もしくは化学結合した化合物の処方物の投与又は互いに短時間内（例えば、１時間以内、２時間以内、３時間以内、最大２４時間以内）に、同じ又は異なる経路により投与される、別個の処方物中での２以上の化合物の投与が含まれる。別個の処方物の同時投与としては、１つの装置、例えば同じ吸入器、同じシリンジなどを介した送達による同時投与又は、互いに短時間内に別個の装置から投与されることが挙げられる。本明細書中に記載の化合物と同じ経路により送達される１以上のさらなる薬物治療剤の同時処方物としては、これらの物質を１つの装置によって投与することができるようにこれらの物質が一緒に調製されること（１つの処方物中で組み合わせられる別個の化合物又はこれらが化学結合するように改変され、依然として生物学的活性を維持している化合物を含む。）が挙げられる。このような化学結合化合物は、インビボで実質的に維持される結合を有し得るか又は、この結合はインビボで分断され、２つの活性成分に分離され得る。
【０１８６】
本明細書中の開示に加えて、次の非限定実施形態が本明細書中で企図される。
１．式Ｉの化学構造を有する化合物：
【化３５】
2013515736.tif 000071
式Ｉ
又はそれらの何らかの医薬的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１は、ｎ−プロピル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル又は２，５−ジフルオロ−フェニルであり；
Ａｒは、１以上のＲ２で場合によっては独立に置換されている二環式ヘテロアリール、１以上のＲ３で場合によっては独立に置換されているチオフェニル、１以上のＲ４で場合によっては独立に置換されているチアゾリル、１以上のＲ５で場合によっては独立に置換されているオキサゾリル、１以上のＲ６で場合によっては独立に置換されているピラゾリル、１以上のＲ７で場合によっては独立に置換されているピリジル、１以上のＲ８で場合によっては独立に置換されているピリミジニル、１以上のＲ９で置換されているフェニル及び１以上のＲ１０で場合によっては独立に置換されているピラジニルからなる群から選択され；
各Ｒ２は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ３は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ４は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ５は、独立に、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、フルオロ、クロロ、低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ６は、独立に、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、フルオロ、クロロ及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ７は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ８は、独立に、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ９は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１０は、独立に、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｏ−Ｒ１６、−Ｏ−Ｒ１３、−Ｎ（Ｒ１４）−Ｒ１５、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルキルチオ、フルオロ置換低級アルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル及びヘテロアリールは、１以上の低級アルキル、フルオロ置換低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ置換低級アルコキシ、低級アルキルチオ又はフルオロ置換低級アルキルチオで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１１は、独立に、低級アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＨ２、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１２は、独立に、−ＮＨ２、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ１３は、独立に、水素又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては置換されているか、又はＲ１３がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１３は、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては置換されているか、又はＲ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、独立に低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又はヘテロシクロアルキルアミノで置換されている。
【０１８７】
２．医薬的に許容可能な担体と、実施形態１に従う化合物と、を含む組成物。
【０１８８】
３．実施形態１に従う化合物又は実施形態２に従う組成物を含む、キット。
【０１８９】
４．Ａｒが、
【化３６】
2013515736.tif 000072
からなる群から選択される、実施形態１の化合物であって、式中、
Ｗは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、Ｗは、Ａｒの６員フェニル環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｘは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、Ｘは、Ａｒの６員環部分の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｙは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し、Ｙは、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され；
Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び低級アルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか又は、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及び／又はＲ３６がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ２４、Ｒ２６、Ｒ２８、Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３４及びＲ３６はそれぞれ１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
各Ｒ２５、Ｒ２７、Ｒ２９、Ｒ３１、Ｒ３３、Ｒ３５、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は、独立に、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、フルオロ、クロロ、低級アルキル及びシクロアルキルアミノからなる群から選択され、Ａｒの二環式環の何れかの利用可能な位置に連結され、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロ、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；各Ｒ４５及びＲ４６は、独立に、−Ｏ−Ｒ４７、−Ｎ（Ｒ４８）−Ｒ４９、低級アルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びシクロアルキルアミノからなる群から選択され；
各Ｒ４７は、独立に水素又は低級アルキルであり、ここで低級アルキルは、１以上のフルオロで場合によっては独立に置換されているか又は、Ｒ４７がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ４７は１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては置換されており；
各Ｒ４８及びＲ４９は、独立に、水素、低級アルキル又はシクロアルキルからなる群から選択され、ここで低級アルキルは、低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
ｐは、０、１、２又は３である。
【０１９０】
５．医薬的に許容可能な担体と、実施形態４に従う化合物と、を含む組成物。
【０１９１】
６．実施形態４に従う化合物又は実施形態５に従う組成物を含む、キット。
【０１９２】
７．Ａｒが、
【化３７】
2013515736.tif 000073
からなる群から選択される、実施形態１の化合物であって、式中、
Ｚは、式Ｉのピロロ［２，３−ｂ］ピリジン環の５位に対する連結点を表し；
Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、独立に水素又はＲ３置換基から選択され；
Ｒ５３及びＲ５４は、独立に水素又はＲ４置換基から選択され；
Ｒ５７及びＲ５８は、水素又はＲ５置換基から独立に選択され；
Ｒ５９、Ｒ６０及びＲ６２は、水素又はＲ６置換基から独立に選択され；Ｒ６１は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４６及び、１以上のフルオロで場合によっては置換されている低級アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ５９、Ｒ６０及びＲ６２の１以上がＣ２−６、アルキルである場合、Ｒ５９、Ｒ６０及び／又はＲ６２は１以上の低級アルコキシ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はシクロアルキルアミノで場合によっては独立に置換されており；
Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、独立に水素又はＲ７置換基から選択され；
Ｒ７７、Ｒ７８及びＲ７９は、独立に水素又はＲ８置換基から選択され；
Ｒ８０、Ｒ８１及びＲ８２は、独立に水素又はＲ９置換基から選択され、
Ｒ８３、Ｒ８４及びＲ８５は、独立に水素又はＲ１０置換基から選択される。
【０１９３】
８．医薬的に許容可能な担体と、実施形態７に従う化合物と、を含む、組成物。
【０１９４】
９．実施形態７に従う化合物又は実施形態８に従う組成物を含む、キット。
【０１９５】
１０．以下からなる群から選択される化合物：
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００６）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１００８）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸アミド（Ｐ−１０１４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１６）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）、
Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミド（Ｐ−１８００）、
３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｐ−１８０１）、
５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（Ｐ−１８０２）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【０１９６】
１１．医薬的に許容可能な担体と、実施形態１０に従う化合物と、を含む組成物。
【０１９７】
１２．実施形態１０に従う化合物又は実施形態１１に従う組成物を含む、キット。
【０１９８】
１３．以下からなる群から選択される汎用Ｒａｆ阻害剤である、実施形態１に従う化合物：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３００）、
４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【０１９９】
１４．医薬的に許容可能な担体と、実施形態１３に従う化合物と、を含む組成物。
【０２００】
１５．実施形態１３に従う化合物を含む、キット。
【０２０１】
１６．実施形態１４に従う組成物を含む、キット。
【０２０２】
１７．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、精巣腫瘍及び胆管細胞癌からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための方法。
【０２０３】
１８．治療を必要とする対象において、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、精巣腫瘍及び胆管細胞癌からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２０４】
１９．治療を必要とする対象における、メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、結直腸癌、甲状腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、肝臓癌、胆嚢癌、消化管間質腫瘍、胆道癌、精巣腫瘍及び胆管細胞癌からなる群から選択される１以上の適応症の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２０５】
２０．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象においてメラノーマを治療するための方法。
【０２０６】
２１．治療を必要とする対象においてメラノーマを治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２０７】
２２．治療を必要とする対象においてメラノーマを治療するための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２０８】
２３．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において神経膠腫を治療するための方法。
【０２０９】
２４．治療を必要とする対象において神経膠腫を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２１０】
２５．治療を必要とする対象における神経膠腫のための実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２１１】
２６．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において多形膠芽細胞腫を治療するための方法。
【０２１２】
２７．治療を必要とする対象において多形膠芽細胞腫を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２１３】
２８．治療を必要とする対象における多形膠芽細胞腫の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２１４】
２９．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、毛様細胞性星細胞腫を治療するための方法。
【０２１５】
３０．治療を必要とする対象において毛様細胞性星細胞腫を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２１６】
３１．治療を必要とする対象における毛様細胞性星細胞腫の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２１７】
３２．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、結直腸癌を治療するための方法。
【０２１８】
３３．治療を必要とする対象において結直腸癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２１９】
３４．治療を必要とする対象における、結直腸癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２２０】
３５．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において甲状腺癌を治療するための方法。
【０２２１】
３６．治療を必要とする対象において甲状腺癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２２２】
３７．治療を必要とする対象における甲状腺癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２２３】
３８．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において肺癌を治療するための方法。
【０２２４】
３９．治療を必要とする対象における肺癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２２５】
４０．治療を必要とする対象における肺癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２２６】
４１．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において卵巣癌を治療するための方法。
【０２２７】
４２．治療を必要とする対象において卵巣癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２２８】
４３．治療を必要とする対象における卵巣癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２２９】
４４．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において前立腺癌を治療するための方法。
【０２３０】
４５．治療を必要とする対象において前立腺癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２３１】
４６．治療を必要とする対象における前立腺癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２３２】
４７．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において肝臓癌を治療するための方法。
【０２３３】
４８．治療を必要とする対象において肝臓癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２３４】
４９．治療を必要とする対象における肝臓癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２３５】
５０．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において胆嚢癌を治療するための方法。
【０２３６】
５１．治療を必要とする対象において胆嚢癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２３７】
５２．治療を必要とする対象における胆嚢癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２３８】
５３．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において消化管間質腫瘍を治療するための方法。
【０２３９】
５４．治療を必要とする対象において消化管間質腫瘍を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２４０】
５５．治療を必要とする対象における消化管間質腫瘍の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２４１】
５６．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において胆道癌を治療するための方法。
【０２４２】
５７．治療を必要とする対象において胆道癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２４３】
５８．治療を必要とする対象における胆道癌の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２４４】
５９．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において胆管細胞癌を治療するための方法。
【０２４５】
６０．治療を必要とする対象において胆管細胞癌を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２４６】
６１．治療を必要とする対象における胆管細胞癌の治療のための実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２４７】
６２．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための方法。
【０２４８】
６３．治療を必要とする対象において急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２４９】
６４．治療を必要とする対象における急性痛、慢性痛及び多発性嚢胞腎からなる群から選択される１以上の適応症の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２５０】
６５．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において急性痛を治療するための方法。
【０２５１】
６６．治療を必要とする対象において急性痛を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２５２】
６７．治療を必要とする対象における急性痛の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２５３】
６８．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において慢性痛を治療するための方法。
【０２５４】
６９．治療を必要とする対象において慢性痛を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２５５】
７０．治療を必要とする対象における慢性痛の治療のための実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２５６】
７１．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において多発性嚢胞腎を治療するための方法。
【０２５７】
７２．治療を必要とする対象において多発性嚢胞腎を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２５８】
７３．治療を必要とする対象における多発性嚢胞腎の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２５９】
７４．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において、多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかん；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定さ���ない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための方法。
【０２６０】
７５．使用治療を必要とする対象において、多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかん；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー���び周期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される１以上の適応症を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２６１】
７６．治療を必要とする対象における、多発梗塞性認知症、頭部外傷、脊髄損傷、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、痙攣及びてんかん；悪性腫瘍性疾患（メラノーマ、神経膠腫、多形膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫肉腫、癌腫（例えば胃腸、肝臓、胆道、胆管（胆管細胞癌）、結直腸、肺、胆嚢、乳部、膵臓、甲状腺、腎臓、卵巣、副腎皮質、前立腺）、リンパ腫（例えば組織球性リンパ腫）神経線維腫症、消化管間質腫瘍、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、白血病、腫瘍の血管新生、神経内分泌腫瘍、例えば髄質甲状腺癌、カルチノイド、小細胞肺癌、カポジ肉腫及び褐色細胞腫を含むが限定されない。）；神経性又は炎症性起源の疼痛（急性痛、慢性痛、癌関連疼痛及び偏頭痛を含むが限定されない。）；心血管系疾患（心不全、虚血性発作、心臓肥大、血栓症（例えば血栓性微小血管障害症）、アテローム性動脈硬化症及び再かん流傷害を含むが限定されない。）；炎症及び／又は増殖（乾癬、湿疹、関節炎及び自己免疫疾患及び状態、骨関節炎、子宮内膜症、瘢痕化、血管再狭窄、繊維症、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を含むが限定されない。）；免疫不全症（臓器移植拒絶、移植片対宿主病及びＨＩＶに関連するカポジ肉腫を含むが限定されない。）；腎臓、嚢胞性又は前立腺疾患（糖尿病性ニューロパチー、多発性嚢胞腎、腎硬化症、糸球体腎炎、前立腺肥大、多嚢胞肝、結節性硬化症、フォンヒッペル・リンドウ病、腎髄質嚢胞性疾患、ネフロン癆及び嚢胞性線維症を含むが限定されない。）；代謝性障害（肥満を含むが限定されない。）；感染（ヘリコバクターピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、肝炎及びインフルエンザウイルス、発熱、ＨＩＶ及び敗血症を含むが限定されない。）；肺疾患（慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含むが限定されない。）；遺伝性発達性疾患（ヌーナン症候群、コステロ症候群、（筋膜皮弁骨格症候群）、ＬＥＯＰＡＲＤ症候群、心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）及び心血管系、骨格、腸、皮膚、毛髪及び内分泌疾患を引き起こす神経堤症候群異常を含むが限定されない。）；及び筋再生又は変性に関連する疾患（サルコペニア、筋ジストロフィー（ドゥシェンヌ、ベッカー、エメリ・ドレフュス、肢体型、顔面肩甲上腕型、筋強直性、眼咽頭型、遠位型及び先天性筋ジストロフィーを含むが限定されない。）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症、乳児進行性脊髄性筋萎縮症、中間型脊髄性筋萎縮症、若年性脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症及び成人脊髄性筋萎縮症を含むが限定されない。）、炎症性ミオパチー（皮膚筋炎、多発性筋炎及び封入体筋炎を含むが限定されない。）、神経筋接合部の疾患（重症筋無力症、ランバート−イートン症候群及び先天性筋無力症を含むが限定されない。）、内分泌異常によるミオパチー（甲状腺機能亢進性ミオパチー及び甲状腺機能低下性ミオパチーを含むが限定されない。）末梢神経の疾患（シャルコー・マリー・トゥース病、デジュリーヌ・ソッタス病及びフリードライヒ運動失調症を含むが限定されない。）、その他のミオパチー（先天性筋緊張症、先天性パラミオトニア、セントラルコア病、ネマリンミオパチー、筋細管ミオパチー及び���期性四肢麻痺を含むが限定されない。）及び筋肉の代謝性疾患（ホスホリラーゼ欠損症、酸性マルターゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症、糖原解鎖酵素欠損症、ミトコンドリアミオパチー、カルニチン欠損症、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症、乳酸脱水素酵素欠損症及びミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症を含むが限定されない。）を含むが限定されない。）からなる群から選択される１以上の適応症の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２６２】
７７．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において精巣腫瘍を治療するための方法。
【０２６３】
７８．治療を必要とする対象において精巣腫瘍を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２６４】
７９．治療を必要とする対象における精巣腫瘍の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２６５】
８０．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において、ヌーナン症候群を治療するための方法。
【０２６６】
８１．治療を必要とする対象においてヌーナン症候群を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２６７】
８２．治療を必要とする対象におけるヌーナン症候群の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２６８】
８３．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の有効量を投与することを含む、これらの対象において心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）を治療するための方法。
【０２６９】
８４．治療を必要とする対象において心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）を治療するための薬剤の調製のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物の使用。
【０２７０】
８５．治療を必要とする対象における心臓顔貌皮膚症候群（ＣＦＣ）の治療のための、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２７１】
８６．汎用Ｒａｆ阻害剤である、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２７２】
８７．Ｒａｓ活性阻害剤である、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２７３】
８８．汎用Ｒａｆ阻害剤及びＲａｓ活性阻害剤である、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は表Ｉで列挙される化合物。
【０２７４】
８９．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２７５】
９０．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２７６】
９１．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２７７】
９２．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２７８】
９３．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２７９】
９４．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８０】
９５．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８１】
９６．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０で変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８２】
９７．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８３】
９８．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８４】
９９．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８５】
１００．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８６】
１０１．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８７】
１０２．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８８】
１０３．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２８９】
１０４．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＮ−Ｒａｓ変異型細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９０】
１０５．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９１】
１０６．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９２】
１０７．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９３】
１０８．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９４】
１０９．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９５】
１１０．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイにおけるＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９６】
１１１．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９７】
１１２．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＭ２４４、Ｍ２０２、Ｍ２０７、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−１７３及びＩＰＣ２９８からなる群から選択される変異型Ｒａｓ細胞株の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９８】
１１３．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０２９９】
１１４．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３００】
１１５．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０１】
１１６．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害する、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０２】
１１７．化合物が、１μＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０３】
１１８．化合物が、１００ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０４】
１１９．化合物が、２０ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０５】
１２０．化合物が、１ｎＭ未満のＩＣ５０でＩＰＣ２９８細胞の増殖を阻害し、Ｂ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅタンパク質キナーゼのそれぞれに対する活性アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満となる汎用Ｒａｆ阻害剤である、先行する実施形態の何れか１つに従う化合物又は組成物。
【０３０６】
１２１．治療を必要とする対象に実施形態１、４、７、１０又は１３の何れか１つに従う化合物の有効量投与することを含む、メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患又は状態に罹患しているか又はリスクがある対象を治療するための方法。
【０３０７】
１２２．メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患又は状態の治療のための、実施形態１、４、７、１０又は１３の何れか１つに従う化合物。
【０３０８】
１２３．メラノーマ、神経膠腫、膠芽細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、肝臓癌、胆道癌、胆管細胞癌、結直腸癌、肺癌、膀胱癌、胆嚢癌、乳癌、膵臓癌、甲状腺癌、腎臓癌、卵巣癌、副腎皮質癌、前立腺癌、消化管間質腫瘍、髄質甲状腺癌、腫瘍の血管新生、急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、小児急性リンパ芽球性白血病、形質細胞性白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択される疾患又は状態の治療のための薬剤の調製における、実施形態１、４、７、１０もしくは１３の何れか１つに従う化合物又は実施形態２、５、８、１１もしくは１４の何れか１つに従う組成物の使用。
実施例
【０３０９】
本発明に関する実施例を以下に記載する。殆どの場合において、代替技術を使用することができる。これらの実施例は、例示することを意図するものであり、本発明の範囲を限定又は制限するものではない。例えば、特定の化合物に対するスキームのプロトコールに従い、さらなる化合物を調製する場合、当業者にとって容易に利用可能であるように、条件が変更され得、例えば溶媒、反応時間、試薬、温度、後処理条件又はその他の反応パラメーターの何れも、代替的溶媒、試薬、反応時間、温度、後処理条件などを使用して変更され得ることを理解されたい。一部の実施例において、化合物に対して示される質量分析の結果は、ブロモ又はクロロ置換基を有する化合物など、分子中の原子のアイソトープ分布により複数の値を有し得る。
【０３１０】
別段の具体的な断りがない限り、次の実施例で使用される式の列挙及びＲ基の列挙は、本願の他の節のこのような列挙とは無関係である。これらの実施例で使用される試薬及び溶媒は、当技術分野で公知のような適切な代替物に容易に変更され得、抽出、結晶化及びクロマトグラフィー法を含むが限定されない当技術分野で公知の方法により生成物の単離が容易に達成される。
【０３１１】
次の実施例における１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに対する環の付番は次のとおりである。
【化３８】
2013515736.tif 000074
【０３１２】
実施例１：プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００１の合成
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００１は、スキーム１で示されるように、２，４−ジフルオロ−フェニルアミンから８段階で調製される。
スキーム１
【化３９】
2013515736.tif 000075
【０３１３】
段階１−  （２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（２）の調製：
窒素下で反応フラスコに、２，４−ジフルオロ−フェニルアミン（１、５０．００ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を５５０ｍＬの無水ジクロロメタン及び無水ピリジン（６１．２７ｇ、７７０ｍｍｏｌ）と合わせて入れる。２０〜３０℃の範囲に温度を維持するために冷却しながら、クロロギ酸メチル（４３．９２ｇ、４６０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応物を一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮する。得られた物質を２５０ｍＬの水で希釈し、２Ｍ塩酸でｐＨ２に調整し、３ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘキサンからスラリー化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させ、所望の化合物を得る（２、７１．０６ｇ、９８％）。
【０３１４】
段階２−  （２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（３）の調製：
窒素下で反応フラスコに、ジイソプロピルアミン（２４．８７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を１６０ｍＬの無水テトラヒドロフランと合わせて入れ、溶液を−７８℃に冷却する。−７０℃未満に温度を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１５４ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。−７８℃で１時間撹拌した後、−７０℃未満に温度を維持しながら、４０ｍＬテトラヒドロフラン中の（２，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（２、２０．００ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に温め、１分間撹拌する。反応物を２５０ｍＬの水に注ぎ、２Ｍ塩酸を添加することによってｐＨを１に調整し、混合物を３ｘ２５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をヘキサン中でスラリー化し、得られた固体をろ過により回収し、乾燥させて所望の化合物を得る（３、１９．３８ｇ、８４％）。
【０３１５】
段階３−  ｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（５）の調製：
窒素下で反応フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４、１．００ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル（３、１．０９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬメタノール及び水酸化カリウム（０．４１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）と合わせて入れる。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで３０ｍＬの水で希釈し、１ｘ５０ｍＬ、次に２ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る（５、１．９１ｇ、９１％）。
【０３１６】
段階４−  ［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル（６）の調製：
反応フラスコに、｛３−［（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ヒドロキシ−メチル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−カルバミン酸メチルエステル（５、１．９１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を１０ｍのテトラヒドロフラン及びデス・マーチン・ペルヨージナン（２．３６ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と合わせて入れる。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで５０ｍＬの１Ｍ炭酸カリウム水溶液及び５０ｍＬの１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して所望の化合物を得る（６、１．９１ｇ）。
【０３１７】
段階５−  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７）の調製：
窒素下で反応フラスコに、［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−カルバミン酸メチルエステル（６、１５．００ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水アセトニトリル及びヨウ化トリメチルシリル（２１．９５ｇ、１０９．７ｍｍｏｌ）と合わせて入れる。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、２ｘ５００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄する。水層を合わせ、１ｘ５００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、１ｘ５００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮して所望の化合物を得る（７、１３．３４ｇ）。
【０３１８】
段階６−  プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（９）の調製：
窒素下で反応フラスコに、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７、１３．００ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタン及び無水ピリジン（５．８４ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）と合わせて入れ、プロパン−１−スルホニルクロリド（８、６．０５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で一晩撹拌し、さらなるピリジン（１．４６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）及びプロパン−１−スルホニルクロリド（１．５１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温でさらに３時間撹拌し、次いで５００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン３ｘ２５０ｍＬで抽出する。有機層を合わせ、２５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサン勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮して所望の化合物を得る（９、８．４１ｇ、５０％）。
【０３１９】
段階７−  プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（１１）の調製：
窒素下で反応フラスコに、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（９、８．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのトルエン、４−ジメチルアミノピリジン（４４７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．７４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（１０、４．３４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）と合わせて入れる。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２００ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、次に２００ｍＬのブラインで洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、粗精物質を得て、さらなるクロマトグラフィーでさらに精製して、１：１ヘキサン：ジクロロメタン、最大１００％ジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮して所望の化合物を得る（１１、４．１５ｇ、３６％）。
【０３２０】
段階８−  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００１）の調製：
マイクロ波用バイアルに、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（１１、０．１００ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２、０．０８０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、ジクロロメタンとの１：１錯体）を２．０ｍＬのトルエン及び２．０ｍＬのエタノールと合わせて入れる。混合物を５分間撹拌し、次いで炭酸カリウム（０．４７５ｍＬ、１．０Ｍ水溶液）を添加し、反応物をマイクロ波照射装置中で１１０℃にて６０分間、続いて１４０℃にて４５分間、加熱する。反応物をシリカに添加し、溶媒を真空下で除去する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル（２％酢酸入り）：ヘキサン勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下濃縮し、次いでアセトニトリルで洗浄して所望の化合物（Ｐ−０００１）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４９６．０。
【０３２１】
Ｎ−｛３−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド１３
【化４０】
2013515736.tif 000076
は、段階６のプロパン−１−スルホニルクロリド８を２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドに置き換えて、スキーム１、段階１〜７のプロトコールに従い調製する。
【０３２２】
プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドＰ−００１７は、次の段階８ａを用いてスキーム１のプロトコールと同様に調製する。
【化４１】
2013515736.tif 000077
【０３２３】
段階８ａ−  プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１７）の調製：
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−ブロモ−１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（１１、１１３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（１４、４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を４ｍＬのテトラヒドロフラン中で溶解させ、次いで２ｍＬの１Ｍ炭酸カリウム水溶液及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１０％）を添加する。反応混合物を７０℃で一晩加熱する。反応物を酢酸で中和し、酢酸エチル及び水で希釈する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を１ｍＬのジメチルホルムアミド中で溶解させ、Ｃ８カラムを使用してＨＰＬＣにより精製し、１５ｍＬ／分で水／アセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸、４０−８５％アセトニトリルで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）＝［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６６９．５。この化合物は、Ｐ−００１２のプロドラッグであるか又はジクロロベンゾイル保護基を除去するためにさらなる反応を行ってＰ−００１２を得ることができる。
【０３２４】
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００１を次の段階９に従いさらに反応させて、プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミドＰ−０００７を得る。
【化４２】
2013515736.tif 000078
【０３２５】
段階９−  プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００７）の調製：
丸底フラスコに、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００１、０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を無水酢酸（０．０２３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４ｍＬのアセトニトリルと合わせて入れる。反応物を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、水と合わせ、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２０−１００％酢酸エチル（２％酢酸入り）勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル：ヘキサンの混合液でさらに洗浄し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５３８．０。
【０３２６】
あるいはプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００１を、次の段階９ａに従いさらに反応させて、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−００１６を得る。
【化４３】
2013515736.tif 000079
【０３２７】
段階９ａ−  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１６）の調製：
丸底フラスコにプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００１、０．０１５ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を入れて３．０ｍＬのピリジン中で溶解させ、メタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いでトルエン中で２回再溶解し、真空下で濃縮する。得られた固体を水及び１Ｎ塩酸に添加し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製する。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５７４．５。
【０３２８】
次のスキーム１ａに従い、２−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド１５から、６段階で、２−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミドＰ−１５１８を調製する。
スキーム１ａ
【化４４】
2013515736.tif 000080
【０３２９】
段階１−  ２−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１６）の調製：
丸底フラスコ中で、２−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１５、１．０２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を塩化ナトリウム（１．２６ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）、６０ｍＬの１，４−ジオキサン、２０ｍＬの水及びスルファミン酸（４．４７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）と合わせ、反応物を室温で３０分間撹拌する。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン中で懸濁する。得られた固体をろ過により回収し、所望の化合物を得る（１６、１５１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝１８４．４。
【０３３０】
段階２−  ２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１７）の調製：
２−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１６、０．４９７ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０μＬ、０．２ｍｍｏｌ）と合わせ、反応物を８０℃で一晩加熱する。反応物を真空下で濃縮し、トルエン中で懸濁し、真空下で２回濃縮し、乾燥させ、白色固体として所望の化合物を得る（１７、０．５３５ｇ）。
【０３３１】
段階３−  （５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（１８）の調製：
５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４、０．５２５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を三塩化アルミニウム（２．０５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬのニトロメタンと合わせる。５ｍＬのニトロメタン中の２−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（１７、０．５２１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で６時間加熱する。５ｍＬのメタノールをゆっくりと添加することにより反応を停止させる。得られた沈殿物をろ過により回収し、酢酸エチル、水及びセライトと合わせ、次いで３０分間撹拌し、ろ過する。有機層を分離し、水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、所望の化合物を得る（１８、１５１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３６２．４及び３６４．４。
【０３３２】
段階４−  （３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１９）の調製：
２００ｍＬのテトラヒドロフラン及び２００ｍＬの酢酸エチル中の（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−メタノン（１８、２．２７ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）に、塩化第一すず、デハイドレート（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（４．８５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を６０℃で３日間加熱し、次いで３００ｍＬの水及び２００ｍＬの酢酸エチルを添加する。混合物をセライトで処理し、ろ過する。ブラインを添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（１９、９７２ｍｇ）を得る。
【０３３３】
段階５−  Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（２１）の調製：
０．６３ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（１９、５３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）にピリジン（０．１１５ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０、４６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で４８時間撹拌する。塩酸（１Ｍ水溶液）を添加して、混合物をｐＨ４に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る（２１、５６ｍｇ）。
【０３３４】
段階６−  ２−フルオロ−Ｎ−｛２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５１８）の調製：
マイクロ波用バイアル中、Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（２１、１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン（２２、７２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ）を炭酸カリウム（０．６０９ｍＬ、１Ｍ水溶液、０．６０９ｍｍｏｌ）及び０．６ｍＬのアセトニトリルと合わせる。反応混合物をマイクロ波照射装置中、１６０℃で１５分間加熱する。混合物をセライトに通してろ過し、セライトを水及び酢酸エチルで洗浄する。ろ液から水層を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−１５１８、２７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２１．９５。
【０３３５】
Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２−フルオロ−フェニル］−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド２１をプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミドに置き換えて、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリミジン２２を１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸に置き換えて、スキーム１ａに従い、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド２３を調製する。スキーム１ｂに従い、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド２３をさらに反応させて、４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸フェニルエステルＰ−１０１６を得る。
スキーム１ｂ
【化４５】
2013515736.tif 000081
【０３３６】
段階１−  ４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸フェニルエステル（Ｐ−１０１６）の調製：
反応バイアル中で、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（２３、７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を０．０５ｍＬのアセトニトリル中で溶解させ、炭酸カリウム（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸シクロペンチル塩化物（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ、ｐｈｅｎｙｌ  ｅｓｔｅｒ）（２４、０．００２５ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を真空下で濃縮し、得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物（Ｐ−１０１６、０．７ｍｇ）を得る。
【０３３７】
スキーム１段階８又はスキーム１ａ段階６のプロトコールと同様にさらなる化合物を調製する。段階８又はスキーム１ａにおいて、１２又は２２の代わりに適切なボロン酸又はボロン酸エステルを用いて、場合によっては１１又は２１を適切な５−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに置き換えて、反応を行う。この手順に従い、次の化合物を調製する：
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１２）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００１３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１００９）、
Ｎ−｛３−［５−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１０）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１０１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０１）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１１０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１１１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１３００）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０３）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０４）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２，６−ジメトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０７）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０８）、
Ｎ−｛３−［５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４０９）、
Ｎ−（３−｛５−［６−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１４１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５００）、
Ｎ−｛３−［５−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０１）、
Ｎ−｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０２）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
Ｎ−｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０６）、
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５０７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１９）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２２）、
２−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロ−３−［５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２３）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１６００）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピラゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−イミダゾール−１−イル−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１６０３）、
２−クロロ−５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ベンズアミド（Ｐ−１７００）、
３−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０４）、
４−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１７０５）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−メチルスルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０６）、
Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１７０７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１７０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ホルミル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−シアノ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０５）、
Ｎ−［３−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノキサリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルインダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９０９）、
Ｎ−［３−［５−（２，５−ジメチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−チアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１６）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９１９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−フルオロ−４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２３）、
Ｎ−［３−［５−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−メチルスルホニル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−メチル−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２６）、
Ｎ−［３−［５−（６−ジメチルアミノ−３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２７）、
Ｎ−［３−［５−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−３−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９２９）、
Ｎ−［３−［５−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３０）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３２）、
Ｎ−［３−［５−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（２−オキソ−１−ピリジル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピラゾール−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−イミダゾール−１−イルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３８）、
Ｎ−［３−［５−（５−アミノピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９３９）、
２−クロロ−５−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ベンズアミド（Ｐ−１９４０）、
３−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１９４１）、
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−Ｎ−メトキシ−ベンズアミド（Ｐ−１９４２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（メチルスルファモイル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４６）、
Ｎ−［３−［５−（４−シアノフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
【０３３８】
次の表は、所望の化合物（第４列目）を得るために使用されるボロン酸／エステル（２列目）及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３列目）を示す。化合物番号は第一列で与え、実測質量を第５列で与える。
【表２−１】
2013515736.tif 000082
【表２−２】
2013515736.tif 000083
【表２−３】
2013515736.tif 000084
【表２−４】
2013515736.tif 000085
【表２−５】
2013515736.tif 000086
【表２−６】
2013515736.tif 000087
【表２−７】
2013515736.tif 000088
【表２−８】
2013515736.tif 000089
【表２−９】
2013515736.tif 000090
【表２−１０】
2013515736.tif 000091
【表２−１１】
2013515736.tif 000092
【表２−１２】
2013515736.tif 000093
＊スキーム１ａに従い調製、ここで、段階１において２−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド１５の代わりに２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアルデヒドを使用し；段階３において５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４の代わりに５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用；段階５において２−フルオロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用する。
【０３３９】
実施例２：Ｎ−｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０００５の合成
スキーム２で示されるように、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン７及び２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから３段階で、Ｎ−｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０００５を調製する。
スキーム２
【化４６】
2013515736.tif 000094
【０３４０】
段階１−  Ｎ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（２６）の調製：
反応フラスコ中で、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（７、１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフラン中で撹拌し、ピリジン（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、次いで２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２５、１２７ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で２４時間撹拌し、次いで１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の化合物を得る（２６、１９０ｍｇ、９０％）。
【０３４１】
段階２−  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００２）の調製：
マイクロ波用バイアルに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２、２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのアセトニトリル中のＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（２６、５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（水中、１．０ｍＬ、１．０Ｍ）と合わせる。マイクロ波照射装置中で反応物を１４０℃にて５０分間加熱し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン及びメタノールで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、白色固体として所望の化合物を得る（Ｐ−０００２、２８ｍｇ、５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５６５．８５。
【０３４２】
段階３−  Ｎ−｛３−［５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００５）の調製：
反応フラスコに、無水酢酸（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００２、２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る（Ｐ−０００５、３ｍｇ、２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６０７．８。
【０３４３】
段階３から、Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０００４及びＮ−アセチル−Ｎ−｛３−［１−アセチル−５−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０００６：
【化４７】
2013515736.tif 000095
も単離する。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６５０．０（Ｐ−０００４）及び６９２．０（Ｐ−０００６）。
【０３４４】
次の段階３ａに従って、代替的にＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−０００２を反応させて、５−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルアミドＰ−０００３を得る。
【化４８】
2013515736.tif 000096
【０３４５】
段階３ａ−  ５−｛３−［３−（２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジフルオロ−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−インダゾール−１−カルボン酸メチルアミド（Ｐ−０００３）の調製：
反応フラスコに、メチルイソシアネート（６．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−０００２、２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０ｍＬ、水中１．０Ｍ）及び３ｍＬのアセトニトリルと合わせて入れる。マイクロ波照射装置中、１４０℃で５０分間、反応物を加熱し、次いで水及び酢酸エチルで希釈する。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る（Ｐ−０００３、１４ｍｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２３。
【０３４６】
実施例３：プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００８の合成
スキーム３で示されるように、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン１７及びプロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド１８から、３段階でプロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−０００８を調製する。
スキーム３
【化４９】
2013515736.tif 000097
【０３４７】
段階１−  プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛ヒドロキシ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド（２９）の調製：
丸底フラスコ中で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７、０．４００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール及び水酸化カリウム（０．２５６ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）と合わせる。プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−ホルミル−フェニル）−アミド（２８、０．４００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加し、７当量までさらなる水酸化カリウムを添加しながら反応物を室温で３時間撹拌する。反応物を真空下で濃縮して、固体を水に添加して酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中１０−１００％酢酸エチル（２．５％酢酸入り）の勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０８．３７。
【０３４８】
段階２−プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（３０）の調製：
反応フラスコ中で、プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛ヒドロキシ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メチル｝−フェニル）−アミド（２９、０．１５５ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのテトラヒドロフラン及び３ｍＬのジクロロメタンと合わせる。デス・マーチン・ペルヨージナン（０．６４８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌する。反応物を１Ｎチオ硫酸ナトリウムと混合し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中２０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５０６．２９。
【０３４９】
段階３−  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−０００８）の調製：
マイクロ波用バイアル中で、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（３０、０．０５０ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３１、０．０３０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１ｍＬのテトラヒドロフラン、１ｍＬのアセトニトリル、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４００ｍＬ、水中１．００Ｍ）と合わせる。マイクロ波照射装置中で反応物を１４５℃で４５分間加熱し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機層を水及びブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、得られた固体を酢酸エチル：ヘキサンの混合液でさらに洗浄し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４９５．０５。
【０３５０】
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１００５などのさらなる化合物をスキーム３ａの段階３ａ及び４のプロトコールに従い調製する。（段階１及び２はスキーム３と同じ）。
スキーム３ａ：
【化５０】
2013515736.tif 000098
【０３５１】
段階３−  プロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（３２）の調製：
窒素下、反応フラスコ中で、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（３０、２．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、２１ｍＬのトルエン、ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、８．３１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロ−ベンゾイルクロリド（１０、０．７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を合わせる。反応物を室温で１７時間撹拌し、次いで１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、抽出する。有機層を４０ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、４０ｍＬの水及び４０ｍＬのブラインで順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンの勾配で溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、得られた物質をジエチルエーテルとともに摩砕し、所望の化合物を得る。
【０３５２】
段階４−  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリミジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００５）の調製：
８００μＬのアセトニトリル中のプロパン−１−スルホン酸｛３−［１−（２，６−ジクロロ−ベンゾイル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（３２、１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３３、４．９５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４００μＬの１Ｍ炭酸カリウム水溶液及びおよそ１から２ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２  ｄｐｐｆ）を添加する。反応混合物を１４５℃で１５分間、マイクロ波照射し、次いで酢酸で中和し、２ｘ１ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣を５００μＬのジメチルスルホキシド中で溶解させ、Ｃ１８カラムを用いてＨＰＬＣにより精製し、６ｍＬ／分で水／アセトニトリル及び０．１％トリフルオロ酢酸、２０−１００％アセトニトリルで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２４．５。
【０３５３】
スキーム３段階３又はスキーム３ａ段階４のプロトコールと同様に、さらなる化合物を調製する。段階３又は４において、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２１又は２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン２４の代わりに適切なハロゲン（例えばクロロ−、ブロモ−又はヨード−）置換ヘテロアリール化合物を用いて反応を行う。この手順に従い、次の化合物を調製する：
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００１８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００１９）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾチアゾール−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００２０）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（７−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２４）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００２６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２８）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００２９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチルアミノ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−００３０）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３２）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３３）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−キノリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−００３４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３６）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３７）、
プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（Ｐ−００３８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００３９）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−オキソ−１，４−ジヒドロ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−００４４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００６）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［１−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１００７）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１００８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１３）、
４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸アミド（Ｐ−１０１４）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１０１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１０５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イル−チアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１０９）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１５）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピリジン−３−イル−チアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１１１６）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１１１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−ピリジン−３−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２００）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０１）、
５−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド（Ｐ−１２０２）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−チアゾール−２−イル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１２０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１２０５）、
プロパン−１−スルホン酸［２，４−ジフルオロ−３−（５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−フェニル］−アミド（Ｐ−１４０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シクロプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０４）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（ピリジン−３−イルオキシ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５０８）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−トリフルオロメトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５０９）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１０）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１１）、
プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（２−アゼチジン−１−イル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１３）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１４）、
プロパン−１−スルホン酸（３−｛５−［２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−２，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１５）、
プロパン−１−スルホン酸（２，４−ジフルオロ−３−｛５−［２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル｝−フェニル）−アミド（Ｐ−１５１６）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イソプロピルアミノ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１５１７）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０１）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０２）、
プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１７０３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９４９）、
Ｎ−［３−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［７−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−７−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−（５−キナゾリン−６−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルインダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−メチルインダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５８）、
Ｎ−［３−［５−（３−アミノ−１−メチル−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９５９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６０）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６１）、
Ｎ−［３−［５−（２−アミノ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（７−キノリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（６−キノリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メトキシ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６５）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６６）、
Ｎ−［３−［５−（１，２−ジメチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６７）、
Ｎ−［３−［５−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９６９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（４−オキソ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７０）、
Ｎ−［３−［５−［３，５−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７１）、
Ｎ−［３−［５−［１−（１，３−ジメチルピラゾール−４−イル）スルホニル−３，５−ジメチル−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７４）、
４−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］ピラゾール−１−カルボキサミド（Ｐ−１９７５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピラジン−２−イルピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７６）、
Ｎ−［３−［５−（２−ジメチルアミノチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９７９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピラゾール−１−イルチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−ピリジル）チアゾール−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）チアゾール−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（３−ピリジル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８７）、
５−［３−［２，６−ジフルオロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニルアミノ］ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］チオフェン−２−スルホンアミド（Ｐ−１９８８）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９８９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（５−チアゾール−２−イル−２−チエニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９０）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−チエニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９１）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９２）、
Ｎ−［３−［５−［２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−ピリジルオキシ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（トリフルオロメトキシ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９６）、
Ｎ−［３−［５−（２−シアノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９７）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−イミダゾール−１−イルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９８）、
Ｎ−［３−［５−［２−（アゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１９９９）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２０００）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチルアミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００１）、
Ｎ−［３−［５−［２−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００２）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００３）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−［２−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００４）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００５）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００６）、
Ｎ−［２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］フェニル］−３−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−２００７）及び
それらの何らかの医薬的に許容可能な塩。
次の表は、所望の化合物（３列目）を得るために使用されるハロ−ヘテロアリール化合物（２列目）を示す。化合物番号は１列目で示し、実測質量は４列目で示す。
【表３−１】
2013515736.tif 000099
【表３−２】
2013515736.tif 000100
【表３−３】
2013515736.tif 000101
【表３−４】
2013515736.tif 000102
【表３−５】
2013515736.tif 000103
【表３−６】
2013515736.tif 000104
【表３−７】
2013515736.tif 000105
【表３−８】
2013515736.tif 000106
【表３−９】
2013515736.tif 000107
【表３−１０】
2013515736.tif 000108
【表３−１１】
2013515736.tif 000109
【表３−１２】
2013515736.tif 000110
【表３−１３】
2013515736.tif 000111
【０３５４】
実施例４：プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１００２の合成
スキーム４で示されるように、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド９及び４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４から２段階で、プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミドＰ−１００２を調製する。
【０３５５】
スキーム４
【化５１】
2013515736.tif 000112
段階１−  ４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１）の調製：
１０ｍＬマイクロ波用バイアル中で、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（９、５１．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及び４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４、８４．２ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を０．６８０ｍＬのアセトニトリル及び炭酸カリウム（０．３４ｍＬ、水中１．００Ｍ）と合わせる。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波照射装置中で混合物を１６０℃で５分間加熱し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（Ｐ−１００１、４７ｍｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６２９．０。
【０３５６】
段階２−  プロパン−１−スルホン酸｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−アミド（Ｐ−１００２）の調製：
反応フラスコ中で、４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｐ−１００１、４２．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を９．０ｍＬのジクロロメタン及び１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸中で溶解させ、反応物を室温で２時間撹拌する。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。水層を凍結させ、凍結乾燥し、残渣をテトラヒドロフラン中で懸濁し、超音波処理する。混合物を２回ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を逆相ＨＰＬＣにより精製し、４０分間にわたり０．１％ギ酸、５−４７．５％アセトニトリル入りのアセトニトリル／水で溶出しする。適切な分画を合わせ、凍結乾燥により乾燥させ、白色固体として所望の化合物を得る（Ｐ−１００２、５．７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２９．０。
【０３５７】
段階１においてプロパン−１−スルホン酸［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド９をＮ−［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドに置き換えて、スキーム４のプロトコールと同様に、４−（４−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＰ−１００３及びＮ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミドＰ−１００４
【化５２】
2013515736.tif 000113
を調製する。段階１の後にＰ−１００３を分離する、ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝７３１．１。段階２の後にＰ−１００４を単離し、テトラヒドロフランの代わりにアセトニトリル水中で懸濁し、得られた沈殿物を分離し、水で洗浄し、所望の化合物を得る（Ｐ-１００４、１２１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝６３１．０。
【０３５８】
実施例５：Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミドＰ−１８００の合成
スキーム５で示されるように、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン３５及びニコチノイルクロリド３６から２段階で、Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミドＰ−１８００を調製する。
スキーム５
【化５３】
2013515736.tif 000114
【０３５９】
段階１−  Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ニコチンアミド（３７）の調製：
反応バイアル中で、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（３５、０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を７ｍＬのテトラヒドロフラン及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中で溶解させ、ニコチノイルクロリド（３６、０．１６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。所望の化合物を得る。
【０３６０】
段階２−  Ｎ−｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−ニコチンアミド（Ｐ−１８００）の調製：
反応バイアル中で、Ｎ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ニコチンアミド（３７、０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２ｍＬのジクロロメタン中で溶解させる。三塩化アルミニウム（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイルクロリド（３８、０．０７５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、室温で３６時間反応物を撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。５位に連結したアミドが失われるので、物質の半分を２ｍＬのテトラヒドロフラン中で３ｍＬのトリエチルアミンと混合し、ニコチノイルクロリド（３６、０．０３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、得られた物質をＬＣ−ＭＳにより確認する。
【０３６１】
次の段階２ａに従い、５位のアミドを失っているスキーム５段階２からの反応の中間体から、５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミドＰ−１８０２を調製する。
【化５４】
2013515736.tif 000115
【０３６２】
段階２ａ−  ５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アミド（Ｐ−１８０２）の調製：
反応バイアル中で、プロパン−１−スルホン酸［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−２，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド（３９、例えばスキーム５、段階２からの粗製物質）をトリエチルアミン（０．０３６３ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２，３−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（４０、４５．４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、１ｍＬのテトラヒドロフラン及び１ｍＬのピリジンと混合する。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、得られた物質をＬＣ−ＭＳにより確認する。
【０３６３】
実施例６：３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドＰ−１８０１の合成
スキーム６で示されるように、３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸４１及びピリジン−３−イルアミン４２から１段階で、３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミドＰ−１８０１を調製する。
【０３６４】
スキーム６
【化５５】
2013515736.tif 000116
段階１−  ３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸ピリジン−３−イルアミド（Ｐ−１８０１）の調製：
反応バイアル中で、３−［２，６−ジフルオロ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−ベンゾイル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４１、１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で溶解させ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５分間撹拌し、次いでピリジン−３−イルアミン（４２、２９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌する。反応物を水及び酢酸エチルで希釈する。水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質を逆相クロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５００．０。
【０３６５】
実施例７：Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−１５２０の合成
スキーム７で示されるように、５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン４３及び２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド４４から５段階で、Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドＰ−１５２０を調製する。
スキーム７
【化５６】
2013515736.tif 000117
【０３６６】
段階１−  （２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（４５）の調製：
反応バイアル中で、５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３、１．００ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を２２ｍＬのニトロメタンと混合し、三塩化アルミニウム（３．２８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で１時間撹拌し、２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾイルクロリド（４４、１．３６ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を４５℃で９３時間加熱し、次いでメタノールを添加して反応停止させる。得られた沈殿物をろ過により回収し、所望の化合物を得る（４５、１．０６ｇ）。
【０３６７】
段階２−  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（４６）の調製：
反応バイアル中で、（２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（４５、０．１２３ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を５．０ｍＬの酢酸エチル及び５．０ｍＬのテトラヒドロフランと混合する。塩化第一すず、デハイドレート（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（０．２２３ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で２４時間加熱する。反応物を２５ｍＬの水及び２５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合液に注ぎ、セライトで処理し、次いでセライト層に通してろ過する。セライトを酢酸エチルで洗浄する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びジクロロメタンで溶出する。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮し、所望の化合物（４６、０．１００ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９９．９。
【０３６８】
段階３−  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（４８）の調製：
反応バイアル中で、２０．０４ｍＬのジメチルホルムアミド中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−（５−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メタノン（４６、２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５，４’、４’、５’、５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（４７、１．５２７ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）に、酢酸カリウム（１．４７５ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４０９ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱する。冷却後、反応物を２０体積の水に注ぎ、酢酸エチルで希釈する。セライトに通して混合物をろ過し、有機層を分離し、真空下で濃縮し、粗製油状物質を得て、これを静置してゆっくりと凝固させる。固体をジクロロメタンとともに摩砕し、ろ過し、約４００ｍｇの所望の化合物を得る。ろ液をまたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出し、次いでジクロロメタンから摩砕し、最初の固体と合わせ、灰白色の固体として所望の化合物を得る（４８、０．９０ｇ、２．２５５ｍｍｏｌ、４５．０％収率）。
【０３６９】
段階４−  （３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（５０）の調製：
反応バイアル中で、（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（４８、０．８５０ｇ、２．１２９ｍｍｏｌ）を、１４．２０ｍＬのジオキサン及び７．１０ｍＬの水（７．１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−ピリミジン（４９、０．７３７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５８９ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７４ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と合わせる。反応物を１００℃で一晩加熱する。冷却時、反応混合物を水／ブライン及び酢酸エチル／テトラヒドロフランの間で分配し、次いでセライトに通してろ過する。有機層を分離し、真空下で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出し、黄褐色の固体として所望の化合物を得る（５０、約２２０ｍｇ）。
【０３７０】
段階５−  Ｎ−｛２，４−ジフルオロ−３−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−フェニル｝−２−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（Ｐ−１５２０）の調製：
４．０１ｍＬのテトラヒドロフラン中の（３−アミノ−２，６−ジフルオロ−フェニル）−［５−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−メタノン（５０、０．２２０ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）に、２−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（２０、０．３５２ｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１４６ｍＬ、１．８０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を６０℃で一晩加熱する。反応物をブライン／水及び酢酸エチル／テトラヒドロフランの間で分配する。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン中の０−１０％メタノールで溶出し、次いで酢酸エチル／ヘプタンとともに摩砕し、黄褐色の固体として所望の化合物を得る（Ｐ−１５２０、０．１３０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、４１．２％収率）。
【０３７１】
実施例８：化合物の特性
何れかのＲａｆキナーゼにおける本化合物の阻害活性が、疾患の治療においてそれらの活性に重要である一方で、本明細書中に記載の化合物は、医薬としても利益を与える好都合な特性を示す。生化学的又は細胞ベースのアッセイの何れかにおいてＢ−Ｒａｆ、ｃ-Ｒａｆ−１及びＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅのそれぞれに対するキナーゼ阻害活性を明らかにすることに加えて、化合物は、好都合な溶解性、好都合な薬物動態学的特性及び低いＣｙｐ阻害を示し得る。次のアッセイ又は当業者にとって利用可能な同様のアッセイにおいて、化合物を評価する。
【０３７２】
例えばＰＣＴ国際公開ＷＯ２００７／００２４３３号（その開示は、このようなアッセイに関してそれ自体、参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載のように、生化学的及び細胞ベースの活性に対するアッセイは当技術分野で公知である。例えば、Ｂ−Ｒａｆキナーゼ活性、ｃ−Ｒａｆ−１キナーゼ活性又はＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅキナーゼ活性の阻害に関して生化学的活性ＩＣ５０値を決定するが、この場合、ペプチド基質のリン酸化の阻害が化合物濃度の関数として測定される。試験しようとする化合物をジメチルスルホキシド中で０．１ｍＭの濃度に希釈する。９６ウェルプレート中で７回、１５μＬを３０μＬのジメチルスルホキシドに入れてこれらを連続希釈して全部で８個の希釈点をとり、各希釈点に対して１μＬをアッセイプレートのウェルに添加する。３８４ウェルプレートの各ウェルが、０．１ｎｇ  Ｒａｆ酵素（即ちＢ−Ｒａｆ、ｃ−Ｒａｆ−１又はＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの何れか、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ又は当業者にとって公知の方法により調製）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥ、ｐＨ７．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ及び基質としての１００ｎＭ  ビオチン−ＭＥＫ１とともに１０μＬ体積中に１μＬの化合物を含有するようにプレートを準備する。１０μＬの２００μＭ  ＡＴＰ（即ち最終濃度１００μＭ  ＡＴＰ）を添加することによって反応を開始させる。室温での４５分間のキナーゼ反応のインキュベーション後、５μＬ／ウェルの停止溶液を添加する（それぞれ最終濃度１０μｇ／ｍＬのドナービーズ（ストレプトアビジン被覆ビーズ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、アクセプタービーズ（プロテインＡ被覆、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及び抗ホスホールＭＥＫ１／２抗体（ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌ）入りの、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０１％ＢＳＡ）。プレートを室温で３時間インキュベーションし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取る。Ｍｅｋ１のリン酸化の結果、抗ホスホール−ＭＥＫ１／２抗体の結合ならびにドナー及びアクセプタービーズの会合が起こり、シグナルはキナーゼ活性に相関する。シグナル対化合物濃度を使用してＩＣ５０を決定する。
【０３７３】
様々な細胞ベースのアッセイにおいて化合物を評価する。例えばＢ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ突然変異があるヒト細胞株（Ａ３７５メラノーマ、ＳＫＭＥＬ３メラノーマ及びＣＯＬＯ２０５結腸腺癌）ならびに野生型Ｂ−ＲＡＦを有する（ＳＷ６２０結腸腺癌）か又はＲａｓ突然変異を有する（ＳＫＭＥＬ２メラノーマ及びＩＰＣ２９８メラノーマ）腫瘍形成細胞株。Ｍ２０２、Ｍ２０７、Ｍ２４３、Ｍ２４４、Ｍ２９６、Ｓ１１７、ＨＣＴ１１６、ＨＣＴ１５、ＤＬＤ１、ＭｉａＰａＣａ、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＨＯＰ６２、ＭＤＡ−ＭＢ２３１、Ｈｓ−５７８Ｔ、ＨＬ６０、ＭＯＬＴ−４及びＣＣＲＦ−ＣＥＭを含むが限定されないＲａｓ突然変異を有するさらなる腫瘍形成細胞株を評価するために、同様のアッセイを使用し得る。
【０３７４】
第１日に、細胞数を計数し、次いで１０００ｒｐｍで５分間円錐管中で遠心する。上清を除去し、次のように細胞を再懸濁する。
ＳＷ６２０（ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ−２７）：レイボビッツＬ−１５培地、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
Ａ３７５（ＡＴＣＣカタログ＃ＣＲＬ−１６１９）：ダルベッコ改変イーグル培地、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、４．５ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、１０％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
ＣＯＬＯ２０５（ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ−２２２）：ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、４．５ｇ／Ｌ  Ｄ−グルコース、１０ｍＭ  ＨＥＰＥ、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
ＳＫＭＥＬ２（ＡＴＣＣカタログ＃ＨＴＢ−６８）：最小イーグル必須培地、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１．０ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
ＳＫＭＥＬ３（ＡＴＣＣカタログ＃ＨＴＢ−６９）：マッコイ５Ａ培地、１．５ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１５％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
ＩＰＣ２９８（ＤＳＭＺカタログ＃ＡＣＣ２５１）：ＲＰＭＩ１６４０、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％ウシ胎仔血清中で再懸濁し、６ｘ１０４個細胞／ｍＬにする。
【０３７５】
９６−ウェルディッシュ（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６１０）の各ウェル中で５０μＬになるように細胞を播種し、５％ＣＯ２、３７℃で一晩インキュベーションし、細胞の最終濃度が次のとおりになるように細胞を播種する：
ＳＷ６２０：５，０００個細胞／ウェル。
Ａ３７５：２，０００個細胞／ウェル。
ＣＯＬＯ２０５：２，０００個細胞／ウェル。
ＳＫＭＥＬ２：２，０００個細胞／ウェル。
ＳＫＭＥＬ３：３，０００個細胞／ウェル。
ＩＰＣ２９８：２，０００個細胞／ウェル。
【０３７６】
第２日に、最大濃度５ｍＭの化合物を１：３で連続希釈し（例えば１０μＬを３０μＬジメチルスルホキシドで希釈）、全部で８点の滴定点と対照としてＤＭＳＯを得る。各希釈点及び対照の１μＬアリコートを２４９μＬの増殖培地に添加し、細胞を含有するウェルに５０μＬを添加し、最大濃度点で１０μＭ化合物を得る。５％ＣＯ２中、３７℃で３日間細胞をインキュベーションする。
【０３７７】
第５日に、細胞培養物とともにＡＴＰｌｉｔｅ  １  Ｓｔｅｐ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃６０１６７３９）を室温にする。２５μＬのＡＴＰｌｉｔｅを各ウェルに添加し、２分間振盪し、細胞を室温で１０分間インキュベーションし、次いでＳａｆｉｒｅリーダーで発光を読み取る。測定した発光は、細胞数と正の相関があり、化合物濃度の関数としての読み取りを使用してＩＣ５０値を決定する。
【０３７８】
これらのアッセイ結果がアッセイ条件の変更に従い変化し得ることを理解されたい。本明細書中に記載の条件下で決定される阻害レベルは、使用される特定の条件下で試験される化合物に対する相対的活性を表す。細胞ベースのアッセイは、このシステムの複雑性及びアッセイ条件の何らかの変化に対するそれらの感受性による変動性を示すと思われる。このように、細胞ベースのアッセイにおけるある程度のレベルの阻害は、これらの細胞に対して化合物がある程度の阻害活性を有することを示し、一方で試験される最大濃度の閾値を下回る阻害の欠如は、その細胞においてその化合物が阻害活性を持たないことを必ずしも示さず、試験した条件下でのみ阻害が観察されないということである。試験され、最大濃度以下で実質的に阻害がないことを示す化合物に対する結果は、下記表で「−」として表す。いくつかの例において、下記表でＮＡと表示される場合は、全アッセイにおいて本化合物が試験されなかったか又はアッセイ結果が有効ではなかった。
【０３７９】
次の表は、本明細書中に記載のような代表的化合物に対するＢ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ及びｃ−Ｒａｆ−１生化学的阻害活性及びＡ３７５及びＣＯＬＯ２０５細胞増殖阻害活性を示すデータを与える。
【表４−１】
2013515736.tif 000118
【表４−２】
2013515736.tif 000119
【０３８０】
相対的溶解度の指標として、水溶液中の化合物の濁度を評価する。胃、腸及び血液など様々な生理学的区画において可能性のある化合物特性を評価するために、様々なｐＨの一連の水性緩衝液を使用する。このように、各化合物を４種類の異なる生理学的に適切な緩衝液中で希釈し、分光光度法により溶液の濁度を測定する。３つの波長（４９０、５３５及び６５０ｎｍ）で０．０１を超える平均光学密度を生じさせるのに十分な不溶性懸濁液を形成することにより濁度を示す化合物の濃度を使用して、その緩衝液中での化合物溶解度の限界を決定する。
【０３８１】
ジメチルスルホキシド中で２５ｍＭの濃度で化合物を溶解させ、次いで９６ウェルプレート中で１：１で連続希釈し、純粋なジメチルスルホキシド中で１０回希釈して、各列の最後のウェルをジメチルスルホキシドのブランクとする。アッセイプレートにおいて、９９μＬの適切な緩衝液を各ウェルに添加し、１μＬの各試料希釈液を緩衝液に添加し、様々なｐＨを有する水溶液中で一連の最終総濃度を得る。使用する緩衝液は人工胃液（ＳＧＦ−ｐＨ１．５）０．５Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ１．５；人工腸液（ＳＩＦ−ｐＨ４．５及びｐＨ６．８）０．０５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５及び６．８；及びＨｅｐｅｓ緩衝液（ＨＥＰＥＳ−ｐＨ７．４）１０ｍＭ  ＨＥＰＥ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４である。対照化合物ピレン、エストリオール及びプロプラノロールＨＣｌも評価する。プレートをスピンし、次いで１分間混合し、ウェルあたり４ヶ所で可視領域の波長（４９０、５３５及び６５０ｎｍ）（存在する濁度を反映する。）を読むためにＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩを用いて吸収を読み取る。化合物濃度に対して各ウェル中の各波長に対する平均光学密度をグラフ化し、各波長に対する０．０１の閾値ＯＤと曲線が交差する濃度をエンドポイント濁度アッセイ結果として記録する。３つの波長の平均を使用して、化合物の濁度を比較する。閾値濃度が＜３１．３μＭである場合、化合物の溶解度が低いとみなし、閾値濃度が３１．３μＭから２５０μＭである場合中程度とし、閾値濃度が＞２５０μＭである場合、溶解度が高いとみなす。
【０３８２】
次の表は、本発明に従う代表的化合物に対する各ｐＨでの濁度閾値濃度に基づく相対的溶解度（Ｌ＝低、Ｍ＝中、Ｈ＝高）を示す。
【表５】
2013515736.tif 000120
【０３８３】
ＣＹＰ（チトクロムＰ４５０）酵素は、肝臓に存在する、薬物を代謝する主要な酵素である。化合物に対して、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４（ＢＦＣ）及びＣＹＰ３Ａ４（ＢＱ）のそれぞれに対するＣＹＰ酵素活性の阻害（ＩＣ５０）を決定するが、この場合、既知の基質の代謝の阻害により、代謝産物の蛍光が低下する。化合物濃度の関数として産物の蛍光を監視する。
【０３８４】
化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて濃度を１００ｍＭとする。１μＬを８２μＬのアセトニトリルに入れてこれらを希釈する。次いでこの溶液の１１μＬのアリコートを２０４μＬの補因子混合液（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの、１．３％ＮＡＤＰＨリジェネレーションシステム溶液Ａ（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａ）、１．０４％ＮＡＤＰＨリジェネレーションシステム溶液Ｂ（Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｂ）、５％アセトニトリル及び０．０５％ジメチルスルホキシド）に添加する。次いでこれらを１：１で連続希釈し（１６０μＬを１６０μＬ補因子混合液に添加）、全部で１０点を得る。この最終混合液の１０μＬアリコートを３８４ウェルアッセイプレートに分注し、３７℃で１０分間インキュベーションする。これらのアッセイプレートに酵素及び基質混合液（１０μＬ；０．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ１Ａ２／５μＭ  ＣＥＣ；１．０ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｃ９／７５μＭ  ＭＦＣ；０．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｃ１９／２５μＭ  ＣＥＣ；１．５ｐｍｏｌ  ＣＹＰ２Ｄ６／１．５μＭ  ＡＭＭＣ；１．０ｐｍｏｌ  ＣＹＰ３Ａ４／５０μＭ  ＢＦＣ；又は１．０ｐｍｏｌ  ＣＹＰ３Ａ４／４０μＭ  ＢＱ）を添加する。アッセイプレートを３７℃で（ＣＹＰ１Ａ２−１５分間；ＣＹＰ２Ｃ９−４５分間；ＣＹＰ２Ｃ１９、２Ｄ６及び３Ａ４−３０分間）インキュベーションし、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ２プレートリーダー（ＣＹＰ１Ａ２、２Ｃ１９及び３Ａ４  ４０９ｅｘ／４６０ｅｍ；ＣＹＰ２Ｃ９及び２Ｄ６  ４０９ｅｘ／５３０ｅｍ）で読み取る。化合物濃度に対するシグナルを使用してＩＣ５０を決定する。ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから、このアッセイ用の酵素及び基質を入手する。インビボでのＣＹＰ効果の決定には他の因子が含まれるが、化合物のＩＣ５０値は、好ましくは＞５μＭ、より好ましくはＩＣ５０値は＞１０μＭである。
【０３８５】
次の表は、本発明に従う代表的化合物に対するＣｙｐ阻害を示す。
【表６】
2013515736.tif 000121
【０３８６】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット又は雄ビーグル犬において化合物の薬物動態学的特性（何らかのそれらの固体形態又は処方物を含む。）を評価する。外科手術により移植した頸静脈カテーテルを介したＩＶ注射によるか又は強制経口投与（ＰＯ）の何れかで化合物をラットに毎日投与する。ジメチルスルホキシド中の２０ｍｇ／ｍＬ保存溶液として各化合物を調製し、それをさらに希釈してＩＶ又はＰＯ処方物のための所望の濃度の投与用保存液を得る。ＩＶ投与の場合、投与用保存液をＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標）：エタノール：水の１：１：８混合液中で希釈する。ＰＯ投与の場合、投与用保存液を１％メチルセルロース中で希釈する。カセット方式において（又は各化合物、それらの固体形態又はそれらの処方物を個々に行う。）、ＩＶ投与の場合は化合物をそれぞれ０．５ｍｇ／ｍＬに、ＰＯ投与の場合は化合物をそれぞれ０．４ｍｇ／ｍＬに希釈し、それぞれ１ｍｇ／ｋｇ（２ｍＬ／ｋｇ）又は２ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）で投与する。ＩＶ投与動物に対して、各日、投与から５、１５、３０及び６０分及び４、８及び２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて尾静脈血液試料を回収する。ＰＯ投与動物に対して、各日、投与から３０分、１、２、４、８及び２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて尾静脈血液試料を回収する。適切な処方物中で経口カプセルにより５０ｍｇ／ｍＬでイヌに毎日投与する。各日、投与から３０分、１、２、４、８及び２４時間後に、リチウムヘパリン抗凝固剤を用いて橈側皮静脈血液試料を回収する。全試料を処理して血漿とし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる各化合物の後の分析のために凍結する。時間の関数として血漿レベルをプロットし、ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を評価する。本発明に従う化合物は、好ましくは、既に述べられている化合物と比較して薬物動態学的特性の向上を示し、即ちそれらは、既に述べられている化合物と比較して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ及び半減期の１以上に対して実質的により高い値を有する。
【０３８７】
実施例９：４種類のヒト癌細胞株における標準治療化学療法剤と併用した化合物の有効性
５−フルオロウラシル、カルボプラチン、ダカルバジン、ゲフィチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、ＳＮ−３８、テモゾロミド又はビンブラスチンなどの標準的化学療法剤と組み合わせて、式Ｉ−ＸＸの化合物などの本発明の化合物を、ヒト腫瘍細胞の死滅におけるそれらの有効性について評価することができる。このようなアッセイは、例えば、米国特許出願第１１／４７３，３４７号（この開示は、このようなアッセイに関してそれ自身参照により本明細書によって組み込まれる。）に記載のように、当技術分野で公知である。
【０３８８】
酵素なしの人工胃液（ＳＧＦ）中及び人工腸液（ＳＩＦ）中の化合物の結晶形態又はそれらの同様の処方物と比較する場合の、同様に調製した実質的に非晶質のクエン酸錯体又はそれらの処方物の固有の溶解速度の比較など、錯体のさらなる特性を使用して、特性の向上を明らかにすることができる。試験試料のペレットを適切な液体中で溶解させ、時間の関数としてのＵＶ吸収を２５４ｎｍ（ＳＧＦ）又は３１０ｎｍ（ＳＩＦ）で測定し、プロットする。
【０３８９】
本明細書で引用した全ての特許及び他の参考文献は、本発明が関連する分野の当業者の技術レベルの指標であり、何らかの表及び図面を含め、各参考文献が、個々にその全体において参照により本明細書に組み込まれている場合と同じ程度まで、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０３９０】
当業者にとって当然のことながら、本発明が、言及される結果及び利点ならびにこれらに固有のものを得るように十分に適用される。現時点での好ましい実施形態の代表例として本明細書に記載の方法、改変物及び組成物は例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。当業者はその中での変更及び他の用途に気付くであろうが、これらは本発明の精神の範囲内に包含され、特許請求の範囲によって定義される。
【０３９１】
本明細書に適切に、例示的に記載される本発明は、本明細書中で具体的に開示されていない何らかの１つの要素、限定事項が存在しない状態で適切に実施され得る。従って、例えば、本明細書中のそれぞれの場合において、「〜を含む」、「本質的に〜からなる」及び「〜からなる」という用語は何れも、それ以外の２つの用語の何れかと置き換えられ得る。従って、これらの用語の１つを用いた本発明の実施形態に対して、本発明はまた、これらの用語の１つが、これらの別の用語と置き換わった別の実施形態も含む。各実施形態において、これらの用語は、確立された意味を有する。従って、例えば、ある実施形態は、一連の工程を「含む」方法を包含し得、別の実施形態は、同じ工程「から本質的になる」方法を包含し、第３の実施形態は、同じ工程「からなる」方法を包含する。用いられているこれらの用語及び表現は、限定するという観点ではなく、説明するという観点から用いられており、このような用語及び表現は、示され、記載される特性の何らかの等価物又はその一部分を排除するために使用されることを意図するものではないが、種々の変形が、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲内であり得ることが認識される。従って、本発明が、好ましい実施形態及び任意の特徴とともに具体的に開示されているものの、本明細書で開示される概念の変形及び改変が当業者によって再分類され、このような変形及び改変が、添付の特許請求の範囲により定義されるような本発明の範囲内であるとみなされることを理解されたい。
【０３９２】
さらに、本発明の特徴又は態様が、マーカッシュ群又は他の代替群に関して記載される場合、当業者は、本発明が、マーカッシュ群又は他の群の何らかの個々の成員又は成員のサブグループの観点からも記載されることを認識するであろう。
【０３９３】
また、別段の断りがない限り、様々な数値が実施形態に対して与えられる場合、さらなる実施形態は、ある範囲のエンドポイントとして任意の２つの異なる値を取り出すことによって記載される。このような範囲も記載した発明の範囲内である。
【０３９４】
従って、さらなる実施形態は、本発明の範囲内であり、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
【国際調査報告】
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