(57)【要約】  本発明は、ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする統合失調症および／または関連疾患の治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
統合失調症および／または双極性障害の治療のための、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを含む、医薬製品。
【請求項２】
ｍＧｌｕＲ２リガンドがｍＧｌｕＲ２アゴニストである請求項１の医薬製品。
【請求項３】
ｍＧｌｕＲ２リガンドがｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１の医薬製品。
【請求項４】
ｍＧｌｕＲ２リガンドが、ＬＹ４０４０３９、ＬＹ２１４００２３、ＬＹ３７９２６８、ＬＹ３５４７４０（エグルメガド）、ＬＹ３５４７４０一水和物、ＴＳ−０３２、ＡＺＤ−８５２９、ＡＤＸ７１１４９、ＭＧＳ−０００８、ＭＧＳ−００２８、ＭＧＳ−００３９、ＭＧＳ−０２１０、ＢＩＮＡ、ＬＹ４８７３７９、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される１つ以上のリガンドである請求項１の医薬製品。
【請求項５】
治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする統合失調症および／または双極性障害の治療方法。
【請求項６】
統合失調症における認知障害の改善のための、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを含む、医薬製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２つまたはそれ以上の成分を投与することを特徴とする統合失調症および／または関連疾患の治療方法、およびその医薬製品に関する。より詳細には、本発明は、ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする統合失調症および／または双極性障害の治療方法、並びにそれの他の発明カテゴリーに関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造のルラシドン［化学名：（３ａＲ,４Ｓ,７Ｒ,７ａＳ）−２−｛（１Ｒ,２Ｒ）−２−［４−（１,２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４,７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン］は新規な精神神経作用薬であり、ドパミンＤ２、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ７、およびノルアドレナリンα２Ｃ受容体に対して親和性が高く、またヒスタミンＨ１およびムスカリンＭ１受容体に対しては親和性が極僅かもしくは全く無い、という特徴を有する。ルラシドンは、抗精神病作用、抗うつ薬様または抗不安薬様作用、および認知促進作用を有するとともに、錐体外路副作用および中枢神経系抑制副作用（ＣＮＳ depressant side effect）が発現する傾向が潜在的に減少されており、統合失調症および双極性障害の治療に用いることが期待されている［特開平０５（１９９３）−１７４４０公報； JM Meyer et al. Exp Opin Invest Drugs 18 (11): 1715-1726 (2009)］。
【化１】
2013523600.tif 000002
【０００３】
代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ：metabotropic glutamate receptor）は３つのグループ、すなわちグループＩ ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３）、およびグループＩＩＩ ｍＧｌｕＲ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８）に下位分類されている。グループＩＩ ｍＧｌｕＲのｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３は、精神疾患治療に用いる新規治療薬探索のための、刺激的かつ十分に検証されたターゲットとして登場した［JP Conn et al., Neuropsychopharmacol Rev 34: 248-249 (2009)］。多くの前臨床研究および臨床研究が、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストが不安障害および統合失調症治療に対する新規なアプローチを提供し得るという強力な証拠を示している。最近、ｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ：positive allosteric modulator）として知られる新規な化合物群は、抗精神病作用および抗不安作用のいずれの予測に関連する動物モデルにおいても効果を示しており、その効果はｍＧｌｕＲ２／３アゴニストで観察されるものと非常に類似している。ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストは内因性リガンドであるグルタミン酸のオルソステリック結合部位に結合する。一方、ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭは、グルタミン酸結合部位とは異なる部位に結合して、ｍＧｌｕＲ２を直接活性化することなく、ｍＧｌｕＲ２のグルタミン酸応答を増加させる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明者らは、より有効な精神神経作用薬を発見すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な組み合わせが望ましい薬理作用を示すことを見出し、これらの新規な知見に基づき本発明を完成するに至った。
【０００５】
一つの態様において、本発明は、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする統合失調症および／または双極性障害の治療方法に関する。
【０００６】
一つの態様において、本発明は、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、（ｉ）統合失調症の発症および進行の予防方法、および／または（ｉｉ）統合失調症の症状の改善方法に関する。統合失調症の症状には、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、および統合失調症における認知障害が含まれる。
従って、本発明の一つの態様は、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、（ｉ）統合失調症の陽性症状、（ｉｉ）統合失調症の陰性症状、および／または（ｉｉｉ）統合失調症における認知障害の改善方法に関する。
【０００７】
本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための、治療上有効な量のルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および治療上有効な量のｍＧｌｕＲ２リガンドを含む、医薬製品に関する。
【０００８】
本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための、ルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩が含まれる第一組成物、およびｍＧｌｕＲ２リガンドが含まれる第二組成物を含む、キットに関する。
【０００９】
本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための医薬組成物の製造における、ルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、およびｍＧｌｕＲ２リガンドを含む組み合わせの使用に関する。
【００１０】
本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための、ｍＧｌｕＲ２リガンドを組み合わせて含む薬剤の製造における、ルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩の使用に関する。
【００１１】
本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための、ｍＧｌｕＲ２リガンドの薬効増強のための医薬組成物の製造における、ルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩の使用に関する。
また、本発明の一つの態様は、統合失調症および／または双極性障害の治療のための、ルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩の薬効増強のための医薬組成物の製造における、ｍＧｌｕＲ２リガンドの使用に関する。
【００１２】
本発明の一つの態様は、ルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、およびｍＧｌｕＲ２リガンドを含む、統合失調症および／または双極性障害の治療剤に関する。
【００１３】
本発明の一つの態様は、ｍＧｌｕＲ２リガンドと組み合わせて投与するためのルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩を含む、統合失調症および／または双極性障害の治療剤に関する。
【００１４】
本発明の一つの態様は、ルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩を含む、統合失調症および／または双極性障害の治療のためのｍＧｌｕＲ２リガンドの薬効増強剤に関する。
また、本発明の一つの態様は、ｍＧｌｕＲ２リガンドを含む、統合失調症および／または双極性障害の治療のためのルラシドンまたはその医薬的に許容される酸付加塩の薬効増強剤に関する。
【００１５】
一つの好ましい態様において、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは、ｍＧｌｕＲ２アゴニスト、またはｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーター（ｍＧｌｕＲ２ ＰＡＭ）である。
【００１６】
一つの好ましい態様において、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは、これらに限定されないが、下記の表で列記する化合物およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。より好ましい態様において、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは、ＬＹ４０４０３９、ＬＹ２１４００２３、ＬＹ３７９２６８、ＬＹ３５４７４０（エグルメガド）、ＬＹ３５４７４０ 一水和物、ＴＳ−０３２、ＡＺＤ−８５２９、ＡＤＸ７１１４９、ＭＧＳ−０００８、ＭＧＳ−００２８、ＭＧＳ−００３９、ＭＧＳ−０２１０、ＢＩＮＡ、ＬＹ４８７３７９、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。特に好ましい態様において、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは、ＬＹ３７９２６８、ＬＹ２１４００２３、ＬＹ４０４０３９、ＬＹ３５４７４０（エグルメガド）、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
【表１−１】
2013523600.tif 000003
【表１−２】
2013523600.tif 000004
【表１−３】
2013523600.tif 000005
【表１−４】
2013523600.tif 000006
【表１−５】
2013523600.tif 000007
また、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドには、以下の参考文献に開示されるｍＧｌｕＲ２リガンドも含まれる。
Bioorganic & Medicinal Chemistry (2006), 14(12), 4193-4207.
Expert Opinion on Therapeutic Patents (2009) 19(9), 1259-1275.
Journal of Medicinal Chemistry 1999 42 (6), 1027-1040 (LY379268, LY389795, LY354740, LY341495等).
Journal of Medicinal Chemistry 1999 42 (9), 1546-1555.
Journal of Medicinal Chemistry 1999 42 (15), 2816-2827.
Journal of Medicinal Chemistry 2000 43 (25), 4893-4909.
Journal of Medicinal Chemistry 2002 45 (15), 3171-3183.
Journal of Medicinal Chemistry 2005 48 (16), 5305-5320.
Journal of Medicinal Chemistry 2007 50 (2), 233-240 (LY389795, LY341495, LY404039, LY404040等).
WO 2010/141360 および WO 2009/110901.
【００１７】
本発明の組み合わせは、統合失調症および／または双極性障害の治療のために有用であり、特に統合失調症における認知障害の改善のために有用である。
【００１８】
本発明の組み合わせはには、ルラシドンもしくはその医薬的に許容される酸付加塩、および２種類以上のｍＧｌｕＲ２リガンドの組み合わせが含まれていてもよい。
【００１９】
本発明において、ルラシドンの代わりにまたはルラシドンと一緒に、クロザピンを用いてもよい。すなわち、本発明の組み合わせには、クロザピンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドの組み合わせ、並びにルラシドン、クロザピンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドの組み合わせが含まれ得る。
【００２０】
用語「ｍＧｌｕＲ２」は、「代謝型グルタミン酸受容体２」（metabotropic glutamate receptor 2）の略語である。本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドには、ｍＧｌｕＲ２／３リガンド（すなわち、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３の両方に作用するデュアルリガンド）も含まれる。加えて、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２アゴニストにはｍＧｌｕＲ２／３アゴニストも含まれ、また本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２ポジティブアロステリックモジュレーターにはｍＧｌｕＲ２／３ポジティブアロステリックモジュレーターも含まれる。
【００２１】
本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２（ｍＧｌｕＲ２／３）ポジティブアロステリックモジュレーターは、グルタミン酸結合部位と異なる部位に結合して、ｍＧｌｕＲ２（ｍＧｌｕＲ２／３）を直接活性化することなく、ｍＧｌｕＲ２（ｍＧｌｕＲ２／３）のグルタミン酸への応答を増加させる。
【００２２】
組み合わせ投与を特徴とする本発明の方法は、統合失調症および／または双極性障害の治療において、いくつかの予期せぬ効果をもたらすことができる。組み合わせ投与を特徴とする本発明の利点には、各薬剤の単剤治療により生じる薬効を増強させること、および／または各薬剤の単剤治療により引き起こされる副作用を減少させることが含まれる。上記薬効には、例えば、以下に限定されないが、統合失調症の「陽性症状」（幻覚、妄想、および思考解体（conceptual disorganization））、「陰性症状」（感情鈍麻、社会的ひきこもり、情動、および会話の貧困）、および／または「認知障害」（混乱した思考および会話、または無秩序な挙動および認知）の改善が含まれる。上記副作用には、例えば、以下に限定されないが、錐体外路副作用および中枢神経系抑制副作用（ＣＮＳ depressant side effect）が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇおよび０.１ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果を示す。
【図２】図２は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）、並びにＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびピマバンセリン（３ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果を示す。
【図３】図３は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびハロペリドール（０.１ｍｇ／ｋｇ）、並びにクロザピン（０.１、０.３ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果を示す。
【図４】図４は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピン（０.１ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果を示す。
【図５】図５は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）、並びにＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果を示す。
【図６】図６は、亜慢性ＰＣＰ処置後に、ＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）、並びにＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ルラシドンを、その塩基性化合物としてのフリー体の形態で用いてもよく、適宜その医薬的に許容される酸付加塩の形態で用いてもよく、および／または適宜その水和物および／または溶媒和物の形態で用いてもよい。適当な酸付加塩には、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸、およびクエン酸から選択される酸のものが含まれる。上述の酸付加塩の混合物を用いても良い。上述の酸付加塩において、塩酸塩および臭化水素酸塩、特に塩酸塩が好ましい。
【００２５】
本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは、医薬的に許容される酸とともに、その酸付加塩を形成させることもできる。代表的な塩には以下が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化水素酸塩、カンシル酸塩（camsylate）、炭酸塩、塩酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynaphthoate）、ヨウ化水素酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩（methyl bromide）、硝酸メチル塩（methyl nitrate）、硫酸メチル塩（methyl sulfonate）、ムケート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩（N-methylglucamine ammonium salt）、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（embonate）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオダイド（triethiodide）および吉草酸塩。
【００２６】
さらに、本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドが酸性部位を有する場合、その適当な医薬的に許容される塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩）、および適当な有機配位子で形成された塩（例えば、四級アンモニウム塩）が含まれる。
【００２７】
本明細書で用いられるｍＧｌｕＲ２リガンドは不斉中心（chiral center）を有してもよく、ラセミ体やラセミ混合物として、および個別のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在してもよく、本発明には全ての異性体が含まれる。従って、化合物が対掌性（chiral）である場合、個別のエナンチオマー（他方のエナンチオマーを実質的に含まないもの）も本発明の範囲内に含まれる。さらに含まれるのは、２つのエナンチオマーのあらゆる混合物である。また、本発明の範囲内に含まれるのは、本発明のｍＧｌｕＲ２リガンドの多形および水和物である。
【００２８】
本発明の範囲内には、ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドのプロドラッグが含まれる。一般に、それらのプロドラッグは、本発明の化合物の機能性誘導体であり、インビボで所望される元の化合物（親薬物）へ容易に変換される。
本発明のプロドラッグは、これらに限定されないが、例えば、以下の種類のものが含まれる。
親薬物のカルボキシル基、ヒドロキシル基またはチオール基についての、エステル型プロドラッグ。
親薬物のヒドロキシル基またはアミン基についての、リン酸エステル型プロドラッグ。
親薬物のカルボキシル基、ヒドロキシル基、またはアミン基についての、炭酸エステル型またはカルバミン酸エステル型プロドラッグ。
親薬物のカルボン酸基またはアミン基についての、アミドプロドラッグ。
親薬物のカルボン酸基またはアミン基についての、アミノ酸付加型プロドラッグ。
親薬物のケトン基、アミジン基またはグアニジン基についての、オキシム型プロドラッグ。
本発明のプロドラッグは、例えば、Nature Reviews Drug Discovery 7; 255-270 (2008)；またはJournal of Medicinal Chemistry 2005, 48 (16), 5305-5320 に開示される方法によって製造することができる。
【００２９】
用語「治療上有効な量」は、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発しうる、薬物または医薬品の量を意味するものとする。
本明細書で用いられる「治療（treating、treatment）」には、疾患のあらゆる治療（例えば、症状の改善、症状の軽減、症状進行の停止など）並びに疾患のあらゆる予防（例えば、疾患の発症および／または進行の予防）が含まれる。
【００３０】
本明細書において、用語「医薬製品」は、一定量の特定成分を含む製品、並びに一定量の特定成分を直接的または間接的に組み合わせて生じるあらゆる製品を包含することが意図される。
【００３１】
本明細書において、用語「統合失調症」には、以下に限定されないが、破瓜型、緊張型、妄想型、分類型不能型（鑑別不能型）、残遺型の統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、妄想性障害、短期精神障害、共有精神病性障害、全身病状に起因する精神障害、物質誘発精神障害、および特定不能の精神障害が含まれる。また、統合失調症の症状には、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状、および統合失調症における認知障害が含まれる。
【００３２】
本明細書において、用語「双極性障害」には、以下に限定されないが、双極Ｉ型、双極ＩＩ型、気分循環症、並びに患者が経験する気分エピソードの性質および重症度に基づく他の種類のものが含まれる。
【００３３】
本発明の組み合わせにおいて、ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２リガンドは、別々に投与されてもよく、または一つの医薬組成物中で一緒に投与されてもよい。加えて、本発明の組み合わせの一方の構成要素の投与は、その組み合わせの他方の構成要素を投与する前に、投与すると同時に、または投与した後になされてもよい。
【００３４】
本発明における２つの活性成分（ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２リガンド）による組み合わせの各構成要素は、経口、非経口［例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射、または埋め込み式（implant）］、頬側（buccal）、経鼻、腟式、直腸、舌下、または局所（例えば、点眼薬）の各投与経路により投与されてもよく；また、これらの各投与経路に適した、通常の医薬的に許容される無害な担体、補助剤および賦形剤（vehicle）を含む適切な単位投与量を有する製剤の形態で、単独でもしくは一緒に処方されてもよい。
【００３５】
本発明における２つの活性成分を投与するための医薬製品は、便宜上、単位投与量を有する形態（製剤）で提供され得、また薬学分野でよく知られた任意の方法によって製造され得る。この全ての方法には、活性成分を、１つ以上の補助的成分で構成される担体と会合させる工程が含まれる。一般に医薬製品は活性成分を、液体担体もしくは微粉固体担体と、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要に応じて、その生成物を望ましい剤形に成型することによって製造される。当該医薬組成物中には、活性化合物が望ましい薬理効果を生じるのに十分な量で含まれる。
【００３６】
経口投与に適する２つの活性成分を別々にまたは一緒に含む医薬製品は、各々が所定量の活性成分を含む個別の構成単位から成る形態（例えば、硬もしくは軟カプセル剤、錠剤、トローチ剤またはドロップ剤）であってもよく、または散剤もしくは顆粒剤の形態などであってもよい。
【００３７】
経口用の製剤は、医薬製剤およびそれらの組成物の製造に関して当業者に知られている任意の方法に従って製造し得る。経口用の賦形剤には、例えば、不活性希釈剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤が挙げられる。
【００３８】
本発明の組成物における活性成分の用量は、任意に変更することができる。しかしながら、２つの活性成分の量は、適切な製剤が得られるような量である必要がある。用量および製剤剤形の選択は、望ましい治療効果、投与経路および治療期間によって決まる。組み合わせにおける用量範囲は、それぞれの化合物が単独使用された場合に望ましい治療効果をもたらすのに必要とされる、臨床上有効な用量範囲の、およそ０.３〜１.０倍、好ましくは０.５〜１.０倍である。
【００３９】
成人／成体に対する各薬剤の１日当たり用量には、例えば、以下の用量が含まれる。下記の一覧において、例えば、「４００ｍｇ ｔ.ｉ.ｄ.」とは、１日当たり用量である４００ｍｇが、３回に分けて投与されることを意味する。
ルラシドン塩酸塩：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、好ましくは１０〜２００ｍｇ ｑ.ｄ.、より好ましくは２０〜１６０ｍｇ ｑ.ｄ.。
ルラシドン（フリー体）またはルラシドンの医薬的に許容される酸付加塩：上記ルラシドン塩酸塩と等価な用量（すなわち、上記ルラシドン塩酸塩の用量とモル濃度について一致する用量）。
クロザピン：１〜９００ｍｇ ｑ.ｄ.またはｂ.ｉ.ｄ.、好ましくは１２.５〜９００ｍｇ ｑ.ｄ.またはｂ.ｉ.ｄ.、より好ましくは１２.５〜４５０ｍｇ／ｋｇ ｑ.ｄ.またはｂ.ｉ.ｄ.。
ＬＹ２１４００２３：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、好ましくは１０〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、より好ましくは２０〜２００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＬＹ４０４０３９：１〜４０００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、好ましくは１０〜４０００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、より好ましくは２０〜２０００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.（げっ歯類モデルにおける推奨単回処置用量：３〜３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）。
ＬＹ３７９２６８：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、好ましくは１０〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、より好ましくは２０〜２００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.（げっ歯類モデルにおける推奨単回処置用量： ０.３〜３ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）。
ＬＹ３５４７４０：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＡＺＤ−８５２９：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、好ましくは１０〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.、より好ましくは２０〜２００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＡＤＸ−７１１４９：０.１〜１０００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＴＳ−０３２：０.１〜１０００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＪＮＪ−４００６８７８２：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＬＹ−２６０７５４０：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
ＴＢＰＣＯＢ：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、またはｔ.ｉ.ｄ.。
段落番号［００１６］で列記される、他のｍＧｌｕＲ２リガンド：１〜４００ｍｇ ｑ.ｄ.、ｂ.ｉ.ｄ.、ｔ.ｉ.ｄ.。
【００４０】
二つの活性成分から単一の製剤（配合剤）を製造する場合、それらは、ルラシドン、ルラシドン塩酸塩またはその医薬的に許容される酸付加塩１重量部に対して、０.１〜１００重量部、好ましくは０.２〜５０重量部のｍＧｌｕＲ２リガンドの割合で配合される。また、これに限定されないが、この配合剤はこれらの活性成分を、製剤全体に対する両成分の総含量として０.１〜７０％（ｗ／ｗ）含み得る。
【００４１】
（実施例１）
実験手順
雌性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットに媒体（vehicle）またはＰＣＰ（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）を１日に２回、７日間にわたって投与し、続いて、７日間の休薬期間を与えた（ｎ＝６〜９／グループ）。ＰＣＰは蒸留水に溶かし、１ｍＬ／ｋｇの投与容量で投与した。なお、フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、ヒト健常者において統合失調症様症状を引き起こし、また統合失調症患者においては症状を悪化させることが知られている。
試験日において、第１セットの実験では、ルラシドン塩酸塩（０.０３および０.１ｍｇ／ｋｇ；大日本住友製薬株式会社より製造）、クロザピン（０.３ｍｇ／ｋｇ）、またはＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ；Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を各々単独で、あるいは、ハロペリドール（０.１ｍｇ／ｋｇ）、ピマバンセリン（３ｍｇ／ｋｇ）、ルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ）、またはクロザピン（０.１ｍｇ／ｋｇ）を各々、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて、新規物体認識（novel object recognition）（ＮＯＲ）試験の３０分前に１ｍＬ／ｋｇの投与容量で腹腔内投与した。第２セットの実験では、ＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ；大日本住友製薬株式会社より製造）を単独で、新規物体認識（ＮＯＲ）試験の６０分前に４ｍＬ／ｋｇの投与容量で経口投与した。ルラシドン塩酸塩と組み合わせる場合は、ＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.）を各々、新規物体認識（ＮＯＲ）試験の６０分前および３０分前に投与した。第３セットの実験では、ＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ；大日本住友製薬株式会社より製造）を単独で、あるいはＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）をルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせで、新規物体認識（ＮＯＲ）試験の３０分前に１ｍＬ／ｋｇの投与容量で腹腔内投与した。
ハロペリドール、ピマバンセリン、およびＬＹ４０４０３９は、蒸留水に溶かした。ルラシドン塩酸塩は、０.５％ メチルセルロースおよび０.２％ Ｔｗｅｅｎ ８０に溶かした。クロザピンは、少量の０.１Ｍ リン酸に溶かし、０.１Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６〜７に調整した。ＬＹ３７９２６８は、食塩水に溶かした。ＢＩＮＡは、１０％ Ｔｗｅｅｎ ８０および１０％希釈１Ｎ ＮａＯＨに溶かし、１Ｎ 塩酸でｐＨを７に調整した。
【００４２】
新規物体認識（ＮＯＲ）試験
（装置）
物体認識試験は、床上３７ｃｍの固定スタンド上に置いたプレキシグラス製の四角い箱（５２／５２／３１ｃｍ）からなるオープンフィールドで行われた。箱の底面は白色であり、その面上に９個の同一四角形を形作る黒色のグリッド線を有していた。他の壁面は全て黒色であった。ビデオレコーダーおよびモニターに連結されたビデオカメラが、箱の上方に配置された。試験に用いられた物体は、金属またはパースペクス（Perspex）で作られた４つの、動物によって動かすことができない、重い錐体構造からなる。これらの物体については、ラットがいずれか一方の物体のみに有意な嗜好性（natural significance）を示すことが絶対無いように、注意を払った。
【００４３】
（物体認識試験）
試験は、既に検証されている方法に従って行われた［Grayson et al., Behav. Brain Res. 2007 184, 31-38; Snigdha et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2010 332 (2), 622-31］。試験日の前にラットを、試験環境およびＮＯＲ活動領域（arena）に慣れさせた。この馴化は、例えば、試験日の前日（第１日）に被験対象（ラット）を空のＮＯＲ活動領域に１時間、置いて行った。第２日の行動試験の前に、ラットをさらに３分間、馴化させた。この３分間の馴化期間後の各試験に関しては、ラットに３分間の試行を２回（Ｔ１およびＴ２）行わせ、この２回の試行の間は、ホームケージで１分間の試行間インターバルをおくことによって分断され、その間に物体を入れ替えて活動領域を清掃した。第１回目の試行（以下、Ｔ１、または「獲得試行」と称する）においては、動物に二つの同一物体（Ａ１およびＡ２）を３分間、探索させた。第２回目の試行（以下、Ｔ２、または「保持試行」と称する）においては、動物にＴ１で用いた見慣れた物体（Ａ）および新規な物体（Ｂ）を３分間、探索させた。嗅覚により識別することを防止するために、Ｔ２の間に提供された見慣れた物体は、Ｔ１で提供された物体そのものを重複して用いた。このＮＯＲパラダイム（paradigm）において、各ラットは３回または４回試験された。持ち越し効果（carryover effect）をほぼなくすために、各試験セッションの間には、７日間の休薬期間を与えた。ラットの試験を継続するか否かの判定基準は、獲得試行期または保持試行期における平均総探索時間に基づいて５秒間とした。もし、ラットが少なくともその時間量（つまり、５秒間）探索しなければ、それらは解析から除外した。こうした除外はほとんど起こらず、残った動物だけでは解析できなくなるほどの影響を及ぼすことはなかった。
【００４４】
（データ収集）
全ての試行における行動をビデオに記録し、以下のパラメータに関するその後のブラインドスコアリング（blind scoring）に用いた：獲得試行における両物体の総探索時間、保持試行における物体の総探索時間。物体探索は、動物が物体をなめる、嗅ぐ、または嗅ぎながら前肢で触れることと定義され、物体にもたれる、物体の周りを回る（turning around）、物体の上に立つ、または物体の上に座ることは含まれない。各試行における各物体の探索時間は、２つのストップウオッチを用いて記録した。
【００４５】
結果１
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇおよび０.１ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±標準誤差（ＳＥＭ）として示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝７〜８。
結果の概略を図１に示す。獲得試行において、亜慢性ＰＣＰ処置は物体探索に有意な効果をもたらさなかった。保持試行において、媒体処置ラットでは、見慣れた物体よりも新規な物体に対するはっきりした嗜好があった。この効果は亜慢性ＰＣＰ処置ラットでは消失しており、これらのラットは両方の物体を同程度の時間探索した。ルラシドン塩酸塩の急性投与はＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を回復させ、無効用量は０.０３ｍｇ／ｋｇ、有効用量は０.１ｍｇ／ｋｇであった。
【表２】
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【００４６】
結果２
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）、並びにＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびピマバンセリン（３ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±ＳＥＭとして示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝６〜８。
結果の概略を図２に示す。ＬＹ３７９２６８単独では、ＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を軽減しなかった。しかしながら、ＬＹ３７９２６８および無効用量のルラシドン塩酸塩の同時投与はＰＣＰ誘発障害を有意に回復させ、一方でＬＹ３７９２６８およびピマバンセリンの同時投与は同障害を回復させなかった。
【表３】
2013523600.tif 000009
【００４７】
結果３
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびハロペリドール（０.１ｍｇ／ｋｇ）、並びにクロザピン（０.１、０.３ｍｇ／ｋｇ）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±ＳＥＭとして示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝６〜８。
結果の概略を図３に示す。ＬＹ３７９２６８およびハロペリドールの同時投与は、ＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を回復させなかった。クロザピンはＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を回復させ、無効用量は０.１ｍｇ／ｋｇであり、有効用量は０.３ｍｇ／ｋｇであった。
【表４】
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【００４８】
結果４
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびクロザピン（０.１ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±ＳＥＭとして示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝８〜９。
結果の概略を図４に示す。ＬＹ３７９２６８および無効用量のクロザピンの同時投与は、ＰＣＰ誘発障害を有意に回復させた。
【表５】
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【００４９】
結果５
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）、並びにＬＹ４０４０３９（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±ＳＥＭとして示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝７〜８。
結果の概略を図５に示す。ＬＹ４０４０３９単独では、ＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を軽減しなかった。しかしながら、ＬＹ４０４０３９および無効用量のルラシドン塩酸塩の同時投与は、ＰＣＰ誘発障害を有意に回復させた。
【表６】
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【００５０】
結果６
亜慢性ＰＣＰ処置後における、ＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）、並びにＢＩＮＡ（３０ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ、無効用量）を急性投与した効果。データを、以下の表において探索時間の平均±ＳＥＭとして示す。１グループあたりのラット匹数：ｎ＝７〜９。
結果の概略を図６に示す。ＢＩＮＡ単独では、ＰＣＰ誘発ＮＯＲ障害を軽減しなかった。しかしながら、ＢＩＮＡおよび無効用量のルラシドン塩酸塩の同時投与は、ＰＣＰ誘発障害を有意に回復させた。
【表７】
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【００５１】
これらの結果は、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニズムが、統合失調症における認知障害の想定評価基準、すなわち亜慢性ＰＣＰの影響を改善する非定型抗精神病薬（ＡＰＤ：antipsychotic drugs）の能力に関連している、ということを示している。このことは、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストと少なくともいくつかの非定型ＡＰＤの組み合わせ投与は、非定型ＡＰＤによる副作用を最小化する方法となり得、また、認知および他の精神病理学的な領域に対する薬効を高める可能性がある、ということを意味している。
上記と同様の実験を、ＬＹ３７９２６８の代わりに、段落番号［００１６］で列記する薬剤のいずれか１つまたはその塩を用いて行う。当該実験により、ルラシドンおよび各薬剤の併用効果を、統合失調症における認知障害の改善について評価することができる。
【００５２】
（実施例２）
以下の方法を用いて、ルラシドンおよびＬＹ４０４０３９の併用効果を、統合失調症における陽性症状の改善について評価することができる。
ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２／３アゴニストＬＹ４０４０３９の併用効果をフェンシクリジン（ＰＣＰ）処置の動物モデルにおいて調べて、抗精神病活性を予測する。生後８週間の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１グループあたりｎ＝８）を実験に用いる。ルラシドン塩酸塩（０.３〜１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ.ｏ.，０.５％メチルセルロース水溶液で１０ｍＬ／ｋｇに調製０.５％メチルセルロース溶液に溶解）およびＬＹ４０４０３９（０.３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、食塩水で１０ｍＬ／ｋｇに調製）を各々、ＰＣＰ（４.５ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.、食塩水で１０ｍＬ／ｋｇに調製）を投与する６０分前および３０分前に投与する。その後、各マウスの自発運動活性をＳＣＡＮＥＴ（ＭＶ−２０ ｐｌｕｓ、Ｍｅｌｑｕｅｓｔ社）で５５分間、自動測定する。５５分間の総活動量を、グループ間で統計的に比較する。
【００５３】
（実施例３）
実施例２と同じ実験を、ＬＹ４０４０３９の代わりに、段落番号［００１６］で列記の薬剤のいずれか１つまたはその塩を用いて行う。当該実験により、ルラシドンおよび各薬剤の併用効果を、統合失調症の陽性症状の改善について評価することができる。
【００５４】
（実施例４）
以下の方法を用いて、ルラシドンおよびＬＹ４０４０３９の併用効果を、双極性障害の治療について評価することができる［K. Okada et al., Pharmacol Biochem Behav. 35(4): 897-901 (1990)］。
ルラシドンおよびｍＧｌｕＲ２／３アゴニストＬＹ４０４０３９の併用効果を、メタンフェタミンおよびクロルジアゼポキシドの混合物で処置した動物モデルにおいて調べて、抗躁活性を予測する。雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（１グループあたりｎ＝８、体重は２０〜２６ｇ）を実験に用いる。ルラシドン塩酸塩（０.３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ.ｏ.、０.５％メチルセルロース溶液で１０ｍＬ／ｋｇに調製）を先ず、３０分前に投与する。次に（その３０分後に）ＬＹ４０４０３９（０.３〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、食塩水で１０ｍＬ／ｋｇに調製）を、メタンフェタミン（４ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、食塩水で１０ｍＬ／ｋｇに調製）およびクロルジアゼポキシド（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ.ｐ.、食塩水で１０ｍＬ／ｋｇに調製）と組み合わせて投与する。その後、アクリル製ケージ（Ｗ３６０ｍｍ×Ｄ２３０ｍｍ×Ｈ３１０ｍｍ）内におけるマウスの自由行動をデジタル画像に９０分間記録し、初期の３０分間の馴化期間が経過した後の、６０分間の移動距離をＮｏｌｄｕｓ Ｅｔｈｏｖｉｓｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒ ３.１で自動測定する。移動距離を、グループ間で統計的に比較する。
【００５５】
（実施例５）
実施例４と同じ実験を、ＬＹ４０４０３９の代わりに、段落番号［００１６］で列記の薬剤のいずれか１つまたはその塩を用いて行う。当該実験により、ルラシドンおよび各薬剤の併用効果を、双極性障害の治療について評価することができる。
【００５６】
（実施例６）
実施例１で示されたＮＯＲ試験を以下の方法で用いて、ルラシドン塩酸塩およびＬＹ３７９２６８の併用効果を、統合失調症の発症および進行の予防措置について評価することができる。７日間にわたって、ＰＣＰ処置（２ｍｇ／ｋｇ、１日に２回、ｉ.ｐ.）を毎日行い、その３０分前に毎回、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ）を、雌性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラット（ｎ＝６〜９／グループ）の腹腔内に１ｍＬ／ｋｇの投与容量で同時投与する（第１日〜第７日）。その後、ＮＯＲ試験を行う前に、ラットに７日間の休薬期間を与える（第８日〜第１４日）。第１５日に、ＮＯＲ試験を行う。
【００５７】
（実施例７）
実施例６と同じ実験を、ＬＹ３７９２６８の代わりに、段落番号［００１６］で列記の薬剤のいずれか１つまたはその塩を用いて行う。当該実験により、ルラシドンおよび各薬剤の併用効果を、統合失調症の発症および進行の予防措置について評価することができる。
【００５８】
（実施例８）
以下の方法を用いて、ルラシドン塩酸塩およびＬＹ４０４０３９の併用効果を、統合失調症における陰性症状の改善について評価することができる。ＰＣＰ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓ.ｃ.）を、雄性ＩＣＲマウス（生後６週間、ｎ＝８／グループ）に１日２回、５日間にわたって投与した。その２日〜５日後に、既に検証されている方法に従って社会的相互作用試験を行った（D. Wang, et al., Neuropharmacology 2007, 52, 1179-1187）。マウスをアクリル製の四角い活動領域（arena）（３０×４５×４０ｃｍ）に３時間、明条件下で置いた後、各マウスを分離して、暗条件下で１５分間活動領域に慣れさせた。次に、薬物処置した各群において、各マウスをランダムに、見慣れないパートナーのマウスに割り当てた。活動領域でパートナーを組ませた直後から、そのペアの行動をビデオカメラで１０分間記録し、そのペアが社会的相互作用（パートナーを嗅ぐ、毛づくろいする、後追いをする、上にのしかかる、およびパートナーの下や周りをゆっくり動く）を行って過ごした時間を、薬物処置について盲検化された観察者が記録した。パートナーを組ませる３０分前に、ＬＹ３７９２６８（１ｍｇ／ｋｇ）およびルラシドン塩酸塩（０.０３ｍｇ／ｋｇ）を、マウスの腹腔内へ１ｍＬ／ｋｇの投与容量で同時投与した。
【００５９】
（実施例９）
実施例８と同じ実験を、ＬＹ４０４０３９の代わりに、段落番号［００１６］で列記の薬剤のいずれか１つまたはその塩を用いて行う。当該実験により、ルラシドンおよび各薬剤の併用効果を、統合失調症の陰性症状の改善について評価することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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