(57)【要約】  カニューレ装置４にインプラント３を装填するために、カニューレ装置４が、押出ダイのシール面と接触するようにして押出ダイに保持される。流動性インプラント材料が押出ダイを通ってカニューレ装置４のインプラントチャネル１０内へ搬送される。インプラント材料は例えば冷却によってインプラントチャネル内で固化する。【選択図】なし
2013523360.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カニューレ装置（４）であって、
近位端（６）と、
アプリケーター（９）との接続ために設けられている遠位端（８）と、
該カニューレ装置（４）の該遠位端（８）から該近位端（６）へ延びるインプラントチャネル（１０）と、
流動可能な状態で該インプラントチャネル（１０）へ導入される材料を該インプラントチャネル（１０）内で固化させることによって形成される、該インプラントチャネル（１０）内のインプラント（３）と、
を有する、カニューレ装置。
【請求項２】
カニューレ装置（４）であって、該インプラントチャネル（１０）の少なくとも一部のホース状又はチューブ状のライニング（３８）を更に有する、請求項１に記載のカニューレ装置。
【請求項３】
カニューレ装置（４）であって、
近位端（６）と、
アプリケーター（９）との接続ために設けられている遠位端（８）と、
該カニューレ装置（４）の該遠位端（８）から該近位端（６）へ延びるインプラントチャネル（１０）と、
該インプラントチャネル（１０）の少なくとも一部のチューブ状のライニング（３８）と、
を有する、カニューレ装置。
【請求項４】
カニューレ装置（４）であって、
インプラントチャネル（１０）の内径よりも大きい内径を有する、該カニューレ装置（４）の内腔を更に有し、
該ライニング（３８）は、該内腔に挿入されるチューブによって形成され、該チューブの内部スペースは該インプラントチャネル（１０）の少なくとも一部を形成する、請求項２又は３に記載のカニューレ装置。
【請求項５】
カニューレ装置（４）であって、該内腔は該カニューレ装置（４）の一端を始端とし、該内腔及び該チューブはそれぞれ、該インプラントチャネル（１０）よりも短い長さを有する、請求項４に記載のカニューレ装置。
【請求項６】
カニューレ装置（４）であって、該インプラントチャネル（１０）は他の場所におけるよりも該インプラント（３）の領域においてより小さい内径を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカニューレ装置。
【請求項７】
カニューレ装置（４）であって、カニューレ（７）を更に有し、該インプラントチャネル（１０）は少なくとも該インプラント（３）の領域において該カニューレ（７）よりも小さい内径を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のカニューレ装置。
【請求項８】
カニューレ装置（４）であって、透明な材料又は透明な材料の視認窓（２０）を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載のカニューレ装置。
【請求項９】
カニューレ装置（４）であって、該インプラントは活性成分としてゴセレリン及び／又はリュープロレリンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のカニューレ装置。
【請求項１０】
カニューレ装置（４）のインプラントチャネル（１０）にインプラント（３）を装填する装填装置（２４）であって、
流動性インプラント材料を押し出す押出ダイ（２９）と、
該押出ダイ上のシール面と、
カニューレ装置が該シール面と接触するようにして該カニューレ装置を該押出ダイ（２９）に保持する保持装置（２５）と、
該流動性インプラント材料を該押出ダイ（２９）を通して該インプラントチャネル（１０）内へ給送する材料給送装置（２７）と、
を備える、装填装置。
【請求項１１】
装填装置は、ピストンロッド（２１）のための停止部を更に有し、該ピストンロッド（２１）は、該保持装置（２５）によって該押出ダイ（２９）に保持されているカニューレ装置（４）のインプラントチャネル（１０）内に配置され、該インプラントチャネル（１０）に沿って移動可能である、請求項１０に記載の装填装置。
【請求項１２】
カニューレ装置（４）にインプラント（３）を装填する方法であって、
該カニューレ装置（４）が押出ダイ（２９）のシール面と接触するようにして該カニューレ装置（４）を該押出ダイ（２９）に保持するステップと、
流動性インプラント材料を該押出ダイ（２９）を通して該カニューレ装置（４）のインプラントチャネル（１０）内へ給送するステップと、
冷却によって、該インプラント材料を該インプラントチャネル（１０）内で固化させるステップと、
を含む、カニューレ装置にインプラントを装填する方法。
【請求項１３】
流動性インプラント材料が給送される前に、ピストンロッド（２１）を該インプラントチャネル内へ導入し、該ピストンロッド（２１）は、該インプラント材料が給送されると、該インプラントチャネル（１０）から少なくとも部分的に変位する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
カニューレ装置（４）は内腔を有し、該内腔の内径は該インプラントチャネル（１０）の内径よりも大きく、該流動性インプラント材料が給送される前に、チューブ（３８）が該内腔に挿入され、該チューブの内部スペースは該インプラントチャネル（１０）の一部を形成する、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
流動性インプラント材料及び該インプラントは、活性成分としてゴセレリン及び／又はリュープロレリンを含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カニューレ装置、及びカニューレホルダーにインプラントを装填する装填装置に関する。本発明は、カニューレ装置にインプラントを装填する方法に更に関する。
【背景技術】
【０００２】
埋込装置は例えば腫瘍患者の治療に用いられており、腫瘍患者に薬剤を皮下投与する役目を果たす。そのため、例えばプラスチック材料のような生分解性材料の小さなロッドがインプラントとして製造されている。インプラントは、患者の体内において、例えばテストステロンを減少させてこれに応じて腫瘍の増殖を抑制する活性成分を放出する。インプラントは、例えば人体内の自然な水分バランスに起因する加水分解によって分解される。薬剤が患者の体内において放出される期間は通常、約４週間に及ぶ。
【０００３】
埋込装置はインプラントを人体内に挿入するのに用いられる。埋込装置は従来的には３つの機能部品、すなわち、インプラントを収容している注入カニューレと、カニューレと恒久的に接続することができるか又はカニューレを含むことができるカニューレホルダーと、インプラントを注入カニューレから患者の組織に適用するアプリケーターとからなる。
【０００４】
従来技術によれば、小さなロッドの形態のインプラントが、鉗子を用いて、またピストンロッドによってカニューレ（カニューレ先端）の近位開口部に挿入される。したがってカニューレ内で外れかかったインプラントロッドが偶発的に抜けることを防止するには、インプラントロッドをそのように固定するために、カニューレの近位開口部を介してカニューレ内のインプラントにプラスチック材料の溶液が塗布される。プラスチック材料の溶液は、定量ピペットによって滴の形態で所定の量でカニューレに導入することができる。その場合、滴はインプラントロッドの正面近くに着地し、カニューレの内壁とインプラントロッドとの双方に付着し、常温で硬化する。このように、インプラントロッドがカニューレから抜けることを防止する。
【０００５】
そのようなインプラントロッドが適用されることになる場合、インプラントロッドは、このインプラントロッドの遠位端において作用するピストンロッドによって、硬化したプラスチック滴に押し付けられ、それによりプラスチック滴が離れ、インプラントロッドを解放する。
【０００６】
上記従来技術は、インプラントロッドを伴ったカニューレを使用準備完了にするために複数の作業ステップを必要とするという不都合点を有する。加えて、カニューレ内でプラスチック滴の再現可能な位置を確保することは困難である。最後に、活性成分が放出される際に介する、インプラントロッドの表面が、プラスチック溶液によって様々な程度にシールされるため、表面の複数の部分は、時によってインプラントロッドからの活性成分の放出に利用可能ではなく、その結果、活性成分の放出が不都合に不均一となる可能性がある。また、インプラントが適用されるときに、プラスチックプラグが同時に注入され、これが患者に更なるストレスをかける可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、インプラントがカニューレ内にしっかりと再生可能に固定されると同時に、注入されねばならない付加的な材料がないことと、インプラントの特性が付加的な材料によって悪影響を受けないこととを確実にする解決策を見つけることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、本発明によって、インプラントを有するか又はインプラント用の改善されたカニューレ装置と、カニューレ装置にインプラントを装填する装填装置と、カニューレ装置にインプラントを装填する方法とを提供することによって達成される。本発明によれば、請求項１及び３に記載のカニューレ装置と、請求項１０に記載の装填装置と、請求項１２に記載の方法とが提供される。本発明の有利な更なる発展形態は従属請求項に規定される。
【０００９】
近位端と、アプリケーターとの接続のために設けられている遠位端とを有する、本発明によるカニューレ装置が、カニューレ装置の遠位端から近位端へ延びるインプラントチャネルと、インプラントチャネル内に流動可能な状態で導入される材料をインプラントチャネル内で固化させることによって形成される、インプラントチャネル内のインプラントとを含む。このカニューレ装置の一利点は、インプラントの製造とカニューレ装置へのインプラントの装填とが、単一のプロセスで、したがって、特に少数のプロセスステップによって行われることである。結果として、エラーのリスク及び製造コストが下がる。カニューレ装置は好ましくは、インプラントチャネルの少なくとも一部のホース状又はチューブ状のライニングを含む。
【００１０】
本発明によれば、インプラントは流動性材料を固化させることによって形成される。流動性材料は好ましくは、製造されるインプラントの全ての構成成分を含む。流動性材料は好ましくは、製造されるインプラントの全ての構成成分を含むポリマー溶融物である。インプラント、したがって、流動性材料は好ましくは、１つ又は複数の活性成分と、生分解性材料から形成されるマトリックスとを含む。好ましくは、マトリックス形成材料ポリマー、特に、ポリラクチド−コ−グリセリド（polylactide-co-glycerides）及び／又はポリラクチド及び／又は脂質が用いられる。特に好ましいものとして、０．１ｄｌ／ｇ〜０．７ｄｌ／ｇのインヘレント粘度を有するポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。特に好ましいものとして、０．１ｄｌ／ｇ〜０．７ｄｌ／ｇのインヘレント粘度を有するポリラクチドが挙げられる。特に好ましいものとして、（グリセロール及び脂肪酸から構成される）トリグリセリド、モノグリセリド及びジグリセリドが挙げられ、その場合、脂肪酸は８個以上の炭素原子、好ましくは８個〜３０個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸である。脂肪酸は好ましくは、８個〜３０個の炭素原子を有するモノカルボン酸であり、飽和脂肪酸であるか又は一価不飽和脂肪酸若しくは多価不飽和脂肪酸であり、任意選択的に分枝鎖脂肪酸とすることができる。脂肪酸はまた、一部を酢酸で置換することができる（アシル化グリセリド）。例えばペグ化グリセリドのような変性グリセリドを更に用いることができる。リン脂質（例えばレシチン）も適している。活性成分含有マトリックスは、圧力に依存するガラス転移温度を上回ると溶融する。マトリックス塊は好ましくは、最大２０ｋＮ、好ましくは０．５ｋＮ〜２ｋＮの圧力下で、５０℃〜１２０℃、好ましくは７０℃〜９０℃の温度で流動可能となる。マトリックス塊の溶融及びそのガラス転移温度は好ましくは、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって測定される。溶融又は気化等の相変化の場合、ブランク試料ＴＲｅｆと比較して温度変化デルタＴが生じる。試料が測定装置において加熱される場合、熱は試料及び対照を通って流れる。試料が測定中に例えば溶融によって変化する場合、試料の熱流と対照の熱流とに差が生じ、この差は、デルタＴ／ＴＲｅｆ曲線の積分により記録される。ＤＳＣ法及び適した測定装置は当該技術分野において既知である。
【００１１】
流動性材料は好ましくは、例えば押出しによって、それらの条件下でインプラントチャネルに導入される。特に好ましくは、流動性材料は最大２０ｋＮの圧力で５０℃〜１２０℃の範囲の温度でホース鋳型（hose matrix）に押し出される。
【００１２】
本発明によれば、活性成分として、例えばＬＨＲＨ類似体、特にゴセレリン及び／又はリュープロレリンを用いることができる。
【００１３】
別の実施の形態では、近位端と、アプリケーターとの接続のために設けられている遠位端とを有するカニューレ装置は、カニューレ装置の遠位端から近位端へ延びるインプラントチャネルと、インプラントチャネルの少なくとも一部のチューブ状のライニングとを含む。カニューレ装置に他の場合に用いられる材料とは異なる場合がある材料を有するライニングにより、材料特性がインプラント材料及び他の境界条件に適合することが可能となる。任意選択的に、カニューレ装置はピストンロッドを更に含み、このピストンロッドはインプラントチャネル内に配置され、好ましくはシールピストンを有し、シールピストンは、シールピストンの位置でインプラントチャネルを閉鎖する。以下に記載するように、ピストンロッドにより、インプラントの特に単純かつ同時に正確な寸法決定が可能となる。
【００１４】
インプラントチャネルのライニングは好ましくは、チューブ又はホースによって形成され、これがカニューレ装置の内腔に挿入される。インプラントチャネルは好ましくは、内腔の領域の内径が拡大している。チューブ又はホースは好ましくは、プラスチックポリマー又はプラスチックコポリマーを含む。好ましいポリマーは、押出塊との反応に対して不活性である。好ましいプラスチックポリマーは、例えばＰＦＡ、ＰＴＦＡ又はＦＥＰ、特にポリテトラフルオロエチレン（例えばテフロン登録商標）等のポリフルオロポリマーである。これらのプラスチックポリマーは単独で用いることもできるし、共重合形態で他のポリマーと一緒に用いることもできる。
【００１５】
ライニングの材料は、インプラントを固化後に取り出すことを可能にするために可撓性であるものとすべきであり、その理由は、導入される塊が、押出圧力が取り除かれた後で僅かに拡張する可能性があるためである。注入ユニットはユーザー（医者）が容易に扱うことができるように十分な安定性を有することが確保されるべきである。チューブ状のライニングの所要の弾性特性とカニューレ装置の機械的特性との間のバランスは、装置の材料とライニングの材料とを適切に選択することによって達成することができる。
【００１６】
特に好ましいものとして、ポリカーボネートのカニューレ装置とテフロンのインプラントチャネルライニングとの組み合わせが挙げられる。ポリカーボネートとテフロンとの組み合わせは、例えば滅菌時にカニューレ装置に作用するガンマ線及び熱への曝露に特に安定性があることが分かっている。ガンマ線及び熱への曝露に対する耐久能力は経験的に決定された。ポリカーボネートと挿入されるテフロン製ホースとの組み合わせが特に安定性があることが分かった。
【００１７】
ピストンロッド（プランジャー）は、最大２０ｋＮの予期される押出圧力に耐えることが可能でなければならず、また、インプラントをその押出塊の固化後にプランジャーから容易に外すことができることを確実にせねばならない。ピストンロッド（プランジャー）は好ましくは、ステンレス鋼で作られ、その付着特性は好ましくは、適した表面処理によって、例えばシリコーンを用いて低減させることができる。
【００１８】
ライニングの挿入のために、内腔は或る内径を有し、チューブはインプラントチャネルの内径よりも大きい外径を有する。チューブは剛性又は可撓性とすることができ、すなわちホース状である。内腔及びチューブはそれぞれ、インプラントチャネルの一部、特にインプラントによって占められるか又はインプラントが導入される部分だけにチューブが裏張りされるように、インプラントチャネルよりも短い長さを有することができる。この部分は有利には、カニューレ装置の遠位端に隣接する。インプラントチャネルの、内腔に隣接する部分の内径は好ましくは、内腔の内径及びチューブの外径よりも小さい。間に位置付けられている肩部が、埋込み時にチューブが滑り抜けることを防止する。
【００１９】
ホース状又はチューブ状のライニングの内径は、従来的には０．５ｍｍ〜５ｍｍ、好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍである所望のインプラント直径に応じて決まる。ライニングの内径は好ましくは、所望のインプラント直径に相当する。直径は好ましくは１ｍｍ〜２ｍｍ、より好ましくは１．２ｍｍ〜１．８ｍｍ、特に好ましくは約１．５ｍｍである。下限はインプラントの機械的安定性によって決まる。直径が０．５ｍｍ未満のインプラントでは概して安定性が十分ではない。上限は注入針の許容度に左右され、注入針の内径はインプラントの直径よりも大きくなければならない。注入針の内径は好ましくは、インプラントの直径よりも０．１ｍｍ〜０．５ｍｍ大きい。内径が５．５ｍｍ以上の注入針は大きな創傷を生じさせ、許容可能ではない。内腔径は特に好ましくは２ｍｍ〜３ｍｍであると同時に、インプラントチャネルの直径は１ｍｍ〜２ｍｍである。
【００２０】
ライニングの長さは好ましくは、所望のインプラント長に等しいか又はそれよりも長い。好ましいインプラント長は１０ｍｍ〜２５ｍｍである。インプラント長は、例えば所望される使用又は投与量、インプラントの組成物、活性成分濃度等のような因子に応じて確立される。これに応じて、ライニング長は好ましくは１０ｍｍ〜３０ｍｍ、より好ましくは２０ｍｍ〜３０ｍｍ、特に好ましくは２５ｍｍ〜３０ｍｍである。このように、本発明によるカニューレ装置は有利には、様々な製品と汎用することができる。
【００２１】
記載のカニューレ装置は、多くの方法で変えることができ、様々な使用及び境界条件に合わせて最適化することができる。例えば、インプラントの長さはインプラントチャネルの長さよりも小さいものとすることができる。さらに、インプラントチャネルはインプラントの領域において、他の場所におけるよりも内径が小さいものとすることができる。それらの様々な内径により、保管及び輸送中にインプラントをその意図した位置にしっかりと保持することが可能となると同時に、埋込み時にインプラントを容易に移動させることが可能となる。
【００２２】
カニューレ装置は好ましくは、カニューレホルダーであり、摩擦による接続、インターロック接続又は材料結合による接続によってカニューレホルダーに接続されるカニューレを含むことができる。代替的に、カニューレ装置は、例えばルアー接続又はルアーロック接続を介してカニューレに接続されるように構成される。インプラントチャネルは好ましくは、少なくとも、インプラントの領域、又はインプラントを受け入れるために設けられているインプラントチャンバーの領域における内径が、カニューレよりも小さい。このことは既に述べた利点を有する。しかしながら、インプラントが内部に形成又は配置されるインプラントチャンバーは、カニューレ内に位置付けることもでき、その結果、製造コストの低い、特に単純な構成形態が達成される。
【００２３】
カニューレとして、所望の寸法を有する従来のカニューレを用いることができる。
【００２４】
カニューレ装置は好ましくは、透明な材料及び／又は透明な材料の視認窓を含む。視認窓は好ましくは、カニューレ装置の近位端の近くに、すなわちカニューレの近くに配置される。視認窓により、好ましくは、インプラントチャネルを、インプラントチャネルに対して垂直な視認方向において観察することが可能となる。その結果、埋込み前に、カニューレ装置にインプラントが装填されているかどうかを視覚的に確認すること、及び／又は、埋込み中に、インプラントの移動を観察することが可能である。この窓はまた、カニューレ内のカットアウト部分とすることもできるし、インプラントチャネルのチューブ状若しくはホース状のライニングとの間の領域内のカニューレ固定部の透明な機構（transparency）によって形成することもできる。この構造は、インプラントがチューブ又はホース内で固化した後で窓に見えるように僅かに変位することができるという利点を与える。
【００２５】
カニューレ装置の材料と、視認窓の透明な材料と、シールピストンの材料とはいずれも、それぞれ好ましくは薬学的に不活性である。好ましい材料はプラスチック、特にシリコーン、例えばBayer社によって商標名Ｍａｋｒｏｌｏｎで販売されているようなポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレン及びポリテトラフルオロエチレンである。視認窓が針ホルダーの領域にあることが望まれる場合、ポリカーボネートがそれに好ましい材料である。視認窓が注入カニューレの領域にある場合、カットアウト部分はカニューレ内に形成される。所望であれば、適した不透明なフィルターの導入によって不透明な領域を得ることができる。製造時に必要とされるシールピストンについて、好ましくは、任意選択的に硬化されるステンレス鋼のピストンにシリコーン又はポリテトラフルオロエチレン（テフロン）のコーティングが塗布される。カニューレ装置の材料と、インサートの材料とは、インプラントが押し出される温度（５０℃〜１２０℃）まで耐熱性でなければならない。さらに、カニューレ装置の材料と、インサートの材料とは、滅菌のためにガンマ線に曝露されたときに混濁してはならない。これらの要件は、モノマー及び／又は添加剤組成物に関して、例えば、「食品との接触が意図されるプラスチック材料及び物品」に関する欧州指令２００２／７２／ＥＣ、独国の「商品法（commodities act）」、米国のＦＤＡ−修正ＩＳＯ  １０９９３−１「医療装置の生物学的評価」、欧州薬局方（第４増補２００２、３．２．２）、米国薬局方ＸＸＩＩクラスＶＩ（生体適合性）等のような、許容可能なプラスチックの法的要件に準拠する市販材料が満たしていることが分かっている。好ましい材料は、Bayer社から「Ｍａｋｒｏｌｏｎ  ２８５８」の名で入手可能な、例えば無色の（Ｍａｋｒｏｌｏｎ  ２８５８  ５５０１１５）のポリカーボネートであり、材料仕様書及び安全証明書によると法的要件を満たす。
【００２６】
インプラントは好ましくは、薬学的活性成分を含有しているか又は薬学的活性成分と混合されているプラスチック材料を含む。特に好ましくは、インプラントは生分解性プラスチック材料を含む。特に好ましいものとして、患者にインプラントを好ましくは皮下注入した後で、人体内の自然な水分バランスに起因する加水分解によって分解する生分解性プラスチック材料が挙げられる。生分解性プラスチック材料の好ましい例として、乳酸及び／又はグリコール酸のポリマー及びコポリマー、特にポリラクチド及びポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。ポリエステル及び脂質も好ましい。特に好ましいインプラントは、ポリ−（ラクチド−コ−グリコリド）とゴセレリンとのプラスチック材料／活性成分の組み合わせを含む。
【００２７】
カニューレ装置の近位端は好ましくは、摩擦による接続、材料結合による接続又はインターロック接続によって、カニューレ装置の近位端とカニューレとを接続するカニューレ連結部を有する。カニューレ装置の遠位端は好ましくは、摩擦による接続、材料結合による接続又はインターロック接続によって、カニューレ装置の遠位端とアプリケーターとを接続するカニューレ連結部を有する。
【００２８】
カニューレ装置の遠位端には、特に好ましくは、従来のルアーロック連結の変更形態が用いられ、その場合、従来のルアーロックとは異なり、アプリケーターに取り付けられるルアーロックの相手側部品がインナーコーンを有しない。コーンがカニューレホルダーの遠位端に貫入することは、押出ダイが押し出し中にカニューレホルダーとの気密シールを形成することが可能でなければならないという理由から、本発明の装置では不可能である。
【００２９】
カニューレ装置のインプラントチャネルにインプラントを装填する装填装置が、流動性インプラント材料を押し出す押出ダイと、押出ダイ上のシール面とを備える。カニューレ装置がシール面と接触するようにして保持装置がカニューレ装置を押出ダイに保持する。流動性インプラント材料を押出ダイを通してインプラントチャネル内へ給送する材料給送装置が提供され、インプラント材料は好ましくは気泡を有さずに給送される。装填装置は好ましくは、ピストンロッドのための停止部を更に備え、この停止部は、保持装置によって押出ダイに保持されているカニューレ装置のインプラントチャネル内に配置され、インプラントチャネルに沿って移動可能である。インプラントの長さとそれに応じた質量とが停止部によって特に単純かつ確実に決まる。
【００３０】
給送・位置決め装置が好ましくは、任意選択的に硬化されるステンレス鋼からなり、押出塊と接触する面が、押出塊への付着、及び／又は任意のその攻撃性若しくは腐食性の構成成分との不所望な相互作用を防止するために、シリコーン又はポリテトラフルオロエチレン（テフロン）の不活性コーティングで任意選択的にコーティングされる。ピストンロッドとして、上述したようなシールピストンを用いることができる。ピストンロッドは好ましくは、シリコーン又はポリテトラフルオロエチレン（テフロン）の任意選択的なコーティングの場合と同様に、任意選択的に硬化されるステンレス鋼で作られる。
【００３１】
例えば１軸スクリュー押出機、２軸スクリュー押出機、ピストン押出機等のような任意の従来の押出機を押し出しに使用することができる。
【００３２】
カニューレ装置にインプラントを装填する方法は、以下のステップ、すなわち、カニューレ装置が押出ダイのシール面と接触するようにカニューレ装置を押出ダイに保持するステップと、流動性インプラント材料を押出ダイを通してカニューレ装置のインプラントチャネル内へ給送するステップと、インプラント材料をインプラントチャネル内で固化させるステップとを含む。固化は、特に熱可塑性インプラント材料の場合に、好ましくは冷却又は重合によって行われる。カニューレ装置は、固化の前又は固化の後に押出ダイから分離することができる。この方法は、インプラントを製造するステップとカニューレ装置にインプラントを装填するステップとの２つのステップを組み合わせている。その結果、本方法は、特に単純、迅速かつ確実である。特に、インプラント用の金型を準備するとともに洗浄すること、インプラントをその製造後に扱うこと、及びインプラントをカニューレ装置に挿入することを必要としない。結果として、インプラントの損失、損傷又は汚染のリスクが最小限に抑えられる。
【００３３】
個々の製造ステップのパラメーターは押出質量に応じて確定される。インプラントの製造における従来のプロセスステップは、１０分〜３０分間の１０００Ｎ〜５０００Ｎでの事前の冷間圧縮、その後に続く、７０℃〜１２０℃で１０分〜６０分間の２００Ｎ〜１０００Ｎでの事前の熱間圧縮、及び７０℃〜１２０℃で１００Ｎ〜２０００Ｎでの押し出しを含む。個々のプロセスステップの更なる条件は例えば国際公開第２００７／１０７３２８号（１０頁〜１１頁）に見ることができる。
【００３４】
流動性インプラント材料を給送する前に、ピストンロッドがインプラントチャネルに導入されることが好ましい。ピストンロッドは、インプラント材料が給送されるときにインプラントチャネルから変位する。ピストンロッドは好ましくはシールピストンを有し、このシールピストンがその位置でインプラントチャネルを閉鎖する。インプラント材料は好ましくは、ピストンロッドが停止部に当接するまで給送される。ピストンロッドにより、インプラントの長さとそれに応じて質量とが特に単純かつ確実に決まることが可能となる。
【００３５】
さらに、流動性インプラント材料が給送される前であり、特にまた、カニューレ装置が押出ダイに保持されるか又は接続される前に、チューブがカニューレ装置の内腔に挿入されることが好ましい。インプラントがカニューレ装置又はホースに付着することを防止するために、インプラントは好ましくは、インプラント材料が固化又は部分的に固化した後で移動し、それによってカニューレ装置に残ることがない。
【００３６】
本発明の好ましい例示的な実施形態は添付の図面によって以下で詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】Ａ）及びＢ）は本発明の第１の実施形態による埋込装置の概略断面図である。
【図２】Ａ）及びＢ）は本発明の第２の実施形態による埋込装置の概略断面図である。
【図３】Ａ）、Ｂ）及びＣ）は、カニューレホルダーへのインプラントの装填を示す概略図である。
【図４】Ａ）、Ｂ）及びＣ）は、埋込装置へのインプラントの装填を示す概略図である。
【図５】Ａ）、Ｂ）及びＣ）は、インプラントの適用時の埋込装置の概略図である。
【図６】新規のアプリケーターの概略図である。
【図７】装填装置の部分概略斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図１は、本発明の第１の実施形態による埋込装置１の概略断面図Ａ）及びＢ）を示す。図１Ａ）は、埋込装置１がハウジング５とともに有する、近位端６及び遠位端８を有するカニューレ装置４、特にカニューレホルダーを示す。カニューレホルダー軸３７に沿って、インプラントチャネル１０を形成するとともに第１の肩部１１及び第２の肩部１２を有する中央チャネルが配置されており、このチャネルの断面は肩部１１及び１２間で低減している。肩部１２は注入針の形態のカニューレ用の停止部として機能し、カニューレはカニューレホルダー４の近位開口部３５を介して肩部１２まで挿入することができ、肩部１２で、好ましくは材料結合による接続、摩擦による接続又はインターロック接続によって、カニューレ装置４に接続することができる。
【００３９】
肩部１１は、インプラントチャンバー１３の領域の境界を定めており、この領域は、本発明のこの実施形態では、テフロン製のチューブセクション又はホースセクション３８によって形成されており、更にはインプラントチャネルの一部を形成している。テフロン製のチューブセクション又はパイプセクションは、カニューレ装置４の内腔に配置されている。インプラント材料、好ましくは活性成分／ポリマーの混合物をインプラントチャンバー１３へ直接押し出すことができる。インプラントチャンバー１３におけるそのようなインプラントの重量、及びこれに応じて、混合物中で活性成分濃度が一定である場合の活性成分含量もまた、インプラント材料が充填されるホースセクション３８の内径と長さとによって決まる。埋込装置の実施形態に応じて、インプラントチャンバー１３に対するホース直径は変えることができる。
【００４０】
インプラントの長さは、シールピストンを有するピストンロッドによって定められる。ピストンロッドは、一方の端から、好ましくは近位開口部３５から、まずシールピストンが、インプラントチャネルの他方の端、好ましくは遠位開口部と面一になるまでインプラントチャネルに挿入される。インプラントチャンバーにインプラント材料が充填されると、シールピストン、したがってピストンロッド全体が、停止部に当接するまで、インプラントチャネルから変位する、すなわち押される。これに応じて、インプラントの長さが停止部の配置によって定められる。
【００４１】
ホースセクション３８、したがってインプラントチャンバーは、カニューレホルダー４の遠位端８から第１の肩部１１へ延びており、この肩部１１においてインプラントチャネル１０の断面が狭小になっている。インプラントチャンバー１３から、近位開口部３５に配置されているカニューレにかけての遷移領域に、インプラントチャンバーに対して垂直な視認方向にインプラントチャンバー内を視認することを可能にする視認窓２０が設けられている。図１Ａ）の実施形態では、視認窓２０は単に、この実施形態では透明なプラスチック材料で作られているハウジング５の滑らかな又は研磨された外面である。
【００４２】
注入針の形態のカニューレを近位開口部３５に挿入する代わりに、カニューレをカニューレホルダー４の近位端に取り外し可能に接続する付加的な連結機構（device）を、カニューレホルダー４の外周に設けることも可能である。
【００４３】
カニューレホルダー４の遠位端８の領域の外面に、ルアーロック雄ねじ１７の形態の連結機構１４が設けられており、この連結機構１４は、一方では、インプラントチャンバー１３にインプラントが充填された後で媒体密にキャップを取り付けるために用いられ、他方で、インプラントの適用のためにカニューレホルダーの遠位端８にアプリケーターを取り付けるために用いられる。
【００４４】
図１Ｂ）は、図１Ａ）に示されているカニューレホルダー４の断面の概略図を示しており、インプラント３がインプラントチャンバー１３に導入されており、ルアーロック雌ねじを有するキャップ１５がカニューレホルダー４の遠位端８に螺合しており、それによって、ギャップ１５のガスケット３９が媒体密に遠位端８を閉鎖している。カニューレホルダー４の近位端６は、適したストッパー１６によって媒体密に閉鎖することができる。視認窓２０の領域において、インプラントの適用時の観察のためのレンズ効果を可能にするために、凹状輪郭面が透明なハウジング５に研削されている。
【００４５】
図２は、本発明の第２の実施形態による埋込装置２の概略断面図Ａ）及びＢ）を示す。図１と同じ機能を有する図２の構成部品には同じ参照符号が付されており、これらの構成部品は更に説明しない。本発明の第１の実施形態に対する相違点は、図２Ａ）によるカニューレホルダー４のハウジング５が光学的に不透明な材料で作られるという点である。この場合、光学的に不透明な材料の視認窓２０の領域内に開口部が形成されており、この開口部に透明なプラスチック材料が充填される。したがって、ここでもまた、適用時に２つの肩部１１及び１２間の遷移領域においてインプラントの移動を観察することが可能であることが確実となる。
【００４６】
図２Ｂ）は、インプラント３がインプラントチャンバー１３内に配置されている状態で本発明のこの第２の実施形態を示しており、カニューレホルダー４が、保管及び輸送時に、図１Ｂ）から既に分かるようにキャップ１５と、ストッパー１６とによって媒体密に閉鎖されている。
【００４７】
図３は、カニューレホルダー４へのインプラント３の装填の概略図Ａ）、Ｂ）及びＣ）を示す。そのため、図３Ａ）に図示されているように、ピストンロッド２１が、カニューレホルダー４の近位開口部３５からカニューレホルダーのインプラントチャネル１０に挿入される。そのため、ピストンロッド２１はその遠位端４０に、薬学的に不活性な材料でコーティングすることができるシールピストン２２を有する。コーティング２３により、導入されるインプラント材料が汚染されないことが確実となる。コーティング２３の材料は同様に、好ましくはテフロンである。ピストンロッド２１は、ピストンロッド２１の遠位端４０、したがってシールピストン２２がカニューレホルダー４の遠位端８と面一になるまでインプラントチャネル１０内に、特にインプラントチャンバー１３内に押される。カニューレホルダーの遠位端８は、媒体密に押出ダイに位置決めすることができるように、好ましくは平坦なシール面を有する。インプラントチャンバー１３におけるインプラント３の長さＩを規定するために、ピストンロッド２１の近位端４６から或る距離ａのところに設定することができる停止部３６が更に設けられる。
【００４８】
図３Ｂ）では、カニューレホルダー４がピストンロッド２１とともに、カニューレホルダー４の遠位端８に媒体密に位置決めされている押出ダイ（図示せず）に位置付けられている。好ましくは活性成分とポリマーとの混合物を含む流動性インプラント材料が、矢印Ｄによって示されている方向にインプラントチャンバー１３へ直接押し出される。インプラントチャンバー１３の断面は、肩部１１及び１２間の遷移領域の内部断面よりも小さく、また、位置決めされるカニューレの内部断面よりも小さい。活性成分／ポリマーの混合物が自動装填装置の装填位置に入れられると、ピストンロッド２１は、停止部３６がピストンロッド２１の近位端４９を通って装填位置に達するまで、ピストンホルダー４の近位開口部３５から変位する、すなわち押される。したがって、インプラントチャンバーにおけるインプラントの長さＩが距離ａだけ与えられる。
【００４９】
図３Ｃ）は、インプラントチャンバー１３の遠位端８の領域におけるインプラント３を伴ったカニューレホルダー４を示す。この場合、カニューレホルダー４は照射、好ましくはガンマ線によって滅菌し、滅菌状態で包装及び供給することができる。そのため、図１Ｂ）及び図２Ｂ）において示されているように、キャップを遠位端８に媒体密に配置することができ、ストッパーをカニューレホルダー４の近位端６に配置することができる。
【００５０】
図４は、埋込装置２へのインプラントの装填の概略図Ａ）、Ｂ）及びＣ）を示す。図３におけるのとは異なり、この装填の場合、カニューレ７はその遠位端１８がカニューレホルダー４の近位開口部３５にある状態で既に配置されており、遠位端１８はカニューレホルダー４の肩部１２に当接している。導入されるインプラント材料の長さを画定するために、図３に示されているピストンロッドよりもカニューレ７の長さだけ長いピストンロッド２１が設けられている。図３におけるのと同じ機能を有する図４Ａ）、Ｂ）及びＣ）における構成部品には同じ参照符号が付されており、これらの構成部品は更に説明しない。したがって、図４は単に、カニューレ７が既に挿入された状態で、インプラントチャンバー１３に所定量の活性成分／ポリマーの混合物を装填することも可能であることを示している。その場合、ここでも同様に滅菌を行うことができ、インプラント３と付属のカニューレ７とが装填されたカニューレホルダー４を供給することができる。
【００５１】
カニューレホルダーにその遠位端から装填することの代替として、特に装填後までカニューレホルダーにカニューレが提供されない場合に、カニューレホルダーにその近位端からインプラントを装填することもできる。
【００５２】
図５は、インプラント３の適用時の埋込装置２を概略図Ａ）、Ｂ）及びＣ）で示す。そのために、図５Ａ）に示されているように、アプリケーター９が連結機構１４によって遠位端８に取り付けられており、アプリケーターの口金は、カニューレホルダー４の遠位端８とアプリケーター９とを媒体密に接続するディスク状のシール４１を有する。アプリケーター９の口金は好ましくは、カニューレホルダー４のルアーロック雄ねじ１７に係合するルアーロック雌ねじを有する。中央のアプリケーターロッド４２が、カニューレホルダー軸３７に対して同軸の位置に入れられており、薬学的に不活性なコーティング４４を有するシールピストン４３によりインプラント３の遠位端と接触している。
【００５３】
図５Ｂ）では、圧力がインプラント３に矢印Ｅによって示されている方向にかけられており、そのため、インプラント３がインプラントチャンバー１３から押され、視認窓２０を越えてガイドされることによって、適用を行う担当者が監視することが可能となる。
【００５４】
図５Ｃ）では、インプラント３は、矢印Ｅによって示されている方向にアプリケーターロッド４２によって注入針１９に導入されており、注入針１９が既に皮下配置されていれば、最終的に注入針１９から皮下に押し出されて位置決めされることができる。そのため、インプラント３を皮下に位置決めするために、注入針１９を遠位方向に同時に移動させることが有利である。
【００５５】
図６は、ギヤホイール４５を有する新規のアプリケーター９の概略図を示す。このギヤホイールは、２つの歯付きロッド４６及び４７をともに連結させており、インプラント３が方向Ｅに押されたときに方向Ｆへの注入針の後退が同時に行われるという作用を有する。しかしながら、その同時移動が行われる前に、インプラント３は図５Ｃ）に示されている位置を越えてカニューレ７の近位端に移動される。
【００５６】
図７は、カニューレホルダー４にインプラント３を装填する装填装置２４の部分概略斜視図を示す。そのため、装填装置２４は、本発明のこの実施形態では２つのコンベヤーベルト３２及び３３並びに回転プレート３４を有する給送装置２５と、混合装置２８を有する押出機２７とを有する。装填装置２４全体は、制御・監視装置３１によって制御される。ポリマー顆粒及び活性成分が、矢印Ｇによって示されている方向に押出機２７の開口部４８へ導入され、矢印Ｈによって示されている方向への回転によるスクリュー駆動を介して混合装置２８に移動され、同時に圧力が形成され、この圧力により、活性成分とポリマー顆粒との混合物が押出ダイ２９へ押される。ヒーター３０が押出ダイ２９をポリマー顆粒の軟化温度まで加熱し、それによって、ポリマー顆粒が液体となるか又は少なくとも粘性となる、すなわち圧力下で流動可能となる。
【００５７】
空の、充填されていないインプラントチャンバーを有するカニューレホルダー４が、給送コンベヤーベルト３２によって回転プレート３４へ給送され、この回転プレート３４がそれらのカニューレホルダー４を押出ダイ２９の下の装填位置２６へ循環的に移送する。押出ダイ２９の開閉によって、ピストンロッドによってあらかじめ設定された或る量のインプラント材料が、装填位置２６にあるカニューレホルダー４のインプラントチャンバーに導入される。
【００５８】
インプラント材料が装填すなわち充填されたカニューレホルダー４は、それらの遠位端８に、図１Ｂ）及び図２Ｂ）に示されているキャップが設けられ、それらの近位端６が対応するストッパーによってシールされ、引取コンベヤーベルト３３へ給送される。コンベヤーベルト３２及び３３は無端ベルトの形態とすることができ、自動ユニット（ここでは図示せず）によって装填及び空にされる。充填すなわち装填されたカニューレホルダー４が引取コンベヤーベルト３３から取り出される前に、取出コンベヤーベルト３３上に滅菌位置を設けることができ、滅菌包装され発送される。
【符号の説明】
【００５９】
１  埋込装置（第１の実施形態）
２  埋込装置（第２の実施形態）
３  インプラント
４  カニューレホルダー
５  カニューレホルダーのハウジング
６  カニューレホルダーの近位端
７  カニューレ
８  カニューレホルダーの遠位端
９  アプリケーター
１０  インプラントチャネル
１１  チャネルの肩部
１２  チャネルの肩部
１３  インプラントチャンバー
１４  連結機構
１５  キャップ
１６  ストッパー
１７  ルアーロック雄ねじ
１８  カニューレの遠位端
１９  注入針
２０  視認窓
２１  ピストンロッド
２２  シールピストン
２３  シールピストンのコーティング
２４  装填装置
２５  給送装置
２６  装填位置
２７  押出機
２８  混合装置
２９  押出ダイ
３０  ヒーター
３１  制御・監視装置
３２  コンベヤーベルト
３３  コンベヤーベルト
３４  回転プレート
３５  カニューレホルダーの近位開口部
３６  停止部
３７  カニューレホルダー軸
３８  チューブ
３９  ガスケット
４０  ピストンロッドの遠位端
４１  シール
４２  アプリケーターロッド
４３  シールピストン
４４  コーティング
４５  ギヤホイール
４６  歯付きロッド
４７  歯付きロッド
４８  開口部
４９  ピストンロッドの近位端
ａ  距離
Ｄ  矢印の方向
Ｅ  矢印の方向
Ｆ  矢印の方向
Ｇ  矢印の方向
Ｈ  矢印の方向
Ｉ  インプラントロッドの長さ
【図１】
2013523360.tif 000003
【図２】
2013523360.tif 000004
【図３】
2013523360.tif 000005
【図４】
2013523360.tif 000006
【図５】
2013523360.tif 000007
【図６】
2013523360.tif 000008
【図７】
2013523360.tif 000009
【国際調査報告】
2013523360.tif 000010
2013523360.tif 000011
2013523360.tif 000012
2013523360.tif 000013
2013523360.tif 000014
2013523360.tif 000015