(57)【要約】  本発明は、細胞増殖病を治療するのに、ＭＥＴ活性に関連する障害を治療するのに、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するのに有用なピリダジンチオン誘導体に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物、およびそれらを用いて哺乳動物において癌を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2013536802.tif 000078
［式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＳまたはＮＲ５であり；
Ｒ１はヘテロアリールまたはアリールであり、ここに、該ヘテロアリールおよびアリール基はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ヘテロシクリル、ＯＲ１０および（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）よりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールまたはフェニルであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９および（ヘテロアリール）Ｒ９よりなる群から独立して選択される１から２の基で置換されていてもよく；およびここに、該フェニル基は：
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９または（ヘテロアリール）Ｒ９で置換されていてもよいヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく；
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１
よりなる群から独立して選択される１から２の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ３’は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ４’は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
ここに、Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ８は水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１０、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここに、該ヘテロシクリル基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２および（Ｃ＝Ｏ）ＯＨよりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から４の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から４の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここに、該アルキルは１から３のＲ８で置換されていてもよい。］
の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ヘテロシクリル、ＯＲ１０および（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）よりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が水素であって、Ｒ４が水素である請求項２に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がフェニルであり、ここに、該フェニル基は：
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９または（ヘテロアリール）Ｒ９で置換されていてもよいヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１
よりなる群から独立して選択される１から２の置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２がフェニルであり、該フェニル基は、ＯＲ１０またはＲ９で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている請求項５に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ＸがＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−チオキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−（３−アミノベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸２−メトキシエチル；
（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸エチル；
（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸イソブチル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸メチル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸プロピル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセタミド；
３−フェニル−Ｎ−（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパナミド；
１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
から選択される請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物において癌を治療または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害剤であって、細胞増殖病、例えば、癌、過形成、再狭窄、心臓肥大、免疫障害および炎症の治療に有用なピリダジンチオン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル変換経路についての研究は、癌療法における治療的阻害のための種々の有望な分子標的を生み出してきた。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）はそのような治療標的の重要なクラスを表す。最近、ＭＥＴ原癌遺伝子ファミリーのメンバー、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、侵入および転移の間の関連に対して特別な注意を払ってきた。（ｃ−Ｍｅｔともいわれる）ＭＥＴおよびＲＯＮ受容体を含めたＭＥＴファミリーはほとんどのチロシンキナーゼのような癌遺伝子として機能することができる。ＭＥＴは種々の悪性疾患において過剰発現され、および／または突然変異されることが知られていた。その多くはチロシンキナーゼドメインに位置する、多数のＭＥＴ活性化突然変異は種々の固形腫瘍で検出され、腫瘍細胞の侵入および転移において関連付けられてきた。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔ原癌遺伝子はＭＥＴ受容体チロシンキナーゼをコードする。ＭＥＴ受容体は、１４５ｋＤａベータ鎖にジスルフィド連結された５０ｋＤａアルファ鎖から構成されるほぼ１９０ｋＤａのグリコシル化ダイマー複合体である。アルファ鎖は細胞外で見出され、他方、ベータ鎖は細胞外、膜貫通およびサイトゾルドメインを含有する。ＭＥＴは前駆体として合成され、および蛋白質分解により開裂されて、成熟アルファおよびベータサブユニットを生じる。それは、セマフォリング（ｓｅｍａｐｈｏｒｉｎｇ）およびプレキシン、細胞−細胞相互作用に関するリガンド−受容体ファミリーに対して構造的な類似性を呈する。
【０００４】
ＭＥＴに対する天然のリガンドは肝臓細胞成長因子（ＨＧＦ）、間葉細胞によって圧倒的に生産され、内分泌および／またはパラ分泌様式で、主として、ＭＥＴ発現上皮および内皮細胞に作用する散乱因子ファミリーのジスルフィド連結されたヘテロダイマーのメンバーである。ＨＧＦはプラスミノーゲンに対していくらか相同性を有する。
【０００５】
（散乱因子、ＨＧＦ／ＳＦとしても知られる）肝臓細胞成長因子を介するＭＥＴの刺激の結果、細胞において生物学的および生化学的効果の過度がもたらされることは知られている。ｃ−Ｍｅｔシグナリングの活性化は、増殖、生存、脈管形成、創傷治癒、組織再生、散乱、移動性、侵入および分岐の形態形成を含めた細胞応答の広いアレイに導き得る。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングは、軟骨、骨、血管、およびニューロンを含めたほとんどの組織に見出される侵入成長において主な役割も果たしている。
【０００６】
種々のｃ−Ｍｅｔ突然変異は多数の固形腫瘍およびいくつかの血液学的悪性疾患においてよく記載されてきた。プロトタイプのｃ−Ｍｅｔ突然変異の例は遺伝および散発性ヒト乳頭状腎臓癌腫で見られる（Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３；Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｂ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００）。ｃ−Ｍｅｔ突然変異の他の報告された例は卵巣癌、幼年期肝臓細胞癌腫、転移性頭部および頸部扁平細胞癌腫および胃癌を含む。ＨＧＦ／ＭＥＴは、頭部および頸部扁平細胞癌腫細胞において、アノイキス、懸濁液誘導プログラム化細胞死滅（アポトーシス）を阻害することが示されてきた。
【０００７】
ＭＥＴシグナリングは種々の癌、特に腎臓に関連付けられている。ＭＥＴおよび結直腸癌の間の関係もまた確立されている。結直腸癌の進行の間におけるｃ−Ｍｅｔ発現の分析は、分析された癌腫検体の５０％が、５から５０倍高いレベルのＭＥＴ  ｍＲＮＡ転写体および蛋白質対隣接する正常な結腸の粘膜を発現したことを示した。加えて、原発腫瘍と比較した場合、結直腸癌の肝臓転移の７０％はＭＥＴの過剰発現を示した。
【０００８】
ＭＥＴは神経膠芽細胞腫においても関連付けられている。高いグレードの悪性神経膠腫は中枢神経系の最も普通の癌である。外科的切除、放射線療法および化学療法での処置に拘わらず、平均総生存は＜１．５年であり、少数の患者が＞３年生存する。ヒト悪性神経膠腫は、頻繁に、ＨＧＴおよびＭＥＴの双方を発現し、これは生物学的意義のオートクリンループを確立することができる。神経膠腫ＭＥＴ発現は神経膠腫のグレードと相関し、ヒト腫瘍検体の分析は、悪性神経膠腫が低いグレードの神経膠腫よりも７倍高いＨＧＦ含有量を有することを示した。多数の研究が、ヒト神経膠腫が頻繁にＨＧＦおよびＭＥＴを共発現し、高レベルの発現は悪性進行と関連付けられることを示した。さらに、ＨＧＦ−ＭＥＴは、インビトロおよびインビボ双方にて、Ａｋｔを活性化し、神経膠腫瘍細胞系をアポトーシス死滅から保護できることが示された。
【０００９】
ＲＯＮは同様な構造、生化学特徴、および生物学的特性をＭＥＴと共有する。研究は、乳癌腫および結直腸腺癌のかなりの割合においてＲＯＮ過剰発現を示しているが、正常な乳房上皮または良性病巣においては示さなかった。架橋実験は、ＲＯＮおよびＭＥＴが細胞表面で非共有結合複合体を形成し、細胞内シグナリングにおいて協力することを示した。ＲＯＮおよびＭＥＴ遺伝子は卵巣癌細胞の移動性および侵入性において有意に共発現される。これは、これら２つの関連する受容体の共発現が腫瘍の開始または進行いずれかの間に卵巣癌腫細胞に選択的な利点を付与するであろうことを示唆する。
【００１０】
ＭＥＴおよび癌遺伝子としてのその機能についてのレビューが最近多数公表されている：Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：４：９１５−９２５（２００３）；Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）。
【００１１】
ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングの調節不全は多くの腫瘍において腫瘍形成および病気の進行における因子として関連付けられており、この重要なＲＴＫ分子の治療的阻害に対する異なる戦略が調べられるべきである。ＨＧＦ／ＭＥＴシグナリングに対する、およびＲＯＮおよびＭＥＴシグナリングに対する特異的な小分子阻害剤は、Ｍｅｔ活性が侵入／転移表現型に寄与する癌の治療についての重要な治療価値を有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｃｈｍｉｄｔ，ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｔｅｎｅｔ．１９９７，１６，６８−７３
【非特許文献２】Ｊｅｆｆｅｒｓ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｂ．Ｓｃｉ．１９９７，９４，１１４４５−１１５００
【非特許文献３】Ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ２２：３０９−３２５（２００３）
【非特許文献４】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：４：９１５−９２５（２００３）
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｃａｎｃｅｒ  ２：２８９−３００（２００２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、細胞増殖性病を治療するのに、ＭＥＴ活性に関連する障害を治療するのに、および受容体チロシンキナーゼＭＥＴを阻害するのに有用なピリダジンチオン誘導体に関する。当該発明の化合物は式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2013536802.tif 000002
によって表すことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の化合物はチロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼＭＥＴの阻害で有用であって、式：
【００１６】
【化２】
2013536802.tif 000003
［式中、Ｘは結合、Ｏ、ＣＲ３’Ｒ４’、ＳまたはＮＲ５であり；
Ｒ１はヘテロアリールまたはアリールであり、ここに、該ヘテロアリールおよびアリール基はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ヘテロシクリル、ＯＲ１０および（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）よりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールまたはフェニルであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９および（ヘテロアリール）Ｒ９よりなる群から独立して選択される１から２の基で置換されていてもよく；およびここに、該フェニル基は：
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９または（ヘテロアリール）Ｒ９で置換されていてもよいヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく；
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１
よりなる群から独立して選択される１から２の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ４は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ３’は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
Ｒ４’は水素、Ｃ１−６アルキルまたはハロであり、
ここに、Ｒ３およびＲ３’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成することができ、
Ｒ５は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｒ７は水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ１０、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＮ（Ｒ５）（Ｒ６）であり；
Ｒ８は水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１０、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）−フェニル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、ここに、該ヘテロシクリル基はハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ５、Ｃ１−６ハロアルキル、ＳＯ２および（Ｃ＝Ｏ）ＯＨよりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよく；
Ｒ９は水素、ヘテロシクリル、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から４の基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、ヘテロシクリル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ１−６アルキルであり、ここに、該アルキルはハロ、ヒドロキシル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールよりなる群から独立して選択される１から４の基で置換されていてもよく；
Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここに、該アルキルは１から３のＲ８で置換されていてもよい）］
またはその医薬上許容される塩によって表すことができる。
【００１７】
本発明のクラスにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ヘテロシクリル、ＯＲ１０または（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）よりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はＣ１−６アルキルで置換されていてもよい。
【００１８】
本発明のクラスにおいて、Ｒ１はフェニルであり、ここに、該フェニル基はハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、ヘテロシクリル、ＯＲ１０および（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）よりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ１はフェニルであり、ここに、該フェニル基はハロおよびシアノよりなる群から独立して選択される１から３の基で置換されていてもよい。
【００１９】
本発明のクラスにおいて、Ｒ２はフェニルであり、ここに、該フェニル基は：
（１）ハロ、
（２）ヒドロキシル、
（３）シアノ、
（４）ヘテロシクリル、
（５）Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９または（ヘテロアリール）Ｒ９で置換されていてもよいヘテロアリール、
（６）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、
（７）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−５アルキル、ここに、該アルキル基は１から３のＲ８で置換されていてもよく、および
（８）ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１
よりなる群から独立して選択される１から２の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のサブクラスにおいて、Ｒ２はフェニルであり、ここに、該フェニル基は、ＯＲ１０またはＲ９、またはその医薬上許容される塩で置換されていてもよいヘテロアリールで置換されている。
【００２１】
本発明のクラスにおいて、Ｒ２はヘテロアリールであり、ここに、該ヘテロアリール基はハロ、シアノ、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ１０、Ｒ９、ヘテロシクリル、（アリール）Ｒ９および（ヘテロアリール）Ｒ９よりなる群から独立して選択される１から２の基で置換されていてもよい。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ２はキノリニルまたはキノキサリニルであり、ここに、該キノリニルまたはキノキサリニル基はハロ、シアノ、ＯＲ１０およびＲ９よりなる群から独立して選択される１から２の基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明のクラスにおいて、Ｒ３は水素である。
【００２３】
本発明のクラスにおいて、Ｒ４は水素である。
【００２４】
本発明のクラスにおいて、ＸはＯである。
【００２５】
本発明の化合物の具体的な例は、限定されるものではないが：
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン；
３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−｛３−［５−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−２−イル］ベンジル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−［３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−４−チオピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル；
１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ベンジル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−（３−アミノベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
Ｎ−（３−｛［１−（３，４−ジヒドロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド；
（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸２−メトキシエチル；
（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸エチル；
（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸イソブチル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸メチル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸プロピル；
（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ベンジル；
Ｎ−（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）アセタミド；
３−フェニル−Ｎ−（３−｛［４−チオキソ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）プロパンアミド；
１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノキサリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン；
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
またはその医薬上許容される塩を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の化合物は（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，頁１１１９−１１９０に記載されているように）不斉中心、キラル軸、およびキラル面を有してもよく、ラセメート、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーと出現してよく、光学異性体を含めた全ての可能な異性体および混合物、全てのそのような立体異性体は本発明に含まれる。加えて、本明細書中に開示された化合物は互変異性体として存在してよく、双方の互変異性体形態は、唯一つの互変異性体構造が描かれているが、本発明によって含まれることが意図されている。
【００２７】
上位概念式Ｉの化合物において、原子はそれらの天然の同位体の豊富さを呈することができ、または該原子の１以上は同一の原子番号を有するが、天然に圧倒的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量番号を有する特別な異性体において人工的に豊富化されていてもよい。本発明は、上位概念式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変種を含むことを意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる異性体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジューテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは天然で見出される圧倒的な水素同位体である。ジューテリウムについての豊富化は、インビボでの半減期の増大、または投与の要件の低減のようなある種の治療的利点を供することができるか、または生物学的試料の特徴付けのための標準としても有用な化合物を提供することができる。上位概念式Ｉ内の同位体的に豊富化された化合物は、当業者によく知られた慣用的な技術によって、または適当な同位体的に豊富化された試薬および／または中間体を用いる本明細書中のスキームおよび実施例に記載されたものと同様なプロセスによって過度な実験なくして調製することができる。
【００２８】
いずれかの変数（例えば、Ｒ５）がいずれかの構成において１回を超えて起こる場合、各出現でのその定義はあらゆる他の出現において独立している。また、置換基および変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。置換基からの環系に描かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合してもよいことを表す。環系が多環であれば、結合は近位の環のみの上の適切な炭素原子のいずれかに結合させることを意図する。
【００２９】
本発明の化合物についての置換基および置換パターンは、当業者によって選択して、化学的に安定であって、および容易に入手可能な出発物質から、当該分野において知られた技術、ならびに以下に記載された方法によって容易に合成することができる化合物を提供することができると理解される。置換基が、それ自体、１を超える基で置換されたならば、これらの多数の基は、安定な構造が得られる限り、同一の炭素または異なる炭素上に存在してもよいことが理解される。フレーズ「１以上の置換基で置換されていてもよい」は、フレーズ「少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい」と同等であると解釈されるべきであり、そのような場合において、もう１つの実施形態は０から３の置換基を有するであろう。
【００３０】
本明細書中で用いるように、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分岐したおよび直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるように、Ｃ１−Ｃ１０は直線状または分岐状の配置にて１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０炭素を有する基を含むように定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノリル、デシル等を含む。用語「シクロアルキル」は、特定の数の炭素原子を有する単環飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」はシクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。本発明の実施形態において、用語「シクロアルキル」は、前記直前に記載された基を含み、およびさらに、単環不飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施形態において定義された「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル等を含む。
【００３１】
用語「ハロアルキル」は、そうでないことが特定されているのでなければ、１から５、好ましくは１から３のハロゲンで置換された前記定義のアルキル基を意味する。代表的な例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチル等を含む。
【００３２】
「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合した示された数の炭素原子の環状または非環状アルキル基のいずれかを表す。「アルコキシ」は、従って、前記アルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
【００３３】
ある例において、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールのようなゼロを含む炭素の範囲で定義してもよい。アリールがフェニルであるとされるならば、この定義は、フェニルそれ自体、ならびに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈ等を含むであろう。
【００３４】
本明細書中で用いるように、「アリール」は、各環における７までの原子のいずれかの安定な単環または二環炭素原子を意味することを意図し、ここに、少なくとも１つの環は芳香族である。そのようなアリールエレメントの例はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルを含む。アリール置換基が二環であって、１つの環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介することが理解される。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いるように、各環における７原子までの安定な単環または二環を表し、ここに、少なくとも１つの環は芳香族であって、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１から４のヘテロ原子を含有する。この定義の範囲内にあるヘテロアリール基は、限定されるものではないが：アクリジニル、カルバゾイル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾロニル、ベンズオキサゾロニル、キノリニル、イソキノリニル、ジヒドロイソインドロニル、イミダゾピリジニル、イソインドロニル、インダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含む。以下の複素環の定義に関して、「ヘテロアリール」は、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキサイド誘導体を含むことも理解される。ヘテロアリール置換基が二環であって、および１つの環が非芳香族であり、またはヘテロ原子を含有しない場合には、結合は、各々、芳香族環を介して、またはヘテロ原子含有環を介することが理解される。
【００３６】
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書中で用いるように、Ｏ、ＮおよびＳよりなる群から選択される１から４のヘテロ原子を含有する３から１０員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、および二環基を含む。本発明の目的では、用語「複素環の」は、用語「複素環」および「ヘテロシクリル」と同義であると考えられ、本明細書中に記載された定義を有するとも理解される。「ヘテロシクリル」は、従って、前記ヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例は、限定されるものではないが、以下の：アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチピリジニル、オキサジアゾリル、オキソオキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリン、オキソピペラジニル、オキソピロリジニル、オキソモルホリニル、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジオキシドチオモルホリニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、およびそのＮ−オキサイドを含む。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介して起こり得る。
【００３７】
当業者によって認識されるように、「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中で用いられるように、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含むことを意図する。
【００３８】
アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル置換基は、そうでないことが具体的に定義されているのでなければ、置換されているか、または置換されていなくてもよい。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはモルホリニル、ピペリジニル等のようなヘテロシクリルから選択される１、２または３の置換基で置換されていてもよい。この場合、１つの置換基がオキソであって、他方がＯＨであれば、以下のものが定義に含まれる：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）等。
【００３９】
本発明の化合物の遊離形態、ならびにその医薬上許容される塩および立体異性体は本発明に含まれる。用語「遊離形態」とは、非塩形態のアミン化合物をいう。含まれる医薬上許容される塩は本明細書中に記載された具体的な化合物で例示された塩のみならず、本発明の化合物の遊離形態の全ての典型的な医薬上許容される塩を含む。記載された特定の塩化合物の遊離形態は、当該分野で知られた技術を用いて単離することができる。例えば、遊離形態は、塩を、希薄なＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび炭酸水素ナトリウムのような適切な希薄な塩基水溶液で処理することによって再生させることができる。遊離形態は、極性溶媒中の溶解度のようなある種の物理的特性において幾分それらの各塩形態とは異なり得るが、酸および塩基の塩は、そうでなければ、本発明の目的ではそれらの各遊離形態と医薬的に同等である。
【００４０】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、慣用的な化学的方法によって塩基性または酸性部位を含有する本発明の化合物から合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩はイオン交換クロマトグラフィーによって、または遊離塩基を化学量論的な量、または過剰な所望の塩形成性無機または有機酸と適当な溶媒または溶媒の種々の組合せ中で反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は適切な無機または有機塩基との反応によって形成される。
【００４１】
かくして、本発明の化合物の医薬上許容される塩は、塩基性の本発明の化合物を無機または有機酸と反応させることによって形成された本発明の化合物の慣用的な非毒性塩を含む。例えば、慣用的な非毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のような無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸等のような有機酸から調製された塩を含む。
【００４２】
本発明の化合物が酸性である場合、適当な「医薬上許容される塩」とは、無機塩基および有機塩基を含めた医薬上許容される非毒性塩基から調製された塩をいう。無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニア、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。特に好ましいのはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然に生じる置換されたアミンを含めた置換されたアミン、環状アミン、およびアルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン等のような塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。本発明の化合物が酸性である場合、用語「遊離形態」とは、酸性官能性が依然としてプロトン化されているような、その非塩形態である化合物をいう。
【００４３】
前記した医薬上許容される塩および他の典型的な医薬上許容される塩の調製は、Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９によってより十分に記載されている。
【００４４】
また、本発明の化合物は潜在的に内部塩、または双性イオンであってもよいことも注意すべきである。というのは、生理学的条件下では、カルボキシル基のような化合物における脱プロトン化酸性部位はアニオン性であってよく、従って、この電荷は、第四級窒素原子のような、プロトン化された、またはアルキル化された塩基性部位のカチオン性電荷に対して内部でバランスが失われ得るからである。内部バランス電荷を有する単離された化合物は、かくして、分子間対イオンと会合されておらず、化合物の「遊離形態」と考えてもよい。
用途
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ、特に、受容体チロシンキナーゼに結合し、および／またはチロシンキナーゼの活性を変調するのに有用である。実施形態において、受容体チロシンキナーゼはＭＥＴサブファミリーのメンバーである。さらなる実施形態において、他の生物からの受容体チロシンキナーゼの活性は本発明の化合物によって変調することもできるが、ＭＥＴはヒトＭＥＴである。この関係で、変調するとは、ＭＥＴのキナーゼ活性を増加させること、または減少させることのいずれかを意味する。実施形態において、本発明の化合物はＭＥＴのキナーゼ活性を阻害する。
【００４５】
本発明の化合物は種々の適用において使用が見出される。当業者によって認められるように、ＭＥＴのキナーゼ活性は種々の方法で変調することができ；すなわち、蛋白質の初期のリン酸化を変調することによって、または蛋白質の他の活性部位の自動リン酸化を変調することによって、ＭＥＴのリン酸化／活性化に影響することができる。別法として、ＭＥＴのキナーゼ活性は、ＭＥＴリン酸化の基質の結合に影響することによって変調することができる。
【００４６】
本発明の化合物は、細胞増殖病を治療または予防するのに用いられる。該方法および本明細書中で提供される組成物によって治療することができる病気状態は、限定されるものではないが、（以下でさらに議論される）癌、自己免疫疾患、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸病、限定されるものではないが、外科的処置、血管形成術等を含めた医学的手法後に誘導される増殖を含む。いくつかの場合において、細胞は高増殖状態または低増殖状態（異常な状態）になくてもよく、依然として治療を必要とすることは認識される。かくして、１つの実施形態において、本明細書中における発明は、冒された細胞または個体への適用を含み、または結局は、これらの障害または状態のいずれか１つに冒されたようになり得る。
【００４７】
本明細書中で提供される化合物、組成物および方法は、皮膚、乳房、脳、頸部癌腫、精巣癌腫等のような固形腫瘍を含めた癌の治療および予防で特に有用であるとみなされる。実施形態において、本発明の化合物は癌を治療するのに有用である。特に、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌は、限定されるものではないが：心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性癌腫（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支アデノーマ、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平細胞癌腫、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポシ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平細胞癌腫、伝統的な細胞癌腫、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胚癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、アデノマトイド腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝臓細胞癌腫）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝臓細胞アデノーマ、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（網状細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形膠芽細胞腫、希突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科学：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸部癌腫、プレ腫瘍頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫］、顆粒膜−包膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（透明細胞癌腫、扁平細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胚横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）；血液学：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平細胞癌腫、カポシ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を含む。かくして、用語「癌性細胞」は、本明細書中で供されるように、前記疾患のいずれか１つによって冒される細胞を含む。本発明の実施形態において、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる癌は、先にリストされた癌に加えて：肺：気管支原性癌腫（非小細胞肺）；胃腸：直腸、結直腸および結腸；尿生殖路：腎臓（乳頭状腎臓細胞癌腫）；および皮膚：頭部および首部扁平細胞癌腫を含む。
【００４８】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は：頭部および首部扁平細胞癌腫、組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膵臓癌、乳頭状腎臓細胞癌腫、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療または予防するのに有用である。なおもう１つの実施形態において、本発明の化合物は：組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療または予防するのに有用である。さらにもう１つの実施形態において、本発明の化合物は組織球リンパ腫、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、肝臓癌、胃癌、結腸癌、多発性骨髄腫、神経膠芽細胞腫および乳癌から選択される癌を治療するのに有用である。
【００４９】
もう１つの実施形態において、本発明の化合物は癌細胞および癌の転移の予防または変調で有用である。特に、本発明の化合物は、卵巣癌、幼年期肝臓細胞癌腫、転移性頭部および首部扁平細胞癌腫、胃癌、乳癌、結直腸癌、頸部癌、肺癌、鼻咽頭癌、膵臓癌、神経膠芽細胞腫および肉腫の転移を予防または変調するのに有用である。
【００５０】
本発明の化合物は、標準的な医薬プラクティスに従い、単独で、または医薬組成物において医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて哺乳動物、好ましくはヒトに投与することができる。化合物は、経口、または静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸および局所投与経路を含めた非経口的に投与することができる。
【００５１】
有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシルとして経口使用に適した形態とすることができる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造についての当該分野で公知のいずれかの方法に従って調製することができ、そのような組成物は甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存料よりなる群から選択される１以上の剤を含有して、医薬的にエレガントかつ味が良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、マイクロクリスタルセルロース、ナトリウムクロスカルメロース、トウモロコシ澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば、澱粉、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシヤ、および活滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってよい。錠剤はコーティングしなくてもよく、またはそれらは公知の技術によってコーティングしてよく、薬物の不快な味をマスクし、または胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させることができ、それにより長期間にわたっての維持された作用を供することができる。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースまたはヒドロキシセルロースのような水溶性味覚マスキング物質、またはエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースのような時間遅延物質を使用することができる。
【００５２】
経口使用のための処方は、ハードゼラチンカプセルとして提供することもでき、ここに、有効成分は不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合され、またはソフトゼラチンカプセルとして提供することもでき、ここに、有効成分はポリエチレングリコールのような水溶性担体、または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合される。
【００５３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した活性な物質を含有する。そのような賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルソース、メチルセルロース、ヒドロキシメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシヤであり；分散または湿潤剤は天然に生じるホスファチド、例えば、レシチン、またはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、エチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、またはエチレンオキサイドと脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は１以上の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル、１以上の着色剤、１以上のフレーバー剤およびスクロース、サッカリンまたはアスパルテームのような１以上の甘味剤を含有してもよい。
【００５４】
油状懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油に、または流動パラフィンのような鉱油に懸濁させることによって処方することができる。該油状懸濁液は増粘剤、例えば、蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有することができる。前記したような甘味剤およびフレーバー剤を加えて、味が良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールのような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００５５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散または湿潤剤、懸濁化剤および１以上の保存剤と混合した有効成分を提供する。適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤は、先に既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味、フレーバーおよび着色剤を存在させることもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加によって保存することができる。
【００５６】
本発明の医薬組成物は、水中油型形態とすることもできる。油性相は植物油、例えば、オリーブ油、落花生油、鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然に生じるホスファチド、例えば、大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトールアンヒドライドに由来するエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートおよび該部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルジョンは甘味、フレーバー剤、保存剤および抗酸化剤を含有してもよい。
【００５７】
シロップおよびエリキシルは甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとで処方することができる。そのような処方は粘滑剤、保存剤、フレーバーおよび着色剤および抗酸化剤を含有することができる。
【００５８】
医薬組成物は、滅菌注射、水性溶液の形態とすることもできる。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。
【００５９】
滅菌注射製剤は、滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、そこでは有効成分は油性相に溶解させる。例えば、有効成分は、まず、大豆油およびレシチンの混合物に溶解させてもよい。次いで、油溶液を水およびグリセロール混合物に導入し、加工して、マイクロエマルジョンを形成する。
【００６０】
注射溶液またはマイクロエマルジョンは局所ボーラス注射によって患者の血流に導入することができる。別法として、本発明の化合物の一定の循環濃度を維持するように溶液またはマイクロエマルジョンを投与するのが有利であろう。そのような一定の濃度を維持するためには、連続的な静脈内送達デバイスを利用することができる。そのようなデバイスの例はＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
【００６１】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与のために滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前記したそれらの適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射製剤は、例えば、１，３−ブタンジール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。加えて、滅菌不揮発性油は従来、溶媒または懸濁化媒体として使用される。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めたいずれか無刺激不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射の調製での使用が見出される。
【００６２】
式Ｉの化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形態で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸中で融解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような物質はカカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を含む。
【００６３】
局所使用では、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液等が使用される（本発明出願の目的では、局所適用はマウスウォッシュおよび含嗽剤を含むべきである）。
【００６４】
本発明のための化合物は、適当な鼻内ビヒクルおよび送達デバイスの局所使用を介し、または経皮経路を介し、当業者によく知られた経皮皮膚パッチの形態を用いて鼻内形態にて投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるには、用量の投与は、もちろん、用量計画を通じて間欠的よりむしろ連続的であろう。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールおよびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物のような基剤を使用する坐薬として送達することもできる。
【００６５】
本発明の化合物を利用する投与計画は、タイプ、種、年齢、体重、性別および治療すべき癌のタイプ；治療すべき癌の重症度（すなわち段階）；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用されるその特定の化合物または塩を含めた種々の要因に応じて選択することができる。通常の技量の医師または獣医は、治療に必要な薬物の有効量を容易に決定し、かつ処方して、例えば、病気の進行を妨げ、（十分にまたは一部を）阻害しまたは阻止することができる。
【００６６】
１つの例示的な適用において、適当な量の化合物を癌のための治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重から約６０ｍｇ／ｋｇ体重の間、好ましくは、１日当たり０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約４０ｍｇ／ｋｇ体重間の量で行う。
【００６７】
さらなる例において、本発明の化合物は１０００ｍｇまでの合計日用量で投与することができる。本発明の化合物は毎日１回（ＱＤ）投与することができ、または毎日２回（ＢＩＤ）および毎日３回（ＴＩＤ）のような多数回日用量に分割することができる。本発明の化合物は、１日用量で投与することができるか、または前記したように多数回日用量に分割することができ、１０００ｍｇまでの、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの合計日用量で投与することができる。
【００６８】
加えて、投与は連続的、すなわち、毎日、または間欠的とすることができる。本明細書中で用いられる用語「間欠的」または「間欠的に」は、規則的または不規則的間隔での停止および開始を意味する。例えば、本発明の化合物の間欠的投与は、１週間当たり１から６日投与してもよく、またはそれは周期的な投与（例えば、２から８連続週の間の毎日の投与、次いでの、１週間までの投与無しの休止期間）を意味することができ、またはそれは隔日の投与を意味することができる。
【００６９】
加えて、本発明の化合物は、前記したスケジュールのいずれかに従って、数週間の間、連続的に、続いて、休止の期間で投与してもよい。例えば、本発明の化合物は、２から８週間の前記したスケジュールのいずれか１つ、続いて、１週間の休止期間、または１週間当たり３から５日の間の１００から５００ｍｇ用量の毎日２回で投与してもよい。もう１つの特別な実施形態において、本発明の化合物は、２連続週の間の毎日３回、続いて１週間の休止にて投与してもよい。
【００７０】
本発明の化合物は、公知の治療剤および抗癌剤と組み合わせても有用である。例えば、本発明の化合物は、公知の抗癌剤と組み合わせて有用である。現在開示された化合物と他の抗癌または化学療法剤との組合せは本発明の範囲内である。そのような例Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、第６版（２００１年２月１５日）Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓで見出される。当業者であれば、どの剤の組合せが、薬物の特定の特徴および関連する癌に基づいて有用であるかを認識できるであろう。そのような抗癌剤は、限定されるものではないが、以下の：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレラクターゼ阻害剤および他の脈管形成阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、および細胞周期のチェックポイントに干渉する剤を含む。本発明の化合物は、放射線療法と共投与する場合に特に有用である。
【００７１】
実施形態において、本発明の化合物は、以下の：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性剤、抗増殖剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤および他の血管形成阻害剤を含めた公知の抗癌剤と組み合わせても有用である。
【００７２】
「エストロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに拘わらず、エストロゲンの受容体への結合を干渉し、またはそれを阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレータの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノエート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６を含む。
【００７３】
「アンドロゲン受容体モジュレータ」とは、メカニズムに拘わらず、アンドロゲンの受容体への結合を干渉する、またはそれを阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレータの例はフィナステライドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロン酢酸を含む。
【００７４】
「レチノイド受容体モジュレータ」とは、メカニズムに拘わらず、レチノイドの受容体への結合に干渉するまたは阻害する化合物をいう。そのようなレチノイド受容体モジュレータの例はベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３―７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、Ｎ−４−カルボキシフェニルレチナミドを含む。
【００７５】
「細胞傷害／細胞増殖抑制剤」とは、主として、細胞の機能に直接的に干渉することによって、細胞の死滅を引き起こし、または細胞の増殖を阻害し、または細胞有糸分裂を阻害し、または干渉する化合物をいい、これは、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化可能化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、抗代謝産物；生物学的応答修飾剤；ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血系増殖因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびユビキチンリガーゼ阻害剤を含む。
【００７６】
細胞傷害性剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ、カケクチン、イフォスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモドゥルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、メダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、イムプロスルファントシレート、トロフォスファミド、ニムスチン、ジブロスピジウム塩化物、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス，トランス，トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］四塩化物、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミド−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビスアントレン、マイトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、抗ネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシンを含む（国際公開第００／５００３２号）。
【００７７】
低酸素活性化可能化合物の例はチラパザミンである。
【００７８】
プロテアソーム阻害剤の例は、限定されるものではないが、ラクタシスチンおよびボルテゾミブを含む。
【００７９】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例はパクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エピチロン（例えば、米国特許第６，２８４、７８１号および同第６，２８８、２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７を含む。
【００８０】
トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニルー３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャルトレイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋ１］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドリン酸、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンチリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、およびジメスナである。
【００８１】
有糸分裂キネシン、特にヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、ＰＣＴ国際公開第０１／３０７６８号、同第０１／９８２７８号、同第０３／０５０，０６４号、同第０３／０５０，１２２号、同第０３／０４９，５２７号、同第０３／０４９，６７９号、同第０３／０４９，６７８号、同第０４／０３９７７４号、同第０３／０７９９７３号、同第０３／０９９２１１号、同第０３／１０５８５５号、同第０３／１０６４１７号、同第０４／０３７１７１号、同第０４／０５８１４８号、同第０４／０５８７００号、同第０４／１２６６９９号、同第０５／０１８６３８号、同第０５／０１９２０６号、同第０５／０１９２０５号、同第０５／０１８５４７号、同第０５／０１７１９０号、米国特許出願公開第２００５／０１７６７７６号に記載されている。実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤は、限定されるものではないが、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤、Ｋｉｆ１４の阻害剤、Ｍｐｈｏｓｐｈ１の阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤を含む。
【００８２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、バルプロン酸およびスクリプタイドを含む。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤へのさらなる言及は、以下の原稿に見出すことができる；Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【００８３】
「有糸分裂進行に関与するキナーゼの阻害剤」は、限定されるものではないが、アウロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼ（ＰＬＫ）の阻害剤（特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤を含む。
【００８４】
「抗増殖剤」はＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１のようなアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、およびエノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスフェート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デキスラゾキサン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンのような代謝拮抗物質を含む。
【００８５】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体に付着した細胞傷害性剤または放射性同位体を有する治療剤を含む。その例はベキサールを含む。
【００８６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤をいう。用いることができるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（ＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８号、同第４，２９４，９２６号および同第４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４号、同第４，８２０，８５０号および同第４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７号、同第４，５３７，８５９号、同第４，４１０，６２９号、同第５，０３０，４４７号および同第５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２号、同第４，９１１，１６５号、同第４，９２９，４３７号、同第５，１８９，１６４号、同第５，１１８，８５３号、同第５，２９０，９４６号および同第５，３５６，８９６号参照）およびアトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５号、同第４，６８１，８９３号、同第５，４８９，６９１号および同第５，３４２，９５２号参照）を含む。本発明の方法で用いることができるこれらおよびさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，「Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）の８７頁および米国特許第４，７８２，０８４号および同第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書中で用いられる用語ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は全ての医薬上許容されるラクトンおよび開いた酸形態（すなわち、ここに、ラクトン環は開いて、遊離酸を形成する）ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する化合物の塩およびエステル形態を含み、およびそのための、そのような塩、エステル、開いた酸およびラクトン形態の使用は本発明の範囲内に含まれる。
【００８７】
「プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤」とは、ファルネシル−蛋白質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、およびゲラニルゲラニル−蛋白質トランスフェラーゼＩＩ型（Ｒａｂ  ＧＧＰＴアーゼとも呼ばれるＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ）を含めた、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ酵素のいずれか１つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物をいう。
【００８８】
プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の例は以下の刊行物および特許に見出すことができる：国際公開第９６／３０３４３号、同第９７／１８８１３号、同第９７／２１７０１号、同第９７／２３４７８号、同第９７／３８６６５号、同第９８／２８９８０号、同第９８／２９１１９号、同第９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、同第５，５２３，４３０号、同第５，５３２，３５９号、同第５，５１０，５１０号、同第５，５８９，４８５号、同第５，６０２，０９８号、欧州特許出願公開第０６１８２２１号、同第０６７５１１２号、同第０６０４１８１号、同第０６９６５９３号、国際公開第９４／１９３５７、同第９５／０８５４２、同第９５／１１９１７号、同第９５／１２６１２号、同第９５／１２５７２号、同第９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、国際公開第９５／１０５１５号、同第９５／１０５１６号、同第９５／２４６１２号、同第９５／３４５３５号、同第９５／２５０８６号、同第９６／０５５２９号、同第９６／０６１３８号、同第９６／０６１９３号、同第９６／１６４４３号、同第９６／２１７０１号、同第９６／２１４５６号、同第９６／２２２７８号、同第９６／２４６１１号、同第９６／２４６１２号、同第９６／０５１６８号、同第９６／０５１６９号、同第９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、国際公開第９６／１７８６１号、同第９６／３３１５９号、同第９６／３４８５０号、同第９６／３４８５１号、同第９６／３００１７号、同第９６／３００１８号、同第９６／３０３６２号、同第９６／３０３６３号、同第９６／３１１１１号、同第９６／３１４７７号、同第９６／３１４７８号、同第９６／３１５０１号、同第９７／００２５２号、同第９７／０３０４７号、同第９７／０３０５０号、同第９７／０４７８５号、同第９７／０２９２０号、同第９７／１７０７０号、同第９７／２３４７８号、同第９７／２６２４６号、同第９７／３００５３号、同第９７／４４３５０同第９８／０２４３６号、および米国特許第５，５３２，３５９号。血管形成に対するプレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の例については、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）参照。
【００８９】
「血管形成阻害剤」とは、メカニズムに拘わらず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成阻害剤の例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤のようなチロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含めたシクロオキシゲナーゼ阻害剤、ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベータメタゾンのようなステロイド抗炎症剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、およびＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；国際公開第００／４４７７７号；および同第００／６１１８６号参照）を含む。
【００９０】
血管形成を変調または阻害し、かつ本発明の化合物と組み合わせて用いることもできる他の治療剤は、凝固および線維素溶解系を変調または阻害する剤を含む（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）におけるレビュー参照）。凝固および線維素溶解経路を変調または阻害するそのような剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリンおよび（活性トロンビン活性化可能線維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても知られた）カルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）を含む。ＴＡＦＩａ阻害剤はＰＣＴ公開国際公開第０３／０１３，５２６号および米国特許出願第６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【００９１】
「細胞周期チェックポイントに干渉する剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを変換し、それにより、癌細胞をＤＮＡ損傷剤に対して増感させるプロテインキナーゼを阻害する化合物をいう。そのような剤はＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１およびＣｈｋ２キナーゼの阻害剤およびｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤を含み、具体的には、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。
【００９２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する剤」とは、ＲＴＫを阻害し、従って、癌形成および腫瘍進行に関するメカニズムを阻害する化合物をいう。そのような剤はｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤を含む。さらなる剤はＢｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１によって記載されたＲＴＫの阻害剤を含む。
【００９３】
「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体およびそれらの表面受容体の下流のシグナル変換カスケードを阻害する医薬剤をいう。そのような剤はＥＧＦＲの阻害剤（例えば、ゲフィチニブおよびエルロチニブ）の阻害剤、ＥＲＢ−２の阻害剤（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲの阻害剤、サイトカイン受容体の阻害剤、ＭＥＴの阻害剤、ＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、国際公開第０２／０８３０６４号、同第０２／０８３１３９号、同第０２／０８３１４０、米国特許出願公開第２００４−０１１６４３２号、国際公開第０２／０８３１３８号、米国特許出願公開第２００４−０１０２３６０号、国際公開第０３／０８６４０４号、同第０３／０８６２７９号、同第０３／０８６３９４号、同第０３／０８４４７３号、同第０３／０８６４０３号、同第２００４／０４１１６２号、同第２００４／０９６１３１号、同第２００４／０９６１２９号、同第２００４／０９６１３５号、同第２００４／０９６１３０号、同第２００５／１００３５６同第２００５／１００３４４号に記載されたＡｋｔの阻害剤を含む）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０およびＰＤ−０９８０５９）およびｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）の阻害剤を含む。そのような剤は小分子阻害剤化合物および抗体アンタゴニストを含む。
【００９４】
「アポトーシス誘導剤」は（ＴＲＡＩＬ受容体を含めた）ＴＮＦ受容体ファミリーのメンバーの活性化剤を含む。
【００９５】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組合せも含む。本明細書の目的では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１についてのＩＣ５０に対するＣＯＸ−２についてのＩＣ５０の比率によって測定して少なくとも１００倍のＣＯＸ−１よりも優れたＣＯＸ−２を阻害することについての特異性を保有するものと定義される。そのような化合物は、限定されるものではないが、その全てがここに引用により援用される、米国特許第５，４７４，９９５号、同第５，８６１，４１９号、同第６，００１，８４３号、同第６，０２０，３４３号、同第５，４０９，９４４号、同第５，４３６，２６５号、同第５，５３６，７５２号、同第５，５５０，１４２号、同第５，６０４，２６０号、同第５，６９８，５８４号、同第５，７１０，１４０号、国際公開第９４／１５９３２号、米国特許第５，３４４，９９１号、同第５，１３４，１４２号、同第５，３８０，７３８号、同第５，３９３，７９０号、同第５，４６６，８２３号、同第５，６３３，２７２号、および同第５，９３２，５９８号に開示されたものを含む。
【００９６】
本発明の治療方法で特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は：３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）−フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはその医薬上許容される塩である。
【００９７】
ＣＯＸ−２の特異的な阻害剤として記載されており、かつ従って、本発明で有用な化合物は、限定されるものではないが：パレコキシブ、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）およびＢＥＸＴＲＡ（登録商標）またはその医薬上許容される塩を含む。
【００９８】
血管形成阻害剤の他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）−フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）を含む。
【００９９】
前記で用いたように、「インテグリンブロッカー」とは、生理学的リガンドの、αｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、生理学的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、生理学的リガンドのαｖβ３インテグリンおよびαｖβ５インテグリン双方への結合を拮抗し、阻害し、または妨害する化合物、および毛細内皮細胞上に発現される特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、または妨害する化合物をいう。該用語はαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのアンタゴニストもいう。該用語はαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１およびα６β４インテグリンのいずれかの組合せのアンタゴニストもいう。
【０１００】
チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例はＮ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリンアミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、イマチニブ（ＳＴＩ５７１）、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、およびＥＭＤ１２１９７４を含む。
【０１０１】
抗癌化合物以外の化合物との組合せも本発明の方法にやはり含まれる。例えば、現在特許請求される化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニストおよびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合せはある種の悪性疾患の治療で有用である。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γおよびδである。内皮細胞上でのＰＰＡＲ−γの発現および血管形成におけるその関連は刊行物に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γアゴニストは、インビトロにてＶＥＧＦへの血管原性応答を阻害することが示されており；トログリタゾンおよびロシグリタゾンマレエートの双方はマウスにおいて網膜血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニストおよびＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾンのような）チアゾリジンジオン、フェノフィブレート、ゲンフィブロジル、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示）、および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８および６０／２４４，６９７に開示）を含む。
【０１０２】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療用の遺伝子治療と組み合わせた現在開示された化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子的戦略の概観については、Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ  ６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）参照。遺伝子治療を用いて、いずれかの腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。そのような遺伝子の例は、限定されるものではないが、組換えウイルス媒介遺伝子導入を介して送達することができるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ」，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０００；１６４：２１７−２２２）を含む。
【０１０３】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポーター蛋白質の高レベルの発現を伴うＭＤＲの阻害剤と組み合わせて投与してもよい。そのようなＭＤＲ阻害剤は、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３およびＰＳＣ８３３（バルスポダル）のようなｐ−糖蛋白質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤を含む。
【０１０４】
本発明の化合物は、抗催吐剤と組み合わせて使用して、単独で、または放射線療法とで、本発明の化合物の使用から生じ得る、急性、遅延、後期相、および予測的嘔吐を含めた吐き気または嘔吐を治療することができる。嘔吐の予防または治療では、本発明の化合物を他の抗催吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロンのような５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、バクロフェンのようなＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、デカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、または米国特許第２，７８９，１１８号、同第２，９９０，４０１号、同第３，０４８，５８１号、同第３，１２６，３７５号、同第３，９２９，７６８号、同第３，９９６，３５９号、同第３，９２８，３２６号および同第３，７４９，７１２号に開示された他のもののようなコルチコステロイド、フェノチアジンのような抗ドーパミン作動性薬（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジンおよびメソリダジン）、メトクロプラミドまたはドロナビノールと組み合わせて用いることができる。実施形態において、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニストおよびコルチコステロイドから選択される抗催吐剤を、本発明の化合物の投与に際して起こり得る嘔吐の治療または予防のための補助剤として投与される。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて用いられるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、同第５，６３７，６９９号、同第５，７１９，１４７号；欧州特許第０３６０３９０号、同第０３９４９８９号、同第０４２８４３４号、同第０４２９３６６号、同第０４３０７７１号、同第０４３６３３４号、同第０４４３１３２号、同第０４８２５３９号、同第０４９８０６９号、同第０４９９３１３号、同第０５１２９０１号、同第０５１２９０２号、同第０５１４２７３号、同第０５１４２７４号、同第０５１４２７５号、同第０５１４２７６号、同第０５１５６８１号、同第０５１７５８９号、同第０５２０５５５号、同第０５２２８０８号、同第０５２８４９５号、同第０５３２４５６号、同第０５３３２８０号、同第０５３６８１７号、同第０５４５４７８号、同第０５５８１５６号、同第０５７７３９４号、同第０５８５９１３号、同第０５９０１５２号、同第０５９９５３８号、同第０６１０７９３号、同第０６３４４０２号、同第０６８６６２９号、同第０６９３４８９号、同第０６９４５３５号、同第０６９９６５５号、同第０６９９６７４号、同第０７０７００６号、同第０７０８１０１号、同第０７０９３７５号、同第０７０９３７６号、同第０７１４８９１号、同第０７２３９５９号、同第０７３３６３２号および同第０７７６８９３号；ＰＣＴ国際公開第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４号、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第０７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２および９７／２１７０２において；および英国特許第２２６６５２９号、同第２２６８９３１号、同第２２６９１７０号、同第２２６９５９０号、同第２２７１７７４号、同第２２９２１４４号、同第２２９３１６８号、同第２２９３１６９号、および同第２３０２６８９号において十分に記載されている。そのような化合物の調製は、ここに引用により援用する、前記特許および刊行物に十分に記載されている。
【０１０６】
実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて用いるためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは：米国特許第５，７１９，１４７号に開示された、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、またはその医薬上許容される塩から選択される。
【０１０７】
本発明の化合物は、（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含むと理解される）ビスホスホネートと組み合わせて、骨癌を含めた癌を治療し、または予防するのにも有用であろう。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが：そのいずれかの、および全ての医薬上許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めた、エチドロネート（ジドロネル）、パミドロネート（アレジア）、アレンドロネート（フォサマックス）リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。
【０１０８】
本発明の化合物は、貧血の治療で有用な剤と共に投与することもできる。そのような貧血治療剤は、例えば、（エポエチンアルファのような）連続的赤血球形成受容体アクチベーターである。
【０１０９】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療で有用な剤と共に投与することもできる。そのような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子、（Ｇ−ＣＳＦ）のような好中球の生産および機能を調節する造血系成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチンを含む。
【０１１０】
本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシンのような免疫学的増強薬物と共に投与することもできる。
【０１１１】
本発明の化合物は、（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸およびジホスホン酸を含めると理解される）ビスホスホネートと組み合わせて、骨癌を含めた癌を治療または予防するのにも有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが：そのいずれかの、および全ての医薬上許容される塩、誘導体、水和物および混合物を含めた、エチドロネート（ジドロネル）、パミドロネート（アレジア）、アレンドロネート（フォサマックス）リセドロネート（アクトネル）、ゾレドロネート（ゾメタ）、イバンドロネート（ボニバ）、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートを含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて乳癌を治療または予防するのにも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例は、限定されるものではないが：アナストロゾール、レトロゾールおよびエキセメスタンを含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて癌を治療または予防するのにも有用であり得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤および／またはＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と組み合わせて投与することもできる。そのような阻害剤は、国際公開第０１／９００８４号、同第０２／３０９１２号、同第０１／７０６７７号、同第０３／０１３５０６号、同第０２／３６５５５号、同第０３／０９３２５２号、同第０３／０９３２６４号、同第０３／０９３２５１号、同第０３／０９３２５３号、同第２００４／０３９８００号、同第２００４／０３９３７０号、同第２００５／０３０７３１号、同第２００５／０１４５５３、米国特許出願第１０／９５７，２５１号、国際公開第２００４／０８９９１１号、同第０２／０８１４３５号、同第０２／０８１４３３号、同第０３／０１８５４３号、同第２００４／０３１１３７号、同第２００４／０３１１３９号、同第２００４／０３１１３８号、同第２００４／１０１５３８号、同第２００４／１０１５３９および同第０２／４７６７１号に記載された化合物（ＬＹ−４５０１３９を含む）を含む。
【０１１５】
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて癌を治療または予防するのにも有用であり得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下の治療剤：アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミフォスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベンダムスチン塩酸（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；ベバクジマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；ブレフェルジンＡ；ブスルファン静脈内（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；ブスルファン経口（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロザン２０インプラントを含むカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーマル（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルテパリンナトリウム注射（Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デガレリクス（Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デキスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；デキサゾキサン塩酸（Ｔｏｔｅｃｔ（登録商標））；ジデムニンＢ；１７−ＤＭＡＧ；ドセタキソール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシ���（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソーマル（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオン酸（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；ドロモスタノロンプロピオン酸（Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エクリズマブ注射（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エルトロンボパグ（Ｐｒｏｍａｃｔａ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エチニルエストラジオール；エトポシドリン酸（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エベロリムス錠剤（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フェルモキシトール（Ｆｅｒａｈｅｍｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴセレシン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ゴセレシン酢酸（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；ヒストレリン酢酸（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンアルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イオベングアンＩ  １２３注射（ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；イキサベピロン（Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標））；ラパチニブ錠剤（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；イエナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；ロイプロリド酢酸（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレサミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；メゲストロール酢酸（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））��メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；８−メトキシプソラレン；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；ミトラマイシン；ナンドロロンフェンプロピオン酸（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセル蛋白質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｄｉｘ（登録商標））；パゾパニブ錠剤（Ｖｏｔｒｉｅｎｔｔｍ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プレリキサフォル（Ｍｏｚｏｂｉｌ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プララトレキセート注射（Ｆｏｌｏｔｙｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラパマイシン；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；ラロキシフェン塩酸（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；ロミプロスチム（Ｎｐｌａｔｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；スニチニブマレイン酸（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオプリン；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレニフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ���Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トランス−レチノイン酸；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；トリエチレンメラミン；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｖａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ウオルトマンニン；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））と組み合わせて癌を治療するのにも有用であり得る。
【０１１７】
かくして、本発明の範囲は：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、貧血の治療で有用な剤、好中球減少症の治療で有用な剤、免疫学的増強薬物、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と干渉する剤、細胞周期チェックポイントに干渉する剤、および前記でリストした治療剤のいずれかから選択される第二の化合物と組み合わせた現在特許請求される化合物の使用を含む。
【０１１８】
本発明の化合物の特異的投与量および投与計画のいずれかの１以上を、組合せ治療で用いるべき治療剤（以下、「第二の治療剤」という）のいずれかの１以上に適用することもできる。
【０１１９】
さらに、この第二の治療剤の特異的投与量および投与計画はさらに変化させることができ、最適な用量、投与スケジュールおよび投与の経路は、用いられている具体的な第二の治療剤に基づいて決定されるであろう。
【０１２０】
もちろん、本発明の化合物の投与の経路は、第二の治療剤の投与の経路から独立している。実施形態において、本発明の化合物についての投与は経口投与である。もう１つの実施形態において、本発明の化合物についての投与は静脈内投与である。かくして、これらの実施形態に従い、本発明の化合物は経口または静脈内投与され、および第二の治療剤は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻内、リポソームにより、吸入を介して、膣に、眼内、カテーテルまたはステントによる局所送達を介して、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、または遅効性投与形態にて投与される。
【０１２１】
加えて、本発明の化合物および第二の治療剤は、同一の投与の態様によって投与され、すなわち、双方の剤は、例えば、経口的に、ＩＶによって投与される。しかしながら、本発明の化合物を１つの投与の態様、例えば、経口によって投与し、および第二の治療剤をもう１つの投与の態様、例えば、ＩＶまたは前記した投与態様のいずれかの他のものによって投与するのはやはり本発明の範囲内のものである。
【０１２２】
第一の治療手法、本発明の化合物の投与は、第二の治療手法、すなわち、第二の治療剤に先立って、第二の治療剤での治療の後に、第二の治療剤での治療と同時に、またはそれらの組合せにて行うことができる。例えば、合計治療期間は本発明の化合物について決定することができる。第二の治療剤は、本発明の化合物での治療の開始に先立って、または本発明の化合物での治療に続いて投与することができる。加えて、抗癌治療は、本発明の化合物の投与の期間の間に投与することができるが、本発明の化合物の全治療期間にわたって行う必要はない。
【０１２３】
本発明の化合物に言及における用語「投与」およびその変形（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に化合物または化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグが１以上の他の活性な剤（例えば、細胞傷害性剤等）と組み合わせて供される場合、「投与」およびその変形は、各々、化合物またはそのプロドラッグおよび他の剤の同時および順次の導入を含むと理解される。
【０１２４】
本明細書中で用いるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む製品、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接的にまたは間接的に得られるいずれの製品も含む意図である。
【０１２５】
本明細書中で用いられる用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医療医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトで生物学的または医学的応答を誘発する活性な化合物または医薬剤のその量を意味する。
【０１２６】
用語「癌を治療する」または「癌の治療」とは、癌性疾患に罹った哺乳動物への投与をいい、癌性細胞を殺傷することによって癌性疾患を軽減する効果、また、癌の成長および／または転移の阻害をもたらす効果もいう。
【０１２７】
実施形態において、第二の化合物として用いるべき血管形成阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、表皮由来成長因子の阻害剤、線維芽細胞由来成長因子の阻害剤、血小板由来成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、クワラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンジオスタチン、トロポニン−１、またはＶＥＧＦに対する抗体から選択される。実施形態において、エステロゲン受容体モジュレータは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。
【０１２８】
また、放射線療法と組み合わせた、および／またはエストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、トゥレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害剤、抗催吐剤、および貧血の治療で有用な剤、好中球減少症の治療で有用な剤、免疫学的増強薬物、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、アポトーシス誘導剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する剤から選択される化合物と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌を治療する方法も特許請求の範囲の範囲内に含まれる。
【０１２９】
そして、本発明のなおもう１つの実施形態は、パクリタキセルまたはトラスツズマブと組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む癌を治療する方法である。
【０１３０】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤を組み合わせて治療上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、癌を治療または予防する方法を含む。
【０１３１】
また、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物、および：エストロゲン受容体モジュレータ、アンドロゲン受容体モジュレータ、レチノイド受容体モジュレータ、細胞傷害性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−蛋白質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤および細胞周期チェックポイントに干渉する剤から選択される化合物を含む癌を治療または予防するのに有用な医薬組成物を含む。
【０１３２】
さらに、治療上有効量の本発明の化合物を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、血管形成が関与する病気を治療または予防するその方法が本発明の範囲内に含まれる。ＭＥＴの他の阻害剤は、この治療の方法のために投与することもできる。ある形態の盲目をもたらし得る目の新生血管病は、得られる組織損傷の多くが目中の血管の異常な浸潤に帰属させることができる疾患の例である。望ましくない浸潤は、糖尿病性網膜障害、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞等に由来するもののような虚血性網膜障害によって、または年齢関連黄斑変性で観察される絨毛血管新生のような変性病によってトリガーされ得る。本発明の化合物の投与による血管の成長の阻害は、従って、血管の浸潤を予防し、網膜血管形成、糖尿病性網膜傷害、年齢関連黄斑変性等のような目の病気のごとき、血管形成が関与する病気を予防または治療するであろう。
【０１３３】
前記した本発明の化合物の全身投与の経路はそのような目の新生血管病の治療で利用することができる。局所、目周囲、硝子体内等のような、目投与の他の経路も使用することもできる。薬物：ポリマーマトリックスでコーティングされた硝子体内インプラントを使用することもできる。
【０１３４】
目への局所投与に適合する目医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、クリームの形態にすることができ、または固体インサートとしてもよい。本化合物の目処方は０．０１ｐｐｍから１％、特に０．１ｐｐｍから１％の医薬を含有することができる。単一用量では、０．０１から５０００ｎｇ、好ましくは０．１から５００ｎｇ特に１から１００ｎｇの間の化合物をヒトの目に適用することができる。硝子体内投与で有用な処方は、静脈内投与について先に記載した生理食塩水と同様である。
【０１３５】
本発明のこれらおよび他の態様は本発明に含まれた教示から明らかであろう。
【実施例】
【０１３６】
スキームおよび実施例
本発明の化合物は、文献で知られた、または実験手法で例示された他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示された反応を使用することによって調製することができる。従って、以下の説明的なスキームはリストされた化合物によって、または説明目的で使用されたいずれかの具体的な置換基によって制限されない。スキームに示された置換基のナンバリングは、特許請求の範囲で使用されたものと必ずしも相関せず、しばしば、明瞭にするために、単一の置換基が化合物に結合されたのが示され、ここに、多数の置換基は前記本発明の定義下で可能である。
【０１３７】
提供される実施例は、発明のさらなる理解の助けとなることを意図する。使用される特定の物質、種および条件は、発明を説明することを意図したものであって、その合理的な範囲を制限するものではない。
【０１３８】
本明細書中で用いられる略語は以下の表にある意味を有する。以下で表とされていない略語は、そうでないことが具体的に述べられているのでなければ、通常に使用されるそれらの意味を有する。
【０１３９】
【表１】
2013536802.tif 000004
2013536802.tif 000005
アルキル基の略語
【０１４０】
【表２】
2013536802.tif 000006
合成の方法
置換されたアリールまたはヘテロアリールアミンＩを、５℃にて、または約５℃にて、溶媒としての塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて、ジアゾニウム中間体が得られ、これを、さらに、５℃にて、または約５℃にて、エタノール／水のような適当な溶媒混合物中で酢酸ナトリウムの存在下でアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、対応するジアゾ中間体ＩＩを得る。ジアゾ中間体ＩＩを１００℃にて、または約１００℃にて、ＤＭＦＤＭＡ溶媒中で加熱して、対応する置換されたピリダジノン中間体ＩＩＩを得る。置換されたピリダジノンＩＩＩを、ＤＣＭのような適当な溶媒中でＴＦＡのような酸で処理して、対応するカルボン酸中間体ＩＶを得る。次いで、ＤＣＭのような適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンのような適当な塩基の存在下で、酸ＩＶをクロロギ酸イソブチルと反応させる。次いで、０℃にて、または約０℃にて、水のような適当な共溶媒中、対応する活性化された中間体をホウ水素化ナトリウムのような適当な還元剤で処理して、アルコール中間体Ｖを得る。次いで、ＭｅＣＮのような適当な溶媒中、雰囲気温度にてアルコールＶを塩化チオニルと反応させて、塩化物中間体ＶＩを得る。１００℃にて、または約１００℃にて、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基およびＤＭＥ／水のような適当な溶媒系の存在下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような適当な触媒を用い、パラジウム触媒交差カップリング条件下で、塩化物中間体ＶＩを適当なボロン酸またはエステルと反応させて、ＶＩＩを得る。８０から１００℃にて、または約８０から１００℃にて、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中での、前駆体ＶＩＩのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での処理によって、最終生成物ＶＩＩＩが得られる（スキーム１）。
スキーム１
【０１４１】
【化３】
2013536802.tif 000007
先行するスズキカップリング反応で利用される市販されていない適切に置換されたボロン酸エステルは、以下の方法を用いて調製することができる（ボロン酸エステル合成方法ＡおよびＢ）：
ボロン酸エステルの合成方法Ａ
６０℃にて、または約６０℃にて、ＤＭＦのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基を用い、２−クロロピリミジン−５−オールＩＸを適切に置換されたアルキルハライド（Ｘ−ＲＣ）と反応させて、エーテルＸを得る。１００℃にて、または約１００℃にて、適当な溶媒系（すなわち、ジオキサン／水）中、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基を用い、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）複合体のような適当なパラジウム触媒の存在下にて、エーテルＸを（３−クロロフェニル）ボロン酸（またはそのボロン酸エステル）と反応させて、ビアリール中間体ＸＩを得る。Ｂｉｌｌｉｎｇｓｌｅｙ，Ｋ．Ｌ．；Ｂａｒｂｅｒ，Ｔ．Ｅ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，５３５９−５３６３に記載されているように、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＸＰｈｏｓのようなパラジウム／リガンド組合せを用い、パラジウム触媒下、ビアリールＸＩをビス（ピナコラト）二ホウ素で処理して、ボロン酸エステルＸＩＩを得る。
【０１４２】
【化４】
2013536802.tif 000008
ボロン酸エステルの合成方法Ｂ
別法として、３−ブロモ安息香酸ＸＩＩＩをＴＨＦのような溶媒中にてＣＤＩで処理し、続いて、＜１０℃にてアンモニアガスで処理して、３−ブロモベンズアミドＸＩＶを得た。９０℃での、または約９０℃での、ベンズアミドＸＩＶのＤＭＦＤＭＡでの処理によって、中間体ＸＶを得る。ヒドラジン酢酸塩での引き続いての環化により、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールＸＶＩを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、ＤＭＦのような溶媒中水素化ナトリウム（またはもう一つの適当な塩基）の存在下にて、ＸＶＩを適当に置換されたアルキルハライド（Ｘ−ＲＤ）でアルキル化して、ＸＶＩＩを得る。次いで、前記した条件を用い、中間体ＸＶＩＩを対応するボロン酸エステルＸＶＩＩＩで変換する。
【０１４３】
【化５】
2013536802.tif 000009
１００℃にて、または約１００℃にて、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基およびＤＭＥ／水のような適当な溶媒系の存在下にて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような適当な触媒を用い、パラジウム触媒の交差カップリング条件下にて、塩化物中間体ＶＩを［３−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、Ｂｏｃ−保護アニリンＸＩＸを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、適当な溶媒（すなわち、ＤＣＭ）中で、中間体ＸＩＸをＴＦＡのような酸で処理して、アニリン中間体を得る。８０から１００℃にて、または約８０から１００℃にて、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬でのアニリンＸＸの処理により、アニリン中間体ＸＸＩおよび／またはトリフルオロアセタミドＸＸＩＩを得る。雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下にて、アニリンＸＸＩを適当に置換された酸塩化物またはクロロホルメートと反応させて、対応するアミドまたはカルバメートＸＸＩＩＩ（スキーム２）を得る。
スキーム２
【０１４４】
【化６】
2013536802.tif 000010
雰囲気温度にて、または約雰囲気温度にて、ＴＨＦのような適当な溶媒中、ＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィンのようなミツノブ条件を用いて、アルコールＶを適切に置換されたフェノールと反応させて、エーテルＸＸＩＶを得る。最終産物ＸＸＶは、８０から１００℃での、または約８０から１００℃での、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中での、前駆体ＸＸＩＶのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での処理によって最終産物ＸＸＶが得られる（スキーム３）。
スキーム３
【０１４５】
【化７】
2013536802.tif 000011
別法として、エーテルＸＸＩＶは、炭酸カリウムのような適当な塩基およびＤＭＦのような適当な溶媒を用いる、塩化物中間体ＶＩの適切に置換されたフェノールとの反応によって得ることができる。別法として、６０から１００℃の温度にて、または約６０から１００℃の温度にて、１，４−ジオキサンおよび水のような適当な溶媒系にて、適当に置換されたアリールハライドを、パラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトンおよびテトラメチルｔｅｒｔ−ブチルＸｐｈｏｓのような適当な溶媒系を含む水酸化カリウムと反応させる。次いで、塩化物ＶＩをイン・サイチュで生じたフェノールのこの溶液に加え、得られた混合物を６０から１００℃の温度、または約６０から１００℃の温度まで加熱する。最終の生成物ＸＸＶは、８０から１００℃での、または約８０から１００℃での、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体ＸＸＩＶの処理によって得られる（スキーム４）。
スキーム４
【０１４６】
【化８】
2013536802.tif 000012
先行するパラジウム触媒のエーテル合成で利用される市販されていないアリールハライドＸＸＶＩＩ（ＲＦ−Ａｒ−Ｘ）は、以下の方法を用いて調製することができる：
ＤＭＦのような適当な溶媒中、炭酸カリウムのような適当な塩基を用い、ヒドロキシハロキノリンＸＸＶＩ（Ｃｒａｇｏｅ，Ｅ．Ｊ．；Ｒｏｂｂ，Ｃ．Ｍ．；Ｂｅａｌｏｒ，Ｍ．ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５３，１８，５５２−５５９）を適当に置換されたアルキルハライド（Ｘ−ＲＧ）と反応させて、中間体ＸＸＶＩＩを得る。
【０１４７】
【化９】
2013536802.tif 000013
ＤＭＦ／ＴＨＦのような適当な溶媒系中で、水素化ナトリウムのような塩基で３−ヒドロキシ−６−クロロキノリンＸＸＶＩ（Ｘ＝Ｃｌ）を脱プロトン化して、ＳＥＭ−Ｃｌでアルキル化してＸＸＶＩＩＩを得る。１００℃の温度にて、または約１００℃の温度にて、１，４−ジオキサンおよび水のような適当な溶媒系中、アリールハライドＸＸＶＩＩＩを、水酸化カリウム、およびジパラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトンのような適当な触媒系でヒドロキシル化する。塩化物ＶＩの粗製溶液への添加、および１００℃または約１００℃の温度への加熱により、ＸＸＩＸを得る。ＥｔＯＨのような適当な溶媒中で、ＳＥＭ基をＨＣｌのような適当な酸の混合物で除去して、塩酸塩ＸＸＸを得る。雰囲気温度または約雰囲気温度にて、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメチル）スルホンイミドのような適当なトリフレート化試薬、およびＤＩＰＥＡのような適当な塩基を含むＴＨＦのような適当な溶媒中で、中間体ＸＸＸを攪拌して、トリフレートＸＸＸＩを得る。次いで、１００℃または約１００℃にて、１，４−ジオキサンおよび水のような適当な溶媒中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）複合体のような適当な触媒系および炭酸セシウムのような適当な塩基を用い、ＸＸＸＩを、スズキカップリングにおいて適当に置換された有機ホウ素化合物と反応させて、ＸＸＸＩＩを得る。最終生成物ＸＸＸＩＩＩは、８０から１００℃または約８０から１００℃での、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中でのローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体ＸＸＸＩＩの処理によって得られる（スキーム５）。
スキーム５
【０１４８】
【化１０】
2013536802.tif 000014
１００℃または約１００℃にて、ＤＭＦのような適当な溶媒中、塩化物ＶＩをトリフェニルホスフィンのようなホスフィンで処理する。次いで、この溶液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適当な塩基、および適当に置換されたアリールアルデヒドで処理して、スチレンＸＸＸＩＶを得る。次いで、バルーン圧力の水素を用い、雰囲気温度または約雰囲気温度にて、メタノールのような溶媒中、ＸＸＸＩＶを１０％Ｐｄ／Ｃのような適当なパラジウム触媒で還元して、ＸＸＸＶを得る。最終生成物ＸＸＸＶＩは、８０から１００℃または約８０から１００℃での、１，４−ジオキサンのような適当な溶媒中での、ローソン試薬のような適当なチオン化試薬での前駆体ＸＸＸＶの処理によって得られる（スキーム６）。
スキーム６
【０１４９】
【化１１】
2013536802.tif 000015
さて、以下の非限定的実施例１から２２において当該発明を示し、そこでは、そうでないことが述べられているのでなければ：
式Ｉの全ての最終生成物はＮＭＲ、ＬＣＭＳによって分析した。
【０１５０】
中間体はＮＭＲおよび／またはＴＬＣおよび／またはＬＣＭＳによって分析した。
【０１５１】
ほとんどの化合物は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、再結晶化および／または振り回し（溶媒中への懸濁、続いての個体の濾過）によって精製した。
【０１５２】
反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／またはＬＣＭＳによって追跡し、および反応時間は説明のためだけに与える。
スキーム１に従って合成された中間体および実施例
中間体１
【０１５３】
【化１２】
2013536802.tif 000016
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
【０１５４】
【化１３】
2013536802.tif 000017
工程１．  ２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１７．０ｇ  １７５ミリモル）を濃塩酸（５０ｍＬ）／水（２６０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。内温を＜４℃に維持しつつ、水（１８０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１２．７ｇ、１８４ミリモル）の溶液を滴下した。完全な滴下に際して、混合物を０℃で２０分間攪拌した。得られた塩化ジアゾニウム溶液を、０℃にて、水（２２０ｍＬ）／エタノール（２２０ｍＬ）中のアセト酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．０ｍＬ，１７５ミリモル）および酢酸ナトリウム（１８７ｇ、２２８０ミリモル）の溶液に滴下した。得られた混合物を０℃にて１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮して、２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］−３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１９Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２６７、実測値：２６７
【０１５５】
【化１４】
2013536802.tif 000018
工程２．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ジアゼニル］３−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７．０ｇ，１７６ミリモル）を還流ＤＭＦＤＭＡ（３５０ｍＬ）中で１時間攪拌した。室温を達成し、その後、フリーザー中の反応混合物を一晩冷却した。溶媒をデカントして捨て、Ｅｔ２Ｏを加え、濾過によって赤色固体を集め、Ｅｔ２Ｏ、続いて水で洗浄して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１、４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをピンク色の固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１３Ｈ１７Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２７７、実測値：２７７
【０１５６】
【化１５】
2013536802.tif 000019
工程３．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５．１ｇ、１２７ミリモル）をＤＣＭ（５８０ｍＬ）／ＴＦＡ（５８ｍＬ）中で室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸をピンク色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ９Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２２１、実測値：２２１
【０１５７】
【化１６】
2013536802.tif 000020
工程４．  ３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
１−（１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−カルボン酸（２７．４ｇ、１２５ミリモル）をＴＨＦ（１２５０ｍＬ）中に取り、０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（１９．６ｍＬ、１４９ミリモルを加え、続いて、Ｎ−メチルモルホリン（１６．４ｍＬ、１４９ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃にて１時間攪拌した。水（７５ｍＬ）中のホウ水素化ナトリウム（１４．１ｇ、３７４ミリモル）の溶液を調製し、直ちに、発泡を避けるような速度で反応混合物に加えた。０℃で１時間後に、さらなる水を加え、シリカゲル上に負荷しつつ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残渣の精製によって、３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１１Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２０７、実測値：２０７
【０１５８】
【化１７】
2013536802.tif 000021
工程５．  ３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
３−（ヒドロキシメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（２０．２ｇ、９８．０ミリモル）をＭｅＣＮ（９８０ｍＬ）中に取った。塩化チオニル（３５．７ｍＬ、４８９ミリモル）を滴下し、得られた混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をシリカゲル上に乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって残渣を精製した。単離された生成物を１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ中に取り、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンをベージュ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２２５、実測値２２５
有機合成の分野における当業者によって達成することができる中間体１について記載されたのと同様な手法に続いて、スキーム１に従って以下の中間体を調製した。
【０１５９】
【表３】
2013536802.tif 000022
ボロン酸エステル合成方法Ａ
中間体８
【０１６０】
【化１８】
2013536802.tif 000023
５−エトキシ−２−［３−（４，４，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
【０１６１】
【化１９】
2013536802.tif 000024
工程１．  ２−クロロ−５−エトキシピリミジン
２−クロロピリミジン−５−オール（１３．０ｇ、１００ミリモル）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２７．５ｇ、１９９ミリモル）を加え、続いて、ヨウ化エチル（１６．１ｍＬ、１９９ミリモル）を加えた。反応混合物を５０℃にて４時間攪拌し、続いて、雰囲気温度まで冷却し、一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６５０ｍＬ）および１０％ＮａＣｌ水溶液（６５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を１０％ＮａＣｌ（６５０ｍＬ）で洗浄した。第一の水性層ＥｔＯＡｃ（３２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製混合物をＤＣＭで４０ｍＬの最終容量まで希釈し、フラッシュクロマトグラフィー（５から４０％、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、２−クロロ−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ８ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：１５９、実測値：１５９
【０１６２】
【化２０】
2013536802.tif 000025
工程２．  ２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン
２−クロロ−５−エトキシピリミジン（８．００ｇ、５０．４ミリモル）、３−クロロフェニルボロン酸（１１．８ｇ、７６．０ミリモル）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（４．１２ｇ、５．０４ミリモル）を５００ｍＬの丸底フラスコに加え、続いてジオキサン（８０ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍＬ、１０１ミリモル）を加えた。反応をアルゴンで１５分間パージした（表面下バブリング）。還流コンデンサーを取り付け、窒素下で反応混合物を１４時間１００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ（４００ｍＬ）へ希釈した。反応混合物を約１０分間攪拌した。二相混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水性層をさらなるＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカゲルに乾燥負荷し、フラッシュクロマトグラフィー（２から１５％、ＥｔＯＡｃヘキサン）によって精製して、２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２３５；実測値：２３５。
【０１６３】
【化２１】
2013536802.tif 000026
工程３．  ５−エトキシ２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン
２−（３−クロロフェニル）−５−エトキシピリミジン（３．３３ｇ、１４．１９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２６０ｇ，０．２８４ミリモル、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．５４１ｇ、１．１３５ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（４．３２ｇ、１７．０３ミリモル）およびＫＯＡｃ（２．７９ｇ、２８．４ミリモル）を１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）中に取った。フラスコを減圧し、窒素で逆充填し（×３）、その後、５時間で１００℃まで加熱した。室温を達成し、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣をヘキサン中でトリチュレートして、５−エトキシ−２−［３−（４、４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３２７、実測値：３２７
有機合成の分野における当業者によって達成できる中間体８に記載された同様な手法に続いて、ボロン酸エステル合成方法Ａに従って以下の中間体を調製した。
【０１６４】
【表４】
2013536802.tif 000027
ボロン酸エステル合成方法Ｂ
中間体１１
【０１６５】
【化２２】
2013536802.tif 000028
１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０１６６】
【化２３】
2013536802.tif 000029
工程１．  ３−ブロムベンズアミド
窒素の不活性な雰囲気でパージし、かつ維持した５０００ｍＬの四口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２０００ｍＬ）中の３−ブロム安息香酸（１００ｇ、４９７．５１ミリモル、１．００当量）の溶液を入れ、続いて、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１２０．９ｇ、７４６．３０ミリモル、１．５０当量）を０℃にて数回のバッチで加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、ＮＨ３（ｇ）を、＜１０℃にて、約６時間で、ゆっくりと反応混合物にバブリングした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を２ＬのＤＣＭに溶解させ、次いで、２×１０００ｍＬの５％ＨＣｌおよび３×１０００ｍＬの炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、３−ブロムベンゾアミノを白色固体として得た。
【０１６７】
【化２４】
2013536802.tif 000030
工程２    ３−ブロモ−Ｎ［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド
２０００ｍＬの三口底フラスコに、ＤＭＦ−ＤＭＡ（８００ｍＬ）中の３−ブロモベンズアミド（７８ｇ、３９０．００ミリモル、１．００当量）の溶液を入れた。得られた溶液を油浴中で９０℃にて３０分間攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮して、３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミドを白色固体として得た。
【０１６８】
【化２５】
2013536802.tif 000031
工程３．  ３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
２０００ｍＬの三口丸底フラスコに、酢酸（１２５ｇ、２．０８モル、１．００当量）を入れ、次いで、＜１０℃で攪拌しつつ、ヒドラジン水和物（１２０ｇ、２．４０モル、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を１×１０００ｍＬのヘキサンで洗浄し、乾燥して、ヒドラジン酢酸塩を白色固体として得た。１００ｍＬの三口丸底フラスコに、酢酸（４００ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］ベンズアミド（７８ｇ、３０５．８８ミリモル、１．００当量）の溶液、およびヒドラジン酢酸塩（１４１ｇ、１．５３モル、５．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴中で９５℃にて３０分間攪拌した。得られた混合物を冷却し、真空下で濃縮し、酢酸のほとんどを濃縮した。残渣を４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、次いで、２×４００ｍＬの水および３×４００ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ８Ｈ７ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２２４；実測値：２２４
【０１６９】
【化２６】
2013536802.tif 000032
工程４．  ３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＮａＨ（２７ｍｇ、１．１ミリモル）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ、０．８９３ミリモル）を含有する反応容器に何回かに分けて加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、続いて、１−ヨードプロパン（０．１０９ｍＬ、１．１２ミリモル）を加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃおよび水を加えた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、３−（３−ブロモフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２６７；実測値：２６７
【０１７０】
【化２７】
2013536802.tif 000033
工程５．  １−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
３−（３−ブロムフェニル）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３４ｍｇ，０．５０３ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１９２ｍｇ、０．７５５ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ，１０μモル）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４０ミリモル）、およびＫＯＡｃ（１４８ｍｇ、１．５１ミリモル）を５ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを減圧し、Ｎ２ガス（３×）で逆充填し、その後、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を加えた。反応物を１００℃にて２時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、１−プロピル−３−［−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２５ＢＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３１４；実測値：３１４
実施例１
【０１７１】
【化２８】
2013536802.tif 000034
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０１７２】
【化２９】
2013536802.tif 000035
工程１．  ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４−（１Ｈ）−オン
ＤＭＥ（１９５ｍＬ）中の粗製５−エトキシ−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピリミジン（中間体８、１６．８ｇ、５１．５ミリモル）の懸濁液を機械的なスターラー、窒素流入口、および（冷却無しの）還流コンデンサーを備えた１−リットルの三口丸底フラスコに加えた。３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール―４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１，９．６５ｇ、４３．０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２アダクト（０．７０２ｇ、０．８５９ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２７．４ｇ、１２９ミリモル）を加え、続いて、水（１９．５ｍＬ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴン（表面パブリング）で１０から１２分の間パージし、次いで、３０分間で１００℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（４６０ｍＬ）および５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４６０ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合液を５分間攪拌し、次いでＣｅｌｉｔｅを通って濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）ですすいだ。濾液をさらなる５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４６０ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、ほぼ１２０ｇのシリカゲルを加えた。得られた懸濁液を粗製固体混合物まで濃縮し、それを、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０％）で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを灰色がかった白色固体として得た。該物質をＤＣＭに溶解させ、ほぼ３０ｍＬの最終容量まで濃縮した。ヘキサン（６０ｍＬ）を加え、濃厚な沈澱が形成された。さらに３０ｍＬの２：１ヘキサン／ＤＣＭを加え、懸濁液を濾過し、同一の溶媒系ですすいで、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３８９、実測値：３８９。
【０１７３】
有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体１、２および７および８から１１を用い、実施例１工程１について記載した同様な手法に続いて、スキーム１に従って以下の中間体を調製した。
【０１７４】
【表５】
2013536802.tif 000036
【０１７５】
【化３０】
2013536802.tif 000037
工程２．  ３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（７０ｍｇ、０．１８ミリモル）およびローソン試薬（５５ｍｇ、０．１３５ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）中で１００℃にて１時間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（５−エトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンをオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２１Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３８９、実測値：３８９。
【０１７６】
以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体１２から１５を用い、実施例１工程２について記載したのと同様な手法に続いて、スキーム１に従って調製した。
【０１７７】
【表６】
2013536802.tif 000038
スキーム２に従って合成された中間体および実施例
中間体１６
【０１７８】
【化３１】
2013536802.tif 000039
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０１７９】
【化３２】
2013536802.tif 000040
工程１．  （３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１、１．７４ｇ、７．７５ミリモル）、［３−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９７ｇ、９．２９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．４４８ｇ、０．３８７ミリモル）およびＮａ２ＣＯ３（１．７２４ｇ、１６．２７ミリモル）をＤＭＥ（３０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中に取った。フラスコを減圧し、窒素（×３）で逆充填し、その後、１００℃にて４５分間攪拌した。室温を達成し、ＥｔＯＡｃを加え、シリカに負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３８２、実測値：３８２。
【０１８０】
【化３３】
2013536802.tif 000041
工程２．  ３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ―ブチル（２．３５ｇ、６．１５ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）／ＴＦＡ（６ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から１５％（１％ＮＨ４ＯＨ−ＭｅＯＨ）−ＤＣＭ］）によって精製した。合わせた生成物画分からの残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびＭｅＯＨ−ＤＣＭの間に分配した。水性相を何回かの分のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２８２、実測値：２８２。
【０１８１】
【化３４】
2013536802.tif 000042
工程３．  ３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ、０．２９１ミリモル）およびローソン試薬（８８ｍｇ、０．２１９ミリモル）を１，４−ジオキサン（２．９ｍＬ）中で１００℃にて４５分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上に負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンをオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１５Ｎ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２９８、実測値：２９８。
【０１８２】
以下の中間体は、有機合成の分野における当業者によって達成できる、中間体３を用い、中間体１６について記載したのと同様な手法に続いてスキーム２に従って調製した。
【０１８３】
【表７】
2013536802.tif 000043
中間体１８および実施例６
【０１８４】
【化３５】
2013536802.tif 000044
３−（３−アミノベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンおよびＮ−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
【０１８５】
【化３６】
2013536802.tif 000045
工程１．  （３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−［３−（クロロメチル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（中間体７、１．５ｇ、６．１１ミリモル）、［３−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１７１ｇ、９．１６ミリモル）、およびＮａ２ＣＯ３（１．９４１ｇ、１８．３２ミリモル）をＤＭＥ（３０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）中に取った。窒素ガスを２分間バブリングして通し、その後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．３５３ｇ、０．３０５ミリモル）を加え、９０℃にて２時間攪拌した。室温が達成され、反応混合物をＥｔＯＡｃ飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートして、（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４０３、実測値：４０３。
【０１８６】
【化３７】
2013536802.tif 000046
工程２．  ３−［３−（３−アミノベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル
（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｇ、６．３６ミリモル）をＤＣＭ（８０ｍＬ）／ＴＦＡ（２０ｍＬ）中で室温にて２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）によって精製して、３−［３−（３−アミノベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩を固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３０３、実測値：３０３。
【０１８７】
【化３８】
2013536802.tif 000047
工程３．  ３−（３−アミノベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンおよびＮ−（３−｛［１−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド
３−［３−（３−アミノベンジル）−４−オキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリルのＴＦＡ塩（０．２５７ｇ、０．８５０ミリモル）およびローソン試薬（０．２５８ｇ、０．６３８ミリモル）を１，４−ジオキサン（８．５ｍＬ）中で８０℃にて４５分間攪拌した。室温が達成され、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（２５から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製によって、Ｎ−（３−｛［１−（３−シアノフェニル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセタミド（実施例６）を明るいオレンジ色固体として得た。０から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃでさらに溶出し、双方の溶離剤からの画分を合わせて、不純な３−（３−アミノベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを得た。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によるさらなる精製によって、３−［３−（３−アミノベンジル）−４−チオキソピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ベンゾニトリル（中間体１８）をオレンジ色固体として得た。
実施例６−ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４１５、実測値：４１５。
中間体１８−ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１４Ｎ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３１９、実測値：３１９。
【０１８８】
有機合成の分野における当業者によって達成できる、中間体４を用い、実施例６について記載されたのと同様な手法に続いてスキーム２に従って以下の実施例を調製した。
【０１８９】
【表８】
2013536802.tif 000048
実施例８
【０１９０】
【化３９】
2013536802.tif 000049
（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸２−メトキシエチル
工程１．  （３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸２−メトキシエチル
３−（３−アミノベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン（中間体１６、４６ｍｇ、０．１５５ミリモル）、クロロギ酸２−メトキシエチル（０．０２０ｍＬ、０．１７０ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍＬ、０．１８６ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）中で室温にて４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（×３）に抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製によって、（３−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−チオキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メチル｝フェニル）カルバミン酸２−メトキシエチルをオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４００、実測値：４００。
【０１９１】
以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体１７から１８を用い、実施例８に記載されたのと同様な手法に続いてスキーム２に従って調製した。
【０１９２】
【表９】
2013536802.tif 000050
2013536802.tif 000051
スキーム３に従って合成された実施例
実施例１６
【０１９３】
【化４０】
2013536802.tif 000052
１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０１９４】
【化４１】
2013536802.tif 000053
工程１．  １−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
オーブンで乾燥した窒素冷却フラスコに、１−（３−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体６、０．１０ｇ、０．３５６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ、０．５３４ミリモル）および６−ヒドロキシキノリン（０．０８ｇ、０．５５１ミリモル）を入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いて、ＤＩＡＤ（０．１０ｍＬ、０．５１４ミリモル）を加えた。次いで、フラスコをシールし、室温にて２１時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４０８、実測値：４０８。
【０１９５】
【化４２】
2013536802.tif 000054
工程２．  １−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（０．０５ｇ、０．１５０ミリモル）およびローソン試薬（０．０３７ｇ、０．０９２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中で１００℃にて４５分間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製、続いての、ＭｅＯＨ中のトリチュレーションによって、１−（３−ブロモフェニル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンをオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＮ３ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４２５、実測値：４２５。
スキーム４に従って合成された実施例
実施例１７
【０１９６】
【化４３】
2013536802.tif 000055
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０１９７】
【化４４】
2013536802.tif 000056
工程１．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１、０．３０ｇ、１．３３５ミリモル）、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８０９ミリモル）および６−ヒドロキシキノリン（０．２１ｇ、１．４４７ミリモル）の混合物を２時間で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物を濾過した。沈澱を水で洗浄し、次いで、凍結乾燥機を介して乾燥して、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３３４、実測値：３３４。
【０１９８】
【化４５】
2013536802.tif 000057
工程２．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）―オン（０．０５ｇ、０．１５０ミリモル）およびローソン試薬（０．０４６ｇ、０．１１２ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中で１００℃にて４５分間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から２０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製、続いての、ＭｅＯＨ中でのトリチュレーションによって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（キノリン−６−イルオキシ）メチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを黄色がかったオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３５０、実測値：３５０。
【０１９９】
以下の実施例は、有機合成の分野における当業者によって達成することができる、中間体１を用い、実施例１７について記載されたのと同様な手法に続いてスキーム４に従って調製した。
【０２００】
【表１０】
2013536802.tif 000058
実施例１９
【０２０１】
【化４６】
2013536802.tif 000059
３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０２０２】
【化４７】
2013536802.tif 000060
工程１．  ６−クロロ−３−エトキシキノリン
オーブンで乾燥したＮ２冷却５ｍＬマイクロ波バイアルに、６−クロロキノリン−３−オール（０．１８ｇ、１．００２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．２２ｇ、１．５９２ミリモル）を入れた。バイアルをＮ２下でシールし、次いで、ＤＭＦ（２ｍＬ）、続いて、ヨードメタン（０．１５ｍＬ、１．８５６ミリモル）を加えた。得られた混合物を１７時間で１００℃まで加熱した。室温が達成され、ＤＣＭを加え、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を水（×２）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、シリカ上に負荷しつつ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）による残渣の精製によって、６−クロロ−３−エトキシキノリンを淡い茶色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２０８、実測値：２０８。
【０２０３】
【化４８】
2013536802.tif 000061
工程２．  ３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
６−クロロ−３−エトキシキノリン（０．１１ｇ、０．５３０ミリモル）を含有する５ｍＬのマイクロ波バイアルに二パラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトン（２．５ｍｇ、２．７３μモル）、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰＨＯＳ（５．０ｍｇ、１０．４０μモル）および新たに粉砕した水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６０４ミリモル）を充填した。バイアルをセプタムでシールし、次いで、減圧し、アルゴン（３×）を逆充填した。次いで、ジオキサン（０．５ｍＬ）を加え、続いて、（水を真空下に置き、約３０秒間音波処理することにより脱気した）脱気した水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５時間で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セプタムを除去し、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１、０．１４ｇ、０．６２３ミリモル）を加えた。バイアルを新鮮なセプタムでシールし、次いで、２時間で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出させた。濾液を真空下で濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー（０から５０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを単黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３７８、実測値：３７８。
【０２０４】
【化４９】
2013536802.tif 000062
工程３：    ３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．０９ミリモル）およびローソン試薬（２３．７ｍｇ、０．０６８ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。室温が達成され、シリカ上に負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製、続いての、Ｅｔ２Ｏ中のトリチュレーションによって、３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを明るいオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３９４、実測値：３９４。
実施例２０
【０２０５】
【化５０】
2013536802.tif 000063
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０２０６】
【化５１】
2013536802.tif 000064
工程１．  ６−ブロモ−３−エトキシキノリン
２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に、６−ブロモキノリン−３−オール（０．３７ｇ、１．６５１ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ、２．５３ミリモル）を入れた。ＤＭＦ（５ｍＬ）、続いて、ヨードエタン（０．１５ｍＬ、１．８５６ミリモル）を加えた。得られた混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。さらなるヨードエタン（０．０５ｍＬ、０．６１９ミリモル）を加え、１００℃での攪拌を４時間継続した。室温が達成され、水を加え、生成物固体を濾過によって収集して、６−ブロモ−３−エトキシキノリンを茶色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：２５２、実測値：２５２。
【０２０７】
【化５２】
2013536802.tif 000065
工程２．  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−３−エトキシキノリン（０．２２ｇ、０．８７３ミリモル）を含有する５ｍＬのマイクロ波バイアルに二パラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトン（４ｍｇ、４．３７μモル）、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰＨＯＳ（８．４ｍｇ、０．０１７ミリモル）および新たに粉砕された水酸化カリウム（０．１５ｇ、２．６７ミリモル）を充填した。バイアルをセプタムでシールし、次いで、減圧し、アルゴン（３×）で逆充填した。次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、続いて、（水を真空下に置き、約３０秒間音波処理することによって脱気した）脱気した水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１８時間で１００℃まで加熱した。さらなる二パラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトン（５．６ｍｇ、６．１２μモル）、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰＨＯＳ（１０．３ｍｇ、０．０２１ミリモル）を加え、反応物をマイクロ波リアクター中で、６０分間で１３０℃まで加熱した。室温まで冷却した後、セプタムを除去し、３−（クロロメチル）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体５、０．０７ｇ、０．２７３ミリモル）を加えた。バイアルを新鮮なセプタムでシールし、次いで、２時間で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出した。濾液を真空下で濃縮し、次いで、ＨＰＬＣ（２５から６０％ＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物固体をＰＳ−ＨＣＯ３−を用いて中和して、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４１０、実測値：４１０。
【０２０８】
【化５３】
2013536802.tif 000066
工程３．  １−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３３．４ｍｇ、０．０８２ミリモル）およびローソン試薬（２４．８ｍｇ、０．０６１ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）中で８０℃にて１時間攪拌した。室温が達成され、真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（１２から１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による残渣の精製によって、１−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−｛［（３−エトキシキノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを明るいオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４２６、実測値：４２６。
スキーム５に従って合成した実施例
実施例２１
【０２０９】
【化５４】
2013536802.tif 000067
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０２１０】
【化５５】
2013536802.tif 000068
工程１．  ６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリン
６−クロロキノリン−３−オール（２ｇ、１１．１４ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に取った。水素化ナトリウム（０．５３４ｇ、１３．３６ミリモル）を何回かに分けて混合物に加え、それを室温にて２０分間攪拌し、その後、ＳＥＭ−Ｃｌ（２．３７ｍＬ、１３．３６ミリモル）を加えた。混合物は室温にて４時間攪拌を継続した。酢酸エチルおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて、酢酸エチル（３×）に抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）による精製によって、６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２０ＣｌＮＯ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値３１０、実測値３１０。
【０２１１】
【化５６】
2013536802.tif 000069
工程２．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［（３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
６−クロロ−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリン（３．１ｇ、８．９５ミリモル）、二パラジウム（０）トリスジベンジリデンアセトン（０．０８２ｇ、０．０９０ミリモル）、Ｍｅ４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．０８６ｇ、０．１７９ミリモル）、および新たに粉砕した水酸化カリウム（１．６０２ｇ、２８．６ミリモル）を２００ｍＬ加圧フラスコ中で合わせた。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および脱気した水（２ｍＬ）をフラスコに加え、窒素ガスを、混合物を通して３０分間バブリングし、その後、シーリングを閉じた。反応混合物を１００℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、その後、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１、２．４７３ｇ、８．９５ミリモル）を加え、再度シーリングし、１００℃にてさらに２．５時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、シリカゲル上に負荷しつつ真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［（３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを赤色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４８０、実測値：４８０。
【０２１２】
【化５７】
2013536802.tif 000070
工程３．  塩化３−ヒドロキシ−６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリニウム
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−｛［（３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メトキシ｝キノリン−６−イル）オキシ］メチル｝ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３．５９４ｇ、７．４９ミリモル）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）／２Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）中で室温にて一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮して、塩化３−ヒドロキシ−６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリニウムを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３５０、実測値：３５０。
【０２１３】
【化５８】
2013536802.tif 000071
工程４．  ６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の塩化３−ヒドロキシ−６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリニウム（１．００ｇ、２．５９ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメチル）スルホンイミド（１．０２ｇ、２．８６ミリモル）、続いて、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７３ミリモル）を加えた。反応物を室温で６．５日間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）に抽出した。合わせた有機物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４８２、実測値：４８２。
【０２１４】
【化５９】
2013536802.tif 000072
工程５．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
６−｛［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル］メトキシ｝キノリン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（７５ｍｇ、０．１５６ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２．４ｍｇ、０．１５６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭアダクト（１２．７２ｍｇ、０．０１６ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、０．４６７ミリモル）を２ｍＬのマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを減圧し、Ｎ２ガス（３×）で逆充填し、その後、ＴＨＦ（１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃にて一晩攪拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、シリカゲル上に負荷しつつ真空中で濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを淡い緑色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４１４、実測値：４１４。
【０２１５】
【化６０】
2013536802.tif 000073
工程６  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３４．７ｍｇ、０．０８４ミリモル）およびローソン試薬（２５．５ｍｇ、０．０６３ミリモル）を１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中で８０℃にて３０分間攪拌し、次いで、１００℃で４５分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上へ負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から８％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による残渣の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キノリン−６−イル］オキシ｝メチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを明るいオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ１９Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：４３０、実測値：４３０。
スキーム６に従って合成された実施例
実施例２２
【０２１６】
【化６１】
2013536802.tif 000074
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
【０２１７】
【化６２】
2013536802.tif 000075
工程１．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（Ｅ）−２−（キノリン−６−イル）エテニル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
オーブンで乾燥された窒素冷却５ｍＬマイクロ波バイアル中に、３−（クロロメチル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（中間体１、０．１０ｇ、０．４４５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４５８ミリモル）を入れた。バイアルを窒素雰囲気下でシールした。ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を４時間で１００℃まで加熱した。０℃まで冷却した後、ＴＨＦ（０．３０ｍＬ、０．５３４ミリモル）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液を加え、続いて、キノリン−４−カルボキサルデヒド（０．０９ｇ、０．５７３ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を８０分間で１００℃まで加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３×）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（５から４０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（Ｅ）−２−（キノリン−６−イル）エテニル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３３０、実測値：３３０。
【０２１８】
【化６３】
2013536802.tif 000076
工程２．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［（Ｅ）−２−（キノリン−６−イル）エテニル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（８７．８ｍｇ、０．２６７ミリモル）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０４ｇ、０．０３８ミリモル）を加えた。大気を真空下で除去し、Ｈ２ガス（３×）のバルーンで逆充填した。反応物を室温で８０分間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＤＣＭで溶出させ、次いで、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１０から４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３３２、実測値：３３２。
【０２１９】
【化６４】
2013536802.tif 000077
工程２．  １−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−［２−（キノリン−６−イル）エチル］ピリダジン−４（１Ｈ）−チオン
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−キノリン−６−イルエチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−オン（３６ｍｇ、０．１０９ミリモル）およびローソン試薬（３３ｍｇ、０．０８１ミリモル）を１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）中で８０℃にて４５分間攪拌した。室温が達成され、シリカ上へ負荷しつつ真空中で溶媒を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（０から１５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）による残渣の精製、続いての、フラッシュクロマトグラフィー（０から１０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）による第二の精製によって、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２−キノリン−６−イルエチル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを明るいオレンジ色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋として  計算値：３４８、実測値：３４８。
アッセイ
実施例に記載された本発明の化合物は、以下に記載されたアッセイによってテストし、ＭＥＴ阻害活性を有することが判明した。他のアッセイは文献で公知であり、当業者によって容易に実施できたであろう（例えば、米国特許出願公開第２００５／００７５３４０号、２００５年４月７日、１８から１９頁；およびＰＣＴ国際公開第２００５／０２８４７５号、２００５年３月３１日、２３６から２４８頁参照）。
Ｉ．インビトロキナーゼアッセイ
ヒトｃ−Ｍｅｔおよびマウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡおよびＴｉｅ２を含めた他の受容体チロシンキナーゼの組換えＧＳＴタグを付したサイトゾルドメインを用いて、本発明の化合物がこれらのキナーゼの酵素活性を変調するか否かを決定する。
【０２２０】
ｃ−Ｍｅｔおよび他の受容体チロシンキナーゼの可溶性組換えＧＳＴタグ付着サイトゾルドメインを、製造業者によって推奨されたプロトコルに従ってバキュロウイルス系（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）において発現させる。各サイトゾルドメインをコードするｃ−ＤＮＡを、インフレーム６×ヒスチジンタグおよびＧＳＴタグを含有するバキュロウイルス発現ベクター（ｐＧｃＧＨＬＴ−Ａ、ＢまたはＣ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）にサブクローン化する。得られたプラスミド構築体およびＢａｃｕｌｏＧｏｌｄバキュロウイルスＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いて、Ｓｆ９またはＳｆ２１昆虫細胞を共トランスフェクトする。ＧＳＴタグ付きのキナーゼ融合の発現を確認した後、高力価組換えバキュロウイルスストックが生産され、発現条件は最適化され、ＫＤＲ−ＧＳＴ融合のスケールアップされた発現が行われる。次いで、グルタチオンアガロース（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を用いるアフィニティクロマトグラフィーによって融合キナーゼを昆虫細胞溶解物から精製する。精製された蛋白質を５０％グリセロール、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）に対して透析し、−２０℃で貯蔵する。融合蛋白質の蛋白質濃度は、標準としてのＢＳＡでのクーマシー＋蛋白質アッセイ（Ｐｉｒｃｅ）を用いて決定する。
【０２２１】
ｃ−Ｍｅｔおよび他のキナーゼのキナーゼ活性は、Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９：９４−１０４）によって記載された均一時間分解チロシンキナーゼアッセイの修飾されたバージョンを用いて測定する。
【０２２２】
ｃ−Ｍｅｔキナーゼを阻害する化合物の効力を決定するための手法は以下の工程を含む：
１．９６ウェルプレート中の所望の最終濃度の２０×の、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の３倍系列希釈化合物を調製する。
【０２２３】
２．６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７ｎＭ組換えｃ−Ｍｅｔおよび６６６．７ｎＭビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有するマスター反応ミックスを調製する。
【０２２４】
３．黒色アッセイプレートにおいて、ウェル当たり２．５μｌの化合物溶液（またはＤＭＳＯ）および３７．５μｌのマスター反応ミックスを加える。ウェル当たり１０μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を開始する。反応を室温で８０分間進行させる。反応についての最終条件は０．２ｎＭ  ｃ−Ｍｅｔ、０．５μＭ基質、５０μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）および５％ＤＭＳＯである。
【０２２５】
４．１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌのＥｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号ＡＤ００６７、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）および４５μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−アロフィコシアニンコンジュゲート（カタログ番号ＰＪ２５Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ）を含有する５０μｌの停止／検出緩衝液でのキナーゼ反応を停止する。
【０２２６】
５．６０分後にＨＴＲＦモードにてＶｉｃｔｏｒリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０２２７】
６．ＩＣ５０は、化合物濃度およびＨＴＲＦシグナルの間の観察された関係を４−パラメーター論理方程式にフィットさせることによって決定される。
【０２２８】
実質的に同一の手法を用いて、酵素の濃度が個々のアッセイで変化する（０．２ｎＭマウスｃ−Ｍｅｔ；２．５ｎＭ  Ｒｏｎ、８ｎＭ  ＫＤＲ；０．２４ｎＭ  ＩＧＦＲ；０．２４ｎＭ  ＥＧＦＲ；０．１４ｎＭ  ＦＧＦＲ；１６ｎＭ  Ｍｅｒ；８ｎＭ  ＴｒｋＡ；８ｎＭ  Ｔｉｅ２）以外は、マウスｃ−Ｍｅｔ、ヒトＲｏｎ、ＫＤＲ、ＩＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、Ｍｅｒ、ＴｒｋＡおよびＴｉｅ２を阻害する化合物の効力を決定した。
【０２２９】
本発明の実施例１から２２に記載された化合物は、前記アッセイにおいてテストされ、阻害活性は＜１μＭとして決定された。
ＩＩ．  ＧＴＬ−１６ｐＹ１３４９細胞ベースのアッセイ
ＧＴＬ−１６細胞中のＭｅｔ  Ｙ１３４９のリン酸化を阻害する化合物の能力（Ｐｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９１；６：５５３−５５９）は、３８４ウェルＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）アッセイを用いて測定した。ＧＴＬ−１６細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）を含むＲＰＭＩ培地１６４０（フェノールレッド無し  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１１８３５）中で増殖させた。１日目において、ＧＴＬ−１６細胞を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＣｕｌｔｕｒｅＰｌａｔｅｓ上の２０ｕｌのＲＰＭＩ成長培地中に１０，０００細胞／ウェルの密度で播いた。プレートを３７℃、５％ＣＯ２にて一晩プレートをインキュベートした。翌日、２０ｎＬの系列的に希釈された化合物を音響分注を介して細胞プレートに加えた。９点１：３系列希釈の最終化合物濃度は１０ｕＭから１．５ｎＭの範囲であった。細胞を化合物の存在下で３７℃、５％ＣＯ２で６０分間インキュベートした。インキュベーションの後、２０ｕＬの培養基を除去し、１ｕｇ／ｍＬビオチニル化抗ＨＧＦＲ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ，カタログ番号ＢＡＦ３５８）を含有する１０ｕＬ／ウェルの溶解緩衝液（３０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  ＮａＰＰｉ、５０ｍＭ  ＮａＦ、０．５％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ＩＧＥＰＡＬ  ＣＡ−６３０、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０％グリセロール、（ＥＤＴＡを含まない）Ｒｏｃｈｅ  Ｍｉｎｉ−Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤カクテル、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍｇ  ｍＬ−１カリウムビスペルオキソ（１，１０−フェナントロリン）オキソバナベート（ｂｐＶ−ｐｈｅｎ）、１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、および０．５ｍｇ  ｍＬ−１ミクロシスチン−ＬＲ）を各ウェルに加えた。次に、ＰＢＳ＋０．１％  ＢＳＡ中の１０ｕＬの５ｕｇ／ｍｌ抗ホスホ−Ｍｅｔ  Ｔｙｒ１３４９（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号３１２１）を各ウェルに加えた。次いで、プレートを振盪しつつ室温にて２時間インキュベートした。インキュベーションの後、０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中の１０ｕＬ／ウェルの抗ＩｇＧ（プロテインＡ）アクセプターおよびストレプトアビジンドナーＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎビーズ混合物（５０ｕｇ／ｍＬアクセプター、１２０ｕｇ／ｍＬドナー；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号：６７６０６１７Ｒ）を加え、プレートを暗所にて２時間インキュベートした。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。バックグラウンド修正、および未処理対照への正規化の後、各化合物濃度におけるＹ１３４９リン酸化のパーセント阻害を計算した。パーセント阻害対化合物濃度のｌｏｇのプロットを、４−パラメーター用量応答式にフィットさせて、ＩＣ５０値を計算した。
【０２３０】
本発明の化合物は、前記アッセイにおいてテストし、阻害活性は＜５μＭとして決定された。
ＩＩＩ．  ＧＴＬ−１６およびＨＣＴ１１６増殖アッセイ
構成的に活性な増幅されたｃＭｅｔ（Ｐｏｎｚｅｔｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９１；６：５５３−５５９）でのＧＴＬ−１６細胞の成長を阻害する化合物の能力は、活力のある細胞塊の代用として細胞ＡＴＰレベルを測定するアッセイを用いて評価した。該アッセイは、Ｌｏｎｚａからのバイオルミネセント方法（カタログ番号ＬＴ０７−３２１）を用いる。ＡＴＰの存在下において、ルシフェラーゼはルシフェリンをオキシルシフェリンおよび光に変換する。生じた光（５６５ｎＭにおける発光）の量を測定し、増殖の相対的な量と相関させる。その成長がＭｅｔ活性に依存しない、陰性対照細胞系であるＨＣＴ１１６（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ−２４７）を９０％ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５中で成長させた。化合物処理に２日先立って、ＧＴＬ−１６細胞の８０から９０％密集フラスコを完全培地中で１：４に分割し、５％ＣＯ２中で３７℃にて一晩インキュベートした。化合物処理に１日先立って、１０００細胞／ウェルのＧＴＬ−１６細胞および１０００細胞／ウェルのＨＣＴ１１６を、３８４ウェルのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＣｕｌｔｕｒｅＰｌａｔｅｓ中の２０ｕＬの完全培地中に播いた。細胞を細胞プレート中で３７℃、５％ＣＯ２にて一晩インキュベートした。翌日、１００ｎＬの系列的に希釈された化合物を、音響分注を介して細胞プレートに加えた。次いで、化合物の存在下にて、細胞を７２時間３７℃、５％ＣＯ２にてインキュベートした。インキュベーションの最後に、細胞を溶解させ、ＡＴＰ含有量を製造業者の指示に従って測定した。アッセイプレートを２分後にルミノメーターで読み取った（ウェル当たり１秒の暴露）。アッセイプレートでの最高最終化合物濃度はテスト化合物について５０ｕＭであり、それを系列的に１：３希釈して、５００００、１６６６７、５５５６、１８５２、６１７、２０６、６９、２３および７．６ｎＭの最終濃度系列を得た。最終のＤＭＳＯ濃度は各ウェルにおいて０．５％であった。細胞活力のパーセンテージ阻害は、未処理対照に対して計算し、化合物濃度のｌｏｇの関数としてプロットし、４パラメーター論理フィッティングを用いて分析して、ＩＣ５０値を計算した。
【０２３１】
本発明の化合物は前記アッセイにおいてテストされ、阻害活性はＧＴＬ−１６細胞について＜６μＭ、およびＨＣＴ１１６細胞については＞９μＭとして決定された。
ＩＶ．  ＨＰＡＦ散乱アッセイ
ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞のＨＧＦ依存性散乱表現型を阻害する化合物の能力は、Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．２００８（Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃ．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ２００８；１３：８４７−８５４）によって記載されたアッセイの修飾されたバージョンを用いて測定した。簡単に述べれば、ＨＰＡＦ−ＩＩ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１９９７）を、Ｃｏｓｔａｒ黒色透明底３８４ウェルプレート［製品番号３７１２］中にて、３，０００細胞／ウェルの密度で、５０ｕＬ  ＤＭＥＭ（番号１１９９５）＋１０％ＦＢＳ＋Ｐ／Ｓ中で平板培養し、３７℃にて一晩インキュベートした。翌日、ＤＭＳＯ中の１００ｎＬの系列希釈化合物を細胞プレート中の各ウェルに加えて、２０ｕＭから３ｎＭの範囲の最終濃度を持つ９点１：３希釈系列を得た。細胞を化合物と共に３７℃にて１時間プレインキュベートした。散乱表現型を刺激するために、１０ｕＬの２４ｎｇ／ｍｌ  ＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ２９４−ＨＧＮ）を次に各ウェルに加え、４ｎｇ／ｍｌ  ＨＧＦの最終濃度を得た。細胞を化合物およびＨＧＦ双方と共に３７℃にてさらに２２時間インキュベートした。化合物処理無しの対照ＨＧＦ刺激ウェルおよびＨＧＦまたは化合物無しの対照ウェルを各プレート上でインキュベートした。次に、細胞を可視化するために、各プレートをＰＢＳ  １×中で洗浄し、氷冷メタノール中で室温にて３分間固定し、ＰＢＳ  ３×中で洗浄し、ＰＢＳ／０．１％Ｔｒｉｔｏｎ中のＨｏｅｃｈｓｔ（１：２５００）で１５分暗所にて染色し、そして最後にＰＢＳ  ４×中で洗浄し、その後、ＩＮＣｅｌｌアナライザー１０００（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）でイメージングした。細胞ＳＯＩ核間距離の情報による個々の細胞を排出し、次いで、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ  Ｐｉｌｏｔ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）プロトコルを用いて処理して、散乱した細胞のパーセンテージを計算した。散乱表現型のパーセント阻害を、化合物処理無しの細胞に対して計算し、化合物濃度のｌｏｇに対してプロットし、次いで、４つのパラメーター論理フィッティングに対してフィットさせて、ＩＣ５０値を得た。
【０２３２】
本発明の実施例３、５、８、１９および２１を前記アッセイにおいてテストし、阻害活性を１５ｎＭから５５０ｎＭの範囲として決定した。
Ｖ．  ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性阻害剤についてのＫＩおよびｋｉｎａｃｔ決定
ＣＹＰ３Ａ４についての時間依存性阻害アッセイを２つの工程、テスト化合物をヒト肝臓ミクロソームと共にインキュベートするプレインキュベーション工程、およびＣＹＰ３Ａ４基質、テストステロンをプレインキュベートしたものに加えて、残存するＣＹＰ３Ａ４活性を測定する第二のインキュベーション期間で行った。ウェルは、５０μｌのプレインキュベーションにおける最終濃度が２ｍｇ／ｍｌとなるように、リン酸カリウム緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のストック（２０ｍｇ／ｍｌ）から希釈されたヒト肝臓ミクロソーム（４２．５μｌ、２．３５ｍｇ／ｍｌ）を含有した。ウェルは、ＤＭＳＯ：水：メタノール（１０：５０：４０）の溶媒混合物中にテスト化合物（インキュベーション濃度の２０倍の２．５μｌ）も含有し、テスト化合物の不存在下における同一溶媒を対照として用いた。プレインキュベーションにおけるテスト化合物の最終濃度は１．５６、３．１３、６．２５、１２．５、２５、５０および１００μＭであった。用いたプレインキュベーション時間は０、５、１０、１５、および２０分であった。別々のプレインキュベーションを各プレインキュベーション時点について用いた。ウェルを含有するラックを、軽く振盪したインキュベーター中で３７℃にて３０分間、予め加温し、温度はインキュベーションの持続の間は３７℃に維持した。プレインキュベーション期間は、３７℃まで予め１０分間加温したＮＡＤＰＨ（５μｌ、１０ｍＭ）の添加によって開始した。プレインキュベーション工程に続いて、リン酸カリウム（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）中のＮＡＤＰＨ（１ｍＭ）およびテストステロン（２２２μＭ）の４５０μｌの予め加温した（３７℃）溶液を用いてプレインキュベートの１０倍希釈を行うことによって、第二のインキュベーションを開始した。５００μｌインキュベーション中のＮＡＤＰＨおよびテストステロンの最終濃度は、各々、１ｍＭおよび２００μＭであった。１０分のインキュベーションの後、各ウェルを、内部標準であるコルチゾン（０．６μｇ／ｍｌ）を含有する１ｍｌのアセトニトリルでクエンチし、氷の上においた。ラックを３２０２ｇにおいて１０分間遠心し、２００μｌの上清を１００μｌの水で希釈し、よく混合し、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって分析した。
【０２３３】
試料（１０μｌ）をＣ１８カラム（２．０ｍｍ×３０ｍｍ、３μｍ粒子サイズ）に注入し、以下のグラジエントの表に従って、水性移動相（Ａ）としての０．１％ギ酸を含有する水、および有機相（Ｂ）としての０．１％ギ酸を含有するアセトニトリルを用いて溶出させた。
時間      流速      ％Ａ      ％Ｂ
（分）（ｍｌ／分）
０．００  ０．８５    ９８    ２
０．０２  ０．８５    ９８    ２
３．０２  ０．８５    ２      ９８
３．５２  ０．８５    ２      ９８
３．５３  ０．８５    ９８    ２
カラムからの溶離剤はマススペクトロメーターまで送り、テストステロン代謝産物、６β−ＯＨテストステロン（３０５ｍ／ｚ＞２６９ｍ／ｚ）およびコルチゾン（３６１ｍ／ｚ＞１８５ｍ／ｚ）についての具体的な多重反応モニタリング移行をＭＳ／ＭＳ検出で用いた。内部標準（コルチゾン）に対する分析物（６β−ＯＨテストステロン）の積分した面積の比率を非線形回帰によって分析して、ＫＩおよびｋｉｎａｃｔを計算した。
医薬組成物
本発明の具体的な実施形態として、１００ｍｇの３−［３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ベンジル］−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−４（１Ｈ）−チオンを十分な微粉砕ラクトースと共に処方して、５８０から５９０ｍｇの合計量を供して、サイズ０のハードゼラチンカプセルを充填した。
【配列表】
2013536802000001.app
【国際調査報告】
2013536802.tif 000079