(57)【要約】  本発明は、エナミン及び適当なＮ含有カルボン酸誘導体の酸化反応によるピラゾールの新規合成方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化剤の存在下においてエナミン及びＮ含有カルボン酸誘導体を変換させる工程を有することを特徴とするピラゾールの製造方法。
【請求項２】
前記Ｎ含有カルボン酸誘導体が、ニトリル、カルボン酸アミド、アミジン、イミダート、塩化イミドイル、これらの化合物から誘導されるプロトン化塩及びそれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記変換は、ルイス酸の存在下で行われることを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記変換は、銅イオンの存在下で行われることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｎ含有カルボン酸誘導体としてニトリルが選択され、前記変換は、溶媒としてのこのニトリル中で行われることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記エナミン対前記Ｎ含有カルボン酸誘導体の比が、０．２：１以上１５０：１以下（前記Ｎ含有カルボン酸誘導体のモル対前記エナミンのモル）であることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記変換は、Ｃｕ（ＩＩ）塩の存在下で行われ、前記エナミン対前記Ｃｕ（ＩＩ）の比は、１．５：１以上３０：１以下（前記Ｃｕ（ＩＩ）塩のモル対前記エナミンのモル）であることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機合成の分野、特に複素環合成の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
複素環化合物は、有機化学、特に活性成分及び医薬において非常に大きい役割を果たしており、複素環化合物の合成は、絶えず発展している重要な研究分野といえる。
【０００３】
ピラゾールは、重要な種類の複素環である。ピラゾールは、天然材料中には比較的に稀にしか存在しないが、生物活性化合物の重要な構造要素であり、場合によっては医薬又は植物保護剤として経済的に非常に重要であり得る。２つの顕著な例は、関節リウマチの治療に用いられるＣＯＸ−２阻害剤セレコキシブと、ノミ、シラミ、マダニ及びダニなどの外寄生生物に対するＧＡＢＡ阻害剤として有効な接触毒剤フィプロニル（登録商標）である。
【０００４】
ピラゾールを種々の方法で製造できることは当業者には周知であり（非特許文献１）、中でも以下の３つの方法が最もよく用いられている。
−ヒドラジンによる１，３−ジカルボニル化合物のクノール縮合、
−アルキンに対するヒドラゾンの１，３−双極性環状付加、及び
−求核置換又は最新の遷移金属触媒による炭素−窒素結合形成反応のいずれによる、直接的アルキル化又はアリール化による、予め形成されたピラゾール環の窒素上での官能化
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「ピラゾールに関する総括的小論(Umfassender Aufsatz ueber Pyrazole)」，エル・イェット(L. Yet)， Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 4 (エー・アール・カトリツキー(A. R. Katritzky), シー・エー・ラムスデン(C. A. Ramsden), イー・エフ・ヴィー・スクリベン(E. F. V. Scriven), アール・ジェイ・ケイ・テイラー(R. J. K. Taylor)編), Elsevier, 2008, p. 1-141
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの方法には、以下の２つの根本的な欠点がある。一方では、特に２つのα位炭素原子の窒素に異なる置換基が存在することになると、位置選択性問題が起こる可能性がある。他方では、これらの方法はヒドラジン基質を必要とするが、ヒドラジン基質は一般に発癌性を示し、場合によっては入手が容易でない。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、前記欠点を克服でき、ヒドラジンを含まない簡単なピラゾール合成を可能にする改良されたピラゾール合成を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この目的は、請求項１に記載の方法によって達成される。したがって、酸化剤の存在下においてエナミン及びＮ含有カルボン酸誘導体を変換させることによるピラゾールの製造方法が提示される。
【０００９】
意外なことに、酸化剤の存在下で、エナミンとＮ含有カルボン酸誘導体がピラゾールを形成することによって反応することを発見した。この方法は、多くの用途において、特に以下の利点の１つ又は複数を提供する。
−試薬が、入手が容易である、安定な一般的な化合物である。
−この方法は、多くの他の官能基の存在を許容する。
−「Ｎ−Ｎ」結合が閉じられるので、位置異性体（特にＣ−３及びＣ−５の）を容易に制御できる。
−この方法は、反応を簡単に実施できる結果として、技術的応用にも適し、ミリグラムとマルチグラム及びキログラムのいずれの量でのピラゾール合成にも役に立てることができる。
−本発明によって入手可能なピラゾール誘導体は、例えば、人間医学及び獣医学のための医薬として又は植物保護薬剤として重要な多数の副産物の合成に利用できる。
−この方法は、ロバストであり、空気に対して感受性ではないので、保護ガス雰囲気を必要としない。
−反応のモジュラリティーの結果として、１つ又は複数の構成要素を変えることによって置換パターンを容易に変えることができ、このようにして、意図的に（systematisch）変化した基を備える構成要素ライブラリーを作成することができる。
−ピラゾールを、単純な、市販の構成要素（アミン、ケトン及びニトリル）からワンポット法で直接形成できる。
【００１０】
本発明の意味での「変換」という用語は特に、それぞれの基質を互いに及び酸化剤と接触させることを意味する。これは原則として、混合又は懸濁によって行われる。２つの遊離体のいずれか一方を利用できるようにし、次いで方法の具体的な実施形態に応じて酸化させるが、一方の遊離体を酸化剤と共に導入して、他方の遊離体を添加するのが有利な場合もあることも留意すべきである。
【００１１】
本発明の好ましい一形態によれば、反応温度は０℃以上から２００℃以下の間であり、好ましくは６０℃以上から１４０℃以下の間であり、特に好ましくは８０℃以上から１２０℃以下の間である。
【００１２】
反応全体にわたる圧力もガス雰囲気の型も重要ではなく、種々のガス及び圧力、例えば空気、窒素、アルゴン、酸素、好ましくは空気及び窒素が適当である。反応は種々の圧力で、好ましくは１〜１０ａｔｍで、特に好ましくは１〜４ａｔｍで実施できる。圧力を上昇させると沸点を上昇させることができ、それによって反応を促進することができる。
【００１３】
本発明の別の目的はまた、反応生成物が、反応条件下で既に、又は反応条件を段階的に変えることによって、例えば、エステル基の鹸化、脱炭酸反応又は水和によって反応を続ける任意の方法である。
【００１４】
反応混合物の調製及び生成物の精製は通常、それほど重要ではなく、生成される生成物及び副産物の対応する物理性質に応じて決まる。調製及び精製のための好ましい方法は、蒸留、昇華、結晶化、クロマトグラフィー、濾過及び抽出である。精製は、これまでの精製方法と比較すると一般により簡単であり、ヒドラジンを使用しないのでより高純度で生成物を得ることができる。
【００１５】
本発明の好ましい一形態によれば、エナミン対Ｎ含有カルボン酸誘導体の比（Ｎ含有カルボン酸誘導体のモル対エナミンのモル）は、０．２：１以上１５０：１以下、好ましくは１：１以上１００：１以下、最も好ましくは２：１以上２０：１以下である。過剰なＮ含有カルボン酸誘導体は、例えば、溶媒としてのＮ含有カルボン酸誘導体中で反応が起こることによって生じ得る。この場合に好ましい化合物は、特にアセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル、カプロニトリル、ヘプタン酸ニトリル、オクタン酸ニトリル、ノナン酸ニトリル、ベンゾニトリル及びそれらのモノフッ素化又はポリフッ素化直鎖及び分岐鎖誘導体である。
【００１６】
本発明の好ましい一形態によれば、反応は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテル、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、又はカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール若しくはフェノール、好ましくは酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｔ−ブタノール、クロロベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン、ヘキサン、ｏ−ジクロロベンゼン、特に好ましくは１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ｔ−ブタノール及びクロロベンゼン、或いはそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で生じる。
【００１７】
本発明の好ましい一形態によれば、Ｎ含有カルボン酸誘導体は、ニトリル、カルボン酸アミド、アミジン、イミデート、塩化イミドイル、これらの化合物から誘導されるプロトン化塩及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１８】
エナミンとしては、以下の構造を有する化合物を使用するのが好ましい。
【００１９】
【化１】
2013523674.tif 000002
【００２０】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、擬ハロゲン、ホルミル、カルボキシル及び／又はカルボニル誘導体、アルキル、長鎖アルキル、アルコキシ、長鎖アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリーレン、ハロゲンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ハロゲンヘテロアリール、アルケニル、ハロゲンアルケニル、アルキニル、ハロゲンアルキニル、ケト、ケトアリール、ハロゲンケトアリール、ケトヘテロアリール、ケトアルキル、ハロゲンケトアルキル、ケトアルケニル、ハロゲンケトアルケニル、ホスホアルキル、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィン、ホスフィンオキシド、ホスホリル、ホスホアリール、スルホニル、スルホアルキル、スルホアレニル（Ｓｕｌｐｈｏａｒｅｎｙｌ）、スルホネート、サルフェート、スルホン、アミン、ポリエーテル、シリルアルキル、シリルアルキルオキシからなる群から選択され、
非隣接ＣＨ2基の１つ又は複数は、互いに独立して、適当な基中の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ○−、−ＳｉＲ○Ｒ○○−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＹ１＝ＣＹ２又は−Ｃ≡Ｃ−によって、特に、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに直接結合しないように、置換されていてもよく、同様に、炭素数が好ましくは１〜３０のアリール又はヘテロアリールで任意選択で置換されていてもよい（末端ＣＨ3基は、ＣＨ2−Ｈという意味でＣＨ2基と解する）］。
【００２１】
Ｎ含有カルボン酸誘導体としては、以下の構造を有する化合物を使用するのが好ましい。
【００２２】
【化２】
2013523674.tif 000003
【００２３】
［式中、
Ｒは、アルキル、アリール及びハロゲンアルキルの中から選択され、
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、擬ハロゲン、ホルミル、カルボキシル及び／又はカルボニル誘導体、アルキル、長鎖アルキル、アルコキシ、長鎖アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲンアルキル、アリール、アリーレン、ハロゲンアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、ハロゲンヘテロアリール、アルケニル、ハロゲンアルケニル、アルキニル、ハロゲンアルキニル、ケト、ケトアリール、ハロゲンケトアリール、ケトヘテロアリール、ケトアルキル、ハロゲンケトアルキル、ケトアルケニル、ハロゲンケトアルケニル、ホスホアルキル、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィン、ホスフィンオキシド、ホスホリル、ホスホアリール、スルホニル、スルホアルキル、スルホアレニル、スルホネート、サルフェート、スルホン、アミン、ポリエーテル、シリルアルキル、シリルアルキルオキシからなる群から選択され、
非隣接ＣＨ2基の１つ又はいくつかは、互いに独立して、適当な基中の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ○−、−ＳｉＲ○Ｒ○○−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＹ１＝ＣＹ２又は−Ｃ≡Ｃ−によって、特に、Ｏ及び／又はＳ原子が互いに直接結合しないように、置換されていてもよく、同様に、炭素数が好ましくは１〜３０のアリール又はヘテロアリールで任意選択で置換されていてもよい（末端ＣＨ3基は、ＣＨ2−Ｈという意味でＣＨ2基と解する）］。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（一般的な基の定義）
例えば、アルキル、アルコキシ、アリールなどの一般的な基について特許請求し、明細書及び特許請求の範囲に記載する。本発明の範囲内では、特に断らない限り、以下の群の、一般的に記載する基を使用するのが好ましい。
【００２５】
アルキル：直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキル。
長鎖アルキル：直鎖及び分岐鎖Ｃ５〜Ｃ２０アルキル。
アルケニル：Ｃ２〜Ｃ６アルケニル。
シクロアルキル：Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル。
アルコキシ：Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ。
長鎖アルコキシ：直鎖及び分岐鎖Ｃ５〜Ｃ２０アルコキシ。
【００２６】
アルキレン：メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピリデン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、２，２−プロピリデン、ブタン−２−オール−１，４−ジイル、プロパン−２−オール−１，３−ジイル、１，４−ブチレン、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，２−ジイル及びシクロペンタン−１，３−ジイルからなる群から選択される。
【００２７】
アリール：分子量３００Ｄａ未満の芳香族化合物から選択される。
【００２８】
アリーレン：１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフタレニレン、１，３−ナフタレニレン、１，４−ナフタレニレン、２，３−ナフタレニレン、１−ヒドロキシ−２，３−フェニレン、１−ヒドロキシ−２，４−フェニレン、１−ヒドロキシ−２，５−フェニレン及び１−ヒドロキシ−２，６−フェニレンからなる群から選択される。
【００２９】
ヘテロアリール：ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、ピリダジニル、１，３，５−トリアジニル、キノニル、イソキノニニル、キノキサリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリジニル、ピロリル、チオフェニル、カルバゾリル、インドリル及びイソインドリルからなる群から選択され、ヘテロアリールは、選択されたヘテロアリールの環中の各原子を介して化合物に結合することができる。
【００３０】
ヘテロアリーレン：ピリジンジイル、キノリンジイル、ピラゾジイル、ピラゾルジイル、トリアゾールジイル、ピラジンジイル、チオフェンジイル、及びイミダゾールジイルからなる群から選択され、ヘテロアリーレンは、選択されたヘテロアリールの環中のランダムな原子を介して化合物中で架橋として機能し、中でも特に好ましいのは、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−３，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、キノリン−２，４−ジイル、キノリン−２，８−ジイル、イソキノリン−１，３−ジイル、イソキノリン−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル、ピラゾール−３，５−ジイル、トリアゾール−３，５−ジイル、トリアゾール−１，３−ジイル、ピラジン−２，５−ジイル、及びイミダゾール−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル、チオフェン−３，５−ジイルと、ピペリジニル、ピペリジン、１，４−ピペラジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、１，４，７−トリアザシクロノナン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、１，４−ジオキサン、１，４，７−トリチアシクロノナン、ピロリジン、及びテトラヒドロピランとからなる群から選択されるＣ１〜Ｃ６−ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロアリールは、選択されたヘテロアリールの環中の任意の原子を介してＣ１〜Ｃ６アルキルに結合することができる。
【００３１】
ヘテロシクロアルキレン：ピペリジン−１，２−イレン、ピペリジン−２，６−イレン、ピペリジン−４，４−イリデン、１，４−ピペラジン−１，４−イレン、１，４−ピペラジン−２，３−イレン、１，４−ピペラジン−２，５−イレン、１，４−ピペラジン−２，６−イレン、１，４−ピペラジン−１，２−イレン、１，４−ピペラジン−１，３−イレン、１，４−ピペラジン−１，４−イレン、テトラヒドロチオフェン−２，５−イレン、テトラヒドロチオフェン−３，４−イレン、テトラヒドロチオフェン−２，３−イレン、テトラヒドロフラン−２，５−イレン、テトラヒドロフラン−３，４−イレン、テトラヒドロフラン−２，３−イレン、ピロリジン−２，５−イレン、ピロリジン−３，４−イレン、ピロリジン−２，３−イレン、ピロリジン−１，２−イレン、ピロリジン−１，３−イレン、ピロリジン−２，２−イリデン、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−２，３−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−２，９−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−３，８−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−２，２−イリデン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１，４−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１，８−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−２，３−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−２，５−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１，２−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−２，２−イリデン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１，４−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１，７−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１，２−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２，３−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２，２−イリデン、１，４，７，１０，１３  ペンタアザシクロペンタデカ−１，４−イレン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−１，７−イレン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−２，３−イレン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−１，２−イレン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−２，２−イリデン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−１，４−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−１，２−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−２，３−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−６，８−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−２，２−イリデン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−１，４−イレン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−１，２−イレン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−２，３−イレン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−６，８−イレン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−２，２−イリデン、１，４−ジオキサン−２，３−イレン、１，４−ジオキサン−２，６−イレン、１，４−ジオキサン−２，２−イリデン、テトラヒドロピラン−２，３−イレン、テトラヒド���ピラン−２，６−イレン、テトラヒドロピラン−２，５−イレン、テトラヒドロピラン−２，２−イリデン、１，４，７−トリチアシクロノナン−２，３−イレン、１，４，７−トリチアシクロノナン−２，９−イレン、及び１，４，７−トリチアシクロノナン−２，２−イリデンからなる群から選択される。
【００３２】
ヘテロシクロアルキル：ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミネス、１，４−ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、１，４，７−トリアザシクロノナニル、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカニル、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナニル、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナニル、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、１，４−ジオキサニル、１，４，７−トリチアシクロノナニル、テトラヒドロピラニル、及びオキサゾリジニルからなる群から選択され、ヘテロシクロアルキルは、選択されたヘテロシクロアルキルの環中の任意の原子を介して化合物に結合することができる。
【００３３】
アミン：−Ｎ（Ｒ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６Ｈ５、及びフェニルの中から選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は、複素環上のアルキル置換基を形成する］。
【００３４】
ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から選択される。
【００３５】
ハロゲンアルキル：モノハロゲン化、ジハロゲン化、トリハロゲン化、ポリハロゲン化、そして過ハロゲン化直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される。
【００３６】
擬ハロゲン：−ＣＨ、−ＳＣＮ、−ＯＣＮ、Ｎ３、−ＣＮＯ、−ＳｅＣＮからなる群から選択される。
【００３７】
スルホネート：−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００３８】
サルフェート：−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００３９】
スルホン：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６Ｈ５及びフェニルの中から選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は複素環上のアルキル置換基を形成する）の群から選択されるアミン（スルホンアミドを形成する）の中から選択される］。
【００４０】
カルボキシレート：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００４１】
カルボニル：−Ｃ（Ｏ）Ｒ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ６Ｈ５及びフェニルの中から選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は、複素環上のアルキル置換基を形成する）の群から選択されるアミン（アミドを生成する）の中から選択される］。
【００４２】
ホスホネート：−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００４３】
ホスフェート：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００４４】
ホスフィン：−Ｐ（Ｒ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル及びＣ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５の中から選択される］。
【００４５】
ホスフィンオキシド：−Ｐ（Ｏ）Ｒ２基［式中、Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５及びフェニルの中から選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は、複素環上のアルキル置換基を形成する）の群から選択されるアミン（ホスホンアミデート生成する）の中から選択される］。
【００４６】
ポリエーテル：−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ））n−ＯＨ及び−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ））n−Ｈ［式中、Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロゲンの中から選択され、ｎは、１〜２５０である］からなる群から選択される。
【００４７】
シリルアルキル：−ＳｉＲ3基［式中、各Ｒは互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５及びフェニルから選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は、複素環上のアルキル置換基を形成する）の群から選択されるアミン（スルホンアミドを生成する）の中から選択される］。
【００４８】
シリルアルキルオキシ：−ＯＳｉＲ3基［式中、各Ｒは互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５、及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−Ｃ６Ｈ５及びフェニルの中から選択され、両Ｒ’がＣ１〜Ｃ６アルキルである場合には、両Ｒ’が−ＮＣ３〜ＮＣ５複素環を形成していてもよく、残りのアルキル鎖は、複素環上のアルキル置換基を形成する）の群から選択されるアミン（スルホンアミドを生成する）の中から選択される］。
【００４９】
特に断らない限り、一般的な基の定義の範囲内で好ましい群は、以下の群である。
アルキル：直鎖及び分岐鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル。
長鎖アルキル：直鎖及び分岐鎖Ｃ５〜Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ６〜Ｃ８アルキル。
アルケニル：Ｃ３〜Ｃ６アルケニル。
【００５０】
シクロアルキル：Ｃ６〜Ｃ８シクロアルキル。
アルコキシ：Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ。
長鎖アルコキシ：直鎖及び分岐鎖Ｃ５〜Ｃ１０アルコキシ、好ましくは直鎖Ｃ６〜Ｃ８アルコキシ。
【００５１】
アルキレン：メチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、ブタン−２−オール−１，４−ジイル、１，４−ブチレン、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル及びシクロペンタン−１，２−ジイルからなる群から選択される。
【００５２】
アリール：フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、アントラセニル及びフェナントレニルからなる群から選択される。
【００５３】
アリーレン：１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフタレニレン、１，４−ナフタレニレン、２，３−ナフタレニレン及び１−ヒドロキシ−２，６−フェニレンからなる群から選択される。
【００５４】
ヘテロアリール：ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、イソキノニニル、イミダゾリル及びオキサゾリジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールは、選択されたヘテロアリールの環中の任意の原子を介して化合物に結合できる。
【００５５】
ヘテロアリーレン：ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、キノリン−２，４−ジイル、イソキノリン−１，３−ジイル、イソキノリン−１，４−ジイル、ピラゾール−３，５−ジイル及びイミダゾール−２，４−ジイルからなる群から選択される。
【００５６】
ヘテロシクロアルキル：ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニル、１，４−ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１，４，７−トリアザシクロノナニル、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカニル、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル及びピペラジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールは、選択されたヘテロアリールの環中の任意の原子を介して化合物に結合できる。
【００５７】
ヘテロシクロアルキレン：ピペリジン−２，６−イレン、ピペリジン−４，４−イリデン、１，４−ピペラジン−１，４−イレン、１，４−ピペラジン−２，３−イレン、１，４−ピペラジン−２，６−イレン、テトラヒドロチオフェン−２，５−イレン、テトラヒドロチオフェン−３，４−イレン、テトラヒドロフラン−２，５−イレン、テトラヒドロフラン−３，４−イレン、ピロリジン−２，５−イレン、ピロリジン−２，２−イリデン、１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−２，３−イレン、１，４，７−トリアザシクロノナン−２，２−イリデン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１，４−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−１，８−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−２，３−イレン、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカ−２，２−イリデン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１，４−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−１，７−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２，３−イレン、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ−２，２−イリデン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−１，４−イレン、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカ−１，７−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−１，４−イレン、１，４−ジアザ−７−チアシクロノナン−２，３−イレン、１，４−ジアザ−７−チエンシクロノナン−２，２−イリデン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−１，４−イレン、１，４  ジアザ−７−オキサシクロノナン−２，３−イレン、１，４−ジアザ−７−オキサシクロノナン−２，２−イリデン、１，４−ジオキサン−２，６−イレン、１，４−ジオキサン−２，２−イリデン、テトラヒドロピラン−２，６−イレン、テトラヒドロピラン−２，５−イレン、及びテトラヒドロピラン−２，２−イリデン、Ｃ１〜Ｃ６アルキルヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ヘテロアルキルは、ピペリジニル、１，４−ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、１，４，７−トリアザシクロノナニル、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカニル、１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロペンタデカニル、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル及びピロリジニルからなる群から選択され、ヘテロアリールは、選択されたヘテロアリールの環中の任意の原子を介して化合物に結合できる。
【００５８】
アミン：−Ｎ（Ｒ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びベンジルの中から選択される］。
【００５９】
ハロゲン：Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。
【００６０】
スルホネート：−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００６１】
サルフェート：−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００６２】
スルホン：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びベンジルの中から選択される）の群から選択されるアミンの中から選択される］。
【００６３】
カルボキシレート：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基［式中、Ｒは、水素、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びベンジルの中から選択される］。
【００６４】
カルボニル：−Ｃ（Ｏ）Ｒ基［式中、Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びベンジルの中から選択される）の群から選択されるアミンの中から選択される］。
【００６５】
ホスホネート：−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００６６】
ホスフェート：−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ及びＣａの中から選択される］。
【００６７】
ホスフィン：−Ｐ（Ｒ）２基［式中、各Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及びベンジルの中から選択される］。
【００６８】
ホスフィンオキシド：−Ｐ（Ｏ）Ｒ２基［式中、Ｒは独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル及び−ＮＲ’２（式中、各Ｒ’は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びベンジルの中から選択される）の群から選択されるアミンの中から選択される］。
【００６９】
ポリエーテル：−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ））n−ＯＨ及び−（Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ））n−Ｈ［［式中、Ｒは独立して、水素、メチル、ハロゲンの中から選択され、ｎは、５〜５０、好ましくは１０〜２５である］からなる群から選択される］。
【００７０】
Ｍ、Ｍn（ｎは整数である）：金属（特に断らない限り、２つの金属Ｍは、互いに独立して選択される）。
【００７１】
下記構造を有するエナミンを使用するのが好ましい。
【００７２】
【化３】
2013523674.tif 000004
【００７３】
［式中、Ｒ1及びＲ2は前述の通りであるが、Ｒ3は、電子求引基を含む、即ち、ホルミル、カルボキシル及び／又はカルボニル誘導体、ケト、ケトアリール、ハロゲンケトアリール、ケトヘテロアリール、ケトアルキル、ハロゲンケトアルキル、ケトアルケニル、ハロゲンケトアルケニル、ホスホアルキル、ホスホネート、ホスフェート、ホスフィン、ホスフィンオキシド、ホスホリル、ホスホアリール、スルホニル、スルホアルキル、スルホアレニル、スルホネート、サルフェート、スルホン、アミン、ポリエーテル、シリルアルキル、シリルアルキルオキシからなる群から選択され、非隣接ＣＨ2基の１つ又は複数は、互いに独立して、適当な基中の−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＲ○−、−ＳｉＲ○Ｒ○○−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＯＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−、−Ｓ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｓ−、−ＣＹ１＝ＣＹ２又は−Ｃ≡Ｃ−によって、特に、Ｏ及び／又はＳ原子が直接互いに結合しないように、置換されていてもよく、同様に、炭素数が好ましくは１〜３０のアリール又はヘテロアリールで任意選択で置換されていてもよい（末端ＣＨ3基は、ＣＨ2−Ｈという意味でＣＨ2基と解する）］。
【００７４】
この型の化合物は、実施において特に有利であることが示されている。これは、一方では、このようにして得られるエナミンは、一般に明らかにより安定であり、他方では、反応性がしばしばより大きいためである。
【００７５】
ここで留意すべきは、実施形態に応じて、本発明によるエナミンを、実際に使用するか又は変換中にその場で生成することである。これは、（実施形態に応じて）、ケトンを用いて適当なアミンを変換させることによって（必要ならば、脱水物質、例えば、場合によりＴｉＣｌ4を用いて）又は（電子吸引基を有する前記構造を有するエナミンを使用する場合には）アルキンへのアミンのマイケル付加によって、実施し得る。
【００７６】
ここで、更に留意すべきは、Ｎ含有カルボン酸誘導体としてニトリルが選択される場合、ニトリルを実際に使用してもよいし、又は他のカルボン酸誘導体若しくは適当な前駆体物質から反応中にその場で得てもよいことである。適当な前駆体物質は、特に、脱水条件下でニトリルを生成するものである。この場合、所望ならば、エナミン及びニトリルは、方法の間にその場で生成してもよい。
【００７７】
本発明の好ましい一実施形態によれば、変換は、ルイス酸の存在下で実施する。これは、反応に対して促進効果があることがしばしば示されている。ルイス酸は好ましくは、プロトン酸と同様に、金属イオン、好ましくはＣｕ(ＩＩ)、Ｚｎ(ＩＩ)、Ａｌ(ＩＩＩ)、Ｉｎ(ＩＩＩ)塩の金属イオンからなる群から選択される。金属塩が特に好ましく、特にＣｕ(ＩＩ)塩、好ましくはＣｕ（ＯＡｃ）2又はＣｕ（ＯＡｃ）2水和物である。
【００７８】
本発明の好ましい一実施形態によれば、変換は、銅のイオンの存在下において実施する。
【００７９】
触媒として作用するルイス酸は好ましくは、エナミンに対して０．１％以上（触媒のモル対エナミンのモル）の比で使用する。ルイス酸に加えて酸化剤が存在する場合（以下を参照）は、更に好ましい範囲は１％以上から２０％以下、更に好ましくは２％以上から１０％以下である。
【００８０】
好ましい一実施形態によれば、酸化剤は、酸素（又は空気）、オゾン、次亜ハロゲン化物、特に次亜塩素酸塩、過酸化物、金属若しくは金属塩又はこれらの混合物からなる群から選択される。
【００８１】
特に好ましいのは金属塩、特にＣｕ（ＩＩ）塩、好ましくはＣｕ（ＯＡｃ）2及びＣｕ（ＯＡｃ）2水和物である。
【００８２】
酸化剤は好ましくは、１．５：１以上から３０：１以下（酸化剤のモル対エナミンのモル）の比（エナミンに関する）、更に好ましくは２：１以上から１０：１以下の比、更に好ましくは２．５：１以上から３：１以下の比で使用する。
【００８３】
Ｃｕ（ＩＩ）塩の使用が、特に好ましい。これは、特に、銅は同時にルイス酸としても作用でき、したがって、酸化効果のみならず触媒効果を有することができるためである。
【００８４】
しかし、本発明はこれに限定するものではなく、非酸化性ルイス酸に加えて、酸化剤も同様に使用できる。
【００８５】
酸素（又は空気）を酸化剤として使用し、化学量論的に少量の金属イオン含有ルイス酸、好ましくはＣｕ（ＩＩ）含有ルイス酸の存在下で反応を実施する場合には、α位に三級又は二級カルボン酸を付加することによって収率を増大できることが、実施において示されている。したがって、これは本発明の好ましい一実施形態である。この場合、α−三級カルボン酸、例えばピバル酸が好ましい。この場合、濃度（ルイス酸のモルに対するモル％）は、好ましくは０％超から１００％まで、好ましくは３０％以上から７０％以下、更に好ましくは４０％以上から６０％以下、最も好ましくは約５０％である。
【００８６】
前述の構成要素並びに特許請求の範囲に記載するもの及び本発明に従って使用する実験の実施形態に記載するものは、それらのサイズ、形状、材料選択及び技術概念に関して任意の特別な例外がなく、したがって、適用分野で知られている選択基準を制限なく適用できる。
【００８７】
本発明の目的の他の詳細、特徴及び利点は、従属請求項と、本発明方法によるいくつかの試験的実施形態を一例として示す、対応する次の実施例の説明とから推論できる。これらは、単に例示的性質のものであることを理解すべきである。
【００８８】
＜一般的な実験指示（Versuchsvorschrift）Ａ（ＡＶＶ  Ａ）＞
エナミン出発物質（１．０ｍｍｏｌ、実施例１の場合は（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（３．０ｍｍｏｌ）を、炉（１４０℃）中で終夜保存した磁気撹拌ロッドを装着したスクリューキャップバイアル（ＰＴＦＥシールワッシャー付き、容量約７ｍｌ）中に空気中で秤取した。液体又は油性基質の場合は、これらを最初に、対応する溶媒で希釈し、次いでＣｕ（ＯＡｃ）2を、秤量後にスクリューキャップバイアル中に加えた。対応するニトリル（３．０ｍｌ）を溶媒として加え、スクリューキャップバイアルを堅く閉め、反応構成要素がよく懸濁されるように室温で１分間激しく撹拌した。次に、反応器を１１０℃又は１２０℃に予熱した金属ブロック中に入れ、撹拌しながら、別のねじ込み式油入りバイアルを介してその温度をモニター及び制御し、１４〜２４時間撹拌した。反応混合物を金属ブロックから取り出し、約１５分にわたって撹拌しながら室温に冷却した。この時点で、ＥＳＩ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ及び／又はＤＣによる反応の観察（それぞれ、基質及び生成物による）によって、反応の収率及び成功並びに副産物形成を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、金属塩沈殿物を念入りに撹拌することによってよく懸濁させた。次いで、反応混合物を珪藻土及びシリカゲル（フリット直径−約１．５ｃｍ、約１ｃｍの海砂、２ｃｍのシリカゲル、１ｃｍの海砂、１ｃｍの珪藻土、１ｃｍの海砂を充填し、約５０ｍｌのＥｔＯＡｃで予め溶離させたもの）を通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で慎重に洗浄し、ロータリーエバポレーター中で減圧下で、合わせた濾液から溶媒を除去した。粗生成物を高真空で乾燥させた。その際、生成物の揮発度をモニターする必要があり（特に３，５−ジメチル置換生成物に関して）、必要ならば、ＮＭＲ分光法によって調べる必要があった。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（約５ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（約２ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。
【００８９】
＜一般的な実験指示Ｂ（ＡＶＶ  Ｂ）＞
エナミン出発原料（１．０ｍｍｏｌ、実施例１の場合は（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（１．５ｍｍｏｌ）を、炉（８０℃）中で終夜保存した磁気撹拌ロッドを装着したスクリューキャップバイアル（ＰＴＦＥシールワッシャー付き、容量約７ｍｌ）中に空気中で秤取した。液体又は油性基質の場合は、これらを最初に、対応する溶媒で希釈し、次いでＣｕ（ＯＡｃ）2を、秤量後にスクリューキャップバイアル中に加えた。対応するニトリル（１．５ｍｌ）を溶媒として加え、スクリューキャップバイアルを堅く閉め、反応構成要素がよく懸濁されるように室温で１分間激しく撹拌した。次に、反応器を１１０℃に予熱した金属ブロック中に入れ、撹拌しながら、別のねじ込み式油入りバイアルを介してその温度をモニター及び制御し、２４時間撹拌した。反応混合物を金属ブロックから取り出し、約１５分にわたって撹拌しながら室温に冷却した。この時点で、ＥＳＩ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ及び／又はＤＣによる反応の観察（それぞれ、基質及び生成物による）によって、反応の収率及び成功並びに副産物形成を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、金属塩沈殿物を念入りに撹拌することによってよく懸濁させた。次いで、反応混合物を珪藻土及びシリカゲル（フリット直径−約１．５ｃｍ、約１ｃｍの海砂、２ｃｍのシリカゲル、１ｃｍの海砂、１ｃｍの珪藻土、１ｃｍの海砂を充填し、約５０ｍｌのＥｔＯＡｃで予め溶離させたもの）を通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で慎重に洗浄し、ロータリーエバポレーター中で減圧下で、合わせた濾液から溶媒を除去した。粗生成物を高真空で乾燥させた。その際、生成物の揮発度をモニターする必要があり（特に３，５−ジメチル置換生成物に関して）、必要ならば、ＮＭＲ分光法によって調べる必要があった。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（約５ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（約２ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。
【００９０】
＜一般的な実験指示Ｃ（ＡＶＶ  Ｃ）＞
エナミン出発原料（１．０ｍｍｏｌ／ｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（１．５ｍｍｏｌ）を、炉（１４０℃）中で終夜保存した磁気撹拌ロッドを装着したスクリューキャップバイアル（ＰＴＦＥシールワッシャー付き、容量約４ｍｌ）中に空気中で秤取した。続いて、ＤＭＦ（１ｍｌ）及びニトリル（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。液体基質の場合は、これらを最初に、対応する溶媒で希釈し、続いて、Ｃｕ（ＯＡｃ）2を、秤量後にスクリューキャップバイアル中に加えた。スクリューキャップバイアルを堅く閉め、反応構成要素がよく懸濁されるように室温で１分間激しく撹拌した。次に、反応器を１１０℃に予熱した金属ブロック中に入れ、２４時間撹拌した。反応混合物を金属ブロックから取り出し、約１５分にわたって撹拌しながら室温に冷却した。この時点で、ＥＳＩ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ及び／又はＤＣによる反応の観察（それぞれ、基質及び生成物による）によって、反応の収率及び成功並びに副産物形成を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈し、金属塩沈殿物を念入りに撹拌することによってよく懸濁させた。次いで、反応混合物を珪藻土及びシリカゲル（フリット直径−約１．５ｃｍ、約１ｃｍの海砂、２ｃｍのシリカゲル、１ｃｍの海砂、２ｃｍの珪藻土、１ｃｍの海砂を充填し、約５０ｍｌのＥｔＯＡｃで予め溶離させたもの）を通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で慎重に洗浄し、ロータリーエバポレーター中で減圧下で、合わせた濾液から溶媒を除去した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（約５ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（約２ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。
【００９１】
＜一般的な実験指示Ｄ（ＡＶＶ  Ｄ）＞
エナミン出発原料（０．５ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（０．０５ｍｍｏｌ）を、炉（１４０℃）中で終夜保存した電磁撹拌ロッドを装着したシュレンク管（容積−約１０ｍｌ）中に空気中で秤取した。続いて、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ、１ｍｌ）、ニトリル（０．７５ｍｍｏｌ）、次いでピバル酸（０．０２５ｍｍｏｌ、ＤＣＥ中０．４Ｍ原液として添加）を加えた。次に、化合物を含有する下方部分を液体窒素で冷却し、次いで、フラスコを簡単に排気してから、酸素（Ｏ2）を充填した。排気及びＯ2充填を更に２回繰り返した。シュレンク管をシールし、１１０℃に２４時間予熱された油浴中で撹拌した。反応混合物を金属ブロックから取り出し、約１５分にわたって撹拌しながら室温に冷却した。この時点で、ＥＳＩ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ及び／又はＤＣによる反応の観察（それぞれ、基質及び生成物による）によって、反応の収率及び成功並びに副産物形成を確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で希釈し、金属塩沈殿物を念入りに撹拌することによってよく懸濁させた。次いで、反応混合物を珪藻土及びシリカゲル（フリット直径−約１．５ｃｍ、約０．５ｃｍの海砂、１ｃｍのシリカゲル、０．５ｃｍの海砂を充填し、約１０ｍｌのＥｔＯＡｃで予め溶離させたもの）を通して濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍｌ）で慎重に洗浄し、ロータリーエバポレーター中で減圧下で、合わせた濾液から溶媒を除去した。粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（約５ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（約２ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製した。
【実施例】
【００９２】
＜実施例１＞
１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製（Darstellung）
【００９３】
【化４】
2013523674.tif 000005
【００９４】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１１０℃において２４時間、アセトニトリル（３．０ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ、５７．１当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）によって精製後、生成物を白色固体の形態で得た（２１６．６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８７％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、１−（４−フルオロフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率８４％で得た。
【００９５】
＜実施例２＞
１−（４−フルオロフェニル）−３−トリジュウテロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９６】
【化５】
2013523674.tif 000006
【００９７】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１１０℃において２４時間、ｄ3−アセトニトリル（３．０ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ、５７．５当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（珪藻土（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）によって精製後、生成物を白色固体の形態で得た（２１２．２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、１−（４−フルオロフェニル）−３−トリジュテロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率８５％で得た。
【００９８】
＜実施例３＞
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【００９９】
【化６】
2013523674.tif 000007
【０１００】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→７０：３０→０：１００）によって精製後、生成物を白色固体の形態で得た（２１８．２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８３％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率７７％で得た。
【０１０１】
＜実施例４＞
１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０２】
【化７】
2013523674.tif 000008
【０１０３】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１１０℃において２４時間、イソブチロニトリル（３．０ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ、３３．０当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製後、生成物を白色固体の形態で得た（１９５．３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、７１％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、１−（４−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率６０％で得た。
【０１０４】
＜実施例５＞
１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０５】
【化８】
2013523674.tif 000009
【０１０６】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２０９．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２３時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製後、生成物を白色固体の形態で得た（２７９．０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、９０％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率８０％で得た。
【０１０７】
＜実施例６＞
１−（４−エトキシフェニル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１０８】
【化９】
2013523674.tif 000010
【０１０９】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２３５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。青褐色の粗生成物（３０７．８ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→７０：３０→０：１００）によって精製し、それによって純粋な生成物を薄黄色の油の形態で得た（２５４．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、１−（４−エトキシフェニル）−３−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを収率８３％で得た。
【０１１０】
＜実施例７＞
１−（４−エトキシフェニル）−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１１】
【化１０】
2013523674.tif 000011
【０１１２】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−エトキシフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２３５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１４時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。オリーブグリーン色の油状粗生成物（４９０．３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）によって精製した。目的生成物を白色固体の形態で得た（２９１．０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８７％）。
【０１１３】
＜実施例８＞
３−エチル−５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１４】
【化１１】
2013523674.tif 000012
【０１１５】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２３６．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２１時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた緑色固体（２９３．５ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ  １００：０→９０：１０→０：１００）によって精製し、それによって純粋な生成物をわずかに黄色がかった固体の形態で得た（１８８．３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、６５％）。
【０１１６】
＜実施例９＞
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１１７】
【化１２】
2013523674.tif 000013
【０１１８】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−ニトロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２３６．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１４時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた褐色固体（５３３．２ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ  １００：０→９０：１０→０：１００）によって精製し、それによって純粋な生成物をわずかに黄色がかった固体の形態で得た（２５３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、７５％）。
【０１１９】
＜実施例１０＞
３−エチル−５−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１２０】
【化１３】
2013523674.tif 000014
【０１２１】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２４７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２０時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた濃緑色の油（３３３．３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２５ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製した。生成物を帯黄色の油の形態で得た（２７５．３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％）。
【０１２２】
＜実施例１１＞
５−メチル−３−エチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１２３】
【化１４】
2013523674.tif 000015
【０１２４】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（２，４，６−トリメチルフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸エチルエステル（２４７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１４時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた褐色の油（５２４．３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製した。生成物を白色固体の形態で得た（２８９．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、８３％）。
【０１２５】
＜実施例１２＞
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２６】
【化１５】
2013523674.tif 000016
【０１２７】
ＡＶＶ  Ａに従って、３−フェニルアミノアクリル酸メチルエステル（１９７）（１７７．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１１０℃において２２時間、アセトニトリル（３．０ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ、５７．１当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた帯緑色固体（２４２．４ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＭＴＢＥ  ９５：５→０：１００、次いでＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ  １００：０→０：１００）によって精製し、それによって、目的生成物を帯黄色固体の形態で得た（３５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）。
【０１２８】
＜実施例１３＞
３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１２９】
【化１６】
2013523674.tif 000017
【０１３０】
ＡＶＶ  Ａに従って、３−フェニルアミノアクリル酸メチルエステル（１７７．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１９時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。橙褐色の油状粗生成物（１９１．２ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製し、それによって、純粋な生成物を白色固体の形態で得た（３７．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）。
【０１３１】
＜実施例１４＞
１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１３２】
【化１７】
2013523674.tif 000018
【０１３３】
ＡＶＶ  Ａに従って、３−フェニルアミノアクリル酸メチルエステル（１７７．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１４時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた緑色固体（４３８．１ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＭＴＢＥ  ９５：５→０：１００、次いでＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ  １００：０→０：１００）によって精製した。目的生成物を白色固体の形態で得た（１０８．８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３９％）。
【０１３４】
＜実施例１５＞
３−メチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１３５】
【化１８】
2013523674.tif 000019
【０１３６】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−フェニル−３−フェニルアミノアクリル酸エチルエステル（２６７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１１０℃において２１時間、アセトニトリル（３．０ｍｌ、５７．１ｍｍｏｌ、５７．１当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。青緑色の粗生成物（３８９．３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→０：１００）によって精製した。生成物を白色固体の形態で得た（２６９．３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％）。
【０１３７】
＜実施例１６＞
３−エチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１３８】
【化１９】
2013523674.tif 000020
【０１３９】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−フェニル−３−フェニルアミノアクリル酸エチルエステル（２６７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。暗褐色／青色の粗生成物（３４２．３ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→８０：２０→０：１００）によって精製した。生成物を白色結晶固体の形態で得た（２７８．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８７％）。別法として、ＡＶＶ  Ｂに従って、３−エチル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを収率８０％で得た。
【０１４０】
＜実施例１７＞
１，３，５−トリフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１４１】
【化２０】
2013523674.tif 000021
【０１４２】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−フェニル−３−フェニルアミノアクリル酸メチルエステル（２６７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において１４時間、ベンゾニトリル（３．０ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ、２９．４当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。粗生成物として得られた緑色固体（４５８．２ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）によって精製した。生成物を白色固体の形態で得た（３０２．３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、８２％）。
【０１４３】
＜実施例１８＞
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【０１４４】
【化２１】
2013523674.tif 000022
【０１４５】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５１．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。暗褐色／青色の粗生成物（２９５．９ｍｇ）を1Ｈ及び19Ｆ−ＮＭＲ分光法によって分析した。19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、目的生成物（δ＝−１１２．７ｐｐｍ）及びＮ−（４−フルオロフェニル）−アセトアミド（δ＝−１１８．０ｐｐｍ）を８９：１１の比で示した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→７０：３０→０：１００）によって精製後、生成物を帯黄色油の形態で得た（２２２．９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、７３％）。
【０１４６】
＜実施例１９＞
３−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸ベンジルエステルの調製
【０１４７】
【化２２】
2013523674.tif 000023
【０１４８】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸ベンジルエステル（２８５．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→７０：３０→０：１００）によって精製後、生成物を黄色油の形態で得た（２８３．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、８４％）。
【０１４９】
＜実施例２０＞
（３−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルメタノンの調製
【０１５０】
【化２３】
2013523674.tif 000024
【０１５１】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−１−フェニル−３−フェニルアミノ−ブタ−２−エン−１−オン（２３７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。青みがかった暗褐色の粗生成物（３３３．０ｍｇ）をカラムクロトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→６０：４０→０：１００）によって精製後、目的生成物を黄色油の形態で得た（１２６．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、４３％）。
【０１５２】
＜実施例２１＞
１−（３−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エタノンの調製
【０１５３】
【化２４】
2013523674.tif 000025
【０１５４】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−４−フェニルアミノペンタ−３−エン−２−オン（１７５．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。褐色の油状粗生成物（１５７．３ｍｇ）をカラムクロトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９４：６→０：１００）によって精製後、目的生成物を黄色油の形態で得た（５７．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２５％）。
【０１５５】
＜実施例２２＞
３−エチル−５−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１５６】
【化２５】
2013523674.tif 000026
【０１５７】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−フェネチルアミノ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（２１９．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２０℃において２４時間、プロピオニトリル（３．０ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ、４１．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（５４４．９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）と共に撹拌した。再処理後に粗生成物として得られた暗褐色の油（２９５．５ｍｇ）をカラムクロトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９８：２→７０：３０→０：１００）によって精製した。目的生成物を黄色油の形態で得た（１５７．８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５８％）。
【０１５８】
＜実施例２３＞
１−（１−（４−（メトキシカルボニル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ナフタリン−５−イル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１５９】
【化２６】
2013523674.tif 000027
【０１６０】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−［５−（（Ｚ）−２−メトキシカルボニル−１−メチル−ビニルアミノ）−ナフタレン−１−イルアミノ］−ブタ−２−エン酸メチルエステル（３５４．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１２０℃において１６時間、プロピオニトリル（６．０ｍｌ、８３．９ｍｍｏｌ、８３．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（１．０９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、６．０当量）と共に撹拌した。再処理後に粗生成物として得られた緑白色固体（４７４．５ｍｇ）をカラムクロトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９３：７→０：１００）によって精製した。目的生成物を、白色固体の形態で得た（２７０．１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、５９％）。わずかに夾雑物を含む生成物の画分を、更に帯黄色固体の形態で単離した（５８．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１４％）。
【０１６１】
＜実施例２４＞
１−（３−（４−（メトキシカルボニル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルの調製
【０１６２】
【化２７】
2013523674.tif 000028
【０１６３】
ＡＶＶ  Ａに従って、（Ｚ）−３−［３−（（Ｚ）−２−メトキシカルボニル−１−メチル−ビニルアミノ）−フェニルアミノ］−ブテン酸メチルエステル（２１３）（３０４．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を１１０℃において２４時間、プロピオニトリル（６．０ｍｌ、８３．９ｍｍｏｌ、８３．９当量）中でＣｕ（ＯＡｃ）2（１．０９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、６．０当量）と共に撹拌した。再処理後に粗生成物として得られた褐色固体（３８３．８ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９４：６→０：１００）によって精製した。目的生成物を白色固体の形態で得た（２２４．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５５％）。わずかに夾雑物を含む生成物の画分を、更に帯黄色固体の形態で単離した（６３．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５％）。
【０１６４】
＜実施例２５＞
触媒ルイス酸としてＩｎＢｒ3を用いる５．０ｍｍｏｌスケールでのアニリン及びアセト酢酸メチルからのピラゾールのワンポット合成による、３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１６５】
【化２８】
2013523674.tif 000029
【０１６６】
高真空で予め加熱した電磁撹拌棒を装着した長首フラスコ中に、空気中でＩｎＢｒ3（１７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１モル％）を秤取し、フラスコを排気し、アルゴンで満たした。乾燥アニリン（４５６μｌ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸エチルエステル（６３２μｌ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をアルゴン還流中に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。形成された反応水を取り出すために、反応混合物を排気し（高真空）、反応器を、液体窒素浴（−１９６℃）中に浸漬することによって冷却した。約１０分後、冷却浴を取り外し、試料を室温まで温めた。このプロセス（冷却及び解凍）を３回繰り返した。次いで、試料を更に１２時間、高真空下で室温に保持後、アルゴンで満たした。
【０１６７】
乾燥アセトニトリル（７．５ｍｌ、１４２．７ｍｍｏｌ、２８．６当量）及びＣｕ（ＯＡｃ）2（１．３６２ｇ、７．５ｍｍｏｌ、１．５当量）をアルゴン下で加え、混合物を室温で１分間激しく撹拌し、圧力容器をシールし、反応混合物を、予熱油浴中で１１０℃において２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍｌで希釈し、珪藻土及びシリカゲルを通して濾過した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍｌ）で慎重に洗浄した。ロータリーエバポレーター中で減圧下で、合わせた濾液から溶媒を除去し、粗生成物を高真空で１０分間乾燥させた。得られた粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中に溶解させ、シリカゲル（５ｇ）に吸着させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（５０ｇ）、ペンタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）によって精製した。
【０１６８】
目的生成物（３，５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル）を帯黄色固体の形態で得た（９４８．９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、７８％）。これについて分析的に得られたデータは、予め得たデータ及び文献データと一致していた。
【０１６９】
＜実施例２６＞
触媒ルイス酸としてＩｎＢｒ3を用いる５．０ｍｍｏｌスケールでのアニリン及びアセト酢酸メチルからのピラゾールのワンポット合成による、５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルの調製
【０１７０】
【化２９】
2013523674.tif 000030
【０１７１】
アセトニトリルの代わりにベンゾニトリル（７．５ｍｌ）を用いる以外は実施例２５の手順に従って、目的生成物（５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル）を収率７３％（９４８．３ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）で得た。
【０１７２】
＜実施例２７〜３７＞
実施例２７〜３７の試料は、ＡＶＶ  Ｃに従って製造した。これらは以下の化合物であった。
【０１７３】
＜実施例２７＞
５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル［（注）エナミン出発原料として（Ｚ）−３−（フェニルアミノ）−ブタ−２−エン酸メチルエステルを用いた。］
【０１７４】
＜実施例２８＞
５−メチル−１−フェニル−３−（ｍ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７５】
＜実施例２９＞
３−（４−アセチルフェニル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７６】
＜実施例３０＞
５−メチル−３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７７】
＜実施例３１＞
３−（フラン−２−イル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７８】
＜実施例３２＞
５−メチル−１−フェニル−３−スチリル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１７９】
＜実施例３３＞
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１８０】
＜実施例３４＞
１−ブチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル［（注）エナミン出発原料は液体である。］
【０１８１】
＜実施例３５＞
１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル［（注）エナミン出発原料は液体である。］
【０１８２】
＜実施例３６＞
３−エチル−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１８３】
＜実施例３７＞
５−メチル−１−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【０１８４】
生成物の収率及び構造式を、下記の表１に示す。
【０１８５】
【表１】
2013523674.tif 000031
【０１８６】
ａ：単離ピラゾール生成物の収率。括弧内は単離量、色及び濃度（Konsistenz）。
ｂ：ニトリル（７当量）。溶媒としてDMFの代わりにDMA(N,N-ジメチルアセトアミド)。
ｃ：全ての基質及び溶媒をシュレンク管（0.25mmolの配合物に対して容積10ml）に加えた後、化合物を含む下方部分を０℃まで冷却し、続いてフラスコを排気し、次いでトリフルオロアセトニトリルガスを充填した。
【０１８７】
＜実施例３８〜４２＞
実施例３８〜４２は、ＡＶＶ  Ｄを用いて製造した。これらは以下の化合物であった。
【０１８８】
＜実施例３８＞
実施例２７の場合と同じ生成物。
＜実施例３９＞
実施例２９の場合と同じ生成物。
＜実施例４０＞
実施例３６の場合と同じ生成物。
【０１８９】
＜実施例４１＞
（５−メチル−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（フェニル）メタノン。
【０１９０】
＜実施例４２＞
実施例３３の場合と同じ生成物。
【０１９１】
生成物の収率及び構造式を、下記の表２に示す。
【０１９２】
【表２】
2013523674.tif 000032
【０１９３】
ａ：単離ピラゾール生成物の収率。括弧内は単離量、色及び濃度（Konsistenz）。
【０１９４】
構成要素の個々の組み合わせ及び既に記載した実施形態の特徴は単なる例を意味し、これらの方法の、本明細書及び引用文献に含まれる他の方法との交換及び置換も同様に特に考慮する。当業者ならば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書中に記載した実施形態の変形形態、変更形態も同様に可能であることがわかる。したがって、前記説明は、限定ではなく例とみなすべきである。特許請求の範囲において使用する用語「含む」は、他の構成要素又は工程を除外するものではない。不定冠詞「１つの（ｅｉｎ）」は、複数の意味を除外するものではない。互いに異なる請求項に具体的測定値を列挙されているという事実だけで、これらの測定値の組み合わせを有利に使用できないことが示されることはない。本発明の範囲は、添付した特許請求の範囲及びその対応する均等物において定義される。
【国際調査報告】
2013523674.tif 000033
2013523674.tif 000034