(57)【要約】  トリテルペノイド誘導体である化学成分、医薬組成物、ならびに炎症性、神経変性性、新生物性および自己免疫性の疾患を処置する方法を記載する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種類の化学成分：
【化１】
2013536203.tif 000024
およびその医薬的に許容できる塩類
［式中：
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、および−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｘは、−ＯＲ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、および場合により置換されたアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、および場合により置換されたスルホニルから選択され；
Ｒ４は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキルオキシ、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルオキシから選択され；
あるいはＲ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、場合により置換されたヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい］；
ただし、式Ｉの化合物は
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン
ではない。
【請求項２】
Ｒ１は、水素および場合により置換されたアルキルから選択される、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項３】
Ｒ１は、水素および低級アルキルから選択される、請求項２に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項４】
Ｒ１は、場合により置換されたアシルから選択される、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項５】
Ｒ１は、−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ２ＣＨ３から選択される、請求項４に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）および−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択される、請求項１に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＰＯ３Ｈ２から選択される、請求項６に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項８】
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２から選択される、請求項６に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項９】
Ｒ２は、場合により置換されたアミノカルボニルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１０】
Ｒ２は、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される、請求項９に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１１】
Ｒ２は、場合により置換されたアシルおよび場合により置換された低級アルキルから選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１２】
Ｒ３は、水素および場合により置換された低級アルキルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１３】
Ｒ３は、場合により置換されたアミノカルボニルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１４】
Ｒ３は、場合により置換されたアルコキシカルボニルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１５】
Ｒ３は、場合により置換されたスルホニルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１６】
Ｒ４は、水素および場合により置換された低級アルキルから選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、場合により置換された５〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分。
【請求項１８】
下記の化合物から選択される少なくとも１種類の化学成分：
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカーボネート；
１−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）尿素；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（モルホリノメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ピペラジン−１−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ジメチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ピペリジン−１−イル）アセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−モルホリノアセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ４−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２，４−ジアミノ−４−オキソブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ピロリジン−２−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ピロリジン−１−イル）アセテート；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピペラジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ジメチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１０−（ホスホノオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチルカルバメート；および
リン酸二水素（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−２−オキソ−１１−（ウレイドメチル）−２，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−３−イル；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【請求項１９】
医薬的に許容できるキャリヤーおよび請求項１〜１８のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
組成物が、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、坐剤、およびエアゾール剤から選択される形態に製剤化された、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の医薬組成物、およびその組成物を用いて炎症性、神経変性性、新生物性または自己免疫性の疾患に罹患している患者を処置するための指示を含む、パッケージされた医薬組成物。
【請求項２２】
疾患が、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、ならびに炎症プロセスに関連する他の急性および慢性の疾患および状態から選択される、請求項２１に記載のパッケージされた医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物において炎症性、神経変性性、新生物性または自己免疫性の疾患を治療または改善する方法であって、その必要がある哺乳動物に、療法有効量の請求項１〜１８のいずれか１項に記載の少なくとも１種類の化学成分を投与することを含む方法。
【請求項２４】
疾患が、肺癌、乳癌、肝癌、腎癌、前立腺癌、黒色腫、脳癌、膵臓癌、または血液癌から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病またはハンチントン病から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
疾患が、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、ならびに炎症プロセスに関連する他の急性および慢性の疾患および状態から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[001]  本出願は、U.S. provisional patent application 61/376,238, 2010年8月23日出願に基づく優先権を主張し、それを全体として本明細書に援用する。
[002]  炎症性、神経変性性、新生物性および自己免疫性の疾患の処置のための特定の化学成分（chemical entities）、組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
[003]  多数の分子事象および細胞事象が炎症性疾患プロセスに関連する。そのような事象は、そのようなプロセスの制御または抑制において防御的である場合があり、あるいは生物の障害にまで炎症を増強する場合がある。炎症はさまざまな傷害に対する防御反応であり、有害物質を排除してそれらの障害作用を阻害するように設計されている。それは、感嘆すべき分子機序および細胞機序のアレイ、ならびにそれらを監視し続けるための複雑な制御ネットワークからなる。防御機序の促進および炎症促進刺激の抑制は、炎症性、神経変性性、および新生物性の疾患の処置における療法の基礎である。
【０００３】
[004]  神経変性性疾患において、異常なコンホメーションをもつタンパク質の蓄積によって、または傷害を受けたニューロンから発生するシグナルによって、炎症が誘発される可能性がある。アルツハイマー病の発病は、下記と関連する：ミクログリアの活性化、ならびにＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、およびスーパーオキシドの産生。誘導性イソ型ＮＯシンターゼも発現し、これは高レベルのＮＯを放出する。スーパーオキシドの存在下で、ＮＯはペルオキシナイトライトを形成し、これがニューロンおよび他の細胞タイプに損傷を与える。
【０００４】
[005]  慢性炎症性腸疾患と大腸癌のリスク増大との関連性により証明されるように、慢性炎症は個体を癌になりやすくする可能性があるという結論を多量の証拠が支持している。慢性炎症は、細菌、ウイルスおよび寄生虫の感染、化学的刺激、ならびに非消化性粒子を含めたさまざまな要因によって引き起こされる。炎症が長期間持続するほど、関連する発癌のリスクは高くなる。
【０００５】
[006]  しかし、ある疾患では、攻撃排除すべき外来物質がない時に身体の防御系（免疫系）が不適切に炎症応答を誘発する。自己免疫疾患と呼ばれるこれらの疾患では、正常な場合には防御性である身体免疫系がそれ自身の組織に損傷を与える。身体は、正常組織があたかも感染したかあるいは何らかの形で異常であるかのように応答する。すべてではないが、あるタイプの関節炎は、誤って指示された炎症の結果である。関節炎は、関節の炎症を表わす一般用語である。炎症に関連するあるタイプの関節炎には下記のものが含まれる：リウマチ性関節炎、肩腱炎または滑液嚢炎、痛風性関節炎およびリウマチ性多発筋痛。
【０００６】
[007]  セラストロール(celastrol)またはトリプテリン(tripterine)は、Ｔ．ウィルフォルディイ(T. wilfordii)およびセラストラス・スカンデンス(Celastrus scandens)両方の根から単離された赤色顔料である；Schechter et al, J. Am. Chem. Soc., vol. 64 (1942), 182-183に示されており、これを本明細書に援用する。
【０００７】
[008]  セラストロールは、キノン−メチド(quinone-methide)類と呼ばれるトリテルペンタイプの化合物群のメンバーである。近縁化合物であるチンゲノン(tingenone)およびプリスチメリン(pristimerin)は、エクアドルで皮膚がんの治療に用いられている植物メイテナス・チュチュウアスカ・レイモンド・ハメット(Maytenus chuchuhuasca Raymond Hamet)から単離された(P. Martinod, A. Paredes, F. D. Monache and G. B. Marini-Bettolo, Phytochemistry, Vol. 15 (1976), 562-563)。
【０００８】
[009]  プリスチメリンを含めた幾つかの関連キノン−メチド類の単離および特性解明が、Monache et al. (J. Chem. Soc. Perkin I (1979), 3127-3131)により報告されている。これらの化合物のうちあるものは抗新生物効果も有する。
【０００９】
[010]  セラストロールは、ミクログリアの活性化、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βの産生、および誘導性ＮＯシンターゼの発現を阻害する。セラストロールは、ニューロンの機能および血管の潅流に必要な構成性ＮＯシンターゼは阻害しない(A C Allison, R Cacabelos, V R M Lombardi, X A Alvarez and C Vigo, CNS Drug Reviews 6: 45 (2000))。セラストロールはＮＦ−ＫＢ活性化および一酸化窒素産生の両方の有効な阻害剤であることも示された；それぞれ０．２７および０．２３ｕＭのＩＣ５０。この活性は、１６ｕＭのＩＣ５０をもつ標準的なアミノグアニジンのものよりかなり強い(H Z Jin, B Y Hwang, H S Kim, J H Lee, Y H Kim and J J Lee, J Nat Prod 65: 89(2002))。
【００１０】
[011]  セラストロールのインビボ抗炎症効果が、コラーゲン誘導関節炎、全身性エリテマトーデス、および種々の腫瘍の動物モデルにおいて立証された。セラストロールは、白血病、神経膠腫および前立腺癌に由来するものを含めたさまざまな腫瘍細胞の増殖を阻害することも知られている。セラストロールが炎症性サイトカイン、ＭＨＣ−ＩＩ抗原、誘導性一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ（ｉＮＯＳ）、内皮細胞の接着分子、プロテアソーム活性、トポイソメラーゼＩＩ、カリウムチャンネル、および熱ショック応答の発現を調節する能力が報告された。セラストロールは癌細胞増殖を阻害し、白血病細胞死を誘導することが見出された。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Schechter et al, J. Am. Chem. Soc., vol. 64 (1942), 182-183
【非特許文献２】P. Martinod, A. Paredes, F. D. Monache and G. B. Marini-Bettolo, Phytochemistry, Vol. 15 (1976), 562-563
【非特許文献３】Monache et al. (J. Chem. Soc. Perkin I (1979), 3127-3131)
【非特許文献４】A C Allison, R Cacabelos, V R M Lombardi, X A Alvarez and C Vigo, CNS Drug Reviews 6: 45 (2000)
【非特許文献５】H Z Jin, B Y Hwang, H S Kim, J H Lee, Y H Kim and J J Lee, J Nat Prod 65: 89(2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
[012]  セラストロールは、炎症性、神経変性性、新生物性および自己免疫性の疾患を処置するためのより良好な療法剤になる可能性をもつ。しかし、セラストロールは著しい細胞毒性および望ましくない薬物動態特性を示し、これが有用な薬物としての開発を抑制してきた。構造修飾によりそのような毒性および望ましくない薬物動態特性を低減して有用な活性を増強できると考えて、本発明者らは薬物様プロフィールをもたらすと予想される構造変更を導入したセラストロール関連化合物の設計および合成によりそのような修飾を探査した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
[013]  式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種類の化学成分：
【００１４】
【化１】
2013536203.tif 000002
【００１５】
およびその医薬的に許容できる塩類が提供される
［式中：
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、および−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｘは、−ＯＲ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル（heteroclycloalkyl）、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、および場合により置換されたアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、および場合により置換されたスルホニルから選択され；
Ｒ４は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキルオキシ、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルオキシから選択され；
あるいはＲ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、場合により置換されたヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい］；
ただし、式Ｉの化合物は
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン
ではない。
【００１６】
[014]  本明細書に記載する化学成分は、下記を含むさまざまな炎症性、神経変性性、新生物性および自己免疫性の疾患を処置するのに使用できる：腸の癌、炎症性疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；癌；癌類；アルツハイマー病；パーキンソン病；ハンチントン病；下記を含む自己免疫疾患：腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糖尿病および多発性硬化症；臓器および細胞の移植拒絶；移植片対宿主疾患；敗血症性および外傷性ショック；また、特定の組織を隣接組織の照射による損傷から保護するのに使用できる。
【００１７】
[015]  したがって、対象に療法有効量の少なくとも１種類の本明細書に記載する化学物資を投与することによって前節に述べた状態を処置する方法も提供される。
[016]  本発明のこれらおよび他の目的は、以下の本発明の詳細な記述を読むことによってさらに十分に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
[017]  本明細書中で用いる下記の用語および句は、それらが用いられる状況からそうではないことが指示される範囲を除いて、一般に以下に述べる意味をもつものとする。
[018]  “実質的に純粋な”化合物は、その化合物の合成に由来する、または天然（たとえば植物）源からのその化合物の単離に由来する不純物に関して、重量基準で９５％を超える純度をもつ化合物を表わす。
【００１９】
[019]  “炎症性、神経変性性、新生物性および自己免疫性の疾患を処置する方法”は、哺乳動物対象、特にヒト対象の処置を包含し、下記を含む：（ｉ）それらの疾患の臨床症状の発現を停止させること、（ｉｉ）それらの疾患の臨床症状の退縮をもたらすこと、および／または（ｉｉｉ）それらの疾患の発症を阻止するための予防処置。
【００２０】
[020]  用語“哺乳動物”はそれの標準的な意味をもつものとし、たとえばヒト、イヌ、ネコ、ヒツジおよびウシを包含する。
[021]  本明細書中で用いるように、“癌”は、哺乳動物にみられるあらゆるタイプの癌または新生物または悪性腫瘍を表わし、癌腫および肉腫を含む。癌の例は、脳癌、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、非小細胞性肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、および神経髄芽細胞腫である。
【００２１】
[022]  以下の略号および用語は、本明細書全体を通して、指示した意味をもつ：
ｃ−  ＝  シクロ
Ｅｔ  ＝  エチル
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  ＝  エタノール
ｇ  ＝  グラム
ｈまたはｈｒ  ＝  時間
ＨＰＬＣ  ＝  高速液体クロマトグラフィー
ｉ−  ＝  イソ
ｋｇまたはＫｇ  ＝  キログラム
Ｌまたはｌ  ＝  リットル
ＬＣ／ＭＳ  ＝  ＬＣＭＳ  ＝  液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＲＭＳ  ＝低分解能質量分析
ｍ／ｚ  ＝  質量−対−電荷比
Ｍｅ  ＝  メチル
ＭｅＯＨ  ＝  メタノール
ｍｉｎ  ＝  分
ｍＬ  ＝  ミリリットル
ｎ−  ＝  ノルマル
Ｐｈ  ＝  フェニル
ｑｕａｎｔ．  ＝  定量的
ＲＰ−ＨＰＬＣ  ＝  逆相高速液体クロマトグラフィー
ｒｔまたはＲＴ  ＝  室温
ｓ−  ＝  ｓｅｃ−  ＝  第二級
ｔ−  ＝  ｔｅｒｔ−  ＝  第三級
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン。
【００２２】
[023]  本明細書中で用いるように、化学式中にいずれかの可変基が１回より多く出現する場合、それぞれの出現に際してのそれの定義はそれぞれ他の出現におけるそれの定義とは独立している。
【００２３】
[024]  本明細書中で用いるように、２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（“−”）は、ある置換基に関する結合点を示すために用いられる。たとえば、−ＣＯＮＨ２はその炭素原子により結合している。
【００２４】
[025]  本明細書中で用いるように、“任意選択的な(optional)”または“場合により(optionally)”は、その後に記載する事象または状況が起きてもよく、あるいは起きなくてもよいこと、およびその記載にはその事象または状況が起きる場合とそれが起きない場合が含まれることを意味する。たとえば、“場合により置換されたアルキル”は、以下に定義する“アルキル”と“置換されたアルキル”の両方を包含する。１個以上の置換基を含むいずれかの群に関して、そのような群が、立体的に実現性のない、合成的に不可能な、および／または本来不安定な、いずれかの置換または置換パターンを導入することを意図したものではないことは、当業者に理解されるであろう。
【００２５】
[026]  本明細書中で用いるように、“アルキル”は、指示した数の炭素原子、通常は１から２０個までの炭素原子、たとえば１から８個までの炭素原子、たとえば１から６個までの炭素原子をもつ、直鎖および分枝鎖を表わす。たとえば、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１から６個までの炭素原子をもつ直鎖および分枝鎖両方のアルキルを包含する。特定数の炭素をもつアルキル残基名を挙げた場合、その数の炭素をもつすべての分枝鎖形および直鎖形が包含されるものとする；したがって、たとえば“ブチル”はｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルを意味するものとする；“プロピル”は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む。“低級アルキル”は、１〜６個の炭素をもつアルキル基を表わす。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルなどが含まれる。アルキレンは、アルキルと同じ残基を表わすけれども２つの結合点をもつアルキルのサブセットである。アルキレン基は、通常は２から２０個までの炭素原子、たとえば２から８個までの炭素原子、たとえば２から６個までの炭素原子をもつであろう。たとえば、Ｃ０アルキレンは共有結合を示し、Ｃ１アルキレンはメチレン基である。
【００２６】
[027]  本明細書中で用いるように、“アルケニル”は、親アルキルの隣接炭素原子から１分子の水素を除去することにより誘導された、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ、不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基を表わす。この基は、二重結合の周りでシスまたはトランスいずれかの立体配置である可能性がある。典型的なアルケニル基には、エテニル；プロペニル類、たとえばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−２−エン−２−イル；ブテニル類、たとえばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様においてアルケニル基は２から２０個までの炭素原子、他の態様においては２から６個までの炭素原子をもつ。“低級アルケニル”は、２〜６個の炭素をもつアルケニル基を表わす。
【００２７】
[028]  本明細書中で用いるように、“アルキニル”は、親アルキルの隣接炭素原子から２分子の水素を除去することにより誘導された、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合をもつ、不飽和の分枝鎖または直鎖アルキル基を表わす。典型的なアルキニル基には、エチニル；プロピニル類、たとえばプロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イル；ブチニル類、たとえばブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。特定の態様においてアルキニル基は２から２０個までの炭素原子、他の態様においては３から６個までの炭素原子をもつ。“低級アルキニル”は、２〜６個の炭素をもつアルケニル基を表わす。
【００２８】
[029]  本明細書中で用いるように、“シクロアルキル”は、通常は３から７個までの環炭素原子をもつ非芳香族炭素環を表わす。この環は飽和しているか、あるいは１以上の炭素−炭素二重結合をもつことができる。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびケージ型の環状基、たとえばノルボルナンが含まれる。
【００２９】
[030]  本明細書中で用いるように、“アルコキシ”は、指示した数の炭素原子をもつアルキル基が酸素橋により結合したもの、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、３−メチルペンチルオキシなどを表わす。アルコキシ基は、通常は、酸素橋により結合した１から７個までの炭素原子をもつであろう。“低級アルコキシ”は、１〜６個の炭素をもつアルコキシ基を表わす。
【００３０】
[031]  本明細書中で用いるように、“モノ−およびジ−アルキルカルボキサミド”は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基を表わし、ここでＲａおよびＲｂは、独立して水素、および指示した数の炭素原子をもつアルキル基から選択され、ただし、ＲａおよびＲｂが両方とも水素であることはない。
【００３１】
[032]  本明細書中で用いるように、“アシル”は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−；（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、この基は親構造にカルボニル官能基により結合しており、ここでアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは本明細書中に記載したものである。アシル基は指示した数の炭素原子をもち、ケト基の炭素はその炭素原子数に含まれる。たとえば、Ｃ２アシル基は、式ＣＨ３（Ｃ＝Ｏ）−をもつアセチル基である。
【００３２】
[033]  本明細書中で用いるように、“ホルミル”は、基−Ｃ（Ｏ）Ｈを表わす。
[034]  本明細書中で用いるように、“カルボキシ”および／または“カルボキシル”は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表わす。
【００３３】
[035]  本明細書中で用いるように、“アルコキシカルボニル”は、式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基を表わし、これはカルボニル炭素により結合しており、ここでアルコキシ基は指示した数の炭素原子をもつ。したがって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基は、１から６個までの炭素原子をもつアルコキシ基がそれの酸素によりカルボニルリンカーに結合したものである。
【００３４】
[036]  本明細書中で用いるように、“アシルオキシ”は、（アシル）−Ｏ−を表わす。
[037]  本明細書中で用いるように、“アルコキシカルボニルオキシ”は、（アルコキシカルボニル）−Ｏ−を表わす。
【００３５】
[038]  本明細書中で用いるように、“アジド”は、基−Ｎ３を表わす。
[039]  本明細書中で用いるように、“アミノ”は、基−ＮＨ２を表わす。
[040]  本明細書中で用いるように、“モノ−およびジ−（アルキル）アミノ”は、第二級および第三級アルキルアミノ基を表わし、ここでアルキル基は前記に定義したものであり、指示した数の炭素原子をもつ。アルキルアミノ基の結合点は窒素原子上にある。モノ−およびジ−アルキルアミノ基の例には、エチルアミノ、ジメチルアミノ、およびメチル−プロピル−アミノが含まれる。
【００３６】
[041]  本明細書中で用いるように、“アミノカルボニル”は、基−ＣＯＮＲｂＲｃを表わし、ここで
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアルコキシから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された５〜７員窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、それは場合により、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子をヘテロシクロアルキル環中に含み；
ここで、置換されたそれぞれの基は、独立して下記のものから選択される１個以上の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００３７】
[042]  本明細書中で用いるように、“アリール”は、下記のものを表わす：６員炭素環式芳香環、たとえばベンゼン；少なくとも１つの環が炭素環式かつ芳香族である二環式環系、たとえばナフタレン、インダン、およびテトラリン；ならびに少なくとも１つの環が炭素環式かつ芳香族である三環式環系、たとえばフルオレン。
【００３８】
[043]  たとえば、アリールには、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロシクロアルキル環に縮合した６員炭素環式芳香環が含まれる。１つの環のみが炭素環式芳香環であるそのような縮合二環式環系について、結合点は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環にあってよい。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に遊離原子価をもつ二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと命名される。その名称が“−イル”で終わる一価多環式炭化水素ラジカルから、遊離原子価をもつ炭素原子からの１個の水素原子を除去することにより誘導された二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に“−イデン”を加えることにより命名される；たとえば２つの結合点をもつナフチル基は、ナフチリデンと命名される。ただし、アリールは決してヘテロアリール（別に後記に定義する）を包含せず、またはそれらと重複しない。したがって、１以上の炭素環式芳香環がヘテロシクロアルキル芳香環と縮合すれば、生成する環系はヘテロアリールであって、本明細書中で定義するアリールではない。
【００３９】
[044]  本明細書中で用いるように、“アリールオキシ”は、基−Ｏ−アリールを表わす。
[045]  本明細書中で用いるように、“アラルキル”は、基−アルキル−アリールを表わす。
【００４０】
[046]  本明細書中で用いるように、“カルボアミミドイル(carbamimidoyl)”は、基−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２を表わす。
[047]  本明細書中で用いるように、“置換されたカルボアミミドイル”は、基−Ｃ（＝ＮＲｅ）−ＮＲｆＲｇを表わし、ここで
Ｒｅは、水素、シアノ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
ＲｆおよびＲｇは、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され；
ただし、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇのうち少なくとも１つは水素ではなく、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールは、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで、
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００４１】
[048]  本明細書中で用いるように、“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを表わし、用語“ハロゲン”にはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。
[049]  本明細書中で用いるように、“ハロアルキル”は、特定した数の炭素原子をもつ前記に定義したアルキルが、１個以上のハロゲン原子から許容できる最大数までのハロゲン原子で置換されたものを表わす。ハロアルキルの例にはトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、およびペンタ−フルオロエチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
[050]  本明細書中で用いるように、“ヘテロアリール”は、下記のものを表わす：
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上、たとえば１から４個まで、または特定の態様においては１から３個までのヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５〜７員芳香族単環；
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上、たとえば１から４個まで、または特定の態様においては１から３個までのヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、その際、少なくとも１個のヘテロ原子は芳香環中に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環；ならびに
Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上、たとえば１から５個まで、または特定の態様においては１から４個までのヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、その際、少なくとも１個のヘテロ原子は芳香環中に存在する、三環式ヘテロシクロアルキル環。
【００４３】
[051]  たとえば、ヘテロアリールには、５〜７員ヘテロシクロアルキル芳香環が５〜７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環に縮合したものが含まれる。そのような縮合二環式ヘテロアリール環系においてそれらの環のうち一方のみが１個以上のヘテロ原子を含むものについて、結合点はいずれの環にあってもよい。ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。特定の態様において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２より多くない。特定の態様において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１より多くない。ヘテロアリール基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない（先に１を割り当てた結合位置からナンバリングする）：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２，３−ピラジニル、３，４−ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，３−ピラゾリニル、２，４−イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリニル、インドリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、キノリニル、ピラゾリル、および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル。その名称が“−イル”で終わる一価ヘテロアリールラジカルから、遊離原子価をもつ原子からの１個の水素原子を除去することにより誘導された二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に“−イデン”を加えることにより命名される；たとえば、２つの結合点をもつピリジル基はピリジリデンである。ヘテロアリールは決してアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（本明細書中で定義したもの）を包含せず、またはそれらと重複しない。
【００４４】
[052]  置換ヘテロアリールには、１個以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、たとえばピリジニルＮ−オキシド類も含まれる。
[053]  本明細書中で用いるように、“ヘテロシクロアルキル”は、通常は３から７個までの環原子をもち、独立して酸素、硫黄および窒素、ならびに以上のヘテロ原子のうち少なくとも１つを含む組合わせから選択される１〜３個のヘテロ原子のほかに、少なくとも２個の炭素原子を含む、非芳香族単環を表わす。その環は飽和しているか、あるいは１以上の炭素−炭素二重結合をもつことができる。適切なヘテロシクロアルキル基には、たとえば下記のものが含まれる（先に１を割り当てた結合位置からナンバリングする）：２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、および２，５−ピペリジニル。モルホリニル基も考慮され、それには２−モルホリニルおよび３−モルホリニルが含まれる（先に酸素に１を割り当ててナンバリングする）。置換ヘテロシクロアルキルには、１個以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ−）置換基で置換された環系、たとえばピペリジニル  Ｎ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも含まれる。
【００４５】
[054]  “ヘテロシクロアルキル”には二環式環系も含まれ、その際、通常は３〜７個の環原子を含む１つの非芳香環は、独立して酸素、硫黄および窒素、ならびに以上のヘテロ原子のうち少なくとも１つを含む組合わせから選択される１〜３個のヘテロ原子のほかに、少なくとも２個の炭素原子を含み；他方の環は、通常は３〜７個の環原子を含み、場合により、独立して酸素、硫黄および窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、芳香族ではない。
【００４６】
[055]  本明細書中で用いるように、“スルファニル”は下記の基を表わす：−Ｓ−（場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ−（場合により置換されたアリール）、−Ｓ−（場合により置換されたヘテロアリール）、および−Ｓ−（場合により置換されたヘテロシクロアルキル）。したがって、スルファニルには基Ｃ１−Ｃ６アルキルスルファニルが含まれる。
【００４７】
[056]  本明細書中で用いるように、“スルフィニル”は下記の基を表わす：−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）−場合により置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されたヘテロシクロアルキル）；および−Ｓ（Ｏ）−（場合により置換されたアミノ）。
【００４８】
[057]  本明細書中で用いるように、“スルホニル”は下記の基を表わす：−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−場合により置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−場合により置換されたヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたヘテロシクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ２）−（場合により置換されたアミノ）。
【００４９】
[058]  本明細書中で用いるように、“置換された”は、表記した原子上または基上のいずれか１個以上の水素が、指示した基から選択されたもので置き換えられていることを表わす；ただし、その表記した原子の通常の原子価を超えない。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられている。置換基および／または可変基の組合わせは、そのような組合わせによって安定な化合物または有用な合成中間体が生成する場合にのみ許容できる。安定な化合物または安定な構造とは、反応混合物からの単離および少なくとも実用性をもつ薬剤としてのその後の製剤化に耐えるのに十分なほど強靭である化合物を示すものとする。別に明記しない限り、置換基はコア構造に向けて命名される。たとえば、（シクロアルキル）アルキルを可能性のある置換基として挙げた場合、コア構造へのこの置換基の結合点はそのアルキル部分にあることを理解すべきである。
【００５０】
[059]  本明細書中で用いるように、用語“置換された”アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、別に明白に定義しない限り、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、アジド、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；Ｒｂは、水素、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５１】
[060]  本明細書中で用いるように、用語“置換されたアシル”は、基（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−；（置換アリール）−Ｃ（Ｏ）−；（置換ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−；および（置換ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、この基は親構造にカルボニル官能基により結合しており、ここで、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；あるいは
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５２】
[061]  本明細書中で用いるように、用語“置換されたアルコキシ”は、アルコキシにおいてアルキル成分が置換されたもの（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））を表わし、ここで“置換アルキル”は、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキルを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５３】
[062]  ある態様において、置換されたアルコキシ基は“ポリアルコキシ”または−Ｏ−（場合により置換されたアルキレン）−（場合により置換されたアルコキシ）であり、たとえば下記の基を含む：−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、およびグリコールエーテル、たとえばポリエチレングリコールの残基、ならびに−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ３、ここでｘは２〜２０、たとえば２〜１０、たとえば２〜５の整数である。他の置換されたアルコキシ基は、ヒドロキシアルコキシまたは−ＯＣＨ２（ＣＨ２）ｙＯＨであり、ここでｙは１〜１０、たとえば１〜４の整数である。
【００５４】
[063]  本明細書中で用いるように、用語“置換されたアルコキシカルボニル”は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を表わし、その際、この基は親構造にカルボニル官能基により結合しており、ここで、置換アルキルは、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキルを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）。
【００５５】
[064]  本明細書中で用いるように、用語“置換されたアミノ”は、基−ＮＨＲｄまたは−ＮＲｄＲｅを表わし、ここでＲｄはヒドロキシ、ホルミル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたカルバミミドイル、アミノカルボニル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルから選択され、Ｒｅは場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールはそれぞれ、１個以上（たとえば最高５個、たとえば最高３個）の水素原子が、独立して下記のものから選択される置換基により置き換えられたアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールを表わす：
−Ｒａ、−ＯＲｂ、場合により置換されたアミノ（−ＮＲｃＣＯＲｂ、−ＮＲｃＣＯ２Ｒａ、−ＮＲｃＣＯＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＲｃ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（ＮＣＮ）ＮＲｂＲｃ、および−ＮＲｃＳＯ２Ｒａを含む）、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、場合により置換されたアシル（たとえば、−ＣＯＲｂ）、場合により置換されたアルコキシカルボニル（たとえば、−ＣＯ２Ｒｂ）、アミノカルボニル（たとえば、−ＣＯＮＲｂＲｃ）、−ＯＣＯＲｂ、−ＯＣＯ２Ｒａ、−ＯＣＯＮＲｂＲｃ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲｂ）ＯＲｃ、スルファニル（たとえば、ＳＲｂ）、スルフィニル（たとえば、−ＳＯＲａ）、およびスルホニル（たとえば、−ＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＲｃ）、
ここで
Ｒａは、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒｃは、水素および場合により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；あるいは
ＲｂおよびＲｃ、ならびにそれらが結合している窒素は、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基を形成しており；
ここで、場合により置換された基はそれぞれ、置換されていないか、あるいは独立して下記のものから選択される１個以上、たとえば１、２または３個の置換基で置換されている：Ｃ１−Ｃ４アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル−、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＯＨ、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、オキソ（シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルに対する置換基として）、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（フェニル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（フェニル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（フェニル）、および−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）；
ここで、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、スルフィニルおよびスルホニルは、本明細書中で定義したものである。
【００５６】
[065]  用語“置換されたアミノ”は、それぞれ前記に述べた基−ＮＨＲｄおよびＮＲｄＲｅのＮ−オキシドも表わす。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、たとえば過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することにより製造できる。当業者はＮ−酸化を実施するための反応条件を熟知している。
【００５７】
[066]  本明細書に記載する化合物にはそれらの光学異性体、ラセミ体、およびそれらの他の混合物が含まれるが、これらに限定されない。それらの場合、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち光学活性形態は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、たとえば常法、たとえば分割剤の存在下での結晶化により、またはたとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを用いるクロマトグラフィーにより、達成できる。さらに、化合物には、炭素−炭素二重結合をもつ化合物のＺ−およびＥ−形（またはシス−およびトランス−形）が含まれる。本明細書に記載する化合物が種々の互変異性体の形態で存在する場合、用語“化合物”はその化合物のすべての互変異性体形態を含むものとする。
【００５８】
[067]  式Ｉの化合物はそれらの化合物の結晶質形態および非晶質形態も含み、これにはたとえばそれらの化合物の多型、偽多型、溶媒和物（水和物を含む）、無溶媒(unsolvated)多型（無水物を含む）、コンホメーショナル多型、および非晶質形態、ならびにその混合物が含まれる。“結晶質形態”、“多型”および“新規形態(novel form)”は本明細書中で互換性をもって使用でき、特定の結晶質形態および非晶質形態に言及しない限り、たとえば多型、偽多型、溶媒和物（水和物を含む）、無溶媒多型（無水物を含む）、コンホメーショナル多型、および非晶質形態の化合物、ならびにその混合物を含めた、前記化合物のすべての結晶質形態および非晶質形態を含むものとする。同様に、“式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩類  は、それらの化合物の結晶質形態および非晶質形態も含み、これにはたとえば医薬的に許容できる塩類の多型、偽多型、溶媒和物（水和物を含む）、無溶媒多型（無水物を含む）、コンホメーショナル多型、および非晶質形態、ならびにその混合物が含まれる。
【００５９】
[068]  “溶媒和物”は、溶媒と化合物の相互作用により形成される。用語“化合物”は、化合物の溶媒和物を含むものとする。同様に“医薬的に許容できる塩類”には、医薬的に許容できる塩類の溶媒和物が含まれる。適切な溶媒和物は、医薬的に許容できる溶媒和物、たとえば水和物であり、これには１水和物および半水和物が含まれる。
【００６０】
[069]  式Ｉの化合物は、引用した化合物の医薬的に許容できる他の形態も含み、これにはキレート、非共有複合体、プロドラッグ、およびその混合物が含まれる。
[070]  “キレート”は、化合物が金属イオンに２（またはそれ以上の）点で配位することにより形成される。用語“化合物”は、化合物のキレートを含むものとする。同様に“医薬的に許容できる塩類”には、医薬的に許容できる塩類のキレートが含まれる。
【００６１】
[071]  “非共有複合体”は、化合物と他の分子の相互作用により形成され、その際、その化合物とその分子の間に共有結合は形成されない。たとえば、複合体形成はファン−デル−ワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）により起きる可能性がある。そのような非共有複合体は用語“化合物’に含まれる。同様に“医薬的に許容できる塩類”には、医薬的に許容できる塩類の“非共有複合体”が含まれる。
【００６２】
[072]  用語“水素結合”は、電気陰性原子（水素結合アクセプターとしても知られる）と、第２の相対的に電気陰性である原子（水素結合ドナーとしても知られる）に結合している水素原子との間の会合の形態を表わす。適切な水素結合ドナーおよびアクセプターは、医化学において十分に理解されている。
【００６３】
[073]  “水素結合アクセプター”は、酸素または窒素を含む基、たとえばｓｐ２−混成した酸素または窒素、エーテル酸素、またはスルホキシドもしくはＮ−オキシドの酸素を表わす。
【００６４】
[074]  “水素結合ドナー”は、環窒素を含む水素基または環窒素を含むヘテロアリール基を保有する、酸素、窒素、またはヘテロ芳香族炭素を表わす。
[075]  本明細書に開示する化合物は、同位体を富化した、たとえば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃおよび／または１４Ｃの含量を増大させた、種々の形態で使用できる。特定の１態様において、化合物は少なくとも１つの位置においてジュウテリウム化されている。そのようなジュウテリウム化形態は、U.S. Patent No. 5,846,514および6,334,997に記載された方法により製造できる。U.S. Patent No. 5,846,514および6,334,997に記載されるように、ジュウテリウム化は薬物の有効性を高め、作用期間を延長することができる。
【００６５】
[076]  ジュウテリウム置換化合物は、たとえば下記に記載される種々の方法を用いて合成できる：Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; およびEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
【００６６】
[077]  “医薬的に許容できる塩類”には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：無機酸との塩類、たとえば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩などの塩類；ならびに有機酸との塩類、たとえばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、およびアルカン酸塩、たとえば酢酸塩、ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）などの塩類。同様に、医薬的に許容できるカチオンにはナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
[078]  さらに、本明細書に記載する化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基はその酸塩の溶液を塩基性にすることにより得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に医薬的に許容できる付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための常法に従って、その遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、その溶液を酸で処理することにより調製できる。当業者は、無毒性の医薬的に許容できる付加塩を調製するのに使用できる種々の合成法を認識しているであろう。
【００６８】
[079]  本明細書に記載する“プロドラッグ”には、対象に投与した際に、たとえばそのプロドラッグの代謝過程で式Ｉの化合物になるいずれかの化合物が含まれる。同様に、“医薬的に許容できる塩類”には医薬的に許容できる塩類の“プロドラッグ”が含まれる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中の官能基、たとえばカルボン酸基の誘導体が含まれる。カルボン酸基のプロドラッグの例には、カルボン酸エステル、たとえばアルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例には、低級アルキルエステル、たとえばエチルエステル、アシルオキシアルキルエステル、たとえばピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）、グリコシド類、およびアスコルビン酸誘導体が含まれる。
【００６９】
[080]  他の代表的なプロドラッグには、カルボン酸のアミド類が含まれる。代表的なアミドプロドラッグには、たとえばアミンとカルボン酸で形成される代謝不安定アミド類が含まれる。アミン類の例には下記のものが含まれる：ＮＨ２、第一級および第二級アミン、たとえばＮＨＲｘおよびＮＲｘＲｙ；ここで、Ｒｘは、水素、（Ｃ１−Ｃ１８）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール［これは、置換されていないか、あるいは残基（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、またはクロロにより置換されている］；ヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１４）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−［ここで、アリールは置換されていないか、あるいは残基（Ｃ１−Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ２）−アルコキシ、フルオロ、またはクロロにより置換されている］；またはヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−であり、Ｒｙは、水素を除いてＲｘについて示した意味をもち、あるいはＲｘおよびＲｙは、それらが結合している窒素と一緒に、場合により置換された４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成しており、この環は場合により、窒素、酸素および硫黄から選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含む。プロドラッグについての考察は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, およびDesign of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に示されている。
【００７０】
[081]  本明細書中で用いるように、用語“基”、“ラジカル”またはフラグメント“”は同義語であり、分子の結合または他のフラグメントに結合できる、官能基または分子フラグメントを示すものとする。
【００７１】
[082]  本明細書中で用いるように、“調節(modulation)”は、本明細書に記載する化学成分の存在に対する直接的または間接的な応答としての活性における、その化学成分の不存在下での活性と対比した変化を表わす。この変化は、活性の増大または活性の低下の可能性があり、その化合物と標的の直接的相互作用によるもの、またはその化合物と１以上の他の因子が相互作用し、これが次いで標的の活性に影響を及ぼすことによるものである可能性がある。たとえば、その化学成分の存在は、たとえば標的に直接結合することにより、（直接的または間接的に）他の因子に標的活性を増大または低下させることにより、あるいは（直接的または間接的に）細胞または生物中に存在する標的の量を増加または減少させることにより、標的活性を増大または低下させる可能性がある。
【００７２】
[083]  本明細書中で用いるように、“有効薬剤”は、生物活性をもつ化学成分を示すために用いられる。特定の態様において、“有効薬剤”は医薬としての有用性をもつ化合物である。たとえば、有効薬剤は抗癌療法剤であってもよい。
【００７３】
[084]  本明細書中で用いるように、“有意”は、統計的有意性の標準パラメーター試験において統計的に有意である何らかの検出可能な変化、たとえばスチューデントのＴ検定におけるｐ＜０．０５を表わす。
【００７４】
[085]  本明細書中で用いるように、“医薬的に許容できる”成分は、過度の副作用（たとえば、毒性、刺激、およびアレルギー反応）なしに、妥当な損益比に相応して、ヒトおよび／または動物について使用するのに適したものである。
【００７５】
[086]  本明細書中で用いるように、本明細書に記載する化学成分の“療法有効量”は、ヒトまたはヒト以外の患者に投与した際に、療法上の有益性、たとえば症状の改善、疾患進行の速度低下、または疾患の予防をもたらすのに有効な量を表わす。
【００７６】
[087]  本明細書中で用いるように、“処置”または“処置すること”は、下記を含めた、患者の疾患の何らかの処置を表わす：
ａ）疾患を予防すること、すなわち疾患の臨床症状を発現させないこと；
ｂ）疾患を阻止すること；
ｃ）臨床症状の発現を速度低下もしくは停止させること；および／または
ｄ）疾患を軽減すること、すなわち臨床症状を退行させること。
【００７７】
[088]  本明細書中で用いるように、“患者”は、処置、観察または実験の対象であった、または対象になるであろう動物、たとえば哺乳動物を表わす。本明細書に記載する方法は、ヒトの療法および動物への適用の両方に有用となることができる。ある態様において、患者は哺乳動物である；ある態様において、患者はヒトである；ある態様において、患者はネコおよびイヌから選択される。
【００７８】
[089]  式Ｉの化合物から選択される少なくとも１種類の化学成分：
【００７９】
【化２】
2013536203.tif 000003
【００８０】
およびその医薬的に許容できる塩類が提供される
［式中：
Ｒ１は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、および−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、場合により置換されたアリール、および場合により置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｘは、−ＯＲ２および−ＮＲ３Ｒ４から選択され；
Ｒ２は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、および場合により置換されたアルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ３は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアシル、場合により置換されたアミノカルボニル、場合により置換されたアルコキシカルボニル、および場合により置換されたスルホニルから選択され；
Ｒ４は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロクリクロアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたシクロアルキルオキシ、および場合により置換されたヘテロシクロアルキルオキシから選択され；
あるいはＲ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、場合により置換されたヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい］；
ただし、式Ｉの化合物は
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン
ではない。
【００８１】
[090]  ある態様において、Ｒ１は水素および場合により置換されたアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ１は水素および低級アルキルから選択される。
[091]  ある態様において、Ｒ１は場合により置換されたアシルから選択される。ある態様において、Ｒ１は−ＣＯＣＨ３および−ＣＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。
【００８２】
[092]  ある態様において、Ｒ１は−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）および−Ｃ（Ｒｃ）（Ｒｄ）ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）から選択され、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄは、独立して水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロクリクロアルキルから選択される。ある態様において、Ｒ１は−ＰＯ３Ｈ２から選択される。ある態様において、Ｒ１は−ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２から選択される。
【００８３】
[093]  ある態様において、Ｒ２は場合により置換されたアミノカルボニルから選択される。ある態様において、Ｒ２は−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨＣＨ３から選択される。
[094]  ある態様において、Ｒ２は場合により置換されたアシルおよび場合により置換された低級アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ２は場合によりアミノで置換されたアシルである。ある態様において、Ｒ２は場合によりアミノで置換された低級アルキルである。
【００８４】
[095]  ある態様において、Ｒ３は水素および場合により置換された低級アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ３は水素および低級アルキルから選択される。
[096]  ある態様において、Ｒ３は場合により置換されたアミノカルボニルから選択される。ある態様において、Ｒ３は−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および低級アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ３は−ＣＯＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂおよびＲｃはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合により置換された５〜７員の窒素含有ヘテロシクロアルキルを形成し、これは場合によりヘテロシクロアルキル環中にＯ、ＮおよびＳから選択される１または２個の追加ヘテロ原子を含む。ある態様において、Ｒ３はモルホリン−４−カルボニルまたはピペラジン−１−カルボニルであり、それはそれぞれ場合により低級アルキルで置換されている。
【００８５】
[097]  ある態様において、Ｒ３は場合により置換されたアルコキシカルボニルから選択される。ある態様において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである。
[098]  ある態様において、Ｒ３は場合により置換されたアシルから選択される。ある態様において、Ｒ３は−ＣＯＣＨ２−ＮＲｂＲｃから選択され、ここでＲｂおよびＲｃは、独立して水素および低級アルキルから選択される。
【００８６】
[099]  ある態様において、Ｒ３は場合により置換されたスルホニルから選択される。
[0100]  ある態様において、Ｒ４は水素および場合により置換された低級アルキルから選択される。ある態様において、Ｒ４は水素および低級アルキルから選択される。
【００８７】
[0101]  ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、場合により置換された５〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成している。ある態様において、Ｒ３およびＲ４は、介在するいずれかの原子と一緒に連結して、ピロリジニル、モルホリニルおよび２−オキソピペラジンから選択されるヘテロシクロアルキル環を形成している。
【００８８】
[0102]  下記の化合物から選択される少なくとも１種類の化学成分も提供される：
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカーボネート；
１−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）尿素；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）アセトアミド；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（モルホリノメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ピペラジン−１−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ジメチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ピペリジン−１−イル）アセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−モルホリノアセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセテート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ジメチルアミノ）−３−メチルブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ４−アミノ−２−（ジメチルアミノ）−４−オキソブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２，４−ジアミノ−４−オキソブタノエート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ピロリジン−２−カルボキシレート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ２−（ピロリジン−１−イル）アセテート；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピペラジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  ジメチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチルカルバメート；
（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１０−（ホスホノオキシ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチルカルバメート；および
リン酸二水素（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−２−オキソ−１１−（ウレイドメチル）−２，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−３−イル；
ならびにその医薬的に許容できる塩類。
【００８９】
[0103]  セラストロールは、植物、たとえばトリプテリジウム・ウィルフォルディイ・フック(Tripterygium wilfordii Hook)から得ることができ、市販されている。場合により置換された多数の出発化合物および他の反応体が、たとえばAldrich Chemical Company (ワイオミング州ミルウォーキー)から市販されており、あるいは慣用される合成法を用いて当業者が容易に製造できる。
【００９０】
[0104]  本明細書に記載する化学成分は、市販の出発物質および試薬から当技術分野で周知の手法を用いて合成できる。
[0105]  本明細書に記載する化学成分は、医薬的に許容できる形態に製剤化する前に、一般に標準的なクロマトグラフィー法によって実質的に純粋な形態で調製できる。
【００９１】
[0106]  目的とする薬理活性をもつ、本明細書に記載する化学成分は、ある態様において、本明細書に記載するように、医薬賦形剤を含む医薬的に許容できる組成物として患者に投与できる。導入様式に応じて、それらの化学成分を以下に述べるように多様な方法で製剤化できる。製剤中の少なくとも１種類の化学成分の濃度は、約０．０１〜１００重量％に及ぶことができる。
【００９２】
[0107]  本明細書に記載する化学成分の投与は、本明細書に記載する多様な方法で実施でき、これには経口、皮下、静脈内、鼻腔内、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣、直腸、または眼内が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
[0108]  医薬剤形は、本明細書に記載する少なくとも１種類の化学成分および１種類以上の医薬賦形剤を含有する。当技術分野で知られているように、医薬賦形剤は、多様な剤形（たとえば、経口剤形、たとえば錠剤、カプセル剤および液剤；局所剤形、たとえば皮膚、眼および耳用の剤形；坐剤；注射剤；呼吸器用剤形など）中の薬物または医薬の送達を可能にし、または増強する機能をもつ、副成分である。医薬賦形剤には、無作用または不活性な成分、相乗作用剤、または有効成分の医薬効果に実質的に寄与する化学成分が含まれる。たとえば、医薬賦形剤は、流動性、製品の均一性、安定性、味、または外観を改善し、使いやすくするために取扱いおよび投与を容易にし、あるいは生物学的利用能を制御する機能をもつことができる。医薬賦形剤は一般に無作用または不活性であると記述されるが、当技術分野では医薬賦形剤の特性とそれらを含有する剤形の間に関係があると認識されている。
【００９４】
[0109]  キャリヤーまたは希釈剤として使用するのに適した医薬賦形剤は当技術分野で周知であり、多様な製剤で使用できる。たとえば下記を参照：Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, A. R. Gennaro, Editor, Mack Publishing Company (1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21stEdition, Lippincott Williams & Wilkins (2005); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edition, A. H. Kibbe, Editor, American Pharmaceutical Association, and Pharmaceutical Press (2000);およびHandbook of Pharmaceutical Additives, compiled by Michael and Irene Ash, Gower (1995)；これらのそれぞれをあらゆる目的で本明細書に援用する。
【００９５】
[0110]  経口固体剤形、たとえば錠剤は、一般に１種類以上の医薬賦形剤を含み、それらはたとえば満足すべき加工特性および圧縮特性を付与するのを補助し、あるいは追加の望ましい物理的特性を錠剤に付与することができる。そのような医薬賦形剤は、希釈剤、結合剤、流動促進剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、甘味剤、ポリマー、ろう、または他の溶解遅延物質から選択できる。
【００９６】
[0111]  静脈内投与用の組成物は、一般に静脈内投与用の流体、すなわち循環系によって容易に運搬および同化される糖類、アミノ酸または電解質など単純な化学成分の無菌溶液を含むであろう。
【００９７】
[0112]  非経口投与用の剤形は、一般に流体、特に静脈内投与用の流体、すなわち循環系によって容易に運搬および同化されるアミノ酸または電解質など単純な化学成分の無菌溶液を含むであろう。そのような流体は、一般にＵＳＰ注射用水で調製される。静脈内（ＩＶ）投与用として一般に用いられる流体は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins (2005)に示されている。そのようなＩＶ流体のｐＨは変更でき、当技術分野で知られているように一般に３．５から８までであろう。
【００９８】
[0113]  本明細書に記載する化学成分は、処置しようとしている状態に対するそれらの特定の有用性のため選択される他の周知の療法剤と併せて使用することもできる。たとえば、本明細書に記載する化学成分は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤および／または細胞毒と組み合わせて使用できる。さらに、本明細書に記載する化学成分は、細胞表面増殖因子受容体を核内シグナルに連結させて細胞増殖を開始するシグナル伝達経路の各部分の他の阻害剤と組み合わせて使用することもできる。
【００９９】
[0114]  本明細書に記載する化学成分をヒト対象に投与する際、１日量は普通は処方医が決定し、その用量は一般に個々の対象の年齢、体重および応答、ならびに対象の症状の重症度に従って変動するであろう。
【０１００】
[0115]  ある態様において、医薬製剤は単位剤形である。そのような剤形では、製剤は適量の有効成分を含有する単位量、たとえば希望する目的を達成するのに有効な量に小分割されている。
【０１０１】
[0116]  用いられる実際の用量は、対象の要件および処置される状態の重症度に応じて変更できる。個々の状況に関する適量の決定は当業者がなしうる範囲のものである。一般に、処置は最適量より少量の少なくとも１種類の化学成分を用いて開始される。その後、それらの状況下で最適効果に達するまで用量を少量ずつ増加させる。便宜上、所望により総１日量を分割してその日のうちに一部分ずつ投与してもよい。
【０１０２】
[0117]  本明細書に記載する化学成分は、疾患の性質、対象の状態、およびその化学成分／組成物と併せて（すなわち、単一の処置プロトコル内で）投与すべく実際に選択した療法剤に応じて、同時期に（たとえば、同時に、本質的に同時に、または同じ処置プロトコル内で）または連続して投与できる。
【実施例】
【０１０３】
[0118]  以下の実施例は、本発明を使用する方法をより十分に記載するためのものである。これらの実施例は説明の目的で提示され、本発明の真の範囲を制限するために用いるべきではない。
【０１０４】
[0119]  本明細書に記載する方法を実施する際に、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定するためのものではなく、その考察を提示した特定の背景において関心または価値があると当業者が認識するであろうすべての関連物質を含むものとして読むべきであることを、もちろん理解すべきである。たとえば、ある緩衝系または培地を他のものに置き換えてもなお同様な（同一ではないとしても）結果を達成することがしばしば可能である。本明細書に開示する方法および操作を使用する際にそれらの目的に最適に作用するそのような置き換えを過度の実験なしに行なうことができるそのような系および方法について、当業者は十分な知識をもっているであろう。
【０１０５】
実施例１：（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンの製造
【０１０６】
【化３】
2013536203.tif 000004
【０１０７】
[0120]  セラストロール（１．３５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．６３６ｇ，６．０ｍｍｏｌ．２．０当量）およびＭｅＩ（０．４６９ｇ，３．３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１，ｖ／ｖ）により精製して、（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−メチル  １０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキシレート（１．２５ｇ，９０％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 計算値464.64, 実測値465.2。
【０１０８】
【化４】
2013536203.tif 000005
【０１０９】
[0121]  （２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−メチル  １０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキシレート（２１５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで停止し、希ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１，ｖ／ｖ）により精製して、（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを赤色固体として得た（４１ｍｇ，２０％）。LRMS (M+H+) m/z 計算値436.63, 実測値437.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.96 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.30 (d, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 3.14 (d, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.03-2.06 (m, 1 H), 1.49-1.85 (m, 12 H), 1.37 (s, 3 H), 1.23-1.27 (m, 1 H), 1.25 (s, 3 H),1.12 (s, 3 H), 0.82-0.92 (m, 1 H), 0.92 (s, 1 H), 0.79-0.81 (m, 1 H), 0.70 (s, 3 H)。
【０１１０】
実施例２：（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンの製造
【０１１１】
【化５】
2013536203.tif 000006
【０１１２】
[0122]  セラストロール（２２５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中における溶液に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ．１．１当量）、ＤＩＥＡ（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮＨ４Ｃｌ（２９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１，ｖ／ｖ）により精製して、（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミド（２０５ｍｇ，９１％）を得た。LRMS (M+H+) m/z 計算値449.29, 実測値450.3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.00(d, 2 H), 6.51 (s, 1 H), 6.32 (d, 1 H), 5.62 (d, 2 H), 2.42 (d, 1H), 2.21 (s, 3 H), 2.15-1.83 (m, 7 H), 1.70-1.46 (m, 6 H), 1.43 (s, 3 H), 1.28 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.12 (s, 3 H), 1.03-0.86 (m, 1 H), 0.72 (s, 3 H)。
【０１１３】
【化６】
2013536203.tif 000007
【０１１４】
[0123]  （２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミド（３３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３９．９ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１５当量）を添加した。混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、Ｈ２Ｏで停止し、希ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１，ｖ／ｖ）により精製して、（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを赤色固体として得た（８ｍｇ，２６．３％）。LRMS (M+H+) m/z 計算値435.31, 実測値436.4. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.29 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 2.85 (m, 1 H), 2.27 (m, 4 H), 2.20-1.50 (m, 14 H), 1.34 (s, 9 H), 1.20 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H)。
【０１１５】
実施例３：Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドの製造
【０１１６】
【化７】
2013536203.tif 000008
【０１１７】
[0124]  （２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミド（７０１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ，１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中における溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３溶液（１Ｎ，７．８ｍＬ，５当量）を０ｏＣで添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いで水で停止した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗製（６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオールを得た（３５３ｍｇ）。
【０１１８】
【化８】
2013536203.tif 000009
【０１１９】
[0125]  （６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオール（８３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中における溶液に、ＤＩＥＡ（４９ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，２当量）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド（３４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残留物を水で洗浄し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た（６５ｍｇ）。
【０１２０】
【化９】
2013536203.tif 000010
【０１２１】
[0126]  粗製Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミド（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中における溶液に、空気を一夜吹き込み、次いで濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）および分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドを得た（３．７ｍｇ）。LRMS (M+H+) m/z 計算値548.36, 実測値549.5. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.03 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 4.44 (t, 1 H), 3.69 (t, 4 H), 3.33 (t, 4 H), 3.33-3.37 (m, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.10-2.13 (m, 1 H), 1.81-1.88 (m, 2 H), 1.60-1.80 (m, 7 H), 1.35-1.54 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H) , 0.99 (s, 3 H) , 0.86-0.88 (m, 1 H) , 0.80 (s, 3 H)。
【０１２２】
実施例４：（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンの製造
【０１２３】
【化１０】
2013536203.tif 000011
【０１２４】
[0127]  （６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−カルボニル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを、（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値503.34, 実測値504.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.03(d, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 3.65-3.61 (m, 2 H), 3.46-3.42 (m, 1 H), 3.26-3.22 (m, 1 H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.22 (s, 3 H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.92-1.52 (m, 10 H), 1.46 (s, 3 H), 1.33-1.27 (m, 5 H), 1.26 (s, 3 H), 1.22 (s, 3 H), 1.09-0.95 (m, 1 H), 0.90-0.83 (m, 2 H), 0.55 (s, 3 H)。
【０１２５】
【化１１】
2013536203.tif 000012
【０１２６】
[0128]  （６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオールを、（６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオールについて記載したと同様に製造した。
【０１２７】
【化１２】
2013536203.tif 000013
【０１２８】
[0129]  （６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（ピロリジン−１−イルメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値489.36, 実測値490.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.03 (d, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 2.50-2.65 (m, 4 H), 2.34-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 3 H), 1.55-1.89 (m, 13 H), 1.35-1.45 (m, 3 H), 1.44 (s, 3 H), 1.39 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H) , 1.05 (s, 3 H) , 0.86-0.97 (m, 1 H), 0.80 (s, 3 H)。
【０１２９】
実施例５：（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（モルホリノメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンの製造
【０１３０】
【化１３】
2013536203.tif 000014
【０１３１】
[0130]  （６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−（モルホリノメチル）−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値505.36, 実測値506.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.04 (d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.66 (t, 1 H), 2.49 (t, 4 H), 2.20 (s, 3 H), 2.00-2.22 (m, 3 H), 1.50-1.88 (m, 9 H), 1.33-1.50 (m, 4 H), 1.41 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H) , 1.01 (s, 3 H) , 0.88-0.99 (m, 1 H), 0.79 (s, 3 H)。
【０１３２】
実施例６：（６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンの製造
【０１３３】
【化１４】
2013536203.tif 000015
【０１３４】
[0131]  （２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−オクタメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミドを、（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値477.32, 実測値478.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.03(d, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.36 (d, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.44-2.33 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.22-2.08 (m, 2 H), 1.89-1.49 (m, 7 H), 1.46 (s, 3 H), 1.35-1.25 (m, 8 H), 1.14 (s, 3 H), 1.00-0.96 (m, 1 H), 0.88-0.85 (m, 1 H), 0.54 (s, 3 H)。
【０１３５】
【化１５】
2013536203.tif 000016
【０１３６】
[0132]  （６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−ヒドロキシ−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オンを、（６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオールについて記載したと同様に還元し、次いでＮ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に酸化した。LRMS (M+H+) m/z 計算値463.35, 実測値464.2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.03(d, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 2.11-2.05 (m, 3 H), 1.91-1.62 (m, 9 H), 1.53-1.35 (m, 9 H), 1.23(s, 3 H), 1.07(s, 3 H), 1.01-0.97 (m, 1 H), 0.79 (s, 3 H)。
【０１３７】
実施例７：Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造
【０１３８】
【化１６】
2013536203.tif 000017
【０１３９】
[0133]  Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）−４−メチル  ピペラジン−１−カルボキサミドを、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値561.39, 実測値562.0. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.03 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 4.46 (t, 1 H), 3.36-3.43 (m, 4 H), 3.28-3.32 (m, 1 H), 2.89-2.94 (m, 1 H), 2.41 (t, 4H), 2.32 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.10-2.13 (m, 1 H), 2.00-2.05 (m, 1 H), 1.83-1.90 (m, 3 H), 1.60-1.80 (m, 6 H), 1.30-1.47 (m, 4 H), 1.42 (s, 3 H), 1.33 (s, 3 H), 1.20 (s, 3 H) , 0.98 (s, 3 H) , 0.80 (s, 3 H)。
【０１４０】
実施例８：１−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）尿素の製造
【０１４１】
【化１７】
2013536203.tif 000018
【０１４２】
[0134]  （６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオール（５１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＴＥＡ（２４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，４当量）およびイソシアン酸トリメチルシリル（１６ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌを添加した。水相をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製１−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）尿素を得た（３３ｍｇ）。
【０１４３】
【化１８】
2013536203.tif 000019
【０１４４】
[0135]  １−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）尿素を、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値478.32, 実測値478.8. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.03 (d, 1 H), 7.00 (brs, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.37 (d, 1 H), 4.98 (brs, 1 H), 4.58 (brs, 2 H), 3.08-3.11 (m, 1 H), 2.92-2.94 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.08-2.12 (m, 1 H), 1.54-1.82 (m, 8 H), 1.35-1.50 (m, 4 H), 1.43 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.15-1.22 (m, 1 H), 1.19 (s, 3 H), 0.95-1.02 (m, 1 H), 0.98 (s, 3 H), 0.74 (s, 3 H)。
【０１４５】
実施例９：２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）アセトアミドの製造
【０１４６】
【化１９】
2013536203.tif 000020
【０１４７】
[0136]  Ｎ，Ｎ−ジメチル−グリシン塩酸塩（４８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における溶液に、ＨＡＴＵ（１５５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ．１．２当量）およびＤＩＥＡ（８８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで粗製（６ｂＲ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−１１−（アミノメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−６ａ，６ｂ，７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−テトラデカヒドロピセン−２，３−ジオール（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。得られた混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１，ｖ／ｖ）により精製して、粗製Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＲ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０，１１−ジヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，６ｂ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミドを得た（８５ｍｇ）。
【０１４８】
【化２０】
2013536203.tif 000021
【０１４９】
[0137]  ２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）アセトアミドを、Ｎ−（（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル）モルホリン−４−カルボキサミドについて記載したと同様に製造した。LRMS (M+H+) m/z 計算値520.37, 実測値521.1. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (brs, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.38 (d, 1 H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 2.97-3.00 (m, 3 H), 2.33 (s, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 2.10-2.14 (m, 1 H), 1.61-1.90 (m, 9 H), 1.33-1.51 (m, 4 H), 1.44 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H), 1.21 (s, 3 H), 1.00-1.16 (m, 1 H), 1.03 (s, 3 H), 0.79 (s, 3 H)。
【０１５０】
実施例１０：（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカーボネートの製造
【０１５１】
【化２１】
2013536203.tif 000022
【０１５２】
[0138]  （６ｂＳ，８ａＳ，１１Ｒ，１２ａＲ，１２ｂＳ，１４ａＲ）−３−ヒドロキシ−１１−（ヒドロキシメチル）−４，６ｂ，８ａ，１１，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−７，８，８ａ，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ，１３，１４，１４ａ−ドデカヒドロピセン−２（６ｂＨ）−オン（４３．７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中における溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（４０．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ．２．０当量）およびＴＥＡ（２５．２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）および触媒量のＤＭＡＰを室温で添加した。混合物を１時間撹拌し、メタノール（１ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、得られた残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１，ｖ／ｖ）により精製して、（（２Ｒ，４ａＳ，６ａＳ，１２ｂＲ，１４ａＳ，１４ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−２，４ａ，６ａ，９，１２ｂ，１４ａ−ヘキサメチル−１１−オキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，６ａ，１１，１２ｂ，１３，１４，１４ａ，１４ｂ−テトラデカヒドロピセン−２−イル）メチル  メチルカーボネートを得た（４．１ｍｇ）。
【０１５３】
LRMS (M+H+) m/z 計算値494.30, 実測値495.1；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.01-7.03 (d, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 6.36-6.38 (d, 1 H), 3.86-3.88 (t, 2 H), 3.77 (s, 3 H),2.21 (s, 3 H), 2.03-2.06 (m, 1 H), 1.49-1.85 (m, 11 H), 1.47 (s, 3 H), 1.37 (s, 3 H), 1.23-1.27 (m, 1 H), 1.25 (m, 4 H), 0.82-0.92 (m, 1 H), 0.74 (s, 3 H)。
【０１５４】
実施例１１：腫瘍細胞における細胞増殖の阻害
[0139]  化合物による細胞増殖阻害を、ＭＴＴアッセイにより測定した(Mosmann, T., Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55-63)。腫瘍細胞系はＡＴＣＣ(American Type Culture Collection, バージニア州マナッサス)から購入された。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）、グルタミン（２ｍＭ，Ｈｙｃｌｏｎｅ）、および抗生物質（ペニシリン１００Ｕ／ｍＬおよびストレプトマイシン５０μｇ／ｍＬ）を補充したＲＰＭＩ  １６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中、３７℃で、空気中５％  ＣＯ２の加湿雰囲気内にすべての細胞系を維持した。タキソール(Taxol)（陽性対照，Ｓｉｇｍａ）および化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、培地中のＤＭＳＯの最終濃度は１％であった。腫瘍細胞を９６ウェルプレートに４０００個／９６ウェルプレートのウェルで播種し、２４時間、付着／増殖させた。次いでそれらを種々の濃度の薬物で７２時間処理した。３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ，Ｓｉｇｍａ）を、化合物添加時点での生存細胞数および７２時間の化合物曝露後に残存する細胞数の測定に用いた。５７０ｎｍでの吸光度を測定することにより、７２時間後に残存する細胞の数を化合物添加時点での生存細胞数と比較して、増殖阻害を計算した。
【０１５５】
[0140]  すべての化合物濃度を三重に試験し、対照を４ウェルについて平均した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて化合物濃度を処理ウェルにおける阻害率に対してプロットすることにより、ＩＣ５０を計算した。代表的化合物についてのデータを以下に示す。
【０１５６】
【表１】
2013536203.tif 000023
【０１５７】
[0141]  若干の態様を提示および記載したが、本発明の精神および範囲から逸脱することなくそれらに対して多様な改変および置き換えを行なうことができる。たとえば、特許請求の範囲の構築目的に関して、後記の特許請求の範囲をそれの文字言語より狭く解釈することを意図したものでは決してなく、したがって本明細書からの代表的態様を特許請求の範囲に読み込むことを意図したものではない。したがって、本発明を具体例により記載したものであって特許請求の範囲に対する限定ではないことを理解すべきである。
【国際調査報告】
2013536203.tif 000025
2013536203.tif 000026
2013536203.tif 000027
2013536203.tif 000028