(57)【要約】本発明は、単一の剤、または１つ以上のさらなる薬剤との組み合わせで、例えば、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;代謝関連障害;2型糖尿病;肥満症;およびこれらに関連する合併症から選択される障害の処置において有用な、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物：2013523819.tif 000138に関する。このさらなる薬剤は、例えば、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、SGLT2インヒビター、またはα-グルコシダーゼインヒビターである。
2013523819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９４】
2013523819.tif 000128
から選択される化合物であって、式(Ia)において:
Qは、NまたはCR4であり;
Zは、NまたはCR5であり;
Xは、N、N(O)、またはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9、およびC(O)SR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)nR11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;該C3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;該ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここで該C3〜C6シクロアルキルは、１個以上のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R8は、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここで該C3〜C6シクロアルキルおよび該ヘテロアリールは、各々が、C1〜C6ハロアルキルおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;該C1〜C6アルキルおよび該C3〜C6シクロアルキルは、各々が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで該C1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、およびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
nは、0、1、または2である、
化合物。
【請求項２】
式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９５】
2013523819.tif 000129
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ie)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９６】
2013523819.tif 000130
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
Xは、NまたはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;該C3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;該ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここで該ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここで該C1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そして該C3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Xは、NまたはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;該C3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;該ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここで該ヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして該C3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、そして該ヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9、およびC(O)SR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリル、シクロプロピル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、シクロブチル、トリフルオロメチル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここで該1,2,4-オキサジアゾール、シクロプロピル、およびシクロブチルは、各々が、イソプロピルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個の基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、およびシクロプロピルからなる群より選択される、
請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R1が、H、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニル、イソプロピルチオカルボニル、5-メチルピリジン-2-イル、5-エチルピリジン-2-イル、(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、シクロプロピルチオカルボニル、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル、および2,2,2-トリフルオロエチルからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R1はC(O)OR9であり;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
R1が、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
R1がC(O)OR9であり;
R9が、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、またはヘテロシクリルであり;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルまたはR10で必要に応じて置換されており;そして該C3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである、
請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
R1が、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)nR11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここで該ヘテロシクリルは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている、
請求項1〜3、6、および7のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
R2が、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、2-シアノエチル、シクロプロピルスルホニル、2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル、および3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニルからなる群より選択される、請求項1〜3、6、および7のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
R2は、H、C1〜6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでC1〜C6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルである、
請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
R2が、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
R3、R4、R5、およびR6が各々独立して、H、メチル、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでC1〜6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R3は、HまたはC1〜4アルキルスルホニルであり;
R4は、Hまたはハロゲンであり;
R5は、H、ハロゲン、またはC1〜6アルキルであり;
R6は、Hまたはハロゲンであり;
R11は、C1〜6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜6アルキルである、
請求項1〜17のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3は、Hまたはメチルスルホニルであり;
R4は、Hまたはフルオロであり;
R5は、H、フルオロ、またはメチルであり;そして
R6は、Hまたはフルオロである、
請求項1〜17のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
式(Ii)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９７】
2013523819.tif 000131
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(Ii)において:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここで該C3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここで該五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そして該C3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する、
化合物。
【請求項２２】
式(Ii)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９８】
2013523819.tif 000132
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(Ii)において:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、またはC(O)OR9であるか;あるいはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、またはピラジニルであり、ここで各々は、C1〜4アルコキシ、C1〜6アルキル、ハロゲン、C1〜4ハロアルコキシ、およびC1〜6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここでC1〜6アルキルは、１個のシアノ置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜6アルキル、またはC3〜6シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり;ここで該C3〜6シクロアルキルは、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリール、またはC(O)OR9であり;ここで該五員ヘテロアリールは、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、またはC1〜6ハロアルキルであり;ここで該C1〜6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そして該C3〜6シクロアルキルは、C1〜6アルキルで必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;そして
R11はC1〜6アルキルである、
化合物。
【請求項２３】
式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化９９】
2013523819.tif 000133
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(Ic)において:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNもしくはN(O)であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9、およびC(O)SR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、ピリミジニル、およびピリジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R8は、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、および五員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで該C3〜C6シクロアルキルおよび該五員ヘテロアリールは、各々が、C1〜C6ハロアルキルおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルおよび該C3〜C6シクロアルキルは、各々が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、１個のC1〜C6アルコキシ置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する、
化合物。
【請求項２４】
式(Ic)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化１００】
2013523819.tif 000134
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(Ic)において:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、またはC(O)OR9であるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルまたはピリミジニルであり、ここで各々が、C2〜6アルケニル、C1〜6アルキル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜6ハロアルキルであり;
R8は、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換された五員ヘテロアリールであり;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6ハロアルキル、またはヘテロシクリルであり;ここで該C1〜6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されており;そして該C3〜6シクロアルキルは、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R11はC1〜6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜6アルキルである、
化合物。
【請求項２５】
式(IIe)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化１０１】
2013523819.tif 000135
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(IIe)において:
Qは、NまたはCR4であり;
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルであり、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここで該C1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そして該C3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、１個のC1〜C6アルコキシ置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル基を形成する、
化合物。
【請求項２６】
式(IIe)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化１０２】
2013523819.tif 000136
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(IIe)において:
Qは、NまたはCR4であり;
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルであり、プロパ-1-エン-2-イル、2-フルオロプロパン-2-イル、およびイソプロピルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、ブロモ、ジメチルカルバモイル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
化合物。
【請求項２７】
式(Is)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【化１０３】
2013523819.tif 000137
から選択される、請求項1に記載の化合物であって、式(Is)において:
R1は、C(O)R7またはC(O)OR9であるか;あるいはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルであり、C2〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルからなる群より選択される１個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびS(O)2R11からなる群より選択され;
R3およびR5は、各々がHであり;
R7はC1〜6ハロアルキルであり;
R9は、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、C1〜6ハロアルキル、またはヘテロシクリルであり;ここで該C1〜6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されており;そして該C3〜6シクロアルキルは、１個のC1〜6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R11はC1〜6アルキルである、
化合物。
【請求項２８】
以下の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
4-((1s,4s)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3-イソプロピル-5-(4-((1s,4s)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1s,4s)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
5-エチル-2-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
5-エチル-2-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
5-エチル-2-(4-((1s,4s)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
4-((1s,4s)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
5-((4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;
3-イソプロピル-5-((4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール;
5-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(5-(ジメチルカルバモイル)-6-メチルピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3-tert-ブチル-5-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
3-tert-ブチル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(4-(2-シアノエチル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
3,3-ジメチル-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;
5-クロロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル;
5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
5-メチル-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン;
2-メチル-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;
3-メチル-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル;
2-メチル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジン;
(2-メチルシクロプロピル)(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;
4-((1r,4r)-4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
2,2-ジフルオロ-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;
5-クロロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン;
1-(シクロプロピルスルホニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;
3-エトキシ-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン;
5-フルオロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン;
(R)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル;
(S)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル;
1-(イソプロピルスルホニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロフラン-3-イル;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-p-トリルピペリジン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン;
1-(4-メトキシフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン;
5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
1-(4-フルオロフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;
4-((1r,4r)-4-(5-シアノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
5-メトキシ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,3-ジフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(5-(イソプロピルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
2,2-ジフルオロ-1-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル;
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル;
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル;
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
4-((1r,4r)-4-(5-(ピリダジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-モルホリノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル;
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸フェニル;
5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
3-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル;
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
5-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
5-((1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド;
(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
(5-((1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン;
4-((1r,4r)-4-(6-(エチルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;
4-((1r,4r)-4-(6-シアノ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
(S)-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル;
(S)-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル;
(R)-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;および
(S)-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
以下の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
4-((1r,4r)-4-(3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
(R)-4-((1r,4r)-4-(3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
5-エチル-2-(4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
5-メチル-2-(4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;
S-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボチオ酸イソプロピル;
2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-6-(メチルスルホニル)ピリジン;
3-((1r,4r)-4-(1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン;
2-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-((1r,4r)-4-(1-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン1-オキシド;
4-((1r,4r)-4-(4-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;
4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル;
4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;
S-4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボチオ酸シクロプロピル;
2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;
2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(1-(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;
2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;および
2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン
から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物。
【請求項３２】
請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物。
【請求項３３】
組成物を調製する方法であって、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する、方法。
【請求項３４】
組成物を調製する方法であって、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物と、第二の薬剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含し、ここで該第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドからなる群より選択される、方法。
【請求項３５】
薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットからなる群より選択される薬学的製品であって;請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物、ならびにDPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドからなる群より選択される第二の薬剤を含有する、薬学的製品。
【請求項３６】
個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置の方法であって、その必要がある該被験体に、治療有効量の請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物;請求項31もしくは32に記載の組成物;または請求項35に記載の薬学的製品を投与する工程を包含する、方法。
【請求項３７】
個体における障害の処置のための医薬の調製における、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物;請求項31もしくは32に記載の組成物;または請求項35に記載の薬学的製品の使用であって;該障害は、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される、使用。
【請求項３８】
ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物;請求項31もしくは32に記載の組成物;または請求項35に記載の薬学的製品。
【請求項３９】
個体における障害を処置する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物;請求項31もしくは32に記載の組成物;または請求項35に記載の薬学的製品であって、該障害は、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される、化合物;組成物;または薬学的製品。
【請求項４０】
請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物を含有する、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットからなる群より選択される薬学的製品であって;個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症から選択される障害の処置のための、薬学的製品。
【請求項４１】
個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置の方法であって;その必要がある該被験体に、治療有効量の請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物を、治療有効量の第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含し;ここで該第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される、方法。
【請求項４２】
GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置のための医薬の製造における、第二の薬剤と組み合わせた請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物の使用であって;ここで該第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される、使用。
【請求項４３】
GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物と組み合わせた薬剤の使用であって;ここで該薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドからなる群より選択される、使用。
【請求項４４】
ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するために、第二の薬剤と組み合わせて使用するための請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症から選択される障害の処置のために、第二の薬剤と組み合わせて使用するための請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物であって;ここで該第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドからなる群より選択される、化合物。
【請求項４６】
ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物と組み合わせて使用するための薬剤。
【請求項４７】
個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置のために、請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物と組み合わせて使用するための薬剤であって;ここで該薬剤が、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される、薬剤。
【請求項４８】
薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットからなる群より選択される薬学的製品であって;請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物および第二の薬剤を含有し;ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、薬学的製品。
【請求項４９】
個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;2型糖尿病;および肥満症からなる群より選択される障害の処置のための、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットからなる群より選択される薬学的製品であって;請求項1〜30のいずれか１項に記載の化合物、および第二の薬剤を含有し;ここで該第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される、薬学的製品。
【請求項５０】
請求項34に記載の方法;請求項35、48、および49のいずれか１項に記載の薬学的製品;請求項42または43に記載の使用、請求項44または45に記載の化合物;あるいは請求項46または47に記載の薬剤であって;該薬剤および該第二の薬剤は、
A.以下のDPP-IVのインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;
1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;
(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル;
2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;
8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン;
1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸;
4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;
1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン;
(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン;
8-(シス-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン;
1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オン;
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド;
((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン;
(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン;
2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;
(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン;
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;
(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリル;および
(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン;
から選択される、DPP-IVのインヒビター；
B.以下のビグアナイド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
(フェニルエチル)ビグアナイド;
ジメチルビグアナイド;
ブチルビグアナイド;および
1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド;
から選択される、ビグアナイド；
C.以下のα-グルコシダーゼインヒビター、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール;
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール;および
(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール;
から選択される、α-グルコシダーゼインヒビター；
D.以下のスルホニル尿素、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);
5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド;および
3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド;
から選択される、スルホニル尿素；
E.以下のSGLT2インヒビター、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;
炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル;および
炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル;
から選択される、SGLT2インヒビター；ならびに
F.以下のメグリチニド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸;
(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;および
(S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸
から選択される、メグリチニド、
からなる群より選択される、方法;薬学的製品;使用、化合物;あるいは薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、単一の剤として、または１種以上のさらなる治療剤（例えば、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、SGLT2インヒビター、またはα-グルコシダーゼインヒビター）と組み合わせて、例えば、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;代謝関連障害;2型糖尿病;肥満症;およびこれらに関連する合併症から選択される障害の処置において有用な、式(Ia)の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
A.真性糖尿病
真性糖尿病は、世界中で１億人を超える人々が罹患する、重症の疾患である。合衆国において、１億２千万を越える糖尿病患者が存在し、毎年600,000の新たな症例が診断されている。
【０００３】
真性糖尿病とは、上昇した血糖をもたらす異常なブドウ糖ホメオスタシスにより特徴付けられる一群の障害に対する診断上の用語である。多くの型の糖尿病が存在するが、最も一般的な２つのものは、1型(インスリン依存性真性糖尿病またはIDDMとも称される)および2型(インスリン非依存性真性糖尿病またはNIDDMとも称される)である。
【０００４】
これらの異なる型の糖尿病の病因は同じではないが、糖尿病を罹患する全ての人は、２つのことが共通する。すなわち、肝臓によるグルコースの過剰産生、およびグルコースが身体の一次燃料となる細胞に、血液からグルコースが移動する能力がほとんどまたはまったくないことである。
【０００５】
糖尿病を罹患していない人々は、グルコースを血液から身体の細胞に移動させるために、インスリン（膵臓で製造されるホルモン）に依存する。しかし、糖尿病を罹患する人々は、インスリンを産生しないか、または自分が産生するインスリンを効率的に使用することができないかのいずれかであり、従って、グルコースを細胞中に移動させることができない。グルコースが血液中に蓄積して、高血糖症と呼ばれる状態を生じさせ、そして経時的に、重大な健康上の問題を引き起こし得る。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝成分、脈管成分、およびニューロパシー成分を有する症候群である。代謝症候群（一般に高血糖症により特徴付けられる）は、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝の変化を含み、これらは、インスリン分泌が存在しないかもしくは顕著に低下していること、および／または有効でないインスリン作用により引き起こされる。脈管症候群は、血管における異常性からなり、心臓血管、網膜および腎臓の合併症をもたらす。末梢神経系および自律神経系における異常性もまた、糖尿病性症候群の一部である。
【０００７】
糖尿病を罹患する人々のうちの約5%〜10%が、IDDMを罹患する。これらの個体は、インスリンを産生しないので、自分の血中グルコースレベルを正常に維持するために、インスリンを注射しなければならない。IDDMは、インスリンを産生する膵臓のβ細胞の破壊により引き起こされる、低レベルまたは検出不可能なレベルの内因性インスリン産生により特徴付けられ、これは、IDDMをNIDDMと最も容易に区別する特徴である。IDDMは、かつては若年発症糖尿病と呼ばれ、若年および年長の成人を同様に襲う。
【０００８】
糖尿病を罹患する人々のうちの約90%〜95%が、2型(すなわち、NIDDM)を罹患する。NIDDM被験体はインスリンを産生するが、その体内の細胞はインスリン抵抗性である。すなわち、これらの細胞は、このホルモンに適切に応答せず、従って、グルコースが血液中に蓄積する。NIDDMは、内因性インスリン産生とインスリン要求との間の相対的な不一致により特徴付けられ、上昇した血中グルコースレベルをもたらす。IDDMとは異なり、NIDDMにおいては常に、いくらかの内因性インスリン産生が存在する。多くのNIDDM患者は、血中インスリンレベルが正常であるか、または高くさえある一方で、他のNIDDM患者は、インスリン産生が不充分である(非特許文献１)。NIDDMであると診断されたほとんどの人々は、30歳以上であり、そして全ての新たな症例のうちの半分は、55歳以上である。白人およびアジア人と比較して、NIDDMは、アメリカン先住民、米国黒人、ラテン民族、およびヒスパニックの間で、より一般的である。さらに、その発症は潜行性であり得るか、または臨床的に不顕性でさえあり得、診断を困難にし得る。
【０００９】
NIDDMの主要な病原性の病変は、依然としてわかりにくい。多くの人が、末梢組織の主要なインスリン抵抗性が初期事象であると示唆している。遺伝の疫学遺伝学的研究が、この見解を支持している。同様に、インスリン分泌の異常性が、NIDDMにおける主要な欠陥であると論じられている。両方の現象が、疾患プロセスに重要に寄与することは、ありそうなことである(Rimoin,D.L.ら,Emery  and  Rimoin's  Principles  and  Practice  of  Medical  Genetics第3版.1:1401-1402(1996))。
【００１０】
NIDDMを罹患する多くの人々は、ほとんど座っている生活様式を有し、そして肥満している。すなわち、これらの人々は、体重が、身長および体格に対して推奨される体重よりもおよそ20%重い。さらに、肥満症は、高インスリン血症およびインスリン抵抗性により特徴付けられ、NIDDM、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症と共有される特徴である。
【００１１】
糖尿病を罹患する患者は、30%減少した寿命に直面する。45歳を過ぎると、糖尿病を罹患する人々は、糖尿病を罹患しない人々よりも、重大な心臓病を約３倍有しやすく、そして発作を約５倍有しやすい。これらの知見は、NIDDMおよび冠状脈心臓病の危険因子と、これらの状態の予防のための統合されたアプローチの潜在値との間の、相互関係を強調する(Perry,I.J.ら,BMJ  310,560-564(1995))。
【００１２】
糖尿病はまた、腎疾患、眼疾患および神経系の問題の発症に関連している。腎疾患（腎症とも呼ばれる）は、腎臓の「フィルター機能」が損傷され、そしてタンパク質が尿内に過剰量で漏出し、そして最終的に、この腎臓が不全になる場合に起こる。糖尿病はまた、眼の後方の網膜への損傷の主要な原因であり、そして白内障および緑内障の危険性を増大させる。最後に、糖尿病は、神経損傷に関連しており（特に、脚および足において）、これは、疼痛を感じる能力を妨害し、そして重篤な感染に寄与する。一緒に考慮すると、糖尿病の合併症は、国民の主要な死因の１つである。
【００１３】
B.肥満症
肥満症および糖尿病は、工業化社会における最も一般的なヒトの健康上の問題の最たるものである。工業国において、その人口のうちの３分の一が、少なくとも20%過体重である。合衆国において、肥満の人々の百分率は、1970年代後期の25%から、1990年代初期の33%まで、増大している。糖尿病は、NIDDMの最も重要な危険因子のうちの１つである。肥満症の定義は様々であるが、一般に、彼／彼女の身長および体格に対して推奨される体重より少なくとも20%体重が重い被験体が、肥満とみなされる。NIDDMを発症する危険性は、30%過体重の被験体において３倍であり、そしてNIDDMを罹患する４分の３が、過体重である。
【００１４】
糖尿病は、カロリー摂取量とエネルギー消費量との間の不釣合いの結果であり、実験動物およびヒトにおいて、インスリン抵抗性および糖尿病に高度に相関付けられている。しかし、肥満症-糖尿病症候群に関与する分子機構は、明らかではない。肥満症の初期の発症中に、増大したインスリン分泌がインスリン抵抗性と釣り合いを取り、そして患者を高血糖症から保護する(非特許文献２)。しかし、数十年後、β細胞機能が悪化し、そしてインスリン非依存性糖尿病を、糖尿病人口の約20%において発症する(Pederson,P.Diab.Metab.Rev.5,505-509(1989))および(Brancati,F.L.ら,Arch.Intern.Med.159,957-963(1999))。最近の社会におけるこの高い有病率を考慮すると、肥満症は、NIDDMの主要な危険因子になっている(Hill,J.O.ら,Science  280,1371-1374(1998))。しかし、患者の一部分を、脂肪蓄積に応答してインスリン分泌を変化させやすくする要因は、未知のままである。
【００１５】
あるヒトが過体重であると分類されるか肥満であると分類されるかは、多数の異なる方法によって、例えば、ボディマス指数(BMI)（体重(kg)を身長の二乗(m2)で割ることにより計算される）に基づいて決定され得る。従って、BMIの単位はkg/m2であり、そしてBMI範囲を、人生の各１０年間において、最小の死亡率に関連して計算することが可能である。過体重は、25kg/m2〜30kg/m2の範囲のBMIとして定義され、そして肥満症は、30kg/m2より大きいBMIとして定義される(以下の表を参照のこと)。この定義は、脂肪(脂肪組織)に関連して、筋肉であるボディマスの割合を考慮しない点で、問題がある。これを考慮に入れるために、代替的に、肥満症は、体脂肪率（男性において25%より高い、および女性において30%より高い）に基づいて定義され得る。
【００１６】
【表４】
2013523819.tif 000003
BMIが増大するにつれて、種々の要因による死の危険性が増大し、これは、他の危険因子と無関係である。肥満症における最も一般的な疾患は、心臓血管疾患(特に、高血圧症)、糖尿病(肥満症は、糖尿病の発症を悪化させる)、胆嚢疾患(特に、がん)および生殖の疾患である。研究は、体重の穏やかな減少でさえも、冠状脈心臓病を発症する危険性のかなりの低下に対応し得ることを示している。
【００１７】
肥満症は、心臓血管疾患も発症させる危険性を、かなり増大させる。冠状動脈不全、アテロームの疾患、および心不全は、肥満症により誘導される心臓血管合併症の、最前線にある。全人口が理想体重を有するならば、冠状動脈不全の危険性は25%低下し、そして心不全および脳血管障害（cerebral  vascular  accident）の危険性は35%低下すると推定されている。冠状脈疾患の発生数は、30%過体重である50歳未満の被験体において、２倍である。
【００１８】
C.アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死および線維症により特徴付けられる、複雑な疾患である。アテローム性動脈硬化症は、内皮下空間へのコレステロール沈着および単球浸潤により特徴付けられ、泡沫細胞形成をもたらす。アテローム性動脈硬化症後の血栓症は、心筋梗塞および発作をもたらす。アテローム性動脈硬化症は、合衆国を含めた多くの国における、死亡の主要な原因である(例えば、非特許文献３;非特許文献４を参照のこと)。
【００１９】
D.骨粗鬆症
骨粗鬆症は骨質量の喪失および骨格構造のミクロ造型的劣化によって特徴付けられる廃疾病であり、損なわれた骨強度をもたらし、このことは患者を脆性骨折の増大した危険性に対して素因があるようにする。欧州、日本および合衆国において骨粗鬆症は７５００万人を超える人々が罹っており、欧州および合衆国単独において２３０万を超える骨折を引き起こす。合衆国において、骨粗鬆症は、全ての閉経後白人の婦人の少なくとも２５％が罹っており、該割合は８０歳を超える婦人で７０％まで上昇する。５０歳を超える３人の婦人のうち一人は骨粗鬆症的骨折を有し、これは社会に対してかなりの社会的かつ経済的負担を引き起こす。該疾患は婦人に限定されず；老齢の男性も罹り得る。２０５０年までには、男性における臀部骨折の世界的な発生率は３１０％まで増加すると試算されており、女性においては２４０％まで増加すると試算されている。臀部、前腕、および脊椎骨折の臨床的に示される人生における危険性は合計４０％程度であり、心血管病に対する危険性と匹敵する。従って、骨粗鬆症骨折は実質的な死亡率、有病率、および経済的コストを引き起こす。高齢化している集団では、骨粗鬆症骨折の数およびそのコストは、効果的な予防戦略が開発されるのでなければ、次の５０年で少なくとも２倍となるであろう(例えば、非特許文献５;非特許文献６;および非特許文献７を参照のこと)。
【００２０】
E.炎症性腸疾患(IBD)
炎症性腸疾患(IBD)は、腸管における炎症を引き起こす疾患に対する一般的な名称であり、そして例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍性直腸炎を含む。1990年の合衆国の炎症性腸疾患の医療費は、14億ドル〜18億ドルであると推定されている。失われた生産力は、さらに4億ドル〜8億ドルを加えたと推定され、炎症性腸疾患の推定費用は、18億ドル〜26億ドルになる(例えば、非特許文献８;非特許文献９;非特許文献１０を参照のこと)。
【００２１】
腸炎（enteritis）とは、腸管（特に、小腸）の炎症をいい、多数の異なる原因のいずれかを有し得る一般的な状態である。腸炎（enterocolitis）とは、小腸および結腸の炎症をいう。
【００２２】
クローン病(CD)は、消化管の任意の部分に影響を与え得る炎症プロセスであるが、最も一般的には、小腸の少なくとも一部分（(末端の)回腸および盲端とも呼ばれる）で見られる。まとめて、この領域は、回盲領域としても公知である。他の症例は、結腸のみ、小腸のみ(十二指腸、空腸および／または回腸)、肛門、胃または食道のうちの１つ以上に影響を与え得る。潰瘍性大腸炎とは異なり、CDは通常、直腸には影響を与えず、頻繁に肛門に影響を与える。炎症は、罹患した器官の管壁に深く広がる。この炎症は疼痛を引き起こし得、そしてこれらの腸管を頻繁に空にし得、下痢を引き起こし得る。クローン病も、腸炎と呼ばれ得る。肉芽腫性大腸炎は、クローン病の別の名称であり、これは、結腸に影響を与える。回腸炎は、小腸の第三の部分である回腸のCDである。クローン結腸炎は、結腸の一部分または全てに影響を与えるCDである。
【００２３】
潰瘍性大腸炎(UC)は、大腸（一般に、結腸と呼ばれる）の炎症性疾患である。UCは、結腸および直腸の管の内壁の炎症および潰瘍を引き起こす。UCの炎症は通常、直腸領域において最も重篤であり、その重篤度は、盲端（ここで大腸と小腸とが接合する）に向かって(患者ごとに異なる割合で)低下する。直腸の炎症は、直腸炎と呼ばれる。Ｓ状結腸(直腸のすぐ上に位置する)の炎症は、Ｓ状結腸炎と呼ばれる。結腸全体にわたる炎症は、全大腸炎（pancolitis）と呼ばれる。この炎症は、結腸を頻繁に空にし、下痢を引き起こす。結腸の管壁が破壊されるにつれて、潰瘍が形成され、粘液、膿および血液を放出する。潰瘍性直腸炎は、直腸のみに影響を与えるUCの１形態である。
【００２４】
F.GPR119
GPR119は、Gタンパク質共役レセプター(GPR119;例えば、ヒトGPR119、GenBank（登録商標）登録番号AAP72125およびその対立遺伝子;例えば、マウスGPR119、GenBank（登録商標）登録番号AY288423およびその対立遺伝子)であり、そして膵臓のβ細胞で選択的に発現される。GPR119の活性化は、細胞内cAMPのレベルの上昇をもたらし、これは、GPR119がGに共役することに一致する。GPR119に対するアゴニストは、インビトロでグルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そしてインビボで上昇した血中グルコースレベルを低下させる。例えば、特許文献１、特許文献２、および特許文献３（これらの各々の開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。文献において、GPR119は、RUP3(国際公開第00/31258号を参照のこと)およびグルコース依存性インスリン分泌刺激レセプターGDIR(Jonesら,Expert  Opin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359を参照のこと)とも称されている。
【００２５】
GPR119アゴニストはまた、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、および少なくとも１つの他のL細胞ペプチド、ペプチドYY(PYY)の放出を刺激する(Jonesら,Expert  Opin.Ther.Patents(2009),19(10):1339-1359)。GPR119アゴニストと:
GIPの放出に関する具体的な言及については、Shah,Current  Opinion  in  Drug  Discovery  &  Development,(2009)12:519-532;Jonesら,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170;国際公開第2007/120689号;および国際公開第2007/120702号を参照のこと;
GLP-1の放出に関する具体的な言及については、Shah,Current  Opinion  in  Drug  Discovery  &  Development,(2009)12:519-532;Jonesら,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170;Schwartzら,Cell  Metabolism,2010,11:445-447;および国際公開第2006/076231号を参照のこと;そして
PYYの放出に関する具体的な言及については、Schwartzら,Cell  Metabolism,2010,11:445-447;および国際公開第2009/126245号を参照のこと。
【００２６】
上記のように、GPR119アゴニストは、インクレチン放出を増強し、従って、インクレチン（例えば、GIP、GLP-1、およびPYY）に関連する障害の処置において使用され得る。しかし、多数のインクレチン（例えば、GIPおよびGLP-1）は、酵素DPP-IVに対する基質である。Jonesおよび共同研究者ら(Jonesら,Ann.Rep.Med.Chem.,(2009)44:149-170)は、GPR119アゴニストである(2-フルオロ-4-メタンスルホニル-フェニル)-{6-[4-(3-イソプロピル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル)-ピペリジン-1-イル]-5-ニトロ-ピリミジン-4-イル}-アミン(WO  2004/065380の化合物B111を参照のこと)とDPP-IVインヒビターとの組み合わせた投与が、血漿中GLP-1レベルを急激に上昇させ、そしていずれかの剤単独よりも有意に高い程度まで、グルコース耐性を改善させることを実証した。
【００２７】
G.グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP、胃抑制性ポリペプチドとしても公知)は、42アミノ酸のペプチドインクレチンホルモンであり、食物摂取後に、十二指腸の内分泌K細胞から放出される。放出されるGIPの量は、消費されるグルコースの量に大いに依存する。GIPは、膵臓β細胞におけるグルコース依存性インスリン分泌を刺激することが示されている。GIPは、その作用を、特定のGタンパク質共役レセプター、すなわち、GIPRによって媒介する。
【００２８】
GIPは2位にアラニンを含むので、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-IV)（GIPの分解を調節する酵素）に対する優れた基質である。全長GIP(1-42)は、生物学的に不活性なGIP(3-42)に迅速に転換される。腸のK細胞からの分泌の数分以内に、DPP-IVの阻害は、GIPの生物活性を増強することが示されている(例えば、非特許文献１１;非特許文献１２;非特許文献１３;および非特許文献１４を参照のこと)。全長の生物活性GIPの、例えば血液中での分析は、N末端特異的アッセイを使用して行われ得る(例えば、Deaconら,J  Clin  Endocrinol  Metab(2000)85:3575-3581を参照のこと)。
【００２９】
最近、GIPは、骨形成を促進することが示されている。GIPは、骨芽細胞レセプターを活性化させて、コラーゲンI型の合成およびアルカリホスファターゼの活性（両方、骨形成に関与する）の増大をもたらすことが示されている。GIPは、インビトロで、破骨細胞の活性および分化を阻害することが示されている。GIP投与は、卵巣摘出術に起因する骨の損失を予防することが示されている。GIPレセプター(GIPR)ノックアウトマウスは、減少した骨サイズ、より低い骨質量、変化した骨の微細構造および生化学特性、ならびに骨の代謝回転の変化したパラメータ（特に、骨の形成において）を証拠付ける(例えば、Zhongら,Am  J  Physiol  Endocrinol  Metab(2007)292:E543-E548;Bollagら,Endocrinology(2000)141:1228-1235;Bollagら,Mol  Cell  Endocrinol(2001)177:35-41;Xieら,Bone(2005)37:759-769;およびTsukiyamaら,Mol  Endocrinol(2006)20:1644-1651を参照のこと)。
【００３０】
骨の密度および形成を維持または増大させるための、GIPの有用性は、米国特許商標局によって、低下した骨鉱化作用のGIPペプチドの投与による処置についての米国特許第6,410,508号の発行によって、認められている。しかし、現在のGIPペプチドアゴニストは、経口でのバイオアベイラビリティの欠如（患者のコンプライアンスに悪影響を与える）に悩まされている。魅力的な代替のアプローチは、GIP活性の内因性レベルを増大させるための、経口で活性な組成物を開発することである。
【００３１】
H.グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)
グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)は、プログルカゴンの翻訳後修飾から誘導され、そして腸の内分泌細胞により分泌される、インクレチンホルモンである。GLP-1は、その作用を、特定のGタンパク質共役レセプター(GPCR)、すなわち、GLP-1Rによって媒介する。GLP-1は、ブドウ糖ホメオスタシスを調節するホルモンとして、最もよく特徴付けられている。GLP-1は、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そして膵臓のβ細胞質量を増大させることが示されている。GLP-1はまた、胃を空にする速度を低下させ、そして満腹を促進することが示されている。GLP-1ペプチドアゴニストの、2型糖尿病における血中グルコースの制御における効力は、数個の臨床研究[例えば、非特許文献１５を参照のこと]において、ボディマスを減少させる際のその効力を有すると実証されている[非特許文献１６]。
【００３２】
GLP-1レセプターアゴニストはさらに、心筋梗塞に対して、ならびに認知障害および神経変性障害に対して、保護する際に有用である。GLP-1は、心筋梗塞のラットモデルにおいて、心臓を保護することが示されており[Boseら,Diabetes(2005)54:146-151]、そしてGLP-1Rは、げっ歯類モデルにおいて、学習および神経保護に関与することが示されている[Duringら,Nat.Med.(2003)9:1173-1179;およびGreigら,Ann  N  Y  Acad  Sci(2004)1035:290-315]。
【００３３】
2型糖尿病などの特定の障害は、GLP-1の欠乏により特徴付けられる[例えば、Nauckら,Diabetes(2004)53補遺3:S190-196を参照のこと]。
【００３４】
現在のGLP-1ペプチドアゴニストは、経口でのバイオアベイラビリティの欠如（患者のコンプライアンスに悪影響を与える）に悩まされている。経口で生体利用可能な、非ペプチドの低分子の、GLP-1Rのアゴニストを開発する努力は、これまで成功していない[Mentlein,Expert  Opin  Investig  Drugs(2005)14:57-64]。魅力的な代替のアプローチは、血液中のGLP-1の内因性レベルを増大させるための、経口で活性な組成物を開発することである。
【００３５】
I.ペプチドYY(PYY)
ペプチドYY(PYY)は、36アミノ酸のペプチドであり、最初、1980年に、ブタ腸管から単離された(非特許文献１７)。PYYは、腸内分泌L細胞から、大腸と小腸との両方において分泌される。ラットおよびヒトの腸において、免疫反応性PYYの濃度は、十二指腸および空腸において低く、回腸および結腸において高く、そして直腸において最も高いことが示されている(Lundbergら,PNAS  USA(1982)79:4471-4475;Adrianら,Gastroenterol.(1985)89:1070-1077;Ekbladら,Peptides(2002)23:251-261;Uenoら,Regul  Pept(2008)145:12-16)。(ラットにおけるPYY発現は、ランゲルハンス島のα細胞および延髄の細胞にも拡張することが報告されている(Ekbladら,Peptides(2002)23:251-261)。PYYは、PYY1-36およびPYY3-36として、循環中に放出される(Eberleinら,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36は、PYY1-36から、N末端のTyr残基およびPro残基の、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断によって産生される。PYY3-36は、ヒトの食後の血漿中の、PYYの優勢な形態である(Grandtら,Regul.Pept.(1994)51:151-159)。PYY1-36およびPYY3-36は、NPY  Y2レセプター(Y2R)（Gタンパク質共役レセプター）において、匹敵するアゴニスト活性を有すると報告されている(Parkerら,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431)。しかし、PYY3-36は、高親和性Y2R選択的アゴニストであることが報告されている(Keireら,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver  Physiol.(2000)279:G126-G131)。PYYは、その後、末梢投与後、ラットにおいて、高脂肪食物取り込みを減少させること(Okadaら,Endocrinology  Supplement(1993)180)、および末梢投与後、マウスにおいて体重減少を引き起こすこと(Morleyら,Life  Sciences(1987)41:2157-2165)が報告された。
【００３６】
PYY3-36の末梢投与は、ラットにおいて食物取り込みおよび体重増加を顕著に減少させること、ヒトにおいて食欲および食物取り込みを減少させること、ならびにマウスにおいて食物取り込みを減少させるがY2R-ヌルマウスにおいては減少させないことが報告されており、食物取り込み効果はY2Rを必要とすることを示唆するといわれている。ヒト研究において、PYY3-36の注入は、食欲を有意に低下させ、そして食物取り込みを24時間にわたって33%低下させることが見出された。PYY3-36を注入してこのペプチドを正常な食後の循環濃度に達せさせると、PYY3-36のピーク血清中レベルが15分以内でもたらされ、その後、急速に減少して30分以内で基底レベルになった。PYY3-36注入後の12時間の期間において、食物取り込みの有意な抑制が存在するが、12時間〜24時間の期間においては、食物取り込みに対して本質的に効果がないことが報告されている。ラット研究において、PYY3-36の腹腔内への繰り返しの投与(7日間にわたって１日２回の注射)は、累積食物取り込みを減少させた(Batterhamら,Nature(2002)418:650-654;Renshawら,Current  Drug  Targets(2005)6:171-179)。
【００３７】
PYY3-36の末梢投与は、食物取り込み、体重増加および血糖上昇指数を、両方の性の代謝疾患の大規模なげっ歯類モデルにおいて減少させることが報告されている(Pittnerら,Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.(2004)28:963-971)。特定のアンタゴニストBIIE-246でのY2Rの遮断は、末梢投与された内因性および外因性のPYY3-36が、食物取り込みを低下させる効果を減衰させることが報告されている(Abbottら,Brain  Res(2005)1043:139-144)。新規な、作用期間の長い、選択的Y2Rポリエチレングリコール結合ペプチドアゴニストの末梢投与は、げっ歯類において、食物取り込みを減少させ、そしてグルコース代謝(グルコース処分、血漿中インスリンおよび血漿中グルコース)を改善することが報告されている(Ortizら,JPET(2007)323:692-700;Lambら,J.Med.Chem.(2007)50:2264-2268)。マウスにおけるPYY切除は、高インスリン血症および肥満症の発症をもたらすことが報告されている(Boeyら,Diabetologia(2006)49:1360-1370)。作用期間が長い、強力かつ高度に選択的なY2Rアゴニストの末梢投与は、マウスにおいて、食物取り込みを抑制し、そして脂肪代謝を促進することが報告されている(Balasubramaniamら,Peptides(2007)28:235-240)。
【００３８】
インビボでPYY合成を刺激する因子は、食事により誘導される肥満症および遺伝的肥満症に対する保護を与え得、そしてグルコース耐性を改善し得ることが証拠付けられている(Boeyら,Neuropeptides(2008)42:19-30)。
【００３９】
Y2Rアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、癲癇発作（例えば、カイニン酸発作）に対する保護を与え得ることが報告されている(El  Bahhら,Eur.J.Neurosci.(2005)22:1417-1430;Woldbyeら,Neurobiology  of  Disease(2005)20:760-772)。
【００４０】
Y2Rアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、吸収促進（proabsorbtive）(または抗分泌)ホルモンとして働き、静脈内投与されると、腸の種々の部分において、水とナトリウムとの両方の吸収を増大させることが報告されている(Bilchikら,Gastroenterol.(1993)105:1441-1448;Liuら,J.Surg.Res.(1995)58:6-11;Nightingaleら,Gut(1996)39:267-272;Liuら,Am  Surg(1996)62:232-236;Balasubramaniamら,J.Med.Chem.(2000)43:3420-3427)。Y2Rアゴニスト（例えば、PYYアナログ）は、腸管上皮において、分泌を抑制し、そして吸収および増殖を促進することが報告されている(Balasubramaniamら,J.Med.Chem.(2000)43:3420-3427)。PYYは、正常ラットにおける腸管成長を促進することが報告されている(Gomezら,Am.J.Physiol.(1995)268:G71-G81)。Y2Rアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、腸の運動性を抑制し、そして下痢を予防するように働くことが報告されている(EP1902730;Cox,Peptides(2007)28:345-351もまた参照のこと)。
【００４１】
Y2Rアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）に対する保護を与え得ることが報告されている(国際公開第03/105763号)。PYY欠損マウスは、骨減少の表現型を示すこと、すなわち、PYYは、骨質量を増大させ得、そして／または骨質量の損失に対する保護を与え得る(例えば、骨質量の損失を減少させる)ことが示されている(Wortleyら,Gastroenterol.(2007)133:1534-1543)。PYY3-36は、膵臓炎のげっ歯類モデルにおいて、保護を与え得ることが報告されている(Vona-Davisら,Peptides(2007)28:334-338)。
【００４２】
新脈管形成は、Y2R欠損マウスにおいて損なわれることが報告されている(Leeら,Peptides(2003)24:99-106)。すなわち、Y2Rのアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、新脈管形成を促進する。創傷治癒は、Y2R欠損マウスにおいて損なわれることが報告されている(Ekstrandら,PNAS  USA(2003)100:6033-6038)。すなわち、Y2Rのアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、創傷治癒を促進する。虚血性新脈管形成は、Y2R欠損マウスにおいて損なわれることが報告されている(Leeら,J.Clin.Invest.(2003)111:1853-1862)。すなわち、Y2Rのアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、虚血性組織の血管再生および機能の回復を促進させる。Y2Rのアゴニスト（例えば、PYY1-36およびPYY3-36）は、末梢動脈疾患のラットモデルにおいて、側副枝依存性血流の増大を媒介することが報告されている(Cruzeら,Peptides(2007)28:269-280)。
【００４３】
PYYおよびY2Rアゴニスト（例えば、PYY3-36）は、例えば、膵臓管腺癌などの膵臓がん、乳房浸潤性管腺癌などの乳がん、結腸腺癌などの結腸がん、およびバレット腺癌の症例において、腫瘍増殖を抑制し得ることが報告されている(Liuら,Surgery(1995)118:229-236;Liuら,J.Surg.Res.(1995)58:707-712;Griseら,J.Surg.Res.(1999)82:151-155;Tsengら,Peptides(2002)23:389-395;McFaddenら,Am.J.Surg.(2004)188:516-519)。
【００４４】
Y2Rの、例えばPYY3-36による刺激は、血漿中アディポネクチンの増大をもたらすことが報告されている(Ortizら,JPET(2007)323:692-700)。アディポネクチンは、強力な抗炎症特性を有するアディポカインである(Ouchiら,Clin  Chim  Acta(2007)380:24-30;Tilgら,Nat.Rev.Immunol.(2006)6:772-783)。アディポネクチンは、脈管内皮細胞およびマクロファージを標的化することによって、抗アテローム発生効果を与え、そして主として筋肉および肝臓において、インスリン感作効果を与える(Kubotaら,J.Biol.Chem.(2002)277:25863-25866;Maedaら,Nat.Med.(2002)8:731-737)。低いアディポネクチンレベルは、脂質異常症(上昇したトリグリセリド、低密度LDLコレステロール、低HDLコレステロール)において、アテローム発生リポタンパク質に関連すると報告されている(Marsoら,Diabetes  Care(2008)２月5日Epub  ahead  of  print)。アディポネクチンは、高密度リポタンパク質(HDL)の構築に関与している(Okuら,FEBS  Letters(2007)581:5029-5033)。アディポネクチンは、代謝症候群の異常（インスリン抵抗性、高血糖症、および脂質異常症が挙げられる）を、低下したアディポネクチンレベルに関連する肥満症関連代謝症候群のマウスモデルにおいて、軽減することが見出された(Haraら,Diabetes  Care(2006)29:1357-1362)。アディポネクチンは、組織虚血に応答する新脈管形成を刺激することが報告されている(Shibataら,J.Biol.Chem.(2004)279:28670-28674)。アディポネクチンは、内皮の一酸化窒素シンターゼ依存機構によって、大脳虚血性損傷を防止することが報告されている(Nishimuraら,Circulation(2008)117:216-223)。アディポネクチンは、心筋虚血-再灌流障害に対する保護を与えることが報告されている(Shibataら,Nat  Med(2005)11:1096-1103;Taoら,Circulation(2007)115:1408-1416)。アディポネクチンは、AMP活性化プロテインキナーゼであるAkt、および一酸化炭素によって、心筋虚血-再灌流障害に対する保護を与えることが報告されている(Gononら,Cardiovasc  Res.(2008)78:116-122)。アディポネクチンは、心肥大および間隙線維症を抑制する能力によって、心筋梗塞後の心収縮期の機能不全の発症に対する保護を与えること、ならびに筋細胞および毛細管の損失に対する保護を与えることが報告されている(Shibataら,J.Mol.Cell  Cardiol.(2007)42:1065-1074)。アディポネクチンは、炎症性肺疾患に対する保護を与えることが報告されている。アディポネクチン欠損マウスは、気腫様の表現型を示す(Summerら,Am  J.Physiol.Lung  Cell  Mol.Physiol(2008年３月7日))。アディポネクチンは、アレルギー性気道炎症および気道過剰応答性（例えば、喘息に関連し得るもの）に対する保護を与えることが報告されている(Shoreら,J.Allergy  Clin.Immunol(2006)118:389-395)。アディポネクチンは、そのインスリン感作効果によって、肺動脈高血圧症に対する保護を与えると示唆されている(Hansmannら,Circulation(2007)115:1275-1284)。アディポネクチンは、肥満症関連高血圧症を軽減することが報告されており、この高血圧症の軽減は、部分的には、調節されないプロスタサイクリン発現に関与している(Ohashiら,Hypertension(2006)47:1108-1116)。アディポネクチンは、ヒト大動脈内皮細胞(HAEC)において、接着分子VCAM-1、E-セレクチンおよびICAM-1の、腫瘍壊死因子(TNF)-αにより誘導される発現を低下させること(Ouchiら,Circulation(1999)100:2473-2476)、ならびにマクロファージにおけるTNF-αの産生を阻害することが報告されている(Yokotaら,Blood(2000)96:1723-1732)。アディポネクチ���は、脈管介入後の再狭窄に対する保護を与えることが報告されている(Matsudaら,J  Biol  Chem(2002)277:37487-37491)。炎症におけるTNF-αの中心的役割は、TNF-αがある種の炎症状態を処置する作用を遮断する剤の能力によって、実証されている。TNF-αにより媒介される炎症状態は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、強直性脊椎炎、乾癬、虚血性脳損傷、心臓同種移植片拒絶および喘息などを包含する(Bradley,J  Pathol(2008)214:149-160)。例えば、Yamamotoら,Clinical  Science(2002)103:137-142;Behre,Scand  J  Clin  Lab  Invest(2007)67:449-458;Guerre-Millo,Diabetes  &  Metabolism(2008)34:12-18;Parkerら,Br.J.Pharmacol.(2008)153:420-431を参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４５】
【特許文献１】国際公開第04/065380号
【特許文献２】国際公開第04/076413号
【特許文献３】欧州特許出願公開第1338651号
【非特許文献】
【００４６】
【非特許文献１】Rotwein,R.ら.N.Engl.J.Med.308,65-71(1983)
【非特許文献２】Le  Stunff,ら.Diabetes  43,696-702(1989)
【非特許文献３】Ruggeri,Nat  Med(2002)8:1227-1234
【非特許文献４】Arehartら,Circ  Res,Circ.Res.(2008)102:986-993
【非特許文献５】Atikら,Clin  Orthop  Relat  Res(2006)443:19-24
【非特許文献６】Raisz,J  Clin  Invest(2005)115:3318-3325
【非特許文献７】World  Health  Organization  Technical  Report  Series  921(2003),Prevention  and  Management  of  Osteopoosis
【非特許文献８】Pearson,Nursing  Times(2004)100:86-90
【非特許文献９】Hayら,J  Clin  Gastroenterol(1992)14:309-317
【非特許文献１０】Keighleyら,Ailment  Pharmacol  Ther(2003)18:66-70
【非特許文献１１】Drucker,Cell  Metab(2006)3:153-165
【非特許文献１２】McIntoshら,Regul  Pept(2005)128:159-165
【非特許文献１３】Deacon,Regul  Pept(2005)128:117-124
【非特許文献１４】Ahrenら,Endocrinology(2005)146:2055-2059
【非特許文献１５】Nauckら,Drug  News  Perspect(2003)16:413-42
【非特許文献１６】Zanderら,Lancet(2002)359:824-830
【非特許文献１７】Tatemotoら,Nature(1980)285:417-418
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４７】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、GPCR（本明細書中でGPR119と称される）に結合してその活性を調節する、本明細書中に記載されるような化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物、ならびにその使用に関する。
【００４８】
本発明の１つの局面は、とりわけ、式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【００４９】
【化１】
2013523819.tif 000004
【００５０】
から選択される、特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、式(Ia)において:
Qは、NまたはCR4であり;
Zは、NまたはCR5であり;
Xは、N、N(O)、またはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9、およびC(O)SR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)nR11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;このC3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;このヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個以上のC1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R8は、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルおよびこのヘテロアリールは、各々が、C1〜C6ハロアルキルおよびC1〜C6アルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;このC1〜C6アルキルおよびこのC3〜C6シクロアルキルは、各々が、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルおよびヘテロシクリルは、各々が、ハロゲン、ヒドロキシル、およびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
nは、0、1、または2である。
【００５１】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物を含有する組成物に関する。
【００５２】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物に関する。
【００５３】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
【００５４】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物（combined  preparation）、ツインパック（twin  pack）、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有する。
【００５５】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有する組成物に関する。
【００５６】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と第二の薬剤とを混合する工程を包含する。
【００５７】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、第二の薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物に関する。
【００５８】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と、第二の薬剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
【００５９】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような本発明の方法により得られる組成物に関する。
【００６０】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有する。
【００６１】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品を投与する工程を包含する。
【００６２】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための医薬の調製における、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品の使用に関する。
【００６３】
本発明の１つの局面は、ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品に関する。
【００６４】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節する方法において使用するための、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品に関する。
【００６５】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有し;ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するためのものである。
【００６６】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有し;個体においてGPR119レセプターの活性を調節するためのものである。
【００６７】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターを作動させるための、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関する。
【００６８】
本発明の１つの局面は、インクレチンの分泌を増大させる、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関する。
【００６９】
本発明の１つの局面は、血中インクレチンレベルを増大させる、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関する。
【００７０】
本発明の１つの局面は、障害を処置する、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関し、ここでこの障害は:GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される
本発明の１つの局面は、第二の薬剤と組み合わせられた、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関する。
【００７１】
本発明の１つの局面は、第二の薬剤と組み合わせた、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、および薬学的製品に関し、ここでこの第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、および抗糖尿病ペプチドアナログから選択される。
【００７２】
本明細書中に開示される本発明のこれらおよび他の局面は、本発明の開示が進行するにつれて、より詳細に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】図1は、化合物28の、雄性糖尿病ZDFラットにおけるブドウ糖ホメオスタシスに対するインビボ効果を示す(経口ブドウ糖負荷試験(oGTT))。
【図２】図2は、化合物28の、雄性糖尿病ZDFラットにおける血糖阻害の百分率に対するインビボ効果を示す。
【図３】図3は、化合物62の、雄性糖尿病ZDFラットにおけるブドウ糖ホメオスタシスに対するインビボ効果を示す(経口ブドウ糖負荷試験(oGTT))。
【図４】図4は、化合物62の、雄性糖尿病ZDFラットにおける血糖阻害の百分率に対するインビボ効果を示す。
【図５】図5は、化合物28の、雄性129SVEマウスにおけるブドウ糖ホメオスタシスに対するインビボ効果を示す(経口ブドウ糖負荷試験(oGTT))。
【図６】図6は、化合物62の、雄性129SVEマウスにおける血糖阻害の百分率に対するインビボ効果を示す。
【図７】図7は、本発明の代表的な化合物の、インクレチンホルモンであるGIPの放出に対するインビボ効果を示す。
【図８】図8は、シクロヘキサン-1,4-ジオールを出発物質として利用する、式(Ia)の化合物の調製の一般合成スキームを示す。1s,4s(すなわち、シス)、1r,4r(すなわち、トランス)、または1s,4sと1r,4rとの混合物(すなわち、シスおよびトランス)のシクロヘキサン-1,4-ジオールが、式(Ia)の化合物の調製において使用され得ることが理解される。
【図９】図9は、有用な中間体である4-(4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを、実質的に純粋な1s,4s(すなわち、シス)、および実質的に立体化学的に純粋な1r,4r(すなわち、トランス)として調製する一般合成方法を示す。
【図１０】図10は、有用な中間体である(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(すなわち、シス)および(1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(すなわち、トランス)の調製の一般合成方法を示す。実施例1.114を参照のこと。
【図１１】図11は、式(Ia)の化合物の合成において有用な中間体の調製の一般合成スキームを示す。
【図１２】図12は、R1が必要に応じて置換されたオキサジアゾリル基である、特定の式(Ia)の化合物の調製の一般合成スキームを示す。
【図１３】図13は、R1が、-S(O)2R7、-C(O)R7、または-CH2R8である、特定の式(Ia)の化合物の調製の一般合成スキームを示す。
【図１４】図14は、R1が、C(O)OR9、必要に応じて置換されたヘテロアリール、または必要に応じて置換されたフェニルである、特定の式(Ia)の化合物の調製の一般合成スキームを示す。
【図１５】図15は、1r,4r(すなわち、トランス)の式(Ia)の化合物の調製の一般合成スキームを示す。1s,4s(すなわち、シス)の式(Ia)の化合物は、方法Aは(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールを用いてシス立体化学を達成するために使用され、一方で方法Bは(1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールを用いてその立体中心を反転させ、これによってシス立体化学を与えるために使用されること以外は、類似の様式で調製され得る。
【図１６】図16は、化合物83の、雄性糖尿病ZDFラットにおけるブドウ糖ホメオスタシスに対するインビボ効果を示す(経口ブドウ糖負荷試験(oGTT))。
【図１７】図17は、化合物83の、雄性糖尿病ZDFラットにおける血糖阻害の百分率に対するインビボ効果を示す。
【図１８】図18は、化合物28についての粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。
【図１９】図19は、化合物83についての２つの粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。１つのサンプルはエタノール中のスラリーから調製され、そして第二のサンプルは、PXRD分析前にすりつぶされた。
【図２０】図20は、化合物85についての粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。
【図２１】図21は、化合物109についての粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。
【図２２】図22は、化合物122についての粉末X線回折(PXRD)パターンを示す。
【図２３】図23は、化合物28についての熱重量分析(TGA)サーモグラムおよび示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す。
【図２４】図24は、化合物83についてのTGAサーモグラムおよびDSCサーモグラムを示す。
【図２５】図25は、化合物85についてのTGAサーモグラムおよびDSCサーモグラムを示す。
【図２６】図26は、化合物109についてのTGAサーモグラムおよびDSCサーモグラムを示す。
【図２７】図27は、化合物122についてのTGAサーモグラムおよびDSCサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
（発明の詳細な説明）
（定義）
明りょうさおよび一貫性のために、以下の定義が、本特許文献全体にわたって使用される。
【００７５】
用語「アゴニスト」とは、本明細書中で使用される場合、Gタンパク質共役レセプター（例えば、GPR119レセプター）と相互作用してそれを活性化させ、これによってこのレセプターに特徴的な生理学的応答または薬理学的応答を開始させ得る部分をいう。例えば、アゴニストは、レセプターへの結合の際に細胞内応答を活性化させ得るか、または膜へのGTP結合を増強し得る。
【００７６】
用語「アンタゴニスト」とは、本明細書中で使用される場合、レセプターにアゴニスト(例えば、内因性リガンド)と同じ部位で競合的に結合するが、このレセプターの活性形態によって開始される細胞内応答を活性化させず、これによって、アゴニストまたは部分アゴニストによる細胞内応答を阻害し得る部分をいう。アンタゴニストは、アゴニストも部分アゴニストも存在しない場合、ベースライン細胞内応答を減少させない。
【００７７】
用語「水和物」とは、本明細書中で使用される場合、非共有結合による分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明の化合物またはその塩をいう。
【００７８】
用語「溶媒和物」とは、本明細書中で使用される場合、非共有結合による分子間力により結合した化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明の化合物またはその塩をいう。好ましい溶媒は、揮発性であり、非毒性であり、そして／または微量でのヒトへの投与に認容可能である。
【００７９】
用語「処置の必要がある」および用語「その必要がある」は、処置をいう場合、交換可能に使用され、そして治療奉仕者(例えば、ヒトの場合には医師、看護士、ナースプラクティショナーなど;非ヒト哺乳動物を含めた動物の場合には獣医)によりなされる、その個体または動物が、処置を必要とするか、または処置から利益を得るという判断をいう。この判断は、治療奉仕者の経験の領域内である種々の要因に基づいてなされるが、本発明の化合物により処置可能な疾患、状態または障害の結果として、その個体または動物が病気であること、または病気になることの知識を含む。従って、本発明の化合物は、保護的もしくは予防的な様式で使用され得るか、または本発明の化合物は、この疾患、状態もしくは障害を軽減するか、阻害するか、もしくは改善するために使用され得る。
【００８０】
用語「個体」とは、任意の動物をいい、哺乳動物（好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類）が挙げられ、最も好ましくは、ヒトである。
【００８１】
用語「逆アゴニスト」とは、レセプターの内因性形態またはレセプターの構成的に活性化された形態に結合し、そしてこのレセプターの活性形態により開始されるベースライン細胞内応答を、アゴニストも部分アゴニストも存在しない場合に観察される活性の正常なベースレベルよりも低く阻害するか、または膜へのGTP結合を減少させる、部分をいう。好ましくは、このベースライン細胞内応答は、この逆アゴニストの非存在下でのベースライン応答と比較して、この逆アゴニストの存在下で、少なくとも30%、より好ましくは少なくとも50%、そして最も好ましくは少なくとも75%阻害される。
【００８２】
用語「調節するまたは調節」とは、特定の活性、機能または分子の、量、質、応答または影響の、増加または減少をいう。
【００８３】
用語「薬学的組成物」とは、少なくとも１種の活性成分（本発明の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が挙げられるが、これらに限定されない）を含有する組成物であって、これによって、この組成物が哺乳動物(例えば、限定されないが、ヒト)における特定の効力のある結果についての調査に耐えられる、組成物をいう。当業者は、ある活性成分が所望の効力のある結果を有するか否かを、技術者の要求に基づいて決定するために適切な技術を理解し、そして評価する。
【００８４】
用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、内科医師または他の医者もしくは治療奉仕者によって、あるいは個体によって求められる、生物学的応答または医薬応答を、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて惹起する、活性化合物または薬剤の量をいう。この生物学的応答または医薬応答は、以下のもののうちの１つ以上を含む:
(1)疾患を予防すること、例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすくあり得るが、その疾患の病理も徴候もまた経験も示しもしていない個体において、疾患、状態または障害を予防すること;
(2)疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を阻害すること(すなわち、その病理および／あるいは症状のさらなる発症を止めること);ならびに
(3)疾患を改善すること、例えば、疾患、状態または障害の病理または症状を経験しているかまたは示している個体において、疾患、状態または障害を改善すること(すなわち、その病理および／あるいは症状を逆転させること)。
【００８５】
（化学基、部分またはラジカル）
用語「アミノ」とは、基-NH2をいう。
【００８６】
用語「C1〜C6アルコキシ」とは、酸素原子に直接結合したC1〜C6アルキル基を含む基をいい、ここでC1〜C6アルキルは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。いくつかの実施形態は、1個〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1個〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1個〜3個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含む。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、およびs-ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
用語「C1〜C6アルキル」とは、1個〜6個の炭素を含む、直鎖または分枝鎖の炭素基をいう。いくつかの実施形態は、1個〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1個〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、1個〜3個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、１個または２個の炭素を含む。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、t-ペンチル、ネオペンチル、1-メチルブチル[すなわち、-CH(CH3)CH2CH2CH3]、2-メチルブチル[すなわち、-CH2CH(CH3)CH2CH3]、およびn-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
用語「C1〜C6アルキルスルホニル」とは、スルホニル基の硫黄に結合したC1〜C6アルキル基を含む基をいい、ここでこのC1〜C6アルキル基は、本明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、s-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、およびt-ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「C3〜C6シクロアルキル」とは、3個〜6個の炭素を含む飽和環基をいう。いくつかの実施形態は、3個〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、3個〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、4個〜6個の炭素を含む。いくつかの実施形態は、5個〜6個の炭素を含む。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられる。
【００９０】
用語「シアノ」とは、基-CNをいう。
【００９１】
用語「C1〜C6ハロアルコキシ」とは、酸素原子に直接結合したC1〜C6ハロアルキル基を含む基をいい、ここでC1〜C6ハロアルキルは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、2-フルオロプロパン-2-イルオキシ、1,1-ジフルオロプロピルオキシ、1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ、(S)-1-フルオロプロパン-2-イルオキシ、(R)-1-フルオロプロパン-2-イルオキシ、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
用語「C1〜C6ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1〜C6アルキル基を含む基をいい、ここでC1〜C6アルキルは、本明細書中に見られるのと同じ定義を有する。このC1〜C6ハロアルキルは、完全飽和であり得、この場合、式CqL2q+1により表され得、ここでLはハロゲンであり、そして「q」は、1、2、3、4、5または6である。１個より多いハロゲンが存在する場合、これらのハロゲンは、同じであっても異なっていてもよく、そしてフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される。いくつかの実施形態において、ハロアルキルは、1個〜5個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、ハロアルキルは、1個〜4個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、ハロアルキルは、1個〜3個の炭素を含む。いくつかの実施形態において、ハロアルキルは、１個または２個の炭素を含む。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、2-フルオロプロパン-2-イル、1,1-ジフルオロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、(S)-1-フルオロプロパン-2-イル、(R)-1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、および1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
用語「ハロゲン」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基をいう。
【００９４】
用語「ヘテロアリール」とは、5個〜10個の環原子を含み、１個の環または２個の縮合した環を含み得、そして少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてこの芳香族環の少なくとも１個の環原子が、例えば、O、SおよびNから選択されるヘテロ原子であり、ここでNは、H、C1〜C4アシル、C1〜C4アルキル、またはO(すなわち、N-オキシドを形成する)で必要に応じて置換されており、そしてSは、１個または２個の酸素で必要に応じて置換されている、環系をいう。いくつかの実施形態において、この芳香族環は、１個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、この芳香族環は、２個のヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態において、この芳香族環は、３個のヘテロ原子を含む。例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジニル、5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、5員ヘテロアリール環に関する。5員ヘテロアリール環の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、およびチアジアゾリルなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、6員ヘテロアリール環に関する。6員ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態は、8員〜10員のヘテロアリール環に関する。8員〜10員のヘテロアリール環の例としては、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1H-ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラン、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、4H-ベンゾ[1,3]ジオキシニル、3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル、1,4,6,7-テトラヒドロ-イミダゾ[4,5-c]ピリジニル、7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジニル、5,6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリ��、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、および1,2,3,4-テトラヒドロキノリニルなどが挙げられる。
【００９５】
用語「ヘテロシクリル」とは、3個〜7個の環原子を含み、ここで１個、２個または３個の環原子が、例えば、O、S、およびNから独立して選択されるヘテロ原子であり、ここでNは、H、C1〜C4アシルまたはC1〜C4アルキルで必要に応じて置換されており;そしてSは、１個または２個の酸素で必要に応じて置換されている、非芳香族環基をいう。ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、[1,3]-ジオキソラニル、チオモルホリニル、[1,4]オキサアゼパニル、1,1-ジオキソチオモルホリニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1-オキソ-ヘキサヒドロ-1λ4-チオピラニル、および1,1-ジオキソ-ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
用語「ヒドロキシル」とは、基-OHをいう。
【００９７】
用語「フェニル」とは、基-C6H5をいう。
【００９８】
（本発明の化合物）
本発明の１つの局面は、とりわけ、式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【００９９】
【化２】
2013523819.tif 000005
【０１００】
を提供し、式(Ia)において、R1、R2、R3、Q、Z、X、およびこれらに関連する可変物(すなわち、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、およびR13)は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ定義を有する。
【０１０１】
本発明の１つの局面は、とりわけ:
Qは、NまたはCR4であり;
Zは、NまたはCR5であり;
Xは、NまたはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;このC3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;このヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこのヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、特定のシクロヘキサン誘導体を包含する。
【０１０２】
本発明の１つの局面は、とりわけ:
Qは、NまたはCR4であり;
Zは、NまたはCR5であり;
Xは、NまたはCR6であり;
R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールまたはフェニルであり、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;このC3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;このヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこのヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、特定のシクロヘキサン誘導体を包含する。
【０１０３】
本発明の特定の特徴（これらは、明りょうにするために、別々の実施形態の文脈で記載される）はまた、１つの実施形態において組み合わせで提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴（これらは、簡潔さのために、１つの実施形態の文脈で記載される）はまた、別々にか、または任意の適切な部分組み合わせで提供され得る。本明細書中に記載される一般化学式（例えば、(Ia)、(Ic)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(Io)、(Iq)、(Is)、(Iu)、(Iw)、(Ix)、(Iy)、(IIa)、(IIc)、および(IIe)）に含まれる可変物(例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Q、Z、およびX)により表わされる化学基に関係する実施形態の全ての組み合わせは、各全ての組み合わせが、このような組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離され得、特徴付けられ得、そして生物学的活性について試験され得る化合物)をもたらす化合物を包含する程度まで、個々に明示的に記載されるかのように、本発明により特に包含される。さらに、このような可変物を記載する実施形態に列挙される化学基の全ての部分組み合わせ、ならびに本明細書中に記載される用途および医学的適応症の全ての部分組み合わせもまた、化学基の各個々の部分組み合わせ、ならびに用途および医学的適応症の部分組み合わせが、個々に明示的に本明細書中に記載されるかのように、本発明により特に包含される。さらに、いくつかの実施形態は、１種以上の薬剤（例えば、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、およびα-グルコシダーゼインヒビターなど）の、本明細書中に具体的に開示されるか、または本明細書中に記載される任意の参考文献に具体的に開示されるかのいずれかの、全ての組み合わせを、各全ての組み合わせが個々に明示的に記載されるかのように、包含する。なおさらに、本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載されるような可変物および一般化学式により表わされる化学基に関係する１つ以上の実施形態の全ての組み合わせ、または本明細書中に具体的に開示されるか、または本明細書中に引用される任意の参考文献に具体的に開示されるかのいずれかの、１種以上の薬剤（例えば、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、およびα-グルコシダーゼインヒビターなど）と一緒になった／組み合わせられた、式(Ia)の１種以上の化合物の全ての組み合わせを、各全ての組み合わせが個々に明示的に記載されるかのように、包含する。
【０１０４】
本明細書中で使用される場合、「置換（された）」とは、化学基の少なくとも１個の水素原子が非水素置換基または基によって置き換えられていることを示す。この非水素置換基または基は、一価であっても二価であってもよい。この置換基または基が二価である場合、この基は、別の置換基または基でさらに置換されることが理解される。本明細書中の化学基が「置換される」場合、この化学基は、その置換の全価までを有し得る。例えば、メチル基は、1個、2個、または3個の置換基により置換され得、メチレン基は、１個または２個の置換基により置換され得、フェニル基は、1個、2個、3個、4個、または5個の置換基により置換され得、ナフチル基は、1個、2個、3個、4個、5個、6個、または7個の置換基により置換され得る、などである。同様に、「１個以上の置換基で置換される」とは、１個の置換基から、その基により物理的に許容される総数までの置換基での、ある基の置換をいう。さらに、ある基が１個より多くの基で置換される場合、これらの基は同じであり得るか、またはこれらの基は異なり得る。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、互変異性形態（例えば、ケト−エノール互変異性体）を含み得る。互変異性形態は、平衡状態にあり得るか、または適切な置換によって一方の形態に立体的にロックされ得る。種々の互変異性形態が本発明の化合物の範囲内であることが理解される。
【０１０６】
式(Ia)およびそれに関連する式の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得、従って、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得ることが、理解および評価される。本発明は、全てのこのようなエナンチオマー、ジアステレオマーおよびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されないラセミ体に拡張され、そしてこれらを包含することが理解される。式(Ia)および本開示全体にわたって使用される式の化合物は、他に記載も図示もされない限り、全ての個々のエナンチオマーおよびこれらの混合物を表わすことが理解される。
【０１０７】
式(Ia)およびそれに関連する式の化合物は、メソ異性体として存在することが理解および評価される。このようなメソ異性体は、シスおよびトランスと称され得る。以下に示されるように、式(Ia)の化合物のシスメソ異性体は、本明細書中で、指定(1s,4s)を使用して命名され、そして式(Ia)の化合物のトランスメソ異性体は、本明細書中で、指定(1r,4r)を使用して命名される:
【０１０８】
【化３】
2013523819.tif 000006
本発明の１つの局面は、式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１０９】
【化４】
2013523819.tif 000007
【０１１０】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ic)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１１１】
本発明の１つの局面は、式(Ie)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１１２】
【化５】
2013523819.tif 000008
【０１１３】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ie)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１１４】
式(Ia)の特定の化合物は、2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル置換基をそのフェニル環上に有し得る(すなわち、QはCR4であり、ZはCR5であり、そしてXはCR6である)ことが、さらに理解および評価される。この2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル基の絶対立体化学が(S)である場合、式(Ia)の特定のトランス化合物は、以下に示されるように、本明細書中で、接頭辞(1S,4r)を使用して命名される:
【０１１５】
【化６】
2013523819.tif 000009
あるいは、この2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル基の絶対立体化学が(R)である場合、式(Ia)の特定のトランス化合物は、以下に示されるように、本明細書中で、接頭辞(1R,4r)を使用して命名される。
【０１１６】
基Q:
いくつかの実施形態において、Qは、NまたはCR4である。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、QはNである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、QはCR4である。
【０１１９】
基Z:
いくつかの実施形態において、Zは、NまたはCR5である。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、ZはNである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、ZはCR5である。
【０１２２】
基X:
いくつかの実施形態において、Xは、N、N(O)、またはCR6である。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Xは、NまたはCR6である。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、XはNである。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、XはN(O)である。基N(O)は、N-オキシド基をいうことが理解される。
【０１２６】
本発明の１つの局面は、式(If)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１２７】
【化７】
2013523819.tif 000010
【０１２８】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(If)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、XはCR6である。
【０１３０】
Q基、Z基、およびX基の特定の組み合わせ
いくつかの実施形態において、Qは、NまたはCR4であり;Zは、NまたはCR5であり;そしてXは、NまたはCR6である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、QはCR4であり、ZはCR5であり、そしてXはCR6である。
【０１３２】
本発明の１つの局面は、式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１３３】
【化８】
2013523819.tif 000011
【０１３４】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ig)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１３５】
本発明の１つの局面は、式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１３６】
【化９】
2013523819.tif 000012
【０１３７】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ii)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１３８】
本発明の１つの局面は、式(Ik)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１３９】
【化１０】
2013523819.tif 000013
【０１４０】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ik)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、QはNであり、ZはCR5であり、そしてXはCR6である。
【０１４２】
本発明の１つの局面は、式(Im)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１４３】
【化１１】
2013523819.tif 000014
【０１４４】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Im)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１４５】
本発明の１つの局面は、式(Io)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１４６】
【化１２】
2013523819.tif 000015
【０１４７】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Io)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１４８】
本発明の１つの局面は、式(Iq)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１４９】
【化１３】
2013523819.tif 000016
【０１５０】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Iq)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、QはNであり、ZはCR5であり、そしてXはNである。
【０１５２】
本発明の１つの局面は、式(Is)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１５３】
【化１４】
2013523819.tif 000017
【０１５４】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Is)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、QはNであり、ZはNであり、そしてXはCR6である。
【０１５６】
本発明の１つの局面は、式(Iu)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１５７】
【化１５】
2013523819.tif 000018
【０１５８】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Iu)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、QはCR4であり、ZはCR5であり、そしてXはNである。
【０１６０】
本発明の１つの局面は、式(Iw)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１６１】
【化１６】
2013523819.tif 000019
【０１６２】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Iw)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１６３】
本発明の１つの局面は、式(Ix)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１６４】
【化１７】
2013523819.tif 000020
【０１６５】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Ix)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１６６】
本発明の１つの局面は、式(Iy)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１６７】
【化１８】
2013523819.tif 000021
【０１６８】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(Iy)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、QはNであり、ZはCR5であり、そしてXは、NまたはCR6である。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Qは、NまたはCR4であり、ZはCR5であり、そしてXはNである。
【０１７１】
本発明の１つの局面は、式(IIa)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１７２】
【化１９】
2013523819.tif 000022
【０１７３】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(IIa)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１７４】
本発明の１つの局面は、式(IIc)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１７５】
【化２０】
2013523819.tif 000023
【０１７６】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(IIc)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１７７】
本発明の１つの局面は、式(IIe)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０１７８】
【化２１】
2013523819.tif 000024
【０１７９】
から選択される特定のシクロヘキサン誘導体を包含し、ここで式(IIe)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０１８０】
本発明の１つの局面は、少なくとも１個のQ、Z、およびXがN以外である、特定のシクロヘキサン誘導体を包含する。
【０１８１】
R1基ならびに関連するR7基、R8基、R9基、およびR10基
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこのヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、C(O)OR9、およびC(O)SR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリル、シクロプロピル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、シクロブチル、トリフルオロメチル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾール、シクロプロピル、およびシクロブチルは、各々が、イソプロピルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される１個の基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、ヘテロアリールおよびフェニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、ヘテロアリール、フェニル、およびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこのヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、五員ヘテロアリール、フェニル、および六員ヘテロアリールからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、五員ヘテロアリール、フェニル、および六員ヘテロアリールからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、および1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルからなる群より選択される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、R1は、H、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、R1は、H、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニル、イソプロピルチオカルボニル、5-メチルピリジン-2-イル、5-エチルピリジン-2-イル、(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、シクロプロピルチオカルボニル、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル、および2,2,2-トリフルオロエチルからなる群より選択される。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニル、イソプロピルチオカルボニル、5-メチルピリジン-2-イル、5-エチルピリジン-2-イル、(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、シクロプロピルチオカルボニル、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル、2,2,3,3-テトラフルオロプロピル、(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル、および2,2,2-トリフルオロエチルからなる群より選択される。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、R1は、H、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、R1は、H、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、および(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択される。
【０１９４】
R1は、S(O)2R7およびC(O)R7からなる群より選択され;そして
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されている、
請求項1〜10のいずれか１項に記載の化合物。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、R1は、S(O)2R7およびC(O)R7からなる群より選択され;そして
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択される。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、および2,2-ジフルオロブタノイルからなる群より選択される。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、R1はCH2R8であり;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R9はC1〜C6アルキルである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、R1はCH2R8であり;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9はtert-ブチルである。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、R1は、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルおよび2-tert-ブトキシ-2-オキソエチルからなる群より選択される。
【０２００】
いくつかの実施形態において、R1はC(O)OR9であり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、R1はC(O)OR9であり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルである。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、R1はC(O)OR9であり;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、および1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルからなる群より選択される。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、R1はC(O)OR9であり;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、R1は、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、R1は、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、および(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、R1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、R1は、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、5-メトキシ-ピリミジン-2-イル、および5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルからなる群より選択される。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、R1は、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択される。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、R1は、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルからなる群より選択される。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、R1は、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルからなる群より選択される。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、R1は、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、および4-クロロ-2-フルオロフェニルからなる群より選択される。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、R1は、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択される。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、R1はHである。
【０２１５】
いくつかの実施形態において、R1は、H以外の基である。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、R1はシクロプロピルスルホニルである。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、R1はイソプロピルスルホニルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、R1は3-イソブチリルである。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、R1は3,3-ジメチルブタノイルである。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、R1は2-メチルシクロプロパンカルボニルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、R1は2,2-ジフルオロブタノイルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、R1は(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチルである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、R1は2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル(すなわち、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)である。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、R1はtert-ブトキシカルボニルである。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、R1はイソプロポキシカルボニルである。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、R1はイソブトキシカルボニルである。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、R1はシクロペンチルオキシカルボニルである。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、R1は(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、R1は((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニルである。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、R1は(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニルである。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、R1はsec-ブトキシカルボニルである。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、R1は(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニルである。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、R1は(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、R1は(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、R1は(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２３６】
いくつかの実施形態において、R1は3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、R1は5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、R1は3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、R1は3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。
【０２４０】
いくつかの実施形態において、R1は3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イルである。
【０２４１】
いくつかの実施形態において、R1はp-トリルである。
【０２４２】
いくつかの実施形態において、R1は4-(トリフルオロメチル)フェニルである。
【０２４３】
いくつかの実施形態において、R1は4-(トリフルオロメトキシ)フェニルである。
【０２４４】
いくつかの実施形態において、R1は4-メトキシフェニルである。
【０２４５】
いくつかの実施形態において、R1は3-(トリフルオロメチル)フェニルである。
【０２４６】
いくつかの実施形態において、R1は4-フルオロフェニルである。
【０２４７】
いくつかの実施形態において、R1は4-クロロ-2-フルオロフェニルである。
【０２４８】
いくつかの実施形態において、R1は5-エチル-ピリミジン-2-イルである。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、R1は5-クロロ-ピリミジン-2-イルである。
【０２５０】
いくつかの実施形態において、R1は5-メチル-ピリミジン-2-イルである。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、R1は5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イルである。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、R1は3-メチル-ピリダジン-6-イルである。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、R1は2-メチル-ピラジン-5-イルである。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、R1は5-クロロ-ピリジン-2-イルである。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、R1は3-エトキシ-ピリダジン-6-イルである。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、R1は5-フルオロ-ピリジン-2-イルである。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、R1は5-メトキシ-ピリミジン-2-イルである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、R1は(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、R1はフェノキシカルボニルである。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、R1は5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルである。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、R1は(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニルである。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、R1は(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、R1はイソプロピルチオカルボニルである。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、R1は5-メチルピリジン-2-イルである。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、R1は5-エチルピリジン-2-イルである。
【０２６６】
いくつかの実施形態において、R1は(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルオキシ)カルボニルである。
【０２６７】
いくつかの実施形態において、R1はシクロプロピルチオカルボニルである。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、R1は(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチルである。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、R1は2,2,3,3-テトラフルオロプロピルである。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、R1は(1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチルである。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、R1は2,2,2-トリフルオロエチルである。
【０２７２】
R2基、R3基、R4基、R5基、およびR6基;ならびに関連するR11基、R12基、およびR13基
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;このC3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;このヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、C3〜C6シクロアルキル、ハロゲン、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;このC3〜C6シクロアルキルは、C(O)NR12R13で必要に応じて置換されており;このヘテロアリールは、C1〜C6アルキルで必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキルスルホニル、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびNR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのヘテロシクリルは、アミノ、C1〜C6アルキル、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)nR11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのヘテロシクリルは、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２７６】
いくつかの実施形態において、R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルである。
【０２７７】
いくつかの実施形態において、R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、2-シアノエチル、シクロプロピルスルホニル、2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、3-メトキシアゼチジン-1-カルボニル、および3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニルからなる群より選択される。
【０２７８】
いくつかの実施形態において、R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、2-シアノエチル、シクロプロピルスルホニル、2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択される。
【０２７９】
いくつかの実施形態において、R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択される。
【０２８０】
いくつかの実施形態において、R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、メチル、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択される。
【０２８１】
いくつかの実施形態において、
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3は、HおよびC1〜C4アルキルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲンおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R6は、Hおよびハロゲンからなる群より選択され;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、ハロゲンおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０２８２】
いくつかの実施形態において、
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R3は、HおよびC1〜C4アルキルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびハロゲンからなる群より選択され;
R5は、H、ハロゲン、およびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R6は、Hおよびハロゲンからなる群より選択され;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルである。
【０２８３】
いくつかの実施形態において、
R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、2-シアノエチル、シクロプロピルスルホニル、2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、H、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される。
【０２８４】
いくつかの実施形態において、
R2は、H、メチル、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、フルオロ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、H、フルオロ、およびメチルからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、R2はHである。
【０２８６】
いくつかの実施形態において、R2はC1〜C4アルキルスルホニルである。
【０２８７】
いくつかの実施形態において、R2はシアノである。
【０２８８】
いくつかの実施形態において、R2はC2〜C6ジアルキルカルボキサミドである。
【０２８９】
いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。
【０２９０】
いくつかの実施形態において、R2はヘテロアリールである。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、R2は五員ヘテロアリールである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、R2は六員ヘテロアリールである。
【０２９３】
いくつかの実施形態において、R2はヘテロシクリルである。
【０２９４】
いくつかの実施形態において、R2は、１個のシアノ基で必要に応じて置換されたC1〜C6アルキルである。
【０２９５】
いくつかの実施形態において、R2はイソプロピルスルホニルである。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、R2はメチルスルホニルである。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、R2はシアノである。
【０２９８】
いくつかの実施形態において、R2はジメチルカルバモイルである。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、R2はブロモである。
【０３００】
いくつかの実施形態において、R2は2-シアノエチルである。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、R2は1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルである。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、R2はピリダジン-4-イルである。
【０３０３】
いくつかの実施形態において、R2は1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イルである。
【０３０４】
いくつかの実施形態において、R2はモルホリン-4-イルである。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、R2はシクロプロピルスルホニルである。
【０３０６】
いくつかの実施形態において、R2は2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピルである。
【０３０７】
いくつかの実施形態において、R2は、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イルである。
【０３０８】
いくつかの実施形態において、R2は3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルである。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、R2は3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニルである。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、R3はHである。
【０３１１】
いくつかの実施形態において、R3はC1〜C4アルキルスルホニルである。
【０３１２】
いくつかの実施形態において、R3はメチルスルホニルである。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、R4はHである。
【０３１４】
いくつかの実施形態において、R4はハロゲンである。
【０３１５】
いくつかの実施形態において、R4はフルオロである。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、R5はHである。
【０３１７】
いくつかの実施形態において、R5はハロゲンである。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、R5はC1〜C6アルキルである。
【０３１９】
いくつかの実施形態において、R5はフルオロである。
【０３２０】
いくつかの実施形態において、R5はメチルである。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、R6はHである。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、R6はハロゲンである。
【０３２３】
いくつかの実施形態において、R6はフルオロである。
【０３２４】
特定の組み合わせ:
特定の実施形態、R9、R12、およびR13
いくつかの実施形態において、R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでこのC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R12およびR13は各々独立して、H、C1〜C6アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されているか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、このヘテロシクリルは、シアノ、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されている。
【０３２６】
QがCR4であり、ZがCR5であり、そしてXがCR6である特定の実施形態
本発明の１つの局面は、式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３２７】
【化２２】
2013523819.tif 000025
【０３２８】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(Ig)において:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０３２９】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、またはC3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;そして
R11はC1〜C6アルキルである、
式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３０】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-シアノエチル、および2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択され;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３１】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択され;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されておりからなる群より選択され;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３２】
本発明の１つの局面は:
R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択され;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-シアノエチル、および2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、H、およびフルオロからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される、
式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３３】
本発明の１つの局面は:
R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択され;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、H、およびフルオロからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される、
式(Ig)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３４】
本発明の１つの局面は、式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３３５】
【化２３】
2013523819.tif 000026
【０３３６】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(Ii)において:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、アミノ、シアノ、およびC(O)NR12R13からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、１個または２個のハロゲンで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０３３７】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、C1〜C4アルコキシ、C1〜C6アルキル、ハロゲン、C1〜C4ハロアルコキシ、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、C1〜C6アルキル、シアノ、ヘテロアリール、およびS(O)2R11からなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、シアノで必要に応じて置換されており;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、C1〜C6アルキルスルホニル、およびハロゲンからなる群より選択され;
R7は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R8は、五員ヘテロアリールおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの五員ヘテロアリールは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、１個のR10置換基で必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R10は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリルであり;そして
R11はC1〜C6アルキルである、
式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３８】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-シアノエチル、および2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択され;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３３９】
本発明の１つの局面は:
R1は、S(O)2R7、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリダジニル、およびピラジニルからなる群より選択され、各々が、エトキシ、メトキシ、tert-ブチル、エチル、イソプロピル、メチル、クロロ、フルオロ、トリフルオロメトキシ、2-フルオロプロパン-2-イル、およびトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、メチルスルホニル、およびフルオロからなる群より選択され;
R7は、2,2-ジメチルプロピル、イソプロピル、2-メチルシクロプロピル、1,1-ジフルオロプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され;
R8は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびC(O)OR9からなる群より選択され;ここでこの1,2,4-オキサジアゾールは、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換されており;そして
R9は、イソブチル、イソプロピル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロペンチル、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル、1-メチルシクロプロピル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４０】
本発明の１つの局面は:
R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択され;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、2-シアノエチル、および2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される、
式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４１】
本発明の１つの局面は:
R1は、シクロプロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、3-イソブチリル、3,3-ジメチルブタノイル、2-メチルシクロプロパンカルボニル、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、((3-メチルオキセタン-3-イル)メトキシ)カルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、sec-ブトキシカルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-tert-ブチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、p-トリル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-メトキシフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロ-2-フルオロフェニル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、5-クロロ-ピリミジン-2-イル、5-メチル-ピリミジン-2-イル、5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル、3-メチル-ピリダジン-6-イル、2-メチル-ピラジン-5-イル、5-クロロ-ピリジン-2-イル、3-エトキシ-ピリダジン-6-イル、5-フルオロ-ピリジン-2-イル、および5-メトキシ-ピリミジン-2-イルからなる群より選択され;
R2は、H、メチルスルホニル、シアノ、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、および2-シアノエチルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルスルホニルからなる群より選択され;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;そして
R6は、Hおよびフルオロからなる群より選択される、
式(Ii)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４２】
本発明の１つの局面は、式(Ik)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３４３】
【化２４】
2013523819.tif 000027
【０３４４】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(Ik)において:
R1はC(O)OR9であるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、HおよびS(O)2R11からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、Hおよびハロゲンからなる群より選択され;
R9はC1〜C6アルキルであり;そして
R11はC1〜C6アルキルである。
【０３４５】
本発明の１つの局面は:
R1はC(O)OR9であるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、エチルおよびイソプロピルからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R2はメチルスルホニルであり;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、H、およびフルオロからなる群より選択され;そして
R9はtert-ブチルである、
式(Ik)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４６】
本発明の１つの局面は:
R1は、tert-ブトキシカルボニル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および5-エチル-ピリミジン-2-イルからなる群より選択され;
R2はメチルスルホニルであり;
R3はHであり;
R4は、Hおよびフルオロからなる群より選択され;
R5はHであり;そして
R6はHである、
式(Ik)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４７】
Q、Z、およびXのうちの１個または２個がNである特定の実施形態
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R8は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換された五員ヘテロアリールであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルからなる群より選択されるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、C1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４８】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エチル、2-フルオロプロパン-2-イル、およびイソプロピルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;
R8は、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３４９】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3は、H、およびメチルからなる群より選択され;
R4はHであり;
R5は、Hおよびメチルからなる群より選択され;そして
R6はHである、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３５０】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R8は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換された五員ヘテロアリールであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルである、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３５１】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エチル、および2-フルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルからなる群より選択され;
R3、R5、およびR6は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;
R8は、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３５２】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、および(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルであり;
R3はHであり;
R5は、H、およびメチルからなる群より選択され;そして
R6はHである、
式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３５３】
いくつかの実施形態において、１つのQ、Z、およびXはNであり、そして化合物は、式(Im)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３５４】
【化２５】
2013523819.tif 000028
【０３５５】
から選択され、ここで式(Im)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０３５６】
いくつかの実施形態において、１つのQ、Z、およびXはNであり、その立体化学は(1r,4r)(すなわち、トランス)である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(Io)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３５７】
【化２６】
2013523819.tif 000029
【０３５８】
から選択され、ここで式(Io)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０３５９】
いくつかの実施形態において、１つのQ、Z、およびXはNであり、その立体化学は(1s,4s)(すなわち、シス)である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(Iq)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３６０】
【化２７】
2013523819.tif 000030
【０３６１】
から選択され、ここで式(Iq)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０３６２】
いくつかの実施形態において、２つのQ、Z、およびXはNであり、そしてその立体化学は(1r,4r)(すなわち、トランス)である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(Is)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３６３】
【化２８】
2013523819.tif 000031
【０３６４】
から選択され、ここで式(Is)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０３６５】
いくつかの実施形態において、２つのQ、Z、およびXはNであり、その立体化学は(1r,4r)(すなわち、トランス)である。いくつかの実施形態において、化合物は、式(Iu)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３６６】
【化２９】
2013523819.tif 000032
【０３６７】
から選択され、ここで式(Iu)における各可変物は、上記および下記で本明細書中に記載されるのと同じ意味を有する。
【０３６８】
本発明の１つの局面は、式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３６９】
【化３０】
2013523819.tif 000033
【０３７０】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(Ic)において:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R8は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換された五員ヘテロアリールであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、およびR10からなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、C1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０３７１】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エチル、2-フルオロプロパン-2-イル、およびイソプロピルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;
R8は、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３７２】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であるか;または
QはCR4であり;ZはCR5であり;そしてXはNであり;
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3は、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R4はHであり;
R5は、Hおよびメチルからなる群より選択され;そして
R6はHである、
式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３７３】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R8は、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換された五員ヘテロアリールであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;
R11はC1〜C6アルキルであり;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルである、
式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３７４】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、C(O)R7、CH2R8、およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、1,2,4-オキサジアゾリルおよびピリミジニルからなる群より選択され、各々が、プロパ-1-エン-2-イル、エチル、および2-フルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換されており;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルからなる群より選択され;
R3、R4、R5、およびR6は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;
R8は、１個のイソプロピル基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３７５】
本発明の１つの局面は:
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはCR6であるか;または
QはNであり;ZはCR5であり;そしてXはNであるか;または
QはNであり;ZはNであり;そしてXはCR6であり;
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)メチル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-エチル-ピリミジン-2-イル、および(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ジメチルカルバモイル、ブロモ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルからなる群より選択され;
R3はHであり;
R5は、Hおよびメチルからなる群より選択され;そして
R6はHである、
式(Ic)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３７６】
本発明の１つの局面は、式(IIe)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３７７】
【化３１】
2013523819.tif 000034
【０３７８】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(IIe)において:
Qは、NまたはCR4であり;
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、C2〜C6アルケニル、C1〜C6アルキル、およびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;
R2は、H、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、S(O)2R11、およびC(O)NR12R13からなる群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、HおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、ヘテロシクリル、およびフェニルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルおよびC1〜C6アルコキシからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており、ここでC1〜C6アルコキシは、フェニルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群より独立して選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されており;
R11は、C1〜C6アルキルおよびC3〜C6シクロアルキルからなる群より選択され;そして
R12およびR13は各々独立して、C1〜C6アルキルであるか;またはR12およびR13は、これらの両方が結合している窒素と一緒になって、C1〜C6アルコキシで必要に応じて置換されたヘテロシクリルを形成する。
【０３７９】
本発明の１つの局面は:
Qは、NまたはCR4であり;
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、プロパ-1-エン-2-イル、2-フルオロプロパン-2-イル、およびイソプロピルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、ブロモ、ジメチルカルバモイル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;
R3、R4、およびR5は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択され;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、1-ヒドロキシプロパン-2-イル、フェニル、2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル、1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル、1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(IIe)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３８０】
本発明の１つの局面は:
Qは、NまたはCR4であり;
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、フェノキシカルボニル、5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、(2,2,3,3-テトラフルオロシクロブトキシ)カルボニル、(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、および(1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、H、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、モルホリン-4-イル、シクロプロピルスルホニル、ブロモ、ジメチルカルバモイル、エチルスルホニル、ピリミジン-5-イル、および3-メトキシアゼチジン-1-カルボニルからなる群より選択され;そして
R3、R4、およびR5は各々独立して、Hおよびメチルからなる群より選択される、
式(IIe)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３８１】
本発明の１つの局面は、式(Is)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０３８２】
【化３２】
2013523819.tif 000035
【０３８３】
から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含し、式(Is)において:
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、C2〜C6アルケニルおよびC1〜C6ハロアルキルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;
R2は、シアノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびS(O)2R11からなる群より選択され;
R3およびR5は、各々がHであり;
R7はC1〜C6ハロアルキルであり;
R9は、C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C6ハロアルキル、およびヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでこのC1〜C6アルキルは、ヒドロキシルで必要に応じて置換されており;そしてこのC3〜C6シクロアルキルは、１個のC1〜C6アルキル置換基で必要に応じて置換されており;そして
R11はC1〜C6アルキルである。
【０３８４】
本発明の１つの局面は:
R1は、C(O)R7およびC(O)OR9からなる群より選択されるか;またはR1は、プロパ-1-エン-2-イルおよび2-フルオロプロパン-2-イルからなる群より選択される1個の置換基で必要に応じて置換された1,2,4-オキサジアゾリルであり;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルからなる群より選択され;
R3およびR5は、各々がHであり;
R7は1,1-ジフルオロプロピルであり;そして
R9は、イソプロピル、tert-ブチル、1-メチルシクロプロピル、1,3-ジフルオロプロパン-2-イル、1-フルオロプロパン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、および1-ヒドロキシプロパン-2-イルからなる群より選択される、
式(Is)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３８５】
本発明の１つの局面は:
R1は、2,2-ジフルオロブタノイル、tert-ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、(1-メチルシクロプロポキシ)カルボニル、(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)カルボニル、(1,3-ジフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、(1-フルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル、3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル、および(1-ヒドロキシプロパン-2-イルオキシ)カルボニルからなる群より選択され;
R2は、イソプロピルスルホニル、メチルスルホニル、シアノ、ピリダジン-4-イル、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル、およびモルホリン-4-イルからなる群より選択され;そして
R3およびR5は各々がHである、
式(Is)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される特定のシクロヘキシル誘導体を包含する。
【０３８６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む:
4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;3-イソプロピル-5-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;5-エチル-2-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;5-エチル-2-(4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;5-((4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;3-イソプロピル-5-((4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール;5-(4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(5-(ジメチルカルバモイル)-6-メチルピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(6-ブロモピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;4-(4-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;3-tert-ブチル-5-(4-(4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;3-tert-ブチル-5-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(4-(2-シアノエチル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;3,3-ジメチル-1-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル;5-クロロ-2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル;5-イソプロピル-3-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;5-メチル-2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン;2-メチル-1-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン;3-メチル-6-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル;2-メチル-5-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジン;(2-メチルシクロプロピル)(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;4-(4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;2,2-ジフルオロ-1-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;5-クロロ-2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン;1-(シクロプロピルスルホニル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;3-エトキシ-6-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン;5-フルオロ-2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル;1-(イソプロピルスルホニル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロフラン-3-イル;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-p-トリルピペリジン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン;1-(4-メトキシフェニル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン;5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-3-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;4-(4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;1-(4-フルオロフェニル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン;4-(4-(5-シアノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;5-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;5-メトキシ-2-(4-(4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,3-ジフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(5-(イソプロピルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル;2,2-ジフルオロ-1-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル;4-(4-(5-(ピリダジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-((4-(5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-((4-(5-モルホリノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;および4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル。
【０３８７】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む:
4-(4-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸フェニル;5-イソプロピル-3-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;3-イソプロピル-5-(4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;3-(4-(4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル;4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(4-((S)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;5-(4-(4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(4-((R)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;5-(4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド;(R)-4-(4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;(5-(4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン;4-(4-(6-(エチルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;3-イソプロピル-5-(4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール;4-(4-(6-シアノ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;(S)-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル;(S)-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル;(R)-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;および(S)-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル。
【０３８８】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む:
4-(4-(3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;(R)-4-(4-(3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル;4-(4-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;5-エチル-2-(4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;5-メチル-2-(4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン;S-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボチオ酸イソプロピル;2-メチル-3-(4-(1-(5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-6-(メチルスルホニル)ピリジン;3-(4-(1-(5-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン;2-メチル-6-(メチルスルホニル)-3-(4-(1-(((R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン1-オキシド;4-(4-(4-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(5-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル;4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イル;4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル;S-4-(4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボチオ酸シクロプロピル;2-(メチルスルホニル)-5-(4-(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;2-(メチルスルホニル)-5-(4-(1-(2,2,3,3-テトラフルオロプロピル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;2-(メチルスルホニル)-5-(4-(1-((1-(トリフルオロメチル)シクロブチル)メチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン;および2-(メチルスルホニル)-5-(4-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン。
【０３８９】
本発明のいくつかの実施形態は、表Aに示される以下の群から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを含む。
【表Ａ−１】
2013523819.tif 000036
【０３９０】
【表Ａ−２】
2013523819.tif 000037
【０３９１】
【表Ａ−３】
2013523819.tif 000038
【０３９２】
【表Ａ−４】
2013523819.tif 000039
【０３９３】
【表Ａ−５】
2013523819.tif 000040
【０３９４】
【表Ａ−６】
2013523819.tif 000041
【０３９５】
【表Ａ−７】
2013523819.tif 000042
【０３９６】
【表Ａ−８】
2013523819.tif 000043
【０３９７】
【表Ａ−９】
2013523819.tif 000044
【０３９８】
【表Ａ−１０】
2013523819.tif 000045
【０３９９】
【表Ａ−１１】
2013523819.tif 000046
【０４００】
【表Ａ−１２】
2013523819.tif 000047
【０４０１】
【表Ａ−１３】
2013523819.tif 000048
【０４０２】
【表Ａ−１４】
2013523819.tif 000049
【０４０３】
【表Ａ−１５】
2013523819.tif 000050
【０４０４】
【表Ａ−１６】
2013523819.tif 000051
【０４０５】
【表Ａ−１７】
2013523819.tif 000052
【０４０６】
【表Ａ−１８】
2013523819.tif 000053
【０４０７】
【表Ａ−１９】
2013523819.tif 000054
【０４０８】
【表Ａ−２０】
2013523819.tif 000055
【０４０９】
【表Ａ−２１】
2013523819.tif 000056
【０４１０】
【表Ａ−２２】
2013523819.tif 000057
【０４１１】
【表Ａ−２３】
2013523819.tif 000058
【０４１２】
【表Ａ−２４】
2013523819.tif 000059
【０４１３】
【表Ａ−２５】
2013523819.tif 000060
【０４１４】
【表Ａ−２６】
2013523819.tif 000061
【０４１５】
さらに、本発明の個々の化合物および化学的属（例えば、表Aに見られる化合物であって、その異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む）は、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物を包含する。さらに、本発明の個々の化合物および化学的属（例えば、表Aに見られる化合物）のメソ異性体は、その全ての薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および特に水和物を包含する。
【０４１６】
本発明の式(Ia)の化合物は、当業者により使用される関連する刊行された文献の手順に従って、調製され得る。これらの反応の例示的な試薬および手順は、本明細書中以下で、実施例に記載される。保護および脱保護が、当該分野において一般に公知である手順によって、行われ得る(例えば、Greene,T.W.およびWuts,P.G.M.,Protecting  Groups  in  Organic  Synthesis,第3版,1999[Wiley])を参照のこと。
【０４１７】
本発明は、本明細書中に開示される各化合物および一般式の、各異性体、各ジアステレオマー、各エナンチオマー、およびこれらの混合物を、これらの各々が各キラル炭素についての具体的な立体化学指定を用いて個々に開示されているかのように、包含することが理解される。個々の異性体およびエナンチオマーの分離(例えば、キラルHPLC、およびジアステレオマー混合物の再結晶などによる)または個々の異性体の選択的合成(例えば、エナンチオマー選択的合成などによる)は、当業者に周知である種々の方法の応用によって、達成され得る。
【０４１８】
特定の実施形態:本発明の組成物、方法、適応症、薬学的製品、組み合わせ物、および化合物の使用
上記のことに加えて、限定されないが、他の特定の実施形態が、以下に記載および提供される。
【０４１９】
本発明の特定の組成物:
本発明の１つの局面は、本発明の化合物を含有する組成物に関する。
【０４２０】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物に関する。
【０４２１】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
【０４２２】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有する。
【０４２３】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有する組成物に関する。
【０４２４】
用語「薬剤」および「第二の薬剤」を記載する実施形態の任意のものにおいて、これらの用語は、いくつかの局面において、式(Ia)の化合物ではない薬剤にさらに限定されることが理解される。用語「薬剤」および「第二の薬剤」は、実施例4に記載される得GPR119レセプター活性アッセイにおいて、検出可能ではないか、または50μM、10μM、1μM、および0.1μMから選択される値より大きいEC50を有する薬剤をいい得ることが理解される。
【０４２５】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と第二の薬剤とを混合する工程を包含する。
【０４２６】
本発明の１つの局面は、本発明の化合物、第二の薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する組成物に関する。
【０４２７】
本発明の１つの局面は、組成物を調製する方法に関し、この方法は、本発明の化合物と、第二の薬剤と、薬学的に受容可能なキャリアとを混合する工程を包含する。
【０４２８】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有する。
【０４２９】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような本発明の方法により得られる組成物に関する。
【０４３０】
本発明の特定の方法、薬学的製品、組み合わせ物、および使用:
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品を投与する工程を包含する。
【０４３１】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための医薬の製造における、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品の使用に関する。
【０４３２】
本発明の１つの局面は、ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品に関する。
【０４３３】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節する方法において使用するための、本発明の化合物;本発明の組成物;または本発明の薬学的製品に関する。
【０４３４】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有し;ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するためのものである。
【０４３５】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物を含有し;個体においてGPR119レセプターの活性を調節するためのものである。
【０４３６】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０４３７】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターを作動させる方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０４３８】
本発明の１つの局面は、個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態、低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置の方法に関し;この方法は、その必要があるこの個体に、治療有効量の本発明の化合物を、治療有効量の第二の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０４３９】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための医薬の製造における、第二の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
【０４４０】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターを作動させるための医薬の製造における、第二の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
【０４４１】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態、低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための医薬の製造における、第二の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
【０４４２】
本発明の１つの局面は、ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するための、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。
【０４４３】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。
【０４４４】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターを作動させるための、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。
【０４４５】
本発明の１つの局面は、個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態、低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置ための、第二の薬剤と組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。
【０４４６】
いくつかの実施形態において、この第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される。いくつかの実施形態において、この第二の薬剤は、シタグリプチン（sitagliptin）、ビルダグリプチン（vildagliptin）、サクサグリプチン（saxagliptin）、アログリプチン（alogliptin）、リナグリプチン（linagliptin）、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン（dapagliflozin）、レミグリフロジン（remigliflozin）、およびセルグリフロジン（sergliflozin）から選択される。
【０４４７】
いくつかの実施形態において、この障害は2型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は高血糖症である。いくつかの実施形態において、この障害は高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この障害は高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、この障害は1型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は脂質異常症である。いくつかの実施形態において、この障害は症候群Xである。いくつかの実施形態において、この障害は肥満症である。
【０４４８】
本発明の１つの局面は、個体におけるGPR119レセプターの活性を調節するための医薬の製造における、本発明の化合物と組み合わせた薬剤に関する。
【０４４９】
本発明の１つの局面は、個体におけるインクレチンの分泌レベルを増大させるための医薬の製造における、本発明の化合物と組み合わせた薬剤に関する。
【０４５０】
本発明の１つの局面は、個体における血中インクレチンレベルを増大させるための医薬の製造における、本発明の化合物と組み合わせた薬剤に関する。
【０４５１】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態、低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための医薬の製造における、本発明の化合物と組み合わせた薬剤の使用に関する。
【０４５２】
本発明の１つの局面は、ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するために、本発明の化合物と組み合わせて使用するための薬剤に関する。
【０４５３】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するために薬剤と組み合わせて使用するための、本発明の化合物と組み合わせて使用するための薬剤に関する。
【０４５４】
本発明の１つの局面は、個体においてインクレチンの分泌レベルを増大させるための、本発明の化合物と組み合わせて使用するための薬剤に関する。
【０４５５】
本発明の１つの局面は、個体において血中インクレチンレベルを増大させる方法において使用するための、本発明の化合物と組み合わせて使用するための薬剤に関する。
【０４５６】
本発明の１つの局面は、個体における、GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態、低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される障害の処置のための、本発明の化合物と組み合わせて使用するための薬剤に関する。
【０４５７】
いくつかの実施形態において、この薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択される。いくつかの実施形態において、この薬剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン、レミグリフロジン、およびセルグリフロジンから選択される。
【０４５８】
いくつかの実施形態において、この障害は2型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は高血糖症である。いくつかの実施形態において、この障害は高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この障害は高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、この障害は1型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は脂質異常症である。いくつかの実施形態において、この障害は症候群Xである。いくつかの実施形態において、この障害は肥満症である。
【０４５９】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有し;ヒトまたは動物を治療により処置する方法において使用するためのものである。
【０４６０】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物および第二の薬剤を含有し;個体においてGPR119レセプターの活性を調節するためのものである。
【０４６１】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物およびDPP-IVのインヒビターを投与する工程を包含する。
【０４６２】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための、DPP-IVのインヒビターと組み合わせて使用するための、本発明の化合物に関する。
【０４６３】
本発明の１つの局面は、GPR119レセプターの活性を調節する際に使用するための、本発明の化合物と組み合わせたDPP-IVのインヒビターに関する。
【０４６４】
本発明の１つの局面は、薬学的組成物、処方物、剤形、併用調製物、ツインパック、およびキットから選択される薬学的製品に関し;この薬学的製品は、本発明の化合物およびDPP-IVのインヒビターを含有し;個体においてGPR119レセプターの活性を調節するためのものである。
【０４６５】
本発明の１つの局面は、個体においてGPR119レセプターの活性を調節するための医薬の製造における、本発明の化合物およびDPP-IVのインヒビターの使用に関する。
【０４６６】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、薬剤、薬学的製品、およびDPP-IVのインヒビターに関し、ここでGPR119レセプターの活性の調節は、個体におけるGPR119レセプターを作動させることである。
【０４６７】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、薬剤、薬学的製品、およびDPP-IVのインヒビターに関し、ここでGPR119レセプターの活性の調節は、個体におけるインクレチンの分泌を増大させることである。
【０４６８】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、薬剤、薬学的製品、およびDPP-IVのインヒビターに関し、ここでGPR119レセプターの活性の調節は、個体における血中インクレチンレベルを増大させることである。
【０４６９】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような、化合物、方法、組成物、化合物の使用、薬剤、薬学的製品、およびDPP-IVのインヒビターに関し、ここでGPR119レセプターの活性の調節は、障害を処置することであり、ここでこの障害は:GPR119レセプター関連障害;血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態;低い骨質量により特徴付けられる状態;神経学的障害;代謝関連障害;および肥満症から選択される。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、薬学的組成物を含む。いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、処方物を含む。いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、剤形を含む。いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、併用調製物を含む。いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、ツインパックを含む。いくつかの実施形態において、この薬学的製品は、キットを含む。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、この化合物およびこの薬剤または第二の薬剤は、同時に投与される。いくつかの実施形態において、この化合物およびこの薬剤または第二の薬剤は、別々に投与される。いくつかの実施形態において、この化合物およびこの薬剤または第二の薬剤は、連続的に投与される。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、このインクレチンはGLP-1である。いくつかの実施形態において、このインクレチンはGIPである。いくつかの実施形態において、このインクレチンはPYYである。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、この化合物およびこの薬剤または第二の薬剤は、障害を処置する際に相乗効果を与える量で提供される。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、化合物単独の量は、障害を処置する際に実質的に治療有効ではない。
【０４７５】
いくつかの実施形態において、薬剤単独の量は、障害を処置する際に実質的に治療有効ではない。
【０４７６】
本発明の１つの局面は、本明細書中に記載されるような薬学的製品を調製する方法に関し、この方法は:本発明の化合物を第一の薬学的に受容可能なキャリアと混合して、化合物の剤形を調製する工程、第二の薬剤を第二の薬学的に受容可能なキャリアと混合して、第二の薬剤の剤形を調製する工程、およびこの化合物の剤形とこの第二の薬剤の剤形とを、同時の使用、別々の使用、または連続的な使用のための、合わせた剤形として提供する工程を包含する。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、この第一の薬学的に受容可能なキャリアとこの第二の薬学的に受容可能なキャリアとは異なる。いくつかの実施形態において、これらの異なる薬学的に受容可能なキャリアは、同じ経路または異なる経路による投与に適切である。いくつかの実施形態において、この第一の薬学的に受容可能なキャリアとこの第二の薬学的に受容可能なキャリアとは、実質的に同じである。いくつかの実施形態において、これらの実質的に同じ薬学的に受容可能なキャリアは、同じ経路による投与に適切である。いくつかの実施形態において、これらの実質的に同じ薬学的に受容可能なキャリアは、経口投与に適切である。
【０４７８】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、および抗糖尿病ペプチドアナログから選択される。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、およびメグリチニドから選択されるいくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、およびα-グルコシダーゼインヒビターから選択されるいくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、DPP-IVのインヒビターである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ビグアナイドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、α-グルコシダーゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、スルホニル尿素である。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、SGLT2インヒビターである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、メグリチニドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下の化合物:メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびプログアニルならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、ビグアナイドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下の化合物:アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、α-グルコシダーゼインヒビターである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下の化合物:ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、スルホニル尿素である。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下の化合物:ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、SGLT2インヒビターである。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:から選択される、メグリチニドである。
【０４８２】
本発明の１つの局面は、体重管理の方法に関し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の本発明の化合物を治療有効量の薬剤（例えば、本明細書中に記載される任意の剤）と組み合わせてを投与する工程を包含し;ここでこの化合物およびこの薬剤。
【０４８３】
いくつかの実施形態において、この体重管理は体重損失を含む。いくつかの実施形態において、この体重管理は体重損失の管理を含む。いくつかの実施形態において、この体重管理はカロリーが低下した食事療法をさらに含む。いくつかの実施形態において、この体重管理は規則的な運動のプログラムをさらに含む。いくつかの実施形態において、この体重管理はカロリーが低下した食事療法と規則的な運動のプログラムとの両方をさらに含む。
【０４８４】
いくつかの実施形態において、体重管理を必要とする個体は、40kg/m2以上;39kg/m2以上;38kg/m2以上;37kg/m2以上;36kg/m2以上;35kg/m2以上;34kg/m2以上;33kg/m2以上;32kg/m2以上;31kg/m2以上;30kg/m2以上;29kg/m2以上;28kg/m2以上;27kg/m2以上;26kg/m2以上;25kg/m2以上;24kg/m2以上;23kg/m2以上;22kg/m2以上;21kg/m2;または20kg/m2以上の初期ボディマス指数を有する患者である。この患者は、体重に関連する少なくとも１つまたは少なくとも２つの共存状態を必要に応じて有する。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、共存状態は、存在する場合、高血圧症、脂質異常症、心臓血管疾患、グルコース不耐性、および睡眠時無呼吸から選択される。
【０４８６】
本発明の特定の適応症:
本発明の文脈において、本明細書中に記載されるような化合物またはその薬学的組成物は、本明細書中に記載されるような、GPR119レセプターに関連する疾患、状態および／または障害の活性を調節するために利用され得る。
【０４８７】
いくつかの実施形態において、この活性の調節は、GPR119レセプター関連障害の処置を含む。いくつかの実施形態において、GPR119レセプター関連障害は、血中インクレチンレベルを増大させることにより改善される状態である。いくつかの実施形態において、GPR119レセプター関連障害は、低い骨質量により特徴付けられる状態である。いくつかの実施形態において、GPR119レセプター関連障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、GPR119レセプター関連障害は、代謝関連障害である。いくつかの実施形態において、GPR119レセプター関連障害は、肥満症である。
【０４８８】
本発明のいくつかの実施形態は、低い骨質量により特徴付けられる１つ以上の状態（オステオペニア、骨粗鬆症、慢性関節リウマチ、変形性関節症、歯周疾患、歯槽骨の損失、骨切り術による骨損失、小児期の突発性骨損失、パジェット病、転移性がんに起因する骨損失、骨溶解性病変、脊柱の湾曲、および身長の損失から選択される）の全ての組み合わせを包含する。
【０４８９】
いくつかの実施形態において、神経学的障害は、脳卒中および振せん麻痺から選択される。
【０４９０】
本発明のいくつかの実施形態は:1型糖尿病、2型真性糖尿病、およびこれらに関連する状態（例えば、冠状脈心臓病、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢脈管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば、壊死およびアポトーシス)、脂質異常症、食事性脂肪血症、グルコース寛容減損(IGT)の状態、絶食時血漿中グルコースが損なわれた状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、高血圧症、うっ血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性腎症、代謝症候群、症候群X、月経前緊張症候群、冠状脈心臓病、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、脳卒中、脈管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、損なわれたグルコース代謝、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足潰瘍および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全ならびに損なわれた脈管伸展性であるが、これらに限定されない）から選択される１つ以上の代謝関連障害の全ての組み合わせを包含する。
【０４９１】
本発明のいくつかの実施形態は:糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、不充分なグルコース耐性、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高血糖症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、症候群X、高血圧症、膵臓β細胞機能不全症、腸内分泌細胞機能不全症、糖尿、代謝性アシドーシス、白内障、糖尿病性腎症、糖尿病性腎症、末梢ニューロパシー、糖尿病性冠状動脈疾患、糖尿病性脳血管疾患、糖尿病性末梢脈管疾患、糖尿病性網膜症、代謝症候群、糖尿病に関連する状態、心筋梗塞、学習欠陥、記憶欠陥、神経変性障害、神経変性障害を罹患する個体において血中GLP-1レベルを増大させることにより軽減される状態、重篤な癲癇発作により引き起こされる興奮毒性能損傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンティングトン病、プリオン関連疾患、脳卒中、運動ニューロン疾患、外傷性脳損傷、脊髄損傷、および肥満症から選択される１つ以上の代謝関連障害の全ての組み合わせを包含する。
【０４９２】
いくつかの実施形態において、この障害は2型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は高血糖症である。いくつかの実施形態において、この障害は高脂質血症である。いくつかの実施形態において、この障害は高トリグリセリド血症である。いくつかの実施形態において、この障害は1型糖尿病である。いくつかの実施形態において、この障害は脂質異常症である。いくつかの実施形態において、この障害は症候群Xである。いくつかの実施形態において、この障害は肥満症である。
【０４９３】
処方物および組成物
処方物は、任意の適切な方法によって、代表的には、活性化合物(単数または複数)と、液体または微細に分割した固体キャリアあるいはその両方とを、必要な割合で均一に混合し、次いで必要であれば、得られた混合物を望ましい形状に形成することによって、調製され得る。
【０４９４】
従来の賦形剤（例えば、結合剤、充填剤、受容可能な湿潤剤、打錠滑沢剤および崩壊剤）が、経口投与のための錠剤およびカプセル剤において使用され得る。経口投与のための液体調製物は、液剤、エマルジョン、水性または油性の懸濁剤およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成され得る、乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加剤（例えば、懸濁化剤または乳化剤、非水性ビヒクル(食用油が挙げられる)、防腐剤および矯味矯臭剤および着色剤）が、液体調製物に添加され得る。非経口剤形は、本発明の化合物を適切な液体ビヒクルに溶解させ、そしてこの溶液を濾過滅菌し、その後、適切なバイアルまたはアンプルに入れて密封することによって、調製され得る。これらは、剤形を調製するための多くの適切な当該分野において周知である方法の、ほんの数例である。
【０４９５】
本発明の化合物は、当業者に周知である技術を使用して、薬学的組成物に処方され得る。薬学的に受容可能なキャリアの、本明細書中に記載される以外のものが、当該分野において公知である。例えば、Remington,The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,第20版,2000,Lippincott  Williams  &  Wilkins,(編者:Gennaroら)を参照のこと。
【０４９６】
予防または処置において使用するために、本発明の化合物は、代替の用途において、生または純粋な化学物質として投与されることが可能であり得るが、化合物または活性成分を、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する薬学的処方物または組成物として提示することが好ましい。
【０４９７】
薬学的処方物としては、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与(頬および舌下が挙げられる)、膣投与もしくは非経口投与(筋肉内、皮下および静脈内が挙げられる)に適した処方物、または吸入、注入もしくは経皮パッチによる投与に適した形態の処方物が挙げられる。経皮パッチは、薬物の分解を最小にしながら、効率的な様式での吸収のために薬物を提供することによって、制御された速度で薬物を分配する。代表的に、経皮パッチは、不透過性の裏打ち層、１つの感圧製接着剤、およびリリースライナーを備える除去可能な保護層を備える。当業者は、所望の効率的な経皮パッチを技術者の要求に基づいて製造するために適切な技術を理解および評価する。
【０４９８】
本発明の化合物は、従来のアジュバント、キャリア、または希釈剤と一緒になって、薬学的処方物の形態に配置され得、そしてそのような形態のその単位投薬量は、固体（例えば、錠剤もしくは充填されたカプセル剤）として、または液体（例えば、液剤、懸濁剤、エマルジョン、エリキシル剤、ゲルもしくはそれで満たされたカプセル剤）として（全て、経口用途のため）、あるいは直腸投与のための坐剤の形態で;あるいは非経口（皮下が挙げられる）用途のための滅菌注射可能溶液の形態で、使用され得る。このような薬学的組成物およびその単位剤形は、従来の成分を従来の割合で、さらなる活性化合物または原理ありまたはなしで含有し得、そしてこのような単位剤形は、使用されるべき毎日の意図される投薬量範囲に釣り合う任意の適切な有効量の活性成分を含有し得る。
【０４９９】
経口投与のためには、この薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁剤または液体の形態であり得る。この薬学的組成物は、好ましくは、特定の量の活性成分を含有する投薬単位の形態にされる。このような投薬単位の例は、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤または懸濁剤であり、従来の添加剤（例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチ）を含み;結合剤（例えば、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン）を含み;崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ポテトスターチまたはカルボキシメチル-セルロースナトリウム）を含み;そして滑沢剤（例えば、滑石またはステアリン酸マグネシウム）を含む。この活性成分はまた、組成物として注射によって投与され得、ここで例えば、生理食塩水、デキストロースまたは水が、適切な薬学的に受容可能なキャリアとして使用され得る。
【０５００】
本発明の化合物あるいはその溶媒和物、水和物または生理学的に機能的な誘導体は、薬学的組成物において活性成分として、特に、GPR119レセプターモジュレーターとして、使用され得る。「薬学的組成物」の文脈で定義される用語「活性成分」とは、「不活性成分」とは対照的に、薬学的組成物の主要な薬理効果を与える成分をいい、「不活性成分」は一般に、薬学的利益を全く提供しないと認識される。
【０５０１】
本発明の化合物を使用する場合の用量は、広い限度内で、慣習的であるように、医師に公知であるように変わり得、この用量は、各個々の症例において、個々の状態に対して調整されるべきである。この用量は、例えば、処置されるべき疾病の性質および重篤度、患者の状態、使用される化合物、または急性疾患状態であるか慢性疾患状態であるか、処置が行われるのか予防が行われるのか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて投与されるか否かに依存する。本発明の代表的な用量としては、約0.001mg〜約5000mg、約0.001mg〜約2500mg、約0.001mg〜約1000mg,0.001mg〜約500mg、0.001mg〜約250mg、約0.001mg〜100mg、約0.001mg〜約50mg、および約0.001mg〜約25mgが挙げられるが、これらに限定されない。比較的大きい量が必要とされるとみなされる場合に特に、１日の間に複数の用量（例えば、2用量、3用量または4用量）が投与され得る。個体に依存して、患者の医師または治療奉仕者により適切であるとみなされる場合に、本明細書中に記載される用量から上方または下方に外れることが必要になり得る。
【０５０２】
処置において使用するために必要とされる、活性成分、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩によってのみでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によってもまた変わり、そして最終的には、診察する医師または臨床医の決定による。一般に、当業者は、モデル系（代表的には動物モデル）において得られたインビボデータを、別の（例えば、ヒト）モデルにどのように外挿するかを理解する。いくつかの状況において、これらの外挿は単に、別の（例えば哺乳動物であり、好ましくはヒト）モデルと比較した動物モデルの体重に基づき得るが、より頻繁には、これらの外挿は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因を含む。代表的な要因としては、患者の型、年齢、体重、性別、食事および医学的状態、疾患の重篤度、投与経路、薬理学的考慮事項（例えば、使用される特定の化合物の活性、効力、薬物速度論および毒物学的プロフィール）、薬物送達径が利用されるか否か、または急性疾患状態であるか慢性疾患状態であるか、処置が行われるのか予防が行われるのか、またはさらなる活性化合物が本発明の化合物に加えて、薬物組み合わせ物の一部として投与されるか否かが挙げられる。疾患状態を、本発明の化合物および／または組成物を用いて処置するための投薬計画は、上記のような種々の要因に従って選択される。従って、使用される実際の投薬計画は、広く変わり得、従って、好ましい投薬計画から外れ得、そして当業者は、これらの代表的な範囲の外側の投薬量および投薬計画が試験され得ること、および適切であれば、本発明の方法において使用され得ることを認識する。
【０５０３】
所望の用量は、簡便なために、一用量で提供され得るか、または適切な間隔（例えば、１日あたり２部分用量、３部分用量、４部分用量、もしくはより多い部分用量）で投与される分割用量として提供され得る。この部分用量自体が、例えば、複数の不連続な、緩く間隔を空けた投与に、さらに分割され得る。１日の用量は、比較的大きい量が適切であるとみなされて投与される場合に特に、数部分（例えば、2部分、3部分または4部分）の投与に分割され得る。適切であれば、固体の挙動に依存して、示される１日の用量から上方または下方に外れることが必要であり得る。
【０５０４】
本発明の化合物は、広範な種々の経口剤形および非経口剤形で投与され得る。以下の剤形が、その活性成分として、本発明の化合物、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくは水和物のいずれかを含有し得ることが、当業者に明らかである。
【０５０５】
薬学的組成物を本発明の化合物から調製するために、適切な薬学的に受容可能なキャリアの選択肢は、固体または液体のいずれか、あるいはこれらの両方の混合物であり得る。固体形態の調製物としては、散剤、錠剤、がん剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散可能な顆粒剤が挙げられる。固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としてもまた働き得る、１種以上の物質であり得る。
【０５０６】
散剤において、そのキャリアは、微細に分割された固体であり、これは、微細に分割した活性成分との混合物である。
【０５０７】
錠剤において、その活性成分は、必要な結合能力を有するキャリアと適切な割合で混合され、そして所望の形状およびサイズに圧縮される。
【０５０８】
散剤および錠剤は、種々の百分率の量の活性化合物を含有し得る。散剤または錠剤中の代表的な量は、0.5％〜約90％の活性化合物を含有し得る。しかし、技術者は、この範囲外の量がいつ必要とされるかを知る。散剤および錠剤のために適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、およびカカオ脂などである。用語「調製物」とは、活性化合物と、キャリアとしてのカプセル化材料との処方物であって、キャリアありまたはなしの活性成分が、キャリアによって囲まれており、従って、このキャリアと会合しているカプセルを提供する、処方物をいう。同様に、カシェ剤およびロゼンジが包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびロゼンジは、経口投与に適した固体形態として使用され得る。
【０５０９】
坐剤を調製するためには、低融点蝋（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂）が最初に融解され、そして撹拌によって、活性成分がその中に均質に分散される。次いで、この融解した均質な混合物が、従来のサイズを決められた型に注がれ、冷却され、これによって固化させられる。
【０５１０】
膣投与に適した処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーとして提供され得、活性成分に加えて、適切であることが当該分野において公知であるようなキャリアを含有する。
【０５１１】
液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤およびエマルジョン（例えば、水溶液または水−プロピレングリコール溶液）が挙げられる。例えば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方され得る。注射可能な調製物（例えば、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁物）は、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。この目的で、任意のブランドの固定油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において用途を見出す。
【０５１２】
従って、本発明による化合物は、非経口投与(例えば、注射（例えばボーラス注射）または連続注入による)のために処方され得、そして単位用量形態で、アンプル内、予め充填された注射器内、小容量注入容器内に、防腐剤を加えられてまたは多用量容器内に、提供され得る。これらの薬学的組成物は、油性または水性のビヒクル内の、懸濁剤、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取り得、そして懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、粉末形態であり得、粉末形態は、滅菌固体の無菌単離によってかまたは溶液からの凍結乾燥によって得られ得、使用前に適切なビヒクル（例えば、発熱性物質を含まない滅菌水）での構成のためのものである。
【０５１３】
経口用途に適切な水性処方物は、活性成分を水に溶解または懸濁させ、そして所望であれば、適切な着色剤、フレーバー、安定剤および増粘剤を添加することによって、調製され得る。
【０５１４】
経口用途に適切な水性懸濁物は、微細に分割した活性成分を、粘性物質（例えば、天然ガムもしくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤）と一緒に水中に分散させることによって、作製され得る。
【０５１５】
使用の直前に、経口投与のための液体形態の調製物に転換されることが意図された、固体形態の調製物もまた包含される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定剤、緩衝剤、人工甘味料および天然甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤などを含有し得る。
【０５１６】
表皮への局所投与のためには、本発明による化合物は、軟膏剤、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして処方され得る。
【０５１７】
軟膏剤およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤を用いて、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して、処方され得る。ローションは、水性または油性の基剤を用いて処方され得、そして一般にまた、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤を含有する。
【０５１８】
口内への局所投与に適切な処方物としては、活性剤をフレーバー入り基剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に含有するロゼンジ;活性成分を不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア）中に含有する口内錠;ならびに活性成分を適切な液体キャリア中に含有するうがい薬が挙げられる。
【０５１９】
液剤または懸濁剤は、従来の手段によって（例えば、点滴注入器、ピペットまたはスプレーを用いて）、鼻腔に直接付けられる。これらの処方物は、単一用量形態または多用量形態で提供され得る。後者の点滴注入器またはピペットの場合、患者が、適切な所定の体積の液剤または懸濁剤を投与することによって、達成され得る。スプレーの場合、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。
【０５２０】
気道への投与はまた、エアロゾル処方物によって達成され得、この場合、活性成分は、適切な推進剤と一緒に加圧パック内に提供される。本発明の化合物またはこれらを含有する薬学的組成物がエアロゾルとして（例えば、鼻エアロゾルとして、または吸入によって）投与される場合、例えば、スプレー、ネブライザ、ポンプネブライザ、吸入装置、計量吸入器または乾燥粉末吸入器を使用して、行われ得る。本発明の化合物の、エアロゾルとしての投与のための薬学的形態は、当業者に周知であるプロセスによって、調製され得る。これらの調製のために、例えば、本発明の化合物の、水中、水／アルコール混合物中、または適切な生理食塩水溶液中の溶液または分散物が、慣習的な添加剤（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増大させるための吸収増強剤、可溶化剤、および分散剤など）、ならびに適切であれば、慣習的な推進剤（例えば、二酸化炭素、CFC（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）が挙げられる）などを用いて、使用され得る。エアロゾルはまた、レシチンなどの界面活性剤を慣習的に含有し得る。薬物の用量は、計量弁の提供によって、制御され得る。
【０５２１】
気道への投与が意図される処方物（鼻腔内処方物が挙げられる）において、化合物は一般に、例えば10ミクロン以下のオーダーの小さい粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当該分野において公知である手段（例えば、微粒化）によって、得られ得る。所望であれば、活性成分の徐放を与えるように適合された処方物が使用され得る。
【０５２２】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末（例えば、この化合物の、適切な粉末基剤（例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびポリビニルピロリドン(PVP)）中の粉末混合物）の形態で提供され得る。簡便なために、粉末キャリアは、鼻腔内でゲルを形成する。この粉末組成物は、単位用量形態で、例えばゼラチンの、例えばカプセルまたはカートリッジ中に提供され得るか、あるいはブリスターパック中に提供され得、これらから、これらの粉末が吸入器によって投与され得る。
【０５２３】
これらの薬学的調製物は、好ましくは、単位剤形である。このような形態において、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に部分分割される。この単位剤形は、パッケージされた調製物であり得、そのパッケージは、不連続な量の調製物を、例えば、バイアルもしくはアンプル内でパケットに入れられた錠剤、カプセル剤および散剤として、含む。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ自体であり得るか、あるいはパッケージされた形態の、適切な数のこれらの任意のものであり得る。
【０５２４】
経口投与用の錠剤またはカプセル剤、および静脈内投与用の液体が、好ましい組成物である。
【０５２５】
本発明による化合物は必要に応じて、薬学的に受容可能な塩（薬学的に受容可能な非毒性の酸（無機酸および有機酸が挙げられる）から調製された、薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる）として存在し得る。代表的な酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびp-トルエンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。カルボン酸官能基を含む、本発明の特定の化合物は、必要に応じて、非毒性の薬学的に受容可能な金属陽イオン、および有機塩基から誘導された陽イオンを含む、薬学的に受容可能な塩として存在し得る。代表的な金属としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に受容可能な金属は、ナトリウムである。代表的な有機塩基としては、ベンザチン(N1,N2-ジベンジルエタン-1,2-ジアミン)、クロロプロカイン(4-(クロロアミノ)安息香酸2-(ジエチルアミノ)エチル)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン((2R,3R,4R,5S)-6-(メチルアミノ)ヘキサン-1,2,3,4,5-ペンタオール)、およびプロカイン(4-アミノ安息香酸2-(ジエチルアミノ)エチル)などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の薬学的に受容可能な塩は、Bergeら,Journal  of  Pharmaceutical  Sciences,66:1-19(1977)に列挙されている。
【０５２６】
酸付加塩は、化合物合成の直接の生成物として得られ得る。代替例において、遊離塩基が、適切な酸を含有する適切な溶媒に溶解され得、そしてその塩が、この溶媒をエバポレートすることによって、またはこの塩と溶媒とを他の方法で分離することによって、単離され得る。本発明の化合物は、当業者に公知である方法を使用して、標準的な低分子量溶媒と溶媒和物を形成し得る。
【０５２７】
本発明の化合物は、「プロドラッグ」に転換され得る。用語「プロドラッグ」とは、当該分野において公知である特定の化学基で修飾されており、そして個体に投与されると、これらの基が生体内変化を起こして親化合物を与える、化合物をいう。従って、プロドラッグは、化合物の特性を変更または排除するために一時的な様式で使用される１つ以上の特殊化された非毒性の保護基を含む、本発明の化合物として見られ得る。１つの一般的な局面において、「プロドラッグ」アプローチが、経口投与を容易にするために利用される。徹底的な議論が、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro-drugs  as  Novel  Delivery  Systems、A.C.S.Symposium  Seriesの第14巻;ならびにBioreversible  Carriers  in  Drug  Design,編者Edward  B.Roche,American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press,1987に提供されている。
【０５２８】
本発明のいくつかの実施形態は、「併用療法」のための薬学的組成物を製造する方法を包含し、この方法は、本明細書中に開示される化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物を、本明細書中に記載されるような少なくとも１種の公知の薬剤および薬学的に受容可能なキャリアと一緒に混合する工程を包含する。
【０５２９】
GPR119レセプターモジュレーターが薬学的組成物において活性成分として利用される場合、これらはヒトにおける使用のみを意図されるのではなく、非ヒト哺乳動物における使用もまた同様に意図されることが留意される。動物の健康管理の分野における最近の進歩は、活性剤（例えば、GPR119レセプターモジュレーター）の、同伴（companionship）動物(例えば、ネコ、イヌなど)および家畜動物(例えば、ウマ、ウシなど)におけるGPR119レセプターに関連する疾患または障害の処置のための使用を考慮することを求めている。当業者は、このような化合物をこのような状況で利用することを理解すると容易に信じられる。
【０５３０】
水和物および溶媒和物
語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物（複数形）」あるいはは語句「薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、または水和物（単数形）」が、本明細書中に記載される化合物をいう場合に使用される場合、その用語は、それらの化合物の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物、それらの化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することが理解される。語句「薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物」あるいは語句「薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物」が、本明細書中に記載される塩をいう場合に使用される場合、その用語は、このような塩の薬学的に受容可能な溶媒和物および／または水和物を包含することもまた、理解される。
【０５３１】
本明細書中に記載される剤形は、その活性成分として、本明細書中に記載される化合物または薬学的に受容可能な塩のいずれかを、その薬学的に受容可能な溶媒和物または水和物として含有し得ることが、当業者に明らかである。さらに、本明細書中に記載される化合物およびそれらの塩の、種々の水和物および溶媒和物は、薬学的組成物の製造における中間体としての用途を見出す。適切な水和物および溶媒和物を作製および同定するための代表的な手順が、本明細書中に記載されるものの他にも、当業者に周知である。例えば、Polymorphism  in  Pharmaceutical  Solids,編者Harry  G.Britain,第95巻,Marcel  Dekker,Inc.,New  York,1999のK.J.Guillory,「Generation  of  Polymorphs,Hydrates,Solvates,and  Amorphous  Solids」の202頁〜209頁を参照のこと。従って、本発明の１つの局面は、本明細書中に記載される化合物および／またはそれらの薬学的に受容可能な塩の、水和物および溶媒和物を投与する方法に関し、これらの水和物および溶媒和物は、当該分野において公知である方法（例えば、熱重量分析(TGA)、TGA-質量分析、TGA-赤外分光学、粉末X線回折(XRPD)、カールフィッシャー滴定、および高分解能X線回折など）によって単離および特徴付けされ得る。溶媒和物および水和物を慣用的なベースで同定するための、迅速かつ効率的なサービスを提供する、数個の商業体が存在する。これらのサービスを与える会社の例としては、Wilmington  PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium  Technologies(Amsterdam)およびAptuit(Greenwich,CT)が挙げられる。
【０５３２】
併用療法
本発明の化合物は、単一の活性薬剤として投与され得るか(すなわち、単剤療法)、または１種以上の薬剤（例えば、薬剤であり、例えば、公知の抗糖尿病剤）と組み合わせて使用されて、本明細書中に記載される疾患、状態、および障害の処置のために、一緒にかもしくは別々に投与され得る(すなわち、併用療法)。従って、本発明の別の局面は、代謝関連障害（肥満症などの体重関連障害が挙げられる）の処置の方法を包含し、この方法は、その必要がある個体に、治療有効量の式(Ia)の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物および水和物を、本明細書中に記載されるような１種以上の薬剤（例えば、抗糖尿病剤）と組み合わせて投与する工程を包含する。
【０５３３】
本発明に従って、この組み合わせは、それぞれの活性成分（式(Ia)の化合物および薬剤）を、一緒にかまたは独立してかのいずれかで、必要に応じて、本明細書中に記載されるような生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、結合剤、希釈剤などと一緒に混合し、そしてこの混合物（単数または複数）を、薬学的組成物として、経口的にか非経口的にかのいずれかで投与することによって、使用され得る。式(Ia)の化合物が、別の活性化合物との併用療法として投与される場合、この式(Ia)の化合物とこの薬剤とは、同じ時点または異なる時点に与えられる別々の薬学的組成物として処方され得るか、あるいはこの式(Ia)の化合物とこの薬剤とは、１つの単位投薬形として一緒に処方され得る。
【０５３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬剤としては、抗肥満症剤（例えば、アポリポタンパク質-B分泌/ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(apo-B/MTP)インヒビター）;MCR-4アゴニスト、コレシストキニン−Ａ（cholescystokinin-A）(CCK-A)アゴニスト;セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込みインヒビター(例えば、シブトラミン（sibutramine）);交感神経様作用剤;β3アドレナリン作動性レセプターアゴニスト;ドパミンアゴニスト(例えば、ブロモクリプチン);メラニン細胞刺激ホルモンレセプターアナログ;カンナビノイド1レセプターアンタゴニスト[例えば、SR141716:N-(ピペリジン-1-イル)-5-(4-クロロフェニル)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-4-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド];メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト;レプチン(OBタンパク質);レプチンアナログ;レプチンレセプターアゴニスト;ガラニン（galanin）アンタゴニスト;リパーゼインヒビター(例えば、テトラヒドロリプスタチン（tetrahydrolipstatin）、すなわち、オルリスタット（Orlistat）);食欲抑制剤（anorectic  agent）(例えば、ボンベシンアゴニスト);神経ペプチド-Yアンタゴニスト;甲状腺様因子（thyromimetic  agent）;デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ;糖質コルチコイドレセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト;オレキシンレセプターアンタゴニスト;ウロコルチン（urocortin）結合タンパク質アンタゴニスト;グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)レセプターアゴニスト;毛様体神経栄養因子(例えば、Regeneron  Pharmaceuticals,Inc.,Tarrytown,NYおよびProcter  &  Gamble  Company,Cincinnati,OHから入手可能なAxokineＴＭ);ヒトアグーチ関連タンパク質(AGRP);グレリンレセプターアンタゴニスト;ヒスタミン3レセプター(H3R)のアンタゴニストまたは逆アゴニスト;ニューロメジンUレセプターアゴニスト;ノルアドレナリン作動性食欲抑制剤(例えば、フェンテルミンおよびマチンドールなど);ならびに食欲抑制薬（appetite  suppressant）(例えば、ブプロピオン)が挙げられる。
【０５３５】
他の抗肥満症剤（上に記載された剤を含める）は、周知であるか、または本開示を考慮して、当業者に容易に明らかになる。いくつかの実施形態において、抗肥満症剤は、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチンおよびプソイドエフェドリンからなる群より選択される。さらなる実施形態において、本発明の化合物および併用療法は、運動および／またはカロリーを制御された食事療法と一緒に施される。
【０５３６】
本発明の化合物と、抗肥満症剤、食欲抑制剤、食欲抑制薬および関連する剤との併用療法の範囲は、上に列挙された範囲に限定されず、原則的に、過体重および肥満の個体の処置のために有用な任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせを包含することが理解される。
【０５３７】
本発明の化合物と他の薬剤との併用療法の範囲は、本明細書中で上記または下記において列挙される範囲に限定されず、原則的に、代謝関連障害に関連する疾患、状態または障害の処置のために有用な、任意の薬剤または薬学的組成物との任意の組み合わせを包含することが理解される。
【０５３８】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に記載されるような、疾患、障害、状態またはその合併症の処置の方法を包含し、この方法は、このような処置を必要とする個体に、治療有効量または治療有効用量の式(Ia)の化合物を、以下からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせて投与する工程を包含する:スルホニル尿素(例えば、トルブタミド(オリナーゼ（Orinase）);アセトヘキサミド(ジメロール（Dymelor）);トラザミド(トリナーゼ);クロルプロパミド(ダイヤビニーズ);グリピジド(グルコトロール（Glucotrol）);グリブリド(ディアベタ（Diabeta）、ミクロナーゼ（Micronase）、グリナーゼ（Glynase）);グリメピリド(アマリール);グリクラジド(ディアミクロン（Diamicron）);および当該分野において公知であるスルホニル尿素);メグリチニド(例えば、レパグリニド（repaglinide）(プランジン（Prandin）)、ナテグリニド(スターリックス（Starlix）)、ミチグリニド、および当該分野において公知である他のメグリチニド);ビグアナイド(例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、および当該分野において公知であるビグアナイド);α-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ミグリトール、および当該分野において公知であるα-グルコシダーゼインヒビター);チアゾリジンジオン-ペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプター-γ(すなわち、PPAR-γ)アゴニスト(例えば、ロシグリタゾン（rosiglitazone）(アバンディア（Avandia）)、ピオグリタゾン(アクトス)、トログリタゾン(レズリン（Rezulin）)、リボグリタゾン（rivoglitazone）、シグリタゾン、および当該分野において公知であるチアゾリジンジオン);インスリンおよびインスリンアナログ;抗糖尿病ペプチドアナログ(例えば、エキセナチド（exenatide）、リラグルチド（liraglutide）、タスポグルチド（taspoglutide）、および当該分野において公知である抗糖尿病ペプチドアナログ);HMG-CoAレダクターゼインヒビター(例えば、ロスバスタチン、プラバスタチンおよびそのナトリウム塩、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン（cerivastatin）、ロスバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、および当該分野において公知である他のHMG-CoAレダクターゼインヒビター);コレステロール低下薬(例えば、フィブラート（ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート（ciplofibrate）、クリノフィブラート、クロフィブレート、クロフィブル酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シンフィブラート、テオフィブラート（theofibrate）、および当該分野において公知である他のフィブラートが挙げられる）;胆汁酸封鎖剤（bile  acid  sequestrant）（コレスチラミン、およびコレスチポールなどが挙げられる）;ならびにナイアシン（niacin）);抗血小板剤(例えば、アスピリンおよびアデノシン二リン酸レセプターアンタゴニスト（クロピドグレル、およびチクロピジンが挙げられる）);アンギオテンシン変換酵素インヒビター(例えば、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル（delapril）;ラミプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、セロナプリル（ceronapril）、シラザプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、モベルチプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、および当該分野において公知である他のアンギオテンシン変換酵素インヒビター);アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト[例えば、ロサルタン(およびそのカリウム塩形態)、および当該分野において公知である他のアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニスト;アディポネクチン;ならびにスクアレン合成インヒビター{例えば、(S)-α-[ビス[2,2-ジメチル-1-オキソプロポキシ)メトキシ]ホスフィニル]-3-フェノキシベンゼンブタンスルホン酸,一カリウム塩(BMS-188494)および当該分野において公知である他のスクアレン合成インヒビター}など。いくつかの実施形態において、本発明の化合物とこれらの薬剤とは、別々に投与される。さらなる実施形態において、本発明の化合物とこれらの薬剤とは、同時に投与される。
【０５３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る適切な薬剤としては、アミリンアゴニスト(例えば、プラムリンチド（pramlintide）);インスリン分泌促進物質(例えば、GLP-1アゴニスト、エキセンジン-4（exendin-4）、およびインスリノトロピン（insulinotropin）(NN2211));アシルCoAコレステロールアセチルトランスフェラーゼインヒビター(例えば、エゼチミブ（ezetimibe）、エフルシミベ（eflucimibe）、および当該分野において公知である他のアシルCoAコレステロールアセチルトランスフェラーゼインヒビター);コレステロール吸収インヒビター(例えば、エゼチミブ、パマクエシド（pamaqueside）および当該分野において公知である他のコレステロール吸収インヒビター);コレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター(例えば、CP-529414、JTT-705、CETi-1、および当該分野において公知である他のコレステロールエステル輸送タンパク質インヒビター);ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター(例えば、インプリタピド（implitapide）、および当該分野において公知である他のミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質インヒビター);コレステロールモジュレーター(例えば、NO-1886、および当該分野において公知である他のコレステロールモジュレーター);胆汁酸モジュレーター(例えば、GT103-279および当該分野において公知である他の胆汁酸モジュレーター);インスリンシグナル伝達経路モジュレーター;タンパク質チロシンホスファターゼ(PTPases)のインヒビター;グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の非低分子模倣物およびインヒビター;調節されない肝臓グルコース産生に影響を与える化合物;グルコース-6-ホスファターゼ(G6Pase)のインヒビター;フルクトース-1,6-ビホスファターゼ(F-1,6-BPase)のインヒビター;グリコゲンホスホリラーゼ(GP)のインヒビター;グルカゴンレセプターアンタゴニスト;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)のインヒビター;ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDHK)インヒビター;インスリン感受性増強剤;インスリン分泌増強剤;胃を空にすることを抑制する因子（inhibitors  of  gastric  emptying）;α2-アドレナリン作動性アンタゴニスト;レチノイドXレセプター(RXR)アゴニスト;およびジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-IV)インヒビターなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４０】
三部分からなる組み合わせ物
本発明のいくつかの局面は、本明細書中に記載されるような方法、薬学的製品、使用、化合物、および薬剤、のいずれかにおいて、２つの異なる薬剤と組み合わせて使用され得る、式(Ia)の化合物を包含する。
【０５４１】
いくつかの実施形態において、これらの２つの異なる薬剤は、本明細書中に記載される薬剤または薬剤のクラスのいずれかから選択される。いくつかの実施形態において、これらの２つの異なる薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、インスリンアナログ、スルホニル尿素、SGLT2インヒビター、メグリチニド、チアゾリジンジオン、および抗糖尿病ペプチドアナログから選択される。いくつかの実施形態において、これらの２つの異なる薬剤は、DPP-IVのインヒビター、ビグアナイド、α-グルコシダーゼインヒビター、スルホニル尿素、およびSGLT2インヒビターの群の薬剤から選択される、全ての組み合わせを包含する。
【０５４２】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを包含する:3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル;2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン;1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸;4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン;(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン;8-(シス-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン;1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オン;(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド;((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン;(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン;2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン;(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリル;および(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミンから選択されるDPP-IVのインヒビター;フェンホルミン((フェニルエチル)ビグアナイド);メトホルミン(ジメチルビグアナイド);ブホルミン(ブチルビグアナイド);およびプログアニル(1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド)から選択されるビグアナイド;アカルボース((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール);ミグリトール((2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール);およびボグリボース((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール)から選択されるα-グルコシダーゼインヒビター;NPHインスリン(ヒューマリンN、ノボリンN、NPHレチンII、およびイソフェンインスリン（insulin  isophane）としても公知);インスリンリスプロ(28B-L-リジン-29B-L-プロリン-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである);インスリンアスパルト(28B-L-アスパラギン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである);およびインスリングルリジン（insulin  glulisine）(3B-L-リジン-29B-L-グルタミン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)から選択されるインスリンアナログ;トルブタミド(オリナーゼ、N-(ブチルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);アセトヘキサミド(ジメロール、4-アセチル-N-(シクロヘキシルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);トラザミド  (トリナーゼ、N-(アゼパン-1-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);クロルプロパミド(ダイヤビニーズ、4-クロロ-N-(プロピルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);グリピジド(グルコトロール、N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);グリベンクラミド（グリブリド(ディアベタ、ミクロナーゼ、グリナーゼ、5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド)としてもまた公知）;グリメピリド(アマリール、3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド);およびグリクラジド(ディアミクロン、N-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド)から選択されるスルホニル尿素;ダパグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール);レモグリフロジン（remogliflozin）(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル);ASP1941、カナグリフロジン（canagliflozin）((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール);ISIS  388626;セルグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)、AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール)、BI10773、CSG453;およびLX4211から選択されるSGLT2インヒビター;レパグリニド(プランジン、(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸);ナテグリニド(スターリックス、(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸);およびミチグリニド((S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸)から選択されるメグリチニド;ロシグリタゾン(アバンディア、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);ピオグリタゾン(アクトス、5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);トログリタゾン(レズリン、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);リボグリタゾン(5-(4-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン);およびシグリタゾン(5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)から選択されるチアゾリジンジオン;ならびにエキセナチド;リラグルチド;およびタスポグルチドから選択される抗糖尿病ペプチドアナログ。
【０５４３】
いくつかの実施形態において、これらの２つの異なる薬剤は、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリクラジド、ダパグリフロジン、レミグリフロジン、およびセルグリフロジンの群の薬剤から選択される全ての組み合わせを包含する。
【０５４４】
ジペプチジルペプチダーゼIVインヒビター
ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV、EC  3.4.14.5)は、広範なペプチド基質（ペプチドホルモン、神経ペプチド、およびケモカインが挙げられる）に対する触媒活性を示す。インクレチンであるグルカゴン様ペプチド1(GLP-1)、およびグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド(GIP)（これは、グルコース依存性インスリン分泌を刺激し、そして血中ブドウ糖ホメオスタシスを他の方法で促進する）は、DPP-IVによって、2位のアラニンで迅速に切断され、それらの生物学的活性の不活性化をもたらす。ペプチドYY(PYY)は、満腹の調節に関連する腸ペプチドである(Chaudhriら,Annu  Rev  Physiol(2008)70:239-255)。PYYは、PYY1-36およびPYY3-36として、循環中に放出される(Eberleinら,Peptides(1989)10:797-803)。PYY3-36は、PYY1-36から、N末端のTyr残基およびPro残基の切断によって、DPP-IVにより生成される。DPP-IV活性の薬理学的減衰と遺伝的減衰との両方が、インビボでの増強されたインクレチン作用、増大したインスリン、およびより低い血中グルコースに関連する。DPP-IV活性の遺伝的減衰は、肥満症に対する抵抗を与え、そしてインスリン感受性を改善することが示されている。DPP-IVのインヒビターは、治療剤として有用であることが示されており、例えば、ビルダグリプチン(1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル)またはシタグリプチン(3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン)の、2型糖尿病を罹患するヒト患者への経口投与は、有意に低下したHbA1cレベルに関連する、絶食時のグルコースおよび食後のグルコースの偏りを低下させることが見出されている。2型糖尿病の処置へのDPP-IVインヒビターの応用に関する概説については、以下の刊行物が参照される:(1)H.-U.Demuthら,「Type  2  diabetes-therapy  with  DPP-IV  Inhibitors」,Biochim.Biophys.Acta,1751:33-44(2005)、および(2)K.Augustynsら,「Inhibitors  of  proline-specific  dipeptidyl  peptidases:DPP-IV  Inhibitors  as  a  novel  approach  for  the  treatment  of  type  2  diabetes」,Expert  Opin.Ther.Patents,15:1387-1407(2005)。
【０５４５】
従って、適切な薬剤としては、本発明の化合物と一緒に、別々にかまたは一緒にのいずれかで投与されて使用され得る、DPP-IVのインヒビターが挙げられる。DPP-IVのインヒビターは、当該分野において周知であるか、または容易に同定され得、そしてそれらのインビトロでの生物学的活性は、利用可能な多数の方法（例えば、O’Brien,M.,Daily,B.,Schurria,M.,「Assay  for  DPPIV  activity  using  a  homogeneous,luminescent  method」,Cell  Notes,Issue  11,2005;DPPIV-GloＴＭ  Protease  Assay  Technical  Bulletin  #TB339もまた参照のこと）を使用して決定され得る。
【０５４６】
DPP-IVインヒビターの例は、Villhauerら,J.Med.Chem.(2003)46:2774-2789（LAF237について）;Ahrenら,J.Clin.Endocrinol.Metab.(2004)89:2078-2084;Villhauerら,J.Med.Chem.(2002)45:2362-2365（NVP-DPP728について）;Ahrenら,Diabetes  Care(2002)25:869-875（NVP-DPP728について）;Petersら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:1491-1493;Caldwellら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:1265-1268;Edmondsonら,Bioorg.Med.Chem.Lett.(2004)14:5151-5155;およびAbeら,J.Na.t  Prod.(2004)67:999-1004に記載されている。
【０５４７】
DPP-IVインヒビターの具体的な例としては、例えば、米国特許第6,303,661号に記載されるような、ジペプチド誘導体またはジペプチド模倣物（例えば、アラニン-ピロリジド、イソロイシン-チアゾリジド、および偽基質（pseudosubstrate）N-バリルプロリル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４８】
本発明のいくつかの実施形態は、米国特許第6,869,947号、同第6,867,205号、同第6,861,440号、同第6,849,622号、同第6,812,350号、同第6,803,357号、同第6,800,650号、同第6,727,261号、同第6,716,843号、同第6,710,040号、同第6,706,742号、同第6,645,995号、同第6,617,340号、同第6,699,871号、同第6,573,287号、同第6,432,969号、同第6,395,767号、同第6,380,398号、同第6,303,661号、同第6,242,422号、同第6,166,063号、同第6,100,234号、および同第6,040,145号に見出されるDPP-IVインヒビターから選択される１種以上のDPP-IVインヒビターの、全ての組み合わせを包含する。
【０５４９】
本発明のいくつかの実施形態は、米国特許第2005059724号、同第2005059716号、同第2005043292号、同第2005038020号、同第2005032804号、同第2005004205号、同第2004259903号、同第2004259902号、同第2004259883号、同第2004254226号、同第2004242898号、同第2004229926号、同第2004180925号、同第2004176406号、同第2004138214号、同第2004116328号、同第2004110817号、同第2004106656号、同第2004097510号、同第2004087587号、同第2004082570号、同第2004077645号、同第2004072892号、同第2004063935号、同第2004034014号、同第2003232788号、同第2003225102号、同第2003216450号、同第2003216382号、同第2003199528号、同第2003195188号、同第2003162820号、同第2003149071号、同第2003134802号、同第2003130281号、同第2003130199号、同第2003125304号、同第2003119750号、同第2003119738号、同第2003105077号、同第2003100563号、同第2003087950号、同第2003078247号、同第2002198205号、同第2002183367号、同第2002103384号、同第2002049164号、および同第2002006899号に見出されるDPP-IVインヒビターから選択される１種以上のDPP-IVインヒビターの、全ての組み合わせを包含する。
【０５５０】
本発明のいくつかの実施形態は、国際公開番号WO2005/087235、WO2005/082348、WO2005/082849、WO2005/079795、WO2005/075426、WO2005/072530、WO2005/063750、WO2005/058849、WO2005/049022、WO2005/047297、WO2005/044195、WO2005/042488、WO2005/040095、WO2005/037828、WO2005/037779、WO2005/034940、WO2005/033099、WO2005/032590、WO2005/030751、WO2005/030127、WO2005/026148、WO2005/025554、WO2005/023762、WO2005/020920、WO05/19168、WO05/12312、WO05/12308、WO05/12249、WO05/11581、WO05/09956、WO05/03135、WO05/00848、WO05/00846、WO04/112701、WO04/111051、WO04/111041、WO04/110436、WO04/110375、WO04/108730、WO04/104216、WO04/104215、WO04/103993、WO04/103276、WO04/99134、WO04/96806、WO04/92128、WO04/87650、WO04/87053、WO04/85661、WO04/85378、WO04/76434、WO04/76433、WO04/71454、WO04/69162、WO04/67509、WO04/64778、WO04/58266、WO04/52362、WO04/52850、WO04/50022、WO04/50658、WO04/48379、WO04/46106、WO04/43940、WO04/41820、WO04/41795、WO04/37169、WO04/37181、WO04/33455、WO04/32836、WO04/20407、WO04/18469、WO04/18468、WO04/18467、WO04/14860、WO04/09544、WO04/07468、WO04/07446、WO04/04661、WO04/00327、WO03/106456、WO03/104229、WO03/101958、WO03/101448、WO03/99279、WO03/95425、WO03/84940、WO03/82817、WO03/80633、WO03/74500、WO03/72556、WO03/72528、WO03/68757、WO03/68748、WO03/57666、WO03/57144、WO03/55881、WO03/45228、WO03/40174、WO03/38123、WO03/37327、WO03/35067、WO03/35057、WO03/24965、WO03/24942、WO03/22871、WO03/15775、WO03/04498、WO03/04496、WO03/02530、WO03/02596、WO03/02595、WO03/02593、WO03/02553、WO03/02531、WO03/00181、WO03/00180、WO03/00250、WO02/83109、WO02/83128、WO02/76450、WO02/68420、WO02/62764、WO02/55088、WO02/51836、WO02/38541、WO02/34900、WO02/30891、WO02/30890、WO02/14271、WO02/02560、WO01/97808、WO01/96295、WO01/81337、WO01/81304、WO01/68603、WO01/55105、WO01/52825、WO01/34594、WO00/71135、WO00/69868、WO00/56297、WO00/56296、WO00/34241、WO00/23421、WO00/10549、WO99/67278、WO99/62914、WO99/61431、WO99/56753、WO99/25719、WO99/16864、WO98/50066、WO98/50046、WO98/19998、WO98/18763、WO97/40832、WO95/29691、WO95/15309、WO93/10127、WO93/08259、およびWO91/16339に見出されるDPP-IVインヒビターから選択される１種以上のDPP-IVインヒビターの、全ての組み合わせを包含する。
【０５５１】
本発明のいくつかの実施形態は、特許出願公開番号EP1517907、EP1513808、EP1492777、EP1490335、EP1489088、EP1480961、EP1476435、EP1476429、EP1469873、EP1465891、EP1463727、EP1461337、EP1450794、EP1446116、EP1442049、EP1441719、EP1426366、EP1412357、EP1406873、EP1406872、EP1406622、EP1404675、EP1399420、EP1399471、EP1399470、EP1399469、EP1399433、EP1399154、EP1385508、EP1377288、EP1355886、EP1354882、EP1338592、EP1333025、EP1304327、EP1301187、EP1296974、EP1280797、EP1282600、EP1261586、EP1258476、EP1254113、EP1248604、EP1245568、EP1215207、EP1228061、EP1137635、EP1123272、EP1104293、EP1082314、EP1050540、EP1043328、EP0995440、EP0980249、EP0975359、EP0731789、EP0641347、EP0610317、EP0528858、CA2466870、CA2433090、CA2339537、CA2289125、CA2289124、CA2123128、DD296075、DE19834591、DE19828113、DE19823831、DE19616486、DE10333935、DE10327439、DE10256264、DE10251927、DE10238477、DE10238470、DE10238243、DE10143840、FR2824825、FR2822826、JP2005507261、JP2005505531、JP2005502624、JP2005500321、JP2005500308、JP2005023038、JP2004536115、JP2004535445、JP2004535433、JP2004534836、JP2004534815、JP2004532220、JP2004530729、JP2004525929、JP2004525179、JP2004522786、JP2004521149、JP2004503531、JP2004315496、JP2004244412、JP2004043429、JP2004035574、JP2004026820、JP2004026678、JP2004002368、JP2004002367、JP2003535898、JP2003535034、JP2003531204、JP2003531191、JP2003531118、JP2003524591、JP2003520849、JP2003327532、JP2003300977、JP2003238566、JP2002531547、JP2002527504、JP2002517401、JP2002516318、JP2002363157、JP2002356472、JP2002356471、JP2002265439、JP2001510442、JP2000511559、JP2000327689、JP2000191616、JP1998182613、JP1998081666、JP1997509921、JP1995501078、およびJP1993508624に見出されるDPP-IVインヒビターから選択される１種以上のDPP-IVインヒビターの、全ての組み合わせを包含する。
【０５５２】
いくつかの実施形態において、DPP-IVインヒビターは、約10μM未満、約1μM未満、約100nM未満、約75nM未満、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、または約1nM未満のIC50を有する。いくつかの実施形態において、DPP-IVインヒビターは、約50nM未満、約25nM未満、約20nM未満、約15nM未満、約10nM未満、約5nM未満、約4nM未満、約3nM未満、約2nM未満、または約1nM未満のIC50を有する。
【０５５３】
いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、選択的DPP-IVインヒビターであり、ここでこの選択的DPP-IVインヒビターは、ヒト血漿DPP-IVに対して、PPCE、DPP-II、DPP-8およびDPP-9のうちの１つよりも、少なくとも約10倍高い選択性を有する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、選択的DPP-IVインヒビターであり、ここでこの選択的DPP-IVインヒビターは、ヒト血漿DPP-IVに対して、PPCE、DPP-II、DPP-8およびDPP-9のうちの１つよりも、少なくとも約100倍高い選択性を有する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、選択的DPP-IVインヒビターであり、ここでこの選択的DPP-IVインヒビターは、ヒト血漿DPP-IVに対して、PPCE、DPP-II、DPP-8およびDPP-9のうちの１つよりも、少なくとも約10倍高い選択性を有する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、選択的DPP-IVインヒビターであり、ここでこの選択的DPP-IVインヒビターは、ヒト血漿DPP-IVに対して、PPCE、DPP-II、DPP-8およびDPP-9のうちの１つよりも、少なくとも約1000倍高い選択性を有する。
【０５５４】
いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、経口で活性である。
【０５５５】
いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、ヒトDPP-IVのインヒビターである。
【０５５６】
本発明のいくつかの実施形態は、以下の群の化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを包含する:3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン;1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル;2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル;8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン;1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸;4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル;1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン;(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン;8-(シス-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン;1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オン;(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド;((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン;(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン;2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル;(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル;(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン;(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル;(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリル;および(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン。
【０５５７】
リン酸シタグリプチン(Januvia（登録商標）、MK-0431、3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンのリン酸二水素塩)は、2型糖尿病の１日１回の経口処置のために、Merck  &  Co.により販売されている。Januviaは、メキシコで最初に発売され、その後、合衆国において商業化された。2007年に、その製品が欧州医薬品庁(EMEA)により認可され、そして現在、英国、ドイツおよびスペインにおいて入手可能である。2009年に、Januviaは、日本において認可および発売された。さらに、Merckもまた、米国において、食事療法および運動の付属物として、ならびに糖尿病の処置において血糖上昇制御を改善するための他の治療と合わせて、Januviaの認可を申し込んだ。この化合物3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンおよびその薬学的に受容可能な塩は、国際公開第2003/004498号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2003/004498に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、3(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５５８】
【化３３】
2013523819.tif 000062
【０５５９】
から選択される。
【０５６０】
いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンリン酸塩:
【０５６１】
【化３４】
2013523819.tif 000063
【０５６２】
である。
【０５６３】
(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンリン酸塩一水和物の結晶形態は、国際公開第2005/003135号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、結晶性(R)-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7-イル]-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ブタン-1-オンリン酸塩一水和物である。
【０５６４】
ビルダグリプチン(Galvus（登録商標）、LAF-237、1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル)は、別のDPP-IVインヒビターであり、そして最初にブラジルおよびメキシコにおいて、Novartisによって、2型糖尿病の経口での１日１回の処置のために商業化された。2008年に、市販承認申請（marketing  authorization  application）(MAA)が、欧州においてこの適応症について認可され、、そして2008年３月に英国において発売された。認可レターが、米国において提出された規制申請に対して受け取られた。ビルダグリプチンは、2010年に日本において認可された。化合物1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリルは、国際公開第2000/034241号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2000/034241に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５６５】
【化３５】
2013523819.tif 000064
【０５６６】
から選択される。
【０５６７】
化合物1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリルの特定の塩は、国際公開第2007/019255号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-[2-(3-ヒドロキシアダマンタ-1-イルアミノ)アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリルHCl:
【０５６８】
【化３６】
2013523819.tif 000065
【０５６９】
である。
【０５７０】
サクサグリプチン(OnglyzaＴＭ、BMS-477118、(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル)は、別のDPP-IVインヒビターであり、これは、2009年に、AstraZenecaおよびBristol-Myers  Squibbによって、米国において、2型糖尿病の処置のために発売された。2009年に、この製品は、単独でかまたはメトホルミンと組み合わせて、2型糖尿病の処置のために、欧州で認可された。第3相臨床研究が、2型糖尿病の処置について、日本で進行中である。化合物(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリルは、国際公開第2001/068603号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2001/068603に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(1S,3S,5S)-2-[2(S)-アミノ-2-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)アセチル]-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５７１】
【化３７】
2013523819.tif 000066
【０５７２】
から選択される。
【０５７３】
Takedaは、DPP-IVインヒビターであるアログリプチン(SYR-322、2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル)の規制認可を、日本および合衆国において、2型糖尿病の１日１回の経口処置のために申請した。化合物2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、およびその薬学的に受容可能な塩は、国際公開第2005/095381号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO  2005/095381に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５７４】
【化３８】
2013523819.tif 000067
【０５７５】
から選択される。
【０５７６】
2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリルの結晶形態は、国際公開第2007/035372号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、2-[6-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリミジン-1-イルメチル]ベンゾニトリル安息香酸塩:
【０５７７】
【化３９】
2013523819.tif 000068
【０５７８】
である。
【０５７９】
リナグリプチン(BI-1356、Ondero（登録商標）、8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン)は、Boehringer  Ingelheimにおいて、2型糖尿病の処置のためのメトホルミンへの付加治療としての可能性を評価するための第3相臨床開発中の、DPP-IVインヒビターである。化合物8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチンは、国際公開第2004/018468号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2004/018468に開示される化合物から選択される１種以上の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５８０】
【化４０】
2013523819.tif 000069
【０５８１】
から選択される。
【０５８２】
化合物8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチンの特定の多型は、国際公開第2007/128721号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、8-[3(R)-アミノピペリジン-1-イル]-7-(2-ブチニル)-3-メチル-1-(4-メチルキナゾリン-2-イルメチル)キサンチンの結晶形態である。
【０５８３】
ヅトグリプチン（Dutogliptin）(PHX-1149、1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸)は、Phenomix  and  Forestによる、2型糖尿病の経口での１日１回の処置についての第3相臨床治験中のDPP-IVインヒビターである。化合物1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸、およびその薬学的に受容可能な塩は、国際公開第2005/047297号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/047297に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５８４】
【化４１】
2013523819.tif 000070
【０５８５】
から選択される。
【０５８６】
1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸酒石酸塩の結晶形態は、国際公開第2008/027273号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-[N-[3(R)-ピロリジニル]グリシル]ピロリジン-2(R)-イルボロン酸酒石酸塩:
【０５８７】
【化４２】
2013523819.tif 000071
【０５８８】
である。
【０５８９】
メログリプチン（Melogliptin）(GRC-8200、4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル)は、現在Glenmark  PharmaceuticalsおよびMerck  KGaAによって、2型糖尿病の処置について第2相臨床治験を受けている、DPP-IVインヒビターである。化合物4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリルは、国際公開第2006/040625号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2006/040625に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、4(S)-フルオロ-1-[2-[(1R,3S)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)シクロペンチルアミノ]アセチル]ピロリジン-2(S)-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５９０】
【化４３】
2013523819.tif 000072
【０５９１】
から選択される。
【０５９２】
カルメグリプチン（Carmegliptin）(R-1579、1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン)は、DPP-IVインヒビターである。化合物1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オンは、国際公開第2005/000848号に開示されている。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/000848に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-[(2S,3S,11bS)-2-アミノ-9,10-ジメトキシ-2,3,4,6,7,11b-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[2,1-a]イソキノリン-3-イル]-4(S)-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５９３】
【化４４】
2013523819.tif 000073
【０５９４】
から選択される。
【０５９５】
Taishoは、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン（DPP-IVインヒビター）を、米国特許出願公開第2007/0112059において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、US  2007/0112059に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S,4S)-2-シアノ-4-フルオロ-1-[(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル)エチルアミノ]アセチルピロリジン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５９６】
【化４５】
2013523819.tif 000074
【０５９７】
から選択される。
【０５９８】
Sanofi-Aventisは、一連の置換された二環式8-ピロリジンオキサンチン（8-pyrrolidineoxanthine）誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、米国特許出願公開第2007/0167468号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、米国特許出願公開第2007/0167468号に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、8-(シス-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,2-b]ピロール-1-イル)-3-メチル-7-(3-メチル-ブタ-2-エニル)-1-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-3,7-ジヒドロ-プリン-2,6-ジオン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０５９９】
【化４６】
2013523819.tif 000075
【０６００】
から選択される。
【０６０１】
Pfizerは、一連の3-アミノ-ピロリジン-4-ラクタム誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2007/148185号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2007/148185に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オンである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、1-((3S,4S)-4-アミノ-1-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-1,3,5-トリアジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-5,5ジフルオロピペリジン-2-オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６０２】
【化４７】
2013523819.tif 000076
【０６０３】
から選択される。
【０６０４】
Syrrxは、一連の置換されたピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2005/095381号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/095381に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６０５】
【化４８】
2013523819.tif 000077
【０６０６】
から選択される。
【０６０７】
(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルコハク酸塩の種々の結晶形態は、国際公開第2008/067465号に開示されている。本発明の１つの実施形態は、国際公開第2008/067465号に開示されるような、(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルコハク酸塩のいずれか１つ以上の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、結晶性(R)-2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)メチル)-4-フルオロベンゾニトリルコハク酸塩:
【０６０８】
【化４９】
2013523819.tif 000078
【０６０９】
である。
【０６１０】
Alantosは、一連の置換された2-シアノ-ピロリジン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2006/116157号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2006/116157に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミドである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、5-{(S)-2-[2-((S)-2-シアノ-ピロリジン-1-イル)-2-オキソ-エチルアミノ]-プロピル}-5-(1H-テトラゾール-5-イル)10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-2,8-ジカルボン酸ビス-ジメチルアミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６１１】
【化５０】
2013523819.tif 000079
【０６１２】
から選択される。
【０６１３】
Mitsubishiは、一連の2,4-ジ置換ピロリジン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2002/0014271号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2002/0014271に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノンである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６１４】
【化５１】
2013523819.tif 000080
【０６１５】
から選択される。
【０６１６】
((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン塩の種々の結晶形態は、国際公開第2006/088129号および米国特許出願公開第2009/0216016号に開示されている。本発明の１つの実施形態は、国際公開第2006/088129号および米国特許出願公開第2009/0216016号に記載されるような、((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン塩のいずれか１つ以上の結晶形態に関する。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、結晶性((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン2.5臭化水素酸塩:
【０６１７】
【化５２】
2013523819.tif 000081
【０６１８】
またはその一水和物もしくは二水和物である。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、結晶性((2S,4S)-4-(4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)(チアゾリジン-3-イル)メタノン二臭化水素酸塩である。
【０６１９】
Kyorinは、一連のピロリジンカルボニトリル誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2008/114857号および米国特許出願公開第2008/0146818号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2008/114857および米国特許出願公開第2008/0146818号に開示される化合物から選択される１種以上の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S,4S)-1-[2-[(4-エトキシカルボニルビシクロ[2.2.2]オクタ-1-イル)アミノ]アセチル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６２０】
【化５３】
2013523819.tif 000082
【０６２１】
から選択される。
【０６２２】
Dainippon  Sumitomoは、一連の二環式ピロール誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2006/068163号および米国特許出願公開第2009/0192129号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2006/068163および米国特許出願公開第2009/0192129号に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオンである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(6-[(3R)-3-アミノ-ピペリジン-1-イル]-5-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンジル)-1,3-ジメチル-1,5ジヒドロ-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-2,4-ジオン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６２３】
【化５４】
2013523819.tif 000083
【０６２４】
から選択される。
【０６２５】
Dainippon  Sumitomoは、2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリルを、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2009/084497号に開示した。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、2-({6-[(3R)-3-アミノ-3-メチルピペリジン-1-イル]-1,3-ジメチル-2,4-ジオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-5-イル}メチル)-4-フルオロベンゾニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６２６】
【化５５】
2013523819.tif 000084
【０６２７】
から選択される。
【０６２８】
Hoffmann-La  Rocheは、一連のN-置換ピロリジン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第03/037327号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO  03/037327に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６２９】
【化５６】
2013523819.tif 000085
【０６３０】
から選択される。
【０６３１】
(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホン酸塩の種々の結晶形態は、国際公開第2006/100181号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S)-1-{[2-(5-メチル-2-フェニル-オキサゾール-4-イル)-エチルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホン酸塩(すなわち、メシレート):
【０６３２】
【化５７】
2013523819.tif 000086
【０６３３】
である。
【０６３４】
Hoffmann-La  Rocheによって国際公開第03/037327号に開示される他の化合物としては、(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、メタンスルホン酸塩）が挙げられる。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６３５】
【化５８】
2013523819.tif 000087
【０６３６】
から選択される。
【０６３７】
いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルメタンスルホン酸:
【０６３８】
【化５９】
2013523819.tif 000088
【０６３９】
である。
【０６４０】
(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルフマル酸塩の種々の結晶形態は、国際公開第2007/071576号に開示されている。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S)-1-{[1,1-ジメチル-3-(4-ピリジン-3-イル-イミダゾール-1-イル)-プロピルアミノ]-アセチル}-ピロリジン-2-カルボニトリルフマル酸塩(すなわち、フマレート):
【０６４１】
【化６０】
2013523819.tif 000089
【０６４２】
である。
【０６４３】
Pfizerは、一連のプロリン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2005/116014号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/116014に開示される化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノンである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-((2S,4S)-4-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピロリジン-2-イル)メタノン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６４４】
【化６１】
2013523819.tif 000090
【０６４５】
から選択される。
【０６４６】
GlaxoSmithKlineは、一連のフルオロピロリジン誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第03/002531号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO  03/037327に開示されるDPP-IVインヒビター、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル(デナグリプチン（Denagliptin）)である。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６４７】
【化６２】
2013523819.tif 000091
【０６４８】
から選択される。
【０６４９】
(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルおよび塩の種々の結晶形態は、国際公開第2005/009956号に開示されている。開示される１つの塩は、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルp-トルエンスルホン酸塩((2S,4S)-4-フルオロ-1-[4-フルオロ-β-(4-フルオロフェニル)-L-フェニルアラニル]-2-ピロリジンカルボニトリルp-トルエンスルホン酸塩、またはデナグリプチントシレートとも称される)である。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S,4S)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ビス(4-フルオロフェニル)プロパノイル]-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルp-トルエンスルホン酸塩:
【０６５０】
【化６３】
2013523819.tif 000092
【０６５１】
である。
【０６５２】
Abbottは、一連の置換されたピロリジニル誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2004/026822号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2004/026822に開示されるDPP-IVインヒビター、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリルである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(2S,5R)-5-エチニル-1-{N-(4-メチル-1-(4-カルボキシ-ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)グリシル}ピロリジン-2-カルボニトリル、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６５３】
【化６４】
2013523819.tif 000093
【０６５４】
から選択される。
【０６５５】
Abbottはさらに、一連の置換されたシクロヘキサニル/シクロヘキセニル誘導体を、DPP-IVインヒビターとして、国際公開第2007/027651号に開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2007/027651に開示されるDPP-IVインヒビター、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１つ以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミンである。いくつかの実施形態において、このDPP-IVインヒビターは、(1S,6R)-3-{[3-(トリフルオロメチル)-5,6-ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル]カルボニル}-6-(2,4,5-トリフルオロフェニル)シクロヘキサ-3-エン-1-アミン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６５６】
【化６５】
2013523819.tif 000094
【０６５７】
から選択される。
【０６５８】
ビグアナイド
ビグアナイドは、嫌空性解糖を刺激し、末梢組織におけるインスリンに対する感受性を増大させ、腸管からのグルコース吸収を阻害し、肝性糖新生を抑制し、そして脂肪酸酸化を阻害する、薬物のクラスである。ビグアナイドの例としては、フェンホルミン((フェニルエチル)ビグアナイド)、メトホルミン(ジメチルビグアナイド)、ブホルミン(ブチルビグアナイド)、プログアニル(1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド)、および当該分野において公知であるビグアナイドが挙げられる。
【０６５９】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のビグアナイド:
(フェニルエチル)ビグアナイド、ジメチルビグアナイド、ブチルビグアナイド、1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物
から選択されるビグアナイドである。
【０６６０】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(フェニルエチル)ビグアナイド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６６１】
【化６６】
2013523819.tif 000095
【０６６２】
から選択されるビグアナイドである。
【０６６３】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ジメチルビグアナイド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドであり;その化学構造は、以下のとおりである:
【０６６４】
【化６７】
2013523819.tif 000096
【０６６５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ブチルビグアナイド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドであり;その化学構造は、以下のとおりである:
【０６６６】
【化６８】
2013523819.tif 000097
【０６６７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、1-(p-クロロフェニル)-5-イソプロピルビグアナイド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるビグアナイドであり;その化学構造は、以下のとおりである:
【０６６８】
【化６９】
2013523819.tif 000098
【０６６９】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のビグアナイド:メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、およびプログアニルから選択されるビグアナイドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、メトホルミンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、フェンホルミンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ブホルミンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、プログアニルである。
【０６７０】
α-グルコシダーゼインヒビター
α-グルコシダーゼインヒビターは、消化酵素（例えば、α-アミラーゼ、マルターゼ、α-デキストリナーゼ、スクラーゼなど）を膵臓およびまたは小腸において競合的に阻害する、薬物のクラスに属する。α-グルコシダーゼインヒビターによる可逆的阻害は、デンプンおよび糖の消化を遅くすることによって、血中グルコースレベルを遅延させるか、減少させるか、または他の方法で低下させる。α-グルコシダーゼインヒビターのいくつかの代表的な例としては、アカルボース((2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール)、ミグリトール((2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール)、ボグリボース((1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール)、および当該分野において公知であるα-グルコシダーゼインヒビターが挙げられる。
【０６７１】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のα-グルコシダーゼインヒビターから選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである:
(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール;(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール;(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール;ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物。
【０６７２】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(2R,3R,4R,5R)-4-((2R,3R,4R,5S,6R)-5-((2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-ジヒドロキシ-6-メチル-5-((1S,4R,5S,6S)-4,5,6-トリヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサ-2-エニルアミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-3,4-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)-2,3,5,6-テトラヒドロキシヘキサナール(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６７３】
【化７０】
2013523819.tif 000099
【０６７４】
から選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(2R,3R,4R,5S)-1-(2-ヒドロキシエチル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-3,4,5-トリオール(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６７６】
【化７１】
2013523819.tif 000100
【０６７７】
から選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである。
【０６７８】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(1S,2S,3R,4S,5S)-5-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イルアミノ)-1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサン-1,2,3,4-テトラオール(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６７９】
【化７２】
2013523819.tif 000101
【０６８０】
から選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである。
【０６８１】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、アカルボース、ミグリトール、およびボグリボースから選択されるα-グルコシダーゼインヒビターである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、アカルボースである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ミグリトールである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ボグリボースである。
【０６８２】
インスリンおよびインスリンアナログ
用語「インスリンアナログ」とは、天然に存在するヒトホルモンおよびインスリンレセプターリガンド(すなわち、合成インスリンアナログ)をいう。インスリンレセプターリガンドは、天然のヒトホルモンと構造的に異なるが、血糖制御の観点で、ヒトインスリンと実質的に同じ活性を有する。インスリンアナログの例としては、NPHインスリン(ヒューマリンN、ノボリンN、NPHレチンII（NPH  Lletin  II）、およびイソフェンインスリンとしても公知)、インスリンリスプロ(28B-L-リジン-29B-L-プロリン-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、インスリンアスパルト(28B-L-アスパラギン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、インスリングルリジン（Insulin  glulisine）(3B-L-リジン-29B-L-グルタミン酸-インスリンであり、ここでインスリンはヒトインスリンである)、および当該分野において公知であるインスリンアナログが挙げられる。
【０６８３】
NPHインスリンは、Eli  Lilly  and  Companyにより、ヒューマリンNの名称で販売されており、そして糖尿病を罹患するヒトの血糖レベルの制御を補助する点で、中間で作用する（intermediate-acting）インスリンアナログであるとみなされている。インスリンリスプロは、Eli  Lilly  and  Companyにより、ヒューマログの名称で販売されており、そして即座に作用する（rapid  acting）インスリンアナログであるとみなされている。インスリンアスパルトは、Novo  Nordiskにより販売されており、そしてノボラピッドとして販売されている。インスリンアスパルトは、速く作用する（fast  acting）インスリンアナログであるとみなされている。インスリングルリジンは、Sanofi-Aventisにより開発され、そしてアピドラ（Apidra）の商品名で販売されている。インスリングルリジンは、即座に作用するインスリンアナログであるが、ヒトインスリンと比較して作用の持続時間が短いとみなされている。
【０６８４】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、NPHインスリンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される、インスリンアナログである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、インスリンリスプロならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるインスリンアナログである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、インスリンアスパルトならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるインスリンアナログである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、インスリングルリジンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるインスリンアナログである。
【０６８５】
スルホニル尿素
スルホニル尿素は、細胞膜中のレセプターを介してインスリン分泌のシグナルを伝達することによって、膵臓β細胞からのインスリンの分泌を促進する薬物である。スルホニル尿素の例としては、トルブタミド(オリナーゼ、N-(ブチルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);アセトヘキサミド(ジメロール、4-アセチル-N-(シクロヘキシルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);トラザミド(トリナーゼ、N-(アゼパン-1-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);クロルプロパミド(ダイヤビニーズ、4-クロロ-N-(プロピルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド);グリピジド(グルコトロール、N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);グリベンクラミド（グリブリドとしても公知）(ディアベタ、ミクロナーゼ、グリナーゼ、5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド);グリメピリド(アマリール、3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド);グリクラジド(ディアミクロン、N-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド);および当該分野において公知であるスルホニル尿素が挙げられる。
【０６８６】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、スルホニル尿素:
N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド);5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド;3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド;ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物
から選択されるスルホニル尿素である。
【０６８７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、N-(ブチルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６８８】
【化７３】
2013523819.tif 000102
【０６８９】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０６９０】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、4-アセチル-N-(シクロヘキシルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６９１】
【化７４】
2013523819.tif 000103
【０６９２】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０６９３】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、N-(アゼパン-1-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６９４】
【化７５】
2013523819.tif 000104
【０６９５】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０６９６】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、4-クロロ-N-(プロピルカルバモイル)ベンゼンスルホンアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０６９７】
【化７６】
2013523819.tif 000105
【０６９８】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０６９９】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７００】
【化７７】
2013523819.tif 000106
【０７０１】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７０２】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-クロロ-N-(4-(N-(シクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-メトキシベンズアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７０３】
【化７８】
2013523819.tif 000107
【０７０４】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７０５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、3-エチル-4-メチル-N-(4-(N-((1r,4r)-4-メチルシクロヘキシルカルバモイル)スルファモイル)フェネチル)-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキサミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７０６】
【化７９】
2013523819.tif 000108
【０７０７】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７０８】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、N-(ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イルカルバモイル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７０９】
【化８０】
2013523819.tif 000109
【０７１０】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７１１】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のスルホニル尿素ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:グリピジド、グリメピリド、およびグリベンクラミドから選択されるスルホニル尿素である。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、トルブタミドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、アセトヘキサミドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、トラザミドいくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、クロルプロパミドいくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、グリピジドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、グリブリドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、グリメピリドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、グリクラジドである。
【０７１２】
SGLT2インヒビター
ナトリウム-グルコーストランスポーター-2(SGLT2)インヒビターは、タンパク質SGLT2および腎臓でのグルコースの再吸収を阻害する薬物のクラスに属する。SGLT2インヒビターによる阻害は、再吸収され、従って尿中に排出されるグルコースを、遅延させるか、量を減少させるか、または他の方法で低下させる。SGLT2インヒビターのいくつかの代表的な例としては、ダパグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Bristol-Myers  SquibbおよびAstraZeneca)、レモグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル、GlaxoSmithKline)、ASP1941(Kotobuki/Astellas)、カナグリフロジン((2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Johnson  &  Johnson/Mitsubishi/Tanabe)、ISIS  388626(アンチセンスオリゴヌクレオチド、Isis  Pharmaceuticals)、セルグリフロジン(炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル、GlaxoSmithKline)、AVE2268((2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、Sanofi-Aventis)、BI10773(Boehringer  Ingelheim)、CSG453(Chugai/Roche)、LX4211(Lexicon)、ならびに当該分野において公知であるSGLT2インヒビターが挙げられる。
【０７１３】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のSGLT2インヒビター:
(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル;炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル;(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール;ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物
から選択されるSGLT2インヒビターである。
【０７１４】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-クロロ-3-(4-エトキシベンジル)フェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７１５】
【化８１】
2013523819.tif 000110
【０７１６】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７１７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(4-(4-イソプロポキシベンジル)-1-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７１８】
【化８２】
2013523819.tif 000111
【０７１９】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７２０】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、炭酸エチル((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(2-(4-メトキシベンジル)フェノキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７２１】
【化８３】
2013523819.tif 000112
【０７２２】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７２３】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ダパグリフロジン、レミグリフロジン、およびセルグリフロジンから選択される、SGLT2インヒビターである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ダパグリフロジンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、レミグリフロジンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、セルグリフロジンである。
【０７２４】
AstellasおよびKotobukiは、一連のSGLT2インヒビターを、国際公開第2004/080990号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2004/080990に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。
【０７２５】
Aventisは、一連のSGLT2インヒビターを国際公開第2004/007517号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2004/007517に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである。いくつかの実施形態において、このSGLT2インヒビターは、(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(ヒドロキシメチル)-6-(2-(4-メトキシベンジル)チオフェン-3-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７２６】
【化８４】
2013523819.tif 000113
【０７２７】
から選択される。
【０７２８】
Tanabeは、一連のSGLT2インヒビターを国際公開第2005/012326号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/012326に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。１つのこのような化合物は、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオールである。いくつかの実施形態において、このSGLT2インヒビターは、(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリオール、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７２９】
【化８５】
2013523819.tif 000114
【０７３０】
から選択される。
【０７３１】
Boehringer  Ingelheimは、一連のSGLT2インヒビターを国際公開第2005/092877号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2005/092877に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。
【０７３２】
Chugaiは、一連のSGLT2インヒビターを国際公開第2006/080421号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2006/080421に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。
【０７３３】
Lexiconは、一連のSGLT2インヒビターを国際公開第2008/109591号において開示した。本発明のいくつかの実施形態は、WO2008/109591に開示される化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択される１種以上の化合物の全ての組み合わせを包含する。
【０７３４】
メグリチニド
メグリチニドは、スルホニル尿素と類似の様式であるが、異なる結合部位において、膵臓β細胞に結合することによって、インスリンの分泌を促進する。メグリチニドの例としては、Novo  Nordiskのレパグリニド(プランジン、(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸)、ナテグリニド(スターリックス、(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸)、およびミチグリニド((S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸)などが挙げられる。
【０７３５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のメグリチニド:(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸;(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸;(S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸;ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。
【０７３６】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(S)-2-エトキシ-4-(2-(3-メチル-1-(2-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブチルアミノ)-2-オキソエチル)安息香酸(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７３７】
【化８６】
2013523819.tif 000115
【０７３８】
である。
【０７３９】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(R)-2-((1r,4R)-4-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド)-3-フェニルプロパン酸(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７４０】
【化８７】
2013523819.tif 000116
【０７４１】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７４２】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、(S)-2-ベンジル-4-((3aR,7aS)-1H-イソインドール-2(3H,3aH,4H,5H,6H,7H,7aH)-イル)-4-オキソブタン酸(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７４３】
【化８８】
2013523819.tif 000117
【０７４４】
から選択されるスルホニル尿素である。
【０７４５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、以下のメグリチニド:レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、レパグリニドならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ナテグリニドならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ミチグリニドならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。
【０７４６】
チアゾリジンジオン
チアゾリジンジオンは、TZDとしてより一般的に公知である薬物のクラスに属する。これらの薬物は、核レセプターであるペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプターγ(PPARγ)に結合することにより作用して、インスリン抵抗性の低下をもたらす多数の特定の遺伝子の転写を活性化する。チアゾリジンジオンの例としては、ロシグリタゾン(アバンディア、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、ピオグリタゾン(アクトス、5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、トログリタゾン(レズリン、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、リボグリタゾン(5-(4-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、シグリタゾン(5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン)、および当該分野において公知であるチアゾリジンジオンが挙げられる。
【０７４７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-((6-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン;ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるメグリチニドである。
【０７４８】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-(2-(メチル(ピリジン-2-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７４９】
【化８９】
2013523819.tif 000118
【０７５０】
である。
【０７５１】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-(2-(5-エチルピリジン-2-イル)エトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７５２】
【化９０】
2013523819.tif 000119
【０７５３】
である。
【０７５４】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-((6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７５５】
【化９１】
2013523819.tif 000120
【０７５６】
である。
【０７５７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-((6-メトキシ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７５８】
【化９２】
2013523819.tif 000121
【０７５９】
である。
【０７６０】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、5-(4-((1-メチルシクロヘキシル)メトキシ)ベンジル)チアゾリジン-2,4-ジオン(化学構造を以下に示す)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物:
【０７６１】
【化９３】
2013523819.tif 000122
【０７６２】
である。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ロシグリタゾンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるチアゾリジンジオンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、ピオグリタゾンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるチアゾリジンジオンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、トログリタゾンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるチアゾリジンジオンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、リボグリタゾンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるチアゾリジンジオンである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、シグリタゾンならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物から選択されるチアゾリジンジオンである。
【０７６４】
抗糖尿病ペプチドアナログ
抗糖尿病ペプチドアナログは、インクレチン模倣物（例えば、GLP-1およびGIP）として作用することによって、インスリンの分泌を促進するペプチドである。抗糖尿病ペプチドアナログの例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、および当該分野において公知である抗糖尿病ペプチドアナログが挙げられる。
【０７６５】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、エキセナチド;リラグルチド;およびタスポグルチドから選択される抗糖尿病ペプチドアナログである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、エキセナチドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、リラグルチドである。いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、タスポグルチドである。
【０７６６】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、L-ヒスチジルグリシル-L-α-グルタミルグリシル-L-トレオニル-L-フェニルアラニル-L-トレオニル-L-セリル-L-α-アスパルチル-L-ロイシル-L-セリル-L-リジル-L-グルタミニル-L-メチオニル-L-α-グルタミル-L-α-グルタミル-L-α-グルタミル-L-アラニル-L-バリル-L-アルギニル-L-ロイシル-L-フェニルアラニル-L-イソロイシル-L-α-グルタミル-L-トリプトフィル-L-ロイシル-L-リジル-L-アスパラギニルグリシルグリシル-L-プロリル-L-セリル-L-セリルグリシル-L-アラニル-L-プロリル-L-プロリル-L-プロリル-L-セリンアミド(すなわち、エキセナチド)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物である。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、L-ヒスチジル-L-アラニル-L-α-グルタミルグリシル-L-トレオニル-L-フェニルアラニル-L-トレオニル-L-セリル-L-α-アスパルチル-L-バリル-L-セリル-L-セリル-L-チロシル-L-ロイシル-L-α-グルタミルグリシル-L-グルタミニル-L-アラニル-L-アラニル-N6-[N-(1-オキソヘキサデシル)-L-α-グルタミル]-L-リジル-L-α-グルタミル-L-フェニルアラニル-L-イソロイシル-L-アラニル-L-トリプトフィル-L-ロイシル-L-バリル-L-アルギニルグリシル-L-アルギニル-グリシン(リラグルチド)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物である。
【０７６８】
いくつかの実施形態において、この薬剤またはこの第二の薬剤は、H2N-His-2-メチル-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-2-メチル-Ala-Arg-CONH2(タスポグルチド)ならびにその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、および水和物である。
【０７６９】
他の有用性
本発明の別の目的は、組織サンプル（ヒトが挙げられる）中のGPR119レセプターを位置を確認して定量するため、および放射性同位元素標識された化合物の阻害結合によりGPR119レセプターリガンドを同定するために、放射線画像化においてのみでなく、インビトロとインビボとの両方におけるアッセイにおいてもまた有用な、放射性同位元素標識された本発明の化合物に関する。本発明のさらなる目的は、このような放射性同位元素標識された化合物を含む、新規GPR119レセプターアッセイを開発することである。
【０７７０】
本開示は、本発明の化合物、中間体、塩および結晶形態に存在する原子の、全ての同位体を含む。同位体としては、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する、原子が挙げられる。本発明の１つの局面は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態における１つ以上の原子の、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置き換えられたものの全ての組み合わせを含む。１つのこのような例は、１つの本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態において見出される、天然で最も豊富な同位体（例えば、1Hまたは12C）である原子の、天然で最も豊富ではない同位体（例えば、2Hもしくは3H(1Hを置き換える)、または11C、13C、もしくは14C(12Cを置き換える)）である異なる原子での置き換えである。このような置き換えが起こっている化合物は一般に、放射性同位元素標識された化合物であるといわれる。本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態の放射性同位元素標識は、当業者により公知である種々の異なる合成方法のうちのいずれか１つを使用して達成され得、そして当業者は、このような放射性同位元素標識を行うために必要とされる合成方法および利用可能な試薬を理解すると、容易に考えられる。一般例として、限定ではなく、水素の同位体としては、2H(ジュウテリウム)および3H(トリチウム)が挙げられる。炭素の同位体としては、11C、13C、および14Cが挙げられる。窒素の同位体としては、13Nおよび15Nが挙げられる。酸素の同位体としては、15O、17O、および18Cが挙げられる。フッ素の同位体としては、18Fが挙げられる。硫黄の同位体としては、35Sが挙げられる。塩素の同位体としては、36Clが挙げられる。臭素の同位体としては、75Br、76Br、77Br、および82Brが挙げられる。ヨウ素の同位体としては、123I、124I、125I、および131Iが挙げられる。本発明の別の局面は、本発明の化合物、その中間体、塩、および結晶形態のうちの１種以上を含有する、組成物（例えば、合成中に調製されるもの）、予備処方物など、および薬学的組成物（例えば、本明細書中に記載される疾患のうちの１つ以上の処置のために、哺乳動物における使用を意図されて調製されるもの）であって、ここでこの組成物中の同位体の天然に存在する分布が変動しているものを包含する。本発明の別の局面は、本明細書中に記載されるような化合物を含有する組成物および薬学的組成物であって、この化合物が、１つ以上の位置で、天然で最も豊富な同位体以外の同位体で富化されているものを包含する。方法が、このような同位体の変動または富化を測定するために容易に利用可能であり（例えば、質量分析）、そして放射性同位体である同位体については、さらなる方法が利用可能である（例えば、HPLCまたはGCに関連して使用される放射線検出器）。
【０７７１】
放射性同位元素標識された特定の本発明の化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて、有用である。いくつかの実施形態において、放射性核種である3H同位体および／または14C同位体は、これらの研究において有用である。さらに、より重い同位体（例えば、ジュウテリウム(すなわち、2H)）での置換は、より大きい代謝安定性から得られる特定の治療的利点(例えば、増大したインビボ半減期、または低下した投薬量の必要)を与え得、従って、いくつかの状況において好ましくあり得る。放射性同位元素標識された本発明の化合物は一般に、図面および実施例（後出）に開示される手順と類似の手順に従って、放射性同位元素標識された試薬を放射性同位元素標識されていない試薬の代わりに用いることによって、調製され得る。有用である他の合成方法が、以下で議論される。さらに、本発明の化合物中で提示される原子の全てが、このような原子の最も一般的に存在する同位体、または放射性がより低い同位体もしくは非放射性同位体のいずれかであり得ることが、理解されるべきである。
【０７７２】
放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法が、本発明の化合物に適用可能であり、そして当該分野において周知である。活性レベルのトリチウムを標的分子に組み込むこれらの合成方法は、例えば、以下のものである:
A.トリチウムガスを用いる触媒的還元:この手順は通常、高特異性活性の生成物を与え、そしてハロゲン化前駆体または不飽和前駆体を必要とする。
【０７７３】
B.ホウ素化水素ナトリウム[3H]を用いる還元:この手順は、さほど高価ではなく、そして還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体を必要とする。
【０７７４】
C.ハロゲン化アルミニウムリチウム[3H]を用いる還元:この手順は、ほぼ理論的な比活性で生成物を与える。この手順もまた、還元可能な官能基（例えば、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなど）を含む前駆体を必要とする。
【０７７５】
D.トリチウムガス曝露標識:この手順は、交換可能なプロトンを含む前駆体を、適切な触媒の存在下でトリチウムガスに曝露することを包含する。
【０７７６】
E.ヨウ化メチル[3H]を使用するN-メチル化:この手順は通常、適切な前駆体を高比活性ヨウ化メチル(3H)で処理することによって、O-メチル(3H)生成物またはN-メチル(3H)生成物を調製するために使用される。この方法は一般に、より高い比活性（例えば、約70Ci/mmol〜90Ci/mmol）を可能にする。
【０７７７】
活性レベルの125Iを標的分子に組み込む合成方法としては、以下のものが挙げられる:
A.Sandmeyerなどの反応:この手順は、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンをジアゾニウム塩（例えば、ジアゾニウムテトラフルオロボレート塩）に転換し、その後、Na125Iを使用して、125I標識された化合物に転換する。代表的な手順は、Zhu,G-D.および共同研究者らによって、J.Org.Chem.,2002,67,943-948において報告された。
【０７７８】
B.フェノールのオルト125ヨウ素化:この手順は、Collier,T.L.および共同研究者らによりJ.Labelled  Compd.Radiopharm.,1999,42,S264-S266において報告されたように、フェノールのオルト位での125Iの組み込みを可能にする。
【０７７９】
C.臭化アリールおよび臭化ヘテロアリールの125Iでの交換:この方法は一般に、２工程プロセスである。第一の工程は、例えば、Pdにより触媒される反応[すなわち、Pd(Ph3P)4]を使用するか、あるいはトリアルキルスズハロゲン化物またはヘキサアルキルジスズ[例えば、(CH3)3SnSn(CH3)3]の存在下でアリールリチウムまたはヘテロアリールリチウムを介する、臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールの、対応するトリアルキルスズ中間体への転換である。代表的な手順は、Le  Bas,M.-D.および共同研究者らによって、J.Labelled  Compd.Radiopharm.2001,44,S280-S282において報告された。
【０７８０】
放射性同位元素標識されたGPR119レセプターである式(Ia)の化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイにおいて使用され得る。一般的な観点で、新たに合成または同定される化合物(すなわち、試験化合物)は、「放射性同位元素標識された式(Ia)の化合物」のGPR119レセプターへの結合を減少させる能力について、評価され得る。従って、試験化合物がGPR119レセプターとの結合に関して「放射性同位元素標識された式(Ia)の化合物」と競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０７８１】
本発明の特定の標識された化合物は、特定のGPR119レセプターに結合する。１つの実施形態において、この標識された化合物は、約500μM未満のIC50を有し、別の実施形態において、この標識された化合物は、約100μM未満のIC50を有し、なお別の実施形態において、この標識された化合物は、約10μM未満のIC50を有し、なお別の実施形態において、この標識された化合物は、約1μM未満のIC50を有し、そしてなおさらに別の実施形態において、標識されたインヒビターは、約0.1μM未満のIC50を有する。
【０７８２】
開示されるレセプターおよび方法の他の用途は、とりわけ、本開示の性差に基づいて、当業者に明らかになる。
【０７８３】
認識されるように、本発明の方法の工程は、必ずしも、任意の特定の回数で、または任意の特定の順序で、実施される必要はない。本発明のさらなる目的、利点および新規特徴は、以下の実施例の試験において、当業者に明らかになる。これらの実施例は、説明であることが意図され、限定であることは意図されない。
【実施例】
【０７８４】
実施例1:本発明の化合物の合成
本発明の化合物の例示的な合成が、図8〜図15に示される。これらの図において、可変物は、本開示全体にわたって使用される定義と同じ定義を有する。
【０７８５】
本発明の化合物およびそれらの合成は、以下の実施例によってさらに説明される。以下の実施例は、本発明をさらに規定するために提供されるが、本発明をこれらの実施例の特定のものに限定するために提供されるのではない。本明細書中で上記および下記に記載される化合物は、AutoNomバージョン2.2、AutoNom  2000、CS  ChemDraw  Ultra  Version  7.0.1、またはCS  ChemDraw  Ultra  Version  9.0.7に従って命名される。特定の例において、一般名が使用され、そしてこれらの一般名は、当業者により認識されることが理解される。
【０７８６】
化学:プロトン核磁気共鳴(1H  NMR)スペクトルを、QNP(Quad  Nucleus  Probe)またはBBI(Broad  Band  Inverse)およびz-勾配を備えたBruker  Avance-400で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオン(ppm)で、残留溶媒のシグナルを参照として使用して与える。NMRの略語を、以下のとおり使用する:s=一重線、d=二重線、dd=二重線の二重線、ddd=二重線の二重線の二重線、dt=三重線の二重線、t=三重線,td=二重線の三重線、tt=三重線の三重線、q=四重線、m=多重線、bs=幅広一重線、bt=幅広三重線。マイクロ波照射を、Smith  SynthesizerTMまたはEmrys  OptimizerTM(Biotage)を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)をシリカゲル60  F254(Merck)で行い、分取薄層クロマトグラフィー(prep  TLC)をPK6Fシリカゲル60  A  1  mmプレート(Whatman)で行い、そしてカラムクロマトグラフィーを、シリカゲルカラムでKieselgel  60,0.063-0.200mm(Merck)を使用して行った。エバポレーションを減圧下でBuechiロータリーエバポレーターで行った。
【０７８７】
LCMS仕様:HPLC-ポンプ:LC-10AD  VP,Shimadzu  Inc.;HPLCシステムコントローラ:SCL-10A  VP,Shimadzu  Inc;UV検出器:SPD-10A  VP,Shimadzu  Inc;オートサンプラー:CTC  HTS,PAL,Leap  Scientific;質量分析計:Turbo  Ion  Spray源を備えるAPI  150EX,AB/MDS  Sciex;ソフトウェア:Analyst  1.2。
【０７８８】
実施例1.1:4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)および4-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体2)の調製
工程A:4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールの調製
水素化ナトリウム(13.77g,344mmol)のDMSO(250mL)中の溶液に、室温で、シクロヘキサン-1,4-ジオール(20g,172mmol)を少しずつ添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで4-クロロピリジン塩酸塩(25.8g,172mmol)を少しずつ添加した。この混合物を室温でH2発生が止むまで2時間撹拌し、次いで、80℃で8時間加熱した。この混合物を氷水で希釈し、そしてDCMで抽出した(6回)。その有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。その溶媒を除去し、そしてその残った固体を高真空下80℃の温度で2時間乾燥させて、あらゆる残留DMSOをさらに除去した。次いで、この固体を最小量の10%のMeOH/DCMに溶解させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)により精製して、表題化合物(10g)を得た。
【０７８９】
工程B:4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールの調製
ステンレス鋼容器内で、4-(ピリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(13g,67.3mmol)の無水EtOH(336mL)中の溶液に、炭素担持パラジウム(12g,11.28mmol)を添加した。上記混合物を減圧下に置き、そしてH2を500psiで満たした。次いで、この反応容器を60℃で144時間撹拌した。そのパラジウムを濾別し、そしてその濾液を濃縮して、表題化合物を得た。
【０７９０】
工程C:4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体1)および4-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体2)の調製
4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(9g,45.2mmol)のMeOH(125mL)中の溶液に、トリエチルアミン(6.35mL,45.2mmol)を添加し、続いてジ炭酸ジ-tert-ブチル(24.64g,113mmol)を添加した。この混合物を50℃で4時間加熱した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、中間体1(5.6g)を無色油状物として、そして中間体2(5.2g)を白色固体として得た。
【０７９１】
中間体1:LCMS  m/z  =  300.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45  (s,  9H),  1.47-1.56  (m,  6H),  1.60-1.70  (m,  3H),  1.70-1.82  (m,  4H),  3.07-3.14  (m,  2H),  3.47-3.56  (m,  2H),  3.71-3.77  (m,  3H)。
【０７９２】
中間体2:  LCMS  m/z  =  300.0  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.30-1.37  (m,  4H),  1.43  (s,  9H),  1.43-1.52  (m,  2H),  1.75-1.79  (m,  2H),  1.93-1.98  (m,  4H),  3.02-3.09  (m,  2H),  3.05-3.40  (m,  1H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.66-3.71  (m,  1H),  3.74-3.80  (m,  2H)。
【０７９３】
実施例1.2:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物2)の調製
方法A
NaH(15mg,0.376mmol)の無水DMA(0.3mL)中の混合物に、N2雰囲気下0℃で、DMA(0.5mL)中の中間体2(75mg,0.250mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で20分間撹拌し、DMA(0.4mL)中の1-フルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼン(44mg,0.250mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして16時間撹拌した。この反応を氷水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.10g)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  454.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45  (s,  9H),  1.47-1.64  (m,  6H),  1.76-1.81  (m,  2H),  1.96-2.00  (m,  2H),  2.08-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.05-3.12  (m,  2H),  3.49-3.58  (m,  2H),  3.74-3.79  (m,  2H),  4.37-4.43  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H)。
【０７９４】
方法B
4-(メチルスルホニル)フェノール(0.949g,5.51mmol)、中間体1(1.5g,5.01mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.445g,5.51mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、0℃で、F(1.071mL,5.51mmol)を滴下により添加した。この混合物を1時間かけて室温まで温め、そして一晩撹拌した。溶媒の除去後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(590mg)を白色固体として得た。
【０７９５】
実施例1.3:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物7)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体2および2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  455.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.46-1.61  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.96-2.00  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.15-3.12  (m,  2H),  3.47-3.59  (m,  2H),  3.75-3.81  (m,  2H),  5.13-5.19  (m,  1H),  6.78-6.80  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.99-8.02  (dd,  J  =  8.8,  2.8  Hz,  1H),  8.69-8.70  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H)。
【０７９６】
実施例1.4:4-((1s,4s)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物11)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体1および2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  455.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.50-1.59  (m,  2H),  1.66-1.85  (m,  7H),  1.89-2.04  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.13-3.20  (m,  2H),  3.55-3.63  (m,  2H),  3.71-3.77  (m,  2H),  5.20-5.25  (m,  1H),  6.82-6.84  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.00-8.03  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  8.69-8.70  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H)。
【０７９７】
実施例1.5:4-((1s,4s)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物6)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体1および1,2-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  471.9  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.49-1.56  (m,  2H),  1.61-1.70  (m,  2H),  1.71-1.88  (m,  6H),  1.98-2.07  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.09-3.15  (m,  2H),  3.53-3.60  (m,  2H),  3.72-3.78  (m,  2H),  4.47-4.52  (m,  1H),  7.09-7.13  (t,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.62-7.67  (m,  2H)。
【０７９８】
実施例1.6:4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物5)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体2および1,2-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  472.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.46-1.54  (m,  4H),  1.61-1.70  (m,  2H),  1.75-1.82  (m,  2H),  1.96-2.03  (m,  2H),  2.08-2.15  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.06-3.13  (m,  2H),  3.52-3.58  (m,  2H),  3.74-3.80  (m,  2H),  4.43-4.49  (m,  1H),  7.07-7.11  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.63-7.68  (m,  2H)。
【０７９９】
実施例1.7:4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物20)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体2および3,6-ジブロモ-ピリダジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  456.1  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45  (s,  9H),  1.47-1.61  (m,  6H),  1.76-1.81  (m,  2H),  1.95-1.99  (m,  2H),  2.19-2.24  (m,  2H),  3.05-3.11  (m,  2H),  3.45-3.59  (m,  2H),  3.74-3.80  (m,  2H),  5.22-5.29  (m,  1H),  6.78-6.80  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.44-7.46  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H)。
【０８００】
実施例1.8:4-((1r,4r)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物24)の調製
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリダジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.070g,0.153mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.028g,0.275mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(6.95mg,0.014mmol)およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(3.30μl,0.031mmol)のDMSO(0.9mL)中の混合物を110℃で2.5時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した(3×25mL)。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.045g)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  456.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.48-1.57  (m,  4H),  1.60-1.69  (m,  2H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.97-2.02  (m,  2H),  2.23-2.28  (m,  2H),  3.05-3.12  (m,  2H),  3.39  (s,  3H),  3.49-3.60  (m,  2H),  3.75-3.81  (m,  2H),  5.39-5.45  (m,  1H),  7.10-7.12  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  8.01-8.03  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H)。
【０８０１】
実施例1.9:4-((1r,4r)-4-(3-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物21)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体2および2,4-ジフルオロ-1-(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  472.0  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.94-1.99  (m,  2H),  2.07-2.12  (m,  2H),  3.06-3.13  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.50-3.58  (m,  2H),  3.74-3.80  (m,  2H),  4.35-4.41  (m,  1H),  6.69-6.72  (dd,  J  =  12.0,  2.2  Hz,  1H),  6.76-6.79  (dd,  J  =  8.8,  2.4  Hz,  1H),  7.83  (t,  J  =  8.6  Hz,  1H)。
【０８０２】
実施例1.10:4-((1r,4r)-4-(5-フルオロ-2-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物22)の調製
表題化合物を、実施例1.9からの副生成物として得た。LCMS  m/z  =  471.9  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.48-1.56  (m,  4H),  1.71-1.81  (m,  4H),  1.98-2.04  (m,  2H),  2.10-2.16  (m,  2H),  3.07-3.14  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.51-3.57  (m,  1H),  3.59-3.64  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  4.51-4.56  (m,  1H),  6.71-6.78  (m,  2H),  7.95-7.99  (m,  1H)。
【０８０３】
実施例1.11:5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物37)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.27g,7.21mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(4.51mL,18.02mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、表題化合物(2.66g)を得た。
【０８０４】
工程B:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルの調製
トリエチルアミン(0.284mL,2.052mmol)のDCM(8mL)中の溶液に、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(100mg,0.256mmol)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてシアン酸ブロミド（cyanic  bromide）(32.6mg,0.308mmol)のDCM(1mL)中の溶液をゆっくりと添加した。0℃で20分間撹拌した後に、その氷浴を除き、そしてこの反応物を室温で2時間撹拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、そしてショートシリカカートリッジで濾過して、表題化合物(60mg)を白色固体として得た。
【０８０５】
工程C:N-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドと4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジンとの混合物の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(200mg,0.528mmol)のエタノール(1049μL,17.97mmol)中の溶液に、ヒドロキシルアミン(H2O中50重量%,70.5μL,1.057mmol)を添加した。この反応混合物を65℃で18時間加熱した。その溶媒をエバポレートして、表題化合物(200mg)を油状物として得、これをさらに精製せずに使用する。
【０８０６】
工程D:5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
工程CからのN-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドと4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジンとの混合物(100mg,0.243mmol)、およびトリエチルアミン(29.5mg,0.292mmol)を、テトラヒドロフラン(2mL,0.243mmol)に溶解させた。出発物質が消費されるまで、イソブチリルクロリド(28.5mg,0.267mmol)をゆっくりと添加した。次いで、この混合物を、マイクロ波照射下120℃で1時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(15mg)を得た。LCMS  m/z  =  464.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.31-1.32  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H),  1.42-1.54  (m,  2H),  1.55-1.65  (m,  4H),  1.83-1.90  (m,  2H),  1.93-2.00  (m,  2H),  2.05-2.12  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  3.00-3.07  (m,  1H),  3.12-3.18  (m,  2H),  3.50-3.61  (m,  2H),  3.72-3.78  (m,  2H),  4.35-4.41  (m,  1H),  6.95-6.97  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.80-7.82(d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８０７】
実施例1.12:2-メチル-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン(化合物40)の調製
表題化合物を実施例1.11の工程Dから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製中に単離した。LCMS  m/z  =  424.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.13-1.15  (dd,  J  =  6.8,  1.5  Hz,  6H),  1.17-1.26  (m,  2H),  1.47-1.66  (m,  4H),  1.82-1.87  (m,  2H),  1.99-2.04  (m,  2H),  2.11-2.16  (m,  2H),  2.80-2.86  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.26-3.33  (m,  2H),  3.53-3.59  (m,  1H),  3.63-3.69  (m,  1H),  3.82-3.92  (m,  2H),  4.41-4.46  (m,  1H),  7.00-7.02  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.85-7.87  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８０８】
実施例1.13:3-tert-ブチル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物26)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(30mg,0.08mmol)およびN'-ヒドロキシピバルイミドアミド(13.8mg,0.12mmol)のDCM(3.5mL)中の溶液に、THF中0.5Mの塩化亜鉛(II)(0.476mL,0.24mmol)を添加した。この混合物を室温で、出発物質が完全に消失するまで1時間撹拌した。その溶媒を減圧下で除去した。その残渣にEtOH中1.25Nの塩化水素(0.64mL,0.79mmol)を添加した。この混合物を100℃で1時間加熱し、室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(15mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  478.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (s,  9H),  1.38-1.48  (m,  2H),  1.50-1.64  (m,  4H),  1.77-1.85  (m,  2H),  1.89-1.95  (m,  2H),  2.01-2.08  (m,  2H),  2.95  (s,  3H),  3.32-3.38  (m,  2H),  3.45-3.51  (m,  1H),  3.56-3.62  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  4.32-4.38  (m,  1H),  6.91-6.93  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.76-7.78  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８０９】
実施例1.14:3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物18)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよび2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  483.1  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.63  (m,  4H),  1.67-1.74  (m,  2H),  1.71  (s,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.86-1.92  (m,  2H),  1.97-2.01  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.07  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  3H),  3.68-3.73  (m,  1H),  3.82-3.88  (m,  2H),  5.14-5.19  (m,  1H),  6.79-6.81  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  8.00-8.03  (dd,  J  =  9.0,  2.7  Hz,  1H),  8.70-8.71  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H)。
【０８１０】
実施例1.15:5-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物16)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよび2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  500.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47-1.59  (m,  2H),  1.63-1.73  (m,  4H),  1.71  (s,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.85-1.92  (m,  2H),  1.97-2.04  (m,  2H),  2.08-2.15  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  2H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.66-3.71  (m,  1H),  3.82-3.88  (m,  2H),  4.45-4.51  (m,  1H),  7.07-7.11  (t,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.63-7.68  (m,  2H)。
【０８１１】
実施例1.16:3-tert-ブチル-5-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物25)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよびN'-ヒドロキシピバルイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  496.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24  (s,  9H),  1.39-1.48  (m,  2H),  1.56-1.65  (m,  4H),  1.78-1.84  (m,  2H),  1.90-1.97  (m,  2H),  2.01-2.08  (m,  2H),  2.97  (s,  3H),  3.32-3.39  (m,  2H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.56-3.62  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  4.38-4.44  (m,  1H),  7.00-7.04  (t,  J  =  8.5  Hz,  1H),  7.56-7.61  (m,  2H)。
【０８１２】
実施例1.17:3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物27)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよび2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  482.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.49-1.76  (m,  6H),  1.73  (s,  3H),  1.79  (s,  3H),  1.88-1.95  (m,  2H),  1.98-2.04  (m,  2H),  2.10-2.17  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.50-3.61  (m,  3H),  3.69-3.74  (m,  1H),  3.84-3.91  (m,  2H),  4.42-4.48  (m,  1H),  7.01-7.03  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.86-7.88(d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８１３】
実施例1.18:5-フルオロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン(化合物52)の調製
2,5-ジフルオロピリジン(10.62mg,0.092mmol)、トリエチルアミン(23.36mg,0.231mmol)および4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(18mg,0.046mmol)の2-プロパノール(1mL)中の溶液を120℃で10時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(10mL)で希釈し、そしてDCMで抽出した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(11mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  449.1  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.31-1.54  (m,  6H),  1.75-1.81  (m,  2H),  1.84-1.91  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.89  (s,  3H),  2.98-3.45  (m,  2H),  3.40-3.52  (m,  2H),  3.74-3.79  (m,  2H),  4.24-4.30  (m,  1H),  6.48-6.51  (dd,  J  =  9.2,  3.5  Hz,  1H),  6.85-6.87  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.07-7.12  (m,  1H),  7.70-7.72  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.90  (d,  J  =  3.2  Hz,  1H)。
【０８１４】
実施例1.19:5-メチル-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物38)の調製
表題化合物を、実施例1.18に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩および2-クロロ-5-メチルピリミジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  446.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.67  (m,  6H),  1.88-1.95  (m,  2H),  2.00-2.07  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  2.13  (s,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.31-3.38  (m,  2H),  3.57-3.63  (m,  1H),  3.64-3.70  (m,  1H),  4.29-4.34  (m,  2H),  4.40-4.46  (m,  1H),  7.01-7.03  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.86-7.88(d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.17  (s,  2H)。
【０８１５】
実施例1.20:5-メトキシ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物70)の調製
表題化合物を、実施例1.18に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩および2-クロロ-5-メトキシピリミジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  462.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45-1.64  (m,  6H),  1.86-1.92  (m,  2H),  1.97-2.04  (m,  2H),  2.09-2.15  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.26-3.32  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  1H),  3.60-3.67  (m,  1H),  3.80  (s,  3H),  4.22-4.27  (m,  2H),  4.38-4.44  (m,  1H),  6.98-7.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.83-7.85  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.19  (s,  2H)。
【０８１６】
実施例1.21:3-エトキシ-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(化合物51)の調製
3-クロロ-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジンを、実施例1.18に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩および3,6-ジクロロピリダジンを使用して調製した。
【０８１７】
3-クロロ-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(5mg,10.73μmol)、ナトリウムエトキシド(0.73mg,10.73μmol)のEtOH(1mL)中の混合物を、マイクロ波照射下150℃で8時間加熱した。その溶媒を減圧下で除去し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3mg)を得た。LCMS  m/z  =  476.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.34  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  1.38-1.63  (m,  6H),  1.83-1.89  (m,  2H),  1.90-1.97  (m,  2H),  2.02-2.07  (m,  2H),  3.00  (s,  3H),  3.12-3.19  (m,  2H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.81-3.87  (m,  2H),  4.31-4.37  (m,  1H),  4.36-4.41  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  6.72-6.74  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.91-9.94  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  6.95-6.97  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.76-7.78(d,  J  =  9.0  Hz,  2H)。
【０８１８】
実施例1.22:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物12)の調製
ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(32.4mg,0.20mmol)およびプロパン-2-オール(12.0mg,0.20mmol)のTHF(1mL)中の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(50.5mg,0.50mmol)および5-(メチルスルホニル)-2-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン塩酸塩(78mg,0.20mmol)を添加し、そしてこの混合物を150℃で2時間、マイクロ波照射下で加熱した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をHPLCにより精製して、表題化合物(35mg)を白色粉末として得た。LCMS  m/z  =  441.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24-1.26  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.47-1.62  (m,  6H),  1.77-1.84  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.12-2.18  (m,  2H),  3.07  (s,  3H),  3.16-3.23  (m,  2H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.58-3.64  (m,  1H),  3.75-3.81  (m,  2H),  4.88-4.97  (m,  1H),  5.12-5.18  (m,  1H),  6.79-6.81  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  8.00-8.03  (dd,  J  =  8.7,  2.6  Hz,  1H),  8.70-8.71  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H)。
【０８１９】
実施例1.23:4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物13)の調製
表題化合物を、実施例1.22に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-メチルピペリジン塩酸塩およびプロパン-2-オールを使用して調製した。LCMS  m/z  =  458.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24-1.25  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.45-1.57  (m,  4H),  1.62-1.70  (m,  2H),  1.76-1.83  (m,  2H),  1.96-2.03  (m,  2H),  2.08-2.15  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.15-3.21  (m,  2H),  3.52-3.61  (m,  2H),  3.75-3.81  (m,  2H),  4.43-4.49  (m,  1H),  4.88-4.95  (m,  1H),  7.07-7.11  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.63-7.68  (m,  2H)。
【０８２０】
実施例1.24:4-((1r,4r)-4-(4-(2-シアノエチル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物31)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法B)に記載される様式と類似の様式で、中間体1および3-(4-ヒドロキシフェニル)-プロパンニトリルを使用して調製した。LCMS  m/z  =  429.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.30  (s,  9H),  1.23-1.42  (m,  6H),  1.60-1.65  (m,  2H),  1.80-1.85  (m,  2H),  1.91-1.96  (m,  2H),  2.40-2.43  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.71-2.74  (t,  J  =  7.3  Hz,  2H),  2.89-2.95  (m,  2H),  3.30-3.42  (m,  2H),  3.59-3.64  (m,  2H),  4.05-4.12  (m,  1H),  6.68-6.70  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  6.96-6.98  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H)。
【０８２１】
実施例1.25:4-((1s,4s)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物1)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体1を使用して調製した。LCMS  m/z  =  454.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.49-1.52  (m,  2H),  1.63-1.83  (m,  4H),  1.78-1.84  (m,  4H),  1.97-2.02  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.08-3.14  (m,  2H),  3.53-3.58  (m,  2H),  3.73-3.78  (m,  2H),  4.44-4.46  (m,  1H),  7.00  (d,  J  =  12.0  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H)。
【０８２２】
実施例1.26:3-イソプロピル-5-(4-((1s,4s)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物3)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1s,4s)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよびN'-ヒドロキシイソブチルイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  464.3  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.29  (d,  J  =  4  Hz,  6H),  1.64-1.76  (m,  6H),  1.79-1.90  (m,  4H),  1.97  -2.02  (m,  2H),  2.85-2.91  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.44-3.50  (m,  2H),  3.54-3.58  (m,  1H),  3.67-3.70  (m,  1H),  3.80-3.86  (m,  2H),  4.44-4.47  (m,  1H),  7.00  (d,  J=12.0  Hz,  2H),  7.84  (d,  J=8.0  Hz,  2H).
実施例1.27:3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物4)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよびN'-ヒドロキシイソブチルイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  464.3  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.29  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.49-1.73  (m,  6H),  1.86-1.91  (m,  2H),  1.99-2.02  (m,  2H),  2.09-2.11  (m,  2H),  2.88-2.93  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.45-3.51  (m,  2H),  3.54-3.57  (m,  1H),  3.66-3.70  (m,  1H),  3.81-3.87  (m,  2H),  4.40-4.44  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H)。
【０８２３】
実施例1.28:5-エチル-2-(4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物8)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、(1r,4r)-4-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールおよび1,2-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  478.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.19  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.50-1.68  (m,  6H),  1.87-1.91  (m,  2H),  2.01-2.07  (m,  2H),  2.10-2.14  (m,  2H),  2.47  (q,  J  =  8  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.35-3.43  (m,  1H),  3.58-3.62  (m,  1H),  3.62-3.69  (m,  1H),  4.24-4.28  (m,  2H),  4.45-4.49  (m,  1H),  7.09  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.19  (s,  2H)。
【０８２４】
実施例1.29:5-エチル-2-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物9)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、(1r,4r)-4-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールおよび2-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピリジンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  461.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.19  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.48-1.62  (m,  6H),  1.87-1.93  (m,  2H),  1.99-2.02  (m,  2H),  2.14-2.17  (m,  2H),  2.47  (q,  J  =  8  Hz,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.33-3.40  (m,  2H),  3.52-3.57  (m,  1H),  3.65-3.69  (m,  1H),  4.27-4.31  (m,  2H),  5.15-5.19  (m,  1H),  6.79  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.70  (s,  1H)。
【０８２５】
実施例1.30:5-エチル-2-(4-((1s,4s)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物10)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、(1s,4s)-4-(1-(5-エチルピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールおよび1,2-ジフルオロ-4-(メチルスルホニル)ベンゼンを使用して調製した。LCMS  m/z  =  478.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.19  (t,  J  =  8  Hz,  3H),  1.60-1.71  (m,  6H),  1.74-1.78  (m,  2H),  1.87-1.92  (m,  4H),  2.03-2.07  (m,  2H),  2.47  (q,  J  =  8  Hz,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.35-3.43  (m,  1H),  3.58-3.62  (m,  1H),  3.63-3.69  (m,  1H),  4.24-4.28  (m,  2H),  4.46-4.51  (m,  1H),  7.10  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8  Hz,  2H),  7.66  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.18  (s,  2H)。
【０８２６】
実施例1.31:5-((4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物14)の調製
4-((1r,4r)-4-(2-フルオロ-4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(60mg,0.147mmol)、5-(クロロメチル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(26mg,0.162mmol)、およびトリエチルアミン(0.021mL,0.147mmol)の2-プロパノール(2.4mL)中の混合物を、マイクロ波照射下180℃で30分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をDCMに溶解させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(41mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  496.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.35  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.46-1.51  (m,  2H),  1.60-1.70  (m,  4H),  1.84-1.87  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.09-2.11  (m,  2H),  2.35-2.39  (m,  2H),  2.81-2.84  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.08-3.13  (m,  1H),  3.42-3.44  (m,  1H),  3.49-3.52  (m,  1H),  3.82  (s,  2H),  4.43-4.46  (m,  1H),  7.08  (t,  J  =  8  Hz,  1H),  7.64  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H)。
【０８２７】
実施例1.32:3-イソプロピル-5-((4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物15)の調製
表題化合物を、実施例1.31に記載される様式と類似の様式で、5-(メチルスルホニル)-2-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS  m/z  =  479.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.35  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.47-1.53  (m,  4H),  1.64-1.70  (m,  2H),  1.85-1.88  (m,  2H),  1.95-1.98  (m,  2H),  2.11-2.14  (m,  2H),  2.34-2.39  (m,  2H),  2.81-2.86  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.08-3.13  (m,  1H),  3.41-3.48  (m,  2H),  3.82  (s,  2H),  5.13-5.17  (m,  1H),  6.78  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  8.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  8.69  (s,  1H)。
【０８２８】
実施例1.33:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物17)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(70mg,0.153mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(28mg,0.275mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(6.95mg,0.014mmol)およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(2.70mg,0.031mmol)のDMSO(0.9mL)中の混合物を110℃で2.5時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、DCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物(45mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  456.2  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.48-1.62  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.97-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.06-3.12  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  2H),  3.75-3.80  (m,  2H),  5.16-5.20  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H)。
【０８２９】
実施例1.34:4-((1r,4r)-4-(5-(ジメチルカルバモイル)-6-メチルピリジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物19)の調製
表題化合物を、実施例1.2(方法A)に記載される様式と類似の様式で、中間体2および6-フルオロ-N,N,2-トリメチルニコチンアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  462.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.49-1.57  (m,  6H),  1.77-1.80  (m,  2H),  1.96-1.99  (m,  2H),  2.11-2.14  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  2.88  (s,  3H),  3.12  (s,  3H),  3.04-3.10  (m,  2H),  3.47-3.50  (m,  1H),  3.54-3.57  (m,  1H),  3.77-3.80  (m,  2H),  5.01-5.06  (m,  1H),  6.51  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  8  Hz,  1H)。
【０８３０】
実施例1.35:4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物29)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(125mg,0.274mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール(38mg,0.548mmol)、ヨウ化銅(I)(13mg,0.068mmol)、リン酸カリウム(128mg,0.603mmol)およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.016mL,0.151mmol)をDMF(2.0mL)中で合わせた。N2をこの混合物に5分間吹き込み、次いで、この反応混合物をN2下125℃で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMに添加し、そして水で洗浄した。そのDCM層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(85mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  445.4  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.49-1.58  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.99-2.02  (m,  2H),  2.14-2.18  (m,  2H),  3.05-3.12  (m,  2H),  3.49-3.59  (m,  2H),  3.75-3.81  (m,  2H),  5.06-5.10  (m,  1H),  7.99  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.98  (s,  1H)。
【０８３１】
実施例1.36:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物28)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
5-ブロモピラジン-2-オール(2.38g,13.63mmol)、中間体1(3.4g,11.36mmol)およびトリフェニルホスフィン(3.57g,13.63mmol)のTHF(68mL)中の溶液に、0℃で、DIAD(2.65mL,13.63mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で18時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDCMに添加し、そして水で洗浄した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)により精製して、表題化合物(1.95g)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  458.2  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.49-1.57  (m,  6H),  1.77-1.79  (m,  2H),  1.96-1.99  (m,  2H),  2.09-2.12  (m,  2H),  3.05-3.11  (m,  2H),  3.48-3.56  (m,  2H),  3.76-3.79  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  7.94  (s,  1H),  8.15  (s,  1H)。
【０８３２】
工程B:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
表題化合物を、実施例1.33に記載される様式と類似の様式で調製した。
【０８３３】
工程C:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260mg,0.571mmol)のDCM(2.2mL)中の溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M,0.35mL,1.427mmol)を室温で添加した。この混合物を室温で5時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエーテルで洗浄して、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(220mg)を得た。
【０８３４】
0℃に冷却した2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(125mg,0.319mmol)の無水DMF(2.5mL)中の混合物に、トリエチルアミン(0.265mL,1.914mmol)を添加した。この混合物を0℃で10分間撹拌した。クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1M)を、0℃で5分間かけて滴下により添加した。この反応物を0℃で20分間、次いで室温で2時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。その水層をDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(65mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  442.2  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.48-1.62  (m,  6H),  1.78-1.81  (m,  2H),  1.97-2.01  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.11-3.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  2H),  3.79-3.82  (m,  2H),  4.88-4.94  (m,  1H),  5.16-5.20  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.78  (s,  1H)。
【０８３５】
実施例1.37:3-(2-フルオロプロパン-2-イル)-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物30)の調製
表題化合物を、実施例1.13に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルおよび2-フルオロ-N'-ヒドロキシ-2-メチルプロパンイミドアミドを使用して調製した。LCMS  m/z  =  484.3  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.71  (s,  3H),  1.76  (s,  3H),  1.58-1.74  (m,  6H),  1.86-1.92  (m,  2H),  1.98-2.00  (m,  2H),  2.13-2.15  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.47-3.55  (m,  3H),  3.69-3.72  (m,  1H),  3.82-3.88  (m,  2H),  5.18-5.22  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H)。
【０８３６】
実施例1.38:5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-(プロパ-1-エン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物69)の調製
表題化合物を、実施例1.37から副生成物として単離した。LCMS  m/z  =  464.2  [M+H]+。
【０８３７】
実施例1.39:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル(化合物46)の調製
表題化合物を、実施例1.22に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩および1-メチルシクロプロパノールを使用して調製した。LCMS  m/z  =  452.2  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.62  (t,  J  =  8  Hz,  2H),  0.86  (t,  J  =  8  Hz,  2H),  1.46-1.65  (m,  6H),  1.54  (s,  3H),  1.44-1.64  (m,  6H),  1.75-1.79  (m,  2H),  1.95-2.00  (m,  2H),  2.08-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.09-3.14  (m,  2H),  3.50-3.58  (m,  2H),  3.72-3.76  (m,  2H),  4.38-4.43  (m,  1H),  6.98  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.00  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.85  (d,  J  =  8  Hz,  1H)。
【０８３８】
実施例1.40:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-メチルシクロプロピル(化合物64)の調製
表題化合物を、実施例1.22に記載される様式と類似の様式で、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩および1-メチルシクロプロパノールを使用して調製した。LCMS  m/z  =  454.5  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.62  (t,  J  =  8  Hz,  2H),  0.86  (t,  J  =  8  Hz,  2H),  1.46-1.65  (m,  6H),  1.53  (s,  3H),  1.76-1.80  (m,  2H),  1.97-2.00  (m,  2H),  2.12-2.16  (m,  2H),  3.09-3.15  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.50-3.59  (m,  2H),  3.73-3.76  (m,  2H),  5.16-5.20  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.78  (s,  1H)。
【０８３９】
実施例1.41:4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物65)の調製
表題化合物を、実施例1.36(工程C)に記載される様式と類似の様式で、4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して調製した。LCMS  m/z  =  431.3  [M+H]+;1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24  (d,  J  =  8Hz  ,  6H),  1.48-1.64  (m,  6H),  1.79-1.84  (m,  2H),  1.98-2.03  (m,  2H),  2.14-2.18  (m,  2H),  3.11-3.17  (m,  2H),  3.50-3.55  (m,  1H),  3.56-3.60  (m,  1H),  3.79-3.84  (m,  2H),  4.88-4.99  (m,  1H),  5.06-5.11  (m,  1H),  7.99  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.98  (s,  1H)。
【０８４０】
実施例1.42:4-((1r,4r)-4-(4-シアノフェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物23)の調製
中間体2(0.12g,0.4mmol)のDMA(2.0mL)中の溶液に、NaH(40mg,60%)を室温で添加した。15分間撹拌した後に、4-フルオロベンゾニトリル(50mg,0.4mmol)のDMA(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応物をN2雰囲気下室温で5時間撹拌した。この反応を水でクエンチして、沈殿物を形成させた。その固体を濾過し、0.5NのHClおよびH2Oで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(110mg)を得た。LCMS  m/z  =  401.5  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45  (s,  9H),  1.42-1.62  (m,  6H),  1.74-1.82  (m,  2H),  1.93-2.02  (m,  2H),  2.05-2.14  (m,  2H),  3.04-3.13  (m,  2H),  3.48-3.58  (m,  2H),  3.73-3.81  (m,  2H),  4.43-4.40  (m,  1H),  6.91  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８４１】
実施例1.43:5-クロロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン(化合物34)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(30mg,0.077mmol)、5-クロロ-2-ヨードピリミジン(28mg,0.12mmol)、およびEt3N(20mg,0.20mmol)のIPA(1mL)中の溶液を85℃で3時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却して、沈殿物を形成させた。その固体を濾過し、H2O、1NのHCl、IPAで洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物(30mg)を得た。LCMS  m/z  =  466.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45-1.65  (m,  6H),  1.84-1.92  (m,  2H),  1.97-2.04  (m,  2H),  2.08-2.16  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.38-3.46  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  1H),  3.63-3.70  (m,  1H),  4.18-4.26  (m,  2H),  4.37-4.45  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.20  (s,  2H)。
【０８４２】
実施例1.44:2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(化合物39)の調製
表題化合物を、実施例1.43に記載される様式と類似の様式で調製した。LCMS  m/z  =  499.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45-1.65  (m,  6H),  1.86-1.94  (m,  2H),  1.96-2.04  (m,  2H),  2.08-2.16  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.32-3.40  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  1H),  3.65-3.72  (m,  1H),  3.98-4.06  (m,  2H),  4.38-4.45  (m,  1H),  6.65  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.60  (dd,  J  =  8.8  and  2.5  Hz,  1H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.38  (s,  1H)。
【０８４３】
実施例1.45:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル(化合物43)の調製
(3-メチルオキセタン-3-イル)メタノールおよびCDIのTHF中の溶液を室温で1.5時間撹拌した。次いで、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩およびトリエチルアミンをこの反応物に添加した。この不均質な混合物を80℃で一晩撹拌した。この反応物をH2Oで希釈し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機相をH2Oおよび1NのHClで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=100:0〜70:30)により精製して、表題化合物(28mg)を得た。LCMS  m/z  =  482.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.33  (s,  3H),  1.44-1.64  (m,  6H),  1.76-1.85  (m,  2H),  1.94-2.02  (m,  2H),  2.07-2.15  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.19-3.27  (m,  2H),  3.49-3.56  (m,  1H),  3.56-3.64  (m,  1H),  3.76-3.84  (m,  2H),  4.13  (s,  2H),  4.37  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  4.38-4.44  (m,  1H),  4.56  (d,  J  =  5.8  Hz,  2H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８４４】
実施例1.46:1-(シクロプロピルスルホニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン(化合物50)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(25mg,0.064mmol)、シクロプロパンスルホニルクロリド(12mg,0.083mmol)、およびトリエチルアミン(16mg,0.16mmol)のDCM(0.5mL)中の溶液を室温で3時間撹拌した。揮発性物質の除去後、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=100:0〜70:30)により精製して、表題化合物(19mg)を得た。LCMS  m/z  =  458.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.94-1.0  (m,  2H),  1.15-1.19  (m,  2H),  1.44-1.65  (m,  4H),  1.67-1.75  (m,  2H),  1.84-1.93  (m,  2H),  1.95-2.03  (m,  2H),  2.07-2.15  (m,  2H),  2.22-2.30  (m,  1H),  3.02  (s,  3H),  3.16-3.24  (m,  2H),  3.47-3.55  (m,  3H),  3.57-3.63  (m,  1H),  4.38-4.44  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８４５】
実施例1.47:1-(イソプロピルスルホニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン(化合物55)の調製
表題化合物を、実施例1.46に記載される手順によって調製した。LCMS  m/z  =  460.5  [M+H]+。
【０８４６】
実施例1.48:(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸テトラヒドロフラン-3-イル(化合物56)の調製
表題化合物を、実施例1.45に記載される手順によって、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩および(S)-テトラヒドロフラン-3-オールを使用して調製した。LCMS  m/z  =  470.5  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47-1.66  (m,  6H),  1.74-1.84  (m,  2H),  1.94-2.04  (m,  2H),  2.10-2.19  (m,  3H),  3.18  (s,  3H),  3.15-3.23  (m,  2H),  3.49-3.56  (m,  1H),  3.56-3.63  (m,  1H),  3.71-3.81  (m,  2H),  3.80-3.94  (m,  5H),  5.14-5.22  (m,  1H),  5.23-5.28  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０８４７】
実施例1.49:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソブチル(化合物33)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(24.7mg,0.063mmol)およびトリエチルアミン(50μL,0.359mmol)のCH2Cl2(1mL)中の懸濁物に、クロロギ酸イソブチル(18.4μL,0.140mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後に、この反応混合物をさらなるCH2Cl2で希釈し、そして水で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(25.8mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  454.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.98  (d,  J  =  6.8  Hz,  6H),  1.44-1.64  (m,  6H),  1.78-1.83  (m,  2H),  1.90-2.01  (m,  3H),  2.09-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.15-3.22  (m,  2H),  3.51-3.60  (m,  2H),  3.79-3.85  (m,  2H),  3.86  (d,  J  =  6.7  Hz,  2H),  4.39-4.43  (m,  1H),  6.97-7.01  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８４８】
実施例1.50:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸シクロペンチル(化合物36)の調製
シクロペンタノール(21μL,0.231mmol)およびCDI(35.7mg,0.220mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を室温で撹拌した。40分後、トリエチルアミン(40μL,0.287mmol)および4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(30.0mg,0.077mmol)を添加した。この懸濁物を80℃(油浴)で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(29.1mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  466.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47-1.86  (m,  16H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.08-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.10-3.17  (m,  2H),  3.51-3.59  (m,  2H),  3.38-3.43  (m,  2H),  4.38-4.43  (m,  1H),  5.08-5.11  (m,  1H),  6.97-7.01  (m,  2H),  7.82-7.86  (m,  2H)。
【０８４９】
実施例1.51:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル(化合物42)の調製
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(24μL,0.231mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(CDI)(30mg,0.185mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を室温で撹拌した。40分後、トリエチルアミン(43μL,0.309mmol)および4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(23.7mg,0.061mmol)を添加した。この懸濁物を80℃(油浴)で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(25.4mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  548.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.45-1.65  (m,  6H),  1.76-86  (m,  2H),  1.93-2.00  (m,  2H),  2.07-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.37-3.43  (m,  2H),  3.51-3.56  (m,  1H),  3.64-3.69  (m,  1H),  3.72-3.78  (m,  2H),  4.40-4.45  (m,  1H),  5.72-5.78  (m,  1H),  6.97-7.01  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８５０】
実施例1.52:3-メチル-6-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリダジン(化合物41)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(29.3mg,0.075mmol)、3-クロロ-6-メチルピリダジン(31.3mg,0.243mmol)、およびトリエチルアミン(50μL,0.359mmol)のiPrOH(1mL)中の混合物を、マイクロ波照射下190℃で3時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(28.1mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  446.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.49-1.69  (m,  4H),  1.91-2.04  (m,  6H),  2.10-2.15  (m,  2H),  2.54  (s,  3H),  3.02  (s,  3H),  3.29-3.35  (m,  2H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.65-3.69  (m,  1H),  3.98-4.04  (m,  2H),  4.39-4.43  (m,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  6.98-7.01  (m,  2H),  7.08  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８５１】
実施例1.53:2-メチル-5-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピラジン(化合物44)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(24.2mg,0.062mmol)、2-クロロ-5-メチルピラジン(90mg,0.700mmol)、およびトリエチルアミン(40μL,0.287mmol)のiPrOH(1mL)中の混合物を、マイクロ波照射下200℃で5時間加熱した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(8.7mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  446.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46-1.68  (m,  6H),  1.89-1.96  (m,  2H),  1.99-2.04  (m,  2H),  2.10-2.15  (m,  2H),  2.39  (s,  3H),  3.03  (s,  3H),  3.21-3.27  (m,  2H),  3.55-3.59  (m,  1H),  3.63-3.67  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  2H),  4.39-4.44  (m,  1H),  6.98-7.01  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H),  7.94  (s,  1H),  8.07  (s,  1H)。
【０８５２】
実施例1.54:2,2-ジフルオロ-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(化合物48)の調製
2,2-ジフルオロブタン酸(19μL,0.153mmol)、トリエチルアミン(64μL,0.460mmol)およびHATU(80mg,0.210mmol)のDMF(0.5mL)中の混合物を室温で撹拌した。10分後、4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(21.1mg,0.054mmol)を添加した。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、semi-prep  HPLCにより精製して、表題化合物(22.6mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  460.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.07  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  1.61-1.66  (m,  6H),  1.81-1.87  (m,  2H),  1.98-2.01  (m,  2H),  2.09-2.22  (m,  4H),  3.03  (s,  3H),  3.46-3.56  (m,  3H),  3.67-3.71  (m,  1H),  3.83-3.91  (m,  2H),  4.40-4.44  (m,  1H),  6.97-7.01  (d,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８５３】
実施例1.55:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル(化合物53)の調製
(R)-ブタン-2-オール(19μL,0.256mmol)およびCDI(37.3mg,0.230mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を室温で撹拌した。40分後、トリエチルアミン(40μL,0.287mmol)および4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(22.3mg,0.057mmol)を添加した。この懸濁物を80℃(油浴)で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(17.9mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  454.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.45-1.64  (m,  8H),  1.78-1.82  (m,  2H),  1.97-2.01  (m,  2H),  2.08-2.12  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  3.12-3.18  (m,  2H),  3.51-3.59  (m,  2H),  3.80-3.84  (m,  2H),  4.39-4.43  (m,  1H),  4.72-4.77  (m,  1H),  6.97-7.01  (d,  2H),  7.82-7.86  (m,  2H)。
【０８５４】
実施例1.56:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸sec-ブチル(化合物54)の調製
表題化合物を、実施例1.55に記載される様式と類似の様式で、(S)-ブタン-2-オールおよび4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩を使用して調製した。LCMS  m/z  =  454.5  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.21  (d,  J  =  6.2  Hz,  3H),  1.45-1.64  (m,  8H),  1.78-1.82  (m,  2H),  1.97-2.01  (m,  2H),  2.08-2.12  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  3.12-3.18  (m,  2H),  3.51-3.59  (m,  2H),  3.80-3.84  (m,  2H),  4.39-4.43  (m,  1H),  4.72-4.77  (m,  1H),  6.97-7.01  (d,  2H),  7.82-7.86  (m,  2H)。
【０８５５】
実施例1.57:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物63)の調製
1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(20μl,0.175mmol)およびCDI(25.8mg,0.159mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を室温で撹拌した。40分後、トリエチルアミン(40μL,0.287mmol)および4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(20.4mg,0.052mmol)を添加した。この懸濁物を80℃(油浴)で一晩撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン/EtOAc)により、表題化合物(22.4mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  494.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.39-1.41  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.45-1.65  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.09-2.13  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.25-3.30  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.60-3.63  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  4.39-4.43  (m,  1H),  5.21-5.27  (m,  1H),  6.97-7.01  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８５６】
実施例1.58:5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物62)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルの調製
2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(100mg,0.255mmol)およびトリエチルアミン(180μL,1.293mmol)のCH2Cl2(8mL)中の氷冷懸濁物に、シアン酸ブロミド(32.4mg,0.306mmol)のCH2Cl2(2mL)中の溶液を添加した。氷冷下で1時間撹拌した後に、この混合物をさらなるCH2Cl2で希釈し、そして水で抽出した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(108mg)を得た。LCMS  m/z  =  381.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.30-2.01(m,  8H),  2.11-2.17  (m,  2H),  3.04-3.13  (m,  3H),  3.18  (s,  3H),  3.41-3.53  (m,  4H),  3.59-3.64  (m,  1H),  5.16-5.22  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８５７】
工程B:N'-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(90%純粋,105mg,0.248mmol)のEtOH(1mL)中の溶液に、ヒドロキシルアミン(水中50%,1mL,15mmol)を添加した。この混合物を60℃で1時間撹拌し、そして濃縮して、表題化合物(117mg)を固体として得た。LCMS  m/z  =  414.4  [M+H]+。
【０８５８】
工程C:5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(18.5mg,0.174mmol)のDMA(1mL)中の溶液に、CDI(33.4mg,0.206mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後に、N'-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド(58.5mg,0.141mmol)を添加した。この反応物を110℃(油浴)で30分間撹拌した。得られた混合物をsemi-prep  HPLCにより精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(23.2mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  484.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.50-1.70  (m,  5H),  1.76  (s,  3H),  1.80  (s,  3H),  1.87-1.93  (m,  2H),  1.98-2.02  (m,  2H),  2.13-2.18  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.18-3.26  (m,  3H),  3.53-3.66  (m,  2H),  3.76-3.82  (m,  2H),  5.17-5.22  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.78  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８５９】
実施例1.59:3,3-ジメチル-1-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(化合物32)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.02g,0.057mmol)のDCM(1.0mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.032mL,0.226mmol)および3,3-ジメチルブタノイルクロリド(0.015g,0.113mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。水を添加し、そしてこの反応混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして濃縮した。その残渣をMTBEに溶解させ、そして白色固体が形成されるまでヘキサンを添加した。その母液をデカンテーションして、表題化合物(17mg)を得た。LCMS  m/z  =  452.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.06  (s,  9H),  1.44-1.86  (m,  8H),  1.94-2.04  (m,  2H),  2.06-2.15  (m,  2H),  2.29  (s,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.26-3.34  (m,  2H),  3.50-3.57  (m,  1H),  3.60-3.67  (m,  1H),  3.81-3.94  (m,  2H),  4.38-4.45  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８６０】
実施例1.60:2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(化合物35)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.02g,0.051mmol)の2-プロパノール(0.5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.021mL,0.154mmol)および2-ブロモ酢酸tert-ブチル(10.00mg,0.051mmol)を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM中0%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物(16mg)を得た。LCMS  m/z  =  468.5  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47  (s,  9H),  1.49-1.72  (m,  6H),  1.80-1.91  (m,  2H),  1.94-2.03  (m,  2H),  2.06-2.15  (m,  2H),  2.29-2.43  (m,  2H),  2.76-2.88  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.09-3.14  (m,  2H),  3.38-3.53  (m,  2H),  4.35-4.43  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  9.0  Hz,  2H),  7.84  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)。
【０８６１】
実施例1.61:(2-メチルシクロプロピル)(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)メタノン(化合物45)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.02g,0.051mmol)のDCM(0.5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.036mL,0.256mmol)および2-メチルシクロプロパンカルボニルクロリド(0.012g,0.103mmol)を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水で洗浄し、そして残りのDCM層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10%のMeOH/DCM)により精製して、表題化合物(9.1mg)を得た。LCMS  m/z  =  436.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.53-0.61  (m,  1H),  0.81-0.92  (m,  1H),  1.09-1.19  (m,  4H),  1.24-1.76  (m,  7H),  1.78-1.90  (m,  2H),  1.94-2.05  (m,  2H),  2.06-2.17  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.29-3.40  (m,  2H),  3.51-3.59  (m,  1H),  3.61-3.70  (m,  1H),  3.90-3.99  (m,  2H),  4.38-4.46  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.7  Hz,  2H),  7.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H)。
【０８６２】
実施例1.62:5-クロロ-2-(4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン(化合物49)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.02g,0.135mmol)の2-プロパノール(0.5mL)中の溶液に、トリエチルアミン(0.094mL,0.676mmol)および2,5-ジクロロピリジン(0.105g,0.270mmol)を添加した。この反応物を150℃で10時間加熱した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0%〜10%のMeOH/DCM)により精製して、表題化合物(4.2mg)を得た。LCMS  m/z  =  465.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47-1.72  (m,  6H),  1.86-2.17  (m,  6H),  3.02  (s,  3H),  3.16-3.39  (m,  2H),  3.53-3.60  (m,  1H),  3.63-3.71  (m,  1H),  3.89-3.97  (m,  2H),  4.37-4.46  (m,  1H),  6.60-6.69  (m,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.40-7.47  (m,  1H),  7.85  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  8.10-8.13  (m,  1H)。
【０８６３】
実施例1.63:4-((1r,4r)-4-(5-シアノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物68)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.02g,0.044mmol)のDMA(0.5mL)中の溶液に、ジシアノ亜鉛(0.015g,0.131mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.06mg,4.38μmol)を添加した。この反応容器を窒素でパージし、次いで、120℃で2時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと水との間で分配した。そのEtOAc層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(10.2mg)を得た。LCMS  m/z  =  403.7  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46  (s,  9H),  1.47-1.66  (m,  6H),  1.74-1.83  (m,  2H),  1.93-2.02  (m,  2H),  2.09-2.17  (m,  2H),  3.04-3.14  (m,  2H),  3.48-3.60  (m,  2H),  3.73-3.82  (m,  2H),  5.09-5.17  (m,  1H),  8.20  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.43  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H)。
【０８６４】
実施例1.64:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-p-トリルピペリジン(化合物57)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(0.035g,0.090mmol)の懸濁物に、p-トリルボロン酸(3.0当量)、続いて酢酸銅(II)(0.049g,0.269mmol)およびトリエチルアミン(0.063mL,0.449mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。カラムシリカゲルクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(0.024g)を赤色固体として得た。LCMS  m/z  =  444.6  [M+H]+;1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ1.45-1.54  (m,  2H),  1.56-1.64  (m,  2H),  1.69-1.77  (m,  2H),  1.96-2.03  (m,  4H),  2.10-2.15  (m,  2H),  2.27  (s,  3H),  2.86-2.92  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  2H),  3.54-3.59  (m,  2H),  4.39-4.493  (m,  1H),  6.88  (d,  J=8.46  Hz,  2H),  6.98-7.01  (m,  2H),  7.07  (d,  J=8.21  Hz,  2H),  7.83-7.86  (m,  2  H)。
【０８６５】
実施例1.65:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(化合物58)の調製
表題化合物を、実施例1.64に記載される様式と類似の様式で調製した。LCMS  m/z  =  498.6  [M+H]+;1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ1.49-1.74  (m,  6H),  1.91-2.03  (m,  4H),  2.10-2.15  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.04-3.11  (m,  2H),  3.59-3.64  (m,  4H),  4.40-4.44  (m,  1H),  6.92  (d,  J=8.72  Hz,  2H),  7.00  (d,  J=8.97  Hz,  2H),  7.46  (d,  J=8.59  Hz,  2H),  7.85  (dd,  2H)。
【０８６６】
実施例1.66:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン(化合物59)の調製
表題化合物を、実施例1.64に記載される様式と類似の様式で調製し、褐色がかった固体を得た。LCMS  m/z  =  514.6  [M+H]+;1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ1.39-1.58  (m,  4H),  1.60-1.69  (m,  2H),  1.86-1.96  (m,  4H),  2.03-2.08  (m,  2H),  2.85-2.91  (m,  2H),  2.95  (s,  3H),  3.40-3.53  (m,  4H),  4.32-4.36  (m,  1H),  6.83  (d,  J=9.09  Hz,  2H),  6.92  (d,  2H),  7.03  (d,  2H),  7.77  (d,  2H)。
【０８６７】
実施例1.67:1-(4-メトキシフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン(化合物60)の調製
表題化合物を、実施例1.64に記載される手順によって調製して、淡褐色固体を得た。LCMS  =  460.5  [M+H]+;1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ1.49-1.62  (m,  4H),  1.72-1.78  (m,  2H),  1.95-2.03  (m,  4H),  2.11-2.15  (m,  2H),  2.79-2.85  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.36-3.42  (m,  2H),  3.51-3.58  (m,  2H),  3.77  (s,  3H),  4.38-4.43  (m,  1H),  6.80-6.87  (m,  2H),  6.89-6.95  (m,  2H),  6.97-7.03  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８６８】
実施例1.68:4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン(化合物61)の調製
表題化合物を、実施例1.64に記載される手順によって調製して、黄色がかった固体を得た。LCMS  m/z  =  498.5  [M+H]+;1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz)δ1.46-1.65  (m,  4H),  1.68-1.76  (m,  2H),  1.93-2.03  (m,  4H),  2.10-  2.15  (m,  2H),  2.98-3.05  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.53-3.63  (m,  4H),  4.40-4.44  (m,  1H),  6.98-7.01  (m,  2H),  7.06  (dd,  J=12.19,  8.40  Hz,  2H),  7.12  (s,  1H),  7.30-7.34  (t,  J=7.89  Hz,  1H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８６９】
実施例1.69:1-(4-フルオロフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン(化合物66)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(30mg,0.077mmol)のジクロロエタン(1mL)中の溶液に、4-フルオロフェニルボロン酸(43.1mg,0.308mmol)、ジアセトキシ銅(27.9mg,0.154mmol)およびトリエチルアミン(0.043mL,0.308mmol)を添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその有機層を分離した。その水層をジクロロメタンで抽出し(２回)、そして合わせた有機物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(12.6mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  448.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46-1.54  (m,  2H),  1.56-1.65  (m,  2H),  1.69-1.77  (m,  2H),  1.94-2.03  (m,  4H),  2.11-2.15  (m,  2H),  2.84-2.90  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.39-3.44  (m,  2H),  3.52-3.59  (m,  2H),  4.38-4.44  (m,  1H),  6.87-6.97  (m,  4H),  6.98-7.02  (m,  2H),  7.83-7.86  (m,  2H)。
【０８７０】
実施例1.70:1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン(化合物67)の調製
4-((1r,4r)-4-(4-(メチルスルホニル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン塩酸塩(30mg,0.077mmol)のジクロロエタン(1mL)中の溶液に、4-クロロ-2-フルオロフェニルボロン酸(53.7mg,0.308mmol)、ジアセトキシ銅(27.9mg,0.154mmol)、およびトリエチルアミン(0.043mL,0.308mmol)を添加した。この反応物を室温で24時間、続いて50℃でさらに24時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、そしてその有機層を分離した。その水層をジクロロメタンで抽出し(２回)、そして合わせた有機物を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.5mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  482.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.46-1.55  (m,  2H),  1.56-1.65  (m,  2H),  1.72-1.81  (m,  2H),  1.94-2.03  (m,  4H),  2.11-2.15  (m,  2H),  2.81-2.87  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.27-3.32  (m,  2H),  3.52-3.60  (m,  2H),  4.38-4.44  (m,  1H),  6.87  (t,  J=  8.0  Hz,  1H),  6.98-7.05  (m,  4H),  7.83-7.87  (m,  2H)。
【０８７１】
実施例1.71:4-((1r,4r)-4-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物47)の調製
4-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.210g,0.701mmol)の溶液に、4'-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェノール(0.147g,0.912mmol)を添加して、懸濁物を得た。トリフェニルホスフィン(0.239g,0.912mmol)を添加し、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.180mL,0.912mmol)を24℃で滴下により添加して、琥珀色の溶液を得た。24℃で15時間撹拌した後に、この反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をHPLCで精製した。そのHPLC画分を集め、そのpHを飽和水性NaHCO3(3mL)でpH7に調整し、そしてEtOAc(50mL)で抽出した。その有機層を水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、表題化合物(0.069g)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  443.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CD3CN)δ1.38  (m,  4  H),  1.42  (s,  9  H),  1.77  (m,  3  H),  1.50  (m,  3  H),  2.08  (m,  2  H),  3.04  (m,  2  H),  3.56  (m,  2  H),  3.66-3.79  (m,  2  H),  4.39  (m,  1  H),  7.05  (d,  J=9.09  Hz,  2  H),  7.62  (d,  J=9.09  Hz,  2  H),  8.01  (s,  1  H),  8.63  (s,  1  H)。
【０８７２】
HPLCによる分割:
カラム:逆相半調製、250×20mm  ID,5μm粒径。
溶出液:A:水中0.1%のトリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル中0.1%のトリフルオロ酢酸。
勾配:5%〜95%のB,30分間.流量:20mL/分。
検出器:254nm。
保持時間:25分間。
【０８７３】
実施例1.72:4-((1r,4r)-4-(5-(イソプロピルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(化合物72)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.02g,0.044mmol)、プロパン-2-スルフィン酸ナトリウム(0.011g,0.088mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(3.97mg,7.89μmol)、およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(1.545mg,0.018mmol)をDMSO(0.5mL)に懸濁させ、そして110℃で2.5時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(9.1mg)を得た。LCMS  m/z  =  484.3  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.35  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  1.46  (s,  9H),  1.41-1.67  (m,  6H),  1.74-1.84  (m,  2H),  1.94-2.03  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  3.04-3.13  (m,  2H),  3.48-3.62  (m,  3H),  3.71-3.83  (m,  2H),  5.13-5.22  (m,  1H),  8.21  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.75  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８７４】
実施例1.73:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,3-ジフルオロプロパン-2-イル(化合物71)の調製
表題化合物を、実施例1.22に記載される様式と類似の様式で、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩および1,3-ジフルオロプロパン-2-オールを使用して調製した。LCMS  m/z  =  478.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.66  (m,  6H),  1.77-1.84  (m,  2H),  1.95-2.01  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.23-3.30  (m,  2H),  3.50-3.56  (m,  1H),  3.59-3.65  (m,  1H),  3.75-3.81  (m,  2H),  4.55-4.56  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  4.66-4.67  (d,  J  =  4.9  Hz,  2H),  5.04-5.22  (m,  2H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８７５】
実施例1.74:2,2-ジフルオロ-1-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)ブタン-1-オン(化合物73)の調製
2,2-ジフルオロブタン酸(15.20mg,0.122mmol)およびHATU(46.6mg,0.122mmol)のDMF(2mL)中の撹拌溶液に、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(39.6mg,0.306mmol)を添加した。この反応混合物を10分間撹拌し、そして2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(40mg,0.102mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、この混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(45mg)を白色固体として得た。LCMS  m/z  =  462.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.09  (t,  J  =  7.5  Hz,  3H),  1.51-1.68  (m,  6H),  1.83-1.89  (m,  2H),  1.97-2.03  (m,  2H),  2.10-2.24  (m,  4H),  3.20  (s,  3H),  3.45-3.58  (m,  3H),  3.69-3.74  (m,  1H),  3.83-3.96  (m,  2H),  5.18-5.24  (m,  1H),  8.21  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.80  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８７６】
実施例1.75:(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル(化合物76)の調製
工程A:(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イルの調製
(S)-1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-オール(31μL,0.194mmol)およびCDI(22.0mg,0.136mmol)の、0.5mlのTHF中の混合物を室温で撹拌した。40分後、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(25.6mg,0.065mmol)およびトリエチルアミン(44μL,0.316mmol)を添加し、そして混合物を80℃で撹拌した。3日後、混合物をBiotageＴＭ(ヘキサン/AcOEt,10g  SiO2)により精製して、(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル(33.3mg,0.061mmol,収率93%)を白色固体として得た。C27H37N3O7Sについて計算した正確な質量:547.24,実測値:LCMS  m/z  =  548.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.26  (d,  J  =  6.5  Hz,  3H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.75-1.80  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.18  (m  2H),  3.15-3.21  (m,  5H),  3.47-3.64  (m,  4H),  3.77-3.82  (m,  2H),  4.51-4.60  (m,  2H),  5.01-5.05  (m,  1H),  5.16-5.20  (m,  1H),  7.26-7.36  (m,  5H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８７７】
工程B:(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-ヒドロキシプロパン-2-イル(化合物76)の調製
(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-(ベンジルオキシ)プロパン-2-イル(33mg,0.060mmol)の、2mlのTHF中の溶液に、10%炭素担持パラジウム(Degussa型,30mg)を添加した。水素をこの懸濁物に1分間吹き込み、次いで、室温でH2雰囲気下(バルーン)で撹拌した。一晩撹拌した後に、その温度を50℃まで上昇させ、そしてこの懸濁物をさらに、H2雰囲気下で6時間撹拌した。この懸濁物をセライトＴＭで濾過し、そしてその濾液をsemi-prep  HPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間)を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaHCO3とCH2Cl2との間で分配した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(8.7mg,0.019mmol,収率31.6%)を白色固体として得た。C20H31N3O7Sについて計算した正確な質量:457.19,実測値:LCMS  m/z  =  458.2  [M+H+];1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.26  (d,  J  =  6.7  Hz,  3H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.78-1.83  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.18  (m,  2H),  2.62-2.65  (m,  1H),  3.18-3.26  (m,  5H),  3.51-3.80  (m,  6H),  4.89-4.93  (m,  1H),  5.16-5.30  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８７８】
実施例1.76:4-((1r,4r)-4-(5-(ピリダジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物77)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(100mg,0.181mmol)、4-(トリブチルスタンニル)ピリダジン(167mg,0.452mmol)および触媒量のPd(PPh3)2Cl2(6.35mg,9.04μmol)のジオキサン(1mL)中の混合物を110℃で8時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして水、次いでブラインで洗浄した。その有機相をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗製生成物を得、これをヘキサンおよびEtOAc(20%〜100%の10カラム体積および100%の5カラム体積)を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4-((1r,4r)-4-(5-(ピリダジン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(50mg,0.113mmol,収率62.6%)を得、これを再結晶によりさらに精製する。C23H31N5O4について計算した正確な質量:441.5,  実測値LCMS  m/z  =  442.4  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.26-1.27  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.50-1.69  (m,  6H),  1.81-1.86  (m,  2H),  2.01-2.07  (m,  2H),  2.18-2.22  (m,  2H),  3.14-3.20  (m,  2H),  3.52-3.64  (m,  2H),  3.82-3.85  (m,  2H),  4.91-4.97  (m,  1H),  5.12-5.19  (m,  1H),  8.00-8.02  (dd,  J  =  5.6,  2.4  Hz,  1H),  8.31-8.32  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.68  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  9.28-9.30  (dd,  J  =  5.6,  1.4  Hz,  1H),  9.78  (dd,  J  =  2.5,  1.3  Hz,  1H)。
【０８７９】
実施例1.774-((1r,4r)-4-(5-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物78)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-クロロピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(50mg,0.126mmol)、ジアセトキシパラジウム(2.8mg,0.013mmol)、チオモルホリン-1,1-ジオキシド(17mg,0.126mmol)、2-メチルプロパン-2-酸ナトリウム(29mg,0.302mmol)、および1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン(12mg,0.025mmol)の1,4-ジオキサン(0.8mL)中の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。LCMSは、生成物が形成されて出発物質が残っていないことを示した。水をこの反応混合物に添加し、そしてこれをDCM(3×15mL)で抽出した。その有機層をブラインですすぎ、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、褐色油状物を得た。この褐色油状物をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィーおよび25gのSNAPＴＭカラム、20%〜100%のEtOAc-ヘキサン、15カラム体積を使用して、精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、表題化合物(25mg,0.050mmol,収率40.1%)を淡褐色固体として得た。1H NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.23  (d,  J  =  4  Hz,  6H),  1.46-1.55  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.09-2.14  (m,  2H),  3.06  (t,  J  =  4Hz  ,  4H),  3.09-3.16  (m,  2H),  3.48-3.52  (m,  1H),  3.54-3.59  (m,  1H),  3.78-3.84  (m,  2H),  4.06  (t,  J  =  4Hz  ,  4H),  4.85-4.94  (m,  2H),  7.73  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  LCMS  m/z:  497.6  [M+H]+。
【０８８０】
実施例1.78:4-((1r,4r)-4-(5-モルホリノピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物79)の調製
4-((1r,4r)-4-(5-クロロピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(30mg,0.075mmol)、ジアセトキシパラジウム(1.69mg)、モルホリン(6.57mg,0.075mmol)、2-メチルプロパン-2-酸ナトリウム(17mg,0.181mmol)、および1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン(7.15mg,0.015mmol)の1,4-ジオキサン(0.603ml)中の混合物を、マイクロ波照射下100℃で1時間加熱した。LCMSは、形成した生成物を示した。水をこの反応混合物に添加し、そしてこれをDCM(3×15mL)で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで処理し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。この褐色油状物を、BiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィーおよび10gのSNAPＴＭカラム、10%〜100%のEtOAc-ヘキサン、15カラム体積を使用して精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、表題化合物(13mg,0.029mmol,収率38.4%)を白色固体として得た。1H NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.25  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.45-1.56  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.96-2.00  (m,  2H),  2.09-2.13  (m,  2H),  3.09-3.16  (m,  2H),  3.37  (t,  J  =  4  Hz,  4H),  3.46-3.49  (m,  1H),  3.55-3.59  (m,  1H),  3.80-3.83  (m,  2H),  3.85  (t,  J  =  4Hz  ,  4H),  4.83-4.94  (m,  2H),  7.63  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  LCMS  m/z:  449.4  [M+H]+。
【０８８１】
実施例1.79:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル(化合物81)の調製
表題化合物を、実施例1.57に記載される様式と類似の様式で、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩および1-フルオロプロパン-2-オールを使用して調製した。1H  NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.29  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.49-1.66  (m,  6H),  1.78-1.84  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.20-3.24  (m,  2H),  3.50-3.55  (m,  1H),  3.60-3.63  (m,  1H),  3.77-3.82  (m,  2H),  4.31-4.53  (m,  2H),  4.98-5.07  (m,  1H),  5.16-5.21  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  460.4  [M+H]+。
【０８８２】
実施例1.80:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル(化合物81,エナンチオマー1)の調製
ラセミ体の4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル(実施例1.79を参照のこと)を、キラルHPLCを使用して分離した:
カラム:Chiralpak  IAカラム、250mm  L×20mm  ID
勾配:20%  IPA/ヘキサン
検出器:254  nm
保持時間(化合物81,エナンチオマー1)=34.17分。
【０８８３】
1H  NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.29  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.78-1.83  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.20-3.24  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.58-3.62  (m,  1H),  3.77-3.82  (m,  2H),  4.31-4.53  (m,  2H),  4.98-5.06  (m,  1H),  5.16-5.21  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  460.4  [M+H]+。
【０８８４】
実施例1.81:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル(化合物81,エナンチオマー2)の調製
ラセミ体の4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1-フルオロプロパン-2-イル(実施例1.79を参照のこと)を、キラルHPLCを使用して分離した:
カラム:Chiralpak  IAカラム、250mm  L×20mm  ID
勾配:20%  IPA/ヘキサン
検出器:254  nm
保持時間(化合物81,エナンチオマー2)=49.82分。
【０８８５】
1H  NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.29  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.49-1.66  (m,  6H),  1.78-1.84  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.20-3.24  (m,  2H),  3.50-3.55  (m,  1H),  3.60-3.63  (m,  1H),  3.77-3.82  (m,  2H),  4.31-4.53  (m,  2H),  4.98-5.07  (m,  1H),  5.16-5.21  (m,  1H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  460.4  [M+H]+。
【０８８６】
実施例1.82:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物80)の調製
表題化合物を、実施例1.57に記載される様式と類似の様式で、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩および1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールを使用して調製した。1H  NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.40  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.49-1.66  (m,  6H),  1.77-1.83  (m,  2H),  1.95-2.01  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.25-3.29  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.60-3.64  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  5.16-5.27  (m,  2H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  496.4  [M+H]+。
【０８８７】
実施例1.83:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物80,エナンチオマー1)の調製
ラセミ体の4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(70mg,実施例1.82を参照のこと)を、キラルHPLCを使用して分離した:
カラム:Chiralpak  IAカラム、250mm  L×20mm  ID
勾配:15%  IPA/ヘキサン
検出器:254nm
保持時間(化合物80,エナンチオマー1)=29.64分。
【０８８８】
1H  NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.40  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.50-1.66  (m,  6H),  1.78-1.83  (m,  2H),  1.95-2.01  (m,  2H),  2.12-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.25-3.29  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.60-3.64  (m,  1H),  3.73-3.78  (m,  2H),  5.16-5.26  (m,  2H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  496.4  [M+H]+。
【０８８９】
実施例1.84:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物80,エナンチオマー2)の調製
ラセミ体のトランス-4-(4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(70mg,実施例1.82を参照のこと)を、キラルHPLCを使用して分離した:
カラム:Chiralpak  IAカラム、250mm  L×20mm  ID;勾配:15%  IPA/ヘキサン;検出器:254  nm;保持時間(化合物80,エナンチオマー2)=36.63分。
【０８９０】
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.40  (d,  J  =  8  Hz,  3H),  1.49-1.66  (m,  6H),  1.78-1.83  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.25-3.29  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.61-3.64  (m,  1H),  3.74-3.78  (m,  2H),  5.16-5.28  (m,  2H),  8.19  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  LCMS  m/z:  496.4  [M+H]+。
【０８９１】
実施例1.85:(S)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物82)の調製
(S)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(0.5g,4.44mmol)およびCDI(0.72g,4.44mmol)のTHF(14mL)中の溶液を室温で1.5時間撹拌した。得られた溶液に、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(実施例1.36の工程Cを参照のこと,0.58g,1.48mmol)およびTEA(0.75g,7.40mmol)を添加した。この不均質な混合物を80℃で一晩撹拌した。得られた混合物をH2Oで希釈し、そしてDCMで抽出した(3回)。合わせた有機物をH2Oおよび1NのHClで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その固体をIPAで粉砕して、表題化合物(0.61g,83%)を白色粉末として得た。C20H28F3N3O6Sについて計算した正確な質量:495.1,実測値LCMS  m/z  =  496.2  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.40  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.47-1.66  (m,  6H),  1.75-1.86  (bs,  2H),  1.94-2.02  (m,  2H),  2.10-2.19  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.21-3.33  (bs,  2H),  3.48-3.56  (m,  1H),  3.58-3.66  (m,  1H),  3.69-3.83  (m,  2H),  5.15-5.29  (m,  2H),  8.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０８９２】
実施例1.86:(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物83)の調製
(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(320μL,1.513mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(320mg,1.973mmol)の、15mLのTHF中の溶液を室温で撹拌した。40分後、2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(実施例1.36の工程Cを参照のこと,593mg,1.513mmol)およびトリエチルアミン(640μL,4.60mmol)を添加した。80℃(油浴)で一晩撹拌した後に、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オール(300μL)およびCDI(300mg,1.85mmol)の、1mLのTHF中の予め撹拌した溶液(40分間)を添加し、そして一晩撹拌した。得られた混合物をクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(648mg,1.308mmol,収率86%)を白色固体として得た。C20H28F3N3O6Sについて計算した正確な質量:495.17,実測値:LCMS  m/z  =  496.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.40  (d,  J  =  6.3  Hz,  3H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.78-1.86  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.17  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.20-3.31  (m,  2H),  3.50-3.56  (m,  1H),  3.60-3.65  (m,  1H),  3.73-3.79  (m,  2H),  5.16-5.27  (m,  2H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８９３】
実施例1.87:4-((1r,4r)-4-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物84)の調製
工程A:2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジンの調製
氷浴中で冷却した、(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(690mg,3.23mmol)、2-メチルピリジン-3-オール(500mg,4.58mmol)、およびトリフェニルホスフィン(975mg,3.72mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(700μL,3.56mmol)を添加した。この混合物を室温まで温めた。3時間撹拌した後に、得られた混合物を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を勾配HPLC(5%〜70%のCH3CN/H2O,40分間)により精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(40%純粋,265mg,収率11%)を得、そしてさらに精製せずに実施例1.87の工程Bにおいて使用した。C18H28N2O2について計算した正確な質量:304.22,実測値:LCMS  m/z  =  305.2  [M+H]+。
【０８９４】
工程B:4-((1r,4r)-4-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(実施例1.87の工程Aからの粗製生成物,40%純粋,260mg,0.34mmol)の、5mLのCH2Cl2中の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1.0mL,1.000mmol)およびDIEA(0.2mL,1.145mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、得られた混合物を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣を勾配HPLC(5%〜95%のCH3CN/H2O,50分間)により精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-((1r,4r)-4-(2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(34.2mg,0.091mmol,収率26.6%)を粘着性固体として得た。C21H32N2O4について計算した正確な質量:376.24,実測値:LCMS  m/z  =  377.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.43-1.64  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.94-1.99  (m,  2H),  2.06-2.11  (m,  2H),  2.46  (s,  3H),  3.11-3.18  (m  ,  2H),  3.53-3.59  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  4.27-4.31  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  7.04-7.09  (m,  2H),  8.05-8.07  (m,  1H)。
【０８９５】
実施例1.88:4-((1r,4r)-4-(6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物85)の調製
工程A:6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-オールの調製
6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-アミン(500mg,2.35mmol)のTHF(6.6mL)中の溶液に、-5℃(氷/NaCl)で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(1.16mL,9.42mmol)を添加した。得られた溶液に、-5℃で、亜硝酸tert-ブチル(0.97mL,8.24mmol)を滴下により15分間かけて添加した。この混合物を-5℃で2時間撹拌した。この混合物をMTBEで希釈し、そして高真空下で濃縮して、暗褐色の粗製粘着性固体を得た。この粗製生成物に氷酢酸(8mL,141mmol)および水(0.42mL,23.56mmol)を添加し、そしてこの混合物を加熱還流した(115℃)。115℃で一晩加熱した後に、LCMSは、所望の生成物(m/z=214[M+H]+)および副生成物(m/z=216[M+H]+)の存在を示し、そして出発物質の存在を示さなかった。この混合物を減圧中で濃縮して、80%の酢酸を除去した。その水層をDCM(2×50mL)で抽出した。その水層を飽和NaHCO3(aq)でpH4〜5まで中和し、DCM(2×50mL)で抽出した。その有機層を合わせ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、25gのSNAPＴＭカラム、10%〜100%のEtOAc-ヘキサン、8カラム体積を使用するBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-オール(255mg,1.196mmol,50.8%)を淡褐色固体として得た。1H NMR  (CDCl3  ,  400  MHz)δ1.03-1.07  (m,  2H),  1.32-1.37  (m,  2H),  2.56  (s,  3H),  2.77-2.83  (m,  1H),  7.23  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.74  d,  J  =  8  Hz,  1H),  LCMS  m/z  =  214.0  [M+H]+。
【０８９６】
工程B:6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジンの調製
6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-オール(210mg,0.985mmol)、(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(175mg,0.821mmol)、およびトリフェニルホスフィン(258mg,0.985mmol)のTHF(4.9mL)中の溶液に、0℃で、DIAD(0.19mL,0.985mmol)を滴下により添加した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、そして室温で16時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物の形成および出発物質(すなわち、6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-オール)を示した。得られた混合物に、(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(175mg,0.821mmol)およびトリフェニルホスフィン(258mg,0.985mmol)を添加し、0℃まで冷却し、続いてDIAD(0.10mL,0.492mmol)を滴下により添加し、そして室温で5時間撹拌した。LCMSは、表題化合物および出発物質(約5%存在)を示した。この混合物を減圧下でエバポレートした。DCMをこの残渣に添加し、そして水で洗浄した。そのDCM層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を25gのSNAPＴＭカラム、0%〜10%のMeOH-CH2Cl2(1%のトリエチルアミン)、10カラム体積を使用するBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、生成物(油状物,135mg)を、6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(30%)と4-(シクロヘキサ-3-エニルオキシ)-1-メチルピペリジンとの混合物として得、そして実施例1.88の工程Cにおいて、さらに精製せずに使用した;LCMS  m/z  =  409.3  [M+H]+。
【０８９７】
工程C:4-((1r,4r)-4-(6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチル-3-(シス-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(30%純粋)(130mg,0.318mmol)の、2.9mLの無水DCMおよびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.14mL,0.795mmol)中の混合物を、クロロギ酸イソプロピル(トルエン中1.0M)溶液(0.63mL,0.636mmol)に室温で滴下により添加し、そして室温で一晩撹拌した。LCMSは、形成した生成物(約25%)および出発物質を示した。この反応混合物に、過剰なクロロギ酸イソプロピル(トルエン中1.0M)(0.4mL)およびDCE(1,2-ジクロロエタン溶媒)を添加し、そしてこの反応物を50℃で16時間撹拌した。LCMSは、生成物の完全な形成を示し、出発物質を示さなかった。この反応混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。このDCM層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして10gのSNAPカラム、0%〜100%のEtOAc-ヘキサン、20カラム体積を使用するBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮して、4-((1r,4r)-4-(6-(シクロプロピルスルホニル)-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルを白色固体として得た(38mg,0.079mmol,83%)。1H NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ0.99-1.05  (m,  2H),  1.24  (d,  J  =  8  Hz,  6H),  1.32-1.36  (m,  2H),  1.50-1.58  (m,  6H),  1.61-1.69  (m,  2H),  1.77-1.84  (m,  2H),  1.93-1.99  (m,  2H),  2.08-2.13  (m,  2H),  2.51  (s,  3H),  2.76-2.83  (m,  1H),  3.12-3.19  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  2H),  3.77-3.82  (m,  2H),  4.41-4.46  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  7.14  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  7.80  (d,  J  =  8  Hz,  1H),  LCMS  m/z:  481.4  [M+1]+。
【０８９８】
実施例1.89:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸フェニル(化合物86)の調製
氷浴中で冷却した、2-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-5-(メチルスルホニル)ピラジン(8.4g,22.7mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(15mL,86mmol)、およびCH2Cl2(200mL)中の溶液に、フェニルカルボノクロリデート(8.6mL,68.3mmol)を添加した。この混合物を室温まで温めた。5時間後、この混合物をさらなるCH2Cl2で希釈し、そして水で抽出した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸フェニル(5.1g,10.7mmol,収率47.2%)を白色固体として得た。C23H29N3O6Sについて計算した正確な質量:475.18,実測値:LCMS  m/z  =  476.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.51-1.69  (m,  4H),  1.86-1.92  (m,  2H),  1.99-2.03  (m,  2H),  2.14-2.19  (m,  2H),  3.19  (s,  3H),  3.23-3.48  (m,  2H),  3.54-3.58  (m,  2H),  3.65-3.69  (m,  2H),  3.85-3.98  (m,  2H),  5.18-5.22  (m,  1H),  7.09-7.11  (m,  2H),  7.17-7.21  (m,  1H),  7.33-7.37  (m,  2H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０８９９】
実施例1.90:5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物87)の調製
工程A:N'-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミドの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(実施例1.58の工程Aを参照のこと,349mg,0.917mmol)、ヒドロキシルアミン(水中50%,4mL)およびEtOH(4mL)の混合物を60℃(油浴)で30分間撹拌した。この混合物を濃縮して、N'-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド(377mg,0.638mmol,収率69.6%)を白色固体として得、そしてさらに精製せずに実施例1.90の工程Bにおいて使用した。C17H27N5O5Sについて計算した正確な質量:413.17,実測値:LCMS  m/z  =  414.4  [M+H]+。
【０９００】
工程B:5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
イソ酪酸(101μl,1.089mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(225mg,1.388mmol)の、5mLのDMA中の混合物を室温で撹拌した。15分後、実施例1.90の工程AからのN'-ヒドロキシ-4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド(70%純粋,340mg,0.58mmol)を添加し、そして110℃(油浴)で3時間撹拌した。この混合物をprep  HPLC(5%〜95%のCH3CN、60分間)により精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そして残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、5-イソプロピル-3-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(100.7mg,0.216mmol,収率26.3%)を白色固体として得た。C21H31N5O5Sについて計算した正確な質量:465.20,実測値:LCMS  m/z  =  466.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.35  (d,  J  =  7.1  Hz,  6H),  1.52-1.69  (m,  6H),  1.87-1.93  (m,  2H),  1.98-2.02  (m  ,  2H),  2.13-2.19  (m,  2H),  3.03-3.10  (m,  1H),  3.08-3.21  (m,  5H),  3.52-3.64  (m,  2H),  3.75-3.81  (m,  2H),  5.16-5.22  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０９０１】
実施例1.91:3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物88)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルの調製
2-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-5-(メチルスルホニル)ピラジン(1.15g,3.11mmol)およびDIEA(0.81g,6.22mmol)のDCM(12mL)中の溶液に、シアン酸ブロミド(0.346g,3.27mmol)のDCM(1mL)中の溶液を室温で添加した。得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌し、そしてH2Oでクエンチした。この混合物をDCMで希釈し、H2Oおよび1NのHClで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(0.74g,63%)を得た。C17H24N4O4Sについて計算した正確な質量:380.1,実測値LCMS  m/z  =  381.2  [M+H]+。
【０９０２】
工程B:3-イソプロピル-5-(4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(0.46g,1.21mmol)および(Z)-N'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド(0.21g,2.06mmol)のTHF(8mL)中の溶液に、THF中0.5MのZnCl2(4.11mL,2.06mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。出発物質の対応する中間体(質量=483)への転換を、LCMSにより監視した。上記反応物に、ジオキサン中4MのHCl(2.11mL,8.46mmol)を添加した。この混合物を65℃で一晩撹拌した。LCMSは、この反応の完了を確認した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、H2Oおよび1NのHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、固体残渣を得た。その固体をIPAで粉砕して、表題化合物(0.43g,76%)を白色粉末として得た。C21H31N5O5Sについて計算した正確な質量:465.2,実測値LCMS  m/z  =  466.4  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.28  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  1.48-1.73  (m,  6H),  1.84-1.92  (m,  2H),  1.95-2.04  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  2.88  (七重線,J  =  6.9  Hz,  1H),  3.18  (s,  3H),  3.40-3.48  (m,  2H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.64-3.71  (m,  1H),  3.80-3.87  (m,  2H),  5.15-5.23  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０９０３】
実施例1.92:3-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物89)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミドの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(0.347g,0.939mmol)をエタノール(4.0mL)に懸濁させ、そして50%水性ヒドロキシルアミン(4.0mL,60.6mmol)を添加した。この不均質な懸濁物を60℃まで温め、そして15分間撹拌した。固体の4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド(214mg)を、この粗製反応混合物の濾過により集めた。その濾液を濃縮して固体にし、次いでEtOH/DCM/ヘキサン[1:1:1]で洗浄して、さらに84mgの4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミドを得た。LCMS  m/z  =  403.2  [M+H]+。
【０９０４】
工程B:3-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-5-(2-フルオロプロパン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾールの調製
2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(0.094g,0.889mmol)およびCDI(0.144g,0.889mmol)のDMA(5.0mL)を室温で10分間撹拌し、そして4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド(0.298g,0.740mmol)を添加した。この反応物を60℃まで温め、そして15分間撹拌し、そして室温まで冷却した。さらなる量の2-フルオロ-2-メチルプロパン酸(0.094g,0.889mmol)およびCDI(0.144g,0.889mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃まで温め、そして15分間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そしてDCMと水との間で分配し、そして1.0MのHClを添加した。そのDCMを除去し、そしてこの水性混合物をクロロホルム中10%のIPAで２回抽出した。この抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして濃縮した。この粗製生成物を逆相HPLCにより精製して、60mgの表題化合物を得た。LCMS  m/z  =  473.4  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.71  (m,  6H),  1.79  (d,  J  =  21.4  Hz,  6H),  1.86-1.95  (m,  2H),  1.97-2.06  (m,  2H),  2.13-2.22  (m,  2H),  3.19-3.27  (m,  2H),  3.51-3.59  (m,  1H),  3.60-3.68  (m,  1H),  3.76-3.84  (m,  2H),  5.06-5.14  (m,  1H),  8.00  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  9.10  (s,  1H)。
【０９０５】
実施例1.93:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチル(化合物90)の調製
2,2,3,3-テトラフルオロシクロブタノール(88mg,0.612mmol)およびCDI(99mg,0.612mmol)のTHF(4.0mL)中の溶液を、室温で1.5時間撹拌した。この溶液に2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(80mg,0.204mmol)およびTEA(103mg,1.02mmol)を添加し、そして得られた不均質な混合物を80℃で一晩撹拌した。この反応物をH2Oで希釈し、そしてDCMで抽出した(2回)。合わせた有機物をH2Oおよび1NのHClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮して、固体残渣を得た。その固体をIPAで粉砕して、表題化合物(75mg,70%)を得た。C21H27F4N3O6Sについて計算した正確な質量:525.1,実測値LCMS  m/z  =  526.2  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.67  (m,  6H),  1.75-1.86  (bs,  2H),  1.94-2.02  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  2.45-2.61  (m,  1H),  2.88-3.02  (m,  1H),  3.18  (s,  3H),  3.23-3.38  (bs,  2H),  3.49-3.56  (m,  1H),  3.60-3.68  (bs,  1H),  3.67-3.81  (bs,  2H),  5.13-5.24  (m,  2H),  8.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０９０６】
実施例1.94:4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル(化合物91)の調製
1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール(0.060mL,0.536mmol)およびジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタノン(50mg,0.308mmol)の、1mLのTHF中の溶液を、室温で40分間撹拌した。この溶液に2-(メチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩(70mg,0.179mmol)およびトリエチルアミン(0.124mL,0.893mmol)を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間撹拌した。得られた混合物をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(5-(メチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-イル(78.2mg,0.142mmol,収率80%)を白色固体として得た。C20H25F6N3O6Sについて計算した正確な質量:549.14,実測値:LCMS  m/z  =  550.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.48-1.67  (m,  6H),  1.78-1.86  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.13-2.18  (m,  2H),  3.18  (s,  3H),  3.37-3.44  (m,  2H),  3.51-3.55  (m,  1H),  3.65-3.69  (m,  1H),  3.72-3.78  (m,  2H),  5.17-5.21  (m,  1H),  5.72-5.78  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.79  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０９０７】
実施例1.95:4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物92)の調製
工程A:2-ブロモ-5-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジンの調製
氷浴中で冷却した、(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(426mg,1.997mmol)、6-ブロモピリジン-3-オール(510mg,2.93mmol)、およびトリフェニルホスフィン(850mg,3.24mmol)の、10mLのTHF中の溶液に、(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(656μL,3.32mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、2時間撹拌し、そしてBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,最初にヘキサン/EtOAcの勾配,続いてCH2Cl2/MeOH/NEt3  100:10:1)により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮した。得られた残渣をHPLC(5%〜95%のCH3CN、40分間)により再度精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そして残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、2-ブロモ-5-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(155mg,0.420mmol,収率21.0%)を得た。C17H25BrN2O2について計算した正確な質量:368.18,実測値:LCMS  m/z  =  369.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.47-1.66  (m,  6H),  1.83-1.87  (m,  2H),  1.95-1.99  (m,  2H),  2.06-2.12  (m,  4H),  2.27  (s,  3H),  2.70-2.73  (m  ,  2H),  3.38-3.51  (m,  2H),  4.25-4.29  (m,  1H),  7.06-7.09  (m  ,1H),  7.34-7.36  (m,  1H),  8.03-8.04  (m,  1H)。
【０９０８】
工程B:4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
2-ブロモ-5-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(153mg,0.414mmol)の、1mLのCH2Cl2中の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1mL,1.000mmol)およびDIEA(0.217mL,1.243mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後に、得られた混合物をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(149mg,0.338mmol,収率81%)を白色固体として得た。C20H29BrN2O4について計算した正確な質量:440.13,実測値:LCMS  m/z  =  441.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.44-1.61  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.94-1.99  (m,  2H),  2.06-2.11  (m,  2H),  3.11-3.17  (m  ,  2H),  3.50-3.58  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  4.27-4.31  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),7.06-7.09  (m  ,1H),  7.34-7.36  (m,  1H),  8.03-8.04  (m,  1H)。
【０９０９】
実施例1.96:4-((1r,4r)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物93)の調製
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(実施例1.95を参照のこと,148mg,0.335mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(144mg,1.411mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(20mg,0.040mmol)、およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(10μL,0.091mmol)の、2mLのDMSO中の混合物を120℃(油浴)で撹拌した。得られた混合物をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(81.4mg,0.185mmol,収率55.1%)を得た。C21H32N2O6Sについて計算した正確な質量:440.20,実測値:LCMS  m/z  =  441.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.45-1.55  (m,  4H),  1.59-1.67  (m,  2H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.06-2.11  (m,  2H),  3.11-3.17  (m  ,  5H),  3.50-3.58  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  4.27-4.31  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  7.06-7.09  (m  ,1H),  7.34-7.36  (m,  1H),  8.03-8.04  (m,  1H)。
【０９１０】
実施例1.97:4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物94)の塩酸塩としての調製
工程A:(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルの調製
(S)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(2.17g,11.12mmol)、重炭酸ナトリウム(0.934g,11.12mmol)、およびBOC-無水物(2.447mL,10.54mmol)の、50mLのEtOH中の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をEtOAcと水との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(1.63g,5.52mmol,収率49.7%)を白色固体として得た。C15H21NO5について計算した正確な質量:295.33,実測値:LCMS  m/z  =  296.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24  (s,  9H),  2.94-3.06  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  4.52-4.56  (m,  1H),  4.97-4.99  (m,  1H),  5.37  (s,  1H),  6.73  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.95-6.98  (m,  2H)。
【０９１１】
工程B:(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4S)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸メチルの調製
(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(414mg,1.941mmol)、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(860mg,2.91mmol)、およびトリフェニルホスフィン(840mg,3.20mmol)の、10mLのTHF中の溶液に、DIAD(620μL,3.19mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を水とCH2Cl2との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(最初にSiO2,ヘキサン/EtOAcの勾配、次いでCH2Cl2/MeOH/NEt3  100:10:1)により精製して、表題化合物(40%純粋,460mg,0.375mmol,収率19.32%)を得、そしてさらに精製せずに実施例1.97の工程Cにおいて使用した。C27H42N2O6について計算した正確な質量:490.30,実測値:LCMS  m/z  =  491.4  (M+H)。
【０９１２】
工程C:4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
氷浴中で冷却した(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4S)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸メチル(実施例1.97の工程Bを参照のこと,約40%純粋,460mg,約0.37mmol)およびDIEA(340μL,1.947mmol)の、10mLのCH2Cl2中の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1500μL,1.500mmol)を添加した。この混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後に、得られた混合物を水とCH2Cl2との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をHPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間+10分間95%のCH3CN)により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、部分的に濃縮し、そして残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(94.2mg,0.167mmol,収率45.2%)を白色固体として得た。C30H46N2O8について計算した正確な質量:562.33,実測値:LCMS  m/z  =  563.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.57  (m,  15H),  1.78-1.81  (m,  2H),  1.95-2.00  (m,  2H),  2.04-2.10  (m,  2H),  2.98-3.16  (m  ,  4H),  3.49-3.57  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.79-3.83  (m,  2H),  4.20-4.24  (m,  1H),  4.52-4.56  (m,  1H),  4.88-4.99  (m,  2H),  6.80-6.82  (m,  2H),  7.00-7.02  (m,  2H)。
【０９１３】
工程D:4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(91.8mg,0.163mmol)の、2mLのTHF/MeOH/H2O(3:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(22.3mg,0.531mmol)を添加した。室温で1.5時間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。得られた粗製(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4S)-4-(1-(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸(≦0.163mmol)を2mLのDMFに溶解させ、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(36mg,0.278mmol)、トリエチルアミン(116μL,0.833mmol)、およびHATU(130mg,0.342mmol)を添加した。室温で30分間撹拌した後に、この混合物をHPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間+20分間95%のCH3CN)により精製した。生成物を含む画分を濃縮し、抽出し、そしてBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)によりさらに精製して、4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(58.1mg,0.093mmol,収率57.1%)を白色固体として得た。C32H47N3O7について計算した正確な質量:623.73,実測値:LCMS  m/z  =  624.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.57  (m,  15H),  1.78-1.81  (m,  2H),  1.95-2.00  (m,  2H),  2.04-2.10  (m,  2H),  2.80-2.86  (m  ,  1H),  2.95-3.00  (m,  1H),  3.13-3.19  (m,  2H),  3.25-3.35  (m,  1H),  3.46-3.61  (m,  2H),  3.79-3.83  (m,  2H),  4.10-4.33  (m,  5H),  4.88-4.94  (m,  1H),  5.31-5.34  (m,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H)。
【０９１４】
工程E:4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル塩酸塩の調製
4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(55.1mg,0.088mmol)の、1mLのCH2Cl2中の溶液に、塩化水素(4Mジオキサン,1mL,4.00mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そしてHPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮した。その残渣を4MのHCl(1mL)で処理し、濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、4-((1S,4r)-4-(4-((S)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル塩酸塩(29.1mg,0.052mmol,収率58.8%)を白色固体として得た。C27H39F2N3O5について計算した正確な質量:523.29,実測値:LCMS  m/z  =  524.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.55  (m,  6H),  1.80-1.85  (m,  2H),  1.99-2.08  (m,  4H),  2.95-2.98  (m  ,  1H),  2.95-3.00  (m,  1H),  3.06-3.20  (m,  3H),  3.56-3.69  (m,  2H),  3.75-3.80  (m,  2H),  4.05-4.09  (m,  1H),  4.20-4.41  (m,  4H),  4.81-4.88  (m,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H)。
【０９１５】
実施例1.98:4-((1r,4r)-4-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物95)の調製
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(60mg,0.136mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール(50mg,0.724mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(10μl,0.091mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg,0.026mmol)、およびリン酸カリウム(70mg,0.330mmol)の、1mLのDMA中の混合物を、マイクロ波照射下220℃で1時間加熱した。この混合物をHPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間)により精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaHCO3とCH2Cl2との間で分配した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-((1r,4r)-4-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(22.3mg,0.052mmol,収率38.2%)を白色固体として得た。C22H31N5O4について計算した正確な質量:429.24,実測値:LCMS  m/z  =  430.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.44-1.65  (m,  6H),  1.77-1.82  (m,  2H),  1.98-2.02  (m,  2H),  2.10-2.15  (m,  2H),  3.11-3.18  (m  ,  2H),  3.51-3.61  (m,  2H),  3.79-3.83  (m,  2H),  4.33-4.39  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),7.36-7.39  (m,  1H),  7.80-7.82  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  8.06-8.10  (m,  2H).  9.01  (s,  1H)。
【０９１６】
実施例1.99:5-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物96)の調製
工程A:2-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジンの調製
2-ブロモ-5-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン(0.5g,1.35mmol)、1H-1,2,4-トリアゾール(0.121g,1.76mmol)、リン酸カリウム(0.631g,2.97mmol)、ヨウ化銅(0.064g,0.338mmol)およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(0.080mL,0.743mmol)のDMF(10.0mL)中の懸濁物に、窒素ガスを5分間吹き込んだ。この反応物をマイクロ波照射により220℃で30分間加熱した。この反応物を水で希釈し、そして濾過して、338mgの表題化合物を得た。LCMS  m/z  =  359.4  [M+H]+。
【０９１７】
工程B:4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルの調製
2-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン(0.425g,1.19mmol)のDCM(4.0mL)中の溶液に、DIEA(1.035mL,5.93mmol)およびシアン酸ブロミド(0.138g,1.30mmol)を添加した。得られた反応物を室温で1時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、そして1.0MのHClで２回洗浄した。このDCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、347mgの表題化合物を得た。LCMS  m/z  =  370.2  [M+H]+。
【０９１８】
工程C:5-(4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-イル)-3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾールの調製
4-((1r,4r)-4-(5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(0.100g,0.271mmol)および(E)-N'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド(0.055g,0.542mmol)のDCM(3.0mL)中の溶液に、0.5Mの塩化亜鉛(II)のTHF溶液(1.084mL,0.542mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌した。ジオキサン中4.0MのHCl(0.3mL)を添加し、そしてこの反応物を40℃まで温めた。この反応物をこの温度で2日間撹拌し、60℃まで温め、そして4時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして濾過して、30mgの表題化合物を得た。LCMS  m/z  =  455.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.29  (d,  J  =  6.9  Hz,  6H),  1.48-1.75  (m,  6H),  1.85-1.93  (m,  2H),  1.97-2.05  (m,  2H),  2.12-2.21  (m,  2H),  2.90  (七重線,J  =  6.9  Hz,  1H),  3.42-3.58  (m,  3H),  3.65-3.73  (m,  1H),  3.80-3.89  (m,  2H),  5.05-5.14  (m,  1H),  7.99  (d,  J  =  1.4  Hz,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.70  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.98  (s,  1H)。
【０９１９】
実施例1.100:4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物97)の調製
工程A:(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルの調製
(R)-2-アミノ-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(2.28g,11.68mmol)、重炭酸ナトリウム(2.8g,33.3mmol)、およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(2.8g,12.83mmol)の、50mLのEtOH中の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAcと水との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(2.0g,6.77mmol,収率58.0%)を白色固体として得た。C15H21NO5について計算した正確な質量:295.33,実測値:LCMS  m/z  =  296.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.24  (s,  9H),  2.94-3.06  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  4.52-4.56  (m,  1H),  4.97-4.99  (m,  1H),  5.37  (s,  1H),  6.73  (d,  J  =  8.2  Hz,  2H),  6.95-6.98  (m,  2H)。
【０９２０】
工程B:(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4R)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸メチルの調製
氷浴中で冷却した、(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(439mg,2.06mmol)、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチル(883mg,2.99mmol)、およびトリフェニルホスフィン(741mg,2.83mmol)の、10mLのTHF中の溶液に、DIAD(500μL,2.40mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、得られた混合物を水とCH2Cl2との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,最初にヘキサン/EtOAcの勾配、次いでCH2Cl2/MeOH/NEt3  100:10:1)により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮し、そしてその残渣をHPLC(5%〜95%のCH3CN、20分間+20分間95%のCH3CN)によりさらに精製して、表題化合物(236mg,0.481mmol,収率23%)を得た。C27H42N2O6について計算した正確な質量:490.30,実測値:LCMS  m/z  =  491.6  (M+H).  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.41-1.57  (m,  15H),  1.82-1.87  (m,  2H),  1.96-2.00  (m,  2H),  2.07-2.11  (m,  4H),  2.26  (s,  3H),  2.70-2.74  (m,  2H),  2.98-3.03  (m  ,  2H),  3.37-3.48  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  4.19-4.23  (m,  1H),  4.52-4.55  (m,  1H),  4.92-4.95  (m,  1H),  6.79-6.82  (m,  2H),  7.00-7.02  (m,  2H)。
【０９２１】
工程C:4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
氷浴中で冷却した、(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4R)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸メチル(220mg,0.448mmol)の、3mLのCH2Cl2中の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(1mL,1.000mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(58.0mg,0.448mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後に、この混合物をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、表題化合物(253mg,0.450mmol,収率100%)を白色固体として得た。C30H46N2O8について計算した正確な質量:562.33,実測値:LCMS  m/z  =  563.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.57  (m,  15H),  1.78-1.81  (m,  2H),  1.95-2.00  (m,  2H),  2.04-2.10  (m,  2H),  2.98-3.16  (m  ,  4H),  3.49-3.57  (m,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.79-3.83  (m,  2H),  4.20-4.24  (m,  1H),  4.52-4.56  (m,  1H),  4.88-4.99  (m,  2H),  6.80-6.82  (m,  2H),  7.00-7.02  (m,  2H)。
【０９２２】
工程D:4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メトキシ-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(249mg,0.443mmol)の、5mLのTHF/MeOH/H2O(3:1:1)中の溶液に、水酸化リチウム水和物(64.8mg,1.544mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。この粗製(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-((1r,4R)-4-(1-(イソプロポキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)フェニル)プロパン酸(241mg,0.44mmol)を5mLのDMFに溶解させ、そして3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(103mg,0.795mmol)、トリエチルアミン(184μL,1.322mmol)、および2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(340mg,0.894mmol)を添加した。室温で15分間撹拌した後に、この混合物をHPLC(5%〜95%のCH3CN、30分間+10分間95%のCH3CN)により精製した。所望の生成物を含む画分を部分的に濃縮し、そしてその残渣を1MのNaOHとCH2Cl2との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、表題化合物(222mg,0.356mmol,収率81%)を得た。C32H47N3O7について計算した正確な質量:623.73,実測値:LCMS  m/z  =  624.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.57  (m,  15H),  1.78-1.81  (m,  2H),  1.95-2.00  (m,  2H),  2.04-2.10  (m,  2H),  2.80-2.86  (m  ,  1H),  2.95-3.00  (m,  1H),  3.13-3.19  (m,  2H),  3.25-3.35  (m,  1H),  3.46-3.61  (m,  2H),  3.79-3.83  (m,  2H),  4.10-4.33  (m,  5H),  4.88-4.94  (m,  1H),  5.31-5.34  (m,  1H),  6.84  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.10  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H)。
【０９２３】
工程E:4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-アミノ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル塩酸塩の調製
4-((1R,4r)-4-(4-((R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-3-オキソプロピル)フェノキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(220mg,0.353mmol)の、2mLのCH2Cl2中の溶液に、塩化水素(ジオキサン中4M,3mL,12.00mmol)を添加した。室温で4時間撹拌した後に、この混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、表題化合物(178mg,0.318mmol,収率90%)を白色固体として得た。C27H39F2N3O5について計算した正確な質量:523.29,実測値:LCMS  m/z  =  524.6  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CD3OD)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.41-1.55  (m,  6H),  1.80-1.85  (m,  2H),  1.99-2.08  (m,  4H),  2.95-2.98  (m  ,  1H),  2.95-3.00  (m,  1H),  3.06-3.20  (m,  3H),  3.56-3.69  (m,  2H),  3.75-3.80  (m,  2H),  4.05-4.09  (m,  1H),  4.20-4.41  (m,  4H),  4.81-4.88  (m,  1H),  6.94  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H),  7.18  (d,  J  =  8.6  Hz,  2H)。
【０９２４】
実施例1.101:5-((1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド(化合物98)の調製
氷浴中で冷却した、(1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(265mg,0.857mmol)のTHF(3mL)中の撹拌溶液に、窒素下で、THF中1Mのカリウムtert-ブトキシド(943μL,0.943mmol)を添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、そしてTHF(2mL)中の5-クロロ-N,N-ジメチルピラジン-2-カルボキサミド(175mg,0.943mmol)(実施例1.106の工程Cに記載される様式と同じ様式で調製した)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、そして水(1mL)を添加した。得られた混合物を部分的にエバポレートし、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を75%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し、そして半調製HPLC(25%〜80%のCH3CN/H2O（0.1%のTFAを含む）)によりさらに精製して、表題化合物(213mg,0.465mmol,収率54%)を白色固体として得た。C23H34N6O4について計算した正確な質量:458.3,実測値:LCMS  m/z  =  459.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.28  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H),  1.48-1.73  (m,  6H),  1.85-1.92  (m,  2H),  1.96-2.04  (m,  2H),  2.12-2.18  (m,  2H),  2.84-2.92  (m,  1H),  3.13  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  3.40-3.48  (m,  2H),  3.50-3.56  (m,  1H),  3.65-3.72  (m,  1H),  3.80-3.88  (m,  2H),  5.07-5.14  (m,  1H),  8.07  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  8.51  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０９２５】
実施例1.102:(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イル(化合物99)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製
4-((1r,4r)-4-(5-ブロモピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.5g,1.1mmol)、エタンスルフィン酸ナトリウム(0.254g,2.2mmol)、(CuOTf)2PhH(50mg,0.1mmol)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(19mg,0.22mmol)のDMSO(8.0mL)中の混合物を、130℃で1.5時間マイクロ波処理した。この反応物をH2Oで希釈し、DCM/IPA(9/1)で抽出した。合わせた有機層を1NのHClおよびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,ヘキサン/EtOAc/MeOH
=100/0/0〜70/25/5)により精製して、表題化合物(0.4g,78%)を得た。
C22H35N3O6Sについて計算した正確な質量:469.2,実測値LCMS  m/z  =  470.6  [M+H]+。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.32  (t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  1.46  (s,  9H),  1.46-1.67  (m,  6H),  1.74-1.83  (m,  2H),  1.94-2.02  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  3.05-3.13  (m,  2H),  3.33  (q,  J  =  7.6  Hz,  2H),  3.49-3.60  (m,  2H),  3.73-3.82  (m,  2H),  5.14-5.21  (m,  1H),  8.19  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.77  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０９２６】
工程B:2-(エチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩の調製
4-((1r,4r)-4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.39g,0.83mmol)のジオキサン(5mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(3.11mL,12.5mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応の経過中に、所望の生成物がHCl塩として沈殿した。その生成物を濾過し、そしてエーテルで洗浄し、そして乾燥させて、所望の生成物(0.30g,89%)を得た。
C17H27N3O4Sについて計算した正確な質量:369.1,実測値LCMS  m/z  =  370.1  [M+H]+。
【０９２７】
工程C:(R)-4-((1r,4r)-4-(5-(エチルスルホニル)ピラジン-2-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸1,1,1-トリフルオロプロパン-2-イルの調製
表題化合物を、(R)-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オールおよび2-(エチルスルホニル)-5-((1r,4r)-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン塩酸塩を使用し、そして実施例1.93に記載される手順と類似の手順を使用して、調製した。C21H30F3N3O6Sについて計算した正確な質量:509.1,実測値LCMS  m/z  =  510.4  [M+H]+.  1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.32  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H),  1.40  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.48-1.66  (m,  6H),  1.74-1.86  (bs,  2H),  1.94-2.03  (m,  2H),  2.11-2.19  (m,  2H),  3.20-3.35  (bs,  2H),  3.33  (q,  J  =  7.4  Hz,  2H),  3.49-3.56  (m,  1H),  3.59-3.66  (m,  1H),  3.69-3.84  (m,  2H),  5.15-5.29  (m,  2H),  8.20  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  8.77  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H)。
【０９２８】
実施例1.103:4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物100)の調製
工程A:(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパン酸メチルの調製
(1s,4s)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(6.05g,28.4mmol)のMeOH中の溶液に、6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-オール(5.33g,28.4mmol)、トリフェニルホスフィン(8.18g,31.2mmol)を添加し、続いて(E)-ジアゼン-1,2-ジカルボン酸ジイソプロピル(6.31g,31.2mmol)をAr下室温で添加した。この反応物を室温で4時間撹拌した。得られた溶液をエバポレートし、そしてSNAP  340Gを使用するBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/Hex  0%〜100%、40分間、次いでDCM中0%〜10%のMeOH（1%のTEAを添加した）、40分間)により精製して、6-ブロモ-2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(40%純粋,6.9g,12.60mmol,収率25%)を得た。粗製のまま工程Bにおいて使用した。C18H27BrN2O2について計算した正確な質量:382.13,実測値:LCMS  m/z  =  383.4  [M+H]+。
【０９２９】
工程B:4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピルの調製
6-ブロモ-2-メチル-3-((1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピリジン(工程Aから40%純粋,2.3g,2.4mmol)の、60mLのCH2Cl2中の溶液に、イソプロピルカルボノクロリデート(6mL,6.00mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.3mL,7.46mmol)を添加した。一晩撹拌した後に、この溶液を水で抽出した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(0.926g,2.033mmol,収率85%)を無色油状物として得た。C21H31BrN2O4について計算した正確な質量:454.15,実測値:LCMS  m/z  =  455.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.44-1.63  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.92-1.97  (m,  2H),  2.04-2.09  (m,  2H),  2.42  (s,  3H),  3.11-3.18  (m  ,  2H),  3.52-3.59  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  4.22-4.28  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  6.97  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.20-7.23  (dd,  J  =  8.6,  0.5  Hz,  1H)。
【０９３０】
実施例1.104:4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物101)の調製
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(実施例1.103を参照のこと,370mg,0.812mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(305mg,2.99mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体(42mg,0.083mmol)、およびN1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(20μL,0.186mmol)の、4mLのDMSO中の混合物を、マイクロ波照射下120℃で2時間加熱した。この混合物をEtOAcと水との間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(メチルスルホニル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(341mg,0.750mmol,収率92%)を白色固体として得た。C22H34N2O6Sについて計算した正確な質量:454.21,実測値:LCMS  m/z  =  455.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.44-1.69  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.92-1.97  (m,  2H),  2.08-2.14  (m,  2H),  2.51  (s,  3H),  3.12-3.2  (m  ,  5H),  3.54-3.61  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  4.42-4.48  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  7.17  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.89  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H)。
【０９３１】
実施例1.105:4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(化合物102)の調製
4-((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(実施例1.103を参照のこと,125mg,0.274mmol)、ピリミジン-5-イルボロン酸(60.2mg,0.486mmol)、炭酸セシウム(178mg,0.546mmol)、およびビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)(5mg,9.78μmol)の、4.5mLのジオキサン/水(10:1)中の混合物を、マイクロ波照射下120℃で1時間加熱した。この混合物を水とEtOAcとの間で分配した。その水相を除去した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をBiotageＴＭフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,ヘキサン/EtOAc)により精製して、4-((1r,4r)-4-(2-メチル-6-(ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボン酸イソプロピル(69.2mg,0.152mmol,収率55.5%)を白色固体として得た。C25H34N4O4について計算した正確な質量:454.26,実測値:LCMS  m/z  =  455.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.23  (d,  J  =  6.3  Hz,  6H),  1.48-1.67  (m,  6H),  1.77-1.81  (m,  2H),  1.96-2.01  (m,  2H),  2.10-2.15  (m,  2H),  2.54  (s,  3H),  3.12-3.19  (m  ,  2H),  3.56-3.60  (m,  2H),  3.79-3.82  (m,  2H),  4.37-4.39  (m,  1H),  4.90-4.94  (m,  1H),  7.18  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  7.53  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  9.18  (s,  1H),  9.26  (s,  2H)。
【０９３２】
実施例1.106:(5-((1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノン(化合物103)の調製
工程A:4-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリルの調製
(1r,4r)-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノール(6g,28.1mmol)のDCM(50mL)中の撹拌溶液に、DIEA(17.15mL,98mmol)を添加し、続いてDCM中のシアン酸ブロミド(14.06mL,42.2mmol)を添加した。この反応混合物を室温で1時間、窒素下で撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物をDCMで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その残渣を2%のメタノール/酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(4.476g,19.96mmol,収率71%)をオフホワイトの固体として得た。C12H20N2O2について計算した正確な質量:224.2,実測値:LCMS  m/z  =  225.2  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.28-1.41  (m,  5H),  1.63-1.72  (m,  2H),  1.81-2.00  (m,  6H),  3.05-3.11  (m,  2H),  3.32-3.45  (m,  3H),  3.55-3.60  (m,  1H),  3.65-3.72  (m,  1H)。
【０９３３】
工程B:(1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキサノールの調製
4-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルオキシ)ピペリジン-1-カルボニトリル(4.476g,19.96mmol)の無水DCM(100mL)中の溶液に、(Z)-N'-ヒドロキシイソブチルイミドアミド(3.67g,35.9mmol)を添加し、続いてTHF中0.5MのZnCl2の溶液(120mL,59.9mmol)を添加した。この反応混合物を室温で3時間、窒素下で撹拌した。得られた混合物を濃縮して、中間体を得た。この残渣の無水THF(100mL)中の懸濁物に、ジオキサン中4MのHCl(29.9mL,120mmol)をゆっくりと添加した。この溶液をを60℃で12時間加熱した。得られた混合物を部分的にエバポレートし、水を添加し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。その残渣を100%の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.77g,18.65mmol,収率93%)を得た。C16H27N3O3について計算した正確な質量:309.2,実測値:LCMS  m/z  =  310.4  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ1.26  (d,  J  =  7.0  Hz,  6H),  1.26-1.41  (m,  5H),  1.60-1.70  (m,  2H),  1.81-2.00  (m,  6H),  2.84-2.91(m,  1H),  3.36-3.45  (m,  3H),  3.62-3.73  (m,  2H),  3.78-3.88  (m,  2H)。
【０９３４】
工程C:(5-クロロピラジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンの調製
5-クロロピラジン-2-カルボン酸(365mg,2.302mmol)の無水DCM(6mL)中の懸濁物に、ジ塩化オキサリル(1.381mL,2.76mmol)を添加し、続いて数滴のDMFを添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、その残渣を無水DCM(6mL)に溶解させ、3-メトキシアゼチジン塩酸塩(341mg,2.76mmol)を添加し、続いてDIEA(1.404mL,8.06mmol)を添加した。この反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、その残渣を酢酸エチルに溶解させ、5%クエン酸溶液、飽和NaHCO3水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。この混合物を濾過し、そして濃縮した。その残渣を60%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(269mg,1.18mmol,収率51%)をオフホワイトの固体として得た。C9H10ClN3O2について計算した正確な質量:227.1,実測値:LCMS  m/z  =  228.0  [M+H]+;1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)δ3.33  (s,  3H),  4.09-4.13  (m,  1H),  4.25-4.30  (m,  1H),  4.37-4.42  (m,  1H),  4.48-4.54  (m,  1H),  4.79-4.84  (m,  1H),  8.53  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H),  9.10  (d,  J  =  1.3  Hz,  1H)。
【０９３５】
工程D:(5-((1r,4r)-4-(1-(3-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルオキシ)シクロヘキシルオキシ)ピラジン-2-イル)(3-メトキシアゼチジン-1-イル)メタノンの調製
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