(57)【要約】  下記の構造式：（式１）【化１】2013501072.tif 000017で表される、化合物の粘液酸塩類を開示する。特に、構造式（Ｉ）で表される化合物の単結晶質粘液酸塩類が、種々の特性および物理的測定値で特性化される。１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する塩類を使用して、粘液酸塩を製造する方法、およびその塩類を使用して、多数のアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患を治療する方法を本明細書に記載する。
2013501072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式：
【化１】
2013501072.tif 000015
（式Ｉ）で表される化合物の粘液酸塩の結晶形であって、Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、Ｆｏｒｍ  Ｄまたはそれらの組合せから選択される、結晶形。
【請求項２】
前記塩がヘミムカート塩である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
前記結晶形の少なくとも５０重量％が単結晶形である、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
前記結晶形の少なくとも９０重量％が単結晶形である、請求項２に記載の結晶形。
【請求項５】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｂである、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項６】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｃである、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項７】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｄである、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項８】
前記単結晶形が、７．６１°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２から選択される２θ角における少なくとも３つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項９】
前記単結晶形が、以下の２θ角７．６１°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記単結晶形が、３．７９°、５．１５°、６．７６°、７．６１°、８．８３°、１０．３２°、１１．４１°、１１．９４°、１２．４７°、１３．５８°、１５．２２°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１１】
前記単結晶形が、図１または図２、あるいはそれらの組合せと実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１２】
前記単結晶形が、３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°から選択される２θ角における少なくとも５つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１３】
前記単結晶形が、３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°から選択される２θ角における少なくとも１０の主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１４】
前記単結晶形が、以下の２θ角３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１５】
前記単結晶形が、２θ角３．４８°、４．４８°、５．７３°、６．２７°、７．１０°、７．７６°、８．５９°、９．２１°、９．６４°、１１．６３°、１２．４９°、１５．１８°、１５．６７°、１６．３７°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、２２．７３°、２４．２５°、２５．２２°、２７．１９°、および２９．６７におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１６】
前記単結晶形が、図３と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１７】
前記単結晶形が、６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°から選択される２θ角における少なくとも４つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１８】
前記単結晶形が、６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°から選択される２θ角における少なくとも７つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項１９】
前記単結晶形が、以下の２θ角６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項２０】
前記単結晶形が、２．９６°、４．２７°、５．１７°、５．９０°、６．５７°、７．２５°、７．６５°、８．９５°、９．７８°、１０．５２°、１１．５０°、１２．２７°、１２．９７°、１３．３８°、１４．０５°、１４．７５°、１５．５０°、１６．３２°、１６．９６°、１７．４２°、１８．３９°、１９．２５°、１９．９８°、２０．７７°、２２．２２°、２２．９１°、２３．８９°、２４．５８°、２６．７０°、および２８．５１°から選択される角の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項２１】
前記単結晶形が、図４と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項３または４に記載の結晶形。
【請求項２２】
下記の構造式：  
【化２】
2013501072.tif 000016
（式１）で表される化合物の粘液酸塩の結晶形であって、Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、Ｆｏｒｍ  Ｄまたはそれらの組合せから選択される結晶形；および薬学的に許容できる担体または希釈剤；
を含む医薬組成物。
【請求項２３】
前記塩がヘミムカート塩である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記結晶形の少なくとも５０重量％が単結晶形である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記結晶形の少なくとも９０重量％が単結晶形である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｂである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｃである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記単結晶形がＦｏｒｍ  Ｄである、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単結晶形が、７．６１°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２から選択される２θ角における少なくとも３つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記単結晶形が、以下の２θ角７．６１°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記単結晶形が、３．７９°、５．１５°、６．７６°、７．６１°、８．８３°、１０．３２°、１１．４１°、１１．９４°、１２．４７°、１３．５８°、１５．２２°、１６．３８°、１７．０８°、１９．１６°および２０．１２°の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記単結晶形が、図１または図２、あるいはそれらの組合せと実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記単結晶形が、３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°から選択される２θ角における少なくとも５つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記単結晶形が、３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°から選択される２θ角における少なくとも１０の主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記単結晶形が、以下の２θ角３．４８°、５．７３°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、および２２．７３°における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記単結晶形が、２θ角３．４８°、４．４８°、５．７３°、６．２７°、７．１０°、７．７６°、８．５９°、９．２１°、９．６４°、１１．６３°、１２．４９°、１５．１８°、１５．６７°、１６．３７°、１７．１４°、１７．９４°、１８．４６°、１８．８１°、１９．２３°、１９．４８°、２１．３０°、２１．７８°、２２．１２°、２２．７３°、２４．２５°、２５．２２°、２７．１９°、および２９．６７におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記単結晶形が、図３と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記単結晶形が、６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°から選択される２θ角における少なくとも４つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記単結晶形が、６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°から選択される２θ角における少なくとも７つの主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記単結晶形が、以下の２θ角６．５７°、７．６５°、１２．２７°、１４．７５°、１６．９６°、１７．４２°、１９．２５°、１９．９８°、および２０．７７°における主要なＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記単結晶形が、２．９６°、４．２７°、５．１７°、５．９０°、６．５７°、７．２５°、７．６５°、８．９５°、９．７８°、１０．５２°、１１．５０°、１２．２７°、１２．９７°、１３．３８°、１４．０５°、１４．７５°、１５．５０°、１６．３２°、１６．９６°、１７．４２°、１８．３９°、１９．２５°、１９．９８°、２０．７７°、２２．２２°、２２．９１°、２３．８９°、２４．５８°、２６．７０°、および２８．５１°から選択される角の２θ角におけるＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記単結晶形が、図４と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項２４または２５に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄薬、中枢作用性降圧薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの二重阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、二重アンギオテンシン受容体ブロッカーおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストをさらに含む、請求項２２〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶形の有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象における１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法。
【請求項４５】
前記アスパラギン酸プロテアーゼがレニンである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の結晶形の有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患を治療する方法。
【請求項４７】
前記疾患が、高血圧、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、心筋症梗塞後、腎症、脈管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾病、術後高血圧、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
α−ブロッカー類、β−ブロッカー類、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼの二重阻害剤、アンギオテンシン受容体ブロッカー、二重アンギオテンシン受容体ブロッカーおよびエンドセリン受容体アンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、およびエンドセリン受容体アンタゴニストからなる群から選択される１つまたは複数の追加的薬剤を投与することをさらに含む、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００９年８月６日に提出された米国仮特許出願第６１／２３１，８６０号明細書の利益を主張する。
【０００２】
上記出願の教示全体を参照により本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットは、アスパラギン酸プロテアーゼ類、特にレニンに対して阻害活性を有すると表示され、またアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患の治療に有用であると表示される、一連の化合物を記述している。式Ｉ、
【化１】
2013501072.tif 000003
で構造的に表される、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートは、国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットに開示されている化合物の１つである。国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットはさらに、構造式（Ｉ）で表される化合物のパモ酸塩（２：１）を開示し、また結晶化のためではなく、単離目的での、トリフルオロ酢酸塩の使用を記述している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
構造式（Ｉ）で表される化合物の２：１パモ酸塩は好収率で得られ、また高結晶質であったが、所望のバイオアベイラビリティおよび水溶性は達成されなかった。
【０００５】
結晶質であり、良好な水溶性や、良好なインビボ経口バイオアベイラビリティを有し、その他大規模製造しやすい物理的特性を有する、構造式（Ｉ）で表される化合物の塩形が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
ある特定の十分に非吸湿性の結晶形、特に、単結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  ＣおよびＦｏｒｍ  Ｄを提供するための特定の条件下で、構造式（Ｉ）で表される化合物の粘液酸塩（以下「式（Ｉ）粘液酸塩」）を形成できることが分かっている。これらの式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形は、式（Ｉ）の他の塩類と比較するとき、そして式（Ｉ）粘液酸塩の他の結晶形、具体的にはＦｏｒｍ  ＡおよびＦｏｒｍ  Ｅと比較するときでさえ、有利な特性を有することが分かっている。式（Ｉ）で表される化合物の所望の塩形を調製しようとして使用された他の酸類としては以下のもの等がある：塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸、安息香酸、樟脳酸、クエン酸、フマル酸、ゲンチジン酸、Ｌ−グルタミン酸、グルタル酸、グリコール酸、黒尿酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、α−ケトグルタル酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、Ｄ−リンゴ酸、Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、ニコチン酸、オロチン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、コハク酸、ならびにＤ−およびＬ−酒石酸。しかし、式（Ｉ）の化合物の塩形を調製するためのこれらの酸類のいずれかの使用には、（ｉ）使用される条件で、結晶質塩類が提供されないこと、（ｉｉ）使用される条件でさらなる考慮を必要とするほど、十分な量および／または収率で結晶質塩類が提供されないこと、（ｉｉｉ）十分に非吸湿性の塩類が提供されないこと、および（ｉｖ）十分なバイオアベイラビリティを有する酸塩が提供されないこと、の１つまたは複数に関連する不都合があることが分かっている。さらに、その酸は、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）ことが好ましい。より好ましくは、その酸はＦＤＡ  Ｃｌａｓｓ  Ｉに属する。
【０００７】
十分に非吸湿性であることに加えて、式（Ｉ）粘液酸塩のある特定の結晶形、特に、単結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  ＣおよびＦｏｒｍ  Ｄは、良好な水溶性および良好なインビボ経口バイオアベイラビリティを有する。これらは大規模製造に好ましい特性であり、式（Ｉ）粘液酸塩を魅力的な薬剤候補にする。
【０００８】
本発明の一実施態様は、構造式（Ｉ）で表される化合物の粘液酸塩の結晶形であり、ここで結晶形は、Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、Ｆｏｒｍ  Ｄまたはそれらの組合せから選択される。
【０００９】
本発明の関連実施態様は、式（Ｉ）で表される化合物の粘液酸塩である。上述の通り、式（Ｉ）で表される化合物の粘液酸塩を、本明細書で「式（Ｉ）粘液酸塩」と呼ぶ。式（Ｉ）で表される化合物を、本明細書で「式（Ｉ）遊離塩基」と呼ぶ。
【００１０】
本発明の別の実施態様は、薬学的に許容できる担体または希釈剤および式（Ｉ）粘液酸塩を含む医薬組成物である。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）粘液酸塩の有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象において１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）粘液酸塩の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患を治療する方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例３に記載の通りに調製された式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図２】実施例４に記載の通りに調製された式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図３】実施例５に記載の通りに調製された式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＣのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図４】実施例６に記載の通りに調製された式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＤのＸ線粉末回折パターンを示す図である。
【図５】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。データを処理して、図１に示すディフラクトグラムから非晶質バックグラウンドを除去した。
【図６】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＢのＸ線粉末回折パターンを示す図である。データを処理して、図２に示すディフラクトグラムから非晶質バックグラウンドを除去した。
【図７】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＣのＸ線粉末回折パターンを示す図である。データを処理して、図３に示すディフラクトグラムから非晶質バックグラウンドを除去した。
【図８】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  ＤのＸ線粉末回折パターンを示す図である。データを処理して、図４に示すディフラクトグラムから非晶質バックグラウンドを除去した。
【図９】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｂ（実施例３）の示差走査熱量測定トレースを示す図である。
【図１０】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｃ（実施例５）の示差走査熱量測定トレースを示す図である。
【図１１】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｄ（実施例６）の示差走査熱量測定トレースを示す図である。
【図１２】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｂ（実施例３）の熱重量分析トレースを示す図である。
【図１３】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｃ（実施例５）の熱重量分析トレースを示す図である。
【図１４】式（Ｉ）粘液酸塩−Ｆｏｒｍ  Ｄ（実施例６）の熱重量分析トレースを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）粘液酸塩の独特な結晶形、および本明細書に記載の式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を含む式（Ｉ）粘液酸塩の新規な医薬組成物を提供する。本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を含む式（Ｉ）粘液酸塩の有効量を対象に投与することを含む、必要とする対象における１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法も提供する。本発明はまた、本明細書に記載の式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を含む式（Ｉ）粘液酸塩の有効量を対象に投与することを含む、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患を治療する方法も提供する。さらに、本発明は、式（Ｉ）粘液酸塩の特定の結晶形を調製する方法を提供する。
【００１５】
本発明の一実施態様は式（Ｉ）粘液酸塩である。
【００１６】
より具体的な実施態様は、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形である。
【００１７】
別のより具体的な実施態様は、結晶形がＦｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、Ｆｏｒｍ  Ｄまたはそれらの組合せから選択される、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形である。
【００１８】
別のより具体的な実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩は、ヘミムカート塩である。
【００１９】
本発明の別の特定の実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩の少なくともある特定の重量パーセンテージは結晶質である。特定の重量パーセンテージとしては、５０％、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、５０％〜１００％のパーセンテージ、または７０％〜１００％のパーセンテージなどが含まれる。
【００２０】
本発明の別の特定の実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形の少なくともある特定の重量パーセンテージは、式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形である。特定の重量パーセンテージとしては、５０％、７０％、７２％、７５％、７７％、８０％、８２％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、５０％〜１００％のパーセンテージ、または７０％〜１００％のパーセンテージなどが含まれる。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、図１および／または図２と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、図３と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、図４と実質的に一致したＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、図５および／または図６と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、図７と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、図８と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２７】
本発明の別の実施態様は、図１および／または図２と実質的に一致したＸ線粉末回折パターン、ならびに図５および／または図６と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２８】
本発明の別の実施態様は、図３と実質的に一致したＸ線粉末回折パターン、および図７と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、図４と実質的に一致したＸ線粉末回折パターン、および図８と実質的に一致した処理済のＸ線粉末回折パターンを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、図９と実質的に一致した示差走査熱量測定トレースおよび／または図１２と実質的に一致した熱重量分析トレースを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、図１０と実質的に一致した示差走査熱量測定トレースおよび／または図１３と実質的に一致した熱重量分析トレースを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００３２】
本発明の別の実施態様は、図１１と実質的に一致した示差走査熱量測定トレースおよび／または図１４と実質的に一致した熱重量分析トレースを提供する、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を対象とする。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、塩が単結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  Ｃ、またはＦｏｒｍ  Ｄのものである、式（Ｉ）粘液酸塩である。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）粘液酸塩であり、ここで塩は、単結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  ＣおよびＦｏｒｍ  Ｄの１つまたは複数を含み、また任意選択的に式（Ｉ）の非晶質粘液酸塩を含んでもよい。
【００３５】
本発明のある特定の実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩の少なくとも検出可能な重量パーセンテージは、式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形である。「検出可能なパーセンテージ」は、たとえば、実施例７に記載のようなＸＲＰＤ分析を使用して単結晶形の検出を可能にするような、単結晶形の塩の重量パーセンテージの試料をいう。
【００３６】
本発明のさらなる実施態様は、（ａ）式（Ｉ）遊離塩基およびアセトニトリル等の適当な溶媒を含む溶液を形成すること、（ｂ）粘液酸を含む（ａ）の溶液および水から溶液を形成すること、（ｃ）たとえば、アセトニトリル等の適当な溶媒と共沸蒸留することにより、（ｂ）の溶液の含水量を低下させて、残渣を形成すること、（ｄ）その残渣をアセトニトリル等の適当な溶媒中に取ること、（ｅ）加熱すること、（ｆ）冷却すること、（ｇ）濾過すること、（ｈ）適当な溶媒で洗浄すること、および（ｉ）乾燥すること、を含む、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を調製する方法である。
【００３７】
別の実施態様は、（ａ）式（Ｉ）遊離塩基およびアセトニトリル等の適当な溶媒を含む溶液を形成すること、（ｂ）粘液酸を含む（ａ）の溶液および水から溶液を形成すること、（ｃ）たとえば、アセトニトリル等の適当な溶媒と共沸蒸留することにより、（ｂ）の溶液の含水量を低下させて、残渣を形成すること、（ｄ）その残渣をアセトニトリル等の適当な溶媒中に取ること、（ｅ）加熱すること、（ｆ）冷却すること、（ｇ）濾過すること、（ｈ）適当な溶媒で洗浄すること、および（ｉ）乾燥すること、を含む方法で調製される、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形である。
【００３８】
本発明のさらなる実施態様は、（ａ）粘液酸のスラリー、アセトニトリル等の適当な溶媒および式（Ｉ）遊離塩基を還流させて混合物を形成すること、（ｂ）その混合物を濾過すること、（ｃ）熱いうちに、（ｅ）加熱および撹拌すること、（ｆ）冷却すること、（ｇ）濾過すること、および（ｈ）真空下で、アセトニトリル等の溶媒を除去すること、を含む、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を調製する方法である。
【００３９】
別の実施態様は、（ａ）粘液酸のスラリー、アセトニトリル等の適当な溶媒および式（Ｉ）遊離塩基を還流させて混合物を形成すること、（ｂ）その混合物を濾過すること、（ｃ）熱いうちに、（ｅ）加熱および撹拌すること、（ｆ）冷却すること、（ｇ）濾過すること、および（ｈ）真空下で、アセトニトリル等の溶媒を除去すること、を含む方法で調製される、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形である。
【００４０】
本発明のさらなる実施態様は、（ａ）粘液酸のスラリー、脱イオン水等の適当な溶媒および式（Ｉ）遊離塩基を加熱して溶液を形成すること、（ｂ）溶液を冷却および濾過して、濾液を形成すること、（ｃ）たとえばロータリーエバポレーターを使用して、濾液から溶媒を除去して残渣を形成すること、（ｄ）残渣を、アセトンやメチルエチルケトン等の適当な溶媒中に取ること、（ｅ）（ｄ）の溶媒を除去すること、（ｆ）残渣を、アセトンやメチルエチルケトン等の適当な溶媒中に取って溶液を形成すること、（ｇ）（ｆ）の溶液を還流すること、（ｉ）冷却すること、（ｊ）濾過して結晶を回収すること、（ｋ）酢酸エチル等の適当な溶媒で洗浄すること、および（ｌ）結晶を、好ましくは真空下で、乾燥すること、を含む、式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形を調製する方法である。
【００４１】
別の実施態様は、（ａ）粘液酸のスラリー、脱イオン水等の適当な溶媒および式（Ｉ）遊離塩基を加熱して溶液を形成すること、（ｂ）溶液を冷却および濾過して、濾液を形成すること、（ｃ）たとえばロータリーエバポレーターを使用して、濾液から溶媒を除去して残渣を形成すること、（ｄ）残渣を、アセトンやメチルエチルケトン等の適当な溶媒中に取ること、（ｅ）（ｄ）の溶媒を除去すること、（ｆ）残渣を、アセトンやメチルエチルケトン等の適当な溶媒中に取って溶液を形成すること、（ｇ）（ｆ）の溶液を還流すること、（ｉ）冷却すること、（ｊ）濾過して結晶を回収すること、（ｋ）酢酸エチル等の適当な溶媒で洗浄すること、および（ｌ）結晶を、好ましくは真空下で、乾燥すること、を含む方法で調製される式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形である。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、「結晶質」は、個々の分子が極めて均質の規則正しい固定した化学的立体配置を有する、結晶構造を有する固体を指す。式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形は、式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形の結晶、または異なる単結晶形の結晶の混合物であることができる。単結晶形は、単一の結晶、または各結晶が同一結晶形を有する複数の結晶としての、式（Ｉ）粘液酸塩を意味する。
【００４３】
式（Ｉ）粘液酸塩のある特定の重量パーセンテージが、ある単結晶形であるとき、残りの式（Ｉ）粘液酸塩は、当該特定の重量パーセンテージが与えられる単結晶形を除く、式（Ｉ）粘液酸塩の１つまたは複数の他の結晶形で提供される。単結晶形の例としては、式（Ｉ）粘液酸塩のＦｏｒｍ  Ｂ、式（Ｉ）粘液酸塩のＦｏｒｍ  Ｃ、および式（Ｉ）粘液酸塩のＦｏｒｍ  Ｄなどがあり、それぞれ本明細書で検討される１つまたは複数の特性を特徴とする。
【００４４】
粘液酸は２つのカルボン酸基を有するため、式（Ｉ）で表される化合物対ムカート（粘液酸の共役塩基）のモル比が異なる塩類を形成することができる。たとえば、ムカート対式（Ｉ）のモル比が約１：１である塩は、式（Ｉ）ムカート（ムカート１：式（Ｉ）１）であり；ムカート対式（Ｉ）のモル比が約１：２である塩は、式（Ｉ）ヘミムカート（ムカート１：式（Ｉ）２）である。
【００４５】
本発明の幾つかの実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩類は、溶媒和物、たとえば、水和物であってもよい。用語「溶媒和物」は、結晶化の間に、溶媒分子が結晶格子中に組み込まれる結晶形を指す。溶媒和物は、水または非水溶媒、たとえばエタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸、エタノールアミン、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル等を含んでもよい。水が結晶格子中に組み込まれる溶媒分子である場合、溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物（たとえば一水和物）、ならびに可変量の水を含む組成物（たとえば半水和物）を含む。
【００４６】
使用装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンの取得に関わる他のパラメータが、外観、強度、および回折パターンにおけるラインの位置に変化をもたらす可能性があることは、当業者に周知でありまた理解されている。本明細書に提供される１つまたは複数の図（それぞれ処理済みまたは未処理のＸＲＰＤパターンを示す）と「実質的に一致する」（処理済みまたは未処理の）Ｘ線粉末回折パターンは、本明細書に提供される１つまたは複数の図のＸＲＰＤパターンを提供した式（Ｉ）粘液酸塩と同じ式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形を表すと当業者が考えるであろうＸＲＰＤパターンである。たとえば、本明細書に提供する図１および図２のＸＲＤＰパターンは、たとえそれらが（１）異なるバックグラウンドを示し（理論に縛られたくないが、これは、全てではなくても、主として非晶質形の重量パーセンテージが異なることに起因すると考えられる）、（２）２θ角が異なる、対応する有意なライン／ピーク（実施例７の表１および表２参照）（たとえば、１９．１６°における対応する有意なピーク（表２参照）と比較したときの１９．２８°における有意なピーク（表１参照））および相対強度（たとえば、相対強度４９％を有する７．６１°における対応する有意なピーク（表２参照）と比較したときの相対強度６６％を有する７．６２°における有意なピーク（表１参照））を示し、また（３）一方のＸＲＤＰパターンに、他方には認められない有意なピークを含むものの、それらは両者とも式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂを含む式（Ｉ）粘液酸塩を表すため、実質的に一致する。したがって、実質的に一致しているＸＲＰＤパターンは、１つの図のそれと同一のこともあるが、１つまたは複数の図と幾らか異なることもある。このようなＸＲＰＤパターンは、本明細書に表す回折パターンのラインの各々を必ずしも示さなくてもよく、かつ／またはデータ取得に関わる条件の差異に起因するか、あるいは非晶質形の塩の存在または重量パーセンテージの差異に起因する、外観、強度、または前記ラインの位置のシフトの僅かな変化を示すこともある。当業者は、結晶質化合物の試料が、本明細書に開示の形と同じ形を有するか、異なる形を有するかを、それらのＸＲＰＤパターンの比較によって決定することができる。たとえば、当業者は、式（Ｉ）粘液酸塩の試料のＸＲＰＤパターンを図１と重ね、当該技術分野の専門技術および知識を使用して、試料のＸＲＰＤパターンが、式（Ｉ）粘液酸塩のＦｏｒｍ  ＢのＸＲＰＤパターンと実質的に一致しているかどうかを容易に決定することができる。ＸＲＰＤパターンが、図１と実質的に一致しているのであれば、試料形は式（Ｉ）粘液酸塩のＦｏｒｍ  Ｂと同じ形を有するとして、容易かつ正確に同定することができる。同様に、当業者は、ＸＲＰＤパターンから得られる所与の回折角（°２θで表現）が、本明細書に表される値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することができる。実施例部分または図に示された２θ角を除き、本明細書に明示される２θ角はいずれも、明示された値±０．２°を意味すると理解されたい。たとえば、記載の実施態様または特許請求の範囲が６．５７°という２θ角を明示するのであれば、���れは６．５７°±０．２°、すなわち６．３７°〜６．７７°の２θ角を意味すると理解されたい。
【００４７】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレースまたは熱重量分析（ＴＧＡ）トレースに関して、本明細書に提供する図（それぞれ、ＤＳＣトレースまたはＴＧＡトレースを表す）と「実質的に一致する」は、当業者が、本明細書に記載される図のＤＣＳトレースまたはＴＧＡトレースを提供した式（Ｉ）粘液酸塩と同じ式（Ｉ）粘液酸塩の単結晶形を表すと考えるであろう、ＤＳＣトレースまたはＴＧＡトレースである。
【００４８】
本明細書で使用されるとき、「主要なＸ線粉末回折ピーク」は、４０％より大きい相対強度を有する、Ｘ線粉末回折パターン（または、ディフラクトグラム）におけるピークを指す。３５°まで考えるピークでは、相対強度は、対象のピークのピーク強度対最大ピークのピーク強度の比率として算出される。ピーク強度は、Ｘ線粉末回折パターンからバックグラウンド強度（一般に、式（Ｉ）粘液酸塩の非晶質形の強度寄与による）を除去することにより得られる、処理済みのＸ線粉末回折ダイアグラムにおける対応するＸ線粉末回折から決定される。
【００４９】
本明細書で使用されるとき、対象は哺乳動物、好ましくはヒト患者であるが、ペット（たとえば、イヌ、ネコ、等）、家畜（たとえば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、等）または実験動物（たとえば、ラット、マウス、モルモット、等）等の、獣医学治療を必要としている動物であってもよい。対象と患者は、互換的に使用される。
【００５０】
治療を必要としている対象は、１つまたは複数のアスパラギン酸プロテアーゼ類に拮抗することにより利益を得る状態または疾病を有する対象である。
【００５１】
「有効量」は、許容できない副作用を最小限におさえつつ、治療している対象の、既存の症状の発生を抑制したり軽減したりするのに有効な量を指す。有効量の決定は、特に本明細書に提供する詳細な開示を考慮すれば、十分に当業者の能力の範囲内である。このような化合物の毒性および治療効果は、たとえば、ＬＤ５０（個体群の５０％を死に至らせる用量）およびＥＤ５０（最大応答の５０％を提供しかつ／または個体群の５０％で治療有効である用量）を決定するための、細胞培養または実験動物での標準的な製剤手順で決定することができる。投与量は、使用する剤形、および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変化する可能性がある。正確な処方、投与経路、および投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師により選択される。投与量および投与間隔は、所望の治療効果を維持するのに十分な活性化合物の血漿中濃度を提供するように、個々に調節することができる。患者の状態および投与方法に加えて、投与用量は、患者の症状の重症度ならびに患者の年齢および体重によって異なるであろう。一般に、本発明の医薬組成物は、所望の治療効果を達成するのに十分な期間、投与される。投与量は、１日当たり０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であってもよい。一実施態様で、用量範囲は０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日である。本発明の化合物は、連続的にまたは特定の時間間隔で、投与してもよい。たとえば、本発明の化合物は、たとえば、１日１回または１日２回の処方等、１日に１、２、３、または４回投与してもよい。市販の検定法を使用して、最適用量および／または投与計画を決定してもよい。
【００５２】
一実施態様で、本発明の方法は、本発明の医薬組成物が単独で投与される、単剤治療である。したがって、この実施態様で、式（Ｉ）粘液酸塩は医薬組成物中の唯一の薬学的に有効な成分である。
【００５３】
別の実施態様で、本発明の方法は、所望の疾病または適応症を治療するための技術分野で周知の他の治療上有効な薬剤との併用療法である。式（Ｉ）粘液酸塩は、１つまたは複数の他の治療薬の前、後、または同時に、投与することができる。幾つかの実施態様で、本発明の化合物および他の治療薬は、別々の製剤としてまたは合同製剤としてのいずれかで、同時に（たとえば、同時発生的に）、同時投与することができる。あるいは、熟練した臨床医によって決定されるような、適当な時間枠（たとえば、療法の医薬品効果を重複させるのに十分な時間）内に、別々の組成物として、薬剤を逐次投与してもよい。式（Ｉ）粘液酸塩および１つまたは複数の他の治療薬は、回投与で投与してもよく、また所望の治療効果を達成するのに好適な順序およびスケジュールで、多回投与で投与してもよい。
【００５４】
式（Ｉ）粘液酸塩は、アスパラギン酸プロテアーゼ産生レベルを低下させることが疾病状態の治療に有効であるか、感染因子がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染症の治療に有効な、疾患または疾病を改善または治療するのに有用である。高血圧では、アンギオテンシノーゲンのレニン触媒開裂生成物である、高レベルのアンギオテンシンＩが存在する。したがって、式（Ｉ）粘液酸塩は、高血圧；（急性および慢性）鬱血性心不全等の、心不全；左心室機能不全；心肥大；心線維症；心筋症（たとえば糖尿病性心筋症および梗塞後心筋症）；上室性および心室性不整脈；心房細動；心房性粗動；有害な血管リモデリング；心筋梗塞およびその後遺症；アテローム性動脈硬化症；アンギーナ（不安定であれ安定であれ）；糖尿病性腎症等の腎不全状態；糸球体腎炎；腎線維症；強皮症；糸球体硬化症；微小血管合併症、たとえば、糖尿病性網膜症；腎血管性高血圧；脈管障害；ニューロパシー；腎症、脈管障害、網膜症およびニューロパシーを含む、糖尿病に起因する合併症；冠状血管の病気；蛋白尿；アルブミン尿症；術後高血圧；メタボリックシンドローム；肥満；血管形成術後再狭窄；眼内圧上昇、緑内障、網膜症、血管増殖異常およびリモデリングを含む、眼疾患および随伴する異常；新生血管加齢性黄斑変性等の、血管新生関連疾患；高アルドステロン症；不安状態；および認知障害；の治療で使用することができる（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，１０，４１７−２６）。
【００５５】
十分に特性化されたアスパラギン酸プロテアーゼβ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）活性の、アミロイド前駆体蛋白質に対する活動の産物である、高レベルのβ−  アミロイドは、アルツハイマー病患者の脳内でのアミロイドプラークの発生および進行に関与すると広く考えられている。分泌されたカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）のアスパラギン酸プロテアーゼは、その病原毒性と関連している（Ｎａｇｌｉｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｕｂｅ，Ｂ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００３，６７，４００−４２８）。ウイルスＨＩＶおよびＨＴＬＶは、ウイルス成熟のため、それぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。プラスモディウム・ファルシパラム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、プラスメプシンＩおよびＩＩを使用してヘモグロビンを分解する。
【００５６】
本発明は、本発明の塩の有効量を必要としている対象に投与することを含む、必要とする対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患を治療または改善するための治療方法を含む。
【００５７】
「アスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患または疾病」は、アスパラギン酸プロテアーゼの発現増加または過剰発現と関連した疾患または疾病、およびこのような疾病を随伴する状態を含む。
【００５８】
投与方法は、本発明の塩または組成物の有効量を、治療過程の異なる時に、または複合形で同時に、投与することを含む。本発明の方法は、全ての既知の治療計画を含む。
【００５９】
本発明の実施態様は、α−ブロッカー類、β−ブロッカー類、カルシウムチャネルブロッカー類、利尿薬、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄薬、中枢作用性降圧薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤類、ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重阻害剤類、アンギオテンシン受容体ブロッカー類（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト類、またはエンドセリン受容体アンタゴニストを含む、高血圧を治療するための１つまたは複数の追加的薬剤との併用療法で、本発明の粘液酸塩を投与することを含む（米国特許第５，８２１，２３２号明細書、米国特許第６，７１６，８７５号明細書、米国特許第５，６６３，１８８号明細書、Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．”Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９４，３３（４），４２２−８参照、前述の論文および特許を、参照により本明細書に援用する）。
【００６０】
α−ブロッカーとしては、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンなどがある。
【００６１】
併用療法用β−ブロッカーは、アテノロール、ビソプロール、メトプロロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される。
【００６２】
カルシウムチャネルブロッカーは、ジヒドロピリジン類（ＤＨＰ）および非ＤＨＰを含む。好ましいＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容できる塩類からなる群から選択される。非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミルならびにそれらの薬学的に許容できる塩類から選択される。
【００６３】
利尿薬は、たとえば、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンから選択されるチアジド誘導体である。
【００６４】
中枢作用性降圧薬としては、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドパなどがある。
【００６５】
ＡＣＥ阻害剤としては、アラセピル、ベナゼプリル、ベナザプリラト、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラト、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルなどがある。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナルプリル、リシノプリル、およびラミプリルである。
【００６６】
ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤は、たとえば、オマパトリラト、ファシドトリル、およびファシドトリラトである。
【００６７】
好ましいＡＲＢとしては、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンなどがある。
【００６８】
好ましいアルドステロンシンターゼ阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００６９】
好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストは、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００７０】
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、たとえば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容できる塩類である。
【００７１】
本発明の実施態様は、逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（付着阻害剤、共受容体阻害剤および融合阻害剤を含む）、アンチセンス薬、および免疫刺激剤を含む、ＡＩＤＳを治療するための１つまたは複数の追加的薬剤との併用療法で、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩または同物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７２】
好ましい逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、およびエムトリシタビンである。
【００７３】
好ましい非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン、デラビリジン、およびエファビレンズである。
【００７４】
好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、サクイナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アムプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびフォサムプレナビルである。
【００７５】
好ましいＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、Ｌ−８７０、８１０およびＳ−１３６０である。
【００７６】
侵入阻害剤としては、ＣＤ４受容体、ＣＣＲ５受容体またはＣＸＣＲ４受容体に結合する化合物などがある。侵入阻害剤の具体例としては、エンフビルチド（ｇｐ４１におけるＨＲ２ドメインのペプチド模倣薬）およびシフルビチドなどがある。
【００７７】
好ましい付着および融合阻害剤は、エンフビルチドである。
【００７８】
本発明のある実施態様は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含む、アルツハイマー病を治療するための１つまたは複数の追加的薬剤との併用療法で、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩または同物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００７９】
本発明のある実施態様は、アルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニン、スルファドキシンを含む、マラリアを治療するための１つまたは複数の追加的薬剤との併用療法で、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩または同物を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００８０】
併用療法は、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩および前記他の薬剤の共投与、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩および他剤の逐次投与、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩および他剤を含む組成物の投与、または本発明の式（Ｉ）粘液酸塩および他剤を含む別々の組成物の同時投与を含む。
【００８１】
本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類はまた、遅延放出組成物によって投与してもよく、ここで、その組成物は本発明の式（Ｉ）粘液酸塩および生分解性徐放性担体（たとえば高分子担体）または薬学的に許容できる非生分解性徐放性担体（たとえばイオン交換担体）を含む。
【００８２】
生分解性および非生分解性遅放性担体は、当該技術分野で周知である。生分解性担体は、原薬（類）（すなわち、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）を保持し、また好適な環境（たとえば水性、酸性、塩基性等）で緩徐に分解／溶解して原薬（類）を放出する、粒子またはマトリックスを形成するために使用される。このような粒子は、体液中で分解／溶解して、原薬（類）（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）をその中に放出する。粒子は、好ましくはナノ粒子（たとえば約１〜５００ｎｍの範囲の直径、好ましくは約５０〜２００ｎｍの直径、最も好ましくは約１００ｎｍの直径）である。徐放性組成物を調製する方法で、徐放性担体および本発明の式（Ｉ）粘液酸塩をまず、有機溶媒に溶解または分散させる。得られる混合物を、任意選択的な界面活性剤（類）を含む水溶液に加えてエマルジョンを生成する。次いで、有機溶媒をエマルジョンから蒸発させて、徐放性担体および本発明の式（Ｉ）粘液酸塩を含む粒子のコロイド懸濁液を提供する。
【００８３】
経口的にまたは注射によって投与するために、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類を、水溶液、好適に香味づけしたシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナッツ油等の食用油を用いて香味づけしたエマルジョン等の液体の形で、あるいはエリキシルまたは類似した医薬品媒体の形で、組み込んでもよい。水性懸濁液に好適な分散剤または懸濁剤としては、トラガント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、およびゼラチン等の、合成および天然のゴム類などがある。好適に香味づけした懸濁剤または分散剤における液体は、合成および天然のゴム類も含んでもよい。非経口投与には、無菌の懸濁液および溶液が望ましい。一般に好適な保存料を含む等張調製物は、静脈内投与が望ましいときに使用される。
【００８４】
本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類は、注射により非経口的に投与してもよい。非経口製剤は、適当な不活性な液体担体に溶解した、または適当な不活性な液体担体と混合した、原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）で構成されてもよい。許容できる液体担体は通常、水性溶媒および溶解性または保存を促進するための他の任意選択的な成分を含む。このような水性溶媒としては、無菌水、リンゲル液、または等張食塩水等がある。他の任意選択的な成分としては、植物油（ピーナッツ油、綿実油、およびゴマ油等）、および有機溶媒（ソルケタル、グリセロール、およびホルミル等）などがある。無菌の、不揮発性油を、溶剤または懸濁剤として使用してもよい。非経口製剤は、原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）を、液体担体に溶解または懸濁することにより調製され、それにより最終投与単位は、０．００５〜１０重量％の原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）を含む。他の添加物としては、保存料、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤（ｐａｉｎ−ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などがある。注射可能な懸濁液を調製することもでき、その場合、適当な液体担体、懸濁剤等を使用してもよい。
【００８５】
本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類は、好適な鼻腔内用媒体を使用して、鼻腔内投与してもよい。
【００８６】
本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類はまた、好適な局所経皮媒体または経皮パッチを使用して、局所投与してもよい。
【００８７】
眼内投与には、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩を含む医薬組成物は、好ましくは眼科用組成物の形である。眼科用組成物は、好ましくは点眼製剤として配合され、眼に投与しやすくするために、適当な容器、たとえば好適なピペットを備えた点眼器に、充填される。好ましくは、本組成物は、精製水を使用した、無菌かつ水性である。本発明の式（Ｉ）粘液酸塩に加えて、眼科用組成物は、下記の１つまたは複数を含んでもよい：ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の界面活性剤；ｂ）一般に約０．０５〜約５．０％（重量／容量）の範囲の濃度の、セルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー類、ポリビニルポリマー類、およびポリビニルピロリドン類等の増粘剤；ｃ）（組成物を、窒素を含み、Ｆｅ等の脱酸素剤を任意選択的に含む容器内に保存する代わりに、または容器内での保存に加えて）、約０．００００５〜約０．１％（重量／容量）の濃度の、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤；ｄ）約０．０１〜０．５％（重量／容量）の濃度のエタノール；およびｅ）等張剤、緩衝液、保存料、および／またはｐＨ調節剤等の、他の賦形剤。眼科用組成物のｐＨは、望ましくは４〜８の範囲内である。
【００８８】
本発明は、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の１つまたは複数の混合物および任意選択的な薬学的に許容できる担体を含む組成物を、必要とする対象における、アスパラギン酸プロテアーゼ介在性慢性疾患または疾病または感染症を治療または改善するための組成物を調製するための、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の使用を含む。
【００８９】
本発明は、特にアスパラギン酸プロテアーゼ介在疾患の治療における、活性な治療物質としての、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の使用をさらに含む。特に、本発明は、高血圧、鬱血性心不全、心肥大、心線維症、心筋症梗塞後、腎症、脈管障害およびニューロパシー、冠状血管の疾病、術後高血圧、血管形成術後再狭窄、眼内圧上昇、緑内障、血管増殖異常、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害の治療における、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の使用を含む。
【００９０】
別の態様で、本発明は、上記諸疾患の治療で使用するための薬剤の製造における、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の使用を含む。
【００９１】
「薬学的に許容できる担体」は、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩の製剤で使用するのに十分な純度と品質のものであり、ヒトに適切に投与されるとき、有害反応を引き起こさず、原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）のための媒体として使用される、任意の１つまたは複数の化合物および／または組成物を意味する。
【００９２】
本発明は、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類の１つまたは複数と、任意選択的な薬学的に許容できる担体とを混合することを含む組成物を製造する方法をさらに含み；また、従来の医薬品技術を含む、このような方法により得られる組成物を含む。たとえば、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩は、製剤の前にナノ粉砕してもよい。本発明の式（Ｉ）粘液酸塩はまた、粉砕、微粉化または当該技術分野で周知の他の微粉化方法で調製してもよい。このような方法としては、米国特許第４，８２６，６８９号明細書、第５，１４５，６８４号明細書、第５，２９８，２６２号明細書、第５，３０２，４０１号明細書、第５，３３６，５０７号明細書、第５，３４０，５６４号明細書、第５，３４６，７０２号明細書、第５，３５２，４５９号明細書、第５，３５４，５６０号明細書、第５，３８４，１２４号明細書、第５，４２９，８２４号明細書、第５，５０３，７２３号明細書、第５，５１０，１１８号明細書、第５，５１８，１８７号明細書、第５，５１８，７３８号明細書、第５，５３４，２７０号明細書、第５，５３６，５０８号明細書、第５，５５２，１６０号明細書、第５，５６０，９３１号明細書、第５，５６０，９３２号明細書、第５，５６５，１８８号明細書、第５，５６９，４４８号明細書、第５，５７１，５３６号明細書、第５，５７３，７８３号明細書、第５，５８０，５７９号明細書、第５，５８５，１０８号明細書、第５，５８７，１４３号明細書、第５，５９１，４５６号明細書、第５，６２２，９３８号明細書、第５，６６２，８８３号明細書、第５，６６５，３３１号明細書、第５，７１８，９１９号明細書、第５，７４７，００１号明細書、ＰＣＴ出願国際公開第９３／２５１９０号パンフレット、国際公開第９６／２４３３６号パンフレット、および国際公開第９８／３５６６６号パンフレット（その各々を参照により本明細書に援用する）に記載のものなどがあるが、その限りではない。本発明の医薬組成物は、当業者に周知の技術および方法を使用して調製してもよい。当該技術分野で一般に使用される方法の幾つかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記述されており、その教示全体を参照により本明細書に援用する。
【００９３】
本発明の組成物は、眼内、経口、経鼻、経皮、閉塞を伴うまたは伴わない局所、静脈内（ボーラスと注入の両方）、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口）のものを含む。本組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、散剤、顆粒剤、リポソーム、イオン交換樹脂、無菌眼用液、または眼用送達装置（即時放出、徐放、または持続放出を容易にするコンタクトレンズ等など）、非経口溶液または懸濁液、定量エアロゾルまたは液体スプレー、点滴、アンプル、自動注入装置、または坐薬等の投薬単位であってもよく；眼内投与、経口投与、鼻腔内投与、舌下投与、非経口投与、または直腸内投与用でもよく、あるいは吸入または吹送によってもよい。
【００９４】
経口投与に好適な本発明の組成物としては、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出製剤、徐放性製剤、および持続放出製剤を含む）、顆粒および粉末等の固体；および、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および懸濁液等の液体などが含まれる。眼内投与に有用な形態としては、無菌溶液または眼用送達装置などが含まれる。非経口投与に有用な形態としては、無菌溶液、エマルジョンおよび懸濁液などが含まれる。
【００９５】
本発明の組成物を含む剤形は、治療効果および／または予防効果を提供するために必要な原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）の有効量を含む。本組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の式（Ｉ）粘液酸塩を含んでもよく、また選択された投与方法に好適な任意の形態に構成することが可能である。本発明の組成物は、週１回投与または月１回投与に好適な形態で投与してもよい。連日投与または周期後投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）を使用してもよく、ここで、本組成物は１日に約１〜約５回投与してもよい。
【００９６】
経口投与には、本組成物は好ましくは、たとえば１０００〜０．５ｍｇの、より具体的には５００〜５ｍｇの、原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩類）を含む、錠剤またはカプセル剤の形態である。投与量は、治療しようとしている個々の患者と関連した因子（たとえば年令、体重、食事、および投与回数）、治療しようとしている状態の重症度、使用しようとしている化合物、投与方法、および調製物の強さに応じて変わるであろう。
【００９７】
経口組成物は、好ましくは均質の組成物として配合されるが、ここで原薬（すなわち本発明の式（Ｉ）粘液酸塩）は、混合物全体にわたって一様に分散されており、これは等量の本発明の式（Ｉ）粘液酸塩を含む投薬単位量に容易に小分けしてもよい。好ましくは、本組成物は、本発明の式（Ｉ）粘液酸塩と１つまたは複数の任意選択的に存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、滑剤、結合剤、および崩壊剤等）、１つまたは複数の任意選択的に存在する不活性な医薬品賦形剤（水、グリコール類、油類、アルコール類、香味剤、保存料、着色剤、およびシロップ等）、１つまたは複数の任意選択的に存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および種々のゴム類のいずれか等）、および任意選択的希釈剤（水等）とを混合することにより調製される。
【００９８】
結合剤としては、でんぷん、ゼラチン、天然糖類（たとえばグルコースおよびβ−ラクトース）、コーン甘味料ならびに天然および合成のゴム類（たとえばアカシアおよびトラガント）などが含まれる。崩壊剤としては、でんぷん、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトなどが含まれる。
【００９９】
錠剤およびカプセル剤は、有利な経口投薬単位形を代表する。錠剤は、標準的な技術を使用してシュガーコーティングまたはフィルムコーティングしてもよい。錠剤はまた、長期の制御放出治療効果を提供するために、コーティングするかまたは別の方法で複合させてもよい。剤形は、内側投与成分および外側投与成分を含んでもよく、ここで外側成分は、内側成分の包被の形態である。胃内での分解に抵抗して、内部成分がそのまま十二指腸内に通過することを可能にする層（腸溶層等）、または放出を遅延または持続させる層により、２成分をさらに分離してもよい。種々の腸溶層および非腸溶性層またはコーティング材（ポリマー酸類、シェラック類、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せ等）を使用してもよい。
【０１００】
さらなる詳述がなくても、当業者は、前述の説明を使用して、本発明を最大限利用できると考えられる。したがって、以下の実施例は単なる一例であって、本発明の範囲を多少なりとも制限するものではないと解釈すべきである。
【実施例】
【０１０１】
実験
実施例１
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートの、そのＴＦＡ塩からの調製
【化２】
2013501072.tif 000004
ジクロロメタン２００ｍＬに溶解したメチル｛２−［（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）｛（３Ｒ）−１−［（｛（２Ｓ）−２−（メチル−アミノ）−３−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］プロピル｝アミノ）カルボニル］−３−ピペリジニル｝メチル）オキシ］エチル｝カルバメートのトリフルオロ酢酸塩（国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットに記載の通りに調製）（１０．０ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、および塩水で連続的に洗浄した。有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化合物をオフホワイトの泡として得た（７．５０ｇ，９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  ７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄｄｄ，Ｊａ＝５．８Ｈｚ，Ｊｂ＝７．８Ｈｚ，Ｊｃ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊａ＝６．３Ｈｚ，Ｊｂ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊａ＝１０Ｈｚ，Ｊｂ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．０９（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１０２】
実施例２
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＨＣｌ塩の調製
【化３】
2013501072.tif 000005
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート６．１５Ｋｇを、１，４−ジオキサン３３Ｌに溶解し、その混合物を１１℃に冷却した。この溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ  １４Ｌを２３分間かけて加えた。この混合物を２０℃に温め、この温度で９時間撹拌した。この時間の後、ＨＰＬＣ分析は、脱保護アミン生成物への９９％変換を示した。揮発性材料を真空中で除去して、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＨＣｌ塩を、粘着性のタールとして生じた。１Ｈ  ＮＭＲ分析は、この材料（６．８６Ｋｇ）が、約０．２当量のジオキサンを含むことを示した。
【０１０３】
実施例３
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート粘液酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｂ）の調製
【化４】
2013501072.tif 000006
実施例２に記載の通りに調製した、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート塩酸塩５６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル１０ｍＬ中に取った。この混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。残渣を水中に取り、粘液酸（１０５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。この混合物を４５℃で３０分間撹拌して、透き通った溶液を得た。この溶液を周囲温度まで冷却し、１枚のＷｈａｔｍａｎ濾紙で濾過した。水は、アセトニトリルとの共沸蒸留（アセトニトリル３×５ｍＬ，水浴温度７０℃，６０ｍｂａｒに減圧）により除去した。残渣をアセトニトリル（４．５ｍＬ）中にとり、８０℃に温めるとすぐに生成物が沈殿した。３０分後、油浴３５℃に設定し、反応混合物をこの温度で１時間、撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩保存した。生成物を、濾過により回収した。フラスコをアセトニトリル（３ｍＬ）ですすぎ、生成物をフィルター上で４５分間乾燥させた。これにより、式（Ｉ）ヘミムカート４５４ｍｇ（７２％収率）を得た。この生成物は、若干の非晶質とともにＦｏｒｍ  Ｂを含有することがＸＲＰＤで示された（図１参照）。
【０１０４】
実施例４
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート粘液酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｂ）の調製
【化５】
2013501072.tif 000007
ＥｔＯＡｃ溶液を飽和水溶性ＮａＨＣＯ３で処理することによって、実施例２に記載の通りに調製された、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのＨＣｌ塩（５．３５Ｋｇ）を遊離塩基に変換した。ＥｔＯＡｃ溶液を濃縮し、その残渣をアセトニトリル４２Ｌに再溶解し、滴下ロートに移した。別の反応器で、粘液酸（１Ｋｇ）を水６６Ｌ中に懸濁した。式（Ｉ）遊離塩基のアセトニトリル溶液を、白色の懸濁液に加えた。反応器を４０℃に温め、溶液を作った。５０分後、固体の大部分が溶解し、その内容物をバレルに移した。反応器をきれいにし、アセトニトリルですすいだ。バレルの内容物を、インラインフィルターを介して反応器内に移した。アセトニトリルとの共沸蒸留により、含水量を２％未満に下げた。この残渣をアセトニトリル２５Ｌ中にとり、その混合物を加熱還流して（ジャケット温度９０℃）、透き通った溶液を得た。この混合物を５時間かけて２０℃に冷却し、次いで３時間かけて３．５℃に冷却した。濃厚な懸濁液が生成した。テフロン濾布が付いた５０Ｌ  Ｎｕｔｓｃｈで濾過することにより、これを分離した。母液を使用して、反応器からの結晶をすすいだ。残留アセトニトリル濃度が０．０１％未満になるまで、残留溶媒を真空中で除去した。これにより、Ｆｏｒｍ  Ｂ  の式（Ｉ）ヘミムカート３．４Ｋｇを得た。対応するＸＲＰＤパターンを図２に示す。生成物の融点は１３２〜１３６℃であった。
【０１０５】
実施例５
２：１  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート／粘液酸塩の調製（Ｆｏｒｍ  Ｃ）
【化６】
2013501072.tif 000008
３／４×３／８”  卵形撹拌棒および窒素入口付き還流コンデンサーを備えた、１００ｍＬ丸底フラスコに、粘液酸（Ａｌｄｒｉｃｈ，着荷のまま）３５３ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ＨＰＬＣグレード，無水物）３０ｍＬを入れ、得られたスラリーを、撹拌速度３７４ｒｐｍで、加熱還流した（浴温＝８３℃）。別のフラスコ内で、アセトニトリル（同一供給源）７ｍＬで、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（実施例１に記載の通りに調製）の溶液を調製し、この溶液を、還流している粘液酸のスラリーに加えた。メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートが入っているフラスコを、アセトニトリル３ｍＬですすぎ、このすすぎ液を反応フラスコに加えた。混合物を２時間加熱還流し、その間に、粘液酸の大部分が溶解した。溶液が熱いうちに、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ  Ｏ−２０／１５  ＭＳ  ＰＴＦＥフィルターを備えたシリンジを通して、上述と同じ装置を備えた清潔な１００ｍＬフラスコ内に、速やかに濾過した。得られた透き通った無色の溶液を、撹拌速度６３５ｒｐｍで、油浴中で８０℃に加熱した。３０分後、油浴への加熱源のスイッチを切り、混合物を周囲温度に冷却した。３０分後、浴温は４７℃であり、わずかな固体が反応フラスコ内に確認された。この混合物を２２℃に到達させ、一晩放置した。この時間の後、大量の白色固体が確認された。磁器製るつぼフィルターに入っている一枚のＷｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．１濾紙上で、固体を回収した。反応フラスコを、アセトニトリル（同一供給源）約１０ｍＬですすぎ、濾過した固体を、スパーテルで軽くかき混ぜた。これらの固体（１１２１ｍｇ，５３％収率）の１Ｈ  ＮＭＲは、約１／３当量のアセトニトリルを含んだ２：１  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート／粘液酸塩と一致していた。アセトニトリルは、真空下で４５℃に加熱するかまたは周囲温度で真空に長時間（２４時間よりも長く）暴露することにより、除去できることが実験的に分かっている。得られた式（Ｉ）ヘミムカート（Ｆｏｒｍ  Ｃ）生成物のＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【０１０６】
実施例６
２：１  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート／粘液酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｄ）の調製
【化７】
2013501072.tif 000009
５０ｍＬフラスコに、粘液酸１０５ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ，０．５当量）、実施例１に記載の通りに調製したメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート５２４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、および脱イオン水１０ｍＬを入れた。得られたスラリーを５０℃に加熱した。５０℃で１時間加熱した後、透き通った溶液が生成した。これを冷却し、Ｃｈｒｏｍａｆｉｌ  Ｏ−２０／１５  ＭＳ  ＰＴＦＥシリンジフィルターを通して清潔な５０ｍＬフラスコ中に濾過した。ロータリーエバポレーターを使用して、透き通った溶液を蒸発させた。アセトン（１０ｍＬ，ＨＰＬＣグレード，無水物）を、得られた無色の残渣に加え、溶媒を再度除去した。第２のアセトン１０ｍＬを残渣に加え、その混合物を加熱還流した（浴温＝６７℃）。加熱すると残渣は溶解し、透き通った溶液が生成した。３０分間還流した後、若干の白色固体が形成したため、浴温を２５℃に下げた。酢酸エチル（１０ｍＬ，ＨＰＬＣグレード，無水物）を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。結晶は、磁器製るつぼフィルターに入っている１枚の濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｎｏ．１）上で回収した。結晶を追加の酢酸エチルで洗浄し、約３０分間風乾させ、次いで真空下で１７時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３５℃）は、余分の粘液酸がない、２：１  塩を示した。白色結晶は、１３３〜１３６℃の融解範囲を有した。得られた式（Ｉ）ヘミムカート（Ｆｏｒｍ  Ｄ）生成物のＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【０１０７】
メチルエチルケトンを、アセトンの代わりに使用することができる。
【０１０８】
実施例７
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定
下記の試料調製、測定条件およびデータ評価を使用して、実施例３〜６で調製した式（Ｉ）粘液酸塩類の結晶形のＸＲＰＤパターンを決定した。
【０１０９】
試料調製：
試料は概して、平面を得るために僅かな圧力を加えること以外に特別な処理をせずに、調製した。実施例４の塩は、深さ１ｍｍであり約７０ｍｇの試料を保持する、単結晶ケイ素試料ホルダーを使用して記録した。他の全ての測定（すなわち、実施例３，５および６の試料に関するもの）は、深さ０．１ｍｍであり５〜２０ｍｇの試料を保持する、単結晶ケイ素試料ホルダーを使用して記録した。
【０１１０】
測定条件：
−Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８、ブラッグ・ブレンターノ立体配置（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）による反射配置
−銅Ｋα放射、４０ｋＶ／４０ｍＡ
−可変発散スリット
−回折ビーム用Ｎｉフィルター
−３°ウインドウ付きＬｙｎｘＥｙｅ検出器
−ステップサイズ：０．０２°２θ、ステップタイム：３７秒
−測定中、試料を０．５ｒｐｓで回転させた。
−測定は、室温（２０℃〜２５℃）で実施した
【０１１１】
データ評価：
−Ｂｒｕｋｅｒ’ｓ  ＥＶＡソフトウェア、バージョン１４，０，０，０でｄ値分析を実施した。
−Ｃｕ  Ｋα２は、ソフトウェアで除去した。
−非晶質バックグラウンドは、処理済のディフラクトグラムを得るソフトウェアで除去した。
−３５°２θまでの有意なラインのみを一覧表にした。
−相対的ピーク強度を以下の通りに分類した：非常に弱い（＜５％）、弱い（≧５％ただし＜１５％）、中位（≧１５％ただし＜５０％）、強い（≧５０％ただし＜９０％）、非常に強い（≧９０％）。
【０１１２】
【表１】
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【０１１３】
対応するディフラクトグラムを図１に示し、対応する処理済のディフラクトグラムを図５に示す。
【０１１４】
【表２】
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【０１１５】
対応するディフラクトグラムを図２に示し、対応する処理済のディフラクトグラムを図６に示す。
【０１１６】
【表３】
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【０１１７】
対応するディフラクトグラムを図３に示し、対応する処理済のディフラクトグラムを図７に示す。
【０１１８】
【表４】
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【０１１９】
対応するディフラクトグラムを図４に示し、対応する処理済のディフラクトグラムを図８に示す。
【０１２０】
実施例８
示差走査熱量（ＤＳＣ）測定
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ示差走査熱量計Ｑ２０００を使用して、ＤＳＣを実施した。実施例３、５および６の式（Ｉ）粘液酸塩試料をアルミニウム製ＤＳＣパンに入れ、重量を正確に記録した。試料細胞を、窒素パージ下、１０℃／分で２５℃から２５０℃まで加熱した。インジウム金属を較正標準として使用した。
【０１２１】
実施例３、５および６の試料のＤＳＣトレースを、それぞれ図９、１０および１１に示す。
【０１２２】
実施例９
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＩＲ熱重量分析計を使用して実施した。実施例３、５および６の式（Ｉ）粘液酸塩試料をアルミニウム試料パンに入れ、ＴＧ炉に挿入した。炉を、窒素下、１０℃／分で３７℃から３５０℃まで加熱した。ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を較正標準として使用した。
【０１２３】
実施例３、５および６の試料のＴＧＡトレースを、それぞれ図１２、１３および１４に示す。
【０１２４】
実施例１０
薬物動態学
ＩＶ製剤は、無菌食塩水中１％ＤＭＳＯで調製した。ＰＯ製剤は、他に指示がない限り、水中０．５％メチルセルロースで調製した。化合物投与後、Ｋ２ＥＤＴＡを抗凝血剤として使用して、投与後２４時間を通じて血漿試料を各動物から入手した。血漿試料を、内部標準（リタンセリン）を含む２倍量のアセトニトリルで処理した。試料を、２５℃、４，０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、上澄１０μＬを分析した。各種ごとに、１．０〜５００ｎｇ／ｍＬの範囲で標準曲線を作成した。式（Ｉ）の化合物と内部標準を、勾配移動相を使用する逆相ＨＰＬＣで分離し、遷移ｍ／ｚ５２５→３２７（式（Ｉ）の化合物）およびｍ／ｚ  ４７８→１９３（リタンセリン））をモニタリングする＋ＡＰＣＩによって検出した。
【０１２５】
【表５】
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【０１２６】
式（Ｉ）パモ酸塩を、国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットに記載の通りに調製したが、ラットで、数量化できるインビボ・バイオアベイラビリティは示さなかった。対照的に、式（Ｉ）粘液酸塩（Ｆｏｒｍ  Ｂ）は、ラット、イヌ、およびサルで、良好なインビボ・バイオアベイラビリティを有することが判明している。
【０１２７】
実施例１１
式（Ｉ）パモ酸塩は、３７℃で０．１２５ｍｇ／ｍＬの水溶性を有することが判明している。
【０１２８】
式（Ｉ）粘液酸塩の結晶形、特に、Ｆｏｒｍ  Ｂ、Ｆｏｒｍ  ＣおよびＦｏｒｍ  Ｄは、良好な水溶性を有することが判明しており、たとえば、結晶形Ｆｏｒｍ  Ｂでは、６５±５ｍｇ／ｍＬという水溶解性であった。さらに、上記結晶形は、十分に非吸湿性であることが判明している。
【０１２９】
実施例１２
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩の調製
酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解したメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＴＦＡ塩（３８９ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）（国際公開第２００８／０３６２４７号パンフレットに記載の通りに調製）の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（３×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）および塩水で連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去して遊離アミン２８７ｍｇ（収率８８％）を白色の泡として得た。フマル酸（６３ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）をこの遊離アミンに加え、混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解して透き通った溶液を作った。有機溶媒を減圧下で除去した。脱イオン水（１５ｍＬ）をこの残渣に加えて、フマル酸塩を溶解した。得られた透き通った溶液を、凍結するまで、渦巻き撹拌しながらドライアイス／アセトン浴内で冷却した。フラスコを凍結乾燥器に取りつけ、一晩凍結乾燥させてメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートフマル酸塩３１６ｍｇを得た。ＭＳ  Ｍ／Ｚ（ＥＳＩ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１０．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２５（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
本発明は、その実施態様例に関連して具体的に示し記述してきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなしに、形態および詳細の様々な変更を行い得ることを、当業者は理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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