(57)【要約】  本発明は、グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、２型糖尿病、ならびにグルコキナーゼ調節タンパク質が関与する他の疾患および／または状態を治療する方法、および本化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物に関する。2013536233.tif 000541
2013536233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化１】
2013536233.tif 000518
式中、
Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａが、
【化２】
2013536233.tif 000519
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、前記アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
それぞれのＲｂが独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
−ＣＤ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦＨ２、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ２Ｈ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；−Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
それぞれのＲｃが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
Ｘ５およびＸ６が独立して、ＮまたはＣＲａから選択され、
Ｘ７が、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ８が、ＮまたはＣＲ５であり、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＨ３、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＦ３、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｃＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４個の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよいか、あるいは
任意の環基中の１つ以上の炭素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−で置換されてもよく、
それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化３】
2013536233.tif 000520
式中、
Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａが、
【化４】
2013536233.tif 000521
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
それぞれのＲｂが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ３−６シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ置換Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＲｂＲｂＯＨ、−Ｃ≡Ｃ−３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜８員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員置換ヘテロシクロアルキルから選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
【化５】
2013536233.tif 000522
式中、
Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａが、
【化６】
2013536233.tif 000523
Ｒ３が、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、
それぞれのＲｂが独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよく、
それぞれのＲｃが独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５が、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基が、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基が、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４個の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の炭素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、
それぞれのｎが独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、チエニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、
【化７】
2013536233.tif 000524
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、
【化８】
2013536233.tif 000525
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、
【化９】
2013536233.tif 000526
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｙが、−ＣＦ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｙが、−ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａが、
【化１０】
2013536233.tif 000527
Ｒ４およびＲ５が、水素である、請求項１〜３、４、もしくは８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＲａである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｘ１およびＸ３が、ＣＲａであり、Ｘ２およびＸ４が、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つが、Ｎである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａが、
【化１１】
2013536233.tif 000528
Ｒ４およびＲ５が独立して、水素、ハロ、または−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ａが、
【化１２】
2013536233.tif 000529
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−ＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ａが、
【化１３】
2013536233.tif 000530
Ｒ４が、水素であり、Ｒ５が、−ＣＨ２−モルホリノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、１〜４個の置換基で任意で置換されてもよく、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａが、
【化１４】
2013536233.tif 000531
Ｙが、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａが、
【化１５】
2013536233.tif 000532
Ｘ２およびＸ４が、Ｎであり、
Ｙが、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３である、請求項２０もしくは２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａが、
【化１６】
2013536233.tif 000533
Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２はＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ３が、
【化１７】
2013536233.tif 000534
Ａが、
【化１８】
2013536233.tif 000535
Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３が、
【化１９】
2013536233.tif 000536
Ａが、
【化２０】
2013536233.tif 000537
Ｒ４が、−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２が、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４が、Ｎである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で任意で置換されてもよい、チエニル、またはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａが、
【化２１】
2013536233.tif 000538
Ｙが、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨまたは−Ｃ−ＣＨ３である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３が、
【化２２】
2013536233.tif 000539
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化２３】
2013536233.tif 000540
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール、
２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール、
（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル、
（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、または
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）、
３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン、
（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール、
３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメート、
２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド、
２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（６−アミノピリダジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェンスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
４−（（（Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（Ｓ）−４−（（４−（（５−アミノチオフェン−２−イル）スルホニル）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン、
５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン、
５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（プロプ−１−イン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２Ｈ３）−１−プロピン−１−イル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（シクロプロピルエチニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、Ｘ症候群、または多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療的に有効な量の請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項３３】
治療は、２型糖尿病のためである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で定義される、グルコキナーゼ調節タンパク質と相互作用する式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、本化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、２型糖尿病、ならびにグルコキナーゼ調節タンパク質が関与する他の疾患および／または状態を治療する方法、および本化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコースの細胞代謝において重要な４つのヘキソキナーゼファミリーのメンバーである。具体的には、ヘキソキナーゼＩＶまたはヘキソキナーゼＤとしても知られているＧＫは、膵β細胞からのグルコース誘発インスリン分泌、ならびに肝臓内でのグリコーゲンへのグルコース変換を促進する。ＧＫは、酵素のグルコースの生理学的範囲内（５ｍＭのグルコース〜１０ｍＭのグルコース）での活性を可能にする特有の触媒活性を有する。
【０００３】
遺伝子組換えされたマウスモデルは、グルコース恒常性において重要な役割を果たすＧＫの役割を支援する。両方のＧＫ遺伝子のコピーを欠くマウスが、重度の高血糖症が原因で生後間もなく死亡する一方で、１つのＧＫ遺伝子のコピーのみを欠くマウスは、軽度の糖尿病のみを呈する。肝臓内でＧＫ遺伝子を過剰発現させられるマウスは、低血糖性である。
【０００４】
ＧＫ遺伝子における多数のヒト変異が同定されており、それらの大部分は、酵素活性が低下または欠如したタンパク質をもたらす。これらの機能喪失変異は、若年発症成人型II型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）で見られる高血糖症に寄与すると考えられる。これらの変異のごく一部が、増加した触媒機能を有するＧＫをもたらす。これらの個人は、中程度から重度の低血糖症を呈する。
【０００５】
肝臓内でのＧＫ活性は、グルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）によって一時的に調節される。ＧＫがＧＫＲＰに結合されると、ＧＫ触媒活性は阻害される。この相互作用は、グルコースおよびフルクトース−１−リン酸塩（Ｆ１Ｐ）の両方の濃度を増加させることによって拮抗される。これら２つのタンパク質の複合体は、主に、細胞の核分画に限局される。食後にグルコースおよびフルクトースのレベルの両方が上昇すると、ＧＫＲＰから放出されるＧＫは、細胞質に転位置する。細胞質ＧＫは、もはやＧＫＲＰの阻害作用を含まず、グルコースに速度論的に応答することができる。それらのグルコース不耐性が、この機構が適切に機能できないという結果につながり得ることを、ズッカー糖尿病肥満ラット（ＺＤＦ）による証拠が示している。
【０００６】
ＧＫＲＰに直接作用し、そのＧＫとの相互作用を混乱させることによって細胞質ＧＫのレベルを上昇させる化合物は、ＧＫ活性を調節するための実行可能なアプローチである。そのようなアプローチは、ＧＫ活性化因子の開発において見られているＧＫ触媒活性の過剰刺激による望ましくない低血糖作用を回避する。そのような作用を有する化合物は、ＧＫＲＰおよび／またはＧＫが関与する糖尿病ならびに他の疾患および／または状態の治療に有用であろう。本発明は、ＧＫＲＰに結合してそのＧＫとの相互作用を撹乱させる化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００７】
実施形態１において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化１】
2013536233.tif 000003
式中、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、
【化２】
2013536233.tif 000004
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、そのアリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
それぞれのＲｂは独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−６アルキル、
−ＣＤ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦＨ２、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ２Ｈ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル；
−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、
それぞれのＲｃは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
Ｘ５およびＸ６は独立して、ＮまたはＣＲａから選択され、
Ｘ７は、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｘ８は、ＮまたはＣＲ５であり、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＨ３、
−Ｃ≡ＣＣＦ２ＣＦ３、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｃＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｃ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル；−ＯＣ１−６アルキル；−ＮＲｃＲｃ；−ＣＦ３；−ＣＮ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ；Ｃ３−６シクロアルキル；ハロ；
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ；−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃ；５〜１０員アリール；または−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＯＲｃ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｃＳ（＝Ｏ）２Ｒｃ、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｃから独立して選択される１〜４の置換基で置換された５〜１０員アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の１個以上の炭素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、
それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする。
【０００８】
実施形態２において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化３】
2013536233.tif 000005
式中、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、
【化４】
2013536233.tif 000006
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
それぞれのＲｂは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、ハロ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員アリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜６員置換ヘテロアリール、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ３−６シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ置換Ｃ３−６シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＲｂＲｂＯＨ、−Ｃ≡Ｃ−３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜８員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜８員置換ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、またはハロから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、
それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする。
【０００９】
実施形態３において、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
【化５】
2013536233.tif 000007
式中、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、またはＣ３−６シクロアルキルであり、
Ａは、
【化６】
2013536233.tif 000008
Ｒ３は、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員のアリール環または５員もしくは６員のヘテロアリール環であり、アリール環またはヘテロアリール環は、任意で、Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよく、
それぞれのＲｂは独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換アリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、または
Ｎ、Ｏ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する−（ＣＲｃＲｃ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキルであり、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、
−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよく、
それぞれのＲｃは独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４はそれぞれ独立して、ＣＲａまたはＮから選択され、
それぞれのＲａ、Ｒ４、およびＲ５は、水素、
Ｃ１−６アルキル、
ハロ、
−ＯＣ１−６アルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＦ３、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣＮ，
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−Ｒｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換シクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員ヘテロシクロアルキル、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ（ＣＲｂＲｂ）ｎ３〜１０員置換ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＲｂ、
−Ｃ≡Ｃ−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＳ（＝Ｏ）（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換アリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２（ＣＲｂＲｂ）ｎ５〜１０員置換ヘテロアリール、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、または
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂＲｂから独立して選択され、
ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基は、Ｏ、Ｎ、もしくはＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有してもよく、置換された基は、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＯＨ、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、
−（ＣＲｂＲｂ）ｎＮＲｂＳ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＲｂＲｂ）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、５〜１０員アリール、または５〜１０員置換アリールから独立して選択される１〜４の置換基を有してもよいか、あるいは任意の環基中の炭素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−に置換されてもよく、
それぞれのｎは独立して、０、１、または２であるが、
但し、化合物が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールではないことを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１０】
実施形態４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、チエニルである。
【００１１】
実施形態５において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
【化７】
2013536233.tif 000009
【００１２】
実施形態６において、本発明は、実施形態１〜５のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
【化８】
2013536233.tif 000010
【００１３】
実施形態７において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ａは、
【化９】
2013536233.tif 000011
【００１４】
実施形態８において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【００１５】
実施形態９において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００１６】
実施形態１０において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＦ３である。
【００１７】
実施形態１１において、本発明は、実施形態１〜８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＨ３である。
【００１８】
実施形態１２において、本発明は、実施形態１〜３、４、もしくは８のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
【化１０】
2013536233.tif 000012
Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【００１９】
実施形態１３において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＲａである。
【００２０】
実施形態１４において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨである。
【００２１】
実施形態１５において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１およびＸ３は、ＣＲａであり、Ｘ２およびＸ４は、Ｎである。
【００２２】
実施形態１６において、本発明は、実施形態１〜１２のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうちの少なくとも１つは、Ｎである。
【００２３】
実施形態１７において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
【化１１】
2013536233.tif 000013
４およびＲ５は独立して、水素、ハロ、または−ＣＨ３である。
【００２４】
実施形態１８において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
【化１２】
2013536233.tif 000014
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ３である。
【００２５】
実施形態１９において、本発明は、実施形態１〜４のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ａは、
【化１３】
2013536233.tif 000015
Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、−ＣＨ２−モルホリノである。
【００２６】
実施形態２０において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａは、
【化１４】
2013536233.tif 000016
Ｙは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００２７】
実施形態２１において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａは、
【化１５】
2013536233.tif 000017
Ｘ２およびＸ４は、Ｎであり、
Ｙは、−ＣＦ３、−ＣＨ３、またはシクロプロピルである。
【００２８】
実施形態２２において、本発明は、実施形態２０〜２１のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３である。
【００２９】
実施形態２３において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａは、
【化１６】
2013536233.tif 000018
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
【００３０】
実施形態２４において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、
【化１７】
2013536233.tif 000019
Ａは、
【化１８】
2013536233.tif 000020
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
【００３１】
実施形態２５において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、
【化１９】
2013536233.tif 000021
Ａは、
【化２０】
2013536233.tif 000022
Ｒ４は、−Ｃ≡Ｃ−Ｈまたは−Ｃ≡Ｃ−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨであるか、またはＸ１およびＸ２は、ＣＨであり、Ｘ３およびＸ４は、Ｎである。
【００３２】
実施形態２６において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、
Ｒ３は、任意で、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲｃＲｃ、−ＣＦ３、−ＣＮ、またはハロから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されてもよい、チエニル、またはフェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、チアゾリル、またはチアジアゾリルであり、
Ａは、
【化２１】
2013536233.tif 000023
Ｙは、−ＣＦ３または−ＣＨ３であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、ＣＨまたは−Ｃ−ＣＨ３である。
【００３３】
実施形態２７において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、
【化２２】
2013536233.tif 000024
【００３４】
実施形態２８において、本発明は、実施形態１〜３のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ３は、
【化２３】
2013536233.tif 000025
【００３５】
実施形態２９において、本発明は、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１h−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール、
２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール、
（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル、
（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、または
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
実施形態３０において、本発明は、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド、
（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセテート、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）アセトアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−メチル−３−オキセタニル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（メチル（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シス−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１２５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ベンジル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（４−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オン、
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−オール（エンド）、
３−フルオロ−９−（（（２Ｓ）−１−（４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−メチルエチル）フェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン（エキソ）、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−エチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−４−ピペリジノン、
（３Ｓ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピペリジノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−（３−オキセタニルアミノ）プロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−１−オール、
４−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−３−ブチン−２−オール、
３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシプロプ−１−イニル）−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール、
１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−メチル−１−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシ−４−メチル−１−ペンチン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）カルバメート、
２−（３−（３−アミノ−１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（３−（２−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−プロピン−１−イル）メタンスルホンアミド、
２−（４’−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペリジニル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ペンチン−３−オール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−メトキシペント−１−イニル）−４−（４−（フェニルスルホニル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（６−アミノピリダジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（２，６−ジアミノピリジン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−２−（２−（４−（２−アミノフェニルスルホニル）−２−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（２−（４−（（２Ｓ）−４−（（２−アミノフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（４−ブロモチオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１h−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（Ｓ）−２−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（２−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メトキシベンジル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール、
３−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
２−（（１−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）フェノール、
４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェンスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
５−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
４−（（（Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−（１−メチルエチル）−２−ピペラジノン、
３−（１−メチルエチル）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（４−フルオロフェニル）スルフィニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ビス（１−メチルエチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（フェニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ジ−３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−オキセタニルアミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−３−オキセタニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（１−メチルエチル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
２−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−シクロブチル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）エタンスルホンアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（２−メチルプロピル）−Ｎ’−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）スルファミド、
Ｎ−（（３−メチル−３−オキセタニル）メチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（シクロブチルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２−フルオロフェニル）スルファニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−ピリジニルメチル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−フェニル−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
３，３−ジメチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ピペラジノン、
（Ｓ）−４−（（４−（（５−アミノチオフェン−２−イル）スルホニル）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３，３−ジメチルピペラジン−２−オン、
５，５−ジメチル−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−n−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（（２−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−（１−メチルエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド、
４−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３，３−ジメチル−２−ピペラジノン、
５−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−５，７−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６，８−ジオン、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）プロパン−２−スルホンアミド、
Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２−ブタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（２−（プロプ−１−イン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、または
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３７】
実施形態３１において、本発明は、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
５，５−ジメチル−３−（１−メチルエチル）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２，４−イミダゾリジンジオン、
２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（２Ｈ３）−１−プロピン−１−イル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（シクロプロピルエチニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｓ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
（２Ｒ）−２−（２−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（１−プロピン−１−イル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
Ｎ−（１−フェニルエチル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−３−ピリジニル−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−１−プロパンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アセトアミド、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（２−メトキシ−３−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（（６−メトキシ−２−ピリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
４−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン、
２−（４−（４−（（４−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（４−（４−（（２，４−ジアミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（１−プロピン−１−イル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール、
２−（６−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（６−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−３−ピリジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
２−（２−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチルフェニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（２−（１−プロピン−１−イル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール、
１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−（（３−（トリフルオロメチル）−１−ピペラジニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、
２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イルメチル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、
（Ｓ）−５−メチル−４−（（（Ｓ）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−（４−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−２−イル）メチル）モルホリン−３−オン、または
２−（４−（（２Ｒ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−（（フェニルスルホニル）メチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
実施形態３２において、本発明は、２型糖尿病、高血糖症、耐糖能異常、インスリン耐性、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、Ｘ症候群、または多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法を提供し、本方法は、それを必要とする患者に、治療的に有効な量の実施形態１〜３１のいずれか１つに従う化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３９】
実施形態３３において、本発明は、実施形態３２の方法を提供し、治療は、２型糖尿病のためである。
【００４０】
実施形態３４において、本発明は、実施形態１〜３１のいずれか１つに従う化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明は、上で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物、ならびに式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、糖尿病等の疾患および／または状態を治療する方法も提供する。
【００４２】
「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。典型的なアルキル基は、一般にＣ１−８アルキルで表される、１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である。
【００４３】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合されるアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例として、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基は、Ｃ１−８アルコキシである。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００４５】
「アルケニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素二重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルケニル基の代表的な例として、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル、および４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基は、Ｃ２−８アルケニルである。
【００４６】
「アルキニル」という用語は、１つ以上の炭素炭素三重結合を有する分岐鎖または直鎖炭化水素を意味する。アルキニル基の代表的な例として、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、およびブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基は、Ｃ２−８アルキニルである。
【００４７】
「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の二重結合を含有し得る。二重結合を含有するシクロアルキル基の例として、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基である。
【００４８】
「ペルフルオロアルキル」という用語は、水素原子の全てがフッ素原子に置換されたアルキル基を意味する。一般的なペルフルオロアルキル基は、Ｃ１−８ペルフルオロアルキルである。一般的なペルフルオロアルキル基の例として、−ＣＦ３がある。
【００４９】
「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の除去により有機酸から得られる基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからヒドロキシ基を除去することにより形成される。
【００５０】
「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６〜１３員環である。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、または硫黄原子を意味する。
【００５２】
「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１個以上の炭素原子がヘテロ原子に置換された環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、およびベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１３員環である。１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環および６員環のヘテロアリール基が特に一般的である。
【００５３】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの１個以上がヘテロ原子に置換されたシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基が２個以上のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるか、または異なり得る。ヘテロシクロアルキル基の例として、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、およびピロリジニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基が１つ以上の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有するヘテロシクロアルキル基の例として、ジヒドロフランが挙げられる。一般的なヘテロシクロアルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環である。１〜２個のヘテロ原子を含有する５員環および６員環のヘテロシクロアルキル基が特に一般的である。
【００５４】
環状環基、すなわち、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルが、２つ以上の環を含み得ることにも留意する。例えば、ナフチル基は、融合二環式環系である。本発明が、架橋原子を有する環基またはスピロ配向性を有する環基を含むことも意図される。
【００５５】
任意で１個または２個のヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環の代表的な例には、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、およびピラジニルがある。
【００５６】
任意で１〜３個のヘテロ原子を有する部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和の５〜８員環の代表的な例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびフェニルがある。さらなる例示的な５員環には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、および１，３−オキサチオリルがある。
【００５７】
さらなる例示的な６員環には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニル、および１，４，２−オキサジアジニルがある。
【００５８】
さらなる例示的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、および１，２，４−トリアゼピニルである。
【００５９】
さらなる例示的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルである。
【００６０】
任意で１〜４個のヘテロ原子を有する、２つの融合部分的に飽和したか、完全に飽和したか、または完全に不飽和した５員環および／または６員環からなる例示的な二環式環は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニル、および４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【００６１】
環状環基は、２つ以上の方法で別の基に結合され得る。特定の結合配列が指定されない場合、全ての可能な配列が意図される。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−、または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は、２−または３−チエニルを含む。
【００６２】
「置換」という用語は、分子または基上の水素原子が基または原子に置換されることを意味する。典型的な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロもしくはペルハロＣ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘが含まれ、それぞれのＲｘは独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。置換基が−ＮＲｘＲｘであるとき、Ｒｘ基は、窒素原子とともに結合されて環を形成し得ることに留意する。
【００６３】
「オキソ」という用語は、置換基として使用されるとき、典型的には炭素原子に付着される＝Ｏ基を意味する。
【００６４】
水素原子を置換する基または原子も置換基と呼ばれる。
【００６５】
任意の特定の分子または基は、置換され得る水素原子の数に応じて１つ以上の置換基を有し得る。
【００６６】
「−」という記号は、共有結合を表し、ラジカル基において別の基への付着点を示すためにも使用され得る。化学構造において、この記号は、一般的に、分子中のメチル基を表すために使用される。
【００６７】
「治療的に有効な量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状を改善するか、軽減するか、または解消する化合物の量、あるいは特定の疾患もしくは状態の１つ以上の症状の発症を防ぐか、または遅延させる化合物の量を意味する。
【００６８】
「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、およびヒト等の動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語には、雄（男性）および雌（女性）が含まれる。
【００６９】
「薬学的に許容できる」という用語は、本発明の化合物もしくは本発明の化合物を含有する製剤等の参照物質、または特定の賦形剤が、患者への投与に好適であることを意味する。
【００７０】
「治療している」、「治療する」、または「治療」等の用語には、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））治療および苦痛緩和治療が含まれる。
【００７１】
「それを必要とする患者」という用語は、２型糖尿病等のＧＫＲＰ／ＧＫ媒介疾患または状態を有するか、またはそれを有する危険性のある患者を意味する。
【００７２】
「賦形剤」という用語は、典型的には製剤化および／または患者への投与のために包含される、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、または原薬（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
【００７３】
本発明の化合物は、治療的に有効な量で患者に投与される。化合物を単独で、または薬学的に許容される組成物または製剤の一部として投与することができる。加えて、化合物または組成物を、一度に全て、例えば、一連の錠剤等の複数回のボーラス注入によって投与することができるか、または例えば、経皮送達を用いて、ある期間にわたって実質的かつ均一に送達することができる。化合物の投与量が時間とともに変化し得ることにも留意する。
【００７４】
加えて、本発明の化合物を、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または他の薬学的に活性な化合物とともに投与することができる。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物として、同一の疾患もしくは状態、または異なる疾患もしくは状態を治療することを目的とし得る。患者が複数の薬学的に活性な化合物を受ける予定であるか、または受けている場合、化合物を同時もしくは連続的に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物を、１つの錠剤、もしくは任意の順序で一度に、または連続的に投与することができる別個の錠剤中に見ることができる。加えて、組成物が異なる形態であってもよいことを認識すべきである。例えば、１つ以上の化合物を、錠剤を介して送達することができる一方で、別の化合物は、注入を介して、またはシロップ剤として経口的に投与される。全ての組み合わせ、送達方法、および投与順序が企図される。
【００７５】
本発明の化合物を、２型糖尿病等のＧＫＲＰ／ＧＫによって媒介される疾患および／または状態の治療用の薬剤の製造において使用してもよい。
【００７６】
本発明の化合物を、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用してもよい。「薬学的に活性な化合物」という用語が、タンパク質、抗体、およびペプチ体等の生物学的物質を含みんでもよいことに留意する。他の薬学的に活性な化合物の例として、（ａ）ビルダグリプチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、シタグリプチン（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）、サクサグリプチン（ＢＭＳ）、アログリプチン（Ｔａｋｅｄａ）等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｂ）（ｉ）グリタゾン等（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エダグリタゾン、ロシグリタゾン等）のＰＰＡＲγアゴニスト、ならびにムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニストを含む他のＰＰＡＲリガンド、ならびにフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミン等のビグアニド、ならびに（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−ｌＢ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含むインスリン増感剤；（ｃ）インスリンまたはインスリン模倣剤；（ｄ）（ｉ）Ａｍｙｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能なエクセナチド、（ｉ）Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）として入手可能な酢酸プラムリンチド等のアミリンおよびアミリン模倣剤、（ｉｉｉ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣剤、およびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、（ｉｖ）ＧＩＰ、ＧＩＰ模倣剤、およびＧＩＰ受容体アゴニスト等のインクレチンおよびインクレチン模倣剤；（ｅ）トルブタミド、グリブリド、グリクラジド、グリピジド、グリメピリド、メグリチニド、およびレパグリニド等のスルホニル尿素および他のインスリン分泌促進剤；（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボースおよびミグリトール等）；（ｇ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｈ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣剤、およびＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト；（ｉ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、およびロスバスタチン、ならびに他のスタチン）、（ｉｉ）コレスチラミン、コレスチポール、および架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体等の捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、またはその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブラート、およびベザフィブラート）等のＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）ムラグリタザル（ＢＭＳ）およびテサグリタザル（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）等のＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、（ｖｉ）ベータ−シトステロールおよびエゼチミブ等のコレステロール吸収阻害剤、（ｖｉｉ）アバシミブ等のアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに（ｖｉｉｉ）プロブコール等の酸化防止剤等のコレステロール降下剤；（ｊ）ＧＳＫのＧＷ−５０１５１６等のＰＰＡＲδアゴニスト；（ｋ）フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテミン、シブトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ１またはＹ５ア���タゴニスト、ＭＴＰ阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、神経ペプチドカンナビノイドＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＣＢ−１受容体逆アゴニストおよびアンタゴニスト、脂肪酸酸化阻害剤、食欲抑制剤等の抗肥満化合物；（ｌ）アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、具体的には、メラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、およびメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（ｍ）回腸胆汁酸輸送阻害剤；（ｎ）アスピリン、非ステロイド性抗炎症薬、グルココルチコイド、アザルフィジン、および選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤等の炎症状態における使用を目的とした作用物質；（ｏ）ＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、フォシノプリル、ラミプリル、スピラプリル、タンドラプリル）、アンジオテンシン−ＩＩ（ＡＴ−１）受容体遮断剤（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン）、ベータ遮断剤、およびカルシウムチャネル遮断剤等の血圧降下剤；ならびに（ｐ）グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫＡ）；（ｑ）抗炎症薬、酸化防止剤、神経保護剤、グルタミン受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ブチリルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、ドーパミンアゴニストもしくはアンタゴニスト、ガンマおよびベータセクレターゼ阻害剤、アミロイド凝集阻害剤、アミロイドベータペプチド、アミロイドベータペプチドに対する抗体、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子、ＧＡＢＡ、ＮＭＤＡ、カンナビノイド、ＡＭＰＡ、カイネート、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）、ＰＫＡ、ＰＫＣ、ＣＲＥＢ、もしくは向知性系の調節を目的とした作用物質等の神経変性障害、認知障害の予防、それらの進行の遅延、もしくはそれらの治療のために使用することのできる作用物質、または記憶力を改善するための薬物；（ｒ）骨髄産生低下、感染性疾患、ホルモン依存性障害、炎症疾患、ＨＩＶ、アレルギー、白血球減少症、およびリウマチの治療および予防を目的とした白血球成長促進剤；（ｓ）ＳＧＬＴ２阻害剤；（ｔ）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；（ｕ）ａＰ２阻害剤；（ｖ）アミノペプチダーゼＮ阻害剤；（ｗ）ネプリリシン阻害剤および／またはＡＣＥ阻害剤または二重ＮＥＰ／ＡＣＥ阻害剤等のバソペプチダーゼ阻害剤；（ｘ）成長ホルモンレベルを高めるため、および成長遅延／小人症もしくは代謝性障害を治療するため、あるいは障害が損傷であるか、または治癒を必要とする創傷用、あるいは外科手術から回復している哺乳類患者用の成長ホルモン分泌促進剤；（ｙ）５−ＨＴ  ３または５−ＨＴ  ４受容体モジュレータ（テガセロッド、シサプリド、ノルシサプリド、レンザプリド、ザコプリド、モサプリド、プルカロプリド、ブスピロン、ノルシサプリド、シランセトロン、ラモセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン等）；（Ｚａ）アルドースレダクターゼ阻害剤；（Ｚｂ）ソルビトール脱水素酵素阻害剤；（Ｚｃ）ＡＧＥ阻害剤；（Ｚｄ）ＥＰＯ、ＥＰＯ模倣剤、およびＥＰＯ受容体アゴニスト等のエリスロポエチンアゴニストが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の化合物を、ＧＰＲ４０アゴニストと組み合わせて使用してもよい。
【００７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできるグルコキナーゼ活性化因子の例として、２００９年４月２日に公開された公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／０４２４３５号に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することのできる公開出願に開示の特定の化合物またはその薬学的に許容される塩の例として、以下から選択される化合物が挙げられる：
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−トリフルオロメチル−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−フェニルチオ−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５（２ヒドロキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（４−フルオロフェノキシ）−５−ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール、
（１Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（２−（５−ブロモ−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−ヒドロキシエチルチオ）−３−（ピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メチルピリジン−３−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
【表１】
2013536233.tif 000026
2013536233.tif 000027
2013536233.tif 000028
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（Ｓ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（シクロプロピルメチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メトキシプロピルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（３−メチルピリジン−２−イルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（３−（２，４−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−（３−（２−エチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−３−メトキシプロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−メチル−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）−ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−１−（５−（５−（２−メトキシエチルチオ）−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルオキシ）ピリジン−２−イル−アミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｒ）−１−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）エタン−１，２−ジオール、
（Ｓ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、もしくは
（Ｒ）−２−（５−（３−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、またはその薬学的に許容される塩。
【００７８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる他の化合物には、米国特許第７，４３８，９１０号に記載のＩＬ１−Ｒ１化合物が含まれる。その組み合わせを用いて治療することのできる特定の疾患は、２型糖尿病である。
【００７９】
本発明の化合物を、ＦＧＦ−２１化合物と組み合わせて使用することもでき、特に２型糖尿病の治療用である。ＦＧＦ−２１化合物の例は、米国特許第７，６７１，１８０号、米国特許第７，６６７，００８号、米国特許第７，４５９，５４０号、米国特許第７，６９６，１７２号、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０４２７４７号、およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ２００９／１４９１７１号に開示される。
【００８０】
本発明の化合物を、アナキンラと組み合わせて使用することもでき、特に２型糖尿病の治療用である。
【００８１】
１つの特定の態様において、本発明の化合物を、メトホルミンと組み合わせて使用してもよい。
【００８２】
本発明の化合物は、治療ＧＫＲＰおよび／またはＧＫ（ＧＫＲＰ／ＧＫ）によって媒介される疾患もしくは症状の治療に使用される。ＧＫＲＰ／ＧＫによって媒介される疾患もしくは症状の例として、ＩＩ型 (２型) 糖尿病、ならびに高血糖症、耐糖能低下または耐糖能異常、インスリン耐性、肥満、脂質障害、例えば、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、脂質異常症（ｈｙｐｅｒｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、および血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、他の炎症状態、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ネフロパシー、ニューロパシー、白内障、緑内障、糸球体硬化症、足部潰瘍形成および潰瘍性大腸炎、胃腸運動性の変化、Ｘ症候群、卵巣アンドロゲン過剰症、多嚢胞性卵巣症候群、月経前症候群、インスリン耐性が構成要素である他の障害等の関連障害が挙げられるが、それらに限定されない。メタボリック症候群としても知られているＸ症候群において、肥満は、インスリン耐性、糖尿病、脂質異常症、高血圧症、および心血管系リスク増大、成長ホルモン欠損症、好中球減少症、神経障害、腫瘍浸潤および転移、前立腺肥大症、歯肉炎、骨粗しょう症、加齢に起因した虚弱、腸管損傷、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、ならびに精子運動性／男性避妊を促進すると考えられる。
【００８３】
本発明の化合物は、（ｉ）心臓血管疾患もしくは損傷、例えば、心臓肥大、心筋梗塞後の心臓リモデリング、拡張型もしくは肥大型心筋症における肺うっ血および心線維症、拡張型心筋症もしくは肥大型心筋症等の心筋症、メサンギウム肥大、または糖尿病性心筋症、左心室もしくは右心室肥大、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行、拡張機能および／もしくは収縮機能障害、糖尿病性ミオパシー、うっ血性心不全における脳卒中予防、動脈および／もしくは大血管における肥大性内側肥厚、腸間膜脈管肥大、またはアテローム性動脈硬化症、好ましくは、糖尿病に起因した高血圧症を有する哺乳類患者におけるアテローム性動脈硬化、（ｉｉ）腎臓門脈除去後等の腎臓超濾過、慢性腎疾患におけるタンパク尿症、高血圧の結果としての腎臓動脈症、腎硬化症、高血圧性腎硬化症、またはメサンギウム肥大等の腎疾患もしくは障害等の初期心疾患または初期心臓血管疾患もしくは損傷、腎疾患もしくは損傷、心不全、あるいは心不全関連疾患の予防、それらの進行の遅延、またはそれらの予防にも有用であり、（ｉｉｉ）治療される予定の心不全が続発性から特発性の拡張型心筋症および／または冠動脈虚血性疾患である。
【００８４】
本発明の化合物を、神経変性障害、認知障害の予防、発症の遅延、進行の遅延、または治療のため、ならびに記憶力（短期間および長期間の両方）および学習能力の改善のために使用することもでき、（ｉ）神経変性障害は、認知症、老人性認知症、統合失調症、軽度の認識機能障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、躁病、パーキンソン病、スティール・リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳損傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血Ｉ、脳の炎症、フリードライヒ運動失調症、急性混乱障害、アポトーシス細胞壊死を伴う急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、ならびにアルツハイマー病であり；（ｉｉ）統合失調症に関連した認知障害等の認知障害、老化による記憶障害、認知障害に関連した精神病、糖尿病に関連した認識機能障害、脳卒中後に関連した認知障害、低酸素症に関連した記憶障害、老人性認知症に関連した認知障害および注意力欠陥、注意力欠如障害、軽度の認識機能障害に関連した記憶障害、血管性認知症に関連した認知機能障害、脳腫瘍に関連した記憶障害、ピック病、自閉症に起因した認知障害、電気ショック療法後の認知障害、外傷性脳損傷に関連した認知障害、記憶喪失障害、精神錯乱、ビタミン欠乏症、認知症、パーキンソン病に関連した認知機能障害、注意力欠如障害であり；（ｉｉｉ）アルツハイマー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ピック病、ハンチントン病、エイズ、脳損傷、脳動脈瘤、癲癇、脳卒中、毒物への曝露、子供の精神遅滞、ハンチントン病の結果としての記憶障害の予防であり；（ｉｖ）教育的状況およびリハビリテーションの状況において学習速度および潜在能力を改善するためである。
【００８５】
本発明の化合物を、癌を有するか、または癌を有する危険性のある対象における免疫応答を刺激するために使用することもでき、癌は、胆道癌、膀胱癌、泌尿器系癌、骨癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、絨毛腫、中枢神経系癌、結腸および直腸癌、結合組織癌、消化器系の癌、食道癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、喉頭癌、肝臓癌、膵臓癌、結腸直腸癌、腎臓癌を含む基底細胞癌；泌尿器系の癌；眼癌、頭部および頸部癌、口腔癌、皮膚癌、前立腺癌；胆道癌、睾丸癌、甲状腺癌；上皮内新生物、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病；呼吸器系癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む他の癌；リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫；黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、線維肉腫（骨または結合組織肉腫）、横紋筋肉腫；ならびに脂肪肉腫等の腫瘍性状態、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌を含む他の癌からなる群から選択される。
【００８６】
本発明の化合物を、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、アレルギー、または喘息等の自己免疫障害等の慢性炎症性疾患の治療または予防のために使用することもできる。
【００８７】
本発明の化合物を、疼痛治療、神経因性疼痛、リウマチ性疼痛、変形性関節症疼痛、外科手術を受ける哺乳類患者における麻酔添加、進行癌における慢性疼痛、治難治性下痢の治療、胆石によって引き起こされる胆道疼痛において使用することもできる。
【００８８】
本発明の化合物を、膵島／膵臓移植を受ける哺乳類患者の治療のため、移植時の移植拒絶反応または同種移植拒絶反応の予防もしくは遅延のため、１型糖尿病患者の治療において膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するため、および一般に膵臓ベータ細胞の数および寸法を増大させて膵臓機能を改善するために使用することもできる。
【００８９】
さらに、本発明の化合物を、座瘡、皮膚障害（例えば、色素異常症または乾癬）、強皮症、真菌症；不安症、不安神経症、大うつ病障害、薬物乱用、アルコール依存症、不眠症、慢性疲労、睡眠時無呼吸；神経性無食欲症；癲癇；偏頭痛；脳脊髄炎；変形性関節症、骨粗しょう症、カルシトニン誘発性骨粗しょう症；男性および女性性機能不全、不妊症；１型糖尿病；免疫抑制、ＨＩＶ感染；造血、貧血を有する哺乳類患者の治療；ならびに体重減量のために使用することができる。
【００９０】
加えて、本発明の化合物は、（ｉ）大腸菌、スタヒロコッカス菌、連鎖球菌、シュードモナス菌、クロストリジウム・ディフィシル感染、レジオネラ菌、肺炎球菌、ヘモフィルス菌、クレブシエラ菌、エンテロバクター菌、シトロバクター菌、ナイセリア菌、赤痢菌、サルモネラ菌、リステリア菌、パスツレラ菌、ストレプトバシラス菌、スピリルム菌、トレポネーマ菌、アクチノミセス菌、ボレリア菌、コリネバクテリウム菌、ノカルジア菌、ガルドネレラ菌、カンピロバクター菌、スピロヘータ菌、プロテウス菌、バクテロイデス菌、ヘリコバクターピロリ菌、および炭疽菌感染による細菌感染症；（ｉｉ）結核症およびハンセン病によるマイコバクテリア感染症；（ｉｉｉ）ＨＩＶ、単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、エプスタインバーウイルス、ロタウイルス、アデノウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、水疱瘡ウイルス、天然痘、サル痘、およびＳＡＲＳによるウイルス感染症；（ｉｖ）カンジダ症、白癬、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パラコクシジオイデス症、クリプトコッカス症、アスペルギルス症、黒色真菌症、菌腫感染症、シュードアレシェリア症、癜風感染による真菌感染症；（ｖ）アメーバ症、クルーズ・トリパノソーマ、肝蛭症、リーシュマニア症、変形体、オンコセルカ症、肺吸虫症、トリパノソーマ・ブルーセイ、ニューモシスティス、膣トリコモナス、テニア、膜様条虫、エキノコックス、住血吸虫症、神経嚢虫症、アメリカ鉤虫、およびヒト鞭虫による寄生虫感染症の予防、進行の遅延、または治療に有用である。
【００９１】
本発明の一態様が、別々に投与することのできる薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／状態の治療を企図するため、本発明はさらに、キット形態で別個の薬学的組成物を合わせることに関する。キットは、２つの別個の薬学的組成物、すなわち、本発明の化合物および第２の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケット等の別個の組成物を含有するための容器を含む。容器のさらなる例には、シリンジ、箱、および袋が挙げられる。典型的には、キットは、別個の成分の使用に関する指示を含む。キット形態は、別個の成分が、好ましくは、異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、かつ異なる投与間隔で投与されるとき、またはその組み合わせの個々の成分の滴定が処方医師または獣医によって所望されるときに特に有益である。
【００９２】
そのようなキットの例には、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、パッケージング業界で周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセル等）のパッケージングに広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで被覆された比較的硬い材料のシートから成る。パッケージングプロセス中に、凹部がプラスチックホイルに形成される。凹部は、パッケージングされる錠剤またはカプセルの寸法および形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが凹部に配置され、比較的硬い材料のシートが、凹部が形成された方向とは反対のホイルの表面でプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部に密封される。好ましくは、シートの強度は、手で凹部に圧力をかけることによって錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り除くことができ、それによって、開口が凹部部分にシートに形成される程度の強度である。その後、錠剤またはカプセルを上述の開口を介して取り除くことができる。
【００９３】
キット上に、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数字の形態で記憶補助を提供し、それによって、それらの数字が、そのように指定された錠剤またはカプセルを摂取すべき摂取日に一致することが望ましくあり得る。そのような記憶補助の別の例には、例えば、「第１週目、月曜日、火曜日等、第２週目、月曜日、火曜日」等のカードに印刷されたカレンダーがある。記憶補助の他の変形例は容易に明らかである。「１日量」は、所定の日に摂取される単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであり得る。また、本発明の化合物の１日量を１つの錠剤またはカプセルで構成してもよく、一方で、第２の化合物の１日量をいくつかの錠剤またはカプセルで構成してもよく、逆もまた同様である。記憶補助は、これを反映し、かつ活性薬剤の正確な投与を支援すべきである。
【００９４】
本発明の別の特定の実施形態において、１日量をそれらの使用目的の順に１つずつ分注するように設計された分注器が提供される。好ましくは、分注器は、レジメンのコンプライアンスをさらに促進するように記憶補助を装備する。そのような記憶補助の例には、分注された１日量の数を示す機械的計数器がある。そのような記憶補助の別の例には、液晶読み出しと一体になった電池式のマイクロチップメモリ、あるいは例えば、１日量が取り出された最後の日を読み出し、かつ／または次の用量を取り出すときを想起させる可聴式注意喚起シグナルがある。
【００９５】
本発明の化合物および他の薬学的に活性な化合物を、所望の場合、患者に、経口、直腸、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、嚢内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所（例えば、粉末、軟膏、もしくはドロップ）投与のいずれかを行うか、または口腔もしくは鼻内噴霧として投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者によって使用される全ての方法が企図される。
【００９６】
非経口注入に好適な組成物は、生理的に許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液、またはエマルジョン、および注入可能な滅菌溶液もしくは分散液への再構成のために滅菌粉末を含んでもよい。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶剤、またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油等）、ならびにオレイン酸エチル等の注入可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散の際に要求される粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。
【００９７】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤等の補助剤も含有し得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を添加することによって、微生物汚染を予防することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含むことも望ましくあり得る。吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注入可能な薬学的組成物の持続的吸収をもたらすことができる。
【００９８】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム等の少なくとも１つの慣例的な不活性賦形剤（もしくは担体）、または（ａ）充填剤もしくは拡張剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびケイ酸；（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（a）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（ｈ）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはそれらの混合物と混合される。カプセルおよび錠剤の場合において、剤形は、緩衝剤も含み得る。
【００９９】
同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖等、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟および硬ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
【０１００】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒等の固体剤形を、腸溶性コーティングおよび他の当技術分野で周知のもの等のコーティングおよびシェルで調製することができる。それらは、乳白剤を含有してもよく、遅延様式で腸管のある特定の部分に活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物であってもよい。使用することのできる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスがある。活性化合物は、マイクロカプセル化形態であってもよく、適切な場合、上述の賦形剤のうちの１つ以上を有する。
【０１０１】
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、水または他の溶剤、可溶化剤、および乳化剤等の当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１０２】
そのような不活性希釈剤に加えて、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤等の補助剤を含んでもよい。懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等を含有してもよい。
【０１０３】
直腸投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、通常の室温では固体であるが、体温で液体になり、したがって、直腸または膣腔内で溶けて活性成分を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックス等の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することのできる坐薬である。
【０１０４】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏、粉末、噴霧剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物または適当な化合物は、滅菌条件下で生理的に許容される担体、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、または推進剤と混合される。眼の製剤、眼軟膏、粉末、および溶液も、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０１０５】
本発明の化合物を、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の投与量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する健康な成人ヒトにおいて、典型的には、体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の投与量が十分である。使用することのできる特定の投与量および投与量範囲は、患者の要求、治療される状態または疾患の重症度、ならびに投与される化合物の薬理学的活性を含むいくつかの要素に依存する。特定の患者への投与量範囲および最適な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。
【０１０６】
本発明の化合物を、薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機および有機塩を指す。塩を、化合物の最終単離および精製中に、あるいはその遊離塩基もしくは酸形態の精製された化合物を、好適な有機もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、かつそのように形成される塩を単離することによって、原位置で調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩等が含まれる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリおよびアルカリ性土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等が含まれるが、それらに限定されない非毒性アンモニウム、４級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれ得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６６：１−１９（１９７７）を参照されたい。
【０１０７】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、Ｃ１−Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容できるエステルには、Ｃ５−Ｃ７シクロアルキルエステル、ならびにベンジル等のアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルを、当技術分野で周知の方法に従って調製することができる。
【０１０８】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ８アルキルアミン、および２級Ｃ１−Ｃ８ジアルキルアミン由来のアミドが含まれる。２級アミンの場合において、アミンは、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員ヘテロシクロアルキル基の形態でもあり得る。アンモニア、Ｃ１−Ｃ３１級アルキルアミン、およびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミン由来のアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドを、当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【０１０９】
「プロドラッグ」という用語は、生体内で形質転換されて本発明の化合物を産生する化合物を意味する。この形質転換は、血中での加水分解を介して等の様々な機構によって生じ得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓによって、かつＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において提供される。
【０１１０】
例を挙げて説明すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸性基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃｌ２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル等）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−、またはモルホリノ−（Ｃ２−３）アルキル等の基に置換することによって形成されるエステルを含み得る。
【０１１１】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル等の基に置換することによって形成され得、それぞれのα−アミノアシル基は、自然発生Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシルから独立して選択される（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去に起因するラジカル）。
【０１１２】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有し、したがって、異なる立体異性形態で存在し得る。化合物ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物の全ての立体異性形態が本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何および位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シスおよびトランス形態の両方（それぞれ、ＳおよびＥと指定される）、ならびに混合物が企図される。
【０１１３】
ジアステレオマー混合物等の立体異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の既知の方法を用いて、それらの物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。鏡像異性体も同様に、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させて鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、かつ個々のジアステレオマーを対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、いくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、水（水和物）、エタノール等の薬学的に許容される溶剤を有する非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を企図および包含する。
【０１１５】
本発明の化合物が、異なる互変異性形態で存在し得ることも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性形態の全てが本発明に含まれる。同様に、例えば、化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１１６】
当業者であれば、本明細書に含有される化合物名および構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識する。特定の互変異性体の化合物名または構造のみが使用され得るが、別途記述されない限り、全ての互変異性体が本発明によって包含されることが意図される。
【０１１７】
本発明が、合成化学者に周知の技術等の研究室技術を使用して生体外で合成されるか、または代謝、発酵、消化等を介する生体内技術を使用して合成される化合物を包含することも意図される。生体外および生体内技術の組み合わせを使用して本発明の化合物を合成することができることも企図される。
【０１１８】
本発明は、本明細書に列挙されるものと同一であるが、１個以上の原子が、通常自然界で見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に置換されるという事実のために異なる同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、１個以上の水素原子の代わりに１個以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。
【０１１９】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれる同位体標識化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した、すなわち、３Ｈ、および炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製および検出の簡易化に特に好ましい。さらに、重水素、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、生体内半減期の増大または必要投与量の低減をもたらすことができ、したがって、いくつかの状況において好ましくあり得る。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって調製され得る。
【０１２０】
本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態を含む様々な固体状態で存在し得る。本化合物の異なる結晶状態（多形体とも呼ばれる）および非晶質状態が、本発明の一部として企図される。
【０１２１】
本発明の化合物を合成する際、ある特定の離脱基を使用することが望ましくあり得る。「離脱基」（「ＬＧ」）という用語は、概して、求核試薬に置換可能な基を指す。そのような離脱基は当技術分野で既知である。離脱基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシラート、トシレート）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、それらに限定されない。求核試薬の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、それらに限定されない。
【０１２２】
本明細書に列挙される全ての特許および他の出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
以下に提示される例は、本発明の特定の実施形態を説明する。これらの例は、代表的なものを挙げることを目的としており、いかなる方法によっても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【実施例】
【０１２４】
生物学的アッセイ
ＧＫＲＰ  ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ生化学的アッセイ
本アッセイは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）を用いて１３Ｃ−グルコースからの１３Ｃ−グルコース−６−リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める：化合物緩衝液（ＣＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／１Ｍの凍結ストック由来の新鮮な１０ｍＭのＤＴＴ。酵素緩衝液（ＥＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／新鮮な０．１％のＢＳＡ／新鮮な０．０１％のＢｒｉｊ−３５（１０％のＢＳＡおよび１％のＢｒｉｊ−３５ストック）。ＧＫ（グルコキナーゼ）作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で３０ｎＭに希釈する。基質作業ストック（１．４７倍）：１３Ｃ−Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１Ｍストックから７．３５ｍＭに希釈し（５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）、４ｍＭのＭｇＣｌ２中で１Ｍの１３Ｃ−Ｄ−グルコース＝１８６．１１ｍｇ／ｍＬ）、ＡＴＰ（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を１００ｍＭの凍結ストックから０．３５２８ｍＭに希釈し、ＣＢ緩衝液中で２０ｍＭのフルクトース−６−リン酸塩（Ｆ６Ｐ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を４４１μＭに希釈する。ＧＫＲＰ（グルコキナーゼ調節タンパク質）（１０倍）：ＧＫＲＰをＥＢ緩衝液中で３３．３６６ｍＭのストックから１μＭに希釈する。９６ウェルのポリプロピレンプレート内で以下の試薬を合わせる：３４μＬの基質作業ストック（１．４７倍）、５μＬの１μＭ  ＧＫＲＰ（１０倍）、および１μＬの化合物またはＤＭＳＯ。プレートを密封し、室温で３０分間、混合しながらインキュベートする。３０分後、１０μＬのＧＫ作業ストック（５倍）を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに３０分間、混合しながらインキュベートする。２度目の３０分後、５０μＬの１００％アセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、５〜１０分間混合する。この試料の１０μＬをＬＣ  ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ３２００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に通過させる。検出設定は、２６５．２／７８．８原子質量単位である。
ＧＫＲＰ  ＮＡＤＰＨ共役アッセイ
【０１２５】
本アッセイは、グルコキナーゼの酵素活性によるグルコースから形成されるグルコース−６−リン酸塩（Ｇ６Ｐ）の間接的な測定として使用される。アッセイ形式は、以下を除いてＧＫＲＰ  ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ生化学的アッセイの形式と同一である。ＧＫ作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で２０ｎＭに希釈する。停止および検出試薬（２倍）：β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸ナトリウム塩（β−ＮＡＤＰ）（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１００ｍＭのストックから２ｍＭに希釈し（１０ｍＭトリス中のストック、ｐＨ９．２）、グルコース−６−リン酸塩デヒドロゲナーゼ（Ａｌｄｒｉｃｈ−Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０．２Ｍのトリス、ｐＨ９．２／８％のＤＭＳＯ中で１０単位／μＬから０．０４単位／μＬに希釈する（１０ｍＭトリス中のストック、ｐＨ７．５／０．０５％のＢｒｉｊ−３５）。最初の３０分間のインキュベーション後、ＥＢ（５倍）中で希釈された１０μＬの２０ｎＭ  ＧＫを添加する。プレートを再密封し、室温でさらに１時間、混合しながらインキュベートする。１時間後、密封を除去し、５０μＬの停止および検出試薬を添加し、室温で５分間、混合しながらインキュベートする。５分後、以下の検出設定を有するＩｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ１０００（Ｔｅｃａｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用してプレートを読み取る：モード：蛍光上位読み取り、励起波長：３４０ｎｍ、発光波長：４５０ｎｍ、励起バンド幅：２０ｎｍ、発光バンド幅：２０ｎｍ、増幅率：９５、フラッシュ数：１０、フラッシュ周波数：４００Ｈｚ、積分時間：２０μｓ。
ＧＫ−ＧＫＲＰ結合アッセイプロトコル
【０１２６】
本アッセイは、グルコキナーゼ（ＧＫ）とグルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）との間の相互作用を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。アッセイ緩衝液：２０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／０．０５％のＢＳＡ／１ｍＭのＤＴＴ／１μＭのソルビトール−６−リン酸塩。アッセイ手順：ａｖｉでタグ付けされたＧＫＲＰをアッセイ緩衝液中で１０．７ｎＭに希釈する。白色の９６ウェル半面積プレート内で以下の試薬を合わせる。１４μＬのａｖｉでタグ付けされた希釈ＧＫＲＰをピペット採取して、それぞれのウェルに入れる。試験する１μＬの化合物を添加し、室温で２０分間インキュベートする。２０分後、６ｎＭのＧＫ−フルオレセインを含有する５μＬのアッセイ緩衝液を添加する。アッセイ緩衝液中で１：３３３に希釈された１０μＬのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）を添加する。室温で２時間、暗室でインキュベートする。２時間後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ  ＭＡ）を使用してプレートを読み取る。
ＧＫＲＰ  ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２生化学的アッセイ
【０１２７】
本アッセイは、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳを用いて１３Ｃ−グルコースから１３Ｃ−グルコース−６−リン酸塩の形成を直接的に測定するために使用される。以下の溶液の調製から始める。：化合物緩衝液（ＣＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／１Ｍの凍結ストックからの新鮮な１０ｍＭのＤＴＴ。酵素緩衝液（ＥＢ）：５０ｍＭのトリス、ｐＨ７．５／４ｍＭのＭｇＣｌ２／６％のＤＭＳＯ／新鮮な０．１％のＢＳＡ／新鮮な０．０１％のＢｒｉｊ−３５（１０％のＢＳＡおよび１％のＢｒｉｊ−３５ストック）。ＧＫ（グルコキナーゼ）作業ストック（５倍）：ヒトＨｉｓ−肝ＧＫをＥＢ緩衝液中で３０ｎＭに希釈する。基質作業ストック（１．４７倍）：１３Ｃ−Ｄ−グルコース（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１Ｍストックから７．３５ｍＭに希釈し、ＡＴＰ（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）をＣＢ緩衝液（１Ｍの１３Ｃ−Ｄ−グルコース＝水中１８６．１１ｍｇ／ｍＬ）中で１００ｍＭの凍結ストックから０．３５２８ｍＭに希釈する。２０ｍＭのフルクトース−６−リン酸塩（Ｆ６Ｐ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を基質作業ストック中で４４１μＭに希釈する。ＧＫＲＰ（グルコキナーゼ調節タンパク質）（１０倍）：ＧＫＲＰをＥＢ緩衝液中で３３．３６６ｍＭのストックから２８０ｎＭに希釈する。以下の試薬を９６ウェルのポリプロピレンプレート中で合わせる：３４μＬの基質作業ストック（１．４７倍）、５μＬの２８０ｎＭ  ＧＫＲＰ（１０倍）、および１μＬの化合物またはＤＭＳＯ。プレートを密封し、室温で３０分間、混合しながらインキュベートする。３０分後、１０μＬのＧＫ作業ストック（５倍）を添加する。プレートを再密封し、室温でさらに３０分間、混合しながらインキュベートする。２回目の３０分後、５０μＬの１００％のアセトニトリルを添加して反応を停止させ、密封し、５〜１０分間混合する。この試料の１０μＬをＬＣ  ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ３２００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）に通過させる。検出設定は、２６５．２／７８．８原子質量単位である。
【０１２８】
これらの生物学的アッセイで試験された化合物の結果が、以下の番号付けされた実施例に記載される。
【０１２９】
以下の合成スキームは、概して、本発明の化合物の作製法を示す。
一般的な合成スキーム：
【化２４】
2013536233.tif 000045
【０１３０】
Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＮａＯＨ等の塩基（無機またはアミンのいずれか）の存在下で、無水溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはエーテル等）中でアミンを置換スルホニルクロリドと反応させるによって、スルホンアミドを合成することができる。
【化２５】
2013536233.tif 000046
【０１３１】
様々な塩基（ＮａＯｔ−Ｂｕ、Ｋ３ＰＯ４、またはＬｉＨＭＤＳ等）、触媒（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等）、触媒配位子（ＲｕＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、またはＳＰｈｏｓ等）、および溶媒（トルエンまたはジオキサン等）を用いて、Ｎ−アリール化を行うことができる。
【化２６】
2013536233.tif 000047
【０１３２】
例えば、反応溶媒としてＴＨＦまたはジエチルエーテルを有するｎ−ＢｕＬｉ（またはｔ−ＢｕＬｉ）を用いて、カルビノール官能性を導入することができる。
【化２７】
2013536233.tif 000048
【０１３３】
アミンカップリングを、様々なカップリング試薬（例えば、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、またはＥＤＣ）および溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ）の両方を用いて達成することができる。Ｂｏｃ保護基の除去を、純ＴＦＡ、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液、またはジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を含むいくつかの条件によって実現することができる。アルコール溶媒（ＭｅＯＨ等）中のアミン塩基（ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、またはＤＩＰＥＡ等）を用いて環化が開始する。
【化２８】
2013536233.tif 000049
【０１３４】
極性非プロトン性溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、またはＤＭＳＯ等）中の様々な無機塩基（Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、またはＣｓ２ＣＯ３等）を用いて、アミン置換を達成することができる。
【化２９】
2013536233.tif 000050
【０１３５】
様々な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、またはＮａ２ＣＯ３等）、触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＰＰｈ３）４等）、および溶媒（ＤＭＥ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、またはＥｔＯＨ等）を用いて、アリールブロミドとのＳｕｚｕｋｉ反応を達成することができる。
【０１３６】
以下の省略が本明細書で使用され得る：
【表２】
2013536233.tif 000051
2013536233.tif 000052
2013536233.tif 000053
2013536233.tif 000054
【０１３７】
パーセント（％）が液体に関して使用されるとき、それは、溶液に対する体積パーセントであることに留意する。固体で使用されるとき、固体組成物に対するパーセントである。実施例を通して、分離および精製のためにクロマトグラフィーカラムが使用される。以下は、いくつかの代表的なカラムの供給業者である：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ（例えば、Ｇｅｍｉｎｉ）；Ｄｉａｃｅｌ  Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪ（例えば、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標））；Ｋｒａｃｋｅｌｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ａｌｂａｎｙ，ＮＹ（例えば、ＡｃｃｕＢＯＮＤ）。
中間体Ａ：（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン
【化３０】
2013536233.tif 000055
【０１３８】
１Ｌの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１５０ｇ、５０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６５．０ｇ、５１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＭＦ（４００ｍＬ）を装填した。ヒューニッヒ塩基（１７７ｍＬ、１０１６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。添加が完了した後、混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水（４５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、結果として得られた沈殿物を濾去して廃棄した。ＴＦＡ（１５７ｍＬ）を１時間にわたって溶液に添加し、その後、反応物を濃縮して、油としてＴＦＡ塩を得た。この塩に、ＭｅＯＨ中８００ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３を添加し、結果として得られた溶液を一晩撹拌した。ＭｅＯＨ中５００ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３をさらに添加し、撹拌を４時間続けた。ＭｅＯＨの約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。この白色の固体を濾過によって収集し、１Ｌのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下（１トール未満；１３３Ｐａ）で一晩乾燥させ、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７２．７５ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｂ：（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
【化３１】
2013536233.tif 000056
ステップ１：（３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
【０１３９】
１Ｌの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（１５０ｇ、５０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（６５．０ｇ、５１８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＨＡＴＵ（２０３ｇ、５３３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびＤＭＦ（４００ｍＬ）を装填した。室温で、ヒューニッヒ塩基（１７７ｍＬ、１０１６ｍｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（４×４５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、生じた沈殿物を濾去して廃棄した。その後、ＴＦＡ（１５７ｍＬ）を１時間にわたって溶液に添加した。混合物を濃縮し、油としてＴＦＡ塩を得た。これに、ＭｅＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中８００ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３を添加した。結果として得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。その後、ＭｅＯＨ中５００ｍＬの２Ｍ  ＮＨ３をさらに添加し、４時間撹拌を続けた。揮発物の約半分を真空内で除去した後、白色の固体が沈殿した。固体を濾過によって収集し、１Ｌのジエチルエーテルですすいだ。固体を減圧下（１トール未満；１３３Ｐａ）で一晩乾燥させて、（Ｓ）−３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（７２．８ｇ）を得た。
ステップ２：（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩
【０１４０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＡＨ（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。この混合物に、（３Ｓ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン（３．８５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を分割して緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、１時間還流加熱した。その後、混合物を０℃まで冷却し、反応物を固体硫酸ナトリウム十水和物（約５０ｇ）の過剰分で反応停止処理した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、黄色の油として、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．６０ｇ）を得た。これに、過剰なＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）を添加し、（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン二塩酸塩をもたらした。
ステップ３：（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
【０１４１】
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン二塩酸塩（５５．５ｇ、１９９ｍｍｏｌ）および３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、トリエチルアミン（１１１ｍＬ、７９５ｍｍｏｌ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（３６．３ｇ、１９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、水で希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製により、薄茶色の固体として、（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（４７．８ｇ）を得た。
ステップ４：２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０１４２】
１Ｌの圧力容器に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（４３．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、（３Ｒ）−３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（４７．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３２．６ｇ、３３９ｍｍｏｌ）を装填した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立てた後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（０．９９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。容器を密封し、６５℃で１２時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、黄色の発泡体として、２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５４．４ｇ）を得た。
ステップ５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１４３】
２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（５４．４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３０２ｍＬ、３０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１０分間にわたって添加した。０℃で３０分後、混合物をＭｅＯＨで慎重に希釈し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％のＭｅＯＨ）によって精製して、黄褐色の発泡体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４２．７ｇ）を得た。
ステップ６：（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
【０１４４】
１Ｌの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４２．７ｇ、９５ｍｍｏｌ）、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１５．１８ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（７．７５ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、１当量のトリエチルアミンおよび塩化メタンスルホニルをさらに添加した。その後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、薄黄色の脆性発泡体として、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（３５．０ｇ）を得た。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．８１、１．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝４．９９、３．８１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．２２〜４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．９３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｔｄ、Ｊ＝１１．９３、３．５２Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．７４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝１１．１５、３．３３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．３５７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８２７μＭ。
中間体Ｃ：（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
【化３２】
2013536233.tif 000057
ステップ１：（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチル
【０１４６】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）の溶液に、室温で、（ｒａｃ）−Ｂｏｃ−α−ホスホノグリシントリメチルエステル（１４．４ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、その後に、ＤＢＵ（７．３ｍＬ、４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌した後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜７０％のヘキサン）によって精製して、（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチルを得た。
ステップ２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル
【０１４７】
２５０ｍＬの圧力管に、（２Ｅ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロペン酸メチル（８．７５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、およびロジウム［（１Ｒ，１’Ｒ，２Ｒ，２’Ｒ）−２，２’−ビス（１，１−ジメチルエチル）−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−１，１’−ビ−１Ｈ−イソホスフィンドール−κＰ２，κＰ２’］［（１，２，５，６−η）−１，５−シクロオクタジエン］テトラフルオロホウ酸塩（０．２０９ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、ＣｈｉｒａｌＱｕｅｓｔ，Ｍｏｎｍｏｕｔｈ  Ｊｕｎｃｔｉｏｎ，ＮＪ）を装填した。混合物を５０ｐｓｉ（３４４キロパスカル）の水素雰囲気で３時間撹拌した。その後、混合物をシリカパッドに通して濾過し、ヘキサン中１：１のＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、濃縮して、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチルを得た。
ステップ３：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン
【０１４８】
５００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン酸メチル（８．８１ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、１００ｍＬの水、および水酸化リチウム（２．２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）を装填した。室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮し、濃縮ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ３にした。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（８．００ｇ）を得た。
ステップ４：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル
【０１４９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（３．１１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．４１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．７１４ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（４．３７ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ）を得た。
ステップ５：（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン
【０１５０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５ｍＬのＴＦＡを装填した。室温で１０分後、混合物を濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中２Ｎ  ＮＨ３中に溶解し、室温で４時間撹拌した。その後、反応物を濃縮し、エーテルで粉砕して、白色の固体として、（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ）を得た。
ステップ６：（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
【０１５１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦ、およびＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ、２７．１ｍＬ、２７．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。２時間還流加熱した後、混合物を室温まで冷却させた。その後、硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を添加し、混合物を温度で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、無色の油として、（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（０．９５０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を得た。
中間体Ｄ（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化３３】
2013536233.tif 000058
【０１５２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１０．０ｇ、５２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２２．８ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。さらに１０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ、その後、０〜４％のＭｅＯＨの２回）による精製により、黄色の固体として、（ＣＨ２Ｃｌ２中２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３．２５ｇ）を得た。
中間体Ｅ：２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化３４】
2013536233.tif 000059
【０１５３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（８．５３ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２７．６ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，トリ−フルオロ−２−プロパノン（１４．８２ｇ、１３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。−７８℃でさらに１０分間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜８５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、２−（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．７０ｇ）を得た。
実施例１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化３５】
2013536233.tif 000060
【０１５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．２７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１．４５ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．３９ｍＬ、７．６１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この油をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．３５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７０〜７．６５（ｍ、１Ｈ）７．６４〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２３〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３３〜３．２５（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．５００μＭ。
実施例２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化３６】
2013536233.tif 000061
【０１５５】
実施例１の手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）とベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．０１〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．２１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８０３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．１０μＭ。
実施例３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化３７】
2013536233.tif 000062
【０１５６】
１，２−ジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）およびトリエチルアミン（６３．６μＬ、０．４５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−チオフェンスルホニルクロリド（ジクロロエタン中１Ｍ、１６８μＬ、０．１６８ｍｍｏｌ、ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を添加した。反応物を軌道振盪器上で１８時間振盪した。反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ（１００×１９ｍｍ、５μｍ）カラム、ＭｅＯＨ中０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、勾配（４．５分間にわたって６５％〜９５％）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５〜８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．０７〜３．０１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５９７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．９６４μＭ。
実施例４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化３８】
2013536233.tif 000063
【０１５７】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−メチル−ベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−メチルフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．２０〜３．１１（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。  ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．２７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．７１μＭ。
実施例５．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化３９】
2013536233.tif 000064
【０１５８】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５．３８μＭ。
実施例６．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化４０】
2013536233.tif 000065
【０１５９】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（２−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．９０〜７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６３〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜３．２７（ｍ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．５２μＭ。
実施例７．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化４１】
2013536233.tif 000066
【０１６０】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−ピリジンスルホニルクロリド塩酸塩（Ｊ  ＆  Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ，Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ，ＰＡ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（２−ピリジニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝４．０９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９〜３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．７８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．２９μＭ。
実施例８．１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化４２】
2013536233.tif 000067
【０１６１】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と５−メチルチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）との反応が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（５−メチル−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１１．４０μＭ。
実施例９：２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化４３】
2013536233.tif 000068
【０１６２】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と３−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、２−（４−（４−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、６．９３〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３６〜３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．２４〜３．１８（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．４１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．７１μＭ。

実施例１０：２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化４４】
2013536233.tif 000069
【０１６３】
実施例３に報告された手順に従って、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）と２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＳＤＩ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）との反応が、２−（４−（４−（（２−クロロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．４５−７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９４〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３．９Ｈｚ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．９５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．６０μＭ。
実施例１１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化４５】
2013536233.tif 000070
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１６４】
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７２５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．５１７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４７５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、および４ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０１６ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１０ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を分離し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、オレンジ色の油として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．３００ｇ）を得て、それを精製することなく使用した。
ステップ２：（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩
【０１６５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．２５０ｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを装填した。室温で２時間後、混合物を濃縮して、黄色の発泡体（０．２１４ｇ）として、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得て、それを精製することなく使用した。
ステップ３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１６６】
実施例１について上で報告された手順に従って、（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩および２−チオフェンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６〜４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｔｄ、Ｊ＝１１．８、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｔｄ、Ｊ＝１１．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２１７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．３７１μＭ。
実施例１２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化４６】
2013536233.tif 000071
ステップ１：（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
【０１６７】
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（５．００ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびヒューニッヒ塩基（９．５９ｍＬ、５４．９ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、ベンゼンスルホニルクロリド（６．７６ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を緩徐に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、油状固体として遊離塩基を得た。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）で酸性にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（４．２５ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１６８】
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．５２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．００ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．３１０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．７２〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８２１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８８４μＭ。
実施例１３．２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化４７】
2013536233.tif 000072
【０１６９】
ＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の２−（２，５−ジクロロフェニル）ピペラジン（３１６ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，Ｌｉｂｅｒｔｙｖｉｌｌｅ，ＩＬ）の溶液に、２−チオフェンスルホニルクロリド（２５０ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびトリエチルアミン（５７２μＬ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃で１８時間撹拌し、その後、混合物を濃縮して乾燥させた。この中間体に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール３６８．３ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）（９５．８ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、１０ｍＬのトルエン（９．７８ｍＬ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１５．７ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃まで加熱し、２０時間撹拌した。その後、混合物を室温まで冷却し、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって、その後に、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１６．５分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＰｈｅｍｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａカラム（１５０×３０ｍｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４個の異性体の混合物として、２−（４−（２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールを得た。
【化４８】
2013536233.tif 000073
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２，５−ジクロロフェニル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．６５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝８．６２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１９〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．００〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８６．８（Ｍ＋Ｎａ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．９６μＭ。
実施例１４．２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化４９】
2013536233.tif 000074
【０１７０】
２０ｍＬのバイアルに、トルエン（１．２ｍＬ）を装填し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．２ｍｇ、７２０μｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−シクロプロピル−ピペラジン（５９．７ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９７ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）、（２１．０ｍｇ、４５．０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．７ｍｇ、１５．００μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）に添加した。反応物を９０℃になるまで４０時間加熱し、その後、２３℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＡｃｃｕＢＯＮＤ  ＩＩ  ＳＣＸカートリッジ（Ｋｒａｃｋｅｌｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ａｌｂａｎｙ，ＮＹ）（６ｇ）に装填し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中２Ｎ  ＮＨ３で溶出し、（Ｒ）−２−（４−（３−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の２−チオフェンスルホニルクロリド（５４．８ｍｇ、３００μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびヒューニッヒ塩基（５７．５μＬ、３３０μｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２３℃で１８時間撹拌し、その後、濃縮して乾燥させた。粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１２分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １００Ａカラム（１５０×３０ｍｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝４．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３０〜１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．３５〜０．５６（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５．０μＭ。
実施例１５：１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール
【化５０】
2013536233.tif 000075
ステップ１：１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−Ｂｏｃ−ピペラジン（１８．５５ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、トリエチルアミン（１８．０５ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（１６．０５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１５分後、混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびジオキサン中１５０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した。６５℃で３時間後、白色の沈殿物を濾過して、白色の固体として、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２１．０ｇ）を得た。
ステップ２：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン
【０１７１】
１２５ｍＬの圧力管に、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（７．３１ｇ、３８．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ３ＣＮ、およびトリエチルアミン（７．９６ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を装填した。圧力管を密封し、１１０℃で３時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体を得た。この固体をヘキサン（１５０ｍＬ）でスラリー状にし、明るい白色の固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（３．８５ｇ）を得た。
ステップ３：１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール
【０１７２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（０．５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＴＨＦを装填した。０℃まで冷却した後、シクロプロピルマグネシウムブロミド（５．０２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、２．５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１０分後、混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。この油をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール（０．３７５ｇ）を得た。
【化５１】
2013536233.tif 000076
（１Ｒ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール；（１Ｓ）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．５７（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｓ、２Ｈ）、６．９６〜６．８３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．７６〜０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．５８〜０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．４４〜０．３４（ｍ、１Ｈ）、０．３０〜０．２０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．７７μＭ。
実施例１６：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化５２】
2013536233.tif 000077
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１７３】
２５０ｍＬの圧力容器に、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルピペラジン（４．１７ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（４．２２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、トリエチルアミン（６．０９ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬのジオキサンを装填した。管を密封し、１１０℃で２４時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、それをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、０〜３０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（６．１５ｇ）を得た。
ステップ２：（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０１７４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（４．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（５．１５ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（２．５１ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１２ｇ）を得た。
ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩
【０１７５】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（（３Ｓ）−３−メチル−４−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１．１２ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ、およびジオキサン中３ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを装填した。混合物を８０℃で３時間加熱し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１．０５ｇ）を得た。
ステップ４：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【０１７６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．２５０ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１５３ｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１５分後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．１２５ｇ）を得た。
【化５３】
2013536233.tif 000078
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５０（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．００μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．１０μＭ。
【０１７７】
この異性体の混合物を、分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５μｍ）、７０．０ｍＬ／分の流速で１０％のｉ−ＰｒＯＨ中９０％の液体ＣＯ２（０．２％のジエチルアミン）で溶出）を用いて分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０１７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、３．３９〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８６５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．１６μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４８（ｓ、２Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．０２（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８０６μＭ。
実施例１７：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【化５４】
2013536233.tif 000079
ステップ１：１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン
【０１７９】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド（１０．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのベンゼン、および塩化アルミニウム（６．２６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体として、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１０．５０ｇ）を得た。
ステップ２：４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０１８０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（２．５０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３４４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）、および５０ｍＬのジオキサンを装填した。この混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、暗色の固体を得た。この固体を冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でスラリー状にし、灰色の固体として、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２０ｇ）を得た。
ステップ３：５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン
【０１８１】
１００ｍＬの圧力容器に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２，５−ジブロモピリジン（０．８６０ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（１．２０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６８ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、１６ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および４ｍＬの水を装填した。容器を密封し、反応物を１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の固体をもたらし、それを冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でスラリー状にし、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン（０．４５０ｇ）を得た。
ステップ４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【０１８２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）ピリジン（０．４５ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。結果として得られた黒色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して３分間泡立てた。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール（０．０２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３８〜８．１５（ｍ、３Ｈ）、８．１３〜７．８８（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．７１μＭ。
実施例１８：２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化５５】
2013536233.tif 000080
ステップ１：４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン
【０１８３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、塩化第二鉄（２．８０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、および２００ｍＬのベンゼンを装填した。混合物を１２時間還流加熱し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、茶色の固体を得て、これをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）でスラリー状にし、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼン（７．５０ｇ）を得た。
ステップ２、３、および４：２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０１８４】
実施例１７に概説された手順に従って（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノンの代わりに１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノンを用いて）、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼンを、２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２つの鏡像異性体の混合物）に変換した。
【化５６】
2013536233.tif 000081
（２Ｓ）−２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（６−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−３−ピリジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．９５〜８．８８（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１〜８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．１９〜８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０６〜７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．５７μＭ。
実施例１９：２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化５７】
2013536233.tif 000082
ステップ１：２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０１８５】
実施例１７（ステップ２）に記載の手順に従って、４−ブロモ−２−クロロ−１−（フェニルスルホニル）ベンゼンが、２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをもたらした。
ステップ２：２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０１８６】
実施例１７（ステップ３）に記載の手順に従って、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とカップリングした２−（３−クロロ−４−（フェニルスルホニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランが、２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２つの鏡像異性体の混合物）をもたらした。
【化５８】
2013536233.tif 000083
（２Ｒ）−２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．８１（ｍ、４Ｈ）、７．７９〜７．６８（ｍ、５Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝４．２３μＭ。
実施例２０：２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニル）−３−ブチン−２−オール
【化５９】
2013536233.tif 000084
２０ｍＬのバイアルに、２−（３’−クロロ−４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３００ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、実施例１９）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．０９９ｍＬ、１．０２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（０．２３５ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）、２ｍＬのジメチルアセトアミド、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリイソプロピル−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（９．７３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で２時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール（０．０３５ｇ）を得た。
【化６０】
2013536233.tif 000085
２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール；２−メチル−４−（４−（フェニルスルホニル）−４’−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−ビフェニリル）−３−ブチン−２−オール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２〜７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７９〜７．６６（ｍ、５Ｈ）、７．６４〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｓ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７１．０（Ｍ−ＯＨ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．２５μＭ。
実施例２１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−２−プロパノール
【化６１】
2013536233.tif 000086
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール
【０１８７】
１５０ｍＬの圧力容器に、４ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７２ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５．００ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、酢酸カリウム（４．５６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６３２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのジオキサンを装填した。１００℃で３時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール（３．５０ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニル）−２−プロパノール
【０１８８】
１００ｍＬの圧力容器に、１−ブロモ−４−（フェニルスルホニル）ベンゼン（１．００ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、実施例１７、ステップ１）、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−２−プロパノール（１．６２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９４ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、２０ｍＬの１，２−ジメトキシエタン、および５ｍＬの水を装填した。容器を密封し、反応物を１００℃になるまで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、黄色の固体をもたらし、これを冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）でスラリー状にして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４’−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニリル）−２−プロパノール（０．６５０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０８〜７．９５（ｍ、４Ｈ）、７．９１〜７．７４（ｍ、６Ｈ）、７．６９〜７．５４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．９６μＭ。
実施例２２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【化６２】
2013536233.tif 000087
ステップ１：１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン
【０１８９】
３５０ｍＬの圧力容器に、４−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．５０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、実施例１５、ステップ１）、２，５−ジブロモピリジン（１．７６ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのトルエン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０５ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（ＸａｎｔＰｈｏｓ）（０．１９８ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。管を密封し、１１０℃で３時間加熱した。その後、反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の固体を得た。この固体を冷たい（０℃の）ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）でスラリー状にし、薄黄色の固体として、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．９５７ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール
【０１９０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．９６ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）および１５ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴加した。−７８℃で１５分間撹拌した後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して３分間泡立てた。その後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得て、これをカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）−２−プロパノール（０．４４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．４６〜８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９１〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、６．９３〜６．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜２．９６（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．７３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．０８μＭ。
実施例２３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化６３】
2013536233.tif 000088
ステップ１：５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン
【０１９１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（フェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（４．０８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ、実施例１５、ステップ１）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．５０ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および２０ｍＬのジオキサンを装填した。これに、トリエチルアミン（４．５０ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン（２．５０ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【０１９２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）ピリミジン（１．００ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（１．３１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。この油をカラムクロマトグラフィー（最初にヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ（４０ｇのシリカ）で、その後、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ（４０ｇのシリカ）の２回）によって精製して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．０７８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．５４（ｓ、２Ｈ）、７．８９〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．１２〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜２．９２（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．３１μＭ。
実施例２４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化６４】
2013536233.tif 000089
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン
【０１９３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン（１０．００ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、トリエチルアミン（６．９４ｍＬ、４９．８ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（６．１５ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。室温で１５分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテル（２００ｍＬ）でスラリー状にし、白色の固体として、１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（１５．００ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１９４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（４−ブロモフェニル）−４−（フェニルスルホニル）ピペラジン（０．５０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬのＴＨＦを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（０．６０３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１．５１ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（０．４４１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１５ｍＬ）で反応停止処理した。有機物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．２１５ｇ）をもたらした。
【化６５】
2013536233.tif 000090
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８１（ｓ、２Ｈ）、７．７４〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．１３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．８４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．９６μＭ。
【０１９５】
この混合物を分取ＳＦＣ（ＡＤカラム（２１０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）、６５％の液体ＣＯ２および３５％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出、流速＝６５ｍＬ、温度＝４０℃）を用いて分解し、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０１９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９〜３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜３．１２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．０７μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．４７〜７．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．０１μＭ。
実施例２５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化６６】
2013536233.tif 000091
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１９８】
２０ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−２−メチルピペラジン（０．３５７ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６２５ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、および６ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０２２ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で１２時間加熱した。その後、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．９５０ｇ）を得て、それを精製することなく使用した。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０１９９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．９５０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．５８３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトリエチルアミン（０．５８０ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１時間後、０．０１０ｇのＤＭＡＰを添加した。さらに３０分後、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｒ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．４２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．７０〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝３．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．３６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．５７μＭ。
実施例２６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール

【化６７】
2013536233.tif 000092
【０２００】
実施例２５に報告された手順に従って、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．６５〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｔｄ、Ｊ＝３．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８８．７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．２２μＭ。
実施例２７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化６８】
2013536233.tif 000093
ステップ１：２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０２０１】
５００ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジブロモベンゼン（３０．２７ｇ、１２８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００ｍＬのエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（５９．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノン（２４．２ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。−７８℃で３０分間撹拌し続け、その後、混合物を１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応停止処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、無色の油として、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２１．５０ｇ）を得た。
ステップ２：（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
【０２０２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（１０．２３ｇ、１０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１８．６５ｇ、１０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。この混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、油を得た。この油に、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２８ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２６ｇ）を得た。
ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２０３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１６．７ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）、および２０ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．９８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９４ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱した。その後、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１３．２０ｇ）を得た。
【化６９】
2013536233.tif 000094
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
【０２０４】
この混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ）、１２０．０ｍＬ／分の流速で３０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）中７０％の液体ＣＯ２で溶出）を用いて分解し、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１〜７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６７〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６１６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７６８μＭ。

第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９５〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．９７２μＭ。
実施例２８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化７０】
2013536233.tif 000095
【０２０７】
実施例２７に報告された手順に従って（ベンゼンスルホニルクロリドの代わりに２−チオフェンスルホニルクロリドを用いて）、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
【化７１】
2013536233.tif 000096
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４〜３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝４．０１μＭ。

実施例２９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化７２】
2013536233.tif 000097
ステップ１：４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
【０２０８】
１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０．７０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、３００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１７．８１ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（２１．３１ｇ、１１７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３７．０ｇ）を得た。この固体に、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱し、透明な溶液を得た。２時間にわたって、白色の沈殿物が生じた。白色の沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（２６．０ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２０９】
２０ｍＬのバイアルに、トルエン（９０６μＬ）中の４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４５．７ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｍｇ、１．１３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．６ｍｇ、３．４０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（６０．９ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）を装填し、１００℃になるまで２０時間加熱した。その後、反応物を周囲温度まで冷却し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１ｍｇ、１．１３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．６ｍｇ、３．４０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）をさらに添加した。その後、反応物を１００℃になるまでさらに２０時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈した。反応物を１ｇのＡｃｃｕＢＯＮＤ  ＩＩ  ＳＣＸカートリッジに充填し、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中２Ｎアンモニアで溶出し、粗反応混合物を得た。粗物質をシリカゲルプラグに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカゲル、ヘキサン中５％〜４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
【化７３】
2013536233.tif 000098
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）３．２６（ｍ、８Ｈ）２．４７（ｍ、１Ｈ）１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７７９μＭ。
【０２１０】
この混合物を分取ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（１５０×４．６ｍｍ、５μｍ）、４．０ｍＬ／分の流速で４０％のＥｔＯＨ中６０％の液体ＣＯ２（０．２％のジエチルアミン）で溶出）を用いて分解し、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、８Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５４６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８３５μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、８Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．１７μＭ。
実施例３０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化７４】
2013536233.tif 000099
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０２１３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１３．４３ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．８６４ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．８３ｇ、２．００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（１３．０５ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
【０２１４】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．３３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）および２００ｍＬのＥｔＯＡｃを装填した。これに、ジオキサン中２０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍｍｏｌ）を添加した。１２時間の還流後、結果として得られた白色の沈殿物を収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（５．４５ｇ）を得た。
ステップ３：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−フランスルホニルクロリド（５５．３ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．，Ｍｔ．Ｐｌｅａｓａｎｔ，ＳＣ）を添加した。室温で３０分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（３−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２５ｍｇ）を得た。
【化７５】
2013536233.tif 000100
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（２−フラニルスルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０８〜４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ。
実施例３１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化７６】
2013536233.tif 000101
【０２１５】
バイアルに、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１６１ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１５ｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）、および２．５ｍＬの無水トルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０３５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２３ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。その後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配した。有機物を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、揮発物を真空内で除去した。残渣を２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。これに、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で溶解した。これに、１ｍＬのヒューニッヒ塩基および２−チアゾールスルホニルクロリド（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を添加した。この混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、勾配が２０分間にわたって１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出する１５０×３０ｍｍのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、オレンジ色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（４１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７０２μＭ。
実施例３２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化７７】
2013536233.tif 000102
【０２１６】
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３３０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ベンジル１−ピペラジンカルボキシレート（２７０ｍｇ、１．２２６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（８６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２８３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を、トルエン（５ｍＬ）中で合わせ、密封管内で、１００℃で一晩撹拌した。反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機抽出物を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。窒素下で、１０％のＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加し、結果として得られた黒色の懸濁液を水素雰囲気（１気圧）下で１時間静置した。その後、混合物を０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過し、濃縮した。この粗物質、２−チアゾールスルホニルクロリド（２２５ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）、およびヒューニッヒ塩基（２１４μＬ、１．２２５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で合わせた。これを室温で３時間撹拌させた。その後、反応物を濃縮し、その後、メタノール（３ｍＬ）中に溶解し、０．４５ミクロンのフィルタに通して濾過した。粗物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ（Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出、勾配（３０分間にわたって１０％〜９０％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（１２０ｍｇ）を得た。
【化７８】
2013536233.tif 000103
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４２１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．１８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝４．７５μＭ。
実施例３３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化７９】
2013536233.tif 000104
【０２１７】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１５０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）を、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁した。これに、２−チアゾールスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）およびヒューニッヒ塩基（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、反応物を濃縮し、その後、メタノール（３ｍＬ）中に再溶解した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出、勾配（２０分間にわたって０％〜１００％））によって精製して、白色の粉末として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（３６ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３５（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８４２μＭ。
実施例３４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化８０】
2013536233.tif 000105
【０２１８】
実施例３３に記載の手順に従って、（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（実施例３０）が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。
【０２１９】
混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、７０％の液体ＣＯ２および３０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ（１：１：１）で溶出）で分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。
【化８１】
2013536233.tif 000106
（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）７．９８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３〜３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０９〜２．９３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）：
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ８．０７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８３〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．１０〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）１．０８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．９４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．９２μＭ。
実施例３５：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化８２】
2013536233.tif 000107
【０２２２】
３−フランスルホニルクロリドの代わりに５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホニルクロリドを用いて、Ｎ−（５−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドを、実施例３０に報告された手順に従って合成した（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，４１，９１８）。水性５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−（（３Ｓ）−３−メチル−４−（４−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−イルスルホニル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（８５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃になるまで３時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の［メタノール中２Ｍアンモニア］／ＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。
【化８３】
2013536233.tif 000108
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．４７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．１０〜１．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．０４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５．６２μＭ。
実施例３６：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化８４】
2013536233.tif 000109
ステップ１：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル
【０２２３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニン（３．１１ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）、ＨＡＴＵ（５．４１ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１．７１４ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および１０ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（４．３７ｍＬ、２５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色の油として、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ）を得た。
ステップ２：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン
【０２２４】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−アラニルグリシン酸メチル（３．００ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５ｍＬのＴＦＡを装填した。１０分後、混合物を濃縮し、その後、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ）中に再溶解し、次いで、１８時間還流加熱した。その後、生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、白色の固体として、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ）を得た。
ステップ３：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
【０２２５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−２，５−ピペラジンジオン（１．４４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのＴＨＦ、および水素化アルミニウムリチウム（２７．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２７．１ｍｍｏｌ）を装填した。２時間還流した後、混合物を室温まで冷却し、硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、無色の油として、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン（０．９５０ｇ）を得た。
ステップ４：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩
【０２２６】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン（０．９５０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（０．７９０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）、および２−チオフェンスルホニルクロリド（０．９４２ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。室温で１５分後、混合物を水（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、暗色の油を得た。この油に、５０ｍＬのエーテルおよびエーテル中１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、オレンジ色の固体として、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（１．４５ｇ）を得た。
ステップ５：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２２７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．２５０ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのトルエンを装填した。これに、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０３２ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間加熱し、その後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡで溶出（２５分間にわたって１０％〜９０％））によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．００８ｇ）を得た。
【化８５】
2013536233.tif 000110
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９５〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．３８（ｍ、３Ｈ）、１．３８〜１．０８（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１６９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．２８１μＭ。
実施例３７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化８６】
2013536233.tif 000111
【０２２８】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【０２２９】
この混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、超臨界ＣＯ２中３０％メタノール（０．２％のジエチルアミン）の使用、総流量６５ｍＬ／分）を用いて分解した。ピーク１および２を、２回目に、ＳＦＣ（ＩＣカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、溶出剤として超臨界ＣＯ２中２５％のメタノール（０．２％のジエチルアミン））を用いて精製した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物をもたらした。
【化８７】
2013536233.tif 000112
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８４〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５〜１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜０．９５（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．１６２μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．２１〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８５〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６６〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１８〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．０、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１〜０．９０（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．１２８μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
【０２３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３１〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７８〜２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１〜１．０６（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１３．０μＭ。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６〜２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６２〜０．８７（ｍ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超。
実施例３８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化８８】
2013536233.tif 000113
【０２３４】
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（２−フルオロフェニル）ブタン酸（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化８９】
2013536233.tif 000114
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．１４〜６．９３（ｍ、４Ｈ）、４．２９〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．８７〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３〜３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．５１５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８５０μＭ。
実施例３９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化９０】
2013536233.tif 000115
【０２３５】
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（３−フルオロフェニル）ブタン酸（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化９１】
2013536233.tif 000116
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．７７（ｍ、５Ｈ）、４．１７〜４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１９〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．０９μＭ。
実施例４０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化９２】
2013536233.tif 000117
【０２３６】
実施例３６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−（４−フルオロフェニル）ブタン酸（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化９３】
2013536233.tif 000118
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９３〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．１５（ｍ、３Ｈ）、７．０８〜６．９１（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．４７（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．８９５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．２５μＭ。
実施例４１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化９４】
2013536233.tif 000119
【０２３７】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｌ−アラニン（Ａｃｒｏｓ／Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）からの開始、ならびにベンゼンスルホニルクロリド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、４つの化合物の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化９５】
2013536233.tif 000120
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８３（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９２〜３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３〜１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、４Ｈ）、１．６０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．０３（ｍ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７８５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．５７２μＭ。
実施例４２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩
【化９６】
2013536233.tif 000121
【０２３８】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得た。
【化９７】
2013536233.tif 000122
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（３−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ、５Ｈ）、４．１７〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８８〜３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７２４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．６８８μＭ。
実施例４３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩
【化９８】
2013536233.tif 000123
【０２３９】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）とのカップリングが、所望の生成物をもたらした。遊離塩基をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩を得た。
【化９９】
2013536233.tif 000124
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩；１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−メチルベンジル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８６〜７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６１〜７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１３〜７．０７（ｍ、４Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８６〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．６６〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１０〜３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６１〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．４６（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．６２μＭ。
実施例４４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１００】
2013536233.tif 000125
ステップ１：メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテート
【０２４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｏ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（７．２８ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（３．０９ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（８．８３ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、ＨＡＴＵ（９．３７ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。添加が完了した後、反応物を室温まで緩徐に加温し、３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、有機溶液を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、その後、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗物質を２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ溶液（１００ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、トルエン（２×１００ｍＬ）で共沸し、黄色のタール（９．３７ｇ）として、メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテートを得た。生成物を精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−２，５−ピペラジンジオン
【０２４１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルＯ−ベンジル−Ｌ−セリルグリシネートトリフルオロアセテート（９．３７ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）および３：１のＭｅＯＨ／トリエチルアミン（５０ｍＬ）を装填した。その後、混合物を１６時間還流加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、濃縮し、５０％の氷冷ＥｔＯＨ水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、白色の固体として、３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．９５ｇ）を得た。
ステップ３：２−（（ベンジルオキシ）メチル）ピペラジン
【０２４２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、水素化アルミニウムリチウム（１．８７１ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、３−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン−２，５−ジオン（３．８５ｇ、１６．４４ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。混合物を室温まで加温し、その後、１時間還流加熱した。その時間の後、混合物を０℃まで冷却し、反応物を硫酸ナトリウム十水和物（２０ｇ）で反応停止処理し、１時間活発に撹拌し、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油として、２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．６０ｇ）を得た。この物質精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：３−（（ベンジルオキシ）メチル）−１−（２−チオフェニルスルホニル）
ピペラジン
【０２４３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（ベンジルオキシメチル）ピペラジン（２．１０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．８４ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をシリンジを介して緩徐に添加した。２時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を１Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた酸性層をＮａ２ＣＯ３で塩基性にした。結果として得られた塩基性溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色のタールとして、３−（ベンジルオキシメチル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（１．７９ｇ）を得た。
ステップ５：２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０２４４】
３−（ベンジルオキシメチル）−１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン（２．９５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２．７０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１５６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５３ｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０１１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で１６時間加熱した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗物質を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、５〜８０％（ヘキサン中１０％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ））に供し、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３．９５ｇ）を得た。
【化１０１】
2013536233.tif 000126
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３５〜７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１７〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０６〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２３〜３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．４２０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．６１７μＭ。
ステップ６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２４５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．９３ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填し、−７８℃まで冷却した。ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、７．３１ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の１．０Ｍの溶液を混合物に緩徐に添加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。１時間後、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温まで加温した。ＭｅＯＨを真空内で除去した後、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥させ、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２．１７ｇ）を得た。
【化１０２】
2013536233.tif 000127
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８０〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
混合物を、６５ｍＬ／分の流速で７０％の超臨界ＣＯ２／３０％のｉＰｒＯＨ（０．２％のジエチルアミン）を用いるキラルＳＦＣ（ＯＪＨカラム、２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を用いて分解し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．０６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．０６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．３８μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ超。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９７〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７５〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３３〜３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６８（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝５０μＭ超。
実施例４５：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１０３】
2013536233.tif 000128
ステップ１：（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル
【０２５０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、実施例４４）、トリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。０℃まで冷却した後、塩化メタンスルホニル（６９．２μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）をシリンジを介して緩徐に添加した。その後、反応物を室温まで加温し、３時間撹拌した。３時間後、混合物を濃縮し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中５％〜８０％（１０％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２））によって精製して、無色の発泡体として、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（４０３ｍｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２５１】
２０ｍＬのバイアルに、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（２８．７ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ  Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、炭酸カリウム（３９．２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１５０℃で９０分間加熱した。その時間の後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗物質を分取シリカゲルＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。
【化１０４】
2013536233.tif 000129
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（フェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
この混合物を、６５ｍＬ／分の流速で６９％の超臨界ＣＯ２および３１％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）を用いるキラルＳＦＣ（ＡＤＨカラム、２１×２５０ｍｍ、５μＭ）を用いて分離し、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．０５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．０６２μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０〜３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．２０（ｍ、３Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．２１〜２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３〜１．０２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．０６８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．０７１μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
【０２５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１５．１μＭ。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６６〜７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．５７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１６（ｍ、Ｊ＝５．０、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６８〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１９〜３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、０．９１〜０．８９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝５０μＭ超。
代替の合成が以下に記載される。
【化１０５】
2013536233.tif 000130
【０２５６】
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
【０２５７】
１Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５０．００ｇ、１５１ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１６．８４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ）、１００ｍＬのＤＭＦ、ＨＡＴＵ（６６．２ｇ、１７４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、およびヒューニッヒ塩基（３３．０ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１．５時間撹拌した後、５００ｍＬの水を添加し、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、中間体アミドを得た。これに、１００ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３・ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、３０３ｍＬ、３０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後、０℃まで冷却し、５０ｍＬのＭｅＯＨを緩徐に添加した。泡立ちが終わると、溶媒を真空内で除去した。２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２００ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。混合物を７５℃で１．５時間加熱し、その後、室温まで冷却させた。生じた固体を濾過によって収集し、真空下で乾燥させ、アミントリス塩酸塩を得た。５００ｍＬのＤＣＭおよびトリエチルアミン（２１１ｍＬ、１５１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、２−チオフェンスルホニルクロリド（２７．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を分割して添加した。１５分後、２５０ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色の固体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（１０．５０ｇ）を得た。
【０２５８】
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２５９】
１Ｌの圧力容器に、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（１０．５０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのトルエン、（２Ｒ）−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（９．８１ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、実施例２４３、ステップ１）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）を装填した。溶液に窒素ガスを３分間通し、その後、ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ（１．１０７ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン、ＲｕＰｈｏｓ（０．７０９ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、６０℃で１２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜７０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、黄褐色の発泡体を得た。この発泡体に２００ｍＬのＩＰＡを添加し、室温で１時間撹拌した。生じた白色の固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨ中に溶解し、その後、高真空下で、７０℃で１時間乾燥させて、純粋な１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（Ｓ）−２−（（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）メチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）プロパン−２−オール（８．１５ｇ）を得た。この物質は、実施例４５のピーク２と同一であった。
【化１０６】
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実施例４６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１０７】
2013536233.tif 000132
【０２６０】
実施例４５に報告された手順に従って、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（ＡＭＲＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ｓｙｒａｃｕｓｅ，ＮＹ）および（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（実施例４５、ステップ１）の使用（１追加当量の炭酸カリウムを使用）が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１０８】
2013536233.tif 000133
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１〜７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９３〜６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６〜４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７５〜２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４２〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２８〜２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．９３〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１５４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．１７８μＭ。
実施例４７：２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１０９】
2013536233.tif 000134
【０２６１】
実施例４５に報告された手順に従って、２，２−ジメチルモルホリン（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の使用が、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
【化１１０】
2013536233.tif 000135
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１５〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．１３〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．６０〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．４９〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．２７〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１８２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．２９５μＭ。
実施例４８：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１１１】
2013536233.tif 000136
【０２６２】
実施例４５に報告された手順に従って、３−モルホリニルメタノール（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１１２】
2013536233.tif 000137
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．８８〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．５４〜４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．１３〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．１８〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．８８〜２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．３７（ｍ、４Ｈ）、２．０１〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３８９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．６０６μＭ。
実施例４９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１１３】
2013536233.tif 000138
【０２６３】
実施例４５に報告された手順に従って、２−メチルモルホリン（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１１４】
2013536233.tif 000139
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７１〜７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８６（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１２〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．６９〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．１３〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９１〜１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．６０〜１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．０２〜０．９５（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７０７μＭ。
実施例５０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１１５】
2013536233.tif 000140
【０２６４】
実施例４５に報告された手順に従って、（Ｒ，Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（Ａｃｔｉｖａｔｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｒｅ，ＵＫ）の使用が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１１６】
2013536233.tif 000141
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．３８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８０〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６０〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４０〜２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．６４（ｓ、５Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６７０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８８０μＭ。
実施例５１：２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１１７】
2013536233.tif 000142
【０２６５】
実施例６１、ステップ２に報告された手順に従って、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取ＨＰＬＣ（分離方法は以下の通りであった：溶媒；Ａ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮ；２０分間にわたって１０〜９０％；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ、５μｍ、２１×１００ｍｍ）による精製後、２−（４−（２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）を得た。
【化１１８】
2013536233.tif 000143
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６８（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．３４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．８９〜６．８７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．３０〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．７９〜１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．５３μＭ。
実施例５２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１１９】
2013536233.tif 000144
【０２６６】
実施例４５に報告された手順に従って、２−モルホリニルメタノール（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の使用が、８つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１２０】
2013536233.tif 000145
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８３〜６．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０５〜３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６５〜３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４３〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．８２〜２．５６（ｍ、５Ｈ）、２．４７〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０９〜１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．１７μＭ。
実施例５３：１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール
【化１２１】
2013536233.tif 000146
【０２６７】
実施例６１、ステップ２に報告された手順に従って、３−アゼチジノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）を、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドとカップリングして、分取ＨＰＬＣによる精製後（分離方法は以下の通りであった：溶媒；Ａ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有する水、Ｂ＝０．１％のＮＨ４ＯＨを有するＭｅＣＮ；２０分間にわたって１０〜９０％；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  １１０Ａ、５μｍ、２１×１００ｍｍ）、１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール（４つの異性体の混合物）を得た。
【化１２２】
2013536233.tif 000147
１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール；１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−アゼチジノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０８〜８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．０６〜２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０７〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．２６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．７９μＭ。
実施例５４：２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール
【化１２３】
2013536233.tif 000148
【０２６８】
実施例４５に報告された手順に従って、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が、カラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、２−メチル−２−（（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。
【化１２４】
2013536233.tif 000149
２−メチル−２−（（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール；２−メチル−２−（（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）アミノ）−１−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６５〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、６．８６〜６．８３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３〜３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．７８〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．９２〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５９（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．９７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．７８μＭ。
実施例５５：（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル
【化１２５】
2013536233.tif 000150
【０２６９】
実施例４５に報告された手順に従って、シアン化カリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１追加当量の炭酸カリウムの使用が、４つの異性体の混合物として、（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリルをもたらした。
【化１２６】
2013536233.tif 000151
（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル；（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）アセトニトリル。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６８〜７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８７〜６．８５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．４８〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２７〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６１（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．０３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝３．９４μＭ。
実施例５６：（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール
【化１２７】
2013536233.tif 000152
【０２７０】
実施例４５に報告された手順に従って、（３Ｒ）−３−ピロリジノール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および１追加当量の炭酸カリウムの使用が、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製後、（３Ｒ）−１−（（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。
【化１２８】
2013536233.tif 000153
（３Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール；（３Ｒ）−１−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−ピロリジノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７〜８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．３６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９０〜６．８６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．７１〜４．６７（ｍ、１Ｈ）、４．１７〜４．１２（ｍ、３Ｈ）、３．４６〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜３．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４８〜２．３８（ｍ、３Ｈ）、１．９５〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５５〜１．５０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５０μＭ。
実施例５７：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１２９】
2013536233.tif 000154
【０２７１】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ロイシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。
【化１３０】
2013536233.tif 000155
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−メチルプロピル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．２３〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９２〜０．８８（ｍ、６Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６５５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．０２μＭ。
実施例５８：２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１３１】
2013536233.tif 000156
【０２７２】
実施例３６に報告された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシルアラニン（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ、ＩＬ）からの開始、および２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（実施例２７、ステップ１）とのカップリングが、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０．５〜８％のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）による精製後、２−（４−（２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（４つの異性体の混合物）をもたらした。
【化１３２】
2013536233.tif 000157
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（シクロヘキシルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、６．８１〜６．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７〜３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３４〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７３〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．６３〜２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．３２〜２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８３〜１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）、１．６９〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．２８〜１．１５（ｍ、４Ｈ）、０．９０〜０．８４（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．００μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．３２μＭ。
実施例５９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１３３】
2013536233.tif 000158
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（チオフェン−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、実施例４４）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を装填し、０℃まで冷却した。この溶液に、水素化ナトリウム（７．３ｍｇ、鉱油中６０重量％、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温し、２０分間撹拌した。０℃まで冷却した後、３−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（９．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を室温まで加温し、２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、その後、混合物をシリカゲル分取ＴＬＣ（ヘキサン中２：１（５％のＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ））によって精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。
【化１３４】
2013536233.tif 000159
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−ピリジニルメトキシ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．４０〜８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６０〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５２〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２２〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．４５〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．２６〜４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９１〜３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７３〜３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．８４〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝４．９３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝４．９３μＭ。
実施例６０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１３５】
2013536233.tif 000160
【０２７３】
実施例３２に報告された手順に従って、１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））の使用が、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．１０（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．３２μＭ。
実施例６１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１３６】
2013536233.tif 000161
ステップ１：４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒド
【０２７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（ヒドロキシメチル）−４−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、実施例４４）の懸濁液に、固体重炭酸ナトリウム（１７．２５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、その後に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４７．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。反応物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。濾液を濃縮して、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドを得て、それを精製することなく使用した。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０２７５】
１，２−ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中の４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒド（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２６．２ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）および酢酸（５．７４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後、メタノール（５ｍＬ）で反応停止処理し、濃縮した。粗物質をメタノール中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ）、流速３０ｍＬ／分でＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中ＴＦＡで溶出（２５分間にわたって１０％〜９０％の勾配））を用いて精製して、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（５ｍｇ）を得た。
【化１３７】
2013536233.tif 000162
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−モルホリニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９３−６．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２３０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．３５５μＭ。
実施例６２：２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１３８】
2013536233.tif 000163
【０２７６】
実施例６０に報告された手順に従って、４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジンカルバルデヒドのＮ−ベンジルメチルアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）とのカップリングが、４つの異性体の混合物として、２−（４−（２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
【化１３９】
2013536233.tif 000164
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｒ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８−７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、６Ｈ）、６．８６−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９５−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．０１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．２２μＭ。
実施例６３：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１４０】
2013536233.tif 000165
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０２７７】
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−１−ピペラジンカルボキシレート塩酸塩（０．４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ、Ａｃｅｓｙｓ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（３．１ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。この混合物を密封し、１００℃で２９時間で加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却させ、その後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、茶色の固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７１ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩
【０２７８】
ＨＣｌ（１，４−ジオキサンとの４．０Ｍ溶液、３．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−エチル−４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（０．７１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７．８ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１８時間後、反応混合物を濃縮し、茶色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩（０．５５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０２７９】
２−チオフェンスルホニルクロリド（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール塩酸塩（０．５５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．８１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（７．７ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１９時間後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中２０〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−エチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ７．６３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１９〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、１Ｈ）、２．７４〜２．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．３、９．３、１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．６０〜１．４７（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．６７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．３７μＭ。
実施例６４：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１４１】
2013536233.tif 000166
ステップ１：（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン二塩酸塩
【０２８０】
ＨＣｌ（１，４−ジオキサンとの４．０Ｍ溶液、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ベンジル−１−ピペラジンカルボキシレート（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｍｅｌ，ＩＮ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、その二塩酸塩として、４．５ｇの（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン（４．５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン
【０２８１】
２−チオフェンスルホニルクロリド（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、（２Ｓ）−２−ベンジルピペラジン塩酸塩（４．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基、（１６ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。３時間後、シリカゲル（２９ｇ）を反応混合物に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ）に供して、淡黄色の固体として、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（５．０ｇ）を得た。
ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０２８２】
２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（２．５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で２９時間加熱した。その後、混合物を室温まで冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、溶液および揮発物を真空内で除去した。残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２、その後、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃの２回）に供して精製して、無色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０４８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２〜７．５４（ｍ、４Ｈ）、７．３３〜７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７〜２．４８（ｍ、３Ｈ）；ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３０８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７７２μＭ。
実施例６５：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１４２】
2013536233.tif 000167
【０２８３】
実施例６３に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジンおよび２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（実施例２７、ステップ１）のカップリングが、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
【０２８４】
混合物を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５．０μｍ、６０％の液体ＣＯ２および４０％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出）に供して、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。
【化１４３】
2013536233.tif 000168
（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．３６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．６４３μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９９（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．１６６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．２４０μＭ。
実施例６６：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
【化１４４】
2013536233.tif 000169
ステップ１：２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン
【０２８７】
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン（２．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ヒューニッヒ塩基（５．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）、１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例２９、ステップ１）、およびアセトニトリル（２２ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１１０℃で１９時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機物質を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を残渣に添加し、スラリーを濾過して、薄黄褐色の固体として、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（２．５ｇ）を得た。この物質を精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン
【０２８８】
ｎ−ＢｕＬｉ（０．５９ｍＬ、トルエン中２．５Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．１ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。３０分後、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）エタノン（０．５０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．１ｍＬ）の混合物を添加した。さらに１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン（０．２３ｇ）を得た。
ステップ３：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
【０２８９】
四酸化オスミウム（２．４ｍＬ、水中４重量％の溶液、０．４０ｍｍｏｌ）を、１−（２−チオフェニルスルホニル）−４−（４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）フェニル）ピペラジン（０．１６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。４０分後、水（４．０ｍＬ）およびＮａ２ＳＯ３（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を順次添加し、混合物を水（１０ｍＬ）とクロロホルム（２５ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、水性物質をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物質を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）によって精製した。精製された残渣を水（２０ｍＬ）とｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）との間に分配した。これに、亜硫酸ナトリウム（２．０ｇ）、炭酸カリウム（２．０ｇ）、およびメタンスルホンアミド（０．２０ｇ）を室温で添加した。６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）との間に分配し、層を分離した。有機物質を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１０ｇのシリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＭｅＯＨ）によって精製して、鏡像異性体の混合物（０．０８８ｇ）として、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオールを得た。
【０２９０】
混合物をキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、１０μｍ、６５％の液体ＣＯ２、３５％のＭｅＯＨ（０．２％のジエチルアミン）で溶出）に供して、９９％を超える鏡像体過剰率を有する２つの生成物を得た。
【化１４５】
2013536233.tif 000170
２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）：
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２７〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．７１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝４．４３μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）：
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７（ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．２６μＭ。
実施例６７：２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
【化１４６】
2013536233.tif 000171
ステップ１：１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン
【０２９３】
ｎ−ＢｕＬｉ（９．５ｍＬ、トルエン中２．５Ｍ溶液、２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．５ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。１時間後、１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。さらに１時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。層を分離し、有機物質を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、カラムクロマトグラフィー（３５ｇのシリカ、ヘキサン中１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オレンジ色の油として、１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン（３．５ｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
【０２９４】
四酸化オスミウム（水中４重量％の溶液、４．３ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を、１−ブロモ−４−（１−（トリフルオロメチル）エテニル）ベンゼン（３．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、アセトン（１４ｍＬ）、および水（１４ｍＬ）の撹拌混合物に室温で添加した。２１時間後、Ｎａ２ＳＯ３（８．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濾過した。シリカゲル（２０ｇ）を濾液に添加し、揮発物を真空内で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（３．０ｇ）を得た。
ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
【０２９５】
２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−メチル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（３．３ｍＬ）を、高圧反応容器に添加した。容器を密封し、１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％のＭｅＯＨ、その後、ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃの２回）によって精製して、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．０１７ｇ）を得た。
【化１４７】
2013536233.tif 000172
（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．８６（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．６７０μＭ。

実施例６８：２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール
【化１４８】
2013536233.tif 000173
【０２９６】
実施例６６に報告された手順に従って、（３Ｓ）−３−ベンジル−１−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジンおよび２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオールのカップリングが、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−ベンジル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオールをもたらした。
【化１４９】
2013536233.tif 000174
【０２９７】
混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム、２５０ｍｍ×２１ｍｍ、５．０μｍ、ＭｅＯＨ中７３％の液体ＣＯ２および２７％の２０ｍｍ  ＮＨ３で溶出）を介して分解し、９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの生成物を得た。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．８７０μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、３Ｈ）、７．１７〜７．１１（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５３〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．５９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．０９４μＭ。
実施例６９：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化１５０】
2013536233.tif 000175
ステップ１：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３００】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）を、酢酸（１０ｍＬ）中に溶解した。臭素（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴加した。固体が沈殿するまで反応物を室温で撹拌させた。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解した。これに、ヒューニッヒ塩基（１．０ｍＬ）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。３時間後、混合物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェニルスルホニル）ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．５ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【０３０１】
２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２３．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３．２８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、および炭酸セシウム（１５９ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に合わせた。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒモデルマイクロ波反応器（ＣＥＭ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）内で、１００℃で１０分間加熱した（１００ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能オン、ランプ時間５分間）。有機層を分離し、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）フィルタ（０．４５ミクロン）に通して濾過した。この粗物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（２０分間にわたって１０％〜９０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（１５０×３０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、黄褐色の油として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート（４３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．７５μＭ。
実施例７０：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化１５１】
2013536233.tif 000176
【０３０２】
実施例６９に概説された手順に従って、３−メトキシフェニルボロン酸（２６．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールを得た。１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−メトキシ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールにカップリングした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．８２μＭ。
実施例７１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニル）−２−プロパノール
【化１５２】
2013536233.tif 000177
【０３０３】
実施例６９に概説された手順に従って、３−フルオロフェニルボロン酸（２０．２３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３’−フルオロ−６−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−３−ビフェニリル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．８９（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９〜６．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．８４μＭ。
実施例７２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１５３】
2013536233.tif 000178
【０３０４】
実施例６９に概説された手順に従って、３−ピリジンボロン酸（２１．３３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングして、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−ピリジニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５１．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．７７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．７８３μＭ。
実施例７３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１５４】
2013536233.tif 000179
【０３０５】
実施例６９に概説された手順に従って、３−チオフェンボロン酸（１７．８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８  １１０Ａカラム（１００×２１ｍｍ、５μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出（８分間にわたって５％〜９５％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（３−（３−チオフェニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３８〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９〜２．９４（ｍ、４Ｈ）、２．９３〜２．８７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝３．５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．９０μＭ。
実施例７４：２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロール
【化１５５】
2013536233.tif 000180
【０３０６】
実施例６９に概説された手順に従って、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（１９．２ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールにカップリングし、反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ（Ｃ１８  １１０Ａカラム（１００×２１ｍｍ、５μｍ）、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＮＨ４ＯＨで溶出（８分間にわたって５％〜９５％））を用いた逆相分取ＨＰＬＣに供し、２’−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５’−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−４−ビフェニロールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝１．４７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝１．３７μＭ。
実施例７５：１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１５６】
2013536233.tif 000181
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０３０７】
３５０ｍＬの圧力管に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（７．２２ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（５．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．８７ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのトルエン、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．２５３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２２９ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。管を密封し、１００℃で２時間加熱した。その後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出して、暗色の油を得た。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、オフホワイトの脆性発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．６１ｇ）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート
【０３０８】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（８．６１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＥｔＯＨを装填した。これに、臭素（１．３０ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄褐色の発泡体として、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（６．５０ｇ）を得た。
ステップ３：２−（３−ブロモ−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０３０９】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−１−ピペラジンカルボキシレート（３．７０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＥｔＯＡｃ、およびジオキサン中８ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ（３２ｍｍｏｌ）を装填した。３０分間還流加熱した後、混合物を冷却し、濃縮した。結果として得られた粘性油を、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（３．９８ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）中に溶解した。０℃で、２−チオフェンスルホニルクロリド（１．４９ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を０℃で添加した。１５分後、混合物を濃縮し、その後、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．７５ｇ）を得た。
ステップ４：１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０３１０】
２０ｍＬのバイアルに、２−（３−ブロモ−４−（４−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．５００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（２．１４ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＭＦ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、ヨウ化第一銅（０．０１９ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトリメチル（（３−メチルオキセタン−３−イル）エチニル）シラン（０．５０６ｇ、３．００ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２０１００３０９５４号）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で３時間加熱した。その時間の後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）およびヨウ化第一銅ともにさらに２０モル％添加し、さらに１２時間加熱を続けた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの鏡像異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．１５０ｇ）を得た。
【化１５７】
2013536233.tif 000182
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（３−（（３−メチル−３−オキセタニル）エチニル）−４−（４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７１〜１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝２．９０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝２．８０μＭ。
実施例７６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート
【化１５８】
2013536233.tif 000183
【０３１１】
実施例７６に列挙された手順に従って、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ピリジニル）−Ｌ−アラニン（ＰｅｐＴｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が、４つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテートをもたらした。
【化１５９】
2013536233.tif 000184
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｒ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（４−ピリジニルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールトリフルオロアセテート。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ、３Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、１Ｈ）、３．４５〜３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３４〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．０、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３〜２．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＮＡＤＰＨ共役）＝０．２０７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ）＝０．５２２μＭ。
実施例７７：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
【化１６０】
2013536233.tif 000185
ステップ１：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）
【０３１２】
１０ｍＬのバイアルに、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．２０７ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（エンド）（０．１００ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）、炭酸カリウム（０．１６２ｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）、および３ｍＬのＭｅＣＮを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１５０℃で１時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜５０％のＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製して、４つのエンド異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．１３０ｇ）を得た。
ステップ２：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
【０３１３】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．３５０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）および５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、２．１５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴加した。この混合物を室温まで加温させ、その後、さらに１５分間撹拌した。１０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）（０．２１０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３〜４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３９〜４．２４（ｍ、１３Ｈ）、２．６６〜２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝３．９１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０２８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３１μＭ。
【０３１４】
個々の異性体を、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中２０％のエタノールを用いるキラルＳＦＣ精製（Ｃｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を用いて単離した。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの生成物をもたらした。
【化１６１】
2013536233.tif 000186
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、２Ｈ）、４．３１〜４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．１０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．７９〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３８μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２〜４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０９〜３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、１Ｈ）、２．８９〜２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．４７〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８１〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９〜７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２〜３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｔ、Ｊ＝３．１、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．９、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７〜２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０２９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１〜７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．０１〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４２〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．１６〜２．３８（ｍ、７Ｈ）、２．２５〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．４４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６５μＭ。
実施例７８：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール（エキソ）
【化１６２】
2013536233.tif 000187
【０３１５】
実施例７７について報告されたスキームに従って、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール塩酸塩（エキソ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜７％のＭｅＯＨ）による精製後、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エキソ、４つの異性体の混合物）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２８〜３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜２．８３（ｍ、１０Ｈ）、２．７０〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．２４〜２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．７６〜１．６４（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５０μＭ。
【０３１６】
個々の異性体を、２つの連続的なキラルＳＦＣ精製を用いて単離した。最初に、７０ｍＬ／分の流速で（２０ｍｍのＮＨ３を有する）３０％のメタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。第２のＳＦＣ精製は、７０ｍＬ／分の流速で（２０ｍｍのＮＨ３を有する）２５％のＭｅＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）を使用した。この一連の操作が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体をもたらした。
【化１６３】
2013536233.tif 000188
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．１９（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９〜３．９０（ｍ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、１Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．７４〜１．６４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４６μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０〜３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．６９〜２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７４〜１．６９（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６０μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．３４〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８〜３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．０５〜２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、１Ｈ）、２．９１〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３６μＭ。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２〜７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝２．９、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７３〜３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜２．７２（ｍ、１０Ｈ）、２．５８〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．６１〜１．５１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４６μＭ。
実施例７９：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
【化１６４】
2013536233.tif 000189
ステップ１：６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン
【０３１７】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４．４０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１０，７５，１６４３）および１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ＴＦＡ（１０．６１ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間後、混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、白色の固体を得た。この固体を５０ｍＬのジエチルエーテルでスラリー状にした。結果として得られた白色の固体を濾過によって収集し、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（３．０２ｇ）を得た。
ステップ２：６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩
【０３１８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（０．８３ｇ、２．５ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（０．５０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＤＭＦ、およびヒューニッヒ塩基（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油として、（２Ｒ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（１．３５ｇ）を得た。これに、２０ｍＬのＴＨＦおよびＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１２．７０ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、室温まで冷却させ、１０ｍＬのＭｅＯＨで慎重に反応停止処理した。溶媒を除去し、３０ｍＬのＥｔＯＡｃと置き換えた。これに、ジオキサン中１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を７０℃で２時間加熱した。生じた白色の沈殿物を濾過によって収集し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄して、そのトリス塩酸塩（０．８９ｇ）として、６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを得た。
ステップ３：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
【０３１９】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．４０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を装填した。これに、２−チオフェンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を水で希釈し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、粘性油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％のＭｅＯＨ）による精製により、中間体アミンを得た。このアミンに、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、５ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体を得た。この固体を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。これに、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、混合物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応停止処理し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、白色の固体（２つの異性体の混合物）として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．１８ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９７〜４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７５〜４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６７〜１．６４（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５８μＭ。
【０３２０】
個々の異性体を、キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中３０％のｉＰｒＯＨの使用、７０ｍＬ／分の総流量）を用いて単離した。これが、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの異性体をもたらした。
【化１６５】
2013536233.tif 000190
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３２１］オクタン−６−オール
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５５（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．５７〜２．３９（ｍ、３Ｈ）、１．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５０μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５〜３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．０３〜２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．５７〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、１．６６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０７３μＭ。
実施例８０：８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
【化１６６】
2013536233.tif 000191
【０３２１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．３５０ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ２）、トリエチルアミン（０．５１４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。これに、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１０６ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。１０分後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（０〜６％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、中間体アミンを得た。これに、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、３ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．１４３ｍＬ、０．８２０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体ベンジル保護アルコール（０．２１５ｇ）を得た。この油を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。０℃まで冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加した。反応物を濃縮し、結果として得られた固体をエーテルでスラリー状にした。固体を濾過によって収集して、２つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．１３５ｇ）を得た。
【化１６７】
2013536233.tif 000192
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールおよび（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（フェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６６（ｓ、２Ｈ）、７．９０〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、５．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．９２（ｓ、２Ｈ）、４．５７〜３．６５（ｍ、９Ｈ）、３．５９〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．０１（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１２５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３６μＭ。
実施例８１：８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール
【化１６８】
2013536233.tif 000193
【０３２２】
１００ｍＬの丸底に、６−（ベンジルオキシ）−８−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタントリス塩酸塩（０．４００ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ２）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびチアゾール−２−スルホニルクロリド（０．２１０ｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を装填した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製が、中間体アミンをもたらした。これに、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．０６６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、２ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（０．０４９ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、室温まで冷却し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体ベンジル保護アルコールを得た。これに、４ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．９３７ｍＬ、０．９３７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で３０分後、５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、８−（（（Ｓ）−１−（５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−２−イル）−４−（チアゾール−２−イルスルホニル）ピペラジン−２−イル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（０．０１５ｇ）を得た。
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オールおよび（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール。
【化１６９】
2013536233.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４５（ｓ、２Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８９〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５３〜３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．１７〜２．６８（ｍ、６Ｈ）、２．６３〜２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１７７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２８７μＭ。
実施例８２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化１７０】
2013536233.tif 000195
ステップ１：（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
【０３２３】
２Ｌの丸底フラスコに、（（Ｓ）−３−メチルモルホリン（１０．１０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｅｔｅｃｈ，Ａｌｂａｎｙ，ＯＲ）、ＨＡＴＵ（３９．７ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（３０．０ｇ、９１ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ、Ｉｎｃ，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、および１００ｍＬのＤＭＦを装填した。これに、ヒューニッヒ塩基（２０．３ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を水（１Ｌ）で希釈し、その後、７５０ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を分離し、水（４×５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２５０ｍＬ）、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体として、（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３１．８３ｇ）を得た。
ステップ２：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
【０３２４】
１Ｌの丸底フラスコに、（（２Ｒ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３３．７６ｇ、８２ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＴＨＦを装填した。これに、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３２７ｍＬ、３２７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を５０℃で２時間加熱し、その後、０℃まで冷却し、１００ｍＬのＭｅＯＨで緩徐に反応停止処理した。混合物を真空内で濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これに、ジオキサン中１００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを添加した。混合物を７０℃で２．５時間加熱し、その後、結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集して、アミントリスＨＣｌ塩を得た。この固体を２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（５７．０ｍＬ、４０８ｍｍｏｌ）中に懸濁した。０℃まで冷却した後、２−チオフェンスルホニルクロリド（１４．９ｇ、８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）による精製により、白色の固体として、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２０．１５ｇ）を得た。
ステップ３：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【０３２５】
２０ｍＬのバイアルに、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．１０４ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．１５５ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、４ｍＬのジオキサン、およびトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で８時間加熱した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ、その後に、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨの２回）によって精製して、オフホワイトの固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．０６５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．６５〜８．４５（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７〜７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．０７〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．７６〜３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２６μＭ。
実施例８３：３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
【化１７１】
2013536233.tif 000196
【０３２６】
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（．７５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、実施例８２）、２−（４−ブロモフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−１，２−プロパンジオール（０．７６６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、実施例６７）、６ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４２６ｍＬ、１１．６５ｍｍｏｌ）を装填した。室温で５分間撹拌した後、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（０．１６７ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１６４ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で１時間加熱した。その時間の後、混合物を室温まで冷却し、５０ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して２つの異性体の混合物として、３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール（０．１０９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。
【０３２７】
この個々の異性体を。キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）、（２０ｍｍのＮＨ３を有する）超臨界ＣＯ２中３０％のＭｅＯＨの使用、６５ｍＬ／分の総流量）を用いて分離した。これが、９９％を超えるジアステレオマー過剰率を有する２つの異性体をもたらした。
【化１７２】
2013536233.tif 000197
（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール；（２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，２−プロパンジオール
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９３〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９〜３．４０（ｍ、６Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８９〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１４〜１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６８μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８〜３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０〜３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．２８〜３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．３７〜２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１６μＭ。
実施例８４：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１７３】
2013536233.tif 000198
【０３２８】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（０．１４０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ）、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．０２６ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、炭酸カリウム（０．０４０ｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、および３ｍＬのＭｅＣＮを装填した。管を密封し、マイクロ波反応器（Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）内で、１００℃で１時間加熱した。混合物を５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られた油を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．０４５ｇ）を得た。
【化１７４】
2013536233.tif 000199
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イルメチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３〜７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９７〜６．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、３．９０〜３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．３８（ｍ、３Ｈ）、３．２７〜３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．９７〜２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｔ、Ｊ＝３．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．２４〜１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．０６〜０．９９（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．６６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６５９μＭ。
実施例８５：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１７５】
2013536233.tif 000200
【０３２９】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（Ｓｙｎｔｈｅｃｈ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ＦｒａｎｋｌｉｎＰａｒｋ，ＮＪ）の反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜２．７５（ｍ、９Ｈ）、２．７４〜２．５０（ｍ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．３５０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４７５μＭ。
実施例８６：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化１７６】
2013536233.tif 000201
ステップ１：３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシド
【０３３０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−メチルチオモルホリン（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３９０５）、２５ｍＬのＭｅＯＨ、およびＢｏｃ２Ｏ（４．１０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、中間体Ｂｏｃ保護硫化物を得た。これに、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。０℃まで冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、９．２５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を分割して緩徐に添加した。０℃で２時間後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この油に、２５ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。この混合物を７０℃まで２時間加熱し、結果として得られた白色の固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃおよび飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈した。室温で１時間撹拌した後、有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色の油として、３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシド（１．４５ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０３３１】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−メチルチオモルホリン１，１−ジオキシドの反応が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製後、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【化１７７】
2013536233.tif 000202
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．７、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．９、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、３．１１〜２．７３（ｍ、７Ｈ）、２．６５〜２．３７（ｍ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２８〜１．２１（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５８１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１５μＭ。
実施例８７：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１７８】
2013536233.tif 000203
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート
【０３３２】
１Ｌの丸底フラスコに、２−アミノエタンチオール（１５．０ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２００ｍＬのＭｅＯＨを装填した。０℃まで冷却した後、２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（３１．７ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３，４６０９）を５分間にわたって滴加した。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ４（７．３６ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１時間後、Ｂｏｃ２Ｏ（４２．４ｇ、１９４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物を濃縮し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬの水で希釈した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、油として、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート（４０．０ｇ）を得て、緩徐に固化した。
ステップ２：３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩
【０３３３】
５００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロプロピル−４−チオモルホリンカルボキシレート（１４．４ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）および１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を装填した。０℃まで冷却した後、ｍＣＰＢＡ（７０重量％、２９．２ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。この混合物を１時間撹拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、その後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に再溶解した。これに、ジオキサン中１００ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを添加した。８０℃で２時間加熱した後熱、沈殿した白色の固体を濾過によって収集し、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（１２．０５ｇ）を得た。
【０３３４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（１．００ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのＥｔＯＡｃを装填した。これに、１５ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。室温で１５分間撹拌した後、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、無色の油として、３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．８００ｇ）を得た。
ステップ３：２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０３３５】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−シクロプロピルチオモルホリン１，１−ジオキシドの反応、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、４つの異性体の混合物として、２−（４−（（２Ｓ）−２−（（３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
【化１７９】
2013536233.tif 000204
（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｓ）−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−シクロプロピル−１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．７５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８〜３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜２．３２（ｍ、７Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．２６〜０．６０（ｍ、６Ｈ）、０．５６〜０．０８（ｍ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６０７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．２２９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２４６μＭ。
実施例８８：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８０】
2013536233.tif 000205
ステップ１：２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３３６】
１００ｍＬの丸底に、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００６／０９４８４２号）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリド（０．４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を装填した。これに、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５分後、混合物を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８３ｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３３７】
２０ｍＬのバイアルに、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．８９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．３５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３７ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、および６ｍＬのトルエンを装填した。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．２５１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して２分間泡立て、その後、バイアルを密封し、８０℃で１２時間加熱した。その後、黒色の混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、黒色のタールを得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、中間体イミンを得た。これに、１５ｍＬの５Ｍ  ＨＣｌおよび１５ｍＬのＴＨＦを添加した。１５分後、１５ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、収集して、オレンジ色の発泡体を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、オレンジ色の油を得た。２５ｍＬのエーテルおよび５０ｍＬのヘキサンを添加し、結果として得られた白色の固体を濾過によって収集して、２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．３０２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５０μＭ。
実施例８９：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８１】
2013536233.tif 000206
ステップ１：（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート
【０３３８】
３５０ｍＬの圧力容器に、（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（１５．０ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１４．４９ｇ、７４．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、１００ｍＬのジオキサン、およびトリエチルアミン（１１．４８ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を装填した。容器を密封し、１００℃で１２時間加熱した。混合物を濃縮し、その後、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１５０ｍＬの水中に溶解した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の固体として、（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２３．５ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩
【０３３９】
５００ｍＬの丸底フラスコに、（３Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニル）−３−メチル−１−ピペラジンカルボキシレート（２．４０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのジエチルエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５．４６ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌し、その後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して５分間泡立てた。−７８℃でさらに１０分後、１００ｍＬの水を添加し、混合物を室温まで加温させた。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、油としてアミンを得た。これに、１５ｍＬのＥｔＯＡｃおよび塩酸（ジオキサン中４Ｍ、７．３１ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１２時間加熱した後、懸濁液を室温まで冷却し、白色の沈殿物を濾過によって収集して、その二塩酸塩として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（１．４８ｇ）を得た。
ステップ３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３４０】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール二塩酸塩（１．４８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（１．４８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を装填した。０℃まで冷却した後、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（０．９３ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、溶液を０℃で１５分間撹拌した。その後、１００ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、タールを得て、これを、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの発泡体として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．０１ｇ）を得た。
ステップ４：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３４１】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．００ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．３８２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、３０ｍＬのトルエン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．２７３ｍＬ、０．４３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を装填した。丸底フラスコを密封し、９０℃で１５時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、茶色の油を得た。これに、２５ｍＬのＴＨＦおよびジオキサン中１５ｍＬの５Ｍ  ＨＣｌを添加した。１５分後、１７ｍＬの５Ｍ  ＮａＯＨを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オレンジ色の油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘキサン中０〜６５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、黄褐色の固体として、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．５１０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５７（ｓ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．２５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１６１μＭ。
実施例９０：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１８２】
2013536233.tif 000207
ステップ１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
【０３４２】
３５０ｍＬの圧力容器に、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（１５．００ｇ、８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２２．７５ｇ、８５ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．４８ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、および１００ｍＬのトルエンを装填した。酸素を含まない窒素ガスを溶液に通して５分間泡立て、その後、２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（１．５０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、９０℃になるまで２時間加熱した。その後、混合物を１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、その後、３００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中１００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを添加した。７０℃で１．５時間後、混合物を濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルでスラリー状にし、濾過によって収集し、オフホワイトの固体として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２２．３ｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０３４３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２．６６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、５−ブロモチオフェンスルホニルクロリド（２．００ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、およびトリエチルアミン（３．７３ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）を装填した。室温で１５分間撹拌した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（２．１０ｇ）を得た。
ステップ３：２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【０３４４】
２０ｍＬのバイアルに、１，１−ジフェニルメタンイミン（０．４４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−（４−（（５−ブロモ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（１．００ｇ、２．００３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬのトルエンを装填した。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．３１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃で１２時間加熱した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、１５ｍＬのＴＨＦ中に溶解した。これに、５Ｍ  ＨＣｌ（１５．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、５Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを１２に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、白色の発泡体を得た。これに、２５ｍＬのエーテルおよび２５ｍＬのヘキサンを添加した。結果として得られた懸濁液を室温で５分間撹拌した。白色の固体を濾過によって収集して、２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（０．４２ｇ）を得た。
【化１８３】
2013536233.tif 000208
（２Ｓ）−２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール；（２Ｒ）−２−（４−（４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２〜３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．４４８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８３６μＭ。
実施例９１：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８４】
2013536233.tif 000209
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩
【０３４５】
１Ｌの圧力容器に、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（７０．８ｇ、２１９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１２，３００９）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４０．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２００ｍＬのトルエン、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．３ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を装填した。窒素ガスを溶液に通して５分間泡立て、その後、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓＰａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）（１．５７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）および２−ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（２．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。容器を密封し、６５℃で２時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。この物質に、２００ｍＬのＥｔＯＡｃおよびジオキサン中２００ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液を８０℃で１２時間加熱し、その後、結果として得られた懸濁液を室温まで冷却させた。固体沈殿物を濾過によって収集して、白色の固体として、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（７６．２ｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３４６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２．５０ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（３．４７ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）、および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（１．３２ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，８７５）を装填した。室温で３０分間撹拌した後、水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油状固体を得た。この物質に、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび濃縮水酸化アンモニウム（９．９５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１２０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、オフホワイトの固体として、２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１．６５ｇ）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５〜３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．１７〜３．１１（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０８５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４２μＭ。
実施例９２：２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８５】
2013536233.tif 000210
【０３４７】
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。（Ｓ）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（２−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２−プロパノール（実施例１１）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）による精製が、白色の固体として、２−（４−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２〜４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｄｔ、Ｊ＝３．４、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｄｔ、Ｊ＝３．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．２０５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２３３μＭ。
実施例９３：２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８６】
2013536233.tif 000211
【０３４８】
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（実施例８９）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２−（２−（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−２−メチル−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノールをもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３９（ｄｔ、Ｊ＝３．５、１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５００．９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１９０μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１９６μＭ。
実施例９４：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化１８７】
2013536233.tif 000212
【０３４９】
２０ｍＬのバイアルに、（Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）ピペラジン塩酸塩（０．７５ｇ、２．６ｍｍｏｌ、実施例２７）、（２−クロロ−５−ピリミジニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．９２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、１５ｍＬのジオキサン、およびヒューニッヒ塩基（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を装填した。混合物を８５℃で１２時間加熱し、その後、濃縮し、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．３６０ｇ）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．２８〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、２．６９〜２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｔ、Ｊ＝３．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．３６２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．４７０μＭ。
実施例９５：２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール
【化１８８】
2013536233.tif 000213
【０３５０】
この化合物を、実施例９１、ステップ２に概説された手順に従って合成した。１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（実施例９０）および６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９、１３、８７５）の反応、その後のＮＨ４ＯＨでのアミノ化およびシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７５％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体である２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールをもたらした。
（２Ｓ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノールおよび（２Ｒ）−２−（４−（４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ、４Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．３５９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６０５μＭ。
実施例９６：２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１８９】
2013536233.tif 000214
【０３５１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．４５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、実施例９１）、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）、および２−クロロ−５−ピリミジンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を装填した。室温で１５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、その後、１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＮＨ４ＯＨで希釈した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（４−（４−（（２−アミノ−５−ピリミジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．２２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５８（ｓ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．２２〜３．１７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．２５８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．５１８μＭ。
実施例９７：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化１９０】
2013536233.tif 000215
ステップ１：２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３５２】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および２０ｍＬのジエチルエーテルを装填した。−７８℃まで冷却した後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９５ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。−７８℃で５分後、二酸化硫黄（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を溶液に通して１分間泡立てた。混合物を室温まで加温させ、その後、濃縮した。その後、１−クロロ−２，５−ピロリジンジオン（ＮＣＳ）（０．３８１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に加えて、２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。室温で３０分後、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（０．９５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、実施例９１）およびトリエチルアミン（１．３３ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、５０ｍＬの水を添加し、層を分離した。有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の発泡体として、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７５０ｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３５３】
１００ｍＬの圧力容器に、２−（４−（４−（（６−クロロ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．７２５ｇ、１．３８９ｍｍｏｌ）、５ｍＬのＥｔＯＨ、および濃縮水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を装填した。容器を密封し、混合物を１２５℃になるまで１８時間加熱した。その後、混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として、２−（４−（４−（（６−アミノ−５−フルオロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（０．３７５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．１８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．１９〜３．１４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１６３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．２９９μＭ。
実施例９８：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【化１９１】
2013536233.tif 000216
ステップ１：（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート
【０３５４】
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（２．８６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、ＡＳＷ  ＭｅｄＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１．２２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００７／０２２５０２号）、ＨＡＴＵ（３．６１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、ヒューニッヒ塩基（３．０６ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を装填した。１時間後、混合物を水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油として、（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３．９ｇ）を得た。
ステップ２：（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）
【０３５５】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（２Ｒ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）カルボニル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（３．９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を装填した。ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３４．４ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で慎重に添加した。ガス発生が終了した後、反応物を５０℃で２時間加熱し、その後、反応物を冷却し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で慎重に反応停止処理した。反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（１．６ｇ）を得た。
ステップ３：（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）
【０３５６】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、塩化オキサリル（５．２７ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を装填し、−７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加し、ガス発生が終了した後（５分後）、（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（１．６ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液として添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した。トリエチルアミン（４．８９ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温になるまで１２時間加温した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１：１の（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（０．５ｇ）の混合物を得た。
ステップ４：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３５７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（（７−オキソ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレートおよび（２Ｓ）−２−（（７−ヒドロキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−１，４−ピペラジンジカルボキシレート（エンド）（０．５ｇ）を装填し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．８５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃になるまで２時間加熱し、２時間後、沈殿物を濾過し、収集し、乾燥させた。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、その後に、５−ニトロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．２６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋｓ，Ｋｉｅｖ，Ｕｋｒａｉｎｅ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として添加した。室温で１０分後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．５４ｇ）を得た。
ステップ５：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３５８】
２０ｍＬのバイアルに、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．５３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、中間体Ｄ）、ならびにジオキサン（１０ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃で一晩加熱した。粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１：１の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．４６ｇ）を得た。
ステップ６：９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３５９】
５０ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍＬ）、および鉄粉（０．０４ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を装填した。反応物を５０℃で２０分間活発に撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（０．０３０ｇ）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（０．０３０ｇ）を得た。
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
【化１９２】
2013536233.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５６（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝１１．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．５６〜３．８１（ｍ、５Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．０２〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３３〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｔ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．００２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１９μＭ。
９−（（（２Ｓ）−４−（（５−アミノ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【化１９３】
2013536233.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４２〜８．６９（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６〜４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．１７〜３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７７〜２．４６（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１６μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４０μＭ。
実施例９９：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
ステップ１：９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【化１９４】
2013536233.tif 000219
【０３６０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１：１の９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（５−ニトロ−２−チオフェニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例９８、ステップ５）の混合物、水酸化カリウム（７４９ｍｇ、１３．３４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ならびに水（２ｍＬ）を装填し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空内で除去し、その後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（２１５ｍｇ）を得て、これを精製することなく使用した。
ステップ２：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３６１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１：１の９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｒ）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（２１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物、トリエチルアミン（０．１９ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）、ならびにＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（９４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００９，１３，８７５）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液として添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。その後、反応物をシリカ上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ）を得た。
ステップ３：９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【０３６２】
３０ｍＬの密封管に、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−クロロ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２６６ｍｇ、７．５９ｍｍｏｌ）、ならびにＥｔＯＨ（５ｍＬ）を装填し、１５０℃になるまで一晩加熱した。反応物を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として得られた残渣を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって１０％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１２ｍｇ）および９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（１０ｍｇ）を得た。
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
【化１９５】
2013536233.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５０（ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８〜３．７５（ｍ、３Ｈ）、３．７２〜３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．２５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．００〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．５９〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．００３μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２５μＭ。
９−（（（２Ｓ）−４−（（６−アミノ−３−ピリジニル）スルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【化１９６】
2013536233.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７〜４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２〜３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２８〜３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１１〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９９〜２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６０〜２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９７μＭ。
実施例１００：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
【化１９７】
2013536233.tif 000222
ステップ１：６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）
【０３６３】
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、６−（ベンジルオキシ）−８−（（Ｒ）−ピペラジン−２−イルメチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン三塩酸塩（エンド）（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、実施例７９、ステップ３）、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を装填した。この後に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として、チオフェン−２−スルホニルクロリド（３００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）が続いた。１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）（２５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）
【０３６４】
２０ｍＬのバイアルに、６−（ベンジルオキシ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エンド）（２５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（２４４ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、中間体Ｅ）、ヒューニッヒ塩基（０．２９ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（５ｍＬ）を装填した。反応物を１２０℃になるまで１２時間加熱した。その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）（１７０ｍｇ）を得た。
ステップ３：８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
【０３６５】
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、２−（２−（（２Ｓ）−２−（（６−（ベンジルオキシ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（エンド）（１７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を緩徐に添加した。０℃で１５分後、反応物をＭｅＯＨで慎重に反応停止処理し、濃縮した。その後、結果として得られた発泡体をＭｅＯＨ／エーテルから再結晶し、オフホワイトの固体を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、４つの異性体の混合物として、８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（１２０ｍｇ）（エンド）を得た。
【０３６６】
この個々の異性体を、２つの別個のキラルＳＦＣ法を用いて単離した：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中３５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を使用して、別個のピーク１および２を相互ならびにピーク３および４から分離し、（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中３５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）を使用して、ピーク３および４を相互から分離した。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える４つの異性体をもたらした。
【化１９８】
2013536233.tif 000223
（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）；（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−８−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（５−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリミジニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−オール（エンド）
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１５〜４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．１８〜４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９９〜２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５４〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．５７（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０２２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４１μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０３６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５〜４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．９６〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．３５（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜１．６２（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０５１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０５７μＭ。
第３の溶出ピーク（ピーク番号３）
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２〜４．８７（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１〜４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２４〜２．９８（ｍ、３Ｈ）、２．９４〜２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．５６〜２．２８（ｍ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ、１Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０６５μＭ。
第４の溶出ピーク（ピーク番号４）
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３〜４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５９〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２３〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０１〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８５〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２４〜３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．０３〜２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．７６〜２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．３１（ｍ、３Ｈ）、１．６０〜１．７４（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０８８μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５μＭ。
実施例１０１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【化１９９】
2013536233.tif 000224
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
【０３７１】
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン三塩酸塩（１．０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）で充填した。２−チオフェンスルホニルクロリド（０．５９ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液として添加し、１０分後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、シリカゲル上で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．６８ｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール
【０３７２】
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（０．６８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロピリミジン−５−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（０．４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、実施例１００、ステップ１）、ヒューニッヒ塩基（０．６９ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１０ｍＬ）を装填し、１００℃で１週間加熱した。その後、粗反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、結果として得られた発泡体をエーテルで粉砕して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール（０．５ｇ）を得た。
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．０４（ｍ、３Ｈ）、２．５２〜２．１６（ｍ、４Ｈ）、１．９７〜１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３２μＭ。
【０３７４】
個々の異性体をキラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中１５％のエタノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの異性体をもたらした。
【化２００】
2013536233.tif 000225
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）−５−ピリミジニル）−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）

【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８〜７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．９８〜４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．４４〜３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．５７〜２．１９（ｍ、４Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．００９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０２μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）

【０３７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１〜４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．０１（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．１９（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０１９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０３μＭ。
実施例１０２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化２０１】
2013536233.tif 000226
ステップ１：（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン
【０３７７】
５０ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（２Ｒ）−２−ピペラジニルメチル）モルホリン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例８２、ステップ２）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で充填した。チアゾール−２−スルホニルクロリド（９２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００６，１４，６６２８）を添加し、１０分後、反応物を濃縮し、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性にした。濾過後、ＨＣｌ塩を収集し、粗物質をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％（ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３））によって精製して、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２１０ｍｇ）を得た。
ステップ２：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０３７８】
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｓ）−３−メチル−４−（（（２Ｓ）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−２−ピペラジニル）メチル）モルホリン（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモフェニル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール（３２６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、実施例２７、ステップ１）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＲｕＰｈｏｓ）（４２．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、およびトルエン（５ｍＬ）を装填した。バイアルを密封し、１００℃になるまで３時間加熱した。反応物を濾過し、濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、２つの異性体の混合物である、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（２０ｍｇ）を得た。
【化２０２】
2013536233.tif 000227
【０３７９】
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−メチル−４−モルホリニル）メチル）−４−（１，３−チアゾール−２−イルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０９（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９３〜３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．４１〜２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１６〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１３４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３７μＭ。
実施例１０３：２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化２０３】
2013536233.tif 000228
ステップ１：２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３８０】
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例９１，ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を装填した。４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１６６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１８０ｍｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３８１】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−（４−（４−（（４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（１８０ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を装填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。１０％のＰｄ／Ｃ（３７．３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、反応物を水素バルーン雰囲気下で１２時間撹拌した（０．７０７ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）（珪藻土）のパッドに通して慎重に濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−アミノフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１１〜３．０３（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．５８２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．８２８μＭ。
実施例１０４：２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【化２０４】
2013536233.tif 000229
ステップ１：２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３８２】
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、実施例９１、ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を装填した。３−フルオロ−４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（３２８ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）を添加し、１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール
【０３８３】
１００ｍＬの丸底フラスコを、２−（４−（４−（（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（３５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍＬ）で充填した。反応物をアルゴン雰囲気下に置いた。１０％のＰｄ／Ｃ（７０．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＨ２のバルーン雰囲気下で１２時間撹拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅパッドに通して慎重に濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。粗物質をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（４−（（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．０１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９４〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、３．３１〜３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．１４〜３．００（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．９９９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．６４２μＭ。
実施例１０５：３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール
【化２０５】
2013536233.tif 000230
ステップ１：１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【０３８４】
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール二塩酸塩（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例９１，ステップ１）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を装填した。３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。０℃で１０分後、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（１２０ｍｇ）を得た。
ステップ２：３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノール
【０３８５】
２５ｍＬの丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（（３−メトキシフェニル）スルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を装填した。ＢＢｒ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３−（（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）エチル）フェニル）−１−ピペラジニル）スルホニル）フェノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．１０〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７〜３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ、４Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．９４９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．７４μＭ。
実施例１０６：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン
【化２０６】
2013536233.tif 000231
【０３８６】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００７／０２２５０２号）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オンをもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９２〜７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６９〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．０４〜２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９２〜２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７２〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０３５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９７μＭ。
【０３８７】
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は以下の通りである：（ＤＥＡを有する）超臨界ＣＯ２中４０％のｉＰｒＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの異性体をもたらした。
【化２０７】
2013536233.tif 000232
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、２Ｈ）、４．２２〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５６〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．３０〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７〜２．７６（ｍ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０５２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８８μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８６〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．２９〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１〜２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０６１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１４２μＭ。
実施例１０７：９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
【化２０８】
2013536233.tif 000233
【０３９０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、実施例１０６）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を装填した。ＮａＢＨ４（３９．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、その後、混合物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２つの異性体の混合物として、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。
【化２０９】
2013536233.tif 000234
９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７〜３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７４（ｍ、３Ｈ）、３．７１〜３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０〜３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７６〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２〜１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．３５（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．００５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０１６μＭ。
実施例１０８：（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）
【化２１０】
2013536233.tif 000235
【０３９２】
２５ｍＬの丸底フラスコを０℃まで冷却し、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１０６）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を装填した。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加し、２０分後、さらに０．５当量のメチルマグネシウムブロミドを添加した。その後、反応物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で反応停止処理し、シリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製した。この物質を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって５％〜１００％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、２つの異性体の混合物として、（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。
【化２１１】
2013536233.tif 000236
（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）、（１Ｒ，５Ｓ）−７−メチル−９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９３〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６８〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．００〜６．７３（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．８４〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５１〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．８５〜２．４９（ｍ、５Ｈ）、２．０３〜１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４６〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３６〜１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０２７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０４５μＭ。
実施例１０９：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）
【化２１２】
2013536233.tif 000237
【０３９３】
２５ｍＬの丸底フラスコに、９−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オール（エンド）（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、実施例１０７）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を装填した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３４．７ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で添加した。ガス発生が終了した後、ヨードメタン（０．０５４ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。反応物を室温で２０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、反応物をシリカゲル上で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％のヘキサン）によって精製して、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）（１０ｍｇ）を得た。
【化２１３】
2013536233.tif 000238
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｒ，５Ｓ）−７−メトキシ−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノン−９−イル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール（エンド）。
【０３９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．０１〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２０（ｍ、１Ｈ）、７．０１〜６．８１（ｍ、２Ｈ）、４．１０〜３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．６９〜３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５３〜３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、２．９１〜２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．５６〜１．３７（ｍ、２Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０７２μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０８１μＭ。
実施例１１０：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化２１４】
2013536233.tif 000239
【０３９５】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および（３Ｒ）−３−モルホリニルメタノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【０３９６】
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中のメタノール／エタノール／イソプロパノール（１：１：１）中０．２％のＤＥＡを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＪＨカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）（６５ｍＬ／分の総流量）。この方法が、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える純粋な異性体をもたらした。
【化２１５】
2013536233.tif 000240
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール；（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１〜３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９０〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．３８（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．１０１μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１５６μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０３９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８７（ｄｄ、Ｊ＝１．３、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８１〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．７１〜３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．５１（ｍ、５Ｈ）、３．４５〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．８８〜２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６５〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０７９μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１３２μＭ。
実施例１１１：１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール
【化２１６】
2013536233.tif 000241
【０３９９】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）および（３Ｓ）−３−モルホリニルメタノール塩酸塩（Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．，Ｅｗｉｎｇ，ＮＪ）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、２つの異性体の混合物として、１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノールをもたらした。
【０４００】
個々の異性体を、キラルＳＦＣを用いて単離した。使用した方法は、以下の通りである：超臨界ＣＯ２中４０％のメタノール（２０ｎＭのＮＨ３）を用いるＣｈｒｉａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣＨカラム（１５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ）（７０ｍＬ／分の総流量）。これが、ジアステレオマー過剰率および鏡像体過剰率がともに９５％を超える２つの生成物をもたらした。
【化２１７】
2013536233.tif 000242
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール、（２Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−２−（４−（（２Ｓ）−２−（（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリニル）メチル）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−ピペラジニル）フェニル）−２−プロパノール。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８９（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３〜３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４〜２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６５〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．２６〜２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０６４μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．０９９μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８８（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝１．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６〜４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．０２〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８２〜３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．６２〜３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２８〜３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４１〜２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）５５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．０６７μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．１１３μＭ。
実施例１１２：Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）
メタンスルホンアミド
【化２１８】
2013536233.tif 000243
【０４０３】
この化合物を、実施例８４に概説された手順に従って合成した。（（２Ｒ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メタンスルホン酸メチル（中間体Ｂ）およびＮ−（３−モルホリニルメチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（公開ＰＣＴ特許出願第ＷＯ２００９／０１６４１０号）の反応（１追加当量の炭酸カリウムを使用）、その後のシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）による精製が、４つの異性体の混合物として、Ｎ−（（４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミドをもたらした。
【０４０４】
この混合物を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ（１５分間にわたって２０％〜５０％）で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（３０×１５０ｍｍ、１０μｍ）を用いた逆相分取ＨＰＬＣを用いて部分的に分解した。これが化合物を２つの単離生成物に分離し、これらは、依然として２つの異性体の混合物であった。
【化２１９】
2013536233.tif 000244
Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｒ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド；Ｎ−（（（３Ｓ）−４−（（（２Ｓ）−４−（２−チオフェニルスルホニル）−１−（４−（（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）−２−ピペラジニル）メチル）−３−モルホリニル）メチル）メタンスルホンアミド。
第１の溶出ピーク（ピーク番号１）
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．９１〜７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．６７〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．２８〜７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９８〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、４．１２〜３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６０〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４９〜３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．９５〜２．８６（ｍ、４Ｈ）、２．８４〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６７〜２．３７（ｍ、５Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン）６２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＩＣ５０（結合）＝０．２７５μＭ；ＧＫ−ＧＫＲＰ  ＥＣ５０（ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ−２）＝０．９８６μＭ。
第２の溶出ピーク（ピーク番号２）
【０４０６】