(57)【要約】  本発明は、ＩＰ受容体を活性化するヘテロ環式誘導体を提供する。ＩＰ受容体シグナル伝達経路の活性化は多くの形態のＰＡＨ、肺線維症の処置に有用であり、動物モデルおよび患者における種々の臓器の線維症状態に有益な効果を発揮する。そのような誘導体を含む医薬組成物も包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
2013531025.tif 000137
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙまたは−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２およびＲ２ａは一体となってオキソであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ７は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；または場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、アリール、１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＸ−Ｙであり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑが２であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＸ−Ｙであり、ここで、Ｘ−Ｙが−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＸ−Ｙであり、ここで、Ｘ−Ｙが−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ”がＨであり；
Ｒ３がＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、フッ素またはシクロプロピルであり；
Ｒ４がＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、フッ素またはシクロプロピルであり；
ｍが４、５または６である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＮである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二活性剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項１０】
処置を必要とする患者における肺動脈性高血圧の処置方法であって：
対象に治療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＩＰ受容体活性化による肺動脈性高血圧の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
ＩＰ受容体の活性化が影響する状態の予防または処置方法であって：
ＩＰ受容体を活性化する有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
プロスタサイクリン(またはＰＧＩ２)は、エイコサノイド類として知られる脂質分子のファミリーのメンバーである。それは強力な血管拡張性、抗増殖性、抗血栓性の薬物であり、その作用をＩＰ受容体のアゴニストとして仲介する。ＩＰ受容体はＧタンパク質共役受容体であり、それはプロスタサイクリンによる活性化により、環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)の形成を刺激する。プロスタサイクリンは、エンドセリンの血管収縮性および血栓形成促進性活性に対抗する。
【０００２】
肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)は、右室肥大を引き起こす進行性肺脈管障害により特徴付けられる、致死的疾患である。ＩＰ受容体のアゴニストの外因的投与は、ＰＡＨ処置の重要な戦略となってきている。(例えば、Tuder et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med., 1999, 159: 1925-1932; Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 13S-24S; Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11: 609-619; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114: 1417-1431; Rosenkranz, Clin. Res. Cardiol., 2007, 96: 527-541; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81参照)。
【０００３】
プロスタサイクリンアナログであるエポプロステノール(フローラン)は、生存に関しては、少なくとも移植と同程度有効である。しかし、顕著な耐容性、利便性および費用問題のため、最先選択治療薬としては使用されていない。その代わり、ＰＡＨの患者は、しばしば、最初に、耐容性は良いが、効果は限定的であり得るエンドセリン受容体アンタゴニスト(例えばボセンタン)および／またはＰＤＥ５阻害剤(例えばシルデナフィル)で処置される。プロスタサイクリンアナログは、疾患の重症度が進行し、耐容性および利便性が問題にならなくなってきてから、主に追加処置として使用される。
【０００４】
２個の重要な問題が、現在のプロスタサイクリンアナログをＰＡＨの最先選択治療薬として使用することを妨げている。第一に、それらは極めて不安定であり、非常に短い半減期を有し、それらが患者にとって不便であり、また感染および敗血症の相当なリスクとも関連する留置静脈内(ｉ.ｖ.)カテーテルにより常に点滴しなければならないことを意味する。第二に、それらは、悪心、顎痛、頭痛および全身性低血圧と関連する他の副作用を含む相当な副作用と関連する。
【０００５】
これらの問題の一つの解決は、吸入製剤として利用可能であるイロプロストであり、それは、耐容性問題は軽減するが、短半減期により１日６〜９回投与レジメを要する。最近、研究者らは安定で、経口利用可能なＩＰ受容体アゴニストを製造する努力をしている。これらのリガンドは患者利便性およびコンプライアンスを高めるであろうが、肺における薬力学的効果を達成するために高レベルの全身薬剤が必要である；それ故に、おそらく、ｉ.ｖ.フローランで観察されるのと同程度の副作用を生じる。
【０００６】
本発明は、経口および吸入送達に適する安定で、高度に選択的なＩＰ受容体アゴニストを記載する。本発明は、既存のプロスタサイクリンアナログを超える顕著な改善を提供し、あまり重篤でない患者へのその使用を可能にする。加えて、ＩＰ受容体の長期間活性化が、ＰＡＨに関連するリモデリングを回復することが示されている；それ故に、本発明での早期介入が、疾患進行に相当な効果を有する可能性があり、そしてまた回復をも示し得る。
【０００７】
加えて、薬学研究は、肺線維症の処置用のＩＰ受容体アゴニストの開発に相当興味を持っている。ＩＰ欠損マウスは、ブレオマイシン誘発肺線維症に、野生型動物よりも感受性であり(Lovgren AK et al. (2006) Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 291: L144-56)、ＩＰ受容体アゴニストイロプロストがブレオマイシン処置マウスの生存を伸ばすことが示されている(Zhu et al (2010) Respir Res. 11(1): 34)。
【０００８】
さらに、ＩＰ受容体シグナル伝達は、動物モデルおよび患者の種々の臓器の線維症状態に有益な作用を発揮することが示されている。ＩＰ受容体アゴニストの利益は、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓の線維症および全身性硬化症で示された。(Gayraud M (2007) Joint Bone Spine. 74(1): e1-8; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12): 1271-6; Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5): 498-502; Sato N et al (2010) Diabetes 59(4): 1092-100; Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49): S105-7; Spargias K et al (2009) Circulation. 120(18): 1793-9; Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50; Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7; Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 30(1): 1-11; Yano T et al (2005) Am J Pathol. 166(5): 1333-42; Zardi EM et al (2007) Expert Opin Biol Ther. 7(6): 785-90; Zardi EM et al (2006) In Vivo 20(3): 377-80; Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9)。線維症状態は、全身の慢性炎症徴候に二次的に、ほとんどの臓器で発生し得て、共通原因を有する可能性がある。
【０００９】
それ故に、抗線維化剤、例えば本発明のＩＰ受容体アゴニストは、線維性組織リモデリングと関連する全ての適応に潜在的利益を有する。
アテローム塞栓症、子癇前症のような他の疾患の処置に使用するためのＩＰ受容体のアゴニストの開発は相当興味深い。ＰＡＨの管理を改善し得る、安定な、吸入用ＩＰ受容体のアゴニストを開発することが非常に望まれる。
【００１０】
本発明は、ここに記載する化合物、それらの使用方法およびそれらの使用に関する。本発明の化合物の冷は、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａのいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩および実施例の化合物を含む。
【００１１】
本発明は、それ故に、式Ｉａ：
【化１】
2013531025.tif 000002
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙ、または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａは水素であるか；または
Ｒ２およびＲ２ａは一体となってオキソであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
【００１２】
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ７は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；または場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、ＯＨ；ハロゲン；アリール；１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様で特定した性質を他の特定した性質と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００１４】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、ＡがＮである。
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、ＡがＣＲ’である。
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、ＡがＣＲ’であり、ここで、Ｒ’がＨである。
【００１５】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であるか；またはＲ１は−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−ＹまたはＲ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−Ｙであり；Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは２であり；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００１６】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは２であり；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００１７】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯである。
【００１８】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯである。
【００１９】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯである。
【００２０】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２１】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ”はＨであり；
ｍは４、５または６である。
【００２２】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は
【化２】
2013531025.tif 000003
であり；
Ｒ２は
【化３】
2013531025.tif 000004
である。
【００２３】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は
【化４】
2013531025.tif 000005
であり；
Ｒ２は
【化５】
2013531025.tif 000006
である。
【００２４】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２５】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００２６】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨ、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたはメチルであり；
Ｒ４はＨ、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたはメチルである。
【００２７】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨ、ＯＨ、シクロプロピルまたはメチルであり；
Ｒ４はＨ、ＯＨ、シクロプロピルまたはメチルである。
【００２８】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３はＨまたはＯＨであり；
Ｒ４はＨまたはＯＨである。
【００２９】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００３０】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５はＣ６−Ｃ１４アリール、−５〜６員ヘテロアリールまたは−５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−５〜６員ヘテロアリールまたは−５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００３１】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５はフェニル；２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
Ｒ６はフェニル；２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
ここで、該フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい。
【００３２】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５はＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンで置換されていてよい場合によりフェニルであり；
Ｒ６はＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
【００３３】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５は場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６は場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
【００３４】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
【００３５】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６は場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンで場合により置換されていてよいフェニルである。
【００３６】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ５は
【化６】
2013531025.tif 000007
であり；
Ｒ６は
【化７】
2013531025.tif 000008
である。
【００３７】
上に定義する本発明の他の態様は、
【化８】
2013531025.tif 000009
で表される式IIの化合物を提供する。
【００３８】
ここに式IIで記載する本発明の態様において、ＡがＮである。
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、ＡがＣＲ’である。
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、ＡがＣＲ’であり、ここで、Ｒ’がＨである。
【００３９】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であるか；またはＲ１は−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−ＹまたはＲ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−Ｙであり；Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは２であり；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００４０】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは２であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ’はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００４１】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯである。
【００４２】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯであり；
【００４３】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯである。
【００４４】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍは１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｐは０、１、２、３または４であり；
Ｒ”はＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである。
【００４５】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２はＨであり；
Ｒ”はＨであり；
ｍは４、５または６であり；
ｐは０である。
【００４６】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は
【化９】
2013531025.tif 000010
であり；
Ｒ２は
【化１０】
2013531025.tif 000011
であり；
ｐは０または１である。
【００４７】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ１は
【化１１】
2013531025.tif 000012
であり；
Ｒ２は
【化１２】
2013531025.tif 000013
であり；
ｐは０または１である。
【００４８】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノまたはハロゲンである。
【００４９】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである。
【００５０】
本明細書の式IIに記載する本発明の一つの態様において、
Ｒ３およびＲ４は独立してＨ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フッ素、臭素または塩素である。
【００５１】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚは独立してＯＨ、Ｃ６−アリール、Ｏ−Ｃ６−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜６員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；または場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合によりＯＨ；ハロゲン；アリール；１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。
【００５２】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚは独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルは場合によりハロゲンで置換されていてよい。
【００５３】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚは独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＯＲ１９、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ１９はＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルは場合によりハロゲンで置換されていてよい。
【００５４】
本明細書のどこかに記載する本発明の一つの態様において、
Ｚは、独立して、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである。
【００５５】
本発明の任意のおよび全ての態様を他の態様と組み合わせ、本発明のさらなる態様を述べ得ることは当然である。さらに、態様の任意の要素を態様のいずれか由来の任意のおよび全ての他の態様と組み合わせて、さらなる態様を述べることを意図する。当業者には、可能ではない置換基の組み合わせは、本発明の一面ではないことは当然である。
【００５６】
上に定義する本発明の他の態様は、
７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ジ−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
６−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘキサン酸；
５−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ペンタン酸；
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；
ｒａｃ−６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２；
６−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘキサン酸；および
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１
で表される式Ｉおよび式IIの化合物を提供する。
【００５７】
特に好ましい具体的式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類は、実施例に後記するものである。
【００５８】
定義
本明細書で使用する用語は次の意味を有する：
“場合により置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に上げられた基の１個または任意の組み合わせで、一カ所以上を置換され得ることを意味する。
【００５９】
“場合により１個以上のＺ基で置換されていてよい”は、関連する基が、各々Ｚの定義に包含される基から独立して選択される１個以上の置換基を含んでよいことを意味する。それ故、２個以上のＺ置換基が存在するとき、それらは同一でも異なってもよい。
【００６０】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
【００６１】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が特定されているとき、その定義はそれに応じて補正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−アルキル”はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを意味する。
【００６２】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシは、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が特定されているとき、その定義はそれに応じて補正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００６３】
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換された、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。異なる炭素数、例えばＣ６またはＣ３が特定されているとき、その定義はそれに応じて補正し、例えば“Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル”は、少なくとも１個の水素がハロゲンで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、例えばハロゲンがフッ素であるとき：ＣＦ３ＣＦ２−、(ＣＦ３)２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−を表す。
【００６４】
用語“アルキレン”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレン(二価アルキル鎖)、例えば、メチレン、エチレン、１−メチルエチレン、２−メチルエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレンを意味する。
【００６５】
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１５シクロアルキ”は、飽和または一部飽和である３〜１５個の環炭素原子を有する炭素環基、例えばＣ３−Ｃ８−シクロアルキルを意味する。Ｃ３−Ｃ１５−炭素環基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルまたは二環基、例えばビシクロオクチル、インダニルおよびインデニルを含むビシクロノニルおよびビシクロデシルを含むが、これらに限定されない。異なる炭素数、例えばＣ６が特定されているとき、その定義はそれに応じて補正する。
【００６６】
ここで使用する“アリール”または“Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基”は、６〜１５個の環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−芳香族性炭素環基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルまたはアントリレンを含むが、これらに限定されない。異なる炭素数、例えばＣ１０が特定されているとき、その定義はそれに応じて補正する。
【００６７】
“４〜８員ヘテロシクリル”、”５〜６員ヘテロシクリル”、”３〜１０員ヘテロシクリル”、”３〜１４員ヘテロシクリル”、”４〜１４員ヘテロシクリル”および”５〜１４員ヘテロシクリル”は、それぞれ、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員ヘテロ環式環を意味し、それは飽和でも、一部飽和でも、不飽和(芳香族性)でもよい。ヘテロシクリルは単環基、縮合環基および架橋基を意味する。このようなヘテロシクリルの例は、フラン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、ピラジン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インダゾール、インドール、８−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクタン、２,３−ジヒドロベンゾフランまたはチアゾールを含むが、これらに限定されない。
【００６８】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、完全に不飽和(芳香族性)であるヘテロシクリルの下位群である。このような基の例はピリジンおよびピラジンである。
【００６９】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は−ＯＨを有する基を意味する。
【００７０】
用語“ヘテロ原子”は炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。一つの態様において、“ヘテロ原子”は窒素、硫黄および酸素を含む。
【００７１】
用語“カルボキシ”はカルボン酸を意味する。
【００７２】
用語“アルコキシカルボキシ”はエステルを意味する。
【００７３】
用語“カルバモイル”は−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２である。用語“モノアルキルカルバモイル”および“ジアルキルカルバモイル”は、窒素上の一方または両方の水素が、上記Ｃ１−Ｃ８アルキルで置換されているカルバモイルを意味する。
【００７４】
本発明の第二の面は、医薬として使用するための、本明細書に定義する式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を提供する。
【００７５】
ＩＰ受容体の活性化は、次の疾患または障害に優れた効果を有するまたは処置することが示されている：
次のものから選択されるＰＡＨ：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；次のものから選択されるコラーゲン血管疾患と関連するＰＡＨ：強皮症、クレスト症候群、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎；次のものから選択される先天性心臓疾患と関連するＰＡＨ：個体の心房中隔欠損症(ＡＳＤ)、心室中隔欠損(ＶＳＤ)および動脈管開存；門脈高血圧と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物または毒素摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症と関連するＰＡＨ；脾摘出と関連するＰＡＨ；顕著な静脈または毛細血管合併と関連するＰＡＨ；肺血管閉塞性疾患(ＰＶＯＤ)と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症(ＰＣＨ)と関連するＰＡＨ；レイノー病およびレイノー症候群を含むレイノー現象；肺線維症、全身性硬化症／強皮症、肝臓線維症／硬変、腎臓線維症を含む線維性疾患；過剰血小板凝集と関連する血栓性疾患、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、卒中、虚血−再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血栓形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム塞栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病性関連障害、糖尿病性末梢ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常眼内圧を伴う他の眼疾患、高血圧、子癇前症、炎症、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２および非選択的ＣＯＸ阻害剤の望まない副作用の予防、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アクネ、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症および慢性閉塞性肺障害(ＣＯＰＤ)。
【００７６】
本発明のさらなる面は、上記ＰＡＨの処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を提供する。
【００７７】
本発明のさらなる面は、上記疾患および障害から選択される障害の処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を提供する。
【００７８】
本発明のさらに別の面は、肺動脈性高血圧の処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかに定義した、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物の使用を提供する。
【００７９】
本発明の一態様は、特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；次のものから選択されるコラーゲン血管疾患と関連するＰＡＨ：強皮症、クレスト症候群、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎；次のものから選択される先天性心臓疾患と関連するＰＡＨ：個体の心房中隔欠損症(ＡＳＤ)、心室中隔欠損(ＶＳＤ)および動脈管開存；門脈高血圧と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物または毒素摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症と関連するＰＡＨ；脾摘出と関連するＰＡＨ；顕著な静脈または毛細血管合併と関連するＰＡＨ；肺血管閉塞性疾患(ＰＶＯＤ)と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症(ＰＣＨ)と関連するＰＡＨから選択されるＰＡＨの処置用医薬の製造のための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記態様のいずれかに定義した、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物の使用を提供する。
【００８０】
本発明の一態様は、処置を必要とする対象に有効量のここに記載する少なくとも１種の化合物を投与することを含む、ＩＰ受容体仲介状態または疾患の予防または処置方法を提供する。このようなＩＰ受容体仲介状態または疾患は：特発性ＰＡＨ；家族性ＰＡＨ；次のものから選択されるコラーゲン血管疾患と関連するＰＡＨ：強皮症、クレスト症候群、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、リウマチ性関節炎、高安動脈炎、多発性筋炎および皮膚筋炎；次のものから選択される先天性心臓疾患と関連するＰＡＨ：個体の心房中隔欠損症(ＡＳＤ)、心室中隔欠損(ＶＳＤ)および動脈管開存；門脈高血圧と関連するＰＡＨ；ＨＩＶ感染と関連するＰＡＨ；薬物または毒素摂取と関連するＰＡＨ；遺伝性出血性末梢血管拡張症と関連するＰＡＨ；脾摘出と関連するＰＡＨ；顕著な静脈または毛細血管合併と関連するＰＡＨ；肺血管閉塞性疾患(ＰＶＯＤ)と関連するＰＡＨ；および肺毛細血管腫症(ＰＣＨ)と関連するＰＡＨから選択されるＰＡＨから選択される。
【００８１】
他のＩＰ受容体仲介状態または疾患は、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、卒中、虚血−再灌流傷害、再狭窄、心房細動、血栓形成、アテローム性動脈硬化症、アテローム塞栓症、喘息、喘息の症状、糖尿病性関連障害、糖尿病性末梢ニューロパシー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、緑内障または異常眼内圧を伴う他の眼疾患、高血圧、炎症、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アクネ、１型糖尿病、２型糖尿病、敗血症および慢性閉塞性肺障害(ＣＯＰＤ)から選択される。
【００８２】
本発明の一態様は、処置を必要とする対象に有効量のここに記載する少なくとも１種の化合物を投与することを含む、ＩＰ受容体仲介状態または疾患の予防または処置方法を提供する。このようなＩＰ受容体仲介状態または疾患はＰＡＨである。
【００８３】
本明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”またはその変化形、例えば“含み”または“含んで”は、記載した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含するが、あらゆる他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外しないと解釈すべきである。
【００８４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００８５】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩である。
【００８６】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００８７】
塩類を誘導できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸およびスルホサリチル酸を含む。
【００８８】
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
【００８９】
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩ〜ＸII列の金属を含む。ある態様においては、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００９０】
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００９１】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、アセトンまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適切な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００９２】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００９３】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物を含む共結晶を提供する。
【００９４】
ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよく、または慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。
【００９５】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００９６】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００９７】
得られる異性体のあらゆる混合物は、構成要素の物理的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。
【００９８】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０〜スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００９９】
本発明の化合物は医薬組成物での使用を意図するため、それらは、各々好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋(％は重量／重量ベースである)な形態で提供されることは容易に理解されよう。本化合物の不純物質を、医薬組成物に使用するより純粋な形態の製造に使用してよい；これらのあまり純粋ではない化合物の調製物は、少なくとも１％、より好適には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％の本発明の化合物を含む。
【０１００】
本発明の化合物は遊離形態で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【０１０１】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【０１０２】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。例えばThe Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【０１０３】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【０１０４】
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。適当なプロドラッグは、しばしば、生理学的条件下の加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で慣用的に使用される低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼにより開裂され、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【０１０５】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ  ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。このような同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【０１０６】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。本文脈での重水素は、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物の置換基であると見なされる。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【０１０７】
同位体標識した式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【０１０８】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１０９】
合成
一般的に、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類は、スキームＡ−Ｍおよび実施例に記載する経路により合成できる。
【０１１０】
【化１３】
2013531025.tif 000014
【０１１１】
スキームＡは、市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。スキームＡの工程４は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１１２】
【化１４】
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【０１１３】
スキームＢは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。スキームＢの工程４は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１１４】
【化１５】
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【０１１５】
スキームＣは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２はＮ−オキシドの形成である。工程３は塩素を選択的に挿入する。工程４は環上塩素での根岸カップリングである。工程５は水素化である。工程６は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程７は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用し、個々のエナンチオマーを提供するための化合物混合物のキラル分離である。スキームＣの工程８は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１１６】
【化１６】
2013531025.tif 000017
【０１１７】
スキームＤは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２はＮ−オキシドの形成である。工程３Ｎ−オキシド誘導体を形成するためのグリニャール試薬の化学選択的付加である。工程４は水素化である。工程５は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程６は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用し、個々のエナンチオマーを提供するための化合物混合物のキラル分離である。スキームＤの工程７は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１１８】
【化１７】
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【０１１９】
スキームＥは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は塩素化である。工程３および工程４は鈴木クロスカップリング反応である。工程５は水素化である。工程６は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。スキームＥの工程７は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１２０】
【化１８】
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【０１２１】
スキームＦは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は塩素化である。工程３は鈴木クロスカップリング反応である。工程４は水素化である。工程５は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。スキームＦの工程６は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１２２】
【化１９】
2013531025.tif 000020
【０１２３】
スキームＧは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は保護基(ＰＧ)の導入である。工程４は臭素化である。工程５は、所望の生成物によって、有機金属反応またはハライド誘導体の求核性置換のいずれかである。工程６は場合により行う保護基の除去である。工程７は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。スキームＧの工程８は場合により行う脱保護と、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。キラル分離を工程７ａまたは工程８ａのとおり行うことができる。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１２４】
【化２０】
2013531025.tif 000021
【０１２５】
スキームＨは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は還元である。工程３は保護基(ＰＧ)の導入である。工程４はアルケンのヒドロキシル化である。工程５はヒドロキシル保護基の導入である。工程６は保護基の選択的除去である。工程７は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程８は脱保護工程であり、エステルが存在するならば、遊離酸を形成させるために加水分解する。スキームＨの工程９は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用し、個々のエナンチオマーを提供するための化合物混合物のキラル分離である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１２６】
【化２１】
2013531025.tif 000022
【０１２７】
スキームＩは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程４は還元である。工程５は場合により行う加水分解である。工程６はアルキル化である。スキームＩの工程７は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。ｎは０〜５である。
【０１２８】
【化２２】
2013531025.tif 000023
【０１２９】
スキームＪは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程４はオレフィンメタセシス反応である。工程６はアルケンのヒドロキシル化である。工程８は水素化である。スキームＪの工程５、７および９は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１３０】
【化２３】
2013531025.tif 000024
【０１３１】
スキームＫは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を二臭素化する工程１反応から開始する。工程２は分子内環化を伴う根岸クロスカップリング反応である。工程３、８はアルキル化である。工程４、７、１１および１２は鈴木クロスカップリング反応である。工程５、９および１３は遊離酸を形成するための加水分解である。工程１０および１４は還元である。スキームＫの工程６はヒドロキシル化である。Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１３２】
【化２４】
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【０１３３】
スキームＬは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は還元である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程４はアルケンのヒドロホウ素化である。工程５は、超臨界流体クロマトグラフィーを使用し、個々のエナンチオマーを提供するための化合物混合物のキラル分離である。スキームＬの工程６は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。
【０１３４】
【化２５】
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【０１３５】
スキームＭは市販の出発物質または当業者が合成できる出発物質を使用し、これらの物質を示すように縮合する工程１反応から開始する。工程２は水素化である。工程３は所望の生成物によって、アルキル化または還元的アミノ化のいずれかである。工程４は場合により行う保護基の除去である。工程５はアミド結合形成である。スキームＭの工程６は、エステルが存在するならば、遊離酸を形成するための加水分解である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はここに定義するとおりである。ｎは１〜５である。ＰＧは適切な保護基である。
【０１３６】
当業者には当然であるが、上に詳細に記載した一般的合成経路は、必要に応じて出発物質を変換するための一般的反応を示す。具体的反応条件は提供しないが、当業者には知られており、適切な条件は当業者の一般的知識の範囲内であると考える。
【０１３７】
出発物質は市販の化合物であるかまたは既知化合物であり、有機化学文献に記載の方法により製造できる。
【０１３８】
遊離形態の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物は当業者に周知の慣用法で塩形態に変換でき、逆も可能である。遊離形態または塩形態の化合物は、水和物または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得られる。式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物は慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば立体異性体は、慣用法で、例えば、分別結晶または対応して不斉に置換された、例えば、光学活性、出発物質からの不斉合成により得ることができる。
【０１３９】
式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類は、例えば、下におよび実施例に記載する反応および技術を使用して製造できる。反応は、用いる試薬および材料に適し、行う変換に適する溶媒中で行う。有機合成の当業者には、分子上に存在する官能基は変換目的と一致すべきであることを理解する。これは、所望の本発明の化合物を得るための、合成工程の順番の改変、または、他のものから一つの特定の工程スキームの選択を必要とすることがある。
【０１４０】
次の反応スキームに示す合成中間体および最終生成物上の種々の置換基は、その完全に同化された形で、当業者に理解されるとおり必要であるとき保護基と共にまたは後に当業者に周知の方法で最終形態に同化できる前駆形態で存在できる。置換基はまた一連の合成の任意の工程で、または一連の合成の終了後に付加できる。多くの場合、一般に使用される官能基操作を使用して、一つの中間体を他の中間体にまたは一つの式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物を他の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物に変換できる。このような操作の例は、エステルまたはケトンからアルコールへの変換；エステルからケトンへの変換；エステル類、酸類およびアミド類の相互変換；アルコール類およびアミン類のアルキル化、アシル化およびスルホニル化；および多くのその他のものである。置換基はまた慣用の反応、例えばアルキル化、アシル化、ハロゲン化または酸化を使用しても付加できる。このような操作は当分野で周知であり、多くの参考書がかかる操作の工程および方法を要約する。有機合成の分野で一般に使用される多くの官能基操作、ならびに他の変換についての有機合成の初級文献についての例および参照となる幾つかの文献は、March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001); Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989); Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); and Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)である。この分野で何らかの合成経路を計画する際の他の主用な懸念は、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の賢明な選択であることも当然である。同じ分子内の複数保護基を、望む結果によって、これら各々の保護基が同じ分子内の他の保護基の除去無し除去できるようにまたは数個の保護基を同じ反応工程を使用して除去できるように選択できる。訓練された実施者に多くの選択肢を記載する権威ある説明書はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 4th Edition (2006)である。
【０１４１】
薬理学的活性
ここに記載する化合物はＩＰ受容体を活性化し、数種の疾患および障害の処置およびその症状の改善に有用である。
【０１４２】
限定せずに、これらは次のものを含む：
肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)
ＰＡＨは多因子の病理生物学を有する。血管収縮、肺血管壁リモデリングおよび血栓症が、ＰＡＨにおける肺血管抵抗性上昇に関与する(Humbert et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 13S-24S.)。ここに開示する本発明の化合物は肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)およびその症状の処置に有用である。ＰＡＨは、２００３年の肺動脈性高血圧の世界保健機関(ＷＨＯ)臨床的分類に記載された次の肺動脈性高血圧の形態を包含すると理解すべきである：特発性ＰＡＨ(ＢＰＡＨ)；家族性ＰＡＨ(ＦＰＡＨ)；他の状態と関連するＰＡＨ(ＡＰＡＨ)、例えばコラーゲン血管疾患と関連するＰＡＨ、先天性全身から肺短絡と関連するＰＡＨ、門脈高血圧と関連するＰＡＨ、ＨＴＶ感染と関連するＰＡＨ、薬物または毒素と関連するＰＡＨまたは他のものと関連するＰＡＨ；および顕著な静脈または毛細血管合併と関連するＰＡＨ。特発性ＰＡＨは、未確定原因のＰＡＨを意味する。家族性ＰＡＨは、遺伝的継承が疑われるまたは報告されているＰＡＨを意味する。コラーゲン血管疾患と関連するＰＡＨは、強皮症と関連するＰＡＨ、ＣＲＥＳＴ(皮膚石灰沈着症、レイノー現象、食道機能不全、強指症および毛細血管拡張症)症候群と関連するＰＡＨ、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)と関連するＰＡＨ、リウマチ性関節炎と関連するＰＡＨ、高安動脈炎と関連するＰＡＨ、多発性筋炎と関連するＰＡＨおよび皮膚筋炎と関連するＰＡＨを包含すると理解すべきである。先天性全身から肺短絡と関連するＰＡＨは、心房中隔欠損症(ＡＳＤ)と関連するＰＡＨ、心室中隔欠損(ＶＳＤ)と関連するＰＡＨおよび動脈管開存と関連するＰＡＨを包含すると理解すべきである。
【０１４３】
薬物または毒素と関連するＰＡＨは、アミノレックスの摂取と関連するＰＡＨ、フェンフルラミン化合物摂取と関連するＰＡＨ(例えば、フェンフルラミン摂取と関連するＰＡＨまたはデクスフェンフルラミン摂取と関連するＰＡＨ)、ある毒性油類摂取と関連するＰＡＨ(例えば、ナタネ油摂取と関連するＰＡＨ)、ピロリジジンアルカロイド類摂取と関連するＰＡＨ(例えば、ルイボス茶摂取と関連するＰＡＨ)およびモノクロタリン摂取と関連するＰＡＨを包含すると理解すべきである。他のものと関連するＰＡＨは、甲状腺障害と関連するＰＡＨ、グリコーゲン貯蔵疾患と関連するＰＡＨ、ゴーシェ病と関連するＰＡＨ、遺伝性出血性末梢血管拡張症と関連するＰＡＨ、異常ヘモグロビン症と関連するＰＡＨ、骨髄増殖性障害と関連するＰＡＨおよび脾摘出と関連するＰＡＨを包含すると理解すべきである。顕著な静脈または毛細血管合併と関連するＰＡＨは、肺血管閉塞性疾患(ＰＶＯＤ)と関連するＰＡＨおよび肺毛細血管腫症(ＰＣＨ)と関連するＰＡＨを包含すると理解すべきである。(例えばSimonneau et al, J. Am. Coll. Cardiol., 2004, 43: 5S-12S; McGoon et al., Chest, 2004, 126: 14S-34S; Rabinovitch, Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis., 2007, 2: 369-399; McLaughlin et al, Circulation, 2006, 114: 1417-1431; Strauss et al, Clin. Chest. Med., 2007, 28: 127-142; Taichman et al., Clin. Chest. Med., 2007, 28: 1-22参照)。
【０１４４】
ＰＡＨと強皮症の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Badesch et al.(Badesch et al, Ann. Intern. Med., 2000, 132: 425-434)により示されている。ＰＡＨとコラーゲン血管疾患混合性結合組織病(ＭＣＴＤ)、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、シェーグレン症候群およびクレスト症候群の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Humbert et al.(Eur. Respir. J., 1999, 13: 1351-1356)により示されている。ＰＡＨとクレスト症候群の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Miwa et al.(Int. Heart J., 2007, 48: 417-422)により示されている。ＰＡＨとＳＬＥの関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Robbins et al.(Chest, 2000, 117: 14-18)により示されている。ＰＡＨとＨＩＶ感染の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Aguilar et al.(Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000, 162: 1846-1850)により示されている。ＰＡＨと先天性心臓異常(ＡＳＤ、ＶＳＤおよび動脈管開存を含む)の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Rosenzweig et al.(Circulation, 1999, 99: 1858-1865)により示されている。
【０１４５】
ＰＡＨと食欲抑制因子であるフェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンの関係の証拠は、Archer et al.(Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 158: 1061-1067)により示されている。ＰＡＨと遺伝性出血性末梢血管拡張症の関係の証拠はMcGoon et al.(Chest, 2004, 126: 14-34)により示されている。ＰＡＨと脾摘出の関係の証拠は、Hoeper et al.(Ann. Intern. Med., 1999, 130: 506-509)により示されている。ＰＡＨと門脈高血圧の関係およびＩＰ受容体のアゴニストのＰＡＨに対する有益な効果の証拠は、Hoeper et al.(Eur. Respir. J., 2005, 25: 502-508)により示されている。
【０１４６】
ＰＡＨの症状は呼吸困難、狭心症、失神および浮腫を含む(McLaughlin et al., Circulation, 2006, 114: 1417-1431)。ここに開示する本発明の化合物はＰＡＨの症状の処置に有用である。
【０１４７】
抗血小板治療(血小板凝集と関連する状態)
抗血小板剤(抗血小板)は、多様な状態のために処方される。例えば、冠動脈疾患において、それらは閉塞性血塊(例えば、冠血管血栓症)を発症する危険性のある患者において、心筋梗塞または卒中の予防を促すために使用される。
【０１４８】
心筋梗塞において、心臓筋肉は、冠血管の封鎖の結果として、十分に酸素に富む血液を受け取ることができない。もし発作の進行中または直後(好ましくは３０分間以内)に摂取すれば、抗血小板は心臓の損傷を軽減できる。
【０１４９】
一過性虚血性発作(“ＴＩＡ”または“ミニ卒中”)は、通常、血餅の閉塞により、動脈を通る血流が減少することが原因の酸素流の短い妨害である。抗血小板剤はＴＩＡ予防に有用であることが判明している。狭心症は、心臓のある部分への不適切にしか酸素を含まない血流(虚血)が原因のしばしば一過性で、再発する胸痛、圧または不快感である。狭心症患者において、抗血小板治療は狭心症の影響および心筋梗塞の危険性を軽減できる。
【０１５０】
卒中は、通常血餅による脳血管の閉塞により、脳が十分に酸素に富む血液を受け取れない事象である。ハイリスク患者において、定期的抗血小板摂取は、第一のまたは第二の卒中の原因となる血塊の形成を予防することが判明している。血管形成術は、血餅により閉塞した動脈を開通させるカテーテルを利用する技術である。ステント留置が、動脈の開放性を維持するためにこの方法の直後に行われても行われなくても、抗血小板は、この方法後の血塊の形成のリスクを減少できる。
【０１５１】
冠血管バイパス手術は、動脈または静脈を体のどこかから摘出し、閉塞された冠動脈に移植して、血流を、閉塞を迂回させ、新しく結合させた血管を通す外科的方法である。この方法後、抗血小板は二次的血餅のリスクを軽減できる。
【０１５２】
心房細動は、持続する不規則な心臓リズム(不整脈)の最も一般的なタイプである。心房細動は、毎年約２００万人のアメリカ人に影響する。心房細動において、心房(心臓の上部の区画)は急速に電気シグナルを発し、それが心房に正常な収縮ではなく震動を起こす。結果は、異常に早く、かつ高度に不規則な心拍である。心房細動の発作の後に投与したとき、抗血小板は心臓中の血塊の形成および脳への移動(塞栓症)を予防する。
【０１５３】
ＩＰ受容体アゴニストが血小板凝集を阻害し、抗血小板治療の可能性のある処置剤であるとの証拠がある(例えば、Moncada et al., Lancet, 1977, 1: 18-20参照)。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損が血栓症の素因を高める傾向にあることが示されている(Murata et al, Nature, 1997, 388: 678-682)。
【０１５４】
ＩＰ受容体アゴニストは、例えば、跛行または末梢動脈疾患ならびに心血管合併症、動脈性血栓症、アテローム性動脈硬化症、セロトニンによる血管収縮、虚血−再灌流傷害および血管形成術またはステント設置後の動脈再狭窄の処置に使用できる(例えば、Fetalvero et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 109-118; Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Davi et al, N. Engl. J. Med., 2007, 357: 2482-2494; Fetalvero et al, Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2006, 290: H1337-H1346; Murata et al, Nature, 1997, 388: 678-682; Wang et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103: 14507-14512; Xiao et al, Circulation, 2001, 104: 2210-2215; McCormick et al, Biochem. Soc. Trans., 2007, 35: 910-911; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6.参照)。
【０１５５】
ＩＰ受容体アゴニストはまた単独で、または血栓溶解治療、例えば、組織プラスミノーゲンアクティベーター(ｔ−ＰＡ)と組み合わせて使用でき、ＭＩまたは虚血後心筋機能不全後の心保護または経皮冠血管介入中の、それが原因の合併症を含む虚血性傷害の保護などを提供する。ＩＰ受容体アゴニストはまた、抗血小板治療に、例えば、アルファ−トコフェロール(ビタミンＥ)、エキスタチン(ディスインテグリン)とまたは凝固性亢進の状態に、ヘパリンと組み合わせて使用できる(例えば、ＣChan., J. Nutr., 1998, 128: 1593-1596; Mardla et al, Platelets, 2004, 15: 319-324; Bernabei et al, Ann. Thorac. Surg., 1995, 59: 149-153; Gainza et al, J. Nephrol., 2006, 19: 648-655参照)。
【０１５６】
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、上記徴候を含むが、それらに限定されない徴候において、血小板を凝集させる血管収縮性生成物に拮抗することにより、抗血小板治療を必要とする患者の微小循環の有益な改善を提供する。
【０１５７】
従って、ある態様において、本発明は処置を必要とする患者における血小板凝集を低下させる方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、本発明は処置を必要とする患者における冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性虚血性発作、狭心症、卒中、心房細動または前記のいずれかの症状を処置する方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５８】
さらなる態様において、本発明は、血管形成術または冠血管バイパス手術患者または心房細動を有する患者における血栓形成のリスクを軽減させる方法であって、このようなリスクが存在するときにここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１５９】
アテローム性動脈硬化症
アテローム性動脈硬化症は、炎症、脂質蓄積、細胞死および線維症により特徴付けられる複雑な疾患である。それは、米国を含む多くの国で、死亡の主原因である。アテローム性動脈硬化症は、その用語をここで使用するとき、平滑筋細胞内膜内の脂質の進行性蓄積を起こす大および中サイズの動脈の障害である。
【０１６０】
ＩＰ受容体のアゴニストがアテローム性動脈硬化症、例えばアテローム塞栓症からの保護を提供できることが示されている(Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, 445-451; Egan et al, Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest, 2004, 114: 784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6). It has been shown that defective IP receptor signaling appears to accelerate atherothrombosis in humans, i e that an agonist of the IP receptor can confer protection from atherothrombosis in humans (Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6)。
【０１６１】
ここに開示する本発明の化合物はアテローム性動脈硬化症の処置およびその症状の処置に有用である。従って、ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の症状を処置する方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６２】
喘息
喘息は、気道好酸球増加症、杯細胞による粘液産生増加および気道壁構造的リモデリングにより特徴付けられる、リンパ球仲介炎症性気道障害である。最近数十年で喘息の有病率は世界的に劇的に増加している。マウスにおけるＩＰ受容体の遺伝的欠損がアレルギー性気道炎症を増加することが示されている(Takahashi et al, Br J Pharmacol, 2002, 137: 315-322)。ＩＰ受容体のアゴニストが、感作期の間に投与したときに喘息の発症を抑えるだけでなく、誘発期の間に投与したとき、実験的喘息の中核的特性も抑制できることが示されている(Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-72, Nagao et al, Am. J. Respir. Cell MoI. Biol., 2003, 29: 314-320)、これは少なくとも一部気道内の抗原提示樹状(dendnuc)細胞の官能化の顕著な阻害を解する(Idzko et al., J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Jaffar et al., J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 3: 865-878)。これらの細胞は、感作マウスにおける二次的攻撃中の気道樹状細胞の枯渇が、喘息の全ての特性を消滅させ、この効果は野生型樹状細胞の養子移植により完全に回復するため、アレルギー性喘息の開始期および維持期の両方に重要である(van Rijt et al., J. Exp. Med., 2005, 201: 981-991)。ＩＰ受容体のアゴニストは、ヒト肺胞マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン分泌を阻害できる(Raychaudhuri et al., J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348)。ここに開示する本発明の化合物は喘息の処置およびその症状の処置に有用である。従って、ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における喘息の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６３】
さらなる態様において、処置を必要とする患者における喘息の症状の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６４】
慢性閉塞性肺疾患
ＩＰ受容体活性化はまた慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に有益であり得る。ＩＰ受容体アゴニストであるタプロステンは、インビトロでヒト気道上皮性細胞からのＣＤ８＋Ｔ細胞化学誘引物質ＣＸＣＬ９およびＣＸＣＬ１０の産生を抑制する(Ayer, L. M., S. M. Wilson, S. L. Traves, D. Proud, M. A. Giembycz. 2008. J. Pharmacol. Exp. Ther. 324: 815-826)。ＩＰ受容体アゴニストであるベラプロストは、おそらく肺胞上皮性細胞アポトーシス、酸化的負荷、マトリックスメタロプロテイナーゼ発現および炎症誘発性サイトカイン産生の協調的阻害作用の手段により、ラットを実験的煙草の煙誘発気腫の発症から保護する(Chen, Y., M. Hanaoka, P. Chen, Y. Droma, N. F. Voelkel, K. Kubo. 2009. Am. J. Physiol. 296: L648-L656)。
【０１６５】
さらなる態様において、処置を必要とする患者におけるＣＯＰＤの症状の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１６６】
高血糖
高血糖は、糖尿病合併症、例えば糖尿病性末梢ニューロパシー(ＤＰＮ)、糖尿病性腎症(ＤＮ)および糖尿病性網膜症(ＤＲ)の病因の主原因であるが、糖尿病性患者における血管収縮および血小板凝集増強も疾患進行に役割を有することが示唆されている(Cameron et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 2003, 367: 607-614)。ＩＰ受容体のアゴニストは血管拡張を促進し、血小板凝集を阻害する。微小血管血流改善は糖尿病合併症に有益であり得る(Cameron, Diabetologia, 2001, 44: 1973-1988)。
【０１６７】
ＩＰ受容体のアゴニストがストレプトゾトシン−糖尿病性ラットにおいて運動および感覚末梢神経伝導異常を予防および回復できることが示されている(Cotter et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 1993, 347: 534-540)。糖尿病性末梢ニューロパシーの処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果のさらなる証拠が、Hotta et al.(Diabetes, 1996, 45: 361-366)、Ueno et al.(Jpn. J. Pharmacol., 1996, 70: 177-182)、Ueno et al.(Life Sci., 1996, 59: PL1O5-PL110)、Hotta et al.(Prostaglandins, 1995, 49: 339-349)、Shindo et al.(Prostaglandins, 1991, 41: 85-96)、Okuda et al.(Prostaglandins, 1996, 52: 375-384)およびKoike et al.(FASEB J., 2003, 17: 779-781)により示されている。
【０１６８】
糖尿病性腎症の処置におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果の証拠が、Owada et al. (Nephron, 2002, 92: 788-796) and Yamashita et al. (Diabetes Res. Clin. Pract., 2002, 57: 149-161)により示されている。糖尿病性網膜症の処置におけるＩＰ受容体アゴニストの有益な効果の証拠が、Yamagishi et al.(MoI. Med., 2002, 8: 546-550), Burnette et al.(Exp. Eye Res., 2006, 83: 1359-1365)およびHotta et al. (Diabetes, 1996, 45: 361-366)により示されている。ＩＰ受容体のアゴニストが、糖尿病性患者における上昇した腫瘍壊死因子−[アルファ](ＴＮＦ−[アルファ])レベルを低下させることが示されており、ＩＰ受容体のアゴニストが糖尿病合併症進行予防に寄与し得ることを示唆する(Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112: 390-394)。
【０１６９】
ウサギおよびイヌでＩＰ受容体のアゴニストの局所投与が眼内圧(ＩＯＰ)を低下させ、それにより、緑内障の処置における有益な効果を有するとの証拠が、Hoyng et al (Hoyng et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1987, 28: 470-476)により示されている。
【０１７０】
ＩＰ受容体のアゴニストは、血管緊張制御、血管拡張および肺高血圧改善の活性を有することが示されている(例えば、Strauss et al, Clin Chest Med, 2007, 28: 127-142; Driscoll et al, Expert Opin. Pharmacother., 2008, 9: 65-81参照)。高血圧におけるＩＰ受容体のアゴニストの有益な効果の証拠がYamada et al. (Peptides, 2008, 29: 412-418)により示されている。ＩＰ受容体のアゴニストが脳虚血に対して保護を与え得るとの証拠がDogan et al. (Gen. Pharmacol., 1996, 27: 1163-1166)およびFang et al (J. Cereb. Blood Flow Metab., 2006, 26: 491-501)により示されている。
【０１７１】
抗炎症
抗炎症剤は多様な状態に処方されている。例えば、炎症性疾患において、それらは根底にある有害物を妨害し、それにより減少させるために使用される。
【０１７２】
ＩＰ受容体アゴニストが炎症を阻害でき、故に抗炎症治療の処置剤の可能性であることを示す証拠がある。ＩＰ受容体のアゴニストが炎症誘発性サイトカインおよびケモカイン(インターロイキン−１２(ＩＬ−１２)、腫瘍壊死因子−[アルファ](ＴＮＦ−[アルファ])、ＤＬ−ｌ[アルファ]、ＥＬ−６、マクロファージ炎症性タンパク質−１アルファ(ＭＩＰ−ｌ[アルファ])、単球化学誘引物質タンパク質−１(ＭＣＰ−Ｉ))産生および樹状細胞のＴ細胞刺激機能を阻害できることが示されている(Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178: 702-710; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell MoI. Biol., 2003, 29: 314-320; Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472)。ＩＰ受容体のアゴニストが、マクロファージによる炎症誘発性サイトカイン(ＴＮＦ−[アルファ]、ＩＬ−１／３、ＥＬ−６、顆粒球マクロファージ刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ))産生を阻害できることが示されている(Raychaudhuri et al, J. Biol. Chem., 2002, 277: 33344-33348; Czeslick et al, Eur. J. Clin. Invest., 2003, 33: 1013-1017; Di Renzo et al, Prostaglandin Leukot. Essent. Fatty Acids, 2005, 73: 405-410; Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160)。ＩＰ受容体のアゴニストが樹状細胞による抗炎症性サイトカイン(ＤＬ−ＩＯ)産生を促進できることが示されている(Jozefowski et al, Int. Immunopharmacol., 2003, 865-878; Zhou et al, J. Immunol., 2007, 178: 702-710)。ＩＰ受容体のアゴニストがマクロファージによる抗炎症性サイトカイン(ＤＬ−１０)産生を促進できることが示されている(Shinomiya et al, Biochem. Pharmacol., 2001, 61: 1153-1160)。ＩＰ受容体のアゴニストが白血球のケモカイン(ＣＣＬ１７)−誘発走化性を阻害できることが示されている(ＣＤ４  Ｔｈ２  Ｔ細胞)(Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203)。ＩＰ受容体のアゴニストがアテローム性動脈硬化症、例えばアテローム塞栓症からの保護に寄与し得ることが示されている(Arehart et al, Curr. Med. Chem., 2007, 14: 2161-2169; Stitham et al, Prostaglandins Other Lipid Mediat., 2007, 82: 95-108; Fries et al, Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program, 2005, : 445-451; Egan et al, Science, 2004, 306: 1954-1957; Kobayashi et al, J. Clin. Invest., 2004, 114: 784-794; Arehart et al, Circ. Res., 2008, Mar 6)。ＩＰ受容体のアゴニストが喘息を軽減できることが示されている(Idzko et al, J. Clin. Invest., 2007, 117: 464-472; Jaffar et al, J. Immunol., 2007, 179: 6193-6203; Nagao et al, Am. J. Respir. Cell. MoI. Biol., 2003, 29: 314-320)。ＩＰ受容体のアゴニストが２型糖尿病患者でＴＮＦ−[アルファ]産生を減少できることが示されている(Fujiwara et al, Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2004, 112: 390-394; Goya et al, Metabolism, 2003, 52: 192-198)。ＩＰ受容体のアゴニストが虚血−再灌流傷害を阻止できることが示されている(Xiao et al, Circulation, 2001, 104: 2210-2215)。ＩＰ受容体のアゴニストが再狭窄を阻止できることが示されている(Cheng et al, Science, 2002, 296: 539-541)。ＩＰ受容体のアゴニストが敗血症性ショックモデルラットにおける肺血管傷害およびショックを軽減できることが示されている(Harada et al, Shock, 2008, Feb 21)。ＩＰ受容体のアゴニストがインビボでリウマチ性関節炎患者のＴＮＦ−[アルファ]血清レベルを低下でき、これが該疾患の臨床経過の改善と関連することが示されている(Gao et al, Rheumatol. Int., 2002, 22: 45-51; Boehme et al, Rheumatol. Int., 2006, 26: 340-347)。
【０１７３】
ここに開示する本発明の化合物は炎症の有益な軽減を提供する。ここに開示する本発明の化合物は、炎症性疾患と関連する有害炎症性応答の有益な軽減を提供する。従って、ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における炎症を軽減する方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＩＬ−１２、ＴＮＦ−[アルファ]、ＩＬ−ｌ[アルファ]、ＩＬ−ＩｊＳ、ＢＬ−６、ＭＩＰ−ＩａまたはＭＣＰ−Ｉ産生を低下させる方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＴＮＦ−[アルファ]産生を低下させる方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者におけるＥＬ−ＩＯ産生を増加させる方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における炎症性疾患と関連する有害炎症性応答を軽減する方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状の処置方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含む、方法を提供する。ある態様において、本発明は、処置を必要とする患者における炎症性疾患またはその症状を処置する方法であって、ここに開示するＩＰ受容体アゴニストを含む組成物を該患者に投与することを含み、炎症性疾患が乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、移植片拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(ＳＬＥ)、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流傷害、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、アクネ、糖尿病(１型糖尿病および２型糖尿病を含む)、敗血症、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および喘息から成る群から選択される方法を提供する。
【０１７４】
線維症
ＰＧＩ２シグナル伝達は、腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓を含む種々の臓器の線維性疾患、ならびに全身性硬化症および関連病因に有益な役割を有することが示されている。ＩＰ受容体のアゴニストは心臓線維症を軽減できることが示されている(Chan EC et al (2010) J Mol Cell Cardiol. Apr 18; Hirata Y et al (2009) Biomed Pharmacother. 63(10): 781-6; Kaneshige T et al (2007) J Vet Med Sci. 69(12): 1271-6)。ＩＰ受容体のアゴニストが腎臓線維症を軽減できることが示されている(Takenaka M et al (2009) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 80(5-6): 263-7)。ＩＰ受容体のアゴニストが、ブレオマイシンモデルで肺線維症から保護できることが示されている(Zhu Y et al (2010) Respir Res. 20; 11(1): 34)。ＩＰ受容体のアゴニストが、強皮症患者において、線維症の鍵メディエーターである結合組織増殖因子の産生を抑制できることが示されている(Stratton R et al (2001) J Clin Invest. 108(2): 241-50)。ＩＰ受容体のアゴニストが全身性硬化症患者の指先の潰瘍を軽減できることが示されている(M. Vayssairat (1999) J Rheumatol 26: 2173-2178)。ＩＰ受容体のアゴニストが難治性レイノー現象の乳児における指先壊死を減少できることが示されている(Shouval DS et al (2008) Clin Exp Rheumatol. 26(3 Suppl 49): S105-7)。ＩＰ受容体のアゴニストが全身性硬化症患者の内皮活性化マーカーを低下できることが示されている(Rehberger P et al (2009) Acta Derm Venereol. 89(3): 245-9)。ＩＰ受容体のアゴニストが全身性硬化症患者のレイノー発作の重症度、頻度および期間を低下できることが示されている(Torlay et al (1991) Ann Rheum Dis 50, 800-804)。ＩＰ受容体のアゴニストが全身性硬化症およびレイノー現象の患者の門脈血行動態を改善できることが示されている(Zardi et al (2006) In Vivo 20(3): 377-80)。ＩＰ受容体のアゴニストが肥満ズッカーラットで膵臓線維症の進行を阻止できることが示されている(Sato et al (2010) Diabetes 59(4): 1092-100)。
【０１７５】
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、特発性であるかまたは慢性炎症および全身性硬化症に二次的であり得る腎臓、心臓、肺、皮膚、膵臓および肝臓の線維症であるが、これらに限定されない徴候を有する患者に有益な抗線維性を提供する。
【０１７６】
加えて、ＩＰ受容体のアゴニストが急性および慢性腎不全における腎臓機能を改善できる実質的証拠がある。ＩＰ受容体のアゴニストが内毒血症関連急性腎不全における腎臓機能を回復できるとの証拠がある(Johannes T et al (2009) Crit Care Med. 37(4): 1423-32)。ＩＰ受容体のアゴニストが腎臓虚血／再潅流傷害モデルの腎臓機能を改善できることが示されている(Sahsivar MO et al (2009) Shock 32(5): 498-502)。ＩＰ受容体のアゴニストが心臓手術中の腎臓機能不全を有する患者における造影剤誘発腎症を予防できることが示されている(Spargias K et al (2009) Circulation 3; 120(18): 1793-9)。ＩＰ受容体のアゴニストが、糖尿病性腎症モデルの腎臓機能を改善し、腎臓の炎症および硬化性変化を軽減することが示されている(Watanabe M et al (2009) Am J Nephrol. 2009; 30(1): 1-11)。
【０１７７】
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは、例えば、急性および慢性腎臓傷害および色素−造影剤、虚血−再灌流傷害、全身性炎症および糖尿病に二次性のネフロパシーを含むが、これらに限定されない徴候の患者の有益な腎臓機能改善を提供する。
【０１７８】
子癇前症の発症におけるプロスタサイクリン欠乏の原因的役割についての相当な証拠がある(Mills JL et al (1999) JAMA 282: 356-362; Walsh SW (2004) Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 70: 223-232)。ＩＰ受容体のアゴニストの投与は子癇前症ラットモデルで血圧を低下させることが示されている(Zlatnik MG et al (1999) Am J Obstet Gynecol. 180(5): 1191-5)。
【０１７９】
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは、子癇前症患者の血行動態の有益な改善を提供する。
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは、嚢胞性線維症の有益な処置を提供し得る。
【０１８０】
ここに開示するＩＰ受容体アゴニストは化学予防を提供し得る。化学予防は、癌の発症または再発の危険性を低下させるための、薬剤、ビタミン類または栄養補助食品を使用した診療である。プロスタサイクリンアナログである経口イロプロスト(Ventavis)は、肺癌の化学予防剤として有望であることが示されている。ＩＰ受容体アゴニスト化学予防を指示するデータは、International Association for the Study of Lung Cancerのexecutive DirectorであるPaul Bunn Jr. MDにより、以前喫煙していた者における気管支内異形成を顕著に改善することを示す、American Association for Cancer Research 102nd Annual Meetingで提示された。
【０１８１】
式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物を含むＰＧＩ２アゴニストはまた第二剤、例えば有機ナイトレート類およびＮＯドナー、例えばナトリウムニトロプルシド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)および／または環状アデノシン一リン酸(ｃＡＭＰ)の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)１、２、３、４および／または５阻害剤、特にＰＤＥ  ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるが、ヘム依存性刺激因子、例えば特にＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に開示の化合物；グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性アクティベーター、例えば特にＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に開示の化合物；ヒト好中球性エラスターゼを阻害する化合物、例えばシベレスタットまたはDX-890(Reltran)；シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼおよび／またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、特にイマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブ；心臓のエネルギー代謝に影響する化合物、例えば、そして好ましくはエトモキシル、ジクロロ酢酸、ラノラジンまたはトリメタジジン；抗血栓剤、例えば、そして好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質から成る群由来のもの；血圧を低下させるための活性剤、例えば、そして好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤および利尿剤から成る群由来のもの；および／または脂質代謝を修飾する活性物質、例えば、そして好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合体胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質(ａ)アンタゴニストと組み合わせて使用するための併用剤として、特にＰＡＨまたは疾患および障害、例えば前記のものの処置において、例えば、このような薬剤の活性の増強剤として、またはこのような薬剤の必要量または可能性のある副作用を軽減する手段として有用である。
【０１８２】
特に、本発明の一つの態様は、式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類および第二剤を含み、第二剤がＰＤＥＶ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ阻害剤である、組み合わせ剤である。
【０１８３】
式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を、第二剤と固定された医薬組成物で混合し、またはそれを別々に、他の医薬物質と別々に、前に、同時にまたは後に投与してよい。
【０１８４】
従って、本発明は、さらなる面として、ＩＰ受容体活性と浸透圧剤(高張食塩水、デキストラン、マンニトール、キシリトール)、ＥＮａＣブロッカー、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン、鎮咳、抗生物質および／またはＤＮａｓｅ医薬物質の組み合わせであって、ＩＰ受容体アゴニストとさらなる医薬物質が同じまたは異なる医薬組成物であり得る組み合わせを含む。
【０１８５】
適当な抗生物質はマクロライド抗生物質、例えば、トブラマイシン(ＴＯＢＩＴＭ)を含む。
【０１８６】
適当なＤＮａｓｅ医薬物質は、ＤＮＡを選択的に開裂する組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ(ｒｈＤＮａｓｅ)の高度に精製された溶液であるドルナーゼアルファ(PulmozymeＴＭ)を含む。ドルナーゼアルファは嚢胞性線維症の処置に使用される。
【０１８７】
ＩＰ受容体アゴニストと抗炎症性剤の他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ；武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチル−フェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(ＴＡＫ−７７０)；およびＵＳＰ６,１６６,０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【０１８８】
適当な抗炎症性剤は、ステロイド類、例えばコルチコステロイドを含む。適当なステロイド類は、ブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)(例えば二プロピオン酸塩)、ブチキソコート(例えばプロピオン酸塩)、ＣＨＦ５１８８、シクレソニド、デキサメサゾン、フルニソリド、フルチカゾン(例えばプロピオン酸塩またはフロ酸塩)、ＧＳＫ−６８５６９８、ＧＳＫ−８７００８６、ＬＡＳ４０３６９、メチルプレドニゾロン、モメタゾン(例えばフロエート)、プレドニゾロン、ロフレポニドおよびトリアムシノロン(例えばアセトニド)を含む。好ましい態様において、ステロイドは長時間作用型コルチコステロイド、例えばブデソニド、シクレソニド、フルチカゾンまたはモメタゾンである。
【０１８９】
適当な第二活性成分はβ２−アゴニストを含む。適当なβ２−アゴニストはアルフォルモテロール(例えば酒石酸塩)、アルブテロール／サルブタモール(例えばラセミ体または単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーまたはその塩、特に硫酸塩)、ＡＺＤ３１９９、バンブテロール、ＢＩ−１７１８００、ビトルテロール(例えばメシレート)、カルモテロール、クレンブテロール、エタンテロール、フェノテロール(例えばラセミ体または単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーまたはその塩、特に臭化水素酸塩)、フレルブテロール、フォルモテロール(例えばラセミ体または単一ジアステレオマー、例えばＲ,Ｒ−ジアステレオマーまたはその塩、特にフマル酸塩またはフマル酸塩二水和物)、ＧＳＫ−１５９８０２、ＧＳＫ−５９７９０１、ＧＳＫ−６７８００７、インダカテロール(例えばラセミ体または単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーまたはその塩、特にマレイン酸塩、酢酸塩またはキシナホ酸塩)、ＬＡＳ１００９７７、メタプロテレノール、ミルベテロール(例えば塩酸塩)、ナミンテロール、オロダテロール(例えばラセミ体または単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーまたはその塩、特に塩酸塩)、ＰＦ−６１０３５５、ピルブテロール(例えば酢酸塩)、プロカテロール、レプロテロール、サルメファモール、サルメテロール(例えばラセミ体または単一エナンチオマー、例えばＲ−エナンチオマーまたはその塩、特にキシナホ酸塩)、テルブタリン(例えば硫酸塩)およびビランテロール(またはその塩、特にトリフェニル酢酸塩を含む。好ましい態様において、β２−アゴニストは超長時間作用型β２−アゴニスト、例えばインダカテロールまたはおそらくカルモテロール、ＬＡＳ−１００９７７、ミルベテロール、オロダテロール、ＰＦ−６１０３５５またはビランテロールである。第二活性成分の一つの好ましい態様はインダカテロール(すなわち(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン)またはその塩である。これは、特に長い作用時間(すなわち２４時間以上)と速い作用発生(すなわち約１０分間)を有するβ２−アドレナリン受容体アゴニストである。この化合物は、国際特許出願ＷＯ２０００／７５１１４およびＷＯ２００５／１２３６８４に記載のとおり製造できる。それは酸付加塩類、特に薬学的に許容される酸付加塩類を形成できる。(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンの好ましい塩はマレイン酸塩である。他の好ましい塩は(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩である。他の好ましい塩は(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンキシナホ酸塩である。
【０１９０】
適当な気管支拡張性剤は、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、例えばアクリジニウム(例えばブロマイド)、ＢＥＡ−２１０８(例えばブロマイド)、ＢＥＡ−２１８０(例えばブロマイド)、ＣＨＦ−５４０７、ダリフェナシン(例えばブロマイド)、ダロトロピウム(例えばブロマイド)、グリコピロレート(例えばラセミ体または単一エナンチオマーまたはその塩、特にブロマイド)、デキシピロニウム(dexpirronium)(例えばブロマイド)、ｉＧＳＫ−２０２４０５、ＧＳＫ−２０３４２３、ＧＳＫ−５７３７１９、ＧＳＫ−６５６３９８、イプラトロピウム(例えばブロマイド)、ＬＡＳ３５２０１、ＬＡＳ１８６３６８、オチロニウム(例えばブロマイド)、オキシトロピウム(例えばブロマイド)、オキシブチニン、ＰＦ−３７１５４５５、ＰＦ−３６３５６５９、ピレンゼピン、レバトロペート(例えばヒドロブロマイド)、ソリフェナシン(例えばコハク酸塩)、ＳＶＴ−４０７７６、ＴＤ−４２０８、テロジリン、チオトロピウム(例えばブロマイド)、トルテロジン(例えば酒石酸塩)およびトロスピウム(例えばクロライド)を含む。好ましい態様において、ムスカリンアンタゴニストは長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト、例えばダロトロピウムブロマイド、グリコピロレートまたはチオトロピウムブロマイドである。
【０１９１】
適当なデュアル抗炎症性および気管支拡張性剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト例えばＧＳＫ−９６１０８１(例えばコハク酸塩)およびＵＳＰ２００４／０１６７１６７、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に開示のものを含む。
【０１９２】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に開示のものを含む。
【０１９３】
従って、本発明は、さらなる面として、ＩＰ受容体アゴニストとＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化を阻害する薬剤の組み合わせを含む。
【０１９４】
従って、本発明は、さらなる面として、ＩＰ受容体アゴニストと、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤である第二剤の組み合わせを含む。
【０１９５】
従って、本発明は、さらなる面として、ＩＰ受容体アゴニストとトリプトファンヒドロイラーゼ１(ＴＰＨ１)阻害剤である第二剤の組み合わせを含む。
【０１９６】
従って、本発明は、さらなる面として、ＩＰ受容体アゴニストと、多キナーゼ阻害剤、例えばメシル酸イマチニブ(Gleevec)である第二剤の組み合わせを含む。イマチニブは多くのチロシンキナーゼ酵素の特異的阻害剤として機能する。それはＴＫ活性部位を占拠し、活性低下を起こす。体内のＴＫ酵素はインスリン受容体を含む。イマチニブは、アベルソン癌原遺伝子、ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒ(血小板由来増殖因子受容体)におけるＴＫドメインに特異的である。
【０１９７】
本発明の一つの態様において、本発明のＩＰ受容体アゴニストを、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ１阻害剤、ＴＨＰ１阻害剤、多キナーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、利尿剤、アルドステロン受容体ブロッカーおよびエンドセリン受容体ブロッカーから選択される第二活性剤と組み合わせて投与する。
【０１９８】
本発明の一つの態様において、本発明のＩＰ受容体アゴニストを、ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ１阻害剤、ＴＨＰ１阻害剤および多キナーゼ阻害剤、例えばＰＤＧＦＲまたはｃ−Ｋｉｔから選択される第二活性剤と組み合わせて投与する。
【０１９９】
他の面において、本発明は、特にＰＡＨにおける、ＩＰ受容体アゴニスト活性に応答する状態の処置用医薬の製造に使用するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物を提供する。
【０２００】
本発明の薬剤は任意の適当な経路で、例えば経口で、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的、例えば、静脈内に；例えば、閉塞性気道疾患の処置において、吸入により；例えば、アレルギー性鼻炎の処置において、鼻腔内に；皮膚に局所的に；または直腸に投与してよい。さらなる面において、本発明はまた遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物を、場合により薬学的に許容される希釈剤または担体と含む医薬組成物を提供する。本組成物は併用剤、例えば前記のような抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤を含んでよい。このような組成物は慣用の希釈剤または添加物およびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。それ故、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含み得る。局所投与用製剤はクリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えば、パッチの形をとり得る。吸入用組成物はエアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
【０２０１】
本組成物がエアロゾル製剤を構成するとき、それ好ましくは、例えば、ヒドロ−フルオロ−アルカン(ＨＦＡ)噴射剤、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７またはこれらの混合物を含み、当分野で既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール(最大２０重量％まで)および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンおよび／または１種以上の充填剤、例えばラクトースを含み得る。本組成物が乾燥粉末製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、最大１０ミクロンの粒子径を有する式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を、場合により所望の粒子サイズ分布の希釈剤または担体、例えばラクトース、および製品の湿気による性能悪化に対する保護を助ける化合物、例えば、ステアリン酸マグネシウムを含む。本組成物が噴霧製剤を構成するとき、それは、好ましくは、例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含む媒体に溶解または懸濁された式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を含む。
【０２０２】
本発明のさらなる面は次のものを含む：
(ａ)  吸入可能な形態、例えば、エアロゾルまたは他の噴霧可能組成物または吸入可能粒子、例えば、微粉化形態の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類；
(ｂ)  吸入可能形態で式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を含む吸入用医薬；
(ｃ)  吸入可能な形態の式(Ｉ)の化合物を、吸入装置と共に含む、医薬品；および
(ｄ)  吸入可能な形態の式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類を含む吸入装置。
【０２０３】
本発明の実施に際して用いる式Ｉ、Ｉａ、IIまたはIIａの化合物またはそれらの医薬的塩類の投与量は、例えば、処置する特定の状態、所望の効果および投与方法により当然変わる。一般に、適当な吸入による投与のための１日量は０.００５〜１０mgの範囲であり、経口投与では適当な１日量は０.０５〜１００mgの範囲である。
【０２０４】
医薬使用およびアッセイ
化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶが、医薬として有用である。特に、本化合物は適当なＩＰ受容体アゴニストであり、次のアッセイで試験し得る。
【０２０５】
化合物のＩＰ受容体(ＩＰ受容体)での活性を、PerkinElmer AlphaScreenアッセイを使用して、ＩＰ受容体(ＣＨＯ−ＩＰ)を安定に発現するＣＨＯ細胞におけるｃＡＭＰ蓄積を測定することにより評価する。この技術は、非放射性発光プロキシミティ均一アッセイにおいてｃＡＭＰの内在性産生を測定する技術である。生物学的反応がストレプトアビジン被覆ドナービーズ、ビオチニル化ｃＡＭＰおよび抗ｃＡＭＰアクセプタービーズの間で起こり、ドナービーズとアクセプタービーズを、励起により蛍光シグナルが産生されるのに十分近づかせる。内在性ｃＡＭＰ産生により、ビオチニル化ｃＡＭＰと細胞由来ｃＡＭＰの間の競合が蛍光シグナルの減少をもたらす。シグナルの減少は産生されたｃＡＭＰの量に比例し、故に、アゴニストでの刺激により産生されたｃＡＭＰの定量が可能である。
【０２０６】
試験化合物と参照化合物を１００％ＤＭＳＯ中で１００×[最終]に調製し、Biomek Fx(Beckman Coulter)を使用して１：３に希釈する。続いてアッセイ緩衝液(５mM  ＨＥＰＥＳ、０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ含有ＨＢＳＳ)で中間的希釈して、５×[最終]とする。５μLの５×[最終]試験化合物、参照化合物および緩衝液／ＤＭＳＯ対照を２０μL  ＣＨＯ−ＩＰ細胞懸濁液(凍結物から調製した１５,０００細胞／ウェル)を含む３８４ウェル白色OptiPlateに移し、プレートを室温で１時間インキュベートする。ｃＡＭＰ標準曲線を実験毎に構築し(濃度範囲１００００nM〜０.００１nM、アッセイ緩衝液中)、２５μLの各濃度をアッセイプレートの少なくとも２個のカラムに添加する。インキュベーションを、溶解緩衝液(ｄＨ２Ｏ；０.３％(ｖ  ｖ−１)  Ｔｗｅｅｎ−２０)(アッセイプレートへの添加直前に添加した２０単位mL−１  ストレプトアビジン被覆ドナービーズおよびビオチニル化ｃＡＭＰ(３０分間プレインキュベート)および２０単位mL−１  抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ含有)の添加により停止させる。アッセイプレートを、室温で暗所で、６０分間、穏やかに振盪させながらインキュベートし、Envisionプレートリーダー(Perkin Elmer)で読み取る。
【０２０７】
参照化合物、試験化合物および対照の生データを、GraphPadPrism(GraphPad Software Inc)でｃＡＭＰ標準曲線を使用してｃＡＭＰ濃度に変換する。ＥＣ５０ならびにアゴニスト曲線の最大値を４パラメータｃロジスティック方程式を使用して決定する。全試験化合物の最大応答％値をトレプロスチニル濃度−応答曲線の頂点を使用して決定する。
【０２０８】
下に記載する実施例化合物は、一般的に上記で測定して、５μM未満のＥＣ５０値を有する。表１は、代表的化合物の一覧をＥＣ５０値と共に記載する。
【表１】
2013531025.tif 000027
【０２０９】
下に記載する化合物は最も広い請求項の範囲内である；しかしながら、上記データ測定でＥＣ５０値が１０μMを超えた：
６−(２,３−ビス(４−プロピルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘキサン酸エチル；
７−(２−(ｍ−トリル)−３−(ｐ−トリル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；および
５−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ペンタン酸。
【０２１０】
本発明を次の実施例により説明する。
【実施例】
【０２１１】
一般的条件
マススペクトルをＬＣＭＳシステムでエレクトロスプレーイオン化を使用して行った。これらはAgilent 1100 HPLC/Micromass Platform質量分光計組み合わせまたはWaters Acquity UPLCとSQD質量分光計であった。[Ｍ＋Ｈ]＋はモノアイソトピック分子量を言う。
ＮＭＲスペクトルをオープンアクセスBruker AVANCE 400 NMR分光計でICON-NMRを使用して行った。スペクトルを２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを参照して述べた。
【０２１２】
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定すると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。特に断らない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０〜１３３mbar)で行った。最終生成物、中間体および出発物質の構造は標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。特に定義しない限り、それらはその一般的に許容される意味を有する。
【０２１３】
【表２】
2013531025.tif 000028
【表３】
2013531025.tif 000029
【０２１４】
次の実施例について、好ましい態様の化合物を、本明細書に記載の方法または当業者に知られた他の方法を使用して合成した。
好ましい態様の種々の出発物質、中間体および化合物は、適当であれば、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特記しない限り、全出発物質は業者から得て、さらに精製せずに使用した。塩類は、知られた塩形成法により化合物から製造してよい。
【０２１５】
好ましい態様に従う有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書中の化学構造は可能な互変異性体形態の１個のみを示しているが、好ましい態様は記載した構造のあらゆる互変異性体形態を包含することは理解されるべきである。
【０２１６】
特記しない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次のとおりである：
【表４】
2013531025.tif 000030
【０２１７】
【表５】
2013531025.tif 000031
【０２１８】
【表６】
2013531025.tif 000032
【０２１９】
【表７】
2013531025.tif 000033
【０２２０】
【表８】
2013531025.tif 000034
【０２２１】
【表９】
2013531025.tif 000035
【０２２２】
【表１０】
2013531025.tif 000036
【０２２３】
【表１１】
2013531025.tif 000037
【０２２４】
【表１２】
2013531025.tif 000038
【０２２５】
【表１３】
2013531025.tif 000039
【０２２６】
【表１４】
2013531025.tif 000040
【０２２７】
【表１５】
2013531025.tif 000041
【０２２８】
【表１６】
2013531025.tif 000042
【０２２９】
本発明の実施例化合物は次のものを含む：
最終化合物の製造
実施例１.１
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化２６】
2013531025.tif 000043
工程１：７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン(中間体Ｂ)(２００mg、０.６９８mmol)の乾燥ＮＭＰ(１ml)溶液を、Ｎ２下、炭酸セシウム(９１０mg、２.７９mmol)および７−ブロモヘプタン酸エチル(０.５４４ml、２.７９mmol)で処理した。反応混合物を１２０℃で１時間、さらに３時間、１４０℃で撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を４：１  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、ピンク色油状残渣を得た。残留物をIsoluteＴＭ  ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を無色油状物として得た。
LC-MS Rt =1.54 mins; [M+H]+443.4, 方法2minLC_v001。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 (9H, m), 7.0 (2H, m), 4.0 (2H, q), 3.6 (2H, m), 3.4 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.2 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m), 1.1 (3H, t)。
【０２３０】
工程２：７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(１００mg、０.２２６mmol)および水酸化リチウム(３７.９mg、０.９０４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を７５℃で６時間加熱した。水で反応停止させ、１Ｍ  ＨＣｌ添加によりｐＨを３〜４に調節した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を３：２  イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt =1.98 mins; [M+H]+415.5, 方法LowpH_30_v001。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, br s), 7.2 (9H, m), 7.05 (2H, m), 3.6 (2H, t), 3.4 (2H, m), 2.8 (2H, m), 2.15 (2H, t), 1.9 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
【０２３１】
次の表に記載した実施例化合物(表２)は、実施例１.１に準じる方法で、７−ブロモヘプタン酸エチルを適当なブロモエステルに置き換えて、製造した。
【表１７】
2013531025.tif 000044
【０２３２】
実施例２.１および２.２
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
工程１：７−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン
ＰＯＣｌ３(１０ml、１０７mmol)を６,７−ジフェニル−１,８−ナフチリジン１−オキシドおよび２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン１−オキシド(中間体Ｃ)(３ｇ、１０.０６mmol)の混合物に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温め、１００℃で２時間加熱した。混合物を注意深く氷／水に注ぎ、ｐＨをＮａ２ＣＯ３(固体)を少しずつ添加しながら８〜９に調節した。水層を分離し、ＤＣＭ(３×１５０ml)で抽出した。有機部分を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得た。粗製の油状物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、７−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジンおよび５−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジンを得た：。
【０２３３】
７−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン：黄色固体
LC-MS Rt = 1.58 mins, [M+H]+317.1, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (1H, d), 8.6 (1H, s), 7.78 (1H d), 7.28-7.7.43 (10H, m)。
５−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン：ベージュ色固体
LC-MS Rt = 1.64 mins, [M+H]+317.1, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (1H, d), 8.52 (1H, s), 7.93 (1H, d), 7.37-7.5 (10H, m)。
所望の生成物である７−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジンを次工程に使用した。
【０２３４】
工程２：６−(６,７−ジフェニル−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸エチル
臭化リチウム(３０７mg、３.５４mmol)およびＰＥＰＰＳｉ−ｉＰｒ触媒(７５mg、０.１１０mmol)のＴＨＦ(２ml)中の混合物を、室温で１５分間、溶液が形成されるまで撹拌した。(６−エトキシ−６−オキソヘキシル)亜鉛(II)ブロマイド(１３.２６mlのＴＨＦ中０.５Ｍ溶液、６.６２mmol)を添加し、混合物を０℃に冷却した。７−クロロ−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン(工程１)(３５０mg、１.１０５mmol)のＴＨＦ(３ml)／ＤＭＩ(１ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物の０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーでの精製により、表題生成物を黄色油状物として得た；
LC-MS Rt = 1.54mins; [M+H]+425.3, 方法2minLC_v002。
【０２３５】
工程３：ｒａｃ−６−(６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸エチル
撹拌中の６−(６,７−ジフェニル−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸エチル(工程２)(２８０mg、０.６６０mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)溶液を、アルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素(７０.２mg)で処理し、窒素を３回通気し、水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をＥｔＯＡｃ(１００ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た。粗製の生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。
LC-MS Rt =1.46 mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.15 (9H, m), 7.04 (2H, m), 6.54 (1H, s, NH), 4.04 (2H, q), 3.36 (1H, m), 2.74 (2H, m), 2.29 (2H, t), 1.99 (1H, m), 1.57 (4H, m), 1.3-1.4 (5H, m), 1.17 (3H, t)。
【０２３６】
工程４：６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸メチルのエナンチオマー１およびエナンチオマー２
水素化ナトリウム(６１.１mgの鉱油中６０％混合物、１.５２８mmol)の乾燥ＤＭＦ(５ml)懸濁液を、Ｎ２下、ｒａｃ−６−(６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸エチル(工程３)(１３１mg、０.３０６mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液で処置した。３０分間、室温の後、ヨードメタン(０.０９６ml、１.５２８mmol)を添加し、撹拌を５時間続けた。混合物をＤＣＭ(５０ml)および水(５０ml)に分配し、水性部分を分離し、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物の混合物を無色油状物として得た；
LC-MS Rt = 1.43mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.2-7.3 (9H, m), 7.04 (2H, m), 3.6 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
【０２３７】
混合物を超臨界流体クロマトグラフィーを使用してキラル分割して、個々のエナンチオマーを得た：
【表１８】
2013531025.tif 000045
【０２３８】
最初に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝６.８９分  ６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸メチルのエナンチオマー１
【化２７】
2013531025.tif 000046
LC-MS Rt=1.43mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.18 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m)。
【０２３９】
二番目に溶出したピーク；Ｒｔ＝８.７２分  ６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸メチルのエナンチオマー２：
【化２８】
2013531025.tif 000047
LC-MS Rt=1.43mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27 (2H, m), 7.23 (7H, m), 7.09 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.44 (1H, m), 3.12 (3H, s), 2.73 (2H, m), 2.31 (2H, t), 1.92 (1H, m), 1.78 (1H, m), 1.68 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.34 (5H, m)。
【０２４０】
工程５：実施例２.１  −  ６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー１
【化２９】
2013531025.tif 000048
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸メチルのエナンチオマー２(３４mg、０.０７９mmol)をＴＨＦ／水(２：１)に溶解し、水酸化リチウム(９.９９mg、０.２３８mmol)を添加した。反応混合物を室温で４８時間激しく撹拌し、水(２０ml)で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨを３〜４に調節した。水性部分をＤＣＭ(３×３０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た；
LCMS Rt=1.36 mins, [M+H]+415.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
【０２４１】
実施例２.２  −  ６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー２を、エナンチオマー１に準じて適当な出発物質から製造した：
【化３０】
2013531025.tif 000049
LCMS Rt=1.36 mins, [M+H]+415.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.35-7.2 (9H, m), 7.14 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.18 (3H, s), 2.8 (2H, m), 2.27 (2H, t), 2.01 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.72 (1H, m), 1.59 (2H, m), 1.4-1.5 (5H, m)。
【０２４２】
次の表に記載した実施例化合物(表３)は、実施例２.１および２.２に準じる方法で、(６−エトキシ−６−オキソヘキシル)亜鉛(II)ブロマイドを適当な有機亜鉛誘導体に置き換えて、製造した。
【表１９】
2013531025.tif 000050
【０２４３】
実施例３.１および３.２
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
工程１：７−メチル−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン
冷却した(０℃)の６,７−ジフェニル−１,８−ナフチリジン１−オキシドおよび２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン１−オキシド(中間体Ｃ)(１ｇ、３.３５mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０ml)中の混合物を、Ｎ２雰囲気下、塩化メチルマグネシウム(１.６７６ml、５.０３mmol)で処理した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。水性部分をＥｔＯＡｃ(２×１００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗残渣を酢酸無水物(５ml)に溶解し、１２０℃で１０分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。得られた混合物をＤＣＭ(１５０ml)および水に分配した。有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をIsoluteＴＭ  ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、褐色油状物を得て、それを０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；
LC-MS Rt=1.33 mins; [M+H]+297.2, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (1H, s), 8.41 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.42 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.33 (8H, m), 2.74 (3H, s)。
【０２４４】
工程２：ｒａｃ−２−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン
撹拌中の７−メチル−２,３−ジフェニル−１,８−ナフチリジン(工程１)(３５２mg、１.１８８mmol)のエタノール(１０ml)を、室温でアルゴン雰囲気下、１０％パラジウム炭素(１２６mg)で処理した。反応混合物を窒素を３回通気し、水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をＥｔＯＡｃ(２００ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を黄色泡状物として得た。
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+301.2, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.4-7.3 (9H, m), 7.12 (2H, m), 6.66 (1H, s), 3.57 (1H, m), 2.81 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.54 (1H, m), 1.25 (3H, d)。
【０２４５】
工程３：７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー１およびエナンチオマー２
マイクロ波バイアルに、２−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン(工程２)(３４５mg、１.１４８mmol)のＮＭＰ(１ml)溶液、７−ブロモヘプタン酸エチル(０.６７１ml、３.４５mmol)および炭酸セシウム(７４８mg、２.２９７mmol)を仕込んだ。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１６０℃で２時間加熱した。７−ブロモヘプタン酸エチル(０.６７１ml、３.４５mmol)を添加し、加熱をさらに２時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物を得て、それをIsoluteＴＭ  ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨ、続いてＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、ラセミ体７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルを得た。超臨界流体クロマトグラフィーを使用する混合物のキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た。
【０２４６】
分取クロマトグラフィー条件：
【表２０】
2013531025.tif 000051
【０２４７】
分析条件：
【表２１】
2013531025.tif 000052
【０２４８】
最初に溶出したピーク；Ｒｔ＝２２.８２７分：７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー１
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+457. 5, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m)。
【０２４９】
二番目に溶出したピーク；(Ｒｔ＝２５.１８４分)：７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー２
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+457. 5, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (2H, m), 3.94 (1H, m), 3.68 (1H, m), 3.16 (1H, m), 2.82 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.51 (2H, m), 1.31 (4H, m), 1.24 (6H, m)。
【０２５０】
工程４：実施例３.１  ７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー２(３７mg、０.０８１mmol)をＴＨＦ／水(１ml／２：１)に溶解し、水酸化リチウム(９.７０mg、０.４０５mmol)を添加した。混合物を室温で４日間撹拌し、水(２５ml)で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨを５〜６に調節した。水性部分をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１を得た；
【化３１】
2013531025.tif 000053
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.43-1.32 (4H, m), 1.24 (3H, d)。
【０２５１】
実施例３.２  ７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２を、エナンチオマー１に準じて、適当な出発化合物を使用して製造した；
【化３２】
2013531025.tif 000054
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+429.3, 方法2minLC_v002
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (1H, s), 7.21-7.18 (9H, m), 7.08 (2H, m), 4.02 (1H, m), 3.73 (1H, m), 3.22 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.70 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.84 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.45-1.31 (4H, m), 1.23 (3H, d)。
【０２５２】
実施例４.１
７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３３】
2013531025.tif 000055
工程１：２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン
２,３−ジフェニルピリド[３,２−ｂ]ピラジン(中間体Ｄ)(４９.１ｇ、１４３mmol)、トリエチルアミン(２０ml、１４３mmol)および１０％パラジウム炭素(１９.５ｇ)の乾燥ＴＨＦ(４１０ml)懸濁液を、水素雰囲気(１００mbar)下、室温で６１時間置いた。２４時時間後および４８時間後にさらにパラジウム触媒を添加した(２×４.９ｇ)。反応混合物を濾過し、触媒をＴＨＦで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を温ＥｔＯＡｃ(１５００ml)に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液(４００ml)で洗浄した。水性部分をＥｔＯＡｃ(２００ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(１５０ml)、塩水(３００ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。この粗製の生成物を、非希釈ＤＣＭ、続いてＤＣＭ(１％ＭｅＯＨ)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を得た；
LC-MS Rt=1.13 mins; [M+H]+288, 方法A。
【０２５３】
工程２：エチル７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(工程１)(６.６ｇ、２３.０mmol)、７−オキソヘプタン酸エチル(４.０ｇ、２３.０mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７.３ｇ、３４.５mmol)および酢酸(１.４ｇ、２３.０mmol)のＤＣＭ(１２０ml)中の混合物を室温で撹拌した。２時間後、さらに７−オキソヘプタン酸エチル(１.９ｇ、１１.０mmol)を添加し、撹拌を４時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、未反応出発物質を除去した。得られた黄色油状物をＥｔＯＨ(８０ml)に溶解し、＜５℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.５ｇ)のＥｔＯＨ(１０ｇ)懸濁液で処理した。反応混合物を１０分間撹拌し、アセトン(３０ml)で反応停止させた。Ａ１５分間、室温で撹拌後、反応混合物を水(１００ml)に注ぎ、３０mlの容積まで濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：４中Ｒｆ＝０.３９。
【０２５４】
工程３：７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程２)(６.１ｇ、１３.８mmol)のＴＨＦ(３００ml)およびＭｅＯＨ(１００ml溶液を水酸化リチウム一水和物(３.５ｇ、８３mmol)の水(１００ml)溶液で処理した。反応混合物を５時間加熱環流し、室温に冷却した。混合物のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌを使用して＜５に調節した。揮発性溶媒を真空で除去し、残った残渣を水(５０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、帯緑灰色固体として得た。粗製の物質をＭｅＯＨ(３０ml)に溶解し、１０〜１００％ＭｅＣＮの水で溶出する１１３ｇ  LiChroprep(登録商標)RP-18(４０〜６３μm、供給者Merck、逆相カラム)を充填したカートリッジ２個で精製した。得られた固体をＥｔＯＨ(１２０ml)および水(９０ml)の熱混合物から再結晶した。種晶添加し、１時間、５℃で撹拌し、結晶を濾別し、生成物を２日間、４０℃でバキュームオーブンで乾燥させて、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+416, 方法A
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (1H, br s), 7.32-7.16 (10H, m), 3.59 (2H, t), 3.47 (2H, t), 2.91 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.01 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.52 (2H, m), 1.35 (4H, m)。
【０２５５】
次の表に記載した実施例化合物(表４)は、実施例４.１に準じる方法で、２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジンを適当なピリド[３,２−ｂ]ピラジン誘導体に置き換えて、製造した。幾つかの化合物はＳＦＣで精製を行うことにより得た。
【表２２】
2013531025.tif 000056
【表２３】
2013531025.tif 000057
【表２４】
2013531025.tif 000058
【表２５】
2013531025.tif 000059
＊  ＬｉＯＨを使用する２回目の加水分解工程は、キラル分割後に行った。
【０２５６】
実施例４.３
７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３４】
2013531025.tif 000060
工程１：７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ)(１０ｇ、３１.７mmol)のＤＣＥ(３００ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(６.０９ml、３４.９mmol)ｍ７−オキソヘプタン酸エチル(１０.９２ｇ、６３.４mmol)を添加した。混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６.８０ｇ、７９mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を４０℃で一夜加熱し、水(５００ml)にゆっくり添加し、ＲＴで１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(２×２００ml)で抽出した。合わせた有機物を塩水(２００ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、薄黄色油状物として得た。Isolute Separtis SCX-2(捕捉／放出スーパーカチオン交換樹脂)(２２２ｇ、１２７mmol)をカラムに添加し、生成物をＭｅＯＨ(５０ml)と充填した。カラムをＭｅＯＨ(７５０Ｌ)で流し、２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ(１０００ml、２８０ml  ７Ｎ＋７２０ml  ＭｅＯＨから製造)で流して、表題化合物を得た。さらなる精製は行わなかった；
HPLC(Agilent 1200) Rt 6.38 min, 方法B。
【０２５７】
工程２：７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)をＴＨＦ(９４ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(７.７９ｇ、１８６mmol)の水(９４ml)溶液を滴下した。反応混合物を５０℃に温め、７.５時間撹拌した。
反応混合物を真空で濃縮してＴＨＦを除去し、水(５００ml)で希釈した。水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ(１００ml)で２に調節し、ＥｔＯＡｃ(３×５００ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水(２００ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の固体をＴＢＭＥ／ヘキサン(１：１、１００ml)に懸濁し、結晶が形成されるまでロータリーエバポレーター(減圧なし)でＲＴで回転させた。固体を濾過により除去し、ヘプタン(５０ml)で洗浄し、ＲＴで一夜乾燥させた。固体をＥｔＯＨ(２１１ml)および水(１５９ml)の熱混合物から再結晶した。種晶添加し、１時間、５℃で撹拌し、結晶を濾別し、生成物を一夜、４０℃で真空オーブンで乾燥させて、表題化合物を得た；特徴付けデータについては表４参照。
【０２５８】
工程３：７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のメシレート塩
７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸(１.９７ｇ、４.４４mmol)の無水アセトン(４０ml)溶液に、メタンスルホン酸(０.２８８ml、４.４４mmol)を添加した。透明黄色溶液が得られ、ほとんどすぐに黄色沈殿が観察された。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過した。フィルター床をアセトンで洗浄し、黄色沈殿を真空で室温で一夜乾燥させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25-8.77 (2H, br hump), 7.21(2H, d), 7.15 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.08 (2H, d), 3.59 (2H, m), 3.48 (2H, m), 2.94 (2H, t), 2.37 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36-1.25 (4H, complex m)。
mp (DSC onset) 206.59℃。
【０２５９】
実施例４.８
６−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘキサン酸
【化３５】
2013531025.tif 000061
この化合物を２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)および６−ブロモヘキサン酸エチルから、７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(実施例１  工程１および工程２。工程１をマイクロ波照射を使用して行った)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.59 mins; [M+H]+402.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (1H, s), 7.4 -7.2 (10H, m), 3.64 (2H, m), 3.52 (2H, m), 2.97 (2H, t), 2.25 (2H, t), 2.04 (2H, m), 1.74-1.56 (4H, m), 1.39 (2H, m)。
【０２６０】
実施例４.９
５−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ペンタン酸
【化３６】
2013531025.tif 000062
この化合物を２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)および５−ブロモ吉草酸エチルから、７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸(実施例１  工程１および工程２。工程１をマイクロ波照射を使用して行った)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.57 mins; [M+H]+388.3, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (2H, m), 7.27 (4H, m), 7.22 (4H, m), 3.6 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.91 (2H, m), 2.23 (2H, t), 2.00 (2H, m), 1.63 (2H, m), 1.54 (2H, m)。
【０２６１】
実施例５.１
７−(３−フェニル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３７】
2013531025.tif 000063
工程１：７−(３−フェニル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
３−フェニル−２−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ)(１６２mg、０.５３８mmol)の乾燥ＤＣＥ(１ml)溶液をＤＩＰＥＡ(０.１０３ml、０.５９１mmol)、７−オキソヘプタン酸エチル(１８５mg、１.０７５mmol)で処理した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５７０mg、２.６９mmol)を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を水(５０ml)にゆっくり添加し、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を０〜１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 1.38 mins MS m/z 458 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
【０２６２】
工程２：７−(３−フェニル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(３−フェニル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(１５８mg、０.３４５mmol)のＴＨＦ(４ml)および水(１ml)を、ＲＴで、ＬｉＯＨ一水和物(４３.５mg、１.０３６mmol)で処理し、ＲＴで１６時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、残渣を水(２０ml)で希釈した。１０％クエン酸水溶液でｐＨを４に調節した。混合物をＤＣＭ(×３)で抽出し、有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、続いて超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル分離して、表題化合物を得た；
LCMS Rt 1.19mins MS m/z 430 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (2H, m), 7.3 (3H, m), 7.15 (2H, d), 7.05 (2H, d), 3.6 (2H, t), 3.45 (2H, m), 2.9 (2H, t), 2.25 (3H, s), 2.15 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.3 (4H, m)。
【０２６３】
実施例５.２
７−(２−フェニル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３８】
2013531025.tif 000064
工程１：７−(２−フェニル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２−フェニル−３−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体ＦＡ)(１.０３ｇ、３.４２mmol)の１,２−ジクロロエタン(１５ml)溶液を７−オキソヘプタン酸エチル(１.７７６ｇ、１０.２５mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.６２ｇ、１７.０９mmol)で処理した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３(７０ml)で希釈し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、油状物として得た。生成物をIsoluteＴＭ  ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出した。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 5.36 mins MS m/z 458.5 [M+H]+; 方法10minLC_v003。
【０２６４】
工程２：７−(２−フェニル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２−フェニル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(１.０７ｇ、２.３３８mmol)のＴＨＦ(１２ml)および水(６ml)溶液をＬｉＯＨ(０.５６０ｇ、２３.３８mmol)で処理し、７０℃で１８時間撹拌した。ＲＴに冷却後、反応混合物を真空で濃縮した。残渣を水(２０ml)で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨを〜４に調節した。水性部分をＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させた。残渣を熱(〜８０℃)エタノール(２０ml)に溶解し、水(〜１５ml)を溶液が濁るまで添加した。冷却により固体が沈殿した。混合物を７２時間冷やしたままにした。
固体を濾過により回収し、水で洗浄し、４０℃で５時間乾燥させて、表題化合物を得た；
LCMS Rt 4.36 mins MS m/z 430 [M+H]+; 方法10minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (1H, s), 7.26 - 7.15 (5H, m), 7.21 (2H, d), 7.06 (2H, d), 3.57 (2H, m), 3.45 (2H, m), 2.89 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.6 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.37 - 1.23 (4H, m)。
【０２６５】
実施例５.３
７−(２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化３９】
2013531025.tif 000065
工程１：７−(２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体ＦＢ)(６１mg、０.１９３mmol)の乾燥ＤＣＥ(１ml)溶液を、ＲＴで、ＤＩＰＥＡ(０.０３７ml、０.２１３mmol)、７−オキソヘプタン酸エチル(６６.６mg、０.３８７mmol)で処理した。反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２０５mg、０.９６７mmol)を添加した。得られた混合物を６０℃で一夜撹拌した。ＲＴに冷却後、混合物を水(５０ml)にゆっくり添加し、ＤＣＭ(３×)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カラムを通し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、０〜５％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS Rt 1.61mins MS m/z 473.4 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
【０２６６】
工程２：７−(２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(６９mg、０.１４６mmol)のＴＨＦ(１ml)および水(０.５ml)溶液を、ＲＴで、ＬｉＯＨ一水和物(１８.４２mg、０.４３９mmol)で処理し、ＲＴで４時間撹拌した。ＭｅＯＨ(１ml)および２Ｍ  ＮａＯＨ(１ml)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。得られた混合物を水(２０ml)に添加し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨを１に調節した。水性部分をＤＣＭ(×３)で抽出し、有機抽出物を相分離カラムを通した。有機溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物分取ＬＣ−ＭＳ(低ｐＨ)で精製した。適当なフラクションを回収し、ＤＣＭ(×３)で抽出し、有機物を相分離カラムを通した。溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 1.25 mins MS m/z 444 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (1H, br s), 7.21(2H, d), 7.18 (1H, dd), 7.07 (2H, d), 7.05 (1H, dd), 7.00 (1H, ddd), 6.88 (1H, ddd), 3.57 (2H, m), 3.44 (2H, m), 2.88 (2H, t), 2.27 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.14 (2H, t), 2.0 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47 (2H, m), 1.36 - 1.25 (4H, m)。
【０２６７】
次の表に記載した実施例化合物(表５)は、実施例５.１に準じる方法で、３−フェニル−２−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ)を適当なピラジン誘導体(製造は下に記載)に置き換えて、製造した。
【表２６】
2013531025.tif 000066
＊  実施例５.７：加水分解は必要なかった。
【０２６８】
実施例６.１
７−(２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化４０】
2013531025.tif 000067
工程１：７−(２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｇ)(２５６mg、０.７２９mmol)のＤＣＥ(１０ml)溶液を７−オキソヘプタン酸エチル(１２５mg、０.７２９mmol)およびトリエチルアミン(０.１１２ml、０.８０１mmol)で処理し、ＲＴで１５分間処理した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(７７２mg、３.６４mmol)を添加し、撹拌を６０℃で１８時間続けた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭおよび有機部分を分離した。水性部分をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮して、黄色ガム状物を得た。粗製の生成物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 1.56 mins MS m/z 508 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
【０２６９】
工程２：７−(２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(１２１mg、０.２３８mmol)のＴＨＦ(２ml)および水(２ml)をＬｉＯＨ(４５.７mg、１.９０７mmol)で処理し、得られた混合物をＲＴで１８時間撹拌した。混合物をＨＣｌでｐＨ４まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。残渣をエーテルと共沸蒸留して、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 5.19 mins MS m/z 480.3 [M+H]+; 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.15 - 6.91 (6H, m), 3.69 (2H, t), 3.53 (2H, t), 2.97 (2H, t), 2.29-2.20 (8H, m), 2.11 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.59 (2H, m), 1.47-1.36 (4H, m)。
【０２７０】
次の表に記載した実施例化合物(表６)は、実施例６.１に準じる方法で、２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｇ)を適当なピラジン誘導体(製造は下に記載)に置き換えて、製造した。
【表２７】
2013531025.tif 000068
【表２８】
2013531025.tif 000069
＊  実施例６.５：加水分解は必要なかった。
【０２７１】
実施例７.１
ｒａｃ−７−(８−エチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化４１】
2013531025.tif 000070
工程１：ｒａｃ−７−(８−エチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
ｒａｃ−８−エチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体ＨＣ)(１３mg、０.０４１mmol)のＤＣＥ(２ml)溶液に、７−オキソヘプタン酸エチル(２４.８４mg、０.１４４mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６９.９mg、０.３３０mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下撹拌した。水(１０ml)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、前もって調整されたIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、ＭｅＯＨと充填し、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア(１０ml)で溶出して、表題生成物を得た；
LC-MS Rt=1.52 mins; [M+H]+472, 方法2minLC_v003。
【０２７２】
工程２：ｒａｃ−７−(８−エチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
ｒａｃ−７−(８−エチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(１５mg、０.０３２mmol)のＴＨＦ(４.５ml)および水(１.５ml)溶液に、ＬｉＯＨ(４.５７mg、０.１９１mmol)を添加した。反応混合物を３.５時間加熱環流し、ＲＴで一夜撹拌した。反応混合物のｐＨを２Ｍ  ＨＣｌ添加により＜５に調節した。揮発性溶媒を真空で除去し、粗残渣を水(１０ml)に溶解し、ＥｔＯＡｃ(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.48 mins; [M+H]+444.5, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.41 (2H, dd), 7.40-7.38 (2H, d), 7.30-7.21 (6H, m) 3.75-3.61 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 2.98-2.89 (1H, m), 2.33-2.28 (2H, m), 2.19-2.08 (2H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 1.75-1.56 (4H, m), 1.48-1.39 (4H, m), 1.29-1.23 (1H, m), 1.12-1.05 (3H, t)。
【０２７３】
次の表に記載した実施例化合物(表７)は、実施例７.１に準じる方法で、ｒａｃ−８−エチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体ＨＣ)を適当なピラジン誘導体(中間体ＨＣに準じて、適当なアルキルマグネシウムブロマイド試薬を用いて製造)に置き換えて、製造した。
【表２９】
2013531025.tif 000071
【０２７４】
実施例８.１、８.１ａおよび８.１ｂ
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１および異性体２
【化４２】
2013531025.tif 000072
Ｃｉｓ−ジオール１                        Ｃｉｓ−ジオール
(ピーク２から)                              (ピーク１から)
工程１：二酢酸ｒａｃ−５−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
二酢酸ｒａｃ−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(中間体Ｉ)(６９mg、０.１７１mmol)のＤＣＥ(３ml)溶液に、７−オキソヘプタン酸エチル(８８mg、０.５１３mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０９mg、０.５１３mmol)を添加した。反応物を、窒素雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応混合物に、さらに７−オキソヘプタン酸エチル(８８mg、０.５１３mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０９mg、０.５１３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで窒素雰囲気下、４日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.46 mins; [M+H]+560, 方法2minLC_v003。
【０２７５】
工程２：実施例８.１  ｒａｃ−７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
二酢酸ｒａｃ−５−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(工程１)(３０mg、０.０５４mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(１.０ml)溶液に、ＬｉＯＨ(７.７０mg、０.３２２mmol)を添加した。懸濁液を１時間加熱環流し、ＲＴで一夜静置した。混合物を再び３０分間加熱環流し、ＲＴに冷却後、１Ｍ  ＨＣｌを添加して、ｐＨを５以下に調節した。揮発性溶媒を蒸発させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(１０ml)で抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物の混合物を得た；
LC-MS Rt=1.10 mins; [M+H]+448, 方法2minLC_v003。
【０２７６】
混合物を超臨界流体クロマトグラフィーを使用してキラル分割して、個々の異性体を得た：
方法詳細：
【表３０】
2013531025.tif 000073
【０２７７】
実施例８.１ａ
最初に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝６.２１分  ７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１
LC-MS Rt=1.12mins; [M+H]+448.3, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, br d), 3.74-3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０２７８】
実施例８.１ｂ
二番目に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝９.７４分  ７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体２
LC-MS Rt=1.10mins; [M+H]+448.0, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.41 (2H, m), 7.37-7.34 (2H, m), 7.29-7.27 (6H, m), 4.81 (1H, d), 4.39 (1H, broad doublet), 3.74-3.58 (4H, m), 2.29 (2H, t), 1.74-1.63 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０２７９】
実施例８.２ａおよび８.２ｂ
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１および異性体２
【化４３】
2013531025.tif 000074
工程１：２,３−ジｐ−トリル−５,６−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ、工程１)(６.７４ｇ、２１.６５mmol)のＴＨＦ(１３０ml)溶液に、室温で、ＴＨＦ中２.４Ｍ  ＬｉＡｌＨ４(４.５１ml、１０.８２mmol)を滴下した。０℃に冷却した反応混合物に水(０.４０９ml)、１５％ＮａＯＨ水溶液(０.４０９ml)および水(１.２２７ml)を連続的に滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、ＲＴに温めた。無水ＭｇＳＯ４を添加し、混合物を１５分間撹拌し、濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ(×５)で洗浄し、濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た：
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+314, 方法2minLC_v003。
【０２８０】
工程２：２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃に冷却した２,３−ジｐ−トリル−５,６−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程１)(２.９ｇ、９.２５mmol)の乾燥Ｅｔ２Ｏ(１５０ml)溶液を、ヘキサン中２.５Ｍ  ＢｕＬｉ(７.４０ml、１８.５１mmol)で滴下処理した。−７８℃で１０分間撹拌後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２.７９ml、１２.０３mmol)を添加し、混合物をＲＴで撹拌し、温めた。２日間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ(飽和)で反応停止させた。相を分離し、有機物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た：
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+414, [M+H-tBu] 358 方法2minLC_v003。
【０２８１】
工程３：ｒａｃ−７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリブチルメチル塩化アンモニウム(０.９７０ｇ、４.１１mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、ＲＴで、窒素下、過マンガン酸カリウム(０.６５０ｇ、４.１１mmol)を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を０℃に冷却し、２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程２)(１ｇ、２.４１８mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液の滴下で処理した。重亜硫酸ナトリウム(１.５１０ｇ、１４.５１mmol)の水(１２.５ml)溶液を温度＜１０℃を維持しながら添加した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。相を分離し、有機部分を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をＤＣＭに溶解し、０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソ−ヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.31 mins; [M+H]+448, [M+H-tBu] 392 方法2minLC_v003。
【０２８２】
工程４：二酢酸ｒａｃ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
酢酸無水物(２６０μｌ、２.７６mmol)を、ｒａｃ−７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程３)(４１１mg、０.９１８mmol)のピリジン(１７８３μｌ、２２.０４mmol)溶液に添加し、ＲＴで１８時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機部分を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、０〜６５％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.47 mins; [M+H]+532, [M+H-tBu] 476 方法2minLC_v003。
【０２８３】
工程５：二酢酸ｒａｃ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
二酢酸ｒａｃ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(工程４)(４３０mg、０.８０９mmol)のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(４.０４４ml、１６.１８mmol)溶液をＲＴで２０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、酢酸エチル(２×２０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、１０〜１００％酢酸エチルのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.29 mins; [M+H]+432. 方法2minLC_v003。
【０２８４】
工程６：二酢酸ｒａｃ−５−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
二酢酸ｒａｃ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(工程５)(２１５mg、０.４９８mmol)の１,２−ジクロロエタン(２０ml)溶液を、７−オキソヘプタン酸エチル(２５７mg、１.４９５mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(６３４mg、２.９９mmol)で処理した。得られた懸濁液をＲＴで１８時間撹拌した。さらに７−オキソヘプタン酸エチル(５１７mg、３.３８６mmol)を２日間かけて添加した。混合物をＮａＨＣＯ３(飽和５０ml)で希釈し、ＤＣＭ(３×４０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製の生成物を、０〜１％ＴＨＦ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た：
LC-MS Rt=6.62 mins; [M+H]+588. 方法10minLC_v003。
【０２８５】
工程７：７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１および異性体２
二酢酸ｒａｃ−５−(７−エトキシ−７−オキソヘプチル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(工程６)(１１７mg、０.１９９mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(１ml)溶液に、ＬｉＯＨ(２８.６mg、１.１９４mmol)を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、６０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４／５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮して、表題生成物の混合物を得た；
【０２８６】
混合物を超臨界流体クロマトグラフィーを使用してキラル分割して、個々の異性体を得た：
方法詳細：
【表３１】
2013531025.tif 000075
【０２８７】
実施例８.２ａ
最初に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝６.５８分  ７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１
LC-MS Rt=4.34mins; [M+H]+476, 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.07 (4H, m), 4.77 (1H, m), 4.22 - 4.17 (1H, m), 3.71 (2H, t), 3.63 - 3.56 (1H, m), 3.53 - 3.47 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.21 (2H, t) 1.77 - 1.67 (2H, m), 1.65 - 1.51 (2H, m) 1.48 - 1.37 (4H, m)。
【０２８８】
実施例８.２ｂ
二番目に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝１０.２３分  ７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体２
LC-MS Rt=4.28mins; [M+H]+476, 方法10minLC_v003
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.26 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.07 (4 H, m), 4.77 (1 H, m), 4.24 - 4.15 (1 H, m), 3.71 (2 H, t), 3.64 - 3.56 (1 H, m), 3.54 - 3.46 (1 H, m), 2.33 (6 H, s), 2.21 (2 H, t), 1.78 - 1.67 (2 H, m), 1.64 - 1.53 (2 H, m), 1.49 - 1.27 (4 H, m)。
【０２８９】
実施例９.１
(Ｒ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化４４】
2013531025.tif 000076
工程１：(Ｒ)−７−(８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
(Ｒ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＲ)のＤＣＥ(７ml)溶液に、７−オキソヘプタン酸エチル(７１.８mg、０.４１７mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２３６mg、１.１１２mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜、窒素雰囲気下に撹拌した。さらに７−オキソヘプタン酸エチル(６当量)を添加し、反応混合物をＲＴで４日間撹拌した。混合物を水(２０ml)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+503, 方法2minLC_v003。
【０２９０】
工程２：(Ｒ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
(Ｒ)−７−(８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(２４.４mg、０.０４９mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(１ml)溶液に、ＬｉＯＨ(６.９９mg、０.２９２mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間加熱環流した。さらに６当量のＬｉＯＨを添加し、１時間加熱環流を続けた。ＲＴに冷却後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌの添加によりｐＨを５以下に調節した。揮発性溶媒を真空で除去した。残渣に水(１０ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いて０〜１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。残渣をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、ＭｅＯＨと充填し、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニアで溶出した。塩基性フラクションを真空で濃縮し、残渣をＴＨＦ(３ml)および水(１.０ml)に溶解し、ＬｉＯＨ(６.９９mg、０.２９２mmol)で処理した。１.５時間環流で撹拌後、混合物をＲＴに冷却し、２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ５以下まで酸性化した。揮発性溶媒を真空で除去した。残渣に水(１０ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+432, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m)。
【０２９１】
実施例９.２
(Ｓ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化４５】
2013531025.tif 000077
工程１：(Ｓ)−７−(８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
(Ｓ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＳ)(４６mg、０.１３３mmol)のＤＣＥ(７ml)溶液に、７−オキソヘプタン酸エチル(６８.８mg、０.４mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２２６mg、１.０６５mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜、窒素雰囲気下に撹拌した。
さらに７−オキソヘプタン酸エチル(７１.８mg、０.４１７mmol)を添加した。反応混合物をさらに５時間窒素雰囲気下に撹拌した。水(２０ml)を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(３×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の油状物として得た。得られた粗製の生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、油状物として得た。化合物をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、ＭｅＯＨと充填し、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア(２０ml)で溶出して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.40 mins; [M+H]+502, 方法2minLC_v003。
【０２９２】
工程２：(Ｓ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
表題化合物を(Ｓ)−７−(８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)およびＬｉＯＨから、実施例９.１に準じて製造した；
LC-MS Rt=1.16 mins; [M+H]+432, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.32 (2H, dd), 7.28 (2H, m), 7.21-7.12 (6H, m) 4.75 (1H, dd), 3.60 (2H, t), 3.43 (2H, t), 2.29-2.18 (3H, m), 2.01 (1H, m), 1.61-1.50 (4H, m), 1.35-1.26 (4H, m)。
【０２９３】
実施例９.８、９.８ａおよび９.８ｂ
７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化４６】
2013531025.tif 000078
工程１：ｒａｃ−７−(８−アセトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
酢酸ｒａｃ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＦ)(７０mg、０.１８７mmol)の１,２−ジクロロエタン(３ml)溶液に、７−オキソヘプタン酸エチル(９７mg、０.５６２mmol)を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１１９mg、０.５６２mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。水(５ml)を添加し、反応混合物を１５分間激しく撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をIsolute SCX-2 SPEカラムを通し、ＭｅＯＨと充填し、ＭｅＯＨ中１Ｍアンモニア(２０ml)で溶出した。溶媒を真空で除去し、得られた粗製の物質を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt=1.58 mins; [M+H]+530.4, 方法2minLC_v003。
【０２９４】
工程２：実施例９.８  ｒａｃ−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
ｒａｃ−７−(８−アセトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(７５mg、０.１４２mmol)のエタノール(２ml)溶液に、２Ｍ  水酸化ナトリウム(０.２８３ml、０.５６６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ(０.２８３ml)で酸性化し、溶媒を真空で除去した。残渣にＤＣＭおよび水を添加した。有機部分を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.27 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.86 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.31 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０２９５】
工程３：７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
ｒａｃ−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸(工程２)の超臨界流体クロマトグラフィーを使用するキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た：
【０２９６】
方法詳細：
【表３２】
2013531025.tif 000079
【０２９７】
実施例９.８ａ
最初に溶出したピーク；Ｒｔ＝７.１４分：７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１
LC-MS Rt=1.25 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.84 (1H, m), 3.68 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.33 (3H, m), 2.09 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０２９８】
実施例９.８ｂ
二番目に溶出したピーク；Ｒｔ＝８.１６分：７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２
LC-MS Rt=1.25 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.27 (2H, d), 7.08 (4H, m), 4.83 (1H, m), 3.67 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.35 (3H, s) 2.32 (3H, m), 2.07 (1H, m), 1.66 (4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０２９９】
次の表に記載した実施例化合物(表８)は、実施例９.１に準じる方法で、(Ｒ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＲ)を適当なピラジン誘導体に置き換えて、製造した。いくつかの化合物は、ＳＦＣを使用する精製により得る。
【表３３】
2013531025.tif 000080
【表３４】
2013531025.tif 000081
【０３００】
実施例１０.１
(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸
【化４７】
2013531025.tif 000082
工程１：５−(ペント−４−エニル)−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン
２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)(２ｇ、６.９６mmol)のＤＣＥ(３５ml)溶液に、ペント−４−エナール(２.０６１ml、２０.８８mmol)を添加し、混合物をＲＴで一夜撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(４.４３ｇ、２０.８８mmol)を添加し、混合物をＲＴで２.５時間、窒素雰囲気下に撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ(３×６０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+357, 方法2minLC_v003。
【０３０１】
工程２：(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル
５−(ペント−４−エニル)−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(工程１)(２００mg、０.５６３mmol)およびブト−３−エン酸メチル(２２５mg、２.２５１mmol)のＤＣＭ(３００ml)溶液に、第二世代Grubbs触媒(５mol％、２３.８８mg、０.０２８mmol)を添加した。反応物を、ＲＴで窒素雰囲気下、一夜撹拌した。さらに第二世代Grubbs触媒(５mol％、２３.８８mg、０.０２８mmol)を添加し、撹拌を２.５時間続けた。溶媒を真空で除去し、得られた粗製の物質をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+428, 方法2minLC_v003。
【０３０２】
工程３：(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸
(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル(工程２)(３０mg、０.０７０mmol)のＴＨＦ(３ml)：ＭｅＯＨ(１ml)溶液に、ＬｉＯＨ(１０.０８mg、０.４２１mmol)の水(１ml)溶液を添加した。反応混合物を１.５時間加熱環流した。ＲＴに冷却後、２Ｍ  ＨＣｌを、混合物のｐＨが５以下になるまで添加した。揮発性溶媒を真空で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×１５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+414, 方法2minLC_v003。
【０３０３】
実施例１０.２
８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクタン酸
【化４８】
2013531025.tif 000083
工程１：５−(ヘプト−６−エニル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
表題化合物を２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ)およびヘプト−６−エナールから、５−(ペント−４−エニル)−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例１０.１  工程１)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.47 mins; [M+H]+412.7, 方法2minLC_v003。
【０３０４】
工程２：(Ｅ)−８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクト−２−エン酸エチル表題化合物を５−(ヘプト−６−エニル)−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程１)およびアクリル酸エチルから、(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル(実施例１０.１  工程２)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.42 mins; [M+H]+484.4, 方法2minLC_v003。
【０３０５】
工程３：８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクタン酸エチル
(Ｅ)−８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクト−２−エン酸エチル(工程１)(６０mg、０.１２４mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(６６.０mg、０.０６２mmol)のＭｅＯＨ(１０ml)溶液を、０.３５bar圧の水素雰囲気下に置き、室温で一夜撹拌した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＭｅＯＨを通して洗浄した。濾過物を真空で濃縮し、粗製の生成物をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た；
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+486.2, 方法2minLC_v003。
【０３０６】
工程４：８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクタン酸
表題化合物を８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクタン酸エチル(工程１)から、(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸(実施例１０.１  工程３)に準じて製造した；
LC-MS Rt=1.27 mins; [M+H]+458.1, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32 (2H, d), 7.25-7.23 (2H, d) 7.07-7.04 (4H, m), 3.67 (2H, t), 3.46 (2H, t), 3.02 (2H, t), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.32-2.29 (2H, t), 2.12-2.07 (2H, m), 1.72-1.57 (4H, m), 1.41-1.26 (6H, m)。
【０３０７】
実施例１１.１
２−(４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブトキシ)酢酸
【化４９】
2013531025.tif 000084
工程１：４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブタン酸メチル
表題化合物を２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)および４−オキソブタン酸メチルから、実施例１０、工程１に準じて製造した；
LC-MS Rt=1.39 mins; [M+H]+388, 方法2minLC_v003。
【０３０８】
工程２：酢酸４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブチル
４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブタン酸メチル(工程１)(５００mg、１.２９０mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ  リチウムアルミニウムハイドライド(１.２９０ml、１.２９０mmol)を０℃で添加した。反応物をＲＴに温め、１時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨの添加により反応停止させた。ＲＴに温めた後、溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。混合物セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、濾液を水(３×)で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.24 mins; [M+H]+402, 方法2minLC_v003。
【０３０９】
工程３：４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブタン−１−オール
酢酸４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブチル(工程２)(４１０mg、１.０２１mmol)のＴＨＦ(６ml)および水(３ml)溶液に、水酸化リチウム(５６.９mg、２.３７５mmol)を添加し、混合物を１８時間加熱環流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、合わせた有機抽出物を水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.07 mins; [M+H]+360.5, 方法2minLC_v003。
【０３１０】
工程４：２−(４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブトキシ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌中の４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブタン−１−オール(工程３)(５０mg、０.１３９mmol)のトルエン(１ml)溶液に、ＫＯＨ(４０％水溶液、１ml、０.１３９mmol)およびテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(４７.２mg、０.１３９mmol)を添加し、５分間、ＲＴ後、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(９０μL)を添加した。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、相を分離した。水性部分をエーテル(×２)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒真空で除去した。残渣をＴＨＦ(１ml)に溶解し、ＫＯＨ(４０％水溶液、１ml、０.１３９mmol)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(４７.２mg、０.１３９mmol)およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(８８μL)を添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、ＲＴで１２時間撹拌した。相を分離し、エーテル水溶液(×２)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、溶媒真空で除去した。粗製の物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出するシリカで精製して、表題化合物を得た：
LC-MS Rt=1.36 mins; [M+H]+474, 方法2minLC_v003。
【０３１１】
工程５：２−(４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブトキシ)酢酸
２−(４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブトキシ)酢酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程４)(２０mg、０.０４２mmol)のＤＣＭ(０.５ml)をＴＦＡ(０.５ml、６.４９mmol)で処理得し、ＲＴで１時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物をＤＣＭ(＜１０％ＭｅＯＨ含有)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。有機部分を分離し、水性物を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=3.82 mins; [M+H]+418, 方法10minLC_v003。
1H NMR (MeOD) δ 7.40 - 7.20 (10H, m), 3.90 (2H, s), 3.72 (2H, t), 3.60 - 3.47 (4H, m), 2.98 (2H, t), 2.13 (2H, m), 1.81 (2H, m), 1.70 (2H, m)。
【０３１２】
実施例１１.２
２−(３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
【化５０】
2013531025.tif 000085
工程１：３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノール
２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)(２８７mg、０.９９９mmol)および３−ヒドロキシベンズアルデヒド(２４４mg、１.９９８mmol)のトルエン(３ml)溶液をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０５８mg、４.９９mmol)、酢酸(０.０５７ml、０.９９９mmol)で処理した。得られた懸濁液をＲＴで３時間撹拌した。水を添加し、撹拌を３０分間続けた。ＥｔＯＡｃを添加し、水性部分を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。２回目の精製を、水／ＭｅＣＮで溶出するシリカで行って、表題化合物を得た；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (1H, s), 7.30 (2H, m), 7.24 (8H, m), 7.12 (1H, t), 6.73 (2H, m), 6.64 (1H, d), 4.80 (2H, s), 3.42 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m)
【０３１３】
工程２：２−(３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル
３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノール(１４０mg、０.３５６mmol)、炭酸カリウム(９８mg、０.７１２mmol)および２−ブロモ酢酸エチル(１１９mg、０.７１２mmol)を含むアセトン(３ml)中の混合物を一夜加熱環流した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。濾液蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０３１４】
工程３：２−(３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸
２−(３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル(工程２)(１６３mg、０.３４０mmol)のＥｔＯＨ(２ml)溶液を、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.３４０ml、０.６８０mmol)で滴下処理した。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた白色懸濁液を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.18 mins; [M+H]+452, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.31(2H, m), 7.26 (8H, m), 7.16 (1H, t), 6.79 (2H, m), 6.67 (1H, dd), 4.81 (2H, s), 4.04 (2H, s), 3.44 (2H, t), 2.96 (2H, t), 2.03 (2H, m)。
【０３１５】
実施例１１.３
４−(２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルアミノ)−４−オキソブタン酸
【化５１】
2013531025.tif 000086
工程１：２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ)(１５０mg、０.４７６mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(１５１mg、０.９５１mmol)を１,２−ジクロロエタン(３ml)に懸濁した。２０分間、室温の後、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５２mg、１.１８９mmol)を添加し、撹拌を２日間、室温で続けた。さらにＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(１００mg)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２５２mg、１.１８９mmol)を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃに分配し、撹拌を３０分間続けた。有機層を分離し、真空で濃縮した。残渣を２０〜６０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.33 mins; [M+H]+460, 方法2minLC_v003。
【０３１６】
工程２：２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エタミン
２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)(１７１mg、０.３７３mmol)を、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１ml、４.００mmol)中、２時間撹拌した。懸濁液をＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸ナトリウムに添加した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.00 mins; [M+H]+359, 方法2minLC_v003。
【０３１７】
工程３：４−(２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルアミノ)−４−オキソブタン酸エチル
２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エタミン(工程２)(１０８mg、０.３０１mmol)を含む酢酸エチル(５ml)およびトリエチルアミン(０.０８４ml、０.６０３mmol)中の混合物を、ＲＴで、塩化エチルスクシニル(７４.４mg、０.４５２mmol)で滴下処理し、得られた懸濁液をＲＴで３０分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+486.8, 方法2minLC_v003。
【０３１８】
工程４：４−(２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルアミノ)−４−オキソブタン酸
４−(２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルアミノ)−４−オキソブタン酸エチル(工程３)(１６８mg、０.３４５mmol)をＥｔＯＨ(３ml)に溶解した。２Ｍ  水酸化ナトリウム(０.３４５ml、０.６９０mmol)を添加し、溶液を３０分間、室温で撹拌した。
反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび０.１Ｍ  ＨＣｌ溶液に分配した。有機層を分離し、飽和塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で５mlの容積まで濃縮した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.04 mins; [M+H]+459, 方法2minLC_v003。
【０３１９】
実施例１２.１
７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化５２】
2013531025.tif 000087
工程１：２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン
撹拌中の２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン(中間体Ｊ)(１０ｇ、３８.１mmol)、ｐ−トリルボロン酸(１１.３９ｇ、８４mmol)のＭｅＣＮ(４００ml)および水(１００ml)懸濁液にＮ２供給下、固体Ｋ２ＣＯ３(微細格子)(７.９０ｇ、５７.１mmol)、Ｐｄ(ＰＰｈ３)２Ｃｌ２(１.３３７ｇ、１.９０５mmol)を添加した。黄色ＲＭを８０℃に加熱し、６６時間撹拌した。ＲＭをゆっくりＲＴに冷却し、３〜４時間冷蔵庫に入れた。微細黄色針状物を吸引濾過し、少量のアセトニトリル、水で洗浄した。１０分間空気乾燥後、固体を移し、真空で４０℃で２時間乾燥させて、表題化合物を微結晶針状物として得た；
LC-MS Rt=1.24 mins; [M+H]+330.3, 方法2minLC_v003。
【０３２０】
工程２：７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６(５Ｈ)−オン(工程１)(１.０ｇ、３.０４mmol)および７−ブロモヘプタン酸エチル(１.４４０ｇ、６.０７mmol)のＤＭＦ(２０ml)中の黄色溶液を、窒素雰囲気下、炭酸カリウム(２.０９８ｇ、１５.１８mmol)で処理し、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。抽出物を水(×２)および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、褐色油状物を得た。粗製の物質を０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄青色固体として得た；
LC-MS Rt=1.52 mins; [M+H]+486.5, 方法2minLC_v003。
【０３２１】
工程３：７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(５５０mg、１.１３３mmol)のメタノール(１０ml)溶液を１Ｍ  水酸化ナトリウム(３.４０ml、３.４０mmol)で処理し、得られた溶液を５０℃で１時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、白色固体を得て、それをＤＣＭ(×３)で抽出した。抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た；
LC-MS Rt=1.28 mins; [M+H]+458, 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.35 (4H, m), 7.39 - 7.30 (4H, m), 4.22 - 4.14 (2H, m), 3.24 (2H, t), 2.90 (2H, t), 2.40~2.29 (8H, m), 1.79-1.69 (2H, m), 1.68 -1.60 (2H, m), 1.48-1.35 (4H, m)。
【０３２２】
実施例１３.１  ７−(２−(ピリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化５３】
2013531025.tif 000088
工程１：７−(２−ブロモ−３−クロロ−６−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６−オン(中間体Ｊ)(３.９ｇ、１４.８６mmol)および７−ブロモヘプタン酸エチル(７.０５ｇ、２９.７mmol)のＤＭＦ(７５ml)溶液を、窒素下、炭酸カリウム(１０.２７ｇ、７４.３mmol)で処理し、得られた溶液を室温で９６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、塩水、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン０〜６０％で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=4.91 mins; [M+H]+418/420, 方法10minLC_v003。
【０３２３】
工程２：７−(２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
７−(２−ブロモ−３−クロロ−６−オキソ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(１.０ｇ、２.３８８mmol)のテトラヒドロフラン(１０ml)溶液を、窒素雰囲気下、０℃で１Ｍ  ボランテトラヒドロフラン複合体(１１.９４ml、１１.９４mmol)でゆっくり処理し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温に温めた。混合物を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン複合体ボラン(２.４ml、２.４mmol)で処理した。添加が完了したら、混合物を０℃で３０分間、次いでＲＴで撹拌した。混合物を氷で冷却し、ＭｅＯＨで注意深く処理した。混合物を室温で１時間撹拌し、真空下に蒸発させて、油状物を得て、それを０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=4.91 mins; [M+H]+418/420, 方法10minLC_v003。
【０３２４】
工程３：７−(３−クロロ−２−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
７−(２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程２)(１００mg、０.２４７mmol)および炭酸カリウム(１０２mg、０.７４１mmol)のジオキサン(２ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２８.６mg、０.０２５mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、薄青色油状物を得た。粗製の物質を２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を透明油状物として得た；
LC-MS Rt=1.08 mins; [M+H]+403, 方法10minLC_v003。
【０３２５】
工程４：７−(２−(ピリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
７−(３−クロロ−２−(ピリジン−４−イル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程３)(５８mg、０.１４４mmol)、ｐ−トリルボロン酸(３９.１mg、０.２８８mmol)および炭酸カリウム(５９.７mg、０.４３２mmol)のジオキサン(２ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３３.３mg、０.０２９mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。混合物を１５０℃で２時間、マイクロ波照射下に加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を、５０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、続いて５−１０％ＴＨＦのＤＣＭ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。フラクションを真空下に蒸発させ、残渣をIsolute SCX-2カートリッジを使用しするイオン交換で精製し、メタノールで充填および洗浄し、ＭｅＯｈ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=4.27 mins; [M+H]+459, 方法10minLC_v003。
【０３２６】
工程５：７−(２−(ピリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(２−(ピリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程４)(６５mg、０.１４２mmol)のＴＨＦ(３ml)および水(１ml)溶液をＬｉＯＨ(３３.９mg、１.４１７mmol)で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。
混合物を真空下に濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で洗浄した。水性物を酸性化し(１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ〜５)、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、黄色ガム状物を得て、それをエーテルで摩砕して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=3.48 mins; [M+H]+431, 方法10minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.41 (2 H, d), 7.42 (2 H, m), 7.30 (2 H, d), 7.12 (2 H, d), 3.69 (2 H, t), 3.50 (2 H, t), 3.01 (2 H, t), 2.39 - 2.29 (5 H, m), 2.11 (2 H, m), 1.71 - 1.60 (4 H, m), 1.43-1.35 (4H, m)。
【０３２７】
実施例１３.２
７−(３−(ピリジン−４−イル)−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化５４】
2013531025.tif 000089
工程１：７−(３−クロロ−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
７−(２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例１３.１  工程２)(５０mg、０.１２４mmol)、ｐ−トリルボロン酸(１６.８０mg、０.１２４mmol)、炭酸カリウム(５１.２mg、０.３７１mmol)のジオキサン(２ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(１４.２８mg、０.０１２mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、１５０℃で３時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させた。粗製の生成物を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、７−(３−クロロ−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルおよび７−(２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例１３.１、工程２)の(３：１)混合物を得た。
LC-MS Rt=6.05 mins; [M+H]+416/418, 方法10minLC_v003。
【０３２８】
工程２：７−(３−(ピリジン−４−イル)−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
７−(３−クロロ−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例１３.２、工程１)(３０mg、０.０７２mmol)および７−(２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(実施例１３.１、工程２)の(３：１)混合物(１０mg、０.０２５mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ピリジン(３９.４mg、０.１９２mmol)および炭酸カリウム(３９.９mg、０.２８８mmol)のジオキサン(２ml)溶液を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(２２.２２mg、０.０１９mmol)を添加し、混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、１５０℃で２時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させた。粗製の物質をイオン交換[Isolute SCX-2、ＭｅＯＨで洗浄、ＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶出]で精製して、褐色残渣を得た。粗残渣を０〜１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液、続いて１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.18 mins; [M+H]+459, 方法2minLC_v003。
【０３２９】
工程３：７−(３−(ピリジン−４−イル)−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
７−(３−(ピリジン−４−イル)−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程２)(１５mg、０.０３３mmol)のＴＨＦ(２ml)および水(１ml)溶液をＬｉＯＨ(７.８３mg、０.３２７mmol)で処理し、７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残渣を酸性化し(１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ〜５)、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、黄色ガム状物を得て、それをエーテルで摩砕し、真空下、４０℃で２.５時間乾燥させて、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.03 mins; [M+H]+431, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.53 (2 H, d), 7.53 (2 H, d), 7.21 (2 H, d), 7.10 (2 H, d), 3.66 - 3.60 (2 H, m), 3.52 - 3.46 (2 H, m), 3.03 (2 H, t), 2.36 - 2.28 (5 H, m), 2.15 - 2.08 (2 H, m), 1.73 - 1.60 (4 H, m), 1.42 (4 H, m)。
【０３３０】
実施例１４.１および１４.２
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化５５】
2013531025.tif 000090
工程１：７−(２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
２,３−ジｐ−トリル−５,６−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(実施例８.２  工程１)(３.８８ｇ、１２.３８mmol)のＤＣＥ(７０ml)溶液に７−オキソヘプタン酸エチル(６.４０ｇ、３７.１mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１０.４ｇ、４９.１mmol)を添加した。反応混合物を２日間、室温で窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を水で希釈し(７０ml)およびＥｔＯＡｃで抽出した(３×７０ml)。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、さらにＭｅＣＮ／水(０.１％ＴＦＡ)で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.46 mins; [M+H]+470.5, 方法2minLC_v003。
【０３３１】
工程２：ｒａｃ−７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
ＴＨＦ中１Ｍ  ＢＨ３.ＴＨＦ溶液(３.６６ml、３.６６mmol)を、７−(２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(１.１４５ｇ、２.４３８mmol)に窒素雰囲気下、滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷浴を使用して０〜５℃に冷却した。混合物を３５％Ｈ２Ｏ２(１.０６７ml、１２.１９mmol)で処理し、２Ｍ  ＮａＯＨ(６.１０ml、１２.１９mmol)を添加した。混合物を室温に温め、一夜窒素雰囲気下、撹拌した。反応混合物を水(２５ml)で洗浄し、酢酸エチル(２×２５ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液真空で濃縮して、橙色油状物として得た。粗製の生成物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製し、さらにＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.37mins; [M+H]+488.6, 方法2minLC_v003。
【０３３２】
工程３：７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー１およびエナンチオマー２
超臨界流体クロマトグラフィーを使用するｒａｃ−７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程２)のキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た：
方法詳細：
【表３５】
2013531025.tif 000091
【０３３３】
最初に溶出したピーク；Ｒｔ＝３.７３分：７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー１
LC-MS Rt=1.31 mins; [M+H]+488.7, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.33 (2H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 7.09-7.07 (4H, m), 4.44 (1H, broad m), 4.17-4.11 (2H, m), 3.79-3.61 (2H, br m), 3.61 (1H, 複合体m), 3.43 (1H, 複合体m), 3.28 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, m), 2.01 (1H, br m), 1.70~1.51 (4H, m), 1.41 (4H, m), 1.27 (3H, m)。
【０３３４】
二番目に溶出したピーク；Ｒｔ＝４.７１分：７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー２
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+488.6, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.09-7.06 (4H, m), 4.44 (1H, br m), 4.14 (2H, q), 3.78-3.61 (2H, 複合体m), 3.61 (1H, 複合体m), 3.43 (1H, 複合体m), 3.27 (1H, m), 3.11 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (2H, t), 2.02 (1H, br m), 1.74-1.53 (4H, m), 1.41 (4H, m), 1.27 (3H, t)。
【０３３５】
実施例１４.１
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー１(工程３)(５.６mg、０.０１１mmol)をエタノール(０.５ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.０２３ml、０.０４６mmol)を添加した。溶液を室温で一夜窒素雰囲気下、撹拌した。反応混合物に２Ｍ  ＨＣｌをｐＨが５以下になるまで添加した。揮発性溶媒を蒸留により除去した。残渣に水(１０ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それを真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させた；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+460.5, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.01-6.93 (4H, m), 4.33 (1H, br m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.51 (1H, complex m), 3.43 (1H, complex m), 3.17 (1H, m), 3.01 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.23 (2H, m), 1.63-1.52 (4H, m), 1.36-1.29 (4H, m)。
【０３３６】
実施例１４.２
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２
【化５６】
2013531025.tif 000092
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチルのエナンチオマー２(工程３)(５.６mg、０.０１１mmol)をエタノール(０.５ml)に溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.０２３ml、０.０４６mmol)を添加した。溶液を室温で一夜窒素雰囲気下、撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ(０.０２３ml、０.０４６mmol)を混合物に添加し、反応物を、さらに１時間、室温で、窒素雰囲気下撹拌した。反応混合物に２Ｍ  ＨＣｌをｐＨが５以下になるまで添加した。揮発性溶媒を蒸留により除去した。残渣に水(１０ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(３×１０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を油状物として得て、それを真空オーブンで４０℃で一夜乾燥させた；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+460.4, 方法2minLC_v003
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.11-7.03 (4H, m), 4.42 (1H, br m), 3.77-3.62 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.26 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.32 (2H, m), 1.75-1.58 (4H, m), 1.48-1.35 (4H, m)。
【０３３７】
実施例１５.１
ｒａｃ−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)−３,４−ジヒドロキシヘプタン酸
【化５７】
2013531025.tif 000093
工程１：(Ｅ)−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル
表題化合物を２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ)から、(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル(実施例１０.１  工程１および工程２)に準じて製造した。
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+457.4, 方法2minLC_v003。
【０３３８】
工程２：ｒａｃ−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)−３,４−ジヒドロキシヘプタン酸メチル
メチルトリブチル塩化アンモニウム(１４１mg、０.５９７mmol)(吸湿性)のジクロロメタン(５ml)溶液に、過マンガン酸カリウム(９４mg、０.５９７mmol)を添加し、紫色溶液を室温で４５分間撹拌した。溶液を氷浴で０℃に冷却し、(Ｅ)−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸メチル(工程１)(１６０mg、０.３５１mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液を滴下した。溶液を０〜５℃で２時間撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(５００mg、２.６３mmol)の水(５ml)溶液を０〜５℃で反応混合物に滴下した。紫色懸濁液が、１５分間後白色懸濁液に変わった。有機層を懸濁液から相セパレーターカートリッジを使用して分離した。有機層を蒸発乾固した。粗製の生成物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+490.5, 方法2minLC_v003。
【０３３９】
工程３：ｒａｃ−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)−３,４−ジヒドロキシヘプタン酸
ｒａｃ−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)−３,４−ジヒドロキシヘプタン酸メチル(工程２)(３０mg、０.０６１mmol)のメタノール(１ml)溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ(０.０６１ml、０.１２３mmol)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌した。２Ｍ  ＨＣｌ(０.０６１ml)を添加し、溶液を蒸発乾固した。粗製の生成物を０〜１５％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.04 mins; [M+H]+476.5, 方法2minLC_v003。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.08 (2H, d), 7.03 (2H, d), 3.32 (1H, obs m), 3.68 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.46 (2H, m), 2.89 (2H, t), 2.28 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.12 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.76 (1H, br m), 1.59 (1H, br m), 1.47 (1H, br m), 1.29 (1H, br m)。
【０３４０】
実施例１６.１
７−(７−ヒドロキシ−６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
【化５８】
2013531025.tif 000094
７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸(実施例１２.１)(１００mg、０.２１９mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を、窒素雰囲気下、−７８℃で、ＴＨＦ中１Ｍ  リチウムビストリメチルシリルアミド(０.５ml、０.５００mmol)で滴下処理した。添加完了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、(＋)−(８,８−ジクロロカンフォリルスルホニル)オキサジリジン(７８mg、０.２６２mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を添加した。得られた溶液を−７８℃で６０分間撹拌した。冷却を止め、混合物を約−１０℃に温めた。混合物をゆっくり室温に一夜温めた。混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ(３ml)で反応停止させ、室温にゆっくり温めた。黄色溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。水層(ｐＨ〜９)を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ〜２に酸性化し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下に蒸発させて、黄色ガム状物を得た。残渣を１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=0.84 mins; [M+H]+474, 方法2minLowpH。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.03 (4H, m), 4.44 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.02 (1H, m), 3.54 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.24 (2H, m), 1.66 (2H, m), 1.56 (2H, m), 1.43 -1.25 (4H, m)。
【０３４１】
実施例１７.１ａおよび１７.１ｂ
７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１およびエナンチオマー２
【化５９】
2013531025.tif 000095
工程１：ｒａｃ−７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル
ｒａｃ−７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｋ)(８０mg、０.２３２mmol)の乾燥ＤＣＥ(４ml)溶液を、ＲＴで窒素下、ＤＩＰＥＡ(０.０４４ml、０.２５５mmol)、７−オキソヘプタン酸エチル(８０mg、０.４６３mmol)で処理した。得られた混合物をＲＴで１０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２４５mg、１.１５８mmol)で処理した。混合物を６０℃で１６時間加熱した。さらにナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２４５mg、１.１５８mmol)を添加し、混合物を５０℃で３日間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物をＤＣＭ(５０ml)で希釈し、水(×２)で洗浄した。有機部分を相分離カートリッジを使用して単離し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LCMS Rt 1.43mins MS m/z 502 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３４２】
工程２：ｒａｃ−７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸
ｒａｃ−７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル(工程１)(１３９mg、０.２７７mmol)のＭｅＯＨ(３ml)溶液を、ＲＴで、２Ｍ  ＮａＯＨ(４１６μL、０.８３１mmol)で処理し、混合物をＲＴで４時間撹拌した。さらに２Ｍ  ＮａＯＨ(４１６μL、０.８３１mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで一夜撹拌した。有機溶媒を真空で除去し、得られた水性部分を水(２０ml)で希釈した。２Ｍ  ＨＣｌを使用してｐＨを１に調節し、混合物をＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離カートリッジを使用して単離し、溶媒を真空で除去した。粗製の生成物を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、続いて１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 1.30mins MS m/z 474/475 [M+H]+方法2minLowpH。
【０３４３】
超臨界流体クロマトグラフィーを使用する混合物のキラル分割により、個々のエナンチオマーを得た：
方法詳細：
【表３６】
2013531025.tif 000096
【０３４４】
実施例１７.１ａ
最初に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝３.５１分  ７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１
LCMS: Rt 1.29mins MS m/z 474 [M+H]+; 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.74-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.70~1.55(4H, m), 1.41 (4H, m)。
【０３４５】
実施例１７.１ｂ
二番目に溶出したピーク；Ｒ.ｔ＝４.６９分  ７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２
LCMS: Rt 1.29mins MS m/z 474 [M+H]+; 方法2minLowpH
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.06 (4H, m), 3.91 (1H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.58 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.24 (1H, m), 3.13 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.29 (2H, m), 1.71-1.55 (4H, m), 1.40 (4H, m)。
【０３４６】
中間体化合物の製造
中間体Ａ
２,３−ジフェニル−[１,８]ナフチリジン
２−アミノ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(５ｇ、４０.９mmol)およびデオキシベンゾイン(８.０３ｇ、４０.９mmol)を含むピペリジン(４.４６ml、４５.０mmol)懸濁液を、１２０℃で一夜加熱した。得られた溶液をＤＣＭ(２００ml)および水(２００ml)に分配した。有機層を分離し、水で洗浄し(２×１５０ml)、塩水、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題生成物を黄色固体として得た；
LC-MS Rt=1.41 mins; [M+H]+283.1, 方法2minLC_v002。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (1H, dd), 8.56 (2H, dd), 7.68 (1H, dd), 7.44 (2H, m), 7.34 (8H, m)。
【０３４７】
中間体Ｂ
６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン
２,３−ジフェニル−[１,８]ナフチリジン(中間体Ａ)(２ｇ、７.０８mmol)のＥｔＯＨ(５０ml)溶液にＮ２を通気し、１０％パラジウム炭素(０.７５４ｇ、０.７０８mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下に一夜置いた。混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をＥｔＯＡｃ(４００ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を灰白色固体として得た；
LC-MS: Rt=1.33 mins; [M+H2O]+=303.3, 方法2minLC_v001
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.3 (9H, m), 7.1 (2H, m), 6.7 (1H, s), 3.4 (2H, m), 2.7 (2H, t), 1.8 (2H, m)。
【０３４８】
中間体Ｃ
【化６０】
2013531025.tif 000097
２,３−ジフェニル−[１,８]ナフチリジン(中間体Ａ)(５.３ｇ、１８.７７mmol)のＤＣＭ(６０ml)溶液を過酸化水素(６.５８ml、７５mmol)およびメチルトリオキソレニウム(VII)(０.４６８ｇ、１.８７８mmol)で処理し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をＤＣＭ(２５０ml)および水(２５０ml)に分配し、有機部分を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた黄色泡状物を真空で４０℃で一夜乾燥させて、表題化合物の混合物を得た。この混合物をさらに精製せず粗製のまま使用した；
ＬＣ−ＭＳ  ２ピーク：Rt=1.31 mins, 18%, [M+H]+299.2; Rt=1.36 mins, 82%, [M+H]+299.2, 方法2minLC_v002。
【０３４９】
中間体Ｄ
２,３−ジフェニルピリド[３,２−ｂ]ピラジン
ベンジル(４５.７ｇ、２１７mmol)およびピリジン−２,３−ジアミン(２３.７ｇ、２１７mmol)のメタノール(５１４ml)および酢酸(５７ml)溶液を、１６０℃で１０分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残渣のメタノール(５１０ml)溶液に、活性炭(２５ｇ)を添加し、懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。懸濁液を熱いまま濾過し、冷却し、氷浴で撹拌した。固体を濾過し、冷メタノール(５０ml)で洗浄し、真空で、４０℃で一夜乾燥させて、表題化合物を薄褐色結晶として得た。
LC-MS Rt=1.07 mins; [M+H]+284, 方法A。
【０３５０】
中間体Ｅ
２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６１】
2013531025.tif 000098
工程１：２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン
１,２−ジｐ−トリルエタン−１,２−ジオン(市販)(１７５ｇ、７３３mmol)およびピリジン−２,３−ジアミン(８０ｇ、７３３mmol)のＥｔＯＨ(１６０９ml)およびＡｃＯＨ(１７９ml)溶液を、１.５時間加熱環流(浴温度、８５℃)した。混合物を冷却し、真空で濃縮した。
粗製の物質をＤＣＭ(５００ml)に溶解し、シリカで濾過して、ベースライン不純物を除去した。シリカをＥｔＯＡｃ(２Ｌ)で洗浄した。合わせた濾液層を真空で濃縮して、褐色固体を得た。物質を１：１  ＴＢＭＥ／ヘプタン(３００ml)で摩砕した。固体を濾過により除去し、１：１  ＴＢＭＥ／ヘプタン(２００ml)で洗浄し、ＲＴで２日間乾燥させて、表題化合物をＡｃＯＨ塩(１当量)として得た。
HPLC(Agilent 1200), Rt 5.37 min, 方法B。
【０３５１】
工程２：２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程１)(１８１ｇ、４８７mmol)のＥｔＯＨ／ＴＨＦ(１：２、２１００ml)溶液を１０％パラジウム炭素(３０ｇ、２８.８mmol)で処理し、反応混合物を０.１barの水素下、ＲＴに置いた。それぞれ２日間および４日間後、さらに１０％パラジウム炭素(１０ｇ、９.６mmol、２回)をＥｔ３Ｎ(８５ml、７０６mmol、２回)と共に添加した。計７日間後、反応混合物をHyflo(フィルター材)で濾過し、ＴＨＦ(２.５Ｌで少しずつ)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、緑色／黄色固体として得た。固体を１：１  ＴＢＭＥ／ヘプタン(５００ml)で摩砕し、濾過した。固体を１：１  ＴＢＭＥ／ヘプタン(２００ml)で洗浄して、薄黄色固体を得て、それを一夜乾燥させて、表題化合物を得た；
HPLC(Agilent 1200), Rt 4.73 min, 方法B。
【０３５２】
中間体ＥＡ
７−メチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６２】
2013531025.tif 000099
表題化合物を５−メチル−ピリジン−２,３−ジアミンおよびベンジルから、中間体Ｅに準じて製造した；
LC-MS Rt=1.21 mins; [M+H]+302, 方法2minLC_v003。
【０３５３】
中間体ＥＢ
６−メチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６３】
2013531025.tif 000100
表題化合物を６−メチル−ピリジン−２,３−ジアミンベンジルから、中間体Ｅに準じて製造した；
LC-MS Rt=1.12 mins; [M+H]+302, 方法2minLC_v003。
【０３５４】
中間体ＥＣ
２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−７−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６４】
2013531025.tif 000101
表題化合物を５−メチルピリジン−２,３−ジアミンおよび１,２−ビス(４−フルオロフェニル)エタン−１,２−ジオンから、中間体Ｅに準じて製造した；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+338, 方法2minLC_v003。
【０３５５】
中間体ＥＤ
２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−６−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
表題化合物を６−メチルピリジン−２,３−ジアミンおよび１,２−ビス(４−フルオロフェニル)エタン−１,２−ジオンから、中間体Ｅに準じて製造した；
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+338, 方法2minLC_v003。
【０３５６】
中間体ＥＥ
２,３−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６５】
2013531025.tif 000102
表題化合物を１,２−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)エタン−１,２−ジオン(これは、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007), 17(21), 5825-5830の方法により製造し得る)およびピリジン−２,３−ジアミンから、中間体Ｅに準じて製造した；
LC-MS Rt=1.39mins; [M+H]+424, 方法2minLC_v003。
【０３５７】
中間体ＥＦ
６−メチル−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６６】
2013531025.tif 000103
表題化合物を、中間体Ｅに準じる方法で、ピリジン−２,３−ジアミンを６−メチル−ピリジン−２,３−ジアミンに置き換えて製造した；
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+330, 方法2minLC_v003。
【０３５８】
中間体Ｆ
３−フェニル−２−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６７】
2013531025.tif 000104
工程１：ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−２,３(１Ｈ,４Ｈ)−ジオン
撹拌中の２,３−ジアミノピリジン(７５ｇ、６８７mmol)のシュウ酸ジエチル(２９１ml、２１３１mmol)懸濁液を、Ｎ２下、１２０℃に加熱した。１時間後、エタノールを反応混合物から留去し、温度を１６０℃でさらに２時間上げた。反応混合物をＲＴに冷却し、ジエチルエーテル(２００ml)で希釈した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、固体を濾過により単離し、真空オーブンで乾燥させた。固体をエタノール(５００ml)に懸濁し、１時間音波処理した。懸濁液を濾過し、乾燥させて(真空オーブン一夜)、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 0.29 mins MS m/z 164 [M+H]+; 方法2minLC_v003。
【０３５９】
工程２：２,３−ジクロロピリド[３,２−ｂ]ピラジン
ＰＯＣｌ３(５７.１ml、６１３mmol)をピリド[３,２−ｂ]ピラジン−２,３(１Ｈ,４Ｈ)−ジオン(工程１)(２０ｇ、１２３mmol)に添加し、懸濁液を１１０℃で８時間加熱した。ＲＴに冷却後、反応混合物を水にＲＴで滴下し、必要に応じて氷で冷やした。水相を飽和ＮａＨＣＯ３(〜４Ｌ)の冷溶液の添加により塩基性化した。水性部分をＥｔＯＡｃで抽出(２×２.５Ｌ)し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、固体として得た。粗製の生成物を５％−７０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た；
LCMS: Rt 0.53 mins MS m/z 200 [M+H]+; 方法2minLC_30_v003。
【０３６０】
工程３：２−クロロ−３−フェニルピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程２)(５００mg、２.５mmol)の乾燥ジオキサン(１０ml)溶液を、窒素下、フェニルボロン酸(３０５mg、２.５mmol)、炭酸カリウム(６９１mg、５mmol)の水(０.５ml)溶液およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１４４mg、０.１２５mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１００℃で１時間加熱した。
ＲＴに冷却後、混合物を水で希釈し(１００ml)およびＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た；
LCMS: Rt 1.03 mins MS m/z 242/244 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 8.0 (1H, m), 7.9 (2H, m), 7.6 (3H, m)。
【０３６１】
工程４：３−フェニル−２−ｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２−クロロ−３−フェニルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程３)(１７５mg、０.７２４mmol)の乾燥ジオキサン(４ml)溶液を、窒素下、ｐ−トリルボロン酸(１０８mg、０.７９７mmol)、炭酸カリウム(２００mg、１.４４８mmol)の水(０.５ml)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４１.８mg、０.０３６mmol)で処理した。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１５０℃で１時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を水で希釈し(１００ml)およびＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色固体として得た；
LCMS; Rt 1.19 mins MS m/z 298 [M+H]+; 方法2minLC_v003
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (1H, m), 8.6 (1H, dd), 7.9 (1H, m), 7.55 (2H, d), 7.4 (5H, m) 7.2 (2H, d), 2.3 (3H, s)。
【０３６２】
工程５：３−フェニル−２−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
３−フェニル−２−ｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程４)(１７９mg、０.６０２mmol)を、窒素下、乾燥ＭｅＯＨ(５ml)中、ギ酸アンモニウム(１９０mg、３.０１mmol)および１０％パラジウム炭素(６４.１mg、０.０６０mmol)で処理した。得られた混合物を１６時間加熱環流した。ＲＴに冷却後、混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(１：１)。濾液を真空で濃縮し、ＤＣＭ(５０ml)に溶解した。溶液を水(×２)および塩水(×１)で洗浄した。得られた有機部分を相分離カラムを通し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 1.08 mins MS m/z 303 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３６３】
中間体ＦＡ
２−フェニル−３−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６８】
2013531025.tif 000105
工程１：２−クロロ−３−ｐ−トリル−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ  工程２)(５ｇ、２５mmol)、ｐ−トリルボロン酸(４.０８ｇ、３０.０mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(１.６８２ｇ、６.００mmol)および炭酸セシウム(１６.２９ｇ、５０.０mmol)の乾燥ジオキサン(６０ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。トリス(ジベンジリデンアセトン)ｄｉパラジウム(０)(２.２８９ｇ、２.５mmol)を添加し、反応混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。得られた混合物を７０℃で１６時間および室温で２日間撹拌した。混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。相を分離し、ＥｔＯＡｃ水溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜２％ＴＨＦ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、モノおよびビスアリール化生成物の混合物を得た。物質を０〜２％ＴＨＦ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで再精製して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 1.13 mins MS m/z 256/258 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３６４】
工程２：２−フェニル−３−ｐ−トリル−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２−クロロ−３−ｐ−トリル−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン(８００mg、３.１３mmol)、フェニルボロン酸(５７２mg、４.６９mmol)およびＫ２ＣＯ３(１２９７mg、９.３９mmol)のジオキサン(１０ml)中の混合物を、窒素を通気することにより脱気した(×３)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２２９mg、０.３１３mmol)を添加し、反応混合物を窒素を通気することにより脱気した(×３)。得られた混合物をマイクロ波照射を使用して、１５０℃で２時間加熱した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(２２９mg、０.３１３mmol)を添加し、混合物をマイクロ波照射を使用して、１５０℃で２時間加熱した。ＲＴに冷却後、混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。
相を分離し、ＥｔＯＡｃ水溶液で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の生成物を２−５％ＴＨＦ／ＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、汚染されたガム状物を得た。物質を０〜６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで再精製して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 3.93 mins MS m/z 298 [M+H]+方法10minLC_v003。
【０３６５】
工程３：２−フェニル−３−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２−フェニル−３−ｐ−トリル−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン(１.０７ｇ、３.６０mmol)を、窒素下、乾燥ＭｅＯＨ(１０ml)中、ギ酸アンモニウム(２.２６９ｇ、３６.０mmol)および１０％水酸化パラジウム炭素(２００mg、０.１４２mmol)で処理した。得られた混合物を１時間加熱環流した。ＲＴに冷却後、混合物をセライト(登録商標)(濾過材)で濾過し、触媒をＭｅＯＨ、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、固体を得て、それをＭｅＯＨで摩砕した。得られた固体を真空下乾燥させて、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 1.04 mins MS m/z 302 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３６６】
中間体ＦＢ
２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化６９】
2013531025.tif 000106
表題化合物を、中間体ＦＡに準じる方法で、フェニルボロン酸をｍ−トリルボロン酸に置き換えて製造した；
LCMS; Rt 1.10 mins MS m/z 316 [M+H]+方法2minLC_v003 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.2 (3H, m), 7.05 - 7.0 (5H, br m), 6.9 (1H, m), 3.35 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.3 (3H, s), 2.25 (3H, s), 1.95 (2H, m)。
【０３６７】
次の表の中間体(表９)を、中間体Ｆに準じて、２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ  工程２)および適当なボロン酸から製造した。
【表３７】
2013531025.tif 000107
【０３６８】
中間体Ｇ
２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化７０】
2013531025.tif 000108
工程１：２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ピリド[２,３−ｂ]ピラジン
２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ  工程２)(５００mg、２.５００mmol)、３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸(８４７mg、５.５０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１７３mg、０.１５０mmol)および炭酸カリウム(１５２０mg、１１.００mmol)のジオキサン(２０ml)中のスラリーを、窒素を通気することにより脱気した(×３)。反応混合物をマイクロ波照射を使用して、窒素下、１５０℃で４時間加熱した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機部分を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜３％ＴＨＦのＤＣＭ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS; Rt 1.28 mins MS m/z 348 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３６９】
工程２：２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
Ｐｄ(ＯＨ)２(２０％炭素上、５０％水湿)(３０mg、０.２１４mmol)およびギ酸アンモニウム(５５７mg、８.８４mmol)を、２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)ピリド[２,３−ｂ]ピラジン(工程１)(３０７mg、０.８８４mmol)のＭｅＯＨ(３ml)溶液に添加し、反応混合物を５時間加熱環流した。さらにＰｄ(ＯＨ)２(２０％炭素上、５０％水湿)(３０mg、０.２１４mmol)を添加し、混合物を６時間加熱環流した。反応混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た；
LCMS; Rt 1.07 mins MS m/z 352 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３７０】
次の表の中間体(表１０)を、中間体Ｇに準じて、２,３−ジクロロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｆ  工程２)および適当なボロン酸から製造した。
【表３８】
2013531025.tif 000109
【表３９】
2013531025.tif 000110
【０３７１】
中間体Ｈ
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７１】
2013531025.tif 000111
工程１：２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)(５ｇ、１７.４０mmol)のＴＨＦ(７５ml)を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(４.８５ml、２０.８８mmol)およびＤＭＡＰ(０.４２５ｇ、３.４８mmol)で処理し、５時間、ＲＴで撹拌した。さらに０.２当量のＤＭＡＰを添加し、混合物を５日間、ＲＴで撹拌した。混合物を水に添加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。生成物を０.１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.43 mins; [M+H]+389, 方法2minLC_v003。
【０３７２】
工程２：８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌中の２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)(２５ｇ、６４.５mmol)の四塩化炭素(６４５ml)溶液に、ＲＴでＮ２下、ＮＢＳ(１３.７８ｇ、７７mmol)、続いて直接過酸化ラウロイル(０.２５７ｇ、０.６４５mmol)を添加し、溶液を６０℃で４時間１５分間加熱した。混合物を濾紙で濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３(３００ml)、２Ｍ  Ｎａ２ＳＯ３(３００ml)および飽和塩水(３００ml)で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＭｇＳＯ４床をＤＣＭ(１００ml)で洗浄した。溶媒を真空で除去した。粗製の生成物をジエチルエーテル(３００ml)に溶解し、ＲＴにし、冷蔵庫に一夜入れた。得られた結晶性固体を母液を傾捨することにより単離した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を得た。さらに生成物を、母液をイソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーにより得て、表題生成物を得た；
LC-MS Rt=1.50 mins; [M+H]+468, 方法2minLC_v003。
【０３７３】
中間体ＨＡ
酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
【化７２】
2013531025.tif 000112
工程１：８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体Ｈ)(２００mg、０.４２９mmol)のＤＣＭ(８ml)溶液に、酢酸銀(１４３mg、０.８５８mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下、一夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＤＣＭ(２０ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.54 mins; [M+H]+446, 方法2minLC_v003。
【０３７４】
工程２：酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)(１９０mg、０.４２６mmol)のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(乾燥)(２.６６５ml、１０.６６mmol)を室温で１時間、窒素雰囲気下に撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.32 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
【０３７５】
中間体ＨＢＲおよびＨＢＳ
(Ｒ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＲ)および(Ｓ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＳ)
【化７３】
2013531025.tif 000113
工程１：(Ｒ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび(Ｓ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体ＨＡ  工程１)を、ＳＦＣにより、次の条件下で精製して、次の化合物を得た：
【表４０】
2013531025.tif 000114
【０３７６】
最初に溶出したピーク：Ｒｔ  ４.３６分：(Ｒ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二番目に溶出したピーク：Ｒｔ  ６.７６分：(Ｓ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【０３７７】
工程２：(Ｒ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イルおよび(Ｓ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
(Ｒ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(６２mg、０.１３９mmol)のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(１.２５２ml、５.０１mmol)溶液を、窒素雰囲気下、１時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して、(Ｒ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＲ)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
LC-MS Rt=0.94 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
同様に、(Ｓ)−酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＳ)を(Ｓ)−８−アセトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから製造した；
LC-MS Rt=0.94 mins; [M+H]+346, 方法2minLC_v003。
【０３７８】
中間体ＨＣ
ｒａｃ−８−エチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化７４】
2013531025.tif 000115
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体Ｈ)(２００mg、０.４２９mmol)および硝酸銀(０.７２８mg、４.２９μmol)のジエチルエーテル(４ml)中の混合物に、窒素下、Ｒで１Ｍ  エチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ(０.５５７ml、０.５５７mmol)溶液を添加した。反応混合物をＲＴで３時間、窒素雰囲気下、撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(１０ml)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(２×１０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製の生成物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.15 mins; [M+H]+316, 方法2minLC_v003。
この中間体の他の類自体、例えば、８−シクロプロピル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン、８−イソプロピル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジンおよび８−メチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジンを、中間体ＨＣに準じる方法で、エチルマグネシウムブロマイドを適当なアルキルまたはシクロアルキルマグネシウムブロマイドアナログに変えて製造した。
【０３７９】
中間体ＨＤ
８−メトキシ−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化７５】
2013531025.tif 000116
工程１：８−メトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体Ｈ)(２００mg、０.４２９mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(８ml、１９８mmol)溶液に、炭酸銀(２３７mg、０.８５８mmol)を添加した。混合物をＲＴで２.５時間、窒素下撹拌し、セライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、メタノール(２５ml)で徹底的に洗浄した。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.45 mins; [M+H]+418, 方法2minLC_v003。
【０３８０】
工程２：８−メトキシ−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
表題化合物を８−メトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)から、酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＢＲ、工程２)に準じて製造した；
LC-MS Rt=1.17 mins; [M+H]+318, 方法2minLC_v003。
【０３８１】
中間体ＨＥ
酢酸２,３−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
【化７６】
2013531025.tif 000117
表題化合物を、中間体Ｈに準じる方法で、２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン(実施例４.１  工程１)を２,３−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体ＥＥ)に変えて製造する；
LC-MS Rt=1.40 mins; [M+H]+482, 方法2minLC_v003。
【０３８２】
中間体ＨＦ
酢酸ｒａｃ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
【化７７】
2013531025.tif 000118
工程１：２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.１０４ml、４.７６mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液に、２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ)(１ｇ、３.１７mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(０.０３９ｇ、０.３１７mmol)を添加した。懸濁液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.49 mins; [M+H]+416.3, 方法2minLC_v003。
【０３８３】
工程２：ｒａｃ−８−ブロモ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌中の２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)(５３０mg、１.２７５mmol)のクロロホルム(１０ml)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２７２mg、１.５３１mmol)、過酸化ラウロイル(５０.８mg、０.１２８mmol)を添加し、混合物を１時間加熱環流した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得て、それを次工程に直接使用した。
【０３８４】
工程３：ｒａｃ−８−アセトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｒａｃ−８−ブロモ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程２)(２２０mg、０.４４５mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液に、酢酸銀(１４９mg、０.８９０mmol)を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＤＣＭ(２０ml)で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、粗製の生成物を０〜５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
LC-MS Rt=1.61 mins; [M+H]+475.3, 方法2minLC_v003。
【０３８５】
工程４：酢酸２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル
ｒａｃ−８−アセトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程３)(１１０mg、０.２３２mmol)のジクロロメタン(５ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.０８９ml、１.１６１mmol)を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液(２ml)を添加し、混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.60 mins; [M+H]+374.6, 方法2minLC_v003。
【０３８６】
中間体ＨＧ
Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−アミン
【化７８】
2013531025.tif 000119
工程１：８−(ジメチルアミノ)−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体Ｈ)(５００mg、１.０７２mmol)のエタノール(１０ml)溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液(０.４０７ml、３.２２mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下、一夜撹拌した。溶媒を真空で濃縮した。粗製の生成物をＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.13 mins; [M+H]+431, 方法2minLC_v003。
【０３８７】
工程２：Ｎ,Ｎ−ジメチル−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−アミン
表題化合物を８−(ジメチルアミノ)−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)から、酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−８−イル(中間体ＨＡ  工程２)に準じて製造した；
LC-MS Rt=0.93 mins; [M+H]+331, 方法2minLC_v003。
【０３８８】
中間体Ｉ
二酢酸ｒａｃ−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
【化７９】
2013531025.tif 000120
工程１：２,３−ジフェニルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
８−ブロモ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(中間体Ｈ)(５ｇ、１０.７２mmol)のＤＣＭ(２５０ml)溶液をＤＢＵ(１.９３９ml、１２.８７mmol)で処理し、ＲＴ窒素雰囲気下、一夜撹拌した。溶媒を真空で除去した。得られた粗製の生成物を０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.45 mins; [M+H]+386, 方法2minLC_v003。
【０３８９】
工程２：ｒａｃ−７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリブチルメチル塩化アンモニウム(７２８mg、３.０９mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、過マンガン酸カリウム(４８８mg、３.０９mmol)を、室温で１０分間かけて少しずつ添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、２,３−ジフェニルピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程１)(７００mg、１.８１６mmol)のＤＣＭ(８ml)溶液の滴下により処理した。反応物をさらに２時間、０〜５℃で窒素雰囲気下、撹拌した。重亜硫酸ナトリウム(１１３４mg、１０.９０mmol)の水(９ml)溶液を０〜５℃で反応混合物に滴下した。混合物をセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過し、ＤＣＭ(２０ml)および水(１０ml)で洗浄した。有機層を分離し、真空で濃縮して、泡状固体を得た。粗製の物質を０〜９０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.19 mins; [M+H]+420, 方法2minLC_v003。
【０３９０】
工程３：ｒａｃ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−二酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
ｒａｃ−７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(工程２)(２３０mg、０.５４８mmol)、酢酸無水物(１５５μｌ、１.６４５mmol)およびピリジン(１０６４μｌ、１３.１６mmol)を含む混合物をＲＴで、窒素雰囲気下、一夜撹拌した。ＲＴで２日間静置後、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭ(２×２０ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、真空で濃縮した。粗製の物質を２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.39 mins; [M+H]+504, 方法2minLC_v003。
【０３９１】
工程４：二酢酸ｒａｃ−２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル
ｒａｃ−５−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−二酢酸２,３−ジフェニル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−７,８−ジイル(工程３)(１９０mg、０.３７７mmol)のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ(２ml、８.００mmol)溶液を、ＲＴで３０分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムに溶解し、ＥｔＯＡｃ(２×２０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空で濃縮した。粗製の物質を０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LC-MS Rt=1.21 mins; [M+H]+404, 方法2minLC_v003。
【０３９２】
中間体Ｊ
２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６−オン
【化８０】
2013531025.tif 000121
工程１：３,５−ジブロモ−６−クロロ−ピラジン−２−イルアミン
６−クロロピラジン−２−アミン(２ｇ、１５.４４mmol)およびＮＢＳ(１３.７ｇ、７７mmol)のＣＨＣｌ３(１００ml)溶液を、２０時間加熱環流した。得られた混合物をＤＣＭで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製した。関連フラクションを真空で濃縮し、粗製の生成物をＥｔＯＡｃ(〜１００ml)に溶解し、１０％チオ硫酸ナトリウム(２×１００ml)、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.4-5.0 (2H, br s)。
【０３９３】
工程２：２−ブロモ−３−クロロ−７,８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド[２,３−ｂ]ピラジン−６−オン
３,５−ジブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン(工程１)(１.０ｇ、３.４８mmol)およびｂｉｓトリフェニルホスフィンパラジウム(II)クロライド(０.１２２ｇ、０.１７４mmol)のＴＨＦ(１５ml)中の混合物を、窒素下、ＴＨＦ中０.５Ｍの(３−エトキシ−３−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(１５.３１ml、７.６６mmol)溶液で処理し、混合物を室温で３時間撹拌した。さらにＴＨＦ中０.５Ｍの(３−エトキシ−３−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(７.５mL、３.８mmol)を添加し、撹拌を１.５時間続けた。さらにＴＨＦ中０.５Ｍの((３−エトキシ−３−オキソプロピル)亜鉛(II)ブロマイド(３.８mL、１.９mmol)を添加し、混合物をＲＴで６５時間撹拌した。混合物を水(１０ml)で希釈し、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(１００ml)で希釈し、エマルジョンをセライト(登録商標)(フィルター材)で濾過した。相を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで抽出した(５０ml)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ(〜１０ml)で摩砕して、表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (1H, br s), 3.1-3.0, (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m)。
【０３９４】
中間体Ｋ
ｒａｃ−７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
【化８１】
2013531025.tif 000122
工程１：７−クロロ−２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン
表題化合物を１,２−ジｐ−トリルエタン−１,２−ジオンおよび５−クロロ−ピリジン−２,３−ジアミンから、２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(中間体Ｅ  工程１)に準じて製造した。酢酸をこの反応では使用しなかった。
【０３９５】
工程２：７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン
窒素を通気した７−クロロ−２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(８３６mg、２.４１７mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(１０ml)およびＤＣＭ(５ml)中の混合物を、ナトリウム(２７８mg、１２.０９mmol)で少しずつ処理した。得られた混合物を一夜加熱環流した。さらにナトリウム(２７８mg、１２.０９mmol)を添加し、還流を一夜続けた。ＲＴに冷却後、溶媒を真空で除去し、得られた残渣を水に添加した。混合物をＤＣＭ(×３)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た；
LCMS: Rt 1.31mins MS m/z 342 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３９６】
工程３：ｒａｃ−７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−５,６,７,８−テトラヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン
７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリルピリド[２,３−ｂ]ピラジン(９４mg、０.２７５mmol)の乾燥ＭｅＯＨ(４ml)溶液を、窒素下、１０％Ｐｄ炭素(５８.６mg、０.０５６mmol)で処理した。懸濁液をＲＴで水素雰囲気下、３２時間撹拌した。得られた混合物を２.５ｇセライト(登録商標)カラムにＭｅＯＨを使用して充填し、１：１  ＭｅＯＨ：ＤＣＭで流した。濾液を真空で濃縮し、残渣をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、水(×２)で洗浄した。有機部分を単離し、溶媒を真空で除去して、表題化合物を得た；
LCMS Rt 1.12mins MS m/z 346 [M+H]+方法2minLC_v003。
【０３９７】
前記から、本発明の特定の態様を説明の目的で記載しているが、種々の修飾を、本発明の精神および範囲から逸脱せずになし得ることは当然である。従って、本発明は添付する特許請求の範囲以外には限定されない。
【０３９８】
基礎となる(Consistory)項
態様１. 式Ｉ
【化８２】
2013531025.tif 000123
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２はＸ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙまたは−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙでなければならず；
Ｒ３はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ４はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ７は−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−、−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；または場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、ＯＨ；ハロゲン；アリール；１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル；Ｓ(Ｏ)２−アリール；Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル；場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ；およびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。
【０３９９】
態様２. 式Ｉａ
【化８３】
2013531025.tif 000124
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２およびＲ２ａは一体となってオキソであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ７は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールまたは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、アリール、１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０４００】
態様３. Ｒ１がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であるか；またはＲ１が−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１が−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−ＹまたはＲ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；Ｒ２が−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−Ｙであり；Ｒ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａがＨであるか；または
Ｒ２およびＲ２ａが一体となってオキソであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２が−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑが２であり；
Ｒ’がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである、
態様１または２の化合物。
【０４０１】
態様４. Ｒ１が−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑが２であり；
Ｒ’がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４０２】
態様５. Ｒ１が−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４０３】
態様６. Ｒ１が場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
前記化合物のいずれかの化合物。
【０４０４】
態様７. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４０５】
態様８. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４０６】
態様９. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨであり；
ｍが４、５または６である、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４０７】
態様１０. Ｒ１がＸ−Ｙであり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑが２である、
態様１または２の化合物。
【０４０８】
態様１１. Ｒ１が
【化８４】
2013531025.tif 000125
であり；
Ｒ２が
【化８５】
2013531025.tif 000126
である、態様１または２の化合物。
【０４０９】
態様１２. Ｒ１が
【化８６】
2013531025.tif 000127
であり；
Ｒ２が
【化８７】
2013531025.tif 000128
である、
態様１または２の化合物。
【０４１０】
態様１２.１. Ｒ２およびＲ２ａが一体となってオキソであり、
Ｒ１がＸ−Ｙであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑが２である、
態様２の化合物。
【０４１１】
態様１３. Ｒ５がＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６がＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４１２】
態様１４. Ｒ５がＣ６−Ｃ１４アリール、−５〜６員ヘテロアリールまたは−５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６がＣ６−Ｃ１４アリール、−５〜６員ヘテロアリールまたは−５〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４１３】
態様１５. Ｒ５がフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
Ｒ６がフェニル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、
ここで、該フェニル、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４１４】
態様１６. Ｒ５が場合によりＯＨで置換されていてよいフェニル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１であり、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２、またはハロゲンであり；
Ｒ６が場合によりＯＨで置換されていてよいフェニル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンである、
態様１〜１４のいずれかの化合物。
【０４１５】
態様１７. Ｒ５が場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシで場合により置換されていてよいフェニル；またはハロゲン；であり
Ｒ６が場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル；場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシで場合により置換されていてよいフェニル；またはハロゲンである、
態様１〜１４または１６のいずれかの化合物。
【０４１６】
態様１８. Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルである、
態様１〜１４または１６〜１７のいずれかの化合物。
【０４１７】
態様１９. Ｒ５が場合によりメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６が場合によりメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはハロゲンで置換されていてよいフェニルである、
態様１〜１４または１６〜１８のいずれかの化合物。
【０４１８】
態様２０. Ｒ５が
【化８８】
2013531025.tif 000129
であり；
Ｒ６が
【化８９】
2013531025.tif 000130
である、態様１〜１３のいずれかの化合物。
【０４１９】
態様２１. 式IIａ
【化９０】
2013531025.tif 000131
〔式中、
Ｒ１がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨまたはＯＲ’であるか；またはＲ１が−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；またはＲ１が−Ｓ(Ｏ)２−Ｘ−ＹまたはＲ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２が−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２が−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２が−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２が−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ２およびＲ２ａが一体となってオキソであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２が−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｐが０、１、２、３または４であり；
ｑが２であり；
Ｒ’がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルである。〕
で表される化合物、態様１または２の化合物。
【０４２０】
態様２２. Ｒ１が−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、オキソまたはＯＲ’であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘ、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑが２であり；
ｐが０、１、２、３または４であり；
Ｒ’がＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在しない、
態様２１の化合物。
【０４２１】
態様２３. Ｒ１が−Ｘ−Ｙであるか；または−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｗが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨであり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
態様２１または２２の化合物。
【０４２２】
態様２４. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
態様２１〜２３のいずれかの化合物。
【０４２３】
態様２５. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７が−フェニル−Ｄ−または−ピリジル−Ｄ−で表される二価基であり、ここで、ＤがＯである、
態様２１〜２４のいずれかの化合物。
【０４２４】
態様２６. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｐが０、１または２であり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
態様２１〜２５のいずれかの化合物。
【０４２５】
態様２７. Ｒ１が−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨであり；
ｍが４、５または６であり；
ｐが０または１である、
態様２１〜２６のいずれかの化合物。
【０４２６】
態様２８. Ｒ１が
【化９１】
2013531025.tif 000132
であり；
Ｒ２が
【化９２】
2013531025.tif 000133
であり；
Ｒ”がＨであり；
ｍが４、５または６であり；
ｐが０または１である
態様２１〜２７のいずれかの化合物。
【０４２７】
態様２９. Ｒ１がＨまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１が
【化９３】
2013531025.tif 000134
であり；
Ｒ２が
【化９４】
2013531025.tif 000135
であり；
Ｒ”がＨであり；
ｍが４、５または６であり；
ｐが０または１である、
態様２１〜２７のいずれかの化合物。
【０４２８】
態様２９.１. Ｒ２およびＲ２ａが一体となってオキソであり、
Ｒ１がＸ−Ｙであり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑが２である、
態様２１の化合物。
【０４２９】
態様２９. Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シアノまたはハロゲンである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３０】
態様３０. Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルまたはハロゲンである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３１】
態様３１. Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、ＯＨ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピル、フッ素、臭素または塩素である、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３２】
態様３２. Ｚが独立してＯＨ、Ｃ６−アリール、Ｏ−Ｃ６−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルが少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８がＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、場合によりＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール、(場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜６員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリールまたは場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルが１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基が、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１が、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルがＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルが、場合によりＯＨ、ハロゲン、アリール、１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基が、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３３】
態様３３. Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、ＣＮ、ＮＯ２またはハロゲンであり；
Ｒ１９およびＲ２１が各々独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３４】
態様３４. Ｚが独立してＯＨ、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＯＲ１９、ＣＮまたはハロゲンであり；
Ｒ１９がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、ここで、全てのアルキルが場合によりハロゲンで置換されていてよい、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３５】
態様３５. Ｚが、独立して、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはハロゲンである、
前記態様のいずれかの化合物。
【０４３６】
態様３６. ＡがＮである、前記態様のいずれかの化合物。
【０４３７】
態様３７. ＡがＣＲ’である、前記態様のいずれかの化合物。
【０４３８】
態様３８. Ｒ’がＨである、前記態様のいずれかの化合物。
【０４３９】
態様３９. 式Ｉａが次の立体化学を有する、態様２〜３８のいずれかの化合物：
【化９５】
2013531025.tif 000136
【０４４０】
態様４０. 次のものである、態様２の化合物：
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル；
６−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘキサン酸；
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー１；
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー２；
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル)−ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル)−ヘプタン酸のエナンチオマー２；
ｒａｃ−６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−[１,８]ナフチリジン−２−イル)−ヘキサン酸；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(７−メチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(７−メチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(７−メチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
ｒａｃ−７−(６−メチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−７−メチル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−６−メチル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(６−メチル−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(６−メチル−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
６−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘキサン酸；
５−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ペンタン酸；
７−(３−フェニル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−フェニル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−ｍ−トリル−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−フェニル−３−ｏ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−(２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(３−(４−エチルフェニル)−２−フェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(３−ｍ−トリル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；
７−(３−ｍ−トリル−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−(４−エチルフェニル)−３−フェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(３−フルオロ−４−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ジｍ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−エチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(３,４−ジメチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；
７−(２,３−ビス(３,４−ジフルオロフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−エチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−メチル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−イソプロピル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−シクロプロピル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(８−シクロプロピル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(８−シクロプロピル−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
ｒａｃ−７−(８−(ジメチルアミノ)−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１；
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体２；
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体１；
７−(７,８−ジヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸の異性体２；
(Ｒ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
(Ｓ)−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−メトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(８−メトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(８−メトキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタンのエナンチオマー２；
ｒａｃ−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
ｒａｃ−７−(８−ヒドロキシ−２,３−ビス(４−(トリフルオロメチル)フェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
(Ｅ)−７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプト−３−エン酸；
８−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)オクタン酸；
２−(４−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ブトキシ)酢酸；
２−(３−((２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
４−(２−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)エチルアミノ)−４−オキソブタン酸；
７−(６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２−(ピリジン−４−イル)−３−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(３−(ピリジン−４−イル)−２−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(７−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
ｒａｃ−７−(２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)−３,４−ジヒドロキシヘプタン酸；
７−(７−ヒドロキシ−６−オキソ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(８−ヒドロキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；および
７−(７−メトキシ−２,３−ジｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２。
【０４４１】
態様４１. 次の名前で表される、態様１〜３８のいずれかの化合物：
７−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−フルオロフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ジ−ｐ−トリル−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−７,８−ジヒドロピリド[２,３−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
６−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ヘキサン酸；
５−(２,３−ジフェニル−７,８−ジヒドロピリド[３,２−ｂ]ピラジン−５(６Ｈ)−イル)ペンタン酸；
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸；
７−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸エチル；
ｒａｃ−６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１；
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸；
２−(３−((６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)メチル)フェノキシ)酢酸エチル；
７−(２−メチル−６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー２；
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー１；
６−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘキサン酸のエナンチオマー２；
６−(６,７−ジフェニル−３,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１(２Ｈ)−イル)ヘキサン酸；および
７−(１−メチル−６,７−ジフェニル−１,２,３,４−テトラヒドロ−１,８−ナフチリジン−２−イル)ヘプタン酸のエナンチオマー１。
【０４４２】
態様４２. 活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置用医薬として使用するための、態様１〜４１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【０４４３】
態様４３. 活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置のための態様１〜４１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【０４４４】
態様４４. 疾患または障害がＰＡＨ、抗血小板治療を必要とする障害、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖、炎症性疾患または線維性疾患である、態様４３の使用。
【０４４５】
態様４５. 疾患または障害がＰＡＨ、アテローム性動脈硬化症、喘息、ＣＯＰＤ、高血糖または線維性疾患である、態様４３の使用。
【０４４６】
態様４６. 疾患または障害がＰＡＨ、喘息、ＣＯＰＤまたは嚢胞性線維症である、態様４３の使用。
【０４４７】
態様４７. 疾患または障害がＰＡＨまたはＣＯＰＤである、態様４３の使用。
【０４４８】
態様４８. 疾患または障害がＰＡＨまたはＣＯＰＤである、態様４３の使用。
【０４４９】
態様４９. 疾患または障害がＰＡＨである、態様４３の使用。
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月7日(2013.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ
【化１】
2013531025.tif 000138
〔式中、
ＡはＮまたはＣＲ’であり；
Ｒ’はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ１は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ１は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２はＨ、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか；または
Ｒ２は−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであるか；または
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２は−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
ここで、Ｒ１またはＲ２は−Ｘ−Ｙ、−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙ、−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｘ−Ｙまたは−Ｓ(Ｏ)２−Ｗ−Ｒ７−Ｘ−Ｙであり；
Ｒ２ａは水素であり；
Ｒ２およびＲ２ａは一体となってオキソであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ５は場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、ＯＲ’、−ＮＲ１９Ｒ２１、ＣＮまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキル；場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルコキシ；Ｃ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｒ６はＣ６−Ｃ１４アリール、−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−４〜１４員ヘテロアリールまたは−(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、各々場合により１個以上のＺ置換基で置換されていてよく；
Ｗは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｘは場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキレンであり；
Ｙはカルボキシ、アルコキシカルボニル、テトラゾリル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイルまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘは−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−ＮＲ１９Ｒ２１であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ７は−Ｏ−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−ＣＨ２＝ＣＨ２−、−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｄ−または−３〜１４員ヘテロシクリル−Ｄ−(ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)で表される二価基であり、ここで、ＤはＯ、ＳまたはＮＨであるか、存在せず；
Ｚは独立してＯＨ、アリール、Ｏ−アリール、ベンジル、Ｏ−ベンジル、場合により１個以上のＯＨ基もしくはＮＨ２基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合により１個以上のハロゲンで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、場合によりＣ１−Ｃ４アルコキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシ、ＮＲ１８(ＳＯ２)Ｒ２１、(ＳＯ２)ＮＲ１９Ｒ２１、(ＳＯ２)Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２１、ＮＲ１８Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、ＮＲ１９Ｒ２１、Ｃ(Ｏ)ＯＲ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ１９、ＳＲ１９、ＯＲ１９、オキソ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲンまたは３〜１４員ヘテロシクリルであり、ここで、ヘテロシクリルは少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み；
Ｒ１８は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１９およびＲ２１は各々独立してＨ；Ｃ１−Ｃ８アルキル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−アリール；場合によりハロゲン、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)；場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−アリール；または場合によりハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよい(Ｃ０−Ｃ４アルキル)−Ｏ−３〜１４員ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む)であり；ここで、アルキル基は、場合により１個以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)２で置換されていてよく；または
Ｒ１９およびＲ２１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５〜１０員ヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルはＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含み、該ヘテロシクリルは、場合により、ＯＨ、ハロゲン、アリール、１個以上のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロシクリル、Ｓ(Ｏ)２−アリール、Ｓ(Ｏ)２−Ｃ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキル、場合により１個以上のＯＨ基で置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてよく、ここで、アリールおよびヘテロシクリル置換基は、それら自体、場合によりＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＸ−Ｙであり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｘが場合によりヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されていてよいＣ１−Ｃ６アルキレンであり；
Ｙが−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)ＯＲｘまたは−ＣＯＮＨ−Ｓ(Ｏ)ｑ−Ｒｘであり、ここで、Ｒｘが−Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
ｑが２であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＸ−Ｙであり、ここで、Ｘ−Ｙが−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”または−(ＣＨ２)ｍ−Ｒ７−(ＣＨ２)ｎ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｍが１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｎが０、１、２または３である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がＸ−Ｙであり、ここで、Ｘ−Ｙが−(ＣＨ２)ｍ−Ｃ(Ｏ)ＯＲ”であり；
Ｒ２がＨまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ３がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、シクロプロピルまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ”がＨである、
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＨであり；
Ｒ２ａが水素であり；
Ｒ”がＨであり；
Ｒ３がＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、フッ素またはシクロプロピルであり；
Ｒ４がＨ、メチル、メトキシ、ＯＨ、ＣＮ、フッ素またはシクロプロピルであり；
ｍが４、５または６である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ６がＣ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲンまたは場合により１個以上のハロゲン原子で置換されていてよいＣ１−Ｃ４アルキルで場合により置換されていてよいフェニルである、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＮである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
治療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
療的有効量の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二活性剤を含む、組み合わせ剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、肺動脈性高血圧の処置剤。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置用医薬の製造における、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
活性化ＩＰ受容体が仲介する対象における障害または疾患の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
ＩＰ受容体活性化による肺動脈性高血圧の処置のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の少なくとも１種を有効成分として含む、ＩＰ受容体の活性化が影響する状態を予防または処置するための薬剤。
【国際調査報告】
2013531025.tif 000139
2013531025.tif 000140