(57)【要約】  アミノ基を含有するポリマーに基づくコポリマーの、活性成分含有顆粒及び投与剤形を製造するマトリックス結合剤としての使用、ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、並びにｂ）α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸及びジカルボン酸とＣｉ〜Ｃｅアルカノールとのエステルから選ばれる少なくとも一種のラジカル重合性化合物のラジカル重合により得られる、塩基性アミノ基を有するコポリマー（成分Ａ）の、活性成分含有顆粒を製造するマトリックス結合剤としての使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、並びに
ｂ）α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選ばれる、少なくとも一種のラジカル重合性化合物
のラジカル重合により得られる、塩基性アミノ基を有するコポリマー（成分Ａ）の、活性化合物含有顆粒の調製におけるマトリックス結合剤としての使用。
【請求項２】
成分Ａ）として、
ａ）重合に使用されるモノマーの総重量に対して、４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、及び
ｂ）重合に使用されるモノマーの総重量に対して、５３〜５７重量％のメチルメタクリレート
のコポリマーが使用される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
マトリックス結合剤が、液状結合剤調製物の形態で使用される、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
マトリックス結合剤が、水性又は含水有機分散液又は溶液の形態で使用される、請求項２又は３に記載の使用。
【請求項５】
マトリックス結合剤が、
ｉｉ）成分Ｂとしての、一種以上の抗酸化剤と、
ｉｉｉ）成分Ｃとしての、一種以上の可塑剤と、
ｉｖ）成分Ｄとしての、生理学的に許容可能な酸と
からなる群から選ばれる一種以上の成分と組み合わせて使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
成分Ｂ）として、Ｎ−アセチルシステイン、アルギニン、リシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン／Ｎａ  ＥＤＴＡ及び炭酸ナトリウム又はそれらの組合せからなる群から選ばれる化合物が使用される、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
成分Ｃ）として、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチル又はそれらの組合せからなる群から選ばれる化合物が使用される、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
【請求項８】
成分Ｄ）として、塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、アジピン酸、グリコール酸、プロピオン酸、サリチル酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はそれらの組合せからなる群から選ばれる化合物が使用される、請求項１〜７のいずれかに記載の使用。
【請求項９】
塩基性アミノ基が部分的又は完全に中和された形態で存在する成分Ａ）が使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
【請求項１０】
活性化合物含有顆粒のためのマトリックス結合剤の成分Ａ）として、塩基性アミノ基を保持し、ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、並びにｂ）α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選ばれる少なくとも一種のラジカル重合性化合物からラジカル重合によって得られるコポリマーを含む、湿式造粒用の結合剤調製物。
【請求項１１】
成分Ａ）として、ａ）重合に使用されるモノマーの総重量に対して、４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、及びｂ）重合に使用されるモノマーの総重量に対して、５３〜５７重量％のメチルメタクリレートのラジカル重合によって得られるポリマーを含む、請求項１０に記載の結合剤。
【請求項１２】
水性又は含水有機分散液又は溶液の形態である、請求項１０又は１１に記載の結合剤。
【請求項１３】
結合剤調製物の総重量に対して、
ｉ）１〜４５重量％の成分Ａ、
ｉｉ）成分Ｂとして、０〜１０重量％の一種以上の抗酸化剤、
ｉｉｉ）成分Ｃとして、０〜１５重量％の一種以上の可塑剤、
ｉｖ）成分Ｄとして、０〜３５重量％の一種以上の生理学的に許容可能な酸
を含む、請求項１０〜１２のいずれかに記載の結合剤調製物。
【請求項１４】
分散液の総重量に対して、
ｉ）５〜３０重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜５重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０〜８重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０．１〜２０重量％の成分Ｄ
を含む、請求項１０〜１３のいずれかに記載の結合剤調製物。
【請求項１５】
分散液の総重量に対して、
ｉ）５〜３０重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜５重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０．１〜８重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０〜２０重量％の成分Ｄ
を含む、請求項１０〜１４のいずれかに記載の結合剤調製物。
【請求項１６】
成分Ａ）の塩基性アミノ基が、部分的又は完全に中和された形態で存在する、請求項１０〜１５のいずれかに記載の結合剤調製物。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれかに記載の使用により得られる、活性化合物含有投与剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物含有顆粒及びかかる顆粒を含む投与剤形を製造するための、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートを含むモノマー混合物のラジカル乳化重合によって得られる陽イオン性ポリマーに基づくマトリックス結合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
製薬技術における結合剤は、粉末粒子を相互に接着させる物質である。顆粒又は錠剤等の成形体の三次元構造を作り出す結合剤に関しては、用語「マトリックス結合剤」も使用される。
【０００３】
（特許文献１）は、胃の中で可溶性であるコーティング材料で剤形をコーティングする方法を記載している。これらは、例えば、アクリル酸及び（メタ）アクリル酸と、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパノール及びＮ−（ヒドロキシエチル）モルホリンとのエステル等の、アミノエステルの少なくとも一種が２０〜８０％の（メタ）アクリル酸のアクリレートコポリマーを含む。
【０００４】
（特許文献２）は、重合によって取り込まれたＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリルアミドを含有するコポリマーに基づくコーティング材料を記載している。この文献の教示によれば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに基づくコポリマーは、塩基性の環境においてエステル基がアミド基に比べてより早期に鹸化されるため、不利であると見なされる。
【０００５】
（特許文献３）は、同様に、水性ポリマー分散液を含む剤形用コーティング材料を記載しており、ポリマーは、カルボキシル基及び／又はモノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノアルキルエステル基を有するモノマー１０〜５５重量％からなる。他の多くのものに加えて、ジエチルアミノエチルメタクリレート（ＤＥＡＥＭＡ）は好適なモノマーとして挙げられている。実際のＤＥＡＥＭＡに基づく乳化重合体は開示されていない。
【０００６】
（特許文献４）は、残留モノマー含量の低い医薬コーティング用結合剤の調製のために、ポリマー分散液のスプレー乾燥によって得られる粉末の、これらの剤形用コーティング溶液を生成するための使用を教示している。スプレー乾燥に使用される分散液に関しては、（特許文献１）、（特許文献２）及び（特許文献３）を参照している。
【０００７】
（特許文献５）は、その製造方法は記載していないが、ａ）少なくとも一種の塩基性アミノ基を有する少なくとも一種のフィルム形成性ポリマー、例えば、４０％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートのコポリマーからの反芻動物用経口剤形のコーティングを記載している。
【０００８】
（特許文献６）は、反芻動物用の経口剤形のためのコーティングポリマーを記載しており、該ポリマーは、重合によって取り込まれた、ａ）少なくとも一種のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレート、並びにｂ）ビニル性芳香族化合物及びその誘導体、ビニルエステル、（メタ）アクリル酸とアクリロニトリルとのエステルから選ばれる少なくとも一種のエチレン性不飽和化合物を含む。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート（ＤＭＡＥＭＡ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミノエチルメタクリレート（ＴＢＡＥＭＡ）は、好適なモノマーａ）として開示されている。特に、メチルメタクリレートは、脆弱すぎるコーティングを形成する傾向があるため、コモノマーｂ）としては不適であると見なされる。バルク、懸濁、溶液及び乳化重合が、好適な重合方法として記載されている。実施例中のコポリマーは、溶液重合によって生成された。
【０００９】
（特許文献７）は、液状のフィルム形成性コーティング材料のフィルムを適用することによる、剤形のコーティング方法を記載しており、該材料は第三級アンモニウム塩側基を有する、溶解した重合体を含有する。これらのポリマー溶液を生成するために、数ある手段の中でも、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに基づくコポリマーは、水性の無機酸又は有機酸によって、アンモニウム塩の水溶液に変換することができる。
【００１０】
（特許文献８）は、（特許文献４）の追加出願であり、後者の文献の教示に従って、可塑剤をさらに含有する水性懸濁液の形態でスプレー乾燥することによって得られる粉末の、熱ゲル化によるコーティングを生成するための使用に関する。
【００１１】
（特許文献９）は、分岐鎖アルキレン又はアラルキレン基を有し、直鎖状に配列された少なくとも三つの炭素原子がアミノ基と（メタ）アクリレート基との間に位置する、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル（メタ）アクリレートに基づく乳化重合体を結合剤として含む、胃液中で可溶性又は膨潤性の剤形用のコーティング材料を記載している。
【００１２】
（特許文献１０）及び（特許文献１１）は、ｐＨ依存性の膨潤／溶解挙動を有するポリマー、及び剤形におけるその使用を記載している。
【００１３】
（特許文献１２）は、第三級アミノ基を有するモノマー残基を有する（メタ）アクリレートコポリマーを含む、剤形用のコーティング材料及び結合剤の調製に関し、乾燥又は水性状態でのさらなる単純処理が可能であるとされる。これについて、この文献は、（ａ）第三級アンモニウム基を有する（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリレートモノマーのＣ１〜Ｃ４エステルのコポリマー、（ｂ）可塑剤及び（ｃ）少なくとも１４のＨＬＢ値を有する乳化剤が一緒に混合され、溶融、鋳込み、拡散又はスプレーによってそこからコーティング材料又は結合剤が生成される方法を教示しており、コポリマー（ａ）は、１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末の形態で適用される。得られる加工性は、極度に小さな粒度を有する粉末形態のコポリマー（ａ）の供給に起因する。
【００１４】
（特許文献１３）は、（特許文献１２）に記載のものに比べて水蒸気に対する透過性が改善されたコーティング及び結合剤に関する。コーティング及び結合剤は、（ａ）１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末形態の（メタ）アクリル酸のＣ１〜Ｃ４エステル及び官能性第三級アンモニウム基を有する他の（メタ）アクリレートモノマーのコポリマー、（ｂ）少なくとも１４のＨＬＢ値を有する乳化剤、並びに（ｃ）Ｃ１２〜Ｃ１８モノカルボン酸又はＣ１２〜Ｃ１８ヒドロキシル化合物を含有する混合物により生成される。
【００１５】
（特許文献１４）は、組成に関して、（特許文献１２）及び（特許文献１３）に記載のものに相当するコーティング及び結合剤を記載している。
【００１６】
（特許文献１５）によれば、タイプＣのメタクリル酸コポリマーは崩壊剤として使用される。タイプＣのメタクリル酸コポリマーは、酸性ｐＨで不溶性であるが、口腔内等の約７のｐＨでは水溶性である腸溶性ポリマーである。低い破壊強度（２０Ｎ未満）に加えて、錠剤は高い摩損度（７％超）を有し、およそ１５重量％の高い割合で粗粒崩壊剤を有する。その結論として、粗粒崩壊剤の割合が高いため、それらは機械的強度が低く、且つ、口の中で不快なざらざらした感覚をもたらす。
【００１７】
糖アルコールに基づくマトリックス成分、崩壊剤及び不溶性ポリマーは、（特許文献１６）によって医薬への応用について一般的に知られている。
【００１８】
本発明に従って使用されるＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートに基づく陽イオン性ポリマーの水性ポリマー分散液の生成及び医薬のコーティングのためのそれらの使用は、（特許文献１７）により知られている。具体的に記載された唯一の使用は、コーティング剤中のフィルム形成剤としてであるが、一般に、ポリマーはコーティング剤及び結合剤に好適であるとも示唆されている。顆粒を生成するためのマトリックス結合剤としての使用は言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】独国特許第１０９０３８１号明細書
【特許文献２】独国特許第１２１９１７５号明細書
【特許文献３】独国特許出願公開第２１３５０７３号明細書
【特許文献４】独国特許第２５１２２３８号明細書
【特許文献５】独国特許出願公開第２８３８２７８号明細書
【特許文献６】英国特許第１３２４０８７号明細書
【特許文献７】独国特許出願公開第３４２６５８７号明細書
【特許文献８】独国特許出願公開第３０４９１７９号明細書
【特許文献９】欧州特許出願公開第００５８７６５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００５／０５５９８６号
【特許文献１１】国際公開第２００５／０５６６１９号
【特許文献１２】国際公開第００／０５３０７号
【特許文献１３】国際公開第０２／０６７９０６号
【特許文献１４】国際公開第２００４／０１９９１８号
【特許文献１５】米国特許第６，６９６，０８５号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００７／０７１５８１号
【特許文献１７】国際公開第２００９／０１６２５８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
強力な造粒効果、顆粒中の微細画分の減少、及び摩耗感受性の低い顆粒をもたらす、改善されたマトリックス結合剤を見出すことが本発明の目的である。打錠によってこれらの顆粒から生成される投与剤形は、圧縮圧が低い場合にさえ、高い強度を有し、且つ、急速に崩壊するはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
したがって、活性化合物含有顆粒の調製における、コポリマーのマトリックス結合剤としての使用が見出された。コポリマーは、
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート、
ｂ）α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選ばれる少なくとも一種のラジカル重合性化合物
からのラジカル重合よって得られるポリマーを成分Ａとして含有する。
【００２２】
より特定すれば、活性化合物含有顆粒は、医薬品顆粒である。
【００２３】
以下において「結合剤」とも呼ばれるマトリックス結合剤は、場合により、さらに、
ｉｉ）成分Ｂしての、一種以上の抗酸化剤と、
ｉｉｉ）成分Ｃとしての、一種以上の可塑剤と、
ｉｖ）成分Ｄとしての、生理学的に許容可能な酸とを、
含んでもよい。
【００２４】
マトリックス結合剤は、液状結合剤として使用されることが好ましい。液状結合剤調製物が水性ポリマー分散液の形態で使用されることが、特に好ましい。
【００２５】
結合剤調製物は、調製物の総重量に対して、
ｉ）１〜４５重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜１０重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０〜１５重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０〜３５重量％の成分Ｄ
を含みうる。
【００２６】
好ましい結合剤調製物は、調製物の総重量に対して、
ｉ）２〜４０重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜１０重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０〜１２．５重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０〜３０重量％の成分Ｄ
を含む。
【００２７】
特に好ましい結合剤調製物は、調製物の総重量に対して、
ｉ）５〜３０重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜５重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０〜８重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０．１〜２０重量％の成分Ｄ
を含む。
【００２８】
さらに、調製物の総重量に対して、
ｉ）５〜３０重量％の成分Ａ、
ｉｉ）０〜５重量％の成分Ｂ、
ｉｉｉ）０．１〜８重量％の成分Ｃ、
ｉｖ）０〜２０重量％の成分Ｄ
を含む結合剤調製物が特に好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
成分Ａ
【００３０】
モノマーａ）
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートが、本発明に従ってモノマーａ）として使用される。
【００３１】
本発明に係る水性ポリマー分散液Ｐｄ）の生成のためには、成分ａ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは２５〜６５重量％、特に好ましくは３０〜６０重量％、とりわけ３８〜４８重量％、特に４３〜４７重量％の量で使用される。
【００３２】
モノマーｂ）
成分ｂ）は、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ１〜Ｃ８アルカノールとのエステルから選ばれる。
【００３３】
好適な化合物ｂ）は、メチル（メタ）アクリレート、メチルエタクリレート、エチル（メタ）アクリレート、エチルエタクリレート、ｎ−プロピル（メタ）アクリレート、イソプロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｓｅｃ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルエタクリレート、ｎ−ヘキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ヘプチル（メタ）アクリレート、ｎ−オクチル（メタ）アクリレート、１，１，３，３−テトラメチルブチル（メタ）アクリレート及びエチルヘキシル（メタ）アクリレートである。
【００３４】
特に好ましくは、メチルメタクリレート又はメチルメタクリレート含有モノマー混合物が、成分ｂ）として使用される。
【００３５】
本発明に係る水性ポリマー分散液の生成のためには、成分ｂ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは３５〜７５重量％、特に好ましくは４０〜７０重量％、とりわけ５２〜６２重量％、特に５３〜５７重量％の量で使用される。
【００３６】
ポリマー分散液の生成に使用されるモノマー混合物Ｍ）は、少なくとも一種の他のモノマーｃ）をさらに含むことができる。追加のモノマーｃ）は、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ９〜Ｃ３０アルカノール又はＣ２〜Ｃ３０アルカンジオールとのエステル、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸と第一級又は第二級アミノ基を有するＣ２〜Ｃ３０アミノアルコールとのアミド、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸の第一級アミド並びにそのＮ−アルキル及びＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体、Ｎ−ビニルラクタム、開環Ｎ−ビニルアミド化合物、ビニルアルコール及びアリルアルコールとＣ１〜Ｃ３０モノカルボン酸とのエステル、ビニルエーテル、ビニル性芳香族化合物、ビニルハライド、ビニリデンハライド、Ｃ２〜Ｃ８モノオレフィン、不飽和ニトリル、少なくとも二つの共役二重結合を有する非芳香族炭化水素、並びに、それらの混合物から選ばれることが好ましい。
【００３７】
好適な追加のモノマーｃ）は、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ９〜Ｃ３０アルカノールとのエステル、例えば、ｎ−ノニル（メタ）アクリレート、ｎ−デシル（メタ）アクリレート、ｎ−ウンデシル（メタ）アクリレート、トリデシル（メタ）アクリレート、ミリスチル（メタ）アクリレート、ペンタデシル（メタ）アクリレート、パルミチル（メタ）アクリレート、ヘプタデシル（メタ）アクリレート、ノナデシル（メタ）アクリレート、アラキニル（メタ）アクリレート、ベヘニル（メタ）アクリレート、リグノセリル（メタ）アクリレート、セロチニル（メタ）アクリレート、メリシニル（メタ）アクリレート、パルミトレイニル（メタ）アクリレート、オレイル（メタ）アクリレート、リノリル（メタ）アクリレート、リノレニル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、ラウリル（メタ）アクリレート、及びそれらの混合物である。
【００３８】
好適な追加のモノマーｃ）は、さらに、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸とＣ２〜Ｃ３０アルカンジオールとのエステル、例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルエタクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシブチルアクリレート、３−ヒドロキシブチルメタクリレート、４−ヒドロキシブチルアクリレート、４−ヒドロキシブチルメタクリレート、６−ヒドロキシヘキシルアクリレート、６−ヒドロキシヘキシルメタクリレート、３−ヒドロキシ−２−エチルヘキシルアクリレート、３−ヒドロキシ−２−エチルヘキシルメタクリレート等である。
【００３９】
好適な追加のモノマーｃ）は、さらに、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸の第一級アミド並びにそのＮ−アルキル及びＮ，Ｎ−ジアルキル誘導体、例えば、アクリル酸アミド、メタクリル酸アミド、Ｎ−メチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−オクチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エチルヘキシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ノニル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−デシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−（ｎ−ウンデシル）（メタ）アクリルアミド、Ｎ−トリデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎミリスチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ペンタデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−パルミチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ヘプタデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ノナデシル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−アラキニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ベヘニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リグノセリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−セロチニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メリシニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−パルミトレイニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−オレイル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リノリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−リノレニル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ステアリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ラウリル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル（メタ）アクリルアミド、モルホリニル（メタ）アクリルアミドである。
【００４０】
他の好適な追加のモノマーｃ）は、一種以上のＣ１〜Ｃ６アルキル置換基等、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を有してもよいＮ−ビニルラクタム及びその誘導体である。これらは、例えばＮ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピペリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム等を含む。好ましくは、Ｎ−ビニルピロリドン及びＮ−ビニルカプロラクタムが使用される。
【００４１】
モノマーｃ）として好適な開環Ｎ−ビニルアミド化合物は、例えば、Ｎ−ビニルホルムアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ−ビニルプロピオンアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルプロピオンアミド及びＮ−ビニルブチルアミドである。
【００４２】
好適な追加のモノマーｃ）は、さらに、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ブチル酸ビニル及びそれらの混合物である。
【００４３】
好適な追加のモノマーｃ）は、さらに、エチレン、プロピレン、イソブチレン、ブタジエン、スチレン、α−メチルスチレン、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、フッ化ビニル、フッ化ビニリデン及びそれらの混合物である。
【００４４】
上記の追加のモノマーｃ）は、個別に、又は任意の混合物の形態で使用可能である。
【００４５】
本発明に係る水性ポリマー分散液の生成のためには、成分ｃ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、０〜８０重量％の量で使用されることが好ましい。特別な実施形態は、重合によって取り込まれる追加のモノマーｃ）を全く含まないポリマー分散液Ｐｄ）に関する。存在する場合、成分ｃ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは０．１〜７０重量％、特に好ましくは１〜６０重量％、とりわけ５〜５０重量％の量で使用される。
【００４６】
モノマーｃ）が使用されないことが好ましい。
【００４７】
モノマーｄ）
ポリマー分散液の生成に使用されるモノマー混合物Ｍ）は、化合物ａ）以外に、ラジカル重合性α，β−エチレン性不飽和二重結合並びに一分子あたり少なくとも一つの陽イオン原性及び／又は陽イオン性基を有し、重合によって取り込まれる後者とは異なる少なくとも一種の他の化合物ｄ）を含むことができる。
【００４８】
好ましくは、成分ｄ）の陽イオン原性又は陽イオン性基は、第一級、第二級及び第三級アミノ基及び第四級アンモニウム基等の窒素含有基である。好ましくは、窒素含有基は、第三級アミノ基又は第四級アンモニウム基である。荷電した陽イオン性基は、例えば、乳酸もしくは酒石酸等の一価もしくは多価カルボン酸、又はリン酸、硫酸及び塩酸等の鉱酸によるプロトン化、あるいは、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルハライド又はスルフェート等のアルキル化剤による四級化のいずれかによってアミン窒素から生成することができる。前記アルキル化剤の例は、塩化エチル、臭化エチル、塩化メチル、臭化メチル、硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルである。
【００４９】
好適な化合物ｄ）は、例えば、ＤＥＡＥＭＡとは異なる、α，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸及びジカルボン酸とアミノアルコールとのエステルである。好ましいアミノアルコールは、アミン窒素においてＣ１〜Ｃ８−モノ又はジアルキル化されたＣ２〜Ｃ１２アミノアルコールである。例えば、アクリル酸、メタクリル酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、クロトン酸、マレイン酸無水物、マレイン酸モノブチル及びそれらの混合物が、これらのエステルの酸成分として好適である。好ましくは、アクリル酸、メタクリル酸及びそれらの混合物が、これらのエステルの酸成分として使用される。
【００５０】
好適な追加の化合物ｄ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシル（メタ）アクリレートである。
【００５１】
好適なモノマーｄ）は、さらに、上記のα，β−エチレン性不飽和モノカルボン酸又はジカルボン酸と少なくとも一つの第一級又は第二級アミノ基を有するジアミンとのアミドである。第三級及び第一級又は第二級アミノ基を有するジアミンが好ましい。
【００５２】
これらは、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリルアミド、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］メタアクリルアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アクリルアミド、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］メタアクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ブチル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）−ブチル］メタアクリルアミド、Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］アクリルアミド、Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メタアクリルアミド等を含む。
【００５３】
好適なモノマーｄ）は、さらに、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミン及びＮ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−アルキルアミン並びにそれらの酸付加塩及び四級化生成物である。その場合、アルキルは、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルを意味する。Ｎ，Ｎ−ジアリル−Ｎ−メチルアミン及びＮ，Ｎ−ジアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム化合物、例えば、塩化物及び臭化物が好ましい。
【００５４】
好適なモノマーｄ）はさらに、Ｎ−ビニルイミダゾール、Ｎ−ビニル−２−メチルイミダゾール等のビニル及びアリル置換窒素複素環、２−及び４−ビニルピリジン、２−及び４−アリルピリジン等のビニル及びアリル置換ヘテロ芳香族化合物、並びにそれらの塩である。
【００５５】
本発明に係る水性ポリマー分散液Ｐｄ）の生成のために、存在する場合は、モノマーｄ）は、モノマーａ）とモノマーｄ）との量の合計が、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは２５〜６５重量％、特に好ましくは３０〜６０重量％の範囲内にあるような量で使用される。
【００５６】
本発明に係る水性ポリマー分散液Ｐｄ）の生成のために、成分ｄ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは０〜５０重量％の量で使用される。
【００５７】
すでに述べたように、驚くべきことに、本発明に係る及び本発明に従って使用される、ＤＥＡＥＭＡ（成分ａ））に基づくポリマー分散液Ｐｄ）が、特別に優れた特性プロフィールを有することが見出された。この特性プロフィールは、一般に、陽イオン原性／陽イオン性基を有する追加のモノマーを使用することなく達成することができる。したがって、特別な実施形態は、重合により取り込まれるいかなる追加のモノマーｄ）も含まないポリマー分散液Ｐｄ）に関する。
【００５８】
存在する場合、成分ｄ）は、重合に使用されるモノマーの総重量に対して、好ましくは０．１〜４０重量％、特に好ましくは１〜３０重量％、とりわけ２〜２５重量％の量で使用される。
【００５９】
本発明に係る方法の特に好ましい実施形態においては、
・  重合に使用されるモノマーの総重量に対して４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートａ）、及び
・  重合に使用されるモノマーの総重量に対して５３〜５７重量％の少なくとも一種の化合物ｂ）、特にメチルメタクリレート
からなるモノマー混合物Ｍ）が使用される。
【００６０】
ラジカル乳化重合による重合体の生成については、国際公開第２００９／０１６２５８号の開示に明確に言及されており、そこでは、生成及び好ましい実施形態及び実際の生成方法が詳細に記載されている。
【００６１】
本発明に係る分散液中に含有されるポリマーは、ゲル浸透クロマトグラフィーによって決定された、好ましくは３００００〜５０００００、特に好ましくは６００００〜１４００００、とりわけ８００００〜１２００００ｇ／モルの範囲内の平均分子量Ｍｗを有する。
【００６２】
本発明に係る分散液Ｐｄ）中に含有されるポリマーは、（Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）中１％溶液についてフィッケンチャー法に従って決定された）４０〜６０の範囲内のＫ値を有することが好ましい。
【００６３】
（ＤＳＣにより決定された）ガラス遷移温度Ｔｇは、好ましくは４０〜７０℃、特に好ましくは５２〜６２℃の範囲内にある。
【００６４】
本発明に従って使用される分散液中に含有されるポリマーは、本質的にランダムコポリマーである。
【００６５】
（分析用超遠心機によって決定された）ポリマー分散液中に含有されるポリマー粒子の平均粒径は、好ましくは７０〜２００ｎｍ、特に好ましくは８０〜１５０ｎｍ、とりわけ９０〜１２０ｎｍの範囲内にある。粒径分布は、実質的に単峰型であることが好ましい。
【００６６】
水中０．０１％分散液について決定された（２．５ｃｍキュベット、白色光）、本発明に従って使用される分散液のＬＴ値は、好ましくは少なくとも７０％、特に好ましくは少なくとも８０％である。光透過率の決定は、例えば、Dieter Distler, Aqueous Polymer Dispersions, Wiley-VCH (1999), p.40中に記載されている。
【００６７】
生成後に、本発明に従って使用される分散液の固形分は、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。限外濾過による分散液の精製の場合、本発明に係る分散液は、限外濾過の前後においてこの範囲内の固形分を有することが好ましい。もちろん、希釈されたポリマー分散液を限外濾過による濃縮に供することも可能である。
【００６８】
本発明に従って顆粒のためのマトリックス結合剤として使用される分散液は、例えば、３０重量％の固形分においてさえ、好ましくは５０ｍＰａｓ未満、特に好ましくは２５ｍＰａｓ未満、とりわけ１０ｍＰａｓ未満（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計で２０℃及び１００秒−１において決定した値）の極端に低い粘度を有する。かかる低い粘度は、多くの応用のために特に重要である。
【００６９】
本発明に従って使用される分散液中に含有されるポリマーの電荷は、分散液のｐＨに依存する。等電点は、約７．５〜８．５の範囲内のｐＨであることが好ましい。調製された分散液は（３０重量％の固形分において）、好ましくは８〜１０、特に好ましくは８．５〜９．５の範囲内のｐＨを有する。分散液中に含有されるポリマー粒子の溶解又は膨潤が望まれない限り、調製された分散液のｐＨがその等電点より高くなるように（よりアルカリ性）選ばれることが有利である。したがって、本発明に係る分散液は、塩基性分散液であることが好ましい。
【００７０】
本発明に係るポリマー分散液は、ｐＨ依存性の溶解度を特徴とする。酸性化によって分散液が溶解するｐＨ範囲は、例えば、重合によって取り込まれたＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート（モノマーａ）の量、及び場合により、陽イオン原性／陽イオン性基を有する追加のモノマー（モノマーｄ）の使用によって調整することができる。本発明に係るポリマー分散液Ｐｄ）中に含有されるポリマーは、好ましくは最大６．８のｐＨ、特に好ましくは最大６．０のｐＨにおいて溶解する。
【００７１】
好ましい実施形態によれば、
・  重合に使用されるモノマーの総重量に対して４３〜４７重量％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレートａ）、及び
・  重合に使用されるモノマーの総重量に対して５３〜５７重量％の少なくとも一種の化合物ｂ）
を、重合により導入されるモノマーとして含有するポリマーを含むポリマー分散液が使用され、ａ）とｂ）の合計が１００重量％である。
【００７２】
成分Ｂ
【００７３】
本発明に係るコーティング材料は、ポリマーに加えて、一種以上の抗酸化剤又は抗酸化剤の組合せ（「／」により示される）を含んでもよい。
【００７４】
基本的に、以下の剤、列挙された組合せ又は他の組合せが主として、放出安定性を改善するための抗酸化剤として好適である：
Ｎ−アセチルシステイン、アラントイン、アルギニン、アルギニン／ブチルヒドロキシトルエン、アルギニン／Ｎ−アセチルシステイン、パルミチン酸アスコルビル、アスパラギン酸、ビオチン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン／炭酸カルシウム、ブチルヒドロキシトルエン／Ｎａ−ＥＤＴＡ、ブチルヒドロキシトルエン／Ｎ−アセチルシステイン、カルシウム−ビス［モノエチル（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）ホスホネート］、カテコール、クエン酸、システアミン、エチルヘキシルチオグリコレート、没食子酸、次亜リン酸、コーヒー酸、ヨウ化カリウム、クレアチン、クレアチニン、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、リシン、ＭＥＨＱ、メチオニン、Ｎａ−ＥＤＴＡ、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ノルジヒドログアヤレト酸、オロチン酸、ペニシラミン、リン酸、没食子酸プロピル、レスベラトロール、リボフラビン、スペルミジン、チオグリコール酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トロメタモール、チロシン、酒石酸。
【００７５】
基本的に、以下の剤、列挙された組合せ又は他の組合せが主として、黄変に対する耐性を改善するために好適である：
オレイン酸、シメチコン、ブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸水素ナトリウム、トコフェロール、クエン酸二水素ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、次亜リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、トコフェロール、酢酸トコフェロール、アルギニン、ブチルヒトロキシトルエン／Ｎａ−ＥＤＴＡ、アセチルシステイン（Ｎ−アセチルシステイン）、ブチルヒドロキシトルエン、アラントイン、ブチルヒドロキシアニソール、炭酸ナトリウム、システアミン、Ｎ−アセチルシステイン。
【００７６】
好ましい抗酸化剤は、フェノールタイプの化合物である。好ましいフェノール化合物は、例えば、ブチルヒドロキシトルエン又はブチルヒドロキシアニソールであり、なぜならそれらは溶解の遅れ及び黄変の両方を完全に防止するからである。他の好適な製品は：カテコール、没食子酸又はそのエステル、トコフェロール、コーヒー酸、ハイドロキノンモノメチルエーテル（ＭＥＨＱ）、ノルジヒドログアヤレト酸、レスベラトロールである。
【００７７】
他の好ましい抗酸化剤は、Ｎ−アセチルシステイン、システアミン、チオグリコール酸等のチオール化合物である。
【００７８】
アルギニン及びリジン等の塩基性アミノ酸も好ましい。
【００７９】
アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属重炭酸塩、特に、ナトリウム塩、好ましくは炭酸ナトリウムも好ましい抗酸化剤である。
【００８０】
ＥＤＴＡ、特にＮａ−ＥＤＴＡ、又はクエン酸との組合せも好ましい。
【００８１】
Ｎ−アセチルシステイン、アルギニン、リシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシトルエン／Ｎａ  ＥＤＴＡ及び炭酸ナトリウム又はそれらの組合せも特に好ましい。
【００８２】
記載したすべての化合物又は化合物クラスは、組み合わせて使用することもできる。
【００８３】
抗酸化剤は、液状結合剤調製物中の固形物の総量に対して、０．０１〜３０、好ましくは０．１〜２０、特に好ましくは０．５〜１２重量％の量で使用してもよい。
【００８４】
成分Ｃ
【００８５】
さらに、成分Ｃとして、本発明に係る液状結合剤は、可塑剤、好ましくは脂溶性の可塑剤を含んでもよい。特に好適な可塑剤は、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、セバシン酸ジエチル及びセバシン酸ジブチルである。
【００８６】
可塑剤は、液状結合剤調製物の固形分の総量に対して、１〜３０、好ましくは２〜２５、より好ましくは５〜２０重量％の量で使用してもよい。
【００８７】
成分Ｄ
【００８８】
医薬投与剤形のために本発明に従って使用される液状結合剤は、さらに、成分Ｄとして、少なくとも一種の生理学的に許容可能な酸を含んでもよい。この酸は、塩基性ポリマーとの部分的ないし完全な塩形成をもたらす。完全な塩形成の場合、ポリマー溶液が形成される。
【００８９】
生理学的に許容可能な塩は、薬学部門、食品工学、及び隣接領域において使用可能であることが知られた酸、とりわけ、関係する薬局方（例えば、Ph. Eur.、USP、JP）、食品認可リスト及び書籍、Fiedler, H. P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4th edn., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996、及びP. H. Stahl and C. G. Stahl, Handbook of Pharmaceutical Salts, Helvetica Chimica Acta, 2002中に列挙されたものである。
【００９０】
好適な酸の例は以下である：塩酸、硫酸、リン酸、炭酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、アジピン酸、グリコール酸、プロピオン酸、サリチル酸、マンデル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸。
【００９１】
酸は、液状結合剤調製物の固形分の総重量に対して、１〜５０重量％、好ましくは２〜３５重量％、より特定すれば５〜２５重量％の量で使用することができる。
【００９２】
使用される量は、各場合において、使用される酸の分子量によって、成分Ａ）のために達成されるべき中和の程度を含む因子に依存する。成分Ｄ）が使用される場合、成分Ａ）の塩基性基の１０モル％、好ましくは５０モル％超、より好ましくは９０〜１００モル％の程度の部分的中和が少なくとも達成されるべきである。
【００９３】
本発明の一実施形態において、使用される液状結合剤調製物は、成分Ａのみを含む水性分散液である（方法Ｉ）。
【００９４】
さらなる実施形態によれば、使用される液状結合剤調製物は、成分Ａ）に加えてさらに成分Ｂ）を含む水性分散液である（方法ＩＩ）。
【００９５】
さらなる好ましい実施形態によれば、液状結合剤調製物は、成分Ａ）及びＣ）の組合せを含む（方法ＩＩＩ）。
【００９６】
さらなる好ましい実施形態によれば、水性分散液は、成分Ａ）及びＤ）の組合せを含み、水性分散液は、中和の程度に依存して水溶液に移行する（方法ＩＶ）。
【００９７】
さらなる実施形態は、成分Ａ）、Ｃ）及びＤ）の組合せに関する（方法Ｖ）。
【００９８】
さらなる実施形態は、成分Ａ）、Ｂ）及びＣ）の組合せに関する（方法ＶＩ）。
【００９９】
さらなる実施形態は、成分Ａ）、Ｂ）及びＤ）の組合せに関する（方法ＶＩＩ）。
【０１００】
さらに、本発明は、液状結合剤が成分Ａ）、Ｂ）、Ｃ）及びＤ）の組合せを含む実施形態にも関する（方法ＶＩＩＩ）。
【０１０１】
以下の表中の数字は、重量パーセントを指す。
【表１】
2013536821.tif 000002
【０１０２】
成分Ａについての数量は、液状結合剤の総重量に関する。成分Ｂ）、Ｃ）及びＤ）についての数量は、液状結合剤の総固形分に関する。
【０１０３】
量的範囲は、好ましくないか、好ましいか又は特別に好ましいかにかかわらず、顆粒又はそれから得られることのできる錠剤に関する特性プロフィールに依存して、異なる実施形態において自由に組み合わせることができる。したがって、例えば、望ましいか又は必要である場合、放出安定性は、成分Ｂを変化させることにより調整することができる。可塑剤（成分Ｃ））及び／又は成分Ｄ）（中和酸）の量を変化させることによって、機械的特性及び／又は放出プロフィールを調整することが可能である。
【０１０４】
一つの好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して２〜３５重量％の成分Ｄ）を含み、分散液の総重量に対する成分Ａ）の割合は２〜４０重量％である。
【０１０５】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して２〜２５重量％の成分Ｃ）を含み、分散液の総重量に対する成分Ａ）の割合は２〜４０重量％である。
【０１０６】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して０．１〜２０重量％の成分Ｂ）を含み、分散液の総重量に対する成分Ａ）の割合は２〜４０重量％である。
【０１０７】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して２〜２５重量％の成分Ｃ）及び２〜３５重量％の成分Ｄ）を含み、分散液の総重量に対する成分Ａ）の割合は２〜４０重量％である。
【０１０８】
一つの特別に好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して２〜５５重量％の成分Ｄ）を含み、分散液の総重量を基礎とする成分Ａ）の割合は５〜３０重量％である。
【０１０９】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して５〜２０重量％の成分Ｃ）を含み、分散液の総重量を基礎とする成分Ａ）の割合は５〜３０重量％である。
【０１１０】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して０．５〜２０重量％の成分Ｂ）を含み、分散液の総重量を基礎とする成分Ａ）の割合は５〜３０重量％である。
【０１１１】
他の好ましい実施形態によれば、調製物は、成分Ａ）に対して５〜２０重量％の成分Ｃ）及び５〜２５重量％の成分Ｄ）を含み、分散液の総重量を基礎とする成分Ａ）の割合は５〜３０重量％である。
【０１１２】
上に確認した組成物の場合、成分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及び分散媒及び／又は溶媒の量を加えると１００重量％となる。分散媒は、水又は水と水混和性有機溶媒との混合物である。
【０１１３】
液状結合剤調製物は、本発明の一実施形態に従って、成分Ａの水性分散液から出発して生成される。
【０１１４】
成分Ｂ〜Ｄの水性ポリマー分散液中への取り込みは、一般に、撹拌による取り込み又は均質混合によって行われることができる。固体及び液体両方の成分Ｂ〜Ｄについて、それらをポリマー分散液への添加の前に水に溶解させることも、又は水で希釈することもできる。
【０１１５】
一つの特定の実施形態において、記載されたポリマー（成分Ａ）は、純粋な有機溶媒中の溶液として使用される。調製のためには、固体ポリマーを、例えば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の好適な溶媒に溶解させる。
【０１１６】
含水有機溶液の調製は、例えば、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の水混和性溶媒をポリマー分散液に添加することによっても達成しうる。一般に、完全な溶解は、溶媒対ポリマー分散液の比率が、１：１超〜２５：１であることを必要とする。
【０１１７】
この有機又は含水有機溶液は、湿式造粒のための純粋な水性調製物のように使用されることができる。
【０１１８】
液状結合剤調製物は、いかなる追加の有機溶媒も受け入れないことが好ましい。
【０１１９】
本発明によれば、結合剤は医薬投与剤形、特に医薬品顆粒及びかかる顆粒を打錠することによって得られる錠剤を生成する役割を果たす。驚くべきことに、塩基性ポリマーが中和又は部分的に中和され、及び／又は可塑剤と混合されると、液状結合剤のかなりの活性増大が達成されることが可能である。液状結合剤は、摩耗に対して感受性がなく、少量の小さな微細画分を含み、したがって、あまり粉塵とならない安定な顆粒を生成する。これらの顆粒から生成された錠剤は、非常に硬く、摩耗に対する感受性が低く、非常に急速に崩壊する。結論として、本発明のポリマーは、高活性の液状結合剤の要件を理想的に満たす。
【０１２０】
液状結合剤は、例えば、撹拌による取り込み及び本発明のポリマー分散液と少なくとも一種の賦形剤との均質混合によって、調製することができる。
【０１２１】
本発明の液状結合剤は、水性分散液中で、又は完全中和形態の溶液として、注入、滴加又はスプレー導入によって用いてもよい。この湿った材料は、結合剤調製物を添加した後に乾燥される。流動床造粒の場合、スプレーによる導入及び乾燥は並行して行われる。
【０１２２】
本発明に係る液状結合剤は、基本的に任意の医薬活性化合物の剤形に好適であり、かかる化合物は、孤立した又は保護された形態で投与可能であることが好ましく、抗うつ薬、βブロッカー、抗糖尿病薬、鎮痛剤、消炎剤、抗リューマチ剤、抗低血圧薬、抗高血圧薬、向精神薬、トランキライザー、制吐剤、筋肉弛緩剤、グルココルチコイド、潰瘍性大腸炎又はクローン病の治療のための剤、抗アレルギー剤、抗生物質、抗てんかん薬、抗凝固薬、抗真菌薬、鎮咳薬、動脈硬化剤、利尿薬、酵素、酵素阻害剤、抗痛風薬、ホルモン及びその阻害剤、強心配糖体、免疫治療剤及びサイトカイン、通じ薬、抗脂血症薬、胃腸治療剤、抗偏頭痛薬、ミネラル製剤、耳鼻科の薬、抗パーキンソン薬、甲状腺治療薬、鎮痙薬、抗血小板剤、ビタミン、細胞増殖抑制剤及び転移阻害剤、植物性製剤（phytopharmaceuticals）、化学療法剤、機能性食品、ビタミン、カロチノイド及びアミノ酸等である。
【０１２３】
好適な活性化合物の例は：アカルボース、非ステロイド性抗リウマチ薬、強心配糖体、アセチルサリチル酸、ウイルス抑制剤（virustatic agent）、アクラルビシン、アシクロビル、シスプラチン、アクチノマイシン、α及びβ交感神経興奮薬、アロプリノール、アロセトロン、アルプロスタジル、プロスタグランジン、アマンタジン、アンブロキソール、アムロジピン、メトトレキセート、５−アミノサリチル酸、アミトリプチリン、アモキシシリン、アナストロゾール、アテノロール、アトルバスタチン、アザチオプリン、バルサラジド、ベクロメタゾン、ベタヒスチン、ベザフィブレート、ビカルタミド、ジアゼパム及びジアゼパム誘導体、ブデソニド、ブフェキサマク、ブプレノルフィン、メサドン、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カンデサルタン、カルバマゼピン、カプトプリル、セファロスポリン、セレコキシブ（celetoxib）、セチリジン及びテオフィリン誘導体、トリプシン、シメチジン、クラリスロマイシン、クラブラニン酸、クリンダマイシン、クロブチノール、クロニジン、コトリモキサゾール、コデイン、カフェイン、ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体、コレスチラミン、クロモグリク酸、クマリン及びクマリン誘導体、システイン、シタラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロテロン、シタラビン、ダピプラゾール、デソゲストレル、デソニド、ジヒドララジン、ジルチアゼム、麦角アルカロイド、ジメンヒドリナート、ジメチルスルホキシド、ジメチコン、ジピリダモール、ドンペリドン及びドンペリドン誘導体、ドネペジル（donepzil）、ドパミン、ドキサゾシン、ドキソルビシン、ドキシラミン、ダピプラゾール、ベンゾジアゼピン、ジクロフェナク、グリコシド系抗生物質、デシプラミン、エコナゾール、ＡＣＥ阻害剤、エナラプリル、エフェドリン、エピネフリン、エポエチン及びエポエチン誘導体、モルフィナン、カルシウム拮抗薬、イリノテカン、モダフィニル、オルリスタット、ペプチド抗生物質、フェニトイン、リルゾール、リセドロン酸、シルデナフィル、トピラマート、マクロライド系抗生物質、エソメプラゾール、エストロゲン及びエストロゲン誘導体、ゲスタゲン及びゲスタゲン誘導体、テストステロン及びテストステロン誘導体、アンドロゲン及びアンドロゲン誘導体、エテンザミド、エトフェナメート、エトフィブレート、フェノフィブレート、エトフィリン、エトポシド、ファムシクロビル、ファモチジン、フェロジピン、フェンタニル、フェンチコナゾール、ジャイレース阻害剤、フルコナゾール、フルダラビン、フルナリジン、フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、フルタミド、フルバスタチン、フォリトロピン、フォルモテロール、ホスホマイシン、フロセミド、フシジン酸、ガランタミン、ガロパミル、ガンシクロビル、ゲムフィブロジル、ゲンタマイシン、イチョウ、セイヨウオトギリソウ、グリベンクラミド、経口糖尿病薬としての尿素誘導体、グルカゴン、グルコサミン及びグルコサミン誘導体、グルタチオン、グリセロール及びグリセロール誘導体、視床下部ホルモン、ゴセレリン、グアネチジン、ハロファントリン、ハロペリドール、ヘパリン及びヘパリン誘導体、ヒアルロン酸、ヒドララジ��、ヒドロクロロチアジド及びヒドロクロロチアジド誘導体、サリチラート、ヒドロキシジン、イダルビシン、イホスファミド、イミプラミン、インドメタシン、インドラミン、インスリン、インターフェロン、ヨウ素及びヨウ素誘導体、イソコナゾール、イソプレナリン、グルシトール及びグルシトール誘導体、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトチフェン、ラシジピン、ランソプラゾール、レボドパ、レボメタドン（levomethadone）、甲状腺ホルモン、リポ酸及びリポ酸誘導体、リシノプリル、リスリド、ロフェプラミド、ロムスチン、ロペラミド、ロラタジン、マプロチリン、メベンダゾール、メベベリン、メクロジン、メフェナミン酸、メフロキン、メロキシカム、メピンドロール、メプロバメート、メロペネム、メサラジン、メスクシミド、メタミゾール、メトホルミン、メトトレキセート、メチルフェニデート、メチルプレドニソロン、メチキセン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダゾール、ミアンセリン、ミコナゾール、ミノサイクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、マイトマイシン、ミゾラスチン、モエキシプリル、モルヒネ及びモルヒネ誘導体、マツヨイグサ、ナルブフィン、ナロキソン、チリジン、ナプロキセン、ナルコチン、ナタマイシン、ネオスチグミン、ニセルゴリン、ニケタミド、ニフェジピン、ニフルム酸、ニモジピン、ニモラゾール、ニムスチン、ニソルジピン、アドレナリン及びアドレナリン誘導体、ノルフロキサシン、ノバミンスルホン（novamine sulfone）、ノスカピン、ナイスタチン、オフロキサシン、オランザピン、オルサラジン、オメプラゾール、オモコナゾール、オンダンセトロン、オルリスタット、オセルタミビル、オキサセプロール、オキサシリン、オキシコナゾール、オキシメタゾリン、パントプラゾール、パラセタモール、パロキセチン、ペンシクロビル、経口ペニシリン、ペンタゾシン、ペンチフィリン、ペントキシフィリン、ペルフェナジン、ペチジン、植物抽出物、フェナゾン、フェニラミン、バルビツール酸誘導体、フェニルブタゾン、フェニトイン、ピモジド、ピンドロール、ピペラジン、ピラセタム、ピレンゼピン、ピリベジル、ピロキシカム、プラミペキソール、プラバスタチン、プラゾシン、プロカイン、プロマジン、プロピベリン、プロプラノロール、プロピフェナゾン、プロスタグランジン、プロチオナミド、プロキシフィリン、クエチアピン、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラニチジン、レプロテロール、レセルピン、リバビリン、リファンピシン、リスペリドン、リトナビル、ロピニロール、ロシグリタゾン、ロキサチジン、ロキシスロマイシン、ルスコゲニン、ルトシド及びルトシド誘導体、サバジラ、サルブタモール、サルメテロール、スコポラミン、セレギリン、セルタコナゾール、セルチンドール、セルトラリン、ケイ酸塩、シンバスタチン、シトステロール、ソタロール、スパグルム酸、スパルフロキサシン、スペクチノマイシン、スピラマイシン、スピラプリル、スピロノラクトン、スタブジン、ストレプトマイシン、スクラルファート、スフェンタニル、スルバクタム、スルホンアミド、スルファサラジン、スルピリド、スルタミシリン、スルチアム、スマトリプタン、塩化スキサメトニウム、タクリン、タクロリムス、タリノロール、タモキシフェン、タウロリジン、タザロテン、テガセロッド、テマゼパム、テニポシド、テノキシカム、テラゾシン、テルビナフィン、テルブタリン、テルフェナジン、テルリプレシン、テルタトロール、テトラサイクリン、テトリゾリン、テオブロミン、テオフィリン、ブチジン（butizine）、チアマゾール、フェノチアジン、チオテパ、チアガビン、チアプリド、プロピオン酸誘導体、チクロピジン、チモロール、チニダゾール、チオグアニン、チオキソロン、チロプラミド、チザニジン、トラゾリン、トルブタミド、トルカポン、トルナフタート、トルペリゾン、トポテカン、トラセミド、抗エストロゲン剤、トラマドール、トラマゾリン、トランドラプリル、トラニルシプロミン、トラピジル、トラゾドン、トリアムシノロン及びトリアムシノロン誘導体、トリアムテレン、トリフルペリドール、トリフルリジン、トリメトプリム、トリミプラミン、トリペレナミン、トリプロリジン、トリホスファミド、トロマンタジン、トロメタモール、トロパルピン（tropalpine）、トロキセルチン、ツロブテロール、チラミン、チロトリシン、ウラピジル、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、バラシクロビル、バルデコキシブ、バルプロ酸、バンコマイシン、塩化ベクロニウム、ベンラファキシン、ベラパミル、ビダラビン、ビガバトリン、ビロキサジン、ビンブラスチン、ビンカミン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンポセチン、ビキジル、ワーファリン、ニコチン酸キサンチノール、キシパミド、ザフィルルカスト、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ゾテピン等である。
【０１２４】
活性化合物は、所望により、医薬として許容可能な塩又は誘導体の形態で使用することもでき、キラル活性化合物の場合には、光学活性異性体及びラセミ体の両方又はジアステレオマー混合物が使用することができる。所望により、本発明に係る組成物は、二種以上の医薬活性化合物を含むこともできる。
【０１２５】
本発明によれば、顆粒は、カプセル、サシェ又は例えば、ガラスもしくはプラスチック製の粉末瓶等のバルク製品パックに詰め込むことができる。次いで、顆粒はしばしば圧縮されて錠剤を形成する。錠剤はタイプによって活性化合物を速やかに、又は遅れて放出することができ、それらはさらに加工されてフィルムコーティングされた錠剤を形成してもよい。唾液中でポリマーが不溶性である結果、医薬の苦み及びまずい味がしばしば覆い隠される。これは、造粒の間、味のマスキング効果が達成可能であることを意味する。それにもかかわらず、胃の内部では、活性化合物の投与剤形からの放出は非常に急速である。したがって、本発明のポリマーの造粒における使用は、以下の多くの利点：安定な顆粒及び安定な錠剤、高い流動性、優れた味のマスキング、胃の中での活性化合物の急速な放出を有する。
【０１２６】
驚くべきことに、本発明のポリマーによって、水中で溶解度の低い医薬でさえ、速放投与剤形を提供するように加工することができる。水中で溶解度の低い医薬は、１部の医薬を溶解させるために、少なくとも１００部の水が必要とされる医薬である。これは、１部の医薬を溶解させるために少なくとも１００００部の水が必要とされる、事実上不溶性の医薬も包含する。
【０１２７】
錠剤又は他の投与剤形もしくは剤形の生成のためには、顆粒は、さらなる慣用の医薬用賦形剤と混合することもできる。
【０１２８】
これらは、充填剤、可塑剤、溶解促進剤、結合剤、ケイ酸塩、並びに、崩壊剤、吸着剤、潤滑剤、流動化剤（flow agent）、着色剤、安定化剤、例えば、抗酸化剤、湿潤剤、保存剤、離型剤、風味剤又は甘味料、好ましくは充填剤、崩壊剤及び潤滑剤のクラスから選ばれる物質である。
【０１２９】
添加することのできる充填剤は、例えば、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素の酸化物、炭酸チタニウム又は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はマグネシウム等の無機充填剤、あるいは、乳糖、ショ糖、ソルビトール又はマンニトール等の有機充填剤を含む。
【０１３０】
好適な可塑剤としては、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセロールモノステアレート、低分子量ポリエチレングリコール又はポロキサマーが挙げられる。
【０１３１】
好適な追加の溶解補助剤は、１１超のＨＬＢ（親水性親油性バランス）値を有する界面活性物質を含み、例として、エチレンオキシド４０単位でエトキシル化された水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）、エチレンオキシド３５単位でエトキシル化されたヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ｅＬ）、ポリソルベート８０、ポロキサマー又はラウリル硫酸ナトリウムがある。
【０１３２】
使用することのできる潤滑剤は、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム及びスズのステアレート、並びにケイ酸マグネシウム、ステアリン酸等の遊離脂肪酸、例えば、ポロキサマー、フマル酸ステアリルナトリウム等を含む。
【０１３３】
使用することのできる流動化剤の例は、タルク又はコロイド状二酸化ケイ素である。
【０１３４】
好適な結合剤の例は、微結晶性セルロースである。
【０１３５】
崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、Ｌ−ＨＰＣ、又は架橋ナトリウムカルボキシメチルデンプンであることができる。
【０１３６】
可能な安定化剤は、アスコルビン酸又はトコフェロールである。
【０１３７】
着色剤は、投与剤形を着色するためには、例えば、酸化鉄、二酸化チタニウム、トリフェニルメタン染料、アゾ染料、キノリン染料、インディゴスズ染料、カロテノイドであり、透明性を低下させるため及び着色剤を節約するためには、二酸化チタニウム又はタルク等の乳白剤である。
【０１３８】
以下の実施例は、本発明を制限することなく、より詳細に例解することを目的とする。
【実施例】
【０１３９】
使用される略語：
ｄ：日数
ｓ：秒数
ＤＥ：完全に脱ミネラル化されたこと
ＲＲＳＢ：Ｒｏｓｉｏｎ，Ｒａｍｍｌｅｒ，Ｓｐｅｒｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｅｎｎｅｔｔ粒径分布；３６．８％のふるい残留物を有する粒径に相当する平均粒径（Ingfried Zimmermann, Pharmazeutische Technologie, Springer Verlag, 1998, 276〜278）。摩損度及び破壊強度は、欧州薬局方第７版第１巻に従って決定した。
【０１４０】
Ｇｒａｎｕｌａｃ（登録商標）２３０：ラクトース、微粉末
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ：架橋ポリビニルピロリドン（Ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎ）、平均粒径１２０μｍ
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）３０：Ｋ値３０を有するポリビニルピロリドン（水中の重量基準濃度１％において）
【０１４１】
すべてのパーセントは、特記されない限り、重量％に関する。
【０１４２】
陽イオン性ポリマー：
ポリマーの生成を、国際公開第２００９／０１６２５８号の実施例１のとおりに実施する。
【０１４３】
ポリマーＡ：メチルメタクリレート／ジエチルアミノエチルメタクリレート、重量比６０：４０
ポリマーＢ：メチルメタクリレート／ジエチルアミノエチルメタクリレート、重量比５５：４５
ポリマーＣ：メチルメタクリレート／ジエチルアミノエチルメタクリレート、重量比５３：４７
Ｎ−メチルピロリドン中、重量基準１で測定したＫ値は：
ポリマーＡ：５０．１
ポリマーＢ：４８．１
ポリマーＣ：５２．４
であった。
【０１４４】
ポリマーは、９＋／−０．３のｐＨを有する３０重量％水性分散液として使用した。一次分散液の平均粒径は、１１０ｎｍであった。
【０１４５】
投与剤形からの放出を、米国薬局方（ＵＳＰ３２）中の「溶解」に記載のパドルスターラーを備えた装置を使用して決定した。
【０１４６】
（実施例１）
垂直ミキサー中における賦形剤混合物の造粒
【０１４７】
結合剤調製物の生成
１．１．Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０（比較例）
４５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０を２５５ｇの水に溶解した。
【０１４８】
１．２．陽イオン性ポリマーＡ
陽イオン性ポリマーＡの水性分散液１５０ｇを１５０ｇの水と混合した。
【０１４９】
１．３  完全に中和された陽イオン性ポリマーＡ
１５０ｇの水性分散液を、５６．５ｇの水で希釈し、次いで、９７ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液と混合した。９７ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液は、３．５ｇのＨＣｌを含んでいた。
【０１５０】
１．４．ポリマーに対して１５％の可塑剤を有する陽イオン性ポリマーＡ
６．７５ｇの可塑剤を１５０ｇの水で希釈し、次いで、１５０ｇの３０％分散液にゆっくりと添加した。
【表２】
2013536821.tif 000003
【０１５１】
リン酸水素カルシウム及びＧｒａｎｕｌａｃ２３０を、Ｄｉｏｓｎａ撹拌容器中に量り分けた。Ｄｉｏｓｎａミキサー（４００ｒｐｍスターラー／２２００ｒｐｍチョッパー）中でこの混合物を１分間混合した。８５ｇの１５．０％結合剤溶液を、持続的に撹拌しながら４５秒間にわたってシリンジにより撹拌コンテナに添加した（４００ｒｐｍスターラー／２２００ｒｐｍチョッパー）。ミキサーへの結合剤溶液の添加に続いて、３分間の混合時間とした。その後、湿った材料を、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、湿潤顆粒を２５℃の空気中のラック上で少なくとも１２時間乾燥させた。その後、乾燥した顆粒を再びメッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させた。
【０１５２】
その後、顆粒から打錠用混合物を生成した：
【表３】
2013536821.tif 000004
【０１５３】
崩壊剤及び潤滑剤を、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、次いで、顆粒に添加した。材料の全体量をガラス瓶に導入して、これを密封し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合した。
【０１５４】
１０ｋＮの偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ製、ＸＰ１）において打錠用混合物を打錠して、１０ｍｍの直径を有する二平面型錠剤（biplanar tablet）を形成した。錠剤重量は、５００ｍｇであった。
【０１５５】
顆粒及び錠剤の特性
【表４】
2013536821.tif 000005
【０１５６】
Ｒｈｅｗｕｍ製のＬＰＳ２００  ＭＣエアジェットふるいを使用して顆粒の摩損度を決定した。最初に、２０ｍ３／時間の低いエアースループット及び１分のふるい分け時間でのふるい分けにより、１２５μｍ未満の微細画分を除去した。その後、残渣を量り、７５ｍ３／時間の空気流で３分間処理した（重い負荷）。ここで残った残渣を再び量った。摩損度を、相違により示し、微細画分のふるいによる除去後の残渣のパーセントで表す。
【０１５７】
（実施例２）
垂直ミキサー中での活性化合物／賦形剤混合物の造粒
【０１５８】
ポリマーＢに基づく液状結合剤調製物の生成を、実施例１と同じ方法で行った。
【表５】
2013536821.tif 000006
【０１５９】
リン酸水素カルシウム及びビタミンＣを、Ｄｉｏｓｎａ撹拌容器中に量り分けた。Ｄｉｏｓｎａミキサー（４００ｒｐｍスターラー／２２００ｒｐｍチョッパー）中でこの混合物を１分間混合した。９０ｇの１５．０％結合剤溶液を、持続的に撹拌しながら４５ｓにわたってシリンジにより撹拌コンテナに添加した（４００ｒｐｍスターラー／２２００ｒｐｍチョッパー）。ミキサーへの結合剤溶液の添加に続いて、３分の混合時間とした。混合物全体を最適に湿潤させるために、必要に応じて水を添加した。その後、湿った材料を、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、湿潤顆粒を２５℃の空気中のラック上で少なくとも１２時間乾燥させた。その後、乾燥した顆粒を再びメッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させた。
【０１６０】
その後、顆粒から打錠用混合物を生成した：
【表６】
2013536821.tif 000007
【０１６１】
崩壊剤及び潤滑剤を、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、次いで、顆粒に添加した。材料の全体量をガラス瓶に導入して、これを密封し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合した。
【０１６２】
１８ｋＮの偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ製、ＸＰ１）において打錠用混合物を打錠して、１０ｍｍの直径を有する二平面型錠剤を形成した。錠剤重量は、５００ｍｇであった。
【表７】
2013536821.tif 000008
【０１６３】
（実施例３）
流動床中でのビタミンＣの造粒
流動床中での造粒用結合剤溶液の調製
【０１６４】
３．１．Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０（比較用）
７５ｇのＫｏｌｌｉｄｏｎ  ３０を６７５ｇの水に溶解した。
【０１６５】
３．２．陽イオン性ポリマーＣ
２５０ｇの陽イオン性ポリマーの３０％分散液を５００ｇの水と混合した。
【０１６６】
３．３．完全に中和された陽イオン性ポリマーＣ
２５０ｇの３０％分散液を、３４４ｇの水で希釈し、次いで、撹拌しながら１６２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液と混合した。１６２ｍｌの１Ｎ  ＨＣｌ溶液は、５．９ｇのＨＣｌを含む。
【０１６７】
３．４．ポリマーに対して１５％の可塑剤を伴った陽イオン性ポリマーＣ
１１．２５ｇの可塑剤を５００ｇの水で希釈し、次いで、２５０ｇの３０％分散液にゆっくりと添加した。
【０１６８】
流動床中でのビタミンＣの造粒の生成パラメータ
【表８】
2013536821.tif 000009
【０１６９】
（粒径４５μｍの粉末の形態の）ビタミンＣを、Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ  ＧＰＣ  Ｇ３の造粒容器中に量り分け、５分間加熱した。体積流量は、８７ｍ３／時間であり、給気の温度は５５℃であった。３０分にわたって６００ｇの１０．０％濃度結合剤溶液をビタミンＣにスプレーした。スプレーを行った後、５５℃の給気温度で５分間、顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒を次いで再び０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいを通過させた。
【０１７０】
その後、顆粒から打錠用混合物を生成した：
【表９】
2013536821.tif 000010
【０１７１】
崩壊剤及び潤滑剤を、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、次いで、顆粒に添加した。材料全体をガラス瓶に導入して、これを密封し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合した。
【０１７２】
１８ｋＮの偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ製、ＸＰ１）において打錠用混合物を打錠して、１０ｍｍの直径を有する二平面型錠剤を形成した。錠剤重量は、３００ｍｇであった。
【表１０】
2013536821.tif 000011
【０１７３】
（実施例４）
含水有機ポリマー溶液による、流動床中でのパラセタモールの造粒
【０１７４】
流動床中での造粒のための結合剤溶液の調製
５００ｇの陽イオン性ポリマーＣの３０％分散液を、撹拌しながら１０００ｇのイソプロパノールとゆっくりと混合し、清澄な溶液が形成されるまで撹拌を持続した。
【０１７５】
生成パラメータ：流動床中でのパラセタモールの造粒
【表１１】
2013536821.tif 000012
【０１７６】
パラセタモールを、Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ  ＧＰＣ  Ｇ３の造粒容器中に量り分け、５分間加熱した。体積流量は、８７ｍ３／時間であり、給気の温度は４０℃であった。３０分にわたって１２００ｇの１０．０％濃度結合剤溶液をパラセタモールにスプレーした。スプレーを行った後、４０℃の給気温度で５分間、顆粒を乾燥させた。乾燥した顆粒を次いで再び０．８ｍｍのメッシュサイズのふるいを通過させた。
【０１７７】
その後、顆粒から打錠用混合物を生成した：
【表１２】
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【０１７８】
Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、微結晶性セルロース及びポリエチレングリコールを、メッシュサイズ０．８ｍｍのふるいを通過させ、次いで、顆粒に添加した。材料全体をガラス瓶に導入して、これを密封し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中で５分間混合した。
【０１７９】
２５ｋＮの偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ製、ＸＰ１）において打錠用混合物を打錠して、１２ｍｍの直径を有する二平面型錠剤を形成した。錠剤重量は、６２５ｍｇであった。
【表１３】
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【０１８０】
錠剤は苦い味を有していなかった。
【国際調査報告】
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