(57)【要約】  本発明は、ヒドロキシプロピルセルロースならびに式（Ｉ）の化合物およびその塩から選択される活性成分を含む錠剤を提供する（式中、Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３ＣＨＦ−、ＣＨ３ＣＦ２−、エチルまたはイソプロピルを表し、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基によって置換されたアルキルを表し、またはＲ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基によって置換されたヘテロシクリルアルキルを表し、またはＲ２は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基によって置換されたフェニルを表し、またはＲ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される、１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、この複素環は１個の炭素原子でフェニル環に結合している）。本発明は、上記錠剤を調製する方法も提供する。
2013515076.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロピルセルロースと式（Ｉ）の化合物およびその塩から選択される活性成分
【化４】
2013515076.tif 000021
（式中
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３ＣＨＦ−、ＣＨ３ＣＦ２−、エチルまたはイソプロピルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたアルキルを表し、または
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたヘテロシクリルアルキルを表し、または
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたフェニルを表し、または
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、この複素環は１個の炭素原子でフェニル環に結合している）と
を含む錠剤。
【請求項２】
化合物が式（ｉ）から（ｘｉｖ）の化合物から選択される一つである、請求項１に記載の錠剤。
【化５】
2013515076.tif 000022
【化６】
2013515076.tif 000023
【請求項３】
活性成分が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２．５％〜３０％の量であり、ヒドロキシプロピルセルロースが、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２％〜１０％の量である、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
活性成分が５％〜２７．５％の量、例えば５％〜２６％であり、ヒドロキシプロピルセルロースが２％〜１０％の量である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
活性成分が５％〜２６％の量、例えば２０％〜２６％であり、ヒドロキシプロピルセルロースが３％〜８％の量である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項６】
活性成分が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２４％〜２８％の量、例えば２５％〜２７％、例えば２６％である請求項１から３に記載の錠剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースが、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の４％〜７％の量である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項８】
コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２０％〜４０％の量の水溶性フィラー、例えば乳糖一水和物をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項９】
コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２５％〜５０％の量の水不溶性フィラー、例えば微結晶セルロースをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１０】
コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２．５％〜１５％の量の崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１１】
コーティングを除外して算出した錠剤の重量の１．５％〜３．５％の量の崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１２】
コーティングを除外して算出した錠剤の重量の最大１０％の量の、例えば流動助剤および錠剤滑沢剤を含む他の添加剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１３】
表１の実施形態１、実施形態２または実施形態３として一覧になった成分、および任意選択のコーティングからなる、請求項１または２のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１４】
ヒドロキシプロピルセルロースが公称分子量７０〜１００ｋＤａ、例えば８０ｋＤａを有する、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１５】
湿式造粒法によって得られた錠剤の特徴を有する、前記請求項のいずれかに記載の錠剤。
【請求項１６】
錠剤が湿式造粒法を用いて作製されることと、内相成分がヒドロキシプロピルセルロースおよび活性成分を含むこととを特徴とする、式（Ｉ）の化合物およびその塩から選択される活性成分を含む錠剤を作製する方法。
【請求項１７】
湿式造粒法が、内相の固形成分の重量の２５％〜４０％の量の水、任意選択で内相の固形成分の重量の３０％〜３５％の量の水を使用する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
内相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２．５％〜３０％の量の活性成分、およびコーティングを除外して算出した錠剤の重量の２％〜１０％の量のヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
内相が、５％〜２７．５％の量、例えば５％〜２６％、または２５％〜２７％の量の活性成分を含み、ヒドロキシプロピルセルロースが２％〜１０％の量である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
内相が、５％〜２６％の量、例えば２０％〜２６％の量の活性成分を含み、ヒドロキシプロピルセルロースが３％〜８％の量である、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ヒドロキシプロピルセルロースが４％〜７％の量である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
内相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２０％〜４０％の量の水溶性フィラー、例えば乳糖一水和物をさらに含む、請求項１６から２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
内相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の１５％〜４０％の量の水不溶性フィラー、例えば微結晶セルロースをさらに含む、請求項１６から２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
内相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の１．２５％〜７．５％の量の崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む、請求項１６から２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
外相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の５％〜２５％の量の水不溶性フィラー、例えば微結晶セルロースをさらに含む、請求項１６から２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
外相が、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の１．２５％〜７．５％の量の崩壊剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウムをさらに含む、請求項１６から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
外相が、流動助剤、錠剤滑沢剤および流動促進剤から選択される１種または複数のさらなる添加剤をさらに含む、請求項１６から２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
内相および外相が、表２の実施形態Ａ、実施形態Ｂまたは実施形態Ｃとして一覧になった成分からなる、請求項１６または請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
水と内相の固形成分（前記固形成分はヒドロキシプロピルセルロースおよび活性成分を含む）とを合わせ、水と固形成分との組合せを造粒することにより、内相の湿潤顆粒を調製するステップと、
顆粒を乾燥させるステップと、
乾燥した顆粒を外相の成分とブレンドして打錠混合物を形成するステップと、
打錠混合物を圧縮するステップと
を含む、請求項１６から２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
錠剤をフィルムコーティングするステップをさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
製剤
本発明は、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンＡＭＰＡ受容体アンタゴニストを含む医薬製剤に関する。より詳細には、本発明は、こうした化合物を含む即放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
共に、特に実施例を含めた全体が参考として全ての目的のため本明細書に挙げられているＷＯ２００６／１０８５９１およびこれに対応する米国特許出願第１１／９１１，０４０号は、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオンを記載し、ＡＭＰＡ受容体機能の変化またはＡＭＰＡ受容体仲介性の神経損傷に関わる任意の病態、障害または臨床症状の治療における、それらの使用を記載する。より詳細には、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2013515076.tif 000003
（式中
Ｒ１は、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３ＣＨＦ−、ＣＨ３ＣＦ２−、エチルまたはイソプロピルを表し、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アシル、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、アルコキシ、シクロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたアルキルを表し、または
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたヘテロシクリルアルキルを表し、または
Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、アルカンジイル、アルケンジイル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されたフェニルを表し、または
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシル、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されたヘテロシクリルを表し、この複素環は１個の炭素原子でフェニル環に結合している）
の化合物ならびにその塩が記載されている。
【０００４】
上記クラスの薬物の１つまたは複数のメンバーを含む製剤は、そのクラスの薬物の１つまたは複数のメンバーの摂取後に迅速な吸収を提供する即放性を持つことが望ましいであろう。即放性製剤は、医薬技術の世界で知られている。しかし、製剤はそれぞれの活性成分または活性成分のクラスについて個々にデザインしなければならないことから、一つの製剤をすべての薬に使うことは出来ない。１種または複数の即放性添加剤と合わせたときの、具体的な薬用物質（クラス）の挙動は、計算または一般的に予測できない。一方では即放性物質（１種または複数）と、もう一方では活性成分との間の相互作用は、薬物放出、ならびに製剤の加工および貯蔵特性に影響し得る。前述の薬物のクラスについて生じる特定の難点は、簡単にバラバラになり過ぎない凝集性錠剤を成形できる組成物を考案する際に生じる。前述の薬物クラスについて生じるもう一つの特別な難点は、磨損度および／または硬度範囲について満足な値を示す錠剤を成形できる組成物を考案する際に生じる。前述の薬物クラスについて生じるもう一つの特別な難点は、錠剤への望ましくは高いレベルの薬剤負荷を達成する組成物を考案する際に生じる。
【０００５】
したがって、比較的高い薬剤負荷を有し、および凝集性を有しうる錠剤を提供することは特に望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む錠剤が提供される。
【０００７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、および崩壊剤を含む錠剤である。
【０００８】
活性成分（化合物または塩）は、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２．５％〜３０％、例えば５％〜２７．５％であり、例えば５％〜２６％の量であってもよい。一実施形態では、活性成分は２０％〜２６％の量である。
【０００９】
ヒドロキシプロピルセルロースは、コーティングを除外して算出した錠剤の重量の２％〜１０％、例えば３％〜８％であり、例えば４％〜７％または３％〜５％の量であってもよい。
【００１０】
実施形態では、錠剤は、さらに、水不溶性フィラーおよび水溶性フィラーを含有する。
【００１１】
一態様では、本発明は、ヒドロキシプロピルセルロースおよび式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む内相成分を特徴とする、湿式造粒法で錠剤を作製する方法を提供する。
【００１２】
本発明には、本発明の錠剤を作製するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む、圧縮していない組成物が含まれる。開示には、粉末または錠剤の形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む、均一な組成物も含まれる。本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む粉末ブレンドも提供し、このブレンドを圧縮して錠剤を形成することができる。
【００１３】
本発明のさらなる態様および実施形態は、下記の説明および特許請求の範囲に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
下記の定義が本明細書で使用される：
ＨＰＣ＝ヒドロキシプロピルセルロース
ＨＰＭＣ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ＭＣＣ＝微結晶セルロース
錠剤コア＝フィルムコーティングを除外した錠剤の本体、すなわち錠剤圧縮から生じる生成物。
【００１５】
下記説明は、単語「約」によって修飾される様々な数値を開示する。説明には、単語「約」によって修飾されない場合の同じ数値も含まれる。
【００１６】
一態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む錠剤を提供する。製剤は、ヒドロキシプロピルセルロースを含むことを特徴とする。
【００１７】
本発明には、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含み、活性成分の即放性を有する錠剤が含まれる。
【００１８】
用語「即放」は、具体的には擬似または実際の胃液と接してから約２時間以内、特に、擬似または実際の胃液と接してから約１時間以内に、活性成分を放出することを指す。具体的には、即放性錠剤は、擬似または実際の胃液と接してから約３０分以内に活性成分を放出し始めることがある。
【００１９】
用語「治療上有効な量」は、治療効果を達成する量を指す。
【００２０】
一実施形態では、活性成分は式（Ｉ）の化合物であって、その塩ではない。別の実施形態では、活性成分は式（Ｉ）の化合物の塩である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、水和物または他の溶媒和化合物である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、水和物または他の溶媒和化合物ではない。薬学的に許容される適した塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、US、1985、p.1418、に見ることができ、その開示は本明細書に参考として組み込まれる。また、Stahl et al、Eds、"Handbook of Pharmaceutical Salts Properties Selection and Use"、Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH、2002も参照されたい。
【００２１】
本発明で使用できる特定のＨＰＣは、例えば公称（nominal）分子量約１５０ｋＤａ未満の低分子量のＨＰＣであり、例えば約１００ｋＤａ未満、具体的には約８０ｋＤａのものである。該ＨＰＣは、少なくとも約７０ｋＤａの分子量を有し得る。一実施形態では、ＨＰＣはＥＸＦ  ＨＰＣ、すなわち、微粒子径および公称分子量８０ｋＤａの低分子量ＨＰＣである。
【００２２】
錠剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（「ＨＰＣ」）および活性成分に加えて、水溶性フィラーを含有できる。水溶性フィラーとしては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、乳酸カルシウム、マンニトール、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、ソルビトール、および炭水化物（例えばマンニトール、ラフィノース、ショ糖、ブドウ糖、果糖、乳糖および乳糖一水和物など）のうち一つ、またはそれらの組み合わせが挙げられる。特定の水溶性フィラーは、乳糖一水和物である。
【００２３】
実施形態では、錠剤は、圧縮成型できるフィラー、例えばＭＣＣを含有する。
【００２４】
実施形態では、錠剤は、水不溶性フィラー、例えばＭＣＣを含有する。
【００２５】
開示には、錠剤が崩壊剤、例えばクロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムを含有する実施形態が含まれる。
【００２６】
錠剤は、さらに、１種または複数の他の添加剤、例えば１種または複数の滑沢剤、流動促進剤および流動助剤を含んでもよい。滑沢剤の例としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムまたは滑石、あるいはそれらの組み合わせが挙げられる。流動促進剤の例としては、乾式水酸化アルミニウムゲルまたはケイ酸マグネシウム、あるいはその組み合わせが挙げられる。例示的な流動助剤としては、シリカ、例えば無水性コロイド状シリカ（anhydrous colloidal silica）がそこに挙げられる。
【００２７】
本発明には、錠剤がフィルムコーティングされる一実施形態が含まれる。
【００２８】
したがって、例示的な錠剤は、
・活性化合物（化合物であって、塩ではない）
・ＨＰＣ
・水溶性フィラー、例えば乳糖一水和物
・水不溶性フィラー、例えば微結晶セルロース
を含む。
【００２９】
こうした例示的な錠剤は、さらに、他の（１種または複数の）打錠添加剤、例えば流動助剤（例えばシリカ）、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）および錠剤滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を含むことができる。錠剤は、さらに、任意選択のフィルムコーティングを含んでもよい。したがって、本発明の特定の錠剤は、以下のもの：活性化合物、８０ｋＤａのＨＰＣ、乳糖一水和物、微結晶セルロース、シリカ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム（または変種の別の錠剤滑沢剤）、ならびに任意選択のフィルムコーティングを含むかそれらからなる。
【００３０】
単一の錠剤は適切には、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、例えば約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの有効成分を含有する。ある種の実施形態では、単一の錠剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの活性成分を含有する。有効成分の特定の含有量は、錠剤1錠につき有効成分が約２０ｍｇ〜約２００ｍｇである。いくつかの錠剤は、錠剤一錠につき活性成分を約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ含有する。
【００３１】
次に、本発明の実施形態の、別の成分の比率を記載する。言うまでもなく、製剤の成分含有量の総パーセンテージは合計１００％である。
【００３２】
実施形態では、活性成分は、重量で、錠剤コア（すなわち任意選択のコーティングを除外した錠剤）の約２．５％〜約６０％を構成し、例えば、重量で、錠剤コア（すなわち任意のコーティングを除外した錠剤）の約２．５％〜約３０％などの、例えば、重量で、錠剤の約５％〜約２７．５％を構成する。具体的な実施形態は、約２０重量％〜約３０重量％、例えば約２０重量％〜約２６重量％の活性成分を含有し、これらすべてのパーセンテージは錠剤コアの重量を基に算出される。さらに具体的な実施形態は、約２４重量％〜約２８重量％の活性成分、例えば約２５重量％〜約２７重量％の活性成分、例えば約２６重量％の活性成分を含有するが、これらすべてのパーセンテージは錠剤コアの重量を基に算出される。さらに具体的な実施形態は、約２５重量％〜約５５重量％の活性成分を含有し、これらすべてのパーセンテージは錠剤コアの重量を基に算出される。
【００３３】
ＨＰＣは、錠剤コアの重量の約２．９％〜約１０％、例えば錠剤コアの重量の約３％〜８％、例えば錠剤コアの重量の約３％〜５％の量が適切である。
【００３４】
開示には、水不溶性フィラー、例えばＭＣＣを、約１５％〜約６０％、例えば２０％〜約６０％、例えば約２５％〜約５０％の量で含む錠剤が含まれる。いくつかの錠剤では、水不溶性フィラーは２５％〜４５％の量であり、例えば約３５．４％、約４３．８％または約３６．３％の水不溶性フィラーを含有する錠剤の場合、例えば３５％〜４５％である。この項のパーセンテージは、錠剤コアの重量に対するパーセンテージであり、すなわち、コーティングフィルムを除外した錠剤の重量に対するパーセンテージである。
【００３５】
本発明の錠剤は、錠剤コアの重量を基に算出した重量で約１％〜約２０％の量の崩壊剤を含有でき、約４％〜約１２％の崩壊剤、例えば約４％〜約６％の崩壊剤を含有する錠剤の場合、例えば約２．５％〜約１５％を含有できる。一実施形態では、崩壊剤は、錠剤コアの重量の約５％〜約１０％の量であり、錠剤コアの重量を基に算出した重量で５％又は６．８％の崩壊剤を含有する錠剤の場合、例えば約５％〜約７％である。
【００３６】
他の添加剤、例えば流動助剤または滑沢剤は、錠剤コアの重量を基に算出した重量の最大約１０％の量、例えば約１％〜約１０％で存在できる。一実施形態では、他の添加剤は、約１．５％〜約５％の量で存在でき、約２．１％、２．４％または３．７％の他の添加剤を含有する錠剤の場合、例えば約２％〜約４％で存在できる。
【００３７】
さらなる実施形態を、下記の表１に記載する。
【００３８】
【表１】
2013515076.tif 000004
【００３９】
上記の重量パーセンテージは、任意選択のコーティングを除外している。
【００４０】
具体的な下位実施形態では、活性化合物は、錠剤コアの重量の約２０％〜約２６％の量であり、ＨＰＣは、錠剤コアの約３％〜約５％の量であり、水溶性フィラーは、錠剤コアの重量の約２５％〜約３０％の量であり、崩壊剤は錠剤コアの重量の約４％〜約６％の量であり、および他の添加剤は、錠剤コアの約３％〜約４％の量である。
【００４１】
本発明のすべての実施形態について、特徴の下記の組み合わせが一つの任意選択のサブクラスを形成する：ＨＰＣが約７０ｋＤａ〜約１００ｋＤａ、例えば約８０ｋＤａの分子量を有し、水不溶性フィラーが微結晶セルロースであり、水溶性フィラーが乳糖一水和物であり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである。
【００４２】
他の添加剤は、流動助剤（例えばシリカ）および錠剤滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）を典型的に含む、または、それ自体である。
【００４３】
錠剤コアの総重量は、１００ｍｇ〜１ｇ、例えば１７５ｍｇ〜９００ｍｇが適切であり、例えば１８０ｍｇ〜２２０ｍｇ、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇまたは７５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。
【００４４】
活性化合物
活性成分は、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２００６／１０８５９１の実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０および８１のいずれかに記載されていることがある。いくつかの例示的な活性成分の構造式は、以下である。
【００４５】
【化２】
2013515076.tif 000005
【化３】
2013515076.tif 000006
【００４６】
活性成分は、癲癇、統合失調症、双極性障害、パーキンソン病、薬物誘発性精神病および発作後精神病における精神病、（多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病などの）神経変性障害、統合失調症、特に慢性統合失調症、不安症、鬱病、双極性気分障害、睡眠障害、認知障害、嘔吐症、耳鳴症、疼痛、神経疼痛、偏頭痛、麻酔剤、近視、腫瘍増殖、禁断症状、（脳卒中、クモ膜下出血、出生時低酸素症、脳脊髄外傷、頭部損傷、高頭蓋内圧、および脳神経系の低酸素症と潜在的に関連した任意の外科手技などの）虚血性低酸素状態、ならびに、感染症によって生じる状態を含めた、環境外因的神経毒の作用によって生じる状態、ならびに肝不全と関連した肝性脳症および代謝変化によって生じる状態の治療に有用である。したがって、本発明の製剤は、こうした疾患、例えば癲癇の治療に有用である。
【００４７】
調製方法
本発明の錠剤は、湿式造粒法で作製できる。より具体的には、製剤の成分を、互いに同時に、または特定の順序で混合し、水で湿らせ、得られた顆粒の塊を乾燥させることにより造粒することができる。混合物を造粒する場合、任意選択で粉砕するが、粉砕してもしなくても、所望の粒径に適宜選別する。顆粒外添加剤、例えばフィラー、流動剤および滑沢剤は、造粒後に顆粒に加えることができる。より詳細には、活性成分、（１種または複数の）マトリックス形成剤、および任意選択の水溶性フィラーを含む内相成分を混合し、湿式造粒する。乾燥後、顆粒を外相成分と混合して乾燥混合物を形成する。
【００４８】
乾燥混合物を、圧縮して錠剤を形成することができる。圧縮錠剤は、所望により、１種または複数のフィルムでコーティングできる。
【００４９】
したがって、本発明は、一実施形態で、
水と内相の固形成分（前記固形成分はヒドロキシプロピルセルロースおよび式（Ｉ）の化合物を含む）とを合わせ、水と固形成分との組合せを造粒することにより、内相の湿潤顆粒を調製するステップと、
顆粒を乾燥させるステップと、
乾燥した顆粒を外相の成分とブレンドして打錠混合物を形成するステップと、
打錠混合物を圧縮するステップと
を含む、錠剤を調製する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、圧縮前の混合物を含み、したがって、粉末の形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む均一な組成物を含む。換言すれば、本発明には、式（Ｉ）の化合物または塩およびヒドロキシプロピルセルロースを含む粉末ブレンドが含まれる。
【００５１】
より詳細には、錠剤を製造する例示的な手順は、下記ステップを含む：
ステップ１：内相の成分、すなわち原薬、（１種または複数の）結合剤、および（１種または複数の）フィラーならびに任意の他の内相成分を、撹拌機、例えば高剪断撹拌機のボウルに入れる。
ステップ２：混合する（例えば５分間）。
ステップ３：ステップ（２）の混合物に水を加える。
ステップ４：得られた組成物を混合する／混練する／造粒する。
ステップ５（任意選択）：湿潤顆粒を選別する（例えばメッシュサイズ２ｍｍのふるい）。
ステップ６：例えばトレイ上、または好ましくは流動層乾燥器（推奨）内で顆粒を乾燥させる。
ステップ７：外相、すなわち（１種または複数の）フィラー、（１種または複数の）崩壊剤、（１種または複数の）流動促進剤／（１種または複数の）流動剤、（１種または複数の）滑沢剤と、乾燥済の顆粒とを選別してブレンダーに入れる（例えばメッシュサイズ１ｍｍのふるい）。
ステップ８：ステップ（７）の成分をブレンドする。
ステップ９：ステップ（８）の打錠混合物を、例えば圧送（回転式）打錠機で、必要な重量と寸法の錠剤コアに圧縮する。
ステップ１０：（任意選択）例えばＨＰＭＣベースのフィルムで錠剤をフィルムコーティングする。
【００５２】
湿式造粒法のステップで（例えば上記ステップ（１）〜（１０）のステップ（３）で）使用される水の量は、固形成分（すなわち上記ステップ（１）〜（１０）の場合のステップ（２）から得られる混合固形物）の重量の約２５％〜約４０％が適切であり、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％または約３５％の例から、例えば約３０％〜約３５％が適切である。
【００５３】
水は、約１分間〜約６０分間にわたって、例えば約２〜約１０分間、例えば約５分間にわたって内相成分に加えることが適切である。
【００５４】
本発明では、好ましくは、任意選択のステップ５は除外される。対照的に、ステップ１０は通常含まれる。したがって、本発明には、ステップ５を除くステップ１〜１０のすべてを実施することを含む本発明の製剤を作製する方法が含まれる。タイミング、乾燥技術、メッシュサイズおよびフィルムコーティング成分などの変数は、変更可能であり、かつ上記に例証した通りである必要はないことが理解されよう。
【００５５】
外相成分は適切には、一度に１つずつ順次加えて、次の成分を加える前に混合物とブレンドする。
【００５６】
一実施形態では、乾燥した顆粒は、外相成分とブレンドする前に選別するが、特定すると、外相成分とブレンドする前に粉砕し、次いで選別してもよい。一実施形態では、乾燥した顆粒は、外相成分とブレンドする前に粉砕するが、具体的には、外相成分とブレンドする前に粉砕し、次いで選別してもよい。
【００５７】
したがって、例示的な実施形態では、顆粒の調製に使用される内相は、下記を含むまたはそれらからなる：
・活性化合物（化合物であって、塩ではない）
・ＨＰＣ、例えば８０ｋＤａのＨＰＣ
・水溶性フィラー、例えば乳糖一水和物
・水不溶性フィラー、例えば微結晶セルロース、
および外相（顆粒剤外部）は、下記を含む、またはそれらで構成される：
・水不溶性フィラー（例えば微結晶セルロース）
・崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム）
・錠剤滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）
・流動助剤（例えばシリカ）。
【００５８】
上記の手順（例えばステップ１〜４および６〜９）は、下記の表２に記載の成分を使用して錠剤の製造に適用できる。
【００５９】
【表２】
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【００６０】
表２に示すパーセンテージは、任意選択のコーティングを含むことなく算出した、すなわち錠剤コアを基に算出した。
【００６１】
フィルムコーティングは、おそらく、また通常、圧縮コアに適用できる。
【００６２】
これまでに行われた実験では、錠剤コア（すなわちいかなる任意選択のコーティングも除外した錠剤）の乾燥成分の２６重量％を超える薬剤負荷を達成することは困難であった。
【００６３】
前述のことから、本発明には、下記ステップ（ａ）で使用される物質に対して、例えば最大約２６重量％の量の式（Ｉ）の化合物を含有する薬物負荷圧縮錠剤の調製方法が含まれることが認識されるであろう。この調製方法は下記ステップを含む：（ａ）化合物をヒドロキシプロピルセルロース、水溶性フィラー、水不溶性フィラーおよび崩壊剤とブレンドするステップ、（ｂ）約１分間〜約６０分間にわたって、ステップ（ａ）で使用される物質の重量の約２５％〜約４０％の量の水を添加して、ブレンドした混合物を湿式造粒して凝集するステップ、（ｃ）凝集した混合物を乾燥させるステップ、（ｄ）乾燥済混合物を粉砕して造粒するステップ、および任意選択で、それを選別するステップ、（ｅ）粉砕した混合物を、任意の順序で、水不溶性フィラー、流動助剤、崩壊剤および錠剤滑沢剤とブレンドするステップ、（ｆ）滑沢化した混合物を所望の形状の圧縮錠に圧縮するステップ。次いで、圧縮錠剤をフィルムコーティングしてもよい。
【００６４】
本発明の一態様では、本発明の組成物は、例えば硬度範囲が大きいことを通じて好適な加工性を示している。このことは、広範囲の圧縮力を使用して錠剤を圧縮し、許容される打錠特性（例えばＵＳＰ  Ｎｏ．１２１７テストを用いて評価される、例えば錠剤破断荷重、および／または、例えばＵＳＰ  Ｎｏ．１２１７テストを用いて評価される磨損度）を有する錠剤を形成できることを意味する。例えば、ある種の態様では、組成物の錠剤は、２５Ｎを超える硬度範囲を示し、例えば、４０Ｎ超または５０Ｎ超などの３０Ｎを超える硬度範囲を示すことがある。好ましい一実施形態では、錠剤は、７０Ｎを超える硬度範囲を示す。また硬度範囲は、１００Ｎ未満であってもよく、例えば９０Ｎ未満である。ある種の実施形態では、硬度範囲は８０Ｎ未満であり、例えば７０Ｎ未満、６０Ｎまたは５０Ｎ未満である。
【００６５】
本発明の錠状組成物は、有益な磨損特性を示す。磨損度とは、包装、取扱いおよび輸送時における摩損錠剤が耐える性能である。磨損度は、任意の適切な測定技術、例えばＵＳＰスタンダードＮｏ．１２１６によって測定できる。
【００６６】
本発明の一態様では、例えば１日１回１５０ｍｇの量（任意選択で、５０ｍｇの用量を３つ同時に投与してもよい）の化合物（ｉｉｉ）を含む即放性組成物を提供する。この組成物は、患者に投与されると、ＡＵＣＩＮＦが、約１７０００±３０％ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、例えば１７０００±２０％ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ、１７０００±１０％ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬなどの範囲であるような放出プロファイルを示し得る。
（実施例）
【００６７】
下記実施例は、ＷＯ２００６／１０８５９１で開示されているそれぞれの化合物、例えばその実施例で開示されている式（Ｉ）の化合物、例えば構造式（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）、（ｖｉｉｉ）、（ｉｘ）、（ｘ）、（ｘｉ）、（ｘｉｉ）、（ｘｉｉｉ）または（ｘｉｖ）の化合物に適用できる。
【実施例１】
【００６８】
下記組成物を、上記のステップ１〜４および６〜８に続いて湿式造粒し、共通ブレンドとして２５、５０、１００および２００ｍｇの用量の圧縮錠剤に使用した。
【００６９】
【表３】
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【００７０】
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２は、それぞれ微結晶セルロースである。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）は、無水性コロイド状シリカである。
【実施例２】
【００７１】
下記組成物を、上記のステップ１〜４および６〜８に続いて湿式造粒し、用量１０ｍｇの錠剤に圧縮した。
【００７２】
【表４】
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【実施例３】
【００７３】
下記組成物を、上記のステップ１〜４および６〜８に続いて湿式造粒し、錠剤に圧縮した。
【００７４】
【表５】
2013515076.tif 000010
【００７５】
実施例４〜１１
実施例４〜１０の組成物を、湿式造粒法の技術を用いて調製した。化合物（ｉｉｉ）を、内相の添加剤と共に最高速度の造粒撹拌機（Ｇｒａｌ）中でブレンドした。次いで、水（２４〜３０％）を撹拌機の中に噴霧し、得られた組成物を２〜１０分間にわたり造粒した。次いで流動層乾燥機または箱形乾燥器を用いて、水分量２〜３％を達成するまで顆粒を乾燥させた。外相の添加剤および乾燥済顆粒を１ｍｍのふるいを用いて選別し、次いでタンブルブレンダー中で混合した。次いで滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を０．５ｍｍのふるいを用いて選別し、顆粒に加え、タンブルブレンダー中でブレンドした。次いでこの混合物を圧送（回転式）打錠機で圧縮し、混合物を錠剤の形状に変えた。次いでＯｐａｄｒｙ  ＩＩの茶色を使用して、錠剤をフィルムコーティングした。
【００７６】
実施例１１の組成物を、この実施例に記載の通り、ローラーコンパクション（roller compaction）技術を用いて調製した。これらの湿式造粒法およびローラーコンパクションメソッドで使用された組成物は、実施例４〜１１に明記されている。これらの実施例では、下記の略号が使用される：湿式造粒法＝ＷＧ；ローラーコンパクション＝ＲＣ；式（ｉｉｉ）の化合物＝化合物（ｉｉｉ）。
【実施例４】
【００７７】
組成物ＴＲＤ−２６８９−３３。
【００７８】
【表６】
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【実施例５】
【００７９】
組成物ＴＲＤ−２６８９−１３。
【００８０】
【表７】
2013515076.tif 000012
【実施例６】
【００８１】
組成物ＴＲＤ−２６８９−１５。
【００８２】
【表８】
2013515076.tif 000013
【実施例７】
【００８３】
組成物ＴＲＤ−２６８９−１７。
【００８４】
【表９】
2013515076.tif 000014
【実施例８】
【００８５】
組成物ＴＲＤ−２６８９−１９。
【００８６】
【表１０】
2013515076.tif 000015
【実施例９】
【００８７】
組成物ＴＲＤ−２５７７−１４５。
【００８８】
【表１１】
2013515076.tif 000016
【実施例１０】
【００８９】
組成物ＴＲＤ−２５７７−１３０。
【００９０】
【表１２】
2013515076.tif 000017
【実施例１１】
【００９１】
組成物ＴＲＤ−２５７７−１３５。
【００９２】
【表１３】
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【００９３】
この製剤を、下記の手順を用いてローラーコンパクション（ＲＣ）し、圧縮して錠剤の形状にした：
内相添加剤（化合物（ｉｉｉ）、マンニトール、Ａｖｉｃｅｌ  １０２、ＰＶＰ  Ｋ３０、およびクロスカルメロース）を、１ｍｍのふるいを用いて選別し、次いでタンブルブレンダーを用いて一緒にブレンドした。次いでこの散剤混合物をローラーコンパクションした。次いで得られた物質を、１ｍｍのふるいを用いて選別した。外相添加剤、クロスカルメロースを選別し、一緒にブレンドした。次いで滑沢剤、ステアリン酸カルシウムを、０．５ｍｍのふるいを用いて選別し、ブレンドして、錠剤圧縮のための最終顆粒を生成した。
【実施例１２】
【００９４】
実施例４〜１１の錠剤の物性を試験し、結果を以下に示した。
【００９５】
【表１４】
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【００９６】
Ｄｒ  Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ  Ｔａｂｌｅｔ  ｔｅｓｔｅｒ、ｍｏｄｅｌ  ８Ｍを使用して硬度範囲（錠剤組成物の加工適性の尺度）を査定した。許容可能な打錠特性（例えばＵＳＰ  Ｎｏ１２１７の破断テストを使用して測定した、例えば錠剤破断荷重）を有する錠剤を形成するのに必要な最小限の力を「最小打錠力」として示した。これらの特性を有する錠剤をまだ形成できる最大限の力を「最大打錠力」として示した。差を「硬度範囲」として示した。
【００９７】
ＵＳＰ  Ｎｏ．１２１６を使用して磨損度をテストした。錠剤重量をテストの前後に測定し、破損の目視検査を行った。錠剤サンプルは、重量の目減りが０．８％未満、および錠剤の破損が無いことを示せば、磨損度テストに合格した。
【００９８】
組成物ＴＲＤ−２６８９−３３、ＴＲＤ−２６８９−１３、ＴＲＤ−２６８９−１５では、力の価値とは、破断荷重テスト（ＵＳＰ  Ｎｏ．１２１７）および磨損度テスト（ＵＳＰ  Ｎｏ１２１７）を満足させる錠剤を生成するのに必要な価値である。組成物ＴＲＤ−２５７７−１３０では、力の価値とは、破断荷重テスト（ＵＳＰ  Ｎｏ．１２１７）を満足させる錠剤を生成するのに必要な価値であるが、磨損度テスト（ＵＳＰ  Ｎｏ１２１７）についてはそうではない。
【実施例１３】
【００９９】
実施例４に明示されている通りの錠剤５０ｍｇを、実施例４に記載の手順を用いて調製した。３つの錠剤を単回用量で標本母集団（１２）に投与し、ＰＫパラメータを測定した。これらのパラメータを下記に提供する。
【０１００】
一次解析
一次ＰＫ変数を、対数変換し、混合効果線形モデルを使用して解析した。配列因子、期間因子および処置因子は、固定効果としてモデルに含まれ、対象はランダム効果として含まれた。ＰＫ変数（薬物動態解析母集団）の９０％信頼区間。
【０１０１】
原薬：化合物（ｉｉｉ）；マトリックス：プラズマ；分析物：化合物（ｉｉｉ）。
【０１０２】
【表１５】
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【国際調査報告】
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