(57)【要約】  本発明は１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常及び高血糖から選ばれた一種以上の症状の治療又は予防に適しているSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを含む医薬組成物に関する。加えて、本発明は代謝障害及び関連症状の予防又は治療方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) SGLT2 インヒビター、及び
(b) PPARγアゴニスト
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン、又はその医薬上許される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、又はこれらの医薬上許される塩である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン及び式 (I)
【化１】
2013523681.tif 000010
（式中、R1はCl、メチル又はシアノを表し、R2はＨ、メチル、メトキシ又はヒドロキシを表し、かつR3はエチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表す）
のグルコピラノシル置換ベンゼン、又はそのプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１から３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの組み合わされた使用、同時使用又は逐次使用に適している、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者における１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖、食後高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病、移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及びこれらと関連する合併症、並びに移植後の代謝症候群(PTMS)及びこれと関連する合併症からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療するための方法。
【請求項７】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時の血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少するための方法。
【請求項８】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延又は反転するための方法。
【請求項９】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病の足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害及び血管再狭窄からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法。
【請求項１０】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、或いは体重及び／又は体脂肪の減少を促進するための方法。
【請求項１１】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅くし、遅延又は治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するための方法。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の異所性脂肪の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延又は治療するための方法。
【請求項１３】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者のインスリン感受性を維持し、かつ／又は改善するため、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は治療するための方法。
【請求項１４】
請求項１から４のいずれか１項記載のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の高尿酸血及び高尿酸血関連症状、腎臓結石並びに低ナトリウム血を治療し、予防するための方法。
【請求項１５】
患者が
(1) 過剰体重、肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群から選ばれた一つ以上の症状と診断された個体であり、又は
(2) 下記の症状：
(a) 110 mg/dL より大きく、特に125 mg/dL より大きい空腹時血液グルコースもしくは血清グルコース濃度、
(b) 140 mg/dL 以上の食後血漿グルコース、
(c) 6.5 % 以上、特に7.0 % 以上のHbA1c 値
の一つ、二つ又はそれ以上を示す個体であり、又は
(3) 下記の症状：
(a) 肥満、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(b) トリグリセリド血液レベル≧ 150 mg/dL、
(c) HDL-コレステロール血液レベル< 40 mg/dL （女性患者で）及び< 50 mg/dL （男性患者で）、
(d) 収縮期血圧≧ 130 mm Hg及び拡張期血圧≧ 85 mm Hg、
(e) 空腹時血液グルコースレベル≧ 100 mg/dL
の一つ、二つ、三つ又はそれ以上が存在する個体であり、又は
(4) ダイエット及び運動にもかかわらず、又はSGLT2 インヒビターもしくはPPARγアゴニストによる単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節を有する、請求項６から１４のいずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はとりわけ１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常及び高血糖から選ばれた一種以上の症状の治療又は予防に適しているSGLT2-インヒビター及びPPARγアゴニストを含む医薬組成物に関する。
更に、本発明は以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγを組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、これらを要する患者で
−代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少するため、
−耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転するため、
−真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進するため、
−膵臓ベータ細胞の変性を予防もしくは治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善し、かつ／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するため、
−異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療するため、
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するため、
−移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS) を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減するため、
−高尿酸血及び高尿酸血関連症状を治療するため、
−腎臓結石を治療又は予防するため、
−低ナトリウム血を治療するための方法に関する。
加えて、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のためのSGLT2 インヒビターの使用に関する。
加えて、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のためのPPARγアゴニストの使用に関する。
また、本発明は先に、また以下に記載された方法における使用のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病は高頻度の合併症のために余命の重大な減少をもたらす次第に流行している疾患である。糖尿病に関連する微小血管合併症のために、２型糖尿病は現在工業化世界で成人発症視力低下、腎不全、及び切断の最も頻繁な原因である。加えて、２型糖尿病の存在が心血管疾患のリスクの２〜５倍の増大と関連している。
長期の疾患後に、２型糖尿病の殆どの患者が最終的に経口治療に失敗し、毎日の注射及び多くの毎日のグルコース測定を必要としてインスリン依存性になるであろう。
UKPDS (英国有望糖尿病研究) はメトホルミン、スルホニル尿素又はインスリンによる集中治療が血糖調節の制限された改善 (HbA1c の差約0.9%) のみをもたらすことを実証した。加えて、集中治療中の患者でさえも、アーム血糖調節が経時でかなり劣化し、これがβ-細胞機能の劣化の原因であった。重要なことに、集中治療は大血管合併症、即ち、心血管のイベントの有意な減少と関連しなかった。それ故、２型糖尿病の多くの患者が、長期効力、寛容性及び既存の坑高血糖治療薬の投与の不便さにおける一部の制限のために、不適に治療されたままである。
【０００３】
治療（例えば、初回もしくは第二選択、及び／又は単一療法もしくは（初期もしくは併用）組み合わせ療法）に通常使用される経口坑糖尿病薬として、メトホルミン、スルホニル尿素、チアゾリジンジオン、グリニド及びα-グルコシダーゼインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。
治療の失敗の高い発生率が２型糖尿病の患者における長期高血糖症関連合併症又は慢性損傷（微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、網膜症もしくは神経障害、又は心血管合併症を含む）の高い比率の重大な一因である。
それ故、血糖調節、疾患軽減特性並びに心血管罹患率及び死亡率の減少に関して良好な効力を有すると同時に改善された安全性プロフィールを示す方法、薬物及び医薬組成物についての満たされない医療上の要望がある。
SGLT2 インヒビターは２型糖尿病の患者の治療又は血糖調節の改善のために開発されている薬剤の新規クラスに相当する。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体がSGLT2 インヒビターとして従来技術、例えば、WO 01/27128、WO 03/099836 、WO 2005/092877、WO 2006/034489 、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940に記載されている。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は尿の糖排泄の誘導物質、及び糖尿病の治療における薬物として提案されている。
グルコースの腎臓濾過及び再摂取は、その他のメカニズムの中でも、定常状態血漿グルコース濃度に寄与し、それ故、坑糖尿病標的として利用できる。腎臓の上皮細胞を横切る濾過されたグルコースの再摂取はナトリウム勾配に沿った細管中の刷子縁膜に位置されるナトリウム依存性グルコース共輸送体(SGLT)により進行する。それらの発現パタンだけでなく、それらの物理化学的性質を異にする少なくとも３種のSGLTイソ型がある。SGLT2 は専ら腎臓中で発現され、一方、SGLT1 は更に腸、結腸、骨格筋及び心筋のようなその他の組織中で発現される。SGLT3 は輸送機能を有しない腸の間質細胞中のグルコースセンサーであることがわかった。潜在的に、その他の関連するが、未だ特性決定されていない遺伝子が、腎臓のグルコース再摂取に更に寄与し得る。正常血糖下で、グルコースが腎臓中のSGLTにより完全に再吸収され、一方、腎臓の再摂取能は10mMより高いグルコース濃度で飽和され、グルコース尿を生じる（“真性糖尿病”）。この閾値濃度はSGLT2 抑制により減少し得る。SGLT抑制が糸球体濾過液から血液へのグルコースの再摂取を部分的に抑制し、血液グルコース濃度の減少及びグルコース尿をもたらすことがSGLT インヒビターフロリジンを用いる実験で示されていた。
PPARγアゴニストは２型糖尿病の患者で血糖調節の治療又は改善のために開発されている薬剤の別のクラスに相当する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は特に２型真性糖尿病の、代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は血糖調節を必要とする患者、特に２型真性糖尿病の患者の血糖調節を改善するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は坑糖尿病薬による単一療法にかかわらず不十分な血糖調節の患者で血糖調節を改善するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常(IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、又は遅延するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、進行を遅くし、遅延し、又は治療するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の更なる目的はそれを要する患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減するための医薬組成物及び方法を提供することである。
本発明の別の目的は代謝障害、特に真性糖尿病、耐糖能異常 (IGT) 、空腹時血糖異常 (IFG)、及び／又は高血糖の治療に高い効力を有する新規医薬組成物（これらは良好〜非常に良好な薬理学的性質及び／又は薬物速度論的性質及び／又は物理化学的性質を有する）を提供することである。
本発明の更なる目的は先の記載及び以下の記載並びに実施例により当業者に明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の範囲内で、以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを含む医薬組成物が代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療し、特に患者の血糖調節を改善するとともに、体重及び／又は体脂肪の増加を予防又は軽減するのに有利に使用し得ることが今わかった。これは２型真性糖尿病、過剰体重、肥満、真性糖尿病の合併症及び近隣の症状の治療及び予防における新しい治療可能性を拓く。
それ故、第一の局面において、本発明は
(a) SGLT2 インヒビター、及び 
(b) PPARγアゴニスト又はその医薬上許される塩
を含む医薬組成物を提供する。
一実施態様において、SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン及び式 (I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、又はこれらのプロドラッグからなる群から選ばれる。
【０００６】
【化１】
2013523681.tif 000002
【０００７】
式中、R1はCl、メチル又はシアノを表し、R2はＨ、メチル、メトキシ又はヒドロキシを表し、かつR3はエチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表す。
一実施態様において、PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン (TZD)、又はその医薬上許される塩、例えば、ピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、又はこれらの医薬上許される塩である。
一実施態様において、その組成物がSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの組み合わされた使用、同時使用又は逐次使用に適している。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、高血糖、食後高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群及び妊娠糖尿病からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少するための方法が提供される。
【０００８】
本発明の医薬組成物はまた耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群と関連する疾患又は症状に関して有益な疾患軽減特性を有し得る。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延又は反転するための方法が提供される。
本発明の医薬組成物の使用により、それを要する患者の血糖調節の改善が得られ、また増大された血糖レベルと関連し、又はそれにより生じられるこれらの症状及び／又は疾患が治療し得る。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病の足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害及び血管再狭窄からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための方法が提供される。特に、糖尿病性腎症の一つ以上の特徴、例えば、過潅流、タンパク尿及びアルブミン尿が治療され、それらの進行が遅くされ、又はそれらの発症が遅延もしくは予防されるかもしれない。“組織虚血”という用語は特に糖尿病性大血管症、糖尿病性微小血管症、創傷治癒障害及び糖尿病性潰瘍を含む。“微小血管疾患及び大血管疾患”及び“微小血管合併症及び大血管合併症”という用語はこの出願で互換可能に使用される。
【０００９】
SGLT2 インヒビターの活性のために、過度の血糖レベルが脂肪のような、不溶性の貯蔵形態に変換されないが、患者の尿により排泄される。SGLT2 インヒビターを使用する動物モデルで、脂肪の損失が観察された体重損失の大半を説明し、一方、生体の水又はタンパク質の含量の有意な変化が観察されないことが見られる。それ故、体重の獲得のないこと又は更には体重の減少がその結果である。対照的に、PPARγアゴニスト、特にチアゾリジンジオン (TZD)は典型的には体重獲得及び脂肪再分布をもたらす。
PPARγアゴニストの投与から得られる体重の増加が本発明の医薬組成物の投与により予防又は軽減されることが今わかった。
また驚くことに、PPARγアゴニストの投与から得られる体脂肪の増加が本発明の医薬組成物の投与により予防又は軽減されることが今わかった。
それ故、本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の体重を減少し、又は体重の増加を予防もしくは軽減し、或いは体重、脂肪の減少を促進するための方法が提供される。
それ故、本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の体脂肪を減少し、又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、或いは体脂肪の減少を促進するための方法が提供される。
本発明の別の局面によれば、以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする前記患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、或いは体重及び／又は体脂肪の減少を促進するとともに、それを要する患者の
−代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少するため、
−耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転するため、
−真性糖尿病の合併症からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−膵臓ベータ細胞の変性を予防もしくは治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善し、かつ／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するため、
−異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療するため、
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するため、
−移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS) を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するため、
−微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減するため、
−高尿酸血及び高尿酸血関連症状を治療するため、
−腎臓結石を治療又は予防するため、
−低ナトリウム血を治療するため、
−体液貯留及び末梢浮腫を治療又は予防するための方法のいずれか一つが提供される。
【００１０】
本発明の医薬組成物中のSGLT2 インヒビターの薬理学的効果はインスリンとは独立である。それ故、血糖調節の改善が膵臓ベータ細胞に付加的な歪を生じないで可能である。本発明の医薬組成物の投与により、ベータ細胞変性及びベータ細胞機能性の低下、例えば、膵臓ベータ細胞のアポトーシス又は壊死が遅延又は防止し得る。更に、膵臓細胞の機能が改善又は回復でき、膵臓ベータ細胞の数及びサイズが増大し得る。高血糖により乱された膵臓ベータ細胞の分化状態及び過形成が本発明の医薬組成物による治療により正常化し得ることが示されるかもしれない。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅くし、遅延又は治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するための方法が提供される。
【００１１】
本発明の組み合わせ又は医薬組成物の投与により、異所性脂肪（特に肝臓の）の異常な蓄積が軽減又は抑制し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の異所性脂肪（特に肝臓の）の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延又は治療するための方法が提供される。肝脂肪の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状は特に一般の脂肪肝、非アルコール性脂肪肝 (NAFL)、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、過栄養誘発脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発脂肪肝又は毒性脂肪肝からなる群から選ばれる。
その結果として、本発明の別の局面は先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者のインスリン感受性を維持し、かつ／又は改善するため、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は治療するための方法を提供する。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の移植後に新たに発症した糖尿病 (NODAT)及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS)を予防し、その進行を遅くし、遅延、又は治療するための方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者のNODAT 及び／又はPTMS関連合併症（微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含む）を予防し、遅延し、又は軽減するための方法が提供される。
【００１２】
本発明の医薬組成物は患者の血清全尿酸塩レベルの低下を促進し得る。それ故、本発明の別の局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の高尿酸血及び高尿酸血関連症状、例えば、痛風、高血圧及び腎不全を治療するための方法が提供される。患者は糖尿病の患者又は非糖尿病の患者であってもよい。
医薬組成物の投与はグルコースの尿排泄を増大する。浸透性排泄及び水放出のこの増大並びに尿酸塩レベルの低下は腎臓結石の治療又は予防として有益である。それ故、本発明の更なる局面において、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の腎臓結石を治療又は予防するための方法が提供される。
本発明の更なる局面によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の低ナトリウム血、水貯留及び水中毒を治療するための方法が提供される。本発明の医薬組成物の投与により、腎臓に作用してこれらの疾患及び障害と関連する水貯留及び電解質インバランスを反転することにより低ナトリウム血、水貯留及び水中毒の作用を反転することが可能であるかもしれない。
【００１３】
本発明の別の局面によれば、SGLT2 インヒビターを、例えば、先に、また以下に特定されるPPARγアゴニストと組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の
−１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高血糖、食後の高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群及び妊娠糖尿病からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少し、又は
−耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転し、又は
−真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中及び末梢動脈閉塞疾患からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進し、又は
−膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅くし、遅延もしくは治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善し、かつ／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復し、又は
−異所性脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防し、
−移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及び／又は移植後の代謝症候群(PTMS) を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、
−微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、及び死亡を含むNODAT 及び／又はPTMS関連合併症を予防し、遅延し、又は軽減し、
−高尿酸血及び高尿酸血関連症状を治療し、
−腎臓結石を治療又は予防し、
−低ナトリウム血を治療し、
−体液貯留及び末梢浮腫を治療又は予防するための薬物の製造のためのSGLT2 インヒビターの使用が提供される。
【００１４】
本発明の別の局面によれば、PPARγアゴニストをSGLT2 インヒビターそして必要により先に、また以下に特定される第三の坑糖尿病薬と、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とする、それを要する患者の
−１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、高血糖、食後の高血糖、過剰体重、肥満及び代謝症候群からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少し、又は
−耐糖能異常(IGT) 、空腹時血糖異常(IFG) 、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延し、又は反転し、又は
−真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化、心筋梗塞、卒中及び末梢動脈閉塞疾患からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療し、又は
−体重及び／又は体脂肪を減少し、もしくは体重及び／又は体脂肪の増加を予防し、又は体重及び／又は体脂肪の減少を促進し、又は
−膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅くし、遅延もしくは治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を改善し、かつ／又は回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復し、又は
−肝脂肪の異常な蓄積に起因する疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延又は治療し、又は
−インスリン感受性を維持し、かつ／又は改善し、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療もしくは予防するための薬物の製造のための先に、また以下に特定されるPPARγアゴニストの使用が提供される。
本発明の別の局面によれば、先に、また以下に記載される治療方法及び予防方法のための薬物の製造のための本発明の医薬組成物の使用が提供される。
【００１５】
定義
本発明の医薬組成物の“活性成分”という用語は本発明のSGLT2 インヒビター及び／又はPPARγアゴニストを意味する。
ヒト患者の“体格指数”又は“BMI”という用語は身長（メートル）の自乗により割られた体重（キログラム）と定義され、その結果、BMI はkg/m2の単位を有する。
“過剰体重”という用語は個体が25 kg/m2 より大きく、かつ30 kg/m2 未満のBMI を有する症状と定義される。“過剰体重”及び“前肥満”という用語は互換可能に使用される。
“肥満”という用語は個体が30 kg/m2 以上のBMI を有する症状と定義される。WHO 定義によれば、肥満という用語は以下のようにカテゴリー化されてもよい：“クラスＩ肥満”という用語はBMI が30 kg/m2 以上であるが、35 kg/m2 より低い症状であり、“クラスII肥満”という用語はBMI が35 kg/m2 以上であるが、40 kg/m2 より低い症状であり、“クラスIII 肥満”という用語はBMI が40 kg/m2以上である症状である。
“内臓肥満”という用語は男性で1.0以上のウェスト対ヒップ比また女性で0.8以上のその比が測定される症状と定義される。それはインスリン耐性及び前糖尿病の発生のリスクを特定する。
“腹部肥満”という用語はウェスト周囲が男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94 cm より大きい症状と通常定義される。日本民族又は日本人患者に関して、腹部肥満は男性で85 cm 以上、また女性で90 cm 以上のウェスト周囲と定義されるかもしれない（例えば、日本における代謝症候群の診断に関する調査委員会を参照のこと）。
“正常血糖”という用語は被験者が70 mg/dL (3.89 ミリモル/L) より大きく、かつ100 mg/dL (5.6 ミリモル/L)未満の正常な範囲内の空腹時血液グルコース濃度を有する状態と定義される。“空腹時”という用語は医療用語として通常の意味を有する。
“高血糖”という用語は被験者が100 mg/dL (5.6 ミリモル/L) より大きい、正常な範囲より上の空腹時血液グルコース濃度を有する症状と定義される。“空腹時”という用語は医療用語として通常の意味を有する。
“低血糖”という用語は被験者が正常な範囲より下、特に70 mg/dL (3.89ミリモル/L) より下の血液グルコース濃度を有する症状と定義される。
【００１６】
“食後の高血糖”という用語は被験者が200 mg/dL (11.11 ミリモル/L)より大きい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。
“空腹時血糖異常”即ち“IFG”という用語は被験者が100 〜125 mg/dl (即ち5.6 〜6.9 ミリモル/l) 、特に110 mg/dLより大きく、かつ126 mg/dI (7.00 ミリモル/L) 未満の範囲の空腹時血液グルコース濃度又は空腹時血清グルコース濃度を有する症状と定義される。“正常な空腹時グルコース”を有する被験者は100 mg/dlより小さく、即ち5.6 ミリモル/lより小さい空腹時グルコース濃度を有する。
“耐糖能異常”即ち“IGT”という用語は被験者が140 mg/dI (7.78 ミリモル/L) より大きく、かつ200 mg/dL (11.11 ミリモル/L) 未満の食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。耐糖能異常、即ち食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度は空腹後にグルコース75gを摂取した後２時間の血漿1dL当りのグルコースのmg数で血糖レベルとして測定し得る。“正常な耐糖能”を有する被験者は140 mg/dI (7.78 ミリモル/L)より小さい食後２時間の血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する。
“高インスリン血症”という用語は正常血糖を有し、又は有しないで、インスリン耐性を有する被験者が、正常よりも高い空腹時又は食後の血清又は血漿インスリン濃度を有する症状と定義され、インスリン耐性を有しないやせた個体が1.0未満（男性につき）又は0.8未満（女性につき）のウェスト対ヒップ比を有する。
【００１７】
“インスリン感作”、“インスリン耐性改善”又は“インスリン耐性低下”という用語は同義であり、互換可能に使用される。
“インスリン耐性”という用語はグルコース負荷に対する正常な応答を超える循環インスリンレベルが正常血糖状態を維持するのに必要とされる状態と定義される(Ford ESら, JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン耐性の測定方法は正常血糖-高インスリン血クランプ試験である。インスリン対グルコースの比が組み合わされたインスリン-グルコース注入技術の範囲内で測定される。グルコース吸収が調べられたバックグラウンド集団の25％より下である場合に、インスリン耐性があるとわかる (WHO 定義)。クランプ試験よりもかなり労力の少ないのが所謂最小モデルであり、この場合、静脈内耐糖能試験中に、血液中のインスリン濃度及びグルコース濃度が一定の時間間隔で測定され、これらからインスリン耐性が計算される。この方法では、肝臓インスリン耐性と末梢インスリン耐性を区別することができない。
更に、インスリン耐性、治療に対するインスリン耐性の患者の応答、インスリン感受性及び高インスリン血は“インスリン耐性についてのホメオスタシスモデル分析 (HOMA-IR)” スコア、インスリン耐性の信頼できるインジケーターを分析することにより定量されてもよい (Katsuki Aら, Diabetes Care 2001; 24: 362-5)。更に、インスリン感受性についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459) の測定方法及び正常血糖クランプ研究が参考にされる。加えて、血漿アジポネクチンレベルがインスリン感受性の潜在的な代用物として監視し得る。ホメオスタシス分析モデル (HOMA)-IR スコアによるインスリン耐性の推定が下記の式で計算される (Galvin Pら, Diabet Med 1992;9:921-8)。
HOMA-IR = [空腹時血清インスリン (μU/mL)] x [空腹時血漿グルコース(ミリモル/L)/22.5]
一般に、その他のパラメーターがインスリン耐性を分析するために毎日の臨床慣例で使用される。例えば、患者のトリグリセリド濃度が使用されることが好ましい。何とならば、増大されたトリグリセリドレベルがインスリン耐性の存在と有意に相関関係があるからである。
【００１８】
IGT もしくはIFG 又は２型糖尿病の発生についての素質を有する患者は高インスリン血とともに正常血糖を有するものであり、定義により、インスリン耐性である。インスリン耐性を有する典型的な患者は通常過剰体重又は肥満である。インスリン耐性が検出し得る場合、これは前糖尿病の存在の特に強い指示である。こうして、グルコースホメオスタシスを維持するために、ヒトはこれが臨床症候を生じないで、健康なヒトの2-3 倍多くのインスリンを必要とするかもしれない。
膵臓ベータ細胞の機能を調べる方法はインスリン感受性、高インスリン血又はインスリン耐性に関する上記方法と同様である。ベータ細胞機能の改善は、例えば、ベータ細胞機能についてのHOMA-インデックス (Matthews ら, Diabetologia 1985, 28: 412-19)、無傷のプロインスリン対インスリンの比 (Forst ら, Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口耐糖能試験もしくは食事負荷試験後のインスリン/C-ペプチド分泌を測定することにより、又は頻繁にサンプリングされる静脈内耐糖能試験後に高血糖クランプ研究及び／又は最小モデリング (Stumvoll ら, Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)を使用することにより測定し得る。
“前糖尿病”という用語は個体が２型糖尿病の発生の素質があるとされる症状である。前糖尿病は100 mg/dL 以上の高い正常範囲内の空腹時血液グルコース(J. B. Meigs, ら. Diabetes 2003; 52:1475-1484) 及び空腹時高インスリン血 (上昇した血漿インスリン濃度) を有する個体を含むために耐糖能異常の定義を拡大する。前糖尿病を重大な健康脅威と同定するための科学的かつ医療の基礎が米国糖尿病協会及び国立糖尿病学会により共同発行された“２型糖尿病の予防又は遅延”と題するPosition Statement 並びにDigestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749)にレイアウトされている。
おそらくインスリン耐性を有する個体は下記の特性の二つ以上を有するものである： 1)過剰体重又は肥満、2)高血圧、3)高脂血症、4) IGTもしくはIFG 又は２型糖尿病の診断と関連する一つ以上の第一級。インスリン耐性はこれらの個体でHOMA-IR スコアを計算することにより確認し得る。本発明の目的のために、インスリン耐性は個体が4.0より大きいHOMA-IR スコア又は研究所が行なうグルコースアッセイ及びインスリンアッセイについて特定される正常の上限より上のHOMA-IR スコアを有する臨床的症状と定義される。
【００１９】
“２型糖尿病”という用語は被験者が125 mg/dL (6.94 ミリモル/L) より大きい空腹時血液グルコース又は血清グルコース濃度を有する症状と定義される。血液グルコース値の測定はルーチン医療分析における標準の操作である。耐糖能試験が行なわれる場合、糖尿病の血糖レベルはグルコース75g が空の胃で摂取された２時間後に血漿1dL 当りグルコース200mg (11.1 ミリモル/l) を超えるであろう。耐糖能試験では、グルコース75g が10-12時間の空腹後に試験される患者に経口投与され、血糖レベルがグルコース摂取の直前及びその摂取の１時間後及び２時間後に記録される。健康な被験者では、グルコース摂取前の血糖レベルが血漿1dL 当り60〜110°mgであり、グルコース摂取１時間後に1dL 当り200°mg未満であり、また２時間後に1dL 当り140°mg未満であろう。２時間後に、その値が140 〜200°mgである場合、これが耐糖能異常と見なされる。
“後期２型真性糖尿病”という用語は二次薬物失敗、インスリン治療についての指示並びに微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、又は心臓冠動脈疾患(CHD) への進行を有する患者を含む。
“HbA1c”という用語はヘモグロビンＢ鎖の非酵素的グリケーションの産物を表す。その測定は当業者に公知である。真性糖尿病の治療のモニタリングでは、HbA1c 値が格別重要である。その生成は実質的に血糖レベル及び赤血球の寿命に依存するので、“血糖記憶”の意味のHbA1c が先の4-6 週の平均血糖レベルを反映する。HbA1c 値が集中糖尿病治療により一貫して良く調節される（すなわち、サンプル中の全ヘモグロビンの6.5％未満）糖尿病患者は、糖尿病性微小血管障害に対し有意に良く保護されている。例えば、メトホルミンそれ自体は1.0-1.5 ％のオーダの糖尿病のHbA1c 値の平均の改善を達成する。HbA1C 値のこの低下は全ての糖尿病でHbA1c 6.5％未満、好ましくは６％未満の所望の目標範囲を達成するのに充分ではない。
【００２０】
本発明の範囲内の“不十分な血糖調節”又は“不適当な血糖調節”という用語は患者が6.5％より上、特に7.0％より上、更に好ましくは7.5％より上、特に８％より上のHbA1c 値を示す症状を意味する。
“代謝症候群”（また“症候群Ｘ”（代謝障害の状況で使用される場合）と称され、また“代謝異常症候群”と称される）はインスリン耐性である基本的な特徴と複合の症候群である (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol 2002;156:1070-7) 。ATP III/NCEP ガイドライン(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497) によれば、代謝症候群の診断は下記のリスク因子の三つ以上が存在する場合になされる。
1.男性で40インチ即ち102 cmより大きく、また女性で35インチ即ち94 cm より大きいウェスト周囲と定義され、又は日本民族もしくは日本人の患者に関して男性で85 cm 以上、また女性で90 cm 以上のウェスト周囲と定義される、腹部肥満;
2. 150 mg/dL以上のトリグリセリド
3.男性で< 40 mg/dL 未満のHDL-コレステロール
4. 130/85 mm Hg 以上の血圧(SBP ≧ 130 又はDBP ≧ 85)
5. 110 mg/dL以上の空腹時血液グルコース
NCEP 定義が実証されていた (Laaksonen DEら, Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7) 。血液中のトリグリセリド及びHDL コレステロールがまた医療分析における標準方法により測定でき、例えば、Thomas L (編集者): "Labor und Diagnose“, TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000に記載されている。
【００２１】
普通に使用される定義によれば、高血圧は収縮期血圧 (SBP)が140 mm Hg の値を超え、また拡張期血圧 (DBP)が90 mm Hgの値を超える場合に診断される。患者が顕著な糖尿病を患っている場合、収縮期血圧が130°mm Hgより下のレベルに低下され、拡張期血圧が80 mm Hgより下に低下されることが現在推奨される。
NODAT （移植後に新たに発症した糖尿病）及びPTMS（移植後の代謝症候群）の定義は２型糖尿病についての米国糖尿病協会診断基準の定義、並びに代謝症候群についての、International Diabetes Federation (IDF) 及びAmerican Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Instituteの定義にほぼ従う。NODAT 及び／又はPTMSは微小血管及び大血管の疾患及びイベント、移植片拒絶、感染症、並びに死亡の増大されたリスクと関連する。幾つかの前兆となるもの（移植時の高年齢、男性、移植前の体格指数、移植前の糖尿病、及び免疫低下を含む）がNODAT 及び／又はPTMSに関する潜在的なリスク因子として同定されていた。
“妊娠糖尿病”（妊娠の糖尿病）という用語は妊娠中に発生し、通常出産直後に再度停止する糖尿病の形態を表す。妊娠糖尿病は妊娠の24週〜28週の間に行なわれるスクリーニング試験により診断される。それは通常血糖レベルがグルコース溶液50 gの投与の１時間後に測定される簡単な試験である。この１時間のレベルが140 mg/dl より上である場合に、妊娠糖尿病が疑われる。最終確認が、例えば、グルコース75 gを用いる、標準耐糖能試験により得られてもよい。
“高尿酸血”という用語は高い血清全尿酸塩レベルの症状を表す。ヒト血液中で、3.6 mg/dL (約214 μモル/L) 〜8.3 mg/dL (約494 μモル/L) の尿酸濃度が米国医療協会により正常と考えられている。高い血清全尿酸塩レベル、又は高尿酸血は、しばしば幾つかの疾患と関連する。例えば、高い血清全尿酸塩レベルは痛風として知られている関節の関節炎の型をもたらし得る。痛風は血流中の全尿酸塩レベルの上昇した濃度のために関節、腱及び周囲の組織の関節軟骨上の尿酸一ナトリウム又は尿酸結晶の蓄積により生じた症状である。これらの組織上の尿酸塩又は尿酸の蓄積がこれらの組織の炎症反応を誘発する。尿中の尿酸の飽和レベルは尿酸又は尿酸塩が腎臓中で結晶化する場合に腎臓結石生成をもたらし得る。更に、高い血清全尿酸塩レベルはしばしば所謂代謝症候群（心血管疾患及び高血圧を含む）と関連する。
【００２２】
“低ナトリウム血”という用語はナトリウムの欠乏とともに、又はそれのない水のポジチブバランスの症状を表し、これは血漿ナトリウムが135 mml/L のレベルより下になる場合に認められる。低ナトリウム血は水を過剰消費する個体で隔離中に生じ得る症状であるが、更にしばしば低ナトリウム血は水の減少された排泄をもたらす薬物又はその他の基礎となる医療症状の合併症である。低ナトリウム血は水中毒をもとらすことがあり、これは細胞外の液体の正常な張度が過剰の水の貯留のために安全限界を下回る場合に生じる。水中毒は脳機能の潜在的に致死性の乱れである。水中毒の典型的な徴候として、悪心、嘔吐、頭痛及び倦怠感が挙げられる。
本発明の範囲内の“SGLT2 インヒビター”という用語は、ナトリウム-グルコース輸送体２(SGLT2)、特にヒトSGLT2 に対する抑制効果を示す化合物、特に、グルコピラノシル-誘導体、即ち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC50として測定される hSGLT2に対する抑制効果は好ましくは1000 nM より下、更に好ましくは100 nMより下、最も好ましくは50 nM より下である。SGLT2 インヒビターのIC50値は通常0.01nMより上、又は更には0.1nM以上である。hSGLT2に対する抑制効果は文献で知られており、特に出願WO 2005/092877又はWO 2007/093610 (23/24頁)（これらが参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法により測定し得る。“SGLT2 インヒビター”という用語はまたこれらのあらゆる医薬上許される塩、これらの水和物及び溶媒和物（夫々の結晶性形態を含む）を含む。
“治療”という用語は特に顕著な形態で、前記症状を既に発生した患者の治療措置を含む。治療措置は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又は指示の症状を反転もしくは部分反転し、又は疾患の進行を停止もしくは遅延するための原因措置であってもよい。こうして、本発明の組成物及び方法は、例えば、時間の或る期間にわたる治療措置としてだけでなく、慢性治療のために使用し得る。
“予防措置”、及び“予防”という用語は互換可能に使用され、前記症状を発生する恐れのある患者の措置を含み、こうして前記恐れを軽減する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の医薬組成物による治療後の動物の体重を示す。
【図２】本発明の医薬組成物による治療後の動物の血漿インスリン値を示す。
【図３】動物における血糖調節についての本発明の医薬組成物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の局面、特に医薬組成物、方法及び使用は先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγに関する。
SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン及び式 (I)のグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、又は前記SGLT2 インヒビターの一種のプロドラッグからなる群から選ばれることが好ましい。
【００２５】
【化２】
2013523681.tif 000003
【００２６】
式中、R1はCl、メチル又はシアノを表し、R2はＨ、メチル、メトキシ又はヒドロキシを表し、かつR3はエチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表す。
式 (I)の化合物及びそれらの合成の方法が、例えば、下記の特許出願に記載されている：WO 2005/092877、WO2006/117360、WO 2006/117359、WO 2006/120208、WO 2006/064033 、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2008/020011、WO 2008/055870。
式 (I)の上記グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体において、置換基の下記の定義が好ましい。
R1がクロロ又はシアノ、特にクロロを表すことが好ましい。
R2がＨを表すことが好ましい。
R3がエチル、シクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は (S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが好ましい。R3がシクロプロピル、エチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが更に好ましい。R3がエチニル、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表すことが最も好ましい。
式 (I)の好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が化合物 (I.1)〜(I.11)の群から選ばれる。
【００２７】
【化３】
2013523681.tif 000004
2013523681.tif 000005
2013523681.tif 000006
【００２８】
式(I) の更に好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体が化合物 (I.6)、 (I.7)、 (I.8) 、(I.9) 及び(I.11)から選ばれる。
それ故、その群がダパグリフロジン、レモグリフロジン、化合物 (I.6)、化合物 (I.7)、化合物 (I.8)、化合物 (I.9)及び化合物(I.11)からなることが好ましい。
その群がダパグリフロジン及び化合物 (I.9)からなることが更に好ましい。
本発明によれば、式(I) の先にリストされたグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体の定義はまたそれらの水和物、溶媒和物及び多形形態、並びにこれらのプロドラッグを含むことが理解されるべきである。好ましい化合物 (I.7)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO2007/028814 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.8)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO2006/117360 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.9)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO2006/117359 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。好ましい化合物 (I.11)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO2008/049923 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。これらの結晶性形態はSGLT2 インヒビターの良好な生物学的利用能を可能にする良好な溶解特性を有する。更に、結晶性形態は物理化学的に安定であり、こうして医薬組成物の良好な貯蔵寿命安定性を与える。
本明細書に使用される“ダパグリフロジン”という用語はダパグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO03/099836に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態が、例えば、特許出願WO2008/116179及びWO2008/002824に記載されている。
本明細書に使用される“カナグリフロジン”という用語はカナグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表し、下記の構造を有する。
【００２９】
【化４】
2013523681.tif 000007
【００３０】
その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO2005/012326及びWO2009/035969に記載されている。好ましい水和物、溶媒和物及び結晶形態が、例えば、特許出願WO2008/069327 に記載されている。
本明細書に使用される“アチグリフロジン”という用語はアチグリフロジン（その水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その化合物及びその合成の方法が、例えば、WO 2004/007517に記載されている。
本明細書に使用される“レモグリフロジン”という用語はレモグリフロジン及びレモグリフロジンのプロドラッグ、特にレモグリフロジンエタボネート（これらの水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その合成の方法が、例えば、特許出願EP 1213296及びEP 1354888に記載されている。
本明細書に使用される“セルグリフロジン”という用語はセルグリフロジン及びセルグリフロジンのプロドラッグ、特にセルグリフロジンエタボネート（これらの水和物及び溶媒和物、並びにこれらの結晶形態を含む）を表す。その製造の方法が、例えば、特許出願EP 1344780及びEP 1489089に記載されている。
疑いを避けるために、特定SGLT2 インヒビターと関連して先に引用された先の書類の夫々の開示が参考として本明細書にそのまま特別に含まれる。
【００３１】
本発明の局面、特に医薬組成物、方法及び使用は、先に、また以下に特定されるPPARγアゴニスト、もしくはそのプロドラッグ、又はその医薬上許される塩に関する。
本発明のPPARγアゴニストは、例えば、チアゾリジンジオンである。チアゾリジンジオン (TZD)の例はピオグリタゾン及びロシグリタゾンである。TZD 治療薬はかなりの体重獲得及び脂肪再分布と関連している。加えて、TZD は体液貯留を生じ、うっ血性心不全の患者では指示されない。TZD による長期治療は更に骨破損の増大されたリスクと関連している。SGLT2 インヒビターの有利な性質はTZD による治療の副作用を最小にし得る。PPARγアゴニストの投与から生じる体重の増加は本発明の医薬組成物の投与により予防又は軽減されることが今わかった。また驚くことにPPARγアゴニストの投与から生じる体脂肪の増加が本発明の医薬組成物の投与により予防又は軽減されることがわかった。水貯留がまた本発明の医薬組成物の投与により軽減又は予防されるかもしれない。
本明細書に使用される“ピオグリタゾン”という用語はピオグリタゾン（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体、又はその医薬上許される塩、例えば、その塩酸塩を含む）を表す。ピオグリタゾンは、例えば、米国特許第4,687,777 号及び同第5,965,584 号（参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されている。
本明細書に使用される“ロシグリタゾン”という用語はロシグリタゾン（その鏡像体、これらの混合物及びそのラセミ体、又はその医薬上許される塩、例えば、そのマレイン酸塩を含む）を表す。ロシグリタゾンは、例えば、米国特許第5,002,953 号、同第5,741,803 号、同第6,288,095 号及び同第7,358,366 号（参考として本明細書にそのまま含まれる）に開示されている。
本発明のSGLT2 インヒビターとPPARγアゴニストの組み合わせはSGLT2 インヒビター又はPPARγアゴニストを使用する単一療法と較べて、特に以下に記載される患者で、血糖調節を有意に改善する。改善された血糖調節は血液グルコースの増大された低下及びHbA1c の増大された減少として測定される。患者、特に以下に記載される患者における単一療法では、血糖調節が通常或る最高用量より上の薬物の投与により更に有意に改善し得ない。加えて、最高用量を使用する長期治療は潜在的な副作用に鑑みて望まれないかもしれない。それ故、満足な血糖調節がSLGT2 インヒビター又はPPARγアゴニストを使用する単一療法により全ての患者で得られない。このような患者では、真性糖尿病の進行が続いているかもしれず、また真性糖尿病と関連する合併症、例えば、大血管合併症が生じるかもしれない。本発明の医薬組成物だけでなく、方法が相当する単一療法又は組み合わせパートナーの二つのみを使用する療法と較べて一層多い数の患者について、また治療措置の一層長い時間にわたって所望の目標範囲、例えば、７％未満、好ましくは6.5％未満へのHbA1c 値の減少を可能にする。
【００３２】
加えて、本発明のSGLT2 インヒビターとPPARγアゴニストの組み合わせはSGLT2 インヒビター又はPPARγアゴニストの用量の減少を可能にし得る。用量減少はそうしないと一層多い用量の一種以上の活性成分を使用する治療で副作用を潜在的に問題とし得る患者に有益である。それ故、本発明の組成物だけでなく、方法は一層少ない副作用を示し、それによりその治療を一層寛容性にし、その治療による患者コンプライアンスを改善する。
本発明が治療又は予防を要する患者に関する場合、それは主としてヒトの治療及び予防に関するが、医薬組成物はまた哺乳類の獣医薬物中に使用されてもよい。本発明の範囲において、成人患者は18才以上の年齢のヒトであることが好ましい。また本発明の範囲において、患者が青年期のヒト、即ち、年齢10〜17才、好ましくは年齢13〜17才のヒトである。青年期の集団では、本発明の医薬組成物の投与により非常に良好なHbA1c 低下及び空腹時血漿グルコースの非常に良好な低下が見られると推測される。加えて、青年期集団、特に過剰体重及び／又は肥満の患者では、顕著な体重損失が観察し得ると推測される。
前記のように、本発明の医薬組成物の投与により、また特にその中のSGLT2 インヒビターの高いSGLT2 抑制活性に鑑みて、過剰の血液グルコースが患者の尿により排泄され、その結果、体重増のないこと又は更には体重の減少が生じ得る。それ故、本発明の治療又は予防は過剰体重及び肥満、特にクラスＩ肥満、クラスII肥満、クラスIII 肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群から選ばれた一種以上の症状と診断されるこのような治療又は予防を要するこれらの患者に有利に好適である。加えて、本発明の治療又は予防は体重増が禁忌されるこれらの患者に有利に好適である。
本発明の医薬組成物、特にその中のSGLT2 インヒビターは、特に空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン (HbA1c)の減少に鑑みて、血糖調節に関する非常に良好な効力を示す。本発明の医薬組成物を投与することにより、好ましくは1.0％以上、更に好ましくは2.0％以上、更に好ましくは3.0％以上のHbA1c の減少が得られ、その減少が特に1.0％から3.0％までの範囲である。
更に、本発明の方法及び／又は使用は下記の症状の一つ、二つ又はそれ以上を示すこれらの患者に有利に適用し得る。
(a) 100 mg/dL 又は110 mg/dLより大きく、特に125 mg/dL より大きい空腹時血液グルコース又は血清グルコース濃度、
(b) 140 mg/dL以上の食後の血漿グルコース、
(c) 6.5 ％以上、特に7.0 ％以上、特に7.5 ％以上、更に特に8.0 ％以上のHbA1c 値。
【００３３】
また、本発明は２型糖尿病を有し、又は前糖尿病の最初の症候を示す患者の血糖調節を改善するための医薬組成物の使用を開示する。こうして、本発明はまた糖尿病予防を含む。それ故、前糖尿病の上記症候の一つが存在すると直ぐに、本発明の医薬組成物が血糖調節を改善するのに使用される場合、顕著な２型真性糖尿病の発生が遅延又は防止し得る。
更に、本発明の医薬組成物はインスリン依存の患者、即ち、インスリンもしくはインスリンの誘導体又はインスリンの代替物あるいはインスリンもしくはその誘導体又は代替物を含む製剤で治療され、もしくはそれ以外で治療され、或いはその治療を必要とする患者の治療に特に適している。これらの患者として、２型糖尿病の患者及び１型糖尿病の患者が挙げられる。
【００３４】
それ故、本発明の好ましい実施態様によれば、先に、また以下に特定されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを患者に、例えば、組み合わせて、又は交互に投与することを特徴とするインスリン耐性、代謝症候群及び／又は２型もしくは１型真性糖尿病とともに耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)と診断されるそれを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビン HbA1cを減少するための方法が提供される。
本発明の別の好ましい実施態様によれば、ダイエット及び運動の補助としての患者、特に２型真性糖尿病の成人患者の血糖調節を改善するための方法が提供される。
それ故、本発明の方法及び／又は使用は下記の症状の一つ、二つ又はそれ以上を示すこれらの患者に有利に適用し得る:
(a) ダイエット及び運動単独による不十分な血糖調節、
(b) メトホルミンによる経口単一療法、特にメトホルミンの最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(c) 第三の坑糖尿病薬による経口単一療法、特に第三の坑糖尿病薬の最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(d) SGLT2 インヒビターによる経口単一療法、特にSGLT2 インヒビターの最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(e) PPARγアゴニストによる経口単一療法、特にPPARγアゴニストの最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(f) SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの群から選ばれた２種の薬剤による組み合わせ療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(g) SGLT2 インヒビター及び第三の坑糖尿病薬（例えば、メトホルミン）による経口組み合わせ療法、特にその組み合わせパートナーの少なくとも一種の最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節、
(h) PPARγアゴニストによる経口組み合わせ療法、特にその組み合わせパートナーの少なくとも一種の最大推奨又は寛容用量における経口単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節。
【００３５】
本発明のSGLT2 インヒビターの投与による血液グルコースレベルの低下はインスリン非依存性である。それ故、本発明の医薬組成物は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
−インスリン耐性、
−高インスリン血、
−前糖尿病、
−特に後期２型真性糖尿病を有する、２型真性糖尿病、
−１型真性糖尿病。
更に、本発明の医薬組成物は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 肥満 (クラスＩ、II及び／又はIII 肥満を含む) 、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(b) 150 mg/dL以上のトリグリセリド血液レベル、
(c) 女性患者で40 mg/dL 未満、また男性患者で50 mg/dL 未満のHDL-コレステロール血液レベル、
(d) 130 mm Hg 以上の収縮期血圧及び85 mm Hg以上の拡張期血圧、
(e) 110 mg/dL以上の空腹時血液グルコースレベル。
耐糖能異常 (IGT)、空腹時血糖異常 (IFG)、インスリン耐性及び／又は代謝症候群と診断された患者は心血管疾患、例えば、心筋梗塞、冠動脈心臓疾患、心不全、血栓塞栓イベントを発生するという増大された恐れの問題があると推定される。本発明の血糖調節は心血管リスクの低減をもたらし得る。
更に、本発明の医薬組成物及び方法は器官移植後の患者、特に下記の条件の一つ以上を有すると診断されるこれらの患者の治療に特に適している。
(a) 高年齢、特に50才より上、
(b) 男性、
(c) 過剰体重、肥満（クラスＩ、II及び／又はIII 肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(d) 移植前の糖尿病、
(e) 免疫抑制療法。
【００３６】
更に、本発明の医薬組成物及び方法は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 低ナトリウム血、特に慢性低ナトリウム血、
(b) 水中毒、
(c) 水貯留、
(d) 135 ミリモル/L未満の血漿ナトリウム濃度。
患者は糖尿病哺乳類又は非糖尿病哺乳類、特にヒトであってもよい。
更に、本発明の医薬組成物及び方法は下記の症状の一つ以上を有すると診断される患者の治療に特に適している。
(a) 高い血清尿酸レベル、特に6.0 mg/dL (357 μモル/L) より大、
(b) 痛風関節炎、特に再発痛風関節炎の履歴、
(c) 腎臓結石、特に再発腎臓結石、
(d) 腎臓結石形成の高い傾向。
本発明の医薬組成物は、特にその中のSGLT2 インヒビターのために、良好な安全性プロフィールを示す。それ故、本発明の治療又は予防は別の坑糖尿病薬、例えば、メトホルミンによる単一療法が禁忌され、かつ／又は治療用量でこのような薬物に対し不耐性を有するこれらの患者に有利に可能である。特に、本発明の治療又は予防は下記の疾患の一つ以上を示し、又はその増大されたリスクを有するこれらの患者に有利に可能であるかもしれない：腎不全又は腎症、心臓疾患、心不全、肝臓疾患、肺疾患、異化状態及び／又は乳酸アシドーシスの危険、或いは妊娠しており、又は授乳期中である女性患者。
更に、本発明の医薬組成物の投与は低血糖のリスクをもたらさず、又は低いリスクをもたらすことがわかる。それ故、本発明の治療又は予防はまた低血糖を示し、又はその増大されたリスクを有するこれらの患者に有利に可能である。
本発明の医薬組成物は先に、また以下に記載される疾患及び／又は症状の長期治療又は予防、特に２型真性糖尿病の患者の長期血糖調節に特に適している。
先に、また以下に使用される“長期”という用語は12週より長く、好ましくは25週より長く、更に好ましくは１年より長い時間の期間内の患者の治療又は患者への投与を示す。
【００３７】
それ故、本発明の特に好ましい実施態様は２型真性糖尿病の患者、特に後期２型真性糖尿病の患者、特に過剰体重、肥満（クラスＩ、クラスII及び／又はクラスIII 肥満を含む）、内臓肥満及び／又は腹部肥満と更に診断された患者の血糖調節の改善、特に長期改善のための、治療、好ましくは経口治療のための方法を提供する。
上記効果は、SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストが、例えば、一つの単一製剤又は二つの別々の製剤中で同時に、組み合わせて投与される場合、及びそれらが、例えば、二つの別々の製剤中で連続して、交互に投与される場合の両方で観察される。
患者に投与され、また本発明の治療又は予防における使用に必要とされる本発明の医薬組成物の量は投与の経路、治療又は予防が必要とされる症状の性質及び重度、患者の年齢、体重及び状態、同時の薬物により変化し、最終的に担当医師の判断にあることが認められるであろう。しかしながら、一般に、本発明のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストは組み合わせて、かつ／又は交互のそれらの投与により治療すべき患者の血糖調節が改善されるのに充分な量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
高尿酸血又は高尿酸血関連症状の治療のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで高尿酸血を治療するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
【００３８】
腎臓結石の治療又は予防のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで腎臓結石を治療又は予防するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
低ナトリウム血及び関連症状の治療のために、本発明のSGLT2 インヒビターは患者の血漿グルコースホメオスタシスを乱さないで、特に低血糖を誘発しないで低ナトリウム血又は関連症状を治療するのに充分である量で医薬組成物又は投薬形態中に含まれる。
以下に、本発明の医薬組成物及び方法並びに使用において使用されるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの量の好ましい範囲が記載される。これらの範囲は成人患者、特に、例えば、ほぼ70kgの体重のヒトに関して１日当り投与される量を表し、毎日２回、３回、４回又はそれ以上の投与に関して、また投与のその他の経路に関して、また患者の年齢に関して適応し得る。用量及び量の範囲は個々の活性部分について計算される。有利には、本発明の組み合わせ療法は単一療法で使用され、又は通常の治療薬中に使用される個々のSGLT2 インヒビター及び／又はPPARγアゴニストの一層低い用量を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合に誘発される可能な毒性及び不利な副作用を回避する。
本発明の範囲内で、医薬組成物は経口投与されることが好ましい。投与のその他の形態が可能であり、以下に記載される。SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを含む一種以上の投薬形態は経口であることが好ましく、又は通常公知である。
【００３９】
一般に、本発明の医薬組成物及び方法におけるSGLT2 インヒビターの量は前記SGLT2 インヒビターを使用する単一療法について通常推奨される量の1/5 から1/1 までの範囲であることが好ましい。
SGLT2 インヒビターの好ましい用量範囲は１日当り0.5 mgから200 mgまで、更に好ましくは1 mgから100 mgまで、最も好ましくは1 mgから50 mg までである。経口投与が好ましい。それ故、医薬組成物は前記量、特に1 mgから50 mg まで、又は1 mgから25 mg までを含んでもよい。特別な有効成分含量（例えば、錠剤又はカプセル当り）は、例えば、式 (I)の化合物、特に化合物(I.9) 、又はダパグリフロジン1, 2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 又は50 mg である。活性成分の適用は１日３回まで、好ましくは１日１回又は２回で起こってもよい。
経口投与される場合のピオグリタゾンの好ましい用量範囲は１日当り５〜50 mg である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は夫々5 〜50 mg 、10〜45 mg 及び15〜45 mg である。例は15, 30又は45 mg である。前記量の投与は１日１回又は２回、特に１日１回であることが好ましい。ピオグリタゾンはそれが、例えば、トレードマークACTOSTMとして市販されているままの形態で投与し得る。
経口投与される場合のロシグリタゾンの好ましい用量範囲は１日当り1 mg〜10 mg である。医薬組成物中の量の好ましい範囲は1 〜10 mg 、2 〜8 mg、4 〜8 mg及び1 〜4 mgである。例は1, 2, 4 又は8 mgである。前記量の投与は毎日１回又は２回であることが好ましい。その用量は毎日8 mgを超えないことが好ましい。ロシグリタゾンはそれが、例えば、トレードマークAVANDIATM として市販されているままの形態で投与し得る。
経口投与される場合のチアゾリジンジオン（上記ピオグリタゾン又はロシグリタゾン以外）の好ましい用量範囲は１日当り2 〜100 mgである。毎日１回、２回又は３回の投与のための医薬組成物中の量の好ましい範囲は夫々2 〜100, 1 〜50 及び1 〜33 mg である。
本発明の医薬組成物及び方法並びに使用におけるSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの量は先に示された夫々の用量範囲に相当する。例えば、本発明の医薬組成物及び方法並びに使用における好ましい用量範囲は式 (I)のSGLT2 インヒビター、特に化合物化合物 (I.9) 1〜50 mg (特に1〜25 mg) の量、及びピオグリタゾン5 〜50 mg (特に10〜45 mg) の量である。毎日１回又は２回の経口投与が好ましい。
【００４０】
例えば、本発明の医薬組成物及び方法並びに使用における好ましい用量は下記の量である：
−化合物 (I.9) 5 mg 及びピオグリタゾン15 mg 、
−化合物 (I.9) 5 mg 及びピオグリタゾン30 mg 、
−化合物 (I.9) 5 mg 及びピオグリタゾン45 mg 、
−化合物 (I.9) 10mg 及びピオグリタゾン15 mg 、
−化合物 (I.9) 10mg 及びピオグリタゾン30 mg 、
−化合物 (I.9) 10mg 及びピオグリタゾン45 mg 、
−化合物 (I.9) 25mg 及びピオグリタゾン15 mg 、
−化合物 (I.9) 25mg 及びピオグリタゾン30 mg 、
−化合物 (I.9) 25mg 及びピオグリタゾン45 mg 、
−化合物 (I.9) 50mg 及びピオグリタゾン15 mg 、
−化合物 (I.9) 50mg 及びピオグリタゾン30 mg 、
−化合物 (I.9) 50mg 及びピオグリタゾン45 mg 。
本発明の医薬組成物及び方法並びに使用における特に好ましい用量は下記の量である：
−化合物 (I.9) 10mg 及びピオグリタゾン30 mg 、
−化合物 (I.9) 25mg 及びピオグリタゾン45 mg 。
【００４１】
本発明の方法及び使用において、SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストは組み合わせて、又は交互に投与される。“組み合わせての投与(administration in combination)”という用語は活性成分が同時に、即ち、同時に、又は実質的に同時に投与されることを意味する。“交互の投与(administration in alternation)”という用語は一種又は２種の活性成分が投与され、或る時間の期間後にその他の２種又は一種の活性成分が投与され、即ち、３種の活性成分の少なくとも２種が逐次(sequentially)投与されることを意味する。その時間の期間は30分から12時間までの範囲であってもよい。組み合わせ又は交互である投与は毎日１回、２回、３回又は４回、好ましくは毎日１回又は２回であってもよい。
SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの投与に関して、これらは、例えば、１個の錠剤又はカプセル中で一つの単一投薬形態で存在してもよく、又はその２種の活性成分が別々の投薬形態、例えば、二つの異なるもしくは同じ投薬形態で存在してもよい。
交互のそれらの投与に関して、一種又は２種の活性成分が別々の投薬形態、例えば、二つの異なる又は同じ投薬形態で存在する。
それ故、本発明の医薬組成物はSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストを含む単一投薬形態として存在してもよい。
別の実施態様によれば、本発明の医薬組成物はSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストが夫々別々の投薬形態で存在することを特徴とする。
その場合は一種の活性成分が別の活性成分（これは、例えば、毎日１回の投与を必要とする）よりもしばしば、例えば、１日当り２回投与される必要がある場合に生じ得る。それ故、“組み合わせての、又は交互の投与”という用語はまた最初に全ての活性成分が組み合わせて、又は交互に投与され、或る時間の期間後に一種の活性成分のみが再度投与され、又はその逆も真である投与スキームを含む。
別々の、又は多くの投薬形態として、好ましくはパーツのキットとして存在する医薬組成物が、患者の個々の治療上の要望に柔軟に適するために組み合わせ療法に有益である。
第一の実施態様によれば、好ましいパーツのキットは
(a) SGLT2 インヒビター及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第一の区画、及び
(b) PPARγアゴニスト及び少なくとも一種の医薬上許される担体を含む投薬形態を含む第二の区画
を含む。
本発明の更なる局面は本発明の別々の投薬形態として存在する医薬組成物及びその別々の投薬形態が組み合わせて、又は交互に投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む製造である。
【００４２】
第一の実施態様によれば、製造が (a) 本発明のSGLT2 インヒビターを含む医薬組成物及び(b) 薬物が本発明のPPARγアゴニストを含む薬物と、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与されてもよく、又は投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む。
第二の実施態様によれば、製造が(a) 本発明のPPARγアゴニストを含む医薬組成物及び (b) 薬物が本発明のSGLT2 インヒビターを含む薬物と、例えば、組み合わせて、又は交互に、投与されてもよく、又は投与されるべきであるという指示を含むラベル又はパッケージインサートを含む。
本発明の医薬組成物の所望の用量が都合良くは毎日１回又は適当な間隔で投与される分けられた用量として、例えば、１日当り２回、３回もしくはそれ以上の投薬として提供されてもよい。
医薬組成物は液体形態もしくは固体形態又は吸入もしくは吹送による投与に適した形態で経口投与、直腸投与、鼻内投与、局所投与（頬及び舌下を含む）、経皮投与、膣投与又は非経口投与（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）のために製剤化されてもよい。経口投与が好ましい。製剤は、適当な場合には、別個の投薬単位で都合良く提供されてもよく、医薬の業界で公知の方法のいずれかにより調製されてもよい。全ての方法が活性成分を液体担体もしくは微細な固体担体又はその両方のような一種以上の医薬上許される担体と混在させる工程を含み、次いで、必要により、製品を所望の製剤に成形する工程を含む。
医薬組成物は錠剤、顆粒、微細な顆粒、粉末、カプセル、カプレット、軟質カプセル、ピル、経口溶液、シロップ、乾燥シロップ、噛み砕き可能な錠剤、トローチ、発泡錠剤、ドロップ、懸濁液、速く溶解する錠剤、経口の速く分散する錠剤等の形態で製剤化されてもよい。
医薬組成物及び投薬形態は一種以上の医薬上許される担体を含むことが好ましい。好ましい担体は製剤のその他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で“許される”必要がある。医薬上許される担体の例は当業者に知られている。
【００４３】
経口投与に適した医薬組成物は別個の単位、例えば、カプセル（軟質ゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤又は錠剤（夫々が前もって決められた量の活性成分を含む）；粉末又は顆粒；溶液、懸濁液又はエマルション、例えば、シロップ、エリキシル剤又は自己乳化送出系 (SEDDS)として都合良く提供されてもよい。活性成分はまた巨丸剤、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。活性成分はまた巨丸剤、舐剤又はペーストとして提供されてもよい。経口投与のための錠剤及びカプセルは通常の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、又は湿潤剤を含んでもよい。錠剤は当業界で公知の方法に従って被覆されてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルション、シロップもしくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前の水もしくはその他の好適なビヒクルによる再生のための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は通常の添加剤、例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用油を含んでもよい）、又は防腐剤を含んでもよい。
本発明の医薬組成物はまた非経口投与（例えば、注射、例えば、巨丸剤注射又は連続注入による）のために製剤化されてもよく、単位投薬形態でアンプル、前充填シリンジ、小容積注入容器中で、又は添加された防腐剤を含む多投薬容器中で提供されてもよい。組成物は油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルションの如き形態をしてもよく、また製剤化薬剤、例えば、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含んでもよい。また、活性成分は使用前の好適なビヒクル、例えば、無菌の、発熱物質を含まない水による再生のために、無菌固体の無菌分離又は溶液からの凍結乾燥により得られた、粉末形態であってもよい。
担体が固体である、直腸投与に適した医薬組成物は単位投薬座薬として提供されることが最も好ましい。好適な担体として、ココアバター及び当業界で普通に使用されるその他の物質が挙げられ、座薬は一種以上の軟化又は融解された担体との一種以上の活性化合物の混合、続いて冷却及び金型中の成形により都合良く形成されてもよい。
【００４４】
本発明の医薬組成物及び方法は３種の活性成分の一種又は２種のみを含む医薬組成物及び方法と較べて前記されたこれらの疾患及び症状の治療及び予防に有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効力、有効成分含量、投薬頻度、薬力学的性質、薬物速度論的性質、少ない副作用、便利さ、コンプライアンス等に関して見られるかもしれない。
本発明のSGLT2 インヒビター及びそのプロドラッグの製造方法は当業者に知られている。有利には、本発明の化合物は先に引用された特許出願を含む、文献に記載された合成方法を使用して調製し得る。好ましい製造方法がWO 2006/120208 及びWO 2007/031548に記載されている。好ましい化合物 (I.9)に関して、有利な結晶性形態が国際特許出願WO2006/117359 （これが本明細書にそのまま含まれる）に記載されている。
活性成分は医薬上許される塩の形態で存在してもよい。医薬上許される塩として、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸及びグルタミン酸のような有機カルボン酸の塩並びにメタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩は溶媒及び分解剤中で化合物及び酸を適当な量及び比で合わせることにより生成し得る。それらはまたその他の塩の形態からのカチオン又はアニオン交換により得られる。
活性成分又はこれらの医薬上許される塩は溶媒和物、例えば、水和物又はアルコール付加物の形態で存在してもよい。
本発明の範囲内の上記組み合わせ及び方法のいずれかは当業界で知られている動物モデルにより試験し得る。以下に、本発明の医薬組成物及び方法の薬理学上関連する性質を評価するのに適しているin vivo 実験が記載される。
本発明の医薬組成物及び方法はdb/db マウス、ob/ob マウス、Zucker Fatty (fa/fa) ラット又はZucker Diabetic Fatty (ZDF) ラット、食事誘発肥満Wistar ラットのような遺伝及び／又は環境により誘発される高インスリン血の動物及び／又は糖尿病の動物で試験し得る。加えて、それらはストレプトゾトシンで前措置されたHanWistarラット又はSprague Dawley ラットのような実験誘発糖尿病の動物で試験し得る。
本発明の組み合わせの血糖調節に関する効果は前記動物モデルで給餌血液グルコース又はHbA1c を測定することにより単独及び組み合わせてのSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの多投薬後に試験し得る。本発明の組み合わせは夫々の単一治療薬と較べて血液グルコースを有意に更に低下する。加えて、前記動物モデルで単独及び組み合わせてのSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの多投薬後に、血糖調節に関する効果が血液中のグルコース及び／又はHbA1c 値を測定することにより測定された。本発明の組み合わせは夫々の単一治療薬と較べてグルコース及び／又はHbA1c を有意に更に減少した。
ベータ細胞再生及びネオゲネシスに関する本発明のSGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの組み合わせの優れた効果が前記動物モデルで多投薬後に膵臓のインスリン含量の増大を測定することにより、もしくは膵臓の分泌物の免疫組織化学的染色後に増大されたベータ細胞質量を形態学的分析により測定することにより、又は分離された膵島中の増大されたグルコース刺激インスリン分泌を測定することにより測定し得る。
【実施例】
【００４５】
薬理学的実施例
実施例１：
下記の実施例は体重及び全体脂肪含量に関するPPARγアゴニスト治療単独と比較してのPPARγアゴニストと組み合わせてのSGLT2 インヒビターの有益な効果を示す。そのSGLT2 インヒビターは先に化合物 (I.9)として記載され、以下に“化合物Ａ”と称されるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。そのPPARγアゴニストはピオグリタゾンである。実験動物の使用に関する全ての実験操作をHome Office Certificate of Designationのもとに行なった。
肥満の動物モデルを使用して体重及び全体脂肪含量についての化合物Ａ、ピオグリタゾン又は化合物Ａとピオグリタゾンの組み合わせの効果を研究した。これのために、雌のWistarラットを約19週にわたる高脂肪食物、チョコレート及び落花生を含む簡素化カフェテリア食への暴露により肥満にした。
【００４６】
肥満の誘発後に、ラットに７日間にわたってビヒクル（0.5％のヒドロキシエチルセルロース水溶液）を与え、次いで29日間にわたってビヒクル、10 mg/kgの化合物Ａ、10 mg/kg のピオグリタゾン、又は化合物Ａとピオグリタゾンの組み合わせを毎日１回経口投薬した。その研究の期間にわたって、ラットをカフェテリア食で管理した。体重を毎日監視し、28日の治療後の最終体重を図１に示す。
28日の治療後に、血液サンプルをインスリンの分析のために尾部静脈（給餌動物からの）から集めた。Millipore Luminex RENDO 85K キットを使用することにより、血漿インスリン値を測定した。結果を図２に示す。
31日目（30日目の最後の治療後24時間）の研究の終了時に、全てのラットを死なせ、体から全採血し、下記の組織を除去した：尾状肝臓葉、膵臓、腎臓。FoodScan NIR (近赤外) ミート分析装置 (Foss UK)を使用して体組成（体脂肪、タンパク質及び水）を測定した。この機械はミート中の水分、脂肪及びタンパク質の分析についての基準方法としてAOAC (Association of Official Analytical Chemists) 認可を有する。胴体を液体窒素下で微粉砕し、微粉砕された胴体の一部をFoodScan Analyser で分析した。体脂肪含量の測定の結果を表１に示す。
【００４７】
図１中、結果は示された用量におけるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体（化合物Ａ）、ピオグリタゾン又は化合物Ａとピオグリタゾンの両方の組み合わせによる28日の毎日１回の経口治療後の平均体重（基準線（１日目）における異なる治療グループの体重の差について調節した）±SEM （統計モデルの残差から計算した、n = 10） である。
体重データを非対t-検定により分析した。Ｐ値対ビヒクル対照をバーの上の記号 (*, p<0.05) により示す。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体（化合物Ａ）は10 mg/kgで体重を有意に3.1%減少した。ピオグリタゾンはビヒクル措置対照動物と較べて体重を有意に6.8%増加した。化合物Ａとピオグリタゾンの組み合わせは対照動物と較べて体重の有意な増加をもたらさなかった。
図２中、結果は示された用量におけるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体（化合物Ａ）、ピオグリタゾン又は化合物Ａとピオグリタゾンの両方の組み合わせによる29日の毎日１回の経口治療後の平均血漿インスリンレベル±SEM である。
血漿インスリン値を非対t-検定により分析した。Ｐ値対ビヒクル対照をバーの上の記号 (*, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001) により示す。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は10 mg/kgで血漿インスリンレベルを有意に減少した。ピオグリタゾンはビヒクル措置対照動物と較べて血漿インスリンレベルを有意に減少した。化合物Ａとピオグリタゾンの組み合わせは単独の治療と較べて血漿インスリンレベルの更に有意な減少をもたらした。
【００４８】
【表１】
2013523681.tif 000008
【００４９】
結果は対照と較べた場合の夫々のパラメーターの減少率（％）であり、ビヒクル措置対照グループと較べた相当する胴体質量の減少率（％）とともに提示される。FoodScan NIR (近赤外) ミート分析装置 (Foss UK)を使用して体組成（体脂肪、タンパク質及び水）を測定した。
ピオグリタゾンはビヒクル措置対照動物と較べて体脂肪含量の有意な増加をもたらした。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体（化合物Ａ）とピオグリタゾンの組み合わせはピオグリタゾン措置単独で観察された体脂肪の増加を阻止した。
【００５０】
実施例２：
下記の実施例は夫々の単一治療薬と較べてのSGLT2 インヒビターとPPARγアゴニストの組み合わせの血糖調節についての有益な効果を示す。SGLT2 インヒビターは先に化合物 (I.9) として記載され、以下に“化合物Ａ”と称されるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体である。PPARγアゴニストはピオグリタゾンである。実験動物の使用に関する全ての実験プロトコルは連邦倫理委員会により再検討され、政府当局により認可された。血液グルコースの時間経過を研究の開始時に10週の年齢の雄のZucker糖尿病の太ったラット (ZDF/Crl-Leprfa)で２週の治療期間にわたって追跡した。投薬前の血液サンプルを尾部採血により得（０日目）、血液グルコースをグルコメーターで測定した。１日目から15日目まで、動物 (n = 5 / グループ) がビヒクル単独（0.5%のヒドロキシエチルセルロース水溶液）或いは化合物Ａもしくはピオグリタゾン又は化合物Ａとピオグリタゾンの組み合わせを含むこのビヒクルの毎日１回の経口投与を受けた。血液グルコースを新たに給餌した動物における投薬の２時間後に尾部血液中で測定した。データを平均±S.E.M. として提示する。統計比較をグループ式比較のために反復測定２方向ANOVA 続いてBonferroni ポスト試験により行なった。0.05未満のp 値を統計有意差を示すと考えた。結果を図３に示す。
化合物Ａは1 mg/kg の用量の先に化合物 (I.9)と記載された化合物Ａである。ピオグリタゾンを10 mg/kg で投薬した。組み合わせ化合物Ａ+ ピオグリタゾンは同じ用量の化合物(I.9)とピオグリタゾンの組み合わせである。P 値対対照をアステリスクにより示し、単一治療薬対組み合わせのp 値を十字記号により示す（一つの記号、p < 0.05;二つの記号、p < 0.01; 三つの記号、p < 0.001）。毎日１回の治療の２週後に、化合物Ａは血液グルコースを37% 減少し、ピオグリタゾンは48% 減少した。その組み合わせは血液グルコースを76% 減少し、血液グルコースのこの減少は夫々の単一治療薬に対し統計上有意であった。
【００５１】
実施例３：前糖尿病の治療
病的空腹時グルコース及び／又は耐糖能異常を特徴とする前糖尿病の治療における本発明の医薬組成物の効力を、臨床研究を使用して試験し得る。短期（例えば、2-4 週）にわたる研究では、その治療の成功を、その研究のための治療の期間の終了後に空腹時グルコース値及び／又は食後もしくは負荷試験（特定食後の経口耐糖能試験又は食物負荷試験）後のグルコース値を測定し、それらをその研究の開始前の値及び／又は偽薬グループの値と比較することにより調べる。加えて、フラクトサミン値を治療の前後に測定でき、初期の値及び／又は偽薬値と比較することができる。空腹時又は非空腹時グルコースレベルの有意な低下がその治療の効力を実証する。長期（12週以上）にわたる研究では、その治療の成功を、HbA1c 値を測定し、初期の値及び／又は偽薬グループの値との比較により試験する。初期の値及び／又は偽薬値と較べてHbA1c 値の有意な変化が前糖尿病を治療するための本発明の組み合わせの効力を実証する。
【００５２】
実施例４：顕著な２型糖尿病の予防
病的空腹時グルコース及び／又は耐糖能異常（前糖尿病）の患者の治療はまた顕著な２型糖尿病への転移を予防するという目標の追及でもある。治療の効力を、前糖尿病患者を長期（例えば、1-5 年）にわたって本発明の医薬組成物或いは偽薬又は非薬物治療もしくはその他の薬物で治療する比較臨床研究で調べることができる。治療中そして治療の終了時に、空腹時グルコースを測定すること及び／又は負荷試験（例えば、oGTT）により、チェックを行なって何人の患者が顕著な２型糖尿病、即ち>125 mg/dlの空腹時グルコースレベル及び／又は>199 mg/dlのoGTTによる2h値を示すのかを測定する。その他の治療の形態の一つと較べての本発明の組み合わせで治療された場合に顕著な２型糖尿病を示す患者の数の有意な減少が、前糖尿病から顕著な糖尿病への転移を予防する上での効力を実証する。
【００５３】
実施例５：２型糖尿病の治療
２型糖尿病の患者を本発明の医薬組成物で治療することは、グルコース代謝状況の急な改善を生じることに加えて、長期における代謝状況の劣化を予防する。これは患者が長期、例えば、３ヶ月〜１年又は更には１年〜６年にわたって、本発明の医薬組成物で治療されている患者で観察でき、その他の坑糖尿病薬で治療された患者と比較される。空腹時グルコース及び／又はHbA1c 値の増加が観察されないか、又はごくわずかな増加が観察される場合、その他の坑糖尿病薬で治療された患者と較べて治療の成功の証拠がある。その他の薬物で治療された患者と較べて、本発明の医薬組成物で治療された患者のかなり小さい比率（％）が、付加的な経口坑糖尿病薬もしくはインスリン又はインスリン類似体による治療が指示されるポイントへのグルコース代謝ポジションの劣化（例えば、>6.5% 又は>7%へのHbA1c 値の増加）を受ける場合に、治療成功の更なる証拠が得られる。
【００５４】
実施例６：インスリン耐性の治療
時間の異なる長さ（例えば、２週〜12ヶ月）にわたって行なう臨床研究では、高インスリン血正常血糖グルコースクランプ研究を使用して治療の成功をチェックする。初期値と較べて、又は偽薬グループ、もしくは異なる治療を施されたグループと較べての、研究の終了時のグルコース注入速度の有意な上昇が、インスリン耐性の治療における本発明の医薬組成物の効力を示す。
【００５５】
実施例７：高血糖の治療
時間の異なる長さ（例えば、１日〜24ヶ月）にわたって行なう臨床研究では、高血糖の患者の治療の成功を、空腹時グルコース又は非空腹時グルース（食後又はoGTTもしくは特定食物による負荷試験）を測定することによりチェックする。初期値と較べて、又は偽薬グループ、もしくは異なる治療を施されたグループと較べての、研究中又は研究の終了時のこれらのグルコース値の有意な低下が、高血糖の治療における本発明の医薬組成物の効力を示す。
【００５６】
実施例８：微小血管又は大血管合併症の予防
本発明の医薬組成物による２型糖尿病又は前糖尿病の患者の治療は微笑血管合併症（例えば、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病の足、糖尿病性潰瘍）又は大血管合併症（例えば、心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害、血管再狭窄）を予防又は軽減し、又はこれらを発生するリスクを軽減する。２型糖尿病又は前糖尿病の患者を本発明の医薬組成物又は本発明の活性成分の組み合わせで長期（例えば、1-6 年にわたる）治療し、その他の坑糖尿病薬又は偽薬で治療された患者と比較する。その他の坑糖尿病薬又は偽薬で治療された患者と較べての治療成功の証拠が単一又は多数の合併症の一層小さい数で見られる。大血管イベント、糖尿病の足及び／又は糖尿病性潰瘍の場合、その数を病歴及び種々の試験方法によりカウントする。糖尿病性網膜症の場合、その治療の成功をコンピュータ制御照明及び眼又はその他の眼の方法についてのバックグラウンドの評価により測定する。糖尿病性神経障害の場合、病歴及び臨床試験に加えて、神経伝達速度を、例えば、較正チューニングフォークを使用して測定し得る。糖尿病性腎症に関して、下記のパラメーターを研究の開始前、研究中及び研究の終了時に調べてもよい：アルブミンの分泌、クレアチニンクレアランス、血清クレアチニン値、血清クレアチニン値が２倍になるのに要した時間、透析が必要になるまで要した時間。
【００５７】
実施例９：代謝症候群の治療
本発明の医薬組成物の効力を、空腹時グルコース又は非空腹時グルコース（例えば、食後又はoGTTもしくは特定食物による負荷試験）又はHbA1c 値を測定することにより種々の実験時間（例えば、12週又は６年）で臨床研究で試験し得る。初期値と較べて、又は偽薬グループ、もしくは異なる治療を施されたグループと較べての、その研究中又は研究の終了時のこれらのグルコース値又はHbA1c 値の有意な低下が、代謝症候群の治療における活性成分又は活性成分の組み合わせの効力を示す。これの例が研究の開始時の出発値と較べて、又は偽薬もしくは異なる治療薬で治療されたグループと比較しての、収縮期血圧及び／又は拡張期血圧の低下、血漿トリグリセリドの低下、全コレステロール又はLDL コレステロールの減少、HDL コレステロールの増加又は体重の減少である。
【００５８】
実施例 10a：NODAT 及び／又はPTMS、並びにNODAT/PTMS関連合併症の予防
本発明の医薬組成物による器官移植後の患者の治療はNODAT 及び／又はPTMS、並びに関連合併症の発生を予防する。その治療の効力を、移植前又は移植直後の患者を長期（例えば、1-5 年）にわたって本発明の医薬組成物又は偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療する比較臨床試験で調べることができる。その治療中及び治療の終了時に、NODAT 、PTMS、微症血管合併症及び大血管合併症、移植片拒絶、感染症及び死亡の発生率が評価されるであろう。これらの合併症を経験する患者の数の有意な減少がNODAT 、PTMS、及び関連合併症の発生を予防する際の効力を実証する。
【００５９】
実施例 10b：関連合併症の予防、遅延又は減少とともにNODAT 及び／又はPTMSの治療
本発明の医薬組成物によるNODAT 及び／又はPTMSの患者の治療はNODAT/PTMS関連合併症の発生を予防し、遅延し、又は減少する。その治療の効力をNODAT 及び／又はPTMSの患者が長期（例えば、1-5 年）にわたって本発明の医薬組成物或いは偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療される比較臨床研究で調べることができる。その治療中及び終了時に、微小血管合併症及び大血管合併症、移植片拒絶、感染症及び死亡の発生が評価される。これらの合併症を経験する患者の数の有意な減少がNODAT 及び／又はPTMS関連合併症の発生を予防し、遅延し、又は減少する際の効力を実証する。
【００６０】
実施例11a ：妊娠糖尿病の治療
短期（例えば、2-4 週）にわたって行なう臨床研究では、その治療の成功を、空腹時グルコース値及び／又は食後もしくは負荷試験（特定の食事後の経口グルコース負荷試験又は食品負荷試験）後のグルコース値をその研究の治療期間の終了時に測定し、それらをその研究の開始前の値及び／又は偽薬グループの値と比較することによりチェックする。加えて、フラクトサミン値を治療前後に測定し、初期値及び／又は偽薬値と比較し得る。空腹時又は非空腹時グルコースレベルの有意な低下が本発明の医薬組成物を実証する。
長期研究（12週以上）では、その治療の成功を、HbA1c 値を（初期値及び偽薬グループと比較して）測定することによりチェックする。初期値及び／又は偽薬値と比較してHbA1c 値の有意な変化が妊娠糖尿病の治療における本発明の医薬組成物の効力を実証する。
【００６１】
実施例11b ：妊娠糖尿病を有した婦人の治療
妊娠糖尿病の患者は妊娠後に顕著な２型糖尿病にかかるかなり増大されたリスクを有する。治療が顕著な２型への転移を防止する目的で施されてもよい。この目的のために、妊娠糖尿病の履歴を有する婦人を長期（例えば、1-4 年）にわたって本発明の医薬組成物或いは偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療する。その治療中及び終了時に、チェックを空腹時グルコースの測定及び／又は負荷試験（例えば、oGTT）により行なって何人の患者が顕著な２型糖尿病 (空腹時グルコースレベル>125 mg/dl 及び／又はoGTT後2hの値 >199 mg/dl)を発生したかを知る。異なる治療の型と較べて本発明の医薬組成物で治療された場合の顕著な２型糖尿病を発生する患者の数の有意な減少が、妊娠糖尿病の履歴を有する婦人で顕著な糖尿病を予防する際の医薬組成物の効力の証明である。
【００６２】
実施例12：高尿酸血の治療
正常な範囲より上（8.3 mg/dL 又は494 μモル/Lより上） の尿酸の上昇したレベルを有する患者又は6.0 mg/dL もしくは357 μモル/Lより大きい尿酸レベルを有する痛風もしくは痛風関節炎の履歴を有する患者は痛風又は痛風関節炎の将来のエピソードのかなりのリスクを有するだけでなく、心血管疾患の増大されたリスクを有する。治療が痛風又は痛風関節炎の将来のエピソード又は突発を予防する手段として尿酸の血清レベルを低下する目的で施されてもよい。更に、血清尿酸レベルの低下は心血管疾患のリスクを低減し得る。この目的のために、上昇した尿酸レベル又は痛風もしくは痛風関節炎の履歴を有する患者を長期（例えば、６ヶ月〜４年）にわたって本発明の医薬組成物或いは偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療する。その治療中及び終了時に、血清尿酸レベル及び痛風又は痛風関節炎発生のエピソードの数を測定することによりチェックを行なう。異なる治療の型と較べて本発明の医薬組成物で治療された場合の6.0 mg/dL 未満の尿酸の減少及び／又は痛風もしくは痛風関節炎発生の一層少ないエピソードが、エピソードの痛風もしくは痛風関節炎を予防し、又は高尿酸血を治療する際の医薬組成物の効力の証明である。
【００６３】
実施例13：低ナトリウム血の治療
低ナトリウム血及び水中毒（水吸収の増大又は水摂取の増大のためか否かを問わない）を有する患者は、中枢神経系異常そしておそらく死亡のリスクがある。治療が間隙液体の全ナトリウム濃度を増大する目的でナトリウムバランスを乱さないで腎臓濾液中に排泄される遊離水の量を増大する目的で施されてもよい。この目的のために、低ナトリウム血の履歴を有する患者を血清ナトリウムレベルの周期的評価とともに、短期（例えば、３〜６ヶ月）にわたって本発明の医薬組成物或いは偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療する。異なる治療の型と較べて本発明の医薬組成物で治療された場合のこの時間期間中に報告された正常な範囲へのナトリウムレベルの増大が、低ナトリウム血を治療する際の医薬組成物の効力の証明である。
【００６４】
実施例14：腎臓結石の治療／予防
腎臓結石、特にカルシウム結石、混合カルシウム結石、及び尿酸結石の履歴を有する患者は頻繁に高尿酸血の履歴を有する。これらの腎臓結石は腎臓濾液中で核を形成する小さい尿酸塩結晶（その後にその溶液中の尿酸塩又はその他の結晶化物質の更なる結晶化が腎臓結石生成を誘発し得る）と関連し得る。これらの結石は或る種の腎臓感染症により生じた腎臓結石（例えば、鹿角型結石）に関連しない。治療が腎臓濾液の中性溶質（例えば、グルコース）及び遊離水含量を増加し、尿酸塩核が、腎臓濾液中の尿酸塩の絶対量の可能な増加にもかかわらず、生成することを困難にする目的で施されてもよい。これらの中性溶質及び遊離水はまた尿酸結石以外の結石の生成を減少するであろう。この目的のために、腎臓結石、特にカルシウム結石、混合カルシウム結石、及び尿酸結石の履歴を有する患者を長期（例えば、６ヶ月〜４年）にわたって、本発明の医薬組成物或いは偽薬もしくは非薬物療法又はその他の薬物で治療する。異なる治療の型と較べて本発明の医薬組成物で治療された場合のこの時間期間中に報告された腎臓結石、特にカルシウム結石、混合カルシウム結石、及び尿酸結石の数の減少が、腎臓結石、特にカルシウム結石、混合カルシウム結石、及び尿酸結石を予防する際の医薬組成物の効力の証明である。
【００６５】
製剤の実施例
製剤（これらは当業界で知られている方法と同様にして得られてもよい）の下記の実施例が、本発明をこれらの実施例の内容に限定しないで本発明を更に充分に説明するのに利用できる。“活性成分”という用語は本発明の一種以上の化合物を表し、即ち、本発明のSGLT2 インヒビターもしくはPPARγアゴニスト又は前記活性成分の２種の組み合わせを表す。
【００６６】
実施例１: 10ml当り活性成分75mgを含む乾燥アンプル
組成:
活性成分                     75.0 mg
マンニトール                 50.0 mg
注射用の水                   10.0 ml添加
調製:
活性成分及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、その溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を生成するために、その生成物を注射用の水に溶解する。
実施例２: 2 ml当り活性成分35mgを含む乾燥アンプル
組成:
活性成分                     35.0 mg
マンニトール                100.0 mg
注射用の水                    2.0 ml添加
調製:
活性成分及びマンニトールを水に溶解する。包装後に、その溶液を凍結乾燥する。すぐに使用できる溶液を生成するために、その生成物を注射用の水に溶解する。
【００６７】
実施例３: 活性成分50mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性成分                 50.0 mg
(2) マンニトール             98.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉         50.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン     15.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム  2.0 mg
215.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する２層(biplanar)。
錠剤の直径: 9 mm.
実施例４: 活性成分350mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性成分                350.0 mg
(2) マンニトール            136.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉         80.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン     30.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム  4.0 mg
600.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する２層。
錠剤の直径: 12mm
実施例５: 活性成分850mgを含む錠剤
組成:
(1) 活性成分                850.0 mg
(2) マンニトール            300.0 mg
(3) トウモロコシ澱粉        200.0 mg
(4) ポリビニルピロリドン     70.0 mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 10.0 mg
1430.0 mg
調製:
(1)、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶液で造粒する。(5) を乾燥造粒物質に添加する。この混合物から錠剤をプレスする。両面で刻まれ、一面に分割ノッチを有する２層。
錠剤の直径: 12mm
【００６８】
実施例６: 活性成分50mgを含むカプセル
組成:
(1) 活性成分                  50.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉      58.0 mg
(3) マンニトール              50.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム   2.0 mg
160.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３硬質ゼラチンカプセルに詰める。
実施例７: 活性成分350mgを含むカプセル
組成:
(1) 活性成分                 350.0 mg
(2) 乾燥トウモロコシ澱粉      46.0 mg
(3) マンニトール              30.0 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム   4.0 mg
430.0 mg
調製:
(1) を(3) ですり砕く。このすり砕いたものを(2) と(4) の混合物に激しく混合しながら添加する。この粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０硬質ゼラチンカプセルに詰める。
【００６９】
実施例８：活性物質2.5mg 、5mg 、10mg、25mg、50mgを含む錠剤
【表２】
2013523681.tif 000009
【００７０】
活性成分は、例えば、先に記載された化合物 (I.9) である。
錠剤を、例えば、下記のように調製する。
活性物質顆粒
活性物質、例えば、化合物 (I.9)（好ましくはその結晶形態 (I.9X)）、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶性セルロースを篩分け、続いて適当な高せん断ミキサー中で予備混合する。
そのプレミックスを精製水で湿らせ、適当な高せん断ミキサーを使用して造粒する。顆粒を流動床乾燥機中で乾燥させる。続いて、顆粒を好適な篩により篩分ける。
最終ブレンド
予め篩分けられた無水コロイドシリカ及び微結晶性セルロースを顆粒に添加し、適当な自由落下式ブレンダー中でブレンドする。
予め篩分けられたステアリン酸マグネシウムをそのブレンドに添加し、続いて最終ブレンドを適当な自由落下式ブレンダー中で行なう。
錠剤コアー
通常の回転錠剤プレスを使用して最終ブレンドを錠剤コアーに圧縮する。
フィルム被覆物懸濁液
オパドライ・イエロー02B38190の水性懸濁液（色素懸濁液）を精製水中に分散させる。
フィルム被覆錠剤
錠剤コアーをドラムコーター中でフィルム被覆物懸濁液で被覆してフィルム被覆錠剤を製造する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成24年9月28日(2012.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) SGLT2 インヒビター、及び
(b) PPARγアゴニスト
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン、又はその医薬上許される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記チアゾリジンジオンがピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、又はこれらの医薬上許される塩である、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
SGLT2 インヒビターがダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン及び式 (I)
【化１】
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（式中、R1はCl、メチル又はシアノを表し、R2はＨ、メチル、メトキシ又はヒドロキシを表し、かつR3はエチル、シクロプロピル、エチニル、エトキシ、(R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ又は(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシを表す）
のグルコピラノシル置換ベンゼン、又はそのプロドラッグからなる群から選ばれる、請求項１から３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
SGLT2 インヒビター及びPPARγアゴニストの組み合わされた使用、同時使用又は逐次使用に適している、請求項１から４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
それを要する患者における１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、高血糖、食後高血糖、過剰体重、肥満、代謝症候群、妊娠糖尿病、移植後に新たに発症した糖尿病(NODAT) 及びこれらと関連する合併症、並びに移植後の代謝症候群(PTMS)及びこれと関連する合併症からなる群から選ばれた代謝障害を予防し、その進行を遅くし、遅延又は治療するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
それを要する患者の血糖調節を改善し、かつ／又は空腹時の血漿グルコース、食後の血漿グルコース及び／又はグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを減少するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
それを要する患者の耐糖能異常、空腹時血糖異常、インスリン耐性及び／又は代謝症候群から２型真性糖尿病への進行を予防し、遅くし、遅延又は反転するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
それを要する患者の真性糖尿病の合併症、例えば、白内障並びに微小血管疾患及び大血管疾患、例えば、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、糖尿病の足、動脈硬化、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定な狭心症、安定な狭心症、卒中、末梢動脈閉塞疾患、心筋症、心不全、心臓律動障害及び血管再狭窄からなる群から選ばれた症状又は障害を予防し、その進行を遅くし、遅延し、又は治療するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
それを要する患者の体重及び／又は体脂肪を減少し、又は体重及び／又は体脂肪の増加を予防もしくは軽減し、或いは体重及び／又は体脂肪の減少を促進するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを要する患者の膵臓ベータ細胞の変性及び／又は膵臓ベータ細胞の機能の低下を予防し、遅くし、遅延又は治療し、かつ／又は膵臓ベータ細胞の機能を回復し、かつ／又は膵臓のインスリン分泌の機能を回復するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
それを要する患者の異所性脂肪の異常な蓄積を原因とする疾患又は症状を予防し、遅くし、遅延又は治療するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
それを要する患者のインスリン感受性を維持し、かつ／又は改善するため、かつ／又は高インスリン血症及び／又はインスリン耐性を治療又は治療するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
それを要する患者の高尿酸血及び高尿酸血関連症状、腎臓結石並びに低ナトリウム血を治療し、予防するための、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
患者が
(1) 過剰体重、肥満、内臓肥満及び腹部肥満からなる群から選ばれた一つ以上の症状と診断された個体であり、又は
(2) 下記の症状：
(a) 110 mg/dL より大きく、特に125 mg/dL より大きい空腹時血液グルコースもしくは血清グルコース濃度、
(b) 140 mg/dL 以上の食後血漿グルコース、
(c) 6.5 % 以上、特に7.0 % 以上のHbA1c 値
の一つ、二つ又はそれ以上を示す個体であり、又は
(3) 下記の症状：
(a) 肥満、内臓肥満及び／又は腹部肥満、
(b) トリグリセリド血液レベル≧ 150 mg/dL、
(c) HDL-コレステロール血液レベル< 40 mg/dL （女性患者で）及び< 50 mg/dL （男性患者で）、
(d) 収縮期血圧≧ 130 mm Hg及び拡張期血圧≧ 85 mm Hg、
(e) 空腹時血液グルコースレベル≧ 100 mg/dL
の一つ、二つ、三つ又はそれ以上が存在する個体であり、又は
(4) ダイエット及び運動にもかかわらず、又はSGLT2 インヒビターもしくはPPARγアゴニストによる単一療法にもかかわらず不十分な血糖調節を有する、請求項６から１４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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