(57)【要約】  本願発明は、改良された吸収プロファイルを提供する、イネカルシトールなどのビタミンDの14-エピ-アナログの新しい製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド(MCT)製剤を上回って改良された吸収プロファイルによって特徴づけられる、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの経口製剤。
【請求項２】
中鎖トリグリセリド製剤を上回って、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの吸収を改良するために使用するための、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの経口製剤。
【請求項３】
対応するMCT製剤よりも、高い最高濃度(Cmax)および任意に高い総合的な吸収(AUC0-24h)によって特徴づけられる、請求項1または2に記載の経口製剤。
【請求項４】
前記製剤が以下を含む乾燥製剤である、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口製剤:
-少なくとも一つのビタミンDの14-エピ-アナログ、
-カルボキシメチルセルロース(CMC)、および、
-ひとつまたは複数の任意選択による医薬として許容可能な賦形剤。
【請求項５】
CMCが濃度0.1〜50％(重量)で含まれる、請求項4に記載の経口製剤。
【請求項６】
前記14-エピアナログがイネカルシトールである、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項７】
前記ビタミンDの14-エピ-アナログが、濃度0.001〜50％(重量)で含まれる、請求項1から6のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項８】
単位投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記ビタミンDの14-エピ-アナログが0.5〜20mg含まれる、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１０】
錠剤、ピル、粉剤、ハードカプセル、パステル剤、トローチ、ロゼンジの形態である、請求項1から9のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１１】
結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、抗酸化剤、甘味剤または香料をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１２】
くる病、骨粗しょう症、骨軟化症、乾癬、多発性硬化症もしくはI型糖尿病などの自己免疫疾患、副甲状腺亢進症、良性前立腺肥大、任意のタイプの癌またはビタミンD関連疾患の予防および/または治療に使用するための、請求項1から11のいずれか一項に記載の経口製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンD 14-エピ-アナログの改良された製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンDは、ビタミンA 、EおよびKとともに脂溶性ビタミン群に属する。ビタミンDの、2つの主な天然の形態:ビタミンD2(エルゴカルシフェロールとも名付けられている)およびビタミンD3(コレカルシフェロールとも名付けられている)は、それらのすべての化学的誘導体と同様に、脂質に可溶性および水に不溶性である。
【０００３】
ビタミンD、その代謝産物およびアナログは、カルシウムおよびリン酸代謝に強力な効果を有し、従って、くる病などのビタミンD欠乏ならびに血漿および骨のミネラル恒常性のその他の障害(骨粗しょう症および骨軟化症など)の予防および治療に使用され得る。
【０００４】
さらには、ビタミンD受容体およびビタミンD活性は、それらが細胞増殖および分化に関与していることも知られている、非常に多くのその他の組織や細胞においても記録されている。ビタミンD受容体が単球を含むいくつかの白血球、マクロファージならびにTおよびBリンパ球において発現しているので、ビタミンDはまた、免疫系に影響を与える。
【０００５】
活性な医薬成分としてのビタミンD化合物の医薬製剤は多岐に渡る:エルゴカルシフェロールは、1940年以来、エタノール溶液で経口投与に、ラッカセイ油溶液で注射に利用可能である; 1964年以来、コレカルシフェロールは、中鎖トリグリセリド(medium-chain triglycerides ;MCT)溶液で、経口投与および注射用投与のために市販されている;1974年には、カルシフェジオール(25-ヒドロキシ-コレカルシフェロール)のプロピレングリコール溶液の液滴製剤が導入された;1979年には、アルファカルシドール(1-ヒドロキシ-コレカルシフェロール)が、経口投与のためのセサミオイルで充填したソフトゼラチンカプセルとして、承認された;1982年には、カルシトリオール(1,25-ジヒドロキシ-コレカルシフェロール)が、MCT溶液で充填したソフトゼラチンカプセルで発売された;1989年には、コレカルシフェロールの新規製剤が、ポリオキシエチレン化グリセリド、ポリプロピレングリコール、グリセロール、クレモホール(登録商標)ELおよびリン酸バッファーの混合物で、飲用溶液として利用可能になった;同年、エルゴカルシフェロールの新規製剤もまた、ポリオキシエチレン化グリセリドおよびグリコシル化グリセリドの複合混合物で、市販された;2000年には、コレカルシフェロールの新規の単純なオリーブオイル溶液が、飲用溶液として導入された;経口医薬用途で承認された2つの最新の革新的なビタミンD化合物は、1999年に承認されたドキセルカルシフェロールおよび2005年に承認されたパリカルシトールであり、これらは両方とも、ソフトゼラチン中のMCT溶液として製剤化された;最後に、エロカリルシトールの、MCTを含むソフトゼラチンカプセルは、近年、臨床試験のフェーズIIｂまで進んでいる（US7,332,482）。
【０００６】
コレカルシロールの吸収は、ラッカセイ油またはMCT(Miglyol 812 (登録商標))のいずれかを含む、同一のソフトゼラチンカプセル中の溶液で、ボランティアのヒトへ投与して比較されている:絶食状態において、コレカルシフェロールのバイオアベイラビリティは、ラッカセイ油カプセルではMCTカプセルの約2倍であった(Holumberg et al., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015)。標準食と共に投与した場合には、差異は観察されなかった。
【０００７】
セオカルシトール、コレカルシフェロール誘導体のバイオアベイラビリティは、ラットにおいて、参照製剤としてプロピレングリコール溶液または二種類の脂質の溶液:MCTまたは長鎖トリグリセリド(LCT))のいずれかで研究された(Grove et al., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838)。セオカルシフェロールのバイオアベイラビリティが、プロピレングリコールの参照溶液に対して、両脂質製剤で2倍に増加し;LCTベース製剤とMCTベース製剤の間で差異は観察されなかった。
【０００８】
脂質ベースの製剤中の脂溶性化合物の経口送達の最適化が概説されている(Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248)。脂溶性薬剤のバイオアベイラビリティの効率に関与する異なるメカニズムにおけるMCTとLCTの差異には、薬剤の可溶化、消化管運動、リンパ対肝門脈輸送(lymphatic versus hepatic portal transport)、胆汁酸塩の分泌および内在性リン脂質の分泌、または、脂質液滴のベシクル、混合ミセルおよび単純ミセルへの消化過程における層対立体液体結晶段階(lamellar versus cubic liquid crystal phases)のダイナミクスなどがリスト化された。
【０００９】
脂質薬剤吸収の複雑性は、しばしば、溶媒、界面活性剤、共溶媒、共界面活性剤などのいくつかの異なる役割を果たすいくつかの構成成分を組み込む複合製剤につながる。このような複合系はセオカルシトールで試験されており、MCTまたはLCTの単純溶液と比較して何らバイオアベイラビリティが改良されない(Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242)。
【００１０】
要約すると、“最適な医薬的および生物医薬的特徴を提供する具体的な製剤の構成成分の選択は、薬剤に固有であり、関連する化合物の薬剤用量および生理化学的性質に依存するであろう”(Porter et al., ibid, 2007, page 239, box 3)。このことは、ソフトゼラチンカプセルが最も好まれるゼラチン形態であり、MCTが最も頻出する賦形剤であるように思われるものの、様々なビタミンD化合物の経口製剤が様々であることを説明している。
【００１１】
一方、いわゆるビタミンDの非カルシウム血症作用によって、免疫系障害、ホルモン分泌障害、細胞分化障害または細胞増殖障害など様々な治療応用へのビタミンD誘導体の使用の可能性が考慮されている。とりわけ、このような化合物は、乾癬および/または癌などの細胞分化増殖を特徴とする疾患の治療において有用であり得る。とりわけ、1,25(OH)2-ビタミンD3、カルシトールと名付けられるビタミンDの活性な代謝産物は、様々な起源の多くの癌細胞株の増殖を、in vitroで阻害すること、および、様々な癌の異種組織片の増殖を、in vivoで遅延させることが知られている。
【００１２】
非常に多くのカルシトリオールのアナログが、抗細胞増殖およびカルシウム血症の間の明らかな解離を示すことが報告されてきた。とりわけ、EP0707566 B1は、14-エピ-アナログなどの多くのカルシトリオールアナログを開示している。これらカルシトリオールの14-エピ-アナログは下記式のイネカルシトールである：
【００１３】
【化１】
2013531023.tif 000002
【００１４】
イネカルシトールは、19-ノル-9,10-セコ-14bH-コレスタ-5(Z),7(E)-ジエン-23-イノ-1α,3β,25-トリオール-23-エン(C26H40O3)の国際的な非商標名である。
【００１５】
イネカルシトールは、ビタミンD3の天然活性代謝産物である、カルシトリオールの合成誘導体である。Eelenら(Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005)およびVerlinden (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001)らは、カルシトールと比較して、イネカルシトールの抗増殖作用の増大および顕著な低カルシウム血症作用を示した。
【００１６】
イネカルシトールは、天然ビタミンD化合物におけるtrans-配座ではなく、分子のC環とD環の間の連結がcis-立体構造であることによって、その他すべてのビタミンD誘導体とは異なる、最初のビタミンDアナログである(Verlinden et al., 2000, Cancer Res., 60. 2673-2679)。この修飾は14-エピ化とも呼ばれ、Maynardらによって、ビタミンDのシリーズ中において初めて公表されたが(1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393)、新規14-エピ-ビタミンDアナログの合成にはほとんど応用されなかった(W0 2004 080922および関連特許文献; US 5,936,105; W0 95/01960 および関連特許文献; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada et al.; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., doi:10.1016/j.jsbmb.2010.02.035)。イネカルシトールは、臨床開発においては最も進んだ14-エピビタミンD誘導体である:健康なボランティアおよびヒト患者の両方において、エロカルシトール、パリカルシトール、ドクセルカルシフェロール、カルシトリオールおよびコレカルシフェロールの第一の製剤などの、ソフトゼラチンカプセル中のMCT溶液として、標準的な製剤で、経口投与で試験されている。
【００１７】
イネカルシトールのプロファイルの主な特徴は、非常に高い用量での経口投与が可能となる、特にサルおよびヒトの対象における、非常に低いカルシウム血症活性である。ヒトにおいては、最大耐性用量(the maximal tolerated dose：MTD)は一日あたり4mgであり、以前に決定されたその他のビタミンDアナログのMTDよりもはるかに高い:セオカルシトールは一日あたり10μg、カルシトリオールは一週間に一度で45μg、エロカルシトールは一日あたり150μg。
【００１８】
よって、イネカルシトールは、ビタミンDの14-エピ-誘導体の特有の物理化学的クラスの典型であり、投与され得る用量の範囲も異なる。これらの理由は共に、イネカルシトールの高用量製剤が、試験動物として、ラットよりもヒトの耐性の典型であるサルに投与されることで得られた、予想できない結果を説明し得る。
【００１９】
特有の構造および用量の点から、ビタミンD誘導体の通常の製剤は、14-エピ-アナログに関しては最適化され得ることができない。よって、ビタミンD誘導体の14-エピ-アナログ、とりわけイネカルシトールの改良された製剤を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Holumbergら、1990年、Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015
【非特許文献２】Groveら、2005年、J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本願発明の一つの目的は、ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド(Medium Chain Triglyceride:MCT)製剤を上回って改良された吸収プロファイル(とりわけ最高濃度(Cmax)という点で)を示す、ビタミンDの14-エピ-アナログ、例えばイネカルシトールの新規の経口製剤を提供することである。
【００２２】
好ましくは、本願発明の製剤は、哺乳類(ヒトおよび/またはサルなど)において、MCT製剤の少なくとも2倍のCmaxピークを示す。
【００２３】
本願発明の製剤はまた、追加的または代替的に、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド製剤を上回って改良された総合的なバイオアベイラビリティ(AUC0-24h)を示し得る。好ましくは、本願発明の製剤は、哺乳類(ヒトおよび/またはサルなど)において、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド製剤よりも高いAUC0-24hをもたらす。
【００２４】
第一の目的によると、本願発明は、ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド(MCT)製剤を上回って改良された吸収プロファイルを特徴とするビタミンDの14-エピ-アナログの経口製剤に関連する。
【００２５】
第二の目的によると、本願発明はまた、ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド(MCT)製剤の吸収プロファイルを改良するために使用するための、ビタミンDの14-エピ-アナログの経口製剤に関連する。
【００２６】
改良された吸収プロファイルとは、本願発明の経口製剤がより高い最高濃度(Cmax)を有し、追加的に、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの対応する中鎖トリグリセリド(MCT)製剤よりも高い総合的な吸収(AUC0-24h)を示し得る、というようなものである。
【００２７】
本願明細書で使用される、用語「ビタミンDの14-エピアナログ」は、cis C/D 立体配座を有する、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、カルシフェジオール、アルファカルシドール、エロカルシトール、セオカルシトール、パリカルシトール、ドクセルカルシフェロール、カルシトリオールなどのビタミンD誘導体のアナログのことである。これは、とりわけイネカルシトールを包含する。
【００２８】
本願発明の経口製剤において、前記製剤中の前記14-エピ-アナログは、濃度0.001〜50％(重量)で含まれる。
【００２９】
本願発明の経口製剤は、以下のように、乾燥形態、ソフトゼラチンカプセルまたは溶液であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本願発明の第一の態様によると、本願発明の経口製剤は、以下を含む乾燥形態であり得る：
-少なくとも一つのビタミンDの14-エピ-アナログ、
-カルボキシメチルセルロース（carboxymethylcellulose:CMC）
および、ひとつまたは複数の任意選択による医薬として許容可能な賦形剤。
【００３１】
通常、本願発明の経口製剤は、0.1〜50％(重量)のCMCを含む。とりわけ、驚くべきことに、ビタミンDの14-エピ-アナログとCMCの乾燥製剤は、前記14-エピ-アナログの対応するMCT製剤を上回って改良された吸収をもたらすことが発見された。ビタミンDアナログは常にオイルなどの脂質ベースの媒体で一貫して製剤化されるため、この結果は、予想外であった。
【００３２】
具体的には、イネカルシトールは、親水性連結/崩壊賦形剤CMCの水溶液中の懸濁液でサルに投与された場合、その吸収は脂質ベースの賦形剤中でのイネカルシトールの溶液よりも優れていた。CMC溶液中の懸濁液において、最高濃度は、MCT溶液のほぼ12倍であった。総合的なバイオアベイラビリティは、図4に例示したように、66％増大した。
【００３３】
乾燥形態は、錠剤、ピル、粉剤、ハードカプセル、パステル剤、トローチ、ロゼンジなどを包含する。それらは、以下の成分のひとつもしくは複数、または類似の性質の化合物を含有する：マイクロスタリンセルロース、セルロース誘導体、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、ピロリドン、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムまたはトラガントガムなどの結合剤；粉砂糖、カルシウム塩、マンニトール、ソルビトール、カオリン、デンプンまたはラクトースなどの希釈剤；デンプン、クロスポビドン、マルトデキストリンおよびセルロース誘導体などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸または植物油などの潤滑剤;タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤;アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸、トコフェロール、アルファトコフェロールまたはアルファトコフェリル酢酸などの抗酸化剤;スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミントもしくはグリココール酸サリチル酸メチルなどの香料。
【００３４】
好ましい錠剤は、ひとつまたは複数のカルボキシメチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、ラクトース、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、ポビドン、クロスポビドン、マルトデキストリン、ステアリン酸マグネシウム、アルファ-トコフェリル酢酸またはアルファ-トコフェロールを任意の組み合わせで含有し得る。
【００３５】
追加的に、前記錠剤は、胃内分解に対する保護のためまたは制御されたもしくはプログラム化された放出のために、長期安定性を改良させるために被覆され得る。前記被覆は、通常、フィルムポリマー（ポリビニルアルコール(polyvinylic alcohol)、ポリエチレングリコール、セルロース誘導体(エステル、エーテルもしくは脂肪族置換物)またはアクリル誘導体(acrylic derivatives)など）の溶液で達成される。前記被覆は、また、酸化鉄などの医薬として許容可能な染料および二酸化チタンまたはタルクなどの医薬として許容可能な充填剤を包含し得る。錠剤の好ましい被覆は、ひとつまたは複数のポリビニルアルコール、様々な分子量のポリエチレングリコール、二酸化チタンおよびタルクを含有する。
【００３６】
第二の態様によると、本願発明の経口製剤は、以下を含むソフトゼラチンカプセルの形態であり得る:
-少なくとも一つのビタミンDの14-エピ-アナログ、
-少なくとも一つの長鎖トリグリセリド(LCT)、
および、ひとつまたは複数の任意選択による医薬として許容可能な賦形剤。
【００３７】
通常、経口製剤中には、LCTが、濃度（重量）1％〜qspで含まれる。
【００３８】
驚くべきことに、長鎖トリグリセリド(LCT)の14-エピ-アナログの製剤が、前記14-エピ-アナログの対応するMCT製剤よりも改良された吸収をもたらすことも発見された。オレイン酸などの対応する非エステル化長鎖脂肪酸では改良された結果が得られないため、この結果は、予想外であった。
【００３９】
用語“長鎖トリグリセリド”は、炭素原子が14より多いグリセロールの脂肪族エステルを含む長鎖のことである。好ましくは、それらは15から24の炭素原子を含む。長鎖トリグリセリドは、ラッカセイ油、オリーブ油、ヒマワリ油、キャノーラ油、綿種油、トウモロコシ油、アマニ油、パーム油、菜種油、ゴマ油、大豆油およびそれらの主な構成成分などの植物油:ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、リノレン酸、エイコサン酸、エイコセン酸、ベヘン酸、エルカ酸、テトラコサン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸もしくはマルガロレイン酸またはペンタデカノイン酸で完全にエステル化されたグリセロール、およびそれらの誘導体から選択され得る。好ましいLCTは、オリーブ油、ラッカセイ油またはヒマワリ油およびそれらの混合物である。
【００４０】
一方、MCTは、炭素数6から14のグリセロールの脂肪酸エステル：カプロイン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸またはミリストレイン酸、を含む中鎖トリグリセリド(MCTs)のことであり、それらのMCT誘導体はココナッツ油やパーム核油などの植物油中に見出される。
【００４１】
具体的には、図１に例示した結果から明らかであるように、イネカルシトールは、MCTからよりもLCT(ラッカセイ油、ヒマワリ油、オリーブ油)からのほうが良く吸収された。
【００４２】
オレイン酸などの長鎖脂肪酸は、オリーブ油トリグリセリド中のエステル化された脂肪酸の大半であり、図2に例示したように、遅延およびその最高濃度をわずかに増加させることによりイネカルシトールの吸収過程を変化させるが、総合的なバイオアベイラビリティを減少させた。
【００４３】
ソフトゼラチンカプセルは、任意選択的にグリセロール、グリセリン、ソルビトールおよびソルビトール誘導体などの可塑剤と混同した、ゼラチン混合物から作られる。ソフトゼラチンカプセルは、LCT単独、または、界面活性剤(ポリエチレングリセリド、ポリソルベート、水素化ヒマシ油など)、乳化剤（リン脂質、半合成モノ-またはジ-グリセリド、プロピレングリコール、プロピレングリコールのエステル、脂肪酸のエステル、コレステロール誘導体、レシチンなど）、または、抗酸化剤（ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、クエン酸、トコフェロールまたはアルファ-トコフェロールなど）などの賦形剤と混合したLCT中で、医薬として活性な成分の様々な溶液またはエマルションで充填され得る。
【００４４】
第三の態様によると、本願発明の経口製剤は、以下を含む溶液の形態であり得る：
-少なくとも一つのビタミンDの14-エピ-アナログ、
-プロピレングリコール
および、ひとつまたは複数の任意選択による医薬として許容可能な賦形剤。
【００４５】
通常、本願発明の経口製剤中には、プロピレングリコールが、濃度(重量)1％〜qspで含まれる。
【００４６】
さらに、驚くべきことに、ビタミンDの14-エピ-アナログのプロピレングリコール溶液はまた、前記14-エピ-アナログの対応するMCT製剤を上回って改良された吸収をもたらすことが発見された。カプリル酸(CapmulPG8(登録商標))とプロピレングリコールのモノエステルでは改良された活性が得られないため、この結果は、予想外であった。
【００４７】
具体的には、イネカルシトールは、MCTからよりもプロピレングリコールからのほうが良く吸収された(例えば、サルにおいて、約15倍の最高値および2倍近い総バイオアベイラビリティを生じる)。これらの結果は図3に例示する。しかしながら、プロピレングリコールとカプリル酸(CapmulPG8(登録商標))のモノエステルは、図2から明らかであるように、イネカルシトールの最高血漿濃度を2未満しか増大せず、バイオアベイラビリティの増大を約20％に制限した。
【００４８】
プロピレングリコール製剤は追加的に0から98.009％の濃度で水を含み得る。
【００４９】
本願発明の溶液は、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得る。それらは、甘味剤、保存料、着色料、発色剤および香料を含有しうる。
【００５０】
前記液体組成物はまた、結合剤、緩衝材、保存料、キレート剤、甘味剤、香料および発色剤などを包含し得る。
【００５１】
製剤は、スクロースまたはアカシアおよびグリコレートなどのその他の賦形剤などの香料ベースを包含する。
【００５２】
本願明細書で使用される“qsp”は、成分が、前記製剤の望ましい最終重量に到達するのに必要および/または十分な量で、前記経口製剤中に存在することを指す。従って、前記成分の補充部分または残余の量のこととして使用される。
【００５３】
本願発明の前記経口製剤は、単位投与形態であり得る。このような単位投与形態は通常、前記14-エピ-アナログが0.5〜20mg含まれる。
【００５４】
前記経口製剤は、くる病、骨粗しょう症、骨軟化症、乾癬、多発性硬化症またはI型糖尿病などの自己免疫疾患、副甲状腺機能亢進症、良性前立腺肥大、任意のタイプの癌または任意のビタミンD関連疾患の予防および/または治療に適する。
【００５５】
さらなる目的によると、本願発明は、くる病、骨粗しょう症、骨軟化症、乾癬、多発性硬化症もしくはI型糖尿病などの自己免疫疾患、副甲状腺亢進症、良性前立腺肥大および任意のタイプの癌またはビタミンD関連疾患、とりわけ癌を治療および/または予防する方法に関連し、本願発明の製剤を、それを必要とするヒトまたは動物に投与することを含む。
【００５６】
本願発明の製剤は、治療的に有効な量の前記14-エピ-アナログを提供し得る。前記14-エピ-アナログの投与量は、好ましくは1.5〜20mgで含まれる。 
【００５７】
本願発明の方法は、有利には、治療を受ける患者においてカルシウム血症の増大を誘導しない。
【００５８】
本願発明の方法は、3日に一回から1日三回(3日に一回、2日に一回(qod)、1日一回(qd)、1日二回(bid)または1日三回(tid))までの頻度での、前記用量の14-エピ-アナログの投与を含み得る。好ましくは、前記投与は2日に一回、1日一回または1日二回行われ得る。
【００５９】
本願明細書で使用される、“治療的に有効な量”とは、本願明細書に記載された疾患および状態の徴候を、予防、減少、除去、治療または制御するのに有効な14-エピ-アナログの量のことである。用語“制御する”は、本願明細書に記載された疾患および状態の進行の、遅延、阻害、停止または休止であり得るすべての段階のことであることを意図するが、必ずしも全ての疾患および状態の徴候を完全に除去することを示さず、予防的な治療を包含することを意図する。本願明細書に記載された疾患および状態の治療を必要とする患者の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。当業界の獣医または外科医は、臨床的な試験、身体検査、病歴/家族歴または生物学的および診断的な試験を使用して、容易にこのような治療が必要な対象を特定し得る。
【００６０】
治療的に有効な量は、当業者である担当診断医によって、従来技術の使用によって、および、類似の状況下で得られた結果を観察することによって、容易に決定され得る。治療的に有効な量を決定するにあたり、担当診断医によって、以下を含むが限定されない、多くの因子が考慮される：対象の種；その大きさ、年齢および総体的な健康;関与している具体的な疾患;関与度または疾患の重篤度;個々の対象の応答;投与される特定の化合物;投与モード;投与される調製物の生物学的利用特性;選択される投与計画;併用薬の使用;およびその他の関連性のある状況。
【００６１】
望ましい生物学的効果の達成に必要とされる前記14-エピ-アナログは、採用された化合物の化学的特徴(例えば、疎水性)、化合物の有効性、疾患のタイプ、患者が属する種、患者の疾患状態、投与経路、選択された経路による化合物の生物学的利用性、必要とされる用量に影響を与えるすべての因子、送達および投与のための投薬計画を包含する、多くの因子に依存して変化するであろう。
【００６２】
本願発明の文脈では、本願明細書において使用される、用語“治療する”または“治療”は、使用される際、そのような用語を適用する障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態のひとつもしくは複数の徴候の進行を逆行すること、緩和すること、阻害すること、または予防することを意味する。
【００６３】
本願発明によれば、“患者”または“それらを必要とする患者”は、前記した病理学的状態に罹っているまたは罹りそうな動物またはヒトを意図している。好ましくは、患者はヒトである。
【００６４】
本願明細書で使用される、“医薬として許容可能な賦形剤”は、任意の担体、希釈剤、アジュバントまたはビヒクル(保存料または抗酸化剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤懸濁剤、溶媒、分散媒質、被覆材、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤など)を包含する。このような媒質および剤の、医薬として活性な基質への使用は、当業者によく知られている。従来の媒質または剤が活性成分と両立しない場合を除いて、治療組成物中でのその使用が予定される。補助的な活性成分もまた、適する治療的組み合わせとして前記組成物中に組み込まれ得る。
【００６５】
本願発明の製剤は、それらの成分の混合物によって調製され得る。
【００６６】
前記製剤は、便宜的に単位投与形態で投与され得て、医薬当業者によく知られた任意の方法、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.で記載されたように、調製され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図1は、LCT(オリーブ油、ヒマワリ油またはラッカセイ油)またはMCT中のイネカルシトールの、サルへの経口投与後の時間依存的濃度を示す。
【図２】図2は、capmul、オレイン酸またはMCTとの、サルへの経口投与後の、イネカルシトールの時間依存的濃度を、比較の目的で示す。
【図３】図3は、プロピレングリコールとの、サルへの経口投与後の、イネカルシトールの時間依存的濃度を示す。
【図４】図4は、CMCとの、サルへの経口投与後の、イネカルシトールの時間依存的濃度を示す。
【００６８】
以下の実施例は、例示的で非制限的な目的のために示される。
【実施例】
【００６９】
<実施例1>
イネカルシトールは、ラッカセイ油、オリーブ油、ヒマワリ油(0.4mg/ml、すなわち0.044％ w/w)、プロピレングリコール(0.4mg/ml、すなわち0.039％ w/w)、オレイン酸(0.4mg/ml、すなわち0.045％ w/w)、MCT(0.4mg/ml、すなわち0.042％ w/w)もしくはCapmul PG8(登録商標) (0.4 mg/mlすなわち 0.044% w/w)に溶解、または、錠剤製剤(コーティングなしで重さ150mgの各錠剤中5mgのCMCおよび2mgのイネカルシトール)中での濃度3.33％(w/w)に対応する、0.5％(w/v)カルボキシメチルセルロースを含む医薬グレードの蒸留水中に細かい乳状懸濁液として分散させた。雄のカニクイザルに、各賦形剤について同じ体積(5ml/kg)での、高用量のイネカルシトール(2mg/kg)の単回経口投与を受けさせた。血液サンプルを、投与時、15分後、30分後、45分後、60分後、90分後、3時間後、6時間後、9時間後および24時間後に取り出した。血漿アリコートを、ヘパリン化されたチューブで調製し、未変化のイネカルシトールをHPLC/MS/MS法で特異的にアッセイした。薬物動態プロファイル(±SEM)の平均値を図1〜4にプロットする;平均最高濃度(Cmax)および投与後24時間の曲線の下の領域(AUC0-24h)は、イネカルシトールの参照MCT溶液で観察された平均値に関して、表した(表1); 同じ治療を受けた異なる動物でCmaxが観察された中央時間(Tmax)を決定した(表1)。
【００７０】
【表１】
2013531023.tif 000003
【００７１】
イネカルシトールは、MCTからよりもLCT(ラッカセイ油、ヒマワリ油、オリーブ油)からの方がよく吸収されるようである(図1;表1)。オレイン酸などの長鎖脂肪酸は、オリーブ油トリグリセリド中のエステル化された脂肪酸の大半であり、その最高濃度が遅延または微増することで、イネカルシトールの吸収経過が変化した(図2および表1)。
【００７２】
イネカルシトールのプロピレングリコール溶液は、さらにより容易に吸収されて、イネカルシトールのMCT溶液よりも15倍以上高い最高値が生じたように思われる。結果として得られた総バイオアベイラビリティは、2倍近くであった(図3;表1)。しかしながら、プロピレングリコールとカプリル酸(CapmulPG8(登録商標))のモノエステルは、イネカルシトールの最高血漿濃度を2倍しか増加させず、バイオアベイラビリティの増大も約20％に制限されていた(図2；表1)。
【００７３】
さらにより顕著には、イネカルシトールは、親水性連結/崩壊賦形剤カルボキシメチルセルロース(CMC)の水溶液中の懸濁液でサルに投与された場合、その吸収は脂質ベースの賦形剤中でのイネカルシトールの溶液よりも優れていた。CMC溶液中の懸濁液において、最高濃度は、MCT溶液のほぼ12倍であった。総合的なバイオアベイラビリティは、66％増大した(図4;表1)。
【００７４】
＜実施例2＞
2mgイネカルシトール錠剤組成物
【００７５】
【表２】
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【図１】
2013531023.tif 000005
【図２】
2013531023.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成25年3月18日(2013.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む乾燥製剤である、経口製剤:
-少なくとも一つのビタミンDの14-エピ-アナログ、
-カルボキシメチルセルロース(CMC)、および、
-ひとつまたは複数の任意選択による医薬として許容可能な賦形剤。
【請求項２】
CMCが濃度0.1〜50％(重量)で含まれる、請求項1に記載の経口製剤。
【請求項３】
前記ビタミンDの14-エピアナログがイネカルシトールである、請求項1または2に記載の経口製剤。
【請求項４】
前記14-エピ-アナログが、濃度0.001〜50％(重量)で含まれる、請求項1から3のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項５】
単位投与される、請求項1から4のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項６】
錠剤、ピル、粉剤、ハードカプセル、パステル剤、トローチ、ロゼンジの形態である、請求項1から5のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項７】
結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、抗酸化剤、甘味剤または香料をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項８】
前記ビタミンDの14-エピ-アナログが0.5〜20mg含まれる、請求項1から7のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項９】
前記ビタミンDの14-エピ-アナログの中鎖トリグリセリド(MCT)製剤を上回って改良された吸収プロファイルによって特徴づけられる、請求項1から8のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１０】
対応するMCT製剤よりも、高い最高濃度(Cmax)および任意に高い総合的な吸収(AUC0-24h)によって特徴づけられる、請求項9に記載の経口製剤。
【請求項１１】
くる病、骨粗しょう症、骨軟化症、乾癬、多発性硬化症もしくはI型糖尿病などの自己免疫疾、副甲状腺亢進症、良性前立腺肥大、任意のタイプの癌またはビタミンD関連疾患の予防および/または治療に使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１２】
中鎖トリグリセリド剤を上回って、前記ビタミンDの14-エピ-アナログの吸収を改良するために使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の経口製剤。
【請求項１３】
対応するMCT製剤よりも、高い最高濃度(Cmax)および任意に高い総合的な吸収(AUC0-24h)によって特徴づけられる、請求項11または12に記載の使用のための、経口製剤。
【国際調査報告】
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2013531023.tif 000010
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