(57)【要約】本発明は、皮膚しわ改善に効果的な組成物及びそのような組成物を用いる皮膚しわ改善方法に関し、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）抑制剤を有効成分として含むか又は使用することを特徴とする。
2013523809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）抑制剤を有効成分として含むことを特徴とする皮膚しわ改善用組成物。
【請求項２】
５‐［２‐アリルオキシ‐５‐（４‐メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
５‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐プロピル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
５‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
１‐メチル‐５‐［５‐（ピペラジニルスルホニル）‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル］‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
５‐｛５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホニル］‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシエチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐（２‐ピリミジニル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ‐［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（モルホリン‐４‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ‐［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（１，４‐ジオキサ‐６‐アザスピロ［４．４］ノナン‐６‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐メトキシエチル）‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（３‐イソオキサゾリル）‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン‐４‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メトキシメチルピロリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐アミノ‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシエチル‐１‐アミノ‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
Ｎ，Ｎ‐ビスヒドロキシエチルアミノエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５‐メチル（‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジメトキシホスホリルメチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジエトキシホスホリルメチル‐ピペリジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
Ｎ‐アリル‐４‐エトキシ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐エチル‐４‐エトキシ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐［３‐（１‐モルホリノ）プロピル］‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐｛３‐［１‐（４‐メチル）ピペラジノ］‐プロピル｝‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジオキソラノ‐ピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐（５‐メチル‐４‐フルオロキサンカルボニル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐アセチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐ホルミル‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ブチルシドノンイミン）‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
５‐メチル‐２‐［５‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐２‐プロポキシ‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
Ｎ‐（１，１‐ジオキソテトラヒドロ‐１λ６‐チオフェン‐３‐イル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシベンジル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（３‐エトキシプロピル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
２‐［５（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐Ｎ‐ピリジン‐４‐イル‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
１‐［３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルポニル］‐ピペリジン‐４‐カルボン酸；
５‐メチル‐２‐［５‐（モルホリン‐４‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐Ｎ‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐［２‐（３，４‐ジメトキシ‐フェニル）エチル］‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐アリル‐Ｎ‐シクロペンチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐アリル‐Ｎ‐エチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２‐［２‐エトキシ‐４‐メトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐４‐メトキシ‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
４‐エトキシ‐Ｎ‐（４‐エトキシフェニル）‐２‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；
４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；
２‐［５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐エトキシフェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐エチル‐フェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；
３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐Ｎ‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；
（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ［１”，２”：４’，５’］ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐５‐１，４‐ジオン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１、６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（プロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（プロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（ブチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ブチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロヘキシルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ｔ‐ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ｔ‐ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐イソプロピルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（４‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（２‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐エチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐エチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐メトキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐［（２Ｓ）‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［［（２Ｒ）‐４‐メチル‐２‐モルホリニル］メチル］カルバモイル］‐ピリミジン；
２‐［（２Ｓ）‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［［（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐モルホリニル］メチル］カルバモイル］‐ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（４‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（４‐メチル‐３‐オキソ‐１‐ピペラジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（４‐ホルミル‐１‐ピペラジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐［シス‐２，５‐ビス（ヒドロキシメチル）‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，７‐ナフチリジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐アセチルピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（４‐ピリダジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（５‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリジルメチル）カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］ピラジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［（２‐モルホリノエチル）カルボニル］ピリミジン；
２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐モルホリニル）メチル］カルバモイル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）ピラジン；
２‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）ピラジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［（２‐メトキシエチル）カルボニル］ピリミジン；
（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（１，３，５‐トリメチル‐４‐ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン；
または、これらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物であることを特徴とする請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＰＤＥ５抑制剤は、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アヴァナフィル、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物であることを特徴とする請求項２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚しわ改善に有用な組成物及びそのような組成物を用いる皮膚しわ改善方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は多様な外部刺激に接することが多いため、他の器官に比べてしわができやすい。そのなかでも、顔の皮膚は太陽光、乾燥した外気、公害物質などに直接晒され、他の皮膚より早期にしわができる。
【０００３】
皮膚組織の老化による最も特徴的な変化は、皮膚基質（ｍａｔｒｉｘ）の変化であり、真皮層にある線維芽細胞（ｓｋｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ）が老化し、線維質と基質の生成能力が衰えるようになる。基質の量が全般的に減少して皮膚が薄くなり、皮膚の弾力を低下させてしわができる。すなわち、老化が進行するにつれて、皮膚は弾力性の低下、血液循環の障害、皮膚障壁の弱化などがひどくなる。
【０００４】
同時に、皮膚が紫外線に露出すると、皮膚細胞損傷の主な原因であるフリーラジカル（ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ）、活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ、ＲＯＳ）、活性カルボニル化合物来由のラジカル種などが生成される。これらはＤＮＡの損傷を誘発し、細胞膜構造を攻撃して老化斑を作り、潤ってしなやかに皮膚の弾力を保持させる膠原質と線維質を攻撃してしわ生成を加速化することもある。したがって、フリーラジカルを除去する役割をする抗酸化剤を投与することが、皮膚しわ改善に役に立ち得る。しかし、すべての抗酸化剤が皮膚しわ改善に効果を奏するのではなく、皮膚しわ改善効果を評価するためには皮膚しわ改善効果を直接確認することが望ましい。このような外部環境または内部機作によって発生する皮膚しわを減らすために多くの薬物及び化粧品が研究されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、皮膚しわ改善に有用な組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
また、本発明は、皮膚しわ改善に効果的な方法を提供することを他の目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を達成するため、本発明はホスホジエステラーゼ５（以下、「ＰＤＥ５」とする）抑制剤またはそれの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物を有効成分として含むことを特徴とする皮膚しわ改善用組成物を提供する。
【０００８】
ホスホジエステラーゼ（ｓｕｐｅｒ  ｆａｍｉｌｙ）は、生体内のホスホジエステル結合を切断する酵素の通称であり、アミノ酸配列、基質特異性、生体反応調節性質、薬理学的性質、及び組織分布によってホスホジエステラーゼ１ないし１１のファミリに分類される。そのうち、ホスホジエステラーゼ５抑制剤は、勃起不全、女性の性機能不全症、狭心症、高血圧、心不全、及びアテローム性動脈硬化症に望ましい影響を及ぼすことが証明され、特に、勃起不全治療剤として広く使用されている。しかし、今までこのようなＰＤＥ５抑制剤、特に特定構造を有するＰＤＥ５抑制剤がしわ改善に有用であるという事実は明らかになっていなかった。すなわち、本発明は、ＰＤＥ５抑制剤の新たな用途である医薬または化粧学的皮膚しわ改善用途を提供する。
【０００９】
本発明によるＰＤＥ５抑制剤としては、５‐［２‐アリルオキシ‐５‐（４‐メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（ピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジニルスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；５‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐プロピル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；５‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホニル］フェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；１‐メチル‐５‐［５‐（ピペラジニルスルホニル）‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル］‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；５‐｛５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）ピペラジニルスルホニル］‐２‐ｎ‐プロポキシフェニル｝‐１‐メチル‐３‐ｎ‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ［４，３‐ｄ］ピリミジン‐７‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシエチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］‐［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐（２‐ピリミジニル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ‐［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（モルホリン‐４‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ‐［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（１，４‐ジオキサ‐６‐アザスピロ［４．４］ノナン‐６‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐メトキシエチル）‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（３‐イソオキサゾリル）‐４‐エトキシ‐３‐（５，７‐ジメチル‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；２‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ｔ‐ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン‐４‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メトキシメチルピロリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５，７‐ジメチル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フェニルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐エチルピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチル‐１‐アミノ‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシエチル‐１‐アミノ‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；Ｎ，Ｎ‐ビスヒドロキシエチルアミノエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５‐メチル（‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジメトキシホスホリルメチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジエトキシホスホリルメチル‐ピペリジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐スルポニル）フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（３‐ヒドロキシ‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；Ｎ‐アリル‐４‐エトキシ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐エチル‐４‐エトキシ‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐４‐エトキシ‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐［３‐（１‐モルホリノ）プロピル］‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐｛３‐［１‐（４‐メチル）ピペラジノ］‐プロピル｝‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐ベンゼンスルホンアミド；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐メトキシ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐エチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（３‐Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐プロピル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ジオキソラノ‐ピペリジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐（５‐メチル‐４‐フルオロキサンカルボニル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐アセチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐ホルミル‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ブチルシドノンイミン）‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；５‐メチル‐２‐［５‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐２‐プロポキシ‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；Ｎ‐（１，１‐ジオキソテトラヒドロ‐１λ６‐チオフェン‐３‐イル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐ジメチルアミノエチル）‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ‐（３‐ヒドロキシベンジル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（３‐エトキシプロピル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；２‐［５（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）２‐プロポキシ‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐Ｎ‐ピリジン‐４‐イル‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ‐ジエチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；１‐［３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルポニル］‐ピペリジン‐４‐カルボン酸；５‐メチル‐２‐［５‐（モルホリン‐４‐スルポニル）‐２‐プロポキシ‐フェニル］‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐Ｎ‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐［２‐（３，４‐ジメトキシ‐フェニル）エチル］‐Ｎ‐メチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アリル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アリル‐Ｎ‐シクロペンチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシ‐ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐アリル‐Ｎ‐エチル‐３‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐プロポキシベンゼンスルホンアミド；２‐［２‐エトキシ‐４‐メトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐４‐メトキシ‐フェニル｝‐５‐メチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐２‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；４‐エトキシ‐Ｎ‐（４‐エトキシフェニル）‐２‐メトキシ‐５‐（５‐メチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐ベンゼンスルホンアミド；４‐エトキシ‐Ｎ‐エチル‐Ｎ‐（２‐ヒドロキシ‐エチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）ベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；Ｎ，Ｎ‐ビス‐（２‐メトキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；２‐［５‐（４‐ヒドロキシピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐エトキシフェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［５‐（４‐ヒドロキシメチルピペリジン‐１‐スルポニル）‐２‐エチル‐フェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐｛２‐エトキシ‐５‐［４‐（２‐ヒドロキシエチル）‐ピペラジン‐１‐スルポニル］‐フェニル｝‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；２‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐メチルピペラジン‐１‐スルポニル）‐フェニル］‐５‐エチル‐７‐プロピル‐３Ｈ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐４‐オン；３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロイミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐Ｎ‐（３‐モルホリン‐４‐イル‐プロピル）‐４‐エトキシベンゼンスルホンアミド；Ｎ‐（２‐ヒドロキシエチル）‐３‐（５‐エチル‐４‐オキソ‐７‐プロピル‐３，４‐ジヒドロ‐イミダゾ［５，１‐ｆ］［１，２，４］トリアジン‐２‐イル）‐４‐エトキシ‐Ｎ‐プロピル‐ベンゼンスルホンアミド；シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐（４‐ピリジルメチル）‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（２，３‐ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン‐５‐イル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（５‐ブロモ‐２‐チエニル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；シス‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐ブチル‐６‐（４‐メチルフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐イソプロピル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロペンチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐シクロプロピルメチル‐６‐（４‐メトキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３‐クロロ‐４‐メトキシフェニル）‐２‐メチル‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐２‐メチル‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（６Ｒ，１２ａＲ）‐２，３，６，７，１２，１２ａ‐ヘキサヒドロ‐６‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐１，４‐ジオン；（５ａＲ，１２Ｒ，１４ａＳ）‐１，２，３，５，６，１１，１２，１４ａ‐オクタヒドロ‐１２‐（３，４‐メチレンジオキシフェニル）‐ピロロ［１”，２”：４’，５’］ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４‐ｂ］インドール‐５‐１，４‐ジオン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１、６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（イソプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（プロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（プロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（ブチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ブチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロプロピルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（シクロヘキシルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（ベンジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ｔ‐ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ｔ‐ブチルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐イソプロピルフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ
‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；
５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐フルオロフェニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐エチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（４‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（４‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（３‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（２‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（２‐ピリジルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐エチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐エチル‐３‐ピロリジニルメチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐プロピルオキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐プロピル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；５‐［２‐エトキシ‐５‐（１‐メチル‐２‐ピロリジニルエチルアミドスルホニル）フェニル］‐１‐メチル‐３‐イソブチル‐１，６‐ジヒドロ‐７Ｈ‐ピラゾロ（４，３‐ｄ）ピリミジン‐７‐オン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐メトキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（６，７‐ジヒドロ‐５Ｈ‐ピロロ［３，４‐ｂ］ピリジン‐６‐イル）‐４‐（３‐シアノ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐［（２Ｓ）‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［［（２Ｒ）‐４‐メチル‐２‐モルホリニル］メチル］カルバモイル］‐ピリミジン；２‐［（２Ｓ）‐２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［［（２Ｓ）‐４‐メチル‐２‐モルホリニル］メチル］カルバモイル］‐ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（４‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（４‐メチル‐３‐オキソ‐１‐ピペラジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（４‐ホルミル‐１‐ピペラジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（トランス‐４‐ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］ピリミジン；２‐［シス‐２，５‐ビス（ヒドロキシメチル）‐１‐ピロリジニル］‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，７‐ナフチリジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐アセチルピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（４‐ピリダジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（５‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（２‐ピリジルメチル）カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル］ピラジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［（２‐モルホリノエチル）カルボニル］ピリミジン；２‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐［（４‐メチル‐２‐モルホリニル）メチル］カルバモイル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐［Ｎ‐（２‐モルホリノエチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）ピラジン；２‐［Ｎ‐（２‐ピリミジニルメチル）カルバモイル］‐３‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐（５，６，７，８‐テトラヒドロイミダゾ［１，２‐ａ］ピラジン‐７‐イル）ピラジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［（２‐メトキシエチル）カルボニル］ピリミジン；（Ｓ）‐２‐（２‐ヒドロキシメチル‐１‐ピロリジニル）‐４‐（３‐クロロ‐４‐メトキシベンジルアミノ）‐５‐［Ｎ‐（１，３，５‐トリメチル‐４‐ピラゾリル）カルバモイル］ピリミジン；または、これらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物を使用することができる。
【００１０】
本発明によるしわ改善用組成物に有効成分として使用される最も望ましいＰＤＥ５抑制剤は、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）、ウデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）、アヴァナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水和物である。
【００１１】
本発明による前記ＰＤＥ５抑制剤は、例えば、米国特許第５，２５０，５３４号、第６，３６２，１７８号、第５，８５９，００６号、第６，５８３，１４７号、及び第６，６５６，９３５号に開示された製造方法によって製造することができ、上記引用された文献は引用によってその全体が本明細書に含まれる。
【００１２】
本発明によるＰＤＥ５抑制剤は、皮膚に存在するＰＤＥ５に作用して筋肉を弛緩すると推測され、筋肉の弛緩時筋肉の収縮を抑制して皮膚しわ改善用途で使用されるボトックス（ＢＯＴＯＸ）の機作と同様にしわの改善効果を奏すると考えられるが、本発明はこのような理論に限定されない。
【００１３】
本発明による化合物において、一部の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容可能な塩」とは、毒性がないか少ない酸または塩基で製造された塩を言う。本発明の化合物が相対的に酸性である場合、塩基（ｂａｓｅ）付加塩は十分な量の所望の塩基と適切な非活性（ｉｎｅｒｔ）溶媒で、それら化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、または有機アミンからなる塩を含むが、これらに限定されることはない。本発明の化合物が相対的に塩基性である場合、酸（ａｃｉｄ）付加塩は十分な量の所望の酸と適切な非活性溶媒で、それら化合物の中性形態を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、プロピオン酸、イソ酪酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸（ｓｕｂｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭素酸、窒酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、よう化水素酸、亜リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ａｃｉｄ）などで形成された塩を含むが、これらに限定されることはない。またアルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）のようなアミノ酸の塩及びグルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ）またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ）のような有機酸の類似体を含むが、これらに限定されることはない。
【００１４】
本発明の化合物は、化合物によって水和物形態を含み、溶媒化された形態（例えば、水和物）だけでなく、非溶媒化された（ｕｎｓｏｌｖａｔｅｄ）形態で存在することもできる。本発明の化合物は、結晶形または無定形形態で存在でき、このような全ての物理的形態は本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
また、本発明の化合物は、化合物によってキラル中心である非対称炭素原子または二重結合を有し得、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体などが存在でき、これらも本発明の範囲に含まれる。また、本発明の化合物は、化合物によって互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ）形態としても存在でき、各互変異性体またはこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
本発明の皮膚しわ改善用組成物は、医薬品、機能性食品、及び化粧品の形態で製造することができる。このような医薬品、機能性食品、及び化粧品は、薬剤学的に許容される賦形剤または添加剤を含むことができる。本発明の皮膚しわ改善用組成物は、単独で、又は、便利な担体、賦形剤などとともに混合して投与でき、このような投与剤形は単回投与または多回投与剤形であり得る。
【００１７】
本発明の皮膚しわ改善用組成物を含む医薬品、機能性食品、及び化粧品は、固形製剤、液状製剤または半固型製剤であり得る。固形製剤は散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などがあるが、これらに限定されることはない。固形製剤には、賦形剤、着香剤、結合剤、防腐剤、崩壊剤、滑沢剤、充填剤などを含むことができるが、これらに限定されることはない。液状製剤としては、水、プロピレングリコール溶液のような溶液剤、懸濁液剤、乳剤などがあるが、これらに限定されることはなく、適切な着色剤、着香剤、安定化剤、粘性化剤などを添加して製造することができる。半固型製剤としては、クリーム剤、ローション剤、乳化剤、塗布剤などがあるが、これらに限定されることはなく、適切な着色剤、着香剤、安定化剤、粘性化剤、界面活性剤などを添加して製造することができる。ただし、本発明の組成物は、皮膚しわを改善しようとする目的上、皮膚に直接、局所的に適用されることが生体内の他の部位の副作用をもたらす可能性が少ないという面で望ましく、したがって本発明による組成物の剤形は半固型製剤であることがより望ましい。
【００１８】
例えば、散剤は、本発明の化合物と乳糖、澱粉、微結晶セルロースなど薬剤学的に許容される適切な賦形剤を単純混合することで製造することができる。顆粒剤は、本発明の化合物；薬剤学的に許容される適切な賦形剤；及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの薬剤学的に許容される適切な結合剤を混合した後、水、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒を用いた湿式顆粒法または圧縮力を用いた乾式顆粒法で製造することができる。また、錠剤は、前記顆粒剤をマグネシウムステアレートなどの薬剤学的に許容される適切な滑沢剤と混合した後、打錠機で打錠することで製造することができる。
【００１９】
上述したように、本発明の組成物は皮膚に局所的に適用されることが望ましいため、通常の皮膚適用化粧品剤形に製造することが望ましい。すなわち、本発明による皮膚しわ改善用組成物は、基礎化粧用またはメイクアップ用製品である化粧水、エッセンス、化粧オイル、クリーム、パウダー、パック、ファウンデーション、メイクアップベース、化粧スティック（ｓｔｉｃｋ）などの剤形に製造して使用することができる。液状、クリーム状、ペースト状、固体状など多様な性状で適用でき、本発明が属した分野で周知の化粧料製造方法で製造することができる。
【００２０】
例えば、化粧水剤形は、精製水にカルボマーを攪拌分散させた後、ブチレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ−１５００などを加え、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリエタノール、防腐剤、本発明による化合物などをエタノールなど適切な溶媒に溶解させて混合する方式で製造することができる。また、例えば、ローション剤形は、セテアリルアルコール、グリセリルステアレート／ＰＥＧ−１００ステアレイト、ポリソルベート６０、セスキオレイン酸ソルビタン、オクタン酸セチル、スクアレンなどを約７０℃の温度で加熱溶解させた後、ブチレングリコール、マグネシウムアルミニウムシリケート、キサンタンガム、防腐剤などを精製水に溶解分散させて７０℃に加熱したものに乳化した後、乳化物を冷却して、適切な溶媒または成分に溶解された本発明の化合物を添加して攪拌した後、室温に冷却して製造することができる。
【００２１】
本発明の皮膚しわ改善用組成物は、治療する疾患及び個体の状態に合わせて経口剤、注射剤（例えば、筋肉注射、腹腔注射、静脈注射、注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、皮下注射、インプラント）、吸入剤、鼻腔投与剤、膣剤、直腸投与剤、舌下剤、経皮剤、局所剤などで投与することができるが、これらに限定されることはない。投与経路によって通常使用されて非毒性である、薬剤学的に許容される担体、添加剤、ビヒクルを含む適切な投与ユニット剤形に製剤化することができる。一定時間薬物を持続的に放出できるデポ（ｄｅｐｏｔ）剤形も本発明の範囲に含まれる。ただし、皮膚しわ改善という本発明の目的から、皮膚に直接適用する局所製剤が最も望ましい。
【００２２】
皮膚しわ改善という本発明の目的を達成するため、前記ＰＤＥ５抑制剤は毎日約０．１ｍｇ／ｋｇないし約２００ｍｇ／ｋｇを投与でき、１日約０．５ｍｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇの投与容量が望ましい。しかし、前記投与量は患者の状態（年齢、性別、体重など）、治療している状態の深刻性などによって多様に適用することができる。投与の便宜上、必要に応じて、１日の総投与量を分け、一日数回に分けて投与することができる。また、本発明による化合物が皮膚に直接、局所的に適用される場合、その投与量は毎日約０．０５ｍｇ／皮膚面積ｃｍ２ないし５０ｍｇ／皮膚面積ｃｍ２であることが望ましいが、本発明がこのような投与容量に限定されることはない。
【００２３】
また、本発明はＰＤＥ５抑制剤、望ましくは本発明による特定ＰＤＥ５抑制剤、より望ましくはシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、アヴァナフィル、及びこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物、及び水和物のうちいずれか１つ以上の治療学的または化粧学的に有効な量を皮膚しわ改善が必要な個体に投与または適用することを含む皮膚しわ改善方法を提供する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は、皮膚しわ改善に効果的な組成物、及びこのような組成物を用いる皮膚しわ改善方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】皮膚しわに大きい影響を及ぼすコラーゲン生成に対するＰＤＥ５抑制剤の促進効能の試験結果である。
【図２】正常群の結果であって、ＵＶを照射せず、しわを誘発していない群（ｎ＝４）の写真結果である。
【図３】陰性対照処理群の結果であって、ＵＶを照射してしわを誘発したが、有効成分を投与せずに媒質（２０％ＥｔＯＨ、３０％ＤＷ，５０％ＰＥＧ）のみを塗布した群（ｎ＝６）の写真結果である。
【図４】シルデナフィル処理群の結果であって、しわを誘発した後、シルデナフィル１０ｍＭ（約５％）を塗布した群（ｎ＝７）の写真結果である。
【図５】陽性対照処理群の結果であって、対照群であるレチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）０．０５％を塗布した群（ｎ＝６）の写真結果である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明の理解を助けるために実施例等を挙げて詳細に説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形でき、本発明の範囲が下記実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。
【実施例１】
【００２７】
皮膚内ＰＤＥ５の発現確認
ＰＤＥ５抑制剤の顔皮膚のしわに対する改善可能性を調査するため、皮膚組織でＰＤＥ５の発現有無を調査した。
【００２８】
７週齢Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）雄ラットからＰＤＥ５が発現すると知られた腎臓、前立腺の外に皮膚を摘出し、各組織におけるＰＤＥ５発現を確認した。まず、摘出された組織を約１００ｍｇ程度にカットした。その後、組織を均質化（ｈｏｍｏｇｅｎｉｚａｔｉｏｎ）し、ＲＮＡを抽出した。抽出したＲＮＡを定量した後、１マイクログラムに合わせてそれを持ってｃＤＮＡを製作した。製作したｃＤＮＡを持ってリアルタイムＰＣＲで各組織内のＰＤＥ５の発現を確認した。対照群としてはβ‐アクチンを使用した。使用したプライマーは、ＰＤＥ５の場合は５’‐ＴＴＧＡＣＧＧＡＴＣＴＧＧＡＧＡＣＧＣＴ‐３’（ｆｏｒｗａｒｄ  ｐｒｉｍｅｒ）と５’‐ＣＡＣＣＡＣＧＡＴＧＧＴＣＣＡＡＡＴＣＡ‐３’（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ）であって、β‐アクチンの場合は５’‐ＡＣＣＴＴＣＡＡＣＡＣＣＣＣＡＧＣＣＡ‐３’（ｆｏｒｗａｒｄ  ｐｒｉｍｅｒ）と５’‐ＣＡＧＴＧＧＴＡＣＧＡＣＣＡＧＡＧＧＣＡ‐３’（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｐｒｉｍｅｒ）であった（ＢＪＵ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ２００６（９８）  １２５９−１２６３を参照）。各組織で発現するＰＤＥ５の相対的な量を下記の表１（平均±標準偏差）に示した。
【００２９】
【表１】
2013523809.tif 000003
【００３０】
表１に示されたように、相当量のＰＤＥ５が発現すると知られた腎臓及び前立腺組織ほど、皮膚でもＰＤＥ５が発現することが確認できた。このような結果は、皮膚に存在するＰＤＥ５を本発明による化合物で抑制することで皮膚に所定の影響を及ぼすことができることを見せている。
【実施例２】
【００３１】
コラーゲン生成促進効果を通じた皮膚しわ改善効果の評価
ＰＤＥ５抑制剤が皮膚しわ改善に効果があるか否かを確認するため、主要ＰＤＥ５抑制剤のコラーゲン生成促進効果について調査した。コラーゲンはしわ生成において非常に重要なものであって、コラーゲンが破壊されればしわが誘発されると知られており、コラーゲン生成はしわ改善に大きい役割をする。
【００３２】
完全培地で培養したＮＨＤＦを４８ウェルプレートの各ウェルに４００μｌずつ分注（１×１０５ｃｅｌｌｓ／４００／ｗｅｌｌ）し、３７℃，５％ＣＯ２インキュベーター（ＭＣＯ−２０  ＡＩＣ、三洋、日本）で２４時間培養した。培養が完了した後、各ウェルの培養液を除去した。そして、Ｄ‐ＰＢＳ（Ｄ‐ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）を各ウェルに５００μｌずつ入れて洗浄した。その後、各ウェルに試験物質及び陽性対照物質の各調剤物をそれぞれのウェルに８００μｌずつ入れた。陰性対照物質のウェルにはＤＭＳＯが含まれた無血清培地（ｓｅｒｕｍ‐ｆｒｅｅ  ｍｅｄｉｕｍ）を８００μｌずつ入れた。３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで４８時間培養した。培養が完了した後、各ウェルの培養液は回収して遠心分離機で遠心分離（２５℃、３０００ｒｐｍ、１０分）した後、上層液を取ってプロコラーゲンタイプＩ（ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ）定量に使用した。培養液が除去されたプレートの各ウェルに１ｍＬのＤ‐ＰＢＳを入れて洗浄した後、細胞溶解バッファー（ｃｅｌｌ  ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）（Ｌｏｔ  Ｎｏ．：４１、Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国）を各ウェルに３００μｌずつ入れた。プレートをディープフリーザー（ｄｅｅｐ  ｆｒｅｅｚｅｒ）（−７０℃、ＤＦＵ−６５７ＣＬ、Ｏｐｅｒｏｎ、韓国）に２時間保管して凍結させた後、室温で解凍させる過程を２回実施して細胞を溶解させた。細胞溶解物（Ｃｅｌｌ  ｌｙｓａｔｅ）を回収して遠心分離機で遠心分離（Ｍｉｃｒｏ  １７ＴＲ、ＨＡＮＩＬ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＩＮＤＵＳＴＲＡＬ、韓国）（４℃、１３０００ｒｐｍ、３０分）を実施した後、上層液を取って総タンパク（ｔｏｔａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ）定量に使用した。
【００３３】
この過程で得られた上層液を９６ウェルプレートの各ウェルに４０μｌずつ入れた。ＢＣＡプロテインアッセイキット（ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ）（Ｌｏｔ  Ｎｏ．：ＫＫ１４０６３７、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．、米国）で提供された標準液（ｓｔａｎｄａｒｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を段階希釈して２５０、１２５，５０、２５，５及び０μｇ／ｍＬに調剤した後、各ウェルに４０μｌずつ入れた。アッセイキットで提供された試薬混合液を各ウェルに１６０μｌずつ添加した。以後、６０℃、インキュベーター（ＮＢ−２０１Ｖ、ｎ−Ｂｉｏｔｅｃ、韓国）で３０分間反応させた。反応完了後、ＥＬＩＳＡリーダー（ＰｏｗｅｒＷａｖｅ  ＸＳ、ＢｉｏＴｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｉｎｃ．、米国）を用いて５６２ｎｍで各ウェルの吸光度を測定した。標準曲線（Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｃｕｒｖｅ）の数式に各ウェルの吸光度を代入して試験物質、比較物質、陽性対照物質及び陰性対照物質を添加したウェルの総タンパク質量を計算した。
【００３４】
さらに、上記の過程で得られた上層液をプロコラーゲンタイプＩ  Ｃ‐ペプチドＥＩＡキット（Ｌｏｔ  Ｎｏ．：ＡＢ０１５２０Ｃ、Ｔａｋａｒａ  Ｂｉｏ  Ｉｎｃ．、日本）で提供された９６ウェルプレートの各ウェルに１００μｌずつ入れた。Ｋｉｔで提供された標準液を段階希釈（６４０、３２０、１６０、８０、４０、２０、１０及び０ｎｇ／ｍＬ）して各ウェルに１００μｌずつ入れた。その後、３７℃、インキュベーターで２時間反応させた。反応完了後、各ウェルの反応液を除去し、ＰＢＳを各ウェルに４００μｌずつ入れて洗浄（３回繰り返す）した。キットで提供された溶液１を各ウェルに１００μｌずつ入れた。そして、３７℃で１時間反応させた。反応完了後、各ウェルの反応液を除去し、ＰＢＳを各ウェルに４００μｌずつ入れて洗浄（４回繰り返す）した。キットで提供されたテトラメチルベンジジン（ＴＭＢＺ）基質溶液（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を各ウェルに１００μｌずつ入れた。そして、３０℃で１５分間反応させた。その後、停止液（ｓｔｏｐ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液）を各ウェルに１００μｌずつ添加して反応を完了させ、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて４５０ｎｍで各ウェルの吸光度を測定した。標準曲線の数式に吸光度を代入して試験物質、陽性対照物質及び陰性対照物質を添加したウェルのプロコラーゲンタイプＩの量を計算した。
【００３５】
陰性対照物質、試験物質及び陽性対照物質を添加したウェルのプロコラーゲンタイプＩの量を総タンパク質量で分けて補正されたプロコラーゲンタイプＩの量を計算した。補正されたプロコラーゲンタイプＩの量を次の算式に代入して生成率（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔｙｐｅ  Ｉ）を計算した。
【００３６】
プロコラーゲンタイプＩの生成率（％）＝（Ｂ−Ａ）／Ｂ×１００
ここで、Ａは試験物質または陽性対照物質のプロコラーゲンタイプＩの量、Ｂは陰性対照物質のプロコラーゲンタイプＩの量である。
【００３７】
本試験は３回繰り返して実施し、結果に反映した。
【００３８】
実験で得られたプロコラーゲンタイプＩの生成率は、統計処理プログラムであるＳＡＳ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．１．３、ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ、米国）を使用して統計処理を実施した。プロコラーゲンタイプＩの生成率はバートレット検定（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｔｅｓｔ）を実施して等分散性を検定した（有意水準：０．０５）。プロコラーゲンタイプＩの生成率が等分散性である場合、一元配置分散分析（Ｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）を実施した（有意水準：０．０５）。陰性対照群に対する各試験群の有意性を確認するため、ダネットｔ−検定（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）の多重検定を実施した。その結果を図１に示した。
【００３９】
図１を見れば、１０及び１００ｎＭ濃度のバルデナフィルのプロコラーゲンタイプＩ生成率は、陰性対照群（１００．０±０．０％）と比べて統計学的に有意義に増加（ｐ＜０．０１：１０ｎＭ＝１４０．７±７．８％、１００ｎＭ＝１６２．７±１０．０％）した。１０及び１００ｎＭ濃度のタダラフィルのプロコラーゲンタイプＩ生成率は、陰性対照群（１００．０±０．０％）と比べて統計学的に有意義に増加（ｐ＜０．０１：１０ｎＭ＝１４７．２±８．１％、１００ｎＭ＝１７４．７±１０．２％）した。そして、１０ｎＭ濃度のシルデナフィルのプロコラーゲンタイプＩ生成率は陰性対照群（１００．０±０．０％）と比べて統計学的に有意義な差（１０８．６±８．１％）を示さなかったが、１００ｎＭ濃度では有意義に増加（ｐ＜０．０１、１６０．７±１２．１％）した。３５．２μｇ／ｍＬ（２００μＭ）濃度の陽性対照群のプロコラーゲンタイプＩ生成率は、陰性対照群と比べて統計学的に有意義に増加（ｐ＜０．０１：３５．２μｇ／ｍＬ；１７５．７±１１．５％）した。これらの結果から、ＰＤＥ５抑制剤がしわ改善効果を奏することが分かった。
【実施例３】
【００４０】
皮膚しわ改善効果の評価
実質的にＰＤＥ５抑制剤が、動物モデルでもしわ改善効果が奏するか否かを調べた。７週齢の無毛マウスにＵＶＢ（２９０〜３２０ｎｍ、３１２ｎｍ）照射でしわを誘発し、本発明による化合物または対照群を塗布して本発明による化合物が誘発されたしわに及ぼす影響を評価した。
【００４１】
より具体的に、１〜２週目には１ＭＥＤ（Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｄｅｍａｌ  Ｄｏｓｅ）で６０ｍＪ／ｃｍ２を一週間に３日照射し、３週目には２ＭＥＤ（１２０ｍＪ／ｃｍ２）を一週間に３日照射し、４週目には３ＭＥＤ（１８０ｍＪ／ｃｍ２）を一週間に３日照射し、５〜８週目には４ＭＥＤ（２４０ｍＪ／ｃｍ２）を一週間に３日照射し、９〜１５週目には４ＭＥＤ（２４０ｍＪ／ｃｍ２）を一週間に５日照射し、１６〜１７週目にはスクアレン‐ＯＯＨ（ＵＶを照射して酸化したスクアレン）を１回約０．５ｍｌずつ筆で塗布し、さらに強いしわを誘発した。その後、１４日間、本発明による化合物または対照群を一日二回塗布し、その後、皮膚観察写真を撮影して図２ないし図５に示した。
【００４２】
図２（正常群）は、ＵＶを照射せず、しわを誘発していない群（ｎ＝４）の写真結果である。週齢の増加とともに、ＵＶを照射していない群でも自然なしわが少しできるが、深くなく、非常に薄いしわであった。
【００４３】
図３（陰性対照処理群）は、ＵＶを照射してしわ誘発したが、有効成分の投与なく、媒質（２０％ＥｔＯＨ、３０％ＤＷ，５０％ＰＥＧ）のみを塗布した群（ｎ＝６）の写真結果である。ＵＶを照射してしわ誘発した後、媒質のみを２週間塗布した群ではしわが深く、しわの数も多いことが観察できた。
【００４４】
図４（シルデナフィル処理群）は、しわ誘発後、代表的なＰＤＥ５抑制剤であるシルデナフィル１０ｍＭ（約５％）を塗布した群（ｎ＝７）の写真結果である。シルデナフィル投与群では、しわ改善効果が観察され、皮膚がきれいに見えることが観察できた。
【００４５】
図５（陽性対照処理群）は、対照群であるレチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）０．０５％を塗布した群（ｎ＝６）の写真結果である。レチノイン酸を塗布した結果、皮膚に角質ができ、次々と剥がれた。それで、一日二回から一日一回の塗布に変更したが、相変わらず皮膚に角質ができ、多少剥がれる傾向が観察された。若干のしわ改善も観察されたが、皮膚がきれいになるよりは角質ができる程度がひどかった。
【図１】
2013523809.tif 000004
【図２】
2013523809.tif 000005
【図３】
2013523809.tif 000006
【図４】
2013523809.tif 000007
【図５】
2013523809.tif 000008
【国際調査報告】
2013523809.tif 000009
2013523809.tif 000010
2013523809.tif 000011
2013523809.tif 000012
2013523809.tif 000013
2013523809.tif 000014