(57)【要約】  本発明は、アナグレリド塩酸塩をｐＨ非依存性ポリマー及び製剤学的に認容性の水溶性酸と組み合わせて含有する、胃溶性コーティング不含の新規の医薬組成物、及び、本態性血小板血症を治療するための該医薬組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナグレリド塩酸塩、ｐＨ非依存性ポリマー及び製剤学的に認容性の水溶性酸を含有する、胃溶性コーティング不含の医薬組成物。
【請求項２】
アナグレリド塩酸塩が粒子の形状であり、その際、該粒子の少なくとも９０％が１０μｍ未満の直径を有している、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
アナグレリド塩酸塩を、０．５〜５ｍｇ、有利には１〜３．５ｍｇ、さらに有利には２〜３ｍｇの量で、さらに有利には約２．３ｍｇの量で含有している、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｐＨ非依存性ポリマーの量が製剤学的活性剤の約１．５〜２．５倍（ｗ／ｗ）である、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
ｐＨ非依存性ポリマーが、ポリアクリル酸、セルロース誘導体又はポリアクリルアミドの群から選択されており、有利には該ポリマーはカーボポール（登録商標）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
ポリアクリル酸が、１〜１０ｍｇ、有利には２．５〜５ｍｇ、有利には３〜４ｍｇの量で存在している、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
製剤学的に認容性の水溶性酸が、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸又はその混合物の群から選択されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
水溶性酸が、５〜４０ｍｇ、有利には１０〜２０ｍｇ、さらに有利には１５〜１９ｍｇの量で存在している、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
アナグレリドが約５μｍの平均粒径を有している、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
微結晶性セルロースを含有している、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
微結晶性セルロースが、１０〜１５０ｍｇ、有利には２５〜１００ｍｇ、さらに有利には７０〜８０ｍｇの量で存在している、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１２】
８時間後に少なくとも４５％のインビトロ放出を示す、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、クエン酸、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含有する、請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
錠剤形である、請求項１から１３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
本態性血小板血症の治療用薬剤を製造するための、請求項１から１４までのいずれか１項記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アナグレリド塩酸塩をｐＨ非依存性ポリマー及び製剤学的に認容性の水溶性酸と組み合わせて含有する新規の医薬組成物、及び、本態性血小板血症を治療するための該医薬組成物の使用に関する。
【０００２】
原発性血小板血症は、造血性のクローン性又は多クローン性骨髄増殖性疾患であり、血小板血症の患者の１２％において診断される。
【０００３】
本態性血小板血症（ＥＴ）は原発性血小板血症の患者の４５％において診断される（１）。ＥＴと、真性多血症（ＰＶ）及び骨髄繊維症（ＭＦ）とを明確に区別するため、真性多血症研究グループ（Polycythaemia vera study group）により診断基準が定義され（２）、後に世界保健機構（ＷＨＯ）診断ガイドラインにより詳細に分類された（３、４）。
【０００４】
ＷＨＯ診断ガイドラインには、ＥＴと、特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）の早期の前線維症段階とを区別するために、骨髄組織病理学及び好銀（レチクリン及びコラーゲン）線維密度の包含による、ＥＴに関するＰＶＳＧの診断基準が詳説されている（５、６、７）。
【０００５】
二次性血小板血症の患者において、１，５００，０００／μｌを上回る血小板数は、血栓塞栓性及び出血性事象に関する独立危険因子を表す（８）。さらなる独立危険因子は、血栓塞栓症又は出血、微小血管症の病歴、及び６５歳を超える年齢である（９、１０、１１、１２、１３）。臨床上の発現は、軽度の症状、例えば頭痛、めまい感及び視覚障害から、生死にかかわる合併症、例えば血栓症、出血及び卒中にわたる。血栓の発現に関して推定されるリスクは、１年当たり患者１人につき６．６％であり、６０歳を超える患者では１年当たり患者１人につき１５％に増加し（１４）、かつ閉塞の発現の前歴を持つ患者において最も高い（１０）。
【０００６】
ハイリスク患者が血小板減少治療を受けるべきであることは、一般に認められている。患者の約５０％が、診断の時点で血栓症又は出血の病歴を示し、かつハイリスクカテゴリーに分類される（１５）。全ての独立危険因子、例えば１，５００，０００／μｌを上回る血小板数、６５歳を超える年齢、及び心臓血管の危険因子を考慮すると、ＥＴと診断された患者の５０％超に治療が必要である。さらに、９００，０００／μｌ未満の血小板数を有する症候性患者には合併症のリスクがあり、治療が必要である（１６）。大脈管血栓症は、９００，０００／μｌ未満の血小板数を有する若年患者においても起こりうる（１７）。
【０００７】
血小板数の減少によって、臨床的な合併症のリスクが低減することが判明している（１８）。従って、血小板数は臨床的な合併症に関する代理マーカーとして機能し得る。若年患者及び９００，０００／μｌ未満の血小板数を有する患者は、臨床的な合併症及び進行性血管疾患のリスク低減による治療から恩恵を受け得ることが、ますます実証されてきている。
【０００８】
近年、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）及びインターフェロン・アルファという２つの治療オプションが主に進められきた。しかしながら、ヒドロキシ尿素は欠点を有する：１．ＨＵは血小板数の減少において選択的でなく、かつ他の血液成分に作用すること。２．ＨＵにより引き起こされる重篤な副作用（白血病を含む）を挙げる報告が増えていること。これは特に、若年患者が長期にわたり治療を受ける場合に問題となる。３．ＨＵでの治療に対して治療抵抗性を有する患者がいること。
【０００９】
インターフェロン・アルファには皮下投与が必要であり、他の細胞系統に対して多面効果を示し、かつ多数の個体により十分に忍容されているわけではない（１９）。
【００１０】
アナグレリド（イミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２（３Ｈ）−オン，６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロモノヒドロクロリド）は、現在、血小板血症の患者のための第二選択治療オプションとして登録されている。その作用機序は、巨核球及び血小板に対して選択的である。アナグレリドは経口投与が可能である。長期の変異誘発性及び白血病誘発性に関する証拠は報告されていない。アナグレリドは、米国で１９９７年以後、欧州で２００１年以後、許可されてきた。欧州においてアナグレリドに関して現在承認されている治療適応は、以下の通りである：「現在の治療に対して忍容性を有していないか、又は、現在の治療では増加した血小板数が認容可能なレベルにまで減少されない、本態性血小板血症のリスクを有する患者において、増加した血小板数を減少させるために」(http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/xagrid/Xagrid.htm)。
【００１１】
アナグレリドは、当初、血小板凝集阻害剤として開発されたものである。その作用モードは、血小板サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ酵素活性の阻害を含む（２０）。しかしながら、この活性は血小板の減少を仲介しない。選択的な血小板減少活性はヒトに限定され、かなりの低用量で生じ（２１）、かつ巨核球の成熟の阻害により仲介される（２２、２３）。アナグレリドは、治療的濃度では巨核球コロニー形成及び血小板の残存に影響を及ぼさない（２２）。作用の厳密な機序は現在のところ不明である。しかしながら、アナグレリドの代謝物は強力な血小板減少活性を有しているものと見られており、従ってその作用に寄与していると考えられている（２４、２５、２６）。
【００１２】
大部分の患者における現在の証拠及び危険性と受益性とのバランスは、より広範囲の患者集団における適切な治療選択としてのアナグレリドを暗に奨励している。これには、潜在的な白血病誘発性リスクを引き起こす薬剤、例えばヒドロキシ尿素での治療の開始を嫌う６０歳未満の発症していない患者（patients at risk）も含まれる。
【００１３】
アナグレリドはインビボで大幅に代謝され、ＨＰＬＣ分析により尿中で５を上回る代謝物が同定可能である（２７）。これらの代謝物のうち２つは同定されており、即ち、生物学的活性な３−ヒドロキシアナグレリドと、不活性な２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾロン（ＲＬ  ６０３とも称される）である（２６）。
【００１４】
アナグレリドの薬理学的観点の最近の前臨床研究及び臨床研究において、その作用モード及び安全性プロファイルに関して重大な疑問が生じている（２６、２８、２９、３０、３１）。少なくとも１のすでに同定済みの代謝物、即ち３−ヒドロキシアナグレリドがインビボでの主要な薬理学的作用（血小板の減少及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）３阻害活性）に寄与する一方で、ＲＬ  ６０３はその活性を有していないことが示唆されてきた。アナグレリドは迅速に３−ヒドロキシアナグレリドへと変換され、これは親化合物と比較して約４５分遅く血漿ピークレベルに達する。双方の化合物共にインビボでの薬理学的活性に寄与していることが確実視されている。アナグレリド及び３−ヒドロキシアナグレリドの双方共に迅速に血液から除かれ、蓄積の証拠は存在しない。最適な血小板の制御が達成されるまでには、数日から数週間を要する（２９、３０）。従って、血小板の減少が直接的な薬理学的作用によって仲介されるとは考えにくい。巨核球に対する長期にわたる血小板減少効果を仲介する分子ターゲットは現在のところ不明であるが、ｃ−ＭＰＬ機能の変更が含まれていることも考えられ、これによって結果としてトロンボポエチン親和性が変更されるものである（２８）。この推測は、血小板を治療前の値に戻すのにはアナグレリドの中断後４〜７日を要するという所見により支持される。
【００１５】
一方で、ｃＡＭＰ依存性ＰＤＥ３は、心臓血管系に対する、及び血小板凝集に対するアナグレリドの急性効果を仲介する分子標的として同定されている（２０）。頭痛、めまい感及び動悸は、治療の最初の週に患者の約１５〜４４％において頻発する有害事象の代表例であり、かつ、治療用量レベルでのアナグレリドの穏やかな心臓血管及び脳の作用により仲介されるものと考えられる。２〜３週間以内でのこれらの副作用の改善はタキフィラキシーの発生と一致しており（２９）、これは他のＰＤＥ３インヒビターにおいても観察されている（３２）。しかしながら、低血圧症のような心臓血管系の副作用の割合及び重篤度は５ｍｇを上回る用量漸増に伴って増加し、これは、アナグレリド、又はより重要には３−ヒドロキシアナグレリドの血漿レベルとの相関関係を示唆するものである（２９）。アナグレリドで治療された患者において、可逆的な高拍出性心不全の症例が報告されている（３３、３４）。他の陽性変力ＰＤＥ３インヒビターであるミルリノンで治療された患者においても、長期の治療後に心不全のリスクが認められた（３５）。しかしながら、３−ヒドロキシアナグレリドは、ＰＤＥ３のインヒビターとして、アナグレリドよりも著しく効力が高い（２６）。アナグレリドで治療された患者において、３−ヒドロキシアナグレリドが心臓血管系の副作用を主に仲介すると仮定することができる。特に、例えば動悸、めまい感又は頭痛といった望ましくない心臓血管系の有害事象は、主に３−ヒドロキシアナグレリドにより生じるものと考えられる。これらは特に治療開始時の患者にとって問題であり、かつ、報告された２８％に及ぶ中断率に関連するものと考えられる（２９、３０）。
【００１６】
アナグレリドの種々の製剤を用いた場合には有害事象が異なることが報告されており、かつ、アナグレリドを中断した患者の率は８〜２８％の範囲であることが報告されている（２９、３０、３１）。種々の薬物動態特性は、忍容性及び血小板の減少に関する薬力学的な相違と相関し得る。アナグレリドの遅延した吸収速度は、アナグレリドのピークの低下及び全体的な血漿レベルの低下に加え、３−ヒドロキシアナグレリドのレベルが顕著により低いことにも関連しているものと考えられる。結果として、ＰＤＥ３依存性の急性副作用の生じる率が著しく低くなることが期待される。
【００１７】
ＵＳ６，２８７，５９９及びＵＳ２００４／００６２８００には、徐放性及び低減ｐＨ依存性の溶出プロフィールを有する医薬組成物が開示されている。とりわけ、アナグレリドを含有する錠剤が記載されており、その際、２．４４ｍｇ／錠剤のアナグレリド塩酸塩が含有されており、十分に公知である胃溶性コーティングの一つであるオイドラギット（Eudragit）でコーティングされている。
【００１８】
ＷＯ２００５／１１２９１７Ａ１には、骨髄増殖性疾患を治療するための選択的サイトカイン阻害薬を含有する組成物が記載されており、その際、アナグレリドは第二活性剤として存在している。
【００１９】
ＵＳ２００７／１０４７８２Ａ１及びＷＯ２００７／０１６３５０Ａ２には、メタクリル酸コポリマーを含有する、機械的特性が強化されたｐＨ非依存性放出錠剤が記載されている。
【００２０】
ＵＳ２００５／０２４９８１４Ａ１及びＵＳ２００５／０００８７０４Ａ１には、生理的溶媒と接触すると迅速に溶出する少なくとも１のカルボン酸部分を有する化合物を含有する製剤が開示されている。
【００２１】
ＵＳ２００４／００２８７２９Ａ１には、複数の不規則的な形状の非球状のコアを含む、放出性を変更するための製剤が記載されている。アナグレリドは、オイドラギットと共に他の添加物と組み合わせて開示されている。
【００２２】
本発明の課題は、例えば本態性血小板血症のような慢性骨髄増殖性疾患に関連する症状の予防及び治療に使用可能であるが、但し、アナグレリドの主要な代謝物である３−ヒドロキシアナグレリドに帰する、アナグレリド治療のよく知られている幾つかの副作用のない、ｐＨ非依存性の徐放特性を有するアナグレリドの有効な新規組成物を製造することである。
【００２３】
上記課題は、本願の実施態様の規定により達成される。
【００２４】
本発明は、アナグレリドの活性成分の非速放性をもたらすアナグレリドの新規の製剤に関する。
【００２５】
アナグレリド塩酸塩、ｐＨ非依存性ポリマー及び製剤学的に認容性の水溶性酸を含有する、胃溶性コーティング不含の医薬組成物は、患者に投与した際に徐放及び持続放出特性を有することが明らかになった。
【００２６】
特に、アナグレリド塩酸塩は粒子の形状であり、その際、該粒子の少なくとも９０％が１０μｍ未満の直径を有する。
【００２７】
本発明の一実施態様によれば、アナグレリド塩酸塩は、０．５〜５ｍｇ、有利には１〜３．５ｍｇ、さらに有利には２〜３ｍｇの量で、さらに有利には約２．３ｍｇの量である。特に、アナグレリドは約５μｍの平均粒径を有することができる。
【００２８】
さらなる一実施態様によれば、ｐＨ非依存性ポリマーは製剤学的活性剤の約１．５〜２．５倍（ｗ／ｗ）含まれていてよい。
【００２９】
該組成物において、ｐＨ非依存性ポリマーは、例えば、ポリアクリル酸、セルロース誘導体又はポリアクリルアミドの群から選択されてよく、有利には該ポリマーはカーボポール（Carbopol）（登録商標）である。
【００３０】
本発明による組成物中のポリアクリル酸は、１〜１０ｍｇ、有利には２．５〜５ｍｇ、有利には３〜４ｍｇの量で含まれていてよい。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、さらに製剤学的に認容性の水溶性酸を含有することができ、該酸は、これに限定されるものではないが、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸又はその混合物の群から選択されてよく、特別な一実施態様によれば、５〜４０ｍｇ、有利には１０〜２０ｍｇ、さらに有利には１５〜１９ｍｇの量で存在してよい。
【００３２】
さらに、本発明による組成物は、微結晶性セルロースを、特に１０〜１５０ｍｇ、有利には２５〜１００ｍｇ、さらに有利には７０〜８０ｍｇの量で含有することができる。意想外にも、該組成物は、いかなる胃溶性コーティングを有することもなく、８時間後に少なくとも４５％のインビトロ放出を示すことが判明した。
【００３３】
別の一実施態様において、アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、クエン酸、微結晶性セルロース及びステアリン酸マグネシウムを含有する組成物が提供される。有利には、該組成物は錠剤形である。
【００３４】
本発明のさらなる一実施態様によれば、該組成物を本態性血小板血症の治療用薬剤の製造に使用することができる。
【００３５】
図：
図１：遅延アナグレリドの溶出曲線。
【００３６】
図２：速放性製剤と比較した典型的な血漿レベル。被験者２８名にアナグレリド２ｍｇを単回経口投与した後の、時間に対する、血漿アナグレリド濃度ＰＡＣ（μｇ／Ｌ）の幾何平均値を示す曲線。
【００３７】
図３：３−ＯＨアナグレリドの、速放性製剤対徐放性製剤。
【００３８】
図４：２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリンの、速放性対徐放性製剤。
【００３９】
発明の詳細な説明
本発明は、胃溶性コーティング不含であって、アナグレリド塩酸塩を、ｐＨ非依存性の膨潤特性を有するポリマー及び製剤学的に認容性の水溶性酸と組み合わせて含有する、徐放特性を有する医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明により、該組成物の投与形はいかなる胃溶性コーティングによっても被覆されていないにもかかわらず、ｐＨ依存性活性剤であるアナグレリド塩酸塩は速放されずに非速放性（徐放性）を示すことが判明した。「徐」及び「非速」放性及び「徐放性」という用語は本発明において互換可能に用いられる。
【００４１】
本発明により用いられる「胃溶性コーティング不含」という用語は、胃又は腸管内に存在する酸又は酸性条件から該組成物を保護するコーティングが該組成物の表面上に存在していないことを意味する。多数の活性成分が、その安定性を増大させかつその機械的特性を改善する保護シーリングコートを必要とする。よく知られている胃溶性コーティング剤の例は、例えばオイドラギット（登録商標）であり、これは、ポリ（メタクリル）酸、エチルアクリレート、ナトリウムアルギネート、ナトリウムカルボキシメチルセルロースに関する商品名である。
【００４２】
アナグレリド塩酸塩の標準的な製剤は、胃溶性コーティングを有する錠剤又はカプセル剤である。これは、望ましくない代謝物の増加を招く可能性があり、従って薬剤の望ましくない副作用を招く可能性のある、胃領域内での迅速かつ完全な溶出を回避するためである。
【００４３】
意想外にも、本発明による調剤は、ｐＨ非依存性ポリマーと製剤学的に認容性の水溶性酸とを含有するというその特別な組成に基づき、錠剤又はカプセル剤の表面上の胃溶性コーティングの存在を回避し得るのにもかかわらずなおも持続的な溶出性を示すことが本発明者により見出された。さらに、本発明による製剤は、酸性度の高い条件である胃腸領域内で、アナグレリドの非速放性ではあるが一定の放出性を示すばかりでなく、例えば５．５よりも高いｐＨでの、酸性度の低い、又は中性又は塩基性の条件の胃腸領域内でもアナグレリドの放出及び吸着を示す。本発明による組成物からのアナグレリド塩酸塩の放出はｐＨに依存せず、即ち、ｐＨ≦４及び≧９でのみならず、ｐＨ４〜９のｐＨでも行われ、このようにして胃腸管の生理的ｐＨ条件の全範囲内での溶出性を提供する。
【００４４】
実施態様による「ｐＨに依存しない」又は「ｐＨ非依存性」ポリマーとの用語は、該ポリマーのコロイド分散液がｐＨ依存性ではなく、即ち、特にｐＨ≦４及び≧９での高ｐＨ条件及び低ｐＨ条件下のみならず、ｐＨ４〜９でも分散していることを意味する。
【００４５】
本発明のために、医薬組成物の調製のために公知であるいずれのｐＨ非依存性ポリマーを使用することもできる。特に、本発明によるｐＨ非依存性ポリマーは、ポリアクリル酸残基不含のポリマーであってよい。特に、前記ポリマーは、ポリアクリル酸、セルロース誘導体又はポリアクリルアミドであってよい。より具体的には、前記ポリマーは、ポリアクリル酸９７１Ｐ（カーボポール（登録商標））又はヒドロキシエチルセルロースの群から選択されている。
【００４６】
例えばカーボポール（登録商標）のような非カプセル化ポリマーが好ましい。ポリマー及びヒドロキシエチルセルロースは、水和すると膨潤してコロイド分散液を形成する。
【００４７】
アナグレリド塩酸塩とポリマーとの比は、該組成物の放出特性に対するその効果のために重要である。アナグレリド塩酸塩の放出特性が持続するが完全に阻害されることのないように、ポリマーと薬剤との質量比を確立することが重要である。本発明の特別な一実施態様によれば、ｐＨ非依存性ポリマーの量は製剤学的活性剤の約１．５〜２．５倍（ｗ／ｗ）である。
【００４８】
例として、本発明者は、アナグレリド塩酸塩に対して１０倍過剰のポリマーがアナグレリド放出の強力な阻害を招き、従ってアナグレリドの放出速度は１６時間後にわずか約３０％に過ぎないことを明らかにした。
【００４９】
具体的には、ｐＨ非依存性ポリマー、具体的にはポリアクリル酸は、該組成物中に１〜１０ｍｇ、有利には２．５〜５ｍｇ、有利には３〜４ｍｇの量で存在してよい。
【００５０】
本発明の特定の一実施態様によれば、ポリアクリル酸の量は、製剤学的活性剤に対して≧１．５倍でかつ≦２．５倍（ｗ／ｗ）である。
【００５１】
本発明の医薬組成物中に水溶性酸が存在しているため、製剤内での酸性微細環境が保持される。
【００５２】
製剤学的に認容性の水溶性酸は溶出速度を増加させることができ、かつ、例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸又はその混合物の群から選択されていてよい。有利に、該酸はクエン酸である。
【００５３】
該水溶性酸は、該製剤内の酸性微細環境を保持するための量で存在することができ、例えば、該酸は該組成物中に、５〜４０ｍｇ、有利には１０〜２０ｍｇ、さらに有利には１５〜１９ｍｇの量で存在することができる。
【００５４】
アナグレリドは、アナグレリド塩酸塩として、０．５〜５ｍｇ、有利には１〜３．５ｍｇ、さらに有利には２〜３ｍｇの量で、さらに有利には約２．３ｍｇの量で含まれている。
【００５５】
アナグレリド、アナグレリド粒子及びアナグレリド塩酸塩との用語は、本発明によれば、活性化合物イミダゾ（２，１−ｂ）キナゾリン−２（３Ｈ）−オン，６，７−ジクロロ−１，５−ジヒドロモノヒドロクロリドに関して使用される用語である。
【００５６】
本発明によるアナグレリド塩酸塩は、１５μｍ未満、有利には１０μｍ未満の粒径を有する微粉アナグレリドの形で存在してよい。
【００５７】
有利には、本発明による組成物のアナグレリド塩酸塩は、粒子の形で存在しており、その際、該アナグレリド粒子の少なくとも９０％は、１０μｍ未満の直径を有する。
【００５８】
アナグレリドの１５μｍ未満、特に１０μｍ未満の微粒子を使用することによって、投与時に活性成分アナグレリドの均一性の高い分布及び／又は一定した放出がもたらされるため、医薬製剤にとって特に有利である。
【００５９】
本発明の特別な一実施態様によれば、該製剤中のアナグレリドの平均粒径は約５μｍである。
【００６０】
「約５μｍの平均粒径」との用語は、本発明によれば、粒子の少なくとも５０％が５μｍ未満の直径を有し、かつ少なくとも９０％が１０μｍ未満の直径を有することを定義するものである。
【００６１】
微粒子化は、固体材料の粒子の平均直径を減少させる方法として当業者に公知である。本発明によれば、「微粒子化」は、公知技術により、例えばＲＥＳＳ法（Rapid Expansion of Supercritical Solutions method）、ＳＡＳ法（Supercritical Anti-Solvent method）及びＰＧＳＳ法（Particles from Gas Saturated Solutions method）により行われる。
【００６２】
場合により、本発明による医薬組成物は充填剤を含有してもよい。充填剤には、これに限定されるものではないが、特に、０．０１〜５ｍｇ、有利には０．１〜２．５ｍｇ、さらに有利には０．２５〜１ｍｇの量の、微結晶性セルロース、キシリトール、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、酢酸エチル、デンプン、ラクトース、スクロース、硫酸カルシウム、デキストロース、ソルビトール、セルロース粉末が含まれる。
【００６３】
具体的には、ステアリン酸マグネシウムが、該組成物中に、０．０１〜５ｍｇ、有利には０．１〜２．５ｍｇ、さらに有利には０．２５〜１ｍｇの量で存在してよい。
【００６４】
本発明による組成物中には、崩壊剤が含まれていてもよい。該剤には、これに限定されるものではないが、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが含まれる。
【００６５】
特に、該組成物は微結晶性セルロースを含有する。微結晶性セルロースは、１０〜１５０ｍｇの量で、有利には２５〜１００ｍｇの量で、さらに有利には７０〜８０ｍｇの量で含まれていてよい。
【００６６】
本発明の組成物は、さらに、これに限定されるものではないが、粘着防止剤、滑剤、滑沢剤及び結合剤のような他の物質を含むことができる。
【００６７】
本発明の特別な一実施態様によれば、該組成物は、アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、クエン酸、微結晶性セルロース及び少なくとも１の充填剤及び場合により精製水を含有する。
【００６８】
また、該組成物は、アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、微結晶性セルロース、精製水、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸又はその混合物の群から選択された水溶性酸、及び場合によりステアリン酸マグネシウムを含有することができる。
【００６９】
特別な一実施態様によれば、該医薬組成物は、アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、クエン酸、微結晶性セルロース、精製水及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【００７０】
特に、該医薬組成物は、アナグレリド塩酸塩、ポリアクリル酸、クエン酸、微結晶性セルロース、精製水及びステアリン酸マグネシウムを含有し、その際、アナグレリド塩酸塩は粒子の形状であり、その際、該粒子の少なくとも９０％が１０μｍ未満の直径を有する。
【００７１】
さらに具体的には、アナグレリド塩酸塩が０．５〜５ｍｇ、有利には１〜３．５ｍｇ、さらに有利には２〜３ｍｇの量で、さらに有利には約２．３ｍｇの量で含まれており；その際、場合により、アナグレリド塩酸塩は粒子の形状であり、その際、該粒子の少なくとも９０％が１０μｍ未満の直径を有しており、かつ、ポリアクリル酸が、１〜１０ｍｇ、有利には２．５〜５ｍｇ、さらに有利には３〜４ｍｇの量で存在しているが、但し、ポリアクリル酸の量はアナグレリドの１．５〜２．５倍であるものとし、かつ、クエン酸が５〜４０ｍｇ、有利には１０〜２０ｍｇ、さらに有利には１５〜１９ｍｇの量で存在しており、かつ、ステアリン酸マグネシウムが、０．０１〜５ｍｇ、有利には０．１〜２．５ｍｇ、さらに有利には０．２５〜１ｍｇの量で存在しており、かつ、微結晶性セルロースが、１０〜１５０ｍｇの量で、有利には２５〜１００ｍｇの量で、さらに有利には７０〜８０ｍｇの量で存在している組成物が提供される。
【００７２】
さらに具体的には、該医薬組成物は、アナグレリド塩酸塩を２〜３ｍｇの量で、ポリアクリル酸を３〜４ｍｇの量で、クエン酸を１５〜１９ｍｇの量で、微結晶性セルロースを７０〜８０ｍｇの量で、精製水及びステアリン酸マグネシウムを０．２５〜１ｍｇの量で含有する。
【００７３】
本発明による組成物が、活性剤の徐放及び一定の放出特性の観点で有利な特徴を示すことが明らかとなった。現在使用されているアナグレリド塩酸塩含有組成物は速放性薬剤であり、９０％を上回るアナグレリドがインビトロで最初の１０分以内に放出される。それに対して、新規のアナグレリド製剤は、インビトロで最初の１時間で約１４〜２０％のアナグレリドを放出するに過ぎず、かつ、インビトロでの約９０％までの放出には１６時間を要する。
【００７４】
本発明によれば、「非速」放性又は「徐」放性という用語は、活性剤の約８５％が放出又は溶出されるまでに少なくとも１５分間を要することを意味する。溶出速度は、欧州薬局方モノグラフ２．９．３  固体剤形に関する溶出試験、「遅延放出性固体剤形」の章、方法Ａに従って行われる。溶出速度は、同モノグラフの第２．９．３．２表により定義されており、その際：
０．１Ｍ  ＨＣｌ
１５〜３５％  ２時間後
Ｌ1、Ｌ2又はＬ3の水準に従わねばならない。
【００７５】
ホスフェートバッファー、ｐＨ６．８：
３０〜５０％  ８時間後（合計時間）
Ｌ1、Ｌ2又はＬ3の水準に従わねばならない。
【００７６】
特に、本発明による医薬組成物によって、絶食条件下で６時間後に、少なくとも０．２μｇ／ｌ、有利には少なくとも０．５μｇ／ｌ、さらに有利には少なくとも０．７５μｇ／ｌの血漿ピーク濃度が生じ、飽食条件下でインビボでの経口投与の際に、０．７５μｇ／ｌ、有利には１．５μｇ／ｌ、さらに有利には２．４３μｇ／ｌの血漿ピーク濃度が生じる。
【００７７】
本発明による組成物は、例えば錠剤又はカプセル剤の形での経口投与が可能である。本発明の実施態様によれば、錠剤は経口投与のための特別な剤形である。
【００７８】
特に、より良好な忍容性、及び、マイナスの副作用並びに長期治療の必要性の低減の観点では、徐放性の薬剤を摂取することが好ましく、その結果、アナグレリドの遅延した、しかしより一定の供給がもたらされる。特に本発明による医薬組成物を用いた場合、アナグレリドは、血漿中で、患者に該組成物を投与した約３０分後に、有利には４時間後に、さらに有利には６時間後に血漿ピークとして測定可能である。
【００７９】
より具体的には、本発明による組成物は、８時間後に少なくとも４５％のインビトロでの徐放性を示す。
【００８０】
特に、より良好な忍容性、及び、３−ヒドロキシアナグレリドに起因するマイナスの副作用の低減の観点では、徐放性の薬剤を摂取することが好ましく、その結果、アナグレリドの遅延供給がもたらされ、従って３−ヒドロキシアナグレリドのより低いピーク血漿レベルがもたらされる。本発明による組成物によって、速放性アナグレリド製剤と比較して少なくとも２．５％、有利には少なくとも５％、さらに有利には少なくとも１０％の、３−ヒドロキシアナグレリドの血漿ピークレベルの低下がもたらされ得る。
【００８１】
さらに、本発明によるアナグレリド塩酸塩含有組成物は、代謝物である３−ヒドロキシアナグレリドの望ましくない蓄積を回避する本発明による薬剤の徐放特性のためにアナグレリド塩酸塩の血漿濃度が低いという事実に基づいて、改善された忍容性を示す。
【００８２】
本発明による組成物の新規の放出特性に基づき、本発明による組成物は本態性血小板血症の第一選択治療に特に有利であるが、第二選択治療にも同様に使用可能である。本発明による組成物は、特に新たに診断された患者の治療に有利であり、それというのも、例えば動悸、めまい感又は頭痛といった望ましくない心臓血管系の有害事象は、通常は治療の最初の週の間に発生し、かつ、アナグレリド治療の早期の中断又はペイシェント・コンプライアンスの低下を招き得るためである。
【００８３】
また、本発明による組成物は、現在の治療に対して忍容性を有していないか、又は、現在の治療では増加した血小板数が認容可能なレベルにまで減少されない患者にも投与可能である。
【００８４】
推奨される開始用量は、２ｍｇ／ｄで１週間であり、最適な血小板制御が達成されるまでこの用量を週に一度調整する。通常は、血小板数の減少は１〜３ｍｇ／ｄの用量で達成される。
【００８５】
アナグレリド塩酸塩の所望の投与は、便宜的に、単回投与であってもよいし、好適な時間間隔での分割投与であってもよい。具体的には、アナグレリド塩酸塩含有組成物は、血小板数の減少が達成される用量まで１日を通して複数回投与されてよく、特に、該組成物は午前及び午後に投与される。該新規製剤に関して重要なことは、摂食後には吸収速度が増加するため、「飽食条件」下（朝食又は夕食後）に用量を投与することである。
【００８６】
ここに記載されている実施例は本発明を説明するためのものであり、これに限定することを意図したものではない。本発明の種々の実施態様を本発明により記載した。ここに記載及び説明された技術への多くの改変及び変更が、本発明の主旨及び範囲から逸脱することなくなされてよい。従って、実施例は説明のためだけのものであって、本発明の範囲を制限するものではないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】遅延アナグレリドの溶出曲線を示す図。
【図２】速放性製剤と比較した典型的な血漿レベル。被験者２８名にアナグレリド２ｍｇを単回経口投与した後の、時間に対する、血漿アナグレリド濃度ＰＡＣ（μｇ／Ｌ）の幾何平均値を示す曲線を示す図。
【図３】３−ＯＨアナグレリドの、速放性製剤対徐放性製剤を示す図。
【図４】２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリンの、速放性製剤対徐放性製剤を示す図。
【実施例】
【００８８】
実施例：
実施例１：
インビトロ溶出試験：
欧州薬局方（方法２．９．３、（３６））「固体剤形に関する溶出試験」に従ってパドル法により分析を行った。該方法では、固体剤形を、好適な媒体（５００ｍｌ）を含む装置内に、３７±０．５℃で、パドルの所定の運転速度で配置することが必要である。
【００８９】
アナグレリド塩酸塩製剤は、以下のものからなっていた：
アナグレリド塩酸塩  ２．２ｍｇ
ポリアクリル酸
クエン酸
微結晶性セルロース
精製水
ステアリン酸マグネシウム
溶出条件：
機器：Ｓｏｔａｘ  ＡＴ７  ｓｍａｒｔ、又は同等の機器
温度：３７℃±０．５℃
器具：パドル  ７５ｒｐｍ
媒体：７５０ｍｌ  ＨＣｌ  ０．１モル／ｌ；２時間後にバッファーをフェーズ２へと調節
フィルター：Ｗｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｄ（２．７μｍガラス繊維、又は同等物）
サンプリング：２ｈ、４ｈ及び８ｈ後にサンプル採取（フラクションコレクター  １ｍｌ  サンプル体積、  排出体積分を置換）
溶出手順：
フェーズ１（０．１モル／ｌ  ＨＣｌ）：
移動相０．１モル／ｌ  ＨＣｌ  ７５０ｍｌを各溶出フラスコに入れ、３７℃±０．５℃に加熱する。アナグレリド錠剤１つを添加し、７５ｒｐｍで溶出を開始させる。２時間後に、サンプル（１ｍｌ）を各フラスコから自動的に採取し、排出された体積分を０．１モル／ｌ  ＨＣｌ  １ｍｌで置換する。
【００９０】
フェーズ２（バッファーをｐＨ６．８へ調整）
２時間のサンプリング後にバッファーを調整する。そのために、３７℃に調温した０．２５モル／ｌ  リン酸ナトリウム２００ｍｌとドデシル硫酸ナトリウム５０ｍｌとを、各溶出フラスコへ添加する。２モル／ｌ  ＨＣｌ又は２モル／ｌ  ＮａＯＨを用いてｐＨをｐＨ６．８±０．０５に調整する。この処理によって溶出試験を中断しない。フェーズ１の開始後４時間後及び８時間後に、各フラスコからサンプル（１ｍｌ）を自動的に採取し、排出された体積分を０．１モル／ｌ  ＨＣｌ  １ｍｌで置換する。
【００９１】
溶出に関するＨＰＬＣ条件：
ＨＰＬＣカラム：ＭＺ  ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ−６０−ＲＰ−Ｓｅｌｅｃｔ−Ｂ−５μｍ、２５０×４．６ｍｍ
検出器波長：２５４ｎｍ（１６）；Ｒｅｆ  ４５０ｎｍ（８０）
流速：１．７５ｍｌ／分
カラム温度：３０℃
サンプル温度：２０℃
注入体積：２０μｌ
移動相：アセトニトリル３０％：ホスフェートバッファー  ｐＨ３．０（濃度均一）７０％
結果を図１に示す。ｐＨ６．８で、本発明によるアナグレリド製剤の一定の溶出が認められる。
【００９２】
実施例２：薬物動態試験：
アナグレリドの既存の（Ｃ）及び新規の製剤（Ａ、Ｂ）のバイオアベイラビリティーを比較するために、２つの期間での単回投与二重盲検交叉試験法（休薬期間７日間）で、用量２ｍｇ（単回投与として経口投与）で、薬物動態試験を行った。志願者は、各々のガイドラインにより推奨されている通りの組み入れ基準及び除外基準を有する絶食した２８名の健常な男性及び女性であった（３７）。臨床及び実験室スクリーニングを実施し、バイタルサインを取り、かつ、身体検査を行った。少なくとも２８名の被験者の推定サンプルサイズによって、８０〜１２０％の生物学的同等性の区間で、ＣＶ＜０．２３５で、＞０．８の検出力がもたらされた。生物統計学者によってランダム化コードを作成し、これに従って、志願者をランダムな順序で、新規の製剤での治療と既存の製剤での治療とに割り付けた。品質保証された手法により治療の遵守を保証した。治療Ａ（絶食条件下での、本発明による徐放性アナグレリド塩酸塩組成物を用いた治療）；Ｂ（飽食条件下での、本発明による徐放性アナグレリド塩酸塩組成物を用いた治療）に関する、採血のための時点は、投与前（０時間）、及び、薬剤の投与後０．５時間、１時間、１時間２０分、１．５時間、２．０時間、２．５時間、３．５時間、４．０時間、４．５０時間、５．０時間、６．０時間、７．０時間、８．０時間、９．０時間、１０．０時間、１１．０時間、１２．０時間、１８．０時間及び２４時間であった。治療Ｃ（従来技術による速放性アナグレリド組成物）に関しては、採血頻度は、薬剤の投与後０．３３時間、０．６７時間、１．０時間、１．３３時間、１．６７時間、２．０時間、２．５時間、３．０時間、３．５時間、４．０時間、５．０時間、６．０時間、８．０時間、１２．０時間及び２４時間であった。血液サンプルを、即座に＋４℃で３０００ｒｐｍで１０分間、遠心分離にかけた。治療に対して盲検化された治験個人により、有害事象を記録した。統計的計画には、全ての一次パラメータ、即ち薬物動態パラメータが９０％ＣＩで存在しなければならず、かつ、全ての更なるパラメータに関して記述統計が用いられることが定義されていた。薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０−∞、Ｃmax、ｔmax、及びｔ1/2）を、Kinetica 2000(R) Version 4.2（Innaphase Clinical Information Engineering、米国フィラデルフィア（ＰＡ）在）を用いて算出した。２つの製剤の生物学的同等性に関する統計的分析を、ターゲットパラメータの値に対する分散分析（ＡＮＯＶＡ）により行うことで、残差を推定し、それにより期間又は順序効果の存在の評価を含めた信頼区間の構築を行った。以下のプログラムを用いた：統計分析のために、SAS(R) Version 8.1（SAS(R) Institute、米国ケーリー（ＮＣ）在）、算出した薬物動態パラメータの正規分布の試験のために、SAS(R) PROC INSIGHT（分布試験）、薬物動態パラメータデータのＡＮＯＶＡ算出のために、SAS(R) PROC GLM（一般線形モデル）又はPROC MIXED（混合モデル）、及びｔmaxのノンパラメトリック分析のために、EQUIV-Test(R)（Statistical Solutions、米国ブロードウェイ（ＭＡ）在）。生物学的同等性を、現行のガイドラインに従って、検出力８０％でのＣmax及びＡＵＣ０−∞に関する被験／対照薬のＣＩに関する８０〜１２５％の予め定められた限度を伴���て評価した（３７）。有害事象の合計数を、Studentの対応のあるｔ検定により分析した（第１表）。
【００９３】
【表１】
2013523616.tif 000002
【００９４】
有害事象の全発生が治療Ａ、Ｂ、Ｃの順に増加するという明らかな傾向が認められ、これは、頭痛及び動悸といったアナグレリドに付随して知られている極めて頻度の高い有害事象においても認めることができる。
【００９５】
アナグレリド血漿レベルを、新規又は既存のアナグレリド製剤の摂取後の２４名の志願者において比較したところ、双方の製剤に関する異なるプロフィールが明らかになった。
【００９６】
リード化合物であるアナグレリドの血漿レベルの結果は、その主要な２つの代謝物である３−ＯＨ−アナグレリド及び２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリンと強く関連している。３−ＯＨ−アナグレリドの治療Ａ及びＢ（徐放性製剤に関する絶食及び飽食条件）後の血漿レベルは、平均Ｃmax  １８．８９μｇ／Ｌを伴う速放性製剤を用いた治療Ｃと比較して、１．７１μｇ／Ｌ又は５．２６μｇ／Ｌの３−ＯＨアナグレリドに関するＣmaxを伴って、顕著により低いレベルを示している。類似の結果が、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキナゾリンに関して、徐放性製剤に対する０．８０μｇ／Ｌ又は１．９０のレベルと、４．３μｇ／Ｌのレベルとで得られた。さらに、代謝物レベルに対する食事の影響も、遅延製剤において顕著に存在している。徐放性製剤に関して、薬剤の副作用の主要な原因である代謝物の蓄積は存在しないように見受けられる。アナグレリドの主要な代謝物の血漿レベルに対するこの効果は、すでに予備製剤の研究及び徐放性製剤と速放性製剤との比較において実証されている。速放性製剤と徐放性製剤との代謝物の血漿レベルの差異の典型的な概観を、図３及び４に示す。
【００９７】
速放性製剤と比較した典型的な血漿レベルを図２に示す。
【００９８】
製剤Ａ：徐放性製剤（絶食条件）、製剤Ｂ：徐放性製剤（飽食条件）、製剤Ｃ：速放性製剤。
【００９９】
2013523616.tif 000003
【０１００】
2013523616.tif 000004
【０１０１】
2013523616.tif 000005
【０１０２】
2013523616.tif 000006
【図１】
2013523616.tif 000007
【図２】
2013523616.tif 000008
【図３】
2013523616.tif 000009
【図４】
2013523616.tif 000010
【国際調査報告】
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2013523616.tif 000012