(57)【要約】本発明は、フコイダンを使用して、造血幹細胞（ＨＳＣ）および骨髄幹細胞（ＢＭＳＣ）を含む、被験体における幹細胞移動を増強するための方法を提供する。一実施形態において、果実、キノコ、微生物、母体体液、およびこれらの抽出物のブレンド組成物が、幹細胞の輸送を促進するために使用され、維持すべき特定の部位への上記幹細胞の遊走、ならびに組織および／もしくは器官内での修復を生じる。他の実施形態において、上記方法は、末梢血におけるＨＳＣの循環を顕著に増大させることによって実証されるように、ＨＳＣの放出および循環を支持するための、特定の藻類の種から得られるフコイダンの使用を包含する。ＨＳＣおよび／もしくはＢＭＳＣの増大した循環、ならびに維持すべき部位に向かう遊走、および身体における天然の再生機構。フコイダンの投与のための投与レジメン、ならびに幹細胞の放出および循環を増強するための方法がさらに提供される。
2013531012.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における幹細胞移動を増大する方法であって、該方法は、
幹細胞移動を増大させ得る移動因子を提供する工程；および
該被験体における幹細胞移動を増大させるために十分な量の、ある量の該移動因子を該被験体に投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記移動因子は、Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、フコイダン、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物からなる群より選択される成分のうちの１つ以上を含む組成物である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記移動因子は、フコイダンである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記フコイダンの量は、２５０ｍｇである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記幹細胞は、骨髄由来幹細胞（ＢＭＳＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記幹細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記量を投与する工程は、経口投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記経口投与は、カプセル剤もしくは丸剤の使用を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
幹細胞移動を増大させ得る、２５０ｍｇのフコイダンを提供する工程；および
該フコイダンを被験体に１日１回経口投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項１１】
前記幹細胞は、骨髄由来幹細胞（ＢＭＳＣ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記幹細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、フコイダン、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物からなる群より選択される成分のうちの１種以上；ならびに
薬学的に受容可能なキャリア
を含む、薬学的組成物
【請求項１５】
前記Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物の量は、単一用量において５００〜２０００ｍｇを構成する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記初乳もしくはその抽出物の量は、単一用量において７５〜３００ｍｇを構成する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記スピルリナもしくはその抽出物の量は、単一用量において７５〜３００ｍｇを構成する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物の量は、単一用量において８３〜１０００ｍｇを構成する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、幹細胞の移動（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）を増強するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本明細書中のすべての刊行物は、各個々の刊行物もしくは特許出願が、具体的にかつ個々に、参考として援用されると示されるのと同程度まで参考として援用される。以下の記載は、本発明を理解するにあたって有用であり得る情報を含む。それは、本明細書で提供される情報のいずれかが本願発明の先行技術であるということも、本願発明に関連したものであるということも承認するものではなく、また具体的にもしくは暗に言及されるいずれかの刊行物が先行技術であるということも承認するものではない。
【０００３】
幹細胞（ＳＣ）は、生物の生活全体を通して自己複製しかつ身体の種々の細胞タイプへと分化する特有の能力を有する細胞として定義される。幹細胞の２つの周知のタイプは、胚性幹細胞および成体幹細胞である。胚性幹細胞（ＥＳＣ）は、胞胚といわれる５〜１０日齢の胚から抽出される。いったん単離されると、ＥＳＣは、インビトロで増殖させられ得、種々のタイプの組織細胞（例えば、心臓細胞、肝臓細胞、神経細胞、および腎臓細胞）へと分化に至り得る。その後、それらは、特定の組織に注射されて、上記組織を再生し得る。
【０００４】
成体幹細胞（ＡＳＣ）は、種々の組織の分化した細胞へと自己複製かつ分化し得る未分化もしくは原始細胞であり、生後、任意の生きている生物において見いだされる。ＡＳＣは、種々の組織から（例えば、肝臓から（卵円形細胞）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）、腸から（腸窩幹細胞）（Ｂａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）、筋肉から（サテライト細胞）（Ｋｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）、脳から（神経幹細胞）（Ｒｅｖｉｓｈｃｈｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）、および最近では膵臓から（ネスチン陽性膵臓幹細胞）（Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７））単離されてきた。臍帯幹細胞および胎盤幹細胞は、ＡＳＣとみなされる。
【０００５】
組織中に見いだされるＡＳＣ（組織幹細胞）の役割は、これらが見いだされる上記組織を維持しかつ修復することであるが、近年の研究から、ある組織に由来するＡＳＣが、他の組織に特徴的な細胞タイプへと発生する能力を有し得ることが報告された。例えば、肝臓中の卵円形細胞は、インスリン生成膵臓細胞になる能力を有することがインビトロで示された（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  ２００２）。それにも拘わらず、一般的な見解は、局所的な幹細胞が、これらが存在する組織の微小な修復に主に関与しているということである。顕著な傷害もしくは変性の場合には、治癒している組織中に見いだされる新たな組織細胞の数は、局所的な幹細胞が複製しかつ分化する能力を遙かに上回り、このことは、他の部位に由来する幹細胞が、修復プロセスに関与しているはずであることを示唆する。
【０００６】
多くの組織は、それら自体の組織幹細胞の特定の集団を含むが、重要な目的の特定のＡＳＣは、骨髄および血液において主に見いだされるものであり、組織幹細胞は、これらが他の組織へ分化する能力において制限されていると伝統的には考えられている。しかし、骨髄幹細胞（ＢＭＳＣ）は、他の組織の細胞になる顕著な能力を有することが近年示された。
【０００７】
これらのプロセスをちょうどよいときに止めて、身体における再生機構の密着した、包括的な詳細な描写を抽出することは、困難である。にもかかわらず、十分な情報は、身体における異なる幹細胞（ＢＭＳＣであろうと、ＨＳＣであろうと、骨髄間質細胞（ＭＳＣ）であろうと、多分化能性成体前駆細胞（ＭＡＰＣ）であろうと、非常に小さな胚様幹細胞（ＶＳＥＬ），であろうと、胚盤葉上層様幹細胞（ＥＬＳＣ）であろうと、卵割球様幹細胞（ＢＬＳＣ）であろうと）は、身体の天然の治癒システムの広範な成分を構成することを確認するために利用可能である。幹細胞は、広範な種々の細胞タイプへと分化し得るので、それらは、種々の組織および器官の治癒および再生プロセスにおいて重要な役割を果たす。骨髄幹細胞（骨髄間質細胞（ＭＳＣ）を含む）は、起源の組織から放出され、被験体の循環系もしくは免疫系の中で循環して、種々の器官および組織へと遊走し、成熟した、最終の分化細胞になる。従って、幹細胞の輸送（すなわち、放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走）の増強は、これらの生理学的プロセスを増幅し得、種々の病態のための潜在的な治療を提供し得る。治療的アプローチとして幹細胞移動を利用する組成物および方法は、存在する。しかし、幹細胞移動を促進する既存の方法は、顕著な欠点がある。これら欠点としては、不十分な動力学的能力、高いコスト、不便な投与法および望ましくない副作用が挙げられる。１つの主なアプローチである、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）もしくはその組換え形態の注射は、循環ＨＳＣ数がピークに達するのに数日間を必要とする。反対の問題は、インターロイキン−８（ＩＬ−８）の投与にある。これは、わずか数分内に作用し、血流における循環ＨＳＣレベルを上昇させることにおいて短期の効果を有する（非特許文献１）。Ｇ−ＣＳＦおよび異なる分子であるＣＸＣＲ４アンタゴニストＡＭＤ３１００は、顕著な副作用を有し得る。上記副作用としては、とりわけ、出血、脾臓の破壊、血痰、骨の障害が挙げられる。従って、幹細胞移動因子をヒト被験体に送達して、副作用なくかつ低コストで明確な臨床的利益を得るために有効でかつ便利な方法が当該分野で必要である。
【０００８】
よって、本明細書で開示される本発明の組成物および方法は、身体内での幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走を増強して、損傷した組織の治癒および処置を促進し、ならびに、より大きな生命力および低下した疾患発生率のために、あるレベルの細胞喪失を被っている組織の再生を補助する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆｒｅｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；  Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
以下の実施形態およびその局面は、組成物および方法に関連して説明および示され、これらは、例示および図示であって、範囲の限定ではないことが意味される。一実施形態において、本発明は、被験体における幹細胞移動を増大させるための方法を包含し、上記方法は、幹細胞移動を増大させ得る移動因子を提供する工程、および上記被験体における幹細胞移動を増大させるために十分な量の、上記ある量の移動因子を上記被験体に投与する工程を包含する。別の実施形態において、上記移動因子は、Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、フコイダン、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物からなる群より選択される成分のうちの１種以上を含む組成物である。別の実施形態において、上記移動因子は、フコイダンである。別の実施形態において、上記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出される。別の実施形態において、上記フコイダンの量は、２５０ｍｇである。別の実施形態において、上記幹細胞は、骨髄由来幹細胞（ＢＭＳＣ）である。別の実施形態において、上記幹細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）である。別の実施形態において、上記量を投与する工程は、経口投与を含む。別の実施形態において、上記経口投与は、カプセル剤もしくは丸剤の使用を含む。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、幹細胞移動を増大させ得る、２５０ｍｇのフコイダンを提供する工程、および上記フコイダンを被験体に１日１回経口投与する工程を包含する方法を提供する。別の実施形態において、上記幹細胞は、骨髄由来幹細胞（ＢＭＳＣ）である。別の実施形態において、上記幹細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）である。別の実施形態において、上記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出される。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、フコイダン、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物からなる群より選択される成分のうちの１種以上、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。別の実施形態において、Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物の量は、単一用量において、５００〜２０００ｍｇを構成する。別の実施形態において、上記初乳もしくはその抽出物の量は、単一用量において、７５〜３００ｍｇを構成する。別の実施形態において、スピルリナもしくはその抽出物の量は、単一用量において、７５〜３００ｍｇを構成する。別の実施形態において、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物の量は、単一用量において、８３〜１０００ｍｇを構成する。
【００１３】
例示的実施形態は、参照図面において図示される。本明細書で開示される実施形態および図面は、限定ではなく例示とみなされるべきであると解釈される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１−１】図１は、本発明の種々の実施形態に従って、内因性幹細胞の移動および遊走を示す。通常の生理学的条件下で、または疾患もしくは傷害に応答して、造血幹細胞は、骨（Ａ）のような区画から移動し、血流（Ｂ）へと循環し、組織に向かって遊走して、身体（Ｃ）の異なる部分における修復および再生を促進する。
【図１−２】図１は、本発明の種々の実施形態に従って、内因性幹細胞の移動および遊走を示す。通常の生理学的条件下で、または疾患もしくは傷害に応答して、造血幹細胞は、骨（Ａ）のような区画から移動し、血流（Ｂ）へと循環し、組織に向かって遊走して、身体（Ｃ）の異なる部分における修復および再生を促進する。
【図２】図２は、本発明の実施形態に従って、ＣＸＣＲ４の役割を強調する、幹細胞の遊走に関与するステップの模式図を示す。
【図３】図３は、本発明の種々の実施形態に従って、（Ａ）完全な（ｗｈｏｌｅ）Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ（ＬＢ）果実および（Ｂ）初乳（Ｃｏｌ）の消費後に、ヒト身体における幹細胞遊走の代表的時間経過を図示するグラフを提供する。両方の生成物に関して、細い線は、個々の応答を示す。ＬＢに関して、太い点線は、平均応答である一方で、太線は、４５分での平均ピーク応答を伴う応答の時間経過を示す。Ｃｏｌに関しては、すべての関係者は、６０分においてピークに達した。その結果、太線は、上記応答の平均時間経過を示す。
【図４】図４は、本発明の実施形態に従って、（Ａ）キノコ（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）のポリサッカリド豊富画分、および（Ｂ）スピルリナもしくはその抽出物の消費後に、ヒト身体における幹細胞遊走の代表的時間経過を図示するグラフを提供する。
【図５−１】図５Ａ、図５Ｂおよび図５Ｃは、本発明の実施形態に従って、それぞれ、Ｌ．Ｂａｒｂａｒｕｍ、初乳およびキノコポリサッカリドの摂取後のヒトボランティアの末梢血に由来するＣＤ３４＋リンパ球の割合を示す血液サンプルのフローサイトメトリープロフィールである。Ｘ軸は、幹細胞マーカーの蛍光強度を示す。Ｍ１マーカーは、幹細胞マーカーＣＤ３４に対して陽性（ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）を示す事象を示す。
【図５−２】図５Ａ、図５Ｂおよび図５Ｃは、本発明の実施形態に従って、それぞれ、Ｌ．Ｂａｒｂａｒｕｍ、初乳およびキノコポリサッカリドの摂取後のヒトボランティアの末梢血に由来するＣＤ３４＋リンパ球の割合を示す血液サンプルのフローサイトメトリープロフィールである。Ｘ軸は、幹細胞マーカーの蛍光強度を示す。Ｍ１マーカーは、幹細胞マーカーＣＤ３４に対して陽性（ｐｏｓｉｔｉｖｉｔｙ）を示す事象を示す。
【図６】図６は、本発明の実施形態に従って、ＬＢ、Ｃｏｌ、およびキノコポリサッカリドの消費前および消費後に、ＣＤ３４＋循環幹細胞の表面上のＣＸＣＲ４分子の発現を図示するグラフである。
【図７】図７は、本発明の実施形態に従って、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ、初乳、スピルリナおよびキノコ（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）のポリサッカリド豊富画分の消費後に、ヒト身体における幹細胞遊走の代表的時間経過を図示するグラフを提供する。
【図８】図８は、本発明の種々の実施形態に従って、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出したフコイダンの経口投与後のヒトボランティアにおける循環ＣＤ３４＋造血幹細胞の変化を示す。末梢血幹細胞のベースラインレベルは、ボランティアにおいて定量化された。次いで、ボランティアは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａから抽出した、２５０ｍｇのフコイダンを摂取した。幹細胞のレベルを、その後、４５分、９０分、および１８０分において測定した。循環幹細胞の数は、それぞれ、平均で１７％、２３％（Ｐ＜０．０２）および３２％（Ｐ＜０．０２）まで増大した。
【図９】図９は、本発明の種々の実施形態に従って、藻類の種であるＣｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来するフコイダンを消費した結果を示す。Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来する２５０ｍｇのフコイダンの消費は、同じ条件下で循環幹細胞の数の平均低下を与えた。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本明細書で引用されるすべての参考文献は、詳細に示されるかのように、それらの全体において参考として援用される。別段定義されなければ、本明細書で使用される技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  ２００１）；  Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ５ｔｈ  ｅｄ．，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ  ２００１）；  および  Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  ３ｒｄ  ｅｄ．，  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  （Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，  ＮＹ  ２００１），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ｂｙ  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９７５）は、本明細書で記載される本発明の組成物の薬学的送達に適した組成物および処方物を記載し、当業者に本願において使用される用語のうちの多くに一般的なガイドを提供する。
【００１６】
当業者は、本発明の実施において使用され得る、本明細書で記載されるものに類似もしくは等価な、多くの方法および材料を認識する。実際に、本発明は、本明細書に記載される方法に決して限定されない。本発明の目的で、以下の用語が、以下に定義される。
【００１７】
「投与」および／もしくは「投与する」は、本明細書で使用される場合、薬学的組成物を患者に送達するための任意の経路に言及する。送達経路は、非侵襲性の経口経路（口を通る）、局所経路（皮膚）、経粘膜経路（鼻、口内／舌下、膣、眼および直腸）および吸入経路、ならびに非経口経路、および当該分野で公知の他の方法を含み得る。非経口とは、一般に注射に関する送達経路に言及し、これらとしては、眼窩内、注入、動脈内、頸動脈内、嚢内、心内、皮内、筋肉内、腹腔内、肺内、脊椎内、胸骨内、髄腔内（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、子宮内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、経粘膜、もしくは経気管が挙げられる。非経口経路を介して、上記組成物は、注入もしくは注射のための溶液もしくは懸濁物の形態において、または凍結乾燥粉末として、存在し得る。
【００１８】
「循環系」とは、本明細書で使用される場合、被験体の身体全体を介して血液および血液成分を動かすための機構（血管系およびリンパ系が挙げられる）に言及する。上記循環系の機構としては、心臓、血管（動脈、静脈、および毛細管）、およびリンパ管が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「初乳」とは、本明細書で使用される場合、乳汁分泌の最初の数日の間に、雌性哺乳動物の乳腺によって分泌される体液に言及し、上記体液には、種々の栄養素および消化プロセスによって初乳が破壊されないようにするプロテアーゼインヒビターが含まれる。ヒトは、出産後の最初の２日間に、比較的少量の初乳を生成するが、ウシは、約９ガロンの初乳を生成する。初乳は、濃縮されたレベルの重要な免疫モジュレーター（トランスファーファクター、ＰＲＰ、ＩＧＦ−１、ｎ−アセチルノイラミン酸、ＧＭＰ、核酸およびディフェンシンが挙げられる）を含む。初乳抽出物は、単球によるファゴサイトーシスを活性化し、多形核球における反応性酸素バーストを増大させることが示された。初乳はまた、ナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞活性化を誘発し、そしてまた、インビトロでの細胞ベースのアッセイにおいて抗炎症性サイトカインの分泌を誘発することが示された。本明細書での初乳への言及はまた、その誘導体および人工代替物を含む。
【００２０】
「Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの成分」とは、本明細書で使用される場合、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍに由来する任意の画分、抽出物、または単離もしくは精製された分子に言及する。例えば、上記成分は、タンパク質もしくは核酸もしくはポリサッカリド、フィトケミカル、またはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの画分である。従って、本発明の特定の実施形態において、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの成分は、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍを破壊し、無機溶媒もしくは有機溶媒を添加し、そして画分を集めることによって、得られる。画分の具体的な、非限定的例は、高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、もしくは蒸留を使用して単離される。分画は、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの成分の分子量もしくは疎水性に基づき得る。
【００２１】
「分化」は、本明細書で使用される場合、細胞がより専門化して（ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ）、生物学的機能を発揮するプロセスに言及する。例えば、造血幹細胞、造血前駆体および／もしくは幹細胞は、多分化能性幹細胞から、特徴的な機能を有する特定の系統および／もしくは細胞（例えば、成熟した体細胞）に関係付けられた細胞へと変化し得る。分化は、悪性の形質転換を受けた細胞によって、しばしば完全にもしくは部分的に失われる特性である。
【００２２】
「増強」、「増強する」もしくは「増強すること」とは、本明細書で使用される場合、細胞もしくは生物の能力の改善もしくは細胞もしくは生物の特定のパラメーターにおける他の生理学的に有益な増大に言及する。ときおり、現象の増強は、特定のパラメーターの測定値における低下として定量化される。例えば、幹細胞の遊走は、循環系において循環する幹細胞の数の低下として測定され得るが、それにも拘わらず、これは、これら細胞が有益な生理学的結果（失われたかもしくは損傷した機能を置換するかもしくは補正する細胞へと分化することが挙げられるが、これらに限定されない）を発揮するかもしくは促進し得る身体の領域へのそれら細胞の遊走の増強を表し得る。一実施形態において、増強とは、循環する幹細胞の数の１５％、２０％、３０％もしくは５０％より大きな低下に言及する。１つの具体的な非限定的例において、幹細胞遊走の増強は、非造血系統の細胞の集団における低下（例えば、上記細胞の集団もしくは上記細胞の集団の応答における１５％、２０％、３０％、５０％、７５％もしくはこれより大きな低下）を生じるかもしくはこれらによって測定され得る。一実施形態において、増強されたパラメーターは、幹細胞の輸送である。一実施形態において、上記増強されたパラメーターは、起源の組織からの幹細胞の放出である。一実施形態において、増強されたパラメーターは、幹細胞の遊走である。別の実施形態において、上記パラメーターは、幹細胞の分化である。なお別の実施形態において、上記パラメーターは、幹細胞のホーミングである。
【００２３】
「フコイダン」とは、本明細書で使用される場合、藻類から得られる硫酸化フカン（ｆｕｃａｎ）を記載する。フコイダンは、以下の非網羅的リストにおいて提供されるように、広い範囲の藻類の種から得られた：  Ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎ  ｏｋａｍｕｒａｎｕｓ、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｆｌａｇｅｌｌｉｆｏｒｍｉｓ，  Ｃｈ．  Ｇｒａｃｉｌｉｓ、Ｓａｕｎｄｅｒｓｅｌｌａ  ｓｉｍｐｌｅｘ、Ｄｅｓｍａｅｓｔｉａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ、Ｄｉｃｔｙｏｓｉｐｈｏｎ  ｆｏｅｎｉｃｕｌａｃｅｕｓ、Ｄｉｃｔｙｏｔａ  ｄｉｃｈｏｔｏｍａ、Ｐａｄｉｎａ  ｐａｖｏｎｉｃａ、Ｓｐａｔｏｇｌｕｓｓｕｍ，  ｓｃｈｒｏｅｄｅｒｉ、Ａｄｅｒｎｏｃｙｓｔｉｓ  ｕｔｒｉｃｕｌａｒｉｓ、Ｐｙｌａｙｅｌｌａ  ｌｉｔｔｏｒａｌｉｓ、Ａｓｃｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍ、Ｂｉｆｕｒｃａｒｉａ  ｂｉｆｕｒｃａｔａ、Ｆｕｃｕｓ．  Ｖｉｓｃｕｌｏｓｕｓ、Ｆ．  ｓｐｉｒａｌｉｓ、Ｆ．  ｓｅｒｒａｔｕｓ、Ｆ．  ｅｖａｅｓｃｅｎｓ、Ｈｉｍａｎｔｈａｌｉａ  ｌｏｒｅａ、Ｈｉｚｉｋｉａ  ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ、Ｐｅｌｖｅｔｉａ  ｃａｎａｌｉｃｕｌａｔａ、Ｐ．  ｗｒｉｇｈｔｉｉ、Ｓａｒｇａｓｓｕｍ  ｓｔｅｎｏｐｈｙｌｌｕｍ、Ｓ．  ｈｏｎｅｒｉ、Ｓ．  Ｋｈｅｌｌｍａｎｉｕｍ、Ｓ．  ｍｕｔｉｃｕｍ、Ａｌａｒｉａ  ｆｉｓｔｕｌｏｓａ、Ａ．  ｍａｒｇｉｎａｔａ、Ａｒｔｈｒｏｔｈａｍｍｕｓ  ｂｉｆｉｄｕｓ、Ｃｈｏｒｄａ  ｆｉｌｍ、Ｅｃｋｌｏｎｉａ  ｋｕｒｏｍｅ、Ｅ．  ｃａｖａ、Ｅｉｓｅｎｉａ  ｂｉｃｙｃｌｉｓ、Ｌａｍｉｎａｒｉａ  ａｎｇｕｓｔａｔａ、Ｌ．  ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ、Ｌ．  ｃｌｏｕｓｔｏｎｉ、Ｌ．  ｄｉｇｉｔａｔａ、Ｌ．  ｊａｐｏｎｉｃａ、Ｌ．  ｒｅｌｉｇｉｏｓｉａ、Ｌ．  ｓａｃｃｈａｒｉｎａ、Ｍａｃｒｏｃｙｓｔｉｓ  ｉｎｔｅｇｒｉｆｏｌｉａ、Ｍ．  ｐｙｒｉｆｅｒａ、Ｎｅｒｅｏｃｙｓｔｉｓ  ｌｕｅｔｋｅａｎａ、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、Ｐｅｔａｌｏｎｉａ  ｆａｓｃｉａ、Ｓｃｙｔｏｓｉｐｈｏｎ  ｌｏｍｅｎｔａｒｉａ。実質的な薬学的研究は、フコイダンに対して、主に、２つの異なる形態：Ｆ−フコイダン（これは、＞９５％がフコースの硫酸化エステルから構成される）およびＵ−フコイダン（これは、約２０％  グルクロン酸である）（これらの各々は、本明細書で使用される場合、用語「フコイダン」に含まれる）に対して焦点を当てて行われてきた。上記フコイダンの供給源に依存して、フコイダンは、特定の実施形態において放出因子として働き得る一方で、他の実施形態において、フコイダンは、遊走因子として働き得る。
【００２４】
「造血」とは、本明細書で使用される場合、血液細胞の形成および発生に言及する。出生前に、造血は、卵黄嚢で、次いで、肝臓で、最終的には、骨髄で起こる。正常な成体において、造血は、主に、骨髄およびリンパ組織において起こる。すべての血液細胞は、多能性幹細胞から発生し、上記多能性幹細胞は、３つ、２つ、もしくは１つの造血分化経路に関係付けられている。これは、造血細胞（Ｂ細胞、Ｔ細胞、単球マクロファージ系統の細胞、および赤血球を含む）の生成を包含する。
【００２５】
「造血因子」とは、本明細書で使用される場合、造血に影響を及ぼす化合物、抗体、核酸分子、タンパク質、細胞もしくは他の分子に言及する。分子因子は、天然に存在する分子であってもよいし、合成分子であってもよい。いくつかの場合において、上記因子は、造血細胞の成長、増殖、成熟、遊走もしくは分化、または放出に影響を及ぼす。種々の実施形態において、上記因子は、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ、またはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの抽出物もしくは成分である。
【００２６】
「造血幹細胞」とは、本発明において使用される場合、すべての血球（赤血球、白血球、巨核球および血小板を含む）に最終的に分化し得る多分化能性幹細胞を意味する。これは、前駆細胞もしくは芽細胞への分化の中間段階を包含し得る。用語「造血前駆体」、「前駆細胞」もしくは「芽細胞」は、本発明において交換可能に使用され、低下した分化能を有するが、特定の系列（例えば、骨髄系統もしくはリンパ系統）の異なる細胞へとなお成熟する能力がある、成熟しつつあるＨＳＣを記載する。「造血前駆体」は、赤芽球バースト形成単位、顆粒球、赤芽球（ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ）、マクロファージ、巨核球コロニー形成単位、顆粒球、赤芽球、マクロファージ、および顆粒球マクロファージコロニー形成単位を含む。
【００２７】
「ホーミング」とは、本明細書で使用される場合、上記循環系から組織もしくは器官へと遊走する細胞のプロセスに言及する。いくつかの場合、ホーミングは、組織特異的接着分子および接着プロセスを介して達成される。ホーミングは、上記骨髄へ戻る遊走に言及し得る。
【００２８】
「免疫学的に正常」とは、本明細書で使用される場合、個体が属する種に代表的な免疫系の特徴を示すその被験体に言及される。これら代表的な特徴としては、とりわけ、機能しているＢ細胞およびＴ細胞、ならびに構造的細胞成分（いわゆる、細胞表面抗原であり、これは、特定の生物についての免疫学的識別特性としてはたらく）が挙げられる。
【００２９】
「免疫学的に損なわれた」とは、本明細書で使用される場合、遺伝子型もしくは表現型の免疫不全を有する被験体に言及する。遺伝子型で免疫不全の被験体は、体液性応答もしくは細胞媒介性応答のいずれかの生成不能を生じる遺伝的欠陥を有する。遺伝子型で免疫不全の被験体の具体的な非限定的例としては、遺伝子型で免疫不全のマウス（例えば、ＳＣＩＤマウスもしくはｂｇ／ｎｕ／ｘｉｄマウス）がある。「表現型で免疫不全の被験体」は、遺伝的に免疫応答を生成し得るが、応答が認められないように表現型的に変化してしまった被験体である。１つの具体的な非限定例において、表現型で免疫不全のレシピエントは、照射されてきた。別の具体的な非限定的例において、表現型で免疫不全の被験体は、化学療法とともに処置されてきた。なお別の具体的な非限定的例において、上記表現型で免疫不全の被験体は、細菌感染もしくはウイルス感染（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）もしくはサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ））に苦しんできた。
【００３０】
「単離された生物学的成分」（例えば、核酸分子、ポリペプチド、ポリサッカリドもしくは他の生物学的分子）は、本明細書で使用される場合、生物学的成分であって、上記成分が天然に存在する他の生物学的成分から実質的に分離されたかもしくは精製された生物学的成分に言及する。核酸およびタンパク質は、標準的な精製法、宿主細胞における組換え発現によって単離され得るか、もしくは化学合成され得る。
【００３１】
「Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ」もしくは「Ｌ．  Ｂａｒｂａｒｕｍ」とは、本明細書で使用される場合、小さな明るい橙〜赤色の、楕円形の生長したベリーもしくは果実に言及する。１つの例示的供給源は、中国北部にあり、主に、寧夏回族自治区にある。ときおり、それは枸杞（ｇｏｊｉ  ｂｅｒｒｙ）もしくは枸杞（ｗｏｌｆｂｅｒｒｙ）ともいわれる。Ｌ．  Ｂａｒｂａｒｕｍは、ジャガイモ、トマト、なす、およびトウガラシ（パプリカ）のような数百もの植物食品を含むＳｏｌａｎａｃｅａｅ  ｆａｍｉｌｙ（ナス科）に属する。
【００３２】
「リンパ増殖」とは、本明細書で使用される場合、リンパ球の生成における増加に言及する。
【００３３】
「調節」もしくは「調節する」もしくは「調節すること」とは、本明細書で使用される場合、組み合わせにおいてもしくは別個に、応答のアップレギュレーション（すなわち、活性化もしくは刺激）、ダウンレギュレーション（すなわち、阻害もしくは抑制）または上記２つに言及する。
【００３４】
「遊走」とは、本明細書で使用される場合、多細胞生物の発生および維持における細胞の移動のための中心的プロセスに言及する。細胞は、しばしば、特定の外部シグナル（一般には、化学走性といわれる）に応じて、およびこれに向かって遊走する。遊走は、循環系から組織もしくは器官へと移動する細胞のプロセスを包含する。より具体的には、幹細胞の循環は、細胞表面の接着分子の発現を介して毛細管内皮の表面につなぎとめられ、内皮および幹細胞の両方において細胞骨格変化を生じ、途中で毛細管壁を貫通する、組織および／もしくは器官部位への移動を可能にする。いくつかの場合において、ホーミングは、組織特異的接着分子および接着プロセスを介して達成される。
【００３５】
「遊走因子」とは、本明細書で使用される場合、循環系から組織もしくは器官へと移動する細胞のプロセスを促進し得る移動因子である。幹細胞の遊走は、例えば、循環系もしくは免疫系において循環する幹細胞の低下によって、または細胞表面上の表面マーカーおよび／もしくは接着分子の発現（これは、毛細管内皮のような血管の表面への循環する幹細胞のホーミング、つなぎとめ、および／もしくは溢出に関連する）によって、実証され得る。遊走因子の例としては、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍから抽出された、単離もしくは精製された成分（Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ抽出物のポリサッカリド豊富画分（画分Ａ）を含む）、初乳（初乳抽出物のタンパク質豊富画分（画分Ｂ）を含む）、フコイダン（Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎ、もしくは他の藻類、またはその抽出物を含めて、藻類から抽出された、単離された成分もしくは化合物（例えば、藻類抽出物のポリサッカリド豊富画分（画分Ｃ）において見いだされる化合物）を含む）、キノコ（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物を含めて、キノコから抽出された、単離された成分もしくは化合物（例えば、キノコ抽出物のポリサッカリド豊富画分（画分Ｄ）において見いだされる化合物）を含む）、スピルリナ（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ、もしくはその抽出物を含む）が挙げられる。異なる実施形態において、この因子は、幹細胞（例えば、ＣＤ３４高（ＣＤ３４＋）細胞）の遊走に影響を及ぼす。一実施形態において、上記遊走因子は、末梢血中に循環する骨髄由来幹細胞および／もしくは造血幹細胞の数を低下させる。別の実施形態において、上記遊走因子は、循環する幹細胞上でのＣＸＣＲ４の増強された発現に関係する。
【００３６】
「キノコポリサッカリド」とは、本明細書で使用される場合、種々の種のキノコ（例えば、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｓｉｓ、Ｈｅｒｃｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｏｕｓ、およびＧａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ）において主に見いだされるグルカンに関する。これはまた、先天免疫応答および細胞媒介性の免疫応答を増強し得、かつ動物およびヒトにおいて抗腫瘍活性を示し得る薬効のあるキノコに由来する、多くの生物活性ポリサッカリドもしくはポリサッカリド−タンパク質複合体を含む。
【００３７】
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、本明細書で使用される場合、本発明において有用な従来からの薬学的に受容可能なキャリアに言及する。
【００３８】
「ポリサッカリド」とは、本明細書で使用される場合、分枝鎖もしくは非分枝鎖においてグリコシドとして連結される約１０個を超えるモノサッカリド残基のポリマーに言及する。
【００３９】
「前駆細胞」とは、本明細書で使用される場合、規定された細胞系統において子孫を生じる細胞に言及する。
【００４０】
「促進する」および／もしくは「促進すること」とは、本明細書で使用される場合、細胞もしくは生物の特定の挙動の増大に言及する。一実施形態において、促進することは、メラノサイト由来幹細胞の移動に関する。別の実施形態において、促進することは、幹細胞の、メラノサイトへの分化に関する。
【００４１】
幹細胞の「動員」とは、本明細書で使用される場合、循環系における幹細胞が、組織もしくは器官内の特定の部位へ遊走することによるプロセスを指す。動員は、化合物もしくは分子（例えば、化学誘引シグナルもしくは細胞レセプター）によって促進され得る。例えば、ＣＸＣＲ４およびＳＤＦ−１はともに、幹細胞のホーミングおよび遊走における役割が同定された。
【００４２】
「放出因子」とは、本明細書で使用される場合、幹細胞を起源の組織から放出および出て行くことを促進し得る移動因子である。起源の組織からの幹細胞の放出は、例えば、循環系もしくは免疫系において循環する幹細胞の増大によって、または起源の組織（例えば、骨髄）から幹細胞が出て行くことに関連したマーカーの発現によって、実証され得る。放出因子の例としては、藻類（例えば、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）の抽出物から得られるような、フコイダンが挙げられる。一実施形態において、上記放出因子は、末梢血における骨髄由来幹細胞および／もしくは造血幹細胞の数を増大させる。別の実施形態において、上記放出因子は、末梢血中で循環している幹細胞（例えば、ＣＤ３４高（ＣＤ３４＋）細胞）の数に影響を及ぼす。
【００４３】
「サテライト細胞」とは、本明細書で使用される場合、筋特異的幹細胞（しばしば、筋組織の周囲に位置し、組織修復および再構築を補助するために筋肉へ遊走し得る）を指す。
【００４４】
「幹細胞」とは、本明細書で使用される場合、最終的に分化しておらず、従って、他のタイプの細胞を生成し得る細胞である。幹細胞の特徴は、特定の形状および専門化した機能を有する成熟した細胞（例えば、心臓細胞、皮膚細胞、もしくは神経細胞）へと発生する能力である。幹細胞は、３つのタイプ（全能性、多能性、および多分化能性を含む）に分けられる。「全能性幹細胞」とは、身体における任意の細胞へと成長および分化し得、従って、生物全体の細胞および組織を形成し得る。「多能性幹細胞」は、自己再生および１つを超える細胞もしくは組織タイプへの分化能力がある。「多分化能性幹細胞」とは、自己再生および成体の細胞もしくは組織タイプへの分化能力があるクローン性細胞である。多分化能性幹細胞分化は、低下した分化能の前駆細胞もしくは芽細胞への分化の中間段階を伴い得るが、特定の系統の異なる細胞へとなお成熟し得る。用語「幹細胞」とは、本明細書で使用される場合、自己再生および分化の能力がある多能性幹細胞および多分化能性幹細胞に言及する。「骨髄由来幹細胞」は、造血系を再構成し得、内皮、間葉、および多能性の能力を有する、骨髄において見いだされる最も原始的な幹細胞である。幹細胞は、接着性の間質細胞タイプとして、または細胞表面上に、もしくは上記細胞が細胞表面ＣＤ３４に対して陰性である様式のいずれかにおいてＣＤ３４を発現するより分化した細胞として、のいずれかで、骨髄に存在し得る。「成体幹細胞」は、いくらかの自己再生能力を有する成体生物において見いだされる幹細胞の集団であり、複数の細胞タイプへと分化し得る。幹細胞の他の例は、骨髄間質細胞（ＭＳＣ）、ＨＳＣ、多分化能性成体前駆細胞（ＭＡＰＣ）、非常に小さな胚様幹細胞（ＶＳＥＬ）、胚盤葉上層様幹細胞（ＥＬＳＣ）もしくは割球様幹細胞（ＢＬＳＣ）である。
【００４５】
「幹細胞循環因子」（ＳＣＣＡ）、「移動因子（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）」、および／もしくは「移動因子（ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ）」とは、本明細書で使用される場合、１種以上の化合物、抗体、核酸分子、タンパク質、ポリサッカリド、細胞、もしくは他の分子に言及し、これらとしては、循環系から組織もしくは器官への幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走に影響を及ぼす神経ペプチドおよび他のシグナル伝達分子が挙げられるが、これらに限定されない。分子因子は、天然に存在する分子であってもよいし、合成分子であってもよい。移動因子の例としては、「放出因子」（ここで放出因子は、起源の組織から幹細胞が出て行くことを促進し得る）および、また、「遊走因子」（ここで遊走因子は、循環系から組織もしくは器官へと移動する細胞のプロセスを促進し得る）が挙げられる。
【００４６】
「被験体」とは、本明細書で使用される場合、すべての動物（哺乳動物および他の動物が挙げられる）を含み、これらとしては、コンパニオンアニマル、家畜および動物園動物が挙げられるが、これらに限定されない。用語「動物」は、任意の生きている多細胞脊椎生物（例えば、哺乳動物、鳥類、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、齧歯類などを含むカテゴリー）を含み得る。同様に、用語「哺乳動物」は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。
【００４７】
「治療上有効な量」とは、本明細書で使用される場合、試験されている被験体において所望の効果を達成するために十分な、特定された組成物、もしくは上記組成物中の活性因子の量に言及する。例えば、これは、組織を補充するか、修復するか、もしくは若返らせる幹細胞の遊走を増強するために有効な量であり得る。別の実施形態において、「治療上有効な量」は、血流において循環する幹細胞の上昇したレベルによって実証され得るように、幹細胞の輸送を増強する（例えば、幹細胞の放出を増大させる）ために有効な量である。なお別の実施形態において、上記「治療上有効な量」とは、血流において循環する幹細胞の低下したレベルおよび／もしくはホーミングおよび遊走に関連する表面マーカーの発現であると実証され得るように、循環系から種々の組織もしくは器官への幹細胞のホーミングおよび遊走を増強するために有効な量である。治療上有効な量は、種々の要因（上記被験体の生理学的状態（年齢、性別、疾患のタイプおよびステージ、全身的な身体の状態、所定の投与量に対する応答性、所望の臨床効果が挙げられるが、これらに限定されない）および投与経路に依存して、変動し得る。臨床分野および薬理学分野の当業者は、慣用的な実験作業を介して治療上有効な量を決定し得る。
【００４８】
「輸送」とは、本明細書で使用される場合、起源の組織からの細胞の移動、循環系もしくは免疫系内での移動、および組織および／もしくは器官内の部位に向かう局在化のプロセスに言及する。輸送はまた、幹細胞移動を包含し、起源の組織からの放出（例えば、骨髄から幹細胞が出て行くこと）で始まる。輸送はさらに、上記起源の組織からの細胞の移動、内皮への接着によるホーミング、遊出（ｔｒａｎｓｍｉｇｒａｔｉｏｎ）、ならびに標的組織および／もしくは器官内の最終的な遊走を含む。さらに、輸送は、上記免疫系の細胞の移動のプロセスを包含し得る。輸送の１つの具体的な非限定的例は、標的器官への幹細胞の移動（遊走ともいわれる）である。輸送の別の具体的な非限定的例は、骨髄から離れて、標的器官へと動くＢ細胞もしくはプレＢ細胞の移動である。
【００４９】
「処置する」、「処置すること」および「処置」とは、本明細書で使用される場合、治療的処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）手段の両方に言及し、ここでその目的は、たとえ上記処置が最終的に不成功であるとしても、標的とされた状態、疾患もしくは障害（まとめて「病気」）を予防もしくは遅らせる（低下させる）ことである。処置が必要なひと（ｔｈｏｓｅ）としては、上記病気が既にあるひと、および上記病気を有する傾向にあるひともしくは上記病気が予防されるべきひとが挙げられる。
【００５０】
上記のように、幹細胞は、より専門化した細胞へと分化する能力を有する特有の細胞である。幹細胞の１つの特定のタイプである造血幹細胞（ＨＳＣ）は、多くの異なるタイプの血液細胞へと分化し得る。さらに、ＨＳＣは、代表的には、骨髄にあり、ここで上記細胞の増殖および自己再生は、ＨＳＣが造血系の支持および維持に関与することを可能にする。既存の科学文献は、造血系統細胞誘導物（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ）へと発生するＨＳＣの能力に対して主に焦点を当ててきた。新たに出てきた証拠から、ＨＳＣがまた、非造血性の組織特異的細胞へと分化する能力がさらに同定された。近年、ＨＳＣは、種々の組織特異的細胞タイプ（例えば、筋細胞、肝細胞、骨細胞、グリア細胞、およびニューロン）へと分化する能力を有することが見いだされた。結果として、ＨＳＣは、身体の実質的にあらゆる細胞タイプの不断の維持および免疫防御を担う血液細胞および免疫細胞を形成する。
【００５１】
同様に、骨髄幹細胞（ＢＭＳＣ）は、他の組織の細胞になる顕著な能力を有することが近年示された。骨髄において、幹細胞は、２つの娘細胞が同一ではないことに従う、「非対称細胞分裂」として公知のプロセスを使用して倍加する；一方の細胞は、元のＤＮＡを保持し、骨髄に残るのに対して、他方の細胞は、そのＤＮＡのコピーを含み、これが血液中に放出され、修復が必要な種々の組織へ遊走する。ＢＭＳＣは、可塑性の能力をほとんど有さず、赤血球、リンパ球、血小板、骨および結合組織へのそれらの発生に限定されていると伝統的にはみなされてきた。しかし、過去数年間にわたって発表された多くの科学研究から、ＢＭＳＣの例外的な可塑性が実証されている。例えば、移植の後、ＢＭＳＣおよびＨＳＣは、筋細胞に（Ａｂｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、心臓細胞に（Ｆｒａｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、毛細管内皮細胞に（Ａｓａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）、肝細胞に（Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）、ならびに肺に（Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）、腸に（Ｋｒａｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）、皮膚に（Ｂｒａｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）、および脳細胞に（Ｄｅｚａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）なる能力を有することが示された。さらなる例示的例として、Ｊａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）は、実験を行ったところ、この実験は、特異的肝臓由来分子と接触した際にＨＳＣが肝細胞になる能力を実証したのみならず、このプロセスは、数時間内に起こることを実証したた。簡潔には、ＨＳＣを、半透膜（分子を通過させるには十分大きいが、一方の区画から他方の区画への細胞の通過を防ぐには十分小さい孔、孔サイズ０．４μｍ）によって分離した通常のもしくは損傷した肝臓組織のいずれかとともに共培養した。ＨＳＣ（ＣＤ４５）もしくは肝細胞（アルブミン）のいずれかに対して特異的な分子を検出するための免疫蛍光アッセイ法を使用して、研究者らは、上方の区画に置いた細胞の集団の形質転換を追跡し得た。ＨＳＣを単独で８時間にわたって培養した場合、それらは、ＣＤ４５を発現したのみでアルブミンを発現しなかった。このことから、ＨＳＣが肝細胞に分化しなかったことが示された。しかし、ＨＳＣを損傷した肝臓組織に曝した場合、それらは、迅速にアルブミンに対して陽性になった。時間を経ると、ＣＤ４５に対して陽性である細胞の集団が減り始め、それにつれて、アルブミンに対して陽性の集団が増え始めた。アルブミン陽性細胞は、上記手順を始めて８時間程度の早さで見られ、発生頻度では、４８時間において３．０％へと増大した。上記変換は最小限であり、ＨＳＣが損傷を受けていない肝臓（傷害に対するコントロール）に曝された場合に遅れた。
【００５２】
ＨＳＣおよびＢＭＳＣは、身体の造血系および免疫系の維持におけるそれらの伝統的な役割を超えて、身体の種々の組織および器官の治癒プロセスおよび再生プロセスにおいて重要な役割を果たすので、幹細胞輸送の活性化および増強は、これらの生理学的プロセスを増幅し得、種々の病状に対する潜在的治療を提供し得る。ＨＳＣおよびＢＭＳＣの古典的な供給源は、骨髄であり、それには、股関節、肋骨、胸骨および他の骨構造物が挙げられる。骨は、特定の間葉細胞タイプ（骨芽細胞）、細胞外マトリクス糖タンパク質および特有に豊富なミネラルの特徴（ｍｉｎｅｒａｌ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）との相互作用を含む、ＨＳＣおよびＢＭＳＣに対する特有の調節微小環境を提供する（Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｓｃａｄｄｅｎ，  ２００６）。この幹細胞の「ニッチ（ｎｉｃｈｅ）」は、特定の生理学的状態への幹細胞の応答をガイドする非常に多くの重要な分子相互作用を含む。上記ニッチは、幹細胞活性に起源をもつ再生プロセスにおける変化を生じる、組織状態の変化の重要な焦点であり得る（Ａｄａｍｓ  ａｎｄ  Ｓｃａｄｄｅｎ，  ２００６）。
【００５３】
骨髄中で見いだされるＨＳＣの集団を超えて、ＨＳＣは、正常な健康な個体の末梢血流にも存在する。少数の幹細胞および前駆細胞は、血流に循環していることは、数十年にわたって公知であったが、より近年の研究から、より多数のＨＳＣが、ドナーにサイトカイン（例えば、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ））を注射することによって、骨髄から血液へ移動させられ得ることが示された。この進歩にも拘わらず、幹細胞が骨髄から放出され、組織および／もしくは器官内の部位へ向かって遊走する天然のプロセスは、完全には理解されていない。主要なモデルは、ケモカインである間質由来因子−１（Ｓｔｒｏｍａｌ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｆａｃｔｏｒ−１）（ＳＤＦ−１）およびその特異的レセプターであるＣＸＣＲ４を包含する。この能力において、ＳＤＦ−１の、ＣＸＣＲ４への結合は、細胞膜表面上の接着分子の増大した発現を介して、骨髄への幹細胞の接着をもたらす。骨髄への幹細胞の接着の妨害は、よって、末梢血流への幹細胞の移動を促進する（図１Ｃ）。いくつかの因子（例えば、Ｇ−ＣＳＦもしくはＩＬ−８）は、タンパク質分解酵素の上昇した活性化もしくはＳＤＦ−１リガンドの分解を介して、接着に干渉し得る（Ｄｒａｐｅａｕ  ２０１０）。他のタイプの分子（例えば、Ｌ−セレクチンブロッカー）は、代わりに、ＣＸＣＲ４発現をダウンレギュレートし得、続いて、骨髄環境への幹細胞接着を低下させる。概して、ＣＸＣＲ４へのＳＤＦ−１の結合の増強は、接着を促進し、従って、Ｌ−セレクチンブロッカー（例えば、硫酸化フカン）（これは、ＣＸＣＲ４発現を低下させる）は、幹細胞移動を誘発し得る（Ｄｒａｐｅａｕ  ２０１０）。
【００５４】
末梢血流注を循環する幹細胞は、ホーミングおよび溢出を介して修復および再生が必要な組織の部位に動員される。この血流への幹細胞の移動、およびその後の組織損傷部位への遊走は、機械的シグナルおよび化学誘引シグナルの組み合わせから生じる（Ｄｒａｐｅａｕ  ２０１０）。機械的力もしくは他の因子は、幹細胞の表面上のＬ−セレクチンを活性化し得る。Ｌ−セレクチンの活性化は、続いて、そのレセプターＣＸＣＲ４の上昇した発現を促進し得る。組織損傷部位における細胞はまた、ＳＤＦ−１リガンドを分泌し得、それによって、レセプターＣＸＣＲ４を発現する幹細胞を上記損傷部位へと誘引する。ＳＤＦ−１およびＣＸＣＲ４の相互作用は、末梢血流における幹細胞の循環を止まらせるために十分な接着を促進する（図１Ｂ）。このモデルに基づいて、Ｌ−セレクチンブロッカー（例えば、硫酸化フカン）は、ＨＳＣが血流へ移動するための重要な能力を有し得、その後、組織へのホーミング、溢出および遊走は、生物における細胞および組織の再生的維持および修復を促進する。Ｇ−ＣＳＦは、損傷した組織から放出され、そして血流中のその存在は、骨髄からのＨＳＣ放出を誘発するのに対して、Ｌ−セレクチンブロッカーから構成される栄養補助食品は、身体における天然の再生および修復という現象を場合によっては支持し得る。
【００５５】
フコイダン。    フコイダンは、硫酸化フカンポリサッカリドであるＬ−セレクチンアゴニストである。これは、静脈注射の際に、ＨＳＣが骨髄中の区画から末梢血流へと出て行くことを促進することが実証されたが、この効果は、Ｌ−セレクチンのその刺激に関連しないようであった（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。末梢血流中のＨＳＣの循環は、身体における上記幹細胞の再生および修復の機構を促進することにおいて重大なステップである。硫酸化フカンとして、フコイダンは、種々の藻類の種において見いだされる。他の硫酸化フカンは、動物種（例えば、棘皮動物（例えば、ウニおよびナマコ））においても見いだされた。
【００５６】
静脈内フコイダン投与後にＨＳＣの顕著に上昇したレベルを示す動物モデルでのインビボデータにも拘わらず、ヒト被験体における明確な臨床効果の観察は、遙かに限られている。報告された研究から、重要な輸送のレセプターＣＸＣＲ４を発現するＨＳＣのパーセンテージは、経口フコイダン投与の４日後に顕著に増大したことが示された（Ｉｒｈｉｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。しかし、ごくわずかな変化が、末梢血中に循環するＨＳＣの絶対数において観察された。
【００５７】
記載されるように、フコイダン（当該分野ではフコイジンもしくは硫酸フカンとしても公知）は、硫酸化フコースポリサッカリドであるＬ−セレクチンリガンドである。セレクチン活性は、重要な炭水化物もしくはポリペプチド改変（例えば、シアル化、フコシル化、および硫酸化）に依存する。Ｐ−セレクチンおよびＬ−セレクチンにおける硫酸化フカン（例えば、フコイダン）の結合部位の存在は、フコイダンが、ＢＭからのＨＳＣの脱離を促進する機構が少なくとも部分的であることを実証した（Ｆｒｅｎｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  ２４６１，  Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７，  １９０）。おそらく、より顕著なことには、硫酸化フカン（例えば、フコイダン）は、内皮表面もしくは骨髄に留められた（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｅｄ）ＳＤＦ−１を、ＳＤＦ−１に存在するヘパリン結合ドメインへの競合（ｃｏｍｐｌｅｔｉｖｅ）結合を介して、置き換えることを示した。フコイダンによるＳＤＦ−１のヘパリン結合部位の占有は、細胞表面へのつなぎとめを妨げ、それによって、血漿中での循環するＳＤＦ−１レベルを増大させる（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。いかなる特定の理論によっても束縛されないが、血流中のＳＤＦ−１リガンドの増強したレベルは、従って、上記ＢＭからＣＸＣＲ４レセプター発現ＨＳＣが出て行くことを促進し得る（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）（図１Ｃ）。このモデルに基づいて、本発明者らは、Ｌ−セレクチンリガンド（例えば、フコイダン）が、ＨＳＣを移動させる重要な能力を有し得、フコイダンから構成される栄養補助食品の経口投与が、身体における天然の再生および修復を最良に支援し得ると仮定した。
【００５８】
動物モデルにおける、注目すべきインビボデータから、マウスおよび霊長類における静脈内（ＩＶ）フコイダン投与後の、循環するＨＳＣの顕著に上昇したレベルが実証されているが、重大なな欠点は、ヒトの治療的使用に関する制限を与える。最近の報告から、マウスへのフコイダン（供給源未知）の注射の３時間後に、未処置コントロールと比較して、循環するＨＳＣ、ＨＳＣ前駆体および誘導細胞タイプ（赤芽球バースト形成単位、顆粒球、赤芽球、マクロファージ、巨核球コロニー形成単位、顆粒球、赤芽球、マクロファージ、および顆粒球マクロファージコロニー形成単位を含む）のレベルにおいて劇的な１２倍の増加が示された。ＨＳＣ、ＨＳＣ前駆体および誘導細胞タイプのレベルにおいて持続した上昇の類似の結果が、３日間にわたる毎日の注射後に報告された（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８）。霊長類におけるフコイダンの注射はまた、投与の６時間後に１１〜２６倍までＨＳＣおよびＨＳＣ誘導物レベルを増大させ、最大２４時間後まで、持続した上昇がなお観察可能であることを実証した（Ｓｗｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。これら陽性の観察にも拘わらず、いくつかの難題が、ヒト被験体におけるフコイダンの治療的使用を妨げ得る。循環ＨＳＣおよび骨髄由来幹細胞の上昇の一時的かつ暫時の効果からは、持続したもしくは反復した上昇期間が、治療的幹細胞活性の基礎をなす幹細胞のホーミングおよび溢出のプロセスを可能にするために必要とされ得るので、幹細胞の再生および修復の機構の明確な臨床的利益を十分に実現できない可能性がある。この制約は、ＩＶ注射を日常的に投与するという困難性および不便さに鑑みると、さらにいっそう大きくなる。
【００５９】
ヒト被験体における既存の観察は限りがあり、ヒトにおける経口フコイダン投与に関して利用可能なデータは、ＩＶ注射を使用する動物研究の明確な臨床効果を反映しない。他者によって報告された研究は、重要な輸送のレセプターであるＣＸＣＲ４を発現するＨＳＣのパーセンテージが、経口フコイダン投与（Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａに由来する１０％  ｗ／ｗもしくは７５％  ｗ／ｗ  フコイダン抽出物を１日に３ｇ）の１２日後に顕著に増大した（４５％から９０％）ことを示した。しかし、ごくわずかな変化（約１２％）が、末梢血中を循環するＨＳＣの絶対数において観察された（最大効果は、フコイダン抽出物投与の４日後に１．６４〜１．８５細胞／μｌであった）（Ｉｒｈｉｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。重要なことには、経口投与を含む治療的適用に関しては、フコイダンは、胃の中の酸性条件において残存し得、有害な副作用を示さない（Ｉｒｈｉｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７）。これは、触媒のフコイダナーゼ（ｆｕｃｏｉｄｉｎａｓｅ）（これは、フコイダンを代謝する）が、海洋性無脊椎動物（ｍａｒｉｎｅ  ｉｎｔｅｒｖｅｒｂｒａｔｅ）においてのみ見いだされ、陸生哺乳動物においては見いだされないという報告（Ｂｅｒｔｅａｕ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｏｙ，  ２００３）と一致する。これは、持続した治療効果のための、投与した硫酸化フカン（フコイダンを含む）の高い持続性および安定性のある、極めて重大な治療利益を提供し得る。それは、経口使用（ここで、血流への拡散は、口、食道、および腸における酵素処理から最初に、さらに、胃における非常に酸性の条件に対して生き残らなければならない）のために、特に理想的である。
【００６０】
本発明者らは、フコイダンの供給源および適切な投与レジメンは、経口フコイダン投与を介して、ＨＳＣの移動を促進するための重要な特徴であることを発見した。フコイダンは、硫酸化フカンのより広いクラスのメンバーであり、これは、Ｌ−フコースが豊富なポリサッカリドであり、２つの供給源：藻類および海洋性無脊椎動物から主に得られる。これら２つの供給源から得られる硫酸化フカンは、組成および構造が大いに異なる。この分子構造の多様性は、藻類の異なる種に由来するフコイダンにわたってさらに存在する。Ｌ−フコースから構成される約２０，０００分子量ポリサッカリドとして一般に記載されるが、正確なフコイダン構造は、一部、供給源の生物に依存する。例として、最もよく研究されている、Ｆ．  ｖｅｓｃｕｌｏｓｕｓに由来するフコイダンは、α（１→３）グリコシド結合および４位に硫酸基を有し、５ユニットごとに硫酸化フコース分枝を有する、Ｌ−フコースから主に構成されていると報告される。対照的には、異なる藻類であるＡｓｃｏｐｈｙｌｕｍ  ｎｏｄｏｓｕｍに由来するフコイダンは、オリゴサッカリド形成と、おそらく、核磁気共鳴（ＮＭＲ）研究において示されるように、いくつかの硫酸化分枝点と交互になっている大きな割合の、反復性のα（１→３）グリコシド結合およびα（１→４）グリコシド結合を有する（Ｂｅｒｔｅａｕ，  ２００３）。まとめると、異なる種に由来するフコイダンは、構造的に異なり、不均質であり、多様である。
【００６１】
本発明は、移動因子の投与によって、広い範囲の臨床的かつ生理学的な利益を提供するための新たな組成物および方法を、それが必要な被験体に提供する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本発明者らは、本発明の組成物の投与を介して得られる有益かつ他の生理学的な結果が、上記移動因子の投与に続く、幹細胞の輸送および遊走を増強することから生じると考える。
【００６２】
種々の実施形態において、上記移動因子は、以下：  Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒａｂｒｕｍ、初乳、キノコポリサッカリド（例えば、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ（ヤマブシタケ）、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ（霊芝））、フコイダン（必要に応じて、藻類（例えば、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎ（Ｌｉｍｕ）から抽出される）、スピルリナ（例えば、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ）、これらのアナログ、これらの誘導物、これらの抽出物、その合成等価物もしくは薬学的等価物、その画分、ならびに前述の項目のうちのいずれかの組み合わせ、を含む群から選択される１種以上の成分を含む。上記移動因子は、１種以上の組成物中で一緒に合わせられてもよいし、レジメンの一部として別個に投与されても、消費されてもよい。それらは、互いに個々の生理学的効果、付加的効果、および／もしくは相乗的効果を有し得る（例えば、放出因子および遊走因子の両方として働く）。いくつかの実施形態において、上記移動因子は、遊走因子として機能し得、循環系から組織もしくは器官へ動く細胞のプロセスを促進し得る。いくつかの実施形態において、上記移動因子は、放出因子として機能し得、起源の組織から幹細胞が放出され、出て行くことを促進し得る。
【００６３】
一実施形態において、移動因子は、被験体に投与される（例えば、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ）が、上記被験体には、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍおよび他の移動因子の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全なＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍのベリーを消費しかつ消化する。上記ベリーは、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、いくつかの他の様式で保存されていてもよい。従って、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍは、本明細書で記載される場合、完全なベリーおよびその抽出物の両方を含む。一実施形態において、上記移動因子は、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの抽出物であるか、またはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍから抽出された、単離された成分もしくは化合物（例えば、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ抽出物のポリサッカリド豊富画分において見いだされる化合物）である。Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍは、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。一実施形態において、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍは、遊走因子として機能し得る。
【００６４】
一実施形態において、初乳は、被験体に投与されるが、上記被験体には、初乳および他の移動因子の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全な初乳を消費しかつ消化する。上記初乳は、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、もしくはいくつかの他の様式において保存されていてもよい。従って、初乳は、本明細書で記載される場合、完全な初乳およびその抽出物の両方を含む。一実施形態において、上記移動因子は、初乳の抽出物、または初乳から抽出された、単離された成分もしくは化合物（例えば、初乳抽出物のタンパク質豊富画分中で見いだされる化合物）である。初乳は、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。一実施形態において、初乳は、遊走因子として機能し得る。
【００６５】
一実施形態において、キノコもしくはキノコのブレンドは、被験体に投与されるが、上記被験体には、キノコおよび他の移動因子の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全なキノコを消費しかつ消化する。上記キノコは、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、もしくはいくつかの他の様式において保存されていてもよい。従って、キノコは、本明細書で記載される場合、完全なキノコおよびその抽出物の両方を含む。一実施形態において、上記因子は、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物である。一実施形態において、上記移動因子は、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物である。一実施形態において、上記移動因子は、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物である。キノコは、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。一実施形態において、キノコ、Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ、および／もしくはＨｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓは、遊走因子として機能し得る。
【００６６】
一実施形態において、藻類は、被験体に投与されるが、上記被験体には、藻類および他の移動因子の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全な藻類を消費しかつ消化する。上記藻類は、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、もしくはいくつかの他の様式において保存されていてもよい。従って、藻類は、本明細書で記載される場合、完全な藻類およびその抽出物の両方を含む。一実施形態において、上記移動因子は、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎもしくはその抽出物である。藻類は、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。一実施形態において、藻類Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎは、遊走因子として機能し得る。
【００６７】
一実施形態において、スピルリナは、被験体に投与されるが、上記被験体には、スピルリナおよび他の移動因子の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全なスピルリナを消費しかつ消化する。上記スピルリナは、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、もしくはいくつかの他の様式において保存されていてもよい。従って、スピルリナは、本明細書で記載される場合、完全なスピルリナおよびその抽出物の両方を含む。一実施形態において、上記移動因子は、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａ、もしくはそれらの抽出物である。スピルリナは、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。一実施形態において、スピルリナは、遊走因子として機能し得る。
【００６８】
治療上有効な量のフコイダンを被験体に投与することによって幹細胞（ｓｔｅｍ）の輸送を増強するための方法が、本明細書で提供される。
【００６９】
一実施形態において、藻類（例えば、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）は、被験体に投与されるが、上記被験体には、１種より多くの藻類の混合物が提供され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、完全な植物もしくは上記植物の一部を消費しかつ消化する。上記藻類は、新鮮であってもよいし、凍結されていても、凍結乾燥されていても、脱水されていても、もしくはいくつかの他の様式において保存されていてもよい。
【００７０】
代替の実施形態において、上記藻類の抽出物は、上記被験体に提供されるかもしくは投与される。別の実施形態において、上記藻類は、完全な植物およびその抽出物の両方を含む。別の実施形態において、上記藻類は、単離もしくは精製された物質として単独で提供され得るか、または薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物の一部であり得る。別の実施形態において、上記抽出物は、高度に硫酸化された、ポリアニオン性の可溶性繊維である。一実施形態において、上記抽出物は、単離されたフコイダンである。異なる実施形態において、上記フコイダンは、単離後に精製される。代替の実施形態において、ポリサッカリド画分は、上記被験体に投与される。別の実施形態において、上記高度に硫酸化された、ポリアニオン性の可溶性繊維は、上記被験体に投与されアル。一実施形態において、上記単離されたフコイダンは、上記被験体に投与される。異なる実施形態において、上記精製されたフコイダンは、上記被験体に投与される。一実施形態において、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａは、被験体への投与後に、放出因子として機能し得る。
【００７１】
本発明は、薬学的調製物をさらに提供する。一実施形態において、上記薬学的調製物は、９０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、８０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。一実施形態において、上記薬学的調製物は、７５％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、７０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、６０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、５０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、４０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、３０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、２０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。別の実施形態において、上記薬学的調製物は、１０％  ｗ／ｗ  フコイダンである。
【００７２】
本発明は、投与レジメンをさらに提供する。一実施形態において、上記投与レジメンは、処置されるべき疾患状態の重篤度および応答と、単一の投与から、数日間および／もしくは数週間にわたる反復投与まで継続する処置の過程とに依存する。別の実施形態において、投与スケジュールは、身体に蓄積された活性成分の測定値に基づく。特定の実施形態において、上記活性成分は、フコイダンである。一実施形態において、上記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａもしくはその抽出物から単離される。別の実施形態において、上記投与レジメンは、上記被験体における幹細胞の輸送のレベルに依存する。一実施形態において、上記投与レジメンは、被験体に投与された放出因子の活性に依存する。別の実施形態において、上記投与レジメンは、被験体の末梢血流において循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの数に依存する。別の実施形態において、上記投与レジメンは、被験体の末梢血流において循環する骨髄由来幹細胞の数に依存する。一実施形態において、上記投与レジメンでは、３ｇのフコイダンが毎日投与される。別の実施形態において、上記投与レジメンでは、１ｇのフコイダンが毎日投与される。別の実施形態において、上記投与レジメンでは、５００ｍｇのフコイダンが毎日投与される。別の実施形態において、上記投与レジメンでは、７５ｍｇのフコイダンが毎日投与される。一実施形態において、上記投与レジメンでは、２５０ｍｇのフコイダンが毎日投与される。
【００７３】
本発明は、被験体における幹細胞の輸送を増強するための方法をさらに提供する。一実施形態において、幹細胞の輸送のレベルは、被験体の末梢血において循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの数に関係する。別の実施形態において、幹細胞の輸送のレベルは、被験体の末梢血において循環する骨髄由来幹細胞の数に関係する。別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、治療上有効な量の、藻類抽出物のポリサッカリド画分を投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増強する工程を包含する。別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、藻類抽出物の、高度に硫酸化された、ポリアニオン性の可溶性繊維を投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増大させる工程を包含する。別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、藻類抽出物の、高度に硫酸化された、ポリアニオン性の可溶性繊維を投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増強する工程を包含する。特定の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、藻類抽出物から単離されたフコイダンを投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増大させる工程を包含する。異なる実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、藻類流出物から精製されたフコイダンを投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増強する工程を包含する。
【００７４】
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、治療上有効な量の、以下：Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓもしくはその抽出物、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａもしくはその抽出物、フコイダンもしくはその抽出物、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎもしくはその抽出物、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物を含む群から選択される成分のうちの１種以上を含む組成物を投与し、それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増大させる工程を包含する。一実施形態において、幹細胞の輸送の増強は、以下：Ｌｙｃｉｕｍ  ｂａｒｂａｒｕｍもしくはその抽出物、初乳もしくはその抽出物、スピルリナもしくはその抽出物、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓもしくはその抽出物、Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａもしくはその抽出物、フコイダンもしくはその抽出物、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎもしくはその抽出物、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓもしくはその抽出物、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍもしくはその抽出物、および／またはＣｏｒｄｙｃｅｐｓ  Ｓｉｎｅｎｓｉｓもしくはその抽出物を含む群から選択される成分のうちの１種以上を含む組成物の特定の用量への幹細胞の応答（それによって、上記被験体における幹細胞の輸送を増強する）をアッセイすることによって、測定され得る。
【００７５】
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、被験体における幹細胞の輸送を増強し、上記方法は、治療上有効な量の、フコイダンを含む組成物を投与する工程を包含する。一実施形態において、幹細胞の輸送の増強は、幹細胞の、フコイダンを含む組成物の特定の用量への応答をアッセイすることによって、測定され得る。一実施形態において、上記フコイダンは、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａもしくはその抽出物に由来する。
【００７６】
本発明は、被験体における幹細胞の輸送を増強するための方法をさらに提供し、上記方法は、治療上有効な量の移動因子もしくは移動因子のポリサッカリド画分を投与し、それによって、投与経路に拘わらず、上記被験体における幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走を増大させる工程を包含する。
【００７７】
本発明は、循環する幹細胞（例えば、ＣＤ３４＋幹細胞）の集団における一時的な低下を誘導する方法をさらに提供する。幹細胞遊走の増強は、特定の用量のＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍへの幹細胞の応答をアッセイすることによって、測定され得る。一実施形態において、移動因子を被験体に提供する工程は、特定の期間（例えば、投与後の約５時間未満、約４時間未満、約２時間未満、もしくは約１時間未満）内の上記被験体の幹細胞の遊走を増強する。他の実施形態において、上記移動因子は、初乳、キノコポリサッカリド（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍを含む）、フコイダン（Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎを含む）、スピルリナ（Ａｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｐｌａｔｅｎｓｉｓ、および／もしくはＡｒｔｈｒｏｓｐｉｒａ  ｍａｘｉｍａを含む）である。
【００７８】
別の実施形態において、藻類の抽出物の投与は、上記被験体の身体内で循環する幹細胞の数における一時的な低下によって測定される、幹細胞のホーミングの割合を増大させる。別の実施形態において、上記藻類は、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎである。別の実施形態において、正常のベースラインと比較して、循環する幹細胞の数における低下のパーセンテージは、コントロールと比較した場合、約２５％、約５０％、約７５％、もしくはさらには約１００％であり得る。一実施形態において、上記コントロールは、同じ被験体からのベースライン値である。別の実施形態において、上記コントロールは、未処置被験体における、またはプラセボもしくは薬理学的キャリアで処置した被験体における、循環する幹細胞の数である。
【００７９】
一実施形態において、移動因子の投与は、投与後約１〜約３時間で組織への循環からの、幹細胞の遊走を生じる。循環する幹細胞は、循環系を離れ、従って、上記被験体の身体内で循環する幹細胞の数を低下させる。正常なベースラインと比較して、循環する幹細胞の数の低下のパーセンテージは、コントロールと比較して、約１５％、約３０％、約５０％もしくは約７５％より高い低下であり得る。一実施形態において、上記コントロールは、同じ被験体のベースライン値である。別の実施形態において、上記コントロールは、未処置被験体における、またはプラセボもしくは薬理学的キャリアで処置した被験体における、循環する幹細胞の数である。
【００８０】
別の実施形態において、移動因子の抽出物の投与は、上記被験体の身体内で循環する幹細胞の数の一時的な低下によって測定される幹細胞のホーミングの割合を増大させる。正常なベースラインと比較して、循環する幹細胞の数の低下のパーセンテージは、コントロールと比較して、約２５％、約５０％、約７５％、もしくはさらには約１００％であり得る。一実施形態において、上記コントロールは、同じ被験体のベースライン値である。別の実施形態において、上記コントロールは、未処置被験体における、またはプラセボもしくは薬理学的キャリアで処置した被験体における、循環する幹細胞の数である。別の実施形態において、移動因子の抽出物の投与は、循環する幹細胞上のＣＸＣＲ４発現の増大をもたらす。
【００８１】
本発明は、藻類抽出物の投与後に、循環する幹細胞（例えば、ＣＤ３４＋幹細胞）の集団の一時的な増大を誘導する方法をさらに提供する。一実施形態において、上記幹細胞は、造血幹細胞（ＨＳＣ）である。別の実施形態において、上記幹細胞は、骨髄由来幹細胞である。一実施形態において、幹細胞の輸送の増強は、藻類抽出物の特定の用量への幹細胞の応答をアッセイすることによって測定され得る。一実施形態において、被験体に藻類抽出物を提供することにより、特定の期間内（例えば、１２日未満、６日未満、３日未満、２日未満、もしくは１日未満）でその被験体の幹細胞の放出が増強される。代替の実施形態において、上記期間は、投与後１２時間未満、６時間、約４時間未満、約２時間未満、もしくは約１時間未満である。別の実施形態において、上記幹細胞は、骨髄由来幹細胞である。一実施形態において、上記藻類抽出物は、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａに由来する。
【００８２】
一実施形態において、藻類抽出物の投与は、投与後約２〜約３時間で循環への幹細胞の放出を生じる。別の実施形態において、放出された幹細胞は、循環系に入り、上記被験体の身体内で循環する幹細胞の数を増大させる。別の実施形態において、正常なベースラインと比較して、循環する幹細胞の数の増大のパーセンテージは、コントロールと比較して、約２５％、約５０％、約１００％もしくは約１００％より高い増大であり得る。一実施形態において、上記コントロールは、同じ被験体のベースライン値である。別の実施形態において、上記コントロールは、未処置被験体における、またはプラセボもしくは薬理学的キャリアで処置した被験体における、循環する幹細胞の数である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、移動因子を投与した上記被験体は、健康である。他の実施形態において、上記被験体は、ある疾患もしくは生理学的状態（例えば、免疫抑制、慢性の病気、外傷性傷害、変性疾患、感染、もしくはこれらの組み合わせ）に罹患している。特定の実施形態において、上記被験体は、皮膚、消化器系、神経系、リンパ系、心血管系、内分泌系、もしくはこれらの組み合わせの疾患もしくは状態に罹患している可能性がある。具体的実施形態において、上記被験体は、骨粗鬆症、アルツハイマー病、心筋梗塞、パーキンソン病、外傷性脳損傷、多発性硬化症、肝硬変、以下の実施例に記載される疾患および状態のうちのいずれか、またはこれらの組み合わせに罹患している。治療上有効な量の移動因子の投与は、上記の状態のうちのいずれかを予防、処置、および／もしくはその重篤度を低下させ得るか、または上記の状態のうちのいずれかに関して有益な臨床利益を別の方法で提供するが、本発明の方法の適用および本発明の移動因子の使用は、これらの使用に限定されない。種々の実施形態において、新規な組成物および方法は、とりわけ、骨格組織（例えば、骨、軟骨、腱および靱帯）、ならびに変性疾患（例えば、パーキンソン病および糖尿病）の処置において治療的有用性が見いだされる。血液から組織への幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走の増強は、修復効率の増大のために、欠陥部位への幹細胞のより効率的な送達をもたらし得る。本発明の新規な組成物および方法は、遺伝子治療アプローチに関しても使用され得る。
【００８４】
本発明は、被験体への投与のための種々の組成物をさらに提供する。一実施形態において、上記投与は、局所的（眼、膣、直腸、鼻内、表皮、および経皮が挙げられる）である。一実施形態において、上記投与は、経口である。一実施形態において、経口投与のための組成物としては、散剤、顆粒剤、懸濁剤または水もしくは非水性媒体中の液剤、カプセル剤、サシェ、錠剤、トローチ剤、または発泡剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ）が挙げられる。別の実施形態において、上記経口投与のための組成物は、増粘剤、矯味矯臭剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤もしくは結合剤をさらに含む。
【００８５】
移動因子および幹細胞の輸送を促進するために移動因子を使用する方法が、本明細書に記載される。遊走因子および循環系から組織もしくは器官へと動く幹細胞のプロセスを促進するために遊走因子を使用する方法が、本明細書にさらに記載される。また、放出因子および幹細胞が起源の組織から出て行くのを促進するために放出因子を使用する方法が、本明細書に記載される。また、末梢血液循環へのＨＳＣの顕著な放出を生じるフコイダンの経口投与の方法が、本明細書に記載される。本発明者らは、幹細胞移動因子の有効な投与、それによって、ヒト身体における幹細胞関連維持および修復を増強するための安全で、便利で、かつ効率的な方法を達成することを実証した。幹細胞の病理学については、非常に重要で利益があり、本明細書で開示される主題に関係するが、本発明の根底にある範囲は、血液から組織への幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走が、損傷した組織を修復し、ならびに既存の組織の生命力および健康状態を維持することにおいて重要であるということである。従って、この目的を達成するための開発中の方法および組成物の重要性は、本発明の焦点および目的の中にある。
【００８６】
よって、本発明は、とりわけ、幹細胞の輸送を支援することによって、身体における天然の組織の治癒および再生を増強するための新規な組成物および方法を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物において幹細胞の輸送を促進することによって、哺乳動物における健康問題の発生を予防するか、遅らせるか、別の方法で低下させるための新規な組成物および方法を提供する。本明細書で開示される組成物および方法は、組織への幹細胞の放出、循環、ホーミングおよび／もしくは遊走を支援し、従って、組織修復のプロセスを支援することによって、既存の組織の再生をさらに増大させ得る。
【実施例】
【００８７】
以下の実施例は、本願発明をよりよく示すために提供され、上記主題の範囲を限定すると解釈されるべきでない。特定の材料が言及される程度まで、それは、例示目的に過ぎず、本発明を限定するとは解釈されない。当業者は、本発明の能力の使用なく、および本発明の範囲から逸脱することなく、等価な手段、組成物もしくは反応物を開発し得る。
【００８８】
（実施例１：Ｌ．  Ｂａｒｂａｒｕｍの生成および調製）
Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍに由来するポリサッカリドを、Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  （２００４）の方法によって調製した。その乾燥させた果実サンプル（１００ｇ）を、微細な粉末になるまで挽いて、１．５ｌの沸騰水中に入れ、中国薬用草本（ｃｈｉｎｅｓｅ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｈｅｒｂ）のための伝統的な方法によって２時間にわたって煎じた。煎じたものを室温へと冷却し、濾過し、次いで、凍結乾燥して、粗製ポリサッカリドを得た。
【００８９】
上記乾燥した粗製ポリサッカリドを、３回還流して、１５０ｍｌのクロロホルム：メタノール溶媒（２：１）（ｖ／ｖ）で脂質を除去した。濾過した後、その残渣を風乾した。得られた生成物を、３００ｍｌの熱水（９０℃）で３回抽出し、次いで、濾過した。その合わせた濾液を、それぞれ、１５０ｍｌの、９５％  エタノール、１００％  エタノールおよびアセトンを使用して沈殿させた。濾過および遠心分離にかけた後、その沈殿物を集め、真空乾燥したところ、所望のポリサッカリド（１３ｇ）を得た。上記ポリサッカリドの含有量を、フェノール硫酸法（Ｍａｓｕｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）により測定した。結果から、上記抽出物中のポリサッカリドの含有量が、９７．５４％に達し得ることが示された。
【００９０】
（実施例２：Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ消費後に、幹細胞は遊走する）
Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ、もしくはその化合物の消費は、ＣＤ３４＋幹細胞の動員および遊走を増強する（循環系に入る幹細胞の模式図については、図２を参照のこと）。
【００９１】
健康なヒトボランティアを特定し、ＣＤ３４＋細胞の割合を、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの消費前に、および消費後１時間ごとに最大４時間まで、各人の末梢血中で評価した（循環するＣＤ３４＋細胞）。上記ボランティアを、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの消費前後に、一定時間にわたって肉体的および精神的活動を制限するように指示した。
【００９２】
各人に、５ｇの乾燥Ｌｙｃｉｕｍ  ＢａｒｂａｒｕｍもしくはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍから抽出した１ｇのポリサッカリドを提供した。各ボランティアから得た全血サンプル中の赤血球を、ＦＡＣＳ溶解溶液（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  Ｃａｌｉｆ．）を使用して溶解した。残っている細胞を洗浄し、フルオレセインイソチオシアネートと結合体化したモノクローナル抗体ＨＰＣＡ−２で染色した。サンプルを、１％  ホルマリンで固定し、ＦａｃｓＣａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  Ｃａｌｉｆ．）およびＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェア（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  Ｃａｌｉｆ．）を使用して、フローサイトメトリーによって分析した。
【００９３】
図３Ａは、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの消費が、循環する幹細胞の強力な一時的低下を誘発したことを図示する。具体的には、Ｘ軸は、コントロールレベルのパーセンテージとして表される、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ摂取後の代表的実験の時間経過を示す。摂取のときには、循環するＣＤ３４＋細胞の割合は、上記コントロールと同じである。循環するＣＤ３４＋細胞におけるピーク低下は、消費の約１〜２時間後に認められた。この時点では、循環するＣＤ３４＋細胞の数は、上記コントロール値より３０％低下した。Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ摂取の４時間後までに、上記循環するＣＤ３４＋細胞は、上記ベースライン値まで戻った。循環する幹細胞の数の低下は、循環する幹細胞の膜上のＣＸＣＲ４の発現の増大によって達成された（図６）。
【００９４】
従って、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ（もしくはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの生物学的成分）は、循環から組織への内因性幹細胞（例えば、ＣＤ３４＋細胞）の遊走を増強し得る。Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ（もしくはＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの生物学的成分）の消費は、ＣＤ３４＋幹細胞の遊走を誘発し（例えば、図３を参照のこと）、それによって、遊走因子としてのＬｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍの効力を実証する。
【００９５】
（実施例３：幹細胞は、初乳消費後に遊走する）
実施例２のように、および図３Ｂを参照すると、初乳の投与は、幹細胞の遊走を生じる。
【００９６】
（実施例４：キノコ消費後に幹細胞は遊走する）
実施例２のように、および図４を参照すると、キノコ（Ｃｏｒｄｙｃｅｐｓ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ、Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  ｌｕｃｉｄｕｍ、Ｈｅｒｉｃｉｕｍ  ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）のポリサッカリド豊富画分の投与は、幹細胞の遊走を生じる。
【００９７】
（実施例５：フコイダンもしくはスピルリナの消費後に幹細胞は遊走する）
実施例２のように、藻類である海藻（例えば、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎ）に由来するフコイダンの投与は、間接的ではあるが、最終的には、幹細胞の遊走を補助し得る特定の有益な結果を促進する。例えば、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来するフコイダンの消費は、循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの数の低下を生じた（図９）。このことは、幹細胞の遊走を支援することにおける有効な役割を示唆する。実施例２のように、スピルリナの投与は、幹細胞の遊走を生じ（図４Ｂ）、スピルリナと、Ｌｙｃｉｕｍ  Ｂａｒｂａｒｕｍ、初乳およびキノコの投与はまた、幹細胞の遊走を生じる（図７）。
【００９８】
（実施例６：ＬＢ、初乳、スピルリナおよびキノコのブレンドの消費後に幹細胞が遊走する）
表１に列挙される以下の成分を含む組成物は、哺乳動物被験体に提供される。これら組成物の投与は、幹細胞遊走を生じる。
【００９９】
（表１）
【表１】
2013531012.tif 000003
（実施例７：骨髄に由来する幹細胞は、複数の遠隔組織を占める）
マウスモデルを選択して、ＬＢ、初乳およびキノコの混合物が、組織への幹細胞の遊走をどのように刺激し得るか、従って、身体の遠隔組織に集まり（ｐｏｐｕｌａｔｅ）、それを修復し得るかを評価する。
【０１００】
雄性マウスを、骨髄ドナー動物として選択する一方で、すべてのレシピエントマウスは、雌性である。雌性レシピエントを、ＧＦＰ＋雄性骨髄細胞をそれらの尾静脈に注射する前に、致死量未満で照射する。２つのマウス群を評価する。第１の群の２０匹の動物を、致死量未満で照射し、骨髄を注射し、通常の飼料を与える。第２の群の２０匹の動物を、同様に、致死量未満で照射し、雄性骨髄を与え、通常の飼料＋ＬＢ、初乳およびキノコの混合物の食餌を与える。ＧＦＰ＋細胞の組み込みは、脳、心筋、筋肉、肝臓、膵臓、小腸のセクション、および肺組織において試験する。
【０１０１】
これらデータは、ＬＢ、初乳およびキノコの混合物を含む食餌が、種々の組織への骨髄幹細胞のホーミングおよび遊走を促進する程度を記録する。
【０１０２】
（実施例８：外傷を受けた組織に対する増大した幹細胞再集団化（ｒｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ））
マウスモデルを選択して、ＬＢ、初乳およびキノコの混合物が、組織への幹細胞の遊走をどのように刺激し得、従って、身体の遠隔組織に集まり、それを修復し得るかを評価する。
【０１０３】
雄性マウスを、骨髄ドナー動物として選択する一方で、すべてのレシピエントマウスは、雌性である。雌性レシピエントを、ＧＦＰ＋雄性骨髄細胞をそれらの尾静脈に注射する前に、致死量未満で照射する。２つのマウス群を評価する。第１の群の２０匹の動物を、致死量未満で照射し、骨髄を注射し、通常の飼料を与える。第２の群の２０匹の動物を、同様に、致死量未満で照射し、雄性骨髄を与え、通常の飼料＋ＬＢ、初乳およびキノコの混合物の食餌を与える。
【０１０４】
骨髄移植後および食餌試験の開始の数日前に、動物を傷害（例えば、脛骨筋におけるカルジオトキシンの注射）に供し、冠動脈の結紮による心臓発作、皮膚の穿孔、レーザー誘導性脳卒中、もしくは他の傷害を誘発する。両方の群のマウスの回復を、全身蛍光画像化を使用して、６週間の間にモニターする。６週間後、上記動物を屠殺し、損傷組織を分析して、組織修復の程度を評価する。ＧＦＰ＋細胞の組み込みもまた、脳、心筋、筋肉、肝臓、膵臓、小腸のセクション、および肺組織において試験する。
【０１０５】
これらデータは、ＬＢ、初乳およびキノコの混合物を含む食餌が、損傷組織への骨髄幹細胞のホーミングおよび遊走を促進し、従って、組織修復および治癒のプロセスを増強する程度を記録する。
【０１０６】
（実施例９：幹細胞移動因子としてのフコイダンに関する一般的研究設計）
２種の消耗品を、ヒト被験体において試験した：Ｕｎｄａｒｉａから抽出したフコイダンおよびプラセボ。末梢静脈血サンプルを、インフォームド・コンセントの後、２０〜４５歳齢の間の健康なヒトボランティアから得た。血液および骨髄サンプルを、無菌条件下で得、直ぐに処理した。１ｇのフコイダンもしくはプラセボを、４〜６オンスの水とともにボランティアに与えた。上記プラセボの外見は、上記フコイダンの外見と同一であり、植物性カプセルに被包した、褐色に染色し、微細に挽いたジャガイモフレークからなった。
【０１０７】
（実施例１０：インビボ研究設計）
以下の排除基準を使用した：２０歳未満もしくは６５歳超、妊娠中、毎日の投薬を要する重篤な喘息およびアレルギー、任意の既知の慢性病または以前の／現在の性病、頻繁な娯楽的な薬物使用、ならびに消化機能障害（以前の大きな胃腸手術を含む）。３名のボランティアを、１週間の間隔を空けて、２日の研究日を指定した。試験を常に、その日の同じ時刻に（午前８〜１１時）行って、日周期変動の影響を最小限にした。他のタイプのリンパ球の放出  対  ホーミングを伴うストレスからの干渉に起因して、試験の間のいかなる肉体的および精神的ストレスをも努めて最小にした。さらに、各研究日に、ボランティアに、その特定の研究日に上記個人に影響を及ぼし得る任意の例外的ストレス関連環境を決定することを目的とした、質問票を完成させるように指示した。最終分析からの所定の排除基準には、顕著な睡眠不足および重度の不安を含めた。質問票を完成させた後、ボランティアに、４時間にわたって安静にして、椅子に気楽に座っているように指示した。第１時間めの後、ベースライン血液サンプルを採血した。ベースラインサンプルを採血した直後、消耗品を提供した。血液サンプルを、上記消耗品の摂取の６０分後、９０分後および１８０分後に採取した。各時点で、５ｍｌの血液をヘパリンに採取し、２ｍｌの血液を、ＥＤＴＡに採取した。その血液バイアルを、使用するまで振盪プレートの上に置いた。
【０１０８】
（実施例１１：ＦＡＣＳソーティングを使用する、幹細胞集団の測定）
上記ＥＤＴＡに採取した血液を、コールターカウンタ−（Ｍｉｃｒｏ  Ｄｉｆｆ  ＩＩ，  Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）を使用して、全血球算定（ＣＢＣ）を鑑別付きで得るために使用した。すべてのＣＢＣを、上記サンプルを採血して１時間以内に行った。すべてのＣＢＣを、三連で行った。ヘパリン化血液を、勾配遠心分離によるＰＢＭＣ画分の精製のために使用し、免疫染色およびフローサイトメトリーのために処理した。幹細胞マーカーＣＤ３４−ＦＩＴＣ（クローン８Ｇ１２，  ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）およびＣＤ１３３−ＰＥ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ａｕｂｕｒｎ，  ＣＡ，  ＵＳＡ）を、２色の免疫蛍光のために使用した。ＣＤ３４−ＦＩＴＣ／ＣＤ１３３−ＰＥでの全サンプルの染色を、三連で行った。ＩｇＧ１−ＦＩＴＣおよびＩｇＧ１−ＰＥアイソタイプコントロール（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）を、対応したサンプルにおいて使用した。各ドナーの別個の陽性コントロールサンプルには、ＣＤ４５−ＦＩＴＣおよびＣＤ１４−ＰＥを含めた。染色したＰＢＭＣを、１％  ホルマリンで固定し、フローサイトメトリーによって直ぐに獲得した。２００，０００事象のファイルを、各々三連のサンプルに対して集めた。パーセント  ＣＤ３４＋ＣＤ１３３−、ＣＤ３４＋ＣＤ１３３＋、およびＣＤ３４−ＣＤ１３３＋のサブセットを別個に分析し、そして、ＣＢＣ鑑別計算によって得られた三連のリンパ球数の平均から得られたときに、そのリンパ球細胞数をかけて再度分析した。
【０１０９】
（実施例１２：Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａに由来するフコイダンの経口投与後の末梢血中に循環するＣＤ３４＋  ＨＳＣの増大）
本発明者らは、いくつかの異なる藻類の種に由来するフコイダンの経口投与を行なって、ヒト被験体の末梢血流におけるＨＳＣ移動を実現するそれの能力について、試験した。ある種（Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａ）に由来するフコイダンは、循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの数における有意な上昇を生じ、それは、４５分、９０分および１８０分の測定間隔で起こる、１７％、２３％（Ｐ＜０．０２）および３２％（（Ｐ＜０．０２）の増大であり、それによって、放出因子としての効力が実証された（図８）。本発明者らの知見の及ぶ限りでは、これは、文献において報告される最も顕著な増加であり、以前に報告された、Ｉｒｉｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．（これはまた、Ｕｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａに由来するフコイダンの経口投与もまた試験した）における１４日後での１２％増加を上回る顕著な改善である。重要なことには、Ｉｒｉｍｅｈ  ｅｔ  ａｌ．は、３ｇのフコイダンを毎日投与したことを報告したのに対して、本発明者らは、２５０ｍｇ投与量レジメンを使用して改善された結果を達成した。このことは、フコイダンを経口投与して、ＣＤ３４＋ＨＳＣの放出および循環を促進する場合に、特定の投与量を適用することの重要な役割を強調する。さらに、より低い投与量は、より長期間の患者の使用（例えば、日常的な毎日の投与）を可能にし得るのに対して、より高い投与量は、反復されたおよび／もしくは日常的な使用と適合しない可能性がある。
【０１１０】
（実施例１３：Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来するフコイダンの経口投与後に末梢血中に循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの低下）
これら観察を超えて、本発明者らは、いくつかの他の藻類の種（Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎが挙げられる）に由来するフコイダンが、ヒト被験体におけるＣＤ３４＋ＨＳＣの循環数を上昇できないことを発見した（図９）。いくつかの投与レジメン（上記のようにＵｎｄａｒｉａ  ｐｉｎｎａｔｉｆｉｄａに由来するフコイダンの上記有効な２５０ｍｇ投与量が挙げられる）の適用にも拘わらず、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来するフコイダンは、おそらく、循環するＨＳＣの表面上のＣＸＣＲ４発現の増大の結果として、循環するＣＤ３４＋ＨＳＣの数の低下を生じた。これら結果は、フコイダンの正確な供給源と、有効な治療用量を特定することとの間での複雑な相互作用を反映する。同じフコイダン調製法を使用し、ボランティアにおいて同じ条件下で投与した、Ｃｈｏｒｄａｒｉａ  ｃｌａｄｏｓｉｐｈｏｎに由来するこのフコイダンの２５０ｍｇの消費は、循環する幹細胞の数の平均低下を与え（図３）、それによって、幹細胞の遊走を支援することにおける有効な役割が示された。
【０１１１】
これら結果は、異なる供給源に由来するフコイダンが構造−活性相関において異なるという以前の報告と一致する。Ａ．  ｎｏｄｏｓｕｍおよびＰｅｌｖｅｔｉａ  ｃａｎｃｕｌａｔａに由来するフコイダン画分は、ＨＳＣ移動に関与する三硫酸化ジサッカリドヘパリン様モチーフを介して、抗凝固活性を有すると報告された。硫酸化パターンが、それらの抗凝固活性と相関するという報告は、特に注目に値した。ガラクタン、３−結合した、規則的に２−Ｏ−硫酸化したガラクタンのファミリーからの類似の分子は、対応する３−結合した、規則的に２−Ｏ−硫酸化したフカンにおいては見いだされない抗凝固活性を有する（Ｂｅｒｔｅａｕ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｏｙ，  ２００３；  Ｍｏｕｒａｏ  ａｎｄ  Ｐｅｒｅｉｒａ，  １９９９；  Ｐｅｒｅｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。抗凝固活性についてのこれら報告、およびＨＳＣ移動についての本発明者らの観察は、硫酸化フカン（フコイダンが挙げられる）の構造−活性相関が、一般的特徴（例えば、特定の化学基の存在もしくは非存在からくる電荷密度）から生じないということを明らかに示す。代わりに、生物学的活性は、上記ポリサッカリドの正確な構造に重大に依存する。必然的に、藻類の異なる種に由来する異なる構造のフコイダンは、種々の治療適用（ＨＳＣ移動を含む）についての複雑な効力範囲を提供すると予期される。上記のように、これはまた、異なる種に由来するフコイダンを使用する場合に変動し得る、有効な治療用量を確立する必要がある。
【０１１２】
上記の種々の方法および技術は、本発明を実施するための多くの方法を提供する。当然のことながら、記載されるすべての目的や利点が、必ずしも本明細書に記載される任意の特定の実施形態に従って達成されるとは限らないことが理解されるべきである。従って、例えば、当業者は、上記方法が、本明細書で教示され得るかもしくは示唆され得るように、他の目的もしくは利点を必ずしも達成することなく、本明細書で教示されるような１つの利点もしくは利点の群を達成もしくは最適化する様式において実施され得ることを認識する。種々の有利なおよび不利な代替が、本明細書で言及される。いくつかの好ましい実施形態は、１つの、別の、もしくはいくつかの有利な特徴を具体的に含む一方で、他は、１つの、別の、もしくはいくつかの不利な特徴を具体的に排除すると同時に、なお他のものは、１つの、別の、もしくはいくつかの有利な特徴の包含によって、現在の不利な特徴を具体的に軽減することは理解されるべきである。
【０１１３】
さらに、当業者は、異なる実施形態から種々の特徴の適用可能性を認識する。同様に、上記で考察される種々の要素、特徴および工程、ならびに各このような要素、特徴もしくは工程の他の公知の等価物は、本明細書で記載される原理に従って方法を実施するために、当業者によって混合および適合され得る。上記種々の要素、特徴、および工程の中でも、いくつかは、具体的に含められ、他のものは、多様な実施形態において具体的に排除される。
【０１１４】
本発明は、特定の実施形態および実施例の文脈において開示されたが、本発明の実施形態が、上記具体的に開示される実施形態を超えて、他の代替の実施形態ならびに／またはその使用および改変および等価物まで拡がることは、当業者によって理解される。
【０１１５】
多くのバリエーションおよび代替の要素は、本発明の実施形態において開示されてきた。なおさらなるバリエーションおよび代替の要素は、当業者に明らかである。これらバリエーションの中には、限定なく、幹細胞移動因子の供給源、幹細胞移動因子、そのアナログおよび誘導物を調製、単離もしくは精製する方法、種々の疾患および／もしくは状態を、幹細胞移動因子、そのアナログおよび誘導物を使用して処置する方法、そこで使用される技術および組成物および解決法の使用、ならびに本発明の教示を介して作り出される生成物の特定の使用がある。本発明の種々の実施形態は、これらバリエーションもしくは要素のうちのいずれかを具体的に含め得るかもしくは排除し得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明の特定の実施形態を記載および請求するために使用される成分の量、特性（例えば、濃度、反応条件など）を表す数字は、いくつかの場合には、用語「約」によって修飾されると理解されるべきである。よって、いくつかの実施形態において、書かれたものによる説明および添付の特許請求の範囲に示される数値パラメーターは、特定の実施形態によって得ようとされる所望の特性に依存して変動し得る近似値である。いくつかの実施形態において、上記数値パラメーターは、報告された有効数字の数値に鑑みて、および通常の丸め技術を適用することによって、解釈されるべきである。本発明のいくつかの実施形態の広い範囲を示す数値範囲およびパラメーターが近似値であるにも拘わらず、具体例に示される数値は、実行可能であるように正確に報告される。本発明のいくつかの実施形態に示される数値は、それらそれぞれの試験測定値において見いだされる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含み得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の特定の実施形態を記載する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の特定の文脈において）使用される用語「１つの、ある（ａ）」および「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、この、その（ｔｈｅ）」ならびに類似の表示は、単数形および複数形の両方を網羅すると解釈され得る。本明細書中の値の範囲の記載は、上記範囲内に入る各別個の値に個々に言及する省略表現法として働くと解釈されるに過ぎない。本明細書で別段示されなければ、各個々の値は、これが本明細書で個々に記載されるかのように、本明細書に援用される。本明細書で記載されるすべての方法は、本明細書で別段示されなければ、もしくは別段文脈によって明らかに矛盾しなければ、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書中の特定の実施形態に関して提供される任意のおよびすべての例、または例示的言語（例えば、「例えば、〜のような（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）の使用は、本発明をよりよく示すに過ぎないと解釈され、別に特許請求される本発明の範囲に対する限定とはならない。本明細書における言語は、本発明の実施に必須ないかなる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきでない。
【０１１８】
本明細書で開示される、本発明の代替の要素もしくは実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個々に、もしくは本明細書で見いだされるグループの他のメンバーもしくは他の要素との任意の組み合わせにおいて言及され得、そして特許請求され得る。グループの１つ以上のメンバーは、便宜性および／もしくは特許性があることという理由で、グループに含められ得るかもしくはそこから削除され得る。任意のこのような包含もしくは削除が起こる場合、本明細書は、ここで改変されたとおりのグループを含むとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲において使用されるすべてのマーカッシュグループの記載される説明を満たす。
【０１１９】
本発明の好ましい実施形態は、本発明を実施するために、本発明者らによって知られた最良の態様を含め、本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態に対するバリエーションは、前述の記載を読めば、当業者に明らかになる。当業者が適切な場合にはこのようなバリエーションを使用し得ること、および、本発明が本明細書に具体的に記載されるのとは別の方法で実施され得ることが、企図される。よって、多くの本発明の実施形態は、適用可能な法によって許容される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲に記載される主題のすべての改変および等価物を含む。さらに、すべての考えられるそのバリエーションにおける上記の要素の任意の組み合わせは、本明細書で別段示されなければ、もしくは別段文脈によって明らかに矛盾しなければ、本発明によって包含される。
【０１２０】
さらに、多くの言及が、本明細書全体を通じて特許および印刷された刊行物に対してなされてきた。上記に引用された参考文献および印刷された刊行物の各々は、それらの全体において個々に本明細書に参考として援用される。
【０１２１】
最後になったが、本明細書で開示される本発明の実施形態が、本発明の原理を示すことは理解されるべきである。使用され得る他の改変は、本発明の範囲内にあり得る。従って、例示であって限定ではなく、本発明の代替の構成は、本明細書中の教示に従って利用され得る。よって、本発明の実施形態は、正確に示されかつ記載されるとおりのものに限定されない。
【０１２２】
【数１】
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【０１２３】
【数２】
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【０１２４】
【数３】
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【図３】
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【図４】
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【図６】
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【図７】
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【図９】
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【図１−１】
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【図１−２】
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【図２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図８】
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【国際調査報告】
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