(57)【要約】JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2およびJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、それらを含有する組成物、ならびに本化合物および組成物の使用方法を開示する。本化合物を生成する方法もまた開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IAの化合物またはその塩:
2013536179.tif 000291
式中、
R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
R2a〜2eはそれぞれ出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
R2a〜2d基の2つは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
R4はHまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;かつ
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
【請求項２】
R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり;かつ R2dがFである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり;かつ R2dがFである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
【請求項１０】
R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
【請求項１１】
R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
【請求項１２】
R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり;かつ R2dがHまたはFである、請求項7記載の化合物。
【請求項１３】
構造式ICの、請求項1記載の化合物:
2013536179.tif 000292
式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり;かつ GはOまたはNHである。
【請求項１４】
R5がH、ハロまたはC1〜6アルキルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
以下の化合物:
I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩;
I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド;
I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩;
I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン;
I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩;
I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩;
I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル;
I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩;
I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩;
I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩;
I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩;
I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩;
I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩;
I-115: リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-118: リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル カルシウム塩;
I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル;
I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩;
I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩;
I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩;
I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン;
I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩;
I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩;
I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩;
I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩;
I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩;
I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩;
I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩;
I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩;
I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩;
I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩;
I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩;
I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩;
I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩;
I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
I-218: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-エチレンオキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-219: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-イソプロポキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン;
I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル;
I-227: リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル;
I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル;
I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム;
I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール; または
I-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸。
【請求項１６】
以下の化合物:
II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩;
II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩;
II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩;
II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩;
II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩;
II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩; または
II-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩。
【請求項１７】
以下の化合物:
II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン;
II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩;
II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩; または
II-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩。
【請求項１８】
請求項1、15、16または17のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１９】
JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物とを接触させる段階を含む、方法。
【請求項２０】
T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、該自己免疫疾患を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項２１】
化合物が、10μM未満のIC50でSykキナーゼを阻害する化合物もしくは薬学的組成物との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、移植レシピエントに該拒絶反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項２３】
同種移植が腎臓移植、心臓移植、肝臓移植または肺移植である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
化合物が、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはそれと併用して投与される、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
IV型過敏症反応を処置する方法であって、該過敏症反応を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２６】
JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２７】
眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するために有効な量の請求項1、15、16もしくは17記載の化合物または請求項18記載の薬学的組成物を対象に投与する段階を含む、方法。
【請求項２８】
眼の疾患および/または障害がドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障または酒さである、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
以下の工程を含む、式A-6の化合物を作製する方法:
2013536179.tif 000293
(i) 式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために、式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させる工程;
2013536179.tif 000294
(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および
2013536179.tif 000295
(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程;
2013536179.tif 000296
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールであって、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよくかつ同一のまたは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよいヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この環は1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり;
LGはハロゲン、アリールスルホネート、アルキルスルホネート、ホスホネート、アジドまたは-S(O)0〜2Reである。
【請求項３０】
1,3-二求電子剤が、式A-12：
2013536179.tif 000297
のβ-アルデヒドエステルである、請求項29記載の方法。
【請求項３１】
式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製するために式A-11のグアニジンと式A-12のβ-アルデヒドエステルとを反応させる工程が、アルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することを含む、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
アルコール溶媒がエタノールであり、塩基がナトリウムエトキシドであり、反応液が約40℃〜約80℃に約24時間〜約48時間加熱される、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
LGがクロリドである、請求項29記載の方法。
【請求項３４】
A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程がPOCl3の存在下でA-13を加熱することを含む、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
XがOであり; YがNR1であり; Z1およびZ2がそれぞれCHである、請求項33記載の方法。
【請求項３６】
4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程がA-14とA-3との混合物を溶媒中、酸の存在下で約60℃〜約80℃で加熱することを含む、請求項35記載の方法。
【請求項３７】
溶媒がイソプロパノールであり、酸がトリフルオロ酢酸である、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
A環がフェニルである、請求項36記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序論
分野
本開示は、JAK経路の調節、1つもしくは複数のJAKキナーゼの阻害、およびJAK経路の調節または、JAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物およびそれらの使用のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヤヌスキナーゼ(またはJAK)は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼのファミリーである。JAKキナーゼの各々はある種のサイトカインの受容体に対して選択的であるが、複数のJAKキナーゼは特別なサイトカインまたはシグナル伝達経路により影響され得る。研究は、JAK3が各種サイトカイン受容体の共通のγ鎖(γc)に会合することを示唆している。特に、JAK3はIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21の受容体に選択的に結合し、これらのサイトカインシグナル伝達経路の一部となる。キナーゼJAK1は特にサイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9およびIL-21の受容体と相互作用し、一方、JAK2は特にIL-9およびTNF-αの受容体と相互作用する。ある種のサイトカインがそれらの受容体に結合した時点で(例えばIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21)、受容体のオリゴマー形成が生じ、会合したJAKキナーゼの細胞質側末端は結果としてJAKキナーゼ上のチロシン残基に近接し、これらのトランスリン酸化を促進する。このトランスリン酸化によりJAKキナーゼの活性化が生じる。
【０００３】
リン酸化JAKキナーゼは各種シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質に結合する。チロシン残基のリン酸化により活性化されるDNA結合タンパク質である、これらのSTATタンパク質は、シグナル伝達分子と転写制御因子との両方として機能し、最終的にはサイトカイン応答遺伝子のプロモーターに存在する特異的DNA配列に結合する(Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888（非特許文献1）)。JAK/STATのシグナル伝達は、アレルギー、喘息、移植(同種移植)拒絶反応などの自己免疫疾患、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の媒介、ならびに白血病およびリンパ腫などの固形および血液悪性腫瘍に関係している。JAK/STAT経路の薬学的介入の検討はFrank, (1999), Mol. Med. 5:432:456（非特許文献2）およびSeidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656（非特許文献3）を参照。
【０００４】
特に、JAK3は種々の生物学的プロセスに関係している。例えば、IL-4およびIL-9が誘導するマウスマスト細胞の増殖および生存は、JAK3およびγ鎖のシグナル伝達に依存していることがわかった(Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180（非特許文献4）)。JAK3キナーゼの阻害は、IgE受容体媒介性のマスト細胞脱顆粒応答に決定的な役割を有しているため(Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813（非特許文献5）)、アナフィラキシーを含むI型過敏症反応を予防することがわかった(Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038（非特許文献6）)。また、JAK3阻害が同種移植拒絶反応の免疫抑制を生じさせることもわかった(Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270（非特許文献7）)。キナーゼ、特にJAK3キナーゼは、関節リウマチ(Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901（非特許文献8）); 家族性筋萎縮性側索硬化症(Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25（非特許文献9）); 白血病(Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582（非特許文献10）); T細胞リンパ腫の一形態である菌状息肉腫(Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769（非特許文献11）); および異常な細胞成長(Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210（非特許文献12）; Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115（非特許文献13）)の初期および後期に関与する機序にも関係している。
【０００５】
JAK3を含むJAKキナーゼは、小児がんの最も一般的な形態である急性リンパ芽球性白血病を有する子どもからの初代白血病細胞において豊富に発現され、研究は、ある種の細胞中のSTAT活性化とアポトーシスを制御するシグナルとを相関させた(Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6（非特許文献14）; Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52（非特許文献15）; Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193（非特許文献16）; およびNakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8（非特許文献17）)。それらは、リンパ球の分化、機能および生存に重要であることもわかっている。特に、JAK3はリンパ球、マクロファージおよびマスト細胞の機能に必須の役割を果たす。JAKキナーゼ、特にJAK3の重要性を考慮すると、JAK3に選択的なものを含む、JAK経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する疾患または状態を処置するために有用であり得る(Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57（非特許文献18）; Changelian (2003) Science 302:875-878（非特許文献19）)。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の調節が治療上有用であると想定される状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応)が挙げられる。JAK3の阻害によって利益を得ることがある状態は以下でさらに詳細に論じる。
【０００６】
JAK経路の調節を包含する処置によって利益を得ると想定される数多くの状態に鑑みれば、JAK経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物を使用する方法が多種多様な患者に対してかなりの治療上の利点を与えるはずであるということが直ちに明らかになる。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置において使用される新規2,4-ピリミジンジアミン化合物が本明細書において提供される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888
【非特許文献２】Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456
【非特許文献３】Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656
【非特許文献４】Suzuki et al., (2000), Blood 96:2172-2180
【非特許文献５】Malaviya et al., (1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813
【非特許文献６】Malaviya et al., (1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038
【非特許文献７】Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270
【非特許文献８】Muller-Ladner et al., (2000), J. Immunol. 164:3894-3901
【非特許文献９】Trieu et al., (2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25
【非特許文献１０】Sudbeck et al., (1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582
【非特許文献１１】Nielsen et al., (1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769
【非特許文献１２】Yu et al., (1997), J. Immunol. 159:5206-5210
【非特許文献１３】Catlett-Falcone et al., (1999), Immunity 10:105-115
【非特許文献１４】Demoulin et al., (1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6
【非特許文献１５】Jurlander et al., (1997), Blood. 89:4146-52
【非特許文献１６】Kaneko et al., (1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193
【非特許文献１７】Nakamura et al.,(1996), J. Biol. Chem. 271:19483-8
【非特許文献１８】Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57
【非特許文献１９】Changelian (2003) Science 302:875-878
【発明の概要】
【０００８】
概要
一態様では、本開示は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK2、JAK3もしくはその両方の阻害が治療上有用である状態の処置における、化合物、プロドラッグ、ならびにこれらの化合物およびそのプロドラッグを使用する方法に関する。
【０００９】
一態様は、式Iの化合物、その塩、またはこの化合物を含む薬学的組成物である:
2013536179.tif 000002
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり; 
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRa、Rb、あるいはこの両方の1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
【００１０】
別の態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。一態様では、接触段階をインビトロで行い、別の態様では、接触段階をインビボで行う。
【００１１】
別の態様は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法である。
【００１２】
別の態様は、移植レシピエントにおいて同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法である。この文脈における投与段階は、移植前にかつ/または移植レシピエントに対する投与と同時に、移植臓器と本明細書に記載の化合物または薬学的組成物とを接触させる段階を含み得る。
【００１３】
さらに別の態様は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
【００１４】
別の態様は、眼疾患または眼障害を処置する方法であって、眼疾患または眼障害を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
【００１５】
別の態様は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である。
【００１６】
一つの態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法である。
【００１７】
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物を含む薬学的製剤である。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物および薬学的製剤を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは他の免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができる。
【００１８】
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、またはその化合物を含む薬学的組成物と、包装と、使用説明書とを含むキットである。
【００１９】
別の態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、そのプロドラッグ、または式Iの化合物を含む薬学的組成物を含む単位投与製剤である。
【００２０】
他の態様は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するために使用する他の薬剤をスクリーニングするために前記化合物を使用する方法を含む。
【００２１】
他の態様は、本明細書に記載の化合物を作製する方法を含む。
【００２２】
これらのおよび他の態様のより詳細な説明を以下に示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
概略
本発明は、JAK経路の調節またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置における、式Iの化合物、ならびにこれらの化合物を使用する組成物および方法を含む。製剤、スクリーニング剤としての使用、および他の有用性も記載される。
【００２４】
用語
本明細書で使用する以下の用語および語句は、以下に記載の意味を有するように意図されているが、これは、それらが使用される文脈が他を示すかまたはそれらが異なる何かを意味するように明確に定義されている場合を除いてである。
【００２５】
記号：
2013536179.tif 000003
は単結合を意味し、
2013536179.tif 000004
は二重結合を意味し、
2013536179.tif 000005
は三重結合を意味する。
記号：
2013536179.tif 000006
は、記号が結合している二重結合の末端上のいずれかの位置を占める、二重結合上の基を意味し、すなわち、二重結合の幾何学的配置E-またはZ-は曖昧であり、いずれの異性体も含まれるように意図される。ある基がその親化学式から除去されると図示される場合、その基をその親構造式から分離するために理論上開裂された結合の末端において、
2013536179.tif 000007
という記号を使用する。
【００２６】
化学構造を図示または記述する場合、明示的に別途言明しない限り、すべての炭素は4の原子価を満たす水素置換を有すると想定される。例えば、以下の模式図の左手側の構造には9個の水素が暗示されている。左手側の構造には9個の水素が図示されている。構造中の特別な原子は、置換としての1個または複数の水素(明確に定義される水素)を有するものとして、例えば-CH2CH2-として文中の式に記載される場合がある。簡潔さおよび単純さをそうでなければ複雑な構造の記述に対して与えるために、上述の記載技術が化学分野において一般的であることを、当業者は理解するであろう。
2013536179.tif 000008
【００２７】
本出願では、いくつかの環構造を一般的に図示し、文中に記載する。例えば以下の模式図において、フェニルを記述するためにA環を使用する場合、A環上には多くとも4個の水素が存在する(RがHではない場合)。
2013536179.tif 000009
【００２８】
例えば以下の基のようにR基が環系上に「浮遊している」ものとして図示される場合、別途定義しない限り、R置換基は、安定した構造が形成される限りにおいて、縮合二環式環系の任意の原子であって、
2013536179.tif 000010
という記号を伴う結合を保有する原子を除く原子上に存在し得る。
2013536179.tif 000011
図示される例では、R基は、インドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける原子上に存在し得る。
【００２９】
例えば下記式のように2個以上のそのような図示される「浮遊している」基が存在する場合、別途定義しない限り、「浮遊している」基は環系上の任意の原子上に存在し得るものであり、やはり各々が環系上の図示、暗示または明確に定義される水素を代替すると想定され、化学的に安定な化合物はそのような配置により形成される:
2013536179.tif 000012
式中、2個の基、すなわちR、および親構造に対する結合を示す結合が存在する。
【００３０】
例えば下記式のようにR基が飽和炭素を含有する環系上に存在するものとして図示される場合、別途定義しない限り、2個のRは同一炭素上に存在し得る:
2013536179.tif 000013
式中、この例ではyは2以上であり得るものであり、各々が環上の現在図示され、暗示されまたは明確に定義される水素を代替すると想定される。単純な例はRがメチル基である場合であり、図示される環の炭素(「環形成」炭素)上にジェミナルジメチルが存在し得る。別の例では、同一炭素上の2個のRであって、その同一炭素を含むRが、環を形成することでスピロ環(「スピロシクリル」基)構造を作り出すことができる。上記の例を使用すれば、例えば下記式のように、2個のRは、シクロヘキサンとスピロ環式配置をなす例えばピペリジン環を形成する。
2013536179.tif 000014
【００３１】
「アルキル」は、その最も広範な意味で、直鎖状、分岐状または環状の炭化水素構造およびその組み合わせを含むように意図されている。アルキル基は、完全飽和していてもよく、1個もしくは複数の不飽和単位を有していてもよいが、芳香族ではない。一般にアルキル基は、固定の整数またはある範囲の整数のいずれかである添字により定義される。例えば、「C8アルキル」はn-オクチル、イソ-オクチル、3-オクチニル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルエチルなどを含み、ここで「8」という添字は、この用語で定義されるすべての基が8という固定の炭素数を有することを意味する。別の例では、「C1〜6アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子と任意の不飽和、分岐および/または環に応じて必要数の水素とを有するアルキル基を意味する。C1〜6アルキル基の例としてはメチル、エチル、ビニル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、イソブテニル、ペンチル、ペンチニル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘキセニルなどが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基を一般的に命名する場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含されるように意図される。例えば、「プロピル」または「C3アルキル」は各々n-プロピル、c-プロピル、プロペニル、プロピニルおよびイソプロピルを含む。シクロアルキルは、アルキルのサブセットであり、3〜13個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例としてはc-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、c-ヘキセニル、アダマンチルなどが挙げられる。上述のように、アルキルはアルカニル、アルケニルおよびアルキニル残基(およびその組み合わせ)を意味し、それは例えばシクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むように意図されている。特別な数の炭素を有するアルキルは、より具体的だが依然として一般的な幾何学的配置上の制約を使用して命名することができ、例えば、3〜6個の炭素を有するシクロアルキルのみを意味する「C3〜6シクロアルキル」は、その特別な定義に含まれるように意図されている。別途指定されない限り、アルキル基は、単独であれ別の基、例えば-C(O)アルキルの一部であれ、1〜20個の炭素を有し、すなわちC1〜20アルキルである。炭素数の限定が定義されていなかった「-C(O)アルキル」という例では、「アルキル」が一般的に命名されていることから、-C(O)アルキル基のカルボニルは炭素数には含まれない。しかし、例えば任意的な置換が「オキソ」を含む「置換されていてもよいC1〜20アルキル」という用語において具体的な炭素の限定が与えられる場合、そのような「オキソ」置換が形成する任意のカルボニルの炭素は、それらが当初の炭素数の限定の一部であったことから、炭素数に含まれる。しかし、「置換されていてもよいC1〜20アルキル」に再度言及すると、任意的な置換が炭素含有基、例えば-CH2CO2Hを含む場合、この基の2個の炭素はC1〜20アルキルの炭素の限定に含まれない。
【００３２】
それ自体2つの用語を含む用語の語頭に炭素数の限定が与えられる場合、炭素数の限定は両方の用語を包括するものと理解される。例えば、「C7〜14アリールアルキル」という用語では、その用語の「アリール」部分と「アルキル」部分との両方が炭素数、この例では最大14に含まれるが、その上のさらなる置換基は、上記の「オキソ」の例と同様にそれらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、炭素数に含まれない。同様に、原子数の限定が与えられる場合、例えば「6〜14員ヘテロアリールアルキル」では、「ヘテロアリール」部分と「アルキル」部分との両方が原子数の限定に含まれるが、その上のさらなる置換基は、それらがその基の指定された炭素数による炭素を包含しない限り、原子数に含まれない。別の例では、「C4〜10シクロアルキルアルキル」は、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを経由して親構造に結合しているシクロアルキルを意味し、この例では、基はアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンサブユニットを含む10個の炭素に限定される。別の例としては、例えば「C7〜14アリールアルキル」の「アルキル」部分は、例えば「C7〜14アリールアルキレン」または「C6〜10アリール-CH2CH2-」という用語と同様に、別途言明しない限り、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを含むように意図されている。
【００３３】
「アルキレン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、1〜10個の炭素原子を有する基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n-ブチレンなどを意味する。アルキレンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には完全飽和している残基を意味する。アルキレンの例としてはエチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、ジメチルプロピレン(-CH2C(CH3)2CH2-)、シクロヘキサン-1,4-ジイルなどが挙げられる。
【００３４】
「アルキリデン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばエチリデン、プロピリデン、n-ブチリデンなどを意味する。アルキリデンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の二重結合不飽和単位を有する残基を意味する。アルキリデンの例としてはビニリデン(-CH=CH-)、シクロヘキシルビニリデン(-CH=C(C6H13)-)、シクロヘキセン-1,4-ジイルなどが挙げられる。
【００３５】
「アルキリジン」とは、直鎖状、分岐状および環状(ならびにはその組み合わせ)の二価の不飽和基であって、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、2〜10個の炭素原子を有する基、例えばプロピリジ-2-イニル、n-ブチリジ-1-イニルなどを意味する。アルキリジンはアルキルのようなものであり、アルキルと同一の残基であるが2個の結合点を有しかつ具体的には少なくとも1個の三重結合不飽和単位を有する残基を意味する。
【００３６】
上記「アルキレン」、「アルキリデン」および「アルキリジン」基のいずれかは、置換されていても良い場合、それ自体が不飽和を含有し得るアルキル置換を含有していてもよい。例えば、2-(2-フェニルエチニル-ブタ-3-エニル)-ナフタレン(IUPAC名)は、基の2位にビニル置換基を有するn-ブチリジ-3-イニル基を含有する。アルキルとその上の炭素含有置換との組み合わせは30個の炭素原子に限定される。
【００３７】
「アルコキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りである-O-アルキル基を意味する。アルコキシとしてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが例として挙げられる。
【００３８】
「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルが本明細書に定義の通りであり、さらにアルキルは1個または複数のハロゲンで置換されている、-O-アルキル基を意味する。例えば、ハロC1〜3アルキルオキシ基としては-OCF3、-OCF2H、-OCHF2、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2CH2I、-OC(CH3)2Br、-OCH2Clなどが挙げられる。
【００３９】
「アシル」とは、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(O)アリール、-C(O)ヘテロシクリル、-C(O)アリールアルキル、または-C(O)ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００４０】
「α-アミノ酸」とは、天然および市販のα-アミノ酸ならびにその光学異性体を意味する。典型的な天然および市販のα-アミノ酸としてはグリシン、アラニン、セリン、ホモセリン、スレオニン、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、オルニチン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、フェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、フェニルグリシン、オルト-チロシン、メタ-チロシン、パラ-チロシン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、プロリンおよびヒドロキシプロリンがある。「α-アミノ酸の側鎖」とは、上記定義のα-アミノ酸のα-炭素上に見られる基、例えば水素(グリシンにおける)、メチル(アラニンにおける)、ベンジル(フェニルアラニンにおける)などを意味する。
【００４１】
「アミノ」とは-NH2基を意味する。
【００４２】
「アミド」とは-C(O)NH2または-N(H)アシル基を意味する。
【００４３】
「アリール」(「Ar」と呼ばれる場合もある)とは、別途指定されない限り6〜15個の炭素原子の一価の芳香族炭素環基であって、単一の環を有する基(例えばフェニル)または複数の縮合環を有する基(例えばナフチルもしくはアントリル)を意味し、縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよく(例えば2-ベンゾオキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イル、9,10-ジヒドロフェナントレニル、インダニル、テトラリニルおよびフルオレニルなど)、但し結合点はアリール基の芳香族部分の原子を経由し、結合点での芳香族部分は芳香環内に炭素のみを含有する。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含有する場合、基はヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
【００４４】
「アリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合しているアリールを意味する。より具体的な例では、「フェニレン」とは二価のフェニル環基を意味する。したがってフェニレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。
【００４５】
「アリールアルキル」、時として「アラルキル」とは、アリール部分がアルキレン基、アルキリデン基またはアルキリジン基の1つを経由して親構造に結合している残基を意味する。例としてはベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが挙げられる。「置換されていてもよい」と指定されている場合、アリールアルキル基のアリール部分と対応するアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジン部分との両方が置換されていてもよい。例えば、「C7〜11アリールアルキル」とは合計11個の炭素に限定されるアリールアルキルを意味し、例えば、フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルはいずれも「C7〜11アリールアルキル」基の例である。
【００４６】
「アリールオキシ」とは、アリールが本明細書に定義の通りである-O-アリール基を意味し、フェノキシ、ナフトキシなどが例として挙げられる。
【００４７】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボン酸塩」とは、-CO2Hまたはその塩を意味する。
【００４８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「エステル」とは、-CO2アルキル、-CO2アリール、-CO2ヘテロシクリル、-CO2アリールアルキル、または-CO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００４９】
「カーボネート」とは、-OCO2アルキル、-OCO2アリール、-OCO2ヘテロシクリル、-OCO2アリールアルキル、または-OCO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００５０】
「カルバメート」とは、-OC(O)NH2、-N(H)カルボキシルまたは-N(H)カルボキシルエステル基を意味する。
【００５１】
「シアノ」または「ニトリル」とは-CN基を意味する。
【００５２】
「ホルミル」とは特定のアシル基-C(O)Hを意味する。
【００５３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００５４】
一般に「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、1個または複数のハロゲンで置換されているアルキル基およびアリール基をそれぞれ意味する。例えば、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンで置換されているが必ずしも複数の同一のハロゲンでは置換されていないアリールおよびアルキルを意味し、したがって4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリール基である。
【００５５】
「ヘテロアルキル」とは、1個または複数の、但しすべてではない炭素がヘテロ原子で代替されているアルキルを意味する。ヘテロアルキル基は直鎖状または分岐状のいずれかの幾何学的配置を有する。例えば、「2〜6員ヘテロアルキル」とは、最大6個の原子の少なくとも1個がヘテロ原子でなければならないことから5個以下の炭素原子を含有し得る基のことであり、基は直鎖状または分岐状である。また本発明においては、ヘテロアルキル基は常に炭素原子で出発し、すなわち、ヘテロアルキルは1個または複数のヘテロ原子を含有し得るが、親分子に対する結合点はヘテロ原子ではない。2〜6員ヘテロアルキル基としては、Xが例えばO、NH、NC1〜6アルキルおよびS(O)0〜2である-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3、-CH2CH2XCH2CH3、-C(CH2)2XCH2CH3などが例えば挙げられる。
【００５６】
修飾物質としての「パーハロ」は、そのように修飾された基においてすべてのその利用可能な水素がハロゲンで代替されたことを意味する。一例は「パーハロアルキル」である。パーハロアルキルとしては-CF3、-CF2CF3、パークロロエチルなどが挙げられる。
【００５７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは-OH基を意味する。
【００５８】
「ヘテロ原子」とはO、S、NまたはPを意味する。
【００５９】
最も広範な意味での「ヘテロシクリル」は、芳香族および非芳香族の環系を含み、より具体的には、炭素原子および1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環基を意味する。本発明においては、ヘテロシクリル基は、縮合または架橋環系およびスピロ環系を含み得る単環式、二環式または三環式環系であり得るものであり、ヘテロシクリル基中の窒素原子、リン原子、炭素原子または硫黄原子は様々な酸化状態に酸化されていてもよい。具体例では、-S(O)0〜2-基は-S-(スルフィド)、-S(O)-(スルホキシド)および-SO2-(スルホン)結合を意味する。便宜上、特に環形成芳香族窒素として定義される窒素であるがそれらのみではない窒素は、それらの対応するN-オキシド形態を含むように意図されているが、特別な例においてそのように明示的に定義されているわけではない。したがって、ピリジル環を例えば有する化合物では、対応するピリジル-N-オキシドは本明細書に開示される化合物に含まれるように意図されている。さらに、環形成窒素原子は四級化されていてもよい。「複素環」はヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルを含み、すなわち、複素環は部分飽和もしくは完全飽和または芳香族であり得る。したがって、「ヘテロシクリルアルキル」などの用語はヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリル基の例としてはアゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニルおよびオキサジアゾリルが挙げられるがそれに限定されない。
【００６０】
「ヘテロアリール」とは、1〜10個の環形成炭素原子および1〜4個の環形成ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は少なくとも1個の芳香環成分を有するが、ヘテロアリールは完全不飽和または部分不飽和であり得る。基の任意の芳香環がヘテロ原子を有する場合、例えば基の他の芳香環がヘテロ原子を有さない場合でも、基はヘテロアリールである。例えば、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル、インドリルおよびベンゾイミダゾリルは「ヘテロアリール」である。ヘテロアリール基は単一の環を有するか(例えばピリジニル、イミダゾリルもしくはフリル)または複数の縮合環を有する(例えばインドリジニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリルもしくはベンゾチエニル)ことができ、ここで縮合環は芳香族であってもそうでなくてもよくかつ/またはヘテロ原子を含有してもそうでなくてもよく、但し親分子に対する結合点はヘテロアリール基の芳香族部分の原子を経由する。一態様では、ヘテロアリール基の窒素環原子および/または硫黄環原子を酸化することでN-オキシド(N→O)部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分を与えてもよい。複素環中にであれそうでない場合であれリンを含有する本明細書に記載の化合物は、リンの酸化形態を含む。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
【００６１】
「ヘテロアリールオキシ」とは-O-ヘテロアリールを意味する。
【００６２】
一般に「ヘテロアリーレン」とは、少なくとも2個の基がそれに結合している任意のヘテロアリールを意味する。より具体的な例では、「ピリジレン」とは二価のピリジル環基を意味する。したがってピリジレンは、3個以上の結合した基を有し得るが、それに結合している最低2個の非水素基により定義される。
【００６３】
「ヘテロ脂環式」とは、非芳香族ヘテロシクリル基を具体的に意味する。ヘテロ脂環式は不飽和を含有し得るが、芳香族ではない。上述のように、アリールおよびヘテロアリールは芳香環を経由して親構造に結合している。したがって、例えば2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン-7-イルはアリールである。別の例では、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-4-イルはヘテロ脂環式であり、一方、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イルはヘテロアリールである。
【００６４】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、例えばアルキレンリンカーを経由して親構造に連結しているヘテロシクリル基を意味する。事例としては、「C5-14ヘテロシクリルアルキル」という用語は、以下に示すような、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル-、(ピリジン-4-イル)メチル、および4-（モルホリン4-イル）ブタン-2-イルなどの基を含む。
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【００６５】
「ヘテロシクリルオキシ」とは-O-ヘテロシクリル基を意味する。
【００６６】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」とは-O-ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００６７】
「ニトロ」とは-NO2基を意味する。
【００６８】
「オキソ」とは二重結合酸素基=Oを意味する。
【００６９】
「オキシ」とは-O・基(→Oとも称する)、すなわち単結合酸素基を意味する。例えば、N-オキシドはオキシ基を有する窒素である。
【００７０】
ある基がその結合構造と共に、2つのパートナーに結合しているものとして、すなわち二価の基、例えば-OCH2-であるとして示される場合、明示的に別途言明しない限り、2つのパートナーのいずれかが一方の末端において特別な基に結合可能であり、他方のパートナーが二価の基の他方の端部に必ず結合しているものと理解される。言い換えれば、二価の基は、図示される配向に限定されると解釈すべきではなく、例えば「-OCH2-」は、描写される「-OCH2-」だけでなく「-CH2O-」も意味するように意図されている。
【００７１】
「任意的な」または「任意的に」とは、続いて記述される事象または状況が生じることもそうでないこともあり、その記述が事象または状況が生じる場合およびそれが生じない場合を含むということを意味する。1個または複数の任意的な置換基を含有するものとして記述される任意の分子に関して、合成的に実行可能な化合物のみが含まれるように意図されるということを、当業者は理解するであろう。「置換されていてもよい」とは、ある用語におけるあらゆる後続の修飾物質を意味し、例えば、「置換されていてもよいアリールC1〜8アルキル」という用語において、任意的な置換はアリールC1〜8アルキル基の「C1〜8アルキル」部分と「アリール」部分との両方の上で生じ得る。また例えば、置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいシクロアルキル基を含む。特定の基またはラジカルの修飾に使用する場合の「置換された」という用語は、特定の基またはラジカルの1個または複数の水素原子が各々互いに独立して下記定義の同一のまたは異なる置換基で代替されていることを意味する。したがって、ある基が「置換されていてもよい」と定義される場合、その定義は、基が下記定義の基の1個または複数で置換されている場合、およびそれがそのように置換されていない場合を包含するように意図されている。
【００７２】
特定の基またはラジカル中の飽和炭素原子上の1個または複数の水素(単一の炭素上の任意の2個の水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで代替可能である)を置換するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60はC1〜6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1〜6アルキル、C6〜10アリールまたはC6〜10アリールC1〜6アルキルであり; 各R70は出現ごとに独立して水素またはR60であり; 各R80は出現ごとに独立してR70であり、あるいは、2個のR80は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員ヘテロアリシクリルを形成し、ヘテロアリシクリルはO、NおよびSより選択される同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1〜4個を含んでいてもよく、このNはHまたはC1〜C3アルキル置換を有していてもよく; 各M+は正味の単一の正電荷を有する対イオンである。各M+は出現ごとに独立して、例えばK+、Na+、Li+などのアルカリイオン; +N(R60)4などのアンモニウムイオン; または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5もしくは[Ba2+]0.5などのアルカリ土類イオンである(0.5という添字は、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンの一方が本明細書に記載の化合物のイオン化型、他方が塩化物イオンなどの典型的な対イオンであり得ること、または2つのイオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ること、または二重イオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ち得ることを例えば意味する)。具体例として、-N(R80)2は-NH2、-NH-アルキル、-NH-ピロリジン-3-イル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニルなどを含むように意図されている。
【００７３】
不飽和炭素を含有する基における不飽和炭素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-PO3-2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りであり、但し置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70または-S-M+ではない。
【００７４】
窒素原子を含有する基におけるそのような窒素原子上の水素を代替するための置換基は、別途指定されない限り、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、パーハロアルキル、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO32-(M+)2、-PO32-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は既に定義の通りである。
【００７５】
一態様では、置換された基は1個、2個、3個もしくは4個の置換基、1個、2個もしくは3個の置換基、1個もしくは2個の置換基、または1個の置換基を有する。
【００７６】
すべての置換された基において、それら自体に対するさらなる置換基を有する置換基を定義することで得られるポリマー(例えば、置換アリール基でさらに置換される置換アリール基でそれ自体置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど)が本明細書に含まれるように意図されていないということが理解される。言語がそのような複数の置換を許容する場合、置換のそのような反復の最大数は3である。
【００７７】
「スルホンアミド」とは、-SO2NH2、-N(H)SO2H、-N(H)SO2アルキル、-N(H)SO2アリールまたは-N(H)SO2ヘテロシクリル基を意味する。
【００７８】
「スルホニル」とは-SO2H、-SO2アルキル、-SO2アリール、-SO2ヘテロシクリル、-SO2アリールアルキル、または-SO2ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００７９】
「スルファニル」とは、-SH、-S-アルキル、-S-アリール、-S-ヘテロシクリル、-S-アリールアルキル、または-S-ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００８０】
「スルフィニル」とは、-S(O)H、-S(O)アルキル、-S(O)アリール、-S(O)ヘテロシクリル、-S(O)アリールアルキル、または-S(O)ヘテロシクリルアルキル基を意味する。
【００８１】
「好適な脱離基」は、その用語が当業者に理解される通りに定義され、すなわち、反応の時点で新たな結合が形成されることになっており、新たな結合の形成の時点で炭素が基を失う、炭素上の基のことである。好適な脱離基を使用する典型例は、例えばsp3混成炭素上での求核置換反応(SN2またはSN1)であり、例えば、脱離基が臭化物、塩化物、フッ化物、またはヨウ化物などのハロゲン化物である場合、反応物は対応するハロゲン化ベンジルである可能性がある。そのような反応の別の典型例は求核芳香族置換反応(SNAr)である。別の例は、脱離基を有する芳香族反応パートナーの間の結合への挿入反応(例えば遷移金属による)と、それに続く還元カップリングである。「好適な脱離基」はそのような機械的制限に限定されない。好適な脱離基の例としては、ハロゲン、置換されていてもよいアリールもしくはアルキルスルホネート、ホスホネート、アジド、およびRが例えば置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである-S(O)0〜2Rが挙げられる。有機合成分野の当業者であれば、異なる反応下で所望の反応を行うために好適な脱離基を容易に同定するであろう。
【００８２】
「立体異性体(Stereoisomer)」および「立体異性体(stereoisomers)」とは、同一の原子結合性を有するが異なる原子の空間配置を有する化合物を意味する。立体異性体としてはシス-トランス異性体、E異性体およびZ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーが挙げられる。本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩は、1個または複数の不斉中心を含有し得るものであり、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸での(D)-もしくは(L)-として定義可能な他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学的に活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントン、キラル試薬を使用して調製することができ、あるいは、慣習的な技術、例えば、結晶化により例えば分離可能なジアステレオ異性体塩または錯体の形成による技術; 結晶化、一方の鏡像異性体と鏡像異性体に特定的な試薬との選択的反応、例えば酵素による酸化または還元とそれに続く修飾および未修飾鏡像異性体の分離により例えば分離可能なジアステレオ異性体誘導体の形成を経由する技術; または、キラル環境内での、例えば結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上でのもしくはキラル溶媒の存在下での気液もしくは液体クロマトグラフィーを使用して分割することができる。先に記載の分離手順の1つにより所望の鏡像異性体を別の化学的実体に変換する場合に、所望の鏡像異性形態を遊離させるためにさらなる工程が必要なことがあるということが理解される。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することができる。特別な鏡像異性体が富化された鏡像異性体の混合物では、再結晶により主成分鏡像異性体をさらに富化することができる(同時に収率低下を伴う)。
【００８３】
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途指定されない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むように意図されている。
【００８４】
「互変異性体」とは、原子の電子結合および/またはプロトンの位置においてのみ異なる分子の代替形態、例えば、エノール-ケト互変異性体およびイミン-エナミン互変異性体、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールなどの-N=C(H)-NH-環原子配置を含有するヘテロアリール基の互変異性形態を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配置が可能でありかつ本明細書において想定されることを認識するであろう。
【００８５】
本発明において「メタ」とは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、該環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は1,3-置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子3上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向は「メタ」である。例えば、以下に図示する化合物JはピリミジンジアミンのN2に対して「メタ」のメチル基を有し、化合物K1およびK2もピリミジンジアミンのN2に対して「メタ」のメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、具体的な環原子の番号付けを使用するよりもむしろ「メタ」という用語を使用する。そのような場合、両方のメタ異性体が含まれるように意図される。
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【００８６】
本発明において「パラ」とは、フェニル環または6員ヘテロアリール環上の置換基の、この環上の別の置換基に対する位置を意味し、相対位置は1,4-置換である。すなわち、6員環の第1の原子に結合している1個の置換基から出発しかつ第1の原子を含む原子をカウントして、別の置換基が6員環の原子4上にある場合、6員環に関する置換基の相対配向は「パラ」である。例えば、以下に図示する化合物LはピリミジンジアミンのN2に対して「パラ」のメチル基を有し、化合物MもピリミジンジアミンのN2に対して「パラ」のメチル基を有する。したがって、いくつかの場合では、特定の環原子の番号付けをしようするよりもむしろ「パラ」という用語を使用する。
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【００８７】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物および他の動物、特にヒトを意味する。したがって本方法はヒト治療用途と獣医学用途との両方に適用可能である。一態様では、患者または対象は哺乳動物である。別の態様では、患者または対象はヒトである。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」とは化合物の薬学的に許容される塩を意味し、この塩は、当技術分野で周知である種々の有機および無機の対イオンから誘導され、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど; および分子が塩基性官能基を含有する場合には塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸または無機酸の塩が単に例として挙げられる。薬学的に許容される酸付加塩とは、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩であって、生物学的にまたは他の理由で望ましくないということがない酸パートナー、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、キシナホ酸（1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸）、パモ酸（エンボン酸、または4,4'-メチレンビス（3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸とも称される）などの有機酸により形成される塩のことである。薬学的に許容される塩基付加塩としてはナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導される塩が挙げられる。例示的な塩としてはアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩がある。薬学的に許容される無毒の有機塩基から誘導される本開示の化合物の塩としては、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール（「トリス」塩）、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩を挙げることができるがそれに限定されない(例えば、参照により本明細書に組み入れられるS. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照)。
【００８９】
「薬学的有効量」および「治療有効量」とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置しかつ/あるいはその疾患もしくは障害の発症を予防するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置すべき患者の年齢などに応じて変動する。治療有効量は当業者が日常的に決定することができる。
【００９０】
「プロドラッグ」とは、例えば腸内での加水分解または血中での酵素変換によりインビボで変換されることで親化合物を生じさせる化合物を意味する。一般例としてはカルボン酸部分を有する活性形態を有する化合物のエステル形態およびアミド形態が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、アルキル基が直鎖または分岐鎖であるアルキルエステル(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。許容されるエステルとしては、ベンジルなどであるがそれに限定されないシクロアルキルエステルおよびアリールアルキルエステルも挙げられる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、一級アミドならびに二級および三級アルキルアミド(例えば約1〜約6個の炭素を有する)が挙げられるがそれに限定されない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは慣習的な方法に従って調製することができる。プロドラッグに関する徹底的な考察はT. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に示されており、いずれも参照によりあらゆる目的で本明細書に組み入れられる。
【００９１】
「代謝産物」とは、動物またはヒトの体内での代謝または生体内変換、例えば、酸化、還元もしくは加水分解などによる、より極性の高い分子への生体内変換、または抱合体への生体内変換により産生される、化合物またはその塩の分解産物または最終産物を意味する(参照により本明細書に組み入れられるGoodman and Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990を参照)。本明細書に記載の化合物またはその塩の代謝産物は、体内でそれ自体が生物活性化合物となり得る。本明細書に記載のプロドラッグは、この判定基準を満たす、すなわち記載の生物活性親化合物をインビボで形成するが、「代謝産物」は、プロ基を失ったと想定される化合物ではなく、むしろ、本明細書に記載の生物活性を保持する、本明細書に記載の化合物の投与時にインビボで形成されるすべての他の化合物を包含するように意図されている。したがって、開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の本明細書において具体的に想定される一局面は、本明細書に記載の化合物の代謝産物である。例えば、生物活性代謝産物は偶然に発見され、すなわちプロドラッグの設計それ自体は試みられなかった。言い換えれば、本明細書に記載の方法を実施した結果として本質的に形成される生物活性化合物が本明細書において想定および開示される。「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例としてはメタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドおよび水が挙げられるがそれに限定されない。本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態、および、水、エタノールなどの薬学的に許容されるかまたはそうではない溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本明細書に開示される化合物の溶媒和形態は、少なくとも総称として、本明細書において想定されかつ本発明に包含される。
【００９２】
本明細書で使用する「処置(treating)」または「処置(treatment)」とは、対象となる疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、対象となる疾患または状態の処置を包含するものであり、以下を含む: 
(i) 哺乳動物において疾患もしくは状態が生じることを、特にそのような哺乳動物が疾患もしくは状態に罹りやすいがそれを有するとはまだ診断されていない場合に防ぐこと; 
(ii) 疾患もしくは状態を阻害すること、例えばその進行を停止または減速させること;
(iii) 疾患もしくは状態を軽減すること、例えば疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと; あるいは
(iv) 疾患もしくは状態を安定化すること。
【００９３】
本明細書で使用する「疾患」および「状態」という用語は、互換的に使用することができるか、あるいは、特別な疾病または状態が公知の原因となる物質を有さないことがあり(したがって病因が解明されていない)、したがってそれが未だ疾患としては認識されておらず、症状の多少なりとも具体的なセットを臨床医が同定した望ましくない状態または症候群としてのみ認識されているという点で異なり得るものである。
【００９４】
同様に、先の定義が許容されない置換パターン(例えば5個のフルオロ基で置換されたメチル)を含むように意図されていないということが理解される。そのような許容されない置換パターンを当業者は容易に認識する。
【００９５】
化合物および組成物
JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害を含む調節が治療上有用である状態の処置における、新規2,4-ピリミジンジアミン化合物、本化合物のプロドラッグ、本化合物を作製する方法、およびこれらの化合物を使用する方法が本明細書に開示される。これらの状態としては白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば糖尿病)および炎症(例えば喘息、アレルギー反応、眼障害)が挙げられるがそれに限定されない。これらの疾患および状態の重症度および有病率を考慮すれば、新たな治療薬が必要である。
【００９６】
化合物
一般に、本明細書に記載の化合物およびその塩はピリミジン2,4-ジアミンであり、これらは5位において様々な基で置換され; 2-アミンにおいて様々な置換されていてもよい芳香族基で置換され; 4-アミンにおいてベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オン、ベンゾ[d][1,3]ジチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]オキサチオール-2-オン、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2(1H)-オン、[1,3]オキサチオロ[5,4-b]ピリジン-2-オン、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン、[1,3]オキサチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、チアゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、オキサゾロ[5,4-b]ピラジン-2(3H)-オン、[1,3]ジオキソロ[4,5-b]ピラジン-2-オン、[1,3]ジチオロ[4,5-b]ピラジン-2-オンおよび1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの1つで置換されており; 各々、本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1個または複数の基で置換されていてもよい。ピリミジンジアミン系のN2-およびN4-アミンは、先に記載の基以外には、置換されていてもよいアルキル基および/またはプロドラッグ基を有していてもよい。
【００９７】
より具体的には、化合物は式Iに関して記述される:
2013536179.tif 000018
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり;
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個もまたは複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/もしくはRbの1個もしくは複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;および
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
【００９８】
一態様では、構造式Iは、A環が1個または複数の基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである化合物を含む。一態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するフェニルである。別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジルである。より具体的な態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-3-イルである(ピリミジンジアミンのN2が3-イル位にある)。より具体的な別の態様では、A環は、ピリミジンジアミンのN2に対してパラの少なくとも1個の基を有するピリジン-2-イルである(ピリミジンジアミンのN2が2-イル位にある)。他の態様では、1個または２個のメタ基は、先に記載の態様のパラ基を代替または強化することができる。上記態様のすべてにおいて、パラおよび/またはメタ位にある基は窒素、例えば置換されていてもよいアミンを含み得るものであり、窒素はA環に直接結合しているかまたはいくつかの態様ではA環にアルキレンを経由して係留している。そのような置換されていてもよいアミンとしては、式Iに関して-N(Rc)2として定義されるものが挙げられる。具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜6アルキレンを経由してA環に係留している。さらに具体的な態様では、置換されていてもよいアミンはC1〜3アルキレンを経由してA基に係留し、式Iに関するアミン-N(Rc)2はそれ自体-N(Rc)2基で置換されている。
【００９９】
上述のように、ある種の本明細書に開示される化合物は、A環が1個または複数のR2基で置換されているフェニルである構造式Iを有する。したがって一態様では、開示される化合物は式IAを有する:
2013536179.tif 000019
式中、変動要素は式Iに関して記載の通りであり、さらに、R1はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり; R2a、R2b、R2c、R2d、およびR2eの各々は出現ごとに独立してR2について定義の通りであり; R5はハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R2eはハロまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルである。別の態様では、R2eはハロまたはメチルである。別の態様では、R2eはFまたはメチルである。
【０１００】
一態様では、R2eおよびR4はいずれもHである。そのような一態様は式IBの化合物である:
2013536179.tif 000020
式中、R1はHまたはR50であり; R2a、R2b、R2cおよびR2dはそれぞれ出現ごとに独立して式I中のR2について定義の通りであり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。一態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。
【０１０１】
上記の式IBの化合物の一態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜4アルキル、-OC1〜4アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜4アルキル、-N(C1〜4アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-C(O)H、-C(O)C1〜4アルキル、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-ORaまたは-(CH2)1〜2-Rbであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してH、C1〜2アルキル、-OC1〜2アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-OC1〜2アルキルまたは-(CH2)1〜2-OHであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。さらに別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してC1〜2アルキル、-OC1〜2アルキル、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-O(CH2)2-OC1〜2アルキルまたは-(CH2)1〜2-OHであり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、-OCH3、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロまたは-CF3であり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。別の態様では、R2a、R2bおよびR2cはそれぞれ独立してCH3、-OCH3、-OCF3、-N(H)C1〜2アルキル、-N(C1〜2アルキル)2、ハロまたは-CF3であり; R2dはHまたはFであり; ここでR2a、R2bおよびR2cの少なくとも1つはHではない。
【０１０２】
式IBの化合物の上記の各態様について、1) R2aがHであり、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、2) R2bがHであり、R2aおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、3) R2cがHであり、R2aおよびR2bがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様、4) R2aおよびR2bがHであり、R2cが上記の非H基の1つである態様、5) 4) R2aおよびR2cがHであり、R2bが上記の非H基の1つである態様、6) 4) R2bおよびR2cがHであり、R2aが上記の非H基の1つである態様、7) R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立して上記の非H基の1つである態様が存在する。
【０１０３】
上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキル、Fまたは-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bがCH3であり; R2cが-OCH3であり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OC1〜3アルキルであり; R2cが-OC1〜3アルキルであり; R2dがFである化合物である。上記態様1)によれば、一態様は、R2aがHであり; R2bが-OCH3であり; R2cが-OCH3であり; R2dがFである化合物である。
【０１０４】
上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cがそれぞれ独立してCH3、-OCH3またはFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つが-OCH3であり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの残りの1つがCH3であり; R2dがHまたはFである化合物である。上記態様7)によれば、一態様は、R2a、R2bおよびR2cの1つがCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つが-OCH3であり; R2a、R2bおよびR2cの1つがFであり; R2dがHまたはFである化合物である。
【０１０５】
別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり:
2013536179.tif 000021
；
同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく; R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが下記式であり:
2013536179.tif 000022
；
同一のまたは異なるRaおよび/またはRb基の1個または複数で置換されていてもよく、R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。
【０１０６】
別の態様は、R2a、R2bおよびR2cの2つがそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル、-OC1〜6アルキル、-OCF3、ハロ、-OCF2H、-OCH2F、-CF3、-CN、-O(C(Ra)2)m-Rbまたは-(C(Ra)2)m-Rbであり; R2a、R2bおよびR2cの1つが水可溶化基であり; R2dがHまたはFである、式IBの化合物である。水可溶化基は、それが含まれる化合物の水溶性を、その基を含まない類似体化合物に比べて向上または増加させるために十分な親水性を有する基である。親水性は、例えば、使用条件下でイオン化して荷電部分を形成する官能基(例えばカルボン酸、スルホン酸および塩、リン酸および塩、アミンなど); 永久電荷を含む基(例えば四級アンモニウム基); ならびに/またはヘテロ原子もしくはヘテロ原子基の包含により実現することができる。例えば-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbおよび-N((C(Ra)2)mRb)2。より具体的な例としては-O-C1〜6アルキレン-Rb、-S-C1〜6アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜6アルキレン-Ra、-N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rb、-O-C1〜6アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(Ra)-C1〜6アルキレン-Rbおよび-N((C(Ra)2)1〜3Rb)2が挙げられる。さらに具体的な例としては-O-C1〜4アルキレン-Rb、-S-C1〜4アルキレン-Rb、Raがヘテロシクリルである-O-C1〜4アルキレン-Ra、-N(H)-C1〜4アルキレン-Rb、-O-C1〜4アルキレン-CH((CH2)1〜2Rb)Rb、-C(O)N(H)-C1〜4アルキレン-Rbおよび-N((CH2)1〜3Rb)2が挙げられる。別の具体例では、水可溶化基について先に示す式に従えば、水可溶化基は、アミノ酸の窒素に対する結合を経由して分子から係留されているアミノ酸である。より具体的な例では、水可溶化基は、α-アミノ酸の窒素を経由して親となる環、例えば環Aにかつ/またはZ1もしくはZ2において結合しているα-アミノ酸またはその誘導体、例えば、Rbが-CO2Raまたは-C(O)N(Rc)2である-N(H)C(Ra)2-Rbである。別の具体的な態様では、水可溶化基はモルホリノ、ピペリジニル、N-C1〜6アルキルピペリジニル、ピペラジニル、N-C1〜6アルキルピペラジニル、ピロリジニル、N-C1〜6アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、N-C1〜6アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、N-C1〜6アルキルホモピペラジニル、イミダゾイルなどである。別の例では、水可溶化基は、アルキレン、アルキリデン、アルキリジンリンカーを経由して親分子に係留している上述の環の1つである。より具体的な態様では、水可溶化基は、C1〜6アルキレンを経由して親分子に係留している上述の環の1つであり、ここでアルキレン炭素の1個または2個は独立してO、SまたはNHの1つで代替されているが、上述のヘテロ原子の任意の2個はリンカー内で近接していない。他の水可溶化基は周知であり、アミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸、チオール、多価アルコール、エーテル、チオエーテルおよび四級アミン塩の1つまたは複数で置換されているアルキル基またはヘテロアリシクリル基などの親水性基が例として挙げられる。
【０１０７】
別の態様は、式Iに係る構造式ICの化合物である:
2013536179.tif 000023
式中、R1はHまたはR50であり; R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキル、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raであり; R20はHまたはC1〜6アルキルであり; 各R15は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、あるいは2個のR15は同一炭素上で一緒になってオキソとなり; GはOまたはNHである。別の態様では、R5はH、ハロ、-CN、C1〜6アルキルまたはニトロである。別の態様では、R5はH、ハロまたはC1〜6アルキルである。別の態様では、R5はH、ハロまたはメチルである。別の態様では、R5はハロまたはメチルである。さらに別の態様では、R5はFまたはCH3である。さらに別の態様では、R5はCH3である。
【０１０８】
構造式I、IA、IB、およびICの化合物の上記態様の各々について、R1がHまたはR50であり; R50が-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11が出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11が、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11が一緒になって二価のカチオン性基となる、1つの態様が存在する。また、これらの態様の各々について、各R11が出現ごとに独立してH、t-ブチル、またはHOCH2CH2N(CH3)3+、Na+、Li+もしくはK+などの薬学的に許容されるカチオンである、より具体的な態様が存在する。
【０１０９】
上述の通り、当技術分野で周知のように、2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにそれらの塩は、水和物、溶媒和物およびN-オキシドの形態であってもよい。一態様は、式Iの化合物の薬学的に許容される塩形態である。本発明の薬学的に許容される塩は、慣習的な手段によって、例えば、本生成物の遊離塩基形態と1当量以上の適切な酸とを、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体または真空中で除去される水などの溶媒中で反応させるか、凍結乾燥させるか、あるいは既存の塩のアニオンを好適なイオン交換樹脂上で別のアニオンに交換することによって形成することができる。本発明は、2,4-ピリミジンジアミン化合物ならびにその塩および水和物、例えば水和したギ酸塩の溶媒和物をその範囲内に含む。
【０１１０】
一態様は、表IおよびIIより選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、溶媒和物もしくは薬学的に許容される塩である。本明細書に記載の多くの化合物は、親、少なくとも1つの塩形態、または親と1つもしくは複数の塩との両方として作製された。表I〜IIよりそれらを指定することで参照される、作製したいくつかの具体的な塩としては、以下が挙げられる。アルギニン塩: 化合物I-130; カルシウム塩: 化合物I-118; トリス塩: 化合物I-132; 二カリウム塩: 化合物I-136; ギ酸塩: 化合物I-1、I-8、I-16、I-67、I-84〜I-87、I-157〜I-166、I-196、I-197、I-207〜I-209、II-4、II-5およびII-23〜II-25; 二ギ酸塩: 化合物II-2およびII-3; モノトリフルオロ酢酸塩: 化合物I-2〜I-7、I-10、I-11; I-13〜I-15、I-18、I-20〜I-22、I-24、I-29、I-32、I-35〜I-45、I-47〜I-49、I-51、I-54〜I-61、I-64〜I-66、I-68、I-69、I-71〜I-83、I-109〜I-112、I-116、I-117、I-120〜I-127、I-129、I-167、I-168、I-171〜I-185、I-187〜I-195、I-198〜I-202、II-1、II-6、II-7およびII-26〜II-28; ジトリフルオロ酢酸塩: 化合物I-89、I-90、I-95、I-97、I-103、I-104、I-169、I-170、I-186およびII-29〜II-31; ベンゼンスルホン酸塩: 化合物I-107、I-108、I-131およびI-146; 硫酸塩: 化合物I-114およびI-151; 塩酸塩: 化合物I-156; 二ナトリウム塩: 化合物I-115; メシル酸塩: 化合物I-106およびI-137; パモ酸塩: 化合物I-135; ならびにリジン塩: 化合物I-216。表IおよびIIを引き続き参照して、親化合物として示されるある種の化合物を、先の段落、および本明細書に示される特徴付けの詳細に示すように、1つまたは複数の塩形態として調製した。
【０１１１】
当業者が認識するように、本化学式は、他の塩形態を、本明細書に具体的に記載のものに加えて含む。同様に、当業者であれば、本明細書に開示される式が水和物などの溶媒和物を包含することを理解するであろう。
【０１１２】
（表I）
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【０１１３】
（表II）
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【０１１４】
プロドラッグ
プロドラッグを作り出すためにプロ基で遮蔽可能な官能基を本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物が含み得ることを当業者は理解するであろう。そのようなプロドラッグはその活性薬の形態に変換されるまで通常は薬理学的に不活性であるが、そうである必要はない。実際、本発明において記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の多くは、使用条件下で加水分解可能であるかそうでなければ開裂可能であるプロ部分を含む。例えば、エステル基は、胃の酸性条件に曝露する場合には親カルボン酸を与える酸触媒加水分解を、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露する場合には塩基触媒加水分解を一般的に経る。したがって、対象に経口投与する場合には、エステル部分を含む2,4-ピリミジンジアミン化合物を、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、その対応するカルボン酸のプロドラッグであると考えることができる。
【０１１５】
プロ基がそれによって代謝する機構は重要ではなく、先に記載の胃の酸性条件下での、ならびに/あるいは消化管および/または身体の組織もしくは臓器に存在する酵素による加水分解によって例えば引き起こされ得る。実際、体内の特別な部位で代謝するようにプロ基を選択することができる。例えば、多くのエステルは胃に見られる酸性条件下で開裂する。胃の中で化学的に開裂して活性2,4-ピリミジンジアミンになるように設計されるプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を使用することができる。あるいは、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼならびにATPアーゼおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素の存在下で代謝するようにプロ基を設計することもできる。インビボで代謝可能な結合を含むプロ基は周知であり、エーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、チオカーボネート、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素およびカルボキサミドが例として挙げられるがそれに限定されない。いくつかの場合では、例えば肝臓のチトクロムP450などの酸化酵素によって酸化されて代謝可能な基になる「前駆体」基を選択することができる。
【０１１６】
プロドラッグでは、任意の利用可能な官能性部分をプロ基で遮蔽することでプロドラッグを得ることができる。プロ部分に含まれるプロ基で遮蔽可能な2,4-ピリミジンジアミン化合物内の官能基としては、アミン(一級および二級)、ヒドロキシル、スルファニル(チオール)ならびにカルボキシルが挙げられるがそれに限定されない。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物中の官能基を遮蔽してプロドラッグを得るために好適である、多種多様なプロ基および得られるプロ部分は、当技術分野で周知である。例えば、ヒドロキシル官能基をスルホネート、エステルまたはカーボネートのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してヒドロキシル基を得ることができる。アミノ官能基をアミド、カルバメート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリルまたはスルフェニルのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してアミノ基を得ることができる。カルボキシル基をエステル(シリルエステルおよびチオエステルを含む)、アミドまたはヒドラジドのプロ部分として遮蔽することができ、このプロ部分をインビボで加水分解してカルボキシル基を得ることができる。好適なプロ基およびそれらの各々のプロ部分の他の具体例は当業者には明らかであろう。単独または組み合わせでのこれらのプロドラッグはいずれもプロドラッグに含まれ得る。
【０１１７】
2,4-ピリミジンジアミン化合物および本化合物を使用する方法のいくつかの態様では、2,4-ピリミジンジアミンのN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミンのN4窒素原子および/または2,4-ピリミジンジアミン上の置換基内に含まれる一級窒素原子もしくは二級窒素原子を例えば含む任意の利用可能な一級アミンまたは二級アミンにプロ基を結合させることができる。
【０１１８】
上述のように、プロ基の独自性は重要ではないが、但しこれは所望の使用条件下、例えば胃に見られる酸性条件下でかつ/またはインビボで見られる酵素によってそれを代謝することで生物活性基、例えば本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンを得ることができることが条件である。したがって、プロ基が実質的にあらゆる公知のまたは後に発見されるヒドロキシル保護基、アミン保護基またはチオール保護基を含み得ることを、当業者は理解するであろう。好適な保護基の非限定的な例はProtective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991(特に10〜142頁(アルコール)、277〜308頁(チオール)および309〜405頁(アミン)、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書では「Green & Wuts」と呼ぶ)に例えば見ることができる。
【０１１９】
例示的な開示される化合物で使用される特に有用なプロ基は、-CH2OP(OH)2ならびにそのエステル、混合酸エステルおよび塩である。いくつかの態様では、-CH2OP(OH)2プロ基は、親分子の環形成性のまたはそうではない窒素原子を経由して結合している。2個以上のそのようなプロ基が存在し得る。したがって、一態様は式Iの化合物またはその溶媒和物である:
2013536179.tif 000056
式中、A、X、Y、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1(存在する場合)、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し:
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式中、各R55は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリル、置換されていてもよいC6〜14アリール、置換されていてもよいC7〜20アリールアルキル、置換されていてもよい5〜14員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい6〜15員ヘテロアリールアルキルであり; zは0、1、2または3であり; あるいは、2個のR11は一緒になって二価の有機または無機のカチオン性基となり、ここで例示的な二価の無機カチオン性基としてはBa2+、Bi2+、Ca2+、Cu2+、Mg2+、Ni2+、Sr2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
【０１２０】
別の態様は、式IIの化合物またはその溶媒和物である:
2013536179.tif 000058
式中、A、Z1、Z2、R2、R3、R4、R5およびpは先に記載の通りであり、R1、R3およびR4の少なくとも1つはR50であり; ここでR50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキルまたは一価のカチオン性基であり、あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって5員または6員環状リン酸基を形成し、ここで-CH2OP(O)(OR11)2は
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であり;あるいは、2個のR11は一緒になって薬学的に許容される二価のカチオン性基となり、例としてはCa2+、Mg2+およびZn2+より選択されるものが挙げられる。
【０１２１】
別の態様は、式IIIの化合物またはその溶媒和物である:
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式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、R50は-CH2OP(O)(OR11)2であり; 各R11は出現ごとに独立してH、C1〜6アルキル、Li+、K+、HOCH2CH2N(CH3)3+、Na+またはNH4+であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
【０１２２】
別の態様は、式IVの化合物またはその溶媒和物である:
2013536179.tif 000061
式中、A、Z1、Z2、R2、R5およびpは本明細書において先に記載の通りであり、各R11は出現ごとに独立してH、t-ブチル、Li+、HOCH2CH2N(CH3)3+、K+、Na+またはNH4+であり; あるいは、2個のR11は一緒になって、Ca2+、Mg2+およびZn2+より選択される二価のカチオン性基となる。
【０１２３】
式I、II、IIIおよびIVに関する先の4つの段落に記載の各プロドラッグ態様について、上記式1、IA、IBおよびICに関する各態様が当てはまる。言い換えれば、上記式I、IA、IBおよびICに関して記載の各態様について、先の4つの段落に記載の具体的なプロドラッグ態様が当てはまる別の態様が存在する。
【０１２４】
任意の特別な運用理論に拘束されることは意図しないが、例えば式IVのプロ基-CH2OP(O)(OR11)2が、以下に図示する対応するヒドロキシメチルアミン中間体を経由して代謝して、活性化合物になると考えられる。
2013536179.tif 000062
【０１２５】
そのようなヒドロキシメチルアミン化合物は、典型的には制御条件下で単離可能であるが、それらがインビボで加水分解されてホルムアルデヒドおよび活性薬物を生じさせる生理学的条件および様々なpH下では不安定であることが知られている。この観察に基づけば、本明細書に記載の化合物はヒドロキシメチルプロ基を含み、プロ基は、胃の酸性条件、ならびに/あるいは消化管または身体の他の臓器および/もしくは組織または体液に存在する酵素によって例えばインビボで代謝されて、活性薬物2,4-ピリミジンジアミンを生じさせることができる。
【０１２６】
さらに、これらのヒドロキシメチルアミンのアミノ類似体およびチオ類似体も同様に生理学的条件下で不安定であり、やはりインビボで加水分解されて活性2,4-ピリミジンジアミン薬になると予想される。したがって、本明細書に記載の化合物は、これらの対応する一級アミノ化合物およびチオール化合物を含む。本発明はまた、一級アミン基、チオール基およびヒドロキシ基が「保護」基で遮蔽されている化合物であって、保護基が生理学的使用条件下で除去されることで対応するヒドロキシメチル、チオールメチルおよびアミノメチル化合物が生じる化合物を含み、すなわち、これらの「保護基」を用いて、これらの化合物は同様に好適なプロドラッグを作る。
【０１２７】
所望の投与方式に対して任意の特別なプロ基が好適であることを生化学アッセイで確認することができる。例えば、プロドラッグを特別な組織または臓器に対する注射によって投与しなければならず、その組織または臓器において発現する各種酵素の独自性が公知である場合、特別なプロドラッグを代謝に関して、単離された酵素による生化学アッセイで試験することができる。あるいは、特別なプロドラッグを、組織抽出物および/または臓器抽出物による活性2,4-ピリミジンジアミン化合物への代謝に関して試験することもできる。標的の組織もしくは臓器において発現される酵素の独自性が不明である場合、または単離された酵素が好都合に利用可能というわけではない場合、組織抽出物および/または臓器抽出物の使用は特に好都合であり得る。当業者であれば、そのようなインビトロ試験を使用して、特別な用途に好適な代謝的性質(動態などの)を有するプロ基を容易に選択できるであろう。特定のプロドラッグをインビトロの動物モデルにおける好適な代謝に関して試験する可能性もある。
【０１２８】
-CH2OP(O)(OR11)2プロ基を有する本明細書に記載の化合物は、例えば式IVの化合物について以下に図示するように合成することができる。
2013536179.tif 000063
【０１２９】
典型的には、オキサゾリジノン環のNH上のプロトンを適切なホスホネート試薬で選択的にアルキル化することができ、ここでLGは、この場合では式IVの本明細書に記載の化合物を形成するために好適な脱離基である。本明細書に記載の式-CH2OP(O)(OR11)2のプロ基をどのようにして作製するかのさらなる説明は、「Pyrimidinediamine Prodrugs and their Uses」と題する米国特許第7,449,458号に具体的に教示されており、その開示は参照により全体として本明細書に組み入れられる。
【０１３０】
当業者であれば、本明細書に記載の化合物が互変異性、配座異性、幾何異性および/または光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。例えば、本明細書に記載の化合物およびプロドラッグは1つまたは複数のキラル中心および/または二重結合を含み得るものであり、その結果、二重結合異性体(幾何異性体などの)、鏡像異性体、ジアステレオマーなどの立体異性体、およびラセミ混合物などのその混合物として存在し得る。別の例として、本明細書に記載の化合物は、エノール型、ケト型およびその混合物を含むいくつかの互変異性形態で存在し得る。本明細書および特許請求の範囲内の各種の化合物名、式および化合物図は可能な互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態または幾何異性形態のうち1つしか表せないため、本明細書に記載の化合物の任意の互変異性形態、配座異性形態、光学異性形態および/または幾何異性形態、ならびにこれらの各種の異なる異性形態の混合物を本発明が包含するということが理解される。例えば2,4-ピリミジンジアミンコア構造の周囲での回転が限定される場合、アトロプ異性体も可能であり、やはり本明細書に記載の化合物に具体的に含まれる。本明細書に包含される化合物が異性形態を例外として化学的に安定でありかつ単離可能であるということが意図される。
【０１３１】
当業者が理解するように、ある種の原子が2つ以上の同位体形態で生じる。例えば、水素はプロチウム(1H)、重水素(2H)およびトリチウム(3H)として生じ、炭素は天然で3つの異なる同位体12C、13Cおよび14Cとして生じる。したがって、本明細書に開示される式は、水素および炭素を含むある種の要素の1つまたは複数の異なる同位体形態を有する化合物を含む。当業者は、開示される化合物の任意の位置における任意の原子を、現在公知のもしくは将来発見される任意の同位体によって、同位体濃縮するか、少なくとも1つの同位体で標識するか、またはその組み合わせで処理することができると認識するであろう。同位体の特別な例としては炭素、水素、窒素、酸素、リン、ハロゲン(例えば塩素、フッ素、臭素およびヨウ素)の同位体、ならびにその組み合わせが挙げられる。一態様では、本明細書に開示される化合物は同位体濃縮された形態で与えられる。特別な例では、式Iの化合物は、プロチウムに対して重水素が濃縮されている。一態様では、A環に付加されている1個または複数の基は、Hよりもむしろ重水素を有する。別の態様では、R5のアルキル基はHよりもむしろ重水素を有する。重水素は、約0.015%の天然存在比を有する。したがって、天然で生じる約6,500個の水素原子ごとに1個の重水素原子が存在する。1つまたは複数の位置において重水素が濃縮された化合物が本明細書に開示される。したがって、本開示の重水素含有化合物は、1つまたは複数の位置において(場合によって)、0.015%を超える存在比で重水素を有する。
【０１３２】
一態様では、式(I)の化合物は、重水素を有すると指定された位置において、少なくとも2000(化合物中で重水素として指定された各元素における30%の重水素取り込み)または少なくとも3000(45%の重水素取り込み)の最小同位体濃縮係数を有する。
【０１３３】
他の態様では、式(I)の化合物は、重水素と指定された各原子について少なくとも3500(重水素と指定された各原子において52.5%の重水素取り込み)、少なくとも4000 (60%の重水素取り込み)、少なくとも4500 (67.5%の重水素取り込み)、少なくとも5000 (75%の重水素取り込み)、少なくとも5500 (82.5%の重水素取り込み)、少なくとも6000 (90%の重水素取り込み)、少なくとも6333.3 (95%の重水素取り込み)、少なくとも6466.7 (97%の重水素取り込み)、少なくとも6600 (99%の重水素取り込み)または少なくとも6633.3 (99.5%の重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
【０１３４】
薬学的組成物
別の態様は、本明細書の態様のいずれかに記載の化合物を含む薬学的組成物である。本明細書に記載の薬学的組成物は、慣習的な混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。本組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な製剤に加工することを促進する、1つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または助剤を使用して慣習的に調剤することができる。
【０１３５】
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤することができる。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。
【０１３６】
一態様は、本明細書に記載の式Iの化合物、またはそのプロドラッグと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む、薬学的製剤である。
【０１３７】
本化合物は種々の製剤および剤形として提供することができる。本化合物は薬学的に許容される形態で提供することができ、これは本化合物をそのままで、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシドもしくは薬学的に許容される塩の形態で、薬学的組成物として調剤可能な場合を含む。典型的には、そのような塩は対応する遊離酸および遊離塩基よりも水溶液中での溶解性が高いが、対応する遊離酸および遊離塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成可能である。製剤の考察における本化合物、2,4-ピリミジンジアミン化合物または「活性(active)」に対する言及が、当業者に公知のように適宜、2,4-ピリミジンジアミン化合物のプロドラッグの調剤を含むようにも意図されているということを理解すべきである。
【０１３８】
一態様では、本化合物は既に述べたように無毒の薬学的に許容される塩として提供される。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、塩酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸と共に形成されるものなどの酸付加塩が挙げられる。アミン基の塩は、アミノ窒素原子がアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分または置換アルキル部分などの好適な有機基を保有する四級アンモニウム塩も含み得る。さらに、本明細書に開示される化合物が酸性部分を保有する場合、その好適な薬学的に許容される塩としてはアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩; およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩などの金属塩を挙げることができる。
【０１３９】
2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の薬学的組成物は、投与単位形態として好都合に提示することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかで調製することができる。薬学的組成物は、有効成分を液体担体、微粉固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次に必要であれば生成物を所望の製剤に成形することによって例えば調製することができる。薬学的組成物中には、活性な目的化合物は所望の治療効果を生成するために十分な量で含まれる。
【０１４０】
2,4-ピリミジンジアミン化合物は、経口、非経口(例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、大槽内の注射もしくは点滴、皮下注射または植込錠)、吸入スプレー、経鼻、経腟、直腸、舌下、尿道(例えば尿道坐薬)、あるいは局所の投与経路(例えばゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、エアロゾル剤など)で投与することができ、単独でまたは一緒に、各投与経路に適した慣習的な無毒の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤および媒体を含有する好適な投与単位製剤として調剤することができる。本明細書に記載の化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルなどの温血動物の処置に加えてヒトにおいて有効であり得る。
【０１４１】
本明細書に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の投与は、純粋形態としてであれ適切な薬学的組成物としてであれ、同様の有用性を提供するために許容される投与方式または剤のいずれかを経由して行うことができる。したがって、投与は例えば経口、経鼻、非経口(静脈内、筋肉内もしくは皮下)、局所、経皮、膣内、膀胱内、大槽内または直腸で、固体、半固体、凍結乾燥粉末または液体の剤形、例えば錠剤、坐薬、丸剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、散剤、溶液剤、懸濁液剤またはエアロゾル剤などの形態で、好ましくは、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位剤形で行うことができる。
【０１４２】
局所投与では、JAK選択的化合物またはプロドラッグを、当技術分野で周知のように溶液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。そのような製剤は、パッチ剤または他の経皮送達系もしくは製剤、例えば、皮膚を通じて体組織中に本化合物を輸送することに役立つように具体的に設計される成分を有する製剤に含まれ得る。
【０１４３】
全身用製剤としては、注射(例えば皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、くも膜下腔内注射もしくは腹腔内注射)による投与用に設計されたもの、および経皮投与、経粘膜投与、経口投与または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。
【０１４４】
有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体中の活性化合物の滅菌懸濁液剤、滅菌溶液剤または滅菌乳剤が挙げられる。本組成物は、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤などの調剤用薬剤を含有していてもよい。注射用製剤は単位剤形で、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器で提示することができ、添加された保存剤を含んでいてもよい。
【０１４５】
あるいは、滅菌パイロジェンフリー水、滅菌緩衝液および滅菌ブドウ糖溶液を含むがそれに限定されない好適な媒体で使用前に再構成される粉末形態で注射用製剤を与えることもできる。この目的のため、活性化合物を凍結乾燥などの当技術分野で公知の任意の技術で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
【０１４６】
経粘膜投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中で使用される。そのような浸透剤は当技術分野で公知である。
【０１４７】
経口投与では、薬学的組成物は例えば舐剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得るものであり、これらの形態は結合剤(例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース); 充填剤(例えば乳糖、結晶セルロースもしくはリン酸水素カルシウム); 潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ); 崩壊剤(例えばバレイショデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム); または湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)などの薬学的に許容される賦形剤を用いて慣習的な手段で調製される。錠剤は、糖、フィルムまたは腸溶コーティングを例えば用いて当技術分野で周知の方法によってコーティングすることができる。さらに、有効成分としての2,4-置換ピリミジンジアミンまたはそのプロドラッグを含有する、経口的使用に好適な形態での薬学的組成物としては、例えばトローチ剤、舐剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤を挙げることもできる。経口的使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造用の当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に上品かつ美味な製剤を与えるために、甘味剤、調味料、着色剤および保存剤を含む1つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、有効成分(薬物および/またはプロドラッグを含む)を、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤; 造粒剤および崩壊剤(例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸); 結合剤(例えばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム); ならびに潤滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤はコーティングされていないままでもよく、あるいは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってさらに長期間にわたって持続的作用を与えるための公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用できる。制御放出用の浸透圧性治療用錠剤を形成するための米国特許第4,256,108号; 第4,166,452号; および第4,265,874号に記載の技術によってそれらをコーティングしてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。
【０１４８】
経口投与用の液体製剤は、例えばエリキシル剤、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁液剤の形態を取り得るものであり、または水もしくは他の好適な媒体で使用前に構成される乾燥製品として提示することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂); 乳化剤(例えばレシチンまたはアラビアゴム); 非水性媒体(例えばアーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、cremophore(商標)または精留植物油); および保存剤(例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸)などの薬学的に許容される添加剤を用いて慣習的な手段で調製することができる。この製剤は緩衝塩、保存剤、調味料、着色剤および甘味剤を適宜含有してもよい。
【０１４９】
周知のように、経口投与用製剤は活性化合物の制御放出を与えるように好適に調剤することができる。
【０１５０】
頬側投与では、本組成物は慣習的に調剤される錠剤または舐剤の形態を取り得る。
【０１５１】
経鼻投与または吸入もしくは吹送による投与では、乾燥粉末吸入具からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えば乳糖との乾燥ブレンドで、もしくは混合された構成要素の粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合で、のいすれか）で、または好適な噴霧剤(例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガス)を使用する加圧パックもしくは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態として活性化合物またはプロドラッグを好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、定量を送達するためのバルブを設けることで投与単位を決定できる。本化合物と乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有する、吸入器または吹送器中で使用されるカプセルおよびカートリッジ(例えばゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ)を調剤することができる。
【０１５２】
典型的には、乾燥散剤または懸濁液剤中での使用前に、薬物を吸入による送達に好適なサイズ(典型的には約5ミクロン未満)に微粉化する。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、超臨界流体加工、噴霧乾燥などの適切な方法によって、当業者に公知のように実現することができる。
【０１５３】
薬学的組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、先に言及した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知の技術に従って調剤することができる。滅菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、滅菌注射用の溶液剤または懸濁液剤でもあり得る。使用可能な許容される媒体および溶媒としては、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、薬物の直腸投与または尿道投与用の坐薬の形態で投与することもできる。直腸および経膣の投与経路では、活性化合物をカカオバターまたは他のグリセリドなどの慣習的な坐薬基剤を含有する溶液剤(停留浣腸用)、坐薬または軟膏剤として調剤することができる。特別な態様では、特にオスにおける繁殖性状態の処置(例えば精巣機能障害の処置)において例えば使用される尿道坐薬として本化合物を調剤することができる。
【０１５４】
局所投与に好適な医薬を含む組成物または医薬を製造するために、本明細書で開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。したがって、局所投与に好適な形態での、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含む組成物を製造するための方法が、具体的に想定される。局所的使用では、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、ゲル剤、溶液剤、懸濁液剤などを使用できる。ある種の態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物をポリエチレングリコール(PEG)と共に局所投与用に調剤することができる。これらの製剤は、希釈剤、安定剤および/または補助剤などのさらなる薬学的に許容される成分を含んでもよい。特別な態様では、本明細書に記載の特に乾癬、接触性皮膚炎およびアトピー性皮膚炎を含むアレルギー状態および/または皮膚状態の処置用に局所用製剤が調剤される。
【０１５５】
当業者が認識するように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の調剤、送達される製剤の量、および単一用量の投与の持続時間は、使用する吸入デバイスの種類および他の要因に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与頻度、およびシステムが起動する時間の長さは、エアロゾル中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の濃度に主に依存する。例えば、噴霧器溶液中の2,4-ピリミジンジアミン化合物のより高い濃度において、より短い投与期間を使用することができる。定量噴霧式吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生成することができ、いくつかの態様において所望量の2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達する上でより短期間での操作が可能である。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、活性薬剤の送達を、所与の充填量の薬剤がデバイスから排出されるまで行う。この種類の吸入器では、所与の量の粉末中の2,4-ピリミジンジアミン化合物の量が、単回投与で送達される用量を決定する。2,4-ピリミジンジアミンの調剤は、選ばれた吸入装置中で所望の粒径を得るように選択される。
【０１５６】
特別な例の2,4-ピリミジンジアミン化合物を投与するために使用可能なデバイスとしては、定量噴霧式吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、散布器、熱気化器などの当技術分野で周知のものが挙げられる。特別な2,4-ピリミジンジアミン化合物の投与用の他の好適な技術としては電気流体力学的エアロゾル化器が挙げられる。
【０１５７】
さらに、吸入デバイスは使用が容易である、簡便に持ち運べるほど小さい、複数用量を与えることが可能である、および耐久性があるという意味で実用的であることが好ましい。市販の吸入デバイスのいくつかの具体例は、Turbohaler(Astra、デラウェア州ウィルミントン)、Rotahaler(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Diskus(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)、Ultravent噴霧器(Mallinckrodt)、Acorn II噴霧器(Marquest Medical Products、ニュージャージー州トトワ)、Ventolin定量噴霧式吸入器(Glaxo、ノースカロライナ州Research Triangle Park)などである。一態様では、乾燥粉末吸入器または散布器によって2,4-ピリミジンジアミン化合物を送達できる。
【０１５８】
乾燥粉末吸入器からの投与用の2,4-ピリミジンジアミン化合物の製剤としては、2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する微粉乾燥粉末を典型的に挙げることができるが、この粉末は増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤などを含んでいてもよい。一局面では、本2,4-ピリミジンジアミンの1-ヒドロキシ-または3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩などのヒドロキシナフトエ酸塩は、対応する遊離塩基形態に比べて低い吸湿性を有し、優れた賦形剤との適合性、安定性、微粉化されやすさ、および他の薬学的特性を有する。1-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸塩を「キシナホ酸塩」と呼ぶことができる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩が本明細書に開示される。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩は、単独で投与することができるだけでなく、1つまたは複数の薬学的に許容される希釈剤、賦形剤などと結合させて製剤として投与することもできる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物のキシナホ酸塩形態の乾燥散剤が一態様である。担体または他の添加剤を有するまたは有さないそのような乾燥散剤が、吸入を経由する投与に好適である。2,4-ピリミジンジアミン化合物の乾燥粉末製剤が添加剤を含むことで、例えば、特別な粉末吸入器からの送達用を促進するために粉末を希釈し、製剤の加工を促進し、有利な粉末の性質を製剤に与え、吸入デバイスからの粉末の分散を促進し、製剤を安定化し(例えば抗酸化剤または緩衝剤)、製剤に味を付与するなどといったことができる。典型的な添加剤としては、単糖、二糖および多糖; 糖アルコールおよび他の多価アルコール、例えば、乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、ショ糖、マンニトール、デンプンまたはその組み合わせ; ソルビトール、ジホスファチジルコリンまたはレシチンなどの界面活性剤; などが挙げられる。例えば、先に言及されかつ参照により明確に本明細書に組み入れられる刊行物のいずれか、および例えばその開示全体が参照により明確に本明細書に組み入れられるBakerらの米国特許第5,700,904号に例えば記載の慣習的な技術を使用して、いくつかの方法で乾燥粉末製剤を製造することができる。下気道での最大限の沈着に適した粒径範囲の粒子を微粉砕、粉砕などによって作製することができる。緩衝剤または他の賦形剤を含む適切なpHの水などの好適な溶媒中に本明細書の2,4-ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数を溶解させることで液体製剤を製造することができる。
【０１５９】
眼内投与では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、眼に対する投与に好適な溶液剤、乳剤、懸濁液剤などとして調剤することができる。眼に対する投与は、製剤に対する眼の局所的曝露を一般に経由するが、必要であれば眼に対する注入も含む。眼に対する化合物の投与に好適な種々の媒体は当技術分野で公知である。非限定的な具体例は米国特許第6,261,547号; 米国特許第6,197,934号; 米国特許第6,056,950号; 米国特許第5,800,807号; 米国特許第5,776,445号; 米国特許第5,698,219号; 米国特許第5,521,222号; 米国特許第5,403,841号; 米国特許第5,077,033号; 米国特許第4,882,150号; および米国特許第4,738,851号に記載されている。
【０１６０】
眼内投与用の典型的な製剤は、薬学的有効量、例えば約0.0001重量%〜約1.0重量% (w/w)の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する。ある種の態様では、本化合物の薬学的有効量は0.0003%〜約0.1% (w/w)、例えば約0.003%〜約0.5% (w/w)、または約0.01%〜約0.03% (w/w)である。
【０１６１】
ある種の例では、眼内投与用の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を含有する眼科用組成物は、等張化剤、緩衝剤またはその両方を含む。眼科用組成物のある種の例では、等張化剤は単純糖質または糖アルコールである。当業者に公知のように、等張化剤を本組成物中で使用することで、本組成物の浸透圧を好ましくは正常な涙液のそれに調整することができる。好適な等張化剤の例としては塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、ブドウ糖、果糖、ガラクトースなどの炭水化物、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルト、マルチトールを例として含む糖アルコールなどの多価アルコール、およびその組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。いくつかの例では、緩衝剤を含有する組成物は、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤またはその両方を含有する。
【０１６２】
一局面では、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の眼内投与用組成物は、界面活性剤、安定化ポリマーまたはその両方を含有してもよい。界面活性剤は、より高濃度の投与される2,4-ピリミジンジアミン化合物の送達を促進するためにある種の組成物中で使用される。そのような界面活性剤は本化合物を安定化させるために作用し得る。例示的な界面活性剤としてはポリソルベート、ポロキサマー、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトンおよびソルビタンモノラウレートが挙げられる。ある種の態様では、界面活性剤はTriton X114、チロキサポールおよびその混合物より選択される。眼内投与用組成物のさらに別の態様では、安定化ポリマーはカルボマー974pである。
【０１６３】
長期送達では、2,4-ピリミジンジアミン化合物またはプロドラッグを、植え込みまたは筋肉内注射による投与用の徐放性製剤として調剤することができる。有効成分は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料と共に(例えば許容される油中の乳濁液として)またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性の誘導体として(例えば難溶性の塩として)調剤することができる。あるいは、経皮吸収用に活性化合物を緩徐放出する粘着ディスクまたは粘着パッチとして製造される経皮送達系を使用することもできる。この目的のため、透過促進剤を使用することで活性化合物の経皮浸透を促進することができる。好適な経皮パッチは例えば米国特許第5,407,713号; 米国特許第5,352,456号; 米国特許第5,332,213号; 米国特許第5,336,168号; 米国特許第5,290,561号; 米国特許第5,254,346号; 米国特許第5,164,189号; 米国特許第5,163,899号; 米国特許第5,088,977号; 米国特許第5,087,240号; 米国特許第5,008,110号; および米国特許第4,921,475号に記載されている。
【０１６４】
あるいは、他の薬学的送達系も使用できる。リポソームおよび乳濁液は、活性化合物またはプロドラッグの送達に使用可能な送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)などのある種の有機溶媒も使用できるが、通常はより大きい毒性という犠牲を伴う。
【０１６５】
所望であれば、薬学的組成物をパックまたは分配デバイスとして提示することができ、パックまたは分配デバイスは活性化合物を含む1つまたは複数の単位剤形を含み得る。例えば、パックはブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含み得る。パックまたは分配デバイスには投与説明書を添付してもよい。
【０１６６】
別の態様は、上記態様のいずれかに記載の化合物、プロドラッグまたは薬学的組成物を含むキットである。キットの態様を以下でさらに詳細に説明する。
【０１６７】
使用の方法
本発明は、本明細書に記載の状態の治療に使用される、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグおよび薬学的組成物を提供する。本発明はさらに、JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態の処置のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。これらはリンパ球、マクロファージまたはマスト細胞の機能が関与する状態を含む。JAK経路の標的化またはJAKキナーゼ、特にJAK3の阻害が治療上有用である状態としては、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応(例えば膵島移植拒絶反応)、骨髄移植用途(例えば移植片対宿主病)、自己免疫疾患(例えば関節リウマチ、乾癬など)、炎症(例えば喘息など)および本明細書でさらに詳細に説明する他の状態が挙げられる。
【０１６８】
別の態様では、本明細書に記載の状態の処置に向けての治療アプローチとして本方法を実施することができる。したがって、具体的な態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物(および本化合物を含む薬学的製剤(様々な形態での)を含む本明細書に記載の様々な形態)を使用することで、ヒトを含む動物対象において本明細書に記載の状態を処置することができる。本方法は一般に、この状態を処置するのに有効な量の本明細書に記載の化合物またはその塩、プロドラッグ、水和物もしくはN-オキシドを対象に投与する段階を含む。一態様では、対象は、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類または霊長類を含むがそれに限定されない非ヒト動物である。別の態様では、対象はヒトである。
【０１６９】
既に述べたように、本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物、そのプロドラッグ、および処置方法を使用して数多くの状態を処置することができる。本明細書で使用する、患者における疾患の「処置(treating)」または「処置(treatment)」とは、(1)疾患に罹患しやすいかもしくは疾患の症状をまだ示していない患者における疾患の発症の予防; (2)疾患の阻害もしくはその進行の停止; または(3)疾患の寛解もしくは退行を意味する。当技術分野で十分に理解されているように、「処置」とは有益なまたは所望の臨床的結果を含む結果を得るためのアプローチのことである。本発明において、有益なまたは所望の結果としては、検出可能であれ検出不可能であれ、1つまたは複数の症状の軽減または寛解、疾患を含む状態の程度の減少、疾患を含む状態の安定化した(すなわち悪化していない)状況、疾患の拡散の予防、疾患を含む状態の進行の遅延または減速、疾患を含む状態の状況の寛解または緩和、および緩解(部分的であれ全面的であれ)のうち1つまたは複数を挙げることができるがそれに限定されない。クラス全体に比べて比較的強力であり、かつ低用量にて好ましくは局部的だが必ずしもそうではない形で投与することで全身有害作用を最小限にすることが可能な、化合物が好ましい。
【０１７０】
本明細書に記載の化合物は、JAKキナーゼの強力かつ選択的な阻害剤であり、JAK3を含むサイトカインシグナル伝達経路に特に選択的である。この活性の結果として、JAKキナーゼ活性と、JAKキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードと、そのようなシグナル伝達カスケードが行う生物学的応答とを制御または阻害する種々のインビトロ、インビボおよびエクスビボの文脈で、本化合物を使用することができる。例えば一態様では、JAKキナーゼを発現する実質的にあらゆる細胞の種類、例えば、JAK3が例えば主に発現される造血細胞において、インビトロまたはインビボのいずれかでJAKキナーゼを阻害するために、本化合物を使用することができる。JAKキナーゼ、特にJAK3が役割を果たすシグナル伝達カスケードを制御するためにそれらを使用することもできる。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードとしては、共通のγ鎖を包含するサイトカイン受容体のシグナル伝達カスケード、例えばIL-4、IL-7、IL-5、IL-9、IL-15およびIL-21、またはIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21受容体シグナル伝達カスケードが挙げられるがそれに限定されない。そのようなJAK依存性シグナル伝達カスケードにより影響される細胞応答または生物学的応答を制御、特に阻害するためにインビトロまたはインビボで本化合物を使用することもできる。そのような細胞応答または生物学的応答としてはIL-4/ramos CD23上方制御およびIL-2媒介性T細胞増殖が挙げられるがそれに限定されない。重要なことには、JAKキナーゼ活性が全体的または部分的に媒介する疾患(本明細書では「JAKキナーゼ媒介性疾患」と呼ぶ)の処置または予防に向けての治療アプローチとしてJAKキナーゼをインビボで阻害するために本化合物を使用することができる。本明細書に開示される化合物を用いて処置または予防可能なJAKキナーゼ媒介性疾患の非限定的な例としては以下が挙げられるがそれに限定されない: アレルギー; 喘息; 全身性自己免疫障害、移植拒絶反応(例えば腎臓、心臓、肺、肝臓、膵臓、皮膚; 宿主対移植片反応(HVGR)および移植片対宿主反応(GVHR))、関節リウマチならびに筋萎縮性側索硬化症を含む自己免疫疾患; 多発性硬化症、乾癬およびシェーグレン症候群などのT細胞媒介性自己免疫疾患; 血管炎症(血管炎、動脈炎、アテローム性動脈硬化症および冠動脈疾患を含む)などのII型炎症性疾患; 脳卒中などの中枢神経系疾患; 閉塞性気管支炎および原発性肺高血圧などの肺疾患; 固形遅延型IV型過敏症反応; ならびに白血病およびリンパ腫などの血液悪性腫瘍。
【０１７１】
上記で列挙した障害に加えて、開示される化合物は、あらゆる種類、病因または病原の閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患、特に、上記で言及したように喘息、特にアトピー性喘息、アレルギー性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、非アレルギー性喘息、肺気腫性喘息、運動誘発性喘息、感情誘発性喘息、環境因子により引き起こされる外因性喘息、細菌、真菌、原虫および/またはウイルス感染症に関連する感染性喘息、細気管支炎、咳喘息、薬物誘発性喘息などを含む閉塞性、拘束性または炎症性気道疾患の処置に特に有用である。本明細書に開示される化合物は、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、急性副鼻腔炎、慢性副鼻腔炎、篩骨洞炎、前頭洞炎、上顎洞炎または蝶形骨洞炎を含む副鼻腔炎を含むがそれに限定されない異なる病因の鼻炎または副鼻腔炎を処置する上でも特に有用である。開示される化合物は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性閉塞性肺疾患(COLD)、慢性閉塞性気道疾患(COAD)、または慢性気管支炎、肺気腫、気管支拡張症、嚢胞性線維症、閉塞性細気管支炎を含むがそれに限定されない小気道閉塞を処置する上でも有用である。さらに、開示される化合物を使用して、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、慢性気管支炎、乾性気管支炎、湿性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎、および水疱性気管支炎を特に含む気管支炎を処置することができる。
【０１７２】
一態様は、式Iの化合物、より具体的な態様では式IA、IB、IC、II、III、またはIVの化合物、さらに具体的な態様では本明細書に記載の種と共に使用される、本明細書に記載の方法である。簡潔さのために、記載の方法は式Iの化合物を参照するが、化合物および組成物の様々な亜属および種の対応する方法も含まれるように意図されている。
【０１７３】
一態様は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法である:
2013536179.tif 000064
式中、
XおよびYは各々独立してO、S、S(O)、SO2またはNR1であり;
各R1は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、C(O)-C1〜6アルキル、CO2-C1〜6アルキルまたはR50であり; 
各R50は-C(R9)2-A-R10であり、ここでAはOまたはSであり; 各R9は出現ごとに独立してH、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC6〜10アリールまたは置換されていてもよいC7〜16アリールアルキルであり; あるいは、2個のR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよいC3〜8シクロアルキル基または置換されていてもよい3〜8員ヘテロアリシクリルを形成し; R10はRa、-P(O)(OR11)2、-P(O)(OR11)N(R12)2または-P(O)(N(R12)2)2であり; 各R11は出現ごとに独立してRaまたは一価のカチオン性基であり; あるいは、2個のR11は、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状リン酸基を形成し、あるいは、2個のR11は一緒になって二価のカチオン性基となり; 各R12は出現ごとに独立してRcまたは-C1〜3アルキル-N(Rc)2であり; あるいは、2個のR12は、それぞれ-P(O)(N(R12)2)2の別々の窒素上にあり、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホン酸ビスアミド基を形成し; あるいは、-P(O)(OR11)N(R12)2基の1個のR12とR11とは、それらが結合している原子と一緒になって4〜8員環状ホスホンアミデート基を形成し;
A環はC6〜10アリールまたは5〜10員ヘテロアリールであり;
各R2は出現ごとに独立してH、Re、Rb、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されているRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-ORe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-SRe、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-C(O)Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)Re、同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-S(O)2Re、Reが同一のもしくは異なるRaおよび/またはRbの1個または複数で置換されている-N(Ra)-S(O)2Re、-B(ORa)2、-B(N(Rc)2)2、-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-Rb、-S-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Rb)2)m-Ra、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(CH2)m-CH((CH2)mRb)Rb、-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-O-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N((C(Ra)2)mRb)2、-S-(C(Ra)2)m-C(O)N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rb、-N(Ra)-C(O)-(C(Ra)2)m-C(Ra)(Rb)2または-N(Ra)-(C(Ra)2)m-C(O)-N(Ra)-(C(Ra)2)m-Rbであり;
各Raは出現ごとに独立してH、重水素、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
各Rbは出現ごとに独立して=O、-ORa、-O-(C(Ra)2)m-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Rc)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Rc)2、-S(O)2N(Rc)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Rc)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Rc)2、-C(NRa)-N(Rc)2、-C(NOH)-Ra、-C(NOH)-N(Rc)2、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)N(Rc)2、-OC(NH)-N(Rc)2、-OC(NRa)-N(Rc)2、-N(Ra)-S(O)2H、-[N(Ra)C(O)]nRa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Rc)2または-[N(Ra)C(NRa)]n-N(Rc)2であり;
各Rcは出現ごとに独立してRaであり、あるいは、2個のRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロアリシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、このヘテロアリシクリルまたはヘテロアリールは、同一のまたは異なるさらなるヘテロ原子の1個または複数を含んでいてもよく、かつ同一のもしくは異なるRaおよび/またはRd基の1個または複数で置換されていてもよく;
各Rdは=O、-ORa、ハロC1〜3アルキルオキシ、C1〜6アルキル、=S、-SRa、=NRa、=NORa、-N(Ra)2、ハロ、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Ra、-S(O2)Ra、-SO3Ra、-S(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OSO3Ra、-OS(O)2N(Ra)2、-C(O)Ra、-CO2Ra、-C(O)N(Ra)2、-C(NRa)N(Ra)2、-C(NOH)Ra、-C(NOH)N(Ra)2、-OCO2Ra、-OC(O)N(Ra)2、-OC(NRa)N(Ra)2、-[N(Ra)C(O)]nRa、-(C(Ra)2)n-ORa、-N(Ra)-S(O)2Ra、-C(O)-C1〜6ハロアルキル、-S(O)2C1〜6ハロアルキル、-OC(O)Ra、-O(C(Ra)2)m-ORa、-S(C(Ra)2)m-ORa、-N(Ra)C1〜6ハロアルキル、-P(O)(ORa)2、-N(Ra)-(C(Ra)2)m-ORa、-[N(Ra)C(O)]nORa、-[N(Ra)C(O)]nN(Ra)2、-[N(Ra)C(NRa)]nN(Ra)2または-N(Ra)C(O)C1〜6ハロアルキルであり; 2個のRdは、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって組み合わせて、3〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaで置換されていてもよく;
各Reは出現ごとに独立してC1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C4〜11シクロアルキルアルキル、C6〜10アリール、C7〜16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜10員ヘテロアリシクリル、4〜11員ヘテロアリシクリルアルキル、5〜15員ヘテロアリールまたは6〜16員ヘテロアリールアルキルであり;
pは0、1、2、3または4であり;
各mは1、2または3であり;
各nは0、1、2または3であり;
2個のR2基は、それらが結合している1個または複数の原子と一緒になって結合して、4〜10員の部分飽和または完全飽和の単環式環または二環式環を形成し、この単環式環または二環式環は、1個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく、かつ1個または複数のRaおよび/またはRbで置換されていてもよく;
Z1およびZ2は各々独立してCH、CR2またはNであり;
R3はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;
R4はH、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたはR50であり;かつ
R5はH、ハロ、-CN、置換されていてもよいC1〜6アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1〜6アルコキシ、ニトロ、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-CO2Raまたは-C(O)Raである。
【０１７４】
別の態様はJAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAKキナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。本明細書に記載の方法のある種の態様では、本方法はインビボで行われる。
【０１７５】
別の態様では、本発明は、JAKキナーゼの活性を阻害する方法であって、JAK3キナーゼと、JAKキナーゼの活性を阻害するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物とをインビトロで接触させる段階を含む方法を提供する。
【０１７６】
具体的な態様では、臓器および/または組織移植レシピエントにおいて拒絶反応を処置および/または予防する(すなわち、同種移植拒絶反応を処置および/または予防する)ために、本化合物を使用することができる。同種移植は、ドナーの細胞の膜上に存在する移植(組織適合性)抗原に対するレシピエントの細胞媒介性または体液性のいずれかの免疫反応を通じて拒絶されることがある。最も強い抗原は、ヒト白血球A群(HLA)抗原と呼ばれる遺伝子座の複合体によって支配される。ABO血液型抗原と共に、それらはヒトにおいて検出可能である主要な移植抗原である。
【０１７７】
移植後の拒絶反応は一般に3つのカテゴリーに分割することができる: 超急性、移植後数時間〜数日で生じる; 急性、移植後数日〜数ヶ月で生じる; および慢性、移植後数ヶ月間〜数年で生じる。
【０１７８】
超急性拒絶反応は、移植片組織を攻撃する宿主抗体の産生により主に引き起こされる。超急性拒絶反応では、移植後まもなく移植血管中に抗体が観察される。その後すぐに血管凝固が生じて、虚血、最終的な壊死および死が導かれる。移植片梗塞は公知の免疫抑制治療薬に応答しない。HLA抗原はインビトロで同定可能であるため、超急性拒絶反応を著しく減少させるために移植前スクリーニングを使用する。このスクリーニングの結果として、超急性拒絶反応は今日比較的珍しくなっている。
【０１７９】
急性拒絶反応は、移植片組織中の抗原特異性細胞の蓄積により媒介されると考えられる。これらの抗原(すなわちHVGRまたはGVHR)に対するT細胞媒介性免疫反応は、急性拒絶反応の主要な機序である。これらの細胞の蓄積は移植片組織の損傷を導く。CD4+ヘルパーT細胞とCD8+細胞毒性T細胞との両方がこのプロセスに関与し、ドナーおよび宿主の樹状細胞がこの抗原を提示すると考えられる。CD4+ヘルパーT細胞は、マクロファージおよび好酸球などの他のエフェクター細胞を移植片に補充することに役立つ。T細胞活性化シグナル伝達カスケード(例えばCD28、CD40LおよびCD2カスケード)にアクセスすることも包含される。
【０１８０】
細胞媒介性の急性拒絶反応は、免疫療法を強化することで多くの場合逆転させることができる。逆転の成功後は、移植片の激しく損傷した要素は線維増多により治癒し、移植片の残りは正常なようである。急性拒絶反応の解消後、免疫抑制薬の投与量を非常に低いレベルに減少させることができる。
【０１８１】
慢性拒絶反応は、腎臓移植に特殊の問題であり、免疫抑制療法の増強にもかかわらずしばしば潜行性に進行する。それは大部分が細胞媒介性IV型過敏症が理由であると考えられる。病態プロファイルは急性拒絶反応のそれとは異なる。血管内腔を徐々に閉塞させることで虚血、線維症、内膜肥厚およびアテローム硬化性変化を導くことがある広範な増殖には、動脈内皮が主に関与している。慢性拒絶反応は、主に移植片脈管構造の進行性の閉塞が理由であり、緩徐な血管炎性プロセスに相似している。
【０１８２】
IV型過敏症では、CD8細胞毒性T細胞およびCD4ヘルパーT細胞は、細胞内または細胞外のいずれかで合成される抗原を、それがクラスIまたはクラスIIのいずれかのMHC分子とそれぞれ複合体を形成する際に認識する。マクロファージは、抗原提示細胞として機能しかつIL-1を放出し、IL-1はヘルパーT細胞の増殖を推進する。ヘルパーT細胞はインターフェロンγおよびIL-2を放出し、これらは一緒になって、マクロファージ活性化が媒介する遅延機能亢進反応およびT細胞が媒介する免疫を制御する。臓器移植の場合、細胞毒性T細胞は接触時に移植片細胞を破壊する。
【０１８３】
JAKキナーゼはT細胞の活性化に重要な役割を果たすため、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植拒絶反応の多くの局面の処置および/または予防に使用可能であり、T細胞が少なくとも部分的に媒介するHVGRまたはGVHRなどの拒絶反応の処置および/または予防に特に有用である。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、移植レシピエント、特に腎移植レシピエントにおける慢性拒絶反応の処置および/または予防にも使用可能である。移植レシピエントに組織または臓器を移植する前に、本化合物を組織または臓器に投与することもできる。
【０１８４】
別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に投与する段階を含む方法を提供する。本方法のある種の態様では、自己免疫疾患は多発性硬化症(MS)、乾癬またはシェーグレン症候群である。
【０１８５】
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用する治療は、単独で適用することができ、あるいは例えば以下などの他の一般的な免疫抑制治療薬との組み合わせでまたはその補助的に適用することができる: メルカプトプリン; プレドニゾンなどの副腎皮質ステロイド; メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロン; シクロホスファミドなどのアルキル化剤; シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤; ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)阻害剤; ならびに、各種抗体(例えば抗リンパ球グロブリン(ALG)、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、モノクローナル抗T細胞抗体(OKT3))および照射を含む、レシピエントの体液性免疫応答を損なわずに細胞免疫を抑制するように設計された薬剤。これらの各種薬剤は、市販形態の薬物に添付の処方情報(The Physician's Desk Reference 2006年版の処方情報も参照)において指定されるそれらの標準的または一般的な投与量に従って使用可能であり、処方情報の開示は参照により本明細書に組み入れられる。アザチオプリンはSalix Pharmaceuticals, Inc.よりAZASANの商品名で現在入手可能であり; メルカプトプリンはGate Pharmaceuticals, Inc.よりPURINETHOLの商品名で現在入手可能であり; プレドニゾンおよびプレドニゾロンはRoxane Laboratories, Inc.より現在入手可能であり; メチルプレドニゾロンはPfizerより現在入手可能であり; シロリムス(ラパマイシン)はWyeth-AyerstよりRAPAMUNEの商品名で現在入手可能であり; タクロリムスはFujisawaよりPROGRAFの商品名で現在入手可能であり; シクロスポリンはNovartisよりSANDIMMUNEの商品名で、AbbottよりGENGRAFの商品名で現在入手可能であり; ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤はRocheよりCELLCEPTの商品名で、NovartisよりMYFORTICの商品名で現在入手可能であり; アザチオプリンはGlaxo Smith KlineよりIMURANの商品名で現在入手可能であり; 抗体はOrtho BiotechよりORTHOCLONEの商品名で、NovartisよりSIMULECT(バシリキシマブ)の商品名で、RocheよりZENAPAX(ダクリズマブ)の商品名で現在入手可能である。
【０１８６】
別の態様では、2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Sykキナーゼの阻害剤との組み合わせでまたはその補助的に投与される可能性がある。Sykキナーゼは、Fcγ受容体シグナル伝達、ならびに、他のシグナル伝達カスケード、例えばB細胞受容体シグナル伝達を包含するもの(Tumer et al., (2000), Immunology Today 21:148-154)ならびに好中球中のインテグリンβ(1)、β(2)およびβ(3) (Mocsavi et al., (2002), Immunity 16:547-558)において重要な役割を果たすことが知られているチロシンキナーゼである。例えば、アレルギー攻撃の引き金を引く複数のケミカルメディエーターの活性化および引き続く放出を導く、マスト細胞中での高親和性IgE受容体シグナル伝達において、Sykキナーゼは中心的な役割を果たす。しかし、遅延型または細胞媒介性IV型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つJAKキナーゼとは異なり、Sykキナーゼは、即時型IgE媒介性I型過敏症反応に関与する経路を制御するために役立つ。Syk経路に影響を与えるある種の化合物は、JAK経路にも影響を与えることもそうでないこともある。
【０１８７】
好適なSyk阻害化合物は、例えば2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902号); 国際公開公報第03/063794号; 2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号(米国特許出願公開第2007/0060603号); 国際公開公報第2004/014382号; 2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号(米国特許出願公開第2005/0234049号); 2004年7月30日出願のPCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号); 2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,870号(米国特許出願公開第2005/0209224号); 2004年7月30日出願のPCT/US2004/24920号; 2004年11月24日出願の米国特許出願第60/630,808号; 2005年1月19日出願の米国特許出願第60/645,424号; および2005年2月18日出願の米国特許出願第60/654,620号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン、およびSyk阻害化合物は、単独でまたは本明細書に記載の1つまたは複数の慣習的な移植拒絶反応処置薬との組み合わせで使用される可能性がある。
【０１８８】
具体的な態様では、Syk阻害化合物、または特別な疾患用の他の現行の処置薬の1つを用いる処置に対して最初から非応答性(抵抗性)であるかまたは非応答性になる患者においてこれらの疾患を処置または予防するために、2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、Syk化合物に抵抗性または非応答性の患者においてSyk阻害性化合物との組み合わせで使用される可能性もある。2,4-ピリミジンジアミン化合物が共に投与可能である好適なSyk阻害化合物は前掲文献に示す。
【０１８９】
別の態様では、本発明は、T細胞媒介性自己免疫疾患を処置する方法であって、自己免疫疾患を処置するのに有効な量の式Iの化合物を、そのような自己免疫疾患に罹患した患者に、少なくとも10μMのIC50でSykキナーゼを阻害する化合物との組み合わせでまたはその補助的に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１９０】
別の態様では、本発明は、移植レシピエントにおいて急性または慢性のいずれかの同種移植拒絶反応を処置する方法であって、拒絶反応を処置または予防するのに有効な量の式Iの化合物を、この移植レシピエントに投与する段階を含む方法を提供する。さらなる態様では、本化合物を、移植レシピエントに組織または臓器を移植する前にまたはそれと同時に、組織または臓器に投与する。別の態様では、本化合物を組織または臓器、および患者に投与する。具体的な態様では、同種移植拒絶反応はHVGRまたはGVHRにより媒介される。別の態様では、同種移植臓器は腎臓、心臓、肝臓または肺である。同種移植臓器が腎臓、心臓、肝臓または肺である別の態様では、本化合物を、別の免疫抑制剤との組み合わせでまたはその補助的に投与する。より具体的な態様では、免疫抑制剤はシクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、IMPDH阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、抗T細胞抗体またはOKT3である。
【０１９１】
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、IL-4シグナル伝達のサイトカインモデレーターである。結果として、2,4-ピリミジンジアミン化合物はI型過敏症反応の応答を減速させる可能性がある。したがって、具体的な態様では、そのような反応を処置し、したがってそのような過敏症反応(例えばアレルギー)に関連しているか、それが媒介するかまたはそれが引き起こす疾患を予防的に処置するために、2,4-ピリミジンジアミン化合物を使用する可能性がある。例えば、アレルギー罹患者は、アレルギー応答の発症もしくは進行を遅延させるかまたは完全に除去するためのアレルゲンに対する予定の曝露の前に、本明細書に記載のJAK選択的化合物の1つまたは複数を服用する可能性がある。
【０１９２】
そのような疾患の処置または予防に使用する場合、2,4-ピリミジンジアミン化合物を単独で、1つまたは複数の2,4-ピリミジンジアミン化合物の混合物として、あるいはそのような疾患および/またはそのような疾患に関連する症状を処置するために有用な他の薬剤との混合物または組み合わせで投与することができる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、他の障害または疾病を処置するために有用な薬剤、例えばいくつかを挙げればステロイド、膜安定剤、5-リポキシゲナーゼ(5LO)阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、IgEアイソタイプスイッチまたはIgE合成、IgGアイソタイプスイッチまたはIgG合成の阻害剤、β-アゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤、メトトレキサート、抗TNF薬、リツキシマブ、PD4阻害剤、p38阻害剤、PDE4阻害剤ならびに抗ヒスタミン剤との混合物または組み合わせで投与することもできる。2,4-ピリミジンジアミン化合物は、そのままで、プロドラッグの形態で、または活性化合物を含む薬学的組成物として投与することができる。
【０１９３】
別の態様では、本発明は、IV型過敏症反応を処置する方法であって、過敏症反応を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。一態様では、本方法は予防的に実施される。いくつかの態様では、本化合物をアレルゲンに対する曝露の前に投与する。
【０１９４】
別の態様では、本発明は、JAK3キナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、そのようなシグナル伝達カスケードに関与する受容体を発現する細胞と、本明細書に記載の式Iの化合物とを接触させる段階を含む方法を提供する。
【０１９５】
別の態様では、本発明は、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１９６】
別の態様では、本発明は、HVGRまたはGVHRであるJAKキナーゼ媒介性疾患を処置する方法であって、JAKキナーゼ媒介性疾患を処置または予防するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【０１９７】
別の態様では、有効量の本明細書に記載の式Iの化合物を使用して眼障害を処置する。眼障害を処置するための開示される方法の一局面では、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物の1つまたは複数の投与が、未処置の涙液産生量に比べて涙液産生量を増加させ、それによりドライアイ症候群の症状を寛解させるのに有効である。一局面では、涙液産生量は5日以内に、例えば4日未満以内、いくつかの例では2日未満以内に増加する。一態様では、涙液産生量は、本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミン化合物を用いる初期処置の2日以内に、初期涙液産生量に対して少なくとも約25%増加する。他の態様では、涙液産生量は、2日未満以内に初期涙液産生量に対して少なくとも約30%、例えば少なくとも約50%増加する。本化合物の投与時点での涙液産生量の増加は、いくつかの場合では、正常涙液産生量と同等の涙液産生量をもたらす。典型的には、眼障害を局所処置するために使用する場合、開示される化合物を少なくとも1日1回、典型的には多くとも1日2回投与する。
【０１９８】
上述のように、別の態様は、眼の疾患および/または障害を処置する方法であって、眼の疾患および/または障害を処置するのに有効な量の本明細書に記載の式Iの化合物を、対象に投与する段階を含む方法を提供する。眼の疾患および障害としてはドライアイ症候群、ぶどう膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障および酒さ(眼の)が挙げられるがそれに限定されない。ドライアイ症候(DES)は、乾性角結膜炎(KCS)、乾性角膜炎、乾燥症候群または眼球乾燥症としても知られており、ヒトおよび一部動物に一般的に見られる涙液産生量の減少または涙膜蒸発の増加が引き起こす眼疾患である。ぶどう膜炎または虹彩毛様体炎とは、眼の中層(「ぶどう膜」)の炎症を意味し、一般的な用法では、眼の内側を包含する任意の炎症プロセスを意味することがある。アレルギー性結膜炎とは、アレルギーが理由の結膜(眼の白い部分を覆う膜)の炎症のことである。緑内障とは、視神経に影響を与えかつ特徴的なパターンでの網膜神経節細胞の損失を包含する疾患の群、すなわち一種の視神経症を意味する。眼圧上昇(22mmHgまたは2.9kPaを超える)は緑内障発症の重大な危険因子であり、炎症プロセス、例えばぶどう膜炎が眼圧のこの上昇を引き起こすことがある。酒さとは、顔面の紅斑を特徴とする慢性炎症状態のことであるが、それは眼に影響を与えることがある。上述のように、本明細書に記載の化合物を使用して炎症応答を処置することができる。理論に拘束されることは望ましくないが、本明細書に記載の化合物はそれらのJAK阻害活性を部分的に理由としてこれらの眼障害の有効な処置薬となると考えられる。
【０１９９】
一態様では、眼の疾患および/または障害の処置のために、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩形態を、抗ヒスタミン薬、抗生物質、抗炎症薬、抗ウイルス薬および緑内障薬の少なくとも1つとの組み合わせでまたはそれと併用して投与する。眼に使用される一般的な抗生物質の例としてはスルファセタミド、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、シプロフロキサシンおよびオフロキサシンがある。副腎皮質ステロイド(「ステロイド」と時々呼ぶ)は、副腎が産生する天然物質と同様であり、多種多様な眼の問題に非常に有効な抗炎症薬である。副腎皮質ステロイドは、眼において安全に使用することができ、プレドニゾンのような経口ステロイドに関連する危険性の大部分を保有しない。眼を処置するために使用される副腎皮質ステロイドとしてはプレドニゾロン、フルオロメトロンおよびデキサメタゾンが挙げられるがそれに限定されない。眼用非ステロイド抗炎症薬としてはイブプロフェン、ジクロフェナク、ケトロラクおよびフルルビプロフェンが挙げられるがそれに限定されない。一般的な抗ヒスタミン薬としてはリボスチン、パタノール(patanol)、クロモリン、アロマイド(alomide)が挙げられる。それほど強力ではないが比較的軽度の症例には非常に役立ち得る、フェニラミンなどの眼用非処方抗ヒスタミン薬も存在する。一般的な眼用抗ウイルス薬としてはトリフルオロチミジン、アデニン、アラビノシドおよびイドクスウリジンが挙げられるがそれに限定されない。緑内障薬はいずれも、視力喪失を生じさせる視神経の損傷を予防するために、眼の眼圧、すなわち眼内の液圧を減少させるよう試みる。これらの薬物は、眼内で産生される液体の量を減少させること、眼の自然なドレーンを通じて出る液体の量を増加させること、または眼から出る液体用のさらなる経路を設けることで、圧力を低下させることができる。多くの場合、2つ以上の緑内障薬を同時に使用する。というのも、これらの効果を結合させて、1つの医薬単独で可能な場合よりもいっそう圧力を低下させることができるためである。一般的な緑内障薬としては、チモロール、メチプラノロール、カルテオロール、ベタキソロールおよびレボブノロールなどのβ遮断薬; ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体; ピロカルピンおよびカルバコールなどのコリン作動薬; ブリモニジンおよびアイオピジンなどのα作動薬; ドルゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤; ならびにエピネフリンおよびジピベフリンなどのアドレナリン作動薬が挙げられるがそれに限定されない。
【０２００】
典型的には、本明細書に記載の活性化合物はJAK/Stat経路を阻害する。JAKキナーゼの阻害剤としての特定化合物の活性をインビトロまたはインビボで評価することができる。いくつかの態様では、特定化合物の活性を細胞アッセイで試験することができる。好適なアッセイとしては、JAKキナーゼのリン酸化活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。したがって、ある化合物は、約20μM以下のIC50でJAKキナーゼのリン酸化またはATPアーゼ活性を阻害する場合、JAKキナーゼの活性を阻害するといえる。
【０２０１】
「細胞増殖性障害」とは、細胞の異常な増殖を特徴とする障害を意味する。増殖性障害は、細胞成長速度に関する限定を暗示せず、成長および細胞分裂に影響を与える正常な制御の損失を単に示す。したがって、いくつかの態様では、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同一の細胞分裂速度を有することがあるが、そのような成長を限定するシグナルには応答しない。組織の異常な成長である新生物または腫瘍は「細胞増殖性障害」の範囲内である。がんとは、周囲組織に浸潤しかつ/または新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする各種悪性新生物のいずれかを意味する。
【０２０２】
「造血器新生物」とは、造血系列の細胞より生じる細胞増殖性障害を意味する。一般に、造血とは、末梢血に見られる様々な細胞に未分化細胞または幹細胞を発達させる生理学的プロセスのことである。初期の発達段階では、骨髄に典型的に見られる造血幹細胞は、一連の細胞分裂を経ることで、リンパ系統および骨髄系統という2つの主な発達経路に拘束される多能性前駆細胞を形成する。骨髄系統の拘束性前駆細胞は、赤血球、巨核球および顆粒球/単球の発達経路を含む3つの主要なサブ分岐に分化する。さらなる経路は、抗原提示に関与する樹状細胞の形成を導く。赤血球系統は赤血球を生じさせ、一方、巨核球系統は血小板を生じさせる。顆粒球/単球系統の拘束性細胞は顆粒球または単球の発達経路に分かれ、前者の経路は好中球、好酸球および好塩基球の形成を導き、後者の経路は血中単球およびマクロファージを生じさせる。
【０２０３】
リンパ系統の拘束性前駆細胞はB細胞経路、T細胞経路または非T/B細胞経路に発達する。さらなるリンパ経路は、骨髄系統と同様に、抗原提示に関与する樹状細胞を生じさせるようである。B細胞前駆細胞は前駆体B細胞(pre-B)に発達し、これは免疫グロブリンの産生を担うB細胞に分化する。T細胞系統の前駆細胞は前駆体T細胞(pre-T)に分化し、これらはある種のサイトカインの影響に基づいて、細胞媒介性免疫に関与する細胞毒性またはヘルパー/サプレッサーT細胞に発達する。非T/B細胞経路はナチュラルキラー(NK)細胞の発生を導く。造血細胞の新生物は、造血幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および成熟分化細胞を含む任意の造血段階の細胞を包含し得る。造血器新生物のカテゴリーは、当業者が使用する記述および診断基準に一般に従うことができる(例えばInternational Classification of Disease and Related Health Problems (ICD 10), World Health Organization (2003)を参照)。造血器新生物は、細胞表面マーカーおよび遺伝子発現プロファイル、異常細胞が示す細胞表現型、ならびに/または慢性骨髄性白血病に見られるフィラデルフィア染色体などのある種の造血器新生物に特徴的な染色体異常(例えば欠失、転座、挿入など)などの分子的特徴に基づいて特徴づけることもできる。他の分類としてはNational Cancer Institute Working Formulation (Cancer, 1982, 49:2112-2135)およびRevised European-American Lymphoma Classification (REAL)が挙げられる。
【０２０４】
「リンパ系新生物」とは、リンパ造血系統の細胞を包含する増殖性障害を意味する。リンパ系新生物は、造血幹細胞、ならびにリンパ系拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。これらの新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としてはB細胞新生物、T細胞新生物、NK細胞新生物およびホジキンリンパ腫が特に挙げられる。
【０２０５】
「骨髄新生物」とは、骨髄造血系統の細胞の増殖性障害を意味する。新生物は、造血幹細胞、骨髄拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞より生じ得る。骨髄新生物は、異常細胞の表現型属性、または異常な細胞がそこから生じる分化状態に基づいて細区分することができる。細区分としては骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病および急性混合性白血病が特に挙げられる。
【０２０６】
一般に、本明細書に開示される化合物で処置可能な細胞増殖性障害は、異常細胞増殖を特徴とする任意の障害に関する。これらは良性または悪性の、転移性または非転移性の、各種の腫瘍およびがんを含む。本明細書に記載の方法を使用して、組織侵襲性または転移などのがんの具体的な性質を標的化することができる。細胞増殖性障害としては、乳がん、卵巣がん、腎がん、胃腸がん、腎がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮癌および腺癌を特に含む種々のがんが挙げられる。より具体的には、身体の特別な組織、臓器または区域に関する。心臓: 肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫; 肺: 気管支原性肺癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞癌(細気管支癌)、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫; 胃腸: 食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫); 泌尿生殖器: 腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫); 肝臓: 肝細胞腫(肝細胞癌)、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫; 骨: 骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網細胞肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍; 神経系: 頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫); 婦人科: 子宮(子宮内膜癌)、子宮頸部(子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌]、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰部(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎児性横紋筋肉腫]、ファロピウス管(癌腫); 血液学: 血液(骨髄性白血病[急性および慢性]、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫]; 皮膚: 悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬; ならびに副腎: 神経芽細胞腫。本明細書に示す「がん性細胞」という用語は、上記で同定した状態のいずれか1つに罹っている細胞を含む。
【０２０７】
いくつかの態様では、処置される細胞増殖性障害は、造血系の細胞の異常成長である造血器新生物である。造血器悪性腫瘍は、造血に関与する多能性幹細胞、複能性前駆細胞、少能性拘束性前駆細胞、前駆体細胞および末端分化細胞にその起源を有し得る。いくつかの血液悪性腫瘍は、自己再生の能力を有する造血幹細胞より生じると考えられる。例えば、移植の時点で急性骨髄性白血病(AML)の特定のサブタイプを発症可能な細胞は、造血幹細胞の細胞表面マーカーを示し、これにより造血幹細胞は白血病細胞の源として関係づけられる。造血幹細胞に特徴的な細胞マーカーを有さない芽細胞は、移植の時点で腫瘍を確立できないようである(Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112)。ある種の血液悪性腫瘍の幹細胞起源は、特別な種類の白血病に関連する特定の染色体異常を造血系統の正常細胞および白血病芽細胞に見ることができるという観察にも裏付けられている。例えば、慢性骨髄性白血病の約95%に関連する相互転座t(9q34;22q11)は、骨髄、赤血球およびリンパ系統の細胞に存在するようであり、このことは染色体異常が造血幹細胞において生じることを示唆している。ある種のCMLにおける細胞のサブグループは、造血幹細胞の細胞マーカー表現型を示す。
【０２０８】
造血器新生物はしばしば幹細胞より生じるが、発達系列の拘束性前駆細胞またはより末端で分化した細胞もいくつかの白血病の源となり得る。例えば、一般的な骨髄系前駆細胞または顆粒球/マクロファージ前駆細胞における融合タンパク質Bcr/Abl(慢性骨髄性白血病に関連する)の強制発現により白血病様状態が生成される。さらに、白血病のサブタイプに関連するいくつかの染色体異常は、造血幹細胞のマーカー表現型を有する細胞集団には見られないが、造血経路のより分化した状態のマーカーを示す細胞集団に見られる(Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161)。したがって、拘束性前駆細胞および他の分化細胞は限定的な細胞分裂の潜在能力しか有さないことがあるが、白血病細胞は、未制御で成長する能力を獲得して、いくつかの場合では造血幹細胞の自己再生特性を模倣することがある(Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9)。
【０２０９】
いくつかの態様では、処置される造血器新生物はリンパ系新生物であり、ここで異常細胞はリンパ系統の細胞の特徴的な表現型に由来しかつ/またはそれを示す。リンパ系新生物はB細胞新生物、T細胞およびNK細胞新生物ならびにホジキンリンパ腫に細区分することができる。B細胞新生物は、前駆体B細胞新生物および成熟/末梢B細胞新生物にさらに細区分することができる。例示的なB細胞新生物としては前駆体Bリンパ芽球性白血病/リンパ腫(前駆体B細胞急性リンパ芽球性白血病)があり、一方、例示的な成熟/末梢B細胞新生物としてはB細胞慢性リンパ球性白血病/小リンパ球性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯B細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫/形質細胞腫、MALT型節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、縦隔大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫/バーキット細胞白血病がある。本明細書に開示される化合物は、前駆体T細胞新生物および成熟(末梢)T細胞新生物にさらに細区分されるT細胞およびNK細胞新生物の処置に特に有用である。例示的な前駆体T細胞新生物としては前駆体Tリンパ芽球性リンパ腫/白血病(前駆体T細胞急性リンパ芽球性白血病)があり、一方、例示的な成熟(末梢)T細胞新生物としてはT細胞前リンパ球性白血病、T細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性NK細胞白血病、成人T細胞リンパ腫/白血病(HTLV-1)、鼻型節外性NK/T細胞リンパ腫、腸症型T細胞リンパ腫、肝脾γ-δT細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様T細胞リンパ腫、菌状息肉腫/セザリー症候群、T/ヌル細胞原発性皮膚型未分化大細胞リンパ腫、それ以外には特徴づけられない末梢T細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、T/ヌル細胞原発性全身型未分化大細胞リンパ腫がある。リンパ系新生物の第3のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。本化合物で処置可能なこのクラスの例示的な診断としては、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、およびホジキン病の各種古典的形態が特に挙げられ、これらの形態の例示的なメンバーとしては結節硬化型ホジキンリンパ腫(グレード1および2)、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫ならびにリンパ球減少ホジキンリンパ腫がある。各種態様では、異常JAK活性に関連するリンパ系新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。
【０２１０】
いくつかの態様では、処置される造血器新生物は骨髄新生物である。この群は、骨髄系列の細胞の特徴的表現型を包含するかまたは示す細胞増殖性障害の大きいクラスを含む。骨髄新生物は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群および急性骨髄性白血病に細区分することができる。例示的な骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄性白血病(例えばフィラデルフィア染色体陽性(t(9;22)(qq34;q11))、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病/好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性多血症および本態性血小板血症がある。例示的な骨髄異形成/骨髄増殖性疾患としては、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病がある。例示的な骨髄異形成症候群としては、環状鉄芽球を伴うおよび環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多系統異形成を伴う難治性血球減少症(骨髄異形成症候群)、過剰な芽細胞を伴う難治性貧血(骨髄異形成症候群)、5q-症候群ならびに骨髄異形成症候群がある。各種態様では、異常JAK活性に関連する骨髄新生物のいずれかをJAK阻害化合物で処置することができる。
【０２１１】
いくつかの態様では、急性骨髄性白血病(AML)を処置するためにJAK阻害化合物を使用することができ、AMLは骨髄新生物の大きいクラスであって、それ自体の障害の細区分を有するクラスを表す。これらの細区分としては、再発性細胞遺伝学的転座を伴うAML、多系統異形成を伴うAML、および他には分類されない他のAMLが特に挙げられる。再発性細胞遺伝学的転座を伴う例示的なAMLとしては、t(8;21)(q22;q22)を伴うAML、AML1(CBF-α)/ETO、急性前骨髄球性白血病(t(15;17)(q22;q11-12)および変異体を伴うAML、PML/RAR-α)、異常な骨髄好酸球を伴うAML (inv(16)(p13q22)またはt(16;16)(p13;q11)、CBFb/MYH11X)、ならびに11q23 (MLL)異常を伴うAMLが特に挙げられる。多系統異形成を伴う例示的なAMLとしては、先行する骨髄異形成症候群に関与するかまたは関与しないものがある。任意の定義可能な群内に分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最小限分化型AML、成熟を伴わないAML、成熟を伴うAML、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤血球白血病、急性巨核芽球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【０２１２】
そのような阻害をアッセイする1つの手段は、下流遺伝子産物の上方制御に対する2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果の検出である。Ramos/IL4アッセイでは、B細胞をサイトカインのインターロイキン4 (IL-4)で刺激することで、JAKファミリーキナーゼJAK1およびJAK3のリン酸化を通じたJAK/Stat経路の活性化を導き、JAK1およびJAK3は転写制御因子Stat-6をリン酸化および活性化する。活性化Stat-6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAK1およびJAK3キナーゼに対する阻害剤(例えば本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物)の効果を試験するために、ヒトRamos B細胞をヒトIL-4で刺激する。刺激の20〜24時間後、細胞をCD23の上方制御用に染色し、FACSを使用して分析する。対照条件に比べてのCD23の存在量の減少は、試験化合物がJAKキナーゼ経路を活発に阻害していることを示す。この種類の例示的アッセイを実施例2でさらに詳細に説明する。
【０２１３】
初代ヒトT細胞の増殖応答に対する本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。このアッセイでは、末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン2 (IL-2)に応答して培養中に増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat-5をリン酸化および活性化するJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存する。初代ヒトT細胞を2,4-ピリミジンジアミン化合物と共にIL-2の存在下で72時間インキュベートし、アッセイエンドポイントで細胞内ATP濃度を測定して細胞生存率を評価する。対照条件に比べての細胞増殖の減少は、JAKキナーゼ経路の阻害を示す。
【０２１４】
A549肺上皮細胞およびU937細胞に対する本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の効果をアッセイすることで、本明細書に記載の化合物の活性をさらに特徴づけることができる。A549肺上皮細胞およびU937細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する試験化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IL-1β受容体を通じたIL-1βを用いる刺激は、TRAF6/NFκB経路を活性化することで、ICAM-1の上方制御を生じさせる。IFNγは、JAK1/JAK2経路の活性化を通じてICAM-1の上方制御を誘導する。ICAM-1の上方制御を化合物用量曲線にわたるフローサイトメトリーで定量化することができ、EC50値を計算する。
【０２１５】
一般に、本明細書に記載の活性化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて測定される約1mM以下の範囲のIC50でJAKキナーゼ経路を阻害する。無論、より低いIC50(例えば100μM、75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低いオーダーで)を示す化合物が治療用途で特に有用であり得ることを、当業者は理解するであろう。特別な細胞の種類に特異的な活性が望ましい場合、本化合物を、所望の細胞の種類での活性についてアッセイし、他の細胞の種類に対する活性の欠如についてカウンタースクリーニングすることができる。そのようなカウンタースクリーンにおける「不活性」の所望の程度、または活性対不活性の所望の比は、異なる状況に応じて異なり得るものであり、ユーザーが選択することができる。
【０２１６】
また、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、B細胞中のCD23のIL-4刺激による発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。使用可能である好適なアッセイは、実施例2に記載のアッセイ「IL-4で刺激されたRamos B細胞系のアッセイ」である。ある種の態様では、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、実施例2に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。
【０２１７】
さらに、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、ヒト初代T細胞の活性を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。ヒト初代T細胞に対するIC50は、単離ヒト初代T細胞を用いる標準的インビトロアッセイにおいて決定することができる。使用可能である好適なアッセイは、先に記載のアッセイ「IL-2で刺激された初代ヒトT細胞の増殖アッセイ」である。いくつかの態様では、活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、先に記載のアッセイにおいて5μM以下、5μM超20μM未満、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を有する。
【０２１８】
また、2,4-ピリミジンジアミン活性化合物は、U937またはA549細胞中でIFNγ曝露により誘導されるICAM1 (CD54)の発現を、約20μM以下の範囲、典型的には約10μM、1μM、500nM、100nM、10nM、1nMまたはさらに低い範囲のIC50で典型的に阻害する。IFNγ刺激細胞中でのICAM (CD54)の発現に対するIC50は、単離A549またはU937細胞系を用いる機能的細胞アッセイにおいて決定することができる。活性2,4-ピリミジンジアミン化合物は、アッセイにおいて20μM以下、20μM超、または20μM超50μM未満のIC50を典型的に有する。
【０２１９】
研究ツールとしての本化合物の有用性
ある種の結晶化タンパク質-リガンド複合体、特にJAK-リガンド複合体、およびそれらの対応するX線構造座標を使用することで、本明細書に記載のキナーゼの生物活性を理解するために有用な新規の構造情報を明らかにできることを、当業者は理解するであろう。同様に、上述のタンパク質の重要な構造的特徴、特にリガンド結合部位の形状は、キナーゼの選択的モジュレーターを設計または同定するための方法において、また同様の特徴を有する他のタンパク質の構造を解析する上で、有用である。本明細書に記載の化合物をそれらのリガンド成分として有するそのようなタンパク質-リガンド複合体は、本発明の一局面である。
【０２２０】
同様に、そのような好適な品質のX線用結晶を、キナーゼに結合しかつその活性を調節することが可能な候補薬剤を同定する方法の一部として使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができる: a) 高次構造内でキナーゼのリガンド結合ドメインを規定する情報(例えば、先に記載の好適なX線質結晶より得られるX線構造座標により規定される)を、リガンド結合ドメインの三次元構造のモデルを作成する好適なコンピュータプログラムに導入する局面、b) 候補薬剤の三次元構造のモデルをコンピュータプログラムに導入する局面、c) リガンド結合ドメインのモデルに候補薬剤のモデルを重ねる局面、およびd) 候補薬剤モデルがリガンド結合ドメインに空間的に適合するかどうかを評価する局面。局面a〜dは必ずしも上述の順序で行われない。そのような方法は以下の局面をさらに伴うことがある: 三次元構造のモデルを用いて合理的薬物設計を行う局面、およびコンピュータモデリングと共同して潜在的候補薬剤を選択する局面。
【０２２１】
さらに、そのような方法が以下の局面をさらに伴うことがあることを、当業者は理解するであろう: リガンド結合ドメインに空間的に適合すると決定される候補薬剤をキナーゼ調節の生物活性アッセイにおいて使用する局面、および候補薬剤がアッセイにおいてキナーゼ活性を調節するかどうかを決定する局面。そのような方法は、キナーゼ活性を調節すると決定される候補薬剤を、先に記載の状態などのキナーゼ調節により処置可能な状態に罹患した哺乳動物に投与する局面も含み得る。
【０２２２】
また、キナーゼのリガンド結合ドメインを含む分子または分子複合体に会合する試験薬剤の能力を評価する方法において、本明細書に記載の化合物を使用できることを、当業者は理解するであろう。そのような方法は以下の局面により特徴づけることができる: a) キナーゼの好適なX線質結晶より得られる構造座標を使用してキナーゼ結合ポケットのコンピュータモデルを作成する局面、b) 計算アルゴリズムを使用して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の適合操作を行う局面、およびc) 適合操作の結果を分析して試験薬剤と結合ポケットのコンピュータモデルとの間の関連を定量化する局面。
【０２２３】
スクリーニング剤としての本化合物の有用性
例えばJAKタンパク質に結合する候補薬剤をスクリーニングする方法において本明細書に記載の化合物を使用するために、タンパク質を支持体に結合させ、本明細書に記載の化合物をアッセイに結合させる。あるいは、例えば生物活性に禁制的に影響を与えないリンカーを経由して本明細書に記載の化合物を支持体に結合させ、タンパク質を加える。新規結合剤をその中で探索可能な候補薬剤のクラスとしては、特定の抗体、化学ライブラリーのスクリーン内で同定される非天然結合剤、ペプチド類似体などが挙げられる。ヒト細胞に対する低毒性を有する候補薬剤のスクリーニングアッセイが特に対象となる。標識インビトロタンパク質-タンパク質結合アッセイ、電気泳動移動度シフトアッセイ、タンパク質結合のイムノアッセイ、機能的アッセイ(リン酸化アッセイなど)などを含む多種多様なアッセイをこの目的で使用することができる。
【０２２４】
例えばJAKタンパク質に対する候補薬剤の結合の決定はいくつかの方法で行うことができる。一例では、候補薬剤(本明細書に記載の化合物)を例えば蛍光性または放射性部分で標識し、結合を直接決定する。例えば、JAKタンパク質の全部または一部を固体支持体に結合させ、標識された薬剤(例えば少なくとも1個の原子が検出可能な同位体で代替された本明細書に記載の化合物)を加え、過剰な試薬を洗い流し、標識の量が固体支持体上に存在するそれであるかどうかを決定することで、これを行うことができる。当技術分野で公知のように、各種の遮断および洗浄段階を利用することができる。「標識された」とは、検出可能なシグナルを与える何か、例えば放射性同位体、蛍光タグ、酵素、抗体、磁性粒子などの粒子、化学発光タグまたは特異的結合分子などで本化合物が直接的または間接的に標識されていることを意味する。特異的結合分子としてはビオチンとストレプトアビジン、ジゴキシンと抗ジゴキシンなどの対が挙げられる。特異的結合メンバーでは通常、上記で概略した公知の手順に従って、検出をもたらす分子で相補的メンバーを標識する。標識は、検出可能なシグナルを直接的または間接的に与えることができる。
【０２２５】
いくつかの態様では、成分のうち1つのみを標識する。例えば、JAKタンパク質をチロシンの位置で125Iを使用してまたはフルオロフォアを用いて標識することができる。あるいは、2つ以上の成分を異なる標識で、例えばタンパク質について125Iを、候補薬剤についてフルオロフォアを使用して標識することができる。
【０２２６】
本明細書に記載の化合物は、さらなる薬物候補をスクリーニングするための競合物質としても使用することができる。本明細書で使用する「候補生理活性薬剤」もしくは「薬物候補」または文法的等価物は、生理活性について試験すべき任意の分子、例えばタンパク質、オリゴペプチド、有機低分子、多糖、ポリヌクレオチドなどを記述する。それらは細胞増殖表現型、または核酸配列とタンパク質配列との両方を含む細胞増殖配列の発現を直接的または間接的に改変可能であり得る。他の場合では、細胞増殖タンパク質結合および/または活性の改変をスクリーニングする。タンパク質結合または活性をスクリーニングする場合、いくつかの態様は、その特別なタンパク質に結合することが既に知られている分子を除外する。本明細書に記載のアッセイの例示的態様としては、本明細書では「外来性」薬剤と呼ぶ、その内在的天然状態では標的タンパク質に結合しない候補薬剤が挙げられる。一例では、外来性薬剤は、JAKタンパク質に対する抗体をさらに除外する。
【０２２７】
候補薬剤は数多くの化学クラスを包含し得るが、典型的にはそれらは約100ダルトン超で約2,500ダルトン未満の分子量を有する有機分子である。候補薬剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に水素結合および親油性結合に必要な官能基を含み、少なくとも1個のアミン基、カルボニル基、ヒドロキシル基、エーテル基またはカルボキシル基、例えばこの官能化学基の少なくとも2個を典型的に含む。候補薬剤は、上記官能基の1個または複数で置換されている環状炭素もしくはヘテロシクリル構造および/または芳香族もしくはポリ芳香族構造をしばしば含む。候補薬剤は、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはその組み合わせを含む生体分子のなかにも見られる。
【０２２８】
候補薬剤は、合成または天然化合物のライブラリーを含む多種多様な供給源より得られる。例えば、ランダム化オリゴヌクレオチドの発現を含む多種多様な有機化合物および生体分子のランダムおよび指向性合成に、数多くの手段が利用可能である。あるいは、細菌抽出物、真菌抽出物、植物抽出物および動物抽出物の形態での天然化合物のライブラリーが利用可能であるかまたは容易に生成される。さらに、天然のまたは合成的に生成されるライブラリーおよび化合物は、慣習的な化学的、物理的および生化学的手段を通じて容易に修飾される。構造類似体を生成するためのアシル化、アルキル化、エステル化、アミド化などの指向性またはランダム化学修飾に、公知の薬理学的薬剤を供することができる。
【０２２９】
一例では、候補薬剤の結合は、競合的結合アッセイの使用を通じて決定する。この例では、競合物質は、抗体、ペプチド、結合パートナー、リガンドなどの、JAKタンパク質に結合することが知られている結合性部分である。ある種の状況下では、候補薬剤と結合性部分との間で競合的結合が存在することがあり、結合性部分は候補薬剤を置き換える。
【０２３０】
いくつかの態様では、候補薬剤が標識されている。最初に候補薬剤もしくは競合物質またはその両方を、例えばJAKタンパク質に、存在する場合に結合を可能にするために十分な時間加える。インキュベーションを、最適な活性を促進する任意の温度、典型的には4℃〜40℃で行うことができる。インキュベーション期間は最適な活性に応じて選択されるが、速やかなハイスループットスクリーニングを促進するように最適化することもできる。一般に、過剰な試薬は除去するかまたは洗い流す。次に第2の成分を加え、標識された成分の存在または非存在を追跡することで結合を示す。
【０２３１】
一例では、最初に競合物質を、続いて候補薬剤を加える。競合物質の置き換えは、候補薬剤がJAKタンパク質に結合しており、したがってJAKタンパク質に結合することおよびその活性を潜在的に調節することが可能であるという指標である。この態様では、いずれかの成分が標識され得る。したがって例えば、競合物質が標識されている場合、洗浄液中の標識の存在は薬剤による置き換えを示す。あるいは、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在が置き換えを示す。
【０２３２】
代替的な態様では、最初に候補薬剤をインキュベーションおよび洗浄と共に加え、続いて競合物質を加える。競合物質による結合の非存在は、候補薬剤がより高い親和性でJAKタンパク質に結合していることを示し得る。したがって、候補薬剤が標識されている場合、支持体上の標識の存在は、競合物質の結合の欠如と相まって、候補薬剤がJAKタンパク質に結合可能であることを示し得る。
【０２３３】
JAKタンパク質の結合部位を同定することが有益であり得る。これは様々な方法で行うことができる。一態様では、JAKタンパク質が候補薬剤に結合していると同定した時点で、JAKタンパク質を断片化または修飾し、アッセイを繰り返すことで結合に必要な成分を同定する。
【０２３４】
上記のように候補薬剤とJAKタンパク質とを組み合わせる段階、およびJAKタンパク質の生物活性の改変を決定する段階を含む、JAKタンパク質の活性を調節可能な候補薬剤のスクリーニングによって、調節を試験する。したがってこの態様では、候補薬剤は、JAKタンパク質に結合し(これは必要ではないことがあるが)かつ本明細書で定義されるその生物活性または生化学活性を改変するはずである。本方法は、細胞生存率、形態などの改変に関する細胞のインビトロスクリーニング方法とインビボスクリーニングとの両方を含む。
【０２３５】
あるいは、ディファレンシャルスクリーニングを使用することで、天然JAKタンパク質に結合するが修飾JAKタンパク質に結合できない薬物候補を同定することができる。
【０２３６】
種々の他の試薬がスクリーニングアッセイに含まれ得る。これらは、最適なタンパク質-タンパク質結合を促進しかつ/または非特異的もしくはバックグラウンド相互作用を減少させるために使用可能な塩、中性タンパク質、例えばアルブミン、界面活性剤などのような試薬を含む。プロテアーゼ阻害剤、ヌクレアーゼ阻害剤、抗菌剤などの、アッセイの効率を他のやり方で改善する試薬も使用することができる。成分の混合物を、必要な結合をもたらす任意の順序で加えることができる。
【０２３７】
投与方法
一般に、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物もしくはプロドラッグ、またはその組成物は、意図する結果を実現するのに有効な量、例えば、処置される特別な状態を処置または予防するのに有効な量で使用される。本化合物を治療的に投与することで治療上の利点を実現し、または予防的に投与することで予防上の利点を実現することができる。治療上の利点とは、処置される基礎疾患の根絶または寛解、および/あるいは、基礎疾患に関連する症状のうち1つまたは複数の根絶または寛解であって、患者が依然として基礎疾患に罹っている可能性があるにもかかわらず患者が感覚または状態の改善を報告する根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーに罹患している患者に対する化合物の投与は、基礎アレルギー応答が根絶または寛解される場合だけでなく、アレルゲンに対する曝露後にアレルギーに関連する症状の重症度または持続時間の減少を患者が報告する場合においても、治療上の利点を与える。別の例として、喘息の文脈での治療上の利点としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息エピソードの頻度もしくは重症度の減少が挙げられる。別の具体例として、移植拒絶反応の文脈での治療上の利点としては、例えばHVGRもしくはGVHRなどの急性拒絶エピソードを軽減する能力、または急性拒絶エピソードの発症および/もしくは慢性拒絶反応の発症の間の期間を延長する能力が挙げられる。治療上の利点としては、改善が達成されるかどうかにかかわらず疾患の進行を停止または遅延させることも挙げられる。
【０２３８】
化合物の投与量は、処置される特別な状態、投与方式、処置される状態の重症度、患者の年齢および体重、特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２３９】
当業者に公知のように、2,4-ピリミジンジアミン化合物の好ましい投与量は、処置される個人の年齢、体重、全般的な健康、および状態の重症度にも依存する。個人の性別、および/または吸入により投与する場合には個人の肺気量に投与量を合わせる必要があることもある。2つ以上の状態に罹患している個人、または、肺気量および正常に呼吸する能力に影響を与えるさらなる状態、例えば肺気腫、気管支炎、肺炎および呼吸器感染症を有する個人に投与量を合わせることもある。本化合物またはそのプロドラッグの投与量および投与頻度は、本化合物が状態の急性エピソードの処置用に調剤されているか、または状態の予防処置用に調剤されているかにも依存する。例えば、アレルギー関連喘息、移植拒絶反応などを含むアレルギー状態の急性エピソードである。熟練した開業医であれば特別な個人に最適な用量を決定できるであろう。
【０２４０】
予防的投与では、既に記載の状態のうち1つを発症する危険性のある患者に本化合物を投与することができる。例えば、特別な薬物に対して患者がアレルギー性であるかどうかがわからない場合、その薬物の投与前に本化合物を投与して薬物に対するアレルギー応答を回避するかまたは寛解させることができる。あるいは、基礎疾患と診断された患者において症状の発症を回避するために予防的投与を適用することもできる。例えば、アレルゲンに対する予定の曝露の前にアレルギー患者に化合物を投与することができる。上記疾病のうち1つを誘発することが知られている作用物質に繰り返し曝露されている健康な個人に対して、障害の発症を予防するために化合物を予防的に投与することもできる。例えば、ラテックスなどのアレルギーを誘導することが知られているアレルゲンに繰り返し曝露されている健康な個人に対して、その個人がアレルギーを発症することを予防するために化合物を投与することができる。あるいは、喘息に罹患している患者に対して、喘息発作の引き金を引く活動に参加する前に、喘息エピソードの重症度を低減するかまたはそれを完全に回避するために化合物を投与することもできる。
【０２４１】
移植拒絶反応の文脈では、患者が急性拒絶反応を有していない間に拒絶の発症を回避するために、かつ/または慢性拒絶反応の臨床的徴候が現れる前に、本化合物を投与することができる。本化合物は、患者に全身投与することができ、患者に組織または臓器を移植する前に組織または臓器に投与することもできる。
【０２４２】
化合物の投与量は、処置される特別な徴候、投与方式(所望の利点が予防上であれ治療上であれ)、処置される徴候の重症度ならびに患者の年齢および体重、ならびに特別な活性化合物のバイオアベイラビリティーを例えば含む種々の要因に依存する。有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２４３】
有効投与量は、インビトロアッセイにより最初に推定することができる。例えば、インビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用される初回投与量を調剤することができる。特別な化合物のバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現するように投与量を計算することは十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pergamagon Pressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。
【０２４４】
動物モデルなどのインビボデータから初回投与量を推定することもできる。先に記載の各種疾患を処置または予防する上での化合物の有効性を試験するために有用な動物モデルは当技術分野で周知である。過敏症またはアレルギー反応の好適な動物モデルはFoster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38およびTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol.107(6):1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の好適な動物モデルはSzelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42; Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244、およびSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7に記載されている。アレルギー性結膜炎の好適な動物モデルはCarreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514; Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50; およびKunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489に記載されている。全身性肥満細胞症の好適な動物モデルはO'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80およびBean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92に記載されている。高IgE症候群の好適な動物モデルはClaman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53に記載されている。B細胞リンパ腫の好適な動物モデルはHough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858およびHakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹およびアトピー性喘息などのアトピー性障害の好適な動物モデルはChan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983およびSuto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75に記載されている。HVGRモデルなどの移植片拒絶の好適な動物モデルはO'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564; Cetkovic-Curlje & Tibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784; およびChengelian et al., (2003), Science 302:875-878に記載されている。当業者であればヒト投与に好適な投与量の決定にそのような情報を日常的に適応させることができる。
【０２４５】
投与量は、典型的には約0.0001または0.001または0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、特に本化合物の活性、そのバイオアベイラビリティー、投与方式、および先に論じた各種の要因といった要因によってはそれより多いかまたは少ないことがある。治療上または予防上の効果を維持する上で十分な本化合物の血漿中レベルを与えるために、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。例えば、特に投与方式、処置される具体的な徴候、および処方する医師の判断に応じて、本化合物を週1回、週数回(例えば隔日)、毎日1回または毎日複数回投与することができる。局部局所投与などの局部投与または選択的取り込みの場合では、活性化合物の有効局部濃度は血漿中濃度に関連しないことがある。当業者であれば、過度の実験なしに有効局部投与量を最適化できるであろう。
【０２４６】
好ましくは、本化合物は、かなりの毒性を引き起こすことなく治療上または予防上の利点を与える。本化合物の毒性は標準的な薬学的手順を使用して決定することができる。毒性効果と治療上(または予防上)の効果との用量比を治療指数とする。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０２４７】
2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の投与量要件に関係する上述の開示は、プロドラッグに必要な投与量に関係しており、当業者に明らかな認識では、プロドラッグの投与量も特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティー、ならびに選択される投与経路下での活性薬物化合物への変換(conversation)の速度および効率を例えば含む種々の要因に依存する。特別な使用および投与方式におけるプロドラッグの有効投与量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０２４８】
有効投与量は、インビトロ活性および代謝アッセイにより最初に推定することができる。例えば、2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902A1号)、2003年1月31日出願の国際特許出願第PCT/US03/03022号(国際公開公報第03/063794号)、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号(国際公開公報第2004/014382号)、2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号)に記載のインビトロCHMCまたはBMMCアッセイおよび他のインビトロアッセイなどのインビトロアッセイで測定される特別な化合物のIC50以上である代謝産物活性化合物の循環血中濃度または血清中濃度を実現するように、動物中で使用されるプロドラッグの初回投与量を調剤することができる。所望の投与経路を経由する特別なプロドラッグのバイオアベイラビリティーを考慮に入れてそのような循環血中濃度または血清中濃度を実現する投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指針として、読者はFingl & Woodbury, "General Principles," In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, pp. 1-46, latest edition, Pagamonon Pressおよび当該論文に引用されている参考文献を参照されたい。
【０２４９】
投与量の本明細書に開示される少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンを含む組成物を含み得る、2,4-ピリミジンジアミン、そのプロドラッグ、または本化合物を含む薬学的製剤の投与用のキットも提供される。キットは、本化合物を使用するための好適な包装および/または使用説明書をさらに含み得る。キットは、吸入器、スプレー分配器(例えば経鼻スプレー)、注射用シリンジ、もしくはカプセル剤、錠剤、坐薬用の加圧パック、または本明細書に記載の他のデバイスなどの、少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンまたは少なくとも1つの2,4-ピリミジンジアミンを含む組成物の送達用の手段を含んでいてもよい。キットは、投与用組成物を調製するための本化合物および試薬を与えることもできる。本組成物は、乾燥形態もしくは凍結乾燥形態または溶液、特に滅菌溶液であり得る。本組成物が乾燥形態である場合、試薬は液体製剤の調製用の薬学的に許容される希釈剤を含み得る。キットは、シリンジ、ピペット、経皮パッチまたは吸入剤を含むがそれに限定されない、本組成物の投与または分配用のデバイスを含有し得る。
【０２５０】
キットは、本明細書に記載の化合物との組み合わせで使用される他の治療用化合物を含み得る。一態様では、治療薬は免疫抑制薬または抗アレルゲン化合物である。これらの化合物は、別の形態で与えるかまたは本発明の化合物と混合することができる。
【０２５１】
キットは、本組成物の調製および投与、本組成物の副作用ならびに任意の他の関連する情報に関する適切な説明書を含む。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスクまたは光ディスクを含むがそれに限定されない任意の好適なフォーマットであり得る。
【０２５２】
一態様は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと、包装と、使用説明書とを含むキットである。
【０２５３】
別の態様では、本発明は、式Iの化合物またはそのプロドラッグと少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、防腐剤、安定剤またはその混合物とを含む薬学的製剤と、包装と、使用説明書とを含む、キットを提供する。
【０２５４】
別の態様は、本明細書に記載の状態に罹患しているかまたは罹りやすい個人を処置するためのキットであって、投与量の本明細書に開示される2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物と使用説明書とを含む容器を含むキットである。容器は、当技術分野で公知でありかつ経口製剤、静脈内製剤、局所製剤、直腸製剤、尿道製剤または吸入用製剤の貯蔵および送達に適切な容器のいずれかであり得る。
【０２５５】
1週間、2週間、3週間、4週間、6週間または8週間以上などの長期間、個人に対する有効な処置を与えるために十分な投与量の2,4-ピリミジンジアミンまたは組成物を含有するキットを提供することもできる。
【０２５６】
先にまとめて示した態様を任意の好適な組み合わせで一緒に使用することで先に明確に記載されていないさらなる態様を作成できること、およびそのような態様が本発明の一部であると考えられることを、当業者は理解するであろう。
【０２５７】
生成の方法
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物は、種々の異なる合成経路を経由して、市販の出発原料および/または慣習的な合成方法で調製される出発原料を使用して合成することができる。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグの合成に日常的に適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,958,935号に見られる。数多くの2,4-ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグならびにその中間体の合成を説明する具体例は、その内容が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第2004/0029902A1号)に記載されている。活性2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の合成に日常的に使用および/または適応可能である好適な例示的方法は、その開示が参照により本明細書に組み入れられる2003年1月31日出願の国際特許出願第PCT/US03/03022号(国際公開公報第03/063794号)、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号(国際公開公報第2004/014382号)、2004年7月30日出願の米国特許出願第10/903,263号および国際特許出願第PCT/US2004/24716号(国際公開公報第005/016893号)に見ることもできる。本明細書に記載の化合物(プロドラッグを含む)はいずれもこれらの方法の日常的適応によって調製可能である。
【０２５８】
本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン化合物の合成に使用可能な例示的合成経路を以下のスキーム(I)〜(II)に図示する。本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の合成にこれらの方法を日常的に適応させることができる。各反応工程の後で、生成物を精製することができ、あるいは化学反応によっては精製せずに次の工程で使用することもできる。本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミンの具体的な例示的生成方法もまた、以下の実施例に含まれる。また、当業者であれば、本明細書に記載のさらなる2,4-置換ピリミジンジアミンの合成にこれらの例を容易に適応させることができるであろう。
【０２５９】
本明細書に記載の化合物を、例えば、以下のスキーム(I)に図示するように置換または非置換ウラシルから合成することができる。スキーム(I)では、A環、R5、(R2)p、X、Y、Z1およびZ2は本明細書に定義の通りである。スキーム(I)によれば、標準条件下でPOCl3(または他の標準的ハロゲン化剤)などの標準的ハロゲン化剤を使用してウラシルA-1を2位および4位でジハロゲン化することで2,4-ジクロロピリミジンA-2を得る。R5置換基によっては、ピリミジンジアミンA-2において、C4位にある塩化物はC2位にある塩化物に比べて求核剤に対する反応性が高くなりうる。例えばR5がFである場合、2,4-ジクロロピリミジンA-2と1当量のアミンA-3とを最初に反応させて4N-置換-2-クロロ-4-ピリミジンアミンA-4を得た後でこれとアミンA-5とを反応させて式A-6の2,4-ピリミジンジアミン(R3およびR4の各々がHである式Iの化合物)を得ることによって、この差次的な反応性を2,4-ピリミジンジアミンIの合成に活用することができる。R3およびR4のいずれかまたは両方がHではない式Iの化合物を、例えばピリミジン-2,4-ジアミンのC2またはC4におけるNH基のアルキル化を経由して作製することができる。
2013536179.tif 000065
【０２６０】
典型的には、求核剤に対する反応性はC4ハロゲン化物の方がより高い。しかし、当業者が認識するように、R5置換基の独自性はこの反応性を変動させ得る。例えば、R5がトリフルオロメチルである場合、4N-置換-4-ピリミジンアミンA-4と対応する2N-置換-2-ピリミジンアミン（示さない）との50:50混合物が得られる。当技術分野で周知のように、溶媒および他の合成条件(温度などの)を調整することで、反応の位置選択性を制御することもできる。例えば分子A-6を生成する際に、他の合成方法は反応の完全な位置選択性を可能にする。そのような１つの方法を、以下のスキーム(II)に関して記載する。
【０２６１】
A-4およびA-6（および以下のスキーム(II)におけるA-6）を生成するためのスキーム(I)に示す反応は、超音波を経由して反応混合物を加熱する場合に、より速やかに進行し得る。このように加熱する場合は以下の条件を使用可能である: 封管(圧力20バール)内のSmith反応器(Personal Chemistry、スウェーデン・ウプサラ)中で、エタノール中175℃に5〜20分間加熱。
【０２６２】
ウラシルA-1出発原料は、商業的供給源より購入するか、または有機化学の標準的技術を使用して調製することができる。スキーム(I)において出発原料として使用可能な市販のウラシルとしては、ウラシル(Aldrich #13,078-8; CAS登録番号66-22-8); 5-ブロモウラシル(Aldrich #85,247-3; CAS登録番号51-20-7); 5-フルオロウラシル(Aldrich #85,847-1; CAS登録番号51-21-8); 5-ヨードウラシル(Aldrich #85,785-8; CAS登録番号696-07-1); 5-ニトロウラシル(Aldrich #85,276-7; CAS登録番号611-08-5); 5-(トリフルオロメチル)-ウラシル(Aldrich #22,327-1; CAS登録番号54-20-6)が例としてあげられるがそれに限定されない。さらなる5-置換ウラシルはカナダ・エドモントンのGeneral Intermediates of Canada, Inc.および/もしくはフランスCedexのInterchimより入手可能であるかまたは標準的技術を使用して調製可能である。好適な合成方法を教示する多種多様な教科書的参考文献を下記に示す。
【０２６３】
アミンA-3およびA-5は、商業的供給源から購入可能であるか、または標準的技術を利用して合成可能である。例えば、好適なアミンをニトロ前駆体より標準的化学反応を使用して合成することができる。アニリンを生成するために用いる具体的な例示的反応を実施例のセクションに示す。Vogel, 1989, Practical Organic Chemistry, Addison Wesley Longman, Ltd. and John Wiley & Sons, Inc.も参照。
【０２６４】
いくつかの場合において、アミンA-3およびA-5ならびに/またはウラシルA-1上の置換基Xが、合成中に保護を必要とする官能基を含み得ることを、当業者は認識するであろう。使用する任意の保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性に依存するものであり、当業者には明らかであろう。適切な保護基とそれらの結合および除去のための合成戦略とを選択するための指針は、例えばGreen & Wutsに見ることができる。
【０２６５】
したがって、保護基とは、分子中の反応性官能基に結合する際に官能基の反応性の隠蔽、減少または妨害を行う原子の基を意味する。典型的には、合成中に所望に応じて保護基を選択的に除去することができる。保護基の例はHarrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NYにも見ることができる。代表的なアミノ保護基としてはホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル(「CBZ」)、tert-ブトキシカルボニル(「Boc」)、トリメチルシリル(「TMS」)、2-トリメチルシリル-エタンスルホニル(「TES」)、トリチル基および置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(「FMOC」)、ニトロ-ベラトリルオキシカルボニル(「NVOC」)などが挙げられるがそれに限定されない。代表的ヒドロキシル保護基としては、ヒドロキシル基がアシル化されて酢酸エステルおよび安息香酸エステルを形成するもの、またはアルキル化されてベンジルエーテルおよびトリチルエーテル、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル(例えばTMS基またはTIPPS基)およびアリルエーテルを形成するものが挙げられるがそれに限定されない。
【０２６６】
ピリミジンを一般的に合成するために有用な方法および複数のスキームに記載の出発原料を合成するために有用な方法を教示する多種多様な参考文献は当技術分野で公知である。具体的な指針としては、読者は以下を参照されたい: 
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。
【０２６７】
5-フルオロウラシル(Aldrich #32,937-1)を出発原料として利用するスキーム(I)の具体的な態様を以下のスキーム(Ia)に示す。スキーム(Ia)では、A環、(R2)p、X、Y、Z1およびZ2はスキーム(I)および式Iについて既に定義の通りである。2N,4N-二置換-5-フルオロ-2,4-ピリミジンジアミンである化合物A-10は、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジンA-8(市販されているか、または図示するようにA-7より、例えば、ウラシルで出発しかつ例えばPOCl3で脱ハロゲン化水素を行って作製される)と最適には1当量のアミンA-3とを反応させて2-クロロ-N4-置換-5-フルオロ-4-ピリミジンアミンA-9を得た後、これと1当量以上のアミンA-5、典型的には約1.1当量のA-5〜約2当量のA-5とを反応させることで、得ることができる。A-9とA-5との反応は、例えば伝統的な加熱、マイクロ波照射、および金属触媒を使用するBuchwald型カップリング、例えばパラジウムカップリングによって行うことができる。後者の金属触媒カップリング反応は、求核パートナーA-5の求核性が低い場合に典型的に使用され、したがって、結合挿入および還元的カップリングが十分に機能する反応が、変換を実行するために使用される。
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【０２６８】
先に論じた合成スキームの多くでは保護基の使用を図示していないが、当業者は、いくつかの場合では例えばR2および/または他の基などのある種の置換基が、保護を必要とする官能基を含み得るということを認識するであろう。使用する保護基の正確な独自性は、保護される官能基の独自性、および特別な合成スキームで使用する反応条件に特に依存するものであり、当業者には明らかであろう。特別な用途に好適な保護基とそれらの結合および除去とを選択するための指針は、例えばGreen & Wutsに見ることができる。
【０２６９】
上記のスキームIおよびIaは、ピリミジン二求電子剤、例えば2,4-ジハロピリミジンに2個のアミン求核剤を加えることによる、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンの合成を記述する。式IA、IB、IC、II、IIIおよびIVの化合物を含む本明細書に記載の式Iの化合物を含む本明細書に開示される化合物を、スキームIおよびIaに従って合成することができる。同様に、そのような化合物を以下のスキームIIに従って合成することもでき、スキームIIは、A環アニリンから出発し、グアニル類似体を経由してアニリン上にピリミジン系を構築し、次に4N-ヘテロアリール環系を設置する、本明細書に記載の化合物の新規合成を記述する。最初に、アミンA-5を対応するグアニジン誘導体A-11に変換する。例えば、アミンA-5と適切に保護されたグアニル求電子パートナー、例えばN,N-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールとを例えば塩基、例えば三級アミン塩基の存在下で反応させる。反応液を典型的には約40℃〜約60℃に約24時間〜約48時間加熱するが、必ずしもそうするわけではない。この工程の後、あらゆる保護基を除去する。
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【０２７０】
例えば、N,N-ビス-Boc-1-グアニルピラゾールを使用する場合、酸を混合物に加える(場合によっては揮発物を反応液から最初に除去する)ことでBoc保護基を除去し、A-11を得る。グアニジンA-11と適切な1,3-二求電子剤、例えばβ-アルデヒドエステルA-12(ここでReは式Iにおいて定義の通りである)とを、例えばグアニジンをアルコール溶媒中、塩基の存在下で加熱することで反応させる。一例では、エタノール中ナトリウムエトキシドを使用する。反応液を約40℃〜約80℃に約24時間〜約48時間加熱して対応する4-ヒドロキシ-ピリミジンジアミン-2-アミンA-13を得る。当業者は、他の1,3-二求電子剤を使用してピリミジン中間体A-13、例えば2-置換シアノアセトアルデヒド、およびα,β-不飽和エステル、例えばアルキル2-(アセトキシメチル)アクリレート(あらゆる目的で参照により本明細書に組み入れられるBull. Korean Chemical Soc. 2007, Vol. 28, No. 12, 2505-2507において例えば報告されているBaylis-Hillman酢酸エステル)などを作製することができると認識するであろう。中間体A-13をいくつかの場合において精製するか、または次の反応に「そのまま」使用することができ、その反応では中間体を対応する4-脱離基-ピリミジンジアミン-2-アミンA-14に変換する。例えば、中間体A-13と例えばPOCl3とを反応させることで、対応する4-クロロ-ピリミジン-2-アミン、すなわち、LGが塩素であるアミンA-14を得ることができる。当業者は、他の脱離基が機能すること、例えば、中間体A-13のヒドロキシ基をメシレートに変換した後、例えば4-ハロ中間体の代わりに次の工程に使用することができることを認識するであろう。例えば中間体A-2および/またはA-8との反応に関してそれぞれスキームIおよびIaにおいて先に記載のように、中間体A-14とアミンA-3との反応によって化合物A-6(R3およびR4がHである式Iの化合物)を形成する。例えば当業者が認識するように化合物A-6を適切なアルキル化試薬でアルキル化することで、R3および/またはR4が非Hである式Iの化合物を作製する。あるいは、A-11と同様であるがNHを有するA環がむしろNR4である(ここでR4は例えばアルキルである)グアニジンを使用して、R4がH以外である式Iの化合物を作製することができる。
【０２７１】
したがって、一態様は、変動要素が式Iに関して定義の通りである式A-6の化合物を作製する方法であって、以下の工程を含む方法である:
(i) 式A-11のグアニジンと1,3-二求電子剤とを反応させることで式A-13の4-ヒドロキシ-ピリミジン-2イル-アミンを作製する工程;
(ii) A-13を式A-14の4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンに変換する工程; および
(iii) 4-脱離基-ピリミジン-2イル-アミンA-14とアリールまたはヘテロアリールアミンA-3とを反応させる工程。
【０２７２】
一態様では、1,3-二求電子剤はβ-アルデヒドエステルA-12である。一態様では、A-14の脱離基はハロ、より具体的な態様ではクロロ基である。一態様では、ヘテロアリールアミンA-3は、式Iに係る基で置換されている5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンである。別の態様では、ヘテロアリールアミンA-3は、式Iに係る基で置換されている6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンである。別の態様では、ヘテロアリールアミンA-3は、式Iに係る基で置換されている5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンである。
【実施例】
【０２７３】
以下の実施例を参照して本発明をさらに理解するが、これらは限定的であるようには意図されていない。機能的に同等な任意の合成方法は本発明の範囲内である。本明細書に記載の態様の各種修正は、前述の説明および添付の図面より当業者には明らかであろう。そのような修正は添付の特許請求の範囲の範囲内である。
【０２７４】
一態様は、以下の実施例に記載の式Iの化合物である。
【０２７５】
以下の実施例において、および本出願を通じて、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語はその一般に受け入れられている意味を有する。
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【０２７６】
実施例1
アニリンの合成
本明細書に記載の化合物を作製するために使用されるアニリンは、商業的に購入することができ、かつ/または、本明細書において教示される方法および当業者に公知である方法によって合成することができる。以下のスキーム(III)〜(VII)は、どのようにしていくつかのアニリンを合成したかを記述する。
【０２７７】
スキーム(III)は、式A-16のアニリンへの一般的合成経路を示し、ここで「OR」基はR2の略語として使用され、ここでR2は、式Iに関して定義の通りである1個または複数の同一のまたは異なるRaおよび/またはRbで置換されている-OReである。最初に、3-フルオロカテコールを適切なアルキル化剤、例えばハロゲン化アルキルによって塩基、例えばK2CO3の存在下でアルキル化する(典型的にはハロゲン化アルキルおよび塩基2.5当量)。一例では、混合物をアセトン中で終夜加熱還流させる。溶媒の半分を減圧除去し、塩を濾去する。残りの溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(勾配0%酢酸エチル→15%酢酸エチル)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製して中間体A-16を得る。
【０２７８】
生成物A-16を乾燥THFに溶解させ、フラスコをラバーセプタムで封止する。N,N,N',N',N''-ペンタメチルジエチレントリアミン(PMDTA、1.2当量)をシリンジ経由で加え、アセトン/ドライアイス浴を使用してフラスコを-75℃に冷却する。n-ブチルリチウム(1.2当量)をシリンジ経由で加え、反応混合物を90分間攪拌する。続いて反応混合物を、破砕されたドライアイスを含むビーカーに注ぎ、室温に昇温させる。2M NaOH溶液を粗生成物に加え、混合物をEt2O(2x)およびEtOAc(1x)で洗浄する。HClを使用して水相を中和する。析出生成物A-17を濾取し、減圧乾燥させる。
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【０２７９】
カルボン酸A-17をジフェニルホスホリルアジド(DPPA、1.3当量)、トリエチルアミン(1.3当量)と一緒にし、トルエンに溶解させる。得られた透明溶液を6時間還流させた後、減圧濃縮してクルチウス転位生成物を得る。粗生成物A-18を、ジクロロメタン/MeOH(勾配0%→5% MeOH)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製する。
【０２８０】
尿素A-18をNH4OH溶液およびNaBH4(5.0当量)と共に加圧フラスコに配置する。容器を封止し、140℃で2日間加熱する。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、CHCl3/MeOH[2M NH3を伴う](勾配0%→5%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製してアニリンA-19を得る。この手順を使用して化合物I-50、I-77、I-101およびI-102のアニリン(A環)を作製した。
【０２８１】
スキーム(IV)は、式A-25のアニリンへの一般的合成経路を示し、ここで「R」基はR2の略語として使用され、ここでR2は、式Iに関して定義の通りである1個または複数の同一のまたは異なるRaおよび/またはRbで置換されている-Reである。スキーム(III)に関して先に記載のものと類似した様式で、オルト-フルオロフェノールをアルキル化して中間体A-20を得た。オルト-リチウム化および二酸化炭素クエンチによって酸A-21を得た。クルチウス転位によって対応するアニリンA-22を得て、これを先に記載のアミノリシスを使用して尿素カルボニルから遊離させてアニリンA-23を得た。アニリンA-23を使用して例えば化合物I-19〜I-23を作製した。
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【０２８２】
また、N-ブロモスクシンイミド(NBS)を使用するアニリンA-23の臭素化を、MeCNに溶解させ、NBS(1.0当量)を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌することで行った。臭素化は、NH2基に対してパラ位で位置選択的に生じる。溶媒を減圧除去し、粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(9/1)で溶離するカラムクロマトグラフィーで精製してアニリンA-24を得る。アニリンA-24を使用して例えば化合物I-27を作製した。
【０２８３】
また、アニリンA-24を、THFに溶解させ、溶液を加圧容器に加えることで、熊田カップリングに供した。所望のハロゲン化アルキルマグネシウム(THF中3M、3.3当量)をシリンジ経由で滴下する。最初の2当量のアルキルMgXがアニリンプロトンを除去して以降、ガス発生および加熱が観察される。グリニャール試薬の添加後、Pd触媒([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、5mol%)を小分けにして加える。フラスコを封止し、80℃で終夜加熱する。反応液を反応停止させるために、水を非常に慎重に加える。続いて混合物をEtOAc(3x)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4プラグに通して残留水を除去する。溶媒の蒸発後、粗生成物を、CHCl3/MeOH[2M NH3](勾配0%→5%)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製してアニリンA-25を得る。アニリンA-25を使用して化合物I-29、I-53およびI-68を作製した。
【０２８４】
スキーム(V)は、熊田カップリング反応を使用してアニリン環上にアルキル基を設置するさらなる例を示す。すなわち、スキーム(V)は3,4(d3),5-トリメチルアニリンの合成を示す。最初に、3,5-ジメチルアニリン(10.0g、82.5mmol)をMeCNに溶解させた。NBS(15.4g、86.6mmol)を加え、反応混合物を室温で2日間攪拌した。TLCおよびHPLCによる分析は、所望の生成物に加えて、いくつかの副生成物が形成された(位置異性体および二臭素化副生成物)ことを示した。シリカゲルを反応混合物に加え、溶媒を減圧蒸発させた。得られた乾燥粗生成物をクロマトグラフィーカラムに載せ、ヘキサン/酢酸エチル(勾配0%〜15%酢酸エチル)で溶離して精製した。生成物4-ブロモ-3,5-ジメチルアニリンを収率50%(8.21g)で得た。MS (ES) 200/202 (M+H)。
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臭化物(5.00g、24.9mmol)を乾燥THF(50ml)に溶解させ、加圧容器に配置した。メチル-d3マグネシウムクロリド(82.2ml、82.2mmol、Bu2O中1M)をシリンジ経由で滴下した。最初の2当量を加えている間、アニリンプロトンがグリニャール試薬と反応した際に、強力な反応、ガス発生および加熱が観察された。添加の完了後、Pd触媒([1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)、0.911g、5mol%)を小分けにして加えた。フラスコを封止し、80℃で終夜加熱した。反応液を水で慎重に反応停止させた。続いて混合物をEtOAc(3x)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4プラグに通して残留水を除去した。溶媒の蒸発後、粗生成物を、DCM/MeOH(勾配0%→1% MeOH)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。4-全重水素化3,4,5-トリメチルアニリンを収率43%(1.48g)で得た。このアニリンを使用して化合物I-35を作製した。
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【０２８５】
スキーム(VI)は、4-アミノ-2,6-ジメチルベンゾニトリルの合成を示す。最初に、3,5ジメチル-4-ヨードアニリン(5.0g、20.2mmol)、Cu(I)CN(2.17g、24.3mmol)およびDMF(80ml)を加圧容器に配置した。封止したフラスコを油浴中にて185℃で加熱した。10分後、フラスコを油浴から取り外し、室温に冷却した。LCMSによる反応混合物の分析はピークピーク反応を示した。DMFの大部分をロータリーエバポレーターを使用して高真空除去した。残りの粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーカラム上に載せ、CHCl3/MeOH[2M NH3](勾配0%→2%)で溶離して精製した。この生成物を62パーセントの集率(2.21g)で得た。
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このアニリンを使用して化合物I-64を作製した。
【０２８６】
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【０２８７】
スキーム(VII)は、4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルアニリンの合成を示す。最初に、0℃で2-フルオロ-3-メチルフェノール(1、12.6g、100mmol)およびHOAc(12mL、210mmol)のCH2Cl2(150mL)溶液に臭素(10.5mL、205mmol)のCH2Cl2(50mL)溶液を45分かけて滴下した。15分後、反応はLCMSでモニタリングされる完了に達し、H2O(200mL)の添加によって反応液を反応停止させた。2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をCH2Cl2(50mL)で抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。4,6-ジブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェノールを固体28.4g(収率＞99%)として得た。
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【０２８８】
4,6-ジブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェノール(2、28.4g、100mmol)の均一CH3CN(200mL)溶液に室温でK2CO3(16.59g、120mmol)、続いてMeI(9.3mL、150mmol)を加えた。混濁溶液を30℃で終夜攪拌した。反応は、LCおよびTLCでモニタリングされる完了に達した。混合物を室温に冷却し、H2O(10mL)および飽和NH4Cl水溶液(100mL)の添加によって反応停止させ、2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗生成物である油状物をCH2Cl2(約80mL)に溶解させ、溶液をシリカゲルパッド(シリカゲル約50g)に通し、CH2Cl2(約100mL)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。1,5-ジブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼンを固体31.62g(収率＞99%)として得た。
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【０２８９】
スキームVIIを参照して、0℃で2-フルオロ-3-メチルフェノール(カナダ・モントリオールWonda Scienceから市販)(100g、792.8mmol)およびHOAc(95mL、1.66mol)のCH2Cl2(600mL)溶液に臭素(83mL、1.625mol)のCH2Cl2(200mL)溶液を2時間かけて滴下した。反応はLC-MSによれば＞99%完了し、H2O(500mL)の添加によって反応液を反応停止させた。2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をCH2Cl2(200mL)で抽出し、有機層を一緒にし、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧除去した。4,6-ジブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェノールを帯黄白色固体247.96g(収率＞99%)として得た。
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【０２９０】
4,6-ジブロモ-2-フルオロ-3-メチルフェノール(約225.1g、792.8mmol)の均一CH3CN(1L)溶液から、室温でK2CO3(131.5g、1.18mol)、続いてMeI(74mL、951mmol)を加えることで1,5-ジブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼンを調製した。混濁溶液を30℃で攪拌し、LCでモニタリングされる反応は21時間の時点で完了に達した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾去し、CH2Cl2(約100mLx2)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をCH2Cl2(200mL)に懸濁させ、溶液をシリカゲルパッド(シリカゲル約50g)に通し(注: 当初はCH3CNに溶解していた何らかの比較的濃色のベースライン不純物および固体を除去するために)、CH2Cl2(約100mLx3)で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。1,5-ジブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼンを帯黄白色固体249.46g(収率＞99%)として得た。
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【０２９１】
1,5-ジブロモ-3-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン(3、30g、100mmol)のH2SO4(100mL)懸濁液にHNO3(90%水溶液、5.0mL、110mmol)を時々氷浴で冷却しながら10分かけて加えた。攪拌を30℃でさらに30分間続けた。反応は、LCでモニタリングされる完了に達した。濃厚ペースト状混合物を室温に冷却し、氷(実体積約600mL)上に注いだ。析出物を濾取し、水(約100mL、最終的な水の体積: 約600mL)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。粗1,3-ジブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-6-メチル-2-ニトロベンゼンを黄色固体(33.7g)として得て、EtOH 90mL中、50℃で終夜攪拌した。次に混濁溶液を室温に冷却し、固体を濾取し、氷冷EtOHで洗浄した。1,3-ジブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-6-メチル-2-ニトロベンゼンの第1の産物を淡黄色固体22.6gとして得て、第2の産物を母液から黄色固体3.90gとして得た(合計収率77%)。
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【０２９２】
1,3-ジブロモ-5-フルオロ-4-メトキシ-6-メチル-2-ニトロベンゼン(4、102.9g、300mmol)および炭酸ナトリウム(33.4g、315mmol)を有するParrフラスコにN2雰囲気下でMeOH(600mL)、続いてPd-C(活性炭上で10%、50%湿潤、5.0g)を加えた。水素30〜45psi下でParrフラスコをParr振盪機上に配置した。21時間後、反応は、LCMSでモニタリングされる完了に達した。固体をセライトパッドを通じて濾去し、MeOHで洗浄した。濾液を収集し、溶媒を減圧除去した。淡いベージュ色の固体を得て、EtOAc(200mL)およびH2O(200mL)で処理し、2つの層を十分に混合した後、分離し、水層をEtOAc(150mL)で抽出した。有機層を一緒にし、濃HCl水溶液25mLを有するフラスコに攪拌しながら加えた。析出固体を濾取し、EtOAcで洗浄し、さらに高真空乾燥させた。白色の綿毛状固体をHCl塩としての第1の産物29.99gとして得た。より白色の析出物を濾液からHCl塩としての第2の産物17.12gとして収集した。溶媒の除去後に第3の産物を濾液から得て、固体をEtOAcに再懸濁させてHCl塩としての帯黄白色固体8.90gを得た。4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゼンアミンをHCl塩56.01g(収率97%)として一緒にした。
2013536179.tif 000082
このアニリンを使用して化合物I-58、I-80、I-105〜I-107、I-114、I-118、I-127、I-181、I-190およびI-191を作製した。
【０２９３】
2,3-ジメチルフェノール(61.08g、500mmol)で出発して、スキーム(VII)に関して記載のものと類似の様式で3-メトキシ-4,5-ジメチルアニリンを調製した。臭素化反応において、4,6-ジブロモ-2,3-ジメチルフェノールを固体140.74g(収率＞99%)として得た。
2013536179.tif 000083
アルキル化反応において、1,5-ジブロモ-2-メトキシ-3,4-ジメチルベンゼンを室温で淡褐色油状物として得て、これはドライアイスで冷却した後に黄色固体144.97g(2工程にわたる収率98.6%)になった。
2013536179.tif 000084
ニトロ化において、1,3-ジブロモ-4-メトキシ-5,6-ジメチル-2-ニトロベンゼンを帯黄白色固体58.3g(2つの結晶化産物による合計収率35%)として得た。
2013536179.tif 000085
還元反応において、3-メトキシ-4,5-ジメチルベンゼンアミンを白色固体(HCl塩)として3つの結晶化産物による合計収量24g(77%)で得た。
2013536179.tif 000086
このアニリンを使用して化合物I-52、I-59、I-81、I-108〜I-113、I-115、I-125およびI-195を作製した。
【０２９４】
スキーム(VIII)は、Journal of Medicinal Chemistry, 44(12), 1866-1882; 2001に報告されている合成と類似の4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルアニリンの合成を示す。4-ブロモ-2-メトキシ-6-メチルアニリン(1g、4.63mmol)の28% HCl(2mL)懸濁液を氷浴中で冷却した。これに亜硝酸ナトリウム(323mg、4.68mmol)の水(1mL)中冷却溶液を激しく攪拌しながら滴下した。別のフラスコ中で塩化第一銅(2.29g、23.1mmol)の濃HCl(2mL)溶液を調製し、やはり氷浴中で冷却した。アニリン混合物をこの反応フラスコに速やかに注いだ。フラスコを室温に終夜昇温させた。28% HClをさらに1mL加え、反応液を60℃で3時間加熱し、LCMSでモニタリングした。室温に冷却した時点で、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗5-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-3-メチルベンゼンをシリカゲルクロマトグラフィー(0-20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して淡黄色固体3を0.9g(83%)得た。
2013536179.tif 000087
【０２９５】
10028-29補遺情報を含むQ. Shen and J.F. Hartwig in J. Am. Chem. Soc. 2006, 128(31)に従って触媒(CyPF-t-Bu)PdCl2を調製した。バイアルにおいて、1,2-ジメトキシエタン(2mL)中で5-ブロモ-2-クロロ-1-メトキシ-3-メチルベンゼン(235mg、1.0mmol)、リチウムアミド(95%、230mg、10mmol)および(CyPF-t-Bu)PdCl2(7.3mg、0.01mmol)を一緒にし、アルゴン下で掃流した。反応液を80℃に24時間加熱した。室温に冷却した時点で、反応液を氷水(2mL)の上に注ぎ、1M HCl(1mL)を加え、5分間攪拌した。次にこれを飽和NaHCO3溶液で中和し、ジクロロメタン3x10mLで中和した。有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。これにより4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルアニリン30mgを得た。
2013536179.tif 000088
このアニリンを使用して化合物I-124を作製した。
2013536179.tif 000089
【０２９６】
スキーム(IX)は、3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルアニリンの合成を示す。丸底フラスコ中で、無水THF(10mL)に溶解した1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシベンゼン(500mg、3.11mmol)の溶液を調製した。-78℃に冷却した時点で、N,N,N',N',N''-ペンタ-メチルジエチレントリアミン(PMDTA、715μL、3.42mmol)を加えた。20分後、n-ブチルリチウムを滴下し、内温を-78℃に維持した。3時間後、ヨードメタンを加え、冷却浴を取り外し、反応液を室温に終夜昇温させた。1:1酢酸エチル/ヘキサン中でのTLCは出発原料を示さなかった。溶媒の体積を回転蒸発経由で減少させた後、反応液を水および酢酸エチルで希釈した。有機相を1N HClで2回、飽和NaHCO3溶液で1回、ブラインで1回洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。これにより1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルベンゼン474mg(87%)を無色油状物として得た。
2013536179.tif 000090
【０２９７】
1-クロロ-4-フルオロ-2-メトキシ-3-メチルベンゼン(470mg、2.69mmol)のTHF(5.5mL)中-78℃冷却溶液にナトリウムアミド(95%、276mg、6.72mmol)を加えた。30分後、溶液を-20〜-30℃に昇温させ、次にベンジルアミン(441μL、4.05mmol)を1分かけて滴下した。反応液を終夜攪拌し、LCMSは出発原料を示さなかった。反応液を氷浴中での冷却によって反応停止させた後、飽和NH4Clおよび水を滴下した。1時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出し、一緒にした有機相をMgSO4で乾燥させ、回転蒸発経由で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0-30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製してN-ベンジル-3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルアニリン223mg(34%)を橙色油状物として得た。
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【０２９８】
Parr振盪機フラスコ中で調製されたN-ベンジル-3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルアニリン(223mg、0.91mmol)のメタノール(25mL)溶液に水酸化パラジウム(炭素上で20%)を加えた。LCMSが変換完了を示すまで、これを水素ガス45psiに終夜供した。触媒を濾過し、溶液を減圧濃縮して3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルアニリン117mg(83%)を油状物として得た。
2013536179.tif 000093
【０２９９】
実施例2:2-ハロ-ピリミジン-4-アミンの合成
5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成:
5-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(300.1mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(423.8mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁混合物を室温で64時間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 394mg (収率71%)。
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【０３００】
5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンの合成:
5-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オン(298.3mg、2.0mmol)および2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン(434.1mg、2.6mmol)を有するバイアルに、MeOH (8mL)およびH2O (2mL)を加えた。混濁溶液を室温で3日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、EtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。5-(2-クロロ-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体として得た: 390.3mg (収率70%)。
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【０３０１】
6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンの合成:
6-アミノベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(1.0g、6.7mmol)および2,4-ジクロロ-5-メチルピリミジン(1.4g、8.7mmol)を有するバイアルに、溶媒MeOH (20mL)およびH2O (5mL)を加えた。混濁混合物を室温で2日間攪拌した。反応混合物からの析出物を濾取し、H2O (3mL x 2)およびEtOAc (3mL x 2)で洗浄し、さらに減圧乾燥させた。6-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを淡褐色固体として得た: 1.59g (収率86%)。
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【０３０２】
実施例3
2-ハロ-ピリミジン-4-アミンを使用する2,4-ピリミジンジアミンの合成
2013536179.tif 000097
5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2-クロロ-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(50mg)および3,4,5-トリメチルアニリン(50mg)をイソプロパノール(1mL)およびTFA(5滴)に懸濁させた。溶液を封管中で100℃に終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(5mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノール(10mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。
2013536179.tif 000098
【０３０３】
2013536179.tif 000099
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2-クロロ-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(300mg)および3,4,5-トリメチルアニリン(300mg)をイソプロパノール(3mL)およびTFA(10滴)に懸濁させた。溶液を封管中にてマイクロ波によって160℃で30分間加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(5mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、メタノール(10mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物を得た。
2013536179.tif 000100
【０３０４】
2013536179.tif 000101
N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン-クロロ-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(50mg)、2-メトキシ-4-アミノピリジン(50mg)、酢酸パラジウム(30mg)、BINAP(30mg)および炭酸セシウム(30mg)をジオキサン(1mL)およびNMP(0.5mL)に懸濁させた。反応混合物を封管中にてマイクロ波によって180℃で30分間加熱した後、室温に冷却した。反応液をメタノール(5mL)で希釈し、超音波処理した。それをセライトを通じて濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、HPLCで精製して所望の生成物を得た。
2013536179.tif 000102
【０３０５】
2013536179.tif 000103
5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
三つ口丸底フラスコに5-(2-クロロ-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(33.2g、120mmol)および4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゼンアミン塩酸塩(32.19g、168mmol)を加え、続いてi-PrOH(750mL)およびTFA(23.1mL、300mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で緩やかに還流させながら攪拌した(注: 内温75〜80℃でオーバーヘッドスターラーを用いて)。22時間後、LC-MSによれば、反応は＞95%完了した(注: 2-クロロピリミジン出発原料の≦3%が残留した場合、さらに1日または2日後であっても反応はそれ以上進行しなかった)。反応混合物を室温に冷却し、析出物を濾取し、i-PrOH(約50mLx2)で洗浄した。化合物5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩を淡黄褐色固体(依然としてわずかに湿気のある)として得て、NaHCO3水溶液(NaHCO3 15.12g(180mmol)がH2O 1Lに溶解)に加えた。水性懸濁液を室温で終夜攪拌した。固体を濾取し、H2O(約150mLx3)で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。遊離塩基化合物5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンを帯黄白色固体44.51g(収率93.8%)として得た。
【０３０６】
上述の生成物のベンゼンスルホン酸(ベシル酸)塩を以下のように得た。5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン(遊離塩基; 39.5g、100mmol)のMeOH(400mL)懸濁液に攪拌しながらベンゼンスルホン酸(16.61g、105mmol)を加えた(注: 反応混合物は短時間ほぼ均一の淡褐色溶液になり、その後まもなく析出物が出現した)。混濁溶液を50℃で90分間攪拌し、室温に冷却し、固体を濾取し、EtOAc(約150mLx2)で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベシル酸塩を非常に淡い黄褐色の固体52.09g(収率94%)として得た。
2013536179.tif 000104
【０３０７】
実施例4
ピリミジンコアがA環グアニル類似体経由で設置される2,4-ピリミジンジアミンの合成
スキーム(X)は、3,5-ジメチル-4-フルオロアニリンから出発するN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンの合成を示す。最初に、3,5-ジメチル-4-フルオロアニリン(500mg)、N,N-ビス-Boc-1-グアニルピラゾール(1.7g、1.5当量)およびトリエチルアミン(0.75mL、1.5当量)を無水THF(10mL)に溶解させた。反応液を50℃で2日間加熱した後、蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン(1mL)に溶解させた後、トリフルオロ酢酸を溶液(9mL)に加えた。溶液を室温で終夜攪拌した。LCMSはグアニジンの形成を確認した。溶液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶させてベージュ色固体を3,5-ジメチル-4-フルオロフェニルグアニジンTFA塩(740mg、70%)として得た。
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【０３０８】
3,5-ジメチル-4-フルオロフェニルグアニジンTFA塩(700mg)および2-ホルミルプロピオン酸エチルエステル(724mg)を無水エタノール(10mL)に溶解させた。この溶液にナトリウムエトキシド(1.18g)を加えた。反応液を70℃で2日間加熱した。LCMSはグアニジン出発原料が10%残留していることを示した。溶液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(3x100mL)で抽出し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 35分で0-30%)で精製してN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-ピリミジンアミン(320mg、60%)を得た。
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【０３０９】
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【０３１０】
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-4-ヒドロキシ-5-メチル-2-ピリミジンアミン(120mg)を無水THF(2mL)に懸濁させた。次にPOCl3(0.2mL)を混合物に加えた。溶液を60℃で1時間加熱した。LCMSは4-ヒドロキシ出発原料から対応する4-クロロ生成物への変換完了を示した。反応液を水(40mL)で反応停止させ、酢酸エチル(40mL)で抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc = 35分で0-60%)で精製して4-クロロ-N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-2-ピリミジンアミン(100mg、77%)を得た。
2013536179.tif 000108
【０３１１】
4-クロロ-N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-2-ピリミジンアミン(80mg)および5-アミノ-2(3H)-ベンゾオキサゾロン(80mg)をイソプロパノール(1mL)およびトリフルオロ酢酸(5滴)に溶解させた。溶液を75℃で終夜加熱した後、メタノール(10mL)中2.0Mアンモニアで希釈した。反応混合物を超音波処理し、析出物を濾去し、メタノールで洗浄し、乾燥させてN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンを得た。
2013536179.tif 000109
遊離塩基化合物をベシル酸塩である化合物I-146、および硫酸塩である化合物I-151に変換した。
【０３１２】
実施例5
例示的プロドラッグ化合物の合成
本明細書に開示される例示的プロドラッグ化合物をスキーム(XI)に示すように合成した。
2013536179.tif 000110
【０３１３】
スキーム(XI)を参照して、5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩(実施例3に記載のように調製)(40.38g、79mmol)およびCs2CO3(78.3g、238mmol)のDMF(300mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温で攪拌し、2.5時間後、リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチル(26.6g、103mmol)を加え、攪拌を室温で続けた。49時間後、LC-MSによれば、反応は＞90%完了した(注: このバッチのアルキル化剤の相対的に低い質が理由で、リン酸ジ-tert-ブチルクロロメチルをさらに約7g加えた)。攪拌しながら反応混合物をH2O 1.2Lに注いだところ、析出物が形成され、わずかにダマになっており、H2Oをさらに500mL加えて非粘着性固体の形成を確実にした。析出物を濾取し、水で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物リン酸ジ-tert-ブチル(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルを淡褐色固体として得て、次の反応に直接使用した。
【０３１４】
粗リン酸ジ-tert-ブチル(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルにHOAc(280mL)およびH2O(70mL)を加え、得られた淡褐色均一溶液を65℃で攪拌した(注: より淡色の析出物が15〜45分に形成された)。反応をLC-MSでモニタリングした。1時間後、混合物を室温に冷却し、析出物を濾取し、H2O(約50mLx2)で洗浄した。生成物リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルを淡い桃色がかったベージュ色の固体として得て、塩形成に直接使用した。
【０３１５】
氷浴冷却下で、攪拌しながら粗リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチルのH2O(500mL)懸濁液に1N NaOH(水溶液、163mL、163mmol)を15分かけて滴下した。氷浴を除去し、最終体積が約1Lに達するまでさらにH2Oを加えた。固体を濾紙を通じて濾去し、H2Oで洗浄した。固体(約3g)がプロドラッグと親化合物(I-105)との1:1混合物(先の加水分解反応の間に形成)として出現した。濾液を収集し、大部分のH2Oを凍結乾燥によって除去した(H2O約20mLが固体の氷として残留)。攪拌しながらi-PrOH(800mL)を固体に加え、固体が溶液中に均一に分散するまで攪拌を1時間続けた。固体を濾取し、i-PrOH(約100mLx3)で洗浄し、さらに高真空乾燥させた。化合物リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウムを淡いベージュ色の固体38.87g(先に記載のTFA塩から開始する3工程にわたる収率89%)として得た。
2013536179.tif 000111
【０３１６】
実施例5
例示的な合成された化合物
上記実施例と同様にして、または本明細書に記載のもしくは当業者に公知の方法によって、以下の化合物を作製した。以下では、分析データ、および/または選択された化合物を作製するための例示的実験手順が、それらの名称に続く。
I-1: 5-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メチルベンゾニトリルギ酸塩
I-2: 4-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-3: 3-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-4: 5-(5-クロロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-5: 5-(5-クロロ-2-(3,4-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-6: 5-(5-クロロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-7: 5-(5-クロロ-2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-8: 5-(5-クロロ-2-(3-クロロ-5-フルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-9: 5-(5-クロロ-2-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-10: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-11: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-12: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-13: 5-(2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-14: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジフルオロフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-15: 5-(5-クロロ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-16: 5-(5-ブロモ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-17: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000112
I-18: 5-[5-エチニル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 386 (M+H)。
I-19: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000113
I-20: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-21: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-22: 5-(5-ブロモ-2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-23: 5-(2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-24: 5-[2-(3-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000114
I-25: 5-[2-(4-ジメチルアミノ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000115
I-26: 5-[5-メチル-2-(メチル-フェニル-アミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000116
I-27: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000117
I-28: 5-[2-(4-ブロモ-2-フルオロ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000118
I-29: 5-[2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000119
I-30: {4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-フェニル}-アセトアルデヒド
2013536179.tif 000120
I-31: 5-[2-(3-エチニル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000121
I-32: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-33: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-34: 5-[2-(3-アミノ-4-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000122
I-35: 5-[5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000123
I-36: 5-(5-クロロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-37: 5-(5-フルオロ-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-38: 5-(2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-39: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-フェニルアミノ-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000124
I-40: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000125
I-41: 5-(5-ニトロ-2-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-42: 5-(5-ニトロ-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-43: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-44: 5-(2-(3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-45: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4-メチルフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-46: 5-(5-メチル-2-(3,5-ジメチル-4-d3-メチル)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-47: 5-(2-(3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-48: 2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 444 (M+H)。
I-49: 4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸トリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000126
I-50: 5-[2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000127
I-51: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ジメトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-52: 5-(5-クロロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-53: 5-{2-[2-フルオロ-3-(2-メトキシ-エトキシ)-4-メチル-フェニルアミノ]-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ}-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000128
I-54: 2-(4-カルバモイル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000129
I-55: 2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000130
I-56: 2-(3-メトキシ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 422 (M+H)。
I-57: 2-(3-ジメチルアミノ-4-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000131
I-58: 2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000132
I-59: 2-(3-メトキシ-4,5-ジメチル-フェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000133
I-60: 4-(5-ニトロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
I-61: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-62: 5-(2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-63: 5-[5-ヒドロキシメチル-2-(3,4,5-トリメチル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
2013536179.tif 000134
I-64: 2,6-ジメチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000135
I-65: 5-[5-メチル-2-(3-ビニル-フェニルアミノ)-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000136
I-66: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-(2-メトキシエトキシ)-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-67: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-68: 5-[2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシ-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾール-2-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000137
I-69: 4-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル]トリフルオロ酢酸塩
I-70: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2,6-ジメチルベンゾニトリル
I-71: 5-(5-クロロ-2-(4-エチル-2-フルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-72: 2-フルオロ-3-(5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
I-73: 3-(5-クロロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-フルオロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩
I-74: 2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-5-カルボン酸メチル トリフルオロ酢酸塩
I-75: 5-(2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-76: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-4-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-77: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-78: 5-(5-クロロ-2-(2-フルオロ-3,4-ビス(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-79: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-80: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-(ヒドロキシメチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-81: 5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-82: 5-(2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-83: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジメチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-84: 5-(2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-85: 5-(2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-86: 5-(5-クロロ-2-(3-(ジエチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-87: 5-(5-クロロ-2-(3-(エチルアミノ)-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-88: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C28H25N5O4。MS (ESI) m/z 496.27 (M+1)+。
I-89: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C24H28N6O2。MS (ESI) m/z 433.19 (M+1)+。
I-90: 7-((ジエチルアミノ)メチル)-5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C26H32N6O2。MS (ESI) m/z 461.24 (M+1)+。
I-91: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピロリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H30N6O2。MS (ESI) m/z 459.23 (M+1)+。
I-92: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C27H32N6O2。MS (ESI) m/z 473.22 (M+1)+。
2013536179.tif 000138
I-93: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C27H33N7O2。MS (ESI) m/z 488.25 (M+1)+。
2013536179.tif 000139
I-94: 4-((5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-7-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル C31H39N7O4。MS (ESI) m/z 574.36 (M+1)+。
I-95: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((ピペラジン-1-イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C26H31N7O2。MS (ESI) m/z 474.45 (M+1)+。
I-96: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-((E)-3-クロロプロパ-1-エニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C24H24ClN5O2。MS (ESI) m/z 450.17 (M+1)+。
I-97: 5-(5-((ジエチルアミノ)メチル)-2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩 C25H30N6O2。MS (ESI) m/z 447.41 (M+1)+。
I-98: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピロリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C25H28N6O2。MS (ESI) m/z 445.42 (M+1)+。
2013536179.tif 000140
I-99: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H30N6O2。MS (ESI) m/z 459.44 (M+1)+。
2013536179.tif 000141
I-100: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C26H31N7O2。MS (ESI) m/z 474.48 (M+1)+。
I-101: 5-(2-(3,4-ジエトキシ-2-フルオロフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン C22H22FN5O4。MS (ESI) m/z 440.23 (M+1)+。
2013536179.tif 000142
I-102: 5-(2-(2-フルオロ-3,4-d6-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-103: 5-(2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-104: 5-(5-クロロ-2-(3-エトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
I-105: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-106: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンメタンスルホン酸塩
2013536179.tif 000143
I-107: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩
2013536179.tif 000144
I-108: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンベンゼンスルホン酸塩
2013536179.tif 000145
I-109: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000146
I-110: 5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-111: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000147
I-112: 7-フルオロ-5-(5-フルオロ-2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000148
I-113: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000149
I-114: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン硫酸塩
2013536179.tif 000150
I-115: リン酸(5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム
2013536179.tif 000151
I-116: 5-(2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000152
I-117: 5-(2-(3-ヒドロキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000153
I-118: リン酸二水素(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル カルシウム塩
I-119: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
I-120: 5-(2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000154
I-121: 5-(5-フルオロ-2-(3-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-122: 5-(2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000155
I-123: 5-(5-フルオロ-2-(2-フルオロ-5-メトキシ-4-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
I-124: 5-(2-(4-クロロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000156
I-125: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000157
I-126: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000158
I-127: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-3-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000159
I-128: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸エチル
2013536179.tif 000160
I-129: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコールトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000161
I-130: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンアルギニン塩
2013536179.tif 000162
I-131: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩
2013536179.tif 000163
I-132: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミントリス塩
2013536179.tif 000164
I-133: N4-{3-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000165
I-134: N4-{3-ビス[2-(N,N-ジメチルアミノ)エトキシ]ホスフィニルオキシメチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル}-5-メチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000166
I-135: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンパモ酸塩
2013536179.tif 000167
I-136: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン二カリウム塩
2013536179.tif 000168
I-137: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンメタンスルホン酸塩
2013536179.tif 000169
I-138: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000170
I-139: N2-エチル-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000171
I-140: N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(500mg)をメタノール(5mL)に懸濁させた。ジオキサン(1.0mL)中4.0M HClを加えた。溶液を40℃で2時間、50℃で6時間加熱した。溶液を蒸発させ、水(10mL)で希釈した。NaHCO3を溶液に加えてpH 3にした。析出物を濾去し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸(440mg)を得た。
2013536179.tif 000172
I-141: N2-(4-ベンジルオキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000173
I-142: N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(4-カルボキシ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(440mg)にBH3(THF中1.0M、4mL)を加えた。混合物を0℃〜室温で終夜攪拌した後、メタノール(10mL)で反応停止させ、ジオキサン中4.0M HClを加えてpH 7にした。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製して所望のベンジルアルコールを得た。
2013536179.tif 000174
I-143: N2-(3,5-ジメチル-4-メトキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンをメタノールに溶解させ、ジオキサン(0.1mL)中1.0M HClで処理した。溶液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製してベンジルメチルエーテルを得た。
2013536179.tif 000175
I-144: N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2,3-ジメチル安息香酸(1g)およびK2CO3(1.1g、1.2当量)をDMF(10mL)に懸濁させた。反応混合物にヨードメタン(0.5mL、1.2当量)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、水(80mL)で希釈した。溶液を酢酸エチル(80mL)で抽出し、蒸発させてメチルエステルを得た。
2013536179.tif 000176
【０３１７】
2,3-ジメチル安息香酸メチルを濃スルホン酸(10mL)に溶解させた。KNO3(808mg、1.2当量)を溶液に0℃で加えた後、ゆっくりと室温に終夜昇温させた。反応液を水(80mL)で反応停止させ、酢酸エチル(2x80mL)で抽出した。有機層を蒸発させて硝酸エステルと酸との混合物(1:1)を得た。混合物をDMF(10mL)に再溶解させた。K2CO3(1.1g)およびヨードメタン(0.5mL)を溶液に加えた。反応液を室温で3日間攪拌した後、水(80mL)で希釈した。それを酢酸エチル(3x80mL)で抽出し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc = 45分で0-30%)で精製して所望のニトロ安息香酸エステルを得た。
2013536179.tif 000177
【０３１８】
2,3-ジメチル-5-ニトロ安息香酸メチルをメタノールに溶解させ、10% Pd-Cを加えた。混合物を40psiの水素下で1時間反応させた。触媒をセライト上で濾去し、メタノールで洗浄し、蒸発させてアニリン(500mg)を得た。
2013536179.tif 000178
【０３１９】
2-クロロ-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(500mg)および5-アミノ-2,3-ジメチル安息香酸メチル(500mg)をイソプロパノール(5mL)およびTFA(20滴)に懸濁させた。溶液を封管中で100℃に終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(10mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、濾液が無色になるまでメタノール(50mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物(630mg)を得た。
2013536179.tif 000179
I-145: N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3,4-ジメチル-5-メトキシカルボニル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(500mg)をTHF(6mL)に懸濁させた。反応混合物に1.0M KOH水溶液(6mL)を加えた。反応液を60℃で2時間加熱した後、メタノール(10mL)で希釈し、1N HCl水溶液でpH約6に中和した。反応混合物を蒸発させた後、水(20mL)で希釈した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて所望の酸(420mg)を得た。
2013536179.tif 000180
I-146: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミンベンゼンスルホン酸塩
2013536179.tif 000181
I-147: N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
N2-(3-カルボキシ-4,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン(270mg)を無水THF(2mL)に懸濁させた後、BH3(THF中1.0M、2mL)を反応液に加えた。混合物を室温で3日間攪拌した後、メタノール(10mL)およびジオキサン中HCl(1.0M、3滴)で反応停止させた。反応液を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中メタノール = 30分で0-30%)で精製して所望のベンジルアルコール(150mg)を得た。
2013536179.tif 000182
I-148: N2-(4-n-ブチル-3-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000183
I-149: N2-(4-ブロモ-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000184
I-150: N2-(4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
3,5-ジメチルアニリン(3g)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。氷浴中で反応液に無水トリフルオロ酢酸(4.8mL、1.4当量)を加えた。反応液を室温で15分間攪拌した後、臭素(1.27mL、1当量)を水浴中でゆっくりと加えた。反応液を室温で3時間攪拌した後、10% Na2S2O3(100mL)で反応停止させた。溶液をジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させた。次にそれを活性炭で処理し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化してN1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(6.2g、84%、2工程)を得た。
2013536179.tif 000185
【０３２０】
N1-(4-ブロモ-3,5-ジメチルフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3g)をTHF(50mL)に溶解させた。-78℃でエーテル中MeLi(1.6M、8.9mL、1.4当量)を溶液に加え、5分間攪拌した。次にシクロヘキサン中s-BuLi(1.4M、10mL、1.4当量)を加え、5分間攪拌した。次にBoc無水物(4g、1.8当量)を-78℃で加えた。反応液を室温に昇温させ、3.5時間攪拌した。反応液を水(100mL)で反応停止させた。溶液をジクロロメタン(2x100mL)で抽出した。有機層を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc = 45分で0-50%)で精製して所望のtert-ブチルエステルを得た。
2013536179.tif 000186
【０３２１】
N1-[4-(tert-ブトキシ)カルボニル-3,5-ジメチルフェニル]-2,2,2-トリフルオロアセトアミドをメタノール(50mL)およびNaOH水溶液(1.0N、50mL)に溶解させた。溶液を60℃で1時間、室温で終夜加熱した。それを酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc = 45分で0-50%)で精製して所望のアニリンを得た。
2013536179.tif 000187
【０３２２】
2-クロロ-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-4-ピリミジンアミン(500mg)および4-アミノ-2,6-ジメチル安息香酸tert-ブチル(500mg)をイソプロパノール(5mL)およびTFA(15滴)に懸濁させた。溶液を封管中で100℃に終夜加熱した後、室温に冷却した。LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応液をメタノール(20mL)中2.0M NH3で希釈した。溶液を超音波処理した。析出物を濾去し、濾液が無色になるまでメタノール(50mL)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物(560mg)を得た。
2013536179.tif 000188
I-151: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン硫酸塩
2013536179.tif 000189
I-152: N2-(3-カルボキシ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000190
I-153: N2-(4-フルオロ-3-メトキシカルボニル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000191
I-154: N2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシメチル-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000192
I-155: N2-(3-カルボキシ-4-フルオロ-5-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000193
I-156: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミン塩酸塩
2013536179.tif 000194
I-157: 5-(2-(4-アセチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-158: 5-(2-(4-(1-(シクロプロピルアミノ)エチル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
I-159: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-160: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-プロピルベンズアミドギ酸塩
I-161: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-162: N-エチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミドギ酸塩
I-163: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-イソプロピルベンズアミドギ酸塩
I-164: N-シクロブチル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシベンズアミドギ酸塩
I-165: N-シクロプロピル-4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩
I-166: 4-(5-フルオロ-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドギ酸塩
I-167: 5-(2-(4-メチル-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000195
I-168: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000196
I-169: 5-(2-(3-フルオロ-5-モルホリノフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000197
I-170: 5-(2-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000198
I-171: 3-(5-フルオロ-4-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000199
I-172: 5-(2-(3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000200
I-173: 5-(2-(4-フルオロ-3-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000201
I-174: 3-(5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)ピリミジン-2-イルアミノ)ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000202
I-175: 5-(5-フルオロ-2-(3-d3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000203
I-176: 5-(2-(3-(トリフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000204
I-177: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000205
I-178: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000206
I-179: 5-(2-(3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000207
I-180: 5-(2-(4-メトキシ-3-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000208
I-181: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000209
I-182: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000210
I-183: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000211
I-184: 5-(2-(3,4-ジメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000212
I-185: 5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000213
I-186: 5-(2-(4-(2-モルホリノエトキシ)-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000214
I-187: 5-(2-(3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000215
I-188: 5-(2-(3,4,5-トリメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000216
I-189: 5-(2-(4-フルオロ-3,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000217
I-190: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000218
I-191: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000219
I-192: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-メチルベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000220
I-193: 5-(2-(2,4-ジフルオロ-3-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)-7-フルオロベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000221
I-194: 5-(2-(3,5-ジメトキシ-4-メチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000222
I-195: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000223
I-196: 5-(2-(4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000224
I-197: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-4-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000225
I-198: 5-(2-(3-(ジフルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000226
I-199: 5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メトキシフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000227
I-200: 5-(2-(4-イソプロピルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000228
I-201: 5-(2-(4-tert-ブチルフェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000229
I-202: 5-(2-(p-トリルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000230
I-203: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000231
I-204: 5-(2-(4-メチル-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000232
I-205: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000233
I-206: 5-(2-(4-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000234
I-207: 5-(2-(3-メトキシ-4-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000235
I-208: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-4-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000236
I-209: 5-(2-(4-メトキシ-3-(ピリジン-3-イル)フェニルアミノ)-5-フルオロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000237
I-210: 5-フルオロ-N2-[3-(1-ヒドロキシ-2,2,2-トリフルオロエチル)]フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000238
I-211: 5-フルオロ-N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000239
I-212: 5-フルオロ-N2-(4-メトキシ-3-トリフルオロメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000240
I-213: N2-[3-(シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ)-4-メトキシ]フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000241
I-214: 5-フルオロ-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000242
I-215: N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-フルオロ-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000243
I-216: 5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンリジン塩
2013536179.tif 000244
I-217: N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000245
I-220: 5-(2-(4-(アミノメチル)フェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000246
MS (ES) 363 (M+H), 361 (M-H)。
【０３２３】
重水素化化合物を一般に上述のように、さらに以下のように調製した。d4-チミン(3.00g、23.1mmol)を加圧容器に配置し、POCl3(25ml)を加えた。白色懸濁液を130℃で3時間加熱した。約1時間後、懸濁液は透明黄色溶液になった。次に、砕氷を含むビーカーに反応混合物をゆっくりと注ぐことで反応液を反応停止させた。次に水相をDCM(3x50ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させた。溶媒の蒸発後、反応生成物を白色固体(3.72g、96%)として得た。LHSカルバメートアニリンとの第1のSNAr反応、およびRHSアニリンまたはd3-アニリンとの第2のSNAr反応という標準的順序によってJAK阻害剤を調製した(重水素化アニリンはMeIの代わりにCD3Iを使用して非重水素化アニリンと同様にして調製した)。
I-221: 5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000247
MS (ES) 400 (M+H), 398 (M-H)。
I-222: 5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000248
2013536179.tif 000249
I-223: 5-(2-(3-メトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000250
MS (ES) 396 (M+H), 394 (M-H)。
I-224: 5-(2-(3-トリジュウテロメトキシ-4,5-ジメチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000251
2013536179.tif 000252
I-225: 5-(2-(4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン
2013536179.tif 000253
2013536179.tif 000254
I-226: リン酸5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル ジ-tert-ブチル
2013536179.tif 000255
2013536179.tif 000256
I-227: リン酸水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル tert-ブチル
2013536179.tif 000257
MS (ES) 569 (M+H), 567 (M-H)。
I-228: リン酸二水素5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル
2013536179.tif 000258
MS (ES) 513 (M+H), 511 (M-H)。
I-229: リン酸(5-(2-(4-フルオロ-3-トリジュウテロメトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-6-D-5-トリジュウテロメチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-3(2H)-イル)メチル二ナトリウム
2013536179.tif 000259
2013536179.tif 000260
I-230: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチルベンジルアルコール
2013536179.tif 000261
2013536179.tif 000262
I-231: 4-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-2-イルアミノ)-2-メトキシ-6-メチル安息香酸
2013536179.tif 000263
2013536179.tif 000264
II-1: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-2: 5-(5-フルオロ-2-(7-(ピロリジン-1-イル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩
II-3: 5-(5-フルオロ-2-(7-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン二ギ酸塩
II-4: (Z)-5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-1,2,3,6-テトラヒドロベンゾ[c]アゾシン-9-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-5: 5-(5-フルオロ-2-(5-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾ[7]アヌレン-2-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-6: 5-(2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
II-7: 2-(ナフタレン-2-イルアミノ)-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾール-5-イルアミノ)-ピリミジン-5-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000265
II-8: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000266
II-9: N2-(1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000267
II-10: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソベンゾフラン-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000268
II-11: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000269
II-12: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-7-メチルイソベンゾフラン-4-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000270
II-13: 5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-N2-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-4-メチルイソベンゾフラン-6-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000271
II-14: N2-(4,5-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000272
II-15: N2-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000273
II-16: N2-(5-シアノ-6-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000274
II-17: N2-(2-メトキシピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000275
II-18: 5-メチル-N2-(2-メチルピリジン-4-イル)-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000276
II-19: N2-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000277
II-20: N2-(6-メトキシピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000278
II-21: N2-(5,6-ジメチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000279
II-22: N2-(5-シアノ-4-メチルピリジン-2-イル)-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン
2013536179.tif 000280
II-23: 5-(5-フルオロ-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-24: 5-(5-フルオロ-2-(2-メチル-1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-7-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンギ酸塩
II-25: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オンギ酸塩
2013536179.tif 000281
II-26: 6-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000282
II-27: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000283
II-28: 7-(4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソベンゾ[d]オキサゾール-5-イルアミノ)-5-フルオロピリミジン-2-イルアミノ)-4,5-ジヒドロ-1-メチル-1H-ベンゾ[b]アゼピン-2(3H)-オントリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000284
II-29: 5-(5-メチル-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000285
II-30: 5-(5-フルオロ-2-(2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000286
II-31: 5-(5-メチル-2-(ピリジン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オンジトリフルオロ酢酸塩
2013536179.tif 000287
【０３２４】
実施例6
キシナホ酸塩
調製例
以下の例は、本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミンのキシナホ酸塩の調製を示す。本明細書に記載の2,4-ピリミジンジアミン(1当量)のケトン溶媒(2,4-ピリミジンジアミン1g当たり溶媒、例えばMEK約20ml)懸濁液を約50℃〜約60℃に加熱する。水(2,4-ピリミジンジアミン1g当たり水約1ml)を加えて溶液を得る。必要であれば浄化のために溶液をフィルターに通してもよい。溶液を約50℃〜約60℃に約30分〜約1.5時間保持する。1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸(1.1当量)のケトン溶媒(ナフトエ酸1g当たり溶媒、例えばMEK約4ml)中均一溶液を加えて、約5分〜15分後に固体の析出を生じさせる。反応液を周囲温度に冷却し、約15時間〜約20時間攪拌した後、約0℃〜約10℃に約1時間〜約2時間冷却させる。次に析出したキシナホ酸塩を濾過し、収集する。濾過された固体を例えばケトン溶媒(約2ml/g、例えばMEK)で2回洗浄し、約40℃〜約60℃で約10時間〜約20時間減圧乾燥させる。キシナホ酸塩を相応に加工し、例えば本明細書に記載のように微粉化および調剤して、例えば吸入による投与用の製剤にする。特別な態様では、この実施例で使用される2,4-ピリミジンジアミンは化合物I-217である。
【０３２５】
実施例7:IL-4で刺激されたRamos B細胞上でのCD23発現のアッセイ
サイトカインのインターロイキン-4 (IL-4)で刺激されたB細胞は、JAKファミリーキナーゼJAK-1およびJAK-3のリン酸化を通じてJAK/Stat経路を活性化し、JAK-1およびJAK-3は転写制御因子Stat-6をリン酸化および活性化する。活性化Stat-6が上方制御する遺伝子の1つは、低親和性IgE受容体CD23である。JAKファミリーキナーゼに対する阻害剤の効果を試験するために、ヒトRamos B細胞をヒトIL-4で刺激し、CD23の表面での発現を測定した。
【０３２６】
Ramos B細胞系をATCCより取得した(ATCCカタログ番号CRL-1596)。ATCCの増殖プロトコールに従って、熱不活性化10%FBS(カンザス州レネクサ、JRH Biosciences, Inc、カタログ番号12106-500M)を有するRPMI 1640(バージニア州ハーンドン、Cellgro、MediaTech, Inc.、カタログ番号10-040-CM)中で細胞を培養した。細胞を3.5 x 105個の密度に維持した。実験前日、Ramos B細胞を3.5 x 105細胞/mLに希釈して、それらが確実に対数増殖期にあるようにした。
【０３２７】
細胞を遠心沈殿させ、5%血清を有するRPMI中に懸濁させた。96ウェル組織培養プレート中で1地点当たり5 x 104個の細胞を使用した。細胞を化合物またはDMSO(ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)媒体対照で37℃インキュベーター中にて1時間プレインキュベートした。次にIL-4(ニュージャージー州ロッキーヒル、Peprotech Inc.、カタログ番号200-04)を用いて最終濃度50単位/mLで細胞を20〜24時間刺激した。次に細胞を遠心沈殿させ、抗CD23-PE(カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号555711)で染色し、FACSで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBecton Dickinson Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。このアッセイの結果に基づいて計算したIC50を表IXに示す。
【０３２８】
実施例8:IL-2で刺激されたヒト初代T細胞増殖のアッセイ
末梢血に由来しかつT細胞受容体およびCD28の刺激を通じて予め活性化される初代ヒトT細胞は、サイトカインのインターロイキン-2 (IL-2)に応答してインビトロで増殖する。この増殖応答は、転写制御因子Stat-5をリン酸化および活性化するJAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
【０３２９】
ヒト初代T細胞を以下のように調製した。全血を健康なボランティアより得て、PBSと1:1混合し、フィコールハイパック(ニュージャージー州ピスカタウェイ、Amersham Pharmacia Biotech、カタログ番号17-1440-03)上に2:1の血液/PBS:フィコール比で層形成し、4℃、1750rpmで30分間遠心分離した。血清:フィコール界面でのリンパ球を回収し、5体積分のPBSで2回洗浄した。細胞を、40U/mLの組換えIL2 (ミネソタ州ミネアポリス、R and D Systems、カタログ番号202-IL (20μg))を含有するYssel培地(カリフォルニア州ウッドランド、Gemini Bio-products、カタログ番号400-103)に再懸濁させ、1μg/mLの抗CD3 (カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号555336)および5μg/mLの抗CD28 (カリフォルニア州ブレアのImmunotech、Beckman Coulter、カタログ番号IM1376)でプレコーティングしたフラスコ中に播種した。初代T細胞を3〜4日間刺激した後、新鮮なフラスコに移し、10% FBSおよび40U/mL IL-2を有するRPMI中で維持した。
【０３３０】
アッセイセットアップの前日に、初代T細胞を遠心分離し、10% FBSを有するがIL-2を有さない新鮮なRPMIに再懸濁させ、終夜飢餓状態にした。アッセイでは、初代T細胞を遠心分離し、Yssel培地に2 x 106細胞/mLで再懸濁させた。80U/mL IL-2を含有する細胞懸濁液50μLを平底96ウェル黒色プレートの各ウェルに加えた。非刺激対照として、プレート上の最後の列よりIL-2を省いた。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO、純度99.7%、細胞培養試験済み、ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)中で5mMから3倍希釈で段階希釈した後、Yssel培地中で1:250希釈した。ウェル当たり50μLの2倍濃度の化合物を二つ組で加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
【０３３１】
代謝的に活性な細胞の指標として存在するATPの定量に基づいて培養中の生細胞の数を決定するCellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存率アッセイ(Promega)を使用して、増殖を測定した。基質を解凍し、周囲温度にした。Cell Titer-Glo試薬と希釈剤とを一緒に混合した後、100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに10分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。コネチカット州シェルトンのPerkin Elmerより購入したWallac Victor2 1420マルチラベルカウンターを使用して検出を行った。
【０３３２】
実施例9:IFNγで刺激されたA549上皮細胞上でのICAM1発現のアッセイ
肺上皮細胞A549は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
【０３３３】
A549肺上皮癌細胞系はAmerican Type Culture Collectionに由来した。10%ウシ胎仔血清、100I.U.ペニシリンおよび100ng/mLストレプトマイシンを有するF12K培地(カンザス州レネクサ、Mediatech Inc.、カタログ番号10-025-CV) (完全F12k培地)を用いて通常の培養を行った。細胞を5% CO2、37℃の加湿雰囲気中でインキュベートした。このアッセイでの使用前、A549細胞をPBSで洗浄し、トリプシン処理(Mediatech Inc.、カタログ番号25-052-CI)して細胞を浮遊させた。トリプシン細胞懸濁液を完全F12K培地で中和し、遠心分離して細胞をペレット化した。細胞ペレットを完全F12K培地中に濃度2.0x105/mLで再懸濁させた。細胞を平底組織培養プレート中でウェル当たり20,000個、全量100μLで播種し、終夜付着させた。
【０３３４】
2日目に、A549細胞を試験化合物またはDMSO(対照) (ミズーリ州セントルイス、Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)で1時間プレインキュベートした。次に細胞をIFNγ(75ng/mL) (ニュージャージー州ロッキーヒル、Peprotech Inc.、カタログ番号300-02)で刺激し、24時間インキュベートした。最終試験化合物の用量範囲は、5% FBS、0.3% DMSOを含有するF12K培地200μL中で30μM〜14nMとした。
【０３３５】
3日目に、細胞培地を除去し、細胞をPBS(リン酸緩衝食塩水) 200μLで洗浄した。各ウェルをトリプシン処理して細胞を解離した後、完全F12K培地200μLを加えて中和した。細胞をペレット化し、APC結合マウス抗ヒトICAM-1 (CD54) (カリフォルニア州サンジエゴ、BD Pharmingen、カタログ番号559771)抗体を用いて4℃で20分間染色した。細胞を氷冷FACS緩衝液(PBS + 2% FBS)で洗浄し、表面でのICAM-1発現をフローサイトメトリーで分析した。カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について、イベントをゲート処理し、幾何平均を計算した(ニュージャージー州フランクリンレイクス、Becton-Dickinson CellQuestソフトウェアバージョン3.3)。幾何平均を化合物濃度に対してプロットして用量反応曲線を作成した。
【０３３６】
実施例10:IFNγで刺激されたU937骨髄細胞上でのICAM1発現のアッセイ
ヒトU937単球細胞は、種々の異なる刺激に応答してICAM-1 (CD54)の表面での発現を上方制御する。したがって、ICAM-1発現を読み出し情報として使用して、異なるシグナル伝達経路に対する化合物の効果を同一の細胞の種類において評価することができる。IFNγは、JAK/Stat経路の活性化を通じてICAM-1を上方制御する。この実施例ではIFNγによるICAM-1の上方制御を評価した。
【０３３７】
U937ヒト単球細胞系をメリーランド州ロックビルのATCC、カタログ番号CRL-1593.2より得て、10% (v/v) FCSを含有するRPM1-1640培地中で培養した。U937細胞を10% RPMI中で成長させた。次に細胞を96ウェル平底プレート中に160μL当たり細胞100,000個の濃度でプレーティングした。次に試験化合物を以下のように希釈した。10mM試験化合物をDMSO中で1:5希釈し(DMSO 12μL中に10mM試験化合物3μL)、続いて試験化合物をDMSO中で1:3段階希釈した(試験化合物6μLをDMSO 12μL中に段階希釈して3倍希釈液を得た)。次に試験化合物4μLを10% RPMI 76μLに移して10倍濃度の溶液(試験化合物100μM、5% DMSO)を得た。対照ウェルでは、DMSO 4μLを10% RPMI 76μL中に希釈した。8地点(10μMから8つの3倍希釈濃度)およびDMSOのみの4ウェル(対照ウェル)について、刺激条件下でかつDMSOのみの4ウェルは非刺激条件下で、アッセイを二つ組で行った。
【０３３８】
multimek(カリフォルニア州ブレアのBeckman Coulter)を使用して希釈化合物プレートを2回混合した後、細胞160μLを含有する96ウェルプレートに希釈化合物20μLを移し、次に低速度で再度2回混合した。次に細胞および化合物を37℃および5% CO2で30分間プレインキュベートした。
【０３３９】
10% RPMI中のヒトIFNγの100ng/mL溶液を調製することで10倍濃度の刺激ミックスを作製した。次に細胞および化合物をIFNγ刺激ミックス20μLで刺激して10ng/mL IFNγ、10μM試験化合物および0.5% DMSOの最終濃度を得た。細胞を刺激用条件下に37℃および5% CO2で18〜24時間維持した。
【０３４０】
細胞を染色用に96ウェル丸底プレートに移した後、染色手順の持続時間中氷上に維持した。細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心沈殿させた後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液100μL当たりAPC結合マウス抗ヒトICAM-1抗体1μLを加えた。次に細胞を暗中にて氷上で30分間インキュベートした。インキュベーション後、FACS緩衝液150μLを加え、細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心分離した後、上澄み液を除去した。上澄み液の除去後、FACS緩衝液200μLを加え、細胞を再懸濁させた。懸濁後、細胞を1000rpmにて4℃で5分間遠心分離した。次に上澄み液を除去した後、細胞をFACS緩衝液150μL中に再懸濁させた。
【０３４１】
カリフォルニア州サンノゼのBD Biosciencesより購入したBD LSR Iシステムフローサイトメーターを使用して検出を行った。測定中の散乱について生細胞をゲート処理し、ICAM-APCの幾何平均を測定した(ニュージャージー州フランクリンレイクス、Becton-Dickinson CellQuestソフトウェアバージョン3.3)。生細胞%とICAM-1発現との両方を分析した。試験化合物のアッセイを公知の活性の対照化合物と並行して行った。対照化合物のEC50は典型的には40〜100nMである。
【０３４２】
実施例11:JAK1、JAK2およびJAK3蛍光偏光キナーゼアッセイ
このアッセイを利用することで、ある種のJAKキナーゼに対する本明細書に記載の化合物の効力、およびある種のJAKキナーゼ活性をインビトロで阻害する上での本明細書に記載の化合物の選択性を決定することができる。
試薬および緩衝液
チロシンキナーゼキットGreen (Invitrogen、カタログ番号P2837)
アセチル化ウシγグロブリン(BGG) (Invitrogen、カタログ番号P2255)
活性JAK1 (Carna Biosciences)
活性JAK2 (Carna Biosciences)
活性JAK3 (Carna Biosciences)
TK2ペプチド(ビオチン-EGPWLEEEEEAYGWMDF-CONH2) (SynPep Custom Synthesis)
【０３４３】
方法
試験化合物をDMSO中で所望の最終濃度の500倍から出発して段階希釈した後、キナーゼ緩衝液(20mM HEPES、pH 7.4、5mM MgCl2、2mM MnCl2、1mM DTT、0.1mg/mLアセチル化BGG)中で1% DMSOに希釈した。1% DMSO中試験化合物(最終DMSO 0.2%)とATPおよび基質とをキナーゼ緩衝液中にて周囲温度で1:5混合した。
【０３４４】
キナーゼ反応は、ペプチド基質およびATPを含有する最終体積20μL中で行い、キナーゼ緩衝液中でのキナーゼの添加により開始した。反応は周囲温度で進行させた。異なるキナーゼアッセイでの最終基質、ATPおよび酵素濃度ならびに反応時間を表IIIに列挙する。
【０３４５】
（表III）最終基質、ATP、酵素濃度および反応時間
2013536179.tif 000288
【０３４６】
FP希釈緩衝液中に希釈したEDTA/抗ホスホチロシン抗体(最終1倍)/蛍光リンペプチドトレーサー(最終0.5倍)を含有するPTK反応停止ミックス20μLを製造者の説明書(Invitrogen)に従って加えることで反応を停止させた。プレートを暗中にて周囲温度で30分間インキュベートした後、Polarion蛍光偏光プレートリーダー(Tecan)上で読み取った。
【０３４７】
チロシンキナーゼアッセイキットGreen (Invitrogen)中で与えられるリンペプチド競合物質との競合により作成される較正曲線を使用して、データをリンペプチドの存在量に変換した。IC50の決定においては、化合物を11の濃度にて二つ組で試験し、Matlabバージョン6.5(米国マサチューセッツ州ナティック、MathWorks, Inc.)を使用する非線形回帰分析でカーブフィッティングを行った。
【０３４８】
実施例12:構成的活性型JAK2依存性細胞増殖アッセイ
JAK2のJH2疑似キナーゼドメインの変異(JAK2 V617F)は、慢性骨髄増殖性疾患、および急性骨髄性白血病(AML)細胞系のサブセットにおいて記述されている。負の制御JH2ドメインの変異は、キナーゼを調節不全にすることで、それをEPO受容体と構成的に会合させかつ活性化させる。AML患者に由来するUKE-1細胞は、それらの増殖を推進するJAK2 V617Fを発現させる。IL-3依存性BaF3骨髄細胞系を操作することでJAK2 V617Fを発現させて、それをIL-3非依存的に増殖させた。これらの細胞系の増殖に対するJAK阻害剤の効果を使用して、JAK2に対する化合物の細胞活性を評価することができる。
【０３４９】
試薬および緩衝液
ジメチルスルホキシド(DMSO) (Sigma-Aldrich、カタログ番号D2650)(対照)
IscoveのDMEM、ATCCカタログ番号30-2005
1M HEPES、Cellgroカタログ番号25-060-CI (100mL)
100mMピルビン酸ナトリウム、Cellgroカタログ番号25-000-CI (100mL)
ペニシリン/ストレプトマイシン、各10000U/mL、Cellgroカタログ番号30-002-CI (100mL)
RPMI 1640 (Cellgro、カタログ番号10-040-CM)
ウシ胎仔血清(JRH、カタログ番号12106-500M)
ドナーウマ血清、Hycloneカタログ番号SH30074.02 (100mL)
50μMヒドロコルチゾン溶液、Sigmaカタログ番号H6909-10ml (10mL)
【０３５０】
培養条件
10% FBSを有するRPMI中にBaF3 V617F細胞を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は1 X 105細胞/mLとした。
【０３５１】
10% FBS、10%ウマ血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシンおよび1uMヒドロコルチゾンを含有するIscoveのDMEM中にUKE-1を維持およびプレーティングした。これらの細胞のプレーティング密度は0.4 X 106細胞/mLとした。
【０３５２】
方法
細胞を対応する培地中に所要の細胞密度(上記参照)で再懸濁させた。平底96ウェル白色プレートの各ウェルに細胞懸濁液100μを加えた。化合物をDMSO中で5mMから3倍希釈で段階希釈後、5% FBSおよびpen/strepを含有するRPMI 1640培地中で1:250希釈した。得られた2倍濃度の化合物溶液をウェル当たり100μL、二つ組で加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
【０３５３】
Cell Titer-Gloを用いて増殖を測定した。基質を解凍し、室温にした。各ウェルより培地の上部100μLを除去後、予め混合したCell Titer-Glo試薬100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で3分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに5分間インキュベートしてシグナルを平衡化した。発光をWallacプレートリーダー上で読み取った。
【０３５４】
上記実施例3に記載の条件下で試験した場合の、JAK3活性を阻害する本明細書に記載の化合物の能力の結果を以下の表IVに示す。表IVにおける化合物の指定は上記の表I〜IIのそれと一致している。表IVでは活性を以下の範囲で示す。「A」は0.5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「B」は0.5μM以上5μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「C」は5μM以上10μM未満のIC50を有する化合物を表し; 「D」は10μM以上の活性を有する化合物を表す。表IVにおける空欄は、実施例3のアッセイで化合物を試験していないことを示す。
【０３５５】
（表IV）
2013536179.tif 000289
2013536179.tif 000290
【０３５６】
理解を促進するために前述の発明をある程度詳細に説明してきたが、記載の態様は例示的であり限定的ではないと考えるべきである。ある種の変更および修正を添付の特許請求の範囲の範囲内で実施可能であることは、当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
2013536179.tif 000298
2013536179.tif 000299