(57)【要約】HCV感染を含む肝臓障害の治療のための化合物、組成物、及び方法を提供する。一実施態様において、ヌクレオシド誘導体の化合物、及び組成物を開示し、これらは、単独で、又は他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１】
2013523765.tif 000122
（式中、
Rは、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体などの抗ウイルス剤のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分であり；
Xは、O又はSであり；
Qは、OR4、SR4又はNR5R6であり；
それぞれのEは独立してCR7R8であり；
それぞれのnは、1又は2であり；
R1及びR2は、次に示すように選択され：
i) R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであるか；
ii) R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成するか；又は、
iii) R1は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(O)Q1であって、
Q1がOR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのGが独立してCR7R8であり；かつ、
それぞれのmが、1又は2であり；
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり；
R5及びR6は、次に示すように選択され：
i) R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R5及びR6は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し；かつ、
R7及びR8は、次に示すように選択され：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成し；かつ、
R2が(G)mC(0)Q1である場合、GはCR7R8であり；mは1であり、かつR7及びR8のうちの一方は、水素であり、R7及びR8の他方は、メチルではない。)。
【請求項２】
R7及びR8が、次に示すように選択される、請求項１記載の式Iの化合物：
i) R7及びR8がそれぞれ独立して、水素、C2-C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8が、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成する。
【請求項３】
R7又はR8のうちの1つが、C2-C6アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R1及びR3がそれぞれ水素であり；
R2が、(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mが1である、
請求項１記載の化合物。
【請求項５】
R1及びR3がそれぞれ水素であり；
R2が、(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mが2である、
請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Q及びQ1がそれぞれQR4であり、かつそれぞれのR4がアルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR3がそれぞれ水素であり；
R2が、(G)mC(0)Q1であり；
mが1であり；
Q1がOR4であり；かつ、
R4がアルキルである、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR3がそれぞれ水素であり；
R2が、(G)mC(0)Q1であり；
mが1であり；
Q1がOR4であり； 
R4がアルキルであり；
それぞれのR7が水素であり；かつ、
それぞれのR9が、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである、
請求項１記載の化合物。
【請求項９】
XがOである、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
式IIの化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２】
2013523765.tif 000123
（式中、
塩基は、置換されたか、若しくは置換されていないプリン若しくはピリミジンであり；
Wは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、若しくはアルキニルであり；
Xは、O若しくはSであり；
Yは、水素若しくはOR9であり；
Zは、水素、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br若しくはIであり；
Qは、OR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのEは独立して、CR7R8であり；
それぞれのnは、1若しくは2であり；
R1及びR2は、次に示すように選択され：
i) R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであるか；
ii) R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成するか；又は、
iii) R1は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(O)Q1であって、
Q1がOR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのGが独立してCR7R8であり；かつ、
それぞれのmが、1若しくは2であり；
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり；
R5及びR6は、次に示すように選択され：
i) R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R5及びR6は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し；
R7及びR8は、次に示すように選択され：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成し；
R9及びR10は、次に示すように選択され：
i) R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R9及びR10は、これらが置換されるC(O)及び酸素原子若しくは硫黄原子と共に、5員環を形成する。）。
【請求項１１】
R2が(G)mC(0)Q1である場合、GはCR7R8であり、mは1であり、かつR7又はR8のうちの一方は、水素であり；R7及びR8の他方は、メチルではない、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
YがOR9であり、かつZが、OR10又はFである、請求項１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
Wが、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである、請求項１０〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Wがアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Wがエチニルであり；YがOR9であり；ZがFであり；かつ、R9が水素である、請求項１０又は１１記載の化合物。
【請求項１６】
Wがメチルであり；YがOR9であり；ZがFであり；かつ、R9が水素である、請求項１０又は１１記載の化合物。
【請求項１７】
Wがメチルであり；YがOR9であり；ZがOR10であり；かつ、R9及びR10がそれぞれ水素である、請求項１０又は１１記載の化合物。
【請求項１８】
R1及びR3がそれぞれ水素であり；かつ、R2が(G)mC(0)Q1である、請求項１０〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Q及びQ1がそれぞれOR4である、請求項１０〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Q及びQ1がそれぞれSR4である、請求項１０〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
それぞれのR4がアルキルである、請求項１０〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Q及びQ1がそれぞれNR5R6である、請求項１０〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
XがOである、請求項１０〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
mが1である、請求項１０〜２３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
nが1である、請求項１０〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
mが2である、請求項１０〜２３及び請求項２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
nが2である、請求項１０〜２４又は請求項２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
それぞれのR7が水素であり；かつ、
それぞれのR8が、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、又はアルキルヘテロアリールである、
請求項１８〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
それぞれのR8がC2-C10アルキルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
それぞれのR8がC2‐C6アルキルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
それぞれのR8がC3-C6アルキルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
それぞれのR8がイソブチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
それぞれのR8がsec-ブチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３４】
それぞれのR8がフェニルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３５】
それぞれのR8がベンジルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３６】
それぞれのR8が1-H-インドール-3-イルメチルである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３７】
それぞれのR7が水素であり；かつ、
それぞれのR8が、場合により、アルコキシによって置換されたアルキルである、
請求項１８〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
それぞれのR8がt-ブトキシメチルである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
それぞれのR7及びR8がアルキルである、請求項１８〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
それぞれのR7及びR8がメチルである、請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
R7及びR8が、これらが結合される炭素原子と共に、5員のシクロアルキル環を形成する、請求項１８〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n及びmが、少なくとも1つのアミノ酸基を形成する場合、アミノ酸は、L-立体配置である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
塩基が、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミン、又はウリジンである、請求項１０〜４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
塩基がシトシンである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
塩基がグアニンである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４６】
塩基がウリジンンである、請求項４３記載の化合物。
【請求項４７】
塩基が、次に示す式(i)〜(xv)のうちの1つから選択される、請求項４３記載の化合物：
【化３】
2013523765.tif 000124
（式中、
それぞれのRLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、若しくは炭水化物であり；かつ、それぞれのRMは、独立して、水素若しくはアルキルであるか；又は、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。）。
【請求項４８】
RLが、水素、アルキル、又はシクロアルキルである、請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
RLが、シクロプロピル、又はシクロペンチルである、請求項４７記載の化合物。
【請求項５０】
RLが、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである、請求項４７記載の化合物。
【請求項５１】
RMが水素である、請求項４７〜５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
RMがメチルである、請求項４７〜５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
RL及びRMが、これらが結合されるN原子と共に、ピロリジニル又はモルホリニルを形成する、請求項４７記載の化合物。
【請求項５４】
Rが、リバビリン、ビラミジン、バロピシタビン、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及びR1479から選択される、ヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
下記から選択される、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化４】
2013523765.tif 000125
2013523765.tif 000126
2013523765.tif 000127
2013523765.tif 000128
2013523765.tif 000129
2013523765.tif 000130
。
【請求項５６】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化５】
2013523765.tif 000131
。
【請求項５７】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化６】
2013523765.tif 000132
。
【請求項５８】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化７】
2013523765.tif 000133
。
【請求項５９】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化８】
2013523765.tif 000134
。
【請求項６０】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化９】
2013523765.tif 000135
。
【請求項６１】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１０】
2013523765.tif 000136
。
【請求項６２】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１１】
2013523765.tif 000137
。
【請求項６３】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１２】
2013523765.tif 000138
。
【請求項６４】
下記式である、請求項１０記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１３】
2013523765.tif 000139
。
【請求項６５】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１４】
2013523765.tif 000140
。
【請求項６６】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１５】
2013523765.tif 000141
。
【請求項６７】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１６】
2013523765.tif 000142
。
【請求項６８】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１７】
2013523765.tif 000143
。
【請求項６９】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１８】
2013523765.tif 000144
。
【請求項７０】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化１９】
2013523765.tif 000145
。
【請求項７１】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２０】
2013523765.tif 000146
。
【請求項７２】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２１】
2013523765.tif 000147
。
【請求項７３】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２２】
2013523765.tif 000148
。
【請求項７４】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２３】
2013523765.tif 000149
。
【請求項７５】
下記式である、請求項１記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、立体異性型、互変異性型、若しくは多形：
【化２４】
2013523765.tif 000150
。
【請求項７６】
請求項１〜７５のいずれか一項記載の化合物と、医薬として許容し得る賦形剤、担体、又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
【請求項７７】
前記組成物が経口製剤である、請求項７６記載の医薬組成物。
【請求項７８】
C型肝炎に感染した宿主の治療のための方法であって、請求項１〜７７のいずれか一項記載の化合物又は組成物の有効治療量を投与することを含む、前記方法。
【請求項７９】
前記宿主がヒトである、請求項７８記載の方法。
【請求項８０】
前記投与が、前記宿主の肝臓に、前記化合物、又はその医薬として許容し得る塩、若しくは立体異性体の相当量を指示する、請求項７８記載の方法。
【請求項８１】
前記化合物又は組成物が、場合により、インターフェロン、リバビリン、インターロイキン、NS3プロテアーゼ阻害剤、システインプロテアーゼ阻害剤、フェナントレンキノン、チアゾリジン誘導体、チアゾリジン、ベンズアニリド、ヘリカーゼ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチド類似体、グリオトキシン、セルレニン、アンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド、IRES依存性翻訳の阻害剤、及びリボザイムからなる群より選択される第2の抗ウイルス剤と組み合わせて、又は交互に投与される、請求項７８記載の方法。
【請求項８２】
前記第2の抗ウイルス剤が、ペグ化されたインターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファコン-1、天然型インターフェロン、アルブフェロン、インターフェロンベータ-1a、オメガインターフェロン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、インターフェロンタウ、インターフェロンデルタ、及びインターフェロンγ-1bからなる群より選択される、請求項８１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2010年4月1日に出願された、「ウイルス感染の治療のための化合物及び医薬組成物」という表題の、米国仮特許出願第61/320,272号に対する優先権を主張する。上述の出願は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
（分野）
C型肝炎ウイルス感染を含むウイルス感染の治療の必要がある宿主において、ウイルス感染の治療に使用するための化合物、方法、及び医薬組成物を、本明細書に提供する。一実施態様において、肝臓における薬剤の濃縮が可能なホスホロアミダートヌクレオシド化合物を提供する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
（フラビウイルス科（flaviviridae）ウイルス）
ウイルスのフラビウイルス科ファミリーは、少なくとも3つの異なる属：ウシ及びブタにおいて疾患を生じさせるペスチウイルス；デング熱及び黄色熱などの疾患の主な原因であるフラビウイルス；並びに、その唯一のメンバーがHCVであるヘパシウイルスを含む。フラビウイルス属には、血清学的な関連性に基づいてグループ分けされた68を超えるメンバーが含まれる（Calisherらの文献、J. Gen. Virol、1993、70、37-43）。臨床症状は、一様ではなく、これには、熱、脳炎、及び出血熱が含まれる（「フィールズのウイルス学（Fields Virology）」、編集者：Fields, B. N.、Knipe、D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publishers、Philadelphia、PA、1996、Chapter 31、931-959）。ヒト疾患に関連する世界的懸念のフラビウイルスには、デング出血熱ウイルス（DHF）、黄熱ウイルス、ショック症候群、及び日本脳炎ウイルスが含まれる（Halstead, S. B.の文献、Rev. Infect. Dis., 1984, 6, 251-264；Halstead, S. B.の文献、Science、239：476-481、1988；Monath, T. P.の文献、New Eng. J. Med.、1988、319、641-643）。
【０００４】
ペスチウイルス属には、ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）、古典的ブタ熱ウイルス（CSFV、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）、及びヒツジのボーダー病ウイルス（BDV）が含まれる（Moennig, V.らの文献、Adv. Vir. Res. 1992、41、53-98）。家畜化された家畜類（ウシ、ブタ、及びヒツジ）のペスチウイルス感染は、世界的に重大な経済的損失を生じさせる。BVDVは、ウシにおいて粘膜症を生じ、家畜産業にとってきわめて経済的に重要である（Meyers, G.及びThiel, H.J.の文献、「ウイルス研究の進歩（Advances in Virus Research）」、1996, 47, 53-118；Moennig V.らの文献、Adv. Vir. Res. 1992、41、53-98）。ヒトペスチウイルスは、動物ペスチウイルスほど広範に特性評価されていない。しかしながら、血清学的調査では、ヒトにおける相当のペスチウイルス曝露を示す。
【０００５】
ペスチウイルス及びヘパシウイルスは、フラビウイルス科内の密接に関連するウイルス群である。この科の他の密接に関連するウイルスには、GBウイルスA、GBウイルスA様物質、GBウイルス-B、及びGBウイルス-C（肝炎Gウイルス（HGV）とも呼ばれる）が含まれる。ヘパシウイルス群（C型肝炎ウイルス；HCV）は、多数の、密接に関連するが、遺伝子型が識別可能なヒトに感染するウイルスからなる。およそ6つのHCV遺伝子型、及び50を超えるサブタイプがある。ペスチウイルスとヘパシウイルスとの間の類似性により、ヘパシウイルスが細胞培養において効率的に増殖する能力が乏しいことと合わせて、ウシウイルス性下痢ウイルス（BVDV）は、HCVウイルスを研究するための代用として使用されることが多い。
【０００６】
ペスチウイルス及びヘパシウイルスの遺伝的構成は、非常に類似している。これらのポジティブ鎖RNAウイルスは、ウイルス複製のために必要なすべてのウイルスタンパク質をコードする単一の大きなオープンリーディングフレーム（ORF）を有する。これらのタンパク質は、ポリタンパク質として発現され、細胞及びウイルスでコードされたプロテイナーゼの両方によって翻訳と同時に、及び翻訳後にプロセスされて、成熟ウイルスタンパク質を生産する。ウイルスゲノムRNAの複製を担うウイルスタンパク質は、ほぼカルボキシ末端内に位置する。ORFの2/3は、非構造（NS）タンパク質と名付けられている。ペスチウイルス及びヘパシウイルスのORFの非構造タンパク質部分の遺伝的構成、及びポリタンパク質プロセシングは、非常に類似している。ペスチウイルス及びヘパシウイルスの両者について、成熟した非構造（NS）タンパク質は、ORFの非構造タンパク質コード領域のアミノ末端からカルボキシ末端への順で、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、及びNS5Bからなる。
【０００７】
ペスチウイルス及びヘパシウイルスのNSタンパク質は、特異的なタンパク質機能の特徴である配列ドメインを共有する。例えば、両群のウイルスのNS3タンパク質は、セリンプロテイナーゼ及びヘリカーゼに特徴的なアミノ酸配列モチーフを有する（Gorbalenyaらの文献（1988）Nature 333：22；Bazan及びFletterickの文献（1989）Virology 171：637-639；Gorbalenyaらの文献（1989）Nucleic Acid Res. 17.3889-3897）。同様に、ペスチウイルス及びヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、RNA依存性RNAポリメラーゼに特徴的なモチーフを有する（Koonin, E.V.及びDolja, V.V.の文献（1993）Crit. Rev. Biochem. Molec. Biol. 28:375-430）。
【０００８】
ウイルスのライフサイクルにおけるペスチウイルス及びヘパシウイルスのNSタンパク質の実際の役割と機能は、まさに類似している。いずれの場合においても、NS3セリンプロテイナーゼが、ORFのその位置の下流にあるポリタンパク質前駆体のすべてのタンパク分解プロセシングを担う（Wiskerchen及びCollettの文献（1991）Virology 184：341-350；Bartenschlagerらの文献（1993）J. Virol. 67：3835-3844；Eckartらの文献（1993）Biochem. Biophys. Res. Comm. 192：399-406；Grakouiらの文献（1993）J. Virol. 67：2832-2843；Grakouiらの文献（1993）Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90：10583-10587；Hijikataらの文献（1993）J. Virol. 67：4665-4675；Tomeらの文献（1993）J. Virol. 67：4017-4026）。NS4Aタンパク質は、いずれの場合においても、NS3セリンプロテアーゼと共に補因子として作用する（Bartenschlagerらの文献（1994）J. Virol. 68：5045-5055；Faillaらの文献（1994）J. Virol. 68：3753-3760；Linらの文献（1994）68：8147-8157；Xuらの文献（1997）J. Virol. 71：5312-5322）。また、両ウイルスのNS3タンパク質は、ヘリカーゼとしても機能する（Kimらの文献（1995）Biochem. Biophys. Res. Comm. 215：160-166；Jin、及びPetersonの文献（1995）Arch. Biochem. Biophys.、 323：47-53；Warrener、及びCollettの文献（1995）J. Virol. 69：1720-1726）。そして、ペスチウイルス及びヘパシウイルスのNS5Bタンパク質は、予測されたRNA依存性RNAポリメラーゼ活性を有する（Behrensらの文献（1996）EMBOJ. 15：12-22； Lchmannらの文献（1997）J. Virol. 71：8416-8428；Yuanらの文献（1997）Biochem. Biophys. Res. Comm. 232：231-235；Hagedornの文献、国際公開公報第97/12033号；米国特許第5,981,247号；第6,248,589号、及び第6,461,845号、Zhongらの文献（1998）J. Virol. 72.9365-9369）。
【０００９】
（C型肝炎ウイルス）
C型肝炎ウイルス（HCV）は、世界的な慢性肝疾患の主因である（Boyer, N.らの文献、J. Hepatol. 32：98-112, 2000）。HCVは、ゆっくりと増殖してウイルス感染を生じさせ、かつ肝硬変及び肝臓癌の主な原因である（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.の文献、Scientific American、10月：80-85, （1999）；Boyer, N.らの文献 J. Hepatol. 32：98-112, 2000）。世界中で、推定170,000,000人がHCVに感染している（Boyer, N.らの文献 J. Hepatol. 32：98-112,2000）。慢性C型肝炎感染によって生じる肝硬変は、米国において1年あたり8000〜12,000人の死亡原因であり、HCV感染は、肝移植の主要な指標である。
【００１０】
HCVは、輸血後肝炎の少なくとも80%、及び散発性の急性肝炎の相当な割合を生ずることが知られている。また、予備的な証拠も、「特発性の」慢性肝炎、「原因不明の」肝硬変、及びB型肝炎ウイルス（HBV）などの他の肝炎ウイルスとはおそらく無関係な肝臓癌の多くの場合に、HCVを関係づけている。少数の健康な人々は、慢性HCV保菌者であると思われ、地理学的及び他の疫学的要因によって変化する。数は、HBVに対するものを実質的に上回っているが、情報は依然として予備的であり、これらの人々のどの程度が潜在性の慢性肝疾患であるについては、不明である。「メルクマニュアル（Merck Manual）」、ch. 69、p.901、第16版、（1992））。
【００１１】
HCVは、およそ9.4kbのポジティブ-センス一本鎖RNAゲノムを含む外膜ウイルスである。ウイルスゲノムは、5'非翻訳領域（UTR）、およそ3011のアミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープンリーディングフレーム、及び短い3'UTRからなる。5'UTRは、HCVゲノムで最も高度に保存された部分であり、ポリタンパク質翻訳の開始、及び制御に重要である。HCVゲノムの翻訳は、配列内リボソーム進入として知られるcap非依存性メカニズムによって開始する。このメカニズムは、配列内リボソーム進入部位（IRES）として知られるRNA配列にリボソームを結合することを含む。RNAシュードノット構造は、HCV IRESの必須な構造エレメントであることが最近決定された。ウイルス構造タンパク質には、ヌクレオカプシドコアタンパク質（C）、並びに2つのエンベロープ糖タンパク質、E1、及びE2が含まれる。また、HCVは、2つのプロテイナーゼ、NS2-NS3領域によってコードされる亜鉛依存性メタロプロテイナーゼ、及びNS3領域においてコードされるセリンプロテイナーゼをコードする。これらのプロテイナーゼは、前駆体ポリタンパク質の特異的領域を成熟ペプチドに切断するために必要とされる。非構造タンパク質5のカルボキシル側の半分であるNS5Bは、RNA依存性RNAポリメラーゼを含む。残りの非構造タンパク質、NS4A、及びNS4Bの機能、並びにNS5A（非構造タンパク質5のアミノ末端側の半分）の機能は、分かっていない。
【００１２】
現在の抗ウイルス剤研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性HCV感染の改善された治療方法の開発に向けられている（Di Besceglie, A. M.及びBacon, B. R.の文献、Scientific American、10月：80-85, （1999））。
【００１３】
HCV感染は、世界的な流行レベルに達しており、感染した患者に対して悲劇的影響があるという事実を考慮すると、宿主に対して低毒性を有するC型肝炎を治療するための新規の有効な医薬品を提供する強い必要性が残っている。
【００１４】
さらに、他のフラビウイルス感染の脅威が増加していることを考慮すると、宿主に対して低毒性を有する新規の有効な医薬品を提供する強い必要性が残っている。
【００１５】
ウイルス疾患、特にHCVに対するプリン及びピリミジンヌクレオシドの作用様式における必須段階は、細胞キナーゼによるこれらの代謝活性化であり、一、二、及び三リン酸誘導体を生産する。多くのヌクレオシドの生物学的に活性な種は、三リン酸型であり、これが、ウイルスDNAポリメラーゼ、RNAポリメラーゼ、若しくは逆転写酵素を阻害し、又は鎖終結を生ずる。
【００１６】
C型肝炎ウイルスが世界的な流行レベルに達しており、感染した患者に対して重篤かつ多くは悲劇的な影響があるという事実を考慮すると、宿主に対して低毒性を有するウイルスに感染したヒトを治療するための新規の有効な医薬品を提供する強い必要性が残っている。
【００１７】
したがって、HCV感染の有効な治療の必要性が依然としてある。
【発明の概要】
【００１８】
（概要）
種々の治療剤のホスホロアミダート化合物、並びにこれらの製造方法、及び肝臓障害を含む種々の障害の治療における使用を提供する。かかる化合物は、一部の実施態様において、肝臓における治療剤の濃縮を可能にするように使用することができる。
【００１９】
種々の治療剤のホスホロアミダート化合物を提供する。本明細書に使用する「治療剤のホスホロアミダート化合物」には、ホスホロアミダート基を含むように誘導体化された治療剤が含まれる。治療剤は、例えば、ホスホロアミダート部分の結合のための、ヒドロキシルなどの反応基を含むか、又はこれを含むように誘導体化された抗ウイルス剤である。かかる治療剤には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施態様において、1'、2'、3'分枝、及び4'分枝したヌクレオシドのホスホロジアミダート(phosphordiamidate)などの、ヌクレオチド及びヌクレオチド類似体のホスホロジアミダートも提供する。かかる化合物は、その耐性株を含んだC型肝炎感染などの感染症を含む肝臓障害の治療に有効な量で投与することができる。
【００２０】
特定の実施態様において、任意の理論に限定されないが、親薬物は、肝臓におけるホスホロアミダート化合物の選択的代謝によって得ることができ、したがって、親薬物を宿主の肝臓に蓄積することができる。肝臓において化合物を選択的に標的とし、及び活性化することにより、胃腸管における活性化合物の潜在的に望ましくない分布を低減することができる。さらに、肝臓における感染部位での活性化合物の治療量を増加させることができる。
【００２１】
特定の実施態様において、親ヌクレオシド（又はヌクレオシド誘導体）薬物の5'-一リン酸は、肝臓におけるホスホロアミダート化合物の代謝によって生成し、該一リン酸を宿主の肝臓において生成して蓄積させることができる。したがって、特定の実施態様において、ホスホロアミダートは、事実上、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体上に安定化されたリン酸塩を提供する。特定の実施態様において、化合物が、三リン酸化され活性化する必要がある場合、これにより、都合よく最初のリン酸化段階の必要が無くなり、標的酵素を阻害する活性な三リン酸塩の迅速な生成を促進することができ、また、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体の全体的な活性を増強させることができる。
【００２２】
任意の理論に限定されないが、一実施態様において、2'-C-メチル-リボヌクレオシドなどのヌクレオシドのホスホロアミダートを提供し、これは、経口投与後に肝臓において選択的に濃縮され、肝細胞において代謝されて5'-一リン酸を生産し、これを、HCVポリメラーゼを阻害する5'-三リン酸の活性型に、酵素的に変換することができる。したがって、潜在的治療用量は、ヌクレオシド親分子を投与することと比較して減少させることができる。
【００２３】
したがって、一部の実施態様において、本明細書に記載するホスホロアミダート化合物の経口投与後に、該化合物を、都合よく感染部位の肝細胞において濃縮して、肝細胞においてリン酸塩に変換することができ、次いで、場合により、これがさらにリン酸化されて、その治療効果を発揮する。
【００２４】
これらの方法により、宿主の肝臓に本明細書に開示するホスホロアミダート化合物を蓄積することができるので、本明細書に記載する方法は、例えばC型肝炎などの肝臓の疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【００２５】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、フラビウイルス科感染と、抗フラビウイルス科抗体陽性、及びフラビウイルス科陽性状態、HCVによって生じる慢性的な肝臓炎症、肝硬変、線維症、急性肝炎、激症肝炎、慢性持続性肝炎、及び疲労などの他の関連する症状の予防及び治療に有用である。また、これらの化合物又は製剤を予防的に使用して、抗フラビウイルス科抗体、若しくはフラビウイルス科抗原陽性であるか、又はフラビウイルス科に曝露された個体における臨床的疾患の進行を予防するか、又は遅延させることもできる。一具体的実施態様において、フラビウイルス科は、C型肝炎ウイルスである。特定の実施態様において、該化合物は、RNA依存性RNAポリメラーゼを介して複製するウイルスを治療するのに使用する。
【００２６】
また、本明細書に提供される化合物の有効量を投与することを含み、単独で、又は場合により、医薬として許容し得る担体において、別の抗フラビウイルス科薬と組み合わせて、若しくはこれと交互に投与される、ヒトを含む宿主におけるフラビウイルス科感染の治療のための方法も提供する。
【００２７】
特定の実施態様において、種々の医薬品のホスホロアミダート化合物を、本明細書に記載するように、作製し、治療的に使用して、肝臓への薬剤の送達、及びヌクレオシドの一リン酸塩又はヒドロキシル基を含む活性剤の送達を増強させることができる。一実施態様において、該化合物はジホスホロアミダートである。
【００２８】
本明細書に提供される、ホスホロアミダート化合物、並びにその塩、及び該化合物を含む組成物は、HCV感染などの肝臓障害の治療に有用である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式Iの化合物：
【化１】
2013523765.tif 000002
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性型、互変異性型、若しくは多形であり、式中、
Rは、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体などの抗ウイルス剤のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分であり；
Xは、O又はSであり；
Qは、OR4、SR4又はNR5R6であり；
それぞれのEは独立してCR7R8であり；
それぞれのnは、1又は2であり；
R1及びR2は、次に示すように選択され：
i) R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであるか；
ii) R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成するか；又は、
iii) R1は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(O)Q1であって、
Q1がOR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのGが独立してCR7R8であり；かつ、
それぞれのmが、1又は2であり；
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり；
R5及びR6は、次に示すように選択され：
i) R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R5及びR6は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し；かつ、
R7及びR8は、次に示すように選択され：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成する。
【００２９】
一態様において、本明細書に記載する化合物は、HCV感染の治療又は予防に有用なものなどの第2の治療剤と組み合わせて提供されるか、又は投与される。例示的な第2の治療剤は、本明細書の他の箇所に提供される。
【００３０】
別の態様において、例えば式Iの本明細書に提供される化合物の治療有効量又は予防有効量と、HCV感染の治療又は予防に有用なものなどの第2の治療剤の治療有効量又は予防有効量と、を含む、HCV感染などの障害の治療又は予防に使用するのに適した医薬組成物、単一単位剤形、及びキットを提供する。
【００３１】
特定の実施態様において、肝臓障害の治療の必要がある個体に、ホスホロアミダート化合物の治療有効量を投与することを含む、肝臓障害の治療方法を提供する。
【００３２】
治療することができるフラビウイルス科は、例えば、一般に、「フィールズのウイルス学（Fields Virology）」、編集者：Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 31章、1996において論じられている。本発明の特定の実施態様において、フラビウイルス科はHCVである。代替的な実施態様において、フラビウイルス科は、フラビウイルス又はペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスには、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：アブセッタロブ（Absettarov）、アルフイ（Alfuy）、アポイ（Apoi）、アロア（Aroa）、バガザ（Bagaza）、バンジ（Banzi）、ボウボウイ（Bouboui）、ブッスクアラ（Bussuquara）、カシパコレ（Cacipacore）、クレイアイランド（Carey Island）、ダカルバット（Dakar bat）、デング1（Dengue 1）、デング2（Dengue 2）、デング3（Dengue 3）、デング4（Dengue 4）、エッジヒル（Edge Hill）、エンテベバット（Entebbe bat）、ガジェッツガリー（Gadgets Gully）、ハンザロバ（Hanzalova）、ハイプル（Hypr）、イレウス（Ilheus）、イスラエルターキー髄膜脳炎（Israel turkey meningoencephalitis）、日本脳炎（Japanese encephalitis）、ジュグラ（Jugra）、ジュチアパ（Jutiapa）、カダム（Kadam）、カルシ（Karshi）、ケドウゴウ（Kedougou）、ココベラ（Kokobera）、コウタンゴ（Koutango）、クムリンゲ（Kumlinge）、クンジン（Kunjin）、キャサヌール森林病（Kyasanur Forest disease）、ランガト（Langat）、跳躍病（Louping ill）、ミーバン（Meaban）、モドク（Modoc）、モンタナホウヒゲコウモリ属白質脳炎（Montana myotis leukoencephalitis）、マリーバレー脳炎（Murray valley encephalitis）、ナランジャル（Naranjal）、ネギシ（Negishi）、ンタヤ（Ntaya）、オムスク出血熱（Omsk hemorrhagic fever）、プノンペバット（Phnom-Penh bat）、ポワッサン（Powassan）、リオブラボー（Rio Bravo）、ロシオ（Rocio）、ロイヤルファーム（Royal Farm）、ロシア春夏脳炎（Russian spring-summer encephalitis）、サボヤ（Saboya）、セントルイス脳炎（St. Louis encephalitis）、サルビエジャ（Sal Vieja）、サンペルリタ（San Perlita）、ソーマレズリーフ（Saumarez Reef）、セピク（Sepik）、ソクルク（Sokuluk）、スポンドウェニ（Spondweni）、ストラトフォード（Stratford）、テムブス（Tembusu）、チュェニー（Tyuleniy）、ウガンダS（Uganda S）、ウスツ（Usutu）、ベッセルスブロン（Wesselsbron）、西ナイル（West Nile）、ヤウンデ（Yaounde）、黄熱（Yellow fever）、及びジカ（Zika）。
【００３３】
治療することができるペスチウイルスは、一般に、「フィールズのウイルス学（Fields Virology）」、編集者：Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 第33章、1996において論じられている。具体的なペスチウイルスには、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：ウシウイルス性下痢ウイルス（「BVDV」）、古典的ブタ熱ウイルス（「CSFV」、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）、及びボーダー病ウイルス（「BDV」）。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（例示的実施態様の記載）
対象におけるHCV感染などの肝臓障害を治療するための有用な化合物、組成物、及び方法を、本明細書に提供する。さらに、そのような方法に有用な剤形を提供する。
【００３５】
（定義）
本明細書に提供される化合物について言及する場合、次に示す用語は、特に明記しない限り、次に示す意味を有する。特に定義しない限り、本明細書に使用する専門用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるのものと同じ意味を有する。本明細書中の用語に複数の定義がある場合、特に明示しない限り、本節中のものを優先する。
【００３６】
本明細書に使用する「アルキル」という用語は、特に明記しない限り、飽和直鎖炭化水素又は飽和分枝炭化水素を指す。一実施態様において、アルキル基は、第一級、第二級、又は第三級炭化水素である。一実施態様において、アルキル基には、1〜10個の炭素原子（すなわち、C1〜C10アルキル）が含まれる。一実施態様において、アルキル基は、メチル、CF3、CCl3、CFCl2、CF2Cl、エチル、CH2CF3、CF2CF3、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、secブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、及び2,3-ジメチルブチルからなる群より選択される。本用語には、ハロゲン化されたアルキル基を含む、置換と非置換のアルキル基の両方が含まれる。一実施態様において、アルキル基は、フッ素化アルキル基である。アルキル基を置換することができる部分の非限定的な一例は、当業者に公知のように、例えば、引用により本明細書中に組み込まれるGreeneらの文献、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、John Wiley and Sons 第２版、1991において教示されるように、必要に応じて保護されていないか、又は保護されているかのいずれかで、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード）、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又は亜リン酸塩からなる群より選択される。
【００３７】
本明細書に使用する「低級アルキル」という用語は、特に明記しない限り、1〜6個の炭素原子を有する、飽和直鎖炭化水素又は飽和分枝炭化水素（すなわち、C1〜C6アルキル）を指す。一実施態様において、低級アルキルは、第一級、第二級、又は第三級炭化水素である。本用語には、置換部分及び非置換部分の両方が含まれる。
【００３８】
本明細書に使用する「シクロアルキル」という用語は、特に明記しない限り、飽和環式炭化水素を指す。一実施態様において、シクロアルキル基は、飽和した及び／又は架橋した及び／又は架橋されていない、及び／又は縮合した二環基であり得る。一実施態様において、シクロアルキル基には、3〜10個の炭素原子（すなわち、C3〜C10シクロアルキル）が含まれる。一部の実施態様において、シクロアルキルは、3〜15個(C3-15)、3〜10個(C3-10)、又は3〜7個(C3-7)の炭素原子を有する。一実施態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、デカリニル(decalinyl)、又はアダマンチルである。
【００３９】
本明細書に使用する「シクロアルケニル」という用語は、特に明記しない限り、不飽和環式炭化水素を指す。一実施態様において、シクロアルケニルとは、単環系又は多環系をいい、これらにはそれぞれ、少なくとも1つの二重結合が含まれる。一実施態様において、シクロアルケニル基は、架橋した、架橋されていない、及び／又は縮合した二環基であり得る。一実施態様において、シクロアルキル基には、3〜10個の炭素原子（すなわち、C3〜C10シクロアルキル）が含まれる。一部の実施態様において、シクロアルケニルは、3〜7個(C3-10)、又は4〜7個(C3-7)の炭素原子を有する。
【００４０】
「アルキレン」とは、直鎖又は分枝であり得る、特に、1〜11個の炭素原子を有する二価の脂肪族飽和炭化水素基をいう。一実施態様において、アルキレン基は、1〜6個の炭素原子を含む。本用語には、置換部分及び非置換部分の両方が含まれる。本用語は、メチレン（-CH2-）、エチレン（-CH2CH2-）、プロピレン異性体（例えば、-CH2CH2CH2-、及び-CH(CH3)CH2-）などの基によって例示される。
【００４１】
「アルケニル」とは、特定の実施態様において、直鎖又は分枝であり、かつ少なくとも1つ、又は1〜2つのオレフィン不飽和部位を有し得る、最大約11個の炭素原子、2〜8個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子を有する、一価のオレフィン不飽和炭化水素基を含む。本用語には、置換部分及び非置換部分の両方が含まれる。例示的なアルケニル基には、エテニル（すなわち、ビニル又は-CH=CH2）、n-プロペニル（-CH2CH=CH2）、イソプロペニル（-C(CH3)=CH2）などが含まれる。
【００４２】
「アルケニレン」とは、特定の実施態様において、直鎖又は分枝であり、かつ少なくとも1つ、又は1〜2つのオレフィン不飽和部位を有し得る、最大約11個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子を有する、二価のオレフィン不飽和炭化水素基をいう。本用語は、エテニレン（-CH=CH-）、プロペニレン異性体（例えば、-CH=CHCH2-、及び-C(CH3)=CH-、及び-CH=C(CH3)-）などの基によって例示される。
【００４３】
「アルキニル」とは、特定の実施態様において、直鎖又は分枝であり、かつ少なくとも1つ、又は1〜2つのアルキニル不飽和部位を有し得る、最大約11個の炭素原子、又は2〜6個の炭素原子を有する、アセチレン不飽和炭化水素基をいう。アルキニル基の非限定的な一例には、アセチレン、エチニル（-C≡CH）、プロパルギル（-CH2C≡CH）などが含まれる。
【００４４】
本明細書に使用する「アリール」という用語は、特に明記しない限り、フェニル、ビフェニル、又はナフチルを指す。本用語には、置換部分及び非置換部分の両方が含まれる。アリール基は、当業者に公知のように、例えば、Greeneらの文献、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）、John Wiley and Sons 第2版、1991において教示されるように、必要に応じて保護されていないか、又は保護されているかのいずれかで、ハロゲン（フルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨード）、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、又は亜リン酸塩からなる群より選択される1つ以上の部分を含むが、これらに限定されない、任意の記載された部分で置換することができる。
【００４５】
「アルコキシ」とは、R'が、アルキル又はシクロアルキルである-OR'基をいう。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、1,2-ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００４６】
「アルコキシカルボニル」とは、アルコキシが本明細書に定義するとおりである、基-C(O)-アルコキシをいう。
【００４７】
「アミノ」とは、基-NH2をいう。
【００４８】
「カルボキシル」又は「カルボキシ」とは、基-C(O)OHをいう。
【００４９】
「アルキルアミノ」又は「アリールアミノ」という用語はそれぞれ、1つ、若しくは2つのアルキル置換基又はアリール置換基を有するアミノ基をいう。一実施態様において、アルキル置換基は、低級アルキルである。別の実施態様において、アルキル又は低級アルキルは、置換されていない。
【００５０】
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、又はヨードをいう。
【００５１】
「モノアルキルアミノ」とは、R'が、水素及びアルキル又はシクロアルキルから選択される基アルキル-NR'-をいう。
【００５２】
「チオアルコキシ」とは、R'がアルキル又はシクロアルキルである基-SR'をいう。
【００５３】
「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、少なくとも1つの非芳香族環を含む、一価の単環式非芳香族環系及び／又は多環系であって、１個以上の非芳香環原子が、O、S又はNから独立して選択されるヘテロ原子であり；かつ、残りの環原子が炭素原子である、一価の単環式非芳香族環系及び／又は多環系を指す。特定の実施態様において、ヘテロシクリル又は複素環基は、3〜20個、3〜15個、3〜10個、3〜8個、4〜7個、又は5〜6個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香族環を介して残りの分子に結合する。特定の実施態様において、ヘテロシクリルは、単環、二環、三環、又は四環系であり、これらには、縮合した又は架橋した環系が含まれてもよく、窒素原子又は硫黄原子が、場合により、酸化されてもよく、窒素原子が、場合により、四級化されてもよく、また、一部の環が、部分的に若しくは完全に飽和されているか、又は芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、ヘテロ原子又は炭素原子の主構造に結合することができ、その結果、安定した化合物を生成する。かかる複素環ラジカルの一例には、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル(benzopyranonyl)、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、β-カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル(dihydrobenzisothiazinyl)、ジヒドロベンゾイソオキサジニル(dihydrobenzisoxazinyl)、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、1,4-ジチアニル、フラノニル(furanonyl)、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル(isothiazolidinyl)、イソオキサゾリジニル(isoxazolidinyl)、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル(oxazolidinonyl)、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、4-ピペリドニル(4-piperidonyl)、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び1,3,5-トリチアニルが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様において、本明細書に記載するように、複素環は、場合により、置換されてもよい。
【００５４】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1つの芳香族環を含む、一価の単環式芳香族基及び／又は多環式芳香族基であって、少なくとも１つの芳香族環が、環中に、O、S及びNから独立して選択される1個以上のヘテロ原子を含む、一価の単環式芳香族基及び／又は多環式芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、芳香族環を介して残りの分子に結合する。ヘテロアリール基のそれぞれの環は、それぞれの環のヘテロ原子の総数が4以下で、かつそれぞれの環が少なくとも1個の炭素原子を含む場合、1個以上のO原子、1個若しくは2個のS原子、及び／又は1〜4個のN原子を含み得る。特定の実施態様において、ヘテロアリールは、5〜20個、5〜15個、又は5〜10個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の一例には、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル、及びトリアゾリルが含まれるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の一例には、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル、及びチエノピリジルが含まれるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の一例には、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル(phenarsazinyl)、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。また、一実施態様において、本明細書に記載するように、ヘテロアリールも、場合により、置換されてもよい。
【００５５】
「アルキルアリール」という用語は、アルキル置換基を有するアリール基を指す。「アラルキル」又は「アリールアルキル」という用語には、アリール置換基を有するアルキル基が含まれる。
【００５６】
「アルキルへテロシクリル」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロシクリル基を指す。該アルキルへテロシクリルという用語には、ヘテロシクリル置換基を有するアルキル基が含まれる。
【００５７】
「アルキルヘテロアリール」という用語は、アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指す。該アルキルヘテロアリールという用語は、ヘテロアリール置換基を有するアルキル基が含まれる。
【００５８】
本明細書に使用する「保護基」という用語は、他に定義されない限り、更なる反応を防止するために、又は他の目的のために、酸素、窒素又はリン原子に付加される基を指す。多種多様な酸素保護基及び窒素保護基が、有機合成の当業者に公知である。
【００５９】
「医薬として許容し得る塩」とは、その生物学的性質を保持し、かつ医薬としての使用のために有毒でないか、又は望ましくないものではない、本明細書に提供される化合物の任意の塩をいう。かかる塩は、当該技術分野において周知の種々の有機及び無機の対イオンに由来してもよい。かかる塩には、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：（1）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、ケイ皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボキシル酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert-ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの有機酸若しくは無機酸によって形成した酸付加塩；又は、（2）親化合物に存在する酸性プロトンが、（a）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛、及び水酸化バリウムなどのアルカリ金属水酸化物、若しくはアルカリ土類金属水酸化物、アンモニアによって置換されたか、又は（b）アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレン-ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、N-ベンジルフェネチルアミン、N-メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル)-アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなどの、脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミンなどの有機塩基によって配位する場合、のいずれかに形成される塩。
【００６０】
医薬として許容し得る塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどがさらに含まれるが、これらに限定されず、化合物が塩基性官能基を含む場合は、ヒドロハライド、例えば、塩酸塩、及び臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、3-(4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、エタンスルホン酸塩、1,2-エタン-二スルホン酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシラート）、4-クロロベンゼンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、4-トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、tert-ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などの無毒性の有機酸又は無機酸の塩がさらに含まれる。
【００６１】
「プリン」又は「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、N6-アルキルプリン、N6-アシルプリン（式中、アシルは、C(O)（アルキル、アリール、アルキルアリール、又はアリールアルキルである）、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-アルキルアミノプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-及び／又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ヨードピリミジン、C6-ヨード-ピリミジン、C5-Br-ビニルピリミジン、C6-Br-ビニルピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、5-アザシチジニル、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルを指すが、これらに限定されない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、2,6-ジアミノプリン、及び6-クロロプリンが含まれるが、これらに限定されない。塩基上の機能的な酸素及び窒素基は、必要に応じて又は望ましい場合に、保護することができる。適切な保護基は、当業者に周知であり、これには、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、t-ブチルジメチルシリル、及びt-ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、アセチル及びプロピオニルなどのアシル基、メタンスルホニル、及びp-トルエンスルホニルが含まれる。
【００６２】
「アシル」又は「O結合エステル」という用語は、式C(O)R'の基を指し、式中、R'は、アルキル若しくはシクロアルキル（低級アルキルを含む）、アミノ酸のカルボン酸残基、フェニルを含むアリール、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキル；又は、置換されたアルキル（低級アルキルを含む）、場合により、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、C1〜C4アルキル若しくはC1〜C4アルコキシに置換されたフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキルスルホニル若しくはアリールアルキルスルホニルなどのスルホナートエステル、一、二、若しくは三リン酸エステル、トリチル若しくはモノメトキシ-トリチル、置換されたベンジル、アルカリール、ベンジルを含むアリールアルキル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、フェノキシメチルなどのアリールオキシアルキルである。エステルのアリール基は、フェニル基を含むのが最適である。特に、アシル基には、次に示すものが含まれる：アセチル、トリフルオロアセチル、メチルアセチル、シクロプロピルアセチル(cyclopropylacetyl)、プロピオニル、ブチリル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ネオ-ヘプタノイル、フェニルアセチル、2-アセトキシ-2-フェニルアセチル、ジフェニルアセチル、α-メトキシ-α-トリフルオロメチル-フェニルアセチル、ブロモアセチル、2-ニトロ-ベンゼンアセチル、4-クロロ-ベンゼンアセチル、2-クロロ-2,2-ジフェニルアセチル、2-クロロ-2-フェニルアセチル、トリメチルアセチル、クロロジフルオロアセチル、パーフルオロアセチル、フルオロアセチル、ブロモジフルオロアセチル、メトキシアセチル、2-チオフェンアセチル、クロロスルホニルアセチル、3-メトキシフェニルアセチル、フェノキシアセチル、tert-ブチルアセチル、トリクロロアセチル、モノクロロ-アセチル、ジクロロアセチル、7H-ドデカフルオロ-ヘプタノイル、パーフルオロ-ヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロヘプタノイル、7-クロロドデカフルオロ-ヘプタノイル、7-クロロ-ドデカフルオロヘプタノイル、7H-ドデカフルオロヘプタノイル、7H-ドデカ-フルオロ-ヘプタノイル、ノナ-フルオロ-3,6-ジオキサ-ヘプタノイル、ノナ-フルオロ-3,6-ジオキサヘプタノイル、パーフルオロヘプタノイル、メトキシベンゾイル、3-アミノ-5-フェニルチオフェン-2-カルボキシルメチル(methyl 3-amino-5-phenylthiophene-2-carboxyl)、3,6-ジクロロ-2-メトキシ-ベンゾイル、4-(1,1,2,2-テトラフルオロ-エトキシ)-ベンゾイル、2-ブロモ-プロピオニル、オメガ-アミノカプリル、デカノイル、n-ペンタデカノイル、ステアリル、3-シクロペンチル-プロピオニル、1-ベンゼン-カルボキシル、O-アセチルマンデリル、ピバロイルアセチル、1-アダマンタン-カルボキシル、シクロヘキサン-カルボキシル、2,6-ピリジンジカルボキシル、シクロプロパン-カルボキシル、シクロブタン-カルボキシル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、4-メチルベンゾイル、クロロメチルイソキサゾリルカルボニル、パーフルオロシクロヘキシルカルボキシル、クロトニル、1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニル、2-プロペニル、イソバレリル、1-ピロリジンカルボニル、4-フェニルベンゾイル。
【００６３】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在する、及び合成のα、β、γ、又はδアミノ酸を指し、これには、タンパク質中に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、及びヒスチジンが含まれるが、これらに限定されない。一実施態様において、アミノ酸は、L-立体配置のものである。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニル、ヒスチジニル、β-アラニル、β-バリニル、β-ロイシニル、β-イソロイシニル、β-プロリニル、β-フェニルアラニル、β-トリプトファニル、β-メチオニニル、β-グリシニル、β-セリニル、β-スレオニニル、β-システイニル、β-チロシニル、β-アスパラギニル、β-グルタミニル、β-アスパルトイル、β-グルタロイル、β-リジニル、β-アルギニル、又はβ-ヒスチジニルの誘導体であり得る。
【００６４】
ヌクレオシド組成物に関する「実質的に含まない」、又は「実質的に存在しない」という用語は、そのヌクレオシドの示されたエナンチオマーの少なくとも85重量％、又は90重量％、特定の実施態様において、95重量％、98重量％、99重量％、又は100重量％を含むヌクレオシド組成物を指す。一実施態様において、本発明の方法及び化合物において、化合物は、実質的にエナンチオマーを含まない。
【００６５】
同様に、ヌクレオシド組成物に関して「単離された」という用語は、ヌクレオシドの少なくとも85重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％〜100重量％を含み、残りは、他の化学種又はエナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を指す。
【００６６】
「溶媒和物」とは、本明細書に提供される化合物又はその塩をいい、これには、非共有結合性の分子間力によって結合した溶媒の化学量論量又は非化学量論量がさらに含まれる。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００６７】
「同位体組成」とは、所定の原子に存在するそれぞれの同位体の量をいう。また、「天然同位体組成」とは、天然に存在する同位体組成、又は所定の原子の存在度をいう。さらに、これらの天然同位体組成とは、本明細書で「非濃縮」原子という場合もある。特に指定のない限り、本明細書に記載する化合物の原子は、その原子の安定同位体を表することを意味する。例えば、特に、位置が「H」又は「水素」と表される場合、特に明記されない限り、該位置は、その天然同位体組成で水素を有すると理解される。
【００６８】
「同位体濃縮」とは、原子の天然同位体存在度の代わりに、分子における所定の原子での特定同位体の量の導入される割合をいう。例えば、所定の位置での1%の重水素濃縮とは、所定の試料中の1%の分子が、所定の位置で重水素を含むことを意味する。重水素の天然存在分布は、約0.0156%であるので、非濃縮出発物質を使用して合成された化合物における任意の位置での重水素濃縮は、約0.0156%である。本明細書に提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析及び核磁気共鳴分光学を含む当業者に公知の従来の分析法を用いて、決定することができる。
【００６９】
「同位体が濃縮された」とは、原子の天然同位体組成以外に、同位体組成を有する原子をいう。また、「同位体が濃縮された」とは、原子の天然同位体組成以外に、同位体組成を有する少なくとも1個の原子を含む化合物をいう場合もある。
【００７０】
本明細書に使用する、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「アミノ」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルキオキシ(thioalkyoxy)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルへテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」、及び「アミノ酸」基は、場合により、水素原子が存在する1つ以上の位置で重水素を含み、原子（複数を含む）の重水素組成は、天然同位体組成以外である。
【００７１】
また、本明細書に使用する、「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルケニル」、「シクロアルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「アルコキシ」、「アルコキシカルボニル」、「カルボキシル」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「チオアルキオキシ(thioalkyoxy)」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、「アルキルへテロシクリル」、「アルキルヘテロアリール」、「アシル」、「アラルキル」、「アルカリール」、「プリン」、「ピリミジン」、「カルボキシル」、及び「アミノ酸」基も、場合により、天然同位体組成以外の量の炭素-13を含む。
【００７２】
本明細書に使用するEC50とは、特定の試験化合物によって誘導されるか、誘発されるか、又は強化される特定反応の最大発現の50%で用量依存反応を誘発する、特定の試験化合物の用量、濃度又は量をいう。
【００７３】
本明細書に使用するIC50とは、かかる反応を測定する分析において最大反応の50%阻害を達成する、特定の試験化合物の量、濃度又は用量をいう。
【００７４】
本明細書に使用する「宿主」という用語は、ウイルスを複製することができる、単細胞又は多細胞の有機体を指し、これには、細胞系及び動物（一実施態様において、ヒト）が含まれる。あるいは、宿主は、その複製、又は機能を本発明の化合物によって変化させることができるフラビウイルス科ウイルスゲノムの一部を保有することができる。宿主という用語には、具体的には、感染細胞、フラビウイルス科ゲノム、及び動物、特に霊長類（チンパンジーを含む）、及びヒトの全部又は一部がトランスフェクトされた細胞が含まれる。本発明の大部分の動物適用において、宿主はヒト患者である。しかしながら、獣医学的適用も、特定の指標において、本発明によって明確に予想される（チンパンジーなど）。
【００７５】
本明細書に使用する「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において同義的に使用される。該「対象」及び「対象群」という用語は、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラット、及びマウス）、及び霊長類（例えば、カニクイザルなどのサル、チンパンジー、及びヒト）、例えばヒトを含む哺乳類などの動物をいう。一実施態様において、対象は、C型肝炎感染の現在の治療に対して抵抗性又は非反応性である。別の実施態様において、対象は、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタなど）、又はペット（例えば、イヌ若しくはネコ）である。一実施態様において、対象はヒトである。
【００７６】
本明細書に使用する「治療剤」及び「治療剤類」という用語は、障害若しくはその1以上の症候の治療又は予防に使用することができる薬剤をいう。特定の実施態様において、「治療剤」という用語には、本明細書に提供される化合物が含まれる。一実施態様において、治療剤は、障害若しくはその1以上の症候の治療又は予防に有用であることが知られているか、又はそのために使用されていたか、若しくは現在使用されている薬剤である。
【００７７】
「治療有効量」とは、疾患を治療するために対象に投与された場合に、かかる疾患の治療に十分な効果を及ぼす化合物又は組成物の量をいう。「治療有効量」は、とりわけ、化合物、疾患とその重症度、及び治療される対象の年齢、体重などに応じて変更することができる。
【００７８】
疾患又は障害の「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」とは、一実施態様において、対象に存在する疾患又は障害を寛解させることをいう。別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」には、少なくとも1つの物理的パラメータを寛解させることが含まれ、これは、対象によって識別することができなくてもよい。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」には、疾患又は障害を、物理的に（例えば、識別可能な症候の安定化）、若しくは生理的に（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれか、又は両方で調節することが含まれる。さらに別の実施態様において、「治療すること」又は「治療」には、疾患又は障害の発病を遅延させることが含まれる。
【００７９】
本明細書に使用する「予防剤」及び「予防剤類」という用語は、障害又はその1以上の症候の予防に使用することができる薬剤（類）をいう。特定の実施態様において、「予防剤」という用語には、本明細書に提供される化合物が含まれる。特定の別の実施態様において、「予防剤」という用語は、本明細書に提供される化合物を指さない。例えば、予防剤は、障害の発病、発症、進行及び／又は重症化を予防するか、又は妨げるために有用であることが知られているか、又はそのために使用されていたか、若しくは現在使用されている薬剤である。
【００８０】
本明細書に使用する「予防的有効量」という句は、障害に関連する1以上の症候の発症、再発、若しくは発病の予防又は低減を生じるのに（又は別の療法（例えば、別の予防剤）の予防効果を増強するか、又は改善するために）十分な療法（例えば、予防剤）の量をいう。
【００８１】
（化合物）
治療剤の種々のホスホロアミダート化合物を、当該技術分野において利用可能な方法、及び本明細書に開示する方法を用いて生成することができる。かかる化合物は、一部の実施態様において、肝臓への薬剤の送達を増強するために使用することができる。化合物形態に誘導体化することができる治療剤には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体が含むが、これらに限定されない、ホスホロアミダート部分の結合のための反応基を含むか、又は含むように誘導体化された、抗ウイルス剤が含まれる。また、化合物形態に誘導体化することができる治療剤には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を含むが、これらに限定されない、ホスホロアミダート部分を形成するように誘導体化することができるリン酸塩基を含むか、又は含むように誘導体化された、抗ウイルス剤が含まれる。
【００８２】
本明細書に記載するヌクレオシド類似体、及び当該技術分野に公知の他のヌクレオシドのホスホロアミダート化合物は、本明細書に記載するように生成し、肝臓障害の治療のために使用することができる。ホスホロアミダート部分は、例えば、5'位であり得る。
【００８３】
一実施態様において、本明細書に提供されるホスホロアミダート化合物は、式Iの化合物：
【化２】
2013523765.tif 000003
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性型、互変異性型、若しくは多形であり、式中、
Rは、ヌクレオシド若しくはヌクレオシド類似体などの抗ウイルス剤のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分であり；
Xは、O若しくはSであり；
Qは、OR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのEは独立してCR7R8であり；
それぞれのnは、1若しくは2であり；
R1及びR2は、次に示すように選択され：
i) R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであるか；
ii) R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成するか；又は、
iii) R1は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(O)Q1であって、
Q1がOR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのGが独立してCR7R8であり；かつ、
それぞれのmが、1若しくは2であり；
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり；
R5及びR6は、次に示すように選択され：
i) R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R5及びR6は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し；かつ、
R7及びR8は、次に示すように選択され：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成する。
【００８４】
本明細書に提供される、変項X、W、Y、Z、E、G、Q、Q1、n、m、塩基、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Re、RL及びRMは、次に示すように定義される。かかる実施態様のすべての組合せは、本開示の範囲内である。
【００８５】
一実施態様において、Xは、O又はSである。一実施態様において、XはOである。一実施態様において、XはSである。
【００８６】
一実施態様において、Wは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、又はアルキニルである。一実施態様において、Wはアルキルである。一実施態様において、Wはシクロアルキルである。一実施態様において、Wはアルケニルである。一実施態様において、Wはアルキニルである。一実施態様において、Wは低級アルキルである。一実施態様において、Wはメチルである。一実施態様において、Wはエチニルである。
【００８７】
一実施態様において、Yは、水素又はOR9であって、R9が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Yは水素である。一実施態様において、YはOR9であって、R9が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Yはヒドロキシである。
【００８８】
一実施態様において、Zは、水素、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br又はIであって、R5、R6及びR10がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Zは、OR10又はFであって、R10が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Zは水素である。一実施態様において、ZはOR11であって、R11が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Zはヒドロキシである。一実施態様において、ZはSR10であって、R10が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、ZはNR5R6であって、R5及びR6がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、ZはFである。一実施態様において、ZはClである。一実施態様において、ZはBrである。一実施態様において、ZはIである。
【００８９】
一実施態様において、EはCR7R8であって、R7及びR8がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【００９０】
一実施態様において、GはCR7R8であって、R7及びR8がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【００９１】
一実施態様において、Qは、OR4、SR4又はNR5R6であって、R4、R5及びR6がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、QはOR4であって、R4が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Qは、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、又はOCH2CH2CH2CH3である。一実施態様において、QはSR4であって、R4が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、QはNR5R6であって、R5及びR6がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【００９２】
一実施態様において、Q1は、QR4、SR4又はNR5R6であって、R4、R5及びR6がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Q1はOR4であって、R4が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Q1は、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH(CH3)2、又はOCH2CH2CH2CH3である。一実施態様において、Q1はSR4であって、R4が、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、Q1はNR5R6であって、R5及びR6がそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【００９３】
一実施態様において、nは、1又は2である。一実施態様において、nは1である。一実施態様において、nは2である。
【００９４】
一実施態様において、mは、1又は2である。一実施態様において、mは1である。一実施態様において、mは2である。
【００９５】
一実施態様において、塩基は、置換されたか、又は置換されていないプリン又はピリミジンである。一実施態様において、塩基は、置換されたか、又は置換されていないプリンである。一実施態様において、塩基は、置換されたか、又は置換されていないピリミジンである。一実施態様において、塩基は、アデニン、N6-アルキルプリン、N6-アシルプリン（アシルがC(0)（アルキル、アリール、アルキルアリール、若しくはアリールアルキル））、N6-ベンジルプリン、N6-ハロプリン、N6-ビニルプリン、N6-アセチレンプリン、N6-アシルプリン、N6-ヒドロキシアルキルプリン、N6-アルキルアミノプリン、N6-チオアルキルプリン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、チミン、シトシン、5-フルオロシトシン、5-メチルシトシン、6-アザシトシンを含む6-アザピリミジン、2-及び／又は4-メルカプトピリミジン、ウラシル、5-フルオロウラシルを含む5-ハロウラシル、C5-アルキルピリミジン、C5-ベンジルピリミジン、C5-ハロピリミジン、C5-ビニルピリミジン、C5-アセチレンピリミジン、C5-アシルピリミジン、C5-ヒドロキシアルキルプリン、C5-アミドピリミジン、C5-シアノピリミジン、C5-ヨードピリミジン、C6-ヨード-ピリミジン、C5-Br-ビニルピリミジン、C6-Br-ビニルピリミジン、C5-ニトロピリミジン、C5-アミノ-ピリミジン、N2-アルキルプリン、N2-アルキル-6-チオプリン、5-アザシチジニル(5-azacytidinyl)、5-アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、及びピラゾロピリミジニルからなる群より選択される。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、7-デアザグアニン、7-デアザアデニン、2,6-ジアミノプリン、及び6-クロロプリンが含まれるが、これらに限定されない。
【００９６】
一実施態様において、塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ヒポキサンチン、チミン、又はウリジンである。一実施態様において、塩基はシトシンである。一実施態様において、塩基はグアニンである。一実施態様において、塩基はウリジンである。
【００９７】
別の実施態様において、塩基は、次に示す式(i)〜(xv)のうちの1つから選択され：
【化３】
2013523765.tif 000004
式中、RL及びRMはそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【００９８】
一実施態様において、Rは、抗ウイルス剤のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。一実施態様において、Rは、ヌクレオシド又はヌクレオシド類似体のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。一実施態様において、Rは、環式若しくは非環式の糖又はその類似体を含む、ヌクレオシドから誘導される。
【００９９】
一実施態様において、Rは、リバビリン、ビラミジン、2'-C-メチルシチジン、2'-C-メチルグアノシン、バロピシタビン(NM 283)、MK-0608、7-フルオロ-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及びR1479から選択される、HCVウイルス感染の治療に有用な抗ウイルス性ヌクレオシド類似体のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。一実施態様において、Rは、リバビリン、ビラミジン、2'-C-メチルシチジン、2'-C-メチルグアノシン、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938、又はR1479から誘導される。一実施態様において、Rは、リバビリンから誘導される。一実施態様において、Rは、2'-C-メチルシチジンから誘導される。一実施態様において、Rは、2'-C-メチルグアノシンから誘導される。一実施態様において、Rは、PSI-6130から誘導される。一実施態様において、Rは、PSI-6206から誘導される。一実施態様において、Rは、PSI-35938から誘導される。一実施態様において、Rは、R1479から誘導される。
【０１００】
一実施態様において、R1は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールである。一実施態様において、R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R1は水素である。一実施態様において、R1はアルキルである。一実施態様において、R1は低級アルキルである。一実施態様において、R1はイソプロピルである。一実施態様において、R1はアラルキルである。
【０１０１】
一実施態様において、R2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールである。一実施態様において、R2は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R2は水素である。一実施態様において、R2はアルキルである。一実施態様において、R2は低級アルキルである。一実施態様において、R2はアラルキルである。一実施態様において、R2は、(G)mC(0)Q1であって、G、Q1及びmがそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【０１０２】
一実施態様において、R1及びR2は、これらが結合される窒素原子と共に、3〜7員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、R1及びR2は、これらが結合される窒素原子と共に、3〜7員の複素環を形成する。
【０１０３】
一実施態様において、R1は、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(0)Q1であって、G、Q1及びmがそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、R1は、水素又は低級アルキルであり、かつR2は、(G)mC(0)Q1であって、G、Q1及びmがそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。一実施態様において、R1は水素であり、かつR2は、(G)mC(0)Q1であって、G、Q1及びmがそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【０１０４】
一実施態様において、R3は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R3は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R3は、水素又はアルキルである。一実施態様において、R3は水素である。
【０１０５】
一実施態様において、R4は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R4は、水素又はアルキルである。一実施態様において、R4はC1-C6アルキルである。一実施態様において、R4はC1-C4アルキルである。一実施態様において、R4はC1-C3アルキルである。一実施態様において、R4はフェニルである。一実施態様において、R4はベンジルである。一実施態様において、R4は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルである。一実施態様において、R4は水素である。
【０１０６】
一実施態様において、R5は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R5は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R5は水素である。一実施態様において、R5はアルキルである。一実施態様において、R5は低級アルキルである。
【０１０７】
一実施態様において、R6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R6は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R6は水素である。一実施態様において、R6はアルキルである。一実施態様において、R6は低級アルキルである。
【０１０８】
一実施態様において、R5及びR6は、これらが結合される窒素原子と共に、3〜7員の複素環又はヘテロアリール環を形成する。一実施態様において、R5及びR6は、これらが結合される窒素原子と共に、3〜7員の複素環を形成する。
【０１０９】
一実施態様において、R7は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換される。一実施態様において、R7はC2-C6アルキルである。一実施態様において、R7はC3-C6アルキルである。一実施態様において、R7はC4-C6アルキルである。一実施態様において、R7は、水素、C2-C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換される。一実施態様において、R7は水素である。一実施態様において、R7はアルキルである。一実施態様において、R7は低級アルキルである。一実施態様において、R7はメチルである。
【０１１０】
一実施態様において、R8は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換される。一実施態様において、R8は、水素、C2-C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、又はアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換される。一実施態様において、R8は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R8は水素である。一実施態様において、R8はアルキルである。一実施態様において、R8は低級アルキルである。一実施態様において、R8はC1-C6アルキルである。一実施態様において、R8はC1-C4アルキルである。一実施態様において、R8はC2-C10アルキルである。一実施態様において、R8はC2-C6アルキルである。一実施態様において、R8はC3-C6アルキルである。一実施態様において、R8はC4-C6アルキルである。一実施態様において、R8はメチルである。一実施態様において、R8はイソブチルである。一実施態様において、R8はsec-ブチルである。一実施態様において、R8はアリールである。一実施態様において、R8はフェニルである。一実施態様において、R8はアラルキルである。一実施態様において、R8はベンジルである。一実施態様において、R8はアルキルヘテロアリールである。一実施態様において、R8は、1-H-インドール-3-イルメチルである。一実施態様において、R8は、場合により、アルコキシによって置換されるアルキルである。一実施態様において、R8はt-ブトキシメチルである。
【０１１１】
一実施態様において、R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環又は複素環を形成する。一実施態様において、R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、5員のシクロアルキル環又は複素環を形成する。一実施態様において、R7及びR7は、これらが結合される炭素原子と共に、シクロペンチルを形成する。
【０１１２】
一実施態様において、R9は、水素、アルキル、アルケニル、アリキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R9は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R9は、水素又は低級アルキルである。一実施態様において、R9は水素である。
【０１１３】
一実施態様において、R10は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、又はシクロアルケニルである。一実施態様において、R10は、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、R10は、水素又は低級アルキルである。一実施態様において、R10は水素である。
【０１１４】
一実施態様において、R9及びR10は、これらが結合されるC(O)及び酸素原子又は硫黄(sufur)原子と共に、5員の複素環を形成する。
【０１１５】
一実施態様において、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、F、Cl、Br、又はIである。一実施態様において、R11は水素である。一実施態様において、R11はヒドロキシである。一実施態様において、R11はアルコキシである。一実施態様において、R11は、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。一実施態様において、R11はチオアルキルである。一実施態様において、R11はFである。一実施態様において、R11はClである。一実施態様において、R11はBrである。一実施態様において、R11はIである。
【０１１６】
一実施態様において、R12は水素である。一実施態様において、R12はヒドロキシである。一実施態様において、R12はアルコキシである。一実施態様において、R12は、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。一実施態様において、R12はチオアルキルである。一実施態様において、R12はFである。一実施態様において、R12はClである。一実施態様において、R12はBrである。一実施態様において、R12はIである。
【０１１７】
一実施態様において、Reは、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。一実施態様において、Reは水素である。一実施態様において、Reは、メチル、エチル、又はプロピルである。一実施態様において、Reはメチルである。一実施態様において、Reはエチルである。一実施態様において、Reはプロピルである。
【０１１８】
一実施態様において、RLは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、又は炭水化物である。一実施態様において、RLは、アルキル又はシクロアルキルである。一実施態様において、RLは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。一実施態様において、RLはメチルである。一実施態様において、RLは、シクロプロピル又はシクロペンチルである。一実施態様において、RLは水素である。
【０１１９】
一実施態様において、RMは、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、又は炭水化物である。一実施態様において、RMは、アルキル又はシクロアルキルである。一実施態様において、RMは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。一実施態様において、RMはメチルである。一実施態様において、RLは、シクロプロピル又はシクロペンチルである。一実施態様において、RMは水素である。
【０１２０】
一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、3〜7員のヘテロシクリルを形成する。一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、5員のヘテロシクリルを形成する。一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、ピロリジニルを形成する。一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、6員のヘテロシクリルを形成する。一実施態様において、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、モルホリニルを形成する。
【０１２１】
一実施態様において、R7及びR8は、次に示すように選択される：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、C2-C10アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成する。
【０１２２】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、独立して、水素又はC2-C6アルキルである。
【０１２３】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C2-C6アルキルである。
【０１２４】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C3-C6アルキルである。
【０１２５】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C4-C6アルキルである。
【０１２６】
一実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C1-C3アルキルではない。
【０１２７】
一実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、メチルではない。
【０１２８】
一実施態様において、R7又はR8はそれぞれ、メチルである。
【０１２９】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、イソブチルである。
【０１３０】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、sec-ブチルである。
【０１３１】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C6-10アリールである。
【０１３２】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、フェニルである。
【０１３３】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、C7-10アラルキルである。
【０１３４】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、ベンジルである。
【０１３５】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、置換されたヘテロアリールである。
【０１３６】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、1-H-インドール-3-イルメチルである。
【０１３７】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、置換されたアルキルである。
【０１３８】
別の実施態様において、R7又はR8のうちの1つは、t-ブトキシメチルである。
【０１３９】
別の実施態様において、化合物は、式Iの化合物であり、
式中、R1及びR3はそれぞれ水素であり；
R2は、(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mは1である。
【０１４０】
別の実施態様において、化合物は、式Iの化合物であり、
式中、R1及びR3はそれぞれ水素であり；
R2は、(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mは2である。
【０１４１】
別の実施態様において、化合物は、式Iの化合物であり、
式中、R1及びR3はそれぞれ水素であり；
R2は、(G)mC(0)Q1であり；
mは1であり；
Q1はOR4であり；かつ、
R4はアルキルである。
【０１４２】
別の実施態様において、化合物は、式Iの化合物であり、
式中、R1及びR3はそれぞれ水素であり；
R2は、(G)mC(0)Q1であり；
mは1であり；
Q1はOR4であり； 
R4はアルキルであり；
それぞれのR7は水素であり；かつ、
それぞれのR9は、アルキル、アルキルアリール、又はアルキルヘテロアリールである。
【０１４３】
一実施態様において、XはOである。
【０１４４】
別の実施態様において、Q1はOR4であり、かつR4はアルキルである。
【０１４５】
別の実施態様において、Q2はOR4であり、かつR4はアルキルである。
【０１４６】
別の実施態様において、R4は、メチル又はエチルである。
【０１４７】
別の実施態様において、R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環を形成する。
【０１４８】
一部の実施態様において、ホスホロアミダートが、少なくとも1つのアミノ酸基に置換される場合、アミノ酸は、L-立体配置である。
【０１４９】
一部の実施態様において、次に示すものを本明細書に提供する：
（a）本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）、並びにその医薬として許容し得る塩、及び組成物；
（b）特に、フラビウイルス感染を有するか、又はC型肝炎に感染するリスクがあると診断された個体における、フラビウイルス感染を含む肝臓障害の治療、及び／又は予防に使用するための、本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）、並びにその医薬として許容し得る塩、及び組成物；
（c）本明細書の他の箇所でより詳細に記載する、本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）の調製方法；
（d）医薬として許容し得る担体又は希釈剤と共に、本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬品製剤；
（e）1以上の他の有効な抗HCV薬剤と共に、及び場合により、医薬として許容し得る担体又は希釈剤中に、本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬品製剤；
（f）本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療、及び／又は予防のための方法；又は、
（g）1以上の有効な抗HCV薬剤と組み合わせて、及び／又は交互に、本明細書に記載する化合物（例えば、式Iの化合物）、その医薬として許容し得る塩、又は組成物の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療、及び／又は予防のための方法。
【０１５０】
当業者であれば、本明細書に提供される化合物が、例えば、縮合又は脱水を経て、例えば、前記抗ウイルス剤のヒドロキシ基における反応によって設計され、又は調製され得ることを認識するであろう。便宜のために、本明細書の記載において、例示的なR基などの置換基を薬剤として同定する場合、当業者であれば、例えば式Iの化合物は、抗ウイルス剤のラジカルなどの誘導体を含むことを認識するであろう。これらの誘導体は、例えば脱水反応において、例えば、薬剤のヒドロキシ基からの水素ラジカルの除去によって調製することができる。適切な場合、抗ウイルス剤のリン酸塩の修飾によって、特定の誘導体を調製して、式Iの化合物を生成することができる。
【０１５１】
特定の実施態様において、Rは、環式若しくは非環式の糖又はその類似体（本明細書に記載するか、又は当業者に公知のヌクレオシド又はその類似体を含む）を含む、ヌクレオシドのヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。
【０１５２】
一実施態様において、Rは、リバビリン、ビラミジン、2'-C-メチルシチジン、2'-C-メチルグアノシン、バロピシタビン(NM 283)、MK-0608、7-フルオロ-MK-0608、PSI-6130、PSI-6206、PSI-35938及びR1479から選択される、HCVウイルス感染の治療に有用な抗ウイルス性ヌクレオシド類似体のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。
【０１５３】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、式IIの化合物：
【化４】
2013523765.tif 000005
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性型、互変異性型、若しくは多形であり、式中、
塩基は、置換されたか、若しくは置換されていないプリン若しくはピリミジンであり；
Wは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、若しくはアルキニルであり；
Xは、O若しくはSであり；
Yは、水素若しくはOR9であり；
Zは、水素、OR10、SR10、NR5R6、F、Cl、Br若しくはIであり；
Qは、OR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのEは独立して、CR7R8であり；
それぞれのnは、1若しくは2であり；
R1及びR2は、次に示すように選択され：
i) R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであるか；
ii) R1及びR2は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成するか；又は、
iii) R1は、水素、アルキル若しくはシクロアルキルであり、かつR2は、(G)mC(O)Q1であって、
Q1がOR4、SR4若しくはNR5R6であり；
それぞれのGが独立してCR7R8であり；かつ、
それぞれのmが、1若しくは2であり；
R3及びR4はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであり；
R5及びR6は、次に示すように選択され：
i) R5及びR6はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R5及びR6は、これらが置換される窒素原子と共に、3〜7員の複素環若しくはヘテロアリール環を形成し；
R7及びR8は、次に示すように選択され：
i) R7及びR8はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルへテロシクリル、若しくはアルキルヘテロアリールであって、アルキルが、場合により、アルコキシによって置換されるか；又は、
ii) R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、3〜7員のシクロアルキル環を形成し；
R9及びR10は、次に示すように選択され：
i) R9及びR10はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、若しくはシクロアルケニルであるか；又は、
ii) R9及びR10は、これらが置換されるC(O)及び酸素原子若しくは硫黄原子と共に、5員環を形成する。
【０１５４】
一実施態様において、R2が(G)mC(0)Q1である場合、GはCR7R8であり、mは1であり、かつR7及びR8のうちの一方は、水素であり、R7及びR8の他方は、メチルではない。
【０１５５】
一実施態様において、YはOR9であり、かつZは、OR10又はFである。
【０１５６】
一実施態様において、Wは、アルキル、アルケニル、又はアルキニルである。
【０１５７】
一実施態様において、Wはアルキルである。
【０１５８】
一実施態様において、Wはエチニルであり；YはOR9であり；ZはFであり；かつ、R9は水素である。
【０１５９】
一実施態様において、Wはメチルであり；YはOR9であり；ZはFであり；かつ、R9は水素である。
【０１６０】
一実施態様において、Wはメチルであり；YはOR9であり；ZはOR10であり；かつ、R9及びR10はそれぞれ水素である。
【０１６１】
一実施態様において、塩基は、置換されたか、又は置換されていないプリンであり；Wはメチルであり；YはOR9であり；ZはOR10であり；かつ、R9及びR10はそれぞれ水素である。
【０１６２】
一実施態様において、塩基は、置換されたか、又は置換されていないグアニンであり；Wはメチルであり；YはOR9であり；ZはOR10であり；かつ、R9及びR10はそれぞれ水素である。
【０１６３】
一実施態様において、Q及びQ1はそれぞれ、OR4であり、かつR4はそれぞれ、アルキルである。
【０１６４】
一実施態様において、XはOである。
【０１６５】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mは1である。
【０１６６】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；かつ、
mは2である。
【０１６７】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；かつ、
mは1である。
【０１６８】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは2であり；かつ、
mは2である。
【０１６９】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；
mは1であり；
Q1はQR4であり；かつ、
R4はアルキルである。
【０１７０】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは2であり；
mは2であり；
Q1はQR4であり；かつ、
R4はアルキルである。
【０１７１】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；
mは1であり；
それぞれのR7は水素であり；かつ、
それぞれのR8は、C2-10アルキルである。
【０１７２】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；
mは1であり；
それぞれのR7は水素であり；
それぞれのR8は、C2-10アルキルであり；かつ、
Q及びQ1はそれぞれSR4である。
【０１７３】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；
mは1であり；
それぞれのR7は水素であり；
それぞれのR8は、C2-10アルキルであり；かつ、
Q及びQ1はそれぞれNR5R6である。
【０１７４】
一実施態様において、R1及びR3はそれぞれ、水素であり；
R2は(G)mC(0)Q1であり；
nは1であり；
mは1であり；
それぞれのR7は水素であり；
それぞれのR8は、C2-10アルキルであり；かつ、
Q及びQ1はそれぞれOR4である。
【０１７５】
一実施態様において、それぞれのR7は、独立して、水素、場合により、アルコキシに置換されたアルキル、アリール、又はアラルキルである。
【０１７６】
一実施態様において、それぞれのR7は、独立して、水素、メチル、1-メチルプロピル、(S)-1-メチルプロピル、イソブチル、t-ブトキシメチル、フェニル、又はベンジルである。
【０１７７】
一実施態様において、それぞれのR7は、独立して、水素又はメチルである。
【０１７８】
一実施態様において、それぞれのR8は、独立して、C2-6アルキルである。
【０１７９】
一実施態様において、それぞれのR8は、独立して、C3-6アルキルである。
【０１８０】
一実施態様において、それぞれのR8は、独立して、アルキル、アリール、アラルキル、又はアルキルヘテロアリールである。
【０１８１】
一実施態様において、それぞれのR8は、独立して、アラルキルである。
【０１８２】
一実施態様において、それぞれのR8はベンジルである。
【０１８３】
一実施態様において、それぞれのR8はアルキルヘテロアリールである。
【０１８４】
一実施態様において、それぞれのR8は、1-H-インドール-3-イルメチルである。
【０１８５】
一実施態様において、それぞれのR8は、場合により、アルコキシによって置換されたアルキルである。
【０１８６】
一実施態様において、それぞれのR8は、t-ブトキシメチルである。
【０１８７】
一実施態様において、それぞれのR8は、独立して、水素、メチル、1-メチルプロピル、(S)-1-メチルプロピル、イソブチル、t-ブトキシメチル、フェニル、又はベンジルである。
【０１８８】
一実施態様において、R7及びR8は、これらが結合される炭素原子と共に、シクロペンチルを形成する。
【０１８９】
一実施態様において、Q1はOR4であり、かつR4は、アルキル又はシクロアルキルである。
【０１９０】
一実施態様において、R4は、メチル、エチル、プロピル(propryl)、イソプロピル、又はブチルである。
【０１９１】
一部の実施態様において、E、Q、Q1、R1、R2、R5、R6、n及びmが、少なくとも1つのアミノ酸基を形成する場合、アミノ酸は、L-立体配置である。
【０１９２】
一実施態様において、XはOである。
【０１９３】
一実施態様において、塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、キサンチン、ヒポキサンチン、チミン、又はウリジンである。
【０１９４】
一実施態様において、塩基はシトシンである。
【０１９５】
一実施態様において、塩基はグアニンである。
【０１９６】
一実施態様において、塩基はウリジンである。
【０１９７】
別の実施態様において、塩基は、次に示す式(i)〜(xv)のうちの1つから選択され：
【化５】
2013523765.tif 000006
式中、RL及びRMはそれぞれ、本明細書に定義するとおりである。
【０１９８】
一実施態様において、それぞれのRLは、独立して、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。特定の実施態様において、それぞれのRLは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、又はシクロペンチルである。
【０１９９】
一実施態様において、それぞれのRMは、独立して、水素、アルキル、又はシクロアルキルである。特定の実施態様において、それぞれのRMは、独立して、水素又はメチルである。
【０２００】
一実施態様において、塩基が、式(i)、(iii)、(v)、(vi)又は(ix)である場合、それぞれのRLは、独立して、水素又はシクロプロピルであり、かつRMは水素である。一実施態様において、塩基が、式(i)、(v)、(vi)又は(ix)である場合、RLはシクロプロピルであり、かつRMは水素である。
【０２０１】
一実施態様において、塩基が、式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)又は(xv)である場合、それぞれのRLは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり；かつ、RMは水素である。一実施態様において、塩基が、式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)又は(xv)である場合、RLは、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルであり；かつ、RMは水素である。一実施態様において、塩基が、式(ii)、(iv)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)又は(x)である場合、それぞれのRLは、独立して、水素又はメチルであり；かつ、RMは水素である。一実施態様において、塩基が、式(ii)、(vii)、(viii)、(x)、(xi)、(xiii)、(xiv)又は(xv)である場合、RLはメチルであり、かつRMは水素である。
【０２０２】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、次に示す式の化合物であり：
【化６】
2013523765.tif 000007
式中、
X、E、n、Q、R1、R2及びR3は、式IIに記載するとおりであり；
YはOR9であり；
Zは、OR10若しくはFであり；
R9及びR10はそれぞれ、水素であるか；又は、
R9及びR10は、これらが結合されるC(O)及び酸素原子若しくは硫黄原子と共に、5員の複素環を形成し；
それぞれのRLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、若しくは炭水化物であり；かつ、
それぞれのRMは、独立して、水素若しくはアルキルであるか；又は、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、ヘテロシクリルを形成する。
【０２０３】
別の実施態様において、X、E、Q、R1、R2及びR3は、本明細書に記載するとおりであり；
YはOR9であり；
ZはOR10であり；
R9及びR10はそれぞれ、水素であり；
RLは、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；かつ、
RMは、水素又はアルキルである。
【０２０４】
別の実施態様において、R9及びR10は、これらが置換されるC(O)及び酸素原子若しくは硫黄原子と共に、5員環を形成し；RLは、水素、アルキル、又はシクロアルキルであり；かつ、RMは水素である。
【０２０５】
一実施態様において、例えば5'位で、ホスホロアミダートを含むように誘導体化することができ、次に示すのものが含まれる：
【化７】
2013523765.tif 000008
【０２０６】
別の実施態様において、例えば5'位で、ホスホロアミダートを含むように誘導体化することができ、次に示すのものが含まれる：
【化８】
2013523765.tif 000009
【０２０７】
ホスホロアミダートヌクレオシド化合物の一例には、次に示すものが含まれる：
【化９】
2013523765.tif 000010
2013523765.tif 000011
2013523765.tif 000012
2013523765.tif 000013
2013523765.tif 000014
2013523765.tif 000015
2013523765.tif 000016
【０２０８】
一実施態様において、例えば5'位で、ホスホロアミダートを含むように誘導体化することができ、次に示すのものが含まれる：
【化１０】
2013523765.tif 000017
【０２０９】
本明細書に記載する、誘導体化することができるC型肝炎感染の治療に有用な例示的なヌクレオシド剤は、次に示すとおりである：
【表１】
2013523765.tif 000018
2013523765.tif 000019
2013523765.tif 000020
2013523765.tif 000021
【０２１０】
Rとして使用することができる更なる例示的な抗ウイルス性ヌクレオシド類似体は、国際公開公報第2005021568号、第2006094347号、及び第2006093987号；並びに、米国特許出願公開第20050215510号に開示されている。これらのそれぞれの開示は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０２１１】
一実施態様において、Rは、低分子干渉RNA（siRNA）に基づく抗ウイルス剤を含む干渉RNA（iRNA）に基づく抗ウイルス剤のヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。かかる化合物は、国際公開公報第03/070750号、及び第2005/012525号；米国特許第7,176,304号；第7,109,165号；第7,041,817号；第7,034,009号；第7,022,828号；第6,852,535号、及び第6,849,726号、並びに米国特許出願公開第2004/0209831号に記載されている。これらのそれぞれの開示は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０２１２】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、次に示す式の化合物であり：
【化１１】
2013523765.tif 000022
式中、
X、E、n、Q、R1、R2及びR3は、本明細書に記載するとおりであり；それぞれのReは、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり；それぞれのRLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、若しくは炭水化物であり；かつ、それぞれのRMは、独立して、水素又はアルキルであるか；又は、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、5員のヘテロシクリルを形成する。
【０２１３】
特定の実施態様において、Reは、メチル、エチル、又はプロピルである。
【０２１４】
特定の実施態様において、Rは、米国特許出願公開第2006/0111324 A1号（その内容は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる）に記載する、ヌクレオシドのヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。
【０２１５】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、次に示す式の化合物であり：
【化１２】
2013523765.tif 000023
式中、
X、E、n、Q、R1、R2及びR3は、本明細書に記載するとおりであり；それぞれのRLは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アシル、カルバミル、CO-アルキル、CO-アリール、CO-アルコキシアルキル、CO-アリールオキシアルキル、CO-置換アリール、スルホン酸エステル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、脂質、リン脂質、アミノ酸、若しくは炭水化物であり；かつ、それぞれのRMは、独立して、水素又はアルキルであるか；又は、RL及びRMは、これらが結合されるN原子と共に、5員のヘテロシクリルを形成する。
【０２１６】
別の実施態様において、RLは水素である。
【０２１７】
別の実施態様において、RMは水素である。
【０２１８】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、次に示す式の化合物であり：
【化１３】
2013523765.tif 000024
式中、
X、E、n、Q、R1、R2及びR3はそれぞれ、本明細書に記載するとおりである。
【０２１９】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、次に示す式の化合物であり：
【化１４】
2013523765.tif 000025
式中、
X、E、n、Q、R1、R2及びR3はそれぞれ、本明細書に記載するとおりであり；かつ、
R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオアルキル、F、Cl、Br又はIである。
【０２２０】
一実施態様において、Rは、天然ヌクレオシドのヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。一実施態様において、Rは、生物学的に活性な1'、2'、3'、若しくは4'C分枝β-Dヌクレオシドの2'又は3'プロドラッグのヒドロキシ基からの水素の除去による誘導体化が可能な部分である。本明細書に使用する、1'、2'、3'、又は4'C-分枝という用語には、1'、2'、3'、又は4'位に更なる非天然の置換基を有する（すなわち、炭素が4つの非水素置換基に結合される）ヌクレオシドが含まれる。本明細書に使用する2'-プロドラッグという用語には、アシル、一実施態様において、天然又は合成のD又はLアミノ酸、及び一実施態様において、Lアミノ酸を含むが、これらに限定されない、2'位に生物学的に切断可能な部分を有する、1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β-Dヌクレオシドが含まれる。本明細書に使用する3'-プロドラッグという用語には、アシル、一実施態様において、天然又は合成のD又はLアミノ酸、及び一実施態様において、Lアミノ酸を含むが、これらに限定されない、3'位に生物学的に切断可能な部分を有する、1'、2'、3'、若しくは4'C-分枝-β-Dヌクレオシドが含まれる。一実施態様において、アミノ酸はバリンである。
【０２２１】
プロドラッグの一例（例えば、5'位に、ホスホロアミダート部分を含むように、本明細書に記載するとおりに、さらに誘導体化することができる）には、次に示すものが含まれる：β-D-2'-C-メチル-シチジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロシチジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-ウリジンの2'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-シチジンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの2'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロ-シチジンの2'-アセチルエステル；及び、β-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシン、若しくはチミジン）の2'-エステルであって、（i）2'エステルは、アミノ酸エステルであるか；又は、（ii）2'エステルは、アルキル若しくはアリールエステルである。
【０２２２】
プロドラッグの更なる一例は、β-D-2'-C-メチル-シチジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロシチジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-ウリジンの3'-L-バリンエステル；β-D-2'-C-メチル-シチジンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの3'-アセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロ-シチジンの3'-アセチルエステル；及び、β-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシン、若しくはチミジン）の3'-エステルであって、（i）3'エステルは、アミノ酸エステルであるか；又は、（ii）3'エステルは、アルキル若しくはアリールエステルである。
【０２２３】
プロドラッグの更なる一例には、次に示すものが含まれる：β-D-2'-C-メチル-シチジンの2',3'-L-ジバリンエステル（ジバル-2'-Me-L-dC）；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロ-シチジンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-ウリジンの2',3'-L-ジバリンエステル；β-D-2'-C-メチル-シチジンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-チミジンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-アデノシンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-グアノシンの2',3'-ジアセチルエステル；β-D-2'-C-メチル-5-フルオロ-シチジンの2',3'-ジアセチルエステル；及び、β-D-2'-C-メチル-(シチジン、5-フルオロシチジン、グアノシン、ウリジン、アデノシン、若しくはチミジン）の2',3'-ジエステルであって、（i）2'エステルは、アミノ酸エステルであり、かつ3'-エステルは、アルキル若しくはアリールエステルであるか；（ii）両方のエステルは、アミノ酸エステルであるか；（iii）両方のエステルは、独立して、アルキル若しくはアリールエステルであるか；又は、（iv）2'エステルは、アルキル若しくはアリールエステルであり、かつ3'-エステルはアミノ酸エステルである。
【０２２４】
（光学活性化合物）
本明細書に提供される化合物は、複数のキラル中心を有し、かつ光学活性体及びラセミ体で存在しても、及び単離されてもよいことが認識される。一部の化合物は、多形を示し得る。本明細書に提供される化合物のラセミ体、光学活性体、ジアステレオ異性型、多形、若しくは立体異性型、又はこれらの混合物は、本明細書に記載する有用な特性を有し、本発明の範囲内であることが理解される。光学活性体を調製するための方法は、当該技術分野において周知である（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割により、光学活性な出発材料からの合成により、キラル合成により、又はキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離による）。
【０２２５】
特に、ヌクレオシドの1'及び4'炭素は、キラルであるので、これらの非水素置換基（それぞれ、塩基及びCHOR基）は、糖環系に関して、シス（同じ側に）、又はトランス（反対側に）のいずれでもあり得る。したがって、4つの光学異性体は、次に示す立体配置によって表される（酸素原子が裏側にあるように、水平面に糖残基を向ける場合）：シス（両方の基が「上」で、天然に存在するβ-Dヌクレオシドの立体配置に対応する）、シス（両方の基が「下」で、天然に存在しないβ-L立体配置である）、トランス（C2'置換基が「上」、及びC4'置換基が「下」である）、及びトランス（C2'置換基が「下」、及びC4'置換基が「上」である）。「D-ヌクレオシド」は、天然の立体配置のシスヌクレオシドであり、「L-ヌクレオシド」は、天然に存在しない立体配置のシスヌクレオシドである。
【０２２６】
同様に、大部分のアミノ酸は、キラルであり（L又はDとして命名され、Lエナンチオマーは、天然に存在する立体配置である）、及び別々のエナンチオマーとして存在することができる。
【０２２７】
旋光性物質を得る方法の一例には、当該技術分野において公知であり、少なくとも次に示すものが含まれる。
i）（結晶の物理的分離）-個々のエナンチオマーの巨視的結晶を手作業で分離することによる技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する場合に、この技術を使用することができ、すなわち該物質は、集合体であり、かつ結晶は、視覚的に異なる；
ii）（同時結晶化）-個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶化することによる技術で、後者が固体状態において集合体である場合にのみ可能である；
iii）（酵素分割）-酵素とエナンチオマーの反応速度が異なることによる、ラセミ体の部分的又は完全な分離による技術；
iv）（酵素的不斉合成）-合成の少なくとも1つの工程で酵素反応を使用して、エナンチオマー的に純粋な、又は濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆体を得ることによる合成技術；
v）（化学的不斉合成）-キラル触媒、又はキラル助剤を使用して達成され得る、生成物の不斉性（すなわち、キラリティー）を生ずる条件下で、所望のエナンチオマーをアキラル前駆体から合成することによる合成技術；
vi）（ジアステレオマー分離）-ラセミ体化合物を、エナンチオマー的に純粋な試薬（キラル助剤）と反応させて個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換することによる技術。次いで、得られるジアステレオマーを、これらのより明らかな構造的相違を利用して、クロマトグラフィ又は結晶化によって分離し、後でキラル助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る；
vii）（第1次及び第2次不斉変換）-ラセミ体からのジアステレオマーを平衡化して、所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液において優位にさせることによるか、又は所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化によって平衡を乱し、その結果、最終的に、原理上、すべての物質を所望のエナンチオマーから結晶性ジアステレオマーに変換する技術。所望のエナンチオマーをジアステレオマーから遊離させる；
viii）（動力学的分割）-この技術は、動力学的条件下でキラル、非ラセミ体試薬、又は触媒とエナンチオマーの反応速度が等しくないことによって、ラセミ体の部分的又は完全な分割の（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）達成をいう；
ix）（非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成）-所望のエナンチオマーを非キラル出発材料から得ることにより、及び合成の経過にわたって立体化学的統合性が損なわれないか、又は最小限損なわれるだけである合成技術；
x）（キラル液体クロマトグラフィ）-ラセミ体のエナンチオマーを、固定相とのこれらの種々の相互作用によって液体移動相において分離することによる技術。固定相は、キラル物質からなるか、又は移動相は、種々の相互作用を生ずるように、更なるキラル物質を含み得る；
xi）（キラルガスクロマトグラフィ）-ラセミ体を揮発させ、エナンチオマーを、固定された非ラセミ体のキラルな吸着相を含んだカラムを使用して、ガス移動相におけるこれらの種々の相互作用によって分離することによる技術；
xii）（キラル溶媒による抽出）-エナンチオマーを、特定のキラル溶媒へのエナンチオマーの優先的な溶解によって分離することによる技術；
xiii）（キラル膜を介する輸送）-ラセミ体を薄膜バリアと接触させておくことによる技術。バリアは、一般に、2つの混和流体を分離して、一方には、ラセミ体を含み、濃度又は圧力差などの推進力により、膜バリアを越える優先的輸送を生じさせる。分離は、ラセミ体の一方エナンチオマーのみが通過することができる膜の非ラセミ体のキラルな性質の結果として生じる。
【０２２８】
一部の実施態様において、そのヌクレオシドの示されるエナンチオマーを実質的に含まないホスホロアミダート化合物の組成物を提供する。一実施態様において、本発明の方法及び化合物において、該化合物は、エナンチオマーを実質的に含まない。一部の実施態様において、該組成物には、化合物の少なくとも85重量％、90重量％、95重量％、98重量％、99重量％〜100重量％である化合物を含み、残りが他の化学種又はエナンチオマーを含むものが含まれる。
【０２２９】
（同位体濃縮された化合物）
また、本明細書では、同位体が濃縮されたホスホロアミダートヌクレオシド化合物を含むが、これに限定されない、同位体濃縮された化合物を提供する。
【０２３０】
薬物動態（「PK」）、薬力学（「PD」）、及び毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）が、一部の種類の薬剤で以前に示されている。例えば、Lijinskyらの文献、Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982)；LijinskyLijinskyらの文献、J. Nat. Cancer Inst., 69：1127 （1982）；Mangoldらの文献、Mutation Res. 308：33 （1994）；Gordonらの文献、Drug Metab. Dispos., 15：589 （1987）；Zelloらの文献、Metabolism, 43：487 （1994）；Gatelyらの文献、J. Nucl. Med., 27：388 （1986）；Wade Dの文献、Chem. Biol. Interact.117：191 （1999）を参照されたい。
【０２３１】
薬剤の同位体濃縮は、例えば、（1）不要な代謝産物を減少させるか、又は除去する、（2）親薬物の半減期を増加させる、（3）所望の効果を達成するのに必要な投与数を減少させる、（4）所望の効果を達成するのに必要な投与量を減少させる、（5）活性代謝物が形成される場合、活性代謝物の形成を増加させる、及び／又は（6）特定の組織における有害な代謝産物の産生を減少させる、及び／又は併用療法が意図的であるか否かにかかわらず、併用療法のためにより有効な薬剤、及び／又はより安全な薬剤を作りだすために使用することができる。
【０２３２】
その同位体の1つに対する原子の置換によって、化学反応の反応速度の変化を生ずることが多い。この現象は、反応速度同位体効果（「KIE」）として知られている。例えば、C-H結合が化学反応における律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーである段階）時に切断される場合、その水素から重水素の置換によって、反応速度の減少が生じ、プロセスが減速する。この現象は、重水素反応速度同位体効果（「DKIE」）として知られている。（例えば、Fosterらの文献、Adv. Drug Res., vol. 14、pp. 1-36（1985）；Kushnerらの文献、Can. J. Physiol. Pharmacol., vol 77、pp. 79-88（1999）を参照されたい）。
【０２３３】
DKIEの大きさは、C-H結合が切断される所定の反応の速度と、水素が重水素に置換される同じ反応の速度との間の比として表すことができる。DKIEは、約1（同位体効果なし）から、例えば50以上などの非常に大きな数の範囲であり得、これは、水素が重水素に置換される場合に、反応が50倍以上遅くなることを意味する。高DKIE値は、一部は、不確定性原理の結果であるトンネル効果として知られている現象によるものであると考えられる。トンネル効果は、小さな質量の水素原子に基づいており、プロトンを含む遷移状態は、時に、必要とされる活性化エネルギーのない状態で形成できるために生じる。重水素は、水素より大きい質量を有するので、これは、統計学的にこの現象を受ける確率が非常に低い。
【０２３４】
トリチウム（「T」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置、及び放射性医薬品に使用される水素の放射性同位体である。トリチウムは、核に2つの中性子を有し、かつ3付近の原子量を有する水素原子である。これは、非常に低濃度で、環境中で自然に存在し、最も一般には、T2Oとして見出される。トリチウムは、ゆっくりと減衰し（半減期=12.3年）、ヒト皮膚の外層を貫通することができない低エネルギーβ粒子を放射する。内部被曝は、この同位体に関連する主な危険要因であるが、それでも、重大な健康リスクをもたらすためには、大量に摂取されなければならない。重水素と比較して、危険なレベルに達する前に、ごく少量のトリチウムを消費する必要がある。水素からトリチウム（「T」）の置換によって、重水素よりもさらに強力な結合を生じ、数値的に大きな同位体効果を与える。同様に、炭素から13C又は14C、硫黄から33S、34S、又は36S、窒素から15N、及び酸素から17O又は18Oの置換を含むが、これらに限定されない、他の元素から同位体の置換も、同様の動力学的同位体効果をもたらす。
【０２３５】
例えば、DKIEは、おそらくトリフルオロアセチルクロライドなどの反応性種の生成を制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用されていた。しかし、この方法が、すべての種類の薬剤に適用できるというわけではない。例えば、重水素の導入は、代謝スイッチング（metabolic switching）をもたらし得る。代謝スイッチングの概念は、異物種（xenogen）が第一相酵素によって隔離された場合に、化学反応（例えば、酸化）の前に、一過性に種々の高次構造で結合し、及び再結合することを強調する。この仮説は、多くの第一相酵素における相対的に莫大なサイズの結合ポケット、及び多くの代謝反応の乱交雑の性質によってサポートされる。代謝スイッチングは、潜在的に、種々の割合の公知の代謝産物、並びに全く新たな代謝産物を生じ得る。この新たな代謝プロファイルによって、多かれ少なかれ、毒性を与え得る。
【０２３６】
動物の体は、その循環系から、治療剤などの異物を除去するために、種々の酵素を発現する。かかる酵素の一例には、チトクロームP450酵素（「CYP」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、及びモノアミン酸化酵素が含まれ、これらの異物と反応し、該異物を、腎排泄のためにより極性の中間体又は代謝産物に変換する。医薬品化合物で最も一般的な代謝反応の中には、炭素-水素（C-H）結合の、炭素-酸素（C-O）、又は炭素-炭素（C-C）π結合のいずれかへの酸化を含む。得られる代謝産物は、生理学的条件下で安定であるか、又は不安定であってもよく、親化合物と比較して実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、並びに急性、及び長期の毒性プロファイル有し得る。多くの薬剤では、かかる酸化は迅速である。したがって、これらの薬剤は、多くの場合、複数回又は高い1日量の投与を必要とする。
【０２３７】
したがって、本明細書に提供される化合物の特定の位置における同位体濃縮は、天然の同位体組成を有する類似化合物と比較して、本明細書に提供される化合物の薬物動態学的、薬理的、及び／又は中毒学的なプロファイルに影響を及ぼす検出可能なKIEを生じる。
【０２３８】
（化合物の調製）
本明細書に提供される化合物は、当業者に明らかな方法によって調製し、単離し、又は得ることができる。例示的な調製方法は、下記の実施例に詳述する。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記のスキーム1又は2に従って調製することができる。
【化１５】
2013523765.tif 000026
【化１６】
2013523765.tif 000027
【０２３９】
特定の実施態様において、1以上の保護化又は脱保護化工程が、スキーム1及び2に記載の調製方法に含まれてもよい。式中、X、Y、Z、W、E、n、Q、R1、R2及びR3はそれぞれ、本明細書に記載するとおりであり；かつ、塩基'は、塩基で定義するものと同じである。
【０２４０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記のスキーム3又は4に従って調製することができる。
【化１７】
2013523765.tif 000028
【化１８】
2013523765.tif 000029
【０２４１】
また、特定のヌクレオシド、並びにその類似体及びそのプロドラッグは、米国特許第6,812,219号；第7,105,493号；第7,101,861号；第6,914,054号；第6,555,676号；第7,202,224号；第7,105,499号；第6,777,395号；第6,914,054号；第7,192,936号；米国特許出願公開第2005203243号；第2007087960号；第2007060541号；第2007060505号；第2007060504号；第2007060503号；第2007060498号；第2007042991号；第2007042990号；第2007042940号；第2007042939号、及び第2007037735号；国際公開公報第04/003000号；第04/022999号；第04/002422号；第01/90121号、及び第01/92282号に記載する方法に従って調製することができる。本明細書に記載する、誘導体化することができるC型肝炎ウイルスを治療するためのヌクレオシド類似体を開示する他の特許/特許出願には、次に示すものが含まれる：BioChem Pharma社（現Shire Biochem社）によって出願されたPCT/CA00/01316（国際公開公報第01/32153号；2000年11月3日に出願）、及びPCT/CA01/00197（国際公開公報第01/60315号；2001年2月19日に出願）；PCT/US02/01531（国際公開公報第02/057425号；2002年1月18日に出願）；PCT/US02/03086（国際公開公報第02/057287号；2002年1月18日に出願）；Merck & Co.社による米国特許第7,202,224号；第7,125,855号；第7,105,499号、及び第6,777,395号；PCT/EP01/09633（国際公開公報第02/18404号；2001年8月21日に公開）；Roche社による米国特許出願公開第2006/0040890号；第2005/0038240号；第2004/0121980号；米国特許第6,846,810号；第6,784,166号、及び第6,660,721号；国際公開公報第01/79246号（2001年4月13日に出願）、第02/32920号（2001年10月18日に出願）、及び第02/48165号；Pharmasset社による米国特許出願公開第2005/0009737号、及び第2005/0009737号、並びに米国特許第7,094,770号、及び第6,927,291号。これらの参照文献の内容は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０２４２】
（医薬組成物及び投与方法）
種々の治療剤のホスホロアミダート化合物は、当該技術分野において利用可能な方法、及び本明細書に開示する方法を用いて、医薬組成物に製剤化することができる。かかる化合物は、一部の実施態様において、肝臓への薬剤の送達を増強するために使用することができる。ホスホロアミダート化合物形態に誘導体化することができる治療剤には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を含むが、これらに限定されないホスホロアミダート部分の結合のための反応基を含むか、又は含むように誘導体化された抗ウイルス剤が含まれる。本明細書に開示する化合物のいずれも、適切な医薬組成物に提供することができ、適切な投与経路によって投与することができる。
【０２４３】
本明細書に提供される方法は、一般式I又はIIの化合物を含む本明細書に記載する、少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物を、適切な場合、塩形態で、単独で、又は希釈剤若しくはアジュバントなどの、適合性を有しかつ医薬として許容し得る１以上の担体との、又は別の抗HCV薬との組合せの形態で使用して、投与することを包含する。
【０２４４】
特定の実施態様において、第2の薬剤は、本明細書に提供される化合物と共に製剤化するか、又は包装することができる。もちろん、第2の薬剤は、当業者の判断に従って、かかる共製剤化が、いずれかの薬剤の活性又は投与方法を妨害しないであろう場合は、本明細書に提供される化合物と共に製剤化されるにすぎない。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物及び第2の薬剤は、別々に製剤化される。これらは、当業者の便宜のために、共に包装するか、又は別々に包装することができる。
【０２４５】
医療実務において、本明細書に提供される活性剤は、従来の経路によって、特に、経口的に、非経口的に、直腸に、又は吸入法によって（例えば、エアロゾルの形態で）投与してもよい。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、経口投与される。
【０２４６】
経口投与のための固形組成物として、錠剤、丸剤、硬ゼラチンカプセル、粉末、又は顆粒のものを使用してもよい。これらの組成物において、活性産物は、スクロース、乳糖若しくはデンプンなどの1以上の不活性希釈剤又はアジュバントと混合される。
【０２４７】
これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、又は徐放を目的としたコーティングを含み得る。
【０２４８】
経口投与のための液体組成物として、水若しくは流動パラフィンなどの不活性希釈剤を含む、医薬として許容し得る溶液、懸濁液、乳剤、シロップ、及びエリキシルを使用してもよい。また、これらの組成物には、希釈剤以外の物質、例えば湿潤製品、甘味製品、又は香味製品も含み得る。
【０２４９】
非経口投与のための組成物は、乳剤又は無菌液であり得る。溶媒又はビヒクルとして、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、又は注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用してもよい。また、これらの組成物には、アジュバント、特に、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤、及び安定化剤を含むことができる。滅菌は、複数の方法で、例えば、細菌フィルタを使用して、放射線照射によって、又は加熱によって実施することができる。また、これらは、滅菌水又は他の注射用無菌媒体に、使用時に溶解可能な無菌固形組成物の形態で調製することができる。
【０２５０】
直腸投与のための組成物は、活性成分に加えて、カカオ脂、半合成グリセリド、又はポリエチレングリコールなどの賦形剤を含む坐剤、又は直腸投与カプセルである。
【０２５１】
また、該組成物は、エアロゾルであり得る。液体エアロゾルの形態での使用において、該組成物は、非発熱性滅菌水に、生理食塩水又は他の医薬として許容し得るビヒクルに、使用時に溶解される安定な無菌液又は固形組成物であり得る。直接吸入されることを目的とした乾燥エアロゾルの形態での使用において、活性成分を微細に分割して、水溶性固形希釈剤又はビヒクル、例えば、デキストラン、マンニトール、又は乳糖と合わせる。
【０２５２】
一実施態様において、本明細書に提供される組成物は、医薬組成物、又は単一単位剤形である。本明細書に提供される医薬組成物、及び単一単位剤形には、1以上の予防剤又は治療剤（例えば、本明細書に提供される化合物、又は他の予防剤若しくは治療剤）の予防有効量又は治療有効量と、一般に、1以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、を含む。特定の実施態様及び本文脈において、「医薬として許容し得る」という用語は、動物へ、及びより詳細にはヒトへの使用について、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって承認されたこと、又は米国薬局方、若しくは他の一般に認識された薬局方に収載されたことを意味する。「担体」という用語には、治療薬とともに投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、フロイントアジュバント（完全、及び不完全））、賦形剤、又はビヒクルが含まれる。かかる医薬品担体は、水、及びピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む油などの滅菌液体であり得る。該医薬組成物を静脈内に投与する場合、水を担体として使用することができる。また、生理食塩水溶液、デキストロース水溶液、及びグリセロール水溶液を、特に、注射用溶液のための、液体担体として利用することもできる。適切な薬剤担体の一例は、E.W Martinによる「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」に記載されている。
【０２５３】
一般的な医薬組成物及び剤形には、1以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者に周知であり、かつ適切な賦形剤の非限定的な一例には、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に導入するのに適しているか否かは、剤形が対象に投与される方法、及び剤形中の具体的な活性成分を含むが、これらに限定されない、当該技術分野において周知の種々の要因に依存する。また、組成物又は単一単位剤形は、必要に応じて、微量の湿潤剤若しくは乳化剤、又はpH緩衝剤を含み得る。
【０２５４】
本明細書に提供される乳糖を含まない組成物は、当該技術分野において周知であり、及び例えば、米国薬局方（USP）SP（XXI）/NF（XVI）に収載された賦形剤を含み得る。一般に、乳糖を含まない組成物は、医薬として適合し得る量の、及び医薬として許容し得る量の活性成分、結合剤/充填剤、及び潤滑剤を含む。例示的な乳糖を含まない剤形は、活性成分、微結晶性セルロース、αデンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２５５】
水は、一部の化合物の分解を促進し得るので、活性成分を含む無水医薬組成物及び無水剤形が、本明細書にさらに包含される。例えば、水の添加（例えば、5%）は、薬学的技術において、貯蔵寿命、又は経時的な製剤の安定性などの特徴を決定するために、長期保存をシミュレートする手段として、広く受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、薬物安定性：原理と実務（Drug Stability：Principles & Practice）、第2版、 Marcel Dekker、NY、NY、1995、pp. 379 80を参照されたい。実際、水及び熱は、一部の化合物の分解を促進する。したがって、湿気及び／又は湿度は、一般に、製剤の製造、取扱い、包装、保存、出荷、及び使用時に発生するので、製剤に対する水の影響は、非常に重要であり得る。
【０２５６】
本明細書に提供される無水医薬組成物及び無水剤形は、無水成分若しくは低水分含有成分を使用して、又は低湿度条件若しくは低水分条件で調製することができる。乳糖と、少なくとも1つの第一級若しくは第二級アミンを含む活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、調製、包装、及び／又は保存時に、湿気及び／又は湿度との実質的な接触が予想される場合、無水であり得る。
【０２５７】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製され、保存される必要がある。したがって、無水組成物は、水に対する暴露を妨げることが知られている材料を使用して包装することができ、このようにして、これらを適切な処方キットに含めることができる。適切な包装の一例には、密封した箔、プラスチック、単位投与量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０２５８】
活性成分が分解する割合を減少させる、1以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形をさらに提供する。かかる化合物は、本明細書において、「安定剤」と称され、これには、アスコルビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝液、又は塩緩衝液が含まれるが、これらに限定されない。
【０２５９】
医薬組成物及び単一単位剤形は、溶剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性製剤などの形態をとることができる。経口製剤には、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの、例えば医薬品等級の標準的担体が含まれ得る。かかる組成物及び剤形は、特定の実施態様において、対象への投与に適切な形態を提供するための担体の適切な量と共に、精製した形態で、予防剤若しくは治療剤の予防有効量又は治療有効量を含む。製剤は、投与様式を適合させる必要がある。特定の実施態様において、医薬組成物又は単一単位剤形は、無菌で、かつ哺乳動物対象（例えば、ヒト被験者）などの動物対象への投与に適した形態である。
【０２６０】
医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化される。投与経路の一例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、皮下、経口、口腔内、舌下、吸入、鼻腔内、経皮、局所、経粘膜、腫瘍内、滑液包内、及び直腸投与が含まれるが、これらに限定されない。具体的実施態様において、該組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、又は局所投与のために適応される医薬組成物として、ルーチン手順に従って製剤化される。ある実施態様において、医薬組成物は、ヒトへの皮下投与のためにルーチン手順に従って製剤化される。一般に、静脈内投与のための組成物は、無菌等張性水性緩衝液中の溶液である。また、必要な場合、該組成物には、溶解剤、及び注射部位における痛みを緩和するリグノカインなどの局所麻酔薬が含まれてもよい。
【０２６１】
剤形の一例には、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：錠剤；カプレット；軟ゼラチンカプセル剤などのカプセル剤；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐剤；軟膏剤；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；粉剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶剤；貼付剤；エアロゾル剤（例えば、鼻内噴霧剤、又は吸入製剤）；ゲル剤；懸濁剤（例えば、水性若しくは非水性液体懸濁剤、水中油エマルジョン、又は油中水液体エマルジョン）、溶剤、及びエリキシル剤を含む、対象への経口投与又は粘膜投与に適した液体剤形；対象への非経口投与に適した液体剤形；並びに、再構成して、対象への非経口投与に適した液体剤形を提供することができる、無菌固形物（例えば、結晶性固形物、又は非晶質固形物）。
【０２６２】
本明細書に提供される組成物、形状、及び剤形の型は、一般に、これらの使用に応じて変化する。例えば、ウイルス感染の初期治療に使用される剤形は、同じ感染の維持療法に使用される剤形よりも多くの量の活性成分を1以上含んでもよい。同様に、非経口剤形は、同じ疾患又は障害を治療するのに使用される経口剤形よりも少ない量活性成分を1以上含んでもよい。本明細書に包含される具体的な剤形が互いに変化するこれらの及び他の方法は、当業者に直ちに明らかであろう。例えば、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第20版、Mack Publishing、Easton PA（2000）を参照されたい。
【０２６３】
一般に、組成物の成分は、活性剤の量を示すアンプル又は小袋などの密閉容器に、例えば、乾燥凍結乾燥粉末、又は水を含まない濃縮物として、別々か、又は単位剤形で共に混合されるかのいずれかで供給される。組成物を輸液により投与する場合、無菌の医薬品等級の水、又は食塩水を含有する輸液ボトルにより分配することができる。組成物が注射によって投与される場合、成分を投与前に混合できるように、注射用滅菌水又は生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２６４】
一般的な剤形は、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内であり、朝に一回の1日1回用量として、又は1日を通じて食物と共に摂取される分割用量として与えられる、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物を含む。特定の剤形は、約0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、100、200、250、500、又は1000mgの活性化合物を有し得る。
【０２６５】
（経口剤形）
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセル剤、及び液剤（例えば、風味をつけたシロップ剤）などであるが、これらに限定されない、別々の剤形として存在し得る。かかる剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者に周知の調剤方法によって調製してもよい。一般に、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第20版、Mack Publishing、Easton PA（2000）を参照されたい。
【０２６６】
特定の実施態様において、経口剤形は、固形であり、上述の節に詳細に記載するように、無水成分と共に、無水条件下で調製される。しかしながら、本明細書に提供される組成物の範囲は、無水物、固形経口剤形を越えて及ぶ。したがって、更なる形態を本明細書に記載する。
【０２６７】
一般的な経口剤形は、従来の薬学的配合技術に従った少なくとも1つの賦形剤との緊密な混合物中に活性成分を合わせることによって調製される。賦形剤は、投与に要求される製剤の形態に応じて、多種多様な形態をとることができる。例えば、経口液体又はエアロゾル剤形に使用するのに適した賦形剤には、水、グリコール、油、アルコール、香料、防腐剤、及び着色剤が含まれるが、これらに限定されない。固形経口剤形（例えば、粉剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット）に使用するのに適した賦形剤の一例には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２６８】
これらの投与の容易さのため、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形であり、固形賦形剤が使用される。望ましい場合、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆することができる。かかる剤形は、任意の調剤方法によって調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を、液体担体、微粉固形担体、又は両方と、均一かつ緊密に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の体裁に成形することによって調製される。
【０２６９】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により、賦形剤と混合した、粉末又は顆粒などの易流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することによって調製することができる。すりこみ錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作製することができる。
【０２７０】
経口剤形に使用することができる賦形剤の一例には、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び潤滑剤が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物に使用するのに適した結合剤及び剤形には、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、又は他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの天然ガム及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガム、セルロースとその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、αデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、（例えば、No. 2208、No. 2906、No. 2910）、微結晶性セルロース、並びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７１】
本明細書に開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の一例には、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（dextrates）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、αデンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。医薬組成物における結合剤又は充填剤は、一般に、医薬組成物又は剤形に約50〜約99重量パーセント含まれる。
【０２７２】
微結晶性セルロースの適切な形態には、AVICELPH 101、AVICELPH 103、AVICELRC 581、AVICELPH 105として販売される材料（FMC Corporation社、米国ビスコース部門(American Viscose Division)、Avicel Sales、Marcus Hook, PAから入手可能）、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。具体的な結合剤は、AVICEL RC 581として販売される微結晶性セルロースとカルボキシルメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水若しくは低水分賦形剤又は添加物には、AVICEL PH 103（商標）、及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０２７３】
崩壊剤は、水性環境に曝露されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物に使用される。あまりに多くの崩壊剤を含む錠剤は、保存時に崩壊し得るが、ほとんど何も含まないものは、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しないと考えられる。したがって、多すぎず、又は少なすぎて活性成分の放出を有害に変化させることがない、十分な量の崩壊剤を使用して、固形経口剤形を形成することが必要である。使用される崩壊剤の量は、製剤の型に基づいて変化し、当業者に容易に識別可能である。一般的な医薬組成物は、約0.5〜約15重量パーセントの崩壊剤、具体的には約1〜約5重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０２７４】
医薬組成物及び剤形に使用することができる崩壊剤には、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、αデンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２７５】
医薬組成物及び剤形に使用することができる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。更なる潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル（syloid silica gel）（AEROSIL 200、W.R. Grace Co.社、Baltimore, MDによって製造）、合成シリカの凝固エアロゾル（Degussa Co.社 Piano, TXによって販売）、CAB O SIL（Cabot Co.社、Boston, MAによって販売される、発熱性二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が含まれる。仮に使用される場合、潤滑剤は、一般に、これらが導入される医薬組成物又は剤形の約1重量パーセント未満の量で使用される。
【０２７６】
（遅放性剤形）
本明細書に提供される化合物などの活性成分は、徐放性手段によって、又は当業者に周知である送達装置によって投与することができる。一例には、それぞれ引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる、米国特許第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；及び、第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；及び、第6,699,500号に記載するものが含まれるが、これらに限定されない。かかる剤形を使用して、種々の割合で所望の放出プロファイルを提供するように、例えば、ハイドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、ゲル、浸透膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、微粒子、又はこれらの組合せを使用する、1以上の活性成分の遅放又は徐放を提供することができる。本明細書に記載するものを含む、当業者に公知の適切な徐放製剤は、本明細書に提供される活性成分と共に使用するために、容易に選択することができる。したがって、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及び徐放のために適応されるカプレットなどの経口投与のために適した単一単位剤形が、本明細書に包含される。
【０２７７】
すべての徐放性医薬品は、これらの制御されていない対応物によって達成されるものを上回って薬物療法を改善するという共通の目標を有する。理想的には、医学的治療における最適にデザインされた徐放性製剤の使用は、最小時間で症状を治癒するか、又は制御するために利用される最小の薬剤物質によって特性評価される。徐放性製剤の利点には、薬剤活性の延長、投与頻度の減少、及び対象のコンプライアンスの増加が含まれる。さらに、徐放性製剤は、作用の開始時間、又は薬剤の血液レベルなどの他の特徴に影響を及ぼすように使用することができ、そのため、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼし得る。
【０２７８】
大部分の徐放性製剤は、最初に、所望の治療効果を迅速に生じる薬剤（活性成分）の量を放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持するための薬剤の他の量を段階的に、かつ連続して放出するようにデザインされている。体内でこの一定レベルの薬剤を維持するためには、薬剤が代謝されて、身体から排出される薬剤の量を補う速度で、剤形から放出される必要がある。活性成分の徐放は、pH、温度、酵素、水、若しくは他の生理学的条件又は化合物を含むが、これらに限定されない、種々の条件によって促進することができる。
【０２７９】
特定の実施態様において、薬剤は、静脈内注入、移植可能浸透ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、又は他の投与様式を用いて投与してもよい。一実施態様において、ポンプを使用してもよい（Seftonの文献、CRC Crit. Ref. Biomed Eng. 14: 201 （1987）; Buchwaldらの文献、Surgery 88:507 （1980）；Saudekらの文献、N. Engl. J. Med. 321: 574 （1989）を参照されたい）。別の実施態様において、重合物質を使用することができる。さらに別の実施態様において、徐放系は、当業者によって決定される対象内における適切な部位に設置することができ、すなわち、これにより、全身用量の一部が必要になるだけとなる（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 （1984）を参照されたい）。他の徐放系は、Langerによる総説に論じられている（Science 249:1527-1533 （1990））。活性成分は、体液に不溶性である、固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタラート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン-ビニルアセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカルボナート共重合体、アクリル及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、外側の高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／ビニルアセテート共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルとのビニルクロリド共重合体、塩化ビニリデン、エチレン、及びプロピレンに被覆された架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分的加水分解ポリ酢酸ビニル、イオノマポリエチレンテレフタラート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン/酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、並びにエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体において分散させることができる。次いで、活性成分は、放出速度を制御する工程において、外側の高分子膜を通って拡散する。かかる非経口的組成物における活性成分の割合は、その具体的性質、並びに対象の要求に非常に依存的である。
【０２８０】
（非経口剤形）
一実施態様において、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（急速静注を含む）、筋肉内、及び動脈内を含むが、これらに限定されない、種々の経路によって対象に投与することができる。これらの投与は、一般に、混入物に対する対象の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、一般に無菌であるか、又は対象への投与前に滅菌することができる。非経口剤形の一例には、注射可能な溶液、注射用の医薬として許容し得るビヒクルに溶解するか又は懸濁することが可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液、及び乳剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８１】
非経口剤形を提供するために使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知である。一例には、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：注射用蒸留水USP；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射、及び乳酸化リンゲル注射などの、これらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、これらに限定されない水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジルなどの、これらに限定されない非水性ビヒクル。
【０２８２】
また、本明細書に開示する活性成分の1以上の溶解度を増加させる化合物も非経口剤形に導入することができる。
【０２８３】
（経皮剤形、局所用剤形、及び粘膜剤形）
また、経皮剤形、局所用剤形、及び粘膜剤形も提供する。経皮剤形、局所用剤形、及び粘膜剤形には、当業者に公知の眼科用液剤、スプレー剤、エアロゾル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、溶剤、乳剤、懸濁剤、又は他の形態が含まれるが、これらに限定されない。例えば、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第16版、第18版、及び第20版、Mack Publishing、Easton PA（1980、1990 & 2000）；及び、「医薬品剤形の紹介（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）」、第4版、Lea、及びFebiger、Philadelphia（1985）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するために適した剤形は、洗口剤として、又は経口ゲルとして製剤化することができる。さらに、経皮剤形には、「リザーバ型」又は「マトリックス型」パッチが含まれ、これは、活性成分の所望の量の透過を可能にする特定の期間皮膚に適用して、着用することができる。
【０２８４】
本明細書に包含される経皮剤形、局所用剤形、及び粘膜剤形を提供するために使用することができる、適切な賦形剤（例えば、担体、及び希釈剤）、並びに他の材料は、医薬品業界における当業者に周知であり、所定の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に依存する。この事実を念頭において、一般的な賦形剤には、非毒性で、かつ医薬として許容し得る、ローション剤、チンキ剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、又は軟膏剤を形成するための、水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、鉱油、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。また、保湿剤又は湿潤剤も、必要に応じて、医薬組成物及び剤形に添加することができる。かかる更なる成分の一例は、当該技術分野において周知である。例えば、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）」、第16版、第18版、及び第20版、Mack Publishing、Easton PA（1980、1990 & 2000）を参照されたい。
【０２８５】
治療される具体的な組織に応じて、更なる成分を、提供される活性成分による治療前に、組み合わせて、又は該治療後に使用してもよい。例えば、透過エンハンサーを使用して、組織への活性成分の送達を支援することができる。適切な透過増強剤には、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：アセトン；エタノール、オレイル、及びテトラヒドロフリルなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Kollidon grade）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Tween 80（ポリソルベート80）、及びSpan 60（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は水不溶性糖エステル。
【０２８６】
また、医薬組成物若しくは剤形のpH、又は医薬組成物若しくは剤形が適用される組織のpHを、1以上の活性成分の送達を改善するように調整してもよい。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を、送達を改善するように調整することができる。また、送達を改善するために、ステアラートなどの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、1以上の活性成分の親水性又は親油性を都合よく変化させることができる。この点で、ステアラートは、製剤のための脂質ビヒクルとして、乳化剤若しくは界面活性剤として、及び送達増強剤、又は透過増強剤として有用であり得る。活性成分の異なる塩、水和物、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０２８７】
（投与量及び単位剤形）
ヒト治療において、医師は、予防的処置又は治療的処置に従って、並びに年齢、体重、感染段階、及び治療される対象に特異的な他の要因に従って、最適であると考える薬量を決定する。特定の実施態様において、用量は、成人で1日あたり約1〜約1000mg、又は成人で1日あたり約5〜約250mg、若しくは1日あたり約10〜50mgである。特定の実施態様において、用量は、成人で1日あたり約5〜約400mg、又は1日あたり25〜200mgである。また、特定の実施態様において、1日あたり約50〜約500mgの用量率も想定される。
【０２８８】
更なる態様において、HCV感染を治療するか、又は予防する必要のある対象に、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を投与することによる、対象におけるHCV感染を治療するか、又は予防する方法が提供される。障害、若しくはその1以上の症候の予防又は治療に有効な化合物又は組成物の量は、疾患又は症状の性質及び重症度、並びに活性成分が投与される経路によって変化する。また、頻度及び投与量も、投与される具体的な療法（例えば、治療剤又は予防剤）、障害、疾患、又は症状の重症度、投与経路、並びに対象の年齢、身体、体重、反応、及び過去の病歴に応じて、それぞれの対象について特異的な要因に従って変化する。有効な用量は、インビトロ、又は動物モデル試験系に由来する用量-応答曲線から推定してもよい。
【０２８９】
特定の実施態様において、組成物の例示的な用量には、対象又は試料重量のキログラムあたりの活性化合物のミリグラム又はマイクログラム量（例えば、1キログラムあたり約10マイクログラム〜1キログラムあたり約50ミリグラム、1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約25ミリグラム、又は1キログラムあたり約100マイクログラム〜1キログラムあたり約10ミリグラム）が含まれる。本明細書に提供される組成物について、特定の実施態様において、対象に投与される投与量は、活性化合物の重量に基づいて、対象の体重の0.140mg/kg〜3mg/kgである。特定の実施態様において、対象に投与される投与量は、対象の体重の0.20mg/kg〜2.00mg/kg、又は0.30mg/kg〜1.50mg/kgである。
【０２９０】
特定の実施態様において、本明細書に記載する症状における、本明細書に提供される組成物の推奨される1日量範囲は、1日あたり約0.1mg〜約1000mgの範囲内にあり、単一の1日1回用量として、又は1日を通じて分割用量として与えられる。一実施態様において、1日量は、等しく分割された用量で1日2回投与される。特定の実施態様において、１日量範囲は、1日あたり約10mg〜約200mg、別の実施態様において、1日あたり約10mg〜約150mg、更なる実施態様において、1日あたり約25〜約100mgであることを要する。場合によっては、当業者に明らかであるように、本明細書に開示する範囲外の活性成分の投与量を用いる必要があり得る。さらにまた、医療従事者又は治療医師は、対象の反応に合わせて、どのようにして、又はいつ、治療を中断し、調整し、又は終了するかを知っていることに留意されたい。
【０２９１】
当業者に容易に理解されるように、種々の治療有効量が、種々の疾患、及び症状に適用される。同様に、かかる障害を予防し、管理し、治療し、又は寛解させるのに十分であるが、本明細書に提供される組成物に付随する悪影響を及ぼすのに不十分であるか、又はこれを減少させるのに十分な量も、上述の投与量、及び投与頻度スケジュールに包含される。さらに、対象に本明細書に提供される組成物の複数投与量が投与される場合、投与量のすべてが同じである必要はない。例えば、対象に投与される投与量は、組成物の予防効果又は治療効果を改善するように増加してもよく、又は特定の対象が経験する1以上の副作用を低減させるように減少してもよい。
【０２９２】
特定の実施態様において、対象における障害、若しくはその1以上の症候を予防し、治療し、管理し、又は寛解させるために投与される、活性化合物の重量に基づく、本明細書に提供される組成物の投与量は、対象の体重の0.1mg/kg、1mg/kg 2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、10mg/kg、又は15mg/kg以上である。別の実施態様において、対象における障害、若しくはその1以上の症候を予防し、治療し、管理し、又は、寛解させるために投与される、本明細書に提供される組成物の投与量は、0.1mg〜200mg、0.1mg〜100mg、0.1mg〜50mg、0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜7.5mg、0.1mg〜5mg、0.1〜2.5mg 0.25mg〜20mg、0.25〜15mg、0.25〜12mg、0.25〜10mg、0.25mg〜7.5mg、0.25mg〜5mg、0.5mg〜2.5mg、1mg〜20mg、1mg〜15mg、1mg〜12mg、1mg〜10mg、1mg〜7.5mg、1mg〜5mg、又は1mg〜2.5mgの単位投与量である。
【０２９３】
特定の実施態様において、治療又は予防は、本明細書に提供される化合物又は組成物の1以上の負荷用量で開始して、その後、1以上の維持用量とすることができる。かかる実施態様において、負荷用量は、例えば、1日〜5週間で、1日あたり約60〜約400mg、又は1日あたり約100〜約200mgであり得る。負荷用量には、その後に1以上の維持用量とすることができる。特定の実施態様において、それぞれの維持用量は、独立して、1日あたり約10mg〜約200mg、1日あたり約25mg〜約150mg、又は1日あたり約25〜約80mgである。維持用量は、毎日投与することができ、単一用量として、又は分割用量として投与することができる。
【０２９４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物の用量は、対象の血液又は血清中の活性成分の定常状態濃度を達成するように投与することができる。定常状態濃度は、当業者が利用できる技術に従った測定によって決定することができ、又は対象の身長、体重、及び年齢などの身体的特徴に基づく。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物の十分な量は、約300〜約4000ng/mL、約400〜約1600ng/mL、又は約600〜約1200ng/mLの対象の血液又は血清中の定常状態濃度を達成するように投与される。一部の実施態様において、負荷用量は、1〜5日間で、約1200〜約8000ng/mL、又は約2000〜約4000ng/mLの定常状態の血液又は血清濃度を達成するように投与することができる。特定の実施態様において、維持用量は、約300〜約4000ng/mL、約400〜約1600ng/mL、又は約600〜約1200ng/mL対象の血液又は血清中の定常状態濃度を達成するように投与することができる。
【０２９５】
特定の実施態様において、同じ組成物の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月まで離れていてもよい。別の実施態様において、同じ予防剤又は治療剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月まで離れていてもよい。
【０２９６】
特定の態様において、投与のために適した形態の、化合物又は医薬として許容し得る塩を含む、単位投与量を本明細書に提供する。かかる形態は、上で詳述する。特定の実施態様において、単位投与量は、1〜1000mg、5〜250mg、又は10〜50mgの活性成分を含む。詳細な実施態様において、単位投与量は、約1、5、10、25、50、100、125、250、500、又は1000mgの活性成分を含む。かかる単位投与量は、当業者が熟知する技術に従って調製することができる。
【０２９７】
第2の薬剤の投与量が、本明細書に提供される併用療法に用いられる。特定の実施態様において、HCV感染を予防するか、又は治療するために使用されたか、又は現在使用されているものよりも低い投与量が、本明細書に提供される併用療法に用いられる。第2の薬剤の推奨される投与量は、当業者の知識から得ることができる。臨床用途のために承認されているこれらの第2の薬剤において、例えば、推奨される投与量は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる、Hardmanら編、1996、「Goodman& Gilmanの治療学の基礎の薬理学的基礎（Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Basis Of Therapeutics）」、9版、Mc-Graw-Hill, New York；「医師用卓上参考書（hysician's Desk Reference （PDR））」、第57版、2003、Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJに記載されている。
【０２９８】
種々の実施態様において、治療薬（例えば、本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤）は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間間隔で、約１時間間隔で、約1時間〜約2時間間隔で、約2時間〜約3時間間隔で、約3時間〜約4時間間隔で、約4時間〜約5時間間隔で、約5時間〜約6時間間隔で、約6時間〜約7時間間隔で、約7時間〜約8時間間隔で、約8時間〜約9時間間隔で、約9時間〜約10時間間隔で、約10時間〜約11時間間隔で、約11時間〜約12時間間隔で、約12時間〜18時間間隔で、18時間〜24時間間隔で、24時間〜36時間間隔で、36時間〜48時間間隔で、48時間〜52時間間隔で、52時間〜60時間間隔で、60時間〜72時間間隔で、72時間〜84時間間隔で、84時間〜96時間間隔で、又は96時間〜120時間間隔で投与される。種々の実施態様において、治療薬は、24時間間隔以内、又は48時間間隔以内で投与される。特定の実施態様において、2以上の治療薬が、同じ患者の来診内に投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤は、同時に投与される。
【０２９９】
別の実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤は、約2〜4日間隔で、約4〜6日間隔で、約1週間隔で、約1〜2週間隔で、又は2週より長い間隔で投与される。
【０３００】
特定の実施態様において、同じ薬剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月まで離れていてもよい。別の実施態様において、同じ薬剤の投与を繰り返してもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、又は6ヶ月まで離れていてもよい。
【０３０１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤は、本明細書に提供される化合物が他の薬剤と共に作用して、これらが別に投与される場合よりも増加した利益を提供するようにすることができるように、順に、及びある時間間隔で患者、例えばヒトなどの哺乳類に投与される。例えば、第2の活性剤は、同時に、又は種々の時点において任意の順序で連続して、投与することができる。しかしながら、同時に投与されない場合、これらは、所望の治療効果又は予防効果を提供するように、十分に近い時間に投与することが必要である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の活性な薬剤は、重複する場合に、これらの効果を発揮する。それぞれの第2の活性剤は、任意の適切な形態で、及び任意の適切な経路によって、別々に投与することができる。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、第2の活性剤の投与前に、投与と同時に、又は投与後に投与される。
【０３０２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤は、患者に周期的に投与される。サイクリング療法は、一定期間の第1の薬剤（例えば、第1の予防剤又は治療剤）の投与後、一定期間の第2の薬剤及び／又は第3の薬剤（例えば、第2及び／又は第3の予防剤又は治療剤）の投与を含み、この連続的投与を繰り返す。サイクリング療法は、療法の1以上に対する耐性の発症を減少させることができ、療法の1つの副作用を回避するか、若しくは減少させることができ、及び／又は治療の有効性を改善することができる。
【０３０３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物、及び第2の活性剤は、約3週未満、約2週ごとに1回、約10日ごとに1回、又は約1週ごとに1回のサイクルで投与される。1サイクルは、サイクルごとに約90分、サイクルごとに約1時間、サイクルごとに約45分にわたる輸液による本明細書に提供される化合物、及び第2の薬剤の投与を含み得る。それぞれのサイクルは、少なくとも1週の休養、少なくとも2週の休養、少なくとも3週の休養を含み得る。投与されるサイクル数は、約1〜約12サイクル、より一般に、約2〜約10サイクル、より一般に、約2〜約8サイクルである。
【０３０４】
別の実施態様において、治療単位は、患者に同時に投与され、すなわち、第2の薬剤の個々の用量は、本明細書に提供される化合物が、第2の活性な薬剤と共に作用することができるように、時間間隔内でさらに別々に投与される。例えば、1つの成分を、2週ごとに1回、又は3週ごとに1回投与することができる他の成分と組み合わせて、1週ごとに1回投与することができる。言い換えると、投与処方計画は、治療が同時、又は同じ日に投与されない場合であっても、同時に実施される。
【０３０５】
第2の薬剤は、本明細書に提供される化合物と、相加的又は相乗的に作用することができる。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、同じ医薬組成物において、1以上の第2の薬剤と同時に投与される。別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、別々の医薬組成物において、1以上の第2の薬剤と同時に投与される。さらに別の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、第2の薬剤の投与前後に投与される。また、同じ又は異なる投与経路（例えば、経口及び非経口）による本明細書に提供される化合物及び第2の薬剤の投与が想定される。特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物が、毒性を含むが、これに限定されない、有害な副作用を潜在的に生じる第2の薬剤と同時に投与される場合、第2の活性剤は、有害な副作用が誘発される閾値を下回る用量で、都合よく投与することができる。
【０３０６】
（キット）
また、HCV感染などの肝臓障害の治療方法に使用するためのキットを提供する。該キットには、本明細書に提供される化合物又は組成物、第2の薬剤又は組成物、及び障害を治療するための使用法に関する情報を医療提供者に提供する説明書が含まれ得る。説明書は、印刷形態、又はフロッピーディスク、CD、若しくはDVDなどの電子媒体の形態で、又はかかる説明書が入手されるようなウェブサイトアドレスの形態で提供されてもよい。本明細書に提供される化合物若しくは組成物、又は第2の薬剤若しくは組成物の単位投与量には、対象に投与する場合に、該化合物若しくは組成物の治療有効血漿レベル又は予防有効血漿レベルを、少なくとも1日間対象に維持することができる投与量が含まれ得る。一部の実施態様において、化合物又は組成物は、無菌の水性医薬組成物、又は乾燥粉末（例えば、凍結乾燥された）組成物として含まれ得る。
【０３０７】
一部の実施態様において、適切な包装を提供する。本明細書に使用する「包装」には、系において慣習的に使用され、かつ対象に投与するのに適した本明細書に提供される化合物及び／又は第2の薬剤を、固定された区切り内に保持することができる、固体マトリックス又は材料が含まれる。かかる材料には、ガラス、プラスチック（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリカーボネート）、瓶、バイアル、紙、プラスチック、並びにプラスチック‐箔積層エンベロープなどが含まれる。eビーム滅菌法を用いる場合、該包装は、内容物の滅菌を可能にするのに十分に低い密度を有する必要がある。
【０３０８】
（使用方法）
種々の治療剤のホスホロアミダート化合物は、当該技術分野において利用可能な方法、及び本明細書に開示するものを使用して生成することができる。かかる化合物は、一部の実施態様において、肝臓への薬剤の送達を増強するために使用することができる。
【０３０９】
ホスホロアミダート化合物形態に誘導体化することができる治療剤には、非環式ヌクレオシドを含むヌクレオシド及びヌクレオシド類似体を含むが、これらに限定されない、ホスホロアミダート部分の結合のための反応基を含むか、又は含むように誘導体化された抗ウイルス剤が含まれる。
【０３１０】
有利に、かかるホスホロアミダート化合物は、肝臓への送達を都合よく増強させることができる。一部の実施態様において、該化合物は、ヌクレオシドの活性な5'-一リン酸の肝臓への送達を可能にし、これにより、活性な三リン酸化された化合物の形成を増強することができる。
【０３１１】
一実施態様において、本明細書に提供される化合物、又はその医薬として許容し得る塩の有効量の投与を含む、フラビウイルス科に感染した宿主の治療、及び／又は予防のための方法を本明細書に提供する。一実施態様において、対象におけるHCV感染を治療するための方法を本明細書に提供する。特定の実施態様において、本方法は、感染の治療又は予防の必要のある対象に対して、HCV感染の治療又は予防に有効な第2の薬剤と組み合わせて、HCV感染の治療又は予防に有効な化合物の量を投与する段階を包含する。該化合物は、本明細書に記載する任意の化合物であり、該第2の薬剤は、当該技術分野において、又は本明細書に記載する任意の第2の薬剤であり得る。特定の実施態様において、該化合物は、本明細書の他の箇所に記載するように、医薬組成物又は剤形の形態である。
【０３１２】
治療することができるフラビウイルス科は、フィールズのウイルス学（Fields Virology、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 31章、1996)に一般に議じられている。本発明の特定の実施態様において、フラビウイルス科はHCVである。本発明の別の実施態様において、フラビウイルス科は、フラビウイルス、又はペスチウイルスである。具体的なフラビウイルスには、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：アブセッタロブ、アルフイ、アポイ、アロア、バガザ、バンジ、ボウボウイ、ブッスクアラ、カシパコレ、クレイアイランド、ダカルバット、デング1、デング2、デング3、デング4、エッジヒル、エンテベバット、ガジェッツガリー、ハンザロバ、ハイプル、イレウス、イスラエルターキー髄膜脳炎、日本脳炎、ジュグラ、ジュチアパ、カダム、カルシ、ケドウゴウ、ココベラ、コウタンゴ、クムリンゲ、クンジン、キャサヌール森林病、ランガト、跳躍病、ミーバン、モドク、モンタナホウヒゲコウモリ属白質脳炎、マリーバレー脳炎、ナランジャル、ネギシ、ンタヤ、オムスク出血熱、プノンペバット、ポワッサン、リオブラボー、ロシオ、ロイヤルファーム、ロシア春夏脳炎、サボヤ、セントルイス脳炎、サルビエジャサンペルリタ、ソーマレズリーフ、セピク、ソクルク、スポンドウェニ、ストラトフォード、テムブス、チュェニー、ウガンダS、ウスツ、ベッセルスブロン、西ナイル、ヤウンデ、黄熱、及びジカ。
【０３１３】
治療することができるペスチウイルスは、フィールズのウイルス学（Fields Virology、編集者: Fields, B. N.、Knipe, D. M.及びHowley, P. M.、Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, PA, 33章、1996)に一般に論じられている。具体的なペスチウイルスには、次に示すものが含まれるが、これらに限定されない：ウシウイルス性下痢ウイルス（「BVDV」）、古典的ブタ熱ウイルス（「CSFV」、ブタコレラウイルスとも呼ばれる）、及び境界疾患ウイルス（「BDV」）。
【０３１４】
特定の実施態様において、対象は、HCVに感染したか、又は感染のリスクがある対象であり得る。感染、又は感染のリスクは、当該技術分野の当業者によって適切であると考えられる、任意の技術に従って決定することができる。一実施態様において、対象は、HCVに感染したヒトである。
【０３１５】
特定の実施態様において、対象は、HCV感染のための療法又は予防をこれまで受けていない。更なる実施態様において、対象は、HCV感染のための療法又は予防を以前に受けている。例えば、特定の実施態様において、対象は、HCV療法に反応していない。例えば、現在のインターフェロン療法下で、最大50%以上のHCV対象が療法に反応しない。特定の実施態様において、対象は、療法を受けたが、ウイルス感染、又はその1以上の症候に罹患し続けた対象であり得る。特定の実施態様において、対象は、療法を受けたが、持続してウイルス反応を達成できなかった対象であり得る。特定の実施態様において、対象は、HCV感染の療法を受けているが、例えば、12週の療法後にHCV RNAレベルの2log10減少を示していない。12週の療法後に血清HCV RNAの2log10を超える減少を示さなかった対象は、97〜100%の反応しない確率を有すると考えられる。
【０３１６】
特定の実施態様において、対象は、療法と関連する1以上の有害事象のため、HCV治療を中断した対象である。特定の実施態様において、対象は、現在の療法が指示されていない対象である。例えば、HCVの特定の療法は、神経精神医学的事象に関連する。インターフェロン（IFN)-αプラスリバビリンは、鬱病の割合が高いことに関連する。抑鬱症状は、多くの医学的障害において、悪い結果に関連している。自殺、自殺観念形成、及び殺人観念形成、鬱病、薬物嗜癖／過量の再発、並びに攻撃的行動を含む、生命に関わる（Life-threatening）又は致命的（fatal）精神神経性事象は、HCV療法時において、過去の精神障害と共に、及びこれを伴わずに、対象において生じている。インターフェロンによって誘発される鬱病は、特に、精神障害がある対象において、C型慢性肝炎の治療の制限である。精神医学的副作用は、インターフェロン療法では一般的であり、HCV感染の現在の療法の約10%〜20%の中断の原因である。
【０３１７】
したがって、鬱病などの神経精神医学的事象のリスクにより、現在のHCV療法での治療に禁忌を示す対象においてHCV感染を治療するか、又は予防する方法を提供する。一実施態様において、鬱病などの神経精神医学的事象、又はかかるリスクにより、現在のHCV療法での治療の中断を示す対象におけるHCV感染を治療するか、又は予防する方法を提供する。さらに、鬱病などの神経精神医学的事象、又はかかるリスクにより、現在のHCV療法の用量減少を示す対象におけるHCV感染を治療するか、又は予防する方法を提供する。
【０３１８】
また、現在の療法は、インターフェロン若しくはリバビリン、又は両方、又はインターフェロン若しくはリバビリンの投与のための医薬品の他の成分に過敏性である対象においても禁忌である。現在の療法は、異常血色素症（例えば、重症型地中海貧血、鎌型赤血球貧血症）の対象、及び現在の療法の血液学的副作用によるリスクがある他の対象において指示されない。一般的な血液学的副作用には、骨髄抑制、好中球減少、及び血小板減少症が含まれる。さらに、リバビリンは、赤血球に毒性があり、溶血に関連する。したがって、一実施態様において、インターフェロン若しくはリバビリン、又は両方に過敏性の対象、異常血色素症の対象、例えば、重症型地中海貧血の対象、及び鎌型赤血球貧血症の対象、並びに現在の療法の血液学的副作用によるリスクがある他の対象におけるHCV感染を治療するか、又は予防する方法を提供する。
【０３１９】
特定の実施態様において、対象は、HCV治療を受け、本明細書に提供される方法の投与前に、その療法を中断している。更なる実施態様において、対象は、療法を受けており、本明細書に提供される方法の投与と共にその療法を受け続けている。本方法は、当業者の判断に従って、HBC及び／又はHCVの他の療法と同時投与することができる。特定の実施態様において、本明細書に提供される方法又は組成物は、HBC及び／又はHCVの他の療法の用量を低減して、同時投与することができる。
【０３２０】
特定の実施態様において、インターフェロンでの治療に対して不応性である対象を治療する方法を提供する。例えば、一部の実施態様において、対象は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、及びペグ化されたインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される1以上の薬剤による治療に反応しなかった対象であり得る。一部の実施態様において、対象は、インターフェロン、インターフェロンα、ペグ化されたインターフェロンα、インターフェロンプラスリバビリン、インターフェロンαプラスリバビリン、及びペグ化されたインターフェロンαプラスリバビリンからなる群より選択される1以上の薬剤による治療に十分に反応しなかった対象であり得る。また、タリバビリン（taribavirin）などのリバビリンのプロドラッグ形態を使用してもよい。
【０３２１】
特定の実施態様において、対象は、HIVとHCVに同時感染しているか、又はそのリスクがある。例えば、米国において、HIV対象の30%は、HCVに同時感染しており、HIVに感染した人々は、C型肝炎感染の経過が非常に迅速であることを証拠が示す。Maier及びWuの文献, 2002, World J Gastroenterol 8:577-57。本明細書に提供される方法は、かかる対象におけるHCV感染を治療するか、又は予防するために用いることができる。これらの対象におけるHCVの除去は、末期肝疾患による死亡率を低下させると考えられる。実際、進行性肝疾患のリスクは、重篤なAIDSを定義する免疫不全症の対象において、そうでない者よりも高い。例えば、Lesensらの文献、1999, J Infect Dis 179:1254-1258を参照されたい。一実施態様において、本明細書に提供される化合物は、HIV対象におけるHIVを抑制することが示されている。したがって、特定の実施態様において、HIV感染及びHCV感染を治療するか、又は予防する必要のある対象におけるHIV感染及びHCV感染を治療するか、又は予防する方法を提供する。
【０３２２】
特定の実施態様において、化合物又は組成物は、肝移植後に対象に投与される。C型肝炎は、米国における肝移植の主因であり、肝移植を受ける多くの対象は、移植後も依然としてHCV陽性である。一実施態様において、本明細書に提供される化合物又は組成物によって、かかる再発性HCVの対象を治療する方法を提供する。特定の実施態様において、再発性HCV感染を予防するために、肝移植前に、肝移植時に、又は肝移植後に対象を治療する方法を提供する。
【０３２３】
（アッセイ法）
化合物は、当業者に公知のアッセイ法に従って、HCV活性についてアッセイすることができる。
【０３２４】
さらに、化合物は、当業者に公知のアッセイ法に従って、対象の肝細胞における蓄積についてアッセイすることができる。特定の実施態様において、化合物は、対象に投与することができ、対象の肝細胞を、化合物又はその誘導体（例えば、ヌクレオシド、ヌクレオシドリン酸、若しくはそのヌクレオシド三リン酸誘導体）についてアッセイすることができる。
【０３２５】
一実施態様において、ホスホロアミダートヌクレオシド化合物は、インビボ又はインビトロで、肝細胞などの細胞に投与され、細胞内に送達されるヌクレオシド三リン酸レベルが測定され、化合物の送達、及び細胞における三リン酸化を示す。細胞内ヌクレオシド三リン酸のレベルは、当該技術分野において公知の解析手法を用いて測定することができる。ddATPを検出する方法は、例えば、以下に本明細書に記載するが、他のヌクレオシド三リン酸は、適切な対照、較正試料、及びアッセイ法を用いて容易に検出することができる。
【０３２６】
一実施態様において、ddATP濃度は、対照試料から作製した較正標準と比較することによって、試料中で測定される。試料中のddATP濃度は、HPLC LC MSなどの分析法を用いて測定することができる。一実施態様において、試験試料を、濃度がわかっているddATPで作製した検量線と比較することにより、その試料の濃度を得る。
【０３２７】
一実施態様において、試料を操作して、解析前に塩（Na+、K+など）などの不純物を除去する。一実施態様において、定量化の下限は、特に、還元された塩が存在する場合、肝細胞抽出物で約0.2pmol/mLである。
【０３２８】
一実施態様において、本方法は、例えば、培養肝細胞、及びHepG2細胞において、100万細胞あたり1〜10,000pmolのレベルで形成した三リン酸ヌクレオチドを良好に測定することができる。
【０３２９】
（第2の治療剤）
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物及び組成物は、肝臓障害の治療方法に有用であり、HCV感染などの障害の治療の必要のある対象におけるHCV感染などの障害の治療に有効な第2の薬剤の更なる投与を含む。該第2の薬剤は、FDAによって現在承認されているものを含む、該障害の治療に有効であることが当業者に公知の薬剤であり得る。
【０３３０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、1つの第2の薬剤と組み合わせて投与される。更なる実施態様において、第2の薬剤は、2つの第2の薬剤と組み合わせて投与される。更なる実施態様において、第2の薬剤は、2以上の第2の薬剤と組み合わせて投与される。
【０３３１】
本明細書に使用する「組み合わせて」という用語には、複数の療法（例えば、1以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用が含まれる。「組み合わせて」という用語の使用は、障害を有する対象に投与される療法（例えば、予防剤及び／又は治療剤）の順序を限定しない。第1の療法（例えば、本明細書に提供される化合物などの予防剤又は治療剤）は、障害を有する対象に、第2の療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与前に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週前に）、投与と同時に、又は投与後に（例えば、5分、15分、30分、45分、1時間、2時間、4時間、6時間、12時間、24時間、48時間、72時間、96時間、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、又は12週後に）投与することができる。
【０３３２】
本明細書に使用する「相乗的」という用語には、本明細書に提供される化合物と、障害を予防し、管理し、又は治療するために使用されてきたか、又は現在使用されている別の療法（例えば、予防剤又は治療剤）との組合せが含まれ、これは、療法の相加作用よりも有効である。療法の組合せ（例えば、予防剤又は治療剤の組合せ）の相乗効果により、障害を有する対象に、療法の1回以上の低減した投与量の使用、及び／又は前記療法の少ない投与頻度が可能になる。低い療法（例えば、予防剤又は治療剤）の投与量を利用すること、及び／又は少ない頻度で前記療法を投与することができることにより、障害の予防又は治療における前記療法の有効性を低減させることなく、対象への前記療法の投与に関連する毒性が低減する。さらに、相乗効果により、障害の予防又は治療における薬剤の有効性の改善を生じ得る。そして、療法の組合せ（例えば、予防剤又は治療剤の組合せ）の相乗効果により、いずれかの単独での療法の使用に関連する有害な、又は望まれない副作用を回避するか、又は低減させることができる。
【０３３３】
本明細書に提供される活性化合物は、別の治療剤、特に、抗HCV剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。併用療法では、2以上の薬剤の有効投与量が共に投与されるが、交互、又は逐次段階療法(sequential-step therapy)では、それぞれの薬剤の有効な投与量が連続的に又は逐次投与される。投与量は、薬剤の吸収、不活性化、及び排泄率、並びに当業者に公知の他の要因に依存する。また、投与量の値は、軽減される症状の重症度によっても変化する点に留意する必要がある。任意の特定の対象において、具体的な投与計画及び投与スケジュールは、個々の必要性、及び該組成物の投与を投与するか、又は監督する人の専門的判断に従って、時間をかけて調整されることがさらに理解される。特定の実施態様において、10〜15μMのEC50を示す抗HCV性（又は抗ペスチウイルス性、又は抗フラビウイルス性）化合物が望ましい。一実施態様において、1〜5μM未満が望ましい。
【０３３４】
抗ウイルス剤による長期の治療後に、フラビウイルス、ペスチウイルス、又はHCVの薬剤耐性変異体が出現し得ることが認識されている。薬剤耐性は、最も一般に、ウイルスの複製に使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ウイルス感染に対する薬剤の有効性は、基本薬剤によって生じるものとは異なる突然変異を誘発する第2の、及びおそらく第3の抗ウイルス性化合物と組み合わせて、又は交互に化合物を投与することによって延長すること、増大すること、又は回復することができる。又は、薬剤の薬物動態、体内分布、又は他のパラメータを、かかる併用療法又は交互療法によって変化させることができる。一般に、併用療法は、ウイルスに対して複数の同時ストレスを誘導するので、これは、一般に交互療法よりも好ましい。
【０３３５】
発明の背景に記載するウイルス治療を、本明細書に記載する化合物と組み合わせて、又は交互に用いることができる。第2の薬剤の非限定的な一例には、次に示すものが含まれる。
【０３３６】
HCVプロテアーゼ阻害剤：一例には、次に示すものが含まれる：Medivir HCVプロテアーゼ阻害剤(HCV-PI又はTMC435)（Medivir/Tibotec社製）；MK-7009 （Merck社製）、RG7227 (ITMN-191)（Roche/Pharmasset/InterMune社製）、ボセプレビル(SCH 503034)（Schering社製）、SCH 446211（Schering社製）、ナルラプレビル(narlaprevir) SCH900518 （Schering/Merck社製）、ABT-450（Abbott/Enanta社製）、ACH-1625（Achillion社製）、BI 201335（Boehringer Ingelheim社製）、PHX1766（Phenomix社製）、VX-500（Vertex社製）、及びテラプレビル(VX-950)（Vertex社製）。プロテアーゼ阻害剤の更なる一例には、次に示すものが含まれる：アルファケトアミド及びヒドラジノ尿素を含む、基質ベースのNS3プロテアーゼ阻害剤（Attwoodらの文献、抗ウイルス性ペプチド誘導体、国際公開公報第98/22496号、1998；Attwoodらの文献、Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 1999、10、259-273；Attwoodらの文献、抗ウイルス剤としてのアミノ酸誘導体の調製と使用、ドイツ特許第19914474号；Tungらの文献、セリンプロテアーゼ、特にC型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの阻害剤、国際公開公報第98/17679号）、並びにボロン酸、又は亜リン酸塩などの求電子剤で終結する阻害剤（Llinas-Brunetらの文献、C型肝炎阻害剤ペプチド類似体、国際公開公報第99/07734号）；RD3-4082及びRD3-4078（前者のものは、アミド上で、14炭素鎖で置換され、後者は、パラ-フェノキシフェニル基をプロセシングする）を含む、2,4,6-トリヒドロキシ-3-ニトロ-ベンズアミド誘導体などの基質ベースでないNS3プロテアーゼ阻害剤（Sudo K.らの文献、Biochemical and Biophysical Research Communications、1997、238、643-647；Sudo K.らの文献 Antiviral Chemistry and Chemotherapy、1998、9、186）；並びに、HCVプロテアーゼ阻害剤であるSch 68631、フェナントレンキノン（Chu M.らの文献、Tetrahedron Letters 37：7229-7232、1996）。
【０３３７】
真菌ペニシリウム・グリセオフルブム(Penicillium griseofulvum)から単離されたSCH 351633は、プロテアーゼ阻害剤として同定された（Chu M.らの文献、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9:1949-1952）。ヒルから単離されたエグリンcは、ストレプトマイセス・グリセウス(S. griseus)プロテアーゼA及びB、α-キモトリプシン、キマーゼ、並びにサブチリシなどの複数のセリンプロテアーゼの強力な阻害剤である。Qasim M.A.らの文献、Biochemistry 36：1598-1607、1997。
【０３３８】
HCVの治療のためのプロテアーゼ阻害剤を開示する米国特許には、例えば、次に示すものが含まれる：HCVエンドペプチダーゼ2を阻害する種類のシステインプロテアーゼ阻害剤を開示する、Spruceらの米国特許第6,004,933号；C型肝炎ウイルスNS3プロテアーゼの合成の阻害剤を開示する、Zhangらの米国特許第5,990,276号；Reyesらの米国特許第5,538,865号；Corvas International社の国際公開公報第02/008251、並びにSchering Corporation社の米国特許第7,169,760号、米国特許出願公開第2005/176648号、国際公開公報第02/08187号、及び第02/008256号。HCV阻害剤トリペプチドは、Boehringer Ingelheim社の米国特許第6,534,523号、第6,410,531号、及び第6,420,380号、並びにBristol Myers Squibb社の国際公開公報第02/060926号に開示されている。HCVのNS3セリンプロテアーゼ阻害剤としてのジアリールペプチドは、Schering Corporation社の国際公開公報第02/48172号、及び米国特許第6,911,428号に開示されている。HCVのNS3セリンプロテアーゼ阻害剤としてのイミダゾレイジノン（imidazoleidinone）は、Schering Corporation社の国際公開公報第02/08198号、及び米国特許第6,838,475号、並びにBristol Myers Squibb社の国際公開公報第02/48157号、及び米国特許第6,727,366号に開示されている。また、Vertex Pharmaceuticals社の国際公開公報第98/17679号、及び米国特許第6,265,380号、並びにBristol Myers Squibb社の国際公開公報第02/48116号、及び米国特許第6,653,295号も、HCVプロテアーゼ阻害剤を開示する。HCVセリンプロテアーゼ阻害剤の更なる一例は、米国特許第6,872,805号（Bristol-Myers Squibb社）；国際公開公報第2006000085号（Boehringer Ingelheim社）；米国特許第7,208,600号（Vertex社）；米国特許出願公開第2006/0046956号（Schering-Plaugh社）；国際公開公報第2007/001406号（Chiron社）；米国特許出願公開第2005/0153877号；国際公開公報第2006/119061号（Merck社）；国際公開公報第00/09543号（Boehringer Ingelheim社）、米国特許第6,323,180号（Boehringer Ingelheim社）、国際公開公報第03/064456号（Boehringer Ingelheim社）、米国特許第6,642,204号（Boehringer Ingelheim社）、国際公開公報第03/064416号（Boehringer Ingelheim社）、米国特許第7,091,184号（Boehringer Ingelheim社）、国際公開公報第03/053349号（Bristol-Myers Squibb社）、米国特許第6,867,185号、国際公開公報第03/099316号（Bristol-Myers Squibb社）、米国特許第6,869,964号、国際公開公報第03/099274号（Bristol-Myers Squibb社）、米国特許第6,995,174号、国際公開公報第2004/032827号（Bristol-Myers Squibb社）、米国特許第7,041,698号、国際公開公報第2004/043339号、及び米国特許第6,878,722号（Bristol-Myers Squibb社）に提供される。
【０３３９】
NS3/4A融合タンパク質、及びNS5A/5B基質での逆相HPLCアッセイにおいて関連する阻害を示すチアゾリジン誘導体、特に、長いアルキル鎖で置換された融合されたシンナモイル部分を有する化合物RD-1-6250、RD4 6205、及びRD4 6193（Sudo K.らの文献、Antiviral Research, 1996, 32, 9-18）；
【０３４０】
Kakiuchi N.らの文献、J. EBS Letters 421、217-220；Takeshita N.らの文献、Analytical Biochemistry、1997、247、242-246において同定されたチアゾリジン、及びベンズアニリド；
【０３４１】
ストレプトマイセス属（Streptomyces）種の発酵培養液から単離されたSDS-PAGE、及びオートラジオグラフィアッセイにおいてプロテアーゼに対する活性を有するフェナントレンキノンである、SCH 68631（Chu M.らの文献、Tetrahedron Letters, 1996, 37, 7229- 7232）、及びシンチレーション近接アッセイにおいて活性を示す真菌ペニシリウム・グリセオフルブムから単離された、SCH 351633（Chu M.らの文献、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9, 1949-1952）；
【０３４２】
ヘリカーゼ阻害剤（C型肝炎の治療のための化合物、組成物、及び方法、米国特許第5,633,358号；Diana G.D.らの文献、C型肝炎の治療におけるピペリジン誘導体、その医薬組成物、及びこれらの使用、国際公開公報第97/36554号）；
【０３４３】
リバビリン、ビラミジン、クレミゾール、フィリブビル(filibuvir) (PF-00868554)、HCV POL、NM 283（バロピシタビン）、MK-0608、7-フルオロ-MK-0608、MK-3281、IDX-375、ABT-072、ABT-333、ANA598、BI 207127、GS 9190、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、PSI-7851、PSI-7977、RG1479、RG7128、HCV-796 VCH-759、又はVCH-916などのヌクレオシド及び非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤を含む、HCVポリメラーゼ阻害剤；
【０３４４】
グリオトキシン（Ferrari R.らの文献、Journal of Virology, 1999, 73, 1649-1654）、並びに天然物セルレニン（Lohmann V.らの文献、Virology, 1998, 249, 108-118）；
【０３４５】
Sirna-034、並びに国際公開公報第03/070750号、及び第2005/012525号、及び米国特許出願公開第2004/0209831号に記載する他のものなどの短鎖干渉RNA（siRNA）に基づく抗ウイルス剤を含む、干渉RNA（iRNA）に基づく抗ウイルス剤。
【０３４６】
ウイルスの5'非コード領域（NCR）の配列ストレッチに対して相補的なアンチセンスホスホロチオアートオリゴデオキシヌクレオチド（S-ODN）（Alt M.らの文献、Hepatology、1995、22、707-717）、又はNCRの3'末端を含むヌクレオチド326-348、及びHCV RNAのコアコード領域に位置するヌクレオチド371-388（Alt M.らの文献、Archives of Virology, 1997, 142, 589-599; Galderisi U.らの文献、Journal of Cellular Physiology, 1999, 181, 251-257）；
【０３４７】
IRES依存性翻訳の阻害剤（Ikeda Nらの文献、C型肝炎の予防及び治療のための薬剤、特開平8-268890号；Kai Y.らの文献、ウイルス疾患の予防と治療、特開平10-101591）；
【０３４８】
セルゴシビル(celgosivir) (MK-3253)（MIGENIX社製）、SP-30（Samaritan Pharmaceuticals社製）、ITX4520（iTherX社製）、ITX5061（iTherX社製）、PRO-206（Progenies Pharmaceuticals社製）、及び例えば、米国特許出願公開第2006/0198855号に開示する、他の侵入阻害剤などのHCV侵入阻害剤；
【０３４９】
ヌクレアーゼ耐性リボザイム（Maccjak, D. J.らの文献、Hepatology 1999, 30, abstract 995）、及びBarbeらの米国特許第6,043,077号、並びにDraperらの米国特許第5,869,253号、及び第5,610,054号に開示するものなどのリボザイム；並びに、
【０３５０】
ヌクレオシド類似体もまた、フラビウイルス感染の治療のために開発されている。
【０３５１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される化合物は、Idenix Pharmaceuticals社による国際公開公報第01/90121号、第01/92282号、第2004/003000号、第2004/002422号、及び第2004/002999号に記載する化合物のいずれかと組み合わせて投与することができる。
【０３５２】
C型肝炎ウイルスを治療するための第2の薬剤として使用することができる特定のヌクレオシド類似体の使用を開示する他の特許出願には、次に示すものが含まれる：BioChem Pharma社（現在Shire Biochem社）によって出願されたPCT/CAOO/01316（国際公開公報第01/32153号；2000年11月3日に出願）、及びPCT/CA01/00197（国際公開公報第01/60315号；2001年2月19日に出願）；Merck & Co.社によるPCT/US02/01531（国際公開公報第02/057425号；2002年1月18日に出願）；PCT/US02/03086（国際公開公報第02/057287号；2002年1月18日に出願）；米国特許第7,202,224号；第7,125,855号；第7,105,499号、及び第6,777,395号；Roche社によるPCT/EP01/09633（国際公開公報第02/18404号；2001年8月21日に公開）；米国特許出願公開第2006/0040890号；第2005/0038240号；第2004/0121980号；米国特許第6,846,810号；第6,784,166号、及び第6,660,721号；Pharmasset社による国際公開公報第01/79246号（2001年4月13日に出願）、国際公開公報第02/32920号（2001年10月18日に出願）、及び国際公開公報第02/48165号；米国特許出願公開第2005/0009737号；第2005/0009737号；米国特許第7,094,770号、及び第6,927,291号。
【０３５３】
C型肝炎ウイルスを治療するための第2の薬剤として使用することができる更なる化合物は、「2'-フルオロヌクレオシド」の名称のEmory大学の国際公開公報第99/43691号に開示されている。HCVを治療するための特定の2'-フルオロヌクレオシドの使用が開示されている。
【０３５４】
第2の薬剤として使用することができる他の種々の化合物には、1-アミノ-アルキルシクロヘキサン（Goldらの米国特許第6,034,134号）、アルキル脂質（Chojkierらの米国特許第5,922,757号）、ビタミンE、及び他の抗酸化剤（Chojkierらの米国特許第5,922,757号）、スクアレン、アマンタジン、胆汁酸（Ozekiらの米国特許第5,846,964号）、N-(ホスホノアセチル)-L-アスパラギン酸（Dianaらの米国特許第5,830,905号）、ベンゼンジカルボキサミド（Dianaらの米国特許第5,633,388号）、ポリアデニル酸誘導体（Wangらの米国特許第5,496,546号）、2',3'-ジデオキシイノシン（Yarchoanらの米国特許第5,026,687号）、ベンズイミダゾール（Colacinoらの米国特許第5,891,874号）、植物抽出物（Tsaiらの米国特許第5,837,257号、Omerらの米国特許第5,725,859号、及び米国特許第6,056,961号）、並びにピペリデン（piperidene）（Dianaらの米国特許第5,830,905号）が含まれる。
【０３５５】
（HCVの治療のための例示的な第2の薬剤）
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、Intron A（登録商標）（インターフェロンα-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ-2a）；Roferon A（登録商標）（組換えインターフェロンアルファ-2a）、Infergen（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン-1）、PEG-イントロン（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンアルファ-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンアルファ-2a）などの抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３５６】
一実施態様において、抗C型肝炎ウイルスインターフェロンは、インフェルジェン（infergen）、IL-29（PEG-インターフェロンラムダ）、R7025（Maxy-アルファ）、ベレロフォン（Belerofon）、経口インターフェロンアルファ、BLX-883（Locteron）、オメガインターフェロン、マルチフェロン（multiferon）、クラゲインターフェロン、アルブフェロン（Albuferon）、又はREBIF（登録商標）である。
【０３５７】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、リバビリン、ビラミジン、HCV POL、NM 283（バロピシタビン）、MK-0608、7-フルオロ-MK-0608、PSI-6130、R1626、PSI-6206、PSI-35938、R1479、HCV-796、又はR7128などの抗C型肝炎ウイルスポリメラーゼ阻害剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３５８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、リババリン（ribavarin）、並びにIntron A（登録商標）（インターフェロンアルファ-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグインターフェロンアルファ-2a）；Roferon A（登録商標）（組換えインターフェロンアルファ-2a）、Infergen（登録商標）（コンセンサスインターフェロン；インターフェロンアルファコン-1）、PEG-イントロン（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンアルファ-2b）、及びPegasys（登録商標）（ペグ化されたインターフェロンアルファ-2a）などの抗C型肝炎ウイルスインターフェロンと組み合わせて投与することができる。
【０３５９】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、ITMN-191、SCH 503034、VX950（テラプレビル）、又はMedivir HCVプロテアーゼ阻害剤などの抗C型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３６０】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、TG4040、PeviPROTM、CGI-5005、HCV/MF59、GV1001、IC41、又はINNO0101（E1）などの抗C型肝炎ウイルスワクチンと組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３６１】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、AB68、又はXTL-6865（旧HepX-C）などの抗C型肝炎ウイルスモノクローナル抗体；又は、シカビル（cicavir）などの抗C型肝炎ウイルスポリクローナル抗体と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３６２】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、Zadaxin（登録商標）（チマルファジン（thymalfasin））、NOV-205、又はオグルファニド（Oglufanide）などの抗C型肝炎ウイルス免疫調節物質と、組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【０３６３】
一実施態様において、本明細書に提供される1以上の化合物は、ネクサバール（Nexavar）、ドキソルビシン、PI-88、アマンタジン、JBK-122、VGX-410C、MX-3253（セグロシビル（Ceglosivir））、スバス（Suvus）（BIVN-401、又はビロスタット（virostat））、PF-03491390（旧IDN-6556）、G126270、UT-231B、DEBIO-025、EMZ702、ACH-0137171、MitoQ、ANA975、AVI-4065、バビツキシナブ（Bavituxinab）（タルバシン（Tarvacin））、Alinia（ニタゾキサニド（nitrazoxanide））、又はPYN 17と組み合わせて、又は交互に投与することができる。
【実施例】
【０３６４】
本明細書に使用するように、これらの工程、スキーム及び実施例中に使用する記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定義されているか否かにかかわらず、最新の科学文献（例えば、Journal of the American Chemical Society、又はJournal of Biological Chemistry）で使用されるものと一致している。具体的には、次に示す略語を、実施例及び本明細書全体に使用することができるが、これらに限定されない：g（グラム）；mg（ミリグラム）；mL（ミリリットル）；μL（マイクロリットル）；mM（ミリモル）；μΜ（マイクロモル）；Hz（ヘルツ）；MHz（メガヘルツ）；mmol（ミリモル）；hr又はhrs（時間）；min（分）；MS（質量分析）；ESI（エレクトロスプレイイオン化）；TLC（薄層クロマトグラフィ）；HPLC（高圧液体クロマトグラフィ）；THF（テトラヒドロフラン）；CDCl3（重水素化クロロホルム）；AcOH（酢酸）；DCM（ジクロロメタン）；DMSO（ジメチルスルホキシド）；DMSO-d6（重水素化ジメチルスルホキシド）；EtOAc（酢酸エチル）；MeOH（メタノール）；及び、BOC（t-ブチルオキシカルボニル）。
【０３６５】
次に示す実施例のすべてについては、当業者に公知の標準検査方法及び精製方法を利用することができる。特に明記しない限り、温度はすべて、℃（摂氏度）で表す。特に断りのない限り、反応はすべて室温で行う。本明細書に示す合成方法は、具体例の利用によって適用可能な化学作用を例示することを意図するものであり、本開示の範囲を示すものではない。
【０３６６】
（実施例1）
化合物3の調製
【化１９】
2013523765.tif 000030
化合物1の合成：
【化２０】
2013523765.tif 000031
乾燥トルエン(86ml)中2-アミノ-6-クロロ-プリンの撹拌懸濁液（1.8g、1.2等量）に、N,O-ビス(トリメチルシリル)アセトアミド（8.4ml、4等量）を加えた。この混合物を、120℃で30分間撹拌した（完全溶解）。次いで、1,2,3,4-テトラ-O-ベンゾイル-2-C-メチル-D-リボフラノース（5g、1等量）及びトリメチルシリルトリフラート（3.9ml、2.5等量）を室温で加え、また、この反応混合物を、120℃で3時間撹拌した。その後、この混合物をDCM中で希釈し、飽和NaHC03溶液及びNaCl溶液で2回洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル/EtOAc）によって精製して、45%の収率で化合物1を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 628 (MH+).
【０３６７】
化合物2の合成：
【化２１】
2013523765.tif 000032
MeOH（270ml、10ml/mol）中化合物1（17g、1等量）の撹拌溶液に、NaOCH3（64g、4.4等量）を室温で加えた。この反応混合物を、室温で1時間撹拌した。AcOHを加えて、該混合物を中和し、該混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（C18カラム、H2O/MeOH）によって精製して、74%の収率で化合物2を得た。
【化２２】
2013523765.tif 000033
【０３６８】
化合物3の合成：
【化２３】
2013523765.tif 000034
化合物2（200mg、1等量）をPO(OEt)3 (1ml)中に溶解した。次いで、この混合物に、0℃で、POCl3（70μl、1.5等量）を滴加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、アセトニトリル（600μ1/2.5ml）及びEt3N(900μl、10等量）中L-ロイシンメチルエステル塩酸塩（548mg、5等量）、PO(OEt)3を、0℃で加え、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（C18カラム、H2O/MeOH）によって精製して、6%の収率で白い固形物の化合物3を得た。
【化２４】
2013523765.tif 000035
【０３６９】
（実施例2）
化合物4の調製
【化２５】
2013523765.tif 000036
カルボニルジイミダゾール（10mg、2等量）を、0℃で、無水DMF（400μl）中化合物3（20mg、1等量）の溶液上に注いだ。この反応混合物を、0℃で15分間、及び室温で2時間撹拌した。次いで、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（C18、H2O/MeOH）によって精製して、62%の収率での白い固形物の化合物4を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 673 (MH+).
【０３７０】
（実施例3）
化合物6の調製
【化２６】
2013523765.tif 000037
化合物5の合成：
【化２７】
2013523765.tif 000038
EtOH (13ml)中化合物1（1g、1等量）の撹拌溶液に、室温で、シクロプロピルアミン（1.1ml、10等量）を加えた。この反応混合物を16時間還流させ、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、次に示す工程にあるとおりに使用した。
【０３７１】
前の工程の粗物質（1等量）をMeOH (32ml)中に溶解した。次いで、この混合物に、室温で、NaOMe（290mg、3.3等量）を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、AcOHによってpH7に中和し、シリカゲルクロマトグラフィ(C18 DCM/MeOH)によって精製して、93%の収率で白い固形物の化合物5を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 337 (MH+).
【０３７２】
化合物6の合成：
【化２８】
2013523765.tif 000039
化合物6を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（300mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩から調製し、23%の収率で白い粉末の化合物6を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 700 (MH+).
【０３７３】
（実施例4）
化合物7の調製
【化２９】
2013523765.tif 000040
化合物7を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（100mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩から合成し、44%の収率で白い粉末の化合物7を得た。
【化３０】
2013523765.tif 000041
【０３７４】
（実施例5）
化合物8の調製
【化３１】
2013523765.tif 000042
化合物8を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（300mg、1等量）及びL-ロイシンメチルエステル塩酸塩（810mg、5等量）から調製し、9%の収率で白い粉末の化合物8を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 672 (MH+).
【０３７５】
（実施例6）
化合物9の調製
【化３２】
2013523765.tif 000043
化合物9を、化合物3について記載する手順によって、2'-C-メチルグアノシン（300mg、1等量）及びL-ロイシンメチルエステル塩酸塩（917mg、5等量）から合成し、13%の収率で白い粉末の化合物9を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 632 (MH+).
【０３７６】
（実施例7）
化合物10の調製
【化３３】
2013523765.tif 000044
化合物2（1ml、1等量）を、Et3N（800μl、10等量）及び無水THF (5ml)中L-イソロイシンメチルエステル塩酸塩（500mg、5等量）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を、室温で2時間、アルゴン大気下で撹拌した。MeOH (10ml)を加え、また、この混合物を減圧下で濃縮した。EtOAc及びH20を加え、また、有機層を分離し、H20で洗浄し、Na2S04上で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗物質を半分取クロマトグラフィよって精製して、凍結乾燥後、14%の収率で白い粉末の化合物10を得た。
【化３４】
2013523765.tif 000045
【０３７７】
（実施例8）
化合物11の調製
【化３５】
2013523765.tif 000046
化合物11を、化合物10について記載する手順によって、化合物2（660μl、1等量）から調製し、3%の収率で白い粉末の化合物11を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 626 (MH+).
【０３７８】
（実施例9）
化合物12の調製
【化３６】
2013523765.tif 000047
イソプロピルアルコール(15ml)中L-ロイシン（1g、1等量）、SOCl2（1.7ml、3等量）の混合物を、マイクロ波照射下で、100℃で1時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、残留物をろ過し、また、Et20を加えて、71%の収率で黄色い油のL-ロイシンイソプロピルエステルを得た。
【化３７】
2013523765.tif 000048
【０３７９】
化合物12を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-ロイシンイソプロピルエステル（550mg、5等量）から調製し、10%の収率で白い粉末の化合物12を得た。
【化３８】
2013523765.tif 000049
【０３８０】
（実施例10）
化合物13の調製
【化３９】
2013523765.tif 000050
2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステルを、化合物12について記載する手順によって、フェニルアラニンから調製し、80%の収率で黄色い油を得た。
【化４０】
2013523765.tif 000051
【０３８１】
化合物13を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及び2-アミノ-3-フェニル-プロピオン酸イソプロピルエステル（660mg、5等量）から調製し、20%の収率で白い粉末の化合物13を得た。
【化４１】
2013523765.tif 000052
【０３８２】
（実施例11）
化合物14の調製
【化４２】
2013523765.tif 000053
化合物14を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びグリシンエチルエステル塩酸塩（270mg、4等量）から調製し、8%の収率で白い粉末の化合物14を得た。
【化４３】
2013523765.tif 000054
【０３８３】
（実施例12）
化合物15の調製
【化４４】
2013523765.tif 000055
化合物15を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（150mg、1等量）及びL-アラニンエチルエステル塩酸塩（370mg、5等量）から調製し、20%の収率で白い粉末の化合物15を得た。
【化４５】
2013523765.tif 000056
【０３８４】
（実施例13）
化合物16の調製
【化４６】
2013523765.tif 000057
化合物16を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（300mg、1等量）及びL-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（1.1g、5等量）から調製し、40%の収率で白い粉末の化合物16を得た。
【化４７】
2013523765.tif 000058
【０３８５】
（実施例14）
化合物17の調製
【化４８】
2013523765.tif 000059
化合物17を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（1等量）及び1-アミノ-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（5等量）から調製し、20%の収率で白い粉末の化合物17を得た。
【化４９】
2013523765.tif 000060
【０３８６】
（実施例15）
化合物21の調製
【化５０】
2013523765.tif 000061
化合物19の合成：
【化５１】
2013523765.tif 000062
ピリジン(180ml)中2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル-グアノシン（4.5 g、1等量）及び塩化アセチル（2.6ml、2.5等量）の混合物を、室温で45分間撹拌した。有機物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製し、55%の収率でベージュ色の固形物の化合物18を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 395 (MH+).
【０３８７】
POCl3 (10ml)中の化合物18（3.2g、1等量）の混合物を、マイクロ波照射下で、120℃で30分間撹拌した。DCMを加え、また、溶液を冷却NaHC03に徐々に注いだ。有機物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製し、35%の収率でベージュ色の固形物の化合物19を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 412 (MH+)
【０３８８】
化合物21の合成：
【化５２】
2013523765.tif 000063
化合物20を、化合物5について記載する手順によって、化合物19（500mg、1等量）及びシクロプロピルアミン（850μl、10等量）から合成して、80%の収率で白い粉末の化合物20を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 433 (MH+).
【０３８９】
ナトリウムメトキシド（1.8等量）と化合物20（1等量）を共に混合し、50℃で40分間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィ(MeOH/H20)によって精製して、20%の収率でベージュ色の固形物の化合物21を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 449 (MH+).
【０３９０】
（実施例16）
化合物22の調製
【化５３】
2013523765.tif 000064
化合物22を、化合物3について記載する手順によって、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル-グアノシン（1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物22を得た。
【化５４】
2013523765.tif 000065
【０３９１】
（実施例17）
化合物23の調製
【化５５】
2013523765.tif 000066
化合物23を、化合物3について記載する手順によって、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-エチニル-β-D-エリスロ-フラノシル-グアノシン（1等量）及びL-ロイシンメチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物23を得た。
【化５６】
2013523765.tif 000067
【０３９２】
（実施例18）
化合物24の調製
【化５７】
2013523765.tif 000068
2-(2-アミノ-6-エトキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物1（1g、1等量）及びナトリウムエトキシド（433mg、4等量）から調製し、15%の収率で浅黄色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 326 (MH+).
【０３９３】
化合物24を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-エトキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール（130 mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（391mg、5等量）から合成し、40%の収率で白い粉末の化合物24を得た。
【化５８】
2013523765.tif 000069
【０３９４】
（実施例19）
化合物25の調製
【化５９】
2013523765.tif 000070
2-(2-アミノ-6-イソプロポキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物1（1g、1等量）及びイソプロピルアルコール（200ml、4等量）から調製し、20%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 340 (MH+).
【０３９５】
化合物25を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-イソプロポキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール（140mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（404mg、5等量）から合成し、25%の収率で白い粉末の化合物25を得た。
【化６０】
2013523765.tif 000071
【０３９６】
（実施例20）
化合物26の調製
【化６１】
2013523765.tif 000072
化合物2（115mg、1等量）をPO(OEt)3（600μl）中に溶解した。次いで、この混合物に、POCl3（40μl、1.5等量）を、0℃で滴加した。この反応混合物を、0℃で30分間撹拌した。その後、アセトニトリル (200μl/900μl)及びEt3N（520μl、10等量）中1-アミノ-シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（358mg、5等量）及びPO(OEt)3を、0℃で加え、同じ温度で30分間撹拌した。次いで、イソプロピルアミン（157μl、5等量）を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、半分取HPLCによって精製し、10%の収率でベージュ色の固形物の化合物26を得た。
【化６２】
2013523765.tif 000073
【０３９７】
（実施例21）
化合物27の調製
【化６３】
2013523765.tif 000074
化合物27を、化合物26について記載する手順によって、化合物2（155mg、1等量）及び2-アミノ-2-メチルプロピオン酸エチルエステル（416mg、5等量）から調製し、30%の収率で白い粉末の化合物27を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 546 (MH+).
【０３９８】
（実施例22）
化合物28の調製
【化６４】
2013523765.tif 000075
化合物5（300mg、1等量）をPO(OEt)3 (3ml)中に溶解した。次いで、この混合物に、POCl3（150μl、1.5等量）を、0℃で滴加した。この反応混合物を0℃で2時間撹拌した。その後、L-ロイシンエチルエステル（174mg、1等量）及びEt3N (2ml)を、0℃で加え、室温で2時間撹拌した。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（C18カラム、H20/MeOH）によって精製し、10%の収率で白い固形物の化合物28を得た。
【化６５】
2013523765.tif 000076
【０３９９】
（実施例23）
化合物29の調製
【化６６】
2013523765.tif 000077
化合物29を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（300mg、1等量）及びL-バリンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、10%の収率で白い粉末の化合物29を得た。
【化６７】
2013523765.tif 000078
【０４００】
（実施例24）
化合物30の調製
【化６８】
2013523765.tif 000079
化合物30を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（300mg、1等量）及びL-フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、8%の収率で白い粉末の化合物30を得た。
【化６９】
2013523765.tif 000080
【０４０１】
（実施例25）
化合物31の調製
【化７０】
2013523765.tif 000081
化合物31を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（200mg、1等量）及びL-アラニンエチルエステル塩酸塩から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物31を得た。
【化７１】
2013523765.tif 000082
【０４０２】
（実施例26）
化合物32の調製
【化７２】
2013523765.tif 000083
化合物32を、化合物3について記載する手順によって、化合物5（200mg、1等量）及びL-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩から合成し、6%の収率で白い粉末の化合物32を得た。
【化７３】
2013523765.tif 000084
【０４０３】
（実施例27）
化合物33の調製
【化７４】
2013523765.tif 000085
n-プロパノール(20ml)及びNaH 60%（636mg、10等量）を共に、80℃で15分間混合した。次いで、化合物1（1g、1等量）を加え、この反応混合物を1時間還流させた。この混合物をシリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製して、45%の収率でベージュ色の固形物の2-(2-アミノ-6-プロポキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオールを得た。MS (ESI, EI+) m/z = 340 (MH+).
【０４０４】
化合物33を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-プロポキシ-プリン-9-イル)-5-ヒドロキシメチル-3-メチル-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール（349 mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（1g、5等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物33を得た。
【化７５】
2013523765.tif 000086
【０４０５】
（実施例28）
化合物34の調製
【化７６】
2013523765.tif 000087
2-(2-アミノ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物1（1g、1等量）及びモルホリン（4等量）から合成し、53%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 367 (MH+).
【０４０６】
化合物34を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-モルホリノ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール（100mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（300mg、5等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物34を得た。
【化７７】
2013523765.tif 000088
【０４０７】
（実施例29）
化合物35の調製
【化７８】
2013523765.tif 000089
2-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物1（1g、1等量）及びジメチルアミン（4等量）から合成し、60%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 325 (MH+).
【０４０８】
化合物35を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-(ジメチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール（100mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（300mg、5等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の化合物35を得た。
【化７９】
2013523765.tif 000090
【０４０９】
（実施例30）
化合物36の調製
【化８０】
2013523765.tif 000091
2-(2-アミノ-6-(ピロリジン-1-イル)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物（1g、1等量）及びピロリジン（10等量）から合成し、60%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 351 (MH+).
【０４１０】
化合物36を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-(ピロリジン-1-イル)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール（200mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（558mg、5等量）から合成し、32%の収率で白い粉末の化合物36を得た。
【化８１】
2013523765.tif 000092
【０４１１】
（実施例31）
化合物37の調製
【化８２】
2013523765.tif 000093
化合物37を、化合物3について記載する手順によって、2'-C-メチルグアノシン（200mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（655mg、5等量）から調製し、45%の収率で白い粉末の化合物27を得た。
【化８３】
2013523765.tif 000094
【０４１２】
（実施例32）
化合物38の調製
【化８４】
2013523765.tif 000095
2-(2-アミノ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオールを、化合物2について記載する手順によって、化合物1（1g、1等量）及びシクロペンチルアミン（10等量）から合成し、60%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 365 (MH+).
【０４１３】
化合物38を、化合物3について記載する手順によって、2-(2-アミノ-6-(シクロペンチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール（200mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（538mg、5等量）から合成し、35%の収率で白い粉末の化合物38を得た。
【化８５】
2013523765.tif 000096
【０４１４】
（実施例33）
化合物39の調製
【化８６】
2013523765.tif 000097
2-(6-(シクロペンチルアミノ)-2-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール：t-ブチルニトリル（1.6ml、4.2等量）を、0℃で、ジオキサン(60ml)及びH20 (40ml)中化合物1（2g、1等量）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌し、凍結乾燥し、次に示す工程にあるとおりに使用した。MS (ESI, EI+) m/z = 313 (MH+).
【０４１５】
化合物39を、化合物2について記載する手順によって、2-(6-(シクロペンチルアミノ)-2-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-3-メチルテトラヒドロフラン-3,4-ジオール（500mg、1等量）及びシクロペンチルアミン（75mg、1.1等量）から合成し、23%の収率でベージュ色の固形物の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 366 (MH+).
【０４１６】
（実施例34）
化合物40の調製
【化８７】
2013523765.tif 000098
化合物40を、化合物3について記載する手順によって、化合物39（67.1mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（90mg、2.5等量）から合成し、10%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化８８】
2013523765.tif 000099
【０４１７】
（実施例35）
化合物41の調製
【化８９】
2013523765.tif 000100
化合物41を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びβ-アラニン塩酸塩（246mg、2.5等量）から合成し、80%の収率で白い粉末の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 590 (MH+).
【０４１８】
（実施例36）
化合物42の調製
【化９０】
2013523765.tif 000101
化合物42を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-フェニルグリシンエチルエステル塩酸塩（345mg、3等量）から合成し、80%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化９１】
2013523765.tif 000102
【０４１９】
（実施例37）
化合物43の調製
【化９２】
2013523765.tif 000103
化合物43を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-ロイシンプロピルエステル塩酸塩（404mg、3等量）から合成し、10%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化９３】
2013523765.tif 000104
【０４２０】
（実施例38）
化合物44の調製
【化９４】
2013523765.tif 000105
化合物44を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-ロイシンブチルエステル塩酸塩（431mg、3等量）から合成し、8%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化９５】
2013523765.tif 000106
【０４２１】
（実施例39）
化合物45の調製
【化９６】
2013523765.tif 000107
化合物45を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-バリンエチルエステル塩酸塩（350mg、3等量）から合成し、15%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化９７】
2013523765.tif 000108
【０４２２】
（実施例40）
化合物46の調製
【化９８】
2013523765.tif 000109
化合物46を、化合物3について記載する手順によって、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-β-D-エリスロ-フラノシル-グアノシン（65mg、1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（350mg、3等量）から合成し、45%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化９９】
2013523765.tif 000110
【０４２３】
（実施例41）
化合物47の調製
【化１００】
2013523765.tif 000111
化合物47を、化合物3について記載する手順によって、化合物46（1等量）及びL-ロイシンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、20%の収率で白い粉末の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 602 (MH+).
【０４２４】
（実施例42）
化合物48の調製
【化１０１】
2013523765.tif 000112
化合物48を、化合物3について記載する手順によって、2-デオキシ-2-フルオロ-2-C-メチル-β-D-エリスロ-フラノシル-グアノシン（1等量）及びL-グリシンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、25%の収率で白い粉末の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 560 (MH+).
【０４２５】
（実施例43）
化合物49の調製
【化１０２】
2013523765.tif 000113
化合物49を、化合物3について記載する手順によって、2'-C-メチルグアノシン（200mg、1等量）及びL-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、10%の収率で白い粉末の生成物を得た。
【化１０３】
2013523765.tif 000114
【０４２６】
（実施例44）
化合物50の調製
【化１０４】
2013523765.tif 000115
化合物50を、化合物3について記載する手順によって、化合物2（200mg、1等量）及びL-フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（5等量）から合成し、22%の収率で白い粉末の生成物を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 745 (MH+).
【０４２７】
（実施例45）
化合物51の調製
【化１０５】
2013523765.tif 000116
PO(OEt)3/POCl3（255μl：2ml/200μl）溶液を、0℃で、化合物5（31.1mg、1等量）に加えた。この混合物を、窒素下で、0℃で30分間撹拌し、SEPHADEX（登録商標）カラム（TEAB 1M、pH＜7.5）において精製し、65%の収率で白い固形物の化合物51を得た。
31P NMR (D20, 162 MHz) δ (ppm): 0.74 (s, IP).
【０４２８】
（実施例46）
化合物52の調製
【化１０６】
2013523765.tif 000117
化合物52を、ナトリウム交換樹脂(Dowex)を使用して、化合物51から60%の収率で調製した。
31P NMR (D20, 162 MHz) δ (ppm): 0.90 (s, IP).
【０４２９】
（実施例47）
化合物53の調製
【化１０７】
2013523765.tif 000118
化合物53を、化合物51について記載する手順によって、2-C-メチルグアノシン（476mg、1等量）から調製し、63%の収率で白い粉末の生成物を得た。
31P NMR (D20, 162 MHz) δ (ppm): 0.85 (s, IP).
【０４３０】
（実施例48）
化合物54の調製
【化１０８】
2013523765.tif 000119
化合物53（30mg、1等量）及びL-グリシンエチルエステル塩酸塩（60mg、7等量）を、無水ピリジンで2回同時蒸発させた。次いで、ピリジン(2.3ml)を加え、この混合物を60℃で30分間撹拌した。ピリジン(1ml)中PPh3 (110mg)及びアルドリチオール（93mg、7等量）の溶液を、室温で30分間撹拌し、冷却した混合物に加えた。この反応混合物を60℃で撹拌し、DCMを加え、有機物を分離し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM/MeOH)によって精製し、35%の収率で白い粉末の化合物54を得た。MS (ESI, EI+) m/z = 548 (MH+).
【０４３１】
（実施例49）
HCVレプリコンアッセイ
HCV Con1サブゲノムレプリコンを含むHuh-7細胞（GS4.1細胞）（C. Seeger；Fox Chase University, Philadelphia, PA, USA）を、10%ウシ胎児血清（FBS）、2mM L-グルタミン、110mg/Lピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸、100U/mL ペニシリン-ストレプトマイシン、及び0.5mg/mLG418（Invitrogen社製）を添加したダルベッコ改良イーグル培地（DMEM）で増殖させる。用量反応試験において、細胞を50μLの容量で、7.5×1O3細胞/ウェルにて96ウェルプレートに播種し、37℃/5% CO2にてインキュベートした。播種の3時間後に、化合物の10の2倍段階希釈物（最大濃度、75μM）を50μL添加して、細胞培養物を0.5% DMSOの存在下で、37℃/5% CO2にてインキュベートした。又は、化合物を15μMの単一濃度にて試験する。すべての場合において、HCVレプリコンを欠いたHuh-7細胞を負の対照とした。細胞を化合物の存在下で72時間インキュベートし、その後、これらを、酵素結合抗体免疫吸着アッセイ（ELISA）によってNS4Aタンパク質の発現についてモニターした。このために、プレートを1：1のアセトン：メタノールで1分間固定して、リン酸緩衝食塩水（PBS）、0.1% Tween 20で2回洗浄し、10% FBSを含むTNE緩衝液で室温にて1時間ブロックし、次いで、同じ緩衝液中に希釈した抗NS4Aマウスモノクローナル抗体A-236（ViroGen社製）と共に、37℃で2時間インキュベートした。PBS、0.1% Tween 20で3回洗浄後、細胞を、TNE、10% FBSに結合した抗マウス免疫グロブリンG-ペルオキシダーゼと共に、37℃で1時間インキュベートする。上述するとおりに洗浄後、反応をO-フェニレンジアミン(Zymed)で行う。30分後、2N H2SO4によって反応を停止させ、Sunrise Tecan分光光度計を使用して吸光度を492nmで読み取る。EC50値を、Tecan Magellanソフトウェアで4つのパラメータに基づき、S字形非線形回帰分析を用いて、%阻害対濃度データから決定する。単一濃度でスクリーニングする場合、結果は、15μMにおける%阻害として表す。細胞毒性評価のために、GS4.1細胞を上述のとおりに化合物によって処理し、細胞生存度を、Cell Titer 96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay（Promega社製）を使用してモニターした。CC50値は、上述のように、Tecan Magellanソフトウェアによって、%細胞毒性対濃度データから決定する。
【０４３２】
下の表に示す化合物を上述のレプリコンアッセイに従ってアッセイした。
【表２】
2013523765.tif 000120
2013523765.tif 000121
【０４３３】
本明細書において引用したすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも個々の刊行物又は特許出願が、引用により組み込まれるように具体的かつ個々に示されたかごとく、引用により本明細書中に組み込まれる。請求した主題は、種々の実施態様に関して記載したが、当業者であれば、その精神から逸脱することなく、種々の改良、置換、省略及び変更を行うことができることを認識するであろう。したがって、主題の範囲は、単に、次に示す特許請求の範囲とその均等物を含む範囲のみに限定したことを意図するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成24年12月27日(2012.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３２】
下の表に示す化合物を上述のレプリコンアッセイに従ってアッセイした。
【表２】
2013523765.tif 000151
2013523765.tif 000152
【国際調査報告】
2013523765.tif 000153
2013523765.tif 000154