(57)【要約】酵素グルコキナーゼのアクチベーターであり、故に糖尿病および関連疾患に治療に有用であり、構造2013523894.tif 000086（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＹおよびＸは本明細書中と同義である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。上記化合物を用いる糖尿病および関連疾患の治療方法も提供される。
2013523894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2013523894.tif 000073
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４で置換され、１または２個の置換基Ｒ５および／またはＲ６で適宜置換されていてもよい５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは−ＮＨ−に近接する窒素原子を有し；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ９）Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（Ｒ９）Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ４は環窒素または炭素を介してＲ１と結合し；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され、そのいずれも適宜置換されていてもよく；
さらに、Ｒ７およびＲ８は、環
【化２】
2013523894.tif 000074
（ここでｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
同様に、Ｒ７およびＲ９は、環
【化３】
2013523894.tif 000075
（ここでｑ＝１から３である）、または
【化４】
2013523894.tif 000076
（ここで、ｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
同様に、Ｒ９およびＲ１０は、環
【化５】
2013523894.tif 000077
（ここで、ｑ＝１から３である）、または
【化６】
2013523894.tif 000078
（ここで、ｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
Ｚは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンおよびＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、そのいずれもヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノ（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノフェニル、アミノ（５から６員のヘテロアリール）、またはカルボキシで適宜置換されていてもよく；
ｍは０、１または２であり；
ｎは０、１または２であり；
ｍが１または２であるか、ｎが１または２の場合、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ２でもよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはカルボキシルから独立して選択されるか、あるいは不存在であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、またはＳＣＨ３であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、分枝鎖のＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリール、４から７員のヘテロシクリル、または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
ここで、各Ｒ２は、０から３個のＲ１１基で独立して置換され；
各Ｒ１１は、ハロゲン、−ＣＨ（３−ａ）Ｆａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、ＯＨ、フェニルオキシ、５から６員のヘテロアリールオキシ、４から７員のヘテロシクリルオキシ、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５、フェニル、５から６員のヘテロアリール、または４から７員のヘテロシクリルから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１における各フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は、ハロゲン、−ＣＨ（３−ａ）Ｆａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ７ＣＯＲ１５、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２、−ＮＲ７ＣＯＯＲ１２、−ＮＲ７ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、または−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５で適宜置換されていてもよく；
各「ａ」は、独立して１、２または３から選択される整数であり；
各Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、５から６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよび／または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、５から６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、および／または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリール、および／または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択されるか；Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって環化して３から７員のヘテロシクリルを形成する］
の構造を有する化合物、またはその全ての立体異性体、プロドラッグエステル、もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである、請求項１で定義される化合物。
【請求項３】
【化７】
2013523894.tif 000079
部分が、
【化８】
2013523894.tif 000080
である、請求項１で定義される化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９（ここで、Ｚは結合であり、ｎは１または２である）である、請求項１で定義される化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、
【化９】
2013523894.tif 000081
である、請求項１で定義される化合物。
【請求項６】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれＨであり、Ｚが結合またはＣＨである、請求項１で定義される化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＨであり；
Ｒ４が
【化１０】
2013523894.tif 000082
であり；
ＹがＯであり；
Ｒ２が、０から２個のＲ１１で置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、または４から７員のヘテロシクロであり；
各Ｒ１１が、ハロゲンおよび／または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択される、
請求項１で定義される化合物。
【請求項８】
Ｒ２が
【化１１】
2013523894.tif 000083
ｉ−プロピル、
【化１２】
2013523894.tif 000084
である、請求項７で定義される化合物。
【請求項９】
Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ−（ＯＲ７）（ＯＲ８）（ここで、Ｚは結合であり、ｎは１または２である）である、請求項１の化合物。
【請求項１０】
構造
【化１３】
2013523894.tif 000085
を有する、請求項１で定義される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項で定義される化合物；ならびに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム動脈硬化症およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管疾患、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、または緑内障の治療剤の製造における、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム動脈硬化症およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管疾患、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、または緑内障の治療における、請求項１−１０のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、米国仮出願番号第６１／３２３，９５７号（２０１０年４月１４日出願）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、酵素グルコキナーゼアクチベーターであり、故に糖尿病の治療に有用である新規ホスホネートおよびホスフィネート化合物、ならびにかかる化合物を用いた糖尿病、特に２型糖尿病の治療方法に関連する。
【背景技術】
【０００３】
酵素グルコキナーゼ（ＧＫ）は、主に膵臓β細胞および肝実質細胞で見られるが、グルコース代謝の最初のステップであるグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼはまた、膵臓β細胞および肝実質細胞におけるグルコース代謝の律速酵素であり、全身のグルコース恒常性に重要な役割を果たす。
【０００４】
Liag, Y. et al.（Biochem. J., 309：167−173 (1995)）は、２型の若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がグルコキナーゼ遺伝子の機能喪失型変異により引き起こされるという発見を報告したが、これにより、グルコキナーゼがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することが示唆される。故に、グルコキナーゼを活性化し、その結果、グルコキナーゼセンサーシステムの感度を増強し、インスリン分泌を増大させる化合物は高血糖症および２型糖尿病の治療に有用であろう。
【０００５】
グルコキナーゼアクチベーターは、以下の事柄の亢進に有効であることが示されている：１）単離したラットおよびヒト膵島からのインスリン分泌に対するグルコースの効果、および２）単離、培養したラット膵島における膵島グルコキナーゼのグルコースによる誘導（例えば、Matschinsky, F.M. et al., Diabetes, 55：1 (2006）、Matschinsky, F.M. et al., eds., Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Ch. 6, pp. 360−378 (2004)）。糖尿病の動物モデルを用いた研究において、グルコキナーゼアクチベーターがインスリン分泌を刺激すること、グリコーゲン合成を亢進することおよび肝臓におけるグルコース産生を低下させることが膵臓のクランプ法を用いた実験により示されている。重要なことは、グルコキナーゼアクチベーターが、一般的な様々な２型糖尿病の動物モデル、例えば、ｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウスおよびＺｕｃｋｅｒ ｆａ／ｆａラットを用いた急性単回投与実験において用量依存的に血糖値を低下させること、ならびに正常Ｃ５７／ＢＬ６Ｊおよびｏｂ／ｏｂマウスの経口グルコース負荷試験においてグルコース変動を効果的に改善することが示されていることである（例えば、Matschinsky, F.M. et al., eds., Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Ch. 6, pp. 360−378 (2004)；Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 50：1277 (2007)）。
【０００６】
グルコキナーゼアクチベーターはまた、２型糖尿病の慢性動物モデルにおいて抗糖尿病効果を有することが示されている。例えば、ｏｂ／ｏｂマウスの９日間研究において、グルコキナーゼアクチベーターは全体的なグルコースプロファイルを改善し、初日および最終日の経口グルコース負荷試験において優れた抗高血糖効果を示した（Fyfe, M.C. et al., Diabetologia, 50：1277 (2007)）。別の一例では、４０週に亘る慢性の研究において、グルコキナーゼアクチベーターは耐糖能障害を有する食餌誘発性肥満マウスにおける高血糖症の発症を予防した。グルコキナーゼアクチベーターで処理した食餌誘発性肥満マウスは、最終日の経口グルコース負荷試験において、対照群と比べてグルコース変動の著しい改善を示した（Matschinsky, F.M. et al., eds., Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, publ., Ch. 6, pp. 360−378 (2004)）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一態様によると、構造Ｉ：
【化１】
2013523894.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｒ４で置換され、１または２個の置換基Ｒ５および／またはＲ６で適宜置換されていてもよい５または６員の単環式ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールは−ＮＨ−に近接する窒素原子を有し；
Ｒ４は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ−（Ｒ９）Ｒ１０、または−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（Ｒ９）Ｒ１０であり、ここで、Ｒ４は、環窒素または炭素を介してＲ１と結合し；
Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ３アルキルから独立して選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、同一または異なって、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリールおよび（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され、そのいずれも適宜置換されていてもよく；
さらに、Ｒ７およびＲ８は、環
【化２】
2013523894.tif 000004
（ここで、ｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
同様に、Ｒ７およびＲ９は、環
【化３】
2013523894.tif 000005
（ここで、ｑ＝１から３である）、または
【化４】
2013523894.tif 000006
（ここで、ｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
同様に、Ｒ９およびＲ１０は、環
【化５】
2013523894.tif 000007
（ここで、ｑ＝１から３である）、または
【化６】
2013523894.tif 000008
（ここで、ｑ＝１から３である）に環化していてもよく；
Ｚは、結合、Ｃ１−Ｃ３アルキレンおよびＣ２−Ｃ４アルキニレンから選択され、そのそれぞれが適宜置換されていてもよく（例えば、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノ（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、アミノフェニル、アミノ（５から６員のヘテロアリール）またはカルボキシ）；
ｍは、０、１または２であり；
ｎは、０、１または２であり；
ｍが１または２であるか、ｎが１または２の場合、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ２でもよく；
Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはカルボキシルから独立して選択されるか、あるいは不存在であり；
ＸはＮまたはＣＨであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、ＯＭｅ、ＳＨ、またはＳＭｅであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは分枝鎖のＣ３−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリール、または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
ここで、各Ｒ２は、１から３個のＲ１１基で独立して適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１１は、ハロゲン、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＣＯＯＨ、ＯＨ、フェニルオキシ、５から６員のヘテロアリールオキシ、４から７員のヘテロシクリルオキシ、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５、Ｎ−結合型アミド（−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ１５）、Ｎ−結合型スルホンアミド（−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２）、Ｎ−結合型カルバメート（−ＮＲ７ＣＯ２Ｒ１２）、Ｏ−結合型カルバメート（−ＯＣＯＮＲ１４Ｒ１５）、Ｎ−結合型ウレア（−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５）、フェニル、５から６員のヘテロアリール、または４から７員のヘテロシクリルから独立して選択され；
ここで、Ｒ１１における各フェニル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル環は、ハロゲン、−ＣＨ３−ａＦａ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ｎＲ１４Ｒ１５、Ｎ−結合型（−ＮＲ７ＣＯＲ１５）、Ｎ−結合型スルホンアミド（−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ１２）、Ｎ−結合型カルバメート（−ＮＲ７ＣＯＯＲ１２）、Ｎ−結合型ウレア（−ＮＲ７ＣＯＮＲ１４Ｒ１５）、スルホンアミド（−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５）で適宜置換されていてもよく；
各「ａ」は、独立して、１、２または３から選択される整数であり；
各Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、５から６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、５から６員のヘテロアリール、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、または（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、５から６員のヘテロアリールまたは（５から６員のヘテロアリール）−Ｃ１−Ｃ３−アルキルから独立して選択されるか、Ｒ１４およびＲ１５は一緒になって環化して３から７員のヘテロシクリルを形成する］
を有する化合物、またはその全ての立体異性体、プロドラッグエステルもしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【０００８】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物において、
ＸはＣＨであり；
部分
【化７】
2013523894.tif 000009
は、好ましくは、
【化８】
2013523894.tif 000010
であり；
Ｒ４は、好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）（ここで、Ｚは、好ましくは結合であり、ｎは、好ましくは１または２である）であるか；−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９（ここで、Ｚは、好ましくは結合であり、ｎは、好ましくは１または２である）であり；
Ｒ４は、より好ましくは、
【化９】
2013523894.tif 000011
であり；
Ｙは、好ましくは−Ｏ−であり；
Ｒ３は、好ましくは水素であり；
Ｒ２は、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、ジハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、または４から７員のヘテロシクロであり、より好ましくは、
【化１０】
2013523894.tif 000012
ｉ−プロピル、
【化１１】
2013523894.tif 000013
であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ好ましくは水素であり；
Ｚは、好ましくは結合またはＣＨ２である。
【０００９】
本発明の好ましい化合物の例は、例えば、限定されないが、以下である：
【化１２】
2013523894.tif 000014
である。
【００１０】
本発明の化合物は酵素グルコキナーゼを活性化またはその活性を増強する。その結果、本発明の化合物は、グルコキナーゼの障害が関連する多くの疾患または障害、例えば、糖尿病および関連病態、糖尿病微小血管合併症、糖尿病大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその病態成分、ならびに他の疾患の治療に用いることができる。本発明により予防、阻害または治療することができる酵素グルコキナーゼの活性の障害が関連する疾患または障害の例は、限定されないが、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム動脈硬化症およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管疾患、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、および緑内障である。
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いる医薬組成物、およびかかる化合物の使用方法を提供される。特に、本発明は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を単独または医薬的に許容される担体の組み合わせにおいて含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
さらに、本発明によると、酵素グルコキナーゼの活性の障害が関連する疾患または障害（例えば、上または下で定義されるもの）の進行または発症を予防、阻害または治療するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳類、即ちヒトの患者に投与することを特徴とする方法が提供される。
【００１３】
本発明の化合物は、単独、他の本発明の化合物との組み合わせ、または１つもしくはそれ以上の別の治療薬（複数可）との組み合わせにおいて用いることができる。
【００１４】
さらに、本発明は、上または下で定義される疾患の予防、阻害、または治療方法であって、式（Ｉ）の化合物および別の１個の式（Ｉ）の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬の治療上の有効量の組み合わせを哺乳類、即ちヒトの患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１５】
別の一実施態様において、本発明の化合物は実施例化合物から選択される。
【００１６】
別の一実施態様において、本発明は、治療上の有効量の本発明の化合物を単独または適宜医薬的に許容される担体およびまたは１つまたはそれ以上の別の薬剤（複数可）との組み合わせにおいて含む医薬組成物に関連する。
【００１７】
別の一実施態様において、本発明は、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする、酵素グルコキナーゼ活性を増強する方法に関連する。
【００１８】
別の一実施態様において、本発明は、酵素グルコキナーゼ活性の障害が関連する疾患または障害の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００１９】
本発明により予防、阻害または治療され得る酵素グルコキナーゼ活性の障害が関連する疾患または障害の例は、限定されないが、前述の疾患または障害を含む。
【００２０】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、肥満症、脂質異常症、高血圧症、および認知障害の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００２１】
本発明の別の一態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００２２】
本発明の別の一態様において、本発明は、高血糖症の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００２３】
別の一実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００２４】
一実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症を予防、阻害または治療する方法であって、哺乳類の患者、例えばヒトの患者に治療上の有効量の本発明の化合物を単独、または適宜別の１個の本発明の化合物および／または少なくとも１つの別の種類の治療薬との組み合わせにおいて投与する段階を特徴とする方法に関連する。
【００２５】
本発明の別の一実施態様は、糖尿病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。
【００２６】
本発明の別の一実施態様は糖尿病の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。
【００２７】
本発明の別の一実施態様は、哺乳類の糖尿病の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。
【００２８】
本発明の別の一実施態様は、別の治療薬との組み合わせ（同時の、または任意の順序における連続的な）を特徴とする、糖尿病の治療剤の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関連する。
【００２９】
本発明の別の一態様は、糖尿病の治療剤としての本発明の式（Ｉ）の化合物および別の治療薬の組み合わせに関連する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で開示される化合物は不斉中心を有することがある。非対称に置換された原子を有する本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体として単離することができる。光学活性体の製造方法、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成は技術的に公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中で開示される化合物に存在することがあり、かかる全ての安定な異性体は本明細書中に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も開示され、異性体の混合物または別々の異性体の形態として単離することができる。構造の全てのキラルな、ジアステレオマーの、ラセミ体の、および全ての幾何異性体の形態は、特定の立体化学または異性体の形態が特に指示されない限り、本発明に包含される。
【００３１】
用語「置換された」は、本明細書中で用いられるように、指定された原子または環上の任意の１つまたはそれ以上の水素が指定された群から選択されるもので置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価は超えないものとし、置換により安定な化合物が生じるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。
【００３２】
化合物の構成要素または式中に任意の変数（例えば、Ｒａ）が１回以上出現する場合、各出現におけるその定義は互いに独立しているものとする。故に、例えば、基が０−２個のＲａで置換されると示される場合、該基は最大２個のＲａ基で適宜置換されていてもよく、各出現におけるＲａはＲａの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合のみ許容される。
【００３３】
置換基への結合が環の２つの原子を連結する結合と交差して示される場合、かかる置換基は環上の任意の原子と結合していてもよい。与えられた式の化合物の残りの部分と置換基との結合を介する原子が指示されることなく置換基が列挙される場合、かかる置換基は置換基内の任意の原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合にのみ許容される。
【００３４】
特に断らない限り、用語「低級アルキル」、「アルキル」、または「アルク（alk）」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、１から２０個の炭素、好ましくは１から１０個の炭素、より好ましくは１から８個の炭素を直鎖に含む直鎖状または分枝鎖状の炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチル−ペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの様々な分枝鎖状の異性体など、ならびにハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩ）、またはＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキル、および／またはアルキルチオおよび（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル（ここで、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、アルケニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(アルキル)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、から７員のヘテロシクロ、または５から６員のヘテロアリールから独立して選択されるか、同一の窒素原子に結合する場合、一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成してもよく、Ｒｃは、ＲａおよびＲｂと同じ群から選択されるが、水素ではない）といった１から４個の置換基で適宜置換されていてもよいかかる基である。各ＲａおよびＲｂ基が水素原子ではなく、各Ｒｃ基がＲａ、Ｒｂ、および／またはＲｃの利用可能な任意の炭素または窒素原子で結合した最大３個のさらなる置換基を有する場合、該置換基（複数可）は、同一または異なって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯ２(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−Ｓ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｎ（ＣＨ３）３＋、ＳＯ２(Ｃ１−Ｃ６���ルキル)、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ（アルキル)、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、４から７員のヘテロシクロ、または５から６員のヘテロアリールからなる群より独立して選択される。置換されたアルキルがアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリール基で置換される場合、該環系は下記で定義され、故に、下記で定義される０、１、２、または３個の置換基を有していてもよい。
【００３５】
特に断らない限り、用語「シクロアルキル」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、１から３個の環を含む飽和または一部分不飽和（１または２個の二重結合を有する）の環状炭化水素基、例えば、合計３から２０個、好ましくは３から１０個の環形成炭素を含み、環を形成する単環式アルキル、二環式アルキル（またはビシクロアルキル）、および三環式アルキルを含み、アリールで説明される１または２個の芳香環と縮合していてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、
【化１３】
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であり、そのいずれも、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキル用の任意の置換基、ならびに２つの自由結合を有し基を連結する基といった１から４個の置換基で、適宜置換されていてもよい。
【００３６】
特に断らない限り、用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、２から２０個、好ましくは２から１２個、より好ましくは１から８個の炭素を直鎖に有し、１から６個の二重結合を直鎖に有する直鎖状または分枝鎖状の基を意味し、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニルなどであり、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニル−アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／またはアルキル用の任意の置換基といった１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３７】
特に断らない限り、用語「低級アルキニル」または「アルキニル」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、２から２０個、好ましくは２から１２個、より好ましくは２から８個の炭素を直鎖に有し、１個の三重結合を直鎖に有する直鎖状または分枝鎖状の基を意味し、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−へプチニル、３−へプチニル、４−へプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニルなどであり、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ,アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、および／またはアルキル用の任意の置換基といった１から４個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００３８】
上で定義されるアルキル基が二つの異なる炭素原子上に他の基と結合するための単結合を有する場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、「アルキル」で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００３９】
上で定義されるアルケニルおよびアルキニル基が、それぞれ二つの異なる炭素原子上に他の基と結合するための単結合を有する場合、それらはそれぞれ「アルキニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、「アルケニル」および「アルキニル」で定義されるように適宜置換されていてもよい。
【００４０】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独または別の機の一部分として本明細書中で用いられるように、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにＣＦ３を意味し、塩素およびフッ素が好ましい。
【００４１】
特に断らない限り、用語「アリール」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、環部分に６から１０個の炭素を含む単環式および二環式芳香族基（例えば、フェニル、ビフェニルもしくはナフチル（ｌ−ナフチルおよび２−ナフチルを含む））を包含し、炭素環式環またはヘテロ環式環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはシクロヘテロアルキル環）と縮合した１から３個のさらなる環を適宜含んでいてもよく、例えば、
【化１４】
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ならびに、このような基で２つの自由結合を有し基を連結するものである。
【００４２】
アリール基は、利用可能な炭素原子において、１、２または３個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換されたアミノ（ここで、該アミノは、１または２個の置換基（アルキル、アリール、または定義で言及された任意の他のアリール化合物である）を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキル−アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、またはアリールスルホンアミノカルボニル、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、または−ＮＲａ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＣＯ２Ｒｂ（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換されたアルキル基のものと同義であり、上記のように適宜置換されていてもよい）で適宜置換されていてもよい。さらに、アリール、特にフェニル基に結合した２つの置換基は、一緒になってさらに縮合またはスピロ環、例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル、または縮合ヘテロシクロもしくはヘテロアリールを形成していてもよい。アリールがさらに環で置換される場合（あるいはそれ自身に縮合した第２の環を有する場合）、該環は１または２個の（Ｃ１−Ｃ４)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ（アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、および／または本明細書中に記載される任意のアルキル用置換基��適宜置換されていてもよい。
【００４３】
特に断らない限り、用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、酸素原子を介して結合した任意の前記のアルキル、アラルキル、またはアリール基を包含する。
【００４４】
特に断らない限り、用語「アミノ」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはチオアルキルといった同一または異なる１または２個の置換基で置換されていていてもよいアミノを意味する。これらの置換基は、カルボン酸および／または任意のＲ３基または前記のＲ３用の置換基でさらに置換されていてもよい。さらに、アミノ置換基はそれらが結合した窒素原子と共に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、またはヒドロキシで適宜置換されていてもよい１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、または１−アゼピニルを形成してもよい。
【００４５】
特に断らない限り、用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、硫黄原子を介して結合した任意の前記のアルキル、アラルキル、またはアリール基を意味する。
【００４６】
特に断らない限り、用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、単独または別の基の一部分として本明細書中で用いられるように、窒素原子を介して結合した任意の前記のアルキル、アリール、またはアリールアルキル基を意味する。
【００４７】
用語「アシル」は、単独または別の基の一部分として、有機基と結合したカルボニル基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ、ならびに特に有機基と結合した２価の基−Ｃ（＝Ｏ）−またはＣ（＝Ｏ）Ｒｅ−を意味する。基Ｒｅは、本明細書中と同義のアルキル、アルケニル、アルキニル、アミノアルキル、置換されたアルキル、置換されたアルケニル、または置換されたアルキニル、または、適当な場合、対応する２価の基（例えば、アルキレン、アルキニレンなど）から選択される。
【００４８】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクリル」または「シクロヘテロアルキル」は、置換または非置換の非芳香族の３から７員の単環式基、７から１１員の二環式基、および１０から１５員の三環式基を意味し、その少なくとも１つの環は少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）（シクロヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルとも呼ばれる）、ならびに２個の自由結合を有し基を連結する基を有する。ヘテロ原子を含有するヘテロシクロ基の各環は１または２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を有し得るが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４個以下とし、該環は少なくとも１つの炭素原子を含有するものとする。二環式および三環式基を形成する縮合環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部分飽和、または不飽和でもよい。窒素および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基は任意の利用可能な窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロシクロ環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ（＝Ｏ）、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ(アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは置換されたアルキル基のものと同義であり、前記のようにさらに適宜置換されていてもよい）からなる群より選択される０、１、２、または３個の置換基を含んでいてもよい。ヘテロシクロがさらなる環で置換される場合、該環は１から２個の（Ｃ１−Ｃ４)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ(アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２で適宜置換されていてもよい。
【００４９】
単環式環の例は、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラン、およびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどである。二環式ヘテロシクロ基の例は、例えばキヌクリジニルである。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物における好ましいヘテロシクロ基は、例えば、
【化１５】
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であり、適宜置換されていてもよい。
【００５１】
単独または別の基の一部分として用いられる用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を少なくとも１つの環に有する置換または非置換の芳香族の５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基、ならびに２個の自由結合を有し気を連結するかかる基を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個の酸素または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含んでいてもよいが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４以下とし、各環は少なくとも１つの炭素原子を有するものとする。二環式および三環式基を形成する縮合した環は、炭素原子のみを含んでいてもよく、飽和、一部分飽和、または不飽和でもよく、例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアリールである。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよく、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。二環式または三環式のヘテロアリール基は少なくとも１つの完全な芳香環を含んでいなくてはならないが、他の縮合した環（単数または複数）は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能な任意の窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロアリール環系は、アルキルで説明された任意の置換基であり、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ＯＲａ、ＳＲａ、（＝Ｓ）、−ＮＲａＲｂ、−Ｎ（アルキル）３＋、−ＮＲａＳＯ２、−ＮＲａＳＯ２Ｒｃ、−ＳＯ２Ｒｃ−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＣＯ２Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ(ＳＯ２)Ｒｂ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲａ（Ｃ１−Ｃ４アルキレン)ＣＯ２Ｒｂ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、および／またはヘテロアリール（ここで、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは置換されたアルキル基のものと同義であり、前述のようにさらに適宜置換されていてもよい）からなる群より選択される０、１、２または３個の置換基を含んでいてもよい。ヘテロアリールがさらなる環で置換される場合、該環は、（Ｃ１−Ｃ４)アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、−ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）３＋、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル)、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）ＮＨ(アルキル）、および／またはＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２の１または２個で適宜置換されていてもよい。
【００５２】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。
【００５３】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニルなどである。
【００５４】
三環式ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物において、好ましいヘテロアリール基は、
【化１６】
2013523894.tif 000018
などである。
【００５６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」または「シクロヘテロアルキルアルキル」は、単独または他の基の一部分として本明細書中で用いられるように、Ｃ原子またはヘテロ原子を介してアルキル鎖に結合した上と同義のヘテロシクリル基を意味する。
【００５７】
用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、単独または他の基の一部分として本明細書中で用いられるように、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して上と同義のアルキル鎖、アルキレン、またはアルキニレンに結合した上と同義のヘテロアリール基を意味する。
【００５８】
用語「シアノ」は、本明細書中で用いられるように、−ＣＮ基を意味する。
【００５９】
用語「ニトロ」は、本明細書中で用いられるように、−ＮＯ２基を意味する。
【００６０】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で用いられるように、−ＯＨ基を意味する。
【００６１】
特に断らない限り、特定の名称のアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、ヘテロシクロ（例えば、ピロリジニル）またはヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）への言及が為される場合、その言及は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび／またはヘテロアリール基で列挙された適当な０から３個、好ましくは０から２個の置換基を有する環を包含すると意図される。
【００６２】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００６３】
用語「炭素環式」は、全ての環の全ての原子が炭素である飽和または不飽和の単環式または二環式環を意味する。故に、該用語はシクロアルキルおよびアリール環を包含する。炭素環式環は置換されていてもよく、その場合、置換基はシクロアルキルおよびアリール基で列挙されたものから選択される。
【００６４】
本明細書中で用いられる用語「不飽和」は、完全に不飽和または一部分不飽和の環または基を意味する。
【００６５】
環または他の基に結合した記号
【化１７】
2013523894.tif 000019
【化１８】
2013523894.tif 000020
または
【化１９】
2013523894.tif 000021
は、自由結合または連結基を意味する。
【００６６】
本明細書中を通し、基およびその置換基は、安定な部位および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物が得られるよう当業者により選択されてもよい。
【００６７】
本明細書中で用いられる成句「医薬的に許容される」は、正常な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に過剰な毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなく合理的なベネフィット−リスク比に見合って適切である化合物、原料、組成物およびまたは投与剤形を意味する。
【００６８】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物が酸または塩基の塩の形成により修飾された本開示の化合物の誘導体を意味する。
【００６９】
用語医薬的に許容される「塩」は、無機塩基および有機塩基と共に形成された塩基の塩を意味していてもよい。かかる塩は、例えば、アンモニウム塩；リチウム、ナトリウム、およびカリウム塩（好ましい）といったアルカリ金属の塩；カルシウムおよびマグネシウム塩といったアルカリ土類金属の塩；アミン類の塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびヒドラバミン塩）などの有機塩基の塩；アルギニン、リシンなどのアミノ酸の塩；両性イオン、所謂「分子内塩」である。無毒な医薬的に許容される塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、生成物の単離または精製に有用である。
【００７０】
用語医薬的に許容される「塩」はまた、酸付加塩も包含する。これらは、例えば、鉱酸（硫酸、リン酸、ＨＣｌもしくはＨＢｒといったハロゲン化水素酸）などの無機強酸、例えば酢酸などの１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸（例えば、ハロゲンにより置換されていてもよく、非置換でもよい）、飽和もしくは不飽和のジカルボン酸（例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸）、ヒドロキシカルボン酸（例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸またはクエン酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリシンまたはアルギニン)、または安息香酸などの強い有機カルボン酸、または有機スルホン酸（（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくはアリールスルホン酸、これらは例えばハロゲンで置換されていてもよく、非置換でもよく、例えば、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である）と共に形成される。
【００７１】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から一般的な化学的技法により合成することができる。一般的に、かかる塩はこれらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒またはそれら２つの混合物中で（一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）反応させることにより製造することができる。適切の塩のリストはRemington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418 (1985）に記載され、その開示を引用により本明細書中に取り込む。
【００７２】
本明細書中を通し、基およびその置換基は、安定な部位および化合物、ならびに医薬的に許容される化合物として有用な化合物および／または医薬的に許容される化合物の製造に有用な中間体化合物が得られるよう当業者により選択されてもよい。
【００７３】
インビボにおいて生物活性な試薬（即ち、式（Ｉ）の化合物）に変換され得る任意の化合物は、本発明の範囲および精神に包含されるプロドラッグである。
【００７４】
用語「プロドラッグ」は、対象に投与されると、代謝的または化学的プロセスにより化学変換を受け、式の化合物および／またはその塩および／または溶媒和物を産生する化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含む化合物は、体内において加水分解されて式の化合物を産生するプロドラッグとしての生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの例において、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、かかるプロドラッグは好ましくは経口投与される。非経口投与は、エステルそのものが活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いることができる。
【００７５】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）の化合物の１つまたはそれ以上のヒドロキシル基をアシル化試薬で置換されたアルキル、アルコキシまたはアリールと当業者に周知の方法で反応させてアセテート、ピバレート、メチルカルボネート、ベンゾエートなどを産生することにより製造されるエステルおよびカルボネートを包含する。
【００７６】
様々な形態のプロドラッグが技術分野で周知であり、
a）Wermuth, C.G. et al., The Practice of Medicinal Chemistry, Chapter 31, Academic Press (1996)；
ｂ）Design of Prodrugs, Bundgaard, H. ed., Elsevier (1985)； 
ｃ）Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)； and
ｄ）Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley−VCH (2003)
に記載される。これらの引用文献を引用により本明細書中に取り込む。
【００７７】
式（Ｉ）の生理的に加水分解可能なエステルの例は、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、またはプロピオニルオキシメチル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル、ならびに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で周知の他の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当業者に周知の方法により製造することができる。
【００７８】
プロドラッグエステルの例は、以下の群を含む：
【化２０】
2013523894.tif 000022
（ここで、Ｒｚ、ＲｔおよびＲｙは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであるが、ＲｚＯはＨＯではない）などの（１−アルカノイルオキシ）アルキル。
【００７９】
かかるプロドラッグエステルの例は、例えば、
【化２１】
2013523894.tif 000023
である。
【００８０】
適切なプロドラッグエステルの他の例は、例えば、
【化２２】
2013523894.tif 000024
（ここで、ＲｚはＨ、アルキル（メチルまたはｔ−ブチルなど）、アリールアルキル（ベンジルなど）またはアリール（フェニルなど）でもよく；Ｒｖは、Ｈ、アルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Ｒｕは、アルキル、アリール、アリールアルキル、またはアルコキシルであり、ｎ１は０、１、または２である）である。
【００８１】
用語「互変異性体」は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、それにより分子の原子間の化学結合が再配置された互変異性体の形態で存在し得る式（Ｉ）の化合物およびその塩を意味する。全ての互変異性体の形態が、存在する限りにおいて本発明に包含されることは明らかであろう。
【００８２】
さらに、式（Ｉ）の化合物を、その製造後、好ましくは単離および精製し、９９％以上の重量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物（「実質的に純粋（ピュア）な」化合物Ｉ）を得、それを本明細書中に記載されるように使用または製剤化してもよい。かかる「実質的にピュアな」式（Ｉ）の化合物も本明細書中の一部分として考慮される。
【００８３】
混合物またはピュアまたは実質的にピュアな形態における本発明の化合物の全ての立体異性体が本発明に包含される。本発明の化合物は、任意のＲ置換基の１つを含む任意の炭素原子において不斉中心を有していてもよく、および／または多形を示してもよい。かくして、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態、またはその混合物において存在し得る。製造工程では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマーの生成物が製造された場合、それらは、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化といった一般的な方法により分離することができる。
【００８４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度への単離、および有効な治療薬への製剤化に耐え得るほど強固である化合物の指示を意味する。本発明は安定な化合物を具現化すると意図される。
【００８５】
「治療上の有効量」は、糖尿病および／または肥満症の治療に有効である単独の本発明の化合物の量、請求される化合物の組み合わせの量、別の活性成分との組み合わせにおける本発明の化合物の量を包含すると意図される。
【００８６】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）特に、哺乳類が疾患状態に罹患しやすい状態にありながら未だ罹患していると診断されていない場合に哺乳類における疾患状態の発症を予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を止めること；および／または（ｃ）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【００８７】
本発明は本発明の化合物に存在する原子の全てのアイソトープを包含すると意図される。アイソトープは同じ原子番号を有しながら異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、限定されないが、水素のアイソトープは重水素およびトリチウムである。炭素のアイソトープは１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。本発明のアイソトープ標識化合物は、通常用いられる非標識試薬の代わりにアイソトープ標識試薬を用い、当業者に周知の一般的方法または本明細書中で開示される方法と類似の方法により製造することができる。
【００８８】
合成
式（Ｉ）の化合物は以下に示される反応スキームおよびその記載、ならびに当業者が用いることができる関連する文献的方法により製造することができる。これらの反応における試薬および工程の例は以下および実施例に記載される。スキームにおける保護および脱保護は、技術分野で周知の方法（例えば、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley (1999)を参照）により行うことができる。
【００８９】
式（Ｉ）のビアリールアミン化合物の合成はスキーム１に示される。式１の塩化物は様々な方法により式２のアミンと反応することができる。
１．直接的な求核置換反応。塩化物１およびアミン２を炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムといった塩基により、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンといった不活性な溶媒中、４０から２００度で１から７２時間処理すると、目的のビアリールアミンＩが得られる。
２．塩化物１およびアミン２は、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィンといったパラジウム触媒、およびトリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムといった塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジオキサンといった不活性な溶媒中において４０から２００度で１から７２時間反応し、目的のビアリールアミンＩが得られる。
【化２３】
2013523894.tif 000025
【００９０】
スキーム２は式１または８の塩化物の一般的製造方法を提供する。特に、ＸがＣＨの場合、式８の塩化物は文献に従い容易に製造することができる。２−アミノ ５−ヒドロキシ安息香酸３はホルムアルデヒドまたは同等物と反応し、６−ヒドロキシキナゾリン−４（１Ｈ）−オン、４を良好な収率で得ることができる（Current Medicinal Chemistry, 11(19)：2549−2553 (2004)； WO2003/064399； Tetrahedron Letters, 43(21)：3911−3913 (2002)； Journal of Medicinal Chemistry,  26(3)： 420−425）(1983)）。Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(1)：111-114 (2004）によると、４は、次いでアセテートによる保護およびスルホニルクロリドによるクロル化を介して塩化物６に良好な収率で変換することができる。塩化物６のアセテートはアンモニウムなどの塩基で脱保護でき、アルコール７が得られる。アルコール７に、１．光延反応（Synthesis, 1 (1980)）または水素化ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムといった塩基を用いたＲ２ハライドによるアルキル化によりＲ２を導入することができ、塩化物８が得られる。
塩化物１または８に関連する例の別の合成は、特許出願ＥＰ１７３４０４０に記載される。
【化２４】
2013523894.tif 000026
【００９１】
アミン２に関連する例の合成方法は、文献に記載される（ＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ ０３／０５５４８２およびＷＯ ０４／００２４８１号；Castellano et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 15：1501 (2005)）。
【００９２】
スキーム３は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）
Ｚ＝結合
ｍおよびｎ＝０
である、即ち、生じるホスホネート基がヘテロ芳香環Ｒ１に直接結合するアミン２Ａの一般的な合成方法を示す。保護化（ｐｇ）アミノ−置換ヘテロアリール ９および適当な活性化水素置換基は、ＬＤＡまたはｎ−ブチルリチウムといった強塩基で脱プロトン化される。ＰＧは、ＢｏｃまたはＣｂｚなどの保護基を意味する。得られるアニオンはジアルキルクロロホスフェート１０と反応し、その結果ホスフェート基はＲ１に直接結合する。保護基（ＰＧ）の除去によりアミン２Ａが得られる。あるいは。ハロ−置換ヘテロアリール１１は、ｎ−ブチルリチウムなどの強塩基との反応によるハロゲン−金属交換反応を介して同じアニオン中間体に変換することができる。このアプローチは、Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロメチルホスホンアミドなどの試薬をアニオン中間体の反応に用いることによりホスフィン酸の合成に拡張することもできる（Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14：516５−5170 (2004)）。例えば、保護化チアゾールアミン１２は、ＬＤＡまたはｎ−ＢｕＬｉといった塩基を用いてスキーム３に示されるように脱プロトン化され、上記のようにホスホニル化され、脱保護されると、５−ホスホネート−置換チアゾールアミン２Ｂが得られる（South et al., J. Het. Chem., 28：1017 (1991)）。
【化２５】
2013523894.tif 000027
【００９３】
上記のスキーム３ならびに下記のスキーム４、５、６、７および８に記載される反応は、キナゾリン系の互換的な構造および適当な保護基の使用が化学的に許容される場合、キナゾリン系が既にアミン２に結合している化合物について行うこともできる。
【００９４】
スキーム４は、アミン２Ａの合成の別のアプローチを示す。ブロモ、ヨードまたはトリフレートといった置換基を含む保護化（ＰＧ）ヘテロアリールアミン１３は、触媒量のテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（０）といったパラジウム（０）触媒の存在下においてジアルキルホスファイト１４とカップリングし、脱保護後、ホスホネート置換ヘテロアリールアミン２Ａが得られる（Hirao et al., Synthesis, 56−57 (1981)）。この反応における試薬１５の使用により、対応するホスフィネート２Ｃが得られる（Rumthao et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 14：5165-5170 (2004)）。例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４により触媒されるブロモピリジン１６およびジアルキルホスファイト１４の反応により、リン酸化ピリジン化合物Ｉ−Ａが得られる。化合物１６は、スキーム１に記載される方法により塩化物１を５−ブロモ−２−アミノピラジンと反応させることにより得られる。
【化２６】
2013523894.tif 000028
【００９５】
スキーム５は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）
Ｚ＝アルケンまたはエチレン
ｍおよびｎ＝０である、即ち、２つの炭素リンカーがホスホネート基をヘテロ芳香環に連結する式（Ｉ）の化合物の合成を示す。適切に保護化されたヘテロアリールアミン１３は、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などのＰｄ（ＩＩ）触媒およびトリ−Ｏ−トリルホスフィンなどのホスフィン配位子の存在下においてビニルホスホネート１７とカップリングし、保護化ビニルホスホネート中間体生成物が得られる（Ｘu et al., Synthesis, 556−558 (1983)）。保護基の除去により、ビニルホスホネートアミン２Ｄが得られ、それは、スキーム１および２に記載される方法により、Ｚ＝アルケン（ビニル）である式（Ｉ）の化合物に対応するＩ−Ｂに変換される。触媒Ｐｄ（０）の存在下における２ＤおよびＩ−Ｂの水素化により、対応するエチレン（２つの炭素による）連結ホスホネート化合物２Ｅおよび１−Ｃが得られる。前述のように、これらの変換は、アミノピラジンアミド１６のビニルホスホネート置換ピラジン産物Ｉ−Ｄへの前述の変換のように完全に合成された中間体についても行うことができる。
【化２７】
2013523894.tif 000029
【００９６】
スキーム６は、Ｒ４にホスホネートまたはホスフィネート基がアルブゾフ反応(Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, Marcel Dekker (1992)）またはミカエリス−ベッカー反応(Engel, R., Handbook of Organophosphorus Chemistry, Marcel Dekker (1992)）により組み込まれた式（Ｉ）の化合物の合成を示す。アルブゾフ反応では、アルキルハライド１８をトリアルキルホスファイト１９と共に加熱すると、保護基の除去後、アミン２Ｆが得られる。アミン２Ｆは、スキーム１に記載される方法により式Ｉ−Ｅの化合物に変換される。Ｒ９Ｐ（ＯＲ７）２をトリアルキルホスファイト１９の代わりに用いた場合、対応するホスフィン酸エステル生成物が得られる（即ち、Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ−（Ｒ９）（ＯＲ７）（Kapustin et al., Org. Lett., 5：3053−3057 (2003)）。ミカエリス−ベッカー反応では、化合物１８はジアルキルホスファイト２０と塩基の存在下で反応し、保護基の除去後、アミン２Ｆが得られる。アミン２Ｆは、スキーム１に記載される方法により式Ｉ−Ｅの化合物に変換することができる。例えば、Ｂｏｃ−保護化５−ブロモメチルピラジン２１をトリアルキルホスファイト１９と共に加熱すると、Ｂｏｃ基の除去後、ホスホノメチル−置換ピラジンアミン２Ｇが得られ、それを上記のように式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化２８】
2013523894.tif 000030
【００９７】
スキーム７は、Ｒ１ヘテロ芳香環がチアゾールである式（Ｉ）の化合物の合成を示す。このスキームでは、ホスホネートまたはホスフィネート基がヘテロ芳香環の形成に先駆けて非環式前駆体に組み込まれる。標準的なハンチュのチアゾール合成では、ハロケトン２２はチオ尿素２３と反応し、４−置換，２−アミノチアゾール２Ｈを形成する。例えば、アセチルホスホン酸２４を臭素で処理するとα−ハロケトン２５が得られる。２５とチオ尿素２３の反応により５−ホスホノ−２−アミノチアゾール２Ｉが得られる（Ohler et al., Chem. Ber., 117：3034-3047 (1984)）。アミノチアゾール２Ｈおよび２Ｉは、スキーム１に記載される方法により式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
【化２９】
2013523894.tif 000031
【００９８】
スキーム８は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）
Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）
ｍ＝０，１
ｎ＝０，１，２
である式（Ｉ）の化合物（即ち、Ｒ４が、ヘテロ芳香環Ｒ１およびホスホネート基の間に位置するヒドロキシ−置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）]を含む化合物）の合成を示す。式（１）において、トリエチルアミンまたはＤＢＮの存在下におけるジアルキルホスファイト１４とアルデヒド２６の反応により、ヒドロキシホスホネート生成物Ｉ−Ｆ（Caplan et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 3：421-437 (2000)）が得られる（Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）、ｎ＝０，１，２、ｍ＝０である式（Ｉ）の化合物を表す）。式（２）において、アルキルホスホネート２７をｎ−ＢｕＬｉなどの塩基で処理し、次いで、アルデヒド２６を添加するとヒドロキシホスホネート生成物Ｉ−Ｇ（Mikolajczyk et al., Synthesis, 691-694 (1984)）が得られる（Ｚ＝ＣＨ（ＯＨ）、ｎ＝０，１，２、ｍ＝１である式（Ｉ）の化合物を表す）。例えば、ピラジン２８およびチアゾール２９は、スキームに示されるように、対応するヒドロキシホスホネートＩ−ＨおよびＩ−Ｉに変換される。
【化３０】
2013523894.tif 000032
【００９９】
スキーム９は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）
Ｚ＝ＣＨ（ＯＲ９)
ｍ＝０
ｎ＝０，１，２
である式（Ｉ）の化合物（即ち、Ｒ４が、ヘテロ芳香環Ｒ１およびホスホネート基の間に位置するアルコキシ−置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＯＲ９）］を含む化合物）の合成を示す。式（１）において、スキーム８のヒドロキシルホスホネート生成物Ｉ−Ｆは適切な活性化アルキルハライド３０でアルキル化され、アルファ−アルコキシホスホネートＩ−Ｊ（Wrobleski et al., Tetrahedron Asymmetry, 13：845-850 (2002)）が得られる。あるいは、式（２）は、化合物Ｉ−Ｊが得られるアルファ−ジアゾホスホネート３１によるアルコール３２のロジウム触媒挿入反応を示す（Cox, G. et al., Tetrahedron, 50：3195-3212 (1994)； Moody, C. et al., Tetrahedron Asymmetry, 12：1657−1661 (2001)）。アルファ−ジアゾホスホネート３１の製造は対応するケトン３３への直接的なジアゾ転移により記載される（Regitz, M., Tetrahedron Lett., 9：3171−3174 (1968)）。あるいは、ジアゾホスホネート３１は、対応するケトホスホネート３３に由来するアルファ−トルエンスルホニルヒドラジドの塩基触媒分解により得ることもできる（Marmor, R. et al., J. Org. Chem., 36：128−136 (1971)）。アルファ−ケトホスホネート３３は、アルファ−ヒドロキシホスホネート（Ｉ−Ｆ）から、ＣｒＯ３といったを用いた酸化により直接製造してもよい（Kaboudin, B. et al., Tetrahedron Lett., 41：3169−2171 (2000)）。あるいは、酸塩化物およびトリアルキルホスファイト間のアルブゾフ反応により、対応するアルファ−ケトホスホネートが得られる（Marmor, R., et al., J. Org. Chem., 36：128−136 (1971)）。
【化３１】
2013523894.tif 000033
【０１００】
スキーム１０は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）
Ｚ＝ＣＨ（ＮＨＲ９)
ｍ＝０
ｎ＝０，１，２
である式（Ｉ）の化合物（即ち、Ｒ４が、ヘテロ芳香環Ｒ１およびホスホネート基の間に位置するアミノ−置換メチレン［Ｚ＝ＣＨ（ＮＨＲ９）］を含む化合物）の合成を示す。スキーム１０において、アルデヒド２６はジアルキルホスファイト１４およびアミン３４とシリカゲルおよびマイクロ波照射下で反応を行うことにより、アルファ−アミノ置換ホスホネートＩ−Ｋが得られる（Zhan et al., Chem. Lett., 34：1042−1043 (2005)）。別の方法は、アルデヒド２６およびアミン３４の縮合により前もって対応するイミンを形成し、次いで、ルイス酸などの様々な触媒の存在下におけるジアルキルホスファイト１４との反応に関連する（Laschat et al., Synthesis, 90 (1992)）。さらに、スキーム１０に記載されるワンポット合成に別の触媒を用いてもよい（例えば、Ｘu et al., Eur. J. Org. Chem., 4728 (2003)に記載されるＳｍＩ２の使用）。
【化３２】
2013523894.tif 000034
【０１０１】
スキーム１１は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９
および−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ−Ｒ９Ｒ１０
である式（Ｉ）の化合物の合成を示す。
【０１０２】
ピリジンまたはトリエチルアミンといった塩基の存在下におけるアルコール前駆体３５とホスホリルクロリド３６またはホスフィニルクロリド３７の反応により、ホスホネート化合物Ｉ−Ｌ（式１）またはホスフィネート化合物Ｉ−Ｍ（式２）が得られる。ホスホネートＩ−Ｌの合成で示した反応以外の別の反応は、例えば、ホスホン酸の直接的なエステル化または光延反応の使用（Saady et al., Tetrahedron Lett., 36：2239−2242 (1995)）である。ジメチルホスフィン酸（Ｒ９およびＲ１０＝ＭｅであるＩ−Ｍ）のホスフィン酸エステルの製造は、ジメチルホスフィニルクロリドおよびテトラゾールをピリジンの存在下で用いて中間体ホスフィニルテトラゾリドを得ることにより記載される（ＰＣＴ国際出願番号第ＷＯ ００／０７８７６３号）。
【化３３】
2013523894.tif 000035
【０１０３】
スキーム１２は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９
および−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ−Ｒ９Ｒ１０、
Ｚ＝ＳまたはＳＯ２、
ｍ＝１または２、
ｎ＝０、１または２である、
式（Ｉ）の化合物の合成を示す。
【０１０４】
適切に活性化されたハロゲン−置換ヘテロ芳香族中間体１３とチオシアン酸カリウムの反応によりチオシアネート中間体３８が得られる。このとき、保護基を除去してもよく、得られるアミノヘテロ芳香族化合物は塩化物１と反応し、中間体３９が得られる。チオシアネート３９をＮａＢＨ４で処理すると対応するチオール中間体が得られ、それを置換ハライド４０でアルキル化するとＺ＝Ｓである式（Ｉ）の化合物（Ｉ−Ｎ）が得られる。生成物Ｉ−Ｎを過酸化水素またはＯＸＯＮＥ（登録商標）といった酸化剤で処理するとＺ＝ＳＯ２である式（Ｉ）の化合物（Ｉ−Ｏ）が得られる。例えば、２−アミノ−５−ブロモチアゾール４１のＨＢｒ塩をチオシアン酸カリウムで処理すると、チオシアネート４２が得られる。該アミノ−チオシアネート生成物は標準的な方法を用いて塩化物１と反応し、アミド４３が得られる。ＮａＢＨ４といった試薬を用いた４３のチオシアネート基の還元、次いで、得られた遊離チオールをよーとメチルホスホネート４４でアルキル化することにより、Ｚ＝Ｓ、ｍ＝１およびｎ＝０である式（Ｉ）のホスホネート化合物（Ｉ−Ｎ）が得られる。
【化３４】
2013523894.tif 000036
【０１０５】
スキーム１３は、
Ｒ４＝−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ（ＯＲ７）Ｒ９
および−（ＣＨ２）ｎＺ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−ＰＯ−Ｒ９Ｒ１０,
Ｚ＝Ｏ,
ｍ＝１または２,
ｎ＝０、１または２である式（Ｉ）の化合物の合成を示す。
【０１０６】
酸化銀の存在下における適切に活性化されたハロゲン−置換ヘテロ芳香族中間体４５とヒドロキシ置換ホスホネート中間体４６の反応により、Ｚ＝Ｏ、ｍ＝１または２、およびｎ＝０、１または２である式（Ｉ）のホスホネート化合物（Ｉ−Ｐ、）が得られる（Flor et al., J. Med. Chem., 1999, 42：2633−2640）。
【化３５】
2013523894.tif 000037
【０１０７】
スキーム１４は、ホスホネートまたはホスフィネート部分（ここではホスホネートで示す）がヘテロ環Ｒ１に炭素原子ではなく窒素原子で結合したアミン２Ｊの合成を示す。４７などの保護化（Ｐｒｏ）アミノ−ヘテロ環は塩基で脱プロトン化することができ、次いで、ホスホネート／ホスフィネート部分を含む適当なハライドによりアルキル化され、次いで脱保護することによりアミン２Ｊが得られる。これは、塩基（例えば、ＮａＨ）により脱プロトン化され、次いでヨードメチルホスホネート４９によりアルキル化されるＮ−Ｂｏｃ保護化トリアゾール４８の例により説明される。Ｎ−Ｂｏｃ基の脱保護によりアミノトリアゾールホスホネート５０が得られる。他方、いくつかの場合において、ピラゾール５１で例示されるようにアミノ−ヘテロ環は保護される必要がなく、ＫＯｔＢｕなどの塩基により脱プロトン化され、ヨードメチルホスホネート４９などの求電子剤により主に環窒素上でアルキル化され、生成物５２を生じる。
【化３６】
2013523894.tif 000038
【０１０８】
Ｎ−アルキル化ホスホネート／ホスフィネートへの他の代表的なアプローチをスキーム１５に示す。アミン４７は適当な塩基で脱プロトン化し、５３（官能基Ｘａ、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｓを含む）といったヨージドと反応し、Ｎ−アルキル化ヘテロ環５５が得られる。あるいは、アミンは５４（例えば、保護化ヒドロキシル基ＯＰ２（後で脱保護され、既知の方法、例えば、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢＲ４によりハライドに変換することができる）などのヨージドと反応し、Ｎ−アルキル化ヘテロ環５５が得られる。この中間体は、次いで、スキーム６に記載されるようにトリアルキルホスフェート（アルブゾフ反応）と反応するか、このスキームに示されるように反応し、ホスホネートが得られる。ハライド５５がホスホナイト５６と反応する場合、生成物は対応するホスフィン酸エステル２Ｋ（引用文献：  Kapustin et al., Org. Lett., 5：3053−3057 (2003)）である。
【化３７】
2013523894.tif 000039
【０１０９】
スキーム１６は、環式ホスホネートエステルを含む式２Ｌの化合物の合成を示す。中間体アミン２Ｆのホスホネートジエステルを保護化すると（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートまたはベンジルカルバメート）、ホスホネート５７が得られ、それをブロモトリメチルシランといった試薬で脱アルキル化する。得られたビス−トリメチルシリルホスフィン酸エステルはオキサリルクロリドと直接反応し、ホスホリルジクロリド５８が得られる。中間体５８は、塩基の存在下における適当なジオール５９との反応（引用文献：Notter et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17：113−117 (2007)）、ついで脱保護により、目的の環式ホスホネート２Ｌに変換される。
【化３８】
2013523894.tif 000040
【０１１０】
同様に、スキーム１７は環式ホスフィンオキシドを含む式２Ｍの化合物の合成を示す。ホスホリルジクロリド５８は、ジブロミド６０およびマグネシウムから調製されるグリニャール試薬と反応し、次いで、脱保護することにより、環式ホスフィンオキシド２Ｍが得られる（引用文献： Polniaszek, R. et al., J. Org. Chem., 56：3137−3146 (1991)）。
【化３９】
2013523894.tif 000041
【０１１１】
スキーム１８は、環式ホスフィネートを含む式Ｉ−Ｑの化合物の合成を示す。エチルジクロロホスフェートはジブロミド６０およびマグネシウムから調製されるグリニャール試薬と反応し、環式ホスフィネートエステル６１が得られる（引用文献：  Polniaszek, R. et al., J. Org. Chem., 56：3137−3146 (1991)）。エステル６１は脱アルキル化され（例えば、ブロモトリメチルシランを用いて）、得られたトリメチルシリルホスフィン酸エステルは直接クロル化試薬（例えば、オキサリルクロリド）と反応し、ホスホリルクロリド６２が得られ、次いで、アルコール３５と塩基の存在下において反応し、式Ｉ−Ｑの化合物が得られる。
【化４０】
2013523894.tif 000042
【０１１２】
有用性および組み合わせ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、酵素グルコキナーゼ活性の増強剤としての作用を有し、故に、グルコキナーゼ活性が関連する疾患の治療に用いることができる。
【０１１３】
かくして、本発明の化合物は、様々な病態および障害を治療するために、例えば、限定されないが、糖尿病および関連病態、糖尿病の微小血管合併症、糖尿病の大血管合併症、循環器疾患、メタボリックシンドロームおよびその病態成分、ならびに別の疾患を治療、予防、またはそれらの進行を遅延するために、哺乳類、好ましくはヒトに投与することができる。故に、本発明の化合物は、糖尿病、特に２型糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム動脈硬化症およびその続発症、心機能異常、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、感染症、癌、血管疾患、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および認知症、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、および緑内障の予防、阻害または治療に用いられ得る。
【０１１４】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002）、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem. − Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1-24 (2001) に記載される。
【０１１５】
Ｂ．組み合わせ
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として単独または医薬的担体もしくは希釈剤との組み合わせにおいて含む医薬組成物をその範囲に包含する。本発明の化合物は、適宜単独、別の本発明の化合物との組み合わせ、または１つまたはそれ以上の別の治療薬（複数可）（例えば、抗糖尿病薬または別の医薬的に活性な物質）との組み合わせにおいて用いられてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物は、別のグルコキナーゼ活性の増強剤または前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の適切な治療薬（例えば、抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高インスリン薬、網膜症治療薬（anti−retinopathic agent）、神経障害治療薬（anti−neuropathic agent）、腎障害治療薬（anti−nephropathic agent）、抗アテローム硬化薬、抗感染薬、抗虚血薬、降圧剤、抗肥満薬、抗脂質障害薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗虚血薬、抗癌剤、抗細胞毒性薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬（anti−pancreatic agent）、脂質低下薬、食欲抑制薬、記憶増強薬、および認知改善薬（Cognitive agent））との組み合わせにおいて用いられてもよい。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための適切な抗糖尿病薬の例は、例えば、インスリンおよびインスリンアナログ：ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリン含有吸入製剤；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素およびアナログ：クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチニド；ビグアナイド：メトホルミン、フェンホルミン、ブフォルミン；アルファ２−アンタゴニストおよびイミダゾリン類：ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン；他のインスリン分泌促進物質：リノグリリド、インスリノトロピン、エキセンディン−４、ＢＴＳ−６７５８２、Ａ−４１６６；チアゾリジンジオン類（ＰＰＡＲガンマアゴニスト）：シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン；非チアゾリジンジオン系ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター（ＳＰＰＡＲＭ；例えば、メタグリダセン（Ｍｅｔａｂｏｌｅｘから））；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト；ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト；ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタ総アゴニスト；ＳＧＬＴ２阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤；アルドースレダクターゼ阻害剤；ＲＸＲアゴニスト：ＪＴＴ−５０１、ＭＸ−６０５４、ＤＲＦ２５９３、ＬＧ１００２６８；脂肪酸酸化阻害剤：クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５；ベータ−アゴニスト：ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、Ｒｏ１６−８７１４、ＩＣＩ Ｄ７１１４、ＣＬ３１６，２４３、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０；ホスホジエステラーゼ阻害剤（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰタイプの両方）：シルデナフィル、Ｌ６８６３９８：Ｌ−３８６，３９８；アミリンアンタゴニスト：プラムリンチド、ＡＣ−１３７；リポキシゲナーゼ阻害剤：マソプロカル；ソマトスタチンアナログ：ＢＭ−２３０１４、セグリチド、オクトレオチド；グルカゴンアンタゴニスト：ＢＡＹ２７６−９９５５；インスリンシグナリングアゴニスト、インスリン模倣薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤：Ｌ−７８３２８１、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９；糖新生阻害剤：ＧＰ３０３４；ソマトスタチンアナログおよびアンタゴニスト；抗脂肪分解薬：ニコチン酸、アシピモックス、ＷＡＧ ９９４；グルコース輸送刺激薬：ＢＭ−１３０７９５；グルコースシンターゼキナーゼ阻害剤：塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３；およびガラニン受容体アゴニストである。
【０１１８】
別の適切なチアゾリジンジオン類は、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許番号第５，５９４，０１６で開示）、Glaxo-Wellcomeのファルグリタザル（ＧＩ−２６２５７０）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Pfizer)、またはダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT／J＆J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT／P＆U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４またはバラグリタゾン（Dr. Reddy/NN）、またはＹＭ−４４０（Yamanouchi）である。
【０１１９】
適切なＰＰＡＲアルファ/ガンマデュアルアゴニストは、例えば、ムラグリタザル（Bristol−Myers Squibb）、テサグリタザル（Astra/Zeneca）、ナベグリタザル（Lilly/Ligand）；ＡＶＥ−０８４７（Sanofi−Aventis）；ＴＡＫ−６５４（Takeda）、ならびに、Murakami et al., 「A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation − Activated Receptor alpha (PPAR alpha）and PPAR gamma；  Effect of PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats」, Diabetes, 47：1841-1847 (1998）、WO 01/21602 および米国特許番号第６，４１４，００２号で開示されるもの（用量は該開示で設定されるものを用い、好ましいとされる化合物は本発明における使用に好ましい化合物である）であり、その開示を引用により本明細書中に取り込む。適切なＰＰＡＲデルタアゴニストは、例えば、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo）である。適切なＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタ総アゴニストは、例えば、ＧＷ−６７７９５４（Glaxo）である。
【０１２０】
適切なアルファ２アンタゴニストはまた、ＷＯ ００／５９５０６で開示されるもの（用量は該開示で設定されるものを用いる）を含む。
【０１２１】
適切なＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン（Bristol−Myers Squibb）、Ｔ−１０９５、フロリジン、ＷＡＹ−１２３７８３、およびＷＯ ０１／２７１２８を含む。
【０１２２】
適切なＤＰＰ４阻害剤は、例えば、サクサグリプチン（Bristol−Myers Squibb）、ビルダグリプチン（Novartis）、アログリプチン（Takeda）およびシタグリプチン（Merck）、ならびにＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（PROBIODRUG）、ＷＯ９９／６７２７８（PROBIODRUG）、ＷＯ９９／６１４３１（PROBIODRUG）で開示されるもの、Hughes et al., Biochemistry, 38(36)：11597−11603 (1999）で開示されるＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル]−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）(Novartis）、Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 8：1537−1540 (1998）で開示されるＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）、Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., 6(22)：1163−1166 および 2745-2748 (1996）で開示される２−シアノピロリジド類および４−シアノピロリジド類であり、用量は上記引用文献で設定されるものを用いる。
【０１２３】
適切なアルドースレダクターゼ阻害剤は、ＷＯ ９９/２６６５９で開示されるものを含む。
【０１２４】
適切なメグリチニド類は、例えば、ナテグリニド（Novartis）またはＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）である。
【０１２５】
グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の例は、例えば、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許番号第５，６１４，４９２、Habenerで開示）、ならびにＡＣ２９９３（Amylin）、リラグルチド（Novo Nordisk）およびＬＹ−３１５９０２（Lilly）である。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる別の抗糖尿病薬は、例えば、エルゴセットおよびＤ−ｃｈｉｒｏイノシトールである。
【０１２７】
適切な抗虚血薬は、例えば、限定されないが、フィジシャンズデスクリファレンス（Physicians’ Desk Reference）で開示されるもの、およびＷＯ ９９／４３６６３で開示されるＮＨＥ阻害剤である。
【０１２８】
適切な抗感染薬の例は、例えば、限定されないが、フィジシャンズデスクリファレンスで開示される抗菌剤である。
【０１２９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる適切な脂質低下薬の例は、１つまたはそれ以上のＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共受容体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性のアップレギュレーター、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、トルセトラピブ（Pfizer)）、および／またはニコチン酸およびその誘導体である。
【０１３０】
前記のように用いられ得るＭＴＰ阻害剤は、例えば、米国特許番号第５，５９５，８７２、５，７３９，１３５、５，７１２，２７９、５，７６０，２４６、５，８２７，８７５、５，８８５，９８３および５，９６２，４４０号で開示されるものである。
【０１３１】
１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、例えば、米国特許番号第３，９８３，１４０号で開示されるメバスタチンおよび関連化合物、米国特許番号第４，２３１，９３８号で開示されるロバスタチン（メビノリン）およびその関連化合物、米国特許番号第４，３４６，２２７号で開示されるプラバスタチンおよびその関連化合物、米国特許番号第４，４４８，７８４および４，４５０，１７１号で開示されるシンバスタチンおよびその関連化合物である。本発明で用いられ得る他のＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、例えば、限定されないが、米国特許番号第５，３５４，７７２号で開示されるフラバスタチン；米国特許番号第５，００６，５３０および５，１７７，０８０号で開示されるセリバスタチン；米国特許番号第４，６８１，８９３、５，２７３，９９５、５，３８５，９２９および５，６８６，１０４号で開示されるアトルバスタチン；米国特許番号第５，０１１，９３０号で開示されるアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１０４））；米国特許番号第５，２６０，４４０号で開示されるビサスタチン（Shionogi−Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））；および米国特許番号第５，７５３，６７５号で開示される関連スタチン化合物；米国特許番号第４，６１３，６１０号で開示されるメバロノラクトン誘導体のピラゾールアナログ；ＰＣＴ出願番号第ＷＯ ８６／０３４８８号で開示されるメバロノラクトン誘導体のインデンアナログ；米国特許番号第４，６４７，５７６号で開示される６−［２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オン類およびその誘導体；SearleのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタンジオン酸誘導体）ジクロロ酢酸塩；ＰＣＴ出願番号第ＷＯ ８６／０７０５４号で開示されるメバロノラクトンのイミダゾール誘導体；仏国特許第２，５９６，３９３号で開示される３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体；欧州特許出願番号第０２２１０２５号で開示される２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体；米国特許番号第４，６８６，２３７号で開示されるメバロノラクトンのナフチルアナログ；米国特許番号第４，４９９，２８９号で開示されるようなオクタヒドロナフタレン類；欧州特許出願番号第０１４２１４６ Ａ２号で開示されるメビノリン（ロバスタチン）のケトアナログ；ならびに、米国特許番号第５，５０６，２１９および５，６９１，３２２号で開示されるキノリンおよびピリジン誘導体である。
【０１３２】
好ましい脂質低下薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびＺＤ−４５２２である。
【０１３３】
さらに、ＧＢ ２２０５８３７に開示されるもののようなＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害に有用なホスフィン酸化合物も本発明の化合物と組み合わせての使用に適当である。
【０１３４】
本発明における使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤は、例えば、限定されないが、米国特許番号第５，７１２，３９６号、Biller et al., J. Med. Chem., 31(10)：1869−1871 (1988）で開示されるα−ホスホノ−スルホネート類（例えば、イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネート類）、ならびに、別の周知のスクアレンシンテターゼ阻害剤、例えば、米国特許番号第４，８７１，７２１および４，９２４，０２４号、およびBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2：1−40 (1996)で開示されるものである。
【０１３５】
さらに、本発明における使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤は、例えば、Ortiz de Montellano, P. et al., J. Med. Chem., 20：243−249 (1977）で開示されるテルペノイドピロホスフェート類、Corey et al., J. Am. Chem. Soc., 98：1291-1293 (1976）で開示されるファルネシルジホスフェートアナログＡおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ-ＰＰ）アナログ、McClard, R.W. et al, J. Am. Chem. Soc., 109：5544 (1987）で報告されたホスフィニルホスホネート類、およびCapson, T.L., Ph.D. dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U. of UtaＨ、Abstract, Table of Contents, pp. 16, 17, 40−43, 48−51, Summaryで報告されたシクロプロパン類である。
【０１３６】
１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができるフィブリン酸誘導体は、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなど、米国特許番号第３，６７４，８３６号で開示されるプロブコールおよびその関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好ましい）、胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン、コレスチポルおよびＤＥＡＥ−ＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）（ＳＥＣＨＯＬＥＸ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ）、ならびにＬＩＰＯＳＴＡＢＩＬ（登録商標）（Rhone−Poulenc）、ＥＩＳＡＩ（登録商標）Ｅ-５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche）、アミノシクロデキストリン（Tanabe Seiyoku）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Ｓａｎｄｏｚ ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許番号第４，７５９，９２３号で開示されるものなど）、４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）およびイオネン類（米国特許番号第４，０２７，００９号で開示されるものなど）、ならびに他の既知の血清コレステロール低下薬である。
【０１３７】
１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができるＡＣＡＴ阻害剤は、例えば、Drugs of the Future, 24：9−15 (1999）、（Avasimibe）；Nicolosi et al, 「The ACAT inhibitor, Cl−1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters」, Artherosclerosis (Shannon, Irel.）、137(1)：77−85 (1998)； Ghiselli, G., 「The pharmacological profile of FCE 27677： a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100−Containing lipoprotein」, Cardiovasc. Drug Rev., 16(1)：16−30 (1998)； Smith, C., et al, 「RP 73163： a bioavailable alkylsulfinyl−diphenylimidazole ACAT inhibitor」, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(1)：47−50 (1996)； Krause, B.R. et al., Chapter 6：  「ACAT Inhibitors：  Physiologic Mechanisms for Hypolipidemic and Anti−Atherosclerotic Activities in Experimental Animals」, Inflammation：  Mediators and Pathways, CRC Press, Inc., publ., Ruffolo, Jr., R.R. et al., eds., pp. 173−198 (1995)； Sliskovic et al., 「ACAT inhibitors： potential anti−atherosclerotic agents」, Curr. Med. Chem., 1(3)：204-225 (1994)； Stout et al., 「Inhibitors of Acyl−CoA：cholesterol O−Acyl transferase (ACAT）as hypocholesterolemic agents. 6. The first water−soluble ACAT inhibitor with lipid−regulating activity. Inhibitors of Acyl-CoA：cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N−phenyl−N’−[(1−phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity」, Chemtracts： Org. Chem., 8(6)：359−362 (1995)で開示されるもの、またはＴＳ−９６２(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.）である。
【０１３８】
脂質低下薬は、ＭＤ−７００（Taisho Pharmaceutical Co. Ltd）およびＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）といったＬＤ２受容体活性のアップレギュレーターでもよい。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせての使用に適したコレステロール吸収阻害剤の例は、例えば、ＳＣＨ４８４６１（Schering−Plough）、ならびにArtherosclerosis, 115：45-63 (1995）およびJ. Med. Chem., 41：973 (1998) で開示されるものである。
【０１４０】
本発明の化合物と組み合わせての使用に適した回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例は、例えば、Drugs of the Future, 24：425−430 (1999)で開示されるものである。
【０１４１】
１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いることができるリポキシゲナーゼ阻害剤の例は、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤（ＷＯ ９７／１２６１５で開示されるベンゾイミダゾール誘導体など）、１５−ＬＯ阻害剤（ＷＯ ９７／１２６１３で開示されるものなど）、イソチアゾロン類（ＷＯ ９６／３８１４４で開示されるものなど）、ならびに１５−ＬＯ阻害剤（Sendobry et al 「Attenuation of diet−induced artherosclerosis in rabbits with a highly selective 15−lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties」, Brit. J. Pharmacology, 120：1199−1206 (1997）、and Cornicelli et al, 「15−Lipoxygenase and its Inhibition： A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」, Current Pharmaceutical Design, 5：11-20 (1999)で開示されるもの）である。
【０１４２】
本発明の化合物と組み合わせての使用に適した降圧剤のれいは、例えば、ベータアドレナリン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン、ならびに米国特許番号第５，６１２，３５９および６，０４３，２６５号で開示される化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ ００／０１３８９で開示されるもの）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、および硝酸薬である。
【０１４３】
本発明の化合物と組み合わせての使用に適した抗肥満薬は、例えば、カンナビノイド受容体１アンタゴニストもしくはインバースアゴニスト、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドパミン）再吸収阻害剤、甲状腺ホルモン受容体ベータ作動薬および／または食欲低下薬である。
【０１４４】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいカンナビノイド受容体１アンタゴニストおよびインバースアゴニストは、例えば、リモナバント、ＳＬＶ ３１９、ならびにHertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14：1435-1452 (2004)で開示されるものである。
【０１４５】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいベータ３アドレナリン受容体アゴニストは、例えば、ＡＪ９６７７（Takeda/Dainippon）、Ｌ７５０３５５（Merck）、またはＣＰ３３１６４８（Pfizer）、または米国公開番号第５，５４１，２０４、５，７７０，６１５、５，４９１，１３４、５，７７６，９８３および５，４８８，０６４号で開示される他の既知のベータ３アゴニスト（ＡＪ９６７７、Ｌ７５０，３５５、およびＣＰ３３１６４８が好ましい）である。
【０１４６】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいリパーゼ阻害剤の例は、例えば、オルリスタトまたはＡＴＬ−９６２（Alizyme）であり、オルリスタトが好ましい。
【０１４７】
式（Ｉ）の化合物と適宜組み合わせて用いてもよいセロトニン（およびドパミン）再吸収阻害剤は、例えば、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）、またはＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標）（Regeneron）であり、シブトラミンおよびトピラメートが好ましい。
【０１４８】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよい甲状腺ホルモン受容体ベータ化合物は、例えば、ＷＯ ９７／２１９９３（U. Cal SF）、ＷＯ ９９／００３５３（KaroBio）、およびＷＯ ００／０３９０７７（KaroBio）で開示されるような甲状腺ホルモン受容体リガンドであり、KaroBioの出願のものが好ましい。
【０１４９】
本発明の化合物と適宜組み合わせて用いてもよい食欲低下薬は、例えば、デクスアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドールであり、デクスアンフェタミンが好ましい。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる別の化合物は、例えば、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、ＨＰ−２２８）；レプチンまたは模倣薬；１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ−１阻害剤；ウロコルチン模倣薬、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ＲＵ−４８６、ウロコルチン）である。
【０１５１】
さらに、本発明の化合物は、抗癌剤および細胞傷害性薬物、例えば、限定されないが、アルキル化試薬（ナイトロジェンマスタード、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなど）；代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、およびピリミジンアナログなど）；抗生物質（アントラサイクリン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなど）；酵素（Ｌ−アスパラギナーゼなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；５αレダクターゼ阻害剤；１７β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ３阻害剤；ホルモン薬（グルココルチコイド、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、および黄体化ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、オクトレオチドアセテートなど）；微小管破壊薬（エクチナサイジンまたはそれらのアナログおよび誘導体など）；微小管安定化薬（タキセン類、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、およびそれらのアナログ、ならびにエポチロン、例えば、エポチロンＡ−Ｆおよびそれらのアナログ）；植物由来産物、例えば、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、タキセン；トポイソメラーゼ阻害剤；プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；種々の薬剤、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、白金配位錯体（シスプラチンおよびカルボプラチンなど）；ならびに抗癌剤および細胞傷害性薬物として用いられる他の薬剤、例えば、生物応答修飾薬、増殖因子など；免疫調節剤；ならびにモノクローナル抗体と組み合わせて用いることができる。さらなる抗癌剤はＥＰ １１７７７９１に開示される。本発明の化合物はまた、放射線療法と組み合わせて用いられてもよい。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせての使用に適した記憶増強薬、認知症治療薬または認知改善薬は、例えば、限定されないが、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホネート、ムスカリン、キサノメリン、デプレニル、およびフィソスチグミンである。
【０１５３】
前記の特許および特許出願を引用により本明細書中に取り込む。
【０１５４】
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、フィジシャンズデスクリファレンス、前記の特許、または当業者により指示される量において用いることができる。
【０１５５】
投与剤形
本発明の化合物は経口投与剤形で投与することができる。該医薬組成物の投与剤形は、顆粒、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液などの経口投与剤形、ならびに、注射剤（例えば、皮下、静脈内、筋肉内および腹腔内注射）、点滴、外用剤形（例えば、経鼻スプレー製剤、経皮製剤、軟膏など）、坐剤（例えば、直腸および膣用坐剤）などの非経口投与剤形を含む。
【０１５６】
これらの投与剤形は、製剤学分野で用いられる一般的な技法により製造することができる。具体的な製造方法は以下である。
【０１５７】
経口投与剤形の製造では、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、ショ糖、デンプン、マンニトールなど）、崩壊剤（例えば、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）、結合剤（例えば、α化デンプン、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、および滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール６０００など）が、活性成分または成分に加えられ、得られた組成物が圧縮される。必要な場合、味覚のマスキング、腸溶または徐放のため、圧縮産物は周知の技法によりコーティングされる。用いることができるコーティング剤は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Rohm & Haas、Germany、メタクリルアクリル共重合体）である。
【０１５８】
注射剤は、典型的には以下の方法により製造することができる。活性成分または成分を水性の媒体（例えば、蒸留水、生理食塩水、リンガー液など）または油性の媒体（例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油などの植物油、またはプロピレングリコールなど）に、分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０（Atlas Powder、 U.S.A.）、ＨＣＯ６０（Nikko Chemicals）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、防腐剤（例えば、メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸、プロピル ｐ−ヒドロキシ安息香酸、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノールなど）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、グルコース、転化糖など）、ならびに別の添加物と共に溶解、懸濁または乳化する。必要な場合、溶解剤（例えば、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）、安定化剤（例えば、ヒト血清アルブミン）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、プロカイン塩酸塩など）ならびに別の添加物も加えてもよい。
【０１５９】
外用投与剤形は、活性成分または成分を固形、半固形または液体の組成物に加工することにより製造することができる。固形組成物の製造では、例えば、活性成分または成分を、そのまま、あるいは賦形剤（例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、ショ糖など）、増粘剤（例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、アクリルポリマーなど）との混合物として粉末に加工する。液体組成物は、前記の注射剤とほぼ同様の方法により製造することができる。半固形組成物は、好ましくは、含水もしくは油性のゲルの形態または軟膏の剤形において提供される。これらの組成物は、別の添加物の中でも、ｐＨ調節剤（例えば、カルボン酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）を適宜含んでいてもよい。
【０１６０】
坐剤は、活性成分または成分を、固形、半固形または液体を問わず、油性または水性の組成物に加工することにより製造することができる。油性の基剤は、例えば、長鎖脂肪酸グリセリド［例えば、カカオバター、Ｗｉｔｅｐｓｏｌｓ（Dinamit−Nobel）など］、中鎖脂肪酸［例えば、Ｍｉｇｒｉｏｌｓ（Dinamit−Nobel）など］、植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などである。水溶性の基剤は、例えば、ポリエチレングリコールプロピレングリコールなどである。親水性の基剤は、例えば、天然ゴム、セルロース誘導体、ビニルポリマー、およびアクリルポリマーなどである。
【０１６１】
用量
本発明の医薬組成物の用量は、各活性成分で推奨される用量に準拠して適当に決定することができ、取分け、レシピエント、レシピエントの年齢および体重、現時点の臨床状態、投与時間、投与剤形、投与方法および活性成分の組み合わせにより適当に選択することができる。例えば、本発明の式（Ｉ）の化合物の成人への用量は、０．０１から３０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０５から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５から５ｍｇ／ｋｇ体重）の経口用量の範囲、０．００５から１０ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは、０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１から１ｍｇ／ｋｇ体重）、もしくは０．５から１０００ｍｇ／日、好ましくは１から５００ｍｇ／日の臨床用量から選択することができる。組み合わせて用いるための異なる作用機序を有する別の活性成分または成分もまた、それぞれの推奨される臨床用量の範囲に基づき選択され用量範囲において用いることができる。投与は、一般的に、１日単回投与、あるいは、例えば、１日２から４回に分割された用量において行われる。
【０１６２】
略語
以下の略語が実施例および本明細書中で用いられる：
Ｐｈ＝フェニル
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ−Ｂｕ＝３級ブチル
ｉ−Ｂｕ＝イソ−ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビスイソブチロニトリル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＭＳＣＨＮ２＝（トリメチルシリル）ジアゾメタン
ＴＭＳＮ３＝トリメチルシリルアジド
ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボベンジルオキシまたはカルボベンゾキシまたはベンジルオキシカルボニル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ｈｅｘ＝ヘキサン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセチルアミド
ＤＣＥ＝１，２ジクロロエタン
ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルホスホン酸トリアミド
ＨＯＡｃまたはＡＣＯＨ＝酢酸
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡまたはｉ−ＰＲ２ＮＥｔまたはヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＥＰＢＴ＝３−ジエトキシホスホリルオキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４［３Ｈ］−オン
ｍＣＰＢＡ＝３−クロロペルオキシ安息香酸
ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム
ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＯＸＯＮＥ（登録商標）＝モノ過硫酸
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素
ＰＸＰｄ２＝ジクロロ（クロロジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２量体または［ＰｄＣｌ２（ｔ−Ｂｕ）２ＰＣｌ］２
ＰｔＯ２＝酸化白金
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ＝水酸化リチウム一水和物
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ２ＳＯ４＝硫酸
Ｈ２Ｏ２＝過酸化水素
Ａｌ２Ｏ３＝酸化アルミニウム
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｃｓ２ＣＯ３＝炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＺｎＢＲ２＝臭化亜鉛
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＫＳＣＮ＝チオシアン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ＝塩化アンモニウム
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＥＤＣ（またはＥＤＣ．ＨＣｌ）またはＥＤＣＩ（またはＥＤＣＩ．ＨＣｌ）またはＥＤＡＣ＝３−ｅｔｈｙｌ−３’−（ジメチルアミノ）プロピル−カルボジイミド塩酸塩（または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ．Ｈ２Ｏ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ試薬またはＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮａＮ（ＴＭＳ）２＝ナトリウムヘキサメチルジシラジドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄｏ＝テトラキス トリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジルアセトン）ジパラジウム
ＤＰＰＦ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＣｂＺ−Ｃｌ＝クロロギ酸ベンジル
ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム
ＳＡＸ＝強陰イオン交換体
ＳＣＸ＝強陽イオン交換体
Ｈ２＝水素
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
Ｅｑｕｉｖ＝当量
ｍｉｎ＝分
ｈまたはｈｒ＝時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｅｑ＝ミリ当量
ＲＴまたはＲ．Ｔ．＝室温
ＡＴ＝周囲温度
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄ＝飽和
ａｑ．＝水溶液
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ Ｒｔ＝ＨＰＬＣ保持時間
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳまたはＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＮＭＲスペクトルデータ：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝ブロードな；ｔ＝三重線
ｍｐ＝融点
【０１６３】
（実施例）
以下の実施例は、いくつかの本発明の好ましい実施態様をよりよく説明するために提供され、本発明を限定するものではない。
【０１６４】
一般的事項
用語ＨＰＬＣは、下記の方法の１つを用いた島津高速液体クロマトグラフィーを意味する：
方法Ａ：ＹＭＣまたはＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｃ１８ ５ミクロン ４．６Ｘ５０ｍｍカラム、０−１００％溶媒Ｂ［９０％ＭｅＯＨ：１０％Ｈ２Ｏ：０．２％Ｈ３ＰＯ４］および１００−０％溶媒Ａ［１０％ＭｅＯＨ：９０％Ｈ２Ｏ：０．２％Ｈ３ＰＯ４］の４分間のグラジエントを使用、流速４ｍＬ／分、１分間ホールド、紫外（ＵＶ）検出器の設定：２２０ｎｍ．
方法Ｂ：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）Ｓ５ ＯＤＳ ４．６ｘ３０ｍｍカラム、０−１００％ Ｂ／Ａ、２分間のグラジエント溶出（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）、流速５ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
方法Ｃ：ＹＭＣ Ｓ７ ＯＤＳ ３．０ｘ５０ｍｍカラム、０−１００％ Ｂ／Ａ、２分間のグラジエント溶出（溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＴＦＡ含有、溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ含有）、流速５ｍＬ／分、ＵＶ検出：２２０ｎｍ．
【０１６５】
用語プレパラティブＨＰＬＣは、溶媒Ａ（１０％ＭｅＯＨ／９０％Ｈ２Ｏ／０．２％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９０％ＭｅＯＨ／１０％Ｈ２Ｏ／０．２％ ＴＦＡ）の混合物を用いる自動化島津ＨＰＬＣシステムを意味する。プレパラティブカラムはＹＭＣもしくはＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＯＤＳ Ｃ１８ ５ミクロン樹脂、または同等物をパックした。
【０１６６】
中間体の合成
中間体１
【化４１】
2013523894.tif 000043
Ａ．
【化４２】
2013523894.tif 000044
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(1)：11１−114 (2004).
【０１６７】
Ｂ．
【化４３】
2013523894.tif 000045
撹拌したパートＡの化合物（１７２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にアンモニウム／メタノール（７Ｎ、６ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、該反応物を濃縮し、水（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過して中間体１（１１０ｍｇ、８０％）を白色の固形物として回収した。
【０１６８】
中間体２
【化４４】
2013523894.tif 000046
Ａ．
【化４５】
2013523894.tif 000047
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１．３ｇ；５１．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にエチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（８．５９ｇ；４９．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）冷溶液（０℃）を加えた。ＴＥＡ（７．５７ｍＬ；５４．３０ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量の４−ＤＭＡＰ（３０ｍｇ）を加えた。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で分液処理した。有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、パートＡの化合物（１２．３８ｇ；下のパートＢで示される収量）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６９】
Ｂ．
【化４６】
2013523894.tif 000048
ＬｉＡｌＨ４の溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦ）（４８．０ｍＬ；４８．０ｍｍｏｌ）をパートＡの化合物（１２．３８ｇ；４５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３０ｍＬ）冷溶液（０℃）に加えた。０℃で３時間後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を滴加して該反応物を注意深くクエンチした。１０分後、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、該溶液を減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０から１００％溶媒Ｂ、１６分間の連続グラジエント、１００％ 溶媒Ｂで５分間ホールド、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）で精製し、パートＢの化合物（８．６７ｇ；６７％−２工程）を得た。
【０１７０】
Ｃ．
【化４７】
2013523894.tif 000049
方法１：メタンスルホニルクロリド（３１８μＬ；４．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液にゆっくりとパートＢの化合物（９００ｍｇ；３．９１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６００μＬ；４．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液（０℃）を加えた。２５分間撹拌後、該反応混合物をアセトン（１３ｍＬ）で希釈した。ＬｉＢｒ（２．０３ｇ；２３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、パートＣの化合物（１．０３ｇ；８９％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７１】
方法２：Ｎ−Ｂｏｃチオ尿素（４２８ｍｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）を１，３−ジブロモアセトン（５２４ｍｇ；２．４２７ｍｍｏｌ）のアセトン（９．７ｍＬ）溶液に加えた。室温で２４時間後、該反応混合物を減圧濃縮し、パートＣの化合物（０．７８ｇ；定量的収率）を茶色の泡状物質として得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７２】
Ｄ．
【化４８】
2013523894.tif 000050
トリエチルホスファイト（３．６ｍＬ；２０．９６ｍｍｏｌ）をパートＣの化合物（８７８ｍｇ；２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に加えた。反応容器をキャップし、８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却した。該溶液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０から１００％溶媒Ｂ、８分間の連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで１０分間ホールド、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）で精製し、パートＤの化合物（０．８６ｇ；８２％）を得た。
【０１７３】
Ｅ．
【化４９】
2013523894.tif 000051
ＴＦＡ（３．０ｍＬ）をパートＤの化合物（０．８６ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。該反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、中間体２（４８８ｍｇ；８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 6.17 (1 H, d, J=3.95 Hz）、5.85 (2 H, br. s.）、3.92 − 4.05 (4 H, m）、3.08 (2 H, d, J=21.09 Hz）、1.18 (6 H, t, J=7.03 Hz).
【０１７４】
中間体３
【化５０】
2013523894.tif 000052
Ａ．
【化５１】
2013523894.tif 000053
ジエチルメチルホスホナイト（６９０ｍｇ；５．０７ｍｍｏｌ）を中間体２、パートＣの化合物（４９６ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を７５℃で１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。該溶液を直接１２ｇ ＳｉＯ２カラムにロードし、粗生成物をクロマトグラフィー（０から１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４分間の連続グラジエント、５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃにスイッチし、１０分間ホールド）で精製し、パートＡの化合物（４９３ｍｇ；９１％）を薄黄色の固形物として得た。
【０１７５】
Ｂ．
【化５２】
2013523894.tif 000054
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）をパートＡの化合物（７６８ｍｇ；２．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、中間体３（２０３ｍｇ；３８％）を得た。
【０１７６】
中間体４
【化５３】
2013523894.tif 000055
Ａ．
【化５４】
2013523894.tif 000056
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６６ｇ；７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃のメチル２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１．２０ｇ；７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加えた。ＴＥＡ（１．１１ｍＬ；７．９７ｍｍｏｌ）、次いで、触媒量の４−ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。次いで、該反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および０．２Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で分液処理した。有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、パートＡの化合物（１．７０ｇ；下のパートＢで示される収量）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７７】
Ｂ．
【化５５】
2013523894.tif 000057
ＬｉＡｌＨ４（７．６０ｍＬの１．０Ｍ溶液／ＴＨＦ）；７．６０ｍｍｏｌ）にパートＡの化合物（１．７０ｇ；６．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液（０℃）を加えた。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．７６ｍＬ）を滴加して注意深くクエンチした。１０分後、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．３８ｍＬ）を加えた。さらに１０分後、該溶液をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０から１００％溶媒Ｂ、１３分間の連続グラジエント、１００％溶媒Ｂで６分間ホールド、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ）で精製し、パートＢの化合物（０．８０ｇ；４６％２工程）を得た。
【０１７８】
Ｃ．
【化５６】
2013523894.tif 000058
パート１：塩化チオニル（２５３μＬ；３．４７ｍｍｏｌ）をパートＢの化合物（２００ｍｇ；０．８６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４０ｍＬ）混合物（０℃）に加えた。該反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧濃縮し、クルードな塩化物を得た。
【０１７９】
パート２：クルードな塩化物をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解した。（ＥｔＯ）３Ｐ（１．２０ｍＬ；６．９５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；０から１００％溶媒Ｂ、８分間の連続グラジエント、溶媒Ｃにスイッチ、１００％ 溶媒Ｃで７分間ホールド、溶媒Ａ＝ヘキサン、溶媒Ｂ＝ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｃ＝３％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、パートＣの化合物（２７０ｍｇ；８９％−２工程）を得た。
【０１８０】
Ｄ．
【化５７】
2013523894.tif 000059
ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）をパートＣの化合物（０．３１ｇ；０．８８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。該反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で分液処理した。水相をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、中間体４（１９８ｍｇ；８９％）を得た。
【０１８１】
中間体５
【化５８】
2013523894.tif 000060
１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．００ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液（０℃）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７０ｇ、２４．０７ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＩＣＨ２ＰＯ３Ｅｔ２（３．３５ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に昇温し、室温で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣をブライン（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で分液処理した。生成物をＥｔＯＡｃ（５ｘ３０ｍＬ）で抽出し；有機抽出物を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標） Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ５μｍ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出：２２０ｎｍ；流速＝４０ｍＬ／分；１００％Ａから２０％Ｂ、２５分間の連続グラジエント、＋２分間、２０％Ｂでホールド、Ａ＝９０：１０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ、Ｂ＝９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、中間体５（０．４７０ｇ、収率１６．８％）を淡黄色の油状物として得た。
[M+H]+＝233.9； 1H NMR (400 MHz, CDCl3)：  δ 7.29 (s, 1H）, 5.66 (d,J=2.20 Hz, 1H）, 4.36 (d, J=11.55 Hz, 2H）, 4.10 (m, 4H）, 3.76 (s, 2H）1.29 (t, J=7.15 Hz, 6H).
【０１８２】
中間体６
【化５９】
2013523894.tif 000061
Ａ．
【化６０】
2013523894.tif 000062
３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の水（３１ｍＬ）懸濁液にアルデヒド（３７重量％／水、１．３１７ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で４８時間（該反応混合物が淡黄色の均一な溶液となってから２時間後）撹拌した。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮し、パートＡの化合物（１．２６ｇ、収率９９％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD）δ 7.69 (d, J=2.20 Hz, 1H),. 6.95 (d, J=2.75 Hz, 1H）, 5.62 (d, J=7.70 Hz, 2H）, 4.40 (t, J=7.70, 7.69 Hz, 1H). 
【０１８３】
Ｂ．
【化６１】
2013523894.tif 000063
パートＡの化合物（１．８０９ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４ｍＬ）溶液（７５℃）にＰＢｒ３（１．７８８ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。該反応混合物を７５℃で１５分間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＣＨ３ＣＮ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせて減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で分液処理した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続グラジエント）で精製し、パートＢの化合物（１．６９３ｇ、収率６５％）を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3） δ 7.80 (d, J=2.20 Hz, 1H）, 7.01 (d, J=2.75 Hz, 1H）, 5.98 (s, 2H).
【０１８４】
Ｃ．
【化６２】
2013523894.tif 000064
パートＢの化合物（１．７３６６ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液にＣＨ３Ｐ（ＯＥｔ）２（１．３７７ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を７５℃で１５時間撹拌した。さらなるＣＨ３Ｐ（ＯＥｔ）２（０．５３ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７５℃で２４時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。揮発性物質を減圧除去し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の連続グラジエント）で精製し、パートＣの化合物（１．５６ｇ、収率８０％）をオレンジ色の油状物として得た。
[M+H]+＝234.1； 1H NMR (400 MHz, CDCl3）δ 7.71 (d, J=3.30 Hz, 1H）, 6.96 (d, J=2.75 Hz, 1H）, 4.63 (d, J=9.34 Hz, 2H）, 4.03−4.20 (m, 4H）, 1.57 (d, J=14.85 Hz, 3H）, 1.30−1.37 (m, 6H).
【０１８５】
Ｄ．
【化６３】
2013523894.tif 000065
撹拌したパートＣの化合物（３３ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液にパラジウム炭素（１５．０６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を水素ガスＨ２（０．２８５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）下に３時間置いた。ＨＰＬＣにより反応が完了していることが示された。該反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濃縮し、中間体６（２５．６ｍｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た。
【０１８６】
以下の実施例は、好ましい本発明の化合物を説明するものである。
実施例１
【化６４】
2013523894.tif 000066
Ａ．
【化６５】
2013523894.tif 000067
【０１８７】
撹拌した中間体１（７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、１，３−ジフルオロ ２−プロパノール（１１２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＤＥＡＤ（２０２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該反応物を２時間室温に維持し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた混合物をシリカゲルカラム（１０−１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、パートＡの化合物（８０ｍｇ、収率８０％）を白色の固形物として得た。
【０１８８】
Ｂ．
【化６６】
2013523894.tif 000068
方法１．パートＡの化合物（０．０２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、中間体２（０．０２３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１２６ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．３４７ｍｇ、１．５４６μｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１．９２６ｍｇ、３．０９μｍｏｌ）をマイクロ波容器に加え、固形物にＡｒを２０分間パージした。トルエン（１ｍＬ）を加え、該反応容器を脱気し、Ａｒで再平衡化を３回行った。次いで、該反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、該ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ケークをＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾液を黄色／オレンジ色の固形物に減圧濃縮した。該固形物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ １９ｘ１００ｍｍカラム；検出：２２０ｎｍ；流速＝２０ｍＬ／分；０％ Ａから１００％ Ｂ、１５分間の連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間のホールド、Ａ＝９０：１０：０．１  Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、Ｂ＝９０：１０：０．１  ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、実施例１（１９ｍｇ、５２％）を黄色の固形物として得た。
【０１８９】
方法２．マグネティックスターラー、Ａｒインレット、および還流冷却器を装着した２５ｍＬ、１口ナシフラスコ内のパートＡの化合物（０．１００ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、中間体２（０．１４５ｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）およびフェノール（３．３３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の混合物を温油浴内において１４０℃で１２時間加熱した。該反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で分液処理し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で逆洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、３５℃で黄色の油状物に減圧濃縮した。これをプレパラティブＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍカラム；検出：２２０ｎｍ；流速＝４０ｍＬ／分；２０％Ａから１００％Ｂ、２５分間の連続グラジエント＋１００％Ｂで２分間のホールド、Ａ＝９０：１０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨおよびＢ＝９０：１０ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ）で精製し、実施例１（５１ｍｇ、２８％）を黄色の固形物として得た。
[M+H]+＝473.4； 1H NMR (400 MHz, CD3OD）δ ppm 1.30 (t, J=7.15 Hz, 6 H）, 3.42 (d, J=20.88 Hz, 2 H）, 4.05 − 4.17 (m, 4 H）, 4.66 − 4.79 (m, 2 H）, 4.78 − 4.86 (m, 2 H）, 4.99 − 5.18 (m, 1 H）, 6.98 (d, J=3.84 Hz, 1 H）, 7.58 (d, J=7.15 Hz, 1 H）, 7.78 (d, J=8.24 Hz, 1 H）, 8.02 (d, J=2.19 Hz, 1 H）, 8.61 (s, 1H).
【０１９０】
実施例２から７
以下の実施例２から７は、実施例１に記載されるものと同じ方法により製造された。
2013523894.tif 000069
【０１９１】
グルコキナーゼ活性化アッセイ
本発明の式（Ｉ）の化合物はグルコキナーゼを活性化する。本発明の式（Ｉ）の化合物のグルコキナーゼ活性化の評価に用いることができるアッセイは、当該分野で周知のものであり、例えば、米国特許番号第６，３２０，０５０、６，３８４，２００および６，６１０，８４６号、ならびにＷＯ００４／０５２８６９、Castellano, A.L. et al., 「Glucokinase activating ureas」, Bioorg. Med. Chem. Letters, 15：1501-1504 (2005）、Grimsby, J., et al., 「Allosteric Activators of Glucokinase：  Potential Role in Diabetes Therapy」, Science, 301：370−373 (2003)で開示されるものである。
【０１９２】
概して、特に以下の実施例で開示されるもののような本発明の化合物は、１００μＭ、好ましくは１０μＭ、より好ましくは１μＭの濃度と同等またはそれより強い度合いにおいてグルコキナーゼ活性を増強することが示され、故に、本発明の化合物が特に効果的なグルコキナーゼ活性の増強剤であることが証明された。活性化能はＥＣ５０（完全な活性化の５０％を達成する濃度）および／またはバックグラウンドに対しての最大活性化パーセントとして算出および表記することができ、前記のアッセイ系を用いて測定した活性を意味する。
【０１９３】
アッセイおよび生物学的データ
本明細書の実施例に記載される化合物を含む本発明の式（Ｉ）の化合物を以下のアッセイを用いて試験し、グルコキナーゼのアクチベーターであることを示した。
【０１９４】
グルコキナーゼタンデム酵素アッセイ
ヒトグルコキナーゼ（ＧＫ）の酵素活性は、ＧＫ、ＡＴＰおよびグルコースを個別の時間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ（エチレンジアミンテトラ−酢酸）でクエンチすることにより測定した。次いで、Ｇ６Ｐデヒドロゲナーゼを用いてＴｈｉｏＮＡＤ（チオ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）のＴｈｉｏＮＡＤＨ（チオ−ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）への変換を４０５ｎｍの波長で測定する検出アッセイを行い、生成物グルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）の相対量を測定した。この「非共役」酵素反応をＧＫ「タンデム」アッセイと呼ぶ。化合物によるＧＫの活性化はこのアッセイを用いて評価することができる。以下に記載されるＧＫタンデムアッセイプロトコルは、５および１２ｍＭのグルコース存在下において０から１００μＭのアクチベーター化合物濃度の範囲を用いたものに従う。ヒト全長グルコキナーゼ（ＧＫ、１５ｎＭ）を、３８４ウェルのクリアボトムの黒色マイクロタイタープレート内で５または１２ｍＭのグルコースと共にインキュベートした。ＧＫの反応を開始させるため、マグネシウム−ＡＴＰ（最終濃度３ｍＭ）をバッファー（最終的なバッファー条件は、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳバッファー、ｐＨ７．１、１ｍＭ ジチオトレイトールおよび５％ＤＭＳＯ含有）中のＧＫに加えた。総反応容積は２０μＬであった。反応を１０分間進行させ、次いで、５μＬ ＥＤＴＡ（最終濃度４５ｍＭ）でクエンチした。検出反応の成分、ＴｈｉｏＮＡＤおよびＧ６ＰＤＨ（グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）（最終濃度は、それぞれ、６５０μＭおよび３．３３ユニット）を２５μＬの体積に合わせて加えた（総容積は５０μＬとなった）。吸光度測定は４５０ｎｍにおいてＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸ（登録商標）Ｐｌｕｓ ３８４吸光度プレートレーダー（Molecular Devices）で測定した。吸光度を測定し、バックグラウンドのグルコース−６−リン酸量を差し引き、その後、活性化をコントロールの活性のパーセントとして算出した。コントロールの活性は、ベヒクル（ＤＭＳＯ）の存在下でＧＫを用い、バックグラウンドのグルコース−６−リン酸を差し引いて決定した。バックグラウンドのグルコース−６−リン酸は、ＡＴＰで反応を開始する前にＧＫをＥＤＴＡでプレクエンチすることにより決定した。
【０１９５】
ヒトＧＫの発現および精製
全長ヒト肝ＧＫ（タグ無し）は、Mookhtiar et al. (1)の記載に従い、ＢＬ２１ ＳＴＡＲ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ株（Invitrogen）で２５℃において発現した。タンパク質は、主にLange (2)の記載に従い、僅かな改変を加えて精製した。簡便に述べると、菌体のペレットを３回の凍結融解により溶菌し、１５０００ｇで遠心して分画し、４０−６５％（ＮＨ４）２ＳＯ４で沈殿させた。生じたペレットをバッファーで再懸濁し、透析し、直接Ｑ−ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（登録商標）カラム（Sigma）にアプライし、１００−６００ｍＭ  ＫＣｌの直線グラジエントで溶出した。ＧＫを含むフラクションを集め、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．２／１ｍＭ ＭｇＣｌ２／１ｍＭ ＥＤＴＡ／０．１Ｍ ＫＣｌ／１ｍＭ ＤＴＴで終夜透析し、次いで、１０％グリセロールを加えた同じバッファーで再度透析した。
引用文献
1．Mookhtiar, K.A. et al., 「Heterologous expression and characterization of rat liver glucokinase regulatory protein」, Diabetes, 45：1670−1677 (1996)．
2．Lange, A.J. et al., 「Expression and site−directed mutagenesis of hepatic glucokinase」, Biochem. J., 277：159−163 (1991)．
【０１９６】
いくつかの実施例の生物学的データを以下の表に示す。
2013523894.tif 000070
【０１９７】
他の実施例に関してはＥＣ５０値が活性化曲線から算出できなかったため、いくつかの実施例の最大活性化データ（基底状態における活性化の％で表示）を下の表に示す。
2013523894.tif 000071
【０１９８】
インビボの研究：経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）
実験に先立って２６週間高脂肪飼料（６０％ ｋｃａｌが脂質由来）を摂取させたオスＤＩＯ（食餌誘発性肥満）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスで経口グルコース負荷試験を行った。実験に用いる前にマウスを終夜絶食させた。試験化合物またはベヒクル（（１）４０％ ＰＥＧ４００＋１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ＋５０％水、または（２）１０％ジメチルアセトアミド＋１０％エタノール＋１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ＋７０％水のどちらか）をグルコース溶液（２ｇ／ｋｇ体重）の経口投与（経口グルコース負荷試験）の６０分前に経口投与した。血糖値は、グルコース投与前および後の異なる時点において尾部採血サンプルから測定した（２時間のタイムコース）。血糖値の時間曲線を作成し、０−１２０分間のベースラインからの変化の曲線下面積（ΔＡＵＣ）を算出した（グルコースを投与した時間が０分である）。
【０１９９】
下の表に示す実施例は前記のＤＩＯマウスのＯＧＴＴ試験においてグルコースＡＵＣを減少させた。
2013523894.tif 000072
【国際調査報告】
2013523894.tif 000087
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