(57)【要約】本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。より詳細には、本発明は式（Ｉ）：2013536165.tif 000170の新規スルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩に関し、ここでAr1、X、R1、R2、R3、R4およびR5は本記述において定義した通りである。Ｎａｖ１．７阻害薬は、広い範囲の障害、特に痛みの処置において有用である可能性がある。【選択図】なし
2013536165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013536165.tif 000169
またはその医薬的に許容できる塩、式中：
XはO、S、NHまたはCH2であり；
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、および／または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により、または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1およびHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり；
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9は(C1-C6)アルキルオキシ；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり；
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【請求項２】
Ar1が１〜３個のYにより独立して置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ar1が１または２個のYにより独立して置換されたフェニルである、請求項１または２のどちらかに記載の化合物。
【請求項４】
Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、および／または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C8)シクロアルキルオキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R1がメチルまたはシクロプロピルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
R5がH；CN；F；Cl；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；または場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C4)アルキルオキシである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
R5がH、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物であって、式中：XはOであり;
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、または１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により１〜３個のR9により独立して置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1またはHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり;
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり;
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり;
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
１種類以上の追加の療法剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬品としての使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置における使用のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１７】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害が、痛み、好ましくは神経障害性、侵害受容性、または炎症性の痛みである、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示されるヒトまたは動物における障害を処置する方法であって、前記のヒトまたは動物に療法上有効量の請求項１〜１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体に、医学におけるそれらの使用に、それらを含有する組成物に、それらの調製のためのプロセスに、およびそのようなプロセスにおいて用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む全ての興奮性細胞にある。神経細胞において、ナトリウムチャンネルは主に活動電位の急速な上昇行程（ｕｐｓｔｒｏｋｅ）を生じる原因である。この様に、ナトリウムチャンネルは神経系における電気シグナルの開始および伝播に不可欠である。従って、ナトリウムチャンネルの適当および適切な機能はニューロンの正常な機能に必要である。結果として、異常なナトリウムチャンネルの機能は、てんかん(Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004))、不整脈(Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002))、筋緊張症(Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000))、および痛み(Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004))を含む様々な医学的障害の基礎となっていると考えられる(遺伝性イオンチャンネル障害の全般的な総説に関してHubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)を参照)。
【０００３】
現在、電位開口型ナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）アルファサブユニットのファミリーの少なくとも９種類の既知のメンバーが存在する。このファミリーに関する名前には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは系統学的にＮａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａ以外の全部）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）の２つのサブファミリーに分けられる。そのＮａｖ１．ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるグループ（ＴＴＸ−感受性またはＴＴＸ−ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるグループ（ＴＴＸ−抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）という２つのグループに機能的に細分することができる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣはテトロドトキシンによる遮断に感受性であり、末梢の交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて優先的に発現している。ＳＣＮ９Ａ遺伝子はヒト、ラット、およびウサギを含むいくつかの種からクローニングされており、ヒトおよびラットの遺伝子の間で約９０％のアミノ酸の同一性を示す(Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997))。
【０００５】
増加しつつあるまとまった数の証拠が、Ｎａｖ１．７が急性、炎症性および／または神経障害性の痛みを含む様々な痛みの状態において重要な役割を果たしている可能性があることを示唆している。マウスの侵害受容ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的な痛みの閾値の低減および炎症性の痛みの応答の低減または消滅をもたらした(Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004))。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は神経腫、特に痛い神経腫において蓄積することが示されている(Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002))。Ｎａｖ１．７の機能変異の獲得は、家族性および散発性の両方で、四肢の焼けるような痛みおよび炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症(Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)ならびに発作性激痛症（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）(Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007))に結び付けられてきた。非選択的ナトリウムチャンネル遮断薬であるリドカインおよびメキシレチンは家族性肢端紅痛症の症例において症状軽減を提供することができ(Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433)、カルバマゼピンはＰＥＰＤにおける発作の数および重篤さの低減において有効である(Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)という報告は、この観察と符合する。痛みにおけるＮａｖ１．７の役割の更なる証拠がＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失変異の表現型において見出される。Ｃｏｘおよび同僚ら(Nature, 444(7121):894-8 (2006))は、ＳＣＮ９Ａの機能喪失変異と痛みの刺激に対する完全な無関心または無感覚を特徴とする稀な常染色体性劣性遺伝疾患である先天性無痛症（ＣＩＰ）の間の関連を最初に報告した。その後の研究は、結果としてＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能の喪失およびＣＩＰ表現型をもたらすいくつかの異なる変異を明らかにした(Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007))。
【０００６】
従って、Ｎａｖ１．７阻害薬は広い範囲の障害、特に以下のものを含む痛みの処置において有用である可能性がある：急性の痛み；慢性の痛み；神経障害性の痛み；炎症性の痛み；内臓の痛み；手術後の痛みが含まれる侵害受容性の痛み；ならびに、癌性疼痛、背部痛および口腔顔面痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造物、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心血管系およびＣＮＳと関係する混成的な痛みのタイプ。
【０００７】
痛みの処置において有用な電位開口型ナトリウムチャンネルの特定の阻害薬が既知である。例えば、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４はヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８はアリールスルホンアミド類を、ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２はＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミド類を開示している。
【０００８】
しかし、優れた薬物候補である新規のＮａｖ１．７阻害薬を提供する継続している必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)
【非特許文献２】Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)
【非特許文献３】Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)
【非特許文献４】Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)
【非特許文献５】Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)
【非特許文献６】Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)
【非特許文献７】Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)
【非特許文献８】Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)
【非特許文献９】Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)
【非特許文献１０】Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)
【非特許文献１１】Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433
【非特許文献１２】Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)
【非特許文献１３】Nature, 444(7121):894-8 (2006)
【非特許文献１４】Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007)
【非特許文献１５】Ahmad et al, Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
【発明の概要】
【００１１】
好ましくは（Ｐｒｅｆｅｒｅｒａｂｌｙ）、化合物は選択的Ｎａｖ１．７チャンネル阻害薬である。すなわち、好ましい化合物は他のＮａｖチャンネルへの親和性を超えるＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示す。特に、それらはＮａｖ１．５チャンネルへのそれらの親和性より大きいＮａｖ１．７チャンネルへの親和性を示すべきである。好都合には、化合物はＮａｖ１．５チャンネルにほとんどまたは全く親和性を示さないべきである。
【００１２】
Ｎａｖ１．５を超えるＮａｖ１．７チャンネルに関する選択性は、潜在的に副作用プロフィールにおける１種類以上の向上をもたらす可能性がある。理論により束縛されることを望むわけではないが、そのような選択性はＮａｖ１．５チャンネルへの親和性と関係する可能性のあるあらゆる心血管性福作用を低減すると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．５チャンネルに関するそれらの選択性と比較した場合にＮａｖ１．７チャンネルに関して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示し、一方でＮａｖ１．７チャンネルに関して優れた効力を維持している。
【００１３】
さらに、好ましい化合物は、以下の特性の１つ以上を有する一方でなおＮａｖ１．７チャンネル阻害薬としてのそれらの活性プロフィールを保持しているべきである：胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定である；特に形成されるあらゆる代謝産物の毒性もしくはアレルゲン性に関して、優れた代謝プロフィールを有する；または望ましい薬物動態特性を有する。それらは非毒性であり副作用をほとんど示さないべきである。理想的な薬物候補は、安定で非吸湿性であり容易に配合される物理的形態で存在するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
我々はここで、新規のスルホンアミドＮａｖ１．７阻害薬を見つけた。
本発明の第１観点によれば、式（Ｉ）の化合物
【００１５】
【化１】
2013536165.tif 000003
【００１６】
またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中：
XはO、S、NHまたはCH2であり；
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、および／または原子価が許容する範囲で（ｖａｌｅｎｃｙ  ｐｅｒｍｉｔｔｉｎｇ）１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により独立して１〜３個のR9により、または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1およびHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり；
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり；
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9は(C1-C6)アルキルオキシ；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり；
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【００１７】
本発明のこの第１観点のいくつかの態様（Ｅ）を下記で記述し、ここで便宜上E1はそれと同一である。
E1  上記で定義したような式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【００１８】
E2  Ar1が１〜３個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1に従う化合物。
E3  Ar1が１または２個のYにより独立して置換されたフェニルである、E1またはE2のどちらかに従う化合物。
【００１９】
E4  Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、E1〜E3のいずれかに従う化合物。
E5  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、および／または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C8)シクロアルキルオキシである、E1〜E4のいずれかに従う化合物。
【００２０】
E6  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、および／または原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C3-C6)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C6)シクロアルキルオキシである、E1〜E5のいずれかに従う化合物。
【００２１】
E7  R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、E1〜E6のいずれかに従う化合物。
E8  R1が(C1-C3)アルキルまたは(C3-C4)シクロアルキルである、E1〜E7のいずれかに従う化合物。
【００２２】
E9  R1がメチルまたはシクロプロピルである、E1〜E8のいずれかに従う化合物。
E10  R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、E1〜E9のいずれかに従う化合物。
【００２３】
E11  R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、E1〜E10のいずれかに従う化合物。
E12  R2がFであり；そしてR3およびR4が独立してHまたはFである、E1〜E11のいずれかに従う化合物。
【００２４】
E13  R5がH；CN；F；Cl；場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；または場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換された(C1-C4)アルキルオキシである、E1〜E12のいずれかに従う化合物。
【００２５】
E14  R5がH、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、E1〜E13のいずれかに従う化合物。
E15  R5がFまたはClである、E1〜E14のいずれかに従う化合物。
【００２６】
本発明のこの第１観点のいくつかの追加の態様（ＥＭ）を下記で記述する。
EM1  式（Ｉ）の化合物
【００２７】
【化２】
2013536165.tif 000004
【００２８】
またはその医薬的に許容できる塩、式中：
XはOであり;
Ar1は(i)ナフチル；または(ii)そのそれぞれが独立して１〜３個のYにより置換されたナフチルまたはフェニルであり；
YはF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルにより、または１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；NR7R8；場合により１〜３個のR9により独立して置換された(C1-C8)アルキルオキシ；(C3-C8)シクロアルキルオキシ；場合により独立して１〜３個のR10により置換されたフェニル；Het1またはHet2；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルオキシは場合により融合してフェニル環になっていてよく、または１〜３個のR10により独立して置換されていてよく；
R1は(C1-C6)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルであり、そのそれぞれは場合により１〜３個のFにより置換されており；
R2、R3、R4は独立してH、F、Clまたは-OCH3であり;
R5はH、CN、F、ClまたはR6であり;
R6は(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、ここでそれぞれの基は場合により原子価が許容する範囲で１〜５個のFにより置換されており；
R7およびR8は独立してH；場合により独立して１〜３個のR11により置換された(C1-C8)アルキル；(C3-C8)シクロアルキル；もしくは‘Cで連結された’Het1；であり、ここで(C3-C8)シクロアルキルは場合により融合してフェニル環になっていてよく、もしくは独立して１〜３個のR10により置換されていてよく；または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって飽和した、架橋された７〜９員環を形成しており；
R9はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
R10はF、ClまたはR6であり;
R11はF；(C1-C6)アルキルオキシ；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；‘Cで連結された’Het1；または場合により独立して１〜３個のR6により置換されたフェニルであり；
Het1は-NR12-および-O-から選択される１または２個の環員を含む3〜8員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記のモノヘテロシクロアルキルは場合により環炭素原子上で独立してF、(C1-C6)アルキル、(C1-C4)アルキルオキシ(C0-C4)アルキレンおよび(C3-C8)シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基により置換されており；
Het2は１〜３個の窒素原子を含む5または6員ヘテロアリールであり、前記のヘテロアリールは場合によりF、Cl、CNおよびR6から選択される１〜３個の置換基により置換されており；そして
R12はH、(C1-C6)アルキルもしくは(C3-C8)シクロアルキルであり、ここで(C1-C6)アルキルおよび(C3-C8)シクロアルキルは場合により１〜３個のFにより置換されており；またはHet1が‘Nで連結されている’場合、存在しない。
【００２９】
EM2  Ar1が１〜３個のYにより独立して置換されたフェニルである、EM1に従う化合物。
EM3  Ar1が１または２個のYにより独立して置換されたフェニルである、EM1またはEM2のどちらかに従う化合物。
【００３０】
EM4  Ar1がYによりメタ置換された、Yによりパラ置換された、または独立したYによりメタおよびパラ置換されたフェニルである、EM1〜EM3のいずれかに従う化合物。
EM5  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C8)シクロアルキルもしくは１〜３個のFにより置換された(C1-C8)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C8)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C8)シクロアルキルオキシである、EM1〜EM4のいずれかに従う化合物。
【００３１】
EM6  YがF；Cl；CN；場合により(C3-C6)シクロアルキルもしくは１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C3-C6)シクロアルキル；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C6)アルキルオキシ；または(C3-C6)シクロアルキルオキシである、EM1〜EM5のいずれかに従う化合物。
【００３２】
EM7  R1が(C1-C4)アルキルまたは(C3-C6)シクロアルキルである、EM1〜EM6のいずれかに従う化合物。
EM8  R1が(C1-C3)アルキルまたは(C3-C4)シクロアルキルである、EM1〜EM7のいずれかに従う化合物。
【００３３】
EM9  R1がメチルまたはシクロプロピルである、EM1〜EM8のいずれかに従う化合物。
EM10  R2、R3およびR4が独立してH、FまたはClである、EM1〜EM9のいずれかに従う化合物。
【００３４】
EM11  R2、R3およびR4が独立してHまたはFである、EM1〜EM10のいずれかに従う化合物。
EM12  R2がFであり；そしてR3およびR4が独立してHまたはFである、EM1〜EM11のいずれかに従う化合物。
【００３５】
EM13  R5がH；CN；F；Cl；場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキル；または場合により１〜３個のFにより置換された(C1-C4)アルキルオキシである、EM1〜EM12のいずれかに従う化合物。
【００３６】
EM14  R5がH、CN、F、Cl、CH3、C2H5、CF3、-OCH3、-OC2H5または-OCF3である、EM1〜EM13のいずれかに従う化合物。
EM15  R5がFまたはClである、EM1〜EM14のいずれかに従う化合物。
【００３７】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していない、または分枝状であることができる。アルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシおよびt-ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1-エチレン、1,2-エチレン、1,1-プロピレン、1,2-プロピレン、1,3-プロピレンおよび2,2-プロピレンが含まれる。
【００３８】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３９】
式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Cで連結された’は、問題の基が環炭素を介して連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義において用いられている用語‘Nで連結された’は、問題の基が環窒素を介して連結されていることを意味する。
【００４０】
式（Ｉ）の定義において用いられている5または6員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上記で明確に定義されている場合を除き、そのようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、（全ての場合において）環炭素または（その置換基が炭素原子を通して連結されている場合）適切な原子価を有する環窒素上に位置していてよい。
【００４１】
Het1の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニル（ｏｘａｚｅｐａｎｙｌ）およびジアゼピニル（ｄｉａｚｅｐｉｎｙｌ）が含まれる。
【００４２】
以下、本発明の化合物への全ての言及には、下記でより詳細に論じるように、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類、溶媒和化合物、もしくは多構成要素錯体、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類の医薬的に許容できる溶媒和化合物もしくは多構成要素錯体が含まれる。
【００４３】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類である。
適切な酸付加塩類は、非毒性の塩類を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、2-ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００４４】
適切な塩基塩類（ｂａｓｅ  ｓａｌｔｓ）は、非毒性の塩類を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩類が含まれる。
【００４５】
酸および塩基のヘミ塩類（Ｈｅｍｉｓａｌｔｓ）、例えばヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｐｈａｔｅ）およびヘミカルシウム塩（ｈｅｍｉｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｔｓ）を形成することもできる。
【００４６】
当業者は、前記の塩類には対イオンが光学活性、例えばｄ−ラクテートもしくはｌ−リシン、またはラセミ体、例えばｄｌ−タルタレートもしくはｄｌ−アルギニンである塩類が含まれることを理解するであろう。
【００４７】
適切な塩類についての総説に関して、StahlおよびWermuthによる“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH,ドイツ、ヴァインハイム、2002)を参照。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容できる塩類は、以下の３種類の方法の内の１種類以上により調製することができる：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を望まれる酸もしくは塩基と反応させることによる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、望まれる酸もしくは塩基を用いて酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去することによる；または
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のある塩を、適切な酸もしくは塩基との反応により、もしくは適切なイオン交換カラムを用いて、別の塩に変換することによる。
【００４９】
３種類の反応は全て典型的には溶液中で実施される。その結果として得られる塩を沈殿させて濾過により集めることができ、またはその溶媒の蒸発により回収することができる。その結果として得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されるものからほとんどイオン化されないものまで様々であってよい。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類は、溶媒和していない形および溶媒和した形の両方で存在していてよい。用語‘溶媒和化合物’は、本明細書において式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩および１種類以上の医薬的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために用いられる。用語‘水和物’は、前記の溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う医薬的に許容できる溶媒和化合物には、結晶化の溶媒が同位体置換されてよい、例えばD2O、d6-アセトンおよびd6-DMSOである溶媒和化合物が含まれる。
【００５１】
現在受け入れられている有機性水和物に関する分類体系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）水和物、チャンネル水和物、または金属イオン配位水和物を定める分類体系である−K. R. MorrisによるPolymorphism in Pharmaceutical Solids(編者H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)を参照、それを本明細書に援用する。隔離部位水和物は、介在する有機分子により水分子が互いとの直接的な接触から隔離されている水和物である。チャンネル水和物では、その水分子は格子チャンネル内にあり、そこでそれらは他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンに結合している。
【００５２】
その溶媒または水が緊密に結合している場合、その複合体は湿度に関係なく明確に規定された化学量論組成を有するであろう。しかし、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物におけるように、その溶媒または水が弱く結合している場合、その水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論組成が標準であろう。
【００５３】
本発明の化合物は、完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在する可能性がある。用語’非晶質’は、その物質が分子レベルでの長範囲秩序を欠いており、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示す可能性のある状態を指す。典型的にはそのような物質は特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示すがより正式には液体と記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる（‘ガラス転移’）。用語‘結晶質’は、その物質が分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、定められたピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。そのような物質は十分に加熱されると液体の特性も示すであろうが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化（‘融点’）を特徴とする。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩類の（塩類および溶媒和化合物以外の）多構成要素錯体も本発明の範囲内に含まれ、ここでその薬物および少なくとも１種類の他の構成要素は化学量論量または非化学量論量で存在する。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体（ｄｒｕｇ−ｈｏｓｔ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ））および共結晶が含まれる。後者は典型的には、非共有結合的相互作用を通して一緒に結合している中性分子構成要素の結晶質錯体として定義されるが、中性分子と塩の錯体であることもできるであろう。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、またはその構成要素を物理的に一緒にすり潰すことにより調製することができる−O. AlmarssonおよびM. J. ZaworotkoによるChem Commun, 17, 1889-1896 (2004)を参照、それを本明細書に援用する。多構成要素錯体の全般的な総説に関して、HaleblianによるJ Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 (August 1975)を参照、それを本明細書に援用する。
【００５５】
本発明の化合物は、適切な条件下に置いた場合、中間状態（中間相または液晶）で存在する可能性もある。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融解物または溶液のどちらか）の間の中間である。温度の変化の結果として生じる中間状態は‘サーモトロピック’と記述され、第２の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加の結果として生じる中間状態は‘リオトロピック’と記述される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は‘両親媒性’と記述され、イオン性極性頭基（例えば-COO-Na+、-COO-K+、または-SO3-Na+）または非イオン性極性頭基（例えば-N-N+(CH3)3）を有する分子からなる。これ以上の情報に関しては、N. H. HartshorneおよびA. StuartによるCrystals and the Polarizing Microscope第４版(Edward Arnold, 1970)を参照、それを本明細書に援用する。
【００５６】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することもできる。例えば、それら自体はほとんどまたは全く薬理活性を有してはならない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体が、体内または身体上に投与された際に、例えば加水分解開裂により望まれる活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換されることができる。そのような誘導体を‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのさらなる情報を、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T HiguchiおよびW Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (編者E B Roche, American Pharmaceutical Association)において見つけることができる。
【００５７】
プロドラッグは、例えば式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばH. Bundgaardによる“Design of Prodrugs” (Elsevier, 1985)において記述されているような‘プロ部分’として当業者に既知の特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【００５８】
プロドラッグの例には、ホスフェートプロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル（例えばジ-tert-ブチル）ホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例に従う置換基のさらなる例および他のプロドラッグのタイプの例を前記の参考文献において見つけることができる。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわちその薬物の投与の際に生体内で形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
【００６０】
１個以上の不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、２種類以上の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物の全ての立体異性体およびその１種類以上の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６１】
個々の鏡像異性体の調製／単離のための一般に用いられる技法には、適切な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるそのラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００６２】
あるいは、そのラセミ体（またはラセミ前駆物質）を適切な光学活性化合物、例えばアルコール類と、またはその式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合は塩基もしくは酸、例えば1-フェニルエチルアミンもしくは酒石酸と反応させることができる。その結果として得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別晶出により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を当業者に周知の手段により対応する純粋な鏡像異性体（単数または複数）に変換することができる。
【００６３】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆物質）は、不斉樹脂上での、０から５０体積％まで（典型的には２体積％から２０体積％まで）のイソプロパノールおよび０から５体積％までのアルキルアミン（典型的には０．１体積％のジエチルアミン）を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いるクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、鏡像異性体を濃縮した形で得ることができる。溶離液の濃縮により濃縮された混合物が得られる。
【００６４】
立体異性体の混合物は、当業者に既知の一般に用いられる技法により分離することができる；例えば、E. L. ElielおよびS. H. Wilenによる“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley, ニューヨーク, 1994）を参照。
【００６５】
本発明の範囲には本発明の化合物の全ての結晶形が含まれ、それにはそのラセミ体およびラセミ混合物（コングロメレート（ｃｏｎｇｌｏｍｅｒａｔｅｓ））が含まれる。立体異性体コングロメレートも本明細書においてすぐ上で記述した一般に用いられる技法により分離することができる。
【００６６】
本発明の範囲には、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが天然において優勢である原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられた、全ての医薬的に許容できる同位体標識された本発明の化合物が含まれる。
【００６７】
本発明の化合物中に含ませるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば2Hおよび3H、炭素の同位体、例えば11C、13Cおよび14C、塩素の同位体、例えば36Cl、フッ素の同位体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sが含まれる。
【００６８】
本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち3H、および炭素-14、すなわち14Cは、それらの組み込みやすさおよび検出手段の容易さの点から見て、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち2Hによる置換は、より大きな代謝安定性、例えば生体内半減期の増大、または必要投与量の低減の結果もたらされる特定の療法的利点をもたらす可能性があり、従ってある状況では好ましい可能性がある。陽電子放射同位体、例えば11C、18F、15Oおよび13Nによる置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影（Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）試験において有用である可能性がある。
【００６９】
同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般に当業者に既知の一般に用いられる技法により、または添付した実施例および調製例において記述したプロセスに類似したプロセスにより、以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて調製することができる。
【００７０】
以下で定義するような中間体化合物、式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義したようなその全ての塩類、溶媒和化合物および錯体、ならびにその塩類の全ての溶媒和化合物および錯体も、本発明の範囲内である。本発明には、前記の種の全ての多形およびその晶癖が含まれる。
【００７１】
本発明に従う式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者はこの目的に関して最高の特徴の組み合わせを提供する中間体の形をルーチン的に選択することができる。そのような特徴には、その中間体の形の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに結果として単離の際にその生成物をどれだけ容易に精製することができるかが含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製に関する当技術において既知のあらゆる方法により調製することができる。特に、本発明の化合物は、下記のスキームへの言及により記述されている手順により、または実施例において記述されている具体的な方法により、またはどちらかに類似したプロセスにより調製することができる。
【００７３】
当業者は、下記のスキームにおいて述べる実験条件は示した変換をもたらすための適切な条件の説明的なものであり、式（Ｉ）の化合物の調製のために用いられる正確な条件は変更する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。さらに、本発明の望まれる化合物を提供するために、その変換をスキームにおいて記述した順序とは異なる順序で実施する、またはその変換の１つ以上を修正する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることは理解されるであろう。この目的のために最高の特徴の組み合わせを提供する中間体化合物の形をルーチン的に選択することは、当業者に周知である。そのような特徴には、その中間体の形の融点、溶解度、加工性および収率、ならびに結果として単離の際にその生成物をどれだけ容易に精製することができるかが含まれる。
【００７４】
加えて、当業者は、本発明の化合物の合成のいずれかの段階において、望ましくない副反応を防ぐために１個以上の感受性の基を保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性があることを理解するであろう。特に、アミノ基またはカルボン酸基は保護する必要がある、またはそれが望ましい可能性がある。本発明の化合物の調製において用いられる保護基は、従来の様式で用いられてよい。例えば、本明細書に援用するTheodora W GreeneおよびPeter G M Wutsによる‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’第３版, (John Wiley and Sons, 1999)、特に第７章（“アミノ基に関する保護”）および第５章（“カルボキシル基に関する保護”）において記述されている様式を参照、それはそのような基の除去に関する方法も記述している。
【００７５】
以下の一般法において、X、R1、R2、R3、R4、R5、およびAr1は、別途記載しない限り、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義した通りである。Pgは適切なカルボン酸保護基、例えばtert-ブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Lgは適切な脱離基、例えばハロ（例えばBr）またはスルホネート（例えばメシレート、トリフレートまたはトシレート）である。Mは、クロスカップリング反応に適した、場合により置換された／結合した（ｌｉｇａｔｅｄ）金属またはホウ素基、例えばトリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛（ｈａｌｏｚｉｎｃ）である。EはアルデヒドまたはニトリルまたはLgである。
【００７６】
溶媒の比率が与えられている場合、その比率は体積によるものである。
当業者は、式（Ｉ）の化合物に到達するために、下記で記述する合成工程にあらゆる適切な順序で着手してよい。
【００７７】
第１プロセスに従って、XがO、SまたはNHである式（Ｉ）の化合物を、スキーム１において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム１
【００７８】
【化３】
2013536165.tif 000005
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、工程段階（ｖ）に従って、そのエステルを式（ＶＩ）の化合物および塩基により置換することにより作ることができる。適切な条件には、60℃におけるTHF中カリウムtert-ブトキシドまたは70℃におけるTHF中NaHが含まれる。好ましい条件には、50℃におけるアセトニトリル中DBUが含まれる。
【００８０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から、反応段階（ｖｉ）に従って、塩化オキサリル、カルボニルジ-イミダゾール(CDI)、ウロニウムに基づくペプチドカップリング剤またはカルボジイミド試薬のような試薬によりその酸基を活性化し、続いて4-ジメチルアミノピリジンのような求核性塩基の存在下で式（ＶＩ）のスルホンアミドにより置換することにより作ることができる。好ましい条件には、DCM中N,N-ジメチルアミノプロピル-N’-エチルカルボジイミドおよび4-ジメチルアミノピリジンまたは2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびN,N-ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、工程段階（ｉｉｉ）および（ｖｉ）を逆にすることによっても作ることができる。工程段階（ｉｉｉ）に関する好ましい条件は前に記述した通りであり、工程段階（ｖｉ）に関しては、好ましい条件には90℃におけるDMSO中炭酸カリウムまたは60℃におけるTHF中NaHが含まれる。
【００８２】
式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物から、工程段階（ｉｉ）に従って、式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を用いる求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）により作ることができる。適切な条件には、DMFまたはDMSO中炭酸カリウム、NMPまたはDMF中水素化ナトリウム、ならびに1,4-ジオキサンおよび水またはDMSO中水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。好ましい条件には、室温〜120℃におけるDMSO中２当量の炭酸カリウムまたはTHF中カリウムtert-ブトキシドが含まれる。
【００８３】
式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、工程段階（ｉ）に従って、‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’における上記で言及したような保護基の方法論を用いて作ることができる。Pgがトシルである場合、好ましい条件には、40℃における塩化チオニルおよびパラ-クレゾールまたはパラ-クレゾールを含む酢酸エチル中カルボニルジイミダゾールが含まれる。Pgがtert-ブチルである場合、好ましい条件には、tert-ブタノール中二炭酸ジ-tert-ブチルおよび4-ジメチルアミノピリジンが含まれる。
【００８４】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物から、工程段階（ｉｖ）に従って、塩基性または酸性条件下でのそのエステルの加水分解により作ることができる。好ましい条件には、室温におけるMeOHおよびTHFの混合物中水酸化ナトリウムまたはTHFおよび水の混合物中水酸化リチウムまたはDCM中TFAが含まれる。
【００８５】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、工程段階（ｉｉｉ）に従って、高められた温度において工程段階（ｉｉ）に関して記述したような式（ＶＩＩ）の化合物および塩基を用いる求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）により作ることができる。好ましい条件には、90℃におけるDMSO中炭酸カリウムが含まれる。
【００８６】
第２プロセスに従って、XがO、SまたはNHである式（ＩＩ）の化合物を、スキーム２において図説したプロセスによっても調製することができる。
スキーム２
【００８７】
【化４】
2013536165.tif 000006
【００８８】
R5が(C1-C6)アルキルおよび(C1-C6)アルキルオキシから選択される基であり、それぞれの基が場合により原子価が許容する範囲で１〜８個のFにより置換されている式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）の化合物から、工程段階（ｖｉｉ）に従って、根岸クロスカップリング条件下で式（ＩＸ）の化合物を用いて調製することができる。典型的な条件には、0℃におけるTHF中ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(0)を伴うTHF中ジ(C1-C6)アルキルジンケートが含まれる。
【００８９】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（Ｘ）および（ＶＩＩ）の化合物から、工程段階（ｉｉ）に従って、スキーム１の段階（ｉｉ）において記述した条件下で作ることができる。このプロセスの間に加水分解が起こる可能性がある。
【００９０】
第３プロセスに従って、XがO、SまたはNHである式（Ｉ）の化合物を、スキーム３において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム３
【００９１】
【化５】
2013536165.tif 000007
【００９２】
Eがニトリルである場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、反応段階（ｖｉｉｉ）に従って、そのニトリルを酸性または塩基性のどちらかの方法によりその第一級カルボキサミドへと加水分解し、続いて式（ＸＩ）の適切なスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。好ましい条件には、DMSO中過酸化水素および炭酸カルシウム、続いて60℃におけるTHF中ヘキサメチルジシラザンリチウムが含まれる。
【００９３】
あるいは、Eがニトリルである場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、反応段階（ｉｖ）に従って、そのニトリルを酸性または塩基性のどちらかの方法によりそのカルボン酸へと加水分解し、続いてスキーム１の段階（ｖｉ）に関して記述した条件下で工程段階（ｖｉ）に従って式（ＶＩ）のスルホンアミドにより置換することにより調製することができる。
【００９４】
Eがアルデヒドである場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物から、式（ＶＩ）の化合物との酸化的ロジウム挿入反応である工程段階（ｉｘ）に従って調製することができる。好ましい条件には、55℃における酢酸イソプロピル中メタンスルホンアミド、ビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼンおよびビス[ロジウム(アルファ,アルファ,アルファ’,アルファ’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)]が含まれる。
【００９５】
EがLg、例えばBr、Iまたはトリフレートである場合、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から、カルボニル化反応およびそれに続くカルボアミド化（ｃａｒｂｏａｍｉｄａｔｉｏｎ）である工程段階（ｘ）に従って調製することができる。その反応は、カルボニル源、例えばモリブデンヘキサカルボニルまたは一酸化炭素、パラジウム触媒、例えばトランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)アセテート、ホスフィン配位子、例えばトリ-tert-ブチルホスホニウム（ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｕｉｍ）テトラフルオロボレート、塩基、例えばトリエチルアミンを用いて、溶媒、例えばTHF、NMPまたは1,4-ジオキサン中で、圧力下またはマイクロ波照射の下で50〜150℃において10分間〜24時間で達成されるのが好都合である。好ましい条件には、マイクロ波照射の下で140℃において15分間の、1,4-ジオキサン中モリブデンヘキサカルボニル、トランス-ビス(アセタト)ビス[o-(ジ-o-トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)アセテート、トリ-tert-ブチルホスホニウム（ｔｒｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｕｉｍ）テトラフルオロボレートおよび1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エンが含まれる。
【００９６】
第４プロセスに従って、XがCH2である式（Ｉ）の化合物を、スキーム４において図説したプロセスにより調製することができる。
スキーム４
【００９７】
【化６】
2013536165.tif 000008
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物から、工程段階（ｘｉ）に従って、式（ＸＶ）の化合物および適切な触媒を用いた鈴木クロスカップリング反応の下で作ることができる。典型的な条件には、65℃における水およびTHF中テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムおよび炭酸カリウムが含まれる。
【００９９】
式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から既知であるか、当業者に周知の方法により容易に調製されるか、または本明細書で記述する調製に従って作ることができるかのいずれかである。
【０１００】
式（Ｉ）の化合物を調製するための全ての新規のプロセスおよびそのようなプロセスにおいて用いられる対応する新規の中間体は、本発明のさらなる観点を形成する。
医薬的使用に関して意図される本発明の化合物は、結晶もしくは非晶質の製品として投与することができ、または完全非晶質から完全結晶質までに及ぶ連続した固体状態で存在することができる。それらは、例えば沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥のような方法により、固体のプラグ（ｐｌｕｇｓ）、粉末、または薄膜として得ることが出来る。マイクロ波または高周波乾燥（ｒａｄｉｏ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｄｒｙｉｎｇ）をこの目的のために用いることができる。
【０１０１】
それらは単独で、または本発明の１種類以上の他の化合物との組み合わせで、または１種類以上の他の薬物との組み合わせで（またはそれらのあらゆる組み合わせとして）投与することができる。一般に、それらは１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と会合した配合物として投与されるであろう。用語‘賦形剤’は、本明細書において、本発明の化合物（単数または複数）以外のあらゆる成分を記述するために用いられている。賦形剤の選択は、大部分は個々の投与方式、その賦形剤の溶解性および安定性への作用、ならびにその剤形の性質のような要因に依存するであろう。
【０１０２】
別の観点において、本発明は本発明の化合物を１種類以上の医薬的に許容できる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者にはすぐに明らかになるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 第１９版(Mack Publishing Company, 1995)において見つけることができる。
【０１０３】
適切な投与方式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻内、直腸内／腟内、および眼／耳への投与が含まれる。
前記の投与方式に適した配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）が含まれる。
【０１０４】
本発明の化合物は経口投与されてよい。経口投与はその化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを含んでよく、またはそれによりその化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてよい。経口投与に適した配合物には、固体配合物、例えば錠剤、微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル、ロゼンジ（液体が充填されたものを含む）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、マルチ（ｍｕｌｔｉ−）およびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、薄膜、腔坐剤、噴霧剤、液体配合物および頬側／粘膜接着性パッチが含まれる。
【０１０５】
液体配合物には、懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は軟または硬カプセル中の充填剤として用いることができ、典型的にはキャリヤー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および１種類以上の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体配合物は、固体の再構成により、例えば小さい袋（ｓａｃｈｅｔ）から調製することもできる。
【０１０６】
本発明の化合物は、高速溶解（ｆａｓｔ−ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）、高速崩壊（ｆａｓｔ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ）剤形、例えばLiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)において記述されている剤形中で用いられてもよい。
【０１０７】
錠剤の剤形に関して、用量に応じて、その薬物はその剤形の１重量％から８０重量％まで、より典型的にはその剤形の５重量％から６０重量％までを構成してよい。その薬物に加えて、錠剤は一般に崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコレート、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤はその剤形の１重量％から２５重量％まで、好ましくは５重量％から２０重量％までを構成するであろう。
【０１０８】
結合剤は一般に錠剤配合物に凝集性の質を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム類、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物も含有していてよい。
【０１０９】
錠剤は場合により表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクも含んでいてよい。存在する場合、表面活性剤はその錠剤の０．２重量％から５重量％までを構成してよく、滑剤はその錠剤の０．２重量％から１重量％までを構成してよい。
【０１１０】
錠剤は一般に潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムのラウリル硫酸ナトリウムとの混合物も含有する。潤滑剤は一般にその錠剤の０．２５重量％から１０重量％まで、好ましくは０．５重量％から３重量％までを構成する。他の可能性のある成分には、抗酸化剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤が含まれる。
【０１１１】
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％から約９０重量％までの結合剤、約０重量％から約８５重量％までの希釈剤、約２重量％から約１０重量％までの崩壊剤、および約０．２５重量％から約１０重量％までの潤滑剤を含有する。錠剤のブレンドを直接、またはローラーにより圧縮して錠剤を形成することができる。あるいは、錠剤のブレンドまたはブレンドの一部を、錠剤化の前に湿式造粒、乾式造粒、もしくは融解造粒する、融解凝固させる（ｍｅｌｔ  ｃｏｎｇｅａｌｅｄ）、または押し出すことができる。その最終的な配合物は１個以上の層を含んでいてよく、コートされていてよく、またはコートされていなくてよく；それを封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）することさえできる。錠剤の配合物は、LiebermanおよびL. Lachmanによる“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1 (Marcel Dekker, New York, 1980)において論じられている。
【０１１２】
本発明の目的に関する適切な調節放出配合物が米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。他の適切な放出技術、例えば高エネルギー分散ならびに浸透性（ｏｓｍｏｔｉｃ）およびコートされた粒子の詳細は、Vermaらによる“Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14 (2001)において見つけられる。制御放出を達成するためのチューインガムの使用がＷＯ  ００／３５２９８において記述されている。
【０１１３】
本発明の化合物は、血流中に、筋肉中に、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与のための適切な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切な装置には、針（顕微針を含む）、注射器、針無し注射器および注入技法が含まれる。
【０１１４】
非経口配合物は典型的には賦形剤、例えば塩類、炭水化物および（好ましくは３から９までのｐＨへの）緩衝剤を含有することができるが、一部の適用に関して、それらは無菌の非水性溶液として、または適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水と合わせて用いるための乾燥した形としてより適切に配合されてよい。
【０１１５】
例えば凍結乾燥による無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的な医薬的技法を用いて容易に成し遂げることができる。
非経口溶液の調製において用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な配合技法の使用、例えば溶解度増進剤の組み込みにより増大させることができる。非経口投与のための配合物は、即時および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム放出が含まれる。従って、本発明の化合物は、その有効化合物の調節放出を提供する植え込み用デポー剤としての投与のための固体、半固体、または揺変性の液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物でコートされたステントおよびポリ(dl-乳酸-コ-グリコール酸)（ＰＧＬＡ）マイクロスフェアが含まれる。
【０１１６】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚に、または経皮的に投与することもできる。この目的に関する典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、粉剤、手当て用品（ｄｒｅｓｓｉｎｇｓ）、泡状物質、薄膜、皮膚用パッチ、カシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）、インプラント、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームも用いられてよい。典型的なキャリヤーには、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤を組み込むことができる−例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照。
【０１１７】
局所投与の他の手段には、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレーシス、超音波導入（ｓｏｎｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）および顕微針注射または針無し注射（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）による送達が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、鼻内に、または吸入により、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形で（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合された混合構成要素粒子としてのいずれかで）、または加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器）、もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンの使用有りもしくは無しで投与することもできる。鼻内の使用に関して、その粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。
【０１１９】
その加圧された容器、ポンプ、スプレー、噴霧器、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、またはその有効物質を分散させる、可溶化する、もしくはその放出を延長するための適切な代わりの薬剤を含む本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁液、溶媒としての噴射剤（単数または複数）、および任意の界面活性剤、例えばソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含有する。
【０１２０】
乾燥粉末または懸濁配合物における使用の前に、その薬物製品は吸入による送達に適した大きさ（典型的には５ミクロン未満）まで微粒子化される。これは、適切な細かく砕く方法、例えばスパイラルジェット製粉、流動床ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界流体加工、高圧ホモジナイゼーション、または噴霧乾燥により達成することができる。
【０１２１】
吸入器または注入器における使用のためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られたカプセル）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンおよび性能調節剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合されてよい。そのラクトースは無水であってよく、または一水和物の形であってよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１２２】
電気流体力学を用いて微細な霧を生成する噴霧器における使用のための適切な溶液配合物は、動作あたり１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有してよく、その動作量は１μｌから１００μｌまで様々であってよい。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでいてよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる代替溶媒にはグリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２３】
適切な香味、例えばメントールおよびｌ−メントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与を意図する本発明の配合物に添加することができる。
【０１２４】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬単位は計った量を送達する弁により決定される。本発明に従う単位は、典型的には、計った用量または１μｇから１００ｍｇまでの式（Ｉ）の化合物を含有する“一吹き”を投与するように決められる。全体的な１日量は、典型的には１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、それは１回量で、またはより普通には分割量として終日投与されてよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、直腸に、または膣に、例えば坐剤、膣坐剤、殺菌剤、膣リング（ｖａｇｉｎａｌ  ｒｉｎｇ）または浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂が伝統的な座剤用基剤であるが、様々な代替物を適宜用いてよい。
【０１２６】
本発明の化合物は、眼または耳に、典型的には等張のｐＨを調節した滅菌生理食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形で直接投与することもできる。眼または耳への投与に適した他の配合物には、軟膏、生分解性（例えば吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）またはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば架橋されたポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガム（ｇｅｌａｎ  ｇｕｍ）を保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に組み込むことができる。そのような配合物はイオン導入により送達することもできる。
【０１２７】
本発明の化合物は、前記の投与方式のいずれかにおける使用に関するそれらの可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用能および／または安定性を向上させるために、可溶性の高分子の物、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコールを含有するポリマーと組み合わせることができる。
【０１２８】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は一般にほとんどの剤形および投与経路に有用であることが分かっている。包接錯体および非包接錯体の両方を用いることができる。薬物との錯体形成を方向づけるための代替手段として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわちキャリヤー、希釈剤、または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に関して最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例を国際特許出願第ＷＯ  ９１／１１１７２号、第ＷＯ  ９４／０２５１８号、および第ＷＯ  ９８／５５１４８号において見つけることができる。
【０１２９】
ヒトの患者への投与に関して、本発明の化合物の総１日量は、典型的には１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、それは当然投与方式および有効性に依存する。例えば、経口投与は５０ｍｇから１００ｍｇまでの総１日量を必要とする可能性がある。その総１日量は１回量または分割量で投与されてよく、医師の裁量で本明細書で示す典型的な範囲を逸脱してよい。これらの投与量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトの対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲に入らない対象、例えば乳児および老人に関する用量を容易に決定することができるであろう。
【０１３０】
上記で言及したように、本発明の化合物は、それらが動物において薬理活性、すなわちＮａｖ１．７チャンネル阻害を示すため、有用である。より詳細には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において有用である。好ましくはその動物は哺乳類であり、より好ましくはヒトである。
【０１３１】
本発明のさらなる観点において、医薬品としての使用のための本発明の化合物が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための本発明の化合物が提供される。
【０１３２】
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置のための医薬品の調製のための本発明の化合物の使用が提供される。
本発明のさらなる観点において、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される動物（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）における障害を処置する方法であって、前記の動物に療法上有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害には、痛み、特に神経障害性、侵害受容性、および炎症性の痛みが含まれる。
生理的痛みは、外部環境からの有害である可能性のある刺激からの危険を警告するために設計された重要な保護機構である。その系は一次感覚ニューロンの特定のセットを通して作動し、侵害刺激により末梢の伝達機構を経由して活性化される（総説に関してMillan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164を参照）。これらの知覚線維は侵害受容体として知られており、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径の軸索である。侵害受容体は、侵害刺激の強度、期間および質、ならびにそれらの組織分布的に組織化された脊髄への投射によりその刺激の位置をコード化する。侵害受容体は侵害受容神経線維上に見られ、Ａ−デルタ線維（ミエリン化されている）およびＣ線維（ミエリン化されていない）という２つの主なタイプの侵害受容神経線維が存在する。侵害受容体の入力により生成される活性は、後角における複雑な処理の後に、直接または脳幹中継核（ｒｅｌａｙ  ｎｕｃｌｅｉ）経由のどちらかで基底腹側視床へと、次いで皮質上へと伝達され、そこで痛みの感覚が生成される。
【０１３４】
痛みは一般に急性または慢性として分類することができる。急性の痛みは突然始まり、一時的である（通常は１２週間以内）。それは通常は明確な原因、例えば明確な損傷と関係しており、しばしば鋭く激しい。それは手術、歯科的作業、挫傷または捻挫の結果としてもたらされる明確な損傷の後に起こり得る種類の痛みである。急性の痛みは一般に持続的な生理的応答を全くもたらさない。それに対し、慢性の痛みは長期の痛みであり、典型的には３ヶ月より長く持続し、重大な心理的および感情的問題につながる。慢性的な痛みの一般的な例は、神経障害性の痛み（例えば有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎の痛みおよび慢性術後痛である。
【０１３５】
疾患または外傷により実質的な損傷が体組織に起こった場合、侵害受容体の活性化の特徴が変化し、局所的にその損傷の周辺の末梢で、およびその侵害受容体が終着する中枢において感作が存在する。これらの作用は高められた痛みの感覚につながる。急性の痛みでは、これらの機構は、修復プロセスをよりよく可能にする可能性のある防衛行動が起こるのを促進するのに有用であり得る。一度その損傷が治癒したら感受性が正常に戻るというのが通常の予想であろう。しかし、多くの慢性的な痛みの状態では、その過敏性はその治癒プロセスよりもはるかに長続きし、それはしばしば神経系の損傷によるものである。この損傷はしばしば適応不良および異常活動と関係する感覚神経線維における異常につながる(Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768)。
【０１３６】
臨床的な痛みは、不快感および異常な感受性がその患者の症状の中で重要な役目を果たしている場合に存在する。患者は極めて不均一である傾向があり、様々な痛みの症状を示す可能性がある。そのような症状には以下のものが含まれる：１）鈍い、焼けるよう、または刺すようである可能性のある自発痛；２）侵害刺激に対する大げさな（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）痛みの応答（痛覚過敏）；および３）通常は無害な刺激によりもたらされる痛み（異痛症−Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。様々な形の急性および慢性の痛みに苦しむ患者は類似の症状を有する可能性があるが、基礎となる機構は異なる可能性があり、従って異なる処置方針を必要とする可能性がある。従って、痛みは侵害受容性、炎症性および神経障害性の痛みを含め、異なる病態生理に応じて多数の異なる亜型に分けることもできる。
【０１３７】
侵害受容性の痛みは、組織の損傷により、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激により誘導される。痛みの求心性（ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）は、損傷の部位における侵害受容体による刺激の伝達により活性化され、脊髄中のニューロンをそれらの終結のレベルで活性化する。次いでこれが中継されて脊髄路を脳へと上り、そこで痛みが知覚される(Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44)。侵害受容体の活性化は２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。ミエリン化されたＡ−デルタ線維は急速に伝達し、鋭い刺すような痛みの感覚の原因であり、一方でミエリン化されていないＣ線維はより遅い速度で伝達し、鈍い、または疼く痛みを伝える。中程度の〜激しい急性の侵害受容性の痛みは、中枢神経系の外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵臓炎からの痛み、術後痛（あらゆるタイプの外科手術の後の痛み）、外傷後の痛み、腎疝痛、癌性疼痛ならびに背部痛の顕著な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍と関連する痛み（例えば骨の痛み、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法と関係する痛み（例えば化学療法後症候群（ｐｏｓｔｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、慢性術後痛症候群または放射線照射後症候群（ｐｏｓｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ））のような慢性の痛みである可能性がある。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応して起こる可能性もある。背部痛は、椎間板（ｉｎｔｅｒｖｅｒｔａｂｒａｌ  ｄｉｓｃｓ）のヘルニアもしくは破裂または腰部（ｌｕｍｂｅｒ）椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靭帯の異常によるものである可能性がある。背部痛は自然に消散する可能性があるが、それが１２週間を超えて続く一部の患者では、それは特に衰弱させ得る慢性の病気になる。
【０１３８】
神経障害性の痛みは現在、神経系における一次病巣または機能不全により開始される、または引き起こされる痛みとして定義されている。神経の損傷は外傷および疾患により引き起こされる可能性があり、従って用語‘神経障害性の痛み’は多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌性神経障害、ＨＩＶ性神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性卒中後痛ならびに慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症と関係する痛みが含まれるが、それらに限定されない。神経障害性の痛みは、それが防御的役割を有しないため、病的である。それはしばしば最初の原因が消失したかなり後に存在し、一般に数年間続き、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経障害性の痛みの症状は、それらはしばしば同じ疾患を有する患者の間でさえ不均一であるため、処置するのが難しい(Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。それらには、持続性であり得る自発痛、ならびに発作性の、または異常な誘起された痛み、例えば痛覚過敏（有害な刺激に対する増大した感受性）および異痛症（通常なら無害な刺激に対する感受性）が含まれる。
【０１３９】
炎症プロセスは、組織の損傷または異物の存在に反応して活性化される生化学的および細胞性の事象の複雑な連続であり、それは結果として腫脹および痛みをもたらす(Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56)。関節炎性の痛みは最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ性疾患は先進国における最も一般的な慢性の炎症性の病気の１つであり、リウマチ性関節炎は能力障害の一般的な原因である。リウマチ性関節炎の正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝的および微生物学的要因の両方が重要である可能性があることを示唆している(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。１６００万人近いアメリカ人が症候性骨関節炎（ＯＡ）または変性性関節疾患を有すると概算されており、そのほとんどが６０歳を超えており、これはその集団の年齢が増大するにつれて４０００万人に増大すると予想されており、これを莫大な大きさの公衆衛生の問題にしている(Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395)。骨関節炎を有するほとんどの患者は、その関係する痛みのため、治療を求める。関節炎は心理社会的および身体的機能に重大な影響を有し、晩年における能力障害の主因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは一生を通じて起こる背部痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢間接および他の体の器官を襲う重篤な慢性疾患まで様々である。
【０１４０】
別のタイプの炎症性の痛みは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と関係する痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓と関係する痛みであり、それは腹腔の器官を含む。これらの器官には、性器、脾臓および消化器系の一部が含まれる。内臓と関係する痛みは、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。一般的に遭遇する痛みを引き起こす胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、ＦＢＤに関して胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関してクローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含む、現在ほどほどにしか制御されていない広い範囲の疾患状態が含まれ、その全てが常に内臓痛をもたらす。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵臓炎と関係する痛みならびに骨盤痛が含まれる。
【０１４１】
一部のタイプの痛みは多数の病因を有し、従って１つより多くの領域に分類することができることは特筆すべきであり、例えば背部痛および癌性疼痛は侵害受容性および神経障害性の構成要素の両方を有する。
【０１４２】
他のタイプの痛みには、以下のものが含まれる：
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害の結果もたらされる痛み；
・狭心症、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉｃａｌ  ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、僧帽弁狭窄症、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症（ｓｃｌｅｒｅｄｏｍａ）および骨格筋虚血により引き起こされる痛みを含む、心臓および血管の痛み；
・頭痛、例えば片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害と関係する頭痛；
・肢端紅痛症；ならびに
・歯痛、耳の痛み、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋膜痛を含む、口腔顔面痛。
【０１４３】
Ｎａｖ１．７阻害薬は、特に痛みの処置において、別の薬理学的に有効な化合物と、または２種類以上の他の薬理学的に有効な化合物と有用に組み合わせることができる。そのような組み合わせは、患者のコンプライアンス、投与の容易さおよび相乗活性を含む、重要な利点の可能性を与える。
【０１４４】
以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は他の療法剤（単数または複数）との組み合わせで同時に、順次、または別々に投与することができる。
上記で定義したような式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害薬またはその医薬的に許容できる塩は、以下のものから選択される１種類以上の薬剤との組み合わせで投与することができる：
・代わりのＮａｖ１．７チャンネル調節物質、例えば本発明の別の化合物またはＷＯ２００９／０１２２４２において開示されている化合物；
・代わりのナトリウムチャンネル調節物質、例えばＮａｖ１．３調節物質（例えばＷＯ２００８／１１８７５８において開示されているようなもの）；またはＮａｖ１．８調節物質（例えばＷＯ２００８／１３５８２６において開示されているようなもの、より詳細にはN-[6-アミノ-5-(2-クロロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)；
・神経成長因子シグナル伝達の阻害薬、例えば：ＮＧＦに結合してＮＧＦの生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達により仲介される下流の経路（単数または複数）を阻害する薬剤（例えばタネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、ＴｒｋＡ拮抗薬またはｐ７５拮抗薬；
・内在性カンナビノイドのレベルを増大させる化合物、例えば脂肪酸アミド（ａｍｉｄ）加水分解酵素阻害（ＦＡＡＨ）活性を有する化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９において開示されている化合物（例えばN-ピリダジン-3-イル-4-(3-{[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン-1-カルボキサミド（N-pyridazin-3-yl-4-(3-{[5-(trifluoromethyl)pyridine-2-yl]oxy}benzylidene)piperidene-1-carboxamide））；
・オピオイド鎮痛薬、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム（ｍｅｌｏｘｉｃａｍ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、ナプロキセン、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン（ｏｌｓａｌａｚｉｎｅ）、オキサプロジン（ｏｘａｐｒｏｚｉｎ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク（ｚｏｍｅｐｉｒａｃ）；
・バルビツレート系鎮静薬、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール（ｂｕｔａｂｉｔａｌ）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（ｐｈｅｎｏｂａｒｔｉｔａｌ）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（ｔｅｍａｚｅｐａｍ）またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１拮抗薬、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮静薬、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾン；
・骨格筋弛緩薬、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン（ｃｙｃｌｏｂｅｎｚａｐｒｉｎｅ）、メトカルバモールまたはオルフェナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えばデキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)もしくはその代謝産物であるデキストロルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン（ｍｅｍａｎｔｉｎｅ）、ピロロキノリン、キニン、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン（ｂｕｄｉｐｉｎｅ）、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組み合わせ配合物)、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）、ネラメキサン（ｎｅｒａｍｅｘａｎｅ）またはペルジンフォテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）であり、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、例えばイフェンプロジル（ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ）、トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）または(-)-(R)-6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンが含まれる；
・アルファ−アドレナリン作動性物質、例えばドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｓｉｎ）、タムスロシン（ｔａｍｓｕｌｏｓｉｎ）、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル（ｍｏｄａｆｉｎｉｌ）、または4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタン-スルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリン；
・３環系抗うつ薬、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・抗痙攣薬、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、トピラメート（ｔｏｐｉｒａｔｍａｔｅ）またはバルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）；
・タキキニン（ＮＫ）拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１拮抗薬、例えば(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,10,11-テトラヒドロ-9-メチル-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-13-ジオン（ＴＡＫ−６３７）、5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）、ラネピタント（ｌａｎｅｐｉｔａｎｔ）、ダピタント（ｄａｐｉｔａｎｔ）または3-[[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S)；
・ムスカリン拮抗薬、例えばオキシブチニン、トルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ）、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン（ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）、ソリフェナシン（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）、テミベリン（ｔｅｍｉｖｅｒｉｎｅ）およびイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）；
・ＣＯＸ−２選択的阻害薬、例えばセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、またはルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）；
・コールタール鎮痛薬、特にパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）；
・神経弛緩薬、例えばドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、セルチンドール（ｓｅｒｔｉｎｄｏｌｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン（ｂｌｏｎａｎｓｅｒｉｎ）、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、ラクロプリド（ｒａｃｌｏｐｒｉｄｅ）、ゾテピン（ｚｏｔｅｐｉｎｅ）、ビフェプルノックス（ｂｉｆｅｐｒｕｎｏｘ）、アセナピン（ａｓｅｎａｐｉｎｅ）、ルラシドン（ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ）、アミスルプリド（ａｍｉｓｕｌｐｒｉｄｅ）、バラペリドン（ｂａｌａｐｅｒｉｄｏｎｅ）、パリンドール（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン（ｅｐｌｉｖａｎｓｅｒｉｎ）、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、メクリネルタント（ｍｅｃｌｉｎｅｒｔａｎｔ）、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン（ｓａｒｉｚｏｔａｎ）；
・バニロイド（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）受容体作動薬（例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ））または拮抗薬（例えばカプサゼピン（ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ））；
・ベータ−アドレナリン作動物質、例えばプロプラノロール；
・局部麻酔薬、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体作動薬または拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えばエレトリプタン（ｅｌｅｔｒｉｐｔａｎ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ナラトリプタン（ｎａｒａｔｒｉｐｔａｎ）、ゾルミトリプタン（ｚｏｌｍｉｔｒｉｐｔａｎ）またはリザトリプタン（ｒｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）；
・５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、例えばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・５−ＨＴ３拮抗薬、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）
・コリン作用性（ニコチン性）鎮痛薬、例えばイスプロニクリン（ｉｓｐｒｏｎｉｃｌｉｎｅ）（ＴＣ−１７３４）、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン（ＲＪＲ−２４０３）、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害薬、例えば5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニル-スルホニル)フェニル]-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン（シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ））、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ））、2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン（バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ））、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、3-メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3-アミノ-メチル-ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ヘプタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(2S,4S)-4-(3-クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)-4-(3-フルオロベンジル)-プロリン、[(1R,5R,6S)-6-(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ-6-イル]酢酸、3-(1-アミノメチル-シクロヘキシルメチル)-4H-[1,2,4]オキサジアゾール-5-オン、C-[1-(1H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘプチル]-メチルアミン、(3S,4S)-(1-アミノメチル-3,4-ジメチル-シクロペンチル)-酢酸、(3S,5R)-3-アミノメチル-5-メチル-オクタン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-ノナン酸、(3S,5R)-3-アミノ-5-メチル-オクタン酸、(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-ヘプタン酸および(3R,4R,5R)-3-アミノ-4,5-ジメチル-オクタン酸；
・代謝型グルタミン酸受容体亜型１（ｍＧｌｕＲ１）拮抗薬；
・セロトニン再取り込み阻害薬、例えばセルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン（ｄｅｍｅｔｈｙｌｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、ノルフルオキセチン（ｎｏｒｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）（フルキオセチン脱メチル化代謝産物）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（ｄ，ｌ−ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、イホキセチン（ｉｆｏｘｅｔｉｎｅ）、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン（ｌｉｔｏｘｅｔｉｎｅ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、ネファゾドン（ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ）、セリクラミン（ｃｅｒｉｃｌａｍｉｎｅ）およびトラゾドン（ｔｒａｚｏｄｏｎｅ）；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害薬、たとえばマプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）、ミルタゼピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン（ｏｘａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ）、フェゾラミン（ｆｅｚｏｌａｍｉｎｅ）、トモキセチン（ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ブプロプリオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）代謝産物ヒドロキシブプロプリオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシン（ｎｏｍｉｆｅｎｓｉｎｅ）およびビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばレボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、特に(S,S)-レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害薬、たとえばベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）およびイミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）；
・誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害薬、例えばS-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-L-ホモシステイン、S-[2-[(1-イミノエチル)-アミノ]エチル]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[2-[(1-イミノエチル)アミノ]エチル]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノ-2-メチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]チオ]-5-クロロ-3-ピリジンカルボニトリル；2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]-5-チアゾールブタノール、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえばドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）；
・プロスタグランジンＥ２亜型４（ＥＰ４）拮抗薬、例えばN-[({2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル]エチル}アミノ)-カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミドまたは4-[(1S)-1-({[5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸；
・ミクロソーム性プロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害薬；
・ロイコトリエンＢ４拮抗薬；例えば1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシ-クロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]オキシフェノキシ]-吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０、
・５−リポキシゲナーゼ阻害薬、例えばジロイトン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシ-メチル]-1-メチル-2-キノロン（ＺＤ−２１３８）、または2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル),1,4-ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
【０１４５】
本発明の化合物を、本発明の化合物の代謝の速度を減速してそれにより患者における増大した曝露をもたらす１種類以上の追加の療法剤と一緒にした組み合わせも、本発明の範囲内に含まれる。そのような様式での曝露の増大は、ブースト（ｂｏｏｓｔｉｎｇ）として知られている。これは、本発明の化合物の有効性を増大させる、またはブーストされていない用量と同じ有効性を達成するのに必要な用量を低減する利益を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ  ３Ａ４により行われる酸化的プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。従って、患者の本発明の化合物への曝露を増大させるために用いることができる薬剤の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１種類のイソ型の阻害薬として作用することができる薬剤がある。有益に阻害される可能性のあるＣＹＰ４５０のイソ型には、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるが、それらに限定されない。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するために用いることができる適切な薬剤には、リトナビル（ｒｉｔｏｎａｖｉｒ）、サキナビル（ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ）、N-(3,4-ジフルオロベンジル)-N-メチル-2-{[(4-メトキシピリジン-3-イル)アミノ]スルホニル}ベンズアミドおよびN-(1-(2-(5-(4-フルオロベンジル)-3-(ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-イル)メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１４６】
少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の医薬組成物を、その組成物の同時投与に適したキットの形で便利に組み合わせることができることは、本発明の範囲内である。従って、本発明のキットは、少なくとも一方が本発明の化合物を含有する２種類以上の別々の医薬組成物、および前記の組成物を別々に保つための手段、例えば容器、分かれたボトル、または分かれたホイルの小包（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル等の包装のために用いられるありふれたブリスター包装である。本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するのに、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに対して用量設定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）のに特に適している。コンプライアンスを促進するため、そのキットは典型的には投与に関する説明書を含み、いわゆる記憶補助物（ｍｅｍｏｒｙ  ａｉｄ）と共に提供されてよい。
【０１４７】
本発明の別の観点において、本発明の化合物を１種類以上の追加の療法的に活性な薬剤と一緒に、Ｎａｖ１．７阻害薬の必要が示される障害の処置において同時に、別々に、または順次使用するための組み合わせ製剤として含む（例えばキットの形の）医薬製品が提供される。
【０１４８】
本明細書における全ての処置への言及には治療的、対症的および予防的処置が含まれることは理解されるべきである。
本記述において後で述べる限定的でない実施例および調製例において、ならびに前記のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は以下のものを意味してよい：
AcOHは酢酸であり、
Cs2CO3は炭酸セシウムであり；
Cu(acac)2は銅(II)アセチルアセトネートであり；
CuIはヨウ化銅(I)であり；
Cu(OAc)2は酢酸銅(II)であり；
DADはダイオードアレイ検出器であり；
DCMはジクロロメタン；塩化メチレンであり；
DIPEAはN-エチルジイソプロピルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり；
DMAPは4-ジメチルアミノピリジンであり；
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり；
DMSOはジメチルスルホキシドであり；
EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩であり；
EDTAはエチレンジアミン四酢酸であり；
ELSDは蒸発光散乱検出であり；
Et2Oはジエチルエーテルであり；
EtOAcは酢酸エチルであり；
EtOHはエタノールであり；
HClは塩酸であり；
IPAはイソプロパノールであり；
Ir2(OMe)2COD2はビス(1,5-シクロオクタジエン)ジ-μ-メトキシジイリジウム(I)であり；
K2CO3は炭酸カリウムであり；
KHSO4は硫酸水素カリウムであり；
KOAcは酢酸カリウムであり；
KOHは水酸化カリウムであり；
K3PO4は第三リン酸カリウムであり；
LCMSは液体クロマトグラフィー質量分析(Rt=保持時間)であり；
LiHMDSはヘキサメチルジシラザンリチウムであり；
LiOHは水酸化リチウムであり；
MeOHはメタノールであり；
MgSO4は硫酸マグネシウムであり；
NaHは水素化ナトリウムであり；
NaHCO3は炭酸水素ナトリウムであり；
Na2CO3は炭酸ナトリウムであり；
NaHSO3は重硫酸ナトリウムであり；
NaHSO4は硫酸水素ナトリウムであり；
NaOHは水酸化ナトリウムであり；
Na2SO4は硫酸ナトリウムであり；
NH4Clは塩化アンモニウムであり；
NMPはN-メチル-2-ピロリドンであり；
Pd/Cは炭素上パラジウムであり；
Pd(PPh3)4はパラジウムテトラキスであり；
Pd(dppf)2Cl2は[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（ジクロロメタンとの錯体）であり；
THFはテトラヒドロフランであり；
THPはテトラヒドロピランであり；
TLCは薄層クロマトグラフィーであり；
TMSClはトリメチルシリルクロリドであり；そして
WSCDIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１４９】
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、全ての場合において提案された構造と一致していた。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランから低磁場側において百万分率で、主要なピークの指定に関して以下の一般に用いられる略語を用いて示されている：例えばs、一重線；d、二重線；t、三重線；q、四重線；m、多重線；br、幅広い。一般的な溶媒に関して以下の略語が用いられてきた：CDCl3、ジュウテロクロロホルム；d6-DMSO、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびCD3OD、ジュウテロメタノール。
【０１５０】
質量スペクトル、MS (m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)または大気圧化学イオン化(APCI)のどちらかを用いて記録された。関係がある場合、提供したm/zデータには同位体35Cl、37Cl、79Br、81Brおよびそれらの組み合わせが含まれていてよい。
【０１５１】
自動化分取高速液体クロマトグラフィー(Auto-HPLC)
実施例および調製例の特定の化合物は、自動化分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いて精製された。逆相HPLCの条件は、FractionLynxシステム上またはTrilutionシステム上のどちらかであった。
【０１５２】
FractionLynxシステムの場合、提示された（ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ）試料を1mLのDMSO中で溶解させた。その化合物の性質および事前分析の結果に応じて、その精製を酸性(‘A-HPLC’)または塩基性(‘B-HPLC’)条件のどちらかの下で、周囲温度において実施した。A-HPLCは、Sunfire Prep C18 OBDカラム(19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した。B-HPLCは、Xterra Prep MS C18 (19 x 100 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。18 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はジエチルアミンであった。Waters2525バイナリーLCポンプが、以下の組成を有する移動相を供給した：5％Bを1分間、次いで6分間かけて5％から98％Bまで運転、続いて98％Bで2分間ホールド。
【０１５３】
検出は、225 nmに設定されたWaters 2487二重波長吸光度検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 30 v  キャピラリー: 3.20 kv
ES-コーン電圧:-30 v  キャピラリー:-3.00 kv
脱溶媒和ガス: 600 L/時間
ソース温度: 120℃
走査範囲 150-900 Da。
【０１５４】
画分の収集はMSおよびELSDの両方により始動された。
品質管理(QC)分析を、LCMS法を用いて実施した。酸性運転をSunfire C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施し、塩基性運転をXterra C18 (4.6 x 50 mm, 5 μm)上で実施した（共にWatersからのもの）。1.5 mL/分の流速を、移動相A:水 + 0.1％調節剤(v/v)およびB:アセトニトリル + 0.1％調節剤(v/v)と共に用いた。酸性運転に関してその調節剤はギ酸であり、塩基性運転に関してその調節剤はアンモニアであった。Waters 1525バイナリーLCポンプが3分間にわたる5％から95％Bまでの勾配溶離を運転し、続いて95％Bで1分間ホールドした。検出は、225 nmに設定されたWaters MUX UV 2488検出器、続いて直列でPolymer Labs PL-ELS 2100検出器、および並列でWaters ZQ 2000 4方向（4 way） MUX質量分析計を用いて達成された。PL 2100 ELSDは30℃において1.6 L/分の窒素が供給されるように設定された。Waters ZQ MSは以下のパラメーターで調整された：
ES+コーン電圧: 25 v  キャピラリー: 3.30 kv
ES-コーン電圧:-30 v  キャピラリー:-2.50 kv
脱溶媒和ガス: 800 L/時間
ソース温度: 150℃
走査範囲 160〜900 Da。
【０１５５】
逆相Trilutionシステムが用いられた場合(T-HPLC)、その条件は以下の通りであった：
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 Luna 21.5 mm × 15 cm、粒径5ミクロン
勾配: 15分間にわたる95〜5％A、15分間ホールド、流速15 ml/分
UV: 200nm〜400nm
温度:室温。
【０１５６】
液体クロマトグラフィー質量分析
すぐ上で記述したような、または以下の実施例および調製例において具体的に述べるような(A-HPLCまたはB_HPLCの条件下での)Auto-HPLCにより実施されない場合、LCMS条件は以下に示す条件の１つに従って運転された（溶媒の比率が示されている場合、その比率は体積によるものである）：
酸性2分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: 70％メタノール:30％イソプロパノール中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomenex 20x4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる98〜10％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速2ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
または
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Phenomenex 20 x 4.0mm、粒径3ミクロン
勾配: 1.5分間にわたる70〜2％A、0.3分間ホールド、0.2再平衡化、流速1.8ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 75℃
酸性4.5分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45x45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、1分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性8分間LCMS
移動相A: 水中0.05％ギ酸
移動相B: アセトニトリル
カラム: Phenomenex Gemini C18 45x45mm、粒径5ミクロン
勾配: 0.5分間にわたる80〜50％A、3分間にわたる50〜2％A、4.5分間ホールド、0.2分間再平衡化、流速2.0ml/分
UV: 220nm〜254nm DAD
温度: 40℃
酸性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: C18 phase Waters Sunfire 50x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1.5ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性6分間LCMS
移動相A: 水中0.1％水酸化アンモニウム
移動相B: アセトニトリル中0.1％水酸化アンモニウム
カラム: C18 phase Fortis 50x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 3分間にわたる95〜5％A、1分間ホールド、2分間再平衡化、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
酸性30分間LCMS
移動相A: 水中0.1％ギ酸
移動相B: アセトニトリル中0.1％ギ酸
カラム: Phenomenex C18 phase Gemini 150x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃
塩基性30分間LCMS
移動相A: 水中10mM酢酸アンモニウム
移動相B: メタノール中10mM酢酸アンモニウム
カラム: Phenomenex Phenyl Hexyl 150x4.6mm、粒径5ミクロン
勾配: 18分間にわたる98〜2％A、2分間ホールド、流速1ml/分
UV: 210nm〜450nm DAD
温度: 50℃。
【実施例】
【０１５７】
実施例１
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-(シクロプロピルスルホニル)ベンズアミド
【０１５８】
【化７】
2013536165.tif 000009
【０１５９】
方法Ａ
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸(調製例２, 509 mg, 1.6 mmol)のジクロロメタン中における溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(589 mg, 4.8 mmol)および1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(921 mg, 4.8 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で15分間撹拌した。次いでN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2 g, 9.3 mmol)、続いてシクロプロパンスルホンアミド(584 mg, 4.8 mmol)を添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応を水の添加により停止し（ｑｕｅｎｃｈｅｄ）、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸水素カリウムの飽和水溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中20〜100％酢酸エチルでの溶離)により精製すると、表題化合物が透明な油として得られた(248 mg, 37％)；
1HNMR (CDCl3): δ 1.15 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.90 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.41分  MS m/z 420 [MH]+。
【０１６０】
実施例２
5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１６１】
【化８】
2013536165.tif 000010
【０１６２】
方法Ｂ
オーブンで乾燥させたフラスコに、水素化ナトリウム(鉱油中60％分散物, 22 mg, 0.53 mmol)および無水テトラヒドロフラン(10 mL)を添加し、その反応混合物を氷浴中で0℃に冷却した。メタンスルホンアミド(50 mg, 0.53 mmol)を1分間かけてゆっくりと添加し、次いでその反応混合物を30分間かけて室温に温めた。4-メチルフェニル  5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート(調製例３, 150 mg, 0.35 mmol)を添加し、その反応混合物を70℃に一夜加熱した。その反応混合物を氷水でゆっくりと停止し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の残留物が得られた。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル中10％メタノールでの溶離)により精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(163 mg, 100％)；
1HNMR (CDCl3): δ 3.03 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.92 (s, 1H).
LCMS Rt = 4.21分  MS m/z 412 [MH]+。
【０１６３】
実施例３
4-(4-クロロ-2-エチルフェノキシ)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１６４】
【化９】
2013536165.tif 000011
【０１６５】
方法Ｃ
4-クロロ-2-エチルフェノール(調製例６, 104 mg, 0.66 mmol)、2,4,5-トリフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例７, 140 mg, 0.55 mmol)および炭酸カリウム(228 mg, 1.66 mmol)を、ジメチルスルホキシド(5 mL)中で90℃において一夜撹拌した。その粗製の反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー(Trilution法)により精製すると、表題化合物が得られた(35 mg, 16％)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 2.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 4.03分間  MS m/z 388 [M-H]-。
【０１６６】
実施例４
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-エチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１６７】
【化１０】
2013536165.tif 000012
【０１６８】
方法D
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-エチル安息香酸(調製例９, 75 mg, 0.24 mmol)、メタンスルホンアミド(91.7 mmol, 0.96 mmol)および2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(110 mg, 0.29 mmol)を、無水N,N-ジメチルホルムアミド中で溶解させた。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.21 mL, 1.2 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で48時間撹拌した。塩化水素の1M水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮した。その残留物を、最初に逆相カラムクロマトグラフィー(Trilution法)により、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中40％〜100％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が得られた(15 mg, 16％)；
1HNMR (CDCl3): δ 1.23 (m, 3H), 2.70 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 6.92 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.63分  MS m/z 388 [MH]+, 386 [M-H]-。
【０１６９】
実施例５
5-クロロ-4-(3-エトキシフェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１７０】
【化１１】
2013536165.tif 000013
【０１７１】
メチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(25.9 mg, 0.125 mmol)および3-エトキシフェノール(17.3 mg, 0.125 mmol)のジメチルホルムアミド(0.5 mL)中における溶液に、炭酸セシウム(82 mg, 0.25 mmol)を添加し、その混合物を120℃で16時間振盪し、濾過し、真空中で蒸発させた。水(1mL)を添加し、酢酸エチル(3x 1 mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その残留物をTHF(0.7 mL)中で溶解させ、この溶液に水酸化リチウムの1M水溶液(0.7 mL)を添加し、その混合物を30℃で16時間振盪した。その反応混合物を真空中で蒸発させ、塩酸の1M水溶液(0.7 mL)を添加し、酢酸エチル(3x1 mL)で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。この残留物にメタンスルホンアミド(28.6 mg, 0.300 mmol)ならびに4-ジメチルアミノピリジン(24.4 mg, 0.200 mmol)およびEDCI(38.3 mg, 0.200 mmol)のジクロロメタン(1mL)中における溶液を添加し、その溶液を30℃で16時間振盪し、真空中で蒸発させた。その粗生成物をHPLCカラム(Sepax BR-C18 100*21.2mm*5μm、アセトニトリル-水(0.1 ％トリフルオロ酢酸)勾配)上で精製すると、6.2 mg (16 μmol)の5-クロロ-4-(3-エトキシフェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミドが得られた；
MS m/z = 388 [MH]+  LCMS Rt = 3.220分。
【０１７２】
【表１】
2013536165.tif 000014
【０１７３】
実施例６
3-クロロ-N-(メチルスルホニル)-4-(2-ナフチルオキシ)ベンズアミド
【０１７４】
【化１２】
2013536165.tif 000015
【０１７５】
この化合物は、実施例５に従って、メチル  3-クロロ-4-フルオロベンゾエート(23.6 mg, 0.125 mmol)および18.0 mg (0.125 mmol)の2-ナフトール(18.0 mg, 0.125 mmol)を用いて、HPLCカラム(Grace Vydac C18 200*20mm*5μm, アセトニトリル-水(0.1 ％トリフルオロ酢酸)勾配)上で精製して合成され、6.01 mg (16.0 μmol)の表題化合物が得られた；
MS m/z = 376 [MH]+  LCMS Rt = 2.794分。
【０１７６】
【表２】
2013536165.tif 000016
【０１７７】
実施例７
5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１７８】
【化１３】
2013536165.tif 000017
【０１７９】
方法Ｅ
メタンスルホンアミド(27 mg, 0.283 mmol)のテトラヒドロフラン(1.7 mL)中における溶液にカリウムtert-ブトキシドを添加し、その混合物を窒素の下で20分間撹拌した。次いで4-メチルフェニル  5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート(調製例１６７, 106 mg, 0.223 mmol)を添加し、その反応物を55℃に18時間加熱した。その反応を10％クエン酸(水性)(2 mL)および酢酸エチル(4 mL)の添加により停止した。層を分離し、有機層をブライン(2 ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると白色固体が得られ、それを酢酸エチル:ヘプタン 80:20で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取HPLCを用いて精製すると、表題化合物が得られた；
1HNMR (CDCl3): δ 3.43 (s, 3H), 6.70 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.25 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.68分  MS m/z 462 [MH]+。
【０１８０】
実施例７の化合物は、以下の手順に従って調製することもできる：
5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロ安息香酸(調製例１６２, 29.6 g, 0.0769 mol)およびメタンスルホンアミド(13.5 g, 0.142 mol)を、テトラヒドロフラン(150 mL)中で溶解させた。次いでN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(41 mL, 0.230 mol)および酢酸エチル中の2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(120 mL, 0.230 mol)を添加し、その混合物を還流状態で18時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した後、その溶液を真空中で濃縮し、その残留物を水(150 mL)中で懸濁し、次いで酢酸エチル(150 mL)で抽出した。有機層を分離し、水(2 x 150 mL)で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、ベージュ色の固体が得られた。その固体をイソプロパノール(100 mL)中で回収し、50℃に加熱し、全てのその化合物が溶解するまで撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過により集めた。表題化合物が淡黄色固体として単離された(22.30 g, 63％)；
LC Rt = 6.674分
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.46 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.69 (br s, 1H)。
【０１８１】
実施例８
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロ-5-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１８２】
【化１４】
2013536165.tif 000018
【０１８３】
方法Ｆ
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(調製例１４, 98 mg, 0.304 mmol)の酢酸イソプロピル(2.5 mL)中における溶液に、メタンスルホンアミド(29 mg, 0.304 mmol)およびビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(124 mg, 0.304 mmol)を添加した。その混合物を5分間撹拌した後、ビス[ロジウム(アルファ,アルファ,アルファ’,アルファ’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)] (12 mg, 0.015 mmol)を添加した。その反応物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル(40 mL)で希釈し、水(2x40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の油が得られた。これをアセトニトリル:水(＋0.1％水性ギ酸) 5:95〜100:0で溶離する逆相カラムクロマトグラフィー、続いてその残留物のtert-ブチルメチルエーテル:ヘプタン 1:3中での再結晶を用いて精製すると、33mgの表題化合物が得られた(26％)；
1HNMR (CDCl3): δ 2.35 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 6.50 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.45分  MS m/z 426 [MH]+。
【０１８４】
実施例９
5-クロロ-4-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１８５】
【化１５】
2013536165.tif 000019
【０１８６】
ジメチルスルホキシド(5ml)中で溶解させた3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(調製例１６, 110 mg, 0.56 mmol)および5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１３, 150 mg, 0.56 mmol)に、炭酸カリウム(232 mg, 1.68mmol)を添加し、その混合物を90℃において窒素の下で18時間撹拌した。その混合物を塩化アンモニウム(水性)上に注ぎ、酢酸エチル(3 x 20 mL)で抽出し、水(3 x 20 mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗生成物をヘプタン中80％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(12.2 mg, 4.9％)；
LCMS Rt =2.87分  MS m/z 446 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.30 (s, 3H), 6.58 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.93 (m, 1H)。
【０１８７】
実施例１０
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１８８】
【化１６】
2013536165.tif 000020
【０１８９】
方法Ｇ
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシベンズアミド(調製例１７, 140 mg, 0.448 mmol)のTHF(10 mL)中における溶液にLiHMDS(THF中1M溶液, 0.898 mL, 0.898 mmol)を添加し、その混合物を30分間撹拌した。次いでメタンスルホニルクロリド(103 mg, 0.896 mmol)を添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。その反応物を1N HCl(水性)および酢酸エチルの間で分配し、有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した後、Trilutionシステムを用いる逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製すると、表題化合物が白色粉末として得られた（94 mg, 54％）；
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.39 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 12.15 (br s, 1H).
LCMS Rt =3.33分  MS m/z 390 [MH]+。
【０１９０】
実施例１１
5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１９１】
【化１７】
2013536165.tif 000021
【０１９２】
エチル  5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート(調製例１３１, 0.070 g, 0.000177 mol)のテトラヒドロフラン(2.50 mL)および水(2.50 mL)中における溶液に、水酸化リチウム(0.050 g, 0.00209 mol)を添加した。その反応混合物を室温で窒素の下で4時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(10.0 mL)で希釈し、ブラインの飽和水溶液(10.0 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をジクロロメタン(5.0 mL)中で溶解させ、N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.051 g, 0.000266 mol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(0.049 g, 0.000401)およびメタンスルホンアミド(0.026 g, 0.000273 mol)を添加し、その混合物を室温で窒素の下で16時間撹拌した。その反応物をジクロロメタン(10.0mL)中で希釈し、塩酸の水溶液(2M, 15.0 mL)で２回洗浄した。その２相系を分離カートリッジを通過させ、有機層を集め、次いでそれを真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン中0〜100％EtOAc（4 g）で溶離して精製した。次いで得られた化合物をtert-ブチルメチルエーテル中で摩砕処理すると、表題化合物が淡桃色固体として得られた(0.020 g, 収率25％)；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.20 (s, 3H), 6.90 (m, 1H), 7.15-7.40 (t, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 12.20-12.40 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.92分  MS m/z 444 [MH]+。
【０１９３】
実施例１２
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3,6-ジフルオロ-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１９４】
【化１８】
2013536165.tif 000022
【０１９５】
3,4,6-トリフルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(調製例２９, 0.118 g, 0.000280 mol)および炭酸カリウム(0.097 g, 0.000702 mol)のジメチルスルホキシド(3.5 mL)中における溶液に、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.0565 g, 0.000287 mol)を一部ずつ添加した。その反応混合物を室温で窒素の下で1時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(15.0 mL)で希釈し、水(10.0 mL)で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を酢酸イソプロピル(3.0 mL)中で溶解させ、メタンスルホンアミド(0.0226 g, 0.000238 mol)およびビス(tert-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(0.145 g, 0.000375 mol)を添加した。その混合物を5分間撹拌した後、ビス[ロジウム(アルファ,アルファ,アルファ’,アルファ’-テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)] (0.005 g, 0.00007 mol)を添加した。その反応物を55℃で窒素の下で2時間撹拌した。溶媒を真空中で濃縮すると粗製の油が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン類中0〜50％EtOAcで溶離して精製すると、固体が得られた。これをさらにヘプタン:アセトン(9:1混合物, 10.0 mL)中で摩砕処理すると、表題化合物が淡橙色固体として得られた(0.025 g, 19％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.42 (s, 3H), 4.14 (d, 3H), 6.48-6.52 (m, 1H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 8.89 (s, 1H)
LCMS Rt = 1.60分  MS m/z 460 [MH]+。
【０１９６】
実施例１３
4-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０１９７】
【化１９】
2013536165.tif 000023
【０１９８】
方法Ｈ
メタンスルホンアミド(47 mg, 0.501 mmol)のアセトニトリル(2 mL)中における溶液に、2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミド[1,2-a]アゼピン(75 μl, 0.501 mmol)を添加し、その混合物を窒素の下で5分間撹拌した。次いで4-メチルフェニル  4-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェノキシ]-2,5-ジフルオロベンゾエート(調製例７２, 148 mg, 0.336 mmol)を添加し、その反応物を45℃に4時間加熱した。その反応物を真空中で濃縮し、その粗製の物質をジクロロメタン中で希釈し、10％クエン酸の水溶液で２回洗浄した。有機層を水で２回洗浄して集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると白色固体が得られ、それをヘプタン:アセトンの9:1混合物で摩砕処理すると、122mg, 72％の表題化合物が得られた；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.37 (s, 3H), 7.06 - 7.51 (t, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.80 (d, 1H).
LCMS Rt = 1.41分
MS m/z 428 [MH]+, 426 [MH]-。
【０１９９】
実施例１４
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２００】
【化２０】
2013536165.tif 000024
【０２０１】
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ安息香酸(調製例４４, 400 mg, 1.19 mmol)、DMAP(365 mg, 2.97 mmol, 2.5当量)、ジイソプロピルエチルアミン(0.7 mL, 2.97 mmol)およびEDCI(700 mg, 2.97 mmol)のジクロロメタン(10mL)中における溶液を、室温で窒素の下で10分間撹拌した。メタンスルホンアミド(400 mg, 3.57 mmol)を一度に添加し、その反応混合物を16時間撹拌しておいた。その反応を6N HCl(20 mL)で停止し、有機層を分離した。DCM層を1N NaOH(30 mL)中に抽出し、有機層を廃棄した。水相を酢酸を用いてpH 5に調節し、酢酸エチル(2x 30 mL)中に抽出した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた(168mg, 34％)；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.35 (3H, s), 6.70 (1H, m), 6.83 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.50 (1H, m), 8.05 (1H, m)
LCMS Rt = 3.36分  MS m/z 410 [M-H]-。
【０２０２】
実施例１５
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２０３】
【化２１】
2013536165.tif 000025
【０２０４】
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド(調製例４６, 38 g, 120 mmol)の無水THF(200 ml)中における溶液に、THF中1.0Mリチウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザン-2-イド溶液(301 ml, 301 mmol)を室温でシリンジにより添加した。30分間撹拌した後、メタンスルホニルクロリド(34.5 g, 301 mmol)をその反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その反応を飽和NH4Cl水溶液の添加により停止した。溶媒を真空中で減少させ、その残留物をEtOAc(100 ml)および水(100 ml)で希釈した。水相を2N HCl水溶液で酸性化し、EtOAc(3 x 50 ml)で抽出した。有機相を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、橙色固体が得られた。その固体を逆相カラムクロマトグラフィーにより、アセトニトリル:水(＋0.1％水性ギ酸) 5:95〜100:0で溶離して精製した。その精製された物質をEtOAc(100 ml)およびpH2のHCl水溶液の間で分配した。有機相を合わせて洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、32 gの生成物が白色固体として得られた。その固体をIPA中で再結晶すると、24.9 gの表題化合物が得られた；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.37 (s, 3H), 7.16 - 7.22 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 2H).
LCMS Rt = 3.26分  MS m/z 392 [M-H]-。
【０２０５】
実施例１６
5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２０６】
【化２２】
2013536165.tif 000026
【０２０７】
5-クロロ-4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ安息香酸(調製例３２, 219 mg, 0.58 mmol)のDCM(3 mL)中における撹拌溶液に、EDCI(167 mg, 0.87 mmol)およびDMAP(106 mg, 0.87 mmol)を添加し、その反応物を室温で30分間撹拌した。メタンスルホンアミド(83 mg, 0.87 mmol)を添加し、撹拌を室温で16時間継続した。DCM(25 mL)および2M水性HCl(5 mL)を添加し、その２つの層を分離した。その有機性抽出物を2M水性HCl(5 mL)およびブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。その粗製の物質を、EtOAc:ヘプタン:AcOH (50:50:0.5)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて熱いIPAからの再結晶により精製すると、表題化合物(89 mg, 34％)が白色固体として得られた；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 3.44 (s, 3H), 6.66 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 8.24 (m, 1H)および8.72 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.23分  MS m/z 444 [M-H]-。
【０２０８】
実施例１６の化合物は、以下の手順に従って調製することもできる：
水素化ナトリウム(7.39 g, 184.66 mmol)の2-メチルテトラヒドロフラン(400 mL)中における懸濁液に、0〜5℃においてメタンスルホンアミド(16.47 g, 173.12 mmol)を添加し、その混合物を1時間撹拌し、室温に至らせた。2-メチルテトラヒドロフラン(100 mL)中の4-メチルフェニル  5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート(調製例１６３, 53 g, 115.41 mmol)を添加し、その反応混合物を65℃で6時間加熱し、冷却した。水(250 mL)をその撹拌された反応混合物に添加し、層を分離した。有機層をさらに1Mクエン酸溶液(200 mL)で洗浄し、減圧下で45℃において濃縮した。得られた固体をtertブチルメチルエーテル(250 mL)中で50℃で1時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、濾過し、乾燥させると、表題化合物が灰白色固体として得られた(27.5g, 53％)；
HPLC Rt = 6.574分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46 (s, 3H), 6.68 (d, 7H), 7.22 (dd, 1H), 7.45 (d,1H), 7.62 (d,1H), 8.28 (d, 1H), 8.70 (d, 1H)。
【０２０９】
実施例１７
5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２１０】
【化２３】
2013536165.tif 000027
【０２１１】
実施例７に関する方法Ｅに従って、4-メチルフェニル-5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート(調製例１４７)を用いて調製した。ヘプタン中での摩砕処理により精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 1.74分  MS m/z 461 [MH]+
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.35 (s, 3H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 1H)。
【０２１２】
以下の実施例は、上記で実施例４に関して記述した方法Ｄにより、適切な調製例および条件を用いて調製された。別途言及しない限り、調製の詳細は参照した方法に関して記述した通りである。
【０２１３】
【表３−１】
2013536165.tif 000028
【０２１４】
【表３−２】
2013536165.tif 000029
【０２１５】
【表３−３】
2013536165.tif 000030
【０２１６】
以下の実施例は、上記で実施例１に関して記述した方法Ａにより、適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２１７】
【表４−１】
2013536165.tif 000031
【０２１８】
【表４−２】
2013536165.tif 000032
【０２１９】
以下の実施例は、上記で実施例７に関して記述した方法Ｅにより、メタンスルホンアミドならびに適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２２０】
【表５】
2013536165.tif 000033
【０２２１】
以下の実施例は、上記で実施例１３に関して記述した方法Ｈにより、メタンスルホンアミドならびに適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２２２】
【表６】
2013536165.tif 000034
【０２２３】
以下の実施例は、上記で実施例３に関して記述した方法Ｃにより、適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２２４】
【表７】
2013536165.tif 000035
【０２２５】
以下のものは、上記で実施例８に関して記述した方法Ｆにより、適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２２６】
【表８】
2013536165.tif 000036
【０２２７】
以下のものは、上記で実施例１０に関して記述した方法Ｇにより、適切な調製例および条件を用いて調製された。
【０２２８】
【表９−１】
2013536165.tif 000037
【０２２９】
【表９−２】
2013536165.tif 000038
【０２３０】
【表９−３】
2013536165.tif 000039
【０２３１】
以下の式（Ｉ）の化合物は、前記のスキーム、前記の実施例および対応する調製例において記述された手順により、適切な試薬および条件を用いて、またはそれらのプロセスの型にはまった変形により調製された。
【０２３２】
【表１０−１】
2013536165.tif 000040
【０２３３】
【表１０−２】
2013536165.tif 000041
【０２３４】
【表１０−３】
2013536165.tif 000042
【０２３５】
【表１０−４】
2013536165.tif 000043
【０２３６】
【表１０−５】
2013536165.tif 000044
【０２３７】
【表１０−６】
2013536165.tif 000045
【０２３８】
【表１０−７】
2013536165.tif 000046
【０２３９】
【表１０−８】
2013536165.tif 000047
【０２４０】
【表１０−９】
2013536165.tif 000048
【０２４１】
【表１０−１０】
2013536165.tif 000049
【０２４２】
【表１０−１１】
2013536165.tif 000050
【０２４３】
【表１０−１２】
2013536165.tif 000051
【０２４４】
【表１０−１３】
2013536165.tif 000052
【０２４５】
【表１０−１４】
2013536165.tif 000053
【０２４６】
実施例３１５
4-(3,4-ジクロロベンジル)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２４７】
【化２４】
2013536165.tif 000054
【０２４８】
4-(3,4-ジクロロベンジル)安息香酸(調製例１４８,150 mg, 0.54 mmol)のジクロロメタン(25 mL)中における溶液に、メタンスルホンアミド(153 mg, 1.61 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(196 mg, 1.61 mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(307 mg, 1.61 mmol)を添加し、その混合物を室温で5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、水および1M塩酸溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、95:5 ジクロロメタン:メタノールで溶離して精製すると、表題化合物が得られた(102 mg, 53％)；
LCMS Rt = 7.26分, MS m/z 356 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 3.34 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 12.03 (br s, 1H)。
【０２４９】
実施例３１６
N-(メチルスルホニル)-4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンズアミド
【０２５０】
【化２５】
2013536165.tif 000055
【０２５１】
4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]安息香酸(調製例１５０, 300 mg, 1.02 mmol)のジクロロメタン(50 mL)中における溶液に、メタンスルホンアミド(290 mg, 3.05 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(373 mg, 3.05 mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(583 mg, 3.05 mmol)を添加し、その混合物を室温で5時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、1M塩酸溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その粗生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた(95 mg, 25％)；
LCMS Rt = 3.52分, MS m/z 374 [MH]+
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 3.35 (s, 3H), 4.09 (s, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.88 (d, 2H), 12.02 (br s, 1H)。
【０２５２】
実施例３１７
4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルファニル]-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２５３】
【化２６】
2013536165.tif 000056
【０２５４】
4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルファニル]安息香酸(調製例１５１, 200 mg, 0.67 mmol)のジクロロメタン(5 mL)中における撹拌溶液に、メタンスルホンアミド(192 mg, 2.01 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(245 mg, 2.01 mmol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(384 mg, 2.01 mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈し、1M塩酸溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その粗生成物を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(34 mg, 12％)；
LCMS Rt = 3.12分, MS m/z 376 [MH]+
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 3.19 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.93 (d, 2H) [アシルスルホンアミドのNHは観察されなかった]。
【０２５５】
実施例３１８
N-(メチルスルホニル)-4-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルファニル}ベンズアミド
【０２５６】
【化２７】
2013536165.tif 000057
【０２５７】
4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}安息香酸(調製例１５２, 400 mg, 1.26 mmol)のベンゼン(4 mL)中における撹拌溶液に、塩化チオニル(2.0 mL, 6.34 mmol)および2滴のジメチルホルムアミドを添加した。その混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残留物をジクロロメタン中で懸濁し、溶媒を蒸発させ、このプロセスを２回繰り返した。その粗製の酸塩化物をジクロロメタン(10 mL)中で懸濁し、メタンスルホンアミド(359 mg, 3.78 mmol)、続いてN-エチルジイソプロピルアミン(1.0 mL, 6.30 mmol)を添加し、その混合物を室温で12時間撹拌した。その混合物を水(30 mL)で希釈し、ジクロロメタン(3 x 30 mL)で抽出した。その抽出物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(7:3)で溶離して精製すると、望まれる生成物(60 mg, 20％)が87％の純度で得られた。さらに分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた(30 mg, 10％)；
LCMS Rt = 3.08分, MS m/z 390 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 2.97 (s, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.37-7.40 (d, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.94-7.96 (d, 2H) [アシルスルホンアミドのNHは観察されなかった]。
【０２５８】
実施例３１９
4-(4-クロロ-2-メトキシベンジル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２５９】
【化２８】
2013536165.tif 000058
【０２６０】
4-(ブロモメチル)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１６４, 100 mg, 0.27 mmol)、(4-クロロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸(55 mg, 0.295 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(31 mg, 0.027 mmol)、炭酸カリウム水溶液(1.8 M, 0.45 mL, 0.804 mmol)およびテトラヒドロフラン(15 mL)を混合し、窒素の下で還流状態で6時間撹拌した。冷却した後、その混合物をセライト（商標）を通して濾過し、その濾液を蒸発させた。その残留物を水(20 mL)中で溶解させ、硫酸水素カリウム水溶液(0.5 M)でpH 2に酸性化し、その混合物を酢酸エチル(1 x 30 mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(2 x 20 mL)で逆洗した（ｂａｃｋ−ｗａｓｈｅｄ）。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、橙色の油が得られた。その油を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、ヘプタン〜酢酸エチル:ヘプタン 1:1で溶離して精製すると、固体が得られた。その固体をさらに逆相HPLCにより精製すると、表題化合物(38 mg, 36％)が白色固体として得られた；
LCMS Rt = 2.32分  MS m/z 390 [MH]+。
【０２６１】
実施例３２０
3-クロロ-4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２６２】
【化２９】
2013536165.tif 000059
【０２６３】
3-クロロ-4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ安息香酸(調製例１５３, 0.133 g, 0.360 mmol)をジクロロメタン(0.6 mL)中でスラリーにした。N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(100 mg, 0.54 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(49 mg, 0.36 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(75 μL, 0.43 mmol)をそのスラリーに添加した。その反応混合物を20分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド(100 mg, 1.1 mmol)を添加し、その撹拌を周囲温度で18時間継続した。溶媒を真空中で除去すると、残留物が残った。その残留物をセミ分取逆相HPLC(Phenomenex 100 x 21.2 mm 10ミクロンC18カラム。20 mL/分。25分間にわたる85％A〜100％Bの勾配。溶媒A: 7800 水/200 アセトニトリル/8 トリフルオロ酢酸。溶媒B: 7200 アセトニトリル/800 水/8 トリフルオロ酢酸、254nM UV検出)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(132 mg)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.37 (s, 3H), 7.06 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.82 (d, 1H), 12.38 (br s, 1H).
LCMS Rt = 1.30分  MS m/z 444 [M-H]-。
【０２６４】
実施例３２１
N-(メチルスルホニル)-4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)ベンズアミド
【０２６５】
【化３０】
2013536165.tif 000060
【０２６６】
4-(3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)安息香酸(150 mg, 0.533 mmol)のDMF(4 mL)中における溶液に、HATU(243 mg, 0.640 mmol)、メタンスルホンアミド(152 mg, 1.60 mmol)およびDIPEA(0.296 mL)を添加し、その反応物を室温で16時間撹拌した。メタンスルホンアミド(152 mg, 1.60 mmol)を添加し、その反応物を室温で72時間撹拌した。この時間の後、その反応を硫酸水素カリウム(20 mL)の添加により停止し、その水相をジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）(3 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(40 mL)で洗浄し、相分離カートリッジを通して濾過し、次いで溶媒を減圧下で除去すると、油(325 mg)が得られた。その粗製の物質を分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 3.36分MS m/z 359 [MH]+。
【０２６７】
実施例３２２
4-(3,4-ジクロロベンジル)-3-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２６８】
【化３１】
2013536165.tif 000061
【０２６９】
4-(3,4-ジクロロベンジル)-3-メトキシベンズアミド(調製例１５５, 155 mg, 0.50 mmol)の無水THF(5 mL)中における溶液に、1M LiHMDS(1.25 mL, 1.25 mmol)をシリンジにより添加した。その混合物を20分間撹拌した後、メシルクロリド(0.116 mL, 1.50 mmol)を添加し、次いで室温で18時間撹拌した。その反応を2M HCl(20 mL)の添加により停止し、水相をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中25％EtOAc〜100％ EtOAcの勾配で溶離して精製した。表題化合物が白色固体として得られた(40 mg, 21％)；
LCMS Rt = 3.29分, MS m/z 388 [MH]+。
【０２７０】
実施例３２３
4-(2-クロロフェニルチオ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７１】
【化３２】
2013536165.tif 000062
【０２７２】
4-(2-クロロフェニルチオ)安息香酸(132 mg, 0.50 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12.2 mg, 0.10 mmol)および1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(192 mg, 1.00 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中で溶解させ、60分間撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド(71 mg, 0.75 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応を水(10 mL)の添加により停止し、その混合物を酢酸エチル(2 x 6 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、50 mgの粗製の油が得られ、それを分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 2.31分, MS m/z 342 [MH]+。
【０２７３】
実施例３２４
4-(2-メトキシフェニルチオ)-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７４】
【化３３】
2013536165.tif 000063
【０２７５】
4-(2-メトキシフェニルチオ)安息香酸(126 mg, 0.48 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(12.2 mg, 0.10 mmol)および1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(195 mg, 0.97 mmol)を無水N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中で溶解させ、60分間撹拌した。この溶液にメタンスルホンアミド(70 mg, 0.72 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応を水(10 mL)の添加により停止し、その混合物を酢酸エチル(3 x 10 mL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、50 mgの粗製の油が得られ、それを分取HPLCにより精製すると、表題化合物が得られた；
LCMS Rt = 1.93分MS m/z 338 [MH]+。
【０２７６】
実施例３２５
5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェニルチオ)-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２７７】
【化３４】
2013536165.tif 000064
【０２７８】
N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.248 mL, 1.422 mmol)およびメタンスルホンアミド(135 mg, 1.42 mmol)を、5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェニルチオ)-2-フルオロ安息香酸(調製例１５９, 250 mg, 0.71 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(130 mg, 1.07 mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(204 mg, 1.07 mmol)のDCM(4.4 mL)中における混合物に添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。その反応物を濃縮して乾燥させ、残留物をEtOAc(30 mL)中で溶解させ、1N水性HCl(2 x 5 mL)、ブライン(4 x 5 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させると黄色固体が得られた。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて19:1 DCM:ヘプタン類で溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(221 mg, 73％)；
LCMS Rt = 4.12分, 427 [MH]-
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 6.47 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.66 (br s, 1H)。
【０２７９】
実施例３２６
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-メトキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２８０】
【化３５】
2013536165.tif 000065
【０２８１】
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド(調製例１６６, 0.470 g, 1.42 mmol)の酢酸tert-ブチル(8 mL)中における溶液を調製し、次いでメタンスルホンアミド(0.135 g, 1.42 mmol)およびビス(t-ブチルカルボニルオキシ)ヨードベンゼン(0.577 g, 1.42 mmol)を添加した。5分間撹拌した後、ビス[ロジウム(テトラメチル-1,3-ベンゼンジプロピオン酸)] (0.054 g, 0.07 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、水(50 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾液を蒸発させ、その残留物を逆相により精製すると、固体の生成物が得られた。この生成物をヘプタン中/酢酸エチル3:1中で溶解させ、その酢酸エチルの一部を真空中で固体が沈殿し始めるまで除去し、次いでそれを18時間静置した。得られた結晶質の固体を濾過により集めると、表題化合物が淡褐色の結晶質の固体として得られた(0.386 g, 64％)；
LCMS Rt = 2.56分, m/z 424 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.40 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 6.60 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.00 (s, 1H)。
【０２８２】
実施例３２７
4-(2-シアノフェノキシ)-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０２８３】
【化３６】
2013536165.tif 000066
【０２８４】
2-フルオロベンゾニトリル(12.1 mg, 0.100 mmol)に、炭酸カリウム(27.6 mg, 0.200 mmol)および2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例３４, 32.7 mg 0.130 mmol)のジメチルスルホキシド(1.0 mL)中における溶液を添加した。その反応混合物を120℃で5時間振盪した。その反応混合物をHPLCカラム(DIKMA Diamonsil(2) C18 200*20mm*5um, アセトニトリル-水(0.225％ギ酸)勾配)上で精製すると、表題化合物が得られた(3.50 mg, 9.93 μmol)；
LCMS Rt = 2.877分  MS m/z 353 [MH]+
LCMS条件
【０２８５】
【表１１】
2013536165.tif 000067
【０２８６】
調製例１
メチル  4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾエート
【０２８７】
【化３７】
2013536165.tif 000068
【０２８８】
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(1.19 g, 6.06 mmol)、メチル  4-フルオロベンゾエート(0.934 g, 6.06 mmol)および炭酸カリウム(2.51 g, 18.2 mmol)をジメチルスルホキシド(10 mL)中で120℃において窒素雰囲気下で一夜撹拌した。次いでその温度を130℃に上げ、その反応混合物をさらに17時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却した。水(100 mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。有機相を合わせて水(50 mL)およびブライン(50 mL)で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた(1.92 g, 96％, 残留したジメチルスルホキシドを含有)。この物質を次の工程において粗製の状態で用いた；
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.82 (s, 3H), 7.18 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.00 (m, 2H).
LCMS Rt = 3.71分  MS m/z 331 [MH]+。
【０２８９】
調製例２
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]安息香酸
【０２９０】
【化３８】
2013536165.tif 000069
【０２９１】
メチル  4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾエート(調製例１, 2.7 g, 8.34 mmol)をメタノール(50 mL)中で溶解させ、続いて水酸化リチウムの1M水溶液(50 mL, 50 mmol)を添加し、その際に沈殿が観察された。その反応混合物を50℃に加熱して溶解を促進し、次いでその反応混合物を50℃で18時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を炭酸ナトリウムの1M水溶液(約100 mL)中で溶解させ、酢酸エチル(30 mL)で抽出した。有機相を真空中で濃縮すると、黄色の固体が得られた。その固体をtert-ブチルメチルエーテルおよび炭酸ナトリウムの1M水溶液の間で分配した。有機相を塩化水素の2M水溶液およびブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が灰白色固体として得られた(1.44 g, 55％)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 12.90 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.43分  MS m/z 315 [MH]-。
【０２９２】
調製例３
4-メチルフェニル  5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-2-フルオロベンゾエート
【０２９３】
【化３９】
2013536165.tif 000070
【０２９４】
3,4-ジクロロフェノール(110 mg, 0.67 mmol)および炭酸カリウム(20 mg, 1.42 mmol)をジメチルスルホキシド(20 mL)中で撹拌した。5分後、4-メチルフェニル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１０, 200 mg, 0.71 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウムの1M水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、白色固体が得られた。その固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中50％酢酸エチルで溶離)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(286 mg, 95％)；
1HNMR (CDCl3): δ 2.38 (s, 3H), 6.68 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.17-7.24 (m, 3H), 7.80 (d, 1H), 8.21 (d, 1H).
LCMS Rt = 7.03分  MS m/z 425 [MH]+。
【０２９５】
調製例４
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)エタノール
【０２９６】
【化４０】
2013536165.tif 000071
【０２９７】
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)エタノン(7.97 g, 43.1 mmol)の無水テトラヒドロフラン(40 mL)中における0℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウムのTHF中における1M溶液(14.2 mL, 14.2 mmol)を添加した。3時間後、酢酸エチル(200 mL)を添加し、その混合物を塩化水素の1M水溶液(50 mL)で洗浄した。有機相を真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた(6.97 g, 86％)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.20 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.90 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.21分。
【０２９８】
調製例５
4-クロロ-2-エチル-1-メトキシベンゼン
【０２９９】
【化４１】
2013536165.tif 000072
【０３００】
1-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)エタノール(調製例４, 6.97 g, 37.3 mmol)をトリフルオロ酢酸(20 mL)中で溶解させた。トリエチルシラン(29.8 mL, 187 mmol)を添加し、その反応混合物を室温で一夜撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル中で溶解させ、水で洗浄した。有機相を分離し、真空中で濃縮すると、表題化合物が得られた(9 g, 141％, 残留したトリエチルシランを含有)。この物質を粗製のまま次の工程で用いた；
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (m, 2H).
LCMS Rt = 3.87分。
【０３０１】
調製例６
4-クロロ-2-エチルフェノール
【０３０２】
【化４２】
2013536165.tif 000073
【０３０３】
4-クロロ-2-エチル-1-メトキシベンゼン(調製例５, 7.0 g, 41.0 mmol)のジクロロメタン(20 mL)中における0℃の溶液に、三臭化ホウ素のジクロロメタン中における1M溶液(20.5 mL, 20.5 mmol)を添加した。2時間後、さらに三臭化ホウ素溶液(20 mL, 20.0 mmol)を添加した。さらに2時間後、メタノールを添加し、その反応混合物を真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中5％〜40％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が得られた(3.7 g, 58％)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.50分  Ms m/z 155 [MH]-。
【０３０４】
調製例７
2,4,5-トリフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０３０５】
【化４３】
2013536165.tif 000074
【０３０６】
2,4,5-トリフルオロ安息香酸(15 g, 85.2 mmol)、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(24.45 g, 128 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(15.6 g, 128 mmol)を、ジクロロメタン中で室温で窒素雰囲気下において15分間撹拌した。メタンスルホンアミド(12.15 g, 128 mmol)およびトリエチルアミン(23.8 g, 254 mmol)を添加し、その反応物を室温で一夜撹拌した。塩化水素の1M水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルおよびヘプタンの混合物から再結晶すると、表題化合物が得られた(7.8 g, 36％)；
1HNMR (CDCl3): δ 3.40 (s, 3H), 7.05 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 8.70 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.70分  MS m/z 252 [MH]-。
【０３０７】
調製例８
3-ブロモ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)安息香酸
【０３０８】
【化４４】
2013536165.tif 000075
【０３０９】
メチル  3-ブロモ-4-フルオロベンゾエート(調製例１２２, 500 mg, 2.15 mmol)、3,4-ジクロロフェノール(350 mg, 2.15 mmol)および炭酸セシウム（ｃａｅｓｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）(1.4 g, 4.29 mmol)をジメチルスルホキシド(10 mL)中で撹拌した。その反応混合物を120℃に加熱し、窒素雰囲気下で一夜撹拌した。水酸化ナトリウムの1M水溶液を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。２回目の抽出からの有機相を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中30％〜100％酢酸エチル)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(244 mg, 31％)；
LCMS Rt = 3.58分  MS m/z 359 [MH]-。
【０３１０】
調製例９
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-エチル安息香酸
【０３１１】
【化４５】
2013536165.tif 000076
【０３１２】
3-ブロモ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)安息香酸(調製例８, 240 mg, 0.663 mmol)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)中で溶解させ、0℃に冷却した。ビス(トリブチルホスフィン)パラジウム(0) (33.7 mg, 0.07 mmol)を添加し、続いてジエチル亜鉛のヘキサン中における1M溶液(3.32 mL, 3.32 mmol)をゆっくりと添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下で一夜撹拌した。次いでその反応混合物を塩化水素の1M水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮し、次いで得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(Trilution法)により精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(75 mg, 36％)；
1HNMR (d6-DMSO): δ 1.19 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 12.90 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.67分  MS m/z 309 [MH]-。
【０３１３】
調製例１０
4-メチルフェニル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート
【０３１４】
【化４６】
2013536165.tif 000077
【０３１５】
5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(1.17 g, 0.00608 mol)を二塩化チオニル（ｔｈｉｏｎｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）(5.0 mL)中で溶解させ、その反応混合物を窒素の下で60℃に5時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、その残留物をジクロロメタン(10.0 mL)と共に２回、トルエン(10.0 mL)と共に１回共沸させた。その粗製の物質をジクロロメタン(15.0 mL)中で溶解させ、氷浴を用いて窒素の下で0℃に冷却した。次いでN,N-ジエチルエタンアミン(1.05 mL, 0.00753 mol)およびジクロロメタン(10.0 mL)中で溶解させたp-クレゾール(0.665 g, 0.00615 mol)を滴下漏斗を用いて10分間かけて添加した。得られた混合物をそのままにして16時間で室温まで温まらせた。その反応物を真空中で濃縮し、その粗製の物質を酢酸エチル(15.0 mL)中で希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10.0 mL)で２回洗浄した。次いでその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の物質をヘプタン(10.0 mL)中で溶解させ、超音波処理槽中に5分間入れ、得られた固体を濾過により分離した。表題化合物が白色固体として得られた(1.20g, 0.00425mol, 70％)；
LCMS Rt=1.89分  MS m/z 283 [MH]+
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO): δ 2.31 (s, 3H), 7.15-7.20 (d, 2H), 7.25-7.30 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 8.28 (t, 1H)。
【０３１６】
調製例１１
4-メチルフェニル  5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０３１７】
【化４７】
2013536165.tif 000078
【０３１８】
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール(調製例１６, 100 mg, 0.470 mmol)のDMSO(1 mL)中における溶液に炭酸カリウム(0.84 mg, 0.611 mmol)を添加し、その混合物を5分間撹拌した。次いで4-メチルフェニル-5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１０, 0.133 mg, 0.470 mmol)を添加し、その反応物を窒素の下で3時間撹拌した。その反応を水(2 mL)および酢酸エチル(3 ml)の添加により停止した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると白色固体が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル:ヘプタン 3:97で溶離して精製すると、表題化合物が得られた(100 mg, 47％)；
1HNMR (CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 6.75 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 7.01 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 8.24 (m, 1H).
LCMS Rt=5.86分  質量イオンは検出されなかった。
【０３１９】
調製例１２
4-メチルフェニル  2,4,5-トリフルオロベンゾエート
【０３２０】
【化４８】
2013536165.tif 000079
【０３２１】
塩化チオニル(50 mL, 680 mmol)を2,4,5-トリフルオロ安息香酸(10 g, 57 mmol)に添加し、その混合物を55℃で18時間撹拌した。冷却した後、過剰な塩化チオニルを真空中で除去した。得られた粗製の油をDCM(30 mL)と共に２回、およびトルエン(20 mL)と共に共沸させ、その残留物をDCM(50 mL)中で再度溶解させ、次いで氷浴を用いて0℃に冷却した。4-メチルフェノール(6.4 g, 59 mmol)およびトリエチルアミン(10 mL, 71 mmol)のDCM(20 mL)中における混合物を30分間かけて添加した。その反応物を1時間かけて室温まで温まらせた。その粗製の反応混合物をEtOAc(200 mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(70 mL)の間で分配した。水層を分離し、EtOAc(100 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(70 mL)および水(100 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の固体が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーによりヘプタン中5％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物(10.08 g, 66％)が白色固体として得られた。
【０３２２】
その表題化合物は、以下の方法に従って調製することもできる：
4-メチルフェノール(80.0 g, 739.8 mmol)を、2,4,5-トリフルオロ安息香酸(136.8 g, 776.8 mmol)および1,1-カルボニルジイミダゾール(83〜85重量％, 163.6 g, 849.7 mmol)のEtOAc(1.20 L)中における懸濁液に40℃において添加した。その反応混合物を40℃で2時間撹拌し、次いで20℃に冷却し、水(480 mL)、水酸化ナトリウムの0.5 M水溶液(2 x 400 mL)および水(400 mL)で洗浄した。その有機相を真空中で濃縮し、ヘプタンと共に共沸させると、黄色の油が得られた。ヘプタン(640 mL)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。種を用いて沈殿の形成を促進した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過した。その残留物を冷ヘプタン(80 mL)で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が灰白色固体として得られた(147.5 g, 75％)：
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 7.10 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
LCMS Rt = 3.53分。
【０３２３】
調製例１３
5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０３２４】
【化４９】
2013536165.tif 000080
【０３２５】
5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(0.291 g, 1.511 mmol)、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.438 g, 2.285 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.420g, 3.438 mmol)を、DCM(5 mL)中で懸濁した。メタンスルホンアミド(0.222 g, 2.334 mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間撹拌した。その反応混合物をDCM(10 mL)で希釈し、HCl水溶液(2 M, 2 x 15 mL)で洗浄した。有機層を相分離カートリッジを用いて乾燥させ、真空中で濃縮すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.388 g)：
LCMS Rt = 1.43分  MS m/z 268 [M-H]-
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.95 (t, 1H)。
【０３２６】
調製例１４
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロ-5-メチルベンズアルデヒド
【０３２７】
【化５０】
2013536165.tif 000081
【０３２８】
2,4-ジフルオロ-5-メチルベンズアルデヒド(100 mg, 0.64 mmol)および4-クロロ-3-トリフルオロメチルフェノール(126 mg, 0.64 mmol)のDMSO中における溶液に、炭酸カリウムを添加した。その反応物を室温で36時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(2x50 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その残留物を、逆相カラムクロマトグラフィーを用いてアセトニトリル:水(＋0.1％水性ギ酸) 5:95〜100:0で溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（104 mg, 49％）；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.30 (s, 3H), 6.45 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 10.20 (s, 1H).
LCMS Rt = 3.74分  MS m/z 333 [MH]+。
【０３２９】
調製例１５
(2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)トリメチルシラン
【０３３０】
【化５１】
2013536165.tif 000082
【０３３１】
無水テトラヒドロフラン(100 mL)中の2-クロロ-4-フルオロ-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2.39 g, 1.2 mmol)および2-(トリメチルシリル)エタノール(2.13 g, 1.8 mmol)に、水素化ナトリウム(0.72 g, 1.8 mmol, 鉱油中60％)を添加した。得られた混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その反応混合物を水の上に注ぎ、水性硫酸水素カリウムを用いて酸性化し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、3.1 g (87％)の表題化合物が無色の油として得られた；
LCMS Rt =2.63分  MS m/zは観察されなかった
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.0 (s, 9H), 0.96 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 6.77 (m,1H), 6.97 (m, 1H), 7.46 (m, 1H)。
【０３３２】
調製例１６
3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
【０３３３】
【化５２】
2013536165.tif 000083
【０３３４】
(2-(3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチル)トリメチルシラン(調製例１５, 3.1g, 10 mmol)の1,4-ジオキサン(5 mL)中における溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(10 mL, THF中1M)を添加し、得られた混合物を室温において窒素の下で18時間撹拌した。その混合物を水の上に注ぎ、水性塩化アンモニウムで中和し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。有機層を分離し、1M水酸化ナトリウム(3 x 30 mL)で洗浄した。水層を分離し、合わせて水性2M HClで酸性化し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で再度抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、2.46 gの淡黄色の油が得られた。その粗製の油をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜50％酢酸エチルの勾配で溶離して精製すると、619 mg (31％)の表題化合物が無色の油として得られた；
LCMS Rt =2.97分  MS m/z 195 [M-H]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (br s , 1H), 6.76 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。
【０３３５】
調製例１７
4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシベンズアミド
【０３３６】
【化５３】
2013536165.tif 000084
【０３３７】
3,4-ジクロロフェノール(539 mg, 3.31 mmol)、4-フルオロ-3-メトキシベンゾニトリル(500 mg, 3.31 mmol)および炭酸セシウム(2.16 g, 6.62 mmol)のDMSO(5 mL)中における混合物を120℃に18時間加熱した。その反応物を冷却した後、1N NaOHを添加した。その反応物を酢酸エチルで抽出し、有機層を分離し、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン中0〜20％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた（142 mg, 14％）；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.78 (s, 3H), 6.82 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.00 (br s. 1H).
LCMS Rt = 3.03分  MS m/z 312 [MH]+。
【０３３８】
調製例１８
5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-2-フルオロベンズアミド
【０３３９】
【化５４】
2013536165.tif 000085
【０３４０】
5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾニトリル(調製例１９, 290 mg, 0.801 mmol)のDMSO(0.8 mL)中における溶液に過酸化水素(545 μL, 16 mmol)、続いて炭酸カリウム(221 mg, 1.60 mmol)を添加した。その反応物を室温で18時間撹拌した。次いでその反応物をtrilution逆相クロマトグラフィーを用いて精製すると、表題化合物が得られた(320 mg, 105％)；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 6.35 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.92分  MS m/z 380 [M H]+。
【０３４１】
調製例１９
5-クロロ-4-[4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾニトリル
【０３４２】
【化５５】
2013536165.tif 000086
【０３４３】
(4-クロロ-2-(1-メチル)-1H-ピラゾール-5-イル)フェノール(調製例４８, 264 mg, 1.27 mmol)のDMSO(5 mL)中における溶液に、2,4-ジフルオロ-5-クロロベンゾニトリル(200 mg, 1.15 mmol)および炭酸カリウム(637 mg, 4.61 mmol)を添加した。その反応物を90℃に18時間加熱した後、冷却し、酢酸エチル(50 mL)および水(20 mL)の間で分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮すると残留物が得られ、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル:ヘプタン 0:1〜6:4で溶離して精製すると、表題化合物が得られた(417 mg, 69％)；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 6.30 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.20 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.85分  MS m/z 362 [MH]+。
【０３４４】
調製例２０
2-フルオロ-4-(2-エチル-4-フルオロフェノキシ)-5-クロロ安息香酸
【０３４５】
【化５６】
2013536165.tif 000087
【０３４６】
2-エチル-4-フルオロフェノール(364 mg, 2.60 mmol)のDMSO(10 mL)中における溶液に炭酸セシウム(1690 mg, 5.19 mmol)を添加し、その混合物を室温で5分間撹拌した。5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(500 mg, 2.6 mmol)を添加し、その反応物を110℃に18時間加熱した。その反応物を冷却し、1N HCl(30 mL)の添加により停止し、酢酸エチル(3x30 mL)中に抽出した。有機層を合わせ、ブライン(30 mL)で洗浄し、真空中で濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて酢酸エチル:ヘプタン 12:88〜100:0で溶離して精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(465 mg, 57％)；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 1.10 (m, 3H), 2.50 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 13.40 (br s, 1H).
LCMS Rt = 3.47分  MS m/z 311 [MH]-。
【０３４７】
調製例２１
4,5-ジクロロ-2-メトキシフェノール
【０３４８】
【化５７】
2013536165.tif 000088
【０３４９】
4,5-ジクロロカテコール(1 g, 5.62 mmol)、炭酸カリウム(780 mg, 5.62 mmol)、およびヨウ化メチル(0.34 mL, 5.62 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)中における懸濁液を、窒素雰囲気下で130℃で20時間急速に撹拌した。その反応混合物を室温まで放冷した後、酢酸エチル(50 mL)で希釈した。その混合物を水(50 mL)、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50 mL)、および飽和ブライン溶液(50 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させると黒茶色固体になった。その粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(1:1 ヘプタン/ジクロロメタンで溶離)により精製すると、4,5-ジクロロ-2-メトキシフェノールが白色固体として得られた(490 mg, 45％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (s, 3H), 6.90 (s, 1H), 7.00 (s, 1H).
LCMS Rt = 2.28分  MS m/z 191 [M-H]-。
【０３５０】
調製例２２
2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェノール
【０３５１】
【化５８】
2013536165.tif 000089
【０３５２】
2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.0 g, 4.90 mmol)のジクロロメタン(15 mL)中における溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(1.48 g, 6.61 mmol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で16時間撹拌した。夜の間に白色の沈殿が形成されており、それを濾過して除いた。濾液を蒸発させると白色固体になり、それを酢酸エチル(25 mL)中で溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると白色固体になった。この固体をメタノール(15 mL)中で再度溶解させ、トリエチルアミン(2 mL, 10 mmol)で処理した。２時間撹拌した後、その混合物を真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチル(25 mL)中で溶解させ、1Nクエン酸溶液(20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると油になった。次いでこの粗製の物質をジクロロメタンを用いてシリカの短いパッドを通して溶離することにより精製し、それにより表題化合物が透明な油として得られた(536 mg, 57％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95(s, 3H), 6.95 (dd, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.15 (d, 1H).
LCMS Rt: 2.16分  MS m/z 191 [M-H]-。
【０３５３】
調製例２３
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-メトキシ安息香酸
【０３５４】
【化５９】
2013536165.tif 000090
【０３５５】
4-[4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-メトキシベンゾニトリル(調製例１０３, 230 mg, 0.66 mmol)の10 mLのエチレングリコール/水(8:2)中における溶液に、KOHのフレーク(380 mg, 6.6 mmol)を添加した。その反応混合物を120℃に64時間加熱した。室温に冷却した後、その残留物をEtOAc(80 mL)および水(75 mL)の間で分配し、水層を分離し、2M HClで酸性化し、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると、167 mgの表題化合物が黄色の油として得られた；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.04 (s, 3H), 6.55 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.14 (d, 1H).
LCMS: Rt = 1.72  MS m/z 363 [MH]+。 and 361 [M-H]-。
【０３５６】
調製例２４
4-クロロ-2-(トリフルオロメトキシ)フェノール
【０３５７】
【化６０】
2013536165.tif 000091
【０３５８】
塩化銅(II)二水和物(37.2 mmol, 6.34 g)および塩化リチウム(18.6 mmol, 788 mg)のDMF(60 mL)中における溶液を80℃に加熱した後、2-(トリフルオロメトキシ)フェノール(18.6 mmol, 4 g)を滴加した。その反応物を100℃で72時間撹拌した。冷却した後、その反応混合物をEtOAc(60 mL)および水(120 mL)の間で分配し、EtOAc(60 mL)で抽出した。有機層を水(60 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、生成物をヘプタン中0〜100％DCMの勾配で溶離して精製すると、表題化合物がろう様の固体として得られた(637 mg, 10％)。これを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.34 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.15 - 7.19 (m, 1H)
LCMS Rt = 3.05分  MS m/z 211 [M-H]-。
【０３５９】
調製例２５
3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェノール
【０３６０】
【化６１】
2013536165.tif 000092
【０３６１】
4-ブロモ-2-クロロ-1-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン(調製例２７, 0.83 g, 3.2 mmol)のTHF(16 ml)中における溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン(0.90 g, 3.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.12 g, 0.16 mmol)、および酢酸カリウム(0.98 g, 9.7 mmol)をN2の下で添加し、得られた混合物を2時間加熱還流した。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を上にarbocelを有するシリカゲルのケーキを通して濾過し、EtOAcを通して洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの粗生成物が得られた。2-[3-クロロ-4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランの粗製の物質(1.0 g, 3.3 mmol)のアセトン(10 ml)中における溶液を、オキソン水溶液(2.6 g, 3.9 mmol, 10 mL)に、0℃で1時間撹拌しながら滴加した。その反応混合物を水(20 ml)およびEtOAc(20 ml)の間で分配し、有機相を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると粗製の生成物が得られ、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中0〜40％ EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物が淡褐色の油として得られた(0.53 g, 収率82％)；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.45 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.13 (t, 1 H).
LCMS Rt = 1.33分  MS m/z 195 [MH]+, 193 [M-H]-。
【０３６２】
調製例２６
4-クロロ-3-(ジフルオロメトキシ)フェノール
【０３６３】
【化６２】
2013536165.tif 000093
【０３６４】
調製例２５に従って、4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)クロロベンゼン(調製例２８, 1.5 g, 5.9 mmol)を用いて調製した；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (t, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 7.29 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.27分  MS m/z 193 [M-H]-。
【０３６５】
調製例２７
4-ブロモ-2-クロロ-(ジフルオロメトキシ)ベンゼン
【０３６６】
【化６３】
2013536165.tif 000094
【０３６７】
4-ブロモ-2-クロロフェノール(1.0 g, 4.8 mmol)をDMF(35 ml)中で溶解させ、水(5 ml)を添加し、続いてナトリウムクロロ(ジフルオロ)アセテート(2.0 g, 12 mmol)および炭酸セシウム(3.1 g, 9.6 mmol)を添加した。その混合物を室温で15分間撹拌し、次いで窒素の下で100℃に2時間加熱した。その混合物を水(50 ml)およびtBuOMe(50 ml)の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン類中0〜30％EtOAcで溶離して精製すると、表題化合物(0.83 g, 収率67％)が無色の油として得られた；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (t, 1 H), 7.14 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.62 (d, 1 H).
LCMS Rt = 1.66分  質量イオンは検出されなかった。
【０３６８】
調製例２８
4-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)クロロベンゼン
【０３６９】
【化６４】
2013536165.tif 000095
【０３７０】
調製例２７に従って、5-ブロモ-2-クロロフェノール(1.5 g, 7.2 mmol)を用いて調製した；
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.54 (t, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.41 (m, 1 H).
LCMS Rt = 1.70分  質量イオンは検出されなかった。
【０３７１】
調製例２９
3,4,6-トリフルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド
【０３７２】
【化６５】
2013536165.tif 000096
【０３７３】
パラホルムアルデヒド(0.960 g, 0.01066 mol)および塩化マグネシウム(0.505 g, 0.005304 mol)を、テトラヒドロフラン(10.0 mL)中で懸濁した。トリエチルアミン(0.75 mL, 0.0054 mol)を添加し、その混合物を窒素の下で10分間撹拌した。次いで2,3,5-トリフルオロフェノール(0.524 g, 0.00027 mol)を添加し、その反応混合物を還流状態で16時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を塩酸の水溶液(2.0 M, 15.0 mL)で希釈した。その生成物をtert-ブチルメチルエーテル(20.0 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をジメチルホルムアミド(5.0 mL)中で溶解させた。炭酸カリウム(0.55 g, 0.003979 mol)、続いてヨウ化メチル(0.175 mL, 0.00072 mol)をその混合物に添加し、それを50℃において窒素の下で3時間撹拌し、次いで室温で72時間撹拌しておいた。その反応物をブラインの飽和水溶液(15.0 mL)で希釈し、生成物をtert-ブチルメチルエーテル(20.0 mL)で抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。表題化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10％酢酸エチルの勾配, 40 g SiO2)を用いて精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(0.080g, 0.000432 mol, 16％)；
LCMS Rt=1.07分
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.14-4.15 (d, 3H), 6.68-6.74 (m, 1H), 10.27 (m, 1H)。
【０３７４】
調製例３０
エチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート
【０３７５】
【化６６】
2013536165.tif 000097
【０３７６】
5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(0.176 g, 0.000914 mol)を塩化チオニル(2.0 mL)中で溶解させた。その反応混合物を50℃において窒素の下で16時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(10.0 mL)と共に２回共沸させた。その残留物をジクロロメタン(5.0 mL)中で溶解させ、無水エタノール(1.0 mL)をその反応混合物に滴加し、それを室温において窒素の下で2時間撹拌した。その反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(10.0 mL)中で溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が黄色の油として得られた(0.171g, 0.000777 mol, 85％)；
LCMS Rt=1.74分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (t, 3H), 4.30 (s, 2H), 7.70 (m, 1H), 8.08 (m, 1H)。
【０３７７】
調製例３１
4-クロロ-2-(ジフルオロメトキシ)フェノール
【０３７８】
【化６７】
2013536165.tif 000098
【０３７９】
2-(ジフルオロメトキシ)フェノール(6.54 g, 0.00408 mol)、三塩化アルミニウム(0.0544 g, 0.000408 mol)および1,1’-チオジベンゼン（１，１’−ｔｈｉｏｄｉｂｅｎｚｅｎｅ）(0.068 mL, 0.000408 mol)の氷冷した懸濁液に、二塩化スルフリル（ｓｕｌｆｕｒｙｌ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）(3.61 mL, 0.0449mmol)を滴加した。その反応物を室温まで温まらせ、16時間撹拌した。その反応物をジクロロメタン(10.0 mL)中で希釈し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン中0〜20％ EtOAcで溶離して精製した。表題化合物が無色の油として単離された(2.33g, 0.01195 mol, 29％)；
LCMS Rt=1.44分  MS m/z 193 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.50 (s,1H), 6.36-6.73 (t,1H), 6.96-6.98 (d,1H), 7.11-7.13 (dd,1H), 7.14-7.15 (m,1H)。
【０３８０】
調製例３２
5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロ安息香酸
【０３８１】
【化６８】
2013536165.tif 000099
【０３８２】
t-ブチル-5-クロロ-4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロベンゾエート(調製例５０, 245 mg, 0.58 mmol)をTFA(4 mL)中で溶解させ、その反応物を室温で2時間撹拌した。TFAを減圧下で除去すると、表題化合物(219 mg, 定量的)が灰白色固体として得られた；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.66 (1H, d), 7.18 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, d)および8.20 (1H, d).
LCMS Rt = 3.36分  MS m/z 368 [M-H]-。
【０３８３】
調製例３３
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(メトキシメチル)安息香酸
【０３８４】
【化６９】
2013536165.tif 000100
【０３８５】
メチル  4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(メトキシメチル)ベンゾエート(調製例３４, 0.140 g, 0.000374 mol)のテトラヒドロフラン(3.00 mL)および水(3.00 mL)中における溶液に水酸化リチウム(0.050 g, 0.00209 mol)を添加し、その反応物を室温において窒素の下で2時間撹拌した。次いでさらに水酸化リチウム(0.500 g, 0.0209 mol)を添加し、その反応物を室温において窒素の下で16時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(10.0 mL)で希釈し、水(10.0 mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が淡黄色の泡状物質として得られた(0.134 g, 0.000374 mol, 収率99％)；
LCMS Rt=1.60分  MS m/z 359 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.30 (s, 3H), 4.78 (s, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
【０３８６】
調製例３４
メチル  4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-(メトキシメチル)ベンゾエート
【０３８７】
【化７０】
2013536165.tif 000101
【０３８８】
調製例１に従って、メチル  4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾエート(調製例３５)および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノールを用いて、120℃において48時間で調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン中0〜10％ EtOAcで溶離して精製した後、表題化合物が無色の油として単離された(0.140 g, 0.000374, 収率33％)；
LCMS Rt=1.63分  MS m/z 375 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.32 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)。
【０３８９】
調製例３５
メチル  4-フルオロ-2-(メトキシメチル)ベンゾエート
【０３９０】
【化７１】
2013536165.tif 000102
【０３９１】
4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸(調製例３６, 0.185 g, 0.001087 mol)のテトラヒドロフラン(5.0 mL)中における溶液に、水素化ナトリウム(0.110 g, 0.0028mmol, 鉱油中60％)を一部ずつ添加した。その反応物を室温において窒素の下で15分間撹拌した。次いで0.17mLのヨードメタン(0.17 mL, 0.00272 mol)を添加し、その反応混合物を室温において窒素の下で16時間撹拌した。その反応を塩酸の水溶液(2.0M, 10.0mL)で停止し、生成物を酢酸エチル(15.0mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物をジメチルスルホキシド(3.0 mL)中で溶解させ、次いで炭酸カリウム(0.170 g, 0.00123 mol)およびヨードメタン(0.17 mL, 0.00272 mol)を添加した。その反応混合物を60℃において窒素の下で2時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル(15.0 mL)で希釈し、水(15.0 mL)で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてヘプタン中0〜10％ EtOAcで溶離して精製した後、表題化合物が無色の油として単離された(0.135 g, 0.000681, 収率67％)；
LCMS Rt=1.49分
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 3.36 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.34-7.37 (d-d, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H)。
【０３９２】
調製例３６
4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)安息香酸
【０３９３】
【化７２】
2013536165.tif 000103
【０３９４】
5-フルオロ-2-ベンゾフラン-1(3H)-オン(0.235 g, 0.00154 mol)のメタノール(2.50 mL)および水(2.50 mL)中における溶液に、水酸化カリウム(0.500 g, 0.00891 mol)を添加し、その反応混合物を50℃において窒素の下で2時間撹拌した。その反応物を塩酸の水溶液(2.0 M, 10.0 mL)で希釈した。次いで水層を酢酸エチルで２回(2x15 mL)抽出した。次いで有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ジクロロメタン(8.0 mL)中での摩砕処理の後、表題化合物が白色固体として得られた(0.218 g, 0.00128 mol, 収率83％)；
LCMS Rt=0.79分  MS m/z 169 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.82 (s, 2H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.91-7.95 (q, 1H)。
【０３９５】
調製例３７
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
【０３９６】
【化７３】
2013536165.tif 000104
【０３９７】
塩酸(6M, 20 mL)を4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-3,5-ジフルオロベンズアミド(調製例８６, 440 mg, 1.25 mmol)のジオキサン(10 mL)中における溶液に添加した。その反応混合物を120℃で5時間撹拌した。冷却した後、溶媒を真空中で除去し、その水性残留物を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出した。有機層を合わせてブライン(1 x 20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いてジクロロメタン:メタノール(98:28から5:15まで)で溶離して精製し、次いでヘプタンを用いて摩砕処理すると、表題化合物が白色固体として得られた(259 mg, 59％)；
1H NMR (400 MHz; d6-dmso): δ 7.35 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 13.70 (bs, 1H).
LCMS Rt = 3.56分  MS m/z 351 [M H]+。
【０３９８】
調製例３８
tert-ブチル  2,4,6-トリフルオロベンゾエート
【０３９９】
【化７４】
2013536165.tif 000105
【０４００】
2,4,6-トリフルオロ安息香酸(2.0 g, 11.3 mmol)およびジメチルアミノピリジン(139 mg, 1.14 mmol)のtert-ブタノール(30 mL)中における溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(4.95 g, 22.7 mmol)を添加し、その反応物を40℃に18時間加熱した。その反応を1M HClで停止し、酢酸エチル中に抽出した。有機相を合わせて1M NaOH、続いてブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮すると、表題化合物が淡黄色の油として得られた(2.63 g, 100％)；
LCMS Rt =3.16分
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.67 (t, 2H)。
【０４０１】
調製例３９
2,3,4,6-テトラフルオロ安息香酸
【０４０２】
【化７５】
2013536165.tif 000106
【０４０３】
MeCN(20 mL)、水(10 mL)、四塩化炭素(20 mL)の混合物に、(2,3,4,6-テトラフルオロフェニル)メタノール(1.50 g, 8.33 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(8.91 g, 41.6 mmol)、および最後に塩化ルテニウム(III)(345 mg, 1.67 mmol)を添加した。その反応物を室温で6時間撹拌した後、その混合物をArbocelを通して濾過し、そのパッドを酢酸エチルで徹底的に洗浄し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(1.60 g, 100％)；
LCMS Rt =1.74分
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.06 (m, 1H)。
【０４０４】
調製例４０
tert-ブチル  2,3,4,6-テトラフルオロベンゾエート
【０４０５】
【化７６】
2013536165.tif 000107
【０４０６】
2,3,4,6-テトラフルオロ安息香酸(調製例３９, 1.60 g, 8.88 mmol)、ジメチルアミノピリジン(102 mg, 0.83 mmol)のtertブタノール(20 mL)中における溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(3.63 g, 16.7 mmol)を添加し、その反応物を40℃で18時間撹拌した。その反応を1M HClで停止し、酢酸エチル中に抽出した後、1M NaOH、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより1:1 酢酸エチル:ヘプタンで溶離して精製すると、無色の油が得られた(1.25 g, 60％)；
LCMS Rt =3.84分
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H), 6.73-6.85 (m, 1H)。
【０４０７】
調製例４１
tert-ブチル  2,4,5-トリフルオロベンゾエート
【０４０８】
【化７７】
2013536165.tif 000108
【０４０９】
2,4,5-トリフルオロ安息香酸(10.0 g, 56.8 mmol)をtert-ブタノール(280 mL)中で溶解させた。二炭酸ジ-tert-ブチル(24.8 g, 114 mmol)を一部ずつ、続いてDMAP(0.694 g, 5.68 mmol)を添加し、その混合物を30℃において窒素の下で16時間撹拌した。EtOAc(400 mL)を添加し、その混合物を、HClの水溶液(1M, 2 x 50 mL)で、次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(2 x 50 mL)で、最後にブライン(2 x 50 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が無色の油として得られた(12.31 g, 93％)：
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H)。
【０４１０】
調製例４２
2,4,5-トリフルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンズアミド
【０４１１】
【化７８】
2013536165.tif 000109
【０４１２】
2,4,5-トリフルオロ安息香酸(0.50 g, 2.8 mmol)のジクロロメタン(5 mL)中における溶液に、N-ジ-イソプロピルエチルアミン(1.8 mL, 1.3 g, 8.5 mmol)、WSCDI(0.82 g, 4.2 mmol)およびDMAP(0.52 g, 4.2 mmol)を添加した。10分後、フェニルスルホンアミド(0.45 g, 4.2 mmol)を添加し、その反応を室温で18時間そのままにした。その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物を逆相クロマトグラフィーにより、CH3CN/水を溶離液として(30分間かけて5:95〜95/5)用いて精製すると、表題化合物が白色固体として得られた(0.60 g, 67％)；
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.60-7.80 (m, 5H), 8.00 (m, 2H).
LCMS Rt = 2.77分  MS m/z 314 [M-H]+。
【０４１３】
調製例４３
N-(sec-ブチルスルホニル)-2,4,5-トリフルオロベンズアミド
【０４１４】
【化７９】
2013536165.tif 000110
【０４１５】
調製例４２に従って、2,4,5-トリフルオロ安息香酸(0.25 g, 1.4 mmol)およびブタン-2-スルホンアミド(0.0.29 g, 2.1 mmol)を用いて調製し、表題化合物(0.19 g, 45％)が白色固体として得られた；
1HNMR (d6-DMSO 400MHz) δ 1.0 (m, 3H), 1.3 (s, 3H), 1.6 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H).
LCMS Rt = 2.26分  MS m/z 294 [M-H]+。
【０４１６】
調製例４４
-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ安息香酸
【０４１７】
【化８０】
2013536165.tif 000111
【０４１８】
エチル  4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロベンゾエート(調製例４５, 1.80g, 4.96mmol)のTHF(10mL)中における溶液に2N LiOH溶液(7.5mL)を添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌しておいた。THFを真空下で除去し、白色の残留物を6N HClを用いてpH 1に酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル(2 x 30 mL)で抽出し、次いでブライン(20 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られた固体(位置異性体の混合物)を、Biotageカートリッジ(340g SiO2)および溶離液としてMeCN:水を用いる逆相によりクロマトグラフィー処理した。純粋な望まれる生成物が白色固体として単離された(24％, 400mg)；
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.75 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, m), 8.05 (1H, m).
LCMS Rt = 3.42分  MS m/z 333 [M-H]-。
【０４１９】
調製例４５
エチル  4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロベンゾエート
【０４２０】
【化８１】
2013536165.tif 000112
【０４２１】
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(1.05g, 5.34mmol)のDMSO(10mL)中における溶液に炭酸カリウム(2.20g 13.4mmol, 2.5当量)を添加し、その懸濁液を5分間撹拌しておき、その後エチル  2,4-ジフルオロベンゾエート(1.0g, 5.34mmol)を添加し、その反応混合物を110℃において窒素の下で16時間撹拌しておいた。その反応混合物を室温に冷却し、1N NaOH (10mL)で停止し、次いで酢酸エチル(2 x30 mL)中に抽出した。有機層を合わせてブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 1:1 酢酸エチル:ヘプタン)により精製すると、望まれる生成物(位置異性体の混合物)が無色の油として得られた(1.8g, 収率93％)。これを直接次の工程に用いた；
LCMS Rt = 4.42分。
【０４２２】
調製例４６
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンズアミド
【０４２３】
【化８２】
2013536165.tif 000113
【０４２４】
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル(調製例４７, 48 g, 161 mmol)のDMSO(500 ml)中における溶液にK2CO3(45 g, 323 mmol)を添加し、続いて30重量％過酸化水素水溶液(27 ml, 806 mmol)を15℃で滴加した。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、その混合物を水(500 ml)中に注ぐと沈殿が生じた。その沈殿した固体を濾過により集め、トルエンと共に共沸させ、真空中で乾燥させると、51 gの表題化合物が得られた；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 2 H).
LCMS Rt = 3.10分  MS m/z 316 [MH]+, 314 [M-H]-。
【０４２５】
調製例４７
4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ベンゾニトリル
【０４２６】
【化８３】
2013536165.tif 000114
【０４２７】
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(31.5 g, 160 mmol)のDMSO(200 ml)中における溶液に、室温において窒素の下でK2CO3(46.5 g, 337 mmol)を添加した。5分間撹拌した後、その混合物に4-フルオロベンゾニトリル(19.4 g, 160 mmol)を一度に添加し、得られた混合物を100℃で18時間撹拌した。その反応混合物を室温まで放冷し、氷冷した1N NaOH水溶液中に強く撹拌しながら注いだ。沈殿した固体を真空下での濾過により集めると、50 gの表題化合物が得られた；
1H NMR (400 MHz; d6-DMSO): δ 7.21 (d, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 2 H).
LCMS Rt = 3.60分  MS m/z 298 [MH]+。
【０４２８】
調製例４８
4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノールおよび4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール
【０４２９】
【化８４】
2013536165.tif 000115
【０４３０】
6-クロロクロモン(2.00 g, 11.1 mol)のエタノール(35 mL)中における懸濁液に、メチルヒドラジン硫酸塩(1.85 g, 12.8 mmol)およびトリエチルアミン(2.0 mL, 14.0 mmol)を添加した。その反応物を18時間加熱還流した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、0〜100％酢酸エチル/ヘキサンの勾配で溶離して精製した。1:4 A:Bの比率の２種類の位置異性体の生成物が得られ、より多い方はより極性が小さく、より少ない方はより極性が大きかった；
A=4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェノール
LCMS Rt=1.43分  MS m/z 209 [MH]+
1H NMR (CDCl3) δ 2.96 (s, 3H), 5.52 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H).
B=4-クロロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェノール
LCMS Rt=1.58分  MS m/z 209 [MH]+
1H NMR (CDCl3) δ 3.98 (s, 3H),6.61 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 10.85 (s, 1H)。
【０４３１】
調製例４９
2-ピリダジン-4-イル-4-(トリフルオロメチル)フェノール
【０４３２】
【化８５】
2013536165.tif 000116
【０４３３】
5 Lの覆いを付けた（ｊａｃｋｅｔｅｄ）容器にアセトニトリル(9 L)を入れ、その溶媒に窒素を2時間注入した。その溶媒にフッ化セシウム(335.8 g, 2.21モル)、4-(トリブチルスタニル)ピリダジン(408 g, 1.11モル)、4-トリフルオロメチル-6-ヨードフェノール(318.33 g, 1.11モル)、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(61.31 g, 53.05 mmole)およびヨウ化銅(I)(40 g, 210 mmol)を20℃で添加した。得られた橙色の懸濁液を45〜50℃に2時間加熱した。その反応物を冷却し、tert-ブチルメチルエーテル(2 x 5 L)および2N (水性)HCl(2 x 5 L)の間で分配した。得られた２相の溶液を濾過し、層を分離した。水相を合わせて4M (水性)水酸化ナトリウム溶液(6 L)で塩基性化してpH ＝ 4〜5を得た。得られた懸濁液を酢酸エチル(10 L)中に抽出し、有機層を濃縮して乾燥させると、表題化合物(204 g, 60％)が橙色固体として得られた；
LCMS Rt=1.44分  MS m/z 241 [MH]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (d, 1H), 7.65 (d-d, 1H), 7.80 (s, 1H),
7.90 (m, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.50 (s, 1H), 11.10 (s, 1H)。
【０４３４】
調製例５０
tert-ブチル  5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０４３５】
【化８６】
2013536165.tif 000117
【０４３６】
tert-ブチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例５１, 200 mg, 0.80 mmol)のDMSO(4 mL)中における撹拌溶液に、K2CO3(333 mg, 2.41 mmol)、続いて4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(190 mg, 0.97 mmol)を添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。水(10 mL)およびEtOAc(15 mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(15 mL)で抽出した。有機性抽出物を合わせてブライン(15 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を減圧下で除去すると、表題化合物(245 mg, 72％)が固体として得られた；
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.58 (9H, s), 6.66 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.54 (1H, d)および8.00 (1H, d)。
【０４３７】
調製例５１
tert-ブチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート
【０４３８】
【化８７】
2013536165.tif 000118
【０４３９】
5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(190 g, 986.8 mol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(12.05 g, 0.0986 mol)をtert-ブタノール(1 L)中で溶解させた。二炭酸ジ-tert-ブチル(445 g, 2.039 mol)を添加し、その反応物を50℃に16時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、その粗製の物質を酢酸エチル(300 mL)中で溶解させた。続いて有機層を塩酸の溶液(1 M, 300 mL)、水性ブライン(2×150 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が暗橙色の油として得られた(243 g, 99％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.61 (s, 9H), 6.97 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H)
LC Rt = 7.032分。
【０４４０】
調製例５２
2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシ-5-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル
【０４４１】
【化８８】
2013536165.tif 000119
【０４４２】
2-メトキシ-5-フルオロフェノール(226 mg, 1.59 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)中における溶液に、2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(250 mg, 1.59 mmol)および炭酸カリウム(220 mg, 1.59 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると表題化合物が透明な油として得られた(444 mg, 100％)。これをそれ以上精製せずに次の反応において用いた；
LCMS Rt: 3.32分  MS m/z 280 [MH]+。
【０４４３】
調製例５３
2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシ-5-フルオロフェノキシ)ベンズアミド
【０４４４】
【化８９】
2013536165.tif 000120
【０４４５】
2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシ-5-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル(調製例５２, 444 mg, 1.59 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)を中における溶液に、炭酸カリウム(440 mg, 3.18 mmol)、および過酸化水素(市販の30％溶液, 0.95 mL, 9.49 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で3時間撹拌した。次いでその反応混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液(20 mL)で停止し、沈殿した固体を濾過して分離すると表題化合物が得られた(499 mg, 100％)。これを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた；
LCMS Rt: 3.32分  MS m/z 298 [MH]+。
【０４４６】
調製例５４
2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール
【０４４７】
【化９０】
2013536165.tif 000121
【０４４８】
2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(1.0 g, 4.542 mmol)のジクロロメタン(15 mL)中における溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸(2.04 g, 9.08 mmol)を添加した。得られた透明な溶液を室温で16時間撹拌した。白色の沈殿が形成され、これを濾過して分離した。濾液を蒸発させると白色固体になり、それを酢酸エチル(25 mL)で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると白色固体になった。この固体をメタノール(15 mL)中で再度溶解させ、トリエチルアミン(2 mL, 10 mmol)で処理した。2時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を酢酸エチル(25 mL)中で溶解させ、1Nクエン酸溶液(20mL)およびブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると油になった。次いでこの粗製の物質をジクロロメタンを用いてシリカの短いパッドを通して溶離することにより精製し、それにより表題化合物が透明な油として得られた(650 mg, 57％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90(s, 3H), 6.70 - 6.80 (m, 2H), 6.90 (d, 1H).
LCMS Rt: 2.24分  MS m/z 207 [M-H]-。
【０４４９】
調製例５５
2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル
【０４５０】
【化９１】
2013536165.tif 000122
【０４５１】
2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(調製例５４, 331 mg, 1.59 mmol)のジメチルスルホキシド(10 mL)中における溶液に、2,4,5-トリフルオロベンゾニトリル(250 mg, 1.59 mmol)および炭酸カリウム(220 mg, 1.59 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)で停止し、ジクロロメタン(3 x 40 mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が透明な油として得られた(549 mg, 100％)。これを次の反応においてそれ以上精製せずに用いた；
LCMS Rt: 3.45分  MS m/z 346 [MH]+。
【０４５２】
調製例５６
2,5-ジフルオロ-4-(2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンズアミド
【０４５３】
【化９２】
2013536165.tif 000123
【０４５４】
2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)ベンゾニトリル(調製例５５, 549 mg, 1.59 mmol)のジメチルスルホキシド(6 mL)中における溶液に、炭酸カリウム(440 mg, 3.18 mmol)および過酸化水素(市販の30％溶液, 1.08 mL, 9.54 mmol)を添加した。この懸濁液を室温で3時間撹拌した。その反応を飽和硫酸水素カリウム水溶液(20 mL)で停止し、その混合物を酢酸エチル(25 mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(20 mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、表題化合物が得られた(552 mg, 100％)。これを次の工程においてそれ以上精製せずに用いた；
LCMS Rt: 3.11分  MS m/z 364 [MH]+。
【０４５５】
調製例５７
4-{4-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]フェノキシ}安息香酸
【０４５６】
【化９３】
2013536165.tif 000124
【０４５７】
4-(4-ヨードフェノキシ)安息香酸(調製例１４３, 470 mg, 1.38 mmol)、1-メチル-3-トリフルオロメチルピラゾール-5-ボロン酸(322 mg, 1.66 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(239 mg, 0.207 mmol)および炭酸セシウム(1.35 g, 4.15 mmol)のジオキサン/水(10 mL/5 mL)中における懸濁液を80℃に6時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌しておいた。その反応を1N HClの添加により停止し、酢酸エチル中に抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると粗製の表題化合物が得られ、それを直接次の工程に用いた。
【０４５８】
調製例５８
4-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]安息香酸
【０４５９】
【化９４】
2013536165.tif 000125
【０４６０】
4-[4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェノキシ]安息香酸は、調製例１および２に従って、4-(イミダゾール-1-イル)フェノールおよびメチル-4-フルオロベンゾエートを用いて調製することができる。
【０４６１】
以下の調製例を、調製例２０に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４６２】
【表１２】
2013536165.tif 000126
【０４６３】
以下の調製例を、調製例３８に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４６４】
【表１３】
2013536165.tif 000127
【０４６５】
以下の調製例を、調製例５０に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４６６】
【表１４】
2013536165.tif 000128
【０４６７】
以下の調製例を、調製例３２に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４６８】
【表１５】
2013536165.tif 000129
【０４６９】
以下の調製例を、調製例３に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４７０】
【表１６】
2013536165.tif 000130
【０４７１】
以下の調製例を、調製例４６または調製例５３に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４７２】
【表１７−１】
2013536165.tif 000131
【０４７３】
【表１７−２】
2013536165.tif 000132
【０４７４】
【表１７−３】
2013536165.tif 000133
【０４７５】
以下の調製例を、調製例１９に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４７６】
【表１８−１】
2013536165.tif 000134
【０４７７】
【表１８−２】
2013536165.tif 000135
【０４７８】
【表１８−３】
2013536165.tif 000136
【０４７９】
以下の調製例を、調製例１７に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４８０】
【表１９】
2013536165.tif 000137
【０４８１】
以下の調製例を、調製例１に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４８２】
【表２０】
2013536165.tif 000138
【０４８３】
以下の調製例を、調製例２または８に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４８４】
【表２１−１】
2013536165.tif 000139
【０４８５】
【表２１−２】
2013536165.tif 000140
【０４８６】
以下の調製例を、調製例２８に関して記述した方法により、適切な試薬および条件を用いて調製した。
【０４８７】
【表２２】
2013536165.tif 000141
【０４８８】
調製例１４７
4-メチルフェニル-5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０４８９】
【化９５】
2013536165.tif 000142
【０４９０】
調製例１１に関して記述した方法に従って、4-クロロ-3-トリフルオロメトキシフェノールおよび4-メチルフェニル-5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１０)を用いて調製した；
LCMS Rt = 1.75分  質量イオンは検出されなかった；
1HNMR (d6-DMSO): δ 2.30 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.50 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.25 (m, 1H)。
【０４９１】
調製例１４８
4-(3,4-ジクロロベンジル)安息香酸
【０４９２】
【化９６】
2013536165.tif 000143
【０４９３】
エチル  4-(3,4-ジクロロベンジル)ベンゾエート(調製例１７０, 240 mg, 0.78 mmol)のTHF/MeOH/水(4:3:2, 7.2 mL)中における溶液に水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｙｄｏｘｉｄｅ）(65 mg, 1.56 mmol)を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、その残留物を1M塩酸溶液で酸性化した。その粗生成物をクロロホルム/メタノールで抽出し、その抽出物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物が白色固体として得られた(160 mg, 73％)；
LCMS Rt = 3.05分, MS m/z 279 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 4.03 (s, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.87 (d, 2H), 12.84 (br s, 1H)。
【０４９４】
調製例１４９
エチル  4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゾエート
【０４９５】
【化９７】
2013536165.tif 000144
【０４９６】
亜鉛(807 mg, 12.3 mmol)および塩化リチウム(523 mg, 12.3 mmol)のアルゴン下での混合物を、ホットエアガンを用いて10分間温め、放冷し、次いで無水THF(50 mL)を添加した。その亜鉛を1,2-ジブロモエタン(39 mg, 0.21 mmol)およびTMSCl(4.3 mg, 0.04 mmol)を用いた処理により活性化した。得られた混合物に25℃においてエチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエート(1.0 g, 4.15 mmol)を添加し、その混合物を15分間撹拌した。3-(トリフルオロメトキシ)ブロモベンゼン(694 mg, 2.88 mmol)、続いて(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド[PEPPSI（商標）-SIPr] (28 mg, 0.04 mmol)を添加し、その混合物を25℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その粗生成物をエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、7:3 ヘキサン:酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が得られた(950 mg, 71％)；
LCMS Rt = 3.98分, MS m/z 325 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.97 (d, 2H)。
【０４９７】
調製例１５０
4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]安息香酸
【０４９８】
【化９８】
2013536165.tif 000145
【０４９９】
エチル  4-[3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゾエート(調製例１４９, 950 mg, 2.93 mmol)のTHF/MeOH/水(4:3:2, 27 mL)中における溶液に水酸化リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ  ｈｙｄｏｘｉｄｅ）(246 mg, 5.86 mmol)を添加し、その混合物を室温で4時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、1M塩酸溶液で酸性化した。結果として生じた沈殿を濾過して分離し、乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(600 mg, 69％)；
LCMS Rt = 3.51分, MS m/z 297 [MH]+
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 4.08 (s, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.88 (d, 2H), 12.83 (br s, 1H)。
【０５００】
調製例１５１
4-[(3,4-ジクロロフェニル)スルファニル]安息香酸
【０５０１】
【化９９】
2013536165.tif 000146
【０５０２】
メチル  4-フルオロベンゾエート(2.0 g, 11.9 mmol)のジメチルホルムアミド(5 mL)中における撹拌溶液に、3,4-ジクロチオフェノール（３，４−ｄｉｃｈｌｏｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌ）(1.29 g, 11.8 mmol)および炭酸セシウム(3.9 g, 12.0 mmol)を添加した。その反応混合物を50℃で16時間加熱し、次いで水(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 50 mL)で抽出した。その抽出物を合わせ、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させると表題化合物(500 mg, 14％)が得られ、それをそれ以上精製せずに用いた；
LCMS Rt = 3.08分, MS m/z 297 [M-H]-
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.33-7.40 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.89-7.92 (d, 2H), 13.05 (br s, 1H)。
【０５０３】
調製例１５２
4-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}安息香酸
【０５０４】
【化１００】
2013536165.tif 000147
【０５０５】
メチル  4-フルオロベンゾエート(500 mg, 3.24 mmol)のジメチルホルムアミド(5 mL)中における撹拌溶液に、3-トリフルオロメトキシチオフェノール(565 mg, 2.91 mmol)および炭酸セシウム(1.38 g, 4.24 mmol)を添加した。その反応混合物を80℃で18時間加熱し、次いで水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 30 mL)で抽出した。その抽出物を合わせ、水(3 x 30 mL)、ブライン(2 x 30 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン:酢酸エチル(0〜20％)で溶離して精製すると、表題化合物が得られた(300 mg, 35％)；
LCMS Rt = 3.74分, MS m/z 315 [MH]+。
【０５０６】
調製例１５３
3-クロロ-4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-フルオロ安息香酸
【０５０７】
【化１０１】
2013536165.tif 000148
【０５０８】
tert-ブチル  3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１５４, 0.249 g, 1.00 mmol)、4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.196 g, 1.00 mmol)および炭酸カリウム(210 mg, 1.5 mmol)をジメチルスルホキシド(6 mL)に添加し、周囲温度で4時間、次いで70℃でさらに18時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、エチルエーテルで３回抽出した。有機相を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると残留物が残った。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン類中0〜10％酢酸エチルで溶離して精製した。望まれる画分を合わせて溶媒を真空中で除去した。その残留物をトリフルオロ酢酸(0.50 mL, 6.5 mmol)中で溶解させ、18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その残留物をジクロロメタンを用いて摩砕処理した。得られた沈殿を濾過により集め、真空乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(140 mg)；
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 7.00 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 13.52 (s, 1H).
LCMS Rt = 1.43分   MS m/z 368 [M-H]-。
【０５０９】
調製例１５４
tert-ブチル  3-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート
【０５１０】
【化１０２】
2013536165.tif 000149
【０５１１】
二炭酸ジ-tert-ブチル(1.64 g, 7.50 mmol)を、3-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(0.963 g, 5.00 mmol)、トリエチルアミン(2.09 mL, 15.0 mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(0.220 g, 1.80 mmol)のジクロロメタン(9.3 mL)中における10℃の溶液に添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせて溶媒を真空中で除去した。その生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチルに対して0〜20％のヘキサン類で溶離して精製すると、表題化合物が無色の油として得られた(0.554 g)；
1HNMR (400 MHz, DMSO): δ 1.59 (s, 9H), 7.01 (m, 1H), 7.81 (m, 1H).
LCMS Rt = 1.34分  MS m/z 249 [MH]+。
【０５１２】
調製例１５５
4-(3,4-ジクロロベンジル)-3-メトキシベンズアミド
【０５１３】
【化１０３】
2013536165.tif 000150
【０５１４】
4-((3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メトキシベンズアミド(調製例１５６, 142 mg, 0.435 mmol)のDCM(5 mL)中における溶液に、TFA(0.065 mL, 0.870 mmol)、続いてトリエチルシラン(0.083 mL, 0.522 mmol)を添加し、その反応物を室温で72時間撹拌した。さらにTFA(0.065 mL, 0.870 mmol)およびトリエチルシラン(0.083 mL, 0.522 mmol)を添加し、その反応物をさらに24時間撹拌した。その反応物を飽和水性NH4Cl(20 mL)およびEtOAc(20 mL)の間で分配した。層を分離し、水相をEtOAc(2 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、白色固体が得られた(165 mg, 100％)。その物質をそれ以上精製せずに粗製のまま次の反応において用いた；
LCMS Rt = 3.05分, MS m/z 310 [MH]+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.80 (m, 2H)。
【０５１５】
調製例１５６
4-((3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メトキシベンズアミド
【０５１６】
【化１０４】
2013536165.tif 000151
【０５１７】
4-((3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メトキシベンゾニトリル(165 mg, 0.535 mmol)のDMSO(3 mL)中における溶液に、K2CO3(222 mg, 1.60 mmol)、続いて30％ H2O2(1210 mg, 10.7 mmol)を添加し、その反応物を室温で撹拌した。45分後、その生成物を仕上げ処理無しで直接逆相カラム(Biotage C18-シリカ 12 g)上に注入し、100:0:0.1〜0:100:0.1 H2O:MeCN:HCO2Hで溶離することにより精製した。表題化合物が白色固体として集められた(142 mg, 81 ％)；
LCMS Rt = 2.67分MS m/z 326 [MH]+
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.80 (s, 3H), 5.98 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.02 (m, 1H)。
【０５１８】
調製例１５７
4-((3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-3-メトキシベンゾニトリル
【０５１９】
【化１０５】
2013536165.tif 000152
【０５２０】
4-ブロモ-3-メトキシベンゾニトリル(606 mg, 2.86 mmol)の乾燥THF(10 mL)中における溶液に、イソプロピル塩化マグネシウム(ジエチルエーテル中2 M, 1.54 mL, 3.09 mmol)をマイクロシリンジによりゆっくりと添加した。その反応混合物に乾燥THF(1 mL)中の3,4-ジクロロベンズアルデヒド(270 mg, 1.54 mmol)をシリンジにより添加した。1時間後、室温で飽和水性NH4Cl(20 mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。有機相を合わせて真空中で濃縮し、粗製のまま次の工程に進めた。
【０５２１】
調製例１５８
tert-ブチル  5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェニルチオ)-2-フルオロベンゾエート
【０５２２】
【化１０６】
2013536165.tif 000153
【０５２３】
tert-ブチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１６０, 416 mg, 1.68 mmol)を、炭酸カリウム(694 mg, 5.02 mmol)、3,4-ジクロロチオフェノール(300 mg, 1.77 mmol)のDMSO(16.7 mL)中における混合物に添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。その反応を0.5 N水性NaOH(20 mL)およびEtOAc(30 mL)の添加により停止し、その混合物を分配した。水相をさらにEtOAc(3 x 10 mL)で抽出し、有機相を合わせ、ブライン(10 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させると、黄色の固体が得られた。9:1 DCM:ヘプタン類で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、結果として表題化合物が白色固体として単離された(571 mg, 83％)；
LCMS Rt = 4.54分, 質量イオン無し
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (s, 9H), 6.51 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
【０５２４】
調製例１５９
5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェニルチオ)-2-フルオロ安息香酸
【０５２５】
【化１０７】
2013536165.tif 000154
【０５２６】
トリフルオロ酢酸(1.04 mL, 14 mmol)をtert-ブチル  5-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェニルチオ)-2-フルオロベンゾエート(571 mg, 1.40 mmol)のDCM(10 mL)中における混合物に添加し、その反応物を室温で18時間撹拌した。その反応物を濃縮して乾燥させると、表題化合物が白色固体として得られた(492 mg, 100％)。それ以上精製しなかった；
LCMS Rt = 3.13分, 351 [MH]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.49 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 8.00 (d, 1H)。
【０５２７】
調製例１６０
Tert-ブチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート
【０５２８】
【化１０８】
2013536165.tif 000155
【０５２９】
5-クロロ-2,4-ジフルオロ安息香酸(190 g, 986.8 mol)およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(12.05 g, 0.0986 mol)をtert-ブタノール(1 L)中で溶解させた。二炭酸ジ-tert-ブチル(445 g, 2.039 mol)を添加し、その反応物を50℃に16時間加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、その粗製の物質を酢酸エチル(300 mL)中で溶解させた。続いて有機層を塩酸の溶液(1 M, 300 mL)、水性ブライン(2×150 mL)および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物が暗橙色の油として得られた(243 g, 99％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.61 (s, 9H), 6.97 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H)
LC Rt = 7.032分。
【０５３０】
調製例１６１
Tert-ブチル  5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０５３１】
【化１０９】
2013536165.tif 000156
【０５３２】
3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(22.6 g, 0.106 mol)およびtert-ブチル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例５１, 26.4 g, 0.106 mol)を、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｌｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）(105 mL)中で溶解させた。次いで炭酸カリウム(29.4 g, 0.213 mol)をその混合物に一部ずつ添加し、それを室温で18時間撹拌した。その反応混合物を氷水(500 mL)の中に滴下し、4時間強く撹拌した。得られた固体を濾過により集め、次いでイソプロパノール(75 mL)および水(15 mL)中で溶解させた。その反応物を55℃に加熱し、次いで室温に冷却した。得られた固体を濾過により集め、表題化合物が灰白色の白色固体として得られた(35.3 g, 75％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.62 (s, 9H), 6.72 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.02 (d, 1H)
LC Rt = 8.637分。
【０５３３】
調製例１６２
5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロ安息香酸
【０５３４】
【化１１０】
2013536165.tif 000157
【０５３５】
Tert-ブチル  5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート(調製例１６１, 41.88g, 0.0868 mol)をジクロロメタン(75 mL)中で溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸(21.2 mL, 0.285 mol)を添加し、その混合物を室温で50時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を再度添加し(1.2 mL, 0.017 mol)、その反応物を4時間撹拌しておいた。そのフラスコ中に固体が観察されたので、それを濾過により集めた。濾液を真空中で濃縮し、その粗製の物質にジクロロメタン(5 mL)を添加し、それを室温で5分間撹拌した。得られた固体を濾過により集め、取っておいた。その収穫物（ｃｒｏｐ）を合わせ、表題化合物が白色固体として単離された(29.6 g, 81％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 6.72 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 1H), 8.19 (d, 1H)
LC Rt = 6.782分。
【０５３６】
調製例１６３
4-メチルフェニル  5-クロロ-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０５３７】
【化１１１】
2013536165.tif 000158
【０５３８】
4-メチルフェニル  5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１０, 39.0g, 137.97mmol)および4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(27.12 g, 137.97 mmol)のDMSO(197 mL)中における溶液に、氷水のジャケットで内部を15〜25℃で維持しながら炭酸カリウム(47.67 g, 344.92 mmol)を一部ずつ添加した。その反応混合物を室温で2時間撹拌し、冷水を装填し（ｃｈａｒｇｅｄ）、得られたスラリーを20分間撹拌した。その混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が淡黄色固体として得られた(56.4g, 90％)；
HPLC Rt = 8.446分
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 2.39 (s, 3H), 6.72 (d, 1H), 7.17-7.26 (m, 3H), 7.11 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 8.26 (d, 1H)。
【０５３９】
調製例１６４
4-(ブロモメチル)-5-クロロ-2-フルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０５４０】
【化１１２】
2013536165.tif 000159
【０５４１】
5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例１６５, 118 g, 0.45 mol)の1,2-ジクロロエタン(1.25 L)中における懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(9 1g, 0.51 mol)および過酸化ベンゾイル(5 g, 20 mmol)を添加し、その混合物を18時間加熱還流した。次いでN-ブロモスクシンイミド(30 g, 0.17 mol)を添加し、その溶液をさらに24時間加熱した。N-ブロモスクシンイミドの追加分(20 g, 0.11 mol)を添加し、その溶液を3時間加熱し、次いで冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液(200 mL, 0.5 M)を含有する水(1 L)で洗浄した。有機層を水(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗製の固体が得られた。この粗製の固体のEtOAc(1 L)中における溶液にジイソプロピルエチルアミン(130 mL, 0.75 mol)および亜リン酸ジエチル(27.6 g, 0.2 mol)を添加し、その混合物を窒素の下で5時間撹拌し、次いで水性塩酸(1 L, 2 M)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、黒みがかった固体が得られた。ジエチルエーテル(200 mL)により摩砕処理すると、表題化合物の最初の収穫物が黄褐色固体として得られた(68 g)。その濾液を、酢酸(1％)を含有するDCM中10％ EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー、続いてアセトニトリル(130 mL)からの結晶化により精製すると、表題化合物の第２の収穫物が得られた(30 g)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０５４２】
調製例１６５
5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０５４３】
【化１１３】
2013536165.tif 000160
【０５４４】
DCM(1.4 L)中の5-クロロ-2-フルオロ-4-メチル安息香酸(200 g, 1.06 mol)に、メタンスルホンアミド(152 g, 1.6 mol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(183 g 1.6 mol)およびN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(306 g, 1.6 mol)を添加した。その反応混合物は自然に30℃で30分間にわたって熱くなり、次いでそれを室温において窒素雰囲気下で18時間撹拌した。その反応物を水性塩酸(4 M, 0.8 L)で洗浄した。有機層を分離し、水(500 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると黄褐色固体が得られ、それを熱いEtOAc(0.9 L)からn-ヘプタン(100 mL)の添加により再結晶し、冷却すると、表題化合物が得られた(118 g, 45％)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０５４５】
調製例１６６
4-(4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
【０５４６】
【化１１４】
2013536165.tif 000161
【０５４７】
4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェノール(0.383 g, 1.95 mmol)および4-フルオロ-2-メトキシベンズアルデヒド(0.300 g, 1.95 mmol)のDMSO(5 mL)中における溶液を調製した。炭酸カリウム(0.538 g, 3.90 mmol)を添加し、その反応混合物を80℃で18時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル(30 mL)で希釈し、水(3 x 60 mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｓｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）で乾燥させ、濾液を真空中で濃縮すると、表題生成物がクリーム色の固体として得られた(0.479 g, 74％)；
LCMS Rt = 3.62分MS m/z 331 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.85 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 10.30 (s, 1H)。
【０５４８】
調製例１６７
4-メチルフェニル  5-クロロ-4-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]-2-フルオロベンゾエート
【０５４９】
【化１１５】
2013536165.tif 000162
【０５５０】
4-メチルフェニル-5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゾエート(調製例１０, 133 mg, 0.47 mmol)を、炭酸カリウム(84 mg, 0.61 mmol)、3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(100 mg, 0.47 mmol)のジメチルスルホキシド(1.0 mL)中における混合物に添加し、その反応物を室温で3時間撹拌した。その反応物を水(2.0 mL)および酢酸エチル(3.0 mL)の添加により希釈し、その混合物を分配した。水相をさらに酢酸エチル(3.0 mL)で抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色固体が得られた。シリカ上で酢酸エチル:ヘプタン類(3:97)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製を成し遂げると、表題化合物が白色固体として得られた(106 mg, 47％)；
LCMS Rt = 6.15分, 質量イオン無し；
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.37 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.00 (d, 2H), 7.23-7.21 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 8.42 (d, 1H)
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -58.1, -104.9。
【０５５１】
調製例１６８
2,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０５５２】
【化１１６】
2013536165.tif 000163
【０５５３】
ジオキサン中塩酸溶液(4 M, 30 mL)を4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例３５, 1.76 g, 5.73 mmol)に添加し、得られた溶液を室温で撹拌した。3時間後、その反応混合物を真空中で濃縮し、その残留物をDCMと共に繰り返し共沸させ、表題化合物が白色固体として得られた(1.49 g, 100％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 9.80 - 9.95 (br, 1H), 10.50 - 10.65 (br, 1H)
LCMS Rt = 0.72分  MS m/z 250 [M-H]-, 252 [MH]+。
【０５５４】
調製例１６９
4-tert-ブトキシ-2,5-ジフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド
【０５５５】
【化１１７】
2013536165.tif 000164
【０５５６】
カリウムtert-ブトキシド(1.46 g, 13.0 mmol)を2,4,5-トリフルオロ-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド(調製例７, 1.5 g, 5.924 mmol)のDMSO(10 mL)中における溶液に添加し、室温で撹拌した。3時間後、カリウムtert-ブトキシド(140 mg, 1.3 mmol)をさらに添加し、さらに18時間撹拌した。その反応混合物をEtOAcおよび10％クエン酸水溶液で希釈した。水層のpHは酸性であった。有機層をさらに10％水性クエン酸およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、表題化合物がクリーム色の固体として得られた(1.76 g, 100％)；
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.42 (s, 3H), 6.88 - 6.93 (m, 1H), 7.80 - 7.87 (m, 1H), 8.70 - 8.85 (br, 1H)。
【０５５７】
調製例１７０
エチル  4-(3,4-ジクロロベンジル)ベンゾエート
【０５５８】
【化１１８】
2013536165.tif 000165
【０５５９】
亜鉛(404 mg, 6.17 mmol)および塩化リチウム(261 mg, 6.17 mmol)のアルゴン下での混合物をホットエアガンを用いて15分間加熱し、放冷し、次いで無水THF(20 mL)を添加した。その亜鉛を1,2-ジブロモエタン(19 mg, 0.10 mmol)およびTMSCl(2.2 mg, 0.02 mmol)を用いた処理により活性化した。得られた混合物に25℃においてエチル  4-(ブロモメチル)ベンゾエート(500 mg, 2.06 mmol)を添加し、その混合物を15分間撹拌した。3,4-ジクロロ-ヨードベンゼン(392 mg, 1.44 mmol)の無水THF(5 mL)中における溶液、続いて(1,3-ビス(2,6-ジイソプロピルフェニル)イミダゾリデン)(3-クロロピリジル)パラジウム(II)ジクロリド[PEPPSI（商標）-SIPr] (14 mg, 0.02 mmol)を添加し、その混合物を25℃で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、その粗生成物をエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、7:3 ヘキサン:酢酸エチルで溶離して精製すると、表題化合物が得られた(240 mg, 38％)；
LCMS Rt = 4.12分, MS m/z 309 [MH]+
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (t, 3H), 3.97 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.97 (d, 2H)。
【０５６０】
式（Ｉ）の化合物がＮａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャンネルを遮断する能力を、以下で記述するアッセイを用いて測定した。
細胞株の構築および維持
ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ）細胞にｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを、ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて、標準的な技法を用いて形質移入した。そのｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを安定して発現する細胞を、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対するそれらの耐性により同定した。クローンをホールセル電位固定技法を用いて発現に関してスクリーニングした。
【０５６１】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、１０％熱非働化ウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌ  Ｇ−４１８を補ったＤＭＥＭ培地中で、１０％ＣＯ２の加湿した雰囲気を有する３７℃の培養器中で維持した。ＨＴＳに関して、細胞をトリプシン処理によりフラスコから回収し、適切なマルチウェルプレート（典型的には９６または３８４ウェル／プレート）中に、まいて２４時間以内にコンフルエンスが達成されるであろうように再度まいた。電気生理学的研究のため、細胞をその培養フラスコから短時間のトリプシン処理により取り外し、カバーガラス上に低密度で再度まいた。細胞を、典型的にはまいた後２４〜７２時間以内に電気生理学実験のために用いた。
【０５６２】
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を収容するカバーガラスを倒立顕微鏡のステージの上の槽（ｂａｔｈ）の中に置き、以下の組成の細胞外溶液で灌流した（おおよそ１ｍｌ／分）：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（ＮａＯＨによる）。ピペットを以下の組成の細胞内溶液で満たし：１３５ｍＭ  ＣｓＦ、５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３（ＮａＯＨによる）、それは１〜２メガオームの抵抗を有していた。その細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。全ての記録は、室温（２２〜２４℃）においてＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，カリフォルニア州バーリンガム）を用いてなされた。
【０５６３】
ＨＥＫ細胞におけるｈＳＣＮ９Ａの電流を、パッチクランプ技法のホールセル構成(Hamill et al., 1981)を用いて測定した。補償されていない直列抵抗は典型的には２〜５メガオームであり、８５％より大きい直列抵抗補償がルーチン的に達成された。結果として、電圧の誤差は無視することができ、補正は適用されなかった。電流の記録は２０〜５０ＫＨｚにおいて得られ、５〜１０ＫＨｚにおいて濾波された（ｆｉｌｔｅｒｅｄ）。
【０５６４】
ｈＳＣＮ９Ａを安定して形質移入したＨＥＫ細胞を、ホフマンコントラストオプティクス（Ｈｏｆｆｍａｎ  ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｏｐｔｉｃｓ）下で観察し、対照または化合物を含有する細胞外溶液のどちらかを放出する流管（ｆｌｏｗ  ｐｉｐｅｓ）のアレイの前に配置した。全ての化合物をジメチルスルホキシド中で溶解させて１０ｍＭのストック溶液を作り、次いでそれを細胞外溶液中に希釈して望まれる終濃度を達成した。ジメチルスルホキシドの終濃度（０．３％未満のジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流に対して有意な影響を有しないことが分かった。不活性化の電圧依存性を、負の保持電位から一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶの増加で８秒の長さ）を適用することにより決定した。次いでその電位を即座に０ｍＶへと動かし、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発された電流をプレパルス電位の関数としてプロットし、チャンネルの５０％が不活性化される電圧（不活性化の中点またはＶ１／２）の推定を可能にした。化合物を、ｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャンネルを阻害するそれらの能力に関して、そのチャンネルを０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップ、続いて実験的に決定されたＶ１／２への８秒間の条件付けプレパルスで活性化することにより試験した。化合物の作用（％阻害）を、試験化合物の適用の前および後の電流振幅の差により決定した。比較を容易にするために、単一点の電気生理学データから、以下の等式：（試験濃度，ｕＭ）×（１００−％阻害／％阻害）により、“推定されるＩＣ−５０”（ＥＩＣ５０）の値を計算した。２０％未満の阻害値および８０％より大きい阻害値は、この計算から除外された。
【０５６５】
電気生理学的アッセイはＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて実施された。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記で記述した一般に行われるホールセル電圧固定実験で用いられるアッセイ緩衝液および溶液と同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を上記のように５０％〜８０％コンフルエントまで増殖させ、トリプシン処理により回収した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、細胞外緩衝液中で１×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配および試験化合物の適用には、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに搭載された液体取扱い設備を用いた。不活性化の電圧の中間点の決定は、一般に行われるホールセル記録に関して記述されている通りであった。次いで細胞を実験的に決定されたＶ１／２に電圧固定し、０ｍＶへの２０ミリ秒の電圧ステップにより電流を活性化した。
【０５６６】
電気生理学的アッセイはまた、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学プラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて実施された。細胞内溶液および細胞外溶液は、上記で記述したものに以下の変更を加えたものであった：細胞内溶液に１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを添加して膜に穿孔処理し、細胞への電気的アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞をＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓに関する増殖および回収と同様に増殖させて回収し、細胞を細胞外溶液中で３〜４×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁した。細胞の分配と試験化合物の適用には、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏに搭載された液体取扱い設備を用いた。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電圧ステップからなる電圧プロトコルを適用し、遮断されていないナトリウムチャネルに関する不活性化からの部分的な回復を可能にする短時間の過分極回復期間を続け、これに試験脱分極電圧ステップを続けて、試験化合物による阻害の大きさを評価した。化合物の作用を、化合物添加前の走査と化合物添加後の走査の間の電流振幅の差に基づいて決定した。
【０５６７】
実施例の化合物を上記で記述したアッセイで試験して、以下の表に明記したＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（μＭ）値を有することが分かった。全てのデータは、別途明確に記載しない限りＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓアッセイに由来する。
【０５６８】
【表２３−１】
2013536165.tif 000166
【０５６９】
【表２３−２】
2013536165.tif 000167
【０５７０】
【表２３−３】
2013536165.tif 000168
【０５７１】
式（Ｉ）の化合物のＮａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャンネルを遮断する能力も、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えること以外は上記で記述したアッセイに類似したアッセイを用いて測定することができる。全ての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖に関する条件を含めて同じままである。推定されるＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５を半分不活性化する点において決定される。これらの結果をＮａｖ１．７チャンネルにおけるＥＩＣ５０値と比較して、所与の化合物のＮａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に関する選択性を決定することができる。
【国際調査報告】
2013536165.tif 000171
2013536165.tif 000172
2013536165.tif 000173