(57)【要約】【課題】赤外線吸収分光法による、経済的で、実際的な呼気を定量分析する測定装置とその分析方法を提供する。【解決手段】本発明の測定装置は、試料ガスを分析する測定チャンバ（２）、放射される光が測定チャンバ（２）の中を通過するように、配置されるレーザー（１）、測定チャンバ（２）の中を通過した光を検出する検出器（６１）、および検出器（６１）により生成された信号を評価する評価ユニット（８）により構成され、検出器（６１）は１回の吸収測定を１０−５秒以下で実行し、試料ガスとして、ヒトまたは動物の呼気を測定し、ヒトまたは動物の呼吸だけで試料ガスが測定チャンバ（２）中の呼気が交換され、呼吸抵抗は６０ｍｂaｒ未満である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料ガスを分析する測定チャンバ（２）と、
当該レーザー（１）から放射される光が前記測定チャンバ（２）を照射して通過するように配置されたレーザー（１）と、
前記レーザー（１）から放射されて前記測定チャンバ（２）を照射して通過する光を検出する検出器（６１）と、
前記検出器（６１）で生成される、前記測定チャンバ（２）の中で起こる前記レーザー（１）光の光吸収信号を評価する評価ユニット（８）と、を備え、
前記レーザー（１）が狭帯域の放射レーザーであり、その線幅は試料ガスについて測定する赤外吸収線の線幅以下であり、
前記レーザー（１）の周波数が所定のスペクトル範囲内で周期的に変化し、試料ガスについて測定する少なくとも１つの赤外吸収線が所定のスペクトル範囲内にあるように前記レーザーの周波数とその周波数の可変範囲が選択され、
前記検出器（６１）が、前記レーザー（１）から放射され、前記測定チャンバ（２）を照射して通過する光を、時間分解により検出し、所定のスペクトル範囲内で光吸収を周波数分解して定量する、赤外線吸収分光法による試料ガスを分析する測定装置であって、
前記検出器（６１）が、１回の吸収測定を１０−５秒以下で実行し、
試料ガスとしてヒトまたは動物の呼気を測定し、ヒトまたは動物の呼吸だけで前記測定チャンバ（２）中の呼気が交換され、呼吸抵抗が６０ｍｂaｒ未満であることを特徴とする測定装置。
【請求項２】
請求項１に記載の測定装置において、前記レーザー（１）の周波数とその周波数の可変範囲が、試料ガスの少なくとも２つの赤外吸収線が所定のスペクトル範囲にあるように選択されることを特徴とする測定装置。
【請求項３】
請求項２に記載の測定装置において、前記評価ユニット（８）が、試料ガスの２つの同位体、元素または分子の比を、２つの吸収線において生ずる光吸収により定量することを特徴とする測定装置。
【請求項４】
請求項３に記載の測定装置において、前記評価ユニット（８）が２つの同位体、元素または分子の比をリアルタイムに定量することを特徴とする測定装置。
【請求項５】
請求項３または４に記載の測定装置において、前記評価ユニット（８）に表示装置（９３）を有し、前記表示装置（９３）が時間と共に変化する２つの同位体、元素または分子の比を表示することを特徴とする測定装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の測定装置において、前記測定チャンバ（２）が鏡を備えず、前記レーザー（１）から放射される光が、１度だけ前記測定チャンバ（２）を通過することを特徴とする測定装置。
【請求項７】
請求項６に記載の測定装置において、前記測定チャンバ（２）が、前記レーザー光が前記測定チャンバ（２）に入射する入射窓（２１）と、前記測定チャンバ（２）を通過した前記レーザー光が前記測定チャンバ（２）から出射する出射窓（２２）を有することを特徴とする測定装置。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の測定装置において、さらに、前記測定チャンバ（２）を一定の温度に調節する温度調節手段（２３）を備えることを特徴とする測定装置。  
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の測定装置において、試料ガスが前記測定チャンバ（２）を連続的に、または間欠的に流れることを特徴とする測定装置。
【請求項１０】
請求項９に記載の測定装置において、前記測定チャンバ（２）が、試料ガスの前記測定チャンバ（２）に対する流入出の妨げになる弁および空気フラップを有さないオープン構造であることを特徴とする測定装置。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の測定装置において、前記測定装置のガス入口と出口との間において、基本的に一定の試料ガスの通過断面積を有することを特徴とする測定装置。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の測定装置において、前記請求項６までさかのぼり引用する範囲で、試料ガスの前記測定チャンバ（２）への流入方向と前記測定チャンバ（２）からの流出方向が、前記レーザー光が前記測定チャンバ（２）を通過する方向と垂直であることを特徴とする測定装置。
【請求項１３】
請求項９〜１３のいずれか一項に記載の測定装置において、試料ガスが前記測定チャンバ（２）を通過中に、時間分解された前記レーザー光が前記検出器（６１）によって検出されることを特徴とする測定装置。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の測定装置において、前記測定チャンバ（２）を流れる試料ガスの体積流量を測定する肺活量計（５）を備えることを特徴とする測定装置。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の測定装置において、試料ガスを所定の温度に加熱または冷却して試料ガス中の水蒸気を減少させる前段チャンバ（４）を備えることを特徴とする測定装置。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）光の線幅が、０．２ｃｍ−１未満、特に０．０５ｃｍ−１未満であることを特徴とする測定装置。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）が赤外線量子カスケードレーザーであることを特徴とする測定装置。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）が２２００ｃｍ−１から２４００ｃｍ−１、特に２２９５ｃｍ−１から２３０５ｃｍ−１の周波数範囲の光を放射することを特徴とする測定装置。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）の周波数を変化させるレーザー変調手段（９２）を備え、前記レーザー変調手段（９２）が、前記前記レーザー（１）のレーザーヘッドに変調周波数で周期的に変調した電圧を印加し、瞬間的な温度上昇をさせて、周波数シフトを引き起こすことを特徴とする測定装置。
【請求項２０】
請求項１９に記載の測定装置において、前記スペクトル範囲が測定される変調周波数が１から５００Ｈｚであることを特徴とする測定装置。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）の同調可能範囲が０．５ｃｍ−１から６０ｃｍ−１、特に１ｃｍ−１、２ｃｍ−１、６ｃｍ−１、または２０ｃｍ−１であることを特徴とする測定装置。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の測定装置において、前記検出器（６１）が、レーザー周波数が変化するスペクトル範囲に対して、２０点よりも多い、特に１００点よりも多い、さらに５００点よりも多い測定点を測定することを特徴とする測定装置。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー信号が、好ましくは２００ｎｓ未満の、さらには１００ｎｓ未満のパルス持続期間にパルス化されることを特徴とする測定装置。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の測定装置において、前記検出器（６１）が、前記レーザー（１）の放射パルス光毎に１回、吸収測定をすることを特徴とする測定装置。  
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の測定装置において、前記検出器（６１）が、前記レーザーの放射パルス光の周波数の２倍の周波数で読み取ることを特徴とする測定装置。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか一項に記載の測定装置において、前記レーザー（１）から放射される光が２つのビームに分割され、その内の１つのビームは前記測定チャンバ（２）を通過し、他の１つのビームは参照側検出器（６２）により検出され、前記評価ユニット（８）が前記参照側検出器（６２）の信号を前記レーザー（１）の信号強度の標準化に用いることを特徴とする測定装置。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれか一項に記載の測定装置において、試料ガスとしてヒトまたは動物の呼気を分析することを特徴とする測定装置。
【請求項２８】
請求項１〜２７のいずれか一項に記載の測定装置において、ヒトまたは動物の呼気中の１３ＣＯ２／１２ＣＯ２同位体濃度比を時間分解により定量することを特徴とする測定装置。
【請求項２９】
請求項２７または２８に記載の測定装置おいて、呼気中の代謝パラメータの定量をリアルタイムに行うことを特徴とする測定装置。
【請求項３０】
請求項２７〜２９のいずれか一項に記載の測定装置において、流入する呼気中の０．０８から８％の範囲のＣＯ２濃度をリアルタイムに定量することを特徴とする測定装置。
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか一項に記載の測定装置において、試料ガスの赤外吸収線の線幅を試料ガスの濃度に基づいて定量することを特徴とする測定装置。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか一項に記載の測定装置を用いて、赤外線吸収分光法により分析する分析方法であって、
前記狭帯域のレーザー（１）から放射され、前記測定チャンバ（２）中にある試料ガスについて測定する赤外吸収線の線幅以下の線幅の光を、前記測定チャンバ（２）に照射し、
前記レーザー（１）の周波数が所定のスペクトル範囲内で周期的に変化し、試料ガスについて測定する少なくとも１つの赤外吸収線が所定のスペクトル範囲内にあるように前記レーザーの周波数とその周波数の可変範囲が選択され、
前記レーザー（１）から放射され、前記測定チャンバ（２）を照射して通過する光を時間分解により検出し、
１回の吸収測定が１０−５秒以下で実行され、
検出された、前記測定チャンバ（２）の中で起こる前記レーザー（１）光の光吸収信号を評価し、光吸収が所定のスペクトル範囲内で周波数分解により定量され、
試料ガスがヒトまたは動物の呼気であって、ヒトまたは動物の呼吸だけで前記測定チャンバ（２）中の呼気が交換され、前記測定装置の呼吸抵抗が６０ｍｂａｒ未満であることを特徴とする分析方法。
【請求項３３】
請求項３２に記載の分析方法おいて、所定のスペクトル範囲にある吸収線を有する、試料ガスの２つの同位体、元素または分子の比を定量することを特徴とする分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前提部による赤外線吸収分光法を用いて試料ガスを分析する測定装置およびその分析方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
呼気の臭いが病気の兆候を示すということは古くから知られており、その最も有名な例として、１型糖尿病におけるアセトンによる甘い果実臭である。健康なヒトの呼気でも、数百の揮発性の化学成分、いわゆる揮発性有機化合物（ＶＯＣ）を（ｐｐｍからｐｐｔの範囲の）低い濃度で含んでいる。それらの内の幾つかは、生理学および病態生理学のプロセスにおいて、重要な役割を果たす。病気になると、呼気中の特定の追跡ガスの濃度が上昇する。多くの病気で、健康な生体では発生しないガスが検出される（特許文献１参照）。このため、呼気分析は医療上の診断および治療上の観察に対して大きな可能性をもたらす。ただし、追跡ガス（分析対象である試料ガス）の濃度は多くの場合極めて低いので、利用可能な分析方法では十分に正確な測定ができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００７/０００１４５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
高感度の検出方法としては、例えば、質量分析法やマルチパス試料セル中でのFTIR分光分析法がある。しかしながら、これらの測定装置を直接患者に使うことはできないので、日常的な医療には役立たない。それは、さらに、評価に何日も要し、試料の運搬によって試料に予期しない事故が起こり得るからである。さらに、光源として半導体レーザー（例えば鉛塩レーザー）を使った赤外線吸収分光法の分野において、可動構造の装置が数十年前から使用されているが、試料ガスを高感度に検出するために必要な、長時間にわたる安定性が得られていないため、依然として医学の基礎研究での使用に留まっている。
【０００５】
これらの代替の方法としていわゆるNDIRS法（非分散型赤外分光法）がある。この方法は、赤外線吸収により引き起こされる、試料ガスの密度の変動を検出する。この検出方法は高感度で、２分半毎に測定される。しかしながら測定結果は、例えば酸素のような他のガスによって干渉され、日常的な医療での利用は限られている。
【０００６】
他の方法として、オリデオンシステム（Oridion System）社のBriethIDが使われている。これでは、二酸化炭素の圧力ランプが光源として使われている。しかしながら、この方法は、ランプならびに試料ガス中における、線幅の変動、低い光強度およびスペクトルの変動により、感度と応答速度が大きく制限され、短時間で高感度の測定結果を得ることができない。NDIRS法およびオリデオンシステム社の方法は、例えば患者の胃の中のヘリコバクターピロリ菌の検出に適している。バクテリアの有無は、１３Ｃで標識された診断薬投与後の呼気中の１３ＣＯ２成分の増加により定性的に検出される。
【０００７】
定性的な分析方法は、その分析費用が治療費と同じような価格帯であると、日常的な医療として価値はない。揮発性有機化合物を簡単に早く検出することを確実にする方策として、呼気から出る特殊な試料ガスと選択的に結合する表面感受性のマイクロチップの使用がある。これにより、高感度でこれらの揮発性有機化合物の検出を可能にし、患者が病気であるか否かを、定性的に判定することができる。
【０００８】
適切な治療に関する情報を得ることはできないにしても、検出するだけでも病気の参考情報になる。呼気分析の将来は、病状の程度を定量的に決定し、医師に治療に必要な直接的な定量値を提供することにある。このような分析が簡単に早くでき、結果を医師がすぐに理解できる形で提供できるようになれば、これは日常的な治療として受け入れられるようになる。
【０００９】
呼気の定量分析の要請は大きく、試料ガスを確実に識別するためには、濃度が多くの場合、ｐｐｍからｐｐｂの範囲にあるので、高い選択性と検出感度が必要である。試料ガスの量を正確に定量的に測定することが保証されなければならない。さらに、多くの労力と時間を要し、問題を起こしやすい試料採取（例えばバッグや副流による）を避けるため、測定はオンラインかつリアルタイムに実行されなければならない。実際的で経済的な使用のために、操作の簡便さ、コンパクトな装置、頑丈さ、管理労力の少なさ、および/またはコストパフォーマンスが要求される。このような高度で多面的な要求は、現在の呼気分析方法では十分に満足されていない。
【００１０】
ヒトの呼気は体積比で２％から４％の二酸化炭素を含んでおり、１分当たり１０から２０回、幼児と新生児においては１分当たり２５から５０回の呼吸をする。ヒトの呼吸圧力は、約０．５リットルの容積あたり約５０ｍｂaｒ（ミリバール）から最大１６０ｍｂaｒ（ミリバール）になる。呼吸空気の約７０％だけが肺に到達するので、ガス容積の約７０％において、二酸化炭酸が大きく増加する。残りのガス容積中（死腔量）では、約０．０４％の周辺空気（大気）の二酸化炭素濃度まで減少する。これによって呼気中の二酸化炭素濃度は０．０４％から４％まで２桁の範囲で変動する。５％を超える二酸化炭素濃度は有毒で、頭痛や痙攣等を引き起こす。
【００１１】
生成される二酸化炭素の量は、各ヒトの代謝に依存する。ヒトが生成する二酸化炭素を測定するために、種々の類似方法が用いられている。そこで用いられる影響する因子（パラメータ）は、例えば、ヒトの体重や体表面積である。体表面積も多くの場合、体重と身長で見積もられるが、これは医療においては多くの場合、十分な精度で見積もられないので、定量結果の評価が大きく制約され、ひいては不可能になる。
【００１２】
代謝の過程あるいは代謝を直接的に定量するために、時間分解方法で代謝過程の動きを、最も望ましくはリアルタイムに追跡することが不可欠である。代謝活動が１階の微分方程式（１次動力学）でモデル化される活動を示すならば、微分方程式の解または指数関数ｙ（ｔ）＝Ａ＊ｅｘｐ（−ｔ/ｔａｕ）のフィッティングでパラメーターＡの最大値と時定数ｔａｕを求めることができる。パラメーターＡとｔａｕから定量的に代謝パラメーターが計算される。代謝活動で得られるのはせいぜい、例えば診断法に基づく静脈投与や光曝露／光照射による方向付けだけである。
【００１３】
代謝活動のリリースまたは開始が、時定数ｔａｕまたは１呼吸よりも長くかかる場合、リリースの活動は別に定量された代謝活動から解析しなければならない。早い代謝開始の例としては診断方法に基づく、１３Ｃメタセチンの静脈大量瞬時投与処方がある。１３Ｃメタセチンは血液（約１分間当たり６０回の鼓動）により体中に分配され、約１秒で肝臓に達し、パラセタモールと１３ＣＯ２に代謝される。代謝活動の開始は呼吸リズムよりずっと早いため、直接評価可能な１次動力学に従う。１３Ｃメタセチンを経口投与した場合、胃の吸着は胃の吸着活動と重畳する活動となり、活動は大きく干渉される。
【００１４】
代謝活動をリアルタイムに測定するためは、各呼吸を非常に高い感度で測定しなければならない。すなわち、測定チャンバにおいて呼気は迅速に交換されなければならず、２秒以内で呼気の完全な測定がされなければならない。
【００１５】
特許文献１において肝機能を定量的に測定する分析方法が開示されている。その方法は、肝臓中で代謝される基質の蓄積と基質の最大反応速度の測定に基づいて、患者の肝機能能力について示すことが可能である。
【００１６】
国際公開第２００７／１０７３６６Ａ１号によると、試料ガスが連続的に測定チャンバに流される、市販の試料ガス分光分析装置が知られている。
【００１７】
本発明の課題は、国際公開第２００７／１０７３６６Ａ１号で知られた測定装置と、この公報で使用された測定方法をリアルタイムで実行するように改良することである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明によると、これらの課題は請求項１に記載された特徴を有する測定装置および請求項３２に記載された特徴を有する分析方法により解決される。本発明の実施形態は下位請求項において示される。
【００１９】
これによって本発明の解決手段は、狭域帯の放射レーザーを使用する。狭域帯の放射レーザーは、放射する光の線幅が測定される試料ガスの吸収線の線幅以下の線幅になるように選ばれる。さらに、レーザーの周波数は所定のスペクトル範囲内で周期的に変化するものが選ばれる。これによりレーザーの周波数とその周波数の可変範囲が試料ガスについて測定する少なくとも１つの赤外吸収線が所定のスペクトル範囲内に収まるように選ばれる。レーザーの周波数の周期的な変化（変調とも言われる）は、この周波数変化の各期間に測定される所定のスペクトル範囲によって決まる。このスペクトル範囲には、試料ガスについて測定される赤外吸収線が少なくとも１つ含まれる。
【００２０】
さらに、本発明は、検出器が、レーザーから放射され、測定チャンバを通過する光の光吸収を所定のスペクトル範囲内で周波数分解して測定できるように、時間分解するよう構成される。これにより、検出器は１回の吸収測定を１０−５秒以下で、さらには１０−６秒以下の速い速度で実行する。速い測定によって、スペクトル範囲がレーザーの周波数の変化により正確に測定され、周波数分解して検出される。測定されたスペクトル範囲はそれぞれの吸収測定に対応して、例えば２０点、１００点、５００点あるいは１０００点の複数の測定点で測定される。
【００２１】
吸収測定の高時間分解により、スペクトル範囲を検出することができる。スペクトル範囲はレーザーの周波数の変化によって形成され、レーザーの周波数の中に少なくとも１つの測定吸収線を含む。１回の測定でスペクトル範囲内に高い点密度で周波数分解して測定することを可能にする。これは多くの利点に結びつく。
【００２２】
このように、吸収測定の高時間分解とスペクトル範囲の周波数変化の測定中の高時間分解により達成可能となる測定値の高い点密度により、高い測定精度をもたらす。実施形態では、さらに、次々と検出される複数のスペクトルでの測定値を平均すると、さらに精度が良くなる。
【００２３】
高時間分解、高スペクトル分解能（１回の測定で得られる高い点密度により可能）および高感度により、ｐｐｂレベルの感度で吸収線を測定することが可能になる。例えば代謝基質を定量する測定装置として使用するためには、このような感度は不可欠である。
【００２４】
さらに、測定装置は、試料ガスとして特にヒトまたは動物の呼気を測定するのに適するように調整でき、この場合、ヒトまたは動物の呼吸だけで、呼気を測定チャンバで交換することができ、測定装置の呼吸抵抗は６０ｍｂａｒ未満、特別な場合５０ｍｂａｒ未満、さらに特別な場合４０ｍｂａｒ未満である。すなわち、試料ガスが測定チャンバを通って移送されるための、ポンプやその他の装置を必要としない。換言すれば、測定装置によって形成される呼吸抵抗は、６０ｍｂａｒ未満、特に５０ｍｂａｒ未満、さらには４０ｍｂａｒ未満である。このように低い対抗圧力は、（例えば、ヒトや動物の呼吸により生ずるような）相応の高い圧力による技術的な補助手段なしで超えることができる。
【００２５】
さらに、試料ガスが測定チャンバを流れて通過することによって測定されると、高分解能で試料ガスの成分の時間的な変化をリアルタイムで測定できる。例えば、リアルタイムで呼気中の同位体の比の変化を測定することができ、０．０８から８％の呼気中の二酸化炭素濃度を測定することができる。
【００２６】
本発明のある実施形態において、測定装置は、レーザーの周波数とその周波数の可変範囲を、試料ガスの吸収線が少なくとも２つ、所定のスペクトル範囲に含まれるように選ぶ。これにより、例えば２つの吸収線で生じた光吸収量に基づいて、試料ガスの２つの同位体の比を定量することができる。その同位体は、例えば１３ＣＯ２と１２ＣＯ２である。本明細書では、同じ陽子数で異なる質量数の原子だけでなく、このような異なった原子を含む分子も同位体に含まれる。２つの同位体の比の代わりに、２つの元素（異なる原子番号（陽子数））の比または２つの分子の比を２つまたはそれ以上の吸収線に基づいて定量することもできる。
【００２７】
さらに、２つの同位体、元素または分子の比を定量することにより、同位体、元素または分子の絶対値を、濃度が変動しても、個々に定量することもできる。例えば、呼気中のＣＯ２含有量を定量する場合、０．０４から４％のＣＯ２濃度の変動が起こっている。変動の大きさは、１２ＣＯ２（例えば１呼吸当たりの）の絶対含有量を計ることにより得られる。これにより同位体１３ＣＯ２の絶対含有量も、１２ＣＯ２との固定された天然比の形で定量できる。さらに、１３ＣＯ２の投与後の代謝による変化を、２つの同位体の比の変化を測定して定量できる。
【００２８】
本発明による測定装置の高分解能と高い点密度により、２つの同位体、元素または分子の比をリアルタイムで定量することが可能になる。これはその比が時間とともに変化するような場合、特に興味深い。ある実施形態においては、時間とともに変化する比を表示する表示装置を、この実施形態の評価ユニットに備えている。
【００２９】
本発明の測定装置は鏡（ミラー）を備えず、これによりレーザーから放射される光は１回だけ測定チャンバを通過する。こうすることで簡単で、故障の少ない光学的構造を提供できる。国際公開第２００７／１０７３６６Ａ１号に記載された測定チャンバと違い、レーザー光を何度も反射する鏡は、測定チャンバに備えていない。測定チャンバには、レーザー光を測定チャンバに入射する入射窓と、測定チャンバを通過するレーザー光が出射する出射窓のみを有している。
【００３０】
さらなる本発明の実施形態において、測定装置は、測定チャンバと出射窓を、例えば３５°Ｃを超える一定の温度に温度調節する、特に加熱する温度調節手段（特に加熱手段）を有する。これにより、試料ガス中に存在する水蒸気によって測定チャンバが曇ることを防いでいる。測定チャンバを冷却することも同じように考えられる。
【００３１】
さらなる本発明の実施形態において、測定装置は、試料ガスが測定チャンバに連続的にまたは間欠的に流れるように構成されている。このために、実施形態において、測定チャンバは、測定チャンバに流入、流出する試料ガスの流れの妨げとなる弁（バルブ）や空気フラップのないオープン構造となっている。さらに、ある実施形態において、測定装置は、ガスが測定装置のガス流入口とガス流出口との間を流れるための断面積が、本質的に一定になるように構成されている。これにより、測定装置の全ての場所において、確実に層流になり、特定の場所でガスが滞留して新しいガスと入れ替わらないことを防ぐことができる。
【００３２】
変形例において、測定装置は、少なくとも部分的に、特に測定チャンバの全体内において、一定の断面積を有し、これにより、少なくとも部分的に測定装置で層流が形成される。例えば、測定チャンバ全体が一定の断面積であると、作動時に測定チャンバ全体内で、試料ガスについて本質的に層流が確保される。こうして特に有利な方法で正確な測定ができる。
【００３３】
さらなる実施形態において、測定チャンバへの試料ガスの流入と測定チャンバからの試料ガスの流出は、レーザー光が測定チャンバを通過する方向と垂直の方向に流れるように構成される。これにより、ガスの流入出口の継手（アダプタ）についても同様に試料ガスの流入と流出がレーザー光と干渉しない。試料ガスの流入と流出は、好ましくは、試料ガスが部分的に測定チャンバを通過するレーザー光の方向に流れるようにずらして（オフセットして）配置する。
【００３４】
測定装置は、好ましくは、検出器によって時間分解による光測定を、試料ガスが測定チャンバを流れる間に行われる。赤外線吸収測定は、試料ガスが流れている、それぞれの段階、特に、試料ガスが測定チャンバを流れている時に行われる。吸収測定は実際の流れの中で（また流れガス測定技術で）実行される。
【００３５】
さらに他の実施形態では、測定装置に肺活量計が含まれ、測定チャンバを通る試料ガスの体積流量を測定する。測定チャンバ通過後、試料ガスは肺活量計を通り、また、このケースでは、肺活量計を通り測定装置から流出するようにできる。肺活量計は、一般に測定装置のガス流入口と装置のガス出口の間の任意の場所に配置可能である。
【００３６】
体積流量の測定により、例えばヒトまたは動物の呼吸のガス量中の特定の分子の総量の絶対値の測定を可能にする。詳細には、それぞれの吸収線の吸光係数が分かっており、また測定チャンバの長さも分かっているので、吸収から直接、濃度を定量できる。吸収と、肺活量計による体積流量がリアルタイムに時間分解で測定できるため、体積と濃度の積をリアルタイムの時間にわたり積分することにより総量が定量できる。
【００３７】
さらに、実施形態において、前段チャンバがあり、試料ガスは前段チャンバを通って測定チャンバに流れる。前段チャンバは、好ましくは、試料ガスを所定の温度に加熱または冷却し、試料ガス中の水蒸気の含有量を減少させる。
【００３８】
さらなる実施形態において、好ましくは、前段チャンバを、これに代わりまたは加えて、試料ガスの水蒸気の含有量を相対湿度で少なくとも６０％に減少するように構成する。水蒸気の含有量の減少は、好ましくは、水蒸気のみを交換する半透膜（他の物質を交換しない）により行う。半透膜の外側の空気は相対湿度で５０％未満でなければならない。前段チャンバの外側の水蒸気の含有量が内側よりも低いと、前段チャンバを流れる試料ガスの水蒸気の含有量が少なくなる。半透膜の全面積によって交換されるガスの量が決まる。
【００３９】
１回の呼吸気（特に１回の深呼吸気）を分析する例として、呼吸気分析用の測定装置への応用が挙げられる。１回の呼吸中の湿度は、しばしば、相対湿度で９０％を超えるが、前段チャンバの半透膜を通ることによって相対湿度で５０％未満に減少する。半透膜の活性面の面積は、例えば１５０ｃｍ２を超え、特に２００ｃｍ２を超え、さらには２５０ｃｍ２を超える。
【００４０】
さらなる実施形態において、前段チャンバを、これに代わりまたは加えて、好ましくは、試料ガスを均質になるように構成する。例えば、異なる長さと直径を有する（少なくとも２つの）異なる分岐を試料ガスの一部が通過することにより、試料ガスは均質にされる。分岐部分を通過後、試料ガスの一部は再び合流する。この時、全ての分岐の総断面積（すなわち個々の分岐の断面積の和）に測定装置の他の部分以上の断面積を持たせて、分岐を通っても、測定チャンバ中の試料ガスの流れに対する圧力抵抗を少しでも大きくしないようにすることが重要である。試料ガスが流れる個々の分岐の長さは、所定の量の試料ガス容積が、最適に混合されるように選択される。ガスの混合は自然に行われ、圧力差だけで試料ガスの流れを引き起こし、測定装置に流入させる。
【００４１】
例として、測定装置の呼吸分析への応用が挙げられるが、それでは１回の呼吸（特に深呼吸）で均質化がなされる。呼気によって試料ガスの流れを引き起こす差圧が発生する。１回の呼吸の平均的な容積は、約５００ｍｌになる。異なった直径をもつ３つの分岐だけでも、その比をｄ３：ｄ２：ｄ１＝３：２：１とすると、ｖ３＜ｖ２＜ｖ１と異なった速度の層流の体積流量となる。いくつかの分岐の直径のサイズをｄ１とｄ２に選んで、個々の直径のサイズｄ１、ｄ２およびｄ３の全平均値を一定の値にすると、同じ直径の分岐には（摩擦を無視すると）ほぼ同じ体積流量が流れる。試料ガスのいろいろな流速により、分岐の長さを選んで所望の容積（例えば５００ｍｌ）をうまく混合することができる。分岐の数は少なくとも２つである。使う分岐の数が増えるほど試料ガスはより均質に混合される。よく混合することで、試料ガスのガス成分を正確に速く測定できる。これは、例えば、流れガス測定技術による高精度の測定に対しても重要である。
【００４２】
幾つかの分岐の直径は、好ましくは、第２の分岐が、第１の分岐よりも、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、さらには１００％大きい直径になるよう選択される。
【００４３】
本発明の実施形態において、狭帯域の放射レーザーは、０．２ｃｍ−１未満、特に０．０５ｃｍ−１未満の線幅を有する。線幅が小さいほどスペクトル範囲を正確に測定できる。実施形態において、レーザーは赤外線量子カスケードレーザーで、例えば２２００〜２４００ｃｍ−１、特に２２９５〜２３０５ｃｍ−１の周波数範囲（波数範囲）の光を放射する。
【００４４】
ある実施形態の変形例において、レーザーの周波数を可変するため、レーザーの変調手段が備えられ、変調周波数により周期的に変調した電圧をレーザーのレーザーヘッドに加え、印加電圧により、短時間の温度上昇とそれに伴う周波数シフト（周波数変化）が起こる。このように、電圧変調により、レーザーの温度上昇と低下が繰り返し起こる。レーザーの変調性は、好ましくは、０．５〜６０ｃｍ−１の間、特に、１ｃｍ−１，２ｃｍ−１，６ｃｍ−１または２０ｃｍ−１である。変調周波数によって測定されるスペクトル範囲が決まる。変調周波数は、スペクトル範囲が測定される周波数によって決まる。ある実施形態では、掃引電圧の変調周波数は、１００Ｈｚから５００Ｈｚの間、特に１０Ｈｚから１００Ｈｚの間、特に約５０Ｈｚとしている。ある実施形態においては、レーザーヘッドに印加される電圧は、三角波であり、所定の周波数のスペクトルが直線的に最初は上方に、続いて再び下方に通過する。代替の方法として、例えば鋸歯形電圧を使ってもよい。
【００４５】
既に説明したように、本発明による測定装置は、測定されるスペクトルの高い点密度測定によって高時間分解することができる。検出器は、レーザーの周波数の変化が起こるスペクトル範囲当たり、例えば、変調周波数の周期の間、２０点よりも多い、好ましくは１００点よりも多い、さらには５００点よりも多い測定点が測定できるように構成される。
【００４６】
ある実施形態において、レーザーから放射されるレーザーの光信号は、好ましくはパルスにされて、パルス持続期間は２００ｎｓ未満、特に１００ｎｓ未満である。ある実施形態では、検出器はレーザーの放射光パルス毎に吸収測定をする。
【００４７】
さらに、レーザーが放射する光パルスの周波数の２倍の周波数で検出器が読み取るように構成されている。これにより検出器の読み取りは２倍のレーザー繰り返し数で実行される。これは、２回目毎の読み取り工程だけが光パルスの測定に関係することを意味し、２回目毎の読み取り工程の合間の読み取り工程は測定信号と関係せず、単にバックグランド信号のみを読み取る。バックグランド信号は、好ましくは、測定信号から直接差し引かれる。これにより測定精度は、さらに向上する。
【００４８】
さらなる実施形態の変形例において、測定精度を上げるため、レーザーから放射される光が２つのビームに分割され、１つのビームは測定チャンバを通過し、他の１つのビームは参照検出器により検出される。レーザーの光信号強度を標準化するための参照検出器の信号が評価ユニットで評価される。このようにして、レーザーの光強度変動がコンピュータ処理により除かれ、測定精度をさらに高める。
【００４９】
本発明による測定装置のある実施形態において、試料ガスとして、ヒトまたは動物の呼気を分析する。特に、その測定装置は、ヒトまたは動物の呼気中の１３ＣＯ２／１２ＣＯ２同位体濃度の比を時間分解して測定する。さらに、呼気の代謝パラメータ（影響する因子）を、リアルタイムに定量することができる。例として、測定装置は１呼吸当たりの１３ＣＯ２の総量を定量する。連続的な複数の呼吸に対し１回測定することにより、約１０μｇの精度が得られる。さらに、流れる呼気の０．０８から８％の範囲の二酸化炭素の濃度をリアルタイムで測定する。
【００５０】
さらに、本発明の測定装置により、ガス濃度に依存する、試料ガスの吸収線の線幅を測定することができる。実施される吸収測定の高時間分解能、高スペクトル分解能および高感度によって、測定に用いる吸収線の線幅が試料ガス濃度と関連付けて測定される。このために、前もって調整された所定の濃度で線幅が測定される。
【００５１】
さらに、本発明は赤外線吸収分光による試料ガスの分析方法に関連する。その方法には次のステップが含まれる。狭帯域のレーザーから放射され、測定チャンバ中にある試料ガスについて測定する赤外吸収線の線幅以下の線幅の光を、測定チャンバに照射し、レーザーの周波数が所定のスペクトル範囲内で周期的に変化し、試料ガスについて測定する少なくとも１つの赤外吸収線が所定のスペクトル範囲内にあるようにレーザーの周波数とその周波数の可変範囲が選択され、レーザーから放射され、測定チャンバを照射して通過する光を時間分解により検出し、１回の吸収測定が１０−５秒以下で実行され、検出された、測定チャンバの中で起こるレーザー光の光吸収信号を評価し、光吸収が所定のスペクトル範囲内で周波数分解により定量される。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の実施形態である、赤外線吸収分光法により試料ガスを分析する測定装置の概略図を示す。
【図２】図１の測定装置による２２９７.１９ｃｍ−１における１３ＣＯ２の吸収線測定において、吸収と測定されたスペクトル範囲内の周波数の関係を示す。
【図３】２回の連続する呼吸の過程における１３ＣＯ２と１２ＣＯ２を同時に測定し、吸収の時間的変化および吸収と周波数の関係を示す。
【図４】０ＤＯＢから３００ＤＯＢの間の測定域での１３ＣＯ２の１２ＣＯ２に対する濃度比で、横軸は試験ガスの調整された濃度比、縦軸は図１に示された測定装置による測定値である。
【図５】１３Ｃで標識されたメタセチン服用後の１３ＣＯ２の増加と時間の関係を示す。
【図６】一定の圧力下における試料ガスのＣＯ２濃度とＣＯ２吸収線の線幅の関係を示す。
【図７】図１の測定装置を使用した、肝機能の測定コースを模式的に示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
次に図面を用いて、いくつかの実施形態により本発明を詳細に説明する。
【００５４】
図１は赤外線吸収分光法による試料ガスを分析する測定装置１００を示す。測定装置１００は、レーザー１、測定チャンバ２、２つの検出器６１、６２、前段チャンバ４、肺活量計５、電荷増幅器７および評価ユニット８で構成される。
【００５５】
レーザー１は赤外線量子カスケードレーザー（ＱＣＬ）で、その線幅は０．２ｃｍ−１未満、特に０．０５ｃｍ−１の線幅である。量子カスケードレーザーの基本周波数は温度に従って調節されている。温度調節はレーザー制御ユニット９２により約０．０５から０．５秒の時間スケールで調整される。さらに、レーザー周波数は周期的に所定のスペクトル範囲内で変更できる。これに加え、以下で「掃引電圧」と表記する電圧が、レーザー制御ユニット９２により量子カスケードレーザー１に印加される。掃引電圧とそれに対応する掃引電流は、レーザーへ供給される電流が増加すると、瞬間的な温度上昇を引き起こし、これにより周波数をシフト（変化）させる。レーザーのパラメータは、増加電流の流れの終了後すぐにまた基本周波数を放射するように調整される。
【００５６】
掃引電圧は、例えば三角波形電圧またはのこぎり歯形電圧により、連続的に上昇、降下させて連続的な周波数変化を引き起こす。基本周波数に重ね合わされて、レーザー１の周波数は周期的に変えられる。周波数変化は、０．５ｃｍ−１以上で、レーザーの変調と関連している。変調の幅の例は、１，２，６，２０または６０ｃｍ−１である。変調は、それ以内でレーザー周波数が変化するスペクトル範囲を示す。周波数変調によりレーザー周波数は、１Ｈｚから５００Ｈｚの間で周期的に変わる。それにより、測定されるスペクトル範囲の測定頻度が決まる。以下に５０Ｈｚの掃引電圧の可変周波数の例について説明する。
【００５７】
レーザー１はパルスレーザーであり、２００ｎｓ未満、特に１００ｎｓまたはそれよりも短いパルス持続時間の光信号で放射される。これにより、測定の最大時間分解能は、それぞれ２００ｎｓまたは１００ｎｓに限定される。持続時間の長いパルスでは、線幅拡大がレーザー光の比較的長い発光に関係して温度上昇のために起こるので、狭いスペクトル線幅のために比較的短いパルス持続時間を用いる。
【００５８】
レーザー１の速度、すなわち１秒当たりに送られるパルス数は例えば１０から１００ｋＨｚである。以下では例として、５０ｋＨｚのレーザー速度とする。
【００５９】
レーザー１は密閉されたハウジング中に配置され、外気との接触が遮断されている。このため、例えば、Ｔ０３ハウジング中に配置される。水冷装置９６でレーザー１を冷却する。
【００６０】
さらに、量子カスケードレーザー１のトリガー信号がレーザー制御ユニット９２により出される。
【００６１】
測定チャンバ２には、光路に対して傾斜した入射窓２１があり、それを通してレーザー光が測定チャンバ２に入り、光路と直角に配置された出射窓２２がある。レーザー１から放射されたレーザー光は反射防止コーティングされたレンズ３１を通って、傾斜した入射窓２１の方向に向けられる。入射窓２１で２つのビームに分割される。入射窓２１を通過したビームは、測定チャンバ２の中を通過し、出射窓２２から測定チャンバ２を出て、もう１つの反射防止コーティングされたレンズ３２を通って焦点を合わされた後、第１の検出器６１に入る。反射したビームは、さらにもう１つの反射防止コーティングされたレンズ３３を通って第２の検出器６２に入る。反射防止コーティングされたレンズ３１，３２，３３にはＺｎＳｅ、サファイヤ、ＣａＦ２またはＢａＦ２が含まれており、レーザー１とそれぞれの検出器６１，６２に直接的に結合されている。測定装置１００の構造はたった４つのコンポーネント、すなわちレーザー１、２つの検出器６１，６２と測定チャンバ２で構成されている。これにより、複雑でなく、丈夫な構造にすることができる。
【００６２】
レーザー光は、鏡を備えないミラーレスに構成された測定チャンバ２を１度だけ通過する。これにより、さらに測定装置１００の構造を簡単化し故障し難いものにしている。
【００６３】
測定チャンバ２には、特に温度制御装置２７によって制御される加熱装置として構成された温度調節装置２３を備える。
【００６４】
温度調節装置２３は、測定チャンバ２内を、例えば３５°Ｃ以上の一定の温度に調節する。これにより、測定チャンバ２を流れる試料ガス中にある水蒸気によって測定チャンバ２が曇るのを防止している。また、一定の温度は外気温度より低い温度でもよい。
【００６５】
試料ガスを測定チャンバ２に送るため、測定チャンバ２は第１の継手２４を有する。継手２４は、例えば、アルミニウム製の測定チャンバ２のハウジングに取り付けられる。試料ガスは、前段チャンバ４からチューブ４３等を通って、継手２４を経由し測定チャンバ２に送られる。また、前段チャンバ４は加熱装置４１を備えており、加熱装置４１は温度制御装置４２によって測定チャンバ２に送られた試料ガスの温度調節を行う。これにより、試料ガスは前段チャンバ４で前もって加熱され、水蒸気量を減少させる。必要に応じて、また加熱装置４１の代わりに、温度調節装置２３を使用して、前段チャンバ４の試料ガスを冷却してもよい。
【００６６】
さらに、測定チャンバ２は、測定チャンバ２から試料ガスを流出させるための継手２５を有する。ここでは、試料ガスは、例えばチューブ２６等を通り、肺活量計５に流れ、測定チャンバ２を通った体積流量が測定される。肺活量計５を通過後、試料ガスは測定装置から装置外へと流出する。この場合、肺活量計５を測定装置１００の他の場所に置いてもよい。
【００６７】
試料ガスは、レーザー光が測定チャンバ２を照射する方向と垂直に、測定チャンバ２に流入する。同じように、試料ガスは、測定チャンバ２から、レーザー光が測定チャンバ２を照射する方向と垂直に、流出する。そのため、継手２４，２５は、測定チャンバ２のハウジングから離れて取り付けられる。
【００６８】
測定装置１００の全体の測定構造は、オープン構造で、試料ガスの流れを妨げる、弁や空気フラップを備えない。より正確には、試料ガスは妨害されることなく、上記の構造内を流れることができる。したがって、試料ガスの流入路４３、測定チャンバ２および試料ガスの流出路２６について本質的に一定の断面積を有し、全ての場所で層流を確実に形成し、特定の場所にガスが滞留しないようにする。前段チャンバ４を経由して測定チャンバ２に流入した試料ガスによって、測定装置１００内にそれ以前にあった試料ガスが完全に置換される。試料ガスは、前段チャンバ４を通って測定チャンバ２に流入し、測定チャンバ２から、肺活量計５を通って、再び測定装置１００から流出する。
【００６９】
測定は大気圧で実行される。測定チャンバ２、前段チャンバ４、試料ガスの流入路４３、試料ガスの流出路２６および肺活量計５は、通常圧に比べて２００ｍｂaｒ高い圧力で気密性があるように構成される。ガス流入口２４と流出口２５との間に圧力差がない場合、試料ガスは数十分の間交換されずに、測定チャンバ２に留まることができる。
【００７０】
次に詳しく説明する赤外線吸収測定は、測定チャンバ２を通る試料ガスの流れの各段階で実施され、詳細には、試料ガスが測定チャンバ２を流れる時に実行される。測定はリアルタイムで試料ガスの流れの中で実施される。測定チャンバ２がオープン構造であるため、試料ガスは、所望の速さで、測定チャンバ２の中で交換される。
【００７１】
後で説明するが、上記の測定装置１００は、試料ガスとしてヒトまたは動物の呼気を測定するのに適するように構成される。試料ガスとして呼気を使用する場合、呼吸圧により新しい呼気で古い呼気を測定チャンバから追い出すことによって、新しい呼気がリアルタイムで測定される。そのため呼気の試料ガスは、１人１人の患者に対し、呼吸だけで、必要な速さで測定チャンバ２内で交換され、このように、試料ガスの流れの中で測定がリアルタイムに行われる。この測定装置１００の呼吸抵抗は、試料ガスの流れに対し６０ｍｂａｒ未満になるよう構成される。
【００７２】
検出器６１，６２はＭＣＴ検出器である。ＭＣＴ検出器は、Ｈｇ（ＩＩ）Ｃｄ（ＩＩ）Ｔｅ（水銀カドミウム・テルル化合物）に基づく半導体検出器である。検出器６１，６２は、好ましくは、高感度を保ちながら液体窒素による冷却をされずにペルチェ吸熱により冷却される。冷却用に液体窒素を使わなければ、日常的医療のような分野で測定装置の応用分野を広げることができる。
【００７３】
検出器６１，６２は、ほぼ同時に読み取られる。それぞれの検出器６１，６２は、レーザー１から放射される光の全スペクトルを測定する。このようにして、検出器６１，６２間の検出感度の違いによる誤差をなくする。
【００７４】
検出器６１，６２から検出された光信号は、まず、それぞれの検出器６１，６２において別々に中継器７で増幅され、統合される。増幅された信号は、次にアダプタ９１を経由して、例えば通常のＰＣ（パーソナルコンピュータ）と適合するソフトウエアによって評価ユニット８に送信される。この時、参照側検出器６２の信号は、信号強度の標準化のみに使われる。すなわち、レーザー１の強度変動により発生する測定側検出器６１の強度変動は、参照側検出器６２の信号を用いて補償される。これにより分析の精度が向上する。      
【００７５】
さらに、評価ユニット８は肺活量計５から信号を受け取る。また、試料ガスおよび／または測定チャンバ２の温度が、センサ（図示なし）もしくは温度制御装置２７，４２を経由して評価ユニット８に伝えられるように構成されている。評価ユニット８は表示装置９３を備える。
【００７６】
評価ユニット８は、レーザー制御ユニット９２に送るための、掃引信号、レーザー温度およびトリガ信号の周波数に関する制御信号を生成する。表示装置９３は実行された吸収測定の分析結果をグラフ表示することができる。さらに、評価ユニット８は、インターネットおよび/または電話回線のような遠距離通信ネットワークに接続可能である。
【００７７】
変換器（トランス）９４に電源プラグによって接続された電源ユニット９５は、測定装置の種々の構成要素に電気を供給する。
【００７８】
既に説明したように、レーザー１の周波数は周期的に変化する。その時に通過するスペクトル範囲は、掃引電圧によって決まる。レーザーの速度が５０ｋＨｚで掃引電圧の周波数が５０Ｈｚの時、通過するスペクトル範囲あたり１０００個のレーザーパルスが測定される。したがって、この場合、観測されるスペクトル範囲は１秒に５０回測定される。測定は、所定の時間、例えば１回の呼吸の時間にわたって平均される。
【００７９】
検知器６１は、１回の吸収測定を１０−５秒以内あるいはそれ以上に速く、特に１０−６秒以内あるいはそれ以上に速く検出する。全周波数範囲、すなわち掃引電圧によって形成されるスペクトル範囲の周波数範囲は、約０．００２秒から１秒でスキャンされる。ここで取り上げた実施形態では、スペクトル範囲当たり（掃引当たり）の点密度は１０００点である。各レーザーパルスが検出され、１つの測定点に変換される。点密度をより小さく、スペクトル範囲当たり約５００点、または、わずか２０点を選んでもよい。
【００８０】
測定されるスペクトル範囲を通過する間の高い点密度は、レーザー１の狭いスペクトル線幅と相まって、０．０２ｃｍ−１未満のスペクトル分解能を可能にする。すなわち、測定される試料ガスの吸収バンドスペクトルを非常に正確に検出し、分析することができる。場合によっては、外挿やその他の数学的な方法によって、スペクトル分解能をさらに改良することもできる。
【００８１】
図２は周波数（波数）２２９７．１９ｃｍ−１の１３ＣＯ２吸収線の測定結果を示す。横軸はレーザー１の基準周波数に対する周波数の変化（掃引電圧による）を示す。縦軸は赤外吸収をＯＤ（光学密度）で示す。点密度は十分に大きく、吸収線を非常に正確に測定できる。カーブフィッティングもできるように構成され、吸収線のフィッティングは例えばローレンツカーブで行うことができる。
【００８２】
評価ユニット８に配置されるアナログ／デジタルカードによって、その都度データ取得が行われ、１マイクロ秒（μｓ）あたり１デーダ以上取得する。よって、その分解能は１２ｂｉｔ以上である。
【００８３】
レーザーの速度５０ｋＨｚ、５０Ｈｚの掃引電流の変調周波数で、１秒当たり５０スペクトルが計測される。スペクトル当たり１０００点が計測される。
【００８４】
検出器６１，６２の読み取り速度は、好ましくは、レーザー速度の２倍になるように選ばれる。それにより、５０ｋＨｚのレーザーの速度で、検出器６１，６２の読み取り速度は１００ｋＨｚになる。これにより、２回目のトリガ動作毎に、検出される光信号が読み取られ、レーザーからの光信号の測定の合間の測定は、バックグランドとノイズを測定する。レーザーの速度の２倍の速度で検知器６１，６２が読み取ることで、レーザーからの光信号の測定毎に測定値からバックグランドをすぐに差し引くことができる。これは、好ましくは評価ユニット８で行われ、さらに測定の精度が向上する。
【００８５】
１秒当たりに複数のスペクトルを測定できるので、上記の測定装置により、所定のスペクトル範囲の吸収スペクトルをリアルタイムに測定できる。任意的に、複数のスペクトルの測定値を平均すると、測定の精度をさらによくすることができる。それとともに、試料ガスの成分の変化をリアルタイムで検出することができる。
【００８６】
高精度を保つためには、周波数の高安定性が必要であり、この安定性を得るために測定ソフトウエアによってレーザー制御ユニット９２が温度制御される。これによって、温度は小刻みに調整され、試料ガスの吸収最大値（例えば１２ＣＯ２の）が常に、測定範囲の同じ位置になるようにされる。さらに、掃引電圧を調整し、さらなる吸収線を測定範囲の所望の位置にするようにもできる。このようにして、測定は最適に再現でき、平均化される。信号／雑音比（Ｓ／Ｎ比）は平均の母数を大きくすることにより改善される。また測定ソフトウエアによって、好ましくは、レーザーパワーが減少しているかどうか、またレーザー１の故障を自動検出する。このような測定ソフトウエアは評価ユニット８またはレーザー制御ユニット９２の一部とすることができる。
【００８７】
さらに、いくつかの単一の吸収線が属する、特定の周波数範囲を積分して、高速のスペクトル評価をすることもできる。組成が知られている試料ガスの直線の検量線を記録することで、データをフィッティングすることなく、測定値のずれ（オフセット）を簡単かつ正確に決定することができる。周波数の安定性が再現可能に調整されているので、試料ガスの濃度を十分正確に定量できるように、周波数範囲を選択的に決められる。大量のデータをフィッティングすることは、測定プロセスを遅くする可能性があるので、必要ではない。
【００８８】
測定が高い選択能力を持っているので、酸素や麻酔性ガスといった試料ガスに関係なく測定できる。その高いスペルトル分解能により、あらゆる他のガスの影響を排除できる。      
【００８９】
実施形態において、測定装置１００は１３Ｃで標識されたメタセチン投与後の肝機能測定に最適化されている。投与されて代謝された１３ＣＯ２は呼気中に検出される。これは特許文献１に詳しく記載されており、この点について引用される。
【００９０】
図７に示すように、検査を受けるヒトは吸気流入弁と空気流出弁のある呼吸マスクを装着する。これにより１度吐き出された呼気が再び吸入されることはない。プラスチックチューブが空気流出弁に接続されており、プラスチックチューブから全ての呼気が測定装置１００に送られ、チューブは前段チャンバ４に接続されている。マスクおよびチューブは、呼気が全て測定チャンバ２に流れるように、２００ｍｂａｒまでの正圧でも気密である。
【００９１】
マスクがヒトの顔に正しく装着されていなかったり、ずれたりしている場合、測定ソフトウエアが自動的に検出する。また測定ソフトウエアはヒトが息をしているか否かを検出し、場合によって警告を出す。さらに、測定ソフトウエアで測定の終了時間を知らせるようにすることもできる。このような測定ソフトウエアは、評価ユニット８に一体化することもできる。
【００９２】
レーザー１のレーザー周波数と掃引電圧により形成されるスペクトル範囲は、試料ガスの少なくとも２つの吸収線が所定のスペクトル範囲内にあるように選ばれる。この例では、２つの吸収線は１３ＣＯ２の吸収線と１２ＣＯ２の吸収線である。１３Ｃで標識されたメタセチン投与後、このメタセチンは肝臓で分解され、呼気中で検出される。このメタセチンの分解は呼気中の１３ＣＯ２量が増加し、１３ＣＯ２量と１２ＣＯ２量との比が変化する。この比は測定装置１００の吸収測定に基づいて定量され、表示装置９３にその時間的な変化が表示される。
【００９３】
図３に、連続する２回の呼吸の時間変化における１３ＣＯ２吸収線と１２ＣＯ２吸収線を同時測定した測定結果を示す。吸収の変化量はＯＤ（光学的密度）で示されている。吸収量は時間（秒）と周波数（波数）に対して表示されている。これで吸収とそれによる濃度の急激な変化が明瞭に分かる。
【００９４】
図４は１３ＣＯ２／１２ＣＯ２濃度比の測定によって精度を明らかにしている。濃度比は非常に正確に校正された試料ガスにより調整され、これらの比は試験測定により検証される。図４の横軸は試験ガスで調整したＤＯＢ値を示す。縦軸は、図３による１３ＣＯ２吸収線と１２ＣＯ２吸収線との比から求められるＤＯＢ測定値を示す。ここでは、１ＤＯＢは１２ＣＯ２に対する１３ＣＯ２濃度比の変化を天然値の比の１／１０００で示す。１２ＣＯ２に対する１３ＣＯ２濃度比は、複数回の連続した呼吸の測定により、１呼吸当たり５ＤＯＢ以上の精度で算定することができる。
【００９５】
測定範囲は、０．０８から８％ＣＯ２濃度範囲で、０ＤＯＢから１０００ＤＯＢ以上にも及ぶ。全測定範囲で高い精度で１３ＣＯ２／１２ＣＯ２濃度比が測定される。
【００９６】
図５は１３Ｃで標識されたメタセチンを投与後の肝機能を示す。投与後の患者の１３ＣＯ２の増加とともに吸収線の吸収変化が増加することが示されている。それぞれの呼吸が測定され、１つの呼吸が１つの測定点に対応する（すなわち、１回の呼吸で計測されたスペクトルとこれらのスペクトルから求められた比を平均して１つの測定点とする）。吸収変化の増加と最大値が明確になり、正確に定量できる。診断は約３分でなされる。
【００９７】
適切な方法により、他の同位体、元素または分子の比を定量してもよい。
【００９８】
本発明による測定装置１００は、特定の同位体の比の測定の他の分析も可能である。例えば、呼気中の１３ＣＯ２のような代謝物の総量を測定することができる。また測定チャンバ２を流れる体積流量は肺活量計５で測定できる。測定チャンバ２の容積が一定で、レーザー光の吸収信号が時間分解で測定されるので、測定チャンバ２を通る二酸化炭素量は、時間積分することで測定できる。特に、それぞれの吸収線の吸光係数と測定チャンバ２の長さが分かっているので、吸収から直接濃度を定量できる。測定装置１００で、レーザー光の吸収信号を時間分解によりリアルタイムに測定でき、また体積流量も時間分解によりリアルタイムに測定できるので、容積と濃度の積をリアルタイムの時間で積分することにより総量を定量できる。
【００９９】
１３ＣＯ２と１２ＣＯ２の濃度測定により、測定チャンバ２の中にある二酸化炭素量について１３ＣＯ２と１２ＣＯ２とを別に定量できる。特に１３ＣＯ２の全量を、連続した複数回の呼吸の測定で、１呼吸当たり１０μｇ以下の正確さで定量できる。
【０１００】
さらなる例では、一定の圧力に保たれた状態で、呼気中のＣＯ２の濃度変化によるＣＯ２吸収線の変化を検出できる。ガス濃度の増加および／または分圧の変化により、線幅の増幅メカニズムとして知られているメカニズムにより、吸収線の線幅が変化する。線幅はさまざまのＣＯ２濃度で、測定装置により測定される。図２と図３に示された吸収線を参照のこと。
【０１０１】
図６に呼気中の％濃度における１２ＣＯ２の測定された線幅の依存性を示す。測定された依存性によって、さらに誤差を少なくすることができる。
【０１０２】
１３ＣＯ２と１２ＣＯ２の測定の周波数範囲は、２２００ｃｍ−１と２４００ｃｍ−１の間に、特に２２９５ｃｍ−１から２３０５ｃｍ−１にある。周波数範囲が２μｍから１２μｍの光を放射する、レーザー１が一般に好んで使用される。
【０１０３】
前記の測定装置１００の使用は、呼気中のＣＯ２含有量測定に限定するものではない。前記の測定装置により任意の試料ガスを分析することができる。これにより、例えばどのようなガスの同位体比をも高感度で非常に正確にリアルタイムに定量することができる。本発明による測定装置１００により、代謝パラメータを定量的、動的に時間分解して測定することができる。これにより、ヒトまたは動物の負荷分析をリアルタイムに実行することも可能である。
【符号の説明】
【０１０４】
１      レーザー
２      測定室
８      評価ユニット
２３    温度調節手段
６１    検出器
９３    表示装置
２１    入射窓
２２    出射窓
１００  測定装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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