(57)【要約】【解決手段】  本発明は、重水素化ヘテロアリール含有尿素化合物（Ｉ）およびＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＢ４またはｃ−Ｍｅｔなどのタンパク質キナーゼにより媒介される病態を治療するためのその使用を提供する。【選択図】なし
2013536806.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013536806.tif 000051
［式中、
ＥはＥ１、Ｅ２またはＥ３：
【化２】
2013536806.tif 000052
であり；
Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立に、ＮまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｌは、場合により重水素化され、かつ、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６−１２アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ１で置換されていてもよく；
Ｌ’は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキレン、またはＣ１−８アルキレンであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ４で置換されていてもよく；
Ａは、Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【化３】
2013536806.tif 000053
であり；
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々、場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよく；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリールＣ１−８アルキル、またはＣ５−１２ヘテロアリールＣ１−８アルキルであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
あるいはＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
Ｑ１およびＱ２は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、または−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、これらは各々場合により１以上の独立したＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル（これらは各々場合により部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、またはＣ８−１２ヘテロシクロアリールであり；
あるいは−ＮＲ９Ｒ１０である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、各々独立にＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｎである１以上のヘテロ原子を場合により含んでもよく；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌが重水素化されていない場合には、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換されていなければならず、かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい］
の化合物またはその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＵが各々独立にＣ−Ｒ１：
【化４】
2013536806.tif 000054
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ’が共有結合である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが１以上の独立したＲ６で置換され、かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが１個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【化５】
2013536806.tif 000055
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ’が共有結合であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
ＥがＥ１またはＥ２であり；ＹがＮであり；かつ、Ｘ、Ｚ、ＶおよびＵが各々独立にＣ−Ｒ１：
【化６】
2013536806.tif 000056
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ’が共有結合である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌが１個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【化７】
2013536806.tif 000057
から選択され、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２８】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌ’が共有結合であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項１８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項３１の化合物。
【請求項３４】
ＺがＮであり；かつ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＵが各々独立にＣ−Ｒ１：
【化８】
2013536806.tif 000058
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ’が共有結合である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａｒが１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌが１個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【化９】
2013536806.tif 000059
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｌ’が共有結合であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５０】
ＸがＮであり；かつ、Ｙ、ＺおよびＶが各々独立にＣ−Ｒ１：
【化１０】
2013536806.tif 000060
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｌ’が共有結合である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａｒが１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｌが１個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５９】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【化１１】
2013536806.tif 000061
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項５０の記載の化合物。
【請求項６０】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｌ’が共有結合であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項５０に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
ＸおよびＺがＮであり；かつ、ＹおよびＶが各々独立にＣ−Ｒ１：
【化１２】
2013536806.tif 000062
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｌ’が共有結合である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｌが１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｌが１個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｌが−ＣＨ２−であり、ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され、かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７４】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【化１３】
2013536806.tif 000063
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７５】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｌ’が共有結合であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項６６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８１】
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８３】
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８４】
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８５】
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８６】
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８７】
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８９】
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９０】
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９１】
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；または
１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９２】
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；または
１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９３】
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９４】
治療上有効な量の請求項１〜９３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９５】
前記組成物が注射液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、シロップ剤、点眼剤または軟膏（ｏｉｅｎｔｍｅｎｔ）の剤形をとる、請求項９４に記載の組成物。
【請求項９６】
タンパク質キナーゼにより媒介される病態を有する患者を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜９３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を、それを必要とする前記患者に投与することを含む、方法。
【請求項９７】
前記タンパク質キナーゼがＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＢ４またはｃ−Ｍｅｔである、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記病態が腫瘍、関節リウマチ、自己免疫疾患、急性炎症、腎炎、糖尿病性網膜炎、乾癬または黄斑変性である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
病態を有する患者を治療するための方法であって、治療上有効な量の請求項１〜９３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を、それを必要とする前記患者に投与することを含み、前記病態が腫瘍、関節リウマチ、自己免疫疾患、急性炎症、腎炎、糖尿病性網膜炎、乾癬または黄斑変性である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年９月１日に出願された特許文献１の優先権を主張するものであり、その内容はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、５００を優に超えるタンパク質を包含する、ヒト酵素の最大のファミリーを構成している。キナーゼは、限定されるものではないが、細胞の増殖、生存、運動性、形態形成、血管形成などをはじめとする、細胞における多くの基本的な生物学的過程において重要な役割を果たすことが分かっている。さらに、多くのキナーゼは、癌、自己免疫および炎症性疾患、眼疾患、ならびに心血管疾患などのいくつかの病理学的状況に関与および関係することが分かっている。一般に、キナーゼは、シグナル伝達経路内の下流タンパク質をリン酸化し、それによりその下流タンパク質が活性化され、このようにしてシグナルがある段階から次の段階へとシグナル伝達カスケードを伝わっていき得るようにすることによって、細胞から細胞へのまたは細胞内のシグナルを伝達する。これらのシグナル伝達経路は、通常の生理的条件において細胞内で上手く調節されている。それらは、細胞内および細胞外環境の変化に応答して適切に活性化され、また、遮断される。しかしながら、多くの病理学的状況では、１以上のシグナル伝達経路が過度に活発になり、疾患の発生および進行の原因となることが示されることが多い。従って、病的状況におけるキナーゼ機能を、病理学的過程に関与するシグナル伝達経路の中断をもたらす化学的または生物学的薬剤によって阻止すれば、おそらく疾患の進行を中断または軽減することができ、従って、関連する患者に臨床的利益を与えることができるであろう。多くの疾患関連キナーゼの中で、ｃ−Ｍｅｔ（ＨＧＦ／ＳＦ受容体）、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ、Ｆｌｋ１）、ＰＤＧＦＲβおよびＥｐｈＢ４などの受容体チロシンキナーゼは十分な特性決定がなされており、癌、自己免疫疾患および炎症性疾患、ならびに眼疾患などの疾患を治療する療法の有効な標的と考えられている。例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３参照。
【０００３】
血管新生、すなわち、既存の血管からの新しい血管の形成は、癌、慢性炎症、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチおよび黄斑変性をはじめとする、多くの病理学的状況において重要な役割を果たす。抗血管新生療法は、固形腫瘍および無調節の血管形成と関連する他の疾患の治療のための重要なアプローチである。癌の治療に対してベバシズマブ、ソラフェニブおよびスニチニブなどの血管新生阻害薬が次々に認可されていることを考えれば、抗血管新生療法の臨床利益はますます明白になってきている。例えば、非特許文献４；非特許文献５参照。
【０００４】
血管新生の過程は、複数の血管新生メディエーターの協調的作用および様々な細胞種の関与を必要とする。重要な血管新生メディエーターが同定されており、これには、内皮細胞上で発現されるそれらの同族受容体（それぞれＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、およびＴｉｅ１とＴｉｅ２）に結合するＶＥＧＦ、ＦＧＦ、およびアンギオポエチン１と２（Ａｎｇ１とＡｎｇ２）、ならびにＶＥＧＦを産生する間質細胞上で発現されるその受容体（ＰＤＧＦＲα）または周皮細胞および平滑筋細胞上で発現されるその受容体（ＰＤＧＦＲβ）に結合する血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）が含まれる。ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、Ｔｉｅ１およびＴｉｅ２をはじめとする分子は、生理学的状況と臨床的状況の両方において血管新生を調節するよう並行して機能する複数の異なるシグナル伝達経路の重要な構成要素である。これらの分子の中で、ＶＥＧＦＲ２により媒介されるシグナル伝達経路は、腫瘍血管新生において最も重要な役割を果たす。
【０００５】
ＶＥＧＦおよびＦＧＦなどの単一の血管新生経路の成分に対するいくつかのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）が血管新生を遮断するために開発され、前臨床および臨床研究において腫瘍増殖を遅くすることが示されている。しかしながら、直線的な経路に対して、その経路の単一の成分を標的とするのは、経路の複数の成分を同時に遮断するよりも効果が低い。従って、より効率的な血管新生阻害を達成するためには、多重小分子キナーゼ阻害剤の開発が望ましい。ＶＥＧＦＲ２およびＰＤＧＦＲβは、ソラフェニブとスニチニブの両方が標的とするので、両方の薬物の使用において示される臨床的利益は、癌などの疾患の治療における有効な標的としてのＶＥＧＦＲ２および／またはＰＤＧＦＲβキナーゼの妥当性を明確に示す。例えば、非特許文献４；非特許文献５参照。
【０００６】
ＥｐｈＢ４チロシンキナーゼは、血管の形成におけるその特異的リガンドであるエフリン−Ｂ２を介して血管新生を刺激することにより、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて癌細胞の増殖を促進し得る別の細胞表面受容体である。ＥｐｈＢ４は、乳癌、ならびに前立腺癌および胃癌などの他のタイプの癌の発達中の血管新生に重要な役割を果たす。その天然リガンドであるエフリン−Ｂ２と結合すると、ＥｐｈＢ４キナーゼは腫瘍血管の形成において活性化され、また、発達中の胚における機能的血管の形成に必要とされる。多くの腫瘍種におけるＥｐｈＢ４の阻害は、成人の新血管形成部位での血管新生を阻害することができる。さらに、モノクローナル抗体による、ＥｐｈＢ４とそのリガンドであるエフリン−Ｂ２との相互作用の中断により、腫瘍増殖を阻害することができた。このように、十分な実験的証拠によって、ＥｐｈＢ４は、癌などの疾患の治療のために潜在的に有効な標的として関連づけられている。例えば、非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８参照。
【０００７】
多くの証拠から、ｃ−Ｍｅｔは、癌治療における主要な分子標的の１つとして関連づけられている。例えば、非特許文献９参照。ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼは、その天然リガンドである肝細胞増殖因子／分散因子（ＨＧＦ／ＳＦ）によって通常活性化される細胞表面受容体である。ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の活性化は、限定されるものではないが、増殖、生存、血管新生、創傷治癒、組織再生、分散、運動性および浸潤をはじめとする、広範な細胞応答をもたらし得る。例えば、非特許文献３および非特許文献１０参照。ｃ−Ｍｅｔは、多くのタイプの癌においてゲノム上で増幅されているか、過剰発現されているか、突然変異しているか、または異常に活性化されていることが見出される癌原遺伝子として関連づけられており、腫瘍の増殖、浸潤性および転移におけるその役割が示唆されている。さらに、ｃ−Ｍｅｔ活性化の亢進は、治療過程で抗ＥＧＦＲ療法に対する耐性を発達させる固形腫瘍において見出されており、ＥＧＦＲシグナル伝達経路に対するｃ−Ｍｅｔ活性化の代償的役割が示唆されている（例えば、非特許文献１１；非特許文献１２参照）。従って、Ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達の阻害は、その増殖が完全または部分的にｃ−Ｍｅｔにより駆動される固形腫瘍に対する潜在的に有効な治療戦略と考えられる（例えば、非特許文献１１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮特許出願第６１／３７９，１０９号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０２３０８１号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐ．Ｃａｒｍｅｌｉｅｔ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８：９３２−９３６
【非特許文献２】Ｎ．Ｆｅｒｒａｒａら，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３８：９６７−９７４
【非特許文献３】Ｐ．Ｍ．Ｃｏｍｏｇｌｉｏら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００８，７：５０４−５１６
【非特許文献４】Ｍ．Ａｔｋｉｎｓら，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，５：２７９−２８０
【非特許文献５】Ｓ．Ｗｉｌｈｅｌｍら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００６，５：８３５−８４４
【非特許文献６】Ｍ．  Ｈｅｒｏｕｌｔら，Ｅｘｐ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ，２００６，３１２：６４２−６５０
【非特許文献７】Ｎ．ＥＢ  Ｐａｓｑｕａｌｅら，Ｃｅｌｌ，２００８，１３３：３８−５２
【非特許文献８】Ｚ．Ｋｅｒｔｅｓｚら，Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７：２３３０−２３３８
【非特許文献９】Ｂ．Ｓ．Ｋｎｕｄｓｅｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００８，１８：８７−９６
【非特許文献１０】Ｓ．Ｂｅｎｖｅｎｕｔｉら，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７，２１３：３１６−３２５
【非特許文献１１】Ｇ．Ａ．Ｓｍｏｌｅｎら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００６，１０３：２３１６−２３２１
【非特許文献１２】Ｂ．Ｌｕｔｔｅｒｂａｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７，６７：２０８１−２０８８
【非特許文献１３】Ｂｅｒｇｅら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９
【非特許文献１４】Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５０：２１９（１９６６）
【非特許文献１５】Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｓｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，５３７（１９７０）
【非特許文献１６】Ｍ．Ｏ．Ｐｏｌｌａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，１２（５），１１５１−１１７５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、１以上のキナーゼ媒介疾患に関連するシグナル伝達機構を１以上のタンパク質キナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＢ４およびｃ−Ｍｅｔ）を標的とする小分子薬剤で阻害することによる解決法を提供し、付加的または／かつより良い治療選択、およびさらには現在利用可能な治療薬を越える予期できない臨床的利益を与える。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
当業者は、周期表の元素の大部分は自然界にそれらの同位体の混合物として存在することを認識している。例えば、水素は、自然状態でプロチウム（Ｈまたは１Ｈ）、重水素（ジューテリウム）（Ｄまたは２Ｈ）および微量のトリチウム（Ｔまたは３Ｈ）からなる。プロチウムは、水素の最も多い同位体であり、天然存在度はおよそ９９．９８％である。重水素は、もう１つの安定な水素同位体であり、天然存在度はおよそ０．０１５％である。トリチウムは、放射性の水素同位体であり、半減期は１２．３年である。トリチウムとは異なり、重水素は非放射性であり、著しい毒性の危険はない。水素原子は実際にはＨとＤ、そして微量のＴの混合物であり、約０．０１５％がＤである。従って、重水素のレベルがその天然存在度０．０１５％より高くなるように富化された化合物は、非自然状態であり、結果として、それらの非富化対応物に対して新規であるとみなされるべきである。
【００１２】
炭素−重水素（Ｃ−Ｄ）結合は通常の炭素−プロチウム（Ｃ−Ｈ）結合よりもはるかに強く、代謝分解により耐性のある化合物を与えることから、通常の炭素−プロチウム結合に取って代わるように重水素を化合物に組み込むことは、その生物学的効力に有意な影響を及ぼさずに化合物の代謝安定性を改善する可能性を持つ。
【００１３】
本発明の化合物において、特定の位置が重水素を有することが示される場合、その位置の重水素の存在度が重水素の天然存在度（０．０１５％）よりも有意に高いと理解される。重水素を有すると示される位置は一般に少なくとも２０％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％）の重水素の組み込みを有し、この化合物におけるこの原子において、その残りがプロチウムである。重水素の量として示されるパーセンテージは全て、モルパーセンテージである。
【００１４】
本発明の化合物において、特定の同位体として明示されない原子はいずれも、その原子の任意の安定な非放射性同位体を意味する。特に断りのない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と明示されている場合には、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。
【００１５】
本発明は一般に、式Ｉの化合物、および腫瘍、関節リウマチ、自己免疫疾患、急性炎症、腎炎、糖尿病性網膜炎、乾癬または黄斑変性などの、１以上のタンパク質キナーゼ（例えば、ＶＥＧＦＲ２、もしくはＰＤＧＦＲｂ、もしくはＥｐｈＢ４、もしくはｃ−Ｍｅｔ、またはそれらの任意の組合せ）により媒介される病態の治療のためのこれらの化合物の使用方法を提供する。
【００１６】
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物、それらの結晶形態、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、立体異性体、溶媒和物、Ｎ−オキシド、薬学上許容される塩、および混合物を提供する。
【００１７】
【化１】
2013536806.tif 000003
式Ｉにおいて、
ＥはＥ１、Ｅ２またはＥ３：
【００１８】
【化２】
2013536806.tif 000004
であり；
Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立に、ＮまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｌは、場合により重水素化され、かつ、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよいＣ１−８アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６−１２アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ１で置換されていてもよく；
Ｌ’は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキレン、またはＣ１−８アルキレンであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ４で置換されていてもよく；
Ａは、Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【００１９】
【化３】
2013536806.tif 000005
であり；
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々、場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよく；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリールＣ１−８アルキル、またはＣ５−１２ヘテロアリールＣ１−８アルキルであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
あるいはＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
Ｑ１およびＱ２は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、または−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、これらは各々場合により１以上の独立したＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル（これらは各々場合により部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、またはＣ８−１２ヘテロシクロアリールであり；
あるいは−ＮＲ９Ｒ１０である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、各々独立にＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｎである１以上のヘテロ原子を場合により含んでもよく；
ｎは、０、１または２であり；
Ｌが重水素化されていない場合には、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換されていなければならず、かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＵは各々独立にＣ−Ｒ１であり、よって、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）：
【００２１】
【化４】
2013536806.tif 000006
の化合物となる。
【００２２】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合である。
【００２３】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい。Ａｒの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキシインドリルまたはインドリニルが挙げられ、これらは各々場合により１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソまたは場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２４】
他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は、重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００２５】
これらの実施形態のさらに他のいくつかの例では、Ｌは１〜４個の（例えば、１または２個の）炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい。Ｌの例としては、−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２ＣＤ２−が挙げられる。
【００２６】
Ｌの他の例としては、重水素化されていないアルキル（例えば、−ＣＨ２−）が含まれ、この場合、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００２７】
なおさらなるいくつかの例では、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ（下記に示す）：
【００２８】
【化５】
2013536806.tif 000007
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００２９】
Ａの例の１つの群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄおよびＡ２−ｅが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００３０】
Ａの例の別の群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａおよびＡ２−ｄが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらに別の群としては、Ａ１−ａおよびＡ２−ａが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらなる群としては、各々任意選択の置換基を持たないＡ１−ａおよびＡ２−ａが含まれる。
【００３１】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合であり；ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００３２】
これらの実施形態の例の１つの群としては、Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、ものが含まれる。このような化合物の例の別の群としては、Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、ものが含まれる。このような化合物の例のさらに別の群としては、Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい、ものが含まれる。
【００３３】
いくつかの他の実施形態では、ＥはＥ１またはＥ２であり；ＹはＮであり；かつ、Ｘ、Ｚ、ＶおよびＵは各々独立にＣ−Ｒ１であり、よって、以下に示す式（Ｉｄ）または（Ｉｅ）：
【００３４】
【化６】
2013536806.tif 000008
の化合物となる。
【００３５】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合である。
【００３６】
これらの実施形態のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり得、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい。Ａｒの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキシインドリルまたはインドリニルが挙げられ、これらは各々場合により１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００３７】
他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００３８】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、Ｌは１〜４個（例えば、１または２個）の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい。これらの実施形態のさらに別の形態として、Ｌは−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり得る。
【００３９】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【００４０】
【化７】
2013536806.tif 000009
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００４１】
Ａの例の１つの群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄおよびＡ２−ｅが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例の別の群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらに別の群としては、Ａ１−ａおよびＡ２−ａが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらなる群としては、各々任意選択の置換基を持たないＡ１−ａおよびＡ２−ａが含まれる。
【００４２】
これらの実施形態のなおさらにいくつかの例では、Ｌ’は共有結合であり；ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。このような実施形態の例の１つの群としては、Ｌが１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい、式Ｉの化合物が含まれる。例の別の群としては、Ｌが−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡがＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい化合物が含まれる。例のさらに別の群としては、Ｌが−ＣＨ２−であり；ＡｒがＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６が重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい化合物が含まれる。
【００４３】
本発明の化合物のいくつかの他の実施形態では、ＺはＮであり；かつ、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＵは各々独立にＣ−Ｒ１であり、よって、以下に示される式（Ｉｆ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）：
【００４４】
【化８】
2013536806.tif 000010
の化合物となる。
【００４５】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合である。他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい。さらにいくつかの例では、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。なおさらに他のいくつかの例では、Ｌは１〜４個（例えば、１または２個）の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい。Ｌの特定の例としては、−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２ＣＤ２−が含まれる。Ｌの他の例としては、重水素化されていないアルキル（例えば、−ＣＨ２−）が含まれ、この場合、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００４６】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【００４７】
【化９】
2013536806.tif 000011
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例の１つの群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄおよびＡ２−ｅが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例の別の群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａおよびＡ２−ｄが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらに別の群としては、Ａ１−ａおよびＡ２−ａが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらなる群としては、各々任意選択の置換基を持たないＡ１−ａおよびＡ２−ａが含まれる。
【００４８】
上記の実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合であり；ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子であり、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。該化合物の他のいくつかの例では、Ｌは１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。なおさらに他のいくつかの例では、Ｌは−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。他のいくつかの例では、Ｌは重水素化されていないアルキル（例えば、−ＣＨ２−）を含み、この場合、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の化合物のいくつかの他の実施形態では、ＸはＮであり；かつ、Ｙ、ＺおよびＶは各々独立にＣ−Ｒ１であり、よって、式（Ｉｉ）または（Ｉｊ）：
【００５０】
【化１０】
2013536806.tif 000012
の化合物となる。
【００５１】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合である。
【００５２】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい。Ａｒの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキシインドリルまたはインドリニルが挙げられ、これらは各々場合により１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。さらにいくつかの例では、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００５３】
これらの実施形態のさらに他のいくつかの例では、Ｌは１〜４個（例えば、１または２個）の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい。Ｌの特定の例は、−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２ＣＤ２−を含む。他のいくつかの例では、Ｌは重水素化されていないアルキル（例えば、−ＣＨ２−）を含み、この場合、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００５４】
これらの実施形態のなおさらに他のいくつかの例では、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【００５５】
【化１１】
2013536806.tif 000013
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００５６】
Ａの例の１つの群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄおよびＡ２−ｅが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例の別の群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａおよび（ａｍｄ）Ａ２−ｄが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらに別の群としては、Ａ１−ａおよびＡ２−ａが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換（ｓｕｂｓｔｉｔｉｅｄ）されていてもよい。Ａの例のさらなる群としては、各々任意選択の置換基を持たないＡ１−ａおよびＡ２−ａが含まれる。
【００５７】
該実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合であり；ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００５８】
他のいくつかの例では、Ｌは１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００５９】
なおさらに他のいくつかの例では、Ｌは−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。他のいくつかの例では、Ｌは−ＣＨ２−であり；かつ、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００６０】
本発明の化合物のいくつかの他の実施形態では、ＸおよびＺはＮであり；かつ、ＹおよびＶは各々独立にＣ−Ｒ１であり、よって、式（Ｉｋ）または（Ｉｌ）：
【００６１】
【化１２】
2013536806.tif 000014
の化合物となる。
【００６２】
これらの実施形態のいくつかの例では、Ｌ’は共有結合である。
【００６３】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよい。Ａの例としては、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキシインドリルまたはインドリニルが挙げられ、これらは各々場合により１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。さらにいくつかの例では、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００６４】
なおさらに他のいくつかの例では、Ｌは１〜４個（例えば、１または２個）の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい。Ｌの特定の例は−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−および−ＣＤ２ＣＤ２−を含む。他のいくつかの例では、Ｌは−ＣＨ２−であり；かつ、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００６５】
該実施形態のなおさらなるいくつかの例では、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇ：
【００６６】
【化１３】
2013536806.tif 000015
であり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００６７】
Ａの例の１つの群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄおよびＡ２−ｅが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
Ａの例の別の群としては、Ａ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａおよびＡ２−ｄが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらに別の群としては、Ａ１−ａおよびＡ２−ａが含まれ、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。Ａの例のさらなる群としては、各々任意選択の置換基を持たないＡ１−ａおよびＡ２−ａが含まれる。
【００６８】
該実施形態のなおさらなるいくつかの例では、Ｌ’は共有結合であり；ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；Ｌは１〜４個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｃ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｆ、Ａ１−ｇ、Ａ１−ｈ、Ａ１−ｉ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｃ、Ａ２−ｄ、Ａ２−ｅ、Ａ２−ｆまたはＡ２−ｇであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。
【００６９】
これらの実施形態の他のいくつかの例では、Ｌは１または２個の炭素原子を有し、かつ、場合により重水素化され、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよく；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｅ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａ、Ａ２−ｂ、Ａ２−ｄまたはＡ２−ｅであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。別の例では、Ｌは−ＣＤ２−、−ＣＨＤ−または−ＣＤ２ＣＤ２−であり；かつ、ＡはＡ１−ａ、Ａ１−ｂ、Ａ１−ｄ、Ａ１−ｇ、Ａ２−ａまたはＡ２−ｄであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよい。他のいくつかの例では、Ｌは−ＣＨ２−であり；かつ、ＡｒはＣ６−１２アリールまたはＣ５−１２ヘテロアリールであり、かつ、１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００７０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は構造：
【００７１】
【化１４】
2013536806.tif 000016
のものである。
【００７２】
いくつかの他の実施形態では、本発明の化合物は構造：
【００７３】
【化１５】
2013536806.tif 000017
のものである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ａｒはフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イミダゾリル、チオフェニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、２−オキシインドリルまたはインドリニルであり、かつ、場合により１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル、ハロアルコキシ、シアノ、オキソ、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。さらにいくつかの例では、Ａｒは１以上の独立したＲ６で置換され；かつ、少なくとも１つのＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である。
【００７７】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である。
【００７８】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である。
【００７９】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−フェニル尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−クロロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−ブロモフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−メチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（３−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（４−シアノフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（２，５−ジメトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−メトキシフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メトキシル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチルフェニル）尿素
である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である。
【００８１】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、該化合物は、
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［３−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［４−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−フルオロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−ブロモ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−メチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２，５−ジ（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−トリフルオロメチル−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［２−フルオロ−５−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である。
【００８３】
いくつかの他の実施形態では、該化合物は、
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である。
【００８４】
いくつかの他の実施形態では、該化合物は、
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；または
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素
である。
【００８５】
いくつかの他の実施形態では、該化合物は、
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素；または
１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素
である。
【００８６】
いくつかの他の実施形態では、該化合物は、
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素；または
１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素
である。
【００８７】
いくつかの他の実施形態では、該化合物は、
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩；
１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩；
１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩；
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩；または
１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩
である。
【００８８】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の上記のいずれかの化合物と薬学上許容される担体とを各々含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、意図される投与方法に好適な任意の形態、例えば、注射液、エアゾール剤、クリーム剤、ゲル剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、シロップ剤、点眼剤または軟膏（ｏｉｅｎｔｍｅｎｔ）の剤形であり得る。
【００８９】
上記の化合物は、１以上のタンパク質キナーゼ、例えば、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−ＭｅｔまたはＥｐｈＢ４に対する阻害効果を示す。
【００９０】
上記の化合物は大部分の場合（例えば、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％）、生物（例えば、マウスおよびラット）の肝臓酵素による分解に対して、重水素化されてない対応物よりも高い代謝安定性を示す。
【００９１】
従って、本発明の別の態様は、異常なタンパク質キナーゼ活性（例えば、過剰発現されるタンパク質キナーゼ）により媒介される病態を有する患者を治療するための方法を提供する。該方法は、それを必要とする患者に治療上有効な量の上記化合物または医薬組成物のいずれかを投与することを含む。好適な化合物または医薬組成物は、好適な方法で、例えば、静脈内、皮下、経口、非経口または局所的に投与することができる。このようなタンパク質キナーゼの例としては、ＶＥＧＦＲ２、ｃ−Ｍｅｔ、ＲＯＮ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＢ４、Ａｌｋ、Ｔｉｅ−１、Ｔｉｅ−２、Ｆｌｔ３、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＥＧＦＲ、Ηｅｒ２、Ａｂｌ、Ａｕｒｏｒａ  Ａ、Ａｕｒｏｒａ  Ｂ、Ａｕｒｏｒａ  Ｃ、Ｓｒｃ、Ｌｃｋ、ＩＧＦ−１ＲまたはＩＲが挙げられる。このような病態の例としては、癌、腫瘍、関節リウマチ、自己免疫疾患、急性炎症、腎炎、糖尿病性網膜炎、乾癬または黄斑変性が挙げられる。腫瘍または癌は、例えば、骨癌（例えば、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫または整形外科関連の腫瘍）、脳およびＣＮＳ腫瘍（例えば、聴神経腫、脊髄腫瘍、脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｒｉｎｇ  ｏｆ  ｈｏｐｅ））、乳癌、乳癌、結腸直腸癌（例えば、肛門癌）、内分泌癌（例えば、副腎皮質癌、膵癌（例えば、外分泌性膵癌などの膵癌）、下垂体性癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌新生物または他の内分泌癌）、消化管癌（例えば、胃癌、食道癌、小腸癌、胆嚢癌、肝癌、肝外胆管癌または消化管カルチノイド腫瘍）、尿生殖器癌（例えば、精巣癌、陰茎癌または前立腺癌）、婦人科癌（例えば、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰部癌、妊娠性絨毛癌、卵管癌または子宮肉腫）、頭頚部癌（例えば、口腔癌、唇癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭癌、中咽頭癌、鼻腔癌、副鼻腔癌または鼻咽頭癌）、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞性白血病、急性前骨髄球性白血病、形質細胞性白血病）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌）、リンパ腫（例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、エイズ関連リンパ腫）、眼癌（例えば、網膜芽腫または眼内黒色腫）、皮膚癌（例えば、黒色腫、非黒色腫皮膚癌またはメルケル細胞癌）、軟組織肉腫（例えば、カポジ肉腫）、泌尿器系癌（例えば、腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌または移行上皮癌）、ならびに他のタイプのまたは関連の障害（例えば、組織球増殖症、中皮腫、転移性癌、カルチノイド腫瘍、神経線維腫症、生殖細胞腫瘍、線維形成性小円形細胞性腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、類腱腫、毛細血管拡張性失調症、ナイミーヘン染色体不安定症候群、ロートムンド−トムソン症候群、リ−フラウメニ症候群、フォンヒッペル−リンドウ病、ベックウィズ−ウィーデマン症候群、ダウン症候群、デニス−ドラッシュ症候群、ＷＡＧＲ症候群、またはＣＩＮ頚部上皮内新生物）が挙げられる。
【００９２】
本発明の化学実体には、限定されるものではないが、式Ｉの化合物およびその全ての薬学上許容される形態が含まれる。本明細書に列挙されている化合物の薬学上許容される形態には、薬学上許容される塩、溶媒和物、結晶形態（多形体および包接体を含む）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびそれらの混合物が含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、薬学上許容される塩の形態である。従って、「化学実体」という用語には、薬学上許容される塩、溶媒和物、結晶形態、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよび混合物も包含する。
【００９３】
上で述べたように、プロドラッグ、例えば、式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体もまた、化学実体の範囲内に含まれる。「プロドラッグ」とは、患者に投与された際、または投与された後に、例えば、プロドラッグの代謝プロセシングの際に、式Ｉの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されるものではないが、式Ｉの化合物中の官能基（例えば、アルコール基またはアミン基）の、酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩などの誘導体が挙げられる。
【００９４】
本明細書において「溶媒和物」とは、溶媒と化合物の相互作用によって形成される化学実体を意味する。好適な溶媒和物は、薬学上許容される溶媒和物、例えば、一水和物およびヘミ水和物を含む水和物である。
【００９５】
本明細書において「キレート」とは、化合物が金属イオンの２つ（またはそれより多く）の点に配位することによって形成される化学実体を意味する。
【００９６】
本明細書において「非共有結合複合体」とは、化合物と別の分子の相互作用によって形成される化学実体であって、この化合物とこの分子の間に共有結合が形成されない場合を意味する。例えば、複合体化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、および静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）によって生じ得る。
【００９７】
「活性剤」とは、生物学的活性を有する化学実体を示すために用いられる。特定の実施形態では、「活性剤」は、医薬としての有用性を有する化合物である。例えば、活性剤は、抗癌治療薬であり得る。
【００９８】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「シクロアルケニルアルキル」または「ハロアルキルオキシ」の場合に）用いられる「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を意味する。それは、１〜８個（例えば、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含み得る。部分として、それは、−ＣｎＨ２ｎ＋１と表記することができる。アルキル基は直鎖であっても分岐していてもよい。アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチルおよび２−エチルヘキシルが挙げられる。アルキル基は１以上の置換基で置換することができる（すなわち、場合により置換される）。
【００９９】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「アリールアルキレンオキシ」または「アリールハロアルキレンオキシ」の場合に）用いられる「アルキレン」とは、２つの他の部分と２つの共有結合を形成するための２つのラジカル点を有する飽和脂肪族炭化水素基を意味する。それは、１〜８個（例えば、１〜６個または１〜４個）の炭素原子を含み得る。部分として、それは、−ＣｎＨ２ｎ−と表記することができる。アルキレン基の例としては、限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）およびプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられる。
【０１００】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「アルキニルアルキル」または「ハロアルキニルアルコキシ」の場合に）用いられる「アルキニル」とは、少なくとも１つの三重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。それは、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含み得る。アルキニル基は直鎖であっても分岐していてもよい。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルが挙げられる。
【０１０１】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「アルケニルアルキル」または「アルケニルアルコキシ」の場合に）用いられる「アルケニル」とは、少なくとも１つの二重結合を有する脂肪族炭素基を意味する。それは、２〜８個（例えば、２〜６個または２〜４個）の炭素原子を含み得る。１つの二重結合を有するアルケニル基は−ＣｎＨ２ｎ−１と、または２つの二重結合を有する場合には−ＣｎＨ２ｎ−３と表記することができる。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖であっても分岐していてもよい。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニルおよび２−ヘキセニルが挙げられる。
【０１０２】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「シクロアルキルアルキル」または「ハロシクロアルキルアルコキシ」の場合に）用いられる「シクロアルキル」とは、飽和炭素環式単環式、二環式または三環式（縮合または架橋またはスパイラル）環系を意味する。それは、３〜１２個（例えば、３〜１０個または５〜１０個）の炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、クビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２．］デシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキルまたは（（アミノカルボニル）シクロアルキル）シクロアルキルが挙げられる。
【０１０３】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「シクロアルケニルアルキル」または「シアノシクロアルケニルアルコキシ」の場合に）用いられる「シクロアルケニル」とは、１以上の二重結合を有する非芳香族炭素環式環系を意味する。それは、３〜１２個（例えば、３〜１０個または５〜１０個）の炭素原子を含み得る。シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロペンテニル、１，４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニルまたはビシクロ［３．３．１］ノネニルが挙げられる。
【０１０４】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルコキシ」の場合に）用いられる「ヘテロシクロアルキル」とは、環原子の１以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せ）である、３〜１６員の単環式、二環式または三環式（縮合または架橋またはスパイラル）飽和環構造を意味する。ヘテロ原子に加えて、ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個（例えば、３〜１２個または５〜１０個）の炭素原子を含み得る。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１，４−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェネイル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。単環式ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロイソキノリンなどのフェニル部分と縮合させることができる。
【０１０５】
本明細書において単独でまたはより大きい部分の一部として（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「ハロアリールオキシアルキル」の場合に）用いられる「アリール」とは、単環式環系が芳香族（例えば、フェニル）であるか、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つが芳香族（例えば、フェニル）である、単環式（例えば、フェニル）；二環式（例えば、インデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾールまたはテトラヒドロインデニル）；および三環式（例えば、フルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、テトラヒドロアントラセニルまたはアントラセニル）環系を意味する。二環式基および三環式基としては、ベンゾ縮合２員または３員炭素環式環が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、２以上のＣ４−８炭素環式部分と縮合したフェニルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書において「ヘテロアリール」とは、５〜１５個の環原子を有する単環式、二環式または三環式環系を意味し、この場合、これらの環原子の少なくとも１つはヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓまたはそれらの組合せ）であり、かつ、該単環式環系は芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系中の環の少なくとも１つは芳香族である。それは、例えば、５〜１２個または８〜１０個の環原子を含み得る。ヘテロアリール基としては、２〜３環を有するベンゾ縮合環系が挙げられる。例えば、ベンゾ縮合基としては、１または２個の４〜８員ヘテロシクロアルキル部分と縮合したベンゾ（例えば、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニルまたはイソキノリニル）が挙げられる。ヘテロアリールのいくつかの例は、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンジチアゾリル、キサンテニル、チオキサンテニル、フェノチアジニル、ジヒドロインドリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、キノリニル、キナゾリニル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１，２，５−チアジアゾリルおよび１，８−ナフチリジルである。
【０１０７】
本明細書において「架橋二環式環系」とは、二環式ヘテロシクロアルキル環系または二環式シクロアルキル環系を意味し、この場合、これらの環は、少なくとも２つの共通の原子を有する。架橋二環式環系の例としては、限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサトリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。
【０１０８】
本明細書において「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【０１０９】
本明細書において、例えば、「場合により１以上の独立したＲ３基で置換されていてもよい」などという場合の「独立した」とは、置換基の数が２個以上（例えば、２または３個）である場合に、これらの複数の置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０１１０】
本明細書において、例えば、「場合により置換されていてもよい」などという場合の「場合により」とは、問題の部分が置換されているか置換されていないかのいずれかであること、およびその置換は化学的に実現可能である場合にのみ起こることを意味する。例えば、Ｈは置換基で置換され得ず、共有結合または−Ｃ（＝Ｏ）−基も置換基で置換され得ない。
【０１１１】
本明細書において「オキソ」基は、＝Ｏを意味する。
【０１１２】
本明細書において「カルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を意味する。
【０１１３】
本明細書において「シアノ」基は、−ＣＮを意味する。
【０１１４】
本明細書において「尿素」基は、構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺ（化合物の末端に含まれる場合）または−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−（化合物の内部に含まれる場合）を意味する。
【０１１５】
本明細書において「置換された」とは、「場合により」という用語が前にあるかないかを問わず、所与の構造中の水素ラジカルの、特定の置換基のラジカルによる置換を意味する。具体的な置換基は上記の定義に示され、下記の化合物およびその実施例の説明に示されている。特に断りのない限り、場合により置換されていてもよい基は、その基の置換可能な各位置に置換基を有することができ、かつ、任意の所与の構造中の２箇所以上の位置を、特定の基から選択される２個以上の置換基で置換することができる場合、その置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基をシクロアルキルなどの別の環と結合させて、スピロ二環式環系を形成させることができ、例えば、この両方の環は１つの共通の原子を共有する。当業者が認識するように、本発明によって企図される置換基の組合せは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらす組合せである。
【０１１６】
本明細書において「安定な」または「化学的に実現可能な」とは、それらの生成、検出、ならびに好ましくはそれらの回収、精製および本明細書に開示された１以上の目的のための使用を可能にする条件に曝された際にも実質的に変化しない化合物を意味する。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的反応条件の不在下にて４０℃以下の温度で維持した際に実質的に変化しない化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書において、例えば、「１以上の独立したハロ、アルコキシ、アルキル…シアノ、オキソ、または場合により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル」（強調を付記）などという場合の「または」とは、「または」または「および」を意味し得る。言い換えれば、これで言えば、例えば、置換基（２個以上の場合）は、２個のハロ基または１個のハロおよび１個のアルキルであり得る。別の例では、「ＶＥＧＦＲ２またはｃ−Ｍｅｔ」は、「ＶＥＧＦＲ２」、「ｃ−Ｍｅｔ」または「ＶＥＧＦＲ２およびｃ−Ｍｅｔ」を意味し得る。
【０１１８】
本明細書において「薬学上許容される塩」とは、被験体（例えば、ヒト患者、イヌまたはネコなどの哺乳動物）における内用（または必要であれば局所使用）に安全かつ効果的であり、かつ、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。薬学上許容される塩としては、本発明の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が含まれる。薬学上許容される酸付加塩としては、限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））が挙げられる。本発明の特定の化合物は、様々なアミノ酸とともに薬学上許容される塩を形成することができる。好適な塩基性塩の例としては、限定されるものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミン塩が挙げられる。薬学上許容される塩に関する総説としては、非特許文献１３（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）を参照。
【０１１９】
本明細書において治療の「被験体」は一般に、「患者」、例えば、動物（例えば、ヒト、ネコまたはイヌなどの哺乳動物）を意味し、従って、「患者」と互換的に用いることができる。
【０１２０】
本明細書において「有効量」は、治療される患者に治療効果を付与するのに必要な量として定義され、通常、患者の年齢、表面積、体重および病態に基づいて決定される。動物およびヒトの、（体表面積平方メートル当たりのミリグラムに基づく）用量の相互関係は、非特許文献１４に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重からおおよそ決定することができる。例えば、非特許文献１５を参照。
【０１２１】
特に断りのない限り、本明細書で同定される全ての環式ラジカル部分は、その環原子のいずれかにおいて、本明細書に含まれる式のいずれかの中の別の部分に結合され得る。
【０１２２】
特に断りのない限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座的））形態、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体を含むことが意図される。従って、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内にある。特に断りのない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体形態は、本発明の範囲内にある。さらに、特に断りのない限り、本明細書で示される構造は、同位体的に富化された１以上の原子が存在することだけで異なる化合物を含むことも意図される。例えば、水素が重水素もしくはトリチウムで置換されているか、または炭素が１３Ｃ富化炭素もしくは１４Ｃ富化炭素で置換されていること以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【０１２３】
本明細書において本発明の化合物または医薬組成物の「治療上有効な量」とは、疾患の治療のためにヒトまたは非ヒト患者に投与される際の有効な量を意味する。例えば、治療上有効な量は、キナーゼ阻害に応答する疾患または障害を治療するのに十分な量であり得る。治療上有効な量は、実験的に、例えば、化学実体の血中濃度をアッセイすることによって、または理論的に、バイオアベイラビリティを算出することによって確認することができる。
【０１２４】
本明細書において「有意な」とは、ｐ＜０．０５の場合に、スチューデントのＴ検定などの、仮説の標準的なパラメトリックまたはノンパラメトリック検定において統計的に有意な任意の検出可能な変化を意味する。
【０１２５】
本明細書において「患者」または「被験体」とは、治療、観察または実験の対象となっているか、または対象となる動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌまたはネコを意味する。本発明の方法は、ヒト療法と獣医学的用途の両方において有用であり得る。
【０１２６】
本明細書において「血管新生キナーゼ」とは、血管新生に関与するキナーゼを意味する。その例としては、ＶＥＧＦＲ２、ＰＤＧＦＲβ、ＥｐｈＢ４およびｃ−Ｍｅｔが挙げられる。
【０１２７】
本明細書において「阻害」とは、化合物の不在下でのキナーゼの活性に比べての、式Ｉの化合物の存在に対する直接的または間接的応答としてのキナーゼ活性の低下を意味する。この低下は、化合物とキナーゼとの直接的相互作用によるものであってもよいし、または化合物とキナーゼ活性に影響を及ぼす１以上の他の因子との相互作用によるものであってもよい。例えば、化合物の存在は、例えば、キナーゼに直接結合することによるか、別の因子に（直接的もしくは間接的に）キナーゼ活性を低下させることによるか、または細胞もしくは生物体内に存在するキナーゼの量を（直接的もしくは間接的に）低下させることによって、キナーゼ活性を低下させることができる。
【０１２８】
本明細書において「治療」とは、患者における疾患の任意の処置を意味し、これには、（ａ）疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発症させないこと；（ｂ）疾患を阻害すること；（ｃ）臨床症状の発症を遅延もしくは停止させること；または（ｄ）疾患を軽減すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすことが含まれる。
【０１２９】
本明細書において「キナーゼ阻害に応答する疾患または障害」とは、少なくとも一部は、１以上のタンパク質キナーゼ、例えば、血管新生キナーゼの活性に依存する病態を意味する。キナーゼは、細胞の増殖、分化および浸潤をはじめとする種々の細胞活動のシグナル伝達経路に直接的または間接的に関与する。キナーゼ阻害に応答する疾患としては、限定されるものではないが、腫瘍増殖、固形腫瘍増殖を支持する血管新生、ならびに局所的血管系の過剰増殖を特徴とする疾患（例えば、糖尿病性網膜症、黄斑変性および炎症）が挙げられる。
【０１３０】
本明細書において「血管新生の変化」とは、血管網、または血管系の質の変化を意味する。血管新生の変化は、多くのパラメータによって測定することができ、かつ、例えば、新生血管構造の出現の遅延、新生血管構造の発達の緩徐化、新生血管構造の発生の軽減、血管透過性の変化、血流の変化、血管新生依存的疾患の影響の重篤度の緩徐化または軽減、血管系増殖の停止、または既存の血管系の退行によって評価することができる。
【発明を実施するための形態】
【０１３１】
本発明は、式Ｉ：
【０１３２】
【化１６】
2013536806.tif 000018
の化合物またはその薬学上許容される塩を提供する。
【０１３３】
式Ｉでは、
ＥはＥ１、Ｅ２またはＥ３：
【０１３４】
【化１７】
2013536806.tif 000019
であり；
Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは各々独立に、ＮまたはＣ−Ｒ１であり；
Ｌは、場合により１以上の独立したＲ３で置換されていてもよい重水素化Ｃ１−８アルキレンであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ６−１２アリールまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ５−１２ヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ１で置換されていてもよく；
Ｌ’は、共有結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−８アルキレン、またはＣ１−８アルキレンであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ４で置換されていてもよく；
Ａは、Ａ１、Ａ２またはＡ３：
【０１３５】
【化１８】
2013536806.tif 000020
であり；
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＪは各々独立に、ＮまたはＣＨであり；
Ａ１、Ａ２およびＡ３は各々、場合により１以上の独立したＲ５で置換されていてもよく；
Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、これらは各々場合により１以上の独立したＲ６で置換されていてもよく；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリールＣ１−８アルキル、またはＣ５−１２ヘテロアリールＣ１−８アルキルであり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
あるいはＲ６は重水素化Ｃ１−８アルキル、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル、重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、重水素化Ｃ１−８アルキル−Ｏ−、重水素化Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｏ−、または重水素化Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル−Ｏ−であり、これらは各々場合により１以上の独立したＱ２で置換されていてもよく；
Ｑ１およびＱ２は各々独立に、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＯ２、オキソ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、−ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ１０、または−ＮＲ１３Ｓ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０であり、これらは各々場合により１以上の独立したＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯ２Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｎＨ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ８−１２ヘテロシクロアリール、または−Ｏ−Ｃ１−８アルキル（これらは各々場合により部分的または完全にハロゲン化されていてもよい）で置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立に、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１２シクロアルキル、Ｃ３−１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ５−１２ヘテロアリール、またはＣ８−１２ヘテロシクロアリールであり；
あるいは−ＮＲ９Ｒ１０である場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、３〜１２員の飽和環または不飽和環を形成し、ここで、該環は、各々独立にＯ、ＮまたはＳ（Ｏ）ｎである１以上のヘテロ原子を場合により含んでもよく；かつ、ｎは、０、１または２である。
【０１３６】
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、市販のまたは既知の出発材料から既知の方法によって合成することができる。これらの化合物を生成する例示的な合成経路は以下に示すスキームに提示されているが、この場合、置換基は、特に断りのない限り、本明細書で定義される通りである。これらの一般的スキームは単に説明のためのものであって、限定するものではなく、かつ、それらは、以下に明示されている変数とは異なる変数を含む他の化合物の調製にも適用することができる。
【０１３７】
以下の略語を用いる。
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＴＭＳ＝テトラメチルシラン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ＝ジメチルエーテル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６＝重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
Ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
ｄ＝日
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ｔＲ＝保持時間
Ｌ＝リットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌまたはｍＭ＝ミリモル
ｇ＝グラム
ｍｇ＝ミリグラム
ＬＧ＝脱離基
ＰＧ＝保護基
ＢＦＥＥ＝ＢＦ３・ＯＥｔ２
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴｓまたはＴＳまたはｐ−Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
【０１３８】
スキーム１：
【０１３９】
【化１９】
2013536806.tif 000021
中間体４は、市販の７−アザインドール（１）から、上に示したスキーム１に従って調製することができる。具体的には、４−クロロ−７−アザインドール（２）を、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）または過酸化水素または他のペルオキシ酸などの酸化剤で出発材料１を酸化した後に、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２で処理して化合物２とすることによって得ることができる。次に、化合物２を、Ｐｄを触媒とするシアン化、塩基または酸を介する加水分解、エステル化、およびＮａＢＤ４またはＬ１ＡＩＤ４還元によって、アルコール３に変換することができる。その後、化合物３中のヒドロキシル基を、ＳＯＣｌ２、ＣＢｒ４＋ＰＰｈ３、ＰＢｒ３、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌなどと反応させることによって、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｅＳＯ３−、ＴｆＯ−およびＴｓＯ−などの脱離基（ＬＧ）と置換する。アザインドリル環上のＮＨ基は、一般に用いられる窒素保護基（ＰＧ）、例えば、ＢｏｃもしくはＣｂｚまたは他のカルバメート、ＰｈＳＯ２−または他のオルガノスルホニル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）などで保護することができる。
【０１４０】
スキーム２：
【０１４１】
【化２０】
2013536806.tif 000022
中間体７は、スキーム２に示されるように市販の７−アザインドール（１）から調製することができる。ＤＭＦまたはＤＣＯＮＭｅ２またはＤＣＯ２ＭｅおよびＰＯＣＩ３で処理すると、化合物１がアルデヒドに変換され、次にこれをＢｏｃまたはＴｓ基で保護して化合物５を得る。次に化合物５をＮａＢＤ４で還元して第一級アルコール６とすることができる。アルコール６を四塩化炭素／トリフェニルホスフィンまたは四臭化炭素／トリフェニルホスフィンで処理して、対応する塩化化合物または臭化化合物７を得る。
【０１４２】
スキーム３：
【０１４３】
【化２１】
2013536806.tif 000023
中間体１１は、スキーム３に示されるように、市販の２−アミノ−４−メチルピリジン（８）から調製することができる。化合物８のアミノ基をアセチルで保護した後にメチルの酸化を行うと酸９が得られ、これを次にエステルに変換し、脱アシル化し（ＢＦ３・ＯＥｔ２による）、Ｂｏｃで再保護し、ＮａＢＤ４で還元してアルコール１０とすることができる。化合物１０中のヒドロキシル基は、ＳＯＣｌ２、ＣＢｒ４＋ＰＰｈ３、ＰＢｒ３、ＭｅＳＯ２Ｃｌ、Ｔｆ２ＯまたはＴｓＣｌと反応させることにより、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＭｅＳＯ３−、ＴｆＯ−またはＴｓＯ−などの脱離基（ＬＧ）と置換することができる。
【０１４４】
スキーム４：
【０１４５】
【化２２】
2013536806.tif 000024
スキーム４は、式Ｉの化合物を合成するための１つの例示的方法を示す。この方法では、まず、市販の４−ニトロインドール（Ａ）を還元して４−アミノインドール（Ｂ）とし、これを次にイソシアネート（Ｃ−１）と、またはホスゲンもしくはトリホスゲンもしくはカルボニルジイミダゾールを介してアミン（Ｃ−２）と反応させて尿素生成物（Ｄ）を得る。ＮａＢＨ３ＣＮ＋ＡｃＯＨで処理すると、化合物Ｄを化合物Ｅに変換させることができる。化合物Ｅを中間体Ｆ（スキーム１〜３に記載の方法によって調製）でアルキル化して化合物Ｇを得、これは次に、酸性条件または塩基性条件下で保護基（ＰＧ）を除去した後に生成物Ｈへと変換することができる。中間体Ｅはまた、Ａ→Ｊ→Ｋ→Ｌ→Ｍ→Ｎ→Ｅ合成経路に従って調製することもできる。４−ニトロインドール（Ａ）は還元してＪとした後に、ＮＨのＢｏｃ保護を行い、ＮＯ２を還元してＬを得る。化合物ＬをカルバメートＭに変換し、これを次にアミンＡｒ−Ｌ’−ＮＨ２と反応させることにより尿素Ｎに変換する。ＴＦＡまたはＨＣｌでＢｏｃを除去するとＥが得られる。
【０１４６】
一般的な実験方法および分析方法
特に断りのない限り、材料／試薬は全て商業的供給者から入手し、それ以上精製することなく用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒまたはＶａｒｉａｎ３００または４００ＭＨｚ装置にて、ＴＭＳまたは残留溶媒ピークを内部標準として用いて周囲温度で記録した。線の位置または多重線はｐｐｍ（δ）で示し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位での絶対値として示す。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｍ（多重線）、ｍｃ（中心のある多重線）、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（幅広）と略している。質量スペクトル（ＭＳ）は、ＥＳＩ法で測定した。反応は、シリカゲル６０Ｆ−２５４（０．２ｍｍ）での薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニタリングし、ＵＶ光を用いて可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル（４００〜２３０メッシュ）を用いて行った。
【０１４７】
調製Ｉ：２−メトキシ−５−クロロフェニルイソシアネート（Ｉｎｔ−４）
【０１４８】
【化２３】
2013536806.tif 000025
窒素下、乾燥ジクロロメタン（１２０ｍＬ）中、２−メトキシ−５−クロロ安息香酸（Ｉｎｔ−１、１８．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（２５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を２時間還流させた後、透明な溶液が生じた。余分な塩化チオニルおよび溶媒を蒸発させて固体生成物Ｉｎｔ−２を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１４９】
窒素下、アセトン（１００ｍＬ）中、酸塩化物Ｉｎｔ−２の溶液に、アジ化ナトリウム（７．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬの水を加えた。室温で２時間撹拌した後、５０ｍＬの水を追加した。この混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させてアジ化アシルＩｎｔ−３を白色固体として得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１５０】
前工程から得られたアジ化アシルＩｎｔ−３を乾燥トルエン（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、油浴中１１０℃で予熱した空の丸底フラスコにゆっくり加えた。窒素の発生が見られたが、これは添加して約１時間後に止んだ。次に、この反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して帯黄色の固体残渣を得、これを石油エーテルから再結晶化させて所望の生成物Ｉｎｔ−４を白色結晶（１０．３ｇ、３工程で５６％）として得、これは静置すると帯黄色に変わった。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ２３８．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，２４０．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０１５１】
調製ＩＩ：４−ブロモジジュウテリオメチルピリジン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ−１１）
【０１５２】
【化２４】
2013536806.tif 000026
丸底フラスコにＩｎｔ−５（１０．８ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）、および無水酢酸（１２ｍＬ）を投入した。この混合物を反応が完了するまで（ＴＬＣで判定）還流させた後、氷水に注ぎ、水酸化アンモニウムでｐＨ９の塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させてＩｎｔ−６（１３．５ｇ、９０％）を得た。
【０１５３】
水（６０ｍＬ）中、過マンガン酸カリウム（１５ｇ）の溶液に、Ｉｎｔ−６（１０ｇ、６７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃に加熱した後、この混合物に別のバッチの過マンガン酸カリウム（３４ｇ）を少量ずつ加えた。添加後、温度を９０℃にし、反応が完了するまで（ＴＬＣによる）撹拌した。この混合物を熱いうちに濾過し、濾液を室温に冷却し、中和し、濃塩酸で酸性化した。固体を濾取してＩｎｔ−７（４．２ｇ、３５％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１５４】
５０ｍＬの無水エタノール中、Ｉｎｔ−７（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液にＢＦ３・ＯＥｔ２（ＢＦＥＥ、７．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物を一晩、加熱還流させた。反応が完了した後（ＴＬＣで判定）、８０ｍＬの１０％ＮａＨＣＯ３溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固させてＩｎｔ−８（２．５ｇ、７５％）を得た。
【０１５５】
丸底フラスコにＩｎｔ−８（２．４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を投入した。この混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、濃縮乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＩｎｔ−９（３．４ｇ、８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５６】
メタノール−ｄ４（５ｍＬ）中、Ｉｎｔ−９（５３３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水塩化カルシウム（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、１０分後に重水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を０℃で５分間、次いで、室温で４時間撹拌した。水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物Ｉｎｔ−１０を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６６（ｓ，１Ｈ），（ｄｄ，Ｊ＝５．１，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１０（４５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（６３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、四臭化炭素（８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で５分間、次いで、室温で４時間撹拌した後、濃縮乾固させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製してＩｎｔ−１１（４５０ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
調製ＩＩＩ：４−［クロロ（ジジュウテリオ）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ−１５）
【０１５９】
【化２５】
2013536806.tif 000027
メタノール−ｄ１（１０ｍＬ）中、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸エチル（Ｉｎｔ−１２、特許文献２に従って調製、９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、一晩還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０：１、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物Ｉｎｔ−１３（０．７５ｇ、収率１００％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１６０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１３（７５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後に濃縮した。この残渣に水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して生成物Ｉｎｔ−１４（０．７６ｇ、収率９１％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１６１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１４（６７０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．１７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物Ｉｎｔ−１５（０．５ｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０１６２】
調製ＩＶ：３−［ブロモ（ジュウテリオ）メチル］−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｉｎｔ−１９）
【０１６３】
【化２６】
2013536806.tif 000028
０℃にて、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１６（４．５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を同じ温度で３０分間撹拌した後、ｐ−ＴｓＣｌ（７．０５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を撹拌下で１時間かけて室温まで温め、氷水（５０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１、３０ｍＬ）でトリチュレートしてＩｎｔ−１７を淡黄色固体として得た（５．４ｇ、収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
メタノール−ｄ１（２０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１７（５．４ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、重水素化ホウ素ナトリウム（０．９ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間、次いで、６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、この残渣に氷水（５０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でトリチュレートしてＩｎｔ−１８を淡黄色固体（４．０ｇ、収率７３％）として得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１６５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−１８（４．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（７．１８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて７〜８に調整した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：１０：１）により精製し、目的生成物Ｉｎｔ−１９（３．２ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６６】
調製Ｖ：４−（フェノキシカルボニルアミノ）インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉｎｔ−２４）
【０１６７】
【化２７】
2013536806.tif 000029
ＴＦＡ（１５０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２０（１６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（３０．２ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を注意深く加えて中性ｐＨに調整した。有機相を回収し、濃縮乾固した。残渣を石油エーテル（２５ｍＬ）でトリチュレートしてＩｎｔ−２１（１６ｇ、収率９７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１６８】
ＤＣＭ（７５ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２１（１６ｇ、９７．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０．９ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰの溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２３．４ｇ、１０７．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｉｎｔ−２２（１９．６ｇ、収率７５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１７−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
【０１６９】
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２２（１８．６ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の混合物を１気圧の水素圧下で２４時間水素化した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して生成物Ｉｎｔ−２３をオイルとして得た（１６．５ｇ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２０−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０１７０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、クロロギ酸フェニル（１３．４ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２３（１３．３ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６．９ｇ、６８．２ｍｍｏｌ）の溶液を３．５時間かけて加えた。反応が完了した後（ＴＬＣにより示される）、この反応混合物を水（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物Ｉｎｔ−２４（１６ｇ、収率８０％）を得た。
【０１７１】
調製ＶＩ：５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）アニリン（Ｉｎｔ−２７）
【０１７２】
【化２８】
2013536806.tif 000030
０℃にて、乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、ＣＤ３ＯＤ（２．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．０ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（Ｉｎｔ−２５、１１．３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を室温まで温めた。室温で５時間、撹拌を継続した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを還流下、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１）でトリチュレートし、室温に冷却してＩｎｔ−２６（７．２ｇ、収率８１％）を帯赤色固体として得た。
【０１７３】
ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−２６（６．７ｇ、３５ｍｍｏｌ）および鉄粉（９．８ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の還流混合物に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を注意深く滴加した。ＴＬＣによれば、４時間でこの反応が完了したことが示された。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物Ｉｎｔ−２７（５．０ｇ、収率８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ）。
【０１７４】
調製ＶＩＩ：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−インドリン−４−イル−尿素（Ｉｎｔ−３０）
【０１７５】
【化２９】
2013536806.tif 000031
丸底フラスコに４−ニトロインドール（４．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％、４８０ｍｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を投入し、この混合物を１水素気圧下で一晩撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。触媒を濾去し、濾液を濃縮して４−アミノ−１Ｈ−インドール（Ｑ−１）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１７６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のこの４−アミノ−１Ｈ−インドールに、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（Ｉｎｔ−４、５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、得られた混合物を一晩撹拌した後、濾過して粗生成物１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素（Ｉｎｔ−２９、６．６ｇ、７０％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１７７】
酢酸（５０ｍＬ）中、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）尿素（Ｉｎｔ−２９、６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させて粗１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−インドリン−４−イル−尿素（Ｉｎｔ−３０、６．３ｇ、１００％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７８】
調製ＶＩＩＩ：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−インドリン−４−イル−尿素トリフルオロ酢酸塩（Ｉｎｔ−３０．ＴＦＡ）
【０１７９】
【化３０】
2013536806.tif 000032
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、５−クロロ−２−メトキシアニリン（Ｉｎｔ−３１、０．６４ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＩｎｔ−２４（１．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してＩｎｔ−３２（１．０ｇ、収率６０％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０−６．８５（ｍ，７Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，９Ｈ）。
【０１８０】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−３２（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去してＩｎｔ−３０．ＴＦＡ（１．０ｇ、収率１００％）を得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０１８１】
調製ＩＸ：１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−インドリン−４−イル−尿素トリフルオロ酢酸塩（Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡ）
【０１８２】
【化３１】
2013536806.tif 000033
Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡは、Ｉｎｔ−２７およびＩｎｔ−２４から出発し、調製ＸＩＩＩに記載されているものと同様の手順に従って調製した。
【実施例】
【０１８３】
実施例１および２：１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素（Ｑ−４または実施例１）および１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩（Ｑ−３または実施例２）
【０１８４】
【化３２】
2013536806.tif 000034
Ｉｎｔ−３０（４４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｉｎｔ−１１（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を反応が完了するまで（ＴＬＣで判定）、８０℃で撹拌した。次に、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して目的生成物Ｑ−１（５００ｍｇ、６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。
【０１８５】
アセトン（２０ｍＬ）中、Ｑ−１（４８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＤＱ（４１０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して生成物Ｑ−２（２８０ｍｇ、６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６８（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。
【０１８６】
メタノール中２５％ＨＣｌ溶液に、化合物Ｑ−２（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した後、濃縮して生成物１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）尿素塩酸塩（Ｑ−３、１９０ｍｇ、８３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８７】
ＴＦＡ（１ｍＬ）中、Ｑ−１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣に氷水（５ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて７〜８に調整し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。生成物を濾取してＱ−４（６４ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例３および４：１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素（Ｑ−６または実施例３）および１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）−ジジュウテリオメチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素（Ｑ−８または実施例４）
【０１８９】
【化３３】
2013536806.tif 000035
ＤＭＦ（６ｍＬ）中、Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡ（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４５ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｉｎｔ−１１（４７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。氷水（２０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した。粗生成物を濾取し、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ：２０：１で溶出）により精製して生成物Ｑ−５（７００ｍｇ、９６％）を得た。
【０１９０】
ＴＦＡ（１ｍＬ）中、Ｑ−５（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣に氷水（５ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて７〜８に調整し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。生成物を濾取してＱ−６（６２ｍｇ、７７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｔ，Ｊ＝１６．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４９−６．３８（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１９１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｑ−５（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。氷水（４０ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、０．５ｍＬ）を加えた。この混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−７（２００ｍｇ、６７％）を得た。
【０１９２】
ＴＦＡ（２ｍＬ）中、Ｑ−７（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣に氷水（５ｍＬ）を加えた。この混合物のｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて７〜８に調整し、その後、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した。生成物を濾取してＱ−８（１２０ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例５および６：１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドリン−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素（Ｑ−９または実施例５）および１−［１−［（２−アミノ−４−ピリジル）メチル］インドール−４−イル］−３−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］尿素（Ｑ−１０または実施例６）
【０１９４】
【化３４】
2013536806.tif 000036
Ｑ−９およびＱ−１０は、Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡおよびＮ−［４−（ブロモメチル）−２−ピリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（非特許文献１６に従って合成）から出発し、実施例３および４に記載されているものと同様の手順に従って調製した。
Ｑ−９については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．５４−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
Ｑ−１０については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ）。
【０１９５】
実施例７および８：１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１２または実施例７）および１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１４または実施例８）
【０１９６】
【化３５】
2013536806.tif 000037
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡ（６５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、Ｉｎｔ−１５（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４８０ｍｇの粗生成物を得、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−１１（３５０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．０，４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｓ，９Ｈ）。
【０１９７】
ＭｅＯＨ中０．２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中、Ｑ−１１（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２日間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃでトリチュレートして目的生成物Ｑ−１２を塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，Ｊ＝３２．９，２５．４，１４．４Ｈｚ，４Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７５．２［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７７．２［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０１９８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｑ−１１（１１０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（９０．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌した。反応が完了（ＴＬＣによる）した後に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液、０．５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−１３（１００ｍｇ、９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
ＭｅＯＨ中０．２ＭのＨＣｌ（７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中、Ｑ−１３（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。沈殿した生成物を濾取して目的生成物Ｑ−１４を塩酸塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，  １Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７３．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７５．２［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２００】
実施例９および１０：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１５または実施例９）および１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１６または実施例１０）
【０２０１】
【化３６】
2013536806.tif 000038
Ｑ−１５およびＱ−１６は、Ｉｎｔ−３０．ＴＦＡおよびＩｎｔ−１５から出発し、実施例７および８に記載されているものと同様の手順に従って調製した。
Ｑ−１５については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７２．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７４．２［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
Ｑ−１６については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７０．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７２．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２０２】
実施例１１および１２：１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１７または実施例１１）および１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素塩酸塩（Ｑ−１８または実施例１２）
【０２０３】
【化３７】
2013536806.tif 000039
Ｑ−１７およびＱ−１８は、実施例７および８に記載されているものと同様の手順に従って調製した。
Ｑ−１７については：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６０．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４６２．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
Ｑ−１８については：ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５８．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４６０．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２０４】
実施例１３および１４：１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩（Ｑ−１９または実施例１３）および１−［１−［ジジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素塩酸塩（Ｑ−２０または実施例１４）
【０２０５】
【化３８】
2013536806.tif 000040
Ｑ−１９およびＱ−２０は、実施例７および８に記載されているものと同様の手順に従って調製した。
Ｑ−１９については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｔ，Ｊ＝２７．１，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２２．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｑ−２０については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，  ３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２０６】
実施例１５および１６：１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素（Ｑ−２３または実施例１５）および１−［５−クロロ−２−（トリジュウテリオメトキシ）フェニル］−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素（Ｑ−２４または実施例１６）
【０２０７】
【化３９】
2013536806.tif 000041
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｉｎｔ−３４．ＴＦＡ（５９２．２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４３ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、Ｉｎｔ−１９（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。氷水（３０ｍＬ）を加えた。沈殿した生成物を濾取して７００ｍｇの目的生成物Ｑ−２１（収率８５％）を白色固体として得、これを精製せずにそのまま次の工程で用いた。
【０２０８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中、Ｑ−２１（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（４０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣に氷水（１０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、この混合物を濾過した。固体生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−２２（６０ｍｇ、収率８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７４．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７６．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２０９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｑ−２１（３４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＤＤＱ（２５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１０分間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。氷水（３０ｍＬ）および５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）を加えて、ｐＨを１１〜１２に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−２３（２４０ｍｇ、７１％）を得た。
【０２１０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中、Ｑ−２３（１４０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（５０ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣによれば、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣に氷水（１０ｍＬ）を加えた。１０分間撹拌した後、この混合物を濾過した。固体生成物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でトリチュレートして目的生成物Ｑ−２４（９０ｍｇ、収率８７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．９，１２．９，８．２Ｈｚ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７２．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７４．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２１１】
実施例１７および１８：１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素（Ｑ−２５または実施例１７）および１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素（Ｑ−２６または実施例１８）
【０２１２】
【化４０】
2013536806.tif 000042
Ｑ−２５およびＱ−２６は、実施例１５および１６に記載されているものと同じ手順に従って調製した。
Ｑ−２５については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４７１．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７３．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
Ｑ−２６については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４６９．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４７１．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２１３】
実施例１９および２０：１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］尿素（Ｑ−２７または実施例１９）および１−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］尿素（Ｑ−２８または実施例２０）
【０２１４】
【化４１】
2013536806.tif 000043
Ｑ−２７およびＱ−２８は、実施例１５および１６に記載されているものと同じ手順に従って調製した。
Ｑ−２７については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５９．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４６１．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
Ｑ−２８については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．８，６．３Ｈｚ，３Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４５７．１［Ｍ＋Ｎａ，３５Ｃ１］＋，４５９．１［Ｍ＋Ｎａ，３７Ｃ１］＋。
【０２１５】
実施例２１および２２：１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドリン−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素（Ｑ−２９または実施例２１）および１−［１−［ジュウテリオ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］インドール−４−イル］−３−（ｍ−トリル）尿素（Ｑ−３０または実施例２２）
【０２１６】
【化４２】
2013536806.tif 000044
Ｑ−２９およびＱ−３０は、実施例１５および１６に記載されているものと同じ手順に従って調製した。
Ｑ−２９については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｔ，Ｊ＝２５．５，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４２１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
Ｑ−３０については：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ４１９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２１７】
実施例２３：ＶＥＧＦＲ２の細胞系アッセイ
ＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性に関する標準的な細胞系アッセイを用いて、本発明の化合物を試験またはスクリーニングし、ＶＥＧＦＲ２アンタゴニストを同定することができる。本実施例では、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ミネアポリス、ＭＮ５５４１３、ＵＳＡ）を用いた。
【０２１８】
細胞内のＶＥＧＦＲ２の活性は、増殖因子を含む種々の因子によるその自己リン酸化レベルに依存する。細胞のＶＥＧＦＲ２産生を誘導するために、全長ＶＥＧＦＲ２配列をＰＣ−ＤＮＡ３．１ベクターにクローニングし、次に、このプラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。４８時間後、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるＶＥＧＦＲ２の発現を通常のウエスタンブロッティングにより確認した。
【０２１９】
供試化合物をまず、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させ、−２０℃で保存した。試験前日に、全長ＶＥＧＦＲ２プラスミドでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、血清を含まないダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で増殖させた。試験当日に、これらの化合物をＤＭＳＯ中、様々な濃度（０．５ｎＭ〜５００ｎＭ）でＤＭＥＭ中に添加した。２時間後、２０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を培地に添加して、ホスホ−ＶＥＧＦＲ２の産生を刺激した。約５×１０５個のトランスフェクトＣＨＯ細胞からの細胞溶解液を、検出抗体の存在下、９６ウェルプレート中で抗ホスホＶＥＧＦＲ２抗体または抗全ＶＥＧＦＲ２抗体と反応させた。ホスホ−ＶＥＧＦＲ２または全ＶＥＧＦＲ２をストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で検出した後、化学発光の検出を行った。ＶＥＧＦＲ２キナーゼの活性レベルは、ホスホ−ＶＥＧＦＲ２タンパク質量と全ＶＥＧＦＲ２タンパク質量の比として定量した。
【０２２０】
１００ｎＭ濃度の化合物の存在下で残留するＶＥＧＦＲ２キナーゼ活性のパーセンテージを、各供試化合物について下表に示す。表中、Ａは、キナーゼ活性残留パーセンテージが７０％未満であることを示し、Ｂは、このパーセンテージが７０％以上であることを示す。
【０２２１】
【表１】
2013536806.tif 000045
【０２２２】
実施例２４：ＰＤＧＦＲβ細胞系アッセイ
ＰＤＧＦＲβキナーゼ活性に関する標準的な細胞系アッセイを用いて、本発明の化合物を試験またはスクリーニングし、ＰＤＧＦＲβアンタゴニストを同定することができる。本実施例では、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ミネアポリス、ＭＮ５５４１３、ＵＳＡ）を用いた。
【０２２３】
細胞内のＰＤＧＦＲβの活性は、増殖因子を含む種々の因子によるその自己リン酸化レベルに依存する。細胞のＰＤＧＦＲβ産生を誘導するために、全長ＰＤＧＦＲβ配列をＰＣ−ＤＮＡ３．１ベクターにクローニングし、次に、このプラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。４８時間後、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるＰＤＧＦＲβの発現を通常のウエスタンブロッティングにより確認した。
【０２２４】
供試化合物をまず、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させ、−２０℃で保存した。スクリーニング前日に、全長ＰＤＧＦＲβプラスミドでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、血清を含まないＤＭＥＭ培地中で増殖させた。スクリーニング手順の当日に、これらの化合物をＤＭＳＯ中、様々な濃度（０．５ｎＭ〜５００ｎＭ）でＤＭＥＭ培地に添加し、２時間後、２０％のＦＢＳ（ウシ胎仔血清）を培地に添加して、ホスホ−ＰＤＧＦＲβの産生を刺激した。約５×１０５個のトランスフェクトＣＨＯ細胞からの細胞溶解液を、検出抗体の存在下、９６ウェルプレート中で抗ホスホＰＤＧＦＲβ抗体または抗全ＰＤＧＦＲβ抗体と反応させた。ホスホ−ＰＤＧＦＲβまたは全ＰＤＧＦＲβをストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で検出した後、化学発光の検出を行った。ＰＤＧＦＲβキナーゼの活性レベルは、ホスホ−ＰＤＧＦＲβタンパク質量と全ＰＤＧＦＲβタンパク質量の比として定量した。
【０２２５】
１００ｎＭ濃度の化合物の存在下で残留するＰＤＧＦＲβキナーゼ活性のパーセンテージを、各供試化合物について下表に示す。表中、Ａは、キナーゼ活性残留パーセンテージが７０％未満であることを示し、Ｂは、このパーセンテージが７０％以上であることを示す。
【０２２６】
【表２】
2013536806.tif 000046
【０２２７】
実施例２５：ｃ−Ｍｅｔ細胞系アッセイ
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性に関する標準的な細胞系アッセイを用いて、本発明の化合物を試験またはスクリーニングし、ｃ−Ｍｅｔアンタゴニストを同定することができる。本実施例では、ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．、ミネアポリス、ＭＮ５５４１３、ＵＳＡ）を用いた。
【０２２８】
細胞内のｃ−Ｍｅｔ活性は、その特異的増殖因子である肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）によるその自己リン酸化レベルに依存していた。細胞のｃ−Ｍｅｔ産生を誘導するために、全長ｃ−Ｍｅｔ配列をＰＣ−ＤＮＡ３．１ベクターにクローニングし、次に、このプラスミドをＣＨＯ細胞にトランスフェクトした。４８時間後、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞におけるｃ−Ｍｅｔの発現を通常のウエスタンブロッティングにより確認した。
【０２２９】
供試化合物をまず、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させ、−２０℃で保存した。スクリーニング前日に、全長ｃ−ＭｅｔプラスミドでトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、血清を含まないＤＭＥＭ培地中で増殖させた。スクリーニング手順の当日に、これらの化合物をＤＭＳＯ中、様々な濃度（０．５ｎＭ〜５００ｎＭ）でＤＭＥＭ培地に添加し、２時間後、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を１００ｎｇ／ｍＬの濃度で培地に添加して、ホスホ−ｃ−Ｍｅｔの産生を刺激した。約５×１０５個のトランスフェクトＣＨＯ細胞からの細胞溶解液を、検出抗体の存在下、９６ウェルプレート中で抗ホスホｃ−Ｍｅｔ抗体または抗全ｃ−Ｍｅｔ抗体と反応させた。ホスホ−ｃ−Ｍｅｔまたは全ｃ−Ｍｅｔをストレプトアビジン−ＨＲＰ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で検出した後、化学発光の検出を行った。ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性レベルは、ホスホ−ｃ−Ｍｅｔタンパク質量と全ｃ−Ｍｅｔタンパク質量の比として定量した。
【０２３０】
１００ｎＭ濃度の化合物の存在下で残留するｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性のパーセンテージを、各供試化合物について下表に示す。表中、Ａは、キナーゼ活性残留パーセンテージが７０％未満であることを示し、Ｂは、このパーセンテージが７０％以上であることを示す。
【０２３１】
【表３】
2013536806.tif 000047
【０２３２】
実施例２６：ＥｐｈＢ４細胞系アッセイ
ＥｐｈＢ４キナーゼ活性に関する標準的な画像定量ウエスタンブロッティングを用いて、本発明の化合物を試験またはスクリーニングし、ＥｐｈＢ４アンタゴニストを同定することができる。
【０２３３】
細胞内のＥｐｈＢ４のキナーゼ活性は、そのリガンドエフリン−Ｂ２との結合により刺激される、その自己リン酸化レベルに依存する。細胞培養物にエフリン−Ｂ２を適用することにより誘導される、ＰＣ−３ヒト前立腺癌細胞（ＡＴＣＣ、ＵＳＡ）における高レベルのＥｐｈＢ４の自己リン酸化は、通常のウエスタンブロッティングによって見出すことができる。
【０２３４】
供試化合物をまず、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させ、−２０℃で保存した。スクリーニング手順の当日に、ＤＭＳＯ中の化合物をＤＭＥＭ培地に終濃度１００ｎＭとなるように添加した。２時間後、エフリン−Ｂ２（４ｍｇ／ｍｌ）をＤＭＥＭ培地に添加して、ホスホ−ＥｐｈＢ４の産生を刺激した。ホスホ−ＥｐｈＢ４はその分子量に基づいて、また、約５×１０５個のＰＣ−３細胞からの細胞溶解液中、抗ホスホタンパク質抗体ＰＹ−２０を用いるウエスタンブロッティングとその後の画像定量によって検出した。ＥｐｈＢ４キナーゼ活性の相対レベルは、ホスホ−ＥｐｈＢ４タンパク質量と全アクチンタンパク質量の比として定量した。
【０２３５】
１００ｎＭ濃度の化合物の存在下で残留するＥｐｈＢ４キナーゼ活性のパーセンテージを、各供試化合物について下表に示す。表中、Ａは、キナーゼ活性残留パーセンテージが７０％未満であることを示し、Ｂは、このパーセンテージが７０％以上であることを示す。
【０２３６】
【表４】
2013536806.tif 000048
【０２３７】
実施例２７：肝ミクロソーム安定性アッセイ
標準的な肝ミクロソーム安定性アッセイを用いて、本発明の化合物を試験またはスクリーニングし、それらの化合物における重水素の富化により代謝安定性の増大した化合物を同定することができる。マウスおよびラットなどの異種から調製された肝ミクロソームタンパク質は商業的供給者（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、上海、中国）から入手した。アッセイは、１ｍｇ／ｍｌの肝ミクロソームタンパク質の存在下、ＮＡＤＨ生成系（３．３ｍＭのＮＡＤＰＨ、３．３ｍＭのグルコース−６−リン酸、６ユニット／ｍｌのＧ６ＰＤアーゼ、および３．３ｍＭの塩化マグネシウム）を加えた１．５％リン酸水素カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）中で行った。試験化合物をアッセイ混合物に終濃度４０μΜとなるように加え、３７℃で０分または３０分間インキュベートした。反応は、２０μΜのビホナゾール／ＣＡＮを添加することにより停止させた。次に、サンプルを１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離してタンパク質を沈降させた。その後、上清をマイクロ遠心管に移し、逆相ＨＰＬＣ分析を行って試験化合物の濃度を求めた。
【０２３８】
３７℃で３０分間インキュベートした後にアッセイ反応液に残留する化合物のパーセンテージを、３０分後に残留する化合物の量とインキュベーション０分の化合物量の比として算出した。結果を各供試化合物について下表に示す。表中、Ａは、化合物残留パーセンテージがその非重水素化対応物のものよりも大きいことを示し、Ｂは、そうではない結果を示す。
【０２３９】
【表５】
2013536806.tif 000049
【０２４０】
実施例２８：経口バイオアベイラビリティ試験−第１群
実施例２に対して経口薬物動態試験を行った。具体的には、この化合物をＰＥＧ−４００（ＰＥＧ４００と０．０１Ｎ  ＨＣｌの２：１混合物（ｖ／ｖ））に溶解させ、雄ＩＣＲマウスに５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。マウス血液を投与から０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に眼球摘出により採取した。血中の実施例２の濃度を、適当な内部標準とＵＶ検出による逆相ＨＰＬＣとを用いて測定した。
【０２４１】
また、対照血液サンプルも用いて、化合物特異的なピークを同定した。経口バイオアベイラビリティは、マウスにおいて経口投与および静脈投与された実施例２に関する、無限大までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を用量補正したものを比較することにより決定した。
【０２４２】
これらの試験は、経口投与０．２５時間後にマウスの血中に実質的量の実施例２が検出されたことを示した。この化合物は、これらのマウスにおいて８８％を越える経口バイオアベイラビリティを有し、優れた薬物動態特性を示した。さらに、その長い半減期（２．３〜３．５時間）は活性の延長を示唆し、これにより、高頻度投与計画の必要がなくなると考えられる。これらの薬物動態特性は全て、実施例２が優れた薬物特性、特に、良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示した。
【０２４３】
実施例２９：経口バイオアベイラビリティ試験−第２群
ラットに対して実施例２に関する経口薬物動態試験を行った。この化合物をＰＥＧ−４００（ＰＥＧ４００と０．０１Ｎ  ＨＣｌの２：１混合物（ｖ／ｖ））に溶解させ、雄ＳＤラットに５０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。ラット血液を投与から０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に尾静脈から採取した。実施例２の血中濃度を、適当な内部標準とＵＶ検出による逆相ＨＰＬＣとを用いて測定した。
【０２４４】
また、対照血液サンプルでも実施し、化合物特異的なピークを同定した。経口バイオアベイラビリティは、ラットにおいて経口投与および静脈投与された実施例２に関する、無限大までの血漿濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を用量補正したものを比較することにより決定した。
【０２４５】
これらの試験は、経口投与０．２５時間後にラットの血中に実質的量の実施例２が検出されたこと、および実施例２はまたこれらのラットにおいて６７％を越える経口バイオアベイラビリティを有し、優れた薬物動態特性を持つことを示す。さらに、その長い半減期（２〜３時間）は活性の延長を示唆し、これにより、高頻度投与計画の必要がなくなると考えられる。これらの薬物動態特性は、実施例２が優れた薬物特性、特に、低毒性で良好な経口バイオアベイラビリティを有することを示した。
【０２４６】
実施例３０：抗腫瘍効力のｉｎ  ｖｉｖｏ試験
４〜６週齢の雌（ｎｕ／ｎｕ）Ｂａｌｂ／ｃ無胸腺マウスに、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト乳癌細胞、Ａ５４９ヒト非小細胞肺癌細胞、ＢＥＬ７４０１ヒト肝癌細胞、ＨＴ−２９ヒト結腸癌細胞、またはＭＫＮ−４５ヒト胃癌細胞（ＡＴＣＣ、１００μｌのＤＭＥＭ培地に５×１０６個の細胞を懸濁）を皮下（ｓ．ｃ．）注射した。皮下移植した腫瘍細胞から増殖した腫瘍塊が２００〜４００ｍｍ３の体積中央値に達した後に処置を開始した。腫瘍体積中央値が全ての群でほぼ等しくなるよう、各群３匹の群にマウスを無作為化した。各群を、化合物含有（１０％エタノール、２０％クレモホールおよび７０％生理食塩水に溶解）、または化合物不含（ビヒクルのみ、１０％エタノール、２０％クレモホールおよび７０％生理食塩水）のいずれかを用い、強制経口投与により５０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回処置した。腫瘍体積を、処置の開始から週に少なくとも２回、カリパス測定によって評価した。腫瘍体積は、式１／２×Ｌ×Ｗ２（Ｌ：腫瘍の長軸の長さ、Ｗ：腫瘍の短軸の長さ）を用いて算出した。処置は、少なくとも２週間または腫瘍体積が約２５００ｍｍ３に達するまで適用した。マウスは実験後、人道的に安楽死させた。
【０２４７】
腫瘍増殖の軽減における化合物の効力は、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）指数によって評価した。所与の処置期間に関するＴＧＩは、下式：
ＴＧＩ＝１００×（Ｖビヒクル群−Ｖ処置群）÷Ｖビヒクル群
（式中、Ｖビヒクル群はビヒクル処置群の平均腫瘍体積を表し、Ｖ処置群は化合物処置群の平均腫瘍体積を表す）
に従って、群平均腫瘍体積を用いて算出した。
【０２４８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍効力試験における本発明の化合物の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を下表に示す。表中、Ｂは、本発明の化合物のＴＧＩが０％〜５０％の間であることを示し、Ａは、ＴＧＩが５０％以上であることを示す。
【０２４９】
下表に実施例２の効力試験の結果をまとめる。
【０２５０】
【表６】
2013536806.tif 000050
【０２５１】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されているが、以上の説明は例示を目的とするのであって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。他の態様、利点、および改変も以下の特許請求の範囲内にある。本明細書で引用される全ての刊行物は、参照によりその全内容が組み込まれる。
【国際調査報告】
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2013536806.tif 000065
2013536806.tif 000066
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