(57)【要約】本発明は、有効なＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害剤である式（Ｉ）2013531684.tif 000255の化合物、それらの生成方法および医薬品としてのそれらの使用を提供する。
2013531684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013531684.tif 000246
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基が、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ３は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ａは、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９は、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和または不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよいものであり、
Ｒ１０は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１は、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノ−もしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃアルケニレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃアルケニレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＮａ、１〜３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−［（１〜３Ｃ−アルコキシ）ヘテロアリール］、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＮＨ２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−シクロプロパン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−ヘテロアリール−（１〜３Ｃアルコキシ）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（ヘテロアリール）−（１〜３アルコキシ）、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜３Ｃ−アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよい）フェニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（１〜３Ｃ−アルキル、（＝Ｏ）、１〜３Ｃアルコキシで適宜置換されていてもよい）ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ２が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、２〜３Ｃ−アルケニル、−（２〜３Ｃ−アルケニレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃ−アルケニレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、１〜３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｆ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３〜７Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）−３〜７Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−（１〜３Ｃ−アルキル）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、（１〜３Ｃ−アルキルで適宜置換されていてもよい）ヘテロアリール、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（１〜３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ３が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（ハロゲン、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよい）フェニルであり、
Ｒ８が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、ヒドロキシ、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであって、１〜３Ｃ−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ９が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５もしくは６員ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩。
【請求項５】
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，７−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−Ｏ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，６−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール、
１−［４−（３−フェニル−７−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
１−［４−（６−メトキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−メタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−メタノール、
１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
１−［４−（８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−メタノール、
１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−イソプロポキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロヘキシルオキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−フェノキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（４−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、
２−［４−（シス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール、
１−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
１−［４−（３−フェニル−７−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−３−メチル−尿素、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−１Ｈ−ピリジン−２−オン、
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロブタンアミン、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル、
１−［４−（８−フルオロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−フルオロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−６−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−８−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩、
１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−フルオロ−エチル）−アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ヒドロキシアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ジメチルアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド、
１−［４−（６−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−（２−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ｝−エチル）−ピロリジン−２−オン、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシメチル｝−シクロプロパンカルボン酸アミド、
１−［４−（７−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−フルオロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−（５−メトキシピリジン−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルカルバミン
１−｛４−［３−フェニル−８−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（６，８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−クロロ−７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７，８−ジフルオロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−クロロ−８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル、
１−［４−（６，８−ジクロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
１−［４−（６，７−ジクロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン
１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−ブロモ−８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−ブロモ−７，８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−３−フェニル−６−トリフルオロメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−クロロ−８−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−クロロ−７−メチル−３−フェニル−８−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７，８−ジメチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−メチル−３−フェニル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−メチル−３−フェニル−８−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−メチル−３−フェニル−８−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−７，８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
１−｛４−［８−メチル−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−メチル−３−フェニル−６−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−メチル−３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−メチル−３−フェニル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミンＨＣｌ塩、
１−｛４−［７−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミンＨＣｌ塩、
１−｛４−［７−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミンＨＣｌ塩、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸ＨＣｌ塩、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸メチルアミド、
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル、
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝−アクリルアミド、
３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸エチルアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−カルボン酸ヒドロキシアミド、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−７−イル｝−エタノン、
１−｛４−［６−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミンＨＣｌ塩、
１−｛４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−６−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミンＨＣｌ塩、
１−［４−（３−フェニル−６−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−６−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−アクリル酸メチルエステル、
（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−アクリルアミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノン、
１−［４−（６−クロロ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６，８−ジメトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルアミン、
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アセトアミド、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−尿素、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミン、
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−アセトアミド、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−尿素、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−３−メチル−尿素、
Ｎ−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−メタンスルホンアミド、
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−６−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド、
１−［４−（７−エチニル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−プロピオンアミド、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール、
３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリジン−２−オール、
１−｛４−［６（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［８−メトキシ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］シクロ−ブタンアミン、
２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
から選択される群から選択される、請求項１に記載の式（１）の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）
【化２】
2013531684.tif 000247
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ＸおよびＹは、請求項１に記載の意味を示し、Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙ、またはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく、Ｈａｌは、ハロゲンである］
の化合物を、式（ＩＶ）
【化３】
2013531684.tif 000248
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、請求項１に記載の意味を示す］
の化合物と反応させて、式（ＩＩａ）
【化４】
2013531684.tif 000249
の化合物を生成し、続いて適宜脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項７に記載の一般式（ＩＩＩ）
【化５】
2013531684.tif 000250
［式中、
Ｒ４は、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲンまたはシアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素または１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；
Ｒｙは、水素または保護基であり、あるいは
ＲｘおよびＲｙ、またはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成していてもよく、
Ｈａｌは、ハロゲンである］
の中間体化合物。
【請求項８】
式（ＸＩＶ）
【化６】
2013531684.tif 000251
［式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素または１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；
Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成していてもよい］
の化合物を、式（ＸＩＩＩ）
【化７】
2013531684.tif 000252
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＲ４は、請求項１で定義される意味を示す］
の化合物と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得て、適宜脱保護させて、式（Ｉ）
【化８】
2013531684.tif 000253
（Ｉ）
の化合物を得ることを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式ＸＩＶ
【化９】
2013531684.tif 000254
［式中、
Ｒ５は、水素またはハロゲンであり、Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成してもよく、Ｒ６は、水素または１〜６Ｃ−アルキルである］
の中間体化合物。
【請求項１０】
疾患の治療または予防のための、請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
疾患が、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害である、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１２】
過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害が、良性または悪性腫瘍である、請求項１０に記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物を、少なくとも１つの医薬的に許容される補助剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１４】
良性もしくは悪性腫瘍の治療のための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）の化合物から選択される１つまたはそれ以上の第１活性成分、ならびに化学治療用抗癌剤および標的特異的な抗癌剤から選択される１つまたはそれ以上の第２活性成分を含む、組み合わせ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願の分野
本発明は、置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物、それらの生成方法およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
公知の背景技術
癌は、米国で２番目に多い死因であり、年間に４５０，０００人に死をもたらしている。癌の推定される環境および遺伝的要因のいくつかの同定が具体的に進展している一方で、癌および関連する疾患を標的とするさらなる治療法が必要とされている。特に、調節不全の細胞成長／増殖に関連する疾患を処置するための治療方法が必要とされている。
【０００３】
癌は、アポトーシスに対する高まった生存性／抵抗性および際限ない増殖能力のような機能を獲得した細胞についての選択プロセスを経た複雑な疾患である。よって、樹立された腫瘍の異なった特徴を標的とする癌治療のための薬を開発することが好ましい。
【０００４】
ある経路は、哺乳類細胞の重要な生存シグナルを介在することが示されており、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ−Ｒ）、ヒト上皮増殖因子２／３受容体（ＨＥＲ２／３）またはインスリン様増殖因子増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒのような受容体チロシンキナーゼが挙げられる。リガンドによってそれぞれが活性化されると、これらの受容体は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔ経路を活性化する。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐｉ３Ｋ）／Ａｋｔタンパク質キナーゼ経路は、腫瘍における細胞成長、増殖および生存の制御の中心である。よって、セリン−スレオニンに特異的なシグナル伝達キナーゼのクラスであるＡｋｔ（プロテインキナーゼＢ；ＰＫＢ）（アイソザイムＡｋｔ１（ＰＫＢα）、Ａｋｔ２（ＰＫＢβ）およびＡｋｔ３（ＰＫＢγ）を有する）は、治療行為についての大きな利益が存在する。Ａｋｔは、主に、Ｐｉ３−キナーゼ依存的に活性化され、この活性化は、基本的にＰｉ３Ｋの機能的アンタゴニストとして働き、腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）により調節される。
【０００５】
Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、基本的な細胞機能（例えば、転写、翻訳、増殖および生存）を調節し、ヒト疾患（糖尿病および癌を含む）に関連する。この経路は、乳房および前立腺癌のような広範囲の腫瘍で高頻度で過剰活性化される。上方制御は、上流にあり、その直接的な活性化、または構成因子のいくつかの機能獲得もしくは喪失変異（ＰＴＥＮの喪失など）に関連する受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３）の過剰発現または構成的な活性化によるものでありうる。この経路は、ｐ５３および網膜芽細胞腫経路の可能性を除いて、ヒト癌における他の経路より高頻度に生じるゲノム変化（変異、増幅および再構成を含む）が標的とされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の変化は、腫瘍の進行、生存、血管形成および転移を促進する生物学的事象のカスケードを誘発する。
【０００６】
Ａｋｔキナーゼの活性化は、栄養摂取の増加を促進し、細胞をグルコース依存性代謝に変換し、脂質前駆物質およびアミノ酸に細胞の成長および増殖を助ける同化作用を生じさせる。過剰活性化されたＡｋｔによるこれらの代謝性の表現型は、好気性解糖への代謝の変換（ワールバーグ効果）を示す悪性腫瘍を誘発する。この点に関して、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、グルコースの欠乏または低酸素状態などの好ましくない条件にもかかわらず生存する上で重要であると考えられる。
【０００７】
活性化したＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路のさらなる特徴は、細胞をプログラム細胞死（「アポトーシス」）から保護し、生存シグナルを伝達することである。腫瘍細胞における抗アポトーシスシグナル伝達の修飾因子として作用することで、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路、特に、Ａｋｔ自体は癌治療の標的である。活性化したＡｋｔは、細胞の生存、タンパク質合成または細胞移動のような異なるシグナル伝達経路に影響を与える数種類の標的（例えば、ＢＡＤ、ＧＳＫ３またはＦＫＨＲＬ１）をリン酸化し、調節する。このＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、腫瘍細胞の従来の抗癌治療に対する耐性に重要な役割を果たしている。それゆえ、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害することは、同時に腫瘍細胞の増殖を阻害し（例えば、代謝作用の阻害を介して）、アポトーシス促進剤に対する感受性を高めることになりうる。
【０００８】
Ａｋｔの阻害は、腫瘍細胞を、ＴＲＡＩＬ、カンプトテシンおよびドキソルビシンのようなアポトーシス刺激に対して選択的に感受性を高めた。腫瘍の遺伝学的背景／分子出現に応じて、Ａｋｔ阻害剤は、単独療法においてもアポトーシス細胞死を誘発するかもしれない。
【０００９】
特許文献１では、三環系Ａｋｔ阻害剤が非特異的なＡｋｔキナーゼ阻害剤であることが公開されている。具体的な化合物についてのデータは一切開示されていない。異なるＡｋｔ阻害剤は、特許文献２〜７に開示されている。最近の発表では、Ｙ．Ｌｉら（非特許文献１およびこれらの引用文献）は、最適なＡｋｔ阻害剤を見つけることは困難であることを詳細に解説している。多発性疾患状態（例えば、癌など）におけるＡｋｔ阻害剤の応用可能性は、いまだ利用することが多く望まれている新しい改善されたＡｋｔ阻害剤の提供を可能にする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７００１６
【特許文献２】ＷＯ２００９／０２１９９０
【特許文献３】ＷＯ２０１００８８１７７
【特許文献４】ＷＯ２０１０１０４７０５
【特許文献５】ＷＯ２０１０１１４７８０
【特許文献６】ＷＯ２０１１０３３２６５
【特許文献７】ＷＯ２０１１０５５１１５
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Y. Li et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 834-836
【発明の概要】
【００１２】
発明の説明
上記課題に対する解決手段は、改善された薬物動態的プロファイルを有する改善されたＡｋｔ阻害剤を提供することである。今回、下記に詳細を説明する、新たな置換イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物が改善された薬物動態的プロファイルを有するＡｋｔ阻害剤であることが見出された。
【００１３】
ある態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2013531684.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４は、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ａは、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘは、−ＣＨ２−であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９は、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０は、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１は、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである］
の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ−（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜３Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ３が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４が、１〜３Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、または１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜３Ｃ−アルキルアミノ、１〜３Ｃ−アルコキシまたは３〜６Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和または不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか、または３〜６Ｃ−シクロアルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１５】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、または３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、
化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１７】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものであり、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜３Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）−（３〜６Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜３Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜３Ｃ−アルキルアミノ）、１〜３Ｃ−アルコキシまたは３〜６Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、または、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか、または３〜６Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００１９】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、または
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ５が、水素、ハロゲンであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、または
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２１】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２２】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜３Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（３〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（３〜６Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜６Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜３Ｃ−アルキルアミノ、１〜３Ｃ−アルコキシまたは３〜６Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよいものであり、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか、または３〜６Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２３】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜６Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜６Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜６Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシシアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＨ−（１〜６Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、１〜４Ｃ−アルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）であるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、または
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、または
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−ＣＯ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、２〜３Ｃ−アルキニルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、５〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（５〜６Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（５〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（５〜６Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−アリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（５〜６Ｃ−シクロアルキル）から選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記置換基は、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよいものであり、
Ｒ２が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１であるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、５〜６Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、５６Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−ハロアルキル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜３Ｃ−アルキル、１〜３Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜３Ｃ−アルキルアミノ）、１〜３Ｃ−アルコキシまたは５〜６Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよく、
Ｒ１０が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜３Ｃ−アルキルであるか、または５〜６Ｃ−シクロアルキルである
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリールであり、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリールであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃアルケニレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃアルケニレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロゲン、ヒドロキシ、ＯＮａ、１〜３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−［（１〜３Ｃ−アルコキシ）ヘテロアリール］、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＮＨ２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−シクロプロパン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）２、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−ヘテロアリール−（１〜３Ｃアルコキシ）、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−（ヘテロアリール）−（１〜３アルコキシ）、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（１〜３Ｃ−アルキル、ハロゲンで適宜置換されていてもよい）フェニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（１〜３Ｃ−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、（１〜３Ｃ−アルキル、（＝Ｏ）、１〜３Ｃアルコキシで適宜置換されていてもよい）ヘテロアリール、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ２が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、トリフルオロメチル、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、２〜３Ｃ−アルケニル、−（２〜３Ｃ−アルケニレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−（２〜３Ｃ−アルケニレン）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、１〜３Ｃ−アルコキシ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−ＣＮ、−Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｆ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−３〜７Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキレン）−３〜７Ｃ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−（１〜３Ｃ−アルキレン）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＨ（ＯＨ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、（１〜３Ｃ−アルキルで適宜置換されていてもよい）ヘテロアリール、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（１〜３Ｃ−アルキル）、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（１〜３Ｃ−アルキル）であり、
Ｒ３が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、１〜３Ｃ−アルキル、２〜３Ｃ−アルケニル、１〜３Ｃ−アルコキシ、−（１〜３Ｃ−アルキレン）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（１〜３Ｃ−アルキル）、−ＣＯＮＨ２、３〜７Ｃ−シクロアルキル、（ハロゲン、１〜３Ｃ−アルコキシで適宜置換されていてもよい）フェニルであり、
Ｒ８が、水素、１〜３Ｃ−アルキル、ヒドロキシ、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであって、前記１〜３Ｃ−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜３Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ９が、水素、１〜３Ｃ−アルキルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、臭素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−メトキシピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニル、シアノ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、ピラゾールであり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、シアノ、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ８が、水素、メチルであり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、臭素、塩素、フッ素、ヒドロキシ、ＯＮａ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、−Ｏ−シクロヘキシル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−メトキシピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロパン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｏ−ＣＨ２−（ピロリジン−２−オン−１−イル）、（２−メトキシピリジン−５−イル）、−Ｏ−ＣＨ２−（２−メトキシピリジン−４−イル）、シクロプロピル、フェニル、２−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン−１−イル、１−ピラゾリル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、テトラゾール−４−イル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＣＨ３、１Ｈ−ピリジン−２−オン−１−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−メトキシ−ピリジン−５−イル、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）−ＯＣＨ３であり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ビニル、−（ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ＝ＣＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ヒドロキシ、臭素、塩素、フッ素、シアノ、シクロプロピル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２Ｆ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−シクロプロピル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、３−メチル−ピラゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、テトラゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、アミノ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３であり、
Ｒ３が、水素、メチルであり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、ヒドロキシ、シアノ、臭素、塩素、フッ素、メチル、エチル、ビニル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＮＨ２、シクロプロピル、４−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−ピリジン−５−イル、ピラゾール−５−イル、ピラゾール−４−イル、インダゾール−６−イルであり、
Ｒ８が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピルであって、メチル、エチルは、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、シクロプロピルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、
Ｒ９が、水素、メチルであるか、または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和５もしくは６員ヘテロ環を形成してもよいものであり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３１】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、臭素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−メトキシピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、ピラゾールであり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、シアノ、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２であり、
Ｒ８が、水素、メチルであり、
Ｒ９が、水素であり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３２】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、臭素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ＣＨ２−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−メトキシピリジル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニル、シアノ、−ＣＯＮＨ２、ピラゾールであり、
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、臭素、塩素、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素、シアノ、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２であり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニルであり、
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、塩素、シアノ、フェニルであり、
Ｒ３が、水素であり、
Ｒ４が、フェニルであり、
Ｒ５が、水素であり、
Ｒ６が、水素であり、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）であり、
Ｒ７が、水素であり、
Ｘが、−ＣＨ２−であり、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である
式（Ｉ）の化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３４】
本発明のある態様において、上記に記載の式（Ｉ）の化合物は、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，７−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−Ｏ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，６−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール、
１−［４−（３−フェニル−７−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（シス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール
からなる群から選択されるものである。
【００３５】
さらなる態様において、本発明は、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
１−［４−（６−メトキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−メタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−メタノール、
１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
１−［４−（８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−メタノール、
１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−イソプロポキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロヘキシルオキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−フェノキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（４−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、
１−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド
からなる群から選択されるものである。
【００３６】
本発明の別の態様において、上記に記載の式（Ｉ）の化合物は、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，７−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−７−Ｏ−トリル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３，６−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール、
１−［４−（３−フェニル−７−プロポキシ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボニトリル、
１−［４−（７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル、
１−［４−（６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
１−［４−（６−メトキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−エタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−メタノール、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イル｝−メタノール、
１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド、
１−［４−（８−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−メタノール、
１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−イソプロポキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロヘキシルオキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−フェノキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−｛４−［７−（４−フルオロ−フェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（６−エチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（８−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸アミド、
２−［４−（シス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール、
１−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール、
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド
からなる群から選択される化合物、または前記化合物のＮ−オキシド、塩、互変異性体もしくは立体異性体、または前記Ｎ−オキシド、互変異性体もしくは立体異性体の塩である。
【００３７】
ある態様において本発明は、請求項５で特許請求される名称およびそれらの構造、ならびに実施例の化合物に具体的に開示される全ての残基の部分的組み合わせによって特徴付けられる式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明のある態様は、実施例に開示される化合物ならびにそれらの合成で用いられる中間体である。
【００３９】
ある態様において、本発明は、Ｒｘ＝−Ｃ（Ｏ）ＯｔＢｕ、Ｒｙ＝Ｈである中間体（ＩＩ）である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、全ての残基が請求項１〜４で定義される、中間体ＩＩＩである。
【００４１】
本明細書で開示される本発明の実施態様が式（Ｉ）の化合物に関する場合、これらの実施態様は、特許請求の範囲および実施例に開示される式（Ｉ）の化合物を意味するものと理解される。
【００４２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、ヒドロキシであるか、あるいは１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
なお別の態様において、本発明は、Ｒ１が、ハロゲン、シアノまたはＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）である、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、１〜６Ｃ−アルキル−、１〜６Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、メトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、エチル、臭素、エトキシ、プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリジル（pyridiyl）、−Ｏ−ＣＨ２−（メトキシ−ピリジル）、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピラゾールである、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、水素、メチル、エチル、ヒドロキシ、シクロプロピル、フェニル、臭素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ピリジル、−Ｏ−ＣＨ２−（メトキシ−ピリジル）、−ＯＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ピラゾールである、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリール、ヘテロアリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリール、ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリールであって、前記アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシは、ハロゲンで１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、１〜６Ｃ−アルキル−、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、塩素、シアノ、フェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、エチル、ヒドロキシ、臭素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ２が、水素、メチル、メトキシ、エトキシ、塩素、シアノ、フェニルエチル、ヒドロキシ、臭素、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨである、請求項１、２または３に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ３が、１〜６Ｃアルキル、好ましくは、メチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、１〜６Ｃ−アルキル、ハロゲン、シアノで適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、ハロゲンで適宜置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ４が、フッ素で適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
上記に記載の態様の別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が無置換フェニル部分である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素、ハロゲンである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素またはフッ素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ５が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６が、水素、１〜６Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ６が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
別の態様において、本発明は、
Ａが、Ｎ、Ｃ（Ｒ７）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ａが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７２】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、ＡがＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ７が、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは２〜６Ｃ−アルケニル、アリール、ヘテロアリールから選択される基であって、前記基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ７が、水素、１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ＣＯ（ＮＲ８Ｒ９）、アリールであって、前記１〜６Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ７が、水素、シアノ、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
別の態様において、本発明は、
Ｒ７が、シアノ、臭素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ７が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８／Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルまたは１〜６Ｃ−アルコキシであって、前記１〜６Ｃ−アルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいものであるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素、ヒドロキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは１〜４Ｃ−アルキル、１〜６Ｃ−アルコキシから選択される基であって、前記基は、ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−（１〜４Ｃ−アルキルアミノ）、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、Ｒ９が、水素であるか、あるいは、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、（＝Ｏ）で適宜置換されていてもよい飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成していてもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、飽和もしくは不飽和３〜６Ｃ−ヘテロ環、好ましくは、５もしくは６員ヘテロ環、特に、実施例に開示される環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ９が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
別の態様において、本発明は、
Ｘが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
別の態様において、本発明は、
Ｘが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
別の態様において、本発明は、
Ｙが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
別の態様において、本発明は、
Ｙが、−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
別の態様において、本発明は、
Ｒ８、Ｒ９が、同一または異なっていてもよく、水素、（ハロゲン、ヒドロキシ、モノもしくはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−アルコキシまたは３〜７Ｃ−シクロアルキルであるか、あるいは
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成してもよいものである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１０が、水素、１〜６Ｃ−アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ１１が、（ハロゲン、ヒドロキシで同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい）１〜４Ｃ−アルキルであるか、または３〜７Ｃ−シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素であり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９１】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素であり、Ｒ５が水素であり、ならびにＲ４が無置換フェニル部分である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９２】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が無置換フェニル部分である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９３】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ６が水素であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ４が無置換フェニル部分であり、ならびにＡがＮである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９４】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７のうちの少なくとも２つが水素ではない、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９５】
上記に記載の態様のさらなる実施態様において、本発明は、Ｒ２およびＲ７が水素ではなく、Ｒ２が、好ましくは、１〜３Ｃアルコキシ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｒ７ハロゲン、１〜３Ｃアルコキシ、ヘテロシクリルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００９６】
別の実施態様において、本発明は、特許請求の範囲に開示される請求項の化合物であって、この定義は、下記に開示される好ましい、またはより好ましい定義、あるいは例示される化合物の具体的に開示された残基およびそれらの部分的組み合わせによって限定されるものである。
【発明を実施するための形態】
【００９７】
定義
特に定義されていない限り、特許請求の範囲において、下記に定義される構成要素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよい。ハロゲンで置換されたアルキルとしては、完全にハロゲン化されたアルキル部分（例えば、ＣＦ３）も含まれる。
【００９８】
構成要素が１つより多い部分から構成される場合（例えば、−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）−３〜７Ｃ−シクロアルキル）、置換可能な位置は、これらの部分の適当な位置でありうる。この構成要素の末端のハイフンは、分子の残りの部分への結合を示す。置換基で置換された環は、環窒素原子上においても環の適当な位置のいずれかでありうる。
【００９９】
本明細書で用いられる用語「含む」には、「からなる」が含まれる。
【０１００】
本明細書内において「上記に記載される」または「上記に記載の」と表現される場合、前出の明細書内で開示されたものを意味する。
【０１０１】
本発明の範囲において「適当な」は、当業者の知識内の方法で化学的に可能であることを意味する。
【０１０２】
「１〜６Ｃ−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、メチル、エチル、ｎプロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、好ましくは、１〜４個の炭素原子（１〜４Ｃ−アルキル）、より好ましくは、１〜３個の炭素原子（１〜３Ｃ−アルキル）である。別の個数の炭素原子を有する本明細書に記載の他のアルキル基は、それらの鎖の異なる長さを考慮して上記に記載されるように定義されうる。アルキル鎖を構成要素の２つの他の部分間の架橋部分として含有する構成要素の部分は、通常「アルキレン」部分と呼ばれ、鎖の好ましい長さを含む上記アルキルの定義に従って定義され、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン，Ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレンなどである。
【０１０３】
「２〜６Ｃ−アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルケニル基である。例としては、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル（ホモアリル）、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル（アリル）およびエテニル（ビニル）基である。
【０１０４】
「２〜６Ｃ−アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキニル基である。例としては、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル（ホモプロパルギル）、プロパ−１−イニル、１−メチルプロパ−２−イニル（１−メチルプロパルギル）、プロパ−２−イニル（プロパルギル）およびエチニル基である。
【０１０５】
「モノまたはジ−１〜４Ｃ−アルキルアミノ」基は、窒素原子が付加された、独立して１または２個の上記に記載の１〜４Ｃ−アルキル基を含有する。
例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジイソプロピルアミノ基である。
【０１０６】
「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内において、ヨウ素、臭素、塩素またはフッ素であり、好ましくは、「ハロゲン」は、本発明の意味の範囲内において、塩素またはフッ素であり、合成内での脱離基として必要とされるハロゲン原子は、ヨウ素または臭素が好ましい。
【０１０７】
「１〜４Ｃ−ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲン原子で置換された１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基である。例としては、クロロメチルまたは２−ブロモエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基について、下記の部分的または完全にフッ素化した基としては、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルであり、好ましくは、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルである。部分的または完全にフッ素化されたＣ１〜Ｃ４−アルキル基は、用語「１〜４Ｃ−ハロアルキル」に包含されるものとされる。
【０１０８】
「１〜６Ｃ−アルコキシ」は、酸素原子が付加された、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基を含有する基を意味する。例として、ヘキソキシ、ペントキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシおよびメトキシ基などが列挙することができ、好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシである。
【０１０９】
「３〜７Ｃ−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、好ましくは、シクロプロピルを意味する。
【０１１０】
「３〜７Ｃ−シクロアルキルオキシ」または「−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）」は、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシまたはシクロヘプチルオキシ、好ましくは、シクロプロピルオキシを意味する。
【０１１１】
「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）」は、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロプロピル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロブチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロペンチル、−Ｏ−ＣＨ２−シクロヘキシル、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−シクロヘキシルを意味する。
【０１１２】
「３〜７Ｃ−ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル」は、４〜１０個、好ましくは、４〜７個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２からなる群からの３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を含有する、単環または多環式、好ましくは、単環または二環式、より好ましくは、単環式の非芳香族ヘテロ環基を意味する。ヘテロシクリル基は、飽和または部分的に不飽和であり、特に断りがなければ、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよく、前記二重結合した酸素原子は、適当な位置でヘテロシクリル環の炭素原子と一緒にカルボニル基を生じるものである。特に好ましいヘテロ環基は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群からの２個までのヘテロ原子を有する４〜７員単環式飽和ヘテロシクリル基である。例として、および好ましくは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−フルオロアゼチジニル、３，３−ジフルオロアゼチジニル、ピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、３−ヒドロキシピペリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−フルオロピペリジニル、３，３−ジフルオロピペリジニル、４−フルオロピペリジニル、４，４−ジフルオロピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ホモピペラジニル、Ｎ−メチル−ホモピペラジニルが列挙されうる。
【０１１３】
−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する時、用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」には、４〜７個の環原子を含有し、１または２個の窒素原子または１個の窒素原子および１個の酸素原子を有する、全ての飽和または不飽和の非アリールヘテロ環が含まれる。３〜６Ｃ−ヘテロ環は、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシ、ヒドロキシ、フッ素または（＝Ｏ）から選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよく、前記酸素原子は、二重結合により環の炭素原子に結合され、カルボニル基を形成し、ラクタム部分を生じる窒素原子とは別に、または環の他の炭素原子に位置することができるものであり、前記１〜４Ｃ−アルキルは、ヒドロキシでさらに適宜置換されていてもよいものである。好ましい例は、アゼチジン、３−ヒドロキシアゼチジン、３−フルオロアゼチジン、３，３−ジフルオロアゼチジン、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、３−ヒドロキシピロリジン、ピペリジン、３−ヒドロキシピペリジン、４−ヒドロキシピペリジン、３−フルオロピペリジン、３，３−ジフルオロピペリジン、４−フルオロピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、１Ｈ−ピリジン−２−オン、ピペラジン塩、Ｎ−メチル−ピペラジン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン、モルホリンである。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」または「−Ｏ−ヘテロシクリル」は、用語「ヘテロシクリル」についての定義と同一のヘテロ環部分であって、環中のＣ原子が分子の残りの部分に対して酸素原子により結合しているものを意味する。好ましいヘテロ環部分は、置換されていないか、または環の窒素原子上で、１〜４Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜４Ｃ−アルコキシから選択される置換基で適宜置換されていてもよい。
【０１１５】
用語「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロシクリル」または「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロシクリル」は、用語「ヘテロシクリル」についての定義と同一のヘテロシクリル部分であって、環が分子の残りの部分に対して−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）スペーサーにより結合しているものを意味する。１個またはそれ以上の環の窒素原子を含有するヘテロ環部分は、好ましくは、環の窒素原子のうちの１つを介して−Ｏ−（１−６−アルキル）スペーサーに結合している。
【０１１６】
「アリール」は、原則として、６〜１０個の炭素原子を有する単環または二環式芳香族炭素環基を意味し、例として、フェニルまたはナフチルである。フェニルが好ましい。前記アリール部分は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１によって同一にまたは異なって１回またはそれ以上置換することができる。本発明のある態様において、フェニル部分が置換基である場合、置換されていないか、１回のみ置換される。
【０１１７】
用語「−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール」または「−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール」は、上記で定義されるアリール基であって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、−（ＣＨ２）−アリールまたは−（ＣＨ２ＣＨ２）−アリールである。
【０１１８】
用語「アリールオキシ」または「−Ｏ−アリール」は、環が分子の残りの部分に酸素原子により結合している、用語「アリール」についての定義と同一のアリール部分を意味する。
【０１１９】
用語「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール」または「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−アリール」は、用語「アリール」についての定義と同一のアリール部分であって、環が分子の残りの部分に対して−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）スペーサーにより結合しているものを意味する。本発明において好ましい−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）スペーサーは、−Ｏ−（ＣＨ２）−または−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２）−である。ベンジルオキが特に好ましい。
【０１２０】
用語「ヘテロアリール」は、単環式５もしくは６員芳香族ヘテロ環または縮合二環式芳香族部分を意味し、以下に限定されないが、５員ヘテロアリール基として、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルまたは１，２，３−トリアゾリル）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリルまたは１，２，４−チアジアゾリル）およびオキサジアゾリル（１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾリル）、ならびに６員ヘテロアリール基として、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニル、ならびに縮合環基として、例えば、フタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、ジヒドロインドリル−、ジヒドロイソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、ベンゾフラニル−、ベンズイミダゾリル−、ベンゾオキサジノニル（benzoxazinonyl）−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル（chinoxalinyl）−、シンノリニル−、フタラジニル−、１，７−または１，８−ナフチリジニル−、クマリニル（cumarinyl）−、イソクマリニル（isocumarinyl）−、インドリジニル−、イソベンゾフラニル−、アザインドリル−、アザイソインドリル−、フラノピリジル−、フラノピリミジニル−、フラノピラジニル−、フラノピリダジニル−が挙げられ、好ましくは、好ましい縮合環基は、インダゾリルである。好ましい５または６員ヘテロアリール基は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである。より好ましい５または６員ヘテロアリール基は、フラン−２−イル、チエン−２−イル、ピロール−２−イル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピラジン−２−イルまたはピリダジン−３−イルである。
【０１２１】
用語「−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール」は、上記に定義されるヘテロアリールであって、直鎖または分枝鎖のアルキル鎖により分子の残りの部分に結合しているものを意味し、好ましくは、−（ＣＨ２）−ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２ＣＨ２）−ヘテロアリールであり、−（ＣＨ２）−ヘテロアリールが特に好ましい。
【０１２２】
用語「ヘテロアリールオキシ」または「−Ｏ−ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール」についての定義と同一のヘテロアリール部分であって、環が分子の残りの部分に対して酸素原子により結合しているものを意味する。
【０１２３】
用語「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール」についての定義と同一のヘテロアリール部分であって、環が、分子の残りの部分に対して−Ｏ−（１〜６Ｃアルキル）スペーサーにより結合しているものを意味する。
【０１２４】
用語「−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）スペーサー」は、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個または１個の炭素原子を有するアルキレン鎖である本発明の範囲で変動しうる。
【０１２５】
ＮＲ８Ｒ９基としては、例えば、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３およびＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する。
【０１２６】
用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」は、上記に定義される。特に好ましくは、ピロリジン−２−オン、１Ｈ−ピリジン−２−オンである。
【０１２７】
ＮＨ（ＣＯ）Ｒ１１基としては、例えば、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ３、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ２Ｈ５、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ３Ｈ７、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１２８】
ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１基としては、例えば、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ３Ｈ７、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１２９】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２が挙げられる。−ＮＲ８Ｒ９の場合、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜６Ｃ−ヘテロ環を形成する。用語「３〜６Ｃ−ヘテロ環」は、上記に定義される。
【０１３０】
Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０基としては、例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、Ｃ（Ｏ）Ｃ３Ｈ７、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＯＣ４Ｈ９、Ｃ（Ｏ）ＯＣ５Ｈ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＣ６Ｈ１３が挙げられ；Ｃ（Ｏ）Ｏ（１〜６Ｃアルキル）については、アルキル部分は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
【０１３１】
一般に、特に断りがなければ、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基には、その全ての可能な異性体形態、例えば、その位置異性体が含まれる。よって、例えば、以下に限定されないが、用語「ピリジニル」または「ピリジニレン」には、ピリジン−２−イル、ピリジン−２−イレン、ピリジン−３−イル、ピリジン−３−イレン、ピリジン−４−イルおよびピリジン−４−イレンが含まれ；あるいは用語「チエニル」または「チエニレン」には、チエン−２−イル、チエン−２−イレン、チエン−３−イルおよびチエン−３−イレンが含まれる。
【０１３２】
本明細書に記載される適宜置換されていてもよい構成要素は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置で相互に独立して１回またはそれ以上置換されていてもよい。変数が構成要素中で１回より多い場合、各定義は独立したものである。
【０１３３】
Ｒ１およびＲ２の場合、１〜６Ｃ−アルキル、２〜６Ｃ−アルケニル、１〜６Ｃ−アルコキシ、３〜７Ｃ−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−アリール、−Ｏ−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールから選択される基は、ヒドロキシ、ハロゲン、１〜６Ｃ−アルキル、１〜４Ｃ−ハロアルキル、１〜６Ｃ−アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ９、シアノ、（＝Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１、ヘテロアリールから選択される置換基で同一にまたは異なって１回またはそれ以上適宜置換されていてもよいことが理解される。好ましくは、基−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール、−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリール、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキレン）−（３〜７Ｃ−シクロアルキル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−（３〜７Ｃ−ヘテロシクリル）、−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−アリール−Ｏ−（１〜６Ｃ−アルキル）−ヘテロアリールは、１〜６Ｃ−アルキル部分内が置換されていないか、または１〜６Ｃ−アルキル部分が１または２個のフッ素原子で適宜置換されていてもよい。
【０１３４】
本明細書に記載のヘテロアリール、ヘテロアリーレンまたはヘテロ環基は、特に断りがない限り、いずれかの可能な位置、例えば、置換可能な環の炭素原子または窒素原子で、所定の置換基または親分子基で置換されていてもよい。同様に、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、化学結合として適当である場合、適当な原子により分子の残りの部分に結合することができることが理解される。特に断りがない限り、本明細書に記載の合致しない価数を有するヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基のヘテロ原子は、価数が合致するように水素原子を有するものとされる。特に断りがない限り、四級化したアミノまたはイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、好ましくは、記載の置換基または親分子基によって、これらのアミノまたはイミノ型の環窒素原子上で四級化され得ない。
【０１３５】
本発明の化合物の特徴について、用語「薬物動態的プロファイル」は、ある単一のパラメータまたはその組み合わせを意味し、適当な実験で測定される透過性、バイオアベイラビリティ、暴露および薬力学的パラメータ（例えば、薬理学的効果の期間または大きさ）などが含まれる。薬物動態的プロファイルを向上させた化合物は、例えば、より低い用量で使用することによって、同一の効果を達成でき、より長期間にわたる作用を可能にし、または両方の効果の組み合わせを達成しうる。
【０１３６】
本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩および塩基性塩が含まれる。
【０１３７】
ある態様において、本発明の化合物の塩には、全ての無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩、特に、全ての薬学分野で一般に用いられる医薬的に許容される無機酸および有機酸付加塩が含まれる。別の態様において、本発明は、二および三カルボン酸塩である。
【０１３８】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、ピルビン酸塩、アセト酢酸塩、酒石酸塩、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタリンジスルホン酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
【０１３９】
塩基性塩の例としては、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、メグルミン塩、アンモニウム、１〜１６個のＣ原子を有するＮＨ３または有機アミンから適宜派生した塩、例えば、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルジイソプロピルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジメチルアミノエタノール塩、プロカイン塩、ジベンジルアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、アルギニン塩、リジン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩およびグアニジニウム塩が挙げられる。
【０１４０】
塩には、水不溶性塩、特に、水溶性塩が含まれる。
【０１４１】
当業者によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの塩は、例えば、結晶形で単離される場合、様々な量の溶媒で含有することができる。よって、本発明の式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物、ならびに本発明の式（Ｉ）の化合物の塩の全ての溶媒和物、特に、全ての水和物が本発明の範囲内に含まれる。
【０１４２】
本発明において用語「組み合わせ（医薬）」は、当業者に知られているように用いられ、固定された組み合わせ（医薬）、固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部（kit-of-parts）として存在しうる。
【０１４３】
本発明において「固定された組み合わせ（医薬）」は、当業者に知られているように用いられ、第１の活性成分および第２の活性成分が単一用量で一緒にまたは単一製剤中で存在する組み合わせとして定義される。「固定された組み合わせ（医薬」」の一例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が、例えば、製剤中に同時に投与するために混合されて存在する医薬組成物である。「固定された組み合わせ（医薬）」の別の例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が、混合されることなく一単位中に存在する組み合わせ医薬である。
【０１４４】
本発明において、固定されていない組み合わせ（医薬）または「キットの一部（kit-of-parts）」は、当業者に知られているように用いられ、第１の活性成分および第２の活性成分が２つ以上の単位で存在する組み合わせとして定義される。固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部の一例としては、第１の活性成分および第２の活性成分が別々に存在する組み合わせである。固定されていない組み合わせ（医薬）またはキットの一部の構成成分は、別々に、連続して、同時に、並行して、または経時的に順番に、投与されてもよい。
【０１４５】
用語「（化学療法）抗癌剤」としては、以下に限定されないが、（ｉ）アルキル化／カルバミル化剤、例えば、シクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イホスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレダール（Thiotepa Lederle）（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））またはクロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）；（ｉｉ）白金誘導体、例えば、シスプラチン（プラチネックス（Platinex）（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン（エロキサチン（Eloxatin）（登録商標））、サトラプラチンまたはカルボプラチン（カルボプラット（Cabroplat）（登録商標）ＢＭＳ）；（ｉｉｉ）有糸分裂阻害剤／チューブリン阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド類（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）、タキサン類（例えば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテール（登録商標））および類似体ならびにその新規の製剤および抱合体（例えば、アルブミンに結合したパクリタキセルを含有するナノ粒子製剤のアブラキサン（登録商標））、エポシロン類（例えば、エポシロンＢ（パツピロン（Patupilone）（登録商標））、アザエポシロン（イクサベピロン（登録商標））またはサゴピロン（Sagopilone））；（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、アントラサイクリン類（ドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標）など）、エピポドフィロトキシン類（エトポシド／エトポホス（Etopophos）（登録商標））ならびにカンプトテシンおよびカンプトテシン類似体（イリノテカン／カンプトサール（Camptosar）（登録商標）またはトポテカン／ハイカムチン（登録商標）など）；（ｖ）ピリミジンアンタゴニスト、例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））またはゲムシタビン（ジェムザール（登録商標））；（ｖｉ）プリンアンタゴニスト、例えば、６−メルカプトプリン（ピュリネソール（登録商標））、６−チオグアニンまたはフルダラビン（フルダラ（登録商標））ならびに（ｖｉｉ）葉酸アンタゴニスト、例えば、メトトレキセート（ファルミトレキサート（Farmitrexat）（登録商標））またはペメトレキセド（アリムタ（登録商標））などが挙げられる。
【０１４６】
用語「標的特異的抗癌剤」には、以下に限定されないが、（ｉ）キナーゼ 阻害剤、例えば、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９ ／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ、ネクサバール（登録商標））、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＯＳＩ−７７４／エルロチニブ（タルセバ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ラパチニブ（タイカーブ（登録商標））、あるいは下記を参照、バタラニブ、バンデタニブ（ザクティマ（登録商標））またはパゾパニブ；（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、例えば、ＰＳ−３４１／ボルテゾミブ（ベルケード（登録商標））；（ｉｉｉ）ヒストン脱アセチラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＨＡ（ゾリンザ（登録商標））、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、バルプロ酸（ＶＰＡ）、ＣＲＡ／ＰＣＩ２４７８１、ＩＴＦ２３５７、ＳＢ９３９および酪酸、（ｉｖ）熱ショックタンパク質９０阻害剤、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）または１７−ジメチルアミノゲルダナマイシン（１７−ＤＭＡＧ）；（ｖ）血管標的剤（ＶＴＡ）、例えば、コンブレタスタチンＡ４リン酸またはＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７００および抗血管形成薬、例えば、ＶＥＧＦ抗体（ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））など）またはＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ（登録商標））またはバンデタニブ（バクティマ（登録商標））あるいはパゾパニブ；（ｖｉ）モノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（登録商標））、リツキシマブ（マブセラ／リツキサン（登録商標））、アレムツズマブ（キャンパス（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））、Ｃ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））、アバスチン（上記を参照）またはパニツムマブ（ベクティビックス（登録商標））ならびにモノクローナル抗体の変異体および抱合体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ（登録商標））またはイブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン（登録商標））、および抗体断片；（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドに基づく治療剤、例えば、Ｇ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））またはＤＮＭＴ１阻害剤ＭＧ９８；（ｖｉｉｉ）Ｔｏｌｌ様受容体／ＴＬＲ９アゴニスト、例えば、プロミューン（Promune）（登録商標）、ＴＬＲ７アゴニスト（イミキモド（アルダーラ（登録商標））またはイサトリビン）およびその類似体、あるいはＴＬＲ７／８アゴニスト、例えば、レシキモド、ならびに免疫賦活化ＲＮＡ、例えば、ＴＬＲ７／８アゴニスト；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）ホルモン治療剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェンまたはラロキシフェン）、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミドまたはカソデックス）、ＬＨＲＨ類似物質（例えば、ロイプロリド、ゴセレリンまたはトリプトレリン）およびアロマターゼ阻害剤（例えば、フェマーラ、アリミデックス（Arimedex）またはアロマシン）が挙げられる。
【０１４７】
他の「標的特異的抗癌剤」としては、ブレオマイシン、レチノイド類（例えば、全てのオールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ））、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、５−アザ−２’−デオキシシチジン（デシタビン、ダゴゲン（Dagogen）（登録商標））および５−アザシチジン（ビダーザ（登録商標））、アラノシン、サイトカイン類（例えば、インターロイキン−２、インターフェロン（例えば、インターフェロンα２またはインターフェロンγ））、ｂｃｌ２アンタゴニスト（例えば、ＡＢＴ−７３７または類似物質）、デスレセプターアゴニスト類（例えば、ＴＲＡＩＬ）、ＤＲ４／５アゴニスト抗体、ＦａｓＬおよびＴＮＦ−Ｒアゴニスト類（例えば、ＴＲＡＩＬ受容体アゴニスト（例えば、マパツズマブまたはレクサツムマブ））が挙げられる。
【０１４８】
抗癌剤の具体例としては、以下に限定されないが、５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリロース、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシリキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロモデオキシウリジン、ブスルファン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン、セトロレリクス、クロランブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、シクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン（EDELFOSINE）、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン（EPTAPLATIN）、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロキシウリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、ホルメスタン、ホスカルネット、ホスフェストロール、ホテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ハーセプチン、イダルビシン、イドクスウリジン、イホスファミド、イマチニブ、インプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド（LUPROLIDE）、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトキサントロン、ミゾリビン、モテクサフィン、マイロターグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ（NEBAZUMAB）、ネダプラチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロキシフェン（ORMELOXIFENE）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン（PATUPILONE）、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルホスファミド（PERFOSFAMIDE）、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、プロスピジウムクロリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナーゼ、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファンピシン、リトロスファン、ロムルチド、ルボキシストーリン、サゴピロン（SAGOPILONE）、サルグラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロマイド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、チマルファシン（THYMALFASIN）、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、ＴＲＡＩＬ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジコン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロホスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール、ゼヴァリンおよびゾリンザが挙げられる。
【０１４９】
本発明による化合物およびそれらの塩は、本発明の実施態様に含まれる互変異性体の形態で存在することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、それらの構造に依存して、異なる立体異性体形態で存在する。これらの形態には、立体配置異性体または適宜、配座異性体（アトロプ異性体を含むエナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体）が含まれる。よって、本発明には、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびに混合物が含まれる。エナンチオマーおよび／またはジアステレオ異性体の混合物から、純粋な立体異性体形態は、アキラル相またはキラル相を用いて、当技術分野で周知の方法、好ましくは、クロマトグラフ法、特に、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で単離することができる。本発明には、比率とは無関係に、上記に記載の立体異性体の全ての混合物（ラセミ体を含む）がさらに含まれる。
【０１５１】
本発明による化合物および塩のいずれかは、本発明の範囲内である異なる結晶形態（多形）で存在しうる。
【０１５２】
さらに、生物系内で式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される式（Ｉ）の化合物およびその塩の誘導体（生物学的前駆体またはプロドラッグ）が本発明に含まれる。前記生物系は、例えば、哺乳類、特に、ヒト患者である。生物学的前駆体は、例えば、代謝プロセスによって式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換される。
【０１５３】
下記に記載される請求項１〜５の化合物の合成に用いられる中間体、ならびに請求項１〜５の化合物の合成のためのそれらの使用は、本発明の１つのさらなる態様である。好ましい中間体は、下記に記載される中間体実施例である。
【０１５４】
本発明による化合物は、下記のように調製することができる。
【０１５５】
本発明による化合物は、下記のスキーム１または２に従って調製することができる。
スキーム１：
【化２】
2013531684.tif 000004
スキーム２：
【化３】
2013531684.tif 000005
ここで、Ａ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記および請求項で定義される意味を有し、Ｒｘは、Ｒ６の意味を有し、保護基であってもよく；Ｒｙは、Ｈまたは保護基であり、ＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成してもよく；Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；Ｍは、金属部分、例えば、−Ｌｉ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒである。
【０１５６】
スキーム２による式（Ｉ）の化合物には、スキーム１による式（Ｉａ）の化合物が包含され、ならびにスキーム２による式（ＩＩ）の化合物には、スキーム１による式（ＩＩａ）の化合物が包含される。
【０１５７】
一般式（Ｉ）／（Ｉａ）の化合物は、一般式（ＩＩ）／（ＩＩａ）の化合物から調製することができる。Ｒｙは、適宜、Ｒ６または保護基、あるいはさらなる実験を必要とする他の前駆体であってもよい。例えば、一般式（ＩＩ）の化合物におけるＲｘは、Ｂｏｃ基である−ＣＯ（ＯｔＢｕ）などの保護基であってもよい。よって、本発明の特定の実施態様において、前記保護基は、Ｂｏｃ基である。それゆえ、一般式（Ｉ）の化合物の製造は、適当な脱保護反応を用いて行われてもよく、例えば、Ｂｏｃ基の場合、酸性反応条件、例えば、周囲温度で、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭおよびメタノール）中にてジオキサン中の４Ｍ  塩化水素溶液であってもよい。生じたアンモニウム塩は、通常、例えば、当業者に公知の塩基、例えば、重炭酸塩、アミン塩基、例えば、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）、水酸化ナトリウム、アンモニアを用いることによって、あるいは化合物をメタノール／アンモニアでＰｏｒａＰａｋ（登録商標）カラムから溶出することによって、遊離アミンに変換される。Ｂｏｃ基を脱保護するためのさらなる条件、または一般式（ＩＩ）の化合物のアミノ官能基を塞ぐために用いるのに適当でありうるさらなる保護基（それらの合成および脱保護を含む）は、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000で見出される。同様に、ＲｙがＨではない場合、Ｒｙは保護基であり、ＲｘおよびＲｙが一緒になって、環状保護基、例えば、フタルアミドを形成する。
【０１５８】
さらに、一般式（ＩＩ）／（ＩＩａ）の化合物には、それ自体がさらに改変され、Ａ、Ｒ１またはＲ２基に所望の官能基を取り入れることができる官能基が含まれうる。かかる変換には、酸化、還元、求核置換、求電子置換、ラジカル反応、あるいは金属促進反応（例えば、金属補助クロスカップリング反応（例えば、スズキ、スティルまたはヘック反応など））が含まれる。同様に、一般式（Ｉ）の化合物はまた、この方法で改変されて本発明のさらなる化合物を提供し、当該変換は、−ＮＨＲ６基に望ましくない副反応を生じることはない。
【０１５９】
一般式（ＩＩａ）の化合物は、適当な環化反応を用いることによって、一般式（ＩＩＩ）の中間体ケトン化合物および一般式（ＩＶ）のヘテロ環アミン化合物から調製されうる。例えば、一般式（ＩＩａ）の化合物は、５０℃から１５０℃の高温にて、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ、エタノールまたはイソプロパノール）中で化合物（ＩＩＩ）および（ＩＶ）を反応させることによって調製されうる。塩基性添加剤（例えば、第三級アミン、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミン）またはモレキュラ・シーブなどの添加剤の使用が有効でありうる。
【０１６０】
一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、実施例に記載の方法で調製されうるか、公知の方法を用いて調製されうるか、または当業者に公知の方法と類似する方法で調製されうる。
【０１６１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、適当なハロゲン化反応を用いて、一般式（Ｖ）のケトン化合物から調製されうる。例えば、ハロゲンがＢｒである場合、適当な臭素化反応は、例えば、適当な温度（例えば、０℃から周囲温度）にて適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、一般式（Ｖ）のケトン化合物を臭化水素酸過臭化ピリジニウムと反応させることによるものである。
【０１６２】
一般式（Ｖ）の化合物は、公知の方法を用いて、例えば、低い温度（例えば、−７８℃から−１０℃、好ましくは−３０℃から−１０℃）にて適当な溶媒（例えば、ＴＨＦなどのエーテル溶媒）中での適当な有機金属試薬（ＶＩＩ）の添加によって、一般式（ＶＩ）の化合物から調製されうる。好ましい有機金属試薬は、例えば、有機マグネシウム試薬（ここで、Ｍは、−ＭｇＣｌまたは−ＭｇＢｒ、より好ましくは、−ＭｇＣｌである）である。
【０１６３】
一般式（ＶＩ）の化合物は、公知の方法を用いて、例えば、適当な触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］）、適当なシアノ供給源（例えば、ジシアニド亜鉛）、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦであって、乾燥ＤＭＦが有効でありうる）、および高温（例えば、溶媒の沸点まで、好ましくは、８０℃）を用いるパラジウム触媒シアノ化反応によって、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物から調製されうる。
【０１６４】
一般式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、市販品として入手可能であるか、下記に記載の方法を用いて製造されうるか、公知の方法を用いて製造されうるか、または当業者に公知の方法に類似する方法によって製造されうる。
【０１６５】
よって、ある態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩＩ）
【化４】
2013531684.tif 000006
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ＸおよびＹは、請求項１に記載の意味を有し、Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成してもよく、Ｈａｌは、ハロゲンである］
の化合物を、式（ＩＶ）
【化５】
2013531684.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＡは、請求項１に記載の意味を有する］
の化合物と反応させて、式（ＩＩ）
【化６】
2013531684.tif 000008
の化合物を生成し、適宜脱保護して、一般式（Ｉ）の化合物を生成することを特徴とする方法である。
【０１６６】
本発明の１つの好ましい態様は、実施例に記載の請求項１〜５の化合物の製造方法である。
【０１６７】
別の態様において、本発明は、一般式（ＩＩＩ）
【化７】
2013531684.tif 000009
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６、ＸおよびＹは、請求項１に記載の意味を有し、Ｒｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙ、またはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく、Ｈａｌは、ハロゲンである］
の中間体化合物ならびに一般式（Ｉ）の化合物の生成のための使用である。
【０１６８】
さらなる態様において、本発明は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（ＸＩＶ）
【化８】
2013531684.tif 000010
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸおよびＹは、請求項１に定義される意味を有し、ならびにＲｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいは、ＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって、環状保護基を形成してもよく、よって、適宜、前記アミノ基は保護されている］
の化合物を、式
【化９】
2013531684.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＡおよびＲ４は、請求項１に定義される意味を有する］
の化合物と反応させ、適宜脱保護させ、式（Ｉ）
【化１０】
2013531684.tif 000012
の化合物を得ることを特徴とする方法である。
【０１６９】
別の態様において、本発明は、一般式ＸＩＶ
【化１１】
2013531684.tif 000013
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＸおよびＹは、請求項１に定義される意味を有し、ならびにＲｘは、Ｒ６または保護基であり；Ｒｙは、水素または保護基であるか、あるいはＲｘおよびＲｙまたはＹおよびＲｘは、一緒になって環状保護基を形成してもよい］
の中間体化合物ならびに一般式（Ｉ）の化合物の製造のための使用である。
【０１７０】
上記に記載の両方法においては、ＲｘがＲ６または保護基であり、Ｒｙが水素または保護基であることが好ましい。本発明のある態様において、Ｒｘ／Ｒｙのうちの１つが保護基であり、もう１つが水素である。特に好ましい保護基は、実施例に開示されるものである。
【０１７１】
出発物質または中間体化合物上に多くの反応中心が存在する場合、特に、望ましい反応中心で反応を進行させるために１つまたはそれ以上の反応中心を一時的に保護基によって塞ぐことが必要でありうることが当業者に知られている。多くの確認された保護基の使用についての詳細な説明は、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1993, 3rd Ed.またはP. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000で見出される。
【０１７２】
本発明の化合物は、それ自体公知の方法、例えば、溶媒を減圧中で留去し、得られた残渣を適当な溶媒から再結晶化し、またはそれを従来の精製方法のうちの１つ（例えば、適当な支持物質上のクロマトグラフィーなど）にかけることによって単離され、精製される。さらに、十分に塩基性または酸性官能基を有する本発明の化合物の逆相プレパラティブＨＰＬＣは、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩などの塩、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩などの塩が形成されうる。このタイプの塩は、それぞれ、当業者に公知の様々方法によってその遊離塩基または遊離酸の形態に変換されうるか、または後の生物学的アッセイにおいて塩として用いられうる。また、本発明の化合物を単離する際の乾燥方法は、共溶媒、特に、ギ酸またはトリフルオロ酢酸などの痕跡が十分に取り除かれずに、溶媒和物または包接錯体が得られうる。当業者は、溶媒和物または包接錯体が後の生物学的アッセイに用いることができることを理解する。上記に記載されるように単離される本発明の化合物の具体的形態（例えば、塩、遊離塩基、溶媒和物、包接錯体）は、必ずしも前記化合物が、具体的な生物学的活性を定量化するための生物学的アッセイを用いることができる形態のみではないことが理解されるべきである。
【０１７３】
本発明の式（Ｉ）の化合物の塩は、所望の酸または塩基を含有するか、所望の酸または塩基が加えられる適当な溶媒（例えば、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、塩素化炭化水素（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム）または低分子量脂肪族アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール））中に遊離化合物を溶解させることによって得ることができる。前記酸または塩基は、一または多塩基酸または塩基が関連しているかどうかによって、ならびに塩が望ましいかどうかによって、等モル量比またはそれとは異なる比にて塩調製物中で用いることができる。前記塩は、非溶媒を用いて、濾過し、再沈殿させ、沈殿させることによって、あるいは溶媒を留去させることによって得られる。得られる塩は、遊離化合物に変換され、次いで塩に変換されうる。この方法では、例えば、工業規模で製造する際に工程生成物として得られうる医薬的に許容されない塩は、当業者に公知の方法によって医薬的に許容される塩に変換することができる。
【０１７４】
本発明の化合物および塩の純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーは、例えば、不斉合成によって、合成時にキラル出発化合物を用いることによって、ならびに合成で得られたエナンチオマーおよびジアステレオマー混合物を分離することによって得ることができる。
【０１７５】
エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法によって純粋なエナンチオマーおよび純粋なジアステレオマーに分離することができる。好ましくは、ジアステレオマー混合物は、結晶化、特に、分別結晶またはクロマトグラフィーによって分離される。エナンチオマー混合物は、例えば、キラル補助剤でジアステレオマーを形成させ、得られたジアステレオマーを分割し、次いでキラル補助剤を取り除くことによって分離することができる。キラル補助剤として、例えば、キラル酸は、エナンチオマー塩基（例えば、マンデル酸など）を分離するために用いることができ、キラル塩基は、ジアステレオマー塩を形成させることによりエナンチオマー酸を分離するために用いることができる。さらに、ジアステレオマー誘導体（例えば、ジアステレオマーエステル）は、キラル酸またはキラルアルコールをキラル補助剤として用いて、アルコールのエナンチオマー混合物または酸のエナンチオマー混合物からそれぞれ形成させることができる。また、ジアステレオマー混合物またはジアステレオマー包接化合物は、エナンチオマー混合物を分離するために用いられうる。あるいは、エナンチオマー混合物は、クロマトグラフィーでキラル分離カラムを用いて分割することができる。エナンチオマーを単離するための別の適当な方法は、酵素分離である。
【０１７６】
ある好ましい態様において、本発明は、実施例に基づいた請求項１〜５の化合物の調製方法である。
【０１７７】
適宜、式（Ｉ）の化合物は、それらの塩に変換することができるか、あるいは、適宜、式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離化合物に変換することができる。対応する方法は、当業者にとって従来技術である。
【０１７８】
適宜、式（Ｉ）の化合物は、それらのＮ−オキシドに変換することができる。Ｎ−オキシドはまた、中間体を経由して導入されうる。Ｎ−オキシドは、適当な温度（例えば、０〜４０℃であって、室温が一般的に好ましい）にて適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適当な前駆体を酸化剤（メタクロロ過安息香酸など）で処理することによって調製されうる。Ｎ−オキシドを形成するためのさらに対応する方法は、当業者にとって従来技術である。
【０１７９】
商業的利用
本発明による式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、以下、本化合物と称される。特に、本化合物は、医薬的に許容される。本発明による化合物は、有益な医薬的特性を有し、商業的に利用可能とされる。特に、それらは、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路を阻害し、細胞活性を示す。それらは、疾患（例えば、過剰活性化されたＰｉ３Ｋ／Ａｋｔに依存する疾患）の治療に商業的に利用可能であることが期待される。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の異常な活性化は、ヒト腫瘍の開始および維持によって必須のステップであり、よって、例えば、ＡＫＴ阻害剤による阻害は、ヒト腫瘍の治療の有効なアプローチであると考えられている。最近の総説について、Garcia-Echeverria et al（Oncogene, 2008, 27, 551-5526）を参照のこと。
【０１８０】
本発明における細胞活性およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられ、一例として、リン酸化の阻害、細胞増殖の抑制、アポトーシスの誘導または化学増感が挙げられる。
【０１８１】
本発明における化学増感およびこれに類似する用語は、当業者に知られているように用いられる。これらの刺激としては、例えば、デスレセプターおよび生存経路のエフェクターならびに細胞毒性／化学治療および標的薬剤および放射線治療が挙げられる。本発明におけるアポトーシスの誘導およびこれに類似する用語は、その化合物で、または治療で一般に用いられる他の化合物と組み合わせて接触させた細胞においてプログラム細胞死を引き起こす化合物を同定するために用いられる。
【０１８２】
本発明におけるアポトーシスは、当業者に知られているように用いられる。本発明の化合物と接触させた細胞におけるアポトーシスの誘導は、必ずしも細胞増殖の抑制と連動しているものではない。好ましくは、細胞増殖の抑制および／またはアポトーシスの誘導は、細胞増殖が異常である細胞に特異的である。
【０１８３】
さらに、本発明による化合物は、細胞および組織におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害し、脱リン酸化された基質タンパク質に変化をもたらし、機能的結果として、例えば、アポトーシスの誘導、細胞周期の停止および／または化学療法剤および標的特異的癌治療剤に対する感受性を生じる。好ましい態様において、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、単独で、または標準的な細胞毒性もしくは標的とする癌治療剤と組み合わせて、上記に記載の細胞効果を生じる。
【０１８４】
さらに、ＡＫＴシグナル経路の阻害は、酸素で誘発された網膜症モデルにおいて血管新生を阻害することが見出され、脈絡膜血管新生についてＡＫＴ阻害の治療上の用途の可能性が示された（Wang et al., Acta Histochem. Cytochem. 44(2): 103-111, 2011； Yang et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science (IOVS), April 2009, Vol. 50, No. 4）。これらの結果により、ＡＫＴの阻害は、眼の血管新生に関連する眼疾患、例えば、ＡＭＤ、ＭＤおよび糖尿病性網膜症などに有用な治療を提供しうるという結論が導き出される。よって、本発明の１つの実施態様には、一般式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする、眼の血管新生に関連する眼疾患、特に、ＡＭＤ、ＭＤおよび糖尿病性網膜症などの治療方法、ならびに前記疾患の治療のための化合物の使用が含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感受性特性を示す。よって、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患、特に、癌の治療に有用である。それゆえ、本発明の化合物は、過剰増殖性疾患（例えば、癌）にかかっている哺乳類（例えば、ヒト）において、抗増殖性および／またはアポトーシス促進性および／または化学的感受性効果を誘導するのに有用である。
【０１８６】
さらに、本発明は、治療および／または予防、好ましくは、良性腫瘍および悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍（下記に記載の癌および腫瘍タイプを含む）を含む、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０１８７】
本発明の化合物は、好ましくない増殖条件（例えば、グルコース欠乏、低酸素症または他の化学的ストレス）にもかかわらず生存することができる癌細胞の代謝活性の抑制により、哺乳類（例えば、ヒト）において抗増殖性および／またはアポトーシス促進特性を示す。
【０１８８】
よって、本発明の化合物は、本明細書に記載の良性または悪性の疾患を治療し、軽減し、または予防するのに有用であり、例えば、細胞性腫瘍を予防するために有用である。
【０１８９】
本発明における腫瘍は、当業者に知られているように用いられる。良性腫瘍は、インビボで進行性の転移腫瘍を形成することができない過剰増殖した細胞として説明される。対照的に、悪性腫瘍は、全身性疾患を形成することができ、例えば、離れた器官に腫瘍転移を生じることができる、複数の細胞的および生化学的な異常を有する細胞として説明される。
【０１９０】
本発明による化合物は、好ましくは、悪性腫瘍の治療に用いることができる。本発明の化合物で治療できる悪性腫瘍の例には、固形腫瘍および血液腫瘍が含まれる。固形腫瘍としては、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍を挙げることができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍によって例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫を挙げることができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連腫瘍もまた含まれる。
【０１９１】
本発明には、好ましい実施態様として、一般式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とするメラノーマ、ＮＳＣＬＣ、脳、乳房および前立腺癌の治療方法ならびに前記治療のための一般式（Ｉ）の化合物の使用がさらに含まれる。
【０１９２】
悪性腫瘍は、必ずしも離れた器官の転移形成に必要ではないことに留意すべきである。一定の腫瘍は、それらの進行性の増殖特性により原発器官自体において壊滅的な効果を発揮する。これらは、組織および器官構造の破壊を導き、最終的に割り当てられた器官の機能の損失および死を生じるうる。
【０１９３】
薬剤耐性は、標準的な癌治療剤の頻発する失敗の原因であるため特に重要である。この薬剤耐性は、様々な細胞および分子メカニズムによって引き起こされる。薬剤耐性のある態様は、重要なシグナル伝達キナーゼとしてＰＫＢ／Ａｋｔによる抗アポトーシス生存シグナルの構成的な活性化によって引き起こされる。Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害は、標準的な化学療法剤または標的特異的癌治療剤に対する再感作を引き起こす。結果として、本発明による化合物の商業的適用性は、癌患者の一次治療に限定されない。好ましい態様において、癌化学療法剤または標的特異的抗癌剤に抵抗性を有する癌患者はまた、例えば、二次または三次治療のためのこれらの化合物による治療に適する。特に、本発明による化合物は、標準的な化学療法剤または標的薬剤と組み合わせて、これらの薬剤に対して腫瘍を再感作させうる。
【０１９４】
本発明の化合物は、上記に記載の良性および悪性の疾患、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、特に、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に感受性を有する癌の治療、予防または軽減に適当である。
【０１９５】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）の治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、上記の病状、病気、障害または疾患のうちの１つにかかっている哺乳類（ヒトを含む）の治療方法がさらに含まれる。前記方法は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量がかかる治療を必要である患者に投与されることを特徴とする。
【０１９６】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）におけるＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答する疾患の治療方法、予防方法または軽減方法、好ましくは、哺乳類（ヒトを含む）におけるＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答する疾患の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０１９７】
本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要である患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０１９８】
本発明には、哺乳類における良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれかの治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０１９９】
本発明には、哺乳類における細胞の過剰増殖の阻害方法または異常な細胞増殖の停止方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２００】
本発明には、良性または悪性腫瘍、特に、癌の治療におけるアポトーシスの誘導方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０１】
本発明には、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害方法であって、かかる治療を必要とする患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０２】
本発明には、哺乳類において化学療法剤または標的特異的抗癌剤に対して感作させる方法であって、前記患者に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０３】
本発明には、哺乳類（ヒトを含む）における良性および／または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌の治療方法であって、前記哺乳類に、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上の薬理学的に活性な量および治療上有効で許容される量を投与することを特徴とする方法がさらに含まれる。
【０２０４】
本発明には、固形腫瘍および血液腫瘍の治療方法がさらに含まれ、固形腫瘍は、乳房、膀胱、骨、脳、中枢および末梢神経系、大腸、内分泌腺（例えば、甲状腺および副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、喉頭および下咽頭、中皮腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、柔組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣および外陰部の腫瘍として例示することができる。悪性腫瘍には、網膜芽細胞腫およびウィルムス腫瘍として例示される遺伝性癌が含まれる。さらに、悪性腫瘍には、前記器官における原発腫瘍および離れた器官における対応する二次腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液腫瘍は、白血病およびリンパ腫の進行性および低悪性度の形態、すなわち、非ホジキン疾患、慢性および急性骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン疾患、多発性骨髄腫およびＴ細胞リンパ腫で例示することができる。骨髄異形性症候群、血漿細胞腫瘍、傍腫瘍性症候群および知られていない一次部位の癌、ならびにＡＩＤＳ関連腫瘍もまた含まれる。
【０２０５】
本発明は、上記に記載の病気のうちの１つまたはそれ以上の治療、予防および／または軽減、好ましくは上記に記載の病気のうちの１つまたはそれ以上の治療に用いられる医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。
【０２０６】
本発明は、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、特に、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減（好ましくは、治療）のための医薬組成物の製造のための化合物の使用にさらに関する。
【０２０７】
本発明は、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患および腫瘍タイプの治療、予防または軽減（好ましくは、治療）のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。
【０２０８】
本発明は、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（良性腫瘍および悪性腫瘍（癌を含む）を含む）の治療および／または予防（好ましくは、治療）のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩にさらに関する。
【０２０９】
本発明は、単一のタンパク質キナーゼまたは複数のタンパク質キナーゼの異常な機能に介在される疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害の治療、予防または軽減のための医薬組成物の製造のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。
【０２１０】
本発明は、（過剰）増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（良性腫瘍および悪性腫瘍（癌を含む）を含む）の治療および／または予防（好ましくは、治療）のための本発明による化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２１１】
本発明は、化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物および医薬的に許容される塩の使用にさらに関する。
【０２１２】
本発明は、上記に記載の疾患（特に、癌）の放射線治療に対して感作させるために用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。
【０２１３】
本発明は、タンパク質キナーゼ阻害剤治療に感受性を有し、細胞腫瘍とは異なる疾患の治療に用いることができる医薬組成物の製造のための本発明による化合物の使用にさらに関する。これらの非悪性疾患には、以下に限定されないが、良性前立腺肥厚化、神経線維腫症、皮膚症および骨髄異形性症候群が含まれる。
【０２１４】
本発明は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２１５】
本発明は、本発明による化合物のうちの１つまたはそれ以上および医薬的に許容される補助剤および／または賦形剤を含む医薬組成物にさらに関する。
【０２１６】
本発明の医薬組成物は、それ自体公知であり、当業者にとって慣用されている方法によって製造される。医薬組成物として、本化合物（＝活性化合物）は、そのまま用いられるか、または好ましくは、適当な医薬補助剤および／または賦形剤と組み合わせて、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、丸剤、カシュ剤、顆粒剤、カプセル剤、カプレット、座剤、貼付剤（例えば、ＴＴＳ）、乳剤（例えば、マイクロエマルションまたは脂質乳剤など）、懸濁剤（例えば、ナノ懸濁剤）、ゲル剤、可溶化剤（solubilisates）または溶剤（例えば、滅菌溶液）の形態で、またはリポソーム中にカプセル化されて、あるいはベータ−シクロデキストリンまたはベータ−シクロデキストリン誘導体包接錯体として用いられ、活性化合物の含量は０．１〜９５％で有利であり、補助剤および／または賦形剤の適当な選択により、活性化合物におよび／または所望の作用開始に正確に合致した医薬的な投与形態（例えば、遅延放出性製剤または腸溶性製剤）が達成されうる。
【０２１７】
当業者は、当該技術分野の通常の知識に基づいて、所望の医薬製剤、調製物または組成物に適切な補助剤、ベヒクル、賦形剤、希釈剤、担体またはアジュバントを熟知している。溶媒、ゲル形成剤、軟膏基剤および他の活性化合物の賦形剤に加えて、例えば、抗酸化剤、分散剤、乳剤、保存剤、可溶化剤（例えば、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノリート（polyoxyethylenglyceroltriricinoleat）３５、ＰＥＧ４００、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｃａｐｔｉｓｏｌ、Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５など）、着色剤、錯化剤、透過促進剤（permeation promoters）、安定剤、充填剤、結合剤、増粘剤、崩壊剤、緩衝液、ｐＨ調節剤（例えば、中性、アルカリ性または酸性製剤を得るため）、ポリマー、滑沢剤、コーティング剤、推進剤、等張化剤、界面活性剤、芳香剤、甘味剤または染料が用いられうる。
【０２１８】
特に、所望の製剤および所望の投与様式に適当なタイプの補助剤および／または賦形剤が用いられる。
【０２１９】
本発明による化合物、医薬組成物または組み合わせの投与は、当該技術分野で利用できる一般に受け入れられた投与様式のいずれかで行われうる。適当な投与様式の例示としては、静脈内、経口、経鼻、非経口、局所、経皮および直腸送達が挙げられる。経口および静脈内送達が好ましい。
【０２２０】
一般に、本発明による医薬組成物は、活性化合物の用量がＰｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の従来技術の範囲内にあるように投与することができる。特に、１日あたり活性化合物の０．０１〜４０００ｍｇの範囲内の用量が７０ｋｇの体重を有する平均的な成人患者にとって好ましい。これに関して、用量は、例えば、用いられる具体的な化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、総体的な健康、性別および食事、投与様式および期間、排出速度、治療される疾患の重症度および薬物の組み合わせに依存することに留意すべきである。
【０２２１】
医薬組成物は、１日あたり１回の用量で、または複数の部分用量で、例えば、１日あたり２〜４回の用量で投与することができる。医薬組成物の単一用量単位は、例えば、活性化合物の０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは、０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは、０．５〜１５００ｍｇ、最も好ましくは、１〜５００ｍｇで含有することができる。さらに、医薬組成物は、例えば、移植（例えば、皮下または筋肉内移植）を用いて、難溶性塩の形態で活性化合物を用いて、またはポリマーにカップリングさせた活性化合物を用いて、１週間に１回、１月に１回または不定期の投与に適用することができる。
【０２２２】
本発明は、本化合物から選択される１つまたはそれ以上の第１の活性成分、ならびに、例えば、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答して、または感受性を有する疾患（例えば、良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害、特に、癌、例えば、上記に記載の癌疾患のいずれか）を治療し、予防し、または軽減するための化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される１つまたはそれ以上の第２の活性成分を含む、組み合わせにさらに関する。
【０２２３】
本発明は、上記に記載の病気の治療および／または予防のための医薬製剤の製造における、単一の活性成分として本発明の化合物の１つまたはそれ以上および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の使用にさらに関する。
【０２２４】
治療され、または予防される特定の疾患に応じて、その疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療活性剤は、適宜、本発明による化合物と一緒に共投与されてもよい。本明細書で用いられるように、特定の疾患を治療し、または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、治療される疾患に適当であることが知られている。
【０２２５】
本発明による化合物の組み合わせの相手として上記の本明細書に記載の抗癌剤は、それらの医薬的に許容される誘導体、例えば、それらの医薬的に許容される塩が含まれるものとされる。
【０２２６】
共投与されるさらなる治療剤の合計１日用量および投与形態は、当業者に公知である。前記合計１日用量は、組み合わされる薬剤に応じて広い範囲で変動しうる。
【０２２７】
本発明を実施するに際して、本発明による化合物は、１つまたはそれ以上の標準的な治療剤（化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤）、特に、当該技術分野で公知の抗癌剤、例えば、上記に記載の薬剤のいずれかと一緒に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に（例えば、合わせた単位製剤として、別々の単位製剤として、隣接した別々の単位製剤として、固定され、もしくは固定されていない組み合わせ剤として、キットの一部として、または混合物として）、併用療法で投与されてもよい。
【０２２８】
本明細書において、本発明は、治療時に（例えば、上記に記載の疾患のいずれかの治療時に）、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも１つの化合物である第１の活性成分および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤の１つまたはそれ以上）である第２の活性成分を含む、組み合わせにさらに関する。
【０２２９】
本発明は、治療時に、別々に、連続して、同時に、一度に、または交互に使用するための、本発明の少なくとも１つの化合物である第１の活性成分および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤の１つまたはそれ以上）である第２の活性成分を含み、適宜、医薬的に許容される担体または希釈剤を含んでいてもよい医薬組成物にさらに関する。
【０２３０】
本発明は、
ａ）医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された本発明の少なくとも１つの化合物、および
ｂ）医薬的に許容される担体または希釈剤と一緒に製剤化された、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、１つまたはそれ以上の上記に記載の薬剤）
を含む組み合わせ製剤にさらに関する。
【０２３１】
本発明は、治療時に、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するための、本発明の化合物である第１の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤；当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤のうちの１つ）である第２の活性成分および医薬的に許容される担体または希釈剤の製剤を含むキットの一部にさらに関する。例えば、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路の阻害に応答して、または感受性を有する過剰増殖性疾患および障害（例えば、良性または悪性腫瘍、特に、癌、より正確には、上記に記載の癌疾患のいずれか）を治療するために、適宜、前記キットには、治療時の使用のための説明書が含まれていてもよい。
【０２３２】
本発明は、同時に、一度に、連続して、または別々に投与するための、本発明の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤を含む、組み合わせ製剤にさらに関する。
【０２３３】
本発明は、Ｐｉ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害活性を有する本発明の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットにさらに関する。
【０２３４】
さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、癌）の併用療法における治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本明細書に記載の組み合わせ、組成物、製剤、調製物またはキットを投与することを特徴とする方法にさらに関する。
【０２３５】
さらに、本発明は、患者における良性または悪性の過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、癌）の治療方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物の医薬的に活性で治療上有効な許容される量、ならびに１つまたはそれ以上の当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の薬剤のうちの１つまたはそれ以上）の医薬的に活性で治療上有効な許容される量を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に併用療法で投与することを特徴とする方法にさらに関する。
【０２３６】
さらに、本発明は、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、良性または悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の癌疾患のいずれか）の治療方法、予防方法または軽減方法であって、それを必要とする前記患者に、本発明の化合物である第１の活性化合物の量および少なくとも１つの第２の活性化合物を、別々に、同時に、一度に、連続して、または交互に投与することを特徴とする方法に関するものであって、前記少なくとも１つの第２の活性化合物が、標準的な治療剤、特に、少なくとも１つの当該技術分野で公知の抗癌剤（例えば、上記に記載の化学療法および標的特異的抗癌剤のうちの１つ）であるものであり、第１の活性化合物および前記第２の活性化合物の量が治療効果を生じるものである。
【０２３７】
なおさらに、本発明は、本発明による組み合わせを投与することを特徴とする、患者における過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、良性または悪性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれか）の治療方法、予防方法または軽減方法（特に、治療方法）に関する。
【０２３８】
さらに、本発明は、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する障害（例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、癌、特に、上記に記載の疾患および腫瘍タイプ）を治療し、予防し、または軽減する（特に、治療する）ための医薬製剤（例えば、市販用パッケージまたは医薬品）の製造における本発明による組成物、組み合わせ、製剤、調製物またはキットの使用にさらに関する。
【０２３９】
本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。
【０２４０】
本発明は、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を単一活性成分として、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤）と、同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書とから本質的になる市販用パッケージにさらに関する。
【０２４１】
本発明は、１つまたはそれ以上の化学療法剤および／または標的特異的抗癌剤（例えば、本明細書に記載の薬剤のいずれか）を、１つまたはそれ以上の本発明の化合物と同時に、一度に、連続して、または別々に使用するための説明書と一緒に含む、市販用パッケージにさらに関する。
【０２４２】
本発明による併用療法における組成物、組み合わせ、調製物、製剤、キットまたはパッケージには、１つより多い本発明の化合物および／または１つより多い上記に記載の当該技術分野で公知の抗癌剤が含まれていてもよい。
【０２４３】
本発明による組み合わせ（医薬）またはキットの一部の第１および第２の活性成分は、別々の製剤として（すなわち、互いに独立して）提供され、次いで併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために合わされるか；または併用療法で、同時に、一度に、連続して、別々に、または交互に使用するために併用パックの別々の構成成分としてパッケージされ、一緒に提供されうる。
【０２４４】
本発明による組み合わせ（医薬）またはキットの一部の第１および第２の活性成分の医薬製剤のタイプは、両活性成分が別々の錠剤またはカプセル剤中に製剤化されるか、または異なる投与形態に合わせて異なり、例えば、１つの活性成分が錠剤またはカプセル剤として製剤化され、もう一方の活性成分が静脈内投与用に製剤化されうる。
【０２４５】
本発明による組み合わせ（医薬）、組成物またはキットの第１および第２の活性成分の量は、共に、過剰増殖性疾患および／またはアポトーシスの誘導に応答する疾患、特に、本明細書に記載の疾患のうちの１つ、例えば、悪性または良性腫瘍、特に、悪性腫瘍、例えば、本明細書に記載の癌疾患および腫瘍タイプのいずれかのような癌の治療、予防または軽減のための治療上有効量を含みうる。
【０２４６】
さらに、本発明の化合物は、癌の外科手術前または後に用いることができる。
【０２４７】
なおさらに、本発明の化合物は、放射線療法と組み合わせて用いることができる。
【０２４８】
当業者であれば理解されるように、本発明は、本明細書に記載される特定の実施態様に限定されるものではないが、特許請求の範囲で定義される本発明の範囲内である実施態様の全ての変形を包含するものである。
【０２４９】
下記の実施例は、より詳細に本発明を例示するものであって、本発明を限定するものではない。製造について明確に記載されていない本発明によるさらなる化合物は、同様の方法で製造することができる。
【０２５０】
実施例に記載される化合物およびその塩は、具体的な実施例で開示される式（Ｉ）の化合物の残りの全ての部分的組み合わせを網羅する本発明ならびに特許請求の範囲の好ましい実施態様を表す。
【０２５１】
実施例内の用語「による」は、引用される手順が「同様に」用いられるべきとの意味で用いられる。
【実施例】
【０２５２】
実施例
下記の表は、特に説明されていなければ、この項目、ならびに中間体実施例および実施例の項目で用いられる略語を記載する。ＮＭＲピーク形成は、スペクトル中に現れるように記載され、高次効果の可能性は考慮しなかった。化学名は、ＭＤＬ  ＩＳＩＳ  Ｄｒａｗにより実行されるＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて作成した。ある場合では、市販品として入手可能な試薬の一般に受け入れられている名前は、ＡｕｔｏＮｏｍ２０００で作成した名前の代わりに使用した。
【表１】
2013531684.tif 000014
【０２５３】
他の略語は、当業者にとって慣用されるそれら自体の意味を有する。本願に記載の発明の様々な態様は、下記の実施例に例示されており、決して本発明を限定するものとされるものではない。
【０２５４】
実施例
ＵＰＬＣ−ＭＳの標準的な手順
分析ＵＰＬＣ−ＭＳは、特に記載されていなければ、ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１を用いて行った。質量（ｍ／ｚ）は、負モードが示されていなければ（ＥＳ−）、正モードエレクトロスプレーイオン化から記載する。
【０２５５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法１
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１％  ギ酸、溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ，ＥＬＳＤ．
【０２５６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法２
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＳＱＤ３００１；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％  アンモニア，溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ．
【０２５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法３
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＺＱ４０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．０５％  ギ酸，溶離液Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％  ギ酸；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ．
【０２５８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ方法４
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ  ＺＱ４０００；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０ｘ２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２％  アンモニア，溶離液Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０〜１．６分  １〜９９％  Ｂ，１．６〜２．０分  ９９％  Ｂ；流速  ０．８ｍｌ／分；温度：６０℃；注入：２μｌ；ＤＡＤ走査：２１０〜４００ｎｍ；ＥＬＳＤ．
【０２５９】
中間体実施例
中間体実施例Ｉｎｔ−１−０：｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２】
2013531684.tif 000015
ステップ１：［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
市販品として入手可能な［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−アミン塩酸塩［ＣＡＳ１１９３３８９−４０−０］（８．９９ｇ，３４．２４ｍｍｏｌ）の遊離塩基は、下記のように調製した：この塩酸塩の（８．９９ｇ，３４．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に入れ、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、有機相を乾燥させ、濃縮した。
粗アミン物を窒素下で乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１７．６２ｍＬ，１０２．７１ｍｍｏｌ）中に入れ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８．２２ｇ，３７．６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分離し、抽出した有機相を食塩水で洗浄し、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た。
あるいは、表題化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８／７００４１に記載の方法、特に、市販品として入手可能な（４−ブロモ−フェニル）−アセトニトリルから調製されうる。
【０２６０】
ステップ２：［１−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８／７００４１に記載の方法、特に、［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製されうる。
あるいは、［１−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＣＡＳ１０３２３４９−９７−５）は、市販品として入手されてもよい。
【０２６１】
ステップ３：［１−（４−フェニルアセチル−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物は、公知の方法、例えば、ＷＯ２００８／７００４１に記載の方法、特に、［１−（４−シアノ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製されうる。
【０２６２】
ステップ４：｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａ］
【化１３】
2013531684.tif 000016
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の［１−（４−フェニルアセチル−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５４ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）および臭化水素酸過臭化ピリジニウム（２．１５６ｇ，６．７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分離し、有機相をチオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水でそれぞれ洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
【０２６３】
ステップ５：｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［中間体実施例Ｉｎｔ−１−０］
【化１４】
2013531684.tif 000017
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の粗｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（４６５ｍｇ）および２−アミノピリミジン（１９９ｍｇ）の混合物をアルゴン下にて１００℃（浴温）で３時間加熱した。冷却し、該混合物をＥｔＯＡｃおよび水で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物（３９０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。
UPLC-MS: RT = 1.26分; m/z = 441.58 (M+1). 
【０２６４】
下記の中間体実施例は、同様に、中間体実施例Ｉｎｔ−１−Ａを適当なアミン化合物と反応させることによって調製した。
【表２】
2013531684.tif 000018
2013531684.tif 000019
2013531684.tif 000020
【０２６５】
中間体実施例Ｉｎｔ−２−０：｛１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５】
2013531684.tif 000021
ステップ１：４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミン
アルゴン下でメタノール（４００ｍＬ）中の４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミン（１０ｇ，７７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（２５．７％，５１．５９ｍＬ，０．２３２ｍｏｌ）で処理し、クリームイエロー色の溶液を得た。該反応液を３時間加熱還流して、清澄な黄緑色の溶液を得た。冷却して、揮発物を減圧中で除去し、該残渣を１００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に入れ、１００ｍＬの水で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た（９．１２ｇ）。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.90 (d, 1H) 6.50 (br s, 2H), 5.95 (d, 1H), 3.74 (s, 3H) ppm.
【０２６６】
ステップ２：｛１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［中間体実施例Ｉｎｔ−２−０］
【化１６】
2013531684.tif 000022
アルゴン下でエタノール（９４ｍＬ）中の粗｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（３．３８ｇ）、４−メトキシピリミジン−２−イルアミン（１．９０ｇ）およびトリエチルアミン（１．２７ｍＬ）の混合物を、１００℃（浴温）で３時間加熱した。冷却し、揮発物を減圧中で除去し、該残渣をＥｔＯＡｃ中に入れ、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を黄色の固形物として得た。
UPLC-MS: RT = 1.19分; m/z = 471.27 (M+1).
【０２６７】
中間体実施例Ｉｎｔ−２−１：｛１−［４−（７−ヒドロキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７】
2013531684.tif 000023
ＤＭＦ（２１ｍＬ）中の粗｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（１．２６ｇ）および４−メトキシピリミジン−２−イルアミン（０．６７ｇ）の混合物を９０℃（浴温）で終夜加熱した。冷却し、該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物およびＩｎｔ−２−０の混合物を得た。プレパラティブＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得た。
【０２６８】
下記の中間体は、中間体実施例Ｉｎｔ−２−０と同様に、対応する４−アルコキシ−ピリミジン−２−イルアミンから調製し、次いで、４−メトキシ−ピリミジン−２−イルアミンと同様に、対応するアルコール化合物および４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンから調製しうる。
【表３】
2013531684.tif 000024
【０２６９】
中間体実施例Ｉｎｔ−３−０：５−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
【化１８】
2013531684.tif 000025
ステップ１：５−（４−フェニルアセチル−フェニル）−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の５−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］へプタン−３−オン（ＷＯ２００９／１４８９１６に従って調製，４ｇ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（６．５６ｍＬのヘキサン中の２．５Ｍ溶液）で処理し、この温度で３０分間攪拌し、さらにｎ−ＢｕＬｉ（１３．１ｍＬのヘキサン中の２．５Ｍ溶液）を加えた。この温度で３０分間攪拌を続け、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンゼンアセトアミド（ＵＳ６４０７１１９Ｂ１に従って調製，４．６ｇ）の溶液を加えた。１０分後、該反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃでトリチュレートして、表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 1.05分; m/z = 308.17 (M+1).
【０２７０】
ステップ２：５−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
ＴＨＦ（３９ｍＬ）中の５−（４−フェニルアセチル−フェニル）−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（２．３４ｇ）および臭化水素酸過臭化ピリジニウム（２．２２ｇ）の混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物をＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理し、有機相を希釈したチオ硫酸ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 1.13分; m/z = 387.99 (81Br-M+1).
【０２７１】
ステップ３：５−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン
粗５−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（２．５ｇ）、４−メトキシピリミジン−２−アミン（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）およびエタノール（６２ｍＬ）を、アルゴン下にて、１００℃（浴温）で６時間加熱した。冷却し、該反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。シリカゲルによるクロマトグラフィー、続いてプレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 0.88分; m/z = 413.0 (M+1).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.18 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.45 - 7.57 (m, 7H), 7.24 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), [2H 溶媒によって隠された], 1.91 - 1.94 (m, 2H) ppm.
【０２７２】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−０：（１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９】
2013531684.tif 000026
ステップ１：４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン
市販品として入手可能な（６−メトキシピリジン−３−イル）−メタノール（ＣＡＳ５８５８４−６３−７，１ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（９．３ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．３８ｇの６０％分散物，９．５８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。０℃で攪拌し続け、２−アミノ−４−クロロピリミジン（０．６２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。該混合物を１００℃（浴温）で２時間加熱した。冷却し、該混合物を氷中に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（４ｘ）、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物をベージュ色の固形物（１．３３ｇ，純度６５％）として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７３】
ステップ２：（１−｛４−［７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中の粗｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（１．２ｇ，純度８２％）、粗４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イルアミン（０．６６ｇ，純度６５％）および活性化させた３Åモレキュラ・シーブの混合物を２時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳにより反応が完了していないことが示された。さらに０．６６ｇの４−（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメトキシ）−ピリミジン−２−イルアミンを加え、該混合物を３時間加熱還流した。該混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水の間で分液処理し、移し、分離した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、表題化合物（１．８６ｇ）を黄色の固形物として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
UPLC-MS: RT = 1.36分; m/z = 578.28 (M+1).
【０２７４】
下記の中間体は、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０（ステップ１および２）と同様に、対応するピリミジン−２−イルアミンから調製し、次いで、上記に記載の方法と同様に（中間体実施例Ｉｎｔ−２−０のステップ１およびＩｎｔ−４−０のステップ１を参照のこと）、対応するアルコール化合物および４−クロロ−ピリミジン−２−イルアミンから調製しうる。下記の表中の中間体実施例Ｉｎｔ−４−４、Ｉｎｔ−４−５およびＩｎｔ−４−６は、Ｉｎｔ−４−０のステップ１およびＩｎｔ−２−０のステップ２と同様の方法を組み合わせて用いて同様に調製した。
【表４】
2013531684.tif 000027
2013531684.tif 000028
【０２７５】
下記の中間体は、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０と同様に、対応するピリジン−２−イルアミンまたはピリミジン−２−イルアミンから調製した。
【表５】
2013531684.tif 000029
2013531684.tif 000030
2013531684.tif 000031
2013531684.tif 000032
2013531684.tif 000033
2013531684.tif 000034
【０２７６】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−２８：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル
【化２０】
2013531684.tif 000035
中間体実施例は、反応の溶媒としてエタノールの代わりに２−プロパノールを使用し、混合物を加熱還流することを除いて、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０と同様に調製した。
UPLC-MS 方法2: RT = 1.47分; m/z = 498.26 (M+H)
【０２７７】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−２９：｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2013531684.tif 000036
エタノール（７．５ｍＬ）中の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（０．８９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（０．３８ｇ，４．０ｍｍｏｌ，２当量）および粉末状の活性化された３Åシーブ（１０ｇ）の混合物を還流温度で５時間加熱し、その後、ＨＰＬＣ−ＭＳにより、抽出物が使い果たされたことが示された。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：２．０分間の９０％  ヘキサン／１０％  ＥｔＯＡｃ，２．０分にわたる７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，１４．１分間の７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃ，６．５分にわたる６５％  ヘキサン／３５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，６．１分間の６５％  ヘキサン／３５％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１ｇ，３５％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.49分; m/z (相対強度) 440 (80, (M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 440 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.06 (br s, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 4H), 6.85 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.43-7.59 (m, 8H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.96 (br d, J=5.1 H, 1H) ppm.
【０２７８】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−３０：｛１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２２】
2013531684.tif 000037
エタノール（７．３ｍＬ）中の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（０．８７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−エトキシピリジン（０．５４ｇ，３．９ｍｍｏｌ，２当量）および粉末状の活性化３Åシーブ（１０ｇ）の混合物を、ＵＰＬＣ−ＭＳでモニターしながら還流温度で５時間加熱した。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の間で分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：１．５分間の１００％  ヘキサン，２．２分にわたる８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，１０．６分にわたる７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２．８分間の７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃ，２．２分にわたる６５％  ヘキサン／３５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，４．８分間の６５％  ヘキサン／３５％  ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、｛１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．２６ｇ，２８％）：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.58分; m/z (相対強度) 484 (100, (M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 484 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.11 (br s, 3H), 1.33 (br s, 6H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.31-2.42 (m, 4H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.58 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 5H), 7.84 (br s, 1H) ppm.
【０２７９】
下記の実施例は、必要に応じて、適当な出発物質を置換することで同様に調製した。
【表６】
2013531684.tif 000038
2013531684.tif 000039
【０２８０】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−３７：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2013531684.tif 000040
この中間体実施例は、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０と同様に、対応するメチルエステルから得て、さらなるトランスエステル化が生じた。
UPLC-MS 方法2: RT = 1.56分; m/z = 512.30 (M+H).
【０２８１】
下記の中間体実施例は、表に示されるように上記に記載の方法と同様に調製した。
【表７】
2013531684.tif 000041
2013531684.tif 000042
【０２８２】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−４４：｛１−［４−（６，８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４】
2013531684.tif 000043
５００ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３７．５ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル−ピリジン−２−イル−アミンおよびモレキュラ・シーブ（４Å，乾燥オーブン中で１２０℃にて終夜乾燥させた）を、ディーン・スターク装置内の１０ｍＬのエタノール中で２３時間加熱した。該反応混合液をガラス繊維フィルターに通し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、１Ｍ  塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過し、溶媒を取り除き、次いで残渣をシリカゲル（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）上にてクロマトグラフィーで精製して、１４２．６ｍｇ（２５．８％）の純粋な表題化合物およびわずかに不純物が混入した７７．５ｍｇ（１４．７％）の表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.58分; m/z = 468 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (1H), 7.20-7.62 (m, 9H), 7.03 (1H), 2.60 (s, 3H), 2.30-2.53 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.97-2.15 (m, 1H), 1.73-1.95 (m, 1H), 1.02-1.50 (m, 9H) ppm.
【０２８３】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当に置換した２−アミノピリジンと反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−４−４４と同様に調製した。
【表８】
2013531684.tif 000044
【０２８４】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−４６：｛１−［４−（６，８−ジフルオロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2013531684.tif 000045
２０ｍＬのエタノール中の１ｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２９２．８ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル−アミンおよび９００ｍｇのモレキュラ・シーブ（３Å，乾燥オーブン中で１２０℃にて終夜乾燥させた）を、圧力管内で２０時間加熱還流した。該反応混合液をガラス繊維フィルターに通し、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、塩酸（１Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過し、溶媒を除去し、続いて残渣をシリカゲル（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）上にてクロマトグラフィーで精製して、１０９．９ｍｇ（９．８％）の純粋な表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.55分; m/z = 476 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.72 (br., 1H), 7.68 (d, 2H), 7.49-7.61 (m, 3H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 6.85-6.98 (m, 1H), 2.30-2.61 (m, 4H), 1.99-2.19 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 1H), 1.05-1.49 (m, 9H) ppm.
【０２８５】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当に置換した２−アミノピリジンと反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−４−４６と同様に調製した。
【表９】
2013531684.tif 000046
2013531684.tif 000047
【０２８６】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−５３：｛１−［４−（６−ブロモ−８−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2013531684.tif 000048
マイクロ波キャップで密封したマイクロ波バイアル内の１２ｍＬの２−プロパノール（１５分間脱気した）中の１．２５ｇ（２．８１ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、６３１．４ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン、２．１５ｇのモレキュラ・シーブ（４Å，乾燥オーブン中で１２０℃にて終夜乾燥させた）、３６３．５ｍｇ（２．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、加熱ブロックで１３０℃にて１７時間加熱した。該反応混合液をガラス繊維フィルターに通し、濾物をジクロロメタンで洗浄した。乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）中に再溶解させ、１Ｍ  塩酸（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。濾過し、溶媒を除去し、続いて残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）、２５６．７ｍｇ（１７．１％）の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.73分; m/z = 534 (ES+, M+1)
【０２８７】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当に置換した２−アミノピリジンと反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−４−５３と同様に調製した。
【表１０】
2013531684.tif 000049
【０２８８】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−５６：｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2013531684.tif 000050
４０ｍＬの２−プロパノール（１５分間脱気した）中の２ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、９３３．７ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−３−ブロモ−２−ピリジン−２−イル−アミン、１．９ｇのモレキュラ・シーブ（４Å，乾燥オーブン中で１２０℃にて終夜乾燥させた）、５８１．７ｍｇ（４．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、マイクロ波中にて１３０℃で８時間加熱した。該反応混合液をガラス繊維フィルターに通し、該濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、１６４ｍｇ（６．３％）の所望化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.69分; m/z = 552 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, dDMSO): δ 8.01 (br., 1H), 7.81 (1H), 7.40-7.65 (m, 8H), 7.29 (d, 2H), 2.20-2.42 (m, 4H), 1.82-2.02 (m, 1H), 1.62-1.82 (m, 1H), 0.98-1.42 (m, 9H) ppm.
【０２８９】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当に置換した２−アミノピリジンと反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−４−５６と同様に調製した。
【表１１】
2013531684.tif 000051
【０２９０】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−６０：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル
【化２８】
2013531684.tif 000052
エタノール（３７ｍＬ）中の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（４．４０ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル（３．０１ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，２当量）および粉末状の活性化された３Åシーブ（１０ｇ）の混合物を還流温度で４時間加熱した。生じた溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライトのパッドに通して濾過した。生じた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の間で分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１００ｇのＳＮＡＰカートリッジ：１．０分間の１００％  ヘキサン，１．０分にわたる８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２．０分間の８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃ，１．０分にわたる７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２．０分間の７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃ，４．０分にわたる５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，５．０分間の５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ、９．５分にわたる２５％  ヘキサン／７５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント）を用いて精製して、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ，４７％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.48分; m/z (相対強度) 498 (70, (M+H)+), 995 (100, (2M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 496 (20, (M-H)-), 993 (40, (2M-H)-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.05 (br s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.72 (br s, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.27-2.35 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.49-7.61 (m, 8H), 8.07 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H) ppm. 
【０２９１】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−４−６０に記載の方法と同様の方法で調製した。
【表１２】
2013531684.tif 000053
【０２９２】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−６３：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化２９】
2013531684.tif 000054
イソプロパノール（９．７ｍＬ）中の６−アミノ−５−クロロニコチン酸メチルエステル（０．５８８ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）、｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（２．００ｇ，ＵＰＬＣ−ＭＳで純度７０％，３．１５ｍｍｏｌ）および粉末状の活性化３Åモレキュラ・シーブの混合物を２０時間加熱還流した。冷却し、該混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、セライトに通して濾過し、有機抽出物食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶離液：ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル  １：１）、６−アミノ−５−クロロニコチン酸メチルエステルが混入した表題化合物を得た。希塩酸水溶液（１Ｍ）を含有する酢酸エチル中の粗生成物溶液を、酸抽出によりさらに精製した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得た；
UPLC-MS: RT = 1.60分; m/z = 532.21 (M+H).
【０２９３】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−６４：｛１−［４−（７−シアノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2013531684.tif 000055
エタノール（２２ｍＬ）中の｛１−［４−（２−ブロモ−２−フェニル−アセチル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−１−Ａ］（２．６５ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−シアノピリジン（１．４２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，２当量）および粉末状の活性化３Åモレキュラ・シーブ（１０ｇ）の混合物を還流温度で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷まし、さらに２−アミノ−４−シアノピリジン（０．７１ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１当量）を加え、生じた混合物を還流温度で５時間加熱した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）の間で分離した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：３．０分間の８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃ，１３．７分にわたる７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント）を用いて精製して、｛１−［４−（７−シアノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５７ｇ，２１％）を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.46分; m/z (相対強度) 465 (100, (M+H)+), 929 (70, (2M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 440 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.06 (br s, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.72 (br s, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 4H), 7.12 (dd, J=7.2, 1.5, 1H), 7.28 (d, J=8.5, 2H), 7.47-7.60 (m, 7H), 8.09 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H) ppm.
【０２９４】
下記実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、実施例Ｉｎｔ−４−６４に記載の方法と同様に調製した：
【表１３】
2013531684.tif 000056
【０２９５】
中間体実施例Ｉｎｔ−４−６６：｛１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2013531684.tif 000057
ステップ１：５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミン
表題化合物は文献に公知である。製造方法については、ＷＯ２００９／１１５５７２を参照のこと。
【０２９６】
ステップ２：｛１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この中間体化合物は、ステップ１からの５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−イルアミンを用いることによって、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルと同様に調製した。
UPLC-MS: RT = 1.55分; m/z = 550.18 (M+H; M = C29H3081BrN3O3)
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 修正なし): δ7.45 - 7.59 (m, 9H), 7.23 (d, 2H), 6.86 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.23 - 2.37 (m, 4H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 1.64 - 1.78 (m, 1H), 1.06 & 1.28 (2 x s, 9H) ppm.
【０２９７】
中間体実施例Ｉｎｔ−５−０：｛１−［４−（６−メチルカルバモイル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2013531684.tif 000058
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）およびメタノール中のメチルアミン溶液（２Ｍ，１．４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で９０分間加熱し、続いて９０分間さらに加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.15分; m/z = 497.28 (M+H).
【０２９８】
中間体実施例Ｉｎｔ−５−１：｛１−［４−（６−カルバモイル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2013531684.tif 000059
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１００ｍｇ）およびメタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ，１．４ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１３０℃で９０分間加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.26分; m/z = 483.25 (M+H).
【０２９９】
中間体実施例Ｉｎｔ−５−２：｛１−［４−（７−カルバモイル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2013531684.tif 000060
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（１５０ｍｇ）およびメタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ，２．１５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１３０℃で９０分間加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.29分; m/z = 483.32 (M+H).
【０３００】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−５−２に記載の方法と同様に調製した：
【表１４】
2013531684.tif 000061
2013531684.tif 000062
【０３０１】
中間体実施例Ｉｎｔ−５−８：｛１−［４−（６−イソプロピルカルバモイル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３５】
2013531684.tif 000063
ステップ１：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（０．７６ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（１９．２ｍＬ）中に懸濁し、希釈した水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ，６．１ｍＬ）で処理した。該混合物を７０℃で３．５時間加熱した。冷却し、該反応物を水で希釈し、ｐＨを希釈した塩酸溶液で５に調整した。生じた乳濁液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
UPLC-MS: RT = 1.19分; m/z = 484.23 (M+H).
【０３０２】
ステップ２：｛１−［４−（６−イソプロピルカルバモイル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ（０．６３ｍＬ）中のステップ１からの２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸（１００ｍｇ）溶液を、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート［ＨＡＴＵ］（１０２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（０．１０８ｍＬ）およびイソプロピルアミン（０．０２５ｍＬ）で処理し、アルゴン下にて室温で２．５時間攪拌した。該混合物を終夜静置させ、水で希釈し、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した；
UPLC-MS: RT = 1.29分; m/z = 525.30 (M+H).
【０３０３】
下記の中間体化合物は、適当なアミンまたはアミン塩酸塩出発物質を用いて、同様に調製した。対応するアミン塩酸塩を用いる場合、第三級アミン塩基のさらなる同等物を用いた。
【表１５】
2013531684.tif 000064
2013531684.tif 000065
2013531684.tif 000066
【０３０４】
中間体実施例Ｉｎｔ−６−０：｛１−［４−（６−メトキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３６】
2013531684.tif 000067
アルゴン下にて０℃でＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７ｍｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（８．４ｍｇの６０％の鉱油中の分散物）で処理し、３０分間攪拌した。ヨウ化メチル（０．００７ｍＬ）を滴下して加え、該混合物を室温に温め、３時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 1.17分; m/z = 484.28 (M+H).
【０３０５】
中間体実施例Ｉｎｔ−７−０：１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３７】
2013531684.tif 000068
ステップ１：｛１−［４−（６−ホルミル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３８】
2013531684.tif 000069
０℃でＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｍＬ）の溶液を、ＤＭＳＯ（０．０２１ｍＬ）中のピリジン−三酸化硫黄錯体（１４２ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合液を室温に温め、２時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
UPLC-MS: RT = 1.41分; m/z = 468.23 (M+H).
【０３０６】
ステップ２：１−｛４−［６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−３０℃でアルゴン下にてＴＨＦ（１．７ｍＬ）中のステップ１（１００ｍｇ）からのアルデヒドの溶液を、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウム（３Ｍ，０．２１ｍＬ，３当量）の溶液で処理した。該混合物を−１０℃に温め、２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題化合物を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。
UPLC-MS: RT = 1.10分; m/z = 484.31.
【０３０７】
中間体実施例Ｉｎｔ−８−０：［１−（４−｛６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３９】
2013531684.tif 000070
ステップ１：｛１−［４−（６−クロロメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４０】
2013531684.tif 000071
ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ヒドロキシメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ）の溶液をトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ）で処理し、０℃（氷浴）に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０２８ｍＬ，０．３５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間攪拌した。反応混合液をＤＣＭおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.28分; m/z = 488.24 (M+H).
【０３０８】
ステップ２：［１−（４−｛６−［（２−メトキシ−エチルアミノ）−メチル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル｝−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の｛１−［４−（６−クロロメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｍｇ）および２−メトキシエチルアミン（３１ｍｇ，０．０３５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で１時間加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 0.90分; m/z = 527.35 (M+H).
【０３０９】
中間体実施例Ｉｎｔ−９−０：４−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４１】
2013531684.tif 000072
ジオキサン（３．１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸（１２３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（９２ｍｇ）を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、マイクロ波照射下にて１０５℃で３０分間加熱した。冷却し、さらなる量の触媒を加え（２４ｍｇ）、該混合物をマイクロ波照射下にてさらに３０分間加熱した。冷却し、反応物を塩化アンモニウム溶液およびＤＣＭの間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物（１８３ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した（実施例１．０に示される標準的条件下での両Ｂｏｃ基の脱保護）。
UPLC-MS: RT = 1.34分; m/z = 606.40 (M+H).
【０３１０】
下記の中間体実施例は、適当な臭化誘導体および適当なボロン酸またはボロン酸エステル誘導体を用いて、中間体実施例Ｉｎｔ−９−０と同様に調製した。
【表１６】
2013531684.tif 000073
2013531684.tif 000074
2013531684.tif 000075
2013531684.tif 000076
2013531684.tif 000077
2013531684.tif 000078
2013531684.tif 000079
2013531684.tif 000080
2013531684.tif 000081
2013531684.tif 000082
【０３１１】
中間体実施例Ｉｎｔ−９−２８：（１−｛４−［３−フェニル−７−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４２】
2013531684.tif 000083
アルゴン下でジオキサン（４ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピラゾール−５−ボロン酸（１６４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２当量）の溶液に、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（６３ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２０モル％）、Ｎａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，３当量）および水（０．５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、マイクロ波装置中にて１０５℃で８時間加熱した。反応混合液を、水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と激しく攪拌しながら室温で３０分間混合した。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。生じた物質をさらに精製することなく後の工程に使用した。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.11分; m/z (相対強度) 506 (100, (M+H)+).
【０３１２】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−９−２８に記載の方法と同様に調製した： 
【表１７】
2013531684.tif 000084
【０３１３】
中間体実施例Ｉｎｔ−１０−０：｛１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４３】
2013531684.tif 000085
トルエン（４．５ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１６６ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，５．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，４モル％）およびＫ３ＰＯ４（１６４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を、ＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターしながら還流温度で１６時間加熱した。生じた混合物をマイクロ波装置中で９０℃にて１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残った物質を水（２５ｍＬ）で処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残った物質（２０５ｍｇ）をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ  １０逆相カラム；１分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１０分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨのグラジエント；４分間の９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛１−［４−（７−シクロプロピル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６２ｍｇ，８７％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.21分; m/z (相対強度) 480 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.19 (s, 3H), 0.23 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.73 (br s, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 4H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44-7.60 (m, 7H), 7.75 (br s, 1H), 7.93 (br d, J=4.5 Hz, 1H) ppm.
【０３１４】
下記の中間体実施例は、適当なブロミド化合物を用いて、中間体実施例Ｉｎｔ−１０−０と同様に調製した。
【表１８】
2013531684.tif 000086
【０３１５】
中間体実施例Ｉｎｔ−１１−０：（１−｛４−［３−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４４】
2013531684.tif 000087
アルゴン雰囲気下でＤＭＦ（６ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラトボラン（pinacolatoborane））（１７６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．２当量）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（４７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１０モル％）および酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、マイクロ波装置中にて１００℃で３．５時間加熱した。生じた混合物を濾過し、得られた溶液をさらに精製することなく使用した：
UPLC-MS (方法2; ボロン酸に対するインシチュー加水分解がＵＰＬＣ分析中で実測された): RT = 1.00分; m/z (相対強度) 484 (100, (M+H)+); 967 (70, (2M+H)+).
【０３１６】
中間体実施例Ｉｎｔ−１１−１：｛１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４５】
2013531684.tif 000088
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（１−｛４−［３−フェニル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ１１−０に記載の方法と同様に調製した；推定収率１００％］（０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモピリジン（０．０３４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ，１．１当量）およびジオキサン（１．２ｍＬ）を加えた。生じた溶液をアルゴン雰囲気下に置き、次いで［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１０モル％）および１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ，１．８４ｍｍｏｌ，６．３当量）を加えた。生じた混合物をマイクロ波装置中にて１４０℃で１時間加熱した。生じた混合物を水（１５ｍＬ）に加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ２５ｍＬ）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１０ｇのＳＮＡＰカートリッジ：２分間の１００％  ヘキサン，１分にわたる７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，３分間の７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃ，５分にわたる５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２．５分間の５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ，１分にわたる１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエント、９．６分間の１００％  ＥｔＯＡｃ）を用いて精製して、｛１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−２−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ，５４％  ２ステップ）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.53分; m/z (相対強度) 517 (100, (M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 517 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.08 (br s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.73 (br s, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 4H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=7.4, 4.9 Hz, 1H), 7.49-7.62 (m, 7H), 7.69 (dd, J=7.2, 1.7 Hz, 2H), 7.90 (app td, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.06 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H) ppm.
【０３１７】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−１１−１に記載の方法と同様の方法で調製した：
【表１９】
2013531684.tif 000089
2013531684.tif 000090
2013531684.tif 000091
2013531684.tif 000092
【０３１８】
中間体実施例Ｉｎｔ−１２−０：［１−（４−｛７−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４６】
2013531684.tif 000093
中間体実施例Ｉｎｔ−１２−０は、中間体実施例Ｉｎｔ−４−０と同様に調製した。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.53分; m/z = 630.33 (M+H)
【０３１９】
中間体実施例Ｉｎｔ−１３−０：｛１−［４−（３−フェニル−６−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2013531684.tif 000094
アルゴン下でＴＨＦ（０．６６ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，ＵＰＬＣ−ＭＳにより純度６０％）、炭酸カリウム（１１．２ｍｇ）、テトラエチルアンモニウムブロミド（２２．１ｍｇ）、トリブチルビニルスタンナン（３８．５ｍｇ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７ｍｇ）を、１２０℃で４５分間加熱した。冷却し、該反応物をＤＣＭおよび水の間で分液処理し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく使用した。
UPLC-MS: RT = 1.38分; m/z = 466.38 (M+H).
【０３２０】
下記の中間体実施例は、適当なブロミド化合物を用いて、中間体実施例Ｉｎｔ−１３−０と同様に調製した。
【表２０】
2013531684.tif 000095
【０３２１】
中間体実施例Ｉｎｔ−１３−２：｛１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
【化４８】
2013531684.tif 000096
アルゴン雰囲気下でＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０モル％）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。生じた混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２６．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）および水（０．５ｍＬ）、続いて２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンピリジン錯体（４６．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１当量）を加えた。生じた混合物を、ＵＰＬＣ−ＭＳでモニターしながら還流温度で１６時間加熱した。生じた混合物を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で処理した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。有機相を合わせて、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ  １０逆相カラム；１分間の９９％  ＣＨ２Ｃｌ２／１％  ＭｅＯＨ，１０分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨのグラジエント；５．２分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ，８５％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.23分; m/z (相対強度) 466 (100, (M+H)+).
【０３２２】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−１３−２に記載の方法と同様に調製した。
【表２１】
2013531684.tif 000097
【０３２３】
中間体実施例Ｉｎｔ−１３−４：｛１−［４−（６−クロロ−３−フェニル−８−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2013531684.tif 000098
１．４８ｍＬのジメトキシエタンおよび０．５２ｍＬの水中の１０５ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４５．７ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンｘピリジン、２１．９ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）および２６．２ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、マイクロ波バイアル中にて１１０℃で１６時間加熱した（加熱ブロック）。該反応混合液を水／飽和塩化アンモニウム／ジクロロメタン中に注ぎ入れ、３０分間激しく攪拌した。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物（１２０．９ｍｇ）は、さらに精製することなく次のステップに使用した。
UPLC-MS: RT = 1.75分; m/z = 500 (ES+, M+1)
【０３２４】
下記の中間体実施例は、｛１−［４−（６−ブロモ−７，８−ジメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを適当な条件下で反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−１３−４と同様に調製した。
【表２２】
2013531684.tif 000099
【０３２５】
中間体実施例Ｉｎｔ−１４−０：｛１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＯＸ５２２６−１−１）
【化５０】
2013531684.tif 000100
アルゴン下でＤＭＦ（２ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（７．９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ，５モル％）およびヨウ化銅（Ｉ）（３．７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，１０モル％）の混合物に、トリメチルシリルアセチレン（０．０８ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ，３．０当量）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。生じた混合物をマイクロ波装置中にて９０℃で１時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残った物質を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の間で分液処理した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質（１１２ｍｇ）をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ  １０逆相カラム；１分間の９９％  ＣＨ２Ｃｌ２／１％  ＭｅＯＨ、１０分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨのグラジエント；５．２分間の９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，８２％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.73分; m/z (相対強度) 536 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.19 (s, 3H), 0.23 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H), 1.28 (br s, 6H), 1.73 (br s, 1H), 1.85-1.99 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 4H), 6.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.44-7.60 (m, 7H), 7.75, br s, 1H), 7.93 (br d, J=4.5 Hz, 1H) ppm.
【０３２６】
中間体実施例１４−１：１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化５１】
2013531684.tif 000101
ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）中の｛１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．８ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ，２０当量）中のＨＣｌの４モル溶液を加え、得られた溶液を、ＵＰＬＣ−ＭＳによりモニターしながら室温で１８時間撹拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。残った物質（８４ｍｇ）をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ  １０逆相カラム；１分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１０分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；５．２分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ）で精製した。生じた部分的に精製された物質（４８ｍｇ）をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（１８ｍｇ，２４％）を得た。生じたジイソプロピルエーテル溶液を減圧下で濃縮した。残った物質をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（２０ｍｇ，３０％，５４％合計）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.67分; m/z (相対強度) 436 (10, (M+H)+), 871 (50, (2M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 0.04 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.79-1.84 (m, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 6.61, (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28-7.40 (m, 7H), 7.55 (s, 1H), 7.72, (d, J=6.8, 1H) ppm.
【０３２７】
中間体実施例Ｉｎｔ−１５−０：（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル
【化５２】
2013531684.tif 000102
アセトニトリル（７ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（０．１９ｍＬ，２．０６ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ，１．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，７モル％）およびトリ（２−トリル）ホスフィン（５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１７モル％）の混合物を、マイクロ波装置中にて１５０℃で２時間加熱した。該反応混合液を水（１０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）と室温で３０分間激しく攪拌しながら混合した。生じた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４５２ｍｇ，７５％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.52分; m/z (相対強度) 524 (100, (M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 522 (10, (M-H)-).
【０３２８】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−１５−０に記載の方法と同様に調製した：
【表２３】
2013531684.tif 000103
【０３２９】
中間体実施例Ｉｎｔ−１６−０：（１−｛４−［８−（（Ｅ）−２−カルバモイル−ビニル）−６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５３】
2013531684.tif 000104
０．７ｍＬの脱気したアセトニトリル中の５０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（８−ブロモ−６−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１３．４ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）のアクリルアミド、４．８６ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）のトリ−２−トリルホスファン、２．１ｍｇ（０．００９ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウム（ＩＩ）および０．０２ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、マイクロ波中にて１１０℃で６０分間加熱した。反応が完了しなかったため、さらに１３．３ｍｇのアクリルアミドおよび４．２ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を加え、マイクロ波で２時間加熱を続けた。反応混合液を水／飽和塩化アンモニウム／ジクロロメタンに注ぎ入れ、３０分間激しく攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで１回より多く抽出した。有機抽出物を合わせて、食塩水で２回洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去した。該粗生成物（７６ｍｇ）をシリカゲル上にてクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、２４．２ｍｇ（４９．３％）の所望の化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.45分; m/z = 523 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.13 -7.72 (m, 11H), 5.89 (very br., 1H), 5.59 (very br., 1H), 2.35-2.68 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.95-2.20 (m, 1H), 1.72-1.92 (m, 1H), 1.12-1.50 (m, 9H) ppm.
【０３３０】
下記の中間体実施例は、適当な条件下で対応する中間体を反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−１６−０と同様に調製した。
【表２４】
2013531684.tif 000105
【０３３１】
中間体実施例Ｉｎｔ−１７−０：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【化５４】
2013531684.tif 000106
下記の反応は、５０ｍＬのオートクレーブリアクター中で行った。｛１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（１０：１，２０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１０ｍｇ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２００μＬ）を加えた。該混合物をＣＯでパージし、１１バールのＣＯ圧力下にて室温で１時間攪拌した。該系を排気し、１０バールのＣＯ圧力下に置き、該混合物をこの圧力で１００℃にて終夜加熱した。２．８バールのＣＯを取り込み、該反応物を冷まし、圧力を放出し、該混合物を減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して（グラジエント溶離液：ヘキサンからヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ３：７）、生成物を得た（４８０ｍｇ，７０％）。
UPLC-MS: RT = 1.66分; m/z = 528.25 (M+H).
【０３３２】
下記の中間体実施例は、対応する出発物質をオートクレーブ中で一酸化炭素と反応させることによって、中間体実施例Ｉｎｔ−１７−０と同様に調製した。
【表２５】
2013531684.tif 000107
2013531684.tif 000108
【０３３３】
中間体実施例Ｉｎｔ−１８−０：｛１−［４−（６−カルバモイル−８−メトキシ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2013531684.tif 000109
２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）およびメタノール中のアンモニア溶液（７Ｍ，２．６５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で６時間加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.26分; m/z = 513.25 (M+H).
【０３３４】
中間体実施例Ｉｎｔ−１９−０：３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
【化５６】
2013531684.tif 000110
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリル酸メチルエステル（４５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および１０％  パラジウム炭素（０．２ｇ）の混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌し、生じた混合物を濾過した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。残った物質を、ＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：１．０分にわたる１００％  ヘキサンから８０％  ヘキサン／２０％ＥｔＯＡｃのグラジエント，３分間の８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃ，３．５分にわたる５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，１４．６分間の５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、３−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（２０８ｍｇ，４６％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.50分; m/z (相対強度) 526 (100, (M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 524 (10, (M-H)-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.06 (br s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.72 (br s, 1H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 4H), 2.69 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.89 (t; J=7.5 Hz, 2H), 3.57, (s, 3H), 6.77 (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42-7.58 (m, 9H), 7.85-7.90 (br m, 1H) ppm. 
【０３３５】
中間体実施例Ｉｎｔ−２０−０：２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
【化５７】
2013531684.tif 000111
ＭｅＯＨ（７７ｍＬ）中の２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（２．３０ｇ，４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ（３．７ｇ，９．２４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。生じた混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた清澄な溶液を減圧下で濃縮した。残った物質を水（５０ｍＬ）で処理し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール溶液で抽出した（４ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（２．４ｇ，１０７％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 0.85分; m/z (相対強度) 484 (100, (M+H)+), 967 (30, (2M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 482 (100, (M-H)-), 965 (10, (2M-H)-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.06 (br s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.73 (br s, 1H), 1.85-2.10 (m, 1H), 2.25-2.37 (m, 4H), 7.31 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (dd, J=7.3, 1.1 Hz, 1H) 7.48-7.62 (m, 7H), 8.03 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 13.50 (br s, 0.5H) ppm.
【０３３６】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２０−０に記載の方法と同様に調製した： 
【表２６】
2013531684.tif 000112
【０３３７】
中間体実施例Ｉｎｔ−２１−０：｛１−［４−（７−アミノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８】
2013531684.tif 000113
ＤＭＦ（４０ｍＬ）および水（３．４ｍＬ）中の２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（１．２０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の１０％  パラジウム炭素（０．２ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ，１．１当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（７５１ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。生じた混合物を、室温で１０分間、１００℃で６時間、室温で１２時間攪拌した。生じた混合物に、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ，１．１当量）、続いてジフェニルホスホリルアジド（７５１ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。生じた混合物を１００℃で１２時間加熱した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分液処理した。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質（１．４ｇ）をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；３．５分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨのグラジエント；５．５分間の９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：６分にわたる１０％  ＭｅＯＨ，８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，１０．２分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛１−［４−（７−アミノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０８ｍｇ，４５％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.36分; m/z (相対強度) 453 (100, (M+H)+).
【０３３８】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２１−０に記載の方法と同様に調製した： 
【表２７】
2013531684.tif 000114
【０３３９】
中間体実施例Ｉｎｔ−２２−０：｛１−［４−（７−アセチルアミノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル エステル
【化５９】
2013531684.tif 000115
ＣＨ２ＣＬ２（７ｍＬ）中の｛１−［４−（７−アミノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−２１−０に記載の方法と同様に調製した］（２２５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．０６１ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ，１．３当量）およびピリジン（０．１０ｍＬ，１．２４ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液を室温で４８時間攪拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）に加えた。生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；２分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；４．５分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ，４分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨのグラジエント，３分間の９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨ，５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，４．８分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛１−［４−（７−アセチルアミノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ，６１％）を得た： 
UPLC-MS (方法2): RT = 1.28分; m/z (相対強度) 497 (300, (M+H)+).
【０３４０】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２２−０に記載の方法と同様に調製した：
【表２８】
2013531684.tif 000116
2013531684.tif 000117
【０３４１】
中間体実施例Ｉｎｔ−２３−０：（１−｛４−［７−（３−メチル−ウレイド）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2013531684.tif 000118
ジオキサン（２．３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３．６ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７５ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）およびメチル尿素（７４ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、１１０℃で５時間加熱した。冷却し、該反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭの間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 1.16分; m/z = 512.28 (M+H).
【０３４２】
中間体実施例Ｉｎｔ−２４−０：（１−｛４−［７−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６１】
2013531684.tif 000119
ＤＭＦ（２３ｍＬ）中の２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸［Ｉｎｔ−２０−０に記載の方法と同様に調製した］（７５０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｏ−メチル−ヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（２２７ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ，９．３０ｍｍｏｌ，６．０当量）およびＰｙＢＯＰ（１．０１ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．２５当量）の混合物を室温で２４時間攪拌した。生じた混合物を氷水（２５ｍＬ）に加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、水で洗浄し（２ｘ５０ｍＬ）、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：１分間の１００％  ヘキサン，１分にわたる７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，３分間の７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃ，１分にわたる５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，４．５分間の５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ，２．５分にわたる２５％  ヘキサン／７５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２分にわたる１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，１０．６分間の１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１−｛４−［７−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６７９ｍｇ，７６％）を得た： 
UPLC-MS (方法2): RT = 1.42分; m/z (相対強度) 527 (100, (M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 525 (40, (M-H)-).
【０３４３】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２４−０に記載の方法と同様に調製した：
【表２９】
2013531684.tif 000120
【０３４４】
中間体実施例Ｉｎｔ−２５−０：｛１−［４−（７−アセチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2013531684.tif 000121
０℃でアルゴン雰囲気下にてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１−｛４−［７−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｉｎｔ−２４−０に記載の方法と同様に調製した］（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの３Ｍ溶液（０．４ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を加えた。生じた反応物を０℃で１時間、続いて室温で５時間攪拌した。生じた物質を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：１分間の１００％  ヘキサン，１分にわたる７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，３分間の７５％  ヘキサン／２５％  ＥｔＯＡｃ，１分にわたる５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，４．５分間の５０％  ヘキサン／５０％  ＥｔＯＡｃ，２．５分にわたる２５％  ヘキサン／７５％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，２分にわたる１００％  ＥｔＯＡｃのグラジエント，１０．６分間の１００％  ＥｔＯＡｃ）で精製して、｛１−［４−（７−アセチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５１ｍｇ，６６％）を得た： 
UPLC-MS (方法2): RT = 1.43分; m/z (相対強度) 482 (60, (M+H)+), 964 (100, (M+H)+),; ES-: m/z (相対強度) 479 (10, (M-H)-).
【０３４５】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２５−０に記載の方法と同様に調製した：
【表３０】
2013531684.tif 000122
【０３４６】
中間体実施例Ｉｎｔ−２６−０：（１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３】
2013531684.tif 000123
｛１−［４−（７−シアノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（３３６ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ，１２当量）、ＮＨ４Ｃｌ（２７６ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ，１２当量）およびＤＭＦ（４．３ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下でマイクロ波装置内にて１５０℃で３．５時間加熱した。反応混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に加えた。生じた混合物を４：１  ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール混合液（２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；２５ｇのＳＮＡＰカートリッジ：３．０分間の８０％  ヘキサン／２０％  ＥｔＯＡｃ，１３．７分にわたる７０％  ヘキサン／３０％  ＥｔＯＡｃのグラジエント）で精製して、（１−｛４−［３−フェニル−７−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ，５２％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 0.90分; m/z (相対強度) 5.08 (100, (M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 508 (100, (M+H)+); ES- m/z (相対強度) 506 (100, (M-H)-).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.07 (br s, 3H), 1.29 (br s, 6H), 1.73 (br s, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 4H), 7.27 (d, J=8.3, 2H), 7.49-7.60 (m, 8H), 8.08 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H) ppm.
【０３４７】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、中間体実施例Ｉｎｔ−２６−０に記載の方法と同様に調製した：
【表３１】
2013531684.tif 000124
【０３４８】
中間体実施例Ｉｎｔ−２７−０：｛１−［４−（３−フェニル−７−ピラゾール−１−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６４】
2013531684.tif 000125
ジオキサン（２．４ｍＬ）中の｛１−［４−（７−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピラゾール（３９ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８．５ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１８６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（３μＬ，０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、１１０℃で５時間加熱した。冷却し、該反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭの間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物（１００ｍｇ）を得た。該反応をさらに１５０ｍｇのブロミド中間体化合物を用いて繰り返して、さらなる量の粗表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。クロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２００ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS: RT = 1.48分; m/z = 506.23 (M+H).
【０３４９】
下記の中間体実施例は、同様に調製した。
【表３２】
2013531684.tif 000126
【０３５０】
中間体実施例Ｉｎｔ−２８−０：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］フェニル｝シクロブチル）カルバメート
【化６５】
2013531684.tif 000127
０．６ｍＬのＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（６−ブロモ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（Ｉｎｔ４−１８を参照，２３０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２．６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（３６．５ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．５ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）およびキノリン−８−オール（９．７３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下にて１５０℃で７時間加熱した。該混合物を１０％  水酸化アンモニウム溶液および炭でトリチュレートした。セライトに通して濾過し、濾過パッドを酢酸エチルで洗浄した。溶液を合わせて、食塩水で洗浄し、シリコンフィルターに通して濾過した。揮発化合物を減圧中で除去した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＲＰ  Ｃ−１８  １０＿ｍ；１２５＊３０mm，アセトニトリル／水  ３０／７０−＞アセトニトリル／水  １００／０）で精製して、２０ｍｇの表題化合物（９％全収率）を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.25分; m/z [ES+]= 506 (M+1)+.
【０３５１】
中間体実施例Ｉｎｔ−２９−０：｛１−［４−（６−クロロ−８−シアノ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６６】
2013531684.tif 000128
４．５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（脱気した）中の３００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の｛１−［４−（８−ブロモ−６−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体実施例Ｉｎｔ−４００−１２、３．５ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の亜鉛、４４．３ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の１，１ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）および１２７．４ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のシアン化亜鉛を、マイクロ波にて１１０℃で３時間加熱した。反応が完了しなかったため、さらに亜鉛、触媒およびシアン化亜鉛を加え、１５０℃で１時間撹拌し続けた。該反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水／飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、溶媒を除去した。粗生成物（５３０ｍｇ＞１００％）をさらに精製することなく次の工程で使用した。
UPLC-MS: RT = 1.56分; m/z = 499 (ES+, M+1)
【０３５２】
実施例１−０：１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化６７】
2013531684.tif 000129
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）およびメタノール（０．５７ｍＬ）中の粗｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）の混合物に、ジオキサン（１．７７ｍＬ）中の４Ｍ  塩化水素溶液を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を氷中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭ／メタノールの混合液で３回抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を黄色の油状物として得た。クロマトグラフィー［アミノ相シリカ（phase silica）；グラジエント溶離液：ヘキサンからＥｔＯＡｃ］で精製し、続いて０℃でジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、表題化合物（２１．９ｍｇ）を得た。
UPLC-MS: RT = 0.76分; m/z = 324.54 (M-NH2);
MS (ESI): 324.17 (M-NH2, 100%), 341.21 (M+1);
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.59 (dd, 1H), 8.46 (dd, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 7H), 7.41 (d, 2H), 7.04 (dd, 1H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 1.89 - 2.13 (m, 5H), 1.59 - 1.69 (m, 1H) ppm.
【０３５３】
下記の実施例は、実施例１−０と同様に調製した。ある場合において、純粋な化合物を得るために、クロマトグラフィーが必要ではなく；０℃でジイソプロピルエーテルを用いたトリチュレートで十分である。
【表３３】
2013531684.tif 000130
2013531684.tif 000131
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【０３５４】
実施例２−０：１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化６８】
2013531684.tif 000136
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびメタノール（１．９ｍＬ）中の粗｛１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ）の混合物に、ジオキサン（５．８ｍＬ）中の４Ｍ  塩化水素溶液を加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を氷中に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭ／メタノールの混合液で３回抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。クロマトグラフィー［シリカ；グラジエント溶離液：ＤＣＭ〜８：２  ＤＣＭ／エタノール］で精製して、表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
UPLC-MS: RT = 0.77分; m/z = 354.52 (M-NH2);
MS (ESI): 353.99 (M-NH2, 100%), 371.01 (M+1);
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.21 (d, 1H), 7.49 - 7.60 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 6.54 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.42 (br s), 1.92 - 2.09 (m, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 1H) ppm.
【０３５５】
下記の実施例は、ＨＣｌ酸塩の実施例化合物が濾過によって反応物から単離されることを除いて、実施例２−０と同様に調製した。
【表３４】
2013531684.tif 000137
2013531684.tif 000138
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【０３５６】
実施例２−６８：１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化６９】
2013531684.tif 000160
８１ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の（１−｛４−［８−（４−フルオロフェニル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、中間体実施例Ｉｎｔ−３００−０を７ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  塩化水素に溶解させた。反応混合液を室温で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー（アミン相，溶離液：メタノール／アンモニア）で精製し、さらにクロマトグラフィー（アミン相，溶離液：酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、３８．２ｍｇ（５５．２％）の表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 1.13 分; m/z = 434 (ES+, M+1)
1H-NMR (300 MHz, dDMSO): δ 8.22-8.35 (m, 2H), 7.99 (d, 1H), 7.42-7.70 (m, 8H), 7.25-7.42 (m, 4H), 6.91-7.03 (m, 1H), 2.21-2.41 (m, 2H), 1.82-2.19 (m, 5H), 1.48-1.70 (m, 1H) ppm.
【０３５７】
ある場合において、ワークアップの方法は、前記実施例に記載の方法とは異なる方法を用いた。２つの異なる方法を用いた。
実施例２−７３では、例えば、溶媒を留去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ９）で処理した。１時間撹拌し、ジクロロメタンを加え、１時間撹拌を続けた。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで１回より多く抽出した。有機抽出物を合わせて、水および食塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を留去した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
実施例２−７５では、例えば、溶媒を留去した。残渣をメタノール中に溶解させ、ＰｏｒａＰａｋ  Ｒｘｎ  ＣＸカラムに付した。該カラムを１００ｍＬのメタノールで洗浄し、該生成物をメタノール／ＮＨ３で溶出して、表題化合物を得た。
【０３５８】
下記の実施例は、適当なワークアップ、続いて必要に応じて精製を用いて、対応する中間体実施例化合物の保護基を切り出すことによって、実施例２−６８と同様に調製した。
【表３５】
2013531684.tif 000161
2013531684.tif 000162
2013531684.tif 000163
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2013531684.tif 000165
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2013531684.tif 000168
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2013531684.tif 000170
2013531684.tif 000171
【０３５９】
実施例２−１０６：１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化７０】
2013531684.tif 000172
ＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）中の｛１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液（０．５７ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ，２０当量）を加えた。生じた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ；１０ｇのＳＮＡＰカートリッジ：４．０分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，９．５分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２／５％  ＭｅＯＨのグラジエント，６．１分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２／１０％  ＭｅＯＨのグラジエント）で精製して、１−［４−（３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（１８ｍｇ、４７％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.23分; m/z (相対強度) 340 (100, (M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 340 (15, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.59-1.67 (m, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.25 (br s 1.5 H), 2.34-2.40 (m, 2H), 6.90, (td, J=6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J= 7.9, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 3H), 7.62 (app t, J=7.2, 2H), 7.67, (d, J=9.0, 1H), 8.00 (d, J=7.2, 1H) ppm.
【０３６０】
実施例２−１０７：１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化７１】
2013531684.tif 000173
ＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３．４ｍＬ）中の｛１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液（２．６ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ，２０当量）を加えた。生じた溶液を室温で１２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２逆相カラム；５分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１５分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；１５分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨのグラジエント；１５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント；および１５分にわたる７５％  ＣＨ２Ｃｌ２：２５％  ＭｅＯＨのグラジエント）で精製して、１−［４−（６−エトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（３８ｍｇ，１９％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.34分; m/z (相対強度) 384 (100, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.34 (t, J=7.2, 3H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.85-2.50 (m, 5H), 2.26-2.35 (m, 2H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.5 Hz, 1H),  7.30 (d, J= 8.3, Hz, 2H), 7.41-7.58 (m, 7H), 7.78 (d, J=7.5, 1H) ppm.
【０３６１】
実施例２−１０８：１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化７２】
2013531684.tif 000174
ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１．１ｍＬ）中の｛１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液（０．８ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた溶液を、ＵＰＬＣ−ＭＳでモニターしながら室温で１８時間撹拌した。生じた物質を減圧下で濃縮した。残った物質（８２ｍｇ）をＭＰＬＣ（Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２逆相カラム；１分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，１０分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；５．２分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ）で精製して、部分的に精製された物質を得て、プレパラティブＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ５μＭ  １００ｘ３０ｍｍカラムを用いたポンプ２５４、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ２７６７、ＣＦＯ、ＤＡＤ２９９６、ＥＬＳＤ２４２４およびＳＱＤ３００１を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステム；１分にわたる０．２％  ＮＨ３を含有する７０％  水／３０％  アセトニトリル、７分にわたる０．２％  ＮＨ３を含有する３０％  水／７０％  アセトニトリルのグラジエント）でさらに精製して、１−［４−（３−フェニル−７−ビニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（７ｍｇ，１１％）を得た：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.32分; m/z (相対強度) 366 (100, (M+H)+).
【０３６２】
実施例２−１０９：１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化７３】
2013531684.tif 000175
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．７ｍＬ）中の｛１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４モル溶液（０．６ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。生じた溶液を氷水に加え、生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；４分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２、１分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；２．５分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ，１分にわたる９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨのグラジエント，２．５分間の９０％  ＣＨ２Ｃｌ２：１０％  ＭｅＯＨ，１．５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，０．８分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨ，２．２分にわたる７４％  ＣＨ２Ｃｌ２：２６％  ＭｅＯＨのグラジエント，１．８分にわたる７０％  ＣＨ２Ｃｌ２：３０％  ＭｅＯＨのグラジエント，７．４分間の７０％  ＣＨ２Ｃｌ２：３０％  ＭｅＯＨ）で精製して、１−［４−（３−フェニル−７−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（４０ｍｇ，８３％）を得た： 
UPLC-MS (方法2): RT = 1.22分; m/z (相対強度) 417 (700, (M+H)+), 833 (40, (2M+H)+).
MS: m/z (相対強度) 417 (8, (M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.56-1.67 (m, 1H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 3H), 7.50-7.62 (m, 7H), 7.85 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.65 (d, J=6.1 Hz, 2H) ppm.
【０３６３】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、実施例２−１０９に記載の方法と同様に調製した：
【表３６】
2013531684.tif 000176
2013531684.tif 000177
2013531684.tif 000178
2013531684.tif 000179
2013531684.tif 000180
2013531684.tif 000181
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2013531684.tif 000185
2013531684.tif 000186
2013531684.tif 000187
2013531684.tif 000188
2013531684.tif 000189
【０３６４】
下記の実施例は、ジオキサン中のＨＣｌの代わりにジオキサン中のトリフルオロメタンスルホン酸を使用し、必要に応じて適当な出発物質を置換して、実施例２−１０９に記載の方法と同様に調製した：
【表３７】
2013531684.tif 000190
2013531684.tif 000191
2013531684.tif 000192
2013531684.tif 000193
【０３６５】
実施例３−０
２−［４−（シス−１−アミノ−３−ヒドロキシ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−オール 
【化７４】
2013531684.tif 000194
５−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）−フェニル］−２−オキサ−４−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−オン（５４ｍｇ）、水酸化カリウム水溶液（４Ｍ，１．９５ｍＬ）およびイソプロパノール（１．９５ｍＬ）の混合物を１００℃で終夜攪拌した。冷却し、該反応物を濃縮し、水中に入れ、ＤＣＭで抽出した。水相を濃縮し、該残渣を温かいＴＨＦで抽出し、濾過し、濾液を濃縮して、粗表題化合物を得た。プレパラティブ逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た。
UPLC-MS: RT = 0.66 分; m/z = 356.10 (M-NH2), 373.32 (M+1)
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.71 (d, 1H), 7.43 - 7.53 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 5.93 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 1.99 - 2.05 (m, 2H) ppm.
【０３６６】
実施例４−０：１−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
ステップ１：２−（２−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化７５】
2013531684.tif 000195
［１−（４−｛７−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エトキシ］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル｝−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ）をメタノール／ＤＣＭ（１．３ｍＬ／２．１ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０８ｍＬの４Ｍ溶液）で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合液を氷中に注ぎ入れ、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題生成物を黄色の油状物として得た。ジイソプロピルエーテルを用いて０℃でトリチュレートにより精製した。生じた沈殿物を濾過し、乾燥させて、表題化合物を固形物として得た（３９０ｍｇ）。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.32分; m/z = 530.30 (M+H).
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO, 修正なし): δ 8.14 (d, 1H), 7.76 - 7.86 (m, 4H), 7.43 - 7.54 (m, 7H), 7.31 (d, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.62 (t, 2H), 4.03 (t, 2H), 2.27 - 2.35 (m, 2H), 1.84 - 2.04 (m, 3H + NH2), 1.53 - 1.63 (m, 1H) ppm.
【０３６７】
ステップ２：１−｛４−［７−（２−アミノ−エトキシ）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化７６】
2013531684.tif 000196
２−（２−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イルオキシ｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（ステップ１から３４０ｍｇ）をエタノール（６．８ｍＬ）中に溶解させ、ヒドラジン水和物（９８％，０．０４５ｍＬ）で処理し、８０℃で２２時間加熱した。冷却し、該反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を得た（２２５ｍｇ）。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.01分; m/z = 400.21 (M+H); m/z (ES-) 398.15 (M-H).
【０３６８】
実施例５−０：２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−オール
【化７７】
2013531684.tif 000197
アルゴン下にてＮ−メチル−ピロリジノン（６．９ｍＬ）中の実施例２−１７の１８０ｍｇの溶液を１００℃に加熱し、ナトリウムスルフィド（０．２１１ｇ）で処理した。該反応混合液を１６０℃でさらに３０分間加熱した。冷却し、該反応混合物を減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製し、続いて０℃にてジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、表題化合物をベージュ色の固形物として得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 0.91分; m/z = 356.18 (M+H).
【０３６９】
実施例５−１：２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−オール
【化７８】
2013531684.tif 000198
該化合物は、｛１−［４−（８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが出発物質として用いられることを除いて、実施例５−０と同様に調製した。Ｂｏｃ保護基を反応条件下で除去した。
UPLC-MS (方法3): RT = 0.68分; m/z = 356.0 (M+H).
【０３７０】
実施例６−０：２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸アミド
【化７９】
2013531684.tif 000199
２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸メチルエステル（実施例２−２３，１２８ｍｇ）およびアンモニア（２．２３ｍＬの７Ｍ  水溶液）の混合物を、マイクロ波照射下にて１３０℃で９０分間加熱した。冷却し、該反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.18分; m/z = 366.15 (M-NH2).
【０３７１】
実施例６−１：２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸アミド
【化８０】
2013531684.tif 000200
表題化合物は、実施例６−０と同様に、２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−クロロ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルから調製した。
RT = 0.75分; m/z = 400.10 (M-NH2);
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 修正なし): δ8.40 (d, 1H), 8.18 (br s), 7.94 (d, 1H), 7.52 - 7.64 (m, 7H), 7.36 (d, 2H), 2.29 - 2.35 (m, 2H), 1.87 - 2.06 (m, 3H), 1.54 - 1.64 (m, 1H) ppm.
【０３７２】
実施例７−０：１−［４−（７−エチニル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン
【化８１】
2013531684.tif 000201
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１−［４−（３−フェニル−７−トリメチルシラニルエチニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（３１ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液（０．２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。生じた溶液を室温で１８時間撹拌し、続いて水（１５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間で分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１５ｍＬ）。有機相を合わせて、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、次いで減圧下で濃縮した。残った物質をトリエチルアミン（０．０３ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ，３．０当量）で処理し、得られた物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；８．５分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，７分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；９分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ）で精製して、１−［４−（７−エチニル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミンを得た（１２ｍｇ，３９％）。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.32分; m/z (相対強度) 364 (25, (M+H)+), 727 (40, (2M+H)+).
1H-NMR (d6-DMSO): δ 1.18-1.33 (m, 1H), 1.48-1.63 (m, 1H), 1.87-2.05 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 6.84, (dd, J=7.2, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.24-7.61 (m, 7H), 7.80 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H) ppm.
【０３７３】
実施例８−０：３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−プロピオンアミド
【化８２】
2013531684.tif 000202
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−アクリルアミド（１１１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および１０％  パラジウム炭素（１４ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下で２３時間撹拌し、さらなる量のパラジウム炭素（１４ｍｇ）を加え、該反応物を水素雰囲気下で６時間攪拌した。生じた混合物を濾過した。生じた溶液を減圧下で濃縮した。残りの物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；８分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，５分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；４分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ，５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，６．２分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨ）で精製して、３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−プロピオンアミドを得た（２４ｍｇ，１７％）：
UPLC-MS (方法2): RT = 1.02分; m/z (相対強度) 411 (100, (M+H)+), 821 (10, (2M+H)+); ES-: m/z (相対強度) 409 (100, (M-H)-), 819 (30, (2M-H)-).
【０３７４】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、実施例８−０に記載の方法と同様に調製した：
【表３８】
2013531684.tif 000203
【０３７５】
実施例９−０：｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル
【化８３】
2013531684.tif 000204
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール（７５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（０．０２ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を室温で１２時間攪拌した。生じた混合物を水（１０ｍＬ）に加えた。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機相を合わせて、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；８分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，５分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；４分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ，５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，６．２分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨ，２．０分にわたる７５％  ＣＨ２Ｃｌ２：２５％  ＭｅＯＨのグラジエント，１８．２分間の７５％  ＣＨ２Ｃｌ２：２５％  ＭｅＯＨ）で精製して、｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルオキシ｝−酢酸メチルエステルを得た（３１ｍｇ，３４％）： 
UPLC-MS (方法2): RT = 01.21分; m/z (相対強度) 428 (100, (M+H)+), 855 (50, (2M+H)+).
【０３７６】
下記の実施例は、必要に応じて適当な出発物質を置換して、実施例９−０に記載の方法と同様に調製した：
【表３９】
2013531684.tif 000205
2013531684.tif 000206
【０３７７】
実施例１０−０：２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール
【化８４】
2013531684.tif 000207
１００℃でＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）中の１−［４−（７−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（４０８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ（４３１ｍｇ，５．５２ｍｍｏｌ，５当量）を少しずつ加えた。生じた混合物を１６０℃で３０分間加熱し、室温に冷まし、減圧下で濃縮した。残った物質をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｆｌａｓｈ  ＮＨ２  Ｓｎａｐ１０逆相カラム；８分間の１００％  ＣＨ２Ｃｌ２，５分にわたる９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨのグラジエント；４分間の９５％  ＣＨ２Ｃｌ２：５％  ＭｅＯＨ，５分にわたる８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２０％  ＭｅＯＨのグラジエント，６．２分間の８０％  ＣＨ２Ｃｌ２：２．０分にわたる２０％  ＭｅＯＨ，７５％  ＣＨ２Ｃｌ２：２５％  ＭｅＯＨのグラジエント，１８．２分間の７５％  ＣＨ２Ｃｌ２：２５％  ＭｅＯＨ）で精製して、２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−オール（３１５ｍｇ，８１％）を得た： 
UPLC-MS (方法2): RT = 0.97分; m/z (相対強度) 356 (100, (M+H)+), 711 (20, (2M+H)+).
【０３７８】
実施例１１−０：３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリジン−２−オール
【化８５】
2013531684.tif 000208
ステップ１：（１−｛４−［３−フェニル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８６】
2013531684.tif 000209
アルゴン下にてＤＭＦ（１８ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９ｇ）、ビス−ピナコラトジボロン（pinacolatodiborane）（０．５２ｇ）、酢酸カリウム（０．５０５ｇ）および［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン−錯体（０．１４ｇ）の混合物を、マイクロ波照射下にて１００℃で３．５時間加熱した。粗反応混合物をセライトに通して濾過し、溶液を２つに分け、そのうちの１つを次の工程に使用した。
【０３７９】
ステップ２：（１−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化８７】
2013531684.tif 000210
ステップ１からのボロン酸化合物の粗ＤＭＦ溶液に、２−ベンジルオキシ−３−ブロモピリジン（０．２５ｇ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，２．８ｍＬ）およびジオキサン（４ｍＬ）を加え、該混合物をアルゴン下に置いた。［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン−錯体（０．０７０ｍｇ）を加え、該混合物をマイクロ波照射下にて１１０℃で３０分間加熱した。冷却し、該混合物をＤＣＭおよび水の間で分液処理し、抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１３８ｍｇ）を得た。
UPLC-MS (方法1): RT = 1.53分; m/z = 623.27 (ES+; M+H).
【０３８０】
ステップ３：１−｛４−［６−（２−ベンジルオキシ−ピリジン−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化８８】
2013531684.tif 000211
ステップ２からの粗生成物（２４０ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ／０．７６ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ溶液，０．９４ｍＬ）で処理した。該反応物を室温に温め、２時間攪拌した。該反応物を氷中に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得た。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.62分; m/z = 523.26 (ES+; M+H)
【０３８１】
ステップ４：３−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピリジン−２−オール
【化８９】
2013531684.tif 000212
ステップ３からの粗生成物（１６７ｍｇ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に溶解させ、沈殿物を形成させ、濾過した。濾液をＨ−Ｃｕｂｅフロー反応器で水素化した（Ｐｄ／Ｃカートリッジ，オーブン温度５０℃）。該溶離物をフロー反応器から２つのフラクション中に収集した。２番目のフラクションを減圧中で濃縮し、ＤＣＭでトリチュレートして、固形物を得て、濾過し、乾燥させて、さらなる量の表題化合物を得た（１６ｍｇ）。
UPLC-MS (方法1): RT = 0.66分; m/z = 431.13 (ES-; M-H).
【０３８２】
実施例１２−０：１−｛４−［６（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化９０】
2013531684.tif 000213
ステップ１：５−｛２−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチル）−フェニル］−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−３−メチル−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2013531684.tif 000214
ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）中の｛１−［４−（６−ブロモ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピラゾール−５−ボロン酸（４４ｍｇ）の混合物を、アルゴン下に置き、［１，１−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム−ジクロロメタン−錯体（７．９ｍｇ）を加えた。該混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で６０分間加熱した。冷却し、該混合物をＤＣＭおよび水の間で分液処理し、抽出した。有機相を乾燥させ、減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３８３】
ステップ２：１−｛４−［６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化９２】
2013531684.tif 000215
ステップ１からの粗生成物（７９ｍｇ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／１ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ溶液，０．９６ｍＬ）で処理した。反応液を２時間攪拌し、氷中に注ぎ入れ、希釈した水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲルを用いてクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た（１０ｍｇ）。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.16分; m/z = 420.38 (ES+; M+H).
【０３８４】
実施例１３−０：１−｛４−［８−メトキシ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化９３】
2013531684.tif 000216
ステップ１：４−｛２−［４−（１−アミノ−シクロブチル）−フェニル］−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９４】
2013531684.tif 000217
トルエン（０．９ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１．８６ｍＬ）および水（０．９３ｍＬ）中の１−［４−（６−ブロモ−８−メトキシ−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−シクロブチルアミン（１２０ｍｇ）、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸（１７０ｍｇ）およびリン酸カリウム（１７０ｍｇ）の混合物をアルゴン下に置き、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１３．７ｍｇ）を加えた。該混合物を、マイクロ波照射下にて１２０℃で３０分間加熱した。冷却し、該混合物をＤＣＭおよび水の間で分液処理し、該相を分離した。有機相を減圧中で濃縮して、粗表題化合物を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.32分; m/z = 536.27 (ES+; M+H).
【０３８５】
ステップ２：１−｛４−［８−メトキシ−３−フェニル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−シクロブチルアミン
【化９５】
2013531684.tif 000218
ステップ１からの粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ／０．７４ｍＬ）中に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ溶液，０．９ｍＬ）で処理した。反応液を室温で終夜攪拌し、それを氷中に注ぎ入れ、希釈した水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でアルカリ性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。シリカゲル上にてクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た（１８ｍｇ）。
UPLC-MS (方法2): RT = 1.08分; m/z = 436.19 (ES+; M+H).
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 修正なし): δ 12.97 (br s, 1H), 7.97 (br s, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.46 - 7.61 (m, 7H), 7.31 (d, 2H), 6.96 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 1.86 - 2.11 (m, 3H), 1.53 - 1.66 (m, 1H) ppm.
【０３８６】
実施例
【化９６】
2013531684.tif 000219
ステップ１：２−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド
【化９７】
2013531684.tif 000220
３５０ｍＬの無水ＴＨＦ中の６−メチルピリジン−２−アミン［ＣＡＳ１８２４−８１−３］（５．２２ｇ，４４．０８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１５．３６ｍＬ，８８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。クロロ（フェニル）塩化アセチル［ＣＡＳ２９１２−６２−１］（１０．０ｇ，５２．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、生じた混合物を、冷やしつつ１時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルおよび水の間で分液処理し、有機相を食塩水で洗浄した。有機相を、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通して濾過し、揮発物成分をロータリーエバポレーターを用いて除去して、表題化合物（１４．３ｇ）を〜８０％の純度（ＬＣ−ＭＳ）で得た。粗製物質を次の工程に直接使用した。
UPLC-MS : RT = 1.26分; m/z [ES-]= 261 (M-1)-.
【０３８７】
ステップ２：５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オール
【化９８】
2013531684.tif 000221
２−クロロ−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−フェニルアセトアミド（１１．５ｇ，〜８０％，ステップ１を参照）を、１６７ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解させた。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨージド（７００ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を氷水で冷却した。２．５当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドをＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（９５ｍＬ，４７．４ｍｍｏｌ）として滴下して加えた。反応混合液を室温で１０分間攪拌し、さらに２時間還流させた。反応混合液を室温に冷まし、酢酸エチルおよびクエン酸の１Ｍ水溶液の間で分液処理した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＬＣ−ＭＳ分析により、表題化合物の大部分がまだ水相中に残存することが示された。よって、該水相を１Ｍ  水酸化ナトリウム溶液で中和した。ジクロロメタンで抽出し（２ｘ）、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、温めた酢酸エチルでトリチュレートし、温めながら濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。高真空下で乾燥させると、２．７０ｇ（２６％）の表題化合物が見られた。
UPLC.MS: RT = 0.56分; m/z [ES-]= 223 (M-1)-.
【０３８８】
ステップ３：２−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【化９９】
2013531684.tif 000222
ステップ２からの５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−オール（１．３０ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で４１ｍＬの１，２−ジクロロエタン中に溶解させた。５当量の臭化ホスホリル（７．４８ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を還流温度で終夜攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、変換が完了していないことが示され、さらに５当量の臭化ホスホリルを加えた。還流温度で４時間撹拌し、再度、ＬＣ／ＭＳ分析により、変換が不完全であることが示されたので、５当量を再び加えた。還流温度で終夜攪拌し、該反応混合物を室温に冷ました。反応混合液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、続いてジクロロメタンで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎフィルターに通して濾過した。高真空下で乾燥させて、８０１ｍｇ（４４％）の表題化合物を純度８３％（ＬＣ／ＭＳ，面積％）で得た。
UPLC-MS: RT = 1.19分; m/z [ES+]= 287 (M)+. 
【０３８９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート
【化１００】
2013531684.tif 000223
５００ｍＬの脱気したＴＨＦ中の２７．７５ｇ（５５ｍｍｏｌ）の［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２３．７６ｍｍｏｌ（９３．６ｍｍｏｌ）のビス−（ピナコラト）ジボロン、２５ｇ（２５５ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび２．０８ｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）を、３時間加熱還流した。反応混合物の色が暗赤色から黒色に変化した。反応が完了していないため、さらに２時間加熱を続けた。反応混合液を水（４００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（７００ｍＬ）で希釈した。３０分間攪拌し、有機相を分離し、水相を酢酸エチルで２回再抽出した（４００および２００ｍＬ）。有機抽出物を合わせて、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製して、２８．９９ｇ（９１．３％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.51-7.67 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 2.22-2.42 (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 1H), 1.63-1.80 (m, 1H), 1.00-1.38 (m, 21H) ppm.
【０３９０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート
【化１０１】
2013531684.tif 000224
１．２ｍＬのトルエン／エタノール／水（１／２／１）中の２−ブロモ−５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（３８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（ステップ４を参照，６４ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８４．３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、単式（single mode）マイクロ波リアクター（Ｂｉｏｔａｇｅ）中で１２０℃に加熱した。同じプロトコールを用いてこの実験を繰り返した。両方の反応混合物を合わせて、ジクロロメタンおよび水の間で分液処理した。該混合物をフェーズセパレーター（phase separator）に通して濾過し、減圧中で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｎａｐカートリッジ，ヘキサン／酢酸エチル  ９５／５−＞ヘキサン／酢酸エチル  １／１）で精製して、４９ｍｇの表題化合物を得た（３４％  全収率）．
UPLC-MS: RT = 1.12分; m/z [ES+]= 454 (M+1)+.
【０３９１】
ステップ６：１−［４−（５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］シクロブタンアミン
【化１０２】
2013531684.tif 000225
ＤＣＭ（０．４２ｍＬ）およびメタノール（０．２６ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［４−（５−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）フェニル］シクロブチル｝カルバメート（４９ｍｇ）の混合物に、ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（０．５４ｍＬ）を加え、該混合物を室温で終夜攪拌した。該混合物を氷に注ぎ入れ、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｎ）でアルカリ性にし、ＤＣＭ混合液で３回抽出した。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、１６ｍｇの表題化合物を４２％全収率で得た。
LC-MS: RT = 0.70分; m/z (ES+)= 354 (M+1)+;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.43 - 7.56 (m, 6H), 7.38 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.05 (br s, 2H) 1.85 - 2.01 (m, 6H), 1.55 (m, 1H) ppm.
【０３９２】
実施例１５−０：２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化１０３】
2013531684.tif 000226
１．３５ｍＬの酢酸エチル中の２−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−８−クロロ−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド（実施例６−１を参照，１００ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，純度７２％）および酢酸エチル中で５０％溶液としての１−プロピルホスホン酸環状無水物（０．２１ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＷｈａｔｍａｎフィルターに通して濾過し、揮発成分をロータリーエバポレーターにより除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（Ｓｎａｐカートリッジ，ジクロロメタン／エタノール  ９５／５−＞ジクロロメタン／エタノール  ７／３）で精製して、１１ｍｇの表題化合物を得た（１６％  全収率）。
LC-MS (方法2): RT = 0.97分; m/z (ES+) = 382 (M-NH2)+.
【０３９３】
生物学的試験
下記のアッセイは、本発明による化合物の商業的利用を例示するために使用することができる。
【０３９４】
実施例化合物は、選択された生物学的アッセイで１回またはそれ以上試験した。１回より多く試験される場合、データは、平均値または中央値として報告するものであり、
・平均値は、算出平均値とも呼ばれ、試験した回数で割って得た値の合計を意味し、ならびに
・中央値は、昇順または降順で順位付けされた場合に値の群の中央の数値を表すデータセットの数値が奇数である場合、中央値は、中央値である。データセットの数値が偶数である場合、中央値は、２つの中央値の算術平均である。
実施例化合物は、１回またはそれ以上で合成した。
１回より多く合成する場合、生物学的アッセイからのデータは、１つまたはそれ以上の合成バッチの試験から得たデータセットを用いて算出した平均値または中央値を表す。
【０３９５】
生物学的アッセイ１．０：Ａｋｔ１キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ１阻害活性は、下記に記載されるように、Ａｋｔ１  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３９６】
昆虫細胞で発現させたＨｉｓタグが付いたヒト組み換えキナーゼ全長Ａｋｔ１は、インビトロジェン（品番ＰＶ３５９９）から購入した。キナーゼ反応の基質として、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（ドイツのベルリン−ブーフ）から購入することができるビオチン化ペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド体のＣ末端）を使用した。
アッセイについて、ＤＭＳＯで１００倍に濃縮した試験化合物溶液の５０ｎｌを、黒色の低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（ドイツ、クリッケンハウゼンのＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）にピペットで移し、２μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．０２％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＡｋｔ１溶液を加え、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で３μｌのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１０μＭである）溶液および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１μＭである）を添加して開始し、生じた混合物は、２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＡｋｔ１濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約０．０５ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容積中の最終濃度）の範囲である。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ中の０．１％（ｗ／ｖ）  ウシ血清アルブミン，ｐＨ７．５）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ］および１．５ｎＭ  抗ホスホセリン抗体［ミリポア，カタログ＃３５−００１］および０．７５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４で標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ］）の溶液の５μｌを加えて反応を停止した。生じた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＨＴＲＦリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ドイツ、オッフェンブルグのＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ，段階１：３希釈率で１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階）の範囲で１０種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について２つの値にて試験し、ＩＣ５０値は、社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィット（4 parameter fit）によって算出した。
【０３９７】
生物学的アッセイ２．０：Ａｋｔ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のＡｋｔ２阻害活性は、下記に記載されるように、Ａｋｔ２  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを用いて定量化した。
【０３９８】
昆虫細胞で発現させ、ＰＤＫ１によって活性化させたＨｉｓでタグを付けたヒト組み換えキナーゼ全長Ａｋｔ２を、インビトロジェン（品番ＰＶ３９７５）から購入した。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化されたペプチドであるビオチン−Ａｈｘ−ＫＫＬＮＲＴＬＳＦＡＥＰＧ（アミド体のＣ末端）を用い、これは、例えば、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎ  ＧｍｂＨ社（ドイツのベルリン−ブーフ）から購入することができる。
アッセイについて、ＤＭＳＯで１００倍に濃縮した試験化合物溶液の５０ｎｌを、黒色の低容積３８４ウェルマイクロタイタープレート（ドイツ、クリッケンハウゼンのＧｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ）にピペットで移し、２μｌのアッセイ緩衝液［５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．５，５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ジチオスレイトール，０．０２％（ｖ／ｖ）  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｓｉｇｍａ）］中のＡｋｔ２溶液を加え、該混合物を２２℃で１５分間インキュベートして前もって試験化合物を当該酵素に結合させてから、キナーゼ反応を開始した。次いで、キナーゼ反応は、アッセイ緩衝液中で３μｌのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ，１６．７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１０μＭである）溶液および基質（１．６７μＭ＝＞５μｌのアッセイ容積の最終濃度は１μＭである）を添加して開始し、生じた混合物は、２２℃で６０分の反応時間インキュベートした。アッセイ中のＡｋｔ２濃度は、酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲で示すように適当に選択し、典型的な酵素濃度は、約０．２ｎｇ／μｌ（５μｌのアッセイ容積中の最終濃度）の範囲である。ＥＤＴＡ水溶液（１００ｍＭ  ＥＤＴＡ，５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＮａＯＨ中の０．１％（ｗ／ｖ）  ウシ血清アルブミン，ｐＨ７．５）中のＨＴＲＦ検出試薬（２００ｎＭ  ストレプトアビジン−ＸＬ６６５［Ｃｉｓｂｉｏ］および１．５ｎＭ  抗ホスホセリン抗体［ミリポア，カタログ＃３５−００１］および０．７５ｎＭ  ＬＡＮＣＥ  Ｅｕ−Ｗ１０２４で標識した抗マウスＩｇＧ抗体［Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ］）の溶液の５μｌを加えて反応を停止した。生じた混合物を２２℃で１時間インキュベートして、ビオチン化したリン酸化ペプチドをストレプトアビジン−ＸＬ６６５および前記抗体に結合させた。次いで、リン酸化された基質の量を、抗マウスＩｇＧ−Ｅｕ−キレートからストレプトアビジン−ＸＬ６６５への共鳴エネルギー移動を測定することで評価した。よって、３５０ｎｍでの励起後の６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光をＴＲ−ＦＲＥＴリーダー、例えば、Ｒｕｂｙｓｔａｒ（ドイツ、オッフェンブルグのＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光比は、リン酸化された基質の量に対する測定値とした。前記データを標準化した（阻害剤なしでの酵素反応＝０％阻害、酵素を含まない全ての他のアッセイ成分＝１００％阻害）。通常、試験化合物は、２０μＭ〜１ｎＭ（２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、８２ｎＭ、２７ｎＭ、９．２ｎＭ、３．１ｎＭおよび１ｎＭ，段階１：３希釈率で１００倍濃縮保存溶液のレベルでアッセイ前に調製した希釈段階）の範囲で１０種類の異なる濃度にて同一のマイクロタイタープレート上で、各濃度について２つの値にて試験し、ＩＣ５０値は、社内ソフトウェアを用いて４パラメータフィット（4 parameter fit）によって算出した。
【０３９９】
本発明の好ましい化合物は、Ａｋｔ１またはＡｋｔ２キナーゼアッセイのいずれかで示され：平均ＩＣ５０＜５μＭ、より好ましくは、平均ＩＣ５０＜０．５μＭ、なおより好ましくは、平均ＩＣ５０＜０．１μＭである。
【０４００】
下記の表は、本発明の選択された実施例化合物についてのデータを示す。
【表４０】
2013531684.tif 000227
2013531684.tif 000228
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【０４０１】
細胞アッセイ３．０：ｐ−ＡＫＴ１／２／３−Ｓ４７３、−Ｔ３０８およびｐ−４Ｅ−ＢＰ１−Ｔ７０アッセイ
作用の分子メカニズムは、ＫＰＬ４乳房腫瘍細胞株（ＰＩＫ３ＣＡＨ１０４７Ｒ、ＨＥＲ２Ｏ／Ｅおよびホルモン独立性）などの細胞株に対するＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害を測定するための一組の実験で調べた。ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路のリン酸化基質は、経路の阻害を反映する読み出しとして使用した。細胞は、９６ウェル細胞培養プレート内で１ウェルあたり６０〜８０％のコンフルエントで撒種した。５％のＣＯ２中にて３７℃で終夜インキュベートし、細胞を化合物およびベヒクルで３７℃で２時間処理した。その後、細胞を１５０μｌの溶解緩衝液で溶解させ、Ｔ３０８およびＳ４７３でのリン酸化ＡＫＴおよびＴ７０部位でのｐ−４Ｅ−ＢＰ１のレベルは、説明書に記載されるように、対応するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ：４Ｅ−ＢＰ１アッセイキットカタログ＃ＴＲＧ４Ｅ２Ｓ１０Ｋ；Ａｋｔ１／２／３  ｐ−Ｓｅｒ４７３  ＃ＴＧＲＡ４Ｓ５００およびＡｋｔ１／２／３  ｐ−Ｔｈｒ３０８  ＃ＴＧＲＡ３Ｓ５００ならびにＩｇＧ検出キット＃６７６０６１７Ｍ）で調べた。全ての実験は、少なくとも２回行われ、独立して繰り返すことによって確認した。
【０４０２】
あるいは、ｐＡＫＴ−S４７３は、製造業者の説明書に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Ｆａ．Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ＃Ｎ４１１００Ｂ−１）の「Ａｋｔ二本鎖（duplex）」を用いて測定した。各アッセイでは２０μｇのプロテイン抽出物を用い、１ウェル中の合計ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含量を同時に測定した。全ての測定は、少なくとも２回行い、独立して繰り返すことによって確認した。Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の合計ＡＫＴ含量と比較したＰ−ＡＫＴレベルのパーセントとして表す。
【表４１】
2013531684.tif 000232
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【０４０３】
生物学的アッセイ４．０：腫瘍細胞増殖アッセイ
化合物は、７２時間の薬物暴露後の腫瘍細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する細胞に基づくアッセイで試験した。細胞の生存能は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏｗ（登録商標）（ＣＴＧ，Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃Ｇ７５７１／２／３）を用いて調べた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）蛍光細胞生存アッセイは、培養中の生存細胞数を測定するための同種の方法である。検出は、生存細胞からのＡＴＰ量を測定するためのルシフェラーゼ反応の使用に基づくものである。細胞中のＡＴＰ量は、細胞生存率に相関する。細胞統合性喪失の数分後に、細胞はＡＴＰを合成する能力を失い、内在性ＡＴＰアーゼは、残っているＡＴＰを破壊し；それによりＡＴＰレベルは、急激に低下する。
【０４０４】
細胞は、ＭＴＰ（Ｃｏｒｎｉｎｇ；＃３６０３，黒色プレート，透明な平底）上の９０μＬの増殖培地中に（細胞株に応じて）３０００〜５０００細胞／ウェルで撒いた。アッセイした各細胞株について、細胞は、ｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時点での蛍光を測定するために別々のプレートに播いた。３７℃で終夜インキュベートした後、ｔ＝０の試料についての化学発光値は、製造業者のプロトコールに従って、１０μｌの培地および１００μｌのＣＴＧ溶液を加えた後に調べた。ｔ＝７２時間でのプレートは、１０μＬで細胞培養プレートに加えた１０倍の最終濃度で増殖培地にて希釈した化合物で処理した。次いで、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ｔ＝７２時間の試料についての化学発光値を調べた。データ解析については、簡単に説明すると、２４時間のプレートからのデータは、増殖の１００％阻害（「Ｃｉ」）および非阻害増殖のＤＭＳＯコントロール（「Ｃ０」）を反映させるために用い、ＩＣ５０およびヒル係数についてＭＴＳソフトウェアパッケージを用いて解析した。実験は、基準化合物を標準物質として用いて対照とした。
【０４０５】
本発明の好ましい化合物は、このアッセイでは、＜１０μＭの平均ＩＣ５０、より好ましくは、平均ＩＣ５０≦１μＭを有する、ＫＰＬ−４乳房癌細胞株などの細胞株の細胞増殖の阻害を示す。
【０４０６】
下記の表は、選択された本発明の実施例化合物についての選択されたデータを示す。
【表４２】
2013531684.tif 000238
2013531684.tif 000239
2013531684.tif 000240
2013531684.tif 000241
2013531684.tif 000242
2013531684.tif 000243
【０４０７】
下記の表は、選択された本発明の実施例についての選択されたデータを示す。
【表４３】
2013531684.tif 000244
【０４０８】
実施例５．０−Ｃａｃｏ２透過性アッセイ
Ｃａｃｏ−２細胞（ドイツ、ブラウンシュワイクのＤＳＭＺから購入）を、０．４μｍの孔径で２４ウェル挿入プレート上で１ウェルあたり４．５ｘ１０４細胞の密度で撒種し、１０％  ウシ胎児血清、１％  ＧｌｕｔａＭＡＸ（１００ｘ，ＧＩＢＣＯ）、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌ  ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯ）および１％  非必須アミノ酸（１００ｘ）を補充したＤＭＥＭ培地中で１５日間増殖させた。細胞は、加湿した５％  ＣＯ２雰囲気中で３７℃にて維持した。培地は、２〜３日に１回交換した。透過性アッセイの開始前、培地をＦＣＳを含有しないＨＥＰＥＳ−炭酸輸送緩衝液（carbonate transport buffer）（ｐＨ７．２）に交換した。単層統合性の測定については、経上皮電気抵抗（transepithelial electrical resistance）（ＴＥＥＲ）を測定した。試験化合物をＤＭＳＯ中に前もって溶解させ、先端部または基底部中に２μＭの最終濃度で加えた。３７でのインキュベートの２時間前と後に、試料の両方の部分から採取した。メタノールで沈殿させた後、化合物の含量をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析法で解析した。透過性（Ｐａｐｐ）は、先端から基底（Ａ→Ｂ）および基底から先端（Ｂ→Ａ）方向で算出した。見かけ上の透過性は、下記の式：
Ｐａｐｐ＝（Ｖｒ／Ｐ０）（１／Ｓ）（Ｐ２／ｔ）
（式中、Ｖｒは、受容チャンバー中の培地の容積であり、Ｐ０は、ｔ＝０での提供チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、Ｓは、単層の表面積であり、Ｐ２は、インキュベーション２時間後の受容チャンバー中の試験薬物の測定されたピーク面積であり、ｔは、インキュベーション時間である）
を用いて算出した。基底（Ｂ）から先端（Ａ）への流出比率は、ＰａｐｐＢ−ＡをＰａｐｐＡ−Ｂで割ることによって算出した。さらに、化合物の回収率を算出した。アッセイのコントロールとして、基準化合物を並行して解析した。
【０４０９】
実施例６．０−インビボにおけるラット薬物動態
インビボ薬物動態実験について、試験化合物は、ＰＥＧ４００などの可溶化剤を十分に許容される量で用いて溶剤として製剤化して、雄のウィスタラットに、０．３〜１ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に、および０．６〜１０ｍｇ／ｋｇの用量で胃内に投与した。
【０４１０】
静脈内投与後の薬物動態について、試験化合物は、静脈内ボーラスとして付与し、血液試料を投与２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。胃内投与後の薬物動態について、試験化合物は、絶食ラットの胃内に付与し、血液試料を投与２分、８分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および２４時間後に採取した。予想される半減期に応じて、さらなる試料をより後の時点（例えば、４８時間、７２時間）で採取した。血液をリチウムヘパリン管（Ｍｏｎｏｖｅｔｔｅｎ（登録商標），Ｓａｒｓｔｅｄｔ）に採取し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上澄み（血漿）液から１００μｍの一定分量を取り、４００μＬの冷アセトニトリルを加えて沈殿させ、−２０℃で終夜凍結させた。続いて、試料を融解し、４℃にて３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。一定分量の上澄み液を、ＬＣＭＳ／ＭＳ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムを用いて分析試験のために採取した。ＰＫパラメータは、ＰＫ算出ソフトウェアを用いて非コンパートメント解析により算出した。
【０４１１】
静脈内投与後の濃度−時間プロファイルに由来するＰＫパラメータ；ＣＬ血漿：試験化合物の総血漿クリアランス（Ｌ／ｋｇ／ｈ）；ＣＬ血液：試験化合物の総血中クリアランス：ＣＬ血漿＊Ｃｐ／Ｃｂ（Ｌ／ｋｇ／ｈ）（Ｃｐ／Ｃｂは、血漿および血液中の濃度の比である）。経口摂取後の濃度時間プロファイルから算出したＰＫパラメータ：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度（ｍｇ／Ｌ）；Ｃｍａｘｎｏｒｍ：Ｃｍａｘを投与した用量で割った（ｋｇ／Ｌ）；Ｔｍａｘ：Ｃｍａｘが実測された時点（ｈ）。静脈投与および経口摂取の両方の濃度時間プロファイルから算出したパラメータ：ＡＵＣｎｏｒｍ；ｔ＝０ｈから無限（挿入値）までの濃度−時間曲線下での面積を投与した用量で割った（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ＡＵＣ（０−ｔｌａｓｔ）ｎｏｒｍ：ｔ＝０ｈから血漿濃度が測定できた最後の時点までの濃度−時間曲線下での面積を投与した用量で割った（ｋｇ＊ｈ／Ｌ）；ｔ１／２：終末相半減期（ｈ）；Ｆ：経口バイオアベイラビリティ：胃内投与後のＡＵＣｎｏｒｍを静脈内投与後のＡＵＣｎｏｒｍで割った（％）。
【０４１２】
当業者は、抗癌化合物のインビボ有効性を示すための方法を理解している。例示として、下記の実施例は、マウス異種移植モデルにおいてインビボ有効性を定量化する方法を記載する。当業者は、かかる原理を適用して、代わりの腫瘍からモデルを得ることができる。
【０４１３】
実施例７．０  インビボにおける異種移植による作用メカニズム実験
化合物が予想される作用様式によって作用することを示すため、５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１回処置されたＰＣ３前立腺腫瘍でＡＫＴタンパク質のリン酸化を調べた。
【０４１４】
このために、ＰＣ３ヒト前立腺腫瘍を無胸腺ヌードマウスに異種移植した。ＰＣ３腫瘍細胞は、ＡＴＣＣプロトコールに従って１０％  ＦＣＳを含有する推奨される培地中で培養し、半コンフルエント（subconfluent）状態（７０％で移植のために増殖させた。５０％  マトリゲル中に懸濁させた３ｘ１０６腫瘍細胞を雄マウスの鼠径部に皮下移植した。腫瘍を６０〜８０ｍｍ２の所定の大きさまで増殖させた。腫瘍がおおよそその大きさになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け（群の大きさ：９匹の動物）、処置を開始した。動物は、胃管を通して行った経口投与（ｐ．ｏ）あたり５０ｍｇ／ｋｇの化合物またはベヒクルで１回処置した。各動物の処置は、各々の体重に基づいて行った。処置２、５および２４時間後、３匹の動物を各々屠殺し、ＰＣ３腫瘍を切除した。約５ｘ５ｘ５ｍｍの腫瘍試料は、組織溶解剤（Ｑｉａｇｅｎ，ドイツ）を用いてプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含有するＭＳＤ溶解緩衝液中に氷上で溶解させた。腫瘍組織からの抽出物中のｐ−ＡＫＴ  Ｓ４７３レベルをＥＬＩＳＡに基づくアッセイで解析した。このアッセイは、製造業者の説明書に従って、ＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（登録商標）アッセイシステム（Ｆａ．Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ＃Ｎ４１１００Ｂ−１）の「Ａｋｔデュプレックス（duplex）」に基づくものである。各アッセイでは２０μｇのタンパク質抽出物を用い、１つのウェルで合計ＡＫＴおよびｐ−ＡＫＴ含量を同時に測定した。全ての測定を少なくとも２回行い、独立して繰り返すことによって確認した。
Ｐ−ＡＫＴの値は、抽出物の総ＡＫＴ含量と比較したＰ−ＡＫＴレベルとして表す。ベヒクルで処置した腫瘍は、このモデルでＰ−ＡＫＴの基底レベルを調べるために解析し、ベヒクルレベルと比較したＰ−ＡＫＴ％を調べるための標準化のコントロールとして使用した。
【０４１５】
本発明の好ましい化合物は、このアッセイにおいて、ベヒクルレベルと比較して、処置２時間後、より好ましくは、処置５時間後、さらにより好ましくは、処置２４時間後にＰ−ＡＫＴ＜３０％を示す。
【０４１６】
下記の表は、本発明の選択された実施例についての選択されたデータを示す。
【表４４】
2013531684.tif 000245
【０４１７】
実施例７．１  インビボ異種移植の有効性実験
化合物の治療上の有効性および忍容性を調べるために、ヌードマウス上に異種移植したＰＣ３前立腺腫瘍を観察しうる。マウスをベヒクルまたは化合物のいずれかで処置した。
【０４１８】
このために、ＰＣ３異種移植は上記のように行った。腫瘍を２５〜３５ｍｍ２の所定サイズまで増殖させた。腫瘍がおおよそそのサイズになったら、前記動物を処置群および対照群にランダムに分け（群サイズ：８匹の動物）、処置を開始した。各動物の処置は、各々の体重に基づき、胃管を通して経口投与（ｐ．ｏ．）を行った。経口投与体積は、マウスあたり１０ｍｌ／ｋｇであった。マウスを５０ｍｇ／ｋｇの化合物で１日１回処置した。
腫瘍応答は、キャリパーを用いて腫瘍面積（最も長い直径とその垂直の長さから算出した値）を調べることによって測定した。動物の体重は、処置に関連した毒性についての指標としてモニターした。腫瘍面積および体重の測定は、１週間に２〜３回行った。統計学的解析は、Ｓｉｇｍａｓｔａｔソフトウェアを用いて評価した。一元配置分散分析を行い、対照との差異を対比較法（ダネット法）により比較した。Ｔ／Ｃ比（処置／対照）は、実験の最後に最終腫瘍重量で算出した。
【国際調査報告】
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