(57)【要約】５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物及びその化合物を含む医薬組成物が、本明細書に記載される。同様に、呼吸器官の、心臓血管の、及び他のロイコトリエン依存性又は媒介性の疾病、疾患、或いは障害を処置するために、５−ＬＯインヒビターのみを使用する、および他の化合物と組み合わせて使用する方法も記載される。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なＮ−オキシドであって、
【化１】
2013515677.tif 000230
式中：
Ａは、５員のＮ含有ヘテロアリールであり、
Ｑ６は、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ３は、独立して、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、テトラゾール、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のヘテロアルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ８は、独立して、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ９は、独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、あるいは、置換または非置換のヘテロアリールであるか、あるいは、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれる２つのＲ９は、置換または非置換のヘテロ環を形成し、
各々のＲ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のアリール、または置換または非置換のヘテロアリールであり、または、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれる２つのＲ１０は、置換または非置換の炭素環、あるいは、置換または非置換のヘテロ環を形成し、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−，−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、またはＣ１−Ｃ３ヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
ｍは０、１、２、または、３であることを特徴とする化合物、その薬学的に許容可能な塩、または、薬学的に許容可能なＮ−オキシド。
【請求項２】
Ａは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、または、チアジアゾリルであり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
ｍは、０または１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアゾリルであり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり、
Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＨ−、またはＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−であり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは
【化２】
2013515677.tif 000231
であり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、または、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｒ２は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、またはＣ（＝Ｏ）Ｒ８であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは
【化３】
2013515677.tif 000232
であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであることを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が以下の構造の１つを有することを特徴とする請求項５に記載の化合物。
【化４】
2013515677.tif 000233
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換の二環式ヘテロアリールであり、
Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、または、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２−であることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のナフチル、置換または非置換のフラニルから選択される置換または非置換の単環式ヘテロアリール、置換または非置換のチエニル、置換または非置換のピロリル、置換または非置換のオキサゾリル、置換または非置換のチアゾリル、置換または非置換のイミダゾリル、置換または非置換のトリアゾリル、置換または非置換のテトラゾリル、置換または非置換のピラゾリル、置換または非置換のイソキサゾリル、置換または非置換のイソチアゾリル、置換または非置換の１，３，４−チアジアゾリル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のピリミジニル、置換または非置換のピラジニル、あるいは、置換または非置換のキノリニルであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換の単環式ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、または、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、置換または非置換のフェニル、置換または非置換のピリジニル、置換または非置換のピリダジニル、置換または非置換のピリミジニル、または、置換または非置換のピラジニルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１は、置換または非置換のフェニルまたは置換または非置換のピリジニルであることを特徴とする請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑ６はＮであり、
Ｌ２は単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、または、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各々のＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ６は、ＣＲ７であり、
Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、またはＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
各々のＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであることを特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
化合物は、７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾル−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１）；７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾル−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸（化合物１−２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−３）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（化合物１−５）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−７）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−２−イミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−８）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−９）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１１）；７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１３）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１４）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１５）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−１６）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１７）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−１８）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１９）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２１）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−２２）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−２３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−２６）；３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２７）；３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２８）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２９）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３０）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−３１）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−３２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバルデヒド（化合物１−３３）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−３５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−３６）；３−（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオン酸エチルエステル（化合物１−３７）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３８）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝アクリル酸メチルエステル（化合物１−３９）；３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸（化合物１−４０）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸（化合物１−４１）；３−（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオニトリル（化合物１−４２）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリルアミド（化合物１−４３）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−４４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−７−［４−（１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン（化合物１−４５）；３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４７）；３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−４８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−４９）；１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３−イル）−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１
−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−メタノン（化合物１−５０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（化合物１−５１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−５２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５３）；１−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−エタノン（化合物１−５４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルアミド（化合物１−５５）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−５６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５７）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−５８）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５９）；２−｛１−［２−エチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（化合物１−６０）；１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−６５）；３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１−６６）；３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６７）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６９）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−７０）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−７１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−７２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−７３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−７４）；４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７７）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−７８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７９）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８０）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−８２）；４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８３）；３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８４）；３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８５）；７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８６）；３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８７）；３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８８）；または３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−８９）、または、その薬学的に許容可能な塩、あるいは、薬学的に許容可能なＮ−オキシドであることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれかの化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物は、静脈注入、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与、または、耳投与のために調剤されることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、鼻腔用スプレー溶液、座薬、懸濁剤、ゲル剤、コロイド剤、分散剤、懸濁剤、溶液、エマルション、軟膏、ローション剤、点眼薬、または、点耳薬であることを特徴とする請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
処置を必要としている哺乳動物のロイコトリエン依存性の、または、ロイコトリエン媒介性の疾病または疾患を処置する方法であって、
前記方法は、
請求項１乃至１５のいずれかに記載の治療上有効な量の化合物、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシドを患者に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２０】
疾患または疾病が炎症であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
疾患または疾病が呼吸器疾患または循環器疾患であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
疾患または疾病が、喘息、アテローム硬化症、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、ＮＳＡＩＤ誘発性の消化管病変、癌、代謝性障害、または、疼痛であることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
疼痛が急性疼痛、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、中枢性疼痛、または、末梢性疼痛であることを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〈関連出願〉
本出願は、２００９年９月２３日に出願の米国仮特許出願第６１／２４５，１９８号（発明の名称「５−リポキシゲナーゼのインドリジンインヒビター」）の利益を主張するものであり、その全体が引用によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〈発明の分野〉
本明細書には、５−リポキシゲナーゼ活性に関連する疾患又は疾病を処置又は予防するための化合物、そのような化合物とそのような化合物を含む医薬組成物および薬剤を作る方法、および、そのような化合物を使用する方法が記載される。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、ロイコトリエン合成の経路に関係する。細胞の外部からの炎症性刺激が示されると、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）および５−リポキシゲナーゼに結合する。細胞活性化は、結果として、細胞質から小胞体および／又は核膜までのＰＬＡ２および５−リポキシゲナーゼの転位につながり、ここで、５−リポキシゲナーゼ−活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の存在下において、５−リポキシゲナーゼは、アラキドン酸の２段階の酸素化および脱水を触媒し得、それを中間化合物  ５−ＨＰＥＴＥ（５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸）に変換し、および、ＦＬＡＰの存在下において、５−ＨＰＥＴＥをロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）に変換し得る。
【０００４】
ロイコトリエンは、ロイコトリエン合成経路においてアラキドン酸から形成された生体化合物である（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２２０，  ５６８−５７５，  １９８３；  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，  Ａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．  Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ  （ＭＡ），  ２０００）。それらは、主として、好酸球、好中球、マスト細胞、好塩基球、樹状細胞、マクロファージ、および、単球によって合成される。ロイコトリエンは、ほんの一例として、平滑筋収縮、白血球活性化、サイトカイン分泌、粘液分泌、および血管機能を含む生物学的作用に関係している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書には、（ａ）アレルギー性および非アレルギー性の炎症を診断、予防、又は処置するための、（ｂ）炎症に関係する徴候および症状を抑制するための、および／又は、（ｃ）増殖性障害又は代謝障害を抑制するための、方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤が提示される。このような障害は、遺伝的な、医原性の、免疫学的な、感染性の、代謝性の、腫瘍学的な、毒性の、および／又は、外傷性の病因から生じる。１つの態様において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、および薬剤は、本明細書に記載される５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む。
【０００６】
５−リポキシゲナーゼを拮抗又は阻害し、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、エンドトキシンショック、増殖性障害、炎症状態および疼痛状態を含む、ロイコトリエン依存性の疾病又は疾患に苦しむ患者を処置するために使用され得る、化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および／又は薬学的に許容可能な溶媒和物が提供される。
【０００７】
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物は、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患、障害、又は疾病、又は患者における５−リポキシゲナーゼ依存性又は５−リポキシゲナーゼ媒介性の疾患、障害、又は疾病を処置するために使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１つの態様において、式（Ｉ）によって示される構造を有する化合物、その薬学的に許容可能な塩、又は、薬学的に許容可能なＮ−オキシドが本明細書で提供される。
【０００９】
【化１】
2013515677.tif 000002
【００１０】
式中：
Ａは、５員のＮ含有ヘテロアリールであり、
Ｑ６は、Ｎ又はＣＲ７であり、
Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ３は、独立して、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、テトラゾール、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ８は、独立して、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各々のR９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のC１−C６アルキル、置換又は非置換のC１−C６フルオロアルキル、置換又は非置換のC１−C6ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、又は、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれる２つのＲ９は、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、
各々のＲ１０は、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、又は、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれる２つのＲ１０は、置換又は非置換の炭素環、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、
Ｌ１は、−Ｏ−、−ＮＲ８−、−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−ＯＣ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−，−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ−、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、又はＣ１−Ｃ３ヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、単結合（ａ  ｂｏｎｄ）、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
ｍは０，１，２又は３である。
【００１１】
任意のおよびすべての実施形態において、置換基は、リストされた代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｑ６は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｑ６は，ＣＲ７である。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ａは、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルである。幾つかの実施形態において、Ａは、トリアゾリルである。幾つかの実施形態において、Ａは、オキサジアゾリルである。幾つかの実施形態において、Ａは、チアゾリルである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＨ−、又はＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｓ−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＨ−、又はＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−である。
【００１５】
幾つかの実施形態において、Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、単結合である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、単結合又はＣ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、Ａは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、又は、チアジアゾリルであり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０であり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ここで、ｍは、０又は１である。  
【００１７】
幾つかの実施形態において、Ａは、トリアゾリル、オキサジアゾリル又はチアゾリルであり、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリールであり、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＨ−、又はＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−であり、Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンである。
【００１８】
幾つかの実施形態において、Ａは、
【００１９】
【化２】
2013515677.tif 000003
【００２０】
であり、Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、又は、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｒ２は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００２１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロ、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−ＳＲ８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、テトラゾール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００２２】
幾つかの実施形態において、Ａは、
【００２３】
【化３】
2013515677.tif 000004
【００２４】
であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００２５】
幾つかの実施形態において、化合物は、以下の構造の１つを有する：
【００２６】
【化４】
2013515677.tif 000005
【００２７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換又は非置換のＣ２−Ｃ６シクロヘテロアルキル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換の二環式ヘテロアリールであり、Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２−である。
【００２８】
幾つかの実施形態において、Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、又は、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２−である。
【００２９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００３０】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００３１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のナフチル、置換又は非置換のフラニルから選択される置換又は非置換の単環式ヘテロアリール、置換又は非置換のチエニル、置換又は非置換のピロリル、置換又は非置換のオキサゾリル、置換又は非置換のチアゾリル、置換又は非置換のイミダゾリル、置換又は非置換のトリアゾリル、置換又は非置換のテトラゾリル、置換又は非置換のピラゾリル、置換又は非置換のイソキサゾリル、置換又は非置換のイソチアゾリル、置換又は非置換の１，３，４−チアジアゾリル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニル、置換又は非置換のピラジニル、又は、置換又は非置換のキノリニルであり、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００３３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル又は置換又は非置換の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ２は、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、又は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。
【００３４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル、置換又は非置換のピリジニル、置換又は非置換のピリダジニル、置換又は非置換のピリミジニル、又は、置換又は非置換のピラジニルである。
【００３５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニル又は置換又は非置換のピリジニルである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、Ｑ６はＮであり、Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各々のＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３７】
幾つかの実施形態において、Ｑ６は、ＣＲ７であり、Ｌ２は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又はＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、又はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、各々のＲ９は、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００３８】
様々な変更に関する上記の基の任意の組み合わせは、本明細書で考慮される。本明細書に提供される化合物上の置換基および置換パターンが、本明細書に明記される化合物と同様に、化学的に安定していて、技術分野において既知の技術によって合成され得る化合物を提供するために、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００３９】
別の態様において、化合物、本明細書に記載される任意の化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に許容可能な活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。さらなる態様において、薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤又は結合剤をさらに含む組成物が提供される。さらなる態様において、第２の薬学的に活性な成分をさらに含む組成物が提供される。
【００４０】
特定の実施形態において、以下を含む医薬組成物が本明細書で提供される。ｉ）生理学的に許容可能な担体、希釈剤、および／又は賦形剤、ｉｉ）本明細書で提供される１つ以上の化合物。
【００４１】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。
【００４２】
別の態様において、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において炎症を処置するための方法が本明細書に記載される。
【００４３】
別の態様において、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において呼吸器疾患を処置するための方法が本明細書に記載される。１つの態様において、呼吸器疾患は、喘息である。
【００４４】
別の態様において、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において循環器疾患を処置するための方法が本明細書に記載される。
【００４５】
別の態様において、本明細書に記載される治療上有効な量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって、哺乳動物において疼痛を処置するための方法が本明細書に記載される。１つの態様において、疼痛は、関節リウマチおよび骨関節炎（ｏｓｔｅａｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）および強直性脊椎炎を含む、関節炎に関係する。
【００４６】
１つの態様において、本明細書に提供される化合物を投与することによって患者を処置するための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、本明細書には、５−ＬＯの活性を阻害する方法、又は患者における５−ＬＯ活性の阻害から恩恵を受ける、疾患、障害、又は疾病を処置する方法が提供され、その方法は、本明細書の治療上有効な量の少なくとも１つの任意の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含む。
【００４７】
別の態様において、患者におけるロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病を処置する方法が本明細書で提供され、その方法は、治療上有効な量の化合物、本明細書に記載される任意の化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は、薬学的に許容可能な溶媒和物を患者に投与する工程を含み、５−ＬＯの活性を阻害する。さらなる実施形態において、疾患又は疾病は、呼吸器疾患又は循環器疾患又は疼痛が生じる疾患である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中又は関節炎である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、喘息である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、骨関節炎である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、癌又は非癌性障害である。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、皮膚又はリンパ組織に関与する非癌性障害である。代替的な実施形態において、疾患又は障害は、代謝障害である。代替的な実施形態において、疾患又は障害は、骨の再形成、喪失又は増加に関連する。代替的な実施形態において、疾患又は疾病は、医原性である。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物で処置される炎症性疾患は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、大動脈瘤、心筋梗塞、脳卒中、および、関節炎を含む。他の実施形態において、増殖性障害は、癌および、限定されないが、皮膚又はリンパ組織に関係するものを含む、非癌性障害を含む。他の実施形態において、代謝障害は、限定されないが、骨の再形成、喪失又は増加を含む。さらなる実施形態において、このような疾病は医原性であり、ロイコトリエンの増加、又はロイコトリエンの異常な局在性は、他の治療法、又は内科的又は外科的な手順により誘発され得る。
【００４９】
他の実施形態において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤は、哺乳動物におけるＮＳＡＩＤ誘発性のＧＩ管病変を処置するために使用され得る。
【００５０】
他の実施形態において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤は、哺乳動物における、化学療法後又は放射線療法後の疼痛を含む線維症に関係する炎症性疾患を処置するために使用され得る。
【００５１】
他の実施形態において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤は、５−リポキシゲナーゼの細胞活性化を防ぐために使用され得、その一方で、他の実施形態において、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤は、ロイコトリエンの形成を制限するために使用され得る。他の実施形態において、このような方法、化合物、医薬組成物、および、薬剤は、本明細書に記載される化合物を含み、それは、以下の方法による喘息の処置のための、５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する：（ａ）患者の身体の特定の組織中、あるいは全身中のロイコトリエンの濃度を低下させること、（ｂ）一例として、５−リポキシナーゼなどの、ロイコトリエン経路において関与する、患者における酵素又はタンパク質の活性を調節すること、あるいは（ｃ）（ａ）および（ｂ）の効果を組み合わせること。またさらなる他の実施形態において、本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物、および薬剤は、他の内科的処置又は外科的方法（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ）と組み合わせて使用され得る。
【００５２】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において５−リポキシゲナーゼのロイコトリエン合成活性を減少／阻害するための方法が提供される。
【００５３】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物において直接的又は間接的に、５−リポキシゲナーゼの活性を減少および／又は阻害する工程を含む、調節するための方法が提供される。
【００５４】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患を処置するための方法が提供される。
【００５５】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、炎症を処置するための方法が提供される。
【００５６】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、呼吸器疾患を処置するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。この態様のさらなる実施形態において、呼吸器疾患は、限定されないが、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｓｔｈｍａ）、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸（ｉｓｏｃａｐｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息又は季節性喘息を含む。
【００５７】
またさらなる他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、慢性閉塞性肺疾患を予防するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎又は肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／又は気道炎症および嚢胞性線維症を含む。
【００５８】
またさらなる他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、限定されないが関節炎を含む疾患における疼痛を予防するための方法が提供される。この態様のさらなる実施形態において、疼痛性疾患は、限定されないが、変形性関節症、関節リウマチおよび強直性脊椎炎を含む。別の態様において、その疾患は、任意の筋骨格疾患（ｍｕｓｃｕｌｏｓｅｌｅｔａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびこれらの疾患に関係する疼痛である。別の態様において、その疾患は、子宮内膜症および子宮内膜症と月経に関係する疼痛である。別の実施形態において、その疼痛は、鎌状赤血球症に関係する。別の態様において、その疾患は、癌および癌に関係する疼痛である。別の態様において、その疾患は、線維筋痛および線維筋痛（ｆｉｂｒｏｙａｌｇｉａ）に関係する疼痛である。別の実施形態において、その疼痛は、帯状疱疹として一般に知られる疾患における、皮膚のヘルペスウイルス感染に関係する。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、疾患又は疾病における増加した粘膜分泌および／又は浮腫を予防するための方法が提供される。
【００６０】
さらに他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される化合物の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、血管収縮、アテローム硬化症およびその後遺症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎、脳卒中を予防又は処置するための方法が提供される。
【００６１】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、臓器虚血および／又はエンドトキシンショックに続く臓器再潅流傷害を減少させるための方法を含む。
【００６２】
本明細書に提供される、またさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物における血管の収縮を減少させるための方法を含む。
【００６３】
幾つかの他の実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物の血圧の上昇を抑えるか、又は防ぐための方法である。
【００６４】
本明細書に提供される他の実施形態は、本明細書に記載される有効な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、好酸球および／又は好塩基球および／又は樹状細胞および／又は好中球および／又は単球の動員を防ぐための方法を含む。
【００６５】
本明細書に提供される幾つかのさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌および他の疾患などを例とする疾患又は疾病を含む、異常な骨の再形成の減少又は増加を予防又は処置するための方法を含む。
【００６６】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、および乳頭結膜炎を予防するための方法を含む。
【００６７】
本明細書に提供される、またさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、ＣＮＳ障害を予防するための方法を含む。ＣＮＳ障害は、限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛、末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部損傷を含む。
【００６８】
本明細書に提供される、幾つかのさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、癌の処置のための方法を含む。癌の種類は、限定されないが、膵臓癌および他の固形腫瘍又は血液腫瘍を含み得る。
【００６９】
幾つかの実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、エンドトキシンショックおよび敗血症性ショックを予防するための方法が提供される。
【００７０】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される有効な量の少なくとも１つの化合物を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、関節リウマチおよび変形性関節症を予防するための方法が提供される。
【００７１】
他の実施形態において、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、増加するＧＩ疾患を予防するための方法が提供される。このような疾患は、ほんの一例として、慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含む。
【００７２】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、腎臓疾患を処置するための方法が提供される。このような疾患は、ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性の腎虚血再灌流を含む。
【００７３】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、急性又は慢性の腎機能不全を予防又は処置するための方法が提供される。
【００７４】
またさらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、２型糖尿病を処置するための方法が提供される。
【００７５】
他の実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、急性腎盂腎炎を有する腎臓のような１つ以上の実質臓器（ｓｏｌｉｄ  ｏｒｇａｎ）又は組織の中にある急性感染症の炎症状況を減少させるための方法が提供される。
【００７６】
さらなる実施形態において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、好酸球の動員又は活性化に関係する急性又は慢性の障害を予防する又は処置するための方法が提供される。
【００７７】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、（選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ−１又は２インヒビターを含む）非ステロイド性抗炎症剤によって引き起こされる消化管の急性又は慢性のびらん性疾患又は運動機能障害を予防するか又は処置するための方法が提供される。
【００７８】
本明細書に提供される他の実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、移植された臓器又は組織における拒絶反応又は機能障害を予防するか又は処置のための方法を含む。
【００７９】
本明細書に提供されるさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚の炎症反応を処置するための方法を含む。このような皮膚の炎症反応は、一例として、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、じん麻疹、酒さ、および瘢痕を含む。別の態様において、本明細書に記載される化合物の有効な量を哺乳動物に投与する工程を含む、皮膚、関節、又は他の組織又は臓器における乾癬性病変を減少させるための方法がある。
【００８０】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、ほんの一例として間質性膀胱炎を含む膀胱炎の処置のための方法が提供される。
【００８１】
本明細書に提供される他のさらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、家族性地中海熱又は炎症性の膵臓炎などのメタボリック症候群の処置のための方法を含む。
【００８２】
本明細書に提供される、さらなる実施形態は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効な量を、少なくとも一回哺乳動物に投与する工程を含む、肝腎症候群を処置するための方法を含む。
【００８３】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、少なくとも１つのロイコトリエンタンパク質の活性が疾患又は疾病の病状および／又は徴候の一因となる、動物における炎症性の疾患又は疾病を処置するための薬剤の製造に使用される。この態様の１つの実施形態において、ロイコトリエン経路のタンパク質は、５−リポキシゲナーゼである。この態様の別の又はさらなる実施形態において、炎症性の疾患又は疾病は、呼吸器、循環器、関節炎、又は増殖性の疾患である。１つの実施形態において、呼吸器疾患は、喘息である。
【００８４】
前述の実施形態のいずれにおいても、投与が経腸、非経口、又はその両方である、さらなる実施形態があり、そこでは、（ａ）有効な量の化合物は、哺乳動物に全身的に投与され、（ｂ）有効な量の化合物は、哺乳動物に経口に投与され、（ｃ）有効な量の化合物は、哺乳動物に静脈内に投与され、（ｄ）有効な量の化合物は、吸入によって投与され、（ｅ）有効な量の化合物は、経鼻投与によって投与され、又は（ｆ）有効な量の化合物は、注入によって哺乳動物へ投与され、（ｇ）有効な量の化合物は、哺乳動物に局所的に（経皮に）投与され、（ｈ）有効な量の化合物は、点眼投与によって投与され、又は、（ｉ）有効な量の化合物は、哺乳動物に直腸に投与される。
【００８５】
前述の実施形態のいずれにおいても、哺乳動物がヒトである、さらなる実施形態があり、その実施形態は、ヒトが、アレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス過呼吸、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は季節性喘息からなる群から選択される喘息の疾病又は特徴、又は慢性閉塞性肺疾患、又は肺高血圧症又は間質性肺線維症を有する、実施形態を含む。前述の実施形態のいずれにおいても、哺乳動物が肺炎症のための動物モデルである、さらなる実施形態があり、この例は本明細書に提供される。
【００８６】
前述の実施形態のいずれにおいても、有効な量の化合物の単回投与を含む、さらなる実施形態があり、その実施形態は、（ｉ）化合物が一回投与される；（ｉｉ）化合物が、１日にわたって複数回哺乳動物に投与される、（ｉｉｉ）断続的に投与される；又は（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【００８７】
前述の実施形態のいずれにおいても、有効な量の化合物の複数回投与を含む、さらなる実施形態があり、その実施形態は、（ｉ）化合物が、単一用量で投与される、（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎である、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなる又は代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、又は投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投薬は、再開される。休薬期間の長さは、２日から１年までの間で変わり得る。
【００８８】
ロイコトリエン依存性の疾患又は疾病の処置に関係する前述の実施形態のいずれにおいても、一例として、抗炎症剤、式（I）又は（II）の構造を有する異なる化合物、ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト、又はＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２のデュアル受容体アンタゴニスト（ｄｕａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）を含む、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。さらなる又は代替の実施形態において、ＣｙｓＬＴ１アンタゴニストは、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｌａｉｒ（登録商標）：［１−［［１−［３−［２−［（７−クロロ−２−キノリル）］ビニル］フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）フェニル］−プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］酢酸）、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標）３−［［２−メトキシ−４−（ｏ−トリルスルホニルカルバモイル）フェニル］メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル］アミノ蟻酸シクロペンチルエステル）、又はプランルカスト（Ｏｎｏｎ：４−オキソ−８−［ｐ−（４−フェニルブチルオキシ）ベンゾイルアミノ］−２−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン）から選択される。
【００８９】
さらなる又は代替の実施形態において、抗炎症剤は、限定されないが、シクロオキシゲナーゼインヒビター（ＣＯＸ−１および／又はＣＯＸ−２）などの非ステロイド性抗炎症剤、リポキシゲナーゼインヒビター、およびプレドニゾン又はデキサメタゾンなどのステロイドを含む。さらなる又は代替の実施形態において、抗炎症剤は、Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標）（ジクロフェナクおよびミソプロストール）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）（５−アミノサリチル酸（ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ））、Ａｕｒａｌｇａｎ（登録商標）（アンチピリンおよびベンゾカイン）、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）（スルファサラジン）、Ｄａｙｐｒｏ（登録商標）（オキサプロジン）、エトドラク、Ｐｏｎｓｔａｎ（登録商標）（メフェナム酸）、Ｓａｌｏｆａｌｋ（登録商標）（５−アミノサリチル酸）、Ｓｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）（メチルプレドニゾロン）、アスピリン、Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標）（インドメタシン）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）（ロフェコキシブ）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）（セレコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標）（バルデコキシブ）、ジクロフェナク、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、ケトプロフェン、Ｍｏｂｉｃ（登録商標）（メロキシカム）、ナブメトン、ナプロキセン、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標）（ピロキシカム）、Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ（登録商標）（ベタメタゾン）、Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）（プレドニゾン）、又はそれらの任意の一般的な同等物からなる群から選択される。限定されないが、関節痛を含む疼痛の処置に関する前述の実施形態のいずれにおいても、モルヒネ、フェンタニル、ブピバカイン、およびリドカインなど麻酔性の化合物のようなオピオイド（ｏｐｉｏｄ）薬物から成る群から選択される少なくとも１つの追加の薬剤を投与する工程を含むさらなる実施形態がある。
【００９０】
癌を含む増殖型の障害の処置に関する、前述の実施形態のいずれにおいても、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、（ペグ化又は非ペグ化）アスパラギナーゼ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンのような白金に基づいた化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、テモゾロミド、チオグアニン、又は、ホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、アルファインターフェロンのようなインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード、トレチノインのようなレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、このような治療によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤を含む薬物の種類などからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。
【００９１】
移植された臓器又は組織又は細胞の治療に関する、前述の実施形態のいずれにおいても、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ラパマイシン、タクロリムス、又はサイモグロブリンからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。
【００９２】
間質性膀胱炎の治療に関する、前述の実施形態のいずれにおいても、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサンポリサルフェートから選択される、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。
【００９３】
骨の障害の治療に関する、前述の実施形態のいずれにおいても、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク質同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又はアナログ、およびカテプシンＫインヒビター、ドロナビノールからなる群から選択される、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与する工程を含む、さらなる実施形態がある。
【００９４】
炎症の予防又は処置に関する、前述の実施形態のいずれにおいても、（ａ）哺乳動物における炎症を監視する工程、（ｂ）哺乳動物における気管支収縮を測定する工程、（ｃ）哺乳動物における、好酸球および／又は好塩基球および／又は樹状細胞および／又は好中球および／又は単球および／又はリンパ球の動員を測定する工程、（ｄ）哺乳動物において粘膜分泌を監視する工程、（ｅ）哺乳動物において粘膜浮腫を測定する工程、（ｅ）哺乳動物のカルシウムイオノフォアで刺激した（ｃａｌｃｉｕｍ  ｉｏｎｏｐｈｏｒｅ−ｃｈａｌｌｅｎｇｅｄ）血液中におけるＬＴＢ４のレベルを測定する工程、（ｆ）哺乳動物の尿排泄におけるＬＴＥ４のレベルを測定する工程、又は（ｇ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、Ｉｌ−６、ＣＲＰ、ＳＡＡ、ＭＰＯ、ＥＰＯ、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−α、ｓＩＣＡＭｓ、Ｉｌ−４、Ｉｌ−１３などのロイコトリエン駆動の炎症性バイオマーカーを測定することによって、患者を同定する工程を含む、さらなる実施形態がある。
【００９５】
任意の実施形態のいずれにおいても、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、鼻炎、関節炎、アレルギー、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、およびエンドトキシンショックを含む。
【００９６】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ヒトに投与される。
【００９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、経口に投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、局所的に投与される。
【００９８】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、５−ＬＯの活性を阻害するために使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、５−ＬＯの活性を阻害するために、又は５−ＬＯ活性の阻害から恩恵を受ける疾患又は疾病の処置のために使用される。
【００９９】
他の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、５−ＬＯ活性の阻害のための薬剤の調剤に使用される。
【０１００】
包装材料、本明細書に記載される化合物、あるいはその内部で５−ＬＯの活性を阻害するのに有効である、その組成物又は薬学的に許容可能な誘導体、および化合物又は組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が、５−ＬＯの活性を阻害するために使用されることを示すラベル等を含む製品が提供される。
【０１０１】
本明細書に記載される、方法、化合物、および組成物の他の目的、特徴および利点は、後述する詳細な説明から明らかとなる。しかし、詳細な説明および具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、開示の精神および範囲内での様々な変化および修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、それらは例証としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０１０２】
本明細書には、５−リポキシゲナーゼ活性に関係する疾患又は疾病を処置又は予防するための化合物を含む、そのような化合物、医薬組成物および薬剤を作る方法、およびそのような化合物を使用する方法が記載される。本明細書には、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の活性を阻害する化合物が記載される。
【０１０３】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、強力な収縮性があり、細胞膜からのアラキドン酸の放出、および５−リポキシゲナーゼ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質、ＬＴＡ４ヒドロラーゼおよびＬＴＣ４シンターゼの作用によるロイコトリエンへの転換によって生成される炎症性のメディエーターである。ロイコトリエン合成経路、又は５−リポキシゲナーゼ経路は、アラキドン酸が、ロイコトリエンＬＴＢ４、又はシステイニルロイコトリエン、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４に転換される一連の酵素反応に関係する。経路は、主として核膜で生じ、以下のように記載される。例えば、Ｗｏｏｄ，ＪＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１７８：１９３５−１９４６，１９９３；Ｐｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１５７：Ｓ２２７−Ｓ２３２，１９９８；Ｄｒａｚｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．Ｆｉｖｅ−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  Ａｓｔｈｍａ，Ｌｕｎｇ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１２０，Ｃｈｓ．１，２，ａｎｄ７，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ＮＹ，１９９８を参照のこと。ロイコトリエン合成経路に向けられた（ｄｅｄｉｃａｔｅｄ）タンパク質成分は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、ＬＴＡ４ヒドロラーゼ、およびＬＴＣ４シンターゼを含む。ロイコトリエンの合成は、例えばＳａｍｕｅｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２０，５６８−５７５，１９８３；Ｐｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎ，”Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５−Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  Ｐａｔｈｗａｙ”Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ１５７：Ｓ２２７−Ｓ２３２（１９９８）において記載される。ロイコトリエンは、好酸球、好中球、好塩基球、リンパ球、マクロファージ、単球およびマスト細胞を含む、異なる細胞によるアラキドン酸から直接的に合成される。例えば、活性化された好中球からの過剰ＬＴＡ４は、細胞内経路によって細胞に入り得る。体内のほとんどの細胞は、ＬＴＡ４ヒドロラーゼを有するため、ＬＴＢ４を生成することができる。血小板および内皮細胞は、ＬＴＣ４シンターゼを有するため、細胞内経路によってＬＴＡ４を与えられる際に、ＬＴＣ４を作ることができる。
【０１０４】
アラキドン酸は、多価不飽和脂肪酸であり、主として、身体の細胞の膜の中に存在する。細胞の外部から炎症性刺激が与えられると、カルシウムが放出され、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）および５−ＬＯに結合する。細胞活性化は、ＰＬＡ２および５−ＬＯの、細胞質から小胞体および／又は核膜への転位をもたらし、そこでは、ＦＬＡＰの存在下で、放出されたアラキドン酸が、５−ＨＰＥＴＥ中間物を介して、エポキシドＬＴＡ４に転換される。細胞型によって、ＬＴＡ４は、核結合のＬＴＣ４シンターゼによってＬＴＣ４に、又は細胞基質のＬＴＡ４ヒドロラーゼの作用によってＬＴＢ４にすぐに転換され得る。ＬＴＢ４は、まだ特徴付けられていない輸送体によって細胞から排出され、２つのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、即ちＢＬＴ１Ｒ又はＢＬＴ２Ｒのうちの１つへの高親和性結合を介して、他の細胞、又はＬＴＢ４が作られた細胞を活性化し得る。ＬＴＣ４は、ＭＲＰ−１アニオンポンプを介して血液に排出され、γ−グルタミルトランスペプチダーゼおよびＬＴＤ４の作用によって急速にＬＴＤ４に転換され、その後、ジペプチダーゼの作用によってＬＴＥ４に転換される。ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４は、まとめて、システイニルロイコトリエン（又は以前はアナフィラキシスの遅反応性物質、ＳＲＳ−Ａ）と呼ばれる。システイニルロイコトリエンは、２つのＧＰＣＲ、即ちＣｙｓＬＴ１Ｒ又はＣｙｓＬＴ２Ｒのうちの１つへの高親和性結合を介して、他の細胞、又はそれらが作られる細胞を活性化する。ＣｙｓＬＴ１受容体は、ヒトの気道好酸球、好中球、マクロファージ、マスト細胞、Ｂリンパ球および平滑筋において見られ、気管支収縮を誘発する。Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．Ｅｐｕｂ．Ａｕｇ２５（２００５）を参照。ＣｙｓＬＴ２受容体は、ヒトの気道好酸球、マクロファージ、マスト細胞、ヒトの肺血管系中に位置する（Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ３３：１３８０−１３８８；２００３を参照）。
【０１０５】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質はＲＢＬ−２Ｈ３細胞におけるロイコトリエンの形成を制御する、２つの別の多量体を形成することが示された；Ｍａｎｄａｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．，１０１，６５８７−６５９２（２００４）を参照のこと。第１の複合体は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のホモダイマー又はホモトリマーの形成したものであり、第２の複合体は、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質およびＬＴＣ４シンターゼに関する、ヘテロダイマー又はヘテロトリマーの形成したものである。ＬＴＣ４シンターゼの５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質との密な関連性、およびＬＴＣ４シンターゼの低い発現レベルは、すべてのＬＴＣ４シンターゼが、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質と、ヘテロマルチマーにおいて結ばれていることを示唆する。ＬＴＣ４の形成が、恐らくヘテロダイマー又はヘテロトリマーを介して制御される一方で、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のホモダイマー又はホモトリマーは、その後ＬＴＢ４への転換に利用可能となる、ＬＴＡ４の生成を制御する。５−リポキシゲナーゼの阻害は、ロイコトリエンの形成の完全な下流の（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍ）阻害をもたらす。対照的に、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の異なる多量体の存在は、各多量体に対して選択的な、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターの調製を介して、ＬＴＢ４又はシステイニルロイコトリエンＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４の生成の阻害を異なって制御する可能性を生じさせる。
【０１０６】
疾患又は疾病へのロイコトリエンの関与
【０１０７】
疾患へのロイコトリエンの関与は、文献に詳細に記載される。例えばＢｕｓｓｅ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ２６：８６８−７９，１９９６；Ｏ’Ｂｙｒｎｅ，Ｃｈｅｓｔ１１１（Ｓｕｐｐ．２）：２７Ｓ−３４Ｓ，１９７７；Ｓｈｅｆｔｅｌｌ，Ｆ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，４０：１５８−１６３，２０００；Ｋｌｉｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，６６：１１６６−１１７０，１９５０；Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，４２：６７７−６７９，１９８３を参照。ロイコトリエン生成は、ヒトの皮膚における炎症反応を示した。ヒトの疾患へのロイコトリエンの関与についての証拠は、乾癬において見られ、そこで、ロイコトリエンは乾癬病変において検出された（Ｋｒａｇｂａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１９：５４８−５５２，１９８３を参照）。
【０１０８】
例えば、炎症反応は、局所血管における３つのタイプの変化を反映すると示唆された。
主要な変化は、血管径の増大であり、これは、局部血流量増加に帰結し、温度の上昇、発赤および、特に微小血管の表面に沿った、血流速度の減少につながる。第２の変化は、循環する白血球の結合を促進する接着分子を発現させる、血管の内側を覆う血管内皮細胞の活性化である。遅くなった血流および誘発された接着分子の組み合わせは、血管外遊走として知られるプロセスである、白血球が内皮に付き、組織へ遊走することを可能にする。これらの変化は、活性化マクロファージによって生成されたサイトカインおよびロイコトリエンによって開始される。一旦炎症が始まると、感染の部位へ引きつけられる最初の細胞は、一般に好中球である。その後、単球が続き、これは、より多くの組織マクロファージに分化する。炎症の後期において、好酸球およびリンパ球などの他の白血球もまた、感染した部位に入る。局所血管における第３の主な変化は、血管透過性の増大である。一緒に堅く連結される代わりに、血管壁の内側を覆う内皮細胞は、分離し、血液からの流体およびタンパク質の流出および組織中のそれらの局所的蓄積につながる。（Ｊａｎｅｗａｙ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ，  ５ｔｈ  ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１を参照）。
【０１０９】
ＬＴＢ４は、分離された気管および肺実質の比較的弱い収縮をもたらし、これらの収縮は、シクロオキシゲナーゼのインヒビターによって部分的に遮断され、これは、収縮が、プロスタグランジンの放出に後続することを示唆する。しかしながら、ＬＴＢ４は、マスト細胞の好酸球および前駆体に対する強力な走化性物質であることが示され、およびＬＴＢ４受容体のＢＬＴ１−／−ノックアウトマウスは、好酸球性炎症およびＴ細胞媒介性のアレルギー性気道過敏性から保護される。（Ｍｉｙａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７４：４９７９−４７８４；Ｗｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ２０１：１９６１−１９７１（２００５））。ＬＴＢ４も、リューマチ関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｓ）における関節液中で増加すること（Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎａｌｓ  Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ４２：６７７−６７９（１９８３）、およびラット（Ｃａｓｔｒｏ  ｄａ  Ｒｏｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４９７：８１−８６（２００４））およびマウス（Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ８３：１２２−１３０（２００８））の両方における、関節炎の関節痛に関係することが示された。さらに、ＬＴＢ４は、皮内ノシセプチン（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ  ｎｏｃｉｏｃｅｐｔｉｎ）のかゆみ関連疼痛および炎症反応を媒介する（Ａｎｄｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １２３：１９６−２０１  （２００４）。ＬＴＢ４は、２つのアテローム硬化性のマウスモデル、即ち低密度リポタンパク受容体（ＬＤＬｒ−／−）およびアポリポタンパク質Ｅ欠損（ＡｐｏＥ−／−）のマウスで、アテローム硬化症の進行を増強する（Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２２：４４３−４４９（２００２）；Ｓｕｂｂａｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓ．ｃ  Ｂｉｏｌ．２４：３６９−３７５（２００４）；Ｈｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１１２：５７８−５８６（２００５）を参照）。ＬＴＢ４はまた、アテローム硬化性の進行の既知のエンハンサーである、ヒトの単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）を増加させると示された（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２４：１７８３−１７８８，２００４）。
【０１１０】
ロイコトリエンＣ４およびＤ４は、強力な平滑筋収縮剤であり、ヒトを含む様々な種における気管支収縮を促進する（Ｄａｈｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２８８：４８４−４８６，１９８０）。これらの化合物は、大きな血行力学作用を有し、冠状血管を収縮させ、および心拍出量の効率の低下をもたらす（Ｍａｒｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ｅｄ．Ｂｙ  Ｒ．Ｌｅｖｉ  ａｎｄ  Ｒ．Ｄ．Ｋｒｅｌｌ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．５２４：３２１−３３３，１９８８）。ロイコトリエンはまた、血管収縮剤として作用するが、異なる血管床に対して著しい差異が存在する。ロイコトリエンが、心筋虚血に続く心臓の再潅流損傷の一因となることを示唆する報告がある（Ｂａｒｓｔ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌａｎｅ，    Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１４：３８３−３８７，１９８５；Ｓａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，２２：１４２−１４８，１９８８）。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は、ＣｙｓＬＴ２受容体および恐らく他のまだ定義されていないＣｙｓＬＴ受容体の活性化を介して、恐らく毛細血管内皮細胞の退縮を促進することによって、血管透過性を直接的に増大させる［Ｌｏｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ２３：ｅ３２−３６．（２００３）を参照］。尿中のＬＴＥ４は、疾患におけるシステイニルロイコトリエンの生成の測定値であり、呼吸器疾患（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ５８４−５８８（１９８９））、循環器疾患（Ｃａｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８５：２３０−２３６（１９９２））、および鎌状赤血球症（Ｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．８４：２３１−２３３（２００９）を参照）において増大することが示された。
【０１１１】
５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質に呼応する５−リポキシゲナーゼが、ロイコトリエンの合成のための経路における第１工程（ｓｔｅｐ）を実行するため、ロイコトリエン合成経路における５−リポキシゲナーゼの役割は重要である。それ故、ロイコトリエン合成経路は、一例として、血管および炎症性の障害、増殖性疾患、および非癌性障害を含む、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置に有用な化合物に多くの標的を提供する。
【０１１２】
本明細書に記載される、方法、化合物、医薬組成物および薬剤を使用して処置される、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病は、限定されないが、骨の疾患および障害、循環器の疾患および障害、炎症性の疾患および障害、皮膚科学的な疾患および障害、眼の疾患および障害、癌および他の増殖性の疾患および障害、例えば喘息のような呼吸器の疾患および障害、および非癌性障害を含む。
【０１１３】
処置選択
【０１１４】
ロイコトリエンは、喘息を有する患者の気道の炎症の一因となることが知られる。モンテルカスト（Ｓｉｎｇｌａｉｒ（登録商標））などのＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストは、喘息およびアレルギー性鼻炎に効果的であることが示された［Ｒｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ１５８：１２１３−１２２０（１９９８）；Ｐｈｉｌｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ  Ａｌｌｅｒｇｙ３２：１０２０−１０２８（２００２）］。ＣｙｓＬＴ１Ｒアンタゴニストのプランルカスト（オノン）およびザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））も、喘息に効果的であることが示された。
【０１１５】
５−リポキシゲナーゼの幾つかのインヒビターが記載された：Ｚｙｆｌｏ（登録商標）（ジレウトン；喘息の予防および処置のためにＦＤＡによって認可された，Ｉｓｒａｅｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ１１９：１０５９−１０６６）；ＺＤ２１３８（６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン）、これは、アスピリン誘導性喘息に起因するＦＥＶ１の低下を阻害するのに有効であることを示した（Ｎａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｏｒａｘ，４９，７４９−７５６，１９９４）；ＣＪ−１３，６１０；（Ｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５３，９６５−９７３，２００５）；ＭＫ０６３３；ＡＢＴ−７６１（アトレレウトン；Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１９５５−１９６８）；ＡＺＤ−４４０７［５−（（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−ピラン−４−イル）チオフェン−２−イル）スルファニル）−１−メチルインドリン−２−オン］（欧州特許ＥＰ６２３６１４）；Ｌ−７３９，０１０（［１Ｓ，５Ｒ］−３−シアノ−１−（３−フリル）−６−｛６−［３−（３−ヒドロキシ−６，８−ジオキサビシクロ［３．２．１］オクタニル）］ピリジン−２−イル−メトキシル｝ナフタレン）（Ｈａｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２８６６−２８７５，１９９７）；Ｗｙ−５０，２９５（（Ｓ）−２−（２−（（キノリン−２−イル）メトキシ）ナフタレン−７−イル）プロパノアートトロメタミン）（Ｍｕｓｓｅｒ  ａｎｄ  Ｋｒｅｆｔ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，１５，７３−８０，１９９０）、およびＴＭＫ６８８（Ｔｏｈｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ，２７，１１０−１１８，１９９７を参照）。Ｙｏｕｎｇ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，６７１−６８５，１９９９  ａｎｄ  Ｗｅｒｚ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１５，５０５−５１９，２００５もまた参照のこと。５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の幾つかのインヒビターも記載された：ＭＫ８８６（２−（（１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−５−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン酸（Ｇｉｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６７，４５６−４６４，１９８９）；ＭＫ５９１（２−（（５−（（キノリン−２−イル）メトキシ）−１−（４−クロロベンジル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）−２−メチルプロパン酸（Ｂｒｉｄｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）；ＢＡＹ  Ｘ１００５（（Ｒ）−２−（４−（（キノリン−２−イル）メトキシ）フェニル）−２−シクロペンチル酢酸）（Ｆｒｕｃｈｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，３８，１８８−１９５，１９９３）；ＶＭＬ−５３０（Ａｂｔ−０８０；Ｋｏｌａｓａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３，３３２２−３３３４，２０００）；およびＥＴＨ６１５（Ｋｉｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈａｒｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，６８，１２５−１３０，１９９１）。Ｍｕｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，２５０１−２５２４，１９９２；Ｂｒｏｏｋｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，Ｖｏｌ．３９，Ｎｏ．１４，２６２９−２６５４；Ｓｔｅｉｎｈｉｌｂｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６（１）：７１−８５，１９９９；Ｒｉｅｎｄｅａｕ，Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．，１５（１４）：３３５２−５，２００５；Ｆｌａｍａｎｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６２（２）：２５０−６，２００２；Ｆｏｌｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６１（２Ｐｔ２）：Ｓ１１２−６，２０００；Ｈａｋｏｎａｒｓｏｎ，ＪＡＭＡ，２９３（１８）：２２４５−５６，２００５）．ＡＭ１０３（ＧＳＫ２１９０９１４）Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００９；ＡＭ８０３（ＧＳＫ２１９０９１５），ＡＭ６７９，ＡＭ６４３；ＣＪ−１３６１０…もまた参照のこと。
【０１１６】
５−リポキシゲナーゼ阻害は、血管炎症に関する、単球、好中球、および他の細胞からＬＴＢ４を減少させ、それによって、アテローム硬化性の進行を低下させる。ＦＬＡＰインヒビターのＭＫ−８８６は、ブタの頚動脈損傷モデルにおいて血管形成術後の血管収縮反応を減少させることを示した。Ｐｒｏｖｏｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２３：２５１−２５８（１９９８）を参照。ＭＫ−８８６はまた、内皮傷害のラットの光化学モデルにおいて大腿動脈内膜過形成を抑えることを示した。Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７９：６３５−６３９（１９９８）。５−リポキシゲナーゼインヒビターのジレウトンは、マウスモデルにおいて腎虚血を低下させることを示した。Ｎｉｍｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．６６：２２０−２２７（２００４）を参照。５−リポキシゲナーゼインヒビターのＣＪ−１３６１０は、変形性関節症のラットモデルにおいて慢性の炎症性疼痛を減らすことを示した（Ｃｏｒｔｅｓ−Ｂｕｒｇｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．６１７：５９−６７（２００９）を参照）。
【０１１７】
ロイコトリエン経路モジュレーターは、ほんの一例として、（ｉ）炎症（例えばＬｅｆｆ  ＡＲ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００１，８６（Ｓｕｐｐｌ．１）４−８；Ｒｉｃｃｉｏｎｉ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ  Ｓｃｉ．２００４，３４（４）：３７９−８７０を参照）；（ｉｉ）喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸、幼児期発症の喘息、成人期発症の喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息を含む、呼吸器疾患（例えばＲｉｃｃｉｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｓｃｉ．，ｖ３４，３７９−３８７（２００４）を参照）；（ｉｉｉ）慢性気管支炎又は気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／又は気道炎症および嚢胞性線維症を含む、慢性閉塞性肺疾患（例えばＫｏｓｔｉｋａｓ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ２００４；１２７：１５５３−９を参照）；（ｉｖ）疾患又は疾病における、増加した粘膜の分泌および／又は浮腫（例えばＳｈａｈａｂ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．，２００４；１１８；５００−７を参照）；関節炎疾患に関する関節炎の疾患および疼痛（Ｃａｓｔｒｏ  ｄａ  Ｒｏｃｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．４９７：８１−８６（２００４）；Ｇｕｅｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｅｕｋ．Ｂｉｏｌ８３：１２２−１３０（２００８）；Ｃｏｒｔｅｓ−Ｂｕｒｇｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．６１７：５９−６７（２００９）を参照）；血管収縮、アテローム硬化性およびその後遺症、心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を含む、循環器疾患（例えばＪａｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，ｖ２５，３１５−３２２（２００４）およびＭｅｈｒａｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．，ｖ１４，４４７−４５７（２００３）を参照）；（ｖｉ）臓器虚血および／又はエンドトキシンショックに続く、臓器再潅流傷害を減少させること（例えばＭａｔｓｕｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．２００５Ａｕｇ；７１（８）：７１７−２０を参照）；（ｖｉｉ）血管収縮を減らすこと（例えばＳｔａｎｋｅ−Ｌａｂｅｓｑｕｅ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３Ｓｅｐ；１４０（１）：１８６−９４を参照）；（ｖｉｉｉ）血圧増加を低らす又は予防すること（例えばＳｔａｎｋｅ−Ｌａｂｅｓｑｕｅ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３Ｓｅｐ；１４０（１）：１８６−９４，ａｎｄ  Ｗａｌｃｈ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００２Ｄｅｃ；１３７（８）：１３３９−４５を参照）；（ｉｘ）好酸球および／又は好塩基球および／又は樹状細胞および／又は好中球および／又は単球の動員を防ぐこと（例えばＭｉｙａｈａｒａ  Ｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５Ａｐｒ１５；１７４（８）：４９７９−８４を参照）；（ｘ）骨減少症、骨粗鬆症、パジェット病、癌お��び他の疾患を含む異常な骨の再形成の損失又は増加（例えばＡｎｄｅｒｓｏｎ  ＧＩ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ  Ｍａｔｅｒ  Ｒｅｓ．２００１；５８（４）：４０６−１４０を参照）；（ｘｉ）眼の炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、および乳頭結膜炎（例えばＬａｍｂｉａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，ｖ１２１，６１５−６２０（２００３）を参照）；（ｘｉｉ）限定されないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後の認知機能障害、偏頭痛などを含む、ＣＮＳ障害（例えばｄｅ  Ｓｏｕｚａ  Ｃａｒｖａｌｈｏ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００２，Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；４２（１０）：１０４４−７；Ｓｈｅｆｔｅｌｌ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２０００，Ｆｅｂ；４０（２）：１５８−６３を参照）；（ｘｉｉｉ）末梢神経障害／神経因性疼痛、脊髄損傷（例えばＡｋｐｅｋ  ＥＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎｅ，１９９９，Ｊａｎ１５，２４（２）：１２８−３２を参照）、脳浮腫および頭部損傷；（ｘｉｖ）限定されないが、膵臓癌、および他の固形物又は、血液の腫瘍を含む癌（例えばＰｏｆｆ  ａｎｄ  Ｂａｌａｚｙ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ，ｖ３，１９−３３（２００４）ａｎｄ  Ｓｔｅｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，ｖ８，４６７−４８３（１９９９）を参照）；（ｘｖ）エンドトキシンショックおよび敗血症性ショック（例えばＬｅｉｔｅ  ＭＳ，ｅｔ  ａｌ．，Ｓｈｏｃｋ．２００５Ｆｅｂ；２３（２）：１７３−８を参照）；（ｘｖｉ）関節リウマチおよび変形性関節症（例えばＡｌｔｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．２００４Ｆｅｂ；６３（２）：１７０−６を参照）；（ｘｖｉｉ）ほんの一例として慢性胃炎、好酸球性胃腸炎、および胃の運動機能障害を含む増加したＧＩ疾患の予防（例えばＧｙｏｍｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．，ｖ１１，９２２−９２７（１９９６）；Ｑｕａｃｋ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ｖ１８，２４（２００５）；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００５Ｊｕｎ；８５（６）：８０８−２２を参照）；（ｘｖｉｉｉ）ほんの一例として、糸球体腎炎、シクロスポリン腎毒性の腎虚血再灌流を含む腎臓疾患。（例えばＧｕａｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，ｖ５６，２６１−２６７；Ｂｕｔｔｅｒｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，ｖ５７，２５８６−２５９３（２０００）；Ｇｕａｓｃｈ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．１９９９；５６：２６１−７；Ｂｕｔｔｅｒｌｙ  ＤＷ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．２０００；５７：２５８６−９３を参照）；（ｘｉｘ）急性又は慢性の腎機能不全を予防又は処置すること（例えばＭａｃｃａｒｒｏｎｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．１９９９；１０：１９９１−６を参照）；（ｘｘ）２型糖尿病（例えばＶａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００３，１６（１）：８５−９４；Ｐａｒｌａｐｉａｎｏ  Ｃ��ｅｔ  ａｌ．，ＤｉａｂｅｔｅｓＲｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，１９９９，Ｏｃｔ，４６（１）：４３−５を参照）；（ｘｘｉ）急性腎盂腎炎を持つ腎臓のような１つ以上の実質臓器又は組織内にある急性感染症の炎症性の態様を減少すること（例えばＴａｒｄｉｆ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９４，Ｊｕｌ，３８（７）：１５５５−６０を参照）；（ｘｘｉｉ）好酸球の動員又は活性化に関する急性又は慢性の障害を予防又は処置すること（例えばＱｕａｃｋ  Ｉ，ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００５；５：２４を参照）；（ｘｘｉｉｉ）（選択的又は非選択的シクロオキシゲナーゼ−１又は２インヒビターを含む）非ステロイド性抗炎症剤によって引き起こされる消化管の急性又は慢性のびらん性疾患又は運動機能障害を予防又は処置すること（例えばＭａｒｕｓｏｖａ  ＩＢ，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｋｓｐ．Ｋｌｉｎ．Ｆａｒｍａｋｏｌ．，２００２，６５：１６−８およびＧｙｏｍｂｅｒ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，１９９６，１１，９２２−７；Ｍａｒｔｉｎ  Ｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００５，１７：９８３−６を参照）；（ｘｘｉｖ）ほんの一例として、家族性地中海熱を含むメタボリック症候群の処置（例えばＢｅｎｔａｎｃｕｒ  ＡＧ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．，２００４，Ｊｕｌ−Ａｕｇ，２２（４Ｓｕｐｐｌ．３４）：Ｓ５６−８；を参照）；および（ｘｘｖ）肝腎症候群を処置すること［例えばＣａｐｅｌｌａ  ＧＬ．，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ．２００３Ａｐｒ；６８（４）：２６３−５を参照］、などを含む様々な疾患又は疾病の処置に使用された。
【０１１８】
ロイコトリエン合成経路インヒビターの同定
【０１１９】
単独で又は他の薬物と組み合わせるかのいずれかで有効であり、最小のマイナスの副作用をもたらす、新規の５−リポキシゲナーゼインヒビターの開発および試験は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾患、障害、又は疾病を処置するのに有益である。本明細書に記載されるロイコトリエン合成経路のインヒビターは、ロイコトリエンの形成を防ぐ又は減少させる経路の任意の工程を標的にし得る。このようなロイコトリエン合成インヒビターは、一例として、５−リポキシゲナーゼ、又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質のレベルで阻害することができ、それ故、ロイコトリエン経路における様々な生成物の形成を最小限にし、それによって、細胞において利用可能な、このような化合物の量を減少させる。ロイコトリエン合成インヒビターは、ロイコトリエン合成経路においてタンパク質に結合する、それらの能力に基づいて、同定され得る。例えば、５−リポキシゲナーゼインヒビターは、サイトゾル画分又は精製した５−リポキシゲナーゼにおける中間生成物である５−ＨＰＥＴＥ／５−ＨＥＴＥの形成の阻害に基づいて、ＨＰＬＣ又は分光光度測定法によって、又は刺激されたヒトの白血球からのＬＴＢ４生成の阻害によって、又は刺激されたヒトの血液からのＬＴＢ４生成の阻害によって測定される生成物（ＬＴＢ４特異性のＥＬＩＳＡによって両方の場合において測定された生成物ＬＴＢ４）で同定され得る。
【０１２０】
化合物
【０１２１】
本明細書には、５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物が記載される。本明細書にはまた、そのような化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物および薬学的に許容可能なプロドラッグが記載される。少なくとも１つのそのような化合物、又はそのような化合物の、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物又は薬学的に許容可能なプロドラッグなどを含む、医薬組成物が提供される。
【０１２２】
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物が提供される。式（Ｉ）は以下のようであり：
【０１２３】
【化５】
2013515677.tif 000006
【０１２４】
式中：
Ａは、置換又は非置換のヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｌ）又はシクロヘテロアルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
各々のＲ３は、独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、テトラゾール、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
Ｒ４は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、又はＣＯＲ１０であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はハロアルキルであり、
各々のＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
各々のＲ８は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル（例えば、フルオロアルキル）、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは置換又は非置換のヘテロアリールであり、又は、２つのＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれると、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、
各々のＲ１０は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは置換又は非置換のヘテロアリールであり、又は、２つのＲ１０は、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれると、置換又は非置換の炭素環、又は非置換のヘテロ環を形成し、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、又はＣ１−Ｃ３ヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０〜３であり、
各々のｎは、独立して、０〜３である。
【０１２５】
具体的な実施形態において、Ａは、５員ヘテロアリールである。他の具体的な実施形態において、Ａは、５員シクロヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ａは、
【０１２６】
【化６】
2013515677.tif 000007
【０１２７】
Ｑ３は、Ｃ又はＮであり、
Ｑ５は、Ｃであり、
Ｑ４は、ＣＲ７、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、又はＮであり、および
−−−−によって表わされる各々の結合は、独立して、単結合又は二重結合である。
【０１２８】
具体的な実施形態において、Ｑ３およびＱ４をつなげる結合は二重結合であり、Ｑ４およびＱ５をつなげる結合は二重結合であり、あるいはＱ４はＯ又はＳである。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）の構造を有し：
【０１３０】
【化７】
2013515677.tif 000008
【０１３１】
式中、
Ｑ１およびＱ２は、独立して、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ７、Ｏ、Ｃ＝Ｘ、又はＳであり、
Ｑ３は、Ｃ又はＮであり、
Ｑ５は、Ｃであり、
Ｑ４は、ＣＲ７、Ｓ、Ｏ、ＮＲ８、又はＮであり、
Ｑ６は、Ｎ又はＣＲ７であり、
各々のＸは独立してＯ、ＮＲ８であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＯＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のシクロヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
各々のＲ３は、独立して、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、テトラゾール、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
Ｒ４は、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、又はヘテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、又はＣＯＲ１０であり、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、又はハロアルキルであり、
各々のＲ７は、独立して、Ｈ、ハロ、ＣＯ２Ｒ８、ＣＯＮＲ９２、ＣＮ、ＣＨＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ８、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、ＯＲ８、ＳＲ８、ＮＲ９２、又はＣＯＲ８であり、
各々のＲ８は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル（例えば、フルオロアルキル）、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、又は置換又は非置換のヘテロアリールであり、
各々のＲ９は、独立して、Ｈ、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは置換又は非置換のヘテロアリールであり、又は、２つのＲ９は、それらが結合される窒素と一緒に取り込まれると、置換又は非置換のヘテロ環を形成し、
各々のＲ１０は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、あるいは置換又は非置換のヘテロアリールであり、
又は、２つのＲ１０は、それらが結合される炭素と一緒に取り込まれると、置換又は非置換の炭素環、あるいは置換又は非置換のヘテロ環を形成し、
Ｌ１は、Ｏ、ＮＲ８、Ｓ、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、又はＣ１−Ｃ３ヘテロアルキレンであり、
Ｌ２は、単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、
ｍは、０〜３であり、
各々のｎは、独立して、０〜３であり、および
−−−−によって表わされる各々の結合は、独立して、単結合又は二重結合である。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、およびＱ５によって形成された環は、シクロヘテロアルキル、又はヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｎ、ＣＲ７、又はＯである。幾つかの実施形態において、Ｑ１は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｑ１は、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｑ１は、Ｏである。幾つかの実施形態において、Ｑ２は、Ｎ、又はＣ＝Ｘである。特定の実施形態において、Ｑ２は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｑ２は、Ｃ＝Ｏである。特定の実施形態において、Ｑ３は、Ｃである。幾つかの実施形態において、Ｑ３は、Ｎである。特定の実施形態において、Ｑ４は、Ｎ、ＣＲ７、Ｓ、又はＯである。幾つかの実施形態において、Ｑ４は、ＣＨである。特定の実施形態において、Ｑ４は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｑ４は、Ｓである。特定の実施形態において、Ｑ４は、Ｏである。
【０１３３】
特定の実施形態において、基（ＩＩＡ）：
【０１３４】
【化８】
2013515677.tif 000009
【０１３５】
は以下の構造のうちの１つを有する：
【０１３６】
【化９】
2013515677.tif 000010
【０１３７】
幾つかの実施形態において、Ａは、基（ＩＡ）又は（ＩＩＡ）である。
【０１３８】
より具体的な実施形態において、環Ａ（又は基（ＩＡ）又は基（ＩＩＡ））は、以下の構造の１つを有する：
【０１３９】
【化１０】
2013515677.tif 000011
【０１４０】
さらにより具体的な実施形態において、環Ａ（又は基（ＩＡ）又は基（ＩＩＡ））は、以下の構造を有する：
【０１４１】
【化１１】
2013515677.tif 000012
【０１４２】
他の具体的な実施形態において、環Ａ（又は基（ＩＡ）又は基（ＩＩＡ））は、以下の構造を有する：
【０１４３】
【化１２】
2013515677.tif 000013
【０１４４】
幾つかの実施形態において、Ｒ４は、ハロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ４は、フッ素化メチルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５は、ＣＯＲ１０であり、ＣＯＲ１０のＲ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヘテロアルキル、又はＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、エチル又はハロエチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、エチルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、Ｌ１は、Ｓ、Ｃ１−Ｃ３アルキレン、又はＣ１−Ｃ３ヘテロアルキレンである。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−、又はＣＨ２ＮＨ−である。特定の実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２−である。幾つかの実施形態において、Ｌ１は、−ＣＨ２ＮＨ−である。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、Ｑ６は、Ｎである。特定の実施形態において、Ｑ６は、ＣＲ７である。幾つかの実施形態において、Ｑ６は、ＣＲ７であり、ＣＲ７のＲ７は、ハロである。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、ｍは、０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｍは、０である。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、各々のＲ３は、独立して、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【０１５１】
特定の実施形態において、Ｌ２は、単結合である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、又はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。特定の実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２である。幾つかの実施形態において、Ｌ２は、ＣＨ２である。特定の実施形態において、Ｌ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２Ｒ８である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯ２Ｅｔである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２である。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２であり、そこでは、ＣＯＮＲ９２基の中の１つのＲ９は、Ｈである。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２であり、そこでは、ＣＯＮＲ９２基の中の１つのＲ９はアルキルであり、もう１つは、ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２であり、そこではＣＯＮＲ９２基の中の１つのＲ９は、ＣＨ３であり、もう１つは、ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２であり、そこでは、一緒に取り込まれたＣＯＮＲ９２基の２つのＲ９は、複素環を形成する。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＯＮＲ９２であり、ここで、一緒に取り込まれたＣＯＮＲ９２基の２つのＲ９は、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）２−を形成する。特定の実施形態において、Ｒ２は、ＣＮである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、テトラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、モルホリノである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ヒドロキシ置換アルキル（  ｈｙｄｒｏｘｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）である。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のシクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のアリールである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、フルオロ置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、アルキル置換されたフェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル−スルフォニル置換されたフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のピリジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、非置換のピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ヘテロアルキル置換されたピリジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、メトキシ置換されたピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ置換されたピリジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、アルキル置換されたピリジルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、メチル置換されたピリジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のＮ−アルキル−ピリドニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｎ−メチル−ピリドニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のキノリニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のイソキノリニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換のキノリノニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＲ８である。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＲ８であり、およびＣＯＲ８基のＲ８は、アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、ＣＯＣＨ３である。幾つかの実施形態において、各々のｎは、独立して、０、１、又は２である。特定の実施形態において、各々のｎは、２である。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、表１に定義される通りである。幾つかの実施形態において、−Ｌ２−Ｒ２は、表１に定義される通りである。幾つかの実施形態において、−Ｌ１−は、表１に定義される通りである。幾つかの実施形態において、環Ａは、表１に定義される通りである。幾つかの実施形態において、Ｑ６は、表１に定義される通りである。
【０１５５】
具体的な実施形態において、表１の化合物は、本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの化合物は、表１に明記される置換基の、任意の１つ又は２つ、あるいは任意の他の組み合わせを含む。
【０１５６】
【化１３】
2013515677.tif 000014
【０１５７】
【表１−１】
2013515677.tif 000015
【０１５８】
【表１−２】
2013515677.tif 000016
【０１５９】
【表１−３】
2013515677.tif 000017
【０１６０】
【表１−４】
2013515677.tif 000018
【０１６１】
【表１−５】
2013515677.tif 000019
【０１６２】
【表１−６】
2013515677.tif 000020
【０１６３】
【表１−７】
2013515677.tif 000021
【０１６４】
【表１−８】
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【０１６５】
【表１−９】
2013515677.tif 000023
【０１６６】
【表１−１０】
2013515677.tif 000024
【０１６７】
【表１−１１】
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【０１６８】
【表１−１２】
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【０１６９】
【表１−１３】
2013515677.tif 000027
【０１７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾル−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１）；７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾル−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸（化合物１−２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−３）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（化合物１−５）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−７）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−２−イミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−８）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−９）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１１）；７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１３）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１４）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−１５）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−１６）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１７）；１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−１８）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−１９）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２１）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−２２）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−２３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−２６）；３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２７）；３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−２８）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−２９）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３０）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−３１）；３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−３２）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバルデヒド（化合物１−３３）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−３５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−３６）；３−（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオン酸エチルエステル（化合物１−３７）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−３８）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝アクリル酸メチルエステル（化合物１−３９）；３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸（化合物１−４０）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸（化合物１−４１）；３−（｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）プロピオニトリル（化合物１−４２）；（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリルアミド（化合物１−４３）；１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール（化合物１−４４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−７−［４−（１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン（化合物１−４５）；３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−４７）；３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−４８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−４９）；１，１−ジオキソ−１λ６−チアゾリジン−３−イル）−｛
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−メタノン（化合物１−５０）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（化合物１−５１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−５２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５３）；１−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−エタノン（化合物１−５４）；３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルアミド（化合物１−５５）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−５６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５７）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−５８）；３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−５９）；２−｛１−［２−エチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（化合物１−６０）；１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６４）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−６５）；３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル（化合物１−６６）；３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６７）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−６８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−６９）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−７０）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（化合物１−７１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−７２）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−７３）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（化合物１−７４）；４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７５）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７６）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７７）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−７８）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−７９）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８０）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８１）；７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−８２）；４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８３）；３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８４）；３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８５）；７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８６）；３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８７）；３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）（化合物１−８８）；又は３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（化合物１−８９）である。幾つかの実施形態において、本明細書には、このような化合物の１つの、薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物が提供される。
【０１７１】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１７２】
化合物のさらなる形態
【０１７３】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の立体中心を備え得、各中心は、Ｒ又はＳ配置において存在し得る。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体（ｓｔｅｒｏｉｓｏｍｅｒｓ）の分離は、クロマトグラフィーによって行われ得る。あるいは、個々の立体異性体は、一対のジアステレオマーを形成するために化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、そのジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって獲得され得る。エナンチオマーの分割が、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマーの誘導体を使用して行われ得る一方で、分離できる複合体も可能である（例えば、結晶のジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これらの相違点を利用することにより容易に分離され得る。ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーによって、又は溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離され得る。その後、ラセミ化に帰結しない任意の実用的な手段によって、分割剤と共に、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な、当該技術のより詳細な記載は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，”Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１において見られ得、このような開示の為に参照することによって本明細書に組み込まれる。立体異性体はまた、立体選択的な合成によって得られ得る。
【０１７４】
幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に記載される式の範囲内に含まれる。
【０１７５】
幾つかの場合において、本明細書に記載される環式化合物は、開鎖形態と平衡状態にあり得る。閉じた環式形態の他、閉じた環式形態と平衡状態にある、対応する開鎖形態も、本開示の一部とみなされる。
【０１７６】
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物の、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体としても知られる）、又は薬学的に許容可能な塩と同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール、およびその同等物などの薬学的に許容可能な溶媒和物を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態でも存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとみなされる。
【０１７７】
限定されないが、アセトニトリル、エタノール、水溶性のジオキサンなどの適切な不活性有機溶媒において、限定されないが、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなどの還元剤により、０〜８０℃までで処置することによって、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの化合物のＮ−オキシドから、酸化されていない形態における式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの化合物を調製することが出来る。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと転換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。限定されない、プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であり、水溶性が移動性に悪影響を与える細胞膜にわたる伝送を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、それは一旦水溶性が有益である細胞内に入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることによって、活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程又はプロセスによって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される。
【０１７９】
プロドラッグを生成するために、活性化合物が、インビボで投与されると再生されるように、薬学的に活性な化合物は修正される。プロドラッグは、薬物の代謝的安定性又は輸送特性を変更するか、副作用又は毒性を遮蔽するか、薬物の香味を改善するか、又は薬物の他の特徴又は特性を変更するように設計され得る。薬力学的なプロセスおよびインビボでの薬物代謝の知識によって、当業者は、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、その化合物のプロドラッグを設計することができる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ３５２−４０１，Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照）。
【０１８０】
プロドラッグがインビボで代謝されることによって、本明細書に明記されるような誘導体を生成する、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、他の誘導体又は活性化合物のためのプロドラッグであり得る。
【０１８１】
幾つかの状況において、プロドラッグは親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物以上に医薬組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を増強する修飾因子として使用するための、可逆的な薬物誘導体として設計され得る。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ；  ａｎｄ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照の上、全てはこのような開示の為、本明細書に組み込まれている。
【０１８２】
本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応を起こしやすく、それ故、ほんの一例として、ハロゲンのような、芳香環構造上の適切な置換基の取り込みは、この代謝経路を減少、最小化又は除去し得る。
【０１８３】
本明細書に記載される化合物は、（例えば、放射性同位体によって）同位体的に、又は限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む、他の手段によって標識化され得る。
【０１８４】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１つ以上の原子が、通常自然に見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式および構造において列挙されるものと同一である。本明細書の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌを含む。本明細書に記載される特定の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、即ち、２Ｈのような同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加又は必要用量の低減を与え得る。
【０１８５】
追加の又はさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とされる生物体への投与によって代謝されることによって、所望の治療効果を含む、所望の効果を生みだすためにその後使用される、代謝物質を生成する。
【０１８６】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、形成および／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩のタイプは、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基を薬学的に許容可能な：例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸などのような無機酸と反応させることで；あるいは、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、などのような有機酸と反応させることで形成される酸化付加塩；（２）いずれかの親化合物中に存在する酸性プロトン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換される時に形成される塩；あるいは有機塩基を有する同等物を含む。許容可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのような、アミノ酸を有する塩を含む。酸性プロトンを含む化合物で塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【０１８７】
薬学的に許容可能な塩に対する言及が、その溶媒付加形態又は結晶形態、特に溶媒和物又は多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、定比又は不定比量の溶媒のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセスの間に形成され得る。水和物は、溶媒が水である時に形成され、又はアルコラートは、溶媒がアルコールの時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に、都合よく調製又は形成され得る。さらに、本明細書に提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態においても存在し得る。一般的に、溶媒和形態は、本明細書に提供される化合物および方法の目的に対して、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【０１８８】
本明細書に記載される化合物は、限定されないが、非晶質の形態、製粉された形態およびナノ微粒子の形態を含む、様々な形態であり得る。さらに、本明細書に記載される化合物は、多形体としても知られる、結晶形態を含む。多形体は、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学および電気学上の特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶速度、および保管温度などの様々な要因は、単結晶形態を優先させる。
【０１８９】
薬学的に許容可能な塩、多形体、および／又は溶媒和物のスクリーニングおよび特徴付けは、限定されないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、および顕微鏡検査を含む、様々な技術を使用して達成され得る。熱分析は、限定されないが、多形転移を含む熱化学分解又は熱物理プロセス（ｔｈｅｒｍｏ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ）を扱い、このような方法は、多形形態間の関係性を分析し、体重損失を測定して、ガラス転移温度を見出すために、又は賦形剤の適合性研究のために使用される。このような方法は、限定されないが、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および熱重量および赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）を含む。Ｘ線回折法は、限定されないが、単結晶および粉末回折計およびシンクロトロン放射源を含む。使用される様々な分光技術は、限定されないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、およびＮＭＲ（液体および固体の状態）を含む。様々な顕微鏡検査技術は、限定されないが、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を用いた走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、（ガス又は水蒸気雰囲気における）ＥＤＸを用いた走査電子顕微鏡法、ＩＲ顕微鏡検査法、およびラマン顕微鏡検査法を含む。
【０１９０】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１９１】
化合物の調製
【０１９２】
本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を利用して、又はそれらの組み合わせによって達成され得る。
【０１９３】
本明細書に記載される化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせた、当業者に既知の方法を使用して合成され得る。さらに、本明細書に示される溶媒、温度、試薬および他の反応の条件は、当業者によって異なり得る。
【０１９４】
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発物質は、合成され得るか、あるいは限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、又はＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）などの商業的供給源から入手され得る。本明細書に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本明細書に記載される技術および物質と同様に、例えば、ｉｎ  Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ（Ｐｌｅｎｕｍ２０００，  ２００１），ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ１９９９）（これらは全てこのような開示の為に参照によって取り込まれている）に記載される当業者に既知の技術および物質を使用して合成され得る。本明細書に開示されるような化合物の調製の一般的な方法は、当該技術分野における既知の反応に由来し得、その反応は、本明細書に提供されるような式において見られる様々な部分の導入に対して、当業者によって認識されるような、適切な試薬および条件の使用によって修正され得る。参考として、模式図１の合成方法は、本明細書に記載される化合物を調製するために利用され得る。
【０１９５】
【化１４】
2013515677.tif 000028
【０１９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のどちらかの化合物のＲ１の位置での非芳香族置換基は、模式図１に記載されるように、インドリジンをＡｒ−Ｂｒに反応させる代わりに、適切な条件下で、インドリジンを別の望ましい求電子剤と反応させることにより調製され得る。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の合成は模式図２において概説される合成工程から始まる。
【０１９８】
【化１５】
2013515677.tif 000029
【０１９９】
幾つかの実施形態において、構造Ａの化合物は模式図３において概説されるような式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される。
【０２００】
【化１６】
2013515677.tif 000030
【０２０１】
幾つかの実施形態において、構造Ｂの化合物は模式図４において概説されるような式（Ｉ）の化合物を調製するために使用される。
【０２０２】
【化１７】
2013515677.tif 000031
【０２０３】
本明細書を通して、基およびそれらの置換基は、安定した部分および化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０２０４】
特定の用語
【０２０５】
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、請求の範囲の主題が属する、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書における用語に複数の定義がある場合、このセクションの定義が優先する。ＵＲＬ又は他のこのような識別子又はアドレスに対する言及がなされる場合、このような識別子は変更し得、インターネット上の特定の情報は現れたり消えたりするが、同等の情報はインターネットを検索することにより発見され得ることが理解される。それらに対する言及は、このような情報の利用可能性および公共の普及の証拠となる。
【０２０６】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、例示的および説明的に過ぎず、任意の請求の範囲の主題を限定するものではないことを理解されたい。本出願において、単数の使用は、特に別記されない限り、複数を含む。明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと他に指示していない限り、複数の指示対象を含む。本出願において、「又は（ｏｒ）」の使用は、特に別記されない限り、「および（ａｎｄ）／又は（ｏｒ）」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。
【０２０７】
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇの”ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨＥＤ．”Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）  ａｎｄ  Ｂ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参考資料において見出され得る。他に指示されない限り、当該技術分野の技術内で、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換え型ＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。具体的な定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、有機合成化学、および医化学および薬化学に関連して用いられる命名法、およびそれらの検査法および技術は当該技術分野に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤調整、製剤、および送達、および患者の処置に使用され得る。標準的な技術は、組換え型ＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養および形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）に使用され得る。反応および精製技術は、例えば、製造者の仕様書のキットを使用して、又は当該技術分野において通常達成されるように、又は本明細書に記載されるように実行され得る。前述の技術および手順は、当該技術に周知の従来の方法で、および本明細書を通して引用され論じられる、様々な一般的でより具体的な参考文献において記載されるように実行され得る。
【０２０８】
本明細書に記載される方法および組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコル、細胞株、構成物、および試薬に限定されず、そのようなものとして得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語法は、具体的な実施形態を記載する目的に関するに過ぎず、本明細書に記載される方法および組成物の範囲を限定するように意図されていないこともまた理解されたい。
【０２０９】
本明細書で用いられているように、Ｃ１−ＣｘはＣ１−Ｃ２，Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。
【０２１０】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は、「飽和したアルキル」基であり得、これは、アルキル部分が、アルケン又はアルキン部分を全く包含しないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和のアルキル」部分であり得、これは、アルキル部分が、少なくとも１つのアルケン又はアルキンの部分を包含することを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基を指す。アルキル部分は、飽和又は不飽和であろうと、分枝鎖又は直鎖であり得る。構造によって、アルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキレン基）であり得る。
【０２１１】
特定の例において、「アルキル」部分は、１から１０の炭素原子を有し得る（本定義はまた、数字の範囲が指定されない場合の、用語「アルキル」の出現も含むが、本明細書に現れる時はいつも、「１から１０」などの数字の範囲は所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１から１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから１０の炭素原子までを含む原子からなり得ることを意味する）。アルキル基はまた、１〜６つの炭素原子を有する「低級アルキル」であり得る。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」として、又は同様の表示で指定することができる。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１〜４つの炭素原子がアルキル鎖の中にあることを示し、即ち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルの中から選択される。典型的なアルキル基は、全く限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、などを含む。
【０２１２】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、この場合、アルキルは本明細書に定義されている通りである。「低級アルコキシ」は１〜６つの炭素原子を有する。
【０２１３】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が、芳香族基の一部でない、二重結合を形成する一種のアルキル基を指す。つまり、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２から始まり、ここで、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは同じか又は異なり得る。アルケニル基の制限しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。構造によって、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ちアルケニレン基）であり得る。幾つかの実施形態において、アルキニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。
【０２１４】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成する、一種のアルキル基を指す。即ち、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始まり、Ｒは、アルキニル基の残存部分を指し、これは同じ、又は異なり得る。アルキニル基の制限しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡ＣＣＨ３、および、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３を含む。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分岐鎖、直鎖、あるいは環式であり得る。構造によって、アルキニル基はモノラジカル又はジラジカル（即ちアルキニレン基）であり得る。幾つかの実施形態において、アルキニルはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２１５】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、アルキルは、本明細書で定義される通りであり、ｘおよびｙは、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、付着する窒素原子と一緒に取り込まれ、複素環系を随意に形成する。
【０２１６】
「アミド」は、式Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒを備えた化学部分であり、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を通じて結合される）ヘテロアリール、および（環炭素を通じて結合される）ヘテロ脂環式などからなる群から選択される。アミドは、例えば式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物に付けられたアミノ酸又はペプチド分子であり得、それによってプロドラッグを形成する。本明細書に記載される化合物上の任意のアミン又はカルボキシル側鎖は、アミド化（ａｍｉｄｉｆｉｅｄ）され得る。そのようなアミドを作る手順および具体的な基は、当業者に既知であり、このような開示の為に参照によって本明細書に取り込まれている、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９のような参照文献において容易に見出される。
【０２１７】
用語「エステル」は、式ＣＯＯＲを備えた化学部分を指し、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、（環炭素を通じて結合される）ヘテロアリール、および（環炭素を通じて結合される）ヘテロ脂環式からなる基から選択される。本明細書に記載される化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖は、エステル化され得る。そのようなエステルを作る手順および具体的な基は、当業者に既知であり、このような開示の為に参照によって本明細書に取り込まれている、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄＥｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９のような参照文献において容易に見出される。
【０２１８】
本明細書に使用されるように、用語「環」は、任意の共有結合による閉じた構造を指す。環は、例えば、炭素環式（例えばアリールおよびシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリールおよび非芳香族複素環）、芳香族（例えばアリールおよびヘテロアリール）、および非芳香族（例えばシクロアルキルおよび非芳香族複素環）を含む。環は、随意に置換され得る。環は、単環式又は多環式であり得る。
【０２１９】
本明細書に使用されるように、用語「環系」は、１つ、又は１つ以上の環を指す。
【０２２０】
用語「員環」は、任意の環式構造を包含し得る。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を表示するよう意図される。したがって、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは、６員環であり、およびシクロペンチル、ピロール、フランおよびチオフェンは、５員環である。
【０２２１】
用語「縮合された」は、２つ以上の環が、１つ以上の結合を共有する構造を指す。
【０２２２】
用語「炭素環式の」又は「炭素環式」は、環を形成する各々の原子が炭素原子である、環を指す。炭素環式は、アリールおよびシクロアルキルを含む。このように用語は、炭素環式と、環の骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子（即ちヘテロ原子）を包含している、複素環（「複素環式の」）を識別する。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを含む。炭素環式および複素環式とは、随意に置換され得る。
【０２２３】
用語「芳香族」は、非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、この電子系は４ｎ＋２の電子を有し、ここでｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、又は９より多い原子から形成され得る。芳香族は、随意に置換され得る。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えばフェニル）および複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式、又は縮合多環式（ｆｕｓｅｄ−ｒｉｎｇ  ｐｏｌｙｃｙｃｌｉｃ）（即ち、近接する対となる炭素原子を共有する環）基を含む。
【０２２４】
本明細書に使用されているように、用語「アリール」は、環を形成する各々の原子が炭素原子である芳香環を表す。アリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子によって、形成され得る。アリール基は、随意に置換され得る。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フルオレニルおよびインデニルを含む。構造により、アリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）となり得る。
【０２２５】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の非芳香族ラジカルを指し、ここで環を形成する各々の原子（即ち骨格原子）は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基は、３から１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例は、以下の部分を含む。
【０２２６】
【化１８】
2013515677.tif 000032
【０２２７】
構造によって、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。単環式シクロアルキルは、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキルはＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【０２２８】
「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるようにアルキルを指し、本明細書に定義されるようにシクロアルキルによって置換される。シクロアルキルアルキルは、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、およびシクロオクチルメチルを含む。
【０２２９】
「シクロアルコキシ」は−Ｏ−（シクロアルキル）を指し、ここで、シクロアルキルは本明細書に定義された通りである。
【０２３０】
用語「ヘテロアリール」あるいは「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含む、アリール基を指す。Ｎを含む「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、縮合又は非縮合であり得る。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分を含む。
【０２３１】
【化１９−１】
2013515677.tif 000033
【０２３２】
【化１９−２】
2013515677.tif 000034
【０２３３】
構造により、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）であり得る。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はフラザニルである。１つの態様において、ヘテロアリールは０−３つのＮ原子を含む。別の態様において、ヘテロアリールは１−３つのＮ原子を含む。別の態様において、ヘテロアリールは０−３つのＮ原子、０−１つのＯ原子および０−１つのＳ原子を含む。別の態様において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。１つの態様において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。１つの態様において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。１つの態様において、単環式ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。１つの態様において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ１０ヘテロアリールである。
【０２３４】
用語「複素環」又は「シクロヘテロアルキル」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから各々が選択される１から４つのヘテロ原子を含む芳香族複素環およびヘテロ脂環式基を指し、ここで、各々の複素環基はその環系において、前記の基の環が２つのＯ又はＳ原子を隣接して含まないという条件の下、４から１０の原子を有している。非芳香族複素環式基は、その環系において３つの原子しか有していない基を含むが、芳香族複素環式基は、その環系において少なくとも５つの原子を有しなければならない。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。３員複素環式基の例はアジリジニルである。４員複素環式基の例は、（アゼチジンから得られる）アゼチジニルである。５員複素環式基の例は、チアゾリルである。６員複素環式基の例は、ピリジルであり、１０員複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、および、キノリジニルである。芳香族ヘテロ環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合には、Ｃ−付加又はＮ−付加され得る。例えば、ピロールから生じる基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）であり得る。更に、イミダゾールから生じる基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（両方ともＮ−付加）、又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（全てＣ−付加）であり得る。複素環基は、ベンゾ縮合環系および、ピロリジン−２−オンのような１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分によって置換される環系を含む。構造により、複素環基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロシクレン基）であり得る。
【０２３５】
「ヘテロ脂環式」あるいは、「ヘテロシクロアルキル」基は、炭素でない少なくとも１つの環原子を含むシクロアルキル基を指し、即ち、少なくとも１つの環原子は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキルラジカルは、アリール又はヘテロアリールと縮合し得る。非芳香族複素環としても表される、ヘテロシクロアルキル基の実例は以下を含む。
【０２３６】
【化２０】
2013515677.tif 000035
【０２３７】
用語「ヘテロ脂環式」はまた、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖類を含む、炭水化物の全ての環形を含む。ヘテロシクロアルキルは、環中に２から１０の炭素を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、２から８の炭素原子を有する。ヘテロシクロアルキルにおける炭素原子の数を指す場合、ヘテロシクロアルキル内の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを作り上げる（ヘテロ原子を含む）原子（即ちヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同一ではないことは理解される。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルは０−２個のＮ原子を含む。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは０−２個のＮ原子、０−２個のＯ原子又は０−１個のＳ原子を含む。
【０２３８】
用語「ハロ」、「ハライド」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【０２３９】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンにより置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を含む。ハロゲンは、同一又は異なり得る。幾つかの実施形態において、ハロアルキルは鎖中に１から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルケニルは鎖中に２から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルキニルは鎖中に２から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ハロアルコキシは鎖中に１から６個の炭素原子を有する。
【０２４０】
用語「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」はハロアルキルおよびハロアルコキシ基をそれぞれ含み、そこではハロはフッ素である。幾つかの実施形態において、フルオロアルキルおよびフルオロアルコキシは鎖中に１から６個の炭素原子を有する。
【０２４１】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は随意に置換されるアルキル、アルケニル、アルキニルラジカルを含み、それは、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、もしくはそれらの組み合わせ等の炭素以外の原子から選択される１つ以上の骨格鎖原子（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ｃｈａｉｎ  ａｔｏｍｓ）を有する。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置に配置され得る。「アルキル」基のように、「ヘテロアルキル」基は、直鎖、分岐鎖および／又は環状の基と同様に、飽和および／又は不飽和の基を含み得る。限定されないが、例えば、−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。さらに、例えば−ＣＨ２ＮＨ−ＯＣＨ３および−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように２つまでのヘテロ原子は連続し得る。「低級ヘテロアルキル」は鎖中に１から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキルは鎖中に１から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアルケニルは鎖中に２から６個の炭素原子を有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアルキニルは鎖中に２から６個の炭素原子を有する。
【０２４２】
用語「結合」又は「単結合」は、結合により連結される原子がより大きな構造の一部であるとみなされる場合、２つの原子又は２つの部分間の化学結合を指す。
【０２４３】
用語「部分」は、分子の具体的なセグメント又は官能基を表す。化学的部分は、分子に埋め込まれた、又は付加された化学物質としばしば認識される。
【０２４４】
「シアノ」基は、−ＣＮ基を指す。
【０２４５】
「イソシアナト」基は、−ＮＣＯ基を指す。
【０２４６】
「イソチオシアナト」基は、−ＮＣＳ基を指す。
【０２４７】
「アシル」はＲＣ（＝Ｏ）−基を指す。
【０２４８】
「アシルオキシ」はＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−基を指す。
【０２４９】
「スルファニル」は−Ｓ−部分を指す。
【０２５０】
「スルフィニル」又は「スルホキシド」はＳ（＝Ｏ）部分を指す。
【０２５１】
「スルフォニル」はＳ（＝Ｏ）２部分を指す。
【０２５２】
「メルカプチル（ｍｅｒｃａｐｔｙｌ）」基又は「チオアルコキシ」又は「アルキルチオ」は（アルキル）Ｓ−基を指す。
【０２５３】
「チオシアナト」基は、ＣＮＳ基を指す。
【０２５４】
本明細書で用いられるように、数の指定がなく単独で出現する置換基「Ｒ」は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、（環炭素を介して結合される）ヘテロアリール、および（環炭素を介して結合される）非芳香族複素環の中から選択される置換基を指す。
【０２５５】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、参照される基が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ２−Ｃ６ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルオキシ、ニトロ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキルアミノを含むアミノ、およびその保護された誘導体から、個々におよび独立して選択される１つ以上の追加の基によって置換され得ることを意味する。一例として、随意の置換基はＬｓＲｓであり得、そこでは、各々のＬｓは結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、又は（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）−から独立して選択され；および各々のＲｓはＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、ヘテロアリール、アリール、およびＣ１−Ｃ６へテロアルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ又はＣＯＮＨ２である。幾つかの実施形態において、置換基は前述の基の１つ以上で置換される。幾つかの実施形態において、置換基は前述の基の１つ又は２つで置換される。随意に置換された非芳香族基は、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）により置換され得る。上記の置換基の保護誘導体を形成する保護基は、当業者にとって既知であり、上記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ等の参照によって見出され得る。
【０２５６】
本明細書に示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し得、各々の中心は、Ｒ又はＳ配置において存在し得る。本明細書に示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態の他に、それらの適切な混合物も含む。立体異性体は、必要に応じて、キラルクロマトグラフィカラムによる、又は立体選択的な合成による個々の立体異性体の分離などの当該技術分野で既知の方法によって得られる。
【０２５７】
本明細書で記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、（多形体としても知られる）結晶性形状、あるいは、例えば式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は表１などの、本明細書に記載される任意の化合物の構造を有する化合物の薬学的に許容可能な塩、並びに同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒和物を用いた溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとされる。
【０２５８】
本明細書に使用されているように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置される被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害な効果を及ぼさないことを意味する。
【０２５９】
本明細書で使用されているように、用語「標的タンパク質」は、選択的な結合化合物によって結合される能力を有しているタンパク質、又はタンパク質の部分を指す。特定の実施形態において、標的タンパク質は、５−ＬＯである。
【０２６０】
本明細書で使用されているように、用語「選択的な結合化合物」は、１つ以上の標的タンパク質の任意の部分に選択的に結合する化合物を指す。
【０２６１】
本明細書で使用されているように、用語「選択的に結合する」は、非標的タンパク質に結合するよりも大きな親和性によって、選択的結合化合物が、例えば５−ＬＯのような標的タンパク質に結合する能力を指す。特定の実施形態において、具体的な結合は、非標的に対する親和性よりも、少なくとも１０、５０、１００、２５０、５００、１０００又はそれ以上の倍数の親和性で標的に結合することを指す。
【０２６２】
本明細書で使用されているように、特定の化合物又は医薬組成物の投与による、特定の疾患、障害又は疾病の症状の改善は、重症度の減少、発症の遅延、進行の停滞、又は持続期間の短縮を指し、それが恒久的又は一時的であろうが、持続的であろうが一過的であろうが、それは化合物又は組成物の投与に起因又は関連するものである。
【０２６３】
用語「調節する」は、本明細書で用いられているように、標的の活性を変化させるため標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、活性の変化は、ほんの一例ではあるが、標的の活性の増強、標的の活性の阻害、標的の活性の制限、又は標的の活性の拡大を含む。
【０２６４】
本明細書で使用されているように、用語「モジュレーター」は、分子の活性を変更する化合物を指す。例えば、モジュレーターのない場合の活性の規模と比較して、モジュレーター分子の特定の活性の大きさを増大又は減少させ得る。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の１つ以上の活性の大きさを減少させるインヒビターである。特定の実施形態において、インヒビターは１つ以上の分子の活性を完全に妨げる。特定の実施形態において、モジュレーターは、分子の少なくとも１つの活性の大きさを増大させるアクティベーターである。特定の実施形態において、モジュレーターの存在は、モジュレーターがない状態において生じない活性をもたらす。
【０２６５】
本明細書で使用されているように、用語「標的活性」は、選択的なモジュレーターによって調節される能力を有する生物活性を指す。特定の例示的な標的活性は、限定されないが、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症又は炎症に関連するプロセス、および疾患又は疾病に関連する１つ以上の症状の改善を含む。
【０２６６】
本明細書に使用されているように、用語「アゴニスト」は化合物を指し、その存在は、例えば５−ＬＯのような、タンパク質に対して自然に発生するリガンドの存在から生じる生物活性と同様であるタンパク質の生物活性をもたらす。
【０２６７】
本明細書に使用されているように、用語「アンタゴニスト」は、化合物を指し、その存在は、タンパク質の生物活性の規模の減少をもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストの存在は、例えば５−ＬＯのようなタンパク質の生物活性の完全な阻害をもたらす。特定の実施形態において、アンタゴニストは、インヒビターである。
【０２６８】
本明細書に使用されているように、用語「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」又は５−ＬＯの「インヒビター」は、５−リポキシギナーゼ活性の阻害を指す。
【０２６９】
本明細書に使用されているように、用語「喘息」は、あらゆる原因（内因性、外因性、又はその両方、アレルギー性又は非アレルギー性）の気道収縮に関連する、肺気流の変動により特徴付けられる、任意の肺の障害を指す。喘息という用語は、原因を示すため１つ以上の形容詞を伴って使用され得る。
【０２７０】
本明細書に使用されているように、用語「骨疾患」は、骨の疾患又は疾病を指し、限定されないが、不適当な骨の再形成、損失又は増加、骨減少症、骨軟化、骨線維症、またパジェット病［Ｇａｒｃｉａ，”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｂ４  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｏｔｈ  ｉｎ  ｉｎｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ”，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１９９６；１１：１６１９−２７を参照］を含む。
【０２７１】
本明細書に使用されているように、用語「循環器疾患」は、心臓又は血管、又はその両方に影響を与える疾患を指し、限定されないが：不整脈；アテローム硬化性とその後遺症；アンギナ；心筋虚血；心筋梗塞；心臓又は血管の動脈瘤；血管炎、脳卒中；肢、臓器又は組織の末梢性の閉塞動脈症；脳、心臓あるいは他の臓器又は組織の虚血に続く再潅流障害；エンドトキシンの、外科的な、又は外傷性のショック；高血圧、弁膜性心疾患、心不全、異常血圧；ショック；（偏頭痛に関連したものを含む）血管収縮；血管の異常性、炎症、単一の臓器又は組織に限定した機能不全症を含む。Ｌｏｔｚｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｔｈｅ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｗａｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１７３６：３０−７，２００５，；Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，２３３−９，２００４；Ｈｅｉｓｅ  ＣＥ，Ｅｖａｎｓ  ＪＦ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．３０５３１−３０５３６，２０００を参照］。
【０２７２】
本明細書に使用されるように、用語「癌」は、細胞の異常成長を指し、それは制御されない方法で増殖し、場合によっては転移（拡散）する傾向がある。癌の種類は、限定されないが、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又は他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（メラノーマ）、又は（白血病などの）血液腫瘍などを含む［Ｄｉｎｇ  ＸＺ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ．２００５  Ｊｕｎ；１６（５）：４６７−７３．Ｒｅｖｉｅｗ；Ｃｈｅｎ  Ｘ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４Ｏｃｔ１；１０（１９）：６７０３−９を参照］。
【０２７３】
本明細書に使用されるように、用語「皮膚科疾患」は、皮膚障害を指す。このような皮膚科疾患は、限定されないが、アトピー性皮膚炎、水疱性疾患、膠原病、接触性皮膚炎湿疹、川崎病、酒さ、シェーグレンラルソン症候群（Ｓｊｏｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、蕁麻疹などの増殖性又は炎症性皮膚障害を含む  ［Ｗｅｄｉ，  Ｂ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＢｉｏＤｒｕｇｓ，  ２００１，  １５（１１）：  ７２９−４３を参照］。
【０２７４】
本明細書に使用されるように、用語「線維症」又は「線維化性障害（ｆｉｂｒｏｓｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）」は、急性又は慢性的炎症に続き、細胞および／又はコラーゲンの異常蓄積に関連する疾病を指し、それは、限定されないが、心臓、腎臓、関節、肺、又は皮膚などの個々の臓器又は組織の線維症を含み、および、特発性肺線維症および特発性線維化性肺胞炎などの障害を含む［Ｃｈａｒｂｅｎｅａｕ  ＲＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２００５Ｊｕｎ；１０８（６）：４７９−９１を参照］。
【０２７５】
用語「医源性」は、内科的又は外科的治療により生じる、又は悪化する、ロイコトリエン依存性の又はロイコトリエン媒介性の疾病、障害、又は疾患を意味する。
【０２７６】
用語「炎症性障害」は、疼痛（神経の有害物質の生成および神経の刺激からの疼痛（ｄｏｌａｒ））、熱（血管拡張からの熱（ｃａｌｏｒ））、発赤（血管拡張および増加した血流からの発赤）、膨張（流体の過度の流入、あるいは制限された流出からの腫瘍）および機能喪失（部分的もしくは完全な、一時的又は恒久的な、機能喪失）の中の１つ以上の兆候を特徴とする疾患又は疾病を指す。炎症は多くの形態をとり、限定されないが、下記の中の１つ以上である炎症を含む：急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬化性、びらん性、散在性、滲出性、線維素性、線維化性、限局性、肉芽種性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液形成性（ｓｅｒｏｐｌａｓｔｉｃ）、漿液性、単純性、特異性、亜急性、膿性、毒性、外傷性、および／又は潰瘍性。炎症性障害はさらに、限定されずに、以下に影響を与えるものを含み、それらは血管（多発動脈炎、側頭動脈炎）；関節；（関節炎：結晶性、骨−、乾癬性、反応性、リウマチ性、ライター性（Ｒｅｉｔｅｒ’ｓ））消化管（クローン病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；あるいは複数の臓器および組織（全身性紅斑性狼瘡［Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｋａｓｐｅｒ  ＤＬ，  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｉｔｏｒｓ；ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓを参照］である。
【０２７７】
用語「間質性膀胱炎」は、下腹部の不快感、頻繁におよび時々に解剖学的異常、感染、毒素、外傷、又は腫瘍により生じない痛みを伴う排尿により特徴化される障害を指す［Ｂｏｕｃｈｅｌｏｕｃｈｅ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌ．１６６：１７３４，２００１参照］。
【０２７８】
本明細書に使用されるように用語「神経生成疾患（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「神経系障害」は、脳、脊髄、又は末梢神経系の構造又は機能を変化させる疾病を指し、それは、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、多発性硬化症、神経障害、パーキンソン病、（術後認知性機能障害および、脊髄又は脳幹の損傷を含む）鈍的外傷又は外科的外傷の後に見られるもの、並びに変性椎間板症や坐骨神経痛などの障害の神経学的な態様を含む。頭字語「ＣＮＳ」は、中枢神経系、即ち脳や脊髄の障害を指す［Ｓｕｇａｙａ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，Ｆｅｂ，８２（２）：８５−９４；Ｙｕ，ＧＬ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，Ｊａｎ，７３（１）：３１−４０．Ｅｐｕｂ２００４Ｓｅｐ２７；Ｚｈａｎｇ  ＷＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｉｎ．，２００２，Ｏｃｔ，２３（１０）：８７１−７を参照］。
【０２７９】
本明細書に使用されるように、用語「眼性疾患（ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）」又は「眼疾患（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅ）」は、片目又は両目に影響を及ぼし、および周辺組織にも同様に潜在的に影響を及ぼす疾患を表す。眼性疾患又は眼疾患は、限定されないが、結膜炎、網膜炎、強膜炎、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、春期カタル、乳頭性結膜炎などを含む［Ｔｏｒｉｙａｍａ  Ｓ．，Ｎｉｐｐｏｎ  Ｇａｎｋａ  Ｇａｋｋａｉ  Ｚａｓｓｈｉ．２０００Ｊｕｎ；１０４（６）：３９６−４０；［Ｃｈｅｎ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｒｅｓ．１９９１；２３（２）：８４−９１を参照］。
【０２８０】
本明細書に使用されるように、用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、気管、気管支、および肺などの呼吸に関わる臓器に影響を与える疾患を指す。呼吸器疾患は、限定されないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性、等炭酸ガス性過呼吸、小児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎又は肺気種を含む慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、および／又は気道炎症および嚢胞性線維症および低酸素症などを含む［Ｅｖａｎｓ  ＪＦ，”Ｔｈｅ  Ｃｙｓｔｅｉｎｙｌ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ（ＣｙｓＬＴ）Ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  Ａｌｌｅｒｇｉｃ  Ｒｈｉｎｉｔｉｓ”，Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２００５；５４：１８７−９０）；Ｋｅｍｐ  ＪＰ．，”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｓｔｈｍａ”，ＩＤｒｕｇｓ．２０００Ａｐｒ；３（４）：４３０−４１；Ｒｉｃｃｉｏｎｉ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｐｒｏｃ．２００４Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；２５（６）：４４５−８を参照］。
【０２８１】
本明細書に使用されるように、用語「ロイコトリエン駆動のメディエーター」は、患者において生成されることができる分子を指し、それは細胞のロイコトリエン刺激の過剰生成から生じ得、ほんの一例として、ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＥ４、システイニルロイコトリエン、単球炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１α）、インターロイキン８（ＩＬ−８）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）、単球化学走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、可溶性の細胞接着分子（ｓＩＣＡＭ；  可溶性のＩＣＡＭ）、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、好酸性ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）、およびインターロイキン６（Ｉｌ−６）、Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）並びに血清アミロイドＡタンパク（ＳＡＡ）などの一般的な炎症分子がある。
【０２８２】
本明細書に使用されるように、用語「ロイコトリエン依存性」は、１つ以上のロイコトリエン不在においては生じない、又は同じ程度までは生じない疾病又は障害を指す。
【０２８３】
本明細書に使用されるように、用語「ロイコトリエン媒介性」は、ロイコトリエン不在においても生じ得るが、１つ以上のロイコトリエンが存在する場合にも生じ得る疾病又は障害を指す。
【０２８４】
本明細書に使用されるように、用語「ロイコトリエン反応性患者」は、ＦＬＡＰハプロタイプの遺伝子型、又は、ＬＴＡ４ヒドロラーゼハプロタイプの遺伝子型のどちらかによって、あるいは、ロイコトリエン経路における他の遺伝子の１つ以上の遺伝子型によって、（および／又はほんの一例としてジレウトン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））プランルカストなどを含めた、別のロイコトリエンモジュレーターに対する以前の陽性臨床反応による患者の表現型によって、）および／又は、ロイコトリエンモジュレーター治療に対しては順調に反応する傾向がある炎症細胞の、過剰なロイコトリエン刺激を示すロイコトリエン駆動のメディエーターのそれらのプロフィールによって、これらによって同定される患者を指す。
【０２８５】
本明細書に使用されるように、用語「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する、相対的に無毒な化学化合物、又は薬剤を指す。
【０２８６】
本明細書に使用されるように、用語「同時投与」などは、一人の患者に対して選択される治療薬剤の投与を包含することを意味し、および薬剤が同じ又は異なる経路で、もしくは同じ又は異なる時間で投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０２８７】
用語「希釈剤」は、送達前に所望の化合物を希釈するために用いられる化学化合物を表す。希釈剤はまた、より安定した環境を提供出来るため、化合物を安定させるためにも用いられ得る。（ｐＨの調節、又は維持もできる）緩衝液中で溶解された塩は、希釈剤として当該技術分野で利用され、限定されないが、希釈剤はリン酸緩衝生理食塩溶液を含む。
【０２８８】
本明細書に使用されるように、用語「有効な量」又は「治療上有効な量」は、処置される疾患又は疾病の１つ以上の症状をある程度和らげる、投与される薬剤又は化合物の十分な量を表す。その結果は、疾患の兆候、症状、又は原因の減少および／又は軽減、あるいは生物系の任意の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療上の使用に「有効な量」は、疾患の症状を臨床的に大きく減少するのに必要とされる、本明細書に記載の化合物を含む組成物の量である。任意の個体の場合における適切な「効果的」な量は、用量増加試験などの技術を使用して決定され得る。
【０２８９】
本明細書に使用されるように、用語「増強する（ｅｎｈａｎｎｃｅ）」又は「増強している（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、望ましい効果を増加又は延長することを意味する。したがって、治療薬の効果の増強に関して、「増強している」という用語は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対して他の治療薬の効果を増加又は延長させる能力を指す。本明細書に使用されるように、「増強有効量」とは、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０２９０】
本明細書に使用されるように、用語「酵素的に開裂可能なリンカー」は、１つ以上の酵素によって分解され得る不安定な、又は分解性の結合を指す。
【０２９１】
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
【０２９２】
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書に使用されるように、用語「代謝される」は、生物体によって特定の物質が変化するプロセス（限定しないが、加水分解反応、および酵素により触媒された反応などを含む）の合計を表す。したがって、酵素は特定の構造的変化を化合物に対してもたらすことができる。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン２リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）から入手可能である。本明細書で開示される化合物の代謝物は、化合物の宿主への投与および宿主からの組織サンプルの分析、又はインビトロでの肝細胞を用いた化合物のインキュベーションおよび結果として生じる化合物の分析のいずれかによって同定され得る。どちらの方法も当該技術分野において周知である。
【０２９３】
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容可能な」とは、担体又は希釈剤などの物質を指し、それは化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、および、相対的に無毒であり、即ち、物質は所望されない生物学的効果を引き起こさずに、又は物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な方法で相互作用せずに、個体に投与可され得る。
【０２９４】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される生物体に対して著しい刺激作用を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を抑止しない化合物の製剤を指す。
【０２９５】
本明細書に使用されるように、用語「医薬配合（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、１つ以上の活性成分の混合又は組合せにより生じる生成物を意味し、活性成分の固定配合および非固定配合の両方を含む。用語「固定配合」は、活性成分、例えば式（Ｉ）又は（ＩＩ）の任意の化合物および助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の両方が、単一実体（ｓｉｎｇｌｅ  ｅｎｔｉｔｙ）又は単回用量の形態で患者に同時投与されることを表す。用語「非固定配合」は、活性成分、例えば式（Ｉ）又は（ＩＩ）の任意の化合物および助剤が、具体的な時間制限の介入なく同時に、並行して、又は連続して別々の実体（ｓｅｐｅｒａｔｅ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）として患者に投与されることを意味し、このような投与は患者の身体において２つの化合物の有効なレベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の活性成分の投与にも適用する。
【０２９６】
用語「医薬組成物」は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の任意の化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／又は賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。化合物を投与する多数の技術は、限定されないが、以下の当該技術分野において存在する：静脈内、経口、エアロゾル、非経口、点眼、肺動脈および局所投与。
【０２９７】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳類の分類の任意のメンバー：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコなどのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモット（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ）のようなげっ歯類などを含む実験動物を含む。非哺乳動物の例は、限定されないが、鳥類や魚類などを含む。本明細書に提供される方法および組成物の１つの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０２９８】
本明細書に使用されるように、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、予防的におよび／又は治療的に、疾患又は疾病症状を緩和すること、軽減すること、改善すること、更なる症状を予防すること、症状の根底にある代謝的原因を改善又は予防すること、疾患又は疾病を抑制すること、例えば疾患又は疾病の進行を抑止すること、疾患又は疾病を緩和すること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは疾患又は疾病を止めることを含む。
【０２９９】
〈医薬組成物／製剤〉
便宜上、このセクションおよび本明細書の他の部分に記載される医薬組成物および製剤は、一例として「式（Ｉ）」のように、単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される医薬組成物および製剤は、式（Ｉ）の範囲内にある、本明細書に示される全ての式に対して同様に十分に適用する。例えば、本明細書に記載される医薬組成物および製剤は、任意の式（Ｉ）および（ＩＩ）の構造を有する化合物に対して、並びにこれらの総括的な式および本明細書に具体的に同定された任意の化合物の範囲内にある具体的な化合物の全てに対して適用され得る。
【０３００】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤および佐剤（ａｕｘｉｌｉａｒｉｅｓ）を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切なものとして、および当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）などに見出され、これらはそのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０３０１】
本明細書には、式（I）の化合物、および薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、および／又は担体などの本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物が提供される。さらに、本明細書に記載される化合物は、式（I）の化合物のような本明細書に記載される化合物が、併用療法のように、他の活性成分と混合される医薬組成物として投与され得る。
【０３０２】
本明細書に使用されるように、医薬組成物は、式（I）のような本明細書に記載される化合物と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘安定剤、および／又は賦形剤のような他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、生物体への化合物の投与を促進する。本明細書に提供される処置の方法および使用を実践する際、式（I）の化合物のような本明細書に記載される化合物の治療的に有効な量は、処置されるべき疾患又は疾病を有する哺乳動物に対して医薬組成物中に投与される。好ましくは、哺乳動物はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験体の年齢および相対的な健康、使用される化合物の効力および他の要因に依存して、幅広く異なり得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用され得る。
【０３０３】
静脈注射に関して、本明細書に記載される化合物は、水溶液中に、好ましくはハンクス液、リンガー溶液、又は、緩衝生理食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓａｌｉｎｅ  ｂｕｆｆｅｒ）などの生理学的に適合する緩衝液中に処方され得る。経粘膜投与のために、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤中で使用される。このような浸透剤は当該技術分野では一般的に公知である。他の非経口注入剤のために、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液又は賦形剤を伴った、水溶性の、又は非水溶性の溶液を含む。このような賦形剤は当該技術分野では一般的に知られている。
【０３０４】
経口投与のために、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、当該技術分野に周知の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせることによって、容易に調剤され得る。このような担体は、本明細書に記載される化合物が、処置される患者による経口摂取のための、錠剤、粉末剤、丸剤、ドラゼー、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁液などのように調剤されることを可能にする。
【０３０５】
経口使用のための医薬製剤は、１つ以上の個体の賦形剤を本明細書に記載される１つ以上の化合物と混合し、結果として生じる混合物を随意に粉砕し、必要に応じて、錠剤又はドラゼーコア（ｄｒａｇｅｅ  ｃｏｒｅｓ）を得るために、適切な佐剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理することによって得られる。適切な賦形剤は、限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールなどを含む砂糖のような充填材；以下のようなセルロース製剤：例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、じゃが芋澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；又は以下のような他のもの：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ又はポビドン）又はリン酸カルシウムである。必要に応じて、架橋した（ｃｒｏｓｓ  ｌｉｎｋｅｄ）クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸、又はアルギン酸ナトリウムのようなそれらの塩などの、崩壊剤が加えられる。
【０３０６】
ドラゼーコアは、適切なコーティングによって提供される。この目的のために、濃縮された砂糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒又は溶媒混合物を随意に含有し得る。色素又はピグメントは、同定のために、又は活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤又はドラゼーのコーティングに加えられ得る。
【０３０７】
経口に使用され得る医薬製剤は、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル剤、並びに、グリセロール又はソルビトールなどの、ゼラチンおよび可塑剤で作られた軟、密閉されたカプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、スターチなどの結合剤、および／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および随意に安定剤との混合で、活性成分を含み得る。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解又は懸濁され得る。さらに、安定化剤が加えられ得る。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０３０８】
頬側の又は舌下投与のために、組成物は、従来の方法で調剤された、錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形態をとり得る。非経口注入（Ｐａｒｅｎｔａｌ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）は、ボーラス注入又は持続注入を含む。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプル又は複数回投与用容器において、加えられた防腐剤とともに提示され得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、油性又は水溶性のビヒクル中の無菌の懸濁液、水溶液、又はエマルションとして、非経口注射に適切な形状であり得、懸濁剤、安定剤および／又は分散剤などのような製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒又はビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル又はトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。水溶性の注入懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘性を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、高濃縮溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる、適切な安定化剤又は薬剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前には、適切なビヒクル、例えば、無菌のピロゲンを含まない水による構成のための粉末形態であり得る。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物は、局所的に投与され得、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香膏、クリーム、軟膏などの様々な局所的に投与可能な組成物に調剤され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化促進剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤、および防腐剤を含有し得る。
【０３１０】
本明細書に記載される化合物の経皮投与に適切な製剤は、経皮送達装置および経皮送達パッチを利用し得、親油性のエマルション又は緩衝水溶液であり得、ポリマー又は粘着剤中で溶解および／又は分散し得る。このようなパッチは、医薬品の連続的な、パ拍動性の、又はオンデマンドの送達のために構築され得る。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的なパッチなどの手段によって達成可能である。さらに、経皮的なパッチは、本明細書に記載される化合物の制御された送達を提供し得る。律速膜（ｒａｔｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）を使用することによって、又はポリマーマトリックス又はゲル内で化合物を捕捉することによって、吸収の速度は遅れ得る。逆に、吸収促進剤は、吸収を増やすために使用され得る。吸収促進剤又は担体は、皮膚を通過するのを補助する吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含み得る。例えば、経皮装置は、裏打ち材（ｂａｃｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）を含む包帯、随意に担体を有する化合物を含有するリザーバー、随意に、長時間にわたって制御された速度および予め定められた速度で化合物を宿主の皮膚に送達するための律速バリア（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｂａｒｒｉｅｒ）の形態、および装置を皮膚に固定するための手段である。
【０３１１】
吸入による投与のために、本明細書に記載される化合物は、エアロゾル、噴霧、又は粉末としての形態であり得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切な気体を用いて、加圧型パック又は噴霧器（ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ）からのエアロゾルの噴霧という形状で都合良く送達される。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達する弁を提供することによって決定され得る。ほんの一例として、吸入器又は注入器において使用するためのゼラチンなどのカプセルおよび薬包は、化合物の粉末混合物およびラクトース又はスターチなどの適切な粉末を含んで調剤され得る。
【０３１２】
本明細書に記載される化合物はまた、浣腸剤、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー状の坐薬、又は停留浣腸剤といった直腸組成物で処方され得、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどといった合成ポリマーと同様に、ココアバター又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する。組成物の坐剤形態において、限定されないが、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ワックスは、随意にココアバターと組み合わされて、最初に融解される。
【０３１３】
医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用され得る製剤へと処理するのを促進する賦形剤および佐剤を含む、１つ以上の生理学的に許容可能な担体を使用する従来の方法で調剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。任意の周知の技術、担体、および賦形剤は、適切なものとして、および当該技術分野において理解されるものとして使用され得る。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、ドラゼー製法、微粒子化、乳化、カプセル化、封入、又は圧縮プロセスなどの手段などの従来の方法によって製造され得る。
【０３１４】
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤および／又は賦形剤、および遊離酸又は遊離塩基形態における、あるいは薬学的に許容可能な塩の形態における活性成分として式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を含む。さらに、本明細書に記載される方法および医薬組成物は、Ｎ−オキシドの使用、（多形体としても知られる）結晶形態、並びに、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物をもむ。幾つかの状況において、化合物は、互変異性体として存在し得る。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に含まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される環式化合物は、開鎖形態と平衡状態で存在し得る。両方の形態、環式および開形、は含まれている。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形状と同様に、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒と共に溶媒和形状で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるとされる。さらに、医薬組成物は、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／又は緩衝液などのような他の薬剤又は医薬品、担体、アジュバントを含み得る。さらに、医薬組成物は、治療上有益な物質を含み得る。
【０３１５】
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、固形物、半固形物又は液体を形成するために、１つ以上の不活性な、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を用いて、化合物を調剤する工程を含む。固形組成物は、限定されないが、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤を含む。液体組成物は、化合物が溶解する溶液、本明細書に記載される化合物を含むエマルション、又は、本明細書に開示される化合物を含むリポソーム、ミセル、又はナノ粒子を含む。半固形組成物は、限定されないが、ゲル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液体溶液又は懸濁液中にあり得るか、使用前に液体中での溶液又は懸濁液に適した固形形態であり得るか、又はエマルションとしてあり得る。これらの組成物はまた、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの微量の非毒性佐剤物質を含み得る。
【０３１６】
式（Ｉ）の化合物のような、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、薬剤が溶液中に、懸濁液中に、又は両方で存在している液体の形態を説明的に取り得る。典型的に、組成物が溶液又は懸濁液として投与される際、化合物の第１の部分は溶液中に存在し、化合物の第２の部分は液体マトリックス中の懸濁液中に粒子形態で存在する。幾つかの実施形態において、液体組成物はゲル製剤を含み得る。他の実施形態において、液体組成物は水溶性である。
【０３１７】
水溶性懸濁液は、懸濁剤として１つ以上のポリマーも含み得る。有用なポリマーは、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの水溶性ポリマー、および、架橋カルボキシル含有ポリマー（ｃｒｏｓｓ−ｌｉｎｋｅｄ  ｃａｒｂｏｘｙｌ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）などの非水溶性ポリマーを含む。有用な組成物はまた、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチル、コポリマー、アルギン酸ナトリウム、およびデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含み得る。
【０３１８】
組成物はまた、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に開示される化合物の溶解性を補助するための可溶化剤を含みうる。用語「可溶化剤」は、一般的に、薬剤のミセル溶液又は真性溶液をもたらす薬剤を含む。特定の許容可能な非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０は可溶化剤として有用であり得、眼科的に許容可能なグリコール、ポリグリコール、例えばポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルもまた有用であり得る。
【０３１９】
組成物はまた、１つ以上のｐＨ調節剤又は緩衝剤を含み、それらは酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；およびシトラート／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなど緩衝液を含む。このような酸、塩基、および緩衝液は、組成物のｐＨを許容可能な範囲で維持することに必要とされる量で含まれる。
【０３２０】
組成物はまた、組成物のモル浸透圧濃度を許容範囲にもたらすのに必要とされる量で１つ以上の塩を含み得る。このような塩は、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、又はアンモニウムカチオンおよび塩化物アニオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、炭酸水素アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオン又は亜硫酸水素アニオンを有するものを含み、適切な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムを含む。
【０３２１】
他の組成物はまた、微生物の活性を阻害するための１つ以上の防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）とチオマーサルなど水銀含有物質；安定した二酸化塩素；および、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウム臭化物およびセチルピリジニウム塩化物等の四級アンモニウム化合物を含む。
【０３２２】
更なる他の組成物は、物理的安定性を増強するため、又は他の目的のために、１つ以上の界面活性剤を含み得る。適切な非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび例えばポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油等の植物油；および、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０等のポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテルを含む。
【０３２３】
更なる他の組成物は、必要な場合、化学安定性を増強させる１つ以上の抗酸化剤を含み得る。適切な抗酸化剤は、ほんの一例ではあるが、アスコルビン酸および二亜硫酸ナトリウムを含む。
【０３２４】
水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。
【０３２５】
あるいは、疎水性医薬化合物用の他の送達系が利用され得る。リポソームおよびエマルションは、疎水性薬剤用の送達ビヒクル又は担体の周知の例である。通常、より大きな毒性を犠牲にしてではあるが、Ｎ−メチルピロリドンなど特定の有機溶媒も使用され得る。更に、化合物は、治療薬を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの徐放系を用いて送達され得る。様々な徐放性物質は確立されており、当業者によって周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に依存して、４−２４時間の間に化合物を放出し得る。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のための追加的な方策が利用され得る。
【０３２６】
本明細書に記載される全ての製剤は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、および他の一般的な安定剤から利益を受け得る。これら安定剤の例としては、限定されるものではないが、（ａ）約０．５％から約２％のｗ／ｖグリセロール、（ｂ）約０．１％から約１％のｗ／ｖメチオニン、（ｃ）約０．１％から約２％のｗ／ｖモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭから約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％から約２％のｗ／ｖアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％から約０．０２％のｗ／ｖポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％から約０．０５％のポリソルベート２０ｗ／ｖ、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェートおよび他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛などの２価カチオン；又は（ｎ）それらの組み合わせなどを含む。
【０３２７】
〈投薬方法および処置レジメン〉
便宜上、このセクションおよび本明細書の他の部分で記載される投薬方法および処置レジメン方法は、ほんの一例であるが、「式（Ｉ）」などのような単一の式を使用する。更に、本明細書に記載される投薬方法および処置レジメンは、式（Ｉ）の範囲内にある本明細書に示される全ての式に同じように十分に適用する。例えば、本明細書に記載される投薬方法および処置レジメンは、任意の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の構造を有する化合物に適用され得、並びに、これらの総括的な式の範囲内にある全ての具体的な化合物および本明細書に具体的に同定される任意の化合物に対しても適用され得る。
【０３２８】
式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物は、ロイコトリエン依存性の又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置のための医薬物の調製において使用され得る。さらに、本明細書に記載される任意の疾患又は疾病を、そのような処置を必要とする被験体において処置するための方法は、式（Ｉ）の化合物のような、少なくとも１つの本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を含む医薬組成物を、治療上有効な量で前記被験体に投与する工程を含む。
【０３２９】
本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／又は治療的な処置のために投与され得る。治療的な適用において、組成物は、すでに疾病又は状態に苦しむ被験体に対して、その疾病又は状態の症状を治療するか又は少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この用途に有効な量は、その疾病又は状態の重症度および経過、以前の治療、被験体の健康状態、体重、薬物への反応、および、治療に当たる医師の判断に依存する。
【０３３０】
予防的な適用において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易いか、又はその危険に曝されている患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量又は用量」と定義される。このような使用において、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに左右される。患者に使用される際、この使用に有効な量は、その疾患、障害、又は疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬への反応性、並びに処置を行う医師の判断に依存する。
【０３３１】
患者の疾病が改善しない場合、医師の判断によって、それは患者の疾患又は疾病の症状を改善させるか、さもなければ制御又は制限するために、本明細書に記載される化合物の投与を慢性的に、即ち、長期間投与され得、患者の寿命までの間を含む。
【０３３２】
患者の状態が改善しない場合、医師の判断によって、本明細書に記載される化合物の投与は継続的になされ得；あるいは、投与されている本明細書に記載される化合物の用量は、特定の期間、一時的に減らしたり、一時的に中止され得る（休薬期間）。休薬期間の長さは２日から１年と様々であり、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、および３６５日を含む。休薬期間の間の用量の減少は、１０％−１００％であり得、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む。
【０３３３】
一旦患者の症状の改善が起きると、必要ならば維持量が投与される。その後、投与量又は投与の頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、疾患、障害又は疾病の改善した状態が維持される程度まで減少され得る。しかしながら、患者は、症状が再発すると、長期的に断続的な処置を必要とし得る。
【０３３４】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾病状態、およびその重症度、治療を必要とする被験体又は宿主の個性（例えば、年齢、体重、性別など）などの因子によって変化するが、それにもかかわらず、その事案を取り巻く特有の環境、例えば、投与される具体的な薬剤、投与経路、治療状態、および治療を受ける被験体又は宿主の状況、などに従って、当該技術分野において公知の方法で決定され得る。しかしながら、一般的に、成人の処置に用いられる投与量は、典型的には一日当たり０．０２−５０００ｍｇであり、幾つかの実施形態においては、一日当たり１−１５００ｍｇである。望ましい投与量は、単回用量で提供され得るか、あるいは適切な間隔をおいて、単回用量で又は同時に（又は短時間に渡って）、又は一日につき例えば２度、３度、４度、又はそれ以上の低用量で（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）投与される分割量として、提供され得る。
【０３３５】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量での単回投与に適した単位剤形であり得る。単位剤形において、製剤は、１つ以上の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位用量は、製剤の別々の量を含有するパッケージの形態であり得る。制限しない例は、包装された錠剤又はカプセル剤、およびバイアル又はアンプル中の粉末である。水溶性懸濁液組成物は、単回投与の再密閉不可能な容器に入れられ得る。あるいは、複数回投与の再密閉可能な容器が使用され得、その場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注入のための製剤は、単位剤形で提供され得、これは、限定されないが、アンプルを含み、又は防腐剤が加えられた複数回投与の容器において提供され得る。
【０３３６】
本明細書に記載される化合物に適した１日当たりの指示される投与量は、体重あたり約０．０１から２．５ｍｇ／ｋｇまでである。ヒトに限定されないが、ヒトを含む大型哺乳類において示される１日当たりの投与量は、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの範囲内であり、限定されないが、都合良く一日に４度までの複数回投与、又は持続放出形態で投与される。経口投与のための適切な単位剤形は、約１ｍｇから約５０ｍｇまでの活性成分を含む。個々の処置レジメン（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｒｅｇｉｍｅ）に関する変数の数が大きいため、前述の範囲は単に示唆的なものでしかなく、これらの推奨値からの相当な可動域はまれではない。このような投与量は、限定されないが、用いられる化合物の活性、処置される疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の要件、処置される疾患又は疾病の重症度、および、医師の判断などを含む、多くの変数によって変更し得る。
【０３３７】
このような処置レジメンの毒性および治療効果は、限定されないが、ＬＤ５０（個体群の５０％致死量）およびＥＤ５０（個体群の５０％における治療上有効な用量）の決定などを含む、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順により決定され得る。毒性効果および治療効果間の用量比が治療指数であり、それはＬＤ５０およびＥＤ５０間の比率として表現され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトに使用するための容量の範囲を策定するのに使用され得る。そのような化合物の用量は、好ましくは最小の毒性を備えたＥＤ５０を含む、血中濃度の範囲内にある。その投与量は、用いられる剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変わる。
【０３３８】
〈併用療法〉
便宜上、このセクションおよび本明細書の他の部分に記載される併用療法は、本の一例に過ぎないが「式（Ｉ）」のような単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される併用療法は式（Ｉ）の範囲内にある、本明細書に示される全ての式に対して同様に十分に適用する。例えば、本明細書に記載される併用療法は式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物に対して、並びに、これらの総括的な式の範囲内にある全ての具体的な化合物および本明細書に具体的に同定される任意の化合物に対しても適用され得る。
【０３３９】
特定の例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を別の治療薬剤と併用して、投与することは適切であり得る。ほんの一例ではあるが、もし本明細書の化合物の１つを投与された患者が受ける副作用の１つが炎症である場合、最初の治療剤と併用して抗炎症剤を投与することは適切であり得る。又は、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強され得る（即ち、アジュバントそれ自体は最小の治療的有益性しか有していないが、別の治療薬剤と併用することで、患者に対する全体的な治療的有益性が増強される）。又は、ほんの一例として、患者が経験する有益性は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療的有益性を有する別の（同様に治療レジメンを含む）治療薬と共に投与することで増幅され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの投与を含む喘息の処置において、増加した治療的有益性は、患者に喘息の為の他の治療薬又は治療を提供することによって生じ得る。いかなる場合においても、治療される疾患、障害、疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な有益性は、２つの治療剤を単に加えたものであり得るか、又は患者は相乗効果を経験し得る。
【０３４０】
薬物が併用療法において使用される際に治療上有効な量が変化し得ることは、当業者に公知である。併用療法レジメンにおける使用のための、薬物および他の薬剤の治療的に有効な投与量を実験的に決定する方法は、文献に記載される。例えばメトロノミック投与の使用、即ち、毒性の副作用を最小限にするためにより頻繁で、より低い投与量を与えることは、文献において広汎に記載される。
【０３４１】
幾つかの実施形態において、併用療法レジメンは、本明細書に記載される５−リポキシゲナーゼインヒビターの投与が、上記の第２の薬剤を用いた処置前、処置中、又は処置後に始められ、第２の薬剤を用いた処置の間又は第２の薬剤を用いた処置の終了後の任意の時点まで続く処置レジメンを含む。また、それは、併用して使用される本明細書に記載される５−リポキシゲナーゼインヒビターおよび第２の薬剤が処置期間中、同時に、又は異なった時間に、および／又は間隔を短くしたり又は長くしたりして投与される処置も含む。併用療法は、更に、患者の臨床管理を補助するために様々な時点で開始および停止される定期的な処置を含む。例えば、併用療法において本明細書に記載される５−リポキシゲナーゼインヒビターは、処置開始時に毎週、必要に応じて隔週にまで減らして、および更にそれよりも減らして投与され得る。
【０３４２】
併用治療の為の組成物および方法が本明細書で提供される。一つの態様によれば、本明細書に開示される医薬組成物は、ロイコトリエン依存性又はロイコトリエン媒介性の疾病を処置するために使用される。別の態様によれば、本明細書に開示される医薬組成物は、５−リポキシゲナーゼインヒビターを用いた処置が指示される呼吸器疾患、特に喘息、処置するためや、被験体の気管支拡張を誘発するために使用される。１つの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血管炎症駆動障害（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ−ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）に苦しむ患者を処置するために使用される。１つの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、心筋梗塞（ＭＩ）になりやすいい被験体を処置するために使用される。
【０３４３】
本明細書に記載される併用治療は、本明細書に記載される５−リポキシギナーゼインヒビターおよび併用処置（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）の相互および併用処置の相互作用から有益な効果を提供することを意図する具体的な処置レジメンの一部として使用され得る。寛解が求められる疾病を処置、予防、又は改善するための投与レジメンが、様々な要因に従って修正されることは理解される。これらの要因は、患者が苦しむ呼吸器障害のタイプおよび気管支収縮のタイプ、並びに、被験体の年齢、体重、性別、食生活、および健康状態を含む。したがって、実際に利用される投与レジメンは広く異なり得、それ故、本明細書に述べられる投与レジメンから逸脱し得る。
【０３４４】
本明細書に記載される併用治療のために、同時投与される化合物の投与量は、当然のことながら、併用される薬物の種類、用いられる具体的な化合物、処置される疾患又は疾病などに依存して変化する。さらに、１つ以上の生理活性物質とともに同時投与される際、本明細書に提供される化合物は、生理活性物質と同時に投与され得るか、又は連続して投与され得るかのどちらかである。連続して投与される場合、主治医は、生理活性物質と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を投与する、適切な順序を決定する。
【０３４５】
いかなる場合においても、複数の治療薬（その１つは式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順番で又は同時に投与され得る。もし同時であれば、複数の治療薬は、単一の、統一された形態で、又は複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別の丸薬のどちらかとして）提供され得る。治療薬の１つが複数回投与で与えられ得るか、又は両方が複数回の投与として与えられ得る。もし同時でなければ、複数回投与の間の間隔は０週間以上４週間未満で変化し得る。さらに、組み合わせの方法、組成物および製剤は、２つのみの薬剤の使用に限定されず；多数の治療的な併用の使用もまた、想定される。
【０３４６】
さらに、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物はまた、患者に追加の、又は相乗的な有益性を提供し得る手順と組み合わせて使用され得る。ほんの一例ではあるが、患者は、本明細書に記載される方法において、治療的および／又は予防的有益性が予期され、その方法では、式（Ｉ）の医薬組成物、および／又は他の治療法との組合せを、遺伝子検査と併用さることで、その個体が特定の疾患又は疾病と相互関連することが知られている突然変異遺伝子の担体であるかを決定する。
【０３４７】
式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物および併用治療は、疾患又は疾病の発生の前、発生の間又は発生の後に投与され得、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは様々であり得る。したがって、例えば、化合物は予防薬として使用され得、疾患又は疾病の発生を予防するために、疾病又は疾患を発展させる傾向を有する患者に対して、連続的に投与され得る。化合物および組成物は、症状の発症の間に又は発症の後できるだけすぐに、被験体に投与され得る。化合物の投与は、症状の発症後の最初の４８時間以内に開始され得、幾つかの実施形態においては症状発生後の最初の４８時間以内、他の実施形態においては症状の発症後の最初の６時間以内に、およびさらに別の実施形態においては症状の発症後の３時間以内に開始され得る。最初の投与は、例えば、静脈注射、ボーラス注入、５分間から約５時間にわたる注入、丸薬、カプセル、経皮パッチ、頬側の送達など、又はそれらの組み合わせなどの任意の実用的な経路を介され得る。化合物は、好ましくは、疾患又は疾病の発症が発見された、又は疑われた後に、実行可能となってすぐに、且つ、例えば１日から３か月間など治療の処置に必要な期間、投与される。処置の期間は、各々の被験体ごとに異なり得、その期間は公知の基準を用いて決定され得る。例えば、化合物又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、幾つかの実施形態においては約１ヶ月から約５年間、および他の実施形態において約１ヶ月から約３年間投与され得る。
【０３４８】
一例ではあるが、式（Ｉ）の化合物を、ロイコトリエン合成経路において同じ地点で、又は他の地点で作用するロイコトリエン合成インヒビター又はロイコトリエン受容体アンタゴニストと組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性の又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置にとって特に有用であることを証明し得る。更に、一例ではあるが、式（Ｉ）の化合物を、炎症のインヒビターと組み合わせる療法は、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の処置にとって特に有用であることを証明し得る。
【０３４９】
〈抗炎症剤〉
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）およびコルチコステロイド（グルココルチコイド）などを含む、抗炎症剤と併用して患者へ投与する工程を含む。
【０３５０】
ＮＳＡＩＤｓは、限定されないが；アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｏｂｉｐｒｏｆｅｎ）、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン（ｎａｂｕｔｏｎｅ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｌｏｒａｃ）、ケトロラクトロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、（限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７およびＮＳ３９８を含む）ＣＯＸ−２特異的インヒビターを含む。
【０３５１】
コルチコステロイドは、限定されないが；ベタメタゾン（セレストン）、プレドニゾン（デルタゾーン）、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ｂｕｔｅｐｒａｔｅ）、酪酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、およびウロベタゾールを含む。
【０３５２】
コルチコステロイドは直接にはロイコトリエン生成を阻害せず、それ故、ステロイドと共に同時投与することは、追加的な抗炎症の有益性を提供し得る。
【０３５３】
幾つかの市販で入手可能な抗炎症剤は、限定されないが；ジクロフェナクおよびミソプロストール（Ａｒｔｈｒｏｔｅｃ（登録商標））、５−アミノサリチル酸（ａｍｉｎｏｓａｌｉｃｙｃｌｉｃ  ａｃｉｄ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｓａｌｏｆａｌｋ（登録商標））、アンチピリンおよびベンゾカイン（Ａｕｒａｌｇａｎ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、オキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（登録商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、メフェナム酸（Ｐｏｎｓｔａｎ（登録商標））、メチルプレドニゾロン（Ｓｏｌｕｍｅｄｒｏｌ（登録商標））、アスピリン（Ｂａｙｅｒ（登録商標）、Ｂｕｆｆｅｒｉｎ（登録商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、エトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（登録商標））、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｘｉｇｅ（登録商標））、イブプロフェン（Ａｄｖｉｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（登録商標））、メロキシカム（Ｍｏｂｉｃ（登録商標）、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（登録商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（登録商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））を含む。
【０３５４】
一例として、喘息は、肺好酸球増加および気道過敏性により特徴付けられる慢性炎症性疾患である。Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ，Ｊｕｌｙ４，２００５を参照。喘息を有する患者において、ロイコトリエンは、マスト細胞、好酸球、および好塩基球から放出され得る。ロイコトリエンは、気道平滑筋の収縮、血管透過性および粘液分泌の増加に関与し、喘息患者の気道中の炎症細胞を引きつけて活性化することが報告された（Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９を参照）。従って、本明細書に記載される別の実施形態において、呼吸器疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、抗炎症剤と併用して患者へ投与する工程を含む。
【０３５５】
〈ロイコトリエン受容体アンタゴニスト〉
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、限定されないが、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル受容体アンタゴニストおよびＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストを含む、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、と併用して患者に投与する工程を含む。本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル受容体アンタゴニストと併用して患者に投与する工程を含む。ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル受容体アンタゴニストは、限定されないが、ＢＡＹｕ９７７３（４−（（４Ｓ，５Ｒ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｚ，１３Ｚ）−１−カルボキシ−４−ヒドロキシノナデカ−６，８，１０，１３−テトラエン−５−イルチオ）安息香酸）（ＥＰ００７９１５７６）、ＤＵＯ−ＬＴ（６−（（４−（２−カルバモイルアセチル）フェニル）スルファニル）−６−（４−ノニルフェニル）−５−オキソヘキサン酸（Ｇａｌｃｚｅｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｄ３８，Ｐｏｓｔｅｒ  Ｆ４  ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ  ａｔ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｍａｙ２００２，Ｔｓｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３１３９−３１４１，２００３を参照）を含む。特定の患者にとって、このような併用処置の最も適切な製剤又は使用方法は、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の障害のタイプ、あるいは、５−リポキシゲナーゼインヒビターが障害を処置するため作用する時間、およびＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２デュアル受容体アンタゴニストがＣｙｓＬＴ受容体活性を阻害するために作用する時間に依存し得る。ほんの一例として、そのような併用療法は呼吸器障害に苦しむ患者の処置のために使用され得る。
【０３５６】
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストと併用して患者に投与する工程を含む。ＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニストは、限定されないが、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｌａｉｒ（登録商標））、プランルカスト（ｐｒａｎｋｕｌａｓｔ）（ＯＮＯ−１０７８）、およびそれらの誘導体又はアナログを含む。このような併用は、呼吸器障害を含むロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の障害を処置するために使用され得る。
【０３５７】
本明細書に記載される、５−リポキシゲナーゼ又はＦＬＡＰインヒビターのＣｙｓＬＴ１受容体アンタゴニスト又はデュアルＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２受容体アンタゴニストとの同時投与は、５−リポキシゲナーゼ又はＦＬＡＰインヒビター、あるいはＣｙｓＬＴ１Ｒアンタゴニストのどれかを単独で投与することで導き出される有用性よりも更なる有用性を有し得る。ロイコトリエン生成の相当な阻害が望ましくない効果を有する場合、ＣｙｓＬＴ１受容体の遮断薬、および／又はデュアルＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２受容体遮断薬と組み合わされた炎症促進性のＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエンの作用の向上による、この経路の部分的な阻害は、相当な治療的効果を、特に呼吸器疾患に対して提供し得る。
【０３５８】
〈他の併用治療〉
本明細書に記載される別の実施形態において、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の、癌を含む増殖型の障害などの疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物又は薬剤を以下から選択される少なくとも１つ以上の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含み、以下の薬剤は；アレムツズマブ、三酸化ヒ素、（ペグ化された、又は非ペグ化された）アスパラギナーゼ、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンのような白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、パクリタキセル（タキソール）、テモゾロミド、チオグアニン、又はホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ）を含む薬物類、限定されないが、アルファインターフェロンなどを含むインターフェロン；限定されないが、ブスルファン、メルファランおよびメクロレタミンなどのナイトロジェンマスタード；限定されないが、トレチノインなどのレチノイド；限定されないが、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター；限定されないが、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｎｉｂ）およびイミチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター；あるいは、限定されないが、アロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロンおよびドロナビノールを含む、このような治療によって誘発される徴候又は症状を処置する薬剤がある。
【０３５９】
本明細書に記載される別の実施形態において、移植臓器又は組織又は細胞の療法などの、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置方法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ほんの一例ではあるが、アザチオプリン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、シクロスポリン、ダクルジマブ、ミコフェノール酸モフェチル、ＯＫＴ３、ラパマイシン、タクロリムス、サイモグロブリンから選択される少なくとも一つの追加の薬剤を併用して患者に投与する工程を含む。
【０３６０】
本明細書に記載される別の実施形態において、アテローム硬化症などのロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、以下の中から選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて、患者に投与する工程を含み、それらは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター（例えば、ラクトン化された、又はジヒドロキシのオープン酸性型（ｏｐｅｎ  ａｃｉｄ  ｆｏｒｍ）スタチン、およびその薬学的に許容可能な塩およびエステルであり、限定されないが、ロバスタチン；シンバスタチン；ジヒドロキシのオープン酸性シンバスタチン、特にそのアンモニウム塩又はカルシウム塩；プラバスタチン、特にそのナトリウム塩；フルバスタチン、特にそのナトリウム塩；アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩；ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、別称ＮＫ−１０４；ロスバスタチン）；脂質を変更させる効果および他の薬学的な活性の両方を有する薬剤；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼインヒビター；エゼチミブなどのコレステロール吸収インヒビター；コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）インヒビター、例えばＪＴＴ−７０５およびＣＰ５２９、４１４；スクアレンエポキシダーゼインヒビター、スクワレンシンテターゼインヒビター（又はスクアレンシンターゼインヒビターとして知られる）；アシル補酵素Ａ：ＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的インヒビター並びにＡＣＡＴ−１および−ＡＣＡＴ−２のデュアルインヒビター（ｄｕａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）を含むコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）インヒビター；ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質（ＭＴＰ）インヒビター；プロブコール；ナイアシン、胆汁酸金属イオン封鎖剤；ＬＤＬ（低密度リポタンパク）受容体誘導因子；血小板凝集インヒビター、例えばクロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニストおよびアスピリンなどのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体（Ｐ２Ｙ１２受容体）インヒビター；例えばトログリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンのような一般にグリタゾンと呼ばれる化合物、およびチアゾリジンジオンとして公知の構造的分類に含まれる化合物、並びに、チアゾリジンジオン構造分類の外部のそれらのＰＰＡＲγアゴニストを含む、ヒトのペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト；微粉にされたフェノフィブラートおよびゲムフィブロジルなどを含むクロフィブレート、フェノフィブラートなどのようなＰＰＡＲαアゴニスト；ＫＲＰ−２９７として公知の５−［（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−ベンズアミドなどのＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；（ピリドキシンとしても公知の）ビタミンＢ６、およびその塩酸塩など薬学的に許容可能な塩；（シアノコバラミンとしても公知の）ビタミンＢ１２；葉酸又はナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などその薬学的に許容可能な塩又はエステル；ビタミンＣおよびＥおよびベータカロチンなど抗酸化ビタミン；β遮断剤、ロサルタ���などのアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト；エナラプリルおよびカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素インヒビター；ニフェジピンとジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚａｍ）などカルシウムチャネル遮断薬；エンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｎ）アンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を強める薬剤；インヒビターおよびアゴニストの両方を含むＦＸＲおよびＬＸＲのリガンド；アレンドロネートナトリウムなどのビスホスホネート化合物；および、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブおよびルミラコキシブなどのようなシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターである。
【０３６１】
本明細書に記載される別の実施形態において、脳卒中の治療などのロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を以下から選択される少なくとも一つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含み、それらはＣＯＸ−２インヒビター；限定されないが、Ｎ−（３−（アミノメチル）ベンジルアセトアミジンを含む、一酸化窒素シンターゼインヒビター；限定されないが、ファスジルのようなＲｈｏキナーゼインヒビター；限定されないが、カンデサルタン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンを含む、アンジオテンシン１型受容体アンタゴニスト，グリコゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター；限定されないが、クロベネチン（ｃｒｏｂｅｎｅｔｉｎｅ）を含む、ナトリウム又はカルシウムチャネル遮断薬；限定されないが、ＳＫＢ２３９０６３を含む、ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター；限定されないが、イソボグレル（ｉｓｂｏｇｒｅｌ）、オザグレル、リドグレルおよびダゾキシベンを含む、トロンボキサンＡＸ−シンテターゼインヒビター；限定されないが、ロバスタチン、シンバスタチン、ジヒドロキシのオープン酸性シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ニスバスタチンおよびロスバスタチンを含む、スタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビター）；フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャネル遮断薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、例えばエダラボン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（ＴＲＯＬＯＸ（登録商標））、シチコリンおよびミノサイクリン（ｍｉｎｉｃｙｃｌｉｎｅ）などの抗酸化剤、および（２Ｒ）−２−プロピルオクタン酸のような反応性星状細胞インヒビター、などを含む神経保護薬；制限されないが、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトプロロール、アテノロール、エスモロールとアセブトロールなどを含む、ベータアドレナリン（ｂｅｔｅ  ａｎｄｒｅｎｅｒｇｉｃ）遮断薬；メマンチンを含むＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；トラキソプロジル（ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ）などのＮＲ２Ｂアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａアゴニスト；クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（登録商標））などのアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体（Ｐ２Ｙ１２受容体）インヒビター；アスピリン；チロフィバンおよびラミフィバンを含む受容体血小板フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト；トロンビンインヒビター、アルガトロバンなどの抗血栓剤；エナラプリルなどの降圧薬；シクランデラートなどの血管拡張薬；ノシセプチンアンタゴニスト；ＤＰＩＶアンタゴニスト；ＧＡＢＡ５インバースアゴニスト；および選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターである。
【０３６２】
本明細書に記載される別の実施形態において、肺線維症の治療などの、ロイコトリエン依存性の又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、コルチコステロイド、アザチオプリン、およびシクロホスファミドなどの抗炎症剤から選択される少なくとも一つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む。
【０３６３】
本明細書に記載される別の実施形態において、間質性膀胱炎の治療などの、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ジメチルスルホキシド、オマリズマブ、およびペントサン多硫酸の中から選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む。
【０３６４】
本明細書に記載される別の実施形態において、骨の障害の治療などの、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、又は薬物を、ミネラル、ビタミン、ビスホスホネート、タンパク質同化ステロイド、副甲状腺ホルモン又はアナログ、およびカテプシンＫインヒビターから選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む。
【０３６５】
本明細書に記載される別の実施形態において、関節炎などの有痛性の障害の治療などの、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾病又は疾患の処置法は、本明細書に記載される化合物、医薬組成物、局所的に適用されたゲル剤又は軟膏剤又は薬剤を、ＮＳＡＩＤ、オピオイド（ｏｐｉｏｄｓ）又は麻酔薬の中から選択される少なくとも１つの追加の薬剤と組み合わせて患者に投与する工程を含む。
【０３６６】
〈患者同定のための診断法〉
便宜上、このセクションおよび本明細書の他の部分で記載される、診断上のおよび／又は患者の同定法およびそこから結果として生じる処置法は、ほんの一例として「式（Ｉ）」のように単一の式を使用する。さらに、本明細書に記載される、診断法および／又は患者の同定法、およびそこから結果として生じる治療法は、式（Ｉ）の範囲内にある本明細書に示される全ての式に対して同様に十分に適用する。本明細書に提示されるすべての式に同じように十分に適用する。例えば、本明細書に記載される、診断法および／又は患者の同定法およびそこから結果として生じる治療方法は、式（Ｉ）又は（ＩＩ）のいずれかの構造を有する化合物に対して、並びに、これらの総括的な式の範囲内にある全ての具体的な化合物および本明細書に具体的に同定される任意の化合物に対して同様に適用され得る。
【０３６７】
本明細書に記載される化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物を含む本明細書に記載される医薬組成物又は薬剤、又は他の５−リポキシゲナーゼモジュレーターを用いた処置の為に選択され得る、「ロイコトリエン反応性の患者」のスクリーニングは、本明細書に記載される技術および方法を使用して達成され得る。そのような技術および方法は、一例として、ロイコトリエン経路の既知のモジュレーターに対する患者の反応を示す、遺伝子ハプロタイプ（遺伝子型分析）の評価、バイオマーカー（表現型分析）のモニタリング／測定、機能的マーカー（表現型分析）のモニタリング／測定、あるいはそれらの任意の組み合わせを含む。
【０３６８】
〈表現型分析：バイオマーカー〉
式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を含む本明細書に記載される薬剤の組み合わせなどの、本明細書に記載される化合物を用いた処置を予定している患者は、ロイコトリエン駆動の炎症性のバイオマーカー表現型に基づいた処置に対する起こり得る反応性についてスクリーニングされ得る。
【０３６９】
ロイコトリエン駆動の炎症性のバイオマーカー表現型に基づいた患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検出による患者スクリーニングの代替として、又は補完的に使用され得る。本明細書に使用されるように、用語「バイオマーカー」は、正常な生物学的プロセス、病理学的プロセス、又は治療上の介入治療に対する薬理学的な反応の指標として測定され評価され得る特性を指す。したがって、バイオマーカーは、身体、又はその生成物において測定され得る、任意の物質、構造又はプロセスであり得、転帰（ｏｕｔｃｏｍｅ）又は疾患の発症率に影響を及ぼすか、又は予想し得る、任意の物質、構造、プロセスであり得る。バイオマーカーは曝露、影響および感受性のマーカーに分類され得る。バイオマーカーは生理学的なエンドポイント、一例として、血圧になり得、又は、それらは、分析的なエンドポイント、一例として、血糖又はコレステロール濃度であり得る。バイオマーカーをモニタリングおよび／又は測定するために使用される技術は、限定されないが、ＮＭＲ、ＬＣ−ＭＳ、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳＧＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ／ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ、ＦＴ−ＭＳ、ＦＴ−ＭＳ／ＭＳ、ＩＣＰ−ＭＳ、ＩＣＰ−ＭＳ／ＭＳ、ペプチド／タンパク質配列、ヌクレイン酸配列、電気泳動技術、免疫測定法、イムノ−ブロッティング法、切片上ハイブリッド形成、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション、ＰＣＲ、放射免疫測定法および酵素免疫測定法を含む。一塩基多型（ＳＮＰｓ）もまた、化学療法剤および抗ウイルス剤などの薬物に対する、特定の疾患、又は感受性又は反応性に対する傾向の為のバイオマーカーの同定に有用である。これらの技術、又はその任意の組み合わせは、ロイコトリエン依存性の、又はロイコトリエン媒介性の疾患又は疾病の患者をスクリーニングするために使用され得、そのような患者は、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物、又は式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を含む薬剤の組み合わせを用いて有益に処置され得る。
【０３７０】
ほんの一例として、患者は、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物、又は式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を含む薬剤の組み合わせを用いた処置の為に選択され得、限定されないが刺激されたＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＥ４、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、好酸性ペルオキシダーゼ（ＥＰＯ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性の細胞接着分子（ｓＩＣＡＭ）、単球化学走化性タンパク質（ＭＣＰ−１）、単球炎症性のタンパク質（ＭＩＰ−１α）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＴＨ２Ｔ細胞活性化因子インターロイキン４（ＩＬ−４）、および１３（ＩＬ−１３）および他の炎症性のサイトカインなどの、増強した炎症性の血液バイオマーカーに対するスクリーニングによって選択され得る。特定の実施形態において、限定されないが、喘息およびＣＯＰＤを含む炎症性の呼吸器疾患の、又は循環器疾患を有する患者は、ロイコトリエン駆動の炎症性バイオマーカーのパネルを使用することで、式（Ｉ）の化合物のような本明細書に記載される化合物を用いたロイコトリエン合成阻害に最も反応するように選択され得る。
【０３７１】
〈表現型分析：機能的マーカー〉
式（Ｉ）の化合物のような本明細書記載の化合物、または式（Ｉ）の化合物のような本明細書記載の化合物を含む本明細書記載の薬剤の組み合わせによる処置を検討中の患者は、ロイコトリエン経路の既知のモジュレーターに対する反応に対しスクリーンされる。ロイコトリエン経路の既知のモジュレーターに対する患者の反応の指標としての、機能的なマーカーの評価による患者スクリーニングは、ロイコトリエン経路遺伝子ハプロタイプ検知（遺伝子型分析）及び／又はロイコトリエン誘発（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ−ｄｒｉｖｅｎ）性炎症バイオマーカー表現型の監視／測定による患者スクリーニングの代わりに使用され得る、またはそれと共に補完される（ｂｅ  ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ  ｗｉｔｈ）。機能的なマーカーは、限定されないが、ロイコトリエン依存性の疾病または疾患に関連した任意の身体特性、または現在或いは過去の薬物治療レジメンの知識を含み得る。
【０３７２】
ほんの一例として、肺気量及び／又は肺機能の評価は、呼吸器疾患のようなロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾患または疾病に関して、機能的なマーカーとして使用され得る。肺機能検査は、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物或いは薬のような本明細書記載の化合物を使用する処置のため、ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾患または疾病のある患者を検査するために使用され得る。このような検査は、限定されないが、一回呼吸量、予備吸気量、予備呼気量、残気量、最大呼気量、機能的残気量、肺活量、全肺気容量、分時呼吸量、肺胞換気量、時間肺活量、および換気能力のような、肺気量と肺量の評価を含む。肺気量および肺量の測定法は、限定されないが、最大呼気フローボリューム曲線、１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）、最大呼気速度を含む。加えて、本明細書記載の患者の評価のための機能的なマーカーとして使用された他の肺機能検査は、限定されないが、呼吸筋力、最大吸気圧、最大呼気圧、横隔膜内外圧差、換気分布、単一の呼吸窒素検査、肺の窒素洗浄、およびガス移送を含む。
【０３７３】
加えて、患者の過去または現在の処置レジメンの知識は、式（Ｉ）の化合物または式Ｉの化合物を含む医薬組成物或いは薬を使用するロイコトリエン依存性の疾病または疾患の処置のため、患者の検査を支援するための機能的なマーカーとして使用され得る。ほんの一例として、このような処置レジメンは、ジレウトン（Ｚｙｆｌｏ（登録商標））、モンテルカスト（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、プランルカスト、ザフィルルカスト（Ａｃｃｏｌａｔｅ（登録商標））を使用した過去または現在の処置を含み得る。
【０３７４】
また、式（Ｉ）の化合物のような本明細書記載の化合物、または式（Ｉ）の化合物のような本明細書記載の化合物を含む本明細書記載の薬剤の組み合わせによる処置を検討中の患者は、機能的なマーカーに関して検査を受ける。機能的なマーカーは、限定されないが、好酸球及び／又は好塩基球、及び／又は好中球、及び／又は単球及び／又は樹状細胞及び／又はリンパ球動員の低下、粘膜の分泌の減少、粘膜浮腫の減少、及び／又は気管支拡張の増加を含む。
【０３７５】
ロイコトリエン依存性またはロイコトリエン媒介性の疾病または疾患の処置を必要とする患者の同定方法、および典型的な限定されない処置方法が図５−８に示され、患者サンプルを分析し、得られた情報は可能な処置方法を同定するために使用される。処置方法を選ぶため、当業者が他の患者情報と併用してこの情報を使用することが予期される。患者情報は、限定されないが、年齢、体重、性別、食事および病状を含む。同様に、１つ１つの情報が決定過程において特に重視されることも予期される。特定の実施形態では、上述の診断法から得た情報、および限定されないが年齢、体重、性別、食事および病状を含む他の患者情報は、処置方法を解明するために使用されるアルゴリズムに組み込まれ、１つ１つの情報は決定過程において特に重視される。
【０３７６】
特定の実施形態では、患者サンプルはロイコトリエン遺伝子ハプロタイプに関して分析され、得られた情報は、様々な処置方法を使用する処置を必要とする患者を同定する。このような処置方法は、限定されないが、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程、治療上効果的な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト（一例として、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２アンタゴニストまたはＣｙｓＬＴ１アンタゴニスト）と組み合わせて、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程、または治療上効果的な量の別の抗炎症剤と組み合わせて、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程を含む。他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、及び／又は表現型バイオマーカー、及び／又はロイコトリエン変性剤に対して表現型機能的マーカー反応に関して分析される。その後、患者は様々な処置方法を使用して処置され得る。このような処置方法は、限定されないが、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程、治療上効果的な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト（一例として、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２アンタゴニストまたはＣｙｓＬＴ１アンタゴニスト）と組み合わせて、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程、または治療上効果的な量の別の抗炎症剤と組み合わせて、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物または薬を投与する工程を含む。さらに他の実施形態では、患者サンプルは、ロイコトリエン遺伝子ハプロタイプ、および表現型バイオマーカー、およびロイコトリエン変性剤に対して表現型機能的マーカー反応に関して分析される。その後、患者は様々な処置方法を使用して処置され得る。このような処置方法は、限定されないが、治療上効果的な量の５−リポキシゲナーゼインヒビターまたは５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む医薬組成物または薬を投与する工程、治療上効果的な量のロイコトリエン受容体アンタゴニスト（一例として、ＣｙｓＬＴ１／ＣｙｓＬＴ２アンタゴニストまたはＣｙｓＬＴ１アンタゴニスト）と組み合わせて、治療上効果的な量の５−リポキシゲナーゼインヒビターまたは５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む医薬組成物または薬を投与する工程、または治療上効果的な量の別の抗炎症剤と組み合わせて、治療上効果的な量の５−リポキシゲナーゼインヒビターまたは５−リポキシゲナーゼインヒビターを含む医薬組成物または薬を投与する工程を含む。
【０３７７】
〈キット／製品〉
本明細書記載の治療用途における使用のため、キット及び製品も本明細書中に記載される。このようなキットは、運搬装置、パッケージ、又はバイアル、チューブ等の１以上の容器を収容するように仕切られる容器を含み、各々の容器は、本明細書記載の方法にて使用される別々の要素の１つを含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管を含む。容器は、ガラスやプラスチックなどの様々な材料から形成可能である。
【０３７８】
本明細書で提供される製品は、パッケージ材料を含む。医薬品の包装で使用される包装材料は、当業者には周知のものである。米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号および第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料の例は、限定されないが、ブリスターパック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、瓶、及び選択された製剤並びに投与と処置の意図された様式に適切な任意のパッケージ材料を含む。本明細書にて提供される化合物及び組成物の幅広い処方は、５−ＬＯの阻害により利益を受け、または５−ＬＯ活性が症状または原因に対する媒介物質或いは寄与体である、任意の疾患、障害、または疾病のための様々な処置であるものと、考慮される。
【０３７９】
例えば、容器は、随意に組成物において、または本明細書に開示されるような別の薬剤と組み合わせて、本明細書記載の１以上の化合物を含むことができる。容器は、無菌の点検口を随意に有する（例えば容器は、静脈注射用の溶液バッグであるか、または皮下注射針で貫通可能なストッパを有するバイアルである）。このようなキットは、同定についての記載、またはラベル或いは本明細書記載の方法におけるその使用に関する取扱説明書を含む。
【０３８０】
キットは、１以上の追加の容器を含み、本明細書記載の化合物の使用に関する商業的観点及びユーザーの観点から、各々の容器は、望ましい１以上の様々な物質（随意に濃縮された形状の試薬、及び／又はデバイス）を備える。このような材料の制限しない例は、限定されないが、バッファ、希釈剤、フィルタ、針、注射器；使用に関する内容及び／又は説明を表示した運搬装置、パッケージ、容器、バイアル及び／又はチューブのラベル、及び使用に関する説明書を備えた添付文書を含む。取扱説明書一式も一般的に含まれる。
【０３８１】
ラベルは容器の上にあるか、または容器に付く。ラベルを形成する文字、数字または他の字体が容器本体に取り付けられる、成形される、または刻まれる場合、ラベルは容器の上にある。ラベルが容器を保持する入れ物又は運搬装置の内部にある場合、例えば添付文書として、ラベルは容器に付く。ラベルは、内容物が具体的な治療用途に使用されるものであることを示すために使用され得る。ラベルはまた、本明細書に記載の方法のように、内容物の使用方法を示す。
【０３８２】
特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書提供の化合物を含む１以上の単位剤形を含むことができるパック又はディスペンサ装置に提供される。パックは、例えば、ブリスターパックのように金属箔又はプラスチック箔を含む。パックまたはディスペンサ装置は、投与に関する取扱説明書に付く。パック又はディスペンサ装置はまた、医薬品の製造、使用、又は販売を規定する政府機関により指示された形状の容器に関連する通知書に付く。この通知書は、ヒトまたは動物の投与のための薬物の形状について、政府機関の承認を反映したものである。例えば、このような通知書は、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、又は承認された製品の挿入物である。適合性の医薬担体で処方された本明細書にて提供される化合物を含む組成物も同様に調製され、適切な包装容器に入れられ、表示された疾病の処置のためにラベル付けされる。
【０３８３】
〈実施例〉
当業者はさらに、以下の実例的な制限しない実施例の検討に関する本開示の様々な観点及び利点を認識する：
【０３８４】
本明細書記載の化合物の合成のため使用される出発物質は合成されるか、または商業的な供給源（限定されないが、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、またはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミズーリ州セントルイス）など）から得られる。本明細書記載の化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、当業者に知られているものと同様に、本明細書記載の技術および物質を使用して合成される。
【０３８５】
〈実施例１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール（ｔｒｉａｚｏｌ）−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−４）〉
【０３８６】
【化２１】
2013515677.tif 000036
【０３８７】
〈工程１：２−メチル−イソニコチン酸メチルエステル〉
【０３８８】
４−ブロモ−２−メチルピリジン（７０ｇ、４０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４１ｍＬ、１．０２ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）とＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に組み合わせた。溶液は１０分間Ｎ２でパージし、その後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２（１５ｇ、２０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。一酸化炭素を、１０分間混合物を通じて泡立たせ、その後、反応物を７５℃で一晩中撹拌した。混合物を濃縮し、残基を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２Ｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ／ブラインで１０回洗浄した。水層を６回逆抽出し、結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。
【０３８９】
【化２２】
2013515677.tif 000037
【０３９０】
〈工程２：（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール〉
【０３９１】
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の２−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（５８．４１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、２１１．５ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって液滴で加え、反応物を２時間にわたってゆっくりと室温に暖めた。反応物をＥｔ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ）をゆっくり加え、その後１５％の水性ＮａＯＨ（１６ｍＬ）および追加のＨ２Ｏ（４８ｍＬ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。その後、ＭｇＳＯ４を加え、混合物をさらに１時間撹拌し、その後ろ過し、濃縮し、表題化合物を得た。
【０３９２】
【化２３】
2013515677.tif 000038
【０３９３】
〈工程３：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン〉
【０３９４】
（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（４３．５１ｇ、３５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（５３．３２ｇ、３５４ｍｍｏｌ）を加え、その後イミダゾール（３６ｇ、５３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。混合物を、濾紙を通してろ過し、濾液をＨ２Ｏ／ブラインで３回洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０３９５】
【化２４】
2013515677.tif 000039
【０３９６】
〈工程４：７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０３９７】
ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メチル−ピリジン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）に、エチル３−ブロモピルバート（６．４ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＮａＨＣＯ３（６．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間Ｎ２でパージした。反応物を密封した管の中で、１４０℃で３時間撹拌した。混合物を冷却して濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０３９８】
【化２５】
2013515677.tif 000040
【０３９９】
〈工程５：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４００】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１３．５３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を、テトラブチルアンモニウムフッ化物（ＴＨＦ中１Ｍ、４０．５ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を３０分間室温で撹拌した。混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ／ブラインで４回、ブラインで１回洗浄した。有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４０１】
【化２６】
2013515677.tif 000041
【０４０２】
〈工程６：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４０３】
７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４５ｍＬ）に溶かし、溶液を１０分間Ｎ２でパージした。溶液をパージする間に、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（６．１５５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（４．０８６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．８２５ｍＬ）を加え、反応物を密封管中で、１００℃で２時間撹拌した。混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ／ブラインで４回洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、いくつかの酸化した生成物と同様に、表題化合物を得た。酸化した生成物（０．６８８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（０．１６３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）で処理した。水性のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）により所望の生成物を得て、それを前に分離した生成物と結合し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって再精製し、表題化合物を得た。
【０４０４】
【化２７】
2013515677.tif 000042
【０４０５】
〈工程７：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４０６】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（６．３７９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、−１０℃に冷却した。トリエチルアミン（１６．９ｍＬ、１２１．８ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニル塩化物（４．７１ｍＬ、６０．９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を５分間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ３で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合した有機質層を飽和水性ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４０７】
【化２８】
2013515677.tif 000043
【０４０８】
〈工程８：７−アジドメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４０９】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かし、アジ化ナトリウム（１．９７９ｇ、３０．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１０分間撹拌し、その後、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで希釈した。混合物をＨ２Ｏ／ブラインで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４１０】
【化２９】
2013515677.tif 000044
【０４１１】
〈工程９：３−トリフルオロメチル−１−トリメチルシラニル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール〉
【０４１２】
−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（トリメチルシリル）アセチレン（２．４５ｇ、２５ｍｍｏｌ）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（４ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応物を室温でゆっくり暖めた。混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４１３】
【化３０】
2013515677.tif 000045
【０４１４】
〈工程１０：３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール〉
【０４１５】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１−トリメチルシラニル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール（３．６７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）をフッ化セシウム（２．６２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１５分間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏとブラインで洗浄した。結合した水層をＥｔ２Ｏで逆抽出し、混合物を３００ｍＬまでに濃縮した。ＴＨＦ（５００ｍＬ）を加え、混合物を１００ｍＬまでに濃縮し、その後、次の工程で直接使用した。
【０４１６】
【化３１】
2013515677.tif 000046
【０４１７】
〈工程１１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４１８】
７−アジドメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．７７７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（２．３３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール（１６．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで４回洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物１−４を得た。
【０４１９】
〈実施例２：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＡ）の合成（化合物１−９）〉
【０４２０】
【化３２】
2013515677.tif 000047
【０４２１】
〈工程１：メチルクロロアルミニウムアミド〉
【０４２２】
ＮＨ４Ｃｌ（０．５３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で、乾燥したトルエン（１０ｍＬ）に溶かした。トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖め、１時間撹拌して表題化合物を得て、それをトルエン中の０．６７Ｍの溶液として直接使用した。
【０４２３】
【化３３】
2013515677.tif 000048
【０４２４】
〈工程２：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＡ）〉
【０４２５】
新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド（トルエン中０．６７Ｍ、０．４５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７５℃で一晩中撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機質層をＨ２Ｏで２回、ブラインで１回洗浄し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、エナンチオマーの混合物として表題化合物を得た。２つのエナンチオマーを分離するため、Ｃｈｉｒａｌ  ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム、５０／５０のヘキサン／ｉＰｒＯＨを使用）を使用した。カラム（１７．６７分）から溶離するための最初の生成物はエナンチオマーＡ（化合物１−９）であり、カラム（３０．１９分）から溶離するための第２の生成物はエナンチオマーＢ（化合物１−１０）である。最初の分離された化合物を予備のＨＰＬＣによって再精製し、表題化合物１−９を得た。
【０４２６】
〈実施例３：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−１１）〉
【０４２７】
【化３４】
2013515677.tif 000049
【０４２８】
〈工程１：２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−酪酸エチルエステル〉
【０４２９】
−７８℃のＥｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中のエチル３，３，３−トリフルオロピルバート（５０ｇ、２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、９８ｍＬ、２９４ｍｍｏｌ）を９０分にわたって加えた。反応物を−１０℃で暖めることを許容し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１Ｌ）に注いだ。水層をＥｔ２Ｏで５回抽出し、結合した有機質層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。
【０４３０】
【化３５】
2013515677.tif 000050
【０４３１】
〈工程２：２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−酪酸ヒドラジド〉
【０４３２】
２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−酪酸エチルエステル（４８ｇ、２２４ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（２５ｍＬ）を結合し、反応物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、オレンジ色のオイルとして表題化合物を得た。
【０４３３】
【化３６】
2013515677.tif 000051
【０４３４】
〈工程３：２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタノ−２−オール〉
【０４３５】
Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−酪酸ヒドラジド（２８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ３（１２．６ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を加えた。臭化シアン（１５．９３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を５分にわたって加え、反応物を室温で一晩撹拌し、１０分後に沈殿物を形成した。混合物をろ過し、分離した固形物をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
【０４３６】
【化３７】
2013515677.tif 000052
【０４３７】
〈工程４：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ホルミル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４３８】
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）とＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（０．０３２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．００３ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４３９】
【化３８】
2013515677.tif 000053
【０４４０】
〈工程５：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝‐インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４４１】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ホルミル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．０６６ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、およびピリジニウムｐ−トルエンスルフォナート（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で結合し、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を使用し、反応物を１４０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却して濃縮し、残基をＥｔＯＨに溶かし、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．００９ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で５−１０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で急冷し、室温で一晩放置した。濃縮後、原料を予備のＨＰＬＣによって２度精製し、表題化合物１−１１を得た。
【０４４２】
〈実施例４：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−２２）〉
【０４４３】
【化３９】
2013515677.tif 000054
【０４４４】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０４４５】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（０．０８５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（０．０３３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖めて１５分間撹拌した。分析的なＬＣＭＳによって出発物質がまだ存在することが示され、そのため、反応物を０℃に冷却し、追加のトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸無水物（０．０３３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が分析的なＬＣＭＳにより見えなくなると、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機質層を分離してブラインで洗浄し、結合した水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物１−２２を得た。
【０４４６】
〈実施例５：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸の合成（化合物１−５）〉
【０４４７】
【化４０】
2013515677.tif 000055
【０４４８】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸〉
【０４４９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、１Ｎの水性のＬｉＯＨ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、週末にかけて反応物を４０℃に冷却した。分析的なＬＣＭＳによって出発物質がまだ存在することが示され、そのため、追加の１Ｎの水性のＬｉＯＨ（２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０  ℃で６時間撹拌した。追加の１Ｎの水性のＬｉＯＨ（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応を３０分後に完了した。混合物を１Ｎの水性のＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機質層をＨ２Ｏ／ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮して、表題化合物１−５を得た。
【０４５０】
〈実施例６：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミドの合成（化合物１−５１）〉
【０４５１】
【化４１】
2013515677.tif 000056
【０４５２】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド〉
【０４５３】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（０．９４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かした。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５８５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、次にＥＤＣ（０．５７３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ／ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ逆抽出し、結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物１−５１を得た。
【０４５４】
〈実施例７：１−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−エタノンの合成（化合物１−５４）〉
【０４５５】
【化４２】
2013515677.tif 000057
【０４５６】
〈工程１：１−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−エタノン〉
【０４５７】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（０．０５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌに溶かし、Ｎ２下で０℃に冷却した。ヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．０６６ｍＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）を液滴で加え、反応物を１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏと希酸で急冷し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物１−５４を得た。
【０４５８】
〈実施例８：１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−６１）〉
【０４５９】
【化４３】
2013515677.tif 000058
【０４６０】
〈工程１：１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０４６１】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（０．０６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミドを、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）に溶かし、反応物を室温で３０分間撹拌した。水性のワークアップとその後のシリカゲルクロマトグラフィーにより表題化合物１−６１を得て、それを予備のＨＰＬＣによってさらに精製した。
【０４６２】
〈実施例９：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−７６）〉
【０４６３】
【化４４】
2013515677.tif 000059
【０４６４】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４６５】
ＮＭＰ（２．３ｍＬ）中の７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．２５２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−２−メチルピリジン（０．４９５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．２０７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間パージし、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０８０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨ２Ｏ（０．０４１ｍＬ）を加え、反応物を密封管内で、１００℃で３．５時間撹拌した。混合物を１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン（５００ｍＬ）で４回抽出し、その後乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０４６６】
【化４５】
2013515677.tif 000060
【０４６７】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４６８】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメタンスルホニル塩化物。
【０４６９】
【化４６】
2013515677.tif 000061
【０４７０】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４７１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびアジ化ナトリウム。
【０４７２】
【化４７】
2013515677.tif 000062
【０４７３】
〈工程４：４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０４７４】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１−トリメチルシラニル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール（０．５００ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、次に４−ニトロベンゾイル塩化物（０．４１４ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を処理し、反応物を室温で撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。２つのエナンチオマーを分離するために、物質をキラルのＨＰＬＣ分離にかけた（条件：５ｃｍのＩＤｘ２５ｃｍのＬ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ  ２０μｍカラムのＤ−Ｓｔａｒ  ＨＰＬＣユニット、ヘキサン：ＩＰＡ：：９５：５、１６０ｍＬ／分、２５℃、＞９９．９ｅｅ）。カラムから溶離するための第２の異性体はエナンチオマーＢである。
【０４７５】
【化４８】
2013515677.tif 000063
【０４７６】
〈工程５：３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０４７７】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル。
【０４７８】
【化４９】
2013515677.tif 000064
【０４７９】
〈工程６：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０４８０】
新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド（４ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７５℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで急冷し、有機質層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で４回洗浄した。結合した有機質層をＥｔＯＡｃで２回逆抽出し、結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。原料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ、次にＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨ）によって精製し、２つの化合物の分離可能な混合物を得て、その分離された主要な化合物は表題化合物であった。微量化合物、４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）も分離した。
【０４８１】
【化５０】
2013515677.tif 000065
【０４８２】
〈工程７：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）〉
【０４８３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（０．２９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１Ｎの水性のＬｉＯＨ（１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで４回抽出し、結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。残基を予備のＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０４８４】
〈実施例１０：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−７８）〉
【０４８５】
【化５１】
2013515677.tif 000066
【０４８６】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４８７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジン。
【０４８８】
【化５２】
2013515677.tif 000067
【０４８９】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４９０】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメタンスルホニルクロライド。
【０４９１】
【化５３】
2013515677.tif 000068
【０４９２】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０４９３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびアジ化ナトリウム。
【０４９４】
【化５４】
2013515677.tif 000069
【０４９５】
〈工程４：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０４９６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）。
【０４９７】
【化５５】
2013515677.tif 000070
【０４９８】
〈工程５：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−シアノ−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０４９９】
新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド（４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．５ｍＬ）中の３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（０．５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７５℃で２．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、浄化されるまで撹拌し、その後ろ過した。ろ液を濃縮し、表題化合物を得た。
【０５００】
【化５６】
2013515677.tif 000071
【０５０１】
〈工程６：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）〉
【０５０２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）。
【０５０３】
〈実施例１１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−７９）〉
【０５０４】
【化５７】
2013515677.tif 000072
【０５０５】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）〉
【０５０６】
新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド（０．４２ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ））を、トルエン中の７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）（０．０４２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、７５℃で２．５時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水化物を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、浄化されるまで撹拌し、その後ろ過した。ろ液を濃縮し、残基を予備のＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。
【０５０７】
〈実施例１２：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８０）〉
【０５０８】
【化５８】
2013515677.tif 000073
【０５０９】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５１０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−メチルピリジン。
【０５１１】
【化５９】
2013515677.tif 000074
【０５１２】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５１３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメタンスルホニル塩化物。
【０５１４】
【化６０】
2013515677.tif 000075
【０５１５】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５１６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびアジ化ナトリウム。
【０５１７】
【化６１】
2013515677.tif 000076
【０５１８】
〈工程４：３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０５１９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）。
【０５２０】
【化６２】
2013515677.tif 000077
【０５２１】
〈工程５：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−シアノ−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０５２２】
新しく調製したメチルクロロアルミニウムアミド（５．３ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）（０．７５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）に加え、反応物を７５℃で４時間撹拌し、８５℃で一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。結合した有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０５２３】
【化６３】
2013515677.tif 000078
【０５２４】
〈工程６：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）〉
【０５２５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−シアノ−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）。
【０５２６】
〈実施例１３：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−７７）〉
【０５２７】
【化６４】
2013515677.tif 000079
【０５２８】
〈工程１：７−アセトキシメチル−３−アセチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５２９】
７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．３６６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１０ｍＬ）中で組み合わせ、反応物を密封管中で、１４０℃で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、溶液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで３回洗浄した。有機質層を乾燥し、ろ過し、濃縮して、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得た。
【０５３０】
【化６５】
2013515677.tif 000080
【０５３１】
〈工程２：７−アセトキシメチル−３−イソプロペニル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５３２】
０℃のＴＨＦ中の７−アセトキシメチル−３−アセチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４４５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）に、Ｔｅｂｂｅ試薬（トルエン中０．５Ｍ、３．２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、原料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た。
【０５３３】
【化６６】
2013515677.tif 000081
【０５３４】
〈工程３：７−アセトキシメチル−３−イソプロピル−インドリジン２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５３５】
７−アセトキシメチル−３−イソプロペニル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１３０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を５：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、溶液をＮ２で５分間パージした。炭素（０．１００ｇ）上の１０％のパラジウムを加え、反応物をＨ２下で９０分間撹拌した。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配し、標準ワークアップにより表題化合物を得て、それを次の工程において直接使用した。
【０５３６】
【化６７】
2013515677.tif 000082
【０５３７】
〈工程４：７−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５３８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の７−アセトキシメチル−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を炭酸カリウム（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を５０℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、標準ワークアップにより表題化合物を得て、それを次の工程において直接使用した。
【０５３９】
【化６８】
2013515677.tif 000083
【０５４０】
〈工程５：３−イソプロピル−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５４１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメタンスルホニル塩化物。
【０５４２】
【化６９】
2013515677.tif 000084
【０５４３】
〈工程６：７−アジドメチル−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５４４】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−イソプロピル−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびアジ化ナトリウム。
【０５４５】
【化７０】
2013515677.tif 000085
【０５４６】
〈工程７：３−イソプロピル−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０５４７】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）。
【０５４８】
【化７１】
2013515677.tif 000086
【０５４９】
〈工程８：７−［４−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０５５０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：３−イソプロピル−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）。
【０５５１】
〈実施例１４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８１）〉
【０５５２】
【化７２】
2013515677.tif 000087
【０５５３】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）〉
【０５５４】
以下の出発物質を使用して、実施例１２、工程５に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−イソプロピル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）および新しく調製されたメチルクロロアルミニウムアミド。
【０５５５】
〈実施例１５：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−１）〉
【０５５６】
【化７３】
2013515677.tif 000088
【０５５７】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−チアゾール−５−イル）−ブタン−２−オール〉
【０５５８】
ジイソプロピルアミン（２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２３ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中２．５Ｍ、７．９６ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−メルカプトチアゾール（０．９４８ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。
１０分間の撹拌後、１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オン（０．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で６時間撹拌した後、反応物を室温に暖めることを許容し、標準の水性のワークアップにかけた。残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）を介して精製し、表題化合物を得た。
【０５５９】
【化７４】
2013515677.tif 000089
【０５６０】
〈工程２：１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−２−オール〉
【０５６１】
１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メルカプト−チアゾール−５−イル）−ブタン−２−オール（０．４８６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（０．３４４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０８１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５６０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）中で懸濁した。混合物をＮ２（ｇ）で５分間パージし、その後、ｔｒｉｓ（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．０５５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間１００℃に加熱し、その後室温に冷却することを許容した。反応物を濃縮し、その後シリカゲル（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０５６２】
【化７５】
2013515677.tif 000090
【０５６３】
〈工程３：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５６４】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程４に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−２−［２−（２−メチル−ピリジン−４−イルスルファニル）−チアゾール−５−イル］−ブタン−２−オールおよびエチル３−ブロモピルビン酸。
【０５６５】
〈実施例１６：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸の合成（化合物１−２）〉
【０５６６】
【化７６】
2013515677.tif 000091
【０５６７】
〈工程１：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸〉
【０５６８】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−チアゾール−２−イルスルファニル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０５６９】
〈実施例１７：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−３）〉
【０５７０】
【化７７】
2013515677.tif 000092
【０５７１】
〈工程１：３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール〉
【０５７２】
以下の出発物質を使用して、実施例３、工程１に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オンおよびエチニルマグネシウムブロミド。さらに精製と分析を行わず、生成物を次の工程に持ち越した。
【０５７３】
【化７８】
2013515677.tif 000093
【０５７４】
〈工程２：２−（２−ベンジル−２Ｈ［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール〉
【０５７５】
３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール（前の工程からのもの）をｔ−ＢｕＯＨ（１１ｍＬ）に溶かし、ベンジルアジド（０．６５０ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を加えた。アスコルビン酸ナトリウム（０．０５３２ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を加え、次に硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．１３２８ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を標準の水性のワークアップにかけ、シリカゲル（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０５７６】
【化７９】
2013515677.tif 000094
【０５７７】
〈工程３：１，１，１−トリフルオロ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブタン−２−オール〉
【０５７８】
２−（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（０．９２５２ｇ、３．２４３ｍｍｏｌ）およびパラジウム（ＩＩ）ヒドロキシド（０．０９３２ｇ、１０重量％）を、ＥｔＯＨ（１９ｍＬ）中で懸濁し、６０ｐｓｉのＰａｒｒの水素化装置に配置した。５時間後、反応物をろ過して濃縮し、表題化合物を得た。
【０５７９】
【化８０】
2013515677.tif 000095
【０５８０】
〈工程４：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−２−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５８１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程４に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび１，１，１−トリフルオロ−２−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ブタン−２−オール。
【０５８２】
〈実施例１８：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−６）〉
【０５８３】
【化８１】
2013515677.tif 000096
【０５８４】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０５８５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０５８６】
〈実施例１９：１，１，１−トリフルオロ−２−{１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−７）〉
【０５８７】
【化８２】
2013515677.tif 000097
【０５８８】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−４−フルオロ−フェニル）−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０５８９】
以下の出発物質を使用して、実施例３、工程１に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびメチルマグネシウム塩化物（５ｅｑ．）。
【０５９０】
〈実施例２０：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−２−イミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル４］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−８）〉
【０５９１】
【化８３】
2013515677.tif 000098
【０５９２】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−２−イミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−３−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０５９３】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程４に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール。
【０５９４】
〈実施例２１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−１０）〉
【０５９５】
【化８４】
2013515677.tif 000099
【０５９６】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）〉
【０５９７】
カラムから表題化合物、エナンチオマーＢ（化合物１−１０）を溶離するための第２の生成物を、実施例２、工程２に記載の手順に従って調製した。この生成物を予備のＨＰＬＣを使用して再び精製し、表題化合物を得た。
【０５９８】
〈実施例２２：７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−３−フェニル−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−１２）〉
【０５９９】
【化８５】
2013515677.tif 000100
【０６００】
〈工程１：７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６０１】
４−メチル−ピリジン−２−イルアミン（２．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を完全なＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、７０℃に加熱し、その後３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（４．２９ｇ、２２ｍｍｏｌ）を液滴で加えた。２時間還流した後、反応物を２０容量％まで濃縮し、標準の水性のワークアップにかけた。原料をシリカゲル（ヘキサン中５０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０６０２】
【化８６】
2013515677.tif 000101
【０６０３】
〈工程２：３−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６０４】
７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．９３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、０℃のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かした。３０分間撹拌した後、反応物を標準の水性のワークアップにかけ、表題化合物を得た。
【０６０５】
【化８７】
2013515677.tif 000102
【０６０６】
〈工程３：７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６０７】
３−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．４２５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２２０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（ｓ、０．３２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中で組み合わせ、その後ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１、８ｍＬ）を加えた。混合物を２分間Ｎ２（ｇ）で泡立たせ、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を密封し、マイクロ波によって１４０℃で１０分間加熱した。フェニルボロン酸（０．１００ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．１００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２０ｇ）の追加の部分を加え、反応物を電子レンジ中で、１４０℃で１５分間加熱した。反応混合物を標準の水性のワークアップにかけ、シリカゲル上で精製し、表題化合物を得た。
【０６０８】
【化８８】
2013515677.tif 000103
【０６０９】
〈工程４：７−ジブロモメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６１０】
７−メチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．３５０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモスクシンイミド（０．５５６ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１５ｍＬ）に溶かした。溶液をＮ２（ｇ）で洗い流し、その後アゾビスイソブチロニトリル（０．０１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流した（ｈｅａｔｅｄ  ｔｏ  ｒｅｆｌｕｘ）。１時間後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１０ｇ）とアゾビスイソブチロニトリル（０．０２ｇ）の追加の部分を加え、反応物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、その後標準の水性のワークアップにかけ、シリカゲル上で精製して、表題化合物を得た。
【０６１１】
【化８９】
2013515677.tif 000104
【０６１２】
〈工程５：７−ホルミル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６１３】
７−ジブロモメチル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１１９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶かした。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の硝酸銀（０．１１５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間６０℃に加熱した。冷却後、反応物を標準の水性のワークアップにかけ、表題化合物を得た。
【０６１４】
【化９０】
2013515677.tif 000105
【０６１５】
〈工程６：７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−３−フェニル−イミダゾール［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６１６】
以下の出発物質を使用して、実施例３、工程５に記載の手順に従って調製した：７−ホルミル−３−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール。
【０６１７】
〈実施例２３：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−１３）〉
【０６１８】
【化９１】
2013515677.tif 000106
【０６１９】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６２０】
３−ブロモ−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（ｓ、１５．２ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ（３：１、４００ｍＬ）中で組み合わせた。混合物を１０分間Ｎ２（ｇ）で泡立たせ、その後、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩加熱した。反応混合物を標準の水性のワークアップにかけ、表題化合物を得た。
ワークアップ中、いくつかの生成物は不溶性であり、それをろ過し、その後回収材料（ｒｅｃｏｖｅｒｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）と再結合し、次の工程で使用するためシリカゲル上で精製した。
【０６２１】
【化９２】
2013515677.tif 000107
【０６２２】
〈工程２：７−ブロモメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６２３】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．３１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１７ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．２１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と共にベンゼン（２００ｍＬ）中に溶かした。反応物を一晩加熱還流し、その後冷却して、標準の水性のワークアップにかけた。シリカゲル上での精製により表題化合物を得た。
【０６２４】
【化９３】
2013515677.tif 000108
【０６２５】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６２６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−ブロモメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよびアジ化ナトリウム。
【０６２７】
【化９４】
2013515677.tif 000109
【０６２８】
〈工程４：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６２９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０６３０】
〈実施例２４：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−１４）〉
【０６３１】
【化９５】
2013515677.tif 000110
【０６３２】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０６３３】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０６３４】
〈実施例２５：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−１５）〉
【０６３５】
【化９６】
2013515677.tif 000111
【０６３６】
〈工程１：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ホルミル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６３７】
以下の出発物質を使用して、実施例２２、工程２に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ホルミル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０６３８】
【化９７】
2013515677.tif 000112
【０６３９】
〈工程２：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６４０】
以下の出発物質を使用して、実施例３、工程５に記載の手順に従って調製した：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−ホルミル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび２−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール。
【０６４１】
〈実施例２６：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−１６）〉
【０６４２】
【化９８】
2013515677.tif 000113
【０６４３】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０６４４】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０６４５】
〈実施例２７：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−１７）〉
【０６４６】
【化９９】
2013515677.tif 000114
【０６４７】
〈工程１：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０６４８】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝‐インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０６４９】
〈実施例２８：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−１８）〉
【０６５０】
【化１００】
2013515677.tif 000115
【０６５１】
〈工程１：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０６５２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝‐インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０６５３】
〈実施例２９：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝‐インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−１９）〉
【０６５４】
【化１０１】
2013515677.tif 000116
【０６５５】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０６５６】
以下の出発物質を使用して、実施例１３、工程３に記載の手順に従って調製した：１−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝‐インドリジン−２−カルボン酸アミド。
【０６５７】
〈実施例３０：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＡ）の合成（化合物１−２０）〉
【０６５８】
【化１０２】
2013515677.tif 000117
【０６５９】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＡ）〉
【０６６０】
実施例２９、工程１に記載の手順に従って生成物を調製し、反応後、ラセミ体の生成物を、キラルの予備のＨＰＬＣ（ヘキサン中５０％のイソプロパノール、３２分）にかけた。カラムから溶離するための第１のエナンチオマーはエナンチオマーＡである。
【０６６１】
〈実施例３１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−２１）〉
【０６６２】
【化１０３】
2013515677.tif 000118
【０６６３】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−｛［５−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルアミノ］−メチル｝−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）〉
【０６６４】
実施例２９、工程１に記載の手順に従って生成物を調製し、反応後、ラセミ体の生成物を、キラルの予備のＨＰＬＣ（ヘキサン中５０％のイソプロパノール、３２分）にかけた。カラムから溶離するための第２のエナンチオマーはエナンチオマーＢである。
【０６６５】
〈実施例３２：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−２３）〉
【０６６６】
【化１０４】
2013515677.tif 000119
【０６６７】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０６６８】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とジブチルスズオキシド（０．００４ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、シンチレーションバイアル中のトルエンに溶かした。
トリメチルシリルアジド（０．０６３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応槽を密封し、反応物を一晩８５℃に加熱した。冷却後、反応物を水性のワークアップにかけ、予備のＨＰＬＣを介して精製し、表題化合物を得た。
【０６６９】
〈実施例３３：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−２４）〉
【０６７０】
【化１０５】
2013515677.tif 000120
【０６７１】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６７２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−ピリジン。
【０６７３】
【化１０６】
2013515677.tif 000121
【０６７４】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６７５】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０６７６】
【化１０７】
2013515677.tif 000122
【０６７７】
〈工程３：７−アジドメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６７８】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０６７９】
【化１０８】
2013515677.tif 000123
【０６８０】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６８１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０６８２】
〈実施例３４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−２５）〉
【０６８３】
【化１０９】
2013515677.tif 000124
【０６８４】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０６８５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０６８６】
〈実施例３５：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−２６）〉
【０６８７】
【化１１０】
2013515677.tif 000125
【０６８８】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０６８９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリジン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０６９０】
〈実施例３６：３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−２７）〉
【０６９１】
【化１１１】
2013515677.tif 000126
【０６９２】
〈工程１：３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６９３】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼン。
【０６９４】
【化１１２】
2013515677.tif 000127
【０６９５】
〈工程２：３−（４−クロロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６９６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０６９７】
【化１１３】
2013515677.tif 000128
【０６９８】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０６９９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−（４−クロロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７００】
【化１１４】
2013515677.tif 000129
【０７０１】
〈工程４：３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７０２】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（４−クロロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０７０３】
〈実施例３７：３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−２８）〉
【０７０４】
【化１１５】
2013515677.tif 000130
【０７０５】
〈工程１：３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０７０６】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（４−クロロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７０７】
〈実施例３８：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−２９）〉
【０７０８】
【化１１６】
2013515677.tif 000131
【０７０９】
〈工程１：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７１０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−２−フルオロ−ピリジン。
【０７１１】
【化１１７】
2013515677.tif 000132
【０７１２】
〈工程２：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７１３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７１４】
【化１１８】
2013515677.tif 000133
【０７１５】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７１６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７１７】
【化１１９】
2013515677.tif 000134
【０７１８】
〈工程４：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７１９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０７２０】
〈実施例３９：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−３０）〉
【０７２１】
【化１２０】
2013515677.tif 000135
【０７２２】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０７２３】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１５０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（Ｄｉｉｓｏｂｕｔｙｌａｌｕｍｉｎａｌ  ｈｙｄｒｉｄｅ）（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９３０ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応物を極低温で３０分間撹拌した。分析的なＬＣＭＳによって反応物を監視し、反応物を室温に暖め、１時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、追加の水素化ジイソブチルアルミニウム（０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に暖めた。標準の水性のワークアップにより表題化合物を得た。
【０７２４】
〈実施例４０：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−３１）〉
【０７２５】
【化１２１】
2013515677.tif 000136
【０７２６】
〈工程１：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０７２７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０７２８】
〈実施例４１：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−３２）〉
【０７２９】
【化１２２】
2013515677.tif 000137
【０７３０】
〈工程１：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０７３１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０７３２】
〈実施例４２：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバルデヒドの合成（化合物１−３３）〉
【０７３３】
【化１２３】
2013515677.tif 000138
【０７３４】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバルデヒド〉
【０７３５】
以下の出発物質を使用して、実施例３、工程４に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール。
【０７３６】
〈実施例４３：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−３４）〉
【０７３７】
【化１２４】
2013515677.tif 000139
【０７３８】
〈工程１：メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチルエステル〉
【０７３９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール。生成物を次の工程において直接使用した。
【０７４０】
【化１２５】
2013515677.tif 000140
【０７４１】
〈工程２：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メタンスルホニルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０７４２】
メタンスルホン酸３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチルエステル（前の工程からのもの）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、メタンスルフィン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｅｔｈａｎｓｕｌｆｉｎａｔｅ）（０．１２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間６０℃に加熱し、その後冷却して、標準の水性のワークアップにかけた。残基をシリカゲル（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０７４３】
〈実施例４４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−３６）〉
【０７４４】
【化１２６】
2013515677.tif 000141
【０７４５】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７４６】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン。
【０７４７】
【化１２７】
2013515677.tif 000142
【０７４８】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７４９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７５０】
【化１２８】
2013515677.tif 000143
【０７５１】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７５２】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７５３】
【化１２９】
2013515677.tif 000144
【０７５４】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７５５】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０７５６】
〈実施例４５：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−３５）〉
【０７５７】
【化１３０】
2013515677.tif 000145
【０７５８】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０７５９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０７６０】
〈実施例４６：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステルの合成（化合物１−３７）〉
【０７６１】
【化１３１】
2013515677.tif 000146
【０７６２】
〈工程１：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル〉
【０７６３】
３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバデヒド（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（８ｍＬ）に溶かし、その後β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．７８３４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００３８ｍＬ）およびモレキュラーシーブを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１０８１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物をろ過し、その後標準の水性のワークアップと予備のＨＰＬＣ精製（Ｈ２Ｏ中１０−１００％のＡＣＮ）にかけ、表題化合物を得た。
【０７６４】
〈実施例４７：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−４−イルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−３８）〉
【０７６５】
【化１３２】
2013515677.tif 000147
【０７６６】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−モルホリン−４−イルメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０７６７】
以下の出発物質を使用して、実施例４６、工程１に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバデヒドおよびモルホリン。
【０７６８】
〈実施例４８：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸メチルエステルの合成（化合物１−３９）〉
【０７６９】
【化１３３】
2013515677.tif 000148
【０７７０】
〈工程１：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸メチルエステル〉
【０７７１】
ホスホノ酢酸トリメチル（０．２３３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．０６６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバデヒド（０．１５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をゆっくり室温に暖めた。出発物質が分析的なＴＬＣによって残らなかった場合、反応物を標準の水性のワークアップにかけた。残基をシリカゲル（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【０７７２】
〈実施例４９：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸の合成（化合物１−４０）〉
【０７７３】
【化１３４】
2013515677.tif 000149
【０７７４】
〈工程１：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸〉
【０７７５】
以下の出発物質を使用して、実施例５、工程１に記載の手順に従って調製した：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル。
【０７７６】
〈実施例５０：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸の合成（化合物１−４１）〉
【０７７７】
【化１３５】
2013515677.tif 000150
【０７７８】
〈工程１：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸〉
【０７７９】
以下の出発物質を使用して、実施例５、工程１に記載の手順に従って調製した：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸メチルエステル。
【０７８０】
〈実施例５１：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリルの合成（化合物１−４２）〉
【０７８１】
【化１３６】
2013515677.tif 000151
【０７８２】
〈工程１：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオニトリル〉
【０７８３】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸エチルエステル。
【０７８４】
〈実施例５２：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリルアミドの合成（化合物１−４３）〉
【０７８５】
【化１３７】
2013515677.tif 000152
【０７８６】
〈工程１：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリルアミド〉
【０７８７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：（Ｅ）−３−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−アクリル酸メチルエステル。
【０７８８】
〈実施例５３：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールの合成（化合物１−４４）〉
【０７８９】
【化１３８】
2013515677.tif 000153
【０７９０】
〈工程１：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オール〉
【０７９１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程４に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールおよびヨードメタン。反応後、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２つの生成物の分離可能な混合物を得て、その主要な生成物は表題化合物であった。
【０７９２】
〈実施例５４：３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−７−［４−（１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジンの合成（化合物１−４５）〉
【０７９３】
【化１３９】
2013515677.tif 000154
【０７９４】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシメチル−７−［４−（１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン〉
【０７９５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程４に記載の手順に従って調製した：１，１，１−トリフルオロ−２−｛１−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシメチル−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−ブタン−２−オールおよびヨードメタン。反応後、残基をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、２つの生成物の分離可能な混合物を得て、その微量な生成物は表題化合物であった。
【０７９６】
〈実施例５５：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−４６）〉
【０７９７】
【化１４０】
2013515677.tif 000155
【０７９８】
〈工程１：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０７９９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン。
【０８００】
【化１４１】
2013515677.tif 000156
【０８０１】
〈工程２：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８０２】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８０３】
【化１４２】
2013515677.tif 000157
【０８０４】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８０５】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８０６】
【化１４３】
2013515677.tif 000158
【０８０７】
〈工程４：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８０８】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０８０９】
〈実施例５６：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−４７）〉
【０８１０】
【化１４４】
2013515677.tif 000159
【０８１１】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８１２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモ−３−メタンスルホニル−ベンゼン。
【０８１３】
【化１４５】
2013515677.tif 000160
【０８１４】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８１５】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８１６】
【化１４６】
2013515677.tif 000161
【０８１７】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８１８】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８１９】
【化１４７】
2013515677.tif 000162
【０８２０】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８２１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０８２２】
〈実施例５７：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−４８）〉
【０８２３】
【化１４８】
2013515677.tif 000163
【０８２４】
〈工程１：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０８２５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（３−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８２６】
〈実施例５８：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボニトリル（化合物１−４９）〉
【０８２７】
【化１４９】
2013515677.tif 000164
【０８２８】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０８２９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（３−メタンスルホニル−フェニル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０８３０】
〈実施例５９：（１，１−ジオキソ−１（λ）６−チアゾリジン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｎ）−３−イル）−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−メタノンの合成（化合物１−５０）〉
【０８３１】
【化１５０】
2013515677.tif 000165
【０８３２】
〈工程１：（１，１−ジオキソ−１（λ）６−チアゾリジン−３−イル）−｛３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−イル｝−メタノン〉
【０８３３】
以下の出発物質を使用して、実施例６、工程１に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸およびチアゾリジン１，１−エチルエステル１−ジオキシド塩化物（ｄｉｏｘｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）。
【０８３４】
〈実施例６０：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎ）−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−５２）〉
【０８３５】
【化１５１】
2013515677.tif 000166
【０８３６】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８３７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−ブロモ−キノリン。
【０８３８】
【化１５２】
2013515677.tif 000167
【０８３９】
〈工程２：７−メタンスルホニルメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８４０】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８４１】
【化１５３】
2013515677.tif 000168
【０８４２】
〈工程３：７−アジドメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８４３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８４４】
【化１５４】
2013515677.tif 000169
【０８４５】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８４６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０８４７】
〈実施例６１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−５３）〉
【０８４８】
【化１５５】
2013515677.tif 000170
【０８４９】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０８５０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−キノリン−３−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０８５１】
〈実施例６２：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルアミドの合成（化合物１−５５）〉
【０８５２】
【化１５６】
2013515677.tif 000171
【０８５３】
〈工程１：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルアミド〉
【０８５４】
以下の出発物質を使用して、実施例６、工程１に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸およびエチルアミン。
【０８５５】
〈実施例６３：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−５６）〉
【０８５６】
【化１５７】
2013515677.tif 000172
【０８５７】
〈工程１：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８５８】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−２−エトキシ−ピリジン。
【０８５９】
【化１５８】
2013515677.tif 000173
【０８６０】
〈工程２：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８６１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８６２】
【化１５９】
2013515677.tif 000174
【０８６３】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８６４】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０８６５】
【化１６０】
2013515677.tif 000175
【０８６６】
〈工程４：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８６７】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０８６８】
〈実施例６４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−５７）〉
【０８６９】
【化１６１】
2013515677.tif 000176
【０８７０】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０８７１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【０８７２】
〈実施例６５：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−５８）〉
【０８７３】
【化１６２】
2013515677.tif 000177
【０８７４】
〈工程１：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０８７５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０８７６】
〈実施例６６：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−５９）〉
【０８７７】
【化１６３】
2013515677.tif 000178
【０８７８】
〈工程１：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０８７９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０８８０】
〈実施例６７：２−｛１−［２−エチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールの合成（化合物１−６０）〉
【０８８１】
【化１６４】
2013515677.tif 000179
【０８８２】
〈工程１：２−｛１−［２−エチルアミノメチル−３−（４−フルオロ−フェニル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール〉
【０８８３】
以下の出発物質を使用して、実施例４６、工程１に記載の手順に従って調製した：３−（４−フルオロ−フェニル）−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルバデヒドおよびエチルアミン。
【０８８４】
〈実施例６８：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−６２）〉
【０８８５】
【化１６５】
2013515677.tif 000180
【０８８６】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８８７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【０８８８】
【化１６６】
2013515677.tif 000181
【０８８９】
〈工程２：７−アジドメチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８９０】
７−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（０．１２０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．０３３５ｇ、０５２ｍｍｏｌ）およびその後三塩化リン（０．０１６２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４：ＤＭＦ（１：４、１ｍＬ）に溶かした。反応物を９０℃に加熱し、分析的なＬＣＭＳによって監視した。反応が完了した際、反応物を標準の水性のワークアップにかけて表題化合物を得て、それを更に精製を行うことなく次の工程で使用した。
【０８９１】
【化１６７】
2013515677.tif 000182
【０８９２】
〈工程３：７−［４−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８９３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０８９４】
〈実施例６９：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−６３）〉
【０８９５】
【化１６８】
2013515677.tif 000183
【０８９６】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０８９７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−２−メチル−ピリジン。
【０８９８】
【化１６９】
2013515677.tif 000184
【０８９９】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９００】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９０１】
【化１７０】
2013515677.tif 000185
【０９０２】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９０３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９０４】
【化１７１】
2013515677.tif 000186
【０９０５】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９０６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０９０７】
〈実施例７０：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−６４）〉
【０９０８】
【化１７２】
2013515677.tif 000187
【０９０９】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０９１０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０９１１】
〈実施例７１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−６５）〉
【０９１２】
【化１７３】
2013515677.tif 000188
【０９１３】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０９１４】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０９１５】
〈実施例７２：３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステルの合成（化合物１−６６）〉
【０９１６】
【化１７４】
2013515677.tif 000189
【０９１７】
〈工程１：３−アセチル−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル〉
【０９１８】
以下の出発物質を使用して、実施例１３、工程４に記載の手順に従って調製した：７−アセトキシメチル−３−アセチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９１９】
【化１７５】
2013515677.tif 000190
【０９２０】
〈工程２：３−アセチル−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル〉
【０９２１】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−アセチル−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
【０９２２】
【化１７６】
2013515677.tif 000191
【０９２３】
〈工程３：３−アセチル−７−アジドメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル〉
【０９２４】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−アセチル−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
【０９２５】
【化１７７】
2013515677.tif 000192
【０９２６】
〈工程４：３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル〉
【０９２７】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：３−アセチル−７−アジドメチル−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０９２８】
〈実施例７３：３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−６７）〉
【０９２９】
【化１７８】
2013515677.tif 000193
【０９３０】
〈工程１：３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０９３１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−アセチル−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸メチルエステル。
【０９３２】
〈実施例７４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−６８）〉
【０９３３】
【化１７９】
2013515677.tif 000194
【０９３４】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０９３５】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０９３６】
〈実施例７５：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−６９）〉
【０９３７】
【化１８０】
2013515677.tif 000195
【０９３８】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９３９】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−２−メチル−ピリジン。
【０９４０】
【化１８１】
2013515677.tif 000196
【０９４１】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９４２】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９４３】
【化１８２】
2013515677.tif 000197
【０９４４】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９４５】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９４６】
【化１８３】
2013515677.tif 000198
【０９４７】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９４８】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０９４９】
〈実施例７６：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−７０）〉
【０９５０】
【化１８４】
2013515677.tif 000199
【０９５１】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０９５２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０９５３】
〈実施例７７：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミドの合成（化合物１−７１）〉
【０９５４】
【化１８５】
2013515677.tif 000200
【０９５５】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド〉
【０９５６】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【０９５７】
〈実施例７８：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリルの合成（化合物１−７２）〉
【０９５８】
【化１８６】
2013515677.tif 000201
【０９５９】
〈工程１：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボニトリル〉
【０９６０】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。反応により、２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【０９６１】
〈実施例７９：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−７３）〉
【０９６２】
【化１８７】
2013515677.tif 000202
【０９６３】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９６４】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび５−ブロモ−ピリミジン。
【０９６５】
【化１８８】
2013515677.tif 000203
【０９６６】
〈工程２：７−アジドメチル−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９６７】
以下の出発物質を使用して、実施例６８、工程２に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９６８】
【化１８９】
2013515677.tif 000204
【０９６９】
〈工程３：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９７０】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−ピリミジン−５−イル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０９７１】
〈実施例８０：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル（ｐｙｒａｚｏｌ）−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルの合成（化合物１−７４）〉
【０９７２】
【化１９０】
2013515677.tif 000205
【０９７３】
〈工程１：７−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９７４】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール。
【０９７５】
【化１９１】
2013515677.tif 000206
【０９７６】
〈工程２：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９７７】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９７８】
【化１９２】
2013515677.tif 000207
【０９７９】
〈工程３：７−アジドメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９８０】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【０９８１】
【化１９３】
2013515677.tif 000208
【０９８２】
〈工程４：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【０９８３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび３−トリフルオロメチル−ｐｅｎｔ−１−ｙｎ−３−オール。
【０９８４】
〈実施例８１：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−７５）〉
【０９８５】
【化１９４】
2013515677.tif 000209
【０９８６】
〈工程１：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０９８７】
実施例９、工程６に記載の手順に従って調製し、分離された微量な生成物は表題化合物であった。
【０９８８】
〈実施例８２：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８２）〉
【０９８９】
【化１９５】
2013515677.tif 000210
【０９９０】
〈工程１：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０９９１】
３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）  （０．０７５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．１５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロ酢酸無水物（０．０３２ｍＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を標準の水性のワークアップにかけ、表題化合物を得た。
【０９９２】
【化１９６】
2013515677.tif 000211
【０９９３】
〈工程２：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【０９９４】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）。
【０９９５】
【化１９７】
2013515677.tif 000212
【０９９６】
〈工程３：７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）〉
【０９９７】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）。
【０９９８】
〈実施例８３：４−ニトロ−安息香酸１−｛１−［２−カルバモイル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−インドリジン−７−イルメチル］−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル｝−１−トリフルオロメチル−プロピルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８３）〉
【０９９９】
【化１９８】
2013515677.tif 000213
【１０００】
実施例１０、工程５に記載の手順に従って調製した。
【１００１】
〈実施例８４：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−１−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８４）〉
【１００２】
【化１９９】
2013515677.tif 000214
【１００３】
実施例８２、工程１に記載の手順に従って調製した。
【１００４】
〈実施例８５：３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８５）〉
【１００５】
【化２００】
2013515677.tif 000215
【１００６】
実施例１０、工程４に記載の手順に従って調製した。
【１００７】
〈実施例８６：７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８６）〉
【１００８】
【化２０１】
2013515677.tif 000216
【１００９】
〈工程１：７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【１０１０】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【１０１１】
【化２０２】
2013515677.tif 000217
【１０１２】
〈工程２：７−アジドメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【１０１３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【１０１４】
【化２０３】
2013515677.tif 000218
【１０１５】
〈工程３：７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【１０１６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロメチル−ｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）。
【１０１７】
〈実施例８７：７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８７）〉
【１０１８】
【化２０４】
2013515677.tif 000219
【１０１９】
〈工程１：３−クロロ−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【１０２０】
以下の出発物質を使用して、実施例８、工程１に記載の手順に従って調製した：７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【１０２１】
【化２０５】
2013515677.tif 000220
【１０２２】
〈工程２：３−クロロ−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【１０２３】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程７に記載の手順に従って調製した：３−クロロ−７−ヒドロキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【１０２４】
【化２０６】
2013515677.tif 000221
【１０２５】
〈工程３：７−アジドメチル−３−クロロ−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル〉
【１０２６】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程８に記載の手順に従って調製した：３−クロロ−７−メタンスルホニルオキシメチル−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル。
【１０２７】
【化２０７】
2013515677.tif 000222
【１０２８】
〈工程４：３−クロロ−７−｛４−［１−（４−ニトロ−ベンゾイルオキシ）−１−トリフルオロメチル−プロピル］−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル｝−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【１０２９】
以下の出発物質を使用して、実施例１、工程１１に記載の手順に従って調製した：７−アジドメチル−３−クロロ−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステルおよび４−ニトロ−安息香酸１−エチル−１−トリフルオロｐｒｏｐ−２−ｙｎｙｌエステル（エナンチオマーＢ）。
【１０３０】
【化２０８】
2013515677.tif 000223
【１０３１】
〈工程５：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーＢ）〉
【１０３２】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程７に記載の手順に従って調製した：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーＢ）。
【１０３３】
【化２０９】
2013515677.tif 000224
【１０３４】
〈工程６：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）〉
【１０３５】
３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸（エナンチオマーＢ）（０．６５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、濃縮した。Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加えた。反応物を一晩加熱還流し、その後室温に冷却し、濃縮して、ＥｔＯＨで全て除去した。残基を標準の水性のワークアップにかけ、その後シリカゲル（ヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物を得た。
【１０３６】
〈実施例８８：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８８）〉
【１０３７】
【化２１０】
2013515677.tif 000225
【１０３８】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）。反応により２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された主要な生成物であった。
【１０３９】
〈実施例８９：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸アミド（エナンチオマーＢ）の合成（化合物１−８９）〉
【１０４０】
【化２１１】
2013515677.tif 000226
【１０４１】
以下の出発物質を使用して、実施例９、工程６に記載の手順に従って調製した：３−クロロ−７−［４−（１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イルメチル］−インドリジン−２−カルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）。反応により２つの分離可能な生成物の混合物を得て、その表題化合物は分離された微量な生成物であった。
【１０４２】
〈実施例９０：ヒト５−リポキシゲナーゼ活性阻害アッセイ〉
５−リポキシゲナーゼ活性阻害アッセイの制限しない例は、次の通りである：フィコールハイパック分離によってヒト多形核白血球を血液から調製し、溶解し、１００，００ｘｇで遠心分離する。５−リポキシゲナーゼを含む１００，０００ｘｇの上澄液を、ｐＨ８．０である１００ｍＭのＴｒｉｓＣｌ、２ｍＭのＡＴＰ、２ｍＭのカルシウムを含む管に加え、３７℃で１−１０分間、１００μＬの最終的な容量の中にある２０−２００μＭのアラキドン酸でインキュベートした。等量の氷冷のメタノールを加えることにより反応を終了し、１０，０００ｘｇで１０分間遠心分離して、２３５ｎｍでの吸収率を監視する５−ＨＥＴＥ／５ＨＰＥＴＥの形態に関する逆相ＨＰＬＣによって、上澄液を分析する。
【１０４３】
〈実施例９１：ヒト白血球ＬＴＢ４阻害アッセイ〉
ヒト白血球阻害アッセイの制限しない例は、次の通りである：同意を得たヒトボランティアから血液をヘパリン化管に採取し、３％のデキストラン、０．９％の生理食塩水、１／３容量を加えた。赤血球の沈殿後、余った赤血球の低浸透的な溶解を行い、１２００ｒｐｍで白血球は沈殿した。ペレットを１．２５×１０５細胞／ｍｌで再懸濁し、１μＬの１００％のＤＭＳＯ（ビヒクル）または１００％のＤＭＳＯ中の２．５μＬの薬物を含む容器に等分した。サンプルを３７℃で５分間インキュベートし、２μＬのカルシウムイオノホアＡ２３８１７（アッセイ直前にハンクス平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中で１．２５ｍＭに希釈される５０ｍＭのＤＭＳＯストックからの)を加え、溶液を混合し、３７℃で３０分間インキュベートした。サンプルを４℃で１０分間、１，２００ｒｐｍ（２００ｘｇまで）で遠心分離し、血漿を除去し、ＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を使用して、１：４の稀釈液をＬＴＢ４の濃度に関してアッセイした。ビヒクルＬＴＢ４の５０％の阻害を達成するための薬物濃度を（ＩＣ５０）、％阻害対対数薬物濃度の非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）によって決定した。
【１０４４】
本明細書開示の代表的な化合物に関する説明的な生物学上のデータを表２に示す。
【１０４５】
【表２−１】
2013515677.tif 000227
【１０４６】
【表２−２】
2013515677.tif 000228
【１０４７】
【表２−３】
2013515677.tif 000229
【１０４８】
〈実施例９２：ヒト血液ＬＴＢ４阻害アッセイ〉
ヒト血液ＬＴＢ４阻害アッセイのような制限しない例は、次の通りである：同意を得たヒトボランティアから血液をヘパリン化管に採取し、１４８μＬのアリコートを、１．５μＬの１００％のＤＭＳＯ（ビヒクル）または１．５μＬの１００％のＤＭＳＯ中に薬物を含んでいる容器に加える。サンプルを３７℃で１５分間インキュベートし、２μＬのカルシウムイオノホアＡ２３８１７（アッセイ直前にハンクス平衡塩類溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））中で１．２５ｍＭに希釈される５０ｍＭのＤＭＳＯストックからの）を加え、溶液を混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。サンプルを４℃で１０分間、１，５００ｒｐｍ（３００ｘｇまで）で遠心分離し、血漿を除去し、ＥＬＩＳＡ（Ａｓｓａｙ  Ｄｅｓｉｇｎｓ）を使用して、１：１００の稀釈液をＬＴＢ４の濃度に関してアッセイした。ビヒクルＬＴＢ４の５０％の阻害を達成するための薬物濃度を（ＩＣ５０）、％阻害対対数薬物濃度の非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）によって決定する。
【１０４９】
〈実施例９３：ラットの腹膜の炎症および浮腫アッセイ〉
ラットの腹膜の炎症および浮腫アッセイのような制限しない例は、次の通りである：腹膜炎のラットモデルを使用して、ロイコトリエン生合成インヒビターの炎症および血管浮腫に対するインビボ効果を評価する。オスのスプレーグドーリーラット（体重２００−３００グラム）に、ザイモサン（５ｍｇ／ｍＬ）を含む３ｍｌの生理食塩水の単独の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射、その直後にエバンスブルー色素（２ｍＬの１．５％溶液）の静脈内（ｉ．ｖ．）注射を受けさせる。ザイモサン注射の２〜４時間前に、化合物（０．５％のメチルセルロースビヒクル中３ｍＬ／ｋｇ）を経口投与する。ザイモサン注射の１〜２時間後に、ラットを安楽死させ、腹膜腔を１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗い流した。結果として生じる流体を、１，２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。分光光度計（吸収度６１０ｎｍ）を使用し、上澄液中のエバンスブルー色素の量を定量化することにより、血管の浮腫を評価する。上澄液中のＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ＥＬＩＳＡによって測定する。血漿漏出（エバンスブルー色素）の５０％の阻害および腹膜のＬＴＢ４並びにシステイニルロイコトリエンの阻害を達成するための薬物濃度を、％阻害対対数薬物濃度の非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）によって算出する。
【１０５０】
〈実施例９４：ラットのイオノホア肺洗浄〉
ラットのイオノホア肺洗浄アッセイのような制限しない例は、次の通りである：ラットのイオノホア肺洗浄モデル（Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐ．Ｅ．Ｔ．，１９９５，２７５，１３３２−１３３８を参照）を、呼吸療法に関する標的組織におけるロイコトリエン生合成インヒビターの効果を決定するために利用する。肺洗浄の２〜４時間前に、オスのスプレーグドーリーラット（体重２００〜３００グラム）に化合物（０．５％のメチルセルロースビヒクル中３ｍｌ／ｋｇ）を経口投与する。２０μｇ／ｍＬのカルシウムイオノホアを含む１０ｍｌのＰＢＳの気管内点滴注入を介し、ＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエンを肺内にて刺激する。３分後、流体を肺から引き抜き、１，２００ｒｐｍで１０分間遠心分した。上澄液中のＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ＥＬＩＳＡによって決定する。肺のＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエンの５０％の阻害を達成するための薬物濃度を、％阻害対対数薬物濃度の非線形回帰（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）によって算出する。
【１０５１】
〈実施例９５：関節炎の誘発〉
ビヒクルまたは活性化合物のいずれかで動物を全身的に（ｓｙｓｔｍｅｉｃａｌｌｙ）処置し、投薬後３０分から５時間、関節炎にさらす。膝蓋骨上の靭帯を通して膝関節腔へ２７−Ｇの注射針を挿入することによる、ザイモサン（２５μｌの無菌生理食塩水において５００μｇ／腔）の関節内（ｉ．ａ．）注入によって、関節炎を誘発する。対照の動物は、等量の無菌生理食塩水の関節内注入を受けた。デジタルキャリパーを使用し、注入された膝関節の横径を測定することによって、膝関節の腫れを評価する。その後、ザイモサンの関節内注入後の特定の時点（１時間〜２４時間）に、過剰なＣＯ２によって動物を安楽死させる。マウス膝関節へ２１−Ｇの注射針を挿入することによって、ＥＤＴＡ（１０ｍＭ）を含む３００μｌのＰＢＳで、および吸入によって再生された滑液で、膝の滑膜の腔を洗浄する。総白血球数を細胞分類と同様に記録する。滑液を、１，２００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上澄液中のＬＴＢ４およびシステイニルロイコトリエン濃度を、ＥＬＩＳＡによって測定する。
【１０５２】
〈実施例９６：薬物動態学の分析〉
薬物動態学の分析のような制限しない例は、次の通りである：カテーテル処置したラット（チャールズリバーからのＳＤ−ＪＶＣ）を一晩絶食させ（ｎ＝２／グループ）、その後、２ｍｇ／ｋｇのＩＶまたは１０ｍｇ／ｋｇのＰＯのいずれかで化合物を投与した。
ＩＶ投与に関しては、ビヒクルとして１０％のＥｔＯＨ／４０％のＰＥＧ／５０％のＨ２Ｏを使用して、化合物を溶液中に与え、血液サンプルを５分、１５分および３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間で採取した。ＰＯ投与に関しては、ビヒクルとして水中の２５％のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用して、化合物を溶液中に与え、血液サンプルを３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間のＰＯで採取した。その後、サンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析する。
【１０５３】
〈実施例９７ａ：非経口組成物〉
注射による投与に適切な非経口医薬組成物を調合するために、本明細書記載の化合物の水溶性の塩１００ｍｇをＤＭＳＯ中に溶かし、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。混合物を、注射による投与に適した用量単位形態に組み込む。
【１０５４】
〈実施例９７ｂ：経口組成物〉
経口送達用の医薬組成物を調合するために、本明細書記載の化合物１００ｍｇをデンプン７５０ｍｇと混合する。混合物を、経口投与に適する、例えば硬ゼラチンカプセルのような経口用量単位に組み込む。
【１０５５】
〈実施例９７ｃ：舌下（硬ロゼンジ）組成物〉
硬ロゼンジなどの、口腔送達用の医薬組成物を調合するために、本明細書記載の化合物１００ｍｇを、粉砂糖４２０ｍｇ、ライトコーンシロップ１．６ｍＬ、蒸留水２．４ｍＬ、及びミント抽出物０．４２ｍＬと混合した。混合物を軽く混ぜ、型に流し込むことで、口腔投与に適したロゼンジを形成する。
【１０５６】
〈実施例９７ｄ：吸入用組成物〉
吸入送達用の医薬組成物を調合するために、本明細書記載の化合物２０ｍｇを、無水クエン酸５０ｍｇと０．９％の塩化ナトリウム溶液１００ｍＬと混合する。混合物を吸入投与に好適な吸入送達単位（例えば、噴霧器）に組み込む。
【１０５７】
〈実施例９７ｅ：直腸ゲル組成物〉
直腸送達用の医薬組成物を調合するために、本明細書記載の化合物１００ｍｇを、メチルセルロース２．５ｇ（１５００ｍＰａ）、メチルパラペン１００ｍｇ（ｍｅｔｈｙｌｐａｒａｐｅｎ）、グリセリン５ｇ及び精製水１００ｍＬと混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、直腸投与に適切な直腸送達単位（例えば注射器など）に組み込む。
【１０５８】
〈実施例９７ｆ：局所ゲル組成物〉
医薬的局所ゲル組成物を調合するために、本明細書記載の化合物１００ｍｇを、ヒドロキシプロピルセルロース１．７５ｇ、プロピレングリコール１０ｍＬ、ミリスチン酸イソプロピル１０ｍＬ、及び精製アルコールＵＳＰ１００ｍＬと混合する。結果として生じたゲル混合物をその後、局所投与に適切な容器（例えばチューブなど）に組み込む。
【１０５９】
〈実施例９７ｇ：点眼溶液組成物〉
医薬的点眼液組成物を調合するために、本明細書記載の化合物１００ｍｇを、精製水１００ｍＬ中のＮａＣｌ０．９ｇと混合させ、０．２．ミクロンのフィルタを用いてろ過する。結果として生じた等張液をその後、点眼投与に適切な点眼用の送達単位（例えば点眼薬容器など）に組み込む。
【１０６０】
本明細書記載の実施例及び実施形態は、説明的な目的だけに関するものであり、当業者に提示される様々な修正又は変更は、本出願の精神及び本文並びに添付の特許請求の範囲内に含まれる。
【国際調査報告】
2013515677.tif 000234
2013515677.tif 000235
2013515677.tif 000236