(57)【要約】  本発明は、トリアゾール又はイソキサゾール環を含む新規な放射性ヨウ素化トロパン類を提供する。また、官能化トロパン前駆体からクリック環化付加ケミストリーを使用してトロパン類の製造方法、並びにかかる放射性ヨウ素化トロパン類を含む放射性医薬組成物も提供される。本発明はまた、放射性ヨウ素化トロパン類を用いてインビボでイメージング方法も提供する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパン。
【化１】
2013515036.tif 000036
式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹであり、
Ｒ2は−ＣＯ2Ｒ又はＹであって、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3はＹ又はＲ4であって、Ｒ4は次式のものであり、
【化２】
2013515036.tif 000037
Ｒ5はＨａｌ、ＣＨ3又はＹであり、
Ｙは以下のＹ1又はＹ2基であり、
【化３】
2013515036.tif 000038
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
Ｉ*はヨウ素の放射性同位体であり、
Ｒ1〜Ｒ5は、式（Ｉ）のトロパンが１個のＹ基を含むように選択される。
【請求項２】
Ｉ*が123Ｉ、124Ｉ又は131Ｉから選択される、請求項１記載の放射性ヨウ素化トロパン。
【請求項３】
ＹがＹ1である、請求項１又は請求項２記載の放射性ヨウ素化トロパン。
【請求項４】
Ｒ1がＹであり、Ｒ2が−ＣＯ2Ｒであり、Ｒ3がＲ4であり、Ｒ5がＨａｌ又はＣＨ3である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化トロパン。
【請求項５】
Ｒ2がＹであり、Ｒ1がＣ1-4フルオロアルキルであり、Ｒ3がＲ4であり、Ｒ5がＨａｌ又はＣＨ3である、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の放射性ヨウ素化トロパン。
【請求項６】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＡ）の前駆体を用意すること、
（ｉｉ）クリック環化付加触媒存在下での上記前駆体と以下の式（ＩＩ）の化合物との反応によって、クリック環化付加による式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンを得ること
を含む方法。
【化４】
2013515036.tif 000039
式中、
Ｒ1aはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹaであり、
Ｒ2aは−ＣＯ2Ｒ又はＹaであって、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3aはＹa又はＲ4aであって、Ｒ4aは次式のものであり、
【化５】
2013515036.tif 000040
Ｒ5aはＨａｌ、ＣＨ3又はＹaであり、
Ｙaは以下のＹ1a又はＹ2a基であり、
【化６】
2013515036.tif 000041
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
Ｒ1a〜Ｒ5aは式（ＩＡ）の前駆体が１個のＹa基を含むように選択される。
【化７】
2013515036.tif 000042
式中、Ｉ*は請求項１又は請求項２で定義したヨウ素の放射性同位体である。
【請求項７】
クリック環化付加触媒がＣｕ（Ｉ）を含む、請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）の化合物が以下の式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成される、請求項６又は請求項７記載の方法。
【化８】
2013515036.tif 000043
式中、Ｍ1はアルキン保護基である。
【請求項９】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法であって、
（ｉ）式（ＩＢ）の前駆体を用意すること、
（ｉｉ）酸化剤の存在下での上記前駆体と放射性ヨウ素イオンとの反応によって、式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンを得ること
を含む方法。
【化９】
2013515036.tif 000044
式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹbであり、
Ｒ2は−ＣＯ2Ｒ又はＹbであって、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3はＹb又はＲ4であって、Ｒ4は次式のものであり、
【化１０】
2013515036.tif 000045
Ｒ5はＨａｌ、ＣＨ3又はＹbであり、
Ｙbは以下のＹ1b又はＹ2b基であり、
【化１１】
2013515036.tif 000046
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−であって、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルであり、
Ｒ1〜Ｒ5は式（ＩＢ）の前駆体が１個のＹb基を含むように選択される。
【請求項１０】
式（Ｉ）の生成物が放射性医薬組成物として得られるように無菌的に実施される、請求項６乃至請求項９のいずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
自動合成装置を用いて実施される、請求項６乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの有効量を生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパン又は請求項１２記載の放射性医薬組成物を製造するための、請求項６記載の式（ＩＡ）の前駆体又は請求項９記載の式（ＩＢ）の前駆体の使用。
【請求項１４】
請求項６乃至請求項１０のいずれか１項記載の方法を実施するための自動合成装置の使用。
【請求項１５】
ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパン又は請求項１２記載の放射性医薬組成物を投与し、化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて生成させることを含む方法。
【請求項１６】
薬剤によるヒト又は動物の身体の治療の効果をモニターする方法であって、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパン又は請求項１２記載の放射性医薬組成物を身体に投与し、トロパン又は組成物が分布した身体の少なくとも一部におけるトロパン又は組成物の取込みをＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出し、投与と検出を任意ではあるが好ましくは薬剤による治療の前後又は途中に実施することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規放射性ヨウ素化トロパン類を提供する。また、クリック環化付加ケミストリーを用いる官能化トロパン前駆体からのトロパン類の製造方法、並びにかかる放射性ヨウ素化トロパン類を含む放射性医薬組成物も提供する。本発明は、放射性ヨウ素化トロパン類を使用するインビボイメージング法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
トロパン類から得られる放射性造影製剤は公知であり、123Ｉ−ＣＩＴ（Ｄｏｐａｓｃａｎ（商標））、123Ｉ−ＣＩＴ−ＦＰ（ＤａＴＳＣＡＮ（商標））、及び123Ｉ−２β−カルボメトキシ−３β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−ヨードプロプ−１−エン−３−イル）ノルトロパンのＥ異性体（Ａｌｔｒｏｐａｎｅ（商標））が挙げられる。上記その他のトロパン系造影剤はＭｏｒｇａｎ及びＮｏｗｏｔｎｉｋ［Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ．，  １２（３），  １３７−１４５  （１９９９）］に記載されている。
【０００３】
【化１】
2013515036.tif 000002
式中、Ｉ*は放射性ヨウ素同位体123Ｉである。
【０００４】
これらの薬剤はインビボでドーパミン輸送体、特にパーキンソン病を始めとするパーキンソン症候群、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）及びＡＤ−ＨＤのイメージングに有用である。
【０００５】
放射化学を始めとする生物医学研究に「クリックケミストリー」を応用することは、Ｎｗｅ他の総説［Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，  ２４（３），  ２８９−３０２  （２００９）］の総説に記載されている。この総説に記載されている通り、主たる関心はＰＥＴ放射性同位体18Ｆ（及び程度は少ないが11Ｃ）と、99mＴｃ又は111ＩｎのようなＳＰＥＣＴイメージングに適した放射性金属に対する「キレート用クリック（click to chelate）」アプローチであった。ターゲティングペプチドの18Ｆクリック標識によって、18Ｆ−フルオロアルキル置換トリアゾールが組み込まれた生成物を得る方法が、Ｌｉ他［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，  １８（６），  １９８７−１９９４  （２００７）］及びＨａｕｓｎｅｒ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ５１（１９），  ５９０１−５９０４  （２００８）］に記載されている。
【０００６】
国際公開第２００６／０６７３７６号には、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下での、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応によって、それぞれ式（Ｖ）又は（ＶＩ）のコンジュゲートを得ることを含むベクターの標識法が開示されている。
【０００７】
【化２】
2013515036.tif 000003
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は各々リンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。
【０００８】
国際公開第２００６／０６７３７６号のＲ*は、放射性核種（例えば、陽電子放出性放射性核種）を含むレポーター部分である。その目的に適した陽電子放出性放射性核種としては、11Ｃ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、124Ｉ、82Ｒｂ、68Ｇａ、64Ｃｕ及び62Ｃｕがあり、11Ｃ及び18Ｆが好ましいと記載されている。その他の有用な放射性核種としては、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、211Ａｔ、99mＴｃ及び111Ｉｎが挙げられると記載されている。
【０００９】
国際公開第２００７／１４８０８９号には、Ｃｕ（Ｉ）触媒の存在下での、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を含むベクターの放射性標識法が開示されている。
【００１０】
【化３】
2013515036.tif 000004
式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３及びＬ４は各々リンカー基であり、Ｒ*は放射性核種を含むレポーター部分である。
【００１１】
国際公開第２００６／０６７３７６号及び同２００７／１４８０８９号のいずれにも、例えば、当業者に公知の方法による直接導入によって、金属放射性核種がキレート剤に適切に導入されると記載されている。国際公開第２００６／０６７３７６号又は同２００７／１４８０８９号のいずれにも、クリック放射性ヨウ素化に特有の方法論は開示されておらず、特に、どのような組合せの式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物や、どのような組合せのリンカー基Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４及びどのような種類のＲ*基が適しているかについては何ら開示されていない。また、国際公開第２００６／０６７３７６号は18Ｆに焦点を当てており、フルオロアセチレンは−８０℃で沸騰し、液体状態で不安定で爆発のおそれがあると報告されているので放射性標識の中間体として魅力的ではないと思われる［Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，  ８１，  ８０３−８０４  （１９５９）］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０６７３７６号
【特許文献２】国際公開第２００７／１４８０８９号
【非特許文献１】Morgan and Nowotnik, Drug News Perspect., 12(3), 137-145 (1999)
【非特許文献２】Nwe, Cancer Biother.Radiopharm., 24(3), 289-302 (2009)
【非特許文献３】Li et al, Bioconj.Chem., 18(6), 1987-1994 (2007)
【非特許文献４】Hausner et al, J.Med.Chem., 51(19), 5901-5904 (2008)
【非特許文献５】Middleton, J.Am.Chem.Soc., 81, 803-804 (1959)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
インビボでのドーパミン輸送体のイメージングに有望な代替放射性ヨウ素化トロパン類に対するニーズが依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、トリアゾール及びイソキサゾール環を含む放射性ヨウ素化トロパンを提供する。これらのトリアゾール及びイソキサゾール環は加水分解せず、酸化及び還元に極めて安定であるが、これは標識トロパンが高いインビボ安定性を有することを意味している。また、トリアゾール環はアミドとサイズ及び極性が同程度である。しかし、本発明の式（Ｉ）の生成物のトリアゾール及びイソキサゾール環は、ヨードベンゼンよりもヨード−チロシンを迅速に代謝することが知られている甲状腺脱ヨウ素化酵素によって認識されないと期待され、放射性医薬イメージング及び／又は放射線療法に対してインビボで十分に安定であると期待される。
【００１５】
本発明の放射性ヨウ素化トロパンはドーパミン輸送体のインビボイメージングに有用である。本発明の化合物はトリアゾール又はイソキサゾールヘテロアリール環に放射性ヨウ素が直接結合している。したがって、これらの放射性ヨウ素化生成物は、インビボでの代謝による脱ヨウ素化に対して良好な安定性を呈し、放射性ヨウ素の不要な胃及び／又は甲状腺取込みに対しても良好な安定性を示すと期待される。したがって、これらの生成物はインビボイメージング用の放射性医薬品としての使用に適しており、これは重要な利点である。
【００１６】
また、式（Ｉ）の化合物は、クリック放射性ヨウ素化法によって簡便に調製することができ、方法は自動合成装置での使用に容易に適合化させることができる。これに関連して、用いられるヨードアセチレン（Ｈ−≡−Ｉ）の３２℃約１気圧での揮発性を都合よく利用できて放射性標識前に反応性放射性ヨウ素種を容易に蒸留することができ、その結果、生成物の放射化学純度（ＲＣＰ）が最大になる。こうして、クロマトグラフィーなどによる生成物の精製プロセスの必要性が最小限となる。この点でも、揮発性放射性ヨウ素含有化学種（例えば分子状ヨウ素Ｉ2）が放射能及び／又は放射線量の損失のリスクの増大のために望ましくないと考えられる慣用放射性ヨウ素化法とは対照的である。
【００１７】
また、式（Ｉ）の化合物は、便利なことに、穏和な条件下で有機金属前駆体から調製することもでき、ヨードアセチレンの操作の必要性がなくなる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
第１の態様では、本発明は、次式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンを提供する。
【００１９】
【化４】
2013515036.tif 000005
式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹであり、
Ｒ2は−ＣＯ2Ｒ又はＹであり、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3は、Ｙ又はＲ4であって、Ｒ4は次式のものであり、
【００２０】
【化５】
2013515036.tif 000006
Ｒ5はＨａｌ、ＣＨ3又はＹであり、
Ｙは以下のＹ1又はＹ2基であり、
【００２１】
【化６】
2013515036.tif 000007
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
Ｉ*はヨウ素の放射性同位体であり、
Ｒ1〜Ｒ5は、式（Ｉ）のトロパンが１個のＹ基を含むように選択される。
【００２２】
「放射性ヨウ素化」という用語は、その通常の意味を有しており、放射性標識に用いられる放射性同位体がヨウ素の放射性同位体である放射性標識法を意味する。「ヨウ素の放射性同位体」という用語は、その通常の意味を有しており、放射性であるヨウ素元素の同位体を意味する。かかる放射性同位体として好適なものには、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉ及び131Ｉがある。
【００２３】
「トロパン」という用語も有機化学の分野で慣用される意味を有しており、式Ｉの非置換二環式アミン、つまり置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3がないものをいう。
【００２４】
「リンカー基」という用語は、共有結合した原子鎖を含む二価基であって、他の２つ部分を共有結合で連結するものをいう。好ましくは、リンカー基は枝分れしていないものである。好ましいリンカー基については以下で説明する。
【００２５】
好ましい態様
第１の態様の好ましいトロパンは、ＹがＹ1、つまりトリアゾール環に放射性ヨウ素同位体が結合したものである。本発明での使用に好ましいヨウ素の放射性同位体はＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いた医用イメージングに適したものであり、好ましくは123Ｉ、124Ｉ又は131Ｉ、さらに好ましくは123Ｉ又は124Ｉ、最も好ましくは123Ｉである。
【００２６】
トロパンは合成品でも天然のものでもよいが、好ましくは合成品である。「合成品」という用語は、その通常の意味を有しており、天然の起源（例えば哺乳類の身体）から単離したものとは対照的に、人工のものを意味する。その製造及び不純物プロファイルを十分に制御できるという利点を有する。
【００２７】
式（Ｉ）において、好ましいリンカー基（Ｌ1）は合成品であり、式−（Ａ）m−の基を含んでいるが、各Ａは独立に−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲ（Ｃ＝Ｓ）ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、Ｃ5-12アリーレン基又はＣ3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸、糖又は単分散ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）構成ブロックであり、各Ｒは独立にＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4アルコキシアルキル又はＣ1-4ヒドロキシアルキルから選択され、ｍは１〜２０の整数である。
【００２８】
「ペプチド」という用語は、ペプチド結合（つまり、あるアミノ酸のアミンと別のアミノ酸のカルボキシルとを連結するアミド結合）で連結した２以上のアミノ酸（以下で定義）を含む化合物を意味する。「ペプチド模倣体」又は「模倣体」という用語は、ペプチド又はタンパク質の生物活性を模倣するが、化学的性状がペプチドでない（つまり、ペプチド結合（アミノ酸間のアミド結合）を含まない）生物活性化合物をいう。ここでは、ペプチド模倣体という用語は広義に用いられ、性状が完全にはペプチドでない分子（例えば、プソイドペプチド、セミペプチド及びペプトイド）を包含する。「ペプチド類似体」という用語は、以下に記載する１種以上のアミノ酸類似体を含むペプチドをいう。“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ”，  Ｍ．  Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ  Ｅ２２ｃ，  Ｔｈｉｅｍｅ参照。
【００２９】
「アミノ酸」という用語は、Ｌ−又はＤ−アミノ酸、アミノ酸類似体（例えば、ナフチルアラニン）又はアミノ酸模倣体を意味し、天然のものでも純粋な合成品であってもよく、光学的に純粋つまり単一の鏡像異性体（したがってキラルなもの）であってもよいし、鏡像異性体の混合物であってもよい。本明細書では、アミノ酸の慣用三文字略語又は一文字略語を用いる。好ましくは、本発明のアミノ酸は光学的に純粋なものである。「アミノ酸模倣体」という用語は、アイソスター（つまり、天然化合物の立体構造及び電子構造を模倣するように設計されたもの）である天然アミノ酸の合成類似体を意味する。かかるアイソスターは当業者に周知であり、特に限定されないが、デプシペプチド、レトロ−インベルソペプチド、チオアミド、シクロアルカン又は１，５−二置換テトラゾールが挙げられる［Ｍ．Ｇｏｏｄｍａｎ，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２４，１３７，（１９８５）参照］。
【００３０】
Ｌ1が１〜１０アミノ酸残基のペプチド鎖を含む場合、アミノ酸残基は好ましくはグリシン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸又はセリンから選択される。Ｌ1がＰＥＧ部分を含む場合、好ましくは式Ｂｉｏ１又はＢｉｏ２の単分散ＰＥＧ様構造のオリゴマー化で得られる単位を含む。
【００３１】
【化７】
2013515036.tif 000008
かかるＰＥＧ様構造は、式Ｂｉｏ１（式中、ｐは１〜１０の整数である。）の１７−アミノ−５−オキソ−６−アザ−３，９，１２，１５−テトラオキサヘプタデカン酸でよい。或いは、式Ｂｉｏ２のプロピオン酸誘導体に基づくＰＥＧ様構造も使用できる。
式Ｂｉｏ１の１７−アミノ−５−オキソ−６−アザ−３，９，１２，１５−テトラオキサヘプタデカン酸で、ｐは１〜１０の整数である。代わりに、次式Ｂｉｏ２のプロピオン酸誘導体に基づくＰＥＧ様構造を使用することができる。
【００３２】
【化８】
2013515036.tif 000009
式中、ｐは式Ｂｉｏ１について定義した通りであり、ｑは３〜１５の整数である。
【００３３】
式Ｂｉｏ２において、ｐは好ましくは１又は２であり、ｑは好ましくは５〜１２である。
【００３４】
リンカー基がＰＥＧ又はペプチド鎖を含まない場合、好ましいＬ1基は、２〜１０個の原子、最も好ましくは２〜５の原子、特に好ましくは２又は３原子の−（Ａ）m−部分を構成する結合原子の主鎖を有している。
【００３５】
Ｒ1がＹである場合、Ｒ2は好ましくは−ＣＯ2Ｒであり、Ｒ3はＲ4であり、Ｒ5はＨａｌ又はＣＨ3である。さらに好ましくは、Ｒ1がＹであるとき、Ｒ2は好ましくは−ＣＯ2Ｒで、ＲがＣＨ3であり、Ｒ3はＲ4であり、Ｒ5はＦ、Ｃｌ又はＩ、最も好ましくはＩである。
【００３６】
Ｒ2がＹである場合、Ｒ1は好ましくはＣ1-4フルオロアルキルであり、Ｒ3はＲ4であり、Ｒ5はＨａｌ又はＣＨ3である。さらに好ましくは、Ｒ2がＹであるとき、Ｒ1は好ましくは３−フルオロプロピルであり、Ｒ3はＲ4であり、Ｒ5はＦ又はＩ、最も好ましくはＩである。
【００３７】
式（Ｉ）において、Ｒ3は好ましくはＹである。したがって、第１の態様の好ましい放射性ヨウ素化トロパン類は次の式（ＩＩＩ）のものである。
【００３８】
【化９】
2013515036.tif 000010
式中、Ｒ11はＣ1-4フルオロアルキルであり、Ｒ12は−ＣＯ2Ｒであって、Ｒは式（Ｉ）で定義した通りである。
【００３９】
式（ＩＩＩ）において、Ｒ11は３−フルオロプロピルであり、Ｒ12は−ＣＯ2ＣＨ3であるのが好ましい。さらに好ましくは、Ｒ11は３−フルオロプロピルであり、Ｒ12は−ＣＯ2ＣＨ3であり、リンカー基（Ｌ1）はアルキレン鎖−（ＣＨ2）n−又は−（Ｃ6Ｈ4）−４−（ＣＨ2）n−であって、各ｎは独立に０〜４、好ましくは０又は１、さらに好ましくは０の値の整数である。したがって、式（ＩＩＩ）中のリンカー基は好ましくは存在しないか又はパラ−フェニレンリンカーである。存在しないのが最も好ましい。式ＩＩＩのこれらの好ましい実施形態を第２の態様（後述）の反応スキーム１〜３に示す。
【００４０】
式（Ｉ）において、Ｌ1は好ましくは存在しない。第１の態様の放射性ヨウ素化トロパン類は第２及び第３の態様（後述）の製造方法で得ることができる。
【００４１】
第２の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法を提供する。本方法は、
（ｉ）式（ＩＡ）の前駆体を用意することと、
（ｉｉ）クリック環化付加触媒存在下での上記前駆体と以下の式（ＩＩ）の化合物との反応によって、クリック環化付加による式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンを得ること
を含む。
【００４２】
【化１０】
2013515036.tif 000011
式中、
Ｒ1aはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹaであり、
Ｒ2aは−ＣＯ2Ｒ又はＹaであって、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3aはＹa又はＲ4aであって、Ｒ4aは次式のものであり、
【００４３】
【化１１】
2013515036.tif 000012
Ｒ5aはＨａｌ、ＣＨ3又はＹaであり、
ＹaはＹ1a又はＹ2a基であり、
【００４４】
【化１２】
2013515036.tif 000013
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
Ｒ1a〜Ｒ5aは式（ＩＡ）の前駆体が１個のＹa基を含むように選択される。
【００４５】
【化１３】
2013515036.tif 000014
式中、Ｉ*は第１の態様で定義したヨウ素の放射性同位体である。
【００４６】
この第２の態様では、その好ましい態様を含めて基Ｒ、Ｌ1及びＩ*は第１の態様（上記）で定義した通りである。
【００４７】
「クリック環化付加触媒」という用語は、第１の態様のクリック（アルキン＋アジド）又はクリック（アルキン＋イソニトリルオキシド）環化付加反応を触媒することが知られている触媒を意味する。クリック環化付加反応での使用に適した触媒は、当技術分野で公知である。好ましい触媒として、Ｃｕ（Ｉ）があり、これについては以下で説明する。好適な触媒についての詳細は、Ｗｕ  ａｎｄ  Ｆｏｋｉｎ［Ａｌｄｒｉｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，４０（１），７−１７（２００７）］及びＭｅｌｄａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．，１０８，２９５２−３０１５（２００８）］に記載されている。
【００４８】
第２の態様のクリック放射性ヨウ素化法は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの水性混合物）中又は水中で実施できる。ｐＨ域４〜８、さらに好ましくは５〜７の水性緩衝液を使用してもよい。反応温度は好ましくは５〜１００℃、さらに好ましくは７５〜８５℃、最も好ましくは室温（通例１５〜３７℃）である。クリック環化付加は、Ｍｅｌｄａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｒｎｏｅ［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．  １０８，２９５２，Ｔａｂｌｅ  １（２００８）］に記載の通り、適宜、有機塩基の存在下で実施してもよい。
【００４９】
好ましいクリック環化付加触媒はＣｕ（Ｉ）を含む。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、反応を進行させるのに十分な量、通例、触媒量又は過剰量（例えば、式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物に対して０．０２〜１．５モル当量）で存在する。好適なＣｕ（Ｉ）触媒として、ＣｕＩ又は［Ｃｕ（ＮＣＣＨ3）4］［ＰＦ6］のようなＣｕ（Ｉ）塩が挙げられるが、好適には、硫酸銅（ＩＩ）のようなＣｕ（ＩＩ）塩を還元剤存在下で使用してＣｕ（Ｉ）をインサイチュで生成させてもよい。好適な還元剤には、アスコルビン酸又はその塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウム）、ヒドロキノン、金属銅、グルタチオン、システイン、Ｆｅ2+又はＣｏ2+が挙げられる。Ｃｕ（Ｉ）は元素態銅粒子の表面にも内因的に存在し、したがって、例えば粉体又は顆粒の形態の元素態銅も触媒として使用し得る。粒径の制御された元素態銅が好ましいＣｕ（Ｉ）触媒源である。さらに好ましい触媒は、０．００１〜１ｍｍ、好ましくは０．１ｍｍ〜０．７ｍｍ、さらに好ましくは約０．４ｍｍの粒径を有する銅粉体としての元素態銅である。或いは、０．０１〜１．０ｍｍ、好ましくは０．０５〜０．５ｍｍの直径、さらに好ましくは０．１ｍｍの直径を有する巻き銅線を使用してもよい。Ｃｕ（Ｉ）触媒は、適宜、クリックケミストリーでＣｕ（Ｉ）の安定化に使用されるバソフェナントロリンの存在下で使用してもよい。
【００５０】
式（ＩＡ）において、Ｒ1aがＹaである場合、Ｒ2aは好ましくは−ＣＯ2Ｒであり、Ｒ3aはＲ4aであり、Ｒ5aはＨａｌ又はＣＨ3である。さらに好ましくは、Ｒ1aがＹaであるとき、Ｒ2aは好ましくは−ＣＯ2Ｒであって、ＲはＣＨ3であり、Ｒ3aはＲ4aであり、Ｒ5aはＦ、Ｃｌ又はＩ、最も好ましくはＩである。
【００５１】
式（ＩＡ）において、Ｒ2aがＹaである場合、Ｒ1aは好ましくはＣ1-4フルオロアルキルであり、Ｒ3aはＲ4aであり、Ｒ5aはＨａｌ又はＣＨ3である。さらに好ましくは、Ｒ2aがＹaであるとき、Ｒ1aは好ましくは３−フルオロプロピルであり、Ｒ3aはＲ4aであり、Ｒ5aはＦ又はＩ、最も好ましくはＩである。
【００５２】
式（ＩＡ）において、Ｒ3aは好ましくはＹaである。Ｒ3aがＹaである場合、Ｒ1aは好ましくはＣ1-4フルオロアルキルであり、Ｒ2aは−ＣＯ2Ｒである。さらに好ましくは、Ｒ3aがＹaであるとき、Ｒ1aは好ましくは３−フルオロプロピルであり、Ｒ2aは−ＣＯ2ＣＨ3である。さらに好ましくは、Ｒ3aがＹaである場合、Ｒ1aは好ましくは３−フルオロプロピルであり、Ｒ2aは−ＣＯ2ＣＨ3であり、リンカー基（Ｌ1）はアルキレン鎖−（ＣＨ2）n−であって、ｎは０〜４、好ましくは０又は１、さらに好ましくは０の整数である。これらの好ましい実施形態を以下の反応スキーム１〜４に示す。
【００５３】
【化１４】
2013515036.tif 000015
反応スキーム１及び２において、ｎは０〜４、好ましくは０又は１、最も好ましくは０の整数である。反応スキーム３及び４において、Ｌ1は−（１，４−フェニレン）−Ｌ−であり、Ｌは−（Ａ）m-1−であり、Ａは上記で定義した通りである。Ｌは好ましくは−（ＣＨ2）n−である。123Ｉ−ヨードアセチレンの合成は実施例１に記載されている。
【００５４】
第２の態様の方法において、式（ＩＩ）の化合物は好ましくは式（ＩＩａ）の化合物の脱保護によってインサイチュで生成させることができる。
【００５５】
【化１５】
2013515036.tif 000016
式中、Ｍ1はアルキン保護基であり、Ｉ*は式（Ｉ）について定義した通りである。式（ＩＩａ）のＩ*の好ましい態様は式（Ｉ）について記載した通りである。
【００５６】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、分子の残りを変性させることのない十分に穏和な条件下で問題の官能基から脱離させることのできる十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。好適なアルキン保護基は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，  ｐａｇｅｓ  ９２７−９３３，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００７）に記載されており、トリアルキルシリル基（各アルキル基が独立にＣ1-4アルキルであるもの）、アリールジアルキルシリル基（アリール基が好ましくはベンジル又はビフェニルであり、アルキル基が各々独立にＣ1-4アルキルであるもの）、ヒドロキシメチル又は２−（２−ヒドロキシプロピル）が挙げられている。好ましいアルキン保護基はトリメチルシリルである。式ＩＩａの保護ヨードアルキンは、放射性ヨードアルキンの揮発性を制御することができ、式（ＩＩ）の所望のアルキンを制御下にインサイチュで生成させることができて、式（ＩＡ）の前駆体との反応の効率を最大限にすることができるという利点を有する。
【００５７】
式（ＩＡ）の非放射性前駆体はＣａｒｒｏｌｌ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ３５，  １８１３−１８１７  （１９９２）］、Ｌｅｖｅｒ他［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，  ２３，  ２７７−２８４  （１９９６）及びＢｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，  １６，  ６４４−６４９  （２００５）］、Ｚｏｕ他［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  ４４，  ４４５３−４４６１  （２００１）］、Ｖａｕｇｈａｎ他［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  １９（２），  ６３０−６３６  （１９９９）］及びＮｉｅｌｓｅｎ他［Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １７，  ４９００−４９０９  （２００９）］の方法で製造することができる。アジドの一般合成法は、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｆｉｆｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ２００１），  ｐａｇｅｓ１６５８（アジド合成法について要約されている）及びその関連セクションに記載されている。
【００５８】
ＹaがＹ2aであるときの式（ＩＡ）のニトリルオキシドは、Ｋｕ他［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，３（２６），４１８５−４１８７（２００１）］及びその引用文献に記載された方法によって得ることができる。例えば、これらは、通例、α−ハロアルドキシムをトリエチルアミンのような有機塩基で処理することによってインサイチュで生成される。好ましい合成方法並びにその後で所望のイソキサゾールを得るためのクリック環化の条件は、Ｈａｎｓｅｎ他［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，７０（１９），７７６１−７７６４（２００５）］に記載されている。Ｈａｎｓｅｎ他は、対応アルデヒドをクロラミン−Ｔ三水和物と反応させ、次いで水酸化ナトリウムで脱塩素化することによって、所望のα−ハロアルドキシムをインサイチュで生成させている。対応アルドキシムは、対応アルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩とｐＨ９〜１０で反応させることによって調製される。Ｋ．Ｂ．Ｇ．Ｔｏｒｓｅｌｌ  ”Ｎｉｔｒｉｌｅ  Ｏｘｉｄｅｓ，Ｎｉｔｒｏｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”［ＶＣＨ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８８）］も参照されたい。
【００５９】
式（ＩＩ）の放射性ヨウ素化アルキンは以下の通り得ることができる。
（ｉ）式ＩＶ又は式Ｖの前駆体を酸化剤の存在下で放射性ヨウ素イオンの供給原料と反応させて式ＩＩｂの化合物を得る。
【００６０】
【化１６】
2013515036.tif 000017
式中、Ｍ2はＨ又はＭ1基であり、Ｍ1は第２の態様で定義した通りであり、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルである。
【００６１】
【化１７】
2013515036.tif 000018
式中、Ｉ*は第１の態様で定義した通りである。
（ｉｉ）Ｍ2がＭ1基である場合は、脱保護してＭ1基を除去する。
【００６２】
好適な保護基Ｍ1は上述の通りである。脱保護条件はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，  ｐａｇｅｓ  ９２７−９３３，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ２００７）に記載されている。
【００６３】
式ＩＶ又はＶの前駆体は非放射性である。式（ＩＶ）の前駆体の幾つかは市販されている。例えば、トリアルキルスズ化合物Ｂｕ3Ｓｎ−≡−Ｈ及びＢｕ3Ｓｎ−≡−ＳｉＭｅ3はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。他の有機スズ中間体は、Ａｌｉ他［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３−４４５（１９９６）］に記載されている。好適な酸化剤はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］に記載されている。好ましい酸化剤はｐＨ約４の過酢酸（市販品）及びｐＨ約１の過酸化水素／ＨＣｌ水溶液である。Ｍ2がＨである場合、式ＩＩｂの化合物はヨードアセチレンである。非放射性（127Ｉ）類似体の合成はＫｕ他［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，  ３（２６），  ４１８５−４１８７  （２００１）］に記載されている。放射性ヨウ素化プロセスで過酢酸を用いる、式（Ｖ）に類似のアルキニルトリフルオロホウ酸カリウム前駆体を介する123Ｉ−標識アルキニルヨウ化物の合成はＫａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）］に記載されている。対応アルキンからのアルキニルトリフルオロホウ酸カリウム前駆体の合成は上記文献、並びにＫａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４９，１１−１５（２００６）］に記載されている。これらのアルキニルトリフルオロホウ酸カリウム前駆体は空気及び水の両方に安定な結晶性固体であると記載されている。
【００６４】
第３の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの製造方法を提供する。本方法は、
（ｉ）式（ＩＢ）の前駆体を用意することと、
（ｉｉ）酸化剤の存在下で上記前駆体を放射性ヨウ素イオンを反応させて式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンを得ること
を含む。
【００６５】
【化１８】
2013515036.tif 000019
式中、
Ｒ1はＣ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル又はＹbであり、
Ｒ2は−ＣＯ2Ｒ又はＹbであって、ＲはＣ1-4アルキル、Ｃ5-8アリール又はＣ5-10アラルキルであり、
Ｒ3はＹb又はＲ4であって、Ｒ4は次式のものであり、
【００６６】
【化１９】
2013515036.tif 000020
Ｒ5はＨａｌ、ＣＨ3又はＹbであり、
ＹbはＹ1b又はＹ2b基であり、
【００６７】
【化２０】
2013515036.tif 000021
Ｌ1はリンカー基であって、存在していても、存在していなくてもよく、
ＱはＲa3Ｓｎ−又はＫＦ3Ｂ−であって、各Ｒaは独立にＣ1-4アルキルであり、
Ｒ1〜Ｒ5は式（ＩＢ）の前駆体が１個のＹb基を含むように選択される。
【００６８】
第３の態様におけるＲ、Ｌ1及びＩ*基はその好ましい態様を含めて第１の態様（上記）で定義した通りである。Ｑは好ましくはＲa3Ｓｎ−である。Ｙbは好ましくはＹ1bである。
【００６９】
「酸化剤」という用語は、ヨウ素イオンを酸化して求電子性化学種（ＨＯＩ、Ｈ2ＯＩ）を形成することができる酸化剤を意味し、活性なヨウ素化剤はＩ+である。好適な酸化剤はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］、及びＥｅｒｓｅｌｓ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載されており、過酢酸及びＮ−クロロ化合物、例えばクロラミン−Ｔ、ヨードゲン、ヨードゲンチューブ及びスクシンイミドが挙げられる。好ましい酸化剤はｐＨ約４の過酢酸（市販品）及びｐＨ約１の過酸化水素／ＨＣｌ水溶液である。ヨードゲンチューブはＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから市販されている。
【００７０】
「放射性ヨウ素イオン」という用語は、ヨウ素イオン（Ｉ-）の化学形態にあるヨウ素の放射性同位体（上記で定義した通り）を意味する。
【００７１】
ＱがＲa3Ｓｎ−である場合、第３の態様の放射性ヨウ素化法はＢｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］及びＥｅｒｓｅｌｓ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，２４１−２５７（２００５）］に記載の通り実施される。有機スズ前駆体はＡｌｉ他［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４２３−４４５（１９９６）］に記載の通り製造される。
【００７２】
ＱがＫＦ3Ｂ−である場合、第３の態様の放射性ヨウ素化反応法はＫａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）］に記載の通り酸化剤として過酢酸を用いて実施できる。ＱがＫＦ3Ｂ−である前駆体はＫａｂａｌｋａ他［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４８，３５９−３６２（２００５）及びＪ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４９，１１−１５（２００６）］に記載の通り対応アルキンから得ることができる。トリフルオロホウ酸カリウム前駆体は空気と水の両方に安定な結晶性固体であると記載されている。
【００７３】
第３の態様の放射性ヨウ素化反応は、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル、Ｃ1-4アルキルアルコール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はジメチルスルホキシド、或いはそれらの水性混合物）中又は水中で実施できる。水性緩衝液も使用できる。ｐＨは使用する酸化剤に依存し、通例、例えば過酸化水素／酸水溶液を使用する場合ｐＨ０〜１、又はヨードゲン又はヨードゲンチューブを使用する場合ｐＨ６〜８の範囲である。放射性ヨウ素化反応温度は好ましくは１０〜６０℃、さらに好ましくは１５〜５０℃、最も好ましくは周囲温度（通例１５〜３７℃）である。有機溶媒（アセトニトリル又はＴＨＦなど）及び／又は昇温の使用は、水に難溶性の式（ＩＢ）の前駆体を可溶化するのに好適に使用できる。
【００７４】
第２又は第３の態様の製造方法は、好ましくは、式（Ｉ）の生成物が放射性医薬組成物として得られるように、無菌的に実施される。放射性医薬組成物についての詳細は、第４の態様（後述）で説明する。このように、本方法は無菌製造条件下で実施され、所望の無菌で非発熱性の放射性医薬品生成物が得られる。したがって、装置の重要な部品、特に式（Ｉ）の生成物と接触する部材（例えば、バイアル及び輸送管）は無菌であるのが好ましい。部品及び試薬は、無菌濾過、或いは例えば、γ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は化学処理（例えば、エチレンオキシドによる）を用いた最終滅菌を始めとする、当技術分野で公知の方法によって滅菌できる。非放射性成分を予め滅菌しておけば、放射性ヨウ素化された放射性医薬品生成物に関して最小限の数の操作を実施すれば済むので好ましい。ただし、予防策として、少なくとも最終無菌濾過段階を含めておくのが好ましい。
【００７５】
式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の前駆体並びにその他の試薬及び溶媒は、各々、無菌健全性及び／又は放射能安全性、さらに適宜ヘッドスペースの不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）を維持できるとともに、注射器又はカニューレでの溶液の添加及び吸引も行うことのできる密封容器からなる適当なバイアル又は容器に入れた状態で供給される。かかる容器として好ましいのは、気密蓋をオーバーシール（通例アルミニウム製）と共にクリンプオンしたセプタムシールバイアルである。蓋は、無菌健全性を維持したまま皮下注射針で１回又は複数回穿刺するのに適したもの（例えば、クリンプオン式セプタムシール蓋）である。かかる容器は、所望に応じて（例えばヘッドスペースガスの交換又は溶液の脱気のため）真空に蓋が耐えるとともに、酸素や水蒸気のような外部雰囲気ガスを侵入させずに減圧のような圧力変化に耐えるという追加の利点がある。反応容器は好適にはこのような容器及びその好ましい実施形態から選択される。反応容器は、好ましくは生体適合性プラスチック（例えば、ＰＥＥＫ）から製造される。
【００７６】
第２又は第３の態様の方法は、好ましくは自動合成装置を用いて実施される。「自動合成装置」という用語は、Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他［Ｃｌｉｎ．Ｐｏｓｉｔｒ．Ｉｍａｇ．，２（５），２３３−２５３（１９９９）］に記載されているような単位操作の原理に基づく自動化モジュールを意味する。「単位操作」という用語は、複雑なプロセスが一連の簡単な操作又は反応に集約されることを意味し、広範な材料に適用できる。かかる自動合成装置は、本発明の方法、特に放射性医薬品生成物が所望される場合の本発明の方法に好ましい。これらは、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ＣＴＩ社．、Ｉｏｎ  Ｂｅａｍ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ社（ベルギー国、Ｂ−１３４８ルヴァン・ラ・ヌーブ、シュマン・デュ・シクロトロン３）、Ｒａｙｔｅｓｔ社（ドイツ）及びＢｉｏｓｃａｎ社（米国）を始めとする様々な供給業者から市販されている［Ｓａｔｙａｍｕｒｔｈｙ他、上掲］。
【００７７】
市販の自動合成装置は、放射性医薬品の製造の結果生じる液体放射性廃棄物用の適当な容器も提供する。自動合成装置は、適切に設計された放射能作業セル内で使用するように設計されているので、通例、放射線遮蔽が設けられていない。放射能作業セルは、潜在的な放射線量からオペレーターを保護するのに適した放射線遮蔽をもたらすとともに、化学薬品蒸気及び／又は放射性蒸気を除去するための換気装置を与える。自動合成装置は、好ましくはカセットを備える。「カセット」という用語は、合成装置の可動部材の機械的運動がカセットの外側から（即ち、外部から）カセットの動作を制御するように、自動合成装置（以下に定義する）に着脱自在かつ交換可能に装着できるように設計された装置を意味する。好適なカセットは直線状に並んだ弁の列を含み、その各々は倒立セプタムシールバイアルの針穿刺又は気密連結継手によって試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合している。各弁は、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している。カセットを自動合成装置に装着した場合、アームの外部回転が弁の開閉を制御する。自動合成装置の追加の可動部材は、注射器のプランジャー先端をつかみ、注射器外筒を上昇又は降下させるように設計されている。
【００７８】
カセットは汎用性であり、通例は試薬を装着することができる複数の位置、及び試薬のシリンジバイアル又はクロマトグラフィー用カートリッジ（例えば、ＳＰＥ）の装着に適した複数の位置を有している。カセットは常に反応容器を含んでいる。かかる反応容器は好ましくは１〜１０ｃｍ3、最も好ましくは２〜５ｃｍ3の容積を有しており、カセットの様々なポートから試薬又は溶媒を移送できるように、カセットの３以上のポートが反応容器に連結されるように構成されている。好ましくは、カセットは直線状に並んだ１５〜４０個の弁、最も好ましくは２０〜３０個の弁を有しており、２５個の弁が特に好ましい。カセットの弁は好ましくは各々同一であり、最も好ましくは三方弁である。カセットは放射性医薬品製造に適するように設計され、医薬グレードの材料であって理想的には放射線分解にも耐える材料で製造される。
【００７９】
本発明の好ましい自動合成装置は、放射性ヨウ素化された放射性医薬品の所定バッチの製造を実施するのに必要なすべての試薬、反応容器及び機器を含むディスポーザブルつまり使い捨てカセットを備えている。かかるカセットは、単にカセットを交換するだけで、相互汚染のリスクを最小限に抑えながら各種の放射性ヨウ素標識放射性医薬品を製造できる融通性を自動合成装置が有することを意味する。カセットアプローチには、装置構成の単純化とそれに伴うオペレーターエラーのリスクの低減、ＧＭＰ（Good Manufacturing Practice）コンプライアンスの向上、マルチトレーサー能力、生産作業間の迅速な変更、カセット及び試薬の作業前自動診断検査、実施すべき合成と化学試薬との自動バーコードクロスチェック、試薬のトレーサビリティ、使い捨てであり、そのため相互汚染のリスクがなく、改竄及び誤用を防ぐことができるという利点がある。
【００８０】
第４の態様では、本発明は、第１の態様に係る式（Ｉ）の化合物の有効量を、生体適合性担体と共に含む放射性医薬組成物を提供する。第４の態様における式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパンの好ましい実施形態は第１の態様（上記）で説明した通りである。
【００８１】
「生体適合性担体」は、１種以上の薬学的に許容される補助剤、賦形剤又は希釈剤を含む。これは、好ましくは、式（Ｉ）の化合物を懸濁又は溶解できる流体、特に液体であって、組成物が生理学的に認容できるもの、つまり毒性も耐え難い不快感も伴わずに哺乳類の身体に投与することができるようなものである。生体適合性担体は好適には注射可能な担体液であり、例えば、発熱物質を含まない注射用の滅菌水、食塩液のような水溶液（これは注射用の最終製剤が等張性又は非低張性となるように調整するのに都合がよい）、１種以上の張度調節物質（例えば血漿陽イオンと生体適合性対イオンとの塩）、糖（例えばグルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えばソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えばグリセロール）その他の非イオン性ポリオール材料（例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液である。生体適合性担体は、エタノールのような生体適合性有機溶媒を含んでいてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は製剤を可溶化するのに有用である。好ましくは、生体適合性担体は発熱物質を含まない（パイロジェンフリーの）注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静注用の生体適合性担体のｐＨは、好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【００８２】
第５の態様では、本発明は、第１の態様で定義した式（Ｉ）の放射性ヨウ素化トロパン又は第４の態様の放射性医薬組成物を製造するための、第２の態様で定義した式（ＩＡ）の前駆体又は第３の態様で定義した式（ＩＢ）の前駆体の使用を提供する。
【００８３】
第５の態様における前駆体、放射性ヨウ素化トロパン及び放射性医薬組成物の好ましい態様は上記の通りである。
【００８４】
第６の態様では、本発明は、第２又は第３の態様の方法を実施するための自動合成装置の使用を提供する。
【００８５】
自動合成装置及びその好ましい実施形態は、第２及び第３の態様（上述）で記載した通りである。
【００８６】
第７の態様では、本発明は、ヒト又は動物の身体の画像を形成する方法であって、第１の態様の放射性ヨウ素化トロパン又は第４の態様による放射性医薬組成物を投与して、トロパン又は組成物が分布した身体の少なくとも一部分の画像をＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて生成させることを含む方法を提供する。この画像は、インビボでのドーパミン輸送体のイメージング、特にパーキンソン病を始めとするパーキンソン症候群、ＤＬＢ（レビー小体型認知症）及びＡＤ−ＨＤ（注意欠陥多動性障害）のイメージングに有用であると期待される。
【００８７】
追加の態様では、本発明は、薬剤によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、第１の態様の放射性ヨウ素化トロパン又は第４の態様の組成物を身体に投与し、化合物又は組成物が分布した身体の少なくとも一部における化合物又は組成物の取込みをＰＥＴ又はＳＰＥＣＴを用いて検出することを含む方法を提供する。
【００８８】
この最後の態様における投与と検出は、ヒト又は動物における薬剤治療の効果を求めることができるように、好ましくは薬剤による治療の前後に実施される。薬剤治療が、治療の過程を含む場合、イメージングは治療の途中に実施することもできる。
【実施例】
【００８９】
本発明を以下の実施例で例証する。実施例１は、123Ｉ−ヨードアセチレンの合成を例示する。実施例２は、放射性ヨウ素化トリアゾール環を形成する、123Ｉ−ヨードアセチレンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。実施例３は、放射性ヨウ素化イソキサゾール環を形成する、123Ｉ−ヨードアセチレンのイソニトリルオキシド誘導体へのクリック環化付加を例示する。実施例４は、トリアゾール−トリブチルスズ結合を有するトリアゾール放射性ヨウ素化前駆体を形成する、トリブチルスズ−アルキンのアジド誘導体へのクリック環化付加を例示する。実施例５は、実施例４の前駆体を放射性ヨウ素化生成物に変換する条件を例示する。実施例６は、イソニトリルオキシド誘導体からのクリック環化付加による、イソキサゾール−トリブチルスズ結合を有するイソキサゾール放射性ヨウ素化前駆体の合成を例示する。
【００９０】
実施例７は、実施例６の前駆体を介しての放射性ヨウ素化イソキサゾールの合成を例示する。実施例８は、アジド官能化トロパンの合成を例示する。実施例９は、（トリブチルスズ）トリアゾール官能化トロパンの合成を例示する。実施例１０は、アルデヒド官能化トロパンの合成を例示する。実施例１１は、（トリブチルスズ）イソキサゾール官能化トロパンの合成を例示する。実施例１２は、放射性ヨウ素化トリアゾール官能化トロパンの合成を例示する。実施例１３は、放射性ヨウ素化イソキサゾール官能化トロパンの合成を例示する。
略号
ＤＭＦ：    ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：  高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：  アセトニトリル
ＰＡＡ：    過酢酸
ＲＣＰ：    放射化学純度
ＲＴ：      室温。
【００９１】
実施例１：過酢酸酸化剤を用いた［123Ｉ］−ヨードアセチレンの調製及び蒸留
【００９２】
【化２１】
2013515036.tif 000022
氷上のＷｈｅａｔｏｎバイアルに、酢酸アンモニウム緩衝液１００μｌ、０．２Ｍ、ｐＨ４）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μｌ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）、［123Ｉ］ヨウ化ナトリウム（２０μｌ、５３ＭＢｑ）、過酢酸（１０μｌ、１０ｍＭ溶液、１×１０-7モル）及びＴＨＦ中エチニルトリブチルスタナン溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、３８μｌ、１ｍｇ／ｍｌ、１．２×１０-7モル）を加えた。最後に、４６０μｌのＴＨＦを加え、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルを密封し、反応混合物を室温に暖めた後、逆相ＨＰＬＣ分析をしたところ、放射化学純度（ＲＣＰ）７５％の［123Ｉ］−ヨードアセチレンが示された（ｔR１２．３分、Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）。
【００９３】
反応混合物を８０〜１００℃で３０分間加熱し、その間に［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びＴＨＦが短管を通して氷上の収集バイアルに留出した。この後、加熱されたバイアルの隔膜を介して低流量の窒素を通してあらゆる残留する液体を管から除いた。［123Ｉ］−ヨードアセチレンを３８．６％の収率（崩壊補正なし）で回収した。ＲＣＰは９４％（ｔR１２．３分、Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ）。
ＨＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａ
Ａ  ＝  水
Ｂ  ＝  アセトニトリル
カラム  Ｃ１８（２）  Ｐｈｅｎｏｎｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ、１５０×４．６ｍｍ、５ミクロン。
【００９４】
【表１】
2013515036.tif 000023
実施例２：１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールの調製（理論実験例）
【００９５】
【化２２】
2013515036.tif 000024
銅粉末（２００ｍｇ、−４０メッシュ）、リン酸ナトリウム緩衝液（２００μＬ、ｐＨ６、５０ｍＭ）を仕込み氷上に置いたＷｈｅａｔｏｎバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンジルアジド（１ｍｇ、７．５×１０-6モル）を加える。試薬添加の後、氷浴を除き、必要に応じて加熱しながら反応物を室温に保温する。１−ベンゼン−４−［123Ｉ］−ヨード−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００９６】
実施例３：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの調製（理論実験例）
【００９７】
【化２３】
2013515036.tif 000025
銅粉末（５０ｍｇ、−４０メッシュ）、硫酸銅（ＩＩ）（３．８μｇ、１．５３×１０-8モル、水中０．５ｍｇ／ｍＬ溶液）、リン酸ナトリウム緩衝液（１００μＬ、５０ｍＭ、ｐＨ６）を仕込み氷上に置いたＷｈｅａｔｏｎバイアルに、［123Ｉ］−ヨードアセチレン及びベンゾニトリル−Ｎ−オキシド（１ｍｇ、８．４×１０-6モルを加える。試薬添加の後、氷浴を除き、必要に応じて加熱しながら反応物を室温に保温する。５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールを逆相ＨＰＬＣで精製する。
【００９８】
実施例４：１−フェニル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの調製（理論実験例）
【００９９】
【化２４】
2013515036.tif 000026
フェニルアジドはＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手するか或いはＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１７９，３９７−４０５（１９７９）に記載の方法で合成することができる。トリブチルエチニルスタナン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、４００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液をフェニルアジド（１６９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）で室温で４８時間処理する。次いで、反応物をセライトに通して濾過してヨウ化銅（Ｉ）を除去し、ペトロール中５〜２０％酢酸エチル勾配でシリカクロマトグラフィーにかける。第２の画分を収集し、真空中で濃縮して１−フェニル−４−（トリブチルスタニル）−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールを無色の油として得る。
【０１００】
実施例５：酸化剤として過酢酸を用いた［123Ｉ］−１−フェニル−４−ヨード−１Ｈ［１，２，３］トリアゾールの調製（理論実験例）
【０１０１】
【化２５】
2013515036.tif 000027
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウムに入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後に、アセトニトリルに溶解した１−フェニル−４−トリブチルスタニル−１Ｈ［１，２，３］トリアゾール（実施例４、４３μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温に１５分間保温した後、ＨＰＬＣで精製する。
【０１０２】
実施例６：３−フェニル−５−（トリブチルスタニル）イソキサゾールの調製（理論実験例）
【０１０３】
【化２６】
2013515036.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブタノール及び水（１：１）８０ｍｌ中の（Ｅ）−ベンズアルデヒドオキシム（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、クロラミンＴ三水和物（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、５．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）で少しずつ５分間処理する。次いで、反応物を硫酸銅五水和物（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び銅削り屑約５０ｍｇ及びトリブチルエチニルスタナン（６．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）で処理する。次に、反応物を水酸化ナトリウム溶液でｐＨ６に調節し、６時間攪拌する。反応混合物を希水酸化アンモニウム溶液で処理してすべての銅塩を除去する。生成物を濾過によって収集し、酢酸エチルに再溶解し、シリカゲルのショートプラグに通して濾過する。濾液を真空中で濃縮して３−フェニル−５−（トリブチルスタニル）イソキサゾールを得る。
【０１０４】
実施例７：５−［123Ｉ］−ヨード−３−フェニルイソキサゾールの製造・調製（理論実験例）
【０１０５】
【化２７】
2013515036.tif 000029
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後に、アセトニトリルに溶解した３−フェニル−５−トリブチルスタニル−イソキサゾール（実施例６、４３μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温に１５分間保温した後ＨＰＬＣで精製する。
【０１０６】
実施例８：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−アジド−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１０７】
【化２８】
2013515036.tif 000030
７アジドへの変換は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ；ｖｏｌ．４１（４９）；ｐ．９５７５−９５８０（２０００）に記載の方法と同様の方法を使用する。すなわち、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解した（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン［１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  Ｖｏｌ．３７（３１），５４７９−５４８２（１９９６）に記載の通り調製］をヒドラジン（１３１ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間放置する。次に、反応混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５１６ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）で処理し、１Ｎ塩酸でｐＨ４に調節する。反応物を室温に３時間放置した後、亜硝酸ナトリウム（２７６ｍｇ）で処理し、この反応物をさらに２時間室温に放置する。次いで、反応物を真空中で濃縮してガム状にし、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液に分配する。次に、酢酸エチル溶液を真空中で濃縮してガム状にし、ペトロール中５〜２０％酢酸エチル勾配でシリカクロマトグラフィーにかけて、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−アジド−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートを得る。
【０１０８】
実施例９：（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４トリブチルスタニル）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１０９】
【化２９】
2013515036.tif 000031
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−アジド−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をトリメチルエチニルスタナン（７０３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）で処理した後、反応物を還流下で２時間加熱する。次いで、反応混合物を放冷した後、真空中で濃縮してガムを得、これをペトロール中５〜５０％酢酸エチル勾配を用いたシリカクロマトグラフィーで精製して（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−トリブチルスタニル）１Ｈ−１，２，３，トリアゾール−１−イル）−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートを得る。
【０１１０】
実施例１０：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１１１】
【化３０】
2013515036.tif 000032
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の、実施例８に記載の通り調製した（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホラン（４．１ｍｍｏｌ、水素化ナトリウムによる脱プロトン化によって対応イリドから調製）と反応させてビニルエーテルを得る。このビニルエーテルを、１Ｎ塩酸の添加及び２時間加熱還流して直接加水分解する。反応物を真空中で濃縮してＴＨＦの大半を除き、生成物を水と酢酸エチルへ分配して回収する。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮してガムを得、これをペトロール中１０〜３０％酢酸エチル勾配でシリカクロマトグラフィーで精製して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ，）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを主画分として得る。
【０１１２】
実施例１１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−（５−（トリブチルスタニル）オキサゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１１３】
【化３１】
2013515036.tif 000033
アセトニトリル（５０ｍｌ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−ホルミル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン塩酸塩（２７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）と反応させ、次いで反応混合物を室温で２時間攪拌する。この混合物にクロラミンＴ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１５分間攪拌する。次に、さらに水酸化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１５分攪拌する。次いで、反応混合物をトリブチルエチニルスタナン（１．１８７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）で処理する。次に、反応物を真空中で濃縮し、酢酸エチルと水に分配して生成物を回収する。酢酸エチル層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮してガムにする。次いで、このガムをペトロール中５〜２０％酢酸エチル勾配でシリカクロマトグラフィーにかける。主画分を収集して（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−（５−（トリブチルスタニル）オキサゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートを得た。
【０１１４】
実施例１２：［123Ｉ］−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（ヨード）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１１５】
【化３２】
2013515036.tif 000034
５〜２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にアセトニトリルに溶解した（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（４−トリブチルスタニル）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレート（５８μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温に１５分放置した後、ヨウ素化生成物［123Ｉ］−（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−メチル３−（ヨード）１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−８−（３−フルオロプロピル）−８−アザビシクロ［３，２，１］オクタン−２−カルボキシレートをＨＰＬＣで精製する。
【０１１６】
実施例１３：［123Ｉ］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートの調製（理論実験例）
【０１１７】
【化３３】
2013515036.tif 000035
５−２０μＬの０．０５Ｍ水酸化ナトリウム中に入れた［123Ｉ］ヨウ化ナトリウムに、酢酸アンモニウム緩衝液（１００μＬ、ｐＨ４．０、０．２Ｍ）、［127Ｉ］ヨウ化ナトリウム（１０μＬ、０．０１Ｍ水酸化ナトリウム中１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）、過酢酸（ＰＡＡ）溶液（１０μＬ、１ｍＭ溶液、１×１０-8モル）を加え、最後にアセトニトリルに溶解した（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−（５−（トリブチルスタニル）オキサゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレート溶液（５８μｇ、１×１０-7モル）を加える。反応混合物を室温に１５分放置した後、ヨウ素化生成物［123Ｉ］−（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−メチル８−（３−フルオロプロピル）−３−（５−ヨードオキサゾール−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシレートをＨＰＬＣで精製する。
【国際調査報告】
2013515036.tif 000047
2013515036.tif 000048
2013515036.tif 000049