(57)【要約】  優れた安定性を有するマジンドールの製剤及びそれを投与する方法が提供される。該製剤は、即時放出性、放出促進性、又はそうでなければ遅延放出性のマジンドールの製剤であり得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マジンドールの調節放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのマジンドールと、ｐＨ依存性ポリマー及びｐＨ非依存性ポリマーから選択される少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％を超えない、マジンドールの調節放出性製剤。
【請求項２】
持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第１のマジンドール含有成分と、即時放出性成分、持続放出性成分及び遅延放出性成分から選択される第２のマジンドール含有成分とを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
１日１回投与又は１日２回投与のための、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
０．１ｍｇ〜２０ｍｇのマジンドールを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
各々の遅延放出性成分が、前記製剤の５重量％〜９９重量％の少なくとも１つのｐＨ依存性ポリマーを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項６】
前記持続放出性成分が、前記製剤の５重量％〜９９重量％のｐＨ非依存性ポリマーを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項７】
前記第１の成分が複数の遅延放出性マジンドール含有ペレットを含み、前記第２の成分が、即時放出性ペレット、持続放出性ペレット及び遅延放出性ペレットから選択される複数のマジンドール含有ペレットを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項８】
前記遅延放出性ペレットが、遅延放出性コーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記遅延放出性ペレットが、遅延放出性コーティングでコーティングされた持続放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１０】
前記持続放出性ペレットが、ｐＨ非依存性ポリマーの層でコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
前記持続放出性ペレットが、持続放出性コアを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１２】
前記第２の成分が複数の遅延放出性ペレットを含み、成分１及び成分２が互いに異なる、請求項７に記載の製剤。
【請求項１３】
前記第１の成分が複数の持続放出性マジンドール含有ペレットを含み、前記第２の成分が、即時放出性ペレット及び持続放出性ペレットから選択される複数のマジンドール含有ペレットを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１４】
成分１及び成分２の両方が複数の持続放出性ペレットを含み、成分１及び成分２が互いに異なる、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
前記第１の成分が、遅延放出性コーティングでコーティングされたマジンドール含有コアを含み、前記第２の成分が、該遅延放出性コーティングの上にコーティングされた即時放出性薬物層又は持続放出性薬物層を含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項１６】
前記マジンドール含有コアが即時放出性コアである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記マジンドール含有コアが持続放出性コアである、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
前記持続放出性コアが、ｐＨ非依存性ポリマーのコーティングでコーティングされた即時放出性コアを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記持続放出性コアが、少なくとも１つのｐＨ非依存性ポリマーと混和したマジンドールを含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記第２の成分が、前記即時放出性薬物層の上にｐＨ非依存性ポリマーのコーティングを更に含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項２１】
前記持続放出性薬物層が、少なくとも１つのｐＨ非依存性ポリマーと混和したマジンドールを含む、請求項１５に記載の製剤。
【請求項２２】
成分１及び成分２が同一である、請求項２に記載の製剤。
【請求項２３】
マジンドール及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む浸透圧コアと、該コアを直接取り囲む速度制御半透膜とを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２４】
前記速度制御半透膜の上にマジンドール含有層を更に含む、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記マジンドール含有層が即時放出性、持続放出性又は遅延放出性である、請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
酸性化剤又は疎水化剤から選択される安定化剤を更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項２７】
前記酸性化剤を前記製剤に含有させることによって安定化される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項２８】
前記酸性化剤がフマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛、硫酸亜鉛及び医薬品グレードのイオン交換ポリマーから選択される、請求項２７に記載の製剤。
【請求項２９】
疎水化剤を前記製剤に組み入れることによって安定化される、請求項２６に記載の製剤。
【請求項３０】
前記疎水化剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油から選択される、請求項２９に記載の製剤。
【請求項３１】
少なくとも１つの賦形剤が、増量剤、充填剤、潤滑剤、湿潤剤及び溶解度向上剤、並びに分散剤から選択される低水分賦形剤である、請求項２に記載の製剤。
【請求項３２】
前記ｐＨ依存性ポリマーが、ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸）、ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック並びにゼインからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記ｐＨ非依存性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、カルボマーホモポリマーＡ  ＮＦタイプ；カルボマーホモポリマーＢ  ＮＦタイプ、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸及びその塩、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース；エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル並びに酢酸プロピオン酸セルロースからなる群から選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３４】
マジンドールがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとのラセミ混合物である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３５】
マジンドールが、十分に精製されたＲ−エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３６】
マジンドールが、十分に精製されたＳ−エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３７】
マジンドールがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の約０重量％〜約２５重量％であり、該Ｓ−エナンチオマーの量が約１００重量％〜約７５重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３８】
マジンドールがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の０重量％〜５０重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項３９】
マジンドールがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の０重量％〜７５重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４０】
マジンドールがＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態であり、該Ｒ−エナンチオマーの量が前記医薬品有効成分の０重量％〜９０重量％である、請求項１に記載の製剤。
【請求項４１】
２−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンを更に含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項４２】
マジンドールの即時放出性製剤であって、医薬品有効成分としてのマジンドールと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含み、該製剤中の総水分量が該製剤の５重量％を超えない、マジンドールの即時放出性製剤。
【請求項４３】
錠剤、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、ミニ錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、液剤及び懸濁液から選択される投薬形態である、請求項１又は４２に記載の製剤。
【請求項４４】
ＡＤＨＤを治療する方法であって、それを必要とする被験体に有効量の請求項４３に記載の製剤を投与することを含む、ＡＤＨＤを治療する方法。
【請求項４５】
前記被験体がヒトである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記被験体が衝動的攻撃性、攻撃性又は他の行為障害であると診断される場合に、該被験体にモリンドンを投与することを更に含む、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は２０１０年３月３１日付けで出願された米国仮出願第６１／２８２，７８８号に基づく優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
マジンドール、（ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オールは、アンフェタミンに類似する交感神経様作用アミンである。マジンドールは、「食欲抑制」薬又は「食欲減退」薬としても知られている。マジンドールは中枢神経系を刺激し、心拍数及び血圧を上昇させ、食欲を減退させる。
【０００３】
マジンドールはアルカリ性ｐＨ条件、特に水の存在下で不安定性を示す。このため、安定なマジンドールの即時放出性製剤又は調節放出性製剤の開発は課題となっており、これは本発明によって解決される。
【発明の概要】
【０００４】
１つの実施の形態では、本発明は、水分が製剤の５重量％を超えないモリンドンの安定な即時放出性（immediate release）（ＩＲ）製剤及び調節放出性製剤に関する。さらに、任意に安定化剤を含む調節放出性製剤も開示される。本発明の別の実施の形態では、調節放出性製剤は持続放出性（extended release）製剤である。別の実施の形態では、調節放出性製剤は遅延放出性（delayed release）（ＤＲ）製剤である。また更なる実施の形態では、調節放出性製剤はパルス放出をもたらす製剤である。パルス放出は、持続放出（extended release）と遅延放出との、又は即時放出と持続放出との、又は即時放出と遅延放出との、又は即時放出と持続放出と遅延放出との組合せを用いて達成することができる。
【０００５】
本発明の異なる実施の形態では、水分が製剤の５重量％を超えないモリンドンの安定な即時放出性製剤が提供される。また更なる実施の形態では、本発明は、安定化剤を含むモリンドンの安定化即時放出性製剤を開示する。
【０００６】
更なる実施の形態は、錠剤、カプセル、ビーズ、顆粒、粉末、カプレット、トローチ、サシェ剤、カシェ剤、パウチ、ガム、スプリンクル剤、液剤及び懸濁液から選択される、本発明の製剤を含有する投薬形態を包含する。錠剤は、浸透圧錠剤、マトリックス錠剤、二層錠剤及び多層錠剤、速崩性錠剤、ミニ錠剤、並びに当該技術分野で一般に使用される他のタイプの錠剤であり得る。カプセルはペレット、ビーズ、錠剤、ミニ錠剤、顆粒及び／又は粉末を含有し得る。カプセルは、非水性又は部分的に非水性のフィル（fill）を含有する軟ゼラチンカプセルであってもよい。製剤はカプセル内のペレットの形態で与えることもできるが、この場合、カプセルを開いてペレットを軟らかい食物に振りかけるか、又は液体中に入れてから飲み込んでもよい。
【０００７】
本明細書中の実施の形態及び論考の多くはマジンドール自体に関するものであるが、本発明はそのように限定されないものとする。本発明は、マジンドールの加水分解生成物（ＨＰ、化学名：２−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン）、並びに／又はＣＮＳ障害を治療するために哺乳動物に投与されるマジンドールのプロドラッグ及び／若しくはマジンドールの加水分解生成物のプロドラッグも企図する。
【０００８】
さらに、本発明は、ＡＤＨＤの治療を含むが、これに限定されないＣＮＳ障害の治療のために治療的有効量の有効成分を哺乳動物に送達するマジンドール、及び／又はその加水分解生成物、及び／又はそのプロドラッグ、及び／又はその塩の１日１回投薬形態を提供する。
【０００９】
加えて、不純物のレベルが低いマジンドール出発物質から調製されるマジンドールの安定化製剤も開示する。
【００１０】
更なる実施の形態では、本発明は、治療レベルの薬物を６時間〜２４時間の期間にわたって与えることのできるマジンドールの投薬形態も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１のＩＲペレットの溶解プロファイルを示す図である。
【図２】実施例２のＤＲ１ペレットの溶解プロファイルを示す図である。
【図３】最初の２時間については０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）の媒体を用い、続いて５０ｍＭリン酸緩衝液を用いて媒体をｐＨ６．８に調整した、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いたＩＲ／ＤＲ１カプセル（１．５ｍｇ）の溶解プロファイル（実施例３）を示す図である。
【図４】５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）溶解媒体を用いたＩＲペレットの溶解プロファイル（実施例４）を示す図である。
【図５】５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）溶解媒体を用いたＩＲペレットの溶解プロファイル（実施例５）を示す図である。
【図６】マジンドールＩＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例７）を示す図である。
【図７】マジンドールＩＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例８）を示す図である。
【図８】マジンドールＤＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例９）を示す図である。
【図９】無水ラクトースを含有するマジンドールＩＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例１０）を示す図である。
【図１０】ＡＭＧシールコーティングされたＩＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例１１）を示す図である。
【図１１】ＤＲ錠剤の溶解プロファイル（実施例１２）を示す図である。
【図１２】様々な製剤におけるマジンドールＩＲ錠剤及びマジンドールＤＲ錠剤の安定性プロファイル（実施例１４）を示す図である。
【図１３】マジンドールＩＲ製剤及びマジンドールＤＲ製剤の安定性に対するＡｑｕａｒｉｕｓ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｇｕａｒｄ（ＡＭＧ）コーティングの効果（実施例１４）を示す図である。
【図１４】マジンドール持続放出性錠剤の溶解プロファイル（実施例１３）を示す図である。
【図１５】様々なラグタイムを用いてコンピュータ内で生成された溶解プロファイル（実施例１５）を示す図である。
【図１６】コンピュータ内で生成された薬物動態プロファイル（実施例１５）を示す図である。
【図１７】洗浄工程の前後のマジンドール原薬中の不純物のレベルを示す図である。
【図１８】マジンドールの加水分解生成物の生成に関するマジンドールＩＲカプセル（１．５ｍｇ）の安定性プロファイルを示す図である。
【図１９】総非親ピーク（ＮＰＰ）の生成に関するマジンドールＩＲカプセル（１．５ｍｇ）の安定性プロファイルを示す図である。
【図２０】イヌにおいて試験したマジンドールＩＲプロトタイプの溶解プロファイル（実施例１９）を示す図である。
【図２１】マジンドールの錠剤及びカプセルのプロトタイプを投与したイヌにおけるマジンドールの薬物動態プロファイル（実施例１９）を示す図である。
【図２２】マジンドールの錠剤及びカプセルのプロトタイプを投与したイヌにおけるマジンドールの加水分解生成物（ＨＰ）の薬物動態プロファイル（実施例１９）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本願では、他に規定のない限り、「a」又は「an」は「１つ又は複数」を意味する。
【００１３】
「マジンドール」という用語は、（ＲＳ）−５−（４−クロロフェニル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及びＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの様々な混合物、又は実質的に純粋な形態のＲ−エナンチオマー若しくはＳ−エナンチオマーのいずれか一方を意味する。
【００１４】
「即時放出性製剤」とは、約１時間以内に約８０重量％以上の活性医薬を放出する製剤を指す。
【００１５】
「調節放出」という用語は、即時放出とは異なる任意の放出様式を包含する。
【００１６】
本願において、「ｐＨ非依存性ポリマー」という用語は、「ｐＨに依存しない溶解度を有するポリマー」を意味するように使用され、「ｐＨ依存性ポリマー」という用語は、「ｐＨに依存する溶解度を有するポリマー」を意味するように使用される。
【００１７】
本願の目的上、「ｐＨ依存性ポリマー」及び「腸溶性ポリマー」という用語は、交換可能な用語として使用される。
【００１８】
「粒子」という用語は、本明細書中で使用される場合、経口投薬形態に組み入れることのできる任意の粒子、球体、ビーズ、顆粒、ペレット、微粒子又は任意の構造単位を含むが、その性質及びサイズを限定するものではない。
【００１９】
「不純物」という用語は本願全体を通して、有効成分（複数も可）、水又は賦形剤とは異なる任意の実体を指す。例えば、マジンドールが目的の有効成分である場合、ＨＰを不純物とみなすことができる。
【００２０】
マジンドール原薬は化学的に安定であるが、マジンドールは多くの一般に使用される医薬品賦形剤と相溶性を有しないようであるため、即時放出性製剤又は調節放出性製剤におけるその安定性は損なわれていることが多い。マジンドールとこれらの賦形剤との組合せは活性物質の大幅な分解を生じる。
【００２１】
不安定性の問題が、製剤中の総水分量を製剤の５重量％未満、好ましくは２重量％未満という非常に低いレベルに維持することによって解決され得ることが予期せず発見された。
【００２２】
驚くべきことに、マジンドール製剤の安定性が、不純物のレベルが実質的に低下したマジンドール薬物出発物質を使用することによって改善され得ることも発見された。このため、本発明は、不純物（例えばＨＰ）の総量が有効成分の１．０％未満、好ましくは０．５％未満、より好ましくは０．２５％未満、最も好ましくは０．１％未満のマジンドールの出発物質を提供する。したがって、本発明は、不純物（例えばＨＰ）の総量が有効成分の５％未満、好ましくは２．５％未満のマジンドールの製剤を提供する。
【００２３】
安定なマジンドール製剤が、或る特定の賦形剤（本明細書中で「安定化賦形剤」と称する）を用いて調製され得ることが更に発見された。本発明の一実施形態では、賦形剤は、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸、エデト酸、アスパラギン酸、アジピン酸、アルギン酸、安息香酸、ブタン二酸（butanedioic acid）、エリソルビン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルタミン酸、ソルビン酸、コハク酸、アラビアゴム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム、アンモニウムミョウバン、塩化アンモニウム、カルボマー、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、メタクリル酸コポリマー、ポリカルボフィル、ポリデキストロース、カリウムミョウバン、リン酸二水素カリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、酢酸亜鉛及び硫酸亜鉛、医薬品グレードのイオン交換樹脂（例えばアンバーライトＩＲＰ６４、アンバーライトＩＲＰ６８、アンバーライトＩＲＰ６９、アンバーライトＩＲ１２０、Ｄｏｗｅｘ５０、及びそれらの組合せからなる群から選択される酸性化剤である。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、安定化賦形剤は、疎水性誘導（疎水化）剤から選択される。これらの疎水性誘導（疎水化）剤は、とりわけ当業者に既知の、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ワックス及び硬化植物油等に代表され得る。これらの賦形剤の組合せを使用することもできる。
【００２５】
安定化剤はマジンドールの製剤に様々な方法で組み入れることができる。安定化剤は有効成分及び／若しくは他の賦形剤と混ぜ合わせてもよく、又はマジンドール含有基質上のコーティングの形態で提供してもよい。代替的には、増量剤等の賦形剤を製剤に組み入れる前に安定化剤によって前処理してもよい。マジンドールの安定化は、薬物を負荷したコア基質、例えばペレット及び錠剤を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。
【００２６】
これらの方法及び安定化剤を用いる更なる方法は、下記実施例に、より詳細に開示される。
【００２７】
本発明による安定なマジンドール薬物製品を製剤化するために使用することのできる更なる賦形剤としては、無水ラクトース、ラクトース一水和物、Ｓｕｐｅｒｔａｂ  ２１ＡＮ、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ、Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ  ＬＣＥ、Ｆａｓｔ  Ｆｌｏ  Ｌａｃｔｏｓｅ、Ｓｕｐｅｒｔｏｓｅ、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ、Ｒｅｓｐｉｔｏｓｅ、ベヘン酸グリセリル及びヒプロメロース等の増量剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ＰＥＧグリセリルエステル、レシチン、ポロキサマー、ポリソルベート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ステアリン酸ポリエチレン及びソルビタンエステル等の湿潤剤及び溶解度向上剤；低水分微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）グレードＰＨ−１０３、ＰＨ−１１２、ＰＨ−１１３、ＰＨ−２００）、コロイド状二酸化ケイ素、（無水）デキストレート（dextrates）、（無水）デキストロース、マルトール、フルクトース、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、グアーガム、（無水）ラクチトール、（無水）ラクトース、レシチン、炭酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、ポロキサマー、ポリエチレンオキサイド、ソルビトール、スクロース、圧縮性糖（compressible sugar）、粉砂糖、キシリトール等の充填剤が挙げられる。これらの賦形剤は別個に又は組み合わせて使用することができる。
【００２８】
上記のような安定化剤及び水分レベルの低い賦形剤を用いることで、本発明者らは本発明の一目的である、水分が製剤の５重量％以下の安定なマジンドールの即時放出性製剤の提供を達成することができた。また更なる実施形態では、本発明は、安定化賦形剤を含む安定なマジンドールの即時放出性製剤を開示する。
【００２９】
本発明の更なる目的は、上に記載の安定化技法を利用して、マジンドールと、ｐＨ非依存性ポリマー、若しくはｐＨ依存性の腸溶性ポリマー、又はそれらの組合せであってもよい少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、安定なマジンドールの調節放出性製剤を提供することである。さらに、本発明は、製剤中の総残留水分量が製剤の５重量％以下であるマジンドールと、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、上で記載のものから選択される１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とを含むマジンドールの調節放出性製剤を提供する。
【００３０】
さらに、本発明は、マジンドール原薬中の不純物の総量が２．５％を超えない、好ましくは２％を超えない、更により好ましくは１％を超えないマジンドールの調節放出性製剤を提供する。安定性の相乗的向上は、上記で論考したような高純度マジンドール及び低水分賦形剤、若しくは低水分賦形剤及び酸性賦形剤、又は高純度マジンドール及び低水分賦形剤及び酸性賦形剤を用いることによって達成される。
【００３１】
持続放出性プロファイル、又は遅延放出性プロファイル、又は持続放出性プロファイルと遅延放出性プロファイルとの組合せ、又はこれらと即時放出性プロファイルとの任意の組合せを示すマジンドールの調節放出性製剤が本明細書中で開示される。幾つかの実施形態では、製剤はパルス放出性プロファイルを示し得る。これらの特異的な放出プロファイルは、マジンドールと、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの賦形剤とを様々な本発明の製剤に製剤化することによって達成される。
【００３２】
本発明の放出制御性ポリマーは、調節放出性多粒子薬物製品若しくは調節放出性マトリックス錠剤薬物製品を製剤化するために使用することのできる親水性速度制御化合物、及び限られた水溶性を示すか、若しくは水溶性を示さない疎水性速度制御化合物等のｐＨ非依存性ポリマー、又はｐＨ依存性溶解度を示す腸溶性ポリマーから選択することができる。かかる化合物の非限定的な例を下記に示す：
【００３３】
親水性化合物：ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、メチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、アラビアゴム、アクリル酸誘導体（例えば、カルボマーホモポリマーＡ  ＮＦタイプ及びカルボマーホモポリマーＢ  ＮＦタイプ）、ヒドロキシエチルセルロース、カラギーナン、トラガカントゴム、キサンタンガム、ポビドン、アルギン酸（及びその塩）、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース及びそれらの組合せ。
【００３４】
疎水性化合物：エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ワックス（例えば、カルナバワックス、マイクロクリスタリンワックス）、硬化植物油、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ８８８  ＡＴＯ（ベヘン酸グリセリル）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５（パルミトステアリン酸グリセリル）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ５０／１等のＰＥＧグリセリルエステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、ポリ酢酸ビニル、酢酸プロピオン酸セルロース、並びにそれらの組合せ。
【００３５】
ｐＨ依存性化合物：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００３６】
放出制御性ポリマー（ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマー又はその両方の組合せ）は、製剤の５重量％〜９９重量％の量、好ましくは５重量％〜７５重量％の量、最も好ましくは５重量％〜５０重量％の量で製剤に含有させることができる。
【００３７】
（マトリックス又は即時放出性の）多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるｐＨ非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００３８】
加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００３９】
これらのポリマーを使用して、以下の様々な調節放出系を調製することができる。
【００４０】
Ａ）医薬品有効成分（マジンドール、又はマジンドール及び更なる有効成分）と、少なくとも１つの放出制御性ポリマーと、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを均一に混ぜ合わせてマトリックスを形成したマトリックス系
上記に挙げた親水性ポリマー及び疎水性ポリマーを使用して、これらのマジンドール含有マトリックスを調製することができる。これらのマトリックスは、マトリックス錠剤、マトリックス多粒子の形態、又は基質上にコーティングされた層の形態で与えることができる。
【００４１】
マトリックス錠剤製剤は、単一の薬物放出プロファイル又は多重の薬物放出プロファイルをもたらすことが可能である。多重放出プロファイルをもたらすことが可能なマトリックス錠剤技術としては、多層錠剤（例えば、二層又は三層の錠剤）、錠剤技術内の錠剤、カプセル化ミニ錠剤、又は圧縮された調節放出性ペレットの錠剤が挙げられる。
【００４２】
Ｂ）不活性のコアと、このコア上にコーティングされた少なくとも１つの薬物含有層とを含む薬物積層系
薬物含有層（複数も可）は、上記に挙げたものから選択される放出制御性ポリマーの層で更にコーティングしてもよい。薬物積層系の薬物含有層が任意の放出制御性ポリマーを含有せず、即時放出性である場合、本発明のプロファイルの調節の達成には放出制御性コーティングが必要である。薬物含有層が上記の持続放出性マトリックス層である場合、放出制御性コーティングは任意であり、放出プロファイルの更なる調節を可能にする。
【００４３】
例えば、放出制御性コーティングを使用して、放出を調整するか（初めは遅く、後に速くする；又は初めは速く、後に遅くする）、又は放出の遅延をもたらすことができる。特に、（マトリックス又は即時放出性の）多粒子又は錠剤のコーティングに使用することのできるｐＨ非依存性ポリマーとしては、セルロースエステル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＭ３０Ｄ  ポリ（アクリル酸エチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー、ポリ酢酸ビニルが挙げられる。
【００４４】
加えて、以下の腸溶性化合物をコーティングに使用して、放出プロファイルの遅延をもたらすことができる：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ（ポリ（アクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸メチル−ｃｏ−メタクリル酸））、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（ポリ（メタクリル酸−ｃｏ−メタクリル酸メチル））、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、シェラック、ゼイン、並びにそれらの組合せ。
【００４５】
限定する訳ではないが、本実施形態の製剤は、マジンドールについて種々の変更された薬物動態（pharmacokinetic）（ＰＫ）プロファイルをもたらす以下の変形形態によって例示することができる：
ＩＲ粒子とＤＲ粒子とを混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子（ＩＲ／ＤＲ混合粒子）。ＩＲ粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲ粒子からの放出が起こり、これによりパルス状のＰＫプロファイルが生じる（ＩＲ／ＤＲ混合粒子集団）。
ペレットが、ＩＲコアをＤＲコートでコーティングし、これをＩＲ薬物層で更にコーティングしたものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側のＩＲ薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲコアからの遅延放出が起こり、これによりパルス状のＰＫプロファイルが生じる（ＩＲ／ＤＲ単一粒子集団）。
ＩＲ粒子をＤＲコーティングされたＸＲ粒子と混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。ＩＲ粒子が治療剤の初期放出をもたらし、続いて徐放性ＤＲコーティングされたＸＲ粒子からの遅延放出及び持続放出（extended release）が起こる（ＩＲ／ＤＲ−ＸＲ混合粒子集団）。
ペレットが、ＩＲコアをＸＲコートでコーティングし、これを次いでＤＲコートでコーティングし、続いて薬物を積層させたものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の薬物層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてペレットの残りの部分からの遅延放出及び持続放出が起こる（ＩＲ／ＤＲ−ＸＲ単一粒子集団）。
急速ＸＲペレットをＤＲペレットと混合したカプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の混合粒子。急速ＸＲが治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲ粒子からの放出が起こる（ＸＲ−ｆ／ＤＲ混合粒子集団）。
ペレットが、ＩＲコアをＤＲコートでコーティングし、これを次いで薬物層でコーティングし、続いてＸＲコートでコーティングし、急速ＸＲ層を作製したものを含む、カプセル、圧縮錠剤又は任意の他の投薬形態中の単一の粒子集団。外側の急速ＸＲ層が治療剤の初期放出をもたらし、続いてＤＲコアからの遅延放出が起こる（ＸＲ−ｆ／ＤＲ単一粒子集団）。
ＩＲ薬物層でコーティングされた、ＤＲ錠剤。
１つ又はそれ以上のＤＲ錠剤は１つ又はそれ以上のＩＲ錠剤とカプセル中で混合される。
ＸＲ錠剤がＤＲコートでコーティングされ、次いでＩＲ薬物層でコーティングされる。
１つの層がＸＲ形態で薬物を含有し、第２の層がＩＲ形態で薬物を含有する二層錠剤。
１つの層がＸＲ形態で薬物を含有し、第２の層がＤＲ形態で薬物を含有する二層錠剤。
ＤＲ／ＸＲプロファイルをもたらすＤＲコーティングされたマトリックス錠剤。
【００４６】
マトリックス系におけるマジンドールの安定性を最適化するために、製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホット（hot）メルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。圧縮可能な中間物（すなわち、乾式粉末ブレンド、ローラー圧縮造粒物、ホットメルト造粒物等）を本質的に速度制御性である（すなわち、薬物放出速度制御賦形剤（複数も可）を含む）ように製剤化するか、又は錠剤圧縮前に放出速度制御賦形剤（複数も可）と混合することができる。加えて、湿式造粒物を製造し、乾燥させ、マトリックス錠剤へ圧縮されるサイズにすることができる。
【００４７】
例えば酸性ｐＨ媒体を用いた原薬の安定化技法が、非水媒体を湿式造粒プロセスに用いない場合、必要とされ得る。加えて、本発明の性質に応じて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のためにマトリックス内に酸性環境を作り出す賦形剤が好ましくは使用される。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性マトリックス系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。安定化は、薬物積層基質を、酸性溶液中に溶解又は分散させたコーティングポリマーでコーティングすることによっても達成することができる。
【００４８】
薬物積層系の作製に有用なプロセスとしては、不活性基質（例えば糖又は微結晶性セルロースの球体）への溶液又は乾燥粉末薬物の積層噴霧乾燥及び凍結乾燥が挙げられる。上記で言及したように、マジンドールの化学的不安定性のために、薬物積層系に好ましい方法は、乾式方法（すなわち、乾式粉末薬物の積層、及び非水媒体を用いて加工することのできる方法例えば噴霧乾燥）であり得る。方法がプロセス（例えば薬物積層）中に水溶液を含む場合、例えば酸性ｐＨ水性媒体を用いる安定化技法が用いられ得る。
【００４９】
加えて、低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。本発明者らは、これらの性質の組合せを有する賦形剤は、相乗的安定化作用をもたらすことができることを見出した。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達するように製剤化された調節放出性薬物積層系において所望され得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
【００５０】
（Ｃ）浸透圧放出系
更なる実施形態では、本発明は半透膜コーティングを通じた錠剤コアへの水の浸透速度によって薬物放出速度が決定される浸透圧錠剤の形態の持続放出性マジンドール調製物を提供する。
【００５１】
浸透圧錠剤製剤におけるマジンドールの安定性については、コア錠剤の製剤化及び加工に好ましい方法は、乾燥粉末ブレンドの直接圧縮、ローラー圧縮造粒物の圧縮、ホットメルト造粒物又はホットメルト押出物の圧縮等の乾式方法であり得る。加えて、例えば酸性ｐＨ造粒媒体又は非水造粒媒体を用いた原薬の安定化技法を用いる場合、流動床造粒プロセス又は高せん断造粒方法若しくは低せん断造粒方法を使用することができる。低水分含量賦形剤、及びその化学的性質のために浸透圧投薬形態のコア錠剤内に酸性環境を作り出す賦形剤を使用することが好ましい。これらの賦形剤によって促進される酸性環境は、浸透圧錠剤製剤が胃腸管の酸性度の低い領域に薬物を送達する場合に所望される属性であり得る原薬の溶解度を促進するようにも働き得る。
【００５２】
浸透圧錠剤の調製については、マジンドールを浸透圧剤（複数も可）、希釈剤及び潤滑剤等の錠剤化助剤、並びに他の一般に使用される賦形剤と混合する。混合物を直接圧縮又は造粒後の圧縮のいずれかによって錠剤化する。次いで、錠剤を速度制御半透膜でコーティングする。
【００５３】
薬物含有コアを取り囲む速度制御半透膜は、不水溶性の薬学的に許容されるポリマーを含む。好適な不水溶性のポリマーとしては、例えばセルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステルエーテルが挙げられる。かかるポリマーの例としては、セルロースアシレート、セルロースエチルエーテル、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノセルロースアルキル、ジセルロースアルキル及びトリセルロースアルキル、モノセルロースアロイル、ジセルロースアロイル及びトリセルロースアロイル、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００５４】
速度制御半透膜は、吹き付け、浸漬、流延、コーティング溶媒蒸発、成形又は圧縮コーティング等の標準的なコーティング技法を用いて錠剤に塗布される。レーザー錠剤穴開けシステム又は他の機械的手段を用いて錠剤コートに穴を開け、コアからの薬物の放出を可能にする。本発明の実施に使用される浸透圧剤は当該技術分野で既知であり、ポリオール；単糖、オリゴ糖、多糖及び糖アルコール等のを含む炭水化物；塩；酸並びに親水性ポリマーによって代表されるが、これらに限定されない非膨潤性化合物が挙げられる。
【００５５】
例えば、浸透圧剤は、マンニトール、ｍａｌｔｒｉｎ、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、リビトール、イノシトール、ラクトース、グルコース、スクロース、ラフィノース、フルクトース、デキストラン、グリシン、尿素、クエン酸、酒石酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、硫酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、マルトデキストリン、シクロデキストリン及び誘導体、ＰＥＯ及びＰＰＯの非膨潤ブロックポリマー、ポリオール、ポリエチレングリコール、セルロースエーテル、並びにそれらの組合せから選択することができる。本質的に酸性の浸透圧剤は、本発明の製剤において多面的機能を有し、同時に安定化剤として作用し得る。代替的に、浸透圧剤は更なる安定化剤との相乗的作用をもたらし得る。
【００５６】
浸透圧錠剤は単層コア又は多層コアとして製剤化することができる。一実施形態では、浸透圧錠剤は二層コアを含み、ここで、１つの層が持続的に放出される可溶化剤等の薬物放出を調整する薬剤を含み、第２の層が薬物及び潜在的には薬物放出を調整する他の薬剤を含む。
【００５７】
薬物のオーバーコートを錠剤に機能性コーティングの後に塗布して、即時放出性成分を投薬形態に与えることができる。代替的には、浸透圧錠剤を、半透膜の上に腸溶性ポリマーでコーティングし、ＤＲ／ＸＲプロファイルをもたらすことができる。
【００５８】
上記に挙げた実施形態は、体内で薬物の治療レベルを６時間〜２４時間維持する製品をもたらす安定なマジンドールの調節放出性製剤の単なる非限定的な例である。
【００５９】
本発明の製剤の投薬形態中の薬物の量は、薬物の適応及び正確な性質に依存する。マジンドールについては、日用量は０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１０ｍｇの薬物を含む。同様に本発明の範囲内であるマジンドールのプロドラッグを、有効成分が０．１ｍｇ〜２００ｍｇの日用量で送達することができる。マジンドールの加水分解生成物（ＨＰ）については、日用量は０．１ｍｇから２００ｍｇまで様々であり得る。ＨＰのプロドラッグについては、日用量は０．１ｍｇから４００ｍｇまで様々であり得る。
【００６０】
本発明の実施において使用されるマジンドールは、単一のＲ−エナンチオマーの形態、又は単一のＳ−エナンチオマーの形態、又はラセミ混合物の形態、又は様々な量のＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとを含むエナンチオマーの非ラセミ混合物の形態であってもよい。一実施形態では、混合物におけるＲ−エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜９０重量％である。別の実施形態では、Ｒ−エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜７５重量％である。更なる実施形態では、Ｒ−エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０％〜５０％である。また更なる実施形態では、Ｒ−エナンチオマーの量は医薬品有効成分の０重量％〜２５重量％である。
【００６１】
エナンチオマー分離の技法は当業者に既知であり、エナンチオ選択的固定相を用いたクロマトグラフ技法、キャピラリー電気泳動及び液液抽出技法が挙げられる。特定のエナンチオマーを、マジンドールの製造の合成反応から直接作製することもできる。
【００６２】
本発明の一実施形態では、マジンドールのＲ−エナンチオマーが、ＡＤＨＤを含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療に使用される。
【００６３】
本発明の他の実施形態では、マジンドールのＳ−エナンチオマーが、ＡＤＨＤを含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療に使用される。
【００６４】
本発明の更なる実施形態では、ＡＤＨＤを含むが、これらに限定されないＣＮＳ障害の治療における様々な比率でのＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の使用が提供される。
【００６５】
加水分解生成物２−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オンは、本発明のマジンドールの製剤に活性医薬の総負荷量の０重量％〜１００重量％の量で含まれることができる。一実施形態では、加水分解生成物は活性医薬の０重量％〜５０重量％の量で含まれる。別の実施形態では、加水分解生成物は活性医薬の０重量％〜２５重量％の量で含まれる。
【００６６】
マジンドールの加水分解生成物を含む製剤を安定化し、非加水分解マジンドールを含む本発明の製剤と同じ方法で送達し、それと同じ適応に使用することができることが予期せず発見された。このため、本発明は、０．１ｍｇ〜２００ｍｇのマジンドールの加水分解生成物（ＨＰ）を活性物質として含む製剤も提供する。マジンドールについて本明細書中に開示される全ての本発明の実施形態は、ＨＰ又はマジンドールとＨＰとの組合せを含む製剤に完全に適用することができる。さらに、哺乳動物の体内でＨＰに変換されるプロドラッグを含む製剤も本発明の範囲内である。かかる製剤は０．１ｍｇ〜４００ｍｇのプロドラッグを含み得る。
【００６７】
マジンドールの加水分解生成物は、純粋なＲ−エナンチオマーの形態、又は純粋なＳ−エナンチオマーの形態、又は様々な比率のＲ−エナンチオマーとＳ−エナンチオマーとの混合物の形態で使用することができる。
【００６８】
更なる一実施形態では、上記で開示されるマジンドールの製剤は、更なる医薬品成分としてモリンドンを含んでいてもよい。この実施形態は衝動的攻撃性、攻撃性、又はＡＤＨＤの状況における行為障害を示す患者の亜集団の治療に特に有益である。
【００６９】
本発明を、決して限定される訳ではないが、以下の実施例によって更に説明する。
【実施例】
【００７０】
実施例１
Ｏｐａｄｒｙオーバーコートを有するマジンドール即時放出性ペレット
マジンドール即時放出性（ＩＲ）ペレットの組成を表１に示す。ＩＲペレットは、３０／３５メッシュの糖球を０．１Ｎ  ＨＣｌ中のマジンドール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＰＬＶ、結合剤）及びタルク（粘着防止剤）からなる薬物積層分散液によりマジンドールでコーティングすることによって製造した。薬物積層分散液は、薬物及びＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＰＬＶを０．１Ｎ  ＨＣｌに溶解させ、続いてタルクを薬物−Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＰＬＶ溶液に分散させることによって調製する。得られる分散液を薬物積層プロセスの間中撹拌した。薬物積層は、以下の臨界加工パラメータ：吸気温度：５０℃〜６０℃、製品温度：３５℃〜４５℃、吹き付け速度：５ｇ／分〜１０ｇ／分、及び噴霧空気：１．５バールを用いてGlattのＧＰＣＧ−１流動床コーター内で行った。薬物積層ペレットをＧＰＣＧ−１流動床コーター内でＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅでオーバーコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の５重量％未満であった。
【００７１】
５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）の溶解媒体を用いて、溶解試験をペレットに対して行った。
【００７２】
図１はＩＲペレットの溶解プロファイルを示す。
【００７３】
【表１】
2013523757.tif 000002
【００７４】
実施例２
Ｏｐａｄｒｙオーバーコートを有するマジンドール遅延放出性ペレット
実施例１のＩＲペレットを、GlattのＧＰＣＧ−１流動床コーターを用いてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、クエン酸トリエチル（可塑剤）、タルク（粘着防止剤）及び水からなるコーティング分散液によりＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。図２は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いたＤＲ１ペレットの溶解プロファイルを示す。製造されたペレット中の総水分量は製剤の５重量％未満であった。ＤＲ１ペレットの組成を表２に示す。
【００７５】
【表２】
2013523757.tif 000003
【００７６】
実施例３
ＩＲペレット及びＤＲ１ペレットのカプセル化
ＩＲペレット及びＤＲ１ペレットを、ＩＲペレットから０．７５ｍｇのマジンドール、ＤＲ１ペレットから０．７５ｍｇのマジンドールが与えられるように３号のカプセルにカプセル化した。図３は、最初の２時間については０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）の媒体を用い、続いて５０ｍＭリン酸緩衝液を用いて媒体をｐＨ６．８に調整した、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いたＩＲ／ＤＲ１カプセル（１．５ｍｇ）の溶解プロファイルを示す。
【００７７】
実施例４
最大で１０％（ｗ／ｗ）のＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅオーバーコートを有するＩＲペレット
表３は、様々な量のＯｐａｄｒｙコーティングを有するＩＲペレットの組成を示す。製造は実施例１と同じ方法に従った。図４は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）溶解媒体を用いた即時放出性ペレットの溶解プロファイルを示す。
【００７８】
【表３】
2013523757.tif 000004
【００７９】
実施例５
薬物積層及び１０％までのＡｑｕａｒｉｕｓ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｇｕａｒｄ（ＡＭＧ）シールコーティング
表４は、様々な量のＡＭＧコーティングを有するＩＲペレットの組成を示す。薬物積層は実施例１と同じ製造プロセスに従った。薬物積層即時放出性ペレットを、Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｇｕａｒｄ（ＡＭＧ）でシールコーティングした。ＡＭＧは、Ashland Aqualon（Wilmington，DE）によって供給される天然ワックスを含有する配合済みの粉末である。ＡＭＧを０．１Ｎ  ＨＣｌに分散させて、２０％固体分散液を得た。分散液をコーティング前に少なくとも１時間混合した。ＡＭＧの沈殿を防止するために、混合をコーティングプロセスの間中継続した。ＡＭＧシールコーティングは、以下の臨界加工パラメータ：吸気温度：５０℃〜６０℃、製品温度：４０℃〜４５℃、吹き付け速度：５ｇ／分〜１０ｇ／分、及び噴霧空気：１．５バールを用いてGlattのＧＰＣＧ−１流動床コーター内で行った。製造されたペレット中の総水分量は製剤の５重量％未満であった。
【００８０】
図５は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）溶解媒体を用いた即時放出性ペレットの溶解プロファイルを示す。
【００８１】
【表４】
2013523757.tif 000005
【００８２】
実施例６
酒石酸（ＴＡ）を含有し、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅオーバーコートを有するマジンドール即時放出性ペレット
酒石酸を含有する即時放出性（ＩＲ）ペレットの組成を表５に示す。（ＴＡを有する）ＩＲペレットは、３０／３５メッシュの糖球を水中のマジンドール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＰＬＶ、結合剤）及び酒石酸（酸性化剤）からなる薬物積層溶液によりマジンドールでコーティングすることによって製造した。薬物積層分散液は、水に酒石酸を溶解させ、マジンドールを溶解させ、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５ＰＬＶを溶解させることによって調製する。薬物積層は、以下の臨界加工パラメータ：吸気温度：５０℃〜６０℃、製品温度：３５℃〜４５℃、吹き付け速度：５ｇ／分〜１０ｇ／分、及び噴霧空気：１．５バールを用いてGlattのＧＰＣＧ−１流動床コーター内で行った。薬物積層ペレットをＧＰＣＧ−１流動床コーター内でＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅでオーバーコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の５重量％未満であった。
【００８３】
【表５】
2013523757.tif 000006
【００８４】
実施例７
マジンドール即時放出性（ＩＲ）錠剤
マジンドールＩＲ錠剤を、Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレス（SMI，Lebanon，NJ）での直接圧縮によって製造した。表６はＩＲ錠剤の２つのバッチの組成を示す。両方のバッチのバッチサイズは５００ｇであった。図６は、バッチＰＤ０３６４−０９６Ａ及びＰＤ０３６４−０９６Ｂの溶解プロファイルを示す。溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体を用い、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて行った。
【００８５】
【表６】
2013523757.tif 000007
【００８６】
実施例８
マジンドール即時放出性（ＩＲ）錠剤
本実施例の製剤は酒石酸を有する実施例７のバッチの繰り返しである。バッチサイズは１ｋｇであった。表７はその組成を示す。図７は溶解プロファイルを示す。溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体を用い、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて行った。
【００８７】
【表７】
2013523757.tif 000008
【００８８】
実施例９
マジンドール遅延放出性（ＤＲ１）錠剤
実施例８のマジンドールＩＲ錠剤を、VectorのＬＤＣＳ−ＩＩＩ  ｌａｂコーターを用いてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、クエン酸トリエチル（可塑剤）、タルク（粘着防止剤）及び水からなるコーティング分散液によりＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。表８はＤＲ１錠剤の組成を示す。図８は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いたＤＲ１錠剤の溶解プロファイルを示す。製造された錠剤中の総水分量は製剤の５重量％未満であった。
【００８９】
【表８】
2013523757.tif 000009
【００９０】
実施例１０
無水ラクトースを含有するマジンドールＩＲ錠剤
無水ラクトース（ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）ＡＮ２１、DMV-Fonterra）を含有するマジンドールＩＲ錠剤を、Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレス（SMI，Lebanon，NJ）での直接圧縮によって製造した。表９はＰＤ０３６４−１１０の組成を示す。図９はＰＤ０３６４−１１０の溶解プロファイルを示す。溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体を用い、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて行った。製造された錠剤中の総水分量は製剤の２重量％未満であった。
【００９１】
【表９】
2013523757.tif 000010
【００９２】
実施例１１
Ａｑｕａｒｉｕｓ（登録商標）  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｇｕａｒｄ（ＡＭＧ）でシールコーティングされたマジンドールＩＲ錠剤
表１０は、ＡＭＧシールコーティングされたマジンドールＩＲ錠剤の組成を示す。実施例１０のＩＲバッチの錠剤を、Ａｑｕａｒｉｕｓ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｇｕａｒｄ（ＡＭＧ）でシールコーティングした。ＡＭＧを水に分散させて、１０％固体分散液を得た。分散液をコーティング前に少なくとも１時間混合した。ＡＭＧ成分の沈殿を防止するために、混合をコーティングプロセスの間中継続した。ＡＭＧシールコーティングは、VectorのＬＤＣＳ−ＩＩＩ  ｌａｂコーター内で行った。製造された錠剤中の総水分量は製剤の１．５６重量％であった。
【００９３】
図１０は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ及び０．１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ１．１）溶解媒体を用いた、ＡＭＧシールコーティングされたＩＲ錠剤の溶解プロファイルを示す。
【００９４】
【表１０】
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【００９５】
実施例１２
マジンドールＤＲ１錠剤
実施例１１のＡＭＧシールコーティングされたマジンドールＩＲ錠剤を、VectorのＬＤＣＳ−ＩＩＩ  ｌａｂコーターを用いてＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、クエン酸トリエチル（可塑剤）、タルク（粘着防止剤）及び水からなるコーティング分散液によりＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５でコーティングした。製造されたペレット中の総水分量は製剤の２重量％未満であった。表１１はマジンドールＤＲ１錠剤の組成を示す。図１１は、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いたマジンドールＤＲ１錠剤の溶解プロファイルを示す。
【００９６】
【表１１】
2013523757.tif 000012
【００９７】
実施例１３
マジンドール持続放出性(Extended Release)（ＸＲ１）錠剤
表１２はマジンドールＸＲ１錠剤の組成を示す。ＸＲ１錠剤は、Ｒｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレス（SMI，Lebanon，NJ）での直接圧縮によって製造した。図１４は、ＸＲ１錠剤の溶解プロファイルを示す。溶解試験は、０．１Ｎ  ＨＣｌ溶解媒体を用い、５０ＲＰＭのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩを用いて行った。
【００９８】
【表１２】
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【００９９】
実施例１４
マジンドールＩＲ錠剤及びマジンドールＤＲ錠剤の安定性評価
実施例８のマジンドールＩＲ錠剤、実施例９のＤＲ１錠剤、実施例１０のＩＲ錠剤、実施例１１のＭｏｉｓｔｕｒｅ  ＧｕａｒｄフィルムコーティングされたＩＲ錠剤、及び実施例１２のＤＲ１錠剤をＨＤＰＥボトルに充填し、４０℃／７５％相対湿度条件で安定性について研究した。４週間にわたって毎週サンプルを採取し、分析した。図１２は様々な製剤の安定性プロファイルを示す。製剤における無水ラクトースの使用は、錠剤の安定性を顕著に改善した。また、ｍｏｉｓｔｕｒｅ  ｇｕａｒｄコーティングは安定性の改善をもたらした（図１３）。
【０１００】
実施例１５
コンピュータ内でのモデリングを行い、図１５に示される様々な放出プロファイルを決定した。図１６は、得られた上昇するパルス状の薬物動態プロファイルを示す。
【０１０１】
実施例１６
製造時のマジンドール原薬のエタノール洗浄
エタノール洗浄工程を原薬の製造プロセスに導入したところ、この工程は図１７に示されるように不純物レベルの顕著な低下をもたらした。
【０１０２】
実施例１７
錠剤を含有するマジンドールＩＲカプセルの安定性評価
ブリスターパックに充填したマジンドールＩＲカプセル（１．５ｍｇ）の安定性を、５℃（２℃〜８℃）及び２５℃／６０％相対湿度条件で評価した。図１８及び図１９は、マジンドールの加水分解生成物（ＨＰ）及び総非親ピークに関するマジンドールＩＲカプセル（１．５ｍｇ）の安定性プロファイルを示す。ＨＰ及び他の不純物の増加は、５℃貯蔵条件で顕著に低下した。
【０１０３】
実施例１８
マジンドールの吸収領域を評価するイヌ研究
研究設計
合計で６匹のビーグル犬を研究に割り当てた（１つの群当たり６匹の雄×１群×４段階）。全ての動物を各々の段階の投与前に一晩、及び最初の４時間の血液サンプル採取の間絶食させた（総絶食時間は２４時間を超えない）。
【０１０４】
試験品の投与
群１の各動物に、下記表１３の研究設計に概説されるように適切な試験品製剤のカプセル／錠剤を単回投与した。各段階の間に７日間のウォッシュアウト期間を設けた。
【０１０５】
【表１３】
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【０１０６】
薬物動態血液採取
血液サンプルを、上記の研究設計表に明記される時点で頸静脈から採取し、Ｋ２  ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。全ての血液サンプルを採取後に氷塊（又は氷水（wet ice））中に入れた。サンプルを採取から１５分以内に各々の間隔で、およそ３０００ｒｐｍで１５分間、およそ４℃で遠心分離した。血漿を２つのアリコートに（初期／残り（retain））に分けた。血漿サンプルをＬＣ−ＭＳを用いて、マジンドール及びマジンドールの加水分解生成物（ＨＰ）の両方について分析した。
【０１０７】
図２０は試験した製剤の溶解プロファイルを示す。マジンドール及びＨＰの薬物動態プロファイルをそれぞれ図２１及び図２２に示す。
【０１０８】
実施例１９
マジンドール浸透圧錠剤の造粒、錠剤化、コーティング及びレーザー穴開け
表１４は顆粒、コア及びコーティングされた錠剤の組成を示す。
【０１０９】
【表１４】
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【０１１０】
全ての賦形剤を造粒前に１８メッシュの篩にかける。顆粒はGlattの流動床造粒機（ＧＰＣＧ−１又はＧＰＣＧ−１５（Glatt（登録商標） Air Techniques Inc.，Ramsey，NJ））内でトップスプレー造粒によって製造する。２つのスプレー溶液を調製する：Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１５０（結合剤として使用される）、酒石酸及び薬物マジンドールを含有する溶液１。Ｍａｌｔｒｉｎ  Ｍ１５０のみを含有する溶液２。予め篩にかけた賦形剤を流動床造粒機に投入する。スプレー溶液１を最初に吹き付け、続いてスプレー溶液２を吹き付ける。造粒プロセスパラメータを表１５に示す。
【０１１１】
吹き付け後に、水分レベルをモニタリングしながら顆粒を流動床で乾燥させる。製剤の３重量％未満の水分レベルが許容可能であるとみなされる。乾燥させた顆粒を１８メッシュの篩にかける。
【０１１２】
【表１５】
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【０１１３】
篩にかけた顆粒を、３分間動作させるＶ−ブレンダー内でステアリン酸マグネシウムとブレンドし、５／１６’’の標準的な円形凹型ツーリングを用いてStokesのＲｉｖａ  Ｐｉｃｃｏｌａ錠剤プレスで錠剤化する。錠剤の重量、硬度及び厚みを圧縮動作の間中モニタリングする。
【０１１４】
コア錠剤を、ポリマーとして酢酸セルロース及び可塑剤としてクエン酸トリエチルを含有するコーティング系でコーティングする。コーティングはＬＤＣＳ−ＩＩＩパンコーター（Vector Corporation，Marion，IA）内で行い、コア錠剤の重量増加レベルによって決定される様々なコーティング厚を達成する。
【０１１５】
コーティングされた錠剤にＬｕｍｏｎｉｃｓレーザー錠剤穴開けシステム（Resonetics Inc，Nashua，NH）を用いて穴を開ける。レーザー出力及びビーム直径を調整し、様々な穴サイズを達成する。
【０１１６】
上述の内容は特に好ましい実施形態を表しているが、本発明はそれに限定されないことが理解されるだろう。開示された実施形態に対して様々な修正を行うことができること、及びかかる修正が本発明の範囲内のものであることが意図されることに当業者は気付くであろう。
【０１１７】
本明細書中で引用された刊行物、特許出願及び特許の全てについて、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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