(57)【要約】カゼインキナーゼ１（例えば、ＣＫ１γ）、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＴＧＦβ経路、Ｗｎｔ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路の調整薬としての化合物およびその化合物を含む組成物、ならびにその化合物および組成物の使用が開示される。カゼインキナーゼ１（例えば、ＣＫ１γ）、カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）、Ｐｉｍ１、Ｐｉｍ２、Ｐｉｍ３、ＴＧＦβ経路、Ｗｎｔ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路の異常な生理活性に少なくとも一部よる、ある範囲の治療徴候の治療または予防のための使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１Ａ】
2013515743.tif 000395
［式中、各出現に対して独立して、
ＷおよびＸは、独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つがＮであるという条件で、独立してＣ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｒ１は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、Ｏ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【請求項２】
ＷおよびＸが酸素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ２が窒素であり；かつ、Ｚ３がＣ−Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が窒素であり、かつ、Ｚ２およびＺ３がそれぞれＣ−Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ２が窒素であり；かつ、Ｚ１およびＺ３がそれぞれＣ−Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＷおよびＸが酸素であり、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ窒素であり、Ｚ３が−ＣＲ２０であり、かつＲ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
場合によって置換した複素環式環が、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパン−５−オニルおよびキノリニルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から独立して選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５であり、Ｒ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２０が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミド、アシルアミノ、スルホンアミド、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５；ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択される、請求項１、３、５または６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２０が水素である、請求項１、３、５または６に記載の化合物。
【請求項１９】
式２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２Ａ】
2013515743.tif 000396
［式中、各出現に対して独立して、
Ｒ１は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ６およびＲ７は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【請求項２０】
Ｒ１が水素である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２０が水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、トリフルオロメチル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択され；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２０が水素である、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３が一緒に結合し、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項１９から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して、
【化３Ａ】
2013515743.tif 000397
からなる群から選択される、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項２３に記載の化合物。
［式中、各出現に対して独立して、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＯ２（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は一緒に結合して、複素環式環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２（Ｒ１８）、−ＣＯＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１８）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ１７）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）（ＯＲ１８）、および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルｋらなる群から選択され；または、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に結合して複素環の環を形成し；また、
ｎは、０、１、２または３であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【請求項２５】
Ｒ１０が、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、および−ＳＯ２（Ｒ１２）からなる群から選択され；
ここで、前述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ｎが０である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１１が、アルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＣＯＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
ここで、前述のアルキルおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して、式：
【化４Ａ】
2013515743.tif 000398
の、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３０】
ｎが０または１である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３が一緒に結合して、式：
【化５Ａ】
2013515743.tif 000399
の、場合によって置換した複素環式環を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択され、
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって置換されていてもよい、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、場合によって、置換されているアルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ４が水素である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ４がヒドロキシである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５が、場合によってそれぞれが置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
ｐが１、２または３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）、および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化６Ａ−１】
2013515743.tif 000400
【化６Ａ−２】
2013515743.tif 000401
【化６Ａ−３】
2013515743.tif 000402
【化６Ａ−４】
2013515743.tif 000403
【化６Ａ−５】
2013515743.tif 000404
【化６Ａ−６】
2013515743.tif 000405
【化６Ａ−７】
2013515743.tif 000406
【請求項４２】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化７Ａ−１】
2013515743.tif 000407
【化７Ａ−２】
2013515743.tif 000408
【化７Ａ−３】
2013515743.tif 000409
【化７Ａ−４】
2013515743.tif 000410
【化７Ａ−５】
2013515743.tif 000411
【化７Ａ−６】
2013515743.tif 000412
【化７Ａ−７】
2013515743.tif 000413
【化７Ａ−８】
2013515743.tif 000414
【化７Ａ−９】
2013515743.tif 000415
【化７Ａ−１０】
2013515743.tif 000416
【化７Ａ−１１】
2013515743.tif 000417
【化７Ａ−１２】
2013515743.tif 000418
【請求項４３】
ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ＣＫ２の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
ＣＫ２に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
ＣＫ２に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＣＫ２に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｗｎｔ経路の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＴＧＦ経路の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
ｍＴＯＲ経路の阻害薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｐｇｐ分解、薬物流出、または薬物耐性の調整薬である、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物。
【請求項６１】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物とＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３を接触させることを含む、ＣＫ１活性を阻害する方法。
【請求項６２】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物とＣＫ２を接触させることを含む、ＣＫ２活性を阻害する方法。
【請求項６３】
異常なＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３活性に関連した症状を治療または阻止する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６４】
異常なＣＫ２活性に関連した症状を治療または阻止する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６５】
癌を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６６】
癌が、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖系、中枢神経系または泌尿器系の癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
癌が、哺乳動物の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、大腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頚部組織、乳房、前立腺、睾丸組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に位置する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
癌が、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、血液系悪性腫瘍、腎細胞癌腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌または骨髄異形成症候群である、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
アルツハイマー病を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７０】
Ｗｎｔ依存性疾患を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７１】
ＴＧＦβ依存性疾患を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７２】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴ依存性疾患を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７３】
ｍＴＯＲ依存性疾患を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７４】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、炎症、炎症性疾患（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）、神経学的症状（例えば、アルツハイマー病）および神経変性を治療または阻止する方法。
【請求項７５】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症および骨形成を含む骨関連疾患および症状を治療もしくは阻止する、または骨復旧を容易にする方法。
【請求項７６】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、低血糖症、メタボリック症候群および糖尿病を治療または阻止する方法。
【請求項７７】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、細胞死に影響を及ぼす（例えば、癌細胞における細胞死の速度を高める）方法。
【請求項７８】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常な胚発育を治療または阻止する方法。
【請求項７９】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物と、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３を接触させることを含む、ＰＩＭ活性を阻害する方法。
【請求項８０】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常なＰＩＭ活性に関連した症状を治療または阻止する方法。
【請求項８１】
前述の化合物または医薬品組成物の任意の１つと細胞を接触させることを含む、Ｐｇｐ分解および／または薬物流出活性を調整する方法。
【請求項８２】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含む、Ｐｇｐの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法。
【請求項８３】
Ｐｇｐの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法であって、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６０に記載の医薬品組成物の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含み、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、その薬物、化合物または物質に対する耐性を停止する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００９年１２月２３日出願された米国特許仮出願第６１／２８９，６８５号、および２０１０年４月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／３２４，４８１号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、脊椎動物（ＣＫ１α、−β、−γ１、−γ２、−γ３、−δおよび−ε）中に７種の既知の成員を包含する、進化論的に保存されたセリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。ＣＫ１は、典型的なキナーゼドメイン、それに続くＣ末端尾部を含み、これは、ＣＫ１局在化、基質選択性およびキナーゼ活性の調節に関係している。無数のタンパク質がＣＫ１によってリン酸化され、これは、小胞の移動、ＤＮＡの損傷修復、細胞サイクル進行、細胞質分裂および概日リズムを包含する広範囲の細胞の機能に関与する（Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  （１９９８）；  Ｖｉｅｌｈａｂｅｒ  ａｎｄ  Ｖｉｒｓｈｕｐ  （２００１）；  Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ  ｅｔ．ａｌ．  （２００５）による総説）。さらに、ＣＫ１ファミリーの成員（−α、−δ／εおよび−γ）は、いくつかのメカニズムを通して主要なシグナル経路（例えば、ＷｎｔおよびＳｈｈ）の活性を調節する（Ｐｅｔｅｒｓ  ｅｔ．ａｌ．，  １９９９；  Ｌｉｕ  ｅｔ．ａｌ．，  ２００２；  Ｐｒｉｃｅ  ａｎｄ  Ｋａｌｄｅｒｏｎ，  ２００２；  Ｄａｖｉｄｓｏｎ  ｅｔ．ａｌ．，  ２００５；  Ｚｅｎｇ  ｅｔ．ａｌ．，  ２００５、およびＰｒｉｃｅ  （２００６）による総説）。
【０００３】
哺乳動物において、７種のＣＫ１アイソフォーム、すなわちＣＫ１α、β、γ１〜３、δおよびε、およびいくつかのスプライス変形が記載されている。これらはすべて、高度に保存されたキナーゼドメイン、６〜７６のアミノ酸の短いＮ−末端ドメインおよび２４〜２００を超えるアミノ酸の高度に可変のＣ−末端ドメインを含む。ＣＫ１アイソフォームの構成性リン酸基転移酵素活性は、いくつかのメカニズムによってしっかりと制御される。例えば、密接に関連するアイソフォームＣＫ１δおよびεは、それらの触媒ドメイン中のアミノ酸レベルで９８％の同一性を共有するが、自己リン酸化、脱リン酸化およびタンパク質分解開裂によって調節される。ＣＫ１ファミリーの成員は、核、細胞質および原形質膜中に見出される。標準的または非標準的コンセンサス配列のいずれを有する様々な基質のリン酸化によっても、これらは、細胞分化、細胞増殖、細胞死、概日リズム、染色体分離、および小胞輸送などの多くの細胞のプロセスに関与する重要な調節タンパク質の活性を調整する。
【０００４】
Ｐｉｍキナーゼファミリーは、３種のアイソフォーム、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３を含み、最近、腫瘍学および免疫調節において興味ある標的として現われた。進行中の研究は、細胞生存および増殖におけるこれらのタンパク質に対する役割を機能的かつ機械論的に特定し、過剰発現は、多くのヒト癌および炎症性状態に観察されている。
【０００５】
Ｐｉｍキナーゼは、細胞死を抑制し細胞周期進行を調節する。前立腺癌および膵臓癌などの固体腫瘍中で、Ｐｉｍキナーゼの高いレベルが報告されている。Ｐｉｍ−１は、ネズミ白血病中で最初に発見され、いくつかの独立した研究は、このキナーゼがヒト前立腺癌中でアップレギュレートされることを示した。Ｐｉｍ−１、２および３は、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ関連（ＣＡＭＫ）ファミリーに属するセリン／トレオニンキナーゼの別個で非常に相同性のファミリーを構築する。３種の遺伝子コードタンパク質に加えて、翻訳の変形も、代替開始コドンの利用に起因する、Ｐｉｍ−１および２について報告された。Ｐｉｍという名称は、Ｍｏｌｏｎｅｙマウス白血病ウイルスに誘発されたＴ細胞性リンパ腫中の頻繁なプロウイルスの挿入部位としての、ｐｉｍ−１遺伝子の最初の特定を指し、また続いて、Ｐｉｍ−２をコードする遺伝子は同様の感受性を有することが見出された。脱分極によって誘発されたキナーゼ（ＫＩＤ）−１と初めは指定されたＰｉｍ−３は、Ｐｉｍ−１（アミノ酸レベルで７１％の同一性）との高い配列類似性によりその後改名された。３種のアイソフォームすべてを考慮すると、Ｐｉｍタンパク質は、造血組織中の高いレベルで広く発現され、様々なヒト悪性腫瘍中に異常に発現される。Ｐｉｍキナーゼは細胞生存および増殖を促進的に調節し、腫瘍の治療機会を与える。Ｐｉｍプロテインキナーゼは、前立腺癌およびある形態の白血病およびリンパ腫のにおいて、しばしば過剰発現される。
【０００６】
免疫調節におけるＰｉｍキナーゼに対する役割も観察されている。Ｐｉｍ−２は、様々な炎症性状態において発現のレベルを高め、インターロイキン６（ＩＬ−６）の促進性調節剤として機能し、それによってキナーゼの過剰発現が刺激に誘発されたＩＬ−６レベルを増大すると報告された。Ｐｉｍ−１および２も、サイトカインに誘発されたＴ細胞成長および生存に関係している。免疫抑制剤ラパマイシンでの処置の後の、刺激されたＴ細胞の感度をＰｉｍ−１−／−Ｐｉｍ−２−／−マウスから野生型のマウスと比較して、Ｔ細胞活性化がＰｉｍ−１／Ｐｉｍ−２欠乏によって著しく損なわれたことが見出され、このことは、Ｐｉｍキナーゼが、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）に無関係な経路のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ（ＰＫＢ、プロテインキナーゼＢ）／哺乳動物標的によるリンパ球成長および生存を促進することを示唆する。これらの経路において、他の並行であるが無関係な機能およびタンパク質に対する重なる基質特異性も、同様に報告され、炎症および腫瘍の両方に意味合いを有する、核因子カッパ−Ｂ（ＮＦ−κＢ）反応遺伝子の転写の促進性調節を含む。したがって、Ｐｉｍキナーゼは両治療分野にとって魅力のある標的である。さらに、Ｐｉｍキナーゼは、タンパク質分解およびプロテアソーム分解からＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）輸送体Ｐ糖タンパク質（Ｐｇｐ；ＡＢＣＢ１）を保護する役割を果たすと報告された。Ｐｇｐは薬物流出を媒介すると知られており、そのため、Ｐｉｍキナーゼの阻害薬は、薬物耐性の停止への新規の手法を提供し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一態様は、カゼインキナーゼ１および／またはカゼインキナーゼ２および／またはＰＩＭキナーゼを阻害する化合物に関する。例えば、一実施形態は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化１】
2013515743.tif 000002
［式中、各出現に対して独立して、
ＷおよびＸは、独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つがＮであるという条件で、独立してＣ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、Ｏ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【０００８】
一実施形態は、式２の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２】
2013515743.tif 000003
［式中、各出現に対して独立して、
Ｒ１は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ６およびＲ７は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシル、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【０００９】
本発明の一態様は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化３−１】
2013515743.tif 000004
【化３−２】
2013515743.tif 000005
【化３−３】
2013515743.tif 000006
【化３−４】
2013515743.tif 000007
【化３−５】
2013515743.tif 000008
【化３−６】
2013515743.tif 000009
【化３−７】
2013515743.tif 000010
【００１０】
本発明の一態様は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化４−１】
2013515743.tif 000011
【化４−２】
2013515743.tif 000012
【化４−３】
2013515743.tif 000013
【化４−４】
2013515743.tif 000014
【化４−５】
2013515743.tif 000015
【化４−６】
2013515743.tif 000016
【化４−７】
2013515743.tif 000017
【化４−８】
2013515743.tif 000018
【化４−９】
2013515743.tif 000019
【化４−１０】
2013515743.tif 000020
【化４−１１】
2013515743.tif 000021
【００１１】
一実施形態は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３の阻害薬である、前述の化合物のいずれか１種に関する。一実施形態において、化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、化合物は、ＣＫ１、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、本化合物は、ＣＫ１，ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００１２】
一実施形態は、ＣＫ２の阻害薬である、前述の化合物のいずれか１種に関する。一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００１３】
一実施形態は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３の阻害薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【００１４】
一実施形態は、Ｗｎｔ経路の阻害薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。
【００１５】
一実施形態は、ＴＧＦβ経路の阻害薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。
【００１６】
一実施形態は、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。
【００１７】
一実施形態は、ｍＴＯＲ経路の阻害薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。
【００１８】
一実施形態は、Ｐｇｐ分解、薬物流出、または薬物耐性の調整薬である前述の化合物のいずれか１種に関する。
【００１９】
一実施形態は、前述の化合物のいずれか１種または組み合わせ、および薬学的に許容される担体を含む医薬品組成物に関する。
【００２０】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬組成物のいずれか１種とＣＫ１，ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３を接触させることを含む、ＣＫ１活性を阻害する方法に関する。
【００２１】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬組成物のいずれか１種とＣＫ２を接触させることを含む、ＣＫ１活性を阻害する方法に関する。
【００２２】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常なＣＫ１，ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２、またはＣＫ１γ３活性に関連した症状を治療または阻止する方法に関する。
【００２３】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常なＣＫ２活性に関連した症状を治療または阻止する方法に関する。
【００２４】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、癌を治療する方法に関する。一実施形態において、癌は、造血系、免疫系、内分泌系、肺系、胃腸系、筋骨格系、生殖系、中枢神経系、および泌尿器系からなる群から選択される系の癌である。一実施形態において、癌は、哺乳動物の骨髄組織、リンパ組織、膵臓組織、甲状腺組織、肺組織、大腸組織、直腸組織、肛門組織、肝臓組織、皮膚、骨、卵巣組織、子宮組織、頚部組織、乳房、前立腺、睾丸組織、脳、脳幹、髄膜組織、腎臓または膀胱に位置する。一実施形態において、癌は、乳癌、結腸癌、多発性骨髄腫、前立腺癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、血液系悪性腫瘍、腎細胞癌腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、膀胱癌、甲状腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、および骨髄異形成症候群からなる群から選択される。
【００２５】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、白血病または他の血液系悪性腫瘍を治療する方法に関する。
【００２６】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法に関する。
【００２７】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、Ｗｎｔ依存性疾患を治療する方法に関する。
【００２８】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、ＴＧＦβ依存性疾患を治療する方法に関する。
【００２９】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ依存性疾患を治療する方法に関する。
【００３０】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、ｍＴＯＲ依存性疾患を治療する方法に関する。
【００３１】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、炎症、炎症性疾患（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）、神経学的症状（例えば、アルツハイマー病）および神経変性を治療または阻止する方法に関する。
【００３２】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症および骨形成を含む骨関連疾患および症状を治療もしくは阻止する、または骨復旧を容易にする方法に関する。
【００３３】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、低血糖症、メタボリック症候群および糖尿病を治療または阻止する方法に関する。
【００３４】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、細胞死（例えば、癌細胞における細胞死の速度を高める）に影響を及ぼす方法に関する。
【００３５】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常な胚発育を治療または阻止する方法に関する。
【００３６】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種と、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３を接触させることを含むＰＩＭ活性を阻害する方法に関する。
【００３７】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、異常なＰＩＭ活性に関連した症状を治療または阻止する方法に関する。
【００３８】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種と細胞を接触させることを含む、Ｐｇｐ分解および／または薬物流出活性を調整する方法に関する。
【００３９】
別の実施形態は、前述の化合物または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量をその必要性のある哺乳動物に投与することを含む、Ｐｇｐの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法に関する。
【００４０】
別の実施形態は、Ｐｇｐの変調に基づく悪性腫瘍を治療する方法であって、前述の化合物、または医薬品組成物のいずれか１種の治療有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与することを含み、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、その薬物、化合物または物質に対する耐性を停止する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】化合物４９８１の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２】化合物４９８１の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３】化合物４９８１の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図４】化合物４９８１の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図５】化合物４９８１の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図６】化合物４９９３の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図７】化合物４９９３の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図８】化合物４９９３の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図９】化合物４９９３の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１０】化合物４９９３の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図１１】化合物４９９１の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１２】化合物４９９１の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１３】化合物４９９１の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１４】化合物４９９１の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１５】化合物４９９１の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図１６】化合物４９９９の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１７】化合物４９９９の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１８】化合物４９９９の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図１９】化合物４９９９の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２０】化合物４９９９の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図２１】化合物４９８５の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２２】化合物４９８５の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２３】化合物４９８５の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２４】化合物４９８５の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２５】化合物４９８５の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図２６】化合物４９９２の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２７】化合物４９９２の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２８】化合物４９９２の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図２９】化合物４９９２の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３０】化合物４９９２の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図３１】化合物４９９６の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３２】化合物４９９６の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３３】化合物４９９６の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３４】化合物４９９６の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３５】化合物４９９６の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図３６】化合物５０００の濃度の関数としてのＣＫ１γ１（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３７】化合物５０００の濃度の関数としてのＣＫ１γ２（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３８】化合物５０００の濃度の関数としてのＣＫ１γ３（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図３９】化合物５０００の濃度の関数としてのＣＫ１δ（ｈ）の相対活量を描くグラフである。
【図４０】化合物５０００の濃度の関数としてのＣＫ１（ｙ）の相対活量を描くグラフである。
【図４１】そのデータが実験的対照を果たす、ＰＣ−３細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図４２】そのデータが実験的対照を果たす、ＯＶＣＡＲ−３細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図４３】そのデータが実験的対照を果たす、ＬＮＣａＰ細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図４４】そのデータが実験的対照を果たす、Ｊｕｒｋａｔ細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図４５】そのデータが実験的対照を果たす、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図４６】そのデータが実験的対照を果たす、ＨＣＴ１１６細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図４７】そのデータが実験的対照を果たす、Ａ５４９細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図４８】そのデータが実験的対照を果たす、ＤＵ１４５細胞に対するゲムシタビンの用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図４９】そのデータが実験的対照を果たす、ＨＣ１９５４細胞に対するソラフェニブの用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図５０】そのデータが実験的対照を果たす、Ｃａｃｏ−２細胞に対するソラフェニブの用量応答曲線およびＥＣ５０を描くグラフである。
【図５１】そのデータが実験的対照を果たす、シスプラチンと比較して、ＯＶＣＡＲ−３細胞に対する化合物４９９１の用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図５２】シスプラチンと比較して、ＯＶＣＡＲ−８細胞に対する化合物４９９１の用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【図５３】シスプラチンと比較して、ＳＫ−ＯＶ−３細胞に対する化合物４９９１の用量応答曲線およびＩＣ５０を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
定義
本明細書において使用する用語の定義は、化学および医薬分野において、各用語について認識された現時点で最新技術の定義を組み込むように意図される。適切な場合に、例証が提供される。個々にまたはより大きい群の一部として、具体的な事例に他に限定されない限り、これらの定義は、本明細書の全体にわたって使用される用語に当てはまる。
【００４３】
立体化学が具体的に示されない場合、本発明の化合物の立体異性体はすべて、純粋な化合物ならびにその混合物として、本発明の範囲内に包含される。特に断らなければ、個々鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、および組み合わせおよびその混合物はすべて、本発明によって包含される。多形性の結晶形および溶媒和物もまた、本発明の範囲内に包含される。
【００４４】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物に関連する「単離された」という用語は、化合物が細胞または組織内になく、化合物が、通常、本来それを伴う要素の一部またはすべてから分離されていることを意味する。
【００４５】
本明細書において使用される場合、本発明の化合物の単離された試料に関連する「純粋な」という用語は、単離された試料が少なくとも６０重量％の化合物を含むことを意味する。好ましくは、単離された試料は少なくとも７０重量％の化合物を含む。より好ましくは、単離された試料は少なくとも８０重量％の化合物を含む。さらに好ましくは、単離された試料は少なくとも９０重量％の化合物を含む。最も好ましくは、単離された試料は少なくとも９５重量％の化合物を含む。本発明の化合物の単離された試料の純度は、多くの方法またはそれらの組み合わせ；例えば、薄層、分取またはフラッシュクロマトグラフィー、質量スペクトロメトリー、ＨＰＬＣ、ＮＭＲ分析などによって評価することができる。
【００４６】
「ヘテロ原子」という用語は、業界で認知されており、炭素または水素以外の任意の素子の原子を指す。例示のヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄およびセレンを含む。
【００４７】
「アルキル」という用語は、業界で認知されており、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を包含する。特定の実施形態において、直鎖または分枝鎖アルキルは、その骨格に、約３０以下（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、代替として約２０以下の炭素原子、を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造中に約３〜約１０の炭素原子を、代替として、環構造中に約５、６または７の炭素を有する。
【００４８】
炭素の数字が他に指定されない場合、「低級アルキル」は、その骨格構造中に１から約１０の炭素、代替として１〜約６の炭素原子を有する以外、上記の定義の通りのアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００４９】
用語「アラルキル」は、業界で認知されており、アリール基（例えば、芳香族または複素芳香族基）で置換されたアルキル基を指す。
【００５０】
「アルケニル」、および「アルキニル」という用語は業界で認知されており、少なくとも１個の二重または三重結合をそれぞれ含む以外、上記のアルキルと長さおよび可能な置換が類似した不飽和脂肪族基を指す。
【００５１】
「アリール」という用語は、業界で認知されており、例えば、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンピレン、ピロール、フラン、チオフェン、、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなどのゼロから４のヘテロ原子を含んでもよい、五、六および七員単環芳香族基を指す。環構造にヘテロ原子を有するアリール基も、「アリール複素環」または「複素芳香族」と呼ばれてもよい。芳香環は、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで１つまたは複数の環位置で置換されていてもよい。「アリール」という用語はまた、２個以上の炭素が２個の隣接した環に共有されている（環は「縮合環」である。）２個以上の環式環を有する多環式環系を含む。ただし、少なくとも環の１個は芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリルであってもよい。
【００５２】
オルト、メタおよびパラという用語は、業界で認知されており、かつ、１，２−，１，３−および１，４−二置換ベンゼンをそれぞれ指す。例えば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという名称は同意語である。
【００５３】
用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロアリール」、または「複素環基」は、業界で認知され、環構造が１〜４のヘテロ原子を含む三〜約十員環構造、代替としてに三〜約七員環を指す。複素環はまたポリサイクルであってもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサンテン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、ピペロニル、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどのラクタムを含む。複素環式環は、上記のような置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで、１つまたは複数の位置で置換されていてもよい。
【００５４】
「場合によって置換された」という用語は、１個または複数の水素が、以下を含むが、これらに限定されない本明細書に記載される置換基で置き換えられてもよい、例えば、アルキル、シクロアルキルアリールなどの化学基を指す。ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなど。
【００５５】
「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は、業界で認知されており、２個以上の炭素が２個の隣接した環に共有である（環は「縮合環」である）２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を指す。隣接しない原子によって結合されている環は「架橋」環と称される。ポリサイクルの各環は、上記のような置換基で、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホナート、ホスフィナート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
【００５６】
「炭素環」という用語は、業界で認知されており、環の各原子が炭素である芳香族または非芳香族環を指す。
【００５７】
「ニトロ」という用語は、業界で認知されており、−ＮＯ２を指す。「ハロゲン」という用語は、業界で認知されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指す。「スルフヒドリル」という用語は、業界で認知されており、−ＳＨを指す。「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味する。また、「スルホニル基」という用語は、業界で認知されており、−ＳＯ２−を指す。「ハライド」は、ハロゲンの対応する陰イオンを指し、「擬ハライド」は、ＣｏｔｔｏｎおよびＷｉｌｋｉｎｓｏｎ著「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」５６０ページに述べられている定義を有する。
【００５８】
「アミン」および「アミノ」という用語は、業界で認知されており、非置換および置換アミン、例えば、一般式：
【化５】
2013515743.tif 000022
［式中、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５２は、それぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表わし、または、Ｒ５０およびＲ５１は、それらが結合されているＮ原子と一緒になって、環構造中に４から８の原子を有する複素環を完成し；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環またはポリサイクルを表し；また、ｍは、ゼロまたは１〜８の範囲の整数である。］によって表し得る部分を指す。他の実施形態において、Ｒ５０およびＲ５１（および、場合によってＲ５２）はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」という用語は、置換または非置換アルキルがそれに結合した、上記定義の通りのアミン基を含む。すなわち、Ｒ５０およびＲ５１の少なくとも１つはアルキル基である。
【００５９】
「アシルアミノ」という用語は、業界で認知されており、一般式：
【化６】
2013515743.tif 000023
［式中、Ｒ５０は上記定義の通りであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、またはｍおよびＲ６１が上記定義の通りである−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。］によって表し得る部分を指す。
【００６０】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして業界で認知されており、一般式：
【化７】
2013515743.tif 000024
［式中、Ｒ５０およびＲ５１は、上記定義の通りである。］によって表し得る部分を含む。本発明におけるアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まない。
【００６１】
「アルキルチオ」という用語は、硫黄基がそれに結合した、上記定義の通りのアルキル基を指す。特定の実施形態において、「アルキルチオ」部分は、ｍおよびＲ６１が上記に定義された、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１の１つによって表される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。
【００６２】
用語「カルボキシル」は、業界で認知されており、一般式：
【化８】
2013515743.tif 000025
［式中、Ｘ５０は、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、また、Ｒ５５およびＲ５６は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素アルキル、アルケニルまたはｍおよびＲ６１が上記定義の通りである−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。］によって表されるような部分を含む。Ｘ５０が酸素であり、かつＲ５５またはＲ５６が水素でない場合、式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、かつＲ５５が上記定義された通りである場合、その部分は本明細書においてカルボキシル基と呼び、また、特に、Ｒ５５が水素であるとき、式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、かつＲ５６が水素である場合、式は「フォルマート」を表す。一般に、上記の式の酸素原子が硫黄に置き換えられた場合、式は「チオールカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５５またはＲ５６が水素でない場合、式は「チオールエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５５が水素である場合、式は「チオールカルボキシル酸」表わす。Ｘ５０が硫黄であり、かつＲ５６が水素である場合、式は「チオールフォルマート」を表す。これに反して、Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、かつＲ５５が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。
【００６３】
「カルバモイル」という用語は、ＲおよびＲ’が独立してＨ、脂肪族基、アリール基またはヘテロアリール基である−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＲを指す。
【００６４】
「オキソ」という用語は、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００６５】
「オキシム」、および「オキシムエーテル」という用語は、業界で認知されており、一般式：
【化９】
2013515743.tif 000026
［式中、Ｒ７５は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である。］によって表し得る部分を指す。その部分は、ＲがＨである場合、「オキシム」である。また、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、または−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１である場合、それは「オキシムエーテル」である。
【００６６】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、業界で認知されており、酸素基が結合した、上記定義の通りのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。「エーテル」は、酸素によって共有結合で連結した２個の炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、ｍおよびＲ６１が上記定義の通りである−Ｏ−−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１、のうちの１つによって表し得るような、アルコキシルであるか、または、アルコキシルに類似する。
【００６７】
「スルホナート」という用語は、業界で認知されており、一般式：
【化１０】
2013515743.tif 000027
［式中、Ｒ５７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。］によって表し得る部分を指す。「スルファート」という用語は、業界で認知されており、Ｒ５７が上記定義の通りである一般式：
【化１１】
2013515743.tif 000028
によって表し得る部分を含む。
【００６８】
「スルホンアミド」という用語は、業界で認知されており、Ｒ５０およびＲ５６が上記定義の通りである一般式：
【化１２】
2013515743.tif 000029
によって表し得る部分を含む。
【００６９】
「スルファモイル」という用語は、業界で認知されており、Ｒ５０およびＲ５１が上記定義の通りである一般式：
【化１３】
2013515743.tif 000030
によって表し得る部分を指す。
【００７０】
「スルホニル基」とい用語は、業界で認知されており、一般式：
【化１４】
2013515743.tif 000031
［式中、Ｒ５８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールのうちの１つである。］によって表し得る部分を指す。
【００７１】
「スルホキシド」という用語は、業界で認知されており、Ｒ５８が上記に定義される一般式：
【化１５】
2013515743.tif 000032
によって表し得る部分を指す。
【００７２】
「ホスホリル」という用語は、業界で認知されており、一般に、式：
【化１６】
2013515743.tif 000033
［式中、Ｑ５０はＳまたはＯを表し、Ｒ５９は、水素、低級アルキルまたはアリールを表す。］によって表し得る。例えばアルキルを置換するために使用される場合、ホスホリルアルキルのホスホリル基は、一般式：
【化１７】
2013515743.tif 000034
［式中、Ｑ５０およびＲ５９は、それぞれ独立して、上記に定義され、またＱ５１は、Ｏ、ＳまたはＮを表す。］を表し得る。Ｑ５０がＳである場合、ホスホリル部分は「ホスホロチオアート」である。
【００７３】
「ホスホラミダイト」という用語は、業界で認知されており、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９が上記定義の通りである一般式：
【化１８】
2013515743.tif 000035
で表し得る。
【００７４】
「ホスホンアミダイト」という用語は、業界で認知されており、Ｑ５１、Ｒ５０、Ｒ５１およびＲ５９が上記定義の通りであり、Ｒ６０が低級アルキルまたはアリールを表す一般式：
【化１９】
2013515743.tif 000036
で表し得る。
【００７５】
類似した置換をアルケニルおよびアルキニル基に行うことができ、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニルまたはアルキニルを生成する。
【００７６】
各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造において複数回生じる場合、同一の構造中のどこか別のところのその定義に無関係であることが意図される。
【００７７】
トリフリル、トシル、メシル、およびノナフリルという用語は、業界で認知されており、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、およびノナフルオロブタンスルホニルを、それぞれ指す。トリフラート、トシラート、メシラート、およびノナフラートという用語は、業界で認知されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、およびノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基および前記基を含む分子をそれぞれ指す。
【００７８】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、およびＭｓという短縮形は、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルをそれぞれ表す。当業界の有機化学者によって使用される短縮形のさらなる総覧は、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻第１号に存在し、この列挙は典型的には、「Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓ．」と題された表において提示されている。
【００７９】
本発明の組成物に含まれる特定の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態で存在することができる。さらに、本発明のポリマーはまた、光学活性であってもよい。本発明は、シスおよびトランス異性体、ＥおよびＺ異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、そのラセミ混合物、およびその他の混合物を含むそのような化合物をすべて、本発明の範囲内にあるものとして企図される。追加の不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。すべてのそのような異性体、ならびにその混合物が本発明に包含されるように意図される。
【００８０】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望される場合、不斉合成によって、または、結果として得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基は純粋な所望の鏡像異性体を提供するために切断される、キラル助剤を用いる誘導によって、それが調製されてもよい。代替として、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、適切な光学活性な酸または塩基とのジアステレオマー塩が形成され、続いて当業界で周知の分別結晶またはクロマトグラフィーの手段によるこのようにして形成されたジアステレオマーの分割、および純粋な鏡像異性体の回収が続く。
【００８１】
「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換原子および置換基の許容される価数に一致すること、かつ、置換が安定した化合物をもたらし、例えば、転位、環化、脱離または他の反応によってなど、自発的に転換を行わないこと、という絶対条件を含むことは理解されよう。
【００８２】
「置換」という用語はまた、有機化合物の許される置換基をすべて含むことが企図される。広範囲の態様において、許される置換基は、有機化合物の、非環式および環式の、分枝および非分枝の、炭素環および複素環の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示の置換基は、例えば、本明細書上記に記載されたものを含む。許される置換基は、１個または複数、および適切な有機化合物に対して同一または異なっていてもよい。本発明の目的に対し、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基および／または、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許される置換基を有することができる。本発明は、いかなる方式においても有機化合物の許される置換基によって限定されることは意図されない。
【００８３】
本明細書に使用される「保護基」という語句は、望まれない化学変化から潜在的反応性官能基を保護する暫定的置換基を意味する。そのような保護基の例は、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのケタールおよびアセタールをそれぞれ含む。窒素保護基の例は、例えば以下のような、アミド（−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）を含む。メチルアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＨＣｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＢｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５ＮＨＢｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）として、アリルオキシ基アミド  （−ＮＨＡｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）として；または適切な事例（例えば、環状アミン）ではニトロキシド基として。保護基化学の分野は、概説されている（Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１）。本発明の化合物の保護された形態は、本発明の範囲内に包含される。
【００８４】
「薬学的に許容される塩」または「塩」という用語は、１種または複数の化合物の塩を指す。化合物の好適な薬学的に許容される塩は、塩酸および臭化水素酸などの無機酸と形成されたもの、およびまたマレイン酸などの有機酸と形成されたものなどの酸付加塩を含む。例えば、薬学的に許容される塩を形成するために一般に使用される酸は、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸およびリン酸、などの無機酸、ならびにパラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、安息香酸二酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機および有機酸を含む。したがって、そのような薬学的に許容される塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、へプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩ｔｅｒｅｐｈａｔｈａｌａｔｅ、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ハイドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などを含む。
【００８５】
化合物が１種または複数の酸性部分を持つ場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される塩基の溶液で化合物の溶液を処理することによって形成することができる。酸性官能基と薬学的に許容される塩を形成するための好適な塩基は、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物および炭酸塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属；およびアルミニウムおよび亜鉛などの他の金属を含むが、これらに限定されない。好適な塩基はまた、アンモニア、および有機アミン、例えば、非置換のまたはヒドロキシ置換モノ、ジまたはトリアルキルアミン、；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジアルキル−Ｎ−（ヒドロキシアルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸を含むｉｎｃｌｌｕｄｅ。
【００８６】
本発明の特定の化合物およびそれらの塩は、複数の結晶形（すなわち、多形）で存在してもよく、本発明は、その結晶形および混合物のそれぞれを含む。
【００８７】
本発明の特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在してもよく、本発明は、各溶媒和物および混合物を含む。
【００８８】
本発明の特定の化合物は１個または複数のキラル中心を含み、異なる光学活性形態で存在してもよい。本発明の化合物が１個のキラル中心を含む場合、化合物は２つの鏡像異性体形態で存在し、本発明は、鏡像異性体、およびそのラセミ混合物などの鏡像異性体の混合物の両方を含む。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって分割されてもよく、例えば、鏡像異性体は、例えば結晶化；例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離し得るジアステレオ異性体誘導体または錯体の形成；例えば、酵素のエステル化を経由する、鏡像異性体特異試薬との１つの鏡像異性体の選択的反応；または、キラル環境、例えばキラル担体ｓｕｉｔａｂｌｅ  ｉｎｃｌｕｄｅ  ｃｈｉｒａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔｓ（例えば、結合不斉リガンドを有するシリカ）またはキラル溶媒の存在下での気液または液体クロマトグラフィーによって分離し得る、ジアステレオマー異性体塩の形成によって分割することができる。所望の鏡像異性体が、上記の分離法の１つによって別の化学物質に変換される場合、さらなるステップが所望の精製鏡像異性体を遊離するために使用されてもよい。代替として、特定の鏡像異性体は、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成により、または不斉転換により１つの鏡像異性体を他方へ変換することによって合成されてもよい。
【００８９】
本発明の化合物が複数のキラル中心を含む場合、それはジアステレオ異性の形態で存在し得る。ジアステレオ異性の化合物は、当業者に公知の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化）によって分離されてもよく、個々の鏡像異性体は、上記のように、分離されてもよい。本発明は、本発明の化合物の様々なジアステレオマー、およびその混合物を含む。本発明の化合物は、異なる互変異性体でまたは異なる幾何異性体として存在してもよく、本発明は、各互変異性体および／または本発明の化合物の幾何異性体、およびその混合物を含む。例えば、化合物中に存在する任意のオレフィンは、他に明示しない限り、ＥもしくはＺ幾何異性体またはその混合物のいずれとしても存在し得る。本発明の化合物は、双性イオンの形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物の各双性イオンの形態およびその混合物を含む。
【００９０】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、何らかの生理学的な化学プロセスによってインビボで親薬物に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグが生理学的なｐＨになると、所望の薬物形態に変換される。）。プロドラッグは、いくつかの状況で、親薬物より投与することが容易であるので、大抵の場合有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物にとって利用できるが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物より薬学的組成物における溶解度を改善し得る。プロドラッグの非限定的な例は、水溶性が有利でない細胞膜を横切る伝達を容易にするために、それはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、しかし、次いで、それは、水溶性が有利な細胞内ではカルボン酸に代謝的に加水分解される場合の本発明の化合物である。プロドラッグは多くの有用な性質を有する。例えば、プロドラッグは、最終薬物より水溶性であってよく、それによって薬物の静脈内投与を容易にする。プロドラッグはまた、最終薬物より高いレベルの経口生体利用率を有し得る。投与の後、プロドラッグは酵素でまたは化学的に切断され、血液または組織に最終薬物を届ける。
【００９１】
例示のプロドラッグは、本発明の化合物のアミンを放出する。ここで、アミンまたはアルコールの遊離水素は、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−オキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアクチルおよびα−アミノアシル、または、α−アミノアシル−α−アミノアシルに置き換えられている。ただし、前記α−アミノアシル部分は、独立して、タンパク質中に見られる天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、または、グリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの離脱から結果として得られた基）のいずれかである。
【００９２】
他の例示のプロドラッグは、開裂して対応する遊離酸を放出する。本発明の化合物のそのような加水分解可能なエステルを形成する残基は、遊離水素が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ４−Ｃ９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルに置き換えられている、カルボン酸置換基（例えば、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、カルボン酸を含む部分）を含むが、これらに限定されない。
【００９３】
「対象」という用語は、本明細書において使用される場合、処置、観察、および／または実験の目的となるまたは目的であった動物、典型的には哺乳動物またはヒトを指す。この用語が化合物または薬物の投与と組み合わせて使用されるとき、対象は、処置、観察、および／または化合物または薬物の投与の目的であった。
【００９４】
「共投与」および「共投与すること」という用語は、治療剤が患者中にある程度まで同時に存在する限り、同時投与（２種以上の治療剤の同時投与）および時間変化のある投与（追加の治療剤（複数可）の投与の時間と異なる時間での１種または複数の治療剤の投与）の両方を指す。
【００９５】
本明細書において用いられる場合、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患、症状または障害の症候の軽減を含む、研究者、獣医、臨床医または医師によって求められる、細胞培養、組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的な反応を誘発する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【００９６】
「組成物」という用語は、所定量の所定原料を含む生成物、ならびに、所定量の所定原料の組み合わせから直接または間接に結果として生じる任意の生成物を包含するように意図される。
【００９７】
「薬学的に許容される担体」という用語は、化合物の所望の剤形を調製するために使用される媒体を指す。薬学的に許容される担体は、１種または複数の溶媒、希釈剤、または他の液体のビヒクル；分散または懸濁助剤；界面活性剤；等張剤；増粘剤または乳化剤；防腐剤；固体結合剤；滑沢剤などを含むことができる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｆｉｆｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９７５）  およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａ．  Ｈ．  Ｋｉｂｂｅ  ｅｄ．（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．  ２０００）は、医薬品組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、およびその調製に対する公知の技法を開示している。
化合物
【００９８】
本発明の一態様は、式１の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２０】
2013515743.tif 000037
［式中、各出現に対して独立して、
ＷおよびＸは、独立して酸素または硫黄であり；
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、Ｚ１およびＺ２の少なくとも１つがＮであるという条件で、独立してＣ−Ｒ２０またはＮであり；
Ｒ１は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、Ｏ−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【００９９】
一実施形態において、ＷおよびＸは酸素である。
【０１００】
一実施形態において、Ｚ１およびＺ２は窒素であり；かつ、Ｚ３はＣ−Ｒ２０である。
【０１０１】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は窒素である。
【０１０２】
一実施形態において、Ｚ１は窒素であり；かつ、Ｚ２およびＺ３はそれぞれＣ−Ｒ２０である。
【０１０３】
一実施形態において、Ｚ２は窒素であり；かつ、Ｚ１およびＺ３はそれぞれＣ−Ｒ２０である。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態において、ＷおよびＸは酸素であり、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ窒素であり、Ｚ３はＣ−Ｒ２０であり、かつＲ１は水素である。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環環を形成する。
【０１０８】
一実施形態において、場合によって置換した複素環環は、ピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、１，４−ジアゼパン−５−オニルおよびキノリニルからなる群から選択される。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から独立して選択される。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって、置換されていてもよい。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ２は−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５であり、Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，−ＳＯ２（Ｒ６），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７），および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から選択される。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって置換されていてもよい。
【０１１１】
一実施形態において、Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、場合によって、置換されていてもよい。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ４は水素である。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２０は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミド、アシルアミノ、スルホンアミド、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５；ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択される。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ２０は水素である。
【０１１６】
本発明の一態様は、式２の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２１】
2013515743.tif 000038
［式中、各出現に対して独立して、
Ｒ１は、水素アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９）、−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＯＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、−ＯＲ８、−ＣＯＲ８、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ９）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ６およびＲ７は一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ８およびＲ９は一緒に結合して複素環式環を形成し；
Ｒ２０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、ハロアルキル、トリフルオロメチル、フルオロアルキル、パーフルオロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アルコキシ、フェノキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アミド、アシルアミノ、スルファート、スルホナート、スルホニル、スルホキシド、スルホンアミド、スルファモイル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＲ１６、およびＳＲ１６からなる群から選択され；
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＳＯ２（Ｒ６）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、および−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）（ＯＲ７）からなる群から独立して選択され；または、Ｒ１４およびＲ１５は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環式環を形成し；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、（−Ｒ５、−ＣＯＲ６、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）−）−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐからなる群から選択され；また
ｐは、１、２、３、４、５または６であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【０１１７】
一実施形態において、Ｒ１は水素である。
【０１１８】
一実施形態において、Ｒ２０は、水素、アルキル、トリフルオロメチル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５，ＮＲ１４Ｒ１５，ＯＲ１６，およびＳＲ１６からなる群から選択される。
【０１１９】
一実施形態において、Ｒ２０は水素である。
【０１２０】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、場合によって置換した複素環環を形成する。
【０１２１】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、
【化２２】
2013515743.tif 000039
からなる群から選択される、場合によって置換した複素環式環を形成する。
［式中、各出現に対して独立して、
Ｒ１０は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５、−ＣＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＳＯ２（Ｒ１２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）（ＯＲ１３）からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；または、Ｒ１２およびＲ１３は一緒に結合して、複素環式環を形成し；
Ｒ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、ハロアルキル、チオ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−Ｎ（Ｒ１７）ＣＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１７）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、−Ｎ（Ｒ１７）ＳＯ２（Ｒ１８）、−ＣＯＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１８）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８）、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＣＯＯＲ１７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ１７）、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、−ＯＲ１７、−ＣＯＲ１７、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７）（ＯＲ１８）、−Ｎ（Ｒ１７）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１８）（ＯＲ１８）、および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルｋらなる群から選択され；または、Ｒ１７およびＲ１８は、一緒に結合して複素環の環を形成し；また、
ｎは、０、１、２または３であり；
ここで、前述のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびヘテロシクリルアルキルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。］
【０１２２】
一実施形態において、Ｒ１０は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５，−ＣＯＲ１２，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２，および−ＳＯ２（Ｒ１２）からなる群から選択され、
ここで、前述のアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの任意の１つは、場合によって置換されていてもよい。
【０１２３】
一実施形態において、ｎは０である。
【０１２４】
一実施形態において、ｎは１である。
【０１２５】
一実施形態において、Ｒ１１は、アルキル、ヘテロシクリル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ１８），−ＣＯＮ（Ｒ１７）（Ｒ１８），および−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、前述のアルキルおよびヘテロシクリルのいずれかは、場合によって、置換されていてもよい。
【０１２６】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、式：
【化２３】
2013515743.tif 000040
の、場合によって置換した複素環式環を形成する。
【０１２７】
一実施形態において、ｎは０または１である。
【０１２８】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、一緒に結合して、式：
【化２４】
2013515743.tif 000041
の、場合によって置換した複素環式環を形成する。
【０１２９】
一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５，−ＣＯＲ６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６，−ＳＯ２（Ｒ６），−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７），および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）からなる群から独立して選択される。ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、場合によって、置換されていてもよい。
【０１３０】
一実施形態において、Ｒ３は−［Ｃ（Ｒ４）２］ｐ−Ｒ５である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｒ２は、場合によって置換したアルキルである。
【０１３２】
一実施形態において、Ｒ４は水素である。
【０１３３】
一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシである。
【０１３４】
一実施形態において、Ｒ５は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが場合によって置換されていてもよい。
【０１３５】
一実施形態において、ｐは１、２または３である。
【０１３６】
一実施形態において、Ｒ５は、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９），−Ｎ（Ｒ８）ＣＯＲ９，−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９，−Ｎ（Ｒ８）ＳＯ２（Ｒ９），−ＣＯＮ（Ｒ８）（Ｒ９），−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）−（Ｒ９），−ＳＯ２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９），−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８，−ＣＯＯＲ９，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＨ）（Ｒ８），−ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ８，−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ８，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８，−ＯＲ８，−ＣＯＲ８，−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８），−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＲ８）および−Ｎ（Ｒ８）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ９）（ＯＲ９）からなる群から選択される。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である。
【０１３８】
本発明の一態様は、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２５−１】
2013515743.tif 000042
【化２５−２】
2013515743.tif 000043
【化２５−３】
2013515743.tif 000044
【化２５−４】
2013515743.tif 000045
【化２５−５】
2013515743.tif 000046
【化２５−６】
2013515743.tif 000047
【化２５−７】
2013515743.tif 000048
【０１３９】
本発明の一態様は、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【化２６−１】
2013515743.tif 000049
【化２６−２】
2013515743.tif 000050
【化２６−３】
2013515743.tif 000051
【化２６−４】
2013515743.tif 000052
【化２６−５】
2013515743.tif 000053
【化２６−６】
2013515743.tif 000054
【化２６−７】
2013515743.tif 000055
【化２６−８】
2013515743.tif 000056
【化２６−９】
2013515743.tif 000057
【化２６−１０】
2013515743.tif 000058
【化２６−１１】
2013515743.tif 000059
【０１４０】
前述の化合物の任意の１つは、Ｅ幾何異性体、Ｚ幾何異性体、またはその混合物として存在することができる。例えば、一実施形態において、前述の構造中の
【化２７】
2013515743.tif 000060
は、特定の化合物のＥ異性体を表す。別の実施形態において、
【化２８】
2013515743.tif 000061
は、特定の化合物のＺ異性体を表す。さらに別の実施形態において、
【化２９】
2013515743.tif 000062
は、特定の化合物のＥおよびＺ異性体の混合物を表す。
【０１４１】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ＣＫ１γ１，ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３の阻害薬である。
【０１４２】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ＣＫ２の阻害薬である。
【０１４３】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、Ｗｎｔ経路の阻害薬である。
【０１４４】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路の阻害薬である。
【０１４５】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ｍＴＯＲ経路の阻害薬である。
【０１４６】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、Ｐｇｐ分解および／または薬物流出の調整薬である。
【０１４７】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ＴＧＦβ経路の阻害薬である。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本化合物は、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本化合物は、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本化合物は、ＣＫ１γ１、ＣＫ１γ２またはＣＫ１γ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５１】
一実施形態において、前述の化合物の任意の１つは、ＣＫ２の阻害薬である。
【０１５２】
一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５３】
一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５４】
一実施形態において、本化合物は、ＣＫ２に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５５】
一実施形態において、前述の化合物のいずれか１つは、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、またはＰＩＭ３の阻害薬である。
【０１５６】
一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３に対して５０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５７】
一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３に対して１０００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５８】
一実施形態において、本化合物は、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３に対して５００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１５９】
一般的合成スキーム
【０１６０】
本出願において開示された化合物を調製するために使用した一般的合成スキームは、以下に記載される。例えば、本発明の化合物は、スキームＩに示すように調製することができる。
【化３０】
2013515743.tif 000063
【０１６１】
代替として、本発明の化合物は、スキームＩＩに示すように製造することができる。
【化３１】
2013515743.tif 000064
【０１６２】
本明細書において開示される化合物を製造するさらに別の方法は、スキームＩＩＩに描かれる。
【化３２】
2013515743.tif 000065
理論実施形態
【０１６３】
本発明の特定の化合物を上記スキームに従ってアミン（反応体Ａ）をヒダントイン核（反応体Ｂ）と反応させることによって製造することができよう。反応体Ａおよび反応体Ｂの非限定的な理論実施例は、表１および表２にそれぞれ示される。
【表１−１】
2013515743.tif 000066
【表１−２】
2013515743.tif 000067
【表１−３】
2013515743.tif 000068
【表１−４】
2013515743.tif 000069
【表１−５】
2013515743.tif 000070
【表１−６】
2013515743.tif 000071
【表２−１】
2013515743.tif 000072
【表２−２】
2013515743.tif 000073
【表２−３】
2013515743.tif 000074
【表２−４】
2013515743.tif 000075
【表２−５】
2013515743.tif 000076
【０１６４】
本発明の追加の理論実施形態は、上記反応スキームに従って、表３に列挙された反応体ＡおよびＢを使用して行うことができる。表３に列挙された幾何異性体は、それらが製造されることになる場合、理論化合物の実際の幾何形状を反映するものと考えられる。しかし、最終の構造的帰属は、化合物が合成され適切な２ＤＮＭＲ試験にかけた場合にのみ、行うことができる。さらに、化合物は「Ｚ」幾何異性体として列挙されるが、ＥおよびＺ幾何異性体およびその混合物の両方も企図される。
【表３−１】
2013515743.tif 000077
【表３−２】
2013515743.tif 000078
【表３−３】
2013515743.tif 000079
【表３−４】
2013515743.tif 000080
【表３−５】
2013515743.tif 000081
【表３−６】
2013515743.tif 000082
【表３−７】
2013515743.tif 000083
【表３−８】
2013515743.tif 000084
【表３−９】
2013515743.tif 000085
【表３−１０】
2013515743.tif 000086
【表３−１１】
2013515743.tif 000087
【表３−１２】
2013515743.tif 000088
【表３−１３】
2013515743.tif 000089
【表３−１４】
2013515743.tif 000090
【表３−１５】
2013515743.tif 000091
【表３−１６】
2013515743.tif 000092
【表３−１７】
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【表３−１８】
2013515743.tif 000094
【表３−１９】
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【表３−２０】
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【表３−２１】
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【表３−２２】
2013515743.tif 000098
【表３−２３】
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【表３−２４】
2013515743.tif 000100
【０１６５】
さらに、化学的に保護された形態で活性化合物を調製する、精製するおよび／または扱うことは、都合がよい、または望ましい。本明細書において使用される場合、「化学的に保護された形態」という用語は、１個または複数の反応性官能基が望ましくない化学反応から保護される化合物に関する（すなわち、それらが保護基で修飾されている。）。
【０１６６】
反応性官能基を保護することによって、他の保護を受けていない反応性官能基を巻き込む反応は、保護された基に影響を与えずに行うことができる。保護基は、実質的に分子の残りに影響を与えずに、通常、続くステップにおいて除去することができる。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｔ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  １９９１）、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｔ．  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ；  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）を参照のこと。
【０１６７】
例えば、ヒドロキシ基は、例えば以下のようなエーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、保護することができる。ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル、またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３，−ＯＡｃ）。
【０１６８】
例えば、アルデヒドまたはケトン基は、アセタールまたはケタールとしてそれぞれ保護することができ、カルボニル基（Ｃ（＝Ｏ））は、例えば第一級アルコールとの反応によって、ジエーテル（Ｃ（ＯＲ）２）に変換される。アルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を使用して、加水分解によって容易に再生される。
【０１６９】
例えば、アミン基は、例えば以下のような、例えば、アミド（−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ）として保護することができる。メチルアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５ＮＨＣｂｚ）；ｔ−ブトキシアミド（ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨＢｏｃ）として；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５ＮＨＢｏｃ）、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨＦｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨＮｖｏｃ）、として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨＴｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨＴｒｏｃ）として、アリルオキシ基アミド（−ＮＨＡｌｌｏｃ）として、２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨＰｓｅｃ）として；または、適切な事例（例えば、環状アミン）においてニトロキシド基として。
【０１７０】
例えば、カルボン酸基は、例えば、以下のようなエステルまたはアミドとして保護することができる。ベンジルエステル；ｔ−ブチルエステル；メチルエステル；またはメチルアミド。
【０１７１】
例えば、チオール基は、例えば以下のようなチオエーテル（−ＳＲ）として保護することができる。ベンジルチオエーテル；またはアセトアミドメチルエーテル（−ＳＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）。
医薬品組成物
【０１７２】
本発明の１種または複数の化合物は、単独で、または、本明細書において記載される疾患または症状を治療または改善する用量で、適切な担体または賦形剤と混合される医薬品組成物において、哺乳動物に投与することができる。これらの化合物の混合物はまた、単純な混合物として、または適切な製剤化された医薬品組成物において、患者に投与することができる。例えば、本発明の一態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、鏡像異性体または立体異性体；および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬品組成物に関する。
【０１７３】
本出願の化合物の製剤および投与の技法は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  ｌａｔｅｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎなどの当業者に周知の参考文献に見出すことができる。
【０１７４】
好適な投与経路は、例えば、経口、涙、直腸、口腔粘膜、局所、または腸の投与；筋肉内、、皮下、髄内の注入、ならびに鞘内、直接的脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注入を包含する非経口の送達を含むことができる。
【０１７５】
代替として、全身的な方式ではなく局所的に、例えば、しばしばデポーまたは徐放性製剤において、直接浮腫部位への化合物の注入経由で、化合物を投与してもよい。
【０１７６】
さらに、標的ドラッグデリバリーシステムで、例えば、内皮細胞特異抗体で被覆したリポソームで化合物を投与してもよい。
【０１７７】
本発明の医薬品組成物は、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、細粉化、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥法の手段によって製造することができる。
【０１７８】
したがって、本発明による使用のための医薬品組成物は、従来の方式で、薬学的に使用することができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用して、製剤化することができる。適当な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１７９】
注入に関して、本発明の薬剤は、水溶液中で、好ましくはハンクス溶液、リンゲル液、または生理的塩類緩衝剤などの生理学的に適合する緩衝剤中で製剤化することができる。口腔粘膜の投与に関して、浸透剤は、浸透すべき障壁に適切な製剤において使用される。そのような浸透剤は一般に当業界で知られている。
【０１８０】
経口投与に関して、化合物は、当業界で周知の薬学的に許容される担体と活性化合物を合わせることにより容易に製剤化することができる。そのような担体は、治療される患者による経口摂取のための、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして、本発明の化合物を製剤化するのを可能にする。経口使用のための医薬品調製物は、錠剤または糖衣錠核を得るために、所望の場合の適切な助剤を添加した後に、固体賦形剤と活性化合物を合わせること、場合によって、結果として得られた混合物を粉砕すること、および顆粒剤の混合物を加工することにより得ることができる。好適な賦形剤は、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトール；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物を包含する糖などの充填剤を含む。所望の場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加することができる。
【０１８１】
糖衣錠核は、適切な被覆で提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含んでもよい、濃厚糖液を用いることができる。識別のため、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴づけるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠被覆に添加することができる。
【０１８２】
経口的に使用することができる医薬品調製物は、ゼラチン製押し出しカプセル剤（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤で製造された軟質、密封カプセルを含む。押し出しカプセル剤は、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および、場合によって、安定剤との混合物中に含むことができる。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポリエチレングリコールなどの適切な液体中で溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０１８３】
口腔内投与に関して、組成物は、従来の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
【０１８４】
吸入による投与に関して、本発明による使用のための化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して加圧パックまたはネブライザーからエアゾルスプレー組成の形態で好都合に送達される。加圧エアゾールの場合には、用量単位が、計量された量を送達するために弁を提供することにより決定されてもよい。吸入器または注入器で使用するための、例えば、ゼラチンのカプセル剤およびカートリッジは、化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有して、製剤化されてもよい。
【０１８５】
本化合物は、注入、例えば、大量注射、持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注入のための製剤は、単位剤形で、例えばアンプル中で、または防腐剤を添加した多重用量容器で、提示されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳剤のような形態をとってもよく、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含んでいてもよい。
【０１８６】
非経口投与のための医薬品製剤は、水溶性の形態で活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注入懸濁液として調製されてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性注入懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘性を高める物質を含んでいてもよい。場合によって、懸濁液がまた、高濃度溶液の調製物を可能にするために化合物の溶解性を高める、適切な安定剤または薬剤を含んでいてもよい。
【０１８７】
代替として、活性成分は、適切なビヒクル、例えば、滅菌発熱性物質除去水を用いる使用の前に、再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１８８】
本化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸の組成物に製剤化されてもよい。
【０１８９】
先に記載された製剤に加えて、本化合物はまた、デポー調製物として製剤化されてもよい。そのような長く作用する製剤は、移植（例えば、皮下にまたは筋肉内に）によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって本化合物は、例えば、適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶誘導体（例えば、難溶塩として）として製剤化されてもよい。
【０１９０】
代替として、疎水性医薬化合物のための他の送達系が使用されてもよい。リポソームおよび乳剤は、疎水性薬物のための送達媒体または担体の例である。ジメチルスルホキシドｄｉｍｅｔｈｙｓｕｌｆｏｘｉｄｅなどの特定の有機溶媒も使用されてもよい。さらに、本化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半浸透性マトリックスなどの徐放性システムを使用して送達されてもよい。様々な徐放性物質が確立されており、当業者に周知である。徐放性カプセルは、それらの化学的性質に応じて、数週間から最大１００日を超えて化合物を放出する。治療薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の戦略が使用されてもよい。
【０１９１】
医薬品組成物はまた、適切な固体もしくはゲル相担体、または賦形剤を含んでいてよい。そのような担体または賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーを含むが、これらに限定されない。
治療の方法
【０１９２】
ＣＫ１およびそのサブタイプ、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路、および／またはＴＧＦβ経路の活性を調整する方法が本明細書において提供される。また、その経過がＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路、および／またはＴＧＦβ経路の活性の調整により、影響を受け得る、症状および疾患を治療または阻止する方法が本明細書において提供される。そのような方法は、通常、治療有効量の本発明の化合物または組成物をその必要性のある対象に投与することを含む。
【０１９３】
また、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３などのＰＩＭ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路、および／またはＰｇｐの活性を調整する方法が本明細書において提供される。また、その経過がＰＩＭ１、ＰＩＭ２またはＰＩＭ３などのＰＩＭ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路、および／またはＰｇｐの活性の調整により、影響を受け得る、症状および疾患を治療または阻止する方法が本明細書において提供される。そのような方法は、通常、治療有効量の本発明の化合物または組成物をその必要性のある対象に投与することを含む。
【０１９４】
癌、炎症、および炎症性疾患（例えば、骨関節炎および関節リウマチ）、および神経学的症状（例えば、アルツハイマー病）および神経変性などの各種疾患は、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬の投与によって治療することができる。骨粗鬆症および骨形成、を含む骨関連の疾患および症状はまた、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬の投与によって治療することができる。骨修復は、ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬の投与によって容易にすることができる。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬の投与によって治療することができる追加の症状は、低血糖症、メタボリック症候群および糖尿病を含む。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬はまた、細胞死（例えば癌細胞の細胞死の速度を高める）に影響を及ぼすのに有用である。ＣＫ１（例えば、ＣＫ１γ）、ＣＫ２、Ｗｎｔ経路および／またはＴＧＦβ経路の調整薬はまた、異常な胚発育の治療または予防に有用である。
【０１９５】
増加したＣＫ１γが特定の癌に関連することが見出されたという事実に少なくとも基づいて、対象の癌を治療する方法は、ＣＫ１γを阻害する治療有効量の化合物をその必要性のある対象に投与することを含む。ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＩＭ３、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、および／またはｍＴＯＲ経路がまた、特定の癌に関連することが見出された。したがって、ＰＩＭ１および／またはＰＩＭ２および／またはＰＩＭ３を阻害する治療有効量の化合物をその必要性のある対象に投与することを含む癌を治療する方法が、本明細書において提供される。
【０１９６】
ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、およびＰＩＭ３はまた、薬物流出および薬物耐性を調節することができる、分解から防御するＰｇｐに関連する。したがって、薬物、化合物または物質に対する耐性を停止する、別の薬物、化合物または物質と組み合わせて、ＰＩＭ１および／またはＰＩＭ２および／またはＰＩＭ３を阻害する治療有効量の化合物をその必要性のある対象に投与することを含む悪性腫瘍を治療する方法が本明細書において提供される。
【０１９７】
本明細書において記載された化合物は、一般に細胞増殖を調整するために使用することができる。したがって、治療することができる疾患は、良性細胞成長および悪性細胞成長などの過度増殖の疾患を含む。
【０１９８】
治療することができる例示の癌は、白血病、例えば、急性リンパ様白血病、骨髄性白血病、結腸直腸癌および肝細胞癌などの癌腫を含む。他の癌は、急性リンパ性白血病；急性リンパ性白血病；急性骨髄白血病；急性骨髄白血病；副腎皮質癌、副腎皮質癌；ＡＩＤＳ関連癌；ＡＩＤＳ関連リンパ腫；肛門癌；星状細胞腫、小児期小脳；星状細胞腫、小児期大脳；基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）参照；胆管癌、肝外；膀胱癌；膀胱癌；骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫；脳腫瘍；脳腫瘍、脳幹神経膠腫；脳腫瘍、小脳星細胞腫；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；脳腫瘍、上衣腫；脳腫瘍、髄芽細胞腫；脳腫瘍、テント上の未分化神経外胚薬腫瘍；脳腫瘍、視覚伝導路および視床下部神経膠腫；脳腫瘍；乳癌；乳癌および妊娠；乳癌；乳癌、オス；気管支腺腫／類癌腫；バーキットリンパ腫；カルチノイド腫瘍；カルチノイド腫瘍、胃腸；原発巣不明の癌腫；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星細胞腫；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫；子宮頸癌；小児癌；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性障害；結腸癌；結腸直腸癌；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびセザール症候群参照；子宮内膜癌；上衣腫；食道癌；食道癌；腫瘍のＥｗｉｎｇファミリー；頭外胚細胞腫；性腺外胚細胞腫；肝臓外胆管癌；眼癌、眼球内黒色腫；眼癌、網膜芽細胞腫；胆嚢癌；胃（腹部）癌；胃（腹部）癌；消化管カルチノイド腫瘍；胚細胞腫、頭外；胚細胞腫、性腺外；卵巣胚細胞腫；栄養膜腫瘍；神経膠腫；神経膠腫、小児期脳幹；神経膠腫、小児期大脳星状細胞腫；神経膠腫、小児期視覚伝導路および視床下部；毛様細胞性白血病；頭頸部癌；血液（血）癌、肝細胞性（肝臓）癌、成体（原発性）；肝細胞性（肝臓）癌、小児期（原発性）；ホジキンリンパ腫；ホジキンリンパ腫；妊娠間ホジキンリンパ腫；下咽頭癌；視床下部および視神経膠腫；眼球内黒色腫；島細胞癌腫（内分泌膵）；カポジ肉腫；腎臓（腎細胞）癌；腎癌；喉頭癌；喉頭癌；白血病、急性リンパ芽球；白血病、急性リンパ芽球；白血病、急性脊髄性；白血病、急性脊髄性；白血病、緩性リンパ球；白血病；骨髄性緩性；白血病、毛様細胞；唇および口腔癌；肝臓癌、成体（原発性）；肝臓癌、小児期（原発性）；肺癌、非小細胞；肺癌、小細胞；リンパ腫、ＡＩＤＳ関連；リンパ腫、バーキット；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞、菌状息肉腫およびセザール症候群参照；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、ホジキン；リンパ腫、妊娠間ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、非ホジキン；リンパ腫、妊娠間非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ；骨／骨肉腫の悪性線維性組織球腫；髄芽細胞腫；黒色腫；黒色腫、眼内（眼）；メルケル細胞癌；悪性中皮腫、成人；中皮腫；原発不明転移性扁平上皮性頸部癌；多発性内分泌腺腫症；多発性骨髄腫／形質細胞新生物菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄異形成／骨髄増殖性疾患；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、成体急性；骨髄性白血病、小児期急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性障害、慢性；鼻腔および副鼻腔癌；鼻咽腔癌；鼻咽腔癌；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫；非ホジキンリンパ腫；妊娠間非ホジキンリンパ腫；非小細胞肺癌；口腔癌；口腔癌、唇および；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球症；卵巣癌；卵巣上皮癌；卵巣胚細胞腫；低悪性度卵巣腫瘍；膵臓癌；膵島細胞；副鼻腔および鼻腔癌；副甲状腺癌；陰茎癌；クロム親和性細胞腫；松果体芽細胞腫およびテント上の未分化神経外胚薬腫瘍；下垂体部腫瘍；形質細胞新生物／多発性骨髄腫；肺胸膜芽細胞腫；妊娠および乳癌；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；前立腺癌；直腸癌；腎細胞（腎臓）癌；腎細胞（腎臓）癌；腎盂、移行細胞癌；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫；唾液腺癌；唾液腺癌；肉腫、Ｅｗｉｎｇの腫瘍ファミリー；肉腫、カポジ；肉腫、軟質組織；肉腫、軟質組織；肉腫、子宮；セザール症候群；皮膚癌（非黒色腫）；皮膚癌；皮膚癌（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺癌；小腸癌；軟部組織肉腫；軟部組織肉腫；扁平上皮癌、皮膚癌（非黒色腫）参照；原発不明扁平上皮性頸部癌、転移性；腹部（胃）癌；腹部（胃）癌；テント上の未分化神経外胚薬腫瘍；Ｔ細胞性リンパ腫、皮膚、菌状息肉腫およびセザール症候群参照；精巣癌；胸腺腫；胸腺腫および胸腺癌；甲状腺癌；甲状腺癌；腎盂および尿管移行上皮癌；栄養膜腫瘍、懐胎；未知の原発性部位の癌腫；未知の原発性部位の癌；小児期の異常癌；尿管および腎盤、移行細胞癌；尿道癌；子宮癌、子宮内膜；子宮肉腫；膣癌；視覚伝導路および視床下部神経膠腫；外陰癌；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；ウィルムス腫瘍；および女性の癌を含む。
【０１９９】
治療することができる神経疾患は、癲癇、統合失調症、双極性障害または他の心理学および／または精神障害、神経病変、骨格筋衰退、および神経変性疾患、例えば、神経変性疾患を含む。例示の神経変性疾患は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびパーキンソン病を含む。別のクラスの神経変性疾患は、ポリグルタミンの凝集によって少なくとも一部引き起こされる疾患を含む。この種類の疾患は、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡまたはケネディ病）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、脊髄小脳失調１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳失調２（ＳＣＡ２）、マカド・ジョセフ病（ＭＪＤ；ＳＣＡ３）、脊髄小脳失調６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳失調７（ＳＣＡ７）、および脊髄小脳失調１２（ＳＣＡ１２）を含む。
【０２００】
Ｗｎｔ経路、ＴＧＦβ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ｍＴＯＲ経路、Ｐｇｐ変調、ＣＫ１、ＣＫ１γ、ＣＫ２、またはＰＩＭが役割を果たす他の疾患は、本明細書において記載される化合物および方法を使用して治療または予防することができる。
用量
【０２０１】
本明細書において使用される場合、「治療有効量」または「治療有効用量」は、症状の進行を完全にまたは部分的に阻害するかまたは症状の１種または複数の症候を少なくとも部分的に緩和する本発明の化合物または２以上のそのような化合物の組み合わせの量である。治療有効量はまた、予防的に有効な量であり得る。治療上有効な量は、患者の体格および性別、治療される症状、症状の重症度および求められる結果に依存する。所与の患者に関して、治療有効量は、当業界で公知の方法によって決定することができる。
【０２０２】
治療有効用量は、患者の症候の回復をもたらす化合物の量を指す。そのような化合物の毒性および治療有効性は、例えば、最大耐用量（ＭＴＤ）およびＥＤ５０（５０％最大反応に対する有効用量）を決定するための、細胞培養または実験動物の標準医薬品手順によって、求めることができる。毒性と治療効果の間の用量比は、治療指数であり、それは、ＭＴＤとＥＤ５０の間の比率として表すことができる。これらの細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータを、ヒトで使用される用量の範囲を定式化するのに使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性がほとんどまたはまったくないＥＤ５０を含む、血中濃度のある範囲内に存在する。用量は、使用される剤形および使用される投与経路に依存して、この範囲内に変動し得る。個々の医師は、患者の症状を考慮して、投与および用量の正確な製剤、経路を選択することができる。急性発症の治療において、ＭＴＤに近い急性ボーラスまたは浸剤の投与は、急速な反応を得るために必要となり得る。
【０２０３】
投薬量および間隔は、ＣＫ１、ＣＫ１γ、ＣＫ２、Ｐｉｍ１−３、Ｗｎｔ経路、ＴＧＦβ経路、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、ｍＴＯＲ経路、またはＰｇｐ調整作用または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿レベルを与えるために個々に調節することができる。ＭＥＣは各化合物に対して変動するが、インビトロデータから見積もることができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投与量は、個々の特徴および投与経路に依存する。ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイは、血漿中濃度を求めるために使用することができる。
【０２０４】
投薬間隔もＭＥＣ値を使用して求めることができる。症候の所望の回復が達成されるまで、１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、最も好ましくは５０〜９０％の時間、ＭＥＣを超える血漿レベルを維持するレジメンを使用して、化合物は投与されるべきである。局所投与または選択的な取り込みの事例においては、薬物の有効な局所濃度は血漿中濃度と関係しなくてもよい。
【０２０５】
投与される組成物の量は、当然、治療されている対象、対象の体重、病気の重症度、投与の方式および処方する医師の判断に依存する。
キット
【０２０６】
本発明の化合物および組成物（例えば、式Ｉの化合物および組成物）は、所望の場合、活性成分を含有する１つまたは複数の単位剤形を含み得るパックまたはディスペンサ装置で提供することができる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含んでよい。パックまたはディスペンサ装置には、投与のための説明書が付随していてもよい。適合する医薬担体中で製剤化された本発明の化合物を含む組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、示された症状の治療に対して標識付けされていてもよい。使用のための説明書も提供することができる。
例証
【０２０７】
本発明はここで一般的に記載されているが、以下の実施例への参照によってより容易に理解され、これらは、単に、本発明の特定の態様および実施形態の例証を目的として包含されており、本発明を限定するようには意図されない。以下に描かれた幾何異性体は正確であると考えられるが、最終構造の帰属は、２−ＤＮＭＲ試験によって行われる。以下に述べられる例示の化合物はＺ幾何異性体であると考えられるが、Ｅ幾何異性体ならびにＥおよびＺ異性体の混合物も、本開示によって企図される。
【実施例】
【０２０８】
実施例１
【化３３】
2013515743.tif 000101
【０２０９】
（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）：１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｇ、８３９ｍｍｏｌ、１．０２当量）および１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（９７ｇ、８２１ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で３時間撹拌した。生成したメタノールを、ディーンスターク器具によって除去した。溶液を室温まで冷却した後、残りの揮発性物質を真空中で除去し、１３０ｇの粗生成物（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）を得た（１３０ｇ、理論上１４３ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８３（Ｍ＋１）．参照：ＷＯ２００６／００９７３４１Ａ１、ｐｇ６７．
実施例２
【化３４】
2013515743.tif 000102
【０２１０】
ナトリウム４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）：チオ尿素（６４．７ｇ、８５０ｍｍｏｌ、１．１３当量）、ナトリウムメタノラート（９５％、４０．５ｇ、７５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール中溶液（５００ｍＬ、１．５Ｍ）を、室温で３０分間撹拌した。（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシブタ−３−エン−２−オン（１）（１３０ｇ、７５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。粗のナトリウム４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）を、それ以上精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２０９（Ｍ＋１）．参照：ＷＯ２００６／００９７３４１Ａ１、ｐｇ６７．
実施例３
【化３５】
2013515743.tif 000103
【０２１１】
４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３）：ヨードメタン（１２８ｇ、９０２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ナトリウム４−（ジメトキシメチル）ピリミジン−２−チオラート（２）（１５６ｇ、７５１ｍｍｏｌ）の粗のメタノール中溶液（７００ｍＬ、１．１Ｍ）に、冷却用の氷水浴を用いて反応温度を２８℃未満に維持しながら慎重に加えた。結果として得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗の残渣を、短いシリカゲルパッドに通しジエチルエーテル（２００ｍＬ）を用いて洗浄して精製し、４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３）を褐色油状物として得た（５３．７ｇ、理論上１５０ｇ、３５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２０１（Ｍ＋１）．参照：ＷＯ２００６／００９７３４１Ａ１、ｐｇ６７．
実施例４
【化３６】
2013515743.tif 000104
【０２１２】
２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）：４−（ジメトキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（３）（５３．７ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を、１．２Ｎ水性ＨＣｌ（３００ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ、１．０当量）に慎重に加え、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、固体の重炭酸ナトリウムをゆっくり添加して中和した。粗の混合物をジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）を黄色固体として得た（１４．２ｇ、理論上４１．５ｇ、３４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ１５５（Ｍ＋１）．参照：ＷＯ２００６／００９７３４Ａ１、ｐｇ６７．
実施例５
【化３７】
2013515743.tif 000105
【０２１３】
（Ｚ）−５−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）：４０ｍＬの丸底バイアルに、２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（４）（７７１ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（５８６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびエタノール中のピペリジン（４００μＬ、４ｍｍｏｌ、０．８当量）（２０ｍＬ、０．２５Ｍ）を装填した。反応混合物を８０℃に加熱し、２０時間振盪した。結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって単離し、エタノール（１×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥し、（Ｚ）−５−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）を黄色固形物として得た（５５０ｍｇ、理論上８９８ｍｇ、６１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２５４（Ｍ＋１）．
実施例６
【化３８】
2013515743.tif 000106
【０２１４】
（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（６）：（Ｚ）−５−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５）（３．５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物（１００ｍＬ、０．１３Ｍ）を、オキソン（ｏｘｏｎｅ）（２５．８ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（１７５ｍＬ）中溶液で処理した。結果として得られた混合物を、室温で４８時間撹拌した。結果として得られた沈澱物を濾過し、水（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（６）を固形物として得た（２．４８ｇ、理論上３．９４ｇ、６３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１）．
実施例７
【化３９】
2013515743.tif 000107
【０２１５】
一般的置換手順１：２ドラムの丸底バイアルに、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（６）（２５ｍｇ、０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ、３．２当量）および適切なアミン（０．０８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した。反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、アセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いた逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した。
実施例８
【化４０】
2013515743.tif 000108
【０２１６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）ピペラジンを用いて調製した（１６．６ｍｇ、理論上３７．４ｍｇ、４４．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋１）．
実施例９
【化４１】
2013515743.tif 000109
【０２１７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１−（ｐ−トリル）ピペラジンを用いて調製した（１２．５ｍｇ、理論上３３．６ｍｇ、３７．２％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２．５（Ｍ＋１）．
実施例１０
【化４２】
2013515743.tif 000110
【０２１８】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびＮ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを用いて調製した（１３．７ｍｇ、理論上３０ｍｇ、４５．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４２．４（Ｍ＋１）．
実施例１１
【化４３】
2013515743.tif 000111
【０２１９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１−イソプロピルピペラジンを用いて調製した（１５．３ｍｇ、理論上２９．３ｍｇ、５２．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．４（Ｍ＋１）．
実施例１２
【化４４】
2013515743.tif 000112
【０２２０】
（Ｚ）−５−（（２−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて調製した（０．１ｍｇ、理論上２９．８ｍｇ、０．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３９．４（Ｍ＋１）．
実施例１３
【化４５】
2013515743.tif 000113
【０２２１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを用いて調製した（２５．７ｍｇ、理論上３２．４ｍｇ、７９．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６９．４（Ｍ＋１）．
実施例１４
【化４６】
2013515743.tif 000114
【０２２２】
（Ｚ）−メチル１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキシラートを、一般的置換手順、およびメチルピロリジン−２−カルボキシラートを用いて調製した（３．１ｍｇ、理論上２９．４ｍｇ、１０．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３５．４（Ｍ＋１）．
実施例１５
【化４７】
2013515743.tif 000115
【０２２３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−メチルピペラジンを用いて調製した（０．１ｍｇ、理論上２６．９ｍｇ、０．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．４（Ｍ＋１）．
実施例１６
【化４８】
2013515743.tif 000116
【０２２４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および４−（ピペリジン−４−イル）モルホリンを用いて調製した（１４．７ｍｇ、理論上３３ｍｇ、４４．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７６．４（Ｍ＋１）．
実施例１７
【化４９】
2013515743.tif 000117
【０２２５】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）カルバマートを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを用いて調製した（０．１ｍｇ、理論上３４．４ｍｇ、０．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９２．４（Ｍ＋１）．
実施例１８
【化５０】
2013515743.tif 000118
【０２２６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジンを用いて調製した（３．１ｍｇ、理論上３２．５ｍｇ、９．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７０．４（Ｍ＋１）．
実施例１９
【化５１】
2013515743.tif 000119
【０２２７】
（Ｚ）−５−（（２−モルホリノピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびモルホリンを用いて調製した（７．８ｍｇ、理論上２５．７ｍｇ、３０．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９３．３（Ｍ＋１）．
実施例２０
【化５２】
2013515743.tif 000120
【０２２８】
（Ｚ）−５−（（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびピペリジンを用いて調製した（８．９ｍｇ、理論上２５．５ｍｇ、３４．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９１．３（Ｍ＋１）．
実施例２１
【化５３】
2013515743.tif 000121
【０２２９】
（Ｚ）−５−（（２−（ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびピロリジンを用いて調製した（８．３ｍｇ、理論上２４．３ｍｇ、３４．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２７７．３（Ｍ＋１）．
実施例２２
【化５４】
2013515743.tif 000122
【０２３０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンを用いて調製した（９．３ｍｇ、理論上３１．６ｍｇ、２９．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６０．４（Ｍ＋１）．
実施例２３
【化５５】
2013515743.tif 000123
【０２３１】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを用いて調製した（６．７ｍｇ、理論上３４．４ｍｇ、１９．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９２．４（Ｍ＋１）．
実施例２４
【化５６】
2013515743.tif 000124
【０２３２】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを、一般的な置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを用いて調製した（５．１ｍｇ、理論上３５．７ｍｇ、１４．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０６．５（Ｍ＋１）．
実施例２５
【化５７】
2013515743.tif 000125
【０２３３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−モルホリノ−２−（ピペラジン−１−イル）エタノンを用いて調製した（１１．４ｍｇ、理論上３６．８ｍｇ、３１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１９．５（Ｍ＋１）．
実施例２６
【化５８】
2013515743.tif 000126
【０２３４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−フェニルピペラジンを用いて調製した（１１．３ｍｇ、理論上３２．３ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６８．４（Ｍ＋１）．
実施例２７
【化５９】
2013515743.tif 000127
【０２３５】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（フェネチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ−メチル−２−フェニルエタンアミンを用いて調製した。（８．３ｍｇ、理論上３０ｍｇ、２７．７％）ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４１．４（Ｍ＋１）．
実施例２８
【化６０】
2013515743.tif 000128
【０２３６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（ピリジン−４−イル）ピペラジンを用いて調製した（７ｍｇ、理論上３２．４ｍｇ、２１．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６９．４（Ｍ＋１）．
実施例２９
【化６１】
2013515743.tif 000129
【０２３７】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマートを用いて調製した（５．９ｍｇ、理論上３５．７ｍｇ、１６．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０６．５（Ｍ＋１）．
実施例３０
【化６２】
2013515743.tif 000130
【０２３８】
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）カルバマートを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバマートを用いて調製した（０．１ｍｇ、理論上３６．９ｍｇ、０．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２０．５（Ｍ＋１）．
実施例３１
【化６３】
2013515743.tif 000131
【０２３９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマートを用いて調製した。次いで、精製しｂｏｃ保護した物を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、メタノール中塩酸（５００μＬ、１．２５Ｍ）を用いて処理し、５０℃で１６時間振盪した。次いで、反応混合物を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮し、を得た（１．７ｍｇ、理論上２６．９ｍｇ、６．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．４（Ｍ＋１）．
実施例３２
【化６４】
2013515743.tif 000132
【０２４０】
一般的置換手順２：２ドラムの丸底バイアルに、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ、３．２当量）および適切なアミン（０．０８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した。反応混合物を１１０℃に加熱し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、アセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いた逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した。
実施例３３
【化６５】
2013515743.tif 000133
【０２４１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノンを用いて調製した（４．１ｍｇ、理論上３４．７ｍｇ、１１．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９６（Ｍ＋１）．
実施例３４
【化６６】
2013515743.tif 000134
【０２４２】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）−５−オキソピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｒ）−１−ベンジル−６−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−２−オンを用いて調製した（５．１ｍｇ、理論上３７．４ｍｇ、１３．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ＋１）．
実施例３５
【化６７】
2013515743.tif 000135
【０２４３】
（Ｚ）−Ｎ−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドを、一般的置換手順、およびＮ−エチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミドを用いて調製した（１２．１ｍｇ、理論上３１．８ｍｇ、３８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６２（Ｍ＋１）．
実施例３６
【化６８】
2013515743.tif 000136
【０２４４】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて調製した（１２．２ｍｇ、理論上２８．１ｍｇ、４３．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）．
実施例３７
【化６９】
2013515743.tif 000137
【０２４５】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンを用いて調製した（１．１ｍｇ、理論上２８．１ｍｇ、３．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）．
実施例３８
【化７０】
2013515743.tif 000138
【０２４６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および２−（ピペラジン−１−イル）エタノールを用いて調製した（４．４ｍｇ、理論上２９．５ｍｇ、１４．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３６（Ｍ＋１）．
実施例３９
【化７１】
2013515743.tif 000139
【０２４７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および２−（ピペラジン−１−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを用いて調製した（５．８ｍｇ，理論上３８．５ｍｇ，１５．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）．
実施例４０
【化７２】
2013515743.tif 000140
【０２４８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）ピペラジンを用いて調製した（４ｍｇ、理論上４１．７ｍｇ、９．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７４（Ｍ＋１）．
実施例４１
【化７３】
2013515743.tif 000141
【０２４９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて調製した（４．８ｍｇ、理論上３６．９ｍｇ、１３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２０（Ｍ＋１）．
実施例４２
【化７４】
2013515743.tif 000142
【０２５０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル）ピペラジンを用いて調製した（３．７ｍｇ、理論上３７．２ｍｇ、１０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２４（Ｍ＋１）．
実施例４３
【化７５】
2013515743.tif 000143
【０２５１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて調製した（３．８ｍｇ，理論上４４．３ｍｇ，８．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５０４（Ｍ＋１）．
実施例４４
【化７６】
2013515743.tif 000144
【０２５２】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンを用いて調製した（４．９ｍｇ、理論上３９．７ｍｇ、１２．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５２（Ｍ＋１）．
実施例４５
【化７７】
2013515743.tif 000145
【０２５３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（［１，１’−ビフェニル］−４−ｙｌ）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ピペラジンを用いて調製した（１．２ｍｇ、理論上３９ｍｇ、３．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）．
実施例４６
【化７８】
2013515743.tif 000146
【０２５４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（フラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびフラン−２−イル（ピペラジン−１−イル）メタノンを用いて調製した（６ｍｇ、理論上３３．９ｍｇ、１７．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８６（Ｍ＋１）．
実施例４７
【化７９】
2013515743.tif 000147
【０２５５】
（Ｚ）-５-（（２-（４-（（４-フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジン-１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（（４−フルオロフェニル）（フェニル）メチル）ピペラジンを用いて調製した（１４．４ｍｇ、理論上４１．８ｍｇ、３４．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７６（Ｍ＋１）．
実施例４８
【化８０】
2013515743.tif 000148
【０２５６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（ナフタレン−１−イル）ピペラジンを用いて調製した（６．２ｍｇ、理論上３６．７ｍｇ、１６．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋１）．
実施例４９
【化８１】
2013515743.tif 000149
【０２５７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ピペラジンを用いて調製した（１０．４ｍｇ、理論上３９ｍｇ、２６．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４４（Ｍ＋１）．
実施例５０
【化８２】
2013515743.tif 000150
【０２５８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピペラジンを用いて調製した（５．２ｍｇ、理論上３９．６ｍｇ、１３．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）．
実施例５１
【化８３】
2013515743.tif 000151
【０２５９】
（Ｚ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１，２−ジカルボラートを、一般的な置換手順、および１−ｔｅｒｔ−ブチル２ーメチルピペラジン−１，２−ジカルボラート（２．８ｍｇ、理論上３９．６ｍｇ、７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）．
実施例５２
【化８４】
2013515743.tif 000152
【０２６０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および（１−ベンジルピペラジン−２−イル）メタノールを用いて調製した（１．７ｍｇ、理論上３６．２ｍｇ、４．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）．
実施例５３
【化８５】
2013515743.tif 000153
【０２６１】
（Ｚ）−５−（（２−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１，４−ジアゼパン−５−オンを用いて調製した（１．１ｍｇ、理論上２８．１ｍｇ、３．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）．
実施例５４
【化８６】
2013515743.tif 000154
【０２６２】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピペラジンを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３６（Ｍ（３．３ｍｇ、理論上３８．３ｍｇ、８．６％）＋１）．
実施例５５
【化８７】
2013515743.tif 000155
【０２６３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−シクロヘキシルピペラジンを用いて調製した（１０．７ｍｇ、理論上３２．９ｍｇ、３２．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋１）．
実施例５６
【化８８】
2013515743.tif 000156
【０２６４】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびＮ−メチル−３−（ピペリジン−１−イル）プロパノ−１−アミンを用いて調製した（１０．２ｍｇ、理論上３１．８ｍｇ、３２．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６２（Ｍ＋１）．
実施例５７
【化８９】
2013515743.tif 000157
【０２６５】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）ピペラジンを用いて調製した（７．３ｍｇ、理論上４２．３ｍｇ、１７．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３（Ｍ＋１）．
実施例５８
【化９０】
2013515743.tif 000158
【０２６６】
（Ｚ）−１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを、一般的置換手順およびＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−カルボキサミドを用いて調製した（１０．８ｍｇ，理論上３９．７ｍｇ，２７．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７８（Ｍ＋１）．
実施例５９
【化９１】
2013515743.tif 000159
【０２６７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（４−メチルピペラジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノンを用いて調製した（５．５ｍｇ、理論上４３．８ｍｇ、１２．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１７（Ｍ＋１）．
実施例６０
【化９２】
2013515743.tif 000160
【０２６８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジンを用いて調製した（１２．４ｍｇ、理論上４０．９ｍｇ、３０．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８９（Ｍ＋１）．
実施例６１
【化９３】
2013515743.tif 000161
【０２６９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して調製した（５ｍｇ、理論上３５．１ｍｇ、１４．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４（Ｍ＋１）．
実施例６２
【化９４】
2013515743.tif 000162
【０２７０】
（Ｚ）−１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルを、一般的置換手順、およびピペリジン−４−カルボニトリルを用いて調製した（７．５ｍｇ、理論上３３．２ｍｇ、２２．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１６（Ｍ＋１）．
実施例６３
【化９５】
2013515743.tif 000163
【０２７１】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および２−（メチルアミノ）−１−フェニルエタノールを用いて調製した（１０．８ｍｇ、理論上３７．５ｍｇ、２８．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５７（Ｍ＋１）．
実施例６４
【化９６】
2013515743.tif 000164
【０２７２】
一般的置換手順３：２ドラムの丸底バイアルに、（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン、ＤＭＳＯ（２ｍＬ、０．０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．１当量）および適切なアミン（０．１７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した。反応混合物を１００℃に加熱し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去した。次いで、粗製物にＤＣＥ２ｍＬおよび５００μＬのＴＦＡを装填し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、アセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いた逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した。
実施例６５
【化９７】
2013515743.tif 000165
【０２７３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマートを用いて調製した（４９ｍｇ、理論上５５．９ｍｇ、８８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）．
実施例６６
【化９８】
2013515743.tif 000166
【０２７４】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した（２．３ｍｇ、理論上５５．９ｍｇ、４．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０（Ｍ＋１）．
実施例６７
【化９９】
2013515743.tif 000167
【０２７５】
（Ｚ）−５−（（２−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般の置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを使用して調製した（１．５ｍｇ、理論上５３．４ｍｇ、２．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１）．
実施例６８
【化１００】
2013515743.tif 000168
【０２７６】
（Ｚ）−５−（（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを用いて調製した（１７．７ｍｇ、理論上５１ｍｇ、３４．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）．
実施例６９
【化１０１】
2013515743.tif 000169
【０２７７】
（Ｚ）−５−（（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを用いて調製した（１５．２ｍｇ、理論上５３．４ｍｇ、２８．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１）．
実施例７０
【化１０２】
2013515743.tif 000170
【０２７８】
（Ｚ）−５−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバマートを用いて調製した（１６．５ｍｇ、理論上５１ｍｇ、３２．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９２（Ｍ＋１）．
実施例７１
【化１０３】
2013515743.tif 000171
【０２７９】
（Ｚ）−５−（（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびｔｅｒｔブチルピペリジン−３−イルカルバマートを用いて調製した（１６．９ｍｇ、理論上２９．８ｍｇ、５３．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６（Ｍ＋１）．
実施例７２
（Ｚ）−５−（（６−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１０４】
2013515743.tif 000172
【０２８０】
２５ｍＬの丸底フラスコに、２−メトキシエタノール（５７μＬ、１当量）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）を装填した。油中６０％のＮａＨ（２１ｍｇ、１．１当量）を、アルゴン下で０℃で加えた。反応混合物を、−５℃で５分間および室温で１時間１５分撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解した２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（１５０ｍｇ、１当量）を、−７８℃で５分にわたって加えた。反応混合物を−７８℃から０℃まで温め、４時間撹拌した。３時間（１５℃）後のＬＣ−ＭＳは、１．５７分および１．６７分（Ｍ＋１＝２４７＆２４９）で、所望の質量を有する２つのピーク（２：１の割合）を示した。反応混合物を１、０％のＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いて０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、メチル２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートおよびメチル６−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラートの粗の混合物１６１ｍｇが得られた。これをフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲル（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から７：３）で部分的に分離した。
Ｆ１：４７ｍｇの純粋な所望の６−アルコキシ異性体（２６％、理論上１７９ｍｇ）
Ｆ２：１９．３ｍｇの異性体の混合物（１１％）
Ｆ３：２８．８ｍｇの純粋な望まれない２−アルコキシ異性体（１６％）
【化１０５】
2013515743.tif 000173
【０２８１】
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルボキシラート［ＳＡＤ１０５−０４７Ｆ１］（４５ｍｇ、１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を装填した。１ＭＤＩＢＩＡＬ−Ｈ（０．２ｍＬ、１．１当量）を、アルゴン下で−７８℃で２分にわたって加えた。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌したが、ＬＣ−ＭＳはなお多くの出発物質を示した。追加の１ＭＤＩＢＩＡＬ−Ｈ（０．２７ｍＬ、１．４当量）をアルゴン下で−７８℃で２分にわたって加え、０．５時間後にＬＣ−ＭＳが、１．２０分（Ｍ＋１＝２１７、Ｍ＋１＋ＭｅＯＨ＝２４９）のほぼ１つのピークを除いて出発物質が無くなったことを示した。反応混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を用いてクエンチした。反応混合物を室温に温め、次いで溶媒を減圧下で濃縮した。残渣を１０％ＮＨ４Ｃｌ（４ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮し、４１．９ｍｇの粗の２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルバルデヒドが黄色油状物として得られ、それ以上精製せずに次のステップで用いた（ＨＮＭＲδ：９．９１（ｓ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；４．５９−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）．
【化１０６】
2013515743.tif 000174
【０２８２】
粗の２−クロロ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（ｓａｄ１０５−０５２，４１．９ｍｇ）を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン−ジオン（２１．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（３９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬバイアルに加えた。反応混合物を８０℃で１５．５時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは、２．１８分（Ｍ＋１＝４５６）で所望の質量を有するピークを示した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、８５．７ｍｇの褐色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から６：４から１：１）によって精製し、１１．５ｍｇの純粋な（Ｚ）−５−（（６−（２−メトキシエトキシ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）ｍエチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色固形物として得た（２ステップで１３．９％、理論上８３ｍｇ）。
実施例７３
（Ｚ）−５−（（６−メトキシ−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１０７】
2013515743.tif 000175
【０２８３】
４０ｍＬの丸底バイアルに、メタノール（アセトニトリル１ｍＬ中２００μＬのＭｅＯＨのうち１２０μＬ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、１当量）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（１００ｍｇ、１当量）およびアセトニトリル（２ｍＬ）を装填した。反応混合物を室温で２．５時間振盪したが、ＬＣ−ＭＳは出発物質のみを示した。次いで、反応混合物を８５℃で１時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは、少量の所望の生成物（１．５１分およびＭ＋１＝２０３）の形成を示した。メタノール（０．２００ｍＬ、１０当量）を加え、反応混合物を８５℃で１５時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは、１．５３分にＵＶおよびＭＳほぼ１つのピーク、および微量のビス−メトキシピリミジンを示した。固形の沈澱物を濾過し、濾液を蒸発させ、粗の所望の生成物８９ｍｇ（９１％粗収率、理論上９８ｍｇ）を得た。ＨＮＭＲは、所望の生成物およびビス−メトキシピリミジン副成物（Ｍ＋１＝１９９）の１１：１混合物を示した。物質はそれ以上精製せずに次のステップで用いた。
【化１０８】
2013515743.tif 000176
【０２８４】
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシラート［ｓａｄ１０５−０５５粗製］（７４ｍｇ、１当量）をアルゴン下で装填した。ジクロロメタン（０．７３ｍＬ、２当量）中の１ＭＤＩＢＩＡＬ−Ｈを５分にわたって加え、反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。０．５時間後、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。反応を、メタノール（０．５ｍＬ）および次いで１０％ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチした。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を１０％ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗の生成物２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒドをオレンジ色の油状物として得た（６３ｍｇ、理論上７６ｍｇ、１２１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２０５．０：（Ｍ＋１＋ＭｅＯＨ、メタノールを含むヘミアセタール）。若干の過剰に還元されたアルコールも、粗物質中に観察された（２．１７分、Ｍ＋１＝１７５）。粗のアルデヒドは、それ以上精製せずに次のステップで直接用いた。
【化１０９】
2013515743.tif 000177
【０２８５】
粗の２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルバルデヒドを、エタノール（２ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン−ジオン（４２．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（７０．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む１０ｍＬのバイアルに加えた。混合物を、８０℃で４５時間および９０℃で１５時間振盪すると、沈澱が生じた。溶液のＬＣ−ＭＳは、（Ｍ＋１＝４１２）にいくらかの生成物を、また（Ｍ＋１＝４３０）にいくらかの中間体を示した。所望の生成物は溶液から析出し（ｃｒａｓｈｅｄ  ｏｕｔ）、溶液のＬＣ−ＭＳは、反応の変換をうまく反映していない。毛細管ピペットを用いてガラスウールのパッドに通して、黄色固形物を濾過し、固形物をＥｔＯＨ（４×０．５ｍＬ）ですすいだ。エタノール濾液には若干の所望の生成物が含まれた。固形物をＣＨ２Ｃｌ２中に再度溶解し、不溶性固形物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、２０ｍｇの所望の生成物（Ｚ）−５−（（６−メトキシ−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（純度９７．３％）を得た。不溶性固形物は、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、さらに１３．４ｍｇの所望の生成物（計３３．４ｍｇ、理論上１５０ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）．
実施例７４
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１１０】
2013515743.tif 000178
【０２８６】
４０ｍＬの丸底バイアルに、２ークロロイソニコチン酸メチル（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（２０５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）を装填した。トルエン（３ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加え、続いて炭酸カリウム（４０３ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１００℃で１８時間振盪した。１８時後のＬＣ−ＭＳは、１．６８分に所望の質量（Ｍ＋１＝３１２）を持つピークを示し、クロロピリジン出発物質（Ｍ＋１＝１７２）が同時溶出した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。粗の混合物を、シリカゲル（１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）で精製し、所望の生成物を白色結晶として得た（２７ｍｇ、理論上６７ｍｇ、４０％）。
【化１１１】
2013515743.tif 000179
【０２８７】
２５ｍＬの丸底フラスコに、メチル２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）イソニコチナート（２７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，１当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を装填した。ＣＨ２Ｃｌ２（１３０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）中の１ＭＤＩＢＡＬーＨを、アルゴン下で−７８℃で２分にわたって加えた。反応混合物を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチした。粗の混合物のＬＣ−ＭＳは、アルコール（１．２１分、Ｍ＋１＝２８４）と、メタノールとのヘミアセタールとしてのアルデヒド（１．３８分、Ｍ＋１＋ＭｅＯＨ＝３１４．３）との、１：１混合物を示した。粗のアルデヒドは、それ以上精製せずに次のステップで直接用いた。
【化１１２】
2013515743.tif 000180
【０２８８】
粗の２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）イソニコチンアルデヒド［ｓａｄ１０５−０８０］を、エタノール（１ｍＬ）に溶解し、チアゾリジン−ジオン（１０．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬバイアルに加えた。反応混合物を９０℃で１９．５時間振盪した。ＬＣ−ＭＳは、１．７８分に所望の質量（Ｍ＋１＝３８１）を有する新規のピークを示した。その反応を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から４：６）によって精製し、１０．１ｍｇの（Ｚ）−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを黄色固形物として得た（２ステップで３０％、理論上３３．１ｍｇ）。黄色固形物を、高温のＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。冷却すると黄色固形物が沈殿し、これをガラスウールのパッドに通して濾過し、エタノール０．２５ｍＬで洗浄した。固形物をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解し、減圧下で濃縮し、１．７ｍｇの表題物質を得た。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：（Ｍ＋１＝３８１）．
実施例７５
（Ｚ）−５−（（６−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンの合成
【化１１３】
2013515743.tif 000181
【０２８９】
４０ｍＬの丸底バイアルに、チアゾリジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）および６−ブロモピコリンアルデヒド（４７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）を装填した。トルエン（５ｍＬ、０．５Ｍ）、氷酢酸（２２μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびピペリジン（２５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、バイアルをアルゴンでパージした。混合物を１２５℃で１６時間振盪した。結果として得られた固形物を濾過によって集め、次いでアセトン（３×５ｍＬ）で洗浄した。固形物を減圧下で乾燥し、（Ｚ）−５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを得た（４３９ｍｇ，理路上７３１ｍｇ，６０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：２８６（Ｍ＋１）．
【化１１４】
2013515743.tif 000182
【０２９０】
８ｍＬの丸底バイアルに、１−（ｐ−トリル）ピペラジン（５６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．３Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１０５μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ、２当量）、（Ｚ）−５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（９１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，１当量）を装填し、バイアルをアルゴンでパージした。混合物を１１０℃で４８時間振盪した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し戻し、合わせた有機層を、ｘｘｘで乾燥し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の残渣を得た。オレンジ色の残渣をエーテル（３×１５ｍＬ）で研和し、（Ｚ）−５−（（６−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンをオレンジ色の固形物として得た（６５ｍｇ、理論上１２２ｍｇ、５３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）．
実施例７６
【化１１５】
2013515743.tif 000183
【０２９１】
（Ｚ）−５−（（６−（メチル（フェネチル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン：８ｍＬの丸底バイアルに、Ｎ−メチル−２−フェニルエタンアミン（４３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．３Ｍ）、ＤｉＰＥＡ（１０５μＬ、０．６３６ｍｍｏｌ、２当量）、（Ｚ）−５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（９１ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，１当量）を装填し、バイアルをアルゴンでパージした。混合物を１１０℃で４８時間振盪した。次いで、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）の間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し戻し、合わせた有機層を、ｘｘｘで乾燥し、減圧下で濃縮し、オレンジ色の残渣を得た。オレンジ色の残渣をエーテル（３×１５ｍＬ）で研和し、（Ｚ）−５−（（６−（メチル（フェネチル）アミノ）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンをオレンジ色のフィルムとして得た（２．６ｍｇ、理論上１７５ｍｇ、５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋１）．
実施例７７
アミノ類似体の調製のための一般手順１
【化１１６】
2013515743.tif 000184
【０２９２】
２ｍＬＴＨＦ中の２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次いで反応物は０℃に冷却した。次いで、適切なアミン（１当量、０．９６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ中溶液を、反応混合物にゆっくり添加した。反応混合物は２時間振盪し、次いで減圧下で濃縮した。明るい黄色の粗生成物を得た。これはさらに精製をしないで使用した。
【０２９３】
明るい黄色の粗生成物（１当量）をＤＣＭ（２ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物は−７０℃に冷却し、１ＭＤＩＢＡＬＨ（１８０μＬ、１．１当量）で滴下して処理し、２時間撹拌した。さらにＤＩＢＡＬＨ１００μＬを滴下して加え、さらに３時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え反応をクエンチした。次いで、室温に反応混合物を暖め、水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の間で分配した。ＤＣＭ層を集め減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって５０％〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて所望のアルデヒドを得た。
【０２９４】
アルデヒドは、２ｍＬのＥｔＯＨ中チアゾリジン−２，４−ジオン（１当量）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（１．１当量）を用いて処理した。次いで、反応混合物を８５℃に１６時間加熱し、次いで、９５℃に２４時間さらに加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅクロマトグラフィーによって１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用して精製し、最終のアミノ類似体が得られた。
実施例７８
【化１１７】
2013515743.tif 000185
【０２９５】
（Ｚ）−５−（（６−（メチル（フェネチル）アミノ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、アミノ類似体の調製のための一般手順１、およびＮ−メチル−２−フェニルエタンアミンを用いて調製した（４．２ｍｇ、理論上９０ｍｇ、３ステップで５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）．
実施例７９
【化１１８】
2013515743.tif 000186
【０２９６】
（Ｚ）−５−（（６−（ベンジル（メチル）アミノ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、アミノ類似体の調製のための一般手順１、およびＮ−メチルベンジルアミンを用いて調製した（５．１ｍｇ、理論上８５ｍｇ、３ステップで６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）．
実施例８０
【化１１９】
2013515743.tif 000187
【０２９７】
（Ｚ）−５−（（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ−メチル−２−フェニルエタンアミンを用いて調製した（３４ｍｇ、理論上１４２ｍｇ、３ステップで２３．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５０１：（Ｍ＋１）．
実施例８１
アミノ類似体の調製のための一般手順２
【化１２０】
2013515743.tif 000188
【０２９８】
ＴＨＦ２ｍＬ中のメチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、０℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ２ｍＬ中の適切なアミン（１当量、０．９６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり添加した。反応混合物を２時間振盪し、減圧下で濃縮して、明るい黄色の粗生成物が得られた。これは、さらに精製をしないで使用した。
【０２９９】
粗物質を、２ｍＬのＥｔＯＨ、ＤＩＰＥＡ（１．１当量）および１−（ｐ−トリル）ピペラジン（１当量）を用いて処理した。次いで、反応混合物を９０℃に２日間加熱した。ＬＣＭＳはエステルのＥｔＯ版と共に所望の生成物を示した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅを使用して１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで精製して、所望のジアミノエステル中間体が得られた。
【０３００】
ジアミノエステル中間体はＤＣＭ（２ｍＬ）で処理し、−１０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬＨ（３当量）は滴下して添加し、室温に反応混合物を暖め、１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の間で分配した。水層はＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し戻し、合わせた有機層は減圧下で濃縮した。粗の残渣は、５〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用してシリカゲルで精製し、所望のアルコールが得られた。アルコール（１当量）は２ｍＬのＤＣＭを用いて処理し、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ中の１５％デスマーチン試薬１．４ｍＬを用いて処理した。反応混合物を１時間撹拌し、０℃でデスマーチン試薬（１．１当量）の追加部分で処理し、室温に反応混合物を暖め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物は減圧下で濃縮し、粗の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって５〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製して、所望のアルデヒドが得られた。
【０３０１】
アルデヒドは、チアゾリジン−２，４−ジオン（１当量）、ピペリジン（０．８当量）、およびＥｔＯＨ２ｍＬで処理した。次いで、反応混合物を８５℃に１６時間加熱し、次いで減圧下で濃縮し、次いで、残渣は、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で研和し、最終アミノ類似体を得た。
実施例８２
【化１２１】
2013515743.tif 000189
【０３０２】
（Ｚ）−５−（（６−（メチル（２−（ピリジン−２−イル）エチル）アミノ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンは、一般的置換手順、およびＮ−メチル−２−（ピリジン−２−イル）エタンアミンを使用して調製した。（１２．７ｍｇ、理論上１６０ｍｇ、１．７％、５ステップ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋１）．
実施例８３
【化１２２】
2013515743.tif 000190
【０３０３】
（Ｚ）−５−（（６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）−２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンを使用して調製した。（３４ｍｇ、理論上６８０ｍｇ、５％、５ステップ）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）．
実施例８４
【化１２３】
2013515743.tif 000191
（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−３−イル）アセトアミド
【０３０４】
１０ｍｇの（Ｚ）−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンに、２−ブロモアセトアミド４ｍｇ、炭酸カリウム４ｍｇ、およびＤＭＦ０．５ｍＬを添加した。反応混合物を５５℃に４時間加熱し、減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用して、調整剤としてトリフルオロ酢酸を使用して、アセトニトリル／水傾斜で精製した。次いで、純粋な画分は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、（Ｚ）−２−（２，４−ジオキソ−５−（（２−（４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−３−イル）アセトアミドが得られた（４ｍｇ、理論上１１．５ｍｇ、３５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）．
実施例８５
【化１２４】
2013515743.tif 000192
【０３０５】
一般的置換手順：２ドラムの丸底バイアルに、一般手順に従って調製した（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ，０．０８７７ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ、３．２当量）、および適切なアミン（０．０８７７ｍｍｏｌ、１．０当量）を装填した。反応混合物を１１０℃に加熱し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮した。
実施例８６
【化１２５】
2013515743.tif 000193
【０３０６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および５−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３６．４（Ｍ＋１）。
実施例８７
【化１２６】
2013515743.tif 000194
【０３０７】
（Ｚ）−５−（（２−（ブチル（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびＮ−メチルブタン−１−アミン（３０．７ｍｇ理論上１２．５ｍｇ、４０．７％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９３．３（Ｍ＋１）。
実施例８８
【化１２７】
2013515743.tif 000195
【０３０８】
（Ｚ）−５−（（２−（イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いて調製した（２ｍｇ、理論上３５ｍｇ、５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３７．１（Ｍ＋１）．
実施例８９
【化１２８】
2013515743.tif 000196
【０３０９】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびＮ−メチルピリジン−４−アミンを用いて調製した（１１．７ｍｇ、理論上３２．９ｍｇ、３５．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１４．３（Ｍ＋１）。
実施例９０
【化１２９】
2013515743.tif 000197
【０３１０】
（Ｚ）−５−（（２−（７−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−アミンを用いて調製した（１２．８ｍｇ、理論上３７．２ｍｇ、３４．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４．３（Ｍ＋１）．
実施例９１
【化１３０】
2013515743.tif 000198
【０３１１】
（Ｚ）−５−（（２−（３，４−ジヒドロー−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（５Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを用いて調製した（４．２ｍｇ、理論上３９．７ｍｇ、１０．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７８．４（Ｍ＋１）．
実施例９２
【化１３１】
2013515743.tif 000199
【０３１２】
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１−（メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンを用いて調製した（７．４ｍｇ、理論上２９．２ｍｇ、２５．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例９３
【化１３２】
2013515743.tif 000200
【０３１３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順およびＮ，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン−２−（ピペリジン−４−イル）エタンアミンを用いて調製した（２０．６ｍｇ，理論上３８．０ｍｇ，５４．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６２．２（Ｍ＋１）。
実施例９４
【化１３３】
2013515743.tif 000201
【０３１４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを使用して調製した。（７．２ｍｇ，理論上４２．６ｍｇ，１６．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０６．１（Ｍ＋１）。
実施例９５
【化１３４】
2013515743.tif 000202
【０３１５】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンは、一般的置換手順およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−４−イル）メタンアミンを使用して調製した（２３．１ｍｇ，理論上３６．５ｍｇ，６３．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４８．１（Ｍ＋１）．
実施例９６
【化１３５】
2013515743.tif 000203
【０３１６】
（Ｚ）−５−（（２−（３−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−フルオロピペリジンを使用して調製した（７．７ｍｇ，理論上３２．４ｍｇ，２３．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋１）．
実施例９７
【化１３６】
2013515743.tif 000204
【０３１７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および４−メチルピペリジンを用いて調製した（１６．４ｍｇ，理論上３２ｍｇ，５１．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）．
実施例９８
【化１３７】
2013515743.tif 000205
【０３１８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびピペリジン−４−イルメタノールを使用して調製した（１７．８ｍｇ，理論上３３．７ｍｇ，５２．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）．
実施例９９
【化１３８】
2013515743.tif 000206
【０３１９】
（Ｚ）−５−（（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的置換手順および３，５−ジメチルピペリジンを使用して調製した（１．３ｍｇ，理論上３３．５ｍｇ，３．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）．
実施例１００
【化１３９】
2013515743.tif 000207
【０３２０】
（Ｚ）−５−（（２−（８−メチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカノ−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および２−メチル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを使用して調製した（２３．５ｍｇ，理論上３９．３ｍｇ，５９．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋１）．
実施例１０１
【化１４０】
2013515743.tif 000208
【０３２１】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的置換手順および１−（ピペリジン−３−イルメチル）ピペリジンを使用して調製した（２１．８ｍｇ，理論上４０．７ｍｇ，５３．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８８．５（Ｍ＋１）．
実施例１０２
【化１４１】
2013515743.tif 000209
【０３２２】
（Ｚ）−５−（（２−（２−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２−（ピペリジン−２−イル）エタノールを使用して調製した（１０．１ｍｇ，理論上３５．２ｍｇ，２８．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３５．１（Ｍ＋１）．
実施例１０３
【化１４２】
2013515743.tif 000210
【０３２３】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した（２４．３ｍｇ，理論上３４．５ｍｇ，７０．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２９．１（Ｍ＋１）．
実施例１０４
【化１４３】
2013515743.tif 000211
【０３２４】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（（ジメチルアミノ基）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−（ピペリジン−３−イル）メタンアミンを使用して調製した（２３．４ｍｇ、理論上３６．５ｍｇ、６４．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４８．４（Ｍ＋１）．
実施例１０５
【化１４４】
2013515743.tif 000212
【０３２５】
（Ｚ）−５−（（２−（８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカノ−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンは、一般的置換手順および２−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを使用して調製した（１５．３ｍｇ，理論上４７．３ｍｇ，３２．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０．５（Ｍ＋１）．
実施例１０６
【化１４５】
2013515743.tif 000213
【０３２６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２−（ピペリジン−４−イル）エタノールを使用して調製した（１８．１ｍｇ，理論上４７．２ｍｇ，３８．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３５．１（Ｍ＋１）．
実施例１０７
【化１４６】
2013515743.tif 000214
【０３２７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）ピペラジンを使用して調製した（３６．６ｍｇ，６６．３ｍｇ理論上，５５．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋１）．
実施例１０８
【化１４７】
2013515743.tif 000215
【０３２８】
（Ｚ）−５−（（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的置換手順および２−メチルピペリジンを使用して調製した（２．５ｍｇ，理論上３２ｍｇ，７．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）．
実施例１０９
【化１４８】
2013515743.tif 000216
【０３２９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順、およびピペリジン−４−オールを用いて調製した（１９．９ｍｇ，理論上３３．７ｍｇ，５２．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）．
実施例１１０
【化１４９】
2013515743.tif 000217
【０３３０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−フルオロピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および４−フルオロピペリジンを使用して調製した（１２ｍｇ，理論上３２．４ｍｇ，３７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０９．１（Ｍ＋１）．
実施例１１１
【化１５０】
2013515743.tif 000218
【０３３１】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的置換手順および３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジンを使用して調製した（４．３ｍｇ，理論上３９．３ｍｇ，１１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．５（Ｍ＋１）．
実施例１１２
【化１５１】
2013515743.tif 000219
【０３３２】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−（ジメチルアミノ基）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンを使用して調製した（５．６ｍｇ，３２．３ｍｇ理論上，１７．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０８．４（Ｍ＋１）．
実施例１１３
【化１５２】
2013515743.tif 000220
【０３３３】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびアミンを使用して調製した（６．６ｍｇ、理論上３０．９ｍｇ、２１．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９５．１（Ｍ＋１）．
実施例１１４
【化１５３】
2013515743.tif 000221
【０３３４】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールを使用して調製した（１３．５ｍｇ，理論上３３．７ｍｇ，４０．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２１．１（Ｍ＋１）．
実施例１１５
【化１５４】
2013515743.tif 000222
【０３３５】
（Ｚ）−５−（（２−（４，４−ビ（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的置換手順およびピペリジン−４，４−ジイルジメタノールを使用して調製した（１０ｍｇ，理論上３６．８ｍｇ，２７．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５１．１（Ｍ＋１）．
実施例１１６
【化１５５】
2013515743.tif 000223
【０３３６】
（Ｚ）−５−（（２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを一般的な置換手順およびピペリジン−３−オールを使用して調製した（６．３ｍｇ，理論上３２．２ｍｇ，１９．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０７．１（Ｍ＋１）．
実施例１１７
【化１５６】
2013515743.tif 000224
【０３３７】
（Ｚ）−５−（（２−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−メチルピペリジンを使用して調製した（１０．３ｍｇ，理論上３２ｍｇ，３２．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）．
実施例１１８
【化１５７】
2013515743.tif 000225
【０３３８】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（メチル（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｓ）−Ｎ，１−ジメチルピペリジン−３−アミンを使用して調製した（１１．２ｍｇ，理論上５８．４ｍｇ，１９．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例１１９
【化１５８】
2013515743.tif 000226
【０３３９】
（Ｚ）−５−（（２−（シクロヘキシル（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびＮ−メチルシクロヘキサンアミンを使用して調製した（３．４ｍｇ，理論上３３．５ｍｇ，１０．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３１９．１（Ｍ＋１）．
実施例１２０
【化１５９】
2013515743.tif 000227
【０３４０】
（Ｚ）−５−（（２−（５−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−アミンを使用して調製した（８．２ｍｇ，理論上３７．２ｍｇ，２２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋１）．
実施例１２１
【化１６０】
2013515743.tif 000228
【０３４１】
（Ｚ）−５−（（２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびシクロヘキサンアミンを使用して調製した（３．６ｍｇ，理論上３２ｍｇ，１１．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０５．１（Ｍ＋１）．
実施例１２２
【化１６１】
2013515743.tif 000229
【０３４２】
（Ｚ）−１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドを、一般的置換手順およびピペリジン−４−カルボキサミドを使用して調製した（１６．７ｍｇ，理論上３５．１ｍｇ，４７．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例１２３
【化１６２】
2013515743.tif 000230
【０３４３】
（Ｚ）−５−（（２−（（４−（ｍ−トリルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびＮ４−（ｍ−トリル）−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−４，６−ジアミンを使用して調製した（５．２ｍｇ，理論上４８．３ｍｇ，１０．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６０．５（Ｍ＋１）．
実施例１２４
【化１６３】
2013515743.tif 000231
【０３４４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカノ−４−オンを使用して調製した（１２．４ｍｇ，理論上３８．２ｍｇ，３２．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３７．１（Ｍ＋１）．
実施例１２５
【化１６４】
2013515743.tif 000232
【０３４５】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−エチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用して調製した（１１．９ｍｇ，理論上３３．９ｍｇ，３５．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８７．１（Ｍ＋１）．
実施例１２６
【化１６５】
2013515743.tif 000233
【０３４６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（４，６−ジアミノ−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および６−（ピペリジン−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミンを使用して調製した（１３．０ｍｇ，理論上３５．０ｍｇ，３７．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋１）．
実施例１２７
【化１６６】
2013515743.tif 000234
【０３４７】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した（２９．３ｍｇ，理論上４４．２ｍｇ，６６．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２１．５（Ｍ＋１）．
実施例１２８
【化１６７】
2013515743.tif 000235
【０３４８】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および４−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した（１８．９ｍｇ，理論上４４．２ｍｇ，４２．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２１．５（Ｍ＋１）．
実施例１２９
【化１６８】
2013515743.tif 000236
【０３４９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−（ピペリジン−４−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］アゼピンを用いて調製した（１６．２ｍｇ，理論上４４．７ｍｇ，３６．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋１）．
実施例１３０
【化１６９】
2013515743.tif 000237
【０３５０】
（Ｚ）−５−（（２−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用いて調製した（７．２ｍｇ，理論上３６．２ｍｇ，２０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４５．１（Ｍ＋１）．
実施例１３１
【化１７０】
2013515743.tif 000238
【０３５１】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（６−ヒドロキシ−２−メチルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および２−メチル−６−（ピペリジン−３−イル）ピリミジン−４−オールを用いて調製した（１６．８ｍｇ，理論上４１．９ｍｇ，４０．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９９．１（Ｍ＋１）．
実施例１３２
【化１７１】
2013515743.tif 000239
【０３５２】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および３−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンを用いて調製した（１１ｍｇ，理論上４２．８ｍｇ，２５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０８．５（Ｍ＋１）．
実施例１３３
【化１７２】
2013515743.tif 000240
【０３５３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−アミンを用いて調製した（１．４ｍｇ，３７．２ｍｇ理論上，３．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋１）．
実施例１３４
【化１７３】
2013515743.tif 000241
【０３５４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピペリジンを用いて調製した（４ｍｇ，理論上３７．７ｍｇ，１０．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５９．１（Ｍ＋１）．
実施例１３５
【化１７４】
2013515743.tif 000242
【０３５５】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、およびＮ−メチル−１−（チオフェン−３−イル）メタンアミン（３５ｍｇ理論上７．５ｍｇ、２１．５％）を用いて調製した（７．５ｍｇ，理論上３５ｍｇ，２１．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３３．０（Ｍ＋１）．
実施例１３６
【化１７５】
2013515743.tif 000243
【０３５６】
（Ｚ）−５−（（２−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカノ−８−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを用いて、調製した（１５．２ｍｇ，理論上３９．４ｍｇ，３８．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７５．１（Ｍ＋１）．
実施例１３７
【化１７６】
2013515743.tif 000244
【０３５７】
（Ｚ）−５−（（２−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンを用いて調製した（６．６ｍｇ，理論上３８．５ｍｇ，１７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３６７．１（Ｍ＋１）．
実施例１３８
【化１７７】
2013515743.tif 000245
【０３５８】
（Ｚ）−５−（（２−（（３−アミノベンジル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−（（メチルアミノ）メチル）アニリンを用いて調製した（１９．７ｍｇ，理論上３５．９ｍｇ，５４．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋１）．
実施例１３９
【化１７８】
2013515743.tif 000246
【０３５９】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順、および２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−メチルエタンアミンを用いて調製した（８．３ｍｇ，３９．９ｍｇ理論上，２０．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８０．４（Ｍ＋１）．
実施例１４０
【化１７９】
2013515743.tif 000247
【０３６０】
（Ｚ）−５−（（２−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−アミンを用いて調製した（５ｍｇ，３７．２ｍｇ理論上，１３．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４．１（Ｍ＋１）．
実施例１４１
モノ−Ｂｏｃジアミンの置換／脱保護
【化１８０】
2013515743.tif 000248
実施例１４２
【化１８１】
2013515743.tif 000249
【０３６１】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。次いで、粗の保護アミンは、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮した（３．１ｍｇ，理論上５５．９ｍｇ，５．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４３
【化１８２】
2013515743.tif 000250
【０３６２】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（３．２ｍｇ，５５．９ｍｇ理論上，５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４４
【化１８３】
2013515743.tif 000251
【０３６３】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。次いで、粗の保護アミンは、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（６．９ｍｇ，理論上３２．１ｍｇ，２１．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）．
実施例１４５
【化１８４】
2013515743.tif 000252
【０３６４】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンは、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（３．８ｍｇ，理論上３２．１ｍｇ，１１．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）．
実施例１４６
【化１８５】
2013515743.tif 000253
【０３６５】
（Ｚ）−５−（（２−（（ピペリジン−２−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（１０．７ｍｇ，４５．６ｍｇ理論上，２３．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４７
【化１８６】
2013515743.tif 000254
【０３６６】
（Ｚ）−５−（（２−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護したアミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（５．３ｍｇ，３３．５ｍｇ理論上，１５．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４８
【化１８７】
2013515743.tif 000255
【０３６７】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｓ）−ｔｅｒｔブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（７．３ｍｇ，理論上３３．５ｍｇ，２１．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１４９
【化１８８】
2013515743.tif 000256
【０３６８】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンは、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（２１．６ｍｇ，理論上３５ｍｇ，６１．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例１５０
【化１８９】
2013515743.tif 000257
【０３６９】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イルメチル）カルバマートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（１７．９ｍｇ，理論上３５ｍｇ，５１．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例１５１
【化１９０】
2013515743.tif 000258
【０３７０】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔブチル−４−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した（６．５ｍｇ，理論上３５ｍｇ，１８．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３３４．１（Ｍ＋１）．
実施例１５２
【化１９１】
2013515743.tif 000259
【０３７１】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを用いて、調製した。次いで、粗の保護アミンは、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬで処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（１１．２ｍｇ，理論上３３．５ｍｇ，３３．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１５３
【化１９２】
2013515743.tif 000260
【０３７２】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−アミノエチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバマートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（１０．７ｍｇ，理論上２７．９ｍｇ，３８．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２６６．１（Ｍ＋１）．
実施例１５４
【化１９３】
2013515743.tif 000261
【０３７３】
（Ｚ）−５−（（２−（３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順およびｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピペリジン−３−イル）カルバマートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（２６．９ｍｇ，３３．５ｍｇ理論上，８０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２０．１（Ｍ＋１）．
実施例１５５
【化１９４】
2013515743.tif 000262
【０３７４】
（Ｚ）−５−（（２−（オクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（７．２ｍｇ，理論上３６．３ｍｇ，１９．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４６．１（Ｍ＋１）．
実施例１５６
【化１９５】
2013515743.tif 000263
【０３７５】
（Ｚ）−５−（（２−（（３−アミノベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル（３−（アミノメチル）フェニル）カルバマートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（６．５ｍｇ，２８．７ｍｇ理論上，２２．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３２８．１（Ｍ＋１）．
実施例１５７
【化１９６】
2013515743.tif 000264
【０３７６】
（Ｚ）−５−（（２−（（５−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−５−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（５．６ｍｇ，理論上３３．４ｍｇ，１６．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋１）．
実施例１５８
【化１９７】
2013515743.tif 000265
【０３７７】
（Ｚ）−５−（（２−（（４−フェニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（５．７ｍｇ，理論上３３．４ｍｇ，１７．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８２．１（Ｍ＋１）．
実施例１５９
【化１９８】
2013515743.tif 000266
【０３７８】
（Ｚ）−５−（（２−（（３−（アミノメチル）ベンジル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ベンジルカルバマートを用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した（１６．６ｍｇ，理論上３５．８ｍｇ，４６．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４２．１（Ｍ＋１）．
実施例１６０
【化１９９】
2013515743.tif 000267
【０３７９】
（Ｚ）−５−（（２−（オクタヒドロ−１，５−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（ピペリジン−４−イル）プロパン酸を用いて調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で濃縮した（２４．６ｍｇ，理論上１１．８ｍｇ，２０８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７８．４（Ｍ＋１）．
実施例１６１
【化２００】
2013515743.tif 000268
【０３８０】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な置換手順および（Ｓ）−ｔｅｒｔブチルピペリジン−３−イルカルバマートを用いて、調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（４６．８ｍｇ，理論上３０．２ｍｇ，１５５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）．
実施例１６２
【化２０１】
2013515743.tif 000269
【０３８１】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的置換手順および（Ｒ）−ｔｅｒｔブチルピペリジン−３−イルカルバマートを用いて、調製した。次いで、粗の保護アミンを、ＤＣＥ２ｍＬおよびＴＦＡ５００μＬを用いて処理し、２４時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を、減圧（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）下で濃縮した（４４．２ｍｇ，３０．２ｍｇ理論上，１４６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３０６．１（Ｍ＋１）．
実施例１６３
【化２０２】
2013515743.tif 000270
【０３８２】
（Ｚ）−５−（（６−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、アミノ類似体の調製のための一般手順２（実施例８１）を用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート、およびピペリジンを使用して調製した（１１．４ｍｇ，理論上５４．０ｍｇ，２１．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋１）．
実施例１６４
【化２０３】
2013515743.tif 000271
【０３８３】
（Ｚ）−５−（（２−（メチル（ピペリジン−３−イル）アミノ）−６−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、アミノ類似体の調製のための一般手順２（実施例８１）を用いて、ピペリジンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを使用して、調製した（１０．５ｍｇ，理論上２６．３ｍｇ，４１．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋１）．
実施例１６５
【化２０４】
2013515743.tif 000272
【０３８４】
（Ｚ）−５−（（２，６−二（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、アミノ類似体の調製のための一般手順２（実施例８１）を用いてピペリジンを使用して調製した（１４．０ｍｇ，理論上２３３ｍｇ，６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７４．２（Ｍ＋１）．
実施例１６６
【化２０５】
2013515743.tif 000273
【０３８５】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンは以下のように調製した。
【化２０６−１】
2013515743.tif 000274
【化２０６−２】
2013515743.tif 000275
４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン
【０３８６】
３０ｍＬ丸底バイアルに、１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（２．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（１５ｍＬ、０．８Ｍ）、チオメチルイソ尿素ヘミ硫酸塩（１．８０７ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、反応混合物は８０°Ｃで３時間振盪した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し減圧下で濃縮して、わずかにオレンジ色の固体として粗の所望のピリミジンが得られた。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、２５ｇのカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５から７５：２５）を使用して精製し、１．６６ｇの純粋な所望の生成物が得られた（理論上２．７０ｇ，６１．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２０９（Ｍ＋１）．
【化２０７】
2013515743.tif 000276
（Ｚ）−５−（（２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３８７】
３０ｍＬの丸底バイアルに、４−メチル−２−（メチルチオ）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．５００ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、エタノール（５ｍＬ、０．４８Ｍ）、二酸化セレン（０．２９３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を装填し、反応混合物は、９０°Ｃ４０時間、次いで室温で１４日間振盪した。次いで、粗の反応混合物を、チアゾリジン−２，４−ジオン（０．２８１ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、反応混合物は８０°Ｃで１６時間振盪した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）の間で分配した。水層はＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、１０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：１から９：１）を使用して精製し、２７０ｍｇの部分的に精製された生成物が得られた。これは、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、１０ｇのカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９０：１０から０：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：１から９：１）を使用して再精製し、２１２ｍｇの黄色の固体が得られた。これはまだ完全には純粋ではなかったが、さらに精製をしないで次のステップに直接使用した。
【化２０８】
2013515743.tif 000277
（Ｚ）−５−（（２−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３８８】
８ｍＬの丸底バイアルにピリミジンスルフィド（２１２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、０．２２Ｍ）、ｍ−ＣＰＢＡ５０重量％体（０．６８３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で１分間にわたって加えた。３．５時間後に、さらに３当量のｍ−ＣＰＢＡ５０重量％（０．６８３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。結果として得られた白色固形物は濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、次いでＥｔ２Ｏを用いて洗浄して、６７ｍｇのオフホワイト色の固形物（理論上２３３ｍｇ、２８．７％）を得た。これはそれ以上精製せずに次のステップで用いた。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５４（Ｍ＋１）．
【化２０９】
2013515743.tif 000278
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カーバマート
【０３８９】
８ｍＬの丸底バイアルに、２−スルホンピリミジン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．１９Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カルバマート（４０．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（６６μＬ、０．３８ｍｍｏｌ、２当量）を装填し、反応混合物は室温で１時間、次いで５０℃で３時間撹拌した。反応物は、逆の相ＨＰＬＣ（５００μＬ２回注入、１２分法、０．４％ＴＦＡを含むメタノール／水傾斜）を使用して直接精製し、所望の生成物を得た（１５．３ｍｇ、理論上９２．７ｍｇ、１６．５％）。
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【化２１０】
2013515743.tif 000279
（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３９０】
８ｍＬの丸底バイアルにＣＦ３−ピリミジン（１５．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ、０．０３Ｍ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、２０８当量）を装填し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥した。残渣は、エーテル（２×２ｍＬ）を用いて洗浄し、黄色の固形物を高真空下で終夜乾燥して、得られた（１３．４ｍｇ，理論上１５．８ｍｇ，８５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８８．１（Ｍ＋１）．
実施例１６７
【化２１１】
2013515743.tif 000280
【０３９１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを以下のように調製した。
【化２１２−１】
2013515743.tif 000281
【化２１２−２】
2013515743.tif 000282
メチル２−クロロ−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシラート
【０３９２】
３０ｍＬの丸底バイアルに、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラート（０．６ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（６ｍＬ、０．９７Ｍ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、反応混合物は６５°Ｃで１．５時間振盪した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）の間で分配し、水層はＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗のクロロピリミジン（４４１ｍｇ、理論上５８８ｍｇ、７５％）が得られた。これはさらに精製をしないで次のステップに使用した。
【化２１３】
2013515743.tif 000283
メチル２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−カルボキシラート
【０３９３】
８ｍＬ丸底バイアルに、２−クロロピリミジン（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）、メタノール（１．５ｍＬ、０．４９Ｍ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ピペリジン−４−イルメチル）カーバマート（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（２５８μＬ、０．９９ｍｍｏｌ、２当量）を装填し、反応混合物は６５°Ｃで３時間振盪した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で乾燥し、粗生成物を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、１０ｇのカートリッジ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９５：５から４０：６０）を使用して精製し、白色固形物としての所望のピリミジン中間体を得た（２１９ｍｇ、理論上２８１ｍｇ、７８％）。
【化２１４】
2013515743.tif 000284
ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−ホルミル−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カーバマート
【０３９４】
５０ｍＬの二首丸底フラスコに、メチルエステル中間体（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ、０．１９５Ｍ）、次いでＣＨ２Ｃｌ２（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）中のＤＩＢＡＬ−Ｈ１Ｍを、−７８°Ｃで４分間にわたり添加した。次いで、反応物を−７８℃で１．５時間、および−７８℃と室温の間で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは主として出発物質を示し、したがって、反応混合物が−７８℃で再冷却された。また、ＤＩＢＩＡＬ−Ｈ（０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、２当量）が加えた。ＬＣ−ＭＳは主として出発物質を示した。反応混合物を−２０℃で３日間保存した。反応混合物は−７８°Ｃに冷却し、ヘキサン中の１ＭＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５９ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）で５分間にわたり処理して、白色の沈殿物を生成した。２．５時間後、ＤｉＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、０．５９ｍＬ）のさらに１当量を、−７８℃で１５分間にわたって加えた。反応物は、３５分後−７８°Ｃでメタノール（１ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒は減圧下で濃縮して、粗生成物が得られた。これはさらに精製をしないで次のステップに使用した。
【化２１５】
2013515743.tif 000285
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−６−メトキシピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カーバマート
【０３９５】
８ｍＬの丸底バイアルに、粗のアルデヒド（０．２ｍｍｏｌ、推定）、エタノール（２ｍＬ）、チアゾリジン−２，４−ジオン（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（５６μＬ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を装填し、Ａｒでパージして、反応混合物は８０°Ｃで２４時間振盪した。粗の混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＳｉＯ２、１０ｇのカートリッジ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９９：１から９４：６）を使用して精製し、１１３ｍｇの部分的に精製された生成物が得られた。試料は逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水１０−９０％の、０．４％のＴＦＡ、３回の同等の注入）を使用して再精製し、ＴＦＡ塩として純生成物が得られた（４７．３ｍｇ，理論上２２５ｍｇ，２１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）．
【化２１６】
2013515743.tif 000286
（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン
【０３９６】
８ｍＬの丸底バイアルに、ＭｅＯ−ピリミジンｂｏｃ保護アミン（４７．３ｍｇ、１０５μｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ、０．０８Ｍ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、６２当量）を装填し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣はＤＭＳＯ（０．９ｍＬ）中再度溶解され、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／０．４％のＴＦＡを含む水、１０〜９０％法、５００μＬの２回注入）によって精製して、ＴＦＡ塩として化合物が得られた（４３．９ｍｇ，理論上４８．８ｍｇ，９０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５０．１（Ｍ＋１）．
実施例１６８
【０３９７】
【化２１７】
2013515743.tif 000287
【０３９８】
（Ｚ）−５−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンは以下のように調製した。
【０３９９】
３０ｍＬの丸底バイアルにチアゾリジン−２，４−ジオン（３００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）トルエン（５ｍＬ、０．５Ｍ）、６−ブロモピコリンアルデヒド（４７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）、氷酢酸（２２μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ピペリジン（２５μＬ、０．２５６ｍｍｏｌ、０．１当量）を装填し、Ａｒでパージし、振盪しながら１２５℃で加熱した。１６時間の加熱後、黄色の反応溶液を固形沈澱物からピペットで取り除いた。沈澱物はアセトン（３×５ｍＬ）を用いて洗浄し、高真空下で乾燥して、固形物として所望の生成物が得られた（４３９ｍｇ，理論上７３１ｍｇ，６０％）。これはさらに精製をしないで次のステップに使用した。
【０４００】
２ドラムの丸底バイアルに、（Ｚ）−５−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン、ＤＭＳＯ（１ｍＬ、０．０８Ｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（３４μＬ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）およびピペリジン（２１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、反応物は振盪しながら１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用しアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸を用いて精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮し、（Ｚ）−５−（（６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンが得られた（７．９ｍｇ，理論上６０．９ｍｇ，１２．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ２９０．１（Ｍ＋１）．
実施例１６９
合成した還元的アミノ化類似体
【化２１８】
2013515743.tif 000288
【０４０１】
一般的な還元的アミノ化手順：２ドラムの丸底バイアルに、一般的置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した粗のアミン／ＴＦＡ塩（０．１１５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６当量、０．６９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、該アルデヒド（１当量、０．１１５ｍｍｏｌ）を装填し、反応混合物は室温で１時間振盪した。次いで、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．５当量、０．２３０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１６時間振盪した。次いで、反応混合物をＤＣＥ（２ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（２ｍＬ）で希釈した。水層はＤＣＥ（２×２ｍＬ）で抽出し戻し、合わせた有機層を、減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮して、ＴＦＡ塩として純生成物が得られた。
実施例１７０
【化２１９】
2013515743.tif 000289
【０４０２】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびピコリンアルデヒドを用いて調製した（１６．１ｍｇ，理論上４７ｍｇ，３４．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４８．５（Ｍ＋１）．
実施例１７１
【化２２０】
2013515743.tif 000290
【０４０３】
（Ｚ）−５−（（２−（（２−（（３−クロロベンジル）アミノ）エチル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および３−クロロベンズアルデヒドを用いて調製した（５．６ｍｇ，理論上４０．９ｍｇ，１３．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９０．８（Ｍ＋１）．
実施例１７２
【化２２１】
2013515743.tif 000291
【０４０４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびピコリンアルデヒドを用いて調製した（８．５ｍｇ，理論上７１．８ｍｇ，１１．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１１．５（Ｍ＋１）．
実施例１７３
【化２２２】
2013515743.tif 000292
【０４０５】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（１−（ピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびピコリンアルデヒドを用いて調製した（２．６ｍｇ，理論上３４．７ｍｇ，７．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９７．１（Ｍ＋１）．
実施例１７４
【化２２３】
2013515743.tif 000293
【０４０６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−メチルピコリンアルデヒドを用いて調製した（１０．４ｍｇ，理論上７４．３ｍｇ，１４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２５．５（Ｍ＋１）．
実施例１７５
【化２２４】
2013515743.tif 000294
【０４０７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（ビス（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−メチルピコリンアルデヒドを用いて調製した（２．５ｍｇ，理論上９２．６ｍｇ，２．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３０．６（Ｍ＋１）．
実施例１７６
【化２２５】
2013515743.tif 000295
【０４０８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびニコチンアルデヒドを用いて調製した（５．３ｍｇ，理論上７１．８ｍｇ，７．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１１．５（Ｍ＋１）．
実施例１７７
【化２２６】
2013515743.tif 000296
【０４０９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびイソニコチンアルデヒドを用いて調製した（４．１ｍｇ，理論上７１．８ｍｇ，５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１１．５（Ｍ＋１）．
実施例１７８
【化２２７】
2013515743.tif 000297
【０４１０】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（２．２ｍｇ，理論上７８ｍｇ，２．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋１）．
実施例１７９
【化２２８】
2013515743.tif 000298
【０４１１】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（１−（イソキノリン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびイソキノリン−３−カルバルデヒドを用いて調製した（１．５ｍｇ，理論上７８ｍｇ，１．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋１）．
実施例１８０
【化２２９】
2013515743.tif 000299
【０４１２】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（３．８ｍｇ，理論上８１ｍｇ，４．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６１．５（Ｍ＋１）．
実施例１８１
【化２３０】
2013515743.tif 000300
【０４１３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（２−メチルキノリン−４−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および２−メチルキノリン−４−カルバルデヒドを用いて調製した（３５．１ｍｇ，理論上５６．５ｍｇ，６２．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７５．５（Ｍ＋１）．
実施例１８２
【化２３１】
2013515743.tif 000301
【０４１４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（イソキノリン−１−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびイソキノリン−１−カルバルデヒドを用いて調製した（３５．１ｍｇ，理論上４３．８ｍｇ，８０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６１．５（Ｍ＋１）．
実施例１８３
【化２３２】
2013515743.tif 000302
【０４１５】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−メトキシピコリンアルデヒド（５２．４ｍｇ理論上３７．５ｍｇ、７１．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４１．５（Ｍ＋１）。
実施例１８４
【化２３３】
2013515743.tif 000303
【０４１６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および５−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５６．９ｍｇ理論上２３ｍｇ、４０．４％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９．５（Ｍ＋１）。
実施例１８５
【化２３４】
2013515743.tif 000304
【０４１７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−フルオロピコリンアルデヒド（２９．３ｍｇ、理論上５１ｍｇ、５７．５％）を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２９．５（Ｍ＋１）。
実施例１８６
【化２３５】
2013515743.tif 000305
【０４１８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）および２−（ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−カルバルデヒドを用いて調製した。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９５．５（Ｍ＋１）。
実施例１８７
【化２３６】
2013515743.tif 000306
【０４１９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および３−（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した（４４ｍｇ，理論上４５．５ｍｇ，９７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９．５（Ｍ＋１）．
実施例１８８
【化２３７】
2013515743.tif 000307
【０４２０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および３−フルオロピコリンアルデヒドを用いて調製した（４２．５ｍｇ，理論上４０．７ｍｇ，１０４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２９．５（Ｍ＋１）．
実施例１８９
【化２３８】
2013515743.tif 000308
【０４２１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および８−メトキシキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（３５．５ｍｇ，理論上４６．６ｍｇ，７６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９１．５（Ｍ＋１）．
実施例１９０
【化２３９】
2013515743.tif 000309
【０４２２】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（８−フルオロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および８−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（２８．５ｍｇ，理論上４５．５ｍｇ，６２．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９．５（Ｍ＋１）．
実施例１９１
【化２４０】
2013515743.tif 000310
【０４２３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（３２．７ｍｇ，理論上４５．５ｍｇ，７１．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７９．５（Ｍ＋１）．
実施例１９２
【化２４１】
2013515743.tif 000311
【０４２４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および２−クロロイソニコチンアルデヒドを用いて調製した（１９．６ｍｇ，理論上４２．３ｍｇ，４６．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４５．５（Ｍ＋１）．
実施例１９３
【化２４２】
2013515743.tif 000312
【０４２５】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および５−フルオロピコリンアルデヒドを用いて調製した（７．９ｍｇ，理論上４０．７ｍｇ，１９．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２９．５（Ｍ＋１）．
実施例１９４
【化２４３】
2013515743.tif 000313
【０４２６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（キノリン−４−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびキノリン−４−カルバルデヒドを用いて調製した（２４．６ｍｇ，理論上４３．８ｍｇ，５６．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６１．５（Ｍ＋１）．
実施例１９５
【化２４４】
2013515743.tif 000314
【０４２７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（１，８−ナフチリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および１，８−ナフチリジン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（６．９ｍｇ，理論上４３．８ｍｇ，１５．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６２．５（Ｍ＋１）．
実施例１９６
【化２４５】
2013515743.tif 000315
【０４２８】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（３０．９ｍｇ，理論上５４．９ｍｇ，５６．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．２（Ｍ＋１）．
実施例１９７
【化２４６】
2013515743.tif 000316
【０４２９】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（２６．７ｍｇ，理論上５７．１ｍｇ，４６．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６５．５（Ｍ＋１）．
実施例１９８
【化２４７】
2013515743.tif 000317
【０４３０】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および８−メトキシキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（１６．４ｍｇ，理論上５８．６ｍｇ，２８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７７．５（Ｍ＋１）．
実施例１９９
【化２４８】
2013515743.tif 000318
【０４３１】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（キノリン−２−イルメチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（２４．９ｍｇ，理論上５４．９ｍｇ，４５．３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋１）．
実施例２００
【化２４９】
2013515743.tif 000319
【０４３２】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（６−フルオロキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−フルオロキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（２４．１ｍｇ，理論上５７．１ｍｇ，４２．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６５．５（Ｍ＋１）．
実施例２０１
【化２５０】
2013515743.tif 000320
【０４３３】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（８−メトキシキノリン−２−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および８−メトキシキノリン−２−カルバルデヒドを用いて調製した（１５．５ｍｇ，理論上５８．６ｍｇ，２６．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７７．５（Ｍ＋１）．
実施例２０２
【化２５１】
2013515743.tif 000321
【０４３４】
（Ｒ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（２−メチルキノリン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および２−メチルキノリン−４−カルバルデヒド（５６．６ｍｇ理論上２５ｍｇ、４４．１％）を用いて調製した（２５ｍｇ，理論上５６．６ｍｇ，４４．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６１．５（Ｍ＋１）．
実施例２０３
【化２５２】
2013515743.tif 000322
【０４３５】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（３−（（（２−メチルキノリン−４−イル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および２−メチルキノリン−４−カルバルデヒドを用いて調製した（３０ｍｇ，理論上５６．６ｍｇ，５３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４６１．５（Ｍ＋１）．
実施例２０４
【化２５３】
2013515743.tif 000323
【０４３６】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−（４−フルオロフェニル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した（２６．５ｍｇ，理論上３６．３ｍｇ，７２．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５０５．５（Ｍ＋１）．
実施例２０５
【化２５４】
2013515743.tif 000324
【０４３７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−（チオフェン−２−イル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した（１５．２ｍｇ，理論上３５．５ｍｇ，４２．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９３．５（Ｍ＋１）．
実施例２０６
【化２５５】
2013515743.tif 000325
【０４３８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）および６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した（２５．８ｍｇ，理論上３８．２ｍｇ，６７．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５３１．５（Ｍ＋１）．
実施例２０７
【化２５６】
2013515743.tif 000326
【０４３９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、および６−（チオフェン−３−イル）ピコリンアルデヒドを用いて調製した（３２．５ｍｇ，理論上３５．５ｍｇ，９２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９３．５（Ｍ＋１）．
実施例２０８
【化２５７】
2013515743.tif 000327
【０４４０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（アゼチジン−２−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラート、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製した（１５．２ｍｇ，理論上６８ｍｇ，２２．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８９．５（Ｍ＋１）．
実施例２０９
【化２５８】
2013515743.tif 000328
【０４４１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製した（１７．１ｍｇ，理論上７０．４ｍｇ，２４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３．５（Ｍ＋１）．
実施例２１０
【化２５９】
2013515743.tif 000329
【０４４２】
（Ｚ）−５−（（２−（（（３Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製した（２．７ｍｇ，理論上３４．０ｍｇ，７．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８９．２（Ｍ＋１）．
実施例２１１
【化２６０】
2013515743.tif 000330
【０４４３】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（ピペリジン−３−イルメチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製した（２６．５ｍｇ，理論上７２．９ｍｇ，３６．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１７．２（Ｍ＋１）．
実施例２１２
【化２６１】
2013515743.tif 000331
【０４４４】
（Ｚ）−５−（（２−（（（３Ｓ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミルアゼチジン−１−カルボキシラートを用いて調製した（２．２ｍｇ，理論上３２．８ｍｇ，６．０％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３７５．２（Ｍ＋１）．
実施例２１３
【化２６２】
2013515743.tif 000332
【０４４５】
（Ｚ）−５−（（２−（（（３Ｓ）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な還元的アミノ化手順（実施例１６９）、およびｔｅｒｔ−ブチル３−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製した（４．５ｍｇ，理論上３５．３ｍｇ，１１．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４０３．２（Ｍ＋１）．
実施例２１４
【化２６３】
2013515743.tif 000333
【０４４６】
一般的な逆の還元的アミノ化手順：
２ドラムの丸底バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｍｍｏｌ）、アミン（１当量、０．７ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（３ｍＬ）を装填し、室温で１時間振盪した。次いで、反応混合物をＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２当量、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間振盪した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）を用いて洗浄し、水層はＤＣＥ（２×２ｍＬ）で抽出し戻した。合わせた有機層は減圧下で（ＧｅｎｅＶａｃＨＴ−４）濃縮し、粗の残渣は、ＨＰＬＣによってＭｅＯＨ／調整剤としてのＴＦＡを含むＨ２Ｏ傾斜を使用して、精製した。結果として得られたＢｏｃ保護ピペリジン類似体は、ＤＣＥ（３ｍＬ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で２時間振盪した。反応混合物を減圧（ＧｅｎｅＶａｃＨＴ−４）下で濃縮し、それ以上精製せずに一般的置換手順に用いた。
実施例２１５
【化２６４】
2013515743.tif 000334
【０４４７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な逆の還元的アミノ化手順（実施例２１４）、およびピリジン−３−アミンを用いて調製した（１５．５ｍｇ，理論上４１．７ｍｇ，３７．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９７．５（Ｍ＋１）．
実施例２１６
【化２６５】
2013515743.tif 000335
【０４４８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（４−モルホリノフェニル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な逆の還元的アミノ化手順（実施例２１４）および４−モルホリノアニリンを使用して調製した（１２．５ｍｇ，理論上５０．５ｍｇ，２４．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４８１．５（Ｍ＋１）．
実施例２１７
【化２６６】
2013515743.tif 000336
【０４４９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な逆の還元的アミノ化手順（実施例２１４）およびピリジン−２−アミンを使用して調製した（２１．２ｍｇ，理論上４１．７ｍｇ，５０．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３９７．５（Ｍ＋１）．
実施例２１８
【化２６７】
2013515743.tif 000337
【０４５０】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な逆の還元的アミノ化手順（実施例２１４）および（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メタンアミンを使用して調製した（８ｍｇ，理論上４２．７ｍｇ，１８．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５０．５（Ｍ＋１）．
実施例２１９
【化２６８】
2013515743.tif 000338
【０４５１】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（キノリン−２−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、一般的な逆の還元的アミノ化手順（実施例２１４）およびキノリン−２−アミンを使用して調製した（２１．２ｍｇ，１２８ｍｇ理論上，１６．５３％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４７．５（Ｍ＋１）．
実施例２２０
【化２６９】
2013515743.tif 000339
【０４５２】
（Ｚ）−Ｎ−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）フラン−２−カルボキサミドを以下のように調製した。
【０４５３】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的な置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した（Ｚ）−５−（（２−（３−アミノピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、フラン−２−カルボニルクロリド（８μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびピリジン（０．０４０ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ、７．５当量）を装填した。反応混合物を室温で１６時間振盪し、溶媒は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、粗の残渣は、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用してアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、表題化合物が得られた（２．７ｍｇ，理論上３３．１ｍｇ，８．２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３８６．１（Ｍ＋１）．
実施例２２１
【化２７０】
2013515743.tif 000340
【０４５４】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（フラン−２−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを以下のように調製した。
【０４５５】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的な置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順をを使用して調製した（Ｚ）−５−（（２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、フラン−２−カルボニルクロリド（８．０７μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（０．０４０ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ、８当量）を装填した。反応混合物を室温で１６時間振盪し、溶媒は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、粗の残渣は、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用してアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてのトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、表題化合物が得られた（１．９ｍｇ，理論上３２．７ｍｇ，５．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４００．１（Ｍ＋１）．
実施例２２２
【化２７１】
2013515743.tif 000341
【０４５６】
（Ｚ）−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ピラジン−２−カルボキサミドを以下のように調製した。
【０４５７】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン、（５６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、ピラジン−２−カルボニルクロリド（２５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（０．１２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、８．４当量）を装填した。反応混合物は室温で１６時間振盪し、溶媒は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、粗の残渣は、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用してアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、表題化合物が得られた（４．９ｍｇ，理論上７４．５ｍｇ，６．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４２６．５（Ｍ＋１）．
実施例２２３
【化２７２】
2013515743.tif 000342
【０４５８】
（Ｚ）−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを以下のように調製した。
【０４５９】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した（Ｚ）−５−（（２−（４−（アミノメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（５６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）、２，２，２−トリフルオロアセチル塩化物（２３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（０．１２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、８．４当量）を装填した。反応混合物は室温で１６時間振盪し、溶媒は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、粗の残渣は、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用してアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮し、表題化合物が得られた（６．５ｍｇ，理論上７２．７ｍｇ，８．９％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１６．１（Ｍ＋１）．
実施例２２４
【化２７３】
2013515743.tif 000343
【０４６０】
（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（（１−（ピラジン−２−カルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを以下のように調製した。
【０４６１】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した（Ｓ，Ｚ）−５−（（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（２７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、ピラジン−２−カルボニルクロリド（１２．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１当量）、およびピリジン（０．０８０ｍＬ、０．９８２ｍｍｏｌ、１１当量）を装填した。反応混合物を室温で１６時間振盪し、溶媒は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、粗の残渣は逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用して、アセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、表題化合物が得られた（２．６ｍｇ，理論上３６．１ｍｇ，６．４％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１２．１（Ｍ＋１）．
実施例２２５
【化２７４】
2013515743.tif 000344
【０４６２】
（Ｚ）−３−アミノ−３−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）プロパンアミドを以下のように調製した。
【化２７５】
2013515743.tif 000345
【０４６３】
２ドラムの丸底バイアルに、一般的置換手順を使用して調製した（Ｚ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）プロパン酸（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（３４．９μＬ、０．２０９ｍｍｏｌ、４当量）、および（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミン（７．８５μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ，１当量）を装填した。次いで、反応混合物を２０分間振盪し、ＨＢＴＵ（２９．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加して、反応混合物は室温で３時間振盪した。溶媒を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）除去し、結果として得られた固体は水（２×１ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥して、２０ｍｇの（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）プロピル）カーバマートが得られた（２０ｍｇ、理論上３４．１ｍｇ、５８．７％）。
【化２７６】
2013515743.tif 000346
【０４６４】
２ドラムの丸底バイアルに、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−３−オキソ−３−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）プロピル）カーバマート（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を装填した。反応混合物は室温で１６時間振盪した。溶媒を減圧下（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）で除去し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を用いてアセトニトリル／水傾斜および調整剤としてトリフルオロ酢酸で精製した。次いで、純粋な画分を減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、表題化合物が得られた（１５．６ｍｇ，理論上１６．９ｍｇ，９２％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５５１．２（Ｍ＋１）
実施例２２６
【化２７７】
2013515743.tif 000347
【０４６５】
（Ｚ）メチル２−（（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを以下のように調製した。
【０４６６】
メチル２−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシラートを以下のように調製した。４０ｍＬの丸底バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｍｍｏｌ、１．１当量）、アセトニトリル（４ｍＬ）、ＤｉＰＥＡ（２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、メチル２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシラートを装填し、次いで、８５℃で７２時間振盪した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２でＢｉｏｔａｇｅおよび１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン傾斜を使用して精製し、所望の保護アミン（２３３ｍｇ，理論上５５２ｍｇ，４２％）が得られた。メチル２−（（ピペリジン−４−イルメチル）アミノ）ピリミジン−４−カルボキシレートを、一般的ＴＦＡ脱保護手順を用いて調製し、一般的置換手順を直接用いて、表題化合物が得られた（４ｍｇ，理論上７３．４ｍｇ，５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５６．１（Ｍ＋１）．
実施例２２７
【化２７８】
2013515743.tif 000348
【０４６７】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、実施例２２６の合成に使用された手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（１２．２ｍｇ，理論上４５．９ｍｇ，２６．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３７．５（Ｍ＋１）．
実施例２２８
【化２７９】
2013515743.tif 000349
【０４６８】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、実施例２２６の合成で使用された手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（２１．４ｍｇ，理論上４５．８ｍｇ，４６．７％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３６．５（Ｍ＋１）．
実施例２２９
【化２８０】
2013515743.tif 000350
【０４６９】
（Ｚ）−５−（（２−（４−（（（７Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオンを、実施例２２６の合成で使用された手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（１２．７ｍｇ，理論上４１．６ｍｇ，３０．６％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４３８．５（Ｍ＋１）．
実施例２３０
【化２８１】
2013515743.tif 000351
【０４７０】
スルホンアミドの調製の一般手順
２ドラム丸底バイアルに、ＤＭＦ０．５ｍＬ中の適切なスルホニルクロリド（０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）を装填し、次いで、一般的置換手順、続いて一般的ＴＦＡ脱保護手順を使用して調製した適切なアミン中間体（０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．２８８ｍｍｏｌ、４当量）、およびＤＭＦ１ｍＬの溶液で注意深く処理した。次いで、反応混合物は室温で終夜振盪した。反応混合物を２ｍＬＤＣＥおよび１ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、水層はＤＣＥ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は減圧下で（ＧｅｎｅｖａｃＨＴ−４）濃縮し、粗の残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＭＳトリガー画分収集）を使用してアセトニトリル／水またはメタノール／水傾斜、および調整剤としてトリフルオロ酢酸ｔｒｉｆｌｏｕｒｏａｃｅｔｉｃで精製した。次いで、純粋な画分を減圧下（ＧｅｎｖａｃＨＴ−４）で濃縮し、スルホンアミド類似体が得られた。
実施例２３１
【化２８２】
2013515743.tif 000352
【０４７１】
（Ｚ）−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−２−スルホンアミドを、実施例２３０に記載された一般的手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（７．７ｍｇ，理論上３６．７ｍｇ，２１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋１）．
実施例２３２
【化２８３】
2013515743.tif 000353
【０４７２】
（Ｚ）−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−６−メトキシナフタレン−２−スルホンアミドを、実施例２３０に記載された一般的手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（１５．２ｍｇ，理論上３８．９ｍｇ，３９．１％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４０．５（Ｍ＋１）．
実施例２３３
【化２８４】
2013515743.tif 000354
【０４７３】
（Ｚ）−５−クロロ−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−２−スルホンアミドを、実施例２３０に記載された一般手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（９．２ｍｇ，理論上３９．２ｍｇ，２３．５％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５４５（Ｍ＋１）．
実施例２３４
【化２８５】
2013515743.tif 000355
（Ｚ）−Ｎ−（（１−（４−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミドを、実施例２３０に記載された一般手順と同様の手順を使用して調製し、表題化合物が得られた（１３．２ｍｇ，理論上３６．９ｍｇ，３５．８％）。ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１３．５（Ｍ＋１）．
実施例２３５
【０４７４】
ＣＫ１γ１（ｈ），ＣＫ１γ２（ｈ），ＣＫ１γ３（ｈ），ＣＫ１δ（ｈ）およびＣＫ１（ｙ）に対するキナーゼ活性スクリーニングのためのプロトコル：キナーゼスクリーニングは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄによって行われた。キナーゼ希釈緩衝剤組成物：２０ｍＭＭＯＰＳ，１ｍＭＥＤＴＡ，０．０１％Ｂｒｉｊ−３５，５％グリセリン、０．１％ｂ−メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬＢＳＡ。
【表４】
2013515743.tif 000356
【０４７５】
最終反応物体積２５μＬで、関心のある化合物（所望の濃度で）および適切なキナーゼ（５〜１０ｍＵ）を、８ｍＭＭＯＰＳ  ｐＨ７．０，０．２ｍＭＥＤＴＡ，２００μＭＫＲＲＲＡＬＳ（ｐ）ＶＡＳＬＰＧＬ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１），１０ｍＭ酢酸マグネシウム、および［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要とされる濃度）でインキュベートした。反応はＭｇＡＴＰ混合物の添加によって開始させた。室温４０分間のインキュベーションの後、反応は３％のリン酸溶液５μＬの添加によって停止した。次いで、反応混合物１０μＬをＰ３０  ｆｉｌｔｅｒｍａｔの上に点付けし、リン酸７５ｍＭで５分間３回、メタノールで１回洗浄し、その後、乾燥およびシンチレーションカウントした。いくつかの化合物に対して見積ったＩＣ５０値は、表５に与えられる。
【表５−１】
2013515743.tif 000357
【表５−２】
2013515743.tif 000358
【０４７６】
化合物の濃度の関数としてのキナーゼの相対活量は、図１〜４０に描かれる。
【０４７７】
ＣＫ１に対する追加のＩＣ５０は、表６に示される：
【表６】
2013515743.tif 000359
【０４７８】
追加の活性％データは、表７に示される。
【表７−１】
2013515743.tif 000360
【表７−２】
2013515743.tif 000361
実施例２３６
【０４７９】
ＰＩＭキナーゼアッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．によって行われた。ＩＣ５０データは、表８に要約され、活性パーセントデータは表９に要約される。
【表８−１】
2013515743.tif 000362
【表８−２】
2013515743.tif 000363
【表９−１】
2013515743.tif 000364
【表９−２】
2013515743.tif 000365
【表９−３】
2013515743.tif 000366
【表９−４】
2013515743.tif 000367
【０４８０】
化合物４９８１および４９９１に対する１０マイクロモル（μＭ）での追加の活性パーセントデータは、表１０および１１に描かれる。
【表１０】
2013515743.tif 000368
【表１１】
2013515743.tif 000369
実施例２３７：細胞増殖性検討
【０４８１】
ＰＣ−３細胞の阻害：
細胞：ＰＣ−３細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃１１９９５０７３）。
播種：９６ウェルプレートへ３，０００細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７°Ｃで終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４１に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１２に示される。
【表１２】
2013515743.tif 000370
実施例２３８：細胞増殖性検討
【０４８２】
ＯＶＣＡＲ−３細胞の阻害
細胞：ＯＶＣＡＲ−３細胞、ＡＴＣＣ継代４、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃２２４００１２１）。
播種：２，０００細胞／ウェル（１００μＬ）を９６ウェルプレートへ、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート。
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４２に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１３に示される：
【表１３】
2013515743.tif 000371
実施例２３９：細胞増殖性検討
ＬＮＣａＰ細胞の阻害
【０４８３】
細胞：ＬＮＣａＰ、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃２２４００１２１）。
播種：９６ウェルプレートへ３，０００細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４３に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１４に示される：
【表１４】
2013515743.tif 000372
実施例２４０：細胞増殖性検討
【０４８４】
Ｊｕｒｋａｔ細胞の阻害
細胞：Ｊｕｒｋａｔ細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃２２４００１２１）
播種：９６ウェルプレートへ５，０００細胞／ウェル（１００μＬ）含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。  
希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４４に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１５に示される：
【表１５】
2013515743.tif 000373
実施例２４１：細胞増殖性検討
【０４８５】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の阻害
細胞：ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃２２４００１２１）
播種：９６ウェルプレートへ２，０００細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４５に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１６に示される：
【表１６】
2013515743.tif 000374
実施例２４２：細胞増殖性検討
【０４８６】
ＨＣＴ１１６細胞の阻害
細胞：ＨＣＴ１１６細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃１１９９５０７３）。
播種：９６ウェルプレートへ７５０細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４６に示される。
細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
測定：ＭＤ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を使用する４９０ｎｍでの吸光度。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１７に示される：
【表１７】
2013515743.tif 000375
実施例２４３：細胞増殖性検討
【０４８７】
Ａ５４９細胞の阻害
細胞：Ａ５４９細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃１１９９５０７３）。
播種：９６ウェルプレートへ７５０細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。
希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４７に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
測定：ＭＤ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を使用する４９０ｎｍでの吸光度。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１８に示される：
【表１８】
2013515743.tif 000376
実施例２４４：細胞増殖性検討
【０４８８】
ＤＵ１４５細胞の阻害
細胞：ＤＵ１４５細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃１１９９５０７３）。
播種：９６ウェルプレートへ７５０細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。  陽性対照の最終濃度（ゲムシタビン、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４８に示される。細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
測定：ＭＤ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を使用する４９０ｎｍでの吸光度。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表１９に示される：
【表１９】
2013515743.tif 000377
実施例２４５：細胞増殖性検討
【０４８９】
ＨＣＣ１９５４細胞の阻害
細胞：ＤＵ１４５細胞、ＡＴＣＣ継代不明、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＲＰＭＩ−１６４０培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃２２４００１２１）。
播種：９６ウェルプレートへ２，０００細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。  陽性対照の最終濃度（ソラフェニブ、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図４９に示される。  細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
ＭＴＳ：ＭＴＳ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃａｔ  ＃Ｇ５４３０）２０μＬを各ウェルへ添加し４時間インキュベートした。
測定：ＭＤ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を使用する４９０ｎｍでの吸光度。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表２０に示される：
【表２０】
2013515743.tif 000378
実施例２４６：細胞増殖性検討
【０４９０】
Ｃａｃｏ−２細胞の阻害
細胞：Ｃａｃｏ−２細胞、ＡＴＣＣ継代１０９、マイコプラズマを含まない。
培地：１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３０３９６．０３）を補ったＤＭＥＭ培地（ＧＩＢＣＯ  Ｃａｔ＃１１９９５０７３）。
播種：９６ウェルプレートへ３，０００細胞／ウェル（１００μＬ）、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７℃で終夜インキュベート
処理：試験化合物を、培地中でまず３３３倍希釈した。希釈化合物５０マイクロリットル（５０μＬ）を、各ウェルへ添加した（すなわち、さらに３倍希釈）。試験化合物の最終濃度は１０μＭであった。  陽性対照の最終濃度（ソラフェニブ、これも５０μＬを各ウェルに添加した）は、図５０に示される。  細胞は、試験化合物の添加後７２時間インキュベートした。
測定：ＭＤ  Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ  ３８４分光光度計を使用する４９０ｎｍでの吸光度。
計算：阻害％＋（平均（ゼロ対照）−平均（化合物））／平均（ゼロ対照）＊１００．
結果は表２１に示される：
【表２１】
2013515743.tif 000379
実施例２４７
３つの癌細胞系統に対する化合物４９９１のＩＣ５０測定
【０４９１】
追加の細胞阻害検討は、Ｃｒｏｗｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓによって行われた。物質は表２２に記載されている。
【表２２】
2013515743.tif 000380
算定されたＩＣ５０値だけでなくシスプラチンと比較した化合物４９９１の用量応答曲線も、図５１〜５３に示される。
実施例２４８
ＰＡＭＰＡならびにヒトおよびラット肝臓ミクロソームの安定性のインビトロＡＤＭＥアッセイ
【０４９２】
表２２に要約された一般的な傾斜ＨＰＬＣおよびＭＳ法を、化合物４９８１、４９８５、４９９１および４９９９の分析のために使用した。
【表２３】
2013515743.tif 000381
【０４９３】
並行人工膜透過性アッセイ（ＰＡＭＰＡ）を化合物４９８１、４９８５、４９９１および４９９９を用いて行った。アッセイの標的濃度は１０μＭであり、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）へＤＭＳＯ中１０ｍＭ原料溶液を希釈すること（１０００倍）により調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。１０μＭ溶液３００μＬをドナープレートのウェルへ添加した。ＰＢＳ（ｐＨ７．４）をウェル当たり２００μＬ含むレシーバプレートを、ドナープレートに入れ、その集成体は常温で５時間インキュベートした。インキュベーション時間が終了したら、プレートを分離し、各溶液の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって求めた。アッセイは３回繰り返して行った。デキサメタゾンおよびベラパミルを参照化合物として使用した。各化合物の透過性Ｐｅ、および質量保持率Ｒは、以下の式を使用して計算し、結果は表１７に要約される。デキサメタゾンおよびベラパミルに対する結果は、過去のデータと一致していた。
【数１】
2013515743.tif 000382
式中、
Ｃ０は、ドナーウェル（μＭ）中の初期濃度である。
ＣＤ（ｔ）は、インキュベーション（μＭ）後のドナーウェル中の濃度である。
ＣＡ（ｔ）は、インキュベーション（μＭ）後のアクセプターウェル中の濃度である。
ＶＤは、ドナーウェル中の体積（０．３ｍＬ）である。
ＶＡは、アクセプターウェル中の体積（０．２ｍＬ）である。
ＣＥは、（ＣＤ（ｔ）ＶＤ＋ＣＡ（ｔ）ＶＡ）／（ＶＤ＋ＶＡ）である。
Ａは、フィルター面積（０．３ｃｍ２）である。
ｔは、インキュベーション時間（１８，０００ｓ）である。
【表２４】
2013515743.tif 000383
【０４９４】
肝臓ミクロソームアッセイは、ヒトおよびラットにおいて、４９８１、４９８５、４９９１および４９９９で行った（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）。ＮＡＤＰＨ再生補助因子システムを含む０．４（ヒト）および０．２ｍｇ／ｍＬ（ラット）のタンパク濃度（２．６ｍＭＮＡＤＰ＋、６．６ｍＭグルコース−６−リン酸、０．８Ｕ／ｍＬグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ、および６．６ｍＭ塩化マグネシウム）を使用した。各化合物１００μＭの２０％ＤＭＳＯ／８０％アセトニトリルの作業用原料を、１００倍に希釈し、１μＭ化合物／１％最終有機反応濃度が結果として得られた。０および６０分の時点で取り出した。各時点で、インキュベーション懸濁液１００μＬを、内標準（トルブタミド）含有するアセトニトリル２００μＬに添加し、続いて、１０分間３，２２０ｒｃｆで遠心分離した。結果として得られた２００μＬの上澄みを取り出し、窒素下で乾燥し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析前に、５０％メタノール中の２ｍＭ酢酸アンモニウム、０．１％のギ酸１００μＬに再構成した。テストステロンおよびデキサメタゾンは参照化合物として使用した。表２５はその結果を要約する。テストステロンおよびデキサメタゾンに対する結果は、過去のデータと一致していた。
【表２５】
2013515743.tif 000384
【０４９５】
使用した物質は、表２６に要約される。
【表２６】
2013515743.tif 000385
【０４９６】
ＬＣ／ＭＳ設備：
クロマトグラフ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０  ＡＤ
オートサンプラー：ＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ
ＭＳ：ＡＰＩ  ４０００
ソフトウェアシステム：Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，バージョン１．４．２。
実施例２４９
選択された細胞増殖性阻害データ
【表２７】
2013515743.tif 000386
【０４９７】
細胞はすべて、特別例外的に１０％ＦＢＳを補った培地中で温度３７°Ｃ、５％ＣＯ２および９５％湿度で培養した。培養培地はすべて、ＧＩＢＣＯ（ＵＳＡ，  ＩＭＤＭ  Ｃａｔ．  １２２００−０３６；  ＲＰＭＩ  Ｍｅｄｉｕｍ  １６４０  Ｃａｔ．３１８００−０２２；２−メルカプトエタノールＣａｔ．  ２１９８５−０２３）から購入した。
【０４９８】
試薬：
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ  ＭＴＳ試薬粉末（Ｃａｔ．  Ｎｏ．：Ｇ１１  １２，  Ｐｒｏｍｅｇａ。ＭＴＳ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｐｏｗｄｅｒを光から保護して４°Ｃで乾燥して保存すること。）
フェナジンメトスルファート（ＰＭＳ）（製品番号：Ｐ９６２５，ＳＩＧＭＡ．  ＰＭＳ  Ｐｏｗｄｅｒを光から保護して４℃で乾燥して保存すること。）
ＰＭ溶液の調製：ＤＰＢＳ中の０．９２ｍｇ／ｍＬＰＭＳ。０．２μｍフィルターに通し濾過殺菌し、無菌の光保護した容器に入れる。−２０°Ｃで保存すること。
【０４９９】
ＭＴＳ溶液の調製：
以下のプロトコルは、ＭＴＳ溶液２１ｍＬ（１０枚の９６ウェルプレートに十分な）の調製のために推奨される。
a.光保護した容器を選択する、または箔で容器を包む。
b.容器へＤＰＢ２１のｍＬを添加する。
c.ＭＴＳ試薬粉末を４２ｍｇ秤量し、ＤＰＢに添加する。
d.磁気撹拌プレートで中程度の速度で、１５分間またはＭＴＳが完全に溶解されるまで混合する。
e.ＭＴＳ溶液のｐＨを測定する。最適ｐＨはｐＨ６．０から６．５の間にある。溶液がｐＨ６．５を超えれば、１ＮＨＣｌでｐＨ６．５に調節する。
f.ＭＴＳ溶液を０．２ｍフィルターに通し濾過殺菌し、無菌の光保護した容器に入れる。
g.光から保護して、−２０°ＣでＭＴＳ溶液を保存する。
【０５００】
ＭＴＳ／ＰＭＳの混合物の調製：
a.１００μＬの体積に培養細胞を含む、１枚の９６ウェルプレートに十分な試薬を調製するために、ＭＴＳ溶液およびＰＭＳ溶液を解凍する。ＭＴＳ溶液２０ｍＬ規模を完全に解凍するためには、室温でおよそ９０分または３７°Ｃ水浴中で１０分を要するはずである。（注：便宜上、生成物が解凍されてはじめて、ＰＭＳ溶液の１ｍＬ管の全内容物を、ＭＴＳ溶液の２０ｍＬ瓶に移動させることができる。この混合物は使用と使用の間、−２０°Ｃで保存すべきである。４°ＣでＰＭＳおよびＭＴＳ溶液を保存する場合、アッセイプレートへの添加直前までこれらの溶液を合わせないこと。
b.無菌技術を使用して、琥珀色の試薬瓶からＭＴＳ溶液２．０ｍＬを取り出し、試験管に移す。
c.ＰＭＳ溶液１００μＬをＭＴＳ溶液の２．０ｍＬに、細胞を含有する培養皿への添加直前に、添加する。
d.穏やかに管に渦を起こし、合わせたＭＴＳ／ＰＭＳ溶液の完全混合を確実にする。
【０５０１】
設備：
ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  およびマイクロプレート分光光度計Ｍｏｄｅｌ  ３０１１，  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，  ＵＳＡ）；
ＣＯ２水で被覆したインキュベーター、Ｔｈｅｒｍａ（ＵＳＡ）。倒立顕微鏡（Ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）、Ｃｈｏｎｇｇｕａｎｇ  ＸＤＳ−１Ｂ，  Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ  Ｇｕａｎｇｄｉａｎ  Ｃｏｒｐ．（Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ，  Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）。
【０５０２】
細胞毒性およびＩＣ５０測定：
1.  細胞は対数増殖期間中にそれぞれ収穫し、血球計数器でカウントした。細胞生存率は、トリパンブルー色素排除試験法によると９８％を超えた。
2.  細胞濃度は、各培地で２．２２×１０５または１．１１×１０５または５．５６×１０４細胞／ｍＬに調節した。
3.  ９０μＬ細胞懸濁液を９６ウェルプレートに添加し（各細胞濃度に対して３回繰り返して）、最終細胞密度は、２×１０４または１×１０４または５×１０３細胞／ウェルであった。５×１０３細胞／ウェルの密度を、第１の試験のために使用した。適切な細胞密度は、第１の試験の結果によって決定し調節した。
4.  翌日、被験物質または促進性薬物を、２０ｍＭの濃度で原料溶液としてＤＭＳＯで溶解した。
5.  １０μＬ薬液は各ウェル（各薬剤濃度について３回繰り返して）の中で分注された。
6.  プレートはさらに７２時間培養し、次いでＭＴＳアッセイによって測定した。
7.  ＭＴＳ／ＰＭＳ溶液は使用の直前に調製した。混合物２０μＬを、１００μＬ培地含有する９６ウェルアッセイプレートの各ウェルへ導入した（最終の反応物体積は１２０μＬであった。）。
8.  プレートは、含湿５％ＣＯ２雰囲気中３７°Ｃで１〜４時間インキュベートした。
9.  ４９０ｎｍでの吸光度は、ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ  Ｐｌｕｓ  マイクロプレート分光光度計を使用して記録した。
【０５０３】
データ分析：
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン５のソフトウェアをＩＣ５０を計算するために使用した。グラフの曲線は、シグモイド用量を含む非線形の回帰モデルを使用して適合させた。
【０５０４】
結果
結果は表２７および２８に示される。
【表２８】
2013515743.tif 000387
【表２９】
2013515743.tif 000388
実施例２５０
【０５０５】
【表３０−１】
2013515743.tif 000389
【表３０−２】
2013515743.tif 000390
【表３０−３】
2013515743.tif 000391
【表３０−４】
2013515743.tif 000392
実施例２５１
【０５０６】
【表３１−１】
2013515743.tif 000393
【表３１−２】
2013515743.tif 000394
参考文献による組み込み
【０５０７】
本明細書において引用された米国特許および米国出願公開特許はすべて、参照によって本明細書に組み込まれる。
等価物
【０５０８】
本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載され例証されたが、当業者は、本明細書において記載された機能を果たし、および／または、結果および／または１つもしくは複数の利点を得るために、様々な他の手段および／または構造の構想を容易に描くであろう。そのような変形および／または修正はそれぞれ、発明の範囲内であると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書において記載されたパラメーター、寸法、物質および配置はすべて、例示であることが意図され、実際のパラメーター、寸法、物質および／または配置は、本発明の教示が使用される具体的な適用（複数可）に依存することを容易に理解するであろう。当業者は、単なるルーチン実験を使用して、本明細書において記載された本発明の特定の実施形態との多くの等価物を認識し、または確認することができるであろう。したがって、前述の実施形態は例としてのみ提示され、添付された特許請求の範囲およびその等価物の範囲内で、具体的に記載され主張された以外に、本発明が実施されてもよいことは理解されるはずである、本発明は、本明細書において記載された個々の特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法を対象とする。さらに、２つ以上のそのような特徴、システム、物品、物質、キット、および／または方法の任意の組み合わせは、そのような特徴、システム、物品、物質、キットおよび／または方法が相互に矛盾しない限り、本発明の範囲内に包含される。
【図１】
2013515743.tif 000419
【図２】
2013515743.tif 000420
【図３】
2013515743.tif 000421
【図４】
2013515743.tif 000422
【図５】
2013515743.tif 000423
【図６】
2013515743.tif 000424
【図７】
2013515743.tif 000425
【図８】
2013515743.tif 000426
【図９】
2013515743.tif 000427
【図１０】
2013515743.tif 000428
【図１１】
2013515743.tif 000429
【図１２】
2013515743.tif 000430
【図１３】
2013515743.tif 000431
【図１４】
2013515743.tif 000432
【図１５】
2013515743.tif 000433
【図１６】
2013515743.tif 000434
【図１７】
2013515743.tif 000435
【図１８】
2013515743.tif 000436
【図１９】
2013515743.tif 000437
【図２０】
2013515743.tif 000438
【図２１】
2013515743.tif 000439
【図２２】
2013515743.tif 000440
【図２３】
2013515743.tif 000441
【図２４】
2013515743.tif 000442
【図２５】
2013515743.tif 000443
【図２６】
2013515743.tif 000444
【図２７】
2013515743.tif 000445
【図２８】
2013515743.tif 000446
【図２９】
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【図３０】
2013515743.tif 000448
【図３１】
2013515743.tif 000449
【図３２】
2013515743.tif 000450
【図３３】
2013515743.tif 000451
【図３４】
2013515743.tif 000452
【図３５】
2013515743.tif 000453
【図３６】
2013515743.tif 000454
【図３７】
2013515743.tif 000455
【図３８】
2013515743.tif 000456
【図３９】
2013515743.tif 000457
【図４０】
2013515743.tif 000458
【図４１】
2013515743.tif 000459
【図４２】
2013515743.tif 000460
【図４３】
2013515743.tif 000461
【図４４】
2013515743.tif 000462
【図４５】
2013515743.tif 000463
【図４６】
2013515743.tif 000464
【図４７】
2013515743.tif 000465
【図４８】
2013515743.tif 000466
【図４９】
2013515743.tif 000467
【図５０】
2013515743.tif 000468
【図５１】
2013515743.tif 000469
【図５２】
2013515743.tif 000470
【図５３】
2013515743.tif 000471
【配列表】
2013515743000001.app
【国際調査報告】
2013515743.tif 000472
2013515743.tif 000473