(57)【要約】      （修正有）【課題】日光角化症の処置のための局所用ゲル組成物の提供。【解決手段】光角化症の処置における使用のための、（ａ）０.２５〜４.５重量％の、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、局所用免疫モジュレーター、代謝拮抗物質、およびそれらの混合物かるなる群より選択される日光角化症の処置のための活性薬剤、（ｂ）角質溶解性の活性薬剤、（ｃ）ゲル形成剤、および（ｄ）有機溶媒ならびに、５重量％未満の水を含んでなる、局所用ゲル組成物。該組成物は、実質的には水を含んでいないことが好ましい。該日光角化症の処置のための活性薬剤は、５'−フルオロウラシルであることが好ましい。該角質溶解性活性薬剤としては、尿素、グリコール酸、酢酸、乳酸、サリチル酸であることが好ましい。該ゲル形成剤としては、ビニルホモポリマーおよびコポリマー、セルロース誘導体であることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
日光角化症の処置における使用のための、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、
（ｃ）ゲル形成剤、および
（ｄ）有機溶媒
を含んでなる局所用ゲル組成物。
【請求項２】
組成物が５重量％未満の水を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
１重量％未満の水を含んでなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
実質的には水を含んでいない、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ゲルが２０℃で３００〜１５００mＰasの範囲内の粘度を有する、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
ゲルが２０℃で６００〜９００mＰasの範囲内の粘度を有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
日光角化症の処置のための活性薬剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、局所用免疫モジュレーター、代謝拮抗物質、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
日光角化症の処置のための活性薬剤が５'−フルオロウラシルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
組成物が日光角化症の処置のための活性薬剤を０.２５〜４.５重量％含んでなる、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
日光角化症の処置のための活性薬剤を０.４〜１重量％含んでなる、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤が、レチノイド受容体アゴニスト、尿素、有機酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤が、グリコール酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤がサリチル酸である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を０.０２５〜３０重量％含んでなる、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を５〜１５重量％含んでなる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ゲル形成剤が、ビニルホモポリマーおよびコポリマー、セルロース誘導体、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
ゲル形成剤を１〜３０重量％含んでなる、請求項１〜１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
ゲル形成剤を５〜１５重量％含んでなる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ１０アルコール、Ｃ１−Ｃ１０アルコールのＣ１−Ｃ１０カルボン酸とのエステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
有機溶媒がＣ１−Ｃ６アルコールおよびＣ１−Ｃ６アルコールのＣ２−Ｃ６カルボン酸とのエステルを含んでなる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
有機溶媒が１００℃以下の沸点を有する、請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物。
【請求項２２】
有機溶媒が８０℃以下の沸点を有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
有機溶媒を１〜９０重量％含んでなる、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
有機溶媒を６０〜７５重量％含んでなる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
皮膚浸透促進剤をさらに含んでなる、請求項１〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
皮膚浸透促進剤が、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコール、Ｃ２−Ｃ４アルキレン基を有するポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコールおよびＣ２−Ｃ４アルキレン基を有するポリアルキレングリコールの非アルコキシル化エステル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドン、スルホキシド、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
皮膚浸透促進剤がジメチルスルホキシドである、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
皮膚浸透促進剤を１〜５０重量％含んでなる、請求項２５〜２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
皮膚浸透促進剤を５〜１０重量％含んでなる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１に記載の組成物であって、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤を０.２５〜４.５重量％、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を２〜２０重量％、
（ｃ）ゲル形成剤を２〜２０重量％、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコールのＣ２−Ｃ４カルボン酸とのエステルを４０〜７０重量％、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アルコールを５〜３０重量％、および
（ｆ）皮膚浸透促進剤を３〜１５重量％
含んでなる組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の組成物であって、
（ａ）５'−フルオロウラシルを０.２５〜４.５重量％、
（ｂ）サリチル酸を２〜２０重量％、
（ｃ）(メタ)アクリレートホモポリマーまたはコポリマーおよびセルロース誘導体の組み合わせであるゲル形成剤を２〜２０重量％、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコールのＣ２−Ｃ４カルボン酸とのエステルを４０〜７０重量％、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アルコールを５〜３０重量％、並びに
（ｆ）ジメチルスルホキシドを３〜１５重量％
含んでなる組成物。
【請求項３２】
患者における日光角化症を処置する方法であって、請求項１〜３１のいずれかに記載の局所用ゲル組成物を皮膚の患部に塗布することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、日光角化症の処置に関する薬物として使用するための局所用組成物に関する。
【０００２】
日光角化症は、表皮の上皮内癌である。それは、表皮に局在する形質転換ケラチノサイトの増殖と関係があり、これは、とりわけ腫瘍抑制遺伝子p５３およびテロメラーゼ遺伝子の高い突然変異率により特徴付けられる。それはさらに、典型的には、皮膚の浸潤性有棘細胞癌においてもまた見出される特徴的な染色体異常と関係がある。日光角化症を患っている全患者の約１０％において、また特に、付加的な免疫抑制を伴う患者の約３０％において、皮膚の有棘細胞癌は、その状態のさらなる進行の間に発生する。従って、日光角化症の診断は、通常、処置に関する指標を成す。
【背景技術】
【０００３】
日光角化症の治療において、凍結手術療法、掻爬術、切除治療、レーザー治療および軟Ｘ線治療といったような様々な外科的および物理的方法が記載されている。さらにまた、日光角化症の処置に関して様々な形態の薬物療法が知られている。例えば、ジクロフェナクといったようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、５'−フルオロウラシルといったような代謝拮抗物質、およびイミキモドといったような免疫モジュレーターが日光角化症の処置に使用されている。
【０００４】
日光角化症の薬物療法は、特に水性クリームおよびゲルの形態での、またはアルコール溶液の形態での、対応する薬物の局所塗布により達せられることが多い。
【０００５】
最先端技術において知られている水性クリームおよびゲル製剤に関して、これらの製剤を皮膚へと擦り込まなければならないのは不利であることが見出されている。クリームまたはゲル製剤での擦り込みの過程において、その中に含まれる活性薬剤を、典型的には、皮膚の大部分にわたり分布させる。従って、水性クリームまたはゲル製剤を、実際に処置を必要とする皮膚部分に特定して塗布するのは極めて不可能である。アルコール溶液に関して、これらの製剤は、特に、日光角化症が起こることが特に多い頭および顔面部分への塗布において流れ落ちる傾向にあることが見出されている。従って、アルコール溶液は、いずれの活性薬剤の正確な投薬にも適していない。特定の投薬に関するそれらの不十分な適合性から、最先端技術による製剤を不必要に皮膚の大部分と接触させ、このことが副作用の程度および危険性を増大させる。そのうえまた、５'−フルオロウラシルといったような薬物は、そのような製剤の典型的な貯蔵寿命に対応する期間、その形態で保存した場合、水性またはアルコール製剤から晶出する傾向にあることが見出されている。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９６／３２１１２は、特にアルコール溶液の形態での、５'−フルオロウラシル、表在性皮膚剥離剤、および薬学的に許容され得る担体を含んでなる、皮膚への日光損傷を処置するための組成物を開示している。急性日光角化症の処置のために、５〜１０％の５'−フルオロウラシル含量が提唱されている。これらの量で５'−フルオロウラシルを含んでなる組成物の局所塗布は、実質的な副作用を誘発することが見出されている。そのうえまた、記載されているアルコール溶液は、皮膚表面へと局所的に塗布した場合、流れ落ちる傾向にある。
【０００７】
その処置において最小限の副作用と共に高い効率を有し、かつ正確な投薬を可能とする、日光角化症の処置に関する薬物としての使用に適当な局所用組成物が必要である。
【発明の概要】
【０００８】
従って、本発明は、日光角化症の処置における使用のための、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、
（ｃ）ゲル形成剤、および
（ｄ）有機溶媒
を含んでなる局所用ゲル組成物を提供する。
【０００９】
該組成物は、典型的には、皮膚への直接塗布のための形態である。従って、該組成物は、好ましくは、パッチまたはプラスターといったものにより封入されていない。
【００１０】
該組成物は、５重量％未満、特に１重量％未満、さらに好ましくは０.５重量％未満の水を含んでなるのが好ましい。該組成物は、実質的には水を含んでいないのが特に好ましい。
【００１１】
本発明による組成物における特定の成分の組み合わせは、多数の利点を有する。特に、この組み合わせは、活性薬剤の高い薬理学的有効性(availability)をもたらして、比較的低い薬物含量にもかかわらず、日光角化症の処置において高い効率を有する組成物を可能とする。さらにまた、該組成物は、塗布する量、さらにはまた、標的とする皮膚部分の両方に関して、正確に投薬することができる。該組成物は、それらが迅速に吸収されるまたは乾燥するという点、それらが皮膚への擦り込みを必要としないという点、そして、例えば、垂直方向の頭および／または顔面部分に塗布した場合でさえも、それらが流れ落ちないという点で、さらに有利である。特に、本発明による組成物の使用では、最小限の副作用しか観察されないことが見出されている。さらにまた、本発明による組成物は、５'−フルオロウラシルといったような活性薬剤を使用した場合でさえも、典型的な保存期間（例えば、３年間）にわたり安定である。
【００１２】
本発明による組成物は、ゲルの形態で存在する。そのゲルは、通常、該組成物が流れ落ちることのないよう、例えば、ブラシで、日光角化症により冒された皮膚部分へと塗布すべき製品に適当な粘度を幾らか有する。２０℃で３００〜１５００mＰas、特に２０℃で５００〜１２００mＰas、最も好ましくは２０℃で６００〜９００mＰasの範囲内の粘度を有する組成物が特に好ましい。粘度は、好ましくは、Ｄ＝５７.２秒−１およびＴ＝２０℃という条件にてＤＩＮ 測定システム Ｚ３で測定する。そのようなゲルは、局所的に塗布した場合、流れ落ちることなく、特に正確に投薬することができる。
【００１３】
本発明により、日光角化症の処置のための活性薬剤が、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、局所用免疫モジュレーター、代謝拮抗物質、およびそれらの混合物よりなる群から選択される組成物が好ましい。適当なシクロオキシゲナーゼ阻害剤の例は、イブプロフェン、ジクロフェナク、エトドラク、セレコキシブおよびピロキシカムである。局所用免疫モジュレーターの例には、イミキモド、レスイミキモド(resimiquimod)およびソティリモド(sotirimod)が含まれる。好ましい代謝拮抗物質は、ピリミジン構造を有する代謝拮抗物質、特に５'−フルオロウラシルである。
【００１４】
日光角化症の処置のための活性薬剤は、ピリミジン構造を有する代謝拮抗物質よりなる群から選択されるのが特に好ましく、ここで、５'−フルオロウラシルが特に好ましい。さらにまた、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を０.１〜１０重量％、特に０.２５〜４.５重量％含んでなるのが好ましい。本発明の好ましい態様において、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を２重量％未満含んでなる。最も好ましくは、該組成物は、日光角化症の処置のための活性薬剤を０.４〜１重量％含んでなる。驚いたことに、本発明による組成物は、比較的低い薬物含量でさえも、日光角化症の処置において非常に効率的である。
【００１５】
該組成物は、少なくとも１つの角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を含んでなる。本明細書中で使用する場合、“角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤”という用語は、角質層からの角質細胞(korneocytes)の溶解および剥離を達するのに適当である薬剤を示す。
【００１６】
好ましくは、角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤は、レチノイド受容体アゴニスト、尿素、有機酸、特にヒドロキシカルボン酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。適当なレチノイド受容体アゴニストの例には、アダパレンおよびレチノイド、特にトレチノイン、イソトレチノイン、モトレチニド、タザロテンおよび／またはレチノールが含まれる。特に好ましい有機酸は、グリコール酸、酢酸、乳酸および／またはサリチル酸である。サリチル酸がとりわけ好ましい。さらにまた、該組成物は、角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を０.０２５〜３０重量％、特に０.１〜２０重量％、さらに好ましくは２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１５重量％含んでなるのが好ましい。
【００１７】
該組成物はさらに、少なくとも１つのゲル形成剤を含んでなる。本明細書中で使用する場合、“ゲル形成剤”という用語は、有機溶媒と一緒に、コロイド懸濁液よりなる粘弾性塊を形成するであろう該組成物の成分を示す。様々なゲル形成剤が、本発明による組成物での使用に適当である。ゲル形成剤が、ビニルホモポリマーおよびコポリマー、セルロース誘導体、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される組成物が特に好ましい。
【００１８】
ビニルホモポリマーおよびコポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にしたコポリマーであるのが特に好ましい。アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にした適当なコポリマーの例は、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット(Eudragit) ＮＥ）、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（オイドラギット(Eudragit) Ｌ、オイドラギット(Eudragit) Ｓまたはロハギット(Rohagit) Ｓ）、およびメタクリル酸ブチル−メタクリル酸メチルコポリマー（プラストイド(Plastoid) Ｂ）であり、好ましくはプラストイドＢである。
【００１９】
好ましいセルロース誘導体は、硝酸セルロースといったようなセルロースエステルである。好ましい態様により、本発明による組成物は、アクリル酸もしくはメタクリル酸またはそれらのエステルおよびメタクリル酸メチルを基にしたコポリマーよりなる群から選択される少なくとも１つのゲル形成剤、並びにセルロース誘導体よりなる群から選択される少なくとも１つのゲル形成剤を含んでなる。そのようなゲル形成剤の組み合わせは、特に、有機溶媒と一緒に、正確に投薬することができ、皮膚への擦り込みを必要とせず、そして局所的に塗布した場合に流れ落ちることのないゲルを形成し得ることが見出されている。
【００２０】
本発明による組成物は、ゲル形成剤を１〜３０重量％、特に２〜２０重量％、最も好ましくは５〜１５重量％含んでなるのが特に好ましい。
【００２１】
本発明による組成物は、少なくとも１つの有機溶媒を含んでなる。その有機溶媒は、Ｃ１−Ｃ１０アルコール、Ｃ１−Ｃ１０アルコールのＣ１−Ｃ１０カルボン酸とのエステル、Ｃ３−Ｃ８アルキルケトン、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。適当な溶媒の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチルおよびアセトンが含まれる。好ましくは、その有機溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコールおよびＣ１−Ｃ６アルコールのＣ２−Ｃ６カルボン酸とのエステルを含んでなる。その有機溶媒は、１００℃以下、特に９０℃以下、最も好ましくは８０℃以下の沸点を有するのが特に好ましい。
【００２２】
該組成物は、有機溶媒を１〜９０重量％、特に５０〜８０重量％、最も好ましくは６０〜７５重量％含んでなるのがさらに好ましい。驚いたことに、ゲル形成剤と組み合わせて本発明により使用する溶媒は、活性薬剤の高い有効性を提供し、またさらに、正確に投薬することができ、皮膚への擦り込みを必要とせず、そして局所的に塗布した場合に流れ落ちることのない組成物を提供することが見出されている。
【００２３】
好ましい態様により、本発明による組成物はさらに、皮膚浸透促進剤を含んでなる。その皮膚浸透促進剤は、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコール、Ｃ２−Ｃ４アルキレン基をもつポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコールおよびＣ２−Ｃ４アルキレン基をもつポリアルキレングリコールの非アルコキシル化エステル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドン、スルホキシド、並びにそれらの混合物よりなる群から選択されるのが好ましい。本発明による組成物での皮膚浸透促進剤の存在は、活性薬剤の有効性をさらに改善して、薬理学的効果を維持しながら活性薬剤量の減少を可能とすることが見出されている。
【００２４】
皮膚浸透促進剤は、スルホキシド、特にジメチルスルホキシドを含んでなるのが特に好ましい。さらなる皮膚浸透促進剤の例は、多価アルコール、特にプロピレングリコールまたはブチレングリコールといったようなＣ２−Ｃ８グリコール、およびグリセロールである。該組成物は、皮膚浸透促進剤を１〜５０重量％、特に３〜１５重量％、最も好ましくは５〜１０重量％含んでなるのがさらに好ましい。
【００２５】
特に好ましい態様により、該組成物は、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤、好ましくは５'−フルオロウラシルを０.２５〜４.５重量％、特に０.４〜１重量％、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、好ましくはサリチル酸を２〜２０重量％、特に５〜１５重量％、
（ｃ）ゲル形成剤、好ましくは(メタ)アクリレートホモポリマーまたはコポリマーおよびセルロース誘導体の組み合わせを２〜２０重量％、特に５〜１５重量％、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコールのＣ２−Ｃ４カルボン酸とのエステルを４０〜７０重量％、特に５０〜６０重量％、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アルコールを５〜３０重量％、特に１０〜２０重量％、および
（ｆ）皮膚浸透促進剤、好ましくはジメチルスルホキシドを３〜１５重量％、特に５〜１０重量％
含んでなる。
【００２６】
該組成物は、さらにまた、通常の薬学的に許容され得る成分をさらに含んでなり得る。しかしながら、鉱油といったような油成分は、それらが望ましくない皮膚感覚を引き起こし得て、面皰を生じやすくなり得ることから、通常、該組成物ではあまり望ましくない。従って、通常、該組成物は、油成分を５重量％未満、特に１重量％未満、さらに好ましくは０.１重量％未満含んでなるのが好ましい。該組成物は、実質的には油を含んでいないのが特に好ましい。
【００２７】
本発明はまた、患者における日光角化症を処置する方法であって、本発明による局所用ゲル組成物を皮膚の患部に塗布することを含んでなる方法にも関する。
【００２８】
本発明はまた、日光角化症の処置に関する薬物の製造における本発明の組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明はさらに、次の実施例に関してより詳細に記載するが、これは本発明の範囲を何ら制限するものではない。
【実施例１】
【００３０】
実施例１：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表１】
2015038129.tif 000002
【実施例２】
【００３１】
実施例２：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表２】
2015038129.tif 000003
【実施例３】
【００３２】
実施例３：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表３】
2015038129.tif 000004
【実施例４】
【００３３】
実施例４：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表４】
2015038129.tif 000005
【実施例５】
【００３４】
実施例５：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表５】
2015038129.tif 000006
【実施例６】
【００３５】
実施例６：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表６】
2015038129.tif 000007
【実施例７】
【００３６】
実施例７：
次の組成（重量％）を有する製品を製造した。
【表７】
2015038129.tif 000008
【００３７】
得られた製品は、２０℃で約７７０mＰasの粘度を有するゲルの形態であった。該製品は、細かいブラシで日光角化症へと正確に塗布することができた。溶媒の蒸発により、そのゲルは、流れ落ちることのなく皮膚上で膜を迅速に形成した。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月16日(2014.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
日光角化症の処置における使用のための、
（ａ）０.２５〜４.５重量％の、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、局所用免疫モジュレーター、代謝拮抗物質、およびそれらの混合物かるなる群より選択される日光角化症の処置のための活性薬剤、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤、
（ｃ）ゲル形成剤、および
（ｄ）有機溶媒
ならびに、５重量％未満の水
を含んでなる局所用ゲル組成物。
【請求項２】
１重量％未満の水を含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
実質的には水を含んでいない、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
ゲルが２０℃で３００〜１５００mＰasの範囲内の粘度を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
ゲルが２０℃で６００〜９００mＰasの範囲内の粘度を有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
日光角化症の処置のための活性薬剤が５'−フルオロウラシルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
日光角化症の処置のための活性薬剤を０.４〜１重量％含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤が、レチノイド受容体アゴニスト、尿素、有機酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤が、グリコール酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤がサリチル酸である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を０.０２５〜３０重量％含んでなる、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を５〜１５重量％含んでなる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
ゲル形成剤が、ビニルホモポリマーおよびコポリマー、セルロース誘導体、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
ゲル形成剤を１〜３０重量％含んでなる、請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
ゲル形成剤を５〜１５重量％含んでなる、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
有機溶媒が、Ｃ１−Ｃ１０アルコール、Ｃ１−Ｃ１０アルコールのＣ１−Ｃ１０カルボン酸とのエステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
有機溶媒がＣ１−Ｃ６アルコールおよびＣ１−Ｃ６アルコールのＣ２−Ｃ６カルボン酸とのエステルを含んでなる、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
有機溶媒が１００℃以下の沸点を有する、請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
有機溶媒が８０℃以下の沸点を有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
有機溶媒を１〜９０重量％含んでなる、請求項１〜１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
有機溶媒を６０〜７５重量％含んでなる、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
皮膚浸透促進剤をさらに含んでなる、請求項１〜２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
皮膚浸透促進剤が、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコール、Ｃ２−Ｃ４アルキレン基を有するポリアルキレングリコール、多価脂肪族Ｃ２−Ｃ１０アルコールおよびＣ２−Ｃ４アルキレン基を有するポリアルキレングリコールの非アルコキシル化エステル、アゾン、テルペン、テルペノイド、ピロリドン、スルホキシド、並びにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
皮膚浸透促進剤がジメチルスルホキシドである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
皮膚浸透促進剤を１〜５０重量％含んでなる、請求項２２〜２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
皮膚浸透促進剤を５〜１０重量％含んでなる、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
請求項１に記載の組成物であって、
（ａ）日光角化症の処置のための活性薬剤を０.２５〜４.５重量％、
（ｂ）角質溶解性(keratolytically)の活性薬剤を２〜２０重量％、
（ｃ）ゲル形成剤を２〜２０重量％、
（ｄ）Ｃ１−Ｃ４アルコールのＣ２−Ｃ４カルボン酸とのエステルを４０〜７０重量％、
（ｅ）Ｃ１−Ｃ４アルコールを５〜３０重量％、および
（ｆ）皮膚浸透促進剤を３〜１５重量％
含んでなる組成物。
【外国語明細書】
2015038129.tif 000009
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