(57)【要約】本発明は、哺乳動物対象における黄斑浮腫を処置するための、活性成分として特定の脂肪酸誘導体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、非侵襲的な方法で黄斑浮腫を効果的に処置し得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物対象において黄斑浮腫を処置するための、活性成分として、式(I)：
【化１】
2013523601.tif 000010
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基もしくはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；ヘテロ環式基；または、ヘテロ環式オキシ基である］
で示される脂肪酸誘導体を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Ｒａが、６−１０個の炭素原子を含む炭化水素基である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒａが、７個の炭素原子を含む炭化水素基である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｌがヒドロキシであり、Ｍが水素であり、Ｎがヒドロキシである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒａが、７個の炭素原子を含む炭化水素基である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
眼局所投与用である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
点眼液である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物対象における黄斑浮腫の処置方法であって、処置を要する対象に式(I)の脂肪酸誘導体の治療的有効量を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳動物対象における黄斑浮腫の処置のための医薬組成物の製造を目的とした、式(I)の脂肪酸誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、哺乳動物対象における黄斑浮腫を処置するための医薬組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄斑浮腫は、黄斑部に液体が溜まることにより特徴付けられる眼の状態である。この状態は、網膜の血管から液体が漏出し、黄斑部に溜まるとき生じ得る。この液体は、水分、脂肪分等を含み、黄斑部を膨脹および肥厚させる原因になる。浮腫の程度により、患者は、視力の損失、変視症(物が歪んでいるように見える)および小視症(物がより小さく見える)のような自覚症状を示す。種々の状態または疾患が黄斑浮腫を引き起こす。糖尿病性黄斑浮腫および非糖尿病性黄斑浮腫が存在することが知られている。黄斑部は、視野のおよそ中心１５度の範囲の網膜の小さな領域であり、視覚の調節に重要な役割を果たしている。一旦、黄斑浮腫が生じると、患者の視覚は、その状態の進行に応じて損傷を受け得る。その状態が処置されないとき、黄斑浮腫は、黄斑の不可逆的変化によって永久的な視力喪失を引き起こし得る。さらに、黄斑浮腫が網膜症の進行を早め得ることも示唆されている。
【０００３】
黄斑浮腫の既知の治療法には、硝子体のレーザー光凝固術および外科手術のような対症療法、ならびに眼への、例えば結膜下へのステロイドの直接注入のような薬剤処置が含まれる。しかしながら、黄斑部への正確なレーザー照射は容易ではなく、黄斑浮腫をさらに進行させる炎症の原因となり得る。硝子体の外科手術は、患者の厳しい身体的および経済的負担を生じる。さらに、該処置は、黄斑浮腫の再発を抑制し得ない。眼へのステロイドの直接注入は、患者の厳しい身体的および精神的負担を生じ、眼内圧の上昇のような副作用を伴い得る。
【０００４】
脂肪酸誘導体は、ヒトおよびその他の哺乳動物の組織または臓器に含まれる有機カルボン酸類の１種であり、広範な生理的活性を示す。天然に見出された脂肪酸誘導体類は一般に、その構造的特徴として、式（Ａ)に示すプロスタン酸骨格を有する：
【化１】
2013523601.tif 000002
【０００５】
一方、天然プロスタグランジン(ＰＧ)類の幾つかの合成類似体は、修飾された骨格を有する。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
タイプ１（下付１）：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
タイプ２（下付２）：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
タイプ３（下付３）：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００６】
さらに、ＰＧＦ類は、９位のヒドロキシ基の配置によってα型（ヒドロキシ基がアルファー配置である）およびβ型（ヒドロキシ基がベータ配置である）に分類される。
【０００７】
プロスタン酸骨格の１５位にオキソ基を有するプロストン類（１５−ケト型）および１３位と１４位の間が単結合であり、１５位にオキソ基を有するプロストン類（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト型）は、天然ＰＧ類の代謝中に酵素の作用によって自然に産生する物質として知られる、脂肪酸誘導体である。プロストン類は、米国特許第５０７３５６９号、米国特許５５３４５４７号、米国特許第５２２５４３９号、米国特許第５１６６１７４号、米国特許第５４２８０６２号、米国特許５３８０７０９号、米国特許第５８８６０３４号、米国特許第６２６５４４０号、米国特許第５１０６８６９号、米国特許第５２２１７６３号、米国特許５５９１８８７号、米国特許第５７７０７５９号および米国特許第５７３９１６１号に記載されており、これらの文献の開示内容はいずれも引用により本明細書に包含される。
【０００８】
幾つかの脂肪酸誘導体は、眼圧降下剤あるいは緑内障治療薬などの眼科領域の医薬品として有用であることが知られている。例えば、（＋）−イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタン酸エステル（一般名：ラタノプロスト）、イソプロピル（５Ｚ）−７−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−｛（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブト−１−エニル｝シクロペンチル）ヘプト−５−エノエート（一般名：トラボプロスト）、（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペント−１−エン−１−イル］シクロペンチル｝−Ｎ−エチルヘプト−５−エンアミド（一般名：ビマトプロスト）および１−メチルエチル（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝−５−ヘプタン酸エステル（一般名：タフルプロスト）は、キサラタン（登録商標）、トラバタン（登録商標）、ルミガン（登録商標）およびタプロス（登録商標）点眼液として、緑内障および／または高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。
【０００９】
プロスタン酸骨格の１５位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体であるラタノプロストは、副作用として黄斑浮腫を引き起こすことが知られている。キサラタン（登録商標）のパッケージ内の印刷物を参照のこと。
【００１０】
一方、プロストン類は、眼圧降下剤および緑内障治療薬（米国特許第５００１１５３号、米国特許第５１５１４４４号、米国特許第５１６６１７８号、米国特許第５１９４４２９号および米国特許第５２３６９０７号）、白内障処置剤（米国特許第５２１２３２４号および米国特許第５６８６４８７号）、脈絡膜血流量増加剤（米国特許第５２２１６９０号）、視神経障害改善剤（米国特許第５７７３４７１号）などの眼科領域の医薬品として有用であることも知られている（これらの文献の開示内容は引用により本明細書に包含される）。（＋）−イソプロピル（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート（一般名：イソプロピルウノプロストン）を含む点眼液は、レスキュラ（登録商標）点眼液として、緑内障・高眼圧症治療用の医薬品として既に市販されている。
【００１１】
患者の負担を鑑みれば、眼疾患の処置は、例えば眼への点眼液の注入により、薬剤を非侵襲的に投与することによって望ましい効果が得られる。しかしながら、上記の通り、黄斑浮腫の満足できない処置が、これまでに知られている。
【発明の概要】
【００１２】
発明の開示
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、黄斑浮腫の処置のための、とりわけ非侵襲的な方法による黄斑浮腫の処置のための医薬組成物および処置法を提供することである。
【００１３】
発明の概要
本発明者らは、特定の脂肪酸誘導体が、非侵襲的な方法でそれを必要とする患者に投与されて黄斑浮腫を効果的に処置し得ることを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
従って、本発明は、以下を提供する：
(1) 哺乳動物対象において黄斑浮腫を処置するための、活性成分として、式(I):
【化２】
2013523601.tif 000003
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基もしくはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；ヘテロ環式基；または、ヘテロ環式オキシ基である］
で示される脂肪酸誘導体を含む医薬組成物。
(2) Ｒａが、６−１０個の炭素原子を含む炭化水素基である、(1)の医薬組成物。
(3) Ｒａが、７個の炭素原子を含む炭化水素基である、(2)の医薬組成物。
(4) Ｌがヒドロキシであり、Ｍが水素であり、Ｎがヒドロキシである、(1)の医薬組成物。
(5) Ｒ１が、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、Ｒａが、７個の炭素原子を含む炭化水素基である、(4)の医薬組成物。
(6) Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−である、(1)の医薬組成物。
(7) 脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、(6)の医薬組成物。
(8) 眼局所投与用である、(1)の医薬組成物。
(9) 点眼液である、(8)の医薬組成物。
(10) 哺乳動物対象における黄斑浮腫の処置方法であって、処置を要する対象に式(I)の脂肪酸誘導体の治療的有効量を投与することを含む、方法。
(11) 哺乳動物対象における黄斑浮腫の処置のための医薬組成物の製造を目的とした。式(I)の脂肪酸誘導体の使用。
【００１５】
発明の詳細な説明
本明細書で用いる脂肪酸誘導体の命名に際しては、上記式（Ａ）に示したプロスタン酸骨格の番号を用いる。
【００１６】
上記式（Ａ）はＣ−２０の脂肪酸誘導体の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてプロスタン酸の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は２０位の置換基として命名する。また、立体配置に関しては、他に特に記載のない限り、上記式（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００１７】
一般に、ＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦはそれぞれ、９位および／または１１位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体をいうが、本発明では、９位および／または１１位のヒドロキシ基に代えて他の置換基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デオキシ−９−置換−脂肪酸誘導体あるいは１１−デオキシ−１１−置換−脂肪酸誘導体の形で命名する。なお、ヒドロキシ基の代わりに水素を有する脂肪酸誘導体は、単に９−あるいは１１−デオキシ−脂肪酸誘導体と称する。
【００１８】
上記の通り、脂肪酸誘導体の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物が天然プロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長された脂肪酸誘導体、すなわちα鎖の骨格炭素数が９である脂肪酸誘導体は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１である脂肪酸誘導体は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長された脂肪酸誘導体、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０である脂肪酸誘導体は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００１９】
上記の脂肪酸誘導体のアナログ（置換化合物を含む）または誘導体の例には、脂肪酸誘導体のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容される塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する脂肪酸誘導体、９および／または１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する脂肪酸誘導体等が挙げられる。
【００２０】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有するＰＧ類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合物であってもよい。
【００２１】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基およびフェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００２２】
本発明で用いる脂肪酸誘導体は、式(I):
【化３】
2013523601.tif 000004
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒａは、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基もしくはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；ヘテロ環式基；または、ヘテロ環式オキシ基である］
で示される。
【００２３】
本発明で用いられるより好ましい脂肪酸誘導体は式(II)で表される：
【化４】
2013523601.tif 000005
［式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも一方は水素以外の基であり、５員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよく；
Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体であり；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−であり；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよく；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレンであり；
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基またはヘテロ環式オキシ基である］。
【００２４】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。常用の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は、若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２５】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、とりわけ１〜８の炭化水素基である。
【００２６】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２７】
「低級」の語は、他に特記されない限り、炭素原子数１〜６を有する基を包含することを意図する。
【００２８】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２９】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３０】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上記と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３１】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【００３２】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチルである）で示される基を意味する。
【００３３】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が環化して形成される環式基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３４】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上記と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３５】
「アリール」の語は、非置換であるか、または置換された芳香族炭化水素環基（好ましくは単環式基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子およびハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは上記のとおりである）が含まれる。
【００３６】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（式中、Ａｒは上記のようなアリールである）で示される基を意味する。
【００３７】
「ヘテロ環式基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子、ならびに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式のヘテロ環式基が含まれ得る。ヘテロ環式基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。この場合の置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである）が例示される。
【００３８】
「ヘテロ環式オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（式中、Ｈｃは上記のようなヘテロ環式基である）で示される基を意味する。
【００３９】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００４０】
好適な「薬学的に許容される塩」としては、医薬分野で慣用される非毒性塩基との塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩およびカフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えば、アルギニン塩およびリジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって製造され得る。
【００４１】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級〜高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されていてよいアリールエーテル；および、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４２】
エステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されていてよいアリールエステル；および、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４３】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルである）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；および、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキル−またはアリール−スルホニルアミドが挙げられる。
【００４４】
好ましいＬおよびＭの例は、水素、ヒドロキシ、オキソを含み、特に、Ｌはヒドロキシであり、Ｍはヒドロキシである。
【００４５】
好ましいＡの例は、−ＣＯＯＨ、その薬学的に許容される塩、エステルまたはアミドである。
【００４６】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、水素またはハロゲンであり、より好ましくは両方が水素あるいはフッ素であるものが挙げられる。
【００４７】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０の炭化水素残基であり、好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。さらに、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ１の例としては、例えば、以下のものが挙げられる：
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４９】
好ましいＲａは、炭素原子数１〜１０、より好ましくは炭素原子数１〜８の炭化水素である。Ｒａは１個の炭素原子をそれぞれ有する１または２個の側鎖を有していてもよい。
【００５０】
上記式(I)および(II)において環およびα−および／またはω−鎖の配置は、プロスタン酸の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明はまた、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５１】
本発明において、１３と１４位の間の結合が単結合である脂肪酸誘導体は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００５２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、とりわけフッ素原子であるとき、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５３】
このような互変異性体が存在するとき、両互変異性体の存在比率は分子の他の部分の構造または存在する置換基の種類により変動する。場合によっては、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。本発明の脂肪酸誘導体は、これら両者を含むものとする。
【００５４】
さらに、本発明で用いられる脂肪酸誘導体は、二環式化合物およびその類縁体または誘導体を含む。
【００５５】
二環式化合物は式(III)で表される：
【化５】
2013523601.tif 000006
［式中、Ａは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨ またはそれらの官能性誘導体であり；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Ｙは、
【化６】
2013523601.tif 000007
（ここで、Ｒ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、Ｒ４’およびＲ５’は同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）であり；
Ｒ１は、非置換であるか、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールもしくはヘテロ環式基で置換された、飽和または不飽和の二価の低〜中級脂肪族炭化水素であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよく；
Ｒ２’は、非置換であるか、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロ環式基またはヘテロ環式オキシ基で置換された、飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；ヘテロ環式基；ヘテロ環式オキシ基であり； 
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはヘテロ環式基である］。
【００５６】
本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであって、ヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではないことが特記される。
【００５７】
本発明の脂肪酸誘導体の典型例は、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エン酸およびその誘導体または類縁体である。最も好ましい本発明の脂肪酸誘導体の例は、(＋)−イソプロピル （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］ヘプト−５−エノエート(以降、イソプロピルウノプロストンと称する)である。
【００５８】
本発明において、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、およびその他の立体異性体のような異性体の全てを、同じ目的に用いることができる。
【００５９】
本発明で用いられる化合物のいくつかは、米国特許第5073569号、同第5166174号、同第5221763号、同第5212324号、同第5739161号および同第6242485号に記載の方法によって製造され得る(これら引用文献の開示内容は引用により本明細書に包含される)。
【００６０】
上記の脂肪酸誘導体は、黄斑浮腫の処置に有用である。本発明の化合物は、非侵襲的な方法、例えば、点眼投与のような眼局所的投与により、患者に投与されて黄斑浮腫を効果的に処置し得る。
【００６１】
本明細書で用いる「処置」または「処置する」なる用語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等を含むあらゆる状態の管理を意味する。
【００６２】
本発明において処置の対象となる黄斑浮腫には、原因に関わりなく、黄斑部に液体が溜まる状態および黄斑腫脹が挙げられる。黄斑浮腫の診断は、光干渉断層画像診断装置(OCT)等によって、網膜の腫脹または浮腫を観察することにより行われ得る。
【００６３】
本発明で用いられる脂肪酸誘導体の濃度は、使用する化合物、対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、用量、処置期間等により異なり、適宜適切な濃度が選択され得る。
【００６４】
本発明によれば、脂肪酸誘導体は全身的にまたは局所的に適用され得る。通常、脂肪酸誘導体は、眼局所投与、経口投与、鼻腔内投与、口腔内投与または吸入などにより投与され得る。本発明において、脂肪酸誘導体は、従来法により投与に適した医薬組成物として製剤化するのが好ましい。その医薬組成物は、眼局所投与、経口投与、鼻腔内投与、吸入による投与、静脈内点滴投与を含む静脈内投与、皮下投与および注射、直腸投与、経膣投与または経皮投与に好適なものであり得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は生理学的に許容し得る添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤には、本発明の化合物とともに用いる成分、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、アジュバント、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、カプセル化剤、軟膏基剤、坐薬用基剤、エアロゾル剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性物質（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子等）、安定剤等が挙げられる。これらの添加剤は当業者に公知であり、一般的な製剤学の参考書に記載されているものから選択すればよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物における上記の脂肪酸誘導体の量は、組成物の処方に応じて変化させてよく、一般に０．００１−１０．０重量％、より好ましくは０．００１−５．０重量％、最も好ましくは０．０１−１重量％であり得る。
【００６７】
経口投与のための固体組成物の例には、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤等がある。固体組成物は１以上の活性成分と少なくとも１つの不活性希釈剤を混合して調製してもよい。その組成物に、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、潤滑剤、崩壊剤および安定剤をさらに含ませてもよい。錠剤および丸剤は、所望により、腸溶性または胃腸溶性フィルムによって被覆されてもよい。それらは２以上の層によって被覆されてもよい。それらは継続的供給物質に吸収させても、またはマイクロカプセル化してもよい。さらに、本組成物は、ゼラチン等の易分解性物質を用いてカプセル化してもよい。それらは、脂肪酸またはそのモノ、ジもしくはトリグリセリド等の好適な溶媒にさらに溶解させて軟カプセルとしてもよい。即効性が必要な場合は舌下錠を用いてもよい。
【００６８】
経口投与のための液体組成物の例には、エマルジョン剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤等が挙げられる。そのような組成物は、慣用される不活性希釈剤、例えば精製水またはエチルアルコールをさらに含んでもよい。この組成物は、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば湿潤剤や懸濁化剤といったアジュバント、甘味剤、香味剤、芳香剤および防腐剤等を含んでもよい。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、１以上の活性成分を含有する噴霧用組成物の形態であってもよく、これは既知の方法によって調製することができる。
【００７０】
鼻腔内用製剤の例は、１以上の活性成分を含む水性もしくは油性溶液剤、懸濁化剤またはエマルジョン剤であり得る。活性成分の吸入による投与において、本発明の組成物は、エアロゾルとして提供可能な懸濁液、溶液または乳液の形態、または乾燥粉末の吸入に適する粉末形態であり得る。吸入による投与のための組成物は、慣用される噴射剤をさらに含み得る。
【００７１】
非経腸投与のための本発明の注射用組成物の例には、滅菌した水性もしくは非水性溶液剤、懸濁化剤およびエマルジョン剤等がある。水性溶液剤または懸濁化剤のための希釈剤には、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液等が挙げられる。
【００７２】
溶液剤および懸濁化剤のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（オリーブ油等）、アルコール（エタノール等）およびポリソルベート等があり得る。この組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の添加剤をさらに含んでもよい。組成物は、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによるか、滅菌剤を配合することによるか、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌により滅菌されてもよい。注射用組成物は、滅菌粉末組成物として提供され、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させることもできる。
【００７３】
本発明の外部薬には、皮膚科学および耳鼻科学の分野において用いられるあらゆる外用製剤が含まれ、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤およびスプレー剤などがある。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、坐剤または腟坐剤であり、これらは通常用いられる基剤、例えば体温で軟化するカカオバターに活性成分を混合することによって調製することができ、吸収性を向上させるために好適な軟化温度を有する非イオン性界面活性剤を用いてもよい。
【００７５】
本発明において、脂肪酸誘導体は眼科用組成物として製剤化されてよく、患者に眼局所投与される。本発明の眼科用組成物は、点眼液、点眼剤および眼軟膏剤などの眼科の分野で用いられる眼局所投与のためのあらゆる投与量形態を含む。眼科用組成物は、当該技術分野で知られている常套手段に従って調製され得る。
【００７６】
点眼液または点眼剤は、活性成分を滅菌水溶液（例えば、食塩水および緩衝液）などの溶媒に溶解することによって調製される。眼科用組成物はまた、使用時に溶解される、活性成分を含む粉末組成物として調製される。本発明の点眼剤は、緩衝剤および等張化剤のような常套の点眼剤に用いられる添加剤をさらに含んでもよい。
【００７７】
等張化剤は眼科分やで常用されるものの１つである。等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、ソルビトール、グルコース、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、マンニトール、ソルビトールなどの糖アルコールおよび／またはグリセリン、プロピレングリコールなどのポリオールであり得る。
【００７８】
本発明において脂肪酸誘導体の溶媒中の溶解度の改善のために、界面活性化剤などの可溶化剤を用いることができる。本発明に用いる界面活性剤としては、その目的を達成する限り限定されるものではないが、非イオン性界面活性剤が好適である。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレートおよびポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０などのポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール［プルロニックＦ６８］、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール［プルロニックＰ１２３］などのポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール；ポリオキシエチレン４０モノステアレートなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ならびに、ポリオキシル１０オレイルエーテル（ブリジ９７）およびポリオキシル２０オレイルエーテル（ブリジ９８）などのポリオキシエチレンアルキルエーテル等が挙げられる。好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン４０モノステアレート、ポリオキシル１０オレイルエーテルなどが挙げられ、これらの非イオン性界面活性剤はそれぞれ単独で、または２種以上を併せて使用され得る。
【００７９】
さらに、眼科分野において常用される添加剤を所望により本発明の組成物に添加してもよい。かかる添加剤としては、緩衝剤 (例えば、ホウ酸、ホウ砂(borax)、リン酸一水素ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム)、防腐剤 (例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよびクロロブタノール)、増粘剤 (例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、グアーガム、ゲランガム、キサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムなどの多糖類；メチルセルロース、メチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースポリマー類；ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーおよび架橋ポリアクリル酸）が挙げられる。
【００８０】
眼軟膏剤は活性成分を軟膏基剤に混合することにより調製される。眼軟膏基剤としては、油性基剤、例えば、ワセリン、液体パラフィン、ポリエチレン、セレン５０、プラスチベース、マクロゴールまたはそれらの組合せ;界面活性剤により乳化された油性相と水性相を有する乳濁基剤；ならびに、水溶性基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の組成物は、防腐剤を含まない滅菌単位用量型（sterile unit dose）として製剤され得る。
【００８２】
本発明において、イソプロピルウノプロストンを用いる場合の化合物の濃度は０．１２重量％以上、好ましくは０．１５重量％以上である。上限濃度は特に限定的ではないが、１０重量％程度とすればよい。
【００８３】
本発明に用いられる眼科用組成物の投与用法は、使用する化合物、動物またはヒト等のような対象の種類、年齢、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、処置期間等により異なる。点眼液または点眼剤の場合は少なくとも１日３滴以上の点眼投与とすればよい。投与時期は、一定間隔（例えば５時間ごと）を空けて投与してもよく、連続して投与することもできる。片目に１回に２滴以上点眼する場合は、１滴点眼後に少なくとも５分の間隔をあけた後、次の１滴点眼を行うことが好ましい。好ましい用法例としては、少なくとも１日４滴以上の点眼投与が挙げられる。用法例は、１回２滴以上、１日２回以上の点眼投与により達成され得る。この用法例において、第１滴点眼の５分後に第２滴点眼を行う。滴数がさらに増加する場合は５分ごとに１滴点眼を行うこともできる。１日あたりの点眼回数は２回から１２回程度、１回あたりの点眼滴数は２滴から１２滴程度である。
【００８４】
本発明に用いられる眼科用組成物の１滴容量は、少なくとも約２０μＬ以上あればよく、好ましくは約３０μＬ以上であり、通常、約２０〜約５０μＬ程度、好ましくは約３０〜約４０μＬ程度である。イソプロピルウノプロストン（０．１２重量％）の点眼液または点眼剤を用いた場合は、１滴約２０μＬには、約２４μgの活性化合物が含まれる。１日３滴が点眼される場合は、１日あたり約７２μgの活性化合物が点眼され、１日４滴の場合は、１日あたり約９６μgの活性化合物が点眼され得る。イソプロピルウノプロストン（０．１５重量％）の点眼液または点眼剤を用いた場合は、１滴約２０μＬには、約３０μgの活性化合物が含まれる。１日３滴が点眼される場合は、１日あたり約９０μgの活性化合物が点眼され、１日４滴の場合は、１日あたり約１４０μgの活性化合物が点眼される。１滴約３０μＬ用いた場合は、１滴あたりの活性化合物量は約４５μg以上となる。１日３滴が点眼される場合は、１日あたり約１３５μg、１日４滴の場合は１日あたり約１８０μg点眼投与されることになる。
【００８５】
本明細書で用いる用語「約」は、３０％まで、好ましくは２０％まで、より好ましくは１０％までの誤差を意味し得る。
【００８６】
本発明の目的を達成するためには、イソプロピルウノプロストンに代表される脂肪酸誘導体の緑内障適応に基づく用量に比較して、１日１眼あたりに投与される点眼液または点眼剤そのものの用量も増加することになる。故に、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤による副作用の問題を解決するために、本発明においては塩化ベンザルコニウムを実質的に含まない眼科用組成物であることが好ましい。
【００８７】
本明細書において、「実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない眼科用組成物」の語は、組成物が塩化ベンザルコニウムを含まないか、組成物が含む塩化ベンザルコニウムが一定濃度以下であることを意味する。本発明において、眼科用組成物の塩化ベンザルコニウム濃度は、０．０１重量％未満、好ましくは０．００５重量％以下、より好ましくは０．００３重量％以下である。また、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤を含まない滅菌単位用量型（例えば１日使いきりタイプあるいはシングルユニットドーズタイプ）は、本発明の好適な手段の１つである。
【００８８】
イソプロピルウノプロストンのようなプロスタン酸骨格の１５位にオキソ基を有する脂肪酸誘導体が、プロスタン酸骨格の１５位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体であるラタノプロストが副作用として黄斑浮腫を引き起こすのに対して、黄斑浮腫の処置に有効であり得ることは、驚くべきことである。
【００８９】
すなわち、本発明の脂肪酸誘導体を含む医薬組成物は、黄斑浮腫の処置に有用である。
【００９０】
以下、本発明を実施例により、さらに詳細に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００９１】
実施例
製剤例１
以下に示す重量％となるように各成分を精製水に溶解し、無菌濾過して、滅菌した低密度ポリエチレン容器に封入し、点眼液を得た（1滴容量：約３５μＬ）。
０．１５％        イソプロピルウノプロストン
１．０％          ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
１．０％          マンニトール
１．９％          グリセリン
０．０５％        エデト酸ナトリウム
０．００３％      塩化ベンザルコニウム。
【００９２】
製剤例２
以下に示す重量％となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより、滅菌単位用量型（１日使いきりタイプ）点眼液を得た。
０．１８％        イソプロピルウノプロストン
０．７０％        ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
０．３０％        ポリオキシル１０オレイルエーテル
４．７％          マンニトール
０．０１％        エデト酸ナトリウム。
【００９３】
製剤例３
以下に示す重量％となるように各成分を精製水に溶解し無菌濾過した溶液を、成型同時充填（Blow Fill Seal）システムにより、滅菌単位用量型（シングルユニットドーズタイプ）点眼液を得た。
０．２４％              イソプロピルウノプロストン
０．９５％              ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
０．４２％              ポリオキシル１０オレイルエーテル
４．７％                マンニトール
０．０１％              エデト酸ナトリウム
０．０２％              ホウ砂（Borax）
０．０５％              エデト酸ナトリウム
０．６％                キサンタンガム。
【００９４】
試験例１
軽度の黄斑浮腫の合併症が認められていた網膜色素変性症の患者に製剤例１の点眼液を投与した。
【００９５】
患者（女性、４９歳）（０週）
網膜色素変性（特発性）
合併症：軽度の黄斑浮腫（両眼）、白内障（両眼）
ゴールドマン視野検査：晩期（両眼）
【００９６】
該点眼液を、１日２回、１回２滴点眼（５分間隔）を２４週間投与した。前観察期（０週）と治療終了時（２４週）に患者の眼の黄斑を評価した。評価は、光干渉断層計（ＯＣＴ）により浮腫または嚢胞の有無を確認することで行った。結果を表１に示す。
【表１】
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１日２回、１回２滴点眼を行うことで黄斑浮腫の改善が認められた。この結果から、本発明の組成物は、眼局所投与により黄斑浮腫を処置し得る。
【００９７】
試験例２
本発明の脂肪酸誘導体のウサギモデルにおける網膜血管漏出の阻害効果
【００９８】
動物： GD79B ラビット (有色)。各群は、８匹の動物を含む。
試験組成物：
1) ０．１５重量％のイソプロピルウノプロストン：製剤例1
2) ４重量％のトリアムシノロンアセトニド：ケナコルト（登録商標） Retard (Bristol-Myers Squibb Japan, Tokyo, JP) (陽性対照)
3) イソプロピルウノプロストンのビークル(イソプロピルウノプロストンを除く製剤例１の成分を含む組成物) (対照)。
【００９９】
網膜血管漏出モデル動物を用意した。組み換えヒト血管内皮細胞増殖因子(rhVEGF) ５００ｎｇ(５０μｌ中)を、動物の右目の硝子体内に注入した。rhVEGEの注入直後に、５０μｌの試験組成物１または２を、該動物の右目に硝子体内に注入した。左目は未処理のままとした(rhVEGEおよび試験組成物の注入なし)。
【０１００】
rhVEGF注入の４７時間後に、５０ｍｇ／ｋｇのフルオレセインナトリウム (生理的食塩水中、１０重量％)を、耳の静脈を通して該動物に注入した。フルオレセインナトリウムの注入の１時間後、処理済みおよび未処理の眼の硝子体における蛍光強度を、角膜分光光度計を用いて測定した。測定値に基づき、漏出を示す蛍光強度の曲線下面積(ＡＵＣ)およびＡＵＣ比(処理した眼／未処理の眼、すなわち右眼／左眼)を計測した。イソプロピルウノプロスト処理群およびトリアムシノロンアセトニド処理群のＡＵＣ比を、対照群のＡＵＣ比と比較して、網膜血管漏出の阻止（％）を得た。
【０１０１】
結果を以下の表３に示す。イソプロピルウノプロストン群において、フルオレセイン漏出は６０％阻止された。トリアムシノロンアセトニド処理群(陽性対照群)において、フルオレセイン漏出は８９％阻止された。この結果は、indicate that イソプロピルウノプロストンが、網膜血管漏出または血液網膜関門の劣化による血管透過性亢進を阻止し得て、それ故に、黄斑浮腫の処置に有用であることを示唆する。
【０１０２】
【表２】
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【国際調査報告】
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