(57)【要約】  本教示は、式Ｉ：2013536207.tif 000049〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環ＡおよびＺはここに定義するとおりである。〕の化合物ならびにその薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグに関する。本教示はまた式Ｉの化合物の製造方法および完全にまたは一部デアセチラーゼ類により仲介される病的状態または障害の処置における式Ｉの化合物の使用方法も提供する。
2013536207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2013536207.tif 000046
〔式中：
窒素原子(Ｎ)を含む環Ａは場合により１〜４個の−Ｙ−Ｒ６基で置換されていてよい５員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｙは各々ａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基またはｄ) 共有結合であり、ここで、ａ)〜ｃ)の各々は場合により１〜４個のＲ９で置換されていてよく；
Ｚはａ) ＣＨまたはｂ) Ｎであり；
Ｒ１はａ) Ｈ、ｂ) Ｃ１−１０アルキル基、ｃ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｄ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｅ) Ｃ３−１４シクロアルキル基またはｆ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、ここで、ｂ)〜ｆ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してａ) Ｈまたはｂ) ハロゲンであり；
Ｒ６は各々ａ) Ｈ、ｂ) ハロゲン、ｃ) −ＯＲ７、ｄ) −ＮＲ７Ｒ８、ｅ) Ｃ１−１０アルキル基、ｆ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｇ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｈ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｉ) Ｃ６−１４アリール基、ｊ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｋ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｅ)〜ｋ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよくまたは
２個の−Ｙ−Ｒ６基は、各−Ｙ−Ｒ６基が結合している原子およびあらゆる介在環原子と一体となって、ａ) Ｃ３−１４シクロアルキル基またはｂ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基を形成し、ここで、ａ)〜ｂ)の各々は、場合により１〜４個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｃ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、ｄ) Ｃ１−１０アルキル基、ｅ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｆ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｇ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｈ) Ｃ６−１４アリール基、ｉ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基または
ｊ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｄ)〜ｊ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ９は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) ＝Ｎ−Ｌ−Ｒ１０、ｆ) −Ｏ−Ｌ−Ｒ１０、ｇ) −ＮＲ１０−Ｌ−Ｒ１０、ｈ) Ｃ１−１０アルキル基、ｉ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｊ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｋ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｌ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｍ) Ｃ６−１４アリール基、ｎ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｏ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｈ)〜ｏ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１０は各々ａ) Ｈ、ｂ) −ＯＲ１１、ｃ) −ＮＲ１１Ｒ１２、ｄ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｅ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、ｆ) Ｃ１−１０アルキル基、ｇ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｈ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｉ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｊ) Ｃ６−１４アリール基、ｋ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｌ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｆ)〜ｌ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) Ｃ１−１０アルキル基、ｃ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｄ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｅ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｆ) Ｃ６−１４アリール基、ｇ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｈ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｂ)〜ｈ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１３は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) −ＯＨ、ｆ) −ＮＨ２、ｇ) −ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｈ) −Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｉ) −ＣＨＯ、ｊ) −Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−１０アルキル、ｋ) −Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)、ｍ) −Ｃ(Ｏ)ＳＨ、ｎ) −Ｃ(Ｏ)−ＳＣ１−１０アルキル、ｏ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｐ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｑ) −Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｒ) −Ｃ(Ｓ)Ｈ、ｓ) −Ｃ(Ｓ)−Ｃ１−１０アルキル、ｔ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ２、ｕ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｖ) −Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｗ) −Ｃ(ＮＨ)Ｈ、ｘ) −Ｃ(ＮＨ)(Ｃ１−１０アルキル)、ｙ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２、ｚ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａａ) −Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｂ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｈ、ａｃ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)−Ｃ１−１０アルキル、ａｄ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｅ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｆ) −Ｓ(Ｏ)ｍＨ、ａｇ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ａｈ) −Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、ａｉ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ａｊ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ２、ａｋ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｌ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｍ) −Ｓｉ(Ｃ１−１０アルキル)３、ａｎ) Ｃ１−１０アルキル基、ａｏ) Ｃ２−１０アルケニル基、ａｐ) Ｃ２−１０アルキニル基、ａｑ) Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｒ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｓ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ａｔ) Ｃ６−１４アリール基、ａｕ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはａｖ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり；
Ｌは各々ａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基、ｄ) 二価Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｅ) 二価Ｃ１−１０アルコキシ基またはｆ) 共有結合であり；
ｍは各々０、１または２である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２】
２個の−Ｙ−Ｒ６基が、各−Ｙ−Ｒ６基が結合している原子およびあらゆる介在環原子と一体となって、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９は請求項１に定義したとおりである)で置換されていてよいＣ３−１４シクロアルキル基を形成する、請求項１に記載のまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項３】
Ｃ３−１４シクロアルキル基が環Ａと一体となってオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項４】
式II：
【化２】
2013536207.tif 000047
〔式中：
Ｒ６’およびＲ６”は独立してａ) Ｈ、ｂ) ハロゲン、ｃ) −ＯＲ７、ｄ) −ＮＲ７Ｒ８、ｅ) Ｃ１−１０アルキル基、ｆ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｇ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｈ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｉ) Ｃ６−１４アリール基、ｊ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｋ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｅ)〜ｋ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ、ＹおよびＺは請求項１で定義したとおりである。〕
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項５】
Ｙが各々共有結合または場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９は請求項１に定義したとおりである)で置換されていてよい二価Ｃ１−３アルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項６】
Ｙが各々−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−または−Ｃ(Ｏ)−から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項７】
Ｒ６およびＲ６’が独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々が場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９は請求項４で定義したとおりである)で置換されていてよい、請求項４〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項８】
Ｒ６がプロピル基である、請求項４〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項９】
Ｒ６およびＲ６’が独立してＣ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択され、その各々は場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９は請求項４で定義したとおりである)で置換されていてよい、請求項４〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１０】
Ｒ６およびＲ６’は独立してフェニル基、ピロリジニル基、インドリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、インドリル基およびインダゾリル基から選択され、その各々は場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９は請求項４で定義したとおりである)で置換されていてよい、請求項４〜７および９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１１】
Ｒ９が−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は場合により１〜３個のＲ１３基(ここで、Ｒ１３は請求項１に定義したとおりである)で置換されていてよい、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１２】
Ｒ６”がＨ、ハロゲン、−ＯＲ７および−ＮＲ７Ｒ８(ここで、Ｒ７およびＲ８は請求項４に定義したとおりである)から選択される、請求項４〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１３】
Ｒ６”がＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−６アルキル)および−ＮＨ２から選択される、請求項４〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１４】
式IIａまたは式IIｂ：
【化３】
2013536207.tif 000048
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ６”およびＹは請求項４に定義したとおりである。〕
を有する、請求項１および４〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１５】
Ｒ４およびＲ５が独立してＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１６】
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨおよびＦから選択される、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１７】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択される、請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１８】
Ｒ１がＨまたは場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９は請求項１に定義したとおりである)で置換されていてよいＣ１−１０アルキル基である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項１９】
Ｒ１がＨまたはメチル基である、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２０】
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態である、請求項１〜１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル。
【請求項２１】
次のものから選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステル：
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,３ａＲ,６ａＲ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(２−イソブチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−(２−ピリジン−３−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−[４−(２−ベンジル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{３−フルオロ−４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{３−フルオロ−４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{３−フルオロ−４−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｚ)−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｓ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[１−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−メトキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−メトキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{６−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{６−[(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−２−(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−(４−{(２Ｒ,４Ｓ)−２−[(３,５−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−ヒドロキシ−メチル]−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル}−フェニル)−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{６−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
ラセミ体(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(＋)−(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(−)−(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(４−フェニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(４−ピリジン−３−イル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(４−シクロヘキシルメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｒ)−２−[４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル]−ピロリジン−１−イルメチル}−フェニル)−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｒ)−２−[４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル]−ピロリジン−１−イルメチル}−フェニル)−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−((Ｒ)−２−インダゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−((Ｒ)−２−インダゾール−２−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド、
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−((Ｒ)−２−ピラゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド、
(Ｅ)−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−２−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミドおよび
(Ｅ)−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−２−(３,５−ジメチル−ピラゾール−１−イルメチル)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルおよび薬学的に許容される担体または添加物を含む、組成物。
【請求項２３】
細胞においてデアセチラーゼを阻害する方法であって、細胞と、デアセチラーゼの阻害に十分な量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを接触させることを含む、方法。
【請求項２４】
細胞においてデアセチラーゼを阻害する方法であって、細胞と、デアセチラーゼの阻害に十分な量の請求項２２に記載の組成物を接触させることを含む、方法。
【請求項２５】
哺乳動物における疾患、障害、状態または望まれない過程を処置する方法であって、哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルを投与することを含む、方法。
【請求項２６】
哺乳動物における疾患、障害、状態または望まれない過程を処置する方法であって、哺乳動物に請求項２２に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２７】
疾患、障害、状態または望まれない過程がデアセチラーゼにより仲介される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
デアセチラーゼがヒストンデアセチラーゼである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
疾患、障害、状態または望まれない過程が、望まれない増殖状態、神経変性疾患、心血管疾患、卒中、自己免疫性疾患、炎症性障害、望まれない免疫学的過程および真菌感染から選択される、請求項２５〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
疾患、障害、状態または望まれない過程が、癌、腫瘍、線維症、新生物、乾癬、前立腺過形成、アルツハイマー病、ハンチントン病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、パーキンソン病、筋ジストロフィー、心不全、心肥大、血栓症、脊髄性筋萎縮症、卒中、レット症候群、狼瘡、強皮症、アテローム性動脈硬化症および関節炎または関節状態から選択される、請求項２５〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
癌が脳の癌、腎癌、肝癌、副腎癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵癌、肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌および白血病から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
哺乳動物がヒトである、請求項２５〜３１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
デアセチラーゼ類により触媒されるデアセチル化は、シグナル伝達に関係するタンパク質の転写制御に関連する。従って、デアセチラーゼ阻害剤を、１種以上のデアセチラーゼ類により完全にまたは一部仲介される病的状態または障害の処置に使用できる。これらの状態または障害は網膜症、加齢黄斑変性、乾癬、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、筋ジストロフィーのような筋肉消耗性状態、カヘキシー、ハンチントン症候群、リウマトイドまたはリウマチ性炎症性疾患のような炎症性疾患および新生物疾患を含み得る。より具体的に、デアセチラーゼ阻害剤は関節炎および関節炎状態(例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎など)、他の慢性炎症性障害(例えば、慢性喘息、動脈性または移植後アテローム硬化症、子宮内膜症など)、固形腫瘍(例えば、消化管、膵臓、乳房、胃、頸、膀胱、腎臓、前立腺、食道、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫、多発性骨髄腫など)および液性腫瘍(例えば、白血病)の処置に有用であり得る。
【０００２】
より具体的に、ヒストンデアセチラーゼ類は、ヒストン上でアセチル基をＮ−アセチルリシンから除去する。正常細胞では、ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)とヒストンアセチルトランスフェラーゼが一体となってヒストンのアセチル化レベルを制御し、バランスを維持する。ヒストンの可逆性アセチル化は、ＤＮＡに対する転写因子の到達性を変えることにより作用する遺伝子発現の主レギュレーターである。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害剤は腫瘍を含む増殖性疾患、過増殖性状態、新生物、免疫疾患ならびに中枢および末梢神経系疾患の治療効果について試験されている。より具体的に、ＨＤＡＣ阻害剤はその抗腫瘍活性のために有用であり得る。例えば、酪酸およびフェニル酪酸ナトリウムを含むその誘導体が、インビトロでヒト結腸癌、白血病および網膜芽細胞腫細胞株においてアポトーシスを誘発することが報告されている。しかしながら、酪酸およびその誘導体は、急速に代謝され、インビボ半減期が極めて短い傾向を有するために、医薬としては有用ではない。抗癌活性が試験されている他のＨＤＡＣ阻害剤はトリコスタチンＡおよびトラポキシンを含む。抗真菌剤で抗生物質であるトリコスタチンＡは、哺乳動物ＨＤＡＣの可逆性阻害剤であり、環状テトラペプチドであるトラポキシンは、哺乳動物ＨＤＡＣの不可逆性阻害剤である。トリコスタチンおよびトラポキシンは抗癌活性について試験されているが、これらの化合物はインビボ不安定性であるために、抗癌剤としてあまり適さない。
【発明の概要】
【０００４】
要約
本教示は式Ｉ：
【化１】
2013536207.tif 000003
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環ＡおよびＺはここに定義するとおりである。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグに関する。
【０００５】
本教示はまた式Ｉの化合物(その薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを含む)の製造方法および例えば、治療有効量の式Ｉの化合物を患者、例えば、処置を必要とする患者に投与することを含む完全にまたは一部デアセチラーゼ類により仲介される病的状態または障害の処置における式Ｉの化合物(その薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを含む)の使用方法にも関する。病的状態または障害の例は望まれない増殖性状態、神経変性疾患、心血管疾患、卒中、自己免疫性疾患、炎症性疾患、望まれない免疫学的過程および真菌感染症を含む。
【０００６】
本教示の前記ならびに他の特性および利益は以下の記載および特許請求の範囲からより完全に理解される。
【０００７】
詳細な記載
組成物が特定の成分を有し、含有しまたは含むと記載されているときまたは方法が特定の工程を有し、包含しまたは含むとされている記載全体を通して、ここに教示する組成物が本質的に記載した成分からなりまたはこれらから成ることおよびここに教示する方法は本質的に記載した工程からなりまたはこれらからなることが意図されている。
【０００８】
本明細書において、要素または成分が含まれるとされるおよび／または記載した要素または成分の一覧から選択されるとされるとき、要素または成分は記載された要素または成分のいずれか一つであってよく、記載した２個以上の要素または成分から成る群から選択されてよいと解釈すべきである。
【０００９】
用語“包含”、“含む”、“包含する”、“有する”、“有し”または“有して”の使用は、一般的に特に断らない限り非閉塞的で非限定的であると解釈すべきである。
【００１０】
単数表現の使用は、特に断らない限り複数も含む(そしてその逆もそうである)。さらに、用語“約”が数値の前に使用されているとき、本教示はまた特に断らない限り特定の数値自体も含む。ここで使用する用語“約”は、表記された値からの±５％の変化を意味する。
【００１１】
工程の順序またはある動作を実施するための順序は、本教示が動作可能である限り、重要でないと解釈すべきである。さらに、２個以上の工程または動作を同時に行ってよい。
【００１２】
ここで使用する“化合物”は、本明細書の文脈から他の解釈が必要でない限りまたは化合物の特定の一つの形態、すなわち、化合物自体またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくはエステルに明示的に限定されていない限り、化合物自体およびその薬学的に許容される塩類、水和物およびエステル類を意味する。
【００１３】
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
ここで使用する“オキソ”は二重結合した酸素(すなわち、＝Ｏ)を意味する。
【００１４】
ここで使用する“アルキル”は直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を意味する。ある態様において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子(例えば、１〜６個の炭素原子)を有し得る。アルキル基の例はメチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル)、ペンチル基(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などを含む。ある態様において、アルキル基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。低級アルキル基は、典型的に最大４個の炭素原子を有する。低級アルキル基の例はメチル、エチル、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)およびブチル基(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル)を含む。
【００１５】
ここで使用する“アルケニル”は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ある態様において、アルケニル基は２〜１０個の炭素原子(例えば、２〜６個の炭素原子)を有し得る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル基などを含む。１個以上の炭素−炭素二重結合は内部でも(例えば２−ブテンにおける)、末端でもよい(例えば１−ブテンにおける)。ある態様において、アルケニル基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。
【００１６】
ここで使用する“アルキニル”は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ある態様において、アルキニル基は２〜１０個の炭素原子(例えば、２〜６個の炭素原子)を有し得る。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどを含む。１個以上の炭素−炭素三重結合は内部でも(例えば２−ブチンにおける)、末端でもよい(例えば１−ブチンにおける)。ある態様において、アルキニル基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。
【００１７】
ここで使用する“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)、ｔ−ブトキシ基などを含む。
【００１８】
ここで使用する“アルキルチオ”は、−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の例は、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基(例えば、ｎ−プロピルチオおよびイソプロピルチオ)、ｔ−ブチルチオ基などを含む。
【００１９】
ここで使用する“ハロアルキル”は、１個以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ある態様において、ハロアルキル基は１〜１０個の炭素原子(例えば、１〜６個の炭素原子)を有する。ハロアルキル基の例はＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、Ｃ２Ｃｌ５などを含む。ペルハロアルキル基、すなわち、全水素原子がハロゲン原子に置き換わったアルキル基(例えば、ＣＦ３およびＣ２Ｆ５)は“ハロアルキル”の定義に含まれる。例えば、Ｃ１−１０ハロアルキル基は式−ＣiＨ２ｉ＋１−ｊＸｊ(ここで、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ｉは１〜１０の整数であり、ｊは０〜２１の整数である。ただし、ｊは２ｉ＋１以下である)を有する。
【００２０】
ここで使用する“シクロアルキル”は、環化アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む非芳香族性炭素環式基を意味する。シクロアルキル基は単環式(例えば、シクロヘキシル)でも、多環式(例えば、縮合、架橋および／またはスピロ環系を含む)でもよく、ここで、炭素原子は環系の内側にまたは外側に位置する。シクロアルキル基は、全体として、３〜１４個の環原子(例えば、単環式シクロアルキル基については３〜８個の炭素原子および多環式シクロアルキル基については７〜１４個の炭素原子)を有し得る。シクロアルキル基のあらゆる適当な環位置は、定義した化学構造に連結し得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボロニル、ノルピニル、ノルカリル、アダマンチルおよびスピロ[４.５]デカニル基、ならびにそれらのホモログ、異性体などを含む。ある態様において、シクロアルキル基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。例えば、シクロアルキル基は、１個以上のオキソ基で置換されていてよい。
【００２１】
ここで使用する“ヘテロ原子”は、炭素または水素以外のあらゆる元素の原子を意味し、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンおよびセレンを含む。
【００２２】
ここで使用する“シクロヘテロアルキル”は、少なくとも１個の(例えば、１個、２個、３個、４個または５個の)Ｏ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を含み、場合により２個以上の(例えば、１個、２個または３個の)二重結合または三重結合を含んでよい非芳香族性シクロアルキル基を意味する。シクロヘテロアルキル基は、全体として、３〜１４環原子を有し、１〜５環ヘテロ原子を含み得る(例えば、単環式シクロヘテロアルキル基については３〜６環原子および多環式シクロヘテロアルキル基については７〜１４環原子)。シクロヘテロアルキル基は、安定な構造を生じるあらゆるヘテロ原子または炭素原子で定義する化学構造に共有結合的に結合できる。シクロヘテロアルキル環中の１個以上のＮ原子またはＳ原子は酸化されていてよい(例えば、モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ,Ｓ−ジオキシド)。ある態様において、シクロヘテロアルキル基の窒素原子は置換基、例えば、−Ｌ−Ｒ９または−Ｌ−Ｒ１３基(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)を担持し得る。シクロヘテロアルキル基はまた１個以上のオキソ基も含んでよく、例えばフタルイミジル、ピペリドニル、オキサゾリジノニル、２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオキソ−ピリミジニル、ピリジン−２(１Ｈ)−オニルなどである。シクロヘテロアルキル基の例は、とりわけ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピローリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどを含む。ある態様において、シクロヘテロアルキル基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。
【００２３】
ここで使用する“アリール”は、環系中の少なくとも１個の環が芳香族性炭化水素環であり、環系中の他の芳香環が炭化水素のみを含む、芳香族性単環式炭化水素環系または多環式環系を意味する。ある態様において、単環式アリール基は６〜１４個の炭素原子を有してよく、多環式アリール基は８〜１４個の炭素原子を有してよい。アリール基は、安定な構造を生じるあらゆる炭素原子で定義する化学構造に共有結合的に結合できる。ある態様において、アリール基は芳香族性炭素環式環しか有さず、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル基などである。他の態様において、アリール基は、少なくとも１個の芳香族性炭素環式環が１個以上のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環に縮合した(すなわち、共有する結合を有する)多環式環系であり得る。このようなアリール基の例は、とりわけ、シクロペンタンのベンゾ誘導体(すなわち、５,６−二環式シクロアルキル／芳香環系であるインダニル基)、シクロヘキサン(すなわち、６,６−二環式シクロアルキル／芳香環系であるテトラヒドロナフチル基)、イミダゾリン(すなわち、５,６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香環系であるベンズイミダゾリニル基)およびピラン(すなわち、６,６−二環式シクロヘテロアルキル／芳香環系であるクロメニル基)のベンゾ誘導体を含む。アリール基の他の例は、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、クロマニル、インドリニル基などを含む。ある態様において、各アリール基は、場合により、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。
【００２４】
ここで使用する“ヘテロアリール”は、少なくとも１個のＯ、ＮおよびＳから選択される環ヘテロ原子を含む芳香族性単環式環系または環系の環の少なくとも１個が芳香族性であり、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む多環式環系を意味する。ヘテロアリール基は、全体として、５〜１４環原子を有し、１〜５環ヘテロ原子を含み得る。ある態様において、ヘテロアリール基は、１個以上の芳香族性炭素環式環、非芳香族性炭素環式環または非芳香族性シクロヘテロアルキル環に縮合した単環式ヘテロアリール環を含み得る。ヘテロアリール基は、安定な構造を生じるあらゆるヘテロ原子または炭素原子で定義する化学構造に共有結合的に結合できる。一般的に、ヘテロアリール環はＯ−Ｏ、Ｓ−ＳまたはＳ−Ｏ結合を含まない。しかしながら、ヘテロアリール基の１個以上のＮまたはＳ原子は酸化されてよい(例えば、ピリジンＮ−オキシド、チオフェンＳ−オキシド、チオフェンＳ,Ｓ−ジオキシド)。ヘテロアリール基の例は、例えば、次に示す５員および６員単環式および５−６二環式環系を含む：
【化２】
2013536207.tif 000004
(ここで、ＴはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ｌ−Ｒ９またはＮ−Ｌ−Ｒ１３であり、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに定義するとおりである)。このようなヘテロアリール環の例は、ピロリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、２−メチルキノリル、イソキノリル、キノキサリル、キナゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、１Ｈ−インダゾリル、２Ｈ−インダゾリル、イントリジニル、イソベンゾフリル、ナフチリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、チエノチアゾリル、チエノキサゾリル、チエノイミダゾリル基などを含む。ヘテロアリール基のさらなる例は、４,５,６,７−テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾチエノピリジニル、ベンゾフロピリジニル基などを含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、最大４個までの−Ｌ−Ｒ９および−Ｌ−Ｒ１３(ここで、Ｌ、Ｒ９およびＲ１３はここに記載するとおりである)から独立して選択される基で置換されていてよい。
【００２５】
本教示の化合物は、２個の他の基と共有結合を形成できる架橋基としてここで定義する“二価基”を含む。例えば、ここに記載する化合物は、例えば、メチレン基のような二価Ｃ１−１０アルキル基を含み得る。
【００２６】
ここで使用する“脱離基”(“ＬＧ”)は、例えば、置換または脱離反応の結果、安定な主に置き換わり得る荷電または非荷電原子(または原子の群)を意味する。脱離基の例は、ハライド(例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、アジド(Ｎ３)、チオシアネート(ＳＣＮ)、ニトロ(ＮＯ２)、シアネート(ＣＮ)、トシレート(トルエンスルホネート、ＯＴｓ)、メシレート(メタンスルホネート、ＯＭｓ)、ブロシレート(ｐ−ブロモベンゼンスルホネート、ＯＢｓ)、ノシレート(４−ニトロベンゼンスルホネート、ＯＮｓ)、水(Ｈ２Ｏ)、アンモニア(ＮＨ３)およびトリフラート(トリフルオロメタンスルホネート、ＯＴｆ)を含むが、これらに限定されない。
【００２７】
本明細書の種々の場所で、化合物の置換基を群または範囲で開示する。本記載は、このような群および範囲のメンバーの各々のおよび全ての個々の下位の組み合わせを含むことが特に意図される。例えば、用語“Ｃ１−１０アルキル”は、特に、個々に、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ９、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ７、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ１０、Ｃ２−Ｃ９、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ７、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ１０、Ｃ３−Ｃ９、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ７、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ９、Ｃ４−Ｃ８、Ｃ４−Ｃ７、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、Ｃ５−Ｃ１０、Ｃ５−Ｃ９、Ｃ５−Ｃ８、Ｃ５−Ｃ７、Ｃ５−Ｃ６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ６−Ｃ９、Ｃ６−Ｃ８、Ｃ６−Ｃ７、Ｃ７−Ｃ１０、Ｃ７−Ｃ９、Ｃ７−Ｃ８、Ｃ８−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ９およびＣ９−Ｃ１０アルキルの開示を意図する。他の一例として、用語“５〜１４員ヘテロアリール基”は、特に、個々に、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、５〜１４、５〜１３、５〜１２、５〜１１、５〜１０、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、６〜１４、６〜１３、６〜１２、６〜１１、６〜１０、６〜９、６〜８、６〜７、７〜１４、７〜１３、７〜１２、７〜１１、７〜１０、７〜９、７〜８、８〜１４、８〜１３、８〜１２、８〜１１、８〜１０、８〜９、９〜１４、９〜１３、９〜１２、９〜１１、９〜１０、１０〜１４、１０〜１３、１０〜１２、１０〜１１、１１〜１４、１１〜１３、１１〜１２、１２〜１４、１２〜１３または１３〜１４環原子を有するヘテロアリール基の開示を意図する；そして句“１〜４個の基で場合により置換されていてよい”は、特に、個々に、０、１、２、３、４、０〜４、０〜３、０〜２、０〜１、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３および３〜４基を含み得る化学基の開示を意図する。
【００２８】
ここに記載する化合物はまた不斉原子(キラル中心とも言う)を含み得て、化合物のいくつかは２個以上の不斉原子または中心を含み得て、それ故に、光学異性体(エナンチオマー)およびジアステレオマー(幾何異性体)を生じさせ得る。本教示の化合物は、このような光学異性体およびジアステレオマーを、その各々のエナンチオマー的に純粋な形態(すなわち、(＋)および(−)立体異性体)、ラセミ混合物および(＋)および(−)立体異性体の他の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩類、水和物およびエステル類で含む。純粋な形態またはエナンチオマー富化された混合物の光学異性体は、キラル分割、ジアステレオマー塩形成、動力学的分割および不斉合成を含むが、これらに限定されない当業者に知られた標準法により得ることができる。本教示はまたアルケニル基を含む化合物群(例えば、アルケン類およびイミン類)のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−異性体も包含する。本教示は、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、擬似移動床クロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグラフィーを含むが、これらに限定されない、当業者に知られた標準的分割法により純粋な形態でまたは実質的に富化された混合物で得ることができる、全ての可能な異性体およびその混合物も包含すると解釈すべきである。
【００２９】
一つの面において、本教示は、式Ｉ：
【化３】
2013536207.tif 000005
〔式中：
窒素原子(Ｎ)を含む環Ａは場合により１〜４個の−Ｙ−Ｒ６基で置換されていてよい５員シクロヘテロアルキル基であり；
Ｙは各々ａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基またはｄ) 共有結合であり、ここで、ａ)〜ｃ)の各々は場合により１〜４個のＲ９で置換されていてよく；
Ｚはａ) ＣＨまたはｂ) Ｎであり；
Ｒ１はａ) Ｈ、ｂ) Ｃ１−１０アルキル基、ｃ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｄ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｅ) Ｃ３−１４シクロアルキル基またはｆ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり、ここで、ｂ)〜ｆ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してａ) Ｈまたはｂ) ハロゲンであり；
Ｒ６は各々ａ) Ｈ、ｂ) ハロゲン、ｃ) −ＯＲ７、ｄ) −ＮＲ７Ｒ８、ｅ) Ｃ１−１０アルキル基、ｆ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｇ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｈ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｉ) Ｃ６−１４アリール基、ｊ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｋ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｅ)〜ｋ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよくまたは
２個の−Ｙ−Ｒ６基は、各−Ｙ−Ｒ６基が結合している原子およびあらゆる介在環原子と一体となって、ａ) Ｃ３−１４シクロアルキル基またはｂ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基を形成し、ここで、ａ)〜ｂ)の各々は、場合により１〜４個のＲ９基で置換されていてよく；
Ｒ７およびＲ８は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｃ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、ｄ) Ｃ１−１０アルキル基、ｅ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｆ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｇ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｈ) Ｃ６−１４アリール基、ｉ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｊ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｄ)〜ｊ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ９は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) ＝Ｎ−Ｌ−Ｒ１０、ｆ) −Ｏ−Ｌ−Ｒ１０、ｇ) −ＮＲ１０−Ｌ−Ｒ１０、ｈ) Ｃ１−１０アルキル基、ｉ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｊ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｋ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｌ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｍ) Ｃ６−１４アリール基、ｎ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｏ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｈ)〜ｏ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１０は各々ａ) Ｈ、ｂ) −ＯＲ１１、ｃ) −ＮＲ１１Ｒ１２、ｄ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｅ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、ｆ) Ｃ１−１０アルキル基、ｇ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｈ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｉ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｊ) Ｃ６−１４アリール基、ｋ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｌ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｆ)〜ｌ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) Ｃ１−１０アルキル基、ｃ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｄ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｅ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｆ) Ｃ６−１４アリール基、ｇ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｈ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｂ)〜ｈ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１３は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) −ＯＨ、ｆ) −ＮＨ２、ｇ) −ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｈ) −Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｉ) −ＣＨＯ、ｊ) −Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−１０アルキル、ｋ) −Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)、ｍ) −Ｃ(Ｏ)ＳＨ、ｎ) −Ｃ(Ｏ)−ＳＣ１−１０アルキル、ｏ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｐ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｑ) −Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｒ) −Ｃ(Ｓ)Ｈ、ｓ) −Ｃ(Ｓ)−Ｃ１−１０アルキル、ｔ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ２、ｕ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｖ) −Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｗ) −Ｃ(ＮＨ)Ｈ、ｘ) −Ｃ(ＮＨ)(Ｃ１−１０アルキル)、ｙ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２、ｚ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａａ) −Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｂ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｈ、ａｃ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)−Ｃ１−１０アルキル、ａｄ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｅ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｆ) −Ｓ(Ｏ)ｍＨ、ａｇ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ａｈ) −Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、ａｉ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ａｊ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ２、ａｋ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｌ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｍ) −Ｓｉ(Ｃ１−１０アルキル)３、ａｎ) Ｃ１−１０アルキル基、ａｏ) Ｃ２−１０アルケニル基、ａｐ) Ｃ２−１０アルキニル基、ａｑ) Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｒ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｓ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ａｔ) Ｃ６−１４アリール基、ａｕ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはａｖ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり；
Ｌは各々ａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基、ｄ) 二価Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｅ) 二価Ｃ１−１０アルコキシ基またはｆ) 共有結合であり；
ｍは各々０、１または２である。〕
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを提供する。
【００３０】
多様な態様において、２個の−Ｙ−Ｒ６基は、各−Ｙ−Ｒ６基が結合している原子およびあらゆる介在環原子と一体となって、Ｃ３−１４シクロアルキル基または５〜１４員シクロヘテロアルキル基を形成でき、その各々は、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、２個の−Ｙ−Ｒ６基は、各−Ｙ−Ｒ６基が結合している原子およびあらゆる介在環原子と一体となって、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよいＣ３−１４シクロアルキル基を形成できる。例えば、Ｃ３−１４シクロアルキル基はシクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基であり得る。ある態様において、Ｃ３−１４シクロアルキル基は、環Ａと一体となってオクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリル基またはオクタヒドロインドリル基を形成でき、その各々は、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。具体的な態様において、環Ａは、場合によりさらに１個または２個の−Ｙ−Ｒ６で置換されていてよい２個の−Ｙ−Ｒ６基と一体となって、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロリル基を形成できる。
【００３１】
多様な態様において、本教示の化合物は式II：
【化４】
2013536207.tif 000006
〔式中：
Ｒ６’およびＲ６”は独立してａ) Ｈ、ｂ) ハロゲン、ｃ) −ＯＲ７、ｄ) −ＮＲ７Ｒ８、ｅ) Ｃ１−１０アルキル基、ｆ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｇ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｈ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｉ) Ｃ６−１４アリール基、ｊ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｋ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｅ)〜ｋ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ、ＹおよびＺはここに定義するとおりである。〕
を有し得て、その薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを含む。
【００３２】
ある態様において、Ｙは各々共有結合であり得る。ある態様において、Ｙは各々二価Ｃ１−１０アルキル基、二価Ｃ１−８アルキル基、二価Ｃ１−５アルキル基または二価Ｃ１−３アルキル基であってよく、その各々は、場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｙは各々場合により１〜４個のＲ９基(ここで、Ｒ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、二価Ｃ１−３アルキル基であり得る。ある態様において、Ｙは−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＯＨ)−および−Ｃ(Ｏ)−から選択され得る。
【００３３】
多様な態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立してＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択でき、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。例えば、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択でき、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立してＨであり得る。ある態様において、Ｒ６は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり得る。例えば、Ｒ６およびＲ６’は独立してメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基またはヘキシル基であってよく、各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立してプロピル基であり得る。具体的な態様において、Ｒ６はプロピル基であり得る。
【００３４】
ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立してＣ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択されてよく、その各々は場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立して、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、Ｃ６−１４アリール基であり得る。例えば、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、フェニル基であり得る。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、３〜１４員シクロヘテロアルキル基であり得る。例えば、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基またはヘキサヒドロピリミジニル基であってよく、その各々は場合によりＣ６−１４アリール基または５〜１４員ヘテロアリール基に縮合してよく、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。具体的な態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立して、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、ピロリジニル基またはインドリニル基であり得る。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい、５〜１４員ヘテロアリール基であり得る。例えば、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、フラニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チオフェニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基またはテトラゾリル基であってよく、その各々は場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。具体的な態様において、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、インドリル基およびインダゾリル基から選択でき、その各々は場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。
【００３５】
多様な態様において、Ｒ６およびＲ６’は独立して１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換でき、ここで、Ｒ９はハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−(Ｃ１−１０アルキル)、−Ｏ−(Ｃ３−１４シクロアルキル)、−Ｏ−Ｃ６−１４アリール、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、−Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択でき、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基(ここで、ＬおよびＲ１３はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。例えば、Ｒ９は−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１４員ヘテロアリール基から選択でき、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は、場合により１〜３個のＲ１３基(ここで、Ｒ１３はここに定義したとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、−(Ｃ１−１０アルキル)−ＯＨ、−(Ｃ１−１０アルキル)−(Ｃ３−１４シクロアルキル)、−(Ｃ１−１０アルキル)−(Ｃ６−１４アリール)、−(Ｃ１−１０アルキル)−(３〜１４員シクロヘテロアルキル)、−(Ｃ１−１０アルキル)−(５〜１４員ヘテロアリール)、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、Ｃ１−１０ハロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基および５〜１４員ヘテロアリール基から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてよく、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、３〜１４員シクロヘテロアルキル基および５〜１４員ヘテロアリール基の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基(ここで、ＬおよびＲ１３はここに定義するとおりである)で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ６およびＲ６’は、独立して、−ＣＦ３、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシルメチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、ベンジル基、フェニル基およびピリジル基から独立して選択される１〜４個の基で置換されていてよい。
【００３６】
多様な態様において、Ｒ６”はＨ、ハロゲン、−ＯＲ７または−ＮＲ７Ｒ８であってよく、ここで、Ｒ７およびＲ８はここに定義するとおりである。ある態様において、Ｒ６”はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)または−Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２であってよく、ここで、Ｃ１−１０アルキル基は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく、ＬおよびＲ１３はここに定義するとおりである。ある態様において、Ｒ６”はＨ、Ｆ、−ＯＨ、−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)または−ＮＨ２であり得る。具体的な態様において、Ｒ６”はＨ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＮＨ２であり得る。
【００３７】
多様な態様において、本教示の化合物は、式IIａまたは式IIｂ：
【化５】
2013536207.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ６”およびＹはここに定義するとおりである。〕
を有し、その薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを含む。
【００３８】
多様な態様において、Ｒ４はＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択できる。例えば、Ｒ４はＨであり得る。多様な態様において、Ｒ５はＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され得る。例えば、Ｒ５はＨまたはＦであり得る。多様な態様において、Ｒ４およびＲ５は両者ともＨである。
【００３９】
多様な態様において、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択され得る。ある態様において、Ｒ２はＨまたはＦから選択され得る。ある態様において、Ｒ３はＨまたはＦから選択され得る。ある態様において、Ｒ２およびＲ３は両者ともＨである。
【００４０】
多様な態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基または３〜１４員シクロヘテロアルキル基であってよく、ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１４シクロアルキル基および３〜１４員シクロヘテロアルキル基の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである。例えば、Ｒ１はＨであるかまたは場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基(ここで、ＬおよびＲ９はここに定義するとおりである)で置換されていてよいＣ１−１０アルキル基であり得る。ある態様において、Ｒ１はＨであり得る。ある態様において、Ｒ１はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基であってよく、各々場合によりハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてよい。ある態様において、Ｒ１はメチル基であり得る。
【００４１】
多様な態様において、本教示の化合物は式IIIａまたは式IIIｂ：
【化６】
2013536207.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立してａ) Ｈまたはｂ) ハロゲンであり；
Ｙはａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基またはｄ) 共有結合であり、ここで、ａ)〜ｃ)の各々は場合により１〜４個のＲ９で置換されていてよく；
Ｒ６はａ) Ｈ、ｂ) ハロゲン、ｃ) −ＯＲ７、ｄ) −ＮＲ７Ｒ８、ｅ) Ｃ１−１０アルキル基ｆ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｇ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｈ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｉ) Ｃ６−１４アリール基、ｊ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｋ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｅ)〜ｋ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ６”はＨ、ヒドロキシ、メトキシ、ＮＨ２またはフルオロであり；
Ｒ７およびＲ８は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｃ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、
ｄ) Ｃ１−１０アルキル基、ｅ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｆ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｇ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｈ) Ｃ６−１４アリール基、ｉ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｊ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｄ)〜ｊ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ９基で置換されていてよく；
Ｒ９は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) ＝Ｎ−Ｌ−Ｒ１０、ｆ) −Ｏ−Ｌ−Ｒ１０、ｇ) −ＮＲ１０−Ｌ−Ｒ１０、ｈ) Ｃ１−１０アルキル基、ｉ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｊ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｋ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｌ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｍ) Ｃ６−１４アリール基、ｎ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｏ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｈ)〜ｏ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１０は各々ａ) Ｈ、ｂ) −ＯＲ１１、ｃ) −ＮＲ１１Ｒ１２、ｄ) −Ｃ(Ｏ)Ｒ１１、ｅ) −Ｓ(Ｏ)ｍＲ１１、ｆ) Ｃ１−１０アルキル基、ｇ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｈ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｉ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｊ) Ｃ６−１４アリール基、ｋ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｌ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｆ)〜ｌ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１１およびＲ１２は各々独立してａ) Ｈ、ｂ) Ｃ１−１０アルキル基、ｃ) Ｃ２−１０アルケニル基、ｄ) Ｃ２−１０アルキニル基、ｅ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ｆ) Ｃ６−１４アリール基、ｇ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはｈ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり、ここで、ｂ)〜ｈ)の各々は、場合により１〜４個の−Ｌ−Ｒ１３基で置換されていてよく；
Ｒ１３は各々ａ) ハロゲン、ｂ) −ＣＮ、ｃ) −ＮＯ２、ｄ) オキソ、ｅ) −ＯＨ、ｆ) −ＮＨ２、ｇ) −ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｈ) −Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｉ) −ＣＨＯ、ｊ) −Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−１０アルキル、ｋ) −Ｃ(Ｏ)ＯＨ、ｌ) −Ｃ(Ｏ)−Ｏ(Ｃ１−１０アルキル)、ｍ) −Ｃ(Ｏ)ＳＨ、ｎ) −Ｃ(Ｏ)−ＳＣ１−１０アルキル、ｏ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ｐ) −Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｑ) −Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｒ) −Ｃ(Ｓ)Ｈ、ｓ) −Ｃ(Ｓ)−Ｃ１−１０アルキル、ｔ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ２、ｕ) −Ｃ(Ｓ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ｖ) −Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ｗ) −Ｃ(ＮＨ)Ｈ、ｘ) −Ｃ(ＮＨ)(Ｃ１−１０アルキル)、ｙ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ２、ｚ) −Ｃ(ＮＨ)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａａ) −Ｃ(ＮＨ)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｂ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｈ、ａｃ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)−Ｃ１−１０アルキル、ａｄ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)ＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｅ) −Ｃ(ＮＣ１−１０アルキル)Ｎ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｆ) −Ｓ(Ｏ)ｍＨ、ａｇ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−Ｃ１−１０アルキル、ａｈ) −Ｓ(Ｏ)２ＯＨ、ａｉ) −Ｓ(Ｏ)ｍ−ＯＣ１−１０アルキル、ａｊ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ２、ａｋ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮＨ(Ｃ１−１０アルキル)、ａｌ) −Ｓ(Ｏ)ｍＮ(Ｃ１−１０アルキル)２、ａｍ) −Ｓｉ(Ｃ１−１０アルキル)３、ａｎ) Ｃ１−１０アルキル基、ａｏ) Ｃ２−１０アルケニル基、ａｐ) Ｃ２−１０アルキニル基、ａｑ) Ｃ１−１０アルコキシ基、ａｒ) Ｃ１−１０ハロアルキル基、ａｓ) Ｃ３−１４シクロアルキル基、ａｔ) Ｃ６−１４アリール基、ａｕ) ３〜１４員シクロヘテロアルキル基またはａｖ) ５〜１４員ヘテロアリール基であり；
Ｌは各々ａ) 二価Ｃ１−１０アルキル基、ｂ) 二価Ｃ２−１０アルケニル基、ｃ) 二価Ｃ２−１０アルキニル基、ｄ) 二価Ｃ１−１０ハロアルキル基、ｅ) 二価Ｃ１−１０アルコキシ基またはｆ) 共有結合であり；
ｍは各々０、１または２である。〕
を有し、その薬学的に許容される塩類、水和物、エステル類およびプロドラッグを含む。
【００４２】
多様な態様において、Ｙは共有結合、−ＣＨ２−、−Ｃ(Ｏ)−または−ＣＨ(ＯＨ)−であり、Ｒ６は１Ｈ−インドール−３−イル、２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル；イソプロピル；ピリジニル；フェニル；ピロリジニル；２,３−ジヒドロ−インドリル；１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル；３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾリル；４−フェニル−[１,２,３]トリアゾリル；４−ピリジニル−[１,２,３]トリアゾリル；４−シクロヘキシルメチル−[１,２,３]トリアゾリル；４−ベンジル−[１,２,３]トリアゾリル；４−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[１,２,３]トリアゾリル；４−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−[１,２,３]トリアゾール；４−ヒドロキシメチル−[１,２,３]トリアゾール、２−インダゾール−１−イル；２−ピラゾール−１−イル；または３,５−ビス−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イルである。
【００４３】
本教示の化合物は、表１の化合物から選択できる。
【表１】
2013536207.tif 000009
【表２】
2013536207.tif 000010
【００４４】
【表３】
2013536207.tif 000011
【表４】
2013536207.tif 000012
【００４５】
【表５】
2013536207.tif 000013
【表６】
2013536207.tif 000014
【００４６】
【表７】
2013536207.tif 000015
【表８】
2013536207.tif 000016
【００４７】
【表９】
2013536207.tif 000017
【表１０】
2013536207.tif 000018
【００４８】
また本教示に従い提供されるのは、ここに開示する化合物のプロドラッグである。ここで使用する“プロドラッグ”は、哺乳動物対象に投与したときに、本教示の化合物(“活性化合物”)を生じる、発生させるまたは遊離させる基を有する化合物(“親化合物”)を意味する。プロドラッグは、慣用の操作でまたはインビボで、親化合物から、修飾が除去できるような方法で活性化合物に存在する官能基を修飾することにより製造できる。プロドラッグの例は、活性化合物のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基に付加された１個以上の分子基を含み、そして、哺乳動物対象に投与したときに、それがインビボで開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシル基、アミノ基、スルフヒドリル基またはカルボキシル基を形成し、活性化合物を遊離する化合物を含む。プロドラッグの例は、本教示の化合物のヒドロキシおよびアミノ官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含む。プロドラッグの製造および使用は T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium SeriesおよびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に記載されており、これらの全開示を引用により全ての目的で本明細書に包含させる。
【００４９】
本教示の化合物のエステル形態は、哺乳動物体内で代謝されて遊離酸形態、例えば遊離カルボン酸形態となり得る、当分野で知られた薬学的に許容されるエステル類を含む。このようなエステル類の例は、アルキルエステル類(例えば、１〜１０個の炭素原子のアルキル類)、シクロアルキルエステル類(例えば、３〜１０個の炭素原子のシクロアルキル類)、アリールエステル類(例えば、６〜１０個の炭素原子を含む、６〜１４個の炭素原子のアリール類)およびそのヘテロ環式アナログ(例えば、３〜１４環原子であって、そのうち１〜３個がＯ、ＮおよびＳが選択され得るヘテロ環)を含み、アルコール性基はさらに置換基を含んでよい。ある態様において、ここに開示する化合物のエステル類はＣ１−１０アルキルエステル類、例えばメチルエステル類、エチルエステル類、プロピルエステル類、イソプロピルエステル類、ブチルエステル類、イソブチルエステル類、ｔ−ブチルエステル類、ペンチルエステル類、イソペンチルエステル類、ネオペンチルエステル類、ヘキシルエステル類、シクロプロピルメチルエステル類およびベンジルエステル類、Ｃ３−１０シクロアルキルエステル類、例えばシクロプロピルエステル類、シクロブチルエステル類、シクロペンチルエステル類およびシクロヘキシルエステル類またはアリールエステル類、例えばフェニルエステル類およびトリルエステルであり得る。
【００５０】
酸性基を有し得る本教示の化合物の薬学的に許容される塩類は、有機または無機塩基類を使用して製造できる。一アニオン性および多アニオン性塩類が、脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数によって考慮される。塩基類と形成される適当な塩類は、金属塩類、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩またはマグネシウム塩；アンモニア塩類および有機アミン塩類、例えばモルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン(例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンまたはジメチルプロピルアミン)またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン(例えば、モノ−、ジ−またはトリ−エタノールアミン)と形成されるものを含む。無機塩基類の非限定的例はＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４を含む。分子内塩類も形成され得る。同様に、ここに開示する化合物が塩基性基を含むとき、塩類を有機酸類および無機酸類を使用して形成できる。例えば、塩類は次のいずれかの酸類と形成できる：酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、ならびに他に知られた薬学的に許容される酸を含む。
【００５１】
他の面において、本教示は、少なくとも１種のここに記載する化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を含む、医薬組成物を提供する。このような担体の例は、例えば、開示全体を引用により全ての目的のために本明細書に包含させるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Alfonoso R. Gennaro (ed.), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000)に記載のような、当業者に知られ、許容される薬学的手順により製造できる。ここで使用する“薬学的に許容される”は、毒物学的視点から医薬適用に使用することが許容され、活性成分と不利に反応しない、物質を意味する。従って、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と和合性であり、生物学的に許容されるものである。追加的活性成分も医薬組成物に包含できる。
【００５２】
本教示の化合物は、細胞中のデアセチラーゼの阻害に有用であり得る。従って、本教示の他の面は、細胞と１種以上の本教示の化合物(またはその塩、水和物、エステルまたはプロドラッグ)または１種以上の本教示の化合物を含む組成物を接触させる方法を含む。ある態様において、組成物はさらに１種以上の薬学的に許容される担体または添加物を含み得る。
【００５３】
本教示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトにおける病的状態または障害の処置、阻止、予防または診断に有用であり得る。従って、本教示の他の面は、哺乳動物に本教示の化合物(またはその薬学的に許容される塩、水和物、エステルまたはプロドラッグ)または医薬１種以上の本教示の化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてまたは混合して含む組成物を提供する方法を含む。本教示の化合物は、病的状態または障害の処置、阻止、予防または診断のために、単独でまたは他の治療に有効な化合物もしくは処置と組み合わせて投与できる。ここで使用する“治療に有効”は、望ましい生物学的活性または効果を誘発する物質または量を意味する。
【００５４】
多様な態様において、本教示は、さらに、病的状態または障害、例えば、１種以上のデアセチラーゼ類により完全にまたは一部仲介される状態、例えば望まれない増殖状態；アルツハイマー病、ハンチントン疾患、ルビンシュタイン・テイビ症候群、パーキンソン病、筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、レット症候群などを含む神経変性疾患；心不全、心肥大、血栓症などを含む心血管疾患；狼瘡、アテローム性動脈硬化症、強皮症などを含む自己免疫性疾患；関節炎および関節炎状態(例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎など)および他の慢性炎症性障害(例えば、慢性喘息、動脈性または移植後アテローム硬化症、子宮内膜症など)を含む炎症性障害；望まれない免疫学的過程；卒中；および真菌感染の処置または阻止のための、ここに開示の化合物の活性治療物質としての使用を含み得る。ある態様において、望まれない増殖状態は癌(例えば、脳の癌、腎癌、肝癌、副腎癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃腫瘍を含む胃癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵癌、小細胞肺癌を含む肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌)、腫瘍、線維症など；乳癌、白血病などを含む新生物；および乾癬、前立腺過形成などを含む上皮過増殖を含む。ある態様において、本教示は、ここに記載する化合物を使用して、これらの病的状態および障害を処置する方法を提供できる。ここで使用する“処置”は、状態またはその症状の一部または完全な軽減および／または寛解を意味する。具体的な態様において、本方法は、デアセチラーゼ類により仲介される病的状態または障害を有する哺乳動物を同定し、該哺乳動物に治療有効量のここに記載する化合物を提供することを含む。ある態様において、本方法は、哺乳動物にここに開示する化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてまたは混合して含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【００５５】
多様な態様において、本教示は、さらに、病的状態または障害、例えば、１種以上のデアセチラーゼ類により完全にまたは一部仲介される状態、例えば望まれない増殖状態；アルツハイマー病、ハンチントン疾患、ルビンシュタイン・テイビ症候群、パーキンソン病、筋ジストロフィー、脊髄性筋萎縮症、レット症候群などを含む神経変性疾患；心不全、心肥大、血栓症などを含む心血管疾患；狼瘡、アテローム性動脈硬化症、強皮症などを含む自己免疫性疾患；関節炎および関節炎状態(例えば、骨関節症、リウマチ性関節炎など)および他の慢性炎症性障害(例えば、慢性喘息、動脈性または移植後アテローム硬化症、子宮内膜症など)を含む炎症性障害；望まれない免疫学的過程；卒中；および真菌感染の予防のための、ここに開示の化合物の活性治療物質としての使用を提供し得る。ある態様において、望まれない増殖状態は癌(例えば、脳の癌、腎癌、肝癌、副腎癌、膀胱癌、乳房腫瘍、胃腫瘍を含む胃癌、食道癌、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵癌、小細胞肺癌を含む肺癌、膣癌、甲状腺癌、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、肺癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌)、腫瘍、線維症など；乳癌、白血病などを含む新生物；および乾癬、前立腺過形成などを含む上皮過増殖を含む。ある態様において、本教示は、ここに記載する化合物を使用して、これらの病的状態および障害を予防する方法を提供できる。ある態様において、本方法は、デアセチラーゼ類により仲介される病的状態または障害を有する可能性のある哺乳動物を同定し、該哺乳動物に治療有効量のここに記載する化合物を提供することを含む。ある態様において、本方法は、哺乳動物にここに開示する化合物を薬学的に許容される担体と組み合わせてまたは混合して含む医薬組成物を投与することを含み得る。
【００５６】
心臓に課せられた作業負荷の増大に応答した心肥大は、基本的適応型機序である。神経、内分泌または機械的刺激のいずれかまたは組み合わせの結果として、(細胞数よりむしろ)細胞サイズおよび質量の定量的増大を反映する固有過程である。心肥大に関与する他の因子である高血圧は、しばしば鬱血性心不全の前駆症状である。心不全が起きたとき、左心室は通常肥大し、膨張し、収縮期機能の指数、例えば駆出率が低下する。明らかに、心肥大型応答は複合した症候群であり、心肥大に至る経路の解明が、種々の刺激に由来する心疾患の処理に有利である。
【００５７】
一つの態様において、本発明の化合物で病的心肥大および心不全を処置する方法を提供する。本方法は、患者にヒストンデアセチラーゼ阻害剤を投与することを含む。投与は静脈内、経口、経皮、徐放、坐薬または舌下投与を含み得る。リスクのある患者は、長期未制御高血圧、未矯正弁疾患、慢性狭心症および／または最近の心筋梗塞の１種以上を示し得る。
【００５８】
本発明の一つの態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を阻害する心肥大の処置方法を提供する。本出願の目的で、処置は心肥大の症状、例えば運動能力低下、血液駆出量低下、左室拡張末期圧上昇、肺毛細血管楔入圧上昇、心拍出量低下、心係数、肺動脈圧上昇、左室拡張末期および拡張期径上昇ならびに左心室壁応力、壁張力および壁厚上昇(右心室も同様)の１種以上の軽減を含む。加えて、ＨＤＡＣ阻害剤は心肥大およびその関連症状の発生を予防し得る。
【００５９】
処置レジメンは臨床的状況により異なる。しかしながら、長期維持がほとんどの状況で適すると考えられる。肥大をＨＤＡＣ阻害剤で間欠性に、例えば疾患進行中の短期間に処置することも望ましいことがある。現時点で、試験はＨＤＡＣ阻害剤の最適投与量は、顕著な毒性が出現する前の最大投与量であることを示す。
【００６０】
他の態様において、ＨＤＡＣ阻害を他の治療方法と組み合わせて使用することが計画される。故に、上記治療剤に加えて、患者に、さらに“標準的”心臓薬物療法も提供してよい。標準的治療の例は、いわゆる“ベータブロッカー”、抗高血圧剤、強心剤、抗血栓剤、血管拡張剤、ホルモンアンタゴニスト、変力物質、利尿剤、エンドセリンアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン２型アンタゴニストおよびサイトカインブロッカー／阻害剤を含むが、これらに限定されない。
【００６１】
一つの態様において、ＨＤＡＣ阻害剤を適用し得る心血管適応症は：拡張機能障害、心筋梗塞(収縮期機能不全)、急性および慢性心不全状態における全体的心リモデリングの阻害、アドリアマイシン誘発心毒性、虚血性事象からの心保護誘発および出血性ショックおよび蘇生を含む。
【００６２】
本教示の化合物を経口的にまたは非経腸的に、そのままでまたは慣用の医薬担体と組み合わせて投与できる。適応可能な固体担体は、風味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤−崩壊剤または封入物質としても作用できる１種以上の物質を含む。本化合物を慣用の方法で、例えば、既知ＨＤＡＣ阻害剤に使用するものに準じた方法で製剤できる。ここに開示する活性化合物を含む経口製剤は、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経口液剤、懸濁液剤および溶液剤を含む、任意の慣用的に使用される形態を含み得る。散剤では、担体は微粉砕固体であり得て、これを微粉砕した活性化合物と混合する。錠剤では、活性化合物を、必要な圧縮特性を有する担体を適当な比率で含み、所望の形態およびサイズに圧縮される。散剤および錠剤は最大９９％の活性化合物を含み得る。
【００６３】
カプセル剤は、場合により不活性増量剤および／または希釈剤、例えば薬学的に許容されるデンプン類(例えば、コーン、ポテトまたはタピオカデンプン)、糖類、人工甘味剤、粉末化セルロース類(例えば、結晶および微結晶性セルロース類)、小麦粉、ゼラチン類、ガム類などと混合した活性化合物を含む。
【００６４】
有用な錠剤製剤は、慣用の圧縮、湿式造粒または乾燥造粒法により製造でき、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、表面修飾剤(界面活性剤を含む)、懸濁化剤または安定化剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合シリケート類、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融点蝋およびイオン交換樹脂類を使用する。好ましい表面修飾剤は、非イオン性およびアニオン性表面修飾剤を含む。表面修飾剤の代表例は、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル類、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート類、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよびトリエタノールアミンを含む。ここでの経口製剤は、活性化合物の吸収を変えるための、標準的遅延または長期製剤を使用できる。経口製剤また、必要に応じて適当な可溶化剤または乳化剤を含む、水または果汁中の活性化合物の投与からなり得る。
【００６５】
液体担体を、溶液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、シロップ剤およびエリキシル剤の製造に使用し得る。ここに記載する活性化合物を、薬学的に許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、それらの混合物または薬学的に許容される油類または脂肪類に溶解または懸濁し得る。液体担体は他の適当な医薬品添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、風味剤、懸濁化剤、濃化剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤および浸透圧調節剤を含み得る。経口および非経腸投与用液体担体の例は、水(特に上記の添加物、例えば、セルロース誘導体を含む、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液)、アルコール類(一価アルコール類および多価アルコール類、例えば、グリコール類を含む)およびそれらの誘導体および油類(例えば、分画ココナッツ油および落花生油)を含む。非経腸投与のために、担体は油性エステル、例えばオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルであり得る。滅菌液体担体を、非経腸投与用の滅菌液体形態組成物に使用する。加圧組成物用液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される噴射剤であり得る。
【００６６】
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物を、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射に使用できる。滅菌溶液をまた静脈内に投与できる。経口投与用組成物は液体形態でも固体形態でもよい。
【００６７】
医薬組成物は単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁液剤、エマルジョン剤、顆粒剤または坐薬であり得る。このような形態において、医薬組成物を、適当な量の活性化合物を含む単位投与に細分してよい。単位投与形態は包装された組成物、例えば、包装された散剤、液体を含むバイアル剤、アンプル剤、予充填シリンジ剤または小袋であり得る。あるいは、単位投与量形態はカプセル剤または錠剤自体であってよくまたは適当な数のこのような組成物が包装された形態であり得る。このような単位投与量形態は約１mg／kgの活性化合物〜約５００mg／kgの活性化合物を含んでよく、一投与または２回以上の投与で与え得る。このような投与量を、経口、インプラント経由、非経腸(静脈内、腹腔内および皮下注射を含む)、直腸、膣および経皮を含む、活性化合物を受け手の血流に送達させるのに有用なあらゆる方法で投与できる。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬(直腸および膣)の本教示の化合物(その薬学的に許容される塩類、水和物およびエステル類を含む)を使用して実施し得る。
【００６８】
特定の病的状態または障害の処置または阻止のために投与するとき、有効量は用いる特定の化合物、投与方法および／または処置する状態の重症度、ならびに処置する個体に関連する種々の身体的因子により変わり得る。治療適用において、本教示の化合物を、すでに疾患に罹患している患者に、治癒にまたは疾患およびその合併症の症状を少なくとも部分的に寛解させるのに十分な量で提供し得る。予防適用において、本教示の化合物を、疾患に罹患し得る患者に、予防にまたは疾患およびその合併症の症状を少なくとも遅延させるのに十分な量で提供し得る。特定の個体の処置に使用すべき投与量は、典型的に担当医により客観的に決定されなければならない。変数は特定の状態およびその状況ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。
【００６９】
ある場合、例えば、肺が標的臓器である場合、化合物を定量吸入器、呼吸駆動吸入器、多回用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾駆動噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサーおよびエアロゾルネブライザーのような装置を使用して、患者の気道に直接投与することが望ましいことがある。鼻腔内または気管支内吸入による投与のために、本教示の化合物を液体組成物、固体組成物またはエアロゾル組成物に製剤できる。液体組成物は、単なる説明として、１種以上の薬学的に許容される溶媒に溶解された、一部溶解されたまたは懸濁された１種以上の本教示の化合物を含み得て、例えば、ポンプまたは圧搾駆動噴霧スプレーディスペンサーにより投与できる。溶媒は、例えば、等張食塩水または静菌性水であり得る。固体組成物は、単なる説明として、ラクトースまたは気管支内使用に許容される他の不活性粉末と混合した１種以上の本教示の化合物を含む液体製剤であり得て、例えば、エアロゾルディスペンサーまたは固体組成物を封入するカプセルを破壊または穿刺して吸入用に固体組成物を送達するデバイスにより投与できる。エアロゾル組成物は、単なる説明として、１種以上の本教示の化合物、噴射剤、界面活性剤および共溶媒を含んでよく、例えば、定量デバイスにより投与できる。噴射剤はクロロフルオロカーボン(ＣＦＣ)、ヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)または生理学的および環境的に許容される他の噴射剤であり得る。
【００７０】
ここに記載する化合物を、非経腸的にまたは腹腔内に投与できる。これらの活性化合物またはその薬学的に許容される塩類、水和物またはエステル類の溶液または懸濁液を、適当な界面活性剤、例えばヒドロキシル−プロピルセルロースと混合した水中で製造できる。分散剤もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール類および油中のその混合物中で性オズできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、典型的に微生物の増殖を阻止するための防腐剤を含む。
【００７１】
注射に適当な医薬形態は、滅菌水溶液または分散剤および滅菌注射用溶液または分散剤の即時調製のための滅菌粉末を含み得る。好ましい態様において、本形態は滅菌され、その粘性はシリンジ内の流動を可能にするものである。本形態は、好ましくは製造および貯蔵条件下で安定であり、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保護され得る。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、適当なその混合物および植物油類を含む、溶媒または分散媒体であり得る。
【００７２】
本教示の化合物は、経皮的に投与でき、すなわち、皮膚表面ならびに上皮性組織および粘膜組織を含む身体の通路の内部裏層を超えて投与される。このような投与は、ローション、クリーム、フォーム、パッチ、懸濁液、溶液および坐薬(直腸および膣)の本教示の化合物(その薬学的に許容される塩類、水和物およびエステル類を含む)を使用して実施し得る。活性化合物を表皮を通して送達する局所製剤は、病的状態または障害の局所処置に有用であり得る。
【００７３】
経皮投与は、活性化合物および活性化合物に対して不活性であり得て、皮膚に対して非毒性であり得て、皮膚を介した血流への全身的吸収のための活性化合物の送達を可能にし得る担体を含む経皮パッチの使用を介して達成できる。担体は、クリーム、軟膏、ペースト、ゲルおよび閉塞性デバイスのような多様な形態を取り得る。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型いずれかの粘性液体または半固体エマルジョンであり得る。活性化合物を含む石油または親水性石油に分散された吸収性粉末から成るペーストも適し得る。多様な閉塞性デバイスを、活性化合物を血流中に放出させるのに使用でき、例えば担体を伴うまたは伴わない活性化合物を含む貯蔵部を覆う半透膜または活性化合物を含むマトリックスがある。文献から知られる他の閉塞性デバイスも企図される。
【００７４】
ここに記載する化合物を、慣用の坐薬の形態で直腸にまたは膣に投与できる。坐薬製剤は、坐薬融点を変えるための蝋が添加されたまたは添加されていないカカオバターおよびグリセリンを含む伝統的物質から製造できる。水溶性坐薬基剤、例えば種々の分子量のポリエチレングリコール類も使用できる。
【００７５】
脂質製剤またはナノカプセルも、インビトロまたはインビボで本教示の化合物を宿主細胞に導入するのに使用できる。脂質製剤およびナノカプセルは当分野で知られた方法により製造できる。
【００７６】
本教示の化合物の効果を高めるために、ここに開示する化合物を、標的疾患の処置に有効な他の薬剤と組み合わせることが望ましいことがある。増殖性疾患については、その処置、特に癌および腫瘍の処置に有効な他の活性化合物(すなわち、他の活性成分または薬剤)を活性本教示の化合物と共に投与できる。他の薬剤は、こに開示の化合物と同時にまたは異なる時間に投与してよい。
【００７７】
本教示の化合物は、下記スキームに大要を記載する方法に従い、市販の出発物質、文献において知られた化合物または容易に製造される中間体から、当業者に知られた標準的合成方法および工程を使用して製造できる。有機分子の製造ための標準的合成方法および工程ならびに官能基変換および操作は、関連する科学文献または当分野の標準的教則本から得ることができる。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)を記載しているが、特記しない限り他の工程条件も使用できることは当然である。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わり得るが、このような条件は当業者が日常的な最適化工程により決定できる。有機合成の当業者は、記載する合成工程の性質および順番を、ここに記載する化合物の製造を最適化する目的で変えてよいことを認識する。
【００７８】
ここに記載する方法は当分野で知られる適当な方法でモニターできる。例えば、生成物形成を分光手段、例えば核磁気共鳴分光学(例えば、１Ｈまたは１３Ｃ)、赤外分光学、分光光度分析(例えば、ＵＶ−可視)または質量分析またはクロマトグラフィー、例えば高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)、ガスクロマトグラフィー(ＧＣ)または薄層クロマトグラフィーによりモニターできる。
【００７９】
化合物の製造は、種々の化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性および適当な保護基の選択は、当業者により容易に決定し得る。保護基の化学は、例えば、全開示を引用により本明細書に全ての目的のために包含させる、Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, 2006に見ることができる。
【００８０】
ここに記載する反応は、有機合成の当業者が容易に選択できる適当な溶媒中で行い得る。適当な溶媒は、典型的に、反応材、中間体および／または生成物と、反応を行う温度、すなわち、溶媒の凍結温度ないし溶媒の沸騰温度の範囲の温度で実質的に非反応性である。ある反応は一溶媒中でまたは１種を超える溶媒の混合物中で行い得る。特定の反応工程によって、特定の反応工程のための適当な溶媒を選択できる。
【実施例】
【００８１】
実施例１：(Ｓ,Ｅ)−３−(４−((２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)ピロリジン−１−イル)メチル)フェニル)−Ｎ−ヒドロキシアクリルアミド(１)の製造
【化７】
2013536207.tif 000019
工程ａ：(Ｓ)−２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(１８.９ｇ、７５.８mmol)のジクロロメタン(４２mL)溶液に、数滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩化オキサリル(１４.５ｇ、１１４mmol)をゆっくり添加する。反応混合物を１.５時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターする。溶媒を減圧下除去し、粗製の生成物を真空で乾燥させ、さらに精製することなく次工程で使用する。
【００８２】
工程ｂ：(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
よく撹拌中の１Ｈ−インドール(８.９ｇ、７５.８mmol)の無水ジエチルエーテル(３０３mL)溶液に、エチルマグネシウムブロマイド(２４.２mL、７５.８mmol、ジエチルエーテル中３.１３Ｍ)を滴下する。反応物を１.５時間環流し、室温に冷却する。(Ｓ)−２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(７５.８mmol)のジエチルエーテル(１９mL)溶液をゆっくり添加する。反応混合物をさらに１時間、室温で窒素下に撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(１５０mL)の添加により反応停止させ、１５０mLの酢酸エチルで３回抽出する。有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液(１５０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色固体として得る(４.５７ｇ、１７％)。
【００８３】
工程ｃ：(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.０ｇ、５.７４mmol)の無水テトラヒドロフラン(４４.２mL)溶液に、リチウムボロハイドライド溶液(１１.５mL、２３mmol、テトラヒドロフラン中２.０Ｍ)をゆっくり添加する。得られた反応物を窒素下で４時間環流し、０℃に冷却し、メタノール(９mL)をゆっくり添加することにより反応停止させる。得られた混合物を１時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(２５mL)を添加する。混合物を酢酸エチル(６０mL)で３回抽出し、有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液(１５０mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを白色粘性粉末として得る(１.０３ｇ、５４％)。
【００８４】
工程ｄ：３−(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドールの製造
(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.０３ｇ、３.１mmol)のエチルアルコール(５.１３mL)を、水素下、大気圧で１２時間、水酸化パラジウム(０.１重量当量)存在下に撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターする。反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去して、表題化合物を黄褐色粘性固体として得る(５９９mg、９７％)。
【００８５】
工程ｅ：(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルの製造
３−(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール(２４２mg、１.２１mmol)および(Ｅ)−３−(４−ホルミル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(１９２mg、１.０mmol)のテトラヒドロフラン(３.４mL)溶液を１時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(２７８mg、１.３１mmol)を添加する。得られた反応物を４時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(１０mL)の添加により反応停止させ、３０mLの酢酸エチルで３回抽出する。有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルを白色粉末として得る(１９８mg、５３％収率)。
【００８６】
工程ｆ：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(１)の製造
冷却した(０℃)(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル(１０１mg、０.２７mmol)のメタノール(０.５mL)溶液に、ヒドロキシアミン(１７８μL、２.７mmol、５０％水溶液)およびナトリウムメトキシド(２９２μL、１.３５mmol、２５％メタノール溶液)を添加し、混合物を１５分間撹拌し、１Ｎ  塩酸の添加によりｐＨ８に中和する。沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空オーブンで一夜乾燥させて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｓ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(１)を白色粉末として得る(５０mg、５０％)。HRMS: 376.2025。
【００８７】
実施例１に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１１】
2013536207.tif 000020
【００８８】
実施例２：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,３ａＲ,６ａＲ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３)の製造
【化８】
2013536207.tif 000021
(２Ｒ,３ａＲ,６ａＲ)−オクタヒドロ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−２−カルボン酸(２.３７ｇ、１５.３mmol)および重炭酸ナトリウム(３.２ｇ、３８mmol)を水(３３mL)に溶解し、クロロギ酸ベンジル(２.５mL、３.０ｇ、１７.６mmol)のトルエン(８mL)溶液を１５分間かけて添加する。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、有機相を水層から分離し、それをエーテル(４×５０mL)で抽出し、氷浴で冷却し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化する。得られた油状生成物を酢酸エチル(５×５０mL)で抽出し、併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｒ,３ａＲ,６ａＲ)−１−(ベンジルオキシカルボニル)−オクタヒドロシクロペンタ[ｂ]ピロール−２−カルボン酸(３.３７ｇ、７６％)を粘性油状物として得る。LCMS: 290.1。
【００８９】
実施例１に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,３ａＲ,６ａＲ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[ｂ]ピロール−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミドを製造する。HRMS: 430.2503。
【００９０】
実施例３：(Ｅ)−３−(３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルの製造
【化９】
2013536207.tif 000022
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド(２.５０ｇ、１２.３mmol)、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン(３.１mL、１４.７mmol)、トリ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン−テトラフルオロボレート(１４０mg、０.４８mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ) ３(１１０mg、０.１２mmol)の１,４−ジオキサン(８mL)溶液を、乾燥マイクロ波バイアルに密閉し、３０分間、Ｎ２下で撹拌する。アクリル酸メチル(２.２mL、２４.６mmol)をバイアルに添加し、反応物を１００℃で３０分間、マイクロ波リアクターで加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで濯ぐ。濾液および洗液を併せ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｅ)−３−(３−フルオロ−４−ホルミル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルを得る(４.０ｇ、８０％収率)。LCMS 209 (M+1)。
【００９１】
実施例１に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１２】
2013536207.tif 000023
【００９２】
実施例４：(Ｚ)−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(１３)の製造
【化１０】
2013536207.tif 000024
工程ａ：(Ｚ)−２−フルオロ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルの製造
実施例１、工程(ａ)−(ｅ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルを白色固体として得る。LC-MS: 374。
水素化ナトリウム(３８mg、０.９６mmol)およびテトラヒドロフラン(１mL)の混合物に、０℃で窒素雰囲気下、ジメチル２−フルオロマロネート(１４４mg、０.９６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(１mL)溶液を添加し、混合物を３０分間撹拌する。(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル(３００mg、０.８mmol)を添加し、得られた反応物を１２時間、窒素雰囲気下に環流する。氷水で反応停止させ、ジエチルエーテル(１５mL)で３回抽出する。併せた有機層を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮する。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｚ)−２−フルオロ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル(９０mg、２８.６％)を明黄色油状物として得る。LC-MS: 393。
【００９３】
工程ｂ：(Ｚ)−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミドの製造
実施例１、工程(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｚ)−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(２４mg、０.０６１mmol、２６.５％収率)を白色固体として得る。HRMS: 394.1937。
【００９４】
実施例５：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド(１７)および(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｓ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド(１４)の製造
【化１１】
2013536207.tif 000025
工程ａ：(Ｅ)−３−(４−アセチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステルの製造
１−(４−ブロモ−フェニル)−エタノン(４８.０ｇ、２４１mmol)、アクリル酸メチル(４３.０mL、４８mmol)、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン(６１mL、２８８mmol)、トリ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン−テトラフルオロボレート(２.７８ｇ、９.６mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(２.２ｇ、２.４mmol)の１,４−ジオキサン(１６０mL)中の混合物にＮ２を通気し、１００℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで濯ぐ。濾液および洗液を併せ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｅ)−３−(４−アセチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(１７ｇ、３４％収率)を得る。LCMS 205。
【００９５】
工程ｂ：(Ｅ)−３−(４−{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリル酸メチルエステルおよび(Ｅ)−３−(４−{(Ｓ)−１−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリル酸メチルエステルの製造
(Ｅ)−３−(４−アセチル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(１.０２ｇ、５.０mmol)のエタノール(２５mL)溶液に、３−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール(１.０７ｇ、５.０mmol)を室温で添加する。得られた溶液を３０分間撹拌し、チタニウムエトキシド(１.２５ｇ、５.５mmol)を添加し、得られた混合物を３０分間撹拌する。ナトリウムシアノボロハイドライド(６３０mg、１０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、減圧下濃縮する。残渣を酢酸エチル(３０mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液(２０mL)を添加する。得られた混合物を３０mLの酢酸エチルで３回抽出し、有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液(２０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(２０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｅ)−３−(４−{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリル酸メチルエステルおよび(Ｅ)−３−(４−{(Ｓ)−１−[(Ｒ)−２−(１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(１.５２ｇ、併せた収率７５％、ベンジル位置の立体化学は同定していない)を白色粉末として得る。
【００９６】
実施例１、工程(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｒ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド(１５、HRMS: 404.2338)および(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(４−{(Ｓ)−１−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−アクリルアミド(１４、HRMS: 404.2346)を製造する。
【００９７】
実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[１−((Ｓ)−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−アクリルアミド(１６)を製造する。HRMS: 344.2341 (M+1)。
【００９８】
実施例６：(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(１９)の製造
【化１２】
2013536207.tif 000026
工程ａ：(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(Ｓ)−２−クロロカルボニル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２.６８ｇ、１０mmol)のジクロロメタン溶液をインドリン(１.２０ｇ、１０.０mmol)およびピリジン(１.４mL、１７.１mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に０℃で添加する。混合物を４時間、室温で撹拌し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、塩酸(１Ｎ)および塩水で洗浄する。溶媒を減圧下除去して、粗製の生成物を黄褐色固体として得る(３.０ｇ、８６％)。
【００９９】
工程ｂ：(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−メタノンの製造
パラジウム活性炭(９３０mg)を仕込んだフラスコに、(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(３.０ｇ、８.５６mmol)の酢酸(３６mL)溶液を添加する。混合物を脱気し、バルーンにより水素を再充填し、この工程を５回繰り返す。混合物を一夜、水素雰囲気下に撹拌し、固体をセライトパッドで濾過する。濾液をジクロロメタン(４０mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄する。水性洗液を併せ、ジクロロメタン(１２０mL)で３回抽出する。併せた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(４４１mg、２４％)を暗色粘性油状物として得る。
【０１００】
工程ｃ：１−(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドールの製造
リチウムアルミニウムハイドライド(１０６mg、２.７８mmol)のテトラヒドロフラン(３.６mL)溶液に、(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イル)−(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−メタノン(２００mg、０.９３mmol)のテトラヒドロフラン(３.１mL)溶液を０℃で添加する。反応混合物を１２時間環流し、０℃に冷却する。激しく撹拌しながら、硫酸ナトリウム五水和物(１.０ｇ)およびセライト(３００mg)を少しずつ添加する。混合物を濾過し、固体をメタノールおよび酢酸エチルで濯ぐ。濾液および洗液を減圧下濃縮して、１−(Ｓ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール(９８mg、５２％)を琥珀色液体として得る。
【０１０１】
工程ｄ：(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(１９)の製造
実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(２１、８％収率)を白色固体として得る。HR-MS: 378.2181。
【０１０２】
実施例６、工程(ａ)および(ｂ)および実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(１７、HR-MS: 392.1974)および(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−２−(２,３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(１８、HRMS: 392.1961)を製造する。
【０１０３】
実施例７：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(２１)の製造
【化１３】
2013536207.tif 000027
工程ａ：(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルの製造
ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン(１０.０ｇ、７６.３mmol)および重炭酸ナトリウム((１６.０ｇ、１９０mmol)の水(１６５mL)溶液に、クロロギ酸ベンジル(１２.５mL、１５.０ｇ、８７.７mmol)のトルエン(４０mL)を１５分間かけて添加し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌する。２相を分離し、水性相をエーテル(４×５０mL)で抽出し、氷浴で冷却し、濃塩酸でｐＨ２まで酸性化し、酢酸エチル(５×５０mL)で抽出する。有機抽出物を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(１８.９ｇ、９３％)を粘性油状物として得る。
【０１０４】
工程ｂ：(２Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステルの製造
(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(７.４４ｇ、２８mmol)の無水テトラヒドロフラン(２７０mL)溶液を水素化ナトリウム(油中６０％、２.３６ｇ、５９mmol)で処理する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、臭化ベンジル(９.５８ｇ、５６mmol)で処理する。得られた混合物を５時間加熱環流し、室温に冷却し、氷水で反応停止させ、ヘプタンで抽出する。水溶液を１Ｎ  塩酸で酸性化し、酢酸エチル(３００mL)で３回抽出する。有機層を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−ベンジルオキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(８.１ｇ、８１％)を無色油状物として得る。LC-MS: 356。
【０１０５】
実施例１(実施例１、工程(ｄ) において、１当量の水酸化パラジウム炭素を使用して、ベンジル保護基を除去する)に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１３】
2013536207.tif 000028
【０１０６】
実施例７、工程(ａ)および(ｂ)(臭化ベンジルをヨウ化メチルに代える)および実施例１、工程(ａ)−(ｄ)に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する。
【表１４】
2013536207.tif 000029
【０１０７】
実施例８：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド(２６)の製造
工程ａ：(Ｅ)−３−(６−ホルミル−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステルの製造
【化１４】
2013536207.tif 000030
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボアルデヒド(１ｇ、５.４mmol)、Ｎ−メチルジシクロヘキシルアミン(１.３７mL、６.４５mmol)、トリ−(ｔｅｒｔ−ブチル)ホスフィン−テトラフルオロボレート(６２.４mg、０.２１５mmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(４９.２mg、０.０５４mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)中の混合物を密閉乾燥マイクロ波バイアルに仕込み、３０分間、Ｎ２下で撹拌する。アクリル酸メチル(２.２mL、２４.６mmol)を添加し、得られた反応物を、１００℃で３０分間、マイクロ波リアクターで加熱し、室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、それを酢酸エチルで濯ぐ。濾液および洗液を併せ、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(Ｅ)−３−(６−ホルミル−ピリジン−３−イル)−アクリル酸メチルエステル(０.７６８ｇ、７５％収率)を得る。LCMS: 192.2。
【０１０８】
実施例１に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(Ｒ)−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド(２６)を製造する。LCMS: 391.2117。
【０１０９】
実施例７、工程(ａ)および(ｂ)(臭化ベンジルをヨウ化メチルに代える)および実施例１、工程(ａ)−(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド(２８、LCMS: 407.2068)および(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{６−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−アクリルアミド(２７、HRMS: 407.2083)を製造する。
【０１１０】
実施例９：(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(２９)の製造
【化１５】
2013536207.tif 000031
工程ａ：(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート(１.１４ｇ、５.２mmol)を、撹拌中の(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−３−オール(１.０ｇ、３.０mmol)およびトリエチルアミン(１.２１mL、８.７mmol)のジクロロメタン(８mL)溶液に０℃で添加する。２０分間後、冷却浴を外し、撹拌を１２時間続ける。反応混合物をジクロロメタン(２０mL)で希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０−１０％、メタノール／ジクロロメタン)で精製して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明褐色固体として得る(７３４mg、７４％収率)。LC-MS: 329。
【０１１１】
工程ｂ：(２Ｓ,４Ｒ)−４−メタンスルホニルオキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７３４mg、２.２mmol)およびトリエチルアミン(６２０μL、４.４mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(２６０μL、３.３mmol)を０℃で添加する。混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−メタンスルホニルオキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９１５mg、定量的収率)を明褐色固体として得る。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用する。LC-MS: 409。
【０１１２】
工程ｃ：(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ナトリウムアジド(７３０mg、１１.２mmol)を、撹拌中の(２Ｓ,４Ｒ)−４−メタンスルホニルオキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９１５mg、２.２４mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１１mL)溶液に室温で添加する。反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、濃縮する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)および酢酸エチル(１５mL)の混合物に分配する。併せた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２−１００％、酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４５０mg、５６％収率)を白色固体として得る。LC-MS: 356.3。
【０１１３】
工程ｄ：３−((２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−ピロリジン−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３００mg、０.８５mmol)を３mLのジクロロメタンに溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(３mL)を添加し、溶液をゆっくり室温に温め、１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用する。LC-MS 256.3。
【０１１４】
工程ｅ：(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルの製造
実施例１、工程(ｅ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルを製造し、幾分かの少量の不純物と共に次工程で使用する。LC-MS: 430.3。
【０１１５】
工程ｆ：(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルの製造
撹拌中の(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アジド−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル(０.８５mmol)のテトラヒドロフラン(７mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(４４５mg、１.７mmol)を０℃で添加する。反応混合物を３０分間撹拌し、水酸化アンモニウム／水溶液(２／０.４mL)を添加する。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、１Ｎ  塩酸溶液を添加する。混合物をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ＞１０に塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を併せ、濃縮して、(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステル(８０mg)を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用する。LC-MS: 404.3。
【０１１６】
実施例１、工程(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−アミノ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(３１)を、ＨＰＬＣ精製後に得る。HRMS: 405.2289。
【０１１７】
実施例１０：(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(３０)の製造
【化１６】
2013536207.tif 000032
工程ａ：(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(１１３μL、０.８６mmol)の酢酸エチル(１.２mL)溶液に、−７８℃で、(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２８４mg、０.８６mmol)の酢酸エチル(０.６mL)溶液を添加する。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温にゆっくり温め、１０時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、少量の硫酸マグネシウムを添加する。溶液を分離し、水性層を酢酸エチル(１５mL)で抽出し、有機層を併せ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０−１０％、メタノール／ジクロロメタン)で精製して、(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５３mg、１８％収率)を得る。LC-MS: 331。
【０１１８】
工程ｂ：３−((Ｓ)−４−フルオロ−ピロリジン−２−イルメチル)−２−メチル−１Ｈ−インドールの製造
(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１００mg、０.３mmol)を１mLのジクロロメタンに溶解し、溶液を−７８℃に冷却する。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、溶液をゆっくり室温に温め、１時間、室温で撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈する。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用する。LC-MS 233.1。
【０１１９】
工程ｃ：(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルの製造
実施例１、工程(ｅ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリル酸メチルエステルを幾分かの少量の不純物と共に製造する。混合物をさらに精製せずに次反応で使用する。LC-MS: 407.3。
【０１２０】
実施例１、工程(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{４−[(Ｓ)−４−フルオロ−２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(３１)を、ＨＰＬＣ精製後に得る。HRMS: 408.2069。
【０１２１】
実施例１１：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３１)の製造
【化１７】
2013536207.tif 000033
工程ａ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルの製造
(２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル(９.３６ｇ、０.０３４mol)のメタノール(６０mL)溶液を、塩化チオニル(７.８mL、９８mmol)のメタノール(１００mL)溶液に０℃で添加し、得られた混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を減圧下濃縮して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(定量的収率で)を黄色油状物として得る。生成物をさらに精製せずに次反応で使用する。LC-MS: 280。
【０１２２】
工程ｂ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステルの製造
イミダゾール(５.３７ｇ、７９mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８.２mL、５４mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニルシリルクロライド(８.１０ｇ、５４mmol)を、撹拌中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(１０.０４ｇ、３６mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(８０mL)溶液に添加する。反応混合物を一夜撹拌し、濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２００mL)および酢酸エチル(２００mL)の混合物に分配する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(８.４９ｇ、６０％収率)を無色油状物として得る。LC-MS: 394。
【０１２３】
工程ｃ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
リチウムボロハイドライド(１４.０mL、テトラヒドロフラン中２.０Ｍ)を、撹拌中の(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−メチルエステル(８.４９ｇ、２１.６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(６０mL)溶液に０℃で少しずつ添加する。反応混合物を１２時間撹拌し、０℃に冷却する。水(１００mL)を添加し、１Ｎ  塩酸溶液(５０mL)をゆっくり添加する。酸性溶液を酢酸エチル(３００mL)で３回抽出する。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００mL)、飽和塩化ナトリウム溶液(１００mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(７.１２ｇ、９０％)を無色油状物として得る。
【０１２４】
工程ｄ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
ジメチルスルホキシド(１.１mL、１６.０mmol)のジクロロメタン(５０mL)溶液に、塩化オキサリル(６７０μL、８.０mmol)を−７８℃で添加し、得られた混合物を１５分間撹拌する。(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.４６ｇ、４.０mmol)をゆっくり添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌する。トリエチルアミン(３.３mL、２４.０mmol)を添加し、溶液をゆっくり室温に温め、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で直ぐに使用する。
【０１２５】
工程ｅ：(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[ヒドロキシ−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
４−ブロモ−１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール(９５０mg、５.０mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウム(２.１mL、ヘキサン中２.５Ｍ)を−７８℃で添加し、得られた溶液を３０分間撹拌する。(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４mmol)のテトラヒドロフラン(５mL)溶液を添加し、反応混合物を３０分間かけて０℃にゆっくり温め、３０分間撹拌し、氷水(４０mL)で反応停止させる。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(６０mL)で３回抽出する。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗製の物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(４０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[ヒドロキシ−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２８０mg、１２％)を明黄色油状物として得る。LC-MS: 474.1 (M+1)。
【０１２６】
工程ｆ：(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[ヒドロキシ−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２８０mg、０.５９mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、０℃で、ピリジン(１５７μL、１.９５mmol)およびフェニルクロロチオノホルメート(１０７mg、０.６２mmol)を添加する。混合物を０℃で３０分間および室温で８時間撹拌する。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、水性相を酢酸エチル(１５mL)で３回抽出する。併せた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[フェノキシチオカルボニルオキシ−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２１０mg、５８％)を油状物として得る。LC-MS: 610.0。
【０１２７】
(２Ｒ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−[フェノキシチオカルボニルオキシ−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−メチル]−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２１０mg、０.３４mmol)のトルエン(３mL)溶液に、水素化トリブチルスズ(１９８mg、０.６８mmol)および２,２’−アゾビス(２−メチルプロピオニトリル)(２８mg、０.１７mmol)を室温で添加する。混合物を１２時間環流し、室温に冷却し、混合物を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２〜１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１２０mg、７７％)を無色油状物として得る。LC-MS: 457.9。
【０１２８】
工程ｇ：(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(２Ｓ,４Ｓ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(９４５mg、２.１mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド(４.２mL、テトラヒドロフラン中１.０Ｍ)をゆっくり添加する。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、層を分離する。水性相を酢酸エチル(１５mL)で３回抽出し、有機相を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(４７８mg、６７％)を無色粘性油状物として得る。LC-MS: 344.1。
【０１２９】
実施例、工程１(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１５】
2013536207.tif 000034
【０１３０】
実施例１２：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３２)の製造
【化１８】
2013536207.tif 000035
文献(J. Med. Chem., 1992, 35:2610-2617, J. Org. Chem., 1983, 48(22):4058-4067およびTet. Lett., 2006, 8069-8076)の方法に従い、(Ｒ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造する。
撹拌中の(Ｒ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.５５ｇ、１.８７mmol)のジオキサン(２mL)溶液に、０.５mLの６Ｎ  塩酸のジオキサン溶液(１.１当量、２.０６mmol)を添加する。反応物を一夜撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して、１,３,５−トリメチル−４−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾールヒドロクロライド(４３０mg)を白色固体として得る。
【０１３１】
実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３２)を製造する。LCMS: 369.1。
【０１３２】
実施例１３：(Ｅ)−３−{６−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(３５)の製造
【化１９】
2013536207.tif 000036
三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(１４５mg、０.９mmol)の塩化メチレン(１.２mL)溶液に、−７８℃で、(２Ｓ,４Ｓ)−４−ヒドロキシ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(２０６mg、０.６mmol)のジクロロメタン(０.６mL)溶液を添加する。反応混合物を−７８℃で１２時間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止させ、硫酸マグネシウムを少しずつ添加する。溶液を分離し、水溶液をジクロロメタン(１５mL)で抽出する。有機相を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０−１５％メタノール／ジクロロメタン)で精製して、(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１４７mg、７１％収率)を得る。LC-MS: 346.4。
【０１３３】
実施例１、工程(ｄ) −(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−３−{６−[(２Ｓ,４Ｒ)−４−フルオロ−２−(１,３,５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−ピリジン−３−イル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(３７)を製造する。HRMS: 387.2203。
【０１３４】
実施例１４：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミドの製造
【化２０】
2013536207.tif 000037
２−メチルインドール(５.６４ｇ、５６.９mmol)およびマレイミド(７.７８ｇ、５８.２mmol)の酢酸(５０mL)溶液を、窒素雰囲気下加熱還流する。反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エチル(３００mL)で希釈する。有機相を水(２×１００mL)、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３×１５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−２,５−ジオン(３.６ｇ、３１％収率)を得る。
【０１３５】
リチウムアルミニウムハイドライド(３.４８ｇ、８８.９mmol)のテトラヒドロフラン(２５mL、懸濁液形成中氷浴で冷却)懸濁液に、３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−２,５−ジオン(１.８２ｇ、７.９７mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液をゆっくり添加する。反応混合物を窒素下、８時間加熱環流し、０℃に冷却し、酢酸エチル(７mL)および水(３.５mL)で処理する。得られた混合物を室温で撹拌し、水酸化ナトリウム水溶液(６.６mL、１Ｎ)で処理し、加熱環流し、水(１１mL)で処理し、１時間撹拌し、室温に冷却し、濾過する。濾液を真空で濃縮して、２−メチル−３−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−インドールを得て、それをさらに精製することなく次反応で使用する。
【０１３６】
実施例１に記載する方法に準じて、工程(ｅ)および(ｆ)、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３６)を製造する。LCMS: 375.91。
(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３６)をキラルＨＰＬＣ分割(Chiralpak AD-Hカラム(５μM、２５０×４.６mm)、ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール５５：４５(体積))に付して、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[３−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミドをエナンチオマー的に純粋な形態で得る(３７および３８)。
【０１３７】
実施例１５：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３９)の製造
【化２１】
2013536207.tif 000038
ベンズアミドキシム(６０３mg、４.４３mmol)のテトラヒドロフラン(８mL)溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液(３.５mL、２.５Ｍ、８.８mmol)を０℃で添加し、溶液を１時間撹拌する。(Ｒ)−２−メトキシカルボニルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.４５０ｇ、１.８５mmol)のテトラヒドロフラン(１.２mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温に温める。反応混合物を水(５０mL)で処理し、酢酸エチル(３×７０mL)で抽出する。有機層を併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｒ)−２−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２８mg、５４％収率)を得る。IC-MS: 330.1。
【０１３８】
(Ｒ)−２−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３２８mg、０.９９５mmol)のジオキサン(３mL)溶液を塩酸のジオキサン溶液(１.５mL、４Ｍ、６.０mmol)で処理し、得られた混合物を室温で撹拌する。反応が完了したと考えられたら、濃縮し、ジエチルエーテルで処理する。固体を回収して、３−フェニル−５−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−[１,２,４]オキサジアゾール(２２３mg、８４％収率)を得る。
【０１３９】
実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(Ｒ)−２−(３−フェニル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(３９)を製造する. LC-MS 404.3 (M+1)。
【０１４０】
実施例１６：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(４−ピリジン−３−イル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(４１)の製造
【化２２】
2013536207.tif 000039
工程ａ：(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１５ｇ、４１mmol)およびトリエチルアミン(１１.４mL、８２mmol)のジクロロメタン(１６０mL)溶液に、メタンスルホニルクロライド(４.７mL、６１mmol)を０℃で添加する。得られた混合物を３時間撹拌し、水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を併せ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを定量的収率で得る。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用する。LC-MS: 444.2。
【０１４１】
工程ｂ：(２Ｒ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの製造
ナトリウムアジド(１.３ｇ、２０mmol)を、撹拌中の(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.８ｇ、４mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)溶液に室温で添加する。反応物を９０℃で４時間撹拌し、濃縮する。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１５mL)および酢酸エチル(１５mL)の混合物に分配する。水性相を酢酸エチル(６０mL)で３回抽出する。有機相を併せ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｒ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１.３５ｇ、８７％)を無色油状物として得る。LC-MS: 391.2。
【０１４２】
工程ｃ：(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(４−ピリジン−３−イル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルの製造
(２Ｒ,４Ｒ)−２−アジドメチル−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(６７５mg、１.７mmol)および３−エチニル−ピリジン(１８０mg、１.７mmol)を水とｔｅｒｔ−ブタノール(８mL、１：１)の混合物に溶解する。アスコルビン酸ナトリウム(０.１７mmol、１Ｍ水溶液として１７０μLを新たに調製)、硫酸銅(II)五水和物(４.３mg、０.０１７mmol、１００μLの水中)を添加する。混合物を一夜激しく添加し、水(５０mL)で希釈し、酢酸エチル(９０mL)で３回抽出する。有機相を併せ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(１２−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、(２Ｒ,４Ｒ)−４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−２−(４−ピリジン−３−イル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル(２３０mg、２３％)を無色油状物として得る。LC-MS: 493.5。
【０１４３】
実施例１１、工程(ｇ)および実施例１、工程(ｄ)−(ｆ)に記載する方法に準じて、(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(４−ピリジン−３−イル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(４３、HRMS: 421.2004)および(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−{４−[(２Ｒ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−２−(４−フェニル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−アクリルアミド(４２、HRMS: 420.2036)を製造する。
【０１４４】
実施例１７：(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(４３)の製造
【化２３】
2013536207.tif 000040
(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イル−メタノール(５ｇ、４９.４mmol)および(Ｅ)−３−(４−ホルミル−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(９.２０８ｇ、４８.４６mmol)のテトラヒドロフラン(２５０mL)中の混合物をナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１６.６９ｇ、７９.０９mmol)で処理し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を併せ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｅ)−３−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(８.７７ｇ、６５％収率)を得る。
【０１４５】
トリフェニルホスフィン(１６.１ｇ、６０.８mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(１１.２２ｇ、６４.４mmol)を０℃で添加し、得られた溶液を室温で１５分間撹拌する。(Ｅ)−３−[４−((Ｒ)−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(４.６２５ｇ、１６.８mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液を添加し、得られた混合物を２０分間撹拌する。ジフェニルホスホリルアジド(１４.４mL、６４.６mmol)を添加し、得られた溶液を２３時間撹拌し、水(１.５mL)で処理し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｅ)−３−[４−((Ｒ)−２−アジドメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(１.２６ｇ、２５％収率)を得る。
【０１４６】
(Ｅ)−３−[４−((Ｒ)−２−アジドメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリル酸メチルエステル(１１０mg、０.３６６mmol)およびプロプ−２−イニル−ベンゼン(４２.５mg、０.３６６mmol)の水−テトラヒドロフラン−ｔ−ＢｕＯＨ(ｖ：ｖ：ｖ＝１：１：１、３mL)溶液に、アスコルビン酸ナトリウム(１.５mL、１Ｍ水溶液)および硫酸銅(II)五水和物を添加する。得られた混合物を８時間撹拌し、ポリマー−結合銅スカベンジャー(〜１５mg)で一夜処理する。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、(Ｅ)−３−{４−[(Ｒ)−２−(４−ベンジル−[１,２,３]トリアゾール−１−イルメチル)−ピロリジン−１−イルメチル]−フェニル}−Ｎ−ヒドロキシ−アクリルアミド(４８mg、３１.５％収率)を得る。
【０１４７】
実施例１７および実施例１、工程(ｆ)に記載する方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１６】
2013536207.tif 000041
【０１４８】
実施例１８：(Ｅ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−((Ｒ)−２−ピラゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−アクリルアミド(４９)の製造
【化２４】
2013536207.tif 000042
撹拌中の水素化ナトリウム(１０７mg、２.６９mmol、１.５当量)の３.５mLのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液に、ピラゾール(１８２mg、２.６９mmol、１.５当量)を添加する。(Ｒ)−２−メタンスルホニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５００mg、１.７９mmol、１.０当量)のジメチルホルムアミド(２.５mL)を添加する。溶液を７０℃で３時間加熱する。室温に冷却後、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を併せ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘプタン勾配)で精製して、(Ｒ)−２−ピラゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４０mg、７５％収率)を透明油状物として得る。
【０１４９】
(Ｒ)−２−ピラゾール−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３４０mg)のジエチルエーテル溶液に、塩酸(２mL、２Ｍ)のジエチルエーテル溶液を添加する。溶液を２時間撹拌し、沈殿を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、１−(Ｒ)−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール塩酸塩(２４０mg、９４％収率)を白色固体として得る。
【０１５０】
実施例１８および実施例１、工程(ｅ)および(ｆ)の方法に準じて、次の化合物を製造する：
【表１７】
2013536207.tif 000043
【０１５１】
実施例１９：ＨＤＡＣ阻害アッセイ
バキュロウイルスドナーベクターｐＦＢ−ＧＳＴＸ３を使用して、ＨＤＡＣポリペプチドを発現する組み換えバキュロウイルスを産生する。ＨＤＡＣコード領域を含むトランスファーベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞株(GIBCO)にトランスフェクトし、選択的寒天プレートに播種する。融合配列のウイルスゲノム(細菌により担持)への挿入がないコロニーは青色である。１個の白色コロニーを選択し、ウイルスＤＮＡ(バクミド)を、標準的プラスミド精製法により細菌から単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１(American Type Culture Collection)細胞を２５cm３フラスコで、Cellfectin試薬を使用してウイルスＤＮＡにトランスフェクトする。
【０１５２】
Ｓｆ９細胞における小規模タンパク質発現の決定
ウイルス含有培地をトランスフェクト細胞培養から回収し、力価を高めるための感染に使用する。２回の感染後に得たウイルス含有培地を大規模タンパク質発現に使用する。大規模タンパク質発現のために、１００cm２丸形組織培養プレートに５×１０７細胞／プレートを播種し、１mLのウイルス含有培地(約５のＭＯＩで)で感染させる。３日間後、細胞をプレートから掻き取り、５００rpmで５分間遠心分離する。１０〜２０個の、１００cm２プレート細胞ペレットを５０mL氷冷溶解緩衝液(２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１％ＮＰ−４０、１mM  ＤＴＴ、１mM  ＰＭＳＦ)に再懸濁する。細胞を氷上で１５分間撹拌し、５,０００rpmsで２０分間遠心分離する。
【０１５３】
ＧＳＴ標識タンパク質の精製
遠心分離した細胞溶解物を２mL  グルタチオン−セファロースカラム(Pharmacia)に充填し、１０mLの２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２mM  ＥＤＴＡ、１mM  ＤＴＴ、２００mM  ＮａＣｌで洗浄する。ＧＳＴ標識タンパク質を２５mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０mM  還元グルタチオン、１００mM  ＮａＣｌ、１mM  ＤＴＴ、１０％グリセロールの１０回適用(各１mL)により溶出し、−７０℃で貯蔵する。
【０１５４】
酵素活性測定
精製ＧＳＴ−ＨＤＡＣタンパク質でのＨＤＡＣアッセイを、１５ngのＧＳＴ−ＨＤＡＣ  タンパク質、２０mM  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１mM  ＭｎＣｌ２、１０mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＤＴＴ、３μg／mL  ポリ(Ｇｌｕ,Ｔｙｒ) ４：１、１％ＤＭＳＯ、２.０μM  ＡＴＰ(γ−[３３Ｐ]−ＡＴＰ  ０.１μCi)を含む、３０μLの最終体積で行う。活性を阻害剤存在下または非存在下でアッセイする。アッセイを９６ウェルプレートで環境温度で、１５分間、下に記載した条件下で行い、２０μLの１２５mM  ＥＤＴＡ添加により停止させる。続いて、４０μLの反応混合物を、予め５分間メタノールに浸したEMMOBILON-PVDF膜(Millipore)に移し、水で洗浄し、５分間０.５％Ｈ３ＰＯ４に浸し、真空源に接続していない真空マニフォルドにマウントする。全サンプルをスポットした後、真空を接続し、それぞれ２００μL  ０.５％Ｈ３ＰＯ４で良く濯ぐ。膜を除去し、シェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を環境温度で乾燥させ、Packard TopCount  ９６ウェルフレームにマウントし、１０μL／ウェルのMICROSCINT TM (Packard)を添加して、計数する。ＩＣ５０値を、２回、４濃度(通常０.０１、０.１、１および１０μM)の各化合物の阻害パーセントの直線回帰分析により計算する。
【０１５５】
ＩＣ５０計算
【表１８】
2013536207.tif 000044
【０１５６】
ＩＣ５０値を、各４濃度(通常１０μMから開始する３倍または１０倍希釈シリーズ)の化合物の阻害パーセントの対数回帰分析により計算する。各実験において、参照化合物による実際の阻害を、参照阻害剤の平均値に対するＩＣ５０値の正規化に使用する：
正規化ＩＣ５０＝測定ＩＣ５０平均参照ＩＣ５０／測定参照ＩＣ５０
例：実験における参照阻害剤０.４μM、平均０.３μM、実験における化合物１.０μM、正規化：０.３／０.４＝０.７５μM
例えば、既知ＨＤＡＣ阻害剤またはその合成誘導体を参照化合物として使用し得る。
【０１５７】
このプロトコールを使用して、本教示の化合物は、ＨＤＡＣ阻害について約０.０００４μM〜約１００μMまたは約０.０００４μM〜約５０μMの範囲、例えば、約０.０００４μM〜約２μM以下の範囲を含むＩＣ５０値を示すことが判明する。
【０１５８】
表２は実施例化合物のアッセイ結果を提供する。
【表１９】
2013536207.tif 000045
【０１５９】
当業者には当然であるが、多くの変化および修飾を、本教示の精神から逸脱することなく本教示の上記態様になし得る。全てのこのような変化は本教示の範囲内に入ることを意図する。
【国際調査報告】
2013536207.tif 000050