(57)【要約】  芳香族「テール基」を各々有する３−アミノラクタム化合物を用いた炎症性疾患の予防又は治療方法を明細書中に開示する。式(I)及び(I’)により規定されるとおりの化合物及びその化合物の医学的使用を明細書中に記載する。2013531647.tif 000042
2013531647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2013531647.tif 000036
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは0〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、
Xはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されている）の、炎症性疾患の治療における使用のための化合物又はその医薬上許容されうる塩。
【請求項２】
式(I’)
【化２】
2013531647.tif 000037
（上式中、n, k及びXは請求項１に規定されるとおりである）の、炎症性疾患の治療における使用のための化合物又はその医薬上許容されうる塩。
【請求項３】
一般式(I)
【化３】
2013531647.tif 000038
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは0〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、そして
Xはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されている）の化合物又はその医薬上許容されうる塩の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項４】
式 (I’)
【化４】
2013531647.tif 000039
（上式中、n, k及びXは請求項３に規定されるとおりである）の化合物又はその医薬上許容されうる塩の炎症性疾患の治療のための医薬の製造における使用。
【請求項５】
一般式(I)
【化５】
2013531647.tif 000040
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは1〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、
nが 1又は2であるときには, Xは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、C7又はそれ以上のアルキル、C7 又はそれ以上のアルキル基を有するハロアルキル、C7 又はそれ以上のアルキル基を有するヒドロキシアルキル、C7 又はそれ以上のアルコキシ、C4又はそれ以上のアルキル基を有するアミノアルキル、２つのC4 又はそれ以上のアルキル基を有するアミノジアルキル及びカルボキシからなる群のいずれかから選ばれ、そして、
nが3又は4であるときには、Xは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されており、
n=3であるときには、Xは4’-メトキシ、3’-トリフルオロメチル又は3’,4’,5’-トリメトキシ以外であり、
ただし、化合物は3-(3'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2'-アミノベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3',4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3',5'-ジ-tert-ブチル-4'-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2’,4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3'-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(4'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',3',4'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',6'-ジフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2'-フルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2’-アミノ-3’-ヒドロキシ-4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び3-(3’,5’-ジメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムからなる群のいずれでもない）の化合物。
【請求項６】
式 (I’)
【化６】
2013531647.tif 000041
（上式中、n, k及びXは請求項１又は５に規定されるとおりであり、ただし、化合物は(S)-3-(4’-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(4’-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(3’-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(2'-カルボキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び(S)-3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタムからなる群のいずれでもない）の化合物。
【請求項７】
活性成分として請求項５又は６のいずれかに規定されるとおりの化合物又はその医薬上許容されうる塩、及び、少なくとも１種の医薬上許容されうる賦形剤及び／又はキャリアを含む、医薬組成物。
【請求項８】
ｎ＝２である、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物、使用又は組成物。
【請求項９】
ｎ＝３である、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物、使用又は組成物。
【請求項１０】
Xはハロアルキルであり、例えばトリフルオロメチルである、先行の請求項のいずれか１項記載の化合物、使用又は組成物。
【請求項１１】
前記化合物は、
(S)-3-(4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び
(S)-3-(3',5'-ジメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム
ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項１又は２記載の化合物、又は、請求項３又は４記載の使用。
【請求項１２】
前記化合物は、
(S)-3-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-2,3-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,6-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3-(3'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、及び、
(S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項１、２又は６のいずれか１項記載の化合物、又は、請求項３又は４記載の使用。
【請求項１３】
前記化合物は、
(S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、及び、
(S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項１、２、５又は６のいずれか１項記載の化合物、又は、請求項３又は４記載の使用。
【請求項１４】
前記化合物は、
(R)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(R)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、及び、
(R)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩からなる群より選ばれる、請求項１記載の化合物、又は、請求項３記載の使用。
【請求項１５】
前記化合物は(R)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン又はその医薬上許容されうる塩である、請求項１又は５のいずれか記載の化合物、又は、請求項３記載の使用。
【請求項１６】
前記炎症性疾患は自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、TNF-αレベルの亢進を特徴とする疾患、乾癬、アレルギー、多発性硬化症、線維症（糖尿病性腎症を含む）及び癒着の形成からなる群より選ばれる、請求項１又は２のいずれか記載の化合物、又は、請求項３又は４のいずれか記載の使用。
【請求項１７】
前記炎症性疾患は癒着の形成である、請求項１６記載の化合物又は使用。
【請求項１８】
前記化合物は局所的に投与される、請求項１６又は１７記載の化合物又は使用。
【請求項１９】
先行の請求項のいずれか１項記載の化合物、医薬組成物又は医薬品の抗炎症量を患者に投与することによる、炎症性疾患（薬剤に対する有害炎症性反応を含む）の症状を治療し、改善し又は予防する方法。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の式(I)又は(I’)に係る構造をすべてが有し、そのため、すべてが抗炎症活性を有し、抗炎症活性の特定のアッセイにおいて新規の又は改良された特性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である要素からなるライブラリー。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アリール置換３−アミノラクタム誘導体、及び、炎症性疾患の予防又は治療におけるその使用に関する。
【０００２】
炎症は、生理学的な生体防御の重要な要素である。しかしながら、時間的又は空間的に不適切な炎症性応答が、明白に白血球を要素とする疾病（例えば自己免疫疾患、喘息又はアテローム性動脈硬化）のみならず、従来は白血球が関与すると考えられていなかった疾病（例えば、骨粗鬆症又はアルツハイマー病）を含む、広範な疾病において役割を果たしていることが次第に明らかとなっている。
【０００３】
ケモカインは、生理学的及び病的な状態の両方において、白血球輸送の調節に関与しているインターロイキン−８に対する相同性を有するシグナル伝達分子の大きなファミリーである。ケモカインシグナル伝達に関与する５０超のリガンド及び２０超の受容体により、この系は骨髄から末梢に向かいそして次に二次リンパ器官を通って戻るという複雑な免疫調節プロセスを介して白血球に対処するための必須の情報密度を有している。しかしながら、このケモカイン系の複雑性は、まず、ケモカイン受容体遮断を介して炎症性応答を変調させるための薬理学的アプローチの妨げとなった。所与の炎症性疾患における治療的利益を生み出すためにどのケモカイン受容体（単複）を阻害すべきかを決定するのは、困難であることがわかっている。
【０００４】
より最近では、広範囲のケモカインによってシグナル伝達を遮断する作用因子ファミリーが記述された（Recklessら、Biochem J.（１９９９年）、３４０；８０３〜８１１）。第１のかかる作用因子である「ペプチド３」と呼ばれるペプチドは、５つの異なるケモカインにより誘発される白血球遊走を阻害することが発見されたが、その他の化学誘引物質（例えばｆＭＬＰ又はＴＧＦ−ベータ）に応答した遊走を改善させなかった。このペプチド及びＮＲ５８−３．１４．３などの類似体（すなわち配列番号１のｃ（ＤＣｙｓ−ＤＧｌｎ−ＤＩｌｅ−ＤＴｒｐ−ＤＬｙｓ−ＤＧｌｎ−ＤＬｙｓ−ＤＰｒｏ−ＤＡｓｐ−ＤＬｅｕ−ＤＣｙｓ）−ＮＨ2）は、集合的に「広域スペクトラムケモカイン阻害薬」（ＢＳＣＩｓ）と称される。Graingerら（Biochem. Pharm.、第６５号（２００３年）、１０２７〜１０３４）は、その後、ＢＳＣＩが、ある範囲の動物疾病モデルにおいて潜在的に有用な抗炎症性活性を有することを示した。興味深いことに、多数のケモカインの同時遮断は、一見したところ急性又は慢性毒性に関連しておらず、このアプローチが、ステロイドと同様の利益を有しながら副作用は削減される新しい抗炎症性投薬療法の開発のための有用な戦略であり得る、ということを示唆している。この有益な危険性：利益プロファイルはこれらの化合物の予期されない作用機構から最も生じるようである（２０１０年２月２８日に出願したCambridge Enterprise Limited名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００３５４及び２０１０年２月２６日に出願したCambridge Enterprise Limited名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０００３４２を参照されたい）。
【０００５】
しかしながら、ＮＲ５８−３．１４．３などのペプチド及びペプトイド誘導体は、生体内での使用にとって最適ではない可能性がある。これらは、合成に非常に費用がかかり、比較的好ましくない薬物動態及び薬力学特性を有する。例えば、ＮＲ５８−３．１４．３は経口での生体利用が不能であり、静脈内注射後３０分未満の半減期で血漿から除去される。
【０００６】
ペプチド３及びＮＲ５８−３．１４．３の抗炎症性特性を保持しながら、医薬品として使用するための改善された特性を有する新規の製剤を同定するために、２つの並行的な戦略が採用されてきた。まず第１に、一連のペプチド類似体が開発され、そのうちの一部は、ＮＲ５８−３．１４．３よりも長い血漿半減期を有し、その合成は著しく安価である（例えば、ＷＯ２００９／０１７６２０を参照されたい）。第２に、もとのペプチドの有益な特性を保持する小型非ペプチド構造を提案し、主要ファルマコフォアを同定するためにペプチドの詳細構造：活性分析が行われてきた。
【０００７】
この第２のアプローチは、アルカロイドヨヒンビンの１６−アミノ及び１６−アミノアルキル誘導体ならびに小コンビナトリアルライブラリーから同定される一連のＮ置換３−アミノグルタルイミドを含む、ペプチドの抗炎症性特性を保持する複数の構造的に全く異なる一系列の化合物を生み出した（Foxら、２００２年、J. Med. Chem.、第４５号、３６０〜３７０頁；ＷＯ９９／１２９６８及びＷＯ００／４２０７１を参照されたい）。これらの化合物は全て、非ケモカイン化学誘引物質を超える選択性を保持する広域スペクトラムケモカイン阻害薬であり、その多くが生体内で急性炎症を遮断することが示されてきた。
【０００８】
上記のアミノグルタルイミドのうち最も効力及び選択性の高いものは（Ｓ）−３（ウンデス−１０−エノイル）−アミノグルタルイミド（ＮＲ５８，４）であり、これは、５ｎＭのＥＤ50で試験管内においてケモカイン誘発型遊走を阻害した。この化合物はより複雑なアシル側基（例えば、ベンゾイルもしくはブチルオキソ（Ｂｏｃ）基）を有する３−アミノグルタルイミドよりも効力が大きかった。結果として、アミノグルタルイミド及びアミノラクタムＢＳＣＩの次いで行う研究はほとんど、単純な直鎖及び枝分かれアルキル側鎖を有する化合物に排他的に集中した。
【０００９】
しかしながら、さらなる研究により、アミノグルタルイミド環が血清中で酵素開環を受ける可能性があることが明らかになった。したがって、一部の利用分野については（例えば自己免疫疾患の場合のように、治療中の炎症が慢性的である場合）、これらの化合物は最適な特性を有さない可能性があり、そして類似の抗炎症性特性を伴う、より安定した化合物の方が優れていることがある。
【００１０】
かかる安定した類似体を同定するためのアプローチとして、（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）−アミノグルタルイミドの様々な誘導体を、血清中のそれらの安定性について試験してきた。このような誘導体の１つである６−デオキソ類似体（Ｓ）−３−（ウンデス−１０−エノイル）−テトラヒドロピリジン−２−オンは、３７℃で少なくとも７日間ヒト血清の中で完全に安定しているが、親分子と比べて効力が著しく低い。
【００１１】
安定した広域スペクトラムケモカイン阻害物質（ＢＳＣＩ）のこのような１つのファミリーは、７員モノラクタム環を有する３−アミノ−カプロラクタムである（例えば、ＷＯ２００５／０５３７０２及びＷＯ２００６／０１６１５２を参照されたい）。しかしながら、さらに有用な抗炎症性化合物は同様に、異なる環サイズを有するその他の３−アミノラクタムからも生成されてきた（例えば、ＷＯ２００６／１３４３８５を参照されたい）。ヘテロ原子の導入を含むラクタム環及びビシクロラクタム環系に対するその他の修飾も同様に、ＢＳＣＩ活性をもつ化合物を生み出す（例えば、ＷＯ２００６／０１８６０９及びＷＯ２００６／０８５０９６を参照されたい）。
【００１２】
一般に、これらのより初期の研究は、ＢＳＣＩ活性が分子の環状「ヘッド基」（３−アミノラクタム又はイミド）により比較され、そして、ある程度、活性に関する構造限定が特定されることを示してきた（例えば、環窒素上の嵩高置換基は活性に関して有害であるが、環サイズの変更はあまり影響を及ぼさない）。ＢＳＣＩとして活性であるために、この「ヘッド基」にはアシル「テール基」が結合されていなければならない。遊離の又はＮ−アルキル置換されている、生理学的ｐＨで正の電荷を有する３−アミノ基を有する化合物はＢＳＣＩとして完全に不活性である。以前の開示は、この「テール基」が単純なアミド、スルホンアミド、尿素又はカルバメート結合基を介して「ヘッド基」に結合されうることを示した。
【００１３】
「ヘッド」基及び結合基の構造はＢＳＣＩ活性にとって重要であるが、様々な「テール基」は少なくとも試験管内での化合物の主要薬理作用に影響を及ぼすことなく選択されうることが示されている。結果として、「テール基」の変更は化合物の物理的及び医薬的特性を最適化するために広く使用されてきた。「テール基」の構造の変更は、例えば、代謝又は分泌の主要経路を変更し、薬理動態又は経口生体利用性を変更し、そしてこのようにして、選択された化合物のＡＤＭＥ特性の主要な決定因子として作用することができる。
【００１４】
適切なアミノラクタムに関するＢＳＣＩ活性を保持することが知られている可能な「テール基」の母集団は非常に大きいが、特定の「テール基」は好ましいものとして記載されてきた。特定の場合には、「テール基」の構造的特徴はアミノラクタム化合物のＢＳＣＩ活性の効力を増加させるものと同定されている。最も明確なかかる例は、テール基中の２’炭素中心（いわゆる、「キー炭素」）で四面体ｓｐ３配置を有する２’，２’−二置換の導入であり、２’，２’−二置換を有しない関連化合物と比較して、少なくとも試験管内で、ＢＳＣＩとしての効力の１０倍増加を与える。例えば、２’，２’−ジメチルドデセナノイル−３−アミノカプロラクタムはドデカノイル−３−アミノカプロラクタム（ＷＯ２００５／０５３７０２にて以前に開示されたとおり）又は、実に、直鎖アルキル「テール基」を有する他のいずれかの関連化合物のアッセイよりもＭＣＰ−１誘発ＴＨＰ−１細胞遊走におけるＢＳＣＩとして１０倍大きい効力である。枝分かれアルキル「テール基」の増加された効力は２’−位での枝分かれに限定され、３’,３’−ジメチルドデカノイル−３−アミノカプロラクタムは直鎖アルキル類似体よりも効力が高くない。
【００１５】
その他の場合には、「テール基」の構造上の特徴は改良されたＡＤＭＥ特性に関連して同定されている。例えば、２’，２’−ジメチルプロパノイル−３−アミノバレロラクタムのピボイル「テール基」はこの分子の、予期せず、特に好ましい医薬上の医薬特性に寄与する(ＷＯ２００９／０１６３９０に記載されるとおり)。特に、ピボイル基は代謝に耐性であり、それゆえ、珍しく長くなったこの化合物の生物学的半減期に貢献するであろう。
【００１６】
顕著な対比において、他の可能な「テール基」は一般により好ましくなくなっている。例えば、２’−位で平面(sp2) 炭素中心を有する化合物（例えば、ドデス-２’,３’-エノイル−３−アミノカプロラクタム)は対応する飽和アルキル「テール基」を有する化合物よりもＢＳＣＩとして顕著に低い効力を有する。同様に、グルタルイミドの初期のライブラリーからのデータでは２−位での芳香環は、また、実質的に低い活性であったことが示されている（Foxら, 2002, J Med Chem 45: 360-370)。それらを考慮すると、これら２つの発見は合理的な下記の仮定を導き出した。芳香族「テール基」を有するアミノラクタム、例えば、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイルを有するアミノラクタムはＢＳＣＩとして有用でない。結果的に、ＢＳＣＩ活性を有する化合物の以前の開示はこのような芳香族「テール基」をすべて排除した。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は芳香族「テール基」を有する一連の３−アミノラクタム化合物及びその化合物を含む医薬組成物、及び、炎症性疾患の治療などのためのその化合物及び組成物の医学的使用を開示する。驚くべきことに、下記に示すとおりの化合物のすべては実質的なＢＳＣＩ活性を有する (２’,３’−不飽和アシル３−アミノラクタム又はベンゾイルアミノグルタルイミドよりも高い)。
【００１８】
本発明の１つの態様において、炎症性疾患の治療において使用するための一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容されうる塩は本発明により提供される。
【００１９】
【化１】
2013531647.tif 000003
【００２０】
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは0〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、そして
Xはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群より選ばれるいずれかの基により置換されている。）
【００２１】
ラクタム環の３位の炭素原子は不斉であり、そして結果的に、本発明に係る化合物は少なくとも２つの可能なエナンチオマー形態、すなわち、「R」及び「S」コンフィグレーションを有する。本発明は２つのエナンチオマー形態の各々及びラセミ「ＲＳ」混合物を含むすべてのこれらの形態の組み合わせを包含する。単純さの観点から、構造式中で特定のコンフィグレーションを示していない場合には、２つのエナンチオマー形態の各々及びそれらの混合物を表しているものと理解されるべきである。
【００２２】
炎症性疾患の治療における使用のための式(I’)の化合物又はその医薬上許容されうる塩はさらに提供される。
【００２３】
【化２】
2013531647.tif 000004
（上式中、n, k及びXは上記の一般式 (I)の化合物に関して規定されるとおりである）
【００２４】
立体中心で(S)-コンフィグレーションを有する化合物 (I’)は同化合物の(R)-エナンチオマーよりもＢＳＣＩとして５〜１００倍効力が高い。
【００２５】
本発明は、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における一般式(I)の化合物又はその医薬上許容されうる塩の使用も提供する。
【化３】
2013531647.tif 000005
【００２６】
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは0〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、そして
Xはベンジル環を置換している直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であるか、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であるか、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されている。）
【００２７】
さらに、炎症性疾患の治療のための医薬の製造における式 (I’)の化合物又はその医薬上許容されうる塩の使用は提供される。
【００２８】
【化４】
2013531647.tif 000006
（上式中、n, k及びXは上記の一般式 (I)の化合物に関して規定されるとおりである）。
【００２９】
特定の化合物はそれ自体が新規であることが判明した。このため、本発明の別の実施形態において、一般式(I)の化合物が提供される。
【００３０】
【化５】
2013531647.tif 000007
【００３１】
（上式中、nは1〜4の整数であり、
kは1〜5の整数であり、ベンジル環のC2, C3, C4, C5 及び／又はC6 を置換している基の数を示し、
nが 1又は2であるときには、Xは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、C7又はそれ以上のアルキル、C7 又はそれ以上のアルキル基を有するハロアルキル、C7 又はそれ以上のアルキル基を有するヒドロキシアルキル、C7 又はそれ以上のアルコキシ、C4又はそれ以上のアルキル基を有するアミノアルキル、２つのC4 又はそれ以上のアルキル基を有するアミノジアルキル及びカルボキシからなる群のいずれかから選ばれ、そして、
nが3又は4であるときには、Xは直鎖又は枝分かれ基であり、独立に、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル、カルボキシ及びハロゲンからなる群のいずれかから選ばれ、
ただし、nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC4 が未置換であり、又は、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はハロゲン基により置換されているときには、C3 はハロゲン基により置換されており、そして、
nが3又は4であり、ベンジル環上で、C2, C5及びC6 が未置換であり、そしてC３ が未置換であり、又は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミノアルキル、アミノジアルキル又はカルボキシ基により置換されているときには、C４ はアルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシ基からなる群のいずれかの基により置換されており、
n=3であるときには、Xは4’-メトキシ、3’-トリフルオロメチル又は3’,4’,5’-トリメトキシ以外であり、
ただし、化合物は3-(3'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2'-アミノベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3',4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3',5'-ジ-tert-ブチル-4'-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2’,4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3'-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(4'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',3',4'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',6'-ジフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2'-フルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2’-アミノ-3’-ヒドロキシ-4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び3-(3’,5’-ジメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムからなる群のいずれでもない。）
【００３２】
式 (I’)の化合物も提供される。
【化６】
2013531647.tif 000008
【００３３】
（上式中、n, k及びXは一般式 (I)に関して本明細書中で規定されるとおりであり、ただし、化合物は(S)-3-(3’-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(4’-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(4’-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(2'-カルボキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び(S)-3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタムからなる群のいずれでもない。）
【００３４】
ＷＯ２００７／００３８６６９は、ジアリールアミン含有化合物及びそのｃ−キット受容体のモジュレータとしての使用を教示している。様々な中間体化合物はジアリールアミン含有化合物の合成において使用されている。中間体化合物のあらゆる重複部分をここに本発明から放棄する。
【００３５】
ＥＰ０４６２９４９は関連出版物、Angelucciら, 1993, J Medicinal Chemistry 36: 1512-1519とともに、7-員3-アシルアミノラクタムを学習及び記憶向上剤として教示している。これらの文献に記載されている特定の化合物[例えば、(R)-及び(S)-3-(3’-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、(S)-3-(4’-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び(S)-3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム]又は総括化合物 (特に、本発明に係る一般式(I)及び／又は式(I’)の化合物において、n=3)のあらゆる重複部分をここに本発明から放棄する。
【００３６】
ＪＰ０３２０６０４２は降圧剤としての使用のための、カリウムチャンネル活性化活性を有する5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ [5,4-b]アゼピン誘導体の調製を開示している。様々な中間体化合物 (特に、本発明に係る一般式(I)及び／又は式(I’)の化合物において、n=3)は誘導体の合成において使用されている。中間体化合物のあらゆる重複部分をここに本発明から放棄する。
【００３７】
従来技術は、また、特定の化合物を開示している。例えば、
3-(4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはUchikawaら (1996) Chemical & Pharmaceutical Bulletin 44: 2070-2077に開示されている。
3-(2'-アミノベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはUchikawaら (1994) J Heterocyclic Chemistry 31: 877-887に開示されている。
(S)-3-(2'-カルボキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはBelyaev (1995) Tetrahedron Letters 36: 439-440に開示されている。
3-(3’-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム((S)-及び(R)-形態の両方)及び (S)-3-(3',4',5'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはEP462949A1に開示されており、3-(3'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムは、また、EP351856A2に開示されている。
3-(3',4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3',5'-ジ-tert-ブチル-4'-ヒドロキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',4'-ジメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(3'-メトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(4'-トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',3',4'-トリメトキシベンゾイルアミノ)-カプロラクタム、3-(2',6'-ジフルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び3-(2'-フルオロメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはJP03206042Aに開示されている。
3-(2’-アミノ-3’-ヒドロキシ-4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムはKamedaら (1968) Chemical & Pharmaceutical Bulletin 16: 480-485に開示されている。
3-(3’5’-ジメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタムは２０１０年３月１０日に出版されたAurora Screening Library Catalogue (オーダー番号K07.167.701; CHEMCATS Acc. NO. 0015557046)に開示されている。
【００３８】
しかしながら、上記の従来技術の化合物のいずれも、ＢＳＣＩ活性を有すること、又は、炎症性疾患の治療に有用であることが示されていない。結果として、本明細書中に言及している従来技術の文献に開示されている化合物は、本明細書中に規定されるとおりのクラスのアリール置換アミノラクタム及びその類似体が有用なＢＳＣＩ活性を有するという我々の意外な発見を決して教示も示唆もしていない。従来技術の化合物をここに放棄する。
【００３９】
本発明の別の態様において、上記に規定されるとおりの化合物自体又はその医薬上許容されうる塩を活性成分として含み、そして少なくとも１種の医薬上許容されうる賦形剤及び／又はキャリアを含む医薬組成物は提供される。
【００４０】
医薬上許容されうる塩とは、特に、無機酸の付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩、又は、有機酸の付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（palmoate）及びステアリン酸塩を意味する。また、それらが使用可能である場合には、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基から形成される塩は本発明の範囲内である。医薬上許容されうる塩のその他の例に関しては、“Salt selection for basic drugs” (1986) Int. J. Pharm. 33: 201-217が参照されうる。
【００４１】
医薬組成物は固形分形態であってよく、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ゼラチン、カプセル、リポソーム又は坐剤である。適切な固形分担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスであることができる。他の適切な医薬上許容されうる賦形剤及び／又はキャリアは当業者に知られているであろう。
【００４２】
本発明に係る医薬組成物は、また、液体形態であってよく、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液又はシロップである。適切な液体担体は、例えば、水、グリセロール又はグリコールなどの有機溶剤、及び、水中での種々の割合でのそれらの混合物であることができる。
【００４３】
本発明に係る医学的使用のための一般式(I)及び式 (I’)の例示の化合物は下記からなる群より選ぶことができる。
(S)-3-(4'-メチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム及び
(S)-3-(3',5'-ジメチルベンゾイルアミノ)-カプロラクタム
ならびにその医薬上許容されうる塩。
【００４４】
一般式(I’)に係る本発明の例示の化合物自体、及び／又は、本発明に係る医学的使用のための一般式(I)及び式 (I’)の例示の化合物は下記からなる群より選ぶことができる。
(S)-3-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)-2,3-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-2,6-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド、
(S)-3-(3'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、及び、
(S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩。
【００４５】
化合物(S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミドも(S)-3-(4’-フルオロベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オンとして知られている(下記の例３を参照されたい)。
【００４６】
一般式(I)又は式(I’)に係る本発明の例示の化合物自体、及び／又は、本発明に係る医学的使用のための一般式 (I)及び式 (I’)に係る例示の化合物は下記からなる群より選ぶことができる。
(S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、
(S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン、及び、
(S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩。
【００４７】
本発明に係る医学的使用のための一般式 (I)に係る例示の化合物は下記からなる群より選ぶことができる。
(R)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
(R)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、及び、
(R)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、
ならびにその医薬上許容されうる塩。
【００４８】
一般式(I)に係る本発明の例示の化合物自体、及び／又は、本発明に係る医学的使用のための一般式 (I)に係る例示の化合物は、(R)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン又はその医薬上許容されうる塩であることができる。
【００４９】
化合物 (R)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、(R)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、(R)-3-(4'-ヘキシルベンゾイル-アミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン及び(R)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン、ならびに、その医薬用の塩の各々は本発明のさらなる態様である。
【００５０】
本発明によると、式(I)もしくは(I’)の化合物又はその医薬上許容されうる塩、あるいは、それを活性成分として含む医薬組成物又は医薬品により予防又は治療される炎症性疾患 (この用語は本明細書中で「炎症性疾病」と相互互換的に使用される)としては、特に、
-自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、ループス、過敏性腸症候群、クローン病、
-脳卒中、冠動脈疾患、心筋梗塞、不安定狭心症、アテローム性動脈硬化症又は血管炎を含む血管障害、例えば、ベーチェット症候群、巨細胞性動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、ウェゲナー肉芽腫症、チャーグ-ストラウス症候群血管炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病及び川崎病、
-喘息、アレルギー性鼻炎及びＣＯＰＤなどの関連呼吸器疾患、
-臓器移植拒絶及び／又は遅延移植又は臓器機能、例えば、腎移植患者におけるもの、
-乾癬、
-肥厚性瘢痕（ケロイド形成）、一般外科又は婦人科手術に続く癒着の形成、肺線維症、肝線維症（アルコール性肝疾患を含む）又は腎線維症（特発性であるか又は糖尿病などの基礎疾患の結果としてのもの（糖尿病性腎症））含む皮膚創傷及び他の線維性疾患、又は、
-アレルギーが挙げられる。
【００５１】
炎症性疾患は自己免疫疾患、喘息、関節リウマチ、TNF-αレベルの亢進を特徴とする疾患、乾癬、アレルギー、多発性硬化症、線維症（糖尿病性腎症を含む）及び癒着の形成からなる群より選ぶことができる。
【００５２】
上記の臨床効能はTNFαレベル亢進を特徴とする炎症性疾患又は疾病の一般的な定義に該当する。
【００５３】
本発明の１つの態様において、単に従来技術（例えば、上記のとおり）とのいかなる潜在的な抵触をも回避するために、用語炎症性疾患はアルツハイマー病などの認知障害及び／又は記憶喪失を除外しうる。
【００５４】
式(I)又は (I’)の化合物は局所デリバリーに特に有用であり、また、局所デリバリー用クリーム及び軟膏、吸入デリバリー用の粉末、エアロゾル又はエマルジョン、及び、注入用の溶液又はエマルジョンを含む局所デリバリー用の医薬品の調製に特に有用である。かかる局所デリバリーに適する１種以上の賦形剤を含む医薬組成物はそれゆえ、考慮され、そしてそのため、請求される。
【００５５】
本発明により、本明細書中に規定されるとおりの化合物、医薬組成物又は医薬品を抗炎症量で患者に投与することによる炎症性疾患（薬剤に対する有害炎症性反応を含む）の症状を治療し、改善し又は予防する方法も提供される。
【００５６】
本発明に係る化合物、組成物又は医薬品の投与は局所、経口、非経口経路、筋肉内注射などにより行うことができる。
【００５７】
本発明に係る化合物、組成物又は医薬品に想定される投与量は使用される配合及び投与経路によって0.1 mg〜10 gである。
【００５８】
本発明はすべてが式(I)又は(I’)に係る構造を有し、そのため、すべてが抗炎症活性を有し、抗炎症活性の特定のアッセイにおいて新規の又は改良された特性に関して化合物をスクリーニングするのに有用である要素からなるライブラリーをさらに包含する。
【００５９】
本発明は、規定されるとおりの化合物、組成物及びその使用を包含し、ここで、化合物は水和され又は溶媒和された形態である。特段の指示がないかぎり、本発明の化合物は、互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和物、代謝物、医薬上許容されうる塩及びプロドラッグを含む塩及びプロドラッグを包含する。
【００６０】
上記の化合物のいずれかにおいて、nは2であることができる。又は、nは3であることができる。Xはハロアルキルであることができ、例えば、トリフルオロメチルであることができる。
【００６１】
本発明のいずれかの態様に係る化合物自体及び／又は医学的使用のための化合物の例示の群は式(I)又は(I’)に係る化合物から選択され、ここで、Xはハロゲン又はハロアルキルであり、そしてkは1〜3である。例えば、Xはフルオロ又はフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル) であり、そしてkは1〜3であることができる。
【００６２】
本明細書中に式により許可される場合には、ベンジル環は上記に規定されるとおりの基Xにより一置換されていてよい(すなわち、k=1)。例えば、ベンジル環はアルキル基 (例えば、パラ-メチル以外又はC1-6 アルキル以外)、ハロアルキル (例えば、トリフルオロメチル、例えば、パラ-トリフルオロメチル [すなわち、4’-トリフルオロメチル]、オルト-トリフルオロメチル[すなわち、2’-トリフルオロメチル]又はメタ-トリフルオロメチル[すなわち、3’-トリフルオロメチル])により一置換されていてよい。ベンジル環はC1-6 ハロアルキル以外のハロアルキルにより一置換されていてよい。ベンジル環はハロゲンにより一置換されていてよい。ベンジル環はオルト-カルボキシ[すなわち、2’-カルボキシ]により一置換されていてよい。
【００６３】
単一の置換基Xは、特に、ベンジル環上のメタ(すなわち、3’-)位にあってよい。
１つの態様において、k=1についての上記の特徴はn=2のときに当てはまる。
【００６４】
本明細書中の式により許可される場合には、nは3であってよく、そしてベンジル環は上記に規定されるとおりのXにより一置換されていてよい (すなわち、k=1)。例えば、ベンジル環はC1-6 アルキル以外のアルキル基により一置換されていてよい。
【００６５】
本発明により、一般式 (I)又は(I’)の化合物は以下に記載される方法を用いて調製されうる。
【００６６】
定義
用語「約」は想定される値の付近の間隔を指す。本特許明細書中に使用されるときに、「約X」は（XマイナスXの10%）から（XプラスXの10%）の間隔を意味し、好ましくは、（XマイナスXの5%）から（XプラスXの5%）の間隔を意味する。
【００６７】
本記載中の数値範囲の使用はその範囲内のすべての個々の整数を発明の範囲内に含み、そして所与の範囲の最も広い範囲内の上限値及び下限値のすべての組み合わせを含むことが明確に意図される。そのため、例えば、使用されるべき化合物又は組成物の（特に）用量に関して特定される0.1mg〜10gの範囲は、明確に示されていてもいなくても、0.1mg〜10gのすべての用量及び上限値及び下限値の各々の組み合わせのすべての副次範囲を含むことが意図されている。
【００６８】
本明細書中に使用されるときに、用語「含む」は含む及びからなるの両方を意味し又は包含するものとして読まれるべきである。結果的に、本発明が化合物を「活性成分として含む医薬組成物」に関する場合には、この用語は他の活性成分が存在してよい組成物及び上記に規定されるとおりの１種の活性成分のみからなる組成物の両方を網羅することを意図する。
【００６９】
用語「アルキル」又は「アルキル基」は、本明細書中に使用されるときに、飽和直鎖もしくは枝分かれ鎖一価炭化水素基を指し、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子又は、さもなければ本明細書中に特定されるとおりである。アルキル基の例としては、限定するわけではないが、メチル (Me, -CH3)、エチル(Et, -CH2CH3)、1-プロピル(n-Pr, n-プロピル, -CH2CH2CH3)、2-プロピル(i-Pr, i-プロピル, -CH(CH3)2)、1-ブチル(n-Bu, n-ブチル, -CH2CH2CH2CH3)、2-メチル-1-プロピル(i-Bu, i-ブチル, -CH2CH(CH3)2)、2-ブチル(s- Bu, s-ブチル, -CH(CH3)CH2CH3)、2-メチル-2-プロピル(t-Bu, t-ブチル, -C(CH3)3)、1-ペンチル(n-ペンチル, -CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-ペンチル (-CH(CH2CH3)2)5 2-メチル-2-ブチル(-C(CHs)2CH2CH3)、3-メチル-2-ブチル(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-メチル-l-ブチル(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-メチル-l-ブチル(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-ヘキシル(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-ヘキシル(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-ヘキシル(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-メチル-2-ペンチル(-C(CHs)2CH2CH2CH3)、3-メチル-2-ペンチル (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-メチル-2-ペンチル(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-メチル-3-ペンチル(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-メチル-3-ペンチル(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-ジメチル-2-ブチル(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-ジメチル-2-ブチル(-CH(CH3)C(CH3)3、1-ヘプチル及び1-オクチルが挙げられる。
【００７０】
用語「ハロアルキル」又は「ハロアルキル基」は、本明細書中に使用されるときに、アルキル基(上記に規定されるとおり)であるが、アルキル基の水素のうちの１個以上又はすべてがハロゲンにより置換されており、その置換は末端を含めたアルキル上のどの位置であってもよい基を指す。例としては、限定するわけではないが、CH2F, CHF2, CF3, CH2CH2F5 CH2CHF2, CH2CF3, CHFCF3, CF2CF3, CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2CH2Cl, CH2CHCl2, CH2CCl3, CHClCCl3及びCCl2CCl3が挙げられる。
【００７１】
用語「ハロゲン」（「ハロ」と省略されうる）又は「ハロゲン基」は、本明細書中に使用されるときに、フッ素 (F)、臭素(Br)、塩素(Cl)及びヨウ素(I)が挙げられる。
【００７２】
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシ基」は基「-OH」を表す。
【００７３】
用語「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシアルキル基」は、本明細書中に使用されるときに、アルキル基(上記に規定されるとおり)であるが、アルキル基の水素のうちの１個以上又はすべてがヒドロキシ基により置換されており、その置換は末端を含めたアルキル上のどの位置であってもよい基を指す。
【００７４】
用語「アルコキシ」又は「アルコキシ基」は分子の残部に対して二価酸素原子を介して結合される、上記に規定されるとおりのアルキル基を表す。例としては、限定するわけではないが、メトキシ(-OCH3)、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ及び3-メチルペントキシが挙げられる。
【００７５】
用語「アミノ」又は「アミノ基」は基「-NH2」を表す。
【００７６】
用語「アミノアルキル」又は「アミノアルキル基」は、１個の水素が上記に規定されるとおりのアルキル基により置換されているアミノ基を指す。
【００７７】
用語「アミノジアルキル」又は「アミノジアルキル基」は両方の水素が上記に規定されるとおりのアルキル基により置換されているアミノ基を指す。窒素原子に結合しているアルキル基は同一であっても又は異なっていてもよい。
【００７８】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシ基」は基「-C(O)OH」を表す。
【００７９】
用語「ベンジル環」(「フェニル基」としても知られている)は上記に示す一般式 (I)又は(I’)の化合物中の６炭素アリール基を指す。本発明の一般式の目的で、ベンジル環内の炭素原子C2-C6を特定する番号付けは3-アミノラクタム基に結合しているC1から時計方向に行っている。しかしながら、具体的な化合物についてのベンジル環上の１個以上の置換基に関する環炭素の番号付けはIUPAC規則に従っており、第二の置換基は時計方向又は半時計方向でより小さい可能な位置番号が与えられる。２個以上の置換基が具体的な化合物中に存在する場合には、IUPAC規則ではそれらがアルファベット順にリストされる。環上の位置番号はIUPAC規則により置換基に割り当てられ、そのため、それらは時計方向又は半時計方向のいずれかの方向でカウントして最も小さい可能な番号（3-アミノラクタム基に結合しているC1 から出発して)を有する。
【００８０】
当業者に理解されるとおり、５個未満の基が一般式(I)又は(I’)の化合物中のベンジル環を置換している場合には、すなわち、k=0, 1, 2, 3又は4である場合には、各未置換の位置は水素原子により占められている。
【００８１】
特に規定しないかぎり、本明細書中に使用されるすべての技術的及び科学的用語は本発明の属する技術分野の当業者により通常に理解される意味と同一の意味である。同様に、本明細書中に言及されたすべての刊行物、特許出願、すべての特許及びすべての他の参考文献は参照により取り込まれる(法的に許容される場合)。
【００８２】
一般式 (I)又は(I’)の化合物の調製
一般式 (I)又は(I’)のすべての化合物は、当業者に知られた一般的な方法により容易に調製されうる。
【００８３】
通常、かかる化合物は適切に活性化された酸（例えば、酸塩化物）の形態中の「テール基」を適切な3-アミノラクタムにカップリングさせることにより製造されうる。ここに請求されるすべての化合物を包含する 5,6,7及び8員環を有する3-アミノラクタムの調製方法は文献に広く記載されている。例えば、オルニチンからの6-員アミノラクタム (WO2009/016390を参照されたい)及びリジンからの7-員アミノラクタム(WO2005/053702を参照されたい)の適切な調製方法、ならびに、5-員及び8-員アミノラクタムの調製方法(WO2006/134385を参照されたい)が提供されている。6-員アミノラクタムの特定の詳細な様々な合成経路が記載されており、それにはKg量まで製造規模を拡大するのに適切な方法が含まれる (WO2009/016390)。様々な環サイズの3-アミノラクタムの合成のための様々な他の方法も文献に記載されており(例えば、Pellegataら, 1978, Synthesis 614-616及びBoyleら, 1979, J Org Chem 44:4841-4847を参照されたい)、そしてアミノラクタムの「ヘッド基」の任意の適切な調製方法は本発明の方法により使用されてよい。
【００８４】
第二の工程において、例えば、7-員環アミノラクタムに関して以前に記載されるとおりに(Foxら, 2005, J Med Chem 48: 867-74)、3-アミノラクタム製品は適切な酸塩化物と反応される。この反応はクロロホルム又はジクロロメタン中で行われうる。最も好ましい反応溶剤はジクロロメタンであり、そして好ましくは塩基、例えば、Na2CO3の存在下に行われる。上記の反応は周囲温度(約25 ℃)以上、一般には20〜50 ℃の温度で行われうる。２つの反応は独立に行われることができ、反応の間に3-アミノラクタムの分離及び精製が行われ、又は、反応は酸塩基物による誘導化の前に3-アミノラクタムの精製なしに単一の容器内で行われることができる。
【００８５】
上記のとおり(WO2009/016390を参照されたい)、エナンチオマー的に純粋な3-アミノラクタムをアシル化することにより、式(I’)によるエナンチオマー的に純粋な化合物を調製する際にはにアシル化反応の間に注意しなければならない。特に、炭酸ナトリウムなどの塩基は、反応のpHを終始pH9.0未満に維持するように反応容器のpHをゆっくりと連続的にモニタリングして添加されなければならない。炭酸ナトリウムの急速な又は過剰の添加により生じる過剰の塩基は3-アミノラクタムのラセミ化を増加させ、そしてエナンチオマー的に不純な生成物を生じる。
【００８６】
下記の例は上記の手順を例示するために示され、そして本発明の範囲を限定するものと決して考えられるべきでない。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
図面
【図１】図１は本発明及び参考例による化合物の様々な例の化学構造を示す。
【図２】図２はマウスの致死以下のエンドトキシン血症試験の結果を示すグラフである。グラフ中、カラムAは対照群のデータを示し(1% CMC 10ml/kg p.o.)、そしてカラムBは1mg/kg p.o. (S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド(本発明の１つの実施形態に係る化合物-下記の例３も参照されたい)により処理した群のデータを示す。ｙ-軸はTNF-αのレベルをpg/mlとして示す。
【実施例】
【００８８】
例
以下のさらなる実施例において、1H-NMR及び13C-NMRスペクトルをBruker Avance DRX 400 MHzフーリエ変換機械で記録し、そして19F-NMRスペクトルをBruker Avance DRX 300で記録した。ケミカルシフトはppmで示し、そしてカップリング係数JをHzで最も近い0.5まで示す。IRスペクトルをAvatar 320に記録した。HRMSデータはEsquire 2000により得た。[α]D 値を光学活性AA 1000 旋光計（598 nmに設定）(ナトリウムD ライン)で記録した。サンプルを分光器グレードのMeOHを用いて製造した。
【００８９】
参考例1:3-(ベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)及びK2CO3 (30 mmol) を水(20 mL)に添加し、そして攪拌した。ベンゾイルクロリド (10 mmol)のCH2Cl2(10 mL)中の溶液を添加し、そして反応物を室温にて不活性雰囲気(二窒素を用いて)中にて一晩攪拌した。反応物をCH2Cl2 (3 × 50 mL)で抽出し、そしてその後、合わせた有機層を乾燥し (Na2SO4)、そして真空中で減量し、粗生成物を提供し、それをCH2Cl2 /石油エーテル (bp 40〜60 ℃)から再結晶化し、生成物を提供した(1.62 g, 74%)。
νmax/cm-1 3250 (N-H, アミド), 1664, 1633, 1538 (第二級CONH, ラクタム), 1605, 1578, 1486 (芳香環), 766, 715, 704, 690 (一置換ベンゼン環)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.80 (2H, br d, J 7.0, オルト-H), 7.47-7.40 (1H, m, パラ-H), 7.42-7.39 (1H, m, C6H5-CONH), 7.40-7.31 (2H, m, メタ-H), 6.78 (1H, br s, CONH-CH2), 4.41 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CH-CO), 3.36-3.23 (2H, m, CH2NH), 2.59 (1H, dq, J 13.0, 4.5, NHCH-CH2), 1.94-1.81 (2H, m, ラクタム CH2), 1.64 (1H, tt, J 12.5, 8.0, NHCH-CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 171.9 (ラクタムC=O), 167.4 (アリールC=O), 134.0 (ipso-C), 131.4 (オルト-C), 128.3 (メタ-C), 127.0 (パラ-C), 50.8 (CH-CO), 41.5 (CH2NH), 27.0 (ラクタムCH2), 20.9 (ラクタムCH2)
HRMS (+ESI) C12H14N2O2 + Na+: 計算値241.0947; 実測値 241.0950
【００９０】
参考例2:3-(ベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン:
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)及びK2CO3 (30 mmol)を水(20 mL)に添加し、そして攪拌した。ベンゾイルクロリド(10 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液を添加し、そして反応物を室温にて不活性雰囲気(二窒素を用いる)中に攪拌した。反応物をCH2Cl2 (3 × 50 mL)により抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、そして真空中で減量し、粗生成物を提供し、それをCH2Cl2 /石油エーテル (bp 40〜60 ℃)から結晶化し、生成物を提供した(1.59 g, 68%)。
νmax/cm-1 3244, 3202 (N-H, アミド), 1660, 1642, 1536 (第二級CONH, ラクタム), 1601, 1578, 1536 (芳香環), 771, 707 (一置換ベンゼン環)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.86-7.80 (2H, m, オルト-H), 7.65 (1H, d, J 4.0, C6H5-CONH), 7.52-7.45 (1H, m, パラ-H), 7.46-7.39 (2H, m, メタ-H), 6.11 (1H, br s, CONH-CH2), 4.72 (1H, ddd, J 11.0, 5.5, 1.5, CH-CO), 3.49-3.39 (2H, m, CH2NH), 2.25 (1H, br d, J 13.5, ラクタムCH2), 2.08-1.98 (1H, m, ラクタムCH2), 1.94-1.82 (2H, m, ラクタムCH2), 1.62-1.49 (1H, m, ラクタムCH2), 1.49-1.36 (1H, m, ラクタムCH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 175.9 (ラクタム C=O), 166.4 (アリール C=O), 134.3 (ipso-C), 131.7 (オルト-C), 128.7 (メタ-C), 127.2 (パラ-C), 52.7 (CH-CO), 42.3 (CH2-NH), 31.7 (ラクタムCH2), 29.0 (ラクタムCH2), 28.1 (ラクタムCH2)
HRMS (+ESI) C12H14N2O2 + H+: 計算値233.1285; 実測値233.1283。
【００９１】
参考例3:3-(4’-メチルベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-メチルベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(1.62 g, 78%)。
νmax/cm-1 3306, 3203 (N-H, アミド), 1669, 1649 (第二級CONH, ラクタム), 1612, 1489 (芳香環), 842, 810 (パラ-二置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.69 (2H, br d, J 8.0, オルト-H), 7.20 (2H, br d, J 8.0, メタ-H), 7.13 (1H, br d, J 4.0, CONH-CH2), 6.03 (1H, br s, C7H7-CONH), 4.41 (1H, dt, J 11.0, 5.5, CH-CO), 3.41-3.30 (2H, m, CH2NH), 2.72 (1H, dq, J 13.0, 4.5, ラクタムCH2), 2.36 (3H, s, CH3), 2.05-1.90 (2H, m, ラクタムCH2), 1.68-1.54 (1H, m, ラクタムCH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 172.3 (ラクタムC=O), 167.7 (アリールC=O), 142.1 (ipso-C), 131.2 (パラ-C), 129.3 (芳香族-CH), 127.3 (芳香族-CH), 51.1 (CH-CO), 41.8 (CH2-NH), 27.4 (ラクタムCH2), 21.7 (CH3), 21.2 (ラクタムCH2)
HRMS (+ESI) C13H16N2O2 + Na+: 計算値 255.1104; 実測値 255.1104。
【００９２】
参考例4:3-(4’-メチルベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン:
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド (10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-メチルベンゾイルクロリド (10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(1.63 g, 74%):
νmax/cm-1 3265, 3219 (N-H, アミド), 1663, 1647 (第二級CONH, ラクタム), 1607, 1570, 1505 (芳香環), 838, 823 (パラ-二置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.72 (2H, br d, J 8.0, オルト-H), 7.58 (1H, br d, J 4.50, CONH-CH2), 7.21 (2H, d, J 8.0, メタ-H), 5.98 (1H, br s, C7H7-CONH), 4.69 (1H, ddd, J 11.0, 5.5, 2.0, CH-CO), 3.40-3.321 (2H, m, CH2NH), 2.37 (3H, s, CH3), 2.23 (1H, br d, ラクタム CH2), 2.08-1.99 (1H, m, ラクタム CH2), 1.96-1.83 (2H, m, ラクタムCH2), 1.60-1.51 (2H, m, ラクタムCH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 176.1 (ラクタムC=O), 166.3 (アリールC=O), 142.0 (ipso-C), 131.5 (パラ-C), 129.3 (芳香族-CH), 127.2 (芳香族-CH), 52.6 (CH-CO), 42.2 (CH2-NH), 31.7 (ラクタムCH2), 29.0 (ラクタム CH2), 28.1 (ラクタム CH2), 21.6 (CH3)
HRMS (+ESI) C14H18N2O2 + H+: 計算値247.1441; 実測値 247.1453。
【００９３】
参考例5:3-(4’-クロロベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド (10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-クロロベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(0.87 g, 39%)。
νmax/cm-1 3295, 3202 (N-H, アミド), 1668, 1648, 1629 (第二級CONH, ラクタム), 1594, 1486 (芳香環), 859, 845, 808, (パラ-二置換ベンゼン環), 750, 656 (C-Cl)。
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.74 (2H, br d, J 8.5, オルト-H), 7.38 (2H, br d, J 8.5, メタ-H), 7.14 (1H, br d, J 3.0, C6H4Cl-CONH), 5.83 (1H, br s, CONH-CH2), 4.40 (1H, dt, J 11.0, 5.5, CH-CO), 3.44-3.33 (2H, m, CH2NH), 2.73 (1H, dq, J 13.0, 4.5, NHCH-CH2), 2.05-1.93 (2H, m, ラクタム CH2), 1.66-1.56 (1H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 180.2 (ラクタムC=O), 171.8 (アリール C=O), 138.1 (ipso-C), 132.7 (C-Cl), 129.1 (芳香族-CH), 128.5 (芳香族-CH), 51.4 (CH-CO), 42.0 (CH2-NH), 27.2 (ラクタム CH2), 21.2 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C12H13ClN2O2 + Na+: 計算値275.0558; 実測値 275.0559。
【００９４】
参考例 6:3-(4’-クロロベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン:
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-クロロベンゾイルクロリド (10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(1.79 g, 75%)。
νmax/cm-1 3243, 3200 (N-H, アミド), 1662, 1643 (第二級 CONH, ラクタム), 1595, 1484 (芳香環), 856, 841, 819 (パラ-二置換ベンゼン環), 776, 732 (C-Cl)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.76  (2H, br d, J 8.5, オルト-H), 7.59 (1H, br d, J 4.0, C6H4Cl-CONH), 7.39 (2H, br d, J 8.5, メタ-H), 6.00 (1H, br s, CONH-CH2), 4.67 (1H, ddd, J 11.0, 5.5, 1.5, CH-CO), 3.39-3.22 (2H, m, CH2NH), 2.22 (1H, br d, J 14.0, ラクタムCH2), 2.09-2.00 (1H, m, ラクタム CH2), 1.96-1.82 (2H, m, ラクタム CH2), 1.60-1.36 (2H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 175.9 (ラクタム C=O), 165.3 (アリール C=O), 137.9 (ipso-C), 132.7 (C-Cl), 128.9 (芳香族-CH), 128.7 (芳香族-CH), 52.8 (CH-CO), 42.3 (CH2-NH), 31.7 (ラクタム CH2), 29.0 (ラクタム CH2), 28.1 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C13H15ClN2O2 + H+: 計算値 267.0895; 実測値 267.0890。
【００９５】
参考例 7:3-(4’-メトキシベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド (10 mmol)、K2CO3 (30 mmol) 及び4-メトキシベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(2.18 g, 98%)。
νmax/cm-1 3305, 3212 (N-H, アミド), 2854 (O-CH3), 1693, 1627 (第二級 CONH, ラクタム), 1605, 1576, 1505 (芳香環), 837 (パラ-二置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.76 (2H, br d, J 9.0, オルト-H), 7.19 (1H, br d, J 5.0, C7H7O-CONH), 6.87 (2H, br d, J 9.0, メタ-H), 6.31 (1H, br s, CONH-CH2), 4.39 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CH-CO), 3.81 (3H, s, OCH3), 3.39-3.28 (2H, m, CH2NH), 2.64 (1H, dq, J 13.0, 4.5, NHCH-CH2), 2.01-1.88 (2H, m, ラクタムCH2), 1.68-1.55 (1H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 172.4 (ラクタム C=O), 167.3 （アリール C=O), 162.4 (C-OCH3), 129.1 (芳香族-CH), 126.6 (ipso-C), 113.8 (芳香族-CH), 55.6 (OCH3), 51.1 (CH-CO), 41.9 (CH2-NH), 27.4 (ラクタム CH2), 21.3 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C13H16N2O3 + Na+: 計算値 271.1053; 実測値 271.1057。
【００９６】
参考例 8:3-(4’-メトキシベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-メトキシベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ、生成物を提供した(1.54 g, 65%)。
νmax/cm-1 3270, 3205 (N-H, アミド), 2839 (O-CH3), 1642 (第二級 CONH, ラクタム), 1602, 1577, 1504 (芳香環), 854, 822 (パラ-二置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.79 (2H, br d, J 9.0, オルト-H), 7.52 (1H, br d, J 5.0, C7H7O-CONH), 6.91 (2H, br d, J 9.0, メタ-H), 5.94 (1H, br s, CONH-CH2), 4.69 (1H, ddd, J 11.0, 5.5, 1.5, CH-CO), 3.83 (3H, s, OCH3), 3.40-3.21 (2H, m, CH2NH), 2.22 (1H, br d, J 12.5, ラクタム CH2), 2.08-1.97 (1H, m, ラクタム CH2), 1.95-1.82 (2H, m, ラクタム CH2), 1.60-1.36 (2H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 176.2 (ラクタム C=O), 165.9 (アリール C=O), 162.1 (C-OCH3), 129.1 (芳香族-CH), 126.7 (ipso-C), 113.8 (芳香族-CH), 55.5 (OCH3), 52.7 (CH-CO), 42.3 (CH2-NH), 31.9 (ラクタム CH2), 29.1 (ラクタム CH2), 28.1 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C14H18N2O3 + Na+: 計算値 285.1210; 実測値 285.1215。
【００９７】
参考例 9:3-(4’-フルオロベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ(CH2Cl2の代わりにCHCl3 を用いたことを除く）、生成物を提供した (1.41 g, 54%)。
νmax/cm-1 3216, 3075 (N-H, アミド), 1650, 1555 (第二級 CONH, ラクタム), 1595, 1491 (芳香環), 809, 844 (パラ-二置換ベンゼン環), 1105, 1158, 1226, 1328, 756 (C-F)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.76 (2H, br dd, J 9.0, 5.5,オルト-H), 7.21 (1H, br s, C6H4F-CONH), 7.02 (2H, br t, J 8.5, メタ-H), 6.08 (1H, br s, CONH-CH2), 4.35 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CH-CO), 3.40-3.26 (2H, m, CH2NH), 2.62 (1H, dq, J 13.0, 4.5, NHCH-CH2), 2.00-1.86 (2H, m, ラクタム CH2), 1.66-1.52 (1H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 172.2 (ラクタム C=O), 166.6 (アリール C=O), 164.9 (d, J 252.0, C-F), 130.4 (d, J 3.0, ipso-C), 129.7 (d, J 9.0, オルト-C), 115.6 (d, J 22.0, メタ-C), 51.1 (CH-CO), 41.9 (CH2-NH), 27.3 (ラクタム CH2), 21.3 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C12H13FN2O2 + H+: 計算値 237.1034; 実測値 237.1034。
【００９８】
参考例 10:3-(4’-フルオロベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン:
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び4-フルオロベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ(CH2Cl2の代わりにCHCl3 を用いたことを除く）、生成物を提供した(0.86 g, 45%)。
νmax/cm-1 3205, 3056 (N-H, アミド), 1544 (第二級 CONH, ラクタム), 1599, 1501 (芳香環), 821, 858 (パラ-二置換ベンゼン環), 1164, 1222, 1291, 765, 696 (C-F)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.84 (2H, br dd, J 9.0, 5.5, オルト-H), 7.57 (1H, br s, C6H4F-CONH), 7.09 (2H, br t, J 8.5, メタ-H), 5.94 (1H, br s, CONH-CH2), 4.67 (1H, ddd, J 11.5, 5.5, 1.5, CH-CO), 3.40-3.22 (2H, m, CH2NH), 2.26-2.19 (1H, m, ラクタム CH2), 2.09-2.00 (1H, m, ラクタム CH2), 1.96-1.83 (2H, m, ラクタム CH2), 1.60-1.36 (2H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, d6-DMSO) 174.3 (ラクタム C=O), 164.1 (アリール C=O), 163.9 (C-F,d J 247), 130.7 (ipso-C), 129.8 (オルト-C, d, J 7), 115.2 (メタ-C, d, J 22), 52.0 (CH-CO), 40.6 (CH2-NH), 30.6 (ラクタム CH2), 28.9 (ラクタム CH2), 27.7 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C13H15FN2O2 + H+: 計算値 251.1190; 実測値 251.1192。
【００９９】
参考例 11:3-(ピリジン-3’-カルボニルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
塩化オキサリル (20 mmol)を、ニコチン酸(10 mmol)のDCM (40 mL)中の溶液に、一滴の触媒DMFとともに添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、その後、溶剤を高真空下に除去した。得られた結晶をDCM (10 mL)中に溶解した。分離フラスコ中で、3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)及びK2CO3 (30 mmol)を水(30 mL)に添加し、そして攪拌し、酸塩化物溶液が添加された溶液を提供した。反応物を上記のとおりにワークアップし、生成物を提供した(0.10 g, 5%)。
νmax/cm-1 3257 (N-H, アミド), 1642, 1541 (第二級 CONH, ラクタム, NH), 1591, 1479 (芳香族 ピリジン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 9.03 (1H, d, J 2.0, 2’-アリール CH), 8.71 (1H, dd, J 5.0, 1.5, 6’-アリール CH), 8.12 (1H, dt, J 8.0, 2.0, 4’-アリール CH), 7.36 (1H, dd, J  8.0, 5.0, 5’-アリール CH), 7.27 (1H, br d, J 2.0, C5H4N-CONH), 5.91 (1H, br s, CONH-CH2), 4.45 (1H, dt, J 11.0, 5.5, CH-CO), 3.44-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.72 (1H, dt, J 14.5, 4.5, NHCH-CH2), 2.06-1.93 (2H, m, ラクタム CH2), 1.70-1.54 (1H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 171.8 (ラクタム C=O), 166.0 (アリール C=O), 152.5 (アリール N-CH), 148.6 (アリール N-CH), 135.3 (オルト-C(-CH)), 133.4 (ipso-C), 123.6 (メタ-C), 51.2 (CH-CO), 42.0 (CH2-NH), 27.3 (ラクタム CH2), 21.3 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C11H13N3O2 + H+: 計算値 220.1081; 実測値 220.1085。
【０１００】
参考例 12:3-(ピリジン-3’-カルボニルアミノ)アゼパン-2-オン:
塩化オキサリル(1.69 mL, 20 mmol)を、ニコチン酸(1.23 g, 10 mmol)のDCM (40 mL)中の溶液に、一滴の触媒DMFと共に添加した。この反応混合物を16時間攪拌し、その後、溶剤を高真空下に除去した。得られた結晶をDCM (10 mL)中に溶解した。分離フラスコ中で、3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)及びK2CO3 (30 mmol)を水(30 mL)に添加しそして攪拌し、酸塩化物が添加された溶液を提供した。反応物を上記のとおりにワークアップし、生成物を提供した (0.66 g, 42%)。
νmax/cm-1 3200 (N-H, アミド), 1642, 1548 (第二級 CONH, ラクタム), 1590, 1476 (芳香族ピリジン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 9.06 (1H, d, J 2.0, 2’-アリール CH), 8.72 (1H, dd, J 5.0, 1.5, 6’-アリール CH), 8.11 (1H, dt, J 8.0, 2.0, 4’-アリール CH), 7.72-7.62 (1H, m, C5H4N-CONH), 7.37 (1H, dd, 8.0, 5.0, 5’-アリール CH), 5.99 (1H, br s, CONH-CH2), 4.70 (1H, ddd, J 11.0, 5.5, 1.5, CH-CO), 3.40-3.23 (2H, m, CH2NH), 2.24 (1H, br d, J 14.5, ラクタム CH2), 2.11-2.02 (1H, m, ラクタム CH2), 1.97-1.83 (2H, m, ラクタム CH2), 1.63-1.38 (2H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 175.7 (ラクタム C=O), 164.6 (アリール C=O), 152.4 (アリール N-CH), 148.5 (アリール N-CH), 135.1 (オルト-C(-CH)), 130.0 (ipso-C), 123.5 (メタ-C), 52.8 (CH-CO), 42.2 (CH2-NH), 31.6 (ラクタム CH2), 28.9 (ラクタム CH2), 28.1 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C12H15N3O2 + H+: 計算値 234.1237; 実測値 234.1239。
【０１０１】
参考例 13:3-(3’,5’-ジメチルベンゾイルアミノ)テトラヒドロピリジン-2-オン:
3-アミノテトラヒドロピリジン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ (CH2Cl2の代わりにCHCl3 を用いたことを除く)、生成物を提供した(2.06 g, 94%)。
νmax/cm-1 3212 (N-H, アミド), 1675, 1627, 1534 (第二級 CONH, ラクタム), 1598, 1491 (芳香環), 890, 865, 817 (メタ-三置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.39 (2H, s, オルト-H), 7.15 (1H, br d, J 4.5, C8H9-CONH), 7.09 (1H, s, パラ-H), 6.25 (1H, br s, CONH-CH2), 4.41 (1H, dt, J 11.5, 5.5, CH-CO), 3.43-3.29 (2H, m, CH2NH), 2.69 (1H, dq, J 13.0, 4.5, NHCH-CH2), 2.31 (6H, s, CH3), 2.03-1.89 (2H, m, ラクタム CH2), 1.66-1.53 (1H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 172.2 (ラクタム C=O), 168.0 (アリール C=O), 138.2 (ipso-C), 134.3 (メタ-C), 133.5 (芳香族 CH), 125.1 (芳香族 CH), 51.2 (CH-CO), 41.9 (CH2-NH), 27.2 (ラクタム CH2), 21.4 (CH3), 21.2 (ラクタム CH2)
HRMS (+ESI) C14H18N2O2 + H+: 計算値 247.1441; 実測値 247.1455。
【０１０２】
参考例 14:3-(3’,5’-ジメチルベンゾイルアミノ)アゼパン-2-オン:
3-アミノアゼパン-2-オンヒドロクロリド(10 mmol)、K2CO3 (30 mmol)及び3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(10 mmol)を上記の手順により反応させ(CH2Cl2の代わりにCHCl3 を用いたことを除く)、生成物を提供した(2.26 g, 96%)。
νmax/cm-1 3319 (N-H, アミド), 1682, 1635 (第二級 CONH, ラクタム), 1600, 1498 (芳香環), 888, 866, 828 (メタ-三置換ベンゼン環)
1H NMR: δH (400MHz, CDCl3) 7.57 (1H, br d, J 5.0, C8H9-CONH), 7.42 (2H, s, オルト-H), 7.10 (1H, s, パラ-H), 6.09 (1H, br s, CONH-CH2), 4.69 (1H, ddd, J 11.0, 6.0, 1.5, CH-CO), 3.40-3.20 (2H, m, CH2NH), 2.33 (6H, s, CH3), 2.21 (1H, br d, J 12.5, ラクタム CH2), 2.08-1.98 (1H, m, ラクタム CH2), 1.97-1.82 (2H, m, ラクタム CH2), 1.59-1.35 (2H, m, ラクタム CH2)
13C NMR: δC (100MHz, CDCl3) 176.0 (ラクタム C=O), 166.8 (アリール C=O), 138.3 (ipso-C), 134.3 (メタ-C), 133.3 (芳香族 CH), 124.9 (芳香族 CH), 52.6 (CH-CO), 42.3 (CH2-NH), 31.8 (ラクタム CH2), 29.0 (ラクタム CH2), 28.1 (ラクタム CH2), 21.4 (CH3)
HRMS (+ESI) C15H20N2O2 + H+: 計算値 261.1598; 実測値 261.1602。
【０１０３】
下記の実施例において、3-アシルアミノ-2-オキソピペリジンの合成のための一般手順は下記のとおりであった: 炭酸カリウム(3 mmol)及び(S)-3-アミノ-2-オキソピペリジンヒドロクロリド (1.5 mmol)を水 (5 ml)中に溶解し、溶液を0 oCに冷却し、そして置換ベンゾイルクロリド (1 mmol)のテトラヒドロフラン (5 mL)中の溶液を添加した。この混合物を16時間攪拌し、その後、反応物をジクロロメタン又はクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で減量して固形分を提供した。この固形分を最少量のジクロロメタン中に再溶解し、石油エーテルを40〜60 oCで添加することにより結晶化した。固形分生成物をろ過により分離し、そして五酸化カリウム上で乾燥した。
【０１０４】
例 1: (S)-3-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化７】
2013531647.tif 000009
【０１０５】
0.147 gのオフホワイトの粗い粉末(41 %)。mp 164-166 oC。[α]24D  -5.50 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1669, 1644 (C=O, アミド), 1552 (N-H, アミド), 1303 (C-F)。分析 (C12H13FN2O2) C, H, N: 計算値 C 61.01, H 5.55, N 11.86; 実測値 C 60.65, H 5.50, N 11.78。1H-NMR δH. 7.52 (2H, tt, J 8及び2 , ArH4 及びArH6), 7.38 (1H, td, J 8及び5.5, ArH2), 7.21-7.14 (2H, m, NHCH及びArH3), 5.9 (1H, s, NHCH2), 4.41 (1H, dt, J 11.5及び6 , CHNH), 3.42-3.28 (2H, m, CH2NH), 2.72 (1H, dq, J 13及び5 , CH2CH), 2.04-1.95 (2H, m, CH2CH2NH), 1.62 (1H, dq, J 16及び5, CH2CH)。13C-NMR δC 171.6 (CHCONH), 166.3 (CONHCH), 162.8 (d, J 247, ArC3), 136.4 (CCO), 130.17 (d, J 12, ArC5), 122.6 (ArC6), 118.6 (d, J 21, ArC2), 114.6 (d, J 21, ArC4), 51.2 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.0 (CH2CHNH), 21.0 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -111.9。HRMS (+ESI) C12H13FN2O2Na: 計算値 259.0853; 実測値 259.0859。
【０１０６】
例 2: (S)-2-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化８】
2013531647.tif 000010
【０１０７】
0.222 gの白色のフワフワした粉末(63 %)。mp 166-168 oC。[α]24D  -10.00 (c 0.1, MeOH)。νmax/cm-1 1647, 1613 (C=O, アミド), 1512 (N-H, アミド), 1277 (C-F)。分析 (C12H13FN2O2) C, H, N: 計算値 C 61.01, H 5.55, N 11.86; 実測値 C 60.78, H 5.54, N 11.69。1H-NMR δH. 8.05 (1H, td, J 8及び2 , ArH6), 7.62 (1H, dd, J 6及び4, NHCH), 7.45 (1H, dddd, J 8,7, 5及び2, ArH4), 7.21 (1H, td, J 7.5及び1, ArH5), 7.13 (1H, ddd, J 12, 9及び1, ArH3), 6.01 (1H, s, NHCH2), 4.53 (1H, dt, J 11及び6, CHNH), 3.45 (2H, td, J 6及び3, CH2NH), 2.72 (1H, dq, J 13及び6, CH2CH), 2.02-1.95 (2H, m, CH2CH2NH), 1.72-1.59 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.3 (CHCONH), 163.4 (CONHCH), 160.9 (d, J 248.5, ArC2), 130.17 (d, J 12, ArC5), 133.4 (d, J 9, ArC4), 131.9 (ArC6), 120.9 (d, J 9, CCO), 116.1 (d, J 21, ArC3), 51.3 (CHNH), 41.9 (CH2NH), 27.2 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -112.4。HRMS (+ESI) C12H13FN2O2Na: 計算値 259.0853; 実測値 259.0858。
【０１０８】
例 3: (S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化９】
2013531647.tif 000011
【０１０９】
0.145 gのクリーム有色微細結晶(41 %)。mp 133-135 oC; [α]24D  -7.90 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1650, 1636 (C=O, アミド), 1557 (N-H, アミド), 1327 (C-F) 分析 (C12H13FN2O2) C, H, N: 計算値 C 61.01, H 5.55, N 11.86; 実測値 C 60.71, H 5.38, N 11.44 (1/3 H2O)。1H-NMR δH 7.98 (2H, q, J 5, ArH3及びArH5), 7.41 (1H, d, J 6, NHCH), 7.20 (2H, tt, J 9,2, ArH2及びArH6),  6.31 (1H, s, NHCH2),  4.52 (1H, dt, J 11及び6, CHNH), 3.52 (2H, td, J 6及び2, CH2NH), 2.84 (1H, dq, J 13及び4, CH2CH), 2.19-2.10 (2H, m, CH2CH2NH), 1.81 (1H, dq, J 12及び8, CH2CH)。13C-NMR δC 171.7 (CHCONH), 166.6 (CONHCH), 164.9 (d, J 251.5, ArC4), 130.3 (d, J 4, CCO), 129.5 (d, J 9, ArC2/6), 115.5 (ArC3/5), 51.2 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.1 (CH2CHNH), 21.0 (CH2CH2NH)。HRMS (+ESI) C12H13FN2O2Na: 計算値 259.0853; 実測値 259.0852。
【０１１０】
例 4: (S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１０】
2013531647.tif 000012
【０１１１】
0.376 gの白色微細粉末(87 %)。mp 212-214 oC; [α]24D  -6.35 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1650, 1636 (C=O, アミド), 1557 (N-H, アミド), 1327 (C-F)。分析 (C13H13F3N2O2) C, H, N: 計算値 C 54.55, H 4.58, N 9.79; 実測値 C 53.99, H 4.68, N 9.59。1H-NMR δH 1H-NMR δH. 7.51 (2H, d, J 8, ArH2及びArH6), 7.22 (2H, d, J 8.5, ArH3及びArH5), 7.15 (1H, s, NHCH), 5.70 (1H, s, NHCH2), 4.00 (1H, dt, J 11.5及び6, CHNH), 2.98 (2H, td, J 6及び2, CH2NH), 2.25 (1H, dq, J 13及び4, CH2CH), 1.62-1.53 (2H, m, CH2CH2NH), 1.28 (1H, dq, J 12及び8, CH2CH)。13C-NMR δC 171.8 (CHCONH), 166.3 (CONHCH), 137.3 (ArC1), 133.3 (q, J 31, ArC4), 127.6 (ArC2/6), 125.5.9 (q, J 4, ArC3/5), 123.7 (q, J 271, CF3), 51.2 (CHNH), 41.9 (CH2NH), 27.0 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -62.9。HRMS (+ESI) C13H13F3N2O2Na: 計算値 309.0821; 実測値 309.0822。
【０１１２】
例 5: (S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１１】
2013531647.tif 000013
【０１１３】
0.251 gのクリーム色微細粉末(59 %)。mp 148-150 ℃; [α]24D  -10.20 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1671, 1648 (C=O, アミド), 1554 (N-H, アミド), 1327 (C-F)。分析 (C13H13F3N2O2) C, H, N: 計算値 C 54.55, H 4.58, N 9.79; 実測値 C 53.90, H 4.56, N 9.60。1H-NMR δH 7.80 (1H, s, ArH2), 7.73 (1H, d, J 7, ArH4), 7.60 (1H, d, J 6, NHCH), 7.43 (1H, d, J 7, ArH6), 7.23 (1H, d, J 8, ArH5), 6.52 (1H, s, NHCH2), 4.23 (1H, dt, J 11及び6, CHNH), 3.17-3.06 (2H, m, CH2NH), 2.30 (1H, dq, J 13及び6, CH2CH), 1.74-1.65 (2H, m, CH2CH2NH), 1.62-1.42 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.6 (CHCONH), 166.1 (CONHCH), 134.9 (ArC1), 131.1 (q, J 34, ArC3), 130.3 (ArC5), 129.1 (ArC6), 128.2 (q, J 4, ArC2), 124.3 (q, J 4, ArC4), 123.7 (q, J 271, CF3), 51.2 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.1 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -62.7。HRMS (+ESI) C13H13F3N2O2Na: 計算値 309.0821; 実測値 309.0820。
【０１１４】
例 6: (S)-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
【化１２】
2013531647.tif 000014
【０１１５】
0.262 gの白色のフワフワした粉末(61 %)。mp 155-156 oC; [α]24D  -18.20 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1674, 1654 (C=O, アミド), 1543 (N-H, アミド), 1312 (C-F)。分析 (C13H13F3N2O2) C, H, N: 計算値 C 54.55, H 4.58, N 9.79; 実測値 C 54.25, H 4.51, N 9.70。1H-NMR δH 7.64 (1H, d, J 7, ArH6), 7.54 (1H, d, J 6, ArH3), 7.22-7.15 (2H, m, ArH4及びArH5), 6.78 (1H, d, J 5, NHCH), 6.08 (1H, NHCH2), 4.42 (1H, dt, J 11 及び6, CHNH), 3.35 (2H, td, J 6及び2, CH2NH), 2.73 (1H, dq, J 13及び6, CH2CH), 1.99-1.91 (2H, m, CH2CH2NH), 1.59 (1H, dq, J 12及び8, CH2CH)。13C-NMR δC 171.0 (CHCONH), 167.8 (CONHCH), 135.5 (ArC1), 131.9 (ArC4), 129.9 (ArC5), 128.6 (ArC6), 127.4 (q, J 31, ArC2), 126.4 (q, J 4, ArC3), 123.6 (q, J 270, CF3), 51.3 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 26.5 (CH2CHNH), 20.9 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -58.7。HRMS (+ESI) C13H13F3N2O2Na: 計算値 309.0821; 実測値 309.0818。
【０１１６】
例 7: (S)-2,3-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１３】
2013531647.tif 000015
【０１１７】
0.234 gの白色針状結晶(61 %)。mp 160-162 oC; [α]24D  -5.65 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1686, 1648 (C=O, アミド), 1536 (N-H, アミド), 1320 (C-F)。分析(C12H12F2N2O2) C, H, N: 計算値 C 56.99, H 4.76, N 11.02; 実測値 C 56.26, H 4.69, N 10.84。1H-NMR δH. 7.76 (1H, ddt, J 8, 6及2, ArH6), 7.51 (1H, q, J 3, NHCH), 7.28 (1H, dddd, J 9.5, 8, 7.5, 2, ArH4), 7.15 (1H, tdd, J 8, 5, 1.5, ArH5), 6.18 (1H, s, NHCH2), 4.47 (1H, dt, J 12及び4, CHNH), 3.38 (2H, td, J 6及び2, CH2NH), 2.69 (1H, dq, J 12.5及び3.5, CH2CH), 2.02-1.93 (2H, m, CH2CH2NH), 1.73-1.59 (1H, m, CH2CH)。 13C-NMR δC 171.2 (CHCONH), 162.5 (CCONH), 132.8 (dd, J 250及び15, ArC3), 149.1 (dd, J 251及び14, ArC2), 126.2 (t, J 3, ArC5), 124.4 (t, J 4, ArC6), 123.3 (d, J 9, CCONH), 120.3 (d, J 17, ArC4), 51.4 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.1 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0769。
【０１１８】
例 8: (S)-2,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１４】
2013531647.tif 000016
【０１１９】
0.236 gのオフホワイト結晶(62 %)。mp 140-141 oC; [α]24D  -2.00 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1682, 1638 (C=O, アミド), 1526 (N-H, アミド), 1289 (C-F)。分析 (C12H12F2N2O2.1/6 H2O) C, H, N: 計算値 C 56.03, H 4.83, N 10.89; 実測値 C 56.40, H 4.69, N 10.93。1H-NMR δH. 8.07 (1H, td, J 9及び7, ArH6), 7.54 (1H, q, J 5, NHCH), 6.95 (1H, tdd, J 8, 2.5, 1, ArH5), 6.84 (1H, dq, J 8.5, 2, ArH3), 6.43 (1H, s, NHCH2), 4.45 (1H, dt, J 11及び6, CHNH), 3.36 (2H, td, J 6.5及び2.5, CH2NH), 2.66 (1H, dq, J 12.5及び5.5, CH2CH), 2.00-1.91 (2H, m, CH2CH2NH), 1.73-1.59 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.4 (CHCONH), 162.5 (CCONH), 164.9 (dd, J 255及び12, ArC2), 161.2 (dd, J 253及び12, ArC4), 133.6 (dd, J 10及び4, ArC6), 117.4 (dd, J 12及び4, CCONH), 112.2 (dd, J 21及び3, ArC5), 104.3 (t, J 27, ArC3), 51.3 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.2 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0761。
【０１２０】
例 9: (S)-2,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１５】
2013531647.tif 000017
【０１２１】
0.252 gのオフホワイト結晶 (66 %)。mp 140-142 oC; [α]24D  +0.85 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1681, 1635 (C=O, アミド), 1519 (N-H, アミド), 1328 (C-F)。分析(C12H12F2N2O2.1/6 H2O) C, H, N: 計算値 C 56.03, H 4.83, N 10.89; 実測値 C 55.47, H 4.72, N 10.67。1H-NMR δH. 8.07 (1H, dt, J 11及び8.5, ArH6), 7.54 (1H, dd, J 11, 5, NHCH), 6.68-6.54 (2H, m, ArH3及びArH4), 6.43 (1H, s, NHCH2), 4.45 (1H, dt, J 11及び6, CHNH), 3.36 (2H, td, J 6.5及び2.5, CH2NH), 2.66 (1H, dq, J 12.5及び5.5, CH2CH), 1.99-1.90 (2H, m, CH2CH2NH), 1.64 (1H, dq, J 11及び8 CH2CH)。13C-NMR δC 171.3 (CHCONH), 162.2 (CCONH), 158.6 (d, J 258, ArC5), 156.7 (d, J 258, ArC2), 133.6 (dd, J 10及び4, ArC6), 122.4 (dd, J 8及び6, CCONH), 120.0 (dd, J 24及び8, ArC3), 118.0 (dd, J 26及び4, ArC4), 117.5 (dd, J 28及び7, ArC6), 51.4 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 27.1 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0766。
【０１２２】
例 10: (S)-2,6-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１６】
2013531647.tif 000018
【０１２３】
0.209 gの白色微細粉末(55 %)。mp 190-194 oC; [α]24D  -7.20 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1672, 1638 (C=O, アミド), 1492 (N-H, アミド), 1329 (C-F)。分析(C12H12F2N2O2) C, H, N: 計算値 C 56.99, H 4.76, N 11.02; 実測値 C 55.93, H 4.68, N 10.83 (1/6 H2O)。1H-NMR δH. 7.30 (1H, tt, J 9及び6, ArH4), 7.06 (1H, d, J 3.5, NHCH), 6.89 (2H, t, J 3.5, ArH3及びArH5), 6.23 (1H, s, NHCH2), 4.43 (1H, dt, J 11及び5, CHNH), 3.37-3.32 (2H, m, CH2NH), 2.75 (1H, dq, J 14.5及び4.5, CH2CH), 1.99-1.90 (2H, m, CH2CH2NH), 1.68-1.54 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.1 (CHCONH), 160.5 (CCONH), 160.1 (dd, J 250及び7.5, ArC2及びArC6), 131.7 (t, J 11, ArC4), 114.1 (t, J 20, CCONH), 111.9 (dd, J 20及び5, ArC3及びArC5), 51.3 (CHNH), 41.7 (CH2NH), 26.8 (CH2CHNH), 20.9 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -112.5。HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0760。
【０１２４】
例 11: (S)-3,4-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１７】
2013531647.tif 000019
【０１２５】
0.226 gのオフホワイト微細結晶 (59%)。mp 202-204 oC; [α]24D  -7.50 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1691, 1652 (C=O, アミド), 1487 (N-H, アミド), 1285 (C-F)。分析 (C12H12F2N2O2) C, H, N: 計算値 C 56.99, H 4.76, N 11.02; 実測値 C 56.06, H 4.68, N 10.88 (1/6 H2O)。1H-NMR δH. 7.66 (1H, qd, J 7及び2, ArH2), 7.56-7.50 (1H, m, ArH5), 7.24-7.14 (2H, m, ArH6及びNHCH), 5.90 (1H, s, NHCH2), 4.38 (1H, dt, J 11.5及び5, CHNH), 3.39 (2H, td, J 7及び3, CH2NH), 2.69 (1H, dq, J 14及び5, CH2CH), 2.03-1.94 (2H, m, CH2CH2NH), 1.68-1.54 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.5 (CHCONH), 165.4 (CCONH), 152.5 (dd, J 253及び12, ArC3), 150.2 (dd, J 249及び12, ArC4), 131.2 (t, J 4.5, CCONH), 123.5 (q, J 3.5, ArC6), 117.4 (d, J 18, ArC5), 116.9 (d, J 18, ArC2), 51.2 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 26.9 (CH2CHNH), 21.1 (CH2CH2NH)。 HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0751。
【０１２６】
例 12: (S)-3,5-ジフルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド
【化１８】
2013531647.tif 000020
【０１２７】
0.234 gの白色微細粉末 (61 %)。mp 198-199 oC; [α]24D  -9.50 (c 0.1, MeOH); νmax/cm-1 1674, 1641 (C=O, アミド), 1565 (N-H, アミド), 1333 (C-F)。分析 (C12H12F2N2O2) C, H, N: 計算値 C 56.99, H 4.76, N 11.02; 実測値 C 56.20, H 4.69, N 10.93。1H-NMR δH. 7.31 (2H, dd, J 8及び2.5, ArH2及びArH6), 7.26 (1H, d, J 5, NHCH), 6.9 (1H, tt, J 9及び2, ArH4), 6.01 (1H, s, NHCH2), 4.39 (1H, dt, J 12及び5.5, CHNH), 3.41-3.36 (2H, m, CH2NH), 2.68 (1H, dq, J 12及び5, CH2CH), 2.03-1.94 (2H, m, CH2CH2NH), 1.69-1.55 (1H, m, CH2CH)。13C-NMR δC 171.3 (CHCONH), 165.2 (CCONH), 162.9 (dd, J 251.5及び12, ArC3及びArC5), 137.5 (t, J 9, CCONH), 110.4 (dd, J 20及び7, ArC2及びArC6),  107.0 (t, J 20, ArC4), 51.3 (CHNH), 41.8 (CH2NH), 26.9 (CH2CHNH), 20.9 (CH2CH2NH)。19F-NMR δF -108.2。HRMS (+ESI) C12H12F2N2O2Na: 計算値 277.0759; 実測値 277.0750。
【０１２８】
例 13: (S)-3-(3'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化１９】
2013531647.tif 000021
【０１２９】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド(0.72 g, 4.39 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解させ、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の3-ブチルベンゾイルクロリドを添加し、そしてトリエチルアミン(1.3 mL, 9 mmoles)を添加し、反応物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)で抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 15 mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中に減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル75:25〜0:100)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。δH (400 MHz, CDCl3) 7.71-7.62 (m, 3H, Ar & NHCH), 7.35-7.29 (m, 2H,  Ar), 7.06 (br.t, 1H, J 6, NHCH2), 4.72 (dd, 1H, J 11, 6, NHCH), 3.37-3.32 (m, 2H, NHCH2), 2.65 (t, 2H, J 8, CH3CH2CH2CH2), 2.22 (br.d, 1H, J 13.5, NHCHCH2), 2.03 (br.d, 1H, J 14, NHCHCH2CH2), 1.95-1.81 (m, 2H, NHCHCH2CH2CH2), 1.61 (五重項, 2H, J 7, CH3CH2CH2), 1.57-1.48 (m, 1H. NHCHCH2), 1.46-1.25 (m, 3H, NHCHCH2CH2CH2及びCH3CH2) 及び0.92 (t, 3H, J 7.5, H8); δC (100 MHz, CDCl3) 176.0 (C=O), 166.6 (C=O), 143.4 (Ar quat, C-nBu), 134.2 (Ar quat, C-C=O), 128.4 (CH, Ar), 127.2 (CH, Ar), 126.8 (CH, Ar), 124.0 (CH, Ar), 52.6 (CH-NH), 42.1 (CH2-NH), 35.6 (CH2), 33.5 (CH2), 31.6 (CH2), 28.9 (CH2), 28.0 (CH2), 22.3 (CH2)及び13.9 (CH3)。
【０１３０】
例 14: (S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化２０】
2013531647.tif 000022
【０１３１】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド (1.65 g, 10 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-エチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応混合物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)で抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 15 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をクロロホルム及び冷石油エーテルから再結晶化することにより精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.94 g (36 %);mp 218-219 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.66 (d, 2H, J 8, CH-C-Et), 7.62 (d, 1H, J 5.5, NH-CH), 7.24 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.55 (br.t, 1H, J 6, NH-C1), 4.70 (dd, 1H, J 11, 5.5, CH-C4), 3.37-3.32 (m, 2H, H1), 2.67 (q, 2H, J 7.5, H5), 2.21 (br.d, 1H, J 13, H4 エクアトリアル), 2.02 (dt, 1H, J 14, 4, H3 エクアトリアル), 1,95-1.82 (m, 2H, H2 エクアトリアル& H3 軸), 1.53 (br.q, 1H, J 12.5, H4軸), 1.40 (br.q, 1H, J 13, H2 軸)及び1.22 (t, 3H, J 7.5, H6); δC (100 MHz, CDCl3) 175.9 (C=O), 166.2 (C=O), 148.2 (C-Et), 131.6 (C-C=O), 128.0, 127.2 (CH フェニル), 52.6 (CH-NH), 42.2 (C1), 28.9 (C5), 28.8, 28.0 (C2, C3)及び15.4 (C6); υmax/cm-1: 3200 (NH インドール), 2956 (C-H), 1642 (アミド C=O)及び1543 (芳香族); ESI m/z 100 %, 542.9 (M2Na+), 70%, 283.1 (MNa+)及び10 %, 261.2 (MH+); HR ESI m/z (C15H20N2O2Naは283.1417を要求する) 実測値 283.1414; [α]23D (c = 0.49, CHCl3) +70.48。
【０１３２】
例 15: (S)-3-(4'-エチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２１】
2013531647.tif 000023
【０１３３】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (20 mmoles)をH2O (100 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-エチルベンゾイルクロリド (16 mmoles)を添加し、そしてトリエチルアミン (6.7 mL, 48 mmoles)及び反応混合物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 30 mL)で抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 20 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。1.46 g (37 %); mp 112-113 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.71 (d, 2H, J 8.5, CH-C-Et), 7.55 (d, 1H, J 5.5, NH-CH), 7.19 (d, 2H, J 8.5, CH-C-CO), 6.69 (br.s, 1H, NH-C1), 4.39 (dt, 1H, J 11, 5.5, CH-C3), 3.35-3.28 (m, 2H, H1), 2.67 (q, 2H, J 7.5, H4), 2.63-2.56 (m, 1H, H3エクアトリアル), 1.94-1.87 (m, 2H, H2), 1.68 (tt, 1H, J 12.5, 8, H3 軸)及び1.20 (t, 3H, J 7.5, H5); δC (100 MHz, CDCl3) 172.2 (C=O), 167.5 (C=O), 148.2 (C-Et), 131.5 (C-C=O), 127.9, 127.2 (CH フェニル), 50.9 (CH-NH), 41.7 (C1), 28.8 (C4), 27.2 (C3), 21.1 (C2)及び15.3 (C5); υmax/cm-1: 3334, 3245 (NH), 2932 (C-H), 1656, 1634 (C=O)及び1528 (芳香族); ESI m/z 100 %, 514.9 (M2Na+)及び35%, 269.1 (MNa+); HR ESI m/z (C14H18N2O2Naは269.1260を要求する) 実測値 269.1261; [α]23D (c = 0.491, CHCl3) +103.95。
【０１３４】
例 16: (S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化２２】
2013531647.tif 000024
【０１３５】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド (1.65 g, 10 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ブチルベンゾイルクロリド (8 mmoles)を添加し、そしてトリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応混合物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして反応をジクロロメタン (3 × 20 mL)で抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 15 mL)で抽出し、Na2SO4 上で乾燥し、真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル75:25〜0:100)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.42 g (18 %); mp 183-184 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, 2H, J 8, Ar), 7.63 (d, 1H, J 5.5, NHCH), 7.21 (d, 2H, J 8, Ar), 6.80 (br.t, 1H, J 6, NHCH2), 4.69 (dd, 1H, J 10.5, 5.5, NHCH), 3.35-3.20 (m, 2H, CH2NH), 2.61 (t, 2H, J 7.5, H5), 2.19 (br.d, 1H, J 13.5, H4 エクアトリアル), 2.00 (br.d, 1H, J 12.5, H3 エクアトリアル), 1.93-1.80 (m, 2H, H2 エクアトリアル& H3 軸), 1.70-1.46 (m, 3H, H6及びH4 軸), 1.38 (br.q, 1H, J 13, H2 軸), 1.31 (六重項, H2, J 7, H7)及び0.89 (t, 3H, J 7.5, H8); δC (100 MHz, CDCl3) 176.0 (C=O), 166.3 (C=O), 146.7 (C-nBu), 131.6 (C-C=O), 128.5, 127.1 (CH フェニル), 52.5 (CH-NH), 42.2 (C1), 35.5 (C5), 33.4 (C4), 31.6 (C6), 28.9, 28.0 (C2, C3), 22.3 (C7)及び13.9 (C6); υmax/cm-1: 3359, 3207 (NH), 2951 (C-H), 1671, 1650 (C=O)及び1543 (芳香族); ESI m/z 100 %, 311.2 (MNa+)及び22 %, 289.2 (MH+); HR ESI m/z (C17H24N2O2Naは311.1730を要求する) 実測値 311.1732; [α]25D (c = 0.515, CHCl3) +64.88。
【０１３６】
例 17: (S)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２３】
2013531647.tif 000025
【０１３７】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン(20 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ブチルベンゾイルクロリドをを添加し、そしてトリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応混合物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、反応混合物をジクロロメタン (3 × 20 mL)で抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 15 mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中に減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル:メタノール 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.45 g (16 %); δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (d, 2H, J 8, CH-C-nBu), 7.36 (d, 1H, J 6, NH- mp 117-118 ℃; CH), 7.17 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.67 (br.s, 1H, NH-C1), 4.69 (dt, 1H, J 12, 6, CH-C4), 3.36-3.29 (m, 2H, H1), 2.60 (t, 3H, J 7.5, H4 & H3), 1.93-1.86 (m, 2H, H2), 1.67-1.54 (m, 1H, H3), 1.55 (五重項, 2H, J 7.5, H5), 1.30 (六重項, 2H, J 7, H7.5, H6)及び0.89 (t, 3H, J 7.5, H7); δC (100 MHz, CDCl3) 172.2 (C=O ラクタム), 167.5 (C=O アミド), 146.9 (C-nBu), 131.5 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 50.8 (CH-NH), 41.7 (C1), 35.5 (C4), 33.3 (C5), 27.2 (C3), 22.3 (C6), 21.1 (C2)及び13.9 (C7); ESI m/z 100 %, 297.2 (MNa+)及び26 %, 275.2 (MH+); HR ESI m/z (C16H22N2O2Naは297.1573を要求する) 実測値 297.1573; [α]24D (c = 0.523, CHCl3) +98.73。
【０１３８】
例 18: (R)-3-(4'-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２４】
2013531647.tif 000026
【０１３９】
(R)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (10 mmoles)をH2O (30 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ブチルベンゾイルクロリド(8.5 mmoles)を添加し、そしてトリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 15 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 15 mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル:メタノール 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。1.10 g (40 %); mp 116-117 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, 2H, J 8, CH-C-nBu), 7.25 (d, 1H, J 5.5, NH-CH), 7.20 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.41 (br.s, 1H, NH-C1), 4.41 (dt, 1H, J 11.5, 5.5, CH-C4), 3.37-3.32 (m, 2H, H1), 2.66 (ddt, 1H, J 13, 6, 4.5, H3 エクアトリアル), 2.62 (t, 3H, J 8, H4), 1.98-1.90 (m, 2H, H2), 1.67-1.53 (m, 3H, H3 軸 & H5), 1.32 (五重項, 2H, J 7.5, H6)及び0.90 (t, 3H, J 7, H7); δC (100 MHz, CDCl3) 172.1 (C=O ラクタム), 167.6 (C=O アミド), 147.0 (C-nBu), 131.5 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 51.0 (CH-NH), 41.7 (C1), 35.5 (C4), 33.3 (C5), 27.2 (C3), 22.3 (C6), 21.1 (C2)及び13.9 (C7)。υmax/cm-1: 3319, 3245 (NH), 2949 (C-H), 1651, 1634 (C=O)及び1521 (芳香族); ESI m/z 100 %, 297.1 (MNa+); HR ESI m/z (C16H22N2O2Na は297.1573を要求する) 実測値 297.1574; [α]25D (c = 0.493, CHCl3) -89.45。
【０１４０】
例 19: (S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化２５】
2013531647.tif 000027
【０１４１】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド(2.04 g, 12.44 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-tブチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 20 mL)により洗浄し、Na2SO4 上に乾燥し、真空中で減量した。生成物をクロロホルム及び冷石油エーテルからの再結晶化により精製し、沸騰酢酸エチルで洗浄し、生成物を白色固形分として提供した。1.44 g (50 %); mp 204-205 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.76 (d, 2H, J 8.5, CH-C-tBu), 7.66 (d, 1H, J 6, NH-CH), 7.42 (d, 2H, J 8.5, CH-C-CO), 6.00 (br.s, 1H, NH-C1), 4.67 (ddd, 1H, J 11, 6, 1.5, CH-C4), 3.34-3.19 (m, 2H, H1), 2.18 (br.d, 1H, J 13, H4 エクアトリアル), 2.00 (br.d, 1H, J 12.5, H3 エクアトリアル), 1.92-1.78 (m, 2H, H2 エクアトリアル& H3 軸), 1.51 (q, 1H, J 13, H4 軸), 1.33 (br.q, 1H, J 11, H2 軸)及び1.29 (s, 3H, C(CH3)3); δC (100 MHz, CDCl3) 176.0 (C=O), 166.2 (C=O), 155.0 (C-C(CH3)3), 131.4 (C-C=O), 127.9, 125.4 (CH フェニル), 52.5 (CH-NH), 42.1 (C1), 34.9 (C(CH3)3), 31.6 (C4), 31.2 (C(CH3)3)及び28.9, 28.0 (C2, C3); ESI m/z 100 %, 598.8 (M2Na+) 及び32 %, 289.2 (MH+); HR ESI m/z (C17H24N2O2Naは311.1730を要求する) 実測値 311.1736; υmax/cm-1: 3210 (NH インドール), 2906 (C-H), 1640 (C=O)及び1566 (芳香族); [α]23D (c = 0.523, CHCl3) +63.77。
【０１４２】
例 20: (S)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２６】
2013531647.tif 000028
【０１４３】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン(33 mmoles)をH2O (100 mL)中に溶解しそして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-tブチルベンゾイルクロリド (20 mmoles) を添加し、そしてトリエチルアミン (6.3 mL, 45 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 20 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル:メタノール 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。3.13 g (53 %) mp 195-196 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.24 (d, 2H, J 8.5, CH-C-tBu), 7.49 (d, 1H, J 6, NH-CH), 7.36 (d, 2H, J 8.5, CH-C-CO), 6.94 (br.s, 1H, NH-C1), 4.62 (dt, 1H, J 11, 6, 1.5, CH-C4), 3.31-3.26 (m, 2H, H1), 2.52 (ddt, 1H, J 13, 6, 4.5, H3 エクアトリアル), 1.90-183 (m, 2H, H2), 1.63 (tt, 1H, J 12.5, 8.5, H3 軸)及び1.27 (s, 9H, C(CH3)3); δC (100 MHz, CDCl3) 172.3 (C=O), 167.4 (C=O), 154.9 (C-C(CH3)3), 131.2 (C-C=O), 127.0, 126.7, 125.3 (CH フェニル), 50.8 (CH-NH), 41.6 (C1), 34.9 (C(CH3)3), 31.2 (C(CH3)3), 27.2 (C3)及び21.1 (C2); ESI m/z 100 %, 297.2 (MNa+)及び38 %, 275.2 (MH+); υmax/cm-1: 3251 (NH), 2959 (C-H), 1683, 1648 (C=O)及び1558 (芳香族); HR ESI m/z (C16H23N2O2 は275.1754を要求する) 実測値 275.1752; [α]23D (c = 0.515, CHCl3) +82.52。
【０１４４】
例 21: (R)-3-(4'-tert-ブチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２７】
2013531647.tif 000029
【０１４５】
(R)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン(15 mmoles)をH2O (100 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-tブチルベンゾイルクロリド(10 mmoles) を添加し、そしてトリエチルアミン (4.2 mL, 30 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 20 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル:メタノール 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。1.03 g (38 %) mp 193-194 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.72 (d, 2H, J 8.5, CH-C-tBu), 7.49 (d, 1H, J 6, NH-CH), 7.36 (d, 2H, J 8.5, CH-C-CO), 6.93 (br.s, 1H, NH-C1), 4.39 (dt, 1H, J 11.5, 6, CH-C4), 3.31-3.26 (m, 2H, H1), 2.52 (ddt, 1H, J 12.5, 5.5, 4.5, H3 エクアトリアル), 1.90-1.87 (m, 2H, H2), 1.63 (tt, 1H, J 12.5, 8.5, H3)及び1.27 (s, 9H, C(CH3)3); δC (100 MHz, CDCl3) 172.3 (C=O), 167.4 (C=O), 154.9 (C-C(CH3)3), 131.2 (C-C=O), 127.0, 125.3 (CH フェニル), 50.8 (CH-NH), 41.6 (C1), 34.9 (C(CH3)3), 31.2 (C(CH3)3), 27.2 (C3)及び21.1 (C2); υmax/cm-1: 3247 (NH), 2958 (C-H), 1682, 1647 (C=O)及び1544 (芳香族); ESI m/z 19 %, 297.2 (MNa+)及び13 %, 275.2 (MH+); HR ESI m/z (C16H23N2O2 は297.1573を要求する) 実測値 275.1750; [α]23D (c = 0.512, CHCl3) -84.08。
【０１４６】
例 22: (S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化２８】
2013531647.tif 000030
【０１４７】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド (0.95 g, 5.79 mmoles)をH2O (15 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ヘキシルベンゾイルクロリド (1.2 mL, 5 mmoles)を添加し、そしてトリエチルアミン (2.1 mL, 15 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 15 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.76 g (48 %); mp 167-168 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.74 (d, 2H, J 8, CH-C-Hex), 7.61 (d, 1H, J 6, NH-CH), 7.21 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.54 (br.t, 1H, J 6, NH-C1), 4.69 (ddd, 1H, J 11, 6, 1.5, CH-C4), 3.37-3.22 (m, 2H, H1), 2.62 (t, 2H, J 7.5, H5), 2.21 (d, 1H, J 13, H4 エクアトリアル), 2.03 (dt, 1H, J 14, 3.5, H3 エクアトリアル), 1.95-1.82 (m, 2H, H2 エクアトリアル& H3 軸), 1.64-1.49 (m, 3H, H4 軸& H6), 1.41 (q, 1H, J 13, H2 軸) 1.33-1.23 (m, 6H, H7, H8 & H9)及び0.86 (t, 3H, J 7, H10); δC (100 MHz, CDCl3) 175.9 (C=O ラクタム), 166.3 (C=O アミド), 147.0 (C-Hex), 131.6 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.1 (CH フェニル), 52.6 (CH-NH), 42.2 (C1), 35.8 (C5), 31.7 (C4), 31.2 (C6), 29.0, 28.9, 28.0, (C2, C3, C7及びC8), 22.6 (C9)及び14.1 (C10); υmax/cm-1: 3244 (NH), 2956 (C-H), 1658, 1644 (C=O)及び1543 (芳香族); ESI m/z 43 %, 317.2 (MH+), 6% 339.2 (MNa+)及び6 %, 654.7 (M2Na+); HR ESI m/z (C19H28N2O2Naは339.2043を要求する) 実測値 339.2050; [α]25D (c = 0.507, CHCl3) +60.06。
【０１４８】
例 23: (S)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化２９】
2013531647.tif 000031
【０１４９】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (10 mmoles)をH2O (35 mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ヘキシルベンゾイルクロリド (1.2 mL, 5 mmoles)を添加し、そしてトリエチルアミン (2.1 mL, 15 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 15 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 15 mL)により抽出し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.95 g (63 %); mp 118-119 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.70 (d, 2H, J 8, CH-C-Hex), 7.38 (d, 1H, J 6, NH-CH), 7.17 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.81 (br.s, 1H, NH-C1), 4.39 (dt, 1H, J 11.5, 6, CH-C3), 3.33-3.26 (m, 2H, H1), 2.58 (t, 2H, J 7.5, H4), 2.57-2.52 (m, 1H, H3 エクアトリアル（H4により覆われている）), 1.92-1.84 (m, 2H, H2), 1.67-1.52 (m, 3H, H3 軸& H5), 1.29-1.23 (m, 6H, H6, H7 & H8)及び0.84 (t, 3H, J 7.5, H9); ); δC (100 MHz, CDCl3) 172.3 (C=O ラクタム), 167.5 (C=O アミド), 146.9 (C-Hex), 131.5 (C-C=O), 128.4 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 50.8 (CH-NH), 41.6 (C1), 35.8 (C4), 31.7 (C3), 31.2 (C5), 28.9 (C6), 27.2, (C7), 22.6 (C8), 21.1 (C2)及び14.1 (C9); υmax/cm-1: 3338, 3247 (NH), 2921 (C-H), 1656, 1637 (C=O)及び1562 (芳香族);  ESI m/z 100 %, 325.2 (MNa+)及び37% 303.2 (MH+); HR ESI m/z (C18H26N2O2Naは325.1886を要求する) 実測値 325.1883; [α]23D (c = 0.511, CHCl3) +79.55。
【０１５０】
例 24: (R)-3-(4'-ヘキシルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化３０】
2013531647.tif 000032
【０１５１】
(R)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (10 mmoles)をH2O (20 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-ヘキシルベンゾイルクロリド (1.2 mL, 5 mmoles)を添加し、トリエチルアミン (2.1 mL, 15 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 15 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 15 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー (石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.53 g (35 %); mp 117-118 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.71 (d, 2H, J 8, CH-C-Hex), 7.28 (d, 1H, J 5, NH-CH), 7.19 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.52 (br.s, 1H, NH-C1), 4.41 (dt, 1H, J 11.5, 5.5, CH-C3), 3.35-3.31 (m, 2H, H1), 2.67-2.60 (m, 1H, H3 エクアトリアル), 2.61 (t, 2H, J 7.5, H4), 2.00-1.89 (m, 2H, H2), 1.67-1.54 (m, 3H, H3 エクアトリアル& H5), 1.32-1.23 (m, 6H, H6, H7 & H8)及び0.85 (t, 3H, J 7, H9); ); δC (100 MHz, CDCl3) 172.1 (C=O ラクタム), 167.6 (C=O アミド), 147.0 (C-Hex), 131.5 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 50.9 (CH-NH), 41.7 (C1), 35.8 (C4), 31.7 (C3), 31.2 (C5), 28.9 (C6), 27.2, (C7), 22.6 (C8), 21.1 (C2)及び14.1 (C9); υmax/cm-1: 3328, 3240 (NH), 2954 (C-H), 1651, 1635 (C=O)及び1533 (芳香族); ESI m/z 100 %, 325.2 (MNa+)及び33% 303.2 (MH+); HR ESI m/z (C18H26N2O2Naは325.1886を要求する) 実測値 325.1888; [α]25D (c = 0.496, CHCl3) -81.17。
【０１５２】
例 25: (S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-アゼパン-2-オン
【化３１】
2013531647.tif 000033
【０１５３】
(S)-3-アミノ-アゼパン-2-オンヒドロクロリド (0.91 g, 5.55 mmoles)をH2O (15 mL)中に溶解し、0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-オクチルベンゾイルクロリドを添加し、トリエチルアミン (0.84 mL, 6 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。H2O (20 mL)を添加し、反応物をジクロロメタン (3 × 20 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー(3 × 15 mL)により抽出し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.087 g (4 %); mp 159-160 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.73 (d, 2H, J 8, CH-C-Oct), 7.64 (d, 1H, J 5.5, NH-CH), 7.20 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.94 (br.t, 1H, J 6, NH-C1), 4.68 (dd, 1H, J 11, 6, CH-C4), 3.35-3.20 (m, 2H, H1), 2.60 (t, 2H, J 7.5, H5), 2.19 (d, 1H, J 13, H4 エクアトリアル), 2.00 (br.d, 1H, H3 エクアトリアル), 1.92-1.79 (m, 3H, H2 & H3 軸), 1.62-1.46 (m, 3H, H4 軸& H6), 1.38 (q, 1H, J 11.5, H2 軸) 1.30-1.19 (m, 10H, H7, H8, H9, H10 & H11)及び0.84 (t, 3H, J 7.5, H12); δC (100 MHz, CDCl3) 176.0 (C=O ラクタム), 166.3 (C=O アミド), 146.9 (C-Oct), 131.6 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.1 (CH フェニル), 52.5 (CH-NH), 42.1 (C1), 35.8 (C5),  31.9 (C4), 31.6 (C6), 31.2 (C7), 29.4, 29.3, 28.9, 28.0, (C2, C3, C8, C9及びC10), 22.7 (C11)及び14.1 (C12); υmax/cm-1: 3204 (NH インドール), 2923 (C-H), 1637 (アミド C=O)及び1544 (芳香族); ESI m/z 100 %, 345.2 (MH+)及び9 %, 710.8 (M2Na+); HR ESI m/z (C21H32N2O2Naは367.2356を要求する) 実測値 367.2361; [α]25D (c = 0.124, CDCl3) +68.01。
【０１５４】
例 26: (S)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化３２】
2013531647.tif 000034
【０１５５】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (10 mmoles)をH2O (35 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-オクチルベンゾイルクロリド(2 mmoles) を添加し、そしてトリエチルアミン(0.85 mL, 6 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン(3 × 10 mL)により抽出し、有機層をpH 2でバッファー(3 × 10 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.55 g (83 %); mp 122-123 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.71 (d, 2H, J 8, CH-C-Oct), 7.26 (d, 1H, J 5.5, NH-CH), 7.19 (d, 2H, J 8, CH-C-CO), 6.47 (br.s, 1H, NH-C1), 4.41 (dt, 1H, J 11.5, 5.5, CH-C3), 3.33-3.27 (m, 2H, H1), 2.84-2.58 (m, 1H, J 13, H3 エクアトリアル（H4により覆われている）), 2.60 (t, 2H, J 7.5, H4), 1.97-1.90 (m, 2H, H2), 1.67-1.54 (m, 3H, H3 軸& H5), 1.29-1.23 (m, 10H, H6, H7, H8, H9 & H10)及び0.86 (t, 3H, J 7, H11); δC (100 MHz, CDCl3) 172.1 (C=O ラクタム), 167.6 (C=O アミド), 147.0 (C-Oct), 131.5 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 50.9 (CH-NH), 41.7 (C1), 35.8 (C4),  31.9 (C5), 31.2 (C3), 29.4 (C6), 29.3 (C7, C8), 27.2 (C9), 22.3 (C10), 21.1 (C2)及び14.1 (C11); υmax/cm-1: 3240 (NH), 2921 (C-H), 1653, 1615 (C=O)及び1563 (芳香族); ESI m/z 100 %, 353.2 (MNa+)及び47 %, 331.2 (MH+); HR ESI m/z (C20H30N2O2Naは353.2199を要求する) 実測値 353.2198; [α]23D (c = 0.509, CHCl3) +75.74。
【０１５６】
例 27: (R)-3-(4'-オクチルベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オン
【化３３】
2013531647.tif 000035
【０１５７】
(R)-3-アミノ-テトラヒドロピリジン-2-オン (5 mmoles)をH2O (25 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却した。ジクロロメタン中の4-オクチルベンゾイルクロリド (2 mmoles)を添加し、トリエチルアミン (0.85 mL, 6 mmoles)及び反応物を一晩攪拌した。反応物をジクロロメタン (3 × 10 mL)により抽出し、有機層をpH 2のバッファー (3 × 10 mL)により洗浄し、Na2SO4 上で乾燥しそして真空中で減量した。生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル 50:50:0〜0:80:20)により精製し、生成物を白色固形分として提供した。0.16 g (25 %); mp 122-123 ℃; δH (400 MHz, CDCl3) 7.71 (d, 2H, J 8.5, CH-C-Oct), 7.23 (d, 1H, J 6.5, NH-CH), 7.20 (d, 2H, J 8.5, CH-C-CO), 6.34 (br.s, 1H, NH-C1), 4.41 (dt, 1H, J 11.5, 5.5, CH-C3), 3.37-3.33 (m, 2H, H1), 2.68 (ddt, 1H, J 13, 5.5, 4.5, H3 エクアトリアル), 2.61 (t, 2H, J 7.5, H4), 1.98-1.91 (m, 2H, H2), 1.67-1.55 (m, 3H, H3 軸& H5), 1.31-1.22 (m, 10H, H6, H7, H8, H9 & H10)及び0.86 (t, 3H, J 7, H11); δC (100 MHz, CDCl3) 172.1 (C=O ラクタム), 167.6 (C=O アミド), 147.0 (C-Oct), 131.5 (C-C=O), 128.5 (CH フェニル), 127.2 (CH フェニル), 51.0 (CH-NH), 41.7 (C1), 35.8 (C4),  31.9 (C5), 31.2 (C3), 29.4 (C6), 29.3 (C7, C8), 27.2 (C9), 22.7 (C10), 21.1 (C2)及び14.1 (C11); ESI m/z 39 %, 353.2 (MNa+), 19 %, 331.2 (MH+)及び14 %, 682.7 (M2Na+); HR ESI m/z (C20H30N2O2H+ は331.2380を要求する) 実測値 331.2381; υmax/cm-1: 3250 (NH), 2955 (C-H), 1653 (C=O)及び1540 (芳香族);  [α]23D (c = 0.485, CHCl3) -77.80。
【０１５８】
本発明の生成物の薬理学的研究
Ａ．ＭＣＰ−１誘発性白血球遊走の抑制
アッセイ原理
本発明の化合物の生物活性は、インビトロ（in vitro）で、白血球遊走の多様な機能的分析のいずれか（ボイデンチャンバー及び関連するトランスウェル遊走試験、低アガロース遊走試験、及びダンチャンバー（Dunn Chamber）のような直接視角化チャンバー（direct visualization chamber）を含むが、それらに限定されない）を使用して証明されうる。
【０１５９】
例えば、（他の化学誘引物質でなく）ケモカインに反応する白血球遊走の抑制を証明するために、ニューロプローブ社（Neuroprobe）（ゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国）の９６穴型ミクロトランスウエルアッセイシステムを使用してきた。原則として、このアッセイは、多孔膜によって分けられた２つのチャンバーからなる。下のコンパートメントに化学誘引物質を入れ、上のコンパートメントに細胞を入れる。３７℃での、ある期間のインキュベーションの後、細胞は化学誘引物質の方へ動き、下のコンパートメント中の細胞の数は、（一連の対照物に対する）化学誘引物質活性に比例する。
【０１６０】
このアッセイは、ある範囲の種々の白血球個体数に関して使用することができる。例えば、新たに調製されたヒト末梢血白血球を使用することができる。或いは、例えば密度勾配遠心沈殿法又は磁気ビーズ分離のような、当業者によく知られている方法を用いて多形核の細胞又はリンパ球又は単球を含む、白血球のサブセットを調製することができる。或いは、単球のモデルとしてのＴＨＰ−１細胞、又は単純なＴ細胞のモデルとしてのJｕｒｋａｔ細胞を含む（しかし、これらに限定されない）、ヒト末梢血白血球のモデルとして広く確認されてきた不死化細胞系が使用されうる。
【０１６１】
ケモカイン誘発白血球遊走の抑制を例証するために、当該アッセイ条件のある範囲が使用できるが、ここに特定の具体例を示す。
【０１６２】
材料
トランスウェル遊走システムは、ニューロプローブ社（Neuroprobe）（ゲイサーズバーグ、メリーランド州、アメリカ合衆国）により製造されている。使用したプレートは、ＣｈｅｍｏＴｘプレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ １０１-８）及び３０μｌ透明プレート（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ ＭＰ３０）である。ゲイ緩衝塩類溶液（Gey’s Balanced Salt Solution）は、シグマ社（Sigma）から購入される（Ｓｉｇｍａ Ｇ−９７７９）。脂肪酸を含まないＢＳＡはシグマ社から購入される（Ｓｉｇｍａ Ａ−８８０６）。ＭＴＴ、すなわち、３−（４、５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドはシグマ社から購入される（Ｓｉｇｍａ Ｍ−５６５５）。フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ−１６４０はシグマ社から購入される（シグマ Ｒ−８７５５）。ＴＨＰ−１細胞系（ヨーロッパ細胞培養株保存機関（European Cell culture Collection））を白血球細胞集団として使用した。
【０１６３】
試験プロトコル
本発明の化合物のＭＣＰ−１誘発性白血球遊走を試験するために以下の方法を使用した。
【０１６４】
最初に、上のコンパートメントに入れるための細胞懸濁液を調製する。ＴＨＰ−１細胞は、遠心分離（７７０×ｇ、４分）によってペレット化し、ＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌの入ったゲイ緩衝塩類溶液（ＧＢＳＳ＋ＢＳＡ）で洗浄する。次いで、この洗浄を繰り返し、細胞を再ペレット化し、その後、例えば標準的な血球計算器を使用して計測するために少量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡに再懸濁する。
【０１６５】
次いで、細胞がＧＢＳＳ＋ＢＳＡの１ｍｌにつき４．４５×１０6個の細胞の最終濃度になるように、存在する細胞の数に従ってＧＢＳＳ＋ＢＳＡの体積を調節した。これにより、プレートの上部チャンバーに入れられる溶液各２５μｌ中に１００，０００個のＴＨＰ−１細胞があることを確保する。
【０１６６】
ＭＣＰ−１誘発性遊走阻害能力について単一化合物を試験するために、２ロットの細胞を調製することが必要である。細胞４．４５×１０6個／ｍｌでのＴＨＰ−１細胞の懸濁液を２個のポットに分ける。試験では、１個のポットに、好適なビヒクル中の好適な最終濃度で（例えば１％以下のＤＭＳＯ中で１μＭで）、阻害剤を添加する。第二のポットに、等量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡプラス好適には（例えば１％以下のＤＭＳＯ）ビヒクルを加え、対照群とする。
【０１６７】
次に、下のコンパートメントに入れる化学誘引物質溶液を調製する。ＭＣＰ−１をＧＢＳＳ＋ＢＳＡで希釈し、２５ｎｇ／ｍｌの最終濃度とする。これを、細胞懸濁液と同様に２つのポットに分ける。１個のポットに、試験化合物を、細胞懸濁液に添加した濃度と同一の最終濃度まで添加し、一方、もう１個のポットには、等量のＧＢＳＳ＋ＢＳＡプラス好適には（例えば１％以下のＤＭＳＯ）ビヒクルを添加する。
【０１６８】
下のコンパートメント用溶液中のＭＣＰ−１の最終濃度、及び上のコンパートメントの中の細胞の最終濃度を得るときに、試験化合物の添加を行うために必要とされる液体の体積量を考慮する必要があることに留意されたい。
【０１６９】
一旦、下方のウェル用化学誘引物質溶液及び上方のチャンバー用細胞溶液を調製したら、遊走チャンバーを組み立てるべきである。好適な化学誘引物質溶液２９μｌをチャンバーの下方のウェルに入れる。アッセイは、各々の条件の少なくとも３回の測定で行うべきである。全ての下方チャンバーを満たしたら、製造者の指示に従ってそのチャンバーに多孔膜を貼付する。最後に、好適な細胞溶液２５μｌを各上方のチャンバーに適用する。蒸発を防ぐために、プラスチック製蓋を全装置の上に置く。
【０１７０】
組み立てたチャンバーを、３７℃、ＣＯ2５％で２時間インキュべートする。ＧＢＳＳ＋ＢＳＡ中の細胞懸濁液も、試験管内で同一の条件でインキュべートする：これらの細胞は、各条件下で下方のチャンバーに移動した細胞の数を決定するための標準曲線を作成ために使用される。
【０１７１】
インキュベーション終了後、液状細胞懸濁液を上方のチャンバーからゆっくりと取り除き、ＰＢＳに入れた２０μｌの氷冷した２０ｍＭＥＤＴＡを上方のチャンバーに添加し、その装置を４℃で１５分間インキュベートする。この方法により、膜の下側に付着している細胞が下方のチャンバーに落ちる。
【０１７２】
このインキュベーションの後、ＥＤＴＡを洗い落とすために、フィルターをＧＢＳＳ＋ＢＳＡで注意深く洗い、次いでフィルターを取り外す。
【０１７３】
次いで、各条件下で下方チャンバーに移動した細胞数を、多くの方法、例えば直接計数、蛍光もしくは放射性マーカー又は生体色素の使用による標識化によって測定されうる。通常、我々は生体色素ＭＴＴを利用している。ＭＴＴ原液３μｌを各ウェルに添加し、次いで、プレートを３７℃で１〜２時間インキュベートし、その間に細胞内のデヒドロゲナーゼ酵素が可溶性ＭＴＴを不溶性の青ホルマザン生成物に転化する。その生成物は、分光測光法で定量化することができる。
【０１７４】
平行して、８点の標準曲線を作成する。各上方チャンバーに添加した細胞数（１００，０００個）から始めて、ＧＢＳＳ＋ＢＳＡへの２倍の系列希釈で下がっていき、細胞を２５μｌでプレートに添加し、ＭＴＴ原料溶液３μｌを添加する。標準曲線プレートは、遊走プレート側でインキュベートする。
【０１７５】
このインキュベーションの終了後、沈殿したホルマザン生成物を乱さないように注意しながら、液体を下方チャンバーから慎重に取り出す。しばらくの間風乾した後、ＤＭＳＯ２０μｌを各下方チャンバーに添加して青色色素を可溶化し、そして９６穴プレートリーダーを使用して５９５ｎｍの吸光度を測定する。次いで、各ウェルの吸光度を標準曲線に内挿して、各下方チャンバー中の細胞の数を評価する。
【０１７６】
ＭＣＰ−１に刺激された遊走は、ＭＣＰ−１が２５ｎｇ／ｍｌで存在している下方コンパートメントに到達した細胞の平均数から、ＭＣＰ−１を添加しなかったウェルの中の下方コンパートメントに到達した細胞の平均数を引くことによって決定される。
【０１７７】
試験物質の影響は、種々の濃度の検体の存在又は不在下で起こった、ＭＣＰ−１誘発性遊走を比較することによって計算する。通常、遊走阻害は、化合物の存在によって阻害された総ＭＣＰ−１誘発性遊走のパーセンテージとして表わされる。大部分の化合物にとって、用量−応答グラフは、ある範囲の種々の化合物濃度（通常１ｎＭ〜１μＭの範囲、又は活性の低い化合物の場合はもっと高い濃度）で起こるＭＣＰ−１誘発性遊走の阻害を測定することによって作図される。次いで、各化合物の阻害活性は、ＭＣＰ−１誘発性遊走を５０％まで下げるのに必要な化合物の濃度（ＥＤ50濃度）として表される。
【０１７８】
結果
参考例１〜１４の化合物を試験し、この試験において１００ｎＭ以下のＥＤ50を有することが示された。
【０１７９】
Ｂ．インビボアッセイ
本発明に係る例示の化合物の抗炎症性効力をマウス亜致死性誘発エンドトキシン血症モデルを使用して試験した。このモデルはインビボでの化合物の抗炎症性効果を実証するために広く使用されている。Foxら, 2009, J Med Chem. 52(11): 3591-3595。
【０１８０】
端的には、この方法は下記のとおりである。雌 CD1マウス (28-30g, 週齢約7週) に、エンドトキシン(LPS)チャレンジの１時間前に10ml/kgの用量体積で経口強制投与することにより、無菌ろ過1% CMC中のそれぞれの処理剤を投与した。エンドトキシン不含ＰＢＳ中にLPS (E. coli strain 0111:B4 (Code L4130))の675,000エンドトキシン単位を含むエンドトキシンチャレンジを腹腔内経路により注入した。マウスを２時間放置し、次いで、末端麻酔下に失血させ、そして血液を採った。血清をこの末端出血から調製し、そしてアリコート化し、-20℃で保管した。血清のTNF-α レベルをELISA(R及びDシステム)により製造者指示にしたがって測定した。
【０１８１】
８匹の動物を各群で処理し、各群で最も高いTNF-αレベル及び最も低いTNF-αレベルの動物のデータを除外し、残り６匹の動物について平均及び標準誤差を報告した。未処置の動物のデータはヒストリカル対照実験から取った。
【０１８２】
経口強制注入により投与された単一用量の(S)-4-フルオロ-N-(2-オキソピペリジン-3-イル)ベンズアミド ((S)-3-(4'-フルオロベンゾイルアミノ)-テトラヒドロピリジン-2-オンとしても知られる、上記の例３を参照されたい)はエンドトキシン−刺激TNF-αレベルを50%阻害した (図２のカラムＢを参照されたい)。
【０１８３】
この実験は本発明に係る化合物がインビボで抗炎症性活性を有することを示す。
【図１−１】
2013531647.tif 000043
【図１−２】
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【図１−３】
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【図２】
2013531647.tif 000046
【国際調査報告】
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2013531647.tif 000048
2013531647.tif 000049
2013531647.tif 000050
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