(57)【要約】式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１で与えられる意味を有する）で表される化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩は、医薬として使用することができる。
2013523850.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２８１】
2013523850.tif 000289
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はカルボキシルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシルアルキルアミノ（アルキル）カルボニル、アルキル（ヒドロキシ）ピロリジニルカルボニル又はカルボキシルピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、カルボキシル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、ピリジニル、置換ピリジニル、モルホリニルピリジニル、フェニル又は置換フェニル（置換ピリジニル及び置換フェニルは、ハロゲン、ハロフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ハロフェニルスルホニルアミノ、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ピロリジニル、ピリジニルカルボニルアミノ、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、フェニルアルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ジオキソピペラジニル、アルキルジオキソピペラジニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキル（cycloaklyl）スルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルアゼチジニルアミノカルボニル、ハロアゼチジニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピラジニルアミノカルボニル、アミノアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシルアルコキシ、カルボキシルアルコキシアルキル、アルキルテトラゾリル、フェニルアルキルテトラゾリル、アルキルアミノスルホニル、アルキルフェニルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル、アルキルアミノフェニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル（アルキル）アミノ、モルホリニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルア��ノ、ハロフェニルアミノカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニル、ピロリジニルスルホニル及びアルキルピロリジニルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているピリジニル及びフェニルである）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、カルボキシル又はアルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、カルボキシル又はメトキシカルボニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、カルボキシル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ及びアルキルアミノカルボニルアルキルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、フルオロ、メチル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、tert−ブチルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピペラジニル、ジメチルフェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、イソプロピル（isoproyl）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、メチルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルカルボニルアミノ、メチルアミノ（エチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシルプロピルアミノ、カルボキシルシクロプロピルアミノ及びメチルアミノカルボニルプロピルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
２−［３−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−クロロ−８−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
プロパン−２−スルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−（６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
エタンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−メタノン；
３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
２−［３−（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３’−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸tert−ブチルアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル；
２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸；
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；及び
２−（３−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；及び
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド。
【請求項１２】
下記工程の１つを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の調製方法：
ａ）  トリエチルシラン及び酸の存在下での、式（Ａ）：
【化２８２】
2013523850.tif 000290
で表される化合物の反応；
ｂ）  塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化２８３】
2013523850.tif 000291
で表される化合物の反応；
ｃ）  塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化２８４】
2013523850.tif 000292
で表される化合物の反応；
ｄ）  塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化２８５】
2013523850.tif 000293
で表される化合物の反応；
ｅ）  塩基の存在下での、式（Ｅ）：
【化２８６】
2013523850.tif 000294
で表される化合物の反応；
ｆ）  塩基の存在下での、式（Ｆ）：
【化２８７】
2013523850.tif 000295
で表される化合物の反応；
ｇ）  塩基の存在下での、式（Ｇ）
【化２８８】
2013523850.tif 000296
で表される化合物の反応；
ｈ）  塩基の存在下での、式（Ｈ）：
【化２８９】
2013523850.tif 000297
で表される化合物の反応；
ｉ）  塩基の存在下での、式（ＩＡ）：
【化２９０】
2013523850.tif 000298
で表される化合物の反応；
ｊ）  塩基の存在下での、式（Ｊ）：
【化２９１】
2013523850.tif 000299
で表される化合物の反応；
ｋ）  塩基の存在下での、式（Ｋ）：
【化２９２】
2013523850.tif 000300
で表される化合物の反応；
ｌ）  銅源、リガンド及び塩基の存在下での、式（Ｌ）：
【化２９３】
2013523850.tif 000301
で表される化合物の反応；
ｍ）  塩基の存在下での、式（Ｍ１）又は（Ｍ２）：
【化２９４】
2013523850.tif 000302
で表される化合物の反応；
ｎ）  ＮＨＲ１９Ｒ２０、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｎ１）又は（Ｎ２）：
【化２９５】
2013523850.tif 000303
で表される化合物の反応；
ｏ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、Ｒ２１ＳＯ２ＮＨ２と式（Ｏ１）又は（Ｏ２）：
【化２９６】
2013523850.tif 000304
で表される化合物の反応；
ｐ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、Ｒ２１ＳＯ２ＮＨ２と式（Ｐ）：
【化２９７】
2013523850.tif 000305
で表される化合物の反応；
ｑ）  カップリング試薬及び塩基の存在下での、ＮＨＲ３０Ｒ３１と式（Ｑ）：
【化２９８】
2013523850.tif 000306
で表される化合物の反応；
ｒ）  塩基の存在下での、式（Ｒ）：
【化２９９】
2013523850.tif 000307
で表される化合物の反応；
ｓ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、ＮＨ２ＳＯ２Ｒ２１と式（Ｓ）：
【化３００】
2013523850.tif 000308
で表される化合物の反応；
ｔ）  塩基の存在下での、式（Ｔ）：
【化３０１】
2013523850.tif 000309
で表される化合物の反応；
ｕ）  塩基の存在下での、式（Ｕ１）又は（Ｕ２）：
【化３０２】
2013523850.tif 000310
で表される化合物の反応；
ｖ）  塩基の存在下での、式（Ｖ）：
【化３０３】
2013523850.tif 000311
で表される化合物の反応；又は
ｗ）  銅源、リガンド及び塩基の存在下での、Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨと式（Ｗ）：
【化３０４】
2013523850.tif 000312
で表される化合物の反応
［上記式中、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、シアノ及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ８は、ピリジニル、フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２９及びＲ３３は、水素及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル又はアルコキシであり；Ｒ１１及びＲ１２は、アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミン又はアミドを形成し；Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ又はアミノカルボニルであり；Ｒ１７は、アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているフェニル又はピリジニルであり；Ｒ１８は、アルキル、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル、アミノアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニル及びピラジニルから独立して選択され；Ｒ２１は、アルキル又はフェニルであり；Ｒ２３は、フェニルであり；Ｒ２４は、アルキルであり；Ｒ２７及びＲ２８は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ３０及びＲ３１は、アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成し；Ｒ３２は、アルキル又はフェニルアルキルであり；Ｒ３４及びＲ３５は、水素及びアルキルから独立して選択されるか、又は；Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成し；そして、Ｒは、メチル又はエチルである］。
【請求項１３】
請求項１２の方法に従って製造される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
肥満、高血糖又は２型糖尿病を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、肥満、高血糖又は２型糖尿病の治療又は予防のための方法。
【請求項１９】
本明細書において上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）のアクチベータであり、かつ、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用な化合物に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）：
【化１】
2013523850.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はカルボキシルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシルアルキルアミノ（アルキル）カルボニル、アルキル（ヒドロキシ）ピロリジニルカルボニル又はカルボキシルピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、カルボキシル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、ピリジニル、置換ピリジニル、モルホリニルピリジニル、フェニル又は置換フェニル（置換ピリジニル及び置換フェニルは、ハロゲン、ハロフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ハロフェニルスルホニルアミノ、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ピロリジニル、ピリジニルカルボニルアミノ、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、フェニルアルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ジオキソピペラジニル、アルキルジオキソピペラジニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキル（cycloaklyl）スルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルアゼチジニルアミノカルボニル、ハロアゼチジニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピラジニルアミノカルボニル、アミノアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシルアルコキシ、カルボキシルアルコキシアルキル、アルキルテトラゾリル、フェニルアルキルテトラゾリル、アルキルアミノスルホニル、アルキルフェニルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル、アルキルアミノフェニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル（アルキル）アミノ、モルホリニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルア��ノ、ハロフェニルアミノカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニル、ピロリジニルスルホニル及びアルキルピロリジニルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているピリジニル及びフェニルである）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００３】
本発明は、また、これらの新規化合物及びそれらを含む医薬を製造するための方法に関する。本発明の化合物は、血糖及び脂質レベルを低下させるＡＭＰ（アデノシン一リン酸）活性化プロテインキナーゼに対して活性化効果を有する。従って、本発明は、また、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のためのそのような化合物の使用に関する。
【０００４】
肥満及び２型糖尿病、高血圧ならびに心疾患は、糖又は脂質代謝の深刻な障害を特徴とする疾患であり、罹患者の健康及び生活の質に重大な影響を与える。また、癌の代謝は、正常な細胞の代謝と異なっていることが知られている。これらの疾患の罹患率が増加する中で、これらの症状を処置するための新たな薬物ターゲットを見出すことが緊急課題になっている。
【０００５】
ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼは、細胞内エネルギーのセンサー及び調節因子として作用する。これは、代謝ストレス、ホルモン及び栄養シグナルにより誘導される細胞のＡＭＰ：ＡＴＰ比の増加、ならびにリン酸化及びタンパク質−タンパク質相互作用などの他の細胞機構により活性化される。活性化されると、ＡＭＰＫは、代謝における鍵酵素の活性を急性に調節し、重要な転写因子の発現を長期的に調節することにより、ＡＴＰを生成する異化経路をオンにし、ＡＴＰを消費する同化経路をオフにする(Hardie, DG. Nature reviews 8 (2007b), 774-785; Woods, A et al. Molecular and cellular biology 20 (2000), 6704-6711)。糖及び脂質代謝においてＡＭＰＫの調節作用が数多く報告されていることから、これは、糖尿病、代謝症候群及び癌を処置するための有力な薬物ターゲットになっている(Carling, D. Trends Biochem Sci 29(2004), 18-24; Hardie, DG. Annual review of pharmacology and toxicology 47 (2007a), 185-210; Kahn, BB et al. Cell metabolism 1 (2005), 15-25; Long, YC et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 1776-1783)。
【０００６】
生理学的レベルで、この概念は、共に糖及び脂質代謝に優れた効果を発揮するレプチンとアディポネクチンの２つのアディポカインにより支持されている(Friedman, JM and Halaas, JL. Nature 395 (1998), 763-770; Muoio, DM et al. Diabetes 46 (1997), 1360-1363; Yamauchi, T et al. Nature medicine 7 (2001), 941-946)。最近の研究より、レプチン及びアディポネクチンは、ＡＭＰＫを活性化することによりその抗糖尿病作用を発揮することが示唆されている。レプチンは、ＡＭＰＫを直接及び視床下部−アドレナリン作動性経路を介して活性化することにより、筋肉の脂肪酸酸化を刺激する（Minokoshi, Y et al. Nature 415 (2002), 339-343）。アディポネクチンは、ＡＭＰＫの活性化により、in vitroでのグルコース取り込み及び脂肪酸酸化を刺激する。さらに、これは、ＰＥＰＣＫ及びＧ６Ｐａｓｅの発現を低下させることにより、その血糖低下作用を発揮するが、一方で、ドミナントネガティブのα１アデノウイルスを投与すると、in vivoでのその効果は反転する(Yamauchi, T et al. Nature medicine 8 (2002), 1288-1295)。
【０００７】
薬理学的レベルで、ＡＭＰＫが代謝症候群を処置するための有力なターゲットであるとの概念は、培養細胞及びin vivoにおいてＡＭＰＫを活性化する主要な２クラスの既存の抗糖尿病薬：チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）及びビグアニド（メトホルミン及びフェンホルミン）が発見されたことでさらに支持されている。ロシグリタゾンは、従来より、ＰＰＡＲγアゴニストであると考えられており、脂肪細胞の分化を介してその抗糖尿病作用を発揮する（Semple, RK et al. The Journal of clinical investigation 116 (2006), 581-589）。最近の知見から、ＡＭＰＫが、ロシグリタゾンの抗糖尿病作用に関与している可能性があることが示されている(Brunmair, B et al.  The Journal of biological chemistry 277 (2002), 25226-25232; Kadowaki, T et al. The Journal of clinical investigation 116(2006), 1784-1792)。作用機序が明らかになっていない既存の抗糖尿病薬剤のメトホルミンでは、最近の研究から、これが、複合体Ｉを阻害することにより、in vitro及びin vivoにおいてＡＭＰＫを活性化する可能性があること（El-Mir, MY et al. The Journal of biological chemistry 275 (2000), 223-228; Owen, MR et al. The Biochemical journal 348 Pt 3 (2000), 607-614; Zhou, G et al. The Journal of clinical investigation 108 (2001), 1167-1174）、そして、その上流のキナーゼＬＫＢ１をノックアウトすることにより血糖低下作用が完全に阻害される可能性があることが実証されており、このことから、ＡＭＰＫがメトホルミンの抗糖尿病作用への関与に重要な役割を担っていることが確認された（Shaw, RJ et al. Science (New York) N.Y. 310 (2005), 1642-1646）。
【０００８】
最近、Coolと共同研究者は、in vivoで抗糖尿病作用を発揮する小さな直接的ＡＭＰＫアクチベータ、Ａ−７６９６６２を同定した（Cool, B et al. Cell metabolism 3 (2006), 403-416）。Ｌｉ研究室では、また、マイクロモル活性で不活性型ＡＭＰＫα２３９８及びα１３９４を活性化し、いくつかの細胞効果を発揮する小さなＡＭＰＫアクチベータ、ＰＴ１を同定した（Pang, T et al. The Journal of biological chemistry 283 (2008), 16051-16060）。
【０００９】
本発明の化合物が強力なＡＭＰＫアクチベータであることが見出された。従って、本発明の化合物は、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病及び癌などのＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用である。
【００１０】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜８個、好ましくは、１〜６個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子を含有する飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、tert−ブチルなどを表す。好ましい「アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチルである。
【００１１】
用語「シクロアルケニル」は、単独で又は組み合わされて、５、６又は７個の炭素原子及び１個の二重結合を有する単環式アルキルを表す。好ましいシクロアルケニルは、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、基アルキル−Ｏ−（式中、「アルキル」は上記で定義されるとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを表す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシであり、より好ましくは、メトキシである。
【００１３】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は組み合わされて、３〜７個の炭素原子、好ましくは、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを指す。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル及びシクロペンチルであり、シクロプロピルが特に好ましい。
【００１４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素又は臭素である。
【００１５】
用語「ハロフェニル」は、ハロゲンで置換されているフェニルを意味する。
【００１６】
用語「カルボキシル」は、単独で又は組み合わされて、基−ＣＯＯＨを指す。
【００１７】
用語「カルボニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００１８】
用語「アミノ」は、単独で又は組み合わされて、第一級アミノ（−ＮＨ２−）、第二級アミノ（−ＮＨ−）又は第三級アミノ（−Ｎ−）を指す。
【００１９】
用語「ヒドロキシ」は、単独で又は組み合わされて、基−ＯＨを指す。
【００２０】
用語「スルホニル」は、単独で又は組み合わされて、基−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【００２１】
本発明の化合物は、その薬学的に許容しうる塩の形態で存在してもよい。用語「薬学的に許容しうる塩」は、式（Ｉ）で表される化合物の生物学的効果及び特性を保持し、そして、適切な非毒性の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される、従来の酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸から誘導される塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸から誘導される塩を含む。塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及びテトラメチル水酸化アンモニウムなどの水酸化第四級アンモニウムから誘導される塩を含む。医薬化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理及び化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を改良するための製薬化学者によく知られた技術である。これは、例えば、Bastin R.J., et. al. organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435；又は、Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。式（Ｉ）で表される化合物のナトリウム塩が好ましい。
【００２２】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）で表される化合物の官能基を誘導化することで、in vivoで親化合物に再変換されうる誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例には、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容され、代謝により変化しやすいエステル誘導体が挙げられる。さらに、代謝により変化しやすいエステルと同様に、in vivoにおいて一般式（Ｉ）の親化合物を産生することが可能な、一般式（Ｉ）で表される化合物の任意の生理学的に許容しうる等価体も本発明の範囲内である。式（Ｉ）で表される化合物のメチル及びエチルエステルが好ましい。
【００２３】
特に、本発明は、Ｒ１が、水素、カルボキシル又はアルコキシカルボニルである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２４】
本発明は、また、特に、Ｒ１が、水素、カルボキシル又はメトキシカルボニルである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２５】
本発明は、また、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２６】
Ｒ３が、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである、式（Ｉ）で表される化合物もまた本発明の目的である。
【００２７】
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、式（Ｉ）で表される化合物も、さらに本発明の目的である。
【００２８】
さらに、本発明は、Ｒ４が、水素、カルボキシル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００２９】
さらに、本発明は、特に、Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ及びアルキルアミノカルボニルアルキルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３０】
加えて、本発明は、また、Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、フルオロ、メチル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、tert−ブチルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピペラジニル、ジメチルフェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、イソプロピル（isoproyl）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、メチルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルカルボニルアミノ、メチルアミノ（エチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシルプロピルアミノ、カルボキシルシクロプロピルアミノ及びメチルアミノカルボニルプロピルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００３１】
本発明の特定の式（Ｉ）で表される化合物は、下記から選択することができる：
２−［３−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−クロロ−８−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
プロパン−２−スルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−（６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
エタンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−メタノン；
３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
２−［３−（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３’−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸tert−ブチルアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル；
２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸；
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；及び
２−（３−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸。
【００３２】
さらに特定の式（Ｉ）で表される化合物は、下記から選択することができる： 
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；及び
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド。
【００３３】
本発明の化合物は、任意の従来手段により調製することができる。これらの化合物を合成するための適切な方法は実施例に提供される。一般的に、式（Ｉ）で表される化合物は、下記で説明されるスキームに従って調製することができる。Ｒ６〜Ｒ３３は、それぞれスキームにおいて定義され、Ｒは、メチル又はエチルである。下記スキームにおいて、特に指示しない限り、スキーム１〜２３の置換フェニルは、ハロゲン、ハロフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ハロフェニルスルホニルアミノ、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ピロリジニル、ピリジニルカルボニルアミノ、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、フェニルアルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ジオキソピペラジニル、アルキルジオキソピペラジニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルアゼチジニルアミノカルボニル、ハロアゼチジニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピラジニルアミノカルボニル、アミノアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシルアルコキシ、カルボキシルアルコキシアルキル、アルキルテトラゾリル、フェニルアルキルテトラゾリル、アルキルアミノスルホニル、アルキルフェニルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル、アルキルアミノフェニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル（アルキル）アミノ、モルホリニルカルボニルアルキルアミノ及びアルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルアミノ、ハロフェニルアミノカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニル、ピロリジニルスルホニル及びアルキルピロリジニルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである。
【００３４】
下記の略語が本明細書において使用される。
略語：
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ｄ：日
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｅｑ．：当量
ｇ：グラム
μｇ：マイクログラム
ｈ又はｈｒ：時間
ｈｒｓ：時間
ＨＡＴＵ：ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｍｇ：ミリグラム
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍＭ：ミリモル／リットル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（エレクトロンスプレーイオン化 ）
ＭＷ：分子量
ＮＭＰ：Ｎ−メチルモルホリン
ｒ．ｔ．又はＲ．Ｔ．：室温
ｑｕａｎｔ．：定量的
μＬ：マイクロリットル
μＭ：マイクロモル／リットル
【００３５】
【化２】
2013523850.tif 000004
Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、シアノ及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ８は、ピリジニル、フェニル又は置換フェニルである。
【００３６】
式Ｉａで表される化合物は、スキーム１に従って調製することができる。アニリンＩ’をアルデヒドＩＩと反応させて、イミンＩＩＩが生成される。イミンＩＩＩとイソブチルアルデヒドＩＶとのアザ−ディールズ−アルダー反応から４−ヒドロキシテトラヒドロキノリンＶが得られる。テトラヒドロキノリンＶのヒドロキシ基を除去して、Ｉａが得られる。
【００３７】
スキーム１に概説される方法において、イミンＩＶの化合物は、トルエン、メタノール又はエタノールなどの有機溶媒及びその混合物中、８０〜１４０℃の温度で２〜１６時間かけて置換アニリンＩと置換アルデヒドＩＩを縮合反応させることにより調製することができる。
【００３８】
イミンＩＩＩとイソブチルアルデヒドＩＶのディールズ−アルダー反応は、イッテルビウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（Ｙｂ（ＯＴｆ）３）、スカンジウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（Ｓｃ（ＯＴｆ）３）、ランタン（III）トリフルオロメタンスルホナート（Ｌａ（ＯＴｆ）３）、インジウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（Ｉｎ（ＯＴｆ）３）、インジウムトリクロリド（ＩｎＣｌ３）もしくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ）などのルイス酸、又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのプロトン酸の存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２，２，２−トリフルオロエタノールなどの溶媒又はその混合物中、２５〜１００℃の温度にて数時間かけて行うことができる（参照：Kiselyov, A. S. et al., Tetrahedron 54 (1998) 5089）。
【００３９】
化合物Ｖ中のヒドロキシル基の還元は、トリエチルシランの存在下、トリフルオロ酢酸中、室温にて数時間かけて行って、生成化合物Ｉａを得ることができる。
【００４０】
【化３】
2013523850.tif 000005
Ｒ９は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、アルコキシであり；Ｒ１１及びＲ１２は、アルキルであるか；又はＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【００４１】
式Ｉｂで表される化合物は、スキーム２に従って調製することができる。この方法において、式ＶＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。銅触媒Ullmannカップリング反応、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｂが生成される。
【００４２】
スキーム２に概説されるUllmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどのリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００４３】
エステルＶＩＩＩの生成物Ｉｂへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００４４】
【化４】
2013523850.tif 000006
Ｒ１１及びＲ１２は、アルキルであるか；又はＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミン又はアミドを形成する。
【００４５】
式Ｉｃで表される化合物は、スキーム３に従って調製することができる。この方法において、式ＩＸで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができ、銅触媒Ullmannカップリング反応、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｃが生成される。
【００４６】
スキーム３に概説されるUllmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどのリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００４７】
エステルＸの生成物Ｉｃへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン又はテトラヒドロフランなどの溶媒中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００４８】
【化５】
2013523850.tif 000007
Ｒ９は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル又はアルコキシであり；Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ又はアミノカルボニルである。
【００４９】
式Ｉｄで表される化合物は、スキーム４に従って調製することができる。この方法において、式ＶＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。触媒としてパラジウムを使用したSuzukiカップリング、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｄが得られる。
【００５０】
Suzukiカップリング反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ照射下、１００〜１８０℃の温度にて１５〜３０分間かけて容易に行うことができる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998）。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの加熱温度にて、より長い反応時間で行うことができる。
【００５１】
エステルＸＩＩの生成物Ｉｄへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００５２】
【化６】
2013523850.tif 000008
Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ又はアミノカルボニルである。
【００５３】
式Ｉｅで表される化合物は、スキーム５に従って調製することができる。この方法において、式ＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。触媒としてパラジウムを使用したSuzukiカップリング、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｅが得られる。
【００５４】
Suzukiカップリング反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒、及びカリウムtert−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム又は水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドなどの不活性溶媒中、マイクロ照射下、１００〜１８０℃の温度にて１５〜３０分間かけて容易に行うことができる（Lee S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2998）。あるいは、反応は、マイクロ波を使用せず、１３０℃などの加熱温度にて、より長い反応時間で行うことができる。
【００５５】
エステルＸＶの生成物Ｉｅへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００５６】
【化７】
2013523850.tif 000009
Ｒ１５は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１７は、アルキル、フェニル、ハロフェニル又はピリジニルである。
【００５７】
式Ｉｆで表される化合物は、スキーム６に従って調製することができる。この方法において、式ＸＶＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。ニトロ基のアミンへの還元、カップリング試薬の存在下でのアミド形成、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｆが得られる。
【００５８】
ニトロ化合物ＸＶＩの対応するアミン誘導体ＸＶＩＩへの還元は、当業者によく知られた方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、エタノール及び水混合物中、塩酸又は塩化アンモニウムを使用した酸性条件下、還流下で数時間かけて行われる。
【００５９】
適切なカルボン酸ＸＶＩＩＩ又はカルボニルクロリドＸＩＸを使用した、アミンＸＶＩＩの対応するアミドＸＩＸへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【００６０】
エステルＸＸの生成物Ｉｆへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００６１】
【化８】
2013523850.tif 000010
Ｒ１５は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１６は、水素又はハロゲンであり；Ｒ１８は、アルキル、フェニル又はハロフェニルである。
【００６２】
式Ｉｇで表される化合物は、スキーム７に概説されるように合成することができる。スルホンアミド形成、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｇが得られる。
【００６３】
化合物ＸＸＩＩは、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの適切な不活性溶媒又はその混合物中、室温にて数時間かけて行われる。
【００６４】
エステルＸＸＩＩの生成物Ｉｇへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００６５】
【化９】
2013523850.tif 000011
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、アルキル、アミノアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニル及びピラジニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１９及びＲ２０は同時に水素ではない。
【００６６】
式Ｉｈで表される化合物は、スキーム８に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。ベンジル基の除去、カップリング試薬の存在下でのアミド形成、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｈが得られる。
【００６７】
化合物ＸＸＩＩＩ中のベンジル基の除去は、当業者によく知られた方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、パラジウム触媒の存在下、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水などの適切な溶媒又はその混合物中、酢酸、塩酸又は塩化アンモニウムを使用した酸性条件下、室温から使用する溶媒の還流温度にて数時間かけて行われる。
【００６８】
適切なアミンＸＸＶＩを使用した、カルボン酸ＸＸＩＶの対応するアミドＸＸＶへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【００６９】
エステルＸＸＶＩの生成物Ｉｈへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００７０】
【化１０】
2013523850.tif 000012
Ｒ２１は、アルキル又はフェニルである。
【００７１】
式Ｉｉで表される化合物は、スキーム９に概説されるように化合物ＸＸＩＶから開始して合成することができる。アセチルスルホンアミド形成、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｉが得られる。
【００７２】
化合物ＸＸＶＩＩＩは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＸＸＩＶ及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから生成されるアセチルイミダゾールとスルホンアミド及びナトリウムから生成されるナトリウム塩を、室温にて数時間かけて処理することにより合成することができる。
【００７３】
エステルＸＸＶＩＩＩの生成物Ｉｉへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００７４】
【化１１】
2013523850.tif 000013
Ｒ２２は、水素又はハロゲンであり；Ｒ２３は、フェニルである。
【００７５】
式Ｉｊで表される化合物は、スキーム１０に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＶＩで表される化合物は、スキーム６に概説されるように合成することができる。アミンＸＸＩＸとイソシアニドＸＸＸの反応、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｊが得られる。
【００７６】
アミンＸＸＩＸのウレアＸＸＸＩへの変換は、トリエチルアミンの存在下、テトラヒドロフラン中、室温にて数時間かけて行うことができる。
【００７７】
エステルＸＸＸＩの生成物Ｉｊへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００７８】
【化１２】
2013523850.tif 000014
式Ｉｋで表される化合物は、スキーム１１に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＸＩＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。エステルの加水分解から化合物Ｉｋが得られる。
【００７９】
エステルＸＸＸＩＩの生成物Ｉｋへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００８０】
【化１３】
2013523850.tif 000015
Ｒ２４は、アルキルであり；Ｒ２５及びＲ２６は、アルキルであるか；又はＲ２５及びＲ２６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００８１】
式Ｉｌで表される化合物は、スキーム１２に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム２に概説されるように合成することができる。ウレア形成、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｌが得られる。
【００８２】
ウレアＸＸＸＶは、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下で、アミンＸＸＸＩＩＩとカルボニルクロリドＸＸＸＩＶを、室温にて数時間かけて処理することにより容易に合成することができる。
【００８３】
エステルＸＸＸＶの生成物Ｉｌへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００８４】
【化１４】
2013523850.tif 000016
式Ｉｍで表される化合物は、スキーム１３に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＸＶＩで表される化合物は、スキーム２に概説されるように合成することができる。アミド形成、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｍが得られる。
【００８５】
適切なアミノエステルＸＸＸＶＩＩを使用した、カルボン酸ＸＸＸＶＩの対応するアミドＸＸＸＶＩＩＩへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【００８６】
エステルＸＸＸＶＩＩＩの生成物Ｉｍへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００８７】
【化１５】
2013523850.tif 000017
式Ｉｎで表される化合物は、スキーム１４に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＸＩＸで表される化合物は、スキーム６に概説されるように合成することができる。スルファミド形成、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｎが得られる。
【００８８】
スルファミドＸＬＩは、ジクロロメタン中、ピリジンの存在下で、アミンＸＸＸＩＸとジメチルスルファモイルクロリドＸＬを、室温にて数時間かけて処理することにより容易に合成することができる。
【００８９】
エステルＸＬＩの生成物Ｉｎへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００９０】
【化１６】
2013523850.tif 000018
式Ｉｏ及びＩｐで表される化合物は、スキーム１５に従って調製することができる。この方法において、式ＸＬＩＩで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。エステルの加水分解、その後のUllmannカップリングから化合物Ｉｏ及びＩｐが得られる。
【００９１】
エステルＸＬＩＩの生成物ＸＬＩＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００９２】
Ullmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどのリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【００９３】
【化１７】
2013523850.tif 000019
Ｒ２４は、アルキルである。
【００９４】
式Ｉｑで表される化合物は、スキーム１６に従って調製することができる。この方法において、式ＸＸＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム２に概説されるように合成することができる。ウレア形成、その後のエステルの加水分解から化合物Ｉｑが得られる。
【００９５】
ウレアＸＬＶＩは、水中、酢酸の存在下で、アミンＸＸＸＩＩＩとシアン酸ナトリウムＸＬＶを、３０〜５０℃の温度にて数時間かけて処理することにより容易に合成することができる。
【００９６】
エステルＸＬＶＩの生成物Ｉｑへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【００９７】
【化１８】
2013523850.tif 000020
Ｒ２７及びＲ２８は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルから独立して選択される。
【００９８】
式Ｉｒで表される化合物は、スキーム１６に従って調製することができる。化合物ＸＬＶＩＩのアルキル化、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｒが得られる（経路Ａ）。Ｉｒは、また、Ｌとアミノ酸ＬＩの直接カップリングにより合成することができる。式ＸＬＶＩＩで表される化合物は、スキーム６に概説されるように合成することができる。式Ｌで表される化合物は、スキーム１に概説されるように合成することができる。
【００９９】
式ＸＬＶＩＩのアルキル化は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、トリエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム又はジメチル−ピリジン−４−イル−アミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの適切な不活性溶媒又はその混合物中、室温にて数時間かけて行われる。
【０１００】
Ullmannカップリング反応は、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）などの銅源及び２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールなどのリガンドの存在下、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基の存在下で行うことができる。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの適切な溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる（参照：Ley, S. V. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 42 (2003) 5400）。
【０１０１】
エステルＸＬＩＸの生成物Ｉｒへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【０１０２】
【化１９】
2013523850.tif 000021
Ｒ２７及びＲ２８は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ１９及びＲ２０は、水素、アルキル、アミノアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニル及びピラジニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１９及びＲ２０は同時に水素ではない。
【０１０３】
式Ｉｓで表される化合物は、スキーム１８に従ってアミド形成により調製することができる。この方法において、式Ｉｒで表される化合物は、スキーム１７に概説されるように合成することができる。
【０１０４】
適切なアミンＸＸＶを使用した、カルボン酸Ｉｒの対応するアミドＩｓへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【０１０５】
【化２０】
2013523850.tif 000022
Ｒ１９及びＲ２０は、水素、アルキル、アミノアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニル及びピラジニルから独立して選択されるが、但し、Ｒ１９及びＲ２０は同時に水素ではなく；Ｒ２１は、アルキル又はフェニルである。
【０１０６】
式Ｉｔで表される化合物は、スキーム１９に概説されるように合成することができる。式ＬＩＩで表される化合物は、スキーム１８に従って合成することができる。化合物ＬＩＩのエステルの加水分解、その後のアセチルスルホンアミド形成から生成化合物Ｉｔが得られる。
【０１０７】
エステルＬＩＩの生成物ＬＩＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【０１０８】
カルボン酸ＬＩＩＩのアセチルスルホンアミドＩｔへの変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＬＩＩＩ及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから生成されるアセチルイミダゾールとスルホンアミド及び水素化ナトリウムから生成されるナトリウム塩を、室温にて数時間かけて処理することにより達成することができる。
【０１０９】
【化２１】
2013523850.tif 000023
Ｒ２１は、アルキル又はフェニルであり；Ｒ２９は、水素又はハロゲンである。
【０１１０】
式Ｉｕで表される化合物は、スキーム２０に概説されるように合成することができる。式ＬＩＶで表される化合物は、スキーム１に従って合成することができる。Negishiカップリング、エステルの加水分解、その後のアセチルスルホンアミド形成から生成化合物Ｉｕが得られる。
【０１１１】
Negishiカップリング反応は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジオキサンなどの不活性溶媒中、マイクロ波照射下、７０〜１００℃の温度にて１５〜３０分間かけて行うことができる。
【０１１２】
エステルＬＶＩの生成物ＬＶＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【０１１３】
カルボン酸ＬＶＩＩのアセチルスルホンアミドＩｕへの変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＬＶＩＩ及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから生成されるアセチルイミダゾールとスルホンアミド及び水素化ナトリウムから生成されるナトリウム塩を、室温にて数時間かけて処理することにより達成することができる。
【０１１４】
【化２２】
2013523850.tif 000024
Ｒ８は、ピリジニル、フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ２９は、水素又はハロゲンであり；Ｒ３０及びＲ３１は、独立してアルキルであるか；又はＲ３０及びＲ３１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する。
【０１１５】
式Ｉｖで表される化合物は、スキーム２１に概説されるように合成することができる。式ＬＶＩＩＩで表される化合物は、スキーム１に従って合成することができる。エステルの加水分解、その後のアミド形成から生成化合物Ｉｖが得られる。
【０１１６】
エステルＬＶＩＩＩの生成物ＬＩＸへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【０１１７】
適切なアミンＬＸを使用した、カルボン酸ＬＩＸの対応するアミドＩｖへの変換は、当業者によく知られた方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカップリング試薬の存在下、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下又は非存在下、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの塩基の存在下で行われる。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる（参照：Montalbetti, C. A. G. N. et al., Tetrahedron 61 (2005) 10827）。
【０１１８】
【化２３】
2013523850.tif 000025
Ｒ３２は、アルキル又はフェニルアルキルである。
【０１１９】
式Ｉｗで表される化合物は、スキーム２２に概説されるように合成することができる。式ＬＸＩで表される化合物は、スキーム６に従って合成することができる。テトラゾール形成、その後のエステルの加水分解から生成化合物Ｉｗが得られる。
【０１２０】
リバースアミドＬＸＩのテトラゾールＬＸＩＩへの変換は、アセトニトリル中、リバースアミドとアジ化ナトリウム及びテトラクロロシランを、室温にて数時間かけて処理することにより達成することができる。
【０１２１】
エステルＬＸＩＩの生成物Ｉｗへの加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの水性無機塩基の存在下、メタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどの溶媒又はその混合物中、室温又は還流下にて数時間かけて行うことができる。
【０１２２】
【化２４】
2013523850.tif 000026
Ｒ８は、ピリジニル、フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ２１は、アルキル又はフェニルであり；Ｒ３３は、水素又はハロゲンである。
【０１２３】
式Ｉｘで表される化合物は、スキーム２３に概説されるようにアセチルスルホンアミド形成により合成することができる。式ＬＸＩＩＩで表される化合物は、スキーム２、３、４、５、６、８、１０、１２及び２２に従って合成することができる。
【０１２４】
カルボン酸ＬＸＩＩＩのアセチルスルホンアミドＩｘへの変換は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、カルボン酸ＬＸＩＩＩ及び１，１’−カルボニルジイミダゾールから生成されるアセチルイミダゾールとスルホンアミド及び水素化ナトリウムから生成されるナトリウム塩を、室温にて数時間かけて処理することにより達成することができる。
【０１２５】
本発明は、また、下記の工程の１つを含む、式（Ｉ）で表される化合物を調製するための方法に関する：
ａ）  トリエチルシラン及び酸の存在下での、式（Ａ）：
【化２５】
2013523850.tif 000027
で表される化合物の反応；
ｂ）  塩基の存在下での、式（Ｂ）：
【化２６】
2013523850.tif 000028
で表される化合物の反応；
ｃ）  塩基の存在下での、式（Ｃ）：
【化２７】
2013523850.tif 000029
で表される化合物の反応；
ｄ）  塩基の存在下での、式（Ｄ）：
【化２８】
2013523850.tif 000030
で表される化合物の反応；
ｅ）  塩基の存在下での、式（Ｅ）：
【化２９】
2013523850.tif 000031
で表される化合物の反応；
ｆ）  塩基の存在下での、式（Ｆ）：
【化３０】
2013523850.tif 000032
で表される化合物の反応；
ｇ）  塩基の存在下での、式（Ｇ）：
【化３１】
2013523850.tif 000033
で表される化合物の反応；
ｈ）  塩基の存在下での、式（Ｈ）：
【化３２】
2013523850.tif 000034
で表される化合物の反応；
ｉ）  塩基の存在下での、式（ＩＡ）：
【化３３】
2013523850.tif 000035
で表される化合物の反応；
ｊ）  塩基の存在下での、式（Ｊ）：
【化３４】
2013523850.tif 000036
で表される化合物の反応；
ｋ）  塩基の存在下での、式（Ｋ）：
【化３５】
2013523850.tif 000037
で表される化合物の反応；
ｌ）  銅源、リガンド及び塩基の存在下での、式（Ｌ）：
【化３６】
2013523850.tif 000038
で表される化合物の反応；
ｍ）  塩基の存在下での、式（Ｍ１）又は（Ｍ２）：
【化３７】
2013523850.tif 000039
で表される化合物の反応；
ｎ）  ＮＨＲ１９Ｒ２０、カップリング試薬及び塩基の存在下での、式（Ｎ１）又は（Ｎ２）：
【化３８】
2013523850.tif 000040
で表される化合物の反応；
ｏ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、Ｒ２１ＳＯ２ＮＨ２と式（Ｏ１）又は（Ｏ２）：
【化３９】
2013523850.tif 000041
で表される化合物の反応；
ｐ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、Ｒ２１ＳＯ２ＮＨ２と式（Ｐ）：
【化４０】
2013523850.tif 000042
で表される化合物の反応；
ｑ）  カップリング試薬及び塩基の存在下での、ＮＨＲ３０Ｒ３１と式（Ｑ）：
【化４１】
2013523850.tif 000043
で表される化合物の反応；
ｒ）  塩基の存在下での、式（Ｒ）：
【化４２】
2013523850.tif 000044
で表される化合物の反応；
ｓ）  １，１’−カルボニルジイミダゾール及び塩基の存在下での、ＮＨ２ＳＯ２Ｒ２１と式（Ｓ）：
【化４３】
2013523850.tif 000045
で表される化合物の反応；
ｔ）  塩基の存在下での、式（Ｔ）：
【化４４】
2013523850.tif 000046
で表される化合物の反応；
ｕ）  塩基の存在下での、式（Ｕ１）又は（Ｕ２）：
【化４５】
2013523850.tif 000047
で表される化合物の反応；
ｖ）  塩基の存在下での、式（Ｖ）：
【化４６】
2013523850.tif 000048
で表される化合物の反応；又は
ｗ）  銅源、リガンド及び塩基の存在下での、Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨと式（Ｗ）：
【化４７】
2013523850.tif 000049
で表される化合物の反応
［式中、Ｒ６及びＲ７は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル、シアノ及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ８は、ピリジニル、フェニル又は置換フェニルであり；Ｒ９、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ２２、Ｒ２９及びＲ３３は、水素及びハロゲンから独立して選択され；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル又はアルコキシであり；Ｒ１１及びＲ１２は、アルキルから独立して選択されるか、又はＲ１１及びＲ１２は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミン又はアミドを形成し；Ｒ１４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルアミノ又はアミノカルボニルであり；Ｒ１７は、アルキル、フェニル、ハロゲンで置換されているフェニル又はピリジニルであり；Ｒ１８は、アルキル、フェニル又はハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ１９及びＲ２０は、アルキル、アミノアルキル、フェニル、ハロフェニル、ピリジニル及びピラジニルから独立して選択され；Ｒ２１は、アルキル又はフェニルであり；Ｒ２３は、フェニルであり；Ｒ２４は、アルキルであり；Ｒ２７及びＲ２８は、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルスルホニル及びアルコキシカルボニルから独立して選択され；Ｒ３０及びＲ３１は、アルキルから独立して選択されるか、又はＲ３０及びＲ３１は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成し；Ｒ３２は、アルキル又はフェニルアルキルであり；Ｒ３４及びＲ３５は、水素及びアルキルから独立して選択され；Ｒ３４及びＲ３５は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミンを形成し；そして、Ｒは、メチル又はエチルである］。
【０１２６】
工程（ａ）において、酸は、例えば、トリフルオロ酢酸であってもよい。
【０１２７】
工程（ｂ）〜（ｋ）、（ｍ）、（ｒ）及び（ｔ）〜（ｖ）において、塩基は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから独立して選択することができる。
【０１２８】
工程（ｌ）において、銅源は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）であってもよい。リガンドは、例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールであってもよい。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる。塩基は、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであってもよい。
【０１２９】
工程（ｎ）において、カップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）であってもよい。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる。塩基は、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であってもよい。
【０１３０】
工程（ｏ）、（ｐ）、（ｓ）において、塩基は、例えば、水素化ナトリウムであってもよい。
【０１３１】
工程（ｑ）において、カップリング試薬は、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｏｐ）、ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）又は１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）であってもよい。反応は、ジクロロメタン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温にて数時間かけて行うことができる。塩基は、例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）であってもよい。
【０１３２】
工程（ｗ）において、銅源は、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）又はトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）であってもよい。リガンドは、例えば、２，２’−ビピリジン、プロリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン又はエチレングリコールであってもよい。反応は、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はＮ−メチルピロリジノンなどの溶媒中、１００〜１３０℃の温度にて１０〜１６時間かけて行うことができる。塩基は、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどであってもよい。
【０１３３】
本発明は、また、治療活性物質として使用するための式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【０１３４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物及び治療上不活性な担体を含む医薬組成物に関する。
【０１３５】
ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物の使用は、本発明の目的である。
【０１３６】
本発明は、特に、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病を治療又は予防するための医薬を調製するための、式（Ｉ）で表される化合物の使用に関する。
【０１３７】
例えば、医薬製剤の形態の前記医薬は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与は、また、有効量の上記で定義される化合物と併せて、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射剤の剤形で非経口的に行うことができる。
【０１３８】
上記医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することにより得ることができる。例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性物質の性質によっては、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１３９】
医薬組成物は、さらに、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらは、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
【０１４０】
用量は、投与方法、種、年齢及び／又は個体の健康状態などの様々な要因に応じて変更される。１日投与量は、約５〜４００mg/kg、好ましくは、約１０〜１００mg/kgであり、そして、１回又は数回に分割して投与することができる。
【０１４１】
上記方法に従って製造される式（Ｉ）で表される化合物もまた、本発明の目的である。
【０１４２】
さらに、本発明は、また、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、ＡＭＰＫ調節に関連する疾患の治療又は予防のための方法に関する。
【０１４３】
本発明は、さらに、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、肥満、脂質異常症、高血糖、１型又は２型糖尿病、特に、２型糖尿病の治療又は予防のための方法に関する。
【０１４４】
さらに、本発明は、また、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の治療に有用な医薬を調製するための式（Ｉ）で表される化合物に関し、そして、ＡＭＰＫ調節に関連する癌の処置のための方法を提供する。
【０１４５】
本発明を下記実施例により説明するが、特徴を限定するものではない。特に指示しない限り、全ての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学分野の当業者によく知られる意味を有する。
【実施例】
【０１４６】
材料及び機器
中間体及び最終化合物は、下記の機器の１つを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Biotage SP1システム及びQuad 12/25カートリッジモジュール。ｉｉ）ISCOコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルブランド及び孔径：ｉ）KP-SIL ６０Å、粒径：４０〜６０μM；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）QingDao Haiyang Chemical Co., Ltd製のZCX、径：２００〜３００又は３００〜４００。
【０１４７】
中間体及び最終化合物は、X BridgeTM Perp C18（５μm、OBDTM ３０×１００mm）カラム又はSunFireTM Perp C18（５μm、OBDTM ３０×１００mm）カラムを使用した逆相カラム分取ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４８】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、MicroMass Plateform LC（Waters（商標） alliance 2795-ZQ2000）を使用して得た。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりである（ランニングタイム６分間）：
酸性条件：Ａ：０．１％ギ酸−Ｈ２Ｏ；Ｂ：０．１％ギ酸−アセトニトリル；
塩基性条件：Ａ：０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ−Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル
【０１４９】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般的に、親質量（parent mass）を示すイオンのみを報告し、そして、特に指示しない限り、示される質量イオンは、正の質量イオン−（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【０１５０】
マイクロ波促進反応は、Biotage Initiator Sixty中で行った。
【０１５１】
ＮＭＲスペクトルは、Bruke Avance 400MHzを使用して得た。
【０１５２】
空気反応性試薬が関与する全ての反応は、アルゴン雰囲気下で実施した。特に指示しない限り、試薬は、販売業者から入手したものをさらに精製することなく使用した。
【０１５３】
実施例１
２−［３−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化４８】
2013523850.tif 000050
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１６．６ｇ、１１０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８０mg、２mmol）のトルエン（３００mL）混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２８．４ｇ、９５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２９９．３０、実測値：２９９．０。
【０１５４】
４−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２８．４ｇ、９５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（５．９ｇ、９．５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（９．６mL、１０５mmol）及び水（１．７mL、９５mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７１．４１、実測値：３５３．０。
【０１５５】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、８１mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ、４１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３５５．４１、実測値：３５５．１。
【０１５６】
３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、２８mmol）の９５％エタノール（１５０mL）及び１０％塩酸（２０mL）混合物に、鉄（４．７４ｇ、８５mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８．７ｇ、９５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２５．４３、実測値：３２５．２。
【０１５７】
メタノール（８０mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８．７ｇ、２６．８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７ｇ、８８％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２９７．３７、実測値：２９７．２。
【０１５８】
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．６９mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）及びトリエチルアミン（０．４７mL、３．３８mmol）溶液に、イソシアナトメチル−ベンゼン（０．２５mL、２．０３mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２１５mg、２９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３０．５２、実測値：４３０．１。
【０１５９】
実施例２
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−クロロ−８−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化４９】
2013523850.tif 000051
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．５５ｇ、３０mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（４．９９ｇ、３３mmol）のエタノール（１００mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、５−クロロ−２−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（７．２ｇ、７５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１９．７２、実測値：３１９．０。
【０１６０】
５−クロロ−２−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（７．２ｇ、２３mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．４３ｇ、２．３mmol）の脱水テトラヒドロフラン（５０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（２．２７mL、２５mmol）及び水（０．４２mL、２３mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（７．８ｇ、８６％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９１．８３、実測値：３７３．０。
【０１６１】
６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（７．８ｇ、２０mmol）及びトリエチルシラン（３０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、１３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７５．８３、実測値：３７５．１。
【０１６２】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、２．７mmol）の９５％エタノール（１００mL）及び１０％塩酸（５mL）混合物に、鉄（０．２３ｇ、４mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で４時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、８６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４５．８４、実測値：３４５．１。
【０１６３】
メタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の２−（３−アミノ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８ｇ、２．３mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．７５ｇ、６５％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３１．８２、実測値：３３１．１。
【０１６４】
ピラジン−２−カルボン酸（０．４１２ｇ、３．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．７ｇ、４．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。２−（３−アミノ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（０．７５ｇ、２．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２２８mg、１５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３７．９０、実測値：４３７．１。
【０１６５】
シクロプロパンスルホン酸アミド（１８２mg、１．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（５７mg、１．４３mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−クロロ−３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（６５mg、０．１５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４９mg、０．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌し、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−クロロ−８−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド（４０mg、４９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５４１．０５、実測値：５４０．０。
【０１６６】
実施例３
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５０】
2013523850.tif 000052
ニコチン酸（４２mg、０．３４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２mg、０．４４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２１mg、１５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０２．４７、実測値：４０２．１。
【０１６７】
実施例４
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５１】
2013523850.tif 000053
ピリジン−２−カルボン酸（１．２６ｇ、１０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１４ｇ、１３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．４ｇ、８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．８５ｇ、５７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０２．４７、実測値：４０２．５。
【０１６８】
実施例５
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５２】
2013523850.tif 000054
ピラジン−２−カルボン酸（１．２６ｇ、１０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．１４ｇ、１３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３ｇ、１０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．８２ｇ、４５％）を淡黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０３．４６、実測値：４０３．５。
【０１６９】
実施例６
２−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５３】
2013523850.tif 000055
３−フルオロ−安息香酸（１１９mg、０．８５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９mg、１．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．６８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４０mg、１４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１９．４７、実測値：４１９．１。
【０１７０】
実施例７
２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５４】
2013523850.tif 000056
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、３−ホルミル−安息香酸メチルエステル（１８ｇ、１１０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８０mg、２mmol）のトルエン（３００mL）混合物。反応混合物を４時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、（Ｅ）−３−（（４−（エトキシカルボニル）フェニルイミノ）メチル）安息香酸メチル（２６．９ｇ、８６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  計算値  Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋：３１２．３４、実測値：３１２．０。
【０１７１】
（Ｅ）−３−（（４−（エトキシカルボニル）フェニルイミノ）メチル）安息香酸メチル（１２．４４ｇ、４０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（２．４８ｇ、４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（６０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（３．６６mL、４０mmol）及び水（０．７２mL、４０mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１３ｇ、８４％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８４．３５、実測値：３６６．１。
【０１７２】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１３ｇ、３４mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．１６ｇ、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６８．４５、実測値：３６８．１。
【０１７３】
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（５０mL）中の２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、５．４５mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）の混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、２８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２６．２７、実測値：３２６．０。
【０１７４】
実施例８
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化５５】
2013523850.tif 000057
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３３ｇ、２００mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２５．７mL、２２０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７６０mg、４mmol）のトルエン（６００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３４ｇ、５１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３３．２０、実測値：３３２．０。
【０１７５】
４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２９ｇ、８７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（５．４ｇ、８．７mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（８．８mL、９６mmol）及び水（１．６mL、８７mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  計算値  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋：４０５．３１、実測値：３８８．０。
【０１７６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、７４mmol）及びトリエチルシラン（５０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８９．３１、実測値：３９０．０。
【０１７７】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．７ｇ、１４．７mmol）、モルホリン（１２．８mL、１４７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．６８ｇ、８．８mmol）、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．５８ｇ、１１．８mmol）及び炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．１mmol）のジメチルスルホキシド（３０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、９６％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９５．５２、実測値：３９５．２。
【０１７８】
メタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、１４．２mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（３０mL）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３．６ｇ、６９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６７．４６、実測値：３６７．１。
【０１７９】
メタンスルホンアミド（４．７５ｇ、５０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（１．９８ｇ、４９．５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３．６６ｇ、１０mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３．２４ｇ、２０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（０．９９ｇ、２２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４４．５７、実測値：４４４．１。
【０１８０】
実施例９
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド
【化５６】
2013523850.tif 000058
メタンスルホンアミド（２３７mg、２．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（１００mg、２．４８mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２mg、１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１００mg、１８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７８．５９、実測値：４７８．２。
【０１８１】
実施例１０
プロパン−２−スルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化５７】
2013523850.tif 000059
プロパン−２−スルホン酸アミド（１６８mg、１．３７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（５２mg、１．３mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８９mg、０．５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のプロパン−２−スルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、プロパン−２−スルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２３mg、１８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７２．６２、実測値：４７２．１。
【０１８２】
実施例１１
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド
【化５８】
2013523850.tif 000060
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２ｇ、５．６５mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．７９ｇ、９７％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２７．３７、実測値：３２７．１。
【０１８３】
メタンスルホンアミド（２．６ｇ、２７．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（１．１ｇ、２７．５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．７９ｇ、５．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７８ｇ、１１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２ｇ、９０％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０４．４６、実測値：４０４．１。
【０１８４】
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２ｇ、５mmol）の９５％エタノール（１００mL）及び１０％塩酸（２０mL）混合物に、鉄（０．８４ｇ、１５mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１．５ｇ、８０％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７４．４８、実測値：３７４．１。
【０１８５】
ピラジン−２−カルボン酸（４２mg、０．３４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２mg、０．４４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、Ｎ−［２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１３０mg、０．３４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド（１２mg、７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８０．５６、実測値：４８０．２。
【０１８６】
実施例１２
２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化５９】
2013523850.tif 000061
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７４５mg、２．３mmol）、安息香酸（３３７mg、２．７６mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３１ｇ、３．４５mmol）のジクロロメタン（１０mL）及びトリエチルアミン（０．８mL、５．７５mmol）混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９８４mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２９．５４、実測値：４２９．１。
【０１８７】
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９８４mg、２．３mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４９４mg、４４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．４８、実測値：４０１．２。
【０１８８】
実施例１３
２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６０】
2013523850.tif 000062
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２２０mg、０．７４mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）及びトリエチルアミン（０．２mL、１．４８mmol）溶液に、３−フルオロフェニルイソシアネート（０．１mL、０．８９mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６７mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３４．４９、実測値：４３４．１。
【０１８９】
実施例１４
３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６１】
2013523850.tif 000063
テトラヒドロフラン（４０mL）中の２−（３−メトキシカルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．１６ｇ、１mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０mL）の混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１００mL）で希釈して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．１ｇ、９８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３５４．４２、実測値：３５４．０。
【０１９０】
２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７２０mg、２mmol）、フェニルアミン（２２４mg、２．４mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１４ｇ、３mmol）のジクロロメタン（５mL）及びトリエチルアミン（０．７mL、５mmol）混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、９３％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２９．５４、実測値：４２９．１。
【０１９１】
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、１．８７mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を４５℃で４８時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、４６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．４８、実測値：４０１．１。
【０１９２】
実施例１５
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６２】
2013523850.tif 000064
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、１．６mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．５８ｇ、３．２mmol）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）混合物を２５℃で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６７８mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．５４、実測値：４２５．２。
【０１９３】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の２−［３−（１−メトキシカルボニル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６７８mg、１．６mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３０mg、４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８３．４６、実測値：３８３．１。
【０１９４】
実施例１６
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６３】
2013523850.tif 000065
メタノール（２５mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７ｇ、１８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）の混合物を６０℃で５６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６．４ｇ、８８％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．２５、実測値：３６０．２。
【０１９５】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、１−メチル−イミダゾリジン−２−オン（３００mg、３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４mg、１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８０．４６、実測値：３８０．１。
【０１９６】
実施例１７
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６４】
2013523850.tif 000066
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、イミダゾリジン−２−オン（４３０mg、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２２mg、６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６６．４４、実測値：３６６．１。
【０１９７】
実施例１８
２−［３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６５】
2013523850.tif 000067
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、ピペラジン−２，５−ジオン（５７０mg、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４６mg、１１％）を灰色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９４．４５、実測値：３９４．１。
【０１９８】
実施例１９
２−［３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６６】
2013523850.tif 000068
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、イミダゾリジン−２，４−ジオン（５００mg、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１４５mg、３８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８０．４２、実測値：３８０．０。
【０１９９】
実施例２０
２−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６７】
2013523850.tif 000069
４−フルオロ−安息香酸（１１９mg、０．８５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７９mg、１．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．６８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を加え、混合物を５０℃で３時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４４mg、１５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１９．４７、実測値：４１９．１。
【０２００】
実施例２１
３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６８】
2013523850.tif 000070
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３２４mg、１mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（０．５mL、６mmol）溶液に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０．１２mL、１mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４３７mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３８．５４、実測値：４３８．２。
【０２０１】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４３７mg、１mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を５５℃で３２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９０mg、２２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１０．４９、実測値：４１０．２。
【０２０２】
実施例２２
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化６９】
2013523850.tif 000071
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６４８mg、２mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（１mL、１２mmol）溶液に、ピペリジン−１−カルボニルクロリド（０．２７５mL、２．２mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８７０mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３６．５７、実測値：４３６．２。
【０２０３】
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８７０mg、２mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６５mg、４４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０８．５２、実測値：４０８．２。
【０２０４】
実施例２３
｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸
【化７０】
2013523850.tif 000072
３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２７mmol）、メチルアミノ−酢酸エチルエステル（５１mg、０．３３mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５６mg、０．４１mmol）のジクロロメタン（３mL）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８２mmol）混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２０mg、９５％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６６．６０、実測値：４６６．２。
【０２０５】
メタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸エチルエステル（１２０mg、０．２６mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（８mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸（４５mg、３９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３８．５４、実測値：４３８．５。
【０２０６】
実施例２４
１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸
【化７１】
2013523850.tif 000073
３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２７mmol）、ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５mg、０．３３mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５６mg、０．４１mmol）のジクロロメタン（３mL）及びトリエチルアミン（０．１２mL、０．８２mmol）混合物を調製した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５mg、９６％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３５Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７８．６１、実測値：４７８．２。
【０２０７】
テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２５mg、０．２６mmol）及び２Ｍ水酸化リチウム水溶液（８mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸（６５mg、５４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６４．５８、実測値：４６３．９。
【０２０８】
実施例２５
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化７２】
2013523850.tif 000074
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６４８mg、２mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（０．９７mL、２．２mmol）溶液に、ジメチルスルファモイルクロリド（０．２４mL、２．２mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（８６２mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３２．５６、実測値：４３２．２。
【０２０９】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチル（８６２mg、２mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を調製した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４５mg、５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０４．５０、実測値：４０４．１。
【０２１０】
実施例２６
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７３】
2013523850.tif 000075
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７２０mg、２mmol）、イミダゾリジン−２−オン（８６１mg、１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２９mg、１．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２２４ｇ、１．６mmol）及び炭酸カリウム（８２９mg、６mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。ヨードベンゼン（２．１７mL、２０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２９mg、１．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２２４ｇ、１．６mmol）及び炭酸カリウム（８２９mg、６mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８２mg、９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４２．５３、実測値：４４２．１。
【０２１１】
実施例２７
３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７４】
2013523850.tif 000076
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４４１mg、１．３６mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（１．１mL、１３．６mmol）溶液に、４−メチル−ピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（２９７mg、１．４９mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６１２mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５１．５９、実測値：４５１．２。
【０２１２】
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６１２mg、１．３６mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９０mg、２２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２３．５３、実測値：４２３．２。
【０２１３】
実施例２８
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化７５】
2013523850.tif 000077
Ｎ−［２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（０．３７ｇ、１mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（０．３９mL、３mmol）及び炭酸カリウム（６９０mg、５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）混合物を２５℃で９６時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４７mg、１０％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７４．６０、実測値：４７４．１。
【０２１４】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（４７mg、０．１mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）の混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（４mg、８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６０．５７、実測値：４６０．０。
【０２１５】
実施例２９
２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７６】
2013523850.tif 000078
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（０．４８mL、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８mg、２％）を白色の粉末物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６９．４８、実測値：３６９．１。
【０２１６】
実施例３０
３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７７】
2013523850.tif 000079
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９７０mg、２．５mmol）、メチルアミン塩酸塩（８４４mg、１２．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８５mg、１．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２８０ｇ、２mmol）及び炭酸カリウム（３．４５５ｇ、２５mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−メチルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７６１mg、９０％）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３９．４５、実測値：３３９．２。
【０２１７】
３，３−ジメチル−２−（３−メチルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３３８mg、１mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（０．５mL、６mmol）溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（０．１mL、１．１mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４０９mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１０．５３、実測値：４１０．１。
【０２１８】
メタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４０９mg、１mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）の混合物を６０℃で３６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、２６％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８２．４８、実測値：３８２．１。
【０２１９】
実施例３１
３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７８】
2013523850.tif 000080
３，３−ジメチル−２−（３−メチルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１６９mg、０．５mmol）の酢酸（２mL）及び水（４mL）溶液に、シアン酸ナトリウム（６５mg、１mmol）の水（２mL）溶液を３５℃で滴下した。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１９０mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８２．４８、実測値：３８２．１。
【０２２０】
メタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１９０mg、０．５mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で３６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２８mg、１５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３５４．４２、実測値：３５４．１。
【０２２１】
実施例３２
２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化７９】
2013523850.tif 000081
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９７０mg、２．５mmol）、イソプロピルアミン（１mL、１２．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８５mg、１．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２８０ｇ、２mmol）及び炭酸カリウム（３．４５５ｇ、２５mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９１５mg、９０％）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６７．５１、実測値：３６７．２。
【０２２２】
２−（３−イソプロピルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３１０mg、０．８５mmol）の酢酸（２mL）及び水（２mL）溶液に、シアン酸ナトリウム（１１０mg、１．７mmol）の水（２mL）溶液を４０℃で滴下した。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３４７mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１０．５３、実測値：４１０．１。
【０２２３】
メタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３４７mg、０．８５mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２９mg、８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８２．４８、実測値：３８２．１。
【０２２４】
実施例３３
２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８０】
2013523850.tif 000082
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（０．４８mL、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７mg、２％）を白色の粉末物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６９．４８、実測値：３６９．１。
【０２２５】
実施例３４
２−［３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８１】
2013523850.tif 000083
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１mmol）、４，４−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（５７５mg、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１５mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３mg、０．４％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９５．４７、実測値：３９５．１。
【０２２６】
実施例３５
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８２】
2013523850.tif 000084
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６４８mg、２mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（１mL、１２mmol）溶液に、ピロリジン−１−カルボニルクロリド（０．２４３mL、２．２mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８４２mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２２．５４、実測値：４２２．２。
【０２２７】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８４２mg、２mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、４４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９４．４９、実測値：３９４．２。
【０２２８】
実施例３６
２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８３】
2013523850.tif 000085
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６４８mg、２mmol）のジクロロメタン（５mL）及びピリジン（１mL、１２mmol）溶液に、ジエチルカルバモイルクロリド（０．２８mL、２．２mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８４６mg、１００％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２４．５６、実測値：４２４．２。
【０２２９】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（１５mL）中の２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８４６mg、２mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８０mg、１０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９６．５１、実測値：３９６．２。
【０２３０】
実施例３７
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化８４】
2013523850.tif 000086
４−クロロ−フェニルアミン（６．４ｇ、５０mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（８．３１ｇ、５５mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、（４−クロロ−フェニル）−（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミン（１２ｇ、９２％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２６１．６８、実測値：２６１．０。
【０２３１】
（４−クロロ−フェニル）−（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミン（１２ｇ、４６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（２．８５ｇ、４．６mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（４．６４mL、５１mmol）及び水（０．８３mL、４６mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（１４．３ｇ、９３％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３３．７９、実測値：３１５．０。
【０２３２】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（１４．３ｇ、４３mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０．５ｇ、７７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１７．７９、実測値：３１７．０。
【０２３３】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（１０．５ｇ、３３mmol）の９５％エタノール（１５０mL）及び１０％塩酸（１０mL）混合物に、鉄（３．７２ｇ、６６mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（７．８ｇ、８２％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２８７．８１、実測値：２８７．０。
【０２３４】
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１．５ｇ、５．２５mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．８５ｇ、１５．７mmol）及び炭酸カリウム（３．６２ｇ、２６．２５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）混合物を２５℃で５日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４５０mg、２２％）を褐色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８７．９３、実測値：３８７．１。
【０２３５】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４５０mg、１．１６mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１５mL）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（５０mg、１１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７３．９０、実測値：３７３．１。
【０２３６】
実施例３８
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化８５】
2013523850.tif 000087
４−アミノ−ベンゾニトリル（１１．８ｇ、１００mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（１６．６ｇ、１１０mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−ベンゾニトリル（２１ｇ、８３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ９Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２５２．２５、実測値：２５２．１。
【０２３７】
４−［（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミノ］−ベンゾニトリル（２１ｇ、８４mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（５．２１ｇ、８．４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１５０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（８．４mL、９２mmol）及び水（１．５mL、８４mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（２５ｇ、９２％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２４．３５、実測値：３２４．１。
【０２３８】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（２５ｇ、７７mmol）及びトリエチルシラン（５０mL）混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（４ｇ、１６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３０８．３６、実測値：３０８．１。
【０２３９】
３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（４ｇ、１３mmol）の９５％エタノール（１５０mL）及び１０％塩酸（１０mL）混合物に、鉄（２．１８ｇ、３９．２mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で６時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（０．９ｇ、２５％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２７８．３７、実測値：２７８．１。
【０２４０】
２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニトリル（０．６４ｇ、２．３mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．２５ｇ、６．９mmol）及び炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）混合物を２５℃で５日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５００mg、４３％）を褐色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７８．４９、実測値：３７８．２。
【０２４１】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（５００mg、１．３２mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１５mL）の混合物を調製した。反応混合物を２５℃で３６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（３６mg、７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６４．４６、実測値：３６４．１。
【０２４２】
実施例３９
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【化８６】
2013523850.tif 000088
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３８８mg、１mmol）、２−アミノ−２−メチル−プロピオン酸（５１６mg、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１４mg、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１２ｇ、０．８mmol）及び炭酸カリウム（４１５mg、３mmol）のジメチルスルホキシド（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、１００％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１１．５２、実測値：４１１．１。
【０２４３】
ジクロロメタン（５mL）中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４１０mg、１mmol）、メチルアミン塩酸塩（２０３mg、３mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５７０mg、１．５mmol）、及びトリエチルアミン（０．５mL、３mmol）を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、９４％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２４．５６、実測値：４２４．１。
【０２４４】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ、０．９５mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１３０mg、３４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ23Ｈ29Ｎ3Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９６．５１、実測値：３９６．２。
【０２４５】
メタンスルホンアミド（８５mg、０．８９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（３６mg、０．８９mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１mg、０．２５３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（１５mg、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７３．６１、実測値：４７３．１。
【０２４６】
実施例４０
２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８７】
2013523850.tif 000089
ジクロロメタン（５mL）中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８２０mg、２mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（４９０mg、６mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４０mg、３mmol）、及びトリエチルアミン（１．７mL、１２mmol）を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、９１％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３８．５９、実測値：４３８．２。
【０２４７】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ、１．８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４５mg、６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１０．５３、実測値：４１０．１。
【０２４８】
実施例４１
２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８８】
2013523850.tif 000090
ジクロロメタン（１０mL）中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８２０mg、２mmol）、モルホリン（０．５３mL、６mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４０mg、３mmol）、及びトリエチルアミン（１．７mL、１２mmol）を２５℃で３６時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８７ｇ、９１％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８０．６２、実測値：４８０．１。
【０２４９】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８７ｇ、１．８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５mg、４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５２．５７、実測値：４５２．１。
【０２５０】
実施例４２
２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化８９】
2013523850.tif 000091
ジクロロメタン（１０mL）中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８２０mg、２mmol）、１−メチル−ピペラジン（０．６７mL、６mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４０mg、３mmol）及びトリエチルアミン（１．７mL、１２mmol）を２５℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８９５ｇ、９１％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９３．６７、実測値：４９３．２。
【０２５１】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８９５ｇ、１．８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（５mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４mg、０．４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３６Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６５．６１、実測値：４６５．２。
【０２５２】
実施例４３
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド
【化９０】
2013523850.tif 000092
ジクロロメタン（１０mL）中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８２０mg、２mmol）、イソプロピルアミン（０．５mL、６mmol）及びｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４０mg、３mmol）、及びトリエチルアミン（０．８４mL、６mmol）を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、９４％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５２．６１、実測値：４５２．２。
【０２５３】
メタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、１．８８mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２６０mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２４．５６、実測値：４２４．１。
【０２５４】
メタンスルホンアミド（１５８mg、１．６６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（６６mg、１．６６mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（１−イソプロピルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２３６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７mg、０．４７３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド（２５mg、２１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０１．６７、実測値：５０１．１。
【０２５５】
実施例４４
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化９１】
2013523850.tif 000093
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．３９mmol）、１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸（７００mg、６．９５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５９mg、０．８５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１５５ｇ、１．１１mmol）及び炭酸カリウム（５７７mg、４．１７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４１０mg、７７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８１．４５、実測値：３８１．２。
【０２５６】
実施例４５
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化９２】
2013523850.tif 000094
４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２．６mL、２１mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（３．４４ｇ、２３mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を３時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、（３−ニトロ−ベンジリデン）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５．８８ｇ、９５％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２９５．２４、実測値：２９５．１。
【０２５７】
（３−ニトロ−ベンジリデン）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン（５．８８ｇ、２０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．２４ｇ、２mmol）の脱水テトラヒドロフラン（５０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（２mL、２２mmol）及び水（０．３６mL、２０mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（７．１ｇ、９６％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６７．３４、実測値：３４９．０。
【０２５８】
３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（７．１ｇ、１９mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．４ｇ、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３５１．３４、実測値：３５１．１。
【０２５９】
３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２．４ｇ、６．８mmol）の９５％エタノール（１００mL）及び１０％塩酸（５mL）混合物に、鉄（１．２ｇ、２０mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で３時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１．８ｇ、８６％）を褐色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２１．３６、実測値：３２１．１。
【０２６０】
３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１．５ｇ、４．７mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（２．５５ｇ、１４．１mmol）及び炭酸カリウム（３．２４ｇ、２３．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２mL）混合物を２５℃で５日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４００mg、２０％）を褐色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２１．４８、実測値：４２１．１。
【０２６１】
テトラヒドロフラン（３０mL）中の２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（４００mg、０．９５mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１５mL）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（３mg、０．７％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０７．４５、実測値：４０７．２。
【０２６２】
実施例４６
２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化９３】
2013523850.tif 000095
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（８．０６ｇ、４９mmol）、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０ｇ、５４mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（１９０mg、１mmol）のトルエン（３００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（１６．３ｇ、１００％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３４．１９、実測値：３３４．１。
【０２６３】
４−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（１６．３ｇ、４９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（３．１ｇ、４９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（４．９８mL、５５mmol）及び水（０．８９mL、４９mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１６ｇ、８０％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０６．２９、実測値：４０５．１。
【０２６４】
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１６ｇ、３９．５mmol）及びトリエチルシラン（４０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．４ｇ、２８％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９０．３０、実測値：３９０．９。
【０２６５】
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７７８mg、２mmol）、４−tert−ブチルフェニルボロン酸（３５８mg、２mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３２mg、０．２mmol）のジオキサン（１０mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２mL）を加えた。得られた混合物に１１０℃で１時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８８０mg、９９％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４３．６１、実測値：４４３．２。
【０２６６】
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８８０mg、１．９９mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１０mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールで再結晶して、２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８００mg、９７％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３０Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．５５、実測値：４１５．１。
【０２６７】
実施例４７
２−［３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
【化９４】
2013523850.tif 000096
シクロプロパンスルホン酸アミド（１０８mg、０．８９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（３６mg、０．８９mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１mg、０．２５３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（５mg、７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９９．６５、実測値：４９９．１。
【０２６８】
実施例４８
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸
【化９５】
2013523850.tif 000097
４−メタンスルホニル−フェニルアミン（５．６ｇ、３３mmol）及び３−ニトロ−ベンズアルデヒド（５．４５ｇ、３６mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を１６時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、（４−メタンスルホニル−フェニル）−（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミン（１０ｇ、９９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３０５．３３、実測値：３０５．１。
【０２６９】
（４−メタンスルホニル−フェニル）−（３−ニトロ−ベンジリデン）−アミン（１０ｇ、３３mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（２．０５ｇ、３．３mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（３．３mL、３６．３mmol）及び水（０．６mL、３３mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（１０ｇ、９２％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７７．４３、実測値：３７６．８。
【０２７０】
６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−オール（１０ｇ、２７mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６．５ｇ、１６％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．４４、実測値：３６０．８。
【０２７１】
６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−２−（３−ニトロ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（６．５ｇ、１８mmol）の９５％エタノール（１００mL）及び１０％塩酸（１０mL）混合物に、鉄（３．０４ｇ、５４mmol）を加えた。反応混合物を９５℃で５時間撹拌した。次に、不溶性固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、３０％水酸化ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（３．７ｇ、２５％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３１．４５、実測値：３３１．１。
【０２７２】
３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミン（１ｇ、３mmol）、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１．６５ｇ、９mmol）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）混合物を２５℃で１０日間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、７％）を褐色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３１．５７、実測値：４３１．１。
【０２７３】
テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０mL）の混合物を２５℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸（１９mg、７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１７．５４、実測値：４１７．０。
【０２７４】
実施例４９
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化９６】
2013523850.tif 000098
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６５ｇ、１０mmol）及び３−ブロモ−５−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０mmol）のエタノール（２０mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．２５ｇ、６４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３５０．２、実測値：３５０．２、３５２．２。
【０２７５】
４−｛［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．２５ｇ、６．４３mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．４０ｇ、０．６４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．５９mL、６．４３mmol）及び水（０．１２mL、６．４３mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３３ｇ、８６％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４２２．３、実測値：４０４．３、４０６．３。
【０２７６】
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．３ｇ、７．９mmol）及びトリエチルシラン（５mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、１６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４０６．３、実測値：４０６．２、４０８．２。
【０２７７】
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、４−tert−ブチルベンゼンボロン酸（０．３６ｇ、２．０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７０．２mg、０．１mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５mL、３．０mmol）のジオキサン（５mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、３７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６０．６、実測値：４６０．３。
【０２７８】
エタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）中の２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．３７mmol）、３０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．１３ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３２．６、実測値：４３２．３。
【０２７９】
２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３０mg、０．０７mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２０mg、０．１０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．２mg、０．１０mmol）、メタンスルホンアミド（２０mg、０．２１mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１１mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０９．６６、実測値：５０９．２。
【０２８０】
実施例５０
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化９７】
2013523850.tif 000099
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６mmol）及び水酸化カリウム（０．３４、６．０mmol）のＤＭＳＯ（５mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７１．４７、実測値：３７１．３。
【０２８１】
２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．３mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ、３．０mmol）、水（２mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５mg、３０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４３．２、実測値：３４３．１。
【０２８２】
２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１０mg、０．０３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．４mg、０．０４４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５．４mg、０．０４４mmol）、メタンスルホンアミド（８．３mg、０．０９mmol）のジクロロメタン（３mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（５mg、４２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２０．５、実測値：４２０．１。
【０２８３】
実施例５１
２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化９８】
2013523850.tif 000100
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、４−シアノベンゼンボロン酸（０．２９ｇ、２．０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７０．２mg、０．１mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．５mL、３．０mmol）のジオキサン（４mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２９．５、実測値：４２９．３。
【０２８４】
２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１５ｇ、０．３５mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１５ｇ、３．５mmol）、水（１mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．５、実測値：４０１．３。
【０２８５】
実施例５２
シクロプロパンスルホン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化９９】
2013523850.tif 000101
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０mmol）及び３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（２．８４ｇ、２０mmol）のエタノール（５０mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（４．２７ｇ、７４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２９０．３、実測値：２９０．２。
【０２８６】
４−｛［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（４．２７ｇ、１４．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．９２ｇ、１．４８mmol）の脱水テトラヒドロフラン（５０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１．３４mL、１４．８mmol）及び水（０．２７mL、１４．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．３４ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３  Ｍ＋  計算値：３６１．４、実測値：３４４．２。
【０２８７】
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．３４ｇ、１４．８mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、４１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４６．４、実測値：３４６．１。
【０２８８】
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．１mmol）、水酸化リチウム水和物（２．５７ｇ、６１mmol）、水（５mL）のメタノール（１０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．８４ｇ、４４％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１８．３、実測値：３１８．２。
【０２８９】
シクロプロパンスルホン酸アミド（６５０mg、５．３６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（２１０mg、５．３６mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２１０mg、０．６７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２２０mg、１．３４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（４０mg、１５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２１．５、実測値：４２１．２。
【０２９０】
実施例５３
２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１００】
2013523850.tif 000102
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６５ｇ、１０mmol）及び５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０mmol）のエタノール（２０mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．７６ｇ、７９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３５０．２、実測値：３５０．１、３５２．１。
【０２９１】
４−｛［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．７６ｇ、７．９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．４９ｇ、０．７９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．７２mL、７．９mmol）及び水（０．１４mL、７．９mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．３３ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４２２．３、実測値：４０４．２、４０６．２。
【０２９２】
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．３３ｇ、７．９mmol）及びトリエチルシラン（５mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４０６．３、実測値：４０６．３、４０８．２。
【０２９３】
２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７６ｇ、１．８７mmol）、モルホリン（１．６３ｇ、１８．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１ｇ、１．１mmol）、Ｌ−プロリン（０．１１ｇ、０．９４mmol）及び炭酸カリウム（０．７８、５．６１mmol）のＤＭＳＯ（３mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１２ｇ、１６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１３．５、実測値：４１３．４。
【０２９４】
２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１２ｇ、０．２９mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１２ｇ、０．２９mmol）、水（２mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４０mg、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．５、実測値：３８５．３。
【０２９５】
実施例５４
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１０１】
2013523850.tif 000103
シクロプロパンスルホン酸アミド（７８．７mg、０．６５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（２６mg、０．６５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４２mg、０．２６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１９mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６、実測値：４８８．４。
【０２９６】
実施例５５
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１０２】
2013523850.tif 000104
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（８．３ｇ、５０．３mmol）及び３−ブロモ−５−クロロ−ベンズアルデヒド（１１．０ｇ、５０．３mmol）のエタノール（１００mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（６．４ｇ、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３６６．６、実測値：３６６．６。
【０２９７】
４−｛［１−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（６．４ｇ、１７．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．０８ｇ、１．７５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（５０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１．５９mL、１７．５mmol）及び水（０．３２mL、１７．５mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７．６７ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４３８．８、実測値：４３８．８、４４０．８。
【０２９８】
２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（７．６７ｇ、１７．５mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．１２ｇ、４２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＣｌＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４２２．８、実測値：４２２．０、４２４．０。
【０２９９】
２−（３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５６ｇ、３．７mmol）、モルホリン（１．６０ｇ、１８．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４２ｇ、２．２mmol）、Ｌ−プロリン（０．２５ｇ、２．２mmol）及び水酸化カリウム（０．１２、２．２mmol）のＤＭＳＯ（２０mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ、４４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３０．０、実測値：４２９．３。
【０３００】
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７ｇ、１．６３mmol）、水酸化リチウム水和物（０．６９ｇ、１６．３mmol）、水（５mL）のエタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、３１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３  Ｍ＋  計算値：４００．９、実測値：４０１．２。
【０３０１】
実施例５６
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１０３】
2013523850.tif 000105
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２mg、０．３８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４６mg、０．３８mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（９１mg、０．７５mmol）のジクロロメタン（３mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（３７．８mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０４．１、実測値：５０４．２。
【０３０２】
実施例５７
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１０４】
2013523850.tif 000106
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７２mg、０．３８mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４６mg、０．３８mmol）、メタンスルホンアミド（４７．５mg、０．５０mmol）のジクロロメタン（４mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３５．８mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７９．１、実測値：４７８．２。
【０３０３】
実施例５８
シクロプロパンスルホン酸［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１０５】
2013523850.tif 000107
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６５ｇ、１０mmol）及び３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．０３ｇ、１０mmol）のエタノール（１００mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（１．６ｇ、４６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１３ＢｒＣＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３５０．２、実測値：３５０．２、３５２．２。
【０３０４】
４−｛［１−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（１．６ｇ、４．５７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．２８ｇ、０．４５７mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．４２mL、４．５７mmol）及び水（８２mg、４．５７mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．９３ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４２２．３、実測値：４０４．２。
【０３０５】
２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．９３ｇ、４．５７mmol）及びトリエチルシラン（５mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、３４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４０６．３、実測値：４０６．２、４０８．２。
【０３０６】
２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．６３ｇ、１．５５mmol）、モルホリン（１．３５ｇ、１５．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８ｇ、０．９３mmol）、Ｌ−プロリン（８９mg、０．７８mmol）及び炭酸カリウム（０．６４、４．６５mmol）のＤＭＳＯ（３mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ、１７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１３．５、実測値：４１３．４。
【０３０７】
２−（４−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１１ｇ、０．２７mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１１ｇ、２．７mmol）、水（２mL）のテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０mg、５７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．５、実測値：３８５．３。
【０３０８】
シクロプロパンスルホン酸アミド（１９０mg、１．５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（６２mg、１．５５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．３１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００mg、０．６２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（３８mg、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６、実測値：４８８．５。
【０３０９】
実施例５９
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１０６】
2013523850.tif 000108
メタンスルホンアミド（１５０mg、１．５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（６２mg、１．５５mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．３１mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１００mg、０．６２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３６mg、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６２．６、実測値：４６２．４。
【０３１０】
実施例６０
シクロプロパンスルホン酸［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１０７】
2013523850.tif 000109
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１．６５ｇ、１０mmol）及び５−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、１０mmol）のエタノール（１０mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．０ｇ、７０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２８５．３、実測値：２８６．３。
【０３１１】
４−｛［１−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（３．０１ｇ、１０．６mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．６６ｇ、１．０６mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．９６mL、１０．６mmol）及び水（１９０mg、１０．６mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．７８ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ３  Ｍ＋  計算値：３５７．４、実測値：３４０．３。
【０３１２】
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．７８ｇ、１０．６mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ、１９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４２．４、実測値：３４２．３。
【０３１３】
２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．７０ｇ、２．０５mmol）、水酸化リチウム水和物（０．８６ｇ、２０．５mmol）、水（３mL）のテトラヒドロフラン（３０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２６０mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２０ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１４．４、実測値：３１４．３。
【０３１４】
シクロプロパンスルホン酸アミド（２５０mg、２．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（８４mg、２．１mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１３０mg、０．４２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３０mg、０．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、上記のシクロプロパンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（４０mg、２３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１７．５、実測値：４１７．３。
【０３１５】
実施例６１
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１０８】
2013523850.tif 000110
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、ピロリジン（０．２１ｇ、３．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．６mmol）及び水酸化カリウム（３３．６mg、０．６mmol）のＤＭＳＯ（２mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、４５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９７．５、実測値：３９７．３。
【０３１６】
２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．４５mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１９ｇ、４．５mmol）、水（１mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、６０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６９．５、実測値：３６９．２。
【０３１７】
２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１４mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９mg、０．２０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２０mmol）、メタンスルホンアミド（４０mg、０．４２mmol）のジクロロメタン（３mL）混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２２mg、３５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４６．６、実測値：４４６．２。
【０３１８】
実施例６２
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１０９】
2013523850.tif 000111
２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１４mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９mg、０．２０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．４mg、０．２０mmol）、シクロプロパンスルホン酸アミド（５１mg、０．４２mmol）のジクロロメタン（３mL）混合物を６０℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１３mg、２０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７２．６、実測値：４７２．２。
【０３１９】
実施例６３
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１１０】
2013523850.tif 000112
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（８．３ｇ、５０．３mmol）及び３−ブロモ−５−メチル−ベンズアルデヒド（１１．０ｇ、５０．３mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（７．３ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３４６．２、実測値：３４６．１。
【０３２０】
４−｛［１−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２．５ｇ、７．３mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．４５ｇ、０．７３mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１５mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．５３ｇ、７．３mmol）及び水（０．１３mL、７．３mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．１ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４１８．３、実測値：４００．１。
【０３２１】
２−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６．１ｇ、１４．６mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．１２ｇ、４２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４０２．３、実測値：４０２．１、４０４．１。
【０３２２】
２−（３−ブロモ−５−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．５mmol）、モルホリン（２．２ｇ、２５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．２８ｇ、２．０mmol）及び炭酸カリウム（１．０４ｇ、７．５mmol）のＤＭＳＯ（６mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、５１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．６、実測値：４０９．２。
【０３２３】
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、１．３mmol）、水酸化リチウム水和物（０．５４ｇ、１３mmol）、水（１mL）のメタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、３１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８１．５、実測値：３８１．２。
【０３２４】
実施例６４
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１１１】
2013523850.tif 000113
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．３９mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７２mg、０．５９mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（１４０mg、１．１７mmol）のジクロロメタン（５mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（４５mg、２５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８４．６、実測値：４８４．２。
【０３２５】
実施例６５
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１１２】
2013523850.tif 000114
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．３９mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１０mg、０．５９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７２mg、０．５９mmol）、メタンスルホンアミド（１１０mg、１．１７mmol）のジクロロメタン（５mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（７１mg、４０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５８．６、実測値：４５８．２。
【０３２６】
実施例６６
２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１１３】
2013523850.tif 000115
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（６．１ｇ、３６．９mmol）及び３−ブロモ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、３６．９mmol）のエタノール（１００mL）混合物を調製した。反応混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（４．５ｇ、３４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＮＯ３  Ｍ＋  計算値：３６２．２、実測値：３６２．１。
【０３２７】
４−｛［１−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（４．５ｇ、１２．４mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．７７ｇ、１．２４mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．８９ｇ、１２．４mmol）及び水（０．２２mL、１２．４mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ４  Ｍ＋  計算値：４３４．３、実測値：４１８．１。
【０３２８】
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ、１２．４mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、５２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４１８．３、実測値：４１８．１、４２０．１。
【０３２９】
２−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８５ｇ、２．０mmol）、モルホリン（１．７７ｇ、２０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３ｇ、１．２mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．２２ｇ、１．６mmol）及び炭酸カリウム（０．８３ｇ、６．０mmol）のＤＭＳＯ（５mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．５、実測値：４２５．３。
【０３３０】
３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．７１mmol）、水酸化リチウム水和物（０．３０ｇ、７．１mmol）、水（１mL）のメタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、３１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９７．５、実測値：３９７．３。
【０３３１】
実施例６７
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１１４】
2013523850.tif 000116
３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．３mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７mg、０．４５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５５mg、０．４５mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（１０９mg、０．９mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（５２mg、３５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５００．６、実測値：５００．２。
【０３３２】
実施例６８
Ｎ−［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１１５】
2013523850.tif 000117
３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．３mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７mg、０．４５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５５mg、０．４５mmol）、メタンスルホンアミド（８６mg、０．９mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（５７mg、４０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７４．６、実測値：４７４．０。
【０３３３】
実施例６９
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１１６】
2013523850.tif 000118
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２５mmol）、シアン化ナトリウム（２４．５mg、０．５mmol）、臭化ニッケル（ＩＩ）（５４．６mg、０．２５mmol）のＮＭＰ（０．５mL）混合物を、マイクロ波により２００℃にて１０分間撹拌した。固体を除去した後、残渣をWaters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３９mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９２．５、実測値：３９２．２。
【０３３４】
２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０mg、０．１５mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４４mg、０．２３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２８mg、０．２３mmol）、メタンスルホンアミド（４３mg、０．４５mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（２１mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６９．６、実測値：４６９．２。
【０３３５】
実施例７０
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１１７】
2013523850.tif 000119
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、０．５Ｍシクロヘキシル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．０mL、１．５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（４１mg、０．０５mmol）及びＤＭＦ（０．５mL）のジオキサン（３mL）混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（２０mL）で処理して、エーテル（１００mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ、５１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３２ＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４１０．６、実測値：４１０．１。
【０３３６】
２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２１ｇ、０．５１mmol）、水酸化リチウム水和物（０．２２ｇ、５．１mmol）、水（１mL）のメタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、６２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８２．５、実測値：３８２．２。
【０３３７】
２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０mg、０．１６mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５mg、０．２４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２９mg、０．２４mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（５８mg、０．４８mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（１６mg、２０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８５．６、実測値：４８５．３。
【０３３８】
実施例７１
２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１１８】
2013523850.tif 000120
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、ピペラジン（０．２６ｇ、３．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０mg、０．６mmol）、Ｌ−プロリン（６９mg、０．６mmol）及び水酸化カリウム（３３．６mg、０．６mmol）のＤＭＳＯ（２mL）混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（２０mL）で処理して、エーテル（１００mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、４３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１２．５、実測値：４１２．３。
【０３３９】
２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．４３mmol）、水酸化リチウム水和物（０．１８ｇ、４．３mmol）、水（２mL）のメタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４９mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８４．５、実測値：３８４．１。
【０３４０】
実施例７２
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１１９】
2013523850.tif 000121
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（４．５ｇ、２７mmol）及び４−ブロモ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７mmol）のエタノール（１５０mL）混合物を調製した。反応混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（４−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（６．３ｇ、７０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３３２．２、実測値：３３２．２、３３４．２。
【０３４１】
４−｛［１−（４−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（９．８ｇ、２９．５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．８３ｇ、２．９５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（２．１ｇ、２９．５mmol）及び水（０．５３mL、２９．５mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１１．９ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４０４．３、実測値：４０４．１、４０６．１。
【０３４２】
２−（４−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１１．９ｇ、２９．５mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６．９ｇ、６０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３８８．３、実測値：３８８．１、３９０．１。
【０３４３】
２−（４−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．６mmol）、モルホリン（２．２４ｇ、２５．８mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２９ｇ、１．５５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．２９ｇ、２．０６mmol）及び炭酸カリウム（１．０７、７．７４mmol）のＤＭＳＯ（１０mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９５．５、実測値：３９５．２。
【０３４４】
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．５１mmol）、水酸化リチウム水和物（０．２１ｇ、５．１mmol）、水（１mL）のメタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６７．５、実測値：３６７．１。
【０３４５】
実施例７３
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１２０】
2013523850.tif 000122
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７０mg、０．１９mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５mg、０．２９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３５mg、０．２９mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（６９mg、０．５７mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２４mg、２７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７０．６、実測値：４７０．３。
【０３４６】
実施例７４
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１２１】
2013523850.tif 000123
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７０mg、０．１９mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５５mg、０．２９mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３５mg、０．２９mmol）、メタンスルホンアミド（５４mg、０．５７mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３４mg、４０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４４．６、実測値：４４４．２。
【０３４７】
実施例７５
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１２２】
2013523850.tif 000124
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、１−イソプロピルピペラジン（０．６４ｇ、５．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２０mg、０．６mmol）、Ｌ−プロリン（６９mg、０．６mmol）及び水酸化カリウム（３３．６mg、０．６mmol）のＤＭＳＯ（２mL）混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（２０mL）で処理して、エーテル（１００mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２７ｇ、６０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５４．６、実測値：４５４．３。
【０３４８】
２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２７ｇ、０．６０mmol）、水酸化リチウム水和物（０．２５ｇ、６．０mmol）、水（２mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８９mg、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２６．６、実測値：４２６．３。
【０３４９】
メタンスルホン酸アミド（２６６mg、２．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液に、水素化ナトリウム（１１２mg、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．２８mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９１．５mg、０．５６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液を７０℃で１時間撹拌した。上記のメタンスルホン酸アミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド（２０mg、１４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０３．７、実測値：５０３．３。
【０３５０】
実施例７６
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１２３】
2013523850.tif 000125
２−（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ、１．０mmol）、ピロリジン−２−オン（０．２４ｇ、３．０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１１０mg、０．６mmol）、Ｌ−プロリン（６９mg、０．６mmol）及び水酸化カリウム（３３．６mg、０．６mmol）のＤＭＳＯ（２mL）混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム（２０mL）で処理して、エーテル（１００mL）で抽出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、６１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１１．５、実測値：４１１．３。
【０３５１】
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２５ｇ、０．６１mmol）、水酸化リチウム水和物（０．２６ｇ、６．１mmol）、水（２mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７７mg、３３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８３．４、実測値：３８３．２。
【０３５２】
実施例７７
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１２４】
2013523850.tif 000126
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１３０mg、０．３４mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９８mg、０．５１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（６２mg、０．５１mmol）、メタンスルホンアミド（９７mg、１．０２mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を６５℃で１２時間加熱した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（４５mg、２９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６０．５、実測値：４６０．２。
【０３５３】
実施例７８
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル
【化１２５】
2013523850.tif 000127
エタノール（２００mL）中、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（１１．７ｇ、６３mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１１．７ｇ、６３mmol）。反応混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、２−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．３ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３５３．６、実測値：３５３．６。
【０３５４】
２−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５．３ｇ、１５mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（０．９３ｇ、１．５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１．０８ｇ、１５mmol）及び水（０．２７mL、１５mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６．４ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４２４．７、実測値：４０８．０。
【０３５５】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６．４ｇ、１５mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２．５１ｇ、４１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２  Ｍ＋  計算値：４０８．７、実測値：４０８．８。
【０３５６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．９４mmol）、２−アミノイソ酪酸（１．２０ｇ、１２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．３４ｇ、１．７６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．３３ｇ、２．３５mmol）及び炭酸カリウム（１．２２、８．８２mmol）のＤＭＳＯ（１０mL）混合物を１２０℃で４時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（３００mg、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３１．９、実測値：４３１．１。
【０３５７】
実施例７９
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１２６】
2013523850.tif 000128
テトラヒドロフラン中の２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（７３mg、０．１７mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６５mg、０．３４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４１．５mg、０．３４mmol）、メタンアミン（０．２６mL、０．５２mmol）及びジクロロメタン（１０mL）中のトリエチルアミン（３４mg、０．３４mmol）の混合物を４８時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（７５mg、１００％）を得て、これを精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４４．９８、実測値：４４４．１。
【０３５８】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（７５mg、０．１７mmol）、水酸化リチウム水和物（７１mg、１．７mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２４mg、３３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３０．９５、実測値：４３０．１。
【０３５９】
実施例８０
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１２７】
2013523850.tif 000129
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１００mg、０．２３mmol）、水酸化リチウム水和物（９８mg、２．３mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（２４mg、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１７．９１、実測値：４１７．０。
【０３６０】
実施例８１
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１２８】
2013523850.tif 000130
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４１０mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及びＮ−アセチルピペラジン（１９２mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．２５ｇ、５４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ３  Ｍ＋  計算値：４５５．９９、実測値：４５６．１。
【０３６１】
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２４７mg、０．５４mmol）、水酸化リチウム水和物（２３０mg、５．４mmol）、水（１．０mL）のメタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（６２mg、２６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３  Ｍ＋  計算値：４４１．９６、実測値：４４２．０。
【０３６２】
実施例８２
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１２９】
2013523850.tif 000131
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４１０mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び１−（ortho−トリル）ピペラジン塩酸塩（３２０mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３６ｇ、７３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：５０５．０８、実測値：５０４．２。
【０３６３】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．３６ｇ、０．７３mmol）、水酸化リチウム水和物（３１０mg、７．３mmol）、水（２．０mL）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、４２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：４９０．０５、実測値：４９０．１。
【０３６４】
実施例８３
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１３０】
2013523850.tif 000132
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１８．５ｇ、１００mmol）のエタノール（１００mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（２０ｇ、６０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３３２．２、実測値：３３２．０、３３４．０。
【０３６５】
４−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（６．７ｇ、２０．１mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．２５ｇ、２．０１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１５mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１．４５ｇ、２０．１mmol）及び水（０．３６mL、２０．１mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８．１２ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４０４．３、実測値：４０４．０、４０６．０。
【０３６６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８．１２ｇ、２０．１mmol）及びトリエチルシラン（１０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．９ｇ、３７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３８８．３、実測値：３８８．０、３９０．０。
【０３６７】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．５０ｇ、１．２９mmol）、４−tert−ブチルベンゼンボロン酸（０．４６ｇ、２．５８mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９１mg、０．１３mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３mL、２．６mmol）のジオキサン（５mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、４９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４２．６、実測値：４４２．２。
【０３６８】
メタノール（７mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）中の２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２８ｇ、０．６３mmol）、水（０．５mL）中の水酸化リチウム水和物（０．２７ｇ、６．３mmol）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．１８ｇ、７０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３１ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１４．６、実測値：４１４．１。
【０３６９】
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９０mg、０．２２mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３mg、０．３３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４０mg、０．３３mmol）、メタンスルホンアミド（６３mg、０．６６mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３０mg、２８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９１．６７、実測値：４９１．２。
【０３７０】
実施例８４
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１３１】
2013523850.tif 000133
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．４３ｇ、１．１mmol）、４−イソプロポキシベンゼンボロン酸（０．４０ｇ、２．２mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７７mg、０．１１mmol）及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１．６mL、３．２mmol）のジオキサン（１０mL）混合物を１２０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチル（５０mL）で処理し、水（２０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、６２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４４．６、実測値：４４４．１。
【０３７１】
メタノール（２mL）及びテトラヒドロフラン（１５mL）中の２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３０ｇ、０．６８mmol）、水（１．０mL）中の水酸化リチウム水和物（０．２８ｇ、６．８mmol）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（０．１８ｇ、６５％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１６．５、実測値：４１６．１。
【０３７２】
実施例８５
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１３２】
2013523850.tif 000134
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９０mg、０．２２mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３mg、０．３３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４０mg、０．３３mmol）、メタンスルホンアミド（６３mg、０．６６mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３０mg、２８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９３．６４、実測値：４９３．５。
【０３７３】
実施例８６
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１３３】
2013523850.tif 000135
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９０mg、０．２２mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６３mg、０．３３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４０mg、０．３３mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（８０mg、０．６６mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２５mg、２２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５１９．６８、実測値：５１９．４。
【０３７４】
実施例８７
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１３４】
2013523850.tif 000136
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３８８mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（３５０mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：５０４．０８、実測値：５０４．２。
【０３７５】
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．４０mmol）、水酸化リチウム水和物（１６７mg、４．０mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、５３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：４７６．０２、実測値：４７６．３。
【０３７６】
実施例８８
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１３５】
2013523850.tif 000137
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６０．５mg、０．３２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３９mg、０．３２mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド（３０mg、２６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ  Ｍ＋  計算値：５５３．１３、実測値：５５３．２。
【０３７７】
実施例８９
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１３６】
2013523850.tif 000138
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３８８mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（２８５mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３２Ｈ３９Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９８．７、実測値：４９８．９。
【０３７８】
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．２０ｇ、０．４０mmol）、水酸化リチウム水和物（１６７mg、４．０mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７０．６、実測値：４７０．４。
【０３７９】
実施例９０
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１３７】
2013523850.tif 000139
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１mg、０．３２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３９mg、０．３２mmol）、メタンスルホンアミド（６０mg、０．６３mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド（３４mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３８Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５４７．７、実測値：５４７．２。
【０３８０】
実施例９１
シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド
【化１３８】
2013523850.tif 000140
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２１mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１mg、０．３２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３９mg、０．３２mmol）、シクロプロパンスルホンアミド（７６mg、０．６３mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド（３０mg、２５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３３Ｈ４０Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５７３．８、実測値：５７３．３。
【０３８１】
実施例９２
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１３９】
2013523850.tif 000141
２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１５ｇ、８９mmol）及び３−ブロモ−ベンズアルデヒド（１６．４ｇ、８９mmol）のエタノール（２００mL）混合物を２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、２−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１５．３ｇ、５２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３３６．２、実測値：３３６．２。
【０３８２】
２−｛［１−（３−ブロモ−フェニル）−メチリデン］−アミノ｝−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５０ｇ、５９．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（３．７ｇ、５．９５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（３０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（４．３ｇ、５９．５mmol）及び水（１．１mL、５９．５mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２４．３ｇ、１００％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３  Ｍ＋  計算値：４０８．３、実測値：４０８．１。
【０３８３】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２４．３ｇ、５９．５mmol）及びトリエチルシラン（２０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２０mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１０ｇ、４３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２  Ｍ＋  計算値：３９２．３、実測値：３９１．９、３９３．９。
【０３８４】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．６mmol）、酢酸パラジウム（１７．５mg、０．０７８mmol）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２mmol）、キサントホス（６０．２mg、０．１０mmol）及び１−（ortho−トリル）ピペラジン塩酸塩（８３０mg、３．９mmol）のトルエン（３０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、６３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６、実測値：４８８．３。
【０３８５】
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．８０ｇ、１．６４mmol）、水酸化リチウム水和物（６９０mg、１６．４mmol）、水（１．０mL）のメタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（２０mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（４００mg、５２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２ＦＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７４．６、実測値：４７４．３。
【０３８６】
実施例９３
Ｎ−（６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１４０】
2013523850.tif 000142
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４１０mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び１−（４−クロロ−フェニル）ピペラジン塩酸塩（３５０mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１３ｇ、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：５２４．５、実測値：５２４．０。
【０３８７】
６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１３ｇ、０．２５mmol）、水酸化リチウム水和物（１０４mg、２．５mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  Ｍ＋  計算値：５１０．５、実測値：５１０．０。
【０３８８】
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２mmol）、１−３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６mg、０．３mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（３７mg、０．３mmol）、メタンスルホンアミド（５７mg、０．６mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を１２時間還流した。溶媒を除去して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、Ｎ−（６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド（４４mg、３７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５８８．６、実測値：５８９．２。
【０３８９】
実施例９４
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１４１】
2013523850.tif 000143
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４１０mg、１mmol）、酢酸パラジウム（６．７３mg、０．０３mmol）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２mmol）、キサントホス（２３mg、０．０４mmol）及び１−（ortho−トリル）ピペラジン塩酸塩（３２０mg、１．５mmol）のトルエン（１０mL）混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、２１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７０．６、実測値：４７０．６。
【０３９０】
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（０．１０ｇ、０．２１mmol）、水酸化リチウム水和物（８８mg、２．１mmol）、水（０．５mL）のメタノール（１mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、油状物の残渣を得た。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％ギ酸水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３０mg、３１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５６．６、実測値：４５６．３。
【０３９１】
実施例９５
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸
【化１４２】
2013523850.tif 000144
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸（５０ｇ、２９１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（４５mL、６０５mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１８６．６１、実測値：１８５．９。
【０３９２】
５−アミノ−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（２１ｇ、１１３．２mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２１ｇ、１１３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４３１mg、２．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、５−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  ＭＳ計算値３５３．６２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５１．９＆３５３．９。
【０３９３】
５−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、１１３．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１０．５ｇ、１６．９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１０．４mL、１１３．２mmol）及び水（２．１mL、１１３．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．７３、実測値：４０５．９＆４０７．９。
【０３９４】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、１１３．２mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１５ｇ、３２．６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．７３、実測値：４０７．９＆４０９．９。
【０３９５】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．９４mmol）、モルホリン（１．３mL、１４．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０mg、０．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２０６mg、１．５mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（９７３mg、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．９４、実測値：４１５．１。
【０３９６】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（１８０mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．９１、実測値：４０１．１。
【０３９７】
実施例９６
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１４３】
2013523850.tif 000145
６０％水素化ナトリウム（１８７mg、４．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４５１mg、４．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１８０mg、０．４７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１５５mg、１．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（６８mg、３２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５７．６１、実測値：４５６．９。
【０３９８】
実施例９７
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１４４】
2013523850.tif 000146
６０％水素化ナトリウム（１９６mg、４．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（６０５mg、５．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１８０mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２mg、１．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（７４mg、３２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６９．６１、実測値：４６９．０。
【０３９９】
実施例９８
エタンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１４５】
2013523850.tif 000147
６０％水素化ナトリウム（７４５mg、１８．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、エタンスルホンアミド（２．３ｇ、１９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６９０mg、１．９mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５０mg、３．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のエタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、エタンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（３４７mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５８．６１、実測値：４５８．０。
【０４００】
実施例９９
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１４６】
2013523850.tif 000148
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３３ｇ、２００mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２５．７mL、２２０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７６０mg、４mmol）のトルエン（６００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３４ｇ、５１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３３．２０、実測値：３３２．０＆３３４．０。
【０４０１】
４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２９ｇ、８７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（５．４ｇ、８．７mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（８．８mL、９６mmol）及び水（１．６mL、８７mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０５．３１、実測値：３８６．０＆３８８．０。
【０４０２】
２−（３−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、７４mmol）及びトリエチルシラン（５０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８９．３１、実測値：３８８．０＆３９０．０。
【０４０３】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）、１−メチル−ピペラジン（３．５mL、３０．９mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７８５mg、４．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．２ｇ、８．２mmol）及び炭酸カリウム（６．１ｇ、４４．１mmol）のジメチルスルホキシド（３０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、８０％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０８．５６、実測値：４０８．２。
【０４０４】
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．５mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８４０mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８０．５１、実測値：３８０．０。
【０４０５】
実施例１００
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１４７】
2013523850.tif 000149
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸（５０ｇ、２９１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（４５mL、６０５mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１８６．６１、実測値：１８５．９。
【０４０６】
２−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（２１ｇ、１１３．２mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２１ｇ、１１３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４３１mg、２．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、２−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  ＭＳ  計算値３５３．６２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５１．９＆３５３．９。
【０４０７】
２−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、１１３．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１０．５ｇ、１６．９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１０．４mL、１１３．２mmol）及び水（２．１mL、１１３．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．７３、実測値：４０５．９＆４０７．９。
【０４０８】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、１１３．２mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（２３．１ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．７３、実測値：４０７．９＆４０９．９。
【０４０９】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５．６ｇ、１３．７mmol）、モルホリン（１２mL、１３７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．５ｇ、１０．９mmol）及び炭酸カリウム（５．７ｇ、４１．１mmol）のジメチルスルホキシド（３５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４．５ｇ、８０％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．９４、実測値：４１５．１。
【０４１０】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．０mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３６０mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．９１、実測値：４０１．１。
【０４１１】
実施例１０１
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化１４８】
2013523850.tif 000150
６０％水素化ナトリウム（２９４mg、７．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（９０８mg、７．５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３００mg、０．７５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４４mg、１．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（１１３mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０５．０５、実測値：５０４．０。
【０４１２】
実施例１０２
３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１４９】
2013523850.tif 000151
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）、ピペラジン（４．５ｇ、５１．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７８５mg、４．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．２ｇ、８．２mmol）及び炭酸カリウム（４．３ｇ、３０．９mmol）のジメチルスルホキシド（２０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．２ｇ、８０％）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９４．５３、実測値：３９４．１。
【０４１３】
３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．５mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８２０mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６６．４８、実測値：３６６．０。
【０４１４】
実施例１０３
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１５０】
2013523850.tif 000152
６０％水素化ナトリウム（１９６mg、４．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４７５mg、５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１８０mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６２mg、１．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（６６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４３．５８、実測値：４４２．９。
【０４１５】
実施例１０４
Ｎ−［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１５１】
2013523850.tif 000153
６０％水素化ナトリウム（２９４mg、７．４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（７１３mg、７．５mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３００mg、０．７５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２４４mg、１．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１０７mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０５．０５、実測値：５０４．０。
【０４１６】
実施例１０５
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１５２】
2013523850.tif 000154
６０％水素化ナトリウム（１４９mg、３．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（４６０mg、３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．３８mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２５mg、０．７６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（５６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４９８．６６、実測値：４９８．０。
【０４１７】
実施例１０６
２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１５３】
2013523850.tif 000155
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）、２，６−ジメチル−モルホリン（６．４mL、５１．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７８５mg、４．１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．２ｇ、８．２mmol）及び炭酸カリウム（４．３ｇ、３０．９mmol）のジメチルスルホキシド（２０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２３．５７、実測値：４２３．０。
【０４１８】
２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ、２．１mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７４５mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９５．５２、実測値：３９５．０。
【０４１９】
実施例１０７
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−メタノン
【化１５４】
2013523850.tif 000156
４−アミノ−安息香酸メチルエステル（１０．０ｇ、６６．２mmol）、３−メトキシ−ベンズアルデヒド（１０．１ｇ、７２．７mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（２２５mg、１．３２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１７．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  ＭＳ計算値：２７０．３、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］２７０．１。
【０４２０】
４−［（３−メトキシ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（２．７ｇ、１０．０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（６２０．３mg、１．０mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．９３mL、１０．２mmol）及び水（０．２mL、１０．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３４２．４１、実測値：３２４．２＆３４２．２。
【０４２１】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ、１０．２mmol）及びトリエチルシラン（６．０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３．０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２６．４１、実測値：３２６．２。
【０４２２】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．５、４．６mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．２ｇ、９０％）を白色の泡状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１２．３８、実測値：３１２．２。
【０４２３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３２mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（２４３mg、０．６４mmol）及びトリエチルアミン（０．３６mL、１．２８mmol）のジクロロメタンの撹拌溶液に、３−メチル−ピロリジン−３−オール（６６mg、０．３８mmol）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−メタノン（６３mg、５０％）を白色の泡状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９５．５２、実測値：３９５．２。
【０４２４】
実施例１０８
３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１５５】
2013523850.tif 000157
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３３ｇ、２００mmol）、ピリジン−３−カルバルデヒド（２４．０ｇ、２２０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７６０mg、４mmol）のトルエン（６００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（５１ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：  ２５５．２９、実測値：２５５．４。
【０４２５】
４−［（ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（５１ｇ、２００mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１２．４ｇ、２０mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１８．２mL、２００mmol）及び水（３．６mL、２００mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６５．２ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２７．４０、実測値：３０９．０。
【０４２６】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６２．５ｇ、２００mmol）及びトリエチルシラン（５０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１１．４０、実測値：３１１．１。
【０４２７】
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、７．５mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．９ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２８３．３５、実測値：２８３．１。
【０４２８】
実施例１０９
２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１５６】
2013523850.tif 000158
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（２．１ｇ、１３．４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．１mmol）のジオキサン（１０mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０mL、２０mmol）を加えた。得られた混合物に１１０℃で６０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２０．９６、実測値：４２０．５。
【０４２９】
２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．６mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９２．９、実測値：３９２．２。
【０４３０】
実施例１１０
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１５７】
2013523850.tif 000159
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、３８．７mmol）のメタノール（５０．０mL）及びテトラヒドロフラン（５０．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２．５ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．２５、実測値：３６０．０＆３６２．０。
【０４３１】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、オキサゾリジン−２−オン（３２２mg、２．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４９８mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６７．４２、実測値：３６７．１。
【０４３２】
６０％水素化ナトリウム（１０６mg、２．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（２５７mg、２．７mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８７mg、０．５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（２４mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４４．５３、実測値：４４４．１。
【０４３３】
実施例１１１
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸
【化１５８】
2013523850.tif 000160
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸（５０ｇ、２９１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（４５mL、６０５mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１８６．６１、実測値：１８５．９。
【０４３４】
３−アミノ−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（２１ｇ、１１３．２mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２１ｇ、１１３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４３１mg、２．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  ＭＳ計算値３５３．６２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５１．９＆３５３．９。
【０４３５】
３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、１１３．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１０．５ｇ、１６．９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１０．４mL、１１３．２mmol）及び水（２．１mL、１１３．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．７３、実測値：４０５．９＆４０７．９。
【０４３６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、１１３．２mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（２３．１ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．７３、実測値：４０７．９＆４０９．９。
【０４３７】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．９４mmol）、モルホリン（１．３mL、１４．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０mg、０．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２０６mg、１．５mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（９７３mg、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．９４、実測値：４１５．１。
【０４３８】
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（２００mg、０．５mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（１８０mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．９１、実測値：４０１．１。
【０４３９】
実施例１１２
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１５９】
2013523850.tif 000161
４−アミノ−３−クロロ−安息香酸（５０ｇ、２９１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（４５mL、６０５mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１８６．６１、実測値：１８５．９。
【０４４０】
４−アミノ−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（２１ｇ、１１３．２mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２１ｇ、１１３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４３１mg、２．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  ＭＳ  計算値３５３．６２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５１．９＆３５３．９。
【０４４１】
４−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、１１３．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１０．５ｇ、１６．９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１０．４mL、１１３．２mmol）及び水（２．１mL、１１３．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．７３、実測値：４０５．９＆４０７．９。
【０４４２】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、１１３．２mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（２３．１ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．７３、実測値：４０７．９＆４０９．９。
【０４４３】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．９４mmol）、モルホリン（１．３mL、１４．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０mg、０．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２０６mg、１．５mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（９７３mg、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．９４、実測値：４１５．１。
【０４４４】
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル（７００mg、１．８mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６３０mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．９１、実測値：４０１．１。
【０４４５】
実施例１１３
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１６０】
2013523850.tif 000162
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１６．１ｇ、１００mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８４mg、２．０mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３０．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮＯ２  ＭＳ  計算値３０６．７４、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３０６．１。
【０４４６】
４−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３．１ｇ、１０．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（９４４mg、１．５mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１０mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（０．９３mL、１０．２mmol）及び水（０．２mL、１０．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７８．８５、実測値：３６０．１＆３７８．１。
【０４４７】
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、１０．２mmol）及びトリエチルシラン（６．０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３．０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．８ｇ、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６２．８５、実測値：３６２．２。
【０４４８】
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０、２．８mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８４０mg、９０％）を白色の泡状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３４．７９、実測値：３３４．１。
【０４４９】
実施例１１４
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化１６１】
2013523850.tif 000163
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ、１００mmol）、５−ブロモ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１８．６ｇ、１００mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（３８０mg、２mmol）のトルエン（２００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３３．８ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３４．１９、実測値：３３２．９＆３３５．０。
【０４５０】
４−［（５−ブロモ−ピリジン−３−イルメチレン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３３．８ｇ、１００mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（６．２ｇ、１０mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（９．２mL、１００mmol）及び水（１．８mL、１００mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４２．２ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０６．２９、実測値：４０５．０＆４０６．９。
【０４５１】
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４２．２ｇ、１００mmol）及びトリエチルシラン（３０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１１ｇ、２８．３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９０．４０、実測値：３８９．０＆３９１．０。
【０４５２】
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８．５ｇ、２１．９４mmol）、モルホリン（１９．１mL、２１９．３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７ｇ、８．８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２．５ｇ、１７．５mmol）及び炭酸カリウム（９．１ｇ、６５．８mmol）のジメチルスルホキシド（３５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、４０．４％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９６．５３、実測値：３９６．１。
【０４５３】
３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．５ｇ、６．５mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２．１ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６８．４５、実測値：３６８．１。
【０４５４】
６０％水素化ナトリウム（５３５mg、１３．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１．６５ｇ、１３．８mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．３８mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４４２mg、２．７６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２５６mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ４Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７１．６、実測値：４７１．１。
【０４５５】
実施例１１５
Ｎ−［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１６２】
2013523850.tif 000164
６０％水素化ナトリウム（１１８mg、２．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（２８５mg、３．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２０mg、０．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９８mg、０．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド（４３mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７９．０５、実測値：４７８．１。
【０４５６】
実施例１１６
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１６３】
2013523850.tif 000165
６０％水素化ナトリウム（１０６mg、２．６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（３２７mg、２．７mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（８７mg、０．５５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（２５mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７０．５３、実測値：４７０．４。
【０４５７】
実施例１１７
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド
【化１６４】
2013523850.tif 000166
６０％水素化ナトリウム（１０２mg、２．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（３１５mg、２．６mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（１００mg、０．２６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０６mg、０．６５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド（２５．３mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６０、実測値：４８８．１。
【０４５８】
実施例１１８
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１６５】
2013523850.tif 000167
６０％水素化ナトリウム（１０２mg、２．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（２４７mg、２．６mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（１００mg、０．２６mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１０６mg、０．６５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド（３６mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６２．５６、実測値：４６２．１。
【０４５９】
実施例１１９
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１６６】
2013523850.tif 000168
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、３８．７mmol）のメタノール（５０．０mL）及びテトラヒドロフラン（５０．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２．５ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．２５、実測値：３６０．０＆３６２．０。
【０４６０】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（３２２mg、２．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５５５mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．５０、実測値：４０９．１。
【０４６１】
実施例１２０
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１６７】
2013523850.tif 000169
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（０．３７mL、３．４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６８．５０、実測値：３６８．１。
【０４６２】
実施例１２１
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸
【化１６８】
2013523850.tif 000170
５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（２５ｇ、１６１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（３０mL、４０３mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２７．５ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１７０．１６、実測値：１６９．９。
【０４６３】
５−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、１５３．８mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２８．５ｇ、１５３．８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９０mg、３．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、５−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦｌＮＯ２  ＭＳ計算値３３７．１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６．０＆３３８．０。
【０４６４】
５−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、１５３．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１４．３ｇ、２３．１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１４mL、１５３．８mmol）及び水（２．８mL、１５３．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．２７、実測値：３９０．０＆３９２．０。
【０４６５】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、１５４mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（３０．２ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９３．２７、実測値：３９２．０＆３９４．０。
【０４６６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、１５．３mmol）、モルホリン（１３．３mL、１５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７４mg、４．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．３ｇ、９．２mmol）及び炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．２mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９９．４８、実測値：３９９．１。
【０４６７】
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．０mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（３４５mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．４５、実測値：３８５．１。
【０４６８】
実施例１２２
２−［３−（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１６９】
2013523850.tif 000171
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、３８．７mmol）のメタノール（５０．０mL）及びテトラヒドロフラン（５０．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２．５ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．２５、実測値：３６０．０＆３６２．０。
【０４６９】
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（３２２mg、２．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５５５mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．５０、実測値：４０９．１。
【０４７０】
実施例１２３
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７０】
2013523850.tif 000172
６０％水素化ナトリウム（２９０mg、７．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（７０３mg、７．４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３００mg、０．７４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３００mg、１．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（７１mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８６．６１、実測値：４８６．１。
【０４７１】
実施例１２４
２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１７１】
2013523850.tif 000173
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（５９２mg、３．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０９mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５７．５５、実測値：４５７．１。
【０４７２】
実施例１２５
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１７２】
2013523850.tif 000174
６０％水素化ナトリウム（２９０mg、７．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（８９５mg、７．４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３００mg、０．７４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３００mg、１．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（７５mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５１２．６５、実測値：５１２．１。
【０４７３】
実施例１２６
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１７３】
2013523850.tif 000175
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（５００mg、１．４mmol）、１−メチル−ピペラジン−２，３−ジオン（２６７mg、２．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０mg、０．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１７mg、０．８mmol）及び炭酸カリウム（７６９mg、５．６mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（４５６mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０８．４７、実測値：４０８．１。
【０４７４】
実施例１２７
２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１７４】
2013523850.tif 000176
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６００mg、１．７mmol）、（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（５９２mg、３．３４mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（９６mg、０．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１４０mg、１．０mmol）及び炭酸カリウム（９２３mg、６．７mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６０９mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５７．５５、実測値：４５７．１。
【０４７５】
実施例１２８
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７５】
2013523850.tif 000177
６０％水素化ナトリウム（３０１mg、７．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（７３０mg、７．７mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、０．７７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１０mg、１．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（８２mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３４．６５、実測値：５３４．１。
【０４７６】
実施例１２９
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１７６】
2013523850.tif 000178
６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（５９３mg、４．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２００mg、１．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（５１mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５１１．６２、実測値：５１１．２。
【０４７７】
実施例１３０
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１７７】
2013523850.tif 000179
６０％水素化ナトリウム（３０１mg、７．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（９３０mg、７．７mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、０．７７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１０mg、１．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（８６mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５６０．６５、実測値：５６０．１。
【０４７８】
実施例１３１
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１７８】
2013523850.tif 000180
６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４６６mg、４．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２００mg、１．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（５１mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８５．５８、実測値：４８５．２。
【０４７９】
実施例１３２
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１７９】
2013523850.tif 000181
６０％水素化ナトリウム（３０１mg、７．５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（９３０mg、７．７mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３５０mg、０．７７mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１０mg、１．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（８６mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５６０．６５、実測値：５６０．１。
【０４８０】
実施例１３３
シクロプロパンスルホン酸［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド
【化１８０】
2013523850.tif 000182
６０％水素化ナトリウム（５０mg、１．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（１５１mg、１．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（５０mg、０．１３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（４１mg、０．２５mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド（１３mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０５．０５、実測値：５０４．１。
【０４８１】
実施例１３４
７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸
【化１８１】
2013523850.tif 000183
３−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（２５ｇ、１６１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（３０mL、４０３mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２７．５ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１７０．１６、実測値：１６９．９。
【０４８２】
３−アミノ−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、１５３．８mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２８．５ｇ、１５３．８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９０mg、３．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦｌＮＯ２  ＭＳ計算値３３７．１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６．０＆３３８．０。
【０４８３】
３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、１５３．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１４．３ｇ、２３．１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１４mL、１５３．８mmol）及び水（２．８mL、１５３．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．２７、実測値：３９０．０＆３９２．０。
【０４８４】
２−（３−ブロモ−フェニル）−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、１５４mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（３０．２ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９３．２７、実測値：３９２．０＆３９４．０。
【０４８５】
２−（３−ブロモ−フェニル）−７−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、１５．３mmol）、モルホリン（１３．３mL、１５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７４mg、４．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．３ｇ、９．２mmol）及び炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．２mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９９．４８、実測値：３９９．１。
【０４８６】
７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．０mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（３４５mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．４５、実測値：３８５．１。
【０４８７】
実施例１３５
Ｎ−［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１８２】
2013523850.tif 000184
６０％水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４９４mg、５．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド（４８mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６２．５６、実測値：４６２．１。
【０４８８】
実施例１３６
２−［３−（７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１８３】
2013523850.tif 000185
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３６０mg、１．０mmol）、７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３００mg、１．３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８０mg、０．４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１１７mg、０．８mmol）及び炭酸カリウム（７６９mg、５．６mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（３２０mg、６１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３２Ｈ３２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５２１．６４、実測値：５２１．２。
【０４８９】
実施例１３７
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸
【化１８４】
2013523850.tif 000186
３−アミノ−２−フルオロ−安息香酸（２５ｇ、１６１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（３０mL、４０３mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２７．５ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１７０．１６、実測値：１６９．９。
【０４９０】
３−アミノ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、１５３．８mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２８．５ｇ、１５３．８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９０mg、３．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦｌＮＯ２  ＭＳ計算値３３７．１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６．０＆３３８．０。
【０４９１】
３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、１５３．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１４．３ｇ、２３．１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１４mL、１５３．８mmol）及び水（２．８mL、１５３．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．２７、実測値：３９０．０＆３９２．０。
【０４９２】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、１５４mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３０．２ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９３．２７、実測値：３９２．０＆３９４．０。
【０４９３】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、１５．３mmol）、モルホリン（１３．３mL、１５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７４mg、４．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．３ｇ、９．２mmol）及び炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．２mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９９．４８、実測値：３９９．１。
【０４９４】
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．０mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（３４５mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．４５、実測値：３８５．１。
【０４９５】
実施例１３８
シクロプロパンスルホン酸［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド
【化１８５】
2013523850.tif 000187
６０％水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（６３０mg、５．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド（１００mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６０、実測値：４８８．１。
【０４９６】
実施例１３９
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド
【化１８６】
2013523850.tif 000188
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、３．７mmol）、１−メチル−ピペラジン（２．５ｇ、１４．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２８２mg、１．４８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（４１３mg、２．９６mmol）及び炭酸カリウム（５．６ｇ、４０．７mmol）のジメチルスルホキシド（８．０mL）混合溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．３ｇ、８０％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２８．９８、実測値：４２８．１。
【０４９７】
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．４mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（８９２mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１４．９５、実測値：４１４．１。
【０４９８】
６０％水素化ナトリウム（１１４mg、２．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（３５０mg、２．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１２０mg、０．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１１８mg、０．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド（６２mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５１７．０、実測値：５１７．１。
【０４９９】
実施例１４０
６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１８７】
2013523850.tif 000189
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６８０mg、１．６７mmol）、４−イソプロピルフェニルボロン酸（３２０mg、２．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３mg、０．１７mmol）のジオキサン（５．０mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７mL）を加えた。得られた混合物に１１０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４００mg、５３．４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４９．０１、実測値：４４８．１。
【０５００】
６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４００mg、０．９mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３５１mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３４．９８、実測値：４３４．０。
【０５０１】
実施例１４１
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化１８８】
2013523850.tif 000190
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６８０mg、１．６７mmol）、４−ジメチルアミノフェニルボロン酸（３５８mg、１．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９３mg、０．１７mmol）のジオキサン（５．０mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．７mL）を加えた。得られた混合物に１１０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（５２４mg、７０．０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５０．０１、実測値：４４９．１。
【０５０２】
６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（４００mg、０．９mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（３５１mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３５．９８、実測値：４３５．０。
【０５０３】
６０％水素化ナトリウム（９１mg、２．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（２８０mg、２．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（９４mg、０．５８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（４９mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３９．１１、実測値：５３８．１。
【０５０４】
実施例１４２
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸
【化１８９】
2013523850.tif 000191
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．５mmol）、４−tert−ブチルフェニルボロン酸（５８２mg、３．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９mg、０．２５mmol）のジオキサン（５．０mL）混合溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５mL）を加えた。得られた混合物に１１０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（９２４mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６３．０４、実測値：４６３．１。
【０５０５】
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６００mg、１．３mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５２４mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４９．０１、実測値：４４８．１。
【０５０６】
実施例１４３
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド
【化１９０】
2013523850.tif 000192
６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（４００mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド（７２mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５５２．１１、実測値：５５１．１。
【０５０７】
実施例１４４
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１９１】
2013523850.tif 000193
６０％水素化ナトリウム（１２８mg、３．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（３１４mg、３．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（１５０mg、０．３３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド（６９mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５２６．１１、実測値：５２５．１。
【０５０８】
実施例１４５
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化１９２】
2013523850.tif 000194
６０％水素化ナトリウム（１６０mg、３．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（４８４mg、４．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（７７mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８１．５９、実測値：４８１．１。
【０５０９】
実施例１４６
Ｎ−｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化１９３】
2013523850.tif 000195
６０％水素化ナトリウム（１６０mg、３．９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（３８０mg、４．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１３６mg、０．８４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（７２mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５５．５５、実測値：４５５．２。
【０５１０】
実施例１４７
２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１９４】
2013523850.tif 000196
フェニル酢酸（８５０mg、６．２mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（３．５ｇ、９．３mmol）及びトリエチルアミン（２．６mL、１８．６mmol）のジクロロメタン（２０mL）撹拌溶液に、２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、６．２mmol）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４３．５６、実測値：４４３．１。
【０５１１】
テトラクロロシラン（６．０mL、５２mmol）、アジ化ナトリウム（５．１ｇ、７８．１mmol）の脱水アセトニトリル（２０mL）撹拌溶液に、３，３−ジメチル−２−（３−フェニルアセチルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、５．２mmol）を室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、５８．３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４６８．５８、実測値：４６８．１。
【０５１２】
２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ、３．０mmol）のメタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．２ｇ、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４０．５２、実測値：４４０．２。
【０５１３】
実施例１４８
２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化１９５】
2013523850.tif 000197
脱水ジクロロメタン（２０mL）に溶解させた２−（３−アミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．３ｇ、７．１mmol）及びピリジン（０．８６mL、１０．７mmol）の撹拌溶液に、プロピオン酸無水物（１．１mL、７．８mmol）を０℃で加えた。次に、混合溶液を室温で１時間撹拌したところ、ＬＣ／ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を酢酸エチルで抽出して、硫酸銅（ＩＩ）溶液、そして、ブラインで順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．７ｇ、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８１．４９、実測値：３８１．２。
【０５１４】
テトラクロロシラン（５．３mL、４６．３mmol）、アジ化ナトリウム（５．６ｇ、８７mmol）の脱水アセトニトリル（２０mL）撹拌溶液に、３，３−ジメチル−２−（３−プロピオニルアミノ−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２．２ｇ、５．８mmol）を室温で加えた。次に、混合溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を氷冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、６６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０６．５０、実測値：４０６．２。
【０５１５】
２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．７mmol）のメタノール（１０．０mL）及びテトラヒドロフラン（１０．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３ｇ、９０％）をオフイエローの固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３７８．４５、実測値：３７８．２。
【０５１６】
実施例１４９
Ｎ−［７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化１９６】
2013523850.tif 000198
３−アミノ−５−クロロ−安息香酸（５０ｇ、２９１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（４５mL、６０５mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（５４ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１８６．６１、実測値：１８５．９。
【０５１７】
３−アミノ−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（２１ｇ、１１３．２mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２１ｇ、１１３．２mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（４３１mg、２．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯ２  ＭＳ計算値３５３．６２、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３５１．９＆３５３．９。
【０５１８】
３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（３９．８ｇ、１１３．２mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１０．５ｇ、１６．９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１０．４mL、１１３．２mmol）及び水（２．１mL、１１３．２mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４２５．７３、実測値：４０５．９＆４０７．９。
【０５１９】
２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４８ｇ、１１３．２mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１５ｇ、３２．６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．７３、実測値：４０７．９＆４０９．９。
【０５２０】
２−（３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．９４mmol）、モルホリン（１．３mL、１４．７mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４０mg、０．７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２０６mg、１．５mmol）及び炭酸カリウム（１．２ｇ、８．８mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（９７３mg、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４１５．９４、実測値：４１５．１。
【０５２１】
７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（８００mg、０．５mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（７２０mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０１．９１、実測値：４０１．１。
【０５２２】
６０％水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４９４mg、５．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（２００mg、０．５mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド（４８mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７８．０１、実測値：４７８．１。
【０５２３】
実施例１５０
シクロプロパンスルホン酸［８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド
【化１９７】
2013523850.tif 000199
３−アミノ−４−フルオロ−安息香酸（２５ｇ、１６１mmol）のメタノール（３００mL）撹拌溶液に、塩化チオニル（３０mL、４０３mmol）を０℃で滴下した。次に、混合溶液を１２時間還流した後、室温に冷ました。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（５００mL）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２７．５ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ８Ｈ８ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：１７０．１６、実測値：１６９．９。
【０５２４】
３−アミノ−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６ｇ、１５３．８mmol）、３−ブロモ−ベンズアルデヒド（２８．５ｇ、１５３．８mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（５９０mg、３．２mmol）のトルエン（２００mL）混合溶液を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、定量的）を淡白色の固体として得た：Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦｌＮＯ２  ＭＳ計算値３３７．１６、実測値（ＥＳＩ＋）［（Ｍ＋Ｈ）＋］３３６．０＆３３８．０。
【０５２５】
３−［（３−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−４−フルオロ−安息香酸メチルエステル（５１．７ｇ、１５３．８mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１４．３ｇ、２３．１mmol）の脱水テトラヒドロフラン（１００mL）撹拌混合溶液に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１４mL、１５３．８mmol）及び水（２．８mL、１５３．８mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０９．２７、実測値：３９０．０＆３９２．０。
【０５２６】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６３．０ｇ、１５４mmol）及びトリエチルシラン（６０mL）の撹拌混合溶液に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（３０mL）を滴下した。得られた混合溶液を２５℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４×１００mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（３０．２ｇ、５０％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１９Ｈ１９ＢｒＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９３．２７、実測値：３９２．０＆３９４．０。
【０５２７】
２−（３−ブロモ−フェニル）−８−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（６．０ｇ、１５．３mmol）、モルホリン（１３．３mL、１５３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７４mg、４．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（１．３ｇ、９．２mmol）及び炭酸カリウム（８．５ｇ、６１．２mmol）のジメチルスルホキシド（１５mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ、８０％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３９９．４８、実測値：３９９．１。
【０５２８】
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（４００mg、１．０mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（３４５mg、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８５．４５、実測値：３８５．１。
【０５２９】
６０％水素化ナトリウム（２００mg、５．０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（６３０mg、５．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド（１００mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８８．６０、実測値：４８８．１。
【０５３０】
実施例１５１
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸
【化１９８】
2013523850.tif 000200
２−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ、２．６mmol）、４−tert−ブチルフェニルボロン酸（５９０mg、３．３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８９mg、０．２５mmol）のジオキサン（５．０mL）混合溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．５mL）を加えた。得られた混合物に１１０℃で２時間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（９２６mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４６．５８、実測値：４４６．１。
【０５３１】
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル（６００mg、１．３mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸（５２４mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０ＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３２．５６、実測値：４３２．１。
【０５３２】
実施例１５２
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化１９９】
2013523850.tif 000201
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．１mmol）、１−ｏ−トリル−ピペラジン（９８７mg、４．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８０mg、０．９３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２６０mg、１．８６mmol）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３mmol）のジメチルスルホキシド（１０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、８０％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８４．５６、実測値：４８４．２。
【０５３３】
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、２．１mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８５０mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５６．６１、実測値：４５６．２。
【０５３４】
実施例１５３
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド
【化２００】
2013523850.tif 000202
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．２ｇ、３．３mmol）、３−フルオロ−アゼチジン（７４０mg、６．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０mg、１．０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（２８０mg、２．０mmol）及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３．２mmol）のジメチルスルホキシド（１０mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出して、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（９３４mg、８０％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３５５．４３、実測値：３５５．１。
【０５３５】
６０％水素化ナトリウム（１６５mg、４．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（５１０mg、４．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド（３８mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５８．５７、実測値：４５８．１。
【０５３６】
実施例１５４
Ｎ−｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化２０１】
2013523850.tif 000203
６０％水素化ナトリウム（１６５mg、４．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４００mg、４．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド（３６mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３２．５１、実測値：４３２．１。
【０５３７】
実施例１５５
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド
【化２０２】
2013523850.tif 000204
６０％水素化ナトリウム（１７２mg、４．３mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（４１８mg、４．４mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（２００mg、０．４４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（１７０mg、１．０４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド（４６mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３６Ｎ４Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３３．７１、実測値：５３３．２。
【０５３８】
実施例１５６
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド
【化２０３】
2013523850.tif 000205
６０％水素化ナトリウム（７５mg、１．８６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（２４２mg、１．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５mg、０．３８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド（２１mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３５．７０、実測値：５３５．１。
【０５３９】
実施例１５７
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド
【化２０４】
2013523850.tif 000206
６０％水素化ナトリウム（７５mg、１．８６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（１８１mg、１．９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（６５mg、０．３８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド（１９mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５０９．６６、実測値：５０９．１。
【０５４０】
実施例１５８
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化２０５】
2013523850.tif 000207
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３．３ｇ、２０．０mmol）、ベンズアルデヒド（２．４ｇ、２２．０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７６mg、０．４mmol）のトルエン（６０．０mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−（ベンジリデン−アミノ）−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、定量的）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１５ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２５４．３、実測値：２５４．１。
【０５４１】
４−（ベンジリデン−アミノ）−安息香酸エチルエステル（５．１ｇ、２０．０mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（１．３ｇ、２．０mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２０．０mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（１８．２mL、２００mmol）及び水（０．３６mL、２０．０mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６．６ｇ、定量的）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３２６．４０、実測値：３０８．０。
【０５４２】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６．５ｇ、２０．０mmol）及びトリエチルシラン（５．０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（２．５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３１０．４０、実測値：３１０．１。
【０５４３】
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（２３０mg、０．７５mmol）のメタノール（２．５mL）及びテトラヒドロフラン（３．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１９０mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：２８２．３５、実測値：２８２．１。
【０５４４】
実施例１５９
２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化２０６】
2013523850.tif 000208
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（４．０ｇ、１０．３mmol）、４−カルボキシフェニルボロン酸（２．５ｇ、１５．４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．１mmol）のジオキサン（１０mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１０mL、２０mmol）を加えた。得られた混合物に１１０℃で６０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−カルボキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３．４ｇ、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３０．５２、実測値：４３０．１。
【０５４５】
２−（４’−カルボキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８６０mg、２mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１．２ｇ、３mmol）及びトリエチルアミン（０．８６mL、６mmol）のジクロロメタン撹拌溶液に、イソプロピルアミン（０．６６mL、８mmol）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４７１．６２、実測値：４７１．２。
【０５４６】
２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９４０mg、２mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７９５mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４４３．５６、実測値：４４３．１。
【０５４７】
実施例１６０
３’−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化２０７】
2013523850.tif 000209
６０％水素化ナトリウム（８７mg、２．１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、メタンスルホンアミド（２１０mg、２．２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２２mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２mg、０．４４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のメタンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、３’−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸tert−ブチルアミド（２３mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３４．７０、実測値：５３４．１。
【０５４８】
実施例１６１
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド
【化２０８】
2013523850.tif 000210
２−（３−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（７２０mg、２．０mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（６００mg、３．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４７mg、０．３mmol）のジオキサン（６mL）混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（４mL、８mmol）を加えた。得られた混合物に１１０℃で６０分間マイクロ波照射を行った。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製ガラスカラム）（１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（６９６mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２５Ｈ２５ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４３６．５５、実測値：４３６．１。
【０５４９】
６０％水素化ナトリウム（９１mg、２．２mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５mL）懸濁液に、シクロプロパンスルホンアミド（２７８mg、２．３mmol）を室温で加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．２３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（７５mg、０．４６mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）溶液を７０℃で撹拌した。７０℃で１時間撹拌した後、上記のシクロプロパンスルホンアミド及び水素化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド（２５mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：５３９．６９、実測値：５３９．１。
【０５５０】
実施例１６２
２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化２０９】
2013523850.tif 000211
２−（４’−カルボキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（８６０mg、２mmol）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（１．２ｇ、３mmol）及びトリエチルアミン（０．８６mL、６mmol）のジクロロメタン撹拌溶液に、tert−ブチルアミン（０．８６mL、８mmol）を室温で加え、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９６８mg、定量的）を明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４８５．６２、実測値：４８５．２。
【０５５１】
２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（９６８mg、２mmol）のメタノール（１５．０mL）及びテトラヒドロフラン（１６．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（２．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（８２０mg、９０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４５７．５６、実測値：４５７．１。
【０５５２】
実施例１６３
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化２１０】
2013523850.tif 000212
４−アミノ−安息香酸エチルエステル（３３ｇ、２００mmol）、２−ブロモ−ベンズアルデヒド（２５．７mL、２２０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（７６０mg、４mmol）のトルエン（６００mL）混合物を１２時間加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷ました。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで洗浄して、４−［（２−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（３４ｇ、５１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３３３．２０、実測値：３３２．０＆３３４．０。
【０５５３】
４−［（２−ブロモ−ベンジリデン）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（２９ｇ、８７mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（III）水和物（５．４ｇ、８．７mmol）の脱水テトラヒドロフラン（２００mL）混合物に、２５℃で、イソブチルアルデヒド（８．８mL、９６mmol）及び水（１．６mL、８７mmol）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（２−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、８５％）を明黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：４０５．３１、実測値：３８６．０＆３８８．０。
【０５５４】
２−（２−ブロモ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｇ、７４mmol）及びトリエチルシラン（５０mL）の混合物に、２５℃で、トリフルオロ酢酸（１５mL）を滴下した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートした。得られた沈殿物を回収し、真空下で乾燥させて、２−（２−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１５ｇ、７８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８９．３１、実測値：３８８．０＆３９０．０。
【０５５５】
２−（２−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．８mmol）のメタノール（５．０mL）及びテトラヒドロフラン（５．０mL）撹拌混合溶液に、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１．０mL）を加えた。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して、２−（２−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１．３ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３６１．２５、実測値：３６０．０＆３６２．０。
【０５５６】
２−（２−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４mg、０．１３mmol）、２−メチルアラニン（１７０mg、１．７mmol）及び炭酸カリウム（１７４mg、１．２６mmol）のジメチルスルホキシド（３mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２８mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８３．４６、実測値：３８３．０。
【０５５７】
実施例１６４
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸
【化２１１】
2013523850.tif 000213
２−（２−ブロモ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１５０mg、０．４２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（２４mg、０．１３mmol）、１−アミノシクロプロパン−１−カルボキシレート（１７０mg、１．７mmol）及び炭酸カリウム（１７４mg、１．２６mmol）のジメチルスルホキシド（３mL）混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（２×５０mL）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２×５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。Waters自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、サンプルマネージャー２７６７、ポンプ２５２５、検出器：ZQ mass及びＵＶ２４８７、溶媒系：アセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム水溶液）により精製して、２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸（１２８mg、８０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｅ  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋  計算値：３８１．４６、実測値：３８１．１。
【０５５８】
実施例１６５
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１２】
2013523850.tif 000214
メタノール（６１．５mL）中の３−ホルミル安息香酸メチル（６．１５ｇ、３７．４６mmol）及び２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３７．５mL、７５mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液８０mLでｐＨ＝２に酸性化して、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３−ホルミル安息香酸５．５９ｇを白色の固体として得た。収率：９９．５％。
【０５５９】
３−ホルミル安息香酸（８．１５ｇ、５４．３mmol、１．０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（０．６６ｇ、５．４３mmol、０．１当量）のジクロロメタン（１２２．５mL）懸濁液に、窒素下、室温で滴下漏斗に入れたジクロロメタン（８１．５mL）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１２．３ｇ、５９．７１mmol、１．１当量）を加えた。添加終了後、得られた白色懸濁液をさらに１時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物を０℃に冷却し、濾過した。濾液を水、１０％氷酢酸／水溶液（１回）及び水（４回）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、３−ホルミル安息香酸ベンジル１０．６３ｇを無色の油状物として得た。収率：８１．５％。
【０５６０】
４−アミノ安息香酸メチル（７．９４ｇ、５２．５mmol）のエタノール（１００mL）溶液に、エタノール（５０mL）中の３−ホルミル安息香酸ベンジルを加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、エタノールで洗浄し、真空下（５０℃）で乾燥させて、（Ｅ）−３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニルイミノ）メチル）安息香酸ベンジル１５．６ｇを白色の固体として得た。
【０５６１】
４口フラスコ中の（Ｅ）−３−（（４−（メトキシカルボニル）フェニルイミノ）メチル）安息香酸ベンジル（１５．０ｇ、４０．１mmol、１．０当量）、イットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（０．５ｇ、０．８mmol、０．０２当量）のテトラヒドロフラン（８５mL）溶液に、イソブチルアルデヒド（３．１８ｇ、４４．２mmol、１．１当量）をシリンジで加えた。反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝６：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物を水で洗浄し、水層を酢酸エチル（２回）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、次に、２：１）で精製して、２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１４．２ｇを黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：７８．９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ−１７＝４２８．１。
【０５６２】
２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１４．０ｇ、３１．４mmol、１．０当量）の溶液に、滴下漏斗に入れたジクロロメタン（２４０mL）中のトリエチルシラン（１０．６ｇ、９１．４mmol、２．９１当量）を窒素下、０℃未満で１時間かけて加えると、無色の溶液が徐々に黄色に変化した。得られた混合物を一晩かけて室温まで放温した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物を固形の炭酸ナトリウムでｐＨ＝７に塩基性化して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１０．２ｇを黄色の油状物として得た。収率：７５．６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３０．２。
【０５６３】
２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１０．２ｇ、２３．７mmol、１．０当量）、Ｐｄ／Ｃ２．０４ｇのメタノール／テトラヒドロフラン（V/V＝１／１、１０２mL）混合物を室温下、Ｈ２で一晩処理した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）から反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸７．３５ｇを白色の固体として得た。収率：９１．２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３４０．１。
【０５６４】
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、１−メチルピロリジン−３−アミン（６６．１mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体２２４mgを得て、これをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２４mg、０．６３mmol）でさらに３時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１６３mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。
【０５６５】
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１５０mg、０．３６mmol）のメタノール（６mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．３mL、５．３mmol）混合物を４時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトン、ジクロロメタン、そして、エーテルで順次洗浄して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７８mgを白色の固体として得た。収率：５３．８％、ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４０８．２。
【０５６６】
実施例１６６
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１３】
2013523850.tif 000215
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．３２mmol）及び水酸化ナトリウム（０．２ｇ、５mmol）をメタノール／水（１０mL／２mL）に溶解させ、反応混合物を１．５時間還流した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．１）から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿したオフホワイトの固体を濾過により回収して、アセトン５０mLに溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過、濃縮して、残渣をジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して、２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７８mgを得た。収率：８２．１％。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝２９７．１。
【０５６７】
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）を、窒素下、脱水ピリジン２mLに溶解させた。次に、プロパン−２−スルホニルクロリド（０．１mL、０．８９mmol）を反応混合物に滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）から反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５０mgを得た。収率：３６．８％。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０３．１。
【０５６８】
実施例１６７
３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１４】
2013523850.tif 000216
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン−３−アミン（５７．５mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２３６mgを白色の固体として得て、これをメタノールに溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２４mg、０．６３mmol）でさらに２時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物１９２mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。
【０５６９】
３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１８５mg、０．４４mmol）のメタノール（７．４mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．６mL、６．６mmol）混合物を１時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、ジクロロメタン／エーテルで洗浄して、３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２５mgを白色の固体として得た。収率：７０％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９５．２。
【０５７０】
実施例１６８
３，３−ジメチル−２−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１５】
2013523850.tif 000217
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５００mg、１．６１mmol）のメタノール（１０mL）及び水（５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（１１００mg、２７．４mmol）の水（１５mL）溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４３０mgを黄色の固体として得た。収率：９４％。
【０５７１】
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）のピリジン（５mL）溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．０５mL、０．３８mmol）を氷冷しながらシリンジで加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、２４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８１mgを白色の固体として得た。収率：６５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３７．５４。
【０５７２】
実施例１６９
２−（３−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１６】
2013523850.tif 000218
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）を、窒素下、脱水ピリジン２mLに溶解させた。次に、４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルクロリド（２０９mg、０．８５mmol）を反応混合物に滴下した。反応混合物を２０時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１、Ｒｆ＝０．５）から反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、２−（３−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８５mgを得た。収率：５１％。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４９４．２。
【０５７３】
実施例１７０
２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１７】
2013523850.tif 000219
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、シクロプロパンアミン（５７．５mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して黄色の油状物を得て、これをジクロロメタン／ヘキサン／エーテルで再結晶することにより精製して、２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１１８mgを白色の結晶として得た。収率：７０．５％。
【０５７４】
２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１１５mg、０．３０mmol）のメタノール（４．６mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５mL、４．５mmol）混合物を１．５時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化し、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１１０mgを得て、これをジクロロメタンで洗浄して、２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７０mgを白色の粉末物として得た。収率：６３．２％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６５．２。
【０５７５】
実施例１７１
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１８】
2013523850.tif 000220
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ピロリジン（４６．９mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物１９６mgを得て、これをメタノール（３mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２４mg、０．６３mmol）でさらに３時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１５３mgを得て、これをジクロロメタン／ヘキサン／エーテルで再結晶して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１２５mgを得た。収率：６９．４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９３．２。
【０５７６】
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１２０mg、０．３１mmol）のメタノール（４．８mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５８mL、４．５８mmol）混合物を２時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、ジクロロメタンで洗浄して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７０mgを白色の粉末物として得た。収率：６０．５％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３７９．２。
【０５７７】
実施例１７２
２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２１９】
2013523850.tif 000221
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、シクロブタンアミン（４７mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物２９０mgを得て、これをメタノール（３mL）に溶解させて、水素化ホウ素ナトリウム（２４mg、０．６３mmol）でさらに３時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１８６mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。収率：定量的。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９３．２、２Ｍ＋１＝７８５．３。
【０５７８】
２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７３mg、０．４４mmol）のメタノール（６．９mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８．８mL、８．８mmol）混合物を２時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化し、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１５９mgを得て、これをジクロロメタン／エーテルで洗浄して、２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸８５mgを白色の粉末物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７９．２。
【０５７９】
実施例１７３
２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２０】
2013523850.tif 000222
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）のジクロロメタン（１０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３mg、１．３２mmol）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、プロパン−２−アミン（３９mg、０．６６mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物２３０mgを得て、これをメタノール（３mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２３mg、０．６mmol）でさらに１時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１７５mgを得て、これをエーテル／ヘキサンで再結晶して、２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１３７mgを白色の結晶として得た。収率：８１．４％（２工程）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８１．２。
【０５８０】
２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１２０mg、０．３１５mmol）のメタノール（４．８mL）及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．２mL、６．４mmol）混合物を２時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化して、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出し、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸９２mgを白色の固体として得た。収率：８０％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７．２。
【０５８１】
実施例１７４
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２１】
2013523850.tif 000223
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１５０mg、０．４６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．９１mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、イソブチリルクロリド（０．０５３mL、０．５０mmol）を氷冷しながらシリンジで加えた。得られた混合物をさらに２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で精製して、２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１８３mgを得た。収率：９７％。
【０５８２】
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１８３mg、０．４６mmol）、水酸化ナトリウム（３１２mg、７．８mmol）のメタノール／水（１０mL／４mL）混合物を１．５時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を２Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を得て、これをジクロロメタン／メタノール／ヘキサンで再結晶することにより精製して、オフホワイトの結晶１４０mgを得た。収率：７９．３％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５。
【０５８３】
実施例１７５
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２２】
2013523850.tif 000224
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−安息香酸（１５０mg、０．４４mmol、１．０当量）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４mg、１．３２mmol、３．０当量）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液を６０℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まして、ベンゼンスルホンアミド（８９．６mg、０．５７mmol、１．３当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２１mg、１．４５mmol、３．３当量）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２５２mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４７９．２。
【０５８４】
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２５０mg、０．４４mmol、１．０当量）のメタノール（８mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．６mL、６．６mmol、１５．０当量）混合物を１時間加熱還流したところ、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンで洗浄して、３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１００mgをオフホワイトの固体として得た。収率：５０．４％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６５．１。
【０５８５】
実施例１７６
２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２３】
2013523850.tif 000225
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４mg、１．３２mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液を６０℃で１．５時間加熱し、次に、室温に冷まして、シクロプロパンスルホンアミド（６９．１mg、０．５７mmol）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物に１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２１mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物をさらに３時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２１６mgを白色の固体として得た。これは十分に純粋であり、次の工程のためにさらに精製する必要はなかった。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４４３．２。
【０５８６】
２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２０９mg、理論値の０．４４mmol）のメタノール（８mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．６mL、６．６mmol）混合物を１時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により得て、ジクロロメタンに溶解させて、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、生成物１７５mgを白色の固体として得て、アセトンで洗浄して、２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６５mgを得た。収率：３４．５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２９．１。
【０５８７】
実施例１７７
２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２４】
2013523850.tif 000226
４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７mmol）のエタノール（４２mL）溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（４．０７ｇ、２７mmol）を加え、反応混合物を週末にかけて撹拌した。黄色の沈殿物を濾過し、（Ｅ）−４−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル８．４７ｇを黄色の固体として得た（収率＝９８％）。
【０５８８】
（Ｅ）−４−（４−クロロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（８．４７ｇ、２６．６mmol）及びイットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（８００mg、１．３３mmol）を脱水テトラヒドロフラン（１００mL）に溶解させ、次に０℃未満に冷却した。イソブチルアルデヒド（２．３０ｇ、３１．９mmol）を０℃未満で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーからほとんどの出発物質が消費されたことが分かった。酢酸エチル５０mL及び水５０mLを混合物に加え、分離した有機層をブラインで再度洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルで精製して、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４．９ｇを得た（収率＝４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７３。
【０５８９】
窒素雰囲気下で−１０℃に冷却した２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８．２ｇ、２１mmol）のジクロロメタン（１５０mL）溶液に、トリエチルシラン（７．０８ｇ、６０．９mmol）及びトリフルオロ酢酸（９．８２ｇ、８６．１mmol）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム２０ｇで中和した。固体を濾過して、濾液を蒸発させて溶媒を除去した。残渣をメタノールに溶解させたところ、不溶性固体が粗生成物（３．０ｇ）であった。濾液をシリカゲルで精製して、２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１７０mgを得た。
【０５９０】
２−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２．８２ｇ、７．５３mmol）のエタノール／水（３０mL／７．５mL）溶液に、濃塩酸溶液０．５mL及び鉄粉（４．２１ｇ、７５．３mmol）を加えた。得られた混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を室温に冷まし、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４００mgを固体として得た。収率：１５％。
【０５９１】
２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１８２mg、０．５３mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３６mg、１．０６mmol）を氷冷しながら加え、次に、ジクロロメタン（２mL）中のイソブチリルクロリド（８４mg、０．８mmol）をシリンジで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）から反応が完了したことが分かった。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより分離して、２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２４０mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０５９２】
２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２１６mg、０．５２mmol）のメタノール（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液４．２mL（１Ｍ、４．２mmol）混合物を還流下で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、酢酸エチルに溶解させて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２０mgを白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３。
【０５９３】
実施例１７８
２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２５】
2013523850.tif 000227
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（７０mg、０．２３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９mL、０．５２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、イソブチリルクロリド（０．０４mL、０．３４mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル６１mgを黄色の固体として得た。収率：６８％。
【０５９４】
２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（４６mg、０．１２mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（８２mg、２．０６mmol）の水（１．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーによりモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４０mgを黄色の固体として得た。収率９２％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６７．６。
【０５９５】
実施例１７９
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２６】
2013523850.tif 000228
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（２１４mg、１．３２mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液を６０℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まして、メタンスルホンアミド（５４．２mg、０．５７mmol、１．３当量）で処理した。１０分間撹拌した後、反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２１mg、１．４５mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２０５mgを白色の固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製して、白色の固体５８mgを得て、これを次の工程に使用した。
【０５９６】
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５８mg、０．１４mmol、１．０当量）のメタノール（２．５mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．１mL、２．１mmol、１５．０当量）混合物を１時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿した白色の固体を酢酸エチルに溶解させ、分離した。水層を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５６mgを黄色の固体として定量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０３．１。
【０５９７】
実施例１８０
２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２７】
2013523850.tif 000229
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１５０mg、０．４６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５mL、０．９１mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、ピコリノイルクロリド（７７mg、０．５４mmol）を氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル８４mgを得た。収率：４２．４％。
【０５９８】
２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８４mg、０．１９mmol）及び水酸化ナトリウム（６２mg、１．５５mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）、水（２mL）混合物を２０時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、アセトンに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをジクロロメタン／ヘキサン／テトラヒドロフランで再結晶することにより精製して、２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３０mgを得た。収率：４２．１％。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２０．１。
【０５９９】
実施例１８１
２−（４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２８】
2013523850.tif 000230
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（８０mg、０．２７mmol）のピリジン（５mL）溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５７mg、０．３０mmol）を氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７４mgを黄色の粉末物として得た。収率：６３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５．４６。
【０６００】
実施例１８２
２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２２９】
2013523850.tif 000231
４−アミノ安息香酸メチル（１．５１ｇ、１０mmol）及び４−ニトロベンズアルデヒド（１．５１ｇ、１０mmol）のエタノール（３０mL）混合物を一晩撹拌して、黄色のスラリーを得た。沈殿したオフホワイトの固体を回収し、真空下で乾燥させて、（Ｅ）−４−（４−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（２．９３ｇ、収率９５％）を得た。
【０６０１】
（Ｅ）−４−（４−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（２８４mg、１mmol）及びイットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（６２mg、０．１mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、イソブチルアルデヒド（７２mg、１．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから、出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応混合物を水でクエンチし、分離した。水溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル７０mgを黄色の固体として得た。収率：２０％。
【０６０２】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６１mg、０．１８mmol）及びトリエチルシラン（０．０６mL、０．３４mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０４mL、０．５１mol）のジクロロメタン（５mL）溶液を０℃未満で滴下した。添加終了後、得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次に、重炭酸ナトリウム溶液でクエンチして、分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、３，３−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル５０mgを黄色の固体として得た。収率：７８％。
【０６０３】
３，３−ジメチル−２−（４−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１１０mg、０．３２mmol）をメタノール／水溶液に溶解させ、鉄粉（２５mg、３．２mmol）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル９５mgを黄色の固体として得た（収率：９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３１１．５。
【０６０４】
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（７０mg、０．２３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９mL、０．５２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、４−フルオロベンゾイルクロリド（５４mg、０．３４mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４３mgを黄色の固体として得た。収率：３７％。
【０６０５】
２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（４３mg、０．０１mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（６８mg、０．１７mmol）の水（１．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーによりモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４０mgを黄色の固体として得た。収率：９５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１９．６。
【０６０６】
実施例１８３
３，３−ジメチル−２−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３０】
2013523850.tif 000232
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（８０mg、０．２７mmol）のピリジン（５mL）溶液に、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５７mg、０．３０mmol）を氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７０mgを黄色の粉末物として得た。収率：６９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５１．２０。
【０６０７】
実施例１８４
２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３１】
2013523850.tif 000233
４−アミノ安息香酸メチル（４．５７ｇ、３０．２mmol）及び４−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２９．６mmol）のエタノール（３０mL）混合物を室温で１６時間撹拌した（沈殿物は３０分以内に生じた）。固体生成物を濾過により回収して、微量の溶媒を真空下で除去した。（Ｅ）−４−（４−フルオロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル８．３２ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。
【０６０８】
（Ｅ）−４−（４−フルオロ−３−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（３．６２ｇ、１２．０mmol）のテトラヒドロフラン（２４mL）懸濁液に、イットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（７５mg、０．１２mmol）及びイソブチルアルデヒド（０．８７ｇ、１２．０mmol）を、窒素下、室温で加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した（１０分で透明になった）。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１、シリカゲル）で精製して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル３．１５ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。
【０６０９】
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（３．３９ｇ、９．０６mmol）及びトリエチルシラン（３．０６ｇ、２６．３mmol）のジクロロメタン（１８０mL）氷冷混合物に、トリフルオロ酢酸（４．２４ｇ、３７．１mmol）のジクロロメタン（９０mL）溶液を３時間かけて滴下した。添加した後、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で４４時間撹拌した。固形の炭酸ナトリウムを加え、１５分間撹拌して、濾過、濃縮した。油状物の残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１〜１：１、溶解性が悪いため）で精製して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２．４４mg（７５％）を黄色の固体として得た。
【０６１０】
還流冷却器付のフラスコに、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２．４４ｇ、６．８１mmol）、還元鉄（４．０９ｇ）、エタノール（５０mL）、水（１０mL）及び３滴の濃塩酸を入れた。混合物を２時間加熱還流した。鉄を濾過により除去した。濾液を濃縮し、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をカラム（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）で精製して、２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１．９０ｇ（８５％）を黄色の固体として得た。
【０６１１】
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１０５mg、０．３２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、窒素下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３mg、０．６４mmol）、次に、ベンゾイルクロリド（４９mg、０．３５mmol）を０℃で加えた。次に、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１３０mg（９４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３３。
【０６１２】
丸底フラスコ中の２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１３０mg、０．３０mmol）のメタノール（３mL）及び水（０．６mL）混合物を水酸化ナトリウム（２０４mg、５．１mmol）の水（０．６mL）溶液で処理した。得られた混合物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝２：１、５％メタノール）により精製して、２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５５mg（４４％）を無色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１９。
【０６１３】
実施例１８５
２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３２】
2013523850.tif 000234
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６４mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、ベンゾイルクロリド（０．０４mL、０．３５mmol）を氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた溶液を室温まで放温して、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル７０mgを白色の固体として得た。収率：５３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１５．２０。
【０６１４】
２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６７mg、０．１６mmol）のメタノール（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２mL、１．２mmol）混合物を５時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の黄色の固体が沈殿するまで残渣を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５１mgを収率８０％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０１。
【０６１５】
実施例１８６
３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３３】
2013523850.tif 000235
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．３２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１mL、０．６４mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、新たに調製したピコリノイルクロリド（５６mg、０．３５mmol）を氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた藍色の溶液を室温まで放温して、一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル７０mgを白色の固体として得た。収率：５２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１６．２０。
【０６１６】
３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６７mg、０．１６mmol）のメタノール（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１．２mL、１．２mmol）混合物を５時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の黄色の固体が沈殿するまで残渣を２Ｍ塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５１mgを得た。収率：８０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０２。
【０６１７】
実施例１８７
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３４】
2013523850.tif 000236
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．３０mmol）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．４４mmol）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８９mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、メチルアミン塩酸塩（２９．７mg、０．４４mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物１２２mgをオフホワイトの固体として得て、これをメタノール（３mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８mg、１．０mmol）でさらに１９時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１０５mgを得て、これを分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によりさらに精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル８７mgを白色の結晶として得た。収率：８３．８％。
【０６１８】
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８５mg、０．２４mmol）のメタノール（４．６mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．６mL、３．６mmol）混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水酸化ナトリウム水溶液に再度溶解させて、次に、１Ｍ塩酸溶液で再度ｐＨ＝７に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３５mgを得た。収率：４２．９％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９．２。
【０６１９】
実施例１８８
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３５】
2013523850.tif 000237
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１５０mg、０．４８mmol）、シクロプロパンカルボン酸（８６．１mg、０．７３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９６mmol）のジクロロメタン（１０mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．０８mL、０．８２mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１０９mgを淡黄色の固体として得た。収率：５９．８％。
【０６２０】
丸底フラスコ中の２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１０９mg、０．２９mmol）のメタノール（５mL）及び水（２．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（１９６mg、４．９０mmol）の水（２．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を固体生成物として得た（６１mg、収率：５８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３４７．２。
【０６２１】
実施例１８９
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３６】
2013523850.tif 000238
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．３mmol、１．０当量）、シクロプロパンカルボン酸（０．４６mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mmol、２．０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．３６mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１０５mgを淡黄色の固体として得た。収率：８９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９７．２。
【０６２２】
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．２６mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム４．５mL（１mol/L）のメタノール（３mL）混合物を還流下で１〜２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７１mgを白色の固体として得た。収率：７２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８３。
【０６２３】
実施例１９０
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３７】
2013523850.tif 000239
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７０mg、０．５２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０mg、１．０３mmol）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、２−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリド（１２０mg、０．６２mmol）のジクロロメタン（３mL）溶液を滴下した。次に得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１８９mgを黄色の固体として得た。収率：７６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４８５。
【０６２４】
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．２mmol）、水酸化ナトリウム水溶液３．１mL（１２４mg、３．１mmol）のメタノール（５mL）混合物を還流下で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６８mgを淡黄色の固体として得た。収率：７２．３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）  Ｍ＋１＝４７１。
【０６２５】
実施例１９１
３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３８】
2013523850.tif 000240
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．３０mmol）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．４４mmol）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８９mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ピペリジン（３０．１mg、０．４４mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物１４７mgをオフホワイトの固体として得て、これをメタノール（３mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８mg、１．０mmol）でさらに２７時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体１０５mgを得て、これをメタノールで再結晶することによりさらに精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル６９mgを白色の結晶として得た。収率：５７．５％。
【０６２６】
３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６８mg、０．２４mmol）のメタノール（６mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５mL、２．５mmol）混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水酸化ナトリウム水溶液に再度溶解させて、次に、１Ｍ塩酸溶液で再度ｐＨ＝７に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５５mgを得た。収率：８３．８％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９３．２。
【０６２７】
実施例１９２
２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２３９】
2013523850.tif 000241
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．３０mmol）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．４４mmol）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８９mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、２−メトキシエタンアミン（２６．６mg、０．４４mmol）をフラスコに加え、反応混合物を窒素下で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物１３０mgを黄色の油状物として得て、これをメタノール（３mL）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２０mg、０．５３mmol）でさらに３時間処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをメタノールからカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によりさらに精製して、２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１００mgを白色の結晶として得た。収率：８５．６％。
【０６２８】
２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．２５mmol）のメタノール（４．５mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．７mL、３．７mmol）混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、白色の固体を得て、これを水に溶解させ、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６９mgを得た。収率：７１．９％。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）＝３８３．２。
【０６２９】
実施例１９３
３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４０】
2013523850.tif 000242
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８０mg、０．２６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９mL、０．５２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、２−フェニルアセチルクロリド（０．０５mL、０．３４mmol）を加えた。得られた混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル９０mgを黄色の固体として得た。収率：８１％。
【０６３０】
３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（９０mg、０．２１mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（１４３mg、３．５７mmol）の水（１．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーによりモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７５mgを黄色の固体として得た。収率：８５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１５．６。
【０６３１】
実施例１９４
２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４１】
2013523850.tif 000243
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．３mmol、１．０当量）、シクロブタンカルボン酸（０．４６mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mmol、２．０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．３６mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率：８９％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１１。
【０６３２】
２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．２６mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム４．５mL（１mol/L）のメタノール（３mL）混合物を還流下で１〜２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を白色の固体として得た。収率：８０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９７。
【０６３３】
実施例１９５
２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４２】
2013523850.tif 000244
２−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２００mg、０．５８mmol）のジクロロメタン（８mL）溶液に、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０mg、１．１６mmol）を加えた。次に、シクロヘキサンカルボニルクロリド溶液（１２７mg、０．８７mmol）を氷浴中、シリンジで加えた。混合物を１．５時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２５０mgを粗生成物として得た（収率：９５％）。
【０６３４】
２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（３８０mg、０．８３５mmol）のメタノール（１５mL）溶液に、水酸化ナトリウム（２７０mg、６．６８mmol）の水（６．８mL）溶液を加えた。混合物を撹拌し、５時間加熱還流した。混合物を蒸発させ、残渣を水１５mLに溶解させた。水溶液を１Ｍ塩酸でｐＨ＝３に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収して、酢酸エチルに溶解させた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させた後、混合物をシリカゲルで精製して、２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５０mgをオフホワイトの固体として得た（収率：１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２３．２、Ｍ−１＝４４１．０。
【０６３５】
実施例１９６
２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４３】
2013523850.tif 000245
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．３mmol、１．０当量）、シクロペンタンカルボン酸（０．４６mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mmol、２．０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．３６mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２、３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率：９０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２５。
【０６３６】
２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．２６mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム４．５mL（１mol/L）のメタノール（３mL）混合物を還流下で１〜２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を白色の固体として得た。収率：７０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１１。
【０６３７】
実施例１９７
３，３−ジメチル−２−（３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル
【化２４４】
2013523850.tif 000246
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（３３０mg、０．８８mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５００mg、３．０８mmol）のテトラヒドロフラン（６mL）溶液を６０℃で２時間加熱し、次に、室温に冷まして、ピラジン−２−アミン（９２．２mg、０．９７mmol）で処理した。２０分間撹拌した後、反応混合物に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（６７０mg、４．４mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液を滴下処理した。添加終了後、得られた混合物を一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）から反応がほぼ完了したことが分かった。反応混合物をブラインでクエンチし、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化して、酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１７５mgを白色の固体として得た。収率：４７．５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１７．２。
【０６３８】
実施例１９８
２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４５】
2013523850.tif 000247
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５０mg、０．１６mmol）、シクロヘキサンカルボン酸（０．０３mL、０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５mL、０．３２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、０℃未満で、オキシ塩化リン（０．０２mL、０．２４mmol）をシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４２mgを黄色の固体として得た。収率：５３％。
【０６３９】
２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５３mg、０．１１mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（１２３mg、２．８３mmol）の水（１．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーでモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５０mgを黄色の固体として得た。収率９５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２９．１１。
【０６４０】
実施例１９９
３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４６】
2013523850.tif 000248
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１５０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９７mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、２−フェニルアセチルクロリド（０．１mL、０．６３mmol）を氷冷しながら加えた。得られた混合物を０℃で１０時間維持した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１３９mgをオフホワイトの固体として得た。収率：６７．１％。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１−ＣＨ３Ｏ＝３９７．１。
【０６４１】
３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１３９mg、０．３２mmol）のメタノール（５mL）及び水（２．５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（２２０mg、５．５０mmol）の水（２．５mL）溶液を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝５に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を固体として得た（７０mg、収率：５２．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１−ＯＨ＝３９７．２。
【０６４２】
実施例２００
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４７】
2013523850.tif 000249
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．２９mmol、１．０当量）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol、１．５当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．８８mmol、３．０当量）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８８mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、水酸化アンモニウム（４０mg、０．５９mmol、２．０当量）をフラスコに加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから生成物がほとんど生成していなかったため、さらにアンモニウム水溶液１．０mL（１．０mL、１４．７mmol、５０．０当量）をフラスコに加え、得られた混合物をさらに７時間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（３回）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して、２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル８５mgを白色の結晶として得た。収率：８５．１％。
【０６４３】
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８４mg、０．２５mmol）のメタノール（４．５mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．２mL、３．２mmol、１３．０当量）混合物を３０分間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５０mgを白色の固体として得た。収率：６２．１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３２５．１。
【０６４４】
実施例２０１
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４８】
2013523850.tif 000250
丸底フラスコ中のメタンスルホニルクロリド（０．０７mL、０．８４mmol）を２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．１ｇ、０．３４mmol）の脱水ピリジン（２mL）溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。ピリジンを真空下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を白色の固体として得た（２７mg、収率：２１．３％）；ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７５．１。
【０６４５】
実施例２０２
２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２４９】
2013523850.tif 000251
３−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド（３７１mg、０．１mmol）のエタノール（６mL）溶液に、４−アミノ安息香酸メチル（３０２mg、２．０mmol）を加えた。しばらくすると、得られた透明な黄色溶液から固体が沈殿した。沈殿した固体を濾過して、（Ｅ）−４−（３−クロロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル３４６mgを黄色の固体として得た。収率＝５４％。
【０６４６】
（Ｅ）−４−（３−クロロ−５−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（３４６mg、１．０９mmol）の脱水テトラヒドロフラン（４mL）溶液に、イットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（３４mg、０．０５４mmol）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。次に、イソブチルアルデヒド（９５mg、１．３０mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液をシリンジで加えた。混合物を一晩撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２５０mgを粗生成物として得た（収率＝５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１−水＝３７３。
【０６４７】
２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２５０mg、０．６４mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、氷浴中、窒素雰囲気下で、トリフルオロ酢酸（３００mg、０．８mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液をゆっくり加えた（１．５〜２時間）。得られた混合物を室温で３時間撹拌した．混合物を重炭酸ナトリウム１ｇで処理して、濾過した。濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１２５mgを黄色の固体として得た。収率＝５２％。
【０６４８】
２−（３−クロロ−５−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１２４mg、０．３３mmol）のエタノール／水（２mL／０．５mL）溶液に、２滴の濃塩酸及び鉄（３７０mg、６．６２mmol）を加えた。混合物を撹拌し、４時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳからほとんどのＳＭが消費されたことが分かった。混合物をシリカゲルで乾燥させ、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１を使用しショートカラムを通して洗浄して、２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル９５mgを褐色の固体として得た（収率＝８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３４５。
【０６４９】
２−（３−アミノ−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．２９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７５mg、０．５８mmol）のジクロロメタン（４mL）溶液に、窒素下、ベンゾイルクロリド（４９mg、０．３５mmol）をシリンジでゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固体が沈殿し、これを濾過により回収して、２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１、２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル６５mgを白色の固体として得た。収率：５０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１−水＝４３１。
【０６５０】
２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６１mg、０．１４mmol）のメタノール（４mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１．６３mL、１．６３mmol）を加えた。混合物を撹拌し、３時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解させて、ｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿した固体を濾過により回収して、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５４mgを白色の固体として得た。収率：９１％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１７。
【０６５１】
実施例２０３
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５０】
2013523850.tif 000252
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol、１．０当量）のジクロロメタン（１０．０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol、１．５当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３．０mg、１．３２mmol、３．０当量）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４２．７mg、０．４８mmol、１．１当量）をフラスコに加え、反応混合物をさらに４０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（３回）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１９１mgをオフホワイトの固体として得て、これをヘキサンで洗浄し、濾過により回収して、生成物１６２mgを白色の固体として得た。収率：８９．５％。
【０６５２】
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１５７mg、０．３８mmol）のメタノール（６．５mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．１mL、５．１mmol、１３．０当量）混合物を３０分間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収し、真空下で乾燥させて、２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１２２mgを白色の固体として得た。収率：８０．５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９６．２。
【０６５３】
実施例２０４
２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５１】
2013523850.tif 000253
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１５０mg、０．４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６mL、０．９７mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、塩化アセチル（０．０４mL、０．５８mmol）を氷冷しながら加えた。得られた混合物を０℃で一晩維持した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１、Ｒｆ＝０．４）から反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１２９mgをオフホワイトの固体として得た。収率：７１．１％。
【０６５４】
２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１２９mg、０．３７mmol）のメタノール（１０mL）及び水（５mL）混合物に、水酸化ナトリウム（２４９mg、６．２２mmol）の水（５mL）溶液を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を固体として得た（４１mg、収率：３３．１％）。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３３９．１。
【０６５５】
実施例２０５
２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５２】
2013523850.tif 000254
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．２９mmol、１．０当量）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol、１．５当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．８８mmol、３．０当量）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８８mmol）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、（１−エチルピロリジン−２−イル）メタンアミン（０．３３mmol、１．１当量）をフラスコに加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（３回）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１６０mgを黄色の油状物として得て、これをカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）により精製して、所望の生成物４５mgを黄色の粉末物として得た。収率：３４．０％。
【０６５６】
２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（４４mg、０．１mmol）のメタノール（１．６mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２７mL、１．２７mmol）混合物を３０分間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、１Ｍ塩酸溶液で酸性化した。沈殿したオフホワイトの固体を濾過により回収して、２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２５mgを白色の固体として得た。収率：５８．７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３６．３。
【０６５７】
実施例２０６
２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５３】
2013523850.tif 000255
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．１９mmol、１．０当量）のピリジン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２９mmol、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を淡黄色の固体として得た。収率：６５％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４７３。
【０６５８】
実施例２０７
２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５４】
2013523850.tif 000256
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１５０mg、０．４４mmol、１．０当量）のジクロロメタン（１０．０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．２mg、０．６６mmol、１．５当量）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５３．０mg、１．３２mmol、３．０当量）、次に、４−メチルモルホリン（１３３．５mg、１．３２mmol）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、３−アミノアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９０．９mg、０．５３mmol、１．２当量）をフラスコに加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（３回）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２３４mgを白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６５９】
２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２３４mg、理論値の０．４４mmol）のメタノール（６．８mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．３mL、５．３mmol、１２．０当量）混合物を６０分間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体をテトラヒドロフラン（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物２０９mgを白色の固体として得て、これをカラムクロマトグラフィー（純粋な酢酸エチル）で精製して、２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸７８mgを白色の固体として得た。収率：３７．２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４８０．２。
【０６６０】
実施例２０８
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５５】
2013523850.tif 000257
３−（６−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（１００mg、０．２９mmol）のジクロロメタン（６．７mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５９．７mg、０．４４mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１６９．７mg、０．８８mmol）、次に、４−メチルモルホリン（８９．５mg、０．８８mmol）を加え、得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。次に、１−メチルアゼチジン−３−アミン（３０．５mg、０．３５mmol）をフラスコに加え、反応混合物をさらに６０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離して、水層をジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及びブライン（３回）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１２９mgを白色の固体として得て、これをエーテルで洗浄して、所望の生成物１０３mgを白色の粉末物として得た。収率：８５．８％。
【０６６１】
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．２５mmol）のメタノール（３．７５mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．９４mL、２．９４mmol）混合物を１．５時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了し、所望の生成物のみが生成したことが分かった。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させて、１Ｍ塩酸溶液で酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５９mgを白色の固体として得た。収率：６１．４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９４．２。
【０６６２】
実施例２０９
２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５６】
2013523850.tif 000258
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．５ｇ、０．５２mmol）のメタノール（１０mL）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２６mL、２６mmol）混合物を３時間加熱還流した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝６に酸性化した。沈殿した白色の固体を濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸０．４８ｇを定量的収率で得た。
【０６６３】
２−（３−アミノ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（０．１９mmol、１．０当量）のピリジン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．２９mmol、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を淡黄色の固体として得た。収率：６９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４７３。
【０６６４】
実施例２１０
３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５７】
2013523850.tif 000259
２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（１５０mg、０．４８mmol）、３−フェニルプロパン酸（９５mg、０．７３mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０mL、１．１６mmol）のジクロロメタン（１０mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．０６mL、０．６３mmol）を加えた。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２２０mgを淡黄色の固体として得た。収率：９０％。
【０６６５】
３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２２２mg、０．５０mmol）のメタノール（６mL）及び水（３mL）混合物に、水酸化ナトリウム（３４１mg、８．５３mmol）の水（３mL）溶液を加えた。得られた混合物を１時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を固体として得た（１３４mg、収率：６６．１％）。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１−水＝４１１．１。
【０６６６】
実施例２１１
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５８】
2013523850.tif 000260
２−（４−フルオロ−３−ニトロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボキシレート（０．３mmol、１．０当量）、シクロヘキサンカルボン酸（０．４６mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６mmol、２．０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（０．３６mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチルを淡黄色の固体として得た。収率：８６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３９。
【０６６７】
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（０．２６mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム４．５mL（１mol/L）のメタノール（３mL）混合物を還流下で１〜２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。メタノールを減圧下で除去した。残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。多量の沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸を白色の固体として得た。収率：７４％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ−１＝４２３。
【０６６８】
実施例２１２
２−（４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２５９】
2013523850.tif 000261
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１７mmol）のピリジン（５mL）溶液に、０℃未満で、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１mg、０．２１mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４３mgを黄色の固体として得た。収率：６２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５．５０。
【０６６９】
実施例２１３
２−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６０】
2013523850.tif 000262
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（５０mg、０．１７mmol）のピリジン（５mL）溶液に、０℃未満で、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１mg、０．２１mmol）を加えた。混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。ピリジンを減圧下で除去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４３mgを黄色の固体として得た。収率：６２％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５．５０。
【０６７０】
実施例２１４
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６１】
2013523850.tif 000263
４−アミノ安息香酸メチル（４．０ｇ、２６．５mmol）及び２−ニトロベンズアルデヒド（４．２ｇ、２７．７mmol）のトルエン（５０mL）混合物をDean-Stark分離器で一晩加熱還流した。１ＨＮＭＲから反応が完了したことが分かった。反応混合物を室温に冷ましたところ、多量の黄色の固体が生じ、これを濾過により回収して、（Ｅ）−４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル６．３ｇを得た。収率：８４％。
【０６７１】
（Ｅ）−４−（２−ニトロベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（３．２６ｇ、１１．５mmol）及びイットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（１４０mg、０．２７mmol）のテトラヒドロフラン（２８mL）混合物に、窒素下、イソブチルアルデヒド（１．９mL、２０．６mmol）を室温で加え、次に、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水でクエンチし、分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１．３４ｇを黄色の固体として得た。収率：３２．７％。
【０６７２】
４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−２−（２−ニトロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．２mmol）及びトリエチルシラン（１．４８ｇ、１２．６mmol）のジクロロメタン（１５０mL）氷冷混合物に、窒素下、トリフルオロ酢酸（１．９２ｇ、１６．８mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液を４５分間かけて滴下した。混合物を０℃で維持し、室温で１２時間維持した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。固形の炭酸ナトリウム（２．０ｇ）を反応混合物に加え、１０分間撹拌して、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１．２６ｇを黄色の固体として得た。収率：８６％。
【０６７３】
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．２６ｇ、３．７mmol）及び鉄粉（４．２ｇ、７４mmol）のエタノール（３０mL）混合物に、触媒量の濃塩酸溶液を加え、得られた混合物を３時間加熱還流した。薄層クロマトグラフィーから反応が完了したことが分かり、反応混合物を濾過により分離した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１．０４ｇを黄色の固体として得た。収率：９０％。
【０６７４】
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１、２、３、４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８０mg、０．２６mmol、１．０当量）、シクロプロパンカルボン酸（３３mg、０．３４mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３mg、０．５１mmol、２．０当量）のジクロロメタン（４mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（４５mg、０．３１mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル５７mgを淡黄色の固体として得た。収率：５８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７９。
【０６７５】
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５７mg、０．１５mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．８mL（２Ｍ、３．７６mmol、２５当量）のテトラヒドロフラン（３mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４７mgを白色の固体として得た。収率：８６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３６５。
【０６７６】
実施例２１５
２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６２】
2013523850.tif 000264
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５０mg、０．１６mmol）、シクロブタンカルボン酸（０．０２５mL、０．２４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５mL，０．３２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、０℃未満で、オキシ塩化リン（０．０２mL、０．２４mmol）をシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４２mgを黄色の固体として得た。収率：６７％。
【０６７７】
２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（４２mg、０．２１mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物を水酸化ナトリウム（１３３mg、２．６３mmol）の水（１．５mL）溶液で処理した。得られた混合物を反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーによりモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３０mgを黄色の固体として得た。収率：８４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７９．２。
【０６７８】
実施例２１６
２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６３】
2013523850.tif 000265
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（８０mg、０．２６mmol、１．０当量）、シクロブタンカルボン酸（３６mg、０．３４mmol、１．５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３mg、０．５１mmol、２．０当量）のジクロロメタン（４mL）氷冷混合物に、オキシ塩化リン溶液（４５mg、０．３１mmol、１．２当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル５４mgを淡黄色の固体として得た。収率：５３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９３．２。
【０６７９】
２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５４mg、０．１４mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．８mL（２Ｍ、３．５７mmol、２５当量）のテトラヒドロフラン（３mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４０mgを白色の固体として得た。収率：７６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７９。
【０６８０】
実施例２１７
２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６４】
2013523850.tif 000266
２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１５０mg、０．４８mmol）、シクロヘキサ−１−エンカルボン酸（７３mg、０．５８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２mL，１．２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、０℃未満で、オキシ塩化リン（０．０６mL、０．５８mmol）をシリンジで加えた。混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去して、残渣をジクロロメタン／石油エーテルで洗浄し、沈殿物を回収して、２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１３０mgを黄色の固体として得た。収率：６０％。
【０６８１】
２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２１７mg、０．５２mmol）のメタノール（３mL）及び水（１．５mL）混合物を水酸化ナトリウム（３５３mg、２．６３mmol）の水（１．５mL）溶液で処理し、反応が完了するまで加熱還流した（薄層クロマトグラフィーによりモニタリング）。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。沈殿物を濾過により回収して、２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１００mgを黄色の固体として得た。収率：５３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０５．２。
【０６８２】
実施例２１８
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６５】
2013523850.tif 000267
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６０mg、０．１９mmol、１．０当量）及びピリジン（０．３mL、３．８mmol、２０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５１mg、０．２９mmol、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した．薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル６６mgを淡黄色の固体として得た。収率：７４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４６９。
【０６８３】
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６６mg、０．１４mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．４mL（２Ｍ、２．８mmol、２０当量）のテトラヒドロフラン（４mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４８mgを白色の固体として得た。収率：７６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５。
【０６８４】
実施例２１９
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６６】
2013523850.tif 000268
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６０mg、０．１９mmol、１．０当量）及びピリジン（０．３mL、３．８mmol、２０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、２−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５１mg、０．２９mmol、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル６２mgを淡黄色の固体として得た。収率：７０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４６９。
【０６８５】
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６２mg、０．１３mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．４mL（２Ｍ、２．７mmol、２０当量）のテトラヒドロフラン（４mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４７mgを白色の固体として得た。収率：７９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５。
【０６８６】
実施例２２０
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６７】
2013523850.tif 000269
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６０mg、０．１９mmol、１．０当量）及びピリジン（０．３mL、３．８mmol、２０当量）のジクロロメタン（５mL）氷冷混合物に、窒素下、ベンゼンスルホニルクロリド（５１mg、０．２９mmol、１．５当量）を加えた。次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。反応を水２０mLでクエンチし、酢酸エチル（２０mL×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル７０mgを淡黄色の固体として得た。収率：８５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５１。
【０６８７】
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（７０mg、０．１６mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．６mL（２Ｍ、３．３mmol、２０当量）のテトラヒドロフラン（４mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５８mgを白色の固体として得た。収率：８３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３７。
【０６８８】
実施例２２１
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６８】
2013523850.tif 000270
塩化第一銅（９０mg、０．９１mmol）の酢酸（６０mL）撹拌溶液に、二酸化硫黄ガスを室温で６時間バブリングした。２−（３−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（９９２mg、３．２０mmol）の濃塩酸（３０mL）及び酢酸（１０mL）混合物を１時間撹拌した。−１０℃に冷却した後、亜硝酸ナトリウム（３３４mg、４．８４mmol）の水（７mL）溶液を−１０℃未満で滴下した。得られた混合物を−１０℃で１時間撹拌した。調製した二酸化硫黄塩溶液を−１０℃で上記溶液に加えた。添加した後、混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を砕いた氷１００ｇでクエンチした。混合物をジクロロメタン（４０mL、４回）で抽出した。合わせた有機層を水（４０mL、２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL、２回）及び飽和ブライン（４０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを濾過により除去し、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１．０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９４。
【０６８９】
２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（３９３mg、１．０mmol）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、プロパン−２−アミン（６０mg、１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５８mg、２．０mmol）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２４５mgを得て、これをそのまま使用した。
【０６９０】
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２４５mg、０．５９mmol）のメタノール（５mL）撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０mg）を加えた。混合物をＨ２バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１２０mgをシロップとして得た（収率：２８％、３工程）。
【０６９１】
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１２０mg、０．２８８mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（４mL／４mL）撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．３２mL）を加えた。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに再溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣をジクロロメタンで処理して、２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３３mg（収率：２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０３．１。
【０６９２】
実施例２２２
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２６９】
2013523850.tif 000271
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．２２mmol、１．０当量）のピリジン（５mL）及びジクロロメタン（２０mL）撹拌溶液に、０℃で、３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（９４０mg、４．８３mmol、１．５当量）のジクロロメタン（３０mL）溶液を滴下した。混合物を室温で６時間撹拌した．薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。混合物を水５０mLでクエンチし、酢酸エチル（１００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（ピリジン含有）１．９８７ｇを明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６９３】
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．９９ｇ、４．２mmol、１．０当量）のテトラヒドロフラン／メタノール（２５mL／２５mL）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２４mL、２２．６３mmol、５．４当量）を加えた。混合物を加熱還流して、５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから２００５４６７−０３２−０１が消費したことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝４に塩基性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１．３５７ｇをオフホワイトの固体として得た。収率：９２．７％（２工程）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４５５．２。
【０６９４】
実施例２２３
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７０】
2013523850.tif 000272
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．０ｇ、３．２２mmol、１．０当量）のピリジン（５mL、０．０６４４mL、２０．０当量）及びジクロロメタン（２０mL）撹拌溶液に、０℃で、メタンスルホニルクロリドのジクロロメタン溶液（３０mL）を滴下した。混合物を室温で４時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。混合物を水５０mLでクエンチし、酢酸エチル（１００mL×２）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（ピリジン含有）１．４７５ｇを明黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６９５】
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１．４７５ｇ、３．７６９mmol）のテトラヒドロフラン／メタノール（３０mL／３０mL）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２６．５mL、５３．１２６mmol、１４．１当量）を加えた。混合物を加熱還流して、０．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を１Ｍ塩酸でｐＨ＝４に塩基性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄し、乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸１．４５ｇをオフホワイトの固体として得た。収率：８６．３％（２工程）。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７５．１。
【０６９６】
実施例２２４
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸
【化２７１】
2013523850.tif 000273
２−アミノ安息香酸メチル（０．７７ｇ、５．１mmol）及び３−ホルミル安息香酸ベンジル（１．２３ｇ、５．１mmol）のテトラヒドロフラン（２０．５mL）混合物に、イソブチルアルデヒド（０．４８ｇ、６．６８mmol）、次に、イットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（１５９mg、０．２６mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２３時間撹拌したところ、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）から反応がほぼ完了したことが分かった。反応をブラインでクエンチし、分離した。水層を酢酸エチル（２回）で抽出して、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル０．６６ｇを黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６９７】
２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル（０．６６ｇ、１．４９mmol）、トリエチルシラン（０．５ｇ、４．３mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、滴下漏斗に入れたトリフルオロ酢酸溶液（０．６９ｇ、６．１mmol）を窒素下、氷冷しながら加えた。添加終了後、得られた混合物を一晩かけて室温まで放温した。薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）から反応が完了したことが分かった。反応混合物を固形の炭酸ナトリウムでｐＨ＝６に塩基性化して、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）により精製して、２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル１０９mgをオフイエローの固体として得た。収率：３９．６％。
【０６９８】
２−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル（１０８mg、０．２５mmol）、Ｐｄ／Ｃ（３１．６mg）のメタノール／テトラヒドロフラン（V/V＝１／１、１０mL）混合物を、室温下、Ｈ２で１９時間処理したところ、薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）から反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体７３mgを得て、これをジクロロメタン／ヘキサンで再結晶して、３−（８−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸６３mgを白色の粉状物として得た。収率：７３．８％。
【０６９９】
３−（８−（メトキシカルボニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（６３mg、０．１９mmol）のジクロロメタン（５．０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７．６mg、０．２８mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６．７mg、０．５６mmol）、次に、４−メチルモルホリン（５６．３mg、０．５６mmol）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、１−メチルピロリジン−３−アミン（２７．９mg、０．２８mmol）をフラスコに加え、反応混合物をさらに１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。反応を水でクエンチし、分離した。水層をジクロロメタン（２回）で抽出し、合わせた有機層を５％水酸化ナトリウム水溶液（２回）及び水（３回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル７６mgを白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７００】
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチル（７６mg、０．１８mmol）のメタノール（２．７mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２．３４mL、２．３４mmol）混合物を１．５時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下で除去して、多量の白色固体が沈殿するまで残渣を１Ｍ塩酸溶液で酸性化し、これを濾過により回収して、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸２８mgを白色の固体として得た。収率：３８％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０８．２。
【０７０１】
実施例２２５
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド
【化２７２】
2013523850.tif 000274
４−クロロアニリン（５１２mg、２mmol）及び３−ホルミル安息香酸ベンジル（９６０mg、２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、イソブチルアルデヒド（１５８mg、２．４mmol、１．２当量）、次に、三フッ化ホウ素エーテラート（０．１６mL、０．２mmol、０．１当量）を加えた。得られた混合物を２４時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、分離した。有機層を乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１を溶離剤として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸ベンジル４５６mg（収率３４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４２２．４。
【０７０２】
密封管に、３−（６−クロロ−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸ベンジル（１．９８ｇ、４．７０mmol）、ジクロロメタン（２５mL）及びトリエチルシラン（１．１０ｇ、９．４０mmol、２．０当量）を加え、次に、トリフルオロ酢酸（１．６１ｇ、１４．１１mmol、３．０当量）を添加した。密封管を６０℃で１６時間加熱して、室温に冷ました。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、分離した。有機層を乾燥させ、残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１を使用したカラムクロマトグラフィーで精製して、３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸ベンジル９１４mg（収率４７．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０６．２。
【０７０３】
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸ベンジル（９１４mg、２．２５mmol）のメタノール（３０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１７mL、３４mmol）混合物を２時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝２に酸性化した。沈殿した白色の固体を回収して、３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸５３９mg（収率：７６％）を白色の粉末物として得た。
【０７０４】
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）安息香酸（３６１mg、１．０７mmol）のジクロロメタン（２０mL）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１８mg、１．６１mmol、１．５当量）を加え、次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１６mg、３，２２mmol、３．０当量）及び４−メチルモルホリン（３２６mg、３．２２mmol、３．０当量）を添加した。４０分後、生成した活性中間体を加え、さらに２時間撹拌した。水を加えて反応をクエンチし、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、次に、ブラインで洗浄して、分離した有機層を蒸発乾固させて、３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（８５％）及び３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（１５％）の混合物３９８mgを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０７０５】
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（８５％）及び３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド（１５％）（３００mg）のメタノール／テトラヒドロフラン（７．５mL／７．５mL）混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解させて、ブラインで洗浄して、分離した。有機層を乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール＝１０：１を使用した分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド８０mg（収率３２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９８．２。
【０７０６】
実施例２２６
３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７３】
2013523850.tif 000275
二酸化硫黄−酢酸溶液の調製。塩化第一銅（６０mg、０．６０mmol）を酢酸（６０mL）に溶解させ、次に、二酸化硫黄を２時間超反応混合物に導入し続けた。反応混合物の色が青色に変化した。
【０７０７】
ジアゾニウム塩の合成。２−（４−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６２４mg、２．０１mmol）を、氷浴中、酢酸（６mL）及び濃塩酸（１８mL）に溶解させ、−１５℃に冷却した。次に、水（４mL）中の亜硝酸ナトリウム（２０８mg、３．０２mmol）を反応混合物に滴下した。−１０℃未満の温度を維持しながら１時間超激しく撹拌した。
【０７０８】
二酸化硫黄−酢酸溶液を、氷浴中、ジアゾニウム塩の反応混合物に滴下して、−１０℃に冷却した。添加終了後、反応混合物を３日間室温に温めた。反応混合物を多量の氷水に滴下した。多量の黄色の固体が沈殿した。濾過して、フィルターケーキを氷水で洗浄した。黄色の固体が、所望の生成物の２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６０３mg、収率：７６．６％）であった。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３９２．１。
【０７０９】
丸底フラスコに、２−（４−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（３９６mg、１．０mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物を、メチルアミン塩酸塩（６８mg、１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４mL、３．０mmol）のジクロロメタン（１０mL）混合物に滴下した。得られた混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水で数回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過、濃縮して、３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１９０mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８９．１。
【０７１０】
丸底フラスコ中、Ｐｄ／Ｃ（１００mg、４０％）を、３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２３０mg、０．８１mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）及びメタノール（１０mL）溶液に加えた。得られた混合物を、Ｈ２圧下、室温で１０時間撹拌した。濾過、濃縮して、３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１９０mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８９．１。
【０７１１】
丸底フラスコ中、３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１９０mg、０．４９mmol）のメタノール（２０mL）及び水（２mL）混合物を水酸化ナトリウム（３３２mg、８．３mmol）の水（３mL）溶液で処理した。得られた混合物を１．５時間加熱還流した。メタノールを減圧下で除去した。残渣を２Ｍ塩酸でｐＨ＝５〜６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収し、分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸（４０mg、収率：２１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７５．１。
【０７１２】
実施例２２７
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７４】
2013523850.tif 000276
ピロリジン（３８mg、０．５４mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１６mg、０．９０mmol）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７５mg、０．４５mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１６３mgを得て、これをそのまま使用した。
【０７１３】
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１４０mg、０．３２８mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（６mL／６mL）混合物を、室温下、Ｈ２で一晩処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮して、３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１１０．９mgを得た。収率：７８．９％。
【０７１４】
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５７mg、０．１３３mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（２mL／mL）撹拌溶液に、１Ｍ水溶液（２．０mL、２．０mmol）を加え、ＬＣ−ＭＳから２００５４６７−００９−０１が消費されたことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３５．５mgを白色の固体として得た。収率：６４．４％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１５．１。
【０７１５】
実施例２２８
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７５】
2013523850.tif 000277
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７５mg、０．４３８mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（９．５mL／９．５mL）混合物を、室温下、Ｈ２で一晩処理した。ＬＣ−ＭＳから反応が完了したことが分かった。混合物を濾過により分離して、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１４３．２mgを得た。収率：８１．２％。
【０７１６】
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（７５mg、０．１９mmol）のテトラヒドロフラン／メタノール（２．５mL／２．５mL）撹拌溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．８９mL、２．８９mmol）を加えた。混合物を加熱還流して、１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳから２００５４６７−０１２−０１が消費されたことが分かった。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解させた。水層を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ＝４に塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸５６．７mgを白色の固体として得た。収率：７８．５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３７５．２。
【０７１７】
実施例２２９
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７６】
2013523850.tif 000278
１−メチルピロリジン−３−アミン（５２mg、０．５２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２mg、０．８６mmol）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７０mg、０．４３mmol）を滴下した。得られた黄色の溶液を室温で３時間撹拌した。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１５２mgを得て、これをそのまま使用した。
【０７１８】
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１５２mg、０．３３mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（３mL）混合物を３０℃で、Ｈ２バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１４０mg（収率：９２％）を白色の固体として得た。
【０７１９】
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１４０mg、０．３１mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（５mL／５mL）撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．５９mL）を加えた。得られた混合物を２．５時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで処理して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４０mg（収率：２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４４４．２。
【０７２０】
実施例２３０
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７７】
2013523850.tif 000279
アニリン（５０mg、０．５２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２２mg、０．８６mmol）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、ジクロロメタン（２mL）中の２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７０mg、０．４３mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１７０mgを得て、これをそのまま使用した。
【０７２１】
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１７０mg、０．３８mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０mg）のメタノール（４mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）混合物を３０℃で、Ｈ２バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、３，３−ジメチル−２−（３−フェニルスルファモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル１３０mgを得た。
【０７２２】
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１３０mg、０．２９mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（５mL／５mL）撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（４．３３mL）を加えた。得られた混合物を２．５時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、粗生成物８０mgを得て、これをジクロロメタン及びエーテルで再結晶して、３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸４０mg（収率：３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４３７．１。
【０７２３】
実施例２３１
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７８】
2013523850.tif 000280
ジメチルアミン塩酸塩（８２mg、１．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３８８mg、３．０mmol）のジクロロメタン（４mL）撹拌溶液に、２−（３−（クロロスルホニル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（３９４mg、粗生成物）のジクロロメタン（４mL）溶液を加えた。混合物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル１００mgを得て、これをそのまま使用した。
【０７２４】
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１００mg、０．２５mmol）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）のメタノール（３mL）及びテトラヒドロフラン（３mL）混合物を３０℃で、Ｈ２バルーンで水素化した。濾過した後、濾液を濃縮し、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル８０mgを粗生成物として得た。
【０７２５】
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（１４９mg、０．３７mmol）のメタノール／テトラヒドロフラン（５mL／５mL）撹拌溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（５．６mL）を加えた。得られた混合物を２．５時間加熱還流した。有機溶媒を除去して、残渣を水に溶解させた。水層をｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランに溶解させて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。無水硫酸マグネシウムを除去して、蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで処理して、２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸２９mg（収率：２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８９．１。
【０７２６】
実施例２３２
３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２７９】
2013523850.tif 000281
２−（２−アミノフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（６０mg、０．１９mmol、１．０当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０mg、０．３８mmol、２．０当量）のジクロロメタン（４mL）氷冷混合物に、ピコリノイルクロリド（４０mg、０．２９mmol、１．５当量）のジクロロメタン（１mL）溶液を滴下した。次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。薄層クロマトグラフィー及びＬＣ−ＭＳから出発物質が完全に消費されたことが分かった。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で精製して、３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル４４mgを灰色の固体として得た。収率：６０％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４１６．２。
【０７２７】
３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（４４mg、０．１mmol、１．０当量）及び水酸化ナトリウム水溶液１．３mL（２Ｍ、２．６mmol、２５当量）のテトラヒドロフラン（３mL）混合物を還流下で３時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーから出発物質が完全に消費されたことが分かった。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣を１Ｍ塩酸でｐＨ５〜６に酸性化した。その後、多量の白色沈殿物が生じ、これを濾過により回収して、３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸３０mgを白色の固体として得た。収率：６５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝４０２。
【０７２８】
実施例２３３
２−（３−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸
【化２８０】
2013523850.tif 000282
４−アミノ安息香酸メチル（３８１mg、２．５mmol）及び２−（３−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロパン酸メチル（５５５mg、２．５mmol）のトルエン（３０mL）撹拌溶液に、約４Ａ  ＭＳを加え、Dean-Starkトラップを取り付けた。混合物を撹拌し、１．５時間加熱還流した。１Ｈ  ＮＭＲから出発物質が消費されたことが分かった。溶媒を蒸発させ、残渣をそのまま次の工程に使用した。
【０７２９】
（Ｅ）−４−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）ベンジリデンアミノ）安息香酸メチル（８８８mg、２．５mmol）及びイットリウム（III）トリフルオロメタンスルホナート（５mL）のテトラヒドロフラン（６mL）溶液に、窒素下、イソブチルアルデヒド（２１６mg、３．０mmol）のテトラヒドロフラン（１mL）溶液を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ヒドロキシ−２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル５１０mgを白色の固体として得た（収率：４８％、２工程）。
【０７３０】
４−ヒドロキシ−２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（５１０mg、１．１９mmol）及びトリエチルシラン（４００mg、３．４４mmol）のジクロロメタン（６mL）混合物を撹拌して、氷浴で冷却した。トリフルオロ酢酸（５５４mg、４．８６mmol）のジクロロメタン（６mL）溶液を混合物にゆっくり加えた。反応混合物を炭酸ナトリウムで処理し、３０分間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル＝１５：１）により精製して、２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２３０mg（収率：４７％）を得た。
【０７３１】
２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２３０mg、０．５６mmol）のメタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００mg）を加えた。混合物をＨ２バルーンで１３時間水素化した。Ｐｄ／Ｃを濾過により除去した。濾液を濃縮して、２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル２１６mgをシロップとして得た（収率：９３％）。
【０７３２】
２−（３−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル（２１６mg、０．５２mmol）のメタノール（８mL）及びテトラヒドロフラン（８mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（７．８７mL）を加えた。混合物を撹拌し、１．５時間加熱還流した。混合物を濃縮し、水に溶解させて、１Ｍ塩酸でｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、テトラヒドロフランに再溶解させて、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンで処理して、２−（３−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸６０mgを白色の固体として得た。単離収率：３０％；ＭＳ（ＥＳＩ＋ＡＰＣＩ）Ｍ＋１＝３８４。
【０７３３】
実施例２３４
ＡＭＰＫアクチベータのADP Quest（商標）アッセイ
本方法は、ADP Questキットを使用してＡＤＰ生成物の蓄積を検出し、小分子ＡＭＰＫアクチベータのＥ３０値を決定することにより、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性を評価する。ADP Questキット（DiscoveRx, Fremont, CA）は使用するまで−２０℃で保存する。実験の前に、キット（アッセイバッファー、ＡＤＰ標準溶液、試薬Ａ及び試薬Ｂを含む）を解凍して、室温に平衡化する。ADP Quest試薬を単回使用のアリコートに分注して、−２０℃で保存する。化合物濃度は、典型的には、２倍希釈で０μM〜１００μMの範囲である。ＡＭＰ濃度は、参照対照として０．９８μM〜１mMの範囲である。アッセイでは、アッセイバッファー、試薬Ａ及び試薬Ｂは、使用前に３０分かけて解凍し、室温に平衡化する。ＡＴＰ、ＳＡＭＳペプチド基質及び化合物を混合し、これらを３８４ウェルアッセイプレートに入れる。アッセイキットプロトコールに基づいて、試薬Ａ及びＢを加える。混合物を添加し、その後、ＡＭＰＫタンパク質（Invitrogen, CA）を添加してＡＭＰＫリン酸化反応を開始した後、アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートする。この時、酵素の非存在下でのＡＭＰＫアクチベータとＡＭＰの反応を、ブランク対照として含む。反応の蛍光シグナルをEnvisionにより励起波長５３０nm及び発光波長５９０nmの動力学モードでモニタリングして、記録する。濃度３０μMでアクチベータ存在下及び非存在下においてＳＡＭＳペプチドをリン酸化するＡＭＰＫ活性化の倍率（fold）として定義されるＥ３０値を、Prism５．０を使用して計算し分析する。
【０７３４】
式（Ｉ）で表される化合物は１〜２０のＥ３０値を有する。好ましい化合物は、１〜５のＥ３０値を有する；さらに好ましい化合物は、１．５〜５のＥ３０値を有する；なおさらに好ましい化合物は、２〜５のＥ３０値を有する。
【０７３５】
実施例１〜２３３の化合物は以下のＥ３０を有する。
【０７３６】
【表１】
2013523850.tif 000283
2013523850.tif 000284
2013523850.tif 000285
2013523850.tif 000286
2013523850.tif 000287
2013523850.tif 000288
【０７３７】
実施例Ａ
式（Ｉ）で表される化合物を、下記組成の錠剤を製造するための活性成分としてそれ自身公知の方法で使用することができる：
１錠当たり
活性成分                            ２００mg
微結晶セルロース                    １５５mg
トウモロコシデンプン                  ２５mg
タルク                                ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２０mg
４２５mg
【０７３８】
実施例Ｂ
式（Ｉ）で表される化合物を、下記組成のカプセル剤を製造するための活性成分としてそれ自身公知の方法で使用することができる：
１カプセル剤当たり
活性成分                      １００．０mg
トウモロコシデンプン            ２０．０mg
ラクトース                      ９５．０mg
タルク                            ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム          ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月9日(2012.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２８１】
2013523850.tif 000313
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はカルボキシルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル、カルボキシルアルキルアミノ（アルキル）カルボニル、アルキル（ヒドロキシ）ピロリジニルカルボニル又はカルボキシルピロリジニルカルボニルであり；
Ｒ４は、水素、カルボキシル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルであり；
Ｒ５は、ピリジニル、置換ピリジニル、モルホリニルピリジニル、フェニル又は置換フェニル（置換ピリジニル及び置換フェニルは、ハロゲン、ハロフェニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フェニルアミノスルホニル、ハロフェニルスルホニルアミノ、フェニル、アルキルフェニル、アルコキシフェニル、シアノフェニル、アルキルアミノカルボニルフェニル、アルキルスルホニルフェニル、ピロリジニル、ピリジニルカルボニルアミノ、モルホリニル、アルキルモルホリニル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、ハロフェニルピペラジニル、オキソピロリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、フェニルオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、フェニルアルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、ジオキソピペラジニル、アルキルジオキソピペラジニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルコキシアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、テトラヒドロフラニルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアゼチジニルアミノカルボニル、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキル（cycloaklyl）スルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルアゼチジニルアミノカルボニル、ハロアゼチジニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、ピラジニルアミノカルボニル、アミノアルコキシアルキル、アミノアルコキシ、カルボキシルアルコキシ、カルボキシルアルコキシアルキル、アルキルテトラゾリル、フェニルアルキルテトラゾリル、アルキルアミノスルホニル、アルキルフェニルスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルケニルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル、アルキルアミノフェニル、アルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ、アルキルアミノカルボニルアルキルアミノ、アミノカルボニル（アルキル）アミノ、モルホリニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアルキルアミノ、アルキルアミノスルホニルアミノ、アルキルカルボニルアミノフェニルスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニルカルボニルアミノ、フェニルアルキルアミノカルボニルアミノ、ハロフェニルカルボニルア��ノ、ハロフェニルアミノカルボニルアミノ、ピラジニルカルボニルアミノ、アルキルピペラジニル、ピロリジニルスルホニル及びアルキルピロリジニルアミノスルホニルから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているピリジニル及びフェニルである）である］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩もしくはエステル、ただし、
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを除く。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、カルボキシル又はアルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素、カルボキシル又はメトキシカルボニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、カルボキシル、ハロアルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノカルボニル又はシクロアルキルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、カルボキシル、トリフルオロメチル、シアノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、水素、カルボキシル、メチルスルホニルアミノカルボニル又はシクロプロピルスルホニルアミノカルボニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、ハロゲン、アルキル、アルキルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ハロフェニルスルホニルアミノ、アルキルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、アルキルピペラジニル、アルキルフェニルピペラジニル、アルキルオキソイミダゾリジニル、アルキル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、アルキルアミノアルキルアミノカルボニル、アルキルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノアルキルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシルアルキルアミノ、カルボキシルシクロアルキルアミノ及びアルキルアミノカルボニルアルキルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、置換フェニル（置換フェニルは、フルオロ、メチル、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、フルオロフェニルスルホニルアミノ、tert−ブチルフェニル、ピロリジニル、モルホリニル、メチルピペラジニル、ジメチルフェニルピペラジニル、メチルフェニルピペラジニル、メチルオキソイミダゾリジニル、イソプロピル（isoproyl）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル、アミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、メチルピロリジニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルカルボニルアミノ、メチルアミノ（エチル）（メチル）アミノ、ジメチルアミノ、カルボキシルプロピルアミノ、カルボキシルシクロプロピルアミノ及びメチルアミノカルボニルプロピルアミノから独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されているフェニルである）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物：
２−［３−（３−ベンジル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−クロロ−８−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルボニル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
プロパン−２−スルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
ピラジン−２−カルボン酸［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニル］−アミド；
２−（３−ベンゾイルアミノ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［３−（３−フルオロ−フェニル）−ウレイド］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−フェニルカルバモイル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（３−メチル−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，５−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピペリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
｛［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−メチル−アミノ｝−酢酸；
１−［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボキシル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−３−フェニル−イミダゾリジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（トリメチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−ウレイド）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−イソプロピル−ウレイド）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（２−アミノ−１，１−ジメチル−エトキシ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４，４−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジエチル−ウレイド）−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−シアノ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−ジメチルカルバモイル−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−｛３−［１，１−ジメチル−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチルアミノ］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−イソプロピル−２−［３−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（３，３−ジメチル−６−トリフルオロメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−［５−（４−tert−ブチル−フェニル）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−シクロプロパンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−ジメチルアミノ−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−シアノ−５−フルオロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（２−フルオロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−クロロ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（５−フルオロ−２−メチル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−フルオロ−５−ピロリジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−メチル−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（３−メトキシ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３−シアノ−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（３−シクロヘキシル−５−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（３−フルオロ−５−ピペラジン−１−イル−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−フルオロ−５−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（１−メチル−１−メチルカルバモイル−エチルアミノ）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸（２−｛３−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル）−アミド；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
Ｎ−（６−クロロ−２−｛３−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−フェニル｝−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
エタンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［３，３−ジメチル−２−（３−ピペラジン−１−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［６−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
２−［３−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
（３−ヒドロキシ−３−メチル−ピロリジン−１−イル）−［２−（３−メトキシ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル］−メタノン；
３，３−ジメチル−２−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［３，３−ジメチル−２−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−｛３−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−フェニル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
６−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
２−［３−（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−２，３−ジオキソ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
Ｎ−［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
２−［３−（７−ベンジル−４−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［７−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
シクロプロパンスルホン酸｛６−クロロ−３，３−ジメチル−２−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル｝−アミド；
６−クロロ−２−（４’−イソプロピル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［６−クロロ−２−（４’−ジメチルアミノ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
２−［３−（５−ベンジル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（５−エチル−テトラゾール−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
Ｎ−［７−クロロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［８−フルオロ−３，３−ジメチル−２−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−アミド；
Ｎ−｛２−［３−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛３，３−ジメチル−２−［３−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−アミド；
Ｎ−［２−（４’−tert−ブチル−ビフェニル−３−イル）−６−フルオロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−５−カルボニル］−メタンスルホンアミド；
３，３−ジメチル−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−（４’−イソプロピルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３’−（６−メタンスルホニルアミノカルボニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−ビフェニル−４−カルボン酸tert−ブチルアミド；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−メタンスルホニル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−（４’−tert−ブチルカルバモイル−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［２−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルエチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（テトラヒドロフラン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（イソプロピルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（フェニルスルホニルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロピルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−イソブチルアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホニルカルバモイル）−フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（ピコリンアミド）−フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（４−フルオロベンズアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−ベンズアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−クロロ−４−フルオロベンズアミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−メトキシエチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（４−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロブタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−クロロ−３−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロペンタンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−フェニル）−  １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸メチル；
２−（４−（シクロヘキサンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（２−フェニルアセトアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−カルバモイルフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−ベンズアミド−５−クロロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−アセトアミドフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルアゼチジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−フルオロ−３−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（３−フェニルプロパンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（シクロヘキサンカルボキサミド）−４−フルオロフェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（シクロブタンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（４−（シクロヘキサ−１−エンカルボキサミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（フェニルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（２−（３−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（１−メチルピロリジン−３−イルカルバモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸；
３−（６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル）−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
３，３−ジメチル−２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）スルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（３−（Ｎ−フェニルスルファモイル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
２−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；
３，３−ジメチル−２−（２−（ピコリンアミド）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸；及び
２−（３−（２−カルボキシプロパン−２−イルオキシ）フェニル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−カルボン酸。
【請求項１１】
以下から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物：
２−［２−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−６−クロロ−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−カルボン酸；
シクロプロパンスルホン酸［２−（４’−イソプロポキシ−ビフェニル−３−イル）−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボニル］−アミド；
２−［３−（１−カルボキシ−シクロプロピルアミノ）−フェニル］−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−カルボン酸；
２−［３−（６−メタンスルホニル−３，３−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−２−イル）−フェニルアミノ］−２−メチル−プロピオン酸；
２−（２−（２−フルオロフェニルスルホンアミド）フェニル）裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯隼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢隼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣ꊂ菣躃볯銈볯銈菣膃菣銈菣궃菣ꪂ菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯馀裢璒牥銈菣膃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯隼裢꾂菣궃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯隼裢랂苣躃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣붼裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢鞃菣钃苣뎃藩鮼戼㹲 銼裢袼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈볯閃苣讃菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯閃苣讃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢뮼볯銈볯醼裢ꮂ菣鲃苣랂裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣覼裢閃苣讃菣붼裢隼裢꾂菣궃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㲛牢ਾ†볯銈볯銼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈苣ꮃ菣궂苣銈볯銈菣膃菣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣뢅볯隼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢袼볯銈菣ꮃ菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 銼裢袼볯馀裢璒牥銈菣膃菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩뮼볯銈볯钼胢銈整瑲裢隃菣ꮃ裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢隼裢閃菣ꪂ菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼裢袼볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯馃菣몂苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣讃菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣붼裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣鮼戼㹲 꺼裢뮼볯銈볯鎼裢뢂菣膃菣ꊂ菣躃裢閼裢閃菣ꪂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯㲛牢ਾ†苣꾂菣鞃菣醃菣릂菣鮃菣뢅볯銼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯銈苣龃菣鮼戼㹲 鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢袼볯銈苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 隼裢꾂菣궃裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꊃ菣鮃菣뎃裢钼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 銼裢袼볯馀裢璒牥銈菣膃菣銈菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈苣붂菣膃菣ꊂ菣覃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯閃苣讃菣覼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈苣궃菣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢銼裢뮼볯銈볯钼裢辽裢袃菣ꮃ裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢醼볯銼볯鎼볯钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣銈苣躃菣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯㲛牢ਾ†볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢ꪂ苣떂苣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢閃苣讃菣붼裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈뷯鎼裢뮼菣膃菣銈볯銼裢ꆃ菣ꮃ苣龃菣銈苣膃菣覼裢ꊂ菣躃볯銈菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩鮼戼㹲 鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃苣躃菣뎃裢隼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯誏臣㲳牢ਾ†볯銈뷯鎼볯鎼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣膃菣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣銃菣궃裢궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣鶽裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣芀㰊䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣讫뇦薠볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉ਾ†룤風럥讨臣醼臣銂郥肂胣讫뇦薠볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣肸ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣뾪ꏨ릖돦骼戼㹲膽볯₉袃菣ꢂ菣ꮃ苣ꦃ菣誏臣뢅臣颭鳥许臣꺁胣込볯ꆼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰ㄳ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲芽볯₉ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣膀볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㠳〵琮晩㸢〲㌱㈵㠳〵琮晩ꃂ〰㌰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁迥鲿볯㲛牢ਾ뷯覼†ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯ꎼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰ㄳ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲蒽볯₉ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣膀볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㠳〵琮晩㸢〲㌱㈵㠳〵琮晩ꃂ〰㌰㜱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁迥鲿볯㲛牢ਾ뷯覼†ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯ꖼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰ㄳ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲蚽볯₉ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣膀볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㠳〵琮晩㸢〲㌱㈵㠳〵琮晩ꃂ〰㌰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁迥鲿볯㲛牢ਾ뷯覼†ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯Ꞽ볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㠳〵琮晩㸢〲㌱㈵㠳〵琮晩ꃂ〰㌰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁迥鲿볯㲛牢ਾ뷯覼†ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯ꢼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰㈳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲覽볯₉ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣膀볥袼볯ꆼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰㈳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲誽볯₉ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ臣膀볥袼볯覼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥銼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱㈵㠳〵琮晩㸢〲㌱㈵㠳〵琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧꺁迥鲿볯㲛牢ਾ뷯覼†ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯ꮼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㌲㔸⸰楴≦㈾㄰㔳㌲㔸⸰楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ臣ꢡ臣貂苣隌郥ꦉ臣趏뿥鮼戼㹲貽볯₉薊뫦膀菣겂菣覃迥뎁ꇥ몟臣颭鳥许臣꺁胣込볯겼볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣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