(57)【要約】  本発明は、クロピドグレルという抗血小板薬の欠点を改善する方法にも関する。本発明の方法は、阻害血小板の凝集による血栓症や塞栓症の症状を緩和するための遊離または薬学的に許容される塩の形で、（S）オキソ - クロピドグレルまたは式IIaのその誘導体の投与を含む。そのような方法で使用するための組成物も提供されています。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレル、チクロピジンなどの抗血小板薬の投与後に観察される血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防における、ヒトにおける血小板応答の個体間の変動および代謝負荷を軽減するための方法であって、
有効量の式IIA
【化１】
2013536220.tif 000013
（式中、Rは水素または加水分解性基である）
のS-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、または薬学的に許容される塩を含む組成物を、それを必要とする人に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
アスピリン、シロスタゾール、および、ジピリダモールからなる群から選択される一種または複数種の抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体間の変動が、CYP450多型、または、クロピドグレルの効率的代謝の障害に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
CYP450多型が、CYP2C19*2またはCYP2C19*17である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
個体間の変動がP-糖タンパク質の流出輸送に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式IV
【化２】
2013536220.tif 000014
のクロピドグレル酸代謝産物に関連する副作用を回避または軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
実質的により高い用量のクロピドグレルの投与後に観察される治療効果よりも、大きいまたは同等の治療効果を実現する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
実質的により高い用量のクロピドグレルの投与後に観察される濃度よりも、高いまたは同等の濃度で、クロピドグレルの活性代謝物のin vivo形成をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療作用の発現が、クロピドグレルの実質的により高い用量の投与の後に観察される治療作用の発現よりも、少なくとも50％、より迅速である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約20〜約100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約35〜約70mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約20〜約100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、維持用量として、約5〜約30 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式IIAのオキソ代謝産物またはその誘導体の量が、維持として約6〜約20mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
プロトン阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
投与工程が、約20〜100mgの初期負荷用量の、式IIAの（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体を人に投与し、続いて、約5〜30mgの維持用量を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式IIA
【化３】
2013536220.tif 000015
（式中、Rは水素または加水分解性基である）
の（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、または、その薬学的に許容される塩、ならびに賦形剤を含む組成物。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害剤をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
アスピリン、シロスタゾールおよびジピリダモールからなる群からら選択される抗血小板剤をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
5〜25mgの用量の式IIAのオキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、式IIAの（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体の、固定用量の組成物。
【請求項２１】
アスピリン、シロスタゾール、および、ジピリダモールからなる群から選択される抗血小板剤、ならびに／またはプロトンポンプ阻害化合物をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
このアプリケーションは、参照により本明細書に組み込まれる8月26日提出されたインドの特許出願番号2388/MUM/2010、2010、の優先権を主張している。
【０００２】
本発明は、治療や血栓症又は塞栓症の予防にも関する。本発明は、阻害血小板による血栓症および/または塞栓症の症状を軽減するためにその遊離または薬学的に許容される塩の形態で、（S） - オキソ - クロピドグレルまたはその誘導体を用いることによって、このようなクロピドグレルなどの抗血小板薬、の欠点を改善する集約。
【背景技術】
【０００３】
血栓または血栓塞栓症に起因する条件は、西洋文明の大人の病気と死亡の主要な原因である。血管内の血栓症と塞栓症は、多くの疾患の一般的な臨床症状である。止血系の無秩序な活性化は、脳や心筋などの重要な臓器への血流を減少させることができ、血栓症および塞栓症を引き起こす可能性を秘めています。特定の患者群は、血栓症や塞栓症に特に傾向があることが同定されている。これらは、患者を含む(1) 手術後に固定化, (2) 慢性うっ血性心不全, (3) アテローム性血管疾患, (4) 悪性腫瘍、か (5) 妊娠している人. 再発性血栓症にそれらを素因となる条件を継承するか、「凝固亢進」または「血栓」を取得した個人の特定のグループがありますが、 "血栓症が発生しやすい"人の大半は、何を特定できる止血障害を持っていない(ハリソン内科学、第12エド。マグローヒル).
【０００４】
血小板粘着、顆粒放出、及び血小板凝集：効果的な一次止血には、3つの重要なイベントを必要とします。怪我からわずか数秒で、血小板は血管内皮下層のコラーゲン線維に付着する。この相互作用は、フォンヴィレブランド因子、血小板が血管内腔の中に発生した高せん断力にもかかわらず、血管壁に取り付けたままにできるように接着剤糖タンパク質によって促進される。フォン・ヴィレブランド因子は、血小板受容体部位と内皮下コラーゲン線維の間のリンクを形成することにより、このタスクを達成する。
【０００５】
一次止血栓が形成されるように、プラズマ凝固タンパク質は二次止血を開始するために活性化される。止血傷害に対する生理学的応答であるプラグ、および病的血栓の間にはほとんど違いがあります。血栓症は、多くの場合、間違った場所に、または間違ったタイミングで発生している凝固として記載されている。血流が遅い静脈の形が豊富に恵まれているとフィブリン、赤血球をトラップしていることを止血栓または血栓が比較的少数の血小板が含まれています。これらの血栓は、多くの場合、足の静脈に形成し、破談と肺循環に塞栓することができます。逆に、高流量の条件下での動脈の形態は主に血小板で構成されていることを血栓が少しフィブリンを持っています。これらの動脈の血栓が動脈壁から容易に外れたり、一時的または永続的な虚血を引き起こすために遠隔部位に塞栓することができる。これは脳や網膜循環に特に一般的であり、一時的な単眼失明（一過性黒内障）や脳卒中など、一時的な神経学的機能障害（一過性脳虚血発作）につながる可能性があります。さらに、ほとんどの心筋梗塞は冠動脈アテローム性動脈硬化症内血栓形成によるものであることを証拠が増えている。(前の議論は、主にハリソン内科学、第12版、マグローヒル社から取得されます。）
【０００６】
細胞外ヌクレオチドおよび血小板のその受容体は、心臓血管系の重要な構成要素であるとし、血小板の活性化および血管緊張の制御のような機能に関与している。アデノシン二リン酸（ADP）とアデノシン三リン酸（ATP）は、止血の生理的プロセスと動脈血栓症の開発と拡張において重要な役割を果たしている(2).  それ自体ではADPは、トロンビンやコラーゲンなどの強いアゴニストに比べて唯一の可逆反応を誘発血小板凝集の弱いアゴニストである。しかし、血小板の濃染顆粒や血管損傷の部位で活性化の際に、そのリリースで大量にその存在のために、ADPは血小板の反応の大部分を増幅し、血栓の安定化に寄与する重要な、いわゆる二次的アゴニストである。細胞外ヌクレオチドの受容体は、膜受容体の2つのクラスで構成されたP2ファミリに属しています。P2Xリガンド依存性陽イオンチャネル（P2X1-7）および糖結合P2Y受容体（P2Y1、2,4,6,11,12,13 、14）。これらの受容体の各々は、自然に血栓症への関与に影響を与えていますし、血小板の活性化および凝集、中に特定の機能を持っています。
【０００７】
ADPおよびATPは、血小板活性化に重要な役割を果たしているので、それらの受容体は、抗血栓薬の潜在的なターゲットである。 ATP依存性陽イオンチャネルP2X1と2 Gタンパク質共役型のADP受容体P2Y1とP2Y12は、選択的に血小板凝集と血栓の形成に寄与する。おかげで血栓の成長と安定におけるその中心的役割を果たす、P2Y12受容体は、抗血栓薬の確立された目標チクロピジンのような化合物の主にチエノピリジンクラス、クロピドグレル、プラスグレルなどです..
【０００８】
早期の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と注入がアスピリンとクロピドグレルの組み合わせの投与であるステントを受けたものを含む急性冠症候群（ACS）患者に対する抗血小板療法の大黒柱。アスピリンは血小板トロンボキサン A2の生産および血小板活性化を阻害し、確率の増加を犠牲にして22％血管イベントのリスクが高い（約2％絶対リスク減少（ARR））のある患者における再発性虚血性イベントのリスクを低減約60％（約0.5％絶対リスクの増加（ARI）。クロピドグレルは、ACS患者におけるアスピリン療法を併用した血小板受容体P2Y12を遮断することによって、ADP誘発血小板活性化を阻害による大出血イベントはによって再発性虚血性イベントのリスクを低減さらに20％は、（ARRの約2.1％）、これには大出血イベントは、アスピリン単独療法から統計的に増加されていません。
【０００９】
化学的に（+） '"と命名クロピドグレル（式I） - （S） - メチル2 - （2 - クロロフェニル）-2 - （6,7 - ジヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン-5（4H） - イル）酢酸エチル"は、現在、血小板凝集の阻害におけるゴールドスタンダードであると考えられている。クロピドグレルは、その水素硫酸塩、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩として販売されている。それは広く利用されている過去12年以上のために効率的に虚血性イベントおよび他の心血管疾患を制御するために使用される。
【００１０】
【化１】
2013536220.tif 000002
【００１１】
しかし、クロピドグレルは、いくつかの潜在的な制限があります。まず、作用の発現が遅延され、管理および治療活性との間にタイムラグが観察される。として光透過凝集測定（LTA）（5μMADPエクスビボ）により測定し、ADPによる血小板凝集を50％抑制、治療上有意なレベルは4-6時間300mgのクロピドグレルの負荷用量を投与した後まで、またはまで達していない600 mgの投与量を倍にして2時間。第二に、線量天井効果は300 mgの定期的な用量〜900 mgの投与量を三倍として、がありますが、ADPによる血小板凝集のわずか60％阻害（5μMADPで）、及び50％未満の血小板凝集の阻害を（誘導生成ADP（エクスビボ））の20μMで。第三に、クロピドグレルを含むほぼすべての臨床試験では、血小板阻害の治療レベルが原因でクロピドグレル治療への反応には大きな個体間変動の大多数の患者で達成されていないことを明らかにした。この患者集団は、"ノンレスポンダー'またはクロピドグレルに"貧しいレスポンダー"と呼ばれています。ノンレスポンダーは、約14華人人口の割合と白人の間で3から4パーセントを占めています。全体的に、貧しいレスポンダは全患者集団の23％に近づいている、と阻害活性の変動は全患者集団の約45％に報告されている。クロピドグレルの超高速代謝CYPアイソフォームの特定の表現型（約4％-18％の患者）より高い血小板凝集と、より重度の出血につながりを持っている患者で報告されています。臨床試験から、これらの事実やデータを考慮すると、FDAは箱入りの警告が患者の特定のクラスでクロピドグレルの有効部分を強調表示して、処理の前にクロピドグレルに貧しいレスポンダを識別するために、ジェノタイピングのための患者のスクリーニングを示唆クロピドグレルのラベルに含まれている必要があります。
【００１２】
それは、クロピドグレルの阻害活性の変動はクロピドグレルを代謝する肝臓酵素の活性の違いに由来するものであることが判明している。クロピドグレルの摂取の際には、代謝産物を産生する代謝反応の一連を受ける。これらの反応は、CYP450で同様に肝人間のカルボキシルエステラーゼ（HCE）の作用によって媒介される。クロピドグレルの代謝経路は、以下のとおり設定されています。クロピドグレルの代わりに患者に投与するための治療剤として特定の代謝産物の使用は以前に示唆されていません。
【００１３】
【化２】
2013536220.tif 000003
【００１４】
クロピドグレルの代替として、プラスグレルを使用することもできます。しかし、プラスグレルの患者の治療は、生命が60未満の体重や年齢の高い75年以上の体重を有する患者への応用を制限し、脅迫することができる出血に彼らが影響を受けやすいレンダリング。プラスグレルはまた肝硬変の危険にさらされているので、医薬品はFDAによって示唆されている患者では肝疾患/毒性を増加させることが見出されている。限り、これらの重篤な副作用を懸念している、クロピドグレルは少ない出血や肝毒性において一般結果、比較的安全です。さらに、心血管死の発生率が大幅にプラスグレルと比較してクロピドグレルによる治療後に低減され、したがって、クロピドグレルの有効性の改善は、血栓症および/または他の構造的に変更された薬よりもはるかに優れた患者群で塞栓症のリスクを軽減する可能性があります。
【００１５】
プラスグレルの使用に伴う出血のリスク、を含む重篤な副作用のために、それはプラスグレルのみ血小板凝集の大きな阻害の初期推力を達成するために使用することをお勧めします。クロピドグレルは、その後、プラスグレルの最初の使用後に、その後の血小板阻害するために使用されます。
【００１６】
したがって、クロピドグレルまたはプラスグレルの副作用を改善する必要がある。 ADPによる血小板凝集に対する阻害能を増大させることによって作用の高い発症、低い個体間変動性、優れた代謝状態、改善された用量の天井効果、および改良された有効性を示す化合物が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】インドの特許出願番号2388/MUM/2010
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】ハリソン内科学、第12エド。マグローヒル
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明者らは、それは、今日利用可能な抗血小板薬のうち、ゴールドスタンダードであると考えられているもののクロピドグレルの使用は、一貫した方法で安全かつ迅速に血小板凝集抑制にかなりの臨床的に重大な制限を提示していることを発見した。従って、本発明は、血栓症や塞栓症の治療/予防だけでなく、上述したようにクロピドグレルの臨床欠点の少なくとも1つを改善するような方法で使用するための組成物のための改良された方法を提供することを目指します。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
フォーミュラの代謝クロピドグレル酸に関連する副作用を回避および/または軽減しながら第1の態様によれば、本発明は、治療および/または血栓症および/またはそのような処置を必要とする患者における塞栓症の予防方法を提供IVは（S） - オキソ - クロピドグレルまたはその誘導体またはその薬学的に許容される塩の量を投与することを含む。式IIまたはその誘導体またはその薬学的に許容される塩の実施孤立し、（S） - オキソ - クロピドグレルではその投与される。
【００２１】
本発明のこの態様の好ましい実施形態において、この方法は、治療上の効果が大きいまたはクロピドグレルの実質的により高い用量の投与後に観察されたものと同等のものを実現しています。
【００２２】
本発明の第二の態様によれば、治療および/または血栓症および/またはそのような処置を必要とする患者における塞栓症の予防の方法が提供される代謝産物クロピドグレル酸に関連する副作用を回避および/または軽減しながら式IV含むとクロピドグレルまたはその誘導体またはその薬学的に許容される塩、（S） - オキソ-代謝産物の量を投与する。
【００２３】
本発明のこの態様では、メソッドの結果の好ましい実施形態では以上のクロピドグレルの実質的により高い用量の投与後に観察されていることと同等の濃度でクロピドグレルの活性代謝物のインビボので形成インチになる。
【００２４】
本発明の第三の態様によれば、回避しながら、そのような治療を必要とするヒトに血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防のために、生体内で活性代謝物クロピドグレルを提供するか、または軽減するための改良された方法が提供される改善を含み、式IVの不活性代謝物クロピドグレル酸、関連付けられている副作用は、クロピドグレルまたはその誘導体またはその薬学的に許容される塩、（S） - オキソ-代謝産物の量を投与することから本質的になる。
【００２５】
本発明のすべての側面において、治療作用の発現は、クロピドグレルの実質的により高い用量のことを観察し、次の政権より少なくとも50％、より迅速である。
【００２６】
また、本発明は、クロピドグレルまたは式IIaのその誘導体のオキソ代謝物の様々な量のすべての面で投与することができる。例えば、投与量は20〜60 mgおよびクロピドグレルの実質的により高い用量が300mgのであってもよい。あるいは、オキソ代謝物の量または式IIaのその誘導体が35から80 mgおよびクロピドグレルの実質的により高い用量であってもよいでは600mgのかもしれません。代替的な実施形態では、オキソ代謝物の量又は式IIaのその誘導体が50から100 mgおよびクロピドグレルの実質的に高い線量かもしれないが900 mgのかもしれません。さらに他の実施形態では、オキソ代謝物または式IIaのその誘導体の量は、5から15 mgおよびクロピドグレルの実質的により高い用量であってもよいが75mgのかもしれません。あるいは、オキソ代謝物または式IIaのその誘導体の量は6〜20 mgおよびクロピドグレルの実質的により高い用量であってもよいでは150mgのかもしれません。
【００２７】
患者への反復投与の一連の投与を伴う治療に代わるものとして、より高い負荷用量は、1つまたはそれ以上の維持用量が続くかもしれません。例えば、30から60ミリグラムオキソクロピドグレルまたは式IIaのその誘導体の負荷用量は、ADP誘発ヒト血小板凝集の50％以上の阻害をもたらす患者に投与することができる。本発明では、この、または代替の負荷用量の特定の実施形態では6月25日MGオキソクロピドグレルまたは式IIaのその誘導体の維持用量で続くかもしれませんが、50％以上の阻害をもたらし、患者に投与されるADPはヒトの血液の血小板の凝集を誘導した。本明細書で論じ用量は60キロの平均体重の患者のためのものです。これは、投与量は、本発明の化合物の疾患、代謝プロファイルの患者、重症の患者、健康/状態の条件の体重を基準に調整することができることを理解すべきである。当業者であれば、必要に応じて投与量を調整する能力と専門知識を持っています。
【００２８】
本発明の第四の態様によれば、血栓症および/または塞栓症は、クロピドグレルの投与量の投与後に観察されたの治療および/または予防で相互個血小板反応性の変動と代謝負荷を最小限にするための方法が提供されると述べ投与することを含む方法患者に有効量の（S） - オキソ - クロピドグレル代謝物またはその誘導体またはその薬学的に許容される塩が必要です。
【００２９】
個体間変動はCYP2C19* 2対立遺伝子またはCYP2C19 *17対立遺伝子は、例えば、CYP450アイソフォームとその多症状に起因することがあります。さらに、または代替的に、個体間変動は、P-糖タンパク質の流出輸送に起因することがあります。このように、本実施形態では、（S） - オキソ - クロピドグレルクロピドグレル抵抗性を引き起こす可能性がありCYP450多型を有する個体に投与される。好ましくは、CYP450多型は* 2、CYP2C19であり、* 1、* 2、* 3、* 4、* 5、* 6、* 7、* 8、* 9、* 10、および/または* 17であり、より好ましくはCYP2C19の* 2および/または* 17、最も好ましくはCYP2C19 *2。
【００３０】
本発明の第5の態様によれば、血栓症または（S） - オキソ - クロピドグレル代謝物またはその誘導体またはその薬学的に許容される塩の投与とプロトンポンプ阻害剤を含む塞栓症を治療または予防するための方法が提供される。
【００３１】
本発明のすべての側面において、本方法はさらに、1つまたは複数のさらなる治療剤を投与するステップを含むことができるここに議論。これらは含んでもよく、例えば、抗血小板薬は、アスピリン、シロスタゾールとジピリダモールから選択。これらの付加的な薬剤は主な有効成分を、同時にその後の順次投与することができる。
【００３２】
本発明の第6の態様によれば、本明細書に記載される方法で使用するための組成物が提供される。参照は有効成分の量を投与することをなされる疑義の回避のために、これは本発明のこの態様の組成物内に含まれ得る。
【００３３】
本発明の第7の態様によれば、（S） - オキソ - クロピドグレルまたはことを特徴とする、式IIaのその誘導体の固定用量の組成物が提供される組成物は、5から35オキソクロピドグレルのmgまたはその子会社の用量を含み、式IIaの誘導体である。
【００３４】
本発明の好ましい態様では、固定用量の組成物は、オキソ - クロピドグレルまたは5から15 mgの式IIaのその誘導体の用量を含む。固定用量の組成物は、さらに、または代わりに、さらにアスピリン、シロスタゾールとジピリダモールから選択される1つまたは複数の抗血小板剤を含んでもよい。
【００３５】
本発明の利点は、式IIまたは式IIAと同様に、Rは、水素又は加水分解性基、
【００３６】
【化３】
2013536220.tif 000004
【００３７】
アシル基、またはアルキルシリル基を置換されたそれらの塩または互変異性体の化合物を使用することによって実現される。アジサシ"アシル"は、一般式を有する、R1-CO-であり、ここで、R1ができアリール、アルキル（直鎖または分枝鎖）、アルケニル、またはアルキニル。官能基を指す好ましいアシル基はアセチルである。
【００３８】
式IIの化合物は、クロピドグレルの代謝産物である。ほぼ20年前から知られているクロピドグレルの代謝経路でこの代謝物とその位置の構造にもかかわらず、血栓症および/または塞栓症の治療のための活性剤としてのその使用が以前に示唆されていません。例えば、クロピドグレル（むしろそれ自体で有効成分として以下）のうわさによれば、有効なアナログを製造するための中間のような化合物を製造する方法は、WO2011/095049の実施例3に開示されている。本発明者らは、式II（ならびにその薬学的に許容される塩、互変異性体及び式IIaの誘導体）の化合物は、有利にクロピドグレルの代わりに、その患者に直接投与することができることを発見したこれが関連付けられているいくつかの欠点全てではないにして改善するクロピドグレルの使用。
【００３９】
代謝物が非アクティブであることが判明しているの上方に設けられた経路の式IVとして識別されるため]これは一部です。患者への式IIの化合物を投与することにより、不活性代謝物はin vivoで生産されていません。さらに、1つ少ないのCYP媒介ステップは活性代謝物への式II（クロピドグレルとしてではなく）の化合物を変換する必要があります。したがって、患者の能力が代謝することの影響は効果が低減される上に持っています。
【００４０】
前述したように、自分の権利、特に式（II）中の活性剤としてのクロピドグレルの代謝物の使用は、以前にここで議論され、こうして、そうすることの利点を教えてくれまたはクロピドグレルの欠点を改善するために提案され、されていないことはできません認識されてきた。
【００４１】
本発明は、治療および/または血栓症および/または塞栓症の予防のための方法を提供する場合、その自由でチオラクトン式IIの化合物またはその互変異性体またはその誘導体の単離された（S）異性体の所定の用量を投与することを含む、方法フォームまたはそれが活性濃度と同等でクロピドグレルの代謝またはクロピドグレルの実質的に大きい用量の投与によって達成されるものよりも大きいのin vivo形成をもたらすことを、そのような薬学的に許容される塩として。好ましい実施形態において、本発明は、クロピドグレルの従来の治療用量の投与と比べ、クロピドグレルの活性代謝物の治療濃度を達成するために必要な活性成分の投与量の大幅な削減を可能にします。したがって、用量忍容性および有効性が大幅に強化されています。
【００４２】
別の局面において、本発明は、政権がクロピドグレルの投与に比べて直後に全身循環にクロピドグレルの活性代謝物の高い濃度を提供することができます。これは、ADP誘発血小板凝集およびインター個人差の50％以上の阻害を達成することにより、治療作用の発現を向上させるだけでなく、不活性代謝物酸（式IV）に伴う副作用を排除し、肝臓で代謝負荷を減らすだけでなく、。
【００４３】
本発明の態様では、1つまたは複数の追加の活性化合物は、アスピリン、シロスタゾールなどのような抗血小板薬を含む投与することができる。抗血小板薬、抗血小板活性の望ましいレベルを達成するためにクロピドグレル活性代謝物と同様または異なる機構によって作動することができる。回目以降の抗血小板剤は、式II（また、（S） - オキソ - クロピドグレルと呼ぶ）やその中でその互変異性体またはその誘導体のホモシステインチオラクトン化合物の（S） - 異性体と連続して、または同時に、別々に投与することができる遊離形または薬学的に許容される塩として。
【００４４】
本発明は、式IIまたはその互変異性体または式IIaのその誘導体の化合物の20から100 mgの範囲の投与量の面では、初期負荷用量として投与され5月5日限り低く維持用量は、必要に応じて - 35mgをその後活性代謝物の系統的な濃度は300から900 mgの負荷用量を投与することにより得られた額とクロピドグレルの75-150 mgの維持用量よりも大きくなるように投与してもよい。より好ましくは、本発明の負荷用量である40から75 mgおよび保守の間の用量は6から25 mgの間にある。希望の阻害は、同等またはクロピドグレルによって提供されるものと若干劣っている場合にさらに他の低用量は、投与してもよい。本明細書で論じ用量は60キロの平均体重の患者のためのものです。これは、投与量は、本発明の化合物の疾患、代謝プロファイルの患者、重症の患者、健康/状態の条件の体重を基準に調整することができることを理解すべきである。当業者であれば、必要に応じて投与量を調整する能力と専門知識を持っています。
【００４５】
式IIaの誘導体は誘導体（アルキル、アリール、またはシリル）は、好ましくは、エステルである式IIの化合物の互変異性体から作製することができる。より好ましくは、誘導体は、式VIのチオラクトンがアシル化されている。
【００４６】
本発明の一態様では、本明細書で説明する方法で使用するための組成物が提供される。例えば、本発明は、式IIまたはその互変異性体または式IIAまたはその薬学的に許容される塩のその誘導体の化合物35mgから5mgを含む固定用量医薬組成物を提供する。及び必要に応じて1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤。本発明の固定用量の組み合わせは、アスピリンなどの抗血小板剤を含む1つ以上の活性化合物と一緒に投与することができる、クロピドグレル活性代謝物で同等以上の機能を用いて動作することがありますシロスタゾール、PPIは（例えばオメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害薬など） 。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
特に指定のない限り、使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書中で、一般的に、当業者は、本発明が属することによって理解されるものと同じ意味を持っています。類似または本明細書に記載したものと同等の任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料が記載されている。本発明を説明するために、特定の用語は次のように本明細書に具体的に定義されています。
【００４８】
反対に述べられ"、"含む "のいずれかのワードが含まれていない限り、" "備え"と "含むがこれらに限定されない"を意味する"含む"およびそれに続くことを、任意の一般的なステートメントを制限するものと解釈してはならない特定のまたは類似アイテムまたは事項の直後にある。本発明の実施形態は、相互に排他的ではありませんが、様々な組み合わせで実装することができる。本発明の記載された実施形態と開示された例は、添付の特許請求の範囲に記載された発明を限定するものではなく、より例示の目的で与えられている。
【００４９】
それは、驚くべきことに、それがクロピドグレルの欠点の1以上を改善速くなり発症とのADP誘発血小板凝集の高い阻害を得ることが可能であることが見出されている。本発明は、血栓症や塞栓症と関連する疾患状態の治療に長く感じニーズを満たします。本発明の種々の態様は、以下、具体的な実施形態/条件を詳細に説明されています。
【００５０】
一態様によれば、本発明は、チオラクトン化合物の単離された（S）異性体を投与する方法からなることを特徴とする治療及び/又は血栓症の予防および/または塞栓症のための方法、ならびにそのような方法で使用するための組成物を提供する式IIまたはその遊離形態またはその薬学的に許容される塩の誘導体（また、クロピドグレルの（S） - オキソ - クロピドグレルまたは（S） - オキソ代謝物または（S） - チオラクトンと呼ぶ）。この結果以上チオラクトンまたは誘導体は、クロピドグレルの対応する用量よりも実質的に低いと述べたの用量を特徴クロピドグレルの投与によって得られた活性代謝物の濃度に相当する濃度でクロピドグレルの活性代謝物のin vivoで形成インチ好ましくチオラクトン（オキソ - クロピドグレル）またはその誘導体の投与量は、より好ましくは約3倍、さらに好ましくは約5倍に引き下げ、さらに好ましくは約10倍以上低下によって低下2倍低い。たとえば、20〜40mgを、35〜80mgのか、50〜100mgの本発明の第一の活性成分の投与量は、投与量を以下の観察されたものよりも改善された治療効果またはクロピドグレルの活性代謝物のin vivoでの高い濃度を提供しますそれぞれ300mgを、600mgのまたはクロピドグレルの900mgの。同様に、5〜15mg区または6〜30mgのの、本発明の第一の活性成分の投与量は75mgのまたは150mgの中の線量を以下の観察されたものよりも改善された治療効果またはクロピドグレルの活性代謝物のin vivoでの高い濃度を提供しますクロピドグレルは、それぞれ。従って、本発明では、得られた活性代謝活動が大きいか、またはクロピドグレルの投与よりも実質的に低い用量でクロピドグレルと同等です。
【００５１】
これは、式IIのチオラクトン化合物が式IIaの互変異性体で存在し、互変異性体は、本発明の方法および組成物に用いることができることを理解すべきである。チオラクトン化合物の誘導体が含まれるが、式IIaの化合物の水酸基を誘導体である、前記エステルまたはシリルエーテルが、これらに限定されない。誘導体化されたグループには、投与後のエステラーゼによるin vivoでの好ましい加水分解性である。好ましいエステル基はアルキルである（直鎖または分枝鎖）、またはより好ましくはアリールエステル、式IIAで言い表されるように、アセチルまたはn-butyl/t-butylエステル。
【００５２】
本発明は、クロピドグレルの投与と比較して低減される治療効果を達成するために必要な活性成分の投与量を可能にします。式IIまたはIIAの化合物は、それらの酸/塩基付加塩として投与することができる、一方から他方への付随酸/塩基変化の重量以来、線量は無料チオラクトンまたはその誘導体に基づいて計算することができる。本明細書で論じ用量は60キロの平均体重の患者のためのものです。これは、投与量は、本発明の化合物の疾患、代謝プロファイルの患者、重症の患者、健康/状態の条件の体重を基準に調整することができることを理解すべきである。当業者であれば、必要に応じて投与量を調整する能力と専門知識を持っています。
【００５３】
式IIまたはIIAの化合物の発明の選択が大幅にクロピドグレルの使用と比較して抗血小板治療の向上に寄与し、約5-15倍とそれに関連した毒性/副作用または関連する代謝負荷を軽減し、その治療効率を向上させるクロピドグレル治療を。
【００５４】
本発明は、作用の発現を向上させるだけでなく、投与後短時間でクロピドグレルの活性代謝物の治療有効濃度を提供するだけでなく、ADPによる血小板凝集の50％以上の阻害を達成することができます。作用の発現は、クロピドグレルのため4-6時間に比べて、より好ましくは30分で、1時間未満で達成されます（ADPによる血小板凝集を50％阻害することによって測定される）ことができます。かかわらず、式IIまたはIIAの化合物の投与量、最大血小板凝集剤は、経口投与後1時間未満で達成することができます。この発明は、このようにクロピドグレルの高用量で観察された用量の天井効果を改善し、有意に高い代謝出力および肝臓中の還元代謝負荷を提供します。また、クロピドグレルとしてP-糖タンパク質（PGP）基板であるため、その吸収がクロピドグレルの臨床効果を変更する可能性があるのPgp阻害薬またはインデューサーの影響を受けています。この効果は、本発明の組成物を投与することにより大幅に低減されるべきである。さらに、本発明は、クロピドグレルとの併用で、プロトンポンプ阻害剤の使用を許可することができる。これはCYP2C19の役割は（クロピドグレルの代謝に重要な役割を演じている）は、本発明の組成物および方法を用いて、実質的に減少するためで、CYP2C19の阻害剤であるPPIがあると考えられている。
【００５５】
本発明は、式IIまたはその誘導体（式IIA）の化合物又はその塩の20から100の間にmgの初期負荷投与の態様によれば、その血管塞栓症の治療または予防の必要なヒト対象に投与してもよいまたは血栓症とは、必要に応じて、5から40ミリグラム限り低く維持用量は、ヒト血漿中のクロピドグレルの活性代謝物の濃度はそれが観測されたよりも大きくなるように投与することができるときに300から900 mgとの維持用量の負荷用量クロピドグレルの75から150 mgを投与する。好ましくは、式II/ IIaのチオラクトン化合物の40〜60 mgの用量がより大きい50時間以内に、ADPによる血小板凝集の阻害％と、6月25日約100mgの維持量を達成することで血小板阻害を維持するのに十分であるまたは保守期間中に所望のレベルの上。しかしながら、投与量の調整は、本発明を限定することを考えるべきではない患者の体重に基づいて行うことができることに留意すべきである。
【００５６】
別に、活性代謝物濃度を増加させると大きい血小板阻害活性を達成するから、本発明の組成物および方法は、毒性および/または関連する副作用はクロピドグレル投与後のクロピドグレル酸（式IV）の形成に起因して観測を軽減すると考えられている。クロピドグレルの致死量は約5000ラットのkg当たりmgおよびクロピドグレルの90％は、in vivoでクロピドグレル酸に変換されています。したがって、クロピドグレルの毒性の約90％が代謝物クロピドグレル酸（式IV）に関係していることが表示されます。また、クロピドグレル酸代謝物の投与後の形成を排除しながら、本発明の組成物および方法は、有利なことに、削減される患者に投与される活性成分の量を有効にすることを考慮すると、関連する毒性または有害な副作用は少なくとも9が減額されます-10時間は現在のクロピドグレル治療上の使用に比べて。
【００５７】
本発明に係る組成物および方法に使用される化合物は、薬学的に許容される塩、好ましくは酸塩の形で存在することが好ましい。このような酸付加塩の例としては、鉱酸、特にハロゲン化水素酸（フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸など）、硝酸、炭酸、硫酸またはリン酸との塩が挙げられるが、下のアルキルスルホン酸との塩を、そのような酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、有機カルボン酸との塩、アリールベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などの酸との塩、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはスルホン酸などの酸、マロン酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、安息香酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、クエン酸。 薬学的に許容されない塩もまた、本発明に係る方法及び組成物に用いられる化合物の製造に用いることができる。好ましい塩は、塩酸塩、硫酸水素及びマレイン酸塩が挙げられる。
【００５８】
本発明の方法および組成物は、さらに、アスピリン、シロスタゾール、ジピリダモールとの抗所望のレベルを達成するためにクロピドグレル活性代謝物と同様のまたは異なる機構で動作することができるようになどの抗血小板剤を含む1つ以上の活性化合物を用いることができる血小板活性。回目以降の抗血小板剤は、式IIまたはその遊離形または薬学的に許容される塩としてその互変異性体またはその誘導体の化合物と同時に、またはその後に、別々に投与することができる。本発明は、血小板凝集抑制の望ましい目標を達成するために、そのような修正を網羅しています。
【００５９】
他の態様において、本発明は、式IIまたはその互変異性体または式IIAまたは薬学的に許容される塩のその誘導体の化合物の固定用量の医薬組成物を提供することは、その物の用量を含みチオラクトンは5 mgから35 mgの範囲から選択される請求及び組成物は、必要に応じて薬学的に許容される賦形剤を含む。本発明の固定用量の組成物は含んでもよく、アスピリン、シロスタゾールやクロピドグレル活性代謝物と同様のまたは異なる機構で動作することができるなどの抗血小板剤を含む1つ以上の活性化合物と一緒に投与することができる。
【００６０】
本発明の固定用量の医薬組成物は、好ましくは、即時放出または放出調節剤形として日常的に経口投与される。
【００６１】
剤形は、2つの別々の単位投与、および/または含む当技術分野で公知の多くのバリエーションのいずれかにおいて、単回投与として処方することができるが、錠剤、丸剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、これらに限定されない、再構成のための医薬サシェや粉末。
【００６２】
本発明の製剤は、さらにそれらの放出プロファイルを調整するために本明細書では "修正されたリリースポリマー"として定義された水不溶性の透過性ポリマーを含有することができる。これらのポリマーはどちらの錠剤、顆粒剤、カプセル剤または錠剤などの製剤上に塗布してもよいし、上記製剤の任意の他の成分と一緒に混合される。
【００６３】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、賦形剤と活性剤を混合することにより調製した錠剤の形で提供されています。典型的な賦形剤は、希釈剤、充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、顔料、味マスキング剤、修正された放出ポリマー剤、甘味剤、可塑剤、及びそのような吸収促進剤、浸透促進剤、界面活性剤、共界面活性剤などの任意の許容される補助物質を含むと専門油。微結晶セルロース、粉末セルロース;、澱粉、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、デキストレート、マンニトール、ソルビトール、ポビドン賦形剤の例としては、カルシウムなどのリン酸水素カルシウムリン酸塩、無水第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、等を含んでいる;エチルセルロース、乳糖、カオリン、ケイ酸、および/またはタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ミネラルオイル、グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール等の滑沢剤。デンプングリコール酸ナトリウム、タルクおよび潤滑油ステアリン酸マグネシウムを錠剤の製造を支援するために、本発明の組成物を調製するために用いることができる。式II/ IIaの化合物のプレミックスを混合することによって得ることができると、食材やその後直接錠剤に混合物を圧縮又は充填を有する化合物は、最終的な剤形を得るために他の適当な成分と共に一緒にカプセルの中に混合物を特徴とする。式II/ IIaの化合物の遊離形の単位用量は、適切にそのような直接圧縮、または追加の賦形剤を用いて製剤化することができるポリマーとして許容される成分とその化合物を処理することにより、粒状のプレミックスとして得ることができる。
【００６４】
本発明の組成物および方法は、予防および/またはそのようなそのようなアテローム性動脈硬化症や、不安定狭心症などの糖尿病に関連する血栓塞栓性疾患などの心血管および脳血管系、脳攻撃、再狭窄の障害などの病理学的状態の治療に用いることができる再血栓症が耳細動で、歯牙知覚過敏症溶解と、末梢動脈疾患と虚血性起源の認知症、心筋梗塞で、血栓溶解の後でまたは人工血管や大動脈冠動脈のバイパスの使用中またはに関連して、血管形成術、頸動脈内膜剥離術あるいは金属血管内補綴物のフィッティングに続く安定または不安定苦痛。
【００６５】
式IIまたはその酸塩の化合物は、その様々なエステル誘導体のために参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4740510及び5190938号に開示の任意の方法によって得ることができる。
【００６６】
更なる説明はないが、当業者は、前述の説明および以下の実施例を用いて、作成し、本発明の化合物を利用すると主張した方法を実施することができると考えられる。以下の実施例は本発明を例示するために与えられている。なお、本発明はこれらの実施例に記載されている特定の条件や詳細に限定されるべきではないことを理解すべきである。
【００６７】
例文1: (±)-フォーミュラのチオラクトン化合物II
10.43グラムの重炭酸カリウム、7.852グラムのヨウ化ナトリウムと11 GMメチル-2 - ブロモ-2 - （クロルフェニル、酢酸5,6,7,7 - テトラヒドロ-4H-チエノ[3,210 gmの溶液に添加した - c]ピリジン-2 - オンは、100ミリリットルのジメチルホルムアミド中の塩酸塩。培地は、2時間60℃に加熱しているが、600ミリリットルの水に注いだ。生成物を酢酸エチルを用いて抽出されます。
【００６８】
例文 2: メチル（R）-2 - ヒドロキシ-2 - （2 - クロロフェニル）酢酸
[0061] 1リットルのフラスコに、120グラム（0.643モル）の（R）-2 - クロロ酢酸、480ミリリットルのメタノール及び4.8グラムの濃硫酸を加えた。次いで、この溶液を2時間加熱還流しており、過剰のメタノールを減圧下で蒸留する。油状残渣を650ミリリットルのクロロホルムに採取し、10％炭酸カリウムの240 GM水溶液で洗浄し、真空下で濃縮した。の124.4 GMメチル（R）-2 - ヒドロキシ-2 - （2 - クロロフェニル）酢酸を無色油状物として得た。
【００６９】
例文 3: メチル（R）-2 - （4 - nitrophenylsulfonyloxy）-2 - （2 - クロロフェニル）酢酸
【００７０】
【化４】
2013536220.tif 000005
【００７１】
4 - ジメチルアミノピリジン、12.0グラムの（60ミリモル、1当量）を、0.72グラム（0.1当量6ミリモル）のメチル（R）-2 - ヒドロキシ-2 - （2 - クロロフェニル）酢酸と7.8グラム（78ミリモル、1.3当量）トリエチルアミン、ジクロロメタン20mlを乾燥した反応フラスコに加えた。得られた無色の溶液を0℃に冷却した。その後、この温度で動作して、13.14グラム（60ミリモル、1当量）をジクロロメタン（30ml）中の溶液として4 - ニトロベンゼンスルホニルクロリドを加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。この混合物を撹拌しながら、1N塩酸240mlを、ジクロロメタン240mlを、滴下した。デカントした後、ジクロロメタン相を減圧下で濃縮される前に、希塩酸で、次いで水で洗浄する。分析的に純粋なサンプルをシリカカラム上で精製した後に得られる。このように、メチル（R）-2 - （4 -ニトロフェニルスルホニルオキシ）-2 - （2 - クロロフェニル）は酢酸が得られる：収率：98％。光学純度：99％。
【００７２】
例文 4: メチル（S）-2 - （2 - クロロフェニル）-2 - （2,4,5,6,7,7 A-ヘキサヒドロチエノチエノ[3,2-c]-5 - ピリジン-2 - オン）、酢酸
【００７３】
【化５】
2013536220.tif 000006
【００７４】
乾燥した、50mlの反応フラスコに、5,6,7,7 - テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2 - オンの5ミリモルジクロロメタン溶液7.5ミリリットル（塩酸塩から調製したとして炭酸カリウムの30％水溶液の水溶液で中和する。炭酸カリウム）及び2.85グラムの後に混合した。 10分、メチル（R）-2の5ミリモル攪拌した後 - ジクロロメタン2.5mlの中の溶液として（4 -ニトロフェニルスルホニルオキシ）-2 - （2 - クロロフェニル）は、酢酸を添加した。このようにして得られた二相媒体は、1時間加熱還流し、その後7℃に冷却した。とデカントした。後処理した後、タイトルメチル（S）の（S） - 異性体-2（2 - クロロフェニル）-2 - （2,4,5,6,7,7 A-ヘキサジヒドロチエノチエノ[3,2-c] -5 - ピリジン-2 - オン）は酢酸[（S）チオラクトン式IIの]が得られた。光学純度（2'S）> 98％。
【００７５】
例文 5: メチル（S）-2 - （2 - クロロフェニル）-2 - （2,4,5,6,7,7 A-ヘキサジヒドロチエノチエノ[3,2-c]-5 - ピリジン-2 - オン）、酢酸
【００７６】
【化６】
2013536220.tif 000007
【００７７】
乾いた250mlの反応フラスコに、5,6,7,7の5.94グラム（31.1ミリモル） - テトラヒドロ-4H-チエノ[3,2-c]ピリジン-2 - オン塩酸塩、ジクロロメタン39ミリリットルと29.8炭酸カリウムの30％水溶液のグラムを混合した。 10分、10グラム（メチル（R）-2の25.9ミリモル撹拌した後 - （追加されたジクロロメタン13mlの中の溶液として4ニトロフェニルスルホニルオキシ）-2 - （2 - クロロフェニル）酢酸二相媒体こうして得られた6時間加熱還流した。その後、約30℃に冷却R.M.をフィルタリングろ、2つの層を持っていた。 MDCの層をブライン溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃度メチルの後、（S）-2 - （2 - クロロフェニル）-2 - （2,4,5,6,7,7 A-ヘキサジヒドロチエノチエノ[3,2-c]-5 - ピリジン-2 - オン）酢酸[（S式IIの）-チオラクトン]が得られた。
【００７８】
例文6: 式IIの化合物のアセチルエステル
【００７９】
【化７】
2013536220.tif 000008
【００８０】
式IIの（S） - チオラクトン化合物83.85グラムは、酢酸イソプロペニル120mlに溶解し、上記で得られた、p-トルエンスルホン酸の7.8グラムと混合。混合物を6時間撹拌下90oCに加熱される。その後、20℃の水約20ミリリットルまで冷却し、反応マスを混合物に加えた。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、酢酸エチルで抽出する酢酸エチル層をさらに水で2回洗浄し、酢酸エチルを除去するために真空下で蒸留する。得られた残渣をアセトンに溶解し、HClガスを冷却下で溶液中に渡されました。得られた沈殿物をアセチル誘導体の塩酸塩を得るためにアセトンから再結晶し、濾過した。光学純度> 99.5％
【００８１】
例文 7: 式IIの化合物のアセチルエステル
【００８２】
【化８】
2013536220.tif 000009
【００８３】
式IIの（S） - チオラクトン化合物25グラム（74ミリモル）をアセトニトリル250mlに取られました。混合物を冷却した。その後冷下無水酢酸9.11グラム（95.1ミリモル）を加え攪拌下トリエチルアミンの9.03 gmを（95.1ミリモル）を添加した。付加反応マスは周囲温度で攪拌した。その後、アセトニトリルを留去。残渣を水で洗浄し、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた残渣をイソプロパノールに溶解した。イソプロパノール.HClソリューションの1モル当量を追加しました。得られた沈殿物をアセチル誘導体の塩酸塩を得るためにろ過した。
【００８４】
例文 8: 薬理学と毒物学
以下に報告されている薬理学的および毒物学的な結果は、毒性と耐性の観点から、その活動の視点から見ると、血小板凝集と血栓の特に阻害の両方から、本発明の組成物の特性を示す。
【００８５】
A.   毒物学的研究
本発明の組成物は、優れた耐性と低毒性を示している。また、テストは、任意のローカルまたは一般的な反応は、これらの実験中に実施生化学、肉眼的あるいは顕微鏡検査では、外乱や異常を示していない、動物の異なる種の急性、慢性の亜慢性及び遅延毒性に行った。
【００８６】
B.   薬理学的研究
血小板凝集阻害活性および本発明の組成物の毒性はフランス語号に記載のようにクロピドグレルのものと比較した。参照により本明細書に組み込まれる82,12599号（公開番号2530247）。
【００８７】
血小板凝集阻害活性および化合物の抗血栓活動は、標準的な方法によって、ラットを用いて検討した。
【００８８】
１．ＡDPによる血小板凝集の測定
ADP又はコラーゲンによって誘導されるプレートの凝集活性はエクスビボ決定した。
【００８９】
製品は250〜300グラムの重量を量る、CD-COBS株の5匹の雌ラットのグループに経口経路で投与したエタノールに溶解（200 mg / ml）とアラビアゴム（5重量％/ v）を含む水で希釈した、キロ当たりの懸濁液10mlの量で血液検体を測定する前に、2時間が取られた。
【００９０】
血液サンプルは、腹部大動脈の穿刺によるジエチルエーテルで麻酔した動物から採取され、クエン酸ナトリウム（血の1容量/ 9巻）の3.8％水溶液の上に置かれた。多血小板血漿は、その後、10分間200gで遠心分離により単離した。
【００９１】
集計は多血小板血漿400μlにソリューションを集約するの2μlを添加することにより誘導される。使用される集約ソリューションは次のとおりだった：ADP（最終濃度2.5μM）500μMの水溶液。
【００９２】
血小板の凝集を記録したボーン（ネイチャー194年、p。927（1967））によって記載のように参照により本明細書に組み込まれる37℃、900 rpmの撹拌の温度でCoultronics（登録商標）の凝集を用いた。
【００９３】
ADPと集計では、血小板凝集計は、光学密度の変化によって測定された血小板凝集を表す曲線を生成します。この曲線の高さは、凝集の高さとして定義されています。集合の割合が測定されたアグリゲーション高さと100％の集約×100に相当する高さの関係である。阻害のパーセンテージは関係によって決定されます: 
【００９４】
【数１】
2013536220.tif 000010
【００９５】
ADPと集約のために得られた結果を表1に示すように、それらは分子の活性を実証しています。コントロールは薬なしであります。
【００９６】
【表１】
2013536220.tif 000011
【００９７】
抗血栓活性
抗血栓活性はまた、ねじ山に静脈血栓症の試験で検討されている熊田T.らによって記述はThromb. Res 18 p. 189 (1980) 。 
【００９８】
以前に10匹のグループで、記載されているものは、ジエチルエーテルおよびそれらの大静脈に麻酔をかけたと同じ型の雌ラット腹部切開後に単離した。
【００９９】
長いダイナ（フランス）サイズ30号によって販売歯医者のドリルから成る金属ねじ山21ミリメートルは、壁を傷つけることなく、ただ腸骨静脈に向かって下降腎分岐の下にこの静脈の内腔に導入されました;19〜ねじ山の長さ20ミリメートル、外装に閉鎖胃を介して注入し、残りの1ミリメートル突出している。
【０１００】
血栓が急速に形成され、5時間後、ペントバルビタール麻酔下、腹部は再開され、合字が静脈血栓と孤立の縦切開した後に秤量して撤回されたねじ山の上下に配置されます。
【０１０１】
式IIのチオラクトンはクロピドグレルより優れていることが表2の結果に示されている。コントロールは薬なしです。
【０１０２】
【表２】
2013536220.tif 000012
【０１０３】
本発明の特定の現在好ましい実施形態は、本明細書に具体的に記載されているが、それは様々な実施形態の変形及び変更が示され、本明細書に記載した発明の属するの精神から逸脱することなく行うことができるために、当業者には明らかであろうと本発明の範囲。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲及び法律の適用可能な規則によって要求される範囲のみに限定されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成25年4月26日(2013.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレルなどの抗血小板薬の投与後に観察される血栓症および/または塞栓症の治療および/または予防における、ヒトにおける血小板応答の個体間の変動および代謝負荷を軽減するための方法であって、
有効量の式IIA
【化１】
2013536220.tif 000016
（式中、Rは水素または加水分解性基である）
のS-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、または薬学的に許容される塩を含む組成物を、それを必要とする人に投与する工程を含む方法。
【請求項２】
アスピリン、シロスタゾール、および、ジピリダモールからなる群から選択される一種または複数種の抗血小板剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
個体間の変動が、CYP450多型、または、クロピドグレルの効率的代謝の障害に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
CYP450多型が、CYP2C19*2またはCYP2C19*17である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
個体間の変動がP-糖タンパク質の流出輸送に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式IV
【化２】
2013536220.tif 000017
のクロピドグレル酸代謝産物に関連する副作用を回避または軽減する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
実質的により高い用量のクロピドグレルの投与後に観察される治療効果よりも、大きいまたは同等の治療効果を実現する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
実質的により高い用量のクロピドグレルの投与後に観察される濃度よりも、高いまたは同等の濃度で、クロピドグレルの活性代謝物のin vivo形成をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
治療作用の発現が、クロピドグレルの実質的により高い用量の投与の後に観察される治療作用の発現よりも、少なくとも50％、より迅速である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約20〜約100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約35〜約70mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、負荷用量として約20〜約100mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式IIAの（S）-オキソ-代謝産物またはその誘導体の量が、維持用量として、約5〜約30 mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
式IIAのオキソ代謝産物またはその誘導体の量が、維持として約6〜約20mgである、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
プロトン阻害剤を投与する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
投与工程が、約20〜100mgの初期負荷用量の、式IIAの（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体を人に投与し、続いて、約5〜30mgの維持用量を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
式IIA
【化３】
2013536220.tif 000018
（式中、Rは水素または加水分解性基である）
の（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、または、その薬学的に許容される塩、ならびに賦形剤を含む組成物。
【請求項１８】
プロトンポンプ阻害剤をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
アスピリン、シロスタゾールおよびジピリダモールからなる群からら選択される抗血小板剤をさらに含む、請求項17に記載の組成物。
【請求項２０】
5〜25mgの用量の式IIAのオキソ-クロピドグレルまたはその誘導体、および薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする、式IIAの（S）-オキソ-クロピドグレルまたはその誘導体の、固定用量の組成物。
【請求項２１】
アスピリン、シロスタゾール、および、ジピリダモールからなる群から選択される抗血小板剤、ならびに／またはプロトンポンプ阻害化合物をさらに含む、請求項20に記載の組成物。
【国際調査報告】
2013536220.tif 000019
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