(57)【要約】  本発明は、オピオイド鎮痛薬のジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグ及びそのプロドラッグを含む医薬組成物に関するものである。また、疼痛緩和を付与し、オピオイド鎮痛薬の有害な胃腸の副作用を低減し、及びオピオイド鎮痛薬の生物学的利用能をプロドラッグで増加する方法を提供する。一実施形態において、バリン、ロイシン、イソロイシン及びグリシンのアミノ酸側鎖を有するプロドラッグを、またそのモノペピチド、ジペプチド及びトリペプチドを有するプロドラッグを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１
【化１】
2013523599.tif 000259
式１
のオピオイドプロドラッグ、
又はその薬学的に許容し得る塩であり、
式中の
Ｏ１は、未結合オピオイド分子中に存在する酸素原子であり、
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化２】
2013523599.tif 000260
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
ｎ１は０ないし１６から選ばれる整数で、ｎ２は１ないし９から選ばれる整数であり、
ｎ１によって定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
ｎ１によって定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１は存在し、Ｒ２は欠落であり、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選ばれ、
Ｒ３がオピオイドであるとき、−Ｏ−は追加されたオピオイドＲ３に存在するヒドロキシルの酸素であり、
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖又は非タンパク質新生アミノ酸側鎖から選択され、
前記オピオイドがヒドロキシル、フェノール若しくはカルボニル官能基を有する任意のオピオイド又はその活性代謝物から選択されることを特徴とするオピオイドプロドラッグ。
【請求項２】
前記オピオイドが、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン及びペンタゾシンから選択される請求項１に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項３】
前記オピオイドがメプタジノールである請求項１又は２に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項４】
前記オピオイドが、脱メチル化メプタジノール、２−オキソメプタジノール、７−オキソメプタジノール、ヒドロキシル化エチルメプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］−フェノール）及びカルボキシル化エチルメプタジノール（３−［３−（２−カルボキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］フェノール）から選択されるメプタジノールの活性代謝物である請求項１又は２に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項５】
前記オピオイドが、ナロキソン及びナルトレキソンから選択される請求項１又は２に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項６】
前記オピオイドが、オキシコドン及びヒドロコドンから選択される請求項１又は２に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項７】
前記オピオイドがブプレノルフィンである請求項１又は２に記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項８】
前記ｎ１が、０ないし４から選択される整数である前記請求項のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項９】
前記ｎ２が１、２、３、４又は５であり、好ましくはｎ２が１、２又は３であり、さらに好ましくは１又は２である請求項１ないし８のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１０】
前記Ｘが欠落であり、ｎ１が１又は２であり、ｎ２が１、２、３、４又は５である請求項１ないし９のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１１】
前記Ｘが欠落であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２が１、２、又は３であり、Ｒ３がＨである請求項１ないし８のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１２】
前記ＲＡＡが、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である前記請求項のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１３】
前記式（１）において、
【化３】
2013523599.tif 000261
、（−（ＣＯ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎｌ−（ＣＯ）−）、
【化４】
2013523599.tif 000262
、（−（ＣＯ）−ＮＨ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎｌ−（ＣＯ）−）、
【化５】
2013523599.tif 000263
及び（−（ＣＯ）−（Ｏ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎｌ−（ＣＯ）−）からなる群から選択した式を有するプロドラッグ部分がジカルボン酸リンカーを表し、ここで該リンカーが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、ウンデカン二酸、ドデカン二酸、ブラシル酸、テトラデカン二酸、ペンタデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、フタル酸、テレフタル酸、アコニット酸、アキレア酸、シトラコン酸、イタコン酸、アコニット酸、α−ケトグルタル酸、Ｎα−アセチルグルタル酸、イソクエン酸、２−ヒドロキシ−メチルコハク酸、２−ヒドロキシ−２，３−ジメチルコハク酸及びクエン酸からなる群から選択される前記請求項のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１４】
前記ＲＡＡが、それぞれ独立してアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、セレノシステイン及びピロリシンからなる群から各出現ごとに選択される前記請求項のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグ。
【請求項１５】
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル、
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステル、
オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル、
オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステル、
ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル、
ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩、
ブプレノルフィン−[スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
及びメプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルからなる群から選択される化合物。
【請求項１６】
請求項１ないし１５のいずれかに記載のオピオイドプロドラッグの一つ以上と、一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）通常の治療がオピオイドとなっている疾患の治療の使用、
（ｂ）痛みの治療、
（ｃ）オピオイド鎮痛薬の投与に通常伴う胃腸副作用を最小限にする、
（ｄ）経口オピオイド投与に伴う便秘の発症率又は重篤度を低減する、
（ｅ）オピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う経鼻投与乱用の易罹病性を低減する、
（ｆ）オピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う静脈内乱用の易罹病性を低減する、
（ｇ）単独投与する際に著しく低い生物学的利用能を有するオピオイド鎮痛薬の経口生物学的利用能を増加させる、
又は
（ｈ）オピオイド血漿中濃度の被検体間又は被検体内の変動を低減するための請求項１ないし１５のいずれかに記載の式（１）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痛みの治療、親化合物の投与に伴う有害な胃腸（ＧＩ）副作用の最小化及びそれぞれのオピオイドの薬物動態の改善のためのオキシコドン、コデイン及びジヒドロコデインを含むオピオイド鎮痛薬のジカルボン酸結合アミノ酸及びペプチドプロドラッグの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛みの適切な治療は、患者や医療関係者の両者にとって大きな挑戦を意味し続けている。痛みの最適な薬学的管理は、最小限の副作用で迅速な効果を実現する適切な鎮痛薬の選択が必要である。全的作動薬オピオイド鎮痛薬は、おそらく侵害受容性疼痛の治療において最も重要な選択肢を提供し、治療における究極の判断基準である。しかしながら、オピオイドの誤用や乱用は深刻な問題であり、医師がこれら薬の処方を抑止する場合がある。
【０００３】
良好な疼痛緩和が得られる一方、オピオイドは、例えば便秘、吐き気、嘔吐のような望まないＧＩ副作用によって駄目にされる。かなり多くの患者が、身体の自由を奪う慢性便秘の作用や、この問題が発生する苛酷さや苦痛の啓発的な方策に苦しむよりも、むしろ痛みに耐えることが明らかにされてきた（非特許文献１）。
【０００４】
多くのオピオイドのさらなる欠点は、患者が乏しい経口生物学的利用能に苦しむということである。これは、例えば、オキシモルフォン（非特許文献２）、メプタジノール（非特許文献３）及びブプレノルフィン（非特許文献４）に示されている。乏しい経口生物学的利用能は、それぞれのオピオイドの変動血中濃度をもたらし、従って迅速かつ信頼性の高い救済が求められている痛みの治療にきわめて好ましくない特徴である変化しやすい患者反応をもたらす。
【０００５】
さらに、オピオイド乱用は、社会問題が増している。オピオイドの中でも、オキシコドンは、最も広く乱用されている薬物の一つになっている。薬物が、ヘロインの末端価格よりも比較的低いので、“貧しい人のヘロイン”として知られるようになった。遅延放出型であるオキシコンチン（登録商標)を粉砕し吸飲することは、薬物の急速な放出と急速な吸収、高いピークの血清濃度をもたらし、致死的な過剰摂取を引き起こすことがある（非特許文献５）。コカインの使用に伴う損傷に似た鼻腔内の構造体の壊死が、砕いた錠剤の吸飲によるオキシコンチン（登録商標）の長期間の乱用の結果として報告されている。
【０００６】
種々のタイプのプロドラッグが、オピオイドの経口生物学的利用能を改善するために提案された。ここには、血漿エステラーゼによって急速な方法で頻繁に加水分解される単純なエステル結合体が含まれる。かかる血漿エステラーゼによる加水分解は、初回通過代謝に対するオピオイドの一時的な保護を許さないので、エステル結合プロドラッグの有用性を制限する場合がある。
【０００７】
エステル結合体の加水分解の速度は、モルヒネエステルプロドラッグの３−プロピオン酸モルヒネの研究によって示されている。モルヒネは、３位と６位での広範な初回通過グルクロン酸化による乏しい経口生物学的利用能を有しており、薬剤の経口投与後被検者間や被検者内の鎮痛反応のより大きな変動をもたらす（非特許文献６）。３−プロピオン酸エステルプロドラッグの血漿中及び組織中安定性が調査され、ヒト血漿において５分未満の半減期で加水分解されることが見出された（非特許文献７）。
【０００８】
メプタジノールは、乏しい経口生物学的利用能（＜１０％）を有する別のオピオイドである。乏しい経口生物学利用能は、高い初回通過グルクロン酸化に起因する（非特許文献８）。エステル結合メプタジノールプロドラッグを使用することにより、この問題を解決しようとする試みがなされた（非特許文献９、非特許文献１０）。しかし、これらプロドラッグ内の唯一つである（（Ｚ）−３−［２−（プロピオニルオキシ）フェニル］−２−プロパンエステル）が、ラットのモデルで試験した際にメプタジノール単独よりも生物学的利用能に有意な増加を示した。
【０００９】
単純なエステル結合体のさらなる問題は、腸内での化学的加水分解の可能性である。例えば、アシクロビルのバリンエステルは、吸収の前に、消化管で１５−２５％の化学分解を受ける（非特許文献１１）。
【００１０】
より精巧なエステル結合オピオイドのプロドラッグが合成されている。これらには、ナルブフィンおよびナロキソンのアントラニル酸エステルとアセチルサリチル酸エステルとが含まれる（非特許文献１２）。しかし、これらエステル結合体が報告されて以来、２０年間、報告論文に基づいたプロドラッグ生成物は登場していなく、このアプローチが成功されていない可能性があることを示唆する。
【００１１】
代替のプロドラッグ戦略は、Ｏ−アルキル（アルキルエーテル）又はアリールエーテル結合体の形成である。しかしながら、かかる誘導体は、加水分解や代謝活性化に非常に耐性があるように思われる。このことは、モルヒネの３−メチルエーテルプロドラッグであるコデインによって示されている。コデインは、モルヒネのプロドラッグとしてもともと開発されたわけではないが、少量のモルヒネを生じさせることがその後に明らかになった。コデインの経口投与量の５％未満がモルヒネに変換され、Ｏ−脱アルキル化がゆっくりと起こっていることを反映していると推定されている（非特許文献１２、非特許文献１３）。同様の現象は、対応するジヒドロモルヒネプロドラッグであるジヒドロコデインについて、ジヒドロコデインの経口投与量の２％未満しかジヒドロモルヒネに変換されていないのが観察された（非特許文献１４）。
【００１２】
Ｏ−アルキルエーテルプロドラッグ化戦略のさらなる欠点は、これらオピオイドの脱アルキル化を、多態的に発現した酵素であるシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（Ｃｙｐ２Ｄ６）によって行うことである（非特許文献１５）。これは、それぞれの活性代謝物（例えば、モルヒネ及びジヒドロモルヒネ）への患者の暴露が相当に変化するという必然的結果をもたらす。コデイン由来のモルヒネへの低い暴露は、Ｃｙｐ２Ｄ６活性欠損患者の大規模なグループにコデインの鎮痛効果に潜在的に影響を与えることが報告されている（非特許文献１６）。
【００１３】
また、生体異物の化学プロドラッグ部分は、親薬物分子に伴うものに追加の添加的又は相乗的な毒性を与える可能性を有している。
【００１４】
特定のオピオイド用の理想的なプロドラッグ部分と結合を適当な速度及び部位で切断して、活性オピオイド化合物を形成する。オピオイドに固有の薬学的利益すべてを保持するが、（１）慢性便秘を含む有害なＧＩ副作用の誘導、及び（２）経口投与後の低く、迷走性の全身アベイラビリティの主要な制限を回避する生成物に対し、激痛のオピオイドでの治療の必要性が残る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Ｖａｎｅｇａｓ（１９９８）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２１，２８９−２９７
【非特許文献２】Ｓｌｏａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｓｕｐｐ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｃｅｒ  １３，５７−６５
【非特許文献３】Ｎｏｒｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２５，７７−８０
【非特許文献４】Ｋｉｎｔｚ  ａｎｄ  Ｍａｒｑｕｅｔ  （２００２）．ｐｐ１−１１  ｉｎ  Ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｏｐｉａｔｅ  Ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，Ｈｕｍａｎａ  ｐｒｅｓｓ
【非特許文献５】Ａｑｕｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）  Ｐｏｓｔ  Ｇｒａｄｕａｔｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １２１，１６３−１６７
【非特許文献６】Ｈｏｓｋｉｎ  （１９８９）．Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２７，４９９−５０５
【非特許文献７】Ｇｏｔｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １５４，１４９−１５５
【非特許文献８】Ｎｏｒｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５，７７−８０
【非特許文献９】Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｂｉｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５，２６０７−２６０９
【非特許文献１０】Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）．Ｂｉｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５，４９５３−４９５６
【非特許文献１１】Ｇｒａｎｅｒｏ  ａｎｄ  Ａｍｉｄｏｎ（２００６）．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．３１７，１４−１８．
【非特許文献１２】Ｈａｒｒｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｗｏｎｇ（１９８８）．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ  １８，１２３９−１２４７
【非特許文献１３】Ｖｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）．Ｂｉｏｐｈａｒｍａ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｐｏｓ．１３，４４５−４６０
【非特許文献１４】Ｑｕｉｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４，３１９−３２３
【非特許文献１５】Ｂａｌｉｋｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）．Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ａｐｐｌ．７５２，１７９−１８６
【非特許文献１６】Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．４１，９５−１０６
【非特許文献１７】Ｐｏｕｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ｅｕｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４，４５１−４５４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、化学式１のオピオイドプロドラッグ
【化１】
2013523599.tif 000002
【００１７】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とするもので、
【００１８】
式中のＯ１は未結合オピオイド分子中に存在する酸素原子であり、
【００１９】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【００２０】
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化２】
2013523599.tif 000003
カルボキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【００２１】
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は一緒にメチレン基とすることができ、
【００２２】
ｎ１は０ないし１６から選ばれる整数、ｎ２は１ないし９から選ばれる整数であり、
【００２３】
ｎ１によって定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【００２４】
ｎ１によって定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素中にＲ１は存在し、Ｒ２は欠落であり、
【００２５】
Ｒ１及びＲ２の各出現は、同一であっても異なっていてもよく、
【００２６】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選ばれ、
【００２７】
Ｒ３がオピオイドであるとき、−Ｏ−は付加的なオピオイドＲ３に存在するヒドロキシルの酸素であり、
【００２８】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【００２９】
前記オピオイドは、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル官能基を有する任意のオピオイド又はその活性代謝物から選択される。
【００３０】
一実施形態において、オピオイドはブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォンおよびペンタゾシンとから選択される。
【００３１】
さらなる実施形態において、オピオイドは脱メチル化メプタジノール、２−オキソメプタジノール、７−オキソメプタジノール、エチルヒドロキシル化メプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］−フェノール）及びエチルカルボキシル化メプタジノール（３−［３−（２−カルボキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］フェノール）から選択したメプタジノールの活性代謝物である。
【００３２】
さらに他の実施形態において、オピオイドはナロキソン及びナルトレキソンから選択される。
【００３３】
さらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【００３４】
一実施形態において、Ｘは欠落で、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。一実施形態において、ｎ２は１、２又は３である。好ましい実施形態において、式１の化合物のプロドラッグ部分は、一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２が１又は２である）を有する。
【００３５】
好ましい実施形態において、Ｘが欠落で、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２が１、２又は３であり、さらにＲ３がＨである。他の実施形態では、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡはそれぞれ独立してタンパク質新生アミノ酸側鎖である。さらに他の実施形態において、ｎ1は１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡはそれぞれ独立してタンパク質新生アミノ酸側鎖である。
【００３６】
他の実施形態において、本発明は、一つ以上の本発明のオピオイドプロドラッグと、一つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。
【００３７】
さらなる実施形態において、本発明の方法、化合物及び組成物は、オキシコドン、コデイン又はジヒドロコデインの共役体を利用する。前記化合物は、１ないし4つのアミノ酸を含むことができる、すなわちｎ２は１、２、３又は４である。さらなる実施形態において、ｎ２は１、２又は３のいずれかである。さらなる実施形態において、ｎ１は１又は２であり、さらにｎ２は１、２又は３である。更なる実施形態では、Ｘが式１から欠落する。
【００３８】
一実施形態において、Ｘは
【化３】
2013523599.tif 000004
部分から欠落して、
【化４】
2013523599.tif 000005
部分を与える。さらなる実施形態において、本発明の
【化５】
2013523599.tif 000006
部分は、バリンコハク酸エステル、メチオニンコハク酸エステル、２−アミノ酪酸コハク酸エステル、アラニンコハク酸エステル、フェニルアラニンコハク酸エステル、イソロイシンコハク酸エステル、２−アミノ酢酸コハク酸エステル、ロイシンコハク酸エステル、アラニン−アラニンコハク酸エステル、バリン−バリンコハク酸エステル、チロシン−グリシンコハク酸エステル、バリン−チロシンコハク酸エステル、チロシン−バリンコハク酸エステル及びバリン−グリシンコハク酸エステルから選択される。本実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨであり、ｎ１は２である（式１に対し上記で定義されている通り）。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、必要とする被検体の疾患をオピオイドで治療するための式１のオピオイドプロドラッグの使用である。その方法は、被検体に本発明のオピオイドプロドラッグの治療有効量（例えば、鎮痛有効量）を経口投与することを備える。疾患は、オピオイドで治療可能なものとすることができる。例えば、疾患は神経因性疼痛又は侵害受容性疼痛のような痛みであってよい。本発明のオピオイドプロドラッグで治療し得る痛みの具体的な種類は、限定しないが、急性疼痛、慢性疼痛、術後痛、神経痛による疼痛（例えば、疱疹症後神経痛又は三叉神経痛）、糖尿病性神経障害、歯の痛み、関節炎や変形性関節症に伴う痛み、がん又はその治療に伴う痛みを含む。
【００４０】
さらに他の実施形態において、本発明は、オピオイド鎮痛薬の投与に通常伴う胃腸副作用を最小限にするための式１のオピオイドプロドラッグの使用を特徴とする。好ましくは、オピオイドは、誘導体化が可能な基（例えば、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル基）を有する。その方法は、オピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩を必要とする被検体に経口投与することを備え、ここでオピオイドプロドラッグはジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬で構成され、また、経口投与すると、プロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩は、非結合オピオイド鎮痛薬の経口投与の後に通常見られる胃腸の副作用を、完全に回避されないとしても、最小限にする。オピオイドプロドラッグは式１の構造を有することができるか、又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。オピオイドの量は、治療有効量（例えば、鎮痛有効量）であるのが好ましい。
【００４１】
さらに他の実施形態において、本発明はオピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う経鼻投与乱用の易罹病性を低減するための式１のオピオイドプロドラッグの使用を特徴とする。好ましくは、オピオイドは誘導体化が可能な基（例えば、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル基）を有する。オピオイドプロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩は、ジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなり、そして違法鼻腔内乱用において、プロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩は、非結合オピオイド鎮痛薬と比較し、鼻粘膜からごくわずかに吸収される。オピオイドプロドラッグは式１の構造を有することができるか、又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【００４２】
さらなる実施形態において、本発明はオピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う静脈内乱用の易罹病性を低減するための式１のオピオイドプロドラッグの使用を特徴とする。好ましくは、オピオイドは誘導体化が可能な基（例えば、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル基）を有する。オピオイドプロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩は、ジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなり、そして違法静脈内使用において、プロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩は、非結合オピオイド鎮痛薬と比較し、低減した薬剤の血液濃度の穏やかな到達をもたらす。オピオイドプロドラッグは式１の構造を有することができるか、又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。
【００４３】
他の実施形態において、本発明は単独投与する際に著しく低い生物学的利用能を有するオピオイド鎮痛薬の経口生物学的利用能を増加させるための式１のオピオイドプロドラッグの使用を特徴とする。好ましくは、オピオイドは誘導体化が可能な基（例えば、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル基）を有する。その方法は、オピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩を必要とする被検体に経口投与することを備え、ここでオピオイドプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなり、経口投与すると、プロドラッグ由来のオピオイドの経口生物学的利用能が単独投与した際にオピオイドのものより少なくとも２０％大きい。オピオイドプロドラッグは式１の構造を有することができるか、又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。オピオイドの量は、治療有効量（例えば、鎮痛有効量）であるのが好ましい。
【００４４】
さらに他の実施形態において、式１の化合物をオピオイド血漿中濃度の被検体間又は被検体内の変動を低減するために用いることができる。その方法は、オピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩を必要とする被検体又は必要とする被検体の集団に投与することを備え、ここでオピオイドプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなる。オピオイドプロドラッグは式１の構造を有することができるか、又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。オピオイドの量は、治療有効量（例えば、鎮痛有効量）であるのが好ましい。
【００４５】
従って、一実施形態における本発明は、（ａ）通常の治療がオピオイドである疾患の治療への使用のため、（ｂ）オピオイド鎮痛薬の投与に通常伴う消化管副作用を最小限にするため、（ｃ）オピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う経鼻投与乱用の易罹病性を低減するため、（ｄ）オピオイド鎮痛薬の使用に頻繁に伴う静脈注射乱用の易罹病性を低減するため、（ｅ）単独投与する際に著しく低い生物学的利用能を有するオピオイド鎮痛薬の経口生物学的利用能を増加させるため、又は（ｆ）オピオイド血漿中濃度の被検体間又は被検体内の変動を低減するための式（１）の化合物に関する。
【００４６】
本発明はまた、痛みの軽減又は除去のために薬物の薬学的有効量を血流に送達するのを維持するのに役立ち得るオピオイド鎮痛薬のタンパク新生及び／又は非タンパク新生のアミノ酸並びに短鎖ペプチドに関する。血漿中の未加水分解プロドラッグの量の存在は、活性な薬剤の継続的な発生のための貯蓄を提供する。これは、薬物投与量の頻度を減少させる血漿中薬物濃度の維持を提供し、患者の服薬遵守を改善することが期待される。さらに、腸内における活性薬物とオピオイド受容体との直接接触の回避は、オピオイド投与に通常伴う不利なＧＩ副作用の可能性を低減する。
【００４７】
本発明のプロドラッグの他の利点は、オピオイドが単独で投与された場合に存在し得るレベルに対し血漿中薬物濃度を維持（プロドラッグからの薬物の継続的な全身性発生から）する可能性にある。このことから導き出される結果は、減少した投与の頻度及び／又は改善した患者の服薬遵守を使用する能力を含むことがある。
【００４８】
これら及び他の実施形態は、以下の詳細な説明に開示されるか、又は明らかであり、かつ包含される。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】イヌにおけるオキシコドン自体（１ｍｇ遊離塩基／ｋｇ）又はオキシコドンスクシニルバリンエステル（１ｍｇ遊離塩基オキシコドン当量／ｋｇ）のいずれかの経口投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図２】イヌにおけるコデイン自体（１ｍｇ遊離塩基／ｋｇ）又はコデインスクシニルバリンエステル（１ｍｇ遊離塩基コデイン当量／ｋｇ）のいずれかの経口投与後のコデインの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図３】イヌにおけるジヒドロコデイン自体（１ｍｇ遊離塩基／ｋｇ）又はジヒドロコデインスクシニルバリンエステル（１ｍｇ遊離塩基ジヒドロコデイン当量／ｋｇ）のいずれかの経口投与後のジヒドロコデインの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図４】単離したモルモットの回腸標本に加えたオキシコドン又はオキシコドンスクシニルバリンエステルの対数濃度と、電気フィールド刺激応答への影響との関係を示す。
【図５】単離したモルモットの回腸標本に加えた後のコデイン又はコデインスクシニルバリンエステルの対数濃度と、電気フィールド刺激応答への影響との関係を示す。
【図６】単離したモルモットの回腸標本に加えた後のジヒドロコデイン又はジヒドロコデインスクシニルバリンエステル（ジヒドロコデインの遊離塩基として表された）の対数濃度と、電気フィールド刺激応答への影響との関係を示す。
【図７】オスのカニクイザルにおけるオキシコドン自体（１ｍｇ／ｋｇ）又はオキシコドンスクシニルバリンエノールエステル（ＯＳＶＥ；１ｍｇ遊離塩基オキシコドン当量／ｋｇ）の経口投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図８】オスのカニクイザルにおけるオキシコドン自体（１ｍｇ／ｋｇ）又はオキシコドングルタリルロイシンエノールエステル（ＯＧＬＥ；１ｍｇ遊離塩基オキシコドン当量／ｋｇ）の経口投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図９】メスのラットにおけるオキシコドン塩酸塩（１０ｍｇ遊離塩基当量／ｋｇ）の経口投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図１０】メスのラットにおけるオキシコドン［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルＴＦＡ（１０ｍｇオキシコドン遊離塩基当量／ｋｇ）の経口投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図１１】イヌにおけるオキシコドン塩酸塩（〜０．２５ｍｇオキシコドン遊離塩基当量／ｋｇ）の鼻腔内吸入による投与後のオキシコドンの血漿中濃度対時間のプロファイルを示す。
【図１２】イヌへのオキシコドン［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルＴＦＡ（０．２５ｍｇオキシコドン遊離塩基当量／ｋｇ）の鼻腔内吸入による投与後のオキシコドンの血漿中濃度のプロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
定義
【００５１】
本明細書中で使用されている、
【００５２】
用語“ペプチド”は、特記しない限り、２ないし９つのアミノ酸から成るアミノ酸鎖を指す。好ましい実施形態において、本発明で用いるペプチドは、長さが２又は３つのアミノ酸である。一実施形態において、ペプチドは、分枝状ペプチドであり得る。この実施形態では、ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸側鎖が他のアミノ酸に（末端又は側鎖のいずれか一つを介して）結合する。
【００５３】
用語“アミノ酸”は、タンパク新生アミノ酸及び非タンパク新生アミノ酸の両方を指す。本発明のプロドラッグでの使用を意図するアミノ酸は、タンパク新生アミノ酸と非タンパク新生アミノ酸との両方を含み、好ましくはタンパク新生アミノ酸である。側鎖ＲＡＡは（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置のいずれかとすることができる。さらに、Ｄ及びＬ体のアミノ酸の両方が本発明での使用を意図されている。
【００５４】
“タンパク新生アミノ酸”は、タンパク質生合成に使用した２２のアミノ酸の一つ、並びに翻訳時にタンパク質に組み込むことができる他のアミノ酸である。タンパク新生アミノ酸は、一般に化学式
【化６】
2013523599.tif 000007
を有し、ＲＡＡはアミノ酸側鎖、すなわちタンパク新生アミノ酸の場合タンパク新生アミノ酸側鎖と呼ばれる。“タンパク新生アミノ酸”は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、リジン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システイン、メチオニン及びヒスチジンのような天然アミノ酸とすることができる。“タンパク新生アミノ酸”はまた、翻訳時にタンパク質に取り込まれ得る任意の他の天然アミノ酸（例えば、セレノシステイン及びピロリジンなど）とすることができる。“タンパク新生アミノ酸”の他の用語は、“天然アミノ酸”である。
【００５５】
タンパク新生アミノ酸側鎖の例としては、水素（グリシン）、メチル（アラニン）、イソプロピル（バリン）、ｓｅｃ−ブチル（イソロイシン）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ロイシン）、ベンジル（フェニルアラニン）、ｐ−ヒドロキシベンジル（チロシン）、−ＣＨ２ＯＨ（セリン）、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３（トレオニン）、−ＣＨ２−３−インドリル（トリプトファン）、−ＣＨ２ＣＯＯＨ（アスパラギン酸）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（グルタミン酸）、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（アスパラギン）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（グルタミン）、−ＣＨ２ＳＨ（システイン）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３（メチオニン）、−（ＣＨ２）４ＮＨ２（リジン）、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２（アルギニン）及び−ＣＨ２−３−イミダゾイル（ヒスチジン）が挙げられる。
【００５６】
一実施形態において、アミノ酸側鎖を他のアミノ酸に結合する。さらなる実施形態において、側鎖をアミノ酸のＮ末端、Ｃ末端又は側鎖を経てアミノ酸と結合する。
【００５７】
“非タンパク新生アミノ酸”は、標準遺伝コードによりコード化されるか、又は翻訳時にタンパク質に組み込まれるものの中にない有機化合物である。従って、非タンパク新生アミノ酸はタンパク質生合成に使用した２０のタンパク新生アミノ酸以外のアミノ酸又はアミノ酸類似体を含み、限定しないが、タンパク新生アミノ酸のＤ−立体異性体が挙げられる。さらに、βアミノ酸が“非タンパク新生アミノ酸”の定義に含まれる。
【００５８】
非タンパク新生アミノ酸の例としては、限定しないが、シトルリン、ホモシトルリン、ヒドロキシプロリン、ホモアルギニン、ホモセリン、ホモチロシン、ホモプロリン、オルニチン、４−アミノ−フェニルアラニン、４−ニトロ−フェニルアラニン、４−フルオロ−フェニルアラニン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−アミノ−フェニルアラニン、サルコシン、ビフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、α−アミノイソ酪酸、酢酸、Ｎ−酢酸、Ｏ−メチルセリン（すなわち、化学式
【化７】
2013523599.tif 000008
を有するアミノ酸側鎖）、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−グルタミン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、α−アミノ酪酸、２−アミノイソ酪酸、２−アミノインダン−２−カルボン酸、セレノメチオニン、ランチオニン、ジエチルグリシン、ジプロピルグリシン、シクロヘキシルグリシン、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、ナフチルアラニン、アミノヘキサン酸、フェニルグリシン、ピペコリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、ｔｅｒｔ−ブチルアラニン、α−アミノイソ酪酸、アセチルアミノアラニン（すなわち、化学式
【化８】
2013523599.tif 000009
を有するアミノ酸側鎖）、β−アラニン、β−（アセチルアミノ）アラニン、β−アミノアラニン、β−クロロアラニン、フェニルグリシン、デヒドロアラニン及びそれらの誘導体が挙げられ、ここでアミン基の窒素はモノ−又はジ−アルキル化されている。
【００５９】
用語“極性アミノ酸”は、生理的ｐＨで荷電されていない側鎖を有する親水性アミノ酸を指すが、これは二つの原子の共通する共有電子対がより密接にその原子の一つに保持される少なくとも一つの結合を有する。遺伝的にコード化された極性アミノ酸は、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）、Ｓｅｒ（Ｓ）及びＴｈｒ（Ｔ）を含む。
【００６０】
用語“非極性アミノ酸”は、生理的ｐＨで荷電されていない側鎖を有する疎水性アミノ酸を指し、これは二つの原子の共通する共有電子対がその二つの各原子に等しく保持される結合を有する（すなわち、側鎖が極性ではない）。遺伝的にコード化された非極性アミノ酸は、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｍｅｔ（Ｍ）、Ｇｌｙ（Ｇ）及びＡｌａ（Ａ）を含む。
【００６１】
用語“脂肪族アミノ酸”は、脂肪族炭化水素側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。遺伝的にコード化された脂肪族アミノ酸は、Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）及びＩｌｅ（Ｉ）を含む。
【００６２】
用語“アミノ”は、−ＮＨ２基を指す。
【００６３】
基としての用語“アルキル”は、特定した数の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を指す。用語“アルキル”を炭素原子数を参照することなく使用する場合、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを指すものと理解すべきである。例えば、Ｃ１−１０アルキルは、少なくとも１つ、そして最大で１０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルを意味する。本明細書で用いる“アルキル”の例は、限定しないが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルを含む。
【００６４】
本明細書で用いる用語“置換アルキル”は、少なくとも一つの水素が一つ以上の置換基、例えば、限定しないが、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基（例えば、フェニル基）、ヘテロ環、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、シアノ基、シアノメチル基、ニトロ基、アミド基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）、アミヂン、アミノ基、アミド基（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）、カルボキシアミド基、カルバメート、カーボネート、エステル、アルコキシエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）及びアシルオキシエステル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）により置換されたアルキル基を指す。用語が置換基に自体に、又は置換基の置換基に利用されているかどうかについて、定義は関係がある。
【００６５】
用語“複素環”は、炭素原子と、窒素、リン、酸素及び硫黄から選択した１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な三員から十五員の環基を指す。
【００６６】
本明細書中で用いる用語“シクロアルキル”基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル又はシクロへプチルのような３〜８個の炭素原子の非芳香族単環の炭化水素環を指す。
【００６７】
本明細書中で用いる“置換シクロアルキル”は、ここに記載したような一つ以上の置換基、例えば、限定しないが、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アルコキシ基、アリール基（例えば、フェニル基）、ヘテロ環、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、シアノ基、シアノメチル基、ニトロ基、アミノ基、アミド基（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）、アミヂン、アミド基（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）、カルボキシアミド基、カルバメート、カーボネート、エステル、アルコキシエステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）及びアシルオキシエステル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒで、Ｒはメチル基のようなアルキル基）のような置換基をさらに有するシクロアルキル基を指す。用語が置換基に自体に、又は置換基の置換基に利用されているかどうかについて、定義は関係がある。
【００６８】
用語“ケト”及び“オキソ”は同義で、＝Ｏ基を指す。
【００６９】
用語“カルボニル基”は、−Ｃ（＝Ｏ）基を指す。
【００７０】
用語“カルボキシル基”は、−ＣＯ２Ｈ基を指し、カルボニルとヒドロキシル基とから成る（より具体的には、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）。
【００７１】
用語“ジカルボン酸リンカー”及び“ジカルボキシルリンカー”は、本発明の目的においては同義である。ジカルボン酸リンカーは、オピオイドとアミノ酸／ペプチド部分との間の基、
【化９】
2013523599.tif 000010
（−（ＣＯ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（ＣＯ）−）を指す。あるいはまた、“ジカルボン酸リンカー”は、次式
【化１０】
2013523599.tif 000011
（−（ＣＯ）−（ＮＨ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（ＣＯ）−）、又は次式
【化１１】
2013523599.tif 000012
（−（ＣＯ）−（Ｏ）−（ＣＲ１Ｒ２）ｎ１−（ＣＯ）−）を有することができる。
【００７２】
ジカルボン酸リンカーに関して、１つのカルボニル基をオピオイド内の酸素原子に結合し、一方第二のカルボニル基をペプチド若しくはアミノ酸のＮ末端、又はアミノ酸側鎖のアミノ基に結合する。
【００７３】
本明細書内に記載したプロドラッグの部分は、そのアミノ酸又はペプチド及びジカルボキシル結合に基づいて言及され得る。かかる言及におけるアミノ酸又はペプチドは、ジカルボキシルリンカーの一つのカルボニル基（元来はカルボキシル基の一部）にアミノ酸又はペプチド上のアミノ末端を介して結合され、一方、特記しない限り、他の基がオピオイド鎮痛薬に付着されると見なすべきである。ジカルボキシルリンカーは、前述したように様々に置換しても又は置換しなくてもよい。
【００７４】
本発明で使用するジカルボン酸の非限定的なリストを表１および表２に示す。表１に記載したジカルボン酸は２ないし１８個の炭素を含むが、より長鎖のジカルボン酸を本発明ではリンカーとして使用することができる。また、ジカルボン酸リンカーは、１つ以上の位置（表２参照）で置換することができる。適切に活性化されたジカルボン酸を活性化アミノ酸又はペプチドと結合し、次いでオピオイドと反応させて本発明のプロドラッグを形成することができる。これらプロドラッグを合成する手順を実施例でより詳しく説明する。
【００７５】
【表１】
2013523599.tif 000013
2013523599.tif 000014
【００７６】
本発明のジカルボン酸リンカーは、最初のカルボニル基に結合した窒素又は酸素原子を有する、すなわちＸが式１中の（−ＮＨ−）又は（−Ｏ−）であり、それぞれリンカー構造
【化１２】
2013523599.tif 000015
及び
【化１３】
2013523599.tif 000016
を付与することができる。かかるジカルボン酸リンカーの例を以下の表２に示し、明細書全体に挙げられている。
【００７７】
一実施形態において、ジカルボン酸リンカーを置換する。例えば、一つ以上のアルコキシ基、
【化１４】
2013523599.tif 000017
カルボキシ基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルキル基及び置換アルキル基が存在し得る（式１により定義されるようなＲ１、Ｒ２及びＲ３）。これらの実施形態において、Ｘ（式１により定義されるような−ＮＨ−又は−Ｏ−）は存在しても又は欠落してもよい。ジカルボン酸リンカーの例を表２に挙げる。
【００７８】
一実施形態において、ジカルボン酸リンカー中の炭素鎖
【化１５】
2013523599.tif 000018
は不飽和であり、一つ以上の二重結合（例えば、マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸リンカー）を有することができる。これらの実施形態において、ｎ１≧２であり、Ｒ２は二重結合（例えば、フマル酸、表２を参照）を形成する二つの炭素上に存在しない。表２は、本発明の様々なジカルボン酸リンカーを対象にする。表２の第２列にある波線は、オピオイド、アミノ酸又はペプチドがそれぞれのジカルボン酸リンカーに結合し得る場所を示す。Ｒ３の定義は、式１（上記参照）によって提供される。表２に示されていないにもかかわらず、追加のカルボン酸を有するリンカー（例えば、クエン酸リンカー）は、これに結合したアミノ酸又はペプチドを有することができる。
【００７９】
【表２】
2013523599.tif 000019
2013523599.tif 000020
2013523599.tif 000021
2013523599.tif 000022
【００８０】
本発明のプロドラッグ部分の例は、次式
【化１６】
2013523599.tif 000023
を有するバリンコハク酸エステルを含む。チロシン−バリンコハク酸エステルのようなジペプチドにおいて、別に規定しない限り、薬剤、この場合バリンに隣接するアミノ酸がアミノ末端を経由してジカルボン酸リンカーに付加されることを推測すべきである。ジペプチドの末端カルボキシル残基（この場合、チロシン）は、Ｃ（カルボキシル）末端を形成する。
【００８１】
用語“担体”は、希釈剤、賦形剤及び／又は活性化合物を投与する媒体を指す。本発明の医薬品組成物は、二つ以上の担体の組合せを含むことができる。この種の薬剤担体は水、食塩水溶液、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液のような無菌の液体や、落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などのような石油、動物、野菜又は合成起源のものを含む油とすることができる。水又は食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液を、特に注射可能な溶液用の担体として使用するのが好ましい。適当な薬剤担体は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ著、第１８版）に記載されている。
【００８２】
“薬学的に許容し得る”という表現は、一般的に安全とみなされている分子的実体及び組成物を指す。特に、本発明の実施に用いる薬学的に許容し得る担体は、患者に投与する際に生理的に許容されるもので、通常アレルギー又は類似の有害反応（例えば、胃の不調、めまいなど）を生じない。好ましくは、本明細書で用いるような“薬学的に許容し得る”用語は、適切な政府機関の規制当局によって承認、又は米国薬局方若しくは動物での、特にヒトにおける使用のための、他の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。
【００８３】
“薬学的に許容し得る賦形剤”は、一般に安全で、非毒性で、また生物学的または他の状態で望ましくないものでない医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、獣医学的使用並びにヒトへの医薬的使用に許容できる賦形剤を含む。本発明に使用するような“薬学的に許容し得る賦形剤”は、かかる賦形剤の一つ以上を含む。
【００８４】
用語“治療すること”は、（１）状態、疾患又は病気に苦しんでいるか又はなりやすい状況に置かれているかもしれないが、状態、疾患又は病気の臨床的な又は無症状の症状を経験していない又は示していない動物に発現する状態、疾患又は病気の臨床状態の出現を予防又は遅延すること、（２）状態、疾患又は病気を抑制すること（例えば、その少なくとも一つの臨床的な若しくは無症状の症状の疾病の発生若しくは維持療法の場合にはその再発を停止させ、減少させ又は遅延させること）、及び/又は（３）疾患を軽減すること（すなわち、その少なくとも一つの臨床的な若しくは無症状の症状の状態、疾患又は病気を退化させること）を含む。治療すべき患者に対する利点は、統計学的に有意であるか、又は患者若しくは医師に少なくとも認知可能であるかのどちらかである。
【００８５】
用語“被検体”は、ヒトや家畜（例えば、イヌ及びネコ）のような他の哺乳類を含む。
【００８６】
“有効量”は、所望の治療反応をもたらすに十分な本発明のプロドラッグ又は組成物の量を意味する。治療反応は、使用者（例えば、臨床医）が治療に効果的な反応として認識するあらゆる反応とすることができる。治療反応は、一般にプロドラッグ中のそれぞれのオピオイドを活性な形状で投与する（すなわちオピオイドを単独で投与する）際に存在する一つ以上の胃腸の副作用の症状の鎮痛及び/又は改善である。さらに、治療反応の評価に基づいて適切な治療期間、適切な投与量及び任意の潜在的な併用療法を決定することは当業者の技能の範囲内である。
【００８７】
特に記載がない限り、用語“活性成分”は、ここに記載するような本発明のプロドラッグのオピオイド部分を指すものと理解すべきである。
【００８８】
用語“塩”は、酸付加塩又は遊離塩基の付加塩を含むことができる。適当な薬学的に許容し得る塩（例えば、アミノ酸又はペプチドのカルボキシル末端の塩）は、限定しないが、ナトリウム、カリウム及びセシウム塩のような金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、グアニジン及びＮ−置換グアニジン塩、アセトアミジン並びにＮ−置換アセトアミジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩のような有機アミン塩を含む。薬学的に許容し得る塩（塩基性窒素中心のもの）は、限定しないが、塩化水素、臭化水素、硫酸塩、リン酸塩のような無機酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びマレイン酸塩のような有機酸塩、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート及びナフタレンエルホネートのようなスルホン酸塩、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、アラニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩を含む（例えば、 Ｂｅｒｇｅ及びその他、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．１９７７年、第６６編、第１項を参照）。
【００８９】
ここに用いるような用語“生物学的利用能”は、一般に活性成分が製剤から吸収され、全身的に、それゆえ作用部位で入手し得る比率及び／又は度合いを意味する。連邦規則集第２１巻第３２０部第１節（２００３年版）を参照。経口投与形態に関する生物学的利用能は、活性成分が経口投与形態から放出され、作用部位に移動するプロセスに関する。特定処方に対する生物学的利用能のデータは、全身循環へ吸収される投与量の割合の推定値を与える。従って、用語“経口生物学的利用能”は、被検体への単独投与後に全身循環へ吸収される経口投与されたそれぞれのオピオイド投与量の割合を指す。経口生物学的利用能を決定するための好ましい方法は、経口投与されたオピオイドのＡＵＣを同じ被検体に静脈内投与された同じオピオイド投与量のＡＵＣで割り、比率を百分率として表現することである。経口生物学的利用能を算出するための他の方法は、当業者によく理解されており、Ｓｈａｒｇｅｌ及びＹｕ著，“Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ”、１９９９年出版、第４版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ社（Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ）出版にさらに詳細に記載されており、その全体をここに参照して援用する。
【００９０】
用語“経口生物学的利用能の増加”とは、オピオイドの単独経口投与のときの生物学的利用能と比較し、本発明のプロドラッグ（プロドラッグ化合物又は組成物のいずれか）として経口投与されたときのそれぞれのオピオイドの生物学的利用能の増加を指す。経口生物学的利用能の増加は、５％から２０，０００％、１０％から１０，０００％、好ましくは２００％から２０，０００％、より好ましくは５００％から２０，０００％、最も好ましくは１０００％から２０，０００％とすることができる。経口生物学的利用能の増加は、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、又は少なくとも９０％だけとすることができる。
【００９１】
用語“低経口生物学的利用能”とは、被検体への単独投与後に変化せずに血漿中に吸収された経口投与の親薬剤の投与量の割合が２５％以下、好ましくは１５％以下、最も好ましくは１０％以下である経口生物学的利用能を指す。いかなる特定の理論に束縛されることを望まないが、ここに記載したオピオイドの低経口生物学的利用能は、初回通過代謝中におけるフェノール基又はヒドロキシ基の酸素のグルクロン酸への結合の結果と考えられている。しかしながら、他の機構が経口生物学的利用能の減少の原因となっていてもよく、本発明によって取り込まれる。
【００９２】
また、本発明の化合物を本明細書に記載した方法の適用及び／又は当該分野で既知の方法の適用により作製することができることが当業者によって理解され、前記既知の方法とは、例えば、本明細書に記載された技術、又は“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ”，ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ著，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ社出版（１９９９年又はそれ以降の版），“Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，ＭＢ  Ｓｍｉｔｈ及びＪ．Ｍａｒｃｈ著，Ｗｉｌｅｙ社出版（第５版以降）、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰａｒｔＢ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，ＦＡ  Ｃａｒｅｙ著，ＲＪ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ著，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ／ＰｌｅｎｕｍＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ社出版，（２００１年又はそれ以降の版），“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ”，Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ社出版），（１９８２年又はそれ以降の版），“Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”、Ｓ  Ｗａｒｒｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ社出版）（１９８３年又はそれ以降の版），“Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  Ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、ＲＫ  Ｍａｃｋｉｅ及びＤＭ  Ｓｍｉｔｈ著（Ｌｏｎｇｍａｎ社出版）（１９８２年又はそれ以降の版）等の標準的な教科書を用いるものであり、案内書としてここに参照する。
【００９３】
また、当業者にとって、感応性の官能基が本発明の化合物の合成中に保護および脱保護される必要があることは明らかであろう。これは、従来の方法、例えば、ここに参照する“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ＴＷ  Ｇｒｅｅｎｅ及びＰＧＭ  Ｗｕｔｓ著，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ社出版（１９９９年）に記載されたものにより達成することができる。
【００９４】
薬学的な用途を意図する本発明の化合物は、結晶状又は非晶状の生成物として投与することができる。これらは、例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥又は蒸発乾燥のような方法により、例えば、固体プラグ、粉末又はフィルムとして得ることができる。マイクロ波又は無線周波数乾燥をこの目的のために用いてもよい。
【００９５】
一つ以上の不斉炭素原子を含有する式（１）の化合物は、二つ以上の立体異性体として存在することができる。式（１）の化合物がアルケニル基又はアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス／トランス（又はＺ／Ｅ）異性体が可能である。構造異性体が低いエネルギー障壁を経て相互交換可能である場合、互変異性が起こり得る。これは、例えば、イミノ基、ケト基、若しくはオキシム基を有する化学式（１）の化合物におけるプロトン互変異性、又は芳香族部分を含む化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取ることができる。単一の化合物が二種以上の異性を示しうることになる。
【００９６】
二種以上の異性体を示す化合物、及びその一つ以上の混合物を含む式１の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体及び互変異性体の形態が本発明の範囲内に含まれる。また、対イオンが光学的に活性な酸付加塩又は塩基性塩、例えばｄ−乳酸塩又はｌ−リシン若しくはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩又はｄｌ−アルギニンも含まれる。
【００９７】
シス／トランス異性体は当業者に周知の従来の手法、例えばクロマトグラフィー及び分別結晶化によって分離することができる。
【００９８】
必要に応じた個々の鏡像異性体の調製／単離用の従来の技術は、適当な光学純度の高い前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（塩又は誘導体のラセミ体）の分離を含む。
【００９９】
或いはまた、ラセミ体（又はラセミ前駆体）が、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、又は式１の化合物が酸性部分若しくは塩基性部分を含有する場合には１−フェニルエチルアミン若しくは酒石酸のような塩基若しくは酸と反応することができる。生成したジアステレオマーの混合物をクロマトグラフィー及び/又は分別結晶化によって分離し、ジアステレオマー異性体の一方又は両方を当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０１００】
本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、通常ＨＰＬＣを使用して炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなり、０から５０容量％、典型的には２％から２０％のイソプロパノールと、０から５容量％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンとを含有する移動相を有する非対称の樹脂上に鏡像異性が高められた形態で得ることができる。溶出液の濃縮は、富化混合物を与える。
【０１０１】
任意のラセミ体が結晶化するときは、二つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、上述において参照したラセミ体化合物（純粋なラセミ体）であり、両鏡像異性体を等モル量で含む一つの均一な形態の結晶が生成される。第二の種類は、ラセミ混合物又は集合体であり、それぞれ単一鏡像異性体から構成される二つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【０１０２】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方は同一の物理的特性を有する一方、これらは純粋なラセミ体に比較し異なる物理的性質を有することがある。ラセミ混合物は、当業者に知られた従来の手法によって分離することができる。例えば、“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ及びＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ著（Ｗｉｌｅｙ社出版、１９９４年）を参照。
【０１０３】
本発明は、一つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、自然の中で支配的原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えらる式（１）の全ての薬学的に許容し得る同位体標識化合物を含む。
【０１０４】
本発明の化合物に包含するのに適した同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈのような水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃのような炭素、３６Ｃｌのような塩素、１８Ｆのようなフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉのようなヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎのような窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏのような酸素、３２Ｐのようなリン、そして３５Ｓのような硫黄の同位体が挙げられる。
【０１０５】
式（１）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び/又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位元素トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みの容易さ及び検出の素早い方法の点を考慮して本目的に特に有用である。
【０１０６】
重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、生体内での半減期の増加又は必要投与量の減少を与えることができ、それ故いくつかの状況では好まれる。
【０１０７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位体との置換は、基質の受容体占有率を調べるための陽電子放射トポグラフィー（ＰＥＴ）の研究に役立つ。
【０１０８】
式（１）の同位体標識化合物は、一般に当業者に知られた従来の手法、又は上記で採用した非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて、添付の「実施例及び調製」で説明されるものと類似の方法によって製造することができる。
【０１０９】
本発明に従う薬学的に許容し得る溶媒は、結晶作用の溶媒を同位元素で置換し得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
【０１１０】
本発明の化合物
【０１１１】
いくつかの実施形態において、一般式１、２及び３などにおけるアルキレン炭素上の置換基はＲ１及びＲ２であり、また他の実施形態において、アルキレン炭素上の置換基はＲ３及びＲ４である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、一般式１、２、３などにおける末端エステル基はＲ３と定義され、また他の実施形態において、末端エステル基はＲ５と定義される。
【０１１３】
読者は、さまざまな置換基呼称がどの実施例に適用するかを理解するであろう。しかし、アルキレン上に及び末端に対応する置換基は、それぞれ同じ意味を持つことが意図されている。
【０１１４】
本発明のプロドラッグは、オピオイドの新規なアミノ酸及びペプチドプロドラッグであり、ここでオピオイドをジカルボン酸リンカー基によりアミノ酸又はペプチドに結合する。好ましくは、これらプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーを介して単一のアミノ酸や短鎖ペプチドに付加したオピオイドを含み、この場合リンカーの一つのカルボニル基をオピオイドのヒドロキシル官能基、オピオイドのフェノール官能基、又はエノール化されたケト官能基のいずれか結合する。
【０１１５】
−ＯＨ基（ヒドロキシル基）を、限定しないが、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸のようなジカルボン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体（例えば、表１及び表２を参照）でエステル化することができる。さらに、ケト基をエノール化し、次いで上述のようなジカルボン酸でエステル化することができる。次いで、アミノ酸又はペプチドを残りのカルボキシル基にペプチド／アミノ酸のＮ末端の窒素、またアミノ酸側鎖（例えば、リジン側鎖）に存在する窒素を介して付加することができる。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、次式１
【化１７】
2013523599.tif 000024
のオピオイドプロドラッグ、
【０１１７】
又はその薬学的に許容し得る塩を対象とするもので、
【０１１８】
ここで、
【０１１９】
Ｏ１は、未結合オピオイド分子に存在する酸素原子であり、
【０１２０】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０１２１】
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ基、
【化１８】
2013523599.tif 000025
カルボキシル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、アルキル基及び置換アルキル基から選択され、
【０１２２】
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０１２３】
ｎ１は０ないし１６から選ばれる整数で、またｎ２は１ないし９から選ばれる整数であり、
【０１２４】
ｎ１によって定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０１２５】
ｎ１によって定義される炭素鎖中に二重結合があるの場合、二重結合を形成する炭素にＲ１は存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０１２６】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選ばれ、
【０１２７】
Ｒ３がオピオイドであるとき、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ３に存在するヒドロキシルの酸素であり、
【０１２８】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０１２９】
前記オピオイドは、ヒドロキシル、フェノール又はカルボニル官能基を有する任意のオピオイド、又はその活性代謝物から選択される。
【０１３０】
式１のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０１３１】
さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０１３２】
一実施形態において、オピオイドはブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メプタジノール、モルヒネ、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、及びペンタゾシンから選択される。さらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０１３３】
他の実施形態において、オピオイドはオピオイド拮抗薬である。
【０１３４】
さらなる実施形態において、オピオイド拮抗薬はナロキソン及びナルトレキソンから選択される。さらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０１３５】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。一実施形態において、ｎ２は１、２又は３である。好ましい実施形態において、式１の化合物のプロドラッグ部分は、一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は２である）を有する。
【０１３６】
好ましい実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３であり、さらにＲ３はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０１３７】
他の実施形態において、ｎ１は２である。
【０１３８】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ３はＨである。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３はＨである。さらに一実施形態において、少なくとも一つのＲ１はメチルである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ３はＨである。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３はＨである。さらに一実施形態において、少なくとも一つのＲ１はメチルである。
【０１４２】
さらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、Ｒ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは、同じ炭素上に出現する。
【０１４３】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１４４】
さらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３あり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、Ｒ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは、同じ炭素上に出現する。
【０１４５】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そして、Ｒ１又はＲ２の一つは
【化１９】
2013523599.tif 000026
である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１４６】
他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０１４７】
さらに他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、前記リンカーは、３，３−ジメチルマレイン酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸、Ｅ−メトキシブテン二酸から選ばれる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０１４８】
イタコン酸、ケトグルタル酸及び２−メチレングルタル酸をいくつかの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここにおいて、ｎ１によって定義された炭素の一つにあるＲ１やＲ２は、一緒にメチレン基である。
【０１４９】
一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグは、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合される。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０１５０】
しかし、他の実施形態は、アセチル基（
【化２０】
2013523599.tif 000027
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオピオイドプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーはさらに
【化２１】
2013523599.tif 000028
基で置換される。
【０１５１】
一実施形態において、オピオイドはクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合される。クエン酸リンカーは、表２に挙げられているように、６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０１５２】
一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を用いる。
【０１５３】
他の実施形態において、Ｒ３はオピオイドであり、また二つのオピオイドはシトロイル酸リンカーを介して結合される。この実施形態において、シトロイル酸リンカー中の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。
【０１５４】
本発明の好ましいプロドラッグ部分は、Ｘが欠落している（すなわち、式１に付与された定義を用いて、
【化２２】
2013523599.tif 000029
部分）場合である。単一アミノ酸プロドラッグ部分の例は、バリンコハク酸エステル、ロイシンコハク酸エステル及びイソロイシンコハク酸エステルを含む。好適なジペプチド部分は、バリン−バリンコハク酸エステル、ロイシン−ロイシンコハク酸エステル及びイソロイシン−イソロイシンコハク酸エステルを含む。これらの実施形態において、Ｘは欠落であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨであり、ｎ１は２である。
【０１５５】
タンパク新生アミノ酸及び非タンパク新生アミノ酸のいずれかを含むペプチドを、本発明に用いることができる。非タンパク新生アミノ酸の例は、上記に与えられている。非タンパク新生アミノ酸は、非タンパク新生アミノ酸のみ、或いはまたタンパク新生アミノ酸及び非タンパク新生アミノ酸の両方を有するペプチドに存在することができる。
【０１５６】
タンパク質生合成に用いる２２のタンパク新生アミノ酸並びにその略語を下記の表３に示す。
【０１５７】
【表３】
2013523599.tif 000030
【０１５８】
本発明で用いるオピオイドプロドラッグに使用するアミノ酸は、Ｌ−体であることが好ましい。本発明はまた、Ｄ−体のアミノ酸からなるか、又はＤ−体およびＬ−体のアミノ酸混合物からなる本発明のプロドラッグを意図している。
【０１５９】
一実施形態において、ペプチド／アミノ酸（又は複数のペプチド若しくはアミノ酸）をオピオイド分子内の２つの可能な部位の一つ（又は両方）に結合することができる。例えば、モルヒネ及びジヒドロモルヒネは、３位の炭素と６位の炭素にヒドロキシル基を有する。ペプチド又はアミノ酸をこれら位置のどちらか又は両方に結合することができる。この実施形態において、ｎ１、ｎ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲＡＡは、それぞれ同一でも異なっていてもよい。さらに、Ｘ（−ＮＨ−又は−Ｏ−）は一つの部分に存在すると同時に他の部分で欠落するか、両方の部分に存在するか、若しくは両方の部分で欠落することができる。ジカルボン酸結合をいずれかの部位で形成することができ、ペプチド開裂によりオピオイドは元の形に戻るだろう。
【０１６０】
ケトンがオピオイド骨格に存在する場合（例えば、ヒドロモルフォン及びオキシコドンの６位のケトン）、前述のように、ケトンを対応するエノラートに変換し、修飾ペプチド反応体（修飾アミノ酸とすることができる）と反応させてプロドラッグを形成することができる。ペプチド開裂により、プロドラッグは、存在するケト基を有する元のオピオイド分子に戻るだろう。
【０１６１】
好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーは、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体を含む（表１および２参照）。
【０１６２】
アミノ酸又はペプチドのプロドラッグ部分にオピオイドを付加するための未置換ジカルボン酸リンカーの使用に代わる方法として、置換ジカルボン酸リンカーを使用してもよい。例えば、メチルマロン酸を使用することができる。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。適当な置換ジカルボン酸を表２に示す。
【０１６３】
本発明のオキシコドンプロドラッグ
【０１６４】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは下記の式２
【化２３】
2013523599.tif 000031
のオキシコドンプロドラッグ、
【０１６５】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０１６６】
ここで、
【０１６７】
Ｒ１は独立して
【化２４】
2013523599.tif 000032
及び
【化２５】
2013523599.tif 000033
から選択され、
【０１６８】
Ｒ２は、
【化２６】
2013523599.tif 000034
及び
【化２７】
2013523599.tif 000035
から選択され、
【０１６９】
Ｏ１は、それぞれ独立してオキシコドンの未結合形態中の酸素原子であり、
【０１７０】
Ｘは、それぞれ独立して（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０１７１】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化２８】
2013523599.tif 000036
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０１７２】
Ｒ３及びＲ４は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０１７３】
ｎ１は、それぞれ独立して０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は、それぞれ独立して１ないし９から選択される整数であり、ｎ１及びｎ２のは、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、
【０１７４】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０１７５】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合の場合、二重結合を形成する炭素上にＲ３が存在し、Ｒ４は欠落であり、
【０１７６】
Ｒ５は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０１７７】
Ｒ５がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ５に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０１７８】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０１７９】
式２の破線は、Ｒ２が
【化２９】
2013523599.tif 000037
の場合欠落であり、Ｒ２が
【化３０】
2013523599.tif 000038
でない場合結合であり、
【０１８０】
Ｒ１又はＲ２の少なくとも一つは
【化３１】
2013523599.tif 000039
である。
【０１８１】
さらなる式２の実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０１８２】
さらに式２の他の実施形態において、Ｒ２は
【化３２】
2013523599.tif 000040
である。さらに他の実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ１は
【化３３】
2013523599.tif 000041
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０１８４】
一実施形態において、Ｒ２は
【化３４】
2013523599.tif 000042
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ１は
【化３５】
2013523599.tif 000043
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０１８６】
一実施形態において、Ｒ２は
【化３６】
2013523599.tif 000044
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０１８７】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２であり、Ｒ１は
【化３７】
2013523599.tif 000045
である。
【０１８８】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２であり、Ｒ１は
【化３８】
2013523599.tif 000046
である。
【０１８９】
好ましい実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグは一つのプロドラッグ部分を有しており、該プロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグは一つのプロドラッグ部分を有し、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。
【０１９０】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０１９１】
式２の他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０１９２】
一つの式２の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０１９３】
他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０１９４】
さらに式２の他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つのは、同じ炭素原子に出現する。
【０１９５】
式２の一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３又はＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１９６】
さらに式２の他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは、同じ炭素原子に出現する。
【０１９７】
式２の一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ３又はＲ４の一つは
【化３９】
2013523599.tif 000047
である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０１９８】
式２の他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０１９９】
さらに式２の他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸、又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０２００】
イタコン酸、ケトグルタル酸及び２−メチレングルタル酸を、いくつかの式２の実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基である。
【０２０１】
一つの式２の実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグを、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０２０２】
さらに、式２の他の実施形態は、アセチル基（
【化４０】
2013523599.tif 000048
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオキシコドンプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーをさらに
【化４１】
2013523599.tif 000049
基で置換する。
【０２０３】
一つの式２の実施形態において、オキシコドンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げられているような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０２０４】
他の実施形態において、Ｒ５はオピオイドであり、オキシコドン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態において、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ５はオキシコドンである。
【０２０５】
一実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０２０６】
さらなる実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグは、式３、４、５、６、７、８、９、１０及び１１のオキシコドンプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。式３−１１について、Ｏ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ１及びｎ２は、式２について挙げられたように定義される。
【化４２】
2013523599.tif 000050
【０２０７】
さらなる式３−１１の実施形態において、オキシコドン内の−Ｎ−原子を脱メチル化する。
【０２０８】
さらに、他の実施形態において、オキシコドンプロドラッグは、二つのプロドラッグ部分を有することができ、Ｘが一方に存在するが、他方では欠落する（上記の式に示さない）。
【０２０９】
好ましいオキシコドンの実施形態において、本発明は以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるオキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルを含む非極性又は脂肪族アミノ酸を含有するオキシコドンプロドラッグを特徴とする。
【化４３】
2013523599.tif 000051
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル
【０２１０】
好ましい実施形態において、オキシコドンの単一アミノ酸のプロドラッグは、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルのトリフルオロ酢酸塩である（慣用名は、（Ｓ）−２−［（３−メトキシ−１４−ヒドロキシ−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−６−イル）オキシカルボキシルプロピオニルアミノ］−３−メチル酪酸トリフルオロ酢酸塩であり、下に示す）。
【化４４】
2013523599.tif 000052
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩
【０２１１】
オキシコドンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エノールエステル、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−イソロイシン］エノールエステル及びオキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステルを含む。
【０２１２】
オキシコドンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるオキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エノールエステル、オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エノールエステル及びオキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エノールエステルを特徴とする。
【０２１３】
さらなる実施形態では、これら非極性脂肪族アミノ酸と非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとに由来する組み合わせを含んでもよい。
【０２１４】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、プロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみ、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０２１５】
上述の好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明はＤ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物から成るオキシコドンプロドラッグも意図している。
【０２１６】
好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０２１７】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にオピオイドを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すへき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。さらに、表１および表２に示したリンカーを、本発明のオキシコドンプロドラッグで用いることができ、例えば単一アミノ酸のバリンがある。
【０２１８】
さまざまなオキシコドンーバリンプロドラッグを下の表４に挙げる。バリンは、異なるアミノ酸又はペプチドに対し容易に置換することができる。
【０２１９】
【表４】
2013523599.tif 000053
【０２２０】
本発明のコデインプロドラッグ
【０２２１】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは下記の式１２のコデインプロドラッグを特徴とする。これらのコデインプロドラッグは、式１により包含される。
【化４５】
2013523599.tif 000054
【０２２２】
又はその薬学的に許容し得る塩であり、
【０２２３】
ここで、
【０２２４】
Ｏ１は、コデインの未結合形態中に存在するヒドロキシル基の酸素原子であり、
【０２２５】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０２２６】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化４６】
2013523599.tif 000055
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０２２７】
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素に対して環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０２２８】
ｎ１は０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は１ないし９から選択される整数であり、
【０２２９】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０２３０】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１が存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０２３１】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０２３２】
Ｒ３がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ３内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０２３３】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択される。
【０２３４】
式１２の一実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０２３５】
他の実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。
さらなる実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【０２３６】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０２３７】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０２３８】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３である。一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。
【０２３９】
好ましい実施形態において、本発明のコデイン化合物のプロドラッグ部分は、一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、ｎ１は１又は２、さらにｎ２は１、２又は３である。
【０２４０】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化４７】
2013523599.tif 000056
である。
【０２４１】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化４８】
2013523599.tif 000057
である。
【０２４２】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０２４３】
好ましいオキシコドンの実施形態において、本発明は以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルを含む非極性又は脂肪族アミノ酸を含有するコデインプロドラッグを特徴とする。
【化４９】
2013523599.tif 000058
コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０２４４】
コデインの他の単一アミノ酸プロドラッグは、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０２４５】
オキシコドンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０２４６】
コデインの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０２４７】
コデインの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ３はＨである。
【０２４８】
コデインの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０２４９】
さらにコデインの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、Ｒ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２の基の一つは、同じ炭素原子に出現する。
【０２５０】
コデインの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０２５１】
さらにコデインの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、Ｒ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２の基の一つは、同じ炭素原子に出現する。
【０２５２】
コデインの一実施形態において、Ｘが欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つは
【化５０】
2013523599.tif 000059
である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０２５３】
コデインの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０２５４】
さらにコデインの他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸、又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０２５５】
イタコン酸、ケトグルタル酸及び２−メチレングルタル酸をいくつかのコデインの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することができる。ここで、ｎ１によって定義された炭素のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基である。
【０２５６】
コデインの一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグを、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０２５７】
さらに、コデインの他の実施形態では、アセチル基（
【化５１】
2013523599.tif 000060
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオピオイドプロドラッグが含まれる。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化５２】
2013523599.tif 000061
基でさらに置換する。
【０２５８】
一実施形態において、コデインをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げられているような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０２５９】
一実施形態において、本発明のコデインプロドラッグはジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０２６０】
他の実施形態において、Ｒ３はオピオイドであり、コデイン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、Ｒ３はコデインである。
【０２６１】
他の実施形態において、プロドラッグ部分の組み合わせをバリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。また、さらなる実施形態は、これら非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出された組み合わせを含んでもよい。
【０２６２】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、プロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０２６３】
コデインプロドラッグ化合物に対する上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明はＤ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるコデインプロドラッグも意図している。
【０２６４】
好ましいコデインの実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導されたスクシニル基である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０２６５】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にコデインを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のコデインプロドラッグに使用する他のジカルボン酸リンカーを表１および表２に示す。
【０２６６】
さまざまなコデイン−バリンプロドラッグを下の表５に挙げる。バリンを異なるアミノ酸又はペプチドに対し容易に置換することができる。加えて、後述するように、これら分子の第３位のメチレン基を脱アルキル化してモルヒネプロドラッグを付与することができる。
【０２６７】
【表５】
2013523599.tif 000062
【０２６８】
本発明のモルヒネプロドラッグ
【０２６９】
本発明はまた、式１２の３−ヒドロキシル誘導体を含む。式１２の３−ヒドロキシル誘導体は、モルヒネプロドラッグである。本実施形態において、モルヒネは、いずれかのヒドロキシル基又は両方のヒドロキシル基に付加したプロドラッグ部分を有することができる。
【０２７０】
例えば、モルヒネの単一アミノ酸プロドラッグは、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びモルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。アミノ酸を、上記したように、第３位、第６位又は両方に付加することができる。
【０２７１】
モルヒネジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるモルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、モルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びモルヒネ−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。アミノ酸を、上記したように、第３位、第６位又は両方に付加することができる。
【０２７２】
モルヒネプロドラッグ化合物用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明はＤ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるモルヒネプロドラッグも意図している。
【０２７３】
好ましいモルヒネの実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導したスクシニル基である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０２７４】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にモルヒネを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のモルヒネプロドラッグに使用する他のジカルボン酸リンカーを表１および表２に示す。
【０２７５】
本発明のジヒドロコデインプロドラッグ
【０２７６】
一実施形態において、本発明は下記の式１３
【化５３】
2013523599.tif 000063
のジヒドロコデインプロドラッグ、
【０２７７】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０２７８】
ここで、
【０２７９】
Ｏ１は、未結合ジヒドロコデイン内のフェノール基の酸素原子であり、
【０２８０】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０２８１】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化５４】
2013523599.tif 000064
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０２８２】
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０２８３】
ｎ１は０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は１ないし９から選択される整数であり、
【０２８４】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０２８５】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１が存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０２８６】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０２８７】
Ｒ３がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ３内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０２８８】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択される。
【０２８９】
さらに化学式１３の実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０２９０】
他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【０２９１】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０２９２】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、そしてｎ２は１、２又は３である。一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１又は２であり、そしてｎ２は１、２、３、４又は５である。
【０２９３】
好ましい実施形態において、本発明のジヒドロコデイン化合物のプロドラッグ部分は、一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、ｎ１は１又は２であり、そしてｎ２は１、２又は３である。
【０２９４】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化５５】
2013523599.tif 000065
である。
【０２９５】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化５６】
2013523599.tif 000066
である。
【０２９６】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０２９７】
ジヒドロコデインの好ましい実施形態において、本発明は以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルを含む非極性又は脂肪族アミノ酸を含有するジヒドロコデインプロドラッグを特徴とする。
【化５７】
2013523599.tif 000067
ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０２９８】
ジヒドロコデインの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０２９９】
ジヒドロコデインジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０３００】
ジヒドロコデインの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０３０１】
ジヒドロコデインの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。
【０３０２】
ジヒドロコデインの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０３０３】
さらにジヒドロコデインの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは、同じ炭素上に出現する。
【０３０４】
ジヒドロコデインの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０３０５】
さらにジヒドロコデインの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは、同じ炭素上に出現する。
【０３０６】
ジヒドロコデインの一実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ１又はＲ２の一つは
【化５８】
2013523599.tif 000068
である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０３０７】
ジヒドロコデインの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０３０８】
さらにジヒドロコデインの他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸、又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０３０９】
イタコン酸、ケトグルタル酸および２−メチレングルタル酸を、いくつかのジヒドロコデインの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基である。
【０３１０】
ジヒドロコデインの一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグを、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０３１１】
さらに、ジヒドロコデインの他の実施形態では、アセチル基（
【化５９】
2013523599.tif 000069
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオピオイドプロドラッグが含まれる。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化６０】
2013523599.tif 000070
基でさらに置換する。
【０３１２】
一実施形態において、ジヒドロコデインをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０３１３】
一実施形態において、本発明のジヒドロコデインプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０３１４】
他の実施形態において、Ｒ３はオピオイドであり、ジヒドロコデイン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態において、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ３はジヒドロコデインである。
【０３１５】
他の実施形態において、ジヒドロコデインプロドラッグ部分の組み合わせをバリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。さらなる実施形態では、これら非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出された組み合わせを含んでもよい。
【０３１６】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、ジヒドロコデインプロドラッグ内のプロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０３１７】
ジヒドロコデインプロドラッグ化合物用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなる式１３のプロドラッグも意図している。
【０３１８】
ジヒドロコデインの好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導したスクシニル基である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０３１９】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にジヒドロコデインを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のジヒドロコデインプロドラッグでの使用するための他のジカルボン酸リンカーを表１および表２に示す。
【０３２０】
様々なジヒドロコデイン−バリンプロドラッグを下の表６に挙げる。バリンを異なるアミノ酸又はペプチドに対し容易に置換することができる。
【０３２１】
【表６】
2013523599.tif 000071
【０３２２】
本発明はまた、前述の各ジヒドロコデインプロドラッグの３−ヒドロキシル（ＯＨ）誘導体（すなわち３−メトキシ基を３−ヒドロキシ基で置換）を含む。３−ＯＨジヒドロコデインはジヒドロコデインの活性代謝物であることで知られている。
【０３２３】
したがって、一実施形態において、本発明は、脱メチル化が第３位で生起する式１３の脱メチル化プロドラッグを特徴とする。本発明は、第３位を脱メチル化し、−ＯＨ基で置換した上記式１３の実施形態を包含する。代替的又は追加的に、窒素原子を脱メチル化することができる。
【０３２４】
他の実施形態において、脱メチル化ジヒドロコデイン代謝物プロドラッグを提供し、ここで３−ＯＨ基をカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に付加する。ジヒドロコデイン代謝物プロドラッグで使用するための様々なジカルボン酸リンカーを表１および表２に挙げる。
【０３２５】
さらに他の実施形態において、プロドラッグ部分がジヒドロコデインの第６位と第３位の両方に存在するジペプチドプロドラッグを提供する。
【０３２６】
本発明のヒドロモルフォンプロドラッグ
【０３２７】
本発明のヒドロモルフォンプロドラッグは、次式１４
2013523599.tif 000072
により包含されるか、
【０３２８】
又はその薬学的に許容し得る塩であり、
【０３２９】
ここで、
【０３３０】
Ｒ１は独立して
【化６１】
2013523599.tif 000073
及び
【化６２】
2013523599.tif 000074
から選択され、
【０３３１】
Ｒ２は、
【化６３】
2013523599.tif 000075
及び
【化６４】
2013523599.tif 000076
から選択され、
【０３３２】
Ｏ１は、それぞれ独立してヒドロモルフォンの未結合構造中に存在する酸素原子であり、
【０３３３】
Ｘは、それぞれ独立して（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０３３４】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化６５】
2013523599.tif 000077
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、置換アルキルから選択され、
【０３３５】
Ｒ３及びＲ４は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０３３６】
ｎ１は、それぞれ独立して０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は、それぞれ独立して１ないし９から選択される整数であり、ｎ１及びｎ２は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、
【０３３７】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０３３８】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ３が存在し、Ｒ４は欠落であり、
【０３３９】
Ｒ５は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル基及びオピオイドから選択され、
【０３４０】
Ｒ５がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ５内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０３４１】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０３４２】
式１４の破線は、Ｒ２が
【化６６】
2013523599.tif 000078
であるとき欠落であり、Ｒ２が
【化６７】
2013523599.tif 000079
でないとき結合であり、
【０３４３】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは
【化６８】
2013523599.tif 000080
である。
【０３４４】
さらに式１４の実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０３４５】
さらに式１４の他の実施形態において、Ｒ２は
【化６９】
2013523599.tif 000081
である。さらに他の実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。
【０３４６】
一実施形態において、Ｒ１は
【化７０】
2013523599.tif 000082
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化７１】
2013523599.tif 000083
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０３４７】
一実施形態において、Ｒ１は
【化７２】
2013523599.tif 000084
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化７３】
2013523599.tif 000085
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０３４８】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２であり、Ｒ１は
【化７４】
2013523599.tif 000086
である。
【０３４９】
一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２であり、Ｒ１は
【化７５】
2013523599.tif 000087
である。
【０３５０】
一実施形態において、本発明のヒドロモルフォンプロドラッグは２つのプロドラッグ部分を有し、各ｎ１は０、１、２、３又は４から選択される。さらなる実施形態において、ｎ２の少なくとも一つは１、２又は３である。
【０３５１】
一実施形態において、ｎ１の少なくとも一つは１又は２であり、ｎ２の少なくとも一つは１、２、３、４又は５である。さらなる実施形態において、１つのみのｎ１及び１つのみのｎ２がある。
【０３５２】
好ましい実施形態において、本発明のヒドロモルフォン化合物は単一のプロドラッグ部分を有し、該プロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。さらなる実施形態において、Ｒ１は
【化７６】
2013523599.tif 000088
である。あるいはまた、他の実施形態では、Ｒ２は
【化７７】
2013523599.tif 000089
である。
【０３５３】
一実施形態では、ヒドロモルフォン化合物は１つのプロドラッグ部分を有し、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ５がＨである。ヒドロモルフォンの他の実施形態において、化合物は１つのプロドラッグ部分を有し、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ５はＨである。
【０３５４】
一実施形態において、本発明のヒドロモルフォンプロドラッグは、一つのプロドラッグ部分を有し、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３である。
【０３５５】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０３５６】
ヒドロモルフォンの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０３５７】
ヒドロモルフォンの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０３５８】
ヒドロモルフォンの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０３５９】
さらにヒドロモルフォンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０３６０】
ヒドロモルフォンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３又はＲ４のは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０３６１】
さらにヒドロモルフォンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０３６２】
ヒドロモルフォンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ３又はＲ４の一つは
【化７８】
2013523599.tif 000090
である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０３６３】
ヒドロモルフォンの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖は、バリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０３６４】
さらにヒドロモルフォンの他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０３６５】
イタコン酸、ケトグルタル酸および２−メチレングルタル酸を、ヒドロモルフォンのいくつかの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つ上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基である。
【０３６６】
ヒドロモルフォンの一実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグを、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０３６７】
さらに、ヒドロモルフォンの他の実施形態では、アセチル基（
【化７９】
2013523599.tif 000091
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオキシコドンプロドラッグを含む。ヒドロモルフォンのさらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化８０】
2013523599.tif 000092
基でさらに置換する。
【０３６８】
一実施形態において、ヒドロモルフォンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０３６９】
一実施形態において、本発明のヒドロモルフォンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０３７０】
他の実施形態において、Ｒ５はオピオイドであり、ヒドロモルフォン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ５はヒドロモルフォンである。
【０３７１】
さらなる実施形態において、本発明のヒドロモルフォンプロドラッグは、式１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２及び２３のヒドロモルフォンプロドラッグから選択されるか、又はその薬学的に許容し得る塩である。式１５−２３について、Ｏ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ１及びｎ２は、式１４に与えられたように定義される。
【化８１】
2013523599.tif 000093
【０３７２】
さらに式１５−２３の実施形態において、ヒドロモルフォン内の−Ｎ−原子を脱メチル化する。
【０３７３】
本発明のヒドロモルフォンプロドラッグの好ましい実施形態は、以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルを含む側鎖が非極性又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。
【化８２】
2013523599.tif 000094
ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０３７４】
ヒドロモルフォンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０３７５】
ヒドロモルフォンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、ヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びヒドロモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０３７６】
他の実施形態では、ヒドロモルフォンプロドラッグ部分の組み合わせをバリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。また、さらなる実施形態では、これら非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出された組み合わせを含んでもよい。
【０３７７】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部のいずれかとして、ヒドロモルフォンプロドラッグ中のプロドラッグ部分に使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０３７８】
ヒドロモルフォンプロドラッグ化合物用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなる式１４−２３のプロドラッグも意図している。
【０３７９】
ヒドロモルフォンの好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導したスクシニル基である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる（例えば、表１を参照）。
【０３８０】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にヒドロモルフォンを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のヒドロモルフォンプロドラッグで使用するための適当なリンカーの他の例を表１および表２に示す。
【０３８１】
本発明のブプレノルフィンプロドラッグ
【０３８２】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは、下記の式２４
【化８３】
2013523599.tif 000095
の新規なブプレノルフィンプロドラッグ、
【０３８３】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０３８４】
ここで、
【０３８５】
Ｒ１及びＲ２は独立して
【化８４】
2013523599.tif 000096
及び
【化８５】
2013523599.tif 000097
から選択され、
【０３８６】
Ｏ１は、それぞれ独立してブプレノルフィンの未結合構造中に存在する酸素原子であり、
【０３８７】
Ｘは、それぞれ独立して（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０３８８】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化８６】
2013523599.tif 000098
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０３８９】
Ｒ３及びＲ４は隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０３９０】
ｎ１は、それぞれ独立して０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は、それぞれ独立して１ないし９から選択される整数であり、
【０３９１】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０３９２】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ３が存在し、Ｒ４は欠落であり、
【０３９３】
Ｒ５は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０３９４】
Ｒ５がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ５内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０３９５】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０３９６】
Ｒ１及びＲ２の少なくとも一つは
【化８７】
2013523599.tif 000099
である。
【０３９７】
さらに式２４の実施形態において、ｎ１の少なくとも一つは０ないし４から選択される整数である。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０３９８】
さらに式２４の他の実施形態において、Ｒ２は
【化８８】
2013523599.tif 000100
である。さらに他の実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０３９９】
一実施形態において、Ｒ１は
【化８９】
2013523599.tif 000101
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４００】
一実施形態において、Ｒ１は
【化９０】
2013523599.tif 000102
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０１】
一実施形態において、Ｒ２は
【化９１】
2013523599.tif 000103
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化９２】
2013523599.tif 000104
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０２】
一実施形態において、Ｒ２は
【化９３】
2013523599.tif 000105
であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化９４】
2013523599.tif 000106
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０３】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化９５】
2013523599.tif 000107
である。他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。さらなる実施形態において、Ｒ２は
【化９６】
2013523599.tif 000108
である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０４】
一実施例において、Ｒ２は
【化９７】
2013523599.tif 000109
であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３の少なくとも一つは
【化９８】
2013523599.tif 000110
である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０５】
好ましい実施形態において、本発明のブプレノルフィンプロドラッグは一つのプロドラッグ部分を有し、該プロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、本発明のブプレノルフィンプロドラッグは一つのプロドラッグ部分を有し、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０６】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、さらに、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。また、さらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−脱アルキル化する（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）。
【０４０７】
ブプレノルフィンの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０４０８】
ブプレノルフィンの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０４０９】
ブプレノルフィンの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１が１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０４１０】
さらにブプレノルフィンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０４１１】
ブプレノルフィンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１が２であり、Ｒ３又はＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４１２】
さらにブプレノルフィンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１が３であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０４１３】
ブプレノルフィンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１が２であり、そしてＲ３又はＲ４の一つのは
【化９９】
2013523599.tif 000111
である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４１４】
ブプレノルフィンの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖はバリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０４１５】
さらにブプレノルフィンの他の実施形態は、置換したマレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４１６】
イタコン酸、ケトグルタル酸および２−メチレングルタル酸を、いくつかのブプレノルフィンの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つの上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基である。
【０４１７】
ブプレノルフィンの一実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグを、芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０４１８】
さらに、ブプレノルフィンの他の実施形態では、アセチル基（
【化１００】
2013523599.tif 000112
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオキシコドンプロドラッグを含む。ブプレノルフィンのさらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化１０１】
2013523599.tif 000113
基でさらに置換する。
【０４１９】
一実施形態において、ブプレノルフィンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０４２０】
一実施形態において、本発明のブプレノルフィンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０４２１】
他の実施形態において、Ｒ５はオピオイドであり、ブプレノルフィン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ５はブプレノルフィンである。
【０４２２】
さらなる実施形態において、本発明のブプレノルフィンプロドラッグは、式２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２及び３３のブプレノルフィンプロドラッグ、その薬学的に許容し得る塩、又はそのＮ−脱アルキル化誘導体（すなわちノルブプレノルフィンプロドラッグ）から選択される。式２５−３３について、Ｏ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ１及びｎ２は、式２４に与えられたように定義される。
【化１０２】
2013523599.tif 000114
【化１０３】
2013523599.tif 000115
【０４２３】
さらに、他の実施形態において、ブプレノルフィンプロドラッグは二つのプロドラッグ部分を有することができ、ここでＸは一方に存在するが、他方では欠落である（上記の式に示さず）。また、さらなる実施形態において、ブプレノルフィンジペプチドプロドラッグをＮ−脱アルキル化する、すなわちジペプチドプロドラッグはノルブプレノルフィンプロドラッグである。
【０４２４】
本発明のブプレノルフィンの好ましい実施形態は、以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるブプレノルフィンスクシニルバリンエステル及びノルブプレノルフィンスクシニルバリンエステルを含む側鎖が非極性又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。
【化１０４】
2013523599.tif 000116
【０４２５】
ブプレノルフィンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０４２６】
ノルブプレノルフィンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、ノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びノルブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０４２７】
ブプレノルフィンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０４２８】
他の実施形態において、ブプレノルフィン及びノルブプレノルフィンプロドラッグ部分をバリン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。さらなる実施形態では、これら非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出された組み合わせを含んでもよい。
【０４２９】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、ブプレノルフィン又はノルブプレノルフィンプロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０４３０】
ブプレノルフィンプロドラッグ化合物（及びノルブプレノルフィン）用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるブプレノルフィンプロドラッグも意図している。
【０４３１】
ブプレノルフィンの好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導される。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０４３２】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にブプレノルフィン又はノルブプレノルフィンを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のブプレノルフィンプロドラッグに使用するためのジカルボン酸リンカーの例を、表１及び２に挙げる。これらは、アミノ酸又は短鎖ペプチド、例えばバリンに結合することができる。
【０４３３】
本発明のオキシモルフォンプロドラッグ
【０４３４】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは、下記の式３４
【化１０５】
2013523599.tif 000117
の新規オキシモルフォンプロドラッグ、
【０４３５】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０４３６】
ここで、
【０４３７】
Ｒ１は、それぞれ独立して
【化１０６】
2013523599.tif 000118
及び
【化１０７】
2013523599.tif 000119
から選択され、そして、各Ｒ１は同一であっても、また異なっていてもよく、
【０４３８】
Ｒ２は、
【化１０８】
2013523599.tif 000120
及び
【化１０９】
2013523599.tif 000121
から選択され、
【０４３９】
Ｏ１は、それぞれ独立してオキシモルフォンの未結合構造中に存在する酸素原子であり、
【０４４０】
Ｘは、それぞれ独立して（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０４４１】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化１１０】
2013523599.tif 000122
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０４４２】
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素に対して環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０４４３】
ｎ１は、それぞれ独立して０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は、それぞれ独立して１ないし９から選択される整数であり、
【０４４４】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０４４５】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ３が存在し、Ｒ４は欠落であり、
【０４４６】
Ｒ５は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０４４７】
Ｒ５がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ５内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０４４８】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク質新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０４４９】
式３４の破線は、Ｒ２が
【化１１１】
2013523599.tif 000123
であるとき欠落であり、Ｒ２が
【化１１２】
2013523599.tif 000124
でないとき結合であり、
【０４５０】
Ｒ１又はＲ２の少なくとも一つは
【化１１３】
2013523599.tif 000125
である。
【０４５１】
式３４のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０４５２】
式３４の他の実施形態において、Ｒ２は
【化１１４】
2013523599.tif 000126
であり、各Ｒ１は
【化１１５】
2013523599.tif 000127
である。
【０４５３】
一実施形態において、ベンゼン環上のＲ１は
【化１１６】
2013523599.tif 000128
であり、他のＲ１は
【化１１７】
2013523599.tif 000129
であり、Ｒ２は
【化１１８】
2013523599.tif 000130
であり、そしてｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０４５４】
一実施形態において、Ｘは少なくとも一つのプロドラッグ部分において欠落である。さらなる実施形態において、２つのプロドラッグ部分が化合物中にある場合、Ｘは各々のプロドラッグ部分において欠落である。
【０４５５】
一実施形態において、Ｒ１は
【化１１９】
2013523599.tif 000131
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ１は
【化１２０】
2013523599.tif 000132
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０４５６】
一実施形態において、Ｒ２は
【化１２１】
2013523599.tif 000133
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ１は
【化１２２】
2013523599.tif 000134
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０４５７】
一実施形態において、Ｒ１の一つは
【化１２３】
2013523599.tif 000135
であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０４５８】
一実施形態において、Ｒ２は
【化１２４】
2013523599.tif 000136
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。
【０４５９】
他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、そしてｎ２は１、２又は３である。
【０４６０】
一実施形態において、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。好ましい実施形態において、本発明のオキシモルフォンプロドラッグは１つのプロドラッグ部分を有し、該プロドラッグ部分は１又は２のアミノ酸（すなわち、ｎ２は、１又は２である）を有する。一実施形態において、本発明のオキシモルフォンプロドラッグは１つのプロドラッグ部分を有し、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３である。
【０４６１】
一実施形態において、オキシモルフォン化合物は一つのプロドラッグ部分を有し、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。オキシモルフォンの他の実施形態において、化合物は一つのプロドラッグ部分を有し、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０４６２】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、さらに、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０４６３】
オキシモルフォンの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０４６４】
オキシモルフォンの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０４６５】
オキシモルフォンの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０４６６】
オキシモルフォンのさらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０４６７】
オキシモルフォンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３又はＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４６８】
オキシモルフォンのさらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つのは同じ炭素原子に出現する。
【０４６９】
オキシモルフォンの一実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ３又はＲ４の一つは
【化１２５】
2013523599.tif 000137
である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４７０】
オキシモルフォンの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖はバリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０４７１】
オキシモルフォンのさらに他の実施形態では、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオキシコドンプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０４７２】
イタコン酸、ケトグルタル酸及び２−メチレングルタル酸を、いくつかのオキシモルフォンの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つの上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基である。
【０４７３】
オキシモルフォンの一実施形態において、本発明のオキシコドンプロドラッグを芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０４７４】
さらに、オキシモルフォンの他の実施形態では、アセチル基（
【化１２６】
2013523599.tif 000138
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオキシコドンプロドラッグを含む。オキシモルフォンのさらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化１２７】
2013523599.tif 000139
基でさらに置換する。
【０４７５】
一実施形態において、オキシモルフォンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０４７６】
一実施形態において、本発明のオキシモルフォンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０４７７】
他の実施形態において、Ｒ５はオピオイドであり、オキシモルフォン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ５はオキシモルフォンである。
【０４７８】
さらなる実施形態において、本発明のオキシモルフォンプロドラッグは、式３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２若しくは４３のオキシモルフォンプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。式３５−４３について、Ｏ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ１、及びｎ２は、式３４について挙げられたように定義される。
【化１２８】
2013523599.tif 000140
【０４７９】
さらに式３５−４３の実施形態において、オキシモルフォンプロドラッグ内の−Ｎ−原子を脱メチル化する。
【０４８０】
本発明のオキシモルフォンプロドラッグの好ましい実施形態は、以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるオキシモルフォンスクシニルバリンエステルを含む側鎖が非極性又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。
【化１２９】
2013523599.tif 000141
【０４８１】
オキシモルフォンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びオキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０４８２】
オキシモルフォンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるオキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びオキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０４８３】
他の実施形態では、オキシモルフォンプロドラッグ部分の組み合わせをバリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。さらに他の実施形態は、これら無極性脂肪族アミノ酸と、無極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンと引き出される組み合わせを含むことができる。
【０４８４】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、オキシモルフォンプロドラッグ中のプロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０４８５】
オキシモルフォンプロドラッグ化合物用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるオキシモルフォンプロドラッグも意図している。
【０４８６】
オキシモルフォンの好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導される。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０４８７】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にオキシモルフォンを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。また、表１および表２に示したリンカーを本発明のオキシモルフォンプロドラッグとともに用いて、例えばアミノ酸のバリンのオキシモルフォンへ結合することができる。
【０４８８】
本発明のメプタジノールプロドラッグ
【０４８９】
本発明の一実施形態において、プロドラッグは、メプタジノールの新規なアミノ酸及びペプチドプロドラッグであり、下記の式４４
【化１３０】
2013523599.tif 000142
により表わされるか、
【０４９０】
又はその薬学的に許容し得る塩であり、
【０４９１】
ここで、
【０４９２】
Ｏ１は、未結合のメプタジノール中に存在するフェノールの酸素原子であり、
【０４９３】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０４９４】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ
【化１３１】
2013523599.tif 000143
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０４９５】
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０４９６】
ｎ１は０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は１ないし９から選択される整数であり、
【０４９７】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０４９８】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１が存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０４９９】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０５００】
Ｒ３がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ３内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０５０１】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択される。
【０５０２】
式４４のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０５０３】
他の実施形態では、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【０５０４】
一実施形態において、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３である。
【０５０５】
一実施形態において、ｎ２は１、２、３、４又は５である。好ましい実施形態において、本発明のメプタジノール化合物のプロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は、１又は２である）を有する。一実施形態において、ｎ１が１、２又は３であり、更にｎ２は１、２又は３である。
【０５０６】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化１３２】
2013523599.tif 000144
である。
【０５０７】
メプタジノールの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の一つは
【化１３３】
2013523599.tif 000145
である。
【０５０８】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。
【０５０９】
一実施形態において、メプタジノールの単独投与と比較したとき、式４４の化合物は少なくとも１０％多いメプタジノールの経口生物学的利用能を与える。
【０５１０】
式４４のメプタジノールプロドラッグの好ましい実施形態は、側鎖が非極性又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。そのようなプロドラッグの一つは（メプタジノール−［サクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル）で、下に表される。
【化１３４】
2013523599.tif 000146
メプタジノール−［サクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０５１１】
メプタジノールの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０５１２】
メプタジノールの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。
【０５１３】
メプタジノールの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０５１４】
メプタジノールのさらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは同じ炭素上に出現する。
【０５１５】
メプタジノールの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５１６】
メプタジノールのさらに他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは同じ炭素上に出現する。
【０５１７】
メプタジノールの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ１又はＲ２の一つは
【化１３５】
2013523599.tif 000147
である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５１８】
メプタジノールの他の実施形態において、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖はバリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０５１９】
メプタジノールのさらに他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５２０】
イタコン酸、ケトグルタル酸及び２−メチレングルタル酸を、いくつかのメプタジノールの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つの上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基である。
【０５２１】
メプタジノールの一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグを芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０５２２】
さらに、メプタジノールの他の実施形態では、アセチル基（
【化１３６】
2013523599.tif 000148
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオピオイドプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化１３７】
2013523599.tif 000149
基でさらに置換する。
【０５２３】
メプタジノールの一実施形態において、メプタジノールをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０５２４】
一実施形態において、本発明のメプタジノールプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０５２５】
他の実施形態において、Ｒ３はオピオイドであり、メプタジノール及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ３はメプタジノールである
【０５２６】
本発明で使用するのに好ましいアミノ酸は、Ｌ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなる式４４のプロドラッグも意図している。
【０５２７】
一実施形態において、式４４のプロドラッグは、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンの一つ以上のアミノ酸を含むプロドラッグ部分を含有することができる。さらなる実施形態では、これら及び他の非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出されたプロドラッグの組み合わせを含んでもよい。
【０５２８】
一実施形態において、非タンパク新生アミノ酸を、本発明のプロドラッグ部分（又はそれらの一部）として、又はジペプチド若しくは他の短鎖ペプチドのどちらかに含まれる単一のアミノ酸としてのどちらかで使用することができる。ペプチドの実施形態において、ペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生および非タンパク新生アミノ酸との組み合わせを含めることができる。
【０５２９】
メプタジノールを、ジカルボン酸リンカー、例えば、マロン酸、コハク酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸のリンカー又はその置換誘導体を介してアミノ酸又は短鎖ペプチドに付加する。
【０５３０】
好ましいジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導される。このリンカーを使用した単一アミノ酸のプロドラッグは、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル及びメプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。
【０５３１】
ジカルボン酸リンカーを使用したメプタジノールの好ましいジペプチドプロドラッグは、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びメプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。
【０５３２】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にオピオイドを付加させるための非置換ジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。
【０５３３】
メプタジノールと使用し得るジカルボン酸リンカーの例を表１及び２に挙げる。
【０５３４】
メプタジノールの代表的なバリンプロドラッグを表７に示す。これらの例は、本発明によって包含されるメプタジノールプロドラッグの範囲を制限することを意味しない。バリンを、他の単一アミノ酸又はペプチドに対しすぐに置換して、ジカルボン酸結合メプタジノールプロドラッグを形成することができる。
【０５３５】
【表７】
2013523599.tif 000150
【０５３６】
本発明はまた、メプタジノール代謝物（例えば、エチル−ヒドロキシル化されたメプタジノール（３−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］−フェノール）、（３−［３−（２−カルボキシ−エチル）−１−メチル−パーヒドロ−アゼピン−３−イル］−フェノール）、脱メチル化メプタジノール、２−オキソメプタジノール及び７−オキソメプタジノール）を用いるメプタジノールプロドラッグを包含する。したがって、一実施形態において、本発明は、式４４（ａ）のメプタジノール及びメプタジノール代謝物プロドラッグを特徴とする。式４４（ａ）の実施形態において、Ｏ１、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＡＡ、ｎ１及びｎ２は式４４で与えられた定義である。
【化１３８】
2013523599.tif 000151
化学式４４（ａ）
【０５３７】
又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、
【０５３８】
ＡはＯ及びＳから選択され、
【０５３９】
Ｍ及びＷは、独立してＯ又は欠落であり、またＭ及びＷのうち一つのみが任意の分子上に存在することができ、
【０５４０】
Ｚはメチル、ＣＨ２ＯＨ又はＣＯＯＨであり、
【０５４１】
Ｒ１はＨ又はメチルであり、
【０５４２】
ＺがＣＨ２ＯＨ又はＣＯＯＨの場合、Ｍ及びＷは両方とも欠落であり、Ｒ１はメチルであり、
【０５４３】
Ｍ又はＷが存在する場合、Ｚ及びＲ１は両方ともメチルであり、
【０５４４】
Ｒ１がＨの場合、Ｍ及びＷが両方とも欠落であり、Ｚはメチルであり、
【０５４５】
Ｏ１が未結合メプタジノール中のフェノールの酸素原子であり、
【０５４６】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０５４７】
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化１３９】
2013523599.tif 000152
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０５４８】
Ｒ２及びＲ３は、隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０５４９】
ｎ１は０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は１ないし９から選択される整数であり、
【０５５０】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０５５１】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１が存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０５５２】
Ｒ４は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０５５３】
Ｒ４がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ４内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０５５４】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択される。
【０５５５】
式４４（ａ）のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。
【０５５６】
他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。
【０５５７】
式４４（ａ）の一実施形態において、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１，２又は３である。
【０５５８】
一実施形態において、式４４（ａ）のプロドラッグは、バリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンの一つ以上のアミノ酸を含むプロドラッグ部分を含有することができる。さらなる実施形態では、これら及び他の非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出されたプロドラッグの組み合わせを含んでもよい。
【０５５９】
式４４（ａ）のＮ−脱メチル化メプタジノールプロドラッグの好ましい実施形態は、側鎖が非極性アミノ酸又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。そのようなプロドラッグの一つは、下に表される。
【化１４０】
2013523599.tif 000153
【０５６０】
本発明のヒドロコドンプロドラッグ
【０５６１】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは、下記の式４５
【化１４１】
2013523599.tif 000154
のヒドロコドンプロドラッグ、
【０５６２】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０５６３】
ここで、
【０５６４】
Ｏ１は、ヒドロコドンのエノール化した酸素原子であり、
【０５６５】
Ｘは（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０５６６】
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、アルコキシ
【化１４２】
2013523599.tif 000155
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０５６７】
Ｒ１及びＲ２は、隣接する炭素に対し環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０５６８】
ｎ１は０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は１ないし９から選択される整数であり、
【０５６９】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０５７０】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ１が存在し、Ｒ２は欠落であり、
【０５７１】
Ｒ３は独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０５７２】
Ｒ３がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ３内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０５７３】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択される。
【０５７４】
式４５のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。またさらなる式４５の実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５７５】
他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素である。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５７６】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３である。またさらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは、
【化１４３】
2013523599.tif 000156
又は
【化１４４】
2013523599.tif 000157
である。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５７７】
一実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは
【化１４５】
2013523599.tif 000158
又は
【化１４６】
2013523599.tif 000159
である。
またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５７８】
一実施形態において、ｎ２は１、２、３、４又は５である。好ましい実施形態において、本発明のヒドロコドンプロドラッグのプロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３である。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つは、
【化１４７】
2013523599.tif 000160
又は
【化１４８】
2013523599.tif 000161
である。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５７９】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。さらなる実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のそれぞれはＨである。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５８０】
一実施形態において、ヒドロコドンの単独投与と比較したとき、式４５の化合物は少なくとも１０％多いヒドロコドンの経口生物学的利用能を与える。またさらなる実施形態において、プロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５８１】
好ましいヒドロコドンの実施形態において、本発明は、以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルを含む非極性又は脂肪族アミノ酸を含有するヒドロコドンプロドラッグを特徴とする。
【化１４９】
2013523599.tif 000162
ヒドロコデイン−［サクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０５８２】
好ましい実施形態において、ヒドロコドンの単一アミノ酸プロドラッグは、以下に示すヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩である。
【化１５０】
2013523599.tif 000163
ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩
【０５８３】
ヒドロコドンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エノールエステル、及びヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エノールエステルを含む。他の実施形態において、本発明のヒドロコドンプロドラッグをＯ−又はＮ−脱メチル化する。
【０５８４】
ヒドロコドンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エノールエステル、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エノールエステル及びヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エノールエステルを特徴とする。またさらなる実施形態において、本発明のヒドロコドンプロドラッグをＮ−又はＯ−脱メチル化する。
【０５８５】
ヒドロコドンの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０５８６】
ヒドロコドンの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ３はＨである。
【０５８７】
ヒドロコドンの他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ１の少なくとも一つはメチルである。
【０５８８】
さらにヒドロコドンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは同じ炭素上に出現する。
【０５８９】
ヒドロコドンの一実施形態において、Ｘが欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ１又はＲ２の一つの出現は−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５９０】
さらにヒドロコドンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ１の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ２の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ１及びＲ２基の一つは同じ炭素上に出現する。
【０５９１】
ヒドロコドンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ１又はＲ２の一つは
【化１５１】
2013523599.tif 000164
である。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５９２】
ヒドロコドンの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖はバリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０５９３】
さらにヒドロコドンの他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したオピオイドプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ３は水素である。
【０５９４】
イタコン酸、ケトグルタル酸および２−メチレングルタル酸を、いくつかのヒドロコドンの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つの上のＲ１及びＲ２は、一緒にメチレン基である。
【０５９５】
ヒドロコドンの一実施形態において、本発明のオピオイドプロドラッグを芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０５９６】
さらに、ヒドロコドンの他の実施形態では、アセチル基（
【化１５２】
2013523599.tif 000165
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したオピオイドプロドラッグを含む。さらなる実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化１５３】
2013523599.tif 000166
基でさらに置換する。
【０５９７】
一実施形態において、ヒドロコドンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０５９８】
一実施形態において、本発明のヒドロコドンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０５９９】
他の実施形態において、Ｒ３はオピオイドであり、ヒドロコドン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態において、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ３はヒドロコドンである。
【０６００】
さらなる実施形態では、これら非極性脂肪族アミノ酸と、非極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出された組み合わせを含んでもよい。
【０６０１】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、プロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０６０２】
上述の好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるヒドロコドンプロドラッグも意図している。
【０６０３】
好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸である。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０６０４】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にオピオイドを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。ヒドロコドンと使用するリンカーの例を表１及び２に挙げる。
【０６０５】
本発明のナルブフィンプロドラッグ
【０６０６】
一実施形態において、本発明のプロドラッグは、下記の式４６
【化１５４】
2013523599.tif 000167
の新規のナルブフィンプロドラッグ、
【０６０７】
又はその薬学的に許容し得る塩を特徴とし、
【０６０８】
ここで、
【０６０９】
Ｒ１およびＲ２は、独立して
【化１５５】
2013523599.tif 000168
及び
【化１５６】
2013523599.tif 000169
から選択され、
【０６１０】
Ｏ１は、それぞれ独立してナルブフィンの未結合構造中の酸素原子であり、
【０６１１】
Ｘは、それぞれ独立して（−ＮＨ−）、（−Ｏ−）又は欠落であり、
【０６１２】
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して水素、アルコキシ、
【化１５７】
2013523599.tif 000170
カルボキシル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル及び置換アルキルから選択され、
【０６１３】
Ｒ３及びＲ４は、隣接する炭素に対して環を形成することができ、また同じ炭素上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基とすることができ、
【０６１４】
ｎ１は、それぞれ独立して０ないし１６から選択される整数であり、ｎ２は、それぞれ独立して１ないし９から選択される整数であり、
【０６１５】
ｎ１で定義される炭素鎖は、シクロアルキル又は芳香環を含むことができ、
【０６１６】
ｎ１で定義される炭素鎖中に二重結合がある場合、二重結合を形成する炭素上にＲ３が存在し、Ｒ４は欠落であり、
【０６１７】
Ｒ５は、それぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル及びオピオイドから選択され、
【０６１８】
Ｒ５がオピオイドの場合、−Ｏ−は追加のオピオイドＲ５内に存在するヒドロキシル基の酸素であり、
【０６１９】
ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生又は非タンパク新生アミノ酸側鎖から選択され、
【０６２０】
Ｒ１又はＲ２の少なくとも一つは
【化１５８】
2013523599.tif 000171
である。
【０６２１】
式４６のさらなる実施形態において、ｎ１は０ないし４から選択される整数である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２２】
式４６の他の実施形態において、Ｒ２は
【化１５９】
2013523599.tif 000172
である。さらなる実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２３】
一実施形態において、Ｒ１は
【化１６０】
2013523599.tif 000173
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。他の実施形態において、Ｒ１は
【化１６１】
2013523599.tif 000174
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２４】
一実施形態において、Ｒ２は
【化１６２】
2013523599.tif 000175
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化１６３】
2013523599.tif 000176
であり、Ｘは欠落であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１、２、３、４又は５であり、そしてＲ３、Ｒ４及びＲ５はそれぞれＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２５】
一実施形態において、Ｒ１は
【化１６４】
2013523599.tif 000177
であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ１は
【化１６５】
2013523599.tif 000178
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２６】
一実施形態において、Ｒ２は
【化１６６】
2013523599.tif 000179
であり、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。一実施形態において、Ｒ２は
【化１６７】
2013523599.tif 000180
であり、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、ｎ１は２である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２７】
一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１、２又は３である。一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２、３、４又は５である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２８】
一実施形態において、Ｒ１は
【化１６８】
2013523599.tif 000181
であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ３の少なくとも一つは
【化１６９】
2013523599.tif 000182
である。一実施形態において、Ｒ２は
【化１７０】
2013523599.tif 000183
であり、ｎ１は１、２又は３であり、ｎ２は１又は２であり、Ｒ３の少なくとも一つは
【化１７１】
2013523599.tif 000184
である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６２９】
好ましい実施形態において、本発明のナルブフィンプロドラッグは、一つのプロドラッグ部分を有し、該プロドラッグ部分は一つ又は二つのアミノ酸（すなわち、ｎ２は１又は２である）を有する。一実施形態において、本発明のナルブフィンプロドラッグは一つのプロドラッグ部分を有し、ｎ１は１又は２であり、ｎ２は１、２又は３である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６３０】
好ましい実施形態において、ｎ２は１、２又は３であり、さらに、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５はＨである。他の実施形態において、ｎ２は１である。さらに他の実施形態において、ｎ２は２である。さらに他の実施形態において、ｎ２は１又は２であり、ＲＡＡは、それぞれ独立してタンパク新生アミノ酸側鎖である。またさらなる実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６３１】
ナルブフィンの他の実施形態において、Ｘは−Ｏ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０６３２】
ナルブフィンの一実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は０、１又は２であり、ｎ２は１又は２であり、そしてＲ５はＨである。
【０６３３】
他の実施形態において、Ｘは−ＮＨ−であり、ｎ１は１、２、３又は４であり、ｎ２は１、２又は３であり、そしてＲ５はＨである。さらなる実施形態において、Ｒ３の少なくとも一つはメチルである。
【０６３４】
さらにナルブフィンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素原子に出現する。
【０６３５】
ナルブフィンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、Ｒ３又はＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０６３６】
さらにナルブフィンの他の実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は３であり、Ｒ３の一つは−ＣＨ３であり、そしてＲ４の一つは−ＣＨ３である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらなる実施形態において、メチルであるＲ３及びＲ４基の一つは同じ炭素上に出現する。
【０６３７】
ナルブフィンの一実施形態において、Ｘは欠落であり、ｎ１は２であり、そしてＲ３又はＲ４の一つは
【化１７２】
2013523599.tif 000185
である。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０６３８】
ナルブフィンの他の実施形態は、二重結合を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したナルブフィンプロドラッグを特徴とする。この実施形態において、マレイン酸、フマル酸、シトラコン酸、アコニット酸、クロトン酸又はグルタコン酸をジカルボン酸リンカーとして使用することができる。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。さらに他の実施形態において、タンパク新生アミノ酸側鎖はバリン、ロイシン及びイソロイシンから選択される。
【０６３９】
さらにナルブフィンの他の実施形態は、置換マレイン酸、フマル酸又はシトラコン酸のジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合したナルブフィンプロドラッグを特徴とする。さらなる実施形態において、該リンカーは、３，３−ジメチル酸、２，３−ジメチルフマル酸、Ｚ−メトキシブテン二酸及びＥ−メトキシブテン二酸から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ５は水素である。
【０６４０】
イタコン酸、ケトグルタル酸および２−メチレングルタル酸を、いくつかのナルブフィンの実施形態におけるジカルボン酸リンカーとして使用することもできる。ここで、ｎ１によって定義された炭素の一つの上のＲ３及びＲ４は、一緒にメチレン基である。
【０６４１】
ナルブフィンの一実施形態において、本発明のナルブフィンプロドラッグを芳香環を有するジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又はペプチドに結合する。例えば、フタル酸（ベンゼン−１，２−ジカルボン酸）及びテレフタル酸（ベンゼン−１，４−ジカルボン酸）をジカルボン酸リンカーとして使用することができる（両方の場合、ｎ１は６である）。
【０６４２】
さらに、ナルブフィンの他の実施形態では、アセチル基（
【化１７３】
2013523599.tif 000186
）又はカルボン酸基で置換したジカルボン酸リンカーを介してペプチド又はアミノ酸に結合したナルブフィンプロドラッグを含む。さらなるナルブフィンの実施形態において、ｎ１は２又は３であり、Ｒ３は水素である。さらに他の実施形態において、ジカルボン酸リンカーを
【化１７４】
2013523599.tif 000187
基でさらに置換する。
【０６４３】
一実施形態において、ナルブフィンをクエン酸リンカーを介してペプチド又はプロドラッグに結合する。クエン酸リンカーは、表２に挙げるような６つの異性体の任意の一つとすることができる。
【０６４４】
一実施形態において、本発明のナルブフィンプロドラッグは、ジカルボン酸リンカーとして表１又は２に開示したジカルボン酸を使用する。
【０６４５】
他の実施形態において、Ｒ５はオピオイドであり、ナルブフィン及び追加のオピオイドをシトロイル酸リンカーを介して結合する。この実施形態では、シトロイル酸リンカー内の追加のカルボン酸をアミノ酸又はペプチドに結合する。さらなる実施形態において、追加のオピオイドＲ５はナルブフィンである。
【０６４６】
さらなる実施形態において、本発明のナルブフィンプロドラッグは、式４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５のナルブフィンプロドラッグ、又はその薬学的に許容し得る塩から選択される。式４８−５６について、Ｏ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ１、及びｎ２は、式４６について挙げられたように定義される。
【化１７５】
2013523599.tif 000188
【化１７６】
2013523599.tif 000189
【０６４７】
さらに式４７−５５の実施形態において、ナルブフィンプロドラッグをＮ−脱メチル化する。
【０６４８】
さらに、他の実施形態において、ナルブフィンプロドラッグは二つのプロドラッグ部分を有することができ、ここでＸが一方に存在するが、他方では欠落である（上記の式に示さず）。
【０６４９】
本発明のナルブフィンプロドラッグの好ましい実施形態は、以下に示す単一アミノ酸プロドラッグであるナルブフィンスクシニルバリンエステルを含む側鎖が非極性又は脂肪族アミノ酸からなるプロドラッグである。
【化１７７】
2013523599.tif 000190
【０６５０】
ナルブフィンの他の単一アミノ酸のプロドラッグは、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−アスパラギン酸］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−メチオニン］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ヒスチジン］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−チロシン］エステル、及びナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−セリン］エステルを含む。本発明の更なる実施形態において、上述したプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６５１】
ナルブフィンジペプチドの好ましい実施形態において、本発明はジペプチドプロドラッグであるナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−バリン］エステル、ナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−イソロイシン−イソロイシン］エステル及びナルブフィン−［スクシニル−（Ｓ）−ロイシン−ロイシン］エステルを特徴とする。本発明の更なる実施形態において、上述したプロドラッグをＮ−脱アルキル化する。
【０６５２】
他の実施形態では、ナルブフィンプロドラッグ部分の組み合わせをバリン、ロイシン、イソロイシン、アラニン及びグリシンから引き出すことができる。さらに他の実施形態は、これら無極性脂肪族アミノ酸と、無極性芳香族アミノ酸、トリプトファン及びチロシンとから引き出される組み合わせを含むことができる。
【０６５３】
さらに、非タンパク新生アミノ酸を、単一アミノ酸又はペプチドの一部として、ナルブフィンプロドラッグ中のプロドラッグ部分として使用することもできる。非タンパク新生アミノ酸を含むペプチドは、非タンパク新生アミノ酸のみか、又はタンパク新生及び非タンパク新生アミノ酸の組み合わせを含むことができる。
【０６５４】
ナルブフィンプロドラッグ化合物用の上述した好ましいアミノ酸は、全てＬ−体の立体配座である。しかしながら、本発明は、Ｄ−体の立体配座のアミノ酸、又はＤ−体及びＬ−体の立体配座のアミノ酸の混合物からなるナルブフィンプロドラッグも意図している。
【０６５５】
ナルブフィンの好ましい実施形態において、ジカルボン酸リンカーはコハク酸から誘導される。本発明の範囲内の他のジカルボン酸リンカーとしては、限定しないが、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸若しくは他の長鎖ジカルボン酸又はその置換誘導体が挙げられる。
【０６５６】
アミノ酸又はペプチドプロドラッグ部分にナルブフィンを付加させるためのジカルボン酸リンカーの使用に代わる選択肢として、他の置換ジカルボン酸リンカーを用いることができる。例えば、メチルマロン酸を使用してもよい。このような置換ジカルボン酸リンカーは、治療すべき被検体内で自然に発生するもの、すなわち、非生体異物が好ましい。本発明のナルブフィンプロドラッグとともに使用するためのジカルボン酸リンカーを表１及び２に挙げる。これらをアミノ酸又は短鎖ペプチド、例えばバリンに結合することができる。
【０６５７】
本発明の化合物の効果
【０６５８】
特定の理論に拘束されることを望むことなく、本発明のオピオイドプロドラッグのアミノ酸又はペプチド部分（例えば、式１−５５のいずれかのアミノ酸又はペプチド部分）は、消化管内に固有に存在するジペプチド及びトリペプチドトランスポーターＰｅｐｔ１を選択的に利用して、薬剤の吸収を行うと考えられる。オピオイド鎮痛薬は、その後部分的に血漿中に存在する肝臓内及び肝臓外の加水分解酵素によってアミノ酸又はペプチドのプロドラッグから放出されると考えられる。
【０６５９】
さらに、本発明のプロドラッグ（例えば、式１から５５のプロドラッグ）は、それぞれの親化合物のオピオイド結合特性を一時的に減少させ、消化器官腔内でのオピオイド又は他の受容体に対する局部的なオピオイド作用のあらゆる可能性を最小限に抑える。しかしながら、一旦吸収されると、本発明のオピオイドプロドラッグは、血漿及び肝臓のエステル加水分解酵素により薬学的に活性なオピオイド種に代謝され、次いでその中枢性鎮痛効果を生じさせることができる。
【０６６０】
オピオイド投与に伴う有害なＧＩ副作用の減少はまた、本発明のプロドラッグの使用における付加的な有利な点であろう。一時的に不活化したオピオイドの経口投与は、吸収の過程で、腸壁内に存在するμ−オピオイド受容体に対する活性薬物種の接近を妨げることとなる。これら末梢μ−オピオイド受容体が腸内通過で果たす役割が、アルボモパン、メチルナルトレキソン及びナロキソンのような末梢性に制限された麻薬性拮抗薬の同時投与によって近年実証されている（Ｌｉｎｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｉｎｂｒｏｏｋ  （２００７）．  Ｔｅｃｈ  ｉｎ  Ｒｅｇ．  Ａｎａｅｓ．  ａｎｄ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  １１，２７−３２）。オキシコドンのような通常便秘になるオピオイド鎮痛薬とこれら活性剤との同時投与は、全身性鎮痛薬に有害な影響を与えることなく、腸内通過の効果の減少を示す。したがって、一時的に不活化したオピオイドの経口投与は、末梢μ−オピオイド拮抗薬の同時投与を必要とすることなく、局所性便秘のような問題を同様に回避することができる。
【０６６１】
ここに記載したオピオイドの薬物動態の改善は、本発明のプロドラッグにおける他の効果である。本発明のプロドラッグの経口投与は、到達血漿中薬物濃度において、広範な初回通過代謝の可能性及び必然的に低生物学的利用能並びに結果として得られる変動性に対する一時的な保護を与える。代謝を受け易いフェノール又はヒドロキシル官能基のプロドラッグ部分による一時的遮蔽は、薬剤の初回通過代謝の低減を確保し、それぞれのオピオイドの経口生物学的利用能を改善するだろう。また、プロドラッグの投与は、プロドラッグの血漿貯蔵所からの薬物の継続的な発生の結果として、血漿中の薬剤の維持につながる可能性がある。
【０６６２】
本発明のプロドラッグによって提供される生物学的利用能の改善は、被検体内及び被検体間の鎮痛反応の大きな予測可能性（鎮痛反応及び血漿中薬物濃度の（１）個々の被検体及び（２）被検体集団の両方に対する低変動の可能性）をもたらし、従って被検体の薬物遵守を改善する。
【０６６３】
ここに提示したプロドラッグのもう一つの潜在的な利点は、静脈内又は鼻腔内乱用の減少可能性である。結合していないオピオイドの投与と比較してプロドラッグの最大活性薬物濃度への遅い到達速度のために、初期に不活性なオピオイドプロドラッグは静脈内乱用の傾向を減らすことができる。このことは、減少した“陶酔ラッシュ”を潜在的乱用者に与えることとなるだろう。経鼻投与乱用はまた、鼻粘膜を介しての親水性プロドラッグの低吸収が起こる大きい可能性により低減させることができる。このことは、親オピオイドと、ここに記載した著しく水溶性のアミノ酸又はペプチドのプロドラッグとの物理化学的性質における大きな違いの結果であろう。アミノ酸／ペプチドのプロドラッグは、その高い水溶性と、また不利なＬｏｇＰ値とによる単純拡散によって吸収されない可能性がある。その代わり、腸内に存在しながら、鼻粘膜に本質的に存在しないＰｅｐｔ１のような活性トランスポーターに依存するだろう。
【０６６４】
本発明の用途及び方法
【０６６５】
本発明の一実施形態は、必要とする被検体の疾患をオピオイドで治療する方法である。該方法は、被検体に対し本発明のオピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩（例えば、式１−５５の任意のプロドラッグ）の治療有効量（例えば、鎮痛薬有効量）を経口投与することを備える。疾患は、オピオイドで治療し得るものとすることができる。例えば、疾患は神経因性疼痛又は侵害受容性疼痛のような痛みであってよい。本発明のオピオイドプロドラッグで治療し得る痛みの具体的な種類は、限定しないが、急性疼痛、慢性疼痛、術後痛、神経痛による疼痛（例えば、疱疹症後神経痛又は三叉神経痛）、糖尿病性神経障害、歯痛、関節炎や変形性関節症に伴う痛み、がん又はその治療に伴う痛みを含む。ここに示したあらゆるプロドラッグを、痛みを治療する方法に用いることができる。
【０６６６】
痛みの治療法において、本発明により包含されるプロドラッグを他の治療との組み合わせ及び／又は他の活性剤（例えば、他の鎮痛薬）との組み合せで投与することができる。
例えば、本発明により包含されるプロドラッグを、痛みの管理に用いる他の活性剤と組み合わせて被検体に投与することができる。本発明により包含されるプロドラッグと組み合わせて投与すべき活性剤としては、薬物乱用（例えば、ナロキソン）の危険性を低下させるために、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（例、イブプロフェン）、抗嘔吐剤（例えば、オンダンセトロン、ドンペリドン、ヒヨスチン及びメトクロプラミド）及び非吸収又は乏しい生物学的利用のオピオイド拮抗薬からなる群から選択した薬剤を挙げることができる。このような併用療法において、本発明により包含されるプロドラッグは、他の治療及び／又は活性剤に優先して、同時に、又は続いて投与しても良い。また、プロドラッグ及び他の活性剤を単独の投与形態に組み込むことができる。
【０６６７】
一実施例において、本発明はオピオイド鎮痛薬の投与に通常伴う消化管副作用を最小限にする方法を対照とするもので、ここではオピオイドが誘導可能な基を有する。該方法は、オピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩を必要とする被検体に経口投与することを備え、ここでオピオイドプロドラッグはジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さが２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなり、また経口投与すると、プロドラッグ又は薬学的に許容し得る塩が、結合してないオピオイド鎮痛薬の経口投与後に通常見られる胃腸の副作用を、完全に回避しないとしても最小限にする。オピオイドの量は、治療有効量（例えば、鎮痛性有効量）であるのが好ましい。一好適実施形態によれば、オピオイドプロドラッグは、生産中止となったオピオイド鎮痛薬と同じオピオイドを含む。用語“結合してないオピオイド鎮痛薬”は、プロドラッグでないオピオイド鎮痛薬を指す。この方法は、鎮痛を目的とする結合してないオピオイド鎮痛薬の投与に起因するか又はさらに悪化した胃腸副作用の低減に特に有効である。本実施形態において、オピオイドプロドラッグは式１−５５のあらゆるオピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。さらなる実施形態において、オピオイドプロドラッグをここに示したあらゆるスクシニルバリンエステルから選択することができる。
【０６６８】
他の実施形態において、本発明は、単独投与した際に著しく低い生物学的利用能を有するオピオイド鎮痛薬の経口生物学的利用能を増加させる方法を特徴とする。該
方法は、必要とする被検体にオピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩を投与することを備え、ここでオピオイドプロドラッグはジカルボン酸リンカーを介してアミノ酸又は長さで２ないし９個のアミノ酸からなるペプチドに共有結合したオピオイド鎮痛薬からなり、経口投与すると、前記プロドラッグ由来のオピオイドの経口生物学的利用能が単独投与した際のオピオイドのものの少なくとも２倍である。オピオイドの量は、治療有効量（例えば、鎮痛性有効量）であるのが好ましい。本実施形態において、オピオイドプロドラッグは、式１〜５５のあらゆるオピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る塩とすることができる。さらなる実施形態において、オピオイドプロドラッグをここに示したあらゆるスクシニルバリンエステルから選択することができる。
【０６６９】
本発明の化合物の塩、溶媒和物及び誘導体
【０６７０】
本発明の化合物、組成物及び方法は、さらにここに記載したオピオイドプロドラッグの塩及び溶媒和物の使用を包含する。一実施形態において、本発明は、オピオイドプロドラッグの全ての薬学的に許容し得る塩（アミノ酸のカルボキシル基末端のもの並びに弱塩基性モルヒナン窒素のものを含む）を包含することを意味する。
【０６７１】
一般に、本発明のオピオイドのプロドラッグの薬学的に許容し得る塩は、プロドラッグとそれぞれに見合った所望の酸又は塩基との反応によって調製される。かかる塩は、溶液から沈殿し、濾過により収集するか、又は溶媒の蒸発により回収することができる。
例えば、塩酸のような酸の水溶液をオピオイドプロドラッグの水性懸濁液に添加し、生成した混合物を蒸発乾固（凍結乾燥）して酸付加塩を固体として得ることができる。あるいはまた、プロドラッグを適当な溶媒、例えばイソプロパノールのようなアルコールに溶解し、酸を同じ溶媒又は他の適当な溶媒に添加することができる。その後、生成した酸付加塩を直接又はジイソプロピルエーテル若しくはヘキサンのようなより低い極性溶媒の添加により沈殿させ、濾過により単離することができる。
【０６７２】
プロドラッグの酸付加塩は、その遊離の塩基形態物を慣用的方法で塩を生成するに十分な量の所望の酸と接触させることによって調製することができる。遊離塩基形態物は、塩形態物を塩基と接触させ、慣用的方法で遊離塩基を単離することによって再生させることができる。遊離塩基の形態物は、それぞれの塩の形態物と極性溶媒への溶解性のような特定の物理的性質が若干異なるが、その他の点において塩は本発明の目的のためのそれぞれの遊離塩基と同等である。
【０６７３】
薬学的に許容し得る塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンで形成される。陽イオンとして用いる金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等がある。適当なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである。
【０６７４】
酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸の形態物を慣用的方法で塩を生成するに十分な量の所望の塩基と接触させることによって調製することができる。遊離酸の形態物は、塩の形態物を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生させることができる。
【０６７５】
本発明の実施に有用な化合物は、塩基性及び酸性中心の両方を有することができ、したがって両性イオンの形態とすることができる。
【０６７６】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、錯体、すなわち溶媒と反応するか、又は溶媒から沈殿若しくは結晶化した溶媒和物、例えば水との水和物を形成することができることを理解するであろう。本発明に有用な化合物の塩は、有用な水和物などの溶媒和物を形成することができる。溶媒和物調製の技術は当業界で周知である（例えば、Ｂｒｉｔｔａｉｎ（１９９９）．Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｓｏｌｉｄｓ．Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。本発明の実施に有用な化合物は、一つ以上のキラル中心を持つことができ、また個々の置換基の性質に応じて幾何異性体を持つこともできる。
【０６７７】
本発明の医薬組成物
【０６７８】
本発明の方法での使用のために、本発明のプロドラッグをバルク物質として投与し得ることが可能であるが、活性成分を医薬製剤に存在させる、例えば、薬剤が意図された投与の経路及び標準的な製薬行為に関して選択された薬学的に許容し得る担体との混合物である。本発明の一実施形態においては、本発明のオピオイドプロドラッグ（例えば、式１−３４のいずれかのプロドラッグ）を含む組成物を提供する。該組成物は、式１−３４から選択した少なくとも一つのオピオイドプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤又は担体とを含む。
【０６７９】
本発明の製剤は速放性投薬形態、すなわち、プロドラッグを吸収部位で直ちに放出する投薬形態か、又は放出制御投薬形態、すなわち、プロドラッグを所定の期間にわたって放出する投薬形態とすることができる。放出制御投薬形態はあらゆる従来型、例えば、貯蔵若しくはマトリックス型の拡散制御投薬形態、マトリックスカプセル化若しくは腸溶化の溶解制御投薬形態、又は浸透性投薬携帯としてもよい。このような種類の投薬形態は、例えばレミントン「薬学の科学と実務」、第２０版、２０００年、８５８−９１４頁に開示されている。
【０６８０】
しかしながら、オピオイドのアミノ酸及びペプチドプロドラッグの吸収がＰｅｐｔ１のような活性トランスポーターを経て進展し得るので、制御投薬形態が望ましい場合がある。Ｐｅｐｔ１トランスポーターが上部消化管に主に限定されると考えられるので、これは消化管の全長に沿って継続的な吸収の機会を制限する場合がある。
【０６８１】
血漿中薬剤濃度の持続をプロドラッグの血漿貯蔵から活性薬剤の継続的発生によりもたらさないが、他の有利な点を提供し得るオピオイドプロドラッグに対し、メトホルミン製品に用いるものと類似のＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）又はＧｌｕｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）のような胃保持性又は粘膜保持性製剤が有利である。前者は、Ｇｅｌｓｈｉｅｌｄ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙとして知られる薬剤送達システムを活用し、一方後者はいわゆるＡｃｕｆｏｒｍ送達システムを使用する。いずれの場合においても、コンセプトは薬剤を胃で保持し、薬剤の回腸への通過を遅らせて吸収が起こりうる期間を最大化し、血漿中薬剤濃度を効果的に延長することである。消化管に沿った遅延進行を与える他の薬剤送達システムも価値がある。
【０６８２】
本発明の製剤は、投薬形態および投与量に応じて１日１−６回投与することができる。
【０６８３】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの活性な薬学的成分（すなわち、オピオイドプロドラッグ）又はその薬学的に許容し得る誘導体（例えば、塩又は溶媒和物）と、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、治療有効量の本発明の少なくとも一つのオピオイドプロドラッグ又はその薬学的に許容し得る誘導体と、薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０６８４】
本発明で用いるプロドラッグは、他の治療及び/又は活性剤と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明は、他の実施形態において、本発明の実施に有用な少なくとも一つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物と、第二の活性剤と、随意的な薬学的に許容し得る担体又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０６８５】
同じ製剤に組み合わせるとき、２つの化合物が互いにかつ製剤の他の成分の存在下で安定で、また相溶性であると理解されるであろう。別々に剤形化するとき、これらはあらゆる好都合な製剤で、従来技術でこの種化合物に知られているような方法で都合よく提供することができる。
【０６８６】
ここでに提示したプロドラッグは、ヒト用又は獣医用薬での使用に任意の簡便な方法で投与するために剤形化することができる。したがって、本発明は、ヒト用又は獣医用薬での使用に適した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。かかる組成物は、一つ以上の適当な担体の援助で従来の方法において使用するために提示することができる。治療目的の使用に許容し得る担体は製薬技術分野で周知であり、例えばレミントンの製薬科学（マック出版社、Ａ．Ｒ．ジェンナーロ編集、１９８５年）に記載されている。医薬用担体の選択は、投与の意図する経路及び標準的な製薬実務に対して行うことができる。医薬組成物は、上記担体に加えて、あらゆる適当な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤及び/又は可溶化剤を含むことができる。
【０６８７】
防腐剤、安定剤、染料そしてさらに香料を医薬組成物中に含めることができる。防腐剤の例としては、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁化剤を用いることもできる。
【０６８８】
本発明で用いる化合物は湿式粉砕のような既知の粉砕手順を用いて粉砕して錠剤形成用及びその他の製剤のタイプに適した粒径を得ることができる。化合物の微粉細物（ナノ粒子）は、当業界で既知の方法により調製することができ、例えば国際特許出願ＷＯ０２／００１９６（ＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅＢｅｅｃｈａｍ）を参照。
【０６８９】
本発明の化合物及び医薬組成物は、経口投与する（例えば錠剤、小袋、カプセル、トローチ、丸剤、巨丸剤、散剤、ペースト、顆粒、薬包又は予備混合調製、座薬、エリキシル剤、溶液、懸濁液、分散液、ゲル、シロップとして又は摂取溶液として）ことを意図する。さらに、化合物は使用前に水又は他の適当な媒介物、必要に応じて香料と着色料との構成のために乾燥粉末として存在していてもよい。固体及び液体組成物は、当該分野で周知の方法に従って調製することができる。このような組成物はまた、固体又は液体形態が可能な一つ以上の薬学的に許容し得る担体及び賦形剤を含むことができる。
【０６９０】
分散液は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びその混合物のような液体担体又は中間体中で調製することができる。液体担体又は中間体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール等）、植物油、非毒性のグリセリンエステル及びその適当な混合物を含む溶剤又は液体分散媒体とすることができる。適当な流動性は、リポソームの発生、分散液の場合適当な粒子サイズの管理によるか、又は界面活性剤の添加により維持し得る。
【０６９１】
錠剤は、微結晶性セルロース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム及びある種の錯体ケイ酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ショ糖、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤を含むことができる。
【０６９２】
さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクのような滑沢剤が含まれていてもよい。
【０６９３】
本発明に有用な経口用組成物用の薬学的に許容し得る崩壊剤の例としては、限定しないが、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水溶性ケイ酸アルミニウム及び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０６９４】
本発明に有用な経口用組成物用の薬学的に許容し得る結合剤の例としては、限定しないが、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースのようなセルロース誘導体、ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガント、キサンタン樹脂、アルギン酸塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ポリエチレングリコール又はベントナイトが挙げられる。
【０６９５】
本発明に有用な経口用組成物用の薬学的に許容し得る充填剤の例としては、限定しないが、乳糖、アンヒドロラクトース、ラクトース一水和物、ショ糖、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に微結晶セルロース）、ジヒドロ又は無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウム及び硫酸カルシウムが挙げられる。
【０６９６】
本発明の組成物に有用な薬学的に許容し得る潤滑剤の例としては、限定しないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【０６９７】
経口用組成物に適した薬学的に許容し得る匂い物質の例としては、限定しないが、油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、桃）の抽出物及びその組み合わせのような合成芳香油や天然芳香油、ならびに類似の芳香抽出物が挙げられる。その使用は多くの因子に依存するが、医薬組成物を服用する人々のための感覚受容性が最も重要である。
【０６９８】
経口用組成物に適した薬学的に許容し得る染料の例としては、限定しないが、二酸化チタン、β−カロチン及びグレープフルーツの皮の抽出物のような合成染料及び天然物染料が挙げられる。
【０６９９】
経口用組成物に有用で、通常嚥下を容易にし、放出特性を変更し、外観を向上させ、及び／又は組成物の味を覆うために用いる薬学的に許容し得るコーティング剤の例としては、限定しないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリル酸−メタクリル酸エステル共重合体が挙げられる。
【０７００】
経口用組成物に適した薬学的に許容し得る甘味料の例としては、限定しないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースが挙げられる。
【０７０１】
本発明に有用な薬学的に許容し得る緩衝液の適当な例としては、限定しないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重曹、二塩基性リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムが挙げられる。
【０７０２】
本発明に有用な薬学的に許容し得る界面活性剤の適当な例としては、限定しないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート類が挙げられる。
【０７０３】
同様な種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。これに関して好ましい賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液及び／又はエリキシル剤の場合、薬剤を種々の甘味剤又は芳香剤、着色剤又は染料と、乳化剤及び／又は懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンのような希釈剤と、並びにその組み合わせと組み合わせることができる。
【０７０４】
薬学的に許容し得る防腐剤の適当な例としては、限定しないが、様々な抗菌性及び抗真菌性の薬剤、例えば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第四級アンモニウム塩及びパラベン類（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）のような溶剤が挙げられる。
【０７０５】
薬学的に許容し得る安定剤や抗酸化剤の適当な例としては、限定しないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアンが挙げられる。
【０７０６】
本発明の医薬組成物は、本発明によって包含されるプロドラッグの体積当たり０．０１−９９％重量を含有することができる。
【０７０７】
投薬量
【０７０８】
特に明記しない限り、本明細書を通じて参照される投薬量は、特定の化合物中のオピオイド遊離塩基の当量を指す。
【０７０９】
本発明の方法に従って治療すべき適切な患者は、かかる治療を必要とするあらゆるヒトや動物などである。動物又はヒトが経験する痛みの重篤度を含む痛みの診断と臨床評価の方法は、当該技術分野で周知である。従って、患者が痛みのための治療を必要とするかどうかを判断することは、当該技術分野における通常の施術者（例えば、医師又は獣医師）の技量の範囲内である。患者は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであるが、臨床試験、スクリーニング又は動物モデルを用いて行う活性実験の観点から、実験動物を含むあらゆる被検体や動物とすることができる。したがって、当業者によって容易に理解されるように、本発明の方法及び組成物はあらゆる動物又は被検体、とりわけ限定しないが、猫科又はイヌ科動物被検体のような家畜、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ及びブタの被検体のような家畜、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコのような研究用動物、ニワトリ、七面鳥、小鳥等のような鳥類を含む哺乳動物に特に投与するのに適している。
【０７１０】
通常、医師は個々の被検体に最も適切であろう実際の投薬量を決定する。任意特定の個人用の具体的な投与度合いと投与頻度は変化し得るもので、使用する特定化合物の活性度、該化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の方式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定疾患の重篤度並びに個々が受けている治療を含む様々な要因に依存する。
【０７１１】
治療すべき痛みの重篤度に応じて、当該技術範囲内で容易に決定し得るような適した治療に有効かつ安全な投薬量を被検体に投与することができる。ヒトへの経口投与の場合、プロドラッグの毎日の投薬度合いは、単一又は分割投与量とすることができる。治療の期間は、当業者によって決定することができ、痛みの性質（例えば、急性状態、慢性状態）及び／又は治療に対する治療反応の速さと程度とを反映すべきである。通常、医師は個々の被検体に最も適した実際の投薬量を決定する。
【０７１２】
任意特定の個人用の投薬量の具体的な投与レベルと頻度とは変化させることができ、使用する特定の化合物の活性度、該化合物の代謝安定性及び作用長さ、年齢、体重、一般的健康、性別、食事、投与の方式及び時間、排出速度、薬物の組み合わせ、特定疾患の重篤症度並びに個々が受けている治療を含む様々な要因に依存する。ブプレノルフィンのような高い薬効の薬剤について、毎日の服用必要量は、例えば０．５から５０ｍｇ、好ましくは１から２５ｍｇ、より好ましくは１ｍｇから１０ｍｇとすることができる。メプタジノールのような低い薬効の薬剤について、毎日の服用必要量は、例えば１ｍｇから１６００ｍｇの範囲、好ましくは１ｍｇから８００ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇから４００ｍｇとすることができる。
【０７１３】
痛みの治療法において、本発明により包含されるプロドラッグを他の治療と組み合わせて及び／又は他の活性薬剤と組み合せて投与することができる。例えば、本発明により包含されるプロドラッグを痛みの管理に用いる他の活性剤と組み合わせて患者に投与することができる。本発明により包含されるプロドラッグとの組み合わせで投与すべき活性剤は、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、アセトアミノフェン及びイブプロフェン）、抗嘔吐剤（例えば、オンダンセトロン、ドンペリドン、ヒヨスチン及びメトクロプラミド）、薬物乱用（例えば、ナロキソン）の危険性を低下させるための非吸収又は乏しい生物学的利用オピオイド拮抗薬からなる群から選択した薬剤を含む。このような併用療法において、本発明により包含されるプロドラッグは、他の治療及び／又は活性剤に優先して、同時に、又は引き続いて投与しても良い。
【０７１４】
本発明により包含されるプロドラッグを他の活性剤と組合わせて投与する場合、かかる組み合わせの個々の成分を任意の簡便な経路によって個別又は組み合わせ製剤処方で、順次又は同時に投与することができる。順次に投与する場合、本発明により包含されるプロドラッグ又は第二の活性剤のいずれかを先に投与することができる。例えば、他の活性剤との併用療法の場合、本発明により包含されるプロドラッグは、薬物の組み合わせによる有益な効果を提供するだろう処方計画の下で順次に投与することができる。同時に投与する場合、組み合わせを同一又は異なる医薬組成物のいずれかで投与することができる。例えば、本発明により包含されるプロドラッグ及び他の活性剤は、これら薬剤の一定割合を有する単一のカプセル又は錠剤のように、又は各薬剤に対して複数の別々の投薬形態のようにして実質的に同時に投与することができる。
【０７１５】
本発明のプロドラッグを、痛みを治療する方法で活性な他の薬剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の投与量は、化合物を単独で使用する場合と異なる場合がある。適切な投与量は、容易に当業者により理解されるであろう。
【実施例】
【０７１６】
本発明を、さらに以下の実施例を参照して説明する。しかしながら、これら実施例は上述した実施形態と同様に例示であり、いかなる意味においても本発明の可能とされる範囲を制限するものとして解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０７１７】
本発明のプロドラッグの調製
【０７１８】
本発明に用いる化合物は、ここに提示した一般的な方法により調製することができる。
【０７１９】
化学薬品をＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｇｉｌｌｉｎｇｈａｍ、Ｄｏｒｓｅｔ及びＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ、Ｍｏｒｅｃａｍｂｅ、Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．から主に購入し、更なる精製なしに使用した。無水溶媒を用いた。使用したガソリンは、４０−６０℃の範囲で沸騰する留分である。
【０７２０】
ＴＬＣは、シリカゲルでプレコートしたアルミニウムプレートを使用して実施した（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０Ｆ２５４、０．２ｍｍ、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。視覚化は紫外線により又はＫＭｎＯ４浸漬によった。シリカゲル（‘フラッシュ’、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０）を中圧クロマトグラフィーに用いた。
【０７２１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、内部標準として重溶媒を用いるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＢＶＴ３２００スペクトロメータで記録した。
【０７２２】
燃焼分析を、Ｃａｒｌｏ−Ｅｒｂａ社製１１０８元素分析計を用いる英国のＮｅｗｃａｓｔｌｅ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、Ｕ．Ｋ．により行った。
【０７２３】
米国仮出願第６１／２１１，８３１号及び６１／２２７，７１６号で教示される方法をここに参照して援用する。
【０７２４】
実施例１  オピオイドのアミノ酸又はペプチドジカルボン酸複合体合成の一般的な経路
【０７２５】
ＨＣｌ塩又はＴＦＡ塩としてのオピオイドのジカルボン酸結合アミノ酸又はペプチド複合体の合成の二つの一般的経路を、以下のスキーム１（アルコールのエステル）および２（エノールエステル）に示す。これら合成経路を、コハク酸リンカーを使用して説明する。しかしながら、これは本発明の全てのジカルボン酸リンカーに適用することができる。
【化１７８】
2013523599.tif 000191
スキーム１−ジカルボン酸結合アミノ酸オピオイドプロドラッグ（アルコールエステル）への経路
【化１７９】
2013523599.tif 000192
スキーム２−ジカルボン酸結合アミノ酸オピオイドプロドラッグ（エノールエステル）への経路
【０７２６】
表８に列挙した化合物は、それぞれ、ヒドロキシルオピオイド及びアミノ酸の例としてメプタジノール及びバリンを使用してこれらの方法によって作製することができる。他のオピオイドをここに記載した様々なプロドラッグ部分への結合のためにメプタジノールの代わりに容易に置換し得ることが理解される。当業者はまた、所望に応じて他のアミノ酸又はペプチドを置換する方法を容易に知るだろう。
【０７２７】
【表８】
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【０７２８】
実施例２  オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルの合成
【０７２９】
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの一般的な合成経路をスキーム３に示す。
【化１８０】
2013523599.tif 000207
スキーム３  活性化スクシニル−（Ｓ）−バリンエステルからのオキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルへの合成経路
【０７３０】
（Ｎ−ヒドロキシ）−スクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル合成の詳細な説明
【０７３１】
酢酸エチル（１５ｍｌ）に溶解したＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９５８ｍｇ、４．６４ミリモル）の溶液を、酢酸エチル（２２ｍｌ）に溶解したスクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、４．４２ミリモル）とＮ−ヒドロキシスクシンイミド（５６０ｍｇ、４．８６ミリモル）との溶液に加えた。反応を５０℃で２時間撹拌した。生成した混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で２回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して所望の（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）−スクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、９２％）を白色固体として得た。
【化１８１】
2013523599.tif 000208
（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）−スクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ６．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５Ｈｚ，１Ｈ，バリンα−ＣＨ），２．２９（ｍ，２Ｈ，スクシニルＣＨ２），２．７６（ｓ，４Ｈ，２×スクシンイミドＣＨ２），２．６０（ｍ，２Ｈ，スクシニルＣＨ２），２．０７（ｍ，１Ｈ，バリンβ−ＣＨ），１．３０（ｓ，９Ｈ，ｔｅｒｔ−ブチル），０．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ，２×バリンＣＨ３）．
【０７３３】
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩合成の詳細な説明
【０７３４】
０℃、窒素下でオキシコドン遊離塩基（３７６ｍｌ、１．１９ミリモル）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１．８Ｍのテトラヒドロフラン、ヘプタン、エチルベンゼン溶液）（０．７３ｍｌ、１４１ｍｇ、１．３１ミリモル）を加えた。反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）−スクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを冷却した混合物に一度に加えて、室温に昇温し、一晩中反応させた。生成した混合物をセライトで濾過し、濃縮して白色泡状物質を得た。フラッシュクロマトグラフィー（５→３０％メタノール−ジメチルエーテル）により１：１のオキシコドンとオキシコドンスクシニル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８７ｍｇ）との白色泡状の混合物を得た。混合物を固体担持ヒドラジン誘導体で処理することによりオキシコドンを除去した。
【０７３５】
混合物（５８７ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（７ｍｌ）に溶解し、生成した溶液を室温で１５分間攪拌した。１５分経過後、混合物を蒸発させ、残留トリフルオロ酢酸をクロロホルム（５回）で処理することにより共沸真空下で除去して、白色泡状物（６８０ｍｇ）を得た。この泡を分取ＨＰＬＣによりクロマトグラフィーし、一夜凍結乾燥してオキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩（１７０ｍｇ、全体で２３％）を白色固体として得た。
【化１８２】
2013523599.tif 000209
オキシコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩
【０７３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），９．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＮＨ＋），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），６．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ，ＯＨ），５．５１（ｍ，１Ｈ，ビニル−Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ，５−Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ，α−ＣＨ），３．７６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ），３．６４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，１／２ＣＨ２），３．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．８４（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ），２．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１８，５．４Ｈｚ，１Ｈ，１／２ＣＨ２），２．０４（ｍ，２Ｈ，β−ＣＨ及び１／２ＣＨ２），１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ，１／２ＣＨ２），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ，２×バリンＣＨ３）．純度＞９５％（ＮＭＲ及びＨＰＬＣによる測定）。
【０７３７】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１５．１５  プロトン化親イオンと一致。
【０７３８】
実施例３  オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エノールエステル及びオキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステルの合成
【０７３９】
１．オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１８３】
2013523599.tif 000210
【化１８４】
2013523599.tif 000211
【０７４０】
（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．８ミリモル）及びグルタル酸無水物（２．９９ｇ、２６．２ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（７．６ｍｌ、５４．７ミリモル）を滴下し、生成した溶液を室温で３時間撹拌した。その後、溶液を５％のクエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してグルタリル−［（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（６．２５ｇ、９１％）を無色油状物として得た。
【０７４１】
グルタリル−［（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（６．２５ｇ、２１．７ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．７５ｇ、２３．９ミリモル）の乾燥酢酸エチル（１４０ｍｌ）溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（４．７０ｇ、２２．８ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１４０ｍｌ）、水（１４０ｍｌ）及び飽和食塩水（１４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してグルタリル−［（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７．３０ｇ、８８％）を淡黄色油状物として得た。
【０７４２】
オキシコドン遊離塩基（４．００ｇ、１２．７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１２０  ｍｌ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．８ＭのＴＨＦ−ヘプタン−エチルベンゼン溶液を７．７ｍｌ、１３．９ミリモル）を０℃で攪拌しながら滴下し、溶液を３０分間攪拌した。グルタリル−［（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（７．３０ｇ、１９．０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２３０ｍＬ）溶液を、０℃の温度を維持しながらカニューレにより添加した。混合物を室温へ昇温し、一晩攪拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を黄色油状物として得、これにＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムで２回精製を施した。精製は、まず通常の位相条件下（メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出）で実施し、その後逆位相の条件下（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリルの０→１００％の勾配で溶出）で実施することにより、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩（１．９０ｇ、２６％）を白色固体として得た。
【０７４３】
オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エノールエステルトリフルオロ酢酸（０．９５ｇ、１６．２ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をクロロホルム（５×１５ｍＬ）で共沸除去した。生成した固体をＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムをもちいて逆相条件下（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリルの０→１００％の勾配で溶出）で精製して、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩を白色ガラス状固体として得た。
【０７４４】
２．オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩
【化１８５】
2013523599.tif 000212
【化１８６】
2013523599.tif 000213
【０７４５】
乾燥ジクロロメタン（１２５ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．００ｇ、２２．３ミリモル）及び無水グルタル酸（２．８０ｇ、２４．５ミリモル）に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．３ミリモル）を滴下し、その後溶液を室温で一晩撹拌した。生成した溶液を５％のクエン酸水溶液（１２５ｍＬ）、水（１２５ｍＬ）及び飽和食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してグルタリル−［（Ｓ）−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル］（６．６５ｇ、９９％）を無色油状物として得た。
【０７４６】
乾燥酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解したグルタリル−［（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］（６．６５ｇ、２２．１ミリモル）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２．８０ｇ、２４．３ミリモル）に、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（４．７９ｇ、２３．２ミリモル）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）及び飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してグルタリル−［（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（８．７１ｇ、９９％）を淡黄色油状物として得た。
【０７４７】
オキシコドン遊離塩基（４．６０ｇ、１４．６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（８．９ｍＬの１．８ＭのＴＨＦ−ヘプタン−エチルベンゼン溶液、１６．１ミリモル）を攪拌しながら滴下し、溶液を３０分間撹拌した。グルタリル−［（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチル−エステル］Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を、０℃の温度を維持しながらカニューレによって添加した。混合物を室温へ昇温し、一晩攪拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を黄色油状物として得、これにＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムで２回精製を施し、まず通常の位相の条件下（メタノール：ジクロロメタンの勾配で溶出）で実施し、その後逆位相の条件下（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリルの０→１００％の勾配で溶出）で実施することにより、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩（２．６４ｇ、３０％）を得た。
【０７４８】
オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩（１．３２ｇ、２．２０ミリモル）をトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留トリフルオロ酢酸をクロロホルム（５×３０ｍＬ）で共沸除去した。生成した固体をＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムを用いて逆相条件下（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡ水溶液：アセトニトリルの０→１００％の勾配で溶出）で精製して、オキシコドン−［グルタリル−（Ｓ）−ロイシン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０７４９】
実施例４  コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］トリフルオロ酢酸塩の合成
【０７５０】
スクシニル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、文献の方法（Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，１２６８０−１２６８１）に従って（Ｓ）−バリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩をトリエチルアミンの存在下無水コハク酸のジクロロメタン溶液で処理することにより合成した。水によるワークアップの後、生成物をジエチルエーテル炭化水素での結晶化により良好な収率および純度で白色綿毛状の粉末として単離した。
【０７５１】
その後、コデインをスクシニル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルでカップリングした。反応は、ジクロロメタン中でジシクロヘキシルカルボジ−イミド（ＤＣＣ）によって媒介され、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）によって触媒された。反応は進行し、クロマトグラフィー後に良好な純度で９７％収率のハーフエステルを得た。バリンカルボキシル基をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で脱保護し、ジエチルエーテル−テトラヒドロフランでの粉砕により結晶化して、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩を定量的収率で白色粉末として得た。これらの手順を以下のスキーム４に示す。
【化１８７】
2013523599.tif 000214
スキーム４  コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩までの合成経路
【０７５２】
実験の詳細
【０７５３】
Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍＬ、５．３ｇ、５２．５ミリモル）を、Ｎ２下（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．９ミリモル）と無水コハク酸（２．５０ｇ、２５．０ミリモル）との乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）の懸濁液に滴下した。生成した溶液を３時間攪拌した。さらにＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を添加し、溶液を５％クエン酸水溶液（２×２５０ｍＬ）及び食塩水（２５０ｍＬ）で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。生成した油状物をジエチルエーテルガソリンで結晶化し、生成物をろ過により収集した。生成物をガソリンで洗浄し、真空乾燥してスクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．１７ｇ、９４％）を白色綿毛状の固体として得た。
【化１８８】
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スクシニル−（Ｓ）−バリン−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０７５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ６．３８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、２．７５（ｍ、２Ｈ、スクシニルＣＨ２）、２．６２（ｍ、２Ｈ、スクシニルＣＨ２）、２．１６（ｍ、１Ｈ、バリンβ−ＣＨ）、１．４９（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、０．９３（ｍ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）
【０７５５】
固体ＤＣＣ（１．９６ｇ、９．５０ミリモル）を、Ｎ２下コデイン遊離塩基（１．９８ｇ、６．６２ミリモル）と、［スクシニル−（Ｓ）−バリン］−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ、９．２７ミリモル）と、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ，０．２３ミリモル）との乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）溶液に少量ずつ加えた。溶液を一晩中攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してジシクロヘキシル尿素を除去した。その後、ろ液を濃縮した。シリカ上での中圧クロマトグラフィーを用いて、０．１％のトリメチルアミンを含み、メタノール濃度を２→１０％の勾配で溶かしたジクロロメタン溶液で溶出させて、ｔｅｒｔ−ブチルで保護されたコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（３．５０ｇ、９５％）を泡状物質として得た。Ｒｆ  ０．２８（９：１のジクロロメタン−メタノール溶液に微量のＥｔ３Ｎを加えた）。
【０７５６】
この物質をトリフルオロ酢酸（７６ｍＬ）中で１５分間攪拌し、その後、濃縮し、クロロホルムで三回共沸した。残渣をジエチルエーテル−ＴＨＦ溶液での粉砕によって結晶化し、得られた生成物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄し、５０℃で真空乾燥して、コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン]エステルトリフルオロ酢酸塩（３．２４ｇ、８４％）を白色粉末として得た。
【化１８９】
2013523599.tif 000216
コデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン]エステルトリフルオロ酢酸塩
【０７５７】
１Ｈ  ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ)：δ  ８．０７(ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，アミドＮＨ),６．７８(ｄ,Ｊ=８．４Ｈｚ,１Ｈ,ＡｒＨ),６．６５(ｄ,Ｊ=８．４Ｈｚ,１Ｈ,ＡｒＨ)、５．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ、アルケンＨ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ，アルケンＨ），５．１８（ブロード、１Ｈ，ＣＨ−Ｏ．ＣＯ），５．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ，ＣＨ−Ｏ−Ａｒ）、４．１５(ｍ、２Ｈ、バリンα−ＣＨ＋ＣＨＮ)、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＡｒＯＣＨ３）、３．４−３．０（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、２．８９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｎ）、約２．８（ブロード  ｍ、２Ｈ、ＡｒＣＨ２）、２．６−１．８（ｍ、８Ｈ、コデインＣＨ２＋コデインＣＨ＋２×スクシニルＣＨ２＋バリンβＣＨ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）。
【０７５８】
ＬＣＭＳ（陽イオン化）：ｍ／ｚ＝４９９．２７  プロトン化親イオンと一致。
【０７５９】
実施例５  ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成
【０７６０】
ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成経路をスキーム５に示す。
【化１９０】
2013523599.tif 000217
スキーム５−ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成経路
【０７６１】
ジクロロメタン溶媒中ジヒドロコデインをスクシニル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルでＤＣＣを介してカップリングし、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）によりを触媒して、クロマトグラフィーの後に良好な純度でハーフエステルを収率７９％で得た。
【０７６２】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）脱保護によりｔｅｒｔ−ブチル保護基を除去し、生成物を泡状物まで濃縮し、ジエチルエーテル単独で粉砕してジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン]エステルトリフルオロ酢酸塩を良好な収率で白色粉末として得た。
【０７６３】
実験の詳細
【０７６４】
固体ＤＣＣ（３．６１ｇ、１７．５ミリモル）を、Ｎ２下ジヒドロコデイン遊離塩基（３．７６ｇ、１２．５ミリモル）、［スクシニル−（Ｓ）−バリン］−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．７７ｇ、１７．５ミリモル）及びＤＭＡＰ（１２５ｍｇ、０．２５ミリモル）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中（１００ｍＬ）の溶液に少量ずつ加えた。溶液を一晩攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２と共にセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄してジシクロヘキシル尿素を除去した。その後、濾液を濃縮した。シリカ上での中圧クロマトグラフィーを用いて、０．１％のトリメチルアミンを含み、メタノール濃度を２→１２％の勾配で溶かしたジクロロメタン溶液で溶出させ、ｔｅｒｔ−ブチルで保護されたジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（２．３４ｇ、３４％）を泡状物質として得た。Ｒｆ  ０．２４（９：１のジクロロメタン−メタノール溶液に微量のＥｔ３Ｎを加えた）。
【０７６５】
この物質をトリフルオロ酢酸（５３ｍＬ）中で１５分間攪拌し、その後濃縮し、クロロホルムで三回共沸した。残渣を泡状物まで蒸発させ、エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルを加えて沈殿を誘導した。生成した白色固体をろ過により収集し、ジエチルエーテルで粉砕し、５０℃で真空乾燥して、表題の化合物を白色粉末として得た（１．６０ｇ、６２％）。
【化１９１】
2013523599.tif 000218
ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン]エステルトリフルオロ酢酸塩
【０７６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ９．７０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ＋）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、アミドＮＨ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ），５．２５（ブロード、１Ｈ、ＣＨ−Ｏ．ＣＯ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ，ＣＨ−Ｏ−Ａｒ），４．０８（ｍ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ），３．８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨＮ）、３．７６（ｓ、３Ｈ、ＡｒＯＣＨ３）、約３．５＋３．２１（ＡＢシステム、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２Ｎ）、２．８５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｎ）、２．６−１．３（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＣＨ２＋コデインＣＨ２＋コデインＣＨ＋２×スクシニルＣＨ２＋バリンβＣＨ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）。
【０７６７】
ＬＣＭＳ（陽イオン化）：ｍ／ｚ＝５０１．１３  プロトン化親イオンと一致。
【０７６８】
実施例６  オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０７６９】
攪拌しながら、トリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４３ミリモル）を（Ｓ）−バリンベンジルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．１０ミリモル）及び無水コハク酸（０．４６ｇ、４．５１ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に滴下した。撹拌をさらに３時間継続した。生成した混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、続いて食塩水で洗浄した。次いで、生成物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮してスクシニル（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．２２ｇ）を油状物質として得た。
【化１９２】
2013523599.tif 000219
スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル
【０７７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ブロード  ｓ、１Ｈ、ＣＯ２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＮＨ）、７．３７（ｍ、５Ｈ、５×ＰｈＨ）、５．１５＋５．０９（ＡＢシステム、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ベンジルＣＨ２）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ、２×スクシニルＣＨ２）、２．０３（ｍ、１Ｈ、バリンβ−ＣＨ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ、バリンＣＨ３）、０．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ、バリンＣＨ３）。
【０７７１】
ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７６ｇ、３．７０ミリモル）を、スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．０７ｇ、３．５０ミリモル）及びオキシモルフォン遊離塩基（０．８０ｇ、２．６６ミリモル）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で一晩中撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、油状物質を得た。油状物質を、０．１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中のメタノール濃度を２→１０％の勾配で溶離するシリカクロマトグラフィーにより精製して、オキシモルフォン［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（１．４３ｇ）を白色泡状物質として得た。
【０７７２】
オキシモルフォン［スクシニル−（Ｓ）−バリン］ベンジルエステル（４１０ｍｇ、０．６９ミリモル）及び酢酸（６０μＬ、６３ｍｇ、１．０４ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）スラリー（Ｎ２下でエタノールをＰｄ／Ｃに加えた）に加えた。フラスコを真空にした後に、風船を用いて水素の雰囲気にし、そして懸濁液を一晩攪拌した。一晩経過した後、触媒をセライトでのろ過により除去し、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をエーテルで粉砕し、吸引濾過によって収集し、７０℃で７時間真空乾燥することにより、所望のオキシモルフォン［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（２６０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
【化１９３】
2013523599.tif 000220
オキシモルフォン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ、アミドＮＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．９０（ｓ、１Ｈ、ＣＨ−Ｏ−Ａｒ）、４．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．７Ｈｚ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、３．３０（不明瞭なｍ、１Ｈ、ＣＨＮ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚ、１Ｈ、１／２×ＣＨ２Ｎ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ、ベンジルＣＨ２）、２．７５（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、５．７Ｈｚ、２Ｈ、スクシニルＣＨ２）、２．６−２．４（ｍ、４Ｈ、スクシニルＣＨ２＋１／２×ＣＨ２Ｎ＋１／２×ＣＨ２）、２．３４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３Ｎ）、２．１５−１．９５（ｍ、３Ｈ、バリンβＣＨ＋ＣＨ２）、１．７５（ｍ、１Ｈ、１／２×ＣＨ２）、１．４５（ｍ、１Ｈ、１／２×ＣＨ２）、１．３５（ｍ、１Ｈ、１／２×ＣＨ２）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）。
【０７７４】
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５００．８７  プロトン化親イオンと一致。
【０７７５】
実施例７  ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩の合成
【０７７６】
活性エステルのＮ−ヒドロキシスクシンイミジル−スクシニル−（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩を無水コハク酸と反応させ、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミドで活性化することにより調製した（スキーム６）。
【化１９４】
2013523599.tif 000221
スキーム６：Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル−スクシニル−（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０７７７】
ヒドロコドンエノラートの溶液は、無水テトラヒドロフランに溶解したヒドロコドンの溶液をリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）で処理することにより調製した。テトラヒドロフランに溶解したＮ−ヒドロキシスクシンイミジル−スクシニル−（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をエノラート溶液に加えた。カラムクロマトグラフィーによる精製により、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル］エノールエステルを良好な収率で泡状物として得た。ｔｅｒｔ−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸での処理により除去して、ヒドロコドン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エノールエステルトリフルオロ酢酸塩を良好な収率で黄褐色粘性物質として得た（スキーム７）。
【化１９５】
2013523599.tif 000222
スキーム７：ヒドロコドン−（スクシニル−（Ｓ）−バリン）エノールエステルトリフルオロ酢酸塩の合成。
【０７７８】
実施例８  メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０７７９】
メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成は、スキーム８に示すように、三つの特徴的な段階で達成された。（Ｓ）−バリンベンジルエステルをまず無水コハク酸と反応させて、スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステルを得た。その後、これをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の媒介によりメプタジノール遊離塩基でカップリングして、クロマトグラフィーによる精製後、メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］ベンジルエステルを得た。その後、パラジウム炭素触媒の存在下で水素化分解により脱保護により、所望のメプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルを白色固体として得た。
【化１９６】
2013523599.tif 000223
スキーム８  ジヒドロコデイン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成経路
【０７８０】
実験の詳細
【０７８１】
トリエチルアミン（１．３１ｍＬ、９．４３ミリモル）を、攪拌しながら、乾燥ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−バリンベンジルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．１０ミリモル）と無水コハク酸（０．４６ｇ、４．５１ミリモル）の懸濁液に滴下した。撹拌をさらに３時間継続した。生成した混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）、そして食塩水で洗浄した。生成物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、スクシニル（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．２２ｇ）を油状物質として得た。
【化１９７】
2013523599.tif 000224
スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル
【０７８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．０７（ブロード  ｓ、１Ｈ、ＣＯ２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、ＮＨ）、７．３７（ｍ、５Ｈ、５×ＰｈＨ）、５．１５＋５．０９（ＡＢシステム、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、ベンジルＣＨ２）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、６．６Ｈｚ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、２．４５−２．４０（ｍ、４Ｈ、２×スクシニルＣＨ２）、２．０３（ｍ、１Ｈ、バリンβ−ＣＨ）、０．８６（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ、バリンＣＨ３）、０．８４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ、バリンＣＨ３）。
【０７８３】
ジシクロカルボジイミド（０．９８ｇ、４．７４ミリモル）を、スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．２０ｇ、３．９１ミリモル）、メプタジノール遊離塩基（１．１０ｇ、４．７４ミリモル）、酢酸エチル（１０ｍＬ）、乾燥テトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ）の溶液に、窒素下氷浴中で冷却しながら加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して油状物質を得た。油状物質を、０．１％トリエチルアミンを含むジクロロメタンとメタノール（２０：１）の混合物で溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製した。これによりメプタジノール［スクシニル−（Ｓ）−バリン］ベンジルエステル（１．６１ｇ）を無色油状物質として得た。
【０７８４】
精製した物質（０．４ｇ、０．７７ミリモル）及び酢酸（４４μＬ、０．７７ミリモル）を酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２０ｇ）とともに水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。この後、触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成した残渣をガソリンエーテルで粉砕して、所望のメプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（０．２７ｇ、８１％）を白色固体として得た。
【化１９８】
2013523599.tif 000225
メプタジノール−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル
【０７８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．０２（ｓ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、４．１８（ｍ、１Ｈ、α−ＣＨ）、２．７６−１．９９（ｍ、９Ｈ、４×ＣＨ２＋β−ＣＨ）、２．３２（ｓ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、１．６１−１．２４（ｍ、８Ｈ、４×ＣＨ２）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ、２×イソプロピルＣＨ３）、０．５１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０７８６】
実施例９  脱メチルメプタジノール臭化水素酸塩の合成
【化１９９】
2013523599.tif 000226
【０７８７】
実施例１０  エチル−ヒドロキシル化メプタジノールの合成
【化２００】
2013523599.tif 000227
実施例１１  エチル−カルボキシル化メプタジノールの合成
【化２０１】
2013523599.tif 000228
実施例１２  メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩合成
【０７８８】
メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成は、以下に定める経路を使用して達成された。
【化２０２】
2013523599.tif 000229
メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成経路
【０７８９】
トリエチルアミン存在下ジクロロメタン中で（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩と無水フタル酸との反応により、水によるワークアップ後に、アミノ酸リンカー結合体が高収率で、かつ１Ｈ  ＮＭＲ分析により高純度（＞９５％）で得られた。
【０７９０】
リンカーは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）触媒の存在下ジクロロメタン中でＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（ＤＣＣ）を使用してメプタジノールへカップリングして対応するｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルを得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）原液によりｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去し、続いて逆相クロマトグラフィー精製をして、高純度（＞９５％）の目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。
【０７９１】
［フタリル−（Ｓ）−バリン］ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製の詳細
【化２０３】
2013523599.tif 000230
【０７９２】
（Ｓ）−バリン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、４．７６ミリモル）及び無水フタル酸（０．７８ｇ、５．２４ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．５３ｍＬ、１．１１ｇ、１１．０ミリモル）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）で、そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、［フタリル−（Ｓ）−バリン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、９３％）を油状物質として得た。
【０７９３】
メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］トリフルオロ酢酸エステルの調製の詳細
2013523599.tif 000231
【０７９４】
［フタリル−（Ｓ）−バリン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５３ｇ、４．７６ミリモル）及びメプタジノール遊離塩基（０．８５ｇ、３．６６ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（１．０６ｇ、５．１３ミリモル）及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９ｍｇ、０．０７ミリモル）を加え、反応物を一晩撹拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中の（メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９：１ｖ／ｖ）の濃度を２→４％の勾配で溶出するシリカ上の中圧クロマトグラフィーにより精製して、メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４０ｇ、７１％）を透明油状物質として得た。Ｒｆ  ０．５０（１０％メタノール−９０％ジクロロメタン）。
【０７９５】
精製した物質の一部（０．５７ｇ、１．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルム（５×２５ｍＬ）で共沸除去した。粗物質をＢｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムを用いて逆相条件下（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡ水溶液中のＭｅＣＮ濃度を０→１００％にする）で精製し、凍結乾燥後にメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルトリフルオロ酢酸塩（３６１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０７９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１１＋８．３８（２×ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ+）８．５７−８．５４（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．５１−７．３８（ｍ、３Ｈ、３×ＡｒＨ）、７．３０−７．２１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．１２−６．８９（ｍ、３Ｈ、３×ＡｒＨ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ、α−ＣＨ）、３．７６−３．６６（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＮＣＨ２）、３．４１−３．１６（ｍ、１．５Ｈ、０．７５×ＮＣＨ２）、３．０４−２．８７（ｍ、２Ｈ、ＮＣＨ２）、２．７１−２．６１（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．２１−２．１３（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＣＨ２）、２．０５−１．８３（ｍ、１．５Ｈ、０．７５×ＣＨ２）、１．７８−１．３９（ｍ、５Ｈ、２×ＣＨ２+β−ＣＨ）、１．３９−１．３４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．７２−０．６０（ｍ、６Ｈ、２×ＣＨ３）、０．３５−０．２３（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０７９７】
ＬＣＭＳ（陽イオン化）：ｍ／ｚ＝４８０．８８  プロトン化親イオン（ＭＨ＋）と一致。
【０７９８】
実施例１３  メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成
【０７９９】
メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルトリフルオロ酢酸塩の合成は、以下に定める経路を使用して達成された。
【化２０４】
2013523599.tif 000232
【０８００】
ジクロロメタン中においてトリエチルアミンの存在下（Ｓ）−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩と無水フタル酸との反応により、水を用いたワークアップ後に、必須アミノ酸リンカー結合体を高収率で、かつ１Ｈ  ＮＭＲ分析により高純度（＞９５％）で得た。
【０８０１】
リンカーは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下ジクロロメタン中において、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジ−イミド（ＤＣＣ）を使用してメプタジノールにカップリングされて対応するｔｅｒｔ−ブチル基で保護されたメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルを得、カラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、目的化合物のトリフルオロ酢酸塩を良好な純度で（＞９５％）得た。
【０８０２】
［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製の詳細
【化２０５】
2013523599.tif 000233
【０８０３】
（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．００ｇ、３．８８ミリモル）及び無水フタル酸（０．６３ｇ、４．２６ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、０．９０ｇ、８．９２ミリモル）を加え、反応混合物を３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）、そして食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、１００％）を油状物質として得た。
【０８０４】
メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルトリフルオロ酢酸塩の調製の詳細
2013523599.tif 000234
【０８０５】
［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４３ｇ、３．８８ミリモル）及びメプタジノール遊離塩基（０．７５ｇ、３．２３ミリモル）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９３ｇ、４．５２ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ、０．０６ミリモル）を加え、反応液を一晩撹拌した。生成した懸濁液をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中の（メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９：１ｖ／ｖ）の濃度を２→４％の勾配で溶出するシリカ上の中圧クロマトグラフィーにより精製して、メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１５ｇ、６１％）を透明油状物質として得た。Ｒｆ  ０．５０（１０％メタノール−９０％ジクロロメタン）。
【０８０６】
精製した物質の一部（０．５５ｇ、０．９３ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）に溶解し、室温で４５分撹拌した。混合物を蒸発させ、残留したトリフルオロ酢酸をクロロホルム（５×２５ｍＬ）で共沸除去した。粗物質を、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｓｏｌｅｒａ自動クロマトグラフィーシステムを用いて逆相条件下（Ｃ１８カラム、０．１％ＴＦＡ水溶液中のＭｅＣＮ濃度を０→１００％にする）で精製し、凍結乾燥後にメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルトリフルオロ酢酸塩（３４８ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。
【０８０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２６+８．５９（２×ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ+）、９．０１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ、ＡｒＨ）、７．７３−７．６２（ｍ、２Ｈ、２×ＡｒＨ）、７．６０−７．４４（ｍ、２Ｈ、２×ＡｒＨ）、７．３５−７．０９（ｍ、８Ｈ、８×ＡｒＨ）、４．６９−４．６０（ｍ、１Ｈ、α−ＣＨ）、３．９８−３．９１（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＮＣＨ２）、３．６４−３．５７（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＮＣＨ２）、３．５３−３．３９（ｍ、１．５Ｈ、０．７５×ＮＣＨ２）、３．２４−３．１０（ｍ、２．５Ｈ、０．７５×ＮＣＨ２+０．５×ＣＨ２Ｐｈ）、３．０６−２．９７（ｍ、１Ｈ、０．５×ＣＨ２）、２．９２−２．８５（ｍ、３Ｈ、ＮＣＨ３）、２．４７−２．３８（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＣＨ２）、２．２８−２．１４（ｍ、０．５Ｈ、０．２５×ＣＨ２）、２．０１−１．６１（ｍ、５Ｈ、２．５×ＣＨ２）、１．５８−１．４４（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．５６−０．４１（ｍ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０８０８】
ＬＣＭＳ（陽イオン化）：単一ピーク  ｍ／ｚ＝５２９．３０  プロトン化親イオン（ＭＨ＋）と一致。
【０８０９】
実施例１４  ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０８１０】
ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルは、スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（トリエチルアミンの存在下ジクロロメタン中（Ｓ）−バリンベンジルエステル塩酸塩を無水コハク酸で処理することにより作製）から出発し、カップリング媒体としてＤＣＣを使用し、ベンジル基の触媒水素化分解することにより調製される。
【化２０６】
2013523599.tif 000235
ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０８１１】
ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステルの調製の詳細
【０８１２】
無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解したスクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（０．７２ｇ、２．３５ミリモル）及びブプレノルフィン遊離塩基（０．８４ｇ、１．８０ミリモル）の攪拌溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．５２ｇ、２．５３ミリモル）を添加し、生成した懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。中圧カラムクロマトグラフィー（メタノールを２％含むジクロロメタン溶離液、メタノールを１０％含むジクロロメタンでの生成物のＲｆは０．７８である）で精製して、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル］−エステルを白色泡状物質として得た（０．７５、５５％）。
【０８１３】
１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ）を、慎重に窒素雰囲気下酢酸エチル（２ｍＬ）で濡らした。無水メタノール（２０ｍＬ）に溶解したブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル］−エステル（７４６ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液をフラスコに入れ、排気した。水素雰囲気を風船を介して導入し、反応物を一晩中撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、白色固体まで濃縮した。中圧カラムクロマトグラフィー（メタノールを１０％含むジクロロメタン溶離液、メタノールを１０％含むジクロロメタンで生成物のＲｆは０．２８である。）を用いて精製し、ブプレノルフィン−［スクシニル−（Ｓ）−バリン］エステル（３６０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。
【０８１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１２．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＣＯ２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．４１（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、４．３２（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ），４．０８−４．０３（ｍ、１Ｈ、バリン−ＣＨ）、３．２６（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７２−２．６２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２+バリンβ−ＣＨ）、２．５３−２．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．３５−２．０４（ｍ、４Ｈ、２×ＣＨ２）、１．９８−１．７７（ｍ、４Ｈ、２×ＣＨ２）、１．６９−１．４９（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２+ＣＨ）、１．２８−１．１６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ+ＣＨ３）、１．０７−０．９５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、2×バリンＣＨ３）、０．４５−０．２９（ｍ、２Ｈ、シクロプロピルＣＨ２）、０．０６−０．０５（ｍ、２Ｈ、シクロプロピルＣＨ２）。
【０８１５】
ＨＰＬＣにより、純度が＞９９％であることが示された。
【０８１６】
ＬＣＭＳにより、ｍ／ｚが６６６．９６（プロトン化親イオンＭＨ＋と一致）であることが示された。
【０８１７】
実施例１５  ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０８１８】
これは、対応するスクシニルバリンエステルに類似した方法で作製された。
【０８１９】
グルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステルリンカーを、ジクロロメタン中ＤＣＣを使用してブプレノルフィンにカップリングした。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル］に触媒水素化分解を施した。以下に示すように、得られた粗生成物の精製を行って、ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステルを白色固体として得た。
【化２０７】
2013523599.tif 000236
ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステルの合成
【０８２０】
グルタリル−（Ｓ）−バリンエステルの調製の詳細
【０８２１】
（Ｓ）−バリンベンジルエステル塩酸塩（１．０１ｇ、４．１４ミリモル）及びグルタル酸無水物（０．５２ｇ、４．５６ミリモル）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．３２ｍＬ、９．５３ミリモル）を滴下した。ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈する前に、反応混合物を３時間室温で撹拌した。これを５％クエン酸水溶液（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、グルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．２１ｇ、９１％）を油状物質として得た。
【０８２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１２．０１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＣＯ２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ、ＮＨ）、７．４１−７．３０（ｍ、５Ｈ、５×ＡｒＨ）、５．１７−５．０７（ｍ、２Ｈ、ベンジルＣＨ２）、４．２２−４．１７（ｍ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、２．２３−２．１８（ｍ、４Ｈ、２×グルタリルＣＨ２）、２．０９−１．９８（ｍ、１Ｈ、バリンβ−ＣＨ）、１．７６−１．６６（ｍ、２Ｈ、グルタリルＣＨ２）、０．８７−０．８３（ｍ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）。
【０８２３】
ＨＰＬＣにより、純度が９９％であることが示された。
【０８２４】
ＬＣＭＳにより、ｍ／ｚが３２１．８２（プロトン化親イオンＭＨ＋と一致）であることが示された。
【０８２５】
ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステルの調製の詳細
【０８２６】
無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解したグルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル（１．０４ｇ、３．２４ミリモル）及びブプレノルフィン遊離塩基（１．１６ｇ、２．４９ミリモル）の攪拌溶液にＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．７２ｇ、３．４９ミリモル）を加え、生成した懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。中圧カラムクロマトグラフィー（メタノールを２％含むジクロロメタン溶離液、メタノールを１０％含むジクロロメタンで生成物のＲｆは０．７６である。）を用いて精製し、ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル］エステル（１．１９ｇ、６２％）を透明油状物質として得た。
【０８２７】
１０％パラジウム炭素（３５０ｍｇ）を窒素雰囲気下酢酸エチル（２ｍＬ）で慎重に濡らした。無水メタノール（３０ｍＬ）に溶解したブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリンベンジルエステル］エステル（５９５ｍｇ、０．７７ミリモル）の溶液を反応フラスコに加え、排気した。水素雰囲気を風船を介して導入し、反応物を一晩撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、白色固体まで濃縮した。中圧カラムクロマトグラフィー（メタノールを４％含むジクロロメタン溶離液、メタノールを１０％含むジクロロメタンで生成物のＲｆは０．３０である。）を用いて精製し、ブプレノルフィン−［グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステル（２９６ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。
【０８２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：１２．４５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、ＣＯ２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ、アミドＮＨ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ、ＡｒＨ）、５．３７（ｓ、１Ｈ、ＣＨＯ）、４．３５（ｓ、１Ｈ、ＣＨＮ）、４．０７−４．０３（ｍ、１Ｈ、バリンα−ＣＨ）、３．２７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．９１−２．８５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．７２−２．６２（ｍ、３Ｈ、ＣＨ２+バリンβ−ＣＨ）、２．５３−２．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．３５−２．０４（ｍ、４Ｈ、２×ＣＨ２）、１．９８−１．７７（ｍ、４Ｈ、２×ＣＨ２）、１．６９−１．４９（ｍ、５Ｈ、２×ＣＨ２+ＣＨ）、１．２８−１．１６（ｍ、４Ｈ、ＣＨ+ＣＨ３）、１．０７−０．９５（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、０．８６（ｓ、９Ｈ、ｔｅｒｔ−ブチル）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ、２×バリンＣＨ３）、０．４５−０．２９（ｍ、２Ｈ、２×シクロプロピルＣＨ）、０．０６−０．０５（ｍ、２Ｈ、２×シクロプロピルＣＨ）。
【０８２９】
ＨＰＬＣにより、純度が９９％であることが示された。
【０８３０】
ＬＣＭＳにより、ｍ／ｚが６８０．８７（プロトン化親イオンＭＨ＋と一致）であることが示された。
【０８３１】
実施例１６  一般的な腸内の条件下でのジカルボン酸アミノ酸エステルプロドラッグの生体外安定性
【０８３２】
方法
【０８３３】
一般的な胃腸管系における条件下における本発明のプロドラッグの固有の化学的及び生物学的安定性は、重要な要件である。プロドラッグが早期に加水分解される場合、腸内オピオイド受容体が親活性薬物（例えば、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン）に曝されることになり、その結果腸の運動性の低下が生じる。また、プロドラッグの早期加水分解は、生物学的利用能及びプロドラッグからのオピオイドの連続的生成の改善の機会を低減することとなる。そのため、活性剤の全身送達が妨げられる。
【０８３４】
本発明のプロドラッグが腸の擬似的条件下で安定しているかどうかを検証するために、様々なオキシコドン、コデイン、及びジヒドロコデインのジカルボン酸アミノ酸エノールエステルを、人工胃液及び人工腸液（ＵＳＰが定義されている組成）内に３７℃で２時間の条件下で恒温放置した。その後、プロドラッグの残存濃度をＨＰＬＣで分析した。
【０８３５】
結果
【０８３６】
表９でわかるように、これら全ての結合体は、胃腸管系に存在する刺激的な条件下で非常に安定である傾向があった。従って、これら化合物は、そのまま吸収され、そして腸内のオピオイド受容体に直接的な影響を与えないと予想される。
【０８３７】
【表９】
2013523599.tif 000237
【０８３８】
実施例１７  イヌにおける各々のスクシニルバリンエステルプロドラッグからオキシコドン、コデイン及びジヒドロコデインの生物学的利用能
【０８３９】
３セットの試験物質（すなわち、（１）コデイン及びコデインスクシニルバリンエステル、（２）オキシコドン及びオキシコドンスクシニルバリンエステル並びに（３）ジヒドロコデイン及びジヒドロコデインスクシニルバリンエステル）は、イヌ五頭の三つの別々のグループに二つの方法の交差法（すなわち、イヌの各セットは、一オピオイド及び該オピオイドのそれぞれのスクシニルエステルに化合したプロドラッグを投与された）で強制経口投与された。試験動物の特徴は下記の表１０に提示する。
【０８４０】
【表１０】
2013523599.tif 000238
【０８４１】
血液サンプルを投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ−ＭＳアッセイを使用して親薬物及びプロドラッグの分析用に提出された。血漿分析データから導かれた薬物動態パラメータはＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて測定された。結果を表１１−１３に与え、そして、図１−図３に図示する。
【０８４２】
オキシコドン結果
【０８４３】
【表１１】
2013523599.tif 000239
【０８４４】
オキシコドンスクシニルバリンエステルの薬物動態学的な利点は、表１１と図１で理解し得る。これらのデータでは、スクシニルバリンプロドラッグの等モル（オキシコドンＨＣｌと比較）投与後に約二倍高いオキシコドンのピーク血漿濃度を示す一方、ＡＵＣとして表わす全身暴露が３．５倍大きく、またより低い変動（相対標準偏差８％に対してオキシコドン塩酸塩２７％）を伴う。
【０８４５】
スクシニルバリンプロドラッグの投与後のピークオキシコドン血漿濃度は依然早く０．５時間以内で到達して作用の迅速な発現を確保する一方、オキシコドンピーク濃度はプロドラッグを投与した際により若干長い間持続した。これは、血漿濃度がＣｍａｘ値の５０％以上を維持される期間により反映され、これは薬剤それ自体を与えた後よりコハク酸結合バリンプロドラッグの投与後の方が３倍長時間である。この現象は、スクシニルバリンプロドラッグをイヌに投与した場合（図１）に観察された。これらの結果は、コハク酸結合プロドラッグによる痛みの管理に潜在的な利点を示し得る。プロドラッグがより良い血漿中薬物濃度を維持し、鎮痛を持続しつつもよい少ない投与回数を可能にし、そしてプロドラッグの血漿貯蔵からの薬物の継続的な発生の結果であり得る。
【０８４６】
コデインの結果
【０８４７】
【表１２】
2013523599.tif 000240
【０８４８】
表１２と図２に示すように、コデインスクシニルバリンエステルの投与は、生成するコデインの出現Ｔｍａｘが親薬物を与えた後のものより遅くなった（２時間と０．５時間）。プロドラッグを与えた後のコデインへの全体的暴露は、コデインそのものを与えた後のものより６．５倍以上の平均相対生物学的利用能（ＡＵＣ）で、はるかに大きかった。プロドラッグを与えた後の血漿中薬剤持続時間が大きくなることいくつかの証拠があり、それは、Ｔ＞５０％Ｃｍａｘの値（血漿中薬物濃度がＣｍａｘの５０％を超えて推移する時間）が、１．２時間（コデイン）から２時間（コデインスクシニルバリンエステル）に増加したことである。
【０８４９】
ジヒドロコデインの結果
【０８５０】
【表１３】
2013523599.tif 000241
【０８５１】
ジヒドロコデインの結果を表１３に示し、また図３に図示する。このデータでは、プロドラッグの投与後のジヒドロコデイン血漿レベルの変動がより少ないものの、薬剤自体又はプロドラッグのいずれかの投与後のジヒドロコデインの生物学的利用能の比較を示す。例えば、親薬物分子を投与後の曝露の変動（ＡＵＣに基づいた相対標準偏差として表される）は、プロドラッグを投与後の場合の３０％に比べ、６７％であった。さらに、プロドラッグの投与後の血漿中におけるジヒドロコデイン持続時間は、Ｔ＞５０％Ｃｍａｘ値でプロドラッグが２時間であり、親化合物の０．５時間より長かった。このようなより大きい持続性は、より低頻繁度の臨床投与となり、そして患者の薬剤遵守を改善する結果になり得る。
【０８５２】
実施例１８  単離されたモルモット小腸内の平滑筋収縮におけるオキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン及びそれぞれのスクシニルバリンエステルプロドラッグの効果の生体外評価
【０８５３】
方法
【０８５４】
モルモット小腸筋層間神経叢縦走筋の細長い一片を白金環電極の間に装着した。組織を約１gの一定張力まで伸ばし、力発生の変化を高感度変換機を用いて記録した。
【０８５５】
組織を１４Ｈｚで０．５ミリ秒のパルス幅の電場刺激（ＥＦＳ）に置きながら、刺激に対する最適電圧を決定した。（その後、パルスの連続は、５０秒ごとに２０秒間続けた。）。
【０８５６】
最適電圧でのＥＦＳを手順（安定した応答＝“ＥＦＳのベースラインの測定”）の全体にわたって継続した。
【０８５７】
採用した試験条件は以下のとおりである。
【０８５８】
オピオイド比較に対し：
（１）媒体（脱イオン水であり、試験物と等しい量の追加量で添加した）；
（２）６つの濃度（１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ）でのオキシコドン；及び
（３）６つの濃度（１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ）でのオキシコドンスクシニルバリンエステル
【０８５９】
コデイン比較に対し：
（１）媒体（脱イオン水であり、試験物と等しい量の追加量で添加した）；
（２）６つの濃度（１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ）でのコデイン；及び
（３）６つの濃度（１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ）でのコデインスクシニルバリンエステル
【０８６０】
ジヒドロコデイン比較に対し：
（１）媒体（脱イオン水であり、試験物と等しい量の追加量で添加した）；
（２）６つの濃度（１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ）でのジヒドロコデイン；及び
（３）６つの濃度（１００ｎＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ、３０μＭ、１００μＭ）でのジヒドロコデインスクシニルバリンエステル
【０８６１】
ベースラインＥＦＳの１０分後、試験物又は媒体（脱イオン水）の最初の添加を行った。
【０８６２】
試験濃度は、各添加の間のＰＰＳ洗浄で非累積的に追加された。次に、ＴＴＸ（Ｎａ＋チャネル遮断薬）を添加して、ＥＦＳ反応が神経刺激により誘発されたことを確認した。その後、ＥＦＳを停止した。
【０８６３】
オキシコドンの結果
【０８６４】
図４に示す結果は、オキシコドン自体と比較し、モルモット回腸平滑筋に対するオキシコドンスクシニルバリンエステルのオピオイド効果が１０倍の劇的減少を示す。それぞれのＥＣ５０値は、２μＭ及び０．２μＭであり、消化管運動に対するオキシコドンプロドラッグの非常に少ないオピオイドを介した抑制効果の可能性を示唆している。これに基づき、オキシコドンスクシニルバリンエステルが薬物そのものよりも便秘を引き起こす可能性が非常に低いと予想される。
【０８６５】
コデインの結果
【０８６６】
図５に示す結果は、オキシコドン自体と比較して、回腸平滑筋上のコデインスクシニルバリンエステルのオピオイドの効果のＥＣ５０が増加することを示した（４．０μＭのオキシコドン自体と比較して、６．３μＭのプロドラッグは、効能が５０％減少）。この結果は、オピオイドを介した消化管運動の抑制効果の低下の可能性を示唆し、従ってコデイン自体と比較すると、コデインプロドラッグの便秘を引き起こす可能性がより低いことを示唆する。
【０８６７】
ジヒドロコデインの結果
【０８６８】
図６に示された結果は、回腸平滑筋上の親薬物と比較し、ジヒドロコデインスクシニル  バリンエステルのオピオイド効果が大幅な減少を示す。プロドラッグと薬自体とのＥＣ５０値は、それぞれ２０μＭ及び５．０μＭであった。これは、ジヒドロコデインプロドラッグの非常に少ないオピオイドを介した消化管運動の抑制効果の可能性を示唆する。これに基づき、ジヒドロコデインスクシニルバリンエステルはジヒドロコデイン自体よりも便秘を引き起こす可能性がより低いことが予想される。
【０８６９】
実施例１９  オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン及びそれぞれのスクシニルバリンエステルプロドラッグのラットの消化管運動に対する生体内影響
【０８７０】
方法
【０８７１】
オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン及びそれぞれのスクシニルバリンエステル  プロドラッグの消化管運動に対する効果を、炭末輸送能試験により評価した。試験処理物を、試験前に一晩絶食した最大１０匹のグループに投与した。
【０８７２】
使用した方法は、Ｔａｋｅｍｏｒｉらにより提唱された方法に基づいていた（Ｔａｋｅｍｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９６９）．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１６９，３９）。試験処理物を、１０％炭の５％アラビアガムの懸濁液２．０ｍＬの経口投与の６０分前に経口投与した。炭の投与から３０分後、ラットを屠殺し、全体の消化管を迅速かつ慎重に除いた。炭の餌が幽門括約筋から盲腸に向かって移動した距離を測定し、全体の腸の長さと小腸の長さとの両方の百分率として表した。
【０８７３】
オキシコドンの結果
【０８７４】
表１４に表した結果は、オキシコドン自体が消化管運動に重大な影響を引き起こしており、３０ｍｇ／ｋｇ服用後の炭の餌の通過を５２％遅らせていることを示す。対照的に、オキシコドンスクシニルバリンエステルでは、等モル量投与後、−１６％だけ消化管運動に遅れがあった。これらのデータは、オキシコドンのスクシニルバリンエステルが親薬物分子よりもヒトに便秘をもたらすのが著しく少ないことを示唆する。
【０８７５】
【表１４】
2013523599.tif 000242
【０８７６】
コデインの結果
【０８７７】
表１５に示した結果は、コデイン自体が消化管運動に著しい影響を引き起こしており、３０ｍｇ／ｋｇ服用後の炭の餌の通過を３０％以上遅らせていることを示す。対照的に、コデインスクシニルバリンエステルでは、等モル量投与後、コデインの半分以下の量で消化管運動に遅れがあった。これらのデータは、コデインのスクシニルバリンエステルが親薬物分子よりもヒトに便秘をもたらすのが著しく少ないことを示唆する。
【０８７８】
【表１５】
2013523599.tif 000243
【０８７９】
ジヒドロコデインの結果
【０８８０】
表１６に示した結果は、ジヒドロコデイン自体が消化管運動に重大な影響を引き起こしており、３０ｍｇ／ｋｇ服用後の炭の餌の通過を−３０％遅らせていることを示す。対照的に、ジヒドロコデインスクシニルバリンエステルでは、等モル量投与後、８．５％だけ消化管運動に遅れがあった。これらのデータは、ジヒドロコデインスクシニルバリンエステルが親薬物分子よりもヒトに便秘をもたらすのが著しく少ないことを示唆する。
【０８８１】
【表１６】
2013523599.tif 000244
【０８８２】
実施例２０  イヌにおける様々なジカルボン酸結合アミノ酸プロドラッグからのオキシコドンにおける比較経口生物学的利用能
【０８８３】
方法
【０８８４】
試験物質は、すなわちオキシコドン又は八つのアミノ酸プロドラッグのうち一つを、九つの方法の交差法でイヌ五頭のグループに強制経口投与した。試験動物の特徴を下記の表１７に示す。
【０８８５】
【表１７】
2013523599.tif 000245
【０８８６】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。
血漿分析データから導出された薬物動態パラメータをＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて求めた。
【０８８７】
結果
【０８８８】
これらを表１８に示す。
【０８８９】
【表１８】
2013523599.tif 000246
これらの結果は、スクシニルプロリンエステル由来の２０．８％からグルタリルロイシン結合体由来の５２％に至るまで、これらの様々なプロドラッグ由来のオキシコドンの絶対経口生物学的利用能の広い範囲を明らかにしている。この後者の結合体は、最高の経口生物学的利用能を与えただけでなく、血漿中薬物濃度の持続の最長時間を与えており、ヒトに反映させた場合には、より少ない頻度の薬剤投与及び患者の薬剤遵守につながり得る。
【０８９０】
実施例２１  オキシコドン、オキシコドンスクシニルバリンエステル又はオキシコドングルタリルロイシンエステルのいずれかの経口投与後におけるカニクイザルに対するオキシコドンの比較薬物動態
【０８９１】
方法
【０８９２】
試験物質は、すなわち、オキシコドン、オキシコドンスクシニルバリンエステル又はオキシコドングルタリルロイシンエステルを、三つの方法の交差法で５頭のオスのカニクイザルのグループに投与した。化合物は、全て１ｍｇオキシコドン塩基当量／ｋｇとした。
【０８９３】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。血漿分析データから導出された薬物動態パラメータをＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて求めた。
【０８９４】
結果
【０８９５】
これらを表１９−２１及び図７−８に示す。
【０８９６】
【表１９】
2013523599.tif 000247
【０８９７】
【表２０】
2013523599.tif 000248
【０８９８】
【表２１】
2013523599.tif 000249
【０８９９】
サルに対するスクシニルバリンエステルプロドラッグの経口投与後のオキシコドンの薬物動態プロファイル（図７を参照）は、親薬剤を与えた後に見られるオキシコドンの薬物動態プロファイルと同程度の生物学的利用能を示し、それぞれ４２．３と４２．７ｎｇ・ｈ／ｍＬであるＡＵＣ値を有する。Ｃｍａｘ値は１８．９及び１７．１ｎｇ／ｍＬであり、全く同等であった。プロドラッグの投与後の若干低いＣｍａｘは、親薬剤のＴ＞５０％Ｃｍａｘが１．８時間に対して、プロドラッグが２．５時間であり、より大きな血漿持続性を有する改善した濃度時間プロファイルの反映だろう。
【０９００】
プロドラッグ（ＯＳＶＥ）への曝露は、活性薬剤の暴露のＣｍａｘ値のたった〜７％であり、非常に低かった。
【０９０１】
サルに対するグルタリルロイシンエステルプロドラッグの経口投与後のオキシコドンの薬物動態プロファイル（図８を参照）は、さらに有望なプロファイルを示した。プロドラッグの投与後のオキシコドンへの合計全身曝露は、薬剤自体の投与後の４２．７ｎｇ・ｈ／ｍＬに比較し５３ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、生物学的利用能が２４％の適度な増加を示した。それぞれのＣｍａｘ値は同等であった。しかし、プロドラッグのオキシコドンは、Ｔ＞５０％Ｃｍａｘが２．９時間（薬剤自体を与えた後の場合では１．８時間）であることに反映されるように血漿中で少し長く持続する。ヒトにおいてこのプロファイルが維持されるならば、より少ない頻度の薬剤投与、より良い薬剤遵守及び患者の利便性につながり得る。
【０９０２】
グルタリルロイシンエステルプロドラッグを投与した後のプロドラッグ濃度は、定量化限界以下であった。
【０９０３】
実施例２２  ラットに対するオキシコドン自体又はオキシコドンスクシニルバリンエステルのいずれかを経口投与後のオキシコドンの比較薬物動態
【０９０４】
方法
【０９０５】
試験物質、すなわちオキシコドン又はオキシコドンスクシニルバリンエステルを、雌のスプラーグダーリーラットのグループに強制経口投与した。どちらの場合も投与量は１０ｍｇオキシコドン遊離塩基当量／ｋｇであった。
【０９０６】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。血漿分析データから導出された薬物動態パラメータをＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて求めた。
【０９０７】
結果
【０９０８】
結果を表２２−２３及び図９−１０に示す。
【０９０９】
【表２２】
2013523599.tif 000250
【０９１０】
【表２３】
2013523599.tif 000251
【０９１１】
これらの結果は、プロドラッグが親薬物の投与後に見られるもののＣｍａｘで〜４３％、ＡＵＣで〜９０％に達したことを示す。Ｃｍａｘの差と、ＡＵＣの比較可能性とは、遅い達成の最大血漿濃度（Ｔｍａｘは１．５時間と０．２５時間）及びそれに続く血漿中のより大きい持続性（Ｔ＞５０％Ｃｍａｘは３．７５時間と０．７５時間）の観点で大部分が解明可能になるだろう。
【０９１２】
このプロファイルがヒトで維持されるならば、より少ない頻度の薬剤投与、より良い薬剤遵守及び患者の利便性につながり得る。
【０９１３】
実施例２３  イヌに対するオキシコドン自体又はオキシコドンスクシニルバリンエステルの鼻腔内滴下後のオキシコドン生物学的利用能の比較評価
【０９１４】
方法
【０９１５】
試験物質、すなわちオキシコドン又はオキシコドンスクシニルバリンエステルを、交差試験法で五頭の雄のビーグル犬のグループに鼻腔内吸入（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ（登録商標）社製ＤＰ−４吸入器を使用）によって投与した。いずれの場合も投与量は、約０．２５ｍｇオキシコドン遊離塩基当量／ｋｇであり、また材料の粒径を光学顕微鏡により測定して、両化合物がほぼ同程度とした。
【０９１６】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。血漿分析データから導出された薬物動態パラメータをＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて求めた。
【０９１７】
結果
【０９１８】
結果を表２４〜２５及び図１１〜１２に示す。
【０９１９】
【表２４】
2013523599.tif 000252
【０９２０】
【表２５】
2013523599.tif 000253
【０９２１】
これらの結果は、親薬剤の鼻腔内投与後に見られるオキシコドンの生物学的利用能と比較して、スクシニルバリンエステルプロドラッグの鼻腔内投与後のオキシコドンの生物学的利用能が劇的に低いことを示す。したがって、プロドラッグ投与後のオキシコドンＡＵＣ値は、親薬の投与後に見られるオキシコドンＡＵＣ値のわずか１８％であり、Ｃｍａｘ値はわずか７％であった。これらの低オキシコドン濃度は、良好な吸収及びプロドラッグの乏しい開裂の影響でなく、鼻腔内吸収性の本質的な不足によるものである。これは、鼻腔内投与後の血漿中に見られるプロドラッグ並びに薬剤の非常に低い濃度に反映される。
【０９２２】
プロドラッグの鼻腔内投与後のオキシコドンへのごくわずかの全身暴露量は、このオキシコドン生成物の鼻腔内乱用の危険性を大幅に最小化することが期待される。
【０９２３】
実施例２４  薬剤自体又は可能なプロドラッグヒドロコドンスクシニルバリンエステルの経口投与後のイヌにおけるヒドロコドン生物学的利用能の比較評価
【０９２４】
方法
【０９２５】
試験物質、すなわちヒドロコドン又はヒドロコドンスクシニルバリンエノールエステルを、二つの方法の交差法でイヌ五頭のグループに強制経口投与した。試験動物の特徴を下記の表２６に示す。
【０９２６】
【表２６】
2013523599.tif 000254
【０９２７】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。血漿分析データから導出された薬物動態パラメータをＷｉｎ  Ｎｏｎｌｉｎを用いて求めた。
【０９２８】
結果
【０９２９】
結果を表２７−２８に示す。
【０９３０】
【表２７】
2013523599.tif 000255
【０９３１】
【表２８】
2013523599.tif 000256
【０９３２】
結果は、親薬剤又はプロドラッグのいずれかを投与後でも概括的に同様の生物学的利用能を示す。プロドラッグの投与後の平均相対全身曝露（ＡＵＣ）が７０％であったが、Ｃｍａｘの平均相対値は６６％であった。
【０９３３】
実施例２５  ビーグル犬とカニクイザルとにおけるメプタジノールの各種ジカルボン酸結合アミノ酸プロドラッグの安定性と相対的生物学的利用能
【０９３４】
方法
【０９３５】
最初に、メプタジノールの各種ジカルボン酸結合アミノ酸プロドラッグの固有の化学的及び生物学的安定性を、消化管中の一般的な条件下で調べた。吸収前の腸管内腔でのプロドラッグの早期の加水分解は、肝臓も通過し、初回通過代謝の望まれる減少の間の薬剤の一時的な保護の機会を減らすこととなる。
【０９３６】
これらのジカルボン酸アミノ酸エノールエステルを、人工胃液及び人工腸液（ＵＳＰにより定義されている組成）において３７℃で、それぞれ１時間及び２時間恒温放置した。その後、プロドラッグ（また放出された薬剤）の残留濃度をＨＰＬＣにより分析した。さらに、これらの化学的安定性をｐＨ７．４緩衝液中で２時間、３７℃で評価した。
【０９３７】
続いて、これらの様々なメプタジノールジカルボン酸結合アミノ酸プロドラッグを、１ｍｇメプタジノール塩基当量／ｋｇ（体重）の標準化投与量で二頭のイヌ及び二頭のサルのグループに強制経口投与した。
【０９３８】
血液サンプルを、投与後様々な時間で採取し、確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイを使用する親薬物及びプロドラッグの分析用に提出した。
【０９３９】
結果
【０９４０】
結果を表２９に示す。
【０９４１】
【表２９】
2013523599.tif 000257
2013523599.tif 000258
【０９４２】
結果は、これらメプタジノールのジカルボン酸結合アミノ酸プロドラッグのほとんどが、胃腸管系の一般的な条件下で一般に非常に安定していることを示す。しかし、フタリルバリン及びフェニルアラニン結合体は、人工腸液中２時間で約３０％の低下を示し、やや低い安定性であった。また、メプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステル及びメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステルを含むプロドラッグのいくつかは、血液で活性薬剤の放出を有利に生ずるｐＨ７．４での化学的不安定性を示した。
【０９４３】
これらのプロドラッグのいくつか、例えば、メプタジノール−［３，３−ジメチル−グルタリル−（Ｓ）−バリン］エステル及びメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン]エステルは効率的な吸収を示すプロドラッグの良好な全身濃度を示した。数値はまた、薬剤自体の投与後の期待されたＣｍａｘ（２−５ｎｇ／ｍＬ）を超える全身血漿濃度の改善を示した。メプタジノールの改良された全身濃度に関して、最も性能の良い結合体はメプタジノール［フタリル−（Ｓ）−バリン］エステル、メプタジノール［グルタリル−（Ｓ）−バリン］メプタジノール［３，３−ジメチル−グルタリル−ＰＡＢＡ］エステル及びメプタジノール−［フタリル−（Ｓ）−フェニルアラニン］エステルを含む。しかし、これらの改善はイヌでは明らかであるが、サルでは見られない。
【０９４４】
特許、特許出願、刊行物、製品説明及び本出願の全体にわたって引用される手順は、全体として本明細書に引用したものとする。
【０９４５】
例示され、またこの明細書に記載されている実施例は、本発明を作製し使用するための発明者が有する知見の最高の方法を、当業者に教示することのみを目的とする。本明細書の記載は本発明の範囲を制限するものとして考慮されるべきでない。上記の教示を考慮して当業者によって認められるように、本発明の上記の実施例の改良及び変更は本発明から逸脱することなく可能である。したがって、請求項及びそれらの均等の範囲内で、本発明は具体的に記載以外の方法も実施できるものと理解される。
【図１】
2013523599.tif 000264
【図２】
2013523599.tif 000265
【図３】
2013523599.tif 000266
【図４】
2013523599.tif 000267
【図５】
2013523599.tif 000268
【図６】
2013523599.tif 000269
【図７】
2013523599.tif 000270
【図８】
2013523599.tif 000271
【図９】
2013523599.tif 000272
【図１０】
2013523599.tif 000273
【図１１】
2013523599.tif 000274
【図１２】
2013523599.tif 000275
【国際調査報告】
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2013523599.tif 000277
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