(57)【要約】  明細書に定義されている式Ｉの構造を有する化合物および化合物の薬学的に許容できる塩を開示する。相当する医薬組成物、治療方法、合成方法、および中間体もまた開示する。【化１】 2013523806.tif 000082
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化１】
2013523806.tif 000077
［式中、Ｒ１に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Ｉに示される立体配置は、絶対立体配置であり、
Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、または２個のＲ４置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ９）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ９は、独立に、水素もしくはＣ１〜３アルキルであり、または２個のＲ９置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜５員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１２で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個のＲ１１置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＯＲ１４、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ１５で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ１５で独立に置換されていてもよく、または２個のＲ１３置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ１４は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ１５で置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
【化２】
2013523806.tif 000078
が、単結合であるとき、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、シアノ、ＮＲ１１ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＲ１１、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯ２Ｒ３であり、またはＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜５員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜２個のフッ素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１６は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のハロゲンもしくは−ＣＦ３で置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
【化３】
2013523806.tif 000079
が、二重結合であるとき、Ｒ１７Ｂは存在せず、Ｒ１７Ａは、水素、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１６）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ１８Ｂは存在せず、Ｒ１８Ａは、水素、ヒドロキシル、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）、フッ素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＮＲ１１ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、１〜３個のハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが結合している炭素と一緒になって縮合Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールもしくは５〜６員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１９は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、もしくはＣＦ３であり、
ｎは、１、２および３から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３から独立に選択される整数である］。
【請求項２】
Ａが、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａが、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択される１〜３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ａが、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａが、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択される１〜３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
ｔが、０もしくは１であり、Ｂが、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各アリール、もしくはヘテロアリールが、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルから独立に選択され、各Ｒ１０アルキル、シクロアルキルが、１〜３個のＲ１２で独立に置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、チオフェン、フェニル、Ｏ−ＣＦ３、テトラヒドロフラン、−ＣＨ２（Ｃ３〜７シクロアルキル）、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾールオキサゾール、イソオキサゾール、イソチアゾールもしくはピラニルから選択され、前記Ｒ２が、１〜３個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａが、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａが、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＣＯＲ３、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１〜３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールが、１〜３個のＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＦ３、アルコキシもしくはハロゲンで置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
ｔが、０〜１であり、Ｂが、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各アリール、もしくはヘテロアリールが、１〜２個のＲ１０で置換されていてもよく、Ｒ１０が、フルオロおよびクロロから独立に選択される、請求項６に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、チオフェン、フェニル、Ｏ−ＣＦ３、テトラヒドロフラン、−ＣＨ２（Ｃ３〜７シクロアルキル）、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、イソチアゾールもしくはピランから選択され、前記Ｒ２が、１〜３個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、オキサゾール、イソオキサゾールもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
式Ｉａの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化４】
2013523806.tif 000080
［式中、Ｒ１に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Ｉａに示される立体配置は、絶対立体配置であり、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
Ｂは、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｂアリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、各Ｒ１０アルキル、シクロアルキルは、１〜３個のＲ１２で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであり、
Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６であり、またはＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜５員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜２個のフッ素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１６は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキルもしくはＣ３〜５シクロアルキルであり、前記アルキルもしくはシクロアルキルは、１〜３個のハロゲンもしくは−ＣＦ３で置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１９は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、もしくはＣＦ３であり、
ｎは、１、２および３から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３から独立に選択される整数である］。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチルであり、ｔが、０もしくは１であり、Ｂが、１〜２個のフッ素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよいフェニル、ピリジニルもしくはピラジニルである、請求項９に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
ｎが、１であり、Ａが、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルであり、前記フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルが、１〜３個のＲ２で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ａが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、チオフェニル、フェニル、Ｏ−ＣＦ３、テトラヒドロフラニル、−ＣＨ２（Ｃ３〜７シクロアルキル）、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルもしくはピラニルから独立に選択される１〜３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ２が、１〜３個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１１に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｂが、１〜２個のフルオロもしくはメチルで置換されていてもよく、独立に置換されている、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｂの構造を有する化合物、および薬学的に許容できるその塩
【化５】
2013523806.tif 000081
［式中、Ｒ１に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Ｉａに示される立体配置は、絶対立体配置であり、
Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記アリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜７シクロアルキル、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
Ｂは、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｂアリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、各Ｒ１０アルキル、シクロアルキルは、１〜３個のＲ１２で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシルであり、
Ｒ１７Ａは、水素、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１６）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ１８Ａは、水素、ヒドロキシル、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）、フッ素、Ｃ１〜６アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、１〜３個のハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが結合している炭素と一緒になって縮合Ｃ５〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールもしくは５〜６員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１９は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、もしくはＣＦ３であり、
ｎは、１、２および３から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３から独立に選択される整数である］。
【請求項１５】
Ｒ１が、メチルであり、ｔが、０もしくは１であり、Ｂが、フェニル、ピリジニルもしくはピラジニルであり、前記フェニル、ピリジニルもしくはピラジニルが、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
ｎが、１であり、Ａが、フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルであり、前記フェニル、オキサゾリル、ピリジニル、チアゾリルもしくはインドリルが、１〜３個のＲ２で置換されていてもよい、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
Ａが、クロロ、フルオロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３〜７シクロアルキル）、チオフェニル、フェニル、Ｏ−ＣＦ３、テトラヒドロフラン、−ＣＨ２（Ｃ３〜７シクロアルキル）、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリルもしくはピラニルから独立に選択される１〜３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、前記Ｒ２が、１〜３個のメチル、エチル、イソプロピル、クロロ、フルオロ、アルコキシ、シクロプロピル、−ＣＦ３もしくはヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項１６に記載の化合物、および薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
Ｂが、１〜２個のフルオロもしくはメチルで置換されていてもよく、独立に置換されている、請求項１７に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、神経障害および精神障害からなる群から選択される疾患または状態を治療する方法。
【請求項２０】
神経障害が、アルツハイマー病である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の化合物と組み合わせた、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、ディメボンまたはＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチル−２−チエニル）フェノール、塩酸塩；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
２−シクロペンチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（５−イソブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
２−（シクロプロピルオキシ）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
２−（シクロプロピルオキシ）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−クロロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）フェノール、ヒドロクロリド；
２−フルオロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロブチルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド、塩酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド、塩酸塩；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール、塩酸塩；
２−エトキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド、ギ酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（４−メチル−１，２−チアゾール−３−イル）フェノール、トリフルオロ酢酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール、アンモニウム塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）ベンジル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−  ４−オン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−シクロブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール、アンモニウム塩；および
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−（ピラジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノールからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトを含めた哺乳動物におけるアルツハイマー病ならびに他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、アミロイドタンパク質の神経沈着物が生成する一因となる、Ａβペプチドの産生を抑制することに関する。より詳細には、本発明は、アルツハイマー病やダウン症候群などの、Ａβペプチド産生に関連する神経変性障害および／または神経障害の治療に有用なスピロ−ピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
認知症は、多種多様な特有の病理学的経過の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的経過は、アルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオン媒介疾患である（たとえば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤには、米国人口の最も急速に増加している部分である、８５才過ぎの人々の半数近くが罹患している。したがって、米国におけるＡＤ患者の数は、次の世紀の半ばまでに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。現在のところ、アルツハイマー病の進行を停止させ、予防し、または逆転させる有効な治療はない。したがって、アルツハイマー病の進行を緩慢にし、かつ／またはそれを最初の段階で予防することのできる医薬品が火急に求められている。
【０００３】
認知症、ＡＤ、ＣＭおよびプリオンによって媒介される疾患をもたらす病理過程を改善するために、いくつかのプログラムが研究グループによって進められてきた。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）阻害剤は、１つのこのような戦略であり、多数の化合物が医薬グループによる評価段階にある。本発明は、脳透過可能なＢＡＣＥ阻害剤の群に関し、したがってＡＤの治療に有用である（Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、２００７、Ｏｌｓｅｎら、４２：２７〜４７を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬学的に許容できるその塩を含めた、式Ｉの構造を有する化合物を対象とし、
【０００６】
【化１】
2013523806.tif 000002
式中、Ｒ１に結合している炭素およびスピロ環炭素における式Ｉに示される立体配置は、絶対立体配置であり、
Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ２で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ３は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよく、
各Ｒ４は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよく、または２個のＲ４置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよく、
各Ｒ６は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
各Ｒ７は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ９）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ８は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、
各Ｒ９は、独立に、水素もしくはＣ１〜３アルキルであり、または２個のＲ９置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜５員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
Ｂは、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｂアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよく、
各Ｒ１０は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１０アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１２で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１１は、独立に、水素もしくはＣ１〜６アルキルであり、または２個のＲ１１置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ１２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１３）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＯＲ１４、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ１５で独立に置換されていてもよく、
各Ｒ１３は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１３アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ１５で独立に置換されていてもよく、または２個のＲ１３置換基が同じ窒素原子に連結しているとき、これらはこれらが連結している窒素と一緒になって４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、
各Ｒ１４は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１４アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ１５で置換されていてもよく、
各Ｒ１５は、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ１５アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ８で置換されていてもよく、
【０００７】
【化２】
2013523806.tif 000003
が、単結合であるとき、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、独立に、水素、ヒドロキシル、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、フッ素、−ＳＯ２（Ｃ１〜３アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ３〜６シクロアルキル）、シアノ、ＮＲ１１ＣＯＯ（Ｃ１〜３アルキル）、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、またはＲ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏ、Ｃ３〜６シクロアルキル、もしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＮＲ１１、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯ２Ｒ３であり、またはＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜５員ヘテロシクロアルキルを形成し、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜２個のフッ素、Ｃ１〜６アルキル、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１６は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、もしくは５〜６員ヘテロアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のハロゲンもしくは−ＣＦ３で置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが連結している炭素と一緒になってＣ３〜６シクロアルキルもしくは４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成することができ、前記シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
【０００８】
【化３】
2013523806.tif 000004
が、二重結合であるとき、Ｒ１７Ｂは存在せず、Ｒ１７Ａは、水素、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１６）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６、もしくはＣ１〜６アルキルであり、前記アルキルは、１〜３個のフッ素で置換されていてもよく、Ｒ１８Ｂは存在せず、Ｒ１８Ａは、水素、ヒドロキシル、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜６員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜６員ヘテロアリール）、フッ素、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＮ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＮＲ１１ＣＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＮＲ１１ＣＯＮ（Ｒ１１）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリール置換基は、１〜３個のハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
またはＲ１７ＡおよびＲ１８Ａは、これらが連結している炭素と一緒になって縮合Ｃ５〜６シクロアルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、６〜１０員アリールもしくは５〜６員ヘテロアリール環を形成することができ、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、もしくは−Ｏ−Ｃ３〜６シクロアルキルで置換されていてもよく、
各Ｒ１９は、独立に、水素、Ｃ１〜３アルキル、もしくはＣＦ３であり、
ｎは、１、２および３から独立に選択される整数であり、
各ｔは、０、１、２および３から独立に選択される整数である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の一実施形態において、
【００１０】
【化４】
2013523806.tif 000005
は、単結合であり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、両方とも水素である。
【００１１】
本発明の別の実施形態において、
【００１２】
【化５】
2013523806.tif 000006
は、単結合であり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、両方とも水素であり、Ｒ１８Ａは、水素であり、Ｒ１８Ｂは、Ｃ１〜６アルキルである。
【００１３】
本発明の別の実施形態において、
【００１４】
【化６】
2013523806.tif 000007
は、単結合であり、Ｒ１７ＡおよびＲ１７Ｂは、これらが結合している炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、両方ともＣ１〜６アルキルである。
【００１５】
本発明の別の実施形態において、
【００１６】
【化７】
2013523806.tif 000008
は、単結合であり、Ｒ１７Ａは、水素であり、Ｒ１７Ｂは、−ＯＨであり、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、両方とも水素である。
【００１７】
別の実施形態において、
【００１８】
【化８】
2013523806.tif 000009
は、二重結合であり、Ｒ１７Ｂは、存在せず、Ｒ１７Ａは、水素であり、Ｒ１８Ｂは、存在せず、Ｒ１８Ａは、水素である。
【００１９】
別の実施形態において、
【００２０】
【化９】
2013523806.tif 000010
は、二重結合であり、Ｒ１７Ｂは、存在せず、Ｒ１７Ａは、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔＮ（Ｒ１６）２であり、ｔは、０であり、一方のＲ１６は、水素であり、他方のＲ１６は、アルキルであり、Ｒ１８Ｂは、存在せず、Ｒ１８Ａは、水素である。
【００２１】
別の実施形態において、
【００２２】
【化１０】
2013523806.tif 000011
は、二重結合であり、Ｒ１７Ｂは、存在せず、Ｒ１７Ａは、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ１６であり、ｔは、０であり、Ｒ１６は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ１８Ｂは、存在せず、Ｒ１８Ａは、水素である。
【００２３】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキルである。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ａは、４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。
【００２５】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａは、Ｃ６〜１０アリールである。
【００２６】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールである。
【００２７】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択される１個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００２８】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１個のＲ２置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。
【００２９】
別の実施形態において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）からなる群から選択される１個のＲ２置換基で置換されていてもよく、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のＣ１〜６アルキルもしくはハロゲンで置換されていてもよい。
【００３０】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ５は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキルもしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ｔは、０であり、前記Ｒ５シクロアルキルもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよい。
【００３１】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールであり、ｔは、０であり、Ｒ２アリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００３２】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ｔは、０であり、Ｒ２のヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００３３】
別の実施形態において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、Ｒ５は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキルもしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ｔは、０であり、前記Ｒ５シクロアルキルもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ７で置換されていてもよい。
【００３４】
別の実施形態において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールであり、ｔは、０であり、Ｒ２アリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００３５】
別の実施形態において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、１個のＲ２で置換されており、Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、ｔは、０であり、Ｒ２のヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２で置換されていてもよく、各Ｒ２置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択され、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２で置換されていてもよく、各Ｒ２は、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよいアルキルである
【００３７】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択され、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。
【００３８】
別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２で置換されていてもよく、各Ｒ２は、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、フッ素、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ２シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールであり、ｔは、０であり、Ｒ２アリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０である；および薬学的に許容できるその塩。この実施形態の別の例において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０である。この実施形態の別の例において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールであり、ｔは、０であり、Ｒ２アリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、２個のＲ２で置換されていてもよく、一方のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０であり、Ｒ５は、Ｈであり、他方のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキルもしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、Ｒ２シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールであり、Ａは、２個のＲ２で置換されていてもよく、一方のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０であり、Ｒ５は、Ｈであり、他方のＲ２は、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）である。この実施形態の別の例において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０である。この実施形態の別の例において、Ａは、５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、２個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５であり、ｔは、０である。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ａは、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、３個のＲ２で置換されていてもよく、各Ｒ２置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択され、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、３個のＲ２で置換されていてもよく、各Ｒ２置換基は、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯ２Ｒ３、−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＮ（Ｒ４）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｎ（Ｒ４）２、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５からなる群から選択され、各Ｒ２アリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２は、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、フッ素、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよいＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−ＯＲ５、シアノ、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ３〜７シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリール、もしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｒ２アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールは、１〜３個のシアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で独立に置換されていてもよい。別の実施形態において、Ａは、Ｃ６〜１０アリールもしくは５〜１０員ヘテロアリールであり、Ａは、３個のＲ２置換基で置換されていてもよく、少なくとも１個のＲ２は、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）であり、ｔは、０であり、ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、もしくはモルホリニルであり、ヘテロシクロアルキルは、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、もしくは−ＯＲ６で置換されていてもよい。
【００４０】
上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールもしくは−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）であり、各Ｂアリールもしくはヘテロアリールは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−Ｃ６〜１０アリールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のフッ素で置換されているフェニルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１〜３個のＲ１０で置換されていてもよい−（Ｃ（Ｒ１９）２）ｔ−（５〜１０員ヘテロアリール）である。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、ピリジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているピリジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、ピラジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているピラジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、ピリミジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているピリミジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、ピリダジンである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、オキサジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているオキサジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、チアジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているチアジアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、オキサゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているオキサゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、チアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているチアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、トリアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｂは、１個のメチルで置換されているトリアゾールである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキルである。上記の実施形態のいずれかにおいて、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルで置換されているＣ１〜６アルキルである。
【００４１】
上記の実施形態のいずれかにおいて、ｎは、１である。
【００４２】
本発明の例には、
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノール；
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００４３】
本発明の他の例には、
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノール；
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００４４】
本発明のさらなる例には、
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノール；
２−イソプロポキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロプロピル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピラジン−２−イル）−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）フェノールおよび薬学的に許容できるその塩が含まれる。
【００４５】
好ましい実施形態には、
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチル−２−チエニル）フェノール、塩酸塩；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
２−シクロペンチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２’−エチル−５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝ビフェニル−２−オール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメトキシ）フェノール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（５−イソブチル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
２−（シクロプロピルオキシ）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
２−（シクロプロピルオキシ）−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
２−クロロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）フェノール、ヒドロクロリド；
２−フルオロ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール、塩酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロブチルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（５−ピリジン−３−イル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド、塩酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［４−（シクロプロピルメチル）−１，３−チアゾール−５−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド、塩酸塩；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール、塩酸塩；
２−エトキシ−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド、ギ酸塩；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−８−［（２’−メチルビフェニル−３−イル）メチル］−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）フェノール；
５−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２’−メチルビフェニル−２−オール、塩酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（４−メチル−１，２−チアゾール−３−イル）フェノール、トリフルオロ酢酸塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）フェノール、アンモニウム塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェノール；
２−シクロブチル−４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝フェノール；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［４−ヒドロキシ−３−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）ベンジル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［４−ヒドロキシ−３−（５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ベンジル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−  ４−オン２，２−ジオキシド；
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−シクロブチル−４−ヒドロキシベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノール、アンモニウム塩；
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２，２−ジオキシド−１−（ピラジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−（４−メチルイソチアゾール−３−イル）フェノールが含まれる。
【００４６】
Ｒ１などの任意の１個の置換基の記載は、Ｒ２などの任意の他の置換基の記載と合わせてもよいことが理解され、第１の置換基および第２の置換基の各々および全ての組合せは、各組合せが明確におよび個々に列挙されているのと同じように本明細書において提供される。例えば、１つの変形形態において、Ｒ１はＲ２と一緒になって、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がハロゲンである実施形態を提供する。
【００４７】
式Ｉの化合物、および薬学的に許容できるその塩はまた、下記に考察する式Ｉの前記化合物の水和物、溶媒和物および多形、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩を含むことが理解される。
【００４８】
一実施形態では、本発明はまた、本出願の実施例の項目で実施例１〜９２として記載する個々の化合物それぞれ、ならびに上に列挙した例（遊離塩基または薬学的に許容できるその塩を含める）に関する。
【００４９】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。神経障害および精神障害としては、哺乳動物における急性の神経障害および精神障害、たとえば、心臓バイパス術および移植術後に生じる脳障害、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、周産期低酸素症、心停止、低血糖神経損傷、認知症、ＡＩＤＳによる認知症、血管性認知症、混合型認知症、年齢に関連する記憶障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼傷害、網膜症、統合失調症および双極性障害に関連する認知障害を含めた認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病、筋痙縮ならびに振戦、てんかん、けいれん、片頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ）、偏頭痛（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｈｅａｄａｃｈｅ）、尿失禁、物質耐性、物質離脱、アヘン剤、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静剤、および催眠剤からの離脱を含めた筋肉の痙縮を伴う障害、精神病、軽度認知障害、健忘性認知障害、多領域型認知障害、肥満、統合失調症、不安、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、強迫性障害、気分障害、うつ病、躁病、双極性障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、急性痛および慢性痛状態、激痛、難治性疼痛、神経因性疼痛、外傷後痛、遅発性ジスキネジア、睡眠障害、ナルコレプシー、注意欠陥／多動性障害、自閉症、アスペルガー病、および行為障害が挙げられるがこれに限らず、哺乳動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。したがって、一実施形態では、本発明は、ヒトなどの哺乳動物において、上記状態から選択される状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。哺乳動物は、そのような治療を必要とする哺乳動物であることが好ましい。例として、本発明は、注意欠陥／多動性障害、統合失調症、およびアルツハイマー病の治療方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、神経障害および精神障害の治療方法であって、その必要のある患者に、そのような障害の治療に有効な量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。式Ｉの化合物は、場合により別の活性薬剤と組み合わせて使用する。そのような活性薬剤は、たとえば、非定型抗精神病薬、コリンエステラーゼ阻害剤、またはＮＭＤＡ受容体拮抗薬でよい。そうした非定型抗精神病薬としては、限定はしないが、ジプラシドン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピプラゾール、パリペリドンが挙げられ、そうしたＮＭＤＡ受容体拮抗薬としては、限定はしないがメマンチンが挙げられ、そうしたコリンエステラーゼ阻害剤としては、限定はしないが、ドネペジルおよびガランタミンが挙げられる。
【００５１】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物も対象とする。
【００５２】
用語「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子、一実施形態では１個〜１２個の炭素原子、別の実施形態では１個〜１０個の炭素原子、別の実施形態では１個〜６個の炭素原子、別の実施形態では１個〜４個の炭素原子を含んでいる、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られる置換基）を指す。そのような置換基の例として、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシルなどが挙げられる。場合によっては、ヒドロカルビル置換基（すなわち、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールなど）中の炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ〜ｙ」によって示され、ｘは置換基中の炭素原子の最小の数、ｙは最大の数である。したがって、例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。
【００５３】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、２〜６個の炭素原子を有する中型のアルケニルである。例えば、本明細書において使用する場合、「Ｃ２〜６アルケニル」という用語は、これらに限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどを含めた、上記定義の１〜５個の適切な置換基（フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはＣ１〜６アルキルなど）で置換されていてもよい、２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の不飽和基を意味する。本発明の化合物がＣ２〜６アルケニル基を含有するとき、化合物は、純粋なＥ（逆の）形態、純粋なＺ（一緒の）形態、または任意のその混合物として存在し得る。
【００５４】
「アルキリデン」とは、同じ炭素原子からの２個の水素原子の除去によってアルカンから形成される二価基を意味し、その自由原子価は、二重結合の一部である。
【００５５】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分岐鎖または環式基を含めた、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を意味する。好ましくは、これは、２〜６個の炭素原子を有する低級アルキニルである。例えば、本明細書において使用する場合、「Ｃ２〜６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有する上記定義の直鎖状または分岐状の炭化水素鎖アルキニル基を意味するために本明細書において使用される。
【００５６】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭素環分子から水素を除去することにより得られ、３個〜１４個の炭素原子を有する炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜１０個の炭素原子を有する。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、Ｃ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合シクロアルキル基を置換基として有する基は、そのシクロアルキル基の炭素原子に結合している。そうした縮合シクロアルキル基は、１個または複数の置換基で置換されており、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００５８】
シクロアルキルは、３〜６個の環原子を通常含んでいる単環でよい。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。一方、ビシクロデカニルやデカリニルなどの、２個または３個の環が互いに縮合したものでもよい。
【００５９】
用語「アリール」とは、１個の環または２個もしくは３個の縮合した環を含んでいる芳香族置換基を指す。アリール置換基は、６個〜１８個の炭素原子を有するものでよい。例として、アリール置換基は、６個〜１４個の炭素原子を有するものでよい。用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基を指すといえる。用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどの置換基が、Ｃ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合アリール基を置換基として有する基は、アリール基の芳香族炭素に結合している。このような縮合アリール基が、１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがその縮合アリール基の芳香族炭素に結合している。縮合しているＣ４〜１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。したがって、アリール基の例としては、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（「テトラリニル」としても知られる）、インデニル、イソインデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニル、ベンゾナフテニル（「フェナレニル」としても知られる）、およびフルオレニルが挙げられる。
【００６０】
ある例では、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数を、接頭辞「ｘ〜ｙ員」によって表記するが、ｘは、その置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、たとえば、５〜８員ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルの環式部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含めて５〜８個の原子を含んでいるヘテロシクロアルキルを指す。
【００６１】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。別の（１つまたは複数の）用語と組み合わせて使用するとき、接頭辞「ヒドロキシ」は、接頭辞が付いている置換基が、１個または複数のヒドロキシ置換基で置換されていることを示す。１個または複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００６２】
用語「シアノ」（「ニトリル」とも呼ばれる）は、−ＣＮを意味し、以下のように示すこともできる。
【００６３】
【化１１】
2013523806.tif 000012
【００６４】
用語「ハロゲン」とは、フッ素（−Ｆと示すこともできる）、塩素（−Ｃｌと示すこともできる）、臭素（−Ｂｒと示すこともできる）、またはヨウ素（−Ｉと示すこともできる）を指す。一実施形態では、ハロゲンは塩素である。別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。別の実施形態では、ハロゲンは臭素である。
【００６５】
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、合計４〜１４個の環原子を含んでいる飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られる置換基を指し、ここで、環原子の少なくとも１個は、酸素、窒素、または硫黄から選択されるヘテロ原子である。例えば、本明細書において使用する場合、「４〜１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、置換基が全部で４〜１０つの員を有する単環であることを意味する。ヘテロシクロアルキルは一方、互いに縮合した２個または３個の環を含むものでもよく、少なくとも１個のその環は、ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素、または硫黄）を環原子として含んでいる。ヘテロシクロアルキル置換基を有する基において、その基に結合している、ヘテロシクロアルキル置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。
【００６６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｃ６〜１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環に縮合した置換基も包含し、そのような縮合ヘテロシクロアルキル基を置換基として有する基は、ヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。このような縮合ヘテロシクロアルキル基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子またはそのヘテロシクロアルキル基の炭素原子に結合している。縮合しているＣ６〜Ｃ１０芳香環または５〜１０員ヘテロ芳香環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００６７】
用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子を含んでおり、その環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群からそれぞれ独立に選択されたものである芳香環構造を指す。ヘテロアリールは、単環でも、２個または３個の縮合した環でもよい。ヘテロアリール置換基の例として、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環置換基が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合しているヘテロアリール置換基環原子は、その少なくとも１個のヘテロ原子でもよいし、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、その少なくとも１個のヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあるものでもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子とは異なる環にあるものでもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含んでいる基も包含する。
【００６８】
単環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラジドロフラニル、チオフェニル（「チオフラニル」としても知られる）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、イソピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソイミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアオジアゾリル、オキサチアゾリル、オキサジアゾリル（オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル（「アゾキシミル」としても知られる）、１，２，５−オキサジアゾリル（「フラザニル」としても知られる）、または１，３，４−オキサジアゾリルを含める）、ピラニル（１，２−ピラニルまたは１，４−ピラニルを含める）、ジヒドロピラニル、ピリジニル（「アジニル」としても知られる）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（「１，２−ジアジニル」としても知られる）、ピリミジニル（「１，３−ジアジニル」または「ピリミジル」としても知られる）、またはピラジニル（「１，４−ジアジニル」としても知られる）を含める）、ピペラジニル、トリアジニル（ｓ−トリアジニル（「１，３，５−トリアジニル」としても知られる）、ａｓ−トリアジニル（１，２，４−トリアジニルとしても知られる）、およびｖ−トリアジニル（「１，２，３−トリアジニル」としても知られる）を含める）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００６９】
２縮合環ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。
【００７０】
３縮合環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、４，５−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｈｉ］インドール、４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンゾアゼピン、およびジベンゾフラニルが挙げられる。
【００７１】
縮合環ヘテロアリールの他の例として、これらに限定されないが、ベンゾ縮合ヘテロアリール、たとえば、インドリル、イソインドリル（「イソベンゾアゾリル」または「プソイドイソインドリル」としても知られる）、インドレニニル（「プソイドインドリル」としても知られる）、イソインダゾリル（「ベンズピラゾリル」としても知られる）、ベンゾアジニル（キノリニル（「１−ベンゾアジニル」としても知られる）またはイソキノリニル（「２−ベンゾアジニル」としても知られる）を含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（「１，２−ベンゾジアジニル」としても知られる）またはキナゾリニル（「１，３−ベンゾジアジニル」としても知られる）を含める）、ベンゾピラニル（「クロマニル」または「イソクロマニル」を含める）、ベンゾチオピラニル（「チオクロマニル」としても知られる）、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル（「ベンゾイソオキサゾリル」としても知られる）、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル（「クマロニル」としても知られる）、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル（「ベンゾチオフェニル」、「チオナフテニル」または「ベンゾチオフラニル」としても知られる）、イソベンゾチエニル（「イソベンゾチオフェニル」、「イソチオナフテニル」、または「イソベンゾチオフラニル」としても知られる）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニル、または３，１，４−ベンゾオキサジニルを含める）、ベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルまたは１，４−ベンゾイソキサジニルを含める）、カルバゾリル、キサンテニル、およびアクリジニルが挙げられる。
【００７２】
用語「ヘテロアリール」は、ピリジルやキノリニルなどの置換基がＣ５もしくはＣ６炭素環などのＣ４〜１０炭素環、または４〜１０員複素環に縮合したものも包含し、そのような縮合ヘテロアリール基を置換基として有する基は、ヘテロアリール基の芳香族炭素またはヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。このような縮合ヘテロアリール基が１個または複数の置換基で置換されているとき、その１個または複数の置換基は、別段指定しない限り、それぞれがそのヘテロアリール基の芳香族炭素またはそのヘテロアリール基のヘテロ原子に結合している。縮合しているＣ４〜１０炭素環または４〜１０員複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、または＝Ｏで置換されていてもよい。
【００７３】
ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルのさらなる例として、これらに限定されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、（１−置換）−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、［１，３］−ジオキサラニル、［１，３］−ジチオラニル、［１，３］−ジオキサニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、４−モルホリニル、２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、４−チオモルホリニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、４−チアゾリジニル、ジアゾロニル、Ｎ−置換ジアゾロニル、１−フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾ［１，３］ジオキシン、ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾール［１，５−ａ］ピリジン、ベンゾチアニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、キノリジニル、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルが挙げられる。前述の基は、上で列挙した基から派生するものであるので、可能である場合、Ｃ結合型でもＮ結合型でもよい。たとえば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）でもピロール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でもイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）でもよい。
【００７４】
置換基は、１個または複数の水素原子に結合している少なくとも１個の炭素または窒素原子を含む場合、「置換可能」である。したがって、たとえば、水素、ハロゲン、およびシアノは、この定義に含まれない。
【００７５】
置換基について「置換されている」と述べる場合、その置換基の炭素または窒素上の水素置換基の代わりに非水素置換基が存在する。したがって、たとえば、置換されているアルキル置換基とは、そのアルキル置換基上の水素置換基の代わりに、少なくとも１個の非水素置換基が存在するアルキル置換基である。例示すると、モノフルオロアルキルは、１個のフルオロ置換基で置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ置換基で置換されているアルキルである。（別段記載しない限り）置換基に２つ以上の置換が存在する場合、各非水素置換基は、同一でも異なってもよいことを理解されたい。
【００７６】
置換基について「置換されていてもよい」と述べる場合、その置換基は、（１）置換されていない、または（２）置換されているのどちらでもよい。置換基の炭素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、炭素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基で別個にかつ／または一緒に交換されていてよい。置換基の窒素について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいと述べる場合、窒素上の水素の１個または複数（あるだけの数まで）が、それぞれ独立に選択されるオプションの置換基でそれぞれ交換されていてよい。１つの例示的置換基は、−ＮＲ’Ｒ’’として示してもよく、Ｒ’およびＲ’’は、それらが連結している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、または硫黄から独立に選択される１個または２個のヘテロ原子を含む複素環を形成してもよく、前記ヘテロシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。Ｒ’およびＲ’’が連結している窒素原子と一緒になって、Ｒ’およびＲ’’から形成される複素環は、部分もしくは完全飽和、または芳香族でよい。一実施形態において、複素環は、４〜１０個の原子からなる。別の実施形態において、複素環は、ピペリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルからなる群から選択される。
【００７７】
本出願では、用語「置換基」、「ラジカル」、および「基」を区別なく使用する。
【００７８】
置換基の群について、置換基のリストのうちの１個または複数で置換されていてもよいことを一まとめにして記載する場合、その群は、（１）置換不可能な置換基、（２）オプションの置換基で置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）オプションの置換基の１個または複数で置換されている置換可能な置換基を包含し得る。
【００７９】
置換基について、特定の個数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、置換基は、（１）置換されていないか、または（２）非水素置換基のその特定の個数、もしくは置換基上の置換可能な位置の最大数までのどちらか少ない方で置換されている場合がある。したがって、たとえば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであると記載されている場合、３個未満しか置換可能な位置をもたないヘテロアリールならば、ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同じ個数までの非水素置換基のみによって置換されていてもよいことになる。例示すると、（置換可能な位置を１箇所しかもたない）テトラゾリルならば、１個までの非水素置換基で置換されていてもよいことになる。さらに例示すると、アミノ窒素について、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載する場合、その窒素は、アミノ窒素が第一級窒素であるなら２個までの非水素置換基で置換されていてもよいが、アミノ窒素が第二級窒素であるなら１個までの非水素置換基によってのみ置換されていてもよいことになる。
【００８０】
多部分置換基に付いている接頭辞は、最初の部分だけに適用される。例示すると、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの部分、すなわちアルキルとシクロアルキルを含んでいる。したがって、Ｃ１〜６アルキルシクロアルキルのＣ１〜６接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を含んでいることを意味しており、Ｃ１〜６接頭辞は、シクロアルキル部分について述べるのものではない。さらに例示すると、ハロアルコキシアルキルの接頭辞「ハロ」は、アルコキシアルキル置換基のアルコキシ部分だけが１個または複数のハロゲン置換基で置換されていることを示す。ハロゲン置換がアルキル部分にだけ存在する場合、その置換基は、「アルコキシハロアルキル」と記載されることになる。ハロゲン置換がアルキル部分とアルコキシ部分の両方に存在する場合、その置換基は、「ハロアルコキシハロアルキル」と記載されることになる。
【００８１】
置換基について、群から「それぞれ独立に選択される」と記載する場合、各置換基は、他の（１個または複数の）置換基とは無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基（複数可）と同一または異なり得る。
【００８２】
本明細書において使用する場合、「式Ｉ」という用語は、以下「本発明の化合物（複数可）」と称し得る。このような用語にはまた、水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非結晶形態、同形体、多形、ならびにその代謝物を含めて、式Ｉの化合物の全ての形態が含まれると定義される。例えば、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。溶媒または水が強固に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論を有する。しかし、溶媒または水が、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物中のように弱く結合しているとき、水／溶媒含量は、湿度および乾燥条件によって決まる。このような場合、非化学量論が標準である。
【００８３】
式Ｉの化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在し得る。本発明の範囲内に含まれるのは、錯体（クラスレート、薬物−ホスト包接錯体など）であり、上記の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストは、化学量論量または非化学量論量で存在する。また含まれるのは、２種以上の有機および／または無機成分を含有する式Ｉの錯体であり、これは化学量論量または非化学量論量でよい。このように得られた錯体は、イオン化、部分的にイオン化、または非イオン化し得る。このような錯体の概説については、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）を参照されたい。
【００８４】
式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し得る。式Ｉの化合物の炭素−炭素結合は、実線
【００８５】
【化１２】
2013523806.tif 000013
、実線のくさび
【００８６】
【化１３】
2013523806.tif 000014
、または点線のくさび
【００８７】
【化１４】
2013523806.tif 000015
を使用して本明細書において示し得る。不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、この炭素原子における全ての可能性のある立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を示す実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、示される立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式Ｉの化合物が複数の不斉炭素原子を含有し得ることは可能である。これらの化合物において、不斉炭素原子への結合を示す実線の使用は、全ての可能性がある立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、特に断りのない限り、式Ｉの化合物は、エナンチオマーおよびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびこれらの混合物として存在することができることを意図する。式Ｉの化合物において１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用、および同じ化合物における他の不斉炭素原子への結合を示すための実線のくさびまたは点線のくさびの使用は、ジアステレオマーの混合物が存在すること示すことを意味する。
【００８８】
式Ｉの立体異性体には、複数のタイプの異性を示す化合物を含めた、式Ｉの化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体（ＲおよびＳエナンチオマー、ジアステレオマーなど）、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、ならびに互変異性体、ならびにこれらの混合物（ラセミ化合物およびジアステレオマー対など）が含まれる。また含まれるのは、対イオンが光学活性である酸付加塩または塩基付加塩（例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシン、またはラセミ、例えば、ＤＬ−酒石酸塩もしくはＤＬ−アルギニン）である。
【００８９】
任意のラセミ化合物が結晶化するとき、２つの異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、上記のラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、等モル量の両方のエナンチオマーを含有する１つの均一な形態の結晶が生成される。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、各々が単一のエナンチオマーを含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される。
【００９０】
式Ｉの化合物は、互変異性および構造異性の現象を示し得る。例えば、式Ｉの化合物は、いくつかの互変異性型（エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態を含めた）、ならびに幾何異性体ならびにこれらの混合物で存在し得る。全てのこのような互変異性型は、式Ｉの化合物の範囲に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態で、通常１つの互変異性体がより優勢である。１つの互変異性体を記載してもよいにも関わらず、本発明は、式Ｉの化合物の全ての互変異性体を含む。
【００９１】
本発明はまた同位体標識化合物を含み、これらは上記の式Ｉに記載されているものと同一であるが、１個または複数の原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているという事実がある。式Ｉの化合物に組み込んでもよい同位体の例には、これらに限定されないが２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。式Ｉの特定の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体（３Ｈおよび１４Ｃなど）が組み込まれているもの）は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、これらの調製および検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、より重い同位体（重水素、すなわち２Ｈなど）による置換によって、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少からもたらされる特定の治療上の利点を得ることができ、したがって場合によっては好ましいであろう。式Ｉの同位体標識化合物は一般に、下記のスキームならびに／または実施例および調製に開示されている手順を行なうことによって、同位体標識されていない試薬を同位体標識された試薬で置換することによって調製し得る。
【００９２】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から得られる塩の形で使用することもできる。特定の化合物によりけりであるが、化合物の塩は、塩の１つまたは複数の物理的性質、たとえば、異なる温度および湿度における薬学的安定性が向上していることや、水または油への望ましい溶解性のために有利な場合がある。ある例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割の補助手段として使用する場合もある。
【００９３】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、その塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、ヒトが摂取するのに適すると一般にみなされるアニオンまたはカチオンを有する酸または塩基と化合させることにより調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、水への溶解度が親化合物より高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬への使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内にある塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００９４】
本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩としては、可能である場合、無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られる塩が挙げられる。適切な有機酸としては、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、複素環、炭素環、およびスルホン酸クラスの有機酸が一般に挙げられる。
【００９５】
適切な有機酸の詳細な例として、これらに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００９６】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、適切な薬学的に許容できるその塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機配位子と共に形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施形態では、塩基の塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。
【００９７】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの、第二級、第三級、または第四級アミンから生成されるものでもよい。塩基性窒素を含んでいる基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチル臭化物）他などの物質で四級化することができる。
【００９８】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００９９】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載の状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切な経路によって、その経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与する。医学的状態の進行に対する処置に必要となる、化合物の治療上有効な用量は、医学分野でよく知られている前臨床および臨床の手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の症状の１つまたは複数をある程度軽減する、投与される化合物の量を意味する。
【０１００】
「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、このような用語が適用する障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆行、軽減、進行を阻害、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、他に示さない限り、治療する行為を意味する（「治療する」は直前に定義する）。「治療する」という用語にはまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療が含まれる。
【０１０１】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むものでもよいし、または化合物が口から血流に直接入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上にまたは経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸投与または経膣投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１０４】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態；医学的状態の重症度；投与経路；ならびに用いる特定の化合物の活性を含めた様々な要素に基づくものである。したがって、投与計画は多種多様となり得る。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投与量レベルが、上で示した状態の治療では有用である。一実施形態では、（１回量または分割した用量で投与される）本発明の化合物の合計１日量は通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計１日量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬量は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投与量単位組成物は、そのような量または１日量を構成するその約数を含有するものでよい。多くの事例では、化合物の投与は、１日に複数回（通常は４回以下）繰り返される。所望なら、通常は、１日あたり複数回の用量を使用して、合計１日量を増やすこともできる。
【０１０５】
経口投与では、組成物は、患者への投与量を症状によって調整するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。医薬は通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内について、定速注入の際の用量は、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとり得る。
【０１０６】
本発明による適切な対象として、哺乳動物対象が挙げられる。本発明による哺乳動物には、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが含まれ、子宮内の哺乳動物も包含される。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性の者でも、どの発育段階にある者でもよい。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙した状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【０１０８】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。一方、薬学的に許容できる塩は、親化合物よりも水への溶解性が高いので、医学的な適用に適する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体でも、液体でも、または両方でもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有し得る単位用量組成物、たとえば錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、ターゲット指向性薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。他の薬理活性物質が存在してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、適切な任意の経路によって、好ましくはそのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量を投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【０１１１】
固体投与形態の経口投与は、たとえば、少なくとも１種の予め決められた量の本発明の化合物をそれぞれが含有する別個の単位、たとえば、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の体裁にすることができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にしてもよい。別の実施形態では、経口投与形態は、たとえばロゼンジなどの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物に、１種または複数の佐剤が配合されているのが普通である。そうしたカプセル剤または錠剤は、徐放製剤を含有してもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤も含んでよく、または腸溶コーティングを施して調製することもできる。
【０１１２】
別の実施形態では、経口投与は、液体投与形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（すなわち水）を含有する薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤も含んでよい。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、非経口投与形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用製剤（すなわち、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用し、知られている技術に従って製剤することができる。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、局所投与形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入デバイスを介してなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用のゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所用製剤は、皮膚または他の患部を通しての活性成分の吸収または通過を強化する化合物を含有してもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与されるとき、投与は、貯蔵部および多孔膜型または固体基材型のいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年）を参照されたい。
【０１１５】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物を適切な担体に溶解または懸濁させてある点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性無菌食塩水中の超微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤として、軟膏、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）植込錠、ウェーハ、レンズ、ならびにニオソームやリポソームなどの微粒子系または小胞系が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばジェランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に混ぜてもよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１１６】
鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンプによる汲み出しがなされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧容器もしくはネブライザーから適切な噴射剤を使用しながらエアロゾルスプレー体裁として送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は通常、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用しもしくは使用せずにエアロゾルスプレーとして投与する。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、たとえば、坐剤の形でよい。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、様々な代替品を適宜使用してよい。
【０１１８】
製薬の分野で知られている他の担体材料および投与方式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤手順や投与手順などの、よく知られた薬学の技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤手順および投与手順に関する上記の考慮事項は、当業界でよく知られており、標準の教本に記載されている。薬物の製剤は、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９で論述されている。
【０１１９】
本発明の化合物は、様々な状態または疾患状態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の（１種または複数の）化合物および他の（１種または複数の）治療薬は、（同じ剤形または別々の剤形のいずれかで）同時に、または順次投与することができる。例となる治療薬は、たとえば、代謝型グルタミン酸受容体作動薬でよい。
【０１２０】
２種以上の化合物を「組み合わせて」の投与とは、２種の化合物を、一方の存在が他方の生物学的効果を変更するのに十分な近い時期に投与することを意味する。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与することができる。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合して実施することもでき、または同時点であるが、異なる解剖学的部位で、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施することもできる。
【０１２１】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物を組み合わせて投与することを意味する。
【０１２２】
本発明は、上述の治療方法を実施する際に使用するのに適するキットもさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、その剤形の容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で含んでいる。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を調製するのに有用な新規な中間体に関する。
【０１２５】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、ならびに有機化学の分野で知られている合成方法、または当業者によく知られている変更形態および変換形態によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販されているか、または当業界で知られているごく普通の方法（たとえば、「ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ  ＯＦ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ  ＭＥＴＨＯＤＳ」、第Ｉ巻〜第ＶＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準の参考書に記載の方法）によって調製することができる。好ましい方法として、限定はしないが、以下に記載の方法が挙げられる。
【０１２６】
以下の合成順序のいずれかの際、問題のいずれかの分子上の高感度または反応性の基を保護することが必要であり、かつ／または望ましい場合もある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの従来の保護基によって実現することができ、これらの文献を参照により本明細書に援用する。
【０１２７】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下本明細書で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段表記しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準の手順によって実現される。
【０１２８】
当業者には、スキーム、方法、および実施例で使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームに導入される順序を反映させるために使用しており、付属の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものではないことを理解されたい。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法を代表するものである。スキームは、本発明の範囲に決して制約を課さない。
【０１２９】
【化１５】
2013523806.tif 000016
【０１３０】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関する。スキーム１を参照すると、式Ｉの化合物は、当業者によく知られている条件下でのアルデヒドによる還元的アミノ化によって、例えば、溶媒（１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタンなど）またはアルコール（メタノールまたはエタノールなど）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水酸化ホウ素ナトリウムとの反応によって、式ＩＩの化合物から調製することができる。好ましくは、反応は、ジクロロエタン中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによって行われ、式Ｉの化合物が得られる。代替として、溶媒（アセトニトリル、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）中の塩基（炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなど）を使用した、化合物Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ａ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）による式ＩＩの化合物のアルキル化によって、式Ｉの化合物が得られる。好ましくは、反応は、炭酸セシウムを塩基として使用してＤＭＦ中で行なわれる。
【０１３１】
【化１６】
2013523806.tif 000017
【０１３２】
スキーム２は、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物の調製に関する。式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物は、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム２を参照すると、式ＩＩＩａの化合物（Ｐ１は、保護基である）を、当業者によく知られている種々の手段によって脱保護し、式ＩＩａの化合物を得ることができる。式ＩＩｂの化合物（Ｒ１７ＢおよびＲ１８Ｂは、Ｈである）は、例えば、溶媒（エタノールなど）中、触媒（パラジウム担持カーボンなど）を使用して、標準的な方法を用いて水素化によって式ＩＩａの化合物から調製することができる。式ＩＩｂの化合物（Ｒ１７ＢおよびＲ１８Ｂは、Ｈでもよく、またはそうでなくてもよい）の代替的調製は、式ＩＩＩｂの化合物の脱保護によって達成される。Ｐ１がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルである場合、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂは、好都合に脱保護されて、酢酸もしくは水中の臭化水素による、または塩酸水溶液による処理によって、各々、ＩＩａおよびＩＩｂを得ることができる。
【０１３３】
【化１７】
2013523806.tif 000018
【０１３４】
スキーム３は、当業者によく知られている方法を用いた式ＩＩの化合物（Ｒ１７Ａ、Ｒ１７Ｂ、Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂは、Ｈである）の代替的調製を例示する。式ＩＩの化合物は、スキーム１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム３を参照すると、（Ｓ．Ｒｉｃｈａｒｄｓら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６、１６、６２４１〜６２４５の方法、それに続くキラル分離によって調製してもよい）式ＸＩＩの適当に保護されたキラルピペリジノンへの、塩基が媒介するクロロホルム添加によって、ジアステレオマーの分離後に式ＸＩのキラル化合物が得られる。典型的な塩基には、溶媒（１，２−ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフランなど）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドが含まれる。塩基（ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど）の影響下でのアジ化ナトリウムとの反応によって、式Ｘのアジドエステルが得られ、次いでこれを、例えば、金属亜鉛またはスズによるアジド還元、続いてアルコール性溶媒中の水酸化ホウ素ナトリウムなどの薬剤によるエステル還元に供し、式ＩＸのアミノアルコールが得られる。式ＩＸの遊離アルコールは、例えば、塩基（Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンなど）の存在下で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルの作用によって適切なシランで保護することができる。それに続く適当な塩化スルホニル誘導体、例えば、式ＶＩＩＩの化合物（例えば、Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、８１３５〜８１３８の方法によって調整）によるアミンのスルホニル化によって、式ＶＩＩの化合物が得られる。フッ化物イオンによるアルコールの脱保護、それに続くアルデヒドへの酸化（例えば、デス−マーチンペルヨージナンによる、またはスワーン酸化）によって、式ＶＩの化合物が得られる。式Ｖのエステルスルタムへの閉環はピペリジンを使用して達成することができ、それに続いてＫｒａｐｃｈｏプロトコルによる脱カルボキシル化を行い、式ＩＶａのＮ−保護されたスルタムを得る。式ＩＶｂの化合物は、例えば、溶媒（エタノールなど）中、触媒（パラジウム担持カーボンなど）を使用して、水素化によって式ＩＶａの化合物から調製することができる。式ＩＩＩの化合物は、当業者によく知られている方法を用いることによって式ＩＶａおよびＩＶｂのスルホンアミドから調製し得る。これらに限定されないが、高温にて適切な塩基と一緒に５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾールなどのリガンドによって媒介されるパラジウム−触媒反応を介した活性化芳香族（２−ブロモ−６−メチルピリジンなど）の添加によって、アリールもしくはヘテロアリール官能基を加えてもよい。アリールもしくはヘテロアリール官能基を導入する別の方法は、パラジウム触媒（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびキサントフォス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）など）の存在下でのブロモアリールまたはブロモヘテロアリール部分とのＩＶａまたはＩＶｂの反応を伴う。塩基（例えば、炭酸セシウムまたはリン酸カリウム）の存在は有利である。不活性溶媒（１，４−ジオキサンなど）が好ましい。反応は、従来の加熱装置によって、またはマイクロ波中で行うことができる。適切な反応温度は、従来の加熱装置によって約２５℃〜約１８０℃、好ましくは約４０℃〜約１１０℃、およびマイクロ波反応器中で約１００℃〜１７０℃の範囲でよい。反応は、マイクロ波中で約１０分から約４時間内で、および従来の加熱装置によって約２時間から約４８時間内で完了する。アリールまたはヘテロアリール基はまた、Ａ．Ｋｌａｐａｒｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、７７２７〜７７２９に記載されている手順を使用して、アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールによるＩＶａまたはＩＶｂのヨウ化銅（Ｉ）が媒介する反応によって導入し得る。代替として、式ＩＶａまたはＩＶｂの化合物のアルキル化は、ＤＭＦ中の適当な反応物Ｘ−Ｂ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）および塩基（水素化ナトリウムもしくは炭酸セシウムなど）を使用して、または適当な反応物Ｂ−ＯＨとの光延反応によって行ってもよく、式ＩＩＩのさらなる化合物が得られる。次いで、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩのアミノ基の脱保護によって調製することができる。
【０１３５】
スキーム４は、当業者によく知られている方法を用いた式ＩＩＩａの化合物（Ｒ１８Ａは、Ｈである）の代替的調製を示す。式ＩＩＩａの化合物は、スキーム２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム４を参照すると、式ＸＩＩの適当に保護されたキラルピペリジノンと、アニリンまたはアミノ複素環および酢酸中のシアン化亜鉛とのストレッカー反応、それに続くジアステレオマー分離によって、式ＸＶＩＩのキラル化合物が得られる。適当な塩化スルホニルおよび塩基による式ＸＶＩＩのアミンのアシル化、それに続く塩基（アルカリ金属アルコキシドなど）、例えば、アルコール溶媒中のナトリウムメトキシドによるさらなる反応によって、式ＸＶＩの化合物が得られる。次いで、脱カルボキシル化は、加熱下の水性塩基によるエステル加水分解によって達成され、式ＸＶの化合物（Ｒ１８Ａは、Ｈである）を得ることができる。式ＸＩＶのケト−スルホンアミドの形成は、酸性水溶液による加水分解によって達成される。例えば、水酸化ホウ素ナトリウムによる式ＸＩＶのカルボニル基の還元によって、式ＸＩＩＩのアルコール（Ｒ１７Ａ＝Ｈ）が得られる。化合物（Ｒ１７Ａは、Ｈと等しくない）は、式ＸＩＶのケトンと試薬（Ｒ１７Ａ−ＬｉまたはＲ１７Ａ−ＭｇＢｒなど）との反応によって調製し得る。メシレートへの式ＸＩＩＩのアルコールの変換、および塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなど）が媒介する除去によって、式ＩＩＩａの化合物（Ｒ１８Ａは、Ｈである）が得られる。
【０１３６】
式ＸＩＶの化合物をまた使用して、当業者が精通した官能基の操作によって、化合物（Ｒ１７Ｂは、ヒドロキシル、（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または置換アミノである）を調製することができる。例えば、水酸化ホウ素ナトリウムによる式ＸＩＶのケト基の還元によって、例えば、式ＸＩＩＩのアルコールが得られ、これはハロゲン化アルキルおよび塩基を使用してアルキル化され、式ＩＩＩｃのエーテルを得ることができる。代替として、式ＸＩＶの化合物は、式Ｉの化合物（二重結合は、基Ｒ１７ＡおよびＲ１８Ａの間に存在し、Ｒ１７Ａは、置換アミンまたはアルコキシ基である）に変換することができる。式ＸＩＶの化合物と、アミンおよび酢酸との、または例えば、硫酸ジメチルとの反応によって、式ＩＩＩｄの化合物が得られる。式ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの化合物は、スキーム２および１の方法によって、式Ｉの化合物に変換し得る。
【０１３７】
式ＸＩＶの化合物をまた使用して、化合物ＩＩＩａ（Ｒ１７Ａは、Ｈであり、Ｒ１８Ａは、アルキル基または置換アルキル、アリールもしくはヘテロアリール基である）を調製することができる。式ＸＩＶの活性化メチレン（Ｒ１８ＡおよびＲ１８Ｂ＝Ｈ）は、任意選択で遷移金属触媒の存在下で、適切な塩基で処理し、アリール、アルキルもしくはハロゲン化ヘテロアリールと反応させ、式ＸＩＶの化合物（Ｒ１８Ａは、任意選択で置換されているアリール、アルキルもしくはヘテロアリールであり、Ｒ１８Ｂ＝Ｈである）を形成し得ることを当業者なら理解するであろう。この化合物は、式ＸＩＩＩの化合物に変換され、次いで上記のように脱水され、式ＩＩＩａの化合物を調製し得る。
【０１３８】
式ＩＶａの化合物（Ｒ１８Ａは、ＨまたはＨ以外の基でよい）への式ＸＩＩの化合物の変換のための別の方法を、スキーム５に示す。式ＩＶａの化合物は、スキーム３、２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換することができる。スキーム５を参照すると、式ＸＩＩのケトンは、メチル（ジメトキシホスホリル）アセテートおよび塩基を用いたＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、それに続く水素化物試薬（水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化トリエチルホウ素リチウムなど）によるこのように得られたエステル部分の還元によってオレフィン化され、オレフィン異性体の混合物として式ＸＸＩの化合物を得ることができる。式ＸＸＩのアルコールをトリクロロアセトニトリルとの反応に供することによって、中間体イミデートが得られ、これは熱への長期曝露によって再編成を誘発され、式ＸＸのトリクロロアセトアミドを得ることができる。例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムによるアミドの還元によるトリクロロアセトアミド基の除去、それに続く必要なビニルスルホニル試薬によるこのように得られたアミンの塩基が媒介するスルホニル化によって、式ＸＩＸのジビニル化合物が得られる。次いで、式ＩＶａの化合物への環化は、例えば、Ｇｒｕｂｂｓ第２世代触媒である１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウムを使用して、メタセシス反応によって起こすことができる。
【０１３９】
【化１８】
2013523806.tif 000019
【０１４０】
【化１９】
2013523806.tif 000020
【０１４１】
スキーム６を参照すると、式Ｉの化合物（Ｒ１８Ａおよび／またはＲ１８Ｂは、水素ではない）はまた、塩基（リチウムジイソプロピルアミドなど）による脱プロトン化の後の式ＸＩＶｃの化合物のモノ−またはビス−アルキル化によって調製し得る。式ＸＩＶのこのように得られた化合物は、スキーム４、２および１の方法によって式Ｉの化合物に変換し得る。
【０１４２】
【化２０】
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【０１４３】
【化２１】
2013523806.tif 000022
【０１４４】
式Ｖの化合物を使用して、様々なＲ１８ＡおよびＲ１８Ｂ基をまた導入し得る。スキーム７を参照すると、式Ｖのオレフィンの水素化によって、式ＸＸＩＶの化合物（Ｒ１７Ｂは、Ｈである）が得られる。スキーム３の方法によるスルタム窒素への部分Ｂの導入に続いて、式ＸＸＩＩＩの化合物（Ｒ１８Ａは、Ｈである）のエステル基に隣接した脱プロトン化を行い、引き続いて式Ｒ１８Ａ−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の適当な反応物と反応させることができる。エステル基の加水分解およびこのように得られたカルボン酸の脱カルボキシル化によって、式ＩＩＩｂの化合物（Ｒ１７ＢおよびＲ１８Ｂは、Ｈである）が得られる。多数の官能基への式ＸＸＩＩＩのエステルの変換は、当業者によく知られている方法によって行なうことができる。例えば、相当するカルボン酸への加水分解、それに続くクルチウス転位によって、式ＸＸＩＩのアミンが得られ、これはアルキル化、または還元的アミノ化に供され、スキーム２および１の方法によってさらなる式Ｉの化合物を提供することができる。
【０１４５】
ピペリジン窒素保護基の除去（Ｐ１＝ベンジルオキシカルボニルである場合）は、適切なパラジウム触媒による水素化によって、または求核剤（ヨウ化トリメチルシリルなど）による反応によって、または酸性水溶液（６ＮのＨＣｌなど）の作用によって達成される。Ｐ１＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである場合、脱保護は、水性または無水溶媒中の酸の作用によって達成し得る。
【０１４６】
実験手順および作業例
下記は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内のさらなる化合物は、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組合せて、これらの実施例において例示した方法を使用して調製し得る。
【０１４７】
上記で示した本発明の中間体化合物は示された特定のエナンチオマーに限定されず、全ての立体異性体およびこれらの混合物をまた含むことが理解される。式Ｉの化合物には、式Ｉの化合物の中間体を含むことができることがまた理解される。特に、酸素または湿気に感受性の試薬または中間体が用いられた場合、実験は一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行った。適切な場合には無水溶媒（一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎからのＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品）を含めて市販の溶媒および試薬を一般にそれ以上精製することなく使用した。質量分析法データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）計器類から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを参照して百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。
【０１４８】
他の実施例または方法における手順を参照した合成について、反応条件（反応の長さおよび温度）は変化し得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合後処理に供した。精製は、実験の間で変化し得る。一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比は、適当なＲｆまたは保持時間を実現するために選択した。
【０１４９】
調製
調製１：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ１）の調製
【０１５０】
【化２２】
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ステップ１、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１）の合成。ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ．Ｃｏｂｕｒｎら、ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００７０１１８１０  Ａ１  ２００７０１２５号を参照されたい）（３１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）溶液を、３−フルオロアニリン（２４．１ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）、続いてシアン化亜鉛（３６．８ｇ、３１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、この時点でこれを氷浴中で冷却し、水酸化アンモニウム水溶液でゆっくりと塩基性化した。このように得られた混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の２０％〜４０％酢酸エチル）による残渣の精製によって、Ｃ１およびその異性体であるベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２）の混合物を油として得た。収量：３８ｇ、１０３ｍｍｏｌ、８２％。この材料をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム、５μｍ、３０×２５０ｍｍ（移動相：８０／２０ＣＯ２／メタノール；流速：８０ｇ／分）を使用したクロマトグラフィーに供し、１６．５ｇ（３６％）のＣ１を油として得た。MS(APCI) m/z 341.1(M-CN)+. 1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 7.32-7.41(m, 5H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.60-6.68(m, 3H),
5.16(AB四重線, JAB=12.3Hz, ΔνAB=6.8Hz, 2H), 4.59-4.67(m, 1H),
4.24-4.31(m, 1H), 3.74(br s, 1H), 3.35(ddd, J=14.6, 13.0, 2.4Hz, 1H),
2.42-2.49(m, 2H), 1.89(dd, J=13.9, 6.5Hz, 1H), 1.70(ddd, J=13.1, 13.1, 4.4Hz,
1H), 1.49(d, J=7.2Hz, 3H).この材料の絶対配置を、その異性体Ｃ２の単結晶のＸ線結晶解析に基づいて割り当てた。
【０１５１】
化合物Ｃ２のＸ線解析：
代表的な結晶を調査し、０．８５Åデータセット（最大ｓｉｎθ／λ＝０．５９）をＢｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で集めた。絶対配置を、メチル基を担持する既知のキラル中心によって確立した。原子散乱因子は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｔａｂｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ１から取った。全ての結晶学的計算は、ＳＨＥＬＸＴＬ２システムによって円滑化した。全ての回折計データは、室温で集めた。関連する結晶、データ収集、および精密化を、表１に要約する。
【０１５２】
試行構造を、直接方法によって得た。この試行構造は常法通りに精密化した。水素位置は可能な限り計算した。窒素上の水素を差フーリエ技術によって位置付け、自由に精密化した。残りの水素原子を理想的な位置に配置した。水素パラメーターを構造要因計算に加えたが、精密化しなかった。最小二乗精密化の最終サイクルにおいて計算したシフトは、全て相当する標準偏差の０．１未満であった。最終Ｒインデックスは、３．１１％であった。最終差フーリエは、欠損したまたは置き違えた電子密度を明らかにしなかった。
【０１５３】
座標、異方性温度因子、距離および角度を、表２〜５に示す。
【０１５４】
Ｘ線結晶構造解析研究についての参照文献
１．International Tables for Crystallography,
Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992.
２．SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
３．H. D. Flack, Acta Crystallogr., A39,
876-881, 1983.
【０１５５】
【表１】
2013523806.tif 000024
【０１５６】
【表２】
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【０１５７】
【表３−１】
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【０１５８】
【表３−２】
2013523806.tif 000027
【０１５９】
【表４】
2013523806.tif 000028
【０１６０】
【表５】
2013523806.tif 000029
【０１６１】
ステップ２、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−｛（３−フルオロフェニル）［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）および８−ベンジル３−メチル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ４）の合成。２，６−ジメチルピリジン（９９％、３．８４ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）を、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−［（３−フルオロフェニル）アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１）（４．００ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に加えた。５分後、反応混合物を０℃に冷却し、メチル（クロロスルホニル）アセテート（Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｍｍら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７、７２、８１３５〜８１３８の方法によって調製）（４．７０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を除去し、反応物を室温に温め、１時間後、４０℃に１８時間加熱した。次いで、反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：３：１酢酸エチル：ヘプタン）によって、Ｃ３を黄色の泡（収量：１．５８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２９％）として、およびＣ４を黄色の固体（収量：２．７０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、４９％）として得た。Ｃ３についての物理データ：LCMS m/z 504.5(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(ddd, J=8.2, 8.2, 6.3Hz, 1H), 7.29-7.39(m, 5H), 7.15-7.26(m,
3H), 5.08-5.15(m, 2H), 4.53-4.61(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 4.14(br s, 2H),
3.85(s, 3H), 3.26-3.35(m, 1H), 2.51-2.64(m, 1H), 2.16-2.30(m, 1H), 1.92-1.99(m,
1H), 1.46-1.56(m, 1H), 1.44および1.45(2 d, J=7.3および7.4Hz, 3H).
Ｃ４についての物理データ：LCMS m/z 504.5(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.22-7.39(m, 7H),
7.19(ddd, J=9.3, 2.2, 2.2Hz, 1H), 7.06(dddd, J=8.1, 8.1, 2.5, 1.3Hz, 1H),
4.85(AB四重線, JAB=12.3Hz, ΔνAB=67.3Hz, 2H), 3.88(s, 3H),
3.81-3.88(m, 1H), 3.63-3.72(m, 1H), 2.96(ddd, J=14.6, 11.9, 5.1Hz, 1H),
2.48(ddd, J=16, 12, 7Hz, 1H), 2.31(dd, J=15, 6Hz, 1H), 2.12(ddd, J=16, 5, 2Hz,
1H), 1.85(dd, J=15.0, 11.1Hz, 1H), 1.05(d, J=6.2Hz, 3H).
【０１６２】
ステップ３、８−ベンジル３−メチル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ４）へのベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−｛（３−フルオロフェニル）［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）の変換。ナトリウムメトキシド（９５％、３１２ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−シアノ−４−｛（３−フルオロフェニル）［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ３）（１．３８ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液に加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。次いでこれを炭酸水素ナトリウムの水溶液に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％〜７５％酢酸エチル）による残渣の精製によって、表題生成物をオフホワイトの固体として得た。収量: 446mg, 0.886mmol, 32%.  LCMS m/z 502.7(M-1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.39(m, 7H),
7.19(ddd, J=9.3, 2.2, 2.2Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 4.87(AB四重線, JAB=12.3Hz, ΔνAB=63.3Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.84-3.91(m, 1H), 3.65-3.74(m, 1H),
2.95(ddd, J=14.4, 11.8, 5.0Hz, 1H), 2.49(br ddd, J=16, 12, 7Hz, 1H), 2.34(dd,
J=15.0, 6.3Hz, 1H), 2.12(ddd, J=15.6, 4.8, 2.3Hz, 1H), 1.82(dd, J=15.0, 11.1Hz,
1H), 1.07(d, J=6.2Hz, 3H).
【０１６３】
ステップ４、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ５）の合成。水酸化リチウムの水溶液（２．３Ｍ、５．１８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、８−ベンジル３−メチル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ４）（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に加え、混合物を１８時間加熱還流させた。次いで、反応物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）による精製によって、表題生成物を白色の固体として得た。収量: 353mg, 0.792mmol, 67%. LCMS m/z 446.6(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.39(m, 8H),
7.05-7.10(m, 1H), 5.63(s, 1H), 4.86(AB四重線, JAB=12.5Hz,
ΔνAB=71Hz, 2H),
4.19(br s, 2H), 3.92-3.99(m, 1H), 3.63-3.72(m, 1H), 2.92(ddd, J=14.3, 12.0,
4.7Hz, 1H), 2.50(ddd, J=16, 12, 6Hz, 1H), 2.33(dd, J=15, 6Hz, 1H), 2.18(ddd,
J=15.6, 4.8, 2.4Hz, 1H), 1.84(dd, J=14.9, 11.1Hz, 1H), 1.09(d, J=6.2Hz, 3H).
【０１６４】
ステップ５、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ６）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ５）（１．１６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（２６ｍＬ）溶液を、塩酸水溶液（１Ｍ、２０．８ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）で処理した。さらなるメタノール（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性化し、次いで酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）によって、生成物を淡黄色の泡として得た。収量: 1.05g, 2.35mmol, 90%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.43(ddd, J=8.1, 8.1, 6.3Hz, 1H), 7.27-7.37(m, 5H), 7.18-7.24(m,
2H), 7.13(ddd, J=9.1, 2.2, 2.2Hz, 1H), 5.03(AB四重線, JAB=12.4Hz,
ΔνAB=16Hz, 2H),
4.31-4.39(m, 1H), 4.06(AB四重線, JAB=17.0Hz, ΔνAB=22.3Hz, 2H), 4.02-4.09(m, 1H),
3.41-3.50(m, 1H), 2.05-2.20(m, 3H), 1.68-1.77(m, 1H), 1.23(d, J=7.0Hz, 3H).
【０１６５】
ステップ６、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ７）の合成。水酸化ホウ素ナトリウム（８８．６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ６）（９５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）懸濁液に加え、反応を室温で１時間進行させた。次いでこれを水に注ぎ、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を白色の泡として得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、この材料は、アルコールジアステレオマーの混合物であった。収量: 952mg, 2.12mmol, 99.5%. LCMS m/z 449.0(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3), 選択ピーク, δ 7.38-7.45(m, 1H), 7.28-7.37(m, 5H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.08-7.12(m,
1H), 7.02-7.07(m, 1H), 5.03-5.11(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.44-3.51(m, 1H),
3.20および3.32(2 d, J=10.9および11.1Hz,
1H), 1.27および1.30(2 d, J=7.2Hz, 3H).
【０１６６】
ステップ７、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ８）の合成。メタンスルホニルクロリド（０．２１５ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）を、０℃のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ７）（９５２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５９２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に加えた。１時間後、反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間体メシレートを得た。この材料をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３１２ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％〜５０％酢酸エチル）によって、生成物を白色の泡として得た。収量: 713mg, 1.66mmol, 78%. LCMS m/z 431.6(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.45(ddd, J=8.1, 8.1,
6.4Hz, 1H), 7.39(d, J=7.4Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 5H), 7.23(dddd, J=8.3, 8.3, 2.5,
0.8Hz, 1H), 7.16(ddd, J=7.8, 1.8, 0.9Hz, 1H), 7.10(ddd, J=9.2, 2.2, 2.2Hz, 1H),
6.91(d, J=7.3Hz, 1H), 5.04-5.11(m, 2H), 4.57-4.66(m, 1H), 4.16-4.26(m, 1H),
3.08-3.17(m, 1H), 2.06(dd, J=13.7, 6.9Hz, 1H), 1.74-1.86(m, 3H), 1.29(d,
J=7.2Hz, 3H).
【０１６７】
ステップ８（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ１）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ８）（１．０８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の塩酸水溶液（６Ｍ、１２．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）懸濁液を、３時間加熱還流させた。室温に冷却した後に、反応物をジクロロメタンに注いだ。水層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで４回抽出した。これらの有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体として得た。収量: 636mg, 2.15mmol, 86%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.40-7.47(m, 1H), 7.27-7.30(m, 1H), 7.18-7.24(m, 2H), 6.76(AB四重線, JAB=7.0Hz, ΔνAB=18.4Hz, 2H), 2.86(ddd, J=12.7, 5.0, 3.4Hz, 1H), 2.60-2.68(m, 1H),
2.56(ddd, J=12.6, 11.9, 3.1Hz, 1H), 2.05-2.13(m, 2H), 1.92(ddd, J=14.4, 11.8,
5.1Hz, 1H), 1.57(dd, J=14.2, 10.6Hz, 1H), 1.00(d, J=6.2Hz, 3H).
【０１６８】
ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドコア（Ｃ１８）の代替的調製
【０１６９】
【化２３】
2013523806.tif 000030
ステップ１、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリクロロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ９）の合成。クロロホルム（４．０６ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（４５ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（９８．５％、４．２４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（４．８３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２５．４ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を３０分に亘り滴下添加し、その間反応の内部温度を−７２℃未満に維持した。反応物を−７２〜−７７℃で４時間撹拌し、次いでフラスコを湿った氷−メタノール浴に移すことによって−１５℃に温めた。１時間後−１５℃で、反応物を水（２５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで水（７５ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に溶解し、これによって白色の沈殿物が形成され、この混合物を１８時間撹拌した。固体を濾過によって集め、冷たいジエチルエーテル（１０ｍＬ）ですすぎ、Ｃ９を白色の固体として得た。収量：２．９５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、４８％。1H NMR(400MHz, DMSO-d6, 回転異性体混合物と推定) δ 1.27および1.28(2 d,
J=6.9Hz, 3H), 1.81-1.96(m, 3H), 2.07-2.15(m, 1H), 3.09-3.25(m, 1H),
3.95-4.03(m, 1H), 4.44-4.53(m, 1H), 5.04-5.14(m, 2H), 6.20(s, 1H), 7.29-7.40(m,
5H).メチルおよびヒドロキシ基の相対配置を、同様にして調製した試料の単結晶Ｘ線結晶解析によって決定した。この試料を、アセトニトリル−水から結晶化した。
【０１７０】
化合物Ｃ９のＸ線解析：
データ収集は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＰＥＸ回折計で室温にて行った。データ収集は、低角度での３回のωスキャンおよび高角度での３回のスキャンからなった（各々、０．５ステップを有する）。さらに、２φスキャンを集め、吸収補正の質を改善した。
【０１７１】
構造を、空間群Ｐ２（１）２（１）２（１）においてＳＨＥＬＸＴＬソフトウェアスイートを使用して直接的方法によって解析した。構造を、フルマトリックス最小二乗法によってそれに続いて精密化した。異方性原子変位パラメーターを使用して全ての非水素原子を見出し、精密化した。
【０１７２】
全ての残りの水素原子を計算した位置に配置し、それらのキャリア原子上に乗せることを可能とした。最終精密化は、全ての水素原子についての等方性原子変位パラメーターを含んだ。Ｏ３に結合した水素原子を、回転するＯＨとして精密化した（ＡＦＩＸ１４７）。
【０１７３】
この結晶構造から、分子の絶対配置をＸ線回折データから直接割り当てることは可能であった。構造を、０．０１９のｅｓｄでｆｌａｃｋパラメーター＝０．０２３、さらに、０．０１２のｅｓｄでＨｏｏｆｔパラメーター＝０．０３３によって、示したように精密化した。
【０１７４】
関連する結晶、データ収集および精密化を、表６に要約する。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角および原子変位パラメーターを、下記の表７〜１０に列挙する。
【０１７５】
ソフトウェアおよび参照文献
ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ、１９９７
PLATON, A .L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. TowlerおよびJ. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
絶対配置を有する構造については、
H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.
R. W. W. Hooft, L. H. StraverおよびA. L. Spek. J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
【０１７６】
【表６】
2013523806.tif 000031
【０１７７】
【表７】
2013523806.tif 000032
【０１７８】
【表８】
2013523806.tif 000033
【０１７９】
【表９】
2013523806.tif 000034
【０１８０】
【表１０】
2013523806.tif 000035
【０１８１】
ステップ２、１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ１０）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−４−（トリクロロメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ９）（１８．００ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（９８％、９．００ｇ、１３６ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）懸濁液を、室温で１時間撹拌した。次いで、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９８％、２４．０ｍＬ、１５７ｍｍｏｌ）を１０分に亘り加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。メタノールの大部分を真空中で除去し、残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過および除去の後、Ｃ１０を淡黄色の油として得た。収量: 15.8g, 47.5mmol, 97%. APCI m/z 333.3(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.09(d, J=7.1Hz, 3H),
1.60(ddd, J=13.5, 12.5, 5.3Hz, 1H), 1.94(dd, J=13.6, 6.1Hz, 1H), 2.23-2.32(m,
2H), 3.16(ddd, J=14.3, 12.3, 3.2Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 4.07(br ddd, J=14, 5,
3Hz, 1H), 4.45-4.53(m, 1H), 5.14(s, 2H), 7.30-7.40(m, 5H).
【０１８２】
ステップ３、１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート、塩酸塩（Ｃ１１）の合成。ジンクダスト（９９％、４．７６ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、化合物１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アジド−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（Ｃ１０）（４．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の酢酸（３５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を５０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後に、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、溶媒の大部分を除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で数回洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、生成物の遊離塩基を淡黄色の油として得た。収量：４．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、定量的。LCMS m/z 307.5(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.05(d, J=7.1Hz, 3H), 1.44(ddd, J=13.2, 12.8, 5.2Hz, 1H), 1.73(dd,
J=13.6, 6.0Hz, 1H), 2.15-2.26(m, 4H), 3.16(ddd, J=14.1, 12.7, 3.1Hz, 1H),
3.75(s, 3H), 4.05(br ddd, J=14, 5, 3Hz, 1H), 4.42-4.50(m, 1H), 5.14(AB四重線, JAB=12.5Hz, ΔνAB=5.5Hz, 2H), 7.29-7.39(m, 5H).この材料は、ジエチルエーテルおよびメタノールの５：１混合物への溶解、および過剰な塩化水素のジエチルエーテル溶液によるこの溶液の処理によって、その塩酸塩に変換することができる。表題化合物は、白色の固体として濾過によって単離する。APCI m/z 307.3(M+1). 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ
8.99(br s, 3H), 7.29-7.40(m, 5H), 5.09(AB四重線, JAB=12.6Hz, ΔνAB=14.0Hz, 2H), 4.33-4.42(m, 1H), 3.99(br ddd, J=14, 5, 3Hz, 1H),
3.78(s, 3H), 3.17-3.25(m, 1H), 2.27(br d, J=13.5Hz, 1H), 2.13-2.18(m, 1H),
2.07(dd, ABXパターンの半分, J=14.0, 6.0Hz, 1H), 1.82(ddd, J=13.0,
13.0, 5.2Hz, 1H), 1.00(d, J=7.0Hz, 3H).
【０１８３】
ステップ４、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１２）の合成。水酸化ホウ素ナトリウム（２４．１ｇ、０．６４ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に懸濁させ、フラスコを水浴で冷却した。１−ベンジル４−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート、塩酸塩（Ｃ１１）（２５．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その間温度を３０℃未満に維持した。懸濁液を室温で１８時間撹拌し、この時点で５Ｎの塩酸水溶液を加えｐＨを７にし、スラリーを真空中で濃縮した。水（５０ｍＬ）を残渣に加え、このように得られた混合物を酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２５０ｍＬ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および除去によって、生成物を透明な油として得た。収量：１８．６５ｇ、６７．００ｍｍｏｌ、９２％。この生成物を、次のステップで精製せずに使用した。LCMS m/z 279.2(M+1). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39(m, 5H), 5.15(AB四重線, JAB=12.5Hz,
ΔνAB=7.4Hz, 2H),
4.28-4.37(m, 1H), 4.00(br ddd, J=14, 6, 3Hz, 1H), 3.48(AB四重線, JAB=10.7Hz, ΔνAB=36.5Hz, 2H), 3.03(ddd, J=14.2, 12.0, 4.0Hz, 1H), 1.57-1.83(m, 3H),
1.40-1.52(m, 1H), 1.21(d, J=6.8Hz, 3H).
【０１８４】
ステップ５、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１３）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１２）（１８．６５ｇ、６７．００ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２０．８ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１１．１５ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で１８時間撹拌した。水（３５０ｍＬ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、有機画分を水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を透明な油として得た。収量：２４．３ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、９２％。粗生成物を、精製せずに次のステップにおいて使用した。LCMS m/z 393.2(M+1). 1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38(m, 5H), 5.14(AB四重線, JAB=12.4Hz,
ΔνAB=8.4Hz, 2H),
4.22-4.37(m, 1H), 3.94(br ddd, J=14, 6, 3Hz, 1H), 3.46(AB四重線, JAB=9.5Hz, ΔνAB=11.8Hz, 2H), 3.02(ddd, J=14.0, 11.7, 4.1Hz, 1H), 1.58-1.73(m, 3H),
1.39-1.50(m, 1H), 1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 0.91(s, 9H), 0.07(s, 6H).
【０１８５】
ステップ６、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１４）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１３）（２４．３ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解した。２，４，６−コリジン（９９％、１１．０ｍＬ、８２．４ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびメチル（クロロスルホニル）アセテート（１１．９ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６６時間撹拌し、この時点で揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。溶液を１Ｎの硫酸水素カリウム水溶液（２×２５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを使用した精製（勾配：ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油として得た。収量: 5.1g, 9.6mmol, 16%. LCMS m/z 529.1(M+1). 1H NMR(300MHz,
CDCl3) δ 7.31-7.38(m, 5H), 5.13(AB四重線, JAB=12.3Hz, ΔνAB=9.8Hz, 2H), 4.96(br s, 1H), 4.25-4.37(m, 1H), 4.07(s, 2H),
3.94-4.02(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.76(AB四重線, JAB=10.4Hz,
ΔνAB=7.0Hz, 2H),
3.05(ddd, J=14.2, 11.2, 4.3Hz, 1H), 2.15(dd, J=14.2, 6.5Hz, 1H), 1.97(ddd,
J=14.0, 11.2, 5.6Hz, 1H), 1.82(ddd, J=14.0, 4, 4Hz, 1H), 1.70(dd, J=14, 6Hz,
1H), 1.22(d, J=6.8Hz, 3H), 0.91(s, 9H), 0.10(s, 6H).
【０１８６】
ステップ７、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１５）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１４）（５．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、この溶液に１０分に亘り滴下添加した。添加が完了した後、混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解した。溶液を水（２×７０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油として得た。収量：２．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ、６０％。１Ｈ  ＮＭＲは、この材料が概ね回転異性体の３：２混合物であったことを示した。LCMS m/z 415.1(M+1). 1H NMR(300MHz, CDCl3), 選択ピーク, δ 7.29-7.41(m, 5H), 5.88(br s, 1H),
5.09-5.19(m, 2H), 4.44-4.58(m, 2H), 3.01-3.16(m, 1H), 2.22(dd, J=14.3, 6.3Hz)および2.12(dd, J=14.1, 6.6Hz, 計1H), 1.23(d,
J=6.8Hz)および1.22(d, J=6.8Hz, 計3H).
【０１８７】
ステップ８、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ホルミル−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１６）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１５）（０．７６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（１５重量％のジクロロメタン、５．６９ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２：１ヘプタン中の酢酸エチル）によって、生成物を黄色の油として得た。収量：０．４１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、５４％。生成物は、ＮＭＲによって、回転異性体の混合物のようであった。1H NMR(300MHz, CDCl3), 選択ピーク, δ 9.65(d, J=0.9Hz, 1H), 7.34-7.39(m, 5H),
5.10-5.19(m, 2H), 3.18(ddd, J=14.5, 12.0, 3.8Hz, 1H), 1.16(d, J=6.9Hz)および1.26(d, J=6.8Hz, 計3H).
【０１８８】
ステップ９、８−ベンジル３−メチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ１７）の合成。ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ホルミル−４−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１６）（０．４１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）に溶解した。ピペリジン（２滴）を加え、混合物を６５℃で４５分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：１：１ヘプタン中の酢酸エチル）によって、生成物をオフホワイトの固体として得た。収量: 0.27g, 0.68mmol, 69%. LCMS m/z 393.1(M-1). 1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70(s, 1H),
7.34-7.42(m, 5H), 5.16(AB四重線, JAB=12.4Hz, ΔνAB=4.6Hz, 2H), 4.62(br s, 1H),
4.41-4.52(m, 1H), 4.07-4.15(m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.15-3.26(m, 1H), 2.03-2.11(m,
1H), 1.90-2.02(m, 2H), 1.85(br dd, J=13.9, 5.2Hz, 1H), 1.29(d, J=7.0Hz, 3H)
【０１８９】
ステップ１０、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ１８）の合成。８−ベンジル３−メチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−３，８−ジカルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ１７）（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、圧力管中でジメチルスルホキシド（１．５２ｍＬ）に溶解した。水（０．１１ｍＬ）および塩化ナトリウム（３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。管を密封し、混合物を撹拌し、１６５℃で６時間加熱した。室温に冷却した後に、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）で処理し、混合物を酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１：１酢酸エチル：ヘプタン）によって、生成物を黄色の油として得た。収量: 67mg, 0.20mmol(36%). LCMS m/z 335.1(M-1). 1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.33-7.40(m, 5H),
6.92(d, J=6.5Hz, 1H), 6.71(d, J=6.5Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.39-4.49(m, 1H),
4.04-4.11(m, 1H), 3.14-3.24(m, 1H), 2.04(dd, J=13.8, 6.3Hz, 1H), 1.90-1.97(m,
2H), 1.77-1.84(m, 1H), 1.27(d, J=6.9Hz, 3H). 
【０１９０】
調製２：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ２）の調製
【０１９１】
【化２４】
2013523806.tif 000036
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１９）の合成。ベンジル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６．００ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、パラジウム担持カーボン（１．０３ｇ）、エタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合物を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．８２ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）で処理し、１５ｐｓｉで１８時間Ｐａｒｒ水素化に供した。セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケークをエタノール（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、油性残渣を得て、これは高真空下に置くと結晶化した。生成物を固体として得た。収量: 5.52g, 25.9mmol, 定量的.  APCI m/z 114.0 [(M-tert-BOC)+1]. 1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 4.67-4.75(m, 1H), 4.20-4.27(m, 1H), 3.32(ddd, J=13.9,
11.2, 4.0Hz, 1H), 2.68(dd, J=14.5, 6.7Hz, 1H), 2.48(br ddd, J=15.3, 11.3,
6.9Hz,1H), 2.31-2.38(m, 1H), 2.25(ddd, J=14.5, 2.7, 1.8Hz, 1H), 1.49(s, 9H),
1.18(d, J=6.8Hz, 3H).
【０１９２】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２０）の合成。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．３５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をヘキサン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。メチル（ジメトキシホスホリル）アセテート（４．６６ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ）を、滴下により反応物に加え、混合物を激しく撹拌しながら２０分間０℃に保持した。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ１９）（前の実験から５．５２ｇ、＜２４．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下添加し、このように得られた溶液を１６時間に亘り室温に温めた。次いで、反応物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（４×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。オレフィン異性体の概ね１：１混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量: 6.63g, 24.6mmol, 定量的.  1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.83および5.72(2 br s, 1H), 4.44-4.61(m, 1H), 3.98-4.14(m, 1H), 3.71および3.70(2 s, 3H), 3.58-3.70(m, 1H), 2.93-3.03(m, 1H), 2.06-2.11,
2.18-2.33および2.53-2.59(多重線, 計3H), 1.47(2 s, 9H), 1.08(d, J=6.7Hz)および1.07(d,
J=6.9Hz, 計3H).
【０１９３】
ステップ３、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−４−（２−ヒドロキシエチリデン）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２１）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−４−（２−メトキシ−２−オキソエチリデン）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２０）（２．９１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のトルエン（７５ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、１８．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応物を−７８℃に１８時間維持し、次いでメタノール（０．５ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、２時間撹拌した。セライトを通す濾過および酢酸エチル（３×１００ｍＬ）による濾過ケークの洗浄の後、合わせた濾液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％〜５０％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって判断してオレフィン異性体の概ね１：１混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量: 2.19g, 9.07mmol, 84%. APCI m/z 142.0 [(M-tert-BOC)+1].  1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 5.60-5.65および5.46-5.51(m, 1H), 4.39-4.57(m, 1H), 4.12-4.21(m, 2H), 3.98-4.06(m,
1H), 2.82-2.93(m, 1H), 2.36-2.54および2.10-2.21(m, 3H),
1.95-2.03(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.28-1.35(m, 1H), 1.03-1.07(m, 3H). 
【０１９４】
ステップ４、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−２−メチル−４−｛２−［（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）オキシ］エチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）の合成。トリクロロアセトニトリル（１．３７ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、０℃のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−４−（２−ヒドロキシエチリデン）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２１）（２．１９ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９５％、０．２８７ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液に加えた。このように得られた溶液を、室温にゆっくりと温めた。２時間後、揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜３０％酢酸エチル）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ分析から判断してオレフィン異性体の概ね１：１混合物からなる生成物を無色の油として得た。収量: 3.32g, 8.61mmol, 95%.  1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 8.29(br s, 1H), 5.69-5.74および5.53-5.58(m,
1H), 4.77-4.92(m, 2H), 4.42-4.60(m, 1H), 4.00-4.09(m, 1H), 2.85-2.96(m, 1H),
2.58-2.64, 2.43-2.51, 2.16-2.28および2.00-2.09(4つの多重線, 計4H), 1.47(s, 9H), 1.06(2 d, J=6.8Hz, 3H).
【０１９５】
ステップ５、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−［（トリクロロアセチル）アミノ］−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２３）の合成。炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｅ）−およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｚ）−２−メチル−４−｛２−［（２，２，２−トリクロロエタンイミドイル）オキシ］エチリデン｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２２）（３．２２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）のキシレン（３５０ｍＬ）溶液に加え、混合物を１４０℃に７２時間加熱した。反応物を冷却し、真空中で濃縮した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）による残渣の処理によって、固体が沈殿した。濾過によるこの固体の単離およびジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）による洗浄によって、生成物を白色の固体（１．１６ｇ）として得た。減圧下での濾液からの溶媒の除去によって油を得て、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜６０％酢酸エチル）に供し、さらなる生成物を白色の固体として得た。メチルおよびビニル基のｃｉｓ配向を、プロトンＮＭＲにおけるこれらの置換基の間の核オーバーハウザー効果の観察によって確立した。総収量: 1.48g, 3.84mmol, 46%.  1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 6.53(br s, 1H), 6.07(dd, J=17.6, 10.7Hz, 1H), 5.30(d,
J=17.5Hz, 1H), 5.28(d, J=10.7Hz, 1H), 4.18-4.26(m, 1H), 4.01(br ddd, J=14.2,
6.2, 2.6Hz, 1H), 3.05(ddd, J=14.2, 11.7, 4.5Hz, 1H), 2.40(dd, J=13.7, 6.6Hz,
1H), 2.15-2.21(m, 1H), 1.85-1.94(m, 2H), 1.45(s, 9H), 1.18(d, J=6.7Hz, 3H).
【０１９６】
ステップ６、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２４）の合成。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ、０．１２４ｍＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−［（トリクロロアセチル）アミノ］−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２３）（４７．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に加え、反応物をこの温度で１時間維持した。酢酸エチル（４ｍＬ）、それに続いて酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を、冷たい反応物に加えた。さらなる酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、反応物を室温に温め、１．５時間撹拌した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中３．５％〜１０％メタノール）による精製によって、生成物を油として得た。収量: 22mg, 0.092mmol, 74%. LCMS m/z 241.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 6.02(dd, J=17.6,
10.9Hz, 1H), 5.26(d, J=17.7Hz, 1H), 5.16(d, J=10.8Hz, 1H), 4.31-4.40(m, 1H),
3.95(br ddd, J=14, 4, 4Hz, 1H), 2.99(ddd, J=13.9, 12.5, 3.0Hz, 1H), 2.20(br s,
2H), 1.93-1.99(m, 1H), 1.77(dd, ABXパターンの半分, J=13.6,
6.0Hz, 1H), 1.72(ddd, ABXYパターンの半分, J=13.5, 3.5, 1.7Hz,
1H), 1.56(ddd, J=13, 13, 5Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.15(d, J=7.1Hz, 3H).
【０１９７】
ステップ７、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−ビニル−４−［（ビニルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２５）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２４）（５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、２−クロロエタンスルホニルクロリド（９６％、２７．０μＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温に温め、１８時間撹拌した。反応物をクエン酸水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）によって、生成物を無色の油として得た。収量: 37mg, 0.11mmol, 44%.  LCMS m/z 329.1(M-1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 6.54(dd, J=16.6, 9.8Hz,
1H), 6.15(d, J=16.6Hz, 1H), 5.96(dd, J=17.8, 10.7Hz, 1H), 5.81(d, J=9.8Hz, 1H),
5.29-5.36(m, 2H), 4.55(s, 1H), 4.34(td, J=6.8, 3.7Hz, 1H), 3.88-3.96(m, 1H),
2.96(ddd, J=14.0, 12.3, 3.2Hz, 1H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.07(dd, J=13.5, 6.5Hz,
1H), 1.87-1.93(m, 1H), 1.83(td, J=12.9, 5.1Hz, 1H), 1.45(s, 9H), 1.13(d, J=7.1Hz,
3H).
【０１９８】
ステップ８、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ２）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−４−ビニル−４−［（ビニルスルホニル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃ２５）（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（４．２ｍｇ、０．００５０ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を、８０℃に１８時間加熱した。真空中での溶媒の除去によって油を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製し、生成物を灰色の固体として得た。収量: 26.8mg, 0.0886mmol, 81%. LCMS m/z 301.0(M-1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 6.93(d, J=6.4Hz, 1H),
6.71(d, J=6.6Hz, 1H), 4.31-4.39(m, 2H), 4.02(dt, J=14.3, 4.4Hz, 1H), 3.10(ddd,
J=14.5, 10.1, 5.5Hz, 1H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.89-1.94(m, 2H), 1.79(dd, J=13.8,
5.2Hz, 1H), 1.48(s, 9H), 1.24(d, J=7.1Hz, 3H). 
【０１９９】
調製３：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オール２，２−ジオキシド（Ｐ３）の調製
【０２００】
【化２５】
2013523806.tif 000037
パラジウム担持カーボン（１０％、３８ｍｇ）を、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ７）（１１８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を５０ｐｓｉで１８時間水素化した。セライトを通す濾過、酢酸エチルおよびエタノールによるすすぎの後、反応物を真空中で濃縮し、生成物をガラスとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、この材料はアルコールジアステレオマーの混合物であった。収量: 84mg, 0.27mmol, 定量的.  LCMS m/z
315.0(M+1). 1H NMR(400MHz, CD3OD), 選択ピーク, δ 7.49-7.55(m, 1H), 7.39-7.44(m, 2H),
7.25-7.30(m, 1H), 4.40-4.46(m, 1H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.44-3.50(m, 1H),
2.30-2.45(m, 2H), 2.03-2.12(m, 1H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.17および1.26(2 d, J=6.4Hz, 3H). 
【０２０１】
調製４：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ４）の調製
【０２０２】
【化２６】
2013523806.tif 000038
パラジウム担持カーボン（１０％、３５ｍｇ）を、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ８）（１０３ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に加え、反応混合物を５０ｐｓｉで４時間水素化した。反応が完了しないため、さらなるパラジウム担持カーボンを加え、水素化を１８時間続けた。セライトを通す濾過、酢酸エチルおよびエタノールによるすすぎの後、反応物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％［５％濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール］）によって、生成物をガムとして得た。収量: 43mg, 0.144mmol, 60%.  LCMS m/z 299.1(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.39(ddd, J=9.0, 8.0,
6.4Hz, 1H), 7.22(ddd, J=7.9, 2, 1Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 2H), 3.42(dd, J=7.6,
7.4Hz, 2H), 2.82(ddd, J=12.8, 4.4, 4.4Hz, 1H), 2.60-2.68(m, 1H), 2.55(ddd,
J=12.8, 11.1, 3.0Hz, 1H), 2.33-2.45(m, 2H), 2.17-2.25(m, 2H), 1.73(ddd, J=14.0,
11.2, 4.8Hz, 1H), 1.41(dd, J=14.0, 10.0, 1H), 1.00(d, J=6.4Hz, 3H). 
【０２０３】
調製５：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−アミン２，２−ジオキシド（Ｐ５）の調製
【０２０４】
【化２７】
2013523806.tif 000039
ステップ１、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２６）の合成。メチルアミン（メタノール中２Ｍ、０．１１６ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）および酢酸（７．０μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ６）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）溶液に加えた。２０分後、反応混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４９．２ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１２日撹拌した。さらなるメチルアミン溶液（０．２５ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１８時間続けた。反応物を酢酸エチルに注ぎ、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥剤を濾過した後、真空濃縮によって粗生成物（５５ｍｇ）を得て、これを次のステップに精製せずに取り入れた。LCMS m/z 460.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3), 特徴的ピーク: δ 2.74(d, J=4.7Hz, 3H).
【０２０５】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−Ｎ，７−ジメチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−４−アミン２，２−ジオキシド（Ｐ５）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−（メチルアミノ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２６）（前のステップからの材料）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標登録）連続的流通反応装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）（４０℃、１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧のＨ２）を使用して水素化した。粗生成物を、精製せずに使用した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３２６．１（Ｍ＋１）。
【０２０６】
調製６：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ６）の調製
【０２０７】
【化２８】
2013523806.tif 000040
ステップ１、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２７）の合成。アセトン（１ｍＬ）中のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ６）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、硫酸ジメチル（０．０５１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）および無水炭酸カリウム（３７．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のスラリーを５６℃で１時間加熱し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を固体（５４ｍｇ）として得た。この材料を次のステップに直接取り入れた。LCMS m/z 461.0(M+1). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.31-7.39(m, 5H), 7.24-7.27(m, 2H), 7.21(ddd, J=9.5, 2, 2Hz, 1H),
7.11-7.16(m, 1H), 5.84(s, 1H), 4.93(AB四重線, 高磁場シグナルが広幅化している, JAB=12.3Hz, ΔνAB=55.5Hz, 2H), 3.92-4.0(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.08-3.15(m, 1H),
2.08-2.20(m, 3H), 2.01(dd, J=14.7, 7.7Hz, 1H), 1.14(d, J=6.6Hz, 3H).
【０２０８】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ６）の合成。化合物Ｐ６を、粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜２０％［５％濃水酸化アンモニウムを含有するメタノール］）によって精製したことを除いては、調製３における（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オール２，２−ジオキシド（Ｐ３）の合成のための一般手順によって、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２７）から調製した。生成物を固体として得た。収量: 25mg, 0.077mmol, 2段階で70%. LCMS m/z
327.5(M+1). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.42(ddd, J=8.1, 8.1, 6.4Hz, 1H), 7.32(ddd, J=7.9, 1.7, 1.0Hz, 1H),
7.24(ddd, J=9.4, 2.2, 2.2Hz, 1H), 7.19(dddd, J=8.3, 8.3, 2.6, 1.0Hz, 1H),
5.83(s, 1H), 3.86(s, 3H), 2.84(ddd, J=12.8, 5.4, 1.9Hz, 1H), 2.44-2.53(m, 2H),
2.15(ddd, J=14.5, 13.2, 5.5Hz, 1H), 2.01-2.07(m, 2H), 1.78(dd, J=14.4, 12.1Hz,
1H), 0.96(d, J=6.2Hz, 3H).
【０２０９】
調製７：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，３，７−トリメチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド（Ｐ７）の調製
【０２１０】
【化２９】
2013523806.tif 000041
ステップ１、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，３，７−トリメチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２８）の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５ｍＬ）中のベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ６）（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のスラリーを、０℃に冷却し、ヨードメタン（７．０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６３μＬ）溶液で処理した。室温で１８時間後、反応物をさらなるヨードメタン（０．５当量）で処理し、さらに２時間撹拌し、この時点でこれを酢酸エチルに注ぎ、水で３回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、炭酸セシウムを塩基として使用して、３３ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の基質上の同様の反応操作からの材料と合わせた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０％〜１００％酢酸エチル）による精製によって、生成物をガラスとして得た。収量: 48mg, 0.10mmol, 70%. LCMS m/z 475.0(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.42(ddd, J=8.2, 8.1,
6.3Hz, 1H), 7.26-7.37(m, 5H), 7.16-7.23(m, 2H), 7.14(ddd, J=9.1, 2. 2Hz, 1H),
5.01(AB四重線, 高磁場ピークが広幅化している, JAB=12.3Hz,
ΔνAB=24.7Hz, 2H),
4.18-4.26(m, 1H), 3.99-4.07(m, 1H), 3.37-3.46(m, 1H), 2.01-2.11(m, 3H),
1.80-1.89(m, 1H), 1.66(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.23(d, J=7.0Hz, 3H).
【０２１１】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，３，７−トリメチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−４−オン２，２−ジオキシド（Ｐ７）の合成。ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−３，３，７−トリメチル−４−オキソ−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ２８）（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標登録）連続的流通反応装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）（４５℃、１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧のＨ２）を使用して水素化した。部分的還元のみが達成され、そのため水素化を繰り返した。ガムとして得た粗生成物を、精製せずに使用した。収量: 30mg, 0.088mmol, 88%. LCMS m/z 341.0(M+1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.48(ddd, J=8.2, 8.2,
6.4Hz, 1H), 7.29-7.31(m, 1H), 7.24(br ddd, J=8, 8, 2Hz, 1H), 7.20(ddd, J=8.8,
2, 2Hz, 1H), 3.09(ddd, J=13.0, 4.7, 2.6Hz, 1H), 2.61-2.69(m, 1H), 2.49(ddd,
J=13.1, 13.1, 3.1Hz, 1H), 2.37(ddd, J=14.9, 13.1, 5.0Hz, 1H), 2.24-2.30(m, 2H),
2.04-2.10(m, 1H), 1.61(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.18(d, J=6.4Hz, 3H).
【０２１２】
調製８：４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ｐ８）の調製
【０２１３】
【化３０】
2013523806.tif 000042
ステップ１、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ２９）の合成。３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液を、炭酸カリウム（９．０８ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６．５７ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を４時間撹拌し、次いでさらなる２−ヨードプロパン（３．２９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間反応させた。次いで、これを水に注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量: 4.60g, 23.7mmol, 72%.  LCMS m/z 195.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 9.85(s, 1H),
7.42-7.46(m, 2H), 6.99(d, J=8.1Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 3.95(s, 3H), 1.41(d,
J=6.2Hz, 6H).
【０２１４】
ステップ２、２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（Ｃ３０）の合成。エチレングリコール（９９％、２．６３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（９７％、７５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、３−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（Ｃ２９）（４．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のトルエン（７９ｍＬ）溶液に加えた。反応フラスコにディーンスタークトラップを備え、内容物を５時間加熱還流させた。反応物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ、次いで、有機層を炭酸カリウム水溶液でさらに２回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって、反応が不完全であったことが明らかになった。そのため生成物を反応条件に再び供し、１８時間加熱還流させた。後処理を繰り返し、生成物を油として得た。収量: 5.0g, 21.0mmol, 89%.  1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.03(m,
2H), 6.88(d, J=8.7Hz, 1H), 5.75(s, 1H), 4.57(七重線,
J=6.0Hz, 1H), 4.14(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.86(s, 3H), 1.38(d, J=6.2Hz, 6H).
【０２１５】
ステップ３、４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ｐ８）の合成。リチウムワイヤー（小さな断片に切断、２０４ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をクロロジフェニルホスフィン（２．１７ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８．７ｍＬ）溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。次いで、２−（３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニル）−１，３−ジオキソラン（Ｃ３０）（２．００ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、暗赤色の混合物に滴下添加し、反応物を２時間撹拌した。次いで、これを水酸化ナトリウム水溶液中に濾過し、ジエチルエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を合わせ、氷浴中冷却した。この水相を濃塩酸水溶液で酸性化した。混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出し、これらの３つの有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量: 740mg, 4.11mmol, 49%.  1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 9.82(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.05(d, J=8.0Hz, 1H),
6.30(s, 1H), 4.73(七重線, J=6.1Hz, 1H), 1.41(d, J=6.0Hz,
6H).
【０２１６】
調製９：（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ９）の調製
【０２１７】
【化３１】
2013523806.tif 000043
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ９）は、３，４−ジフルオロアニリンを３−フルオロアニリンの代わりに用いたことを除いては、調製１における（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ１）と同様にして調製した。LCMS m/z 315.2(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23-7.36(m, 3H), 6.77(AB四重線, JAB=7.1Hz,
ΔνAB=18.0Hz, 2H),
2.89(ddd, J=12.7, 5.1, 3.5Hz, 1H), 2.61-2.70(m, 1H), 2.56(ddd, J=12.7, 11.7,
3.2Hz, 1H), 2.03-2.10(m, 2H), 1.95(ddd, J=14.3, 11.7, 5.1Hz, 1H), 1.61(dd,
J=14.4, 10.8Hz, 1H), 1.03(d, J=6.2Hz, 3H)
【０２１８】
調製１０：ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−ピリジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ１０）の調製
【０２１９】
【化３２】
2013523806.tif 000044
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３１）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ２）を、ベンジル（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ８）の水素化について調製４に記載された方法を使用して、生成物に変換した。この場合、クロマトグラフィー精製は必要ではなかった。生成物を白色の固体として得た。収量: 306mg, 1.01mmol, 98%. APCI m/z 303.3(M-1).
1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.21(d,
J=7.1Hz, 3H), 1.47(s, 9H), 1.72-1.79(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H), 1.99(dd, J=13.8,
6.5Hz, 1H), 2.39-2.51(m, 2H), 3.02(ddd, J=14.4, 11.8, 3.7Hz, 1H), 3.16-3.28(m,
2H), 3.98-4.04(m, 2H), 4.31-4.38(m, 1H).
【０２２０】
ステップ２、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−ピリジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ１０）の合成。ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３１）（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２５１ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１０ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）を密封バイアル中で合わせ、バイアルを排気し、アルゴンで３回フラッシュした。２−ブロモピリジン（３５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９９％、１７８μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液を反応バイアルに加え、反応混合物を１１０℃で７２時間プレートスターラー上に置いた。次いで、反応物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）と混合した。このように得られた混合物をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下での溶媒の濾過および除去によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中２０％〜５０％酢酸エチル）を使用して精製し、生成物を微量の不純物を含有する油として得た。収量: 11.2mg, 0.0294mmol, 9%.  LCMS m/z 382.1(M+1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 1.24(d, J=7.2Hz, 3H),
1.46(s, 9H), 1.64(ddd, J=13.7, 1.9, 1.8Hz, 1H), 1.78-1.83(m, 1H), 2.56-2.64(m,
2H), 2.69(ddd, J=13.1, 5.7, 5.7Hz, 1H), 2.87(br ddd, J=13, 13, 5Hz, 1H),
3.00(br dd, J=14, 14Hz, 1H), 3.36-3.39(m, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 4.43-4.52(m,
1H), 7.15(ddd, J=7.4, 4.9, 1.0Hz, 1H), 7.47(br d, J=8.2Hz, 1H), 7.70(ddd,
J=8.2, 7.4, 2.1Hz, 1H), 8.45(br dd, J=4.8, 1.9Hz, 1H).
【０２２１】
調製１１：（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ１１）の調製
【０２２２】
【化３３】
2013523806.tif 000045
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３６）の合成。密封した管に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４７ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４５９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３１）（０．５００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を充填した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）、続いてｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）および２−ヨードピラジン（０．１６２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた青色の懸濁液を室温で５分間撹拌し、次いで１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および塩化アンモニウム水溶液（１０％、２００ｍＬ）に分配した。水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空濃縮によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中４０％〜５０％酢酸エチル）によって精製し、生成物を油として得た。収量: 0.268g, 0.701mmol, 43%. LCMS m/z 383.1(M+1). 1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ 8.80(d, J=1.4Hz, 1H), 8.37-8.40(m,
2H), 4.46-4.57(m, 1H), 4.07-4.17(m, 1H), 3.40-3.45(m, 2H), 3.01(br dd, J=14,
14Hz, 1H), 2.87(ddd, J=13, 13, 4Hz, 1H), 2.56-2.78(m, 3H), 1.77-1.83(m, 1H),
1.64(ddd, J=14, 2, 2Hz, 1H), 1.47(s, 9H), 1.26(d, J=7.2Hz, 3H).
【０２２３】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−ピラジン−２−イル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ１１）の合成。トリフルオロ酢酸（０．３９ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．１５５ｍＬ、０．９６８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３６）（１４８ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加え、反応物を１８時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）でｐＨ１２に塩基性化した。ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）による抽出の後、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を黄色の油として得た。収量: 84mg, 0.30mmol, 78%.  LCMS m/z 283.2(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.73(d, J=1.4Hz, 1H),
8.55(d, J=2.5Hz, 1H), 8.52(dd, J=2.5, 1.4Hz, 1H), 3.49(dd, J=7.6, 7.6Hz, 2H),
2.84-2.90(m, 1H), 2.46-2.67(m, 6H), 1.63(ddd, J=14, 11, 4Hz, 1H), 1.32(dd,
J=13.9, 10.2Hz, 1H), 0.99(d, J=6.2Hz, 3H).
【実施例】
【０２２４】
（実施例１）
４−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−２−イソプロポキシフェノール（１）
【０２２５】
【化３４】
2013523806.tif 000046
４−ヒドロキシ−３−イソプロポキシベンズアルデヒド（Ｐ８）（５８．９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、４Å分子篩および酢酸（１２μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（Ｐ４）（６４．０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９２．４ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、反応をさらに２４時間続けさせ、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸エチルによる２回の抽出後、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。２回のシリカゲル上のクロマトグラフィー精製（第１の勾配：ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール；第２の勾配：酢酸エチル中の０％〜１０％メタノール）によって、生成物を無色の泡として得た。収量: 96.0mg, 0.208mmol, 97%. LCMS m/z 463.1(M+1). 1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.37(ddd, J=8.2, 8.1,
6.4Hz, 1H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.08(ddd, J=9.4, 2.2, 2.2Hz, 1H), 6.80(d,
J=8.0Hz, 1H), 6.73(br d, J=1.8Hz, 1H), 6.64(br dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 5.61(br
s, 1H), 4.50(七重線, J=6.1Hz, 1H), 3.40(AB四重線, JAB=13.3Hz, ΔνAB=79.2Hz, 2H), 3.32-3.37(m, 2H), 2.77-2.85(m, 1H), 2.44-2.59(m, 3H),
2.28-2.35(m, 1H), 2.02(dd, J=13.4, 5.2Hz, 1H), 1.94(br ddd, J=13, 9, 4Hz, 1H),
1.70-1.77(m, 1H), 1.66(br ddd, J=13, 5, 2Hz, 1H), 1.32(d, J=6.1Hz, 6H), 1.09(d,
J=6.8Hz, 3H).
【０２２６】
（実施例２）
（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−イソブチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−３，７−ジメチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド、ギ酸塩（２）
【０２２７】
【化３５】
2013523806.tif 000047
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン中１．８Ｍ、０．１５７ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、５分に亘り−７８℃で（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−８−［（４−イソブチル−１，３−オキサゾール−５−イル）メチル］−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（実施例２１）（４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に滴下添加し、溶液をこの温度で１時間撹拌した。ヨードメタン（１８．０μＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）溶液をシリンジによって加え、生成物がＬＣＭＳ分析によって可視となるまで反応をモニターした。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。室温に温めた後、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：メタノール中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）；勾配：５％〜１００％Ｂ）による精製によって、生成物をガムとして得た。１Ｈ  ＮＭＲによって、生成物は、新たに導入されたメチル基におけるジアステレオマーの概ね２：１混合物であった。収量: 26mg, 0.052mmol, 55%. LCMS m/z 450.2(M+1). 1H
NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.23(s, 1H), 7.72および7.75(2 s, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.03-7.06(m, 1H),
3.75(AB四重線, JAB=15.2Hz, ΔνAB=30.0Hz)および3.83(AB四重線, JAB=15.5Hz, ΔνAB=59.5Hz, 計2H), 3.44-3.56(m, 1H),
2.37-2.84(m, 4H), 1.83-2.30(m, 8H), 1.49(d, J=6.6Hz, 3H), 1.18(d, J=6.5Hz)および1.32(d, J=6.4Hz, 計3H), 0.89(d, J=6.7Hz) プラス0.84(d, J=6.6Hz)および0.86(d, J=6.8Hz) プラス0.82(d, J=6.7Hz, 計6H).
【０２２８】
（実施例３）
６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール（３）
【０２２９】
【化３６】
2013523806.tif 000048
ステップ１、５−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−４−イソプロポキシピリジン（Ｃ３３）の合成
Ａ、［５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシピリジン−２−イル］メタノール（Ｃ３２）の合成。５−（ベンジルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（Ｍ．Ｍ．Ｏ’Ｍａｌｌｅｙら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００６、８、２６５１〜２６５２によって報告されたのと同様の手順によって調製）（１．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．２ｍＬ）溶液を、２−ヨードプロパン（９５％、１．７７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１７ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）で処理した。スラリーを室温で２．５時間撹拌し、次いで最初の１時間の後２−ヨードプロパン（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加しながら８０℃で１８時間加熱した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中での溶媒の濾過および除去によって残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中の０％、次いで２０％、次いで４０％２−プロパノール）によって精製し、生成物を茶色の固体として得た。収量: 700mg, 2.56mmol, 46%. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)
δ 8.06(s, 1H), 7.30-7.44(m, 5H), 7.06(s, 1H), 5.28(t,
J=5.9Hz, 1H), 5.13(s, 2H), 4.72(七重線, J=6.0Hz, 1H),
4.42(d, J=5.9Hz, 2H), 1.32(d, J=6.0Hz, 6H).
【０２３０】
Ｂ、５−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−４−イソプロポキシピリジン（Ｃ３３）の合成。三臭化リン（０．１０４ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、［５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシピリジン−２−イル］メタノール（Ｃ３２）（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．４６ｍＬ）溶液に０℃で加えた。室温で１．５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物を油として得た。収量: 115mg, 0.342mmol, 93%. 1H NMR(400MHz, CDCl3)
δ 8.09(s, 1H), 7.30-7.44(m, 5H), 6.95(s, 1H), 5.16(s,
2H), 4.69(七重線, J=6.1Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 1.43(d,
J=6.1Hz, 6H).
【０２３１】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシピリジン−２−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｃ３４）の合成。炭酸セシウム（９９％、１１１ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を、（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｐ１）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５−（ベンジルオキシ）−２−（ブロモメチル）−４−イソプロポキシピリジン（Ｃ３３）（８５．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）溶液に加え、混合物を１８時間撹拌した。次いでこれを水（４．２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中０％〜６０％［１：１メタノール：ジクロロメタン］）による精製によって、生成物をガムとして得た。収量: 70mg, 0.13mmol, 76%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.28-7.43(m, 6H), 7.16-7.21(m, 2H), 7.13(br ddd, J=9,
2, 2Hz, 1H), 7.09(d, J=7.2Hz, 1H), 6.80(d, J=7.2Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 5.11(s,
2H), 4.57(七重線, J=6.1Hz, 1H), 3.52(AB四重線, JAB=13.8Hz, ΔνAB=121.7Hz, 2H), 2.83-2.88(m, 1H), 2.66(ddd, J=12.7, 8.7, 3.4Hz, 1H),
2.34(ddd, J=12.7, 6.8, 3.9Hz, 1H), 2.16(dd, J=13.7, 4.7Hz, 1H), 2.00(ddd,
J=13.4, 8.7, 3.8Hz, 1H), 1.82-1.87(m, 1H), 1.76(dd, J=13.8, 5.7Hz, 1H),
1.34-1.36(m, 6H), 1.13(d, J=6.6Hz, 3H).
【０２３２】
ステップ３、６−｛［（５Ｒ，７Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２，２−ジオキシド−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル］メチル｝−４−イソプロポキシピリジン−３−オール（３）の合成。（５Ｒ，７Ｓ）−８−｛［５−（ベンジルオキシ）−４−イソプロポキシピリジン−２−イル］メチル｝−１−（３−フルオロフェニル）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（Ｃ３４）（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標登録）連続的流通反応装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）（５０℃、１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧のＨ２）を使用して水素化した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％〜１００％［１：１メタノール：ジクロロメタン］）を使用して精製し、生成物をガムとして得た。収量: 16mg, 0.035mmol, 56%. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 8.06(s, 1H), 7.37(ddd, J=8, 8, 6.4Hz, 1H), 7.12-7.17(m, 2H),
7.07(ddd, J=9.4, 2, 2Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 4.59(七重線,
J=6.1Hz, 1H), 3.55(AB四重線, JAB=13.8Hz, ΔνAB=55.6Hz, 2H), 3.31-3.39(m, 2H),
2.84-2.92(m, 1H), 2.64(br ddd, J=13, 9, 3Hz, 1H), 2.45-2.59(m, 2H), 2.38(br
ddd, J=13, 6, 4Hz, 1H), 2.06(dd, J=13.5, 5.0Hz, 1H), 1.96(br ddd, J=13, 9, 4Hz,
1H), 1.74-1.82(m, 1H), 1.70(br dd, J=13, 5Hz, 1H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H),
1.13(d, J=6.8Hz, 3H).
【０２３３】
（実施例４）
（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（４）
【０２３４】
【化３７】
2013523806.tif 000049
ステップ１、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３５）の合成。酢酸パラジウム（１．８ｍｇ、０．００８０ｍｍｏｌ）および５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−１，４’−ビピラゾール（８．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中で２０℃にて３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｐ２）（２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−メチルピリジン（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密封し、このように得られた混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の２５％〜７５％酢酸エチル）によって単離した。生成物を無色の油として得た。収量: 2.9mg, 0.074mmol, 11%. LCMS m/z
394.1(M+1). 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.56(t, J=7.9Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 1H), 7.37(d, J=7.4Hz, 1H),
6.92(d, J=7.4Hz, 1H), 6.74(d, J=7.4Hz, 1H), 4.62(dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H),
3.18-3.32(m, 3H), 2.99-3.09(m, 1H), 2.46(s, 3H), 1.71(dd, J=13.6, 1.5Hz, 1H),
1.60(dt, J=13.9, 1.9Hz, 1H), 1.46(s, 9H), 1.26(d, J=7.0Hz, 3H). 
【０２３５】
ステップ２、（５Ｒ，７Ｓ）−８−（３−イソプロポキシベンジル）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシド（４）の合成。塩酸（１，４−ジオキサン、５０μＬ中４．０Ｍ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２０℃のｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（Ｃ３５）（１．７ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０μＬ）溶液に加えた。このように得られた溶液を、２０時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、（５Ｒ，７Ｓ）−７−メチル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシドを黄色の固体として得た。固体をアセトニトリル（１００μＬ）、１−（ブロモメチル）−３−イソプロポキシベンゼン（０．９０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）で処理し、２０時間撹拌した。反応混合物をＯａｓｉｓ（商標）ＭＣＸ  ＳＰＥカラム上に添加し、カラムをジクロロメタン（６ｍＬ）で洗浄し、次いでアンモニアのメタノール（１Ｍ、３ｍＬ）溶液で溶出させた。アンモニア／メタノール溶液を真空中で濃縮し、琥珀色の残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中の７５％酢酸エチル）によって精製した。生成物を無色の油として得た。収量: 0.50mg, 0.00011mmol, 30%. LCMS m/z
442.0(M+1). 1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.59(t, J=7.8Hz, 1H), 7.45(d, J=8.1Hz, 1H), 7.17-7.22(m, 2H),
7.00(d, J=7.6Hz, 1H), 6.87(br s, 1H), 6.85(d, J=7.6Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.3,
2.0Hz, 1H), 6.69(d, J=7.1Hz, 1H), 4.49-4.59(m, 1H), 3.82(d, J=13.6Hz, 1H),
3.42(d, J=13.5Hz, 1H), 3.16(dd, J=13.5, 5.5Hz, 1H), 3.12-3.02(m, 1H), 2.89(dd,
J=12.0, 5.9Hz, 1H), 2.77(ddd, J=12.9, 9.0, 4.0Hz, 1H), 2.57(s, 3H),
2.36-2.44(m, 1H), 1.66-1.73(m, 1H), 1.57-1.62(m, 1H), 1.34(d, J=6.1Hz, 6H),
1.16(d, J=6.6Hz, 3H).
【０２３６】
方法Ａ
還元的アミノ化による８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシドおよび８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドの調製
【０２３７】
【化３８】
2013523806.tif 000050
適当な（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシドまたは（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドの１，２−ジクロロエタン（０．０５〜０．１Ｍ）溶液を、必要なアルデヒド（１．５〜２当量）および酢酸（１当量）で処理した。場合によっては、４Å分子篩を加えた。反応混合物を、２５℃〜５０℃の温度で３〜１８時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）を加えた後、薄層クロマトグラフィーまたは質量スペクトル分析によって評価して、反応が完了するまで撹拌を続けた。場合によっては、熱を加えた。さらなる量の試薬を必要に応じて加えた。反応が完了したとき、これを酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物の精製を、下記の方法の１つを使用して行なった：１）適当な勾配（ジクロロメタン中のメタノール、ヘプタン中の酢酸エチル、または酢酸エチル中の２−プロパノール）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー；２）逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％ＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）；勾配：１５％〜１００％Ｂ）。
【０２３８】
方法Ｂ
アルキル化による８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシドおよび８−置換（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドの調製
【０２３９】
【化３９】
2013523806.tif 000051
適当な（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−エン２，２−ジオキシドまたは（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１〜０．３Ｍ）溶液を、必要なアルキル化剤（１．２〜２当量）で処理した。クロロ化合物について、炭酸カリウム（２〜３当量）を加え、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。ブロモ化合物について、炭酸セシウム（３当量）を塩基として使用し、反応を室温で５日まで１８時間行った。いずれにしても、反応が完了したとき、これを酢酸エチルおよび水に分配した。水層をさらなる酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の濾過および除去後、残渣を下記の方法の１つによって精製した：１）適当な勾配（ジクロロメタン中のメタノール、ヘプタン中の酢酸エチル、または酢酸エチル中の２−プロパノール）を使用したシリカゲルクロマトグラフィー；２）逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘフェニル−ヘキシル、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：メタノール中の０．１％ギ酸；勾配：５％〜１００％Ｂ）。
【０２４０】
化合物が方法ＡまたはＢによって調製されたいくつかの場合において、最終化合物をその塩酸塩に変換した。これは、１）遊離塩基をジエチルエーテルに溶解し、これを塩化水素のジエチルエーテル（２Ｎ、１当量）溶液で処理し、続いて濾過による塩酸塩の単離；または２）遊離塩基のメタノール性溶液を塩化水素のジオキサン（４Ｍ）溶液で処理し、続いて溶媒の除去および残渣の適当な粉砕によって達成された。
【０２４１】
方法Ｃ
水素化による（５Ｒ，７Ｓ）−２−チア−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドの調製
【０２４２】
【化４０】
2013523806.tif 000052
メタノール（２〜５ｍＬ）中の基質（０．０４〜０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（商標登録）連続的流通反応装置（ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ）（２０〜３０℃、１０％Ｐｄ／Ｃ、１気圧のＨ２）を使用して水素化した。溶離液を真空中で濃縮した。精製が必要な場合、材料を下記の方法の１つによって精製した。１）分取プレートシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル中の２−プロパノール）；２）逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：メタノール中の０．１％ＮＨ４ＯＨ；勾配：５％〜１００％Ｂ）；３）逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０３％ＮＨ４ＯＨ；勾配：１５％〜１００％Ｂ；４）逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸；勾配：２０％〜１００％Ｂ；５）Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム上のクロマトグラフィー、１０μｍ（移動相：８０／２０ＣＯ２／メタノール）。
【０２４３】
さらなる実施例の構造を、表１１、１２および１３に示し、これはまた、これらの実施例についての物理データおよび調製の情報も示す。市販でない出発物質についての調製は、脚注に記載する。実施例の多くについての生物活性を、表１４に示す。
【０２４４】
【表１１−１】
2013523806.tif 000053
【０２４５】
【表１１−２】
2013523806.tif 000054
【０２４６】
【表１１−３】
2013523806.tif 000055
【０２４７】
【表１１−４】
2013523806.tif 000056
【０２４８】
【表１１−５】
2013523806.tif 000057
【０２４９】
【表１１−６】
2013523806.tif 000058
【０２５０】
【表１１−７】
2013523806.tif 000059
【０２５１】
【表１１−８】
2013523806.tif 000060
【０２５２】
【表１１−９】
2013523806.tif 000061
【０２５３】
【表１１−１０】
2013523806.tif 000062
【０２５４】
【表１１−１１】
2013523806.tif 000063
【０２５５】
【表１１−１２】
2013523806.tif 000064
【０２５６】
【表１１−１３】
2013523806.tif 000065
【０２５７】
【表１１−１４】
2013523806.tif 000066
【０２５８】
【表１１−１５】
2013523806.tif 000067
【０２５９】
【表１２−１】
2013523806.tif 000068
【０２６０】
【表１２−２】
2013523806.tif 000069
【０２６１】
【表１３】
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【０２６２】
【表１４】
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【０２６３】
【表１５】
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【０２６４】
【表１６−１】
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【０２６５】
【表１６−２】
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【０２６６】
【表１７−１】
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【０２６７】
【表１７−２】
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【０２６８】
生物学的アッセイ
ＢＡＣＥ１蛍光偏光（ＦＰ）アッセイ
蛍光標識された合成基質、ビオチン−ＧＬＴＮＩＫＴＥＥＩＳＥＩＳＹ＾ＥＶＥＦＲ−Ｃ［オレゴングリーン］ＫＫ−ＯＨは、β−セクレターゼ酵素によって効率的に切断することができ、したがって阻害性化合物の存在下または非存在下でβ−セクレターゼ活性をアッセイするのに有用である。ｈｉｓタグ付きＢＡＣＥ１酵素は、可溶性切断型ＢＡＣＥ酵素（ＢＡＣＥ１δＴＭ９６Ｈｉｓ）を発現するようにトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞の条件培地からアフィニティー精製された材料であった。化合物を、１００ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）（酢酸によってｐＨとする）、および０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液中で、ＢＡＣＥ１酵素（最終０．１ｎＭ）およびビオチン化蛍光性ペプチド基質（最終１５０ｎＭ）と共に、半対数用量反応においてインキュベートした（１００μＭの最も高い濃度から）。３０μＬの総反応容量を、３８４ウェルブラックプレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＃４３１８）において行った。プレートを覆い、３７℃で３時間インキュベートした。次いで、３０μＬのストレプトアビジン（１．５μＭ）（Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１１２５）を加えることによって反応を停止させた。室温での１０分のインキュベーション後、プレートを、蛍光偏光のためのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎで読み取った（Ｅｘ４８５ｎｍ／Ｅｍ５３０ｎｍ）。β−セクレターゼ酵素の活性を、基質が酵素によって切断されたときに起こる蛍光偏光の変化（△ｍＰ）によって検出する。阻害性化合物の存在下でのインキュベーションは、ペプチド基質のβ−セクレターゼ酵素的切断の特異的阻害を示す。
【国際調査報告】
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