(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013515038.tif 000613〔式中、ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４およびＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびｎは明細書に定義する通りである。〕の置換含窒素二環式ヘテロ環に関する。かかる化合物は、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４またはその変異体の活性が仲介する障害または疾患の処置に適する。
2013515038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩：
【化１】
2013515038.tif 000606
〔式中、
ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ４は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から選択され；
Ｒ６は
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
Ｒ７は
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択され；
ｎは０〜２であり；
Ｒ２は次のものから選択され：
(Ａ)パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジル
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化２】
2013515038.tif 000607
から選択され、
ここで、該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルは、場合によりさらに
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−および
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい；
または
(Ｂ)シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基でパラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
ここで、Ｃ結合)−ヘテロシクリルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
(Ｃ結合またはＮ結合)ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい；
または
(Ｃ)オルト位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)をＲ３Ｏ−で置換され、パラ位またはメタ位をメチル、クロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル；
(Ｄ)
【化３】
2013515038.tif 000608
から選択される(Ｃ結合)−ヘテロ環
(式中、Ｚは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環であり、
それは、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)；
(Ｅ)ピラジン−２−イル、
次のもので５位を置換されている：
【化４】
2013515038.tif 000609
(Ｆ)ピリダジン−３−イル、次のもので６位を置換されている：
【化５】
2013515038.tif 000610
または
(Ｇ)ピリミジン−２−イル、次のもので５位を置換されている：
【化６】
2013515038.tif 000611
ここで、各Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
(Ｒ５)２Ｎ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、
または
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
ハロゲン−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
ヘテロシクリル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
から独立して選択され、
または
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されている；
ただし、ＺがＣＨ２であるならば、ｎは０または１であり、存在するならば、Ｒ１はオルト−クロロであり、Ｒ２は
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル)−フェニル−
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、
ここで、フェニルは場合により１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、該置換基は独立してハロおよびメチルから選択され、
そして、Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではない、そして
アリールはフェニルまたはナフチルを意味し、
ヘテロシクリルは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個の環原子を含み、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する不飽和、飽和または一部飽和環または環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた場合により酸化されていてもよく、特記しない限り、ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合できる。〕。
【請求項２】
ＺがＣＨ２である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｘがクロロである、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
各Ｒ’が独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ｄ３メトキシ、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−および
アリール−
から選択され、
ここで、該Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル(Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル置換基を含む)は、場合によりヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく、ここで、アリール(アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のアリールを含む)およびヘテロシクリル(ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のものを含む)は、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基で置換されていてよい、請求項１、２または３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６がＲ’Ｏ−である、請求項１〜４のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ７がＲ’Ｏ−である、請求項１〜５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が
(Ａ)パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化７】
2013515038.tif 000612
から選択され、
ここで、該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルは、場合により、
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていてよい、
請求項１〜６のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が
(Ａ)パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
こｋどえ、Ｙは存在せず(結合)、
該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルはさらに置換されていない、
請求項７に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
各Ｒ３が
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−
ヘテロシクリル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−および
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されている、
請求項１〜８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ２が
(Ａ)パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されてフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
ここで、Ｙが存在せず、
一方のＲ３がＣ１−Ｃ４−アルキル−であり、他方のＲ３が(Ｒ５)２Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり、２個のＲ５が、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１個のＮヘテロ原子および／または１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよい６員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、および
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から選択される１個または２個の置換基で置換されている、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
２個のＲ３置換基が存在し、かつそれらが一体となって環を形成しないとき、少なくとも一方のＲ３置換基がＣ１−Ｃ４−アルキル−である、請求項１〜９のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１３】
ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１４】
対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性を調節する方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法。
【請求項１７】
ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法。
【請求項１８】
障害または疾患が増殖性障害または疾患である、請求項１３、１４または１７に記載の化合物、使用または方法。
【請求項１９】
１種以上の治療的活性剤と組み合わせた、請求項１〜１１のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項２０】
次のピークを含むＣｕ  Ｋα照射を使用する粉末Ｘ線回折パターンを有する、(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン硫酸塩の結晶形態Ｉ：角度２−シータ°：１８.８、２１.３および２２.７、誤差±０.２°。
【請求項２１】
本明細書に定義する、化合物または薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
序論
本発明は、ｐ５３またはその変異体とＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４またはそのそれぞれの変異体の相互作用を阻害できる、特にＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４またはその変異体への結合を阻害できる置換含窒素二環式ヘテロ環、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬製剤、かかる化合物での処置(治療および／または予防を含む)におけるかかる化合物の使用および使用方法および／または下に特定する関連主題に関する。ｐ５３は、ＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３の名称を有する全遺伝子および／またはそれらによりコードされるタンパク質を意味する。ＭＤＭ２はＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２の名称を有する全遺伝子および／またはそれらによりコードされるタンパク質を意味する。ＭＤＭ４はＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸの名称を有する全遺伝子および／またはそれらによりコードされるタンパク質を意味する。
【０００２】
タンパク質ｐ５３は、細胞完全性を維持し、種々の応答の中でもとりわけ増殖停止またはアポトーシス(計画細胞死)を開始させて永久に損傷を受けた細胞の増殖を阻止することを助ける腫瘍抑制タンパク質として知らる。ｐ５３は、それが例えば細胞周期およびアポトーシスを制御する多数の遺伝子を制御できる転写因子である点でその効果を発揮する。それ故に、ｐ５３は重要な細胞周期阻害因子である。これらの活性はｐ５３腫瘍サプレッサーの重要な負の制御因子であるＭＤＭ２により緊密に制御される。“ＭＤＭ２”(癌遺伝子“マウス二重微小染色体２”に由来)は遺伝子ならびに該遺伝子によりコードされるタンパク質の両方の名前を意味する。ＭＤＭ２タンパク質は、ｐ５３腫瘍サプレッサーのＮ末端トランス活性化ドメイン(ＴＡＤ)を認識し、そうしてｐ５３のユビキチン遺伝子分解を仲介するＥ３ユビキチンリガーゼとしておよびｐ５３転写活性化の阻害剤としての両方で機能する。
【０００３】
ＭＤＭ２タンパク質をコードする元のマウス癌遺伝子は元々形質転換マウス細胞株からクローン化された。このタンパク質のヒトホモログがその後同定され、ＨＤＭ２(“ヒト二重微小染色体２”の略)と呼ばれることもある。ＭＤＭ２の癌遺伝子としての役割をさらに支持するものとして、とりわけ軟組織肉腫、骨の癌、例えば骨肉腫、乳房腫瘍、膀胱癌、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫および副腎皮質癌などを含む、数種のヒト腫瘍および増殖性疾患でＭＤＭ２レベルが増床していることが示されている。ＭＤＭ２ファミリーに属する他のタンパク質は、ＭＤＭＸとしても知られているＭＤＭ４である。
【０００４】
例えば影響を受けた細胞における変異、多型または分子欠陥によるＭＤＭ２／ｐ５３比の脱制御が、こうして多くの増殖性疾患で判明し得る。ＭＤＭ２は、その記載した効果により、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３の活性を阻害し、そうしてｐ５３の腫瘍抑制活性の損失をもたらし、細胞が未制御に増殖するのを阻止する制御機構を阻止することができる。その結果、未制御の増殖が起こり、腫瘍、白血病または他の増殖性疾患に至り得る。
【０００５】
それ故に、ｐ５３とＭＤＭ２または特にその発癌性変異体との相互作用を組織、そうしてｐ５３がその有益な効果を未制御の腫瘍増殖に発揮させ、例えば影響を受けた細胞の細胞周期を集積し、停止しおよび／またはアポトーシスを引き起こすことができる新規薬剤の必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明により置換含窒素二環式ヘテロ環がＭＤＭ２／ｐ５３相互作用(この用語はここで使用するＭＤＭ２／ｐ５３相互作用および／またはＭＤＭ４／ｐ５３相互作用、特にＨｄｍ２／ｐ５３および／またはＨｄｍ４／ｐ５３相互作用を含む)の強力な阻害を示し、それ故に、対応する化合物は増殖性疾患のような多数の障害の処置に有用な新規化合物群を表すことが判明した。本発明は、それ故に、薬物としてのこれらの化合物ならびに上におよび下に示す他の発明的態様に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の詳細な記載
本発明は、第一の局面において、次の式(Ｉ)の化合物および／またはその互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容される塩および／または溶媒和物に関する：
【化１】
2013515038.tif 000003
〔式中、
ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ４は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から選択され；
Ｒ６は
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
Ｒ７は
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択され；
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
【０００８】
各Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
【０００９】
Ｒ２は次のものから選択され：
(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルは、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化２】
2013515038.tif 000004
から選択され、該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルは、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていてよく；
または
【００１０】
(Ｂ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
該フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルは、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を
シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基で置換されており；
ここで、(Ｃ結合)−ヘテロシクリルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
そして、ここで、該フェニル、２−ピリジルおよび３−ピリジルは、場合により、
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
(Ｃ結合またはＮ結合)ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−および
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から独立して選択される１〜２個の置換基でさらに置換されていてよく；
または
【００１１】
(Ｃ)オルト位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)をＲ３Ｏ−で置換されており、パラ位またはメタ位をメチル、クロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル；
【００１２】
(Ｄ)
【化３】
2013515038.tif 000005
から選択される(Ｃ結合)−ヘテロ環
(式中、Ｚは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環であり、
それは、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)；
【００１３】
(Ｅ)ピラジン−２−イル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)、
次のもので５位を置換されている：
【化４】
2013515038.tif 000006
【００１４】
(Ｆ)ピリダジン−３−イル
次のもので６位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されている：
【化５】
2013515038.tif 000007
または
【００１５】
(Ｇ)ピリミジン−２−イル
次のもので５位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されている：
【化６】
2013515038.tif 000008
ここで、各Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
(Ｒ５)２Ｎ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、または
【００１６】
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
ハロゲン−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
ヘテロシクリル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
【００１７】
各Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
から独立して選択されるか、または
【００１８】
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合により１個、２個、３個または４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３員、４員、５員、６員、７員、８員または９員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は非置換であるか、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
【００１９】
ただし、ＺがＣＨ２であるならば、ｎは０または１であり、存在するならば、Ｒ１はオルト−クロロであり、Ｒ２は
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル)−フェニル−
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、
ここで、フェニルは場合により１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、該置換基は独立してハロおよびメチルから選択され、
そして、Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではない。〕
【００２０】
式(Ｉ)の化合物または化合物群と記載されているとき、これは、さらにかかる化合物のＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩を含むことも意図する。
【００２１】
本明細書を解釈する目的で、次の定義を適用し、適切である限り、単数表現で使用する用語は複数も含み、その逆も可能である。
【００２２】
ここで使用する“式(Ｉ)”はまた“式Ｉ”も意味する。これらの用語は同義で使用される。
【００２３】
ここで使用する用語“アルキル”は、２０個までの炭素原子を有する、完全に飽和された一個所または複数個所分枝を含む分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルキル基は１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を含む。
【００２４】
ここで使用する用語“アルケニル”は、２０個までの炭素原子を有し、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む一個所または複数個所分枝を含む分枝または非分枝炭化水素基を意味する。特にことわらない限り、アルケニルは、２〜１６個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜７個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有する炭化水素基を意味する。アルケニルの代表例は、エテニル、プロペニル、プロペニレン、アリルおよび１,４−ブタジエニルを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
ここで使用する用語“ハロ−アルキル”は、１個以上のここで定義するハロゲン基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。ハロ−アルキルはモノ−ハロ−アルキル、ジ−ハロ−アルキルまたはペル−ハロ−アルキルを含むポリ−ハロ−アルキルであり得る。モノ−ハロ−アルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジ−ハロ−アルキルおよびポリ−ハロ−アルキル基は、アルキル内に２個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合せを含む。典型的に、ポリ−ハロ−アルキルは最大１２個または１０個または８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含む。ハロ−アルキルの非限定的例は、フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−メチル、トリ−フルオロ−メチル、クロロ−メチル、ジ−クロロ−メチル、トリ−クロロ−メチル、ペンタ−フルオロ−エチル、ヘプタ−フルオロ−プロピル、ジ−フルオロ−クロロ−メチル、ジ−クロロ−フルオロ−メチル、ジ−フルオロ−エチル、ジ−フルオロ−プロピル、ジ−クロロ−エチルおよびジクロロ−プロピルを含む。ペル−ハロ−アルキルは、全水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。
【００２６】
特記されない限り、ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”または“ヒドロキシエチル”、“ヒドロキシプロピル”などは、１個以上、好ましくは１個のヒドロキシ基で置換されている、ここで定義したアルキルを意味する。
【００２７】
ここで使用する用語“ハロゲン”(または“ハロ”)は、ヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを意味する。Ｘの状況で、ハロゲンは好ましくはクロロまたはブロモ、より好ましくはクロロである。(Ｂ)の状況で、フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルの置換基としてのハロゲンは好ましくはヨードである。
【００２８】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上に定義した通りである)を意味する。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むが、これらに限定されない。典型的に、アルコキシ基は１〜７個、より好ましくは１〜４個の炭素を含む。
【００２９】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する、飽和または一部飽和の、単環式、縮合多環式またはスピロ多環式、炭素環を意味する。特にことわらない限り、シクロアルキルは、３〜１０個の環炭素原子または３〜７個の環炭素原子を有する環状炭化水素基を意味する。用語シクロアルキルは“アリール”を除外する。例示としての単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルを含むが、これらに限定されない。例示としての二環式炭化水素基は、オクタヒドロインジル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルを含むが、これらに限定されない。例示としての三環式炭化水素基は、アダマンチルを含む。ここで使用する用語“シクロアルキル”は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
【００３０】
用語“アリール”は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。典型的に、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、ここで使用する用語“アリール”は、単芳香環または互いに縮合した複数芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。非限定的例は、フェニルまたはナフチルを含む。ここで使用する用語“アリール”は、好ましくはフェニルを意味する。
【００３１】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環式”は、少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により種々の酸化状態に酸化されていてよい、不飽和(環内に可能な最大数の共役二重結合を担持するならば、ヘテロアリールとも呼ぶ)、飽和(飽和ヘテロシクリルとも呼ぶ)または一部飽和の環または環系、例えば４員、５員、６員または７員単環式、７員、８員、９員、１０員、１１員または１２員二環式または１０員、１１員、１２員、１３員、１４員または１５員三環式環系を意味する。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含み得る。
【００３２】
ここでの他の態様において、ヘテロシクリルは、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個の環原子を含み、かつ少なくとも１個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含み、ここで、ＮおよびＳはまた場合により酸化されていてよい不飽和、飽和または部分的飽和環または環系を意味し、そして、特記しない限り、ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。一つの態様において、ヘテロシクリルは１個、２個、３個または４個のＮ原子および／または１個のＳ原子および／または１個のＯ原子を含み得る。
【００３３】
ヘテロ環の例は、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１,２−オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１,４−ジアゼパニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル(＝キノキサリニル)、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、ベンゾ[１,３]ジオキソール−５−イル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン−６−イル、チオクロメニルおよびイソチオクロメニルを含む。
【００３４】
Ｒ’の状況で、用語“ヘテロシクリル−”は、好ましくは５〜６員単環式不飽和、一部飽和または飽和環系を意味する。例は、ピリジル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルおよびモルホリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３５】
(Ｂ)の状況で、用語“(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−”は、好ましくは５〜６員単環式不飽和または一部飽和環系を意味する。例は、ピラゾリル、イミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾールを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
(Ｄ)の状況で、用語“(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−”は、好ましくは９〜１１員二環式不飽和または一部飽和環系を意味する。例は、インダゾリル、インドリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニルおよびベンゾチオフェニルを含むが、これらに限定されない。
【００３７】
Ｒ３の状況で、用語“ヘテロシクリル−”は、好ましくは５〜６員単環式不飽和、一部飽和または飽和環系を意味する。例は、ピリジル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、フラニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チオモルホリニルおよびモルホリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
Ｒ３の状況で、２個のＲ３が、それらが結合しているＮと一体となって３〜９員ヘテロ環式環を形成し得るとき、用語“ヘテロシクリル−”は、好ましくは４員、５員または６員単環式不飽和、一部飽和または飽和環系を意味する。例は、アゼチジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサゾリル、チオモルホリニルおよびモルホリニルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
Ｒ５の状況下で、２個のＲ５が、それらが結合しているＮと一体となって３〜９員ヘテロ環式環を形成し得るとき、用語“ヘテロシクリル−”は、好ましくは５員、６員または７員単環式一部飽和または飽和環系を意味する。例は、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、モルホリニルおよびジ−アゼパニルを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
ここで使用する用語“オキシ”は、−Ｏ−連結基を意味する。
【００４１】
ここで使用する全ての置換基は、それを構成する官能基(基)の順番を示す方法で記載する。その結合点は、適宜ハイフン(−)(ここで、該ハイフンは単結合を示す)または等号(＝)(ここで、該等号は二重結合を意味する)で示す。
【００４２】
“Ｃ結合”は、例えば(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−における炭素原子を介する結合を意味する。
“Ｎ結合”は、例えば(Ｎ結合)−ヘテロシクリル−における窒素原子を介する結合を意味する。
【００４３】
特記しない限り、＊は結合点を意味する。
【００４４】
ここで使用する用語“被保護ヒドロキシ”は、“保護基”を担持するヒドロキシ官能基を意味する。本明細書の範囲内で、文脈から他の解釈が可能ではない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終産物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみを“保護基”と呼ぶ；例えば保護基は、特に記載してあるならば、式(Ｉ)の化合物の一部であり得る。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体およびそれらの開裂反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。容易に(すなわち望まない二次反応が起こることなく)、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下(例えば酵素開裂による)により除去できるのが保護基の特徴である。
【００４５】
用語“および／またはそのＮ−オキシド、その互変異性体および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩”は、特に式(Ｉ)の化合物がそれ自体でまたはそのＮ−オキシドとの混合物で、互変異性体として(例えばケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸またはエナミン−イミン互変異性により)またはその互変異性体との(例えば等価反応が誘発する)混合物としてまたは式(Ｉ)の化合物の塩としておよび／またはかかる形態の何れかの形態または２種以上の混合物として存在し得ることを意味する。
【００４６】
本発明の種々の態様をここに記載する。各態様において、特定した特徴を他の特定した特徴と組み合わせて、さらなる態様を提供し得ることは認識されよう。
【００４７】
他の態様において、ここに記載する式(Ｉ)の化合物が提供される；ただし、式(Ｉ)の化合物は：
【化７】
2013515038.tif 000009
ではない。
【００４８】
他の態様において、次の式(Ｉ)の化合物および／またはその互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される：
【化８】
2013515038.tif 000010
〔式中、
ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ４は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から成る群から選択され；
Ｒ６は
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
Ｒ７は
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−
Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から成る群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
【００４９】
各Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル−アミノ−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から成る群から独立して選択され；
ｎは０、１または２であり；
【００５０】
Ｒ２は次のものから選択され：
(Ａ)パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化９】
2013515038.tif 000011
から選択されそして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく；
または
【００５１】
(Ｂ)シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基でパラ位を置換されている
フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル、
ここで、(Ｃ結合)−ヘテロシクリルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
(Ｃ結合またはＮ結合)ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく；
または
【００５２】
(Ｃ)オルト位をＲ３Ｏ−で置換されており、パラ位またはメタ位をメチル、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル；
【００５３】
(Ｄ)
【化１０】
2013515038.tif 000012
から選択される(Ｃ結合)−ヘテロ環
(式中、Ｚは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環であり、
それは、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)；
【００５４】
(Ｅ)ピラジン−２−イル
次のもので５位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されている：
【化１１】
2013515038.tif 000013
【００５５】
(Ｆ)ピリダジン−３−イル
次のもので６位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されている：
【化１２】
2013515038.tif 000014
または
(Ｇ)ピリミジン−２−イル
次のもので５位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されている：
【化１３】
2013515038.tif 000015
ここで、各Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル
Ｎ、Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｒ５Ｏ−(ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル)−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
(Ｒ５)２Ｎ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、
または
【００５６】
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合により１個、２個、３個または４個のさらなるＮヘテロ原子および１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロ環式環を形成してよく、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
ハロゲン−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
ヘテロシクリル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
【００５７】
各Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
から独立して選択され、
または
【００５８】
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合により１個、２個、３個または４個のＮヘテロ原子および／または１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
ただし、ＺがＣＨ２であるならば、ｎは０または１であり、存在するならば、Ｒ１はオルト−クロロであり、Ｒ２は
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル)−フェニル−
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、ここで、フェニルは場合により１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、該置換基は独立してハロおよびメチルから選択され、
そして、Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではない。〕
【００５９】
他の態様において、本発明は、次の式(Ｉ)の化合物および／またはその互変異性体および／またはＮ−オキシドおよび／または薬学的に許容される塩および／または溶媒和物に関する：
【化１４】
2013515038.tif 000016
〔式中、
ＺはＣＨ２またはＮ−Ｒ４であり；
Ｘはハロゲンであり；
Ｒ４は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から選択され；
Ｒ６は
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
Ｒ７は
Ｒ’Ｏ−
(Ｒ’)２Ｎ−
から成る群から独立して選択され；
Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
【００６０】
Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から選択され；
ｎは０〜２であり；
【００６１】
Ｒ２は次のものから選択され：
(Ａ)パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化１５】
2013515038.tif 000017
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく；
または
【００６２】
(Ｂ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基でパラ位を置換されており、ここで、(Ｃ結合)−ヘテロシクリルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい；
または
【００６３】
(Ｃ)オルト位をＲ３Ｏ−で置換されており、パラ位またはメタ位をメチルまたはクロロから選択される置換基で置換されているフェニル；
または
【００６４】
(Ｄ)
【化１６】
2013515038.tif 000018
から選択される(Ｃ結合)−ヘテロ環
(式中、Ｚは、パラおよびメタ位でフェニルと縮環する、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロ環式環であり、
それは、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から選択される１〜２個の置換基で置換されていてよい)；
ここで、Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
(Ｒ５)２Ｎ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アリール−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−
アリール−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、
または
【００６５】
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
【００６６】
Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から独立して選択され、
または
【００６７】
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
ただし、ＺがＣＨ２であるならば、ｎが０であり、Ｒ２は
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル)−フェニル−
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、ここで、フェニルは場合により１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、
そして、Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではない。〕
【００６８】
他の態様において、
ＺはＣＨ２である。
【００６９】
他の態様において、
ＺはＮ−Ｒ４である。
【００７０】
他の態様において、
ＺはＮ−Ｒ４であり；ここで、
Ｒ４は
Ｈ−、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から成る群から選択される。
【００７１】
他の態様において、
Ｒ６は
Ｒ’Ｏ−
から選択され、
Ｒ７は
Ｒ’Ｏ−
から選択される。
【００７２】
他の態様において、
Ｒ６は
Ｈ−
から選択され、
Ｒ７は
(Ｒ’)２Ｎ−
から選択される。
【００７３】
他の態様において、
Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００７４】
他の態様において、
Ｒ’は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
から成る群から独立して選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００７５】
他の態様において、
Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
から成る群から独立して選択される。
【００７６】
他の態様において、
Ｒ１は
ハロゲン−
シアノ−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
から成る群から独立して選択される。
【００７７】
他の態様において、
ｎは０〜１である。
【００７８】
他の態様において、
ｎは０である。
【００７９】
他の態様において、
Ｒ２は
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化１７】
2013515038.tif 000019
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい。
【００８０】
他の態様において、
Ｒ２は
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
から選択され
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化１８】
2013515038.tif 000020
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、
Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｒ５Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｒ５Ｏ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヘテロシクリル−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されており、または
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル−アミノ−
から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル−
から独立して選択され、
または
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のさらなるヘテロ原子を含んでよい３〜９員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
オキソ＝
から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８１】
他の態様において、
Ｒ２は
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
から選択され
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化１９】
2013515038.tif 000021
から選択されそして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、
ここで、Ｒ３は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
アリール−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
ヘテロシクリル−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ１２−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
オキソ＝
から選択される１〜２個の置換基で置換されており、
または
２個のＲ３は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１〜２個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい４〜７員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝
ヒドロキシ−
アミノ−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−
から選択される１〜２個の置換基で置換されており；
Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
から独立して選択され、
または
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１〜４個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を含んでよい４〜７員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝
から選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００８２】
他の態様において、
Ｒ２は
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
から選択され、
ここで、Ｙは存在せず(結合)
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい。
【００８３】
他の態様において、
Ｒ２は
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
から選択され、
ここで、
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化２０】
2013515038.tif 000022
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい。
【００８４】
他の態様において、ＺはＣＨ２またはＮＲ４であり、ここで、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ３−アルキルである。好ましくは、ＺはＣＨ２またはＮＨ、より好ましくはＣＨ２である。
【００８５】
他の態様において、Ｘはクロロまたはフルオロ、好ましくはクロロである。
【００８６】
他の態様において、各Ｒ’は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ｄ３メトキシ、
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルケニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−および
アリール−
から選択され、
ここで、該Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル(Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル置換基を含む)は、場合によりヒドロキシまたはメチルで置換されていてよく、ここで、アリール(アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のアリールを含む)およびヘテロシクリル(ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のものを含む)は、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基で置換されていてよい。
【００８７】
他の態様において、少なくとも一方のＲ’は独立して
Ｈ−および
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−
から選択される。
【００８８】
他の態様において、Ｒ６は
Ｈ−
Ｒ’Ｏ−および
(Ｒ’)２Ｎ−、
から成る群から選択され、
ここで、Ｒ’は独立して
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
および
ｄ３メトキシ、
から選択され、
ここで、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびヘテロシクリル−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−内のヘテロシクリルは、場合により１個または２個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基で置換されていてよい。
【００８９】
他の態様において、Ｒ７は独立して
Ｒ’Ｏ−および
(Ｒ’)２Ｎ−
から選択され、
ここで、Ｒ’は独立して
Ｃ１−Ｃ６−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ６−アルケニル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択され、
ここで、該Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−中のＣ３−Ｃ７−シクロアルキル置換基は、場合によりヒドロキシで置換されていてよい。
【００９０】
好ましくは、Ｒ６はＲ’Ｏ−である。
【００９１】
好ましくは、Ｒ７はＲ’Ｏ−である。
【００９２】
他の態様において、Ｒ’はＣ１−Ｃ６−アルキル−である。
【００９３】
他の態様において、Ｒ１は独立してハロゲン、ニトロ−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−、アミノ、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−、アミノ−カルボニル−アミノ−、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−アミノ−、アミノ−カルボニル−、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル−アミノ−、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−およびＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される。
【００９４】
他の態様において、Ｒ２は次のものから選択される
(Ａ)パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化２１】
2013515038.tif 000023
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい；
【００９５】
(Ｂ)シアノ−
ハロゲン−
ニトロ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
(Ｃ結合)−ヘテロシクリル−
から選択される置換基でパラ位を置換されている、
フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジル
ここで、(Ｃ結合)−ヘテロシクリルは非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、アミノ、ニトロまたはシアノから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
(Ｃ結合またはＮ結合)ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい；
または
【００９６】
(Ｃ)オルト位をＲ３Ｏ−で置換されており、パラ位またはメタ位をメチル、クロロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−から選択される置換基で置換されているフェニル。
【００９７】
他の態様において、Ｒ２は
(Ａ)パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されているフェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
ここで、Ｙは存在しない(結合)かまたは
(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−は
【化２２】
2013515038.tif 000024
から選択され、そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい。
【００９８】
他の態様において、Ｒ２は
(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)
そして、場合により
ハロゲン−
シアノ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から選択される１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよい。
【００９９】
他の態様において、Ｒ２は
(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)、
ここで、フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルはさらに置換されていない。
【０１００】
他の態様において、各Ｒ３は
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−
ヘテロシクリル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
から独立して選択され、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは非置換であるかまたは
ハロゲン−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−および
オキソ＝
から選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０１】
他の態様において、Ｒ２は(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)、ここで、
一方のＲ３はＣ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチルであり、他方のＲ３は
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
から選択され、
ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキルは非置換であるか次のものから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている：
ハロゲン−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−、アミノ−スルホニル−、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−、アミノ−カルボニル−、Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−、Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−およびオキソ＝。
【０１０２】
他の態様において、Ｒ２は(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)、ここで、
一方のＲ３はＣ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチルであり、他方のＲ３は(Ｒ５)２Ｎ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−および(Ｒ５)２Ｎ−ＣＯ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−から成る群から選択され、２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１個、２個、３個または４個のＮヘテロ原子および／または１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、および
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【０１０３】
好ましい態様において、Ｒ２は(Ａ)フェニル、２−ピリジルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)、ここで、
一方のＲ３はＣ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチルであり、他方のＲ３は(Ｒ５)２Ｎ−シクロヘキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル−であり、ここで、２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合によりさらに１個のＮヘテロ原子および／または１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよ６員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチル
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、および
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から選択される１個または２個の置換基で置換されている。
【０１０４】
さらに好ましい態様において、Ｒ２はフェニルまたは３−ピリジルから選択され、
パラ位を(Ｒ３)２Ｎ−Ｙ−で置換されており、ここで、Ｙは存在せず(結合)、そして
一方のＲ３はＣ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチルであり、他方のＲ３は(Ｒ５)２Ｎ−シクロヘキシル−メチル−であり、２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、１個のさらなるＮヘテロ原子を含む６員ヘテロ環式環を形成し、該ヘテロ環式環は炭素原子をオキソ置換基で置換されており、場合によりメチルでＮ−置換されていてよい。好ましくは該ヘテロ環式環はピペラジニルである。好ましくは、シクロヘキシル環は１位および４位を置換されている。好ましくは、かかる置換基の立体化学はｔｒａｎｓである。
【０１０５】
他の態様において、各Ｒ５は
Ｈ−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル−
アミノ−スルホニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−スルホニル−
ヘテロシクリル−カルボニル−
アミノ−カルボニル−
Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｎ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−カルボニル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−Ｎ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−カルボニル−
Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
ヒドロキシ−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−
から独立して選択され、
または
２個のＲ５は、それらが結合しているＮと一体となって、場合により１個、２個、３個または４個のＮヘテロ原子および／または１個のＯ原子および／または１個のＳ原子を含んでよい３員、４員、５員、６員または７員ヘテロ環式環を形成でき、該ヘテロ環式環は非置換であるかまたは
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−
オキソ＝、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−カルボニル、
Ｃ１−Ｃ４−アルキル−スルホニル、
ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル
から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい。
【０１０６】
ここに記載する本発明のさらなる態様において、２個のＲ３置換基が存在し、かつそれらが一体となって環を形成しないとき、少なくとも一方のＲ３置換基は水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ４アルキルカルボニルから選択される。好ましくは少なくとも一方のＲ３置換基はＨ、メチルおよびエチル、特にメチルから選択される。他の態様において、少なくとも一方のＲ３はＣ１−Ｃ７−アルキル−、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル−、好ましくはメチルである。
【０１０７】
他の態様において、Ｒ３がシクロヘキシル環原子でさらに一置換されているシクロヘキシルアルキル基であるとき、シクロヘキシル置換は好ましくは１位および４位である。かかる置換パターンを下に例示するが、次の特定の例に限定されない：
【化２３】
2013515038.tif 000025
【０１０８】
他の態様において、かかる置換の立体化学はｔｒａｎｓである。かかる立体化学の例を下に示すが、次の特定の例に限定されない：
【化２４】
2013515038.tif 000026
【０１０９】
他の態様において、式Ｉの化合物の立体化学を次に示す：
【化２５】
2013515038.tif 000027
【０１１０】
他の態様において、Ｒ６はＨ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(イソプロポキシまたはｎ−プロポキシ)、ブトキシ(好ましくはイソブトキシ)、モルホリン−４−イルエトキシ、アミノエトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロポキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ジメチルアミノカルボニルメトキシ、メチルアミノカルボニルメトキシおよびｄ３メトキシから選択される。好ましくはＲ６はメトキシである。
【０１１１】
他の態様において、Ｒ７はメトキシ、エトキシ、ブトキシ(イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、(Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ、(Ｓ)−ｓｅｃ−ブトキシを含む)、プロポキシ(イソプロポキシ、ｎ−プロポキシを含む)、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルオキシ、モルホリニル−４−イルプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、１−エチルプロポキシ、３−アミノプロポキシ、シクロブトキシ、１−メチルブトキシ、１,２−ジメチルプロポキシ、３−アミノ−１−メチル−プロポキシ、シクロヘキシルオキシ、ベンジルオキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ(特に(Ｒ)−２−メトキシ−１−メチル−エトキシを含む)、１,３−ジメチル−ブト−３−エニルオキシ、１−メチル−ブト−３−エニルオキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシエトキシ、(Ｒ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、(Ｓ)−テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ、(Ｒ)−２−メトキシ−プロポキシ、２−メトキシ−１−メチル−エトキシ、１−ヒドロキシ−シクロプロピルメトキシ、３−メトキシ−プロポキシ、オキセタン−２−イルメトキシ、２,２−ジフルオロ−エトキシ、イソプロピルアミノ、エチルカルボニルアミノ、イソプロピル−プロピル−アミノ、(ジメチルアミノエチル)−イソプロピル−アミノ、(メチルカルボニルアミノエチル)イソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、１−エチル−プロピル−アミノ、シクロヘキシルアミノ、ブチルアミノ(ｓｅｃ−ブチルアミノを含む)、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、プロピルアミノ、エチルアミノ、ベンジルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、メチルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、(メチルカルボニル)イソプロピルアミノ、(エチルカルボニル)イソプロピルアミノ、(イソプロピル)メチル−アミノおよび(イソプロピル)エチル−アミノである。好ましくはＲ７はイソプロポキシである。
【０１１２】
好ましい態様において、ｎは０である。
【０１１３】
他の態様において、Ｒ１は水素、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、ブロモ、ニトロ、アミノ、アミノ−カルボニル−アミノ−、メチルアミノカルボニルアミノ−、メチルアミノカルボニル−、メチルカルボニルアミノ−、エチルアミノカルボニルアミノ−、エチルカルボニルアミノ−、(エチル)メチルアミノ−、ジメチルアミノ−、アミノカルボニル−、ヒドロキシメチル−、アミノメチル−、メチルカルボニルアミノメチル−、メチルアミノメチルから選択される。
【０１１４】
好ましい態様において、Ｒ２は
(Ａ)ｉ  次のもので置換されているフェニル：
４−ジメチルアミノ−、４−メチルアミノ−、４−モルホリン−４−イル−、４−ピロリジン−１−イル−、４−ジメチルアミノ−２−メトキシ、２−メトキシ−４−メチル−、２−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−、４−ジメチルアミノ−２−メトキシ−、４−ジメチルアミノ−２−メチル−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−、４−ピラゾール−１−イル−、４−メチルカルボニルアミノ−、４−(２−オキソ−アゼチジン−１−イル)−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ)カルボニル−、４−(ピペリジン−１−カルボニル)−、４−メチルアミノカルボニル、４−ジエチルアミノカルボニル−、４−ジメチルアミノカルボニル、４−(ピロリジン−１−カルボニル)−、４−アミノカルボニル−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イル−アミノカルボニル)−、４−(Ｎ−ピリジン−４−イル−アミノカルボニル)−、４−(Ｎ−ピリジン−３−イル−アミノカルボニル)−、４−ヒドロキシメチル、４−Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチル−アミノ−、４−(Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−シクロペンチルメチル−アミノ)−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−３−イル−メチル−アミノ)−、４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(４−エチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−{[４−(エチル−メチル−アミノ)−シクロヘキシルメチル]−メチル−アミノ}−,４−ジエチルアミノ、４−(Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−エチルアミノ−、４−ジプロピルアミノ−、４−(Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−[(２−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−、４−[(２,３−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−、４−[メチル−(３−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−、４−[メチル−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミノ]−、４−[(３−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−３−イルメチル−アミノ)−、４−[(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−、４−[(３,４−ジフルオロ−ベンジル)−メチル−アミノ]−、４−[(ピリジン−４−イルメチル)−アミノ]−、４−(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−(Ｎ−エチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−[(２−モルホリン−４−イ��−エチル)−ピリジン−４−イルメチル−アミノ]−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピリミジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−[(３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル)−メチル−アミノ]−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−チオフェン−３−イルメチル−アミノ)−、４−[メチル−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−アミノ]−、４−(Ｎ−フラン−３−イルメチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−[メチル−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミノ]−、４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル)−アミノ]−、４−[メチル−(４−プロピルアミノ−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−エチル−アミノ]−、４−[メチル−(４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−、４−[メチル−(４−ピペリジン−１−イル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−、[４−(メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ)−、４−{メチル−[４−(３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−、４−(３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−、４−(３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−、４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−、４−(１−ピロリジン−１−イル−エチル)−、４−(１−モルホリン−４−イル−エチル)−、４−(１−ヒドロキシ−エチル)−、４−[１−(ピペリジン−４−イルアミノ)−エチル]−、４−[１−(Ｎ−ピペリジン−４−イル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ)−エチル]−、４−[１−(Ｎ−メチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−、４−{１−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−エチル}−、４−[１−(４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−エチル]−、４−[１−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−{１−[４−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−、４−(１−ジメチルアミノ−エチル)−、４−[１−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−(２−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−エチル]−、４−[１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−((Ｓ)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−((Ｒ)−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−(１−チオモルホリン−４−イル−エチル)−、４−(１−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−プロピル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロプロピ��メチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−ピロリジン−３−カルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−４−ジメチルアミノ−シクロペンタンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−１−メチル−ピロリジン−３−イル−カルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−[１−(ピペリジン−３−イルアミノ)−エチル]−、４−(１−Ｎ−(２−アミノエチル)−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−(２−ジメチルアミノエチル)−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−(１−Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ−メチルカルボニル−アミノ−エチル)−、４−[１−(Ｎ−エチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−、４−[１−(３−アミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−エチル]−、[１−(４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−エチル]−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−(Ｎ−メチル−Ｎ−エチル−アミノ−カルボニル)−、４−(Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−(２−オキソ−アゼチジン−１−イル)−、４−(１−Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−エチル−アミノ−エチル)−、４−(モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−、４−(モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−３−メチル−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−３−フルオロ−、４−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−２−メトキシ−、４−[１−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−、４−[１−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−、４−[(−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、４−[(−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−エチル−アミノ]−、４−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−エチル]−、４−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−２−オキソ−エチル]−、４−イミダゾール−１−イル���チル−、４−(Ｎ−トリフルオロメチル−カルボニル−Ｎ−メチル−アミノ)−、４−[１−(２−オキソ−ピペラジン−１−イル)−エチル]−、４−(２−ヒドロキシ−エチル)−２−オキソ−ピペラジン−１−イル]−エチル}−、４−[１−(メチルカルボニルアミノ)−エチル]−、４−[１−(メトキシメチルカルボニルアミノ)−エチル]−、４−[１−(ジメチルアミノ−メチル−カルボニルアミノ)−エチル]−、４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−、４−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−または４−(３−アミノ−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−から選択されるか、または
Ｒ２は
２−フルオロまたは３−フルオロで置換され、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を：
【化２６】
2013515038.tif 000028
で置換されているフェニルから選択されるか、または、Ｒ２はオルト位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)をメトキシおよびで置換され、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を：
【化２７】
2013515038.tif 000029
で置換されているフェニルから選択されるか、またはＲ２は、パラ位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を次のもので置換されているフェニルである：
【化２８】
2013515038.tif 000030
【化２９】
2013515038.tif 000031
【化３０】
2013515038.tif 000032
【化３１】
2013515038.tif 000033
【化３２】
2013515038.tif 000034
【化３３】
2013515038.tif 000035
好ましくは
【化３４】
2013515038.tif 000036
【０１１５】
(Ａ)ii    またはＲ２は次のもので置換されている２−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である：５−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−、５−[(４−アミノ−シクロヘキシルメチル)アミノ]−、
【化３５】
2013515038.tif 000037
好ましくは
【化３６】
2013515038.tif 000038
【０１１６】
(Ａ)iii    またはＲ２は次のもので置換されている３−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である：
６−[(４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−または６−[(３−ヒドロキシ−シクロブチルメチル)−メチル−アミノ]−、
またはＲ２は６位を次のもので置換されている３−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である：６−{メチル−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−、６−{メチル−[４−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−、
【化３７】
2013515038.tif 000039
【化３８】
2013515038.tif 000040
好ましくは
【化３９】
2013515038.tif 000041
またはＲ２は次のもので置換された３−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である：
２  フルオロ−６−
【０１１７】
(Ｂ)ｉ    またはＲ２は次のもので置換されたフェニルである：
４−メトキシ、４−シアノ、３,４−ジメチル、２,４−ジメチル、４−メトキシ−２−メチル−、２−クロロ−４−メチル−、２,４−ジメトキシ−、３,４−ジクロロ−、４−メチル−、３,４−ジメトキシ、２−メトキシ−４−メチル−、４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−、４−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−、
【化４０】
2013515038.tif 000042
【０１１８】
(Ｂ)ii    またはＲ２は４−メチルで置換された２−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である、
【０１１９】
(Ｂ)iii    またはＲ２は４−メチルで置換された３−ピリジル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である、
【０１２０】
(Ｃ)    またはＲ２は次のもので置換されたフェニルである：
４−メチル−２−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−、４−メチル−２−ヒドロキシカルボニルメトキシ−、２−メトキシ−５−メチル−、４−メチル−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−、４−メチル−２−(チアゾール−５−イルメトキシ)−、４−メトキシカルボニル−２−テトラゾール−５−イルメトキシ、４−メトキシカルボニル−２−メトキシ、４−メトキシカルボニル−２−チアゾール−５−イルメトキシ)−、４−メチル−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)、２−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−４−メチル−、４−メチル−２−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−エトキシ]−、４−メチル−２−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロポキシ]−、２−メトキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−、２−ヒドロキシカルボニルメトキシ−５−クロロ−、５−クロロ−２−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−、５−クロロ−２−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−、５−クロロ−２−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−、５−クロロ−２−(３−ジメチルアミノ−プロポキシ)−、５−クロロ−２−(３−ヒドロキシ−プロポキシ)−または５−クロロ−２−(２−ヒドロキシ−エトキシ)−、
【０１２１】
(Ｄ)    またはＲ２はベンゾフラン−５−イルおよび１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルから選択される(Ｃ結合)−ヘテロ環である、
【０１２２】
(Ｅ)    または次のもので５位を置換されているＲ２はピラジン−２−イル(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)である：
【化４１】
2013515038.tif 000043
【０１２３】
(Ｆ)    またはＲ２は次のもので６位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されているピリダジン−３−イルである：
【化４２】
2013515038.tif 000044
【０１２４】
(Ｇ)    またはＲ２は次のもので５位(イソキノリノンまたはキナゾリノンに対する)を置換されているピリミジン−２−イルである：
【化４３】
2013515038.tif 000045
【０１２５】
他の態様において、
ＺがＣＨ２であり、ｎが０または１であるならば、ｎが１であるとき、Ｒ１はオルト−クロロであり、Ｒ２は
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−フェニル−
パラ−(ハロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル)−フェニル−
パラ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−フェニル−
パラ−ハロ−フェニル−
パラ−ニトロ−フェニル−
パラ−(Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ−カルボニル)−フェニル−
パラ−(ヒドロキシ−カルボニル)−フェニル−
から選択され、
ここで、フェニルは場合により１〜２個のさらなる置換基で置換されていてよく、該置換基は独立してハロおよびメチルから選択され、
そして、Ｒ６およびＲ７は両方ともエトキシまたはメトキシではない
式Ｉの化合物またはその塩が提供される。
【０１２６】
既に上に記載した通り、ｐ５３は、Matlashewski et al. in EMBO J. 3, 3257-62 (1984)により記載されたヒトタンパク質自体または関連ファミリーメンバー(例えばKaghad et al. in Cell 90, 809-19 (1997)に記載のｐ７３およびYang et al in Mol Cell 2, 305-16 (1998)に記載のｐ６３)(ここではｐ５３野生型とも呼ぶ)または、増殖抑制において、例えばPietenpol et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91, 1998-2002 (1994)に記載の増殖抑制アッセイにおいて好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも５％、さらに好ましくは少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％または５０％を超えるｐ５３活性を保持し、ｐ５３野生型の対応する配列と比較したとき、完全配列で少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％同一性を示し、その部分配列と例えば少なくとも９０％同一性を示す、その何らかの変位体(例えば１個以上、例えば１〜２００個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換によるスプライス変異体、突然変異体、フラグメントまたはアイソフォーム)を意味する。他にことわらない限り、ｐ５３は、一般的に、ＴＰ５３、ｐ５３、ＴＰ７３、ｐ７３、ＴＰ６３、ＴＰ７３Ｌ、ｐ６３または、直前に定義した通りのそれぞれのその変異体に関する。
【０１２７】
既に上に記載した通り、ＭＤＭ２(特にＭＤＭ２またはその変異体として記載したとき)は、一般的にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２の名前の全遺伝子またはその変異体および／またはそれらによりコードされるタンパク質を意味する。ＭＤＭ４(特にＭＤＭ４またはその変異体として記載したとき)は、ＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸ、ＨｄｍＸの名前の全遺伝子またはその変異体および／またはそれらによりコードされるタンパク質を意味する。
【０１２８】
ＭＤＭ２は、特に、EMBO J. 10, 1565-9, Fakharzadeh et al., 1991に記載されているＭＤＭ２を意味し、その変異体は、下に記載するアッセイシステムにおいてなおｐ５３に結合(例えば、１個以上、例えば１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換によるスプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体または癌遺伝子)し、これは、元々記載さた完全長タンパク質と比較して、好ましくは少なくとも０.５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％または特に５０％またはそれ以上のＭＤＭ２のｐ５３に対する親和性に対応し、元々記載されたまたは下に特に記載したＭＤＭ２またはＨＤＭ２と少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％配列同一性であるものに対応するその変異体を意味する。他にことわらない限り、ＭＤＭ２は、一般的にＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ＨＤＭ２またはＨｄｍ２または直前に定義した通りのそれぞれのその変異体に関する。
【０１２９】
ＭＤＭ４は、特に、Genomics 43, 34-42, Shvarts et al., 1997に記載されているＭＤＭ４を意味し、その変異体は、下に記載するアッセイシステムにおいてなおｐ５３に結合(例えば、１個以上、例えば１〜４３０個のアミノ酸の欠失、挿入および／または交換によるスプライス変異体、アイソフォーム、フラグメント、突然変異体または癌遺伝子)し、これは、元々記載さた完全長タンパク質と比較して、好ましくは少なくとも０.５％、より好ましくは少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％または特に５０％またはそれ以上のＭＤＭ４のｐ５３に対する親和性に対応し、元々記載されたまたは下に特に記載したＭＤＭ４、ＭＤＭＸ、ＨＤＭ４またはＨＤＭ２と少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも２５％配列同一性であるものに対応するその変異体を意味する。他にことわらない限り、ＭＤＭ４は、一般的にＭＤＭ４、Ｍｄｍ４、ＨＤＭ４、Ｈｄｍ４、ＭＤＭＸ、ＭｄｍＸ、ＨＤＭＸまたはＨｄｍＸまたは直前に定義した通りのそれぞれのその変異体に関する。
【０１３０】
タンパク質とその変異体の間の配列同一性のパーセンテージは、相同性ともしばしば呼ばれ、好ましくはこの目的で一般的に用いられるコンピュータプログラム、例えば、SmithおよびWaterman(Adv. Appl. Math. 2:482-489 (1981))のアルゴリズムを使用する、特に１２のギャップ開始ペナルティおよび１のギャップ伸長ペナルティを用いるアフィンギャップ検索Gap program(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Reseach Park, Madison Wisconsin, USAにより決定する。
【０１３１】
“その変異体”は、記載されているとき、１種以上の変異体を意味する。
【０１３２】
癌原遺伝子は、突然変異または発現増加後に癌遺伝子となり得る正常遺伝子である。癌原遺伝子は、細胞増殖および分化の制御を助けるタンパク質をコードする。癌原遺伝子はしばしば、通常そのタンパク質産物を介し、シグナル伝達および細胞分裂促進性シグナルの実行を含む。活性化により、癌原遺伝子(またはその産物)は腫瘍誘発因子である癌遺伝子となる。
【０１３３】
式(Ｉ)の化合物は異なる異性形態を有し得る。ここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物に存在できる種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を言うために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド−プレログＲ−Ｓシステムにより指定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳと指定し得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)と指定できる。ある種のここに記載する化合物は１個以上の不斉中心または軸を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む、全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル材を使用して製造してよく、または慣用の方法を使用して分割してよい。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全互変異性形態もまた包含することを意図する。
【０１３４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【０１３５】
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオリフォネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩でる。
【０１３６】
塩類を誘導できる無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
塩類を誘導できる有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１３７】
薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。
塩類を誘導できる無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表の１〜１２列の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適切な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導できる有機塩基類は、例えば、１級、２級および３級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１３８】
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基から、慣用の方法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、または遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水媒体の使用が、実際的であるとき、望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１３９】
単離および精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩の使用も適する。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが使用される。
【０１４０】
遊離形の新規な式(Ｉ)の化合物と、中間体として、例えば新規化合物の精製または同定に使用できる塩類を含むその塩類の密接な関係の観点から、上のおよび下の式(Ｉ)の化合物群または化合物に関する記載は、遊離形の化合物および／または適当であり、好都合である限り、その１種以上の塩類、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば水和物についても記載する。
【０１４１】
ここに記載する何らかの式はまた化合物の非標識形態ならびに同位体標識された形態を示すことも意図する。同位体標識した化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている以外、ここに記載した式で表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、種々の同位体標識されたここに定義する化合物、例えば放射活性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性措置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に望ましい。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般的に下に記載するスキームまたは実施例および製造に開示した方法を非同位体標識反応材を容易に入手可能な同位体標識された反応材に変えて実施することにより製造できる。
【０１４２】
さらに、重い同位体、特に重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善を提供し得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なされると解釈すべきである。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体量と天然量の比である。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【０１４３】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般的に当業者に既知の慣用法に従い、または、下の実施例および製造に記載した方法に準じ、同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に変えて使用することにより製造できる。
【０１４４】
本発明による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化用溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【０１４５】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【０１４６】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１４７】
“組合せ”により、一つの投与単位形態の固定された組合せまたは式(Ｉ)の化合物と組合せ相手が独立して同時にまたは特に組合せ相手が協調的、例えば相乗効果を示すことを可能にする間隔内で独立して投与し得るキット・オブ・パーツを意味する。
【０１４８】
本発明化合物について、用語“治療有効量”は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、“治療有効量”は、対象に投与したとき(１)(ｉ)ｐ５３／ＭＤＭ２比の脱制御が仲介するまたは(ii)ｐ５３／ＭＤＭ２比の脱制御が関与するまたは(iii)ＭＤＭ２／ｐ５３比の脱制御により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的改善、阻止、予防および／または軽減；または(２)ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の活性を減少または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用を少なくとも一部減少または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【０１４９】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１５０】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１５１】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１５２】
ここで使用する対象は、かかる処置から生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフにおいて利益を受けるならば、“処置を必要とする”。
【０１５３】
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。
【０１５４】
ここに記載する全ての方法は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り適当な順番で行い得る。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
【０１５５】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【０１５６】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【０１５７】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【０１５８】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物をキラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【０１５９】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩、例えば、双性イオン性分子も形成し得る。
【０１６０】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【０１６１】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのヒドロキシル基のまたは(ｂ)親油性アルコール類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール、例えば脂肪族アルコール類)でのカルボン酸基のエステル化により増加できる。
【０１６２】
例示としてのプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸類のエステル類およびチオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシルは本明細書に定義した意味を有する。好ましいのは、当分野で慣用的に使用される生理学的条件下に親カルボン酸に加溶媒分解により変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばオメガ−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、アルファ−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミン類は、インビボでエステラーゼ類により開裂され、薬物およびホルムアルデヒドを遊離するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基は、エステル類およびエーテル類でマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。プロドラッグの低級アルキルはＣ１−６−アルキルを意味する。
【０１６３】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形でも得ることができまたはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【０１６４】
本発明は、第二の局面において、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明は、それ故に、
・  ここに定義する化合物および１種以上の担体／添加物を含む(すなわちこれらを含むまたはこれらから成る)、医薬組成物；
・  治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体／添加物を含む、医薬組成物。
【０１６５】
本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を低級尾する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含むがこれらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むがこれらに限定されない)に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１６６】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)  希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)  滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)  結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)  崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)  吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
【０１６７】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
【０１６８】
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１６９】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１７０】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１７１】
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
【０１７２】
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１７３】
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１７４】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
本発明は、第三の局面において、医薬としての本発明の化合物の使用に関する。特に、式(Ｉ)の化合物は、上におよび下に記載する通り、価値ある薬理学的特性を有する。それ故に、本発明は次のものを提供する：
・  医薬として／医薬として使用するためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・  薬物として／薬物として使用するためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・  対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置のための／処置に使用するためのここに定義する式(Ｉ)の化合物；
・  対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性の仲介のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  増殖性障害または疾患から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  免疫系が関与する障害または疾患から選択される障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  癌または腫瘍疾患、例えば良性または悪性腫瘍、肉腫、例えば脂肪肉腫、横紋筋肉腫または骨の癌、例えば骨肉腫、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、黒色腫、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、白血病またはリンパ腫(例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源または他の臓器における転移)、ウイルス感染症(例えばヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、カポジ、ウイルス性肝炎)から選択される増殖性障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  自己免疫性疾患または移植が原因の免疫疾患(例えばリウマチ性関節炎、移植変対宿主病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎)、慢性炎症性状態、例えば喘息、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病または皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症または他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、過増殖性障害、(例えばリー・フラウメニ症候群)から選択される免疫系が関与する障害または疾患の処置のための、ここに定義する式(Ｉ)の化合物の使用；
・  対象におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４活性の調節方法であって、対象に治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法；
・  ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置方法であって、対象に治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を投与する過程を含む、方法；
・  細胞におけるＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性を調節する方法であって、該細胞と有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物を摂食させることを含む、法王。
【０１７７】
全く予期されなかったことに、本発明により、式(Ｉ)の化合物が遊離な薬理学的特性を有し、一方でｐ５３と、他方でＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４またはなおｐ５３と結合できるその(特に発癌性)変異体の結合相互作用(ここでは単にｐ５３／ＭＤＭ２およびｐ５３／ＭＤＭ４相互作用またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用とも呼ぶ)を妨害できることが判明した。
【０１７８】
相互作用に影響するモジュレーターとしての式(Ｉ)の化合物およびその塩類の効果をＷＯ９８／０１４６７(特にアッセイについて引用により本明細書に包含する)に示す通りまたは好ましくは次の通り証明できる：
時間分解蛍光エネルギー転移法(ＴＲ−ＦＲＥＴ)アッセイ
ｐ５３−Ｈｄｍ２およびｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用の阻害を時間分解蛍光エネルギー転移法(ＴＲ−ＦＲＥＴ)により測定する。時間分解蛍光エネルギー転移法(またはフェルスター共鳴エネルギー移動)は、ドナーとアクセプター蛍光分子間のエネルギー移動を記載する。このアッセイで、Ｃ末端ビオチン基でタグ付けしたＭＤＭ２タンパク質(アミノ酸２−１８８)およびＭＤＭ４タンパク質(アミノ酸２−１８５)をドナーフルオロフォアとして働くユーロピウム標識ストレプトアビジン(Perkin Elmer, Inc., Waltham, MA, USA)と組み合わせて使用する。ｐ５３由来、Ｃｙ５標識ペプチドＣｙ５−ＴＦＳＤＬＷＫＬＬ(ｐ５３  ａａ１８−２６)がエネルギーアクセプターである。ドナー分子を３４０nmで励起後、ＭＤＭ２またはＭＤＭ４とｐ５３ペプチドの間の結合相互作用がエネルギー伝達を誘発し、６６５nmのアクセプター放出波長での応答を促進する。ＭＤＭ２またはＭＤＭ４のｐ５３結合部位に結合する阻害剤分子の結合によるｐ５３−ＭＤＭ２またはｐ５３−ＭＤＭ４複合体形成の妨害が、６１５nmでのドナー放出の増加をもたらす。レシオメトリックＦＲＥＴアッセイ読み出しを時間分解モードで測定した２個の別々の蛍光シグナルの生データから計算する(計数率６６５nm／計数率６１５nm×１０００)。
【０１７９】
本試験を白色１５３６ｗマイクロタイタープレート(Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)で、総量３.１μlで、９０％ＤＭＳＯ／１０％Ｈ２Ｏで希釈した１００nlの化合物(３.２％最終ＤＭＳＯ濃度)と２μl  ユーロピウム標識ストレプトアビジン(最終濃度２.５nM)を反応緩衝液(ＰＢＳ、１２５mM  ＮａＣｌ、０.００１％Novexin(炭水化物ポリマー(Novexinポリマー)から成り、タンパク質の溶解度および安定性を高めることが意図される；Novexin Ltd., Cambridgeshire, United Kingdom)、ゼラチン０.０１％、０.２％Pluronic(エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、BASF, Ludwigshafen, Germany)、１mM  ＤＴＴ)中で合わせ、アッセイ緩衝液で希釈した０.５μl  ＭＤＭ２−ＢｉｏまたはＭＤＭ４−Ｂｉｏ(最終濃度１０nM)を添加することにより行う。溶液を１５分間、室温でプレインキュベートし、アッセイ緩衝液中０.５μl  Ｃｙ５−ｐ５３ペプチド(最終濃度２０nM)を添加する。室温で１０分間インキュベーションして、プレートを読む。サンプルの測定のために、次の設定のAnalyst GTマルチモードマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)を使用する：ダイクロイックミラー３８０nm、励起３３０nm、放出ドナー６１５nmおよび放出アクセプター６６５nm。ＩＣ５０値をXLfitを使用するカーブフィッティングにより計算する。ことわらない限り、試薬はSigma Chemical Co, St. Louis, MO, USAから購入する。
【０１８０】
本発明は、上に記載したアッセイの新規局面に関する。
本明細書に記載の化合物は、好ましくはｐ５３−Ｈｄｍ２相互作用およびｐ５３−Ｈｄｍ４相互作用を０.０００３〜１００μM、好ましくは０.０００３〜２５μMの範囲のＩＣ５０で阻害する。
本発明の代表的化合物によるｐ５３−Ｈｄｍ２およびｐ５３−Ｈｄｍ４の阻害を下の表２に示す。
【０１８１】
ｐ５３／ＭＤＭ２および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用に対するその阻害効果に鑑みて、遊離または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、例えばＰ５３／ＭＤＭ２相互作用を活性化することにより、ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４または記載した通りのそのそれぞれの変異体の活性(正常活性または特に過活性を含む)が仲介する状態、例えば増殖性および／または炎症性状態の処置におよび／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答する(特に治療的に有益な方法を意味する)状態も具体的には上に記載した疾患または障害の処置に有用である。
【０１８２】
好ましいのは、式(Ｉ)の化合物での処置に応答する疾患または障害、特に細胞周期または特にアポトーシスの脱制御が根底にある疾患：例えば免疫系が関与する疾患、例えば自己免疫性疾患または移植が原因の免疫疾患(例えばリウマチ性関節炎、移植変対宿主病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、多発性筋炎)、慢性炎症性状態、例えば喘息、骨関節症、アテローム性動脈硬化症、クローン病または皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症または他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、過増殖性障害、(例えばリー・フラウメニ症候群)、癌または腫瘍疾患、例えば良性または悪性腫瘍、肉腫、例えば脂肪肉腫、横紋筋肉腫または骨の癌、例えば骨肉腫、例えば脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫、消化器癌、特に結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頚部の腫瘍、黒色腫、前立腺肥大、新生物、上皮特徴の新生物、白血病またはリンパ腫(例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源または他の臓器における転移)、ウイルス感染症(例えばヘルペス、乳頭腫、ＨＩＶ、カポジ、ウイルス性肝炎)または他の疾患、例えばｐ５３／ＭＤＭ２および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用が脱制御されているおよび／またはｐ５３／ＭＤＭ２相互作用および／またはｐ５３／ＭＤＭ４相互作用の阻害に反応する疾患の処置に使用するための式(Ｉ)の化合物、または使用である。
【０１８３】
本発明は、第四の局面において、式(Ｉ)の化合物と１種以上のさらなる活性成分を含む組合せに関する。本発明は、それ故に、次のものを提供する：
・  治療有効量の式(Ｉ)の化合物および１種以上の治療的活性剤、特に抗増殖剤を含む組合せ、特に特に組合せ医薬；
・  治療有効量のここに定義する式(Ｉ)の化合物；治療有効量の１種以上の組合せ相手、特に抗増殖剤；１種以上の薬学的に許容される添加物を含む、同時のまたは逐次的投与に適合させた、組合せ医薬組成物；
・(ｉ)医薬としての、(ii)ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置に使用するための、(iii)ＭＤＭ２および／またはＭＤＭ４の活性が仲介する障害または疾患の処置方法におけるここで定義した組合せ医薬組成物。
【０１８４】
本発明はまた上におよび下に記載する１種以上の疾患の処置における式(Ｉ)の化合物(または式(Ｉ)の化合物を含む医薬製剤)の使用にも関し、ここで、疾患はｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答し(有益な方法で、例えばその症状の１種以上の部分的または完全な消失から完全な治癒または寛解まで)、特に関与するＭＤＭ２またはＭＤＭ４および／または変異体は不適切に高いまたは正常より高い活性を示す(例えば過発現による、突然変異などへの他の制御機構の状況で)。
【０１８５】
本発明はまた、ｐ５３またはなお機能的なその変異体を含む細胞における、細胞を１種以上のさらなる薬学的活性剤、例えばアポトーシスおよび／または細胞周期減速または停止のインデューサーに対して感作させるための細胞周期減速または好ましくは停止および／またはアポトーシスを誘発するための、および、１種以上の他の化学療法剤での処置前に製造細胞を細胞周期減速または停止の誘発により化学保護するための式(Ｉ)の化合物の、正常細胞を化学療法剤および／または処置に耐性とするためのその使用および／または細胞を化学療法剤または処置の毒性副作用、例えば粘膜炎、口内炎、口内乾燥、消化器障害および／または脱毛症をもたらす副作用から保護するための使用に関する。
【０１８６】
全てのこれらの局面は、本発明の好ましい態様である。
【０１８７】
また式(Ｉ)の化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明できる実験もある。
例えば、ヒト骨肉腫ＳＪＳＡ−１腫瘍を皮下移植した雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウスをｐ５３／ＭＤＭ２相互作用阻害剤の抗腫瘍活性を決定するために使用できる。０日目に、経口Forene(登録商標)(１−クロロ−２,２,２−トリフルオロエチルジフルオロメチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、３×１０６細胞を動物の左脇腹の皮膚の下に注射する。腫瘍が１００mm３の体積に達したら、マウスを無作為に６〜８匹動物／群に分け、処置を開始する。処置を２〜３週間、適当な媒体中の式(Ｉ)の化合物を規定量１日２回(または少ない頻度で)経口、静脈内または腹腔内投与することにより行う。腫瘍を週に２回、スライドゲージで測定し、腫瘍体積を計算する。
【０１８８】
細胞株ＳＪＳＡ−１の代替として、他の細胞株、例えば、
・ＨＣＴ１１６結腸癌細胞株(ATCC No. CCL-247)；
・ＬＮＣａＰクローンＦＧＣ前立腺癌細胞株(ATCC No. CRL-1740)；
・ＲＫＯ結腸癌細胞株(ATCC No.CRL-2577)；
・ＨＴ１０８０線維肉腫細胞株(ATCC No. CCL-121)；
・Ａ３７５悪性黒色腫細胞株(ATCC No. CRL-1619)、
・ＮＣＩ−Ｈ４６０大細胞肺癌細胞株(ATCC No. HTB-177)；
・ＪＥＧ−３絨毛癌(ATCC No. HTB-36)
・ＺＲ−７５−１乳管癌(ATCC No. CRL-1500)
も同じ方法で使用してよい。
【０１８９】
式(Ｉ)の化合物はまた他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＲＡＤ００１；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体、例えばHCD122；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；造血器腫瘍の処置に使用される化合物、例えばフルダラビン；Ｆｌｔ−３の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばPKC412；Ｈｓｐ９０阻害剤、例えば17-AAG(１７−アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeutics)およびAUY922；テモゾロミド(TEMODALＴＭ)；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、またはCombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジン；ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばBEZ235；ＲＡＦ阻害剤、例えばRAF265；ＭＥＫ阻害剤、例えばArray PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、アポトーシスのレギュレーター、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含むが、これらに限定されない。さらに、それらに代えてまたはそれらに加えて、手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイドを伴うインプラント、ホルモン類を含む他の腫瘍治療法と組み合わせて使用してよく、または放射線増感剤としても使用し得る。また、抗炎症および／または抗増殖処置において、抗炎症剤との組合せが含まれる。抗ヒスタミン医薬物質、気管支拡張剤、ＮＳＡＩＤまたはケモカイン受容体のアンタゴニストとの組合せも可能である。
【０１９０】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生を阻害する、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび特に非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARの下に、例えば販売されている形で、投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENの下に、例えば販売されている形で、投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳腫瘍の処置に有用である。
【０１９１】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に開示の通りに製剤できまたはそれは、例えば、商品名FASLODEXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に有用である。
【０１９２】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる任意の物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に開示の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEXＴＭ)を含むが、これに限定されない。
【０１９３】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示の通りに製剤できる。
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば販売されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０１９４】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ−１６６１４８(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARの下に、例えば販売されている形で、投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０１９５】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSの下に、例えば販売されている形で、投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの下に、例えば販売されている形で、投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０１９６】
ここで使用する用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは販売されている形態で、例えばタキソールＴＭで、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールの下に、例えば販売されている形で、投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.Pの下に、例えば販売されている形で、投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通りに得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体も包含される。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１９７】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０１９８】
ここで使用する用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡデメチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むが、これらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０１９９】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATの下に、例えば販売されている形で、投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０２００】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下する化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)  血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
ｂ)  線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｃ)  インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)  Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；
ｅ)  Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｆ)  Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；
ｇ)  Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼ、すなわちＣ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類  −(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)  ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびそれらに遺伝子融合産物の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)；
【０２０１】
ｉ)  タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)のメンバー、セリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／ＡｋｔおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示のもの；FTIs；BEZ235(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)を含む；
ｊ)  タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばメシル酸イマチニブ(GLEEVECＴＭ)またはチロホスチンを含む、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物。チロホスチンは好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリル群またはＳ−アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリン群の化合物から成る群から選択される化合物、より具体的にチロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)から成る群から選択される化合物；
ｋ)  受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびそれらの変異体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するまたはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinＴＭ)、セツキシマブ(ErbituxＴＭ)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；および
ｌ)  ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体
ｍ)  ＰＩ３Ｋの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばBEZ235またはBKM120；
ｎ)  サイクリン依存性キナーゼファミリーの活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物、例えばPD 0332991
を含むが、これらに限定されない。
【０２０２】
さらなる抗血管形成化合物は、活性について他の、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０２０３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０２０４】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、またはα−γ−またはδ−トコフェロールまたはα−γ−またはδ−トコトリエノールである。
【０２０５】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELの下に、例えば販売されている形で、投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAの下に、例えば販売されている形で、投与できる。
【０２０７】
ここで使用する用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(RapamuneＴＭ)、エベロリムス(CerticanＴＭまたはAfinitorＴＭ)、CCI-779およびABT578を意味する。
【０２０８】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリン硫酸分解を標的し、低下しまたは阻害する化合物に関する。本用語はＰＩ−８８を含むが、これに限定されない。
【０２０９】
ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγを意味する。
【０２１０】
ここで使用する用語“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤は、Ｒａｓの発癌性活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０２１１】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する、例えばテロメスタチンである。
【０２１２】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０２１３】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドＴＭ)およびMLN 341を含む。
【０２１４】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラゾリル誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログマリマスタット(ＢＢ−２５１６)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。
【０２１５】
ここで使用する用語“造血器腫瘍の処置に使用される化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下させまたは阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼを標的し、低下させまたは阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２１６】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、TKI258、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０２１７】
ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解し、標的し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定できない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の例はAUY922である。
【０２１８】
ここで使用する用語“アポトーシスのレギュレーター”は、Ｂｃｌ２ファミリーメンバー(例えばABT-263)およびＩＡＰファミリーメンバー(例えばAEG40826)の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物；または既知または未知の作用機序でアポトーシスを誘発する化合物(例えばＴＲＡＩＬ抗体、ＤＲ５抗体)を含むが、これらに限定されない。
【０２１９】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(HerceptinＴＭ)、トラスツマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ(AvastinＴＭ)、リツキシマブ(リツキサンＴＭ)、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体およびＨＣＤ１２２抗体(抗ＣＤ４０)を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的抗体および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。
【０２２０】
急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０２２１】
ここで使用する用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるピリミジンアナログであるAra-Cを含む。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンもまた含まれる。
【０２２２】
ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)阻害剤の活性を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素群の活性を阻害する。特定のＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡ、ＷＯ０２／２２５７７に開示のLDH589およびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。
【０２２３】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的し、低下しまたは阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230(パシレオチド)を意味する。
【０２２４】
腫瘍細胞傷害法は、電離放射線のような方法を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において提供されるものを含むが、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０２２５】
ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720を意味する。
【０２２６】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ａｒａ−Ｃ)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に述べられたＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８である。
【０２２７】
ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示された化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２２８】
また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されている化合物、タンパク質またはＶＥＧＦのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)に開示のもの；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載されたアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載されたエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(AvastinTM)である。
【０２２９】
ここで使用する光線力学的治療は、癌を処置または予防するために光感作性化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNETMおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０２３０】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテクソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０２３１】
コルチコステロイド含有インプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０２３２】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド類、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または種々の化合物または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。
【０２３３】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概説書“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０２３４】
本明細書における文献の引用は、これらの文献が本発明の特許性に負に影響する先行技術文献であると認めるものではないと解釈すべきである。
【０２３５】
医薬製剤、使用および方法
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる化合物は、文献、例えば上に引用した文献に記載のとおり製造および投与できる。
【０２３６】
本発明は、またここに定義する式(Ｉ)の化合物および／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／またはかかる化合物の薬学的に許容される塩またはその水和物または溶媒和物(ここでは、しばしば、これら全てを単に“式(Ｉ)の化合物”と呼ぶ)および少なくとも１個の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤も提供する。
【０２３７】
式(Ｉ)の化合物は単独で投与しても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与してもよく、可能な組合せは固定された組合せの形を取るか、本発明の化合物と１種以上の他の治療(予防)化合物を時間をずらして投与するか、または互いに独立して投与するか、または固定された組合せと１種以上の他の治療化合物の組合せの形を取る。式(Ｉ)の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療に他の化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上に記載した通りの他の治療戦略のアジュバント治療であるならば、等しく可能である。他の可能な処置は、例えばリスクのある患者における、腫瘍緩解後の患者の状態を維持するかまたは化学予防治療でさえある。
【０２３８】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、動物種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；および用いる具体的化合物を含む衆生の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、状態の予防、回復または阻止に必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。効果を生じる範囲内の薬物の濃度を達成するための最適な厳密化は、標的部位での薬物の利用応の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、薬物の分布、平衡化および排泄の考察を含む。
【０２３９】
体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約１５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約３ｇ、さらに好ましくは約５０mg〜１.５ｇ／ヒト／日であり、１投与量で分けないか、好ましくは２〜４分割、例えば２または３分割し、その一回分は、例えば、同じサイズであり得る。通常、小児は成人の半量を投与する。
【０２４０】
式(Ｉ)の化合物は任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与できる。局所投与は例えば皮膚にである。局所投与の別の形態は眼にである。本発明の化合物を少なくとも１種の医薬許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法により製造できる。
【０２４１】
本発明はまた有効量、特に上記疾患の一つの処置に有効な量の式(Ｉ)の化合物および／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩を局所、経腸、例えば経口または経直腸、または非経腸投与に適当であり、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物にも関する。有効成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む、経口投与に使用できる、特に錠剤またはゼラチンカプセル剤でもあり得る。錠剤はまた結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン類、例えばコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、そして、要すれば、崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、風味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性な本発明の化合物を非経腸投与可能組成物の形または輸液の形で使用することも可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。要すれば、他の薬理学的に活性な物質を含んでよい本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣付加、溶解または凍結乾燥工程により製造し、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の有効成分を含む。
【０２４２】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物の処置方法に使用するための、特にここに記載の疾患の処置のための、最も具体的にはかかる処置を必要とする患者における処置のための、式(Ｉ)の化合物および／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２４３】
本発明はまた特に増殖性疾患、特に癌の処置用医薬の製造のための、式(Ｉ)の化合物および／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／またはかかる化合物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０２４４】
さらに、本発明は、ｐ５３／ＭＤＭ２相互作用の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式(Ｉ)の化合物および／またはそのＮ−オキシドまたは互変異性体および／またはその薬学的に許容される塩(ここで、基および記号は上に定義した意味を有する)をかかる処置を必要とする温血動物に、特に該疾患に対する有効量でおよび／または該温血動物におけるｐ５３／ＭＤＭ２相互作用を阻害できる量で投与することを含む、方法に関する。
【０２４５】
さらに、本発明は、抗増殖有効量の上に記載の式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物の固形または液性腫瘍の処置用医薬組成物を提供する。
【０２４６】
本発明は、第五の局面において、式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。式(Ｉ)の化合物またはその塩類はそれ自体既知であるが(上に引用した文献参照)、式(Ｉ)の化合物の製造については以前には記載されていない方法に従い、製造する。
【０２４７】
式(Ｉ)の化合物の合成
典型的に、式(Ｉ)の化合物は、下に記載するスキームに従い製造できる。
一般合成スキームＡ
【化４４】
2013515038.tif 000046
スキームＡは、主に公開された方法の変法に従う本発明の化合物の一つの製造方法を記載する(Venkov, A. and Mollov, N. Synthesis 1982, 3, 216-217)。
【０２４８】
一般合成スキームＢ
【化４５】
2013515038.tif 000047
【０２４９】
ベンズアルデヒド誘導体を典型的にＴＨＦ中および典型的に−７８℃でグリニャールタイプ反応に使用して、対応するベンジルアルコールを得る。アルコール誘導体を二クロム酸ピリジニウム(ＰＤＣ)または他の酸化剤、例えば二酸化マンガンを使用して酸化する。
酢酸メチル基をマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステルおよび強塩基、典型的にＮａＨを使用し、典型的に反応物を６０℃で非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳＯ中で加熱して導入する。第二工程で、粗生成物を典型的にトリフルオロ酢酸で、有機溶媒、例えばＤＣＭ中処理した。
鹸化をＬｉＯＨを使用し、典型的にメタノール／水(２：１)を使用し、典型的に室温で行った。２Ｍ  ＨＣｌで酸性化後、沈殿を回収し、有機溶媒で抽出した。
典型的にＥｔＯＨまたは他のアルコール、例えばメタノール中の遊離酸の懸濁液にＮａＢＨ４を典型的に室温で添加した。この溶液に、塩化チオニルを典型的に０℃で添加し、反応物をｒ.ｔ.で撹拌する。
ベンジルクロライドを典型的に塩基性条件下、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンで、ＤＣＭまたは他の有機溶媒、例えばジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯおよび置換アニリン中、室温で処理し、蒸発乾固した。得られた残留物の酢酸溶液に硫酸をＲＴで添加し、混合物を８０℃で加熱し、１時間撹拌し、ＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。
ニトロ基を出発物質を塩化スズで、典型的にＥｔＯＨ中、ＲＴで処理することにより還元した。スラリーを８０℃で加熱し、３０分間激しく撹拌した。
得られたアニリンをさらに異なる酸クロライド(アシル化)、例えばプロピオニルクロライド、または異なるアルデヒドまたはケトンで還元的アミノ化条件(ＡｃＯＨ、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３、ＤＣＭ、ＲＴ)を使用して置換し、異なるアルキル化生成物を得た。
【０２５０】
一般合成スキームＣ
【化４６】
2013515038.tif 000048
【０２５１】
(３,４−ジアルコキシ−フェニル)−酢酸エチルエステルをジクロロ−メトキシ−メタンで、典型的にＤＣＭ中、ＳｎＣｌ４(ＤＣＭ中１Ｍ溶液)を典型的に３０分間かけてゆっくり処理した。添加完了後、反応物を典型的に０℃で１.５時間撹拌した。
キラル補助基をDavis et al. (Frank A. Davis, Pradyumna K. Mohanty; J. Org. Chem., 2002, 67, 4, 1290)の方法に従い、典型的にルイス酸、例えばＴｉ(ＯＥｔ)４および典型的に非プロトン性溶媒、例えばＤＣＭを使用して添加した。
アリール基のエナンチオ選択的添加はOi et al(S. Oi, M. Moro, H. Fukurhara, T. Kawanishi, Y. Inoue, Tetrahedron, 59, 2003, 4351)の方法に従った。錫試薬を出発物質(スルホキシイミン)の有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはアセトニトリルであるが、典型的にＴＨＦ中、ロジウム触媒、例えばビス(アセトニトリル)(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレートの存在下で添加した。反応を典型的に高度、例えば６０℃で行う。錫試薬以外の他の反応材、例えば対応するボレート塩類を使用できる。
【０２５２】
スルホキシアミン基の脱保護を典型的に酸性条件下、酸類、例えばＨＣｌ(例えばエタノール中１.２５Ｍ)を有機溶媒、例えばアルコール、典型的にメタノール中で使用して行う。遊離アミンを蒸発乾固し、典型的にメタノールに再溶解し、塩基、典型的にトリエチルアミンを添加し、反応物を典型的に室温で撹拌する。
クロスカップリング反応をＣ−Ｎアミド化反応のためのブッフバルト条件に従い、典型的にブッフバルト文献法(A. Klapars, Xiaohua Huang, S. L. Buchwald; J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 7421)に従い、行う。不活性アルゴン雰囲気下、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦおよびＤＭＦを含むが、典型的にジオキサンである脱気非プロトン性溶媒中、出発物質(イソキノリノンおよびアリールハライド)を銅源、例えばＣｕ粉末、ＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ２であるが、典型的にＣｕＩおよびジアミンリガンド、例えばエチレンジアミンまたは他の１,２−ジアミンリガンド類であるが、典型的にｔｒａｎｓ−１,２−シクロヘキサンジアミンの存在下、塩基、例えばＫ３ＰＯ４、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓＣＯ３であるが、典型的にＫ３ＰＯ４の存在下に混合する。反応物を典型的に１００〜１１０℃に加熱し、反応の進行に応じて４〜１６時間撹拌する。
【０２５３】
一般合成スキームＤ
【化４７】
2013515038.tif 000049
【０２５４】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下にその場で形成させるか、または反応要素をその塩類または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本方法の任意の変法を含む。
【０２５５】
本発明の化合物および中間体を互いに一般的に当業者に既知の方法に従い変換もできる。
【０２５６】
中間体および最終生成物は、既知方法に従い、例えば、クロマトグラフィー法、分配方、(再)結晶化などを使用して、後処理および／または精製できる。
【０２５７】
以下は、上におよび下に記載する全ての方法に一般に適用される。
上に記載する全ての方法工程は、特に記載のものを含むそれ自体既知の反応条件下、例えば、使用する反応材に対しして不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む、溶媒または希釈剤の非存在下または慣用的に存在下、触媒、縮合材または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、Ｈ＋形態の、例えばカチオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応体の性質によって、低温、常温または高温で、例えば、約−１００〜１９０℃の範囲で、例えば、約−８０〜約１５０℃、例えば、−８０〜−６０℃の範囲を含み、室温で、−２０〜４０℃でまたは還流温度で、大気圧下または密閉容器中、適当であれば加圧下および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下、行い得る。
【０２５８】
反応の全ての段階で、形成された異性体混合物を個々の異性体、例えばジアステレオ異性体または鏡像体にまたは任意の所望の異性体混合物、例えばラセミ体またはジアステレオ異性体に、例えば、上に記載した方法に準じて、分割できる。
【０２５９】
任意の特定の反応に適する溶媒を選択し得る、溶媒は、特に記載したものまたは例えば、水、エステル類、例えば低級アルキル−低級アルカノエート類、例えば酢酸エチル、エーテル類、例えば脂肪族エーテル類、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族炭化水素類、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール類、例えばメタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノール、ニトリル類、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素類、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド類、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカノイック酸無水物、例えば酢酸無水物、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素類、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メチルシクロヘキサンまたはこれらの溶媒の混合物、例えば水溶液を方法の記載において特にことわらない限り含む。かかる溶媒混合物はまた例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理にも使用し得る。
【０２６０】
本化合物は、その塩を含み、水和物の形でも得られる可能性がありまたはその結晶は、例えば、その結晶化に使用した溶媒を含み得る。異なる結晶形態が存在し得る。
【０２６１】
本発明は、また、方法の任意の段階で得られる中間体を出発物質として使用して残りの工程を行うかまたは出発物質を反応条件下で形成させるかまたは誘導体の形で、例えば、保護された形でまたは塩の形態で使用するかまたは本発明の方法により得られる化合物を該方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する製造法の形態にも関する。
【０２６２】
本発明の化合物の合成に使用する全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は販売されているかまたは当業者に既知の有機合成法により製造できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
【０２６３】
本発明の他の態様において、下の中間体７５.６の化合物を提供する：
【化４８】
2013515038.tif 000050
【０２６４】
本発明の他の態様において、合成スキームＣに記載した次の式の中間体化合物を提供する：
【化４９】
2013515038.tif 000051
(式中、Ｒ’、Ｒ１、ｎおよびＸは個々に記載する通りである)。好ましくは、該中間体において、Ｒ’は独立してＣ１−Ｃ６−アルキル−から選択され、ｎはＯであり、Ｘはハロである。特定の態様において、中間体は次の立体化学を有する：
【化５０】
2013515038.tif 000052
【０２６５】
略語
【表１】
2013515038.tif 000053
【表２】
2013515038.tif 000054
【表３】
2013515038.tif 000055
【０２６６】
一般法
１Ｈ−ＮＭＲ測定をBruker UltrashieldTM 400 (400 MHz), Bruker UltrashieldTM 600 (600 MHz)または500 MHz DRX Bruker CryoProbe (500 MHz)分光計で、内部標準としてトリメチルシランを使用し、または使用せずに行った。化学シフト(ｄ値)をテトラメチルシランからのppmダウンフィールドで示し、結合定数(Ｊ)をHzで示し、スペクトルスプリッティングパターンを一重項(ｓ)、二重項(ｄ)、二重項の二重項(ｄｄ)、三重項(ｔ)、四重項(ｑ)、多重項またはさらに重複したシグナル(ｍ)、ブロードシグナル(ｂｒ)として示す。溶媒は括弧内に記載する。
【０２６７】
分取ＨＰＬＣ精製を最適化勾配溶出(ＣＨ３ＣＮ／水と０.１％ＴＦＡ)で, ＵＶ検出器Waters 2487 Dual λ Absorbance Detector、ＭＳ検出器Waters micromassZQおよび逆相カラムSunFireTM Prep, C18 OBD, 100 x 30mm, 5μmまたは100 x 19mm, 5μmを備えたWaters HPLC分取システムで行う。一般的に生成物は、凍結乾燥後ＴＦＡ塩として得た。
【０２６８】
ＴＬＣをプレコートシリカゲル６０  Ｆ２５４ガラスプレート(Merck, Darmstadt, Germany)で、それぞれ記載した溶媒システムを使用して行った。可視化を一般的にＵＶ光で行った(２５４nm)。
【０２６９】
ＬＣ−ＭＳスペクトルを５から１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液の直線勾配を４分間、３ml／分の流速で４５℃で溶出する、Waters 2795 Alliance HT装置とSunfireTM C18, 4.6 x 20mm, 3.5μmカラムで、陽イオンエレクトロスプレーイオン化(Micromass ZQ Detector)で記録した。
【０２７０】
ＡＰＩ−ＭＳスペクトルを２から９８％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ギ酸)の水(＋０.０５％ギ酸＋０.０５％の７.５Ｍ  酢酸アンモニウム水溶液)溶液の直線勾配を１.７分間、１.２ml／分の流速で５０℃で溶出するAgilent 1100装置とAscentis ExpresseTM C18, 2.1 x 30mm, 2.7μmカラムで、陽および／または陰イオンエレクトロスプレーイオン化(ZMD Detector)で記録した。
[Ｍ＋Ｈ]＋および[Ｍ−Ｈ]−はモノアイソトピック分子量を意味する。
【０２７１】
ＨＰＬＣ保持時間(ＸｔＲｅｔ)を分で記載し、次の条件で記録した：
システムＡの保持時間(ＡｔＲｅｔ)をWaters 2996 Photodiode Array Detector(PDA MaxPlot検出、210.0nmから400.0nm)およびMicromass ZQ Detector(陽イオンエレクトロスプレーイオン化検出)を備えたWaters 2795 Alliance HT装置で、５から１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液の直線勾配を４分間、３ml／分の流速で、４５℃で溶出して測定した。カラムはSunfireTM C18, 4.6 x 20mm, 3.5μmであった。
【０２７２】
システムＢの保持時間(ＢｔＲｅｔ)をWaters 2996 Photodiode Array Detector(PDA MaxPlot検出、210.0nmから400.0nm)を備えたWaters 2695 Alliance HT装置で、５から１００％ＭｅＣＮの水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液の直線勾配を４分間、３ml／分の流速で、３５℃で溶出して測定した。カラムはSunfireTM C18, 4.6 x 20mm, 3.5μmであった。
【０２７３】
システムＣの保持時間(ＣｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズPhotodiode Array Detector(PDA MaxPlot検出、210.0nmから400.0nm)を備えたAgilent 1100装置で、４０％ＭｅＣＮの水(＋５mMギ酸アンモニウム)の定組成で１分間、４０から６０％ＭｅＣＮの水(＋５mMギ酸アンモニウム)溶液の勾配を７分間、２ml／分の流速で、４０℃で溶出して測定した。カラムはSunfireTM C18, 4.6 x 50mm, 5μmであった。
【０２７４】
システムＤの保持時間(ＤｔＲｅｔ)をWaters Acquity UPLC PDA Detectoｒ(１２０nmから１２００.０nmで検出)を備えたWaters装置で、定組成で０から１.４０分間、２から９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ＋０.０５％酢酸アンモニウム)、１.４０−２.１５分間、９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)、２.１５−２.１９分間の９８％から２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)、２.１９−２.２０分間の２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液で、１.２ml／分の流速で、５０℃で溶出して測定した。カラムはAcquity HSS T3, 2.1x50mm, 1.8μmであった。
【０２７５】
システムＥの保持時間(ＥｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−５.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、５.０−６.５分間、１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)、６.５−７.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、１.０ml／分の流速で、３０℃で溶出して測定した。カラムはNucleosil 100-3 C18 HD, 4.0x70mmあった。
【０２７６】
システムＦの保持時間(ＦｔＲｅｔ)をWaters Acquity UPLC PDA Detector(PDA MaxPlot検出、210.0nmｊから400.0nm)を備えたWaters装置で、定組成で０.１−１.６０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.０５％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ)溶液、１.６０−２.０分間、１００％ＭｅＣＮ(０.０５％ＨＣＯＯＨ)、２.０−２.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ)溶液で、１.０ml／分の流速で、４０℃で溶出して測定した。カラムはAcquity BEH C18, 2.1x50mm, 1.7μmであった。
【０２７７】
システムＧの保持時間(ＧｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−７.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、７.０−９.０分間、１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)、９.０−１０.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、１.０ml／分の流速で、３０℃で溶出して測定した。カラムはNucleosil 100-3 C18 HD, 4.0x125mm(Macherey-Nagel)であった。
【０２７８】
システムＨの保持時間(ＨｔＲｅｔ)をWaters Acquity UPLC PDA Detector(検出、120nm to 1200.0nm)を備えたWaters装置で、定組成で０−３.０分間、１０から９５％ＭｅＣＮ(０.１％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.１％ＨＣＯＯＨ)溶液、３.０−４.０分間、９５％ＭｅＣＮ(０.１％ＨＣＯＯＨ)溶液で、１.２ml／分の流速で、５０℃で溶出して測定した。カラムはAcquity HSS T3 2.1x50mm, 1.8μmであった。
【０２７９】
システムＩの保持時間(ＩｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−８.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、８.０−１０.０分間、１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)、１０.０−１１.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.１  ＴＦＡ)溶液、１１.０−１３.０分間の２％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、２.０ml／分の流速で、２５℃で溶出して測定した。カラムはChromolith Performance RP-18e, 4.6x100mm(Merck)であった。
【０２８０】
システムＪの保持時間(ＪｔＲｅｔ)をUV 6000LP Photodiode Array Detector(DAD検出、218nm)を備えたThermo Finnigan装置で、定組成で０−８.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.１％ＨＣＯＯＨ)溶液、８.０−１０.０分間、１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＨＣＯＯＨ)溶液、１０.０−１１.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＨＣＯＯＨ)溶液で、２.０ml／分の流速で、３０℃で溶出して測定した。カラムはChromolith Performance RP-18e, 4.6x100mm(Merck)であった。
【０２８１】
システムＫの保持時間(ＫｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−７.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、７.０−９.０分間、１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)溶液、９.０−１０.０分間の１００％から２％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、１.０ml／分の流速で、３０℃で溶出して測定した。カラムはNucleosil 100-3 C18 HD, 4.0x125mmであった。
【０２８２】
システムＬの保持時間(ＬｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−５.０分間、２０から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、５.０−６.５分間。１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)溶液、６.５−７.０分間の１００％から２０％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、１.０ml／分の流速で、３０℃で溶出して測定した。カラムはNucleosil 100-3 C18 HD, 4.0x125mmであった。
【０２８３】
システムＭの保持時間(ＭｔＲｅｔ)をWaters Acquity UPLC PDA Detector(検出、120nmから1200.0nm)を備えたWaters装置で、定組成で０−１.４０分間、２から９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.０５％ＨＣＯＯＨ＋０.０５％酢酸アンモニウム)溶液、１.４０−２.１５分間、９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液、２.１５−２.１９分間の９８％から２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液、２.１９−２.２０分間の２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液で、１.２ml／分の流速で、５０℃で溶出して測定した。カラムはAcquity HSS T3, 2.1x50mm, 1.8μmであった。
【０２８４】
システムＮの保持時間(ＮｔＲｅｔ)をAgilent 1100シリーズDioden Array Detector(DAD検出、215nm-350nm)を備えたAgilent 1100装置で、定組成で０−１.４０分間、２から９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)の水(＋０.５％ＨＣＯＯＨ＋０.０５％酢酸アンモニウム)溶液、１.４０−２.１５分間、９８％ＭｅＣＮ(０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液、２.１５−２.１９分間の９８％から２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液、２.１９−２.２０分間の２％ＭｅＣＮ(＋０.０４％ＨＣＯＯＨ)溶液で、１.２ml／分の流速で、５０℃で溶出して測定した。カラムはAcentis Express C18, 2.1x30mm, 2.7μmであった。
【０２８５】
システムＯの保持時間(ＯｔＲｅｔ)をWaters 996シリーズPhotodiode Array Detector(検出、215nmおよび254nm)を備えたWaters 2690装置で、定組成で１.０−１１.０分間、２から１００％ＭｅＣＮ(０.１％ＴＦＡ)の水(＋０.１％ＴＦＡ)溶液、１１.０−１３.０分間の１００％ＭｅＣＮ(＋０.１％ＴＦＡ)溶液で、１.０ml／分の流速で、３５℃で溶出して測定した。カラムはColumn Engineering, Inc., Matrix C18 4.6x150mm(Lot# 205), 3.0μmであった。
【実施例】
【０２８６】
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。ある場合に、中間体として記載された化合物がまた本発明の式Ｉの化合物であることに注意すべきである(そうであるならば、該化合物は式Ｉに入ると言う)。各実施例または中間体化合物の名称は、IsisDrawのAutoNom 2000を使用して自動的に付けた。特定の供給源が記載されていないとき、出発物質および溶媒は通常の供給者、例えばSigma-Aldrich, Fluka, Alfa Aesar, Merckからまたは特に指定した提供者から得る。
【０２８７】
実施例１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化５１】
2013515038.tif 000056
中間体１.３(４１.４mg、０.１６mmol)を中間体１.４(４０mg、０.１６mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液にＲＴで添加し、得られた黄色スラリーを１時間撹拌した。メタンスルホン酸(０.１０ml、１.６mmol)を滴下し、混合物をさらに１５分間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物を得た(ＴＦＡ塩、１０mg、０.０１７mmol、１０％)。HPLC: AtRet = 2.03 min; API-MS: m/z 480.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.25 - 1.34 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.57 - 1.85 (m, 2H), 3.12 (s, 6H), 3.79 (d, J = 19.8, 1H), 3.86 - 3.95 (m, 4H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 4H)。
【０２８８】
中間体１.１：[４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−メトキシ−フェニル]−酢酸エチルエステル
【化５２】
2013515038.tif 000057
(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル(７００mg、３.３３mmol)のＤＣＭ(４０ml)溶液に、(Ｓ)−ブタン−２−オール(０.３７ml、４.０mmol)、支持ＰＰｈ３(負荷１.５２mmol／ｇ、４.３８ｇ、６.６６mmol)およびＤＴＡＤ(１.１５ｇ、５.０mmol)を連続的に添加した。反応混合物をＲＴで３時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(８１８mg、３.０７mmol、９２％)を無色油状物として得た。TLC: RF = 0.85 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: BtRet = 2.46 min; API-MS: m/z 267.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (t, J = 7.5, 3H), 1.28 (t, J = 7.1, 3H), 1.33 (d, J = 6.1, 3H), 1.60 - 1.70 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1, 2H), 4.25 (sxt, J = 6.1, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 6.83 - 6.87 (m, 2H)。
【０２８９】
中間体１.２：[４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−メトキシ−フェニル]−酢酸
【化５３】
2013515038.tif 000058
中間体１.１(８１８mg、３.０７mmol)のＥｔＯＨ(８ml)および水(２ml)中の混合物をＬｉＯＨ一水和物(３８７mg、９.２１mmol)で、ＲＴで処理し、１時間撹拌した。反応混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和し、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(７４０mg、３.０７mmol、quant)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: BtRet = 1.80 min; API-MS: m/z 237.2 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (t, J = 7.5, 3H), 1.33 (d, J = 6.1, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 1H), 1.77 - 1.89 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 6.78 - 6.88 (m, 3H)。
【０２９０】
中間体１.３：[４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−メトキシ−フェニル]−アセチルクロライド
【化５４】
2013515038.tif 000059
中間体１.２(３７２mg、１.５６mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、塩化オキサリル(０.２ml、２.３mmol)および触媒量のＤＭＦ(０.０１２ml、０.１６mmol)を０℃(氷浴)で連続的に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、真空下蒸発乾固して、粗表題化合物(４０１mg、１.５６mmol、quant.)を橙色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２９１】
中間体１.４：Ｎ−[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−Ｎ’,Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン
【化５５】
2013515038.tif 000060
４−クロロ−ベンズアルデヒド(１.５５ｇ、１１.０mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン(１.５ｇ、１１.０mmol)のＥｔＯＨ(１５ml)中の混合物に、触媒量のＡｃＯＨ(０.０６３ml、１.１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を還流まで加熱し、１４時間撹拌し、その間に沈殿が起こった。ＲＴに冷却後、スラリーを濾過し、ヘプタンで洗浄した。固体を回収し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(２.０９ｇ、８.０８mmol、７３％)を帯褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.01 (s, 6H), 6.78 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 8.49 (s, 1H)。
【０２９２】
実施例２
化合物２ａａから２ｂｊを種々のフェニル−アセチルクロライド類(中間体１.３に準じて得た)およびイミン類(市販のアルデヒド類およびアニリン類から、中間体１.４に準じて得た)から、実施例１に準じて得た。
【表４】
2013515038.tif 000061
【表５】
2013515038.tif 000062
【表６】
2013515038.tif 000063
【表７】
2013515038.tif 000064
(１)中間体３.３に準じる実施例２ｂｆ(４１.５mg、０.０７９mmol)のニトロ基の還元により、表題化合物(ＴＦＡ塩、２１.１mg、０.２９mmol、３７％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。
【０２９３】
実施例３：{２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−フェニル}−ウレア
【化５６】
2013515038.tif 000065
中間体３.３(２０mg、０.０４０mmol)およびＮａＯＣＮ(７.９mg、０.１２１mmol)のＡｃＯＨ(１ml)および水(２ml)中の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１３.０mg、０.０２０mmol、４９％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.62 min; LC-MS: m/z 537.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 - 0.92 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.04 - 1.21 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.41 - 1.67 (m, 2H, ジアステレオ異性体混合物), 2.88 (s, 6H), 3.64 (d, J = 20.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 20.8, 4.6, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 1H), 6.15 (br. s., 2H), 6.25 (s, 1H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.79 - 6.85 (m, 2H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.74 (dd, J = 17.6, 2.2, 1H), 7.99 - 8.05 (m, 1H)。
【０２９４】
中間体３.１：Ｎ−[１−(４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−Ｎ’,Ｎ’−ジメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン
【化５７】
2013515038.tif 000066
Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン(５００mg、３.６７mmol)および４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド(６８１mg、３.６７mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(６６０mg、２.１７mmol、５９％)を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.96 (s, 6H), 6.74 - 6.80 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.3, 2.0, 1H), 8.16 - 8.22 (m, 2H), 8.82 (s, 1H)。
【０２９５】
中間体３.２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−２−ニトロ−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化５８】
2013515038.tif 000067
中間体３.１(６５０mg、２.１４mmol)および中間体１.３(５５０mg、２.１４mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(３２２mg、０.６１mmol、２９％)を帯褐色固体として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で行った。TLC: RF = 0.19 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.10 min; LC-MS: m/z 524.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.79 - 0.91 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.06 - 1.20 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.40 - 1.67 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.68 (d, J = 20.8, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.02 - 4.17 (m, 2H), 6.42 (br. s., 1H), 6.58 - 6.66 (m, 3H), 6.76 - 6.84 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.61 - 7.66 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 8.6, 2.2, 1H), 7.91 (d, J = 2.0, 1H)。
【０２９６】
中間体３.３：１−(２−アミノ−４−クロロ−フェニル)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化５９】
2013515038.tif 000068
密閉反応フラスコ中、中間体３.２(３２２mg、０.６１mmol)およびＦｅ(３４３mg、６.１mmol)のＡｃＯＨ(１.８ml)、水(２.４ml)およびＡｃＯＥｔ(０.６ml)中の混合物を１１０℃で加熱し、１時間撹拌した。懸濁液をＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過し、固体をＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)で精製して、表題化合物(２５３mg、０.５１mmol、８３％)を帯褐色固体として得た。TLC: RF = 0.31 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1.87 min; LC-MS: m/z 494.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.81 - 0.94 (m, 3H), 1.11 - 1.22 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.41 - 1.69 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 3.60 (d, J = 20.5, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.00 (d, J = 20.3, 1H), 4.05 - 4.15 (m, 1H), 5.42 - 5.48 (m, 2H), 6.17 (br. s., 1H), 6.46 - 6.51 (m, 1H), 6.54 - 6.57 (m, 1H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.90 - 6.99 (m, 3H), 7.05 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H)。
【０２９７】
実施例４：１−{２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−フェニル}−３−メチル−ウレア
【化６０】
2013515038.tif 000069
中間体３.３(３３mg、０.０６７mmol)およびピリジン(０.０８６ml、１.０７mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)の溶液に、イソシアン酸メチル(０.０４５ml、０.７７mmol)の溶液を少しずつ、４時間かけて、ＲＴで添加した。反応混合物をさらにＲＴで１４時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２８.０mg、０.０４２mmol、６３％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.70 min; LC-MS: m/z 551.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.79 - 0.91 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.04 - 1.19 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.41 - 1.66 (m, 2H), 2.60 - 2.66 (m, 3H), 2.88 (s, 6H), 3.59 - 3.67 (m, J = 20.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.96 - 4.13 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.28 - 6.36 (m, 1H), 6.64 - 6.72 (m, 2H), 6.79 (d, J = 2.7, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.6, 3.9, 1H), 7.69 (dd, J = 19.3, 2.2, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 1H)。
【０２９８】
実施例５：Ｎ−{２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−フェニル}−アセトアミド
【化６１】
2013515038.tif 000070
中間体３.３(２０mg、０.０４０mmol)およびピリジン(０.０１０ml、０.１２mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)中の混合物に、塩化アセチル(０.００６ml、０.０８１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を１４時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１３.１mg、０.０２０mmol、５０％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.71 min; LC-MS: m/z 536.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.79 - 0.92 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.04 - 1.19 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.42 - 1.65 (m, 2H), 1.90 - 1.99 (m, 3H), 2.90 (s, 6H), 3.59 - 3.67 (m, 1H), 3.76 (d, J = 1.5, 3H), 3.96 - 4.05 (m, 1H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.67 - 6.76 (m, 2H), 6.78 - 6.89 (m, 4H), 7.15 - 7.26 (m, 2H), 7.40 - 7.46 (m, 1H), 9.32 (d, J = 17.1, 1H)。
【０２９９】
実施例６：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化６２】
2013515038.tif 000071
中間体３.３(２９mg、０.０５９mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、ＡｃＯＨ(０.０１７ml、０.２９mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.０１３ml、０.１８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６２.２mg、０.２９mmol)を連続的にＲＴで添加した。反応混合物を４時間撹拌し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した(２×)。合わせた有機フラクションを蒸発乾固し、得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１８mg、０.０２４mmol、４１％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.17 min; LC-MS: m/z 522.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.79 - 0.91 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.04 - 1.19 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.42 - 1.66 (m, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 6H), 2.85 (s, 6H), 3.62 (d, J = 20.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.02 - 4.16 (m, 2H), 6.44 (br. s., 1H), 6.62 - 6.71 (m, 2H), 6.78 - 6.91 (m, 4H), 7.11 - 7.16 (m, 1H), 7.21 - 7.25 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.3, 1H)。
【０３００】
実施例７：２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−ベンズアミド
【化６３】
2013515038.tif 000072
中間体７.４(３０mg、０.０５７mmol)のＤＭＦ(０.３ml)溶液に、ＮＨ４Ｃｌ(１５.３mg、０.２９mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０２４ml、０.１７mmol)およびＨＡＴＵ(２８.４mg、０.０７５mmol)を連続的に添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１９.３mg、０.０３０mmol、５３％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.65 min; LC-MS: m/z 522.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.80 - 0.92 (2t, J = 7.3, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.08 - 1.21 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.42 - 1.66 (m, 2H), 2.87 (s, 6H), 3.64 (d, J = 20.5, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.05 - 4.16 (m, 2H), 6.61 - 6.68 (m, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.39 - 7.42 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.50 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 1H), 7.77 - 7.84 (m, 1H)。
【０３０１】
中間体７.１：５−クロロ−２−ホルミル−安息香酸メチルエステル
【化６４】
2013515038.tif 000073
５−クロロ−２−ホルミル−安息香酸(１.０ｇ、５.４２mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.１２ｇ、８.１３mmol)のＤＭＦ(７ml)中の不均質混合物に、ＭｅＩ(０.４１ml、６.５mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を４時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(７００mg、３.５２mmol、６５％)を明黄色固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。HPLC: AtRet = 1.84 min; LC-MS: m/z 199.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.91 (s, 3H), 7.84 - 7.94 (m, 3H), 10.33 (s, 1H)。
【０３０２】
中間体７.２：５−クロロ−２−{[(Ｅ)−４−ジメチルアミノ−フェニルイミノ]−メチル}−安息香酸メチルエステル
【化６５】
2013515038.tif 000074
Ｎ,Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン(５５５mg、４.０８mmol)および中間体７.１(８１０mg、４.０８mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(６５３mg、２.０６mmol、５０％)を黒色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.94 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.74 - 6.79 (m, 2H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 2.1, 1H), 7.84 (d, J = 2.2, 1H), 8.15 (d, J = 8.6, 1H), 9.03 (s, 1H)。
【０３０３】
中間体７.３：２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−安息香酸メチルエステル
【化６６】
2013515038.tif 000075
中間体７.２(６５３mg、２.０６mmol)および中間体１.３(５３０mg、２.０６mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(５３７mg、１.０mmol、４８％)を帯褐色固体として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→３：７)で行った。TLC: RF = 0.20 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.07 min; LC-MS: m/z 537.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 - 0.91 (2t, J = 7.3, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.04 - 1.18 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.40 - 1.68 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 3.67 (d, J = 21.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.14 (d, J = 21.0, 1H), 6.54 - 6.61 (m, 2H), 6.65 - 6.69 (m, 1H), 6.71 - 6.77 (m, 2H), 6.80 - 6.84 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.4, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H)。
【０３０４】
中間体７.４：２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−安息香酸
【化６７】
2013515038.tif 000076
中間体７.３(１００mg、０.１９mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(３９.１mg、０.９３mmol)のＭｅＯＨ(１ml)および水(０.５ml)中の混合物を５０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(０.４７ml)の添加により中和した。得られたスラリーをＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(８７.５mg、０.１７mmol、９０％)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.78 min; LC-MS: m/z 523.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 - 0.91 (2t, J = 7.3, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.05 - 1.19 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.38 - 1.65 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 3.63 - 3.70 (m, J = 20.8, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 1H), 4.15 (d, J = 21.0, 1H), 6.60 - 6.67 (m, 2H), 6.76 - 6.82 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.9, 1H), 7.03 - 7.07 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 1H), 13.60 (br. s., 1H)。
【０３０５】
実施例８：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化６８】
2013515038.tif 000077
中間体７.３(１５０mg、０.２８mmol)のＴＨＦ(３ml)溶液に、ＬｉＢＨ４(１８.３mg、０.８４mmol)およびＭｅＯＨ(０.０３４ml、０.８４mmol)を連続的にＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により注意深く反応停止させ、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→３：７)で精製して、表題化合物(９５.２mg、０.１９mmol、６７％)を灰白色固体として得た。TLC: RF = 0.18 (ヘプタン/DCM/MeOH中1%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1.73 min; LC-MS: m/z 509.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.76 - 0.88 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.02 - 1.14 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.37 - 1.65 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 3.67 (d, J = 21.3, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.99 - 4.27 (m, 4H), 5.46 (br. s., 1H), 6.22 (br. s., 1H), 6.54 - 6.61 (m, 2H), 6.69 - 6.75 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.26 (s, 3H)。
【０３０６】
実施例９：１−(２−アミノメチル−４−クロロ−フェニル)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化６９】
2013515038.tif 000078
密閉反応フラスコ中、実施例８の化合物(２０mg、０.０３９mmol)およびＳＯＣｌ２(０.０１４ml、０.２０mmol)のＤＣＭ(０.４ml)中の混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固した。残留物にＭｅＯＨ中ＮＨ３の７Ｍ溶液(１.０ml、７.０３mmol)を添加し、得られた溶液を７０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、６.８mg、０.００９mmol、２３％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.38 min; LC-MS: m/z 508.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.78 - 0.90 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.03 - 1.16 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.41 - 1.62 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.70 (d, J = 21.0, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.88 - 3.98 (m, 2H), 4.05 (d, J = 20.8, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 6.20 (br. s., 1H), 6.55 - 6.59 (m, 1H), 6.60 - 6.65 (m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 8.13 (br. s., 2H)。
【０３０７】
実施例１０：Ｎ−{２−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−１−イル]−５−クロロ−ベンジル}−アセトアミド
【化７０】
2013515038.tif 000079
粗実施例９の化合物(２４mg、０.０４７mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０２０ml、０.１４mmol)のＤＣＭ(０.４ml)中の混合物に、塩化アセチル(０.００７ml、０.０９４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１２mg、０.０１８mmol、３８％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.70 min; LC-MS: m/z 550.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.76 - 0.89 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.00 - 1.16 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.38 - 1.62 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.87 (s, 6H), 3.68 (d, J = 21.3, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.04 - 4.18 (m, 2H), 4.19 - 4.29 (m, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 6.57 - 6.65 (m, 3H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H)。
【０３０８】
実施例１１
化合物１１ａから１１ｆを中間体３.３(または同様に製造した類似物)と種々のイソシアネート類、アシルクロライド類またはアルデヒド類をそれぞれ実施例４、５および６に準じて反応させるか、または中間体７.４(または同様に製造した類似物)と種々のアミン類を実施例７に準じて反応させるか、実施例８の化合物(または同様に製造した類似物)と種々のアミン類を実施例９に準じて反応させて得た。
【表８】
2013515038.tif 000080
【０３０９】
実施例１２：１−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジエトキシ−２−[４−メチル−２−(３−モルホリン−４−イル−プロポキシ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン(方法Ａ)
【化７１】
2013515038.tif 000081
中間体１２.３(２５mg、０.０５５mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、３−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オール(０.００９ml、０.０６６mmol)、支持ＰＰｈ３(負荷１.５２mmol／ｇ、１０９mg、０.１６６mmol)およびＤＴＡＤ(１９.１mg、０.０８３mmol)を連続的に添加した。反応混合物をＲＴで３時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、９.９mg、０.０１４mmol、２６％)を得た。HPLC: AtRet = 1.98 min; API-MS: m/z 580.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.27 - 1.52 (m, 6H), 1.97 - 2.15 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.50 - 2.82 (m, 1H), 2.83 - 3.28 (m, 4H), 3.38 - 4.25 (m, 13H), 5.66 (s, 1H), 6.54 - 6.80 (m, 2H), 6.82 - 7.07 (m, 3H), 7.15 - 7.40 (m, 4H)。
【０３１０】
中間体１２.１：２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニルアミン
【化７２】
2013515038.tif 000082
２−アミノ−５−メチル−フェノール(５００mg、４.０mmol)およびイミダゾール(２９８mg、４.４mmol)のＤＭＦ(５ml)溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ(６６０mg、４.４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→８：２)で精製して、表題化合物(７２４mg、３.１mmol、７７％)を帯赤色油状物として得た。TLC: RF = 0.94 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2 MeOH中5%の7M NH3含有); HPLC: AtRet = 1.80 min; API-MS: m/z 238.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.26 (s, 6H), 1.04 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.56 (br. s., 1H), 6.56 - 6.67 (m, 3H)。
【０３１１】
中間体１２.２：[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−４−メチル−フェニル]−[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミン
【化７３】
2013515038.tif 000083
中間体１２.１(７２４mg、３.０５mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(４２９mg、３.０５mmol)から、中間体１.４に準じて、表題中間体(１.０６ｇ、２.９４mmol、９７％)を帯褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.17 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 6.73 - 6.83 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.8, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.81 - 7.87 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)。
【０３１２】
中間体１２.３：(３,４−ジエトキシ−フェニル)−アセチルクロライド
【化７４】
2013515038.tif 000084
(３,４−ジエトキシ−フェニル)−酢酸(２.０ｇ、８.９mmol)のＤＣＭ(６ml)溶液に、連続的に塩化オキサリル(１.１３ml、１３.４mmol)および触媒量のＤＭＦ(０.０６９ml、０.８９mmol)を０℃(氷浴)で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、真空下蒸発乾固して、粗(３,４−ジエトキシ−フェニル)−アセチルクロライド(２.２ｇ、８.９mmol、quant.)を帯褐色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。
【０３１３】
中間体１２.４：１−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジエトキシ−２−(２−ヒドロキシ−４−メチル−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化７５】
2013515038.tif 000085
中間体１２.２(１.０６ｇ、２.９４mmol)および中間体１２.３(７１５mg、２.９４mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(６００mg、１.３３mmol、４５％)を黄色泡状物として得た。長い反応時間(１４時間)が、シリル基をインサイチュで開裂させるためにメタンスルホン酸添加後に必要であった。表題化合物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)で精製した。TLC: RF = 0.33 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.51 min; API-MS: m/z 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.44 - 1.52 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.04 - 4.17 (m, 4H), 5.95 (s, 1H), 6.73 - 6.82 (m, 4H), 6.87 - 6.91 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 3H), 7.21 - 7.26 (m, 2H)。
【０３１４】
実施例１３：{２−[１−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジエトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−５−メチル−フェノキシ}−酢酸
【化７６】
2013515038.tif 000086
中間体１３.１(４４mg、０.０８４mmol)のＭｅＯＨ(０.８ml)および水(０.２ml)中の混合物をＬｉＯＨ一水和物(１０.６mg、０.２５mmol)でＲＴで処理し、１時間撹拌した。反応混合物を０.５Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和し、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(８.５mg、０.０１７mmol、２０％を２工程)を得た。HPLC: AtRet = 2.41 min; LC-MS: m/z 510.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.26 (t, J = 6.9, 3H), 1.33 (t, J = 6.9, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.53 (d, J = 19.6, 1H), 3.89 (d, J = 19.5, 1H), 3.90 - 4.01 (m, 2H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 15.9, 1H), 4.59 (d, J = 15.9, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.64 - 6.69 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.8, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.23 (d, J = 2.1, 4H)。
【０３１５】
中間体１３.１：{２−[１−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジエトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−５−メチル−フェノキシ}−酢酸メチルエステル(方法Ｂ)
【化７７】
2013515038.tif 000087
中間体１２.４(３８mg、０.０８４mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にＣｓ２ＣＯ３(５４.８mg、０.１７mmol)およびブロモ−酢酸メチルエステル(０.０１２ml、０.１３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水およびＡｃＯＥｔに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題中間体(４４.１mg)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.66 min; LC-MS: m/z 525.9 [M+H]+。
【０３１６】
実施例１４：１−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジエトキシ−２−[４−メチル−２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化７８】
2013515038.tif 000088
中間体１２.４(５０mg、０.１１mmol)のアセトン(１ml)溶液に、連続的にＫ２ＣＯ３(４５.４mg、０.３３mmol)およびブロモ−アセトニトリル(０.０１１ml、０.１７mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をＤＭＦ(０.５ml)に溶解し、ＮＨ４Ｃｌ(１９.６mg、０.３３mmol)およびＮａＮ３(２１.４mg、０.０３３mmol)を添加し、不均質混合物を１１０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(２５mg、０.０４７mmol、４３％)を得た。HPLC: AtRet = 2.47 min; LC-MS: m/z 535.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.35 (t, J = 7.0, 3H), 1.43 (t, J = 7.0, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.60 - 3.78 (m, 1H), 3.83 - 4.20 (m, 5H), 5.16 - 6.05 (m, 3H), 6.55 - 7.38 (m, 9H)。
【０３１７】
実施例１５
化合物１５ａから１５ｌを中間体１２.４(または同様に製造した類似物)と種々の脂肪族アルコール類またはハロゲニド類を実施例１２(方法Ａ)または中間体１３.１(方法Ｂ)の方法に準じて反応させて得た。
【表９】
2013515038.tif 000089
【表１０】
2013515038.tif 000090
(１)表題化合物(２.５mg、０.００５mmol、１５％)を実施例１５ｅ(１７.４mg、０.０３２mmol)の化合物のメチルエステル官能基を実施例８に準じて還元することにより得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。
【０３１８】
実施例１６：６−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン(方法Ａ)
【化７９】
2013515038.tif 000091
中間体１６.７(９０mg、０.１９mmol)およびギ酸アンモニウム(２３７mg、３.７７mmol)のＭｅＯＨ(２ml)中の混合物に、Ｐｄ／Ｃ(２mg、０.０１９mmol)を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(４９mg、０.１０mmol、５４％)を灰白色固体として得た。TLC: RF = 0.14 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1.98 min; LC-MS: m/z 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.81 - 0.93 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.06 - 1.16 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.40 - 1.64 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 3.70 (s, 3H), 3.99 - 4.13 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.51 - 6.54 (m, 1H), 6.59 - 6.64 (m, 2H), 6.77 - 6.80 (m, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 7.27 - 7.39 (m, 4H), 9.36 (s, 1H)。
【０３１９】
中間体１６.１：３−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−メトキシ−ベンズアルデヒド
【化８０】
2013515038.tif 000092
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド(４ｇ、２６.３mmol)、ＰＰｈ３(９.６５ｇ、３６.８mmol)および(Ｓ)−ブタン−２−オール(２.９ml、３１.５mmol)のＤＣＭ(１００ml)の溶液に、ＤＴＡＤ(９.０８ｇ、３９.４mmol)を０℃(氷浴)でゆっくり添加した。添加後、黄色溶液をＲＴに温め、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を連続的に２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(２×)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→７：３)で精製して、表題化合物(２.４２ｇ、１１.６mmol、４４％)を明黄色油状物として得た。TLC: RF = 0.4 (ヘプタン/TBME 1:1); HPLC: AtRet = 1.93 min; LC-MS: m/z 209.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.5, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.53 - 1.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.38 - 4.47 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3, 1H), 7.39 (d, J = 1.7, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0, 1 H), 9.83 (s, 1H)。
【０３２０】
中間体１６.２：[３−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−メトキシ−フェニル]−(４−クロロ−フェニル)−メタノール
【化８１】
2013515038.tif 000093
中間体１６.１(５７６mg、２.７７mmol)のＴＨＦ(２０ml)溶液を０℃(氷浴)に冷却し、４−クロロフェニルマグネシウムブロマイド(１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４.１５ml、４.１５mmol)で処理した。添加後、反応混合物をさらに１.５時間、０℃で撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２０ml)の添加により反応停止させた。得られたスラリーを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した(２×)。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１.０１ｇ)を黄色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.51 min; API-MS: m/z 319.2 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 - 0.93 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.13 - 1.21 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.47 - 1.70 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 5.62 (d, J = 3.9, 1H), 5.86 (d, J = 4.2, 1H), 6.81 - 6.90 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.7, 1H), 7.33 - 7.38 (m, 4H)。
【０３２１】
中間体１６.３：[３−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−メトキシ−フェニル]−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
【化８２】
2013515038.tif 000094
中間体１６.２(１.０１ｇ)のＣＨＣｌ３(１５ml)溶液に、ＭｎＯ２(２.８８ｇ、３３.１mmol)を一度に添加した。懸濁液を３時間還流し、ＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過した。フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固して、粗表題化合物(９６５mg)を橙色油状物とし得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.85 min; LC-MS: m/z 319.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, J = 7.3, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.53 - 1.74 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.33 - 4.42 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.3, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 2H)。
【０３２２】
中間体１６.４：[５−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル]−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
【化８３】
2013515038.tif 000095
中間体１６.３(９６５mg)のＡｃＯＨ(１０ml)溶液に、ＨＮＯ３(０.８６ml、１９.３mmol)を０℃(氷浴)でゆっくり添加した。添加後、反応混合物をＲＴに温め、さらに１時間撹拌し、冷水に注いだ。得られた沈殿を濾過により回収し、２Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。固体をＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(１.０ｇ、２.７６mmol)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.82 min; LC-MS: m/z 364.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 (t, J = 7.3, 3H), 1.23 (d, J = 5.9, 3H), 1.54 - 1.76 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.61 - 4.71 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.57 - 7.63 (m, 2H), 7.69 - 7.75 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)。
【０３２３】
中間体１６.５：５−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−３−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−ベンゾ[ｃ]イソオキサゾール
【化８４】
2013515038.tif 000096
密閉反応フラスコ中、中間体１６.４(１.０ｇ、２.７６mmol)およびＳｎＣｌ２(５.２４ｇ、２７.６mmol)のＥｔＯＨ(１０ml)中の混合物を８０℃で加熱し、１時間撹拌した。得られた懸濁液をＲＴに冷却し、濾過した。固体をＤＣＭ(２００ml)に溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(５８１mg、１.７５mmol、６３％)を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.97 min; LC-MS: m/z 332.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.95 (t, J = 7.5, 3H), 1.29 (d, J = 6.1, 3H), 1.58 - 1.79 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.60 - 4.71 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 8.01 - 8.08 (m, 2H)。
【０３２４】
中間体１６.６：[２−アミノ−５−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−メトキシ−フェニル]−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
【化８５】
2013515038.tif 000097
密閉反応フラスコ中、密閉反応フラスコ中、中間体１６.５(５２２mg、１.５７mmol)およびＦｅ(８７９mg、１５.７mmol)のＡｃＯＨ(３ml)、水(４ml)およびＡｃＯＥｔ(１ml)中の混合物を１１０℃に加熱し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ７まで中和し、セライトパッドで濾過した。固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、二相濾液を分液漏斗に移した。水層を分離し、さらにＡｃＯＥｔで抽出した(３×)。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；定組成溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５)で精製して、表題化合物(５２５mg、１.５７mmol、quant.)を帯褐色固体として得た。TLC: RF = 0.57 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.64 min; LC-MS: m/z 334.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.82 (t, J = 7.5, 3H), 1.07 (d, J = 6.1, 3H), 1.36 - 1.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 7.49 - 7.59 (m, 4H)。
【０３２５】
中間体１６.７：６−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８６】
2013515038.tif 000098
中間体１６.６(３００mg、０.９mmol)のトルエン(８ml)溶液に、(４−イソシアナート−フェニル)−ジメチル−アミン(２１９mg、１.３５mmol)を添加した。反応混合物を１１０℃で加熱し、４.５日間撹拌した。ＰＴＳＡ(１５.４８mg、０.０９mmol)を添加し、混合物をさらに１１０℃でさらに１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１→９：１)で精製して、表題化合物(１００mg、０.２１mmol、２３％)を暗色固体として得た。TLC: RF = 0.29 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 2.07 min; LC-MS: m/z 478.0 [M+H]+。
【０３２６】
実施例１７：４−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−３−(４−メトキシ−フェニル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン(方法Ｂ)
【化８７】
2013515038.tif 000099
粗中間体１７.１(２５mg)のＭｅＯＨ(１ml)溶液に、ＮａＢＨ４(４.７mg、０.１２mmol)を一度にＲＴで添加した。反応混合物を３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(９.５mg、０.０２２mmol、３８％)を得た。HPLC: AtRet = 2.17 min; API-MS: m/z 425.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 3.70 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.81 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.83 - 6.89 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.17 - 7.23 (m, 2H), 7.26 - 7.32 (m, 2H)。
【０３２７】
中間体１７.１：４−(４−クロロ−フェニル)−６,７−ジメトキシ−３−(４−メトキシ−フェニル)−３Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８８】
2013515038.tif 000100
(２−アミノ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン(１００mg、０.３４mmol、ChemCollect GmbHから購入)および１−イソシアナート−４−メトキシ−ベンゼン(０.０４４ml、０.３４mmol)から、中間体１６.７に準じて、粗表題中間体(１３６mg)を明黄色固体として得た。粗中間体をさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.53 min; API-MS: m/z 441.1 [M+H]+。
【０３２８】
実施例１８：６−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−４−(４−クロロ−フェニル)−３−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−７−メトキシ−１−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−２−オン
【化８９】
2013515038.tif 000101
実施例１６の化合物(２０mg、０.０４２mmol)のＴＨＦ(０.３ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％、３.３mg、０.０８３mmol)を注意深くＲＴで添加した。混合物を５０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ＭｅＩ(０.００５ml、０.０８３mmol)を５０℃で添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＭｅＯＨの添加により反応停止させた。得られた透明溶液を直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、９.４mg、０.０１５mmol、３７％)を灰白色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.10 min; LC-MS: m/z 494.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.94 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.09 - 1.19 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.43 - 1.66 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.30 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.08 - 4.21 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 2H), 6.91 - 7.02 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.34 - 7.41 (m, 2H)。
【０３２９】
実施例１９
化合物１９ａから１９ｆを中間体１６.６(または同様に製造した類似物)または市販の(２−アミノ−４,５−ジメトキシ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノンと種々のイソシアネート類の、実施例１６(方法Ａ)または実施例１７(方法Ｂ)に準じた反応により、または実施例１６の化合物(または同様に製造した類似物)の種々の実施例１８に記載したアルキルハロゲニド類によるアルキル化により得た。
【表１１】
2013515038.tif 000102
【０３３０】
実施例２０：１−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−６−(２−モルホリン−４−イル−エトキシ)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化９０】
2013515038.tif 000103
中間体２０.３(１５mg、０.０３７mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的に２−モルホリン−４−イル−エタノール(０.００５ml、０.０４４mmol)、支持ＰＰｈ３(負荷１.５２mmol／ｇ、７２.２mg、０.１１mmol)およびＤＴＡＤ(１２.６mg、０.０５５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、５mg、０.００８mmol、２１％)を得た。HPLC: AtRet = 1.66 min; API-MS: m/z 523.2 [M+H]+。
【０３３１】
中間体２０.１：[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−(４−メトキシ−フェニル)−アミン
【化９１】
2013515038.tif 000104
４−メトキシ−フェニルアミン(１ｇ、８.１２mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(１.１４ｇ、８.１２mmol)から、中間体１.４に準じて、表題中間体(１.８８ｇ、７.６５mmol、９４％)を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.86 (s, 3H), 6.93 - 6.98 (m, 2H), 7.24 - 7.28 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)。
【０３３２】
中間体２０.２：(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライド
【化９２】
2013515038.tif 000105
(３−ベンジルオキシ−４−メトキシ−フェニル)−酢酸(５００mg、１.８４mmol)から、中間体１.３に準じて、表題中間体(５３４mg、１.８４mmol、quant.)を黄色固体として得た。
【０３３３】
中間体２０.３：１−(４−クロロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化９３】
2013515038.tif 000106
中間体２０.１(４５２mg、１.８４mmol)および中間体２０.２(５３５mg、１.８４mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(３４０mg、０.８３mmol、４５％)を得た。ベンジル保護基を反応条件下、インサイチュで開裂した。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／５％のギ酸を含むＴＢＭＥ９５：５→１００％５％のギ酸を含むＴＢＭＥ)で行った。HPLC: AtRet = 2.09 min; API-MS: m/z 410.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.47 (d, J = 19.8, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 6H), 3.87 (d, J = 19.7, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.97 - 7.04 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 9.06 (br. s., 1H)。
【０３３４】
実施例２１：６−(２−アミノ−エトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化９４】
2013515038.tif 000107
中間体２０.３(１５mg、０.０３７mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にＣｓ２ＣＯ３(２３.８mg、０.０７３mmol)および(２−ブロモ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.３mg、０.０５５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水およびＡｃＯＥｔに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色残留物をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、ＴＦＡ(０.０２８ml、０.３７mmol)で処理した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、蒸発乾固し、得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、８.５mg、０.０１５mmol、４１％)を得た。HPLC: AtRet = 1.61 min; API-MS: m/z 453.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.14 - 3.24 (m, 2H), 3.59 (d, J = 19.8, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.93 (d, J = 19.7, 1H), 4.07 - 4.16 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.83 - 6.89 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.98 - 7.04 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.89 (br. s., 2H)。
【０３３５】
実施例２２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−エトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化９５】
2013515038.tif 000108
中間体２２.４(１５mg、０.０３３mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にＣｓ２ＣＯ３(２１.６mg、０.０６６mmol)およびヨード−エタン(０.００４ml、０.０５mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、水およびＡｃＯＥｔに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(６.５mg、０.０１４mmol、４１％)を得た。HPLC: AtRet = 2.92 min; API-MS: m/z 480.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.90 - 1.01 (m, 3H), 1.14 - 1.24 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.42 (t, J = 7.0, 3H), 1.50 - 1.75 (m, 2H), 3.72 (d, J = 20.3, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.99 - 4.12 (m, 3H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.9, 1H), 6.85 - 6.92 (m, 3H), 6.97 - 7.02 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H)。
【０３３６】
中間体２２.１：[３−ベンジルオキシ−４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−フェニル]−アセトニトリル
【化９６】
2013515038.tif 000109
(３−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−フェニル)−アセトニトリル(５００mg、２.０９mmol)および(Ｓ)−ブタン−２−オール(０.２３ml、２.５１mmol)から、中間体１.１に準じて、表題中間体(５１９mg、１.７６mmol、８４％)を無色泡状物として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→１：１)で行った。TLC: RF = 0.84 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.72 min; LC-MS: m/z 296.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.00 (t, J = 7.3, 3H), 1.32 (d, J = 6.1, 3H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 4.31 (sxt, J = 6.1, 1H), 5.14 (s, 2H), 6.84 - 6.95 (m, 3H), 7.30 - 7.43 (m, 3H), 7.44 - 7.50 (m, 2H)。
【０３３７】
中間体２２.２：[３−ベンジルオキシ−４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−フェニル]−酢酸
【化９７】
2013515038.tif 000110
中間体２２.１(５１９mg、１.７６mmol)の４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(３ml)およびＥｔＯＨ(３ml)中の混合物を８０℃で加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液を注意深く添加して酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(５３８mg、１.７１mmol、９７％)を橙色油状物とし得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.42 min; LC-MS: m/z 313.2 [M-H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.99 (t, J = 7.3, 3H), 1.32 (d, J = 6.1, 3H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.75 - 1.87 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.29 (sxt, J = 6.1, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.82 - 6.87 (m, 1H), 6.88 - 6.92 (m, 2H), 7.30 - 7.34 (m, 1H), 7.35 - 7.41 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H)。
【０３３８】
中間体２２.３：３−ベンジルオキシ−４−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−フェニル]−アセチルクロライド
【化９８】
2013515038.tif 000111
中間体２２.２(５３９mg、１.７１mmol)から、中間体１.３に準じて、表題中間体(５７１mg、１.７１mmol、quant.)を橙色油状物として得た。
【０３３９】
中間体２２.４：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−ヒドロキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化９９】
2013515038.tif 000112
中間体２０.１(４２３mg、１.７２mmol)および中間体２２.３(５７３mg、１.７２mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(２７０mg、０.６０mmol、３５％)を灰白色泡状物として得た。ベンジル保護基を反応条件下、インサイチュで開裂した。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／５％のギ酸を含むＴＢＭＥ９５：５→４：６)により行った。TLC: RF = 0.76 (ヘプタン/DCM/5%のギ酸含有TBME1:1:2); HPLC: AtRet = 2.53 min; API-MS: m/z 452.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.88 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.15 - 1.29 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.49 - 1.81 (m, 2H), 3.64 (d, J = 20.3, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.98 (d, J = 20.1, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 7.13 - 7.19 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 2H)。
【０３４０】
実施例２３：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−６−[２−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−２−オキソ−エトキシ]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１００】
2013515038.tif 000113
中間体２３.１(１５mg、０.０２９mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的に１−メチル−ピペラジン(０.０１６ml、０.１５mmol)、ＮＭＭ(０.０１６ml、０.１５mmol)およびＨＡＴＵ(１６.８mg、０.０４４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔおよび水に分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１.１mg、０.０１６mmol、５４％)を得た。HPLC: AtRet = 1.92 min; API-MS: m/z 592.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.95 (2t, J = 7.3, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.45 - 1.70 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.88 - 3.14 (m, 3H), 3.29 - 3.48 (m, 3H), 3.52 (d, J = 19.8, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.92 (d, J = 19.1, 1H), 3.99 - 4.15 (m, 1H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.47 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 6.01 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.83 - 6.90 (m, 2H), 6.98 - 7.09 (m, 3H), 7.29 - 7.37 (m, 4H)。
【０３４１】
中間体２３.１：[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イルオキシ]−酢酸
【化１０１】
2013515038.tif 000114
中間体２２.４(１２０mg、０.２７mmol)から、実施例１３に記載するのと同じ２工程反応に従い、表題化合物(１１６mg、０.２３mmol、２工程で９０％)を灰白色固体として得た。粗物質の精製を水への沈殿および濾過により行った。HPLC: AtRet = 2.42 min; API-MS: m/z 509.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.94 (2t, J = 7.4, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.22 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.46 - 1.67 (m, 2H), 3.53 (d, J = 19.7, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (d, J = 20.2, 1H), 4.21 - 4.31 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 5.99 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 7.01 - 7.06 (m, 3H), 7.29 - 7.35 (m, 4H), 12.87 (br. s., 1H)。
【０３４２】
実施例２４：１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−７−プロポキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１０２】
2013515038.tif 000115
中間体２４.２(２５mg、０.０６１mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にＣｓ２ＣＯ３(３９.７mg、０.１２mmol)および１−ヨード−プロパン(０.０１５ml、０.１５mmol)を添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、３時間撹拌し、ＲＴに冷却し、水およびＡｃＯＥｔに分配した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１２.２mg、０.０２７mmol、４４％)を得た。HPLC: AtRet = 2.64 min; API-MS: m/z 452.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.01 (t, J = 7.3, 3H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 3.73 (d, J = 20.3, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.80 - 3.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (d, J = 20.3, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 3H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 7.14 - 7.19 (m, 2H), 7.30 (m, 2H)。
【０３４３】
中間体２４.１：(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライド
【化１０３】
2013515038.tif 000116
(４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸(９３７mg、３.４４mmol)から、中間体１.３に準じて、表題中間体(１.０ｇ、３.４４mmol、quant.)を橙色油状物として得た。
【０３４４】
中間体２４.２：１−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１０４】
2013515038.tif 000117
中間体２０.１(８４５mg、３.４４mmol)および中間体２４.１(１.０ｇ、３.４４mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(６８１mg、１.６６mmol、４８％)を灰白色固体として得た。ベンジル保護基を反応条件下、インサイチュで開裂した。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／５％のギ酸を含むＴＢＭＥ９５：５→３：７)で行った。HPLC: AtRet = 2.07 min; API-MS: m/z 410.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.56 (d, J = 20.0, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, J = 19.8, 1H), 5.92 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 8.91 (br. s., 1H)。
【０３４５】
実施例２５：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１０５】
2013515038.tif 000118
中間体２４.２(２００mg、０.４９mmol)のＤＣＭ(１３ml)溶液に、連続的に(Ｓ)−ブタン−２−オール(０.０５４ml、０.５９mmol)、支持ＰＰｈ３(負荷１.５２mmol／ｇ、９６３mg、１.４６mmol)およびＤＴＡＤ(１６９mg、０.７３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで３時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(１３６mg、０.２９mmol、６０％)を無色泡状物として得た。TLC: RF = 0.39 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.74 min; API-MS: m/z 466.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 - 1.03 (m, 3H, 2 ジアステレオ異性体可視), 1.23 - 1.35 (m, 3H, 2 ジアステレオ異性体可視), 1.59 - 1.69 (m, 1H), 1.71 - 1.84 (m, 1H), 3.74 (d, J = 20.1, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.85 - 3.94 (m, 4H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 6.67 (d, J = 4.6, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 2H), 6.99 - 7.10 (m, 4H), 7.23 - 7.28 (m, 2H)。
【０３４６】
実施例２６：１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１０６】
2013515038.tif 000119
中間体２６.３(２０mg、０.０４７mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、連続的にプロパン−２−オール(０.０１１ml、０.１４mmol)、支持ＰＰｈ３(負荷１.５２mmol／ｇ、９３mg、０.１４mmol)およびＤＴＡＤ(３２.７mg、０.１４mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで１４時間で振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１７mg、０.０２９mmol、６２％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.88 min; LC-MS: m/z 465.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 5.9, 3H), 2.89 (s, 6H), 3.58 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.91 (d, J = 19.8, 1H), 4.45 (spt, J = 5.9, 1H), 5.98 (s, 1H), 6.69 - 6.80 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.94 - 7.00 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.35 (s, 4H)。
【０３４７】
中間体２６.１：(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸
【化１０７】
2013515038.tif 000120
(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル(２ｇ、９.５１mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(１.２ｇ、２８.５mmol)のＭｅＯＨ(２０ml)および水(１０ml)中の混合物ＲＴで１４時間で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(１４.３ml)の添加により中和した。得られたスラリーをＤＣＭ(３×)およびＡｃＯＥｔ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１.６７ｇ、９.１７mmol、９６％)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 0.77 min; LC-MS: m/z 183.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.43 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.61 - 6.66 (m, J = 8.1, 2.0, 1H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.0, 1H), 8.81 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。
【０３４８】
中間体２６.２：(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライド
【化１０８】
2013515038.tif 000121
中間体２６.１(１.６２ｇ、８.８９mmol)から、中間体１.３に準じて、表題中間体(１.７８ｇ、８.８９mmol、quant.)を得た。
【０３４９】
中間体２６.３：１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ジメチルアミノ−フェニル)−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１０９】
2013515038.tif 000122
中間体１.４(２.３ｇ、８.８９mmol)および中間体２６.２(１.６２ｇ、８.９mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(１.３５ｇ、３.１９mmol、３６％)を帯褐色固体として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)で行った。TLC: RF = 0.16 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1.44 min; LC-MS: m/z 423.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.89 (s, 6H), 3.56 (d, J = 20.1, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.91 (d, J = 19.8, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.70 - 6.77 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 4H), 8.99 (br. s., 1H)。
【０３５０】
実施例２７
化合物２７ａａから７ｂｐを中間体２０.３(または同様に製造した類似物)から、実施例２０または２１に準じて、中間体２２.４(または同様に製造した類似物)から実施例２２または２３に準じて、中間体２４.２(または同様に製造した類似物)から、実施例２４または２５に準じて、または中間体２６.３(または同様に製造した類似物)から、実施例２６に準じて得た。
【表１２】
2013515038.tif 000123
【表１３】
2013515038.tif 000124
【表１４】
2013515038.tif 000125
【表１５】
2013515038.tif 000126
【表１６】
2013515038.tif 000127
(１)中間体２０.３(１５mg、０.０３７mmol)から、実施例１５１に記載もののと同じ２工程反応に従い、表題化合物(１１.８mg、０.０２１mmol、２工程で５７％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。
【０３５１】
実施例２８：１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロピルアミノ−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１１０】
2013515038.tif 000128
中間体２８.９(４００mg、０.８５mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.１７６ml、３.０７mmol)、アセトン(０.１２５ml、１.７１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６５１mg、３.０７mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９.５：０.５→９：１)で精製して、表題化合物(３９２mg、０.７７mmol、９０％)を帯褐色樹脂として得た。TLC: RF = 0.41 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1.30 min; LC-MS: m/z 511.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.03 - 1.13 (2d, J = 6.2, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.40 - 3.55 (m, 2H), 3.77 (d, J = 19.6, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.34 (d, J = 8.1, 1H), 5.87 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 8.2, 2.1, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 3H), 6.87 - 6.94 (m, 3H), 7.15 - 7.20 (m, 2H), 7.28 - 7.38 (m, 4H), 8.45 - 8.50 (m, 2H)。
【０３５２】
中間体２８.：(２−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノール
【化１１１】
2013515038.tif 000129
(４−クロロフェニル)マグネシウムブロマイド(Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、８１ml、８１mmol)のＴＨＦ(２００ml)溶液に、２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド(１０ｇ、５３.９mmol)のＴＨＦ(１００ml)溶液を−７８℃(ドライアイス／アセトン浴)で滴下した。添加後、反応混合物をさらに−７８℃で１時間、１０分間、０℃(氷浴)で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４００ml)を添加し、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した(２×４００ml)。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５→６：４)で精製して、表題化合物(１４.４ｇ、４８.４mmol、９０％)をベージュ色固体として得た。TLC: RF = 0.80 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.43 min; LC-MS: m/z not detected; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.20 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.53 (d, J = 8.6, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.9, 1H), 8.66 (d, J = 2.7, 1H)。
【０３５３】
中間体２８.２：(２−クロロ−５−ニトロ−フェニル)−(４−クロロ−フェニル)−メタノン
【化１１２】
2013515038.tif 000130
中間体２８.(１４.０７ｇ、４７.２mmol)のＤＣＭ(２３６ml)溶液に、ＰＤＣ(２６.６ｇ、７０.８mmol)を一度にＲＴで添加し、得られた懸濁液をＲＴで１４時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、濾液蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５から９：１)で精製して、表題化合物(１１.７ｇ、３９.５mmol、８４％)を橙色粘性油状物として得た。TLC: RF = 0.47 (ヘプタン/AcOEt 4:1); HPLC: AtRet = 2.64 min; LC-MS: m/z 296.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.81 (m, 3H), 8.23 - 8.39 (m, 2H)。
【０３５４】
中間体２８.３：[２−(４−クロロ−ベンゾイル)−４−ニトロ−フェニル]−酢酸メチルエステル
【化１１３】
2013515038.tif 000131
ＮａＨ(鉱油中６０％、３.４６ｇ、８６mmol)のＤＭＳＯ懸濁液に、メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１４.６ml、８６mmol)を０℃(氷浴)でゆっくり添加した。添加後、反応混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌し、ＲＴに冷却した。中間体２８.２(１１.６３ｇ、３９.３mmol)のＤＭＳＯ(４０ml)溶液を添加し、混合物を６０℃で再び加熱し、１時間３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた帯赤色油状物をＤＣＭ(３０ml)に溶解し、ＴＦＡ(３０ml)をＲＴでゆっくり添加した(注意：相当なガス発生が起こる！)。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン／ＴＢＭＥ  ９５：５から１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(１３.７ｇ、３９.４mmol、quant.)を灰白色固体として得た。TLC: RF = 0.36 (ヘプタン/TBME 1:1); HPLC: AtRet = 2.42 min; LC-MS: m/z 334.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.48 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 2H), 7.74 - 7.83 (m, 3H), 8.19 (d, J = 2.4, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 2.6, 1H)。
【０３５５】
中間体２８.４：[２−(４−クロロ−ベンゾイル)−４−ニトロ−フェニル]−酢酸
【化１１４】
2013515038.tif 000132
中間体２８.３(１３.７ｇ、３９.４mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(８.６４ｇ、２０６mmol)のＭｅＯＨ(１００ml)および水(５０ml)中の懸濁液をＲＴで１時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭに溶解した。有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１０.１６ｇ、３１.８mmol、８１％)をベージュ色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.06 min; LC-MS: m/z 320.5 [M+H]+。
【０３５６】
中間体２８.５：{２−[クロロ−(４−クロロ−フェニル)−メチル]−４−ニトロ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化１１５】
2013515038.tif 000133
中間体２８.４(２.５ｇ、７.８２mmol)のＥｔＯＨ(４０ml)懸濁液に、ＮａＢＨ４(８８８mg、２３.４６mmol)をＲＴで添加した(注意：相当なガス発生が起こる！)。得られた赤色溶液をＲＴで１５分間撹拌し、０℃(氷浴)に冷却し、ＳＯＣｌ２(８.５６ml、１１７mmol)を注意深く添加した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５から１：１)で精製して、表題化合物(２.５ｇ、６.７９mmol、８７％)を黄色油状物として得て、それは静置により黄色固体に結晶化した。TLC: RF = 0.63 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2.85 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.09 (t, J = 7.2, 3H), 3.81 - 4.04 (m, 4H), 6.91 (s, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.6, 1H), 8.21 (dd, J = 8.3, 2.2, 1H), 8.34 (d, J = 2.0, 1H)。
【０３５７】
中間体２８.６：メチル−(４−ニトロ−フェニル)−ピリジン−４−イルメチル−アミン
【化１１６】
2013515038.tif 000134
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン(５ｇ、３２.９mmol)のＤＭＦ(７５ml)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％、４.２１ｇ、１０５mmol)をＲＴでゆっくり添加した(注意：相当なガス発生が起こる！)。懸濁液をＲＴで１５分間激しく撹拌し、０℃(氷浴)に冷却した。４−(クロロメチル)ピリジンヒドロクロライド(８.０９ｇ、４９.３mmol)を注意深く添加し、スラリーをＲＴに温め、さらに４５分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１０.１３ｇ)を橙色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.01 min; LC-MS: m/z 244.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.23 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 8.02 - 8.08 (m, 2H), 8.49 - 8.54 (m, 2H)。
【０３５８】
中間体２８.７：Ｎ−メチル−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンゼン−１,４−ジアミン
【化１１７】
2013515038.tif 000135
中間体２８.６(１０.１３ｇ)およびＦｅ末(１８.３４ｇ、３２８mmol)のＡｃＯＨ(６５.７ml)、水(８２ml)およびＡｃＯＥｔ(１６.４ml)中の懸濁液を８０℃で加熱し、３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。得られた水性混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液をｐＨが８〜９になるまで添加することにより塩基性化し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。二相濾液を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９９.７：０.３から９５：５)で精製して、表題化合物(４.１４ｇ、１９.４１mmol、５９％を２工程)を帯褐色固体として得た。ＴLC: RF = 0.37 (DCM/MeOH中7M NH3 95:5); HPLC: AtRet = 0.73 min; LC-MS: m/z 214.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.80 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 4.42 (br. s., 2H), 6.44 - 6.50 (m, 2H), 6.51 - 6.58 (m, 2H), 7.20 (d, J = 5.4, 2H), 8.46 (d, J = 5.6, 2H)。
【０３５９】
中間体２８.８：１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−７−ニトロ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１１８】
2013515038.tif 000136
中間体２８.７(１.４６ｇ、６.８４mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液に、連続的にＤＩＰＥＡ(１.４９ml、８.５５mmol)および中間体２８.５(２.１ｇ、５.７０mmol)のＤＣＭ(１０ml)溶液をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物のＡｃＯＨ(２０ml)溶液に、Ｈ２ＳＯ４(０.４５６ml、８.５５mmol)をＲＴで添加した。混合物を８０℃で加熱し、１時間撹拌し、ＲＴに冷却し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９.５：０.５から９：１)で精製して、表題化合物(２.０８ｇ、４.１７mmol、７３％)を褐色固体として得た。TLC: RF = 0.43 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1.87 min; LC-MS: m/z 499.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.02 (s, 3H), 3.86 (d, J = 20.3, 1H), 4.15 (d, J = 20.3, 1H), 4.58 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 6.58 - 6.64 (m, 2H), 6.90 - 6.96 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.5, 2H), 7.34 - 7.46 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.5, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 8.41 (d, J = 2.0, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 2H)。
【０３６０】
中間体２８.９：７−アミノ−１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１１９】
2013515038.tif 000137
中間体２８.８(２.０８ｇ、４.１７mmol)のＥｔＯＨ(３０ml)溶液に、ＳｎＣｌ２二水和物(９.４１ｇ、４１.７mmol)をＲＴで添加した。スラリーを８０℃で加熱し、３０分間激しく撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(６２.５ml)に注いだ。得られたスラリーをＲＴで１０分間撹拌し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄した。二相濾液を分離し、水相をさらにＥｔ２Ｏ(２×)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９.５：０.５から９：１)で精製して、表題化合物(１.１７ｇ、２.５０mmol、６０％)を褐色固体として得た。TLC: RF = 0.43 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1.20 min; LC-MS: m/z 469.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.02 (s, 3H), 3.45 (d, J = 19.6, 1H), 3.78 (d, J = 19.6, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.03 (br. s., 2H), 5.84 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 8.2, 1.8, 1H), 6.52 - 6.55 (m, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 6.84 - 6.93 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.4, 2H), 7.24 - 7.38 (m, 4H), 8.48 (d, J = 5.9, 2H)。
【０３６１】
実施例２９：Ｎ−{１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル}−プロピオンアミド
【化１２０】
2013515038.tif 000138
中間体２８.９(３０mg、０.０６４mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にピリジン(０.０１０ml、０.１２８mmol)および塩化プロピオニル(０.００８ml、０.０９６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２０.２mg、０.０３２mmol、４９％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.60 min; LC-MS: m/z 525.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.05 (t, J = 7.6, 3H), 2.28 (q, J = 7.6, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.61 (d, J = 20.1, 1H), 3.95 (d, J = 20.1, 1H), 4.78 (s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.58 - 6.65 (m, 2H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 8.3, 1.5, 1H), 7.62 - 7.69 (m, 3H), 8.70 - 8.76 (m, 2H), 9.89 (s, 1H)。
【０３６２】
実施例３０：１−(４−クロロ−フェニル)−７−(イソプロピル−プロピル−アミノ)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２１】
2013515038.tif 000139
実施例２８の化合物(２０mg、０.０３９mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００７ml、０.１１７mmol)、プロピオンアルデヒド(０.００９ml、０.１１７mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２４.９mg、０.１１７mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３時間３０分間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２１mg、０.０２７mmol、６９％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.37 min; LC-MS: m/z 553.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.86 (t, J = 7.3, 3H), 1.11 (d, J = 6.7, 3H), 1.14 (d, J = 6.6, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.04 - 3.11 (m, 2H), 3.51 (d, J = 19.6, 1H), 3.75 (d, J = 19.6, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.61 - 6.68 (m, 2H), 6.70 - 6.79 (m, 2H), 6.90 - 6.96 (m, 2H), 7.00 - 7.06 (m, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 6H), 8.47 - 8.54 (m, 2H)。
【０３６３】
実施例３１：１−(４−クロロ−フェニル)−７−[(２−ジメチルアミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２２】
2013515038.tif 000140
粗中間体３１.２(１３８mg)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.０１８ml、０.３１４mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.０２４ml、０.３１４mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(６６.５mg、０.３１４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１３mg、０.０１６mmol、３工程で３１％)を明黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.48 min; LC-MS: m/z 580.4 [M+H]+。
【０３６４】
中間体３１.１：[２−({１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル}−イソプロピル−アミノ)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２３】
2013515038.tif 000141
実施例２８の化合物(８０mg、０.１５７mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(１００mg、０.６２６mmol)から、実施例３０に準じて、粗表題化合物(１７４mg)を褐色固体として得た。粗物質を次工程にさらに精製せずに使用した。HPLC: AtRet = 1.63 min; LC-MS: m/z 654.5 [M+H]+。
【０３６５】
中間体３１.２：７−[(２−アミノ−エチル)−イソプロピル−アミノ]−１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２４】
2013515038.tif 000142
粗中間体３１.１(１７４mg)のＤＣＭ(２ml)およびＴＦＡ(１ml)溶液をＲＴで１時間３０分撹拌し、蒸発乾固して、粗表題化合物(４１５mg)を暗色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.37 min; LC-MS: m/z 554.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 (t, J = 6.8, 6H), 2.76 - 2.90 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 3.52 (d, J = 19.6, 1H), 3.80 (d, J = 19.6, 1H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.73 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.59 - 6.66 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 8.4, 2.3, 1H), 6.91 - 6.99 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8.3, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 4H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 2H), 8.66 (d, J = 6.1, 2H)。
【０３６６】
実施例３２：Ｎ−[２−({１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−３−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル}−イソプロピル−アミノ)−エチル]−アセトアミド
【化１２５】
2013515038.tif 000143
粗中間体３１.２(１３８mg)および塩化アセチル(０.０３３ml、０.４７１mmol)から、実施例２９に準じて、表題化合物(１０.８mg、０.０１３mmol、３工程で２５％)をベージュ色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.28 min; LC-MS: m/z 596.4 [M+H]+。
【０３６７】
実施例３３
化合物３３ａから３３ｒを中間体２８.９(または同様に製造した類似物)から、実施例２８または２９に準じて、または実施例２８(または同様に製造した類似物)から、実施例３０、３１または３２に準じて得た。
【表１７】
2013515038.tif 000144
【表１８】
2013515038.tif 000145
【表１９】
2013515038.tif 000146
【０３６８】
実施例３４：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(２−オキソ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２６】
2013515038.tif 000147
反応フラスコにＣｕＩ(０.５１mg、０.００３mmol)およびＫ３ＰＯ４(２２.６７mg、０.１１mmol)を仕込み、排気し、アルゴンを再充填した(３回)。Ｎ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン(０.００６ml、０.００６mmol)、ピロリジン−２−オン(５μl、０.０６４mmol)、中間体３４.３(３０mg、０.０５３mmol)およびトルエン(０.５ml)を添加し、反応フラスコを密閉し、８０℃に加熱し、１時間３０分間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトパッドで濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(８mg、０.０１５mmol、２８％)を得た。HPLC: AtRet = 2.50 min; API-MS: m/z 519.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.92 - 1.03 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.23 - 1.33 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.56 - 1.84 (m, 2H), 2.20 (quin, J = 7.5, 2H), 2.67 (t, J = 8.1, 2H), 3.79 (d, J = 19.8, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 6H), 4.20 (sxt, J = 6.1, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.9, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.58 - 7.64 (m, 2H)。
【０３６９】
中間体３４.１：[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−(４−ヨード−フェニル)−アミン
【化１２７】
2013515038.tif 000148
４−ヨード−フェニルアミン(１.５ｇ、６.８５mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(９６３mg、６.８５mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(２.０８ｇ、６.１０mmol、８９％)を帯褐色固体として得た。１H NMR (400 MHz, CDCl3): 6.94 - 7.02 (m, 2H), 7.44 - 7.51 (m, 2H), 7.69 - 7.76 (m, 2H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.40 (s, 1H)。
【０３７０】
中間体３４.２：１−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−２−(４−ヨード−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２８】
2013515038.tif 000149
中間体３４.１(９３９mg、２.７５mmol)および中間体２４.１(７９９mg、２.７５mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(４９６mg、０.９８mmol、３６％)を明黄色固体として得た。ベンジル保護基を反応条件下、インサイチュで開裂した。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／５％のギ酸を含むＴＢＭＥ９５：５→７：３)により行った。TLC: RF = 0.40 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.42 min; API-MS: m/z 506.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.71 (d, J = 19.6, 1H), 3.84 (d, J = 19.8, 1H), 3.93 (s, 3H), 5.62 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 2H)。
【０３７１】
中間体３４.３：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヨード−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１２９】
2013515038.tif 000150
中間体３４.２(４９６mg、０.９８mmol)および(Ｓ)−ブタン−２−オール(０.１１ml、１.１８mmol)から、実施例２５に準じて、表題化合物(３５０mg、０.６２mmol、６４％)を黄色泡状物として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)により行った。TLC: RF = 0.64 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 3.06 min; API-MS: m/z 562.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.50 - 1.75 (m, 2H), 3.75 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (d, J = 20.3, 1H), 4.19 - 4.29 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.4, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 3H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.68 - 7.75 (m, 2H)。
【０３７２】
実施例３５：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−(４−ピラゾール−１−イル−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１３０】
2013515038.tif 000151
反応フラスコに中間体３４.３(２５mg、０.０４４mmol)、１Ｈ−ピラゾール(４.５mg、０.０６７mmol)、Ｃｕ２Ｏ(０.３mg、０.００２mmol)、サリチルアルドキシム(１.２mg、０.００９mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２９.０mg、０.０８９mmol)を仕込み、排気し、アルゴンを再充填した(３回)。ＭｅＣＮ(０.５ml)を添加し、反応フラスコを密閉し、８０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトパッドで濾過した。固体をＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発乾固し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１２.５mg、０.０２mmol、４６％)を得た。HPLC: AtRet = 2.71 min; API-MS: m/z 503.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.93 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.10 - 1.21 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.44 - 1.67 (m, 2H), 3.63 (d, J = 20.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.88 - 3.97 (m, 1H), 4.15 - 4.28 (m, 1H), 6.13 (d, J = 3.3, 1H), 6.49 - 6.52 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.7, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.34 (m, 4H), 7.70 (d, J = 1.8, 1H), 7.74 - 7.79 (m, 2H), 8.42 (d, J = 2.5, 1H)。
【０３７３】
実施例３６：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１３１】
2013515038.tif 000152
中間体３４.３(２０mg、０.０３６mmol)、４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１０.３６mg、０.０５３mmol)および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(０.０６２ml、０.１２５mmol)のＤＭＥ(０.６ml)中の混合物を真空下で排気し、アルゴンを再充填した(３回)。ＰｄＣｌ２(ＰＰｈ３)２(１.２５mg、０.００１８mmol)を添加し、反応フラスコを密閉し、マイクロ波オーブンで、１５０℃で１５分間照射した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、５mg、０.００８mmol、２３％)を得た。HPLC: AtRet = 2.38 min; LC-MS: m/z 502.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.92 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.21 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.45 - 1.67 (m, 2H), 3.61 (d, J = 20.0, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 19.8, 3.7, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 6.10 (d, J = 4.1, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.01 - 7.04 (m, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 4H), 7.53 - 7.58 (m, 2H), 8.02 (br. s., 2H)。
【０３７４】
実施例３７
化合物３７ａから３７ｃを中間体３４.３(または同様に製造した類似物)から、実施例３４、３５または３６に準じて得た。
【表２０】
2013515038.tif 000153
(１)中間体３４.３(３０mg、０.０５３mmol)、３,５−ジメチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(１１.９mg、０.０５３mmol)および触媒としてのＰｄ(ＰＰｈ３)４(３.１mg、０.００３mmol)から、実施例３６に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１５mg、０.０２３mmol、４４％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。
【０３７５】
実施例３８：４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−ベンズアミド
【化１３２】
2013515038.tif 000154
中間体３８.３(２５mg、０.０５２mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にエチル−メチル−アミン(０.０１３ml、０.１５６mmol)、ＮＭＭ(０.０１７ml、０.１５６mmol)およびＨＡＴＵ(２３.７７mg、０.０６３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１２.７mg、０.０２４mmol、４７％)を得た。HPLC: AtRet = 2.46 min; LC-MS: m/z 521.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.28 (m, 6H), 1.50 - 1.77 (m, 2H), 2.95 - 3.10 (m, 3H), 3.53 - 3.62 (m, 1H), 3.77 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.05 (d, J = 20.3, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 6.07 (br. s., 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.18 - 7.33 (m, 6H), 7.37 - 7.46 (m, 2H)。
【０３７６】
中間体３８.１：４−{[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−安息香酸メチルエステル
【化１３３】
2013515038.tif 000155
４−アミノ安息香酸メチル(１.５ｇ、９.９２mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(１.４０ｇ、９.９２mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(２.３５ｇ、８.５９mmol、８７％)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 3H), 7.20 - 7.25 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 2H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.42 (s, 1H)。
【０３７７】
中間体３８.２：４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−安息香酸メチルエステル
【化１３４】
2013515038.tif 000156
中間体３８.１(６７２mg、２.４５mmol)および中間体１.３(６３０mg、２.４５mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(７８０mg、１.５８mmol、６４％)を得た。粗物質の精製を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８；勾配溶出、０.５％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ  ９５：５→１：９)で行った。HPLC: AtRet = 2.75 min; LC-MS: m/z 494.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.26 - 1.35 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.56 - 1.85 (m, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.17 - 4.28 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.75 (d, J = 4.9, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 4H), 8.01 - 8.08 (m, 2H)。
【０３７８】
中間体３８.３：４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−安息香酸
【化１３５】
2013515038.tif 000157
中間体３８.２(４００mg、０.８１mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(１７０mg、４.０５mmol)のＭｅＯＨ(８ml)および水(２ml)の混合物をＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により中和した。得られたスラリーをＤＣＭ(３×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(４６１mg、quant.)を橙色油状物とし得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.41 min; LC-MS: m/z 480.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.95 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.29 - 1.34 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.58 - 1.85 (m, 2H), 3.72 - 3.87 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.77 (d, J = 4.9, 1H), 7.07 - 7.13 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 4H), 8.05 - 8.11 (m, 2H)。
【０３７９】
実施例３９：(２Ｓ,４Ｒ)−１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ベンゾイル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化１３６】
2013515038.tif 000158
中間体３９.１(３０mg、０.０５１mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的に、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、０.２５ml、０.５０mmol)、ＮＭＭ(０.０１７ml、０.１５６mmol)およびＨＡＴＵ(２８.９mg、０.０７６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１９.９mg、０.０３３mmol、６５％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.00 min; LC-MS: m/z 606.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.94 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.22 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.47 - 1.68 (m, 2H), 1.79 - 1.88 (m, 1H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 2.55 - 2.60 (m, 2H), 3.26 (d, J = 11.0, 1H), 3.51 - 3.77 (m, 5H), 3.89 (dd, J = 19.8, 7.3, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 2H), 4.46 (t, J = 8.5, 1H), 6.18 (d, J = 2.9, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (d, J = 10.5, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 2H), 7.81 - 7.89 (m, 1H)。
【０３８０】
中間体３９.１：(２Ｓ,４Ｒ)−１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ベンゾイル}−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸
【化１３７】
2013515038.tif 000159
中間体３８.３(７３mg、０.１５mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、連続的に塩化オキサリル(０.０２０ml、０.２３mmol)および触媒量のＤＭＦ(０.００１ml、０.０１５mmol)を０℃(氷浴)で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＰＥＡ(０.１０６ml、０.６０８mmol)および(２Ｓ,４Ｒ)−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルヒドロクロライド(４１.４mg、０,２２８mmol)に、連続的に添加した。反応混合物をＲＴに温め、１時間撹拌した。２Ｍ  ＫＯＨ水溶液を添加し、不均質混合物を３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(７１mg、０.１２mmol、７９％)を黄色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.04 min; LC-MS: m/z 593.4 [M+H]+。
【０３８１】
実施例４０
化合物４０ａから４０ｌを中間体３８.３(または同様に製造した類似物)から、実施例３８または３９に準じて得た。
【表２１】
2013515038.tif 000160
【表２２】
2013515038.tif 000161
【０３８２】
実施例４１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−ヒドロキシメチル−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１３８】
2013515038.tif 000162
中間体３８.２(５０mg、０.１０mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に、連続的にＬｉＢＨ４(６.６mg、０.３０mmol)およびＭｅＯＨ(０.０１２ml、０.３０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液の添加により注意深く反応停止させ、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をさらにＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(２２mg、０.０４７mmol、４７％)を泡状物として得た。TLC: RF = 0.13 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.33 min; LC-MS: m/z 466.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.24 - 1.34 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 3.76 (d, J = 19.8, 1H), 3.84 - 3.92 (m, 4H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 6.68 - 6.74 (m, 2H), 7.05 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.34 - 7.40 (m, 2H)。
【０３８３】
実施例４２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１３９】
2013515038.tif 000163
中間体４２.３(２５mg、０.０５５mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００９ml、０.１５mmol)、ピリジン−４−カルボアルデヒド(０.００６ml、０.０６１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１９.４mg、０.０９１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を２時間撹拌し、さらにＡｃＯＨ(０.００８ml、０.１４mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００８ml、０.１１mmol)およびさらにＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１７mg、０.０８３mmol)を添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、水を添加し、２層を分離した。水層をＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションを蒸発乾固した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１０.８mg、０.０１６mmol、２９％)を得た。HPLC: AtRet = 2.05 min; LC-MS: m/z 556.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.94 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.09 - 1.22 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.43 - 1.68 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.56 (d, J = 19.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.83 - 3.93 (m, 1H), 4.16 - 4.30 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 5.93 - 5.98 (m, 1H), 6.57 - 6.64 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.03 (d, J = 6.6, 1H), 7.18 (d, J = 5.4, 2H), 7.34 (s, 4H), 8.48 (d, J = 4.9, 2H)。
【０３８４】
中間体４２.１：[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−(４−ニトロ−フェニル)−アミン
【化１４０】
2013515038.tif 000164
４−ニトロ−フェニルアミン(１.５ｇ、１０.８６mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(１.５３ｇ、１０.８６mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(２.２７ｇ、８.６９mmol、８０％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23 - 7.31 (m, 2H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.26 - 8.34 (m, 2H), 8.42 (s, 1H)。
【０３８５】
中間体４２.２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−(４−ニトロ−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１４１】
2013515038.tif 000165
中間体４２.１(８１２mg、３.１２mmol)および中間体１.３(８００mg、３.１２mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(７００mg、１.４６mmol、４７％)を黄色泡状物として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 2.81 min; LC-MS: m/z 481.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.96 - 1.04 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.28 - 1.35 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.60 - 1.87 (m, 2H, ジアステレオ異性体混合物), 3.75 - 3.80 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.80 (d, J = 4.9, 1H), 7.09 - 7.15 (m, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 8.20 - 8.27 (m, 2H)。
【０３８６】
中間体４２.３：２−(４−アミノ−フェニル)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１４２】
2013515038.tif 000166
密閉反応フラスコ中、密閉反応フラスコ中、中間体４２.２(７００mg、１.４６mmol)およびＦｅ(８１３mg、１４.６mmol)のＡｃＯＨ(２.８ml)、水(４ml)およびＡｃＯＥｔ(０.８ml)中の混合物を８０℃で加熱し、１時間撹拌した。懸濁液をＲＴに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ７まで中和し、セライトパッドで濾過した。固体をＡｃＯＥｔで洗浄し、二相濾液を分液漏斗に移した。水層を分離し、さらにＡｃＯＥｔで抽出した(３×)。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(６５１mg、１.４４mmol、９９％)を黄色泡状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.88 min; LC-MS: m/z 451.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.91 - 1.02 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.21 - 1.32 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.54 - 1.83 (m, 2H), 3.83 (d, J = 20.3, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.97 (d, J = 20.1, 1H), 4.12 - 4.23 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.61 (d, J = 4.6, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 4H), 6.99 - 7.04 (m, 2H), 7.23 - 7.28 (m, 2H)。
【０３８７】
実施例４３：Ｎ−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４３】
2013515038.tif 000167
中間体４３.３(５０mg、０.１７mmol)および中間体１.３(４４.８mg、０.１７mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(５０.７mg、０.１０mmol、５７％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 2.37 min; LC-MS: m/z 507.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.26 - 1.34 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.56 - 1.84 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.78 (d, J = 19.8, 1H), 3.88 (d, J = 19.6, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 7.09 - 7.14 (m, 2H), 7.17 - 7.32 (m, 6H)。
【０３８８】
中間体４３.１：Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ニトロ−フェニル)−アセトアミド
【化１４４】
2013515038.tif 000168
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン(２００mg、１.３１mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.３６４ml、２.６３mmol)、塩化アセチル(０.１４ml、１.９７mmol)およびＤＭＡＰ(８.０mg、０.０６６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(２７５mg)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.17 min; LC-MS: m/z 195.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.05 (br. s., 3H), 3.37 (s, 3H), 7.36 - 7.46 (m, 2H), 8.27 - 8.36 (m, 2H)。
【０３８９】
中間体４３.２：Ｎ−(４−アミノ−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４５】
2013515038.tif 000169
中間体４３.１(２７５mg、１.２３２mmol)のＥｔＯＨ(５ml)溶液を減圧下に脱気し、アルゴンを再充填した。Ｐｄ／Ｃ(１.３１mg、０.０１２mmol)およびギ酸アンモニウム(１５５mg、２.４６mmol)に、連続的に添加し、不均質混合物をＲＴで２時間よく撹拌し、セライトパッドで濾過し、触媒をＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(１９０mg、１.１６mmol、９４％)を黄色油状物として得た。TLC: RF = 0.35 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: BtRet = 0.17および0.24 min; API-MS: m/z 165.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.87 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 6.67 - 6.73 (m, 2H), 6.94 - 6.99 (m, 2H)。
【０３９０】
中間体４３.３：Ｎ−(４−{[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−フェニル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化１４６】
2013515038.tif 000170
中間体４３.２(１００mg、０.６１mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(８６mg、０.６１mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(１６０mg、０.５６mmol、９２％)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.93 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 7.19 - 7.30 (m, 4H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.45 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例４４：Ｎ−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−Ｎ−シクロペンチルメチル−アセトアミド
【化１４７】
2013515038.tif 000171
中間体４４.１(２４mg、０.０４５mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１２ml、０.０９０mmol)、ＤＭＡＰ(０.２８mg、０.００２mmol)および塩化アセチル(０.００７ml、０.０９０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製した。HPLC: AtRet = 2.89 min; LC-MS: m/z 575.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.94 - 1.03 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.18 - 1.26 (m, 2 H), 1.26 - 1.34 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.47 - 1.84 (m, 8H), 1.88 (s, 3H), 1.97 - 2.06 (m, 1H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.75 - 3.91 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.17 - 4.26 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 6.71 - 6.76 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 4H)。
【０３９２】
中間体４４.１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(シクロペンチルメチル−アミノ)−フェニル]−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１４８】
2013515038.tif 000172
中間体４２.３(２５mg、０.０４４mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００６ml、０.１１mmol)、シクロペンタンカルボアルデヒド(０.００６ml、０.０５３mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１４.１mg、０.０６６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、２層を分離し、水層をさらにＤＣＭで抽出した(２×)。合わせた有機フラクションを蒸発乾固して、粗表題化合物(２３.６mg、０.０４４mmol、quant.)を帯褐色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.57 min; LC-MS: m/z 533.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.93 - 1.02 (m, 3H), 1.23 - 1.33 (m, 5H), 1.51 - 1.88 (m, 8H), 2.11 - 2.22 (m, 1H), 3.01 (d, J = 7.3, 2H), 3.74 (d, J = 19.8, 1H), 3.85 - 3.92 (m, 4H), 4.14 - 4.24 (m, 1H), 5.68 (s, 1H), 6.52 - 6.58 (m, 2H), 6.66 (d, J = 4.2, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.85 - 6.90 (m, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H)。
【０３９３】
実施例４５：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(メチル−ピペリジン−３−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１４９】
2013515038.tif 000173
中間体４２.３(２５mg、０.０５５mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００６ml、０.１１１mmol)、３−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１３.０mg、０.０６１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２３.５mg、０.１１１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色樹脂をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、ＡｃＯＨ(０.００６ml、０.１１１mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００８ml、０.１１１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２３.５mg、０.１１１mmol)を連続的に、ＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色樹脂をＤＣＭ(１ml)に溶解し、ＴＦＡ(０.０２１ml、０.２７２mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７mg、０.０１mmol、１９％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.11 min; LC-MS: m/z 562.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.95 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.10 - 1.26 (m, 4H), 1.44 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.84 (m, 2H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 2.59 - 2.80 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.10 - 3.26 (m, 4H), 3.58 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.87 - 3.97 (m, 1H), 4.17 - 4.31 (m, 1H), 5.92 - 5.99 (m, 1H), 6.58 - 6.66 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.89 - 6.96 (m, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 7.36 (s, 4H)。
【０３９４】
実施例４６：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−{４−[メチル−(１−メチル−ピペリジン−３−イルメチル)−アミノ]−フェニル}−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５０】
2013515038.tif 000174
実施例４５の化合物(ＴＦＡ塩、７mg、０.０１mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００１ml、０.０２１mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００２ml、０.０２１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(４.４mg、０.０２１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.４mg、０.０１mmol、quant.)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.11 min; LC-MS: m/z 576.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.92 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.10 - 1.20 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.44 - 1.67 (m, 4H), 1.69 - 1.87 (m, 2H), 2.04 - 2.19 (m, 1H), 2.65 - 2.81 (m, 5H), 2.84 - 2.93 (m, 3H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.22 - 3.41 (m, 3H), 3.56 (d, J = 20.0, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.91 (d, J = 20.0, 1H), 4.17 - 4.27 (m, 1H), 5.91 - 5.96 (m, 1H), 6.58 - 6.63 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.88 - 6.94 (m, 2H), 6.98 - 7.02 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 4H)。
【０３９５】
実施例４７：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５１】
2013515038.tif 000175
中間体４２.３(５０mg、０.１１１mmol)および４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル(３０.２mg、０.１２２mmol)から、実施例４５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、２７mg、０.０４mmol、３６％)を明黄色固体として得た。ベンジルオキシカルバメート保護基の開裂は、ギ酸アンモニウム(１.５当量)および触媒としてＰｄ／Ｃ(０.０５当量)のＥｔＯＨ(０.１Ｍ)中、ＲＴで２時間の水素化分解により行った。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 2.01 min; LC-MS: m/z 562.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.95 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.10 - 1.22 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.23 - 1.37 (m, 2H), 1.45 - 1.69 (m, 2H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.75 - 2.88 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.16 - 3.30 (m, 4H), 3.60 (d, J = 20.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.86 - 3.95 (m, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 5.95 (d, J = 2.9, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.88 - 6.96 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.9, 1H), 7.36 (s, 4H), 8.06 - 8.20 (m, 1H), 8.41 - 8.54 (m, 1H)。
【０３９６】
実施例４８：２−{４−[(１−アセチル−ピペリジン−４−イルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５２】
2013515038.tif 000176
実施例４７の化合物(ＴＦＡ塩、１２mg、０.０１８mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にピリジン(０.００９ml、０.１０７mmol)および酢酸無水物(０.００２ml、０.０２６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.１mg、０.０１mmol、５５％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.24 min; LC-MS: m/z 604.3 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.82 - 0.92 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 0.93 - 1.03 (m, 1H), 1.05 - 1.21 (m, 4H), 1.45 - 1.65 (m, 4H), 1.82 - 1.92 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 2.37 - 2.45 (m, 1H), 2.84 - 2.98 (m, 4H), 3.12 - 3.20 (m, 2H), 3.56 (d, J = 19.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.74 - 3.81 (m, 1H), 3.84 - 3.92 (m, 1H), 4.18 - 4.28 (m, 1H), 4.31 - 4.39 (m, 1H), 5.94 (d, J = 4.1, 1H), 6.55 - 6.62 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.3, 1H), 7.34 (s, 4H)。
【０３９７】
実施例４９：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５３】
2013515038.tif 000177
実施例４７の化合物(２０mg、０.０３６mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１５ml、０.１１mmol)およびメタンスルホニルクロライド(８.２mg、０.０７１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１６.１mg、０.０２１mmol、６０％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.53 min; LC-MS: m/z 640.4 [M+H]+。
【０３９８】
実施例５０：４−[({４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【化１５４】
2013515038.tif 000178
実施例４７の化合物(２０mg、０.０３６mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１５ml、０.１１mmol)およびジメチルカルバモイルクロライド(０.００７ml、０.０７１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１７.４mg、０.０２３mmol、６５％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.39 min; LC-MS: m/z 633.4 [M+H]+。
【０３９９】
実施例５１：２−{４−[(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５５】
2013515038.tif 000179
中間体５１.１(１.３５ｇ、２.０mmol)のＤＣＭ(１６ml)溶液に、ＴＦＡ(８.０ml、１０４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質をＡｃＯＥｔに溶解し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９９.５：０.５→９：１)で精製して、表題化合物(７６１mg、１.３２mmol、６６％)を褐色固体として得た。TLC: RF = 0.26 (DCM/MeOH中7M NH3 9:1); HPLC: AtRet = 1.91 min; LC-MS: m/z 576.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.97 (m, 6H), 1.11 - 1.23 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.43 - 1.78 (m, 8H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.04 - 3.14 (m, 2H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 5.95 (d, J = 3.4, 1H), 6.51 - 6.61 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.04 (d, J = 5.9, 1H), 7.35 (s, 4H)。
【０４００】
中間体５１.１：{４−[({４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５６】
2013515038.tif 000180
中間体４２.３(１.０ｇ、２.２３mmol)のＤＣＭ(１３ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.２６ml、４.４６mmol)、(ｔｒａｎｓ)−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５７mg、２.４５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９４５mg、４.４６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色固体をＤＣＭ(１３ml)に溶解し、ＡｃＯＨ(０.２５ml、４.４４mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.３３ml、４.４４mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９４０mg、４.４４mmol)を連続的に、ＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％５５のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(１.３５ｇ、２.０mmol、９０％)を黄色固体として得た。TLC: RF = 0.32 (ヘプタン/DCM/MeOH中1%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.80 min; LC-MS: m/z 676.6 [M+H]+。
【０４０１】
実施例５２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−エチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５７】
2013515038.tif 000181
実施例５１の化合物(６０mg、０.１０mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.０６ml、１.０４mmol)、アセトアルデヒド(０.０３２ml、０.５７mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２２１mg、１.０４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(５５mg、０.０９１mmol、８８％)を黄色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.97 min; LC-MS: m/z 604.3 [M+H]+。
【０４０２】
実施例５３：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−{[４−(エチル−メチル−アミノ)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−メチル−アミノ}−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１５８】
2013515038.tif 000182
実施例５２の化合物(１３.８mg、０.０２３mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００３ml、０.０４６mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００３ml、０.０４６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(９.７mg、０.０４６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.４mg、０.０１０mmol、４４％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.01 min; LC-MS: m/z 618.4 [M+H]+。
【０４０３】
実施例５４
化合物５４ａａから５４ｃｅを中間体４２.３(または同様に製造した類似物)、実施例４７の化合物(または同様に製造した類似物)、実施例５１の化合物(または同様に製造した類似物)または実施例５２の化合物(または同様に製造した類似物)から、中間体４４.１、実施例４２、４６、４８、４９、５０、５２または５３に準じて得た。
【表２３】
2013515038.tif 000183
【表２４】
2013515038.tif 000184
【表２５】
2013515038.tif 000185
【表２６】
2013515038.tif 000186
【表２７】
2013515038.tif 000187
【表２８】
2013515038.tif 000188
【表２９】
2013515038.tif 000189
【表３０】
2013515038.tif 000190
【表３１】
2013515038.tif 000191
(１)対応するアミンから、種々のアシルクロライド類、スルホニルクロライド類またはカルバモイルクロライド類を使用して、実施例４８、４９または５０に準じて、表題化合物を得た。
【０４０４】
実施例５５：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(１−ピロリジン−１−イル−エチル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン(方法Ａ)
【化１５９】
2013515038.tif 000192
中間体５５.２(３５mg、０.０７３mmol)のＭｅＯＨ(１ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.０１７ml、０.２９mmol)、ピロリジン(０.０１８ml、０.２２mmol)およびＮａＢＨ３ＣＮ(１３.８mg、０.２２mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびＤＣＭを添加した。２層を分離し、水層をさらにＤＣＭ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(２４.１mg、０.０３７mmol、５１％)を得た。HPLC: AtRet = 2.01 min; LC-MS: m/z 533.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.50 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.76 (m, 3H), 1.86 - 2.00 (m, 1H), 2.01 - 2.28 (m, 3H), 2.92 - 3.17 (m, 2H), 3.19 - 3.29 (m, 1H), 3.73 - 3.82 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.06 (d, J = 20.5, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.46 - 7.52 (m, 2H)。
【０４０５】
中間体５５.１：１−(４−{[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−フェニル)−エタノン
【化１６０】
2013515038.tif 000193
１−(４−アミノ−フェニル)−エタノン(５００mg、３.７mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(５２０mg、３.７mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(４６０mg、１.８０mmol、４９％)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (s, 3H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.00 - 8.06 (m, 2H), 8.43 (s, 1H)。
【０４０６】
中間体５５.２：２−(４−アセチル−フェニル)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１６１】
2013515038.tif 000194
中間体５５.１(２４８mg、０.９６mmol)および中間体１.３(２４７mg、０.９６mmol)から、実施例１に準じて、表題化合物(２８６mg、０.６０mmol、６２％)を黄色泡状物として得た。粗物質の精製を逆相カラムクロマトグラフィー(Ｃ１８；勾配溶出、０.５％ＴＦＡを含む水／ＭｅＣＮ  ９５：５→３：７)で行った。HPLC: AtRet = 2.63 min; LC-MS: m/z 478.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.85 - 0.95 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.13 - 1.23 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.46 - 1.69 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 3.66 (d, J = 19.8, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (dd, J = 19.8, 3.9, 1H), 4.20 - 4.31 (m, 1H), 6.25 (d, J = 3.4, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.1, 1H), 7.32 - 7.42 (m, 6H), 7.91 - 7.97 (m, 2H)。
【０４０７】
実施例５６：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(１−モルホリン−４−イル−エチル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン(方法Ｂ)
【化１６２】
2013515038.tif 000195
中間体５５.２(３０mg、０.０６３mmol)のＴＨＦ(０.５ml)溶液に、連続的にモルホリン(０.０１６ml、０.１８８mmol)およびＴｉ(ＯｉＰｒ)４(０.０５６ml、０.１８８mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を還流に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却した。ＭｅＯＨ(０.２ml)、ＮａＢＨ４(２.４mg、０.０６３mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。セライトおよび水を添加し、不均質混合物を１５分間激しく撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１９.８mg、０.０３８mmol、４８％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.91 min; LC-MS: m/z 549.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.26 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.50 - 1.73 (m, 2H), 1.76 (t, J = 6.4, 3H), 2.93 - 3.20 (m, 3H), 3.60 - 3.84 (m, 3H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.94 - 4.16 (m, 2H), 4.07 (d, J = 20.5, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.43 - 4.52 (m, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 4H), 7.48 - 7.55 (m, 2H)。
【０４０８】
実施例５７：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１−ヒドロキシ−エチル)−フェニル]−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１６３】
2013515038.tif 000196
中間体５５.２(２５mg、０.０５２mmol)のＭｅＯＨ(１ml)溶液に、ＮａＢＨ４(４mg、０.１１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、真空下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１１mg、０.０２１mmol、３９％)を得た。HPLC: AtRet = 2.42 min; LC-MS: m/z 480.5 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.93 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.11 - 1.21 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.28 (d, J = 6.6, 3H), 1.45 - 1.67 (m, 2H), 3.59 (d, J = 19.7, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.89 (dd, J = 19.6, 3.6, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.64 - 4.70 (m, 1H), 6.07 (d, J = 4.3, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8, 1H), 7.08 - 7.12 (m, 2H), 7.26 - 7.31 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 4H)。
【０４０９】
実施例５８：Ｎ−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−Ｎ−エチル−アセトアミド
【化１６４】
2013515038.tif 000197
中間体５８.１(２７２mg、０.５４mmol)のＤＣＭ(５ml)溶液に、連続的にピリジン(０.２２ml、２.６８mmol)および酢酸無水物(０.０６１ml、０.６４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１]９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(２１５mg、０.３９mmol、７３％)を黄色樹脂として得た。TLC: RF = 0.31 (DCM/MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 2.54 min; LC-MS: m/z 549.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.74 - 0.96 (m, 6H), 1.10 - 1.23 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.38 - 1.71 (m, 5H), 2.02 - 2.14 (m, 3H), 2.82 - 3.26 (m, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.85 - 3.95 (m, 1H), 4.17 - 4.30 (m, 1H), 5.04 - 5.74 (m, 1時間, ジアステレオ異性体混合物), 6.07 - 6.15 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 4H)。
【０４１０】
中間体５８.１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−[４−(１−エチルアミノ−エチル)−フェニル]−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１６５】
2013515038.tif 000198
中間体５５.２(５００mg、１.０５mmol)の乾燥ＴＨＦ(５ml)溶液に、連続的にＴｉ(ＯｉＰｒ)４(０.９２９ml、３.１４mmol)およびエチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ溶液、２.６２ml、５.２３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、ＲＴに冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ(１９７mg、３.１４mmol)を添加し、反応混合物をＲＴで１４時間撹拌した。セライトおよび水を添加し、不均質混合物を１５分間激しく撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％のＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(２７２mg、０.５４mmol、５１％)を黄色泡状物として得た。HPLC: AtRet = 1.95 min; LC-MS: m/z 507.2 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.98 (m, 6H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 1.45 - 1.68 (m, 3H), 1.80 - 1.94 (m, 1H), 2.20 - 2.38 (m, 3H), 3.54 - 3.67 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 4.17 - 4.30 (m, 1H), 6.05 - 6.11 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.05 - 7.13 (m, 3H), 7.23 - 7.30 (m, 2H), 7.35 (s, 4H)。
【０４１１】
実施例５９：１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−エチル−アミド
【化１６６】
2013515038.tif 000199
中間体５８.１(２５mg、０.０４９mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的に１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸(１６.９mg、０.０９９mmol)、ＮＭＭ(０.０１６ml、０.１４８mmol)およびＨＡＴＵ(２８.１mg、０.０７４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(８.６mg、０.０１３mmol、２６％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.47 min; LC-MS: m/z 660.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.87 - 1.07 (m, 6H), 1.11 - 1.27 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.48 - 1.87 (m, 9H), 2.10 - 2.15 (m, 3H), 2.60 - 2.79 (m, 1H), 2.83 - 2.97 (m, 1H), 2.98 - 3.27 (m, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.89 - 4.11 (m, 2H), 4.16 - 4.30 (m, 1H), 4.48 - 4.66 (m, 1H), 5.30 - 5.45 (m, 1H), 5.80 - 5.93 (m, 1H), 5.97 - 6.08 (m, 1H), 6.79 (d, J = 3.4, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 4H), 7.26 - 7.37 (m, 4H)。
【０４１２】
実施例６０：ピペリジン−４−カルボン酸(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−エチル−アミド
【化１６７】
2013515038.tif 000200
中間体６０.１(１３.７mg、０.０１９mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、ＴＦＡ(０.０５８ml、０.７６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を１時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、８.２mg、０.０１１mmol、５８％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.01 min; LC-MS: m/z 618.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.84 - 1.04 (m, 6H), 1.10 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.45 - 1.76 (m, 5H), 1.83 - 2.07 (m, 4H), 2.89 - 3.54 (m, 5H), 3.69 - 3.81 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.99 - 4.11 (m, 1H), 4.15 - 4.31 (m, 1H), 5.27 - 5.41 (m, 1H), 5.77 - 5.90 (m, 1H), 5.95 - 6.05 (m, 1H), 6.72 - 6.82 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.08 - 7.41 (m, 8H)。
【０４１３】
中間体６０.１：４−[(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−エチル−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2013515038.tif 000201
中間体５８.１(２５mg、０.０４９mmol)およびピペリジン−１,４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２.６mg、０.０９９mmol)から、実施例５９に準じて、表題化合物(１５mg、０.０２mmol、４０％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 3.07 min; LC-MS: m/z 718.8 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.86 - 1.06 (m, 6H), 1.11 - 1.27 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.48 (s, 9H), 1.51 - 1.78 (m, 9H), 2.70 - 3.26 (m, 4H), 3.71 - 3.81 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.98 - 4.31 (m, 4H), 5.28 - 5.42 (m, 1H), 5.80 - 5.91 (m, 1H), 5.96 - 6.06 (m, 1H), 6.77 - 6.80 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 4H), 7.26 - 7.36 (m, 4H)。
【０４１４】
実施例６１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−{４−[１−(ピペリジン−４−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１６９】
2013515038.tif 000202
中間体６１.１(２０mg、０.０３０mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、ＴＦＡ(０.０２３ml、０.３００mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７mg、０.０１mmol、３４％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.69 min; LC-MS: m/z 562.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.26 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.49 - 1.78 (m, 5H), 1.79 - 1.99 (m, 2H), 2.18 - 2.30 (m, 1H), 2.34 - 2.47 (m, 1H), 2.92 - 3.10 (m, 2H), 3.24 - 3.35 (m, 2H), 3.45 - 3.61 (m, 2H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.09 (d, J = 20.8, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 4.56 - 4.66 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.79 - 6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.35 (m, 4H), 7.49 - 7.56 (m, 2H)。
【０４１５】
中間体６１.１：４−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７０】
2013515038.tif 000203
中間体５５.２(１３６mg、０.２８５mmol)のＴＨＦ(１ml)溶液に、連続的に４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１７１mg、０.８５４mmol)およびＴｉ(ＯｉＰｒ)４(０.２５３ml、０.８５４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を還流に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却した。ＭｅＯＨ(０.２ml)、ＮａＢＨ４(１０.７６mg、０.２８５mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。セライトおよび水を添加し、不均質混合物を１５分間激しく撹拌し、濾過し、フィルターケーキをＡｃＯＥｔで洗浄した。濾液を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１]９５：５→２：８)で精製して、表題化合物(１６２mg、０.２４５mmol、８６％)を黄色泡状物として得た。TLC: RF = 0.31 (DCM/MeOH 95:5); HPLC: AtRet = 2.20 min; LC-MS: m/z 662.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.84 - 0.95 (2t, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 0.98 - 1.28 (m, 7H), 1.32 - 1.44 (m, 9H), 1.45 - 1.72 (m, 3H), 1.74 - 1.85 (m, 1H), 1.89 - 2.04 (m, 1H), 2.24 - 2.37 (m, 1H), 2.57 - 2.80 (m, 2H), 3.60 (d, J = 19.6, 1H), 3.68 - 3.92 (m, 7H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 6.07 - 6.14 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.05 - 7.14 (m, 3H), 7.27 - 7.40 (m, 6H)。
【０４１６】
実施例６２：Ｎ−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
【化１７１】
2013515038.tif 000204
中間体６１.１(２０mg、０.０３０mmol)のＤＣＭ(０.５ml)に、連続的に、塩化アセチル(０.００３ml、０.０４５mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０１３ml、０.０９０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、ＴＦＡ(０.０２３ml、０.３００mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１.６mg、０.０１６mmol、５４％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.93 min; LC-MS: m/z 604.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.85 - 0.96 (m, 3H), 1.12 - 1.24 (m, 4H), 1.49 - 1.68 (m, 5H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 2.78 - 3.02 (m, 4H), 3.13 - 3.22 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 1H), 3.33 - 3.46 (m, 1H), 3.62 (d, J = 19.7, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 4.15 - 4.26 (m, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 6.84 (s, 1H), 6.86 - 6.89 (m, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.25 - 7.34 (m, 4H)。
【０４１７】
実施例６３：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−{４−[１−(メチル−ピペリジン−４−イル−アミノ)−エチル]−フェニル}−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１７２】
2013515038.tif 000205
中間体６１.１(２５mg、０.０３８mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００６ml、０.１１３mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００８ml、０.１１３mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２４.０mg、０.１１３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色泡状物をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、ＴＦＡ(０.０５９ml、０.７６０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２２mg、０.０３８mmol、quant.)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.66 min; LC-MS: m/z 576.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.85 - 0.96 (m, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 4H), 1.47 - 1.69 (m, 5H), 1.71 - 1.83 (m, 1H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 1H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.36 - 2.46 (m, 2H), 2.60 - 2.71 (m, 2H), 2.71 - 2.86 (m, 1H), 2.88 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 3.64 (d, J = 20.1, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.83 - 3.98 (m, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 1H), 4.61 - 4.87 (m, 1H), 6.12 - 6.23 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.03 - 7.13 (m, 1H), 7.28 - 7.42 (m, 6H), 7.51 - 7.63 (m, 2H)。
【０４１８】
実施例６４：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−{１−[(ｃｉｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−メチル−アミノ]−エチル}−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１７３】
2013515038.tif 000206
実施例６３に準じる、中間体６４.２(ＴＦＡ塩、３０mg、０.０４３mmol)のホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.０１３ml、０.１７mmol)によるメチル化により、表題化合物(ＴＦＡ塩、１７.４mg、０.０２４mmol、５４％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.71 min; LC-MS: m/z 618.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.87 - 1.01 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.12 - 1.27 (m, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.46 - 2.44 (m, 13H), 2.57 - 2.73 (m, 1H), 2.86 - 2.94 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 3.80 (d, J = 20.1, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.08 (d, J = 20.5, 1H), 4.19 - 4.28 (m, 1H), 4.68 - 4.82 (m, 1H), 6.05 - 6.10 (m, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.36 (m, 6H), 7.51 - 7.59 (m, 2H)。
【０４１９】
中間体６４.１：[４−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−ｃｉｓ−シクロヘキシル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７４】
2013515038.tif 000207
中間体５５.２(１００mg、０.２１mmol)および(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１３５mg、０.６３mmol)から、中間体６１.１に準じて、表題化合物(１３７mg、０.２０mmol、９７％)を黄色樹脂として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)により行った。TLC: RF = 0.16 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.20 min; LC-MS: m/z 676.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.82 - 0.92 (m, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 3H), 1.31 - 1.70 (m, 22H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 3.22 - 3.31 (m, 1H), 3.60 (d, J = 19.8, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 19.7, 3.3, 1H), 4.19 - 4.31 (m, 1H), 6.07 - 6.12 (m, 1H), 6.55 - 6.62 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 3H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 4H)。
【０４２０】
中間体６４.２：２−{４−[１−(ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−エチル]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１７５】
2013515038.tif 000208
実施例６１に準じる中間体６４.１(１００mg、０.１５mmol)のＢｏｃ保護基の開裂により、表題化合物(ＴＦＡ塩、５０mg、０.０７２mmol、４９％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.68 min; LC-MS: m/z 576.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.00 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.48 - 1.75 (m, 5H), 1.76 - 2.06 (m, 8H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 3.38 - 3.47 (m, 1H), 3.79 (d, J = 20.5, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (d, J = 20.5, 1H), 4.17 - 4.29 (m, 1H), 4.55 - 4.64 (m, 1H), 6.06 (br. s., 1H), 6.77 - 6.81 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 4H), 7.49 - 7.55 (m, 2H)。
【０４２１】
実施例６５：Ｎ−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−Ｎ−(ｃｉｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル)−アセトアミド
【化１７６】
2013515038.tif 000209
中間体６４.１(３５mg、０.０５２mmol)のＤＣＭ(０.５ml)に、連続的に、塩化アセチル(０.００６ml、０.０７８mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０２２ml、０.１５５mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた黄色泡状物をＤＣＭ(０.５ml)に溶解し、ＴＦＡ(０.０８ml、１.０mmol)を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた褐色樹脂をＤＣＭに溶解し(０.７ml)およびＡｃＯＨ(０.００９ml、０.１５５mmol)、ホルムアルデヒド３７％水溶液(０.０１２ml、０.１５５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(３２.９mg、０.１５５mmol)を連続的に、ＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１６.８mg、０.０２２mmol、４２％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.99 min; LC-MS: m/z 646.5 [M+H]+。
【０４２２】
実施例６６：２−{４−[１−(ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルアミノ)−エチル]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１７７】
2013515038.tif 000210
中間体６６.１(４０mg、０.０５６mmol)のＥｔＯＨ(１ml)溶液を真空下で排気し、アルゴンを再充填した(２×)。ギ酸アンモニウム(５.３mg、０.０８４mmol)およびＰｄ／Ｃ(３.０mg、０.００３mmol)をＲＴで添加し、懸濁液を１時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、触媒をＤＣＭで洗浄し、濾液蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１２.６mg、０.０１８mmol、３２％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.73 min; LC-MS: m/z 576.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.88 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.13 - 1.27 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.33 - 1.78 (m, 9H), 2.09 - 2.23 (m, 3H), 2.28 - 2.38 (m, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.09 (d, J = 20.3, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.52 - 4.63 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 4H), 7.48 - 7.55 (m, 2H)。
【０４２３】
中間体６６.１：[４−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチルアミノ)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル]−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１７８】
2013515038.tif 000211
中間体５５.２(２００mg、０.４２mmol)およびｔｒａｎｓ−(４−アミノ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ベンジルエステル(３１２mg、１.２６mmol)から、中間体６１.１に準じて、表題化合物(２３２mg、０.２９mmol、７０％)を黄色樹脂として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)により行った。TLC: RF = 0.10 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.24 min; LC-MS: m/z 710.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.80 - 0.93 (m, 3H), 1.09 - 1.20 (m, 3H), 1.43 - 2.10 (m, 12H), 3.12 - 3.25 (m, 1H), 3.60 (d, J = 19.6, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 - 3.90 (m, 2H), 4.17 - 4.32 (m, 1H), 4.95 - 5.01 (m, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 6.86 (s, 1H), 7.03 - 7.14 (m, 4H), 7.25 - 7.41 (m, 11H)。
【０４２４】
実施例６７：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[１−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１７９】
2013515038.tif 000212
中間体６７.２(２０mg、０.０３０mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００５ml、０.０８９mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００７ml、０.０８９mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１８.８１mg、０.０８９mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.５mg、０.０１１mmol、３６％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.70 min; LC-MS: m/z 590.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.14 - 1.26 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.49 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.80 (m, 3H), 1.96 - 2.17 (m, 2H), 2.28 - 2.45 (m, 2H), 2.84 - 3.07 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.38 - 3.48 (m, 1H), 3.51 - 3.61 (m, 1H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.83 - 3.95 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (d, J = 20.3, 1H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 4.48 - 4.59 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.50 - 7.58 (m, 2H)。
【０４２５】
中間体６７.１：[１−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピペリジン−４−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８０】
2013515038.tif 000213
中間体５５.２(２００mg、０.４２mmol)およびピペリジン−４−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５１mg、１.２６mmol)から、中間体６１.１に準じて、表題化合物(２３０mg、０.３５mmol、８３％)を黄色樹脂として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)により行った。TLC: RF = 0.29 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.15 min; LC-MS: m/z 662.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.96 (m, 3H), 1.13 - 1.22 (m, 3H), 1.33 - 1.40 (m, 9H), 1.45 - 1.96 (m, 8H), 2.26 - 2.42 (m, 1H), 2.57 - 2.67 (m, 1H), 2.81 - 3.00 (m, 2H), 3.06 - 3.20 (m, 1H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.60 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 19.7, 3.8, 1H), 4.18 - 4.34 (m, 1H), 5.70 - 5.82 (m, 1H), 6.06 - 6.15 (m, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.06 - 7.17 (m, 3H), 7.20 - 7.29 (m, 2H), 7.31 - 7.42 (m, 4H)。
【０４２６】
中間体６７.２：２−{４−[１−(４−アミノ−ピペリジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８１】
2013515038.tif 000214
中間体６７.１(４１.７mg、０.０６３mmol)から、実施例６１に準じるＴＦＡでの処理により、表題化合物(ＴＦＡ塩、２５.３mg、０.０３７mmol、５９％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.70 min; LC-MS: m/z 562.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.88 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.13 - 1.26 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.51 - 1.81 (m, 5H), 1.83 - 2.07 (m, 2H), 2.16 - 2.34 (m, 2H), 2.80 - 3.12 (m, 2H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 1H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.79 - 3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.08 (d, J = 20.1, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.77 - 6.84 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 4H), 7.48 - 7.57 (m, 2H)。
【０４２７】
実施例６８：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−{１−[４−(イソプロピル−メチル−アミノ)−ピペリジン−１−イル]−エチル}−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８２】
2013515038.tif 000215
中間体６７.２(２７mg、０.０４８mmol)から、アセトンおよびホルムアルデヒドでの２連続還元的アミノ化の後、実施例５３に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１５.３mg、０.０２１mmol、４３％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.71 min; LC-MS: m/z 618.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.89 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.15 - 1.26 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.29 - 1.43 (m, 6H), 1.49 - 1.80 (m, 5H), 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.23 - 2.49 (m, 2H), 2.80 - 3.06 (m, 2H), 3.22 - 3.37 (m, 3H), 3.45 - 3.65 (m, 2H), 3.78 (d, J = 20.5, 1H), 3.78 - 3.88 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (d, J = 20.1, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 1H), 4.39 - 4.55 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.79 - 6.85 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.27 - 7.36 (m, 4H), 7.49 - 7.58 (m, 2H)。
【０４２８】
実施例６９：Ｎ−[１−(１−{４−[７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピペリジン−４−イル]−アセトアミド
【化１８３】
2013515038.tif 000216
中間体６７.２(２４mg、０.０４３mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１８ml、０.１３mmol)および塩化アセチル(０.００５ml、０.０６４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、３.２mg、０.００４mmol、１０％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.88 min; LC-MS: m/z 604.5 [M+H]+。
【０４２９】
実施例７０：２−{４−[１−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８４】
2013515038.tif 000217
中間体７０.１(ＴＦＡ塩、１５.４mg、０.０２３mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１３ml、０.０９３mmol)および塩化アセチル(０.００３ml、０.０３５mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.６mg、０.０１１mmol、４６％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.90 min; LC-MS: m/z 590.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.88 - 1.02 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.12 - 1.27 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.48 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.83 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.81 - 3.40 (m, 8H), 3.79 (d, J = 20.3, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (d, J = 20.3, 1H), 4.18 - 4.29 (m, 1H), 4.46 - 4.56 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.28 - 7.35 (m, 4H), 7.48 - 7.54 (m, 2H)。
【０４３０】
中間体７０.１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−[４−(１−ピペラジン−１−イル−エチル)−フェニル]−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８５】
2013515038.tif 000218
中間体５５.２(３０mg、０.０６３mmol)およびピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５.１mg、０.１８８mmol)から、実施例６１に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１８.９mg、０.０２９mmol、４５％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.71 min; LC-MS: m/z 548.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.87 - 1.01 (2t, J = 7.5, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.13 - 1.27 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.46 - 1.54 (m, 3H), 1.54 - 1.78 (m, 2H), 2.79 - 3.06 (m, 4H), 3.24 - 3.38 (m, 4H), 3.76 (d, J = 20.3, 1H), 3.82 - 3.92 (m, 4H), 4.05 (d, J = 20.1, 1H), 4.19 - 4.30 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.80 - 6.85 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 4H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.39 - 7.46 (m, 2H)。
【０４３１】
実施例７１
化合物７１ａａから７１ｃａを中間体５５.２(または同様に製造した類似物)または中間体５８.１(または同様に製造した類似物)から、実施例５５から７０に準じて得た。
【表３２】
2013515038.tif 000219
【表３３】
2013515038.tif 000220
【表３４】
2013515038.tif 000221
【表３５】
2013515038.tif 000222
【表３６】
2013515038.tif 000223
【表３７】
2013515038.tif 000224
【表３８】
2013515038.tif 000225
【表３９】
2013515038.tif 000226
(１)前の実施例化合物(ＴＦＡ塩、１２mg、０.０１６mmol)から、実施例６７に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、７.９mg、０.０１mmol、６３％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。
【０４３２】
実施例７２：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−６−メトキシ−２−{４−[１−(３−オキソ−モルホリン−４−イル)−エチル]−フェニル}−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８６】
2013515038.tif 000227
中間体７２.１(５３mg、０.１０mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.０４２ml、０.３０mmol)のＤＣＭ(１ml)溶液に、塩化クロロアセチル(０.０２０ml、０.２５mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をＥｔＯＨ(０.５ml)に溶解し、ＮａＯＨ(３５％水溶液、０.０２５ml、０.２２mmol)をＲＴで添加した。懸濁液を２時間よく撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(１８.９mg、０.０３４mmol、３３％)を明黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.45 min; LC-MS: m/z 563.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 0.96 (m, 3H), 1.12 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.40 - 1.48 (m, 3H), 1.48 - 1.72 (m, 2H), 2.75 - 2.86 (m, 1H), 3.23 - 3.36 (m, 1H), 3.61 (d, J = 19.8, 1H), 3.68 - 3.93 (m, 5H), 4.10 (s, 2H), 4.18 - 4.31 (m, 1H), 5.76 (q, J = 7.3, 1H), 6.11 (d, J = 3.2, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.06 - 7.12 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 4H)。
【０４３３】
中間体７２.１：７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[１−(２−ヒドロキシ−エチルアミノ)−エチル]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８７】
2013515038.tif 000228
中間体５５.２(２００mg、０.４２mmol)およびエタノールアミン(０.０７６ml、１.２６mmol)から、中間体６１.１に準じて、表題化合物(１３９mg、０.２７mmol、６３％)を黄色固体として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９.５：０.５→９：１)により行った。TLC: RF = 0.26 (DCM/MeOH 9:1); HPLC: AtRet = 1.88 min; LC-MS: m/z 523.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.82 - 0.97 (m, 3H), 1.11 - 1.25 (2d, J = 6.1, 3H, ジアステレオ異性体混合物), 1.45 - 1.72 (m, 5H), 2.59 - 2.75 (m, 1H), 2.81 - 2.97 (m, 1H), 3.53 - 3.95 (m, 7H), 4.18 - 4.32 (m, 1H), 4.33 - 4.46 (m, 1H), 6.16 (br. s., 1H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (d, J = 6.6, 1H), 7.23 - 7.42 (m, 6H), 7.44 - 7.55 (m, 2H), 8.73 - 8.91 (m, 1H), 8.94 - 9.10 (m, 1H)。
【０４３４】
実施例７３ａ：(Ｓ)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オンおよび
実施例７３ｂ：(Ｒ)−７−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブトキシ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８８】
2013515038.tif 000229
ラセミ体である実施例５４ｂｊの化合物のキラル分割により表題実施例化合物を得た。キラルクロマトグラフィーをChiralpak AD  ５００×５０mm、２０μMカラムのGilson HPLCシステムを使用し、４０％ＥｔＯＨ＋０.１％ジエチルアミンのｎ−ヘプタン溶液を６０〜１２０ml／分流速で溶出して、得た。
【０４３５】
実施例７３ａ：HPLC: HPLC: AtRet = 1.97; LC-MS: m/z 604.6 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.86 (t, J = 7.5, 3H), 0.94 - 1.06 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.1, 3H), 1.22 - 1.34 (m, 2H), 1.43 - 1.67 (m, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 1.85 - 1.94 (m, 2H), 2.54 (br. s., 6H), 2.76 - 2.90 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.11 (d, J = 7.0, 2H), 3.56 (d, J = 19.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (d, J = 19.8, 1H), 4.17 - 4.24 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.86 - 6.91 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.34 (s, 4H)。
実施例７３ｂ：HPLC: AtRet = 1.98; LC-MS: m/z 604.6 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (t, J = 7.5, 3H), 0.97 - 1.07 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.0, 3H), 1.30 - 1.42 (m, 2H), 1.49 - 1.69 (m, 3H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 1.91 - 1.98 (m, 2H), 2.66 - 2.72 (2s, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.89 - 2.96 (m, 1H), 3.12 (d, J = 7.0, 2H), 3.55 (d, J = 19.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (d, J = 19.8, 1H), 4.21 - 4.29 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.53 - 6.60 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.87 - 6.92 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.34 (s, 4H)。
【０４３６】
実施例７４
化合物７４ａａから７４ｂｂを実施例７３に準じた、対応するラセミ混合物のキラルカラムクロマトグラフィーにより得た。
【表４０】
2013515038.tif 000230
【表４１】
2013515038.tif 000231
【表４２】
2013515038.tif 000232
【表４３】
2013515038.tif 000233
【０４３７】
実施例７５：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１８９】
2013515038.tif 000234
密閉可能反応フラスコに中間体７５.６(３０mg、０.０８７mmol)、ＣｕＩ(３.３mg、０.０１７mmol)、(＋／−)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.００２ml、０.０１７mmol)およびＫ３ＰＯ４(３６.８mg、０.１７mmol)を仕込み、真空下で排気し、アルゴンで再充填した(３×)。中間体７５.８(４８.４mg、０.１３mmol)の無水ジオキサン(０.５ml)溶液を添加し、反応フラスコを密閉し、スラリーを１１０℃で加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２５mg、０.０３６mmol、４０％)を帯褐色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.83 min; LC-MS: m/z 590.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). 0.96 - 1.10 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.30 - 1.46 (m, 2H), 1.59 - 1.71 (m, 1H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.90 - 2.03 (m, 2H), 2.71 (2s, 6H), 2.89 (s, 3H), 3.03 - 3.19 (m, 3H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (d, J = 19.8, 1H), 4.39 - 4.51 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.54 - 6.63 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.35 (s, 4H), 9.22 - 9.37 (m, 1H)。
【０４３８】
中間体７５.１：(４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル
【化１９０】
2013515038.tif 000235
エチル(４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル(１１.２２ｇ、５３.４mmol)およびＫ２ＣＯ３(２２.１３ｇ、１６０mmol)のＤＭＦ(１００ml)中の混合物を６０℃に加熱した。２−ヨードプロパン(９.０６ml、９１mmol)を添加し、混合物を６０℃で５時間、激しく撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。水相を分離し、さらにＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９８：２→３：１)で精製して、表題化合物(１１.９４ｇ、４７.３mmol、８９％)を無色油状物として得た。TLC: RF = 0.44 (ヘプタン/AcOEt 7:3); HPLC: AtRet = 2.14 min; LC-MS: m/z 253.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.28 (t, J = 7.1, 3H), 1.38 (d, J = 6.1, 6H), 3.56 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1, 2H), 4.50 (h, J = 6.1, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 3H)。
【０４３９】
中間体７５.２：(２−ホルミル−４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル)−酢酸エチルエステル
【化１９１】
2013515038.tif 000236
中間体７５.１(１１.９４ｇ、４７.３mmol)およびジクロロ−メトキシ−メタン(８.５６ml、９５mmol)のＤＣＭ(３５０ml)溶液に、ＳｎＣｌ４(ＤＣＭ中１Ｍ溶液、９５ml、９５mmol)を４５分間かけて、０℃(氷浴)でゆっくり添加した。添加後、反応混合物をさらに０℃で４５分間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した(２×)。有機相を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(１１.１３ｇ、３９.７mmol、８４％)を黄色油状物として得て、それは静置により灰白色固体に結晶化した。TLC: RF = 0.50 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 1.93 min; LC-MS: m/z 281.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.18 (t, J = 7.1, 3H)1.28 (d, J = 6.1, 6H)3.84 (s, 3H)4.01 (s, 2H)4.07 (q, J = 7.1, 2H)4.56 - 4.68 (m, 1H)7.03 (s, 1H)7.45 (s, 1H)9.93 (s, 1H)。
【０４４０】
中間体７５.３：(４−イソプロポキシ−５−メトキシ−２−{[(Ｅ)−(Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ]−メチル}−フェニル)−酢酸エチルエステル
【化１９２】
2013515038.tif 000237
中間体７５.２(９.１４ｇ、３２.６mmol)および(Ｓ)−(−)−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド(５.９３ｇ、４８.９mmol)のＤＣＭ(２００ml)溶液に、Ｔｉ(ＯＥｔ)４(２７.３ml、１３０mmol)を０℃(氷浴)で添加した。反応混合物を還流に加熱し、５時間撹拌し、ＲＴに冷却し、水(１４.７ml)を注意深く添加して反応停止させた。得られた白色沈殿をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをＤＣＭで洗浄し、濾液、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(１１.０７ｇ、２８.９mmol、８９％)を黄色油状物として得た。TLC: RF = 0.40 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2.35 min; LC-MS: m/z 384.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.17 (t, J = 7.1, 3H)1.15 (s, 9H)1.27 (d, J = 6.1, 6H)3.83 (s, 3H)3.94 - 4.07 (m, 4H)4.58 - 4.66 (m, 1H)7.04 (s, 1H)7.50 (s, 1H)8.49 (s, 1H)。
【０４４１】
中間体７５.４：(４−クロロ−フェニル)−トリメチル−スタンナン
【化１９３】
2013515038.tif 000238
ＴＨＦ中塩化トリメチル錫の１Ｍ溶液(９２ml、９２mmol)をＥｔ２Ｏ中４−クロロフェニルマグネシウムブロマイドの１Ｍ溶液(９２ml、９２mmol)に、４０分間かけて、−１０℃で、温度が０℃を超えないようにゆっくり添加した。添加後、冷却浴を除き、得られた懸濁液をＲＴで１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１４ml)溶液を添加し、水を沈殿が完全に溶解するまで添加した。混合物を分液漏斗に移し、Ｅｔ２Ｏ(３×)で抽出した。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；シクロヘキサンで定組成溶出)で精製して、表題化合物(２４.４７ｇ、８９mmol、９７％)を無色油状物として得た。TLC: RF = 0.76 (シクロヘキサン/AcOEt 95:5); HPLC: AtRet = 3.25 min; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 0.31 (s, 9H)7.32 - 7.36 (m, 2H)7.41 - 7.45 (m, 2H)。
【０４４２】
中間体７５.５：{２−[(Ｓ)−(４−クロロ−フェニル)−((Ｓ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ)−メチル]−４−イソプロポキシ−５−メトキシ−フェニル}−酢酸エチルエステル
【化１９４】
2013515038.tif 000239
２５０mLフラスコに中間体７５.３(１０.９７ｇ、２８.６mmol)および無水ＴＨＦ(５０ml)を仕込み、真空下で排気し、アルゴンで再充填した(３×)。中間体７５.４(１５.７５ｇ、５７.２mmol)およびビス(アセトニトリル)(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロ−ボレート(１.０９ｇ、２.８６mmol)に、連続的にＲＴで添加し、得られた橙色懸濁液を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。さらにビス(アセトニトリル)(１,５−シクロオクタジエン)ロジウム(Ｉ)テトラフルオロボレート(１.０９ｇ、２.８６mmol)溶液を６０℃で添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５→３：７)で精製して、表題化合物(３.９６ｇ、７.９８mmol、２８％)を帯褐色樹脂として得た。TLC: RF = 0.29 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2.70 min; LC-MS: m/z 496.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.10 - 1.19 (m, 15H), 1.23 (d, J = 5.9, 3H), 3.57 (d, J = 16.4, 1H), 3.68 (d, J = 16.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.93 - 4.05 (m, 2H), 4.37 - 4.45 (m, 1H), 5.62 (d, J = 6.1, 1H), 5.82 (d, J = 6.1, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 2H)。
【０４４３】
中間体７５.６：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１９５】
2013515038.tif 000240
中間体７５.５(３.９６ｇ、７.９８mmol)のＭｅＯＨ中１.２５Ｍ  ＨＣｌ(１２８ml)溶液をＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、得られた残留物をＭｅＯＨ(４０ml)に溶解した。Ｅｔ３Ｎ(５.５６ml、３９.９mmol)溶液をＲＴで添加し、混合物を１５分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９：１→１００％ＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(２.５１ｇ、７.２４mmol、９１％、ｅｅ  ９２％)を灰白色固体として得た。TLC: RF = 0.13 (ヘプタン/DCM/TBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 2.03 min; LC-MS: m/z 346.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.16 (d, J = 6.1, 3H), 1.21 (d, J = 6.1, 3H), 3.36 (d, J = 19.8, 1H), 3.51 (d, J = 19.8, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.40 (spt, J = 6.1, 1H), 5.55 (d, J = 3.4, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 2H), 7.35 - 7.42 (m, 2H), 8.49 (d, J = 3.9, 1H)。
【０４４４】
中間体７５.７：{４−[(４−ヨード−フェニルアミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９６】
2013515038.tif 000241
４−ヨード−フェニルアミン(１ｇ、４.５７mmol)のＤＣＭ(２５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.５２３ml、９.１３mmol)、(４−ホルミル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１４ｇ、５.０２mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.９４ｇ、９.１３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５→１：１)で精製して、表題化合物(１.５６ｇ、３.６２mmol、７９％)を無色固体として得た。TLC: RF = 0.72 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: AtRet = 2.64 min; LC-MS: m/z 431.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.87 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 1.17 (m, 2H), 1.32 - 1.48 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.70 - 1.86 (m, 4H), 2.76 - 2.86 (m, 2H), 3.08 - 3.25 (m, 1H), 5.77 - 5.89 (m, 1H), 6.34 - 6.46 (m, 2H), 6.59 - 6.71 (m, 1H), 7.24 - 7.35 (m, 2H)。
【０４４５】
中間体７５.８：(Ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミン
【化１９７】
2013515038.tif 000242
中間体７５.７(２００mg、０.４７mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、ＴＦＡ(１.０７ml、１３.９４mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をＤＣＭに溶解し(５ml)およびＡｃＯＨ(０.２２１ml、３.８６mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.２８９ml、３.８６mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８１８mg、３.８６mmol)を連続的に、ＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)で精製して、表題化合物(１４１mg、０.３８mmol、８３％)を明黄色油状物として得た。TLC: RF = 0.32 (ヘプタン/DCM/MeOH中5%の7M NH3を含むTBME 1:1:2); HPLC: AtRet = 1.42 min; LC-MS: m/z 373.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 - 1.01 (m, 2H), 1.02 - 1.14 (m, 2H), 1.51 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.72 (m, 2H), 1.73 - 1.82 (m, 2H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 3.12 (d, J = 7.1, 2H), 6.46 - 6.53 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H)。
【０４４６】
実施例７６：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−エチル−アミノ]−フェニル}−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化１９８】
2013515038.tif 000243
中間体７５.６(２５mg、０.０７２mmol)および中間体７６.３(４１.９mg、０.１０８mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１８.８mg、０.０２６mmol、３６％)を黄色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: BtRet = 1.75 min; LC-MS: m/z 604.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 - 1.11 (m, 5H), 1.20 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.30 - 1.45 (m, 2H), 1.54 - 1.70 (m, 1H), 1.78 - 1.89 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.67 - 2.74 (2s, 6H), 3.02 - 3.16 (m, 3H), 3.33 (q, J = 6.8, 2H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.88 (d, J = 19.8, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 4H)。
【０４４７】
中間体７６.１：(４−{[エチル−(４−ヨード−フェニル)−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１９９】
2013515038.tif 000244
中間体７５.７(１００mg、０.２３２mmol)およびＫ２ＣＯ３(６４.２mg、０.４６５mmol)のＤＭＦ(１ml)懸濁液に、ヨードエタン(０.１９２ml、２.３３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、１４時間激しく撹拌し、ＲＴに冷却し、水に注いだ。混合物をＥｔ２Ｏ(２×)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１０４mg、０.２３mmol、quant.)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: BtRet = 2.76 min; API-MS: m/z 459.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.92 - 1.14 (m, 7H), 1.37 (s, 9H), 1.45 - 1.59 (m, 1H), 1.61 - 1.82 (m, 4H), 3.05 (d, J = 7.1, 2H), 3.10 - 3.24 (m, 1H), 3.31 (q, J = 6.8, 2H), 6.44 - 6.55 (m, 2H), 6.60 - 6.69 (m, 1H), 7.33 - 7.42 (m, 2H)。
【０４４８】
中間体７６.２：(Ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキシルメチル)−エチル−(４−ヨード−フェニル)−アミン
【化２００】
2013515038.tif 000245
中間体７６.１(１０１mg、０.２２mmol)から、中間体７５.８に準じて、表題化合物(４５mg、０.１１６mmol、５４％)を無色油状物として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９：１→１００％ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ)で行った。HPLC: BtRet = 1.30 min; API-MS: m/z 387.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 - 1.17 (m, 7H), 1.47 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.85 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 3.04 (d, J = 7.1, 2H), 3.26 - 3.39 (m, 3H), 6.44 - 6.52 (m, 2H), 7.32 - 7.41 (m, 2H)。
【０４４９】
実施例７７：Ｎ−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−メタンスルホンアミド
【化２０１】
2013515038.tif 000246
中間体７７.３(２０mg、０.０３６mmol)のＭｅＣＮ(０.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０１５ml、０.１０７mmol)およびメタンスルホニルクロライド(８.２mg、０.０７１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、５mg、０.００７mmol、１９％)を帯赤色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.15 min; LC-MS: m/z 640.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.94 - 1.21 (m, 4H), 1.19 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.49 - 1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.71 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 2H), 2.85 - 2.90 (m, 6H), 2.96 - 3.20 (m, 3H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.93 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.3, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (s, 4H)。
【０４５０】
中間体７７.１：(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０２】
2013515038.tif 000247
中間体７５.７(７４８mg、１.７４mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.１９９ml、３.４８mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.２５９ml、３.４８mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７３７mg、３.４８mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９８：２→７：３)で精製して、表題化合物(５８４mg、１.３１mmol、７６％)を無色固体として得た。TLC: RF = 0.36 (ヘプタン/AcOEt 3:1); HPLC: AtRet = 2.76 min; LC-MS: m/z 445.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.90 - 1.13 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.48 - 1.66 (m, 3H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.08 - 3.21 (m, 1H), 3.12 (d, J = 7.1, 2H), 6.45 - 6.54 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.1, 1H), 7.34 - 7.43 (m, 2H)。
【０４５１】
中間体７７.２：{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０３】
2013515038.tif 000248
中間体７５.６(７８０mg、２.２６mmol)および中間体７７.１(１.２ｇ、２.７１mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(１.０３ｇ、１.５６mmol、６９％)を帯褐色固体として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＴＢＭＥ  ９５：５→４：６)で行った。HPLC: AtRet = 2.63 min; LC-MS: m/z 662.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.91 - 1.12 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.48 - 1.60 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 3.05 - 3.21 (m, 3H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 20.1, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 - 6.60 (m, 2H), 6.66 (d, J = 7.8, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (s, 4H)。
【０４５２】
中間体７７.３：(Ｓ)−２−{４−[(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−フェニル}−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２０４】
2013515038.tif 000249
中間体７７.２(２７０mg、０.４１mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、ＴＦＡ(０.９４２ml、１２.２３mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(２５１mg、０.４１mmol、quant.)を帯褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.77 min; LC-MS: m/z 562.6 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.89 - 1.00 (m, 2H), 1.19 (d, J = 5.9, 3H), 1.21 - 1.33 (m, 5H), 1.51 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.78 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.06 - 3.14 (m, 2H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.6, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 - 6.60 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.86 - 6.93 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (s, 4H)。
【０４５３】
実施例７８：オキサゾール−４−カルボン酸{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミド
【化２０５】
2013515038.tif 000250
中間体７７.３(２０mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的に４−オキサゾールカルボン酸(４.８mg、０.０４３mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１０ml、０.０７１mmol)およびＨＡＴＵ(１７.６mg、０.０４６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１mg、０.０１４mmol、４０％)を帯赤色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.14 min; LC-MS: m/z 657.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.99 - 1.14 (m, 2H), 1.19 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.27 - 1.42 (m, 2H), 1.54 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.6, 2H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 6.56 - 6.64 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.88 - 6.95 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。
【０４５４】
実施例７９：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２０６】
2013515038.tif 000251
中間体７９.２(４９mg、０.０６３mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、ＴＦＡ(０.０９７ml、１.２６１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで５時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨ(０.５ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.０８８ml、０.６３mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１９.４mg、０.０２６mmol、４１％)を灰白色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.76 min; LC-MS: m/z 645.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.90 - 1.04 (m, 2H), 1.08 - 1.20 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.52 - 1.66 (m, 1H), 1.66 - 1.83 (m, 4H), 2.20 - 2.31 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.00 (s, 2H), 3.04 - 3.15 (m, 4H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 - 6.60 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 7.66 (br. s., 1H)。
【０４５５】
中間体７９.１：{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−酢酸メチルエステル
【化２０７】
2013515038.tif 000252
中間体７７.３(１００mg、０.１７８mmol)のＤＣＭ(１.５ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.０５０ml、０.３５６mmol)および２−ブロモ酢酸メチル(０.０１８ml、０.１９６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで６時間撹拌し、さらにＥｔ３Ｎ(０.０５０ml、０.３５６mmol)および２−ブロモ酢酸メチル(０.０１８ml、０.１９６mmol)を添加した。混合物をさらにＲＴで２４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１]９５：５→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１)で精製して、表題化合物(７５mg、０.１１８mmol、６７％)を黄色樹脂として得た。TLC: RF = 0.68 (DCM/MeOH中7M NH3 9:1); HPLC: AtRet = 1.85 min; LC-MS: m/z 634.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.83 - 1.01 (m, 4H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.51 - 1.69 (m, 3H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 2.24 - 2.36 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 3.06 - 3.13 (m, 2H), 3.29 - 3.35 (m, 2H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 5.92 - 5.96 (m, 1H), 6.51 - 6.59 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.86 - 6.92 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.35 (s, 4H)。
【０４５６】
中間体７９.２：((２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２０８】
2013515038.tif 000253
中間体７９.１(１４４mg、０.２２７mmol)のＤＣＭ(２ml)溶液に、連続的にＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(７２.３mg、０.４５４mmol)、ＡｃＯＨ(０.０３９ml、０.６８１mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１４４mg、０.６８１mmol)をＲＴで添加した。懸濁液をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製した。純粋物質を含むフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。得られた水性混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(１４２.６mg、０.１８３mmol、８１％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.20 min; LC-MS: m/z 777.9 [M+H]+; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.89 - 0.99 (m, 2H), 1.02 - 1.12 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.0, 3H), 1.22 (d, J = 6.0, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.49 - 1.74 (m, 6H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.05 - 3.10 (m, 2H), 3.28 (s, H), 3.52 - 3.59 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.87 (d, J = 19.8, 1H), 4.39 - 4.48 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.44 - 6.50 (m, 1H), 6.51 - 6.58 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.85 - 6.91 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.34 (s, 4H)。
【０４５７】
実施例８０：({４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−メチル−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２０９】
2013515038.tif 000254
中間体７９.１(２２mg、０.０３５mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的にＡｃＯＨ(０.００６ml、０.１０mmol)、ホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.００８ml、０.１０mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２２.１mg、０.１０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで３時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、４.６mg、０.００６mmol、１７％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.87 min; LC-MS: m/z 648.7 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 - 1.11 (m, 2H), 1.19 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 5.9, 3H), 1.36 - 1.54 (m, 2H), 1.60 - 1.72 (m, 1H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.92 - 2.06 (m, 2H), 2.76 (br. s., 3H), 2.89 (s, 3H), 3.10 - 3.16 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 1H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.90 (d, J = 20.1, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.36 (s, 4H)。
【０４５８】
実施例８１：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−{４−[メチル−(ｔｒａｎｓ−４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルメチル)−アミノ]−フェニル}−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２１０】
2013515038.tif 000255
中間体７７.３(２０mg、０.０３６mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にＫ２ＣＯ３(２４.５９mg、０.１７８mmol)およびビス(２−ブロモエチル)エーテル(０.０２２ml、０.１７８mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで１４時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１４.３mg、０.０１９mmol、５４％)を帯赤色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.86 min; LC-MS: m/z 632.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.96 - 1.12 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.30 - 1.44 (m, 2H), 1.57 - 1.72 (m, 1H), 1.75 - 1.86 (m, 2H), 2.01 - 2.11 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.02 - 3.19 (m, 5H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (d, J = 20.1, 1H), 3.95 - 4.03 (m, 2H), 4.40 - 4.51 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.54 - 6.62 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.94 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.36 (s, 4H)。
【０４５９】
実施例８２：１−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−ピペラジン−２,５−ジオン
【化２１１】
2013515038.tif 000256
粗中間体８２.１(４５.１mg)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、ＴＦＡ(０.１８２ml、２.３６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで４５分間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨ(０.５ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.０６６ml、０.４７mmol)を添加し、混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１８mg、０.０２３mmol、２工程で４９％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.99 min; LC-MS: m/z 659.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 - 1.15 (m, 2H), 1.19 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.39 - 1.56 (m, 4H), 1.57 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.6, 2H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.69 - 3.78 (m, 7H), 3.90 (d, J = 19.8, 2H), 4.09 - 4.19 (m, 1H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.54 - 6.64 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 8.09 (br. s., 1H)。
【０４６０】
中間体８２.１：((２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−アセチル)−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２１２】
2013515038.tif 000257
中間体７９.１(３０mg、０.０４７mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸(９.１２mg、０.０５２mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.０１３ml、０.０９５mmol)およびＨＡＴＵ(２３.３８mg、０.０６１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、２時間３０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、水(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(４５.１mg)を黄色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.67 min; LC-MS: m/z 791.3 [M+H]+。
【０４６１】
実施例８３：２−(カルバモイルメチル−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−アセトアミド
【化２１３】
2013515038.tif 000258
中間体７７.３(２０mg、０.０３６mmol)、２−ブロモアセトアミド(１５.７mg、０.１１４mmol)およびＫ２ＣＯ３(１４.８mg、０.１０７mmol)のＤＭＦ(０.５ml)懸濁液をＲＴで１４時間で撹拌し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１]９５：５→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１)で精製して、表題化合物(１７mg、０.０２５mmol、７１％)を無色固体として得た。TLC: RF = 0.16 (DCM/MeOH中7M NH3 9:1); HPLC: AtRet = 1.81 min; LC-MS: m/z 676.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.87 - 1.01 (m, 2H), 1.05 - 1.16 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.50 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.81 (m, 4H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.97 (s, 4H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 3.57 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.89 (d, J = 19.8, 1H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.52 - 6.59 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.85 - 6.92 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 2H), 7.35 (s, 4H), 7.66 - 7.73 (m, 2H)。
【０４６２】
実施例８４：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(３−オキソ−[１,４]ジアゼパン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２１４】
2013515038.tif 000259
粗中間体８４.１(４１.９mg)のＭｅＯＨ(０.５ml)溶液に、連続的にＮＨ４Ｃｌ(２２.９７mg、０.４２９mmol)およびギ酸アンモニウム(６.０２mg、０.０９５mmol)。反応フラスコを真空下で排気し、アルゴン(３×)を通気し、Ｐｄ／Ｃ(１.０１６mg、０.０１mmol)を添加し、フラスコを密閉し、反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。さらにギ酸アンモニウム(１８.０５mg、０.２８６mmol)を添加し、反応混合物をさらにＲＴで１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液蒸発乾固した。得られた残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨ(０.５ml)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.０６２ml、０.４４mmol)を添加し、混合物をＲＴで１４時間撹拌した。反応混合物を直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１２.８mg、０.０１７mmol、中間体７９.１から３５％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.81 min; LC-MS: m/z 659.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.97 - 1.13 (m, 2H), 1.19 (d, J = 6.1, 3H), 1.24 (d, J = 6.1, 3H), 1.37 - 1.54 (m, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 2.10 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 3.16 - 3.51 (m, 5H), 3.57 (d, J = 20.1, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.91 (d, J = 19.6, 1H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.53 - 6.62 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.87 - 6.95 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.36 (s, 4H), 8.30 - 8.40 (m, 1H)。
【０４６３】
中間体８４.１：((３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピル)−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２１５】
2013515038.tif 000260
中間体７９.１(３０mg、０.０４７mmol)のＤＣＭ(０.５ml)溶液に、連続的に３−[(ベンジルオキシカルボニル)−アミノ]プロピオンアルデヒド(１１.７６mg、０.０５７mmol)、ＡｃＯＨ(０.００５ml、０.０９５mmol)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(２０.０５mg、０.０９５mmol)をＲＴで添加した。懸濁液をＲＴで１時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(４１.９mg)を黄色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 2.25 min; LC-MS: m/z 825.4 [M+H]+。
【０４６４】
実施例８５：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２１６】
2013515038.tif 000261
粗中間体８５.１(１３５mg)およびホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.１５６ml、２.１mmol)のＥｔＯＨ(３ml)溶液を８０℃で加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固した。得られた残留物を１５０℃で１４時間、真空下に加熱し、ＲＴに冷却し、逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、２２.５mg、０.０３０mmol、中間体７９.１から１４％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.89 min; LC-MS: m/z 631.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.07 - 1.18 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.1, 3H), 1.26 (d, J = 6.1, 3H), 1.33 - 1.47 (m, 2H), 1.71 - 1.85 (m, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.21 (d, J = 6.6, 2H), 3.26 - 3.29 (m, 1H), 3.72 (d, J = 20.3, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.03 (d, J = 20.3, 1H), 4.39 - 4.49 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.64 - 6.71 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 3H), 7.13 - 7.20 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H)。
【０４６５】
中間体８５.１：２−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−アセトアミド
【化２１７】
2013515038.tif 000262
密閉反応フラスコ中、密閉反応フラスコ中、中間体７９.１(１３４mg、０.２１mmol)のＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３溶液(３.３５ml)中の溶液を７０℃に加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固して、粗表題化合物(１３５mg)を橙色樹脂として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 1.85 min; LC-MS: m/z 619.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 0.95 - 1.14 (m, 4H), 1.21 (d, J = 5.9, 3H), 1.26 (d, J = 6.1, 3H), 1.64 - 1.80 (m, 3H), 1.90 - 1.98 (m, 2H), 2.33 - 2.44 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.12 - 3.19 (m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.71 (d, J = 20.1, 1H), 3.84 (s, 3H), 4.02 (d, J = 20.5, 1H), 4.40 - 4.49 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 6.59 - 6.65 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 3H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.25 - 7.31 (m, 2H)。
【０４６６】
実施例８６
化合物８６ａから８６ｅを実施例７５に準じて、中間体７５.６(または同様に製造した類似体)と中間体７５.８に準じて製造した種々のブロモ−またはヨード−アリール中間体を反応させて得た。化合物８６ｆおよび８６ｇを実施例７７および実施例７８に準じて、中間体７７.３(または同様に製造した類似物)と種々のスルホニルクロライド類、アシルクロライド類またはカルボン酸類の反応により得た。化合物８６ｈおよび８６ｉを実施例８１に準じて、中間体７７.３(または同様に製造した類似物)と種々のビス−ハロゲン化アルキル類似体の反応により得た。
【表４４】
2013515038.tif 000263
【表４５】
2013515038.tif 000264
【０４６７】
実施例８７：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[(Ｓ)−１−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−エチル]−フェニル}−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２１８】
2013515038.tif 000265
中間体７５.６(３０mg、０.０８７mmol)および中間体８７.１(４１.４mg、０.１３mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１.９mg、０.０１７mmol、２０％)を明黄色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.90 min; LC-MS: m/z 583.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 1.23 (d, J = 5.9, 3H), 1.28 (d, J = 6.1, 1H), 1.53 (d, J = 6.6, 1H), 3.21 (br. s., 8H), 3.77 (d, J = 20.3, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.05 (d, J = 20.3, 1H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 4.42 - 4.52 (spt, J = 5.9, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 4H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.41 - 7.47 (m, 2H)。
【０４６８】
中間体８７.１：４−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−チオモルホリン１,１−ジオキシド
【化２１９】
2013515038.tif 000266
(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エタナミン(０.１４４ml、１.０mmol)およびビニルスルホニルエテン(０.１００ml、１.０mmol)のＥｔＯＨ(４.０ml)溶液を１１０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５から４：６)で精製して、表題化合物(２５６mg、０.８０４mmol、８０％収率)を無色油状物として得て、それは静置により無色固体に結晶化した。TLC: RF = 0.40 (ヘプタン/AcOEt 1:1); HPLC: BtRet = 1.29 min; LC-MS: m/z 320.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.39 (d, J = 6.8, 3H), 2.92 - 3.09 (m, 8H), 3.76 (q, J = 6.8, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 2H)。
【０４６９】
実施例８８：(Ｓ)−２−{４−[(Ｓ)−１−(４−アセチル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−フェニル}−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２２０】
2013515038.tif 000267
中間体７５.６(３６mg、０.１０４mmol)および中間体８８.３(４８.６mg、０.１５６mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１８.３mg、０.０２７mmol、２６％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.76 min; LC-MS: m/z 576.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.22 (d, J = 6.1, 3H), 1.25 (d, J = 5.9, 3H), 1.53 - 1.68 (m, 3H), 2.01 (br. s., 3H), 2.69 - 3.20 (m, 4H), 3.56 - 3.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.86 (d, J = 19.8, 1H), 3.90 - 4.08 (m, 1H), 4.36 - 4.61 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.30 - 7.42 (m, 6H), 7.44 - 7.54 (m, 2H)。
【０４７０】
中間体８８.１：１−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン
【化２２１】
2013515038.tif 000268
(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エタナミン(０.３６ml、２.５０mmol)およびＮ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼンスルホンアミド(８６４mg、２.６２mmol)のＤＩＰＥＡ(０.８７３ml、５.０mmol)中の混合物を１２５℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭ(３０ml)で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した(４０ml)。水相をさらにＤＣＭ(３×２０ml)で抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。ＡｃＯＥｔを少しずつ粗物質のヘプタン溶液の熱混合物に完全に溶解するまで添加した。混合物をＲＴに冷却し、その間に沈殿が起こった。混合物を３０分間０℃(氷浴)に冷却し、濾過した。固体をヘプタンで洗浄し、空気乾燥させ、最後に高真空下に乾燥させて、表題化合物(８１０mg、１.９１mmol、７７％収率)を帯褐色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.66 min; LC-MS: m/z 425.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (d, J = 6.8, 3H), 2.41 - 2.50 (m, 5H), 2.52 - 2.61 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 4H), 3.34 (q, J = 6.7, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H)。
【０４７１】
中間体８８.２：１−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−ピペラジン
【化２２２】
2013515038.tif 000269
中間体８８.１(８０２mg、１.８９mmol)のＴＦＡ(１.４６ml、１８.９５mmol)溶液に、Ｈ２ＳＯ４(０.７０７ml、１３.２６mmol)をＲＴで添加した。混合物を７５℃に加熱し、６時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し注意深く２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、粗表題化合物(４７９.６mg、１.７２８mmol、９１％収率)を橙色油状物として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: AtRet = 0.86 min; LC-MS: m/z 269.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.33 (d, J = 6.6, 3H), 2.29 - 2.39 (m, 2H), 2.40 - 2.53 (m, 2H), 2.84 - 2.90 (m, 4H), 3.32 (q, J = 6.8, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.41 - 7.48 (m, 2H)。
【０４７２】
中間体８８.３：１−{４−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン
【化２２３】
2013515038.tif 000270
中間体８８.２(１０３mg、０.３７１mmol)のＤＣＭ(１.８ml)溶液に、連続的にＥｔ３Ｎ(０.１５５ml、１.１１３mmol)および塩化アセチル(０.０６６ml、０.９２８mmol)をＲＴで添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌し、ＡｃＯＥｔ(２０ml)で希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(１０ml)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、[ヘプタン／ＤＣＭ  １：１]／ＭｅＯＨ中５％の７Ｍ  ＮＨ３を含むＴＢＭＥ  ９５：５から１：１)で精製して、表題化合物(１０８mg、０.３４７mmol、９３％収率)を明黄色油状物として得た。HPLC: AtRet = 1.01 min; LC-MS: m/z 311.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.35 (d, J = 6.6, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.29 - 2.54 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.8, 1H), 3.43 (t, J = 5.1, 2H), 3.52 - 3.68 (m, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.43 - 7.49 (m, 2H)。
【０４７３】
実施例８９：(Ｒ)−１−((Ｓ)−１−{４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド
【化２２４】
2013515038.tif 000271
中間体８９.４(ＴＦＡ塩、８.７mg、０.０１３mmol)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に、連続的に、メチルアミン(ＴＨＦ中２Ｍ、０.０７７ml、０.１５５mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.００４ml、０.０３１mmol)およびＨＡＴＵ(１１.８mg、０.０３１mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、４.８mg、０.００７mmol、５４％)を無色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.76 min; LC-MS: m/z 576.5 [M+H]+。
【０４７４】
中間体８９.１：(Ｒ)−１−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
および
中間体８９.２：(Ｓ)−１−[(Ｓ)−１−(４−ブロモ−フェニル)−エチル]−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２２５】
2013515038.tif 000272
次の方法をW.A.J. Starmans, R.W.A. Walgers, L. Thijs, R. de Gelder, J.M.M. Smits, and B. Zwanenburg, Tetrahedron 54 (1998) 4991-5004から適合させた。２,５−ジブロモペンタン酸メチル(０.４０１ml、２.５６mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０６mg、５.１１mmol)のＭｅＣＮ(７ml)および水(０.７ml)中の混合物に、(Ｓ)−１−(４−ブロモフェニル)エタナミン(０.４０５ml、２.８１mmol)のＭｅＣＮ(３.５ml)溶液を８０℃で滴下した。添加後、反応混合物をさらに８０℃で１４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔ(５０ml)で希釈し、水(４０ml)で洗浄した。水相をさらにＡｃＯＥｔで抽出し、合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を精製し、両方のジアステレオ異性体を逆相分取ＨＰＬＣ(勾配溶出、ＭｅＣＮ／２０mMギ酸アンモニウムを含む水)で分割した。純粋物質を含むフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。得られた水性混合物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を明黄色油状物として得た。中間体８９.１：２４０mg、０.７７mmol、３０％；HPLC: AtRet = 1.15 min, CtRet = 4.07 min; LC-MS: m/z 314.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (d, J = 6.6, 3H), 1.76 - 1.99 (m, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.52 (q, J = 8.1, 1H), 3.05 - 3.13 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 9.4, 3.5, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.66 (q, J = 6.6, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 2H)。中間体８９.２：２２２mg、０.７１mmol、２８％；HPLC: AtRet = 1.15 min, CtRet = 5.18 min; LC-MS: m/z 314.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.36 (d, J = 6.8, 3H), 1.73 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 2H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.93 - 3.02 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 9.2, 4.0, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.72 (q, J = 6.6, 1H), 7.17 - 7.22 (m, 2H), 7.42 - 7.47 (m, 2H)。各ジアステレオ異性体の配置を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを極めて近い類似体の１Ｈ  ＮＭＲデータと比較することにより割り当てた(R. Almansa, D. Guijarro and M. Yus Tetrahedron: Asymmetry 18, 2007, 2828-2840参照)。
【０４７５】
中間体８９.３：(Ｒ)−１−((Ｓ)−１−{４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２２６】
2013515038.tif 000273
中間体７５.６(７０mg、０.２０mmol)および中間体８９.１(９５mg、０.３０mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、５０.３mg、０.０７３mmol、３６％)を黄色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.85 min; LC-MS: m/z 577.5 [M+H]+。
【０４７６】
中間体８９.４：(Ｒ)−１−((Ｓ)−１−{４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸
【化２２７】
2013515038.tif 000274
中間体８９.３(ＴＦＡ塩、５０.３mg、０.０７３mmol)およびＬｉＯＨ一水和物(２２mg、０.５２mmol)のＭｅＯＨ(１ml)および水(０.２５ml)中の混合物を６０℃に加熱し、１４時間撹拌し、ＲＴに冷却し、直接逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で精製して、表題化合物(ＴＦＡ塩、１２.４mg、０.０１８mmol、２５％)を灰白色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.85 min; LC-MS: m/z 563.6 [M+H]+。
【０４７７】
実施例９０：(Ｓ)−１−((Ｓ)−１−{４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−エチル)−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化２２８】
2013515038.tif 000275
中間体７５.６(３０mg、０.０８７mmol)および中間体８９.２(４０.６mg、０.１３mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、２０.５mg、０.０３０mmol、３４％)を得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.86 min; LC-MS: m/z 577.6 [M+H]+。
【０４７８】
実施例９１
化合物９１ａから９１ｃを実施例８７および実施例８８に準じて、中間体７５.６と種々の中間体８７.１または中間体８８.３に準じて製造したブロモ−またはヨード−アリール中間体の反応により得た。
【表４６】
2013515038.tif 000276
【０４７９】
実施例９２：Ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸{４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチルアミド
【化２２９】
2013515038.tif 000277
中間体７５.６(５０mg、０.１４５mmol)および中間体９２.２(５８.９mg、０.１７４mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１９.４mg、０.０２７mmol、１９％)を明黄色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.85 min; LC-MS: m/z 604.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.01 - 1.18 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.1, 3H), 1.25 (d, J = 6.1, 3H), 1.39 - 1.57 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.06 - 2.22 (m, 1H), 2.61 - 2.72 (2s, 6H), 3.02 - 3.21 (m, 4H), 3.65 (d, J = 19.8, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.90 (d, J = 19.6, 1H), 4.41 - 4.50 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.24 - 7.42 (m, 8H)。
【０４８０】
中間体９２.１：{４−[(４−ブロモ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２３０】
2013515038.tif 000278
ｔｒａｎｓ−４−(Ｂｏｃ−アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(１４８mg、０.６０８mmol)のＤＭＦ溶液に、連続的に、４−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン(０.０８４ml、０.６６９mmol)、Ｅｔ３Ｎ(０.１７０ml、１.２１７mmol)およびＨＡＴＵ(２７８mg、０.７３０mmol)をＲＴで添加した。反応混合物を８０℃で６時間加熱し、さらにＨＡＴＵ(２７８mg、０.７３０mmol)を添加し、混合物をさらに８０℃で１４時間撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ(勾配溶出、０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ  ８：８→２：８)で精製して、表題化合物(９７mg、０.２３６mmol、３９％)を帯褐色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.38 min; LC-MS: m/z 411.4 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.73 - 0.99 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.32 - 1.45 (m, 3H), 1.55 - 1.76 (m, 4H), 1.86 - 2.15 (m, 1H), 3.11 (br. s., 3H), 6.56 (br. s., 1H), 7.27 - 7.35 (m, 2H), 7.61 - 7.69 (m, 2H)。
【０４８１】
中間体９２.２：Ｔｒａｎｓ−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサンカルボン酸(４−ブロモ−フェニル)−メチル−アミド
【化２３１】
2013515038.tif 000279
中間体９２.１(９６mg、０.２３３mmol)から、中間体７５.８に準じて、表題化合物(６５mg、０.１９２mmol、８２％)を黄色樹脂として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１]９５：５→１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９：１)により行った。TLC: RF = 0.40 (DCM/MeOH中7M NH3 9:1); HPLC: AtRet = 1.23 min; LC-MS: m/z 339.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.70 - 1.01 (m, 2H), 1.31 - 1.46 (m, 2H), 1.59 - 1.78 (m, 4H), 1.94 - 2.19 (m, 8H), 3.11 (br. s., 3H), 7.22 - 7.38 (m, 2H), 7.57 - 7.74 (m, 2H)。
【０４８２】
実施例９３：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−エチル]−フェニル}−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２３２】
2013515038.tif 000280
中間体７５.６(５４mg、０.１５６mmol)および中間体９３.４(６１mg、０.１８７mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(２５mg、０.０４２mmol、２７％)を無色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。精製化合物(ＴＦＡ塩)をＭｅＯＨに溶解し、塩基性イオン交換樹脂(PL-HCO3 MP SPE from Polymer Laboratories)を通して、ＴＦＡ塩を除去した。HPLC: AtRet = 1.77 min; LC-MS: m/z 590.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.14 (d, J = 6.6, 3H), 1.20 (d, J = 5.9, 3H), 1.24 (d, J = 5.9, 3H), 1.27 - 1.33 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 2H), 1.74 - 2.01 (m, 3H), 2.28 - 2.35 (m, 2H), 2.79 - 2.95 (m, 4H), 3.60 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 1H), 4.41 - 4.51 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.16 - 7.24 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 4H)。
【０４８３】
中間体９３.１２−(４−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル
【化２３３】
2013515038.tif 000281
４−ブロモフェニル酢酸エチル(２ｇ、８.２３mmol)の無水ＤＭＦ(２０ml)に注意深く、ＮａＨ(鉱油中６０％、０.４９４ｇ、１２.３４mmol)を０℃(氷浴)で添加した。得られたスラリーを０℃で３０分間撹拌し、ＭｅＩ(０.６４３ml、１０.２８mmol)を添加し、反応混合物をＲＴに温め、さらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応を停止させ、混合物をＡｃＯＥｔで抽出した(２×)。合わせた有機フラクションをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９９：１から８：２)で精製して、表題化合物(７７７.８mg、３.０３mmol、３７％収率)を無色油状物として得た。TLC: RF = 0.64 (ヘプタン/AcOEt 3:1); HPLC: AtRet = 2.60 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.13 (t, J = 7.1, 3H), 1.37 (d, J = 7.1, 3H), 3.79 (q, J = 7.1, 1H), 3.98 - 4.12 (m, 2H), 7.22 - 7.28 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 2H)。
【０４８４】
中間体９３.２２−(４−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸
【化２３４】
2013515038.tif 000282
中間体９３.１(３００mg、１.１７mmol)から、中間体１.２に準じて、表題化合物(２６３mg、１.１５mmol、９８％)を黄色固体として得た。粗物質を次工程にさらに精製せずに使用した。HPLC: AtRet = 1.90 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.34 (d, J = 7.1, 3H), 3.69 (q, J = 7.1, 1H), 7.21 - 7.28 (m, 2H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 12.42 (s, 1H)。
【０４８５】
中間体９３.３２−(４−ブロモ−フェニル)−１−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−プロパン−１−オン
【化２３５】
2013515038.tif 000283
中間体９３.２(２５９mg、１.１３mmol)および４−(ジメチルアミノ)−ピペリジン(１７４mg、１.３６mmol)から、中間体９２.１に準じて、表題化合物(３７０mg、１.０９mmol、９６％)を黄色樹脂として得た。粗物質の精製をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３  ９９：１→９：１)により行った。TLC: RF = 0.49 (DCM/MeOH中7M NH3 9:1); HPLC: AtRet = 1.28 min; LC-MS: m/z 339.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 0.26 - 1.05 (m, 1H), 1.14 - 1.37 (m, 4H), 1.38 - 1.77 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.22 - 2.38 (m, 1H), 2.52 - 2.59 (m, 1H), 2.61 - 3.00 (m, 1H), 3.80 - 3.99 (m, 1H), 4.07 - 4.19 (m, 1H), 4.30 - 4.46 (m, 1H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H)。
【０４８６】
中間体９３.４{１−[２−(４−ブロモ−フェニル)−プロピル]−ピペリジン−４−イル}−ジメチル−アミン
【化２３６】
2013515038.tif 000284
中間体９３.３(２２１mg、０.６５１mmol)の無水ＴＨＦ(３ml)溶液に、連続的にＢＨ３.ＴＨＦ(ＴＨＦ中１Ｍ、３.２６ml、３.２６mmol)および数滴のジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌをＲＴで添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、２時間３０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液(６.５ml)の添加により注意深く反応停止させた。混合物を１１０℃に加熱し、３０分間撹拌し、ＲＴに冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×)で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質を逆相カラムクロマトグラフィー(勾配溶出、水＋０.１％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ９８：２から６：４)で精製した。所望の化合物を含むフラクションを回収し、固体Ｎａ２ＣＯ３の添加により塩基性化し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物(１２７mg、０.３９mmol、６０％収率)を無色油状物として得て、それは静置により無色固体に結晶化した。HPLC: AtRet = 1.10 min; LC-MS: m/z 325.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.14 (d, J = 7.1, 3H), 1.19 - 1.35 (m, 2H), 1.61 - 1.70 (m, 2H), 1.76 - 1.91 (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 1H), 2.13 (s, 6H), 2.33 (d, J = 7.6, 2 H), 2.79 - 2.88 (m, 2H), 2.92 (q, J = 7.1, 1H), 7.15 - 7.23 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H)。
【０４８７】
実施例９４：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−{４−[２−(４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル)−１−メチル−２−オキソ−エチル]−フェニル}−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２３７】
2013515038.tif 000285
中間体７５.６(５０mg、０.１４５mmol)および中間体９３.３(５８.９mg、０.１７４mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(ＴＦＡ塩、１１.６mg、０.０１９mmol、１３％)を明黄色固体として得た。粗物質の精製を逆相分取ＨＰＬＣ(Watersシステム)で行った。HPLC: AtRet = 1.91 min; LC-MS: m/z 604.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1.14 - 1.32 (m, 10H), 1.37 - 2.03 (m, 3H), 2.41 - 2.62 (m, 3H), 2.62 - 3.04 (m, 4H), 3.25 - 3.39 (m, 1H), 3.60 (d, J = 19.8, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.81 - 3.89 (m, 1H), 3.96 - 4.20 (m, 2H), 4.40 - 4.50 (m, 1H), 4.51 - 4.61 (m, 1H), 6.05 - 6.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.03 - 7.18 (m, 3H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 4H)。
【０４８８】
実施例７５に準じて、中間体７５.６(または同様に製造した類似物)の反応により実施例９５、１０１、１０４、１０５、１０６、１０７、１１２、１１７、１１８、１１９、１２６、１３０、１３２、１３８、１３９、１４４、１４７、１４９、１５０、１５２、１５３、１７２、１７４、１７５、１８０、１８３、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０２、２０３、２０４、２０５、２０７、２０９、２１０、２１１、２１２、２１４、２１６、２２６、２２７、２２８および中間体１２３.１、１３７.１、１６３.１、１６４.２、１６９.１、１７６.２、１７７.２、１７８.１、１９２.２、２０１.１、２１５.２、２１９.１の化合物を得た。
実施例１に準じて、中間体９６.１(または同様に製造した類似物)の反応により実施例９６、９８、１８２、１８８の化合物および中間体１６６.２、１８５.２、１８６.１、１８７.２、１８９.３を得た。
【０４８９】
【表４７】
2013515038.tif 000286
【表４８】
2013515038.tif 000287
【表４９】
2013515038.tif 000288
【表５０】
2013515038.tif 000289
【表５１】
2013515038.tif 000290
【表５２】
2013515038.tif 000291
【表５３】
2013515038.tif 000292
【表５４】
2013515038.tif 000293
【表５５】
2013515038.tif 000294
【表５６】
2013515038.tif 000295
【表５７】
2013515038.tif 000296
【表５８】
2013515038.tif 000297
【表５９】
2013515038.tif 000298
【表６０】
2013515038.tif 000299
【表６１】
2013515038.tif 000300
【表６２】
2013515038.tif 000301
【表６３】
2013515038.tif 000302
【表６４】
2013515038.tif 000303
【０４９０】
中間体９５.１：１−(４−ヨード−ベンジル)−１Ｈ−イミダゾール
【化２３８】
2013515038.tif 000304
イミダゾール(４００mg、５.８８mmol)およびＫ２ＣＯ３(１.２２ｇ、８.８１mmol)のＤＭＦ(１９ml)溶液に、４−ヨード臭化ベンジル(１.８３ｇ、６.１７mol)をＲＴで、光から保護した条件下で添加した。１１.５時間撹拌後、反応混合物を水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７５７mg、２.６６mmol、４５％)をベージュ色固体として得た。HPLC: EtRet = 3.838 min; LC-MS: m/z 285.2 [M+H]+。
【０４９１】
中間体９６.１：(４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル)−アセチルクロライド
【化２３９】
2013515038.tif 000305
中間体９６.２(１.４１ｇ、６.２９mmol)のＤＣＭ(５０mL)溶液に、１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロペニルアミン(１.０mL、７.５５mol)を０℃で添加した。０.５時間撹拌後、反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物をさらに精製せずに使用した。HPLC: EtRet = 4.772 min(ＭｅＯＨで反応停止後のメチルエステル)。
【０４９２】
中間体９６.２：(４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル)−酢酸
【化２４０】
2013515038.tif 000306
中間体７５.１(２０.０ｇ、７９mmol)から、中間体１.２に準じて、表題化合物(１１.５ｇ、７８mmol、９９％)を白色固体として得た。HPLC: EtRet = 4.117 min; LC-MS: m/z 223 [M+H]-。
【０４９３】
実施例９８：Ｎ−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２４１】
2013515038.tif 000307
中間体９８.１(４１０mg、０.８１mmol)および２−ヨードプロパン(０.２４mL、２.４３mmol)から、中間体１３８.２に準じて、表題化合物(２３６mg、０.４３mmol、５３.１％)を白色固体として得た。HPLC: KtRet = 7.34 min; LC-MS: m/z 547.2 [M+H]+。
【０４９４】
中間体９８.１：Ｎ−{４−[１−(４−クロロ−フェニル)−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２４２】
2013515038.tif 000308
中間体９８.２(６２９mg、１.８４mmol)および中間体１８７.３(７２３mg、１.４２mmol)から、実施例１に準じて、表題中間体(４１５mg、０.８２mmol、５７.８％)を白色固体として得た。４−メトキシフェニルメチル基を反応条件下、インサイチュで開裂した。HPLC: KtRet = 6.478 min; LC-MS: m/z 505.1 [M+H]+。
【０４９５】
中間体９８.２：Ｎ−(４−{[１−(４−クロロ−フェニル)−メト−(Ｅ)−イリデン]−アミノ}−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２４３】
2013515038.tif 000309
中間体９８.３(１.０ｇ、４.５８mmol)および４−クロロ−ベンズアルデヒド(０.７１ｇ、５.０４mmol)から、中間体１.４に準じて、表題化合物(０.７３ｇ、２.１６mmol、４７.１％)を白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)3.30 (s, 3 H)7.35 (d, 2 H)7.49 (d, 2 H)7.61 (d, 2 H)7.96 (d, 2 H)8.67 (s, 1 H)。
【０４９６】
中間体９８.３：Ｎ−(４−アミノ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２４４】
2013515038.tif 000310
中間体９８.４(３.０ｇ、１２.１mmol)から、中間体４３.２に準じて、表題中間体(２.６７ｇ、１２.２mmol、１００％)を固体として得た。HPLC: KtRet = 0.73 min; LC-MS: m/z 219.3 [M+H]+。
【０４９７】
中間体９８.４：２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−(４−ニトロ−フェニル)−アセトアミド
【化２４５】
2013515038.tif 000311
Ｎ−メチル−４−ニトロアニリン(８.５ｇ、５４.２mmol)およびトリフルオロ酢酸無水物(１１.４mL、８１mmol)から、中間体４３.１に準じて、表題中間体(１１.８ｇ、１２.２mmol、１００％)を固体として得た。HPLC: KtRet = 1.90 min; LC-MS: m/z 249.4 [M+H]+。
【０４９８】
実施例１００：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−２−(４−{[４−(１,１−ジオキソ−１ラムダ＊６＊−チオモルホリン−４−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−メチル−アミノ}−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２４６】
2013515038.tif 000312
中間体７７.３(３０mg、０.０５３mmol)およびジビニルスルホン(６.３mg、０.０５３mmol)から、中間体８７.１に準じて、表題中間体(２５mg、０.０３１mmol、５９％)を白色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.02 min; LC-MS: m/z 680.2 [M+H]+。
【０４９９】
中間体１０１.１：(４−{[(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４７】
2013515038.tif 000313
中間体１０１.２(６９５mg、１.８６mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(０.３８mL、５.０８mmol)から、中間体７７.１に準じて、表題中間体(２６６mg、０.６２mmol、４９％)を白色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.67 min; LC-MS: m/z 427.1 [M+H]+。
【０５００】
中間体１０１.２：{４−[(４−ブロモ−３−メトキシ−フェニルアミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２４８】
2013515038.tif 000314
(４−ホルミル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３７１mg、１.６３mmol)および４−ブロモ−３−メトキシアニリン(３００mg、１.４８mmol)から、中間体７５.７に準じて、表題中間体(５２６mg、１.２７mmol、８６％)を灰色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.60 min; LC-MS: m/z 413.1 [M+H]+。
【０５０１】
中間体１０２.１：(Ｓ)−２−{４−[(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−２−メトキシ−フェニル}−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２４９】
2013515038.tif 000315
実施例１０１(４０mg、０.５８mmol)から、実施例５１に準じて、表題中間体(４０.９mg、０.０５８mmol、１００％)を橙色樹脂として得た。HPLC: AtRet = 1.90 min; LC-MS: m/z 592.2 [M+H]+。
【０５０２】
中間体１０３.１：((２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−３−メトキシ−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２５０】
2013515038.tif 000316
実施例１０２(２５mg、０.０３８mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(９mg、０.０５６mmol)から、中間体７９.２に準じて、表題中間体(３７mg、０.０３８mmol、定量的)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.31 min; LC-MS: m/z 807.4[M+H]+。
【０５０３】
中間体１０４.１：(４−ヨード−フェニル)−メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミン
【化２５１】
2013515038.tif 000317
中間体１０４.２(２００mg、０.４６mmol)から、実施例５１に準じて、表題中間体(９４mg、０.２８mmol、６１.２％)を黄色樹脂として得た。HPLC: AtRet = 1.50 min; LC-MS: m/z 331.1 [M+H]+。
【０５０４】
中間体１０４.２：４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５２】
2013515038.tif 000318
中間体１０４.３(４.２７ｇ、９.１３mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(１.３６mL、１８.２mmol)から、中間体７７.１に準じて、表題中間体(３.２７ｇ、７.６０mmol、８３％)を褐色油状物として得た。HPLC: AtRet = 3.19 min; LC-MS: m/z 431 [M+H]+。
【０５０５】
中間体１０４.３：４−[(４−ヨード−フェニルアミノ)−メチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５３】
2013515038.tif 000319
４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.７３ｇ、１２.８mmol)および４−ヨードアニリン(２.０ｇ、９.１３mmol)から、中間体７５.７に準じて、表題中間体(４.２７ｇ、９.１３mmol、１００％)をスミレ色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.97 min; LC-MS: m/z 361.1 [M+HCOOH]+。
【０５０６】
実施例１０５：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２５４】
2013515038.tif 000320
中間体７５.６(２８７mg、０.８３mmol)および中間体１０５.１(３７２mg、０.８７mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(１０４mg、０.１６mmol、１９.４％)を黄色固体として得た。HPLC: FtRet = 1.164 min; LC-MS: m/z 645.5 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)0.85 - 1.09 (m, 4 H)1.19 (dd, J = 19.55, 5.86 Hz, 6 H)1.49 - 1.87 (m, 5 H)2.08 - 2.25 (m, 1 H)2.70 (s, 3 H)2.85 (s, 3 H)3.09 (s, 4 H)3.55 (d, J = 19.94 Hz, 1 H)3.71 (s, 3 H)3.87 (d, J = 19.55 Hz, 1 H)4.02 (s, 2 H)4.33 - 4.49 (m, 1 H)5.92 (s, 1 H)6.54 (d, J = 8.99 Hz, 2 H)6.80 (s, 1 H)6.87 (d, J = 8.99 Hz, 2 H)7.02 (s, 1 H)7.33 (s, 4 H)。
【０５０７】
中間体１０５.１：１−(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−３−メチル−イミダゾリジン−４−オン
【化２５５】
2013515038.tif 000321
中間体１０５.２(５３５mg、１.２９mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(０.９６mL、１２.９mmol)のＥｔＯＨ(２０mL)中の混合物を密閉し、８０℃で２０時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色油状物を直接カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５５３mg、１.２９mmol、１００％)をベージュ色固体として得た。HPLC: FtRet = 1.088 min; LC-MS: m/z 428.1 [M+H]+。
【０５０８】
中間体１０５.２：２−(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ)−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２５６】
2013515038.tif 000322
中間体１０５.３(７００mg、１.６８mmol)およびＭｅＮＨ２の３３％ＥｔＯＨ溶液(２.１mL、１６８mmol)の混合物を密閉し、８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた黄色油状物を直接カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５３５mg、１.２９mmol、７７％)をベージュ色固体として得た。HPLC: FtRet = 0.982 min; LC-MS: m/z 416.2 [M+H]+。
【０５０９】
中間体１０５.３：(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ)−酢酸メチルエステル
【化２５７】
2013515038.tif 000323
中間体１０５.４(１６.９ｇ、４９.２mmol)のＤＭＦ(３００mL)溶液に、炭酸カリウム(１４.３ｇ、１０３mmol)および２−ブロモ酢酸メチル(４.７７mL、５１.７mmol)を−１０℃で添加した。懸濁液を４.５時間、−１０℃から１０℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を１００％ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃで溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(９.４５ｇ、２１.６mmol、４３.８％)。HPLC: EtRet = 4.22 min; LC-MS: m/z 417.0 [M+H]+。
【０５１０】
中間体１０５.４：(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミン
【化２５８】
2013515038.tif 000324
中間体７７.１(２１.９ｇ、４９.５mmol)のＤＣＭ(３００mL)溶液に、ＴＦＡ(１１４mL、１４８４mmol)を０℃で滴下した。反応混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃で、２Ｍ  ＮａＯＨの添加によりｐＨを９に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。真空での濃縮により、表題化合物を灰色固体として得た(１６.９ｇ、４７.８mmol、９７％)。HPLC: EtRet = 3.92 min; LC-MS: m/z 345.1 [M+H]+。
【０５１１】
実施例１０６：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(４−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−フェニル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２５９】
2013515038.tif 000325
密閉可能反応フラスコにリン酸カリウム(４.４４ｇ、２０.２９mmol)を仕込み、排気し、１５分間、１７０℃で加熱した。反応フラスコをＲＴでアルゴンで再充填し、中間体７５.６(３.６４ｇ、１０.１５mmol)、中間体１０６.１(５.４８ｇ、１２.１８mmol)、ジオキサン(７５mL)および(＋／−)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.３７mL、３.０４mmol)を連続的に添加した。反応フラスコを真空下で注意深く排気し(２×)、アルゴンを再充填し(２×)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.５８６ｇ、３.０４mmol)を添加した。反応混合物を２２.５時間、９５℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)および水(３×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する順相カラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩を得て、それをＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、表題化合物を白色固体として得た(１.５９ｇ、２.４１mmol、２３.８％)：HPLC: EtRet = 4.57 min; LC-MS: m/z 659.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)0.88 - 1.01 (m, 2 H)1.05 - 1.14 (m, 2 H)1.16 (d, J = 5.86 Hz, 3 H)1.21 (d, J = 6.25 Hz, 3 H)1.48 - 1.62 (m, 1 H)1.73 (dd, 4 H)2.14 - 2.27 (m, 1 H)2.65 (t, J = 5.47 Hz, 2 H)2.76 (s, 3 H)2.85 (s, 3 H)3.02 (s, 2 H)3.06 - 3.20 (m, 4 H)3.54 (d, 1 H)3.71 (s, 3 H)3.87 (d, J = 19.53 Hz, 1 H)4.39 - 4.47 (m, 1 H)5.92 (s, 1 H)6.54 (d, 2 H)6.81 (s, 1 H)6.87 (d, 2 H)7.02 (s, 1 H)7.33 (s, 4 H)。
【０５１２】
中間体１０６.１：４−(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化２６０】
2013515038.tif 000326
中間体１０６.２(１３.３ｇ、２０.９mmol)のジオキサン(５２.３mL)溶液に、ＨＣｌの４Ｍ  ジオキサン溶液(１０５mL、４１８mmol)を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで０.５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ(１５７mL)に溶解し、トリエチルアミン(２７.３ml、１９６mmol)溶液を０℃で滴下し、混合物を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗物質をＥｔ２Ｏ(５０mL)に懸濁し、３０分間撹拌および超音波処理後、濾紙で濾過し、Ｅｔ２Ｏ(５０mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、白色粉末(８.１１ｇ、１８.０mmol、８６％)を得た。HPLC: EtRet = 4.035 min; LC-MS: m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)0.84 - 1.02 (m, 2 H)1.02 - 1.12 (m, 2 H)1.52 - 1.60 (m, 1 H)1.60 - 1.84 (m, 4 H)2.16 - 2.27 (m, 1 H)2.65 (t, J = 5.47 Hz, 2 H)2.76 (s, 3 H)2.85 (s, 3 H)3.02 (s, 2 H)3.10 (d, J = 7.03 Hz, 2 H)3.14 - 3.20 (m, 2 H)6.47 (d, 2 H)7.37 (d, 2 H)。
【０５１３】
中間体１０６.２：[[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−(４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
【化２６１】
2013515038.tif 000327
中間体１０５.３(９.４５ｇ、２１.６mmol)、メチル−(２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.１１ｇ、２３.７mmol)およびＡｃＯＨ(３.７mL、６４.７mmol)のＤＣＭ(１０８mL)懸濁液に、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１３.７ｇ、６４.７mmol)を０℃で少しずつ添加した。１時間、ＲＴで撹拌後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ８になるまで注意深く添加し、ＤＣＭ(２×)で抽出した。有機層をＭｇ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、それにより粗表題中間体(１３.３ｇ、２０.９mmol、９０％純度で９７％)を得た。この物質をさらに精製せずに次工程に使用した。HPLC: EtRet = 5.32 min; LC-MS: m/z 574.3 [M+H]+。
【０５１４】
実施例１０７：４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２６２】
2013515038.tif 000328
中間体７５.６(５４０mg、１.５６mmol)および中間体１０７.１(６６５mg、１.７１mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(２４４mg、０.４０mmol、２５.８％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 7.244 min; LC-MS: m/z 605.4 [M+H]+。
【０５１５】
中間体１０７.１：４−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２６３】
2013515038.tif 000329
中間体１０７.２(６９５mg、１.８６mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(３０６mg、３.７２mmol)から、中間体７７.１に準じて、表題中間体(７００mg、１.８１mmol、９７％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 8.063 min; LC-MS: m/z 388.2 [M+H]+。
【０５１６】
中間体１０７.２：４−[(４−ヨード−フェニルアミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【化２６４】
2013515038.tif 000330
４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(８００mg、４.７mmol)および４−ヨードアニリン(６０１mg、２.７４mmol)から、中間体７５.７に準じて、表題中間体(７００mg、１.８７mmol、４０％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 7.874 min; LC-MS: m/z 374.2 [M+H]+。４−ホルミル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを次の方法に従い製造した。ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシメチル−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(Synthesis Comm. (1982) page 42-43に記載)(８６１mg、５.０mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.１mL、１５.０mmol)のＤＣＭ(１６mL)溶液に、ピリジン−三酸化硫黄(２.３９ｇ、１５mmol)のＤＭＳＯ(１０mL)溶液を０℃(氷浴)で添加した。７０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。この粗物質(０.８ｇ、４.７mmol)をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０５１７】
実施例１０８：４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボン酸
【化２６５】
2013515038.tif 000331
実施例１０７の化合物(７５mg、０.１２４mmol)から、中間体２６.１に準じて、表題化合物(８１mg、０.１２４mmol、１００％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 6.497 min; LC-MS: m/z 591.2 [M+H]+。
【０５１８】
中間体１１２.１：(４−ヨード−フェニル)−メチル−(４−ピペラジン−１−イル−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル)−アミン
【化２６６】
2013515038.tif 000332
中間体１１２.２(６５０mg、１.１４mmol)から、中間体８８.２に準じて、表題中間体(３５１mg、０.８５mmol、７４.１％)を白色固体として得た。HPLC: AtRet = 1.32 min; LC-MS: m/z 414.1[M+H]+。
【０５１９】
中間体１１２.２：(４−ヨード−フェニル)−メチル−{４−[４−(トルエン−４−スルホニル)−ピペラジン−１−イル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル}−アミン
【化２６７】
2013515038.tif 000333
中間体１０５.４(０.７３ｇ、２.１２mmol)およびＮ,Ｎ−ビス(２−クロロエチル)−４−メチルベンゼン−スルホンアミド(０.７３ｇ、２.２３mmol)から、中間体８８.１に準じて、表題中間体(６５４mg、１.１５mmol、５４.２％)を白色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.07 min; LC-MS: m/z 568.0 [M+H]+。
【０５２０】
実施例１１６：２−{４−[({４−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−フェニル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２６８】
2013515038.tif 000334
中間体７９.１(１００mg、０.１５８mmol)から、中間体１０５.２に準じて、表題化合物(９４.９mg、０.１５mmol、９５％)を黄色固体として得た。HPLC: AtRet =1.86 min; LC-MS: m/z 633.2 [M+H]+。
【０５２１】
中間体１１７.１：(４−ヨード−フェニル)−メチル−ピペリジン−２−イルメチル−アミン
【化２６９】
2013515038.tif 000335
中間体１１７.２(３０８mg、０.６８mmol)から、実施例５１に準じて、表題中間体(２００mg、０.６１mmol、８９％)を褐色樹脂として得た。HPLC: AtRet = 1.49 min; LC-MS: m/z 331.2 [M+H]+。
【０５２２】
中間体１１７.２：２−{[(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミノ]−メチル}−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７０】
2013515038.tif 000336
２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２１３mg、０.７２mmol)および４−ヨードアニリン(１５０mg、０.６８mmol)から、中間体７５.７に準じて、その後中間体７７.１に準じてメチル化することにより、表題中間体(３１０mg、０.６８mmol、１００％)をスミレ色固体として得た。HPLC: AtRet = 3.23 min; LC-MS: m/z 431.2 [M+H]+。
【０５２３】
中間体１１８.１：(４−ヨード−フェニル)−メチル−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−アミン
【化２７１】
2013515038.tif 000337
中間体１１８.２(１７５mg、０.５５mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(０.１２mL、１.６５mmol)から、中間体７７.１に準じて、表題中間体(１４３mg、０.４３mmol、７８％)を明褐色油状物として得た。HPLC: AtRet = 2.48 min; LC-MS: m/z 332.2 [M+H]+。
【０５２４】
中間体１１８.２：(４−ヨード−フェニル)−(テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル)−アミン
【化２７２】
2013515038.tif 000338
２Ｈ−ピラン−２−カルボキシアルデヒド(４９０mg、４.２９mmol)および４−ヨードアニリン(９４０mg、４.２９mmol)から、中間体７５.７に準じて、表題中間体(１７７mg、０.５６mmol、１３％)を褐色固体として得た。HPLC: AtRet = 2.44 min; LC-MS: m/z 318.2 [M+H]+。
【０５２５】
中間体１１９.１：シクロヘキシルメチル−(４−ヨード−フェニル)−メチル−アミン
【化２７３】
2013515038.tif 000339
シクロヘキサンカルボアルデヒド(８１mg、０.７２mmol)および４−ヨードアニリン(１５０mg、０.６８mmol)から、中間体７５.７に準じて、その後中間体７７.１に準じてメチル化することにより、表題中間体(１９５mg、０.５９mmol、８６％)を無色油状物として得た。HPLC: AtRet = 3.26 min; LC-MS: m/z 330.2 [M+H]+。
【０５２６】
実施例１２０：(Ｓ)−２−{５−[(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−メチル−アミノ]−ピリジン−２−イル}−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２７４】
2013515038.tif 000340
中間体１２０.１(５０４mg、０.７６０mmol)から、実施例５１に準じて、表題化合物(３３４mg、０.５９３mmol、７８％)を黄色泡状物として得た：HPLC: FtRet = 0.98; LC-MS: m/z 563.4 [M+H]+。
【０５２７】
中間体１２０.１：{４−[({６−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−３−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７５】
2013515038.tif 000341
中間体１２０.２(１７６mg、０.３４７mmol)および中間体７５.６(１００mg、０.２８９mmol)から、実施例７５に準じて、表題中間体(１５１mg、０.２２８mmol、７９％)を褐色固体として得た。HPLC: FtRet = 1.563; LC-MS: m/z 663.5 [M+H]+。
【０５２８】
中間体１２０.２：(４−{[(６−ヨード−ピリジン−３−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７６】
2013515038.tif 000342
中間体１２０.３(１.５ｇ、３.４８mmol)およびホルムアルデヒド(３７％水溶液、０.３２６mL、４.３５mmol)から、中間体７７.１に準じて、表題中間体(１.０ｇ、２.２４mmol、６４％)を固体として得た。HPLC: FtRet = 1.446; LC-MS: m/z 446.2 [M+H]+。
【０５２９】
中間体１２０.３：{４−[(６−ヨード−ピリジン−３−イルアミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７７】
2013515038.tif 000343
ｔｒａｎｓ−(４−ホルミルシクロヘキシル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１３６ｇ、５mmol)および６−ヨード−ピリジン−３−イルアミン(１ｇ、４.５５mmol)から、中間体７５.７に準じて、表題中間体(１.９５ｇ、４.５２mmol、９９％)をわずかに桃色の固体として得た。HPLC: FtRet = 1.289; LC-MS: m/z 432.1 [M+H]+。
【０５３０】
実施例１２１：{４−[({６−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−３−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−酢酸メチルエステル
【化２７８】
2013515038.tif 000344
実施例１２０の化合物(２７５mg、０.４８７mmol)から、中間体７９.１に準じて、表題化合物(１４０mg、０.２２１mmol、４５％)を黄色泡状物として得た。HPLC: FtRet = 1.204; LC-MS: m/z 635.5 [M+H]+。
【０５３１】
実施例１２２：２−{４−[({６−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−３−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−Ｎ−メチル−アセトアミド
【化２７９】
2013515038.tif 000345
実施例１２１の化合物(６５mg、０.１０２mmol)およびメチルアミン(ＥｔＯＨ中３３％、１.２mL、１０.２３mmol)溶液の混合物を１５時間、９０℃で加熱した。混合物を真空下で濃縮し、沈殿を濾過により回収した。残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９：１]１：０→３：７)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(４０mg、０.０６４mmol、６３％)。HPLC: FtRet = 1.080; LC-MS: m/z 634.2 [M+H]+。
【０５３２】
実施例１２３：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(５−{メチル−[４−(３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２８０】
2013515038.tif 000346
中間体１２３.１(４４mg、０.０４５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、０.５６４mL、２.２５６mmol)をＲＴで添加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌し、蒸発乾固した。得られた残留物をＭｅＯＨ(１mL)に溶解し、Ｅｔ３Ｎ(０.０９４mL、０.６７７mmol)を添加し、混合物をＲＴで１.５時間撹拌した。蒸発乾固後、残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＥｔＯＨ／ＮＨ３水溶液９０：９：１]１：０→１：９)で精製して、表題化合物を黄色固体として得た(１７mg、０.０２７mmol、６０％)。HPLC: FtRet = 1.082; LC-MS: m/z 646.2 [M+H]+。
【０５３３】
中間体１２３.１：((２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−{４−[({６−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−３−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２８１】
2013515038.tif 000347
実施例１２１の化合物(３０mg、０.０４８mmol)から、中間体７９.２に準じて、表題中間体(４４mg、０.０４５mmol、定量的)を黄色固体として得た。HPLC: FtRet = 1.444; LC-MS: m/z 778.6 [M+H]+。
【０５３４】
実施例１２４：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(５−{メチル−[４−(３−メチル−４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２８２】
2013515038.tif 000348
実施例１２２の化合物(３８mg、０.０６１mmol)およびホルムアルデヒド(０.０４６ml、３７％溶液、１０当量、０.６１２mmol)の混合物を１５時間、ＥｔＯＨ(１mL)中、８０℃で加熱した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をCombi-Flash CompanionＴＭ(Isco Inc.)カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；勾配溶出、ＤＣＭ／[ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９：１]１：０→０：１)で精製して、表題化合物を無色固体として得た(３１mg、０.０４８mmol、７９％)。HPLC: FtRet = 1.236; LC-MS: m/z 646.4 [M+H]+。
【０５３５】
実施例１２５：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(５−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−２−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２８３】
2013515038.tif 000349
中間体１２５.１(２７５mg、０.４８７mmol)から、実施例１２３に準じて、表題化合物(１４０mg、０.２２１mmol、４５％)を黄色泡状物として得た。HPLC: FtRet = 1.019; LC-MS: m/z 660.4 [M+H]+。
【０５３６】
中間体１２５.１：([２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−{４−[({６−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−３−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２８４】
2013515038.tif 000350
実施例１２１の化合物(７５mg、０.１１８mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−(メチルアミノ)アセトアルデヒド(２４.５４mg、０.１４２mmol)から、中間体７９.２に準じて、表題中間体(８４mg、０.１０７mmol、９０％)を黄色固体として得た。HPLC: FtRet = 1.256; LC-MS: m/z 792.2 [M+H]+。
【０５３７】
実施例１２６：{４−[({５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−酢酸メチルエステル
【化２８５】
2013515038.tif 000351
中間体７５.６(４７０mg、１.３６mmol)および中間体１３０.３(６８０mg、１.６３mmol)から、実施例７５に準じて、表題化合物(２５０mg、０.３９mmol、２９％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 5.334 min; LC-MS: m/z 635.4 [M+H]+。
【０５３８】
中間体１２７.１：((２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル)−{４−[({５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル}−アミノ)−酢酸メチルエステル
【化２８６】
2013515038.tif 000352
実施例１２６の化合物(４８mg、０.０７６mmol)およびＮ−Ｂｏｃ−２−アミノアセトアルデヒド(２５.３mg、０.１５１mmol)から、中間体７９.２に準じて、表題中間体(２４.６mg、０.０３２mmol、４１.８％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 5.832 min; LC-MS: m/z 778.6 [M+H]+。
【０５３９】
実施例１２８：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(６−{メチル−[４−(４−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−３−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２８７】
2013515038.tif 000353
中間体１２８.１(１５３mg、０.２３mmol)およびホルムアルデヒドの３７％水溶液(０.１７mL、２.３２mmol)のＥｔＯＨ(５mL)中の混合物をバイアルに密閉し、３.５時間、８０℃で加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、得られた帯褐色油状物をカラムクロマトグラフィーと分取薄層クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５mg、７.１２mmol、３％)を無色樹脂として得た。HPLC: GtRet = 0.99; LC-MS: m/z 632.2 [M+H]+。さらに、中間体１２９(４４.５mg、０.０６７mmol、２９％)を副産物として同定し、粗反応混合物から単離した。HPLC: GtRet = 1.01; LC-MS: m/z 662.5 [M+H]+。
【０５４０】
中間体１２８.１：２−{４−[({５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−アセトアミド
【化２８８】
2013515038.tif 000354
実施例１２６の化合物(１４９mg、０.２３mmol)から、中間体８５.１に準じて、表題中間体(１５４mg、０.２３mmol、１００％)を白色固体として得た。HPLC: GtRet = 5.177 min; LC-MS: m/z 620.2 [M+H]+。
【０５４１】
実施例１３０：(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−２−(６−{メチル−[４−(４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−イル)−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルメチル]−アミノ}−ピリジン−３−イル)−１,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−３−オン
【化２８９】
2013515038.tif 000355
密閉可能反応フラスコにリン酸カリウム(２.９４ｇ、１３.４５mmol)を仕込み、排気し、１時間、１００℃で加熱した。反応フラスコをＲＴでアルゴンで再充填し、中間体７５.６(２.３５ｇ、６.７３mmol)、中間体１３０.１(３.０１ｇ、６.７３mmol)、ジオキサン(４５mL)および(＋／−)−ｔｒａｎｓ−１,２−ジアミノシクロヘキサン(０.１６７mL、１.３４５mmol)を連続的に添加した。反応フラスコを真空下で注意深く排気し(２×)、アルゴンを再充填し(２×)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.２５６ｇ、１.３４５mmol)を添加した。反応混合物を１７時間、９５℃で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ(３×)および水(３×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液(２００：１０：１)で溶出する順相カラムクロマトグラフィー、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、ＴＦＡ塩を得て、それをＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を結晶化(ＥｔＯＡｃ)して、表題化合物を白色結晶として得た(１.８４ｇ、４１％)。HPLC: DtRet = 0.98 min; LC-MS: m/z 660.7 [M+H]+; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)0.95 (q, J = 11.77 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 11.81 Hz, 2 H), 1.17 (d, J = 5.85 Hz, 3 H), 1.23 (d, J = 5.85 Hz, 3 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 4 H), 2.23 (t, J = 11.30 Hz, 1 H), 2.67 (t, J = 4.74 Hz, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H), 3.04 (s, 2 H), 3.18(t, J = 4.84 Hz, 2 H), 3.23 - 3.30 (m, 2 H), 3.61 (d, J = 19.98 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.96 (d, J = 19.98 Hz, 1 H), 4.34 - 4.50 (m, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 6.52 (d, J = 9.08 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.88 Hz, 1 H), 7.36 (s, 4 H), 7.77 (s, 1 H)。
【０５４２】
中間体１３０.１：４−(４−{[(５−ヨード−ピリジン−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−１−メチル−ピペラジン−２−オン
【化２９０】
2013515038.tif 000356
中間体１３０.２(７.９０ｇ、１３.０６mmol)のＤＣＭ(１３０mL)溶液に、ＴＦＡ(３０.２mL、３９２mmol)を０℃で添加した。反応混合物をＲＴで２.５時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ(１３０mL)に０℃で溶解し、トリエチルアミン(２７.３mL、１９６mmol)を添加し、混合物を３０分間、ＲＴで撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物のＤＣＭ−ＭｅＯＨ(２０：１)で溶出する順相カラムクロマトグラフィー、結晶化(ジイソプロピルエーテル)による精製により、表題化合物をベージュ色結晶として得た(４.９０ｇ、１０.９７mmol、８４％)。HPLC: DtRet = 0.75 min; LC-MS: m/z 443.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 - 1.00 (m, 2H), 1.04 - 1.13 (m, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 2.16 - 2.26 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.02 (s, 2H), 3.13 - 3.19 (m, 2H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.15 (s, 1H)。
【０５４３】
中間体１３０.２：[[２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−エチル]−(４−{[(５−ヨード−ピリジン−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−アミノ]−酢酸メチルエステル
【化２９１】
2013515038.tif 000357
中間体１３０.３(５.８０ｇ、０.２２７mmol)、ＡｃＯＨ(１.５７mL、２７.５mmol)のＤＣＭ(２５０mL)溶液に、メチル−(２−オキソ−エチル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.８６ｇ、１６.５mmol)のＤＣＭ(２５mL)溶液を０℃で添加した。混合物を２０分間、０℃で撹拌した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(５.８３ｇ、２７.５mmol)の添加後、冷却浴を除き、懸濁液を１時間、ＲＴで撹拌した。反応混合物に１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(２５０mL)を注意深く添加し、ＤＣＭ(２×)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物のＤＣＭ−ＭｅＯＨ(９８：２)で溶出する順相カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物をベージュ色油状物として得た(７.９５ｇ、１３.１５mmol、９６％)。HPLC: DtRet = 1.14 min; LC-MS: m/z 575.0 [M+H]+。
【０５４４】
中間体１３０.３：(４−{[(５−ヨード−ピリジン−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ)−酢酸メチルエステル
【化２９２】
2013515038.tif 000358
中間体１３０.４(６.２８ｇ、１８mmol)のＤＭＦ(１８０mL)溶液に、連続的に、炭酸カリウム(７.４６ｇ、５４mmol)および２−ブロモ酢酸メチル(１.７５mL、１８.９mmol)を−１０℃で添加した。懸濁液を１７時間、−１０℃からＲＴで撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および水(２×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液(２００：１０：１)で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をベージュ色油状物として得た(５.８４ｇ、１３.８６mmol、７７％)。HPLC: DtRet = 0.78 min; LC-MS: m/z 417.9 [M+H]+。
【０５４５】
中間体１３０.４：(Ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキシルメチル)−(５−ヨード−ピリジン−２−イル)−メチル−アミン
【化２９３】
2013515038.tif 000359
中間体１３０.５(２６.５ｇ、５８.９mmol)のＤＣＭ(２９５mL)溶液に、ＴＦＡ(１３６mL)を０℃で添加した。反応混合物を３０分間、０℃、さらに１時間、ＲＴで撹拌した。溶液を濃縮し、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液(３００mL)およびＤＣＭ(４×)の間で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液(６０：１０：１)で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をベージュ色結晶として得た(２０.０ｇ、５７.４mmol、９７％)。HPLC: DtRet = 0.68 min; LC-MS: m/z 346.3 [M+H]+。
【０５４６】
中間体１３０.５：(４−{[(５−ヨード−ピリジン−２−イル)−メチル−アミノ]−メチル}−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９４】
2013515038.tif 000360
中間体１３０.６(２２.４ｇ、９２mmol)、２−フルオロ−５−ヨードピリジン(２１.４ｇ、９６mmol)、炭酸カリウム(２５.３ｇ、１８３mmol)およびＤＭＳＯ(３０５mL)の混合物を２１時間、８０℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物を結晶化(ＴＢＭＥ)して、表題化合物をベージュ色結晶として得た(２６.７ｇ、５９.４mmol、６５％)。HPLC: DtRet = 1.40 min; LC-MS: m/z 446.4 [M+H]+。
【０５４７】
中間体１３０.６：(Ｔｒａｎｓ−４−メチルアミノメチル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９５】
2013515038.tif 000361
撹拌中のｔｒａｎｓ−(４−ホルミル−シクロヘキシル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５０ｇ、２１８mmol)およびＭｅＯＨ(２.２Ｌ)の溶液に、ＣＨ３ＮＨ２のＨＣｌ塩(１５.７５ｇ)をＲＴで添加した。混合物を３０分間、ＲＴで撹拌し、５℃に冷却した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(７２.９ｇ、３２７mmol)を少しずつ、４５分間かけて、５℃で添加した。反応混合物を１時間、５℃で撹拌し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(３００mL)および２Ｍ  ＮａＯＨで注意深く反応停止させた。得られた懸濁液をHyfloで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２×)および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液(１×)の間で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭ−ＭｅＯＨ−３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液(４０：１０：１)で溶出する順相カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色結晶として得た(２２.５ｇ、９２mmol、４２％)。TLC: Rf = 0.33; LC-MS: m/z 243.1 [M+H]+。
【０５４８】
実施例１３１：２−{４−[({５−[(Ｓ)−１−(４−クロロ−フェニル)−７−イソプロポキシ−６−メトキシ−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル]−ピリジン−２−イル}−メチル−アミノ)−メチル]−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシルアミノ}−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化２９６】
2013515038.tif 000362
実施例１２６の化合物(２５３mg、０.３９８mmol)およびイソプロピルアミン(３.４１ml、３.４１mmol)の混合物を볯⺑볯芙雩膀菣뾂菣벃菣⢫볯涓⥌룤膀菣ꒂ苣궃돦许臣醼볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣蚠鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼뷯銈菣鞃苣뎃裢ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥⦺臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂菣벃苣ꖃ觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁颼볯涐膀볯⺐볯銼볯涑潭膀볯馼볯⦅胣䢂䱐㩃㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯灵琾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾瑥⼼畳㹢㴠ㄠ㈮‱業㭮䰠ⵃ卍›⽭⁺㘶⸲″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯銼볯⢚볯⦳裢醼裢⢒볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢⢒볯銈ꆃ菣ꮃ裢宒볯銈鎼裢ꆃ菣ꮃ裢钼裢ꪂ苣붂裢ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钽뷯膽뷯鎽裢랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣嶫裢ꊂ菣躃銈菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰳愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯閼隼醼볯邼杭胣邼銼볯馼浭汯誁苣뎁룤鎖뷤醼볯銼醼醼볯钼杭胣邼銼볯馼讁苣膀껥붖뻤醼볯邼臣隺臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ隼鎼볯螽胣馼鞼볯涔潭膀볯鞼볯⦅苣辂臣讁臣蒻觨꺁뗧뚙臣鞁臣鞾臣芀偈䍌›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䐾⼼畳㹰㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敒㱴猯扵‾‽⸱㜰洠湩※䍌䴭㩓洠稯㘠㘴㘮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢〩㠮‷‭⸱㤰⠠Ɑ㐠䠠Ⱙㄠㄮ‵搨‬⁊‽⸵㜸䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ㈮‰搨‬⁊‽⸵㜸䠠ⱺ㌠䠠Ⱙㄠ㔮‱‭⸱㔸⠠Ɑ㔠䠠Ⱙ㈠〮‶‭⸲㐲⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㈠㘮‹猨‬″⥈‬⸲㌹⠠ⱳ㌠䠠Ⱙ㌠〮‸猨‬′⥈㌬㈮‷猨‬′⥈‬⸳㘵⠠Ɽㄠ䠠Ⱙ㌠㜮‱搨‬⁊‽⸱㜱䠠ⱺ㌠䠠Ⱙ㌠㤮″搨‬⁊‽㤱㤮‴穈‬‱⥈‬⸴㄰⠠ⱳ㈠䠠Ⱙ㐠㈮‷‭⸴㜴⠠Ɑㄠ䠠Ⱙ㔠㤮″猨‬‱⥈‬⸶〵⠠Ɽ䨠㴠㤠㌮‸穈‬‱⥈‬⸶ㄸ⠠ⱳㄠ䠠Ⱙ㘠㤮′猨‬‱⥈‬⸷㌱ⴠ㜠㈮‴洨‬‱⥈‬⸷㌳⠠Ɽ䨠㴠ㄠㄮ‷穈‬‴⥈‬⸷㐷⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㤮‶穈‬‱⥈胣ં䐼噉邀볯閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯⺒볯骼볯銈钼裢箒⡛볯銈菣벃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣膃菣綫裢钽뷯膽뷯鎽裢랂苣궃菣궂苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰴愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯鎼볯⺒볯⢒볯鎼邼뷯膀볯馼鞼浭汯臣袂臣ꖼ뷯꾼볯⢨볯馼䱭뚺뛦ꮁ胣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣꺁볯鞼볯뒰뫦늶銼볯⺒볯馼汭��銼볯鞼浭汯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩膀볯邼蓢ꞁ鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣꒼볯궼裢궼뷯꾼볯銈볯邼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯뒰뫦늶銼볯邼볯銼볯骼볯⦑臣뚺蟥馁苣蚠鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣邵駦隌뢂苣붂菣궃菣ꮃ苣벃菣ꮃ裢颃苣떂菣⦳뻥ꮁ駧늉뗧뚙臣鞁臣鞾臣⢟볯銼醼뷯膀볯颼邼浭汯胣馼볯薼芀偈䍌›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䐾⼼畳㹰㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敒㱴猯扵‾‽⸰㐹洠湩※䍌䴭㩓洠稯㐠㤲㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰※猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢㨩츠₴⸰㈸ⴠㄠ〮‶洨‬䠴Ⱙㄠ㘮‰洨‬䠳Ⱙㄠ㜮‹洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‵洨‬䠱Ⱙ㈠㘮‹猨‬䠳Ⱙ㈠㤮″猨‬䠳Ⱙ㌠〮‸猨‬䠲Ⱙ㌠㈮‷‭⸳ㄳ⠠Ɑ㈠⥈‬⸴㄰⠠ⱳ㈠⥈‬⸶㤴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㔶⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㔱⠠ⱳㄠ⥈胣ં䐼噉邀볯閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯⺒볯骼볯銈钼裢箒⡛볯銈菣벃菣銈菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣膃菣綫裢钽뷯膽뷯鎽裢랂苣궃菣궂苣ꮃ裢ꊂ菣躃銈볯銈菣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰵愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯鎼볯⺐볯⢓볯銼馼뷯膀볯邼隼浭汯誁苣뎁菣膃菣ꊂ菣뎃ꖼ뷯꾼볯궸볯鎼볯⦅醼볯醼䱭胣醼閼볯涓汯꺁럦袐觧銂볯隼駦鎖胣颼볯莄臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂鋨몙매몛臣膀껦馕觧銂볯ꎼ볯銈볯薽볯ꢼ裢鎼볯薼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ냦뚺뛦⢲볯邼볯骼볯邼볯醼ꞁ뫦몇臣讂ꃩ뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂菣벃苣ꖃ觨릲諧ꦉ臣鞁臣鞾臣⢟볯鎼邼뷯膀볯馼鞼浭汯胣馼볯薼芀偈䍌›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䐾⼼畳㹰㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敒㱴猯扵‾‽⸰㠶洠湩※䍌䴭㩓洠稯㐠㜱㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鎼볯骼뎼銈볯銈钼裢꾂菣궃裢閃苣讃菣⦫裢鞼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢銼裢⢒볯銈孻볯銈鎼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈苣궂苣銈苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈뷯銽뷯躽뷯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ銈菣膃菣銈苣龃菣綎裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣袃苣랂裢醼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣뎃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯鎼볯꺁賥袐觧⢩볯邼杭胣邼醼볯醼浭汯誁苣뎁��ꮃ菣ꊂ菣螃菣覃邼邼볯邼䱭胣鎼볯薼뫦늶胣醼볯鎽蟩膀볯⺑볯邼볯涘潭⥬臣랷郥ꦉ苣閼駦鎖胣銼裢鞃菣醃菣벃菣⢫볯涔⥌룤膀볯閼蓢ꞁ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀뻥ꚇ郧⢆볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮷諥⦠臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣낁駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟볯隼杭胣邼邼볯颼浭汯胣麼볯颼볯⦅胣䢂䱐㩃㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱈猯灵琾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾瑥⼼畳㹢㴠ㄠ㐮‰業㭮䰠ⵃ卍›⽭⁺㜶⸴′䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤醼볯钼醼볯銼裢箒볯銈⡛閼裢宒뎼銈볯銈钼裢꾂菣궃裢閃苣讃菣⦫裢鞼裢ꒂ苣鞃菣鶃苣랂裢隼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢銼裢ꒂ菣嶫裢钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢ꆃ菣ꮃ銈뷯銽뷯躽뷯銈苣꾂菣颃苣랂菣ꊂ菣躃銈볯銈苣膃菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰷愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯銼볯꺁賥袐觧⢩볯醼볯涗膀볯⺐볯钼浭汯誁苣뎁苣膃菣ꊂ菣뎃臣覂胣궸雩鎽볯閼醼臣隺臣ꚁ胣ꢡꇩ궸雩鎽醼볯邼杭胣邼醼볯颼浭汯胣閼볯薼銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀偈䍌›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䜾⼼畳㹰㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敒㱴猯扵‾‽⸵㈵‱業㭮䰠ⵃ卍›⽭⁺㐶⸸″䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼볯⢚볯⦳裢醼裢⢒볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢銼裢⢒볯銈ꆃ菣ꮃ裢宒볯銈銼裢ꪂ苣붂裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢钽뷯膽뷯鎽裢랂苣궃菣궂苣ꮃ菣膃菣嶫裢ꊂ菣躃銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈苣붂苣躃菣뎃裢鎼裢ꪂ菣㲳甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ〵㠳琮晩㸢〲㌱ㄵ〵㠳琮晩ꃂ〰㌰㠶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤醼볯閼醼醼볯邼杭胣邼醼볯颼浭汯誁苣뎁苣ꪂ苣떂菣궸볯꺼†볯ꎼ뷯⢌볯⺐볯鎼볯涘膀볯⺒볯閼浭汯胣銼볯鎽蟩⦏臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ胣뢂苣궂苣뎃鎼䱭궸胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣뢒駧뺹鯥鞁胣议闧ꦉ苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼裥随볯낼볯ꎼꞁ닧붣臣龁胣龔裦ꦉ郥覜菣ꦃ苣랂菣뎃苣鲺苣膀뻥ꚇ郧⢆볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뮷諥膀苣뮂菣讃菣ꪃ菣꒙軥誁苣뎁볯ꎼ볯ꞁ臣붊蟥⦺臣ꚁ胣��ꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁銼볯⺔볯涒膀볯⺐볯鎼볯涘潭膀볯馼볯薼芀偈䍌›猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰䠾⼼畳㹰㱴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢敒㱴猯扵‾‽⸱㐵洠湩※䍌䴭㩓洠稯㘠㘴㌮嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯閼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궸雩鎽볯鎼볯⺕볯骼볯銈钼裢宒笨볯銈⡛볯⦳裢醼裢⢒볯銈苣궃菣銈菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣붂菣궃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢ꒂ苣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ銈菣Ꞃ菣ꮃ銈菣膃菣銈苣龃菣⦎裢ꆃ菣ꮃ銈뷯銽뷯躽뷯銈苣꾂菣颃苣랂菣綫裢鎼裢ꪂ苣붂裢钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔳㔱㌰⸸楴≦㈾㄰㔳㔱㌰⸸楴쉦゠〰㘳㰹愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯閼隼銼볯邼杭胣邼隼볯鞼浭汯誁苣뎁룤鎖뷤醼볯閼銼鎼볯銼杭胣邼隼볯颼浭汯讁苣膀껥붖뻤鞼볯ꮁ뫦颁臣膀ꇨ財룤鎖뷤⢓볯醼볯涐膀볯⺐볯钼볯涘潭膀볯钼鎼볯⦅苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䢂䱐㩃㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㱍猯灵琾猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰刾瑥⼼畳㹢㴠ㄠㄮ‸業㭮䰠ⵃ卍›⽭⁺㐷⸵‴䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢룤鎖뷤醼볯閼銼볯钼裢⢒볯銈孻钼裢ꢃ菣覃裢閃苣讃菣⦫裢ꆃ菣ꮃ裢ꊂ菣躃銈菣膃菣綫裢钽뷯膽뷯鎽裢랂苣궃菣궂苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫甯㰾牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㌱ㄵ〵㠳琮晩㸢〲㌱ㄵ〵㠳琮晩ꃂ〰㌰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ†룤鎖뷤醼볯閼鎼邼閼볯螽胣邼馼볯钼浭汯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