(57)【要約】  体外血液処理システムは、患者から血液を抜き取るための手段およびカルシウムトラップを通して血液を輸送するための手段を含む。カルシウムトラップは、固定された種を有する基板を含み、該種は、血中のカルシウム濃度を、体外血液処理システムにおける血液凝固を防ぐ濃度にまで低減して、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される。体外血液処理システムはまた、カルシウムトラップの下流のカルシウム枯渇血液を体外血液処理デバイスにより処理して、それにより処理されたカルシウム枯渇血液を生成するための手段、処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを添加するために体外血液処理デバイスの下流の処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを注入するための手段、および処理された血液を患者に戻すための手段を含む。
2013523411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者から血液を抜き取るための手段；
カルシウムトラップを通して血液を輸送するための手段、ここで該カルシウムトッラプは、固定された種を有する基板を含み、該種は、血中のカルシウム濃度を、体外血液処理システムにおける血液凝固を防ぐ濃度にまで低減して、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される；
体外血液処理デバイスによりカルシウムトラップの下流のカルシウム枯渇血液を処理して、それにより処理されたカルシウム枯渇血液を生成するための手段；
処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを添加するために、体外血液処理デバイスの下流の処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを注入するための手段；および
処理された血液を患者に戻すための手段
を含む、体外血液処理システム。
【請求項２】
カルシウムトラップ中の基板が、ポリスルホン中空繊維膜、シリカビーズ、ポリスチレンビーズ、ヒドロゲルビーズ、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項１記載の体外血液処理システム。
【請求項３】
カルシウムトラップ中の基板がポリスチレンビーズを含む、請求項１記載の体外血液処理システム。
【請求項４】
ポリスチレンビーズが架橋ポリスチレンビーズである、請求項３記載の体外血液処理システム。
【請求項５】
カルシウムトラップ中の基板がヒドロゲルビーズを含む、請求項１記載の体外血液処理システム。
【請求項６】
ヒドロゲルビーズが、キトサン、架橋キトサン、正荷電キトサンまたそれらの任意の組合せの1つを含む、請求項５記載の体外血液処理システム。
【請求項７】
固定された種が、EDTA、クエン酸塩、アルギン酸塩またはカルシウム結合タンパク質からなる群より選択される、請求項１〜６いずれか記載の体外血液処理システム。
【請求項８】
固定された種がアルギン酸塩を含む、請求項１〜７いずれか記載の体外血液処理システム。
【請求項９】
体外血液処理デバイスが、透析、吸着およびろ過を含む、請求項１〜８いずれか記載の体外血液処理システム。
【請求項１０】
透析器をさらに含む体外血液処理システムであって、該透析器が疎水性膜を含み、該疎水性膜に少なくとも1つのコポリマーが結合され、それぞれのコポリマーが、少なくとも1つの疎水性セグメントおよび少なくとも1つの親水性セグメントで構成される、請求項１〜９いずれか記載の体外血液処理システム。
【請求項１１】
患者の透析と透析の間のカルシウムおよび液体の取り込みに対して、患者の透析中カルシウム質量バランスを所望のレベルに調整するためにカルシウム枯渇血液にカルシウムを添加する、請求項１〜１０いずれか記載の体外血液処理システム。
【請求項１２】
患者の血液を導入するための流入口、血液を透析するための透析器、カルシウム枯渇血液にカルシウムを添加するための、該透析器の下流のカルシウム注入デバイス、および透析された血液を患者へと逆に排出するための流出口を有する患者の血液を透析するためのシステムにおける、固定された種を有する基板を含む、透析器の上流のカルシウムトラップを提供することを含む改善であって、該種が、血中のカルシウム濃度を、該システムにおける血液凝固を防ぐ濃度にまで低減するように適合される、改善。
【請求項１３】
基板が、ポリスルホン中空繊維膜、シリカビーズ、ポリスチレンビーズ、ヒドロゲルビーズまたはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項１２記載の改善。
【請求項１４】
カルシウムトラップ中の基板がポリスチレンビーズを含む、請求項１２記載の改善。
【請求項１５】
ポリスチレンビーズが架橋ポリスチレンビーズである請求項１４記載の改善。
【請求項１６】
カルシウムトラップ中の基板がヒドロゲルビーズを含む、請求項１２記載の改善。
【請求項１７】
ヒドロゲルビーズが、キトサン、架橋キトサン、正荷電キトサンまたはそれらの任意の組合せの1つを含む、請求項１６記載の改善。
【請求項１８】
固定された種が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸塩、アルギン酸塩またはカルシウム結合タンパク質からなる群より選択される、請求項１２〜１７いずれか記載の改善。
【請求項１９】
固定された種がアルギン酸塩を含む、請求項１２〜１８いずれか記載の改善。
【請求項２０】
透析器が疎水性膜を含み、該疎水性膜に少なくとも1つのコポリマーが結合され、それぞれのコポリマーが少なくとも1つの疎水性セグメントおよび少なくとも1つの親水性セグメントで構成される、請求項１２〜１９いずれか記載の改善。
【請求項２１】
カルシウム注入デバイスが、患者の透析と透析の間のカルシウムおよび液体の取り込みに対して、患者の透析中カルシウム質量バランスを所望のレベルに調整するように適合される、請求項１２〜２０いずれか記載の改善。
【請求項２２】
a) 血液を、透析器を含む透析システムに方向付ける工程；
b) 血液を、透析器の上流に配置されたカルシウムトラップを通るように方向付ける工程、該カルシウムトラップは、固定された種を有する基板を含み、該種は、血中のカルシウム濃度を、透析システムにおける血液凝固を防ぐ濃度にまで低減して、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される；
c) カルシウム枯渇血液を、透析器を通るように方向付け、それにより血液から有害な物質および液体を除去する工程；ならびに
d) カルシウム枯渇血液にカルシウム含有溶液を注入する工程
を含む、血液の透析方法。
【請求項２３】
基板が、ポリスルホン中空繊維膜、シリカビーズ、ポリスチレンビーズ、ヒドロゲルビーズまたはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、請求項２２記載の血液の透析方法。
【請求項２４】
カルシウムトラップ中の基板がポリスチレンビーズを含む、請求項２２記載の血液の透析方法。
【請求項２５】
ポリスチレンビーズが架橋ポリスチレンビーズである、請求項２４記載の血液の透析方法。
【請求項２６】
カルシウムトッラプ中の基板がヒドロゲルビーズを含む、請求項２２記載の血液の透析方法。
【請求項２７】
ヒドロゲルビーズが、キトサン、架橋キトサン、正荷電キトサンまたはそれらの任意の組合せの1つを含む、請求項２６記載の血液の透析方法。
【請求項２８】
固定された種が、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸塩、アルギン酸塩またはカルシウム結合タンパク質からなる群より選択される、請求項２２〜２７いずれか記載の血液の透析方法。
【請求項２９】
固定された種がアルギン酸塩を含む、請求項２２〜２７いずれか記載の血液の透析方法。
【請求項３０】
透析器が疎水性膜を含み、該疎水性膜に少なくとも1つのコポリマーが結合され、それぞれのコポリマーが、少なくとも1つの疎水性セグメントおよび少なくとも1つの親水性セグメントで構成される、請求項２２〜２９いずれか記載の血液の透析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2010年4月15日に出願された米国仮特許出願第61/324,570号の利益を主張する。前記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
腎臓機能障害または腎不全、特に末期腎疾患により、身体から、水および無機塩類を除去する能力ならびに有害代謝産物を排泄する能力、酸-塩基バランスを保つ能力、ならびに電解質および無機塩類の濃度を生理的範囲内に調節する能力が失われる。身体組織中の尿素、クレアチニンおよび尿酸蓄積物などの毒性の尿毒性老廃代謝産物は、腎臓のろ過機能が取って代わられなかった場合にヒトを死に至らしめることがある。
【０００３】
一般的に、透析は、これらの老廃毒物および余分な水を除去することによって、腎臓機能に取って代わるために使用される。透析治療の1つの型である血液透析において、血液透析装置中で患者の血液から毒物が外にろ過される。血液は、患者から、半透過性膜により大容量の外的に供給された透析溶液から隔離された透析器を通る。典型的に、血液は、半透過性中空繊維の内側を通過し、透析溶液(透析液)は、対向する方向で半透過性中空繊維の外側を流れる。老廃物および毒物は、半透過性膜を通って血液から透析溶液へと透析除去され、該透析溶液は、その後廃棄され得る。
【０００４】
典型的に、患者の血液は、透析手順の際に、静脈内カニューレ、チューブ、ドリップチャンバー、ヘッダー、埋め込み用化合物(potting compound)および透析膜に曝露される。これらの表面は、変動する程度の血栓形成性を示し、特に、ドリップチャンバー内で血液が空気に曝露されることに関連して血液の凝固を開始し得る。生じた血栓形成は、体外回路の閉塞および作動不良を引き起こすのに充分重大であり得る。J. T. Daugirdas, P. G. Blake, and T. S. Ing, Handbook of Dialysis, (2007)参照。
【０００５】
血液の凝固を防ぐ1つの方法は、抗凝固剤、典型的にヘパリンを、透析治療の少し前または透析治療の間に患者に投与することである。しかしながら、ヘパリンは、例えば掻痒、アレルギー、骨粗しょう症、高脂質血症、ヘパリン誘導性血小板減少症(HIT)および過剰な出血などの起こり得る望ましくない副作用を有する。したがって、胃腸内病変(胃炎、消化性潰瘍、血管異形成)、最近の手術、または心膜炎のために、出血する危険がある患者にはヘパリンは推奨されない。
【０００６】
血液凝固を防ぐ別の方法は、単独で使用され得るか、または図1に示されるように潜在的に低減されたヘパリン投与と合わせて使用され得る局所クエン酸塩抗凝固(RCA)による。同上、p.221。典型的に、血液透析におけるRCAの適用は、血液透析器の前に、血中でイオン化カルシウム(iCa)と錯体化するクエン酸塩(例えばクエン酸三ナトリウム)の注入を伴い、それにより血液からカルシウム(以前は第IV因子として知られていた)を除去することによって血液凝集カスケードを阻害し、血液の凝固を防ぎ、透析器の後でカルシウムの注入を行なう。動脈ラインへのクエン酸塩の注入により生じる極端に低いイオン化カルシウムレベルにより、体外回路中での凝固が防がれるが、患者の全身循環へと血液を再度進入させる前に、静脈ライン中で該イオン化カルシウムレベルを再度上げる必要がある。患者において全身性の低カルシウム血症または高カルシウム血症を回避するために、クエン酸塩注入とカルシウム補充(replacement)は注意深くバランスをとる必要がある。2009年10月16日に出願され、「Method Of Determining A Phosphorus Binder Dosage For A Dialysis Patient」の名称の米国特許出願第12/580,803号参照。典型的に、このバランスは、透析治療を通じての繰り返しの採血およびiCa測定により一般的に達成される全身性のiCaレベルの精密なモニタリングによって達成される。これは、労力および材料が集中的なプロセスであるので、望ましくないコスト要因となる。さらに、血液へのクエン酸の導入は、遊離クエン酸塩およびクエン酸塩カルシウム錯体の肝臓の処理能力が低下しているために、肝臓疾患を有する患者には推奨されない。
【０００７】
したがって、血液に抗凝固剤を添加することなく、体外血液処理システムにおいて血液の凝固を防ぐ方法の必要性がある。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
一般的に、本発明は、固定された種(species)を有する基板を含むカルシウムトラップを含む体外血液処理システムに関し、ここで、該種は、血中のカルシウム濃度を、体外血液処理システムにおける血液凝固を防ぐ濃度まで低減するように適合される。
【０００９】
一態様において、体外血液処理システムは、患者から血液を抜き取るための手段および血液をカルシウムトラップを通るように輸送するための手段を含む。カルシウムトラップは、固定された種を有する基板を含み、該種は、血中のカルシウム濃度を、体外血液処理システム内の血液凝固を防ぐ濃度まで低減し、それによりカルシウム枯渇血液が生成されるように適合される。体外血液処理システムはまた、カルシウムトラップの下流のカルシウム枯渇血液を、体外血液処理デバイスにより処理し、それにより処理されたカルシウム枯渇血液を生成するための手段、処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを添加するために体外血液処理デバイスの下流の処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを注入するための手段、および処理された血液を患者に戻すための手段を含む。いくつかの態様において、カルシウムトラップ中の基板は、ポリスルホン中空繊維膜、シリカビーズ、ポリスチレンビーズ、ヒドロゲルビーズ、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される。ある態様において、カルシウムトラップ中の基板は、ポリスチレンビーズを含む。特定の態様において、ポリスチレンビーズは架橋ポリスチレンビーズである。他のある態様において、カルシウムトラップ中の基板は、ヒドロゲルビーズを含む。ヒドロゲルビーズは、キトサン、架橋キトサン、正荷電キトサン、またはそれらの任意の組合せの1つを含み得る。いくつかの態様において、固定された種は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸塩、アルギン酸塩、またはカルシウム結合タンパク質からなる群より選択される。特定の態様において、固定された種はアルギン酸塩を含む。
【００１０】
いくつかの態様において、体外血液処理デバイスは、透析、吸着および/またはろ過を含み得る。特定の態様において、体外血液処理システムは、透析器を含み得る。透析器は、疎水性膜を含み得、ここで、該疎水性膜に少なくとも1つのコポリマーが結合され、それぞれのコポリマーは少なくとも1つの疎水性セグメントおよび少なくとも1つの親水性セグメントで構成される。いくつかの態様において、患者の透析と透析の間の(interdialytic)カルシウムおよび液体の取り込みに対して、患者の透析中(intradialytic)カルシウム質量バランスを所望のレベルに調整するために、カルシウム枯渇血液にカルシウムが添加される。
【００１１】
本発明はまた、透析器を含む透析システムに血液を方向付ける工程、および透析器の上流に配置されるカルシウムトラップを通るように血液を方向付ける工程を含む、血液の透析方法に関する。該血液は、透析を受けている患者の血液であり得る。カルシウムトラップは、固定された種を有する基板を含み、ここで、該種は、血中のカルシウム濃度を、透析システム中の血液凝固を防ぐ濃度に低減し、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される。該方法はさらに、カルシウム枯渇血液を、透析器を通るように方向付け、それにより血液から有害な物質および液体を除去する工程、およびカルシウム枯渇血液にカルシウム含有溶液を注入する工程を含む。カルシウム含有溶液を注入する工程は、患者の透析と透析の間のカルシウムおよび流体の取り込みに対して、患者の透析中カルシウム質量バランスを所望のレベルに調整することであり得る。該方法はさらに、血液を患者に戻すように方向付ける工程を含み得る。特定の態様において、患者の透析と透析の間のカルシウムおよび液体の取り込みに対して、患者の透析中カルシウム質量バランスを所望のレベルに維持または調整する工程は、全透析サイクルにわたって患者についての所望のカルシウム質量バランスを決定すること、透析中カルシウム質量バランスを計算すること、およびカルシウム含有溶液中のカルシウム濃度を調整することを含む。
【００１２】
本発明は、血液に抗凝固剤を導入することなく体外血液処理システムにおける血液凝固を低減し、それにより患者の健康に対する抗凝固剤の潜在的な負の副作用を回避しながら、体外血液処理システムの閉塞および作動不良の危険性を低減することを含む多くの利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
前述のものは、添付の図面に図示されるように、本発明の例示態様の以下のより具体的な説明から明らかである。添付の図面において、同じ参照記号は、異なる図面を通して同じ部分に言及する。図面は必ずしも同じ縮尺ではなく、代わりに、本発明の態様を図示する際に強調される。
【図１】図1は、局所クエン酸塩抗凝固を使用した先行技術の体外血液処理システムの図示である。
【図２】図2は、本発明のカルシウムトラップを使用した体外血液処理システムの図示である。
【図３】図3は、アルギン酸塩の添加質量(mg)の関数としてのカルシウム結合能(mEq/L)のグラフである。
【図４】図4は、2% PLURONIC(登録商標) F68(2% F68)、1% PLURONIC(登録商標) F68(1% F68)、2% PLURONIC(登録商標) F108(2% F108)、1% PLURONIC(登録商標) F108(1% F108)、およびキトサン-アルギン酸塩ヒドロゲルについてのカルシウム結合能(mg/g吸着剤)のグラフである。
【図５】図5は、吸着剤(g)の関数としての、ウシヘパリン処理血漿からおよび水溶液から除去されるカルシウム(mg)のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
図2に示される一態様において、体外血液処理システム100は、大口径(large bore)透析針(示さず)などの患者から血液を抜き取るための手段110、または患者の動脈系に接続される別個の透析アクセスデバイスを含む。アクセスデバイス(示さず)は、一方の端で体外血液回路チューブの開放端に接続されるように適合され、もう一方の端で患者の動脈血にアクセスするための大口径透析針を有するように適合された短いチューブ区画を含む。体外血液回路チューブおよびアクセスデバイスの一方または両方は、流れ遮断クランプおよび注入/投与口構造を有する液体アクセスデバイスを含み得る。該口構造は、透析管理者が、例えば安全に動脈血流にアクセスして、患者の血液の試料を除去し得るか、または薬物もしくは液体を注入し得る機構を提供する。
【００１５】
体外血液処理システム100はさらに、カルシウムトラップ120を通して血液を輸送するための体外血液回路チューブなどの手段を含む。該チューブは、例えばポリ塩化ビニル(PVC)などの生体適合性ポリマーで作製され得る。
【００１６】
カルシウムトラップ120は、固定された種を有する基板を含み、ここで、該種は、血中のイオン化カルシウム(iCa)濃度を、体外血液処理システムにおける血液凝固を防ぐ濃度まで低減して、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される。血液処理デバイス130の前の標的iCa濃度は、典型的には、約0.1mmol/リットル〜約0.4mmol/リットルの範囲内である。
【００１７】
カルシウムトラップ120に含まれる基板は、ポリスルホン中空繊維膜、シリカビーズ、架橋ポリスチレンビーズなどのポリスチレンビーズもしくはヒドロゲルビーズまたはそれらの任意の組合せからなる群より選択され得る。ヒドロゲルビーズは、キトサン、架橋キトサン、正荷電キトサンまたはそれらの任意の組合せの1つを含み得る。基板上に固定されたカルシウムトラップ種は、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸塩、アルギン酸塩、または例えばカルモジュリンもしくはカルセケストリンなどのカルシウム結合タンパク質からなる群より選択され得る。
【００１８】
特定の態様において、カルシウムトラップ120は、アルギン酸塩とキトサンを混合してキトサン-アルギン酸塩溶液を形成することにより作製され得る。キトサンヒドロゲルは、溶液のpHを約pH5未満に低下すること、または例えばグルタルアルデヒドなどの架橋試薬を添加して、グルタルアルデヒドとキトサン上の第1級アミン基の反応によりキトサン分子間に架橋を形成することにより作製され得る。ヒドロゲルは、カルシウムトラップ120を充填するためのビーズを形成するために押し出し成形され得る。
【００１９】
別の態様において、カルシウムトラップ120は、アルギン酸塩と、疎水性セグメントおよび親水性セグメントを有するポリエチレンオキシド-ポリプロピレンオキシド-ポリエチレンオキシドトリブロックコポリマーなどのコポリマーとを混合することにより作製されるビーズで充填され得、該トリブロックコポリマーは、登録商標PLURONIC(登録商標)で市販される。(BASF、Wyandotte、MI)。2003年8月7日にU.S. 2003/0148017として公開されたO. Tuominenらの出願番号10/013,323および1973年6月19日にI. R. Schmolkaに対して発行された米国特許第3,740,421号参照。次いで該溶液を電子ビーム照射で処理して架橋を誘導する。得られたヒドロゲルからビーズを形成して、カルシウムトラップ120に充填し得る。別の態様において、ハイフラックス(high flux)透析器に使用されるものなどの中空繊維ポリスルホン膜をアルギン酸塩溶液で処理して、中空繊維の腔側(すなわち内側)にアルギン酸塩の薄層を形成し得る。処理した中空繊維は、カルシウムトラップ120中で使用され得る。
【００２０】
体外血液処理システム100はまた、体外血液処理デバイス130によりカルシウムトラップの下流のカルシウム枯渇血液を処理して、それにより処理されたカルシウム枯渇血液を生成するための手段を含む。血液処理デバイス130は、透析、吸着およびろ過を含み得る。特定の態様において、血液処理デバイスは、透析器を含み得る。かかる手段は、透析器130の半透過性中空繊維膜の外側上で透析液を向流的に流すためのポンプ135を含む、図2に示される透析器130であり得る。透析器130は、例えばOptiflux(登録商標) F180NR透析器(Fresenius Medical Care, North America, Waltham, MA)などのハイフラックス透析器であり得る。
【００２１】
図2に示されるように、体外血液処理システム100はさらに、処理された血液にカルシウムを添加するために体外血液処理デバイス130の下流の処理されたカルシウム枯渇血液にカルシウムを注入するための手段140を含む。手段140は、典型的には約550mmol/リットルの塩化カルシウム(CaCl2)溶液が充填されたカルシウム注入シリンジであり得る。該溶液は、約20ml/時間〜約30ml/時間の範囲の速度で添加され得る。一態様において、塩化カルシウム溶液は、処理された血液を、典型的には約0.9mmol/リットル〜約1.1mmol/リットルの範囲の患者の全身性iCaレベルに戻すのに充分な量で添加される。別の態様において、添加される塩化カルシウム溶液の量を決定する工程は、患者の透析と透析の間のカルシウムおよび液体の取り込みを含む全透析サイクルにわたって患者についての所望のカルシウム質量バランスを決定すること、および
2013523411.tif 000003
(1)
(式中：
DCaは、透析治療中のカルシウムのダイアリサンスであり、
Qfは、透析治療中の血液の限外ろ過速度であり、
Qeは、血液の有効流速であり、
CdiCaは、カルシウムの透析液流入濃度であり、
mCpCaは、透析治療中の患者の血液中のカルシウムの平均血清濃度であり、
tdは、それぞれの透析治療の持続時間である)を得ることにより透析中カルシウム質量バランス、CaMBHDを計算することを含む。
【００２２】
カルシウム含有溶液中のカルシウム濃度は、
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(2)
(式中：
CCaInfは、注入のためのカルシウムの濃度であり、
CCaBodyは、患者の身体内のカルシウムの濃度であり、
QBは、透析のための血液流速であり、
QInfは、患者の身体に戻されるカルシウム注入流速であり、
CaMBHDは、透析治療中のカルシウム質量バランスであり、
tdは、それぞれの透析治療の持続時間である)を計算することにより調整される。米国特許出願第12/580,803号参照。
【００２３】
体外血液処理システム100はさらに、処理された血液を患者に戻すための体外血液回路チューブなどの手段150を含む。手段150は、大口径透析針または患者の静脈系に接続された別個の透析アクセスデバイスを含み得る。
【００２４】
別の態様において、血液の透析方法は、透析器を含む透析システム中に血液を方向付ける工程、および透析器の上流に配置されたカルシウムトラップを通るように血液を方向付ける工程を含む。該血液は透析を受けている患者の血液であり得る。典型的な血液の流速は、約300ml/分であり得る。カルシウムトラップは、固定された種を有する基板を含み、ここで、該種は、血中のカルシウム濃度を、透析システムにおける血液凝固を防ぐ濃度にまで低減して、それによりカルシウム枯渇血液を生成するように適合される。該方法はさらに、透析器を通るようにカルシウム枯渇血液を方向付け、それにより血液から有害な物質および液体を除去する工程を含む。典型的な透析液の流速は、約500ml/分であり得る。該方法はまた、カルシウム含有溶液(典型的には550mM CaCl2)をカルシウム枯渇血液に注入する工程を含む。カルシウム含有溶液を注入する工程は、患者の透析中カルシウム質量バランスを所望のレベルにまで調整し得る。所望のレベルは、患者の全身性iCaレベル、典型的には約0.9mmol/リットル〜約1.1mmol/リットルの範囲への、または患者の透析と透析の間のカルシウムおよび液体の取り込みに相対的かつ応答的な別のレベルへの処理された血液の復帰であり得る。該方法はさらに、患者に戻るように血液を方向付ける工程を含み得る。
【実施例】
【００２５】
実施例
アルギン酸塩のカルシウム結合能
0.59グラムのCaCl2・2H2Oを10mlの逆浸透脱イオン化(RO DI)水に溶解して、400mモーラーの塩化カルシウム試験溶液を調製した。次いで、0.2グラムのアルギン酸塩を10mlのRO DI水に溶解して、2%(重量/体積)アルギン酸塩溶液を調製した。シリンジポンプ(KD Scientific, Inc., Holliston, MA)を使用して2%アルギン酸塩溶液を、5mlの400mM CaCl2溶液を含むバイアルに一滴ずつ添加して、以下の量:0μl、200μl、400μl、600μl、800μl、1000μl、1200μl、1600μl、2000μl、2500μl、3000μl、3500μl、4000μl、5000μlおよび6000μlのヒドロゲルを形成した。アルギン酸塩溶液をCaCl2溶液に添加した後、アルギン酸塩はビーズを形成した。溶液からビーズを濾過除去して、原子吸光測定法により残りの溶液中のカルシウム濃度を測定した。アルギン酸塩へのカルシウムの結合から得られたカルシウム濃度の減少を図3に示し(アルギン酸塩溶液の体積をmgアルギン酸塩に変換した)、ここで、形式y=-0.02x2+5.9042x+16.216の表現へのデータのフィッティングも示す。
【００２６】
アルギン酸塩ヒドロゲルのカルシウム結合能の比較
2gのPLURONIC(登録商標)F68、1gのPLURONIC(登録商標)F68、2gのPLURONIC(登録商標)F108または1gのPLURONIC(登録商標)F108の1つを含む溶液のそれぞれを、100mLのRO DI水中の1gのアルギン酸塩と、室温で24時間別々に混合することによりPLURONIC(登録商標)アルギン酸塩ヒドロゲルを調製して、総電子ビーム処理線量25kGyの2回の電子ビーム照射処理後、それぞれ2%(重量/体積)F68、1% F68、2% F108および1% F108のアルギン酸塩ヒドロゲルを得た。
【００２７】
キトサンが完全に溶解するまで1gのキトサンを400mLの2%酢酸に添加して、次いで1gのアルギン酸塩をキトサン溶液に添加し、室温で24時間混合して、キトサン-アルギン酸塩ヒドロゲルを調製した。次いで、ろ過によりキトサン-アルギン酸塩ヒドロゲルを分離し、pHが約5.0より高くなるまでRO DI水で洗浄した。
【００２８】
次いで、上述のように調製したヒドロゲルを凍結乾燥して、最大寸法約1mmの断片に切断した。図4に示すカルシウム結合実験について、100mLの1mモーラーCaCl2溶液を、1gのそれぞれのヒドロゲルと100mLの容器中で混合した。得られた溶液を24時間混合して、次いで遠心分離により容器を回転させてヒドロゲルと液体を分離した。10mLの液体中の残りのカルシウムは、原子吸光測定法により分析した。図4に示す結果から、キトサン-アルギン酸塩ヒドロゲルは、最良のカルシウム結合能を有し、1gのキトサン-アルギン酸塩ヒドロゲルにより約9.40mgのカルシウムを除去する。
【００２９】
水溶液中のキトサン/アルギン酸塩ゲルおよびウシヘパリン処理血漿中のキトサン/アルギン酸塩ゲルのカルシウム結合能の比較
1mモーラー塩化カルシウム(CaCl2)の50mL水溶液を、以下の量: 0.0g(対照)、0.025g、0.050g、0.100g、0.150g、0.200g、0.250g、0.500gおよび0.750gのキトサン-アルギン酸塩乾燥ゲルと混合した。溶液を約24時間混合した。それぞれの混合物由来の試料のカルシウム濃度および1mモーラーCaCl2の対照試料中のカルシウム濃度を原子吸光測定法により測定した。
【００３０】
50mLのウシヘパリン処理血漿の溶液を、以下の量:0.0g(対照)、0.02g、0.04g、0.10gおよび0.2gのキトサン-アルギン酸塩乾燥ゲルと混合した。溶液を約3時間混合した。それぞれの混合物由来の試料中のカルシウム濃度をカルシウム分析キット(BioAssay Systems, Hayward, CA)により測定した。
【００３１】
図5に示すように、キトサン-アルギン酸塩のカルシウム結合能は、水溶液中よりもウシヘパリン処理血漿中で約50%低い。
【００３２】
本明細書に引用される全ての特許、公開特許出願および参照文献の関連のある教示は、それらの全体において、参照により援用される。
【００３３】
本発明は、その例示態様を参照して具体的に示され、記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される発明の範囲を逸脱することなく、形式および詳細において種々の変更がその中になされ得ることが当業者に理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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