(57)【要約】  【解決手段】    化合物を同定するためのスクリーニング方法および化合物および癌を治療および予防するための医薬組成物が開示されている。該化合物はＭＥＴレセプターのシグナル形質導入下流に作用する。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉ−Ｉの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
【化１】
2013536241.tif 000044
式中、
Ｗ１はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択されるものであり、
Ｗ２はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択されるものであり、
Ｗ３はＨおよびＯＣＨ３から選択されるものであり、
Ｚは存在するならば、アルキレンであり、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の医薬組成物において、前記化合物は化学式Ｉおよび薬学的に許容されるその塩類であり、
【化２】
2013536241.tif 000045
式中、
Ｗ１はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択されるものであり、
Ｗ２はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択されるものであり、
Ｚは存在するならば、アルキレンであり、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の医薬組成物において、前記化合物は化学式Ｉａおよび薬学的に許容されるその塩類であり、
【化３】
2013536241.tif 000046
式中、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項４】
請求項１記載の医薬組成物において、前記化合物は化学式Ｉｂおよび薬学的に許容されるその塩類であり、
【化４】
2013536241.tif 000047
式中、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の医薬組成物において、前記化合物は化学式Ｉｃおよび薬学的に許容されるその塩類であり、
【化５】
2013536241.tif 000048
式中、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１記載の医薬組成物において、前記化合物は化学式Ｉｄおよび薬学的に許容されるその塩類であり、
【化６】
2013536241.tif 000049
式中、
Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択されるものであり、
ｎは０から３の整数である、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、ｎは０であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、ｎは１から３であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、ｎは１であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、ｎは２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、ｎは３であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はハロゲンであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜６および８〜１１および１４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜６および８〜１１および１４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はエトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜６および８〜１１および１７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜６および８〜１１および１７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はエチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＣＦ３であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は融合アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜６および８〜１１および２２のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は融合フェニルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は融合ヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１〜６および８〜１１および２４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は融合ジオキソールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１〜６および８〜１１および２４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は融合１，４−ジオキシンであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＯＣＦ３であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はベンジルアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項２９】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＳ−アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項１〜６および８〜１１および２９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＳ−メチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＮＨ２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＮＨ（アルキル）であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜６および８〜１１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＮＨ（アルキル）２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１〜６および８〜１１および３３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＮ（ＣＨ３）２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒの各々はハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、融合アリール、および融合ヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒの各々はメトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、融合フェニル、メチル、融合１，３−ジオキソレンおよび水酸基から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３記載の医薬組成物において、Ｒの各々は、２−メトキシ、２−エトキシ、２−ブロモ、２−クロロ、２−フルオロ、２−メチル、２，３−融合フェニル、３−メトキシ、３−エトキシ、３−ブロモ、３−水酸基、４−メトキシ、４−エトキシ、４−水酸基、４−フルオロ、４，５−融合１，３−ジオキソレン、５−メトキシ、５−ブロモおよび５−クロロの１若しくはそれ以上から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項３８】
請求項６記載の医薬組成物において、Ｒの各々はハロゲンから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項６記載の医薬組成物において、Ｒの各々はフルオロ、クロロおよびブロモから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項４０】
請求項６記載の医薬組成物において、Ｒの各々は２−クロロ、２−フルオロ、３−クロロ、４−フルオロ、および５−ブロモの１若しくはそれ以上から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによる、ＭＥＴレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
【請求項４２】
請求項１〜４０のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
【請求項４３】
化学式Ａ−Ｉの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
【化７】
2013536241.tif 000050
式中、
ＷはＯ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−から選択されるものであり、
Ｒ１はアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−およびＨから選択されるものであり、
Ｒ２はアルキル、ハロゲン、モルホリノおよびＨから選択されるものであり、
Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ハロゲンおよびＨから選択されるものであり、
Ｒ４は、存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、Ｈから選択され、またはＲ５と共に融合フェニル環を形成するものであり、
Ｒ５は、存在するのであれば、ハロゲン、アルコキシ、Ｈから選択され、またはＲ４およびＲ６の１つと共に融合フェニル環を形成するものであり、
Ｒ６はアルキル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ハロゲンおよびＨから選択されるものであり、
Ｒ７はアルコキシ、ハロゲンおよびＨから選択されるものであり、
Ｚは−Ｎ＝Ｃ−および−ＮＨ−ＣＨ２−から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項４４】
請求項４３記載の医薬組成物において、化学式Ａ−Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化８】
2013536241.tif 000051
式中、
Ｒ４はＨ、ハロゲン、水酸基、ニトロから選択され、またはＲ５と共に融合フェニル環を形成するものであり、
Ｒ５はＨ、ハロゲン、水酸基、アルコキシから選択され、またはＲ４およびＲ６の１つと共に融合フェニル環を形成するものであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アルコキシ、ハロゲンから選択され、またはＲ５と共に融合フェニル環を形成するものである、医薬組成物。
【請求項４５】
請求項４３記載の医薬組成物において、化学式Ａ−Ｉｂの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化９】
2013536241.tif 000052
式中、
ＹはＯおよびＳから選択されるものであり、
Ｒ６はＨ、アルキルおよびハロゲンから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項４６】
請求項４５記載の医薬組成物において、ＹはＯである、医薬組成物。
【請求項４７】
請求項４５記載の医薬組成物において、ＹはＳである、医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ６はアルキルである、医薬組成物。
【請求項４９】
請求項４５〜４８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ６はメチルである、医薬組成物。
【請求項５０】
請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ６はハロゲンである、医薬組成物。
【請求項５１】
請求項４５〜４７および５０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ６はブロモである、医薬組成物。
【請求項５２】
請求項４５〜４７のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ６はＨである、医薬組成物。
【請求項５３】
請求項４３記載の医薬組成物において、化学式Ａ−Ｉｃの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化１０】
2013536241.tif 000053
式中、
Ｒ１はアルキルおよびＨから選択されるものであり、
Ｒ２はアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびＨから選択されるものであり、
Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ハロゲンおよびＨから選択されるものであり、
Ｒ５はハロゲンおよびアルコキシから選択されるものであり、
Ｒ６はアルコキシおよびＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨから選択されるものであり、
Ｒ７はアルコキシおよびハロゲンから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項５４】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はハロゲンであり、Ｒ６はアルコキシであり、および、Ｒ７はアルコキシである、医薬組成物。
【請求項５５】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はクロロであり、Ｒ６はアルコキシであり、および、Ｒ７はアルコキシである、医薬組成物。
【請求項５６】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はブロモであり、Ｒ６はアルコキシであり、および、Ｒ７はアルコキシである、医薬組成物。
【請求項５７】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はヨードであり、Ｒ６はアルコキシであり、および、Ｒ７はアルコキシである、医薬組成物。
【請求項５８】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はハロゲンであり、Ｒ６はメトキシであり、および、Ｒ７はメトキシである、医薬組成物。
【請求項５９】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はクロロであり、Ｒ６はメトキシであり、および、Ｒ７はメトキシである、医薬組成物。
【請求項６０】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はブロモであり、Ｒ６はメトキシであり、および、Ｒ７はメトキシである、医薬組成物。
【請求項６１】
請求項５３記載の医薬組成物において、Ｒ５はヨードであり、Ｒ６はメトキシであり、および、Ｒ７はメトキシである、医薬組成物。
【請求項６２】
請求項５３〜６１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであり、およびＲ３はハロゲンである、医薬組成物。
【請求項６３】
請求項５３〜６２のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、およびＲ３はクロロである、医薬組成物。
【請求項６４】
請求項４３記載の医薬組成物において、前記化合物は以下の化学式から選択されるものである、医薬組成物。
【化１１】
2013536241.tif 000054
【化１２】
2013536241.tif 000055
【請求項６５】
請求項４３〜６４のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによる、ＭＥＴレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
【請求項６６】
請求項４３〜６４のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
【請求項６７】
化学式Ｂ−Ｉの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
【化１３】
2013536241.tif 000056
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるものであり、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２およびＣ−Ｒ３から選択されるものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アリール）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項６８】
請求項６７記載の医薬組成物において、化学式Ｂ−Ｉの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有するものであり、
【化１４】
2013536241.tif 000057
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるものであり、
ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２およびＣ−Ｒ３から選択されるものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ（アリール）、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項６９】
請求項６７記載の医薬組成物において、化学式Ｂ−Ｉａの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化１５】
2013536241.tif 000058
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項７０】
請求項６７記載の医薬組成物において、化学式Ｂ−Ｉｂの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化１６】
2013536241.tif 000059
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択されるものであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものであり、
Ｒ４およびＲ５の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）−選択的に置換されたヘテロ環、選択的に置換されたヘテロ環から選択されるものである、医薬組成物。
【請求項７１】
請求項６７記載の医薬組成物において、化学式Ｂ−Ｉｃの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化１７】
2013536241.tif 000060
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は、存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択されるものである、医薬組成物。
【請求項７２】
請求項６７記載の医薬組成物において、Ａは−ＮＨＳ（Ｏ）２−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７３】
請求項６７記載の医薬組成物において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７４】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７５】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７６】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７７】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ａは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７８】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項７９】
請求項６７〜７６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８０】
請求項６７〜７６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８１】
請求項６７〜７６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８２】
請求項６７〜７６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８３】
請求項６７〜７６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８４】
請求項６７〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８５】
請求項６７〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８６】
請求項６７〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８７】
請求項６７〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８８】
請求項６７〜８１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は選択的に水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項８９】
請求項６７〜８６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９０】
請求項６７〜８６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９１】
請求項６７〜８６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９２】
請求項６７〜８６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３は選択的に置換されたアリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９３】
請求項６７〜８６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３は水酸基であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９４】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９５】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９６】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９７】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＣ（Ｏ）アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９８】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項９９】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＮＨ（ＣＯ）アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１００】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＮＨアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０１】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＮ（アルキル）２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０２】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＮＨ（アリール）であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０３】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０４】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＣ（Ｏ）アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０５】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はＣ（Ｏ）−選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０６】
請求項６７〜９１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０７】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０８】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１０９】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１０】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＣ（Ｏ）アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１２】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＮＨ（ＣＯ）アルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１３】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＮＨアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１４】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＮ（アルキル）２であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１５】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＮＨ（アリール）であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１６】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１７】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＣ（Ｏ）アリールであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１８】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５はＣ（Ｏ）選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１１９】
請求項６７〜１０４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ５は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２０】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２１】
請求項６７〜７０および１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヨードであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２２】
請求項６７〜７０および１１８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はブロモであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２３】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロであり、Ｒ３はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２４】
請求項６７〜７０および１２１のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヨードであり、Ｒ３はメチルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２５】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルコキシであり、Ｒ２はアルコキシであり、Ｒ３はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２６】
請求項６７〜７０および１２３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２７】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はアルコキシであり、Ｒ２はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２８】
請求項６７〜７０および１２５のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメトキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１２９】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はフェニルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３０】
請求項６７〜７０のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はニトロであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３１】
請求項６７〜７０および１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はアルキルであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３２】
請求項６７〜７０および１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はアルコキシであり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３３】
請求項６７〜７０および１２８のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５は選択的に置換されたヘテロ環であり、およびその化合物の薬学的に許容される塩類を有するものである、医薬組成物。
【請求項１３４】
請求項６７〜１３１のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによる、ＭＥＴレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
【請求項１３５】
請求項６７〜１３１のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
【請求項１３６】
化学式Ｃ−Ｉの化合物と、薬学的に許容されるその塩類と、薬学的に許容される担体とを有する医薬組成物であって、
【化１８】
2013536241.tif 000061
式中、
Ｒ１はアルキルから選択されるものであり、
Ｒ２は１つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択されるものであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アルキルで選択的に置換されたアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロ環、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項１３７】
請求項１３５の医薬組成物において、化学式Ｃ−Ｉの化合物、および薬学的に許容されるその塩類、および薬学的に許容される担体を有するものであり、
【化１９】
2013536241.tif 000062
式中、
Ｒ１はアルキルから選択されるものであり、
Ｒ２は１つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択されるものであり、
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項１３８】
請求項１３５および１３６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルおよびｎ−プロピルから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項１３９】
請求項１３５および１３６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はメチルである、医薬組成物。
【請求項１４０】
請求項１３５および１３６のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ１はｎ−プロピルである、医薬組成物。
【請求項１４１】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は１つのアルコキシで選択的に置換されたアリールである、医薬組成物。
【請求項１４２】
請求項１３５〜１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２は３−メトキシフェニルである、医薬組成物。
【請求項１４３】
請求項１３５〜１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はチオフェン−２−イルである、医薬組成物。
【請求項１４４】
請求項１３５〜１３９のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ２はフラン−２−イルである、医薬組成物。
【請求項１４５】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はアルキルである、医薬組成物。
【請求項１４６】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はメチルおよびエチルから選択されるものである、医薬組成物。
【請求項１４７】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はメチルである、医薬組成物。
【請求項１４８】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はエチルである、医薬組成物。
【請求項１４９】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はシクロアルキルである、医薬組成物。
【請求項１５０】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３は非置換のシクロペンチルである、医薬組成物。
【請求項１５１】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである、医薬組成物。
【請求項１５２】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３はベンジルである、医薬組成物。
【請求項１５３】
請求項１３５〜１４３のいずれか１つに記載の医薬組成物において、Ｒ３は４−メチルベンジルである、医薬組成物。
【請求項１５４】
請求項１３５記載の医薬組成物において、前記化合物は以下の化学式から選択されるものである、医薬組成物。
【化２０】
2013536241.tif 000063
【請求項１５５】
請求項１３５記載の医薬組成物において、前記化合物は以下の化学式から選択されるものである、医薬組成物。
【化２１】
2013536241.tif 000064
【請求項１５６】
請求項１３５〜１５４のいずれか１つに記載の医薬組成物を投与することによる、ＭＥＴレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法。
【請求項１５７】
請求項１３５〜１５４のいずれか１つに記載の化合物または医薬組成物を投与する工程を有する、癌を予防または治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１０年８月２４日に提出された米国仮出願第６１／３７６，４０９号および２０１０年１０月５日に提出された米国仮出願第６１／３９０，０６６号、および２０１０年１１月３日に提出された米国仮出願第６１／４０９，６４７号に対して、３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとに優先権の利益を主張するものである。その出願の全てのタイトルは「抗転移化合物」であり、その全ては本明細書に参照によって組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ＭＥＴレセプターによって影響を受ける抗転移薬剤のためのスクリーニング方法および薬剤およびその抗転移使用と同様のスクリーニング方法を使用して同定された組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
癌転移は、既存の腫瘍内の個々の癌細胞がその近隣から分離し、局部組織に侵入し、遠位部位に移動し、および、その場所で新しい腫瘍を築くときに生じる。上皮性起源の上皮腫瘍は、全ての新しい癌診断の８０％を占めるものであり、転移を生じやすいものである。特に億の上皮性一次腫瘍は直接的には生命を脅かすものではないため、転移は治療を非常に複雑にし、致死性を増加させる。転移細胞挙動を減少させるまたは予防する戦略の設計において有意な関心が発達し、既存の治療効果を増加させた。
【０００４】
転移の開始はＭＥＴレセプターの変異または発現変化に関連している。ＭＥＴはその内因性リガンド、散乱因子、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）によって活性化される。ＭＥＴはレセプターチロシンキナーゼである。ＭＥＴのキナーゼ活性の小分子阻害剤は、ＭＥＴ配列または発現レベルにおけるリガンドによっても、または変性によっても、ＭＥＴ活性化への細胞応答を防止することができることが証明された。ＭＥＴ阻害剤は潜在的な抗癌剤として進歩した。ＭＥＴシグナリングは放射線治療への癌細胞の耐性とも関連している。このように、ＭＥＴ阻害剤は、腫瘍を除去するように設計された放射線治療に対する癌の脆弱性を増加させるのに使用されることができる。
【０００５】
ＭＥＴの下流シグナル形質導入は明確ではなかった。ＭＥＴレセプター活性化から細胞応答に通じる一連の事象は不明なままである。このように、ＭＥＴレセプターの下流地点でのＭＥＴ経路シグナリングの阻害剤を設計するための努力は非生産的であった。他のレセプター系がＭＥＴの下流に使用する同じ生物学的回路に収束できるように、このような阻害剤は、癌治療におけるＭＥＴ阻害剤よりも広く効果的になりそうである。ＭＥＴそのものの下流地点でＭＥＴシグナリングに作用する阻害剤は、ＭＥＴシグナリングが阻害剤の任意のレベルでまたは上記のポイントで不適当に活性化される場合に、有用であるのに対し、直接的なＭＥＴレセプター阻害剤は、ＭＥＴシグナル形質導入がＭＥＴそのもののレベルに不適当に活性化される場合に限られる。
【発明の概要】
【０００６】
開示された医薬組成物は化学式Ｉ−Ｉの化合物およびその薬学的に許容された塩類を含むものであり、
【化１】
2013536241.tif 000002
【０００７】
式中、Ｗ１はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｗ２はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｗ３はＯＣＨ３およびＨから選択され、Ｚは存在するならば、ＣＨ２（メチレン）およびＣＨ２−ＣＨ２（エチレン）のようなアルキレンであり、Ｒの各々は存在するならば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から独立に選択され、ｎは０から３の整数である。
【０００８】
開示された医薬組成物は化学式Ａ−Ｉの化合物およびその薬学的に許容された塩類のいずれか１つ以上を含むものであり、
【化２】
2013536241.tif 000003
【０００９】
式中、Ｒ１はアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−およびＨから選択され、Ｒ２はアルキル、ハロゲン、モルホリノから選択され、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ハロゲンおよびＨから選択され、Ｒ４は存在するならば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、Ｈから選択される、または、Ｒ５と融合フェニル環を形成し、Ｒ５は存在するならば、ハロゲン、アルコキシ、Ｈから選択される、または、Ｒ４およびＲ６の１つと融合フェニル環を形成し、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ７はアルコキシ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｚは−Ｎ＝Ｃ−および−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、ＷはＯ、Ｓおよび−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−から選択される。
【００１０】
開示された医薬組成物は化学式Ｂ−Ｉの化合物およびその薬学的に許容された塩類および薬学的に許容された担体のいずれか１つ以上を含むものであり、
【化３】
2013536241.tif 000004
【００１１】
式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２およびＣ−Ｒ３から選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択され、Ｒ４およびＲ５の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、ＷはＮ、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２およびＣ−Ｒ３から選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立に選択され、Ｒ４およびＲ５の各々は存在するのであれば、ハロ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ、Ｃ（Ｏ）アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
【００１３】
開示された医薬組成物は化学式Ｃ−Ｉの化合物およびその薬学的に許容された塩類のいずれか１つ以上を含むものであり、
【化４】
2013536241.tif 000005
【００１４】
式中、Ｒ１はアルキルから選択され、Ｒ２は１つのアルコキシと選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ３はアルキル、シクロアルキルおよびアルキルと選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
【００１５】
ＭＥＴレセプターシグナリングへの細胞応答を阻害する方法は開示されており、この方法は、化学式Ｉ−Ｉ、Ａ−Ｉ、Ｂ−Ｉ、およびＣ−Ｉのこれらの化合物を含む化合物または医薬組成物の１つ以上を投与する工程を含むものである。
【００１６】
癌を予防または治療する方法は開示されており、この方法は、化学式Ｉ−Ｉ、Ａ−Ｉ、Ｂ−ＩおよびＣ−Ｉのこれらの化合物を含む化合物または医薬組成物を投与する工程を含むものである。
【００１７】
さらに別の態様において、化学式Ｉ−Ｉ、Ａ−Ｉ、Ｂ−ＩおよびＣ−Ｉの化合物およびこれらの化合物を有する医薬組成物は、特にＭＥＴ活性化への細胞の応答を阻害することによって、または、上皮間充組織移行または癌進行に関連した細胞挙動を阻害することによって、抗癌剤として使用されることができる。このように、該化合物および医薬製剤は癌治療において、または癌進行を阻害または減少させる薬剤として使用されることができる。
【００１８】
ｃ−ｍｅｔ活性化による真核細胞の細胞増殖を阻害する化合物を同定するためのアッセイが開示されている。該方法は、（ａ）ＭＥＴタンパク質を発現するＭＤＣＫ細胞を提供する工程、（ｂ）該細胞をテスト化合物と接触させる工程、（ｃ）該細胞を肝細胞増殖因子と接触させる工程、（ｄ）脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の消失はｃ−ｍｅｔ活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物であることを示し、脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の出現はｃ−ｍｅｔが誘導した上皮間葉移行を阻害しない化合物であることを示す、ＭＤＣＫ細胞の上皮間葉充組織移行を測定することにより、細胞のｃ−ｍｅｔ経路の活性化を同定する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
この出願において使用される用語が技術範囲内で標準であるのに対し、特定の用語の以下の定義は明確さを保証するために提供される。
【００２０】
単位、接頭辞および記号はＳＩで認められた形態で示されることができる。本明細書において詳述される数値範囲は、範囲を定義する数値を含み、定義された範囲内の各整数を支える。特に明記しない限り、用語「ａ」または「ａｎ」は「〜の少なくとも１つ」を意味するとして解釈される。本明細書に使用される章見出しは、構成の目的のみのためのものであって、記載された内容を制限するものとして解釈されないものである。この出願に引用された全ての文書または文書の一部は特許、特許出願、記事、本、および論文を含むがこれに限定されるものではなく、任意の目的においてその全体は参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【００２１】
用語「アルキル」は、少なくとも１つの炭素原子を有する飽和、分岐または直鎖または環状炭化水素ラジカル（基）を意味するものであり、これに限定されるものではないが、飽和Ｃ１−Ｃ６としては、メチル、エチル、１−プロピル、および２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、１，１−ジメチルエチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−２−ブチル、２−エチル−１−ブチルなどを含む。アルキル基は、非置換または置換されることがある。
【００２２】
用語「不飽和アルキル」は少なくとも１つの不飽和結合を有する２つ以上の炭素を有するアルキルラジカル（基）を意味する。不飽和アルキル基はアルケニルラジカルおよびアルキニルラジカルとしても知られている。アルケニル基は、飽和であるが少なくとも１つの二重結合（２つの隣接するｓｐ２炭素原子）を有するアルキル基と類似している。二重結合および飽和の位置によって、もしあれば、二重結合の幾何はトランス（Ｅ）またはシス（Ｚ）であることがある。同様に、アルキニル基は少なくとも１つの三重結合（２つの隣接するｓｐ炭素原子）を有する。不飽和アルケニルまたはアルキニル基は、１つ以上の二重または三重結合をそれぞれ、または混合で有することがある。アルキル基のように、不飽和基は直鎖または分岐であることがある。不飽和アルキル基は、非置換または置換されることがある。
【００２３】
アルケニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、ビニル、アリル、２−メチル−２−プロペニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−ブテニル、およびアセチル、プロペン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチルプロペン、１−ペンテン、２−ペンテン、２−メチル−１−ブテン、２−メチル−２−ブテン、３−メチル−１−ブテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、２，３−ジメチル−１−ブテン、２，３−ジメチル−２−ブテン、３，３−ジメチル−１−ブテン、２−ジメチル−２−ブテン、２−エチル−１−ブテンなどを含む。
【００２４】
ジアルケニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、プロパジエン（アレン）、１，３−ブタジエン、１，３−ペンタジエン、１，４−ペンタジエン、２−メチル−１，３−ブタジエン（イソプレン）、３−メチル−１，２−ブタジエン、１，３−ヘキサジエン、１，４−ヘキサジエン、１，５−ヘキサジエン、２，４−ヘキサジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、２−メチル−１，３−ペンタジエン、２−メチル−１，４−ペンタジエン、３−メチル−１，４−ペンタジエン、４−メチル−１，３−ペンタジエン、３−メチル−１，３−ペンタジエンなどを含む。
【００２５】
アルキニルラジカルの例は、これに限定されるものではないが、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、４−メチル−１−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、３，３−ジメチル−１−ブチン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、５−メチル−１−ヘキシン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、１−ノニン、１−デシン、５−デシンおよび１−ドデシン、１−ペンタデシンなどを含む。アルケニル基およびアルキニル基は非置換または置換されることができる。
【００２６】
本明細書における「不飽和アルキル」はアルケニルおよびアルキニル基の混合を含むことがある。不飽和炭化水素は、したがって、二重結合のサブユニットおよび三重結合のサブユニットを含むことができる。これらアルケニルおよびアルキニル基の混合の例は、２−メチル−１−ブテン−３−イン、２−メチル−１−ヘキセン−３−インなどを含む。アルケニルおよびアルキニル基の混合は非置換または置換されることができる。
【００２７】
本明細書で使用される「アルコキシ」はＯＲ基を意味するものであり、ここでＲはアルキル（置換または非置換）およびアリールである。用語「低アルコキシ」は２から１０の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。
【００２８】
本明細書で使用される、基としてまたは他の基の一部として「シクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和のモノ−、バイ−または飽和単環のような３〜１６または５〜１２炭素原子の多環式炭素環式化合物を意味する。これらの例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル、例えばシクロヘキシル、５〜８の環原子の飽和環部分、例えばシクロヘキシル部分と融合された上記で定義された「単環」のようなまたは飽和二重環である。二者択一的に、部分的に飽和の「シクロアルキル」はその飽和環において１〜２の二重または三重結合を含むことを除いては飽和シクロアルキルとして上記で定義されたものであり、飽和単環が例えばベンゾ部分のような芳香環部分と融合された二環系がカバーされる。シクロアルキルは非置換または例えばアルキル基と置換されることがある。
【００２９】
本明細書で使用される「アリール」は共役π電子系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を意味するものであり、炭素環アリール、ヘテロ環アリールおよびバイアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、水酸基、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキルおよびアミノを含む置換基の１つ以上と選択的に置換されることがある。炭素環アリールの例は、フェニル、ナフチル、ビフェニルエニル、ペンタ−２、４−ジエン、アントラセニル、アズレニル、インダセニルなどを含む。
【００３０】
用語「アリールアルキル」はアリールと置換されたアルキルを意味する。アリール部分は炭素環式アリール（ｃａｒｂｏａｒｙｌともいわれる）、ヘテロ環アリール（ヘテロアリールともいわれる）またはバイアリールであることができる。
【００３１】
本願明細書で使用される「エステル」は、ＲＯＣＯ−（Ｒ＝アルキル、アルコキシカルボニル−の場合）およびＲＣＯＯ−（Ｒ＝アルキル、アルキルカルボニロキシ−の場合）の両方を含む。
【００３２】
本明細書で使用される「ヘテロ環の」または「ヘテロ環」は、１つ以上の炭素原子の代わりに環の一部として（Ｏ、ＮまたはＳのような）少なくとも１つのヘテロ原子を有する炭化水素環系を意味する。該環系は芳香族であっても、そうでもなくてもよい−すなわち、環系はヘテロアリールまたはヘテロ環でもよい。ヘテロアリール基の例は、これに限定されるものではないが、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダソリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、インドリル、インジアゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルを含む。例またはヘテロ環基は、これに限定されるものではないが、ピペリジル、モルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、およびピペラジニルを含む。ヘテロ環は置換または非置換であることがある。置換基の例は、アルキル、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、水酸基、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオールおよびアルコキシを含む。
【００３３】
用語「融合」がアリールまたはヘテロ環とともに使用される場合、フェニル環のような他の環状の基と結合を共有するアリールまたはヘテロ環を意味する。
【００３４】
用語「癌」は形質転換細胞の増殖に関連する病理的疾患であり、該疾患の病理的進行を含む。したがって、該用語は全ての段階および全ての細胞由来の癌を含む。癌細胞は自律的増殖（急速な増殖性細胞増殖によって特徴づけられる異常段階または状態）能力を有する。該用語は、組織病理的タイプまたは侵襲性の段階にかかわりなく、癌性増殖または発癌過程、転移性組織または悪性形質転換細胞、組織または器官の全てのタイプを含む。癌の例は、これに限定されるものではないが、白血病、肉腫、骨肉腫、リンパ腫、黒色腫、卵巣癌、皮膚癌、精巣癌、胃癌、膵癌、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、頭および首の癌、脳癌、食道癌、膀胱癌、副腎皮質癌、肺癌、気管支癌、子宮内膜癌、上咽頭癌、頸部または肝臓癌、または未知の原発部位の癌のような上皮性または非上皮性悪性腫瘍を含む。加えて、癌は薬剤耐性表現型を伴うことがある。
【００３５】
用語「上皮間充組織移行」（または形質転換）（ＥＭＴ）は、細胞がその近隣から分離し、個別の遊走細胞となる生物学的過程を意味する。上皮性腫瘍からの癌細胞は、転移する場合にＥＭＴを経る。
【００３６】
本明細書で使用される「患者」は、疾患または変調上皮間充組織移行によって罹患された状態のための治療を必要とする者を意味し、または、本明細書に記載された疾患または状態の１つ以上に罹患している、または、本明細書に記載された疾患または状態の１つ以上を進行するリスクが主治医である医師または臨床医による診断で認められたものである。本明細書で確認された条件において治療が必要な患者の識別は、その能力および当業者の知識内でよく行われる。当業者である臨床医は、臨床試験、身体検査および病歴／家族歴の使用によって、このような治療を必要とする患者を直ちに識別できる。患者は変調タンパク質キナーゼ活性が必要な哺乳類のような温血動物を含む。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、およびヒトは当該用語の意味の範囲内の動物の例であると理解される。
【００３７】
本明細書で使用される用語「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療する」は一般的に認められた意味、つまり、与条件または疾患を罹患するまたは進行するリスクを防ぐまたは減らす、または、進行または重症度を阻害する、抑制する、軽減する、改善する、減速する、止める、遅延させる、または逆行させる目的で患者を管理またはケアすること、および、症状または合併症の緩和または軽減を含む、本明細書に記載された疾患、病気または病状の既存性質を抑制する、および／または治療すること、または疾患、病気または状態の治癒または除去を意味する。本方法は、必要に応じて、内科治療および／または予防的治療の両方を含む。
【００３８】
「水酸基」または「水酸基の」は両方ともＯＨ基を意味する。
【００３９】
炭素−炭素二重結合が存在する（オレフィン）化学構造において、二重結合はトランス（Ｅ）またはシス（Ｚ）である場合がある。
【００４０】
抗転移化合物
本開示は、ＭＥＴレセプターそのものの下流地点でのＭＥＴ活性化への細胞応答を阻害するようなＭＥＴシグナリングを阻害する効果的な抗転移薬剤における必要性に取り組む。ＭＥＴシグナリングを阻害することにより、抗転移化合物は、ＭＥＴ活性化による、または他の要因による転移細胞挙動を阻害する、または減少させる、または他の癌治療の有効性を改善するため、ＭＥＴシグナリングが生じる癌を直接的に治療するのに使用されることができる。
【００４１】
ＭＤＣＫ細胞はよく特徴づけられた組織培養モデル系である。ＭＤＣＫ細胞はＭＥＴレセプターを表すものであり、培養において上皮間充組織移行を受ける肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）による処理に応答する。簡潔には、扁平細胞はその近隣から分離し、その転移の割合および細胞分裂を増加する。このように、ＭＤＣＫ細胞は、細胞が組織内に組み込まれた上皮状態から個々の非常な遊走性細胞としてか間充状態へと移行することによって、ＨＧＦに応答する。
【００４２】
ＨＧＦに応答するＭＤＣＫ細胞の変換を阻害する化合物は、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物およびその薬学的な塩類を含む。
【００４３】
ＨＧＦに応答するＭＤＣＫ細胞の転換を阻害する化合物は、化学式Ｉ−Ｉの化合物を含む。
【００４４】
ＭＥＴシグナリングを阻害することのできる化合物は化学式Ｉ−Ｉの化合物を含む。
【００４５】
【化５】
2013536241.tif 000006
【００４６】
式中、Ｗ１はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｗ２はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｗ３はＯＣＨ３およびＨから選択され、Ｚはもし存在するのであれば、メチレン（ＣＨ２）およびエチレン（ＣＨ２＝ＣＨ２）のようなアルキレンであり、Ｒの各々は、もし存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択されるものであり、ｎは０から３の整数である。
【００４７】
ＭＥＴシグナリングを阻害できる化合物は化学式Ｉの化合物も含む。
【００４８】
【化６】
2013536241.tif 000007
【００４９】
式中、Ｗ１はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｗ２はＯ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２およびＣＨ３から選択され、Ｚはもし存在するのであれば、メチレン（ＣＨ２）およびエチレン（ＣＨ２＝ＣＨ２）のようなアルキレンであり、Ｒの各々は、もし存在するのであれば、ハロゲン、水酸基、アルコキシ、ベンジルアルコキシ、アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ニトロ、融合アリール、融合ヘテロ環、Ｓ−アルキル、ＮＨ２、ＮＨ−アルキルおよびＮ（アルキル）２から選択されるものであり、ｎは０から３の整数である。
【００５０】
化学式Ｉの化合物において、Ｚが存在しないのであれば、Ｗ１およびＷ２は互いに直接隣接して結合せずに終わる（例えば、以下の化学式Ｉｃ）。
【００５１】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、Ｗ１およびＷ２は両方ともＯであり、ＺはＣＨ２で提供される（化学式Ｉａ参照）。
【００５２】
【化７】
2013536241.tif 000008
【００５３】
他の実施形態において、化学式Ｉの化合物は、Ｗ１およびＷ２は両方ともＯであり、ＺはＣＨ２＝ＣＨ２で提供される（化学式Ｉｂ参照）。
【００５４】
【化８】
2013536241.tif 000009
【００５５】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物は、Ｗ１およびＷ２は両方ともＯＣＨ３であり、Ｚはなしで提供される（化学式Ｉｃ参照）。
【００５６】
【化９】
2013536241.tif 000010
【００５７】
一実施形態において、化学式Ｉの化合物はＷ１およびＷ２は両方ともＣＨ２であり、ＺはＣＨ２で提供される（化学式Ｉｄ参照）。
【００５８】
【化１０】
2013536241.tif 000011
【００５９】
一実施形態において、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄは、ｎが０の場合に提供される。
【００６０】
一実施形態において、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物はｎが１において提供される。ｎが１の場合、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物において、Ｒは２位（オルト）、３位（メタ）、または４位（パラ）であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはハロゲンであることがある。実施期待によっては、Ｒは水酸基（ＯＨ）であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはメトキシ（ＯＣＨ３）、エトキシ（ＯＣＨ２ＣＨ３）およびベンズアルコキシのようなアルコキシであることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはメチル（ＣＨ３）のようなアルキルであることがある。いくつかの実施形態において、ＲはＯＣＦ３であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはトリフルオロメチル（ＣＦ３）であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはニトロ（ＮＯ２）であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒは融合ベンゼン基のような融合アリール環であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒは融合ジオキソールのような融合ヘテロ環であることがある。いくつかの実施形態において、ＲはＳ−メチルのようなＳ−アルキル基であることがある。いくつかの実施形態において、Ｒはアミノ基（ＮＨ２）であることがある。いくつかの実施形態において、ＲはＮＨ−メチルのようなＮＨ−アルキルであることがある。いくつかの実施形態において、ＲはＮ（ＣＨ３）２のようなＮ（アルキル）２であることがある。
【００６１】
Ｒが融合アリールおよび融合ヘテロ環である実施形態において、融合は２および３位または３および４位であることがある。
【００６２】
一実施形態において、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物はｎが２において提供される。ｎが２の場合、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物において、Ｒ１およびＲ２が同じ位置にないかぎり、Ｒ１は２位、３位、または４位であることがあり、Ｒ２は２または６位、３または５位、または４位であることがある。
【００６３】
一実施形態において、Ｒ１は２位およびＲ２は６位である。一実施形態において、Ｒ１は２位およびＲ２は５位である。一実施形態において、Ｒ１は２位およびＲ２は４位である。一実施形態において、Ｒ１は２位およびＲ２は３位である。
【００６４】
一実施形態において、Ｒ１は３位およびＲ２は６位である。一実施形態において、Ｒ１は３位およびＲ２は５位である。一実施形態において、Ｒ１は３位およびＲ２は４位である。一実施形態において、Ｒ１は３位およびＲ２は２位である。
【００６５】
一実施形態において、Ｒ１は４位およびＲ２は２位である。一実施形態において、Ｒ１は２位およびＲ２は３位である。
【００６６】
一実施形態において、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物はｎが３において提供される。ｎが３の場合、化学式Ｉ−Ｉ、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄの化合物において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が同じ位置にないかぎり、Ｒ１は２位、３位、または４位であることがあり、Ｒ２は２または６位、３または５位、または４位であることがあり、Ｒ３は２または６位、３または５位、または４位であることがある。
【００６７】
一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は６位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は６位およびＲ３は４位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は６位およびＲ３は３位である。
【００６８】
一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は５位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は５位およびＲ３は４位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は５位およびＲ３は３位である。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は４位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は４位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は４位およびＲ３は３位である。
【００７０】
一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は３位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は３位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は３位およびＲ３は４位である。
【００７１】
一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は６位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は６位およびＲ３は４位である。一実施形態において、Ｒ１は２位、Ｒ２は６位およびＲ３は１位である。
【００７２】
一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は５位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は５位およびＲ３は４位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は５位およびＲ３は２位である。
【００７３】
一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は４位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は４位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は４位およびＲ３は２位である。
【００７４】
一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は２位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は２位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は３位、Ｒ２は２位およびＲ３は４位である。
【００７５】
一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は６位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は６位およびＲ３は３位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は６位およびＲ３は２位である。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は５位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は５位およびＲ３は４位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は５位およびＲ３は２位である。
【００７７】
一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は３位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は３位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は３位およびＲ３は２位である。
【００７８】
一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は２位およびＲ３は６位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は２位およびＲ３は５位である。一実施形態において、Ｒ１は４位、Ｒ２は２位およびＲ３は３位である。
【００７９】
具体例は表１において提供される。
【００８０】
【表１−１】
2013536241.tif 000012
【００８１】
【表１−２】
2013536241.tif 000013
【００８２】
化合物２０、２７および３１のＲ基は、それらが取り付けられたフェニル環と同時に名前によって識別される。
【００８３】
さらに他の具体例は表２において提供される。
【００８４】
【表２−１】
2013536241.tif 000014
【００８５】
【表２−２】
2013536241.tif 000015
【００８６】
【表２−３】
2013536241.tif 000016
【００８７】
化合物８８、９１、および９３のＲ基は、これらが付加されるフェニル環と共に名称により同定される。
【００８８】
化合物１−９９は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社（１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２７）から市販されている。
【００８９】
ＨＧＦに反応するＭＤＣＫ細胞の変換を阻害する化合物は、化学式Ａ−Ｉ、Ａ−Ｉａ、Ａ−Ｉｂ、Ａ−Ｉｃのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。
【００９０】
ＭＥＴシグナリングを阻害可能な化合物は、化学式Ａ−Ｉ、Ａ−Ｉａ、Ａ−Ｉｂ、Ａ−Ｉｃのうちのものと、下記に記述するこれらの薬学的に許容される塩とを含む。
【００９１】
開示の医薬品組成物は、任意の１若しくはそれ以上の化学式Ａ−Ｉの化合物と、これらの薬学的に許容される塩類とを含む上記のものを含み、
【化１１】
2013536241.tif 000017
【００９２】
ここで、Ｒ１はアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、およびＨから選択され、Ｒ２はアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびＨから選択され、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ４は存在するならばハロゲン、水酸基、ニトロ、Ｈから選択され、或いはＲ５と共に融合フェニル環を形成し、Ｒ５は存在するならばハロゲン、アルコキシ、Ｈから選択され、或いはＲ４およびＲ６の１つと共に融合フェニル環を形成し、Ｒ６はアルキル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ７はアルコキシ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｚは−Ｎ＝Ｃ−および−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、ＷはＯ、Ｓ、および−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−から選択される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はこれらの薬学的に許容される塩類であり、アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−、およびＨから選択され、Ｒ２はアルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびＨから選択され、Ｒ３はＣＯ２Ｈ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ４は存在するならばハロゲン、水酸基、ニトロ、Ｈから選ばれ、或いはＲ５と共に融合フェニル環を形成し、Ｒ５は存在するならばハロゲン、アルコキシ、Ｈから選択され、或いははＲ４およびＲ６の１つと共に融合フェニル環を形成するし、Ｒ６は、アルキル、アルコキシ、ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ７はアルコキシ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｚは−Ｎ＝Ｃ−および−ＮＨ−ＣＨ２−から選択され、ＷはＯ、Ｓ、および−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−から選択される。
【００９４】
化学式Ａ−Ｉのいくつかの実施形態において、化学式Ａ−Ｉａの化合物で示すように、Ｚはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−Ｎ＝Ｃ−であり、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７の各々はＨであり、
【化１２】
2013536241.tif 000018
【００９５】
ここで、Ｒ４はＨ、ハロゲン、水酸基、ニトロから選択され、或いはＲ５と共に融合フェニル環を形成し、Ｒ５はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシから選択され、或いはＲ４またはＲ６の１つと共に融合フェニル環を形成し、Ｒ６はＨ、ハロゲンから選択され、或いはＲ５と共に融合フェニル環を形成する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水酸基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＲ５と融合フェニル基を形成する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は水酸基である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ４と融合フェニル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＲ６と融合フェニル基を形成する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＲ５で融合フェニル基を形成する。
【００９９】
化学式Ａ−Ｉのいくつかの実施形態において、化学式Ａ−Ｉｂの化合物で示すように、Ｚはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−Ｎ＝Ｃ−であり、ＷはＹであり、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−であり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ７の各々はＨであり、
【化１３】
2013536241.tif 000019
【０１００】
ここで、ＹはＯおよびＳから選択され、Ｒ６はＨ、アルキル、およびハロゲンから選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ＹはＯである。いくつかの実施形態において、ＹはＳである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１０３】
化学式Ａ−１のいくつかの実施形態において、化学式Ａ−１ｃの化合物で示すように、Ｚはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−ＮＨ−ＣＨ２−であり、Ｗは−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ４はＨであり、
【化１４】
2013536241.tif 000020
【０１０４】
ここで、Ｒ１はアルキルおよびＨから選択され、Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、モルホリノ、およびＨから選択され、Ｒ３は、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、およびＨから選択され、Ｒ５はハロゲンおよびアルコキシから選択され、Ｒ６はアルコキシおよびＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨから選択され、Ｒ７はアルコキシおよびハロゲンから選択される。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はモルホリノである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣＯ２Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＩである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はメトキシである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンであり、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はクロロであるであり、Ｒはアルコキシであり、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はブロモであり、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ７はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はヨードであり、Ｒ６はアルコキシであり、Ｒ７はアルコキシである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロゲンであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ７はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はクロロであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ７はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はブロモであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ７はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はヨードであり、Ｒ６はメトキシであり、Ｒ７はメトキシである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はアルキルであり、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はクロロである。
【０１１４】
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の１若しくはそれ以上から選択される。
【０１１５】
【化１５】
2013536241.tif 000021
【０１１６】
【化１６】
2013536241.tif 000022
【０１１７】
【化１７】
2013536241.tif 000023
【０１１８】
【化１８】
2013536241.tif 000024
【０１１９】
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物Ａ−１からＡ−１３までおよびＡ−１９からＡ−２４までの１若しくはそれ以上から選択される。
【０１２０】
化学式Ａ−Ｉの化合物の具体例は、下記の表１において提供する。また、化学式Ａ−Ｉａ、Ａ−Ｉｂ、およびＡ−Ｉｃの化合物の具体例は、表３において提供する。
【０１２１】
【表３−１】
2013536241.tif 000025
【０１２２】
【表３−２】
2013536241.tif 000026
【０１２３】
化合物Ａ−１からＡ−２６は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社（１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２７）から市販されている。
【０１２４】
ＨＧＦに反応するＭＤＣＫ細胞の変換を阻害する化合物は、化学式Ｂ−Ｉのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。
【０１２５】
ＭＥＴシグナリングを阻害することが可能な化合物は、化学式Ｂ−Ｉのうちのものと、下記に記述するこれらの薬学的に許容される塩類とを含み、
【化１９】
2013536241.tif 000027
【０１２６】
ここで、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、およびＣ−Ｒ３から選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択され、Ｒ４およびＲ５の各々は存在するならばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ基、Ｃ（Ｏ）アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、Ａはこれらの薬学的に許容される塩類であり、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−Ｃ（Ｏ）−から選択され、Ｗは、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、およびＣ−Ｒ３から選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択され、Ｒ４およびＲ５の各々は存在するならばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、アルキル、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨ（ＣＯ）アルキル、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ニトロ基、Ｃ（Ｏ）アリール、選択的に置換されたヘテロ環から選択される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＷはＮであり、化学式Ｂ−Ｉａの化合物において示されるように、その員環はピリジン−２−イル置換基である。いくつかの実施形態において、ＷはＣＨ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、およびＣ−Ｒ３から選択され、化学式Ｂ−１ｂの化合物において示されるように、その員環はフェニル置換基である。
【０１２９】
【化２０】
2013536241.tif 000028
【０１３０】
いくつかの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はヨードである。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１〜６つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−プロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｓｅｃ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はヘテロアリールである。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は水酸基である。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｉ、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヨードである。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１〜６つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｎ−プロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｎ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｓｅｃ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は水酸基である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｉ、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はヨードである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、１〜６つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｎ−プロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｎ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｓｅｃ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は選択的に置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は水酸基である。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロ基であり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヨードであり、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３はメチルである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はハロ基であり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヨードであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はブロモであり、Ｒ３は存在しない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルであり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ３は存在しない。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルコキシであり、Ｒ２はアルコキシであり、Ｒ３はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメタ位でメトキシであり、Ｒ２はパラ位でメトキシであり、Ｒ３は別のメタ位でメトキシである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルコキシであり、Ｒ２はアルコキシであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメタ位でメトキシであり、Ｒ２は別のメタ位でメトキシであり、Ｒ３は存在しない。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルコキシであり、Ｒ２存在せず、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−ブトキシであり、Ｒ２存在せず、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はパラ位のｎ−ブトキシであり、Ｒ２存在せず、Ｒ３は存在しない。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２存在せず、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１はパラ位のフェニルであり、Ｒ２存在せず、Ｒ３は存在しない。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はオルト位のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はオルト位のメチルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はパラ位のハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はパラ位のブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はパラ位のヨードである。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメタ位のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメタ位のメチルである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｉ、Ｒ４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はヨードである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１〜６つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｎ−プロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｎ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｓｅｃ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は（ＣＯ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨＣ（Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（アルキル）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨ（アリール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨ（フェニル）である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）フェニルである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、選択的に置換されたヘテロ環Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）−Ｎ−モルホリンである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は２−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はモルホリノである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は４−エチルピペラジニルである。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロ基である。いくつかの実施形態において、Ｉ、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はヨードである。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１〜６つの炭素を有する低級アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｎ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｓｅｃ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｎ−プロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はイソプロポキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｎ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｓｅｃ−ブトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブトキシである。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ（Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は（ＣＯ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨＣ（Ｏ）アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮ（アルキル）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨ（アリール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＮＨ（フェニル）である。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はニトロである。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ（Ｏ）アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ（Ｏ）フェニルである。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、選択的に置換されたヘテロ環Ｃ（Ｏ）である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ（Ｏ）−Ｎ−モルホリンである。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は２−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はモルホリノである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は４−エチルピペラジニルである。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はパラ位のニトロであり、Ｒ５は存在しない。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はオルト位のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はオルト位のメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はパラ位のアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はパラ位のメチルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はパラ位のアルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はパラ位のメトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のニトロであり、Ｒ５はパラ位のエトキシである。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５は選択的に置換されたヘテロ環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はオキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５は２−オキソピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はモルホリノである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５はピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はニトロであり、Ｒ５は４−エチルピペラジニルである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアセチルであり、Ｒ５は存在しない。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロ基であり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はクロロで、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のクロロであり、Ｒ５は存在しない。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はアルキルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のメチルであり、Ｒ５は存在しない。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はベンゾフェノンであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のベンゾフェノンであり、Ｒ５は存在しない。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメタ位のＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ５は存在しない。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（アルキル）２であり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はパラ位のＮ（ＣＨ３）２であり、Ｒ５は存在しない。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨ（ＣＯ）アルキルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨ（ＣＯ）エチルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はパラ位のＮＨ（ＣＯ）エチルであり、Ｒ５は存在しない。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＮＨ（ＣＯ）エチルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はパラ位のＮＨ（ＣＯ）エチルであり、Ｒ５は存在しない。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は選択的に置換されたヘテロ環であり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピロリジニルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はオキソピロリジニルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は２−オキソピロリジニルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はモルホリノであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピペラジニルであり、Ｒ５は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ４は４−エチルピペラジニルであり、Ｒ５は存在しない。
【０１９５】
【化２１】
2013536241.tif 000029
【０１９６】
いくつかの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−Ｏ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ａは−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。いくつかの実施形態において、Ａは−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−である。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、Ｗはこれらの薬学的に許容される塩類であり、Ｃ−Ｈ、Ｃ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、およびＣ−Ｒ３から選択され、化学式Ｂ−Ｉｃの化合物において示されるように、その員環はフェニル置換基であり、
【化２２】
2013536241.tif 000030
【０１９８】
ここで、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は存在するならばハロ基、アルキル、アルコキシ、選択的に置換されたアリール、水酸基から独立して選択される。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はクロロ、ヨード、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヨード、ブロモ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンおよびアルキルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はヨード、ブロモ、およびメチルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々はハロゲンであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々はクロロであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々はアルキルであり、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の各々はメチルであり、Ｒ３は存在しない。
【０２００】
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の１若しくはそれ以上から選択される。
【０２０１】
【化２３】
2013536241.tif 000031
【０２０２】
【化２４】
2013536241.tif 000032
【０２０３】
【化２５】
2013536241.tif 000033
【０２０４】
【化２６】
2013536241.tif 000034
【０２０５】
【化２７】
2013536241.tif 000035
【０２０６】
【化２８】
2013536241.tif 000036
【０２０７】
いくつかの実施形態において、化合物は化合物Ｂ−１からＢ−３４の中から選択される。
【０２０８】
化学式Ｂ−Ｉの化合物の具体例は、下記の表４および５に示す。化学式Ｂ−Ｉａの化合物の具体例は、表４において提供する。
【０２０９】
【表４】
2013536241.tif 000037
【０２１０】
化学式Ｂ−ｌｂの化合物の具体例は、表５において提供する。
【０２１１】
【表５−１】
2013536241.tif 000038
【０２１２】
【表５−２】
2013536241.tif 000039
【０２１３】
化合物１−４０は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社（１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２７）から市販されている。
【０２１４】
ＨＧＦに反応するＭＤＣＫ細胞の変換を阻害する化合物は、化学式Ｃ―Ｉのうちのものと、下記に記述するこれらの製薬塩類とを含む。ＭＥＴシグナリングを阻害することが可能な化合物は、化学式Ｃ−Ｉのうちのものと、下記に記述するこれらの薬学的に許容される塩とを含む。
【０２１５】
開示の医薬組成物は、化学式Ｃ−Ｉの化合物の任意の１若しくはそれ以上のうちのものと、これらの薬学的に許容される塩類とを含み、
【化２９】
2013536241.tif 000040
【０２１６】
ここで、Ｒ１はアルキルから選択され、Ｒ２は１つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、アルキルで選択的に置換されたアルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクリル、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
【０２１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキルで選択的に置換されたアルキルシクロアルキルであり、随意的な置換はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、随意的な置換はＣ１−Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態において、随意的な置換はメチルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はこれらの薬学的に許容される塩類であり、アルキルから選択され、Ｒ２は１つのアルコキシで選択的に置換されたアリールおよびヘテロアリールから選択され、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、およびアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールから選択される。
【０２１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はｎ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルおよびｎ−プロピルから選択される。
【０２２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、１つのアルコキシで置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルコキシでオルト置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、アルコキシでメタ置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は３−メトキシフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はアルコキシでパラ置換されたアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はチオフェン−２−イルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はフラン−２−イルである。
【０２２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は非置換のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は非置換のシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、アルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はアルキルで選択的に置換されたアルキル（炭素アリール）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はベンジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は４−メチルベンジルである。
【０２２２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。
【０２２３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はプロピルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はチオフェン−２−イルであり、Ｒ３はアルキルで選択的に置換されたアルキルアリールである。
【０２２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はフラン−２−イルであり、Ｒ３はアルキルである。
【０２２５】
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物の１若しくはそれ以上から選択される。
【０２２６】
【化３０】
2013536241.tif 000041
【０２２７】
【化３１】
2013536241.tif 000042
【０２２８】
別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物Ｃ−１からＣ−１０まで、Ｃ−１７、およびＣ−１８の１若しくはそれ以上から選択される。別の実施形態において、有効な医薬組成物は、以下の化合物Ｃ−１からＣ−１０までの１若しくはそれ以上から選択される。
【０２２９】
化学式Ｃ−Ｉの化合物の実例となる実施例は、下記の表６で提供される。
【０２３０】
【表６】
2013536241.tif 000043
【０２３１】
Ｃ−１からＣ−１８までの化合物は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社（１６９８１  Ｖｉａ  Ｔａｚｏｎ，Ｓｕｉｔｅ  Ｇ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ  ９２１２７）から市販されている。
【０２３２】
適用できるならば、上述の化合物はそれらの塩類とそれらのプロドラッグのみならず、それら自身の化合物を含む。例えば、塩類は化合物の正に荷電する（アミドのような）置換基と陰イオンの間で形成されることが可能である。適当な陰イオンはこれに限定されるものではないが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩、三フッ化アセテート、アセテート、などを含む。
【０２３３】
プロドラッグの例はエステル類、ホスホン酸塩、および他の薬学的に許容される誘導体を含み、それは、対象物の投与と同時に、上述の化合物を提供することが可能である。
【０２３４】
上記の化合物、塩類、およびプロドラッグ形態に加え、それらの形態はまた（水和物のように）溶媒和および非溶媒和する可能性がある。
【０２３５】
製剤および投与経路
本明細書に記述される化合物、または薬学的に許容される付加塩、またはその水和物は、多種多様な経路または投与方法を用い患者に送達することが可能である。投与の適当な経路はこれに限定されるものではないが、吸入、経皮、経口、直腸、経粘膜、腸内、および筋肉内、皮下、および静脈注射を含む非経口投与を含む。
【０２３６】
本明細書に記述される化合物、または薬学的に許容される塩類および／またはその水和物は、単独で、本発明の他の化合物と併用して、および／または他の治療剤と結合させたカクテルとして、投与される可能性がある。当然ながら、本発明の化合物で併用することが可能な治療剤の選択は、ある程度、治療されている状態に依存する。
【０２３７】
例えば、癌治療を受けている患者に投与される場合、化合物は他の抗癌剤および／または補助促進剤を含むカクテルで投与される可能性がある。化合物はまた制吐剤、放射線保護剤、その他のような放射線療法の副作用を治療する薬剤を含むカクテルで投与される可能性がある。
【０２３８】
本発明の化合物で併用することが可能な制癌剤はこれに限定されるものではないが、アミノグルテチミド、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン、カルマスティン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン（シスＤＤＰ）、シクロホスファミド、シタラビンＨＣｌ、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドキソルビシンＨＣｌ、エストラムスチンリン酸塩ナトリウム、エトポシド（ＶＰ−１６）、フロキシウリジン、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルタミド、水酸化尿素（ヒドロキシカルバミド）、イホスファミド、インターフェロンα−２ａ、α−２ｂ、ロイプロリドアセテート（ＬＨＲＨ−放出因子の類似体）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メクロレタミンＨＣｌ（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート（ＭＴＸ）、マイトマイシン、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、ミトキサントロンＨＣｌ、オクトレオチド、プリカマイシン、プロカルバジンＨＣｌ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、チオグアニン、チオテパ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、アムサクリン（ｍ−ＡＭＳＡ）、アザシチジン、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）、インターロイキン２、ミトグアゾン（メチルＧＡＧ、メチルグリオキサール・ビス−グアニルヒドラゾン、ＭＧＢＧ）、ペントスタチン、セムスチン（メチルＣＣＮＵ）、テニポシド（ＶＭ−２６）、パクリタキセル、および他のタキサン、および硫酸ビンデシンを含む。
【０２３９】
本発明の化合物で併用することが可能な補助促進剤はこれに限定されるものではないが、（イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アモキサピン、およびマプロチリンのような）三環系抗鬱剤、非三環系抗鬱剤、および（セルトラリン、トラゾドン、およびシタロプラムのような）抗鬱剤、（ベラパミル、ニフェジピン、ニトレンジピン、およびカロベリンのような）Ｃａ２＋拮抗薬、（Ｔｗｅｅｎ８０およびペルヘキシリンマレアートのような）アムホテリシン、（タモキシフェンのような）トリパラノール類似体、（キニジンのような）抗不整脈薬、（レセルピンのような）高血圧治療薬、（ブチオニンおよびスルホキシミンのような）チオール除去剤、およびカルシウムロイコボリンを含む。
【０２４０】
活性化合物はそれ自体として、または活性化合物が１若しくはそれ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤で混合剤中にある医薬組成物の形態として投与される可能性がある。上述の化合物と共に用いる医薬組成物は、活性化合物の薬学的に用いることが可能な製剤への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１若しくはそれ以上の生理的に許容できる担体を用いた従来の方法で製剤される可能性がある。適当な製剤は、選択した投与経路に依存する。
【０２４１】
注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液で、望ましくはハンクス溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水緩衝液のような生理的に相溶性のある緩衝液で処方される可能性がある。経粘膜投与の場合、浸透されバリアとなるのに適当な浸透剤が製剤において用いられる。そのような浸透剤は当該分野で周知である。
【０２４２】
経口投与においては、活性化合物を当該分野で周知である薬学的に許容される担体と結合することにより、化合物は容易に製剤することが可能である。治療される患者による経口摂取のために、そのような担体は、本発明の化合物がタブレット、錠剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤されるのを可能にする。経口使用のための医薬品は固体添加剤を獲得することが可能であり、選択的に結果として生じる混合物の製粉をし、必要に応じて、適当な助剤を加えた後にタブレットまたは糖衣錠コアを得るため顆粒の混合物を加工する。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類のような増量剤である。例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようなセルロース製剤。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤が加えられる可能性がある。
【０２４３】
糖衣錠（タブレット）コアは、適当なコーティングで提供される。この目的のために濃縮した糖溶液が用いられる可能性があり、それはアラビアゴム、タルカムパウダー、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適当な有機溶剤、または溶媒混合物を任意に含む可能性がある。染料または顔料は識別のためまたは活性化合物用量の異なる組合せを特徴づけるためにタブレットまたは糖衣錠コーティングに加えられる可能性がある。
【０２４４】
経口で使用可能な医薬品は、ゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤製の柔軟な、密封カプセルのみならず、ゼラチン製の押し込み式のカプセルを含む。押し込み式のカプセルはラクトースのような増量剤、澱粉のような結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、および選択的に安定剤と共に混合剤中の活性成分を含むことが可能である。柔軟なカプセルにおいて、活性化合物は脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールのような適当な液体で溶解され、懸濁される可能性がある。そのうえ、安定剤が添加される可能性がある。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投薬量である必要がある。
【０２４５】
口腔投与のため、組成物は従来の方法において処方されるタブレットまたはトローチ剤の形態をとる可能性がある。
【０２４６】
吸入による投与のため、（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適当なガスのような）適当な推進剤を用い、本発明において用いる化合物は加圧パックまたは噴霧器からエアゾールスプレーの形態で簡便に送達される。加圧したエアゾールの場合、薬剤均一性は、定量した量を送達するために弁を提供することで測定がなされる可能性がある。吸入具または吸入器に使用するゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物およびラクトースまたは澱粉のような適当な粉末ベースの混合粉体を含み製剤される可能性がある。
【０２４７】
化合物は、急速静注法または持続注入によるような注射により、非経口投与のために製剤される可能性がある。注射のための製剤は、防腐剤を添加した（アンプルまたは多回投与容器中の）単位剤形として提示される可能性がある。組成物は懸濁液、溶液、または油中でエマルジョン、または水性媒体のような形態をとる可能性があり、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含む可能性がある。
【０２４８】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性の形態としての活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として準備される可能性がある。適当な親油性溶媒または媒剤は、胡麻油のような脂肪油、またはエチルオレイン酸塩またはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性懸濁注射液は、懸濁液の粘性を増加させる（カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランのような）物質を含む可能性がある。選択的に懸濁液はまた、高濃度溶液の製剤のために化合物の可溶性を増加させる適当な安定剤または薬剤を含む可能性がある。
【０２４９】
あるいは活性成分は使用前に（発熱物質を含まない滅菌水のような）適当な媒体と共に、構造にふさわしい粉体形状にある可能性がある。
【０２５０】
（カカオバターまたは他のグリセリドのような従来の坐薬基剤を含む）坐薬または停留浣腸のような直腸組成物で、化合物はまた製剤される可能性がある。
【０２５１】
前述した製剤に加え、化合物はまた持続性製剤として製剤される可能性がある。そのような長時間作用する製剤は、移植注入、または（皮下または筋内投与のような）経皮的な送達、筋肉注射、または経皮貼布により投与される可能性がある。このように、化合物は適当な高分子材料または（許容される油中におけるエマルジョンのような）疎水性材料、またはイオン交換樹脂、または（難溶性塩のような）難溶性の誘導体として製剤される可能性がある。
【０２５２】
医薬組成物はまた、適当な固体、またはジェル相担体、または賦形剤を含む可能性がある。そのような担体または賦形剤はこれに限定されるものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのような）ポリマーを含む。
【０２５３】
効果的投薬量
上述の化合物との使用に適した医薬品組成物は、治療的に効果的量（その意図された目的を達成するための効果的量）に、活性成分が含まれる組成物を含む。当然ながら、個別の応用での実際の効果的量は、治療されている状態に依存する。例えば細胞増殖を阻害する治療方法において投与を行う場合、そのような組成物はこの結果を達成するための効果的量の活性成分を含む。異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患を患う患者に投与する場合、治療を受ける患者の病気の進行を阻害する、または既存の症状を軽減する、または生存期間を延長させるために、そのような組成物は効果的量の活性成分を含む。癌の治療での使用において、治療的に効果的量はさらにその腫瘍の成長を止めるまたは後退させる量の化合物を含む。効果的量の測定は、当業者の能力の範囲内で十分可能である。
【０２５４】
本明細書に記述される任意の化合物において、治療的に効果的量を細胞培養アレイにより最初に決定することが可能である。目的の血漿濃度は、ＭＥＴレセプターシグナリングの少なくとも約２５％の抑制、および／または細胞培養解析における細胞増殖の少なくとも約２５％の抑制を誘導することが可能な活性化合物のそれらの濃度であり、当然ながら、求められる個別の応用に依存する。細胞培養解析においてＭＥＴレセプターシグナリングおよび／または細胞増殖の少なくとも約５０％、７５％、または９０％以上、またはそれ以上の抑制を誘導することが可能である活性化合物の目標血漿濃度が好ましい。到達させる血漿薬物濃度の適切さを評価するためにＭＥＴレセプターシグナリングの抑制のパーセンテージおよび／または患者の細胞増殖を観測することが可能であり、望ましい抑制のパーセンテージを達成するよう、投薬量を上方または下方に調整することが可能である。
【０２５５】
ヒトに用いる治療的に効果的量はまた動物モデルから決定することが可能である。例えば、ヒトへの投薬量は、動物において効果的であるとわかった血中濃度を達成するよう策定することが可能である。異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の有用な動物モデルは当該分野で周知である。特に、以下の参考文献は、適当な癌異種移植動物モデル（Ｃｏｒｂｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌ．１：９５−１０８；Ｄｙｋｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｃｏｎｔｒｉｂ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂａｓｅｌ．Ｋａｒｇｅｒ  ４２：１−２２）、再狭窄（Ｃａｒｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ：２４（５）：１３９８−１４０５）、アテローム性動脈硬化症（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  ８５（６）：３７０−３７７）、および新血管形成（Ｅｐｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９８７，Ｃｏｒｎｅａ  ６（４）：２５０−２５７）を提供する。ＭＥＴレセプターシグナリングの抑制を観察すること、および／または細胞増殖の抑制、および上述したように、上方または下方に投薬量を調節することにより、ヒトへの投薬量を調節することが可能である。
【０２５６】
治療的に効果的な投与量はまた、類似した薬理活性を示すことが知られている化合物のヒトのデータから決定することが可能である。上述の方法および当該分野で周知のような他の方法に基づき、ヒトにおいて最大限の有効性を達成するように投与量を調整することは、通常の当業者の能力の範囲内で十分可能である。
【０２５７】
局所投与の場合、投与された化合物の体内血中濃度は特に重要でない。このような場合には、意図した結果を達成するために局所的に効果的な濃度を達成するように化合物を投与する。
【０２５８】
癌を含む異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患の治療を行う場合、約０．００１μＭ〜２０μＭまたは０．１μＭ〜５μＭの投与された化合物の血中濃度は効果的であると考えられる。
【０２５９】
本明細書に記述される化合物の経口投与治療または細胞増殖する疾患の予防のための患者の服用は、一般的に約８０ｍｇ／日〜１６，０００ｍｇ／日の範囲であり、より一般的には約８００ｍｇ／日〜８０００ｍｇ／日までの範囲であり、最も一般的には約８００ｍｇ／日〜４０００ｍｇ／日までの範囲である。患者の体重の観点から述べると、一般的な投薬量は約１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、より一般的には約１０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、最も一般的には約１０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。患者の体表面積の観点から述べると、一般的な投薬量は４０〜８０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であり、より一般的には約４００〜４０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であり、最も一般的には約４００〜２０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０２６０】
投与の他の方法において、治療する個別の臨床症状に対し投与した化合物の効果的な血漿濃度を提供するよう、投薬量および投薬間隔は個々に調整することが可能である。腫瘍形成性の癌の治療に使用する場合、化合物は腫瘍の外科的切除の前、その間、またはその後に投与することが可能である。例えば、化合物は手術前に腫瘍塊への注射を通し、単回または複数回の服用で腫瘍に投与することが可能である。その後、腫瘍またはできる限りの腫瘍を外科的に除去する。腫瘍部位への薬剤の更なる投薬は除去後に行うことが可能である。また、できる限りの腫瘍の外科的除去は、腫瘍部位への化合物の投与に先立ち行うことが可能である。
【０２６１】
本明細書に提供されている教育研修とうまく組み合わせ併用し、様々な活性化合物から選択し、有効性、相対的な生体利用効率、患者体重、有害な副作用の重症度、および投与の好ましい方法のような要因を比較検討することにより、実質的な毒性をもたらすことなく、個別の患者により示される臨床症状を治療するために完全に有効である効果的な予防または治療的な治療計画を計画することが可能である。当然ながら、特定の効能または患者に適した治療法を決定する際に、多くの要因は重要である。浸潤性または転移癌のような重度の徴候は、早期発見、非転移癌のようなより軽度の徴候と比較し、より高い投薬量の投与を正当化する可能性がある。
【０２６２】
毒性
特定の化合物の毒性と治療的効果の間の比率は、その治療指数であり、ＬＤ５０（個体群の５０％の化合物致死量）とＥＤ５０（個体群の５０％に効果的な化合物量）との間の比率として表すことが可能である。高い治療指数を示す化合物が望ましい。ヒトで使用する投薬量の範囲を策定する際に、細胞培養解析および／または動物実験から得られる治療指数データを用いることが可能である。望ましくはそのような化合物の投与量が、ほとんどまたは全く毒性がなく、ＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は用いる剤形および用いる投与経路により、この範囲内で変化する可能性がある。正確な製剤、投与経路、および投薬量は患者の状態を考慮して個々の医師により選択することが可能である。（Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，１９７５，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１，ｐ１を参照）。
【０２６３】
スクリーニング
別の態様において、ｃ−ｍｅｔ活性化により真核生物細胞の細胞増殖を阻害する薬剤または化合物を同定する方法を開示する。この方法は（ａ）ＭＥＴタンパクを発現するＭＤＣＫ細胞を提供する工程、（ｂ）テスト化合物を細胞に接触させる工程、（ｃ）肝細胞増殖因子と細胞を接触させる工程、（ｄ）脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の消失はｃ−ｍｅｔ活性化による上皮間葉移行を阻害する化合物であることを示し、脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の出現はｃ−ｍｅｔが誘導した上皮間葉移行を阻害しない化合物であることを示す、ＭＤＣＫ細胞の上皮間葉移行を測定することにより、細胞のｃ−ｍｅｔ経路の活性化を同定する工程を含む。
【０２６４】
ＭＤＣＫ細胞は、哺乳類のような動物由来である可能性がある。
【０２６５】
１実施形態において、ＭＤＣＫ細胞を例えば１０％の胎児ウシ血清を加えたＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）培地において、トランスウェルフィルターのウェルに、集密度でまく。細胞は、培養で上皮組織の形成をするようになる、２４時間のような期間、培養する。ＤＭＳＯのような適当な溶媒に溶解したテスト化合物を、ｃ−ｍｅｔシグナリング刺激の直前に、望ましい濃度で各々のテストウェルに加える事が可能である。その後、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を培養に加える。ＭＤＣＫ細胞は、望ましい期間、例えば２４時間、培養する。
【０２６６】
並行して、コントロール群はまたＨＧＦ処理および非処理で、テスト化合物なしで準備することが可能である。
【０２６７】
ＨＧＦを追加後、培養した後、氷冷したリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のような溶液を用い繰り返し洗浄することよりトランスウェルフィルターを準備する。その後、細胞を１５分間氷上にてパラホルムアルデヒド溶液でフィルターに固定する。固定の後、例えば１５分間、例えばクリスタルバイオレットで染色し、その後トランスウェルフィルターをＰＢＳで再度繰り返し洗浄する。トランスウェルフィルターを蒸留水で再度洗浄する。
【０２６８】
その後、綿棒を用いトランスウェルフィルターの上面をきれいになるまで細胞を拭き、フィルターの下面の細胞（ＥＭＴを経たそれらの細胞）だけを残す。フィルターはその後ＭＤＣＫ細胞遊走を分析するため処理する。
【０２６９】
ＭＤＣＫ細胞遊走を解析ため様々な技術を利用することが可能である。いくつかの実施形態において、遊走性細胞の数を定量化することが可能である。これは、例えば様々な分光器技術を用い行われる可能性がある。遊走性細胞の数はまた、染色の量、例えば、フィルターの下側の表面上のクリスタルバイオレットにより解析される可能性がある。デンシトメトリー測定法はトランスウェルフィルターによる相対的な光透過を同定するのに用いることが可能であり、それはフィルターの下側の表面上の細胞の染色の増加により減少する。それぞれ、１および１００値を陽性および陰性コントロール群にセットしセットし、相対的な光透過（デンシトメトリーデータ）は、１〜１００のスケールで標準化することが可能である。別の実施例として、フィルターは顕微鏡検査により解析し、領域あたり計測された細胞数または領域の数を解析することが可能である。別の実施例では同量の１０％酢酸で各々のフィルターの染色を再融解し、各々のフィルターに由来するサンプルで染色の濃度を測定する。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、遊走性細胞の数は、視覚的評価を用い測定することが可能である。これらの技術は、フィルターの下面にある細胞を同定するために顕微鏡を用いるような視覚的検査および評価を含む。
【０２７１】
質的または量的アプローチを用いた多数の脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の出現は、癌を治療しない（ｃ−ｍｅｔ誘導された上皮間葉移行を阻害しない）化合物であることを示す。脱離した遊走性ＭＤＣＫ細胞の量的に同定可能または有意な数の消失は、癌を治療する（ｃ−ｍｅｔ活性化により上皮間葉移行を阻害する）化合物であることを示す。細胞をＨＧＦで処理しない陰性コントロール群を含むコントロール群の使用を準備する。質的および量的な参考文献を持つ当業者は質的に同定可能で統計的に有意な実験的なバリエーションを同定することを指摘する。その上、統計学的有意性および定性的同定を承認する許容基準は、当業者に周知である。
【実施例１】
【０２７２】
ＭＤＣＫ細胞を１０％の胎児のウシ血清を添加したＤＭＥＭでトランスウェルフィルターのウェルに集密度でまいた。細胞を２４時間培養した。ＤＭＳＯに溶解したテスト化合物を各々のテストウェルに最終濃度１０μＭとなるよう加え、その後、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）を加えた。ＭＤＣＫ細胞を２４時間培養した。並行して、コントロール群はまたＨＧＦ処理および非処理で、テスト化合物なしで準備した。
【０２７３】
ＨＧＦを追加後、培養した後、氷冷したＰＢＳを用い繰り返し洗浄することよりトランスウェルフィルターを準備した。その後、細胞を１５分間氷上にてパラホルムアルデヒド（３．７％）でフィルターに固定した。固定の後、１５分間クリスタルバイオレットで染色し、その後トランスウェルフィルターをＰＢＳで繰り返し洗浄した。トランスウェルフィルターを蒸留水で再度洗浄した。
【０２７４】
綿棒を用いトランスウェルフィルターの上面を拭いた。フィルターを、ゲルドキュメンテーションシステムを用い写真撮影した。テストサンプルをデンシトメトリー測定し、コントロールサンプル群と比較した。コントロール群、つまり、任意の化合物処理を受けなかった非刺激の細胞および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）処理細胞は、それぞれ、最大限および無影響を調整するのに用いた。
【０２７５】
未処理のコントロール群のようなパーセンテージ値として表すテストした化合物の分析値は上の表１〜６で報告する。表にリストされた５より大きい分析値を有する化合物はｃ−ｍｅｔ経路の活性化に対する反応において遊走性ＭＤＣＫ細胞の脱離を阻害する化合物を示す（それらは上皮間葉移行をこのように阻害する）。分析値５未満でリストされる化合物は、（遊走性ＭＤＣＫ細胞の脱離が出現し）ｃ−ｍｅｔ経路の活性化に対する反応において細胞がＥＭＴを経るのを阻害しない化合物を示す。
【国際調査報告】
2013536241.tif 000065
2013536241.tif 000066
2013536241.tif 000067