(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2013523700.tif 000069（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基であり、Ｒ２は、アルキルまたはジアルキルアミノアルキル基である。）の５−アミノベンゾフラン誘導体を製造する方法に関する。本発明によれば、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は、前述と同じ意味であり、Ｒ３はアルキル基である。）の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を、強酸で、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩が形成するように処理し、必要であれば、式（Ｉ）のこの化合物の遊離塩基形態で形成するように、該塩を塩基性剤で処理することにより、式（Ｉ）の化合物を製造する。
2013523700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式：
【化１】
2013523700.tif 000044
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ２は、アルキルまたはジアルキルアミノアルキル基を表す。）
の５−アミノベンゾフラン誘導体およびこの付加塩を製造する方法であって、一般式：
【化２】
2013523700.tif 000045
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前述と同じ意味を有し、ならびにＲ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を、強酸で処理し、式Ｉの化合物の酸付加塩を形成し、必要な場合、該塩を塩基性剤で処理して、遊離塩基の形態のこの式Ｉの化合物を形成することを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキル基を表し、
Ｒ２は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキル基または各直鎖もしくは分岐状アルキル基がＣ１−Ｃ８の基であるジアルキルアミノアルキル基を表す
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基または各直鎖もしくは分岐状アルキル基がＣ１−Ｃ４の基であるジアルキルアミノアルキル基を表す
ことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩの５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン誘導体は、一般式：
【化３】
2013523700.tif 000046
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ３は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の４−ヒドロキシフェニル誘導体と、一般式：
Ｈａｌ−Ｒ２    ＸＩＩ
（式中、Ｒ２は、アルキルまたはジアルキルアミノアルキル基を表し、およびＨａｌはハロゲンを表す。）
のハロゲン化アルキルとの間の反応により得られ、該反応は、塩基性剤の存在下、極性溶剤中で加熱することにより行われ、目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項１から３の一項に記載の方法。
【請求項５】
式ＸＩの４−ヒドロキシフェニル誘導体は、一般式：
【化４】
2013523700.tif 000047
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、ならびにＲ３およびＲ５は、それぞれ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のケトンの脱アルキルにより得られ、該反応は、塩化アルミニウムの存在下、非極性溶剤中で行われ、目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式Ｘのケトンは、一般式：
【化５】
2013523700.tif 000048
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のベンゾフラン誘導体と、一般式：
【化６】
2013523700.tif 000049
（式中、Ｒ５は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＨａｌはハロゲンを表す。）
のハロゲン化アシルとのカップリングで得られ、該反応は、ルイス酸の存在下、非極性溶剤中で行われ、次いでこのように形成された反応媒体を、強酸の存在下、加水分解して目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式ＶＩＩＩのベンゾフラン誘導体は、一般式：
【化７】
2013523700.tif 000050
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、およびＲ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のカルボン酸誘導体の環化により得られ、該反応は、非プロトン性溶剤中、有機塩基およびハロゲン化ベンゼンスルホニルの存在下で加熱することにより行い、目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＶＩＩのカルボン酸誘導体は、一般式：
【化８】
2013523700.tif 000051
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、ならびにＲ３およびＲ４は、それぞれ、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のエステルのケン化により得られ、該反応は強塩基の存在下で行われ、該反応は、適切な溶剤中、室温で行われ、カルボン酸誘導体の塩を得、次いでこれを強酸で処理し、目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩのエステルは、一般式：
【化９】
2013523700.tif 000052
（式中、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体を、一般式：
【化１０】
2013523700.tif 000053
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、Ｒ４は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＨａｌはハロゲンを表す。）
のエステルと反応させることにより得られ、この反応は、塩基性剤の存在下、極性溶剤中で加熱することにより行われ、目的化合物を形成する
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミドベンゾフラン、または式：
【化１１】
2013523700.tif 000054
のドロネダロンおよびこの医薬的に許容しうる塩を製造する方法であって、
ａ）一般式：
【化１２】
2013523700.tif 000055
（式中、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を強酸で処理し、式：
【化１３】
2013523700.tif 000056
の２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランの酸付加塩を形成し、該塩を塩基性剤で処理して、遊離塩基の形態の式Ｉａの化合物を生成し、
ｂ）このようにして得た２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランを、メタンスルホニルクロリドで処理し、遊離塩基の形態のドロネダロン化合物を形成し、必要であれば、酸と反応させ、この化合物の医薬的に許容しうる塩を生成する
ことを特徴とする方法。
【請求項１１】
式ＩＩａの５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を：
ａ）一般式：
【化１４】
2013523700.tif 000057
（式中、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体を、一般式：
【化１５】
2013523700.tif 000058
（式中、Ｒ４は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＨａｌはハロゲンを表す。）
のエステルと塩基性剤の存在下、極性溶剤中で加熱することにより反応させて、一般式：
【化１６】
2013523700.tif 000059
（式中、Ｒ３およびＲ４は、前述と同じ意味を有する。）
のエステルを形成し、
ｂ）式ＶＩａのエステルを強塩基の存在下で、該反応は、適切な溶剤中、室温ケン化して、カルボン酸誘導体の塩を得、該塩を強酸で処理して、一般式：
【化１７】
2013523700.tif 000060
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味を有する。）
のカルボン酸誘導体を形成し、
ｃ）式ＶＩＩａのカルボン酸誘導体を、非プロトン性溶剤中、有機塩基およびハロゲン化ベンゼンスルホニルの存在下で加熱することにより環化し、一般式：
【化１８】
2013523700.tif 000061
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味を有する。）
のベンゾフラン誘導体を形成し、
ｄ）式ＶＩＩＩａのベンゾフラン誘導体を、一般式：
【化１９】
2013523700.tif 000062
（式中、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＨａｌはハロゲンを表す。）
のハロゲン化アシルと、非極性溶剤中、ルイス酸の存在下でカップリングし、次いで、このようにして形成された反応媒体を、強酸の存在下で加水分解し、一般式：
【化２０】
2013523700.tif 000063
（式中、Ｒ３およびＲ５は前述と同じ意味を有する。）
のケトンを形成し、
ｅ）式Ｘａのケトンを、非極性溶剤中、塩化アルミニウムの存在下で脱アルキルし、一般式：
【化２１】
2013523700.tif 000064
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）
の４−ヒドロキシフェニル誘導体を形成し、
ｆ）式ＸＩａの４−ヒドロキシフェニル誘導体を、一般式：
Ｈａｌ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９−ｎ）２    ＸＩＩａ
（式中、Ｈａｌは前述と同じ意味を有する。）
のハロゲン化アルキルと極性溶剤中、塩基性剤の存在下で加熱することにより反応させて、式ＩＩａの目的化合物を形成する
一連のステップを行うことにより得ることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ、メチルを表し、およびＨａｌは塩素または臭素を表すことを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
一般式：
【化２２】
2013523700.tif 000065
（式中、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、ならびにＹは、水素または一般式：
【化２３】
2013523700.tif 000066
（式中、Ｒ１’およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の基を表す。）
のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体であって、
Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔおよびイソプロピルであり、およびＹ＝Ｈの化合物は除く、誘導体。
【請求項１４】
Ｒ３はメチルを表し、ならびにＹはＲ１’が、ｎ−ブチルを表し、およびＲ６がメチルを表す基ＸＩＶを表すことを特徴とする請求項１３に記載のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体。
【請求項１５】
Ｒ３はメチルを表し、ならびにＹはＲ１’がｎ−ブチルを表し、およびＲ６が水素を表す基ＸＩＶを表すことを特徴とする請求項１３に記載のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体。
【請求項１６】
一般式：
【化２４】
2013523700.tif 000067
（式中、Ｒ１’は、水素、または直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３は、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＺは、水素または一般式：
【化２５】
2013523700.tif 000068
（式中、Ｒ２’は、水素、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基または、各直鎖もしくは分岐状アルキル基が、Ｃ１−Ｃ４の基であるジアルキルアミノアルキル基を表す。）
５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体であって、
Ｒ３＝Ｍｅ、Ｚ＝Ｈ、およびＲ’１＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔおよびｎ−Ｂｕの化合物は除く、誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺはＲ２’が水素を表す基ＸＶＩを表すことを特徴とする請求項１６に記載の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺはＲ２’がメチルを表す基ＸＶＩを表すことを特徴とする請求項１６に記載の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺはＲ２’が３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す基ＸＶＩを表すことを特徴とする請求項１６に記載の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、アミノベンゾフラン誘導体の製造に関する。
【０００２】
より詳しくは、本発明は、一般式：
【０００３】
【化１】
2013523700.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基を表し、Ｒ２は、アルキルまたはジアルキルアミノアルキル基を表す。）
の５−アミノベンゾフラン誘導体およびこの付加塩の製造方法に関する。
【０００４】
前記式Ｉにおいて、
Ｒ１は、特に直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルのような直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、
Ｒ２は、特に直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ８アルキル基、とりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、もしくはｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはジアルキルアミノアルキル基（各直鎖もしくは分岐状アルキル基は、Ｃ１−Ｃ８アルキル基、とりわけ、各直鎖もしくは分岐状アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルのようなＣ１−Ｃ４アルキル基である。）を表す。
【０００５】
特に、Ｒ１はｎ−ブチルを表し、Ｒ２は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。
【背景技術】
【０００６】
前記式Ｉの化合物の中でも、ＥＰ  ０４７１６０９に記載の２−ｎ−ブチル｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランは、アミノアルコキシベンゾイルベンゾフラン誘導体の最終製造のための中間体として特に有用であり、特に、ドロネダロンとして一般的に知られている、２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−メタンスルホンアミドベンゾフランおよびこの医薬的に許容しうる塩の製造において有用である。このメタンスルホンアミドベンゾフラン誘導体は、とりわけ、例えば抗不整脈剤として特に有益であることが明らかになっている、循環器分野におけるこの治療用途とともに、先に記載した特許に記載されている。
【０００７】
さらに、該ＥＰ  ０４７１６０９は、２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−ニトロベンゾフランを使用して、これを、触媒として酸化白金の存在下、加圧下で、水素により還元して目的化合物を得る、２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランを合成する方法も開示している。
【０００８】
しかし、この方法は、とりわけ、使用する反応の種類、即ち、産業的リスクを伴う加圧下での水素添加に本来的な不利益がある。
【０００９】
従って、この欠点および不利益を克服しうる２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランの製造方法の研究には、依然として基本的な関心を引いている。
【００１０】
ＵＳ  ４６６６９３１、記事Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９７５），ｖｏｌ．１１，ｐｐ．１３６１−１３６４，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），ｖｏｌ．５６０，ｐｐ．１６３−１６７およびＢｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９６７），ｖｏｌ．４０，ｐｐ．１７２４−１７２６には、Ｎ−フェニルアルキルアミドおよび５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体が記載されているが、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造における用途は、どれにも示唆されていない。
【００１１】
さらに、ＷＯ０３／０４０１２０には、フリーデル・クラフツ反応を使用して、６工程でドロネダロンを製造する方法が記載されている。しかし、該文献には、本発明による式（ＩＩａ）の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を強酸で処理する単純な工程を含むドロネダロンの製造は記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第０４７１６０９号明細書
【特許文献２】米国特許第４６６６９３１号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／０４０１２０号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９７５），ｖｏｌ．１１，ｐｐ．１３６１−１３６４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），ｖｏｌ．５６０，ｐｐ．１６３−１６７
【非特許文献３】Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（１９６７），ｖｏｌ．４０，ｐｐ．１７２４−１７２６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明によれば、一般式：
【００１５】
【化２】
2013523700.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前述と同じ意味であり、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えば、メチルを表す。）
の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を、水素酸、例えばフッ化水素酸のような強酸で処理することによって、式Ｉの化合物の酸付加塩を形成し、必要であれば、該塩をアルカリ金属水酸化物のような塩基性剤で処理して、式Ｉの化合物を遊離塩基の形態で得ることによって、式Ｉの５−アミノベンゾフラン誘導体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
具体的に記載がない限り、本明細書の前および後において：
用語「強酸」は、プロトンの反応媒体への導入能が非常に高く、水溶液におけるｐＫａが１以下であることを特徴とする任意の化学化合物を意味する。用語「強酸」は、とりわけ、塩酸、臭化水素酸およびフッ化水素酸から選択されるような任意の水素酸を意味する。
【００１７】
用語「塩基性剤」は、プロトンＨ＋に高い親和力があり、水溶液におけるｐＫａが７を超えることを特徴とする任意の化学化合物を意味する。用語「塩基性剤」は、とりわけ三級アミン、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属水酸化物から選択される、とりわけ有機塩基、弱塩基および強塩基から選択されるような任意の種類の塩基を意味する。
【００１８】
用語「強塩基」は、プロトンＨ＋に非常に高い親和力があり、水溶液におけるｐＫａが１４を超えることを特徴とする任意の化学化合物を意味する。用語「強塩基」は、とりわけ水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムから選択されるような、任意のアルカリ金属水酸化物を意味する。
【００１９】
酸処理は、アルコール、例えばエタノールのような極性溶剤中、一般的に過剰の、例えば、式ＩＩの化合物の１当量当たり１から６当量の酸を使用して行ってもよい。
【００２０】
さらに、塩が形成されている反応媒体から単離した後、または反対にこのまま（ｉｎ  ｓｉｔｕ）、即ちこの同じ反応媒体内で、式Ｉの化合物の酸付加塩を、塩基性剤で処理してもよい。
【００２１】
式ＩＩの出発化合物は、以下の反応スキームに従って製造することができる：
【００２２】
【化３】
2013523700.tif 000005
2013523700.tif 000006
即ち、式ＩＩＩ（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）の化合物から出発して、該化合物を、適切な溶剤、通常アミン、例えばヘキサメチレンテトラミン中、トリフルオロ酢酸の存在下で加熱して、式ＩＶ（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体を形成する。
【００２３】
次いで、式ＩＶのこのアミドを、式Ｖ（式中、Ｒ１は前述と同じ意味であり、Ｒ４は直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＨａｌは、例えば臭素のようなハロゲンを表す。）のエステルと、塩基性剤、一般的にアルカリ金属炭酸塩のような弱塩基の存在下、極性溶剤中で、式ＶＩ（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、前述と同じ意味である。）のエステルを形成するように加熱することにより反応させる。
【００２４】
次いで、式ＶＩのエステルを、強塩基、一般的にアルカリ金属水酸化物の存在下でケン化する。該反応は、通常、室温で、適切な溶剤、例えばエーテル中で行われ、カルボン酸誘導体の塩を得る。該塩を、水素酸、例えばフッ化水素酸のような強酸で処理し、これにより、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ３は前述と同じ意味である。）のカルボン酸誘導体を得る。
【００２５】
次いで、このようにして生成した式ＶＩＩの化合物を環化し、式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ３は前述と同じ意味である。）のベンゾフラン誘導体とする。この反応は、有機塩基、一般的に三級アミンおよび塩化ベンゼンスルホニルの存在下で行われる。反応は、通常、適切な溶剤、一般的に、芳香族炭化水素またはエーテルのような非プロトン性溶剤中で、加熱することにより行われる。
【００２６】
次いで、このようにして得られた式ＶＩＩＩのベンゾフラン誘導体を、式ＩＸ（式中、Ｒ５は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基、例えばメチルを表し、およびＨａｌは、前述と同じ意味であり、例えば塩素である。）のアシルハロゲンとカップリングする。この反応は、ルイス酸、例えば、塩化第二鉄の存在下、非極性溶剤、例えば、ハロゲン化化合物中で行われる。次いで、このようにして得た反応媒体を、強酸、例えば、水素酸の存在下で加水分解し、式Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ５は前述と同じ意味である。）のケトンを生成する。
【００２７】
次いで、式Ｘのこのケトンを、塩化アルミニウムの存在下、非極性溶剤、通常、クロロベンゼンのようなハロゲン化溶剤中で加熱することにより脱アルキルし、式ＸＩ（式中、Ｒ１およびＲ３は、前述と同じ意味である。）の４−ヒドロキシフェニル誘導体を形成する。
【００２８】
その後、式ＸＩの化合物を、式ＸＩＩ（式中、Ｒ２は前述と同じ意味であり、およびＨａｌは、前述と同じ意味であり、例えば塩素である。）のハロゲン化アルキルと反応させる。該反応は、アルカリ金属炭酸塩のような塩基性剤の存在下、通常、ケトンのような極性溶剤中加熱することによって行われ、式ＩＩの目的化合物を得る。
【００２９】
本発明の別の対象は、一般式：
【００３０】
【化４】
2013523700.tif 000007
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味であり、およびＹは、水素または一般式：
【００３１】
【化５】
2013523700.tif 000008
（式中、Ｒ１’およびＲ６は、互いに独立して、水素または直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の基を表す。）
のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体であって、
ただし、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｅｔまたはイソプロピル、およびＹ＝Ｈの化合物は除く誘導体に関する。
【００３２】
一般式ＸＩＩＩのＮ−フェニルアルキルアミド誘導体の中で、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＹは、一般式ＸＩＶ：
【００３３】
【化６】
2013523700.tif 000009
（式中、Ｒ１’およびＲ６は、互いに独立して、水素または直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表す。）
の基を表す誘導体が挙げられる。
【００３４】
式ＸＩＩＩの化合物の中でも、Ｙは、水素または基ＸＩＶ（ここで、Ｒ１はｎ−ブチルを表す。）を表す以下のサブグループ、および式ＸＩＩＩ（式中、Ｒ３はメチルを表す。）の化合物が挙げられる。
【００３５】
さらに、式ＸＩＩＩの化合物の中でも、Ｒ３はメチルを表し、Ｙは、水素または基ＸＩＶ（ここで、Ｒ１はｎ−ブチルを表し、およびＲ６は水素またはメチルを表す。）を表すサブグループも挙げられる。
【００３６】
従って、式ＸＩＩＩのＮ−フェニルアルキルアミド誘導体のサブグループは、式中、
ａ）Ｒ３はメチルを表し、およびＹは、基ＸＩＶ（ここで、Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、およびＲ６はメチルを表す。）を表す
ｂ）Ｒ３はメチルを表し、およびＹは、基ＸＩＶ（ここで、Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ６は水素を表す。）を表す
誘導体であってもよい。
【００３７】
さらに、本発明の別の対象は、一般式：
【００３８】
【化７】
2013523700.tif 000010
（式中、Ｒ１’およびＲ３は、前述と同じ意味であり、およびＺは、水素または一般式：
【００３９】
【化８】
2013523700.tif 000011
（式中、Ｒ２’は、水素、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはジアルキルアミノアルキル基を表し、ここで、各直鎖または分岐状アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基である。）
の基を表す。）
の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体であって、ただし、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｚ＝ＨおよびＲ’１＝Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｎ−Ｂｕの化合物は除く誘導体に関する。
【００４０】
一般式ＸＶの５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体の中でも、Ｒ１’は、水素または直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、Ｒ３は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基を表し、およびＺは、一般式ＸＶＩ：
【００４１】
【化９】
2013523700.tif 000012
（式中、Ｒ２’は、水素、直鎖もしくは分岐状Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはジアルキルアミノアルキル基であって、各直鎖もしくは分岐状アルキル基はＣ１−Ｃ４アルキル基である。）
の基を表す誘導体が挙げられる。
【００４２】
前記式ＸＶの化合物の中でも、Ｒ１’はｎ−ブチルを表す化合物、また式ＸＶ（式中Ｒ３はメチルを表す。）の化合物も挙げられる。
【００４３】
さらに、式ＸＶの化合物の中でも、Ｚは、水素または基ＸＶＩ（ここで、Ｒ２’は、水素、メチルまたは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。）を表す以下のサブグループが挙げられる。
【００４４】
さらに、式ＸＶの化合物の中でも、Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＲ２’は、水素、メチルまたは３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す化合物も挙げられる。
【００４５】
従って、式ＸＶの５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体のサブグループは、式中、
ａ）Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺは、基ＸＶＩ（ここで、Ｒ２’は水素を表す。）を表す
ｂ）Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺは、基ＸＶＩ（ここで、Ｒ２’はメチルを表す。）を表す
ｃ）Ｒ１’はｎ−ブチルを表し、Ｒ３はメチルを表し、およびＺは、基ＸＶＩ（ここで、Ｒ２’は３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピルを表す。）を表す
誘導体であってもよい。
【００４６】
本発明のさらなる対象は、ドロネダロンおよびこの医薬的に許容しうる塩の製造のための、式ＩＩの化合物の使用に関する。
【００４７】
従って、本発明の別の特徴によれば、式：
【００４８】
【化１０】
2013523700.tif 000013
のドロネダロンおよびこの医薬的に許容しうる塩は、
ａ）一般式：
【００４９】
【化１１】
2013523700.tif 000014
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味であり、例えば、メチルである。）
の５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体を、水素酸、例えばフッ化水素酸のような強酸で処理して、式：
【００５０】
【化１２】
2013523700.tif 000015
の２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフランの付加塩（「酸付加塩」としても知られている。）を形成し、該塩を、アルカリ金属水酸化物のような塩基性剤で処理して、式Ｉａの化合物を遊離塩基の形態で得、
ｂ）式Ｉａのこの５−アミノベンゾフラン誘導体を、メタンスルホニルクロリドでカップリングして、ドロネダロン化合物を遊離の塩基形態で形成し、必要であれば、該化合物を酸と反応させて、この化合物の医薬的に許容しうる塩を生成する
ことによって得てもよい。
【００５１】
式ＩＩａの５−Ｎ−アルキルアミドベンゾフラン誘導体は、以下の一連の工程を行うことによって得てもよい：
ａ）一般式：
【００５２】
【化１３】
2013523700.tif 000016
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）
のＮ−フェニルアルキルアミド誘導体を、一般式：
【００５３】
【化１４】
2013523700.tif 000017
（式中、Ｒ４およびＨａｌは、前述と同じ意味である。）
のエステルと、塩基性剤の存在下、極性溶剤中で加熱することによって反応させて、一般式：
【００５４】
【化１５】
2013523700.tif 000018
（式中、Ｒ３およびＲ４は前述と同じ意味である。）
のエステルを形成させ、
ｂ）式ＶＩａのエステルを、強塩基の存在下でケン化させて（該反応は適切な溶剤中、室温で進行する。）カルボン酸誘導体を得、これを強酸で処理して、一般式：
【００５５】
【化１６】
2013523700.tif 000019
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）
のカルボン酸誘導体を形成し、
ｃ）式ＶＩＩａのカルボン酸誘導体を、非プロトン性溶剤中、有機塩基およびハロゲン化ベンゼンスルホニルの存在下で加熱することによって環化して、一般式：
【００５６】
【化１７】
2013523700.tif 000020
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）
のベンゾフラン誘導体を形成し、
ｄ）式ＶＩＩＩａのベンゾフラン誘導体を、一般式：
【００５７】
【化１８】
2013523700.tif 000021
（式中、Ｒ５およびＨａｌは前述と同じ意味である。）
のハロゲン化アシルでカップリングして（この反応は、ルイス酸の存在下、非極性溶剤中で行われる。）、次いで、このようにして形成した反応媒体を、強酸の存在下で加水分解して、一般式：
【００５８】
【化１９】
2013523700.tif 000022
（式中、Ｒ３およびＲ５は前述と同じ意味である。）
のケトンを形成し、
ｅ）式Ｘａのケトンを、塩化アルミニウムの存在下、非極性溶剤中で脱アルキルして、一般式：
【００５９】
【化２０】
2013523700.tif 000023
（式中、Ｒ３は前述と同じ意味である。）
の４−ヒドロキシフェニル誘導体を形成し、
ｆ）式ＸＩａの４−ヒドロキシフェニル誘導体を、一般式：
Ｈａｌ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｃ４Ｈ９−ｎ）２    ＸＩＩａ
（式中、Ｈａｌは前述と同じ意味である。）
のハロゲン化アルキルと反応させて（該反応は、塩基性剤の存在下、極性溶剤中で加熱することによって行われる。）、式ＩＩａの目的化合物を形成する。
【００６０】
以下の限定ではない実施例によって本発明を説明する。
【実施例】
【００６１】
調製
Ａ．Ｎ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物ＩＶ：Ｒ３＝ＣＨ３）
２５ｇのＮ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（０．１６５ｍｏｌ；１当量）および９２．７ｇのトリフルオロ酢酸（０．６６１ｍｏｌ；４当量）を、５００ｍｌの反応器に充填する。混合物を攪拌し、次いで９２．７ｇのヘキサメチレンテトラミン（０．６６１ｍｏｌ；４当量）を分割して加える。反応は発熱反応である。薄層クロマトグラフィ（溶離液：８／２トルエン／メタノール）で反応の進行をモニタリングしながら、７０℃の温度を１８時間維持する。反応媒体を放置して室温まで暖める。媒体が濃厚になり始め、２００ｍｌの水の添加により希釈して攪拌を容易にする。次いで、１００ｍｌの酢酸エチルを加える。攪拌を続け、沈殿により相を分離する。３００ｍｌの水および２００ｍｌの酢酸エチルを加え、混合物を攪拌し、次いで沈殿により相を分離する。先ず水相を取出し、次いで有機相を取出す。次いで、有機相を合計１５０ｍｌの水で２回洗浄し、相分離の後、新しい有機相および新しい水相を集める。次いで、この新しい有機相をロータリーエバポレータ（Ｔ＝４５℃；５０ｍｍＨｇ）で濃縮する。このようにして、オレンジ色−赤色溶液から回収し、１４ｇの目的化合物を結晶形態で得る。
【００６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００６３】
【化２１】
2013523700.tif 000024
【００６４】
【表１】
2013523700.tif 000025
【００６５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００６６】
【表２】
2013523700.tif 000026
【００６７】
Ｂ．メチル２−（２−ホルミル−４−Ｎ−アセトアミドフェノキシ）ヘキサノエート（化合物ＶＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ４＝ＣＨ３）
５．１ｇのＮ−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド（化合物ＩＶ）（０．０２８ｍｍｏｌ；１当量）および１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２容量）を円錐フラスコに充填する。反応混合物を５０℃で攪拌し、濃いオレンジ色の第一溶液を得る。
【００６８】
炭酸カリウム（０．６当量）および８ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５容量）を５０ｍｌの反応器に充填する。混合物を５０℃で攪拌し、次いで第一溶液を加える。５０℃で１時間攪拌を続け、第二溶液を得る。
【００６９】
次いで、６．５ｇのメチル２−ブロモヘプタノエート（化合物Ｖ）（１．０５当量）を５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで調整し、第二溶液に加え、次いで、全体を７５℃で５時間攪拌する。反応混合物を１５ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌの水に取り、攪拌し、沈殿により２相を分離する。ジクロロメタン相を水洗し（３×１０ｍｌ）、次いで、この相をロータリーエバポレータで濃縮して、９ｇの褐色結晶を得る。これらの結晶を２０ｍｌの水で再スラリー化し、次いでスパチュラでつぶし、水に分散した微粒子状結晶を回収する。次いで、混合物をろ過し、８．９ｇの湿った結晶を得、これを２５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに取る。５ｍｌのメタノールを加え、次いで混合物をカーボンブラック（０．１ｇ）の存在下、１時間還流する。熱反応混合物をセライトでろ過し、次いで５０％に濃縮する。このようにして、４ｇの析出物を有機純度９８％で回収する。ろ液を再度濃縮し、次いで室温で攪拌すると、新しい析出物が現れ、これをろ別し乾燥する。このようにして、１．６ｇの目的化合物を回収する。
【００７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００７１】
【化２２】
2013523700.tif 000027
【００７２】
【表３】
2013523700.tif 000028
【００７３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００７４】
【表４】
2013523700.tif 000029
【００７５】
Ｃ．２−（２−ホルミル−４−Ｎ−アセトアミドフェノキシ）ヘキサン酸（化合物ＶＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ３＝ＣＨ３）
３．５ｇのメチル２−（２−ホルミル−４−Ｎ−アセトアミドフェノキシ）ヘキサノエート（化合物ＶＩ）（０．０１１４ｍｏｌ；１当量）、次いで約１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（約３容量）を丸底フラスコに充填する。混合物をこのエステルの懸濁液が形成するように室温で攪拌する。次いで、水酸化ナトリウム溶液（０．５７ｇ／５ｍｌの水）を加え、混合物を１時間攪拌する。次いで、５ｍｌの水を加え、エステル化合物が全部溶解するまで攪拌を続ける。このようにして、１相のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび他相のカルボン酸を含む水相の２相を回収する。これら２相を沈殿により分離し、次いで水相（ｐＨ＝１４）に５ｍｌの３６％塩酸／５ｍｌの水を加える。水相をｐＨ１にすると、黄色析出物が現れ、次いで室温で３０分攪拌する。析出物をシンターでろ別し、３．１ｇのオレンジ色−黄色の塊を有機純度９９．７％で得る。この塊を２０ｍｌのアセトンに取り、還流し、次いで熱しながらろ過する。こうして１．７ｇの湿った白色化合物を得、これを乾燥して、１．５ｇの白色結晶の形態の目的化合物を、有機純度９９．７％で得る。
【００７６】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００７７】
【化２３】
2013523700.tif 000030
【００７８】
【表５】
2013523700.tif 000031
【００７９】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００８０】
【表６】
2013523700.tif 000032
【００８１】
Ｄ．２−ｎ−ブチル−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ３＝ＣＨ３）
１ｇの塩化ベンゼンスルホニルおよび１ｍｌのトルエンを丸底フラスコに充填する。混合物を攪拌し、１．３ｇのトリエチルアミン（３．６当量）を導入し、攪拌を８０℃で２０分続け、この間に反応媒体は色が濃くなり始める。次いで、１ｇの２−（２−ホルミル−４−Ｎ−アセトアミドフェノキシ）ヘキサン酸（化合物ＶＩＩ）（０．００３５５ｍｏｌ；１当量）の３ｍｌのトルエンおよび２ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶液を導入する。反応速度をガスクロマトグラフィでモニタリングしながら、混合物を８０℃で２時間加熱する。反応混合物を約５０℃に冷却し、４ｍｌの水の添加により加水分解する。トルエン相および水相を沈殿により分離する。２ｍｌの水および０．２ｍｌの３６％塩酸をこの有機相に加える。混合物を５分間攪拌し、次いで２相を沈殿により分離する。トルエン相を２ｍｌの水で洗浄し、２相を沈殿により分離する。有機相を０．９ｇの２３％水酸化ナトリウムの１．５ｍｌの水溶液で洗浄する。混合物を攪拌し、トルエン相を沈殿により分離し、２ｇの１０％塩化ナトリウム溶液で洗浄する。２相を沈殿により分離し、トルエン相をロータリーエバポレータで濃縮して、１．１ｇの目的化合物を褐色油状物の形態で回収する。
【００８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００８３】
【化２４】
2013523700.tif 000033
【００８４】
【表７】
2013523700.tif 000034
【００８５】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００８６】
【表８】
2013523700.tif 000035
【００８７】
Ｅ．２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物Ｘ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ３＝ＣＨ３；Ｒ５＝ＣＨ３）
１０ｇの２−ｎ−ブチル−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＶＩＩＩ）（０．０４ｍｏｌ；１当量）、次いで２９．４ｇの４−メトキシベンゾイルクロリド（化合物ＩＸ）（０．０５４ｍｏｌ；１．２５ｇ当量）のジクロロエタン溶液を２５０ｍｌ反応器に充填する。完全に溶解するまで全体を４０℃で攪拌し、次いで８．８ｇの塩化第二鉄（０．０５４ｍｏｌ；１．２５当量）を分割して加える。反応の進行をモニタリングしながら、４０℃の温度で１時間維持する。反応媒体を１００ｍｌの水の添加により加水分解し、５０℃に加熱する。次いで、２相を沈殿により分離し、有機相を回収し、ロータリーエバポレータで真空濃縮する。このようにして、結晶を形成する２１ｇのオレンジ色の油状物を得る。この油状物を４０ｍｌの酢酸エチル（２容量）に取り、丸底フラスコで還流すると、結晶が溶解する。反応媒体を攪拌しながら室温まで放冷すると、析出物が現れ、これを氷浴（５°Ｃ）に１０分間入れておく。反応媒体をろ過し、淡黄色結晶を回収する。これらの結晶を５０℃で真空オーブンにより乾燥し、１０．１ｇの結晶を得る。これらの結晶を酢酸エチル（４容量）に取り、次いで、完全に溶解するまで全体を還流する。反応媒体を放冷して室温とし、次いで形成した結晶をシンターでろ別する。得られた結晶を１０ｍｌの酢酸エチルで濯ぎ、５０℃でオーブンにより乾燥し、８．２ｇの目的化合物を結晶の第一生成物の形態（有機純度：９９．７％）および１．３ｇの同じ化合物を結晶の第二生成物の形態（有機純度：９９．１％）で得る。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００８９】
【化２５】
2013523700.tif 000036
【００９０】
【表９】
2013523700.tif 000037
【００９１】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【００９２】
【表１０】
2013523700.tif 000038
【００９３】
Ｆ．２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＸＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ３＝ＣＨ３）
５ｇの２−ｎ−ブチル−３−（４−メトキシベンゾイル）−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物Ｘ）（０．０１３７ｍｏｌ；１当量）および１５ｍｌのクロロベンゼン（３容量）を２５０ｍｌの反応器に充填した。メトキシ誘導体が部分的に溶解するまで、混合物を６０℃で攪拌し、次いで５．５ｇの塩化アルミニウム（０．０４１１ｍｏｌ；３当量）を一度に添加すると、反応媒体に変化が起きる。メトキシ誘導体を溶解し、温度を６０℃で４時間維持する。次いで、約４５℃±５℃で攪拌しながら、１５ｍｌの水（３容量）を添加することにより混合物を加水分解する。次いで、反応媒体を約４５℃の温度でｎ−ブタノールを用いて抽出する。熱しながら、２相を沈殿により分離する。このようにしてブタノール相を回収し、温度が下がると析出物の出現が観察される。有機相をろ過し、このようにして２ｇの白色生成物を回収する。ろ液をロータリーエバポレータで真空濃縮し、次いで、このようにして得た４ｇの油状物および析出物を酢酸エチル（２容量）に取る。次いで溶媒を還流加熱し、粒子を溶解し、室温まで放冷する。得られた結晶をろ別し、このようにして、１．３ｇの僅かに黄色の生成物を回収する（有機純度：９７．９％）。さらに、得られたろ液を使用して酢酸エチルからの再結晶を行い、０．８ｇの目的化合物を有機純度９６．６％で回収することが可能である。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００９５】
【化２６】
2013523700.tif 000039
【００９６】
【表１１】
2013523700.tif 000040
【００９７】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００９８】
【表１２】
2013523700.tif 000041
【００９９】
Ｇ．２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＩＩ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル；Ｒ３＝ＣＨ３）
４ｇの２−ｎ−ブチル−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＸＩ）（０．０１１４ｍｏｌ；１当量）、２．１ｇの炭酸カリウム（１．３当量）および１５ｍｌのメチルエチルケトンを三口丸底フラスコに充填した。反応媒体を攪拌し、２．８ｇの１−クロロ−３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロパン（化合物ＸＩＩ）（０．０１３７ｍｏｌ；１．２当量）を８０℃の温度で加え、全体のメチルエチルケトンの還流温度で少なくとも８時間加熱する。フラスコの周りに形成した白色析出物を、回収し、次いでさらに０．１当量のクロロアミンを加え再度攪拌する。加熱を約５時間続け、次いで、反応媒体をロータリーエバポレータで真空濃縮する。このようにして得た油状物を１５ｍｌの水および１５ｍｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルに取り、２相を沈殿により分離する。有機相を１５ｍｌの水中の０．５当量の酢酸で洗浄する。混合物を攪拌し、相を沈殿により分離し、有機相を１５ｍｌの水で洗浄する。この有機相を濃縮し、このようにして、５．２ｇの目的化合物を白っぽい油状物の形態で回収する。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
【０１０１】
【化２７】
2013523700.tif 000042
【０１０２】
【表１３】
2013523700.tif 000043
【０１０３】
［実施例］
２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフラン塩酸塩（化合物Ｉ：Ｒ１＝ｎ−Ｃ４Ｈ９；Ｒ２＝３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロピル）
１当量の２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−Ｎ−アセトアミドベンゾフラン（化合物ＩＩ）および４容量のエタノールを反応器に充填する。次いで、６当量の３６％塩酸を加え、反応媒体を加熱還流し、これにより目的の塩酸塩が形成する。次いで、この塩酸塩を遊離するように、反応媒体を室温で炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄し、水相を通し、抽出する。
【０１０４】
このようにして、目的化合物を有機純度９３％で得る。
【０１０５】
化合物ＩＩの転化率：１００％
次いで、２−ｎ−ブチル−３−｛４−［３−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）プロポキシ］ベンゾイル｝−５−アミノベンゾフラン塩酸塩のドロネダロン塩酸塩への変換を、欧州特許第０４７１６０９号明細書に記載するように行う。
【国際調査報告】
2013523700.tif 000070
2013523700.tif 000071
2013523700.tif 000072
2013523700.tif 000073
2013523700.tif 000074
2013523700.tif 000075
2013523700.tif 000076
2013523700.tif 000077
2013523700.tif 000078
2013523700.tif 000079