(57)【要約】 本発明は、シタグリプチン中間体である式（ｆ）の化合物及びその調製方法並びに用途に関する。上記式（ｆ）の化合物の調製方法としては、式（ａ）の化合物をハロゲン化ベンジルと求電子置換反応させ、得られた式（ｂ）の化合物を式（ｉ）の化合物と反応させて新たな化合物である式（ｅ）の化合物を取得し、２，４，５−トリフルオロブロモベンゼンとマグネシウムとから得られたグリニャール試薬を式（ｅ）の化合物とグリニャール反応させ、新たな化合物である式（ｆ）の化合物を取得し、式（ｆ）の化合物が、シタグリプチン中間体（ｇ）を合成する新たな中間体化合物である方法である。式（ｆ）の化合物は、パラジウム炭素により還元され、ベンジル基を脱離させ、保護基を付けることにより、式（ｇ）の化合物が得られる。本発明に係る化合物の構造式は、下記の通りであり、ただし、Ｒはカルボキシル基の保護基であり、Ｒ2は（置換）炭化水素基である。2013523605.tif 000021
2013523605.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造を有する式（ｆ）の化合物。
【化１】
2013523605.tif 000012
（ただし、Ｒは、カルボキシル基の保護基である。）
【請求項２】
Ｒが、Ｃ1〜Ｃ8の鎖状アルキル基又はシクロアルキル基、フェニル基、置換フェニル基、或いは置換ベンジル基又はベンジル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ｐ−クロロフェニル基、フェニル基、ｐ−クロロベンジル基又はベンジル基である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチルと、
（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸エチルと、
（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジルと
からなる群から選ばれる化合物である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
２，４，５−トリフルオロブロモベンゼンから得られたグリニャール試薬を下記の式（ｅ）の化合物とグリニャール反応させて、前記式（ｆ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（ｆ）の化合物の調製方法。
【化２】
2013523605.tif 000013
（ただし、Ｒは、請求項１乃至４の何れか1項に記載の定義と同様であり、Ｒ2は、炭化水素基又は置換炭化水素基を表す。）
【請求項６】
Ｒ2が、鎖状アルキル基又は鎖状置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロア
ルキル基、アルケニル基又は置換アルケニル基、フェニル基又は置換フェニル基、或いはベンジル基又は置換ベンジル基である、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
Ｒ2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、２−クロロプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、３−ブロモシクロへキシル基、エチレン基、プロペニル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基又はｐ−クロロベンジル基である、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記式（ｅ）の化合物が、
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（エチル炭酸）酸無水物と
からなる群から選ばれる化合物である、請求項７に記載の調製方法。
【請求項９】
前記グリニャール試薬の調製方法が、２，４，５−トリフルオロブロモベンゼンをマグネシウム又は亜鉛単体と反応させて、（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化マグネシウム又は（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化亜鉛であるグリニャール試薬を得る方法である、請求項５に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記式（ｅ）の化合物の調製方法は、
ステップＡ：式（ａ）の化合物をアルカリ性の条件下でハロゲン化ベンジルとＮ置換反応させて、式（ｂ）の化合物を得ること、
【化３】
2013523605.tif 000014
ステップＢ：式（ｂ）の化合物と式（ｉ）の化合物をアルカリ性の条件下で置換反応させて、式（ｅ）の化合物を得ること、
【化４】
2013523605.tif 000015
（ただし、Ｒは、請求項１乃至４の何れか1項に記載の定義と同様であり、Ｒ2は、請求項５乃至８の何れか1項に記載の定義と同様である。）
を含む、請求項５に記載の調製方法。
【請求項１１】
ステップＥ：式（ｆ）の化合物を触媒の作用下で置換基脱離及びカルボニル基還元反応させて、式（ｈ）の化合物を得ること、
【化５】
2013523605.tif 000016
ステップＦ：式（ｈ）の化合物をアルカリ性の条件下で式（ｋ）の化合物と置換反応させて、式（ｇ）の化合物を得ること、
【化６】
2013523605.tif 000017
（ただし、Ｒは、請求項１乃至４の何れか1項に記載の定義と同様である。）
を含む、請求項１乃至４の何れか1項に記載の式（ｆ）の化合物を利用して下記式（ｇ
）の化合物を調製する方法。
【請求項１２】
前記触媒は、レーニーニッケル又はパラジウム炭素である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
下記の構造を有する式（ｅ）の化合物。
【化７】
2013523605.tif 000018
（ただし、Ｒは、請求項１乃至４の何れか1項に記載の定義と同様であり、Ｒ2は、炭化水素基又は置換炭化水素基を表す。）
【請求項１４】
Ｒ2が、鎖状アルキル基又は鎖状置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シクロア
ルキル基、アルケニル基又は置換アルケニル基、フェニル基又は置換フェニル基、或いはベンジル基又は置換ベンジル基である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、２−クロロプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、３−ブロモシクロへキシル基、エチレン基、プロペニル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基又はｐ−クロロベンジル基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記式（ｅ）の化合物が、
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（エチル炭酸）酸無水物と
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ステップＡ：式（ａ）の化合物をアルカリ性の条件下でハロゲン化ベンジルとＮ置換反応させて、式（ｂ）の化合物を得ること、
【化８】
2013523605.tif 000019
ステップＢ：式（ｂ）の化合物と式（ｉ）の化合物をアルカリ性の条件下で置換反応させて、式（ｅ）の化合物を得ること、
【化９】
2013523605.tif 000020
（ただし、Ｒは、請求項１乃至４の何れか1項に記載の定義と同様であり、Ｒ2は、請求項１３乃至１６の何れか1項に記載の定義と同様である。）
を含む、式（ｅ）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年３月２５日に中国特許庁に提出された「シタグリプチン中間体及
びその調製方法並びに用途」という中国特許出願第２０１０１０１３５４６９．８号に基づく優先権を主張し、その内容はすべて引用によりここに組み込まれる。
【０００２】
本発明は、医薬品中間体に関し、特に、シタグリプチン中間体の調製方法及びその用途
に関する。
【背景技術】
【０００３】
シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ，ｎ）は、化学名が（２Ｒ）−４−オキソ−
４−［３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンであり、その塩酸塩の形態の構造式は下記の通りである。
【０００４】
【化１】
2013523605.tif 000003
【０００５】
それは、アメリカ・メルク（Ｍｅｒｃｋ）社により開発されたジペプチジルペプチダー
ゼ−ＶＩ（ＤＰＰ−ＶＩ）阻害剤の初の製品である。２００６年１０月に、そのリン酸塩が最初のジペプチジルペプチダーゼ−ＶＩ（ＤＰＰ−ＶＩ）阻害剤としてアメリカＦＤＡに許可されて市販され、、臨床上、２型糖尿病の治療に用いられている。当該医薬品には、副作用が少なく、低血糖のリスクが低く、体重増加を引き起こさないという利点がある。
【０００６】
現在、シタグリプチン中間体の合成方法は、下記の文献に開示されている。
【０００７】
文献１：ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）、
２００５年、第４８期第１１巻、１４１〜１５１頁、Ｋｉｍ  Ｄら；その合成経路は、下記の通りである。
【０００８】
【化２】
2013523605.tif 000004
【０００９】
文献２：Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ，２００５，９（５）：６３４〜６３９．
Ｈａｎｓｅｎ  ＫＢ、Ｂａｌｓｅｌｌｓ  Ｊら）；その合成経路は、下記の通りである。
【００１０】
【化３】
2013523605.tif 000005
【００１１】
上記の文献から、それらには、出発原料価格が高価であり、反応が非常に複雑で、反応
経路が冗長であるとともに、操作条件が厳しくプロセス収率が低く、プロセス化し難く量産ができないため、シタグリプチンの広範な応用が制限されることになるという共通の問題点が存在していることが分かる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記の式（ｆ）で表される、シタグリプチンを調製するための新たな中間体
化合物を提供することを第１の目的とする。
【００１３】
【化４】
2013523605.tif 000006
ただし、Ｒは、カルボキシル基の保護基である。
【００１４】
本発明に係る好ましい式（ｆ）の化合物において、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8の鎖状アルキル基又
はシクロアルキル基、フェニル基又は置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表す。
【００１５】
本発明に係るさらに好ましい式（ｆ）の化合物において、Ｒは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ｐ−クロロフェニル基、フェニル、ｐ−クロロベンジル基又はベンジル基である。
【００１６】
また、本発明は、下記の式（ｅ）で表される、化合物（ｆ）を調製するための中間体化
合物を提供することを第２の目的とする。
【００１７】
【化５】
2013523605.tif 000007
ただし、Ｒは、上記式（ｆ）の化合物と同様に定義され、Ｒ2は、炭化水素基又は置換
炭化水素基を表す。
【００１８】
本発明に係る好ましい式（ｅ）の化合物において、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ8の鎖状アルキル基又
はシクロアルキル基、フェニル基又は置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基を表し、Ｒ2は、鎖状アルキル基又は鎖状置換アルキル基、シクロアルキル基又は置換シク
ロアルキル基、アルケニル基又は置換アルケニル基、フェニル基又は置換フェニル基、ベンジル基又は置換ベンジル基である。
【００１９】
本発明に係るさらに好ましい式（ｅ）の化合物において、Ｒは、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、ｐ−クロロフェニル基、フェニル、ｐ−クロロベンジル基又はベンジル基であり、Ｒ2は、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、２−クロロプロピル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、３−ブロモシクロへキシル基、エチレン基、プロペニル基、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基である。
【００２０】
さらに、本発明は、式（ｅ）の化合物を調製する方法を提供することを第３の目的とす
る。この方法は、下記のような化学反応式で表される。
【００２１】
【化６】
2013523605.tif 000008
ただし、Ｒ及びＲ2は、上記化合物（ｅ）及び（ｆ）と同様に定義される。
【００２２】
具体的な方案は、次の通りである。
【００２３】
ステップＡ：式（ａ）の化合物を有機溶剤に溶解させ、アルカリの存在下でハロゲン化
ベンジルとＮ置換反応させ、反応が完了した後、酸性溶液で反応液を中性に中和させ、さらに、減圧濃縮し、分液し、洗浄すると、粗生成物が得られる。
【００２４】
ただし、上記ハロゲン化ベンジルは、塩化ベンジル又は臭化ベンジルであり、式（ａ）
の化合物に対する使用量のモル比は（２〜５）：１である。有機溶剤は、アルコール類から選ばれるものであり、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノールが好ましく、その使用量は上記化合物の５〜１００倍であるが、２０〜５０倍が好ましい。上記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムであってもよく、上記化合物に対する使用量のモル比は（２〜１０）：１である。上記酸性溶液は、塩酸又はクエン酸であるが、塩酸が好ましい。反応温度は、０〜４５℃であるが、１５〜３０℃が好ましい。反応時間は、４〜３６時間である。
【００２５】
ステップＢ：窒素ガスの保護下で、式（ｂ）の化合物と式（ｉ）の化合物とは、アルカ
リの作用下で置換反応を行う。反応が完了すると、製品が得られ、直接応用が可能である。
【００２６】
反応中に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ジイソプロピルへキシルアミンであってもよい。反応溶剤は、エーテル類、（置換）ベンゼン類、アルカン類から選ばれるものであり、エーテル類溶剤は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランが好適に用いられ、上記溶剤の使用量は式（ｂ）の化合物の１０〜１００倍であるが、２０〜５０倍が好ましい。（置換）ベンゼン類は、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンが好ましく、アルカン類は、ｎ−ヘキサンが好ましい。反応温度は、０〜４５℃であるが、１５〜３０℃が好ましい。式（ｂ）の化合物と式（ｉ）の化合物とのモル比は、１：（１〜３）である。上記アルカリと式（ｂ）の化合物との使用量のモル比は、（１〜２）：１である。
【００２７】
また、本発明は、式（ｆ）の化合物を調製する方法を提供することを第４の目的とする
。この方法は、下記のような化学反応式で表される。
【００２８】
【化７】
2013523605.tif 000009
【００２９】
具体的な方案は、次の通りである。
【００３０】
ステップＣ：開始剤の存在下、式（ｃ）の化合物を有機溶剤でマグネシウム単体又は亜
鉛単体と反応させ、グリニャール試薬を得る。
【００３１】
上記開始剤は、ヨウ素、ヨードアルカン、臭素化アルカン、前回のグリニャール試薬、
又はその中の任意の２つ以上の混合物であり、上記ヨードアルカンの例としては、ヨウ化メチル、上記臭素化アルカンの例としては、臭化エチル、二臭化エチレンが含まれる。液体では、溶剤に対する上記開始剤の使用量がｗｔ％で約１〜２％で、固体ヨウ素では、溶剤に対する上記開始剤の使用量がｗｔ％で約０．１〜０．２％である。しかし、当業者に明らかなように、連続作業の場合に、開始剤を加入しなくてもよい。上記有機溶剤は、エーテル類溶剤、（置換）ベンゼン類溶剤、又はそれらの任意の混合物である。上記エーテル類溶剤は、例えば、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ブチルエーテルテトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、又はそれらの任意の２つ以上の混合物が含まれる。上記（置換）ベンゼン類溶剤の例としては、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、又はその２つ又は２つ以上の混合物が含まれる。上記溶剤の使用量は、上記式（ｃ）の化合物の５〜５０倍であるが、１０〜２５倍が好ましい。上記式（ｃ）の化合物とマグネシウム又は亜鉛との使用量のモル比は、１：（１〜１２）であるが、１：（１〜５）が好ましい。反応温度は、−２０〜４５℃であるが、０〜２５℃が好ましい。反応時間は、０．５〜１８時間であるが、２〜６時間が好ましい。
【００３２】
ステップＤ：式（ｄ）の化合物と式（ｅ）の化合物とを反応させ、反応が完了した後、
水で反応を止め、抽出し、減圧濃縮して製品を得る。
【００３３】
上記式（ｅ）の化合物と式（ｄ）の化合物との使用量のモル比は、１：（１〜５）であ
るが、１：（１．０１〜２）が好ましい。反応温度は、−７８〜３０℃であるが、−２０〜２５℃が好ましい。反応時間は、０．５〜１０時間である。
【００３４】
本発明は、上記式（ｆ）の化合物の用途の一つを提供することを第５の目的とする。詳
しくは、以下の通りである。
【００３５】
式（ｆ）の化合物を原料として式（ｈ）の化合物を調製する。式（ｈ）の化合物は、式
（ｇ）の化合物の調製（シタグリプチンの調製ための重要な中間体）に利用可能である。具体的な経路は、下記の通りである。
【００３６】
【化８】
2013523605.tif 000010
【００３７】
具体的な方案は、次の通りである。
【００３８】
ステップＥ：式（ｆ）の化合物を触媒の作用下で置換基脱離及びカルボニル基還元反応
させ、反応が完了した後、ろ過し、濃縮し、塩を形成して、製品を得る。
【００３９】
ただし、上記触媒は、パラジウム炭素又はレーニーニッケルであるが、パラジウム炭素
が好ましく、式（ｆ）の化合物に対するその使用量のモル比は（０．０１〜０．１）：１である。反応に用いられる溶剤は、アルコール類やエーテル類溶剤、又はその任意の混合物である。上記アルコール類溶剤は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、又はその任意の２つ以上の混合物が好ましい。上記エーテル類溶剤は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランが好ましい。用いられる溶剤の使用量は、式（ｆ）の化合物の２０〜８０倍であるが、３０〜５０倍が好ましい。反応温度は０〜６５℃であるが、１５〜４５℃が好ましい。反応時間は０．５〜４８時間であるが、５〜１２時間が好ましい。反応中に用いられる水素ガスの圧力は、０．１〜１０Ｍｐａであるが、０．５〜１．０Ｍｐａが好ましい。
【００４０】
ステップＦ：式（ｈ）の化合物は、アルカリの作用下で式（ｋ）の化合物と置換反応を
行い、ろ過、中和、減圧濃縮して、シタグリプチンの重要な中間体（ｇ）を得る。
ただし、上記アルカリは、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化ナトリウム又は水酸化
カリウムである。式（ｈ）の化合物に対するその使用量のモル比は、（１〜１５）：１であるが、（１．５〜５）が好ましい。式（ｈ）の化合物と式（ｋ）の化合物との使用量のモル比は、１：（１〜５）である。用いられる溶剤は、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン、又はその任意の２つの溶剤の混合物である。溶剤の使用量は、式（ｈ）の化合物の１５〜１００倍であるが、３０〜５０倍が好ましい。反応温度は、０〜３５℃であるが、１５〜３０℃が好ましい。
【００４１】
本発明は、シタグリプチンの調製に用いられるという上述した上記式（ｆ）の化合物の
もう一つの用途を提供することを第６の目的とする。シタグリプチンの調製に用いられるが、それは、既に知られていることであり、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ）、２００５年、第４８号第１１巻、１４１〜１５１頁に記載されている方法により行ってもよい。つまり、下記の方法により行ってもよい。
【００４２】
【化９】
2013523605.tif 000011
【００４３】
すなわち、式（ｇ）の化合物と式（ｌ）の化合物を縮合剤の作用下で縮合反応させ、式
（ｍ）の化合物を得、式（ｍ）の化合物を塩酸メタノール飽和溶液と保護基脱離反応させ、塩形成反応を行い、シタグリプチンの塩酸塩の形態で式（ｎ）の化合物を得る。
【００４４】
本発明は、シタグリプチン中間体の調製において、反応原料が低価かつ容易に手に入り
、反応の種類が簡単で、反応条件が緩和され、プロセス化し易く、製品が収率良く得られ、コストが低いとともに、２つの新たな中間体化合物が得られるという利点を有する。従って、産業上の利用性と経済的価値が非常に高い。
【実施例】
【００４５】
本発明をさらに明らかにするために、以下、実施例を組み合わせて本発明の好ましい実
施形態について記述するが、これらの記述は、本発明の特徴と利点をさらに説明するものに過ぎず、本発明の特許請求の範囲を制限するものではないことを理解すべきである。
【００４６】
以下、具体的な実施例で本発明の効果を説明するが、本発明の保護範囲は、以下の実施
例に制限されない。
【００４７】
本発明の内容がより良く理解されるように、以下、具体的な実施例を組み合わせてさら
に説明する。
【００４８】
ステップＡ：
実施例１：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸（Ｒ＝メ
チル）の調製
（Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−４−オキソ酪酸の塩酸塩１０ｇをメタノール４０
０ｍｌに溶解させ、炭酸ナトリウム１５ｇを添加し、２５℃で攪拌し、この温度下で、塩化ベンジル２０ｇを滴下し、滴下が完了した後、反応系をこの温度で１２時間反応させ、反応完了後、希塩酸水溶液で反応液を中性に中和し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチルで分液抽出を行い、水層を除去し、有機層を濃縮した後、水で２〜３回洗浄し、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸の粗製品１６ｇを得た。収率は、９１．３％である。
【００４９】
実施例２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ酪
酸（Ｒ＝ベンジル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソ
酪酸の塩酸塩１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸（Ｒ＝ベンジル）１２．５ｇを得た。収率は、８０．６％である。
【００５０】
実施例３：（Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オ
キソ酪酸（Ｒ＝４−クロロフェニル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）−４−
オキソ酪酸の塩酸塩１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸１２．３ｇを得た。収率は、８１．２％である。
【００５１】
実施例４：（Ｓ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４
−オキソ酪酸（Ｒ＝４−クロロベンジル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロベンジルオキシ）−
４−オキソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸１２．２５ｇを得た。収率は、８２．３％である。
【００５２】
ステップＢ：
実施例５：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸
）酸無水物（Ｒ＝メチル、Ｒ2＝エチル）の調製
窒素ガスの保護下で、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪
酸１０ｇとトリエチルアミン３．５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解させ、２５℃で反応系にクロロギ酸エチル５．０ｇを滴下し、滴下が完了した後、この温度で続けて２時間反応させ、反応完了後、濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酸無水物の溶液を得た。０℃に冷却して保存して準備した。
【００５３】
実施例６：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（
メチル炭酸）酸無水物（Ｒ＝ベンジル、Ｒ2＝メチル）の調製
実施例５の方法に従って、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）
−４−オキソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、濃度が０．０８ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物の溶液を得た。
【００５４】
実施例７：（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸
）酸無水物（Ｒ＝メチル、Ｒ2＝メチル）の調製
実施例５の方法に従って、（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキ
ソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、濃度が０．１２ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物の溶液を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２０．
０Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２０．０Ｈｚ）３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ：３２７．２［Ｍ＋］
【００５５】
ステップＣ：
実施例８：（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化マグネシウムの調製
マグネシウム屑２ｇを反応ボトルに加入し、窒素ガスの保護下でテトラヒドロフラン５
０ｍｌ、ヨウ素０．０２ｇを添加して反応を引き起こし、テトラヒドロフラン溶剤１５０ｍｌに溶解した１−ブロモ−２，４，５トリフルオロベンゼン９ｇを反応系に滴下し、２
５℃で３時間反応させ、反応完了後、濃度が０．２１ｍｏｌ／Ｌである（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化マグネシウムを得た。
【００５６】
ステップＤ：
実施例９：（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフ
ルオロフェニル）酪酸メチル（Ｒ＝メチル、Ｒ2＝エチル）の調製
濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−
オキソ（エチル炭酸）酸無水物１００ｍｌを取って反応フラスコに入れ、窒素ガスの保護下、濃度が０．２１ｍｏｌ／Ｌである（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化マグネシウム溶液５０ｍｌを滴下して２５℃で２時間反応させた。反応完了後、反応系に水５０ｍｌを入れて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水相を除去し、有機相を濃縮した後、（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチル３．８ｇを得た。収率は、８６．３％である。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ：４４１．１［Ｍ＋］。
【００５７】
実施例１０：（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリ
フルオロフェニル）酪酸ベンジル（Ｒ＝ベンジル、Ｒ2＝メチル）の調製
実施例９の方法に従って、濃度が０．０８ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−４−（ベンジルオ
キシ）−２−（ベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酸無水物１００ｍｌを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジル３．４ｇを得た。収率は、８２．１％である。
【００５８】
ステップＥ：
実施例１１：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の
調製
（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェ
ニル）酪酸メチル３ｇを取ってエタノール１００ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気中に１０％パラジウム炭素０．５ｇを添加して窒素ガスを水素ガスに置換し、２５℃で５時間反応させ、反応完了後、珪藻土を介してろ過し、ろ液を濃縮し、濃度１０％の塩酸を入れてｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチルで水相を洗浄し、水相を濃縮し、白色固体である（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１．４７ｇを得た。収率は、９３．２％である。
【００５９】
実施例１２：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の
調製
（Ｓ）−３−（ベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェ
ニル）酪酸ベンジル４ｇを取って実施例１１と同じ方法で操作し、（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１．３６ｇを得た。収率は、９３．４％である。
【００６０】
ステップＦ：
実施例１３：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−４−（２
，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の調製
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸３ｇを取ってジ
クロロメタン２００ｍｌに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３．５ｇ及びトリエチルアミン２ｇを加入し、２０℃で１０時間反応させ、反応完了後、固体をろ過して除去し、ろ液を１０％希塩酸水溶液で中性に中和し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤の濃度勾配である酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２で、（Ｒ）−Ｎ
−（tert-ブトキシカルボニル）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニ
ル）３．５ｇを得た。収率は、８１．７％である。
【００６１】
上述したように、本発明は、シタグリプチン中間体及びその調製方法並びに用途に関す
る。上記調製方法は、式（ｅ）の化合物を式（ｃ）の化合物から得られた化合物（ｄ）とグリニャール反応させて新たな中間体化合物（ｆ）を取得し、式（ｆ）の化合物によりシタグリプチン中間体である式（ｇ）の化合物を容易に得ることができる方法である。また、本出願は、式（ａ）の化合物とハロゲン化ベンジルとを求電子置換反応させることにより式（ｂ）の化合物を調製して取得し、式（ｂ）の化合物と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとを置換反応させて式（ｅ）の化合物を得るという、新たな化合物（ｅ）を調製する方法も提供している。
【００６２】
ここで説明すべきことは、本発明に係るあらゆる文献が、それぞれ独立して参考として
引用されるように、本出願において参考として引用されている。さらに、以上、本発明の具体的な実施例及び利用される技術的原理を説明したが、当業者であれば、本発明の上記内容を読んだ後、本発明の精神と範囲を逸脱せずに本発明に対して様々な変更又は修正を行うことができ、これらの等価形式は同様に本発明の範囲内に含まれることを理解すべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成24年10月17日(2012.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチルと、
（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸エチルと、
（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジルと
からなる群から選ばれる化合物である、請求項３に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
前記式（ｅ）の化合物が、
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物と
からなる群から選ばれる化合物である、請求項７に記載の調製方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１６】
前記式（ｅ）の化合物が、
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物と、
（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物と
からなる群から選ばれる化合物である、請求項１５に記載の化合物。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
それは、アメリカ・メルク（Ｍｅｒｃｋ）社により開発されたジペプチジルペプチダーゼ−ＶＩ（ＤＰＰ−ＶＩ）阻害剤の初の製品である。２００６年１０月に、そのリン酸塩が最初のジペプチジルペプチダーゼ−ＶＩ（ＤＰＰ−ＶＩ）阻害剤としてアメリカＦＤＡに許可されて市販され、臨床上、２型糖尿病の治療に用いられている。当該医薬品には、副作用が少なく、低血糖のリスクが低く、体重増加を引き起こさないという利点がある。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
式（ｆ）の化合物を原料として式（ｈ）の化合物を調製する。式（ｈ）の化合物は、式（ｇ）の化合物の調製（シタグリプチンの調製のための重要な中間体）に利用可能である。具体的な経路は、下記の通りである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
ステップＡ：
実施例１：（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸（Ｒ＝メチル）の調製
（Ｓ）−２−アミノ−４−メトキシ−４−オキソ酪酸の塩酸塩１０ｇをメタノール４００ｍｌに溶解させ、炭酸ナトリウム１５ｇを添加し、２５℃で攪拌し、この温度下で、塩
化ベンジル２０ｇを滴下し、滴下が完了した後、反応系をこの温度で１２時間反応させ、反応完了後、希塩酸水溶液で反応液を中性に中和し、メタノールを蒸発させ、酢酸エチルで分液抽出を行い、水層を除去し、有機層を濃縮した後、水で２〜３回洗浄し、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸の粗製品１６ｇを得た。収率は、９１．３％である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
実施例２：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸（Ｒ＝ベンジル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−４−オキソ酪酸の塩酸塩１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸（Ｒ＝ベンジル）１２．５ｇを得た。収率は、８０．６％である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
実施例３：（Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸（Ｒ＝４−クロロフェニル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロフェノキシ）−４−オキソ酪酸の塩酸塩１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（４−クロロフェノキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸１２．３ｇを得た。収率は、８１．２％である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
実施例４：（Ｓ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸（Ｒ＝４−クロロベンジル）の調製
実施例１の方法に従って、（Ｓ）−２−アミノ−４−（４−クロロベンジルオキシ）−４−オキソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−４−（４−クロロベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸１２．２５ｇを得た。収率は、８２．３％である。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５２】
ステップＢ：
実施例５：（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物（Ｒ＝メチル、Ｒ２＝エチル）の調製
窒素ガスの保護下で、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸１０ｇとトリエチルアミン３．５ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解させ、２５℃で反応系にクロロギ酸エチル５．０ｇを滴下し、滴下が完了した後、この温度で続けて２時間反応させ、反応完了後、濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物の溶液を得た。０℃に冷却して保存して準備した。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５３】
実施例６：（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物（Ｒ＝ベンジル、Ｒ２＝メチル）の調製
実施例５の方法に従って、（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、濃度が０．０８ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物の溶液を得た。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
実施例７：（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物（Ｒ＝メチル、Ｒ２＝メチル）の調製
実施例５の方法に従って、（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ酪酸１０ｇを取って同じ方法で操作し、濃度が０．１２ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物の溶液を得た。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２０．０Ｈｚ）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２０．０Ｈｚ）３．６５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ：３２７．２［Ｍ＋］
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５６】
ステップＤ：
実施例９：（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチル（Ｒ＝メチル、Ｒ２＝エチル）の調製
濃度が０．１ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−メトキシ−４−オキソ（エチル炭酸）酪酸無水物１００ｍｌを取って反応フラスコに入れ、窒素ガスの保護下、濃度が０．２１ｍｏｌ／Ｌである（２，４，５−トリフルオロフェニル）−臭化マグネシウム溶液５０ｍｌを滴下して２５℃で２時間反応させた。反応完了後、反応系に水５０ｍｌを入れて反応を止め、酢酸エチルで抽出し、水相を除去し、有機相を濃縮した後、（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチル３．８ｇを得た。収率は、８６．３％である。
１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），４．４５−４．４７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．２８（ｍ，８Ｈ）；ＬＲＭＳ：４４１．１［Ｍ＋］。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
実施例１０：（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジル（Ｒ＝ベンジル、Ｒ２＝メチル）の調製
実施例９の方法に従って、濃度が０．０８ｍｏｌ／Ｌである（Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−２−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ（メチル炭酸）酪酸無水物１００ｍｌを取って同じ方法で操作し、（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジル３．４ｇを得た。収率は、８２．１％である。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
ステップＥ：
実施例１１：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の調製
（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸メチル３ｇを取ってエタノール１００ｍｌに溶解させ、窒素雰囲気中に１０％パラジウム炭素０．５ｇを添加して窒素ガスを水素ガスに置換し、２５℃で５時間反応させ、反応完了後、珪藻土を介してろ過し、ろ液を濃縮し、濃度１０％の塩酸を入れてｐＨが５〜６になるように調整し、酢酸エチルで水相を洗浄し、水相を濃縮し、白色固体である（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１．４７ｇを得た。収率は、９３．２％である。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
実施例１２：（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の調製
（Ｓ）−３−（ジベンジルアミノ）−４−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸ベンジル４ｇを取って実施例１１と同じ方法で操作し、（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸１．３６ｇを得た。収率は、９３．４％である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
ステップＦ：
実施例１３：（Ｒ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の調製
（Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸３ｇを取ってジクロロメタン２００ｍｌに溶解させ、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル３．５ｇ及びトリエチルアミン２ｇを加入し、２０℃で１０時間反応させ、反応完了後、固体をろ過して除去し、ろ液を１０％希塩酸水溶液で中性に中和し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出剤の濃度勾配である酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２で、（Ｒ）−Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸３．５ｇを得た。収率は、８１．７％である。
【国際調査報告】
2013523605.tif 000022
2013523605.tif 000023
2013523605.tif 000024
2013523605.tif 000025
2013523605.tif 000026
2013523605.tif 000027