(57)【要約】本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載されるその塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物、式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセス、式（Ｉ）の化合物を調製するのに有用な中間体、および式（Ｉ）の化合物を使用して免疫応答を抑制するかまたは癌もしくは血液悪性疾患を処置するための治療法を提供する。本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫応答の抑制を目的とする医薬を製造するための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。2013515740.tif 000083
2013515740.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５７】
2013515740.tif 000063
またはその塩であって、ここで
Ａは、１個以上のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであるか、または存在せず；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでヘテロアリールは、ＸがＮＨ、ＯもしくはＳである場合に炭素原子によってＸに連結され、Ｙの任意のヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、もしくは−Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｈであり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、ＳＲ８もしくはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ２の任意のヘテロアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲ８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ９およびＲ１０の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲｍ、−ＮＲｔＣＯＲｎ、ＮＲｏＲｐ、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣＯＲｂ、−ＮＲｅＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｅＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｇは、アリール、複素環およびヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲｇの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｇの任意の複素環は、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｈは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲｈの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｈの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
Ｒｉは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｋは、ハロ、Ｒｙ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、ＳＨ、−ＳＲｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｕおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗから独立して選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｏおよびＲｐは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｏおよびＲｐは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｕは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｖおよびＲｗは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｖおよびＲｗは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｖおよびＲｗの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｙは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでＲｙの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、ＯＲｕおよびＮＲｖＲｗから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｂ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｃ２およびＲｄ２は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、
化合物またはその塩。
【請求項２】
式ＩＩｂの化合物：
【化５８】
2013515740.tif 000064
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式ＩＩａの化合物：
【化５９】
2013515740.tif 000065
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式ＩＩｃの化合物：
【化６０】
2013515740.tif 000066
である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｇは、アリールであり、Ｒｇの任意のアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｇはヘテロアリールであり、Ｒｇの任意のヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＲｈはＨもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｈの任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＲｈはＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１は、以下の：
【化６１】
2013515740.tif 000067
【化６２】
2013515740.tif 000068
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物：
【化６３】
2013515740.tif 000069
またはその塩であって、ここで、
Ａは、１個以上のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであるか、または存在せず；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでヘテロアリールは、ＸがＮＨ、ＯもしくはＳである場合に炭素原子によってＸに連結され、そしてＹの任意のヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＲｊ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、−Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、もしくはアリールであるか、または存在せず、ここでＲ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲｚ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、ＳＲ８もしくはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ２の任意のヘテロアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲ８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ９およびＲ１０の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲｍ、−ＮＲｔＣＯＲｎ、ＮＲｏＲｐ、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣＯＲｂ、−ＮＲｅＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｅＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｇ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここでＲｇ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｈ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここでＲｈ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得るか；またはＲｇ１およびＲｈ１は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｇ１およびＲｈ１の任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲｋもしくはオキソ基で必要に応じて置換され得；
ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここでＲｇもしくはＲｈの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｇもしくはＲｈの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得るか；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｇおよびＲｈの任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋもしくはオキソ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｊは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲｊの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｊの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｋは、ハロ、Ｒｙ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、ＳＨ、−ＳＲｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｕおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗから独立して選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｏおよびＲｐは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｏおよびＲｐは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｕは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｖおよびＲｗは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｖおよびＲｗは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｖおよびＲｗの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｙは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでＲｙの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、ＯＲｕおよびＮＲｖＲｗから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｚは、独立して、ハロ、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＮであり、ここでヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨで必要に応じて置換され；
各Ｒａ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｂ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｃ２およびＲｄ２は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、
化合物またはその塩。
【請求項１２】
式ＩＩａの化合物：
【化６４】
2013515740.tif 000070
である、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
式ＩＩｂの化合物：
【化６５】
2013515740.tif 000071
である、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
式ＩＩｃの化合物：
【化６６】
2013515740.tif 000072
である、請求項１１に記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｊであるか、または存在しない、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｊである、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｇ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒｇ１の任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｇ１は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒｇ１の任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｇ１は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルであり、Ｒｇ１の任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒｈ１は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒｈ１の任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒｈ１はＨである、請求項１１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１は、以下の
【化６７】
2013515740.tif 000073
【化６８】
2013515740.tif 000074
【化６９】
2013515740.tif 000075
【化７０】
2013515740.tif 000076
である、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘは存在しない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸはＯである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＸはＮＨである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙは、ヘテロアリールであり、ここでＹの任意のヘテロアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙは、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルもしくはオキサゾリルであり、Ｙの任意のピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルもしくはオキサゾリルは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙは、以下の
【化７１】
2013515740.tif 000077
である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙは、以下の
【化７２】
2013515740.tif 000078
である、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙは、アリールであり、Ｙの任意のアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙはフェニルである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２は−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２は−ＯＲ８である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
−ＮＲ６Ｒ７は、１個もしくは２個のＲ１１基で置換された、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
−ＮＲ６Ｒ７は、１個もしくは２個のＲ１１基で置換されたピロリジノである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２は、
【化７３】
2013515740.tif 000079
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１は、ヘテロアリール、アリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＯＨから選択される、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１１はヘテロアリールである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１１はピリジンである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１１は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２は、以下の
【化７４】
2013515740.tif 000080
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２は、以下の
【化７５】
2013515740.tif 000081
【化７６】
2013515740.tif 000082
である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；もしくは
３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物またはこれらの塩。
【請求項４６】
Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド；
Ｎ−シクロブチル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｅ）；
Ｎ−シクロブチル−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；もしくは
Ｎ−シクロブチル−５−（２−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
である、請求項１１に記載の化合物またはこれらの塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
医学的治療における使用のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４９】
哺乳動物における病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態を処置するための方法であって、該方法は、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５０】
病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５１】
哺乳動物における病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【請求項５２】
前記病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態は、癌である、請求項４９〜５１のいずれか１項。
【請求項５３】
前記病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態は、血液悪性疾患もしくは他の悪性疾患である、請求項４９〜５１のいずれか１項。
【請求項５４】
哺乳動物における免疫応答を抑制するための方法であって、該方法は、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項５５】
免疫応答の予防的抑制もしくは治療的抑制における使用のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５６】
哺乳動物における免疫応答を抑制するための医薬の製造のための、請求項１〜４６のいずれか１項に記載される式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連する出願への相互参照）
本願は、２００９年１２月２３日に出願された米国特許出願第６１／２８９，９７８号および２００９年１２月２３日に出願された米国特許出願第６１／２８９，９７５号の優先権の利益を主張する。これらの米国特許出願は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３）は、共通γ鎖（ｃｏｍｍｏｎ  ｇａｍｍａ  ｃｈａｉｎ）（γｃ）と会合した細胞質プロテインチロシンキナーゼであり、上記共通γ鎖は、種々のサイトカインレセプターの必要不可欠な成分である（非特許文献１）。
【０００３】
移植拒絶の予防に有効であるものの、一般に使用される免疫抑制剤（例えば、カルシニューリンインヒビター）は、多くの顕著な用量限定の毒性を有し、それによって、新規作用機構を有する薬剤の探索が促進されている。ＪＡＫ３の阻害は、その限定された組織分布、構成的な活性化の欠如および免疫細胞機能におけるその役割の証拠に基づく、免疫抑制の魅力的なストラテジーを表す。ＪＡＫ３は、免疫抑制および移植拒絶の現実味のある標的である。ＪＡＫ３特異的インヒビターはまた、病的ＪＡＫ活性化を伴う血液悪性疾患および他の悪性疾患の処置に有用であり得る。
【０００４】
現在は、病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態を処置するのに有用な化合物、組成物および方法が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｅｌｉｚａｂｅｔｈ  Ｋｕｄｌａｃｚら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，２００４年，４巻，５１−５７頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１】
2013515740.tif 000003
である本発明の化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ａは、１個以上（例えば、１個もしくは２個）のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであるか、または存在せず；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでヘテロアリールは、ＸがＮＨ、ＯもしくはＳである場合に、炭素原子によってＸに連結され、Ｙの任意のヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲａ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＲｊ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、もしくはアリールであるか、または存在せず、ここでＲ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲｚ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、ＳＲ８もしくはＣＨＲ９Ｒ１０であり、ここでＲ２の任意のヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲ８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ９およびＲ１０の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲｍ、−ＮＲｔＣＯＲｎ、ＮＲｏＲｐ、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣＯＲｂ、−ＮＲｅＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｅＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここでＲｇもしくはＲｈの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、ＲｇもしくはＲｈの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得るか；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｇおよびＲｈの任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基もしくはオキソ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｊは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲｊの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、Ｒｊの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｋは、ハロ、Ｒｙ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、ＳＨ、−ＳＲｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｕおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗから独立して選択され； 
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｏおよびＲｐは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｏおよびＲｐは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｕは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｖおよびＲｗは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｖおよびＲｗは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｖおよびＲｗの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個以上（例えば、１個もしくは２個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｙは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり、ここでＲｙの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、ＯＲｕおよびＮＲｖＲｗから選択される１個以上（例えば、１個もしくは２個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｚは、独立して、ハロ、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＮであり、ここでヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨで必要に応じて置換され；
各Ｒａ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｂ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｃ２およびＲｄ２は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０００８】
本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む、薬学的組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態（例えば、癌、血液悪性疾患もしくは他の悪性疾患）を処置するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を上記哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１０】
本発明はまた、病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態（例えば、癌、血液悪性疾患もしくは悪性疾患）の予防的処置もしくは治療的処置における使用のための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医学的治療において使用するための（例えば、病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態（例えば、癌、血液悪性疾患もしくは他の悪性疾患）を処置することにおいて使用するための）式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１２】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における病的ＪＡＫ活性化と関連した疾患もしくは状態（例えば、癌、血液悪性疾患もしくは他の悪性疾患）の処置のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１３】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫応答を抑制するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を上記哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００１４】
本発明はまた、免疫応答の予防的抑制もしくは治療的抑制において使用するための、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、哺乳動物（例えば、ヒト）における免疫応答を抑制するための医薬の製造のための式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の使用を提供する。
【００１６】
本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその塩（例えば、スキーム１〜１９に記載されるもの）を調製するのに有用である、本明細書で開示される新規プロセスおよび新規中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
（発明の詳細な説明）
（定義）
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖状の一価の基であり１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基に言及する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、およびｎ−ヘキシルなどのような基によって例示される。
【００１８】
用語「アルケニル」もしくは「アルケン」とは、本明細書で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖状の一価の基でありかつ少なくとも１個の二重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基に言及する。このような基は、ビニル（エテン−１−イル）、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、１−メチルエテン−１−イル、１−ブテン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、１−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、１−メチル−２−プロペン−１−イル、および２−メチル−２−プロペン−１−イル、好ましくは、１−メチル−２−プロペン−１−イル、３，５−ヘキサジエン−１−イルなどによって例示される。
【００１９】
用語「アルキニル」もしくは「アルキン」とは、本明細書で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖状の一価の基でありかつ少なくとも１個の三重結合を有する、２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基に言及する。このような基は、エチン−１−イル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ブチン−３−イル、３，５−ヘキサジイン−１−イルなどによって例示されるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「ハロ」とは、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに言及する。用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、飽和もしくは部分不飽和の環式炭化水素環系（例えば、１〜３個の環を含みかつ環１個あたり３〜８個の炭素を含むもの）であって、ここで複数環のシクロアルキルは、互いに縮合しているか、架橋しているか、またはスピロ結合を有し得るものに言及する。例示的な基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニル、デカヒドロナフタレンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、１個の環（例えば、フェニル）もしくは複数縮合環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の芳香環基であって、ここで上記縮合環は、芳香族、飽和もしくは部分飽和であり得るが、ただし、上記縮合環のうちの少なくとも１個は芳香族である、芳香環基に言及する。このような複数縮合環は、上記複数縮合環の不飽和もしくは部分不飽和の環部分上で、１個もしくは２個のオキソ基で必要に応じて置換され得る。例示的なアリールとしては、フェニル、インダニルナフチル、１，２−ジヒドロナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、上記環中に約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１〜４個のヘテロ原子の、１個の芳香環に言及する。上記硫黄および窒素原子はまた、それらの酸化された形態で存在し得る。このような環としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルもしくはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。用語ヘテロアリールはまた、複数縮合環系であって、ここでヘテロアリール基（上記で定義されるとおり）が、別のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、シクロアルキル（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）、アリール（例えば、インダゾリル）もしくは複素環（１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジン）と縮合して、複数縮合環を形成し得るものを含む。このような複数縮合環は、上記縮合環の上記シクロアルキルもしくは複素環部分上で、１個もしくは２個のオキソ基で必要に応じて置換され得る。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンおよび４，５，６，７−テトラヒドロインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
用語「複素環」もしくは「複素環式」もしくは「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、上記環中に約１〜７個の炭素原子ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される約１〜３個のヘテロ原子の、１個の飽和もしくは部分不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員の環）に言及する。上記硫黄および窒素原子はまた、それらの酸化された形態で存在し得る。このような環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、もしくはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語複素環はまた、複数縮合環系であって、ここで複素環基（上記で定義されるとおり）が、別の複素環（例えば、デカヒドロナフチリジニル）、シクロアルキル（例えば、デカヒドロキノリル）もしくはアリール（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル）と縮合して、複数縮合環を形成し得るものを含む。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキロリル、ベンゾオキサジニルおよびジヒドロオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性な形態およびラセミ形態において存在し得、単離され得ることは、当業者によって認識される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明は、本明細書で記載される有用な特性を有する本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学活性な形態、多形の形態、もしくは立体異性形態、またはこれらの混合物を包含し、光学活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）は当該分野で周知であることが理解されるべきである。
【００２５】
化合物が十分に塩基性もしくは酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離もしくは精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に受容可能な酸性塩もしくは塩基性塩としての式Ｉの化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に受容可能な塩の例は、生理学的に受容可能なアニオン（例えば、トシル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、マロン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、アスコルビン酸イオン、α−ケトグルタル酸イオン、およびα−グリセロリン酸イオン）を形成する酸を用いて形成される有機酸付加塩である。適切な無機塩もまた形成され得、これらとしては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。
【００２６】
塩（薬学的に受容可能な塩を含む）は、当該分野で周知の標準的手順を使用して（例えば、十分に塩基性の化合物（例えば、アミン）と、生理学的に受容可能なアニオンを提供する適切な酸とを反応させることによって）得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。
【００２７】
ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的な意味は、例示目的に過ぎない；それらは、他の規定される意味も、上記ラジカルおよび置換基に関する規定された範囲内の他の意味も排除しない。以下に列挙される具体的な意味は、式Ｉの化合物、ならびに式ＩＩａ、式ＩＩｂ、式ＩＩｃ、式ＩＩｄ、式ＩＩｅ、式ＩＩｆおよび式ＩＩｇの化合物についての具体的な意味である。
【００２８】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩａの化合物：
【００２９】
【化２】
2013515740.tif 000004
もしくはその塩である。
【００３０】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【００３１】
【化３】
2013515740.tif 000005
もしくはその塩である。
【００３２】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｃの化合物：
【００３３】
【化４】
2013515740.tif 000006
もしくはその塩である。
【００３４】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【００３５】
【化５】
2013515740.tif 000007
もしくはその塩である。
【００３６】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【００３７】
【化６】
2013515740.tif 000008
もしくはその塩である。
【００３８】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【００３９】
【化７】
2013515740.tif 000009
もしくはその塩である。
【００４０】
特定の群の式Ｉの化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【００４１】
【化８】
2013515740.tif 000010
もしくはその塩である。
【００４２】
一実施形態において、Ｘは存在しない。
【００４３】
Ｘの具体的な意味は、Ｏである。
【００４４】
Ｘの別の具体的な意味は、ＮＨである。
【００４５】
Ｙの別の具体的な意味は、ヘテロアリールであって、ここでＹの任意のヘテロアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る。
【００４６】
Ｙの具体的な意味は、ヘテロアリールである。
【００４７】
Ｙの別の具体的な意味は、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルもしくはオキサゾリルであって、ここでＹの任意のピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルもしくはオキサゾリルは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る。
【００４８】
Ｙの別の具体的な意味は、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルもしくはオキサゾリルである。
【００４９】
Ｙの別の具体的な意味は、以下の
【００５０】
【化９】
2013515740.tif 000011
であって、ここで上記環は、式Ｉにおいていずれかの方向に配向され得る。
【００５１】
Ｙの別の具体的な意味は、以下の
【００５２】
【化１０】
2013515740.tif 000012
であって、ここで上記環は、式Ｉにおいていずれかの方向に配向され得る。
【００５３】
Ｙの別の具体的な意味は、アリールであって、ここでＹの任意のアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得る。
【００５４】
Ｙの別の具体的な意味は、アリールである。
【００５５】
Ｙの別の具体的な意味は、フェニルである。
【００５６】
Ｒ１の具体的な意味は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｊであるか、またはＲ１は、存在しない。
【００５７】
Ｒ１の別の具体的な意味は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｊである。
【００５８】
Ｒ１の別の具体的な意味は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈである。
【００５９】
Ｒｇの具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００６０】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでＲｇの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、Ｒｇの任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００６１】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００６２】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ５−Ｃ８）アルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでＲｇの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、Ｒｇの任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００６３】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【００６４】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、ここでＲｇの任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００６５】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【００６６】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、ここでＲｇの任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００６７】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ５−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルである。
【００６８】
Ｒｇの別の具体的な意味は、（Ｃ５−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキルであって、Ｒｇの任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００６９】
Ｒｇの別の具体的な意味は、アリールであって、ここでＲｇの任意のアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００７０】
Ｒｇの別の具体的な意味は、ヘテロアリールであって、ここでＲｇの任意のヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００７１】
Ｒｇの別の具体的な意味は、アリールもしくはヘテロアリールであって、ここでＲｇの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００７２】
Ｒｇの別の具体的な意味は、複素環であって、ここでＲｇの任意の複素環は、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００７３】
Ｒｈの具体的な意味は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、Ｒｈの任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【００７４】
Ｒｇの別の具体的な意味は、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００７５】
Ｒｇの別の具体的な意味は、アリールである。
【００７６】
Ｒｇの別の具体的な意味は、ヘテロアリールである。
【００７７】
Ｒｇの別の具体的な意味は、複素環である。
【００７８】
Ｒｈの別の具体的な意味は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００７９】
Ｒｈの別の具体的な意味は、Ｈである。
【００８０】
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１の具体的な意味は、以下の
【００８１】
【化１１】
2013515740.tif 000013
【００８２】
【化１２】
2013515740.tif 000014
【００８３】
【化１３】
2013515740.tif 000015
【００８４】
【化１４】
2013515740.tif 000016
【００８５】
【化１５】
2013515740.tif 000017
である。
【００８６】
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１の別の具体的な意味は、以下の
【００８７】
【化１６】
2013515740.tif 000018
である。
【００８８】
−Ｘ−Ｙ−Ｒ１の別の具体的な意味は、以下の
【００８９】
【化１７】
2013515740.tif 000019
【００９０】
【化１８】
2013515740.tif 000020
【００９１】
【化１９】
2013515740.tif 000021
である。
【００９２】
Ｒ２の具体的な意味は、−ＮＲ６Ｒ７もしくは−ＯＲ８である。
【００９３】
Ｒ２の別の具体的な意味は、−ＯＲ８である。
【００９４】
Ｒ８の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００９５】
−ＮＲ６Ｒ７の具体的な意味は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノであって、ここでＲ６およびＲ７の任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得る。
【００９６】
−ＮＲ６Ｒ７の別の具体的な意味は、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノである。
【００９７】
Ｒ６の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、ここでＲ６の任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得る。
【００９８】
Ｒ６の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【００９９】
Ｒ７の具体的な意味は、Ｈである。
【０１００】
別の特定の群の式Ｉの化合物は、−ＮＲ６Ｒ７が、１個もしくは２個のＲ１１基で置換されたピロリジノである化合物である。
【０１０１】
別の特定の群の式Ｉの化合物は、Ｒ２が以下の
【０１０２】
【化２０】
2013515740.tif 000022
である化合物である。
【０１０３】
Ｒ１１の具体的な意味は、ヘテロアリール、アリール、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３およびＯＨである。
【０１０４】
Ｒ１１の別の具体的な意味は、ヘテロアリールである。
【０１０５】
Ｒ１１の別の具体的な意味は、ピリジンである。
【０１０６】
Ｒ１１の別の具体的な意味は、−ＣＨ２ＯＨである。
【０１０７】
Ｒ２の別の具体的な意味は、以下の
【０１０８】
【化２１】
2013515740.tif 000023
である。
【０１０９】
Ｒ２の別の具体的な意味は、以下の
【０１１０】
【化２２】
2013515740.tif 000024
【０１１１】
【化２３】
2013515740.tif 000025
である。
【０１１２】
Ｒ２の別の具体的な意味は、以下の
【０１１３】
【化２４】
2013515740.tif 000026
【０１１４】
【化２５】
2013515740.tif 000027
【０１１５】
【化２６】
2013515740.tif 000028
である。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、特定の群の式Ｉの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ａは、１個以上（例えば、１個もしくは２個）のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；  
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであるか、または存在せず；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはアリールであって、ここでヘテロアリールは、ＸがＮＨ、ＯもしくはＳである場合に炭素原子によって、Ｘに連結され、そしてＹの任意のヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲａ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｈ、もしくは−Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇＲｈであり；
Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、ＳＲ８もしくはＣＨＲ９Ｒ１０であって、ここでＲ２の任意のヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され；そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲ８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され；そしてＲ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ９およびＲ１０の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲｍ、−ＮＲｔＣＯＲｎ、ＮＲｏＲｐ、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣＯＲｂ、−ＮＲｅＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｅＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｇは、アリール、複素環およびヘテロアリールから独立して選択され、ここでＲｇの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、Ｒｇの任意の複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｈは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲｈの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、Ｒｈの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
Ｒｉは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｋは、ハロ、Ｒｙ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、ＳＨ、−ＳＲｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｕおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗから独立して選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｏおよびＲｐは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｏおよびＲｐは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｕは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｖおよびＲｗは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｖおよびＲｗは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｖおよびＲｗの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、ＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個以上（例えば、１個もしくは２個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｙは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであって、ここでＲｙの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、ＯＲｕおよびＮＲｖＲｗから選択される１個以上（例えば、１個もしくは２個）の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｂ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｃ２およびＲｄ２は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１１７】
別の実施形態において、本発明は、特定の群の式Ｉの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ａは、１個以上のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；
Ｘは、ＮＨ、Ｏ、もしくはＳであるか、または存在せず；
Ｙは、ヘテロアリールもしくはアリールであって、ここでヘテロアリールは、ＸがＮＨ、ＯもしくはＳである場合に炭素原子によってＸに連結され、Ｙの任意のヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲａ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、−ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｊ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｊ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＲｊ、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、−Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｇ１Ｒｈ１、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、もしくはアリールであるか、または存在せず、そしてＲ１の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲｚ基で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ８、ＳＲ８もしくはＣＨＲ９Ｒ１０であって、ここでＲ２の任意のヘテロアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ３は、独立して、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲａ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＳＲａ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｃ２Ｒｄ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、−ＮＲｅ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され；そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ８は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲ８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され；そしてＲ１０は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ９およびＲ１０は、これらが結合する炭素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ９およびＲ１０の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、−ＯＲｍ、−ＮＲｔＣＯＲｎ、ＮＲｏＲｐ、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、−ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＯＲｆ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲｆ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＣＯＲｂ、−ＮＲｅＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｅＣＯＮＲｃＲｄ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｂ、−ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから独立して選択され；
各Ｒｂは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃおよびＲｄは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｆは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｇ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここでＲｇ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；そしてＲｈ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、ここでＲｈ１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得るか；またはＲｇ１およびＲｈ１は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｇ１およびＲｈ１の任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上のＲｋもしくはオキソ基で必要に応じて置換され得；
ＲｇおよびＲｈは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択され、ここでＲｇもしくはＲｈの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｇもしくはＲｈの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得るか；またはＲｇおよびＲｈは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｇおよびＲｈの任意のピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノもしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）のＲｋもしくはオキソ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｉは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｊは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでＲｊの任意のアリールもしくはヘテロアリールは、１個以上のＲｋ基で必要に応じて置換され得、そしてＲｊの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルもしくは複素環は、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｋは、ハロ、Ｒｙ、ＣＮ、ＯＨ、−ＯＲｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｗ、ＳＨ、−ＳＲｙ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＣＯＲｙ、−ＮＲｘＣＯ２Ｒｙ、−ＮＲｘＣＯＮＲｖＲｗ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２Ｒｙ、−ＮＲｘＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｗ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｕ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｕおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｗから独立して選択され；
各Ｒｍは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｎは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｏおよびＲｐは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｏおよびＲｐは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）クロアルキルであり；
各Ｒｕは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｖおよびＲｗは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｖおよびＲｗは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲｖおよびＲｗの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリールピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、ＮＨ２およびＣＯＮＨ２から独立して選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
各Ｒｙは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであって、ここでＲｙの任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールは、ＯＲｕおよびＮＲｖＲｗから選択される１個以上の基で必要に応じて置換され得；
各Ｒｚは、独立して、ハロ、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣＮであって、ここでヘテロアリールは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨ２もしくは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＯＨで必要に応じて置換され；
各Ｒａ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
各Ｒｂ２は、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
Ｒｃ２およびＲｄ２は各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｃ２およびＲｄ２は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｅ２は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１１８】
Ｒｇ１の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであって、ここでＲｇ１の任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【０１１９】
Ｒｇ１の別の具体的な意味は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルであって、ここでＲｇ１の任意のアルキルもしくはシクロアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【０１２０】
Ｒｇ１の別の具体的な意味は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルであって、ここでＲｇ１の任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【０１２１】
Ｒｈ１の具体的な意味は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ここでＲｈ１の任意のアルキルは、１個以上のオキソ（Ｃ＝Ｏ）もしくはＲｋ基で必要に応じて置換され得る。
【０１２２】
Ｒｇ１の別の具体的な意味は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【０１２３】
Ｒｇ１の別の具体的な意味は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【０１２４】
Ｒｇ１の別の具体的な意味は、（Ｃ４−Ｃ８）アルキルもしくは（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルである。
【０１２５】
Ｒｈ１の別の具体的な意味は、Ｈもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【０１２６】
Ｒｈ１の別の具体的な意味は、Ｈである。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明は、特定の群の式Ｉの化合物またはその塩を提供し、ここで
Ａは、１個以上（例えば、１個もしくは２個）のＲ３基で必要に応じて置換されたフランであり；
Ｘは、ＮＨであり；
Ｙは、ヘテロアリールであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
各Ｒ３は、独立して、ハロもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環およびアリールから選択され、そしてＲ７は、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択されるか；またはＲ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し、ここでＲ６およびＲ７の任意のアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、アリール、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノは、１個以上（例えば、１個、２個もしくは３個）のＲ１１基で必要に応じて置換され得；
各Ｒ１１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリールおよびアリールから独立して選択され、ここでアルキル、ヘテロアリールもしくはアリールは、ハロ、Ｒｑ、ＯＨ、ＣＮ、−ＯＲｑ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｒＲｓ、ＳＨ、−ＳＲｑ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＣＯＲｑ、−ＮＲｔＣＯ２Ｒｑ、−ＮＲｔＣＯＮＲｒＲｓ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｑ、−ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｒＲｓ、ＮＯ２、ＣＨＯ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｑおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｒＲｓから選択される１個以上（例えば、１個、２個、３個、４個もしくは５個）の基で必要に応じて置換され得；
Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；
Ｒｈは、Ｈであり；
各Ｒｑは、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであり；
ＲｒおよびＲｓは各々独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールおよびアリールから選択されるか；またはＲｒおよびＲｓは、これらが結合する窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、アゼチジノ、モルホリノ、もしくはチオモルホリノを形成し；そして
各Ｒｔは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、特定の群の式Ｉの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ａはフランであり；
ＸはＮＨであり；
Ｙはピラゾリルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、１個のＲ１１基で置換されたピロリジノを形成し；
Ｒ１１は、ヘテロアリールもしくは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒｈは、Ｈである。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、特定の群の式Ｉの化合物またはその塩を提供し、ここで、
Ａはフランであり；
ＸはＮＨであり；
Ｙは、以下の
【０１３０】
【化２７】
2013515740.tif 000029
であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈであり；
Ｒ２は、−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、これらが結合する窒素と一緒になって、１個のＲ１１基で置換されたピロリジノを形成し；
Ｒ１１は、ピリジルもしくは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒｇは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり；そして
Ｒｈは、Ｈである。
【０１３１】
本発明はまた、上記に列挙した具体的な意味および／もしくは実施形態のうちの１つ以上が式Ｉの化合物から排除される式Ｉの化合物を包含する。
【０１３２】
（ピラゾールの互変異性体）
【０１３３】
【化２８】
2013515740.tif 000030
ピラゾールは、互変異性体といわれる異性形態を示し得る。互変異性体は、互いと平衡状態にある化合物の異性形態である。上記異性形態の濃度は、上記化合物が見出される環境に依存し、そして上記化合物が固体であるか、または有機溶液もしくは水溶液中にあるかに依存して異なり得る。
【０１３４】
広範で多様な官能基および他の構造は、互変異性を示し、式Ｉの化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内にある。
【０１３５】
式Ｉの化合物、および式１の化合物を調製するのに有用な中間体を調製するために使用され得るプロセスは、スキーム１〜１９に示される。
【０１３６】
（本発明の化合物を調製するための一般的方法）
一般に、複素環およびヘテロアリールは、文献中で報告されるように公知の方法から調製され得る（ａ．Ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ発行、１９９３年版およびその後の補遺。ｂ．Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６２。ｃ．Ｎｅｓｙｎｏｖ，Ｅ．Ｐ．；Ｇｒｅｋｏｖ，Ａ．Ｐ．  Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １，３，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６４，３３，５０８−５１５。ｄ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．，Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ａ．Ｊ．，Ｅｄｓ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６６。ｅ．Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．，Ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４。ｆ．Ｅｌｏｙ，Ｆ．  Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  １，２，４−ｏｘａｄｉａｚｏｌｅｓ．Ｆｏｒｔｓｃｈｒ．Ｃｈｅｍ．Ｆｏｒｓｃｈ．１９６５，４，ｐｐ  ８０７−８７６。ｇ．Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７６。ｈ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．，Ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４。ｉ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９６１  ６１，８７−１２７。ｊ．１，２，４−Ｔｒｉａｚｏｌｅｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１；  Ｖｏｌ  ３７）。官能基のうちのいくつかは、合成の間に、保護され、その後、脱保護される必要があり得る。適切な保護基の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  第４版、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ編に見いだされ得る。
【０１３７】
スキーム１は、式Ｉの化合物を合成するために使用した一般的方法を概説する一方で、スキーム２およびスキーム１１は、式Ｉの化合物を調製するために使用され得る代替方法を概説する。スキーム７は、式Ｉの化合物を調製するために使用した中間体を調製する経路を示す；スキーム３〜６およびスキーム８〜１０は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を調製するために使用され得る代替の経路を示す。スキーム１２〜１９は、式Ｉの化合物を調製するために使用した方法を示す。スキーム１２〜１９において調製した中間体はまた、さらなる式Ｉの化合物を調製するのに有用であり得る。
【０１３８】
式１の代表的化合物を、スキーム１に従って調製した。適切な脱離基（ハロ、スルホネートもしくは文献中で公知の他の基）を有する適切なフロピリミジン化合物１Ａを、塩基（例えば、トリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない）の存在下で適切な溶媒（例えば、アルコール）中、適切に置換されたアミノ化合物で処理して、一般式１Ｂの化合物を得た。第２の脱離基を、適切に置換されたアミンで、熱的にもしくはマイクロ波条件下のいずれかで、塩基もしくはアミンを使用し、かつ適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ））中、遷移金属触媒（当業者に公知）の存在下もしくは非存在下で置換して、式１の化合物を得た。
【０１３９】
【化２９】
2013515740.tif 000031
スキーム２は、式１の化合物を得るために使用され得る一般的方法論を示す。グアニジン２Ａと、適切に置換されたアルキル３−アミノフラン−２−カルボキシレート、２−アミノフラン−３−カルボキシレートもしくは４−アミノフラン−３−カルボキシレート２Ｂとの反応は、適切に置換されたヒドロキシ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンもしくはヒドロキシル−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン２Ｄを提供し得る。ピリミジン２Ｄ上のヒドロキシルは、リンオキシハライドを使用して、ハロピリミジン２Ｅに変換され得る。２Ｅ上のハロ基は、適切に置換されたアミンで、熱的にもしくはマイクロ波条件下のいずれかで、塩基もしくはアミンを使用し、かつ適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ））中、遷移金属触媒（当業者に公知）の存在もしくは非存在下で置換されて、式１の化合物を与え得る。同様に、グアニジン２Ａは、適切に置換された３−アミノフラン−２−カルボニトリル、２−アミノフラン−３−カルボニトリルもしくは４−アミノフラン−３−カルボニトリル２Ｃと反応して、適切に置換されたアミノ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、アミノ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンもしくはアミノ−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン２Ｆを与え得る。標題化合物１は、遷移金属触媒および文献中で公知の条件を使用して、アミン２Ｆおよび２Ｇ上の適切な脱離基を伴うクロスカップリング反応により得られ得る（遷移金属が触媒するクロスカップリング反応の文献例については、以下を参照のこと：  ａ．  Ｙ．Ｍｏｎｇｕｃｈｉら，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００８，３５０，２７６７−２７７７；  ｂ．Ｔ．Ｗａｔａｎａｂｅら，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  （Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），２００７，４３，４５１６−４５１８；  ｃ．Ｍ．Ｋｉｅｎｌｅら，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，２５，４１６６−４１７６；  ｄ．  Ｈ．−Ｚ．Ｚｈａｎｇら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，１６，２２２−２３１；  ｅ．  Ｊ．Ｐ．Ｓｃｈｕｌｔｅ  ＩＩら，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００７，１５，２３３１−２３３６；  ｆ．  Ｃ．Ｙａｎｇら，  ＣＮ  １０１４７５４９３  Ａ  ２００９０７０８；  ｇ．  Ｓ．−Ｅ．Ｐａｒｋら，  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００９，５，８１５−８２３；  ｈ．  Ｌ．Ｒｏｕｔら，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００８，３５０，３９５−３９８；  ｉ．  Ｈ．Ｈｕａｎｇら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，７３，６０３７−６０４０．  ｊ．  Ｊ．Ｌｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，６９２，３７３２−３７４２．  ｋ．  Ｃ．Ｃｈｅｎら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，７２，６３２４−６３２７；  ｌ．  Ｌ．Ｒｏｕｔら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，９，３３９７−３３９９；  ｍ．  Ｃ．Ｘｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，４８，１６１９−１６２３；  ｎ．  Ｘ．Ｘｉｅら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，７１，６５２２−６５２９；  ｏ．  Ｓ．Ｈａｒｋａｌら，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ＆  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２００４，３４６，１７４２−１７４８．  ｐ．  Ｙｕｋｉ  Ｇｏｓｅｉ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｙｏｋａｉｓｈｉ．，Ｓｙｎｌｅｔｔ，２００５，６３，８０−８１；  ｑ．  Ｌ．Ｊ．Ｇｏｏｓｓｅｎら，  Ｓｙｎｌｅｔｔ．，２００５，２，２７５−２７８；  ｒ．  Ｆ．Ｒａｔａｂｏｕｌら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，２００４，１０，２９８３−２９９０；  ｓ．  Ａ．Ｓ．Ｇａｊａｒｅら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），２００４，１７，１９９４−１９９５；  ｔ．  Ｃ．Ｄｅｓｍａｒｅｔｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，６７，３０２９−３０３６；  ｕ．  Ｃ．Ｆ．Ａｌｌｅｎ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ），１９５９，５９，９８３−１０３０；  ｖ．  ら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００１，６６，１４０３−１４１２；  ｗ．  Ｎ．Ｋａｔａｏｋａら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，６７，５５５３−５５６６；  ｘ．  Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，７２１５−７２１６．  ｙ．  Ｓ．Ｗａｇａｗら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９７，１１９，８４５１−８４５８；  ｚ．  Ｊ．−Ｆ．Ｍａｒｃｏｕｘ，Ｓら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，１５６８−１５６９；  ａａ．  Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，Ｓら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，６０６６−６０６８；  ａｂ．  Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅら，  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９，６０５４−６０５８；  ａｃ．  Ｒ．Ｋｕｗａｎｏら，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６４７９−６４８６）。
【０１４０】
【化３０】
2013515740.tif 000032
適切に置換されたヒドロキシ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンもしくはヒドロキシル−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン２Ｄはまた、スキーム３に示される方法によって得られ得る。シアノ基は、化合物３Ｂを得るために、臭化シアンもしくは文献中の他の公知の方法を使用して、アミン３Ａ上に導入され得る。アルコールでの酸性条件下でのニトリル３Ｂの処理は、イミデート３Ｃをもたらし得る。イミデート３Ｃと、適切に置換されたアルキル３−アミノフラン−２−カルボキシレート、２−アミノフラン−３−カルボキシレートもしくは４−アミノフラン−３−カルボキシレート２Ｂとの反応は、適切に置換されたヒドロキシ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンもしくはヒドロキシル−フロ［３，４−ｄ］ピリミジン２Ｄをもたらし得る。
【０１４１】
【化３１】
2013515740.tif 000033
スキーム４は、中間体４Ｂおよび４Ｄを調製するために使用され得る方法を示す。適切に置換された３−アミノフラン−２−カルボニトリル、２−アミノフラン−３−カルボニトリルもしくは４−アミノフラン−３−カルボニトリル２Ｃのニトリルの酸化は、アミド４Ａをもたらし得る。アミド４Ａは、適切に置換されたヒドロキシ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジンもしくはヒドロキシル−フロ［３，４−ｄ］ピリミジングアニン４Ｂへと、スキーム４に示される条件を使用して環化され得る。化合物４Ｂのヒドロキシルは、適切な脱離基（通常は、ハライド）へと変換されて、化合物４Ｃを与え得る。ジアゾ化、続いて、ハロゲン化から、化合物４Ｄが与えられる。同様に、適切に置換されたアルキル３−アミノフラン−２−カルボキシレート、アルキル２−アミノフラン−３−カルボキシレートもしくはアルキル４−アミノフラン−３−カルボキシレート２Ｂは、適切に置換されたヒドロキシ−フロ［３，２−ｄ］ピリミジングアニン、ヒドロキシ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジングアニン、もしくはヒドロキシル−フロ［３，４−ｄ］ピリミジングアニン４Ｂへと、スキーム４に示される条件を使用して、環化され得る。
【０１４２】
【化３２】
2013515740.tif 000034
スキーム５は、ジハロ  フロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物５Ｆの調製のために使用され得る方法論を図示する。出発物質である３−ヨードフラン−２−カルボン酸５Ａは、以下の文献の手順によって調製され得る（ａ．  Ｔ．Ｇ．Ｈａｍｉｌｌら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ＆  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２００１，４４，６１−７２；  ｂ．  Ｊ．−Ｍ．Ｄｕｆｆａｕｌｔら，  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９８，２８，２４６７−２４８１；  ｃ．  Ｍ．Ｔａｋａｈａｓｈｉら，  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９３，３６，１８６７−８２；  ｄ．  Ｒ．Ｓｏｒｎａｙら，  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，１９７１，３，９９０−１０００）。化合物５Ａは、アジ化ナトリウムと反応して、化合物５Ｂを与え得、これは、還元の際に、化合物５Ｃを生じ得る。化合物５Ｃから５Ｄへのさらなる環化は、グアニジンを使用して達成され得る。化合物５Ｄのヒドロキシルは、適切な脱離基（例えば、ハライド）に変換されて、化合物５Ｅを与え得る。ジアゾ化、および続くハロゲン化は、化合物５Ｆをもたらし得る。
【０１４３】
【化３３】
2013515740.tif 000035
あるいは、化合物５Ｄは、スキーム６において概説されるように、メチル３−ニトロフラン−２−カルボキシレート（６Ａ）から調製され得る。出発物質であるメチル３−ニトロフラン−２−カルボキシレートは、文献の方法（Ｓ．Ａ．Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄら，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，６８，２６７−２７５）によって調製され得る。６Ａ上のニトロの、アミン６Ｂへの還元、続いてのメチル化チオウレアを使用する環化は、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン５Ｄをもたらし得る。アミン６Ｂをグアニンフロ［３，２−ｄ］ピリミジン５Ｄへ還元するための反応条件は、文献中に見いだされ得る（ａ．  Ｒ．Ｎｉｇｅｌら，Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．，２００９，１９  ｐｐ，ＥＰ  ２０２０４１２  Ａ１  ２００９０２０４；  ｂ．  Ｙ．Ｓ．Ｂａｂｕ，Ｐ．ら，  ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００６，１５２  ｐｐ，  ＷＯ  ２００６０５０１６１）。
【０１４４】
【化３４】
2013515740.tif 000036
スキーム７は、化合物  ２，４−ハロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン７Ｋならびにいくつかの代替の調製物を調製するために使用した方法を概説する。出発物質である３−ハロ−アクリロニトリル７Ａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７，７０８−７１３）は、２−ヒドロキシアセトニトリルのナトリウム塩で処理されて、化合物７Ｂを与え得る。これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，４２８８−４３１２に記載される反応に類似である。ハロアセトニトリルで処理した際の３−ヒドロキシプロペンニトリル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，５６，９７０−９７５）はまた、７Ｂを生じる。化合物７Ｂは、強塩基（例えば、リチウム−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミドもしくはナトリウムエトキシド）で処理されて、化合物７Ｃを生じ得る（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８６，２７，８１５−８１８）。化合物７Ｃ上のシアノ基は変換されて、エステル化合物７Ｅを与え得る。同様に、ブロモジエチルマロネートでの化合物７Ａの処理は、化合物７Ｄをもたらし得、これは、塩基での環化により、エステル化合物７Ｅを生じる。あるいは、化合物７Ｅを、３−フル酸７Ｆから調製した。溶媒としてのｔｅｒｔ−ブタノールおよび塩基の存在下でジフェニルホスホリルアジドを使用する化合物７Ｆのクルチウス転位は、ｂｏｃ保護されたアミノ化合物７Ｇを与えた。メトキシカルボニル基を、塩基および炭酸ジメチルを使用して導入して、化合物７Ｈを得た。化合物７Ｈ上のＢｏｃ基の加水分解から、所望の化合物７Ｅを得た。化合物７Ｅとクロロスルホニルイソシアネートとの反応から、ウレア化合物７Ｉを得、これを、塩基性条件下でジヒドロキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン７Ｊへと環化させた。化合物７ＪとＰＯＣｌ３との反応から、化合物７Ｋを得た（代わりのリンオキシハライドは、他のジハロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン１Ａをもたらし得る）。あるいは、ジヒドロキシフロ［３，２−ｄ］ピリミジン７Ｊは７Ｅから、ベンゾイルイソシアネートを使用し、続く塩基での加水分解により得られ得る。
【０１４５】
【化３５】
2013515740.tif 000037
スキーム８は、フロ［２，３−ｄ］ピリミジンタイプの化合物の調製を図示する。塩基性条件下での１，４−ジオキサン−２，５−ジオール８Ａの、マロノニトリルでの処理は、２−アミノフラン−３−カルボニトリル化合物８Ｂをもたらし得る。化合物８Ｂは、イミデートを経由するエステルの変換、その後のエステル８Ｃへのイミデートの加水分解を含む公知の手順によって、メチル２−アミノフラン−３−カルボキシレート８Ｃへ変換され得る。化合物８Ｃから８Ｆへの変換のための工程の残りは、７Ｅから７Ｋへの変換についてスキーム７に示したものと同様であり、ジハロフロ［２，３−ｄ］ピリミジンタイプ化合物８Ｆをもたらす。化合物８Ｂは、グアニジンもしくは他の方法でグアニン８Ｇへと環化され、続いて、８Ｇのジアゾ化およびハロゲン化から、化合物８Ｆをもたらし得る。
【０１４６】
【化３６】
2013515740.tif 000038
スキーム９は、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン中間体８Ｆの代替調製を図示する。２，４，６−ハロピリミジン９Ａを、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で２，２−ジエトキシエタノールと反応させて、化合物９Ｂが得られ得、これは、リン酸で環化されて、所望のフロ［２，３−ｄ］ピリミジンタイプ化合物８Ｆをもたらし得る。
【０１４７】
【化３７】
2013515740.tif 000039
スキーム１０は、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン中間体（１０Ｇ）の調製法を示す。市販のジエチルフラン−３，４−ジカルボキシレートもしくはジメチルフラン−３，４−ジカルボキシレートを、文献中に記載される手順を使用して、モノエステル１０Ｂへと加水分解し得る（ａ．  Ｋ．Ｙａｂｕら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４３，２９２３−２９２６；  ｂ．  Ｄ．Ｊ．Ａｇｅｒら，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，７３９−４２；  ｃ．  Ｗ．Ｌｏｅｓｅｌら，  Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．，１９８３，２１  ｐｐ，ＤＥ  ３１４３８７６；  ｄ．  Ｓ．Ｐ．Ｔａｎｉｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８２，２３，３１１５−１８；  ｅ．  Ｓ．Ｋａｋｉｍｏｔｏら，Ｈｏｋｋａｉｄｏ  Ｄａｉｇａｋｕ  Ｍｅｎ’ｅｋｉ  Ｋａｇａｋｕ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ  Ｋｉｙｏ，１９７６，３６，１３−１６；  ｆ．  Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９７１，１０，５４５−６；  ｇ．  Ｒ．Ｒ．Ｄｏｙｌｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｄｅｎｉｓｏｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９７１，５２（Ａｒｔ．１−５），５−８；  ｈ．  Ｋ．Ｇａｌｕｓｚｋｏら，Ｕｎｉｖ．Ｗａｒｓａｗ，Ｒｏｃｚｎｉｋｉ  Ｃｈｅｍｉｉ，１９６４，３８，５１１−１３；  ｉ．  Ｍ．Ｒ．Ｂｏｙｄら．Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ），Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９７２，２３６，１５８−９；  Ｊ．Ｒ．Ａｎｄｒｉｓａｎｏら，Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ，１９５３，８３，３４０−６）。
【０１４８】
化合物１０Ｂと過剰のヒドラジン水和物との反応は、ヒドラジド１０Ｃをもたらし得る。ヒドラジド１０Ｃを、亜硝酸水溶液を使用して、アシルアジド１０Ｄへと変換し得る。適切な溶媒中でアシルアジドの溶液を加熱すると、１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン１０Ｅがもたらされ得る（１Ｈ−フロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン１０Ｅの調製についての参考文献としては、以下が挙げられる：ａ．  Ｃ．Ｚｈａｎら，２００８，２３  ｐｐ，ＣＮ  １０１２９３９０９；  ｂ．  Ｔ．Ｏ．Ｏｌａｇｂｅｍｉｒｏ，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅｓ  Ｓｏｃｉｅｔｅｓ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅｓ  Ｂｅｌｇｅｓ，１９８１，９０，１０６７−７２；  ｃ．  Ｊ．Ｂ．Ｐｒｅｓｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，４６，３８５３−６）。化合物１０Ｅは、１０Ｅとアンモニアを反応させ、続いて、カルボニルジイミダゾールを使用して環化することによって、フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０Ｆへと変換され得る（フロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１０Ｆの調製についての参考文献としては、以下が挙げられる：  ａ．  Ｓ．Ｂｕｔｉｎｉら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，５１，６６１４−６６１８；  ｂ．  Ｒ．Ｇ．Ｊｏｎｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６０，２５，９５６−９）。化合物１０Ｆと、リンオキシハライドとの反応から、ジハロフロ［３，４−ｄ］ピリミジン１０Ｇが与えられ得る。
【０１４９】
【化３８】
2013515740.tif 000040
式１１Ｇの化合物は、スキーム１１に従って調製され得る。アミノ（イミノ）メタンスルホン酸１１Ｂでのアミン１１Ａのグアニル化は、式２Ａのグアニジンをもたらし得る。グアニジン２Ａとジアルキルマロネートとの縮合は、ジヒドロキシピリミジン１１Ｃをもたらし得る。ピリミジン１１Ｃ上のヒドロキシルは、リンオキシハライドを使用して、ハロピリミジン１１Ｄへ変換され得る。ジブロモピリミジン１１Ｄと、２，２−ジエトキシエタノールとの反応は、化合物１１Ｅをもたらし得、これは、ＰＰＡもしくは他の酸を使用して、ブロモ−フロ［２，３−ｄ］ピリミジン１１Ｆへと環化され得る。１１Ｆ上のハロ基は、適切に置換されたアミンで、熱的にもしくはマイクロ波条件下のいずれかで、塩基もしくはアミンを使用しかつ適切な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドもしくは１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ））中、遷移金属触媒（当業者に公知）の存在下もしくは非存在下で置換されて、式１１Ｇの化合物をもたらし得る。
【０１５０】
【化３９】
2013515740.tif 000041
【０１５１】
【化４０】
2013515740.tif 000042
【０１５２】
【化４１】
2013515740.tif 000043
【０１５３】
【化４２】
2013515740.tif 000044
【０１５４】
【化４３】
2013515740.tif 000045
【０１５５】
【化４４】
2013515740.tif 000046
【０１５６】
【化４５】
2013515740.tif 000047
【０１５７】
【化４６−１】
2013515740.tif 000048
【０１５８】
【化４６−２】
2013515740.tif 000049
式Ｉの化合物は、式１Ｂの化合物：
【０１５９】
【化４７】
2013515740.tif 000050
から、脱離基を置換して対応する式Ｉの化合物を提供することによって、例えば、式１Ｂの脱離基を、求核剤（例えば、アミン、アルコール、チオールもしくはカルボアニオン）で置換して式Ｉの化合物を提供することによって、調製され得る。従って、式１Ｂの中間体は、式Ｉの化合物を調製するのに有用である。
【０１６０】
式Ｉの化合物は、式１Ｂ’の化合物：
【０１６１】
【化４８】
2013515740.tif 000051
から、脱離基を置換して対応する式Ｉの化合物を提供することによって、例えば、式１Ｂ’の脱離基を、求核剤（例えば、アミン、アルコール、チオールもしくはカルボアニオン）で置換して式Ｉの化合物を提供することによって、調製され得る。従って、式１Ｂ’の中間体は、式Ｉの化合物を調製するのに有用である。
【０１６２】
よって、本発明は、以下の方法を提供する：
ａ）式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式１Ｂの対応する化合物を、適切な求核剤（例えば、アミン、アルコール、チオールもしくはカルボアニオン）で処理して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する方法
ｂ）式Ｉの化合物を調製するための方法であって、式１Ｂ’の対応する化合物を、適切な求核剤（例えば、アミン、アルコール、チオールもしくはカルボアニオン）で処理して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する方法
ｃ）式Ｉの化合物を調製するための方法であって、１個以上の保護基を有する対応する化合物を脱保護して、式Ｉの化合物を提供する工程を包含する方法
ｄ）式Ｉの化合物の塩を調製するための方法であって、式Ｉの対応する化合物を、酸（例えば、有機酸もしくは無機酸）または塩基（例えば、アルカリ塩基もしくはアルカリ性塩基）で処理して、式Ｉの化合物の塩を提供する工程を包含する方法。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の塩を調製するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物と、上記塩を提供するのに適した条件下で酸と反応させる工程を包含する。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアと組み合わせて含む薬学的組成物を調製するための方法を提供し、上記方法は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩と、上記薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアとを合わせて、上記薬学的組成物を提供する工程を包含する。
【０１６５】
上記式Ｉの化合物は、薬学的組成物として配合され得、哺乳動物宿主（例えば、ヒト患者）に、選択された投与経路（すなわち、経口的にもしくは非経口的に、静脈内経路、筋肉内経路、局所的経路もしくは皮下経路によって）に適合した種々の形態で投与され得る。
【０１６６】
従って、本発明の化合物は、薬学的に受容可能なビヒクル（例えば、不活性希釈剤もしくは同化可能な食用キャリア）と組み合わせて、全身に（例えば、経口的に）投与され得る。それらは、硬質殻もしくは軟質殻のゼラチンカプセル中に閉じ込められ得るか、錠剤へと圧縮され得るか、または患者の食事の食品とともに直接組み込まれ得る。経口治療投与のために、上記活性化合物は、１種以上の賦形剤と合わせられ得、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハなどの形態で使用され得る。このような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。上記組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら、異なり得、便宜的には、所定の単位剤形の重量の約２〜約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投薬レベルが得られるような量である。
【０１６７】
上記錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、以下の希釈剤およびキャリアを含み得る：結合剤（例えば、トラガカントガム、アカシアガム、コーンスターチもしくはゼラチン）；賦形剤（例えば、第二リン酸カルシウム）；崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸など）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；および甘味剤（例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテーム）または矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、ウィンターグリーンオイル、もしくはサクランボ調味料）が添加され得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記タイプの材料に加えて、液体キャリア（例えば、植物性油もしくはポリエチレングリコール）を含み得る。種々の他の材料は、コーティングとして、もしくは上記固体単位剤形の物理的形態を別の方法で改変するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤、もしくはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックもしくは糖などでコーティングされ得る。シロップ剤もしくはエリキシル剤は、上記活性化合物、甘味剤としてのスクロースもしくはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料および矯味矯臭剤（例えば、サクランボフレーバーもしくはオレンジフレーバー）を含み得る。当然のことながら、任意の単位剤形を調製するにあたって使用される任意の材料は、使用される量において薬学的に受容可能でかつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、上記活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスへと組み込まれ得る。
【０１６８】
上記活性化合物はまた、注入もしくは注射によって、静脈内にもしくは腹腔内に投与され得る。上記活性化合物もしくはその塩の溶液は、水中に、必要に応じて、非毒性界面活性剤と混合して調製され得る。分散物はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中に、ならびに油中に、調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下で、これら調製物は、微生物の増殖を妨げるために、保存剤を含む。
【０１６９】
注射もしくは注入に適した医薬剤形は、滅菌注射用もしくは注入用の溶液もしくは分散物（必要に応じて、リポソーム中に被包される）の即座の調製に適合した、活性成分を含む滅菌散剤、または滅菌水溶液もしくは滅菌水性分散物を含み得る。すべての場合において、最終剤形は、製造および貯蔵の条件下で、無菌で、流体および安定であるべきである。上記液体キャリアもしくはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物性油、非毒性グリセリルエステル、およびそれらの適切な混合物を含む溶媒もしくは液体分散媒であり得る。適切な流動性が、例えば、リポソームの形成によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、もしくは界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。多くの場合において、等張剤（例えば、糖、緩衝液もしくは塩化ナトリウム）を含むことは好ましい。上記注射用組成物の長期の吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の組成物中での使用によってもたらされ得る。
【０１７０】
滅菌注射用溶液は、上記活性化合物を、上に挙げられる種々の他の成分とともに、適切な溶媒中で必要とされる量で組み込み、必要な場合には続いて、濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌散剤の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術である。これらは、上記活性成分と予め滅菌濾過した溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分との粉末を生じる。
【０１７１】
局所投与のために、本発明の化合物は、純粋形態で、すなわち、それらが液体である場合に、塗布され得る。しかし、皮膚科的に受容可能なキャリア（これらは、固体もしくは液体であり得る）と組み合わせて、組成物もしくは処方物としてそれらを皮膚に投与することは一般に望ましい。
【０１７２】
有用な固体キャリアとしては、細かく分割された固体（例えば、タルク、粘土、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナなど）を含む。有用な液体キャリアは、水、アルコール、もしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドを含み、ここで本発明の化合物は、必要に応じて、非毒性界面活性剤の助けを借りて、有効レベルで溶解もしくは分散させられ得る。補助剤（例えば、芳香剤およびさらなる抗菌剤）が添加されて、所定の使用のために特性を最適化し得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから塗布され得るか、包帯および他の外傷用医薬材料に含浸するために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレーを使用して、罹患領域にスプレーされ得る。
【０１７３】
増粘剤（例えば、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩および脂肪酸エステル、脂肪アルコール、改変セルロースもしくは改変ミネラル材料）もまた、使用者の皮膚に直接適用するために、拡げられるパスタ剤、ゲル剤、軟膏剤、石けんなどを形成するための液体キャリアとともに使用され得る。
【０１７４】
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該分野で公知である；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照のこと。
【０１７５】
式Ｉの化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウス、および他の動物における有効投与量を、ヒトに外挿するための方法は、当該分野で公知である；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照のこと。
【０１７６】
処置における使用に必要とされる化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、処置される状態の性質、ならびに患者の性別および状態に伴っても変わり、最終的には、主治医もしくは臨床医の裁量である。
【０１７７】
しかし、一般に、適切な用量は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲（例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば、レシピエントの体重１ｋｇあたり３〜約５０ｍｇ／日、好ましくは、６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、最も好ましくは、１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲））にある。
【０１７８】
上記化合物は、単位剤形において便宜的に投与される；例えば、単位剤形あたり５〜１０００ｍｇ、便宜的には、１０〜７５０ｍｇ、最も便宜的には、５０〜５００ｍｇの活性成分を含む。一実施形態において、本発明は、このような単位剤形で処方された本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０１７９】
所望の用量は、便宜上、単一用量においてもしくは適切な間隔で投与される分割用量として（例えば、２つの下位用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、３つの下位用量、４つの下位用量もしくはそれより多い下位用量として）与えられ得る。上記下位用量自体は、例えば、多くの別個のゆるく間隔を空けた投与へと（例えば、吸入器からの複数回の吸入もしくは眼への複数の液滴の適用によって）さらに分割され得る。
【０１８０】
本発明の化合物はまた、他の治療剤（例えば、免疫抑制に有用な他の薬剤）と組み合わせて投与され得る。よって、一実施形態において、本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の他の治療剤、および薬学的に受容可能な希釈剤もしくはキャリアを含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の他の治療剤、パッケージング材料、ならびに式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、および他の治療剤を、動物における免疫応答を抑制するために上記動物に投与するための指示書を含むキットを提供する。
【０１８１】
本発明の化合物はまた、キナーゼ（例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２もしくはＴＹＫ２））の機能と関連した他の疾患、状態もしくは障害（Ｊａｎｕｓキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２もしくはＴＹＫ２）のようなキナーゼの病的活性化を含む）の処理において有用であり得る。従って、一実施形態において、本発明は、キナーゼ（例えば、Ｊａｎｕｓキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２もしくはＴＹＫ２））関連疾患、状態もしくは障害の処置のための式Ｉの化合物を提供する。
【０１８２】
本発明の化合物がＪＡＫ３に結合する能力は、当該分野で周知の薬理学的モデルを使用して、もしくは以下に記載される試験Ａを使用して、決定され得る。
【０１８３】
（試験Ａ）
阻害定数（ＩＣ５０）を、ＪＡＫ３（ＪＨ１ドメイン触媒性）キナーゼおよびＪＡＫファミリーの他のメンバーに対して決定した。Ｆａｂｉａｎら（２００５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２３，ｐ．３２９およびＫａｒａｍａｎら（２００８）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２６，ｐ．１２７に記載されるように、アッセイを行った。阻害定数を、三連で行った１１点の用量応答曲線を使用して決定した。以下に示される表１は、本発明の化合物およびそれら各々のＩＣ５０値を列挙する。
【０１８４】
本発明の化合物が免疫調節効果を提供する能力はまた、当該分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定され得る。本発明の化合物が抗癌効果を提供する能力はまた、当該分野で周知の薬理学的モデルを使用して決定され得る。
【０１８５】
本発明は、ここで、本発明の化合物および中間体の調製について以下の非限定的な実施例によって図示される。
【実施例】
【０１８６】
実施例１：  Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド  （１２Ｅ）
【０１８７】
【化４９】
2013515740.tif 000052
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｄ）（０．１１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．０６７ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間にわたって１８０℃にマイクロ波で加熱した。上記反応混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、Ｎ−シクロプロピル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｅ）（０．０３８ｇ，２５％）を灰白色固体として得た；ｍｐ  ２３８．４℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．６２−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．５１−５．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  ４Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ／Ｄ２Ｏ）  δ  ８．６１−８．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４２−５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５−２．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６４  （ｓ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４３１．９  （Ｍ＋１），  ８８３．１５  （２Ｍ＋Ｎａ），  （ＥＳ−）  ４２９．１９  （Ｍ−１），  ４６５．２０  （Ｍ＋Ｃｌ）。
【０１８８】
中間化合物５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｄ）の調製
工程１：
２Ｍの塩化オキサリル（ジクロロメタン溶液，７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ジクロロメタン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の５−ニトロ−３−ピラゾカルボン酸（１２Ａ）（１．１０ｇ，７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１滴のＤＭＦを、上記反応混合物に添加し、３時間にわたって室温において撹拌した。上記反応混合物を、減圧下で乾固するまでエバポレートし、得られた残渣を、ジクロロメタン（３５ｍＬ）中に溶解させた。上記溶液に、シクロプロパンアミン（０．６ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１３ｍＬ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を、１０分間にわたって添加した。室温において一晩撹拌した後、上記反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ０〜１００％で溶出）によって精製して、Ｎ−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｂ）（０．９３ｇ，６８％）を灰白色固体として得た；ｍｐ  ２０６．５℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９６−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．５，  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
【０１８９】
工程２：
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｂ）（０．９ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、白金酸化物（１２５ｍｇ）を添加し、６０ｐｓｉにおいて３時間にわたって水素化した。上記触媒を、セライトのパッドに通す濾過によって除去し、上記濾液を、減圧下で濃縮して、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｃ）（０．８ｇ，１００％）をオリーブ色の固体として得た；ｍｐ＞２４６℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．２０−１１．６８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．３９−７．６２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．１２−５．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ５．３２−４．４９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０１９０】
工程３：
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｃ）（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、４８時間にわたって還流しながら加熱した。上記反応混合物を、減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ，ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｄ）（０．１２ｇ，３８％）を淡黄色固体として得た；ｍｐ  ２４６．８℃．  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．２６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７６−０．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）  ３１６．９１  （Ｍ−１）。
【０１９１】
中間化合物２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）の調製：
工程１：
ジフェニルホスホリルアジド（５０ｇ）を、トルエン（８００ｍＬ）中の３−フル酸７Ｆ（５４．４ｇ）、トリエチルアミン（１０８ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（７８ｍＬ）の溶液に４５分間にわたって滴下した。上記溶液を、６時間にわたって還流しながら加熱し、次いで、室温に一晩おいた。上記反応物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液を、酢酸エチルで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機相を、水（８００ｍＬ）、ブライン（８００ｍＬ）で洗浄し、活性炭で脱色し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の半固体を得、これを、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびヘキサン（６００ｍＬ）で処理した。上記固体を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート（７Ｇ）（４８．７ｇ，６０％）を白色の針状物として得た；ｍｐ  １３６．５℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｓ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  １８４．２０  （Ｍ＋１）．
工程２：
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イルカルバメート（７Ｇ）（２１ｇ，１１４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンエチレンジアミン（２１．５ｍＬ，１４２．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた橙色溶液を、−３０℃へと冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１５７ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、ｎ−ＢｕＬｉの添加後に０℃へと１時間にわたって加温した。上記溶液を再び−３０℃へと冷却し、炭酸ジメチル（２８．７５ｍＬ，３４１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃へと４５分間にわたって加温した。上記反応物を、２Ｍ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（８００ｍＬ、６００ｍＬ，４００ｍＬ）。その合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾固するまで濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ０〜１００％で溶出）によって精製して、メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フラン−２−カルボキシレート（７Ｈ）（１３．５ｇ，４９％）を淡褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ２６４．１  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９２】
工程３：
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のメチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フラン−２−カルボキシレート（７Ｈ）（１３．５ｇ，５５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を添加し、得られた溶液を、室温において５時間にわたって撹拌した。その粗製反応混合物を、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残渣を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（３×１００ｍＬ）。その有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３  ０〜２０％で溶出）によって精製して、メチル３−アミノフラン−２−カルボキシレート（７Ｅ）（７．８９ｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）：  １６４．２  （Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９３】
工程４：
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノフラン−２−カルボキシレート（７Ｅ）（０．３５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてイソシアン酸クロロスルホニル（ｓｕｌｆｕｒｉｓｏｃｙａｎａｔｉｄｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．２６ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃において４５分間にわたって撹拌した。上記反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣に、酢酸（０．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）を添加し、室温において１時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、ｐＨ８へと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用して中和し、得られた固体を、濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、メチル３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート（７Ｉ）（０．２９ｇ，６３％）を白色固体として得た；  ｍｐ  ２０８．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１９４】
工程５：
メチル３−ウレイドフラン−２−カルボキシレート（７Ｉ）（７．３７ｇ，４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１．５Ｎ，２１０ｍＬ，３１５ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら１．５時間にわたって加熱した。上記反応混合物のｐＨを、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）を使用して４〜５の間に調節し、（１００ｍＬ）容積へと濃縮した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（７Ｊ）（４．５６ｇ，７５％）を褐色固体として得た；ｍｐ  ２３２．９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．２３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０１９５】
工程６：
フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオール（７Ｊ）（１．５２ｇ，１０ｍｍｏｌ）に、ジメチルアニリン（１ｍＬ，８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（０．９ｍＬ，９．６５ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃において３時間にわたって加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却し、氷で注意深くクエンチした。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）（１．０２ｇ，５４％）を淡褐色固体として得た；  ｍｐ  １０７．３℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １Ｈ）。
【０１９６】
実施例２：Ｎ−シクロブチル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｅ）：
【０１９７】
【化５０】
2013515740.tif 000053
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｄ）（０．１２４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．０８６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で２時間１８０℃に加熱した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，ヘキサン中の０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、Ｎ−シクロブチル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｅ）（０．０５ｇ，３０％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  ２５０．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．０５−１２．８７  （ｂｓ，  ０．６７Ｈ），  １２．８７−１２．７０  （ｂｓ，  ０．３３Ｈ），  １０．５８−１０．３９  （ｂｓ，  ０．３３Ｈ），  １０．１２−９．９２  （ｂｓ，  ０．６７Ｈ），  ８．６４−８．３９  （ｍ，  １．６７Ｈ），  ８．３５−８．１７  （ｍ，  ０．３３Ｈ），  ８．１５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．８５  （ｍ  ３Ｈ），１．８１−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４４５．１０  （Ｍ＋１），  ＥＳ（−）  ４７９．１  （Ｍ＋Ｃｌ）。
【０１９８】
中間化合物５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｄ）の調製：
工程１：
２Ｍの塩化オキサリル（ジクロロメタン溶液，７ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃において、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）中の５−ニトロ−３−ピラゾカルボン酸（１２Ａ）（１．１０ｇ，７ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１滴のＤＭＦを上記反応混合物に添加し、室温において３時間にわたって撹拌した。上記反応混合物を、減圧下で乾固するまでエバポレートし、得られた残渣をジクロロメタン（３５ｍＬ）中に溶解させた。上記溶液に、シクロブチルアミン（０．７２ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．１３ｍＬ）、およびジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を１０分間にわたって添加した。室温において一晩撹拌した後、上記反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル  ０〜１００％で溶出）によって精製して、Ｎ−シクロブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｂ）（０．９２７ｇ，６７．５％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  ２４０．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５５−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−１．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７９−１．６０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）：  ２０９．０  Ｍ−１。
【０１９９】
工程２：
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−シクロブチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｂ）（０．７７ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、白金酸化物（１２５ｍｇ）を添加し、６０ｐｓｉにおいて３時間にわたって水素化した。上記触媒を、セライトのパッドに通す濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｃ）（０．５７８ｇ，８７％）を暗桃色固体として得た；ｍｐ  １４７．０℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ５．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １１．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−７．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１６−５．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）  ２１５．０  （Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２００】
工程３：
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．２３１ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｃ）（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら７２時間にわたって加熱した。上記反応混合物を減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ，クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２）で溶出］によって精製して、５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｄ）（０．２ｇ，５７％）を灰白色固体として得た；ｍｐ  ２７７．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５−２．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）  ３３０．９０  （Ｍ−１）。
【０２０１】
実施例３：  Ｎ−シクロブチル−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４Ｆ）：
【０２０２】
【化５１】
2013515740.tif 000054
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４Ｅ）（０．０６５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０７６ｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）およびシクロブチルアミン（０．０１８ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、７０℃に２時間にわたってマイクロ波で加熱し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して［第１のカラム：シリカゲル１２ｇ，クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０で溶出し、続いてＣＭＡ−８０中０〜１００％  ＣＭＡ−５０で溶出、第２のカラム：シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０で溶出］、Ｎ−シクロブチル−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１４Ｆ）（１７ｍｇ，２３％）を灰白色物質として得た；ｍｐ  ２７４．３℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．０４−１２．８６  （ｂｓ，  ０．６４  Ｈ），  １２．８５−１２．６９  （ｂｓ，  ０．３６Ｈ），  １０．５７−１０．３７  （ｍ，  ０．３６Ｈ），  １０．０９−９．９３  （ｂｓ，  ０．６４Ｈ），  ８．６３−８．３９  （ｍ，  １．６７Ｈ），  ８．３３−８．１８  （ｍ，  ０．３３Ｈ），  ８．１６−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４５−５．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５５−４．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．０６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０５−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４４５．１６  （Ｍ＋１），  ９１１．３４  （２Ｍ＋Ｎａ），  ＥＳ（−）  ４４３．１  （Ｍ−１）。
【０２０３】
中間化合物３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４Ｅ）の調製：
工程１：
メタノール（７５ｍＬ）中のメチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ａ）（５ｇ，２９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（Ｃ上に１０％，０．６ｇ）を添加した。得られた混合物を、５０ｐｓｉにおいて２４時間にわたって水素化した。セライトのパッドを通して上記触媒を濾過した後、その濾液を、減圧下で乾固するまで濃縮し、その残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３  ０〜２０％で溶出）によって精製して、メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｂ）（４．４ｇ，１００％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  １３４．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．９９−１１．６９（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  １４２．２  （Ｍ＋１）。
【０２０４】
工程２：
イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（０．６５３ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｂ）（０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら４８時間にわたって加熱した。上記反応混合物を、減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣を、水と共に摩砕した。得られた固体を濾過によって集めて、減圧下で乾燥させて、メチル３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｃ）（０．２３ｇ，５２％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  ２７４．９℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．７８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ＥＳ（−）  ２９２．２  （Ｍ−１）。
【０２０５】
工程３：
エタノール（１．２５ｍＬ）中のメチル３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｃ）（０．３５７ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら２４時間にわたって加熱した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水と共に摩砕した。その固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、ナトリウム３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｄ）（０．３ｇ，８３％）をベージュ色の固体として得た；  ｍｐ  ２７４．３℃；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １２．４２（ｓ，  １Ｈ），  １０．６１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｓ，  １Ｈ），  ６．６３（ｓ，  １Ｈ）．  ＭＳ（ＥＳ−）  ２７７．７（Ｍ−Ｎａ）。
【０２０６】
工程４：
キシレン（０．４ｍＬ）中の２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．１０１ｇ，０．５４７ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ，０．５４７ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１５分間にわたって撹拌した。上記反応混合物に、ナトリウム３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｄ）（０．０８３ｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）を添加し、５時間にわたって１７０℃にマイクロ波で加熱した。上記反応混合物を、酢酸（０．２５ｍＬ，４．２５ｍｍｏｌ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２）で溶出し、続いて、ＣＭＡ−８０中０〜１００％ＣＭＡ−５０（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ５０：４０：１０）で溶出］によって精製して、３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１４Ｅ）（７７ｍｇ，７２％酢酸アンモニアを添加）を得、これを、そのまま次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３９２．１（Ｍ＋１）。
【０２０７】
実施例４：（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５Ｃ）：
【０２０８】
【化５２】
2013515740.tif 000055
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５Ｂ）（０．１１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７２ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（０．１１６ｍＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を室温において一晩撹拌し、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して［第１のカラム：シリカゲル２４ｇ、クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０で、第２のカラム：シリカゲル１２ｇ、クロロホルム中０〜１００％ＣＭＡ−８０で溶出］、（Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１５Ｃ）（１８ｍｇ，１５％）をベージュ色の固体として得た；ｍｐ  ９６．８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．０７  （ｓ，  ０．７Ｈ），  １２．９１−１２．６５  （ｂｓ，  ０．３Ｈ），  １０．６０−１０．３８  （ｂｓ，  ０．３Ｈ），  １０．３４−１０．０４  （ｂｓ，  ０．７Ｈ），  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．３６  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ５．６３−５．２４  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ５．１６−４．９７  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ４．２８−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  （ｍ，  ４Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ３８４．１  （Ｍ＋１），  ＥＳ  （−）  ３８２．３  （Ｍ−１）。
【０２０９】
中間化合物（Ｓ）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５Ｂ）の調製：
キシレン（０．８ｍＬ）中の（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１５Ａ）（０．１７ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）に、ナトリウム３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｄ）（０．２１２ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で４時間にわたって２００℃で加熱した。上記反応混合物を、酢酸（０．４ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ，クロロホルム中の０〜１００％ＣＭＡ−８０（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ８０：１８：２）で溶出し、続いて、ＣＭＡ−８０中の０〜１００％ＣＭＡ−５０（クロロホルム：メタノール：濃アンモニア  ５０：４０：１０）で溶出］によって精製して、（Ｓ）−３−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１５Ｂ）（１１ｍｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）  ３４５．１（Ｍ＋１），（ＥＳ−）  ３４３．０２（Ｍ−１）。
【０２１０】
実施例５：  Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６Ｄ）：
【０２１１】
【化５３】
2013515740.tif 000056
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６Ｃ）（０．０４３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．０５０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７８ｍＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で３時間にわたって２００℃に加熱した。上記反応混合物を室温へと冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。その有機層を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して［シリカゲル１２ｇおよび４ｇ，ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで希釈］、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６Ｄ）（０．０２ｇ，３６％）を灰白色固体として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．３１−１３．１４  （ｍ，  ０．６Ｈ），  １３．０６−１２．８８  （ｍ，  ０．４Ｈ），  １０．６６−１０．４３  （ｍ，  ０．４Ｈ），  １０．２６−１０．０８  （ｍ，  １．２Ｈ），  １０．０４−９．８８  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ８．６１−８．４５  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ８．３９−８．２０  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ８．１９−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．８６−６．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９−５．３６  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ５．３５−５．２０  （ｍ，  ０．６Ｈ），  ４．０３−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ（−）  ４９５．０  （Ｍ−１）。
【０２１２】
中間化合物  ３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６Ｃ）の調製：
工程１：
エタノール（２ｍＬ）中のメチル３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４Ｃ）（０．５５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら４８時間にわたって加熱した。上記反応混合物を酢酸（０．６ｍＬ）でクエンチし、減圧下で乾固するまで濃縮した。得られた残渣を水（５ｍＬ）およびＩＰＡ（５ｍＬ）と共に摩砕した。得られた固体を濾過によって集め、減圧下で乾燥させて、３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６Ａ）（０．３４ｇ，６０％）を灰白色固体として得た；  １ＨＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．８７  −  １３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １０．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １Ｈ）；  ＭＳ  （ＥＳ−）  ２７８．３（Ｍ−１）。
【０２１３】
工程２：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（（１６Ａ）（０．３８ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６２７ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）および３−メトキシアニリン（１６Ｂ）（０．２７ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、室温において一晩撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈した。上記反応混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。その有機層を合わせ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６Ｃ）（０．０４３ｇ，１８％）を灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ−）  ３８３．２（Ｍ−１）。
【０２１４】
実施例６：３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７Ｃ）：
【０２１５】
【化５４】
2013515740.tif 000057
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７Ｂ）（０．１０２ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．１２７ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で３時間にわたって２００℃に加熱した。上記反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×５ｍＬ）。その有機層を合わせ、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製して［シリカゲル１２ｇおよび４ｇ、ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］、３−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７Ｃ）（０．０１ｇ，８％）を灰白色固体として得た；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．４７−１３．２４  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １３．２２−１３．００  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １０．６７−１０．３７  （ｍ，  １．５Ｈ），  １０．２９−１０．１２  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ８．２３−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＭＳ  ＥＳ  （＋）  ４６８．０３，  ＥＳ  （−）  ４６６．１  （Ｍ−１）。
【０２１６】
中間化合物３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７Ｂ）の調製：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１６Ａ）（０．１７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．４６４ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１２ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−アミン（１７Ａ）（０．１１５ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。上記反応混合物を、室温において一晩撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。上記反応混合物を、酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。その有機層を得られ、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル１２ｇ、ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、３−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１７Ｂ）（０．１０２ｇ，４７％）を灰白色固体として得た；  ＭＳ（ＥＳ＋）  ３５６．０（Ｍ＋１），（ＥＳ−）  ３５３．８（Ｍ−１）。
【０２１７】
実施例７：３−アミノ−１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８Ａ）：
【０２１８】
【化５５】
2013515740.tif 000058
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン（７Ｋ）（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、固体ＮａＨＣＯ３（１．６８ｇ，２ｍｍｏｌ）、５−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｃ）（０．２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、還流しながら４８時間にわたって加熱した。上記反応混合物を、減圧下で乾固するまで濃縮し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１２Ｄ）および３−アミノ−１−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１８Ａ）（０．０２ｇ，６％）を黄色固体として得た；ｍｐ  ２１８．８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．７５−０．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６４−０．５６  （ｍ，  ２Ｈ）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８９−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７３−０．６３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０２１９】
実施例８：Ｎ−シクロブチル−５−（２−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９Ａ）：
【０２２０】
【化５６】
2013515740.tif 000059
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（２−クロロフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｄ）（０．１２４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ピロリジン−２−イル）ピリジンヒドロクロリド（１２Ｆ）（０．０８６ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波で２時間にわたって１８０℃に加熱した。上記反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、ヘキサン中０〜１００％（９：１の）酢酸エチル／メタノールで溶出］によって精製して、Ｎ−シクロブチル−５−（２−（ジメチルアミノ）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１９Ａ）（０．０５２ｇ，４１％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  ２７０．８℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．１２−１２．８８  （ｂｓ，  ０．７Ｈ），  １２．８５−１２．５６  （ｂｓ，  ０．３Ｈ），  １０．４３−１０．１４  （ｂｓ，  ０．３Ｈ），  １０．０８−９．７８  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ８．６９−８．４４  （ｍ，  ０．７Ｈ），  ８．２８−８．１７  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ８．１５−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ０．７Ｈ），  ６．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．４０  （ｍ，  ０．３Ｈ），  ４．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ−）  ３３９．９９  （Ｍ−１）。Ｎ−シクロブチル−５−（２−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−イル）フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１３Ｅ）（０．０５ｇ，３０％）を灰白色固体として得た；  ｍｐ  ２５０．１℃；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １３．０５−１２．８７  （ｂｓ，  ０．６７Ｈ），  １２．８７−１２．７０  （ｂｓ，  ０．３３Ｈ），  １０．５８−１０．３９  （ｂｓ，  ０．３３Ｈ），  １０．１２−９．９２  （ｂｓ，  ０．６７Ｈ），  ８．６４−８．３９  （ｍ，  １．６７Ｈ），  ８．３５−８．１７  （ｍ，  ０．３３Ｈ），  ８．１５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４−４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．００−３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５−２．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．０４−１．８５  （ｍ  ３Ｈ），１．８１−１．５６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＭＳ  （ＥＳ＋）  ４４５．１０  （Ｍ＋１），  ＥＳ（−）  ４７９．１  （Ｍ＋Ｃｌ）。
【０２２１】
実施例９．
以下は、ヒトにおける治療的使用もしくは予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含む、代表的医薬剤形を示す。
【０２２２】
【数１】
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【０２２３】
【数２】
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上記処方物は、製薬分野で周知の従来手順によって得られ得る。
【０２２４】
表Ｉ
酵素のＪＡＫファミリーに関する本発明の代表的化合物の活性
【０２２５】
【表１】
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すべての刊行物、特許、および特許文書は、個々に援用されるかのように、本明細書に参考として援用される。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照しながら記載してきた。しかし、多くのバリエーションおよび改変が行われ得ると同時に、本発明の趣旨および範囲内にあることは、理解されるべきである。
【国際調査報告】
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