(57)【要約】  本開示は、以下の式（Ｉ）および（ＩＩ）の、生物学的に活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物およびその塩、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物を様々な用途に使用する方法を提供する。【化１】 2013523891.tif 000188
2013523891.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物またはその薬学的に許容できる塩：
【化１】
2013523891.tif 000184
（式中：
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ８であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるアリール、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール、１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるシクロアルキル、または１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各Ｒ６が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または２つのＲ６基が、スピロ縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成し；かつ
各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；かつ
Ｒ８が、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、
【化２】
2013523891.tif 000185
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換されるか、または２つのＲ１１基が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６およびＳｉ（Ｒ１１）３から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、かつ各Ｒ１６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各ｋが、１、２または３であり、
各ｍが、０、１、または２であり、かつ
各ｎが、１、２または３であり；
前記アリーレンが、０、１、２、３、または４つのＲ９でさらに置換され、ここで、各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択され、またはＲ９およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；かつ
前記ヘテロアリーレンが、０、１、２、３、または４つのＲ１０でさらに置換され、ここで、各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択されるか、またはＲ１０およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、化合物が、
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、または
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル（フェニル））−２，４−ピリミジンジアミンではない）。
【請求項２】
以下の式を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2013523891.tif 000186
。
【請求項３】
前記Ｒ５が、前記ピリミジン−２−イルアミンに対して前記ヘテロアリーレンのパラ位で置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが酸素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが硫黄である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、かつＺ３が窒素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚ１が窒素であり、Ｚ２が炭素であり、かつＺ３が炭素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、かつＺ３が炭素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびメチルから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、水素またはＲ８である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、
【化４】
2013523891.tif 000187
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｋが、１、２または３であり；
各ｍが、０、１、または２であり；かつ
各ｎが、１、２または３である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がハロゲンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が−Ｆである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記アリーレンまたはヘテロアリーレンが非置換である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記アリーレンが、１つのＲ９でさらに置換されており、ここで、各Ｒ９が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシであるか、または前記ヘテロアリーレンが、１つのＲ１０で置換され、ここで、各Ｒ１０が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５が、１、２、３、４、５、６、７または８つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５が、１つまたは２つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルである、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルである、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記ヘテロシクロアルキルがモルホリニルである、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記ヘテロシクロアルキルがピペリジニルである、請求項２３〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびヘテロシクロアルキルから選択されるか、または２つのＲ６基が、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒ６が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒ６がメチルである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５が非置換である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
少なくとも１つのＲ７がメチルである、請求項３４または３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−トリフルオロメトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（モルホリン−２−オン）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（モルホリン−２−オン）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−ホモモルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−ホモモルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−プロポキシ）−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［−３−メトキシ−４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［−３−メトキシ−４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（（２−ジメチルアミノメチル）モルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（３'−オキソ−３'，４'−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２'−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン］−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３'−オキソ−３'，４'−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２'−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン］−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（イソキノリン−７−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル））−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノピリド−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
（Ｒ）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−４−プロピル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−モルホリノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（３−オキソピペラジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−メトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−チオモルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−シアノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン；
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（ホモモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メトキシ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−テトラヒドロピラノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−エトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−エトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−メチレンモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［２，３'−ビピリジン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｒ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｒ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，５−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
ｒａｃ−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−Ｎ２−［６−（２，５−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｓ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｓ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｒ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｒ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｒ）−２−（フルオロメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩と、許容できる担体、賦形剤および／または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
対象において細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、脱顆粒を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４２】
アレルギー性疾患、軽度の瘢痕、組織破壊に関連する疾病、組織炎症に関連する疾病、炎症および瘢痕から選択される、対象の疾病を治療または予防する方法であって、薬学的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４３】
前記疾病が関節リウマチである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
対象においてＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、前記Ｓｙｋキナーゼ活性を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【請求項４５】
対象においてＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、前記Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または塩あるいは請求項４０に記載の医薬組成物を前記対象に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年４月１３日に出願された米国仮特許出願第６１／３２３，６９９号の利益を主張するものであり、この仮特許出願は、全体が参照により本明細書に援用される。
【０００２】
本開示は、生物学的に活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグ、これらの化合物を含む医薬組成物、これらの化合物を作製する中間体および合成方法ならびに様々な疾病の治療または予防などの、様々な状況にこれらの化合物および組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＩｇＥに対して親和性の高い受容体（ＦｃεＲＩ）および／またはＩｇＧに対して親和性の高い受容体（ＦｃγＲＩ）などのＦｃ受容体の架橋により、肥満細胞、好塩基性細胞および他の免疫細胞のシグナル伝達カスケードが活性化され、その結果、多くの有害事象の原因となる化学伝達物質が放出される。例えば、このような架橋により、ヒスタミンなどの、Ｉ型（即時型）アナフィラキシー性過敏反応の既に形成された伝達物質が、脱顆粒によって顆粒中の貯蔵部位から放出される。架橋はまた、炎症反応に重要な役割を果たす、ロイコトリエン、プロスタグランジンおよび血小板活性化因子（ＰＡＦ）を含む、他の伝達物質の合成および放出を起こす。Ｆｃ受容体の架橋の際に合成され放出されるさらなる伝達物質としては、サイトカインおよび一酸化窒素が挙げられる。
【０００４】
ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩなどのＦｃ受容体の架橋によって活性化されるシグナル伝達カスケードは、数々の細胞タンパク質を含む。最も重要な細胞内のシグナル伝達物質の１つはチロシンキナーゼである。他のシグナル伝達カスケードと同様に、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩ受容体の架橋に関連するシグナル伝達経路に含まれる１つの重要なチロシンキナーゼは、Ｓｙｋキナーゼである（概説については、Ｖａｌｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５（４）：２５７−３６２（非特許文献１）を参照されたい）。
【０００５】
ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩ受容体の架橋の結果として放出される伝達物質は、多くの有害事象の発現の原因となり、または多くの有害事象に重要な役割を果たす。最近、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードを阻害し、多種多様な治療用途がある様々なクラスの２，４−ピリミジンジアミン化合物が発見されている。例えば、それぞれ全体が参照により本明細書に援用される、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願第１０／３５５，５４３号明細書（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号明細書）（特許文献１）、２００３年１月３１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）（特許文献２）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書（米国特許出願公開第２００７／００６０６０３号明細書）（特許文献３）、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号明細書（国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット）（特許文献４）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願第１０／９０３，２６３号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号明細書）（特許文献５）、および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書（国際公開第２００５／０１６８９３号パンフレット）（特許文献６）を参照されたい。これらの化合物の多くは、優れたバイオアベイラビリティ特性を示すが、場合によっては、それらの溶解性または他の特性を、特定の投与経路を介したそれらのバイオアベイラビリティが最適化されるように調整するのが望ましいことがある。
【０００６】
それぞれ全体が参照により本明細書に援用される、２００３年１月３１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）（特許文献７）、２００７年１１月２０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号明細書（国際公開第２００８／０６４２７４号パンフレット）（特許文献８）、および２００６年１月１９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号明細書（国際公開第２００６／０７８８４６号パンフレット）（特許文献９）には、ある種の２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグが、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードの活性化によって少なくとも部分的に媒介される疾病の治療および／または予防を含む、様々なインビトロおよびインビボの状況に有用であることが開示されている。これらの化合物は、様々なインビトロおよびインビボの状況に有用であるが、改良された効果および延長された作用の持続時間を有する化合物が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願第１０／３５５，５４３号明細書（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号明細書）
【特許文献２】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）
【特許文献３】米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書（米国特許出願公開第２００７／００６０６０３号明細書）
【特許文献４】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号明細書（国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット）
【特許文献５】米国特許出願第１０／９０３，２６３号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号明細書）
【特許文献６】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書（国際公開第２００５／０１６８９３号パンフレット）
【特許文献７】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）
【特許文献８】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号明細書（国際公開第２００８／０６４２７４号パンフレット）
【特許文献９】国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号明細書（国際公開第２００６／０７８８４６号パンフレット）
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｖａｌｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７５（４）：２５７−３６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
広い態様において、本開示は、多くの生物学的活性、ひいては治療用途を有する２，４−ピリミジンジアミン化合物およびそのプロドラッグ、これらの化合物およびプロドラッグを含む組成物、これらの化合物およびプロドラッグを合成するのに有用な方法および中間体ならびにＦｃ受容体シグナル伝達カスケードの活性化によって少なくとも部分的に媒介される疾病の治療および／または予防を含む、様々なインビトロおよびインビボの状況にこれらの化合物およびプロドラッグを使用する方法を提供する。
【００１０】
したがって、本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2013523891.tif 000003
または式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2013523891.tif 000004
およびそれぞれの薬学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
本開示の別の態様は、本開示の化合物および塩と、適切な担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の用途に応じて決まり、動物用の用途に好適または許容可能な性質からヒト用の用途に好適または許容可能な性質までの範囲に及び得る。この組成物は、任意に、１種以上の追加の化合物を含んでいてもよい。
【００１２】
本開示の別の態様は、対象の細胞の脱顆粒を阻害する方法であって、脱顆粒を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１３】
本開示のさらに別の態様は、アレルギー性疾患、軽度の瘢痕、組織破壊に関連する疾病、組織炎症に関連する疾病、炎症および瘢痕から選択される疾病を治療または予防するための方法であって、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１４】
一態様において、本開示は、対象の関節リウマチを治療する方法であって、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を、関節リウマチに罹患した対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１５】
本開示の別の態様は、対象のＳｙｋキナーゼの活性を阻害する方法であって、Ｓｙｋキナーゼ活性を阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
別の態様において、本開示は、対象のＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害する方法であって、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害するのに有効な、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。Ｆｃ受容体は、ＦｃαＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃεＲＩから選択される。
【００１７】
本開示の別の態様は、対象の自己免疫疾患、および／またはそれに関連する１つ以上の症状を治療または予防する方法であって、自己免疫疾患を治療または予防するのに有効な、薬学的に有効な量の本開示の化合物、塩または組成物を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１８】
本開示の別の態様は、対象の細胞増殖性疾患を治療する方法であって、薬学的に有効な量の本開示に係る化合物、塩または組成物を、細胞増殖性疾患に罹患した対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１９】
本開示の別の態様は、細胞におけるＳｙｋキナーゼを調節または阻害する方法であって、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞を、本開示の化合物または塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２０】
本開示の別の態様は、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法であって、Ｆｃ受容体を発現する細胞を、本開示の化合物または塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２１】
本開示の別の態様は、細胞の脱顆粒を調節または阻害する方法であって、脱顆粒する細胞を、本開示の化合物または塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【００２２】
本開示の別の態様は、シグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法であって、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞を、本開示の化合物または塩と接触させる工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2013523891.tif 000005
または式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
2013523891.tif 000006
あるいはそれらの薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｙが、酸素または硫黄であり；
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ８であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるアリール、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール、１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるシクロアルキルまたは１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各Ｒ６が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または２つのＲ６基が、スピロ縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成し；
各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、
【化５】
2013523891.tif 000007
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、または２つのＲ１１基が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓｉ（Ｒ１１）３から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、各Ｒ１６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各ｋが、１、２または３であり、
各ｍが、０、１、または２であり、
各ｎが、１、２または３であり；
アリーレンが、０、１、２、３、または４つのＲ９でさらに置換され、ここで、各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択され、またはＲ９およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
ヘテロアリーレンが、０、１、２、３、または４つのＲ１０でさらに置換され、ここで、各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択され、またはＲ１０およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し、
ただし、化合物が、
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、または
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル（フェニル））−２，４−ピリミジンジアミンではない。
【００２４】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）（式中、アリーレンがフェニレンである）の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）（式中、アリーレンがフェニレンであり、Ｒ５が、ピリミジン−２−イルアミンに対してフェニレンのパラ位で置換される）の化合物を提供する。これらの化合物は、式（ＩＩＩ）によって表され得る：
【化６】
2013523891.tif 000008
【００２７】
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）（式中、ヘテロアリーレンが単環式ヘテロアリーレンである）の化合物を提供する。
【００２９】
特定の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）（式中、ヘテロアリーレンが、ピリジレン、ピラジレン、ピリミジレン、またはピリダジレン（ｐｙｒｉｄａｚｙｌｅｎｅ）である）の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）（式中、ヘテロアリーレンがピリジレンである）の化合物を提供する。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（ＩＩ）（式中、ヘテロアリーレンがピリジレンであり、Ｒ５が、ピリミジン−２−イルアミンに対してヘテロアリーレンのパラ位で置換される）の化合物を提供する。これらの化合物は、式（ＩＶ）によって表され得る：
【化７】
2013523891.tif 000009
【００３２】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｙが酸素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｙが硫黄である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００３４】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が窒素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００３５】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｚ１が窒素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が炭素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００３６】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が炭素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００３７】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｙが酸素であり、Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が窒素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。これらの化合物は、式（Ｖ）および（ＶＩ）によって表され得る：
【化８】
2013523891.tif 000010
【００３８】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｙが酸素であり、Ｚ１が窒素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が炭素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。これらの化合物は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）によって表され得る：
【化９】
2013523891.tif 000011
【００３９】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｙが酸素であり、Ｚ１が炭素であり、Ｚ２が炭素であり、Ｚ３が炭素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。これらの化合物は、式（ＩＸ）および（Ｘ）によって表され得る：
【化１０】
2013523891.tif 000012
【００４０】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成する）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４１】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素およびメチルから選択される。例えば、一実施形態において、Ｒ２およびＲ３が両方とも水素である。別の実施形態において、Ｒ２およびＲ３が両方ともメチルである。別の実施形態において、Ｒ２が水素であり、Ｒ３がメチルである。
【００４２】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、スピロ縮合シクロブタンを形成する）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４３】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、
【化１１】
2013523891.tif 000013
部分が：
【化１２】
2013523891.tif 000014
である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４４】
例えば、ある実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、
【化１３】
2013523891.tif 000015
部分が：
【化１４】
2013523891.tif 000016
である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４５】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ１が、水素またはＲ８である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４６】
例えば、一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、Ｒ１が水素である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４７】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ１がＲ８である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ１が、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、
【化１５】
2013523891.tif 000017
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｋが、１、２または３であり；
各ｍが、０、１、または２であり；
各ｎが、１、２または３である。
【００４８】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ１が、（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、および
【化１６】
2013523891.tif 000018
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１２が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
各Ｒ１３が、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ｋが、１、２または３であり；
各ｍが、０、１、または２であり；
各ｎが、１、２または３である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２、または−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯｔＢｕ）２である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１が、−ＣＨ２−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（ＯＨ）である。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ１が、式
【化１７】
2013523891.tif 000019
（式中、Ｒ１１、Ｒ１３、ｍおよびｎが、上に定義されるとおりである）の環状リン酸エステルである。このような環状リン酸エステルの具体例としては、以下のものから選択される群が挙げられるが、これらに限定されない：
【化１８】
2013523891.tif 000020
【００５１】
さらに別の実施形態において、Ｒ１が、式
【化１９】
2013523891.tif 000021
（式中、Ｒ１１、Ｒ１３、ｍおよびｎが、上に定義されるとおりである）の環状リン酸エステルである。このような環状リン酸エステルの具体例としては、以下のものから選択される群が挙げられるが、これらに限定されない：
【化２０】
2013523891.tif 000022
【００５２】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、
【化２１】
2013523891.tif 000023
部分が：
【化２２】
2013523891.tif 000024
である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００５３】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ４がハロゲンである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。さらに別の実施形態において、Ｒ４が−Ｆである。
【００５５】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＩＶ）（式中、
【化２３】
2013523891.tif 000025
部分が：
【化２４】
2013523891.tif 000026
【化２５】
2013523891.tif 000027
である）の化合物を提供する。
【００５６】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、アリーレンまたはヘテロアリーレンが非置換である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００５７】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）（式中、各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される）のいずれかに関して上述される化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）（式中、各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００５８】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）（式中、アリーレンが、０、１または２つのＲ９で置換される）のいずれかに関して上述される化合物または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）（式中、ヘテロアリーレンが、０、１または２つのＲ１０で置換される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、アリーレンは、０または１つのＲ９で置換され得、またはヘテロアリーレンは、０または１つのＲ１０で置換され得る。
【００５９】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）および（ＩＸ）（式中、アリーレンが、１つのＲ９でさらに置換され、ここで、各Ｒ９が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである）のいずれかに関して上述される化合物、または式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）（式中、ヘテロアリーレンが、１つのＲ１０で置換され、ここで、各Ｒ１０が、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、−Ｎ（Ｒ７）２、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるアリール、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール、または１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６１】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または２つのＲ６基が、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成する）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６２】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、各Ｒ６が、独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６３】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、各Ｒ６が、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノから選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、各Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。Ｒ５が、例えば、単一のメチル基で置換されるか、２つのメチル基でｇｅｍ−二置換されるか、または２つの異なるヘテロシクロアルキル環位置において２つのメチル基で置換され得る。
【００６５】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１、２、３、４、５、６、７または８つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１、２、３、または４つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１つまたは２つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６８】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１つのＲ６で任意に置換されるヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、非置換のヘテロシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１、２、３、４、５、６、７または８つのＲ６で任意に置換されるシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１、２、３、または４つのＲ６で任意に置換されるシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７２】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１つまたは２つのＲ６で任意に置換されるシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７３】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、１つのＲ６で任意に置換されるシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７４】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、非置換のシクロアルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７５】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナニルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。一実施形態において、ヘテロシクロアルキルが、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはピロリジニルである。
【００７６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５がモルホリニルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７７】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５がピペリジニルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、その窒素原子の１つを介してアリーレンまたはヘテロアリーレンに結合される、窒素含有ヘテロシクロアルキル（例えば、上記のものの１つ）である）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ５は、構造
【化２６】
2013523891.tif 000028
を有し、式中、Ｇが、酸素、炭素（すなわち、Ｃ（Ｒ１４）２）、硫黄（すなわち、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２）または窒素（すなわち、ＮＲ１４）であり；ａが、０、１、２、または３であり；ｃが、０または１であり；ｄが、０または１であり；Ｑが、単結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）０〜２、またはＮＲ１４であり；各Ｒ１４が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。例えば、特定の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−Ｒ１４部分が、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、または２−エトキシエチルであり得る。他の実施形態において、−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−Ｒ１４部分が、アミノメチル、（メチルアミノ）メチル、（エチルアミノ）メチル、２−アミノエチル、２−（メチルアミノ）エチル、または２−（エチルアミノ）メチルであり得る。他の実施形態において、ａが０である。−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−Ｒ１４部分が、例えば、Ｇ部分に隣接する環位置において窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。あるいは、−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−Ｒ１４部分が、例えば、窒素に隣接する環位置において窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。他の実施形態において、例えば、Ｇが窒素または炭素である場合、−（ＣＨ２）ａ−Ｑ−Ｒ１４部分が、Ｇ部分を介して窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。特定の実施形態において、ｃおよびｄが両方とも１である。他の実施形態において、ｃが０であり、ｄが１である。さらなる実施形態において、ｃおよびｄが両方とも０である。
【００８０】
他の実施形態において、Ｒ５が、構造
【化２７】
2013523891.tif 000029
を有し、式中、Ｇが、酸素、炭素（すなわち、Ｃ（Ｒ１４）２）、硫黄（すなわち、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２）または窒素（すなわち、ＮＲ１４）であり；ｂが、１または２であり；ｂが１である場合、Ｒ１５が、アルキル（例えば、メチル、イソプロピルなどのプロピル）、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル）、シアノまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１４であり、ｂが２である場合、両方のＲ１５が、同じ炭素上で置換され、ハロゲンであるか、または一緒になって、オキソ、＝ＣＨＲ１４（例えば、＝ＣＨ２）あるいはスピロ縮合シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、各Ｒ１４が、水素、メチル、エチルまたはプロピルである。１つまたは複数のＲ１５部分は、例えば、Ｇ部分に隣接する環位置において窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。あるいは、１つまたは複数のＲ１５部分は、例えば、窒素に隣接する環位置において窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。他の実施形態において、例えば、Ｇが炭素である場合、１つまたは複数のＲ１５部分は、Ｇ部分を介して窒素含有ヘテロシクロアルキルに結合され得る。特定の実施形態において、ｃおよびｄが両方とも１である。他の実施形態において、ｃが０であり、ｄが１である。さらなる実施形態において、ｃおよびｄが両方とも０である。
【００８１】
さらに別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８３】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８４】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、以下のもの：
【化２８】
2013523891.tif 000030
【化２９】
2013523891.tif 000031
からなる群から選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８５】
一実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８６】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が−Ｎ（Ｒ７）２であり、ここで、各Ｒ７が、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００８７】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｒ７であり、ここで、各Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｒ７が、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ７であり得る。
【００８８】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、−ＮＨＲ７であり、ここで、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクロアルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、Ｒ７が、メチル、エチルまたはプロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルであり得る。
【００８９】
特定の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５が、以下のもの：
【化３０】
2013523891.tif 000032
からなる群から選択される）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。
【００９０】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５がヘテロアリールである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、ヘテロアリールはピリジルであり得る。他の実施形態において、ヘテロアリールは、例えば、ピラジニル、ピリミジニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチエニルから選択され得る。上述されるように、ヘテロアリールＲ５部分は、非置換であり得、または置換され得る。
【００９１】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５がアリールである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、アリールはフェニルであり得る。他の実施形態において、アリールはナフチルであり得る。上述されるように、アリールＲ５部分は、非置換であり得、または置換され得る。
【００９２】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（Ｘ）（式中、Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである）のいずれかに関して上述される化合物を提供する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルはメチルであり得る。特定の実施形態において、アリーレンまたはヘテロアリーレンにおいていずれのＲ９も置換されていない。
【００９３】
一実施形態において、本開示は、式（ＸＩ）：
【化３１】
2013523891.tif 000033
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ８であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるアリール、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール、または１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各Ｒ６が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または２つのＲ６基が、スピロ縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成し；
各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、および
【化３２】
2013523891.tif 000034
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、または２つのＲ１１基が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓｉ（Ｒ１１）３から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、各Ｒ１６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各ｋが、１、２または３であり、
各ｍが、０、１、または２であり、
各ｎが、１、２または３であり；
各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択され、またはＲ９およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成し；
ただし、化合物が、
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、または
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル（フェニル））−２，４−ピリミジンジアミンではない。
【００９４】
一実施形態において、本開示は、式（ＸＩＩ）：
【化３３】
2013523891.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供し、式中：
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＲ８であり；
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｒ７）２、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるアリール、１、２、３、または４つのＲ６基で任意に置換されるヘテロアリール、または１、２、３、４、５、６、７、または８つのＲ６基で任意に置換されるヘテロシクロアルキルであり、ここで、
各Ｒ６が、独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、または２つのＲ６基が、スピロ縮合Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、スピロ縮合ヘテロシクロアルキル、オキソ、＝ＣＨ２、または＝ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を形成し；
各Ｒ７が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、および（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ８が、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、および
【化３４】
2013523891.tif 000036
から選択され、式中、
各Ｒ１１が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、または２つのＲ１１基が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを形成し、
各Ｒ１２が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−Ｓ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−（ＣＲ１１Ｒ１１）ｋ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６および−Ｓｉ（Ｒ１１）３から選択され、ここで、各アルキルまたはアリールが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、または（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アリールオキシで任意に置換され、各Ｒ１６が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、および（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
各Ｒ１３が、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、
各ｋが、１、２または３であり、
各ｍが、０、１、または２であり、
各ｎが、１、２または３であり；
各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）から選択され、またはＲ１０およびＲ５が、それらが結合される炭素と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００９５】
式（ＸＩ）および（ＸＩＩ）の化合物の様々な置換基および置換は、式（Ｉ）〜（Ｘ）のいずれかに関して上述されるようにさらに定義され得る。
【００９６】
特定の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関して上述される化合物は、活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を得るための使用の条件下で代謝または他の形で形質転換するプログループＲ８で置換される。プログループＲ８は、エステラーゼ、リパーゼおよび／またはホスファターゼなどの酵素によってインビトロで開裂され得るホスフェート部分を含む。例えば、胃および消化管、血液および／または血清、および実質的に全ての組織および器官に存在するこのような酵素は、全身に行き渡っている。このようなホスフェート含有Ｒ８は、一般に、基礎となる活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物の水溶性を高めるため、このようなホスフェート含有化合物は、例えば、経口、口腔、静脈内、筋肉内および眼内の投与形態などの、水溶性が望ましい場合の投与形態に適したものとなる。
【００９７】
本開示の一実施形態において、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関して上述される化合物への、重原子の組込み、特に重水素による水素の置換は、化合物の薬物動態を変更し得る同位体効果を生じさせ得る。本開示の化合物の安定した同位体標識化は、ｐＫａおよび脂溶性などのその物理化学的特性を変更し得る。これらの変化は、身体を通るその通路に沿った様々な工程における化合物の運命（ｆａｔｅ）に影響を与え得る。吸収、分配、代謝または排せつが変化され得る。重水素化化合物は、非重水素化化合物より低い濃度で哺乳動物における高められた効果および延長された作用持続時間を有し得る。
【００９８】
重水素は、約０．０１５％の天然存在度を有する。したがって、自然に発生する約６，５００個の水素原子ごとに、１個の重水素原子が存在する。本明細書に開示されるのは、１つ以上の位置で重水素が富化された化合物である。したがって、本開示の重水素含有化合物は、０．０１５％を超える存在度で（場合によって）１つ以上の位置において重水素を有する。
【００９９】
一実施形態において、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関して上述される化合物が、重水素を有することが示される位置において、化合物中の重水素として示される各原子における最小同位体富化係数が少なくとも２０００（３０％の重水素結合）、または少なくとも３０００（４５％の重水素結合）である。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関して上述される化合物は、各々の指定される重水素原子についての同位体富化係数が少なくとも３５００（各々の指定される重水素原子において５２．５％の重水素結合）、少なくとも４０００（６０％の重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素結合）、少なくとも５０００（７５％の重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素結合）、少なくとも６０００（９０％の重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素結合）、少なくとも６６００（９９％の重水素結合）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素結合）である。
【０１０１】
一実施形態において、本開示は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。この化合物は、式（ＸＩＩＩ）で表される：
【化３５】
2013523891.tif 000037
【０１０２】
別の実施形態において、本開示は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリド−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。この化合物は、式（ＸＩＶ）で表される：
【化３６】
2013523891.tif 000038
【０１０３】
さらに別の実施形態において、本開示は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリド−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、またはその薬学的に許容できる塩を提供する。この化合物は、式（ＸＶ）で表される：
【化３７】
2013523891.tif 000039
【０１０４】
しかしながら、式（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに関して上述される特定の実施形態において、化合物は、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン、Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリド−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン、またはＮ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリド−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミンではない。
【０１０５】
別の実施形態において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物の薬学的に許容できる塩を提供する。一般に、薬学的に許容できる塩は、親化合物の所望の薬理学的活性の１つ以上を実質的に保持し、ヒトに投与するのに適した塩である。薬学的に許容できる塩としては、無機酸または有機酸で形成される酸付加塩が挙げられる。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適した無機酸としては、例として、ハロゲン化水素酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄ）（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容できる酸付加塩を形成するのに適した有機酸としては、例として、酢酸、モノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、一実施形態において、塩は、またはジ−トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはエタンスルホン酸塩である。
【０１０６】
薬学的に許容できる塩には、親化合物中に存在する酸性プロトンが、無機イオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋またはＬｉ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋またはＭｇ２＋などのアルカリ土類金属イオン、アルミニウムイオン、またはアンモニウムイオン）で置換されるか、または有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなど）と配位する（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ）場合に形成される塩も含まれる。
【０１０７】
具体的な例示的な塩としては、モノ−およびジ−ナトリウム塩、モノ−およびジ−カリウム塩、モノ−およびジ−リチウム塩、モノ−およびジ−アルキルアミノ塩、モノ−およびジ−アンモニウム塩、モノ−マグネシウム塩、モノ−カルシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。このような塩は、化合物が遊離ホスフェート（すなわち、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２）を含む場合、特に有用であり得る。
【０１０８】
本明細書に記載される化合物、ならびにその塩はまた、当該技術分野で周知であるように、水和物、溶媒和物およびＮ−オキシドの形態であってもよい。
【０１０９】
本明細書に記載される化合物、特に式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物の多くは、肥満細胞、好塩基性細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤であり、または代謝して、肥満細胞、好塩基性細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞などの免疫細胞の脱顆粒の強力な阻害剤である２，４−ピリミジンジアミン化合物を生成する。したがって、さらに別の態様において、本開示は、このような細胞の脱顆粒を調節、特に阻害する方法を提供する。この方法は、一般に、脱顆粒する細胞を、細胞の脱顆粒を調節または阻害するのに有効な、ある量の本明細書に記載される好適な化合物、またはその許容できる塩と接触させる工程を含む。この方法は、細胞の脱顆粒によって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病の治療または予防に対する治療方法としてインビトロの状況またはインビボの状況で実施され得る。
【０１１０】
いかなる動作理論によって制約されることも意図していないが、生化学的データによれば、多くの２，４−ピリミジンジアミン化合物が、少なくとも部分的に、ＩｇＥに対して親和性の高いＦｃ受容体（「ＦｃεＲＩ」）および／またはＩｇＧに対して親和性の高いＦｃ受容体（「ＦｃγＲＩ」）の架橋によって開始されるシグナル伝達カスケードをブロックまたは阻害することによって、それらの脱顆粒阻害効果を発揮することが確認される（例えば、開示内容の全体が参照により本明細書に援用される、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書（米国特許出願公開第２００７／００６０６０３号明細書）、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号明細書（国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願第１０／９０３，２６３号明細書（米国特許出願公開第２００５／０２３４０４９号明細書）、および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書（国際公開第２００５／０１６８９３号パンフレット）を参照されたい）。実際に、これらの活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、ＦｃεＲＩ媒介性およびＦｃγＲＩ媒介性の脱顆粒の両方の強力な阻害剤である。結果として、本明細書に記載される化合物を用いて、マクロファージ、肥満細胞、好塩基性細胞、好中球細胞および／または好酸球細胞を含むがこれらに限定されない、このようなＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩ受容体を発現するあらゆる細胞型におけるこれらのＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを阻害することができる。
【０１１１】
この方法は、このようなＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを活性化する結果として生じる下流のプロセスの調節、特にその阻害も可能にする。このような下流のプロセスとしては、ＦｃεＲＩ媒介性および／またはＦｃγＲＩ媒介性の脱顆粒、サイトカイン産生ならびに／あるいはロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの脂質伝達物質の産生および／または放出が挙げられるが、これらに限定されない。この方法は、一般に、上述される細胞型の１つなどの、Ｆｃ受容体を発現する細胞を、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードおよび／またはこのシグナル伝達カスケードの活性化によって生じる下流のプロセスを調節または阻害するのに有効な、ある量の本明細書に記載される化合物、またはその許容できる塩と接触させる工程を含む。この方法は、脱顆粒の際の顆粒の特定の化学伝達物質の放出、サイトカインの放出および／または合成ならびに／あるいはロイコトリエンおよびプロスタグランジンなどの脂質伝達物質の放出および／または合成によって生じる疾病などの、Ｆｃ受容体シグナル伝達カスケードによって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病の治療または予防に対する治療方法としてインビトロの状況またはインビボの状況で実施され得る。
【０１１２】
さらに別の態様において、本開示は、ＦｃεＲＩおよび／またはＦｃγＲＩ−シグナル伝達カスケードなどのＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを活性化する結果としての化学伝達物質の放出によって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病を治療および／または予防する方法を提供する。この方法は、動物用の状況で動物においてまたはヒトにおいて実施することができる。この方法は、一般に、動物の対象またはヒトに、疾病を治療または予防するのに有効な、ある量の式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物、またはその許容できる塩を投与する工程を含む。前述したように、特定の免疫細胞におけるＦｃεＲＩまたはＦｃγＲＩ受容体シグナル伝達カスケードの活性化は、幅広い疾病の薬理学的伝達物質である様々な化学物質の放出および／または合成を起こす。これらの疾病のいずれも、本明細書に記載される方法によって治療または予防され得る。
【０１１３】
本開示の化合物の多くはまた、チロシンキナーゼＳｙｋキナーゼの強力な阻害剤である。したがって、さらに別の態様において、本開示は、Ｓｙｋキナーゼ活性を調節、特に阻害する方法を提供する。この方法は、一般に、ＳｙｋキナーゼまたはＳｙｋキナーゼを含む細胞を、Ｓｙｋキナーゼ活性を調節または阻害するのに有効な、ある量の式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される好適な化合物、またはその許容できる塩と接触させる工程を含む。一実施形態において、Ｓｙｋキナーゼは、単離されたＳｙｋキナーゼまたは組み換えＳｙｋキナーゼである。別の実施形態において、Ｓｙｋキナーゼは、細胞、例えば肥満細胞または好塩基性細胞によって発現される内因性Ｓｙｋキナーゼまたは組み換えＳｙｋキナーゼである。この方法は、Ｓｙｋキナーゼ活性によって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病の治療または予防に対する治療方法としてインビトロの状況またはインビボの状況で実施され得る。
【０１１４】
いかなる特定の動作理論によって制約されることも意図していないが、このような活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物は、主に、ＦｃεＲＩのγ鎖ホモ二量体によって活性化されるＳｙｋキナーゼを阻害することによって、細胞の脱顆粒および／または他の化学伝達物質の放出を阻害すると考えられる。このγ鎖ホモ二量体は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩを含む他のＦｃ受容体によって共有される。これらの受容体の全てについて、細胞内シグナル伝達は、共通のγ鎖ホモ二量体によって媒介される。それらの受容体の結合および凝集により、Ｓｙｋキナーゼなどのチロシンキナーゼの動員（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）および活性化が起こる。これらの共通のシグナル伝達活性の結果、式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物を用いて、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩおよびＦｃαＲＩなどのこのγ鎖ホモ二量体を有するＦｃ受容体のシグナル伝達カスケード、ならびにこれらの受容体によって誘発される細胞応答を調節、特に阻害することができる。
【０１１５】
Ｓｙｋキナーゼは、他のシグナル伝達カスケードにおいて重要な役割を果たすことが知られている。例えば、Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターであり、好中球におけるインテグリンβ（１）、β（２）およびβ（３）シグナル伝達の重要な成分である。Ｓｙｋキナーゼの強力な阻害剤である活性な２，４−ピリミジンジアミン化合物を用いて、例えば、Ｆｃ受容体、ＢＣＲおよびインテグリンシグナル伝達カスケードなどの、Ｓｙｋが関与するいずれかのシグナル伝達カスケード、ならびにこれらのシグナル伝達カスケードによって誘発される細胞応答を調節、特に阻害することができる。したがって、式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物を用いて、このような活性を調節することができる。当該技術分野で周知のように、調節または阻害される具体的な細胞応答は、部分的に、具体的な細胞型および受容体シグナル伝達カスケードに応じて決まる。このような化合物により調節または阻害され得る細胞応答の非限定的な例としては、呼吸バースト、細胞接着、細胞の脱顆粒、細胞拡散、細胞移動、食作用（例えば、マクロファージにおける）、カルシウムイオン流出（例えば、肥満細胞、好塩基性細胞、好中球細胞、好酸球細胞およびＢ細胞における）、血小板凝集、および細胞成熟（例えば、Ｂ細胞における）が挙げられる。
【０１１６】
したがって、別の態様において、本開示は、Ｓｙｋが関与するシグナル伝達カスケードを調節、特に阻害する方法を提供する。この方法は、一般に、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞を、シグナル伝達カスケードを調節または阻害するのに有効な、ある量の本明細書に記載される好適な化合物、またはその許容できる塩と接触させる工程を含む。この方法を用いて、特定のＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される下流のプロセスまたは細胞応答を調節、特に阻害することもできる。この方法は、Ｓｙｋが関与することが現在知られているかまたは今後発見される任意のシグナル伝達カスケードを調節するように実施され得る。この方法は、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病の治療または予防に対する治療方法としてインビトロの状況またはインビボの状況で実施され得る。このような疾病の限定されない例としては、前述した疾病が挙げられる。
【０１１７】
最近の研究により、コラーゲンによる血小板の活性化が、免疫受容体によって使用される同じ経路を介して媒介され、ＦｃＲγにおける免疫受容体チロシンキナーゼモチーフが重要な役割を果たすこと、また、ＦｃＲγが、おそらくは、コラーゲンによって誘発される血小板の活性化および白血球動員によって、マウスにおけるバルーン障害に続く新生内膜過形成の生成に重要な役割を果たすことが示された。したがって、本明細書に記載される化合物を用いて、コラーゲンによって誘発される血小板の活性化を阻害し、例えば、血管損傷に続く内膜過形成および再狭窄などの、このような血小板の活性化に関連するかまたはそれによって引き起こされる疾病を治療または予防することもできる。
【０１１８】
治療用途
式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物は、治療を必要とする対象におけるＳｙｋの活性によって媒介されるかまたは悪化される疾病または疾患を治療するのに有用である。本開示は、有効な量の式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、対象の炎症性疾患または疾病、自己免疫疾患、細胞増殖性疾患、および変性骨疾患などの病態を治療する方法を提供する。
【０１１９】
炎症性疾患
したがって、本開示は、有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、対象の炎症性疾患または疾病を治療する方法を提供する。治療が考えられる炎症性疾患としては、Ｓｙｋ活性によって媒介または悪化される急性および慢性炎症が挙げられる。
【０１２０】
本発明の化合物を用いて、炎症反応が疾患または疾病に関連する様々な炎症性疾患または疾病を治療することができる。このような疾病および疾患の診断および臨床的適応は、当業者に周知であり、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，１９９９，１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ；およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＩＣＤ  １０），２００３（世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ））などの様々な参照文献に指針が示されている。
【０１２１】
本開示は、Ｓｙｋが関与するシグナル伝達カスケードを調節または阻害する方法を提供する。この方法は、一般に、Ｓｙｋ依存性受容体またはＳｙｋ依存性受容体を発現する細胞を、シグナル伝達カスケードを調節または阻害するのに有効な、ある量の本発明の化合物と接触させる工程を含む。この方法を用いて、特定のＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって誘発される下流のプロセスまたは細胞応答を調節または阻害することもできる。この方法は、Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの活性化によって引き起こされるかまたはそれに関連することを特徴とする疾病の治療または予防に対する治療方法としてインビトロの状況またはインビボの状況で実施され得る。
【０１２２】
Ｓｙｋは、肥満細胞および好塩基性細胞における脱顆粒プロセスによるアトピー性および／またはＩ型過敏性反応（例えば、ヒスタミン、トリプターゼなどのプロテアーゼなど）の既に形成された伝達物質の放出に関与する。このようなアトピー性またはＩ型過敏性反応としては、環境アレルゲンおよび他のアレルゲン（例えば、花粉、昆虫および／または動物毒、食物、薬剤、造影剤など）に対するアナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、湿疹、じんましん、粘膜異常、組織異常、および特定の消化器疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
脱顆粒による既に形成された伝達物質の即時放出の後、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、プロスタグランジンおよびロイコトリエン（例えば、ＬＴＣ４）を含むがこれらに限定されない様々な他の化学伝達物質の放出および／または合成ならびにＴＮＦα、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１３などのサイトカインの新たな合成および放出が続く。これらの「後期」の伝達物質は、上に挙げたアトピー性およびＩ型過敏性反応の慢性症状の原因であり得、さらに、変形性関節症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、けいれん性結腸、軽度の瘢痕、強皮症、線維増多（ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、ケロイド、手術後瘢痕、肺線維症、血管けいれん、片頭痛、再かん流傷害、心筋梗塞の後遺症、および合併乾燥症または乾燥症候群を含むがこれらに限定されない炎症および炎症性疾患の化学伝達物質である。これらの疾病の全ては、本明細書に記載される方法によって治療または予防され得る。
【０１２４】
本発明の方法によって治療または予防され得るさらなる疾病としては、好塩基性細胞および／または肥満細胞の病変に関連する疾病が挙げられる。このような疾病の例としては、強皮症などの皮膚疾患、心筋梗塞の後遺症などの心疾患、肺の筋肉の変化または再形成および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤなどの肺疾患、および炎症性腸症候群（けいれん性結腸）などの腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の化合物を用いて治療され得る特定の炎症性疾患または障害としては、喘息、ＣＯＰＤ、肺の炎症、慢性肉芽腫性疾患（結核、ハンセン病、サルコイドーシス、および珪肺症など）、腎炎、アミロイド症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、慢性気管支炎、強皮症、紅斑性狼瘡、多発性筋炎、虫垂炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、骨盤内炎症性疾患、過敏性腸症候群、眼窩炎症性疾患、血栓症、ならびにアトピー性皮膚炎および接触皮膚炎を含む、ツタウルシ、花粉、虫刺されおよび特定の食物などの環境刺激に対する不適切なアレルギー反応が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
例示的な化合物は、肥満細胞などの免疫細胞の脱顆粒を起こすＦｃεＲＩおよび／またはＦｃｙＲシグナルカスケードを阻害するため、このような化合物を用いて、アテローム性動脈硬化症および関連症状の発現および進行を阻害することができる。例えば、ＩｇＥ受容体シグナル伝達経路の活性化は、細胞の脱顆粒を起こし、その結果、ヒスタミン、プロテアーゼ（例えば、トリプターゼおよびキマーゼ）、ロイコトリエン（例えば、ＬＴＣ４）などの脂質伝達物質、血小板活性化因子（ＰＡＰ）およびプロスタグランジン（例えば、ＰＧＤ２）および一連のサイトカイン（ＴＮＦ−ａ、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭＣＳＦ、ＶＥＧＦおよびＴＧＦ−βを含む）を含む多数の化学伝達物質の放出および／または合成を起こす。肥満細胞からのこれらの伝達物質の放出および／または合成は、細胞外基質の分解、血管系における脂肪線条の付着および存在するアテローム性動脈硬化プラークの破裂につながり得る。したがって、本発明により開示される化合物を用いた肥満細胞の脱顆粒の阻害を用いて、アテローム性動脈硬化症を治療することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、後述されるように、独立してまたは他の抗炎症性組成物と組み合わせて用いられ得る。
【０１２８】
自己免疫疾患
本開示は、有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、対象の自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【０１２９】
本発明の化合物を用いて、自己免疫疾患および／またはこのような疾病の症状を治療または予防することもできる。本発明の化合物によって治療または予防され得る自己免疫疾患としては、非アナフィラキシー性過敏反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型および／またはＩＶ型過敏性反応）と一般的に関連する疾病および／または単球細胞におけるＦｃγＲシグナル伝達カスケードの活性化によって少なくとも部分的に媒介される疾病が挙げられる。このような自己免疫疾患には、単一の器官または単一の細胞型の自己免疫障害として示されることが多い自己免疫疾患および全身性自己免疫障害を含むものとして示されることが多い自己免疫疾患が含まれる。単一の器官または単一の細胞型の自己免疫障害として示されることが多い疾病の非限定的な例としては：橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性侵攻性肝炎、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎および膜性糸球体症が挙げられる。全身性自己免疫障害を含むものとして示されることが多い疾病の非限定的な例としては：全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡が挙げられる。
【０１３０】
治療の特定の例として、関節リウマチは、多関節で関節に一般的に影響する自己免疫疾患（多発性関節炎）であると考えられている。この疾病は、リンパ球が密集した、慢性的に炎症を起こした滑膜を特徴とする。自己免疫反応から生じる慢性の炎症性疾患は、関節面の弱体化および破壊をもたらし、これにより、関節運動の範囲が損なわれ、変形が起こり得る。本発明の化合物を用いて、関節リウマチのこれらの症状のいずれか１つ、いくつかまたは全てを治療または改善することができる。
【０１３１】
本発明の化合物は、後述されるように、独立してまたは他の抗炎症性組成物と組み合わせて使用され得る。
【０１３２】
細胞増殖疾患
当該技術分野では、Ｓｙｋが腫瘍抑制因子として作用し得ることが示唆されているが、本開示は、Ｓｙｋが想定される役割と反対に機能するという提示に基づくものである。例えば、腫瘍細胞におけるＳｙｋキナーゼの強制発現は、腫瘍細胞の転換形質を元に戻さないようである。反対に、Ｓｙｋが、腫瘍形成能力において、細胞増殖を促進および／または維持するように作用することが本明細書において示唆される。Ｓｙｋの役割についてのこの観点によれば、本開示は、有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、対象の細胞増殖性疾患を治療する方法を提供する。
【０１３３】
一般に、本明細書に開示される本発明の化合物によって治療可能な細胞増殖性疾患は、異常な細胞増殖を特徴とするあらゆる疾患に関する。これらには、良性または悪性、転移性または非転移性の様々な腫瘍および癌が含まれる。組織侵襲性または転移などの、癌の特定の特性は、本明細書に記載される方法を用いて標的化され得る。細胞増殖性疾患としては、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌を含むがこれらに限定されない様々な癌が挙げられる。
【０１３４】
場合によっては、治療される細胞増殖性疾患は、造血器腫瘍であり、これは、造血系の細胞の異常増殖である。
【０１３５】
場合によっては、造血器腫瘍は、リンパ系腫瘍であり、その場合、異常細胞は、リンパ系の細胞の特徴的な表現型に由来し、および／またはそれを示す。リンパ系腫瘍は、Ｂ細胞腫瘍、ＴおよびＮＫ細胞腫瘍、およびホジキンリンパ腫に細かく分類され得る。Ｂ細胞腫瘍は、前駆Ｂ細胞腫瘍および成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍にさらに細かく分類され得る。特定のＢ細胞腫瘍が、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ性白血病）である一方、特定の成熟／末梢Ｂ細胞腫瘍は、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病である。Ｔ細胞およびＮｋ細胞腫瘍は、前駆Ｔ細胞腫瘍および成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍にさらに細かく分類され得る。特定の前駆Ｔ細胞腫瘍が、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ性白血病）である一方、特定の成熟（末梢）Ｔ細胞腫瘍は、Ｔ細胞前リンパ球性白血病Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、末梢Ｔ細胞リンパ腫（それ以外は特に特定されない）、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型である。リンパ系腫瘍の別のメンバーは、ホジキン病とも呼ばれるホジキンリンパ腫である。このクラスの特定の診断としては、特に、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、および様々な古典的な形態のホジキン病が挙げられ、そのうちの特定のメンバーは、結節硬化型ホジキンリンパ腫（グレード１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫である。
【０１３６】
場合によっては、造血器腫瘍は骨髄性腫瘍である。このグループは、骨髄細胞系列の細胞の特徴的な表現型を含みまたはそれを示す細胞増殖性疾患の大きいクラスを含む。骨髄性腫瘍は、骨髄増殖性疾患、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、および急性骨髄性白血病に細かく分類され得る。特定の骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症を含む。特定の骨髄異形成／骨髄増殖性疾患は、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病を含む。特定の骨髄異形成症候群は、環状鉄芽球を伴う不応性貧血および環状鉄芽球を伴わない不応性貧血、多血球系異形成を伴う難治性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、およびｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）（ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合）を伴う骨髄異形成症候群を含む。
【０１３７】
場合によっては、この組成物を用いて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療することができ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄性腫瘍の大きなクラスであり、それ自体、疾患の細分類を有する。これらの細分類としては、特に、再現性のある細胞遺伝学的転座（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）を伴うＡＭＬ、多血球系異形成を伴うＡＭＬ、および特に分類されない他のＡＭＬが挙げられる。再現性のある細胞遺伝学的転座を伴う特定のＡＭＬとしては、特に、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴うＡＭＬ、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−α）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）を伴うＡＭＬおよび変異体（ｖａｒｉａｎｔ）、ＰＭＬ／ＲＡＲ−α）、異常な骨髄好酸球を伴うＡＭＬ（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴うＡＭＬが挙げられる。多血球系異形成を伴う特定のＡＭＬには、前の骨髄異形成症候群に関連するかまたは関連しないＡＭＬがある。いずれかの定義可能なグループ内に分類されない他の急性骨髄性白血病としては、最未分化型ＡＭＬ、成熟を伴わないＡＭＬ、成熟を伴うＡＭＬ、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症が挙げられる。
【０１３８】
場合によっては、細胞増殖性疾患には、ウイルス媒介性腫瘍が含まれる。これらは、正常細胞を腫瘍細胞に変換する能力を有する癌性ウイルスによる細胞の感染から生じ得る。
【０１３９】
場合によっては、ウイルス媒介性腫瘍は、Ｓｙｋ活性を調節することができる免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）をコードするあらゆるウイルスに関連し得る。このモチーフは、非受容体チロシンキナーゼと相互作用し、それを活性化することによって機能する保存アミノ酸配列モチーフを指し得る。ＩＴＡＭモチーフは、特に、ＦｃεＲＩのｐおよびｙ鎖、Ｔ細胞受容体のεサブユニット、ならびにＢ細胞受容体の免疫グロブリンβ（Ｉｇβ）およびＩｇαにおいて見られる。標準的な配列モチーフは、典型的に、Ｙｘｘ（Ｌ／Ｉ）ｘ６−８Ｙｘｘ（Ｌ／Ｉ）であり、ここで、ｘが、任意のアミノ酸を表す。
【０１４０】
したがって、場合によっては、ウイルス媒介性腫瘍は、カポジ肉腫（ＫＳ）関連ヘルペスウイルス、カポジ肉腫に関与するリンパ向性ウイルスに関連し得る。ＫＳ関連ヘルペスウイルスは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）様配列を有するＫＩと呼ばれる膜貫通タンパクをコードする。
【０１４１】
場合によっては、ウイルス媒介性腫瘍は、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）に関連し得る。エプスタインバーウイルスは、ヘルペスウイルス科のメンバーであり、これは、一次感染の後、中咽頭の上皮細胞内で複製され、再循環Ｂリンパ球を感染させる。ＥＢＶの感染は、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および成人Ｔ細胞白血病に関連し得る。
【０１４２】
場合によっては、ウイルス媒介性腫瘍は、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ−１ウイルス）、ＨＩＶ−１と同じウイルスクラスのレトロウイルスに関連し得る。
【０１４３】
場合によっては、ウイルス媒介性腫瘍は、乳癌ウイルス（ＭＴＶ）に関連し得る。ＩＴＡＭ配列は、マウスの乳癌の病原因子として特定される、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）、Ｂ型レトロウイルスのＥｎｖ遺伝子内に見られる。マウス乳癌ウイルス様配列は、乳癌およびＴ細胞リンパ腫などのヒトの癌に存在し得る。
【０１４４】
ウイルス媒介性腫瘍を治療するための本発明の組成物の使用が、上に指定したウイルスに関連する腫瘍に限定されないことが理解されるべきである。記載されるように、Ｓｙｋがその発癌機構の一環として活性化される癌性ウイルスに関連するあらゆる腫瘍が、ＩＴＡＭ配列を含むか否かにかかわらず、本発明の化合物を用いて標的化され得る。
【０１４５】
場合によっては、本発明の化合物は、腫瘍転移の治療に使用され得る。転移は、悪性腫瘍細胞の特徴であり、それによって、腫瘍細胞がその発生部位から離れ、そして広がって他の部位に定着する。これらの二次性腫瘍は、腫瘍細胞が発生する細胞と関係のない組織に形成され得る。
【０１４６】
転移が可能な様々な腫瘍型を、本発明の化合物によって治療することができる。このような腫瘍としては、乳癌、卵巣癌、腎癌、消化管癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、肺扁平上皮癌、および腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。定着した腫瘍の転移を軽減するための治療処置の後、転移が診断され得る。転移の診断が行われなかった場合、本発明の化合物を、転移の可能性を低下させるために予防的に投与することができる。
【０１４７】
本発明の化合物は、当該技術分野で認識されるように、独立してまたは他の化学療法組成物と組み合わせて使用され得る。
【０１４８】
変性骨疾患
本開示は、有効な量の本発明の化合物（その塩または溶媒和物または立体異性体を含む）を投与することによって、対象の変性骨疾患を治療する方法を提供する。
【０１４９】
本発明の化合物は、変性骨疾患の治療ならびに骨折リスクを増大させ得る骨量の減少を予防するための予防法に使用され得る。これらの治療は、破骨細胞形成および破骨細胞活性を軽減または阻害し、それによって、破骨細胞の異常活性に関連する過度の骨量の減少を軽減または阻害するためのＳｙｋ阻害剤の使用に基づくものである。さらに、不適切な再形成が骨の完全性を損なうが、著しい骨量の減少はない変性骨疾患において、骨吸収の阻害から生じる骨量の増加は、骨折リスクを低下させるのに十分に骨強度を増大させ得る。本発明の化合物は、独立して、または骨再形成の他の調節剤（すなわち、再吸収阻害剤および骨同化促進剤）と組み合わせて、治療ならびに予防のために使用され得る。
【０１５０】
特定の疾患の診断は、疾患を診断する当業者によって典型的に使用される臨床所見に基づき得る。本明細書においてさらに説明されるように、疾病の生化学的マーカーおよび分子マーカーの存在などの他の診断基準は、独立して、または臨床所見の検査の補完として使用され得る。標準的な診断基準は、例として、世界保健機関（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）のＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ｌＣＤ−ｉ  ０）；Ｒｅｓｎｉｃｋ，Ｄ．，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｊｏｉｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ（２００２）；およびＡＡＣＥ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：２００１  Ｅｄｉｔｉｏｎ（ｗｉｔｈ  Ｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ｆｏｒ  ２００３）を含むがこれらに限定されない様々な参考文献に見られる。
【０１５１】
場合によっては、本発明の化合物を用いて、原発性骨粗鬆症を治療することができ、原発性骨粗鬆症は、何らかの他の基礎疾患または病気に関連しない骨量の減少である。一般的なタイプの原発性骨粗鬆症がある。高回転型または閉経後骨粗鬆症とも呼ばれるＩ型は、閉経後期間の卵巣によって分泌されるホルモンレベルの減少に関連する。低回転型または老人性骨粗鬆症とも呼ばれるＩＩ型は、骨吸収および骨形成のプロセスが調整されないため、骨形成より正味で過剰な骨吸収が存在する場合に起こり得る。
【０１５２】
他の形態の原発性骨粗鬆症は、特発性骨粗鬆症、すなわち、骨量の減少の特定可能な原因がない場合の骨粗鬆症病態である。特発性骨粗鬆症は、子供および成人に影響し得る。若年性骨粗鬆症は、約８歳〜約１４歳の年齢間の子供に発生する骨粗鬆症である。
【０１５３】
場合によっては、本発明の化合物を用いて、骨形成異常症、すなわち、腎機能の低下から生じる骨の変性を治療することができる。骨形成異常症の臨床所見は、骨粗鬆症、骨軟化症、線維性骨炎、骨硬化症、骨軟化症、および二次性副甲状腺機能亢進症の形態であり得る。
【０１５４】
場合によっては、本発明の化合物を用いて、変形性骨炎としても知られているパジェット病を治療することができる。
【０１５５】
場合によっては、本発明の化合物を用いて、歯周病を治療することができる。
【０１５６】
場合によっては、本発明の化合物を用いて、二次的疾患から生じる変性骨疾患を治療することができ、その場合、骨の変性は、元の医学的病態または疾病の結果である。したがって、本発明の化合物は、二次的疾患に関連する変性骨疾患を治療または予防するために、二次的疾患に罹患した対象に投与され得る。
【０１５７】
特定の二次的疾患は、内分泌障害であり、これは、異常なホルモン分泌を特徴とする病態である。異常なホルモン分泌は、ホルモンレベルの増加または減少のいずれかであり得る。エストロゲン、テストステロン、成長ホルモン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン関連タンパク、糖質コルチコイド、およびカルシトリオールを含むがこれらに限定されない様々なホルモンが、骨代謝に影響し得る。様々な形態の内分泌障害が、骨量の減少および対応する骨の変性に関連する。場合によっては、本発明の化合物を用いて、副腎皮質機能亢進症すなわち副腎による糖質コルチコイドの産生の異常な増加（例えば、クッシング症候群）から生じる骨の変性を治療することができる。場合によっては、本発明の化合物を用いて、性腺機能低下症から生じる骨の変性を治療することができる。場合によっては、本発明の化合物によって治療可能な骨の変性は、手術（すなわち、卵巣摘出または卵巣切除）などの、１つまたは両方の生殖腺の破壊に関連する骨量の減少であり得る。場合によっては、本発明の化合物を用いて、副甲状腺機能亢進症から生じる骨の変性を治療することができる。
【０１５８】
場合によっては、この方法は、遺伝性疾患に関連する骨の変性を治療するための本発明の化合物の使用に関し得る。したがって、本発明の化合物は、遺伝性疾患に関連する変性骨疾患を治療または予防するために、遺伝性疾患に罹患した対象に投与され得る。遺伝性疾患は、特に、単一遺伝子遺伝、多因子遺伝すなわちポリジーン遺伝、染色体異常、および親のインプリンティング異常（ｐａｒｅｎｔａｌ  ｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ  ａｂｎｏｎｎａｌｉｔｙ）から生じ得る。骨形成不全症、ホモシスチン尿症、性腺発育障害、および低ホスファターゼ血症を含む、骨代謝に影響する様々な遺伝性異常が特定されている。
【０１５９】
Ｓｙｋ阻害剤の使用が、本明細書に記載される変性骨疾患に限定されず、骨形成より正味で過剰な骨吸収を特徴とする変性骨疾患に適用されてもよいことが理解されるべきである。この病態は、破骨細胞形成の増大、破骨細胞活性化の増大、骨芽細胞形成の減少、骨芽細胞活性の低下、または破骨細胞形成の増大と骨芽細胞形成の減少との組合せから生じ得る。したがって、本明細書における方法は、一般に、骨形成に対する骨吸収の不均衡が存在する変性骨疾患の治療を包含する。
【０１６０】
本発明の化合物は、独立して、または当該技術分野で認識されるような他の骨調節剤（ｂｏｎｅ  ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて使用され得る。変性骨疾患の治療に加えて、本発明の化合物は、独立して、または骨調節剤と組み合わせて、骨量の減少のリスクおよび増大した骨折リスクがある対象の骨量の減少を予防するための予防薬として使用され得る。
【０１６１】
併用療法
本発明の化合物は、独立して、または抗炎症剤とともに適合する組合せとして投与され得る。本発明の化合物の様々な組合せを用いて、バイオアベイラビリティ、作用持続期間、および特定の炎症性疾患に対する効力を調整することができる。本明細書の目的のための適切な組合せの特定は、当業者の技能の範囲内である。
【０１６２】
ステロイド性抗炎症剤
炎症性疾患を治療するために、本発明の化合物は、抗炎症剤などのさらなる化学療法剤と組み合わせて投与され得る。場合によっては、本発明により開示される化合物と組み合わせて使用するための抗炎症剤は、ステロイド性抗炎症剤である。本明細書において使用される際の「ステロイド性抗炎症剤」または「抗炎症ステロイド」は、ステロイド核を有する構造に基づき、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて、抗炎症活性を有する化合物または組成物である。ビタミンＤ化合物を除いて、ステロイド化合物は、飽和四環炭化水素に基づくステロイド核、すなわち、１，２−シクロペンタノペルヒドロフェナントレン（ステランまたはゴナンとも呼ばれる）から誘導される。ステロイド化合物には、天然のステロイド化合物および合成によって生成されたステロイド化合物の両方が含まれる。様々なグループのステロイド化合物としては、特に、副腎皮質ステロイド、エストロゲン／プロゲスチン、およびアンドロゲンが挙げられる。
【０１６３】
場合によっては、ステロイド性抗炎症剤は、副腎皮質ステロイドであり、これは、副腎皮質から放出されるステロイド化合物を指す。これらのステロイド化合物には、糖質コルチコステロイドおよび鉱質コルチコステロイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｏｉｄ）のグループが含まれる。本明細書において使用される際、副腎皮質ステロイドは、天然ステロイドによって示される生物学的特性を示す様々な合成類似体も含む。オールトランスステロイド骨格、Δ４−３−ケト、１１β−ＯＨ、１７β−ＯＨの存在、およびＦ＞Ｃｌ＞Ｂｒ＞Ｉの場合の９α−、６α−、１６α−位における置換などの特定の構造的特徴は、ステロイドの抗炎症活性を促進し得る。
【０１６４】
場合によっては、抗炎症ステロイド剤は、糖質コルチコステロイド（同意語として「糖質コルチコイド」）である。様々な抗炎症糖質コルチコイドが使用され得る。これらとしては、例として、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルランドレノロンアセトニド、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン１７−ブチレート、ヒドロコルチゾン１７−バレレート、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドノン（ｍａｚｉｐｒｅｄｎｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ジメチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、およびトリアムシノロンヘキサセトニドなどの天然および合成ステロイド化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の糖質コルチコステロイドが、当業者に明らかであろう。
【０１６５】
場合によっては、抗炎症ステロイドは、鉱質コルチコステロイド（同意語として「鉱質コルチコイド」）である。様々な鉱質コルチコイドとしては、特に、アルドステロン、デオキシコルチコステロン、酢酸デオキシコルチコステロン、およびフルドロコルチゾンが挙げられる。しかしながら、糖質コルチコステロイドまたは鉱質コルチコステロイドとしてのステロイドの特徴が、説明の目的で使用され、排他的であることを意味しないことが理解されるべきである。糖質コルチコイドが、いくつかの鉱質コルチコステロイド活性を示す一方、いくつかの鉱質コルチコイドは、いくつかの糖質コルチコイド活性を示す。本明細書の目的のために、抗炎症特性を有する鉱質コルチコイドが使用されてもよい。一般に、いくつかの糖質コルチコステロイド活性を有する鉱質コルチコステロイドは、抗炎症性効果を有するようである。特定の抗炎症鉱質コルチコイドは、フルドロコルチゾンである。
【０１６６】
場合によっては、抗炎症ステロイド剤は、様々な生物学的作用の半減期を有し、短時間作用型、中間時間作用型、または長時間作用型ステロイド化合物に分類され得る。特定の短時間作用型ステロイド化合物としては、例として、コルチゾールおよびコルチゾンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の中間時間作用型ステロイド化合物としては、例として、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、およびメチルプレドニゾロンが挙げられるが、これらに限定されない。特定の長時間作用型ステロイド化合物としては、例として、デキサメタゾン、ベタメタゾン、およびブデソニドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
場合によっては、抗炎症ステロイドはニトロ−ステロイド化合物である。本明細書において使用される際の「ニトロ−ステロイド」化合物は、ＮＯ放出活性を有するステロイド（ニトロステロール（ｎｉｔｒｏｓｔｅｒｏｌ））であり、「ニトロ−ステロイド」化合物としては、ＮＯ放出形態のプレドニゾロン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾンが挙げられる。
【０１６８】
場合によっては、ステロイド性抗炎症剤は、吸入ステロイド剤であり得、これは、経鼻投与および／または肺を介した吸収に有用である。これらの形態は、喘息および吸入アレルゲンに対する反応を治療するのに有効な薬剤である。吸入剤として製剤化される様々な形態のステロイド性抗炎症化合物としては、特に、ベクロメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、および上述したアンテドラッグが挙げられる。
【０１６９】
場合によっては、ステロイド性抗炎症剤は、エストロゲンまたは合成エストロゲン類似体である。使用され得る様々なエストロゲンおよびエストロゲン類似体としては、例として、エストロゲン、１７β−エストラジオール、エストロゲン抱合体、メドロキシプロゲステロン、２−メトキシエストラジオール（エストロゲン代謝物）、ジエチルスチルベステロール、レスベラトロール、植物エストロゲン（例えば、ゲニステイン）、およびタモキシフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
場合によっては、ステロイド性抗炎症化合物は、ビタミンＤまたはその類似体である。このグループの様々な抗炎症剤としては、例として、７−デヒドロコレステロール、コレカルシフェロール、エルゴステロール、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、および２２−エン−２５−オキサ−ビタミンＤが挙げられるが、これらに限定されない。他のビタミンＤ類似体は、米国特許第６，９２４，４００号明細書；同第６，８５８，５９５号明細書；同第６，６８９，９２２号明細書；および同第６，５７３，２５６号明細書に記載されている。
【０１７１】
非ステロイド性抗炎症剤
場合によっては、抗炎症剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である。このクラスの薬剤には、様々な構造を有するが、共通の治療標的を介して作用する化合物の混成グループが含まれる。ＮＳＡＩＤは、それらの化学的構造および生物学的活性に基づいて分類される。場合によっては、本発明の化合物とともに有用なＮＳＡＩＤは、非選択的ＣＯＸ−２阻害剤であり、これは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２アイソフォームの両方の活性を阻害する。特定の非選択的ＣＯＸ阻害剤は、サリチル酸およびその誘導体である。このクラスの特定の化合物としては、例として、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、およびメサラミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、インドールおよびインデン酢酸である。このクラスの特定の化合物としては、特に、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラクが挙げられる。
【０１７３】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、ヘテロアリール酢酸である。このクラスの特定の化合物としては、特に、トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラクが挙げられる。
【０１７４】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、アリールプロピオン酸またはプロピオン酸誘導体（プロフェン）である。このクラスの特定の化合物としては、特に、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）が挙げられる。
【０１７５】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、アントラニル酸（フェナメート）である。このクラスの特定の化合物としては、特に、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸が挙げられる。
【０１７６】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、エノール酸（ｅｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）（例えば、オキシカム）である。このクラスの特定の化合物としては、特に、ピロキシカムおよびメロキシカム、イソキシカム、ならびにスドキシカムおよびテノキシカムが挙げられる。
【０１７７】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、フェニルピラゾロンである。このクラスの特定の化合物としては、特に、フェニルブタゾン、アパゾン、ベンズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンが挙げられる。
【０１７８】
場合によっては、非選択的ＣＯＸ阻害剤のクラスは、ビフェニルカルボン酸誘導体である。このクラスの特定の化合物としては、特に、ジフルニサルおよびフルフェニサールが挙げられる。
【０１７９】
場合によっては、ＮＳＡＩＤは、選択的ＣＯＸ−２阻害剤である。本明細書において使用される際、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、好ましくは、ＣＯＸ−１アイソザイムの阻害と比較して、ＣＯＸ−２アイソザイムの活性を阻害する。選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、約１０、約２０、約５０、約１００、約２００、約５００、および約１０００またはそれ以上の選択性（すなわち、ＣＯＸ−２／ＣＯＸ−１の阻害）を有し得る。選択性は、ＣＯＸ活性を測定するために典型的に使用されるアッセイに基づいている。
【０１８０】
場合によっては、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のクラスは、ジアリール置換フラノンである。このクラスの特定の化合物としては、特に、Ｖｉｏｘｘ（商標）の商標名で入手可能なロフェコキシブが挙げられる。
【０１８１】
場合によっては、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のクラスは、ジアリール置換ピラゾールである。このクラスの特定の化合物としては、特に、セレコキシブ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）の商標名で入手可能なセレコキシブが挙げられる。
【０１８２】
場合によっては、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のクラスは、インドール酢酸である。このクラスの特定の化合物としては、特に、エトドラク、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）の商標名で入手可能なエトドラクが挙げられる。
【０１８３】
場合によっては、選択的ＣＯＸ−２阻害剤のクラスは、スルホンアニリドである。このクラスの特定の化合物としては、特に、ニメスリドが挙げられる。
【０１８４】
リポキシゲナーゼおよび５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬
場合によっては、本発明の化合物とともに使用され得る非ステロイド性抗炎症剤は、リポキシゲナーゼまたは５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬である。
【０１８５】
場合によっては、リポキシゲナーゼの様々な拮抗薬を用いて、ロイコトリエンによって媒介される炎症反応を改善することができる。リポキシゲナーゼ阻害剤のクラスとしては、特に、Ｎ−ヒドロキシ尿素誘導体、レドックス阻害剤、および非レドックス阻害剤が挙げられる。特定のＮ−ヒドロキシウレア由来の阻害剤としては、例として、１−（１−ベンゾチオフェン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ−尿素（ロートロール（ｌｅｕｔｒｏｌ））、１−［４−［５−（４−フルオロフェノキシ）−２−フリル］ブタ−３−イン−２−イル］−１−ヒドロキシ−尿素；１−［（２Ｒ）−４−［５−［（４−フルオロフェニル）メチル］チオフェン−２−イル］ブタ−３−イン−２−イル］−１−ヒドロ−キシ−尿素（アトレロートン）；３−（１−ベンゾチオフェン−２−イルエチル）−１−ヒドロキシ−尿素が挙げられるが、これらに限定されない。特定のレドックス阻害剤としては、例として、２−（１２−ヒドロキシドデカ−５，１０−ジイニル）−３，５，６−トリメチル−シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（ドセベノン）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の非レドックス阻害剤としては、例として、６−［［３−フルオロ−５−（４−メトキシオキサン−４−イル）フェノキシ］メチル］−１−メチル−キノリン−２−オン（すなわち、ＺＤ２１３８）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
場合によっては、ＦＬＡＰ拮抗薬は、抗炎症剤として使用され得る。ＦＬＡＰ拮抗薬としては、特に、インドール誘導体およびキノリン誘導体が挙げられる。ＦＬＡＰ阻害活性を有する特定のインドール誘導体としては、例として、３−［３−ブチルスルファニル−１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−プロパン−２−イル−インドール−２−イル］−２−，２−ジメチル−プロパン酸（すなわち、ＭＫ−８６６）および３−［１−［（４−クロロフェニル）メチル］−５−（キノリン−２−イルメトキシ）−３−ｔｅｒｔ−ブチルスルファン−イル−インドール−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン酸（すなわち、ＭＫ０５９１またはクイフラポン（ｑｕｉｆｌａｐｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。特定のキノリン誘導体としては、例として、（２Ｒ）−２−シクロペンチル−２−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル］酢酸（すなわち、ＢＡＹ−Ｘ１００５およびベリフラポン（ｖｅｌｉｆｌａｐｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８７】
抗ヒスタミン剤
場合によっては、本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤と組み合わせて使用され、抗ヒスタミン剤は、一般に、Ｈ１−受容体拮抗薬である。特定のＨ１受容体拮抗薬としては、特に、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、ジフェニルヒドラミン、ジメンヒドリナート、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、プロメタジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、セチリジン、アゼラスチン、レボカバスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ならびにそれらの様々な塩、水和物、Ｎ−オキシド、およびプロドラッグが挙げられる。
【０１８８】
β−作動薬
場合によっては、本発明の化合物は、β−アドレナリン受容体作用薬（同意語として「β−作動薬」またはβ−アドレナリン作動薬」）と組み合わせて使用され、β−アドレナリン受容体作用薬には、非選択的β−アドレナリン作動薬ならびにβ２選択的アドレナリン作動薬が含まれる。一般に２つのタイプのβ−作動薬、すなわち、短時間作用型β−作動薬および長時間作用型β−アドレナリン作動薬がある。
【０１８９】
特定の短時間作用型β−アドレナリン作動薬としては、例として、アルブテロール（サルブタモール）、イソエタリン、フェノテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール（オルシプレナリン）、プロカテロール、テルブタリン、およびピルブテロールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の長時間作用型β−アドレナリン作動薬としては、例として、サルメテロールキシナホ酸塩、フォルモテロール、およびビトルテロールが挙げられるが、これらに限定されない。特定の非選択的β−作動薬としては、例として、イソプロテレノールおよびドブタミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
代謝拮抗抗炎症剤
場合によっては、抗炎症剤は、炎症に関与する細胞の活性化および／または増殖を軽減または阻害する代謝拮抗物質である。代謝拮抗物質は、細胞増殖抑制または細胞傷害効果を有し得るため、一般に、免疫抑制特性を示す。
【０１９１】
様々な抗炎症代謝拮抗物質は、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。場合によっては、抗増殖剤はメトトレキサートである。
【０１９２】
場合によっては、抗増殖代謝拮抗物質には、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）、すなわち、イノシンからのグアノシン一リン酸（ＧＭＰ）の合成のためのサルベージ経路に作用する酵素の阻害剤が含まれる。抗炎症剤として有用なＩＭＰＤＨ阻害剤としては、特に、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、リバビリン、チアゾフリン、セレナゾフリン、ベンズアミドアデニンジヌクレオチド、およびベンズアミドリボシドが挙げられる。
【０１９３】
他の代謝拮抗物質としては、アザチオプリン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、レフルノミド、およびマロノニトリロアミド（ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｏａｍｉｄｅ）が挙げられる。
【０１９４】
別の代謝拮抗物質は、メトトレキサート（アメトプテリンまたは（２Ｓ）−２−［（４−｛［（２，４−ジアミノ−７，８−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］（メチル）アミノ｝フェニル）ホルムアミド］ペンタン二酸）である。
【０１９５】
抗ＴＮＦ−α剤
上述したもの以外の抗炎症剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用されてもよいことが理解されるべきである。これらとしては、炎症反応の促進に関与すると考えられる細胞因子に対する様々な薬剤が挙げられる。場合によっては、抗炎症剤は、ＴＮＦαの作用を妨げる薬剤、炎症性疾患に関与する主なサイトカインである。場合によっては、抗ＴＮＦ剤は、ＴＮＦαの作用を妨げる抗体である。特定の抗ＴＮＦ抗体は、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標）の商標名で入手可能なインフリキシマブである。
【０１９６】
場合によっては、抗ＴＮＦα剤は、ＴＮＦαに結合し、細胞に存在するＴＮＦ受容体とのその相互作用を防ぐ受容体構造物である。ＴＮＦα受容体をベースとする特定の抗炎症剤は、Ｅｎｂｒｅｌ（商標）の商標名で入手可能なエタネルセプである。
【０１９７】
スタチン
場合によっては、本発明の化合物は、スタチンと組み合わせて使用される。スタチンは、コレステロールを低下させ、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として作用し得る薬剤の１種である。スタチンの例としては、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンが挙げられる。特定のスタチンは、Ｌｉｐｉｔｏｒ（商標）の商標名で入手可能なアトルバスタチンである。別のスタチンは、Ｚｏｃｏｒ（商標）の商標名で入手可能なシンバスタチンである。
【０１９８】
Ｓｙｋ阻害２，４−ピリミジンジアミン化合物および抗高血圧薬を、炎症性疾患に罹患した患者に投与し、それによって、炎症性疾患を治療する工程を含む方法も提供される。この方法では、抗高血圧薬は、利尿剤、アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬、直接血管拡張薬、および中性エンドペプチダーゼ阻害剤からなる群から選択され得る。利尿剤は、水およびナトリウムを減少させ、またはナトリウム輸送を妨げることで、血圧を低下させる。アドレナリン遮断薬としては、α−遮断薬、β−遮断薬およびα／β遮断薬ラベタロールが挙げられ、これらは、血圧を上昇させることでストレスに反応する交感神経系の作用を遮断する。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤は、アンジオテンシン−レニン−アルドステロン系の作用を遮断することで動脈を拡張させることによって血圧を低下させる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体を遮断することによって血圧を低下させる。カルシウムチャネル遮断薬および直接血管拡張薬は、血管を拡張させることによって血圧を低下させる。中性エンドペプチダーゼ阻害剤は、より高いレベルの心房性ナトリウム利尿ペプチドを産生することで、血管を開く。例示的な抗高血圧薬は、米国特許出願公開第２００６０１６０８３４号明細書および同第２００７００９２８８８号明細書に記載され、より詳細に以下に記載される。
【０１９９】
一実施形態において、抗高血圧薬は、ＡＣＥ阻害剤であり得る。ＡＣＥ阻害剤は、アンジオテンシンの環化を遮断するとともに、ブラジキニンを分解する（この両方により血管収縮を引き起こす）ことによって血管を弛緩させるのに役立つ。様々なクラスのＡＣＥ阻害剤がある。非ペプチド阻害剤の特定の例は、酵素活性に必要な亜鉛および重金属イオンをキレートし、それによって、触媒活性欠損型（ｃａｔａｌｙｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ）酵素を生成する。第２のクラスの阻害剤としては、内在性基質と同様にＡＣＥと相互作用するペプチドおよびペプチド模倣薬が挙げられる。ＡＣＥ阻害剤の例としては、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリル、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステルが挙げられ、これらのための好適な投薬量は当業者に公知である。
【０２００】
別の実施形態において、抗高血圧薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬であり得る。このような薬剤は、遊離（ｆｒｅｅ）アンジオテンシンＩＩに結合し、血管収縮を含む多くの下流の生理作用を起こす生化学的シグナル経路を開始させるアンジオテンシンＩＩ受容体（ａ  ＧＰＣＲ）を遮断することによって血管を弛緩させるのに役立つ。カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン（２−ブチル−４−クロロ−１−［ｐ−（ｏ−１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）ベンジル］イミダゾール−５−メタノール）、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、およびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、およびＲＮＨ６２７０、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステルが、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の例である。
【０２０１】
別の実施形態において、抗高血圧薬は、カルシウムチャネル遮断薬であり得る。Ｃａ２＋は、細胞内情報伝達物質として働く。Ｃａ２＋結合タンパク質は、Ｃａ２＋濃度の増加を感知し、筋収縮などの細胞過程を引き起こす。カルシウムチャネル遮断薬は、ＣａＶ１チャネル、特に、心筋および平滑筋に高度に発現されるＣａＶ１．２チャネルを標的化し得る。最も一般的に用いられる３つのカルシウムチャネル遮断薬クラスは、フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ；例えば、ベラパミル）、ベンゾチアゼピン（例えば、ジルチアゼム）、およびジヒドロピリジン（ＤＨＰ；例えば、ニフェジピンまたはアムロジピン）である。各薬剤クラスは、遮断を媒介するα１サブユニットにおける固有の部位に結合する。カルシウムチャネル遮断薬の例としては、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、およびベラパミル、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステルが挙げられる。
【０２０２】
別の実施形態において、抗高血圧薬は、β遮断薬であり、この薬剤は、心臓に対する交感神経作用を遮断し、一般に、心臓交感神経活性の増大があるとき、心拍出量を減少させ、動脈圧を低下させるのに有効である。さらに、これらの薬剤は、腎傍糸球体細胞からのレニンのアドレナリン作動性神経に媒介される放出を遮断する。このグループの薬剤の例としては、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、およびチモロール、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステルなどの化学薬品が挙げられるが、これらに限定されない。β１−およびβ２−アドレナリン受容体の両方にそれぞれ拮抗する、プロプラノロール、オクスプレノロール、ピンドロール、ナドロール、チモロールおよびラベタロールを含む非選択的β−遮断薬。メトプロロール、アテノロール、エスモロール、およびアセブトロールを含む選択的拮抗薬については、それぞれ、β１アドレナリン受容体に対してはるかに大きい結合親和性を有する。選択的β−遮断薬は、通常、β２−受容体の拮抗作用が副作用のリスクの増大に関連するおそれのある患者に適応される。このような患者としては、喘息または糖尿病の患者、あるいは末梢血管疾患またはレイノー病の患者が挙げられる。
【０２０３】
別の実施形態において、抗高血圧薬剤は、利尿剤、すなわち、患者のナトリウム利尿および体液量減少に作用する薬剤である。降圧利尿剤としては、チアジド（ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、およびクロルタリドンなど）、メトラゾン、ループ利尿剤（フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、ピレタニドおよびトルセミドなど）、およびアルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、トリアムテレン、およびアミロリドなど）が挙げられる。
【０２０４】
他の抗高血圧薬としては、レニン阻害剤（例えば、レニンの産生を減速させる、アリスキレンおよびテクターナ）、α−遮断薬（例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアナベンズなどのα２ａ作動薬およびテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ  １６４、およびＸＥＮ０１０、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステルなどのα１遮断薬）、α−β遮断薬（例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロール、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステル）、中枢作用性剤（これは、心拍数を上昇させ、血管を狭めるために、脳が神経系に信号を送るのを防ぐ）、血管拡張剤、例えば、ヒドララジン（アプレゾリン）、クロニジン（キャタプレス）、ミノキシジル（ロニテン）、およびニコチニルアルコール（ロニアコール（ｒｏｎｉａｃｏｌ））；ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステル）およびエンドセリン拮抗薬（例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、およびＹＭ６２８９９、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩またはエステル）が挙げられる。
【０２０５】
医薬組成物
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）〜（ＸＶ）のいずれかに関して上述される１種以上の化合物または塩と、適切な担体、賦形剤または希釈剤とを含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の用途に応じて決まり、動物用の用途に好適または許容可能な性質からヒト用の用途に好適または許容可能な性質までの範囲に及び得る。この組成物は、任意に、１種以上の追加の化合物を含んでいてもよい。
【０２０６】
このような疾病を治療または予防するのに使用される場合、本明細書に記載される化合物は、単独で、１種以上の化合物の混合物としてあるいはこのような疾病および／またはこのような疾病に関連する症状を治療するのに有用な他の薬剤と混合してまたは組み合わせて投与され得る。化合物はまた、いくつか挙げると、ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成および受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチまたはＩｇＧ合成、β−作動薬、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ剤、レツキシン（ｒｅｔｕｘｉｎ）、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、および抗ヒスタミン剤などの、他の疾患または病気を治療するのに有用な薬剤と混合してまたは組み合わせて投与されてもよい。この化合物は、化合物自体の形態で、または化合物を含む医薬組成物として投与されてもよい。
【０２０７】
この化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、研和、乳化、被包、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造され得る。この組成物は、化合物を処理して薬学的に使用可能な製剤にするのを助ける１種以上の生理学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤または助剤を用いて、従来の方法で製剤化され得る。
【０２０８】
この化合物は、前述したように、医薬組成物自体で、あるいは水和物、溶媒和物、Ｎ−オキシドまたは薬学的に許容できる塩の形態で製剤化され得る。典型的に、このような塩は、対応する遊離酸および塩基より水溶液への溶解性が高いが、対応する遊離酸および塩基より低い溶解性を有する塩も形成され得る。
【０２０９】
医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、口腔、全身、経鼻、注射、経皮、直腸、経膣などを含む、実質的にあらゆる投与形態に適した形態、あるいは吸入または吹送（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）による投与に適した形態を取り得る。
【０２１０】
外用投与の場合、化合物は、当該技術分野で周知のような溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。全身用製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射による投与用に設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口または経肺投与用に設計されたものが挙げられる。
【０２１１】
有用な注射用製剤としては、水性または油性媒体に溶解させた活性化合物の滅菌懸濁液、溶液または乳剤が挙げられる。この組成物は、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの配合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）も含有してもよい。注射用の製剤は、例えば、アンプルまたは多回投与用容器中の単位剤形として提供されてもよく、防腐剤が添加されていてもよい。あるいは、注射用製剤は、使用前に、発熱性物質除去蒸留水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない好適な媒体とともに再構成するために粉末形態で提供され得る。このために、活性化合物は、凍結乾燥などの任意の当該技術分野で公知の技術によって乾燥され、使用前に再構成され得る。
【０２１２】
経粘膜投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が、製剤に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野で公知である。
【０２１３】
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容できる賦形剤とともに、従来の手段によって調製される、例えば、トローチ剤、錠剤またはカプセル剤の形態を取り得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、糖類、フィルムまたは腸溶コーティングで被覆され得る。
【０２１４】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよく、または使用前に水または他の媒体と構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル（ｏｉｌｙ  ｅｓｔｅｒ）、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）または分画された植物油）；および防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容できる添加剤とともに、従来の手段によって調製され得る。これらの製剤は、必要に応じて緩衝塩、防腐剤、着香料、着色料および甘味料も含有していてもよい。
【０２１５】
経口投与用の製剤は、周知であるように、化合物の制御放出を提供するように好適に製剤化され得る。
【０２１６】
口腔投与の場合、この組成物は、従来の方法で製剤化される錠剤またはトローチ剤の形態を取り得る。
【０２１７】
直腸および経膣投与経路の場合、この化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する溶液（停留かん腸用）坐薬または軟膏として製剤化され得る。
【０２１８】
経鼻投与あるいは吸入または吹送による投与の場合、この化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フッ化炭素、二酸化炭素または他の好適なガスを用いて、加圧パック（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｐａｃｋ）または噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を供給する弁を設けることによって決定され得る。吸入器または吹送器に使用するためのカプセル剤およびカートリッジ（例えば、ゼラチンで構成されるカプセル剤およびカートリッジ）は、化合物とラクトースまたはでんぷんなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化されてもよい。
【０２１９】
眼内投与の場合、この化合物は、眼に投与するのに適した溶液、乳剤、懸濁液などとして製剤化され得る。化合物を眼に投与するのに適したさまざまな媒体が、当該技術分野で公知である。
【０２２０】
長期の送達の場合、この化合物は、皮下注入（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）または筋肉内注射による投与用のデポー製剤として製剤化され得る。この化合物は、好適な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容できる油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。あるいは、経皮吸収用の化合物を徐々に放出する接着ディスクまたはパッチとして製造される経皮送達系が使用されてもよい。このために、透過促進剤が、化合物の経皮透過を促進するために使用されてもよい。
【０２２１】
あるいは、他の薬剤送達系が用いられてもよい。リポソームおよび乳剤が、化合物を送達するのに使用され得る送達媒体の周知の例である。通常、より高い毒性という犠牲を伴うが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒も用いられてもよい。
【０２２２】
医薬組成物は、必要に応じて、この化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置中に提供され得る。パックは、金属箔またはブリスターパックなどのプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサー装置には、投与の説明書が添付されていることがある。
【０２２３】
本明細書に記載される化合物、またはその組成物は、一般に、意図される結果を得るのに有効な量で、例えば、治療される特定の疾病を治療または予防するのに有効な量で使用されることになる。この化合物は、治療効果を得るために治療的にまたは予防効果を得るために予防的に投与され得る。治療効果とは、患者が基礎疾患にまだ罹患しているかもしれないにもかかわらず、患者が感情または病態の改善を報告するような、治療される基礎疾患の根絶または改善ならびに／あるいは基礎疾患に関連する症状の１つ以上の根絶または改善を意味する。例えば、アレルギーに罹患した患者への化合物の投与は、元のアレルギー反応が根絶または改善される場合だけでなく、患者が、アレルゲンへの曝露の後、アレルギーに関連する症状の重篤度または持続期間の減少を報告する場合にも治療効果をもたらす。別の例として、喘息の文脈における治療効果には、喘息の発作が発生した後の呼吸の改善、または喘息症状の発現の頻度および重篤度の低下が含まれる。また、関節リウマチの文脈における治療効果には、前述したように、ＡＣＲ２０、またはＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０が含まれる。また、治療効果には、一般に、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾病の進行の停止または遅延が含まれる。
【０２２４】
予防投与の場合、この化合物は、前述した疾病の１つを発症するリスクのある患者に投与され得る。例えば、患者が特定の薬剤に対してアレルギーがあるかどうかが不明である場合、化合物は、その薬剤に対するアレルギー反応を回避または改善するために、その薬剤の投与の前に投与され得る。あるいは、予防投与は、基礎疾患があると診断された患者の症状の発生を回避するために適用され得る。例えば、この化合物は、アレルゲンへの予期される曝露の前にアレルギー患者に投与され得る。この化合物はまた、疾患の発症を予防するために、上記の病気のうちの１つに対して知られている物質に繰り返し曝される健常な個体に予防的に投与されてもよい。例えば、化合物は、個体がアレルギーを発症するのを予防するために、ラテックスなどの、アレルギーを引き起こすことが知られているアレルゲンに繰り返し曝される健常な個体に投与されてもよい。あるいは、化合物は、喘息症状の発現の重篤度を低下させるか、または喘息症状の発現を完全に回避するための、喘息の発作を引き起こす活性に関与する前に、喘息に罹患した患者に投与されてもよい。
【０２２５】
投与される化合物の量は、例えば、治療される具体的な適応症、投与形態、必要な効果が予防であるかまたは治療であるか、治療される適応症の重篤度ならびに患者の年齢および体重、特定の化合物のバイオアベイラビリティ、所定の投与経路での活性薬剤化合物への転化率および効率などを含む様々な要因に応じて決まる。
【０２２６】
特定の用途および投与形態についての化合物の有効投薬量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内にある。有効投薬量は、インビトロの活性および代謝アッセイから最初に推定され得る。例えば、動物に使用するための化合物の初期投薬量は、インビトロアッセイにおいて測定した際の特定の化合物のＩＣ５０と同じかまたはそれを超える、代謝産物活性化合物の循環血液または血清濃度を達成するように製剤化され得る。所望の投与経路を介した特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れた、このような循環血液または血清濃度を達成するための投薬量の計算は、十分に当業者の能力の範囲内にある。化合物の初期投薬量は、動物モデルなどのインビボのデータから推定することもできる。上記の様々な疾病を治療または予防するための活性代謝物の効力を試験するのに有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。バイオアベイラビリティおよび／または活性代謝物への化合物の代謝を試験するのに適した動物モデルも周知である。当業者は、このような情報を日常的に適合させて、ヒトへの投与に適した特定の化合物の投薬量を決定することができる。
【０２２７】
投薬量は、典型的に、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、要因の中でも特に、活性代謝化合物の活性、化合物のバイオアベイラビリティ、その代謝速度および他の薬物速度論的特性、投与形態および上述した様々な他の要因に応じて、より高くてもまたはより低くてもよい。投薬量および間隔は、治療効果または予防効果を維持するのに十分な、化合物および／または活性代謝化合物の血漿中濃度を与えるように個別に調整され得る。例えば、この化合物は、特に、投与形態、治療される具体的な適応症および処方医師の判断に応じて、１週間に１回、１週間に数回（例えば、１日おきに）、１日に１回または１日に複数回投与され得る。局所外用投与などの局所投与または選択的取込みの場合、化合物および／または活性代謝化合物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連しないことがある。当業者は、過度な実験を行わずに有効な局所投薬量を最適化することができる。
【０２２８】
定義
本明細書において使用される際、以下の用語は、以下の意味を有することが意図される。
【０２２９】
「アルキル」は、１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有するアルキル基を含む。アルキル基は、直鎖状、または分枝鎖状であり得る。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、３−エチルブチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。分枝を指定せずに記載されるアルキル基は、考えられる全ての異性体を包含する。例えば、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルを含み、「ブチル」は、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【０２３０】
本明細書において使用される際の「アルケニル」という用語は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素を含有し、２個の水素の除去によって形成される少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例としては、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニル、および３−デセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書において使用される際の「アルキニル」という用語は、２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例としては、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、および１−ブチニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３２】
本明細書において使用される際の「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書に記載されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３３】
「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含有する芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、任意に縮合されるかまたは他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に結合され得る。アリール基の代表例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、インデニル、２，３−ジヒドロインデニル、およびビフェニルが挙げられる。アリール基の好ましい例は、フェニルおよびナフチルである。最も好ましいのはフェニルである。
【０２３４】
本明細書において使用される際の「アリーレン」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含有する二価芳香族炭化水素環系を指す。芳香環は、任意に縮合されるかまたは他の芳香族炭化水素環または非芳香族炭化水素環に結合され得る。アリーレン基の代表例としては、１，２−、１，３−および１，４−フェニレンが挙げられる。
【０２３５】
本明細書において使用される際の「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書に記載されるアリール基を意味する。
【０２３６】
本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、環中に炭素原子のみを含有する単環系、二環系、または三環系を意味する。単環系は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和環状炭化水素基によって例示される。単環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。二環系は、単環の２個の非隣接炭素原子が、１〜３個のさらなる炭素原子のアルキレン架橋によって連結される架橋された単環系によって例示される。二環系の代表例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられるが、これらに限定されない。三環系は、二環式環の２個の非隣接炭素原子が、１〜３個の炭素原子の結合またはアルキレン架橋によって連結される二環系によって例示される。三環系の代表例としては、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
【０２３８】
「ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル基を指し、ここで、各ハロゲンは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルキル」としては、−ＣＦ３または−ＣＦ２ＣＦ３などのペルハロアルキル基が挙げられる。好ましいハロゲンは、ＦおよびＣｌである。好ましいハロアルキル基は、１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、さらにより好ましくは１〜２個の炭素を含有する。好ましいハロアルキル基はトリフルオロメチルである。「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）」は、１〜６個の範囲の炭素を有するハロアルキルを表す。
【０２３９】
「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を指し、ここで、各ハロゲンは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。ハロアルコキシの代表例としては、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。「ハロアルコキシ」としては、ＣＦ３などのペルハロアルコキシ基が挙げられる。好ましいハロゲンは、ＦおよびＣｌである。好ましいハロアルコキシ基は、１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素、さらにより好ましくは１〜２個の炭素を含有する。好ましいハロアルコキシ基はトリフルオロメトキシである。「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）」は、１〜６個の範囲の炭素を有するハロアルコキシを表す。
【０２４０】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含有する単環系または二環系を意味し、ここで、芳香環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合ならびに１個、２個、３個または４個の窒素原子および任意に１個の酸素または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子からなる。５員または６員ヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。単環式ヘテロアリールの代表例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、アリール（例えば、フェニル）に縮合される単環式ヘテロアリール、またはシクロアルキルに縮合される単環式ヘテロアリール、またはシクロアルケニルに縮合される単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合される単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロシクリルに縮合される単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に結合される。二環式ヘテロアリールの代表例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、プリニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびチエノピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
本明細書において使用される際の「ヘテロアリーレン」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含有する二価単環系または二環系を指し、ここで、芳香環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリーレンの代表例としては、ピリジレン、ピラジレン、ピリミジレン、およびピリダジレンが挙げられる。
【０２４２】
本明細書において使用される際の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環または環系を指し、ここで、前記ヘテロ原子は、非芳香環中にあり、環系は、非芳香環の（１つの）メンバーによって親基に結合される。ヘテロシクロアルキル環は、任意に、他のヘテロシクロアルキル環および／または非芳香族炭化水素環、および／またはフェニル環に縮合される。したがって、本発明に適したヘテロシクロアルキル基は、少なくとも３員を有し、最大で２０員を有し得る。好ましいヘテロシクロアルキル基は、３〜１０員を有する。特定のより好ましいヘテロシクロアルキル基は、８〜１０員を有する。他のより好ましいヘテロシクロアルキル基は、５または６員を有する。ヘテロシクロアルキル基の代表例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニル、トリチアニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、および５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
本明細書において使用される際の「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。硫黄などの多価原子は、２つ以上のオキソ基を含有し得る。
【０２４４】
本明細書において使用される際の「同位体富化係数」という用語は、特定の同位体の、同位体存在度と天然存在度との比率を意味する。いくつかの形態の天然の同位体存在度は、合成に使用される化学材料の由来源に応じて、合成化合物中で見られることが認識されよう。したがって、任意の化合物の製剤は、本質的に、少量の重水素化同位体置換体（ｉｓｏｔｏｐｏｌｏｇｕｅ）を含有する。天然に豊富に存在する安定水素同位体の濃度は、この形態にもかかわらず、本開示の化合物の安定同位体置換度と比較して少なく、わずかである。特定の位置が重水素を有するものとして表される本開示の化合物において、その位置における重水素の存在度が、約０．０１５％（ｍｏｌ／ｍｏｌ基準で）の重水素の天然存在度より実質的に高いことが理解される。重水素を有するものとして表される位置は、化合物中の重水素として表される各原子において少なくとも３０００の最小同位体富化係数（４５％の重水素結合）を有することが多い。
【０２４５】
本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に表されない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に記載しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に表される場合、位置は、およそその天然存在度の同位体組成における水素を有することが理解される。
【０２４６】
「同位体置換体」という用語は、１つ以上の位置における同位体組成（例えば、Ｈ／Ｄ）を除いて、本開示の特定の化合物と同じ化学構造および化学式を有する化学種を指す。したがって、同位体置換体は、その同位体組成が本開示の特定の化合物と異なる。
【０２４７】
「Ｆｃ受容体」は、免疫グロブリンのＦｃ部分（特定の定常領域を含む）に結合する細胞表面分子のファミリーのメンバーを指す。各Ｆｃ受容体は、特定のタイプの免疫グロブリンに結合する。例えばＦｃα受容体（「ＦｃαＲ」）はＩｇＡに結合し、ＦｃεＲはＩｇＥに結合し、ＦｃγＲはＩｇＧに結合する。
【０２４８】
ＦｃαＲファミリーは、ＩｇＡ／ＩｇＭの上皮輸送に関与する高分子Ｉｇ受容体、骨髄特異的受容体ＲｃαＲＩ（ＣＤ８９とも呼ばれる）、Ｆｃα／μＲおよび少なくとも２つの別のＩｇＡ受容体（最近の概説では、Ｍｏｎｔｅｉｒｏ  ＆  ｖａｎ  ｄｅ  Ｗｉｎｋｅｌ，２００３，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，ａｄｖａｎｃｅｄ  ｅ−ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎを参照されたい）を含む。ＦｃαＲＩは、好中球、好酸球、単球／マクロファージ、樹枝状細胞およびクッパー細胞上で発現される。ＦｃαＲＩは、細胞質ドメイン中に活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を有し、Ｓｙｋキナーゼをリン酸化する１つのα鎖およびＦｃＲγのホモ二量体を含む。
【０２４９】
ＦｃεＲファミリーは、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩ（ＣＤ２３としても知られている）と呼ばれる２つのタイプを含む。ＦｃεＲＩは、単量体ＩｇＥを細胞表面に係留する肥満細胞、好塩基性細胞および好酸球細胞上に見られる親和性の高い受容体（約１０１０Ｍ−１の親和性でＩｇＥに結合する）である。ＦｃεＲＩは、上述した１つのα鎖、１つのβ鎖およびγ鎖ホモ二量体を有する。ＦｃεＲＩＩは、単核食細胞、Ｂリンパ球、好酸球および血小板上で発現される低親和性受容体である。ＦｃεＲＩＩは、１本のポリペプチド鎖を含み、γ鎖ホモ二量体を含まない。
【０２５０】
ＦｃγＲファミリーは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４としても知られている）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２としても知られている）およびＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６としても知られている）と呼ばれる３つのタイプを含む。ＦｃγＲＩは、単量体ＩｇＧを細胞表面に係留する肥満細胞、好塩基性細胞、単核細胞、好中球細胞、好酸球細胞、樹枝状細胞および食細胞に見られる親和性の高い受容体（１０８Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）である。ＦｃγＲＩは、１つのα鎖、ならびにＦｃαＲＩおよびＦｃεＲＩによって共有されるγ鎖二量体を含む。
【０２５１】
ＦｃγＲＩＩは、好中球、単球、好酸球、血小板およびＢリンパ球上に発現される低親和性受容体である。ＦｃγＲＩＩは、１つのα鎖を含み、上述したγ鎖ホモ二量体を含まない。
【０２５２】
ＦｃγＲＩＩＩは、ＮＫ細胞、好酸球細胞、マクロファージ細胞、好中球細胞および肥満細胞上に発現される低親和性（５×１０５Ｍ−１の親和性でＩｇＧ１に結合する）である。ＦｃγＲＩＩＩは、１つのα鎖、ならびにＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩおよびＦｃγＲＩによって共有されるγホモ二量体を含む。
【０２５３】
当業者は、これらの様々なＦｃ受容体のサブユニット構造および結合特性、ならびにそれらを発現する細胞型が、完全に特徴付けられているわけではないことを認識するであろう。上記の説明は、これらの受容体に関する現行の従来技術（例えば、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊａｎｅｗａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ，２００１，ＩＳＢＮ  ０−８１５３−３６４２−ｘ，Ｆｉｇｕｒｅ  ９．３０  ａｔ  ｐｐ．  ３７１を参照されたい）を反映しているに過ぎず、本明細書に記載される化合物によって調節され得る多くの受容体シグナル伝達カスケードに関して限定することは意図されない。
【０２５４】
「Ｆｃ受容体媒介性の脱顆粒」または「Ｆｃ受容体誘発性の脱顆粒」は、Ｆｃ受容体の架橋によって開始されるＦｃ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。
【０２５５】
「ＩｇＥ誘発性の脱顆粒」または「ＦｃεＲＩ媒介性の脱顆粒」は、ＦｃεＲ１に結合したＩｇＥの架橋によって開始されるＩｇＥ受容体シグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。架橋は、ＩｇＥ特異的アレルゲンまたは抗ＩｇＥ抗体などの他の多価結合剤によって誘発され得る。脂肪細胞および／または好塩基性細胞において、脱顆粒を起こすＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードは、上流および下流の２つの段階に分けられ得る。上流段階は、カルシウムイオンの動員の前に起こるプロセスの全てを含む。下流段階は、カルシウムイオンの動員およびその下流の全てのプロセスを含む。ＦｃεＲＩ媒介性の脱顆粒を阻害する化合物は、ＦｃεＲＩ媒介性のシグナル伝達カスケードに沿った任意の点で作用し得る。上流のＦｃεＲＩ媒介性の脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘発される点の上流で、ＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードの当該部分を阻害するように作用する。細胞に基づいたアッセイにおいて、上流のＦｃεＲＩ媒介性の脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＥ特異的アレルゲンまたは結合剤（抗ＩｇＥ抗体など）によって活性化または刺激される脂肪細胞または好塩基性細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えばカルシウムイオノフォアイオノマイシンおよびＡ２３１８７などの、ＦｃεＲＩシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤によって活性化または刺激される細胞の脱顆粒を適切に阻害しない。
【０２５６】
「ＩｇＧ誘発性の脱顆粒」または「ＦｃγＲＩ媒介性の脱顆粒」は、ＦｃγＲＩに結合したＩｇＧの架橋によって開始されるＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードを介して進行する脱顆粒を指す。架橋は、抗ＩｇＧまたは断片抗体などのＩｇＧ特異的アレルゲンまたは他の多価結合剤によって誘発され得る。脂肪細胞および好塩基性細胞におけるＦｃεＲＩシグナル伝達カスケードと同様に、ＦｃγＲＩシグナル伝達カスケードも、上流および下流の同じ２つの段階に分けられ得る脱顆粒を起こす。ＦｃεＲＩ媒介性の脱顆粒と同様に、上流のＦｃγＲＩ媒介性の脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、カルシウムイオンの動員が誘発される点の上流で作用する。細胞に基づいたアッセイにおいて、上流のＦｃγＲＩ媒介性の脱顆粒を選択的に阻害する化合物は、ＩｇＧ特異的アレルゲンまたは結合剤（抗ＩｇＧ抗体または断片など）によって活性化または刺激される脂肪細胞または好塩基性細胞などの細胞の脱顆粒を阻害するが、例えば、カルシウムイオノフォアイオノマイシンおよびＡ２３１８７などの、ＦｃγＲＩシグナル伝達経路を迂回する脱顆粒剤によって活性化または刺激される細胞の脱顆粒を適切に阻害しない。
【０２５７】
「イオノフォア誘発性の脱顆粒」または「イオノフォア媒介性の脱顆粒」は、例えば、イオノマイシンまたはＡ２３１８７などのカルシウムイオノフォアへの曝露によって起こる、脂肪細胞または好塩基性細胞などの細胞の脱顆粒を指す。
【０２５８】
「Ｓｙｋキナーゼ」は、Ｂ細胞および他の造血細胞で発現される周知の７２ｋＤａ非受容体（細胞質）脾臓タンパク質チロシンキナーゼを指す。Ｓｙｋキナーゼは、リン酸化された免疫受容体チロシン活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）、「リンカー」ドメインおよび触媒ドメインに結合する２つの並行したコンセンサスＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメインを含む（Ｓｙｋキナーゼの構造および機能の概説については、Ｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）１３０：１７７−１８６を参照されたい）；Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：１４８−１５４も参照されたい）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達のエフェクターとして広く研究されている（Ｔｕｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，上掲）。Ｓｙｋキナーゼは、Ｃａ２＋動員およびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）カスケードおよび脱顆粒などの、免疫受容体から通じている重要な経路を調節する複数のタンパク質のチロシンリン酸化にも重要である。Ｓｙｋキナーゼは、好中球におけるインテグリンシグナル伝達にも重要な役割を果たす（例えば、Ｍｏｃｓａｉ  ｅｔ  ａｌ．２００２，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６：５４７−５５８を参照されたい）。
【０２５９】
本明細書において使用される際、Ｓｙｋキナーゼは、Ｓｙｋファミリーに属するものとして認識される、ヒト、サル、ウシ、ブタ、げっ歯類などを含むがこれらに限定されない任意の種の動物に由来するキナーゼを含む。具体的に含まれるのは、アイソフォーム、スプライス変異型、対立遺伝子多型、天然および人工の両方の突然変異体である。このようなＳｙｋキナーゼのアミノ酸配列は周知であり、ＧＥＮＢＡＮＫから入手可能である。ヒトＳｙｋキナーゼの様々なアイソフォームをコードするｍＲＮＡの具体例は、参照により本明細書に援用される、ＧＥＮＢＡＮＫ登録番号ｇｉ｜２１３６１５５２｜ｒｅｆ｜ＮＭ＿＿００３１７７．２｜、ｇｉ｜４９６８９９｜ｅｍｂ｜Ｚ２９６３０．１｜ＨＳＳＹＫＰＴＫ［４９６８９９］およびｇｉ｜１５０３０２５８｜ｇｂ｜ＢＣ０１１３９９．１｜ＢＣ０１１３９９［１５０３０２５８］に見られる。
【０２６０】
当業者は、他のファミリーに属するチロシンキナーゼが、三次元構造がＳｙｋと類似した活性部位または結合ポケットを有し得ることを理解するであろう。この構造的類似性の結果として、本明細書において「Ｓｙｋ模倣体」と呼ばれるこのようなキナーゼは、Ｓｙｋによってリン酸化される基質のリン酸化を触媒することが予測される。したがって、このようなＳｙｋ模倣体、このようなＳｙｋ模倣体が関与するシグナル伝達カスケード、およびこのようなＳｙｋ模倣体によって行われる生物学的反応およびＳｙｋ模倣体依存性のシグナル伝達カスケードが、本明細書に記載される化合物の多くによって、調節され、特に阻害され得ることが理解されよう。
【０２６１】
「Ｓｙｋ依存性シグナル伝達カスケード」は、Ｓｙｋキナーゼが関与するシグナル伝達カスケードを指す。このようなＳｙｋ依存性シグナル伝達カスケードの非限定的な例としては、ＦｃαＲＩ、ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩＩ、ＢＣＲおよびインテグリンシグナル伝達カスケードが挙げられる。
【０２６２】
「自己免疫疾患」は、内因性および／または外因性起源の１種以上の免疫原性物質に対する対象自身の液性および／または細胞媒介性の免疫応答の結果として一般に生じる非アナフィラキシー性過敏反応（ＩＩ型、ＩＩＩ型および／またはＩＶ型過敏性反応）に一般的に関連する疾病を指す。このような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性（Ｉ型またはＩｇＥ媒介性の）過敏性反応に関連する疾病とは区別される。
【０２６３】
合成の方法
開示される化合物を合成するのに有用な一般的に知られている化学合成スキームおよび条件を提供する多くの一般的な参考文献が入手可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ'ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１；またはＶｏｇｅｌ，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
【０２６４】
本明細書に記載される化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相を含む任意の好適な固定相ならびにイオン性樹脂を使用することができる。最も典型的に、開示される化合物は、シリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーによって精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ  ａｎｄ  Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９７９；およびＴｈｉｎ  Ｌａｙｅｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ  Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
【０２６５】
本発明の化合物の調製のための方法のいずれかの際、関与する分子のいずれかにおける反応しやすい（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）基すなわち反応性基を保護することが必要であり、および／または望ましいことがある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９、「Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ」；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，「Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ」，Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、および／またはＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，「Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ」，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４などの標準的な論文に記載されるような従来の保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野から公知の方法を用いて従来の後続の段階で除去され得る。
【０２６６】
有機合成の当業者は、米国特許第７，１２２，５４２号明細書、同第７，４４９，４５８号明細書、同第７，５１７，８８６号明細書および同第７，５５７，２１０号明細書、ならびに２００３年１月３１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）、２００７年１１月２０日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０７／８５３１３号明細書（国際公開第２００８／０６４２７４号パンフレット）、および２００６年１月１９日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ０６／０１９４５号明細書（国際公開第２００６／０７８８４６号パンフレット）において、本発明の化合物を合成するのに適した例を見出すであろう。これらの特許および公報のそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される。合成の一例は実施例に提供される。
【実施例】
【０２６７】
本開示の化合物は、以下の実施例によってさらに例示され、これは、例示目的のために提供され、本開示の範囲または趣旨を、実施例に記載される特定の化合物に限定するものと解釈されることは意図されない。
【０２６８】
実施例１：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１）
【化３８】
2013523891.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．４３（ｓ，６Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝  ３．６  Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ（２８２  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  −  １７３．１６；  ＬＣＭＳ：  保持時間：  ９．５９  ｍｉｎ．；  純度：  １００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６．２８（ＭＨ＋）．
【０２６９】
実施例２：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２）
【化３９】
2013523891.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ５．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），３．７１（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），２．８７（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５７６（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）．
【０２７０】
実施例３：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３）
【化４０】
2013523891.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）．
【０２７１】
実施例４：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物４）
【化４１】
2013523891.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．７１（ｄ，１Ｈ，２．３  Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．１  Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  ａｎｄ  ９．１  Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．０２（ｓ，４Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５７７（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）．
【０２７２】
実施例５：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５）
【化４２】
2013523891.tif 000044
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３９（ＭＨ＋）
【０２７３】
実施例６：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６）
【化４３】
2013523891.tif 000045
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），    ３．５８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５３（ＭＨ＋）
【０２７４】
実施例７：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７）
【化４４】
2013523891.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．５４（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１（ＭＨ＋）
【０２７５】
実施例８：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８）
【化４５】
2013523891.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０２７６】
実施例９：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９）
【化４６】
2013523891.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）
【０２７７】
実施例１０：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０）
【化４７】
2013523891.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８５（ＭＨ＋）
【０２７８】
実施例１１：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１）
【化４８】
2013523891.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５３（ＭＨ＋）
【０２７９】
実施例１２：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２）
【化４９】
2013523891.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１（ＭＨ＋）
【０２８０】
実施例１３：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３）
【化５０】
2013523891.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１（ＭＨ＋）
【０２８１】
実施例１４：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メチル−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１４）
【化５１】
2013523891.tif 000053
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０８（ＭＨ＋）
【０２８２】
実施例１５：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１５）
【化５２】
2013523891.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５１３（ＭＨ＋）
【０２８３】
実施例１６：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１６）
【化５３】
2013523891.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５７（ＭＨ＋）
【０２８４】
実施例１７：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−フルオロ−６−（２，２−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１７）
【化５４】
2013523891.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５  Ｈｚ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８６（ＭＨ＋）
【０２８５】
実施例１８：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１８）
【化５５】
2013523891.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），３．４１（ｍ，８Ｈ），２．１８  （ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０２８６】
実施例１９：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１９）
【化５６】
2013523891.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，８Ｈ），２．１８  （ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０２８７】
実施例２０：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（ホモモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２０）
【化５７】
2013523891.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ），８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１（ＭＨ＋）
【０２８８】
実施例２１：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［５−メトキシ−６−モルホリノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２１）
【化５８】
2013523891.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９７（ＭＨ＋）
【０２８９】
実施例２２：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−テトラヒドロピラノピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２２）
【化５９】
2013523891.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６（ＭＨ＋）
【０２９０】
実施例２３：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２３）
【化６０】
2013523891.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０２９１】
実施例２４：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メチル−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２４）
【化６１】
2013523891.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９２（ＭＨ＋）
【０２９２】
実施例２５：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−ジフルオロメトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２５）
【化６２】
2013523891.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６／ＭｅＯＨ−ｄ４）：  ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５３２（ＭＨ＋）
【０２９３】
実施例２６：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２６）
【化６３】
2013523891.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．２  Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），６．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８４（ＭＨ＋）
【０２９４】
実施例２７：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２７）
【化６４】
2013523891.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），３．６５（ｍ，７Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９６（ＭＨ＋）
【０２９５】
実施例２８：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−トリフルオロメトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２８）
【化６５】
2013523891.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５５０（ＭＨ＋）
【０２９６】
実施例２９：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物２９）
【化６６】
2013523891.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．４４（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５００（ＭＨ＋）
【０２９７】
実施例３０：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３０）
【化６７】
2013523891.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），３．００（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５１８（ＭＨ＋）
【０２９８】
実施例３１：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３，５−ジフルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３１）
【化６８】
2013523891.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０２（ＭＨ＋）
【０２９９】
実施例３２：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３２）
【化６９】
2013523891.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０３００】
実施例３３：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−メトキシ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３３）
【化７０】
2013523891.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，７Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８（ＭＨ＋）
【０３０１】
実施例３４：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３４）
【化７１】
2013523891.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １５．９  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５６（ＭＨ＋）
【０３０２】
実施例３５：
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３５）
【化７２】
2013523891.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．４７（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６（ＭＨ＋）
【０３０３】
実施例３６：
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，６−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３６）
【化７３】
2013523891.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．４７（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９４（ＭＨ＋）
【０３０４】
実施例３７：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３７）
【化７４】
2013523891.tif 000076
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），１．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ），  １．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５０（ＭＨ＋）
【０３０５】
実施例３８：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３８）
【化７５】
2013523891.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），１．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ），  １．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７８（ＭＨ＋）
【０３０６】
実施例３９：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（モルホリン−２−オン）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物３９）
【化７６】
2013523891.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０３０７】
実施例４０：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（モルホリン−２−オン）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４０）
【化７７】
2013523891.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０３０８】
実施例４１：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４１）
【化７８】
2013523891.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９６（ＭＨ＋）
【０３０９】
実施例４２：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４２）
【化７９】
2013523891.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．４８（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，６Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２４（ＭＨ＋）
【０３１０】
実施例４３：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−ホモモルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４３）
【化８０】
2013523891.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０３１１】
実施例４４：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−ホモモルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４４）
【化８１】
2013523891.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３  Ｈｚ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０３１２】
実施例４５：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−（２−プロポキシ）−４−モルホリノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４５）
【化８２】
2013523891.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），４．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２４（ＭＨ＋）
【０３１３】
実施例４６：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４６）
【化８３】
2013523891.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），  ３．９２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３７（ＭＨ＋）
【０３１４】
実施例４７：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４７）
【化８４】
2013523891.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６５（ＭＨ＋）
【０３１５】
実施例４８：
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［−３−メトキシ−４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４８）
【化８５】
2013523891.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０３１６】
実施例４９：
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［−３−メトキシ−４−テトラヒドロピラノフェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物４９）
【化８６】
2013523891.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），３．９０（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）
【０３１７】
実施例５０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５０）
【化８７】
2013523891.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１．１１（ＭＨ＋）．
【０３１８】
実施例５１
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５１）
【化８８】
2013523891.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５３．０５（ＭＨ＋）．
【０３１９】
実施例５２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５２）
【化８９】
2013523891.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１．１３（ＭＨ＋）．
【０３２０】
実施例５３
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５３）
【化９０】
2013523891.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５．４０（ＭＨ＋）．
【０３２１】
実施例５４
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−エトキシピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５４）
【化９１】
2013523891.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，ｄ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０９．４０（ＭＨ＋）．
【０３２２】
実施例５５
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５５）
【化９２】
2013523891.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７．０８（ＭＨ＋）．
【０３２３】
実施例５６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５６）
【化９３】
2013523891.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１．１１（ＭＨ＋）．
【０３２４】
実施例５７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−エトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５７）
【化９４】
2013523891.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，６Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５．１１（ＭＨ＋）．
【０３２５】
実施例５８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−メチレンモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５８）
【化９５】
2013523891.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７９．０９（ＭＨ＋）．
【０３２６】
実施例５９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物５９）
【化９６】
2013523891.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），４１８（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｑ，ｄ  ＝  ７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２５．１３（ＭＨ＋）．
【０３２７】
実施例６０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６０）
【化９７】
2013523891.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５５０．１７（ＭＨ＋）．
【０３２８】
実施例６１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６１）
【化９８】
2013523891.tif 000100
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５３６．４６（ＭＨ＋）．
【０３２９】
実施例６２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６２）
【化９９】
2013523891.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．４６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０６．１１（ＭＨ＋）．
【０３３０】
実施例６３
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６３）
【化１００】
2013523891.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１４（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３９．２０（ＭＨ＋）．
【０３３１】
実施例６４
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６４）
【化１０１】
2013523891.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７．１３（ＭＨ＋）．
【０３３２】
実施例６５
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６５）
【化１０２】
2013523891.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１．１３（ＭＨ＋）．
【０３３３】
実施例６６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６６）
【化１０３】
2013523891.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．２６（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２２．１５（ＭＨ＋）．
【０３３４】
実施例６７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６７）
【化１０４】
2013523891.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４２（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．２４（ｍ，７Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５３６．１８（ＭＨ＋）．
【０３３５】
実施例６８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６８）
【化１０５】
2013523891.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９４．１６（ＭＨ＋）．
【０３３６】
実施例６９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物６９）
【化１０６】
2013523891.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｓ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７．０９（ＭＨ＋）．
【０３３７】
実施例７０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−（アミノカルボニル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７０）
【化１０７】
2013523891.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９４．１６（ＭＨ＋）．
【０３３８】
実施例７１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７１）
【化１０８】
2013523891.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．２４（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１．１３（ＭＨ＋）．
【０３３９】
実施例７２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７２）
【化１０９】
2013523891.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｍ，２Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７．１０（ＭＨ＋）．
【０３４０】
実施例７３
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（４Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７３）
【化１１０】
2013523891.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０９．２４（ＭＨ＋）．
【０３４１】
実施例７４
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（４Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７４）
【化１１１】
2013523891.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０４（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０９．４６（ＭＨ＋）．
【０３４２】
実施例７５
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［２，３'−ビピリジン−５−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７５）
【化１１２】
2013523891.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），  ９．５８（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．０９（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５９．０３（ＭＨ＋）．
【０３４３】
実施例７６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−メチルピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７６）
【化１１３】
2013523891.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３９６．０８（ＭＨ＋）．
【０３４４】
実施例７７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７７）
【化１１４】
2013523891.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０．２９（ＭＨ＋）．
【０３４５】
実施例７８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７８）
【化１１５】
2013523891.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６４．０８（ＭＨ＋）．
【０３４６】
実施例７９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物７９）
【化１１６】
2013523891.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０．２２（ＭＨ＋）．
【０３４７】
実施例８０
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８０）
【化１１７】
2013523891.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２．２１（ＭＨ＋）．
【０３４８】
実施例８１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８１）
【化１１８】
2013523891.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．４９（ｍ，５Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７９．８７（ＭＨ＋）．
【０３４９】
実施例８２
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８２）
【化１１９】
2013523891.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．５３（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５１．９８（ＭＨ＋）．
【０３５０】
実施例８３
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８３）
【化１２０】
2013523891.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０６（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３６．０６（ＭＨ＋）．
【０３５１】
実施例８４
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［１，２，４ａ，５−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，４］オキサジノ［３，４−ｃ］［１，４］ベンゾオキサジン−８−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８４）
【化１２１】
2013523891.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２４−３．５２（ｍ，８Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６．０２（ＭＨ＋）．
【０３５２】
実施例８５
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−エトキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８５）
【化１２２】
2013523891.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．３２（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，ｄ  ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０８．１１（ＭＨ＋）．
【０３５３】
実施例８６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８６）
【化１２３】
2013523891.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２２．０６（ＭＨ＋）．
【０３５４】
実施例８７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８７）
【化１２４】
2013523891.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．３４（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５４９．０９（ＭＨ＋）．
【０３５５】
実施例８８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８８）
【化１２５】
2013523891.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．３３（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｍ，７Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５３５．２４（ＭＨ＋）．
【０３５６】
実施例８９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［３−フルオロ−４−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物８９）
【化１２６】
2013523891.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５４９．０９（ＭＨ＋）．
【０３５７】
実施例９０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９０）
【化１２７】
2013523891.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５４９．０９（ＭＨ＋）．
【０３５８】
実施例９１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９１）
【化１２８】
2013523891.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  純度：  １００．００％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６．１２（ＭＨ＋）．
【０３５９】
実施例９２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９２）
【化１２９】
2013523891.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  および  ８．８  Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），３．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），１．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ），  １．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７９（ＭＨ＋）
【０３６０】
実施例９３
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９３）
【化１３０】
2013523891.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ），    ３．５８−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５３（ＭＨ＋）
【０３６１】
実施例９４
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（２Ｓ）−２−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９４）
【化１３１】
2013523891.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．５４（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８１（ＭＨ＋）
【０３６２】
実施例９５
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９５）
【化１３２】
2013523891.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．２  および  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６３−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），１．１４（ｄ，６Ｈ，Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９４％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）
【０３６３】
実施例９６
ｒａｃ−シス−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，６−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９６）
【化１３３】
2013523891.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９４％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０３６４】
実施例９７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物９７）
【化１３４】
2013523891.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．８  Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝２．３  および  ９．３  Ｈｚ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），５．４６（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），３．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ），３．６３（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．５０（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），２．９３（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５９１（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）
【０３６５】
実施例９８
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９８）
【化１３５】
2013523891.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），  ８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４４１（ＭＨ＋）
【０３６６】
実施例９９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２−メトキシエチル）メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物９９）
【化１３６】
2013523891.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），  ８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝    ９．１  Ｈｚ），  ７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６９（ＭＨ＋）
【０３６７】
実施例１００
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１００）
【化１３７】
2013523891.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），３．８８（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），３．５９−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），２．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９７（ＭＨ＋）
【０３６８】
実施例１０１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｓ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０１）
【化１３８】
2013523891.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），、４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．８８（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），２．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２５（ＭＨ＋）
【０３６９】
実施例１０２
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｒ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０２）
【化１３９】
2013523891.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），３．８８（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ），３．５９−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），２．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９７（ＭＨ＋）
【０３７０】
実施例１０３
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（（（２Ｒ）−２−エトキシメチル）モルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０３）
【化１４０】
2013523891.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），、４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．８８（ａｐｐ  ｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．６１−３．４１（ｍ，６Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），２．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｔ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２５（ＭＨ＋）
【０３７１】
実施例１０４
ｒａｃ−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［６−（２，５−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０４）
【化１４１】
2013523891.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝    ９．１  Ｈｚ），  ７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）
【０３７２】
実施例１０５
ｒａｃ−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−Ｎ２−［６−（２，５−ジメチルモルホリノ）ピリジン−３−イル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０５）
【化１４２】
2013523891.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１６（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝    ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．９０−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．０２（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０３７３】
実施例１０６
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０６）
【化１４３】
2013523891.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），８．４７  （ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４４７（ＭＨ＋）
【０３７４】
実施例１０７
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０７）
【化１４４】
2013523891.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７５（ＭＨ＋）
【０３７５】
実施例１０８
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｓ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０８）
【化１４５】
2013523891.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．６５−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９７（ＭＨ＋）
【０３７６】
実施例１０９
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｓ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１０９）
【化１４６】
2013523891.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．０３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．６５−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６７（ＭＨ＋）
【０３７７】
実施例１１０
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｒ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１０）
【化１４７】
2013523891.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），  ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．３  および  ９．１  Ｈｚ），  ７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．６５−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４５（ｍ，１Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９７（ＭＨ＋）
【０３７８】
実施例１１１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（（（Ｒ）−メチル（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）アミノ）ピリジン−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１１）
【化１４８】
2013523891.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），  ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．０３−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ），３．６５−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０３７９】
実施例１１２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−メチル−４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物１１２）
【化１４９】
2013523891.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ），５．４９（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），２．７１（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），  １．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５９０（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）
【０３８０】
実施例１１３
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物１１３）
【化１５０】
2013523891.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．４９（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），３．７５（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），２．８１（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），  １．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５９４（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）
【０３８１】
実施例１１４
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物１１４）
【化１５１】
2013523891.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．４７（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），４．４０（ａｐｐ  ｓ，２Ｈ），３．７３（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ），２．８６（ａｐｐ  ｓ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５４８（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）
【０３８２】
実施例１１５
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１５）
【化１５２】
2013523891.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６６（ＭＨ＋）
【０３８３】
実施例１１６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１６）
【化１５３】
2013523891.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９４（ＭＨ＋）
【０３８４】
実施例１１７
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１７）
【化１５４】
2013523891.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  および  １０．５  Ｈｚ），３．６４−３．５７（ｍ  、２Ｈ），３．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），２．５５（ｄｔ、１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  および  １１．４  Ｈｚ），２．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），１．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９６％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０３８５】
実施例１１８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２Ｒ）−２−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１８）
【化１５５】
2013523891.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），    ３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  および  １０．５  Ｈｚ），３．６４−３．５７（ｍ  、２Ｈ），３．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），２．５５（ｄｔ、１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．４  および  １１．４  Ｈｚ），２．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０３８６】
実施例１１９
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１１９）
【化１５６】
2013523891.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１２（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９６％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４５２（ＭＨ＋）
【０３８７】
実施例１２０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２０）
【化１５７】
2013523891.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），      ３．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），３．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １０．５  Ｈｚ），３．６０（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８０（ＭＨ＋）
【０３８８】
実施例１２１
ｒａｃ−Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（（２−ジメチルアミノメチル）モルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２１）
【化１５８】
2013523891.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ４．６１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ，２．３２−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９５％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９５（ＭＨ＋）
【０３８９】
実施例１２２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−Ｎ２−［４−（（３Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２２）
【化１５９】
2013523891.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．７  Ｈｚ），３．６４−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），３．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９５％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５２３（ＭＨ＋）
【０３９０】
実施例１２３
５−フルオロ−Ｎ２−（４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（３'−オキソ−３'，４'−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２'−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン］−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２３）
【化１６０】
2013523891.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），３．７２−３．６９（ｍ．  ４Ｈ），３．００−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ａｐｐ  ｑｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９２％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７８（ＭＨ＋）
【０３９１】
実施例１２４
Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−５−フルオロ−Ｎ４−（３'−オキソ−３'，４'−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，２'−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン］−６−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２４）
【化１６１】
2013523891.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１１（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．２  Ｈｚ），７．４７−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ），３．７３−３．７０（ｍ．  ４Ｈ），２．９１−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ａｐｐ  ｑｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ），１．９３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９１％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５０６（ＭＨ＋）
【０３９２】
実施例１２５
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２５）
【化１６２】
2013523891.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ４．６１（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６１−３．３７（ｍ，６Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），２．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），１．５９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９６％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４８２（ＭＨ＋）
【０３９３】
実施例１２６
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシエチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２６）
【化１６３】
2013523891.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），        ４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ），３．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６１−３．３８（ｍ，６Ｈ），２．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），２．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），１．５９（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５１０（ＭＨ＋）
【０３９４】
実施例１２７
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２７）
【化１６４】
2013523891.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１４（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ），  ４．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６４−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），２．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９６％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８（ＭＨ＋）
【０３９５】
実施例１２８
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（（２−ヒドロキシメチル）モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１２８）
【化１６５】
2013523891.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１０（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），４．７４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），３．６４−３．３６（ｍ，５Ｈ），２．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），２．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ  ＝  １１．１  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：  純度：  ９８％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９６（ＭＨ＋）
【０３９６】
実施例１２９
Ｎ４−（３，４−ジヒドロ−４−［（二水素ホスホノオキシ）メチル］−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２−ジメチルモルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン二ナトリウム塩（化合物１２９）
【化１６６】
2013523891.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：  ｄ  ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝８．２  Ｈｚ），６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ），６．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ），５．４４（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ：  純度：  ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５７６（ＭＨ＋−２Ｎａ＋２Ｈ）
【０３９７】
実施例１３０
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３０）
【化１６７】
2013523891.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），４．６２（ｓ，２Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９７％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４４６（ＭＨ＋）
【０３９８】
実施例１３１
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（２，２，３，３，５，５，６，６−ｄ８−モルホリノ）フェニル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３１）
【化１６８】
2013523891.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ｄ  １１．０９（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），７．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；    ＬＣＭＳ：  純度：  ９３％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４７４（ＭＨ＋）
【０３９９】
実施例１３２
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３２）
【化１６９】
2013523891.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），８．１１（ｍ，４Ｈ），７．７２（  ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：    純度：    ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４９８（ＭＨ＋）
【０４００】
実施例１３３
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（イソキノリン−７−イル）−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３３）
【化１７０】
2013523891.tif 000172
３２ｍＬの１，４−ジオキサンおよび８ｍＬのＮＭＰに溶解させた、１．６ｇの２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ４−［２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル］−４−ピリミジンアミンと、８００ｍｇの７−アミノイソキノリンと、３２０ｍｇの酢酸パラジウムと、３２０ｍｇのｒａｃ−Ｂｉｎａｐと、３．６８ｇの炭酸セシウムとの混合物を、アルゴンで１００℃で一晩加熱還流させた。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈し、ろ過した。ろ液を水で希釈し、有機相を蒸発させて粗生成物を得て、これをアセトン／ＭｅＯＨに溶解させ、シリカゲル上に蒸発させた。この物質を、ＭｅＯＨに溶解させたＣＨ２Ｃｌ２／２Ｎアンモニア溶液（１５：１）で均一濃度で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、３３０ｍｇの表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），１．４３（ｓ，６Ｈ）；  ＬＣＭＳ：    純度：    ９９％；  ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４３２（ＭＨ＋）
【０４０１】
実施例１３４
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル））−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３４）
【化１７１】
2013523891.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）１１．１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｍ，１０Ｈ）ｐｐｍ；  ＭＳ（ＥＳ）４８１．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４０２】
実施例１３５
Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［４−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノピリド−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３５）
【化１７２】
2013523891.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）１１．１（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；  ＭＳ（ＥＳ）４６９．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４０３】
実施例１３６
（Ｒ）−Ｎ４−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−［６−（３−フルオロピロリジン−１−イル）ピリド−３−イル］−２，４−ピリミジンジアミン（化合物１３６）
【化１７３】
2013523891.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）１１．１（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｍ，１Ｈ），８．７７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｍ，１Ｈ），６．００（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｂｓ，１Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，８Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ；  ＭＳ（ＥＳ）４９５．１（Ｍ＋Ｈ）
【０４０４】
実施例１３７〜１５９
2013523891.tif 000176
2013523891.tif 000177
2013523891.tif 000178
2013523891.tif 000179
2013523891.tif 000180
【０４０５】
例示的な化合物のトリプターゼ放出アッセイ
脱顆粒の際の放出されるトリプターゼの活性を測定することによって、ＦｃγＲ架橋によって誘発される肥満細胞活性化の阻害について、化合物を以下のようにアッセイした：
【０４０６】
参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００５−２３４０４９号明細書に記載されるように、ヒト肥満細胞を培養し、ＣＤ３８陰性前駆細胞から分化させた。例えば、６５μＬの様々な濃度のアッセイされる化合物を、２％のＭｅＯＨおよび１％のＤＭＳＯを含有するＭＴ（１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２、５．６ｍＭのグルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、０．１％のウシ血清アルブミン、（Ｓｉｇｍａ  Ａ４５０３））中で調製し、または対照緩衝液を２つの９６ウェルＶボトムプレートに加えた。ペレット化し、（温かいＭＴ中で）再懸濁したＣＨＭＣ細胞（６５μＬ）を各９６ウェルプレートに加え、混合し、３７℃で１時間インキュベートした。アフィニティー精製した、２５μｌの６×抗ＩｇＧウサギ抗ヒトＩｇＧ（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｃａｔ  Ｎｏ．Ａ８０−１０５Ａ３）（最終濃度１μｇ／ｍＬ）を、試験ウェルに加えた。ＭＴ（２５μＬ）を対照ウェルに加えた。３７℃で６０分間のインキュベーションの後、細胞および細胞残屑を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によってペレット化し、トリプターゼおよびロイコトリエンＣ４レベルを測定した。
【０４０７】
トリプターゼレベルを測定するために、各ウェルからの２５μＬの上清を、新しい９６ウェル黒色ボトムプレートに移し、これに、トリプターゼアッセイ緩衝液［０．１ＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０％  ｗ／ｖのグリセロール、１０μＭのヘパリン（Ｓｉｇｍａ  Ｈ−４８９８）０．０１％のＮａＮ３］に溶解させた１００μＬの新鮮なトリプターゼ基質溶液［（Ｚ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−ＡＭＣ２ＴＦＡ；Ｅｎｚｙｍｅｓ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、＃ＡＭＣ−２４６）］（１：２０００）を加えた。室温で３０分間のインキュベーションの後、プレートの光学密度を、分光光度プレートリーダーで３５５ｎｍ／４６０ｎｍで測定した。表１はＩＣ５０値を示す。
【０４０８】
脱顆粒の際に放出されるトリプターゼの活性を測定することによって、ＦｃγＲ架橋によって誘発される肥満細胞活性化を阻害する能力について、本開示の化合物をアッセイした。ＬＤトリプターゼアッセイのＩＣ５０値が表２に示され、表中、「０」は１００μＭ超であり；「Ａ」は１〜１００μＭであり；「Ｂ」は０．５〜１μＭであり；「Ｃ」は０．１〜０．５μＭであり；「Ｄ」は０．１μＭ未満である。
【０４０９】
【表２】
2013523891.tif 000181
2013523891.tif 000182
2013523891.tif 000183
【０４１０】
蛍光偏光Ｓｙｋキナーゼアッセイ
単離されたＳｙｋキナーゼを用いた生化学蛍光偏光アッセイにおいて、ペプチド基質のＳｙｋキナーゼで触媒されるリン酸化を阻害する能力について化合物を試験する。
【０４１１】
試験化合物原液（１０ｍＭ）を、２．５ｍＭから出発してＤＭＳＯで連続希釈してから、所望の濃度の５０μＭ（５倍）までさらに希釈して、キナーゼ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのアセチル化ウシγグロブリン）中の２％のＤＭＳＯ濃度を得る。室温でキナーゼ緩衝液中のＡＴＰ／基質（ＴＫ２ペプチド）と予め混合された２％のＤＭＳＯ（最終的に０．４％のＤＭＳＯ）中の化合物を移すことによって、黒色９６ウェル低容量プレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃４２−０００−０１１７）においてアッセイを行う。Ｓｙｋキナーゼ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃１４−３１４）を最終的な反応体積の２０μＬに加え、反応物を室温で３０分間インキュベートする。最終的な酵素反応条件は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬのアセチル化ウシγグロブリン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｐ２２５５）、２５ｎｇのＳｙｋ、２．５μＭのＡＴＰ、５μＭのペプチド基質（ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ−ＣＯＮＨ２、Ａｎａｓｐｅｃ、＃６０３２９−１）である。ＦＰ希釈緩衝液中で希釈されたＥＤＴＡ（最終的に１０ｍＭ）／抗ホスホチロシン抗体（最終的に１倍）／蛍光ホスホペプチドトレーサー（最終的に０．５倍）を含有する２０μＬのＰＴＫ急冷混合物を加えて、製造業者の説明書（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に準拠して４０μＬの全体積になるように反応を停止することによって、反応を停止した。プレートを室温でさらに３０分間、暗所でインキュベートしてから、Ｐｏｌａｒｉｏｎ蛍光偏光プレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）で読み取る。Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ，Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃Ｐ２８３７）で提供されるホスホペプチド競合剤（ｐｈｏｓｐｈｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｏｒ）との競合によって作成される検量線を用いて、データを、存在するホスホペプチドの量に換算する。
【０４１２】
ＣＤ６３アッセイ
アレルゲンによって誘発される好塩基球の脱顆粒を阻害する能力について化合物を試験する。このアッセイにＢＡＳＯＴＥＳＴ（登録商標）キット（Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ、＃１０−０５００）を使用する。５ｍＬのＦＡＣＳ管中で、１０５μＬのヘパリン化された全血、２５μＬの試験化合物溶液（ＤＭＳＯ中）を、室温で３０〜６０分間インキュベートする。脱顆粒を誘発するために、２０μＬの刺激緩衝液（試薬Ｂ）を加え、管を３７℃の水浴中で１０分間インキュベートする。次に、１００μＬの抗ＩｇＥ（２μｇ／ｍＬ）を加え、または１００Ｌの洗浄溶液（試薬Ａ）を加える（すなわち、陰性対照として）。管を３７℃の水浴中で２０分間インキュベートする。次に、５分間の氷上でのインキュベーションによって脱顆粒を停止する。２０μＬの染色剤（試薬Ｆ）を加え、管を２０分間暗所で氷上でインキュベートする。２ｍＬの室温の溶解溶液を加え、管を室温で１０分間インキュベートする。管を、１６００ｒｐｍで４℃で５分間遠沈し、上清を廃棄する。３ｍＬの洗浄溶液（試薬Ａ）を加え、管を１６００ｒｐｍで４℃で５分間遠沈し、上清を廃棄する。２００μＬの洗浄溶液を、残りの細胞ペレットに加え、試料を、分析まで（２時間以内）暗所で氷上でインキュベートする。ＢＡＳＯＴＥＳＴ（登録商標）キットの説明書に指定される条件を用いて、４８８ｎｍにおけるフローサイトメトリーを用いて分析を行って、活性化された好塩基性顆粒球の割合を求める。
【０４１３】
生化学ＶＥＧＦＲアッセイ
ＥＬＩＳＡアッセイにおいて、ＶＥＧＦ２を阻害する能力について化合物を試験する。ＮＵＮＣ  ＭＡＸＩＳＯＲＰ  ９６ウェルプレート（＃４３６１１０）を、１×ＰＢＳ（１００μＬ／ウェル）中の０．０１ｍｇ／ｍＬのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで、４℃で１８〜２４時間被覆する。次に、プレートをプレート洗浄装置を用いて１×ＰＢＳＴで洗浄してから、１×ＰＢＳＴ（１００μＬ／ウェル）中の２％のＢＳＡで、室温で１時間ブロックする。ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆されたプレートを、プレート洗浄装置を用いて１×ＰＢＳＴで再度洗浄する。
【０４１４】
様々な濃度の試験化合物溶液（４．８μＬ／ウェル）（ＤＭＳＯ中）を、１１５μＬ／ウェルの反応溶液（４７００部のキナーゼ緩衝液（５７７２部の水、１２０部の１ＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、３０部の１ＭのＭｇＣｌ２、１２部の１ＭのＭｎＣｌ２、６部の１ＭのＤＴＴ、６０部の１％のＢｒｉｊ−３５）、１．１４部の１０ｍＭのＡＴＰ、１１．４部の１ｍＭのＴＫ２ペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ、＃６０３２９−１））とともに、新しい被覆されていない９６ウェルプレートのウェルに移す。混合された試験化合物／反応溶液を、ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆されたプレート（５０μＬ／ウェル）のウェルに加える。６×酵素溶液（１０００部のキナーゼ緩衝液、０．６部のＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ２酵素（５０μｇ／ｍＬ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃１４−６３０）を、陰性対照と呼ばれるものを除いて、全てのウェルに加える。プレートを、室温で振とう機（ｓｈａｋｅｒ）において３０分間インキュベートする。
【０４１５】
ＰＢＳＴ中の１００００部の０．１％のＢＳＡを、１部の抗ｐＴｙｒマウスｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９４１１）および１部のＨＲＰ−ヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、＃１１５−０３５−００３）と混合することによって、検出試薬を調製する。検出試薬を１００μＬ／ウェルで加え、プレートを室温で６０分間インキュベートし、次に、プレート洗浄装置を用いて１×ＰＢＳＴで洗浄する。１００ＬのＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉ基質（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＰＩ−３７０６９）を加えることによってプレートを発光させ、Ｗａｌｌａｃ  １４２０カウンターを用いた化学発光（０．１秒）によって読み取る。
【０４１６】
細胞ＶＥＧＦＲアッセイ
ＨＵＶＥＣ細胞におけるＶＥＧＦＲのＶＥＧＦ誘発性のリン酸化を示す能力について化合物を試験する。
【０４１７】
９６ウェル高結合能の不透明白色プレート（Ｐｉｅｒｃｅ、＃１５０４２）を、５μｇ／ｍＬのマウス抗ヒトＶＥＧＦＲ２  ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＭＡＢ３５７２）で一晩被覆する。次に、被覆されたプレートを、ＰＢＳ中の２％のＢＳＡで２時間ブロックする。
【０４１８】
ＨＵＶＥＣ細胞（完全培地で培養され、３７℃で５％のＣＯ２の加湿雰囲気中でインキュベートされたＣａｍｂｒｅｘ、＃ＣＣ−２５１９）を、３７℃／５％のＣＯ２インキュベータで２４時間、９６ウェル透明ボトムプレート中の１００μＬの完全培地（ＥＧＭ−２  ＢｕｌｌｅｔＫｉｔ、Ｃａｍｂｒｅｘ、＃ＣＣ−３１６２）において１８〜２０Ｋ細胞／ウェルの密度で播種する。細胞をＰＢＳで１回洗浄する。１００μＬの飢餓培地（１％のＢＳＡおよび０．２％のＦＢＳを含有するＥＢＭ２倍地、Ｃａｍｂｒｅｘ、＃ＣＣ３１５６）を加え、細胞を２０〜２４時間にわたってインキュベータに戻す。試験化合物または対照薬剤を、化合物プレート中でＤＭＳＯ中で連続希釈し、飢餓培地中で１：２５０にさらに希釈した。この２倍濃度の１００μＬを細胞に投与する。１時間の前処理の後、細胞を１００ｎｇ／ｍＬの組換えヒトＶＥＧＦ１６５（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、＃２９３−ＶＥ）で５分間刺激する。刺激の直後、細胞を低温のＰＢＳ、およびプロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ、＃１６９７４９８）、１ｍＭのＮＥＭ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１０μＭのＭＧ１３２、および１ｍＭのＮａＶＯ４を含有する３３μＬの低温の溶解緩衝液（９ｍｌのＲＩＰＡ緩衝液、Ｔｅｋｎｏｖａ、＃Ｒ３７９２）で１回洗浄し、１ｍＬの１０倍の細胞溶解緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９８０３）を加える。次に、プレートを、４℃で１時間、ロッカー式振とう機（ｒｏｃｋｅｒ／ｓｈａｋｅｒ）に入れる。
【０４１９】
リン酸化ＶＥＧＦＲ２を、ＥＬＩＳＡによって測定する。ＴＢＳＴで洗浄した後、細胞溶解物の３０μＬ／ウェルを、ＰＢＳ中の２００μＬ／ウェルの１％のＢＳＡを含有する抗ヒトＶＥＧＦＲ２  ｍＡｂで被覆されたプレート（上記）に移し、４℃で一晩振とうしながらインキュベートする。プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、ＴＢＳＴ中０．２％のＢＳＡに溶解させた１：１０００に希釈されたホスホ−ＶＥＧＦＲ２ウサギｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２４７８）を付着させ、２時間振とうさせる。プレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、ＴＢＳＴ中０．２％のＢＳＡに溶解させた１：５０００希釈抗ウサギＨＲＰ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、＃１１１−０３５−１４４）を加え、プレートを、さらに１時間振とう機に入れる。ＴＢＳＴで最後に４回洗浄し、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  Ｐｉｃｏ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ、＃３７０７０ａ／ｂ）を、ＨＲＰ複合体の化学発光による検出のために試験化合物、Ａ、Ｂおよび水の１：１：１の比率で加えた。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５プレートリーダーを用いてシグナルを読み取る。
【０４２０】
ＶＥＧＦアッセイデータは重要である。その理由は、いかなる特定の理論に制約されるものではないが、ＶＥＧＦ阻害が血圧の上昇をもたらすものと本出願人が現在考えているためである（Ｋａｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９６：１７８８−１７９５（２００７）；Ｒｏｏｄｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３：１３２−１４３（２００８）；Ｆｒａｎｋｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．ＪＰＥＴ  ３２９：９２８−９３７（２００９）を参照されたい）。
【０４２１】
細胞Ｒｅｔアッセイ
細胞におけるＲｅｔキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。１０％のウシ胎仔血清（ＪＲＨ、＃１２１０６−５００Ｍ）とともに、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ脳神経芽細胞腫細胞（ＤＭＥＭ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ、＃１０−０１３−ＣＶ）中で維持され、平板播種される（ｐｌａｔｅｄ）ＡＴＣＣ、＃ＨＴＢ−１を、１０ｍＬの培養培地における１０ｃｍのプレートに播種し、翌日までに８５％のコンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達するようにする。培地を、ＤＭＳＯまたは試験化合物（最終的に０．１％のＤＭＳＯ）を含有する５ｍＬのＤＭＥＭ（ウシ胎仔血清を含まない）と取り替え、３７℃／５％のＣＯ２で１時間インキュベートする。次に、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞を、５０ｎｇ／ｍＬのヒト組換えＧＤＮＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、＃４５０−１０）で１０分間刺激する。細胞を、低温の１×ＰＢＳで１回洗浄し、５００μＬの１％のＮＰ−４０溶解緩衝液（１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａＶｎ、１％のＮｏｎｉｄｅｔ−Ｐ４０（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＰＩ−２８３２４）、プロテアーゼ阻害剤錠剤（Ｒｏｃｈｅ、１６９７４９８）を含むトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４））を用いて溶解させる。１０分間氷上に置いた後、溶解緩衝液中でプレートから細胞をこすり取る。界面活性剤不溶性の画分を、４℃で１０分間の１４，０００ｒｐｍでの遠心分離によって除去する。３μＬの抗Ｒｅｔウサギポリクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｃａｔ＃  ３２２０）および１５μＬのプロテインＡ／Ｇアガロース（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃ＰＩ−２０４２１）とともに、４℃で一晩回転することによって、界面活性剤可溶性の細胞溶解物からＲｅｔを免疫沈降させる。
【０４２２】
アガロースを溶解緩衝液で２回洗浄し、Ｒｅｔタンパク質を、１×ＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳの試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＮＰ０００７）中、９８℃で５分間加熱することによって溶離させる。溶離されたタンパク質を、トリス−ビスゲル（ＮｕＰＡＧＥビス−トリス４〜１２％ゲル、１．０ｍｍ、１５個のウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＮＰ０３２３ＢＯＸ）における電気泳動によって分離させ、Ｉｎｖｉｔｒｏｌｏｎ  ＰＶＤＦ膜（細孔径０．４５μｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃ＬＣ２００５）に移す。膜を、５％の乳汁を含有する１×ＴＢＳＴ中で１時間ブロックする。１×ＴＢＳＴ＋５％の乳汁中の抗ホスホチロシン（４Ｇ１０）マウスモノクローナル抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃａｔ＃  ０５−３２１、１：５，０００）を用いて、４℃で一晩、膜をプローブする。
【０４２３】
緩衝液を５回取り替えながら１×ＴＢＳＴで２時間洗浄した後、１×ＴＢＳＴ＋５％の乳汁中のヤギ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｓ、＃１１５−０３５−１４６、１：２０００）を用いて、室温で１時間、膜をプローブする。緩衝液を５回取り替えながら膜をＴＢＳＴで２時間洗浄し、取扱説明書に準拠してＥＣＬ  ｐｌｕｓ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｂｌｏｔ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、旧Ａｍｅｒｓｈａｍ、＃ＲＰＮ２１３２）で処理し、化学発光シグナルを、Ｋｏｄａｋ  Ｂｉｏｍａｘ  ＭＲ  Ｆｉｌｍ（ＶＷＲ、＃  ＩＢ８７０１３０２）で検出する。
【０４２４】
生化学Ｒｅｔアッセイ
ＥＬＩＳＡに基づいたアッセイにおいてＲｅｔキナーゼを阻害する能力について化合物を試験する。４℃で０．０１ｍｇ／ｍＬのＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ、１００μＬ／ウェル）で一晩被覆されたＣｏｓｔａｒ白色９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃０７−２００−５９１）においてアッセイを行う。アッセイを開始する前に、予め被覆された９６ウェルプレートを、室温で少なくとも１時間、ＰＢＳＴ緩衝液中２％のＢＳＡでブロックする。連続希釈される試験化合物原液を、３００μＭから出発してＤＭＳＯ溶液中で別々に調製し、２μＬ／ウェルのこの希釈された化合物（３％のＤＭＳＯ最終濃度）を、ＡＴＰおよびキナーゼ基質（ＴＫ２ペプチド）と予め混合された５５．５μＬ／ウェルのキナーゼ反応緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５）を含有するＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎで被覆されたアッセイプレートに直接加える。最終的な反応体積が６０μＬになるよう２．５μＬ／ウェルのＲｅｔキナーゼ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、＃１４−５７０）を加えることによって、反応を開始する。反応を室温で３０分間続けさせる。６０μＬ中の最終的な酵素反応条件は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、０．１５ｎｇのＲｅｔ、２μＭのＡＴＰ、２μＭのペプチドＴＫ２基質（ビオチン−ＥＧＰＷＬＥＥＥＥＥＡＹＧＷＭＤＦ−ＣＯＮＨ２、Ａｎａｓｐｅｃ、＃６０３２９−１）である。反応を完了した後、ウェルをＰＢＳＴで３回洗浄し、１００μＬ／ウェルのホスホペプチド検出抗体溶液（１：１００００に希釈されたマウス抗ｐＴｙｒモノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、＃９４１１）と、１：１００００に希釈されたヤギＨＲＰ共役抗マウスＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ、＃１１５−０３５−００３）との混合物）を用いて、室温で１時間インキュベートする。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄し、ｓｕｐｅｒｓｉｇｎａｌ  ＥＬＩＳＡ  ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて発光させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で読み取る。
【０４２５】
Ｒｅｔキナーゼは、腎臓発生に必要であると考えられる。関節炎患者は男性より女性が多いため、Ｒｅｔ阻害に関連し得るような潜在的な発生毒性には、深刻な制限がある（Ｃｌｅｍｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｒｔｈ  ｄｅｆｅｃｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｐａｒｔ  Ａ）８５：１３０−１３６（２００９）を参照されたい）。
【０４２６】
本明細書に記載される例および実施形態は、単に例示目的のためのものであり、それを考慮した様々な変更または変形が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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