(57)【要約】  医薬カプセル剤は、医薬的に許容可能な賦形剤として（ａ）少なくとも１種のリン脂質、（ｂ）少なくとも１種のリン脂質の溶解補助剤としてグリコール、グリセリド及びその混合物から構成される群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、（ｃ）少なくとも１種の非リン脂質界面活性剤、および（ｄ）少なくとも１種の含硫黄酸化防止剤を含有する実質的に非エタノール性の担体にＡＢＴ−２６３又はその医薬的に許容可能な塩を溶解した溶液をシェルの内部に封入したものである。前記カプセル剤は１種以上の抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患（例えば癌）の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬的に許容可能な賦形剤として（ａ）少なくとも１種のリン脂質、（ｂ）少なくとも１種のリン脂質の溶解補助剤としてグリコール、グリコリド、グリセリド及びその混合物から構成される群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、（ｃ）少なくとも１種の非リン脂質界面活性剤、および（ｄ）保存時のＡＢＴ−２６３の酸化的分解を抑制するために有効な量の少なくとも１種の含硫黄酸化防止剤を含有する実質的に非エタノール性の担体に、ＡＢＴ−２６３又はその医薬的に許容可能な塩の、少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当濃度の溶液を、カプセル当たり約１０００ｍｇ以下の量で内部に封入したカプセルシェルを含む、医薬カプセル剤。
【請求項２】
ＡＢＴ−２６３が遊離塩基形態で存在する、請求項１のカプセル剤。
【請求項３】
前記賦形剤がカプセル当たり少なくとも約４０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基を溶液中に維持するために有効な量で選択及び添加される、請求項２のカプセル剤。
【請求項４】
前記封入溶液の量がカプセル当たり約３００から約６００ｍｇである、請求項１から３のいずれかのカプセル剤。
【請求項５】
少なくとも１種のリン脂質がホスファチジルコリンを含む、請求項１から４のいずれかのカプセル剤。
【請求項６】
少なくとも１種の溶解補助剤が１種以上の中鎖トリグリセリドを含む、請求項１から５のいずれかのカプセル剤。
【請求項７】
少なくとも１種の溶解補助剤が更に１種以上の中鎖モノ及び／又はジグリセリドを含む、請求項６のカプセル剤。
【請求項８】
少なくとも１種の非リン脂質界面活性剤が１種以上のポリソルベートを含む、請求項１から７のいずれかのカプセル剤。
【請求項９】
１種以上のポリソルベートが約５未満の過酸化物価をもつ、請求項８のカプセル剤。
【請求項１０】
少なくとも１種の含硫黄酸化防止剤が低脂溶性であり、ならびに封入溶液が酸化防止剤をストック水溶液として導入するために十分な約１重量％までの量の水を含有する、請求項１から９のいずれかのカプセル剤。
【請求項１１】
少なくとも１種の低脂溶性酸化防止剤が封入溶液の約０．０２から約０．２重量％の量で存在する、請求項１０のカプセル剤。
【請求項１２】
少なくとも１種の低脂溶性酸化防止剤が亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、チオ硫酸塩及びその混合物から構成される群から選択される、請求項１０又は１１のカプセル剤。
【請求項１３】
少なくとも１種の低脂溶性酸化防止剤がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムを含む、請求項１０又は１１のカプセル剤。
【請求項１４】
更に少なくとも１種の医薬的に許容可能なキレート剤を含有する、請求項１０から１３のいずれかのカプセル剤。
【請求項１５】
少なくとも１種のキレート剤がＥＤＴＡ又はその塩を含む、請求項１４のカプセル剤。
【請求項１６】
封入溶液が約５から約２０重量％のＡＢＴ−２６３遊離塩基、約１５から約６０重量％のホスファチジルコリン、約７から約３０重量％の中鎖トリグリセリド、約７から約３０重量％の中鎖モノ及びジグリセリド、約７から約３０％のポリソルベート８０界面活性剤、約０．０２から約０．２重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、約０．００３から約０．０１％のＥＤＴＡ又はその塩、および約０．２から約０．８％の水を含有する、請求項１のカプセル剤。
【請求項１７】
封入溶液が約５から約２０重量％のＡＢＴ−２６３遊離塩基、約１５から約６０重量％のホスファチジルコリン、約７から約３０重量％の中鎖トリグリセリド、約７から約３０重量％の中鎖モノ及びジグリセリド、約７から約３０％のポリソルベート８０界面活性剤、約０．０２から約０．２重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、約０．００３から約０．０１％のＥＤＴＡ又はその塩、および約０．２から約０．８％の水から本質的に構成される、請求項１のカプセル剤。
【請求項１８】
賦形剤が空腹時又は非空腹時のイヌモデルに約５０ｍｇを単回投与した場合に少なくとも約３０％のＡＢＴ−２６３の経口バイオアベイラビリティを生じるように選択される、請求項１から１５のいずれかのカプセル剤。
【請求項１９】
請求項１０のカプセル剤の製造方法であって、ＡＢＴ−２６３又はその塩から本質的に構成されるＡＰＩ（医薬品有効成分）を少なくともリン脂質と溶解補助剤に溶解し、脂質溶液を得ること、非リン脂質界面活性剤を溶解補助剤又は脂質溶液と混合すること、低脂溶性含硫黄酸化防止剤を水に溶解し、ストック水溶液を調製すること、ストック水溶液を脂質溶液と混合し、封入用溶液を得ること、および溶液をカプセルシェルに封入することを含む、方法。
【請求項２０】
リン脂質と溶解補助剤の少なくとも一部を予混合製品として提供する、請求項１９の方法。
【請求項２１】
リン脂質がホスファチジルコリンを含み、ならびにリン脂質と予混合された溶解補助剤が中鎖トリグリセリドを含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
予混合製品が約５０％から約７５％のホスファチジルコリンおよび約１５％から約３０％の中鎖トリグリセリドを含有する、請求項２１の方法。
【請求項２３】
ＡＰＩがＩ型又はＩＩ型ＡＢＴ−２６３結晶性遊離塩基から本質的に構成される、請求項１９から２２のいずれかの方法。
【請求項２４】
アポトーシス不全及び／又は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患に罹患した対象に、カプセル剤として製剤化された治療有効量のＡＢＴ−２６３を経口投与することによる、前記疾患の治療における使用のための請求項１から１８のいずれかのカプセル剤。
【請求項２５】
疾患が新生物疾患である、前記使用のための請求項２４のカプセル剤。
【請求項２６】
新生物疾患が癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸・直腸及び／又は十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞（肝細胞及び／又は胆管細胞）癌、原発性又は二次性中枢神経系腫瘍、原発性又は二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性又は急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び／又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫並びにその併発から構成される群から選択される、前記使用のための請求項２５のカプセル剤。
【請求項２７】
新生物疾患が悪性リンパ腫である、前記使用のための請求項２５のカプセル剤。
【請求項２８】
悪性リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、前記使用のための請求項２７のカプセル剤。
【請求項２９】
新生物疾患が慢性リンパ球性白血病又は急性リンパ球性白血病である、前記使用のための請求項２５のカプセル剤。
【請求項３０】
１日当たり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量の用量で、１錠から複数錠のカプセル剤を約３時間から約７日間の平均治療間隔で投与する、前記使用のための請求項２４から２９のいずれかのカプセル剤。
【請求項３１】
１日当たり約２００から約４００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量の用量で、１錠から複数錠のカプセル剤を１日１回投与する、前記使用のための請求項３０のカプセル剤。
【請求項３２】
（ａ）約５０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基、約１５０ｍｇのホスファチジルコリン、約７５ｍｇの中鎖トリグリセリド、約９０ｍｇの中鎖モノ及びジグリセリド、約９０ｍｇのポリソルベート８０界面活性剤、約０．２５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、約０．０２５％のＥＤＴＡ又はその塩、および約２．５ｍｇの水を含有する溶液をサイズ０のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したプロトタイプカプセル剤；又は
（ｂ）前記プロトタイプカプセル剤と経口で実質的に生物学的に同等なカプセル剤
である、前記使用のための請求項３１のカプセル剤。
【請求項３３】
１日当たり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当量の用量で、１錠から複数錠のカプセル剤を約３時間から約７日間の平均治療間隔で対象に経口投与することによる、ヒト対象におけるＡＢＴ−２６３及び／又は１種以上のその代謝物の治療有効血漿中濃度の維持における使用のための、請求項１から１８のいずれかのカプセル剤。
【請求項３４】
維持される血漿中濃度が定常状態において約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３の最高値と約１から約５μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３の最低値を示す、前記使用のための請求項３３のカプセル剤。
【請求項３５】
（ａ）約５０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基、約１５０ｍｇのホスファチジルコリン、約７５ｍｇの中鎖トリグリセリド、約９０ｍｇの中鎖モノ及びジグリセリド、約９０ｍｇのポリソルベート８０界面活性剤、約０．２５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、約０．０２５％のＥＤＴＡ又はその塩、および約２．５ｍｇの水を含有する溶液をサイズ０のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したプロトタイプカプセル剤；又は
（ｂ）前記プロトタイプカプセル剤と経口で実質的に生物学的に同等なカプセル剤
である、前記使用のための請求項３３又は３４のカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアポトーシス促進性物質ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−２６３を含有する製剤、及び抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患の治療用としてのその使用方法に関する。より詳細には、本発明はＡＢＴ−２６３を必要とする対象に経口投与するのに有用なカプセル製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスの回避は癌の特徴である（Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０）。癌細胞はＤＮＡ損傷、癌遺伝子活性化、異常な細胞周期進行及び正常細胞にアポトーシスを生じさせる苛酷な微小環境等の細胞ストレスによる不断の攻撃を克服しなければならない。癌細胞がアポトーシスを回避する主要な手段の１つはＢｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス蛋白質のアップレギュレーションである。
【０００３】
Ｂｃｌ−２蛋白質のＢＨ３結合溝を塞ぐ化合物が例えばＢｒｕｎｃｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２に記載されている。これらの化合物には、式：
【０００４】
【化１】
2013515078.tif 000002
を有するＮ−（４−（４−（（４’−クロロ−（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（別称ＡＢＴ−７３７）が含まれている。
【０００５】
ＡＢＴ−７３７はＢｃｌ−２ファミリーの蛋白質（特にＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ及びＢｃｌ−ｗ）と高親和性（＜１ｎＭ）で結合する。この化合物は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）と悪性リンパ腫に対して単剤活性を示し、他の化学療法剤のアポトーシス促進作用を助長する。ＡＢＴ−７３７及び関連化合物とこのような化合物の製造方法はＢｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号に開示されている。
【０００６】
更に最近では、Ｂｃｌ−２ファミリー蛋白質に対して高い結合親和性をもつ別の化合物群が同定されている。これらの化合物とその製造方法はその開示内容全体を本願に組み込むＢｒｕｎｃｋｏらの米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号（本願では「’１３５公開」と言う）に開示されており、その式からＡＢＴ−７３７と構造的に関連するとみなすことができる。
【０００７】
’１３５公開において「実施例１」と呼称される１種の化合物はＮ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（別称ＡＢＴ−２６３）である。この化合物は分子量９７４．６ｇ／ｍｏｌであり、式：
【０００８】
【化２】
2013515078.tif 000003
を有する。
【０００９】
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｎｌｉｎｅ（ｃａｎｃｅｒｒｅｓ．ａａｃｒｊｏｕｒｎａｌｓ．ｏｒｇ／）で閲覧可能なＴｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８とその補足データには、’１３５公開に記載されているように合成されたＡＢＴ−２６３の動物薬物動態試験が報告されている。この薬剤は１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００又は１０％エタノール／３０％  ＰＥＧ４００／６０％  Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）を溶媒とする溶液として製剤化されている。
【００１０】
（例えば静脈内投与後のＡＵＣの百分率としての経口投与後のＡＵＣにより表される）経口バイオアベイラビリティは’１３５公開には報告されていないが、この文献からＡＢＴ−２６３のほうがＡＢＴ−７３７よりも実質的に高いと推論することができる。しかし、経口バイオアベイラビリティを更に改善できるならば有利であろう。経口バイオアベイラビリティが低いという課題に対して種々の解決方法が文献に提案されている。例えば、Ｌａｃｙらの米国特許第５，６４５，８５６号は（ａ）油と、（ｂ）親水性界面活性剤と、（ｃ）薬剤のバイオアベイラビリティを促進する因子であるとされる油のインビボリポリシスに及ぼす親水性界面活性剤の阻害作用を実質的に抑制する親油性界面活性剤を使用して疎水性薬剤を製剤化することを提案している。多数の分類の親水性界面活性剤が例示されているが、その中にはレシチン等のリン脂質も含まれている。
【００１１】
ＣｈｅｎとＰａｔｅｌの米国特許第６，２６７，９８５号は特に、（ａ）トリグリセリドと、（ｂ）１種が親水性である少なくとも２種類の界面活性剤を含む担体と、（ｃ）トリグリセリド、担体又は両者に可溶化することが可能な治療剤を含有する医薬組成物に関する。この文献には、トリグリセリドと界面活性剤は組成物を指定条件下で水溶液と混合したときに透明な水分散液となるような量で存在する必要があると記載されている。成分毎に多数の代表的な原料が例示されているが、そのうち、トリグリセリドとして「トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル」が挙げられ、界面活性剤としてホスファチジルコリンを含むリン脂質が挙げられている。
【００１２】
ＰａｔｅｌとＣｈｅｎの米国特許第６，４５１，３３９号はこのような組成物中にトリグリセリドが存在すると不利であると述べており、トリグリセリドを実質的に含まない以外は同様の組成物であって、同様に透明な水分散液となるものを提案している。
【００１３】
ＰａｔｅｌとＣｈｅｎの米国特許第６，３０９，６６３号は親水性治療剤の生体吸収性を高めるとされる界面活性剤の組合せを含む医薬組成物を提案している。ここでも代表的な界面活性剤としてホスファチジルコリン等のリン脂質が挙げられている。
【００１４】
Ｆａｎａｒａらの米国特許第６，４６４，９８７号は有効物質と、３から５５重量％のリン脂質と、１６から７２重量％の溶媒と、４から５２重量％の脂肪酸を含有する液体医薬組成物を提案している。（ホスファチジルコリンとプロピレングリコールを主成分とする）Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）を含有し、場合によっては（ホスファチジルコリンと中鎖トリグリセリドを主成分とする）Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）も含有する組成物が具体的に例示されている。このような組成物は水相の存在下で瞬時にゲル化する性質をもつと共に有効物質の制御下の放出を可能にすると述べられている。
【００１５】
Ｌｅｏｎａｒｄらの米国特許第５，５３８，７３７号は水溶性薬剤塩をエマルションの水相に溶解し、油相を油と乳化剤から構成した油中水エマルションを含むカプセル剤を提案している。油としては中鎖トリグリセリドが挙げられ、乳化剤としてはホスファチジルコリン等のリン脂質が挙げられている。この文献の各種実施例によると、ホスファチジルコリンと中鎖トリグリセリドを含有するＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）が使用されていると報告されている。
【００１６】
ＷａｒａｎｉｓとＬｅｏｎａｒｄの米国特許第５，５３６，７２９号はリン脂質溶液を含む担体中に約０．１から約５０ｍｇ／ｍｌの濃度でラパマイシンを含有する経口製剤を提案している。この文献には、Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）をリン脂質溶液として使用して好ましい製剤を製造することができると述べられている。代替リン脂質溶液としてＰｈｏｓａｌ  ５０  ＭＣＴ（登録商標）が挙げられている。
【００１７】
Ｈａｒｒｉｓｏｎらの米国特許第５，５５９，１２１号はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドとリン脂質溶液を含む担体中に約０．１から約１００ｍｇ／ｍｌの濃度でラパマイシンを含有する経口製剤を提案している。より好ましい実施形態の例がＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）を使用して製造されることが示されている。代替リン脂質溶液としてＰｈｏｓａｌ  ５０  ＭＣＴ（登録商標）が挙げられている。
【００１８】
Ｌｉｐａｒｉらの米国特許出願公開第２００７／０１０４７８０号は少なくとも１種のリン脂質と医薬的に許容可能な溶解補助剤を含有する実質的に非水性の担体を溶媒とする溶液として低水溶性の小分子薬剤（この文献では塩の場合の対イオンを除き、約７５０ｇ／ｍｏｌ以下、典型的には約５００ｇ／ｍｏｌ以下の分子量をもつものとして定義されている）を製剤化できることを開示している。溶液は水相と混合すると、実質的に不透明な非ゲル化性水分散液を形成すると述べられている。この文献には、例えば、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）及び他の原料を含有するＮ−（４−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）尿素（蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤ＡＢＴ−８６９）の製剤が記載されている。
【００１９】
最近では、本発明の先行技術を構成するものとは認めずにその開示内容全体を本願に組み込むＫｒｉｖｏｓｈｉｋの米国特許出願公開第２００９／０１４９４６１号にＡＢＴ−２６３の臨床試験が開示されている。この文献には、投与した製剤は「経口溶液用粉末（ボトル１本当たり塩基相当量２．０グラム、混合時２５ｍｇ／ｍｌ）」であると記載されており、再構成用希釈剤は「ボトル１本当たり１２０グラムのＰｈｏｓａｌ（登録商標）５３中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）」と「脱水アルコール（エタノール）、ＵＳＰ／ＥＰ／ＪＰ  ２００プルーフ」であると記載されている。
【００２０】
治療法の改善が必要とされている特定種の疾患は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。ＮＨＬは米国において新規癌種では有病率が第６位であり、主に６０から７０歳代の患者に発症する。ＮＨＬは単一疾患ではなく、臨床属性や組織学的所見を含む数種の特徴に基づいて分類される関連疾患の併発である。
【００２１】
１つの分類方法は疾患の自然誌、即ち疾患が無痛性であるか又は侵襲性であるかに基づいて種々の組織サブタイプを主要な２分類に分類する。一般に、無痛性サブタイプはゆっくりと増殖し、一般に難治性であるが、侵襲性サブタイプは迅速に増殖し、潜在的に治癒性である。濾胞性リンパ腫は最も広く知られている無痛性サブタイプであり、びまん性大細胞型リンパ腫は最も広く知られている侵襲性サブタイプである。癌蛋白質Ｂｃｌ−２は非ホジキンＢ細胞リンパ腫で最初に同定された。
【００２２】
濾胞性リンパ腫の治療は通例では生物化学療法又は併用化学療法から構成される。リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）による併用療法と、リツキシマブ、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びプレドニゾン（ＲＣＶＰ）による併用療法が日常的に使用されている。（Ｂ細胞の表面で均一に発現されるリン蛋白質であるＣＤ２０を標的とする）リツキシマブ又はフルダラビンによる単剤療法も使用されている。リツキシマブを化学療法レジメンに加えると、応答速度の改善と無進行生存率の上昇が得られる。
【００２３】
難治性又は再発性非ホジキンリンパ腫を治療するには放射免疫療法剤、高用量化学療法及び幹細胞移植を使用することができる。現在、治癒をもたらす認可済みの治療レジメンは存在せず、現行ガイドラインは第一選択療法でも患者を臨床試験の枠内で治療することを推奨している。
【００２４】
侵襲性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫患者の第一選択療法は通例ではリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾン（Ｒ−ＣＨＯＰ）、又は用量調整したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びリツキシマブ（ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ）から構成される。
【００２５】
大半のリンパ腫は先ずこれらの療法のいずれか１種に応答するが、通例では腫瘍が再発し、最終的に耐性になる。患者が受けるレジメン数が増すにつれて疾患は化学療法耐性を増す。第一選択療法に対する平均応答率は約７５％であるが、第二選択療法では６０％、第三選択療法では５０％、第四選択療法では約３５から４０％となる。複数回再発症例で単剤応答率が２０％に近づく場合には陽性とみなされ、再検査が必要になる。
【００２６】
治療法の改善が必要とされている他の新生物疾患としては、慢性リンパ球性白血病（例えばＮＨＬ、Ｂ細胞リンパ腫）や急性リンパ球性白血病等の白血病が挙げられる。
【００２７】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は最も広く知られている種類の白血病である。ＣＬＬは主に成人の疾患であり、新規に診断される患者の７５％超が５０歳を越えているが、稀な症例では幼児にも認められる。併用化学療法が主要な治療法であり、例えばフルダラビンとシクロホスファミド及び／又はリツキシマブ、あるいはＣＨＯＰやＲ−ＣＨＯＰ等の更に複雑な併用剤が挙げられる。
【００２８】
急性リンパ球性白血病は急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）とも呼ばれ、主に幼児疾患であり、以前は生存率がほぼゼロであったが、現在では上記と同様の併用化学療法により７５％まで上がっている。生存率を更に改善するために新規治療法が依然として必要である。
【００２９】
現行の化学療法剤は各種メカニズムを介してアポトーシスを誘導することによりその抗腫瘍応答を誘発する。しかし、多くの腫瘍は最終的にこれらの治療剤に耐性になる。Ｂｃｌ−２とＢｃｌ−ＸＬは短期生存率アッセイで化学療法耐性を付与することがインビトロで報告されており、より最近ではインビボでも報告されている。従って、Ｂｃｌ−２とＢｃｌ−ＸＬの機能を抑制することを目的とする改良型治療法を開発できるならば、このような化学療法耐性を首尾よく克服できると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／００７２８６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６４５，８５６号明細書
【特許文献４】米国特許第６，２６７，９８５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，４５１，３３９号明細書
【特許文献６】米国特許第６，３０９，６６３号明細書
【特許文献７】米国特許第６，４６４，９８７号明細書
【特許文献８】米国特許第５，５３８，７３７号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５３６，７２９号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，５５９，１２１号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００７／０１０４７８０号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２００９／０１４９４６１号明細書
【非特許文献】
【００３１】
【非特許文献１】Ｈａｎａｈａｎ  ＆  Ｗｅｉｎｂｅｒｇ（２０００）Ｃｅｌｌ  １００：５７−７０
【非特許文献２】Ｂｒｕｎｃｋｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：６４１−６６２
【非特許文献３】Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
これまでに経口投与に有用であるとして開示されている唯一のＡＢＴ−２６３製剤は希釈液であり、例えばＴｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８），前出により投与されているような１０％  ＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００又は１０％エタノール／３０％  ＰＥＧ４００／６０％  Ｐｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）を溶媒とするＡＢＴ−２６３の溶液や、上記米国特許出願公開第２００９／０１４９４６１号（「’４６１公開」）に開示されているようなＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）とエタノールを溶媒とするＡＢＴ−２６３の２５ｍｇ／ｍｌ溶液が挙げられる。
【００３３】
カプセル剤等の個別型剤形は薬剤の用量が厳密に予め計量され、剤形を投与し易いため、患者コンプライアンスを高めることができ、長期保存期間が可能になるという点で液体よりも有利である。更に、有効成分又は賦形剤の味が悪い場合には、製剤のカプセル化はこれを患者に問題とならないようにすることができる。液体製剤を例えばゼラチンカプセルに封入することは知られているが、ＡＢＴ−２６３はこの点で課題がある。
【００３４】
第一に、大半の適応症に使用されるＡＢＴ−２６３の典型的な単位用量は比較的高い（約５００ｍｇまで又はそれ以上）ため、’４６１公開により記載されている２５ｍｇ／ｍｌ溶液等のＡＢＴ−２６３の希溶液を容易にカプセル化することはできない。２００ｍｇの用量でも、各々２５ｍｇのＡＢＴ−２６３を収容する大型（１ｍｌ）カプセル８個が必要になる。ＡＢＴ−２６３は大半の医薬的に許容可能な溶媒への溶解度が低いため、許容可能な保存安定性を示す高濃度溶液はこれまでに開発されていない。
【００３５】
第二に、ＡＢＴ−２６３はＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）やＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）等のリン脂質系製品に溶解することができるが、エタノール等の減粘剤を添加しない限り、得られる溶液は高粘度である。エタノール及び他の減粘剤（例えばグリセロール）は大半のカプセルシェル材料、特にハードゼラチンカプセルシェル等のハードカプセルシェル材料に非適合性である。
【００３６】
第三に、ＡＢＴ−２６３は酸化し易く、スルホキシドを含む分解生成物を形成することが分かっている。これは即時調合可能な液体製剤には必ずしも深刻な問題とならないが、カプセル剤等の既製剤形では、酸化的分解は許容できないほど短い保存期間に繋がりかねない。そこで、カプセル封入用のＡＢＴ−２６３の液体製剤には酸化防止剤を加えることが重要であるが、本願に示すように、多くの広く使用されている酸化防止剤はＡＢＴ−２６３製剤中のスルホキシド形成を防ぐには無効である。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
本願に記載する本発明の実施により、ＡＢＴ−２６３の医薬的に許容可能な液体充填カプセル製剤を提供するという課題を達成できることが今般判明した。
【００３８】
１実施形態において、本発明は医薬的に許容可能な賦形剤として、
（ａ）少なくとも１種のリン脂質、
（ｂ）少なくとも１種のリン脂質の溶解補助剤としてグリコール、グリコリド、グリセリド及びその混合物から構成される群から選択される少なくとも１種の溶解補助剤、
（ｃ）少なくとも１種の非リン脂質界面活性剤、および
（ｄ）保存後のＡＢＴ−２６３の酸化的分解を抑制するために有効な量の少なくとも１種の含硫黄酸化防止剤
を含有する実質的に非エタノール性の担体にＡＢＴ−２６３又はその医薬的に許容可能な塩を少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３遊離塩基相当濃度で溶解した溶液をカプセル当たり約１０００ｍｇ以下の量でカプセルシェルの内部に封入した医薬カプセル剤を提供する。
【００３９】
より特定的な実施形態において、ＡＢＴ−２６３は塩形態ではなく、遊離塩基形態でカプセル剤中に存在する。
【００４０】
別のより特定的な実施形態において、含硫黄酸化防止剤は低脂溶性であり、従って、酸化防止剤をストック水溶液として導入する結果として、この実施形態による封入溶液は水分を含有する。過剰な水分の存在は脂質溶液の物理的安定性を脅かす恐れがあり、また、スルホキシド形成速度を増し、酸化防止剤添加の効果を打ち消す恐れもある。従って、この実施形態の封入溶液は含水量を約１重量％以下とすることが重要である。
【００４１】
含水量の制限による含硫黄酸化防止剤の量の制限は別の課題を生じる。通例では、含硫黄酸化防止剤は過酸化物等の酸化種の競合的基質として作用することにより薬剤のスルホキシド副生物の形成を抑えるが、このような作用方式では、酸化防止剤が少なくとも薬剤の量と等モルに近い量で存在する必要がある。驚くべきことに、本発明者らはＡＢＴ−２６３の濃度に対して１：２０又はそれ以下という低いモル比でも所定の含硫黄酸化防止剤が各種保存条件下でスルホキシド形成速度を抑えるのに著しく有効であることを見出した。この実施形態による適切な含硫黄酸化防止剤としては、限定されないが、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及びチオ硫酸塩が挙げられる。
【００４２】
例えば、この実施形態のプロトタイプカプセル剤は、
約５０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基と、
約１５０ｍｇのホスファチジルコリンと、
約７５ｍｇの中鎖トリグリセリドと、
約９０ｍｇの中鎖モノ及びジグリセリドと、
約９０ｍｇのポリソルベート８０界面活性剤と、
約０．２５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウムと、
約０．０２５ｍｇのＥＤＴＡ（キレート剤であるエチレンジアミン四酢酸）又はその塩と、
約２．５ｍｇの水
を含有する溶液をサイズ０のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したものである。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、
ＡＢＴ−２６３又はその塩から本質的に構成されるＡＰＩ（医薬品有効成分）を少なくともリン脂質と溶解補助剤に溶解し、脂質溶液を得ること、
非リン脂質界面活性剤を溶解補助剤又は脂質溶液と混合すること、
低脂溶性含硫黄酸化防止剤を水に溶解し、ストック水溶液を調製すること、
ストック水溶液を脂質溶液と混合し、封入用溶液を得ること、
溶液をカプセルシェルに封入すること
を含む上記カプセル剤の製造方法を提供する。
【００４４】
更に別の実施形態において、本発明はアポトーシス不全及び／又は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患の治療方法として、本願に記載するようにカプセル剤として製剤化された治療有効量のＡＢＴ−２６３を疾患に罹患した対象に経口投与する段階を含む方法を提供する。このような疾患の例としては癌を含む多数の新生物疾患が挙げられる。本発明の方法により治療することができる特定の具体的な癌種は非ホジキンリンパ腫である。本発明の方法により治療することができる別の特定の具体的な癌種は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。本発明の方法により治療することができる更に別の特定の具体的な癌種は例えば幼児患者における急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）である。
【００４５】
更に別の実施形態において、本発明はＡＢＴ−２６３及び／又は１種以上のその代謝物の治療有効血漿中濃度をヒト癌患者（例えば非ホジキンリンパ腫、ＣＬＬ又はＡＬＬに罹患した患者）の血流中に維持する方法として、本願に記載するように製剤化されたＡＢＴ−２６３を含有する１錠から複数錠のカプセル剤を、１日当たり約５０から約１０００ｍｇのＡＢＴ−２６３の用量で約３時間から約７日間の投与間隔で対象に投与する段階を含む方法を提供する。
【００４６】
上記方法によると、投与するカプセル剤は例えば上記プロトタイプカプセル剤又はこれと経口で実質的に生物学的に同等な本発明の別のカプセル剤とすることができる。
【００４７】
上記実施形態のより特定的な態様を含めた本発明の他の実施形態は以下の詳細な説明から確認又は明瞭に理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施例８に記載するような三元「ＩＰＴ」脂質系を溶媒とするＡＢＴ−２６３遊離塩基溶液の模式的相図である。図の斜線部分は最適製剤組成領域を表す。
【図２】実施例８に記載するような三元「ＩＳＴ」脂質系を溶媒とするＡＢＴ−２６３遊離塩基溶液の模式的相図である。図の斜線部分は最適製剤組成領域を表す。
【図３】実施例１４に記載するように本発明の液体充填カプセル剤をヒト癌患者に投与後のＡＢＴ−２６３平均血漿中濃度を脂質溶液製剤と比較したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本発明は経口投与に適したＡＢＴ−２６３又はその塩の液体充填カプセル製剤を提供する。本願において「経口投与」及び「経口投与する」なる用語は対象に口から（ｐ．ｏ．）投与すること、即ち、例えば適切な体積の水又は他の飲用液体と共に組成物を直接嚥下する投与を意味する。「経口投与」は本願では組成物の直接嚥下を伴わない口腔内投与（例えば舌下又は頬側投与）又は口腔内組織（例えば歯周組織）への局所投与から区別される。
【００５０】
本願において「ＡＢＴ−２６３」とは、化合物Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミドを意味する。その親化合物形態において、ＡＢＴ−２６３は式：
【００５１】
【化３】
2013515078.tif 000004
を有する。
【００５２】
所定実施形態において、ＡＢＴ−２６３はその親化合物形態で製剤中に存在する。親化合物は厳密に言えば両性イオン性であるため、必ずしも真の塩基として挙動しないことは承知しているが、本願では便宜上、親化合物の意味で「遊離塩基」なる用語を使用する。
【００５３】
ＡＢＴ−２６３は酸付加塩、塩基付加塩又は両性イオンを形成することができる。式Ｉの化合物の塩は化合物の単離中又は精製後に製造することができる。酸付加塩はＡＢＴ−２６３と酸の反応から誘導される塩である。例えば、ＡＢＴ−２６３の酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩を含む塩を本発明の組成物で使用することができる。ＡＢＴ−２６３とリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のカチオンの重炭酸塩、炭酸塩、水酸化物又はリン酸塩の反応から誘導される塩を含む塩基付加塩も使用することができる。
【００５４】
ＡＢＴ−２６３は少なくとも２個のプロトン化可能な窒素原子をもつため、１当量のＡＢＴ−２６３に対して＞１当量、例えば約１．２から約２当量、約１．５から約２当量又は約１．８から約２当量の酸と酸付加塩を形成することができる。
【００５５】
例えば、ＡＢＴ−２６３のビス塩を形成することができ、例えばビス塩酸塩（ビスＨＣｌ）やビス臭化水素酸塩（ビスＨＢｒ）が挙げられる。
【００５６】
例えば、式：
【００５７】
【化４】
2013515078.tif 000005
により表されるＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌを各種手順（例えば以下に概説することができる方法）により製造することができる。
【００５８】
例えばその開示内容全体を本願に組み込む上記米国特許出願公開第２００７／００２７１３５号の実施例１に記載されているようにＡＢＴ−２６３遊離塩基を製造する。適切な重量のＡＢＴ−２６３遊離塩基を酢酸エチルに溶解する。１モルのＡＢＴ−２６３に対して少なくとも２モルのＨＣｌを提供すると共に得られるＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ塩の結晶化に十分なＥｔＯＨ（少なくとも約２０ｖｏｌ）を提供する量の（例えばＨＣｌ  約４．３ｋｇをＥｔＯＨ  ８０ｇに溶解した）塩酸のエタノール溶液をＡＢＴ−２６３溶液に加える。溶液を撹拌下に約４５℃まで加熱し、ＥｔＯＨスラリーとしてシードを加える。約６時間後に、得られたスラリーを約１時間かけて約２０℃まで冷却し、この温度で約３６時間混合する。スラリーを濾過し、ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌのエタノール溶媒和物である結晶質固体を回収する。この固体を約８日間温和に撹拌しながら窒素下に減圧乾燥すると、白色脱溶媒和ＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ結晶が得られる。この物質は本発明のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ製剤の製造に適している。
【００５９】
従って、本発明のカプセル剤はＡＢＴ−２６３遊離塩基又はその医薬的に許容可能な塩（例えばＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）を含む。より特定的な実施形態において、組成物はＡＢＴ−２６３遊離塩基を含む。
【００６０】
上記のように、ＡＢＴ−２６３遊離塩基は上記’１３５公開の実施例１に記載されているような方法により製造することができる。この方法の生成物は非晶質ガラス状固体である。例えば凍結乾燥、噴霧乾燥又は沈降法によりこの生成物から粉末を製造することができる。このような粉末を本発明のカプセル剤の製造におけるＡＰＩとして使用してもよいが、一般には結晶形態のＡＢＴ−２６３遊離塩基をＡＰＩとして使用することが好ましいと判断されよう。このような結晶形態としては、溶媒和物と無溶媒結晶形態が挙げられる。
【００６１】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基の溶媒和物は以下のように製造することができる。出発物質は任意の固体形態のＡＢＴ−２６３遊離塩基とすることができ、’１３５公開に従って製造された非晶質形態が挙げられる。
【００６２】
計量したＡＢＴ−２６３遊離塩基（上記のように、任意の固体形態を使用することができる）を多数の溶媒又は溶媒混合物（限定されないが、２−プロパノール、１−プロパノール、酢酸エチル／エタノール１：３ｖ／ｖ、酢酸メチル／ヘキサン１：１ｖ／ｖ、クロロホルム、メタノール、１，４−ジオキサン／ヘキサン１：２ｖ／ｖ、トルエン及びベンゼンが挙げられる）のいずれかに懸濁する。得られた懸濁液を遮光下に周囲温度で撹拌する。各場合にＡＢＴ−２６３遊離塩基の溶媒和を可能にするために十分な時間後に、結晶を遠心濾過により回収する。例えば湾曲型位置感応型検出器と平行ビーム光学系を搭載したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して粉末Ｘ線回折法（ＰＸＲＤ）により、得られた溶媒和物を性状決定することができる。回折計は銅陰極管（１．５ｋＷ高精度焦点）を使用して４０ｋＶ及び３０ｍＡで作動させる。入射ビームゲルマニウムモノクロメーターにより単色光を得る。１°間隔で減衰直射ビームを使用して回折計を校正する。シリコン粉末の回折線位置参照標準（ＮＩＳＴ  ６４０ｃ）を使用して校正をチェックする。Ｓｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ  Ｃｏｒｐ．，Ａｒｔｅｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅ）を使用して計器をコンピュータ制御し、Ｊａｄｅソフトウェア（バージョン６．５，Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ，Ｉｎｃ．，Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ，ＣＡ）を使用してデータを解析する。サンプルをアルミニウムサンプルホルダーにセットし、ガラススライドで平らにする。
【００６３】
例えば風乾により酢酸エチル／エタノール溶媒和物を脱溶媒和すると、ＡＢＴ−２６３遊離塩基の無溶媒結晶形態が得られる。Ｉ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基のＰＸＲＤピークを表１に示す。実質的に同表に示すようなピークをもつＰＸＲＤパターンを使用し、結晶性ＡＢＴ−２６３遊離塩基、より特定的にはＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基を同定することができる。この文脈で「実質的に示すような」なる用語は指定位置から約０．２°２θを越えてシフトしないピークをもつことを意味する。
【００６４】
【表１】
2013515078.tif 000006
【００６５】
１−プロパノール、２−プロパノール、メタノール、ベンゼン、トルエン、ジオキサン／ヘキサン、酢酸メチル／ヘキサン及びクロロホルム溶媒和物を含む大半の溶媒和物を脱溶媒和すると、酢酸エチル／エタノール溶媒和物の脱溶媒和により生じる結晶形態と同一であることがＰＸＲＤにより明らかなＡＢＴ−２６３遊離塩基の無溶媒結晶形態が得られる。
【００６６】
ピリジン及びアニソール溶媒和物を脱溶媒和すると、酢酸エチル／エタノール溶媒和物の脱溶媒和により生じる形態とは異なることがＰＸＲＤにより明らかなＡＢＴ−２６３遊離塩基の無溶媒結晶形態が得られる。ピリジン又はアニソール溶媒和物の脱溶媒和から得られる結晶形態をＩＩ型と言う。ＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基のＰＸＲＤピークを表２に示す。実質的に同表に示すようなピークをもつＰＸＲＤパターンを使用し、結晶性ＡＢＴ−２６３遊離塩基、より特定的にはＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基を同定することができる。
【００６７】
【表２】
2013515078.tif 000007
【００６８】
特にＩ型をＩＩ型から区別するために、特にＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基の診断に用いられるＰＸＲＤピークとしては、６．２１、６．７２、１２．１７、１８．０３及び２０．１０°２θにおけるピークが挙げられ、各場合に±０．２°２θである。１実施形態において、Ｉ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基はこれらの位置のいずれか１個以上におけるピークを少なくとも特徴とする。別の実施形態において、Ｉ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基はこれらの位置の各々におけるピークを少なくとも特徴とする。更に別の実施形態において、Ｉ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基は表１に示す位置の各々におけるピークを特徴とする。
【００６９】
特にＩＩ型をＩ型から区別するために、特にＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基の診断に用いられるＰＸＲＤピークとしては、５．７９、８．６０、１２．７６、１５．００及び２０．５６°２θにおけるピークが挙げられ、各場合に±０．２°２θである。１実施形態において、ＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基はこれらの位置のいずれか１個以上におけるピークを少なくとも特徴とする。別の実施形態において、ＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基はこれらの位置の各々におけるピークを少なくとも特徴とする。更に別の実施形態において、ＩＩ型ＡＢＴ−２６３遊離塩基は表２に示す位置の各々におけるピークを特徴とする。
【００７０】
溶媒和形態を含むＡＢＴ−２６３遊離塩基の結晶形態の任意のものが本発明のカプセル剤の製造用ＡＰＩとして有用であると考えられる。但し、この目的には一般にＩ型及びＩＩ型等の無溶媒形態が好ましい。
【００７１】
文脈からそうでないことが必要な場合を除き、本願では投与量を遊離塩基相当量で表す。典型的には、適切な頻度（例えば１日２回から週１回まで）で投与することができる単位用量（一度に投与する量）は約２５から約１，０００ｍｇ、より典型的には約５０から約５００ｍｇ、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０又は約５００ｍｇである。カプセル剤１錠又は複数錠（例えば１から約１０錠、より典型的には１から約５錠）で１単位用量を送達できると考えられる。
【００７２】
単位用量が高いほど、比較的高濃度の薬剤を溶解できる賦形剤のブレンドを選択することが望ましくなる。ＡＢＴ−２６３の適切な濃度は少なくとも約４０ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０から約２００ｍｇ／ｍｌ、例えば約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０又は約２００ｍｇ／ｍｌである。重量／重量で表すと、ＡＢＴ−２６３の適切な濃度は少なくとも約４重量％、例えば約５から約２０重量％、例えば約５重量％、約７．５重量％、約１０重量％、約１２．５重量％、約１５重量％又は約２０重量％である。
【００７３】
本発明のカプセル剤において、ＡＢＴ−２６３は封入液に「溶解」している。これは当然のことながら、ＡＢＴ−２６３の実質的に全部が溶解しており、即ち分散（例えば懸濁液）しているか否か関係なく、固体（例えば結晶）形態ではＡＢＴ−２６３の実質的部分が存在せず、例えば約２％以下、又は約１％以下であることを意味する。実際面では、これは通常では使用する賦形剤ブレンドへのその溶解度の限界未満の濃度でＡＢＴ−２６３を製剤化する必要があることを意味する。当然のことながら溶解度の限界は温度依存性であり得るため、適切な濃度の選択には組成物が通常の保存、輸送及び使用時に暴露され易い温度範囲を考慮すべきである。
【００７４】
封入液は「実質的に非エタノール性」であり、即ちエタノールを含有しないか、又は実際面ではカプセル剤の性能もしくは性質に本質的に無害であるために十分に少量しかエタノールを含有しないことを意味する。より特定的には、エタノールは存在するとしてもカプセルシェルの完全性が損なわれる閾値濃度未満でなければならない。典型的には、封入液は０から約５重量％未満までのエタノールを含有する。これはハードカプセルシェル（例えばハードゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルシェル）を使用する場合に特に重要である。ソフトカプセルシェル（例えばソフトゼラチン又は可塑剤を添加した澱粉系シェル）はエタノール量が多少多くても耐えることができる。本願で有用な所定の予混合リン脂質製品はハードゼラチンカプセルにも無害な少量のエタノールを含有しており、例えばＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）はエタノール含有量を約６％までとすることができる。例えば封入液の約７５重量％以下の量で使用する場合、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）は封入液の約４．５重量％以下の量のエタノールを提供することが認められるため、封入液は本願で定義するような「実質的に非エタノール性」に維持される。
【００７５】
大半の実施形態において、封入液は更に「実質的に非水性」であり、即ち水分を含有しないか、又は実際面では組成物の性能もしくは性質に本質的に無害であるために十分に少量しか水分を含有しないことを意味する。典型的には、封入液は０から約５重量％未満までの水分を含有する。当然のことながら本願で有用な所定の原料はその分子又は超分子構造上又はその内部で少量の水と結合する場合があり、結合水が存在する場合には、本願に定義するような担体の「実質的に非水性」特徴に影響を与えない。更に、低脂溶性酸化防止剤を使用する実施形態によると、少量（一般に封入液の約１重量％以下）の水分が一般に必要である。
【００７６】
上記のように、封入液は特にリン脂質とリン脂質の医薬的に許容可能な溶解補助剤を含有する。当然のことながら本願でリン脂質、溶解補助剤又は他の製剤原料を単数形で記載する場合には複数形も包含し、従って、本願では２種以上のリン脂質又は２種以上の溶解補助剤の組合せ（例えば混合物）も明白に想定する。溶解補助剤又は溶解補助剤とリン脂質の組合せは非リン脂質界面活性剤等の他の原料と同様にＡＢＴ−２６３の可溶化も助長すると思われる。
【００７７】
任意の医薬的に許容可能なリン脂質又はリン脂質混合物を使用することができる。一般に、このようなリン脂質は加水分解後にリン酸、脂肪酸、アルコール及び窒素性塩基となるリン酸エステルである。医薬的に許容可能なリン脂質としては、限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。１実施形態において、組成物は例えば天然レシチンに由来するホスファチジルコリンを含有する。卵黄等の動物源を含む任意レシチン源を使用することができるが、一般には植物源が好ましい。大豆は本発明で使用するホスファチジルコリンを提供することができる特に豊かなレシチン源である。
【００７８】
例えば、リン脂質の適量は封入液の重量に対して約１５％から約６０％、例えば約２０％から約４５％であるが、特定状況ではこの範囲を上回る量又は下回る量が有用な場合もある。
【００７９】
溶解補助剤の成分として有用な原料としては、グリコール、グリコリド及びグリセリドが挙げられる。
【００８０】
グリコールは一般にソフトカプセルシェルを使用する場合のみに適しており、ハードゼラチンシェル等のハードシェルには不適合性となる傾向がある。本発明のソフトカプセル剤に適したグリコールとしては、プロピレングリコールと分子量約２００から約１，０００ｇ／ｍｏｌのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（例えば平均分子量約４００ｇ／ｍｏｌのＰＥＧ４００）が挙げられる。このようなグリコールはＡＢＴ−２６３の溶解度を比較的高くすることができるが、場合により、ＡＢＴ−２６３はこのようなグリコールの存在下で溶解している時にある程度まで化学的分解（例えばスルホキシド形成）を示す場合がある。これは溶液の経時変色により明白に確認できる。担体のグリコール濃度が高いほど、ＡＢＴ−２６３の分解傾向は高まると思われる。従って、１実施形態では、封入液の重量に対して少なくとも約１％から約５０％未満、例えば約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満又は約１０％未満の総グリコール量で１種以上のグリコールが存在する。別の実施形態において、担体は実質的にグリコールを含有しない。
【００８１】
グリコリドは１種以上の有機酸（例えば中鎖から長鎖脂肪酸）でエステル化されたプロピレングリコールやＰＥＧ等のグリコールである。適切な例としては、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール及びジラウリン酸プロピレングリコール製品が挙げられ、例えば夫々Ａｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．の製品であるＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２（登録商標）及びＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−２Ｌ（登録商標）、並びにこれらと実質的に同等の製品が挙げられる。
【００８２】
適切なグリセリドとしては、限定されないが、中鎖から長鎖モノ、ジ及びトリグリセリドが挙げられる。本願で「中鎖」なる用語は各々炭素原子数が約６よりも多く、約１２よりも少ない炭化水素鎖（例えばＣ８からＣ１０鎖）を意味する。従って、カプリリル鎖とカプリル鎖を含むグリセリド材料（例えばカプリル酸／カプリン酸モノ、ジ及び／又はトリグリセリド）が本願の「中鎖」グリセリド材料の例である。本願の「長鎖」なる用語は各々炭素原子数が少なくとも約１２（例えば約１２から約１８）の炭化水素鎖を意味し、例えばラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイル及びリノレニル鎖が挙げられる。グリセリド材料内の中から長鎖炭化水素基は飽和でもよいし、モノ又はポリ不飽和でもよい。
【００８３】
１実施形態において、封入液は溶解補助剤の主成分として１種以上の中鎖トリグリセリドを含有する。中鎖トリグリセリド材料の適切な１例はカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製品であり、例えばＡｂｉｔｅｃ  Ｃｏｒｐ．の製品であるＣａｐｔｅｘ  ３５５  ＥＰ（登録商標）及びこれと実質的に同等の製品が挙げられる。場合により、この実施形態の溶解補助剤の別の主成分として、封入液は更に１種以上の中鎖モノ及び／又はジグリセリドを含有する。このような成分の適切な１例はカプリル酸／カプリン酸モノ及びジグリセリド製品であり、例えばＳａｓｏｌ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨの製品であるＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）及びこれと実質的に同等の製品が挙げられる。
【００８４】
溶解補助剤の主成分として１種以上のグリセリドが存在する場合には、グリセリドの適切な合計量はリン脂質を可溶化するために有効であり且つ他の賦形剤と共にＡＢＴ−２６３を溶解状態に維持するために有効な量である。例えば、封入液の重量に対して約１５％から約６０％、例えば約２０％から約４５％の総グリセリド量で中鎖モノ、ジ及びトリグリセリド等のグリセリドが存在することができるが、特定状況ではこの範囲を上回る量又は下回る量が有用な場合もある。１実施形態において、封入液は約７から約３０重量％、例えば約１０から約２５重量％の中鎖トリグリセリドと、約７から約３０重量％、例えば約１０から約２５重量％の中鎖モノ及びジグリセリドを含有する。
【００８５】
好都合なことに、本発明の組成物で使用するのに適したリン脂質／溶解補助剤組合せを含む予混合製品が入手可能である。なお、このような製品を含有する組成物も本発明により採用されるが、このような組成物に限定するものではない。本発明の組成物の製造し易さを改善するには予混合リン脂質／溶解補助剤製品が有利であると思われる。
【００８６】
予混合リン脂質＋溶解補助剤製品の具体例は、重量換算で５３％以上のホスファチジルコリンと、６％以下のリゾホスファチジルコリンと、約２９％の中鎖トリグリセリドと、３〜６％（典型的には約５％）のエタノールと、約３％のヒマワリ油由来モノ及びジグリセリドと、約２％のオレイン酸と、約０．２％のパルミチン酸アスコルビルを含有するＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨの製品であるＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）である。
【００８７】
別の具体例は、可溶化剤系中に７０重量％以上のホスファチジルコリンを含有するＬｉｐｏｉｄ  ＧｍｂＨの製品であるＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）である。これを更に例えば３０／７０重量／重量混合物として中鎖トリグリセリドとブレンドすると、重量換算で２０％以上のホスファチジルコリンと、２〜４％のホスファチジルエタノールアミンと、１．５％以下のリゾホスファチジルコリンと、６７から７３％の中鎖トリグリセリドを含有する製品（「Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ」）が得られる。
【００８８】
予混合リン脂質＋溶解補助剤製品の更に別の具体例は、重量換算で５０％以上のホスファチジルコリンと、６％以下のリゾホスファチジルコリンと、約３５％のプロピレングリコールと、約３％のヒマワリ油由来モノ及びジグリセリドと、約２％の大豆脂肪酸と、約２％のエタノールと、約０．２％のパルミチン酸アスコルビルを含有するＰｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ＧｍｂＨの製品であるＰｈｏｓａｌ  ５０  ＰＧ（登録商標）であり、この場合には本発明のソフトカプセル剤のみに適している。
【００８９】
これらの予混合製品の各々のホスファチジルコリン成分は大豆レシチンに由来する。実質的に同等の組成をもつ製品も他の業者から入手可能であると思われる。この文脈で「実質的に同等の組成」をもつ製品とは、本願に記載する製品の利用に関して性質に実質的な相違を示さないようにその原料リスト及び原料の相対量において参照組成と十分に類似する組成をもつことを意味する。
【００９０】
封入液は更に医薬的に許容可能な非リン脂質界面活性剤を含有する。当業者は本願に記載する情報に基づいて本発明のカプセル剤で使用するのに適した界面活性剤を選択することができよう。このような界面活性剤は例えばカプセル剤から胃腸管の水性環境への放出後の封入液の分散の向上を含む各種機能を発揮することができる。従って、１実施形態において、非リン脂質界面活性剤は実際の胃腸液又は擬似胃腸液への分散及び／又は乳化を強化する分散剤及び／又は乳化剤である。例えば、封入液の重量に対して約７％から約３０％、例えば約１０％から約２５％の量のポリソルベート（ポリオキシエチレンソルビタンエステル）（例えばポリソルベート８０（例えばＵｎｉｑｅｍａからＴｗｅｅｎ（登録商標）８０として市販されているもの））等の界面活性剤を加えることができる。
【００９１】
ＡＢＴ−２６３は酸化環境でスルホキシドの形成を含めて分解を受け易いため、酸化防止剤を組成物に加えることが望ましい。医薬組成物中で使用される酸化防止剤は最も典型的には三重項もしくは一重項酸素、スーパーオキシド、過酸化物及び遊離ヒドロキシルラジカル等の酸化種の生成を抑制する物質、又はこのような酸化種を生成につれて捕捉する物質である。これらの類の広く使用されている酸化防止剤の例としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、パルミチン酸レチニル、トコフェロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸及びパルミチン酸アスコルビルが挙げられる。しかし、本発明者らは少なくとも一部の広く使用されている酸化防止剤が本願に記載するようなカプセル封入液体製剤中の過剰のスルホキシド形成からＡＢＴ−２６３を防ぐためには無効であることを見出した。
【００９２】
例えば、表３に示すように、本願で「ＩＰＴ−２５３」と呼ぶ溶媒（２０％  Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）、５０％  Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）、３０％  Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）に溶解したＡＢＴ−２６３遊離塩基の１５重量％溶液に０．２重量％のＢＨＡを加えた場合、ヘッドスペースの窒素パージを実施しない４０℃の４週間安定性試験ではスルホキシド形成に無効であることが判明した。この試験の詳細な報告については本願の実施例７に記載する。
【００９３】
【表３】
2013515078.tif 000008
【００９４】
これに対して、有効であることが判明した酸化防止剤は含硫黄化合物であり、式：
【００９５】
【化５】
2013515078.tif 000009
（式中、
ｎは０、１又は２であり；
Ｙ１はＳであり；
Ｙ２はＮＨＲ１、ＯＨ又はＨであり、ここでＲ１はアルキル又はアルキルカルボニルであり；
Ｙ３はＣＯＯＲ２又はＣＨ２ＯＨであり、ここでＲ２はＨ又はアルキルであり；
Ｒ３はＨ又はアルキルであり；
上記アルキル基は独立して、場合により独立してカルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ及びアルキルカルボニルアミノから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換されている）の化合物；その医薬的に許容可能な塩；又はＹ１がＳであり、Ｒ３がＨである場合にはその−Ｓ−Ｓ−二量体もしくはこのような二量体の医薬的に許容可能な塩；あるいは式：
【００９６】
【化６】
2013515078.tif 000010
［式中、
ＹはＳ又はＳ−Ｓであり；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、アルキル及び（ＣＨ２）ｎＲ６から選択され、ここでｎは０〜１０であり、Ｒ６はアリールカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル又はＣＨＲ７Ｒ８で置換されたアルキルであり、ここでＲ７及びＲ８は独立してＣＯ２Ｒ９、ＣＨ２ＯＨ、水素又はＮＨＲ１０であり、ここでＲ９はＨ、アルキル、置換のアルキル又はアリールアルキルであり、Ｒ１０は水素、アルキル、アルキルカルボニル又はアルコキシカルボニルである］の化合物が挙げられる。
【００９７】
「アルキル」置換基又は置換基の「アルキル」もしくは「アルコキシ」基形成部分は炭素原子数１から約１８であり、直鎖又は分岐鎖から構成することができる。置換基の「アリール」基形成部分はフェニル基であり、置換されていなくてもよいし、１個以上のヒドロキシ、アルコキシ又はアルキル基で置換されていてもよい。
【００９８】
Ｒ１は例えばＣ１−４アルキル（例えばメチル又はエチル）又は（Ｃ１−４アルキル）カルボニル（例えばアセチル）である。
【００９９】
Ｒ２は例えばＨ又はＣ１−１８アルキルであり、例えばメチル、エチル、プロピル（例えばｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（例えばｎ−ブチル、イソブチル又はｔ−ブチル）、オクチル（例えばｎ−オクチル又は２−エチルヘキシル）、ドデシル（例えばラウリル）、トリデシル、テトラデシル、ヘキサデシル又はオクタデシル（例えばステアリル）である。
【０１００】
Ｒ３は典型的にはＨ又はＣ１−４アルキル（例えばメチル又はエチル）である。
【０１０１】
上記式のいずれかの含硫黄酸化防止剤は例えば、天然もしくは合成アミノ酸又はその誘導体（例えばアルキルエステル又はＮ−アシル誘導体）あるいはこのようなアミノ酸又は誘導体の塩とすることができる。アミノ酸又はその誘導体が天然源に由来する場合には、典型的にはＬ配置であるが、当然のことながら、必要に応じてＤ体及びＤ，Ｌ体混合物でもよい。
【０１０２】
本願で有用なこのような含硫黄化合物の非限定的な例としては、β−アルキルメルカプトケトン、システイン、シスチン、ホモシステイン、メチオニン、チオグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロールとその塩、エステル、アミド及びチオエーテル並びにその組合せが挙げられる。より特定的には、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルシステインブチルエステル、Ｎ−アセチルシステインドデシルエステル、Ｎ−アセチルシステインエチルエステル、Ｎ−アセチルシステインメチルエステル、Ｎ−アセチルシステインオクチルエステル、Ｎ−アセチルシステインプロピルエステル、Ｎ−アセチルシステインステアリルエステル、Ｎ−アセチルシステインテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルシステイントリデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−アセチルメチオニンブチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンドデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンエチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンメチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンオクチルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンプロピルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンステアリルエステル、Ｎ−アセチルメチオニンテトラデシルエステル、Ｎ−アセチルメチオニントリデシルエステル、システイン、システインブチルエステル、システインドデシルエステル、システインエチルエステル、システインメチルエステル、システインオクチルエステル、システインプロピルエステル、システインステアリルエステル、システインテトラデシルエステル、システイントリデシルエステル、シスチン、シスチンジブチルエステル、シスチンジ（ドデシル）エステル、シスチンジエチルエステル、シスチンジメチルエステル、シスチンジオクチルエステル、シスチンジプロピルエステル、シスチンジステアリルエステル、シスチンジ（テトラデシル）エステル、シスチンジ（トリデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチン、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジブチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（ドデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジメチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジオクチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジプロピルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジステアリルエステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（テトラデシル）エステル、Ｎ，Ｎ−ジアセチルシスチンジ（トリデシル）エステル、チオジグリコール酸ジブチル、チオジプロピオン酸ジブチル、チオジグリコール酸ジ（ドデシル）、チオジプロピオン酸ジ（ドデシル）、チオジグリコール酸ジエチル、チオジプロピオン酸ジエチル、チオジグリコール酸ジメチル、チオジプロピオン酸ジメチル、チオジグリコール酸ジオクチル、チオジプロピオン酸ジオクチル、チオジグリコール酸ジプロピル、チオジプロピオン酸ジプロピル、チオジグリコール酸ジステアリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジグリコール酸ジ（テトラデシル）、チオジプロピオン酸ジ（テトラデシル）、ホモシステイン、ホモシステインブチルエステル、ホモシステインドデシルエステル、ホモシステインエチルエステル、ホモシステインメチルエステル、ホモシステインオクチルエステル、ホモシステイン���ロピルエステル、ホモシステインステアリルエステル、ホモシステインテトラデシルエステル、ホモシステイントリデシルエステル、メチオニン、メチオニンブチルエステル、メチオニンドデシルエステル、メチオニンエチルエステル、メチオニンメチルエステル、メチオニンオクチルエステル、メチオニンプロピルエステル、メチオニンステアリルエステル、メチオニンテトラデシルエステル、メチオニントリデシルエステル、Ｓ−メチルシステイン、Ｓ−メチルシステインブチルエステル、Ｓ−メチルシステインドデシルエステル、Ｓ−メチルシステインエチルエステル、Ｓ−メチルシステインメチルエステル、Ｓ−メチルシステインオクチルエステル、Ｓ−メチルシステインプロピルエステル、Ｓ−メチルシステインステアリルエステル、Ｓ−メチルシステインテトラデシルエステル、Ｓ−メチルシステイントリデシルエステル、チオジグリコール酸、チオジプロピオン酸、チオグリセロール、その異性体及び異性体混合物、並びにその塩からこのような化合物の１種以上を選択することができる。
【０１０３】
上記化合物の塩は酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重炭酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリセロリン酸塩、グルタミン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、プロピオン酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラトルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩等の酸付加塩とすることができる。
【０１０４】
理論に拘束するものではないが、上記に例示したもの等の含硫黄酸化防止剤はそれ自体易酸化性であるため、ＡＢＴ−２６３よりも優先的に酸化されることによりＡＢＴ−２６３を保護すると一般に考えられる。一般に、ＡＢＴ−２６３に許容可能な程度の保護を提供するためのこの作用方式では、酸化防止剤は実質的な量（例えばＡＢＴ−２６３に対して少なくとも約１：１０のモル比）で存在する必要がある。所定実施形態において、酸化防止剤とＡＢＴ−２６３のモル比は約１：１０から約２：１、例えば約１：５から約１．５：１である。場合によってはモル比が約１：１、即ち約８：１０から約１０：８のときに最良の結果が得られよう。
【０１０５】
上記式の含硫黄酸化防止剤の酸化防止剤効果にも拘わらず、本発明者らはＡＢＴ−２６３をその遊離塩基形態で使用する場合に約１：１のモル比ではこのような酸化防止剤が保存後に濁った溶液となる傾向があることを見出した。ＡＢＴ−２６３をそのビスＨＣｌ塩として含有する溶液では、この傾向はないか又は少なくとも目立たない。
【０１０６】
しかし、更に別の予想外の発見では、表６（下記実施例３参照）に示すように、ＡＢＴ−２６３遊離塩基は脂質溶液中（但し、酸化防止剤の不在下）で製剤化した場合にＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌよりもスルホキシド形成しにくいことが判明した。溶液Ａにおける溶媒系はＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／エタノール，９：１ｖ／ｖであり、溶液Ｂにおける溶媒はＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）／オレイン酸／ポリソルベート８０，３０％／４０％／３０％（重量換算）である。（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅの製品であるＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）はモノオレイン酸ポリオキシエチレングリセリルを含有する。）ヘッドスペースの窒素パージを実施せずに４０℃で３週間試験を実施した。
【０１０７】
ＡＢＴ−２６３はその遊離塩基形態のほうが塩形態よりもスルホキシド形成しにくいという予想外の発見を利用するために、本発明者らは別の類の含硫黄酸化防止剤、即ち亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及びチオ硫酸塩の類の無機酸化防止剤に着目した。面倒なことに、これらの酸化防止剤は低脂溶性であるため、水溶液として封入用溶液に導入しなければならない。水分の存在は最小限にすることが求められる現象に他ならないＡＢＴ−２６３溶液中のスルホキシド形成を促進する。水分の添加量を制限するために、本発明の１実施形態では、ＡＢＴ−２６３の濃度と等モルになる濃度よりも著しく低い濃度で低脂溶性酸化防止剤を加える。
【０１０８】
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩又はチオ硫酸塩酸化防止剤等の低脂溶性酸化防止剤を使用する場合には、封入用溶液中に約１重量％以下、例えば約０．２から約０．８重量％の量の水を添加する。このような少量の水に導入することができる上記のような酸化防止剤の量は典型的には封入用溶液の約０．２重量％以下であり、例えば約０．０２から約０．２重量％、又は約０．０５から約０．１５重量％の量である。
【０１０９】
製剤に加える水の量を最小限にするためには、例えば少なくとも約１０重量％の酸化防止剤を含有する比較的高濃度のストック水溶液として酸化防止剤を提供することが望ましい。しかし、過度に高濃度のストック溶液（例えば約２０％以上）を使用すると、その結果、製剤中に固形分の望ましくない沈殿が生じる可能性があることが判明した。ストック溶液中の酸化防止剤の適切な濃度は典型的には約１０から約１８重量％、例えば約１５重量％である。
【０１１０】
亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩及びチオ硫酸塩のナトリウム及びカリウム塩、特にメタ重亜硫酸ナトリウムとメタ重亜硫酸カリウムがこの実施形態による有用な酸化防止剤である。
【０１１１】
場合により、本発明の組成物は更にキレート剤を含有する。状況によっては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡないしエデト酸塩）、カルベジロール、クエン酸とその塩、クエン酸コリン、酒石酸とその塩等のキレート剤は製剤の保存安定性を更に改善することができる。理論に拘束するものではないが、キレート剤は薬剤化合物の酸化的分解を触媒又は他の方法で促進する金属イオンを封鎖することにより酸化防止剤の効力を増強できると考えられる。
【０１１２】
１実施形態では、場合により例えば封入用溶液の約０．００２から約０．０２重量％量のＥＤＴＡ又はその塩（例えばＥＤＴＡ二ナトリウム又はＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム）を加える。ＥＤＴＡは酸化防止剤と同様にストック水溶液として加えることができる。酸化防止剤とＥＤＴＡは所望により、同一ストック溶液の成分として加えることができる。
【０１１３】
驚くべきことに、本願で想定するメタ重亜硫酸ナトリウム等の低脂溶性酸化防止剤の濃度が非常に低いときには（典型的には、この実施形態によるこのような酸化防止剤とＡＢＴ−２６３のモル比は約１：２０以下である）、本願の実施例１２に例証するように、スルホキシド形成は許容可能な限度内に止まることが判明した。
【０１１４】
過酸化物価の低い製剤原料を選択することによりスルホキシド形成を更に最小限にすることができる。過酸化物価は医薬品賦形剤の周知の特性であり、一般に（本願に示すように）賦形剤１キログラム当たりの過酸化物のミリ当量に対応する単位（ｍｅｑ／ｋｇ）で表される。賦形剤によっては過酸化物価が元々低いものもあるが、例えばオレイル部分及び／又はポリオキシエチレン鎖等の不飽和脂肪酸を含有するものは過酸化物源となり得る。例えばポリソルベート８０の場合には、過酸化物価が約５以下、例えば約２以下のポリソルベート８０源を選択することが好ましい。適切なポリソルベート８０源としては、いずれもＣｒｏｄａの製品であるＣｒｉｌｌｅｔ  ４ＨＰ（登録商標）及び超高純度Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）が挙げられる。
【０１１５】
例えば、この実施形態の封入溶液は、
約５から約２０重量％のＡＢＴ−２６３遊離塩基、
約１５から約６０重量％のホスファチジルコリン、
約７から約３０重量％の中鎖トリグリセリド、
約７から約３０重量％の中鎖モノ及びジグリセリド、
約７％から約３０％のポリソルベート８０界面活性剤、
約０．０２から約０．２重量％のメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、
約０．００３％から約０．０１％のＥＤＴＡ又はその塩、および
約０．２％から約０．８％の水分を含有する。
【０１１６】
カプセル剤の保存安定性、安全性又は治療効力に許容不能な程度まで悪影響を与えない限り、場合により他の賦形剤を封入溶液に加えてもよい。しかし、より特定的な実施形態において、封入溶液は上記原料から本質的に構成される。
【０１１７】
カプセルシェルはハード又はソフトゼラチンを含む任意の医薬的に許容可能な材料とすることができる。カプセルシェルサイズは封入する液体の量に合わせて選択される。例えば、約６００ｍｇまでの液体を封入するためにはサイズ０のカプセルシェルを使用することができ、約９００ｍｇまでの液体を封入するためにはサイズ００のカプセルシェルを使用することができる。
【０１１８】
本発明のプロトタイプカプセル剤は、
約５０ｍｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基、
約１５０ｍｇのホスファチジルコリン、
約７５ｍｇの中鎖トリグリセリド、
約９０ｍｇの中鎖モノ及びジグリセリド、
約９０ｍｇのポリソルベート８０界面活性剤、
約０．２５ｍｇのメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム、
約０．０２５ｍｇのＥＤＴＡ又はその塩、および
約２．５ｍｇの水
を含有する溶液をサイズ０のハードゼラチンカプセルシェルの内部に封入したものである。
【０１１９】
プロトタイプカプセル剤に関する前段落の記載において「約」なる用語は当然のことながら指定量が医薬産業で許容される通常の製造許容差の範囲内で変動可能であることを意味する。
【０１２０】
本発明のカプセル剤に伴う化学的及び物理的安定性の制約は経口投与時のバイオアベイラビリティに関する更に別の課題となり得る。許容可能なバイオアベイラビリティは例えば最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）及び投与後０時間から２４時間まで（ＡＵＣ０−２４）又は０時間から無限大時間まで（ＡＵＣ０−∞）計算した血漿中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）を含む薬物動態（ＰＫ）パラメーターにより表すことができる。例えば、バイオアベイラビリティは例えば経口用量と静脈内（ｉ．ｖ．）用量の差を考慮して適切な溶媒による薬剤のｉ．ｖ．送達のＡＵＣの百分率として試験組成物の経口送達のＡＵＣを計算するパラメーターＦを使用して、百分率として表すことができる。
【０１２１】
バイオアベイラビリティはヒト又は任意の適切なモデル種でＰＫ試験により測定することができる。この目的には、下記実施例１１に例示するようなイヌモデルが一般に適切である。具体的な各種実施形態において、本発明のカプセル剤はイヌモデルで空腹時又は非空腹時の動物に約２．５から約１０ｍｇ／ｋｇのＡＢＴ−２６３を単回投与した場合に少なくとも約３０％、少なくとも約３５％又は少なくとも約４０％から約５０％以上までの経口ＡＢＴ−２６３バイオアベイラビリティを示す。
【０１２２】
１例において、カプセル剤は遊離塩基又は塩形態のＡＢＴ−２６３と、（ａ）約２５℃で少なくとも約４０ｍｇ／ｇ、例えば少なくとも約５０ｍｇ／ｇ、少なくとも約６０ｍｇ／ｇ、少なくとも約７０ｍｇ／ｇ、少なくとも約８０ｍｇ／ｇ又は少なくとも約１００ｍｇ／ｇのＡＢＴ−２６３の溶解度と、（ｂ）イヌモデルにおける組成物の経口投与後のＰＫプロファイルとして少なくとも約３０％のバイオアベイラビリティを示すＰＫプロファイルを提供するように選択された賦形剤を含有する。
【０１２３】
特定実施形態において、カプセル剤は上記のようなプロトタイプカプセル剤又はこれと実質的に生物学的に同等の本発明の別のカプセル剤である。
【０１２４】
本願で「実質的に生物学的に同等」なる用語は空腹又は非空腹条件下のヒトＰＫ単回又は複数回投与試験で実質的に等しいＣｍａｘと、ＡＵＣ（例えばＡＵＣ０−２４又はＡＵＣ０−∞）として測定した場合の実質的に等しい暴露量を示すことを意味する。実質的に生物学的に同等であるか否かを比較する組成物は同一用量（ＡＢＴ−２６３の場合には遊離塩基相当量として表される）で投与すべきである。比較を行うために複数回投与試験を使用する場合には、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの定常状態値を使用する。この文脈において、試験組成物のＣｍａｘ又はＡＵＣは参照組成物（例えば上記プロトタイプカプセル剤）における対応するパラメーターの８０％以上かつ１２５％以下である場合に「実質的に等しい」。
【０１２５】
本発明は本願で採用又は記載するようなカプセル剤を製造するために使用される方法に限定されない。任意の適切な製薬法を使用することができる。例えば、上記原料を単に混合（添加順序は重要ではない）して封入用溶液を形成した後、前記溶液をカプセルシェル（例えばハード又はソフトゼラチンカプセルシェル）に封入し、カプセル剤を形成する方法により、本発明のカプセル剤を製造することができる。なお、リン脂質をその固体状態（例えば大豆レシチンの形態）で使用する場合には、先ずリン脂質を溶解補助剤又はその一部で可溶化することが一般に望ましいであろう。その後、必要に応じて撹拌下に単なる混合により他の賦形剤とＡＢＴ−２６３を加えればよい。リン脂質と溶解補助剤を含有する予混合製品を使用すると、組成物の製造を簡略化することができる。例えば、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）又はＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴの場合のように、リン脂質はホスファチジルコリンを含むことができ、これと予混合された溶解補助剤は中鎖トリグリセリドを含むことができる。例えば、予混合製品は約５０％から約７５％のホスファチジルコリンと、約１５％から約３０％の中鎖トリグリセリドを含有する。
【０１２６】
封入用溶液がメタ重亜硫酸ナトリウム又はメタ重亜硫酸カリウム等の低脂溶性含硫黄酸化防止剤を含有する場合には、製法を調整する必要がある。このような溶液を充填したカプセル剤の具体的な製造方法は以下の工程を含む。
【０１２７】
リン脂質と溶解補助剤の少なくとも一部を含有する溶媒にＡＢＴ−２６３遊離塩基又はその医薬的に許容可能な塩（例えばＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ）から本質的に構成されるＡＰＩ（医薬品有効成分）を溶解し、ＡＢＴ−２６３の脂質溶液を得る。上記のように、リン脂質と溶解補助剤を含有する予混合製品をＡＰＩの溶解用溶媒として使用することができる。
【０１２８】
ＡＢＴ−２６３をその遊離塩基形態で製剤化しようとする場合には、任意の固体形態のＡＢＴ−２６３遊離塩基をＡＰＩとして利用することができる。しかし、結晶形態（例えば溶媒和又は非溶媒和結晶形態）のＡＢＴ−２６３遊離塩基をＡＰＩとして使用することが好ましいと一般に判断されよう。この方法の特定実施形態では、本願に記載するようなＩ型又はＩＩ型結晶ＡＢＴ−２６３等の非溶媒和結晶形態をＡＰＩとして使用する。
【０１２９】
非リン脂質界面活性剤と場合により溶解補助剤の残余を（ＡＰＩの溶解前又はそれと同時に）溶解補助剤又は（ＡＰＩの溶解後に）脂質溶液と混合する。上記のように、非リン脂質界面活性剤は例えばポリソルベート８０等のポリソルベートである。溶解補助剤の残余はＡＢＴ−２６３を溶解するためにリン脂質と共に使用される溶解補助剤の部分と同一材料でもよいし、あるいは別の材料でもよい。例えば、ＡＢＴ−２６３を溶解するためにリン脂質と共に使用される溶解補助剤の部分は１種以上の中鎖トリグリセリドを含むことができ、この工程で混合される溶解補助剤の残余は１種以上の中鎖モノ及び／又はジグリセリド（例えばＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）等のカプリル酸／カプリン酸モノ及びジグリセリド製品）を含むことができる。
【０１３０】
別に、低脂溶性含硫黄酸化防止剤を水に溶解し、ストック水溶液を調製する。上記に説明したように、約１０から約１８重量％濃度のストック溶液が一般に適切であると判断されよう。
【０１３１】
次に、典型的には非リン脂質界面活性剤の添加後にストック水溶液を脂質溶液と混合し、封入用溶液を得る。
【０１３２】
最終工程で、得られた溶液を任意の公知カプセル化方法によりカプセルシェルに封入する。
【０１３３】
本願に概説又は具体的に記載する組成物を含めて本願で採用される組成物はＡＢＴ−２６３を対象に経口送達するために有用である。従って、ＡＢＴ−２６３を対象に送達するための本発明の方法は上記のようなカプセル剤を１錠から複数錠経口投与する段階を含む。
【０１３４】
対象はヒト又は非ヒト（例えば家畜、動物園飼育動物、使役動物、コンパニオン動物、又はモデルとして使用される実験用動物）とすることができるが、重要な１実施形態において、対象は例えばアポトーシス不全及び／又は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患を治療するために薬剤を必要とするヒト患者である。ヒト対象は男性でも女性でもよく、年齢を問わないが、典型的には成人である。
【０１３５】
組成物は通常では治療有効１日用量のＡＢＴ−２６３を提供する量を投与される。本願で「１日用量」なる用語は投与頻度に関係なく、１日当たりの薬剤投与量を意味する。例えば、対象に１５０ｍｇの単位用量を１日２回投与する場合には、１日用量は３００ｍｇである。「１日用量」なる用語の使用は当然のことながら指定投与量を必ず１日１回投与するという意味ではない。しかし、特定実施形態では、投与頻度は１日１回（ｑ．ｄ．）であり、この実施形態では１日用量と単位用量は同一である。
【０１３６】
治療有効用量を構成する数値は対象（対象の種及び体重を含む）、治療しようとする疾患（例えば特定種の癌）、疾患のステージ及び／又は重篤度、個々の対象の薬剤耐性、薬剤を単独療法で投与するか又は１種以上の他の薬剤（例えば他の癌治療用化学療法剤）と併用投与するか、並びに他の因子により異なる。従って、ＡＢＴ−２６３の１日用量は広い範囲をとることができ、例えば約１０から約１，０００ｍｇが挙げられる。特定状況ではこの範囲を上回る量又は下回る量の１日用量が適切な場合もある。当然のことながら、本願で「治療有効」用量と言うときには、必ずしもこのような用量を１回だけ投与した場合に薬剤が治療に有効である必要はなく、典型的には治療効力は適切な投与頻度及び期間を含むレジメンに従って反復投与される組成物により異なる。選択される１日用量は癌治療に関して効果を生じるために十分であるが、許容できない程度又は耐えられない程度まで副作用を生じるために十分とならないことが非常に好ましい。適切な治療有効用量は上記因子等の因子を考慮して本願の開示と本願に引用する技術に基づいて過度の実験を行わずに通常の知識をもつ医師が選択することができる。医師は例えば治療中の癌患者に先ず比較的少量の１日用量を処方し、数日間又は数週間かけて用量を漸増し、副作用の危険を減らすことができる。
【０１３７】
例えば、ＡＢＴ−２６３の適切な用量は一般に約２５から約１、０００ｍｇ／日、より典型的には約５０から約５００ｍｇ／日又は約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０又は約５００ｍｇ／日を約３時間から約７日間、例えば約８時間から約３日間、又は約１２時間から約２日間の平均投与間隔で投与する。大半の場合には、１日１回（ｑ．ｄ．）投与レジメンが適切である。
【０１３８】
本願で「平均投与間隔」とは所定期間（例えば１日又は１週間）をこの所定期間に投与される単位用量の投与回数で割った値として定義される。例えば、薬剤を午前８時頃と、正午頃と、午後６時頃の１日３回投与する場合には、平均投与間隔は８時間である（２４時間÷３）。平均投与間隔を定義する目的では、一度に投与される１錠又は複数錠（例えば２から約１０錠）のカプセル剤を単位用量とみなす。
【０１３９】
１日投与量と投与間隔は、所定実施形態ではＡＢＴ−２６３の血漿中濃度を約０．５から約１０μｇ／ｍｌの範囲に維持するように選択することができる。従って、このような実施形態によるＡＢＴ−２６３療法中では、定常状態最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）を一般に約１０μｇ／ｍｌ以下とすべきであり、定常状態最低血漿中濃度（Ｃｍｉｎ）を一般に約０．５μｇ／ｍｌ以上とすべきである。更に、定常状態で約５以下、例えば約３以下のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比を得るために有効な１日投与量と平均投与間隔を上記範囲内で選択することが望ましいと判断されよう。当然のことながら、投与間隔が長いほどＣｍａｘ／Ｃｍｉｎ比は大きくなる傾向がある。例えば、この方法では定常状態で約３から約８μｇ／ｍｌのＡＢＴ−２６３のＣｍａｘと約１から約５μｇ／ｍｌのＣｍｉｎを目標とすることができる。ＣｍａｘとＣｍｉｎの定常状態値は、限定されないが、例えば米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の規制当局で公認されるプロトコルを含む標準プロトコルに従って実施されるヒトＰＫ試験で測定することができる。
【０１４０】
典型的には嚥下プロセスを容易にするために水又は他の飲用液体と共に１錠から複数錠のカプセル剤を丸ごと嚥下することができる。
【０１４１】
本発明の組成物は典型的には食事の影響を僅かしか示さないので、この実施形態による投与は食事の有無を問わず、即ち非空腹状態でも空腹状態でもよい。一般には非空腹時の患者に本発明の組成物を投与することが好ましい。
【０１４２】
理論に拘束するものではないが、ＡＢＴ−２６３の治療効力は例えばＢｃｌ−２、Ｂｃｌ−ＸＬ又はＢｃｌ−ｗ等のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質のＢＨ３結合溝を塞ぐことにより、この蛋白質の抗アポトーシス作用を抑制するようにこの蛋白質と結合できることが少なくとも一因であると考えられる。
【０１４３】
本発明の更に他の実施形態では、アポトーシス不全及び／又は抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー蛋白質の過剰発現を特徴とする疾患の治療方法として、疾患に罹患した患者に本願に記載するように液体充填カプセル剤に製剤化した治療有効量のＡＢＴ−２６３を投与する段階を含む方法が提供される。
【０１４４】
本発明のカプセル製剤は単独療法又は例えば他の化学療法剤や電離放射線との併用療法で使用するのに適している。本発明は１日１回レジメンで他の経口投与薬で治療中の患者に好都合なレジメンである１日１回の経口投与を可能にするという点で特に有利である。経口投与は患者自身又は患者の家庭の介護者により容易に実施され、病院又は居宅介護施設でも患者に好都合な投与経路である。
【０１４５】
併用療法としては、例えばボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ヒドロキシドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ラパマイシン、リツキシマブ、ビンクリスチン等の１種以上、例えばＣＨＯＰ（シクロホスファミド＋ヒドロキシドキソルビシン＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、ＲＣＶＰ（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ビンクリスチン＋プレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ＋ＣＨＯＰ）又はＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ（用量調整したエトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びリツキシマブ）等の多剤療法と本発明のＡＢＴ−２６３組成物の併用投与が挙げられる。
【０１４６】
ＡＢＴ−２６３組成物は、限定されないが、血管新生阻害剤、抗増殖剤、他のアポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ及びＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路のアクチベーター、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引）抗体、二重可変領域結合性蛋白質（ＤＶＤ）、アポトーシス蛋白質阻害剤（ＩＡＰ）、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ阻害剤、多価結合性蛋白質、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、キナーゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ポロ様キナーゼ阻害剤、ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤、増殖因子阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗有糸分裂剤、アルキル化剤、抗代謝剤、インターカレーティング抗生物質、白金含有化学療法剤、増殖因子阻害剤、電離放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、免疫療法剤、抗体、ホルモン療法剤、レチノイド、デルトイド、植物アルカロイド、プロテオソーム阻害剤、ＨＳＰ−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤及び他の抗腫瘍剤を含む１種以上の治療剤との併用療法で投与することができる。
【０１４７】
血管新生阻害剤としては、限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤及びトロンボスポンジンアナログが挙げられる。
【０１４８】
ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されないが、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ＥＭＤ−７２００、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合蛋白質、ＥＧＦワクチン、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム及びラパチニブが挙げられる。
【０１４９】
ＰＤＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されないが、ＣＰ−６７３４５１とＣＰ−８６８５９６が挙げられる。
【０１５０】
ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、限定されないが、ベバシズマブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ＣＰ−５４７６３２、アキシチニブ、バンデタニブ、ＡＥＥ７８８、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦトラップ、バタラニブ、ペガプタニブ、ＩＭ８６２、パゾパニブ、ＡＢＴ−８６９及びアンギオザイムが挙げられる。
【０１５１】
ＡＢＴ−２６３以外のＢｃｌ−２ファミリー蛋白質阻害剤としては、限定されないが、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標）Ｂｃｌ−２を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９ないしオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）等が挙げられる。
【０１５２】
細胞死受容体経路のアクチベーターとしては、限定されないが、ＴＲＡＩＬ、細胞死受容体（例えばＤＲ４及びＤＲ５）を標的とする抗体又は他の物質（例えばアポマブ）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２及びトラスツズマブが挙げられる。
【０１５３】
トロンボスポンジンアナログの例としては、限定されないが、ＴＳＰ−１、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７及びＡＢＴ−８９８が挙げられる。
【０１５４】
オーロラキナーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、ＶＸ−６８０、ＡＺＤ−１１５２及びＭＬＮ−８０５４が挙げられる。
【０１５５】
ポロ様キナーゼ阻害剤の１例としては、限定されないが、ＢＩ−２５３６等が挙げられる。
【０１５６】
ｂｃｒ−ａｂｌキナーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、イマチニブとダサチニブが挙げられる。
【０１５７】
白金含有剤の例としては、限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン及びサトラプラチンが挙げられる。
【０１５８】
ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、限定されないが、ＣＣＩ−７７９、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、ＲＡＤ００１及びＡＰ−２３５７３が挙げられる。
【０１５９】
ＨＳＰ−９０阻害剤の例としては、限定されないが、ゲルダナマイシン、ラディシコール、１７−ＡＡＧ、ＫＯＳ−９５３、１７−ＤＭＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、ＮＣＳ−６８３６６４、エフングマブ、ＣＮＦ−２０２４、ＰＵ３、ＰＵ２４ＦＣ１、ＶＥＲ−４９００９、ＩＰＩ−５０４、ＳＮＸ−２１１２及びＳＴＡ−９０９０が挙げられる。
【０１６０】
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＭＳ−２７５、バルプロ酸、ＴＳＡ、ＬＡＱ−８２４、トラポキシン及びデプシペプチドが挙げられる。
【０１６１】
ＭＥＫ阻害剤の例としては、限定されないが、ＰＤ−３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２及びＰＤ−９８０５９が挙げられる。
【０１６２】
ＣＤＫ阻害剤の例としては、限定されないが、フラボピリドール、ＭＣＳ−５Ａ、ＣＶＴ−２５８４、セリシクリブ、ＺＫ−３０４７０９、ＰＨＡ−６９０５０９、ＢＭＩ−１０４０、ＧＰＣ−２８６１９９、ＢＭＳ−３８７０３２、ＰＤ−３３２９９１及びＡＺＤ−５４３８が挙げられる。
【０１６３】
ＣＯＸ−２阻害剤の例としては、限定されないが、セレコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ＡＢＴ−９６３、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ−３４７０７０、ＲＳ５７０６７、ＮＳ−３９８、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、ＳＤ−８３８１、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル）−１Ｈ−ピロール、Ｔ−６１４、ＪＴＥ−５２２、Ｓ−２４７４、ＳＶＴ−２０１６、ＣＴ−３及びＳＣ−５８１２５が挙げられる。
【０１６４】
ＮＳＡＩＤの例としては、限定されないが、サルサレート、ジフルニサル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、ピロキシカム、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、エトドラク、ケトロラク及びオキサプロジンが挙げられる。
【０１６５】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤の例としては、限定されないが、ＣＰ−７２４７１４、カネルチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ＴＡＫ−１６５、ロナファルニブ、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２、ＡＰＣ−８０２４、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９及びｍＡＢ  ２Ｂ−１が挙げられる。
【０１６６】
アルキル化剤の例としては、限定されないが、窒素マスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（登録商標）（ラロムスチン）、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミド、ミトラクトール、ロムスチン、トレオスルファン、ダカルバジン及びテモゾロミドが挙げられる。
【０１６７】
抗代謝剤の例としては、限定されないが、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤又はロイコボリンとの併用、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ペメトレキセド、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ミコフェノール酸、オクホスファート、ペントスタチン、チアゾフリン、リバビリン、ＥＩＣＡＲ、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミンが挙げられる。
【０１６８】
抗生物質の例としては、限定されないが、インターカレーティング抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（リポソームドキソルビシンを含む）、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチン及びその組合せが挙げられる。
【０１６９】
トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、アムサクリン、デクスラゾキサン、ジフロモテカン、塩酸イリノテカン、エドテカリン、エピルビシン、エトポシド、エクサテカン、ベカテカリン、ギマテカン、ルルトテカン、オラテシン、ＢＮ−８０９１５、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド及びトポテカンが挙げられる。
【０１７０】
抗体の例としては、限定されないが、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＣＤ４０特異抗体及びＩＧＦ１Ｒ特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、エドレコロマブ、ＷＸＧ２５０、ザノリムマブ、リンツズマブ並びにチシリムマブが挙げられる。
【０１７１】
ホルモン療法剤の例としては、限定されないが、炭酸セベラマー、トリロスタン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、モドラスタン、エクセメスタン、酢酸ロイプロリド、ブセレリン、セトロレリクス、デスロレリン、ヒストレリン、アナストロゾール、フォスレリン、ゴセレリン、デガレリクス、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、タモキシフェン、アルゾキシフェン、ビカルタミド、アバレリクス、トリプトレリン、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、トリロスタン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、メゲストロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デキサメタゾン、プレドニゾン及び他のグルココルチコイドが挙げられる。
【０１７２】
レチノイド又はデルトイドの例としては、限定されないが、セオカルシトール、レキサカルシトール、フェンレチニド、アリトレチノイン、トレチノイン、ベキサロテン及びＬＧＤ−１５５０が挙げられる。
【０１７３】
植物アルカノイドの例としては、限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンが挙げられる。
【０１７４】
プロテオソーム阻害剤の例としては、限定されないが、ボルテゾミブ、ＭＧ−１３２、ＮＰＩ−００５２及びＰＲ−１７１が挙げられる。
【０１７５】
免疫療法剤の例としては、限定されないが、インターフェロン及び多数の他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ１ａ、インターフェロンγ１ｂ、インターフェロンγ−ｎ１及びその組合せ等が挙げられる。他の免疫療法剤としては、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、ＢＣＧ生ワクチン、ウベニメクス、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドないしＴＣＤＯ）、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、メラノーマワクチン、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テセロイキン、サイマルファシン、トシツモマブ、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの免疫療法剤であるＶｉｒｕｌｉｚｉｎ（登録商標）、Ｚ−１００（丸山ワクチンないしＳＳＭ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、テセロイキン、Ｔｈｅｒｏｃｙｓ（登録商標）（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）、細胞傷害性リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ４）抗体及びＣＴＬＡ４を阻害することが可能な物質（例えばＭＤＸ−０１０）が挙げられる。
【０１７６】
生体応答調節剤の例は組織細胞に抗腫瘍活性をもたせるように生存、増殖又は分化等の生体の防御メカニズムないし生体応答を調節する物質である。このような物質としては、限定されないが、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６及びウベニメクスが挙げられる。
【０１７７】
ピリミジンアナログの例としては、限定されないが、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド、シタラビン、シトシンアラビノシド、フルダラビン、トリアセチルウリジン、トロキサシタビン及びゲムシタビンが挙げられる。
【０１７８】
プリンアナログの例としては、限定されないが、メルカプトプリンとチオグアニンが挙げられる。
【０１７９】
抗有糸分裂剤の例としては、限定されないが、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ラロタキセル、エポチロンＤ、ＰＮＵ−１００９４０、バタブリン、イクサベピロン、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１、ビンフルニン及びＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）が挙げられる。
【０１８０】
放射線療法の例としては、限定されないが、外照射療法（ＸＢＲＴ）、遠隔照射療法、近接照射療法、密封線源放射線療法及び非密封線源放射線療法が挙げられる。
【０１８１】
ＢｉＴＥ抗体は同時に２つの細胞と結合することによりＴ細胞に癌細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。従って、Ｔ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、限定されないが、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）等が挙げられる。理論に拘束するものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発するメカニズムの１つはパーフォリンとグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点で、Ｂｃｌ−２はパーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を弱めることが分かっている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が癌細胞を標的とした場合にＴ細胞により誘発される細胞傷害作用を強化し得ることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０）。
【０１８２】
ＳｉＲＮＡは内在性ＲＮＡ塩基又は化学的に修飾されたヌクレオチドをもつ分子である。修飾は細胞活性を損なわず、高い安定性及び／又は高い細胞効力を付与する。化学修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、その組合せ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは種々の長さ（例えば１０から２００ｂｐ）と構造（例えばヘアピン、１本／２本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）をとることができ、強い遺伝子サイレンシングを起こすように細胞内でプロセシングされる。２本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖のヌクレオチド数が同一（平滑末端）でもよいし、不斉末端（オーバーハング）でもよい。１〜２ヌクレオチドのオーバーハングがセンス及び／又はアンチセンス鎖上に存在してもよいし、所与鎖の５’末端及び／又は３’末端に存在してもよい。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡはＡＢＴ−２６３の活性を増強することが分かっている（Ｔｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００８），前出，及びその引用文献）。
【０１８３】
多価結合性蛋白質は２個以上の抗原結合部位を含む結合性蛋白質である。多価結合性蛋白質は３個以上の抗原結合部位をもつように作製され、一般に天然に存在しない抗体である。「多重特異性結合性蛋白質」なる用語は２個以上の相互に関連する標的又は関連しない標的と結合することが可能な結合性蛋白質を意味する。二重可変領域（ＤＶＤ）結合性蛋白質は２個以上の抗原結合部位を含む四価以上の結合性蛋白質である。このようなＤＶＤは単一特異性（即ち１個の抗原と結合可能）でもよいし、多重特異性（即ち２個以上の抗原と結合可能）でもよい。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドと２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性蛋白質をＤＶＤＩｇと言う。ＤＶＤＩｇの各半分は重鎖ＤＶＤポリペプチドと、軽鎖ＤＶＤポリペプチドと、２個の抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、抗原結合部位当たり合計６個のＣＤＲが抗原結合に関与する。
【０１８４】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、限定されないが、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１等が挙げられる。
【０１８５】
上記の追加又は代用として、本発明の組成物はＡＢＴ−１００、Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスファート、アシトレチン、ＡＥ−９４１、アグリコンプロトパナキサジオール、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＡＳ０４アジュバント吸着ＨＰＶワクチン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、ＡＶＥ−８０６２、ボセンタン、カンホスファミド、Ｃａｎｖａｘｉｎ（登録商標）、カツマキソマブ、ＣｅａＶａｃ（登録商標）、セルモロイキン、コンブレタスタチンＡ４Ｐ、コンツスゲンラデノベク、Ｃｏｔａｒａ（登録商標）、シプロテロン、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（４−（フェニルメチル）フェノキシ）エタンアミン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸、ドコサヘキサエン酸／パクリタキセル、ジスコデルモリド、エファプロキシラル、エンザスタウリン、エポチロンＢ、エチニルウラシル、エクシスリンド、ファリマレブ、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（登録商標）、ＧＭＫワクチン、ＧＶＡＸ（登録商標）、ハロフジノン、ヒスタミン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、イナリマレブ、インターロイキン４、ＫＳＢ−３１１、ランレオチド、レナリドミド、ロナファルニブ、ロバスタチン、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミファムルチド、ミルテフォシン、モテキサフィン、オブリメルセン、ＯｎｃｏＶＡＸ（登録商標）、Ｏｓｉｄｅｍ（登録商標）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセルポリグルメクス、パミドロン酸、パニツムマブ、ペグインターフェロンα、ペグアスパラガーゼ、フェノキソジオール、ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、プロカルバジン、ランピルナーゼ、レビマスタット、組換え四価ＨＰＶワクチン、スクアラミン、スタウロスポリン、ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン、Ｔ４エンドヌクレアーゼＶ、タザロテン、６，６’，７，１２−テトラメトキシ−２，２’−ジメチル−１β−ベルバマン、サリドマイド、ＴＮＦｅｒａｄｅ（登録商標）、１３１Ｉ−トシツモマブ、トラベクテジン、トリアゾン、腫瘍壊死因子、Ｕｋｒａｉｎ（登録商標）、ワクシニア−ＭＵＣ−１ワクチン、Ｌ−バリン−Ｌ−ボロプロリン、Ｖｉｔａｘｉｎ（登録商標）、ビテスペン、ゾレンドロン酸及びゾルビシンから選択される１種以上の抗腫瘍剤との併用療法で投与することもできる。
【０１８６】
１実施形態では、疾病期間中に抗アポトーシスＢｃｌ−２蛋白質、抗アポトーシスＢｃｌ−ＸＬ蛋白質及び抗アポトーシスＢｃｌ−ｗ蛋白質の１種以上が過剰発現される疾病を治療するために本発明の組成物を必要とする対象に治療有効量の本発明の組成物を投与する。
【０１８７】
別の実施形態では、異常細胞増殖及び／又はアポトーシス調節異常の疾病を治療するために本発明の組成物を必要とする対象に治療有効量の本発明の組成物を投与する。
【０１８８】
このような疾病の例としては、限定されないが、癌、中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸・直腸及び／又は十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞（肝細胞及び／又は胆管細胞）癌、原発性もしくは二次性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び／もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫又はその併発が挙げられる。
【０１８９】
より特定的な実施形態では、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、骨髄癌、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、結腸・直腸癌、食道癌、肝細胞癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌又は脾臓癌を治療するために本発明の組成物を必要とする対象に治療有効量の本発明の組成物を投与する。
【０１９０】
これらの実施形態のいずれかに従い、１種以上の他の治療剤との併用療法で組成物を投与することができる。
【０１９１】
例えば、対象における中皮腫、膀胱癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚もしくは眼内メラノーマ、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃腸（胃、結腸・直腸及び／又は十二指腸）癌、慢性リンパ球性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞（肝細胞及び／又は胆管細胞）癌、原発性もしくは二次性中枢神経系腫瘍、原発性もしくは二次性脳腫瘍、ホジキン病、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ細胞もしくはＢ細胞性悪性リンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、口腔癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓及び／もしくは尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊椎腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、線維肉腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫又はその併発の治療方法は、治療有効量の（ａ）本発明のＡＢＴ−２６３組成物と、（ｂ）エトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ又はボルテゾミブの１種以上を対象に投与する段階を含む。
【０１９２】
特定実施形態では、Ｂ細胞リンパ腫や非ホジキンリンパ腫等の悪性リンパ腫を治療するために、治療有効量のエトポシド、ビンクリスチン、ＣＨＯＰ、リツキシマブ、ラパマイシン、Ｒ−ＣＨＯＰ、ＲＣＶＰ、ＤＡ−ＥＰＯＣＨ−Ｒ又はボルテゾミブとの併用療法で本発明の組成物を必要とする対象に治療有効量の本発明の組成物を投与する。
【０１９３】
本発明は更に治療有効血漿中濃度のＡＢＴ−２６３及び／又は１種以上のその代謝物をヒト癌患者の血流中に維持する方法として、１日当たり約５０から約５００ｍｇのＡＢＴ−２６３に相当する投与量で、１錠から複数錠の本願に記載するカプセル剤を約３時間から約７日間の平均投与間隔で対象に投与する段階を含む方法も提供する。
【０１９４】
治療有効血漿中濃度を構成する数値は特に患者に存在する特定の癌、癌のステージ、重篤度及び悪性度、並びに求められる転帰（例えば安定化、腫瘍増殖抑制、腫瘍退縮、転移の危険低減等）により異なる。血漿中濃度は癌治療に関して効果を生じるために十分であるが、許容できない程度又は耐えられない程度まで副作用を生じるために十分とならないことが非常に好ましい。
【実施例】
【０１９５】
以下の実施例は本発明又は本発明により解決される問題を例証するものであり、限定的であるとみなすべきではない。特定実施形態がプロトタイプ製剤の製造に不利又は選択されないと記載する場合には、このような実施形態が全く無効であること、又は本発明の範囲外であることを必ずしも意味しない。当業者は本願の全開示を踏まえるならば、次善案として本願に示す原料を使用しても許容可能な製剤を製造することができる。
【０１９６】
［実施例１］
脂質溶媒へのＡＢＴ−２６３親及びビスＨＣｌ塩の溶解度
周囲条件下で各種脂質溶媒及び溶媒混合物へのＡＢＴ−２６３親（遊離塩基、Ｉ型結晶）及びＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ塩の溶解度を試験した。上記に挙げたものを除き、本試験における商標登録溶媒は以下の通りである（他の製造業者の実質的に同等の製品が入手可能な場合には代用してもよい）：
Ｓａｓｏｌ製品Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（登録商標）：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
Ａｂｉｔｅｃ製品Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（登録商標）：カプリル酸／カプリン酸グリセリル；
Ａｂｉｔｅｃ製品Ｃａｐｔｅｘ  ３００（登録商標）：カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２１２５  ＣＳ（登録商標）：リノール酸ポリオキシエチレングリセリル；
Ｕｎｉｑｅｍａ製品Ｔｗｅｅｎ  ２０（登録商標）：ポリソルベート２０；
Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）：カプリル酸／カプリン酸ポリオキシエチレングリセリル；
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）：ポリオキシエチレン（４０）水添ヒマシ油。
【０１９７】
「ＰＥ−９１」は体積比９：１のＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）＋エタノールである。「ＬＯＴ−３４３」は重量比３０：４０：３０のＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）＋オレイン酸＋Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）である。
【０１９８】
溶解度データを表４に示す。場合により（表４にアステリスク（＊）で示すもの）、初期は溶解度が高かったが、放置後に沈殿が生じたものもある。
【０１９９】
【表４】
2013515078.tif 000011
【０２００】
［実施例２］
ＡＢＴ−２６３親及びビスＨＣｌ塩に対する三元賦形剤系の混和性
２０重量％のＡＢＴ−２６３遊離塩基又は１０重量％のＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ塩を使用して２種類の溶媒と１種類の界面活性剤から構成される三元系を混和性と薬剤溶解性について評価した。評価した溶媒はＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）、オレイン酸、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−１２（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ  ９０（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品であるモノラウリン酸プロピレングリコール）及びＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）であった。評価した界面活性剤はＴｗｅｅｎ  ８０（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製品であるラウリン酸ポリオキシエチレングリセリル）及びＬａｂｒａｓｏｌ（登録商標）であった。データを表５に示す。
【０２０１】
【表５】
2013515078.tif 000012
2013515078.tif 000013
【０２０２】
試験した三元賦形剤系のうちで１０〜２０％のＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）を含有するものは全て不混和性を示した。試験した系のうちで２０％を上回るＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）を含有する大半の系も不混和性を示した。賦形剤が混和性であった所定の系のみで、遊離塩基又はビスＨＣｌ塩形態のＡＢＴ−２６３は試験した濃度で可溶性であった。
【０２０３】
ホスファチジルコリン系賦形剤を含有する他の三元系のデータを実施例８、表１０及び１１に示す。
【０２０４】
［実施例３］
脂質溶液中のＡＢＴ−２６３遊離塩基及びビスＨＣｌ塩の化学的安定性
ビスＨＣｌ塩及び遊離塩基形態のＡＢＴ−２６３の脂質溶液を並行比較するために予備安定性試験を実施した。Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／エタノール（９：１体積比；「ＰＥ−９１」）とＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）／オレイン酸／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（３０：４０：３０重量比；「ＬＯＴ−３４３」）の２種類の別個の脂質溶媒組合せにＡＢＴ−２６３を溶解した。酸化防止剤は加えず、ヘッドスペース窒素パージも実施しなかった。４０℃（ストレス条件）で３週間までサンプルのエージング後、総スルホキシドを分析した処、試験した溶液中で遊離塩基はビスＨＣｌ塩よりも著しく安定していることが判明した（表６）。総分解物濃度も同様の傾向を示した（データは示さず）。分解物濃度の上昇は変色を伴った。ビスＨＣｌ塩溶液はエージング後に顕著な暗色化を示したが、遊離塩基溶液は殆ど変色を示さなかった。
【０２０５】
【表６】
2013515078.tif 000014
【０２０６】
［実施例４］
各種脂質溶液中のＡＢＴ−２６３遊離塩基の化学的安定性
酸化防止剤又は窒素パージの不在下で４０℃にて２週間ストレス試験を実施することにより各種脂質賦形剤溶液中のＡＢＴ−２６３遊離塩基の化学的安定性を評価した。結果を表７に示す。
【０２０７】
【表７】
2013515078.tif 000015
【０２０８】
上記試験から以下のようにまとめることができる。
・Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）やＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ等のホスファチジルコリン系脂質賦形剤中ではスルホキシド成長が殆ど又はほんの僅かしか認められなかった。
・Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（登録商標）及びオレイン酸（超高純度グレード）中ではスルホキシド成長が殆ど又はほんの僅かしか認められなかった。
・Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）中では中度のスルホキシド成長が認められた。より高純度グレードのポリソルベート８０（Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４ＨＰ（登録商標））を使用した場合には分解速度が遅くなった。
・Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）とＰｌｕｒｏｌ  Ｏｌｅｉｑｕｅ  ＣＣ４９７（登録商標）はいずれもＡＢＴ−２６３の有意分解が伴った。これらの賦形剤はいずれもその構造中にオレイン酸を含んでおり、オレイン酸の不飽和性は酸化反応を促進することが知られている。これらの賦形剤中で薬剤が化学的に不安定であったのはこのためであると思われる。
【０２０９】
［実施例５］
三元脂質溶液系中のＡＢＴ−２６３遊離塩基の化学的安定性
ＡＢＴ−２６３は実施例４の２週間ストレス試験時に超高純度オレイン酸中で安定であるように見えたが、多成分溶媒を使用した後続試験の結果、オレイン酸を含有する薬剤溶液は放置後に変色することが分かった。Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／オレイン酸／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（３０：４０：３０重量比；「ＩＯＴ−３４３」）とＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（４０：４０：２０重量比；「ＩＰＴ−４４２」）を溶媒とするＡＢＴ−２６３の溶液を使用して周囲温度で比較保存試験を実施した。ＩＯＴ−３４３溶媒自体は無色であり、この溶媒に１０重量％のＡＢＴ−２６３遊離塩基を加えると、ほんの僅かに黄みがかったが、得られたＡＢＴ−２６３溶液の色は保存後に著しく暗色化した。これとは対照的に、ＡＢＴ−２６３遊離塩基をＩＰＴ−４４２溶液に１０重量％で溶解した溶液は当初の溶媒が黄色であったが、保存後も僅かしか暗色化しなかった。周囲条件で３カ月間保存後のこれらの２種類の薬剤溶液のＨＰＬＣ分析の結果、変色は分解に相関することが確認された（総スルホキシド値はＩＯＴ−３４３系では１．３％であり、ＩＰＴ−４４２系では０．５％であった）。従って、オレイン酸はＡＢＴ−２６３液体充填カプセル製剤に使用する脂質賦形剤から除外した。
【０２１０】
異なる三元脂質組合せを使用してＡＢＴ−２６３遊離塩基脂質溶液で更にストレス試験を実施した結果、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）もＡＢＴ−２６３の有意酸化的分解に結び付けられることが判明した。表８に示す３週間ストレス試験の結果から明らかなように、Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）を含有する製剤は酸化防止剤又は窒素パージの不在下で４０℃にて保存後に有意なスルホキシド成長を示した。他方、オレイン酸もＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）も加えなかったＡＢＴ−２６３のＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（２０：５０：３０重量比；「ＩＰＴ−２５３」）溶液は試験した他の製剤、即ちＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）／オレイン酸／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（３０：４０：３０重量比；「ＬＯＴ−３４３」）及びＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）／Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（４０：３０：３０重量比；「ＬＩＴ−４３３」）に比較して著しく高い化学的安定性を示した。従って、ＡＢＴ−２６３液体充填カプセル製剤に使用する脂質賦形剤からＬａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  １９４４  ＣＳ（登録商標）とオレイン酸の両者を除外した。
【０２１１】
【表８】
2013515078.tif 000016
【０２１２】
［実施例６］
脂質溶液系におけるＡＢＴ−２６３遊離塩基の酸化防止剤試験
（１）Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴと（２）三元脂質系（ＬＩＴ−４３３；上記参照）の２種類の異なる脂質溶液系中に１００ｍｇ／ｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基を含有する脂質溶液において種々の酸化防止剤が酸化的分解を抑制する効果を評価した。後者脂質溶液系は酸化防止剤スクリーニングとして短時間に有意分解を促進する系として意図的に選択した。窒素パージ下で４０℃の２週間ストレス試験中のスルホキシド形成を表９に示す。
【０２１３】
【表９】
2013515078.tif 000017
【０２１４】
ＡＢＴ−２６３遊離塩基はＬＩＴ−４３３溶媒系中よりもＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ溶媒中のほうが著しく分解の程度が低かった。チオグリセロールはどちらの溶媒系でも薬剤酸化の有効な抑制を生じた。ＬＩＴ−４３３溶媒系において、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、メタ重亜硫酸ナトリウム及びチオ硫酸ナトリウムは試験した濃度で酸化的分解をある程度まで抑制したが、αトコフェロールは無効であった。なお、メタ重亜硫酸ナトリウムとチオ硫酸ナトリウムの濃度はＡＢＴ−２６３と等モルとなる濃度よりも著しく低かった。使用した低濃度でも、これらの酸化防止剤と共に水を加えると濁った溶液となった。パルミチン酸アスコルビル、ＢＨＡ及びＢＨＴの濃度は酸化防止剤として典型的に使用される濃度よりも著しく高かった。
【０２１５】
［実施例７］
三元脂質溶液系におけるＡＢＴ−２６３遊離塩基の酸化防止剤としてのＢＨＡ
ＢＨＡは有利な親油性であると共に脂質系で酸化防止剤として広く使用されているため、１５０ｍｇ／ｇのＡＢＴ−２６３を含有するＩＰＴ−２５３及びＬＩＴ−４３３の更に２種類の三元溶媒系においてＢＨＡにより典型的な濃度でＢＨＡの酸化防止剤効果を試験した。窒素パージを実施せずに４０℃のストレス条件下で試験を実施した。表１０に示すように、どちらの系でも０．２％ｗ／ｗ  ＢＨＡを加えた場合にスルホキシド形成の抑制は生じなかった。ＢＨＡやＢＨＴ等のフリーラジカル捕捉剤型の酸化防止剤は脂質溶液中でＡＢＴ−２６３を酸化的分解から防ぐのに有用とは思われないと推測された。
【０２１６】
【表１０】
2013515078.tif 000018
【０２１７】
［実施例８］
ＡＢＴ−２６３遊離塩基のリン脂質溶液系
上記試験によると、ホスファチジルコリンを含有する賦形剤であるＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）とＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴはＡＢＴ−２６３遊離塩基に良好な化学的安定性と薬剤溶解性をもたらすと推測された。しかし、これらの予混合賦形剤は高粘度（Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標））又は薬剤溶解性が不十分（Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ）であるため、ＡＢＴ−２６３液体充填カプセル剤の溶媒として単独で使用するには適していない。溶媒への薬剤溶解性を増すためにはポリソルベート８０を使用することができる。脂質溶液の粘度を下げるためにはＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（登録商標）やＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）等の賦形剤を使用することができる。どちらもＡＢＴ−２６３と化学的に適合性であることが分かった。ＦＤＡ認可薬品における従来の経験によると、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）のほうがＣａｐｍｕｌ  ＰＧ−８（登録商標）よりも好適であった。
【０２１８】
従って、プロトタイプ液体充填カプセル剤を開発するに当たり、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ、ポリソルベート８０（Ｃｒｉｌｌｅｔ  ４ＨＰ（登録商標）や超高純度Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）等の高純度製品が好ましい）及びＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）等の賦形剤に注目した。
【０２１９】
Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（略称「ＩＰＴ」）系又はＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）／Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴ／Ｔｗｅｅｎ  ８０（登録商標）（略称「ＩＳＴ」）系を種々の賦形剤比で含有する２種類の三元脂質溶媒系をプロトタイプカプセル製剤のスクリーニングで試験した。三元ブレンド中のＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）の濃度は４０％以下に制限し、ポリソルベート８０の濃度は２０％以下に制限した。「ＩＰＴ」又は「ＩＳＴ」に続く３桁の数字は３種類の賦形剤原料の夫々の百分率を表し、各場合に最後のゼロを省略した。
【０２２０】
夫々ＩＰＴ系とＩＳＴ系について表１０及び１１にまとめるように、溶媒混和性、溶媒へのＡＢＴ−２６３遊離塩基溶解性、得られる溶液の粘度（スポイドから放出時の糸引きの程度により判定）及び薬剤溶液（薬剤添加量１０重量％）の自己分散性に基づいてプロトタイプ製剤の選択を行った。ＩＰＴ系とＩＳＴ系の模式的相図（図１及び２）は更に選択プロセスを示す。
【０２２１】
表１０及び１１と図１及び２の相図から明らかなように、ＩＰＴ系は一般に対応するＩＳＴ系よりも良好な溶媒混和性、薬剤溶解性及び分散性を生じた。以下の根拠に基づき、ＩＰＴ−２６２及びＩＳＴ−２６２（後にＩＳＴ−１７２に交換）をプロトタイプ溶媒系として選択した。
【０２２２】
カプセル製剤の化学的安定性とバイオアベイラビリティ（下記参照）の両方を確保するためには（例えばＰｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）又はＬｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴの形態の）ホスファチジルコリン系溶媒が必要である。経口製剤で使用されるレシチンは毒性が低く、許容量が高いため、このような溶媒の量はほぼ無制限である。
【０２２３】
溶媒への薬剤溶解性を助長すると共に脂質製剤の自己分散性を増すためにはポリソルベート８０（特に高純度グレード）が必要である。ＡＢＴ−２６３の典型的な１日用量（例えば２００〜２５０ｍｇ）とポリソルベート８０の最大１日用量（４１８ｍｇ）を踏まえると、薬剤添加量が１０％のプロトタイプ製剤ではポリソルベート８０の濃度を溶媒中で２０％以下に制限すると妥当である。ポリソルベート８０の濃度をこれよりも高くするのは化学的安定性の理由からも好ましくない。
【０２２４】
ＩＰＴ系では、機械によるカプセル充填を可能にするレベルまで最終薬剤溶液の粘度を下げるためにＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）が必要である。ＩＳＴ系でも、Ｌｉｐｏｉｄ  Ｓ７５（登録商標）ＭＣＴとポリソルベート８０は全比で不混和性であるので、溶媒系の混和性を増すためにＩｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）が必要である。しかし、Ｉｍｗｉｔｏｒ  ７４２（登録商標）の量はどちらのプロトタイプ系でも２０％以下に制限される。
【０２２５】
表１１から明らかなように、ＩＳＴ−１７２系は溶媒混和性が低い。しかし、ＡＢＴ−２６３遊離塩基を添加すると、系全体の混和性は許容可能になるため、ＩＳＴ−１７２製剤は許容可能なカプセル封入用プロトタイプ液となることが判明した。
【０２２６】
【表１１】
2013515078.tif 000019
【０２２７】
【表１２】
2013515078.tif 000020
【０２２８】
［実施例９］
ＡＢＴ−２６３遊離塩基のリン脂質溶液の酸化防止剤選択
初期酸化防止剤スクリーニング（実施例６参照）に基づき、０．０１％のＥＤＴＡと共に酸化防止剤としてメタ重亜硫酸ナトリウム（ＮａＭＴＢＳ）又はチオグリセロールを使用した２種類のプロトタイプ製剤で加速安定性試験を更に実施した。
【０２２９】
１０％のＡＢＴ−２６３遊離塩基と（エデト酸カルシウム二ナトリウムとして）０．０１％のＥＤＴＡを含有するＩＰＴ−２６２及びＩＳＴ−２６２溶液への純液ＮａＭＴＢＳの溶解性を評価した。周囲温度条件下に５日間ロータリーミキサーで混合後に全溶液中の固形分残留値は０．０５％ｗ／ｗという低いＮａＭＴＢＳ固形分濃度（又はＡＢＴ−２６３に対して約２％のモル濃度）であった。
【０２３０】
ＮａＭＴＢＳは脂質溶解性が低いため、ＮａＭＴＢＳの高濃度ストック水溶液を脂質溶液に加えることにより脂質溶液に導入する方法もある。例えば、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／エタノール  ９：１ｖ／ｖを溶媒とする５０ｍｇ／ｍｌ遊離塩基溶液を１５％ｗ／ｖ  ＮａＭＴＢＳ溶液で９．６７ｍｇ／ｍｌの最終ＮａＭＴＢＳ濃度（又はＡＢＴ−２６３に対して１００％のモル濃度）までスパイクすると、透明な溶液が得られた。しかし、１５％ｗ／ｖストック溶液を使用してＮａＭＴＢＳの最終濃度を１５０％以上の相対モル濃度まで上げると、脂質溶液は再び濁った。２０％を越える濃度のストック溶液を使用しても溶液は濁り、水分とＮａＭＴＢＳの両方の過剰量が濁った溶液の原因になり得ると判断された。
【０２３１】
［実施例１０］
酸化防止剤を含有するリン脂質製剤におけるスルホキシド形成
表１２に示すような２週間加速安定性試験（ストレス条件：窒素パージ下で４０℃）の結果からチオグリセロールはどちらのプロトタイプ製剤中でもスルホキシド形成を抑制するのにＮａＭＴＢＳほど有効ではないことが判明した。
【０２３２】
他方、ＮａＭＴＢＳと共に水分が添加されると、薬剤溶液の化学的安定性に負の影響があり得ることも試験結果から判明し、ＡＢＴ−２６３形態（遊離塩基であるか又はビスＨＣｌ塩であるか）又は使用する溶媒系に関係なく、そうであることが分かった（表１３参照；窒素パージ下で４０℃の２週間試験）。このため、０．０５％（ｗ／ｗ）ＮａＭＴＢＳの最終濃度を選択したが、濁りを避けるためにはＭＴＢＳストック溶液の濃度も約１５％ｗ／ｖ未満に保つべきである。
【０２３３】
【表１３】
2013515078.tif 000021
【０２３４】
【表１４】
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【０２３５】
［実施例１１］
プロトタイプ液体充填カプセル剤のインビボ薬物動態
１００ｍｇ／ｇのＡＢＴ−２６３遊離塩基を含有する液体を充填したプロトタイプカプセル製剤２錠をイヌに（非空腹条件下で単回）投与し、Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／エタノール  ９：１ｖ／ｖ＋０．０１％  ＥＤＴＡを溶媒とするＡＢＴ−２６３遊離塩基及びビスＨＣｌ塩の５０ｍｇ／ｍｌ経口溶液と比較してそのインビボ薬物動態を評価した。
【０２３６】
各製剤を６頭１組のイヌで１頭当たり５０ｍｇの用量で評価した。製剤Ａ（ＩＰＴ−２６２）及びＢ（ＩＳＴ−２６２）を同一組のイヌに順次投与し、製剤Ｃ及びＤを別の組のイヌに順次投与した。投与前にイヌを一晩絶食させ、投与の３０分前に餌を与えた。各試験の完了時に親薬剤の血漿中濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。結果を表１４に示す。
【０２３７】
製剤Ａの最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は製剤Ｂよりも若干低かったが、恐らく吸収が遅いという理由から、製剤ＡのＡＵＣは製剤Ｂよりも高かった。製剤Ｂのほうが安定した短いＴｍａｘを示し、投与後２から３時間であった。液体充填カプセル製剤Ａは経口溶液（製剤Ｃ及びＤ）と同等の血漿Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びバイオアベイラビリティ（Ｆ）を生じた。これらの結果を踏まえ、ＩＰＴ−２６２プロトタイプ（製剤Ａ）をヒト臨床試験用液体充填カプセル製剤として選択した。
【０２３８】
【表１５】
2013515078.tif 000023
【０２３９】
［実施例１２］
ＮａＭＴＢＳ添加時及び非添加時のプロトタイプ製剤の保存安定性
プロトタイプＡＢＴ−２６３液体充填カプセル製剤の２種類の実験室規模バッチで予備物理的及び化学的安定性結果を得た。２種類のバッチの唯一の相違は酸化防止剤（メタ重亜硫酸ナトリウム）の有無である。２種類のバッチの組成を表１５に示す。
【０２４０】
【表１６】
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【０２４１】
表１５に示す組成の液体をサイズ０のハードゼラチンカプセルに封入し、カプセル剤を化学的安定性試験のためにブリスターパッケージ（Ｈｏｎｅｙｗｅｌｌ  Ａｃｌａｒ（登録商標）ＵｌｔＲｘ  ３０００ポリクロロトリフルオロエチレンバリアフィルムにプッシュスルー箔蓋材を組合せたもの）に包装した。各種条件下で１カ月間保存後のデータを表１６に示す。表１６に示す含水率は測定値であり、表１５のようにＮａＭＴＢＳ及びエデト酸カルシウム二ナトリウムと共に添加される水分量と直接関連しない。
【０２４２】
【表１７】
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【０２４３】
表１６から明かなように、酸化防止剤メタ重亜硫酸ナトリウムを加えると、特に４０℃及び７５％ＲＨのストレス保存条件下で最初の１カ月間の保存中に総スルホキシドの形成は有意に抑制された。
【０２４４】
６カ月間まで保存後の総スルホキシドのデータを表１７に示す。４０℃及び７５％ＲＨのストレス保存条件下を除き、総スルホキシドの形成は少なくとも６カ月間抑制された。
【０２４５】
【表１８】
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【０２４６】
［実施例１３］
ＮａＭＴＢＳ添加時及び非添加時のプロトタイプ製剤の保存安定性
実施例１２に記載したと同一のプロトタイプＡＢＴ−２６３液体充填カプセル製剤の２種類の実験室規模バッチで９カ月間保存安定性試験を実施した。この場合も２種類のバッチの唯一の相違は酸化防止剤（メタ重亜硫酸ナトリウム）の有無である。２種類のバッチの組成を表１５に示す。
【０２４７】
この試験では、小児安全対策用ポリプロピレンキャップ付き３オンスＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルにカプセル剤を入れ、ボトルを誘導シールした。総スルホキシドのデータを表１８に示す。４０℃及び７５％ＲＨのストレス保存条件下を除き、総スルホキシドの形成は少なくとも６カ月間抑制された。
【０２４８】
【表１９】
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【０２４９】
［実施例１４］
プロトタイプ液体充填カプセル剤のヒトインビボ薬物動態
Ｐｈｏｓａｌ  ５３  ＭＣＴ（登録商標）／エタノール  ９：１ｖ／ｖ＋０．０１％  ＥＤＴＡを溶媒とするＡＢＴ−２６３ビスＨＣｌ塩の２５ｍｇ／ｍｌ脂質溶液と比較して５０ｍｇのＡＢＴ−２６３を含有するプロトタイプ液体充填カプセル剤（上記表１５に示すバッチ１）のインビボ薬物動態をヒト癌患者ボランティアで試験した。食事の影響を評価するために、空腹時の被験者と高脂肪食を与えた被験者に液体充填カプセル剤を投与した。
【０２５０】
７人の被験者で無作為化３期間クロスオーバー試験デザインを使用した。合計６人の被験者が全３期間を完了し、評価可能とみなされた。各製剤を２００ｍｇのＡＢＴ−２６３親化合物相当量で単回経口投与した。投与直前と投与から２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、２４時間後、３０時間後及び４８時間後に血漿サンプルを採取した。試験の完了時に親薬剤の血漿サンプル中濃度をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより測定した。データ（６人の評価可能な被験者の平均）を図３に示す。計算した薬物動態パラメーターを表１９に示す。
【０２５１】
【表２０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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