(57)【要約】ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルピリミジン化合物は、細胞増殖／細胞バイタリティーの阻害剤であり、腫瘍の処置のために用いることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2013515686.tif 000042
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＲ３または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２であって、
Ｒ２は、Ａ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａｒ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＨｅｔまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃｙｃであって、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’であって、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＨ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔであって、
Ｒ５は、Ｈ、Ａ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３またはＳＲ３であって、
Ｒ６は、ＨまたはＨａｌであって、
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、これらの各々は、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されていてもよく、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、これらの各々は、置換されていなくても、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、ＳＲ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡにより一、二または三置換されていてもよく、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環であって、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一または二置換されており、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環であって、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ２、ＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環であって、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、
および／または、ここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ≡Ｃおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、ここで、１〜５個のＨ原子はＦにより置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、１、２、３または４である、
前記化合物、
あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
式中、
Ｒ１は、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ１または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＡｒ’であり、
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡｒまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｈｅｔであり、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’であり、
Ｒ４は、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＨまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＡであり、
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ３）２であり、
Ｒ６は、ＨまたはＨａｌであり、
Ａｒは、フェニルであって、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されており、
Ａｒ’は、フェニルであって、これは、置換されていないか、Ｈａｌおよび／または（ＣＨ２）ｍＣＮにより一置換または二置換されており、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環であり、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されており、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環であって、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２により一または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環であって、これは、置換されていないか、Ａおよび／またはＯＨにより一または二置換されており、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、
ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、
および／または、ここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮＲ３および／またはＯにより置き換えられていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルであり、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであって、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｍは、０、１、２、３または４である、
前記化合物、
あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。
【請求項３】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物：
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）、
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ３」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４」）、
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ６」）、
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ８」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１０」）、
１−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−メチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝エタノール（「Ａ１１」）、
１−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝エタノール（「Ａ１２」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１３」）、
１−｛２−メチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１４」）、
１−｛２−ジメチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１５」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１６」）、
（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ１７」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１８」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１９」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール（「Ａ２０」）、
２−（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ２１」）、
２−（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルエタノン（「Ａ２２」）、
４−［１−（２−アミノエトキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２４」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２５」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ２６」）、
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２７」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２８」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２９」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３０」）、
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３１」）、
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３２」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ３３」）、あるいは、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体または立体異性体、またはあらゆる比におけるそれらの混合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体の調製のための方法であって、
ａ）Ｒ５がＮＨ２を表わしＲ６がＨを表わす式Ｉの化合物の調製について
式ＩＩの化合物
【化２】
2013515686.tif 000043
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において示された意味を有する、
が、グアニジンまたはその塩の一つと反応させられること、
または、
ｂ）それが、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、その官能誘導体の一つから遊離させられること、
および／または、式Ｉの塩基または酸が、その塩の一つへと変換されること、
を特徴とする、前記方法。
【請求項５】
少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体またはあらゆる比におけるそれらの混合物、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬。
【請求項６】
腫瘍、腫瘍増殖、腫瘍転移および／またはＡＩＤＳの処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体またはあらゆる比におけるそれらの混合物の使用。
【請求項７】
腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭部および／または肺の腫瘍の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
腫瘍が、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸癌、神経膠芽腫および／または乳癌の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
腫瘍が、血液および免疫系の腫瘍である、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群に由来する、請求項６に記載の使用。
【請求項１１】
腫瘍の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、ここで、式Ｉの化合物の治療有効量が、群１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
【請求項１２】
腫瘍の処置のための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物の使用であって、ここで、式Ｉの化合物の治療有効量が、放射線療法ならびに群１）エストロゲン受容体モジュレーター、２）アンドロゲン受容体モジュレーター、３）レチノイド受容体モジュレーター、４）細胞傷害剤、５）抗増殖剤、６）プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、９）逆転写酵素阻害剤、および１０）さらなる血管新生阻害剤からの化合物と組み合わせて投与される、前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2013515686.tif 000002
【０００２】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ１、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＡｒ’、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣｙｃ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＲ３または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２を表わし、
Ｒ２は、Ａ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）Ａｒ、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＨｅｔまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｃｙｃを表わし、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を表わし、
Ｒ４は、Ｈ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＨ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔを表わし、
Ｒ５は、Ｈ、Ａ、Ｎ（Ｒ３）２、ＯＲ３またはＳＲ３を表わし、
Ｒ６は、ＨまたはＨａｌを表わし、
【０００３】
Ａｒは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表わし、これらの各々は、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、（ＣＨ２）ｍＮ（Ｒ３）２、ＳＲ３、ＮＯ２、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、ＣＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＣＮおよび／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一、二または三置換されており、
Ａｒ’は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表わし、これらの各々は、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｍＯＲ３、ＳＲ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｍＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＮ（Ｒ３）２、ＣＨＯおよび／またはＣＯＡにより一、二または三置換されており、
【０００４】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ，および／またはＯおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、Ｎ（Ｒ３）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＣＯＲ３、ＳＯ２ＮＲ３および／またはＳ（Ｏ）ｎＡにより一または二置換されており、
【０００５】
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式、二環式または三環式の、飽和、不飽和または芳香族の複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ３、ＳＲ３、ＮＯ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＯＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＲ３ＣＯＡ、ＮＲ３ＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、Ｓ（Ｏ）ｎＡ、ＣＯＲ３、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、（ＣＨ２）ｎＣＮ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、Ｏ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯＡ、ＮＨＣＯＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｐＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＯ［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＨｅｔ２、ＣＨＯ、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＮＨＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、ＯＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２、ＣＯＡ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＮＨ［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２、＝Ｓ、＝ＮＨ、＝ＮＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく、
【０００６】
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環を表わし、これは、Ａ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により一または二置換されていてもよく、
【０００７】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよい、および／または、ここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮＲ３、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ=Ｃおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基により置き換えられていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキル、
を表わし、
【０００８】
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよい、を表わし、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルを表わし、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｎは、０、１または２を表わし、
ｍは、０、１、２、３または４を表わし、
ｐは、１、２、３または４を表わす、
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの
に関する。
【０００９】
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に、医薬の調製に用いることができるものを発見することの目的に基づいた。
式Ｉの化合物ならびにその塩および／または溶媒和物が、良好に耐容されつつ、非常に価値ある薬理学的特性を有することを見出した。
特に、それらは、アンタゴニストまたはアゴニストとして、細胞増殖／細胞バイタリティーを阻害する作用を示す。本発明による化合物は、したがって、腫瘍、腫瘍増殖および／または腫瘍転移と戦うため、および／またはこれらの処置のために用いることができる。
抗増殖作用は、増殖アッセイ／バイタリティーアッセイにおいて試験することができる。
【背景技術】
【００１０】
ピリミジニル−２−アミン誘導体などの他の複素環式化合物は、WO 2008/155000において記載される。
４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、P.M. Fresnedaらにより、Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363において記載されている。
４−（ピロロピリジニル）ピリミジニル−２−アミン誘導体は、A. Karpovにより、ハイデルベルグ大学における2005年４月の彼の卒業論文において記載されている。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル基を担持するアミノピリジン誘導体は、炎症性および自己免疫性疾患の処置について、WO 2004/089913において記載される。
【発明の概要】
【００１１】
したがって、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、固形癌を含む癌、例えば、癌腫（例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または結腸のもの）、骨髄性疾患（例えば、骨髄性白血病）または腺腫（例えば、絨毛結腸腺腫）など、の処置のために投与される。
腫瘍として、さらに、単球性白血病、脳腫瘍、泌尿生殖器癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌、ならびに肺腺癌および小細胞肺癌を含む肺癌、膵臓癌および／または乳癌が挙げられる。
化合物は、さらに、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス１型）により引き起こされる免疫の欠損の処置のために好適である。
【００１２】
癌様増殖過剰疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頸部癌、食道部癌、婦人科系の癌（gynaecological cancer）、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病として考えられる。特に、癌様細胞増殖は、本発明の標的を代表する疾患である。本発明はしたがって、上記の疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性材料としての本発明による化合物、ならびに、上記の疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに、上記の疾患の処置のための方法であってかかる投与を必要とする患者への１または２以上の本発明による化合物の投与を含む前記方法に関する。
【００１３】
本発明による化合物が抗増殖作用を有することを示すことができる。本発明による化合物を、増殖過剰疾患を有する患者へ、例えば、腫瘍の増殖を阻害するために、リンパ球増殖性疾患に関連する炎症を低減するために、移植拒否または組織修復に起因する神経損傷を阻害するなどのために、投与する。本化合物は、予防または治療の目的のために好適である。本明細書において用いられる場合、用語「処置」は、疾患の予防と既に存在する状態の処置との両方に言及するように用いられる。増殖／バイタリティーの予防は、例えば腫瘍増殖を予防するために、顕性疾患の発症の前の本発明による化合物の投与により達成される。あるいは、化合物は、患者の臨床的症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の処置のために、用いられる。
【００１４】
宿主または患者は、任意の哺乳動物種に属するもの、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどであってよい。動物モデルは、実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【００１５】
特定の細胞の本発明による化合物への感受性は、in vitroでの試験により決定することができる。代表的には、細胞の培養物を、多様な濃度における本発明による化合物とともに、活性剤に細胞死を引き起こさせるか、または細胞増殖、細胞のバイタリティーもしくは遊走を阻害させるために十分な期間、通常は約１時間から１週間の間にわたり、インキュベートする。in vitro試験は、生検サンプルからの培養細胞を用いて行うことができる。処置の後で残っている細胞の量を、次いで決定する。
【００１６】
用量は、使用される特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などに依存して変化する。治療的用量は、代表的には、標的組織における望ましくない細胞集団を著しく減少させるために十分でありつつ、患者のバイアビリティーは維持されるものである。処置は、一般に、著しい減少、例えば少なくとも約５０％の細胞負荷の減少、が起こるまで続けられ、体内において望ましくない細胞が実質的に検出されなくなるまで続けられてもよい。
【００１７】
細胞増殖および細胞死（アポトーシス）の調節異常に関連する多数の疾患が存在する。重要な状態として、限定されないが、以下が挙げられる。本発明による化合物は、例えば新生内膜の閉塞性病変の場合においてその血管を通る血流の制限を引き起こす、血管内膜層中への平滑筋細胞および／または炎症性細胞の増殖および／または遊走が存在する、多様な状態の処置のために好適である。重要な閉塞性の移植血管の疾患として、アテローム性動脈硬化、移植後の冠血管の疾患、静脈移植片狭窄、吻合部周囲のプロステーシスの再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄などが挙げられる。
【００１８】
式Ｉの化合物はまた、タンパク質キナーゼ、特にとりわけホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）を含むセリン／スレオニンキナーゼ型、の調節因子（regulator）、モジュレーター（modulator）または阻害剤（inhibitor）として作用する。本発明による化合物は、セリン／スレオニンキナーゼＰＤＫ１の阻害において特定の作用を示す。
【００１９】
ＰＤＫ１は、ＰＫＢ、ＳＧＫ、Ｓ６ＫおよびＰＫＣアイソフォームを含むＡＧＣタンパク質キナーゼファミリーのサブグループをリン酸化して活性化する。これらのキナーゼは、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路に関与し、生存、増殖および分化などの基本的な細胞機能を制御する。ＰＤＫ１は、したがって、多様な代謝、増殖および生命維持作用の重要な調節因子である。
【００２０】
タンパク質キナーゼにより引き起こされる疾患は、かかるタンパク質キナーゼの異常な活性または活性過剰により特徴づけられる。異常な活性は、（１）これらのタンパク質キナーゼを通常は発現しない細胞における発現；（２）癌などの望ましくない細胞増殖をもたらすキナーゼ活性の増大；（３）癌などの望ましくない細胞増殖、および／または対応するタンパク質キナーゼの活性過剰をもたらすキナーゼ活性の増大のいずれかと関係する。活性過剰は、あるタンパク質キナーゼをコードする遺伝子の複製、または、細胞増殖性疾患と相関し得る（すなわち、細胞増殖性疾患の１または２以上の症状の重篤度が、キナーゼレベルの増大とともに増大する）活性レベルの産生のいずれかに関係する。タンパク質キナーゼのバイオアベイラビリティ−はまた、一組のこのキナーゼの結合タンパク質の存在または不在により影響を受け得る。
【００２１】
本発明による化合物を用いて処置することができる癌の最も重要な型として、結腸直腸癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、ならびに腎細胞癌および子宮内膜癌，特にまた、ＰＴＥＮが変異している型の癌、とりわけ乳癌、前立腺癌および神経膠芽腫が挙げられる。
【００２２】
さらに、本発明による化合物は、特定の存在する癌の化学療法および放射線療法において相加的または相乗的な効果を達成するために、および／または特定の存在する癌の化学療法および放射線療法の効率を回復させるために用いることができる。
【００２３】
本発明はまた、これらの化合物の光学的に活性な形態（立体異性体）、塩、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和化合物に関する。用語、化合物の溶媒和化合物は、それらの相互誘引力により形成する化合物に対して不活性な溶媒分子が付加したものを意味するものと考えられる。溶媒和化合物は、例えば、一または二水和物またはアルコキシドである。
用語、薬学的に使用可能な誘導体とは、例えば、本発明による化合物の塩、およびまたいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと考えられる。
用語、プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されている式Ｉの化合物であって、生体内で迅速に開裂されて本発明による有効な化合物を形成するものを意味するものと考えられる。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるような、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含む。
【００２４】
表現「有効量」とは、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により求められるかまたは所望の生物学的または医学的応答を引き起こす、医薬または薬学的活性材料の量を表わす。
さらに、「治療有効量」とは、この量を与えられていない対応する対象と比較して、以下の帰結を有する量を表わす：
処置の改善、疾患、状態、愁訴、障害もしくは副作用の治癒、予防もしくは除去、または疾患、状態もしくは障害の進行の低減。
表現「治療有効量」はまた、正常な生理学的機能を増大させるために効果的である量を包含する。
【００２５】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば比１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００における、二つのジアステレオマーの混合物など、の使用に関する。
これらは特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
【００２６】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩、ならびに式Ｉの化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、互変異性体および立体異性体の調製のための方法に関し、
ａ）Ｒ５がＮＨ２を表わし、Ｒ６がＨを表わす式Ｉの化合物の調製について、
式ＩＩの化合物
【化２】
2013515686.tif 000003
式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において示された意味を有する、
が、グアニジンまたはその塩の一つと反応させられること、
または、
ｂ）それが、加溶媒分解剤または水素化分解剤による処置により、その官能誘導体の一つから遊離させられること、
および／または、式Ｉの塩基または酸が、その塩の一つへと変換されること、
を特徴とする。
【００２７】
上記または下記において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、他に明示的に示されない限り、式Ｉについて示された意味を有する。
Ａはアルキルを表わし、これは、直鎖状（線形）または分枝鎖状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらに、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−、または２，２ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−、または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えば、トリフルオロメチルを表わす。
【００２８】
Ａは、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル, 好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わし、これらにおいて、さらに、１または２のＣＨおよび／またはＣＨ２基は、好ましくはＯおよび／またはＮＲ３により置き換えられていてもよい。Ａは、したがってまた、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３またはＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２を表わす。
【００２９】
Ａ’は、好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、ＣＨ２ＣＨ２ＦまたはＣＨ２ＣＨＦ２を表わす。
シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００３０】
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣまたはＢｒを表わすが、またＩをも表し、特に好ましくはＦまたはＣｌを表わす。
【００３１】
Ａｒは、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５ジメチル−４−クロロフェニルを表わす。
【００３２】
さらなる態様において、Ａｒは、好ましくはフェニルを表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されている。
【００３３】
Ａｒ’は、例えば、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチルスルファニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−ジブロモフェニル、２，４−または２，５−ジニトロフェニル、２，５−または３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−または２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−または３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−または３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５ジメチル−４−クロロフェニルを表わす。
【００３４】
さらなる態様において、Ａｒ’は、好ましくはフェニルを表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌおよび／または（ＣＨ２）ｍＣＮにより一または二置換されている。
【００３５】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２，４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドーリル、４−または５−イソインドーリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表わす。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００３６】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔはしたがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表わすことができる。
【００３７】
さらなる態様において、Ｈｅｔは、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されている。
Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、ここで、複素環はまた、Ｈａｌにより一または二置換されていてもよい。
【００３８】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドーリル、４−または５−イソインドーリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表わす。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００３９】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１はしたがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表わすこともできる。
【００４０】
さらなる態様において、Ｈｅｔ１は、好ましくは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２により一または二置換されている。
【００４１】
Ｈｅｔ１は、非常に特に好ましくは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、
ここで、複素環はまた、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２により一または二置換されていてもよい。
【００４２】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドーリル、４−または５−イソインドーリル、インダゾリル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルまたはジベンゾフラニルを表わす。
複素環式基はまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。
【００４３】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、したがってまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾリルを表わしてもよい。
【００４４】
さらなる態様において、Ｈｅｔ２は、好ましくは１〜２個のＮまたはＯ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ａおよび／またはＯＨにより一または二置換されている。
Ｈｅｔ２は、非常に特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロイソキノリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、ここで、複素環は、Ａおよび／またはＯＨにより一または二置換されていてもよい。
【００４５】
本発明を通して、１回より多く存在する全ての基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち、これらは互いに独立である。
式Ｉの化合物は、１または２以上のキラル中心を有していてもよく、したがって、多様な立体異性形態において存在することができる。式Ｉは、全てのこれらの形態を包含する。
【００４６】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示された好ましい意味の一つを有する、式Ｉの化合物に関する。幾つかの好ましい化合物の群は、以下の亜式Ｉａ〜Ｉｇにより表わされてもよく、これらは式Ｉに従い、ここで、より詳細に指定されていない基は、式Ｉについて示された意味を有するが、ここで、
【００４７】
Ｉａにおいて、Ａｒは、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されており；
Ｉｂにおいて、Ａｒ’は、１〜８個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキレンを表わし、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく；
Ｉｃにおいて、Ａｒ１は、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、またはＨａｌおよび／または（ＣＨ２）ｍＣＮにより一置換または二置換されており；
【００４８】
Ｉｄにおいて、Ｈｅｔは、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、ここで、複素環はまた、Ｈａｌにより一または二置換されていてもよく；
Ｉｅにおいて、Ｈｅｔ１は、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリジニルまたはピリミジニルを表わし、ここで、複素環はまた、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２により一または二置換されていてもよく；
Ｉｆにおいて、Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロイソキノリルまたはテトラヒドロピラニルを表わし、ここで、複素環はまた、Ａおよび／またはＯＨにより一置換または二置換されていてもよく；
【００４９】
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ１または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＡｒ’を表わし、
Ｒ２は、Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）ＡｒまたはＣ（Ｒ３）（Ｒ４）Ｈｅｔを表わし、
Ｒ３は、ＨまたはＡ’を表わし、
Ｒ４は、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＨまたは［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＯＡを表わし、
Ｒ５は、Ｎ（Ｒ３）２を表わし、
Ｒ６は、ＨまたはＨａｌを表わし、
Ａｒは、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されており、
Ａｒ’は、フェニルを表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌおよび／または（ＣＨ２）ｍＣＮにより一置換または二置換されており、
【００５０】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌにより一または二置換されており、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式芳香族複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ｈａｌ、Ａ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＣＯＨｅｔ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＮ（Ｒ３）２および／または［Ｃ（Ｒ３）２］ｍＨｅｔ２により一または二置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、１〜２個のＮおよび／またはＯ原子を有する、単環式または二環式の、芳香族の、不飽和または飽和の複素環を表わし、これは、置換されていないか、Ａおよび／またはＯＨにより一または二置換されており、
【００５１】
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル、ここで、１〜７個のＨ原子は、Ｆ、Ｃｌおよび／またはＢｒにより置き換えられていてもよく、および／またはここで、１または２の隣接しないＣＨおよび／またはＣＨ２基は、ＮＲ３および／またはＯにより置き換えられていてもよい、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環状アルキルを表わし、
Ａ’は、１〜６個のＣ原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを表わし、ここで、１〜５個のＨ原子は、Ｆにより置き換えられていてもよく、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表わし、
ｍは、０、１、２、３または４を表わす；
ならびにその薬学的に使用可能な誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの。
【００５２】
式Ｉの化合物およびまたそれらの調製のための出発材料は、さらに、文献において（例えば、Houben-Weyl、Methoden der organischen Chemie［Methods of Organic Chemistry］Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的な研究において）記載されるような、それ自体公知の方法により、正確を期するならば前記反応のための公知であり好適である反応条件下において、調製される。ここでより詳細には言及されないそれ自体公知のバリアントも、またここで利用される。
【００５３】
式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物と、グアニジン塩、例えば炭酸グアニジンなどとを反応させることにより得ることができる。
式ＩＩの化合物は、一般に公知である。しかし、それらが新規である場合は、それらは、それ自体公知の方法により調製することができる。
【００５４】
反応は、不活性な溶媒中で行われ、一般に、酸結合剤、好ましくはDIPEA、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の存在下において行われる。
アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物に加えて、炭酸塩もしくは重炭酸塩、またはアルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム、の別の弱酸の塩もまた有益であり得る。
用いられる条件に依存して、反応時間は、数分間〜１４日間であり、反応温度は約−１５℃〜１５０℃、通常は４０℃〜１３０℃、特に好ましくは６０℃〜１１０℃である。
【００５５】
好適な不活性な溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル、または前記溶媒の混合物である。
エチレングリコールモノメチルエーテル、ＴＨＦ、ジクロロメタンおよび／またはＤＭＦなどのグリコールエーテルが特に好ましい。
【００５６】
エーテルの開裂は、当業者に公知の方法により行われる。
エーテルの開裂の標準的な方法は、例えばメチルエーテルのものは、三臭化ホウ素の使用である。
水素化分解により除去することができる基、例えばベンジルエーテルの開裂は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００℃の温度で、約１〜２００バールの気圧で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。
【００５７】
エステルは、例えば、酢酸を用いて、または水、水／ＴＨＦまたは水／ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の温度で、鹸化することができる。
窒素に対するアルキル化は、当業者に公知である通り、標準的な条件下において行われる。
【００５８】
式Ｉの化合物は、さらに、加溶媒分解、特に加水分解により、または水素化分解により、それらの官能誘導体から分離することにより得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解のための好ましい出発材料は、１または２以上の遊離のアミノおよび／またはヒドロキシル基の代わりに、対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに、アミノ保護基を担持するもの、例えば、式Ｉに従うがＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（ここで、Ｒ’は、アミノ保護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺを表わす）を含むものである。
【００５９】
さらに、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりにヒドロキシル保護基を担持する出発材料、例えば、式Ｉに従うがヒドロキシフェニル基の代わりにＲ’’Ｏ−フェニル基（ここで、Ｒ’’は、ヒドロキシル保護基を表わす）を含むものが好ましい。
【００６０】
複数の同一または異なる保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基が出発材料の分子中に存在することもまた可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは、多くの場合において、選択的に開裂させることができる。
【００６１】
表現「アミノ保護基」は、一般的用語において公知であり、アミノ基を化学反応に対して保護する（遮断する）ために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、特に、置換されていないかまたは置換されたアシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シークエンス）の後で取り除かれるので、それらの種類およびサイズは、さらに重要ではない；しかし、１〜２０、特に１〜８のＣ原子を有するものが好ましい。表現「アシル基」は、本方法との関連において、最も広範な意味において理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族または複素環式の、カルボン酸またはスルホン酸から誘導されるアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、および特にアラルコキシカルボニル基を含む。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイル、トリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；Ｍｔｒ、Ｐｂｆ、Ｐｍｃなどのアリールスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらに、ＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジル およびアセチルである。
【００６２】
表現「ヒドロキシル保護基」は、同様に、一般的用語において公知であり、ヒドロキシル基を化学反応に対して保護するために好適であるが、分子中の他所において所望の化学反応が行われた後で取り除くことが容易である基に関する。かかる基の代表的なものは、上記の置換されていないかまたは置換されたアリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、それらが所望の化学反応または反応シークエンスの後で再び取り除かれるので、重要ではない；１〜２０、特に１〜１０のＣ原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸におけるＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔｅｒｔ−ブチルエステル（例えば、Ａｓｐ（ＯＢｕｔ））の形態において保護される。
【００６３】
式Ｉの化合物は、それらの官能誘導体から、用いられる保護基に依存して、例えば、強酸を用いて、有利にＴＦＡまたは過塩素酸を用いて、分離されるが、また、塩酸または硫酸などの他の強力な無機酸、例えば、トリクロロ酢酸などの強力な有機カルボン酸、またはベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いても分離される。さらなる不活性溶媒が存在することは可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機のもの、例えば、酢酸などのカルボン酸、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化された炭化水素、さらにまたメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物がさらに好適である。ＴＦＡは、好ましくはさらなる溶媒を添加することなく過剰に用いられ、過塩素酸は、好ましくは酢酸と７０％過塩素酸との９：１の比における混合物の形態において用いられる。開裂のための反応温度は、有利には約０〜５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００６４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒ基は、例えば、好ましくは、ジクロロメタン中のＴＦＡを用いて、またはジオキサン中約３〜５ＮのＨＣｌを用いて、１５〜３０℃で開裂することができ、ＦＭＯＣ基は、ＤＭＦ中、ジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンの約５〜５０％の溶液を用いて、１５〜３０℃で開裂することができる。
【００６５】
水素化分解により除去することができる保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上における、パラジウムなどの貴金属触媒）の存在下における水素との処置により開裂することができる。ここでの好適な溶媒は、上で示したもの、特に、例えば、メタノールもしくはエタノールなどのアルコール、またはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約０℃〜１００℃の温度で、約１〜２００バールの気圧で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、２０〜３０℃で、良好に成功する。
【００６６】
基Ｒ６＝Ｈの基Ｒ６＝Ｆへの変換は、例えばＴＨＦなどの溶媒中でのSelectfluor（登録商標）との反応により行うことができる。
【００６７】
薬学的塩および他の形態
前記の本発明による化合物は、それらの最終的な非塩形態において用いることができる。一方、本発明はまた、薬学的に受容可能な塩の形態におけるそれらの化合物の使用を包含し、これらは、多様な有機および無機の酸および塩基から当該分野において公知の手法により誘導することができる。式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩の形態は、大部分について従来の方法により調製される。式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、その好適な塩の一つは、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルカリ金属のアルコキシド、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびにピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンなどの多様な有機塩基である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩が同様に含まれる。
【００６８】
特定の式Ｉの化合物の場合、これらの化合物を、薬学的に受容可能な有機および無機酸、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、硫酸、硝酸またはリン酸などの他の鉱酸および対応するその塩、ならびにエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸などのアルキル−およびモノアリールスルホン酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコルビン酸などの他の有機酸および対応するその塩、で処置することにより、酸付加塩を形成することができる。したがって、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩は、以下を含む：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩（alginate）、アルギン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテル酸塩（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、半コハク酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヒップル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモ酸塩（palmoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩。しかし、これは限定を表わさない。
【００６９】
さらに、本発明による化合物の塩基性塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。上記の塩のうち、アンモニウム；アルカリ金属塩であるナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩であるカルシウムおよびマグネシウムが好ましい。式Ｉの化合物の塩であって薬学的に受容可能な有機の非毒性の塩基から誘導されるものとして、一級、二級、三級アミン、置換アミン（また天然に存在する置換アミンを含む）、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（benzathine）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）、の塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００７０】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；（Ｃ１０−Ｃ１８）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；およびアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を用いて四級化することができる。水溶性および脂溶性の両方の本発明による化合物を、かかる塩を用いて調製することができる。
【００７１】
上記の薬学的塩の好ましいものとして、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００７２】
塩基性の式Ｉの化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、遊離塩基の形態を十分量の所望の酸と接触させて塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離塩基は、慣用の方法で、塩を塩基と接触させて遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基の形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して特定の点においてはその対応する塩形態と異なるが、しかしながら本発明の目的に関して、塩は、他では、それぞれの遊離塩基の形態に対応する。
【００７３】
言及したように、式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンにより形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【００７４】
酸性の本発明による化合物の塩基付加塩は、慣用の方法で、遊離酸の形態を十分量の所望の塩基と接触させて塩の形成を引き起こすことにより調製される。遊離酸は、慣用の方法で、塩を酸と接触させて遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸の形態は、極性溶媒中での溶解度などの特定の物理学的特性に関して特定の点においてはその対応する塩形態と異なるが、しかしながら本発明の目的に関して、塩は、他では、それぞれの遊離酸の形態に対応する。
【００７５】
本発明による化合物がこの型の薬学的に受容可能な塩を形成することができる基を一つより多く含む場合、本発明はまた、複塩を包含する。代表的な複塩として、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、二メグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を表わすことを意図しない。
【００７６】
上述したことに関して、ここでの関係における表現「薬学的に受容可能な塩」は、活性成分であって、式Ｉの化合物をその塩の一つの形態において含むものを意味すると理解される（この塩の形態が、活性成分に、当該活性成分の遊離形態または当該活性成分の任意の他の先に用いられた塩形態と比較して改善した薬物動態学的特性を付与する場合は特に）。活性成分の薬学的に受容可能な塩の形態はまた、この活性成分に、初めて、それが先には有しなかった所望の薬物動態学的特性を提供することができ、この活性成分の薬力学に、体内におけるその治療効力に関して正の影響を与えることすらできる。
【００７７】
本発明はさらに、少なくとも１つ式Ｉの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに随意に賦形剤および／またはアジュバント、を含む医薬に関する。
【００７８】
医薬処方物は、投与単位の形態において投与することができ、これは、投与単位当たり既定量の活性成分を含む。かかる単位は、処置される状態、投与の方法、ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明による化合物を含むか、または、医薬処方物は、投与単位当たり既定量の活性成分を含む投与単位の形態において投与することができる。好ましい投与単位処方物は、上記のように、活性成分の日用量または部分用量（part-dose）、または対応するその画分を含むものである。さらに、この型の医薬処方物は、薬学の分野において一般に公知のプロセスを用いて調製することができる。
【００７９】
医薬処方物は、例えば、経口（口腔内または舌下を含む）、直腸、鼻、局所（口腔内、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による、任意の好適な方法を介した投与のために適応させることができる。かかる処方物は、薬学の分野において公知のあらゆるプロセスを用いて、例えば活性成分を賦形剤またはアジュバントと組み合わせることにより、調製してもよい。
【００８０】
経口投与に適した医薬処方物は、例えば、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液；可食性の泡または泡状の食品；または、水中油型乳液または油中水型乳液などの、分離した単位として投与してもよい。
【００８１】
したがって、例えば錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合、活性成分は、例えばエタノール、グリセロール、水などの経口用の非毒性でありかつ薬学的に受容可能な不活性な賦形剤と組み合わせることができる。散剤は、化合物を好適な微細なサイズに粉砕して、それを同様の様式において粉砕された薬学的賦形剤、例えば、デンプンまたはマンニトールなどの可食性の炭水化物と混合することにより調製することができる。香味剤、保存剤、分散剤および色素も、同様に存在してもよい。
【００８２】
カプセルは、上記の粉末混合物を調製して、成型されたゼラチンのシェルをそれで充填することにより調製することができる。流動促進剤および潤滑剤、例えば、高度に分散したケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体の形態のポリエチレングリコールなどは、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取された後での医薬のアベイラビリティ−を改善するために、崩壊剤または可溶化剤、例えば、寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムも、同様に添加することができる。
【００８３】
さらに、所望であるかまたは必要である場合、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤、ならびに色素も、同様に混合物中に組み込むことができる。好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、トウモロコシから作られた甘味剤、天然および合成のゴム、例えば、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどが挙げられる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤として、これらに限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、当該混合物を造粒または乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、そして全混合物を圧縮して錠剤を得ることにより、処方される。粉末混合物は、上記のとおり、好適な様式において粉砕された化合物を、希釈剤または基剤と、および随意に、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤（dissolution retardant）、例えば四級塩などの吸収促進剤、および／または例えばベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製される。粉末混合物は、それを、例えばシロップ、デンプン、糊（paste）、アカシア粘液またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤と共に湿潤させ、それを圧力をかけて篩に通すことにより造粒することができる。造粒の代替として、粉末混合物を打錠機にかけて不均一な形状の塊を得、これを粉砕して顆粒を形成させてもよい。錠剤の鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加により、顆粒を潤滑化することができる。潤滑化された混合物を、次いで圧縮して、錠剤を得る。本発明による化合物はまた、流動性（free-flowing）の不活性な賦形剤と組み合わせて、次いで、造粒または乾式プレスの段階を行わずに、直接圧縮して錠剤を得てもよい。セラック密封層、糖もしくはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層、およびロウの光沢層が存在してもよい。異なる投与単位を区別することができるように、色素をこれらのコーティングに添加することができる。
【００８４】
例えば溶液、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口用の液体は、所与の量が予め特定された量の化合物を含むように、投与単位の形態において調製することができる。シロップ剤は、化合物を好適な香味剤と共に水溶液中に溶解することにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製することができる。懸濁液は、非毒性のビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類などの可溶化剤および乳化剤、保存剤、例えばペパーミント油もしくは天然の甘味料もしくはサッカリンなどの香味添加剤、または他の人工甘味剤などもまた、同様に添加することができる。
【００８５】
経口投与のための投与単位処方物は、所望の場合、マイクロカプセルに封入することができる。処方物はまた、放出が延長または遅延させられる方法において、例えば、粒子状材料をポリマー、ロウなどの中に被覆または包埋することにより、調製することができる。
【００８６】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和化合物および生理学的に機能的な誘導体はまた、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクルおよび複層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態において投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスホチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【００８７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和化合物および生理学的に機能的な誘導体はまた、化合物分子がカップリングした個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物はまた、標的化医薬キャリアとしての可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。かかるポリマーは、パルミトイル基により置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。化合物はさらに、医薬の制御放出を達成するために好適である生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよび架橋されたかまたは両親媒性のハイドロゲルのブロックコポリマーにカップリングしてもよい。
【００８８】
経皮投与に適した医薬処方物は、レシピエントの表皮と共に伸展して緊密に接触するための独立した硬膏として投与することができる。したがって、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般論的に記載されるイオン泳動により硬膏から送達することができる。
【００８９】
局所投与に適した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
眼、または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、処方物は、好ましくは局所用軟膏またはクリームとして適用される。軟膏を得るための処方の場合、活性成分をパラフィン性または水混和性のいずれかのクリーム基剤と共に用いることができる。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤または油中水型基剤と共に処方して、クリームを得てもよい。
【００９０】
眼への局所適用に適した医薬処方物として、点眼剤が挙げられ、ここで、活性成分は、好適なキャリア、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させられる。
口への局所適用に適した医薬処方物は、ロゼンジ、トローチおよび洗口剤を包含する。
直腸投与に適した医薬処方物は、坐剤または浣腸の形態において投与することができる。
【００９１】
キャリア物質が固体である鼻投与に適した医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ煙草が摂取される様式において、すなわち、鼻の近くに保持された粉末を含む容器からの鼻腔を通しての迅速な吸入により、投与される。液体をキャリア物質として用いる鼻用スプレーまたは点鼻剤として投与されるために好適な処方物は、水または油中の活性成分の溶液を包含する。
【００９２】
吸入による投与に適した医薬処方物は、微細に粒子化された微粉（dusts）またはミストを包含し、これらは、多様な型の圧縮ディスペンサーによりエアロゾル、ネブライザーまたは吸入器を用いて生じさせることができる。
膣投与に適した医薬処方物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、硬膏、泡剤またはスプレー処方物として投与することができる。
【００９３】
非経口投与に適した医薬処方物として、水性および非水性の無菌の注射用溶液であって、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤および溶質（これにより、処方物は処置されるべきレシピエントの血液と等張となる）を含むもの；ならびに、水性および非水性の無菌の懸濁液であって、懸濁媒および濃縮化剤を含み得るもの、が挙げられる。処方物は、単回用量において投与されても、複数用量容器（例えば、密封されたアンプルおよびバイアル）において投与されてもよく、使用の直前に無菌のキャリア液体（例えば注射を目的とする水）を添加するだけでよいように、フリーズドライ（凍結乾燥）状態において保存してもよい。処方に従って調製される注射用の溶液および懸濁液は、無菌の散剤、顆粒および錠剤から調製することができる。
【００９４】
言うまでもないことであるが、上記の特に言及された構成要素に加えて、処方物はまた、特定の型の処方に関して当該分野において通常のものである他の剤を含んでもよい。したがって、例えば、経口投与のために好適な処方物は、香味剤を含んでもよい。
【００９５】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢および体重、処置を必要とする正確な状態、およびその重篤度、処方物の性質、および投与の方法を含む多数の要因に依存し、処置を行う医師または獣医師により最終的に決定される。しかし、新生物増殖、例えば結腸癌または乳癌、の処置のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲であり、特に代表的には１日あたり体重１ｋｇ当たり〜１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成体哺乳動物のための１日当たりの実際の量は、通常、７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量は、１日当たりの単回用量として投与してもよいが、または、通常は、全日用量が同じとなるように、１日当たりの一連の部分用量（例えば、２回、３回、４回、５回または６回など）において投与してもよい。塩もしくは溶媒和化合物またはその生理学的に機能的な誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の画分として投与することができる。類似の用量が、上述した他の状態の処置のために好適であると想定することができる。
【００９６】
本発明はさらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物、ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であって、あらゆる比におけるそれらの混合物を含むもの、ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分、を含む医薬に関する。
【００９７】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってあらゆる比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別々のパックを含む、セット（キット）に関する。
【００９８】
セットは、箱、個々のボトル、バッグまたはアンプルなどの好適な容器を含む。セットは、例えば、各々が、式Ｉの化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和化合物および立体異性体であってあらゆる比におけるそれらの混合物を含むものの有効量、ならびにさらなる医薬活性成分の有効量を、溶解または凍結乾燥された形態において含む、別々のアンプルを含んでもよい。
【００９９】
使用
本発明の化合物は、癌性疾患の処置および制御において、哺乳動物のため、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
本発明は、癌の処置または予防のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和化合物の使用を包含する。処置のために好ましい癌腫は、脳腫瘍、泌尿生殖管の癌腫、リンパ系の癌腫、胃癌、喉頭癌、および肺癌、腸癌に由来するものである。好ましい癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１００】
また包含されるのは、哺乳動物において腫瘍により引き起こされる疾患の処置および／または制御のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および溶媒和化合物の使用であり、ここで、この方法について、本発明による化合物の治療有効量を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療的量は、特定の疾患に従って変化し、過度の労力なしに当業者により決定することができる。
疾患が固形癌である場合における疾患の処置のための使用が、特に好ましい。
【０１０１】
固形癌は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部頸部、食道、子宮頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖器管、リンパ系、胃、喉頭部および／または肺の腫瘍の群から選択される。
固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺の腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１０２】
血液および免疫系の腫瘍の処置のため、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用が、さらに好ましい。
本発明はさらに、骨の病態の処置のための本発明による化合物の使用に関し、ここで、骨の病態は、骨肉腫、変形性関節症およびくる病の群に由来する。
【０１０３】
式Ｉの化合物はまた、処置されている状態に対するその特定の有用性のために選択される他の周知の治療剤と同時に投与してもよい。
本化合物はまた、公知の抗癌剤との組み合わせのために好適である。これらの公知の抗癌剤として、以下が挙げられる：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、およびさらなる血管新生阻害剤。本化合物は、放射線療法と同時の投与のために特に好適である。
【０１０４】
「エストロゲン受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、エストロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体モジュレーターの例として、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、LY353381、LY 117081、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］フェニル２，２ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびSH646が挙げられる。
【０１０５】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体モジュレーターの例として、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１０６】
「レチノイド受容体モジュレーター」は、機序に拘わらず、レチノイドの受容体への結合を妨害または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例として、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ILX23-7553、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１０７】
「細胞傷害剤」は、主に細胞の機能に対する直接的な作用を通して細胞死をもたらすか、または細胞の有糸分裂を阻害または妨害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、干渉物質（intercalator）、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤を含む。
【０１０８】
細胞傷害剤の例として、限定されないが、チラパジミン（tirapazimine）、セルテネフ（sertenef）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール（dulcitol）、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロマイド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（pumitepa）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド（dexifosfamide）、シス−アミンジクロロ（２−メチルピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、GPX100、（トランス、トランス、トランス）ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリシジニルスペルミン（diarisidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド（pinafide）、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン（galarubicin）、エリナフィド（elinafide）、MEN10755および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる（WO 00/50032を参照のこと）。
【０１０９】
微小管阻害剤の例として、パクリタクセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン（rhizoxin）、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート、オーリスタチン（auristatin）、セマドチン、RPR109881、BMS184476、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、TDX258およびBMS188797が挙げられる。
【０１１０】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ハイカプタミン（hycaptamine）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソベンジリデンカルトレウシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）−ジオン、ルルトテカン（lurtotecan）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’ジメチルアミノ−２’−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（asulacrine）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（dimesna）である。
【０１１１】
「抗増殖剤」として、G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231およびINX3001などのアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、ならびに、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン（galocitabine）、シタラビンオクホスファート、フォステアビン（fosteabine）水酸化ナトリウム、ラルチトレキセド、パルチトレキセド（paltitrexid）、エミテフール（emitefur）、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネララビン、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］−１，４−チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スウェインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサンン、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾンなどの代謝拮抗薬が挙げられる。「抗増殖剤」としてまた、トラスツズマブなどの「血管新生阻害剤」として列記されたものの他の増殖因子に対するモノクローナル抗体、およびｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子が挙げられ、これらは、組み換えウイルスに媒介される遺伝子導入を介して送達することができる（例えば米国特許第6,069,134号を参照）。
【０１１２】
in vitroでの腫瘍細胞の増殖／バイタリティーに対する薬理学的阻害剤の作用の証拠
１．背景
本実験の記載において、活性成分による腫瘍細胞増殖／細胞バイタリティーの阻害を記載する。
細胞を、好適な細胞密度においてマイクロタイタープレート（９６ウェルフォーマット）中に播種し、試験物質を濃度シリーズの形態において添加する。血清含有培地中でのさらなる４日間の培養の後で、腫瘍細胞増殖／腫瘍細胞バイタリティーを、アラマーブルー試験系により決定することができる。
【０１１３】
２．実験手法
２．１．細胞培養
例えば、市販の結腸癌種細胞株、卵巣癌細胞株、前立腺癌細胞株、または乳癌細胞株など。
細胞を、培地中で培養する。数日間の間隔を開けて、トリプシンン溶液を用いて細胞を培養ディッシュから剥離させ、好適な希釈率においてフレッシュな培地中に播種する。細胞を３７℃で１０％のＣＯ２において培養する。
【０１１４】
２．２．細胞の播種
培養／ウェルあたり、１８０μｌの培養培地の容積において、既定の細胞の数（例えば２０００細胞）を、マイクロタイタープレート（９６ウェル培養プレート）中にマルチチャネルピペットを用いて播種する。細胞を、次いで、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中で培養する。
【０１１５】
２．３．試験物質の添加
試験物質を、例えばＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、対応する濃度において（所望の場合は希釈シリーズにおいて）細胞培養培地中で使用する。希釈の段階を、活性成分の効力および所望の濃度の広がりに応じて適応させることができる。細胞培養培地を対応する濃度において試験物質に添加する。細胞への試験物質の添加は、細胞の播種と同じ日に行うことができる。この目的のために、各々の場合において、予め希釈したプレートからの物質の溶液の２０μｌを、培養／ウェルに添加する。細胞を、さらに４日間、３７℃で１０％のＣＯ２において培養する。
【０１１６】
２．４．呈色反応の測定
各々の場合において、ウェルあたり２０μｌのアラマーブルー試薬を添加し、マイクロタイタープレートを、例えばさらに７時間、ＣＯ２インキュベーター（３７℃および１０％のＣＯ２）中でインキュベートする。プレートを、５４０ｎｍの波長における蛍光フィルターを備えたリーダーにおいて測定する。測定の直前に、プレートを穏やかに振盪してもよい。
【０１１７】
３．評価
培地対照（使用される細胞および試験物質なし）の吸光度値を、全ての他の吸光度値から除算する。対照（試験物質なしでの細胞）を、１００％に等しいものと設定し、全ての他の吸光度値を、それに対して相対的に（例えば、対象の％において）設定する：
計算：
【数１】
2013515686.tif 000004
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計学的プログラムを用いて決定する。
本発明による化合物についてのＩＣ５０データを、表１において示す。
【０１１８】
４．ＰＤＫ１の阻害についての試験
実験バッチは、３８４ウェル／マイクロタイタープレートを用いるフラッシュプレート（flashplate）系において行う。
各々の場合において、ウェルあたり５０μｌの慣用の実験用液中、ＰＤＫ１サンプルＨｉｓ６−ＰＤＫ１（Δ１−５０）、ＰＤＫ１基質ビオチンｂＡ−ｂＡ−ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（４００ｎＭ）、４μＭのＡＴＰ（ウェルあたり０．２μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰを含む）、および試験物質を、３０℃で６０分間インキュベートする。試験物質を、対応する濃度で（所望の場合は希釈シリーズにおいて）用いる。対照を、試験物質なしで行う。標準的な方法を用いて反応を停止させ、洗浄する。キナーゼの活性を、組み込まれた放射活性を介してトップカウントで測定する。非特異的なキナーゼ反応（ブランク値）を決定するために、実験バッチを、１００ｎＭのスタウロスポリンの存在下において行う。
【０１１９】
５．評価
ブランク値（スタウロスポリンの存在下において試験物質を用いない）の放射活性（壊変毎分（decompositions per minute））を、全ての他の放射活性値から除算する。対照（試験物質なしでのキナーゼ活性）を、１００％に等しいものと設定し、全ての他の放射活性値（ブランク値を除算した後で）を、それに対して相対的なものとして表わす（例えば、コントロールの％において）：
計算：
【数２】
2013515686.tif 000005
ＩＣ５０値（５０％阻害）を、例えばＲＳ１などの統計学的プログラムを用いて決定する。本発明による化合物についてのＩＣ５０データを、表１において示す。
【０１２０】
【表１】
2013515686.tif 000006
【０１２１】
ＰＣ３細胞におけるＰＫＤ１キナーゼ阻害剤の細胞試験のための方法
ＰＫＤ１キナーゼ活性の決定のための細胞アッセイを、９６ウェルのフォーマットにおけるLuminexアッセイとして行う。ＰＣ３細胞を、ウェルあたり２０，０００細胞で、１００μｌの培地（４５％のＲＰＭＩ１４６０／４５％のＨａｍ−Ｆ１２／１０％のＦＣＳ）中に播種し、翌日３０分間、試験物質の連続希釈（７種の濃度）と共に、血清フリー条件下においてインキュベートする。細胞を、次いで、ウェルあたり９０μｌの細胞溶解バッファー（２０ｍＭのｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＮＰ４０、１０％のグリセロール、１％のホスファターゼ阻害剤Ｉ、１％のホスファターゼ阻害剤ＩＩ、０．１％のプロテアーゼ阻害剤カクテルＩＩＩ、０．０１％のベンゾナーゼ（benzonase））を用いて溶解し、ライセートを、９６ウェルのフィルタープレート（０．６５μｍ）を通しての遠心分離により不溶性の細胞構成要素から分離する。ライセートを、抗全ＰＫＢ抗体が結合したLuminexビーズとともに振盪して一晩４℃でインキュベートする。検出は、翌日、ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢ抗体および種特異的ペルオキシダーゼ標識二次抗体の添加により行う。ホスホ−Ｔ３０８−ＰＫＢの検出は、Luminex100装置における測定により、６０秒間の測定時間においてキャビティーあたり１００回のイベントの決定により行う。薬理学的ブランクとして、１０μＭのスタウロスポリンにより処置された細胞から得られたシグナルを、全ての他のバッチから除算する。Ｔ３０８上のＰＫＢの最大リン酸化のために用いられる対照値は、溶媒（０．３％のＤＭＳＯ）のみにより処置された細胞からのシグナルである。試験物質で処置されたバッチの値は、そこから、対象のパーセンテージとして計算し、ＲＳ１によりＩＣ５０値を計算する。
【０１２２】
分取ＨＰＬＣ法の説明：
カラムの型：Chromolith-prep RP-18e 100-25、検出：ＵＶ  ２３０ｎＭ
溶媒Ａ：水＋０．１％のトリフルオロ酢酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のトリフルオロ酢酸
流速：３０ｍｌ／分
勾配：０分  ９９％の水、１０分  １％の水
【０１２３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ法の説明：
カラムの型：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6mm
溶媒Ａ：水＋０．０５％のギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０４％のギ酸
流速：２．４ｍｌ／分
勾配：０分  ４％のＢ、２．８分  １００％のＢ
【０１２４】
本発明による化合物を、以下の一般的なスキームに従って調製する：
【化３】
2013515686.tif 000007
【０１２５】
【化４】
2013515686.tif 000008
【０１２６】
例１
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）、
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）、
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ３」）
の調製。
【０１２７】
１．１
【化５】
2013515686.tif 000009
２−（３−フルオロフェニル）ブト−３−イン−２−オール（１２．７３ｇ、７７．５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に溶解し、反応溶液を０℃まで冷却し、ＮａＨ懸濁液（パラフィン油中６０％、２．７９ｇ、９３．０５ｍｍｏｌ）を次いで少しずつ添加する。混合物を室温まで温め、室温で３０分間撹拌して、クロロメチルメチルエーテル（７．５ｍｌ、９３．０４７ｍｍｏｌ）を次いで添加する。反応混合物を、反応が完了するまで室温でさらに１６時間撹拌する。水をゆっくりと添加し、混合物をその後酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで真空中で蒸発させる。残渣をシリカゲル上へ吸収させ、フラッシュ・クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル９：１）により精製し、黄色の液体として生成物を得る。
【０１２８】
１．２
【化６】
2013515686.tif 000010
固体のＣｓ２ＣＯ３（１．０７２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＭｏ（ＣＯ）６（４９２ｍｇ、１．８６４ｍｍｏｌ）を、始めに反応容器中に導入し、ＣＨ３ＣＮ（７ｍｌ）中に溶解したｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−７−ヨードピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０９７ｍｍｏｌ）およびトルエン（７ｍｌ）中に溶解した１−フルオロ−３−（１−メトキシメトキシ−１−メチルプロパ−２−イニル）ベンゼン（３４３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を続けて添加する。最後に、Ｐ（ｔｅｒｔ−Ｂｕ）３（０．１４０ｍｌ、０．５５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、８０℃で５分間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を速やかに次の反応に使用する。
【０１２９】
１．３
【化７】
2013515686.tif 000011
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−７−［４−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシメトキシペンタ−２−イノイル］ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−５−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をエチレングリコールモノメチルエーテル（１５ｍｌ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２５２ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）および炭酸グアニジン（２１９ｍｇ、１．２１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で３時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加し、有機相を水で三回抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、固体を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をさらに直接用いる。４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ１」）が得られる（HPLC/MS Rt=2.14 min、[M+H] 474）。
【０１３０】
４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］ピリミジン−２−イルアミン（０．２４９ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍｌ）中に溶解し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１６４ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）およびＰｄ［ＰＰｈ３］４（０．０４６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を窒素で５分間洗い流し、その後２ＮのＮａ２ＣＯ３溶液（１．５ｍｌ）を添加する。混合物を１３０℃で１時間撹拌する。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを添加し、有機相を水で３回抽出し、水相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させる。固体を濾過し、残渣を真空中で蒸発させる。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２」）を得る（HPLC/MS Rt = 1.72 min、[M+H] 475）；
1H-NMR [DMSO-d6]:δ[ppm] = 12.72 (br, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 1.98 (s, 3H);
IC50 [PDK1]= 1.2e-007 M; IC50 [P-PKB T308] 8.10e-007 M.
【０１３１】
４−［１−（３−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（２３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、２５％のＨＣｌ（１ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で約１．５時間撹拌する。溶媒を真空中で蒸発させる。残渣をＲＰ−１８ｅ上でのＨＰＬＣにより精製し、１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ３」）を得る（HPLC/MS Rt = 1.53 min、[M+H] 431）；
1H-NMR [DMSO-d6]:δ[ppm] = 12.8 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.20 (br, 2H), 3.96 (s, 3H); IC50 [PDK1]= 7.1e-008 M; IC50 [cell]= 5.3e-007 M.
【０１３２】
以下の化合物を同様に得る：
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ４」）
【化８】
2013515686.tif 000012
HPLC/MS 413; IC50 [PDK1]= 5.5e-008 M; IC50 [cell]= 5.7e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.9 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 1.95 (s, 3H);
【０１３３】
４−（１−メトキシメトキシ−１−フェニルエチル）−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ５」）
【化９】
2013515686.tif 000013
HPLC/MS 457; IC50 [PDK1]=  9e-008 M; IC50 [cell]= 4.2e-007 M;
【０１３４】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ６」）
【化１０】
2013515686.tif 000014
HPLC/MS 431; IC50 [PDK1]= 3.1e-008 M; IC50 [cell]= 1.9e-007 M.
【０１３５】
４−［１−（２−フルオロフェニル）−１−メトキシメトキシエチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ７」）
【化１１】
2013515686.tif 000015
HPLC/MS 475; IC50 [PDK1]= 7.7e-008 M; IC50 [cell]= 2.6e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.57 (br, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.32 (t, J=7.32 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 22.6, 6.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
【０１３６】
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ８」）
【化１２】
2013515686.tif 000016
絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 431;
IC50 [PDK1]= 4.3e-008 M; IC50 [cell]= 5.7e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 8.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 1H), 3.91 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 2.01 (s, 3H).
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンを含むＣＯ２；カラムの型： chiral cell OJ-H、２５０×４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Rt = 1.81 min；
【０１３７】
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ９」）
【化１３】
2013515686.tif 000017
絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 431;
IC50 [PDK1]= 4.7e-008 M; IC50 [cell]= 1.50e-007 M;
ＳＦＣによる分離：４０％のメタノールおよび０．５％のジエチルアミンを含むＣＯ２；カラムの型：Chiralcel OJ-H、２５０×４．６ｍｍ、検出：２２０ｎＭ、Rt = 11.42 min；
【０１３８】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１０」）
【化１４】
2013515686.tif 000018
【０１３９】
１−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−メチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝エタノール（「Ａ１１」）
【化１５】
2013515686.tif 000019
【０１４０】
１−（２−フルオロフェニル）−１−｛２−メトキシ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝エタノール（「Ａ１２」）
【化１６】
2013515686.tif 000020
【０１４１】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１３」）
【化１７】
2013515686.tif 000021
【０１４２】
１−｛２−メチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１４」）
【化１８】
2013515686.tif 000022
【０１４３】
１−｛２−ジメチルアミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ１５」）
【化１９】
2013515686.tif 000023
【０１４４】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オール（「Ａ１６」）
【化２０】
2013515686.tif 000024
【０１４５】
（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝フェニル）アセトニトリル（「Ａ１７」）
【化２１】
2013515686.tif 000025
【０１４６】
１−｛２−アミノ−６−［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１８」）
【化２２】
2013515686.tif 000026
【０１４７】
１−｛２−アミノ−６−［２−（６−ピペラジン−１−イルピリジン−３−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−フェニルエタノール（「Ａ１９」）
【化２３】
2013515686.tif 000027
【０１４８】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−２−ジメチルアミノ−１−フェニルエタノール（「Ａ２０」）
【化２４】
2013515686.tif 000028
【０１４９】
２−（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−ピペリジン−１−イルエタノン（「Ａ２１」）
【化２５】
2013515686.tif 000029
【０１５０】
２−（４−｛７−［２−アミノ−６−（１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）ピリミジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル｝ピラゾール−１−イル）−１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルエタノン（「Ａ２２」）
【化２６】
2013515686.tif 000030
【０１５１】
４−［１−（２−アミノエトキシ）−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２３」）
【化２７】
2013515686.tif 000031
【０１５２】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２４」）
【化２８】
2013515686.tif 000032
IC50 [PDK1]= 5.4e-008 M; IC50 [cell]= 9.20e-008 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.94 (br, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 0.86 (t, J=7.2 Hz, 3H);
【０１５３】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２５」）
【化２９】
2013515686.tif 000033
IC50 [PDK1]= 3.60e-008 M; IC50 [cell]= 1.10e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.97 (br, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 0.87 (m, 3H);
【０１５４】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）プロパン−１−オール（「Ａ２６」）
【化３０】
2013515686.tif 000034
IC50 [PDK1]= 4.40e-008 M; IC50 [cell]= 5.80e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.9 (br, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58-8.51 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 0.85 (m, 3H);
【０１５５】
４−［１−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１−メトキシメトキシプロピル］−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−２−イルアミン（「Ａ２７」）
【化３１】
2013515686.tif 000035
IC50 [PDK1]= 9.00e-008 M; IC50 [cell]= 6.00e-007 M; HPLC/MS [M+] 490;
【０１５６】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−ピリジン−４−イルプロパン−１−オール（「Ａ２８」）
【化３２】
2013515686.tif 000036
IC50 [PDK1]= 1.70e-008 M; IC50 [cell]= 1.60e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 12.7 (br, 1H), 8.72 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 6.45 (br, 1H), 6.85 (br), 3.97 (s, 3H), 2.39 (m, 2H), 0.83 (t, J=5Hz, 3H);
【０１５７】
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ２９」）
【化３３】
2013515686.tif 000037
鏡像異性体、絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 445；
IC50 [PDK1]= 9.0e-008 M; IC50 [cell]= 2.2e-009 M;
ＣＯ２＋２５％の２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミンを用いたＳＦＣによる分離；カラムの型：０．４６×２５ｃｍのChiralpak IA；
【０１５８】
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（３−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３０」）
【化３４】
2013515686.tif 000038
鏡像異性体、絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 445；
IC50 [PDK1]= 1.8e-008 M; IC50 [cell]= 2.1e-008 M;
ＣＯ２＋２５％の２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミンを用いたＳＦＣによる分離；カラムの型：０．４６×２５ｃｍのChiralpak IA;
【０１５９】
（Ｓ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３１」）
【化３５】
2013515686.tif 000039
鏡像異性体、絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 445；
IC50 [PDK1]= 2.4e-008 M; IC50 [cell]= 4.8e-009 M;
ＣＯ２＋３０％の２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミンを用いたＳＦＣによる分離；カラムの型：０．４６×２５ｃｍのChiralpak AD-H；Rt = 3.91 min；
【０１６０】
（Ｒ）−１−｛２−アミノ−６−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）プロパン−１−オール（「Ａ３２」）
【化３６】
2013515686.tif 000040
鏡像異性体、絶対的な立体化学は不明である；HPLC/MS 445；
IC50 [PDK1]= 9.5e-008 M; IC50 [cell]= 2.9e-009 M;
ＣＯ２＋３０％の２−プロパノール＋０．５％のジエチルアミンを用いたＳＦＣによる分離；カラムの型：０．４６×２５ｃｍのChiralpak AD-H；Rt = 5.49 min；
【０１６１】
１−｛２−アミノ−６−［２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（「Ａ３３」）
【化３７】
2013515686.tif 000041
IC50 [PDK1]= 3.5e-007 M; IC50 [cell]= 2.5e-007 M;
1H-NMR [DMSO-d6]δ[ppm] 8.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.43 (d, 6H).
【０１６２】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
３リットルの再蒸留水中の１００ｇの式Ｉの活性成分と５ｇのリン酸水素２ナトリウムとの溶液を、２Ｎの塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、殺菌濾過し、注射バイアルに充填し、無菌下において凍結乾燥させ、次いで無菌条件下において密封する。各注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
例Ｂ：坐剤
２０ｇの式Ｉの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのカカオ脂との混合物を、溶融し、型に注入し、冷却させる。各坐剤は、活性成分２０ｍｇを含有する。
【０１６３】
例Ｃ：溶液
再蒸留水９４０ｍｌ中、１ｇの式Ｉの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、および０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１リットルにし、次いで照射により殺菌する。この溶液は点眼剤の形態において使用することができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下において混合する。
【０１６４】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇの馬鈴薯デンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含有するように、慣用の方法で圧縮成形して錠剤を得る。
例Ｆ：被覆錠
例Ｅと同様にして錠剤を圧縮成形し、その後、スクロース、馬鈴薯デンプン、タルク、トラガカントおよび色素のコーティングにより、慣用の方法で被覆する。
【０１６５】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、慣用の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入する。
【０１６６】
例Ｈ：アンプル
再蒸留水６０リットル中の１ｋｇの式Ｉの活性成分溶液を、殺菌濾過し、アンプルに移し、無菌条件下において凍結乾燥し、次いで無菌条件下において密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含有する。
【国際調査報告】
2013515686.tif 000044
2013515686.tif 000045
2013515686.tif 000046
2013515686.tif 000047
2013515686.tif 000048
2013515686.tif 000049