(57)【要約】      （修正有）【課題】ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するのに有用な化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）又は式（ＩＩ）で表される化合物若しくはその塩、及びその合成方法。2015227337.tif 000125（Ｒ１はフェニル基等；Ｒ２はＨ等；Ｒ３ａ及びＲ３ｂは各々独立に、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基等；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基等；Ｒ５はＨ等；Ｒ６はＨ、ＣＨ３等；Ｒ７はＨ、ｎアルキル基、シクロアルキル基等；Ｒ８はＯ（低級アルキル）、Ｏ（低級シクロアルキル）等；Ｒ９はＮＨ２基等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩であって、
2015227337.tif 000108
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１'）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１'）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ１'）２である）、
（ｂ）      Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ３ａもしくはＲ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは２から４であり、
（ｃ）      Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３'）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、
（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、
（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３'は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であるか、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４'−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３'は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、、Ｒ３"は、−ＯＲ'または−Ｎ（Ｒ３'）２）であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐが１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｒ７は、水素、ｎアルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７'、ＳＨ、ＳＲ７'、ＮＨ２、ＮＨＲ７'、ＮＲ７'２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７'、ＣＯＮＲ７'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７'のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｈ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｉ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、窒素ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
（ｌ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ'、ＳＨ、ＳＲ'、ＮＨ２、ＮＨＲ'、ＮＲ'２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ'、ＣＯＮＲ'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ'であり、
Ｒ'は、任意に置換されたＣ１−２０アルキル、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換されたアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換された低級アルケニル、あるいはＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）（１−１０アルキル）、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである、化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩。
【請求項２】
次の構造で示されるように、Ｒ１はＰｈであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂはＣＨ３であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＹはＯＨであり、ＺはＮであり、
2015227337.tif 000109
Ｒ４は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項３】
Ｒ４は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項２に記載の化合物Ｉまたはその塩。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の化合物またはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項６】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項３に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項７】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項３に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項８】
次の構造で示されるように、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮであり、
2015227337.tif 000110
Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８が、Ｏ（低級アルキル）またはＯ（低級シクロアルキル）である、請求項１に記載の化合物ＩＩまたはその塩。
【請求項９】
Ｒ４が、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｃＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８が、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯｃＰｒ、ＯｃＢｕ、またはＯｃＰｎである、請求項８に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物またはその塩を含む、組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載のホスホルアミデートヌクレオシドまたはその塩を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、治療上有効な量の請求項９に記載の化合物またはその塩を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
ウイルス性因子によって引き起こされる状態を治療するための薬物の製造における、請求項９に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスが、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
2015227337.tif 000111
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
2015227337.tif 000112
（ｂ）      試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
2015227337.tif 000113
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義された意味を有し、Ｘ'は脱離基であり、Ｒ１１は保護基である、プロセス。
【請求項１５】
請求項１の化合物Ｉもしくはその塩、または化合物ＩＩもしくはその塩を調製するプロセスであって、前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶおよびＩＶ−α構造のアルファラクトール誘導体を含む混合物を提供することと、
2015227337.tif 000114
前記ベータラクトール誘導体および前記アルファラクトール誘導体を含む前記混合物から、前記ベータラクトール誘導体ＩＶを結晶化することと、を含み、
2015227337.tif 000115
式中、Ｒ１１は、保護基である、プロセス。
【請求項１６】
化合物ＩＶであって、
2015227337.tif 000116
式中、Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦである、化合物ＩＶ。
【請求項１７】
化合物Ｖであって、
2015227337.tif 000117
Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、Ｘ'は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである、化合物Ｖ。
【請求項１８】
化合物ＶＩまたはその塩であって、
2015227337.tif 000118
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＺは、請求項１で列挙された意味を有し、Ｘ"は、脱離基であり、Ｒ１１は、保護基である、化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項１９】
Ｒ５はＨであり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は４−クロロ−ベンゾイルであり、ＸはＦであり、Ｘ"はＣｌであり、ＺはＮである、請求項１８に記載の化合物ＶＩまたはその塩。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物ＶＩを調製するためのプロセスであって、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
2015227337.tif 000119
（ｂ）      試薬を用いて前記ラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖ
2015227337.tif 000120
（式中、Ｘ'は、脱離基である）を得ることと、
（ｃ）塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドＶＩを生成することと、を含む、プロセス。
2015227337.tif 000121
【請求項２１】
化合物ＶＩＩまたはその塩であって、
2015227337.tif 000122
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）または−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、Ｒ１１は保護基であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩまたはその塩。
【請求項２２】
化合物ＶＩＩＩまたはその塩であって、
2015227337.tif 000123
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦであり、ＺはＮである、化合物ＶＩＩＩまたはその塩。
【請求項２３】
次の構造で表される化合物またはその塩であって、
2015227337.tif 000124
式中、Ｒ５はＨまたはＮ３であり、Ｒ６はＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）もしくは−Ｏ（低級シクロアルキル）であり、Ｒ９はＮＨ２であり、ＸはＦである、化合物またはその塩。
【請求項２４】
結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２５】
約１２．２のＸＲＤ２θ反射（°）を有する、結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２６】
斜方晶結晶性のＲＰ−１７。
【請求項２７】
約９９９ｃｍ−１のＦＴ−ＩＲピークを有する、結晶性のＲＰ−１７。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、米国を除く全ての国を指定するために出願人、Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，  Ｉｎｃ．（米国法人）、ならびにＢｙｏｕｎｇ−Ｋｗｏｎ  Ｃｈｕｎ（韓国民）、Ｊｉｎｆａ  Ｄｕ（米国民）、Ｓｕｇｕｎａ  Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ（インド国民）、Ｂｒｕｃｅ  Ｓ．Ｒｏｓｓ（米国民）、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓｏｆｉａ（米国民）、Ｇａｎａｐａｔｉ  Ｒｅｄｄｙ  Ｐａｍｕｌａｐａｔｉ（インド国民）、Ｗｏｎｓｕｋ  Ｃｈａｎｇ（韓国民）、Ｈａｉ−Ｒｅｎ  Ｚｈａｎｇ（米国民）、およびＤｈａｎａｐａｌａｎ  Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ（米国民）の名の下で、ＰＣＴ国際特許出願として、２００９年１２月２３日に出願される。本願は、２００８年１２月２３日に出願の米国特許仮出願第６１／１４０，３１７号に対する優先権を主張し、上記出願の内容は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界人口の２〜１５％であると推定される相当な数の感染者に、肝硬変および肝細胞癌等の慢性肝疾患を引き起こす重大な健康問題である。米国疾病管理センターによれば、米国のみで、推定４５０万人の感染者が存在する。世界保健機関によれば、世界的には２億人を超える感染者が存在し、少なくとも３〜４百万人が毎年感染している。感染すると、約２０％の人はウイルスを排除するが、残りは死ぬまでＨＣＶを宿し得る。慢性的な感染者の１０〜２０パーセントは、最終的に、肝臓を破壊する肝硬変または癌を発症する。ウイルス性疾患は、汚染された血液もしくは血液製剤、汚染された針により非経口的に、または性的に、および感染母体もしくは保菌母体からその出世児へ垂直に感染する。ＨＣＶ感染症に対する現在の治療は、組換えインターフェロンα単独、またはヌクレオシド類似体リバビリンと併用した免疫療法に制限され、臨床的有用性は、限定されている。さらに、ＨＣＶに対する確立されたワクチンはない。結果として、慢性的なＨＣＶ感染症を効果的に治療する改善された治療薬の、差し迫った必要性が存在する。
【０００３】
プリンホスホルアミデートは、ＨＣＶウイルスの強力な抑制剤であることが示されている（米国特許出願第１２／０５３，０１５号、また、国際特許第２００８／１２１６３４号も参照）。しかし、これらの化合物の調製は、リボース糖のプリン塩基へのカップリングに付随する貧弱な収率のため、およびリボースのプリン塩基へのカップリングステップに付随する貧弱なＣ−１′ベータ立体選択性のために、困難とされてきた。
【０００４】
概して、ヌクレオシド類似体を調製するには２つの方法がある。第１の方法は、標的ヌクレオシドが適切なヌクレオシドから調製される線形合成配列に従う。このアプローチでは、全てでないにしてもほどんどの立体中心が設定されるので、通常立体選択的な化学についての心配はより少ない。しかし、糖の大幅な修飾が要求される場合、合成は非常に長くなり得る。
【０００５】
新規ヌクレオシドの合成についての代替的なアプローチは、糖部分が別個に修飾された後に適切なシリル化塩基と結合される、収束性合成を利用する（Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２０８４）。２−α−Ｏ−アシル基が存在するリボース誘導体の場合、例えば、ＳｎＣｌ４またはＴＭＳＯＴｆ等のルイス酸の存在下で隣接する基の関与によって、１′−位置で所望のβ立体化学が確実にされる。しかしながら、糖が２−デオキシヌクレオシドに関して２−α−Ｏ−アシル基を持たない場合、Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ状態によって、その後しばしば分離することが困難となる同質異性混合物が発生することが予測される。この立体科学的な問題を避ける一般的な方法は、α−ハロ糖を採用することであり、プリン塩基の塩またはシリル化ピリミジン塩基とのＳＮ２タイプのカップリングによって、所望のβ異性体濃縮された混合物が発生する（Ｋａｚｉｍｉｅｒｃｚｕｋ，Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，１０６，６３７９−６３８２、Ｃｈｕｎ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，２０００，６５，６８５−６９３、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６，７１，７７７３−７７７９）。しかしながら、プロセス化学の観点からのこのアプローチの主要な問題は、多くの場合、困難な精製ステップ無しで良好な収率で所望の反応性α−ハロ糖を得ることが難しいことである。α−ハロ糖を用いてプリン塩基の塩を反応させる多くの文献および特許例がある。
【０００６】
ＳＮ２タイプカップリングを行う別の可能な方法は、糖−１−α−Ｏ−リン酸塩を単離された酵素または全細胞を用いてプリン塩基と結合させる酵素の糖鎖付加である。リン酸塩中間体は、所望の糖を含む別のヌクレオシドから酵素的に発生され得る。この結合反応は、グルコシル転移と呼ばれている。この転換は、高度に立体特異的である。残念なことに、天然酵素は、限られた数の修飾された糖のみとしか機能しない。特別仕様の糖については、種々の微生物から既存の酵素を活性についてスクリーニングする必要があるか、または広範な研究を通じて、遺伝子工学により、変異酵素を選択し、産生することができる可能性がある（Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３，４４，２８９９−２９０１、Ｏｋｕｙａｍａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００３，６７（５），９８９−９９５）。２′−フッ化ヌクレオシドは、酵素的にグリコシル化することが困難だが、特化した天然酵素（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６，１１９−１２）を用いて、または専売の遺伝工学的に改良された酵素（Ｍｅｔｋｉｎｅｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋｕｕｓｉｓｔｏ，Ｆｉｎｌａｎｄ）とともに達成されている。２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチル糖の酵素による糖鎖付加を用いた文献報告は無い。それが可能であれば、グルコシル転移のためには２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルウリジン、または糖鎖付加のためには糖の１−Ｏ−α−リン酸塩で開始する必要があるだろう。この出発物質の合成費用は、提案された経路で化学的に作成される最終的なプリンの費用とほぼ同じになる。
【０００７】
プリン塩基と糖を結合させる最後の代替方法は、光延化学反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の使用を通じることである。このアプローチは、例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）およびトリフェニルホスフィン等の縮合試薬を用いる。この反応は、幅広い種類の基質を許容するが、収率は、典型的により低く、立体選択性は無い。産物の光延試薬および副産物からの精製は、しばしば困難でもある。
【０００８】
２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルプリンヌクレオシドおよびその対応するヌクレオチドホスホルアミデートは、２′−位置に方向付けα−アシルオキシ基が無いため、２′−デオキシヌクレオシドの部類に属する。プリン類似体の近い誘導体は、最初直鎖状ヌクレオシド経路を用いて調製されたが、２′四級中心を形成する過程の複雑さのために全収率は５％未満であった。最も低い収率のステップであるフッ素付加は、一連の過程の後の方で行われた。この経路は、大規模の合成には適していなかった（Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，１７１２−１７１５）。
【発明の概要】
【０００９】
化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩を開示し、
2015227337.tif 000002
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１′）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１′）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１′は、独立して、水素、または、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−６アルキルを含むが、これらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ１′）２である）、
（ｂ）      Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ３ａもしくはＲ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは２から４であり、
（ｃ）      Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３′）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、
（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、
（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３′は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であるか、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３′は、独立して、水素またはアルキルであって、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むがこれらに限定されず、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち式中ｐが１〜６である−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｒ７は、水素、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｈ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｉ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｌ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ'は、任意に置換されたＣ１−２０アルキル、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換されたアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換された低級アルケニル、あるいはＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）（１−１０アルキル）、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）を含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアシルである。
【００１０】
また、上記本明細書で定義する、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するプロセスを開示し、プロセスは、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
2015227337.tif 000003
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
2015227337.tif 000004
（ｂ）      試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
2015227337.tif 000005
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義される意味を有し、Ｘ′は脱離基であり、Ｒ１１は保護基である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＲＰ−１７のＸ線結晶構造（３０％の確率で温熱性楕円体となるＯＲＴＥＰ図）。
【図２】ＲＰ−１７のＸＲＤ。
【図３】ＲＰ−１７のＦＴ−ＩＲスペクトル。
【００１２】
定義
本明細書で使用される「ａ」または「ａｎ」対象物という語句は、その対象物のうちの１つ以上を指し、例えば、（「ａ」）化合物は、１つ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を指す。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」、および「少なくとも１つ」は、本明細書において代替可能に使用され得る。
【００１３】
置換基に関しての「上記本明細書で定義した通り」または「上記で定義した通り」という語句は、発明の概要で提供される最初の定義を指すか、またはそこに定義が無い場合は定義の項、そこにも無い場合は、当業者によって理解される定義を指す。
【００１４】
本明細書で使用される「任意の」または「任意に」という用語は、続いて記載される事象または状況が発生するかもしれないが、発生する必要はなく、その記載は、事象または状況が発生する場合、およびそれが発生しない場合を含むことを意味する。例えば、「任意の結合」は、結合が存在してもよく、しなくてもよく、その記載には一重結合、二重結合、または三重結合を含むことを意味する。
【００１５】
「約」（〜とも表される）という用語は、列挙される数値が、標準実験誤差内に分布する範囲の一部であることを意味する。
【００１６】
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、クロロ、ブロモ、ヨード、およびフルオロを含む。
【００１７】
「独立して」という用語は、本明細書において、同一化合物内でその同一または異なる定義を有する変数の存否に関わらず、変数が任意の一例に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒが２回現れ、「独立して、炭素または窒素」として定義される化合物において、両方のＲは炭素であり得、両方のＲは窒素であり得、または１つのＲは炭素で、もう一方は窒素であり得る。
【００１８】
本明細書に記載される「精製した」という用語は、所与の化合物の純度を指す。例えば、所与の化合物が、組成物の主要成分となる、すなわち少なくとも純度５０％ｗ／ｗである時、化合物は、「精製した」といえる。したがって、「精製した」は、少なくとも純度５０％ｗ／ｗ、少なくとも純度６０％ｗ／ｗ、少なくとも純度７０％、少なくとも純度８０％、少なくとも純度８５％、少なくとも純度９０％、少なくとも純度９２％、少なくとも純度９４％、少なくとも純度９６％、少なくとも純度９７％、少なくとも純度９８％、および少なくとも純度９９％であることを包含する。
【００１９】
「互変異性」および「互変異性体」は、一般的に認められている平易な意味を有する。
【００２０】
「Ｐ＊」という用語は、リン原子が対掌性であり、それらの一般的に認められている平易な意味を有する、対応するカーン・インゴルド・プレローグ順位則指定の「Ｒ」または「Ｓ」を有することを意味する。ホスホルアミデートヌクレオシドＩおよび環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩは、リンにおける掌性のためにジアステレオマーの混合物として存在し得ることが企図される。出願者らは、ジアステレオマーの混合物および／または分離されたジアステレオマーの使用を企図する。場合によっては、アスタリスクがホスホロアミダートまたは環状リン酸塩リン原子の隣に現れない。これらの場合、リン原子が対掌性であり、当業者は、リンに結合される置換基が、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３においてのように、リンにおける対掌性の可能性を排除しない限り、これがそうであると理解することが理解される。
【００２１】
また、化合物ＩおよびＩＩの同位体が濃縮された類似体も企図される。「同位体が濃縮された」という用語は、化合物ＩおよびＩＩのうちの少なくとも１つ原子が、特定の同位元素、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ、３２Ｐ等で濃縮されることを意味する。「重水素化の類似体」という用語は、本明細書に記載の化合物またはその塩であって、それによって、水素原子が、その２Ｈ−同位元素、すなわち重水素（Ｄ）で濃縮されることを意味する。重水素置換は部分的または完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が、少なくとも１つの重水素によって置換されることを意味する。例えば、化合物１１において、当業者は、少なくとも次の部分的に重水素化した類似体を企図することができる（「ｄｎ」が重水素原子のｎの数を表し、例えば、イソプロピル基はｎ＝１〜７、一方、フェニル基はｎ＝１〜５）。下に示すメチル基は、完全に重水素化しているように表されているが、−ＣＤＨ２および−ＣＤ２Ｈ等の部分的に重水素化した変形も可能であることが認識されよう。
2015227337.tif 000006
これらは、当業者に周知の手順および試薬によって合成により得ることのできる重水素化の類似体の、ほんの幾らかの例である。
【００２２】
「アルケニル」という用語は、１つまたは２つのオレフィン二重結合、好ましくは、１つのオレフィン二重結合を有する、２から１０個の炭素原子を有する非置換炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｎアルケニル」という用語は、Ｎが３、４、５、６、７、８、９、または１０の値を有する整数である、２からＮ個の炭素原子を含むアルケニルを指す。「Ｃ２−１０アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を含むアルケニルを指す。「Ｃ２−４アルケニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含むアルケニルを指す。例としては、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、または２−ブテニル（クロチル）を含むがこれらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン化アルケニル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つを含むアルケニルを指す。
【００２４】
「アルキル」という用語は、１から３０個の炭素原子を含む非分岐または分岐鎖の、飽和１価炭化水素残基を指す。「Ｃ１−Ｍアルキル」という用語は、Ｍが２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の値を有する整数である、１からＭ個の炭素原子を含むアルキルを指す。「Ｃ１−４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を含むアルキルを指す。「低級アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素残基を示し、本表現「Ｃ１−６−アルキル」によっても指定される。
本明細書で使用される「Ｃ１−２０アルキル」は、１から２０個の炭素原子を含むアルキルを指す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１から１０個の炭素を含むアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、等を含むがこれらに限定されない。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、等を含むがこれらに限定されない。（アル）アルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルは、アルキル基がそれぞれアリールまたはヘテロアリール基により任意に置換されていることを示す。
【００２５】
「ハロゲン化アルキル」（または「ハロアルキル」）という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つを含む非分岐または分岐鎖アルキルを指す。「Ｃ１−Ｍハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つを含む、１からＭ個の炭素原子を含むアルキルを指し、Ｍは２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０の値を有する整数である。「Ｃ１−３ハロアルキル」は、１から３個の炭素と、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つとを含むハロアルキルを指す。「ハロゲン化低級アルキル」（または「低級ハロアルキル」）という用語は、１から６個の炭素原子と、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つとを含むハロアルキルを指す。例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２−ジブロモメチル、２−２−ジヨードメチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３−ブロモプロピル、２，２，２−トリフルオロエチルまたは１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチルを含むがこれらに限定されない。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子、好ましくは、２から５個の炭素原子を有し、１つの三重結合を有する、非分岐または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。「Ｃ２−Ｎアルキニル」という用語は、２からＮ個の炭素原子を含むアルキニルを指し、Ｎは３、４、５、６、７、８、９、または１０の値を有する整数である。炭素原子「Ｃ２−４アルキニル」という用語は、２から４個の炭素原子を含むアルキニルを指す。「Ｃ２−１０アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素を含むアルキニルを指す。例としては、エチニル（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ）、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニルを含むがこれらに限定されない。
【００２７】
「ハロゲン化アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子、好ましくは、２から５個の炭素原子を有し、１つの三重結合とＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つとを有する非分岐または分岐炭化水素鎖ラジカルを指す。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基、−Ｏ−シクロアルキル基、−Ｏ−低級シクロアルキルを指し、アルキル、シクロアルキル、および低級シクロアルキルは上記本明細書で定義した通りである。−Ｏ−アルキル基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシを含むが、これらに限定されない。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、すでに定義した通りの「低級アルキル」基を伴うアルコキシ基を示す。「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。−Ｏ−シクロアルキル基の例は、−Ｏ−ｃ−プロピル、−Ｏ−ｃ−ブチル、−Ｏ−ｃ−ペンチル、および−Ｏ−ｃ−ヘキシルを含むがこれらに限定されない。
【００２９】
「ハロゲン化アルコキシ」という用語は、アルキル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つを含む、−Ｏ−アルキル基を指す。
【００３０】
「ハロゲン化低級アルコキシ」という用語は、低級アルキル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩのうちの少なくとも１つを含む−Ｏ−（低級アルキル）基を指す。
【００３１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素環が３から１０個の炭素原子、好ましくは、３から８個の炭素原子、より好ましくは、３から６個の炭素原子（すなわち、低級シクロアルキル）を含む、非置換または置換炭素環を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを含むがこれらに限定されない。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、環状炭素に３から７個の炭素原子を含むシクロアルキルを指す。「低級シクロアルキル」という用語は、Ｃ３−６シクロアルキル環を指し、シクロプロピル（ｃＰｒ）、２−メチル−シクロプロピル等、シクロブチル（ｃＢｕ）、２−メチル−シクロブチル、３−メチル−シクロブチル等、シクロペンチル（ｃＰｎ）、２−メチル−シクロペンチル、３−メチル−シクロペンチル、４−メチル−シクロペンチル等、シクロヘキシル（ｃＨｘ）等が含まれるがこれらに限定されない。
【００３２】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、低級シクロアルキルによりさらに置換される非置換または置換アルキルを指す。シクロアルキルアルキルの例は、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルで置換されるメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルのうちのいずれか１つが含むが、これらに限定されない。
【００３３】
「シクロヘテロアルキル」という用語は、ヘテロ環が２から９個の炭素原子、好ましくは、２から７個の炭素原子、より好ましくは、２から５個の炭素原子を含む、非置換または置換ヘテロ環を指す。シクロヘテロアルキルの例は、アジリジン−２−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−アジリジン−２−イル、アゼチジニル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−アゼチジン−ｍ′−イル、ピロリジン−ｍ′−イル、Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−ピロリジン−ｍ′−イル、ピペリジン−ｍ′−イル、およびＮ−Ｃ１−３−アルキル−ピペリジン−ｍ′−イルを含むがこれらに限定されず、式中、ｍ′はシクロヘテロアルキルに依存して２、３、または４である。Ｎ−Ｃ１−３−アルキル−シクロヘテロアルキルの具体例は、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−２−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−３−イル、およびＮ−メチル−ピペリジン−４−イルを含むがこれらに限定されない。Ｒ４の場合、シクロヘテロアルキル環炭素と酸素との間の付着点は、ｍ′のいずれか１つで生じる。
【００３４】
「アシル」という用語は、カルボニル部分および非カルボニル部分を含む置換基を指す。カルボニル部分は、カルボニル炭素とヘテロ原子との間に二重結合を含み、ヘテロ原子はＯ、Ｎ、およびＳから選択される。ヘテロ原子がＮの時、Ｎは低級アルキルによって置換される。非カルボニル部分は、線状、分岐、および環状アルキルであって、線状、分岐、もしくは環状のＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくは低級アルキルを含むがこれに限定されず、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチル等のアリールオキシアルキル、またはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、Ｃ１からＣ４アルキル、もしくはＣ１からＣ４アルコキシで任意に置換されたフェニルを含むアリール、メタンスルホニルを含むアルキルもしくはアラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル、一、二、もしくは三リン酸エステル、トリチルもしくはモノメトキシトリチル、置換ベンジル、トリアルキルシリル（例えばジメチル−ｔ−ブチルシリル）、またはジフェニルメチルシリルから選択される。少なくとも１つのアリール基が非カルボニル部分に存在する場合、アリール基がフェニル基を含むことが好ましい。
【００３５】
「低級アシル」という用語は、非カルボニル部分が低級アルキルであるアシル基を指す。
【００３６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、また別途特定されない限り、置換または非置換フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル、またはナフチルを指し、好ましくは、アリールの用語は置換または非置換フェニルを指す。アリール基は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，"Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"３ｒｄ  ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９で教示される、当業者に既知である、必要に応じて非保護または保護のいずれかである、ヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、およびホスホン酸塩から選択される１つ以上の部分で置換され得る。
【００３７】
「アルカリル」または「アルキルアリール」という用語は、ベンジル等のアリール置換基を伴うアルキル基を指す。「低級アルカリル」または「低級アルキルアリール」という用語は、ベンジル等のアリール置換基を伴う低級アルキル基を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アルキル置換基を伴うアリール基を指す。
【００３８】
「ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル」という用語は、それ自体が２個の低級アルキル基で置換されるアミノ基で置換される、低級アルキルを指す。例としては、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２、（ＣＨ３）２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２等を含むがこれらに限定されない。上記の例は、末端炭素原子においてＮ，Ｎ−ジメチル−アミノ置換基で置換される低級アルキルを表す。これらは単に例として意図され、それを要求するために用語「ジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキル」の意味を限定することは意図されない。低級アルキル鎖は、鎖に沿った任意の位置において、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−アミノで置換され得ることが企図され、例えば、ＣＨ３ＣＨ（Ｎ−（低級アルキル）２）ＣＨ２ＣＨ２である。
【００３９】
「ヘテロ環」という用語は、炭素、水素、およびＮ、Ｏ、およびＳのうちの少なくとも１つを含む、非置換または置換ヘテロ環を指し、ＣおよびＮは、３価または４価、すなわち、ｓｐ２−またはｓｐ３−ハイブリッド形成され得る。ヘテロ環の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、オキサゾール、ピペラジン等を含むがこれらに限定されない。「窒素へテロ環」という用語は、Ｒ８およびＲ９について使用される場合、窒素がプリンへの付着点となる窒素を含むヘテロ環を表す。窒素へテロ環の例としては、Ｒ８およびＲ９について使用される場合、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２−）（アジリジン−１−イル）、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（ピロリジン−１−イル）等を含むがこれらに限定されない。ピペラジンの場合、ＮＲ′２のためのＲ１０に関する時、ピペラジニルの対応する対向窒素原子は、次の構造によって表される低級アルキルにより置換される。
2015227337.tif 000007
好ましくは、ピペラジニルの対向窒素は、メチル基により置換される。
【００４０】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するおよび合成のα、β、γ、またはδアミノ酸を含み、タンパク質中に見られるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、およびヒスチジンが含まれるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、アミノ酸はＬ配置にある。代替として、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リシニル、β−アルギニル、またはβ−ヒスチジニルの誘導体であり得る。アミノ酸という用語が使用される場合、α、β、γ、またはδのグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、およびヒスチジンのＤおよびＬ配置にあるエステルのそれぞれの具体的かつ独立した開示であるとみなす。
【００４１】
「アミノアシル」という用語は、天然に存在するおよび合成のα、β、γ、またはδアミノアシルの非置換、Ｎ−１置換、およびＮ，Ｎ−２置換誘導体を含み、ここでアミノアシルはアミノ酸に由来する。アミノ−窒素は、置換または非置換であり得る。アミノ−窒素が置換される場合、窒素は１または２置換のいずれかであり、アミノ−窒素に結合される置換基は低級アルキルまたはアルカリルである。
【００４２】
「アルキルアミノ」または「アリールアミノ」という用語は、それぞれ１つまたは２つのアルキルまたはアリール置換基を有するアミノ基を指す。
【００４３】
「保護」という用語は、本明細書で使用される場合、また別途定義されない限り、そのさらなる反応を防ぐため、または他の目的のために酸素、窒素、またはリン原子に付加される基を指す。多岐にわたる酸素および窒素保護基が、有機合成の当業者に知られている。非限定例は、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）アリール、ＣＨ３、ＣＨ２−アルキル、ＣＨ２−アルケニル、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−アリール、ＣＨ２Ｏ−アルキル、ＣＨ２Ｏ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、および１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）を含む。
【００４４】
「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン、Ｎ６−アシルプリン（アシルはＣ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキルである）、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−アルキルアミノプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、Ｎ２−アルキルプリン、Ｎ２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、２−および／または４−メルカプトピリミジンを含むが６−アザピリミジン、ウラシル、５−フルオロウラシルを含む５−ハロウラシル、Ｃ５−アルキルピリミジン、Ｃ５−ベンジルピリミジン、Ｃ５−ハロピリミジン、Ｃ５−ビニルピリミジン、Ｃ５−アセチレンピリミジン、Ｃ５−アシルピリミジン、Ｃ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ５−アミドピリミジン、Ｃ５−シアノピリミジン、Ｃ５−ヨードピリミジン、Ｃ６−ヨード−ピリミジン、Ｃ５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ６−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ５−ニトロピリミジン、Ｃ５−アミノ−ピリミジン、Ｎ２−−アルキルプリン、Ｎ２−−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含むがこれらに限定されない。プリン塩基には、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが含まれるがこれらに限定されない。塩基上の酸素および窒素官能基は、必要または所望に応じて保護され得る。好適な保護基は当業者に周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアセチルおよびプロピオニル等のアシル基、メタンスルホニル、およびｐ−トルエンスルホニルを含む。
【００４５】
「保護基」という用語は、次の特性を示す化学基を指す。この基は、予想される反応に対して安定な保護された基質を付与するために良好な収率で選択的に反応しなければならず、保護基は、かかる予想される反応で発生する官能基を攻撃しないように、容易に利用可能で、好ましくは、無毒の試薬により良好な収率で選択的に除去可能でなければならない（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｎｄ  ｅｄ．Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９を参照）。保護基の例には、ベンゾイル、置換ベンゾイル、アセチル、フェニル−置換ベンゾイル、トリチル、ＤＭＴ（４，４′−ジメトキシトリチル）、ＭＭＴ（４−モノメトキシトリチル）、ピクシル（９−フェニルキサンテン−９−イル）基、チオピクシル（９−フェニルチオキサンテン−９−イル）が含まれるがこれらに限定されない。本置換ベンゾイル基は、部分置換か完全置換され得る。例えば、ベンゾイル環の２−、３−、４−、５−、および６−位置は、上で、および本開示を通じて企図される置換基のように、水素（非置換位置）または別の置換基（置換位置）のいずれかで置換され得ることが当業者に認識されよう。置換ベンゾイル基の例としては、２−ハロ−ベンゾイル、３−ハロ−ベンゾイル、４−ハロ−ベンゾイル、２，４−ジハロ−ベンゾイル、３，４−ジハロ−ベンゾイル、および３，５−ジハロ−ベンゾイル；２−（Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイル、３−（Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイル、および４−（Ｃ１−６−アルキル）−ベンゾイル；２，４−（ジＣ１−６−アルキル）−ベンゾイル、３，４−（ジＣ１−６−アルキル）−ベンゾイル、および３，５−（ジＣ１−６−アルキル）−ベンゾイル；２−ニトロ−ベンゾイル、３−ニトロ−ベンゾイル、４−ニトロ−ベンゾイル；２，４−（ジニトロ）−ベンゾイル、３，４−（ジニトロ）−ベンゾイル、および３，５−（ジニトロ）−ベンゾイル等、を含むがこれらに限定されない。
【００４６】
「脱離基」（「Ｌｖ」も参照）という用語は、本明細書で使用される場合、当業者に対するものと同一の意味を有し（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ−Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｅｄ．；１９９２  ３５１〜３５７ページ）、基質分子の一部および基質分子に付属する基を表し、基質分子が置換反応（例えば求核試薬を用いて）を経る反応において、脱離基は、その際に脱離される。脱離基の例は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ、トシレート、メシレート、トリフレート、アセテート等を含むがこれらに限定されない。
【００４７】
「水素化物還元剤」という用語は、本明細書で使用される場合、ラクトンのカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基をヒドロキシ基（Ｃ−ＯＨ）に還元できる少なくとも１つ化合物の意味を有する。水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨ、ナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物、Ｒｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物）、ナトリウム水素化ホウ素、リチウムアルミニウム水素化物、ジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−ジメチル硫化物複合体、アルミニウムトリ−イソプロポキシド、ホウ素トリアセトキシ水素化物、アルコール脱水素酵素、（−）−または（＋）−ジイソピノカンフェイルクロロボラン、リチウム（２，３−ジメチル−２−ブチル）−ｔ−ブトキシ水素化ホウ素、ジイソブチルアルミニウム２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノキシドを含むが、これらに限定されない。好ましくは、水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨまたはナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物である。
【００４８】
「試薬」という用語は、単独で、本明細書で使用される場合、アノマーの炭素原子において脱離基を導入することによりラクトール誘導体と反応可能少なくとも１つの化合物を意味する。少なくとも１つの化合物は、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢｒ４、Ｐｈ３Ｐ／ＣＨＢｒ３、Ｐｈ３Ｐ／ＣＨＢｒ３／イミダゾール、Ｐｈ３Ｐ／Ｂｒ２、Ｐｈ３Ｐ／Ｂｒ２／イミダゾール、Ｎ−ブロモサクシニミド／Ｐｈ３Ｐ、酢酸内のＨＢｒ、ＰＢｒ３／ＤＭＦ、ＰＢｒ３／ナトリウム炭酸水素、ＰＢｒ３／イミダゾール、ＰＢｒ５／ＤＭＦ、ＰＢｒ５／ナトリウム炭酸水素、ＰＢｒ５／イミダゾール、Ｎ−クロロスクシンイミド／Ｐｈ３Ｐ、ＰＯＢｒ３／イミダゾール、ＰＯＣｌ３／イミダゾール、ＳＯＣｌ２、ＳＯ２Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｐｈ３Ｐ／ＣＣｌ４、ＨＣｌ（ｇ）／エーテル、酸塩化物、およびアセチル塩素イオン、酢酸１水和物、ベンゾイル塩素イオン、安息香酸１水和物、トリフリック１水和物等の１水和物、およびトリクロロアセトニトリル／ＤＢＵを含むがこれらに限定されない。トリフェニル亜リン酸エステルおよび（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン等の他の３価リン化合物を、トリフェニルホスフィンの代わりに使用してもよい。
【００４９】
「塩基性試薬」という用語は、本明細書で使用される場合、プリン塩基等の酸性試薬から水素イオンを抽出することができる化合物を意味し、それによって、プリン塩基の「酸性」官能基は、融合イミダゾール環のＮ−Ｈを含む。塩基性試薬の例は、アルコール溶媒と併用で、（低級アルキ）オキシド（（低級アルキル）ＯＭ）を含むがこれに限定されず、ここで（低級アルキ）オキシドは、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ｎＰｒＯ−、ｉＰｒＯ−、ｔＢｕＯ−、ｉＡｍＯ−（イソ−アリールオキシド）等を含むがこれらに限定されず、Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属カチオン等である。アルコール溶媒は、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｔＢｕＯＨ、ｉＡｍＯＨ等の（低級アルキル）ＯＨを含む。ナトリウム水素化物、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミノ、カルシウム水素化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＤＢＵ、およびＤＢＮのような非アルコキシ塩基も使用され得る。
【００５０】
「求核性試薬」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、求核性置換反応を通じて別のラジカルを置き換えることができるラジカルを含む化合物を意味する。求核性試薬の例は、アルコール溶媒と併用で、（低級アルキ）オキシド（（低級アルキル）ＯＭ）を含むがこれに限定されず、ここで（低級アルキ）オキシドは、ＭｅＯ−、ＥｔＯ−、ｎＰｒＯ−、ｉＰｒＯ−、ｔＢｕＯ−等を含むがこれらに限定されず、Ｍは、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋等のアルカリ金属カチオン等である。アルコール溶媒は、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｔＢｕＯＨ等の（低級アルキル）ＯＨを含む。求核性試薬の別の例は、例えば、ＢｎＯＮａ／ＢｎＯＨ等のアラルカノル溶媒と併用で（アラルキル）オキシドを含むがこれらに限定されず、ここで「Ｂｎ」は、ベンジルラジカル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２−）求核性を表す。求核性試薬の別の例は、炭素、水素、およびＮ、Ｏ、およびＳのうちの少なくとも１つを含むがこれらに限定されない、非置換または置換ヘテロ環を含み、ここでＣおよびＮは、３価または４価、すなわち、塩基性試薬またはトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の低級アルキルアミンの存在下でｓｐ２−またはｓｐ３−ハイブリッド形成される。ヘテロ環の具体例は、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、オキサゾール、ピペラジン等を含むがこれらに限定されない（前段も参照）。したがって、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、イミダゾール、オキサゾール、ピペラジンのいずれか１つが、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等と併用で使用され得る。求核性試薬のさらなる別の例は、第１のまたは第２のアミンである、Ｈ２ＮＲ′またはＨＮＲ′２を含むがこれらに限定されず、ここでＲ′は、任意に置換されるアルキルであり、任意に置換されるＣ１−２０アルキル、任意に置換されるＣ１−１０アルキル、任意に置換される低級アルキル、任意に置換されるシクロアルキルを含むがこれらに限定されない。「求核性試薬」という用語はまた、プリン部分の６位置に導入される時に、ヒドロキシ基に転換することができる官能基を提供する。「ＯＨに転換することができる基」という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される場合、−ＯＺを含む置換基を意味し、ここで−ＯＺは、ある種の化学試薬に露出することで−ＯＨに転換される。Ｚは、ベンジルまたはｐ−メトキシ−ベンジル等の非置換または置換ベンジル、トリメチルシリル−、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル−、ｔ−ブチル−ジメチルシリル等のシリル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２等の非置換または置換アリールを含むがこれらに限定されない。
【００５１】
Ｐ（ＩＩＩ）試薬という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される時、リン原子が＋３−酸化状態を有する化学試薬を意味する。かかるＰ（ＩＩＩ）−試薬の例は、Ｐ（Ｌｖ）３、Ｒ７ＯＰ（Ｌｖ）２、Ｒ７ＯＰ（Ｌｖ）（Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２）、Ｒ７ＯＰ［Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］２、およびその混合物を含むがこれらに限定されず、ここでＬｖは、脱離基であり、Ｒ７およびＣ１−６は本明細書で定義されるものである。
【００５２】
活性化試薬という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される時、Ｐ（ＩＩＩ）−試薬を伴う反応を促進する化合物を意味する。作用因子の例は、１Ｈ−テトラゾール、５−エチルチオテトラゾール、イミダゾリウムトリフレート、および４，５−ジシアノ−イミダゾール、ならびに米国特許第６，２７４，７２５号において開示されるものを含むがこれらに限定されない。
【００５３】
Ｐ（Ｖ）−試薬という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される時、追加のオキソ（Ｐ＝Ｏ、−Ｐ（Ｏ）−としても示される）置換基を有するＰ（ＩＩＩ）−試薬意味し、それによりリン原子はａ＋５−酸化状態を有する。かかるＰ（Ｖ）−試薬の例は、Ｐ（Ｏ）（Ｌｖ）３、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）２、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）（Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２）、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］２、およびその混合物を含むがこれらに限定されず、ここでＬｖは脱離基であり、Ｒ７およびＣ１−６アルキルは、本明細書で定義されるものである。
【００５４】
酸化剤という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される時、原子の酸化状態を増大させる化学試薬を意味する。すなわち、酸化剤は、「酸化させること」または「酸化作用」を促進する。特定の実施形態では、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体におけるように、酸化される原子は、リンである。酸化剤の例は、水素ペルオキシド、ヒドロペルオキシド、ペルオキシド、過酸、ヨウ素、およびその混合物を含むがこれらに限定されない。水素ペルオキシドは、Ｃｖｅｔｏｖｉｃｈ，Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＡＳＡＰ，Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｄａｔｅ（Ｗｅｂ）：Ｍａｙ１１，２００９で開示されるように、アセトニトリル等の溶媒の存在下で使用され得る。ヒドロペルオキシド、すなわちＲＯＯＨは、Ｒがアルキルもしくはアリールおよびその塩であるペルオキシドを含み、ｔ−ブチルペルオキシド（ｔＢｕＯＯＨ）を含むがこれに限定されない。ペルオキシドは、アルキル、アリール、または混合アルキル／アリールペルオキシド、およびその塩を含む。過酸は、クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を含む、アルキルおよびアリール過酸を含むがこれに限定されない。臭素（Ｂｒ２）、塩素（Ｃｌ２）、またはヨウ素（Ｉ２）等の基本的なハロゲンの使用は、ピリジン、テトラヒドロフラン、および水等の水および他の成分の存在下で行われ得る。代替として、ＴＥＭＰＯの存在下での、Ｃｌ２水溶液溶液もまた企図される。
【００５５】
「ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化する」という表現は、本明細書で使用される場合、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体の２つの異性体（シスおよびトランス）を含む組成物が、次の式で示されるように平衡化できることを指す。
2015227337.tif 000008
シスおよびトランスという用語は、フラノース環システム上の核酸塩基の空間的な位置に対するＯＲ７置換基の空間的な位置を指す。当業者には、平衡位置、すなわちシス対トランスの比率は、溶媒、温度等によって影響され得、特定の平衡位置を得るための条件は、実験的に、１Ｈ−または３１Ｐ−ＮＭＲ分光法が含まれるがこれらに限定されない、かかる実験の技術で決定され得ることが認識されよう。
【００５６】
アミン試薬という用語は、本明細書で使用される場合、プロトン化されたまたはプロトン化されていない形態における窒素を含む少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。当業者には、本用語が、アンモニア、メチルアミン、ジ−イソプロピルアミン、シクロペンチル−アミン等の、モノ−、およびジ−置換アルキルアミン、ならびに、ピロリジン、ピペリジン、モルフォリン等、イミダゾール、Ｎ−メチル−イミダゾール等のＮ−（Ｃ１−６アルキル）−イミダゾール、Ｎ−メチル−ピラゾール等のピラゾール、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）−ピラゾール、トリアゾール、Ｎ−メチル−トリアゾール等のＮ−（Ｃ１−６アルキル）−トリアゾール、テトラゾール、Ｎ−メチル−テトラゾール等のＮ−（Ｃ１−６アルキル）−テトラゾール、オキサゾール等が含まれるがこれらに限定されないヘテロ環状化合物を包含することが理解されよう。ヘテロ環状アミンの追加の例は、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５，Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ＆Ｔｅｃｈｎｉｃａｌに開示されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５７】
「プリン」および「誘導体化されたプリン」という用語は、本明細書に記載のプロセスで使用される場合、前段で特定して開示した化合物に加えて、式Ｉおよび式ＩＩの構造により表される化合物の「塩基」の前駆体化合物を意味する。
【００５８】
「その塩」という用語は、酸または塩基付加塩、ならびに薬剤的に許容可能な塩を含む。「薬剤的に許容可能な塩」という語句は、薬剤的に許容可能で、親化合物の所望の薬理学的な活性を持つ塩を意味する。かかる塩は、（１）酸付加塩で、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成されるか、もしくはグリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ムコン酸等の有機酸で形成されたもの、または（２）上で列挙した無機酸のうちのいずれかの共役塩基であって、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、ＮＨｇＲ′′′４−ｇ＋（式中、Ｒ′′′がＣ１−３アルキルであり、ｇが０、１、２、３、もしくは４から選択される数である）から選択されるカチオン成分を含む共役塩基で形成される、塩基付加塩を含む。薬剤的に許容可能な塩への全ての参照は、同一酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または本明細書で定義される結晶形態（多形体）を含むことを理解されたい。
【００５９】
「調製物」または「剤形」という用語は、活性化合物の固体および液体の両方の製剤を含むことが意図され、当業者には、一活性成分が、所望の用量および薬物動態パラメータに依存して異なる調製物で存在し得ることを理解されよう。
【００６０】
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、薬学的組成物を調製するために使用され、概して安全で、毒性がなく、生物学的にもまたは他の点でも望ましくないことがない化合物を指し、家畜への使用、ならびにヒトへの薬学的使用に対して許容可能な賦形剤を含む。
【００６１】
「結晶性の」という用語は、粉末Ｘ線回折または単一結晶Ｘ線技術によって決定される時、化合物ＩまたはＩＩの固体サンプルが、結晶性の特性を有する状況を指す。
【００６２】
「結晶様」という用語は、例えば、視覚的にまたは光学もしくは偏光顕微鏡の一方法で決定される時、化合物ＩまたはＩＩの固体サンプルが、結晶性の特性を有するが、例えば、粉末Ｘ線回折といった別の方法で決定される時、結晶性の特性を有さない状況を指す。視覚または光学もしくは偏光顕微鏡により固体サンプルの結晶化度を視覚的に決定する方法は、米国薬局方（ＵＳＰ）＜６９５＞および＜７７６＞に開示され、その両方は、参照することにより組み込まれる。化合物ＩまたはＩＩの「結晶様」固体サンプルは、特定の状態下で結晶性となり得るが、他の状態に置かれる時は非結晶性になり得る。
【００６３】
「非晶質の」という用語は、化合物ＩまたはＩＩの固体サンプルが結晶性でも結晶様でもない状態を指す。
【００６４】
「共微結晶」という用語は、薬剤的に許容可能な塩を包含する塩と組み合わせた化合物ＩまたはＩＩの共微結晶を含む。
【００６５】
「実質的に無水の」という用語は、物質が、多くても１０重量％の水、好ましくは、多くても１重量％の水、より好ましくは、多くても０．５重量％の水、および最も好ましくは、多くても０．１重量％の水しか含まれないことを意味する。
【００６６】
（格子または吸着された）溶媒（場合によっては、記号Ｓにより指定される）または抗溶媒は、Ｃ１からＣ８のアルコール、Ｃ２からＣ８のエーテル、Ｃ３からＣ７のケトン、Ｃ３からＣ７のエステル、Ｃ１からＣ２の含塩素炭化水素、Ｃ５からＣ１２の飽和炭化水素、およびＣ６からＣ１２の芳香族炭化水素のうちの少なくとも１つを含む。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩であって、
2015227337.tif 000009
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、
フェニルまたはナフチルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１′）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１′）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１′は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−６アルキルを含むがこれらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ１′）２である）、
（ｂ）      Ｒ２は、水素、Ｃ１−１０アルキルであるか、あるいはＲ３ａもしくはＲ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであって、式中、ｎは２から４であり、
（ｃ）      Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３′）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、−ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、
（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、
（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、
（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、
（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３′は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であるか、
（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、
（ｖｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３′は、独立して、水素またはアルキルであって、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むがこれらに限定されず、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、式中ｐが１〜６である−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｒ７は、水素、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７'、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７'、ＣＯＮＲ７'２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７'のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｈ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｉ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｌ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ'は、任意に置換されたＣ１−２０アルキル、任意に置換されたＣ１−１０アルキル、任意に置換された低級アルキルを含むが、これらに限定されない、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換されたアルキニル、Ｃ２−Ｃ６の任意に置換された低級アルケニル、あるいはＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−２０アルキル）、Ｃ（Ｏ）（１−１０アルキル）、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）を含むが、これらに限定されない任意に置換されたアシルである、化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩を開示する。
【００６８】
また、上記本明細書で定義する、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するプロセスを開示し、プロセスは、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
2015227337.tif 000010
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
2015227337.tif 000011
（ｂ）      試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
2015227337.tif 000012
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義される意味を有し、Ｘ′は脱離基であり、Ｒ１１は保護基である。
【００６９】
第１の実施形態は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１′）２、Ｃ１−６アシルアミノ、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１′）２、ＣＯＲ１"、および−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルのうちの少なくとも１つで任意に置換され（Ｒ１′は、独立して、水素、またはＣ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、またはＣ１−６アルキルを含むがこれらに限定されないアルキルであり、Ｒ１"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ１′）２である）、
（ｂ）      Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、
（ｉ）独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｃ（ＮＲ３′）２、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、ＣＨ２ＳＨ、−（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｄＭｅ、−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル、−（ＣＨ２）ｅＣＯＲ３"、アリール、およびアリールＣ１−３アルキルから独立して、選択され、前記アリール基は、ヒドロキシル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、およびシアノから選択される基で任意に置換されるか、（ｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂの両方が、Ｃ１−６アルキルであるか、（ｉｉｉ）Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、合わせて、スピロ環を形成するような（ＣＨ２）ｆであるか、（ｉｖ）Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであるか、（ｖ）Ｒ３ｂは、水素であり、Ｒ３ａおよびＲ２は、合わせて、隣接するＮおよびＣ原子を含む環式環を形成するような（ＣＨ２）ｎであり、ｃは１から６であり、ｄは０から２であり、ｅは０から３であり、ｆは２から５であり、ｎは２から４であり、Ｒ３′は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であるか、（ｖｉ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであるか、あるいは、（ｖｉｉｉ）Ｒ３ａは、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、Ｒ３ｂは、Ｈであり、Ｒ３′は、独立して、水素、またはアルキルであって、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、もしくはＣ１−６アルキルを含むがこれらに限定されず、Ｒ３"は、−ＯＲ′または−Ｎ（Ｒ３′）２）であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル（低級アルキル、アルコキシ、ジ（低級アルキル）−アミノ、もしくはハロゲンで任意に置換される）、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、アミノアシル、フェニル等のアリール、ピリジニル等のヘテロアリール、置換アリール、または置換ヘテロアリールであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、ＣＮ、ビニル、Ｏ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、式中ｐが１〜６である−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、アルキン（任意に置換される）を含み、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素ヘテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であって、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
第１の実施形態の第１の態様は、化合物Ｉを対象とする。
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、ｐ−フルオロフェニルＲ１は、
（ｂ）      Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２−インドール−３−イル、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２−イミダゾール−４−イル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、ＣＨ２ＳＨ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、低級ハロアルキル、またはジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含むハロゲンであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、またはＮ３；
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であって、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
式中、Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７０】
第１の実施形態の第２の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、低級ハロアルキル、またはジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨ２Ｆ、Ｎ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７１】
第１の実施形態の第３の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、低級ハロアルキル、またはジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７２】
第１の実施形態の第４の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、メチル、フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、低級ハロアルキル、またはジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７３】
第１の実施形態の第５の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、メチル、フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ−メチル−アジリジン−２−イル、Ｎ−メチル−アゼチジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチル−ピロリジン−４−イル、Ｎ−メチル−ピペリジン−４−イル、低級ハロアルキル、またはジ（低級アルキル）アミノ−低級アルキルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、ＮＨ２またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルキル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７４】
第１の実施形態の第６の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２（（４′−ＯＨ）−Ｐｈ）、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
（ｊ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｋ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、またはＣ１−Ｃ６の低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨあり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７５】
第１の実施形態の第７の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、フェニル、ｐ−トリル、ｐ−ブロモ−フェニル、またはｐ−クロロ−フェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素またはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、または低級シクロアルキルであり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、ｔＢｕ、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級アルカリル）、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、または窒素へテロ環であり、
（ｊ）      Ｚは、Ｎであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７６】
第１の実施形態の第８の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、またはシクロペンチルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈ、またはＮ３であり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級アルカリル）、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、または窒素へテロ環であり、
（ｊ）      Ｚは、Ｎであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７７】
第１の実施形態の第９の態様は、化合物Ｉを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ１は、水素、フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、
（ｂ）      Ｒ２は、水素であり、
（ｃ）      Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
（ｄ）      Ｒ４は、水素、ＣＨ３、Ｅｔ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｎＢｕ、２−ブチル、またはシクロペンチルであり、
（ｅ）      Ｒ５は、Ｈであり、
（ｆ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであり、
（ｇ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、またはＮ３であり、
（ｈ）      Ｙは、ＯＨであり、
（ｉ）      Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級アルカリル）、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、または窒素へテロ環であり、
（ｊ）      Ｚは、Ｎであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、またはＣ（Ｏ）（低級アルキル）である。
【００７８】
第１の実施形態の第１０の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、水素、フェニル、ｐ−ブロモ−フェニル、ｐ−クロロ−フェニル、またはｐ−フルオロフェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、水素、ＣＨ３、ｉＰｒ、またはシクロペンチルであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、（ｉ）Ｒ８は、独立して、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯＢｎ、または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００７９】
第１の実施形態の第１１の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、ｉＰｒであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、ＯＭｅであり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８０】
第１の実施形態の第１２の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、ｉＰｒであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、ＯＥｔであり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８１】
第１の実施形態の第１３の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、ｉＰｒであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、ＯｉＰｒであり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８２】
第１の実施形態の第１４の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、ＣＨ３であり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８３】
第１の実施形態の第１５の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、シクロペンチルであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、独立してＯＢｎであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８４】
第１の実施形態の第１６の態様は、化合物Ｉを対象とし、（ａ）Ｒ１は、フェニルであり、（ｂ）Ｒ２は、水素であり、（ｃ）Ｒ３ａは、Ｈであり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｒ４は、シクロペンチルであり、（ｅ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｆ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｇ）Ｘは、Ｆであり、（ｈ）Ｙは、ＯＨであり、Ｒ８は、ＯＨであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｊ）Ｚは、Ｎである。
【００８５】
第１の実施形態の好ましい化合物は、次の構造で表される化合物を含み、
2015227337.tif 000013
Ｒ４は、低級アルキルであり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）である。さらに好ましい化合物は、次を含む。
2015227337.tif 000014
好ましい化合物のうち、化合物１１が特に好ましい。当業者には、１１は、ＳＰ−１１およびＲＰ−１１と命名されるジアステレオマーの混合物を含むことが認識されよう。
【００８６】
本明細書では、ＳＰ−１１、ＲＰ−１１、またはその混合物を含む組成物が企図される。
ＳＰ−１１、ＲＰ−１１、またはその混合物を含む組成物は、溶媒和物、水和物、または混合された溶媒和物／水和物の一部でもあり得る。溶媒和物は、ＳＰ−１１ｎＳ、ＲＰ−１１ｎＳ、または１１ｎＳと命名されるが、水和物は、ＳＰ−１１ｍＨ２Ｏ、ＲＰ−１１ｍＨ２Ｏ、または１１ｍＨ２Ｏと命名され、ここでＳは、格子溶媒であり、ｎは、約０から約３の間を整数または整数でない量で変動し、ｍは、約０から約５の間を整数または整数でない量で変動する。ＳＰ−１１、ＲＰ−１１、またはその混合物、およびその塩、その溶媒和物、およびその水和物の組成物は、結晶性の、結晶様、または非晶質である。
【００８７】
第２の実施形態は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、シアノ（ＣＮ）、ビニル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３を含むＯ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ビニル、またはエチニルであって、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７′が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、およびＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは１から３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを含む）、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ′、ＣＯＮＲ′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ′であり、
Ｒ′は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０シクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００８８】
第２の実施形態の第１の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、シアノ（ＣＮ）、ビニル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３を含むＯ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、またはＦであり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ′、ＳＨ、ＳＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは、１〜３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、ＮＲ"２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６−のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０シクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００８９】
第２の実施形態の第２の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、シアノ（ＣＮ）、ビニル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３を含むＯ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含み、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７′が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＯＭｅ、ＮＨ２、またはＮ３であり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは１から３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ１−２０シクロアルキル、アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９０】
第２の実施形態の第３の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、低級アルキル、シアノ（ＣＮ）、ビニル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３を含むＯ−（低級アルキル）、ヒドロキシル低級アルキル、すなわち、−（ＣＨ２）ｐＯＨ（ｐは１〜６であり、ヒドロキシルメチル（ＣＨ２ＯＨ）を含む）、フルオロメチル（ＣＨ２Ｆ）、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含み、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７′が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｆであり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは１から３である）、ビニル、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、またはＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９１】
第２の実施形態の第４の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、シアノ（ＣＮ）、ビニル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、ｎ−アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、アルカリル、アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、ハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルケニル、Ｃ２−Ｃ６の低級アルキニル、例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ２−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキニル、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキコシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７′、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７′、ＣＯＮＲ７′２、ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、またはＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒ７′のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７′が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｆであり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは１から３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９２】
第２の実施形態の第５の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、Ｈ、−ＣＨ３、シアノ（ＣＮ）、ビニル、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｆ、アジド（Ｎ３）、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
（ｂ）      Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアリール、低級シクロアルキル、低級アルケニル、あるいはフェニルまたはナフチルを含むが、これらに限定されないアリールであり、フェニルまたはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシ、のうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７′が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｆであり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立してＨ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは１から３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９３】
第２の実施形態の第６の態様は、化合物ＩＩを対象とし、
式中、
（ａ）      Ｒ５は、ＨまたはＮ３であり、
（ｂ）      Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、
（ｃ）      Ｒ７は、Ｈ、低級アルキル、低級アルキルアリール、低級シクロアルキル、低級アルケニル、またはフェニルもしくはナフチルを含むがこれらに限定されないアリールであり、ここでフェニルもしくはナフチルは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ７′、ＳＨ、ＳＲ７′、ＮＨ２、ＮＨＲ７′、ＮＲ７′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルコキシのうちの少なくとも１つで任意に置換され、ここでＲ７'が、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、またはＣ１−１０アルコキシアルキルを含むが、これらに限定されない任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシアルキルであり、
（ｄ）      Ｘは、Ｆであり、
（ｅ）      Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環、ＣＨ３、ＣＨ３−ｑＸｑ（Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、ｑは、１〜３である）、ビニル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２であり、
（ｆ）      Ｚは、ＮまたはＣＲ１０であり、
（ｇ）      Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、Ｃ１−Ｃ６の低級アルキル、Ｃ１−Ｃ６−のハロゲン化（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）低級アルキル、または−Ｃ≡ＣＨであり、
Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９４】
第２の実施形態の第７の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＯＲ′、ＮＨ２、ＮＨＲ′、ＮＲ′２、窒素へテロ環であり、（ｆ）Ｚは、Ｎであり、Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９５】
第２の実施形態の第８の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、ＯＨ、ＯＲ′、または窒素へテロ環であり、（ｆ）Ｚは、Ｎであり、Ｒ′は、低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルカリル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルである。
【００９６】
第２の実施形態の第９の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＨ２ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級シクロアルキル）、または窒素へテロ環であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【００９７】
第２の実施形態の第１０の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級シクロアルキル）、または窒素へテロ環であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【００９８】
第２の実施形態の第１１の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）、Ｏ（低級シクロアルキル）、または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【００９９】
第２の実施形態の第１２の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１００】
第２の実施形態の第１３の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、または−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０１】
第２の実施形態の第１４の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０２】
第２の実施形態の第１５の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＭｅであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０３】
第２の実施形態の第１６の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０４】
第２の実施形態の第１７の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０５】
第２の実施形態の第１８の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０６】
第２の実施形態の第１９の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ＣＨ３であり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０７】
第２の実施形態の第２０の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、Ｐｒであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０８】
第２の実施形態の第２１の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ｃＢｕであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＭｅであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１０９】
第２の実施形態の第２２の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、Ｐｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＭｅであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１１０】
第２の実施形態の第２３の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ｃＢｕであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１１１】
第２の実施形態の第２４の態様は、化合物ＩＩを対象とし、式中（ａ）Ｒ５は、Ｈであり、（ｂ）Ｒ６は、ＣＨ３であり、（ｃ）Ｒ７は、ｃＰｎであり、（ｄ）Ｘは、Ｆであり、（ｅ）Ｒ８は、ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、（ｆ）Ｚは、Ｎである。
【０１１２】
第２の実施形態の方法によって、または他の適切な方法によって調製される好ましい化合物は、次の構造で表される化合物を含み、
2015227337.tif 000015
Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８は、Ｏ（低級アルキル）である。さらに好ましい化合物は、次を含む。
2015227337.tif 000016
【０１１３】
これらの好ましい化合物のうち、化合物１７が、特に好ましい。当業者には、１７は、ＲＰ−１７およびＳＰ−１７と命名されるジアステレオマーの混合物を含むことが認識されよう。本明細書では、ＳＰ−１７、ＲＰ−１７、またはその混合物を含む組成物が企図される。組成物は、精製されたＲＰ−１７を含むことが好ましい。組成物が、実質的に純粋なＲＰ−１７を含むことが、さらに好ましい。
【０１１４】
ＳＰ−１７、ＲＰ−１７、またはその混合物を含む組成物は、溶媒和物、水和物、または混合溶媒和物／水和物の一部でもあり得る。溶媒和物は、ＳＰ−１７ｎＳ、ＲＰ−１７ｎＳ、または１７ｎＳと命名されるが、水和物は、ＳＰ−１７ｍＨ２Ｏ、ＲＰ−１７ｍＨ２Ｏ、または１７ｍＨ２Ｏと命名され、ここでＳは、格子溶媒であり、ｎは、約０から約３の間を整数または整数でない量で変動し、ｍは、約０から約５の間を整数または整数でない量で変動する。ＳＰ−１７、ＲＰ−１７、またはその混合物、およびその塩、その溶媒和物、およびその水和物の組成物は、結晶性、結晶様、または非晶質である。
【０１１５】
式ＩＩの好ましい化合物の第１の態様は、結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１１６】
式ＩＩの好ましい化合物の第２の態様は、約１２．２のＸＲＤ２θ−反射（°）を有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１１７】
式ＩＩの好ましい化合物の第３の態様は、約１２．２、１４．３、１５．５、および１９．９のＸＲＤ２θ−反射（°）を有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１１８】
式ＩＩの好ましい化合物の第４の態様は、約１２．２、１４．３、１５．５、１７．４、１８．１、１９．９、２２．８、２３．６、２４．５、２５．１、および２７．３５のＸＲＤ２θ−反射（°）を有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１１９】
式ＩＩの好ましい化合物の第５の態様は、図１に示されるように、実質的にＸＲＤ回折パターンを有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２０】
式ＩＩの好ましい化合物の第６の態様は、斜方晶、結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２１】
式ＩＩの好ましい化合物の第６の態様は、ａ約１１．４Å、ｂ約１２．４Å、およびｃ約１４．２Åの斜方晶（Ｐ２１２１２１）ユニットセルパラメータを有する、結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２２】
式ＩＩの好ましい化合物の第７の態様は、次の、約１５８１、約１２９５、約１０６５、約９９９、約７９８、および約７９｀のＦＴ−ＩＲピーク（ｃｍ−１）を有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２３】
式ＩＩの好ましい化合物の第８の態様は、図２に示されるように、実質的にＦＴ−ＩＲスペクトルを有する結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２４】
式ＩＩの好ましい化合物の第９の態様は、実質的に純粋なＲＰ−１７を対象とする。
【０１２５】
式ＩＩの好ましい化合物の第１０の態様は、実質的に純粋な結晶性のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２６】
式ＩＩの好ましい化合物の第１１の態様は、実質的に純粋な結晶様ＲＰ−１７を対象とする。
【０１２７】
式ＩＩの好ましい化合物の第１２の態様は、実質的に純粋な非晶質のＲＰ−１７を対象とする。
【０１２８】
第３の実施形態は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
2015227337.tif 000017
ベータラクトール誘導体ＩＶを提供することと、
2015227337.tif 000018
（ｂ）      試薬を用いて前記ラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、を含み、
2015227337.tif 000019
Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記で定義された意味を有し、Ｘ'は脱離基であり、Ｒ１１は保護基であることを含む。
【０１２９】
第３の実施形態の第１の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、ここで、化合物ＩＩＩまたは化合物ＩＶにおいて、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換されたベンゾイル（好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイル）であり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆである。水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨ、ナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物、またはＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物）である。立体選択的な還元は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルを含む溶媒内で実行され得、好ましくは、溶媒は、約（−７８℃）から約２５℃の範囲の温度、好ましくは、約（−７８℃）から約０℃の範囲の温度、最も好ましくは、約（−３０℃）から約０℃の範囲の温度のＴＨＦである。
【０１３０】
第３の実施形態の第２の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導ＩＶおよびアルファラクトール誘導体ＩＶ−αを含む混合物を提供すること、
2015227337.tif 000020
およびベータラクトール誘導体およびアルファラクトール誘導体を含む混合物からベータラクトール誘導体ＩＶを結晶化することを含み、
2015227337.tif 000021
Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基である。
【０１３１】
第３の実施形態の第３の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、化合物ＩＩＩ、化合物ＩＶ、または化合物ＩＶ−αにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル（好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルである）であり、Ｘは、Ｆである。水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨ、ナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物、またはＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物）である。立体選択的な還元は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルを含む溶媒内で実行され得、好ましくは、溶媒は、約（−７８℃）から約２５℃の範囲の温度、好ましくは、約（−７８℃）から約０℃の範囲の温度、最も好ましくは、約（−３０℃）から約０℃の範囲の温度のＴＨＦである。結晶化は、ベータラクトール誘導体の混合物種晶を付加した後、ベータラクトール誘導体の種晶を含む混合物を、約２５℃から約８０℃の範囲の温度で、好ましくは、約５０℃で（約０．２ｍｍＨｇ）の真空を適用し、またはせずに、加熱することを含むプロセスによって生じる。
【０１３２】
第３の実施形態の第４の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、試薬を用いてラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーのアルファ誘導体Ｖを得ることを含み、
2015227337.tif 000022
Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基であり、Ｘ′は脱離基である。
【０１３３】
第３の実施形態の第５の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、化合物ＩＶまたは化合物Ｖにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル（好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルである）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｂｒである。本試薬は、上記で定義されている。好ましくは、試薬は、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢｒ４、Ｐｈ３Ｐ／ＣＨＢｒ３、Ｐｈ３Ｐ／ＣＨＢｒ３／イミダゾール、Ｐｈ３Ｐ／Ｂｒ２、Ｐｈ３Ｐ／Ｂｒ２／イミダゾール、Ｎ−ブロモサクシニミド／Ｐｈ３Ｐ、酢酸中のＨＢｒ、ＰＢｒ３／ＤＭＦ、ＰＢｒ３／ナトリウム炭酸水素、ＰＢｒ３／イミダゾール、ＰＢｒ５／ＤＭＦ、ＰＢｒ５／ナトリウム炭酸水素、ＰＢｒ５／イミダゾール、およびＰＯＢｒ３／イミダゾールのうちの少なくとも１つである。さらに好ましくは、試薬は、Ｐｈ３Ｐ／ＣＢｒ４である。立体選択的な転換は、ＣＨ２Ｃｌ２、１，２−ジクロロエタン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジン、ジメトキシエタンを含むがこれらに限定されない特定の溶媒の存在下で実行され得、好ましくは、用いられる溶媒は、ＣＨ２Ｃｌ２である。立体選択的な転換は、約（−７８℃）から約０℃の範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約（−７８℃）から約（−１０℃）の範囲である。最も好ましくは、温度は、約（−３０℃）から約（−１０℃）の範囲である。
【０１３４】
第４の実施形態は、化合物ＩＶを対象とする。
2015227337.tif 000023
式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＸは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基である。好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ１１は、保護基であり、好ましくは、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルであり、Ｘは、Ｆであり、好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルである。化合物ＩＶは、精製、または未精製であり得る。化合物ＩＶは、化合物Ｉおよび化合物ＩＩの調製のために有用である。
【０１３５】
第５の実施形態は、化合物Ｖを対象とする。
2015227337.tif 000024
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｘ、およびＸ′は、上で述べた意味を有する。好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ１１は、保護基であり、好ましくは、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（最も好ましくは、Ｘ′は、Ｂｒである）である。化合物Ｖは、精製、または未精製であり得る。化合物Ｖは、化合物Ｉおよび化合物ＩＩを調製するために有用である。
【０１３６】
第６の実施形態は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖの立体選択的にカップリングさせ、ベータヌクレオシドＶＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000025
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９Ｘ、およびＺは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基であり、Ｘ′およびＸ′′は、互いに独立して脱離基である。
【０１３７】
第６の実施形態の第１の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、化合物Ｖまたは化合物ＶＩにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基であり、好ましくは、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′は、Ｂｒであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎである。本塩基性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。好ましくは、塩基性試薬は、（低級アルキル）オキシド、（（低級アルキル）ＯＭ）、およびアルコール溶媒を含む。好ましくは、塩基性試薬は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ、またはｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。さらに好ましくは、塩基性試薬は、ｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。立体選択的なカップリングは、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、および極性溶媒のうちの少なくとも１つを含む溶媒で実行され得る。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等を含むが、これらに限定されない。立体選択的なカップリングは、約０℃から溶媒のおよそ還流温度までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。
【０１３８】
第７の実施形態は、化合物ＶＩを対象とする。
2015227337.tif 000026
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、およびＺは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基であり、Ｘ″は、脱離基である。好ましくは、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル、さらに好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｚは、Ｎである。化合物ＶＩは、精製、または未精製であり得る。化合物ＶＩは、化合物Ｉおよび化合物ＩＩを調製するために有用である。
【０１３９】
第７の実施形態の第１の態様は、化合物ＶＩを調製するためのプロセスを対象とし、前記プロセスは、
（ａ）      水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導ＩＶを提供すること、
2015227337.tif 000027
（ｂ）      試薬を用いてラクトール誘導体を立体選択的に転換し、アノマーのアルファ誘導体Ｖを得ることと、
2015227337.tif 000028
（ｃ）塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖを立体選択的にカップリングし、ベータヌクレオシドＶＩを生成することと、を含み、
2015227337.tif 000029
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、およびＺは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｘ′およびＸ"のそれぞれは、互いに独立して脱離基であり、Ｒ１１は、保護基である。
【０１４０】
第７の実施形態の第２の態様は、化合物ＶＩを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基であり、好ましくは、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、さらに好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルであり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′は、Ｂｒであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎである。立体選択的な還元は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルを含む溶媒で実行され得、好ましくは、溶媒は、約（−７８℃）から約２５℃の範囲の温度、好ましくは、約（−７８℃）から約０℃の範囲の温度、最も好ましくは、約（−３０℃）から約０℃の範囲の温度のＴＨＦである。水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨ、ナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物、またはＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物）である。立体選択的なカップリングは、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、および極性溶媒のうちの少なくとも１つを含む溶媒で実行され得る。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等を含むが、これらに限定されない。立体選択的なカップリングは、約０℃から溶媒のおよそ還流温度までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。本塩基性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。好ましくは、塩基性試薬は、（低級アルキ）オキシド（（低級アルキル）ＯＭ）およびアルコール溶媒を含む。好ましくは、塩基性試薬は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＫ／ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＮａ／ｉＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＫ／ｉＰｒＯＨ、またはｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。最も好ましくは、塩基性試薬は、ｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。
【０１４１】
第７の実施形態の第３の態様は、化合物ＶＩを調製するためのプロセスを対象とし、前記プロセスは、
（ａ）前記プロセスは、水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、ベータラクトール誘導ＩＶおよびアルファラクトール誘導体ＩＶ−αを含む混合物を提供すること、
2015227337.tif 000030
（ｂ）ベータラクトール誘導体およびアルファラクトール誘導体を含む混合物からベータラクトール誘導体ＩＶを結晶化すること、
2015227337.tif 000031
（ｃ）アノマーのアルファ誘導体Ｖ試薬を用いてラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーのアルファ誘導体Ｖを得ること、と、
2015227337.tif 000032
（ｃ）塩基性試薬を用いてプリンまたは誘導体化されたプリン塩基とアルファ誘導体Ｖを立体選択的にカップリングさせ、ベータヌクレオシドＶＩを生成することと、を含み
2015227337.tif 000033
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ、およびＺは、上記本明細書で定義した通りの意味を有しＸ′およびＸ"のそれぞれは、、互いに独立して脱離基であり、Ｒ１１は、保護基である、プロセス。好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ１１は、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル（好ましくは、Ｒ１１は、４−クロロ−ベンゾイルである）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′は、Ｂｒであり、Ｘ″は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。水素化物還元剤は、（ｔＢｕＯ）３ＡｌＨ、ナトリウム（ビス（２−メトキシエトキシ）（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）アルミニウム水素化物、またはＲｅｄ−Ａｌ（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物）である。立体選択的な還元は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジエチルエーテルを含む溶媒内で実行され得、好ましくは、溶媒は、約（−７８℃）から約２５℃の範囲の温度、好ましくは、約（−７８℃）から約０℃の範囲の温度、最も好ましくは、約（−３０℃）から約０℃の範囲の温度のＴＨＦである。結晶化は、ベータラクトール誘導体の混合物種晶を付加した後、ベータラクトール誘導体の種晶を含む混合物を、約２５℃から約８０℃の範囲の温度で、好ましくは、約５０℃で（約０．２ｍｍＨｇ）の真空の適用有りまたは無しで、加熱することを含むプロセスによって生じる。立体選択的なカップリングは、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、および極性溶媒のうちの少なくとも１つを含む溶媒で実行され得る。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等を含むが、これらに限定されない。立体選択的なカップリングは、約０℃から溶媒のおよそ還流温度までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。本塩基性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。好ましくは、塩基性試薬は、（低級アルキ）オキシド（（低級アルキル）ＯＭ）およびアルコール溶媒を含む。好ましくは、塩基性試薬は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨ、ＥｔＯＮａ／ＥｔＯＨ、ＥｔＯＫ／ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＮａ／ｉＰｒＯＨ、ｉＰｒＯＫ／ｉＰｒＯＨ、またはｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。最も好ましくは、塩基性試薬は、ｔＢｕＯＫ／ｔＢｕＯＨである。
【０１４２】
第８の実施形態は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩ、または第１および第２の実施形態のいずれかの態様で列挙された任意の化合物を調製するためのプロセスを対象とし、求核性試薬とベータヌクレオシド誘導体ＶＩを反応させて、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000034
６−置換ヌクレオシドＶＩＩを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000035
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、Ｚは、上記本明細書で定義した通りの意味を有し、Ｒ１１は、保護基であり、Ｘ′′は、脱離基である。
【０１４３】
第８の実施形態の第１の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、または化合物ＶＩＩＩの化合物において、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｉＰｒ、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）、および−Ｏｂｎのいずれか１つであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル、さらに好ましくは、４−クロル−ベンゾイル）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎである。本求核性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。好ましくは、求核性試薬は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯｉＰｒ、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）、および−ＯＢｎのいずれか１つのＲ８を提供するものである。反応は、極性非プロトン性溶媒、非極性溶媒、および極性溶媒のうちの少なくとも１つを含む、少なくとも１つの溶媒で実行され得る。極性溶媒の例は、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールを含むがこれらに限定されない。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等を含むが、これらに限定されない。反応は、約０℃から溶媒のうちの少なくとも１つがおよそ還流温度になるまでの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書に記載のように発生し得る。
【０１４４】
第８の実施形態の第２の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させて、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000036
６−置換ヌクレオシドＶＩＩを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000037
化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、または化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、−ＯＭｅであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル）、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎ（下記化合物（７）を参照）である。求核性試薬は、ＭｅＯＮａ／ＭｅＯＨである。反応は、メタノールを含む溶媒で実行され得る。反応は、約０℃から約６５℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約６５℃の範囲で、または代替的には室温以上からアルコール溶媒／試薬の沸点までの範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書に記載のように発生し得る。
【０１４５】
第８の実施形態の第３の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、求核性試薬とベータヌクレオシド誘導体ＶＩを反応させ、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000038
６−置換ヌクレオシドＶＩＩを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000039
化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、または化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、−ＯＥｔであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎである（下記の化合物（１０）を参照）。求核性試薬は、上記本明細書で定義した通りである。求核性試薬が、ＫＯＥｔ／ＥｔＯＨである場合において、求核性試薬は、炭酸カリウム等のＥｔＯＨ塩基を原位置で反応させることで、調製され得る。反応は、エタノール内で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７８℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書で記載のように発生し得る。
【０１４６】
第８の実施形態の第４の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000040
６−置換ヌクレオシドＶＩＩ護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000041
化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、または化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、−ＯＢｎであり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎである（下記の化合物（９）を参照）。求核性試薬は、ＢｎＯＮａ／ＢｎＯＨであり、ここでＢｎＯＮａは、氷浴（約０℃）を用いて達成された温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液内で、ナトリウム水素化物とベンジルアルコールを反応させることを含むプロセスによって得られる。反応は、ベンジルアルコールを含む溶媒内で実行され得る。反応は、約０℃から約７５℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約６５℃までの範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書で記載のように発生し得る。
【０１４７】
第８の実施形態の第５の態様は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させて、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000042
６−置換ヌクレオシドＶＩＩを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成することを含み、
2015227337.tif 000043
化合物ＶＩ、化合物ＶＩＩ、または化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ８は、−Ｎ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイル）であり、Ｘは、Ｆであり、Ｘ"は、Ｃｌであり、Ｚは、Ｎ（下記の化合物（８）を参照）である。求核性試薬は、アゼチジン／トリエチルアミンである。反応は、エタノールを含む溶媒において実行され得る。反応は、約０℃から約７８℃までの温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書に記載のように生じ得る。
【０１４８】
第９の実施形態は、化合物ＶＩＩＩを対象とする。
2015227337.tif 000044
化合物ＶＩＩＩにおいて、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｒ８、Ｒ９、およびＺは、上記本明細書で定義した通りの意味を有する。好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（低級シクロアルキル）、−Ｏ（低級アルカリル）、または窒素へテロ環であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｚは、Ｎである。さらに好ましくは、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯｉＰｒ、ＯＢｎ、およびＮ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）（アゼチジン−１−イル）のいずれか１つであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｚは、Ｎである。化合物ＶＩＩＩは、精製、または未精製であり得る。好ましくは、化合物ＶＩＩＩは、精製されている。
【０１４９】
好ましい化合物ＶＩＩＩは、化合物７、８、９、および１０の１つによって表される（下記を参照）。
2015227337.tif 000045
式中、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、Ｒ９は、ＮＨ２である。化合物ＶＩＩＩは、化合物Ｉおよび化合物ＩＩを調製するために有用である。
【０１５０】
第１０の実施形態は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを化合物Ｉに、または遊離プリンヌクレオシド誘導体を化合物ＩＩに転換することを含むプロセスを対象とする。遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを化合物Ｉに転換するための手順は、本明細書、ならびに２００８年３月２１日に出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号（また、国際公開第ＷＯ２００８／１２１６３４も参照）、で開示されている。遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを化合物ＩＩに転換するための手順は、本明細書、および２００８年６月１１日に出願の米国仮特許出願第６１／０６０，６８３号で開示されている。
【０１５１】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＰ（ＩＩＩ）−試薬またはＰ（Ｖ）−試薬のいずれかと反応させることを含むプロセスを対象とする。
【０１５２】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第２の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＰ（ＩＩＩ）−試薬と反応させ、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることを含むプロセスを対象とし、ここでＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含む。
【０１５３】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第３の態様は、活性化試薬の存在下で、Ｐ（ＩＩＩ）−試薬と遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを反応させて、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることを含むプロセスを対象とし、ここでＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含む。
【０１５４】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第４の態様は、活性化試薬の存在下で、Ｐ（ＩＩＩ）−試薬と遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを反応させて、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得、ここでＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化して、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を提供することを含むプロセスを対象とする。
【０１５５】
３'，５−環状酸エステル誘導体ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第５の態様は、４，５−ジシアノイミダゾールの存在下で、Ｒ７ＯＰ［Ｎ（ｉＰｒ）２］２と遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを反応させて、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることであって、
2015227337.tif 000046
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＸおよびＺは、本明細書で定義され、
およびＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ることを対象とする。
【０１５６】
第１０の実施形態の第６の態様は、第５の態様に関連し、亜リン酸エステル異性体誘導体平衡混合物を酸化し、ＩＩの３′，５′−環状リン酸塩誘導体を得ることをさらに含む。
2015227337.tif 000047
【０１５７】
３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第７の態様は、４，５−ジシアノイミダゾールの存在下で、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＲ７ＯＰ［Ｎ（ｉＰｒ）２］２と反応させ、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることであって、
2015227337.tif 000048
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、一方、Ｒ７およびＲ８は、本明細書で定義され、
およびＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象する。
【０１５８】
第１０の実施形態の第８の態様は、第７の態様に関連し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を酸化し、３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを得ることをさらに含む。
2015227337.tif 000049
【０１５９】
３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第９の態様は、４，５−ジシアノイミダゾールの存在下で、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＲ７ＯＰ［Ｎ（ｉＰｒ）２］２と反応させ、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることであって、
2015227337.tif 000050
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、
およびＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象とする。
【０１６０】
第１０の実施形態の第１０の態様は第９の態様に関連し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を酸化し、３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを得ることをさらに含む。
2015227337.tif 000051
【０１６１】
３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１１の態様は、４，５−ジシアノイミダゾールの存在下で、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをｉＰｒＯＰ［Ｎ（ｉＰｒ）２］２と反応させ、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることであって、
2015227337.tif 000052
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、
およびＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを含むプロセスを対象とする。
【０１６２】
第１０の実施形態の第１２の態様は第１１の態様に関連し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を酸化し、下記に示す３′，５′−環状リン酸塩誘導体のジアステレオ異性の混合物を得ることをさらに含む。
2015227337.tif 000053
【０１６３】
３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを調製することに関する、１０の実施形態の第１３の態様は、４，５−ジシアノイミダゾールの存在下で、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをｉＰｒＯＰ［Ｎ（ｉＰｒ）２］２と反応させ、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体を得ることであって、
2015227337.tif 000054
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、異性体の混合物を含み、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、
および溶液内である温度でＩＩの亜リン酸エステル誘導体を平衡化し、ＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を得ること、とを対象とする。上記記載の溶液は、極性溶媒、非極性溶媒、およびその混合物を含む。極性溶媒の例は、水、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミデート、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン等、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。非極性溶媒の例は、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、メチレン塩素イオン、クロロフォルム等、およびそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。温度は、溶液の利用可能な全温度範囲にわたり得るが、溶液が凍結のために固形化されず、溶液が沸騰のために蒸発せず、または溶液成分を分解しない温度範囲を必要とする。溶液温度は、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体の異性体の混合物の平衡位置に基づいて、実験的に決定される。例えば、シス異性体が、所望の場合、所望の温度または温度範囲は、シス異性体のトランス異性体に対するモル（または分子）比が、許容可能な最大となるものである。
【０１６４】
第１０の実施形態の第１４の態様は第１１の態様に関連し、任意に平衡混合物を固体として単離し、酸化剤および有機溶媒を含む溶液内のＩＩの亜リン酸エステル異性体誘導体の平衡混合物を接触させ、下記に示す３′，５′−環状リン酸塩誘導体を得ることをさらに含む。
2015227337.tif 000055
好ましい態様において、酸化剤のＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対するモル比は、約０．９から約１．５の範囲、好ましくは、約０．９から約１．２の範囲、さらに好ましくは、約０．９から約１．１の範囲、最も好ましくは、酸化剤のＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対するモル比は、約１である。好ましい態様において、溶液は、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）を含み、酸化剤は、ヨウ素（Ｉ２）を含む。第１の好ましい態様において、溶液は、ＴＨＦ、ピリジン（「ｐｙｒ」）、およびＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対して少なくとも約１モル等量の水を含む。第２の好ましい態様において、溶液は、約６０ｖ／ｖ％から約８０ｖ／ｖ％のＴＨＦおよび約３９ｖ／ｖ％から約１７ｖ／ｖ％のピリジン、および約１ｖ／ｖ％から約３ｖ／ｖ％の水を含み、水の量は、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約１モル等量であるという条件である。第２の好ましい態様において、溶液は、約６５ｖ／ｖ％から約７５ｖ／ｖ％のＴＨＦおよび約３４ｖ／ｖ％から約２２ｖ／ｖ％のピリジン、および約１ｖ／ｖ％から約３ｖ／ｖ％の水を含み、水の量は、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約１モル等量であるという条件である。第３の好ましい態様において、溶液は、約７０ｖ／ｖ％のＴＨＦ、約２８ｖ／ｖ％のピリジン、および約２ｖ／ｖ％の水を含み、水の量は、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体に対して、少なくとも約１モル等量であるという条件である。
【０１６５】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１５の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＰ（Ｖ）−試薬と反応させることを含むプロセスを対象とする。
【０１６６】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１６の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＰ（Ｖ）−試薬およびアミン試薬と反応させることを含むプロセスを対象とする。
【０１６７】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１７の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＰ（Ｏ）（Ｌｖ）３、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）２、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）（Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２）、Ｒ７ＯＰ（Ｏ）［Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２］２およびアミン試薬の中から選択されたＰ（Ｖ）−試薬と反応させることを含むプロセスを対象とする。
【０１６８】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１８の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＲ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）２およびアミン試薬と反応させることを含むプロセスを対象とする。
【０１６９】
化合物ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第１９の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＲ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）２およびアミン試薬と反応させることを含むプロセスを対象とし、ここでＲ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎである。
【０１７０】
３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩを調製することに関する第１０の実施形態の第２０の態様は、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩをＲ７ＯＰ（Ｏ）（Ｌｖ）２およびアミン試薬と反応させることを含むプロセスを対象とし、ここでＲ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであり、Ｌｖは、Ｃｌであり、アミン試薬は、トリエチルアミンおよびＮ−メチルイミダゾールを含む。
【０１７１】
第１０の実施形態は、次の式で表されるＩＩの亜リン酸エステル誘導体を対象とし、
2015227337.tif 000056
ＩＩの亜リン酸エステル誘導体において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ、およびＺは、本明細書で定義される通りである。好ましい態様において、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、低級アルキルまたは低級シクロアルキルであり、Ｒ８は、−Ｏ（低級アルキル）、−Ｏ（低級シクロアルキル）、または−ＯＢｎであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであるものを有する。さらに好ましい態様において、ＩＩの亜リン酸エステル誘導体は、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ７は、Ｍｅ、ｉＰｒ、ｃＢｕ、またはｃＰｎであり、Ｒ８は、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＯｉＰｒであり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｘは、Ｆであり、Ｚは、Ｎであるものを有する。
【０１７２】
第１１の実施形態は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、ここで両方のＲ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000057
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000058
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′または６−Ｘ′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ′を得て、
2015227337.tif 000059
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′または６−Ｘ′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）または環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
化合物ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ＸおよびＺは、上記本明細書で定義した通りであり、Ｒ１１は、保護基であり（好ましくは、ベンゾイルまたは４−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、４−クロロ−ベンゾイルである）、Ｘ′′は、脱離基であり、Ｘ′′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基である。
【０１７３】
第１１の実施形態の第１の態様は、化合物Ｉを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000060
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000061
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′を得て、
2015227337.tif 000062
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
2015227337.tif 000063
化合物ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ＸおよびＺは、上記本明細書で定義した通りであり、Ｒ１１は、保護基であり（好ましくは、ベンゾイルまたは４−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、４−クロロ−ベンゾイルである）、Ｘ′′は、脱離基であり、Ｘ′′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基であり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書に記載のように生じ得る。
【０１７４】
第１１の実施形態の第２の態様は、化合物Ｉを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000064
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000065
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′を得て、
2015227337.tif 000066
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
2015227337.tif 000067
化合物ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、ＸおよびＺは、上記本明細書で定義した通りであり、Ｒ１１は、保護基であり（好ましくは、ベンゾイルまたは４−クロロ−ベンゾイルであり、さらに好ましくは、４−クロロ−ベンゾイルである）、Ｘ′′は、脱離基であり、Ｘ′′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基であり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。ＯＨ（Ｘ′′′）に転換されることが可能な基は、−ＯＢｎ、−Ｏ−シリル、または−Ｏ−アリールである。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
【０１７５】
第１１の実施形態の第３の態様は、化合物Ｉを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000068
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000069
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′を得て、
2015227337.tif 000070
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
2015227337.tif 000071
式ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′で表される化合物において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、Ｒ４は、−低級アルキルまたは−低級シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは４−クロロベンゾイルである）、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′′は、Ｃｌであり、Ｘ′′′は、−ＯＢｎ、−Ｏ−シリル、または−Ｏ−アリールであり、Ｚは、Ｎであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。ＯＨ（Ｘ′′′）に転換されることが可能な基は、−ＯＢｎ、−Ｏ−シリル、または−Ｏ−アリールである。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
【０１７６】
第１１の実施形態の第４の態様は、化合物Ｉを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000072
Ｘ′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基であり、
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000073
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′を得て、
2015227337.tif 000074
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
2015227337.tif 000075
式ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′で表される化合物において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、Ｒ４は、−低級アルキルまたは−低級シクロアルキルであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは４−クロロベンゾイルである）、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′′は、Ｃｌであり、Ｘ′′′は、−ＯＢｎ、−Ｏ−シリル、または−Ｏ−アリールであり、Ｚは、Ｎであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
【０１７７】
第１１の実施形態の第５の態様は、化合物Ｉを調製するためのプロセスを対象とし、Ｒ８は、ＯＨであり、前記プロセスは、
ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000076
Ｘ′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基であり、
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを生成し、
2015227337.tif 000077
６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＩＸを転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′を得て、
2015227337.tif 000078
６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換することを含み、
2015227337.tif 000079
式ＶＩ、ＶＩＩ′、ＩＸ、Ｉ′、またはＩＩ′で表される化合物において、Ｒ１は、フェニルであり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３ａは、水素であり、Ｒ３ｂは、ＣＨ３であり、Ｒ４は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｃＰｎ、または−ｃＨｘであり、Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、ＣＨ３であり、Ｒ９は、ＮＨ２であり、Ｒ１１は、保護基（好ましくは、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルである）、Ｘは、Ｆであり、Ｘ′′は、Ｃｌであり、Ｘ′′′は、−ＯＢｎ、または−Ｏ−アリールであり、Ｚは、Ｎであり、
反応は、エタノールを含む溶媒中で、約０℃から約７８℃までの範囲の温度で実行され得る。好ましくは、温度は、約２５℃から約７５℃の範囲である。さらに好ましくは、温度は、約４０℃から約６０℃の範囲である。最も好ましくは、温度は、約５０℃である。脱保護は、本明細書で記載のように生じ得る。
【０１７８】
第１２の実施形態は、化合物Ｉまたは化合物ＩＩを調製するためのプロセスを対象とし、前記プロセスは、
（ａ−１）  水素化物還元剤を用いて保護されたリボノラクトンＩＩＩを立体選択的に還元し、
2015227337.tif 000080
ＩＶのベータラクトール誘導体を提供することと、
2015227337.tif 000081
（ｂ−１）  試薬を用いてラクトール誘導体ＩＶを立体選択的に転換し、アノマーアルファ誘導体Ｖを得ることと、
2015227337.tif 000082
（ｃ−１）  塩基性試薬を用いてアノマーのアルファ誘導体をプリン塩基または誘導体化されたプリン塩基と、立体選択的にカップリングさせ、ベータヌクレオシド誘導体Ｖを生成することと、
2015227337.tif 000083
（ｄ−１）  ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−置換ヌクレオシドＶＩＩを生成し、
2015227337.tif 000084
（ｅ−１）  ６−置換ヌクレオシドを脱保護し、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成し、
2015227337.tif 000085
（ｆ−１）  無プリンヌクレオシド誘導体をその対応する５′−ホスホルアミデート誘導体Ｉに転換するか、
（ｇ−１）  遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩに転換するか、
（ｄ−２）  ベータヌクレオシド誘導体を求核性試薬と反応させ、遊離プリンヌクレオシド誘導体ＶＩＩＩを生成し、
2015227337.tif 000086
（ｆ−２）  遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する５′−ホスホルアミデート誘導体Ｉに転換するか、
（ｇ−２）  遊離プリンヌクレオシド誘導体をその対応する３′，５′−環状リン酸塩誘導体ＩＩに転換するか、
両方のＲ８がＯＨである場合の化合物Ｉまたは化合物ＩＩの調製の代替において、
（ｄ−３）  ベータヌクレオシド誘導体ＶＩを求核性試薬と反応させ、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を生成し、
2015227337.tif 000087
（ｈ−３）  ６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩ′を脱保護し、６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩＩ′
（式中、Ｘ′′′′は、ＯＨに転換されることが可能な基）を生成し、
2015227337.tif 000088
（ｉ−３）  ６−Ｘ′′′−置換ヌクレオシドＶＩＩＩ′を転換し、６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′または６−Ｘ′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ′を得、
2015227337.tif 000089
（ｊ−３）  ６−Ｘ′′′−ホスホルアミデートヌクレオシドＩ′または６−Ｘ′′′−環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ′をホスホルアミデートヌクレオシドＩ（Ｒ８＝ＯＨ）または環状リン酸塩ヌクレオチドＩＩ（Ｒ８＝ＯＨ）に転換し、
式中、Ｘ′は、脱離基であり、
Ｘ"は、脱離基であり、
Ｒ１１は、保護基であり、
Ｘ′′′は、−ＯＨに転換されることが可能な基である。
【０１７９】
有用性
本明細書で開示されるプロセスによって調製される化合物は、以下のウイルス性因子のうちの任意の１つによる感染の結果としての、任意の状態の治療に有用である：Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、および日本脳炎ウイルス。
【０１８０】
用量、投与、および使用
第１３の実施形態においては、本発明は、化合物ＩまたはＩＩを用いる任意のウイルス性因子の治療および／または予防のための組成物に関する。可能性のあるウイルス性因子は、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、日本脳炎ウイルス、またはペスチウイルス、ヘパシウイルス、ならびにフラビウイルス基に属するそれらのウイルスを含むが、これらに限定されない。第１４の実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、化合物１１により表されるが、式ＩＩの好ましい化合物は、化合物１７によって表され、さらに好ましくは、ＲＰ−１７である。
【０１８１】
本実施形態の１態様は、本明細書に開示されるウイルス性因子のうちのいずれかの治療のための組成物を対象とし、前記組成物は、賦形剤、担体、希釈剤、および同等の媒体から選択される薬剤として許容される媒体、および化合物ＩまたはＩＩを含む。
【０１８２】
化合物ＩまたはＩＩは、独立して、経口投与剤形および担体で多種多様に製剤化される。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ、または懸濁剤の形態であり得る。化合物ＩまたはＩＩは、投与の他の経路の中では坐薬投与で投与される時、効果的である。最も簡便な投与様式は、概して、疾患の重症度および抗ウイルス薬物療法に対する患者の応答にしたがって調節され得る簡便な日々の投与計画を使用する、経口である。
【０１８３】
化合物ＩまたはＩＩ、ならびのそれらの薬剤的に許容可能な塩は、１つ以上の従来の賦形剤、担体、または希釈剤と合わせて、薬学的組成物および単位用量の形態にされてもよい。薬学的組成物および単位剤形は、さらなる活性化合物を伴い、または伴わずに、従来の成分を従来の比率で含んでよく、単位剤形は、用いられるべき対象の日用量範囲に相応した、任意の好適な有効量の活性成分を含んでもよい。薬学的組成物は、経口使用用の錠剤もしくは充填カプセル等の固体、半固体、粉末、徐放性製剤、または懸濁剤、乳剤、もしくは充填カプセル等の液体として、あるいは直腸または腟内投与用の坐剤の形態で用いられてもよい。典型的な調製物は、約５％から約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）または化合物（ｗ／ｗ）を含む。
【０１８４】
化合物ＩまたはＩＩは、単独で投与され得るが、概して、対象とする投与経路および標準的薬務に関して選択される１つ以上の好適な薬学的賦形剤、希釈剤、または担体との混合物として投与される。
【０１８５】
また、活性成分の薬剤として許容される塩の形態は、最初に、非塩形態においては不在であった活性成分に対する望ましい薬物動態特性を付与し得、さらにその体内での治療活性に関して、活性成分の薬力学に好ましい効果を及ぼし得る。
【０１８６】
固形調製物には、例えば、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、概して、微紛化した活性成分との混合物である微紛化された固体である。錠剤では、活性成分は、概して、好適な比率の必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。固形調製物は、活性成分に加えて、着色料、香料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでもよい。固形製剤の例は、欧州特許第ＥＰ０５２４５７９号、米国特許第６，６３５，２７８号、米国特許第２００７／００９９９０２号、米国特許第７，０６０，２９４号、米国特許第２００６／０１８８５７０号、米国特許第２００７／００７７２９５号、米国特許第２００４／０２２４９１７号、米国特許第７，４６２，６０８号、米国特許第２００６／００５７１９６号、米国特許第６，２６７，９８５号、米国特許第６，２９４，１９２号、米国特許第６，５６９，４６３号、米国特許第６，９２３，９８８号、米国特許第２００６／００３４９３７号、米国特許第６，３８３，４７１号、米国特許第６，３９５，３００号、米国特許第６，６４５，５２８号、米国特許第６，９３２，９８３号、米国特許第２００２／０１４２０５０号、米国特許第２００５／００４８１１６号、米国特許第２００５／００５８７１０号、米国特許第２００７／００２６０７３号、米国特許第２００７／００５９３６０号、米国特許第２００８／００１４２２８号に示されており、これらのそれぞれが、参照することにより組み込まれる。
【０１８７】
また、経口投与に好適な液体製剤には、乳剤、シロップ、エリキシル剤、および水性懸濁剤を含む液体製剤が含まれる。これらには、使用の少し前に液状調製物に変換されることが意図される固形調製物が含まれる。液体製剤の例は、米国特許第３，９９４，９７４号、第５，６９５，７８４号、および第６，９７７，２５７号で示されている。乳剤は、溶液中、例えば、プロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、あるいはレシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア等の乳化剤を含んでもよい。水性懸濁剤は、微紛化した活性成分を、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤等の粘着性材料と共に水中に分散させることにより調製され得る。
【０１８８】
化合物ＩまたはＩＩは、独立して、坐剤としての投与のために製剤化されてもよい。脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物等の低融点ワックスは、まず融解され、活性成分が、例えば撹拌することにより均質に分散される。そして、融解された均質混合物を簡便なサイズの鋳型に注ぎ、冷却させ、凝固させることができる。
【０１８９】
化合物ＩまたはＩＩは、独立して、腟内投与のために製剤化されてもよい。活性成分に加えて、当技術分野において適切であるとして知られるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、または噴霧剤。また、これらの製剤のいくつかは、殺精子剤と共に、または無い状態で、コンドームと併用で使用されてもよい。
【０１９０】
好適な製剤が、薬学的な担体、希釈剤、および賦形剤と共に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内において該製剤を修正し、組成物を不安定にする、あるいはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用に多数の製剤を提供することができる。
【０１９１】
さらに、精製した化合物ＩまたはＩＩは、独立して、リポソームまたはミセルと協同して製剤化されてもよい。リポソームに関して、精製した化合物は、米国特許第５，０１３，５５６号、第５，２１３，８０４号、第５，２２５，２１２号、第５，８９１，４６８号、第６，２２４，９０３号、第６，１８０，１３４号、第５，１９２，５４９号、第５，３１６，７７１号、第４，７９７，２８５号、第５，３７６，３８０号、第６，０６０，０８０号、第６，１３２，７６３号、第６，６５３，４５５号、第６，６８０，０６８号、第７，０６０，６８９号、第７，０７０，８０１号、第５，０７７，０５７号、第５，２７７，９１４号、第５，５４９，９１０号、第５，５６７，４３４号、第５，０７７，０５６号、第５，１５４，９３０号、第５，７３６，１５５号、第５，８２７，５３３号、第５，８８２，６７９号、第６，１４３，３２１号、第６，２００，５９８号、第６，２９６，８７０号、第６，７２６，９２５号、および第６，２１４，３７５号に開示されたような方法で製剤化され得ることが企図され、これらはそれぞれ参照することにより組み込まれる。ミセルに関して、精製した化合物は、米国特許第５，１４５，６８４号および第５，０９１，１８８号に開示されたような方法で製剤化され得ることが企図され、これらの両方が参照することにより組み込まれる。
【０１９２】
第１４の実施形態は、次のウイルス性因子のうちの任意の１つによる感染の結果としての、任意の状態の治療のための薬の製造における、化合物ＩまたはＩＩの使用法を対象とする：Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、および日本脳炎ウイルス。第１４の実施形態において、式Ｉの好ましい化合物は、化合物１１により表されるが、式ＩＩの好ましい化合物は、化合物１７により表され、さらに好ましくは、ＲＰ−１７である。
【０１９３】
「薬剤」という用語は、それを必要とする対象の治療および／または予防方法において使用される物質を意味し、この物質は、化合物ＩまたはＩＩを含む組成物、製剤、剤形等を含むが、これらに限定されない。本明細書で開示される抗ウイルス状態のうちのいずれかの治療のための薬の製造における、化合物ＩまたはＩＩの使用法は、単独で、または別の化合物との併用のいずれかであることが企図される。薬剤には、第１３の実施形態により企図された組成物のうちの任意の１つが含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
第１５の実施形態は、治療および／または予防を必要とする対象におけるその方法を対象とし、前記方法は、その対象に、治療上有効な量の化合物ＩまたはＩＩを投与することを含む。第１５の実施形態では、式Ｉの好ましい化合物は、化合物１１により表されるが、、式ＩＩの好ましい化合物は、化合物１７により表され、さらに好ましくは、ＲＰ−１７である。
【０１９５】
それを必要とする対象とは、Ｃ型肝炎ウイルス、ウエストナイルウイルス、黄熱病ウイルス、デングウイルス、ライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ウシウイルス性下痢症ウイルス、もしくは日本脳炎ウイルス、フラビウイルス科ウイルスもしくはペスチウイルスもしくはヘパシウイルス、または上記に列挙したウイルスのうちのいずれかと同等または匹敵する症状を引き起こすウイルス性因子を含むが、これらに限定されない、本明細書に開示されるウイルス性因子のうちのいずれかによる感染の結果としての任意の状態を有するものであることが意図される。
【０１９６】
「対象」という用語は、ウシ、ブタ、ヒツジ、ニワトリ、シチメンチョウ、水牛、ラマ、ダチョウ、イヌ、ネコ、およびヒトを含むが、これらに限定されない、哺乳動物を意味し、好ましくは、対象はヒトである。第１５の実施形態のその対象を治療する方法において、単独で、または別の化合物との併用して、企図されるいかなる化合物も使用することができる。
【０１９７】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、個人における疾患の症状を軽減することを必要とする量を意味する。用量は、それぞれ特定の症例において、個人の要件に応じて調製される。その用量は、治療される疾患の重症度、患者の年齢および健康状態全般、患者が治療されている最中である他の薬物、投与経路および形態、ならびに関与する医療専門家の好みおよび経験等の多くの要因に依存して、幅広い制限内で異なり得る。経口投与については、１日当たり０．００１、０．００２５、０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５０、０．０７５、０．１、０．１２５、０．１５０、０．１７５、０．２、０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、および９．５等のその間の全ての値を含む、約０．００１から約１０ｇの日用量が、単独療法および／または併用療法において適切であるはずである。特定の日用量は、０．０１ｇ（すなわち、１０ｍｇ）との間の全ての増加性の値を含む、１日当たり約０．０１から約１ｇの間であり、好ましい日用量は１日当たり約０．０１および約０．８ｇであり、さらに好ましくは、１日当たり約０．０１および約０．６ｇであり、最も好ましくは、１日当たり約０．０１および約０．２５ｇであり、それぞれにおいて、０．０１ｇとの間の全ての増加性の値を含む。概して治療は、ウイルスを急速に減少または排除するために多量の初期「負荷用量」で開始され、その後、感染の復活を防ぐのに十分なレベルまで用量を減少させる。本出願に記載される疾病の治療における当業者は、必要以上の実験を行うことなく、個人的な知識、経験、および本出願の開示に頼って、所与の疾患および患者のために化合物Ｉもしくはその塩または化合物ＩＩもしくはその塩の治療上有効な量を確定することができる。
【０１９８】
治療効力は、血清タンパク質（例えば、アルブミン、凝固因子、アルカリホスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えば、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ）、５'−ヌクレオシダーゼ、γ−グルタミニルトランスペプチダーゼ等）等のタンパク質レベル、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、および胆汁酸の合成を含むがこれらに限定されない肝機能、炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア代謝を含むがこれらに限定されない肝代謝機能の試験から確定され得る。代替として、治療効力は、ＨＣＶ−ＲＮＡを測定することにより監視されてもよい。これらの試験結果により、用量の最適化が可能になる。
【０１９９】
第１５の実施形態の第１の態様は、治療および／または予防を必要とする対象におけるその方法を対象とし、前記方法は、対象に、治療上有効な量の化合物Ｉ（好ましくは、化合物１１）またはＩＩ（好ましくは、化合物１７、さらに好ましくは、ＲＰ−１７）のいずれかにより表される化合物および治療上有効な量の別の抗ウイルス剤を投与することを含み、投与は、同時または交互である。交互投与の間の時間は、１〜２４時間の間の範囲であり得、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、および２３時間を含むその間の全ての下位範囲を含むことが理解される。
【０２００】
「別の抗ウイルス剤」の例には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（国際公開第ＷＯ２００８０１０９２１号、国際公開第ＷＯ２００８０１０９２１号、欧州特許第ＥＰ１８８１００１号、国際公開第ＷＯ２００７０１５８２４号、国際公開第ＷＯ２００７０１４９２５号、国際公開第ＷＯ２００７０１４９２６号、国際公開第ＷＯ２００７０１４９２１号、国際公開第ＷＯ２００７０１４９２０号、国際公開第ＷＯ２００７０１４９２２号、米国特許第２００５２６７０１８号、国際公開第ＷＯ２００５０９５４０３号、国際公開第ＷＯ２００５０３７２１４号、国際公開第ＷＯ２００４０９４４５２号、米国特許第２００３１８７０１８号、国際公開第ＷＯ２００３６４４５６号、国際公開第ＷＯ２００５０２８５０２号、および国際公開第ＷＯ２００３００６４９０号を参照）、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ阻害剤（米国特許第２００７２７５９４７号、米国特許第２００７２７５９３００号、国際公開第ＷＯ２００７０９５２６９号、国際公開第ＷＯ２００７０９２０００号、国際公開第ＷＯ２００７０７６０３４号、国際公開第ＷＯ２００７０２６０２号、米国特許第２００５−９８１２５号、国際公開第ＷＯ２００６０９３８０１号、米国特許第２００６１６６９６４号、国際公開第ＷＯ２００６０６５５９０号、国際公開第ＷＯ２００６０６５３３５号、米国特許第２００６０４０９２７号、米国特許第２００６０４０８９０号、国際公開第ＷＯ２００６０２００８２号、国際公開第ＷＯ２００６０１２０７８号、国際公開第ＷＯ２００５１２３０８７号、米国特許第２００５１５４０５６号、米国特許第２００４２２９８４０号、国際公開第ＷＯ２００４０６５３６７号、国際公開第ＷＯ２００４００３１３８号、国際公開第ＷＯ２００４００２９７７号、国際公開第ＷＯ２００４００２９４４号、国際公開第ＷＯ２００４００２９４０号、国際公開第ＷＯ２００４０００８５８号、国際公開第ＷＯ２００３１０５７７０号、国際公開第ＷＯ２００３０１０１４１号、国際公開第ＷＯ２００２０５７４２５号、国際公開第ＷＯ２００２０５７２８７号、国際公開第ＷＯ２００５０２１５６８号、国際公開第ＷＯ２００４０４１２０１号、米国特許第２００６０２９３３０６号、米国特許第２００６０１９４７４９号、米国特許第２００６０２４１０６４号、米国特許第６７８４１６６号、国際公開第ＷＯ２００７０８８１４８号、国際公開第ＷＯ２００７０３９１４２号、国際公開第ＷＯ２００５１０３０４５号、国際公開第ＷＯ２００７０３９１４５号、国際公開第ＷＯ２００４０９６２１０号、および国際公開第ＷＯ２００３０３７８９５号を参照）、ＨＣＶ  ＮＳ４阻害剤（国際公開第ＷＯ２００７０７０５５６号および国際公開第ＷＯ２００５０６７９００号を参照）、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤（米国特許第２００６２７６５１１号、国際公開第ＷＯ２００６１２０２５２号、国際公開第ＷＯ２００６１２０２５１号、国際公開第ＷＯ２００６１００３１０号、国際公開第ＷＯ２００６０３５０６１を参照）、Ｔｏｌｌ様受容体作用薬（国際公開第ＷＯ２００７０９３９０１号を参照）、および他の阻害剤（国際公開第ＷＯ２００４０３５５７１号、国際公開第ＷＯ２００４０１４８５２号、国際公開第ＷＯ２００４０���４３１３号、国際公開第ＷＯ２００４００９０２０号、国際公開第ＷＯ２００３１０１９９３号、国際公開第ＷＯ２０００００６５２９号を参照）、および２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号（この内容は、参照することにより組み込まれる）に開示された化合物、インターフェロンα、インターフェロンβ、ペグ化インターフェロンα、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、別のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、またはＨＣＶ融合阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０１】
化合物ＩまたはＩＩが別の抗ウイルス剤との併用で投与される場合、活性は親化合物を超えて増加し得る。治療が併用療法である場合、かかる投与は、ヌクレオシド誘導体のものに対して同時または順次となりうる。よって、本明細書で使用される「同時投与」は、同一時点または異なる時点での薬剤の投与を含む。同一時点での２つ以上の薬剤の投与は、２つ以上の活性成分を含む単一製剤、または単一の活性薬剤を有する２つ以上の剤形の実質的に同時の投与により、達成され得る。
【０２０２】
本明細書における治療への言及は、予防、ならびに既存の状態の治療まで及ぶことが理解されよう。さらに、本明細書で使用されるＨＣＶ感染の「治療」という用語は、ＨＣＶ感染またはその臨床症状に付随するか、またはそれらにより媒介される疾患または状態の治療または予防も含む。
【実施例】
【０２０３】
開示される実施形態のさらなる理解は、例示的であることのみが意図され、開示される発明を限定するものではない以下の実施例を考慮することにより、認識されよう。
2015227337.tif 000090
2015227337.tif 000091
【０２０４】
２′−デオキシ−２′−フルオロ−２′−Ｃ−メチルプリンヌクレオシドおよびそれらに対応するヌクレオチドホスホルアミデートを調製する収束性糖鎖付加経路の使用は、３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチルリボノラクトン（１ａ）の合成の際に行われた（Ｃｈｕｎ，Ｋ．、Ｗａｎｇ，Ｐ．国際特許出願第ＷＯ２００６／０３１７２５号）。代替的な共通の中間体は、４−クロロベンゾイル類似体１ａであり、１ａを脱ベンゾイル化し、中間体ラクトンジオールである１ａ′を形成し、続いて４−クロロベンゾイル化するか、４−クロロベンゾイル塩素イオンを１ａ′と直接的に反応させて置換することによって、得ることができる。３，５−ジ（４−クロロ−ベンゾイル化された）中間体の予想外の特色は、３，５−ジ（ベンゾイル化された）中間体に比較して良好な結晶性の特性を有する傾向があり、それによりクロマトグラフィーに加えて精製の代替的な手段を提供する。
【０２０５】
カップリングおよび３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチルリボノラクトンのリボノラクトール１−Ｏ−アセテートに媒介されたＶｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎタイプのルイス酸を用いる幾つかの試みの後、我々は、非常に低いカップリング収率および望ましくないα−アノマーが主要産物であることを観察した。リボノラクトール（２ａ／２ｂ）との光延カップリングによって、所望の産物が得られたが、立体選択性が無いことと、非常に困難なクロマトグラフ的分離のために、このステップ単独では６〜１０％の単離収率をもたらし、この方法は拡張可能ではなかった。
【０２０６】
好ましいアプローチは、ハロ糖およびプリン塩基の塩を用いるＳＮ２タイプ反応となった。ここでも、このアプローチの課題は、ＳＮ２タイプ反応と共に予期される配置の反転を利用するために、いかにして高収率で立体特異性的にαハロ糖を得るかであった。典型的な方法では、酢酸中のＨＣｌまたはＨＢと糖の１−Ｏ−アセテートのアノマーの混合物を処理する。しかしながら、この方法は、好ましくないアノマーの混合物の産生をもたらした。ラクトンの減少（例えば、ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）３またはＲｅｄ−Ａｌと共に）は、最初に、２：１のβ／αアノマー比率で発生するが、シリカゲル濾過カラムを通じて最初に精製した後、得られた油は、ゆっくりとアノマー化され、ラクトールの純粋結晶性のβ−アノマー（２ａ／２ｂ）を形成する。これは、播種β−結晶で、周囲温度で数日から５０℃で５〜１７時間に加速され得る。我々は、一旦、ラクトールが溶液中にあると、周囲温度で、ジクロロメタンまたはクロロフォルム等の溶媒中の２：１平衡に戻るようにゆっくりとアノマー化されることを観察した。このプロセスは、溶液を冷却することにより（例えば、−２０℃）、かなり遅くすることができる。
【０２０７】
Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）によるＳＮ２機構を通じた塩素化は、ほぼ定量的な収率の立体特異的な方法でα−クロロ糖（３）を生成した。
【０２０８】
α−ブロモ糖（４ａ）を得るために、酢酸中のＮ−ブロモサクシニミド（ＮＢＳ）およびＨＢｒを含む多数のブロム化状態を試みた。それらの中で、我々は、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）および４臭化炭素の組み合わせ用いる一般的なブロム化反応に従った（ＣＢｒ４）（例えば、Ｈｏｏｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６８，４６，８６−８７）。溶媒としてメチレン塩素イオンを用い、低温度（−１０〜−２０℃）を維持した状態の下で、我々は、所望のα／β異性体比率が１０：１より大きく、収率が８０％より大きい、最高の結果を得た。出願者は、この反応タイプにおけるこのレベルの立体選択性を記載した文献の前例がないことを確信している。別の実用的な観察は、最も好ましくは、約−２０℃等の周囲温度以下の状態でブロム化を行い、ブロモ糖のアノマー化を最小化する反応が完了した後にできるだけ早く低温反応溶液をシリカゲルにさらすことにより行われた。ブロモ糖は、シリカゲル濾過カラムを通じて精製され得る。シリカゲルで一旦処理された後、ブロモ糖は、たとえ温度が上がっても実際に安定する。
【０２０９】
ヨード糖（５ａ）は、類似の方法で調製され、プリンと結合されて重要中間体（６ａ）を生成することができる。
【０２１０】
Ｂａｕｔａら（国際特許出願第ＷＯ２００３／０１１８７７号）の一般的なプリンカップリング方法に従い、我々は、α−ブロモ糖（４ａ）をアセトニトリル中のｔ−ブタノール中の６−クロロ−２−アミノ−プリンのカリウム塩と結合させた。反応は、周囲温度で、一週間以上かかった。反応は、５０℃で、２４時間で完了するように最適化された。シリカゲル濾過カラムを通じた部分的精製の後、アノマーの混合物を、１４：１  β／αの比率で６３％の収率に単離した。β−アノマー（６ａ）は、メタノールの溶液から選択的に結晶化することができ、ブロモ糖（４ａ）からの５５％の収率の純粋な所望のβ−アノマー（６ａ）を得た。
【０２１１】
手元の重要な中間体６ａで、保護されていない２−アミノ−６−置換プリン（例えば、７〜１０）への転換が達成された。さらなるホスホルアミデート誘導体（例えば、１１〜１４）への転換は、Ｌｅｈｓｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．，２００２，６，８１９−８２２、または２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号、６５１〜６７５ページに開示されている方法の適用により進めた。環状リン酸塩誘導体（例えば、１５〜１７）を、Ｃａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，７１，８５５に記載されているように、または２００８年６月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／０６０，６８３号、７９〜８９ページに開示されているように調製した。ホスホルアミデート基は、第２の３′ヒドロキシル上でわずかに反応することができるので、３′モノホスホルアミデートおよび３′、５′ビス−ホスホルアミデート不純物が生成される可能性がある。３′異性体は、所望の５′異性体と類似の物理的特性を有することが予期され、クロマトグラフィーによる精製を困難にする。これは、粗産物混合物を化学量論量より少量の、第２のヒドロキシルよりも第１のヒドロキシルに対して選択的でる保護基、たとえばｔ−ブチルジメチルシリル塩素イオン、ｔ−ブチルジフェニルシリル塩素イオン、または４，４′−ジメトキシトリチル塩素イオン等と、ピリジンまたは類似の塩基の存在下でさらに反応させて、５′保護された３′ホスホルアミデートを生成させることにより、改善することができる。得られた産物およびビス置換ホスホルアミデートは、所望の５′ホスホルアミデートより極性が低く、クロマトグラフィーにより容易に分離され得る。
【０２１２】
化合物（１ａ）は、米国公開出願第２００８／０１３９８０２号の５ページ（国際公開第ＷＯ２００８／０４５４１９号に対応）、国際公開第ＷＯ２００６／０１２４４０号の１１〜１３ページ、および国際公開第ＷＯ２００６／０３１７２５号の２０〜２２ページおよび３０〜３１ページに開示されるプロセスにより得ることができ、それぞれは、参照することにより本明細書に組み込まれる。代替として、４−クロロベンゾイル類似体（１ｂ）は、１ａで脱ベンゾイル化され、中間体ラクトンジオールである１ａ′を形成し、続いて４−クロロベンゾイル化するか、４−クロロベンゾイル塩素イオンを１ａ′と直接的に反応させて置換することによって、産生され得る。
【０２１３】
実施例１．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロ安息香酸塩（１ｂ）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸（１ａ、４４．５０ｇ、１１９．５ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２４０ｍＬ）中に懸濁させた。メタノール（２．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、８．３ｍｏｌ％）中の２５重量％ナトリウムメトキシドの触媒量を、室温で添加した。２時間後、反応は、ＴＬＣ（ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ）によって示されるように完了した。減圧下で濃縮した後、残渣をエチルエーテルおよびヘキサンの混合物（１：２ｖ／ｖ）（２００ｍＬ）とともにすりつぶして、粗中間体ラクトン、ａを産出した。固体を、濾過により収集し、ヘキサン（３×４０ｍＬ）ですすいだ。乾燥した１Ｌの丸底フラスコに粗中間体を装填し、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）内で溶解させた。４−クロロベンゾイルクロリド（４６ｍＬ、３５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を氷水浴で冷却し、その後にトリエチルアミン（１００ｍＬ、７１７ｍｍｏｌ）を添加した。濁った混合物を、室温で一晩撹拌した。水（６０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させ、その後に、溶液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテート（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン（それぞれ２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、淡黄色でふっくらとした固体として産物を得た。産物を乾燥させ（０．２ｍｍＨｇ、５０℃、２時間）、２４．３ｇ（４６％）の融点１３８〜１４１℃のものを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．４５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、５．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｃ３−Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、４．７３（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．５８（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．７３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２１４】
実施例２．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸（２ａ）
機械的撹拌器、追加の漏斗、および温度計を取り付けた、５Ｌの乾燥した三つ口丸底フラスコに、ラクトン（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸）（１ａ、３７９ｇ、１．０１８ｍｏｌ）を装填した。固体を無水ＴＨＦ（１．７５Ｌ）中で溶解し、窒素雰囲気の下で−３０℃に冷却した。リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水素化物の溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１．５２７Ｌ）を１時間撹拌し、−３０℃の温度に維持しながら、ラクトン溶液に添加した。添加終了後、温度をゆっくりと上昇させ、反応に続いてＴＬＣ（ヘキサン中ラクトールＲｆ０．４、３０％ＥｔＯＡｃ）を行った。反応は、１時間１５分後に完了した（温度は、−１０℃に達した）。追加漏斗でエチルアセテート（９００ｍＬ）を添加することにより、反応を停止させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を０℃で加えた。濁った混合物を１０Ｌ丸底フラスコに静かに注いだ。残った固体残渣を濾過し、エチルアセテート（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を静かに注いだ溶液と合わせ、合わせた溶液を減圧下で濃縮した。油性の残渣をエチルアセテート（２Ｌ）内で溶解し、３Ｎ  ＨＣｌ（６００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、エチルアセテート（３×４００ｍＬ）で逆抽出した。１つに合わせた有機層を、水（３×８００ｍＬ）、溶解ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、小麦色の油性の残渣を得た。残渣は、吸引および５％、１０％、２０％、および３０％のヘキサン中のエチルアセテート（それぞれが約５Ｌ）のステップ勾配を用いて、プラグカラム（６Ｌ焼結ガラス漏斗に詰まった４０〜６３ミクロンシリカゲル２．２ｋｇ、長さ２２ｃｍのシリカゲル、直径１５ｃｍ）により精製した。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧下で、無色の非常に濃い液体（３１０．４ｇ）に濃縮した。
【０２１５】
液体は、種として結晶性のベータ産物（約１００ｍｇ拡散）を５０℃の真空下（０．２ｍｍＨｇ）で添加した後、ゆっくりと固形化した。固形化プロセスは、真空でまたは真空でなくても、２０時間、５０℃で完了した。このようにして収集した白色固体（２９３．８ｇ、７７％）は、ＮＭＲに基づき、融点７９〜８０℃およびβ／α比２０：１を有する。
【０２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）β−異性体：δ＝５．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）；α−異性体、δ＝５．４０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）。（β−ラクトール）。（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．７０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．６１（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．４２（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、５．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、５．２０（ｄｄ、１Ｈ、ＯＨ）、４．５５−４．５０（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．４６−４．４０（ｍ、２Ｈ、Ｃ５−ＨｂおよびＣ４−Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２１７】
実施例３．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（４−クロロベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロ安息香酸（２ｂ）
１Ｌの乾燥した丸底フラスコに、（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−クロロベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−４−メチル−５−オキソテトラヒドロフラン２−イル）メチル４−クロロ安息香酸（１ｂ、５０．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を装填し、固体を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）内で溶解した。溶液を−２０℃に冷却した。リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミノ水素化物の溶液（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（１７０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を、追加漏斗で２０分間添加し、得られた混合物を、さらに１時間、−２０℃で撹拌した。エチルアセテート（１２０ｍＬ）を加え、混合物を、ゆっくりと０℃まで温めた。塩化アンモニウム飽和水溶液（４．５ｍＬ）を添加した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。ＨＣｌ水溶液（３Ｎ、３００ｍＬ）を添加し、全ての固体を溶解した。分離後、有機層を、水（２×２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ナトリウム硫酸塩を用いて乾燥した。有機層を、減圧下で濃縮し、非晶質の固体を得た。固体をメタノール（１６９ｍＬ）に溶解し、加熱還流した。室温まで冷却した後、わずかに濁った混合物が形成されるまで、水を少量ずつ添加した（合計３７ｍＬ）。静置した後、沈殿したβ−ラクトール産物を、濾過し、メタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、アノマーのβ／α比が＞３５：１のオフホワイトの固体３０．５ｇ（６１％）を得た（０．２ｍｍＨｇ、５０℃、１７時間）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．５１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、５．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ、Ｊ＝２４Ｈｚ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．１９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．５６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．４２（ｍ、２Ｈ、Ｃ５−ＨｂおよびＯＨ）、１．４２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝２２．８Ｈｚ）。
【０２１８】
実施例４．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−クロロ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸（３）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の化合物２ａ（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に、ＮＣＳ（１．０７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。そして、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、圧力を用いてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）で溶出させた。収集した正しい分画を１つに合わせ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と数回共蒸発させ、次のステップで使用した（１．０ｇ、９５％）。
【０２１９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３−８．０２（ｍ、４Ｈ、芳香族）、７．７８−７．５０（ｍ、芳香族、２Ｈ）、７．５３−７．４３（ｍ、４Ｈ、芳香族）、６．０１（ｓ、１Ｈ、Ｈ−１）、５．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、５．６Ｈｚ、Ｈ−３）、４．８８（ｍ、１Ｈ、Ｈ−Ｈ−４）、４．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２、１２．４Ｈｚ、Ｈ−５）、４．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０、１２．４Ｈｚ、Ｈ−５′）、１．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、ＣＨ３）。
【０２２０】
実施例５．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−５−ブロモ−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸（４ａ）
無水のジクロロメタン（５．６Ｌ）を、反応器に充填し、−２２℃かそれ以下まで冷却した。トリフェニルホスフィン（２０５．４ｇ、０．７８３ｍｏｌ）を、冷却溶媒に添加し、懸濁液を撹拌して、溶液を形成した。固形のラクトール（２ａ、２０９．４ｇ、０．５５９ｍｏｌ）を、冷たい溶液に添加し、１５分間撹拌した。４臭化炭素（２７８．２ｇ、０．８３９ｍｏｌ）を、窒素ガス流下で、溶液の温度を−２２℃〜−２０℃に維持しながら、少量ずつ添加した（およそ３０分）。ＣＢｒ４の添加終了後、温度を、２０分かけて−１７℃までゆっくりと上昇させた。ＴＬＣ（ヘキサン中、Ｒｆｓ０．６１（α）、０．７２（β）、０．３６ラクトール、２０％ＥｔＯＡｃ）により、反応の９５％超が完了したと判断した。反応溶液を、すぐに、フラッシュクロマトグラフィーグレードシリカゲル２３０ｇ（４０〜６３ミクロン）を含む容器に移動させた。撹拌した混合物を、すぐに、２．５Ｌの焼結ガラスのブーフナー漏斗内のシリカゲルのパッド（６８０ｇ）に通過させた。濾液を、減圧下で約８００ｍＬに濃縮し、粗産物のα／β異性比率は、１Ｈ−ＮＭＲにより決定して１０：１であった。（ＣＤＣｌ３）δ＝６．３５、（ｓ、αＣ１−Ｈ）、６．４３、（ｄ、βＣ１−Ｈ）。残渣は、６Ｌ焼結ガラスのブーフナー漏斗中のシリカゲル２．１ｋｇを用いてプラグカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中の１％、５％、８％、１２％ＥｔＯＡｃ（それぞれ約４Ｌ）の段階的な勾配溶出を用いて溶出し（吸引を通じて）、非極性不純物を除去した後、ヘキサン中の１２％、２５％ＥｔＯＡｃの産物（合計６Ｌ）を溶出した。産物を含む分画を２つの分画に合わせ、減圧下で濃縮し、無色の油になるまで真空で乾燥させた（０．１ｍｍＨｇ、周囲温度、２０時間）。主な分画（１９７ｇ、８９％  α／β＝２０：１）。アルファ異性体は、油の小部分を０℃で数週間静置すると結晶化し、融点５９〜６１℃の大きく薄いプレートを得た。純粋ベータ異性体は、初期の選択性の少ない実行からのアルファおよびベータ産物油の混合物から結晶化し、融点７７〜７９℃の針状晶を得た。
【０２２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（β−臭化物）（ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．０４（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６２（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５４−７．４５（ｍ、３Ｈ、芳香族）、７．３５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、６．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、４．７８−４．７３（ｍ、２Ｈ、Ｃ４−ＨおよびＣ５−Ｈａ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．７６（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。α−臭化物、α／β＝２０：１）（ＣＤＣｌ３）：δ８．１３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、８．０２（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３−７．５６（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．５０−７．４２（ｍ、４Ｈ、芳香族）、６．３４（ｓ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、５．２９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、４．８８（ｍ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、４．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．７２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２２２】
実施例６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ブロモ−２−（（４−クロロベンゾイルオキシ）メチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル４−クロロ安息香酸（４ｂ）
無水ジクロロメタン（５３０ｍＬ）を、１Ｌの乾燥丸底フラスコに添加し、−２２℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（１９．５ｇ、７４ｍｍｏｌ）を加えた後、β−ラクトール（２ｂ、２３．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液に、４臭化炭素（２６．３ｇ、７９．５ｍｍｏｌ、固体）を、５分間かけて−２２℃で少量ずつ添加した。反応を、ゆっくりと室温まで温め、一旦反応が完了すると、溶液を、シリカゲルの短いパッドに通過させて（フリットディスクブーフナー漏斗６００ｍＬ中に１４８ｇ）、全ての茶色の極性不純物を除去した。無色の濾液を、減圧下で乾燥するまで濃縮し、固体残渣を、エチルエーテル（１７０ｍＬ）中で溶解した。ヘキサン（５０ｍＬ）を、沈殿物が形成され始めるまでゆっくりと添加した。産物を、濾過と乾燥を通じて淡黄色の固体として収集し（０．２ｍｍＨｇ、２５℃、１７時間）、アノマーα／β比率＞６５：１の２１．２３ｇ（７９％）を得た。産物は、３〜４％トリフェニルホスフィンオキシドで汚染されていたが、次の反応ステップに何の影響も与えなかった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９５（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．４７−７．４０（ｍ、４Ｈ、芳香族）、６．３３（ｓ、１Ｈ、Ｃ１−Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ、Ｃ３−Ｈ）、４．８４（ｍ、１Ｈ、Ｃ４−Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈａ）、４．６２（ｍ、１Ｈ、Ｃ５−Ｈｂ）、１．６９（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝２１．６Ｈｚ）。
【０２２３】
実施例７．（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−（ベンゾイルオキシ）−４−フルオロ−５−ヨード−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル安息香酸（５）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の化合物２（１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（１８０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（６８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３０分間撹拌し、シリカゲルカラムに注ぎ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンとともに溶出し（１：４）、シロップ状の産物を得て（１．３ｇ、定量的）、さらなる特徴づけをすることなく次の反応で使用した。
【０２２４】
実施例８．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ）
１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、６−クロロ−２−アミノプリン（２２５．４ｇ、１．３２９ｍｏｌ）を充填した。無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４．５Ｌ）を、添加し、溶液を周囲温度で機械的な撹拌器を用いて撹拌した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（固体、１５１．６ｇ、１．３５ｍｏｌ）を、撹拌中、窒素ガス流の下で少量ずつ添加した。混合物を、追加で３０分間、室温で撹拌した。５Ｌの丸底フラスコに、α−臭化物（４ａ、１９７ｇ、０．４５１ｍｏｌ）および無水アセトニトリル３Ｌを周囲温度で装填した。臭化物溶液を、１分間にわたり、周囲温度で、プリン塩基懸濁液に添加した。５Ｌのフラスコを、アセトニトリル（２×１Ｌ）ですすぎ、臭化物を完全に反応混合物に移動させた。混合物を、マントルおよびコントローラを加熱して２時間かけて５０℃まで徐々に加熱し、２０時間撹拌した。ＴＬＣベータ（ヘキサン中、Ｒｆ０．２８、３０％ＥｔＯＡｃ）により示されるように、反応はほぼ完了した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することにより停止させて、懸濁液を形成した。懸濁した固体１を、２．５Ｌ磁器ブーフナー漏斗中の３ｃｍのセライトのパッドで濾過することにより除去した。固体を、トルエン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。１つに合わせた濾液に、ｐＨ７になるまで６Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより（およそ２２０ｍＬ）、中和した。混合物を、減圧下で濃縮した。混合物の量が、約３分の１の体積まで減少した時、追加の沈殿した固体を、類似の方法で濾過することにより除去した。濾液を、約８００ｍＬの体積までさらに濃縮した。残渣を、プラグカラム上に装填し（６Ｌ焼結ガラスブーフナー漏斗中に１．６ｋｇフラッシュグレードシリカゲル）、ヘキサン（６Ｌ）中の１０％エチルアセテートの勾配を用いて非極性不純物を除去し、ヘキサン中の３０％エチルアセテートを用いて、少量のラクトール（６Ｌ）を産出し、その後、ヘキサン（４Ｌ）中４０％〜４５％エチルアセテートを用いて産物の主な量を溶出することで、溶出した（吸引を通じて）。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧下で濃縮し、白い泡固体（１５０．７ｇ、ＮＭＲによりβ／α＝１４：１）になるまで真空下で乾燥した（０．２ｍｍＨｇ、２４時間、周囲温度）。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ。（ＣＤＣｌ３）ベータ：δ＝１．３３（ｄ、２２．４Ｈｚ、２′−Ｃ−ＣＨ３）、アルファ：１．５５（ｄ、２２Ｈｚ、２′−Ｃ−ＣＨ３）。
【０２２６】
混合物の泡の産物を、メタノール（７００ｍＬ）中に周囲温度で溶解した。静置すると、２時間かけてゆっくりと固体が形成された。懸濁液をフリーザーで−５℃に１７時間、冷却した。得られた白い固体を濾過により収集し、冷たいＭｅＯＨ（−５℃、３×６０ｍＬ）およびエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させ（０．２ｍｍＨｇ、２４時間、周囲温度）、優れたｄｅ（ＨＰＬＣにより、β／α９９．８：１）のβ−産物１１０．５ｇを得た。濾液を、６０℃まで加熱しながら、部分的に濃縮した後（約４００ｍＬ）、さらなるＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で希釈した。溶液を、周囲温度まで冷却し、播種して、−５℃まで冷却した。第２の採集物を収集し、類似の方法で洗浄し、乾燥し、類似のジアステレオマー純度を有する白い固体（１２．２６ｇ）としてさらに産物を得た。母液を、減圧下で乾燥するまで濃縮した（約２５ｇ）。残渣は、混合物βおよびα−異性体であった。自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーに晒し（Ａｎａｌｏｇｉｘ、２４０ｇカートリッジ、ヘキサン中に４０％から５０％のエチルアセテート）、ＭｅＯＨから再結晶化した産物の泡１４．５２ｇを得、類似の方法で洗浄および乾燥し、高純度の追加の産物８．４６ｇを得た。
【０２２７】
３つの固体は、類似の純度と判断され、それらを合わせて、白い結晶性の産物６ａ、１３１．２ｇ（ブロモ糖から５５％、ラクトールから４９％）を得た。融点１６０．５〜１６２．０℃。０．２０％アルファを含むＨＰＬＣ純度９９．５％。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（純粋β−アノマー、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．０３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．９３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．８８（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５０（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．４４（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３３（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、６．１２（ｄ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、４．７６（ｍ、１Ｈ、Ｃ４′−Ｈ）、４．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．３３（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（α−異性体、ＣＤＣｌ３）：δ＝８．１１−８．０９（ｍ、３Ｈ、芳香族およびＣ８−Ｈ）、８．０１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．６３（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．５５（ｍ、１Ｈ、芳香族）、７．４８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．３９（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．９３−４．８９（ｍ、１Ｈ、Ｃ４′−Ｈ）、４．７５−４．７１（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、４．５８−４．５４（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．５５（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３）。
【０２３０】
実施例９．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（４−クロロベンゾイルオキシ）メチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル−４−クロロ安息香酸（６ｂ）
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−アミノ−６−クロロプリン（２．５７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、２．９５等量）を充填した。無水ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（５１ｍＬ）に続いて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７３ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、室温で３０分間撹拌し、その後、無水アセトニトリル（８６ｍＬ）中の臭化物の溶液（４ｂ、２．６０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、５０℃で４３時間加熱した。塩素アンモニウム飽和水溶液（３ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。開始過剰のプリン塩基からほぼ成る沈殿した固体を、濾過により除去し、濾液を含む産物を、減圧下で濃縮した。得られた固体残渣を、エチルアセテート（１１０ｍＬ）とともにすりつぶした。濾過で残りの固体を除去した後、濾液を、水（３×４０ｍＬ）、ブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、ナトリウム硫酸塩で乾燥させた。有機溶液を、減圧下で濃縮し、アノマーのβ／α比約１０：１の粗産物２．９６ｇを産出した。粗産物を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中、２５％エチルアセテート）を通じて精製し、油としての産物１．９８ｇ（６５％）を得た。一部を、メタノール（８ｍｌ／ｇ）中に溶解し、融点１５５で収縮し、１６７〜１７５℃で融解する、結晶性の白い固体（β／α＝２６：１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９１（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．８４（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．８４（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ、芳香族）、７．２８（ｍ、２Ｈ、芳香族）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．３９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、５．０６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、４．７３（ｍ、１Ｈ、Ｃ４′−Ｈ）、４．５６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．３２（ｄ、３Ｈ、ＣＨ３、Ｊ＝２２．４Ｈｚ）。
【０２３１】
実施例１０．化合物３からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ）
クロロベンゼン（１．５ｍＬ）中の化合物３の溶液（４５０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（５ｍＬ）中の塩基性カリウム塩（１．３７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、室温で無水アセトニトリル（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、封管で７日間、８０〜１４０℃で撹拌し、ＨＣｌで中和した後、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白い泡として化合物６ａ（９０ｍｇ、１５％）を得た。
【０２３２】
実施例１１．化合物５からの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ）
ｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の化合物５の溶液（１．３ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＤＭＦ（１０ｍＬ）中で塩基性ナトリウム塩（１．３７ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１５時間撹拌し、真空中で濃縮させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、白い泡として化合物６（２２０ｍｇ、１６％）を得た。
【０２３３】
実施例１２．６ａからの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（７）
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ、７．５０ｇ、１４．２６ｍｍｏｌ）を充填した。無水メタノール（３０ｍＬ）を添加し、白い懸濁液を形成した。５０℃で、メタノール中にナトリウムメトキシド溶液（２５％、１９．７ｍＬ、６４．１７ｍｍｏｌ）を、乾燥シリンジを通じて窒素大気下で添加した。白く濁った反応混合物を形成した。５０℃で３．５時間後、ＴＬＣテストにより示されるように出発物質が何も残って無い状態で反応が完了した。混合物を、室温まで冷却し、氷酢酸（３ｍＬ）を添加して中和した。白い固体を、濾過して取り除き、メタノール（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、シリカゲル２０ｇと混合し、濃縮して乾燥した。混合物を、シリカゲルカートリッジに並べて装填し、ジクロロメタン０から１５％ＭｅＯＨ中のメタノールの勾配用いるカラムクロマトグラフィーで分離した。産物を、ジクロロメタン中の１２％メタノールで溶出させた。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で（０．２ｍｍＨｇ、５０℃、２４時間）白い粉末固体（４．４５ｇ、９８％収率）になるまで融点１９９〜２０２℃で乾燥させた。
【０２３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１８（１Ｈ、ｓ、Ｃ８−Ｈ）、６．６１（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．０５（１Ｈ、ｄ、Ｃ１′−Ｈ）、５．６８（１Ｈ、ｄ、３′−ＯＨ）、５．２６（１Ｈ、ｍ、５′−ＯＨ）、４．２３−４．１３（１Ｈ、ｍ、Ｃ３′−Ｈ）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．９２−３．８３（２Ｈ、ｍ、Ｃ４′−ＨおよびＣ５′−Ｈａ）、３．７０−３．６７（１Ｈ、ｍ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．０６（３Ｈ、ｄ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２３５】
実施例１３．６ｂからの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（７）
機械的撹拌器および追加の漏斗を取り付けた乾燥した５Ｌの三つ口丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（４−クロロベンゾイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル４−クロロ安息香酸（６ｂ、３１３．２ｇ、５２６．５ｍｍｏｌ）を装填した。固体を、無水メタノール（２．１Ｌ）中に懸濁させ、窒素雰囲気中で、氷水浴で冷却した。メタノール（３６１ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）中のナトリウム２５重量％メトキシド溶液を、２０分間、追加の漏斗を通じて添加し、透明溶液を得た。反応物を、６時間で室温まで温め、濁った溶液を形成した。ＬＣ／ＭＳにより残りの６−クロロ脱保護ヌクレオシドのいずもが欠乏していることにより反応の完了を確認した。反応溶液を、濃ＨＣｌ（１３２ｍＬ、１．５８ｍｏｌ）で酸性化した。室温で静置した後（１時間）、溶液を濾過し、白い沈殿物を除去した。沈殿物を、メタノール（３×５０ｍＬ）で洗浄した。１つに合わせた濾液を、減圧下で濃縮し、粘着性の固体残渣を得た。残渣を、４２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（４２０ｍＬ）およびジクロロメタン（１Ｌ）と混合した。有機層を、分離し、水層を、追加のジクロロメタン（３×５００ｍＬ）で抽出した。水層にエチルアセテート（１．４Ｌ）を加え、固体炭酸ナトリウム（８６ｇ）を少量ずつ添加して、水層を約ｐＨ８（注意：泡沫化）に中和した。有機層を分離した後、水層の固体を、さらに水（２００ｍＬ）を添加することにより溶解した。水層を、エチルアセテート（３×７００ｍＬおよび４００ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機層を、ナトリウム硫酸塩で乾燥し、アセトン（８２０ｍＬ）中５０℃で、再溶解された淡黄色の固体になるまで減圧下で濃縮し、新しい固体形成が開始するまで撹拌した。飽和溶液を、フリーザーで冷却し、産物を、濾過により収集した。白い固体を、アセトン（２×１５０ｍＬ）およびエチルエーテル（３×８０ｍＬ）ですすぎ、クロマトグラフィーにより精製したＮＭＲおよびＨＰＬＣに適合する材料を用いて、白い結晶性の固体１５１．６ｇ（９２％）に乾燥させた（０．２ｍｍＨｇ、５０℃、４時間）。
【０２３６】
化合物（７ａ）は、化合物（７）の調製物のための実施例１２〜１３のいずれかと類似の方法で調製した。
【０２３７】
実施例１４．（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１１）
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩（２．６６ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）を装填した。アミノエステル塩（２．６０ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）を、溶液に添加し、混合物は、−５℃に冷却した。その後、Ｎ−メチルイミダゾール（７．７ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、−５℃で乾燥シリンジを通じてすばやく加え、溶液を、−５℃で１時間撹拌した。ヌクレオシド（７、３．０４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、バイアルから一度に−５℃で加え、固体を、ゆっくりと２０分間後に溶解した。反応温度を、２時間で周囲温度まで上昇させた。１７時間後、反応は完了しなかった。さらに化学試薬を作り（上記に記載のようにリン酸塩（２．６６ｇ）、アミノエステル（２．６０ｇ）、およびＮＭＩ（３．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）から）、−５℃で反応混合物に添加した。反応物を、室温でさらに２時間撹拌した。ＴＬＣ結果で示されるように反応はほぼ完了し、７０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、７０ｍＬ）を添加した。水層を、分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、粘着性の残渣を、２４０ｇカートリッジおよびジクロロメタン中の０〜８％２−ＰｒＯＨの勾配を用いて自動カラムクロマトグラフィーを通じて精製し、泡固体（４．１６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、７３％収率）として産物を得た。ＨＰＬＣ純度９７．４％。産物のＮＭＲスペクトルは、１．２：１の比率を有する２つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
【０２３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９８（１Ｈ、ｓ、ある異性体の８−Ｈ）、７．９５（１Ｈ、ｓ、別の異性体の８−Ｈ）、７．３７−７．３２（２Ｈ、ｍ、芳香族−Ｈ）、７．２２−７．１５（３Ｈ、ｍ、芳香族−Ｈ）、６．６（２Ｈ、ｓ、ＮＨ２）、６．１１（１Ｈ、ｄ、ある異性体のＣ１′−Ｈ）、６．０９（１Ｈ、ｄ、別の異性体のＣ１′−Ｈ）、６．０９−５．９８（１Ｈ、ｍ、アミドＮＨ）、５．８８（１Ｈ、ｄ、ある異性体の３′−ＯＨ）、５．８１（１Ｈ、ｄ、別の異性体の３′−Ｈ）、４．８５−４．７５（１Ｈ、ヘプタ、イソプロピルのメチンＨ）、４．４６−４．２７（２Ｈ、ｍ、Ｃ４′−Ｈ、アミノエステルのα−Ｈ）、４．１５−４．０７（１Ｈ、ｍ、Ｃ３′−Ｈ）、３．９６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ３）、３．８２−３．７２（２Ｈ、ｍ、Ｃ５′−ＨａおよびＣ５′−Ｈｂ）、１．２３−１．０６（９Ｈ、ｍ、アミノエステルのＣＨ３′ｓ）、１．０３（３Ｈ、ｄ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２３９】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９１（１つの異性体）、４．７２（別の異性体）。
【０２４０】
交代性の精製方法は、微量の３′ホスホルアミデート副産物を化学的に変化させて、クロマトグラフ的分離を単純化する。粗ホスホルアミデート産物を、無水ピリジン（５ｍＬ／ｇ）中で溶解し、０．５モル等量のｔ−ブチルジメチルシリル塩素イオンと周囲温度で処理し、３′異性体不純物のの遊離５′主要なヒドロキシルと選択的に反応させた。反応進行を、ＬＣ／ＭＳにより監視することができる。一旦３′異性体が、５′−ｔＢＤＭＳ−３′−ホスホルアミデート誘導体に転換されると、反応は、メタノール（３等量）で停止し、減圧下で濃縮し、エチルアセテートと５％クエン酸との間を分配し、有機層を、濃縮する。そして、残渣は、次いでより高い装填および早い勾配で行うことができるクロマトグラフィーに供し、より高い純度を達成する。
【０２４１】
化合物（１１ａ）および（１１ｂ）を、開始試薬として化合物（１０）および（７ａ）を用いて実施例１４として類似の方法により調製する。
【０２４２】
実施例１５．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（８）
３５０ｍＬの乾燥密封圧力フラスコ（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ）に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ、３．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬの無水エタノールを、添加した。アゼチジン塩素塩（２．５６ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４．１６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、撹拌し、５時間密封したままで、７０℃まで加熱した。全ての出発物質が消費されたが、ＴＬＣにより示されるようにベンゾイル基は残存した。ナトリウムメトキシド（７．８ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、メタノール中２５％溶液）を、混合物に添加し、５０℃で加熱した。反応は、３．５時間後に完了した。反応混合物を、室温にまで冷却させ、氷酢酸（０．４１ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の追加により中和した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、エチルアセテートと共にすりつぶした。得られた固体を、濾過により除去し、固体を、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーを通じて精製した（Ａｎａｌｏｉｘ、１２０ｇカートリッジ、ＤＣＭ中の０から１５％の勾配のＭｅＯＨ）。分画を含む純粋産物を合わせ、減圧下で濃縮し、薄いピンクの泡固体（２．１５ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、９３％）に乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。
【０２４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．００（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、６．０３（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、５．６４（ｄ、１Ｈ、３′−ＯＨ）、５．２４（ｔ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、４．２４−４．１０（ｍ、５Ｈ、アゼチジンのＮ−ＣＨ２、Ｃ３′−Ｈ）、３．９０−３．８１（ｍ、２Ｈ、Ｃ４′−ＨおよびＣ５′−Ｈａ）、３．６９−３．６４（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、２．３７（ペンタ、２Ｈ、アゼチジンのセンターＣＨ２）、１．０５（ｄ、３Ｈ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２４４】
実施例１６．（２Ｓ）−メチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（アゼチジン−１−イル）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１２）
１００ｍＬ乾燥丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩（１．７２ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）を添加した。アミノエステル（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、−５℃に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（３．３４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を、シリンジを通じて一度に添加し、溶液を、−５℃で１時間、窒素大気下で撹拌した。次いで、ヌクレオシド（８、１．３８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）（泡固体）を、一度に添加し、溶液を、１時間で周囲温度まで温めた。周囲温度で４時間後、ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は、不完全反応（約３０％のＳＭが残存）を指し示したが、また、より低い極性の不純物の増加も指し示した。反応を、溶解ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を添加することにより停止させ、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、分離し、水（５×３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を含む産物を、濾過し、減圧下で粗油性残渣、３．２６ｇに濃縮した。これは、カラムクロマトグラフィーにより精製した（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇカートリッジ、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配は０％から１０％）。産物を、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで溶出した。分画を含む純粋産物を合わせ、減圧下で濃縮して白い泡固体（１．３２２ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、５６％）に乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。ＨＰＬＣ純度９９．２５％。産物のＮＭＲスペクトルは、５５：４５の比率を有する２つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。
【０２４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．８０（ｓ、１Ｈ、ある異性体の８−Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ、別の異性体の８−Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．１２−６．０２（ｍ、２Ｈ、Ｃ１′−ＨおよびＮＨ）、５．８３（ｄ、１Ｈ、ある異性体の３′−ＯＨ）、５．７７（ｄ、１Ｈ、別の異性体の３′−ＯＨ）、４．４６−４．０５（ｍ、８Ｈ、ＮＣＨ２ｏｆアゼチジン、アミノエステルのα−Ｈ、Ｃ３′−Ｈ、Ｃ４′−Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、３．８９−３．７９（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ある異性体のアミノエステルのＯＣＨ３）、３．５４（ｓ、３Ｈ、別の異性体のアミノエステルのＯＣＨ３）、２．３７（ペンタ、２Ｈ、アゼチジンのセンターＣＨ２）、１．２１（ｄ、３Ｈ、ある異性体のアミノエステルのα−ＣＨ３）、１．１９（ｄ、３Ｈ、別の異性体のアミノエステルのα−ＣＨ３）、１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２４６】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．８５（ある異性体）、４．７７（他の異性体）。
【０２４７】
実施例１７．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（９）
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（ベンゾイルオキシメチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ａ、８．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および無水ベンジルアルコール（１２８ｍＬ）を添加した。別の２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、ＮａＨ（ミネラルオイル中６０％、２．４４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）を充填した。懸濁液は、氷水浴中、０℃で撹拌した。ベンジルアルコール（２７ｍＬ）をシリンジを通じ液滴で添加した。溶液がゆっくりと形成し、室温で、窒素大気下ですばやくヌクレオシド懸濁液に移動させた。混合物を５０℃に加熱し、撹拌した。反応は、３時間後完了し、周囲温度まで冷却した。４Ｎ  ＨＣｌを加えることにより約ｐＨ＝７（１２ｍＬ）に中和した。溶液を減圧下で濃縮した（４ｍバール、９０℃槽）。濁った残渣を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で油性残渣に濃縮した。これを、カラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、ＤＣＭ中０から８％勾配のＭｅＯＨ）により精製した。ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨで産物が溶出した。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧下で濃縮、白い泡固体（４．５７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、７７．２％）に乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１８（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、７．５３−７．５１（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．４３−７．３４（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．６６（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．０５（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、５．６７（ｄ、１Ｈ、３′−ＯＨ）、５．４８（ｄｄ、２Ｈ、ベンジルのＣＨ２）、５．２５（ｔ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、４．１８（ｄｔ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、２Ｈ、Ｃ４′−ＨおよびＣ５′−Ｈａ）、３．７１−３．６６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．０７（ｄ、３Ｈ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２４９】
実施例１８．（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１３）
１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩（３．２９ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２４ｍＬ）を充填した。アミノエステルトシレート（白い粉）を添加し、溶液を窒素下で−５℃に冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（４．９２ｇ、５９．９４ｍｍｏｌ）を乾燥したシリンジを通じて一度に添加し、得られた無色の透明溶液を−５℃で１時間撹拌した。そして、ヌクレオシド（９）固体を一部窒素下で溶液に添加し（２．３３４ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、混合物を周囲温度まで温めて無色の溶液を得た。反応の進行をＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により監視した。ＴＬＣは、２０時間後、不完全反応を指し示した（約３０％の出発物質が残存）。反応は、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および１ＮＨＣｌ（６０ｍＬ）の追加により、未だ停止していた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機層を、水（２×４０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、水、およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過により固体を除去した後、濾液を減圧下でゴム状の残渣（７．２８ｇ）に濃縮した。残渣は、カラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、８０ｇカートリッジ、ＤＣＭ中０から１０％の勾配のＭｅＯＨ）を通じて精製した。産物は、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出した。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧の下で濃縮し、白い泡固体（２．２４９ｇ、２つの異性体の混合物、６０：４０）になるまで乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。開始ヌクレオシドの一部（０．２５７ｇ）も回収した。消費した出発物質に基づき収率は６２％である。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９８（ｓ、１Ｈ、ある異性体の８−Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ、別の異性体の８−Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．４２−７．３１（ｍ、５Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．６８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．１２（ｄ、１Ｈ、ある異性体のＣ１′−Ｈ）、６．１０（ｄ、１Ｈ、別の異性体のＣ１′−Ｈ）、６．０４−５．９６（ｍ、１Ｈ、ＮＨ）、５．８７（ｄ、１Ｈ、ある異性体の３′−ＯＨ）、５．８１（ｄ、１Ｈ、別の異性体の３′−ＯＨ）、５．４８（ｄｄ、２Ｈ、ベンジルのＣＨ２）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ、アミノエステルのα−Ｈ）、４．４６−４．２７（ｍ、３Ｈ、Ｃ３′−Ｈ、Ｃ４′−Ｈ、アミノエステルのＯＣＨ）、４．１５−４．０６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、３．８１−３．７１（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．７４−１．４３（ｍ、８Ｈ、ｃ−ペンチルのメチレンＣＨ２）、１．１８（ｄ、３Ｈ、アミノエステルのα−ＣＨ３）、１．０９（ｄ、３Ｈ、ある異性体のＣ２′−ＣＨ３）、１．０８（ｄ、３Ｈ、別の異性体のＣ２′−ＣＨ３）。
【０２５１】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９１（ある異性体）、４．７３（別の異性体）。
【０２５２】
実施例１９．（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−ヒドロキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸（１４）
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、出発物質（１３、１．９２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）とともに、無水エタノール（５０ｍＬ）を添加した。木炭上のパラジウム（１０％、１２０ｍｇ）を添加した。フラスコ中の空気を水素と交換し、混合物を３．５時間、室温で水素ガスの１気圧下で撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したと判断され、木炭上のパラジウムを濾過により除去し、エタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下固体残渣に濃縮した。固体をシリカゲル（１０ｇ）と混合し、カラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ、４０ｇカートリッジ、ＤＣＭ中１％から１６％の勾配のＭｅＯＨ）により精製した。産物を含む分画を１つに合わせ、減圧下で濃縮し、白い粉（１．４３ｇ、８６％）に乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。ＨＰＬＣ純度９９．５５％。産物のＮＭＲスペクトルは、６０：４０の比率を有する２つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。融点＝１３３〜１５０℃。
【０２５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１０．７０（ｓ、１Ｈ、イミドのＮＨ）、７．８１（ｓ、１Ｈ、ある異性体の８−Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ、別の異性体の８−Ｈ）、７．３８−７．３３（ｍ、２Ｈ、芳香族−Ｈ）、７．２２−７．１４（ｍ、３Ｈ、芳香族−Ｈ）、６．６２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．０８−５．９７（ｍ、２Ｈ、アミノエステルのＣ１′−ＨおよびＮＨ）、５．８８（ｂ、１Ｈ、ある異性体の３′−ＯＨ）、５．８２（ｂ、１Ｈ、別の異性体の３′−ＯＨ）、５．０１−４．９４（ｍ、１Ｈ、アミノエステルのα−Ｈ）、４．４４−４．２５（ｍ、３Ｈ、Ｃ３′−Ｈ、Ｃ４′−Ｈ、アミノエステルのＯＣＨ）、４．１２−４．０４（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈａ）、３．８２−３．７２（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．７７−１．４６（ｍ、８Ｈ、ｃ−ペンチルのメチレンＣＨ２）、１．２１−１．１９（ｍ、３Ｈ、アミノエステルのα−ＣＨ３）、１．０９（ｄ、３Ｈ、ある異性体のＣ２′−ＣＨ３）、１．０８（ｄ、３Ｈ、別の異性体のＣ２′−ＣＨ３）。
【０２５４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．９５（ある異性体）、４．７２（別の異性体）。
【０２５５】
実施例２０．６ａから（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１０）
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、（６ａ、１１ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を装填した。無水エタノール（２１０ｍＬ）を添加し、続いて無水Ｋ２ＣＯ３（２８．９１ｇ、２０９．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を撹拌し、窒素下で５．５時間７５℃で加熱した。ＴＬＣテストにより出発物質の全てはその時点で消費しされていた。混合物を室温に冷却し、固体を濾去した。濾液を氷酢酸（２．５２ｇ）の追加によりｐＨ約７に中和し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール中に溶解し、シリカゲル（１５ｇ）と混合した。粗産物およびシリカゲルの乾燥させた混合物を、空のカートリッジに移動させ、カラムクロマトグラフィー（Ａｎａｌｏｇｉｘ２２０ｇ、ＤＣＭ中０から１５％の勾配のＭｅＯＨ）を通じて分離し、白い泡固体（３．７３ｇ、５４．５％）として産物（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）を得た。第２の白い固体をカラム（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、１．４４ｇ）から単離し、その物質はヌクレオシドの２つの二量体の混合物である。さらなる極性の第３の白い固体をカラム（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ、０．４７ｇ）から収集し、その物質はヌクレオシドの三量体の混合物である。産物のＨＰＬＣ純度は９９．９４％。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１６（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、６．０４（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、５．６６（ｄ、１Ｈ、３′−ＯＨ）、５．２４（ｍ、１Ｈ、５′−ＯＨ）、４．４４（ｑ、２Ｈ、６−ＯＣＨ２）、４．２３−４．０８（ｍ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ）、３．９１−３．８２（ｍ、２Ｈ、Ｃ４′−ＨおよびＣ５′−Ｈａ）、３．７１−３．６６（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．３６（ｔ、３Ｈ、エチルのＣＨ３）、１．０６（ｄ、３Ｈ、Ｃ２′−ＣＨ３）。
【０２５７】
実施例２１．６ｂからの（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１０）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−（（（ベンゾイル）オキシ）メチル）−４−フルオロ−４−メチルテトラヒドロフラン−３−イル安息香酸（６ｂ、９．６６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を減圧下で無水エタノール（５０ｍＬ）と共蒸発させ、いずれの微量のメタノールも除去した。ナトリウムエトキシド溶液を氷浴中で冷却した無水エタノール（５０ｍＬ）にナトリウム水素化物（ミネラルオイル中６０に重量％、２．２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で少量ずつ追加することにより調製した（水素ガス発生に注意）。これを、出発物質に添加し、得られた混合物を１時間加熱還流し、そして濃ＨＣｌを５℃で追加することにより中和した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣に１Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）およびジクロロメタン（１８ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液に、エチルアセテートを添加し、溶解炭酸ナトリウム溶液を添加して水層のｐＨを約８に調整した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機層をナトリウム硫酸塩で乾燥させ、減圧下で淡黄色の泡固体になるまで濃縮した。粗混合物をアセトン（１０ｍＬ）から結晶化して精製し、純粋な産物を２つの採集物として得た。１つに合わせた固体産物をクロマトグラフィーにより精製したＮＭＲおよびＨＰＬＣに適合する材料を用いて５．０４ｇ（８４％）の材料に乾燥させた（５０℃、０．２ｍｍＨｇ、２４時間）。
【０２５８】
実施例２２．Ｎ６，Ｎ６−ジエチル−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−メトキシ−７−メチル−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（亜リン酸エステル前駆体ｔｏ１５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−アゼチジン−１−イル−プリン−９−ｙｌ）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（８、３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を周囲温度で無水ピリジン（６ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（５．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）中の０．４５Ｍ１Ｈ−テトラゾールの溶液に続いてビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチルホスホラミダイト（３１７μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をエチルアセテート（２０ｍＬ）ですりつぶした。得られた塩の沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中のエチルアセテートの勾配（４０〜８０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。産物を含む分画を１つに合わせ、白い固体４７ｍｇ（１２％収率）に濃縮した。
【０２５９】
実施例２３．６−アゼチジン−１−イル−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−メトキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロフロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（１５）
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の環状亜リン酸エステル（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、７７％ｍＣＰＢＡ（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。５分後、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をヘキサン中のエチルアセテートの勾配（８０〜１００％）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇ）により精製した。純粋な産物分画を１つに合わせ、減圧下で白い固体２１ｍｇ（４３％）に濃縮した。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．４５および７．４４（２つのｓ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９−４．４１（ｍ、１０Ｈ）、３．９３（およそｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（重複ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝−１．２６、−３．５８；
【０２６２】
実施例２４．６−エトキシ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−メトキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２，５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−ｙｌアミン（１６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（１０、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で無水ピリジン（２ｍｌ）に溶解した。アセトニトリル（２．５５ｍＬ）中の０．４５Ｍ１Ｈ−テトラゾールの溶液に続いてビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）メチルホスホラミダイト（０．１６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。ＴＬＣは、完了反応を示した。反応を水（０．１ｍＬ）の追加により停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルアセテート（５ｍＬ）とすりつぶした。得られた白い沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた中間体環状亜リン酸エステル残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、そして、周囲温度で１７時間、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、０．２５ｍＬ）で処理した。ＴＬＣは、完了反応を指し示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から１０％の勾配のＩＰＡを用いるＡｎａｌｏｇｉｘ）により精製した。産物を含む分画を１つに合わせ、２つのジアステレオマーの混合物約２：１として白い固体８０ｍｇ（３４％収率）に濃縮した。
【０２６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．１６（ｓ、１．５Ｈ）、６．６５（ｓ、２Ｈ）、６．５５（ｂｓ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ、１．５Ｈ）、４．７８−４．６０（ｍ、４．５Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．２２（ｍ、１．５Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１．５Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．５Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、１．５Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６４】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−３．２５、−４．１６；ｔＲ＝０．８６（３５．０％）、０．８９（６４．４％）。
【０２６５】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１４Ｈ２０ＦＮ５Ｏ６Ｐに対する計算値４０４．３、実測値４０４．３。
【０２６６】
実施例２５．６−エトキシ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２，５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（１７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−ヒドロキシメチル−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール（１０、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２ｍｌ）に０℃で溶解した。アセトニトリル（２．５５ｍＬ）中の０．４５Ｍ１Ｈ−テトラゾールの溶液に続いてビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）イソプロピルホスホラミダイト（０．１６ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２等量）を添加した。混合物を３時間かけて周囲温度までゆっくりと温めた。ＴＬＣは、完了反応を示した。反応を水（０．１ｍＬ）の追加により停止させた。反応溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をエチルアセテート（５ｍＬ）とすりつぶした。得られた白い沈殿物を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた中間体環状亜リン酸エステル残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解し、そして、周囲温度で５時間、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド（水中７０％、０．１９ｍＬ）で処理した。ＴＬＣは、完了反応を指し示した。反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から５％の勾配のＩＰＡを用いるＡｎａｌｏｇｉｘ）により精製した。２つのジアステレオマーは、単離可能であった。それぞれのジアステレオマーを含む分画を、別個に合わせ、減圧下で白い固体に濃縮し、２０ｍｇのそれぞれのジアステレオマー（混合した収率２０％）を得た。
【０２６７】
ＲＰ−１７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、６．０２（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、Ｃ１′−Ｈ）、５．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、３′−Ｈ）、４．９０（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．６９−４．４２（ｍ、４Ｈ、５′−ＨａおよびＨｂ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ、４′−Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ、９Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）およびＣＨ２ＣＨ３）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２′−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中のトリフェニルリン酸塩の外部標準に関するＣＤＣｌ３を−１７．８０に設定）：δ−７．１８（ｓ）．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｐに対する計算値４３２．４、実測値４３２．４。旋光［α］２５Ｄ−８０．３（ｃ１．００、メタノール）。基本的な分析：Ｃａｌｃｄ：Ｃ、４４．１５；Ｈ、５．３７；Ｎ、１６．２４。Ｆｄ：Ｃ、４４．２１；Ｈ、５．２１；Ｎ、１５．９０。融点１９３．５〜１９７．０（分解を伴う融解）。
【０２６８】
ＳＰ−１７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、Ｃ１′−Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、３′−Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．８３（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．６３−４．４８（ｍ、４Ｈ、５′−ＨａおよびＨｂ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．４５−４．３８（ｍ、１Ｈ、４′−Ｈ）、１．４７−１．２１（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ２ＣＨ３および２′−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中のトリフェニルリン酸塩の外部標準に関するＣＤＣｌ３を−１７．８０に設定）δ−３．７４（ｓ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｐに対する計算値４３２．４、実測値４３２．４。
【０２６９】
環状リン酸塩ヌクレオチドのための代替的合成プロセス、１７。（スキーム２．）
我々は、次の考察および付随的なスキームにより証明されるように、１７等の環状リン酸塩ヌクレオチドが、Ｐ（ＩＩＩ）−またはＰ（Ｖ）−試薬のいずれかを用いて調製され得ることを見出した。
【０２７０】
活性化因子として１Ｈ−テトラゾールを用いるヌクレオシド１０および１８等のＰ（ＩＩＩ）−試薬を組み込むＰ（ＩＩＩ）−試薬環化反応は、およそ等モルの環状亜リン酸エステルジアステレオマーの混合物を最初に与えるが、６〜２４時間の上昇した反応温度（５０〜６０℃）により、混合物は、文献に報告されているように主にシス異性体に平衡化する。我々は、４，５−ジシアノイミダゾール、ＤＣＩが、この転換割合を促進し、最初におよそ８０％から９５％超のシスに４０〜６０℃で６時間後、平衡を進めることを見出した。シス−亜リン酸エステルジアステレオマーは、酸化するとＲＰ−１７に導き、また、このジアステレオマーの実効収率を倍増し、しかも、ＳＰ−１７からの精製を単純化する。我々は、粗環状亜リン酸エステルを直接酸化することがより効率的であるが、それらを単離することもまた可能であることを見出した。環状リン酸エステルは、反応状態下では平衡化しない。
スキーム２．Ｐ（ＩＩＩ）−試薬による環状リン酸塩ヌクレオチド
2015227337.tif 000092
2015227337.tif 000093
【０２７１】
亜リン酸エステルをリン酸エステルに酸化［ｏｘ］することは、多くの方法で達成され得る。ｍ−クロロ過安息香酸、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド、水素ペルオキシド等のペルオキシドは、良好に作用するが、潜在的に爆発性である。尿素水素ペルオキシドは、この転換に良好に作用するより安全なペルオキシド形態である。カリウム過硫酸塩を用いて、ＴＥＭＰＯ等の触媒と共に、または無しで漂白し空気酸化することを心に描く人もいるかもしれない。我々は、自動オリゴヌクレオチド合成で通常用いられるヨウ素−ＴＨＦ−ピリジン−水ベースの酸化試薬を用いることを選択した。反応は、ほとんど即効性であり、ヨウ素の茶色に基づいて比色測定で監視され得る。
【０２７２】
代替として、ジアステレオマーであるＲＰ−１７、およびＳＰ−１７は、スキーム３に説明するように適切なＰ（Ｖ）−試薬を用いて化合物（１０）から直接調製され得る。
スキーム３．Ｐ（Ｖ）−試薬による環状リン酸塩ヌクレオチド
2015227337.tif 000094
Ｐ（Ｖ）−試薬−ベースの化学において、リンオキシ塩素イオンで開始し、１塩素イオンをイソプロパノールと一置換することができる。得られたジクロロリン酸塩イソプロパン酸試薬２２（Ｇｒｕｎｚｅら、米国特許第２，９６０，５２７号）は、真空蒸留により精製され得、そして、ヌクレオシド１０と反応させて、およそ５０〜７０％の単離収率で直接ＲＰ−１７を形成することができる。トリエチルアミンおよびＮ−メチルイミダゾールで記載された状態を用いて、微量のＳＰ−１７のみが、観察され得る。また、水による後処理後に得られる粗産物は、クロマトグラフィーによる予備精製無しに結晶化をより行いやすい。
【０２７３】
ＳＰ−１７および開環リン酸塩等の他の副産物からのＲＰ−１７の精製は、粗産物の有機溶液を希釈塩基で洗浄し、遊離リン酸塩および活性化試薬を除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化またはその両方の組み合わせにより達成され得る。既に記述したように、所望の産物ＲＰ−１７は、エチルアセテート、アセトン、およびイソプロパノールを含む幾つかの溶媒から容易に結晶化する。結晶の全体の形態は様々であるが、３つの溶媒からの結晶のＸＰＲＤ試験は、エチルアセテートからの単一結晶Ｘ線から機械的に予想され得るのと同一の単一の多形を示した。
【０２７４】
環状リン酸塩エステルの合成は、Ｐ（ＩＩＩ）−またはＰ（Ｖ）−試薬のいずれかを通じて実施され得る。Ｐ（ＩＩＩ）−試薬の使用を伴う化学は、スキーム２で示すような中間体環状亜リン酸エステルのための酸化ステップを要求する。Ｐ（ＩＩＩ）−試薬化学において、好ましい経路は、リン試薬であるイソプロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１８）を作成することであり、商業的に利用可能では無いが、下記に記載するように、三級アミンの存在下で、商業的に利用可能なクロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１９）をイソプロパノールと反応させることにより容易に調製され得る。試薬１８は、粗物質として使用され得、また真空蒸留により精製され得る。文献において知られる類似の化合物である、通常、オリゴヌクレオチド化学において用いられる２−シアノエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト、に基づいて、イソプロパノールまたはそのトリメチルシリルエーテルをリントリ塩素イオンと反応させることにより１８を合成し、その後１８またはモノアミン試薬２１に転換され得るジクロロ中間体２０を形成することも心に描くかもしれない。中間体２０は、ピリジン中のヌクレオシドと直接反応し、貧弱な収率ではあるが、中間体環状亜リン酸エステルを作成することができる。１８のジイソプロピルアミン基は酸性および／または求核性試薬により転置のために活性化され得る。この方法は、オリゴヌクレオチドおよびそのヌクレオシドホスホラミダイト前駆体試薬の自動合成についての文献においてよく記述されている。１Ｈ−テトラゾールは、歴史的に最も一般的に使用された活性化試薬であるが、この活性化試薬は、潜在的に爆発性化合物の危険な出荷規制のためにすでに米国では容易に入手できない。我々は、爆発性の無い既知の活性化試薬であるＤＣＩが、我々の環状リン酸塩エステル誘導体に優れた収率を与えることを見出した。５−エチルチオテトラゾールおよびイミダゾリウムトリフレート等の他の周知の作用因子もまた１Ｈ−テトラゾールと同様に良好に作用する。
スキーム４．選択したＰ（ＩＩＩ）−およびＰ（Ｖ）試薬の合成
2015227337.tif 000095
【０２７５】
実施例２６．イソプロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１８ａ）
ビス（ジイソプロピルアミノ）クロロホスフィン（１９、２５０．１ｇ、９３７ｍｍｏｌ）無水エチルエーテル（３．６Ｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（１９０ｇ、１．８７ｍｏｌ）を導入した。濁った混合物を０℃に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）中の２−プロパノール（２２５ｇ、２８７ｍＬ）の溶液を漏斗で添加した。得られた濁った混合物を室温で５．５時間撹拌した。反応は、３１ＰＮＭＲ（δ＝１１６．１０ｐｐｍ，Ｓ）で確認することにより完了した。白い固体（トリエチルアミンＨＣｌ塩）を濾過により除去した。濾液を濃縮して薄茶色の液体（２７２ｇ、定量的な）を得、さらに精製せずに次のステップに用いた。ここで留意すべきは、無色の透明油を備えることが所望である場合、Ｐ（ＩＩＩ）−試薬を真空蒸留（ｂｐ８４−８６℃、５ｍｍＨｇ）により精製することができることである。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｍ、４時間）、１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１６（２４Ｈ、ｍ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１６．１。
【０２７６】
実施例２７．６−エトキシ−９−（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２λ５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（１７−ＲＰ）および６−エトキシ−９−（（２Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２λ５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（ＳＰ−１７）
アセトニトリル（１０００ｍＬ）に（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１０、６５．０ｇ、０．１９９ｍｏｌ）および４，５−ジシアノイミダゾール（５９ｇ、４９６ｍｏｌ）を撹拌した懸濁液に、Ｐ（ＩＩＩ）−試薬１８（６２．３５ｍＬ、０．１９９ｍｏｌ）を、０〜５℃で、２０分間の期間にわたって液滴して添加した。Ｐ（ＩＩＩ）−試薬の追加完了後、固体は溶解し、透明溶液を観察した。３０分後、溶液を室温まで温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃（浴）で６時間加熱した。（溶液の反応の一定の少分量を、同量のＣＤＣｌ３で希釈し、Ｐ−ＮＭＲによりテストして、δ１２７．９１ｐｐｍで微量なトランス異性体の５％未満を示した。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と撹拌して、ＤＣＩ塩の白い固体懸濁液を形成した。固体を濾過により除去して、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。１つに合わせた濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣に、５〜１０℃で３０分間の期間にわたって、７０：２８：２（それぞれｖ／ｖ％）ＴＨＦ：ピリジン：Ｈ２Ｏ（２Ｌ）のヨウ素の０．１Ｍ溶液を添加した。２時間後、さらなる白いＤＣＩ塩固体を濾過により収集し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をエチルアセテート（１Ｌ）中に溶解し、ＴＬＣにより判断されるようにＤＣＩがほぼ除去されるまで、１０％水性ナトリウムチオ硫酸塩（２００ｍＬ）で洗浄した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。（また、ここで留意すべきは、飽和炭酸ナトリウム溶液が、ＤＣＩをより効率的に除去できることである。）有機層を無水ナトリウム硫酸塩で乾燥させ、濾過し、濃縮して８６ｇの泡を得た。これを、合計の開始ヌクレオシドが２５９ｍｍｏｌの２つの追加の実行からの類似の材料と合わせた。１つに合わせた粗泡を最小限のジクロロメタンに溶解し、３０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのステップ勾配で、６Ｌの焼結ガラスブーフナー漏斗中の３Ｌのシリカゲルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、第１の分画の泡として精製した産物８３ｇおよび第２の部分的に精製した分画１６ｇを得た。第１の分画をエチルエーテル（２５０ｍＬ）に懸濁し、直ちに微細な懸粒状の固体を得た。固体を濾過により収集し、エチルエーテル２０モル％を含むわずかにオフホワイトの粉７３．５ｇまで乾燥させた（４０℃、０．２ｍｍＨｇ、１７時間）。固体をアセトン（２００ｍＬ）と共蒸発させ、アセトン２モル％で白い固体７１．５ｇおよびＨＰＬＣ純度９８．５％に類似の方法で再乾燥させた。第２の汚染された分画をクロマトグラフィーにより精製し、追加の９．０ｇを得て、純粋産物８０．５ｇ（４１％）の総回収とした。所望のＲＰ−１７固体の部分をエチルアセテート、イソプロパノール、およびアセトン中で産物溶液をゆっくりと蒸発させることにより大きく不規則なプリズムに再結晶化させることができた。また、低級異性体（ＳＰ−１７  ２５０ｍｇ）の小部分を非晶質の白い泡固体として単離した。
【０２７７】
ＲＰ−１７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、６．０２（ｂｒｄ、１Ｈ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、Ｃ１′−Ｈ）、５．４６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、３′−Ｈ）、４．９０（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．８４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．６９−４．４２（ｍ、４Ｈ、５′−ＨａおよびＨｂ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．４０−４．３７（ｍ、１Ｈ、４′−Ｈ）、１．４８−１．３３（ｍ、９Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）およびＣＨ２ＣＨ３）、１．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝２２Ｈｚ、２′−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中のトリフェニルリン酸塩の外部標準に関するＣＤＣｌ３−を１７．８０に設定）δ−７．１８（ｓ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｐに対する計算値４３２．４、実測値４３２．４。旋光［α］２５Ｄ−８０．３（ｃ１．００、メタノール）．基本的な分析：Ｃａｌｃｄ：Ｃ、４４．１５；Ｈ、５．３７；Ｎ、１６．２４．Ｆｄ：Ｃ、４４．２１；Ｈ、５．２１；Ｎ、１５．９０．融点１９３．５−１９７．０（分解を伴う溶解）。
【０２７８】
ＳＰ−１７：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ、１Ｈ、Ｃ８−Ｈ）、５．９８（ｂｒ  ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、Ｃ１′−Ｈ）、５．７８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ、３′−Ｈ）、５．１０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．８３（ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、４．６３−４．４８（ｍ、４Ｈ、５′−ＨａおよびＨｂ、ＣＨ２ＣＨ３）、４．４５−４．３８（ｍ、１Ｈ、４′−Ｈ）、１．４７−１．２１（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ２ＣＨ３および２′−Ｃ−ＣＨ３）。３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３中のトリフェニルリン酸塩の外部標準に関するＣＤＣｌ３を−１７．８０に設定）δ−３．７４（ｓ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ５Ｏ６Ｐに対する計算値４３２．４、実測値４３２．４。
【０２７９】
Ｐ（Ｖ）−試薬化学を通じた１７の代替合成
実施例２８．イソプロピルホスホロジクロリダート（２２）の合成
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中のイソプロピルアルコール（３８．６ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６９．８３ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（５０．４５ｍＬ、０．５５１ｍｏｌ）の撹拌した溶液に−５℃で２５分間の期間にわたり液滴によって添加した。混合物を１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（４００ｍＬ）中に懸濁させた。トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、エーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をカウヘッドで高真空下で（約１０ｍｍＨｇ）蒸留した（槽温度を３０分で８５℃までゆっくりと上昇させた）。要求される産物を４２〜４８℃（蒸留押出口温度）で無色の液体（８２．０ｇ、９３％収率）として収集した。
スキーム５．選択したシクロリン酸塩ヌクレオチドの調製物
2015227337.tif 000096
【０２８０】
実施例２９．シクロブチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１８ｂ）およびシクロペンチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１８ｃ）
無水エチルエーテル（２０ｍＬ）中のアルコール（Ｒ７ＯＨ、１０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｍｏｌ）に続いて塩化物１（１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。固体を濾過により除去した。溶媒を蒸発させて、試薬１８ｂ（ｃＢｕＯＨの場合）および１８ｃ（ｃＰｎＯＨの場合）を得て、さらなる精製無しで次の反応に使用した。
【０２８１】
実施例３０．６−メトキシ−９−（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−シクロブトキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２λ５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２３）
シクロリン酸塩２３の調製。乾燥アセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液７（０．６３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）に、ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ、０．５９ｇ、５ｍｍｏｌ）の後、試薬１８ｂ（０．５８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間、その後４５℃で１時間撹拌した。混合物に、さらなる試薬１８ｂ（１ｍｍｏｌ）およびジシアノイミダゾール（１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４５℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解させた。溶液に、ｔ−ＢｕＯＯＨ（７０％、１ｍＬ）に続いてＮａ２ＳＯ４を添加し、溶液を乾燥させた。混合物を室温で１時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ジシアノイミダゾールを除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により残渣を精製し、化合物２３の白い固体（０．１９ｇ、２２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝１９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、３Ｈ）、４．３６−４．６７（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．２３−２．５０（ｍ、４Ｈ）、１．６７、１．８３（ｍｍ、２Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０（Ｍ＋Ｈ＋）。３１Ｐ（ＣＤＣｌ３）：−６．９８。
【０２８２】
実施例３１．６−メトキシ−９−（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−シクロペントキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２λ５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（２４）
シクロリン酸塩２４の調製。１８ｂの代わりに１８ｃを用いたことを除き、上記手順を化合物２４の調製物に適用して、２１％収率の結晶性の２４を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５９（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．３５−４．６６（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．９９（ｍ、８Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４（Ｍ＋Ｈ＋）。３１Ｐ（ＣＤＣｌ３）：−６．００。
【０２８３】
実施例３２．６−エトキシ−９−（（２Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−７−メチル−２−オキソ−テトラヒドロ−２λ５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（ＲＰ−１７）
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の撹拌した懸濁液（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（１０、５．００ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）に、室温でトリエチルアミン（８．５２ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−３０℃まで冷却した後、５分間の期間にわたって液滴でイソプロピルホスホロジクロリダート（２２）を添加した。混合物を１５分間この温度で撹拌した後、５分間の期間にわたって液滴でＮＭＩ（２．５４ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−２５℃と−１５℃との間で１時間撹拌した後、２０時間で室温までゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）とすりつぶした。オフホワイトの固体を濾過し、エチルアセテート（１００ｍＬ）で洗浄した。微量の他の異性体ＳＰ−１７（＜２％）のみが、粗反応物において可視であった。濾液を蒸発させ、残渣を２０〜８５％エチルアセテート／ヘキサン勾配を用いてクロマトグラフし、白い固体（４．６５ｇ、７０．６％％収率）として純粋ＲＰ−１７を得た。
【０２８４】
クロマトグラフ的分離法ではない代替法として、同規模の反応からの粗反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２×１００ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をナトリウム硫酸塩で乾燥させ、濾過し、減圧下に続いて高真空で２時間濃縮させ、粗ＲＰ−１７を５．１ｇ得た。粗製物の一部（７５０ｍｇ）をエチルアセテート（２，０ｍＬ）中に溶解させ、６時間撹拌して加熱還流した。得られた懸濁液を周囲温度まで冷却し、２０時間撹拌した。固体を濾過により収集し、高真空下で乾燥させ、白い固体、ＨＰＬＣ純度９９．０３％としてＲＰ−１７を４８２ｍｇ（１０から５０％収率）得た。第２の部分（１．０ｇ）を類似の方法でイソプロパノール（２ｍＬ）を用いて処理し、白い固体、ＨＰＬＣ純度９８．６４％としてＲＰ−１７を６７１ｍｇ（１０から５２％）得た。
【０２８５】
実施例３３．ＲＰ−１７のＸ線結晶解析
周囲温度でゆっくりとした部分的蒸発を通じたエチルアセテートからの結晶化されたＲＰ−１７は、（Ｃ１６Ｈ２３Ｎ５ＰＯ６Ｆ）、２０ｍＬ／ｇで開始し、斜方晶空間群（システム的欠如０ｋ０：ｋ＝奇数、およびｈ０ｌ：ｌ＝奇数）の、ａ＝１１．３５４４（１３）Å、ｂ＝１２．４１５３（１４）Å、ｃ＝１４．１６２２（１５）Å、Ｖ＝１９９６．４（４）Å３、Ｚ＝４、およびｄｃａｌｃ＝１．４３５ｇ／ｃｍ３と結晶化する。Ｘ線強度データを、１５０（１）Ｋの温度で、グラファイト単色Ｍｏ−Ｋα放射（λ＝０．７１０７３Å）を採用したＲｉｇａｋｕ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ＣＣＤ領域検出器で収集した。予備的な指標付けを３０秒露出での一連の１２の０．５°回転画像から実行した。合計で８６０の回転画像を結晶と検出器間の距離３５ｍｍ、２θスイング角度−１０°、回転幅０．５°、および露出５秒で収集した。：走査番号１は、φ−走査が０°から３１０°、ω＝１０°およびχ＝２０°、走査番号２は、ω−走査が−２０°から２０°、χ＝−９０°およびφ＝０°、走査番号３は、ω−走査が−２０°から２０°、χ＝−９０°およびφ＝９０°、走査番号４は、ω−走査が２０°から２０°、χ＝−９０°およびφ＝１３５°。回転画像をＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ（ＣｒｙｓｔａｌＣｌｅａｒ：Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、１９９９）を用いて処理し、平均化されてないＦ２およびσ（Ｆ２）値のリストを作成し、その後、デルのペンティアム(登録商標)(登録商標)４コンピュータ上でさらなる加工および構造溶液のための結晶構造プログラムパッケージに転送した（Ｃｒｙｓｔａｌ構造：Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐａｃｋａｇｅ，Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐ．Ｒｉｇａｋｕ／ＭＳＣ（２００２））。総計２３０１６の反射を、２．８２≦θ≦２５．０２°、−１３≦ｈ≦１３、−１４≦ｋ≦１４、−１６≦ｌ≦１６の範囲で測定し、３５２０の固有の反射（Ｒｉｎｔ＝０．０２９２）を得た。強度データを、ＲＥＱＡＢ（最小限および最大限の伝達０．８８３３、１．００００）を用いて、ローレンツおよび分極効果および吸収について補正した。
【０２８６】
構造を直接法（ＳＩＲ９７）により解析した（ＳＩＲ９７：Ａｌｔｏｍａｒｅ，Ａ．，Ｍ．Ｂｕｒｌａ，Ｍ．Ｃａｍａｌｌｉ，Ｇ．Ｃａｓｃａｒａｎｏ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ａ．Ｇｕａｇｌｉａｒｄｉ，Ａ．Ｍｏｌｉｔｅｒｎｉ，Ｇ．Ｐｏｌｉｄｏｒｉ＆Ｒ．Ｓｐａｇｎａ（１９９９）。Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．，３２，１１５−１１９）。ＳＨＥＬＸＬ−９７（ＳＨＥＬＸＬ−９７：Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（２００８）Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．，Ａ６４，１１２−１２２）を用いるＦ２に基づく完全マトリックスの最小自乗により精密化した。全反射を精密化中に用いた。用いた重み付けスキームは、ｗ＝１／［σ２（Ｆｏ２）＋０．０５００Ｐ２＋１．０８３６Ｐ＝（Ｆ０２＋２Ｆｃ２）／３であった。非水素原子を異方性の方法で精密にし、水素原子はライディングモデルを用いて精密にした。精密化は、３３７６の観察された反射に対して、Ｒ１＝０．０４１７およびｗＲ２＝０．０９９４に収束し、上式で、全３５２０の固有のの非ゼロ反射および２６８の変数に対して、Ｆ＞４σ（Ｆ）かつＲ１＝０．０４４０かつｗＲ２＝０．１０２０かつＧＯＦ＝１．０６３である（Ｒ１＝Σ｜｜Ｆｏ｜−｜Ｆｃ｜｜／Σ｜Ｆｏ｜；ｗＲ２＝［Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２／Σｗ（Ｆｏ２）２］１/２；ＧＯＦ＝［Σｗ（Ｆｏ２−Ｆｃ２）２／（ｎ−ｐ）］１/２、ここで、ｎ＝反射数で、ｐ＝精密化するパラメータの数である）。最小自乗の最後のサイクルの最大Δ／σは、０．００９であり、最終の差フーリエの２つの最も突出したピークは、＋０．４８７および−０．２９１ｅ／Å３であった。
【０２８７】
表１は、セル情報、データ収集パラメータ、および精密化データを列挙する。最後の、位置および同等の等方性の温熱性パラメータを表２に得る。図１は、３０％の確率で温熱性楕円体が示されるＲＰ−１７のＯＲＴＥＰ表現である（ＯＲＴＥＰ−ＩＩ：結晶構造説明のためのフォートラン温熱性楕円体プロットプログラム。Ｃ．Ｋ．Ｊｏｈｎｓｏｎ（１９７６）ＯＲＮＬ−５１３８）。
表１．化合物ＲＰ−１７の構造決定の要約
2015227337.tif 000097
表２．化合物ＲＰ−１７の精密化した位置パラメータ
2015227337.tif 000098
2015227337.tif 000099
【０２８８】
実施例３４．ＲＰ−１７の粉末Ｘ線回折
ＲＰ−１７のサンプルを次の計画で粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）により分析した。
【０２８９】
ａ．  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ／Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００
粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−θ角度計、Ｖ２０および受光スリットの発散、グラファイト第２のモノクロメータ、ならびにシンチレーションカウンターを用いるＳｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００回折計で収集した。機器は、保証されたコランダム標準（ＮＩＳＴ１９７６）を用いて実行点検される。データ収集に用いられるソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＸＲＤ  Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ  ｖ２．３．１であり、データは分析されて、Ｄｉｆｆｒａｃ  Ｐｌｕｓ  ＥＶＡ  ｖ１１．０．０．２またはｖ１３．０．０．２を用いて提示された。
【０２９０】
周囲条件
周囲条件下で実行されたサンプルは、受領した粉末を用いたフラットプレート検体として調製された。およそ３５ｍｇのサンプルは、磨かれたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハーの空洞カットに穏やかに詰められた。サンプルは、分析中それ自身の平面で回転した。データ収集の詳細は、角度範囲が、２から４２°２θ、ステップサイズが０．０５°２θ、および収集時間が４ｓ．ステップ−１である。
【０２９１】
ｂ．  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳ
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｃｕ  Ｋα放射（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、自動ＸＹＺステージ、自動サンプル位置決めのためのレーザービデオ顕微鏡、およびＨｉＳｔａｒ２次元領域検出器を用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｃ２  ＧＡＤＤＳで収集された。Ｘ線光学は、ピンホール形コリメータ０．３ｍｍに結合された単一の
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多層膜反射鏡から成る。
【０２９２】
図２は、ＲＰ−１７のＸＲＤ回折図形を示す。
【０２９３】
表３は、ＲＰ−１７のＸＲＤ回折図形ピークを表にしたものを提供する。
表３．
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【０２９４】
実施例３５．フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ−ＩＲ）
ＲＰ−１７のデータを、汎用弱化全体反射率（ＡＴＲ）サンプリング付属部品を取り付けたパーキンエルマースペクトル１上で収集した。データを収集し、スペクトルｖ５．０．１ソフトウェアを用いて分析した。
【０２９５】
ＲＰ−１７のために得たＦＴ−ＩＲスペクトルを、図３に示す。波数の選択したピーク（ｃｍ−１）を以下に列挙する：
約１６０７、約１５８１、約１２９５、約１２５０、約１２３８、約１２２９、約１０７９、約１０６５、約９９９、約９６８、約９０２、約８８６、約８７６、約８５５、約７９８、および約７９１。
スキーム６．選択された同位体が濃縮されたプリン類似体の調製物
（＊は、１３Ｃ−標識された位置を示す）
2015227337.tif 000102
2015227337.tif 000103
【０２９６】
実施例３６．（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−エトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−加重水素−１３Ｃ−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（３３、ｃｆ．１０）
２６．ピリジン（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）中の化合物２５（５．７０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＣｌ（３．４２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、３等量）を０℃で添加し、溶液を０℃で３０分間撹拌した。得られた溶液に、Ａｃ２Ｏ（３．２１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、３等量）を添加し、溶液を０℃で１時間、その後室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物２６（５．０ｇ、７２％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．４１（ｍ、５Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、０．９１−１．１１（ｍ、２８Ｈ）、０．２１ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：６５８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
２７．ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２６（５．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１ｇ）を添加し、溶液を室温で３時間撹拌し、トリエチルアミンで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、産物２７（３．５ｇ、７９％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００、８．０２（ｓｓ、１Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５−４．１９（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．０３−１．１０（ｍ、２８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：５８６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
２８．ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のＣｒＯ３（２．２ｇ、２１．９９ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ等量）の混合物に、ピリジン（１．７４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、３等量）、次いでＡｃ２Ｏ（２．２４ｇ、２２ｍｍｏｌ、３等量）を添加した。得られた混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液２７（４．３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）をゆっくり添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルパッドを通じて固体を濾過して取り除いた。濾液を乾燥するまで濃縮して、残渣をトルエンと共蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、シリカゲルパッドを通じて混合物を濾過した。濾液を蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸発させ、白い固体を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、シロップを得た。シロップ（水和型）をトルエン（２×５０ｍＬ）と共蒸発させ、化合物２８を得、真空下で一晩乾燥させた（遊離ケトン、３．６５ｇ、８５％）。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−４．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、１．０６−１．１６（ｍ、２８Ｈ）。
【０２９９】
３１．無水エチルエーテル（４０ｍＬ）中のＭｇ（１．６８ｇ、６９．１４ｍｍｏｍ）の混合物に、１３ＣＤ３Ｉ（８．７０ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）の１／３を添加し、混合物を室温で還流するまで撹拌した。混合物に、穏やかな還流下でこの反応を保つ速度で残りの１３ＣＤ３Ｉを添加した。室温まで冷却した後、溶液を氷浴中の別のフラスコに移動させた。試薬の溶液に、ＡｌＣｌ３（２．６７ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。エーテルを室温で蒸発させ、シロップを得た。シロップにＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。混合物にＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の化合物２８（５．８４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。溶液を０℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の追加により停止させた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解させた。混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中、３０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製し、ピリジン（３０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中に溶解されたヌクレオシド３０を得た。溶液に、Ａｃ２Ｏ（３ｍＬ、過剰）を添加し、混合物を０℃で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に０〜８％ＭｅＯＨ）により精製し、化合物３１を白い固体（１．３３ｇ、２９．９％）として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｓ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２０、２．１２（ｓｓ、２×３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
３２．あらかじめ−７８℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２（６８ｍＬ）中の３１（０．６８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０分内でＤＡＳＴ（０．７４ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を同温度で３０分間、その後室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜９０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物３２（０．２１ｇ、３０．６％）を白い固体として得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、４．３９、４．５６（ｍ、３Ｈ）、２．２１、２．１７（ｓｓ、２×３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
３３．ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を乾燥させるために、ＥｔＯＨ（３．１ｍＬ、２１％、０．５３ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）中にＥｔＯＮａを添加した。溶液に、ＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の化合物３２（０．３５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を室温で２０時間撹拌した。反応をＡｃＯＨでｐＨ７にして反応停止させた。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中に０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製して、化合物３３（０．２１ｇ、８１％）を得た。δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｓ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、２３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例３７．Ｒｐ−６−エトキシ−９−（（４ａＲ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−２−イソプロポキシ−７−メチル−１３ＣＤ３−２−オキソ−テトラヒドロ−２，５−フロ［３，２−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフィニン−６−イル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミン（３４）の合成
2015227337.tif 000104
乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、ヌクレオシド３３を２０５ｍｇ充填した。無水アセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、懸濁液を氷浴中に冷却させた。混合物に、４，５−ジシアノイミダゾール（１８３ｍｇ）に続いてイソプロピルテトライソプロピルホスホロジアミダイト（２０９ｍｇ）を添加した。得られた透明溶液を４５℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をエチルアセテート２０ｍＬとすりつぶした。白い固体をピペット中の綿の短いパッドを通じて上清に通過させることにより除去した。フラスコおよびピペットをエチルアセテート（４×５ｍＬ）ですすいだ。１つに合わせた溶液を濃縮し、フラスコを残渣とともに氷浴中で冷却した。ヨウ素の溶液（ＴＨＦ、ピリジン、および水の混合物中約０．１Ｍ、約８ｍＬ）を添加し、茶色の溶液を室温で５分間撹拌した。ナトリウムチオ硫酸塩の水溶液（１０％）を小麦色の溶液が形成されるまで液滴で添加した。溶媒を除去した後、残渣をエチルアセテート（２０ｍＬ）とすりつぶし、固体をピペット中の綿のパッドを通じて溶液に通過させることにより除去し、フラスコおよびピペットをエチルアセテート（４×５ｍＬ）ですすいだ。１つに合わせた有機溶液を飽和ナトリウム炭酸水素（２×１５ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄した。１つに合わせた水層をエチルアセテート（４×２０ｍＬ）で抽出した。１つに合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、９８．７ｍｇの産物３４を収率３４％の白い固体として得た。産物のＨＰＬＣ純度：９８．２３％．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５９（ｓ、１Ｈ、８−Ｈ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｃ１′−Ｈ）、５．４１（ｂｒ、１Ｈ、Ｃ３′−Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ２）、４．８５（ｍ、１Ｈ、エステルのＣＨ）、４．６４−４．４６（ｍ、４Ｈ、６−ＯＣＨ２、Ｃ４′−ＨおよびＣ５′−Ｈａ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ、Ｃ５′−Ｈｂ）、１．４５−１．４１（ｍ、９Ｈ、ＣＨ３ｓ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ−５．９６。
【０３０３】
実施例３８．（２Ｓ）−イソプロピル−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２−アミノ−６−メトキシ−９Ｈ−プリン−９−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）−２−ジュウテリオ−プロパン酸−ｄ３（３６）
2015227337.tif 000105
イソプロピル２，３，３，３−ｄ４ｌ−アラニナト、３５．２，３，３，３−ｄ４  Ｌ−アラニン（アルドリッチ、７．１９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を無水イソプロパノール（５０ｍＬ）に添加し、窒素雰囲気下で撹拌した。チオニル塩素イオン（９．１９ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、暖かい反応混合物を１７時間加熱還流した。反応物を減圧下で濃縮した後、アセトニトリル（４０ｍＬ）と共蒸発させ、１７時間乾燥させた（２５℃、０．１ｍｍ）。３日間静置すると、一部が結晶化した。エチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、微細な懸濁液に砕いた。固体を濾過により収集し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（５０℃、０．１ｍｍ）６．３ｇ（４８％）の産物を白くて輝くプレートとして得た。産物を次のステップで使用した。
【０３０４】
３６．１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、フェニルジクロロリン酸塩（１．４等量、０．４７ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）を装填した。Ｌ−アラニン（１．８等量、０．４９２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の標識−アミノ酸イソプロピルエステル塩を溶液に添加し、混合物を−５℃に冷却した。そして、無水ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＮ−メチルイミダゾール（１０等量、１．２６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥したシリンジを通じ−５℃ですばやく添加し、溶液を−５℃で１時間撹拌した。ヌクレオシド（７、０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をバイアルから一度に、−５℃で添加し、固体をゆっくりと２０分間で溶解させた。反応温度を１時間かけて周囲温度まで上昇させ、一晩撹拌した。１８時間後、ＴＬＣ結果で示されるように反応はほぼ完了し、２５ｍＬのジクロロメタンで希釈した。ＨＣｌ溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を溶解ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、オフホワイトの泡を４０ｇカートリッジおよびジクロロメタン中の０〜３％メタノールの勾配を用いて、自動カラムクロマトグラフィーを通じて精製し、産物を白い泡固体（６２％収率）として得た。ＨＰＬＣ純度９９．６％。産物のＮＭＲスペクトルは、１：３の比率の２つのジアステレオ異性体の混合物であることを示した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）：δ７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）７．３７−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．６２（２Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｄ）、６．０６（１Ｈ、ｄ）、６．０５−５．９７（１Ｈ、ｍ）、５．８０（１Ｈ、ｄ）、５．８１（１Ｈ、ｄ）、４．８７−４．７６（１Ｈ、ｈｅｐｔ）、４．４５−４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．１０−４．００（１Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、３．８２−３．７２（２Ｈ、ｍ）、１．１３−１．０９（６Ｈ、ｍ）、１．０３（３Ｈ、ｄ）。３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ５．５５、４．７１（１：３）；ＭＳ、ｍ／ｅ５８７（Ｍ＋１）＋。
【０３０５】
実施例３９．生物学的データ
ＨＣＶレプリコン検定．ＨＣＶレプリコンＲＮＡを含有するＨｕｈ７細胞（クローンＡ細胞；Ａｐａｔｈ，ＬＬＣ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）を、１０％胎仔のウシ血清、４ｍＭＬ−グルタミン、および１ｍＭナトリウムピルビン酸、１×非必須アミノ酸、ならびにＧ４１８（１，０００μｇ／ｍｌ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（高グルコース）において指数増殖を保った。抗ウイルス性検定をＧ４１８無しの同一の培地で実行した。各ウェルに１，５００細胞、９６−ウエルプレートに細胞を播種し、テスト化合物を、播種後即時に添加した。培養時間は４日間であった。培養ステップの最後に、細胞の全ＲＮＡを単離した（ＲＮｅａｓｙ  ９６  ｋｉｔ；Ｑｉａｇｅｎ）。レプリコンＲＮＡおよび内部対照（ＴａｑＭａｎ  ｒＲＮＡ対照試薬、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を製造者により推奨されるように単一ステップ多重ＲＴ−ＰＣＲプロトコルで増幅させた。ＨＣＶプライマーおよびプローブをプライマー発現ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で設計し、高度に保存された５′−非翻訳領域（ＵＴＲ）配列（センス、５′−ＡＧＣＣＡＴＧＧＣＧＴＴＡＧＴＡ（Ｔ）ＧＡＧＴＧＴ−３′、およびアンチセンス、５′−ＴＴＣＣＧＣＡＧＡＣＣＡＣＴＡＴＧＧ−３′、プローブ、５′−ＦＡＭ−ＣＣＴＣＣＡＧＧＡＣＣＣＣＣＣＣＴＣＣＣ−ＴＡＭＲＡ−３′）をカバーした。
【０３０６】
抗ウイルス性化合物の有効性を表現するために、テスト化合物の閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクルを薬剤無しの対照の平均閾値ＲＴ−ＰＣＲサイクル（ΔＣｔＨＣＶ）から減じた。ΔＣｔ３．３は、レプリコンＲＮＡレベルにおいて１−ｌｏｇ１０減少（９０％有効濃度［ＥＣ９０］と等しい）と等しい。テスト化合物の細胞傷害性は、ΔＣｔｒＲＮＡ値を計算することによっても表現することができる。そして、ΔΔＣｔの特異性パラメータはを導入することができ（ΔＣｔＨＣＶ−ΔＣｔｒＲＮＡ）、そこでＨＣＶ  ＲＮＡのレベルをｒＲＮＡレベルに対して正規化し、薬剤無しの対照に対して較正する。
【０３０７】
次の構造で表される化合物１１、１２、１４、１５、１６、および１７
2015227337.tif 000106
を、前述の検定に基づいて、その生物学的特性を試験した。これらの試験結果を、表４に開示する。
表４．選択した化合物の活性
2015227337.tif 000107
【０３０８】
２００８年３月２１日出願の米国特許出願第１２／０５３，０１５号（国際公開第ＷＯ２００８／１２１６３４号も参照）、２００９年６月５日出願の米国特許出願第１２／４７９，０７５号、および２００８年６月１１日出願の米国仮特許出願第６１／０６０，６８３号、それぞれ２００８年１２月２３日出願中の米国仮特許出願第６１／１４０，４２３号、第６１／１４０，４４１号、第６１／１４０，３１７号、および第６１／１４０，３６９号の内容が、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書において開示される特許および非特許参照文献が、参照することにより組み込まれる。組み込まれる内容が本願の文章で開示される用語と矛盾する用語を含む場合、組み込まれた内容の全体の意味が失われないという条件で、本願に含まれる用語の意味が優先する。
【図１】
2015227337.tif 000126
【図２】
2015227337.tif 000127
【図３】
2015227337.tif 000128
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月8日(2015.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2015227337000001.pdf
2015227337000002.pdf
2015227337000003.pdf
2015227337000004.pdf