(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：2013523756.tif 000119の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）のピロロトリアジン化合物はプロテインキナーゼ活性を阻害し、故に抗癌剤として有用となる。
2013523756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）:
【化１】
2013523756.tif 000118
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲａ、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲ１ａで置換されたカルボシクリル）、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ１ａは、各出現において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲｅで置換されたカルボシクリル）および−（ＣＨＲ）ｒ（０−５個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、および０−３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と共に０−５個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、０−５個のＲ３ａで置換されたアリールおよび０−５個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ａは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）および（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂは、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄは、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆは、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒは、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐは、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３が、０−４個のＲ３ａで置換されたアリールおよび０−４個のＲ３ａで置換されたヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む）から選択され；
Ｒ３ａが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンから選択されるヘテロアリールであり、そのそれぞれが０−３個のＲ３ａで置換される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲ１ａで置換されたカルボシクリル）、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−４個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−４個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ（０−４個のＲｅで置換されたカルボシクリル）および−（ＣＨＲ）ｒ（０−４個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐが、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）および−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）であり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリールおよび０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆが、各出現において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）であり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｂ−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリールおよび−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）であり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたアリール）および−（ＣＨＲ）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐが、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈおよび０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が０−３個のＲ１ａで置換されたＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物を医薬的に許容される担体および１つまたはそれ以上の別の抗癌剤または細胞傷害性薬物との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする血管新生の阻害方法。
【請求項１４】
治療上の有効量の１つまたはそれ以上の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、癌、乾癬および関節リウマチの治療方法。
【請求項１５】
癌が、前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、甲状腺癌、神経芽腫、膠芽腫、髄芽腫、黒色腫、多発性骨髄腫、および／または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１４に記載される方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
【０００２】
本願は米国仮出願番号第６１／３１９，５６２号（２０１０年３月３１日出願）の利益を主張する。
【０００３】
本発明はプロテインキナーゼ阻害剤として有用な新規置換ピロロトリアジン化合物に関連する。本発明はまた、増殖性疾患および他の種類の疾患の治療における該化合物の使用方法ならびに該化合物を含む医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００４】
本発明は、プロテインキナーゼ酵素を阻害する縮合ヘテロ環式化合物、プロテインキナーゼ阻害化合物を含む組成物、およびプロテインキナーゼの過剰発現またはアップレギュレーションを特徴とする疾患の治療におけるプロテインキナーゼ酵素阻害剤の使用方法に関連する。プロテインキナーゼは細胞内シグナル伝達を仲介する。プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル経路に関与するタンパク質アクセプターへのリン酸の転移に影響を及ぼすことによりこれを行う。細胞内およびその他の刺激の細胞内における様々な細胞応答への仲介を行う数多くのキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞増殖、遊走、分化、ホルモン分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク合成の制御および細胞周期の制御に関連する１つまたはそれ以上の細胞応答に影響を及ぼすことがある。
【０００５】
多くの疾患はプロテインキナーゼが仲介する事象により誘起される異常な細胞応答と関連する。これらの疾患は、例えば、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管系疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患である。かくして、医薬品化学分野では治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤の発見に大きな努力がなされてきた。
【０００６】
セリン／スレオニンキナーゼは、低分子阻害剤の標的の中でも最も期待される種類のプロテインキナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病、および様々な炎症性障害の治療に関連すると考えられる。Ｂｃｒ／Ａｂｌプロテインキナーゼ阻害剤としてのＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）の開発の成功は、ＣＫ２を含むプロテインキナーゼ阻害剤が有望な抗癌療法の有効な薬剤標的であるさらなる根拠となった。
【０００７】
プロテインキナーゼＣＫ２（以前はカゼインキナーゼＩＩとして知られていた）は高度に保存されたセリン／スレオニンキナーゼである。プロテインキナーゼＣＫ２は真核生物においてユビキタスに分布しており、恒常的に活性である。哺乳類において、該酵素は、その触媒サブユニットの差異による２つのアイソザイムの形態で存在する。ＣＫ２ホロ酵素は、２つの触媒サブユニットα（ＣＫ２Ａ１）または触媒サブユニットα’（ＣＫ２Ａ２）および２つの制御サブユニットβから構成されるヘテロ四量体の複合体である。触媒サブユニットを含むＣＫ２複合体の形成には制御サブユニットβの二量体化が必要である。ＣＫ２は様々な細胞のタンパク質と相互作用し、細胞増殖および分化といった細胞複製、細胞の生存、および腫瘍新生に関与している。腫瘍新生の観点では、プロテインキナーゼＣＫ２は、腎腫瘍（Stalter et al., 「Asymmetric expression of protein kinase CK2 subunits in human kidney tumors」, Biochem. Biophys. Res. Commun., 202:141-147 (1994)）、乳腺腫瘍（Landesman-Bollag et al., 「Protein kinase CK2 in mammary gland tumorigenesis」, Oncology, 20:324７−3257 (2001)）、肺癌(Daya-Makin et al., 「Activation of a tumor-associated protein kinase (p40TAK) and casein kinase II in human squamous cell carcinomas and adenocarcinomas of the lung」, Cancer Res., 54:2262−2268 (1994))、頭頚部癌（Faust et al., 「Antisense oligonucleotides against protein kinase CK2−α inhibit growth of squamous cell carcinoma of the head and neck in vitro」, Head Neck, 22:341-346 (2000)）、および前立腺癌（Wang et al., 「Role of protein kinase CK2 in the regulation of tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand-induced apoptosis in prostate cancer cells」, Cancer Res., 66:2242−2249 (2006)）に関与している。
【０００８】
プロテインキナーゼ阻害剤は広く求められており、プロテインキナーゼをモジュレートすることができる低分子化合物が報告されている。特に、ピロロトリアジン誘導体は、ＷＯ２００５／０９７０５２、ＷＯ２００７／０８７３９５、ＷＯ２００８／０８９１０５、ＷＯ２００９／００８９９２、ＷＯ２００９／００９０１６、ＷＯ２００９／０２３１７９、ＷＯ２００９／１３６９６６などのＰＣＴ公開公報、ならびにＥＰ１６７４４６７およびＥＰ１１４９５８３などの欧州特許で開示されている。さらに、本譲受人に譲渡されたＷＯ２０００／７１１２９およびＷＯ２００４／０１３１４５のＰＣＴ公開公報では、ＶＥＧＦ受容体阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物が開示される。本願は、プロテインキナーゼ、特にＣＫ２キナーゼの阻害剤として有効である新たな分類のピロロトリアジン化合物に関連する。これらの新規化合物は、その創薬標的としての妥当性に重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用であるとして提供される。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、癌を治療するためにプロテインキナーゼ酵素、特にプロテインキナーゼＣＫ２を阻害する式（Ｉ）の縮合ヘテロ環式化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグに関連する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを製造するための工程および中間体を提供する。
【００１１】
本発明はまた、医薬的に許容される担体および少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをホストに投与することを特徴とする、プロテインキナーゼＣＫ２活性の阻害方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグをホストに投与することを特徴とする、血管新生の阻害方法または癌の治療方法を提供する。
【００１４】
本発明はまた、治療に用いるための本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
本発明はまた、ヒトの患者の癌、特にＣＫ２酵素の阻害を介した治療に感受性のある癌の治療剤の製造における本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００１６】
本発明のこれらおよび他の特性は本開示の続きにおいて拡張された形態で説明される。
【００１７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、治療薬として有用な新規ピロロトリアジン化合物、かかる新規化合物を用いる医薬組成物、およびかかる化合物の使用方法を提供する。
【００１８】
本発明によると、式（Ｉ）
【化１】
2013523756.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＮＲａＲａ、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲ１ａで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲ１ａで置換されたカルボシクリル）、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ１ａは、各出現において、独立して、０−５個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−５個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−５個のＲｅで置換されたカルボシクリル）および−（ＣＨＲ）ｒ（０−５個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、および０−３個のＲ２ａで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２ａは、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択されるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と共に０−５個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ３は、０−５個のＲ３ａで置換されたアリールおよび０−５個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールから選択され；
Ｒ３ａは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルから選択され；
Ｒａは、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂは、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄは、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、（ＣＦ２）ｒＣＦ３、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆは、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒは、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐは、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒは、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される］
の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００１９】
別の一態様において、Ｒ３が、０−４個のＲ３ａで置換されたアリールおよび０−４個のＲ３ａで置換されたヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含み；Ｒ３ａは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄから選択される）である、式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２０】
別の一実施態様において、Ｒ３がピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンから選択されるヘテロアリールであり、そのそれぞれが０−３個のＲ３ａで置換された式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２１】
別の一実施態様において、
Ｒ１が、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲ１ａで置換されたカルボシクリル）、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−４個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、０−４個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−４個のＲｅで置換されたＣ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−（ＣＨＲ）ｒＳＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲｅで置換されたカルボシクリル）および−（ＣＨＲ）ｒ−（０−４個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲｅで置換されたＣ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆが、各出現において、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびフェニルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐが、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２２】
別の一実施態様において、Ｒ１が−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）および−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）から選択される、式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２３】
別の一実施態様において、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）であり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、＝Ｏ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、−ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリールおよび０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒｆが、各出現において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２４】
別の一実施態様において、
Ｒ１が−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）であり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、−（ＣＨＲ）ｒＯＨ、（ＣＨＲ）ｒＯＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）２Ｒｂ−（ＣＨＲ）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリールおよび−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、ＯＨ、およびＣ１−４アルキルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２５】
別の一実施態様において、
Ｒ１が−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、ＣＮ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＮＲａＲａ、−（ＣＨＲ）ｒＮＲａＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）および−（ＣＨＲ）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、ＮＨ２、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択されるか、あるいは、ＲａおよびＲａはそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたカルボシクリル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、−（ＣＨ２）ｒＳＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＮＨ２、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
Ｒが、各出現において、独立して、Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｒ−アリールから選択され；
ｐが、各出現において、独立して、０、１、および２から選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、３、および４から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２６】
別の一実施態様において、
Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と共に０−３個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
ｒは、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２７】
別の一実施態様において、
Ｒ１が０−３個のＲ１ａで置換されたＣ１−５アルキルであり；
Ｒ１ａが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−（ＣＨ２）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、および−（ＣＨ２）ｒＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；
Ｒａが、各出現において、独立して、Ｈ、および０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂが、各出現において、独立して、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｄが、各出現において、独立して、Ｈ、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたアリール）、−（ＣＨ２）ｒ−（０−３個のＲｅで置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｒ（０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル）から選択され；
Ｒｅが、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｒＣ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、−（ＣＨ２）ｒフェニル、および（ＣＨ２）ｒヘテロシクリルから選択され；
ｒが、各出現において、独立して、０、１、２、および３から選択される、
式（Ｉ）の化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物、または溶媒和物を含む）が開示される。
【００２８】
個々の変数の定義を含む化合物の全ての態様は、他の態様と組み合わされてさらなる化合物を形成し得る。例えば、式（Ｉ）の一実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ３はアリールまたは０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールである。別の一実施態様において、Ｒ１はＣ３−７シクロアルキルであり、Ｒ３はアリールまたは０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールである。別の一実施態様において、Ｒ１はアリールであり、Ｒ３はアリールまたは０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールである。別の一実施態様において、Ｒ１はヘテロシクリルであり、Ｒ３はアリールまたは０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールである。別の一実施態様において、Ｒ１は０−３個のＲ１ａで置換されたＣ１−５アルキルであり、Ｒ３はアリールまたは０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリールである。
【００２９】
故に、一実施態様において、Ｒ１およびＲ２は共に水素である。
【００３０】
別の一実施態様において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−４アルキルである。アルキルの限定されない例は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルである。
【００３１】
別の一実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と共に１−２個のＲ１ａで置換された４、５、または６員の飽和ヘテロシクリル（ここで、Ｒ１ａは、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、および−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される）を形成する。
【００３２】
別の一実施態様において、Ｒ３は、０−３個のＲ３ａで置換されたアリールおよび０−３個のＲ３ａで置換されたヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１−４個のヘテロ原子を含む）から選択される。
【００３３】
別の一実施態様において、Ｒ３は０−３個のＲ３ａで置換されたピリジル（ここで、Ｒ３ａは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される）である。
【００３４】
別の一実施態様において、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合した窒素原子と共に、１−２個のＲ１ａで置換された４、５、または６員の飽和ヘテロシクリル（ここで、Ｒ１ａは、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、−（ＣＨ２）０−１ＮＨ２、および−（ＣＨ２）０−１ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される）を形成し、Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいピリジンである。
【００３５】
別の一実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）（ここで、該シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択される）である。
【００３６】
別の一実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（０−３個のＲ１ａで置換されたＣ３−７シクロアルキル）（ここで、該シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルから選択され；Ｒ１ａは−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリール、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択される）であり；Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいピリジンである。
【００３７】
別の一実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−Ｃ３−７シクロアルキルであり、Ｒ３は０−３個のＲ３ａで置換されたアリール（ここで、Ｒ３ａは、各出現において、独立して、Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、および−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される）である。
【００３８】
別の一実施態様において、Ｒ１は、−（ＣＨ２）０−２−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）であり；Ｒ１ａは、ＣＮ、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換されたアリール、−ＮＲａＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＲａＲａ、−ＯＲｂ、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、０−３個のＲｅで置換されたＣ１−４アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲＲ）ｒＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、および−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいピリジンである。
【００３９】
別の一実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（０−３個のＲ１ａで置換されたアリール）であり；Ｒ１ａは、−（ＣＨ２）０−１ＯＨ、０−３個のＲｅで置換された−ＯＣ１−４アルキル、０−３個のＲｅで置換されたヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから選択され；Ｒ３は−ＯＣ１−４アルキルで適宜置換されていてもよいピリジンである。ヘテロシクリルの限定されない例は、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンである。
【００４０】
別の一実施態様において、Ｒ１は−（ＣＨ２）０−２−（０−３個のＲ１ａで置換されたヘテロシクリル）である。ヘテロシクリルの限定されない例は、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、アゼパニル、およびナフチリジニルである。
【００４１】
別の一実施態様において、本発明は、実施例１−１９７からなる群、ならびに該群内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基、アルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形成していてもよい。かかる塩は当業者に周知の方法により調製することができる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は様々な有機酸および無機酸と塩を形成していてもよい。かかる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸および他の様々な酸（例えば、硝酸、リン酸、ホウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、サリチル酸など）と形成されるものである。かかる塩は、当業者に周知の方法により調製することができる。
【００４４】
さらに、両イオン（「分子内塩」）が形成されていてもよい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲に包含されることは理解されるべきである。溶媒和の方法は技術分野で一般的に周知である。本発明の化合物は遊離型でも水和型でもよい。
【００４６】
本発明の化合物は１つまたはそれ以上の不斉中心を有し得る。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）な形態およびラセミの形態の本発明の化合物が本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体が本発明の化合物に存在する可能性があり、かかるすべての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体も記載され、異性体の混合物または別々の異性体の形態として単離され得る。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成といった光学活性な形態の調製方法は技術分野で周知である。特定の立体化学または異性体の形態が指定されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体、ならびに構造の全ての幾何異性体が企図される。化合物（または不斉炭素）の配座（シス、トランスまたはＲもしくはＳ）に特に言及がない場合、異性体の任意の１つまたは１個以上の異性体の混合物が意図される。製造工程では、ラセミ体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを出発物質として用いることができる。本発明の化合物の製造に用いられる全ての工程およびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部分であると見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により分離することができる。本発明の化合物およびその塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、それに伴い該分子の原子間の化学結合が再配置されるような複数の互変異性体の形態で存在することがある。存在する限り、全ての互変異性体の形態が本発明に包含されることは明らかである。
【００４７】
本発明はまた、本発明の化合物に存在する原子の全ての同位体を包含すると意図される。同位体は同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を包含する。一般的な例として、これらに限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は当業者に周知の一般的方法、または通常用いられる非標識試薬の代わりに適当な標識試薬を用いた本明細書中で開示されるものと類似の工程により製造することができる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物はまた、プロドラッグの形態を有し得る。プロドラッグは医薬品の多くの好ましい性質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。故に、本発明は本願で請求される化合物のプロドラッグの形態、その送達方法およびそれを含む医薬組成物を包含すると意図される。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、インビボにおいて活性な本発明の親薬剤を放出するような共有結合した任意の担体を包含すると意図される。本発明のプロドラッグは、所定の操作またはインビボにおいて修飾が切断されて親化合物になるような方法により本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、本発明のプロドラッグが哺乳類に投与された場合に切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、または遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成するような任意の基と結合した本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例は、限定されないが、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体である。
【００４９】
様々な形態のプロドラッグが技術分野で周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例は：
ａ） Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985), and Methods in Enzymology, 112:309-396, K. Widder et al., eds., Academic Press (1985)；
ｂ） Bundgaard, H., Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs,」 A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P. Krosgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991)；
ｃ） Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992)
を参照されたい。
【００５０】
定義
以下は本明細書中および付属の請求項で用いられる用語の定義である。特に断らない限り、本明細書中で基または用語に最初に提供された定義は、個々または別の基の一部分として、本明細書を通し該基または用語に適用される。
【００５１】
技術分野の慣例と一致して、
【化２】
2013523756.tif 000004
は、一部分または置換基が中心または骨格構造に結合する位置である結合を示すために用いられる。
【００５２】
２つの文字または記号の間にないダッシュ「−」は、置換基の結合位置を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を介して結合する。
【００５３】
本明細書で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含すると意図される。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含む。さらに、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１から６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は非置換でもよく、あるいは、置換されて１つまたはそれ以上のその水素が他の化学基に置き換わっていてもよい。アルキル基の例は、例えば、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などである。
【００５４】
「ハロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有し、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を包含する。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、指定された数の炭素原子を有し、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置換された分枝鎖または直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である「フルオロアルキル」を包含する。
【００５５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）およびヨウ素を意味する。
【００５６】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素原子を介して結合した指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシなどである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−などである。
【００５７】
本明細書で用いられるように、「炭素環」、「炭素環式残基」または「カルボシクリル」は、任意の安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、または１３員の二環式もしくは三環式の環を意味し、そのいずれも飽和、一部分不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）である。上記のように、架橋された環も炭素環の定義に包含される（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。架橋された環は、１つまたはそれ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結する場合に出現する。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋により、単環式環が常に三環式環に変換されることは記しておくべきである。環が架橋される場合、各環に挙げられる置換基は架橋上に存在することもある。好ましい炭素環は、特に指定されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」、「炭素環式残基」、または「カルボシクリル」が用いられる場合、それは「アリール」も包含すると意図される。
【００５８】
用語「アリール」は、環部分に６から１５個の炭素原子を有する単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基を意味し、それぞれ置換されていてもよい。二環式または三環式のアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含んでなければならないが、他の縮合環または環は芳香族であっても非芳香族であってもよい。アリールがさらなるヘテロ環式環で置換される場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を介してアリールに結合していてもよく、原子価が許容する限り、該環は１から２個の置換基で適宜置換されていてもよい。
【００５９】
用語「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」は、それぞれ、酸素に結合したアリールもしくは置換アリール；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルを意味する。
【００６０】
用語「アルケニル」は、２から２０個、好ましくは２から１５個、最も好ましくは２から８個の炭素原子を含み、１から４個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００６１】
用語「アルキニル」は、２から２０個、好ましくは２から１５個、最も好ましくは２から８個の炭素原子を含み、１から４個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
【００６２】
「アルキリデン」基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含むアルキレン基を意味する。この基の置換基は、「置換アルキル」の定義内のものを含む。
【００６３】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは１から３個の環および環あたり３から７個の炭素を含み、適宜置換されていてもよい飽和環式炭化水素環系を意味する。基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、およびアダマンチルである。置換基の例は、１つまたはそれ以上の前記のアルキル基、またはアルキルの置換基として前で記載された１つまたはそれ以上の基である。
【００６４】
本明細書で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環式基」は、安定な４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し、それは飽和、一部分飽和もしくは完全に飽和、または芳香族であり、炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み；上と同義の任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している任意の二環式環を含む。窒素原子および硫黄原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換または非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、定義される場合、ＲはＨまたは別の置換基である））。ヘテロ環式環は、安定な構造が得られる任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書で記載されるヘテロ環式環は、その結果得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素原子は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環式基」が用いられる場合、それはヘテロアリールを包含すると意図される。
【００６５】
ヘテロ環の例は、例えば、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３ ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルである。例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ環も包含される。
【００６６】
好ましい５から１０員のヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルである。
【００６７】
好ましい５から６員のヘテロ環は、例えば、限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルである。例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ環も包含される。
【００６８】
架橋された環は、ヘテロ環の定義にも包含される。架橋された環は、１つまたはそれ以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２個の非隣接炭素原子または窒素原子を連結する場合に出現する。好ましい架橋は、限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および炭素−窒素基である。架橋により単環式の環が常に三環式の環に変換されることは記しておくべきである。環が架橋される場合、該環上に挙げられる置換基は架橋上にも存在し得る。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する置換または非置換の芳香族の５または６員の単環式基、９または１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基を意味し、該ヘテロ原子含有環は好ましくはＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素原子または硫黄原子および／または１から４個の窒素原子を含み得るが、ただし、各環のヘテロ原子の総数は４またはそれ未満であり、各環は少なくとも１つの炭素原子を有すものとする。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていてもよく、非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、定義される場合、ＲはＨまたは別の置換基である））。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよく（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は適宜四級化されていてもよい。
【００７０】
二環式または三環式のヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含んでいなければならないが、他の縮合環または環は芳香族でも非芳香族でもよい。ヘテロアリール基は任意の環の利用可能な任意の窒素または炭素原子において結合していてもよい。ヘテロアリール環系は０、１または３個の置換基を含有していてもよい。
【００７１】
単環式ヘテロアリール基の例は、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどである。
【００７２】
二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロマニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリルなどである。
【００７３】
三環式ヘテロアリール基の例は、カルバゾリル、ベンゾインドリル（benzidolyl）、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどである。
【００７４】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄および窒素を包含する。
【００７５】
本明細書で用いられるように、用語「置換された」は、１つまたはそれ以上の水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、ただし、通常の原子価が維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）の場合、原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言う場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（即ち、環内）にあることが意図される。環二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【００７６】
任意の変数が化合物の任意の構成要素または式中に１回以上出現する場合、各出現におけるその定義は他の出現毎のその定義とは独立しているものとする。故に、例えば、基が０−３個のＲｅで置換されると記載される場合、該基は最大３個のＲｅ基で置換されていてもよく、各出現におけるＲｅは独立してＲｅの定義から選択される。さらに、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容されるものとする。
【００７７】
有用性
本発明の化合物はキナーゼ活性のモジュレートに用いることができる。キナーゼの種類は、例えば、限定されないが、ＡＡＫ１、ＡＢＬ、ＡＣＫ、ＡＣＴＲ２、ＡＣＴＲ２Ｂ、ＡＤＣＫ３、ＡＤＣＫ４、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ４、ＡＭＰＫＡ１、ＡＭＰＫＡ２、ＡＲＧ、ＡＵＲＡ、ＡＵＲＢ、ＡＵＲＣ、ＡＸＬ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＢＩＫＥ、ＢＬＫ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＭＸ、ＢＲＡＦ、ＢＲＳＫ２、ＢＲＫ、ＢＴＫ、ＣＡＭＫ１Ａ、ＣＡＭＫ２Ａ、ＣＡＭＫ２Ｂ、ＣＡＭＫ１Ｄ、ＣＡＭＫ２Ｄ、ＣＡＭＫ１Ｇ、ＣＡＭＫ２Ｇ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫ２、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＨＫ２、ＣＫ１Ａ２、ＣＫ１Ｄ、ＣＫ１Ｅ、ＣＫ１Ｇ１、ＣＫ１Ｇ２、ＣＫ２Ａ１、ＣＫ２Ａ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＣＡＭＫＬ３、ＤＤＲ２、ＤＭＰＫ１、ＤＲＡＫ１、ＤＲＡＫ２、ＤＹＲＫ１、ＤＹＲＫ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＭＳ、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＦＵＳＥＤ、ＧＡＫ、ＧＣＮ２、ＧＰＲＫ４、ＧＰＲＫ５、ＧＰＲＫ６、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＨＣＫ、ＨＰＫ１、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２、ＨＥＲ４／ＥＲＢＢ４、ＨＨ４９８、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＫＫα、ＩＫＫβ、ＩＮＳＲ、ＩＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＫＤＲ、ＫＨＳ１、ＫＨＳ２、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＩＭＫ１、ＬＩＭＫ２、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰ３Ｋ４、ＭＡＰ３Ｋ５、ＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２、ＭＡＲＫ１、ＭＡＲＫ２、ＭＡＲＫ４、ＭＥＫ１、ＭＥＲ、ＭＥＴ、ＭＫＫ４、ＭＫＫ６、ＭＬＫ３、ＭＮＫ２、ＭＰＳＫ１、ＭＲＣＫＡ、ＭＳＫ１、ＭＳＫ２、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＭＹＴ１、ＮＤＲ２、ＮＥＫ２、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＬＫ、Ｐ３８Ａ、Ｐ３８Ｂ、Ｐ３８Ｇ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＤＫ１、ＰＨＫＧ１、ＰＨＫＧ２、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＡ、ＰＫＡＣＡ、ＰＫＡＣＢ、ＰＫＣＡ、ＰＫＣＤ、ＰＫＣＨ、ＰＫＣＩ、ＰＫＣＴ、ＰＫＣＺ、ＰＫＤ２、ＰＫＧ１、ＰＫＧ２、ＰＫＮ２、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＰＲＫＸ、ＰＹＫ２、ＱＩＫ、ＲＡＦ１、ＲＥＴ、ＲＩＰＫ２、ＲＯＣＫ−Ｉ、ＲＯＣＫ−ＩＩ、ＲＯＮ、ＲＯＳ、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ４、ＳＡＰＫ２ａ、ＳＡＰＫ２ｂ、ＳＡＰＫ３、ＳＡＰＫ４、ＳＧＫ、ＳＩＫ、ＳＬＫ、ＳＫＭＬＣＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ１、ＳＴＫ３３、ＳＹＫ、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴＬＫ２、ＴＮＫ１、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＴＴＫ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＵＬＫ３、ＷＮＫ３、ＹＡＮＫ２、ＹＡＮＫ３、ＹＥＳ、ＹＳＫ１、ＺＡＰ７０、ＺＣ１／ＨＧＫ、ＺＣ２／ＴＮＩＫ、およびそれらの突然変異��である。
【００７８】
出願人は、キナーゼ活性のモジュレーション、特にセリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害が関連する増殖性病態の治療に特に有用性を有することを見出した。本発明の化合物はキナーゼ活性の異常が関連する増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いられるように、用語「治療する」および「治療」は、応答および予防方法のいずれかまたは両方、例えば、疾患または障害の発症を阻害または遅延するようデザインされた方法、症状または疾患状態の完全なまたは部分的な軽減を達成するようデザインされた方法、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、減弱、または治癒させるようデザインされた方法を包含する。
【００７９】
かくして、本発明の態様の１つは、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果の発揮に用いるための薬剤の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用となる。
【００８０】
本発明のさらなる特性によると、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物または上と同義のその医薬的に許容される塩を動物に投与することを特徴とする、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を発揮する方法が提供される。
【００８１】
上と同義の抗増殖治療は、単独療法として適用されてもよく、あるいは、本発明の化合物に加えて１つまたはそれ以上の別の物質および／または治療を伴うものでもよい。かかる治療は、該治療の個々の構成要素を同時に、時間差で、または別々に投与することにより行うことができる。本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤ならびに細胞傷害性の薬物および治療、例えば放射線療法と組み合わせての使用にも有用であり得る。式（Ｉ）の化合物は、合剤が不適当な場合、既知の抗癌剤または細胞傷害性の薬物および治療と時間差で用いられてもよい。
【００８２】
用語「抗癌」剤は、癌の治療に有用な任意の既知の薬剤を包含し、例えば、以下である：１７α−エチニルエストラジオール、エストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、テストラクトン、メゲストロールアセテート、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、メドロキシプロゲステロンアセテート、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）；マトリックスメタノールロプロテアーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ならびにＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８といった低分子）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤、例えば、抗ＨＥＲ２抗体（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；ＥＧＦＲ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８、およびセツキシマブ；Ｅｇ５阻害剤、例えば、ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１、およびＭＫＩ−８３３；Ｈｅｒ全般の阻害剤、例えば、カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ ２Ｃ４、およびＧＷ−５７２０１６；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ；ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド、アストラゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えば、イマチニブ；固形腫瘍への血流を遮断し、栄養を枯渇することにより癌細胞を静止させる抗血管新生薬および抗血管薬；アンドロゲン依存性癌細胞を無増殖の状態にする性腺摘除術；受容体型および非受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナリングの阻害剤；微小管作用薬、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４ メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル]−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル���４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびその誘導体；別のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍酵素薬、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチン；生体応答修飾物質；増殖阻害剤；抗ホルモン療法薬；ロイコボリン；テガフル；代謝拮抗薬、例えばプリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン）；グルタミンアンタゴニスト、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血増殖因子。
【００８３】
さらなる細胞傷害性薬物は、例えば、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、リュープロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンである。
【００８４】
内科的腫瘍学の領域では、各癌患者の治療に異なる形態の療法の組み合わせを用いることが通例である。本明細書で定義される抗増殖性の療法に加えてのこのような療法の別の構成要素は、外科、放射線療法または化学療法である。かかる化学療法は３つの主な治療薬のカテゴリーを包含する。
（ｉ）前記のものとは異なるメカニズムで作用する抗血管新生薬（例えば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能阻害剤、アンギオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、プロゲステロン類（例えば、酢酸メゲステロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲステロン剤、抗アンドロゲン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、リュープロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤薬（例えば、マリマスタットなどのメタロプロテアーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）、および増殖因子の機能の阻害剤（増殖因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子であり、阻害剤は、例えば、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である）；
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学の領域で用いられる抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキセートなどの葉酸代謝拮抗薬、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；インターカーレーション抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン類、ミトマイシンマイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化試薬（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド、ニトロソウレア化合物、チオテパ）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド類）およびＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）などのタキソイド類、ならびにエポチロンアナログ（イクサベピロン）、ディスコデルモリドアナログ、およびエロイテロビンアナログなどの新規微小管作用薬；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール類）；生体応答修飾物質、およびＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム阻害剤。
【００８５】
前述したように、本発明の式（Ｉ）の化合物はその抗増殖効果という点で興味深いものである。かかる本発明の化合物は、例えば、癌、乾癬および関節リウマチといった広い範囲の疾患状態に有用であることが期待される。
【００８６】
より具体的には、式（Ｉ）の化合物は、例えば、限定されないが、以下の様々な癌の治療に有用である：
−カルシノーマ、例えば、前立腺、膵管腺、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、および甲状腺におけるもの；
−中枢神経系および末梢神経系における腫瘍、例えば、神経芽腫、膠芽腫、および髄芽腫； 
−他の腫瘍、例えば、黒色腫および多発性骨髄腫。
【００８７】
一般的に細胞増殖においてキナーゼは重要な役割を果たすため、阻害剤は、細胞増殖の異常を特徴とする任意の疾患過程、例えば、前立腺肥大症、家族性大腸ポリポーシス、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である細胞周期阻害剤として作用し得る。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性が高頻度で見られる腫瘍、例えば、前立腺、直腸、脳、甲状腺および膵臓の腫瘍の治療に特に有用である。さらに、本発明の化合物は肉腫および小児性肉腫の治療にも有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または組み合わせ）を投与することにより、哺乳類における腫瘍の進行が軽減される。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫ、およびＧＳＫ３βを介して作用するシグナル伝達が関連し得る別の癌性疾患（急性骨髄性白血病など）の治療にも有用であり得る。本発明の組成物は前述したような別の治療薬を含んでいてもよく、例えば、固形もしくは液体の媒体または希釈剤、ならびに所望の投与方法（例えば、希釈剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料など）に適した医薬的添加物を用いることにより、製剤学分野の当業者に周知の方法に従って製剤化してもよい。
【００９０】
かくして、本発明は１つまたはそれ以上の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む組成物をさらに包含する。
【００９１】
「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に許容される媒体を意味する。医薬的に許容される担体は当業者に周知の様々な因子に従い製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤含有組成物の投与対象；組成物の意図される投与経路；および、標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体の媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形のものを含む。かかる担体は活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含み得るが、かかる追加的な成分は、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤といった当業者に周知の様々な理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体およびそれらの選択に関わる因子に関する記載は、容易に入手可能な様々なソース、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)に見られ、引用によりその全体を本明細書中に取り込む。
【００９２】
活性成分を含む本発明の医薬組成物は、経口投与に適した剤形、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁液、分散可能な粉末もしくは顆粒、乳剤、硬カプセル剤もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤でもよい。経口投与を意図される組成物は医薬組成物の製造分野で周知の任意の方法により製造することができ、かかる組成物は、医薬的に許容される上品かつ美味な製剤を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存剤からなる群より選択される１つまたはそれ以上の剤を含んでいてもよい。
【００９３】
経口投与用の製剤はまた、活性成分が不活性な固形の希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル、または活性成分がポリエチレングリコールなどの水溶性の担体またはピーナツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００９４】
医薬的組成物は滅菌された注射用水溶液の剤形でもよい。使用に許容される媒体および溶媒は水、リンゲル液および塩化ナトリウム等張液である。滅菌された注射用製剤はまた、活性成分が油相に溶解した滅菌可能な注射用水中油マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分はまず大豆油およびレシチンの混合物に溶解される。次いで、油性溶液を水およびグリセロールの混合物に導入し、マイクロエマルジョンに加工する。
【００９５】
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所的なボーラス注入により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するような方法で溶液またはマイクロエマルジョンを投与してもよい。このような一定の血中濃度を維持するため、継続的な静脈注入装置を用いてもよい。かかる装置の例は、Deltec CADD-PLUS（登録商標） Model 5400 静脈注入ポンプである。
【００９６】
医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の滅菌された注射用水性または油性懸濁液の剤形でもよい。この懸濁液は、前述したような適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて当該分野で周知の方法により製剤化することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、部位特異的な治療または送達薬剤量の必要性に依存し得る治療対象の病態に適切な任意の方法により投与されてもよい。局所投与は一般的に皮膚関連疾患に望ましく、全身性の治療は癌または前癌性の病態に望ましいが、他の送達方法も企図される。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル剤、顆粒、散剤、またはシロップなどの液体製剤の剤形により経口投与；溶液、懸濁液、ジェルまたは軟膏の剤形により局所投与；舌下；口腔内；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入技法（例えば、滅菌された注射用水性もしくは非水性溶液または懸濁液）により非経口投与；吸入スプレーにより経鼻投与；クリーム剤または軟膏の剤形により局所投与；坐剤の剤形により直腸内投与；あるいはリポソームにより投与されてもよい。医薬的に許容される無毒な媒体または希釈剤を含んだ用量単位製剤が投与されてもよい。該化合物は即放または徐放に適した剤形で投与されてもよい。即放または徐放は適切な医薬組成物により、特に徐放の場合は皮下プラントまたは浸透圧ポンプにより達成することができる。
【００９８】
局所投与用の組成物の例は、Plastibase（ポリエチレンでゲル化したミネラル油）などの局所用担体を含む。
【００９９】
経口投与用の組成物の例は、例えば、増量用の結晶セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および技術分野で周知の甘味料もしくは香料を含んでいてもよい懸濁液；例えば、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または技術分野で周知の他の賦形剤、結合剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい即放性錠剤である。本発明の化合物はまた、例えば、成形、圧縮、もしくは凍結乾燥された錠剤により舌下または口腔内投与されてもよい。組成物の例は、マンニトール、乳糖、ショ糖、および／またはシクロデキストリンといった速溶解性の希釈剤を含む。かかる製剤に含まれ得るものは、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、および／またはマレイン酸無水物共重合体（例えば、Gantrez）といった粘膜への吸着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸共重合体（例えば、Carbopol 934）といった放出制御剤である。滑沢剤、滑剤、香料、着色料および安定化剤もまた、製作および使用を簡便にするために加えてもよい。
【０１００】
経鼻エアロゾールまたは吸入投与用の組成物の例は、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を増大するための吸収促進剤、および／または技術分野で周知の溶解剤もしくは分散剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
非経口投与用の組成物の例は、例えば、注射用溶液または懸濁液であり、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンゲル液、塩化ナトリウム等張液といった適切かつ無毒であり非経口投与に許容可能な希釈剤もしくは溶媒、または、例えば合成モノもしくはジグリセリド類および脂肪酸（オレイン酸など）といった他の適切な分散剤もしくは湿潤剤を含んでいてもよい。
【０１０２】
直腸投与用の組成物の例は、例えば、坐剤であり、例えば、常温では固形であるが直腸腔では液化および／または溶解して薬剤を放出するような適切な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル類またはポリエチレングリコール）を含んでいてもよい。
【０１０３】
本発明の化合物がヒトの対象に投与される場合、１日用量は通常担当医師により決定され、一般的に個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度により異なるであろう。哺乳類の用量の例は、活性化合物約０．０５から１０００ ｍｇ／ｋｇ；１−１０００ｍｇ／ｋｇ；１−５０ｍｇ／ｋｇ；５−２５０ｍｇ／ｋｇ；２５０−１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、１日単回投与されてもよく、１日１から４回のように分割投与されてもよい。いずれの特定の対象に対する具体的な投与量および投与頻度は様々であり、種々の因子、例えば、用いられる具体的な化合物の活性、該化合物の代謝的安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与方法および投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、ならびに特定の病態の重篤度に依存するであろう。好ましい治療対象は動物を含み、哺乳類、例えば、ヒトならびにイヌ、ネコ、ウマなどの家畜が最も好ましい。故に、用語「患者」が本明細書で用いられる場合、該用語は、プロテインキナーゼ酵素レベルが仲介するものにより影響を受ける全ての対象、最も好ましくは哺乳類を包含する。
【０１０４】
固定用量として製剤化される場合、合剤では、例えば、前記の範囲内の式（Ｉ）の化合物の用量、ならびに抗癌剤および／または療法に既知の範囲内の別の抗癌剤および／または療法の用量を用いる。合剤が不適当な場合、式（Ｉ）の化合物および別の抗癌剤および／または療法は、例えば、同時または時間差で投与されてもよい。時間差で投与される場合、本発明はいずれの特定の投与の順序にも限定されない。例えば、式（Ｉ）の化合物は既知の他の抗癌剤または療法の先に、または後に投与されてもよい。
【０１０５】
（生物学的アッセイ）
Ａ．ＣＫ２キナーゼアッセイ
本発明の化合物のプロテインキナーゼとしての効能は当業者に周知のアッセイにより容易に試験することができる。例えば、インビトロプロテインキナーゼアッセイは、対応する精製プロテインキナーゼおよび適当な合成基質を用いて該化合物の阻害活性を測定することにより行うことができる。本発明の化合物によるＣＫ２の阻害活性は、１０μＭのペプチド基質（ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２）、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０μＣｉ）（２５μＭ（ＣＫ２Ａ１）または５μＭ（ＣＫ２Ａ２））、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５ｍＭジチオトレイトール、Ｂｒｉｊ−３５（０．０１５％）、および組み換えＣＫ２Ａ１（１０ｎＭ、Invitrogen）またはＣＫ２Ａ２（５ｎＭ、Upstate Biotechnology）を含む反応混合物を用いて３８４ウェルプレートで行われた。反応混合物を３０℃で１時間インキュベートし、反応生成物をホスホセルロース（Ｐ８１）フィルタープレートに結合させて捕捉した。ペプチド基質への放射活性なリン酸の組み込みを液体シンチレーション測定で決定した。本発明の化合物のＣＫ２の阻害能は、酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義されるＩＣ５０で表される。
【０１０６】
本発明の化合物の阻害活性はまた、組み換えＣＫ２ホロ酵素アッセイでも測定することができる。アッセイは、Ｕ底３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ体積は３０μｌであり、１５μｌの酵素および基質（蛍光標識ＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２およびＡＴＰ）ならびにアッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および０．２５ｍＭ ＤＴＴ）中の試験化合物の添加により調製した。反応は大腸菌により発現したＣＫ２α／βまたはＣＫ２α’／βホロ酵素と基質ならびに試験化合物を混合することにより開始した。反応物を室温で６０分間インキュベートし、３０μlの３５ｍＭ ＥＤＴＡを各サンプルに添加することにより反応を終了させた。反応混合物は、蛍光標識基質とリン酸化産物を電気泳動で分離することによりＣａｌｉｐｅｒ ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Ｃａｌｉｐｅｒ、ホプキントン、ＭＡ）で分析した。阻害データは、酵素不含コントロール反応物（１００％阻害）および媒体のみの反応物（０％阻害）と比較することにより算出した。ＣＫ２α／βアッセイにおける試薬の最終濃度は、２５μＭ ＡＴＰ、１．５μＭ ＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、５０ｐＭ ＣＫ２α／βホロ酵素、および１．６％ ＤＭＳＯであった。ＣＫ２α’／βアッセイにおける試薬の最終濃度は、１０μＭ ＡＴＰ、１．５μＭ ＦＬ−ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２、１００ｐＭ ＣＫ２α’／βホロ酵素、および１．６％ ＤＭＳＯであった。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物は１０ｍＭになるようジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１１種類の濃度において評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析に拠る。
【０１０７】
Ｂ．細胞増殖阻害アッセイ
直接細胞数と相関するミトコンドリアの代謝活性を測定するアッセイを用い、細胞増殖の阻害能について化合物を評価した。細胞を２０００細胞／ウェルにおいて９６ウェルプレートに播種し、試験化合物を加える前に、２％ウシ胎児血清添加ＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養した。ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％を超えないよう化合物を培地で希釈した。化合物の添加後、細胞をさらに７２時間培養し、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）色素の変換をＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ９６（登録商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定することにより、または[３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム（ＭＴＳ）色素の変換をＣＥＬＬＴＩＴＥＲ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で測定することにより、細胞生存率を決定した。
【０１０８】
前記のアッセイで測定することにより、以下の化合物が表１に示されるＩＣ５０を有することが分かった。
【表１】
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【０１０９】
（製造方法）
本発明の化合物は、以下のスキームで説明される方法などにより製造することができる。溶媒、温度、圧、および他の反応条件は当業者により容易に選択することができる。出発物質は市販のものであるか、当業者により製造されたものでもよい。これらのスキームは説明が目的のものであり、本明細書で開示される化合物の当業者による製造に用いられる技法を限定するものではない。さらに、合成の様々な工程は、目的化合物（複数可）を得るために別の配列または順序で行われてもよい。本明細書で引用される全ての文献の全体を引用により本明細書中に取り込む。
【０１１０】
特に断らない限り、化合物の様々な置換基は式（Ｉ）の化合物におけるものと同様に定義される。式（Ｉ）の化合物は有機／医薬品化学のいずれの当業者に周知の化学変換を用いることにより以下のスキームに従って製造することができる。これらの多くの変換に関
する言及については、Smith, M.B. et al., March’s Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley Interscience, New York (2001)、または合成有機化学の分野の他の一般的な教科書を参照されたい。
【０１１１】
容易に参照できるように、以下の略語が用いられる：
ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ｂｐ＝沸点
Ｂｕ＝ブチル
Ｃｂｚ＝カルボニルベンジルオキシ
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤｐｐＦ＝１，１’−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
Ｈ＝水素
ｌ＝リットル
ｍＣＰＢＡ − メタ クロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｎＭ＝ナノモルまたはナノモル濃度
ＮＭＰ＝１−メチル−２−ピロリジノン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｒ＝プロピル
ＰＳ＝ポリスチレン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｌまたはｍＬ＝ミリリットル
μｌ＝マイクロリットル
ｍｍｏｌ＝ｍＭ＝ミリモルまたはミリモル濃度
μｍｏｌ＝μＭ＝マイクロモルまたはマイクロモル濃度
ｍｏｌ＝モル
ｍｐ＝融点
ＲＴまたはｒｔ＝室温
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析
Ｔｒ＝保持時間（分）
【０１１２】
化合物（ｉ）（スキーム１、Ｒ＝アルキル、例えば、エチル基）は、米国特許番号第７，５１４，４３５号に記載されるようにして製造され、ハロゲン化試薬、好ましくは臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドおよび触媒のＴＦＡの作用により、ジクロロメタンなどの溶媒中でハロゲノピロロトリアジン類（ｉｉ）（Ｘ１＝ハロゲン）に変換することができる。アルカリ金属の水酸化物などの水溶性の塩基で処理することによりカルボン酸（ｉｉｉ）が得られ、一般的に加熱下および触媒量のＤＭＦの添加により塩化チオニルといった試薬の作用でハロゲノピロロトリアジン酸ハライド（ｉｖ）（Ｘ２＝ハロゲン）に変換することができる。（ｉｉ）から（ｉｉｉ）への他の変換方法は、例えば、強酸による加水分解または求核的脱アルキル化反応である。インサイツでＨＣｌから生成されるＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンといった２級アミン、またはトリエチルアミンといった塩基と形成される関連塩による（ｉｖ）の処理、次いで、アンモニウムまたは１級アミンによる処理により、アミノピロロトリアジン カルボキシアミド（ｖ）が得られる。これらのアミドは求電子性であり、アミンまたはヒドラジンＲ１ＮＨＲ２と共に無溶媒または溶媒中で加熱すると交換反応を起こしアミドまたはヒドラジド（ｖｉ）が得られる。式（Ｉ）の化合物への変換は、（ｖｉ）から、適当なボロン酸、有機亜鉛、有機スタンナンなどを用い、好ましくは鈴木反応条件を用いたクロスカップリング反応により成し遂げられる。Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)を参照。
【化３】
2013523756.tif 000006
【０１１３】
スキーム２は、式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法を記載する。
【化４】
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【０１１４】
トリアジノンエステル（ｉｉ）（製造はスキーム１に示される）は、塩化チオニルなどの試薬の作用により一般的に加熱下でハロゲノピロロトリアジン類（ｖｉｉ）に変換することができる（Ｙ＝ハロゲン）。求核的芳香族置換反応がアンモニウムまたは１級アミンの添加により起こり、ピロロトリアジン アミノエステル（ｖｉｉｉ）が得られる。カルボン酸（ｉｘ）への変換はスキーム１に記載されるように行われる。これらのカルボン酸は、アミンまたはヒドラジンＲ１ＮＨＲ２、ＢＯＰなどのカップリング試薬および３級アミン塩基をＤＭＦなどの溶媒中で用いることにより、アミドまたはヒドラジド（ｖｉ）に変換することができる。かかるペプチドカップリング試薬の使用は、Han, S-Y et al., Tetrahedron, 60:2447-2467 (2004)にレビューされる。式（Ｉ）の化合物への変換はスキーム１に記載されるようにして行われる。
【０１１５】
スキーム３は式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法を記載する。
【化５】
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【０１１６】
スキーム３に示されるように、トリアジノンエステル（ｖｉｉｉ）（製造はスキーム２に示される）または類似のエステルは、無溶媒または溶媒中でアミンＲ１ＮＨＲ２と共に加熱することによりアミド（ｖｉ）に変換することができる。式（Ｉ）の化合物への変換はスキーム１に示されるようにして行われる。あるいは、これらの２つの工程の順序を逆にすることができ、中間体（ｖｉｉｉ）は鈴木または関連するカップリングを起こし、中間体（ｘ）が得られ、それはＲ１ＮＨＲ２の形態のアミンとアミノリシスを起こし、本発明の化合物が得られる。
【０１１７】
スキーム４は、式（Ｉ）の化合物のさらなる製造方法を記載する。
【化６】
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【０１１８】
ハロトリアジノン酸（ｉｘ）（製造はスキーム２に示される）は、スキーム１の（ｖｉ）から式（Ｉ）の化合物への変換の条件を用いてクロスカップリング産物（ｘｉ）に変換することができる。（ｘｉ）の式（Ｉ）の化合物への変換は、スキーム２における（ｉｘ）の（ｖｉ）への変換で記載されたペプチドカップリング条件を用いて行われる。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物または適切に保護されたその誘導体（有機合成における保護基の使用に関しては、Greene, T.W. et al., eds., Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, New York (1999)を参照）を脱保護するとさらなる式（Ｉ）の化合物が得られる。さらに、これらの脱保護された化合物は、有機／医薬品化学分野の当業者に周知の方法によりさらに合成に用いることができる。かかる変換は、例えば、限定されないが、クロロギ酸、イソシアネート、スルホニルハライド、酸ハライドもしくは活性エステル、アルキルハライド／メシレート／トシレートなどとの反応、還元的アミノ化、および光延反応（Hughes, D.L., Organic Preparations and Procedures International, 28:127−164 (1996)を参照）である。これらの変換のいくつかを以下のスキームで説明する。
【０１２０】
スキーム５は、ジアミン類などのモノ保護基化二官能性化合物のカップリングによる（ｘｉ）などのカルボン酸中間体の合成、次いで脱保護による（ｘｉｉｉ）などの化合物の産生を示す。官能基間の結合性（円で示される）の範囲は以下および請求項においてさらに定義される。反応の範囲には、対称または非対称および直線状または環状のジアミン類の組み込みが許容される。さらに、置換基、立体中心、または環もしくは鎖上に組み込まれたヘテロ原子を有するジアミン類はこの方法により導入することができる。あるいは、カップリングは、アミノアルコールまたは過剰量の非保護化ジアミンを用いて直接（xiii）が得られるよう行われてもよい。（ｘｉｉｉ）などの求核種と求電子種の反応によりさらなる本発明の化合物が得られる。例えば、アミン（ｘｉｉｉ）で上記の条件下においてアミド結合形成を行うと本発明の化合物が得られる。しかしながら、上で議論したように、反応の範囲には、アミン、アルコール、または他の求核種と求電子種のさらなる反応が含まれ、それらの全ては有機／医薬品化学分野の当業者に周知ものである。
【化７】
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【０１２１】
（ｘｉ）などのカルボン酸中間体は、カルボン酸、アルデヒド、ケトンなどまたはその保護基化されたものにさらに誘導体化することができる官能基を有するアミンとカップリングすることができる。この例をスキーム６（ここで、（ｘｖ）が製造され、けん化され、（ｘｖｉ）といったカルボン酸が得られる）に示す。スキーム５に示されるように、官能基間の結合性の範囲（円で示される）は以下でさらに定義され、本明細書中で例示される。反応の範囲には、対称または非対称および直線状または環状のジアミン類の組み込みが許容される。さらに、置換基、立体中心、または環もしくは鎖上に組み込まれたヘテロ原子を有するジアミン類はこの方法により導入することができる。アミンなどの求電子種とのカップリングにより、さらなる本発明の化合物が得られる。さらに、かかるエステルおよび酸はアルコール、ケトン、またはアルデヒドに変換することができ、それらは本発明の化合物であるか、あるいは有機／医薬品化学分野の当業者に周知の変換を用いることにより本発明の化合物に変換するための中間体として用いることができる。かかる変換には、例えば限定されないが、アルキル化、ウィティッヒ反応、有機金属試薬または別の炭素もしくはヘテロ原子に基づく求核種の添加が含まれる。
【化８】
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【０１２２】
さらなる本発明の化合物はスキーム７に概説される製造方法により製造することができる。保護基化アミンのトリアジン中心への組み込み（工程１）により保護基化アミノピロロトリアジン（ｘｖｉｉ）（Ｒ’’＝保護基）が得られる。後の操作を容易にするため、保護基化された形態のアルコール、アミン、アシル基などの官能基を組み込むことがしばしば必要となる。保護基の導入ならびにそれらの選択的な除去の条件は有機化学の当業者に周知のものである。ｘｖｉｉ（好ましくは、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）のカルボン酸、エステルまたは対応するアシル中間体ｘｖｉｉｉへの変換（工程２）は、金属−ハロゲン交換反応、次いで、ＣＯ２、ＤＭＦもしくは対応するカルボキシアミドなどの求電子種またはクロロギ酸もしくは対応するアシルによるクエンチにより行うことができる。この変換の別の方法は、パラジウム（または関連する金属）−触媒カルボニル化反応である。カルボン酸ｘｖｉｉｉは、ヒドラジンもしくは対応する保護基化もしくはアルキル化／アシル化フラグメントとのカップリングといった反応を介した本発明の化合物もしくはさらなる中間体ｘｉｘへの変換（工程３）に有用である。エステルｘｉｘのカルボキシアミドｘｘへの変換（工程４）は、前記のスキームの記載、例えば、アミンＲ１Ｒ２ＮＨの該エステルへの直接的な求核付加またはけん化に次ぐアミドカップリング反応により行われる。工程５では、任意の保護基が除去され、ヒドラジドまたは関連する基が環化され、本発明の化合物が得られる。かかる環化は、遊離ヒドラジドのＣＤＩ、ホスゲン、または対応するアシル同等物による処理、またはアシル化もしくは同様に誘導体化されたヒドラジドの酸または塩基による処理または加熱により進めることができる。さらなる本発明の化合物は、ヘテロ芳香族Ｒ３基にさらに変換を行うことにより製造することができる。さらに、いくつかの場合において、上記の工程の順序が変更され得るか、様々な変換がテレスコーピング（ワンポット工程に組み合わされる）され得ることは、有機合成分野の当業者に明らかであろう。
【０１２３】
【化９】
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【０１２４】
（実施例）
本発明を以下の実施例の観点から記載する。これらの実施例は説明する目的のみに提供され、本発明はこれらの実施例に限定されると意図されることは決してなく、むしろ本明細書中で提供される示唆の結果から明らかとなるいずれのおよび全ての改変を包含すると意図される。
【０１２５】
分析方法
空気または湿気感受性の反応は窒素雰囲気下、無水溶媒（ＥＭＤ ＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標））中で行い、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣＭＳ）によりその完了をモニターした。ＴＬＣでは、Ｓｉｌｉｃａ６０／Ｆ２５４でコーティングした０．２５ｍｍのプレートを用い、ヨウ素蒸気に曝露、２５４ｎｍのＵＶ光で可視化するか、ＰＭＡ（リンモリブデン酸溶液）、ニンヒドリン／エタノール、アニスアルデヒド溶液、もしくはモリブデン酸アンモニウムセリウム溶液と共に加熱した。特に断らない限り、「乾燥した」は無水ＭｇＳＯ４を添加、次いで濾過および残渣固形物を適当な有機溶媒で洗浄することを意味する。「ストリップした（Stripped）」は、一般的にロータリーエバポレーターによる減圧濃縮を意味する。「シリカゲルクロマトグラフィー」または「シリカゲル上のクロマトグラフィー」は、Still （J. Org. Chem., 43:2923 (1978)）に記載される方法と同様の方法により行われるガラスカラムクロマトグラフィーを意味する。典型的には、シリカゲル６０（ＥＭＤ、２３０−４００メッシュＡＳＴＭ）をJT BakerまたはMallinckrodtから購入した溶媒と共に用いた。全てのクロマトグラフィーによる精製では、周囲温度または周囲温度以下における適当なフラクションのエバポレートによる濃縮が意図される。融点はThomas-Hoover uni-melt 装置で測定され、補正は行わなかった。一般的に、質量分析の結果は(M+H)+ 値で報告される。２つまたはそれ以上のピークが顕著なハロゲン化化合物の場合、通常クラスター内の最も強い１つのピークのｍ／ｚが報告される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、希釈溶液において４００または５００ＭＨｚのVarian または Jeol 装置を用い、示される溶媒中で記録した。化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重水素化ＮＭＲ溶媒から推測されるＴＭＳの位置からの低磁場への百万分率（ｐｐｍ）で報告される。多重度は、一重線−ｓ、二重線−ｄ、三重線−ｔ、四重線−ｑ、または多重線−ｍで報告される。さらに、ブロードなピークはｂｒと記される。積分値は近似のものである。積分強度値、ピーク形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、ｐＨ、およびその他の因子に依存し得ることは記しておくべきであろう。
【０１２６】
実施例１
４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１０】
2013523756.tif 000013
１Ａ：エチル ４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化１１】
2013523756.tif 000014
１Ａは、米国特許番号第７，５１４，４３５号に記載される方法により製造された。
【０１２７】
１Ｂ：エチル ７−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化１２】
2013523756.tif 000015
１Ａ（２．０７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）で処理した。この懸濁液にＮＢＳ（１．８７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。該混合物を次いで減圧濃縮し、粗生成物をＴＨＦ−ヘキサンに懸濁した。該反応物を濾過し、水で数回、エーテルで１回洗浄し、簡単に風乾し、固形物を得た。簡単に吸引（high-vac. line）して微量の溶媒を除去し、１Ｂ（２．６２ｇ、収率９２％）を無色の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 288 [M+H]+.  1H NMR  (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28(t, 3H, J = 7.2 Hz)； 4.00-4.48(m, 2 H)；7.09(s, 1 H) 8.08(s, 1 H)；12.14(s, 1 H).
【０１２８】
１Ｃ：７−ブロモ−４−ヒドロキシピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸
【化１３】
2013523756.tif 000016
１Ｂ（２．５５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁し、ＬｉＯＨ（０．５９９ｇ， ２５ｍｍｏｌ）／水（２０ｍＬ）で処理した。該混合物を還流状態で１時間加熱した。殆どの原料が溶解し、かすかに濁った溶液が得られた。該反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、温濾過し、激しく撹拌しながら氷酢酸（３ｍＬ）で処理した。これにより無色の沈殿物が迅速に形成され、それを濾取し、水で洗浄し、風乾し、１Ｃ（１．８６ｇ、収率８１％）を得た。
MS (ES): m/z = 258 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26(s, 1 H)； 8.30(s, 1 H)； 13.1(br. s, 1 H)； 13.9(br. s, 1H).
【０１２９】
１Ｄ：７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボニルクロリド
【化１４】
2013523756.tif 000017
１Ｃ（６．９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５０ｍＬ）に懸濁し、加熱還流した。５時間後、反応物は均一な淡黄色の溶液となった。塩化チオニルを減圧除去し、残渣を高真空下に置き、１Ｄを淡黄色の固形物として得た。この物質はさらに特徴付けすることなく次工程に用いたが、冷却状態を維持すれば保存することができた。
【０１３０】
１Ｅ：７−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１５】
2013523756.tif 000018
撹拌した１Ｄ（２．５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にトリエチルアミン（２．９５ｍＬ、２１．１９ｍｍｏｌ）、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８６ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせてブラインで精製し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、１Ｅ（２．２６ｇ、７．０７ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。
MS (ES): m/z= 319 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.2 (s, 3 H)；3.38(s, 3 H)； 7.53(s, 1 H)； 8.66 (s, 1 H).
【０１３１】
１Ｆ：４−アミノ−７−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１６】
2013523756.tif 000019
撹拌した１Ｅ（１．２４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に濃ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮して大部分のジオキサンを除去し、水で希釈した。生じた白色の固形物を濾取し、高真空下で乾燥し、１Ｆ（１．０４ｇ、収率８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34(s, 3 H)； 3.68(s, 3 H)； 7.37(s, 1 H)； 8.08(s, 1 H)； 8.32(br. s, 1H)； 9.34(br. s, 1H).
【０１３２】
１Ｇ：４−アミノ−７−ブロモ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１７】
2013523756.tif 000020
１Ｆ（０．０７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および４−アミノブタン−１−オール（０．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を混合し、撹拌しながら１１０℃で１．５時間加熱した。該反応物を冷却し、終夜撹拌した。該反応混合物を希ＨＯＡｃ水溶液に注ぎ、クロロホルム（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、減圧濃縮し、１Ｇ（０．０４４ｇ、収率５８％）を灰白色の粉末として得た。
MS (ES): m/z= 329.9 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40-1.61(m, 4H)； 3.26-3.31(m, 2H)； 3.40-3.46(m, 2H)； 4.14(t, 1H, J = 5.1 Hz)； 7.51(s, 1 H)； 8.02(s, 1 H)； 8.30(br. s, 1H)； 8.62(br. t, 1H, J = 5.5 Hz)； 10.37(br. s, 1H).
【０１３３】
１：４−アミノ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１８】
2013523756.tif 000021
撹拌した１Ｇ（０．０３６ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−イルボロン酸（０．０１３ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液に２Ｍ Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｍＬ）を加えた。該混合物を脱気し、窒素下に置き、１００℃で２．５時間撹拌した。該混合物を冷却し、水に注ぎ、９：１ クロロホルム−エタノール（３ｘ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８ ＨＰＬＣ、Ａｘｉａ ３０ｘ１００ｍｍカラム、ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１．ＨＣｌ（０．０１９ｇ、収率４８％）を灰白色の粉末として得た。
HPLC: 8.12 分 (Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン.  1 mL/分,  10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10 分間).  MS (ES): m/z= 327.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46-1.67(m, 4H)；3.31-3.37(m, 2H)；3.42-3.47(m, 2H)；8.26(s, 1 H)；8.53(s, 1 H)；8.66-8.74(m, 3H)；8.9４−9.00(m, 3H)；10.71(br. s, 1H).
【０１３４】
実施例２
４−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］ トリアジン−５−カルボキシアミド
【化１９】
2013523756.tif 000022
２Ａ：エチル ７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化２０】
2013523756.tif 000023
２Ａは、１Ｄで記載される一般的方法により１Ｂ（１．５８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）から製造された。２Ｂは淡黄色の固形物として得られ、次反応にそのまま用いられるか、−４０℃で保存することも可能であった。
【０１３５】
２Ｂ：エチル ４−アミノ−７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化２１】
2013523756.tif 000024
２Ｂは、２Ａ（１．５８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）から、１Ｆで記載される一般的方法により製造された。２Ｂ（１．５１ｇ、収率９６％）は白色の固形物として得られた。
MS (ES): m/z= 286.9 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.41(t, 3H, J = 7.2 Hz)； 4.40(q, 2H, J = 7.2 Hz)； 7.38(s, 1 H)； 8.21(s, 1 H)； 8.63(br. s, 1H)； 9.15(br. s, 1H).
【０１３６】
２Ｃ：４−アミノ−７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸
【化２２】
2013523756.tif 000025
２Ｃは、２Ｂ（０．２９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から、１Ｃで記載される一般的方法により製造された。２Ｃ（０．２３ｇ、収率８８％）が灰白色の粉末として得られた。
MS (ES): m/z= 259.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm  13.4(br. s, 1H)； 9.41(br. s, 1H)； 8.47(br. s, 1H)； 8.10(s, 1H)； 7.26(s, 1H).
【０１３７】
２Ｄ：４−アミノ−７−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２３】
2013523756.tif 000026
撹拌した３−アミノプロパン−１−オール（０．１１７ｇ、１．５５６ｍｍｏｌ）および２Ｃ（０．１ｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１６３ｍＬ、１．１６７ｍｍｏｌ）、次いでＢＯＰ（０．２０６ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を２０分間撹拌した。粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｃ１８ＲＰ ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ １００ｘ３０ｍｍカラム、ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡグラジエント）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、２Ｄ（０．０９１ｇ、収率７５％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm  10.55(br. s, 1H)； 8.65(br. t, 1H, J = 5.6 Hz)； 8.46(br. s, 1H)； 8.06(s, 1H)； 7.53(s, 1H)； 3.47(t, 2H, J = 6.3 Hz)； 3.31-3.37(m, 2H)； 1.66-1.74(m, 2H).
【０１３８】
２：４−アミノ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］ トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２４】
2013523756.tif 000027
２は、２Ｄ（０．０７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸から、１で記載される一般的方法により製造された。２.ＴＦＡ（０．０２９ｇ、収率３１％）は淡黄色の粉末として得られた。
HPLC: 7.27 分. (Waters Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10 分間).  
MS (ES): m/z= 312.9 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm  10.57(br. s, 1H)； 8.91(d, 2H, J = 6.5 Hz)； 8.78(br. t, 1H, J = 5.3 Hz)； 8.58(br. s, 1H)； 8.56(d, 2H, J = 6.5 Hz)； 8.29(s, 1H)； 8.22(s, 1H)； 3.51(t, 2H, J = 6.3 Hz)； 3.35-3.42(m, 2H)； 1.69-1.77(m, 2H).
【０１３９】
実施例３
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２５】
2013523756.tif 000028
３Ａ：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−ブロモピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２６】
2013523756.tif 000029
３Ａは、２Ｃ（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。３Ａ（１３５ｍｇ、収率９８％）は白色の固形物として得られた。
HPLC: 3.83 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  MS (ES): m/z= 354 [M+H]+.
【０１４０】
３：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−フルオロ−４−ピリジニル）ピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２７】
2013523756.tif 000030
３Ａ（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（３１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（０．１４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を６ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）で処理した。該混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物を９：１ クロロホルム−エタノールで３回抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し、濃縮した。エーテルでトリチュレートし、３（８ｍｇ、収率１８％）を白色の粉末として得た。
HPLC: 5.88 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  MS (ES): m/z= 371 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.49(br. s, 1H)；8.36-8.44(m, 3H)；8.16(s, 1H)；8.15(s, 1H)；8.01-8.04(m, 1H)；7.95(s, 1H)； 4.65(d, 1H, J = 4.3 Hz)；3.75-3.86(m, 1H)；3.40-3.51(m, 1H)；1.85-1.96(m, 4H)；1.23-1.49(m, 4H).
【０１４１】
実施例４
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−エトキシ−４−ピリジニル）ピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２８】
2013523756.tif 000031
０．２４Ｍ ナトリウムエトキシド（１．０ｍＬ）を３（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を７０℃で１．５時間撹拌した。該反応物を室温に冷却し、１ｍＬの水で希釈し、生じた固形物を濾取した。この粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣ（ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡによるグラジエント溶出）で精製し、中和、濾取後、４（６．０ｍｇ、収率３７％）を白色の固形物として得た。
HPLC: 12.02 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間).  MS (ES): m/z = 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.42(br. s, 1H)；8.26-8.30(m, 2H)；8.22(d, 1H, J = 5.5 Hz)； 8.07(s, 1H)；8.01 (s, 1H)；7.59(s, 1H)；7.56(d, 1H, J = 5.5 Hz)； 4.59(d, 1H, J = 4.4 Hz)；4.33(q, 2H, J = 7.2 Hz)； 3.71-3.80(m, 1H)；3.35-3.45(m, 1H)；1.81-1.90(m, 4H)；1.20-1.45(m, 7H).
【０１４２】
実施例５
４−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化２９】
2013523756.tif 000032
５Ａ：エチル ４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化３０】
2013523756.tif 000033
５Ａは、２Ｂ（０．１ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸から、３で記載される一般的方法により製造された。５Ａ（０．０２６ｇ、収率２６％）は灰白色の粉末として得られた。
MS (ES): m/z= 284.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm  9.04(br. s, 1H)； 8.46(d, 2H, J = 6.3 Hz)； 8.37(br. s, 1H)； 7.99(s, 1H)； 7.94(d, 2H, J = 6.3 Hz)； 7.58(s, 1H)； 4.20(q, 2H, J = 7.1 Hz)； 1.19(t, 3H, J = 7.2 Hz).
【０１４３】
５：４−アミノ−Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］ ［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化３１】
2013523756.tif 000034
５Ａ（１３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）および２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（２００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）を１ドラムのバイアル内で窒素下に置き、１００℃で２．５時間加熱した。該反応物を冷却し、水（４ｍＬ）で処理した。周囲温度で数分間撹拌後、沈殿が形成された。該固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、５（０．０１５ｇ、収率９４％）を灰白色の紙状の固形物として得た。
HPLC: 1.65 分. (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  
MS (ES): m/z= 349.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)  δ  ppm (major conformational family)：11.8(br. s, 1H)； 10.44(br. s, 1H)； 8.78-8.82(m, 1H)； 8.69(d, 2H, J = 6.3 Hz)； 8.33(br. s, 1H)； 8.09(s, 1H)； 8.04(d, 2H, J = 6.0 Hz)； 7.95(s, 1H)； 7.57(s, 1H)； 6.93(s, 1H)； 3.51-3.58(m, 2H)； 2.75-2.81(m, 2H).
【０１４４】
実施例６
ｔｅｒｔ−ブチル （４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化３２】
2013523756.tif 000035
６Ａ：４−アミノ−７−（２−メトキシピリジン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸
【化３３】
2013523756.tif 000036
２Ｃ（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−イルボロン酸（４２８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム水溶液（２．３３ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、水で希釈した。該溶液を氷ＨＯＡｃで〜ｐＨ６に調整し、生じた沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄し、風乾した。母液を部分的に濃縮し、第２のクロップを回収し、エーテルで洗浄し、風乾した。２つのクロップを合わせ、６Ａ（３２４ｍｇ、収率７３％）をクリーム色の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 286.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.43 (br. s, 1H)；9.65 (br. s, 1H)；8.46 (br. s, 1H)；8.22 (d, 1H, J = 5.27 Hz)；8.15 (s, 1H)；7.73 (s, 1H)；7.65 - 7.71 (m, 2H)；3.90(s, 3H).
【０１４５】
６：ｔｅｒｔ−ブチル （トランス）−（４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］ トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化３４】
2013523756.tif 000037
６は、６Ａ（２７５ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）および（トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノシクロヘキシルカルバメート（３１０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。６（３８８ｍｇ、収率８４％）は白色の固形物として得られた。
HPLC: 14.97 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間).  
MS (ES): m/z= 482.6 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.43 (br. s, 1H)；8.37(d,  1H, J = 7.8 Hz)； 8.31(d, 1H, J = 3.3 Hz)； 8.27(d, 1H, J = 6.0 Hz)； 8.08(s, 1H)； 8.02 (s, 1H)； 7.63 (s, 1H)； 7.60 (dd, 1H, J=5.5, 1.5 Hz)； 6.79 (d, 1H, J=7.8 Hz)； 3.90 (s, 3H)； 3.69-3.80(m, 1H)； 3.19-3.29 (m, 1H)； 1.80-1.93(m, 4H)； 1.21-1.48(m, 13H).
【０１４６】
実施例７
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化３５】
2013523756.tif 000038
７は、６Ａ（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および（トランス）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２４．０２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。７．２ＨＣｌ（１５ｍｇ、収率２４％）は、希ＨＣｌ水溶液から凍結乾燥後、白色の固形物として得られた。
HPLC: 8.96 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 15分間).  
MS (ES): m/z= 382.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.85(br. s, 1H)；8.70-8.77(m, 1H)；8.63(d, 1H, J = 7.8 Hz)；8.20-8.24(m, 1H)；8.10-8.15(m, 2H)；7.96-8.02(m, 3H)；7.51-7.56(m, 2H)；3.84(s, 3H)；3.67-3.78(m, 1H)；2.91-3.02(m, 1H)；1.84-2.01(m, 4H)；1.33-1.48(m, 4H).
【０１４７】
実施例８
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（（３−メトキシプロパノイル）アミノ）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化３６】
2013523756.tif 000039
８は、７（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパン酸（０．０１６ｍＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。６．ＨＣｌ（１０．８ｍｇ、収率１６％）は、希ＨＣｌ水溶液からの凍結乾燥後、白色の固形物として得られた。
HPLC: 5.19 分. (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分,  14-95% アセトニトリル-水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA).  
MS (ES): m/z= 468.5 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H)； 8.57(br. s, 1H)； 8.43(d, 1H, J = 8.0 Hz)； 8.21(d, 1H, J = 5.5 Hz)； 8.08(s, 1H)； 8.01(s, 1H)； 7.74(d, 1H, J = 7.5 Hz)； 7.48-7.56(m, 2H)； 3.84(s, 3H)； 3.71-3.75(m, 1H)； 3.39-3.53(m, 3H)； 3.14(s, 3H)； 2.22(t, 2H, J = 6.4 Hz)； 1.77-1.85(m, 4H)； 1.14-1.43(m, 4H).
【０１４８】
実施例９
メチル シス−４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］ トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化３７】
2013523756.tif 000040
９は、６Ａ（０．１２ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および（シス）−メチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート．ＨＣｌ（０．１０６ｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。９（０．０５６ｇ、収率７０%）は白色の固形物として得られた。
HPLC: 6.62 分 (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm. 4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  
MS (ES): m/z= 425.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73(br. s, 1H)； 8.35(br. s, 1H)； 8.31(d, 1H, J = 8.0 Hz)； 8.27(d, 1H, J = 5.5 Hz)； 8.09(s, 1H)； 8.07(s, 1H)； 7.59-7.64(m, 2H)； 3.89-3.94(m, 4H)； 3.66(s, 3H)； 2.61-2.68(m, 1H)； 2.01-2.10(m, 2H)； 1.49-1.79(m, 6H).
【０１４９】
実施例１０
（シス）−４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化３８】
2013523756.tif 000041
１０は、９（０．１１ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）から、１Ｃで記載される一般的方法により室温で製造された。１０（０．０９３ｇ、収率８７%）は白色の粉末として得られた。
HPLC: 6.13 分 (YMC S5 ODS, 4.6 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  MS (ES): m/z= 411.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  12.27(br. s, 1H)； 10.46(br. s, 1H)； 8.2４−8.33(m, 3H)； 8.08(s, 1H)； 8.07(s, 1H)； 7.59-7.64(m, 2H)； 3.84-3.93(m, 4H)； 2.01-2.10(m, 2H)； 1.50-1.79(m, 6H)  (溶媒のピークにより１個のプロトンが不明瞭となった).
【０１５０】
実施例１１
４−アミノ−Ｎ−（シス−４−（（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）カルバモイル） シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化３９】
2013523756.tif 000042
１１は、１０（０．０１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（６．５２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）から、２Ｄで記載される一般的方法により製造された。１１（０．０１１ｇ、収率８６%）は白色の固形物として得られた。
HPLC: 10.8 分 (Waters X-Bridge Phenyl 4.6 x 150 mm 3.5 ミクロン, 1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間).  MS (ES): m/z= 482.4 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.45(br. s, 1H)； 8.25-8.41(m, 3H)； 8.08(s, 1H)； 8.02(s, 1H)； 7.58-7.65(m, 2H)； 7.22(s, 1H)； 3.91(s, 3H)； 3.72-3.84(m, 1H)； 3.38(d, 2H, J = 5.8 Hz)； 2.2.09-2.19(m, 1H)； 1.88-1.98(m, 2H)； 1.73-1.81(m, 2H)； 1.31-1.50(m, 4H)； 1.18(s, 6H).
【０１５１】
実施例１２
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化４０】
2013523756.tif 000043
１２Ａ：２−（（トランス）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４１】
2013523756.tif 000044
（トランス）−４−アミノシクロヘキサノール，ＨＣｌ（５ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）およびエチル１，３−ジオキソイソインドリン−２−カルボキシレート（７．２３ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）混合物をＫ２ＣＯ３（１１．３９ｇ、８２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。該混合物は非常に粘稠性の高いものとなり、さらに水（５０ｍＬ）を加え、さらに２時間撹拌した。白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、１２Ａ（６．５２ｇ、収率８１%）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.66-7.84(m, 4H)；4.56(br. s, 1H)；3.79-3.93(m, 1H)；3.29-3.45(m, 1H)；1.97-2.14(m, 2H)；1.76-1.91(m, 2H)；1.50-1.67(m, 2H)；1.09-1.28(m, 2H).
【０１５２】
１２Ｂ：２−（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４２】
2013523756.tif 000045
１２Ａ（６．５ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にイミダゾール（３．６１ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を加え、、次いでｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン／トルエン（９．２２ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却しながら滴下して加えた。添加が完了すると、得られた混合物を４０℃で３時間撹拌した。未だいくらかの出発物質が残存していたため、さらなる５０％ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン／トルエン（２．５ｍＬ）を加え、該混合物を簡単に室温で撹拌した。該混合物を水で希釈し、ヘキサン（３ｘ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、１２Ｂ（９．１ｇ、収率９６％）を白色の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 360.1 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74(dd, 2H,  J = 5.5, 3.1 Hz)；7.62(dd, 2H,  J = 5.5, 3.1 Hz)；3.96-4.15 (m, 1H)；3.56-3.72(m, 1H)；2.17-2.29(m, 2H)；1.85-1.92(m, 2H)；1.61-1.69(m, 2H)；1.31-1.43(m, 2H)；0.82(s, 9H)；0.00(s, 6H).
【０１５３】
１２Ｃ：２−（（トランス）−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化４３】
2013523756.tif 000046
撹拌した１２Ｂ（７５０ｍｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をトリエチルシラン（０．４３２ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびトリブロモビスムチン（９４ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、シクロプロパンカルボアルデヒド（１７５ｍｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）（アセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した）をゆっくりと加えた。該反応物を室温で終夜撹拌した。暗色の固形物を濾去し、濾液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯシリカカラム（２４ｇ）（酢酸エチル：ヘキサン（０％−１００％ 酢酸エチル、１５分間）のグラジエント溶出）で精製した。目的のフラクションを濃縮し、１２Ｃ（６３０ｍｇ、２．１０４ｍｍｏｌ、＞定量的収率）を白色の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 322 [M+Na]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.56-7.65(m, 2H)； 7.46-7.53(m, 2H)； 3.89-3.99(m, 1H)； 3.13-3.22(m, 1H)； 3.12(d, 2H, J = 6.8 Hz)； 2.04-2.16(m, 2H)； 1.92-2.00(m, 2H)； 1.52-1.61(m, 2H)； 1.14-1.27(m, 2H)； 0.80-0.92(m, 1H)； 0.30-0.39(m, 2H)； -0.02-0.05(m, 2H).
【０１５４】
１２Ｄ：（トランス）−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキサンアミン
【化４４】
2013523756.tif 000047
撹拌した１２Ｃ（６２０ｍｇ、２．０７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（０．１５２ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したと判断した。冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、反応物を室温で１時間撹拌した。生じた白色の固形物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、少量の白色固形物を濾過し、濾液を濃縮し、１２Ｄ（１２０ｍｇ、収率３４％）を淡茶色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.11(d, 2H, J = 6.8 Hz)； 2.99-3.08(m, 1H)； 2.48- 2.57 (m, 1H)；1.64-1.89(m, 6H)； 1.06-1.18(m, 2H)； 0.81-1.02 (m, 3H)；0.31-0.39(m, 2H)； -0.02-0.04(m, 2H).
【０１５５】
１２：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（シクロプロピルメトキシ）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化４５】
2013523756.tif 000048
１２は、６Ａ（３５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および１２Ｄ（２７．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法により製造された。１２.ＴＦＡ（１７．８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２６％）は灰白色の固形物として得られた。
HPLC: 7.48 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA).
MS (ES): m/z= 437.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.41(br. s, 1H)；8.23-8.31(m, 1H)；8.20(d, 1H,  J = 7.8 Hz)；8.11(d, 1H,  J = 5.3 Hz)；7.95(s, 1H)；7.87(s, 1H)；7.40-7.48(m, 2H)；3.75(s, 3H)；3.65(dt, 1H, J = 7.7, 3.8 Hz)；3.03-3.16(m, 3H)；1.87(br. s, 2H)；1.76(br. s, 2H)；1.19-1.32(m, 2H)；1.03-1.16 (m, 2H)；0.75-0.86(m, 1H)；0.24-0.34(m, 2H)；-0.09-0.04(m, 2H).
【０１５６】
実施例１３
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化４６】
2013523756.tif 000049
１３Ａ：（トランス）−エチル ４−アミノシクロヘキサンカルボキシレート
【化４７】
2013523756.tif 000050
(トランス）−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ、１７１３ｍｍｏｌ）懸濁液をＨＣｌ（９．０９ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、該混合物を６０℃で終夜撹拌した。該反応物は透明な溶液となった。それの減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０％）でトリチュレートし、生じた白色の固形物を回収した。濾液にいくらかの生成物が残っていたため、濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ（５０％）でトリチュレートし、白色の固形物を濾取し、先に回収した白色の固形物と合わせ、１３Ａ．ＨＣｌ（５．２５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.06(q, 2H, J = 7.1 Hz)；3.01-3.15(m, 1H)；1.34-2.31(m, 9H)；1.18(t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０１５７】
１３Ｂ：（トランス）−エチル ４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート
【化４８】
2013523756.tif 000051
撹拌した１３Ａ．ＨＣｌ（５．１２ｇ、２４．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍＬ）懸濁液をＫ２ＣＯ３（１３．６３ｇ、９９ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（７．３２ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を８０℃で終夜撹拌した。冷却し、固形物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をＩｓｃｏシリカカラム（８０ｇ）（酢酸エチル−ヘキサン:０％−２０％で溶出）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１３Ｂ（７．９２ｇ、収率９１％）を無色の油状物として得た。
MS (ES): m/z= 352.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.08-7.34(m, 10H)； 4.01(q, 2H, J = 7.1 Hz)； 3.55(s, 4H)； 2.40-2.49(m, 1H)；2.06-2.14(m, 1H)； 1.86-2.00(m, 2H)； 1.24-1.38(m, 2H)；1.18(t, 3H, J = 7.1 Hz).
【０１５８】
１３Ｃ：(トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化４９】
2013523756.tif 000052
１３Ｂ（６．８ｇ、１９．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５．００ｍＬ）混合物をＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．０６ｇ、９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で週末にかけて撹拌した。該反応物を半分の体積に濃縮し、１．０Ｎ ＨＣｌで注意深く〜ｐＨ６に酸性化した。生じた白色の固形物を濾取し、風乾し、１３Ｃ（５．０ｇ、収率８０％）を得た。
MS (ES): m/z= 324.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.17-7．47(m, 10H)；3.64(s, 4H)；2.46-2.61 (m, 1H)；2.17-2.33(m, 1H)；1.92-2.15(m, 4H)；1.28-1.52(m, 4H).
【０１５９】
１３Ｄ：（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルシクロヘキサンカルボキシアミド
【化５０】
2013523756.tif 000053
１３Ｃ（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）混合物をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（０．４５２ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（１．７７８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２９３ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を室温で終夜撹拌した。該混合物を水で希釈し、生じた白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、１３Ｄ（１．２ｇ、＞定量的収率）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (d, 4H, J=7.0 Hz)；7.17-7．26(m, 4H)；7.10-7.16(m, 2H)；3.61(s, 3H)；3.56(s, 4H)；3.08(s, 3H)；2.44-2.59(m, 2H)；1.85-1.95(m, 2H)；1.70-1.82(m, 2H)；1.28-1.45(m, 4H). 
【０１６０】
１３Ｅ：１−（（トランス）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシル）−４−メトキシブト−２−イン−１−オン
【化５１】
2013523756.tif 000054
撹拌した３−メトキシプロプ−１−イン（０．２０７ｍｌ、２．４５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＢｕＬｉ（１．５３５ｍｌ、２．４５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下して加えて処理した。１５分間撹拌後、１３Ｄ（３００ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間かけて室温に昇温した。該反応物をＨＯＡｃ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＩｓｃｏシリカカラム（１２ｇ）（酢酸エチル：ヘキサン，０−７０％で溶出）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１３Ｅ（３００ｍｇ、収率９８％）を得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１６１】
１３Ｆ：（トランス）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン
【化５２】
2013523756.tif 000055
撹拌した１３Ｅ（１５０ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液をヒドラジン（０．１１６ｍＬ、２．３９７ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で終夜撹拌した。冷却し、水を加え、、該混合物を１時間撹拌し、生じた白色の固形物を濾取し、風乾し、１３Ｆ（１２５ｍｇ、収率８０％）を得た。
MS (ES): m/z= 390.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31(d, 4H, J = 7.0 Hz)；7.18-7.25(m, 4H)；7.14(t, 2H, J = 7.3 Hz)；5.92 (s, 1H)；4.35(s, 2H)；3.58(s, 4H)；3.30(s, 3H)；2.44-2.55(m, 2H)；1.89-2.01(m, 4H)；1.23-1.50(m, 4H).
【０１６２】
１３Ｇ：（トランス）−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン
【化５３】
2013523756.tif 000056
１３Ｆ（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含むＰａｒｒシェーカーボトルに水酸化パラジウム／炭素（３９．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物にＨ２をパージし、該ボトルをＨ２下（４５ｐｓｉ）で終夜振盪した。触媒を濾去し、濾液を濃縮し、１３Ｇ（５７ｍｇ、収率９６％）を無色のガム状の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 210.2 [M+H]+.  
【０１６３】
１３：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化５４】
2013523756.tif 000057
１３は、６Ａ（４０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および１３Ｇ（４４．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法により製造された。１３．ＴＦＡ（５１．９ｍｇ、収率６３％）は灰白色の固形物として得られた。
HPLC: 5.53 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). 
MS (ES): m/z = 477.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(br. s, 1H)；8.40(d, 2H, J = 7.9 Hz)；8.21(d, 1H, J = 5.5 Hz)；8.05(s, 1H)；7.99(s, 1H)；7.50-7.57(m, 2H)；5.99(s, 1H)；4.25(s, 2H)；3.77-3.88(m, 4H)；3.18 (s, 3H)；2.51-2.63(m, 2H)；1.87-2.02(m, 4H)；1.38-1.52(m, 4H).
【０１６４】
実施例１４
４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化５５】
2013523756.tif 000058
１４Ａ：（トランス）-４-（ジベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボヒドラジド
【化５６】
2013523756.tif 000059
１３Ｂ（７５０ｍｇ、２．１３４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液をヒドラジン．Ｈ２Ｏ（１．０３６ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２時間撹拌した。生成物が観察されなかったため、さらなるヒドラジン．Ｈ２Ｏ（１．０３６ｍＬ、２１．３４ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を密閉チューブ内において１５０℃で終夜撹拌した。冷却し、水を加え、生じた白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、１４Ａ（７５４ｍｇ、＞定量的収率）を白色の固形物として得た。
MS (ES): m/z= 338.3 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.16-7.40(m, 10H)；6.58(br. s, 1H)； 3.76(br. s, 2H)；3.55(s, 4H)； 2.42-2.51(m, 1H)；1.79-1.97(m, 5H)； 1.25-1.42(m, 4H).
【０１６５】
１４Ｂ：（トランス）−Ｎ，Ｎ−ジベンジル−４−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン
【化５７】
2013523756.tif 000060
１４Ａ（３００ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）で処理した。この透明な溶液をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．３０ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理し、該反応混合物を５０℃で４５分間撹拌した。該混合物を２−メトキシエタンアミン（０．２３０ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の透明な溶液を得た。酢酸（０．５ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を９０℃で終夜撹拌した。該反応物を水で希釈し、２５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＩｓｃｏシリカカラム（１２ｇ）（メタノール−ジクロロメタン、１２分間のグラジエントで溶出）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１４Ｂ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色の油状物として得た。
MS (ES): m/z= 405.2 [M+H]+.  
【０１６６】
１４Ｃ：（トランス）−４−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキサンアミン
【化５８】
2013523756.tif 000061
１４Ｃは、１４Ｂ（３００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）から、１３Ｇで示される一般的方法により製造され、次いで、１Ｎ ＨＣｌ／エーテルで処理することによりＨＣｌ塩に変換された。１４Ｃ．ＨＣｌ（１５０ ｍｇ、７７％）は粘稠性の油状物として得られた。
MS (ES): m/z= 225 [M+H]+.  
【０１６７】
１４：４−アミノ−Ｎ−（トランス−４−（４−（２−メトキシエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）シクロヘキシル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化５９】
2013523756.tif 000062
１４は、６Ａ（３０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および１４Ｃ．ＨＣｌ（３５．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法により製造された。１４．ＴＦＡ（９．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１４％）は淡黄色の綿毛状の固形物として得られた。
HPLC: 4.50 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 492.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.40(br. s, 1H)；8.87(s, 1H)；8.40(d, 1H, J = 7.7 Hz)；8.30(br. s, 1H)；8.20(d, 1H, J = 5.5 Hz)；8.03(s, 1H)；7.97(s, 1H)；7.49-7.59(m, 2H)；4.27(t, 2H, J = 5.0 Hz)；3.84(s, 3H)；3.60(t, 2H, J = 5.0 Hz)；3.22(s, 3H)；2.88-3.01(m, 1H)；1.94-1.99(m, 4H)；1.56-1.71(m, 2H)；1.45-1.53(m, 2H).
【０１６８】
実施例１５
３−（（トランス−４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル ４−モルホリンカルボキシレート
【化６０】
2013523756.tif 000063
１５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル （トランス）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）シクロヘキシルカルバメート
【化６１】
2013523756.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル (トランス）−４−アミノシクロヘキシルカルバメート（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液を４−メトキシベンズアルデヒド（０．５６８ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム（０．０５２ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。大過剰量の固体のＮａ２ＳＯ４を加え、該反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて濃縮し、白色の固形物を得、それをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮａＢＨ４（０．２６５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）で一度に処理した。該反応混合物は薄黄色の溶液となり、それを室温で１．５時間撹拌した。該反応物を１．０Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、水（１５０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。生じた白色の固形物を濾取し、水で洗浄し、風乾し、１５Ａ（１．２６ｇ、収率８１％）を得た。
MS (ES): m/z= 335  [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20(d, 2H, J = 8.5 Hz)；6.83(d, 2H, J = 8.5 Hz)；6.63(d, 1H, J = 8.0 Hz)； 3.70(s, 2H)；3.60(br. s, 1H)； 3.31(s, 3H)； 3.08-3.18(m, 1H)；2.06-2.25(m, 1H)； 1.65-1.88(m, 4H)； 1.34(s, 9H)； 0.93-1.12(m, 4H).
【０１６９】
１５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル (トランス）−４−（３−クロロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２，２−ジメチル プロパンアミド）シクロヘキシルカルバメート
【化６２】
2013523756.tif 000065
撹拌した１５Ａ（２００ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．２０８ｍＬ、１．４９５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、３−クロロ−２，２−ジメチル プロパノイルクロリド（０．１５５ｍＬ、１．１９６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加えた。２時間撹拌後、反応が完了していることをＬＣＭＳで判断した。反応物を水で洗浄し、有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物をＩｓｃｏシリカカラム（２４ｇ）（酢酸エチル:ヘキサン、０％−１００％で溶出）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１５Ｂ（２２６ｍｇ、収率８３％）を白色の泡状物質として得た。
MS (ES): m/z= 453.2 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.02(d, 2H, J = 8.5 Hz)；6.75(d, 2H, J = 8.5 Hz)；4.41(s, 2H)；4.22-4.30(m, 1H)； 3.88-3.98(m, 1H)； 3.72(s, 3H)； 3.69(s, 2H)； 3.19-3.30(m, 1H)；1.92-2.02(m, 2H)； 1.01-1.69(m, 23H).
【０１７０】
１５Ｃ：３−（（（トランス）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル）（４−メトキシベンジル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピルモルホリン−４−カルボキシレート
【化６３】
2013523756.tif 000066
撹拌した１５Ｂ（７５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（６８．６ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（０．０５８ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）で処理した。該反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Axia Luna 5 ミクロン 30x100mm, ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡ, グラジエント）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、３３ｍｇ（３７％）の１５Ｃを得た。
MS (ES): m/z= 548.2 [M+H]+.  
【０１７１】
１５Ｄ：３−（（トランス）−４−アミノシクロヘキシルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル モルホリン−４−カルボキシレート
【化６４】
2013523756.tif 000067
１５Ｃ（３０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液をＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレートした。生じた灰白色の固形物を濾取し、風乾し、１５Ｄを得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１７２】
１５：３−（（トランス−４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル ４−モルホリンカルボキシレート
【化６５】
2013523756.tif 000068
１５は、６Ａ（１７．１９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）および１５Ｄから、２Ｄで示される一般的方法により製造された。１５.ＴＦＡ（８．０ｍｇ、収率１９％）は白色の綿毛状の固形物として得られた。
HPLC: 6.02 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z = 595.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.45(br. s, 1H.)； 8.31-8.45(m, 2H)； 8.20(d, 1H, J = 5.5 Hz)； 7.96(s, 1H)； 8.03(s, 1H)； 7.47-7．64(m, 2H)；7.27(d, 1H, J = 8.3 Hz)；3.92(s, 2H)；3.84(s, 3H)；3.62-3.78(m, 1H)；3.44-3.57(m, 5H)；3.21-3.30(m, 4H)；1.64-1.89(m, 4H)；1.23-1.44(m, 4H)；1.04 (s, 6H). 
【０１７３】
実施例１６
４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−（トランス−４−（（メチルスルホニル)アミノ）シクロヘキシル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化６６】
2013523756.tif 000069
撹拌した７（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をＴＥＡ（８．７７μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（４．４６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応が不完全だったため、さらなるメタンスルホニルクロリド（２．０μｌ）を加え、該反応物をさらに３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Axia （Luna 5 ミクロン 30 X 250mm）、メタノール−水−ＴＦＡのグラジエント）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１６．ＴＦＡ（１５．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色の固形物として得た。
HPLC: 5.45 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 460.0 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.59 (1Ｈ、br. s.), 8.42(m, 2H)；8.27(1H, d, J = 5.5 Hz)； 8.11 (s, 1H)； 8.03(s, 1H)； 7.55-7.66(2H, m)； 7.06(1H, d, J = 7.28 Hz)； 3.91(s, 3H)； 3.69-3.81(1Ｈ、m)； 3.07-3.21(m, 1H)； 2.94 (s, 3H)； 1.86-2.04(m, 4H)； 1.26-1.54(m, 4H). 
【０１７４】
実施例１７
エチル （トランス−４−（（（４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］ トリアジン−５−イル）カルボニル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート
【化６７】
2013523756.tif 000070
１７は、７（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチルから、１６で示される一般的方法により製造された。１７.ＴＦＡ（６．３ｍｇ、収率２１％）は白色の固形物として得られた。
HPLC: 6.25 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, グラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 454.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.53(br. s, 1H)； 8.36-8.42(m, 2H)；8.27(d, 1H, J = 6.0 Hz)；8.10(s, 1H)； 8.03(s, 1H)； 7.56-7.65(m, 2H)； 7.06 (s, 1H)； 3.97(q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.91(s, 3H)； 3.69-3.83(m, 1H)； 3.22-3.34(m, 1H)； 1.81-1.97(m, 4H)； 1.35-1.51(m, 2H), 1.21-1.35(m, 2H)； 1.17(t, 3H, J = 7.2 Hz). 
【０１７５】
実施例１８
４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−（トランス−４−（（メチルカルバモイル）アミノ）シクロヘキシル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化６８】
2013523756.tif 000071
７（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液をイソシアネートメタン（２．９９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了していると判断した（２つのピークが検出され、一方は目的生成物のものであり、他方は副産物である２置換生成物のものであった）。該反応混合物を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（温）に溶解し、プレパラティブＨＰＬＣ（PHENOMENEX（登録商標） Axia (Luna 5 ミクロン 30X250mm）、ＭｅＯＨ−水−ＴＦＡのグラジエント）で精製した。適当なフラクションを濃縮し、１８．ＴＦＡ（６．３ｍｇ、収率２２％）を白色の固形物として得た。
HPLC: 4.78 分 (Sunfire C18 3.0 x 150mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% 水−アセトニトリルのグラジエント, 12 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.60(br. s, 1H)； 8.43-8.47(m, 1H)； 8.41(d, 1H,  J = 8.0 Hz)； 8.27(1H, d, J = 4.8 Hz)； 8.10-8.16(m, 1H)； 8.04(s, 1H)； 7.62(br. s, 1H)； 7.60(dd, 1H, J = 5.5, 1.5 Hz)； 3.91(s, 3H)； 3.72-3.85(m, 1H)； 3.29-3.42(m, 1H)； 2.54(s, 3H)； 1.83-1.94(m, 4H)； 1.37-1.51(m, 2H)； 1.14-1.29(m, 2H).
【０１７６】
実施例１９
４−アミノ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化６９】
2013523756.tif 000072
１９Ａ：４−アミノ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−７−ブロモピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７０】
2013523756.tif 000073
１９Ａは、２Ｃ（８２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−１，３−ジアミノプロパン（６７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法により製造された。１９Ａ（９９ｍｇ、収率７５％）は白色の粉末として得られた。
HPLC: 6.34 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 413 [M+H]+.
【０１７７】
１９：４−アミノ−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７１】
2013523756.tif 000074
１９は、１９Ａ（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−ボロン酸（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、３で示される一般的方法により製造された。１９．ＴＦＡ（８０ｍｇ、収率６４％）は白色の粉末として得られた。
HPLC: 10.2 分 (Waters Sunfire, 4.6 x 150 mm.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間). 
MS (ES): m/z= 412 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm  10.51(br. s, 1H)； 8.88(d, 2H,  J = 6.8 Hz)； 8.76(br. t, 1H, J = 5.5 Hz)； 8.56(br. s, 1H)； 8.51(d, 2H,  J = 6.8 Hz)； 8.22(s, 1H)； 8.19(s, 1H)； 6.88(br. t, 1H, J = 5.6 Hz)； 3.28-3.38(m, 2H)； 2.95-3.03(m, 2H)； 1.63-1.72(m, 2H)； 1.86(s, 9H).
【０１７８】
実施例２０
４−アミノ−Ｎ−（３−アミノプロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７２】
2013523756.tif 000075
２０は、１９（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）から、１５Ｄで示される一般的方法により製造された。２０．２ＴＦＡ（１０ｍｇ、収率１９％）は、棒状の灰白色の固形物として得られた。
HPLC: 0.83 分 (YMC S5 ODS, 4.5 x 50 mm.  4 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 12 分間).  MS (ES): m/z= 312 [M+H]+.  ]+.  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + MeOH-d4) δ ppm  8.81(d, 2H,  J = 6.8 Hz)； 8.41(d, 2H, J = 6.5 Hz)； 8.18(s, 1H)； 8.09(s, 1H)； 3.39(t, 2H, J = 6.5 Hz)； 2.87(t, 2H, J = 7.7 Hz)； 1.80-1.89(m, 2H).
【０１７９】
実施例２１
４−アミノ−Ｎ−（３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）プロピル）−７−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７３】
2013523756.tif 000076
撹拌した２０（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（７．４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に５ｍｇの酢酸ナトリウム、次いで０．０５２ｍＬ（０．０５２ｍｍｏｌ）の１Ｍ  （ｉ−ＰｒＯ）３ＴｉＣｌのヘキサン溶液を加えた。該混合物を２０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１時間撹拌し、次いで、さらなる５ｍｇの３，４−ジフルオロベンズアルデヒドおよび２０ｍｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドで処理した。該反応物をさらに１時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで２回抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、４ｍｇ（１２％）の２１．２ＴＦＡを灰白色の固形物として得た。
HPLC: 7.48 分 (Waters Sunfire, 4.6 x 150 mm.  1 mL/分, 10-90% メタノール-水 0.2% H3PO4,グラジエント, 10分間).
MS (ES): m/z= 438 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm  8.75(d, 2H,  J = 5.3 Hz)； 8.67(d, 2H,  J = 6.3 Hz)； 8.13(s, 1H)； 8.03(s, 1H)； 7.29-7.49(m, 3H)； 4.23(s, 2H)； 3.66(t, 2H, J = 6.5 Hz)； 3.16(t, 2H, J = 7.4 Hz)； 2.00-2.09(m, 2H).
【０１８０】
実施例２２
４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−（トランス−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７４】
2013523756.tif 000077
２２Ａ：（トランス）−Ｎ１−（ピリミジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
【化７５】
2013523756.tif 000078
撹拌したトランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（１．５０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）および２−クロロピリミジン（５００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。該混合物を水で希釈し、濾過し、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、２２Ａ（２３５ｍｇ、２８％）を得た。
MS (ES): m/z= 193 [M+H]+. 
【０１８１】
２２：４−アミノ−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−（トランス−４−（ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７６】
2013523756.tif 000079
２２は、６Ａ（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）および２２Ａ（３４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法を用いて製造された。２２（１９ｍｇ、２４％）は白色の固形物として得られた。
HPLC：4.76 分. (Sunfire, C18 3.0 x 150 mm 3.5 ミクロン.  0.5 mL/分, 14-95% アセトニトリル−水, , 0.05% TFAグラジエント, 12 分間).
MS (ES): m/z= 460 [M+H]+.  1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm  10.51(br. s, 1H)； 8.3４−8.40(m, 2H)； 8.26(d, 2H,  J = 4.6 Hz)； 8.21(d, 1H,  J = 5.5 Hz)； 8.04(s, 1H)； 7.97(s, 1H)； 7.50-7.57(m, 2H)； 7.29(br. s, 1H)； 6.54(t, 1H, J = 4.8 Hz)； 3.62-3.81(m, 2H)； 1.82-1.97(m, 4H)； 1.28-1.47(m, 4H).
【０１８２】
実施例２３
（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化７７】
2013523756.tif 000080
２３Ａ：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル ６−オキサ−７−アザビシクロ［３．２．２］ノナ−８−エン−７−カルボキシレート
【化７８】
2013523756.tif 000081
滴下漏斗を装着したフラスコ内において窒素下で（１Ｚ，３Ｚ）−シクロヘプタ−１，３−ジエン（３．５４ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３６ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸テトラブチルアンモニウム（１６．２９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を０℃に冷却した。滴下漏斗にｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシカルバメート（５．０１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）／メタノール（３０ｍＬ）をチャージした。漏斗の内容物を滴下して加え、撹拌を３時間続けた。該反応物を塩化メチレンで希釈し、分液漏斗に移した。塩化メチレン溶液を水およびブラインで順に洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過およびエバポレーションにより粗生成物を得た。該物質を３３０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラム（０−７０％ 酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。生成物含有フラクションをエバポレートし、２３Ａ（５．４４ｇ、収率６４％）を黄色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.40(ddd, 1H, J  = 9.2, 6.9, 0.8 Hz), 6.18 (ddd, 1H,  J = 9.1, 6.1, 1.1 Hz)； 4.60-4.73(m, 2H)； 1.53-1.87(m, 4H)；1.46(dtt, 1H, J = 14.1, 4.9, 4.9, 2.4, 2.4 Hz)；1.39 (s, 9H)；1.24(qd, 1H, J = 12.9, 6.0 Hz).
【０１８３】
２３Ｂ：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−ヒドロキシシクロヘプチルカルバメート
【化７９】
2013523756.tif 000082
Ｐａｒｒボトルにラネーニッケル（ｃａ．１ｇ）を加えた。触媒をエタノールで洗浄し、エタノール（３０ｍＬ）で懸濁した。出発物質、２３Ａ（１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を加え、該反応物を水素で加圧した。５時間後、ＴＬＣ分析により、目的生成物への変換が良好であることが示唆された。該反応物に窒素をフラッシュし、硫酸マグネシウムのパッドに通して濾過した。濾過ケークをエタノールでよく洗浄した。エタノール溶液をエバポレートした。単離した物質をテトラヒドロフランに溶解し、濁った溶液を得た。液体をＰＴＦＥフィルターに通し、次いで、エバポレートした。粗生成物をエーテル−ヘキサンから結晶化した。結晶化した物質を濾去し、ヘキサンで洗浄した。残った溶媒を減圧濃縮し、２３Ｂ（７８０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.76(d, 1H, J = 7.6 Hz)； 4.36(d, 1H, J = 4.0 Hz)； 3.51-3.73(m, 1H)； 3.37(br. s, 1H)； 1.69-1.91(m, 2H)； 1.45-1.66(m, 5H)； 1.37(s, 9H)； 1.06-1.34(m, 3H).
【０１８４】
２３Ｃ：（＋／−）−シス−４−アミノシクロヘプタノール
【化８０】
2013523756.tif 000083
２３Ｂ（０．０７０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の一部分を２ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサンに溶解し、１．５時間撹拌した。該反応物を減圧濃縮し、２３Ｃ．ＨＣｌ（５１ｍｇ、定量的収率）を白色の固形物として得た。該物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０１８５】
２３：（＋／−）−４−アミノ−Ｎ−（シス−４−ヒドロキシシクロヘプチル）−７−（２−メトキシ−４−ピリジニル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化８１】
2013523756.tif 000084
２３は、６Ａ（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および２３Ｃ（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）から、２Ｄで示される一般的方法により製造された。２３（２１ｍｇ、収率５３％）は灰白色の固形物として得られた。
HPLC: 12.57 分 (Sunfire C18 4.6 x 150mm 3.5 ミクロン.  1.0 mL/分, 10-90% メタノール-水グラジエント, 10 分間, 0.05% TFA). MS (ES): m/z= 397 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.24(br. s, 1H)；8.15(d, 1H,  J = 8.0 Hz)；7.99-8.12 (m, 2H)；7.84(s, 1H)；7.83(s, 1H)；7.35-7.43(m, 2H)；4.27(d, 1H, J = 3.3 Hz)；3.73-3.83(m, 1H)； 3.67(s, 3H)； 3.46-3.56(m, 1H)；0.98-1.73(m, 10H).
【０１８６】
前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。
【表２−１】
2013523756.tif 000085
【表２−２】
2013523756.tif 000086
【表２−３】
2013523756.tif 000087
【表２−４】
2013523756.tif 000088
【０１８７】
前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。
【表３−１】
2013523756.tif 000089
【表３−２】
2013523756.tif 000090
【表３−３】
2013523756.tif 000091
【表３−４】
2013523756.tif 000092
【表３−５】
2013523756.tif 000093
【表３−６】
2013523756.tif 000094
【表３−７】
2013523756.tif 000095
【表３−８】
2013523756.tif 000096
【表３−９】
2013523756.tif 000097
【表３−１０】
2013523756.tif 000098
【表３−１１】
2013523756.tif 000099
【表３−１２】
2013523756.tif 000100
【表３−１３】
2013523756.tif 000101
【表３−１４】
2013523756.tif 000102
【表３−１５】
2013523756.tif 000103
【表３−１６】
2013523756.tif 000104
【０１８８】
前述した方法に従うことにより、以下の本発明の化合物が製造された。
【表４−１】
2013523756.tif 000105
【表４−２】
2013523756.tif 000106
【０１８９】
前述した方法に従うことにより、以下の化合物が合成された。
【表５−１】
2013523756.tif 000107
【表５−２】
2013523756.tif 000108
【０１９０】
実施例２０４
４−アミノ−７−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−f］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化８２】
2013523756.tif 000109
２０４Ａ：エチル ４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化８３】
2013523756.tif 000110
エチル ７−ブロモ−４−クロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート（２Ａ）（２．０７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（１．９２４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）混合物にトリエチルアミン（１．４２１ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮乾燥した。残渣をジクロロメタンで懸濁し、生じた白色の固形物を濾取した。濾液を濃縮乾燥し、ＩＳＣＯシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝０−５０％）で精製し、２０４Ａ（３．２９ｇ、９２％）を得た。
HPLC 保持時間 = 4.001 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90%水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 525.
【０１９１】
２０４Ｂ：４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（エトキシカルボニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸
【化８４】
2013523756.tif 000111
２０４Ａ（２．３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液（−７８℃）に２．５Ｍ ブチルリチウム（１．９２６ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）／ヘキサンを滴下して加えた。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで、ＣＯ２を４０分間混合物にバブルした。該反応物を室温に昇温し、１Ｎ  ＨＣｌ（５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。該懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、２０４Ｂ（２．２４ｇ、１０４％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.525 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 491.
【０１９２】
２０４Ｃ：エチル ４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシレート
【化８５】
2013523756.tif 000112
２０４Ｂ（２７５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ヒドラジンカルボキシレート（７４．１ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ジクロロメタンで希釈した。該溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をＩＳＣＯシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０−１００％）で精製し、２０４Ｃ（２８３ｍｇ、８３％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.683 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 605.
【０１９３】
２０４Ｄ：４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−７−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボン酸
【化８６】
2013523756.tif 000113
２０４Ｃ（２８３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（７９ｍｇ、１．８７２ｍｍｏｌ）／水（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃で終夜撹拌した。該反応物を室温に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、得られた混合物を濃縮して有機溶媒を除去した。水性の残渣を濾過し、固形物を水で洗浄し、減圧乾燥し、２０４Ｄ（２２８ｍｇ、８４％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.421 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 577.
【０１９４】
２０４Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（ビス（４−メトキシベンジル）アミノ）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニル）ヒドラジンカルボキシレート
【化８７】
2013523756.tif 000114
２０４Ｄ（２０５ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（４３．２ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）混合物にＨＡＴＵ（２０３ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０９９ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、水に注いだ。得られた白色の固形物を濾取し、乾燥し、２０４Ｅ（２００ｍｇ、８５％）を得た。
HPLC 保持時間 = 3.358 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 660.
【０１９５】
２０４Ｆ：７−（ヒドラジンカルボニル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化８８】
2013523756.tif 000115
２０４Ｅ（２００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（２００μＬ、１．２５２ｍｍｏｌ）、次いでＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。該混合物を４０℃で３０分間撹拌し、濃縮乾燥した。粗物質を逆相クロマトグラフィーＨＰＬＣ（YMC ODS C18 5u 20 x 100 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 10 分間のグラジエント, 220 nmでモニター）で精製し、目的のフラクションを合わせ、濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、生じた白色の固形物を濾取し、２０４Ｆ（７０ｍｇ、５３％）を得た。
HPLC 保持時間 = 2.633 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 440.
【０１９６】
２０４Ｇ：４−アミノ−７−（ヒドラジンカルボニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド
【化８９】
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２０４Ｆ（７０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の９８％ Ｈ２ＳＯ４（１．０ｍＬ）混合物を室温で７日間撹拌した。該混合物を少量の氷上にピペットで移し、得られた混合物を５Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を濃縮し、２０４Ｇ（５５ｍｇ、１０８％）を白色の固形物として得た。
HPLC 保持時間 = 1.207 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター), [M+1]+ = 320.
【０１９７】
２０４Ｈ：４−アミノ−７−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−カルボキシアミド，ＴＦＡ
【化９０】
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２０４Ｇ（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）溶液にＣＤＩ（７．６２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌した。さらなるＣＤＩ（７．６２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、出発物質が消費されるまで反応物を撹拌した。得られた懸濁液をＤＭＦに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（YMC ODS C18 5u 20 x 100 mm, 0.1% TFA含有10-90%水−メタノール, 10 分間のグラジエント, 220 nmでモニター）で精製した。得られた固形物をジエチルエーテルで処理し、生じた固形物を濾取し、２０４を白色の固形物（３．０ｍｇ、１２．５％）として得た。
HPLC 保持時間 = 1.733 分 (Chromolith SpeedROD  4.6 x 50 mm, 0.1% TFA含有10-90% 水−メタノール, 4 分間のグラジエント, 220 nmでモニター）, [M+1]+ = 346.
【０１９８】
以上の詳細な記述は明確な理解のためにのみ提供され、不必要に限定するためのものではなく、改変が当業者に明らかであることは理解されるべきであろう。
【０１９９】
本発明がその特定の実施態様と関連付けて説明されたが、さらなる改変が可能であること、および本願が、本発明の原理に一般的に従い、かつ、本発明が関係する技術分野内で公知のまたは慣習的な慣行内であり、上記で開示された本質的な特徴に当てはまり得る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形、使用、または適応を包含することを意図していることは明らかであろう。
【国際調査報告】
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