(57)【要約】【化１】2013523802.tif 000053  炎症性疾患の処置に使用するために、とりわけ式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１，Ｊ，Ａｒ，Ｌ，Ｘ，Ｒ３およびＲ４は明細書に定義する）が提供される。
2013523802.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013523802.tif 000050
［式中、
Ｊは
【化２】
2013523802.tif 000051
を表し；
Ａｒはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれもＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１個もしくは複数の基により場合によっては置換されることができ；ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、
フェニル、または
非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキレンであり、ここで鎖中の１もしくは複数の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−およびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は：
１つのオキソ基、および／または
１もしくは複数のハロゲン原子
により場合によっては置換されており；
Ｒ２ａはＨ、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−および／またはＳ（Ｏ）ｍから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｒ２ｂはＨ、ハロ、場合によってはＯＨにより置換されたＣ１−６アルコキシもしくはＣ１−６アルキルであり；
Ｌは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−６アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数の炭素が−Ｏ−および／またはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは２個のオキソ基により場合によっては置換されており；
ＸはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０分枝もしくは非分枝の非環式もしくは脂環式アルキル鎖であり：
ｎは０、１もしくは２であり；
ｍは０、１もしくは２である］
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含する
その製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＯＨにより場合により置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロプロピル、または１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または１−メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルまたは４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＣｌ３である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａが２，３もしくは４位（すなわちオルト、メタもしくはパラ位）、特にパラ（４）位である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の−ＯＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位のクロロのようなハロである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、ヒドロキシル基により置換された−ＣＨ２ＯＨのような−Ｃ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位に位置する−ＯＣＦ３である請求項１ないし８のいずれ
か１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’がＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”がＨまたは−Ｃ１−３アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｊがフェニルであり、そしてＲ２ａが例えば３もしくは４位のＮＨＳＯ２ＣＨ３である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ｂがＨである請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂが例えば２位もしくは３位のクロロのようなハロであり、特にＪがフェニルであり、そしてＲ２ｂがである、請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂがクロロであり、例えば３，４−ジクロロフェニルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
例えばＪがフェニルである場合、それぞれ３および４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
例えばＪがフェニルである場合、３および４位のＲ２ａが−ＯＣＨ３であり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
例えばＪがフェニルである場合、それぞれ３および４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ａｒがナフチルである請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ａｒがフェニルである請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
ＬがＯである請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｌが−ＯＣＨ２−もしくは−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ｘがピリジンである請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がＨである請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
Ｊが：
【化３】
2013523802.tif 000052
を表す請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
１もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わされた請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３４】
医薬品としての使用のための請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３５】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症対して二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防に使用するための請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３６】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防のための医薬品の製造のための請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３７】
有効量の請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物または請求項３３に記載の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素の阻害剤（本明細書でｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）である化合物、例えばそのαおよびγキナーゼサブタイプ、ならびに製薬学的組合せ物を包含する治療、特にＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
それぞれが組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは全身で遍在的に発現され、そして多くの種々の細胞型で見出される。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在的な発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、ｐ３８
ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的であり、しかもより広範な安全域を有するように改良されている。
【０００３】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについては知られていることが少ない。これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。ｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。それはまたマクロファージ（非特許文献１）中でも豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞（非特許文献２）で検出可能である。ｐ３８  ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳、骨格筋および心臓、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献２）。
【０００４】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、１種の既存化合物ＢＩＲＢ  ７９６はパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが知られている。ｐ３８γおよびｐ３８δ阻害は、ｐ３８αおよびｐ３８βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献３）。ＢＩＲＢ  ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６もしくはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化も減少させた。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫタンパク質への阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化が、そのリン酸化部位および上流のアクチベーターのドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８  ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化を減少させうる可能性を検討した。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾患における慢性の持続的炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与する多くのシグナル伝達経路で中枢的な役割を演じていると考えられている。現在、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが様々な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化がさらなる炎症前サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータでは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患活動性の有益な変化が示されている。例えば、非特許文献１は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βを標的とする小分子阻害剤は、一般にコルチコス
テロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献１）、ならびにイン  ビボの動物モデル（非特許文献４；非特許文献５）で炎症の多様なパラメータの低下に有効であることが判明している。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８  ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献６）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献７に記述されている。
【０００６】
ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。その結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一方法は、固有の抗炎症効果、およびＣＯＰＤ患者の肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献８）は、ｐ３８γをサイレンシングさせることがコルチコステロイドに対する感受性を回復させる可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤおよび重症の喘息の処置のためのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する「２方向の」利益が存在しうる。
【０００７】
しかしながら、ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨げる主な障害物は、患者で観察される毒性であった。これは、上で具体的に挙げた全てを含む多くの進歩した該化合物が臨床開発から撤退せざるをえないほど十分に重篤であった。
【０００８】
改良された治療可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効であり、より長期間作用し、かつ／または毒性がより低いｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療上有用な新たな化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。本発明の一目的は、とりわけ治療での使用に適する良好な抗炎症の可能性を示す、例えばある種のサブタイプ特異性を伴いｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．，（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９：３９３−４０４
【非特許文献２】ｗｗｗ．ｇｅｎｅｃａｒｄ．ｏｒｇ，Ｋａｒｉｎ，Ｋ．，（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
【非特許文献３】Ｋｕｍａ，Ｙ．，（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献４】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７９：Ｌ８９５−９０２
【非特許文献５】Ｎａｔｈ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４４：１６０−１６７
【非特許文献６】Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９：６４９−６５７
【非特許文献７】Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：２９７９−２９９４
【非特許文献８】Ｍｅｒｃａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒｕｃｔ  Ａ５６
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2013523802.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｊは
【００１３】
【化２】
2013523802.tif 000004
【００１４】
を表し；
Ａｒはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の基（例えば１，２、もしくは３個の基）により場合によっては置換されることができ；
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、フェニル、または非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキレンであり、ここで鎖中の１もしくは複数の（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−およびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は：
１つのオキソ基、および／または
１もしくは複数（例えば１〜６個の）のハロゲン原子
により場合によっては置換されており；
Ｒ２ａはＨ、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−および／またはＳ（Ｏ）ｍから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数（例えば１〜６個の）のハロゲン原子により場合によっては置換されており；Ｒ２ｂはＨ、ハロ、場合によってはＯＨにより置換されたＣ１−６アルコキシまたは
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−６アルキレン鎖（Ｃ１−３アルキレンのような）であり、ここで１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）の炭素が−Ｏ−および／またはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは２個（例えば１もしくは２）のオキソ基により場合によっては置換されており；
ＸはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＣ１−１０分枝もしくは非分枝の非環式もしくは脂環式アルキル鎖であり；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｍは０、１もしくは２である］
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩が提供される。
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明の化合物は、例えばｐ３８ＭＡＰＫ酵素に有力な阻害活性を保有し、そしてｐ３８γアイソフォームよりもｐ３８アルファアイソフォームに選択性を示すことができるキナーゼ阻害剤である。この化合物は抗炎症活性の確立されたインビトロアッセイで効力を示す。例えば本発明の化合物は、分化したＵ９３７細胞およびＴＨＰ−１細胞からのＬＰＳ誘導型のＴＮＦα放出を遮断し、そして同様に分化したＵ９３７細胞からＩＬ−８の刺激された放出を遮断する能力を示す。
【００１６】
本発明にしたがい、本明細書に提供する化合物は肺での長期滞留を生じる特性を有し、治療作用の長期化をもたらすと考えられるので、局所的投与による炎症性肺疾患を治療するために特に適しており、これは１日に２回、またはただ１回の投与にも合う。
【００１７】
加えて本発明の１もしくは複数の化合物は、特定の抗ウイルス活性も保有することができ、それにより例えば炎症性の肺障害を持つ患者におけるウイルス感染の症状を防止または改善するために有用となる。
【００１８】
上記の特性は（単独で、もしくは組み合わせて）本発明の化合物を、これらの望ましい特徴を持たない他の既知の化合物から区別するものである。
【００１９】
本明細書で使用するアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。
【００２０】
本明細書で使用するアルコキシは、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用するアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ３のような−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキルにもまた及ぶ。従って一態様において、アルコキシは炭素を介して該分子の残部に結合されている。一態様において、アルコキシは酸素を介して該分子の残部に結合されている（例えば−ＯＣ１−６アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。
【００２１】
本明細書で使用するヘテロアルキルは、１、２もしくは３個のような１もしくは複数の炭素がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｒから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝もしくは直鎖アルキルを指すことを意図しており、ここでｒは０、１もしくは２を表す。ヘテロ原子は技術的に適切なように一級、二級もしくは三級炭素を置換し得る（すなわち、例えばＣＨ３についてＳＨ、ＯＨもしくはＮＨ２、または−ＣＨ２−についてＮＨもしくはＯもしくはＳＯ２、または−ＣＨ−もしくは分枝三級炭素基についてＮ）。
【００２２】
本明細書で使用するハロアルキルは、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基、例えばペルハロアルキル、特にペルクロロアルキルもしくはペルフルオロアルキル、より具体的には−ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３もしくはＣＦ３を指す。
【００２３】
Ｃ１−４モノアシルアミノおよびＣ２−８ジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）を
指すことを意図している。
【００２４】
Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図している。
【００２５】
本明細書で使用するアリールは、例えば、少なくとも１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である、１から３個の環を有するＣ６−１４単環もしくは多環系を指す。
【００２６】
ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環式環系もしくは二環式環系であり、ここで少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例には、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランまたは１，２，３および１，２，４トリアゾールがある。
【００２７】
本明細書で使用するヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。本明細書で使用するＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環式環を指し、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、そして場合によっては１もしくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。明らかに、該環構造を形成もしくは保持することにおいて使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素もしくは置換基により適切なように満たされることができる。従って、複素環上の置換基は、適切に炭素上もしくはＮのようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ５−６複素環の例には、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンがある。
【００２８】
ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、特にフルオロもしくはクロロがある。
【００２９】
本明細書で使用するオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表される。
【００３０】
本明細書で使用するＣ３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図しており、ここで環は８個未満の炭素を含み、この環は場合により環中の炭素原子とアルキル置換基中の炭素の数の合計が全部で８を越えないか、またはＣ３−１０シクロアルキルの場合は１０を越えないように１もしくは複数のアルキル基を持つことができる。
【００３１】
Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１およびＣ１０だけでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８もしくはＣ９も包含する。
【００３２】
Ｃ０−８アルキルは、Ｃ０およびＣ８だけでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、もしくはＣ７も包含する。
【００３３】
少なくとも１個の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、該鎖がオキソおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（または本明細書で使用する類似の用語）に関連して、当業者はヘテロ原子が、一級、二級もしくは三級炭素、すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−、三級炭素基もしくは−ＣＨ＝を技術上適切なように置換しうることが明らかであろう。
【００３４】
飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル脂環式鎖とは、Ｃ３−１０シクロアルキルを指すことを意図する。
【００３５】
一態様ではＪは
【００３６】
【化３】
2013523802.tif 000005
【００３７】
を表す。
【００３８】
一態様ではＪは
【００３９】
【化４】
2013523802.tif 000006
【００４０】
を表す。
【００４１】
一態様ではＲ１は場合によりＯＨで置換されるＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４２】
本開示の一態様において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
一態様において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００４４】
一態様において、Ｒ１はシクロプロピル、または１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または１−メチルシクロヘキシル、またはアダマンチルである。
【００４５】
一態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニルまたは４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００４６】
一態様において、Ｒ１は−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＣｌ３である。
【００４７】
一態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００４８】
一態様において、置換基Ｒ２ａは、ピラゾール系に対する芳香族環Ｊの結合に関して２、３もしくは４位（すなわちオルト、メタもしくはパラ位）、特にパラ（４−）位にある。
【００４９】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである。
【００５０】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＯＨである。
【００５１】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、クロロのようなハロである。
【００５２】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシ基により置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００５３】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである。
【００５４】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである。
【００５５】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである。
【００５６】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位に位置する−ＯＣＦ３である。
【００５７】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’はＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨ２である。
【００５８】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００５９】
一態様において、Ｒ２ｂはＨである。
【００６０】
一態様において、Ｒ２ｂは例えば３位のクロロのようなハロである。
【００６１】
一態様において、Ｒ２ａはクロロであり、そしてＲ２ｂはクロロであり、例えば３，４−ジクロロである。
【００６２】
一態様において、例えばそれぞれ３，４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００６３】
一態様において、例えば３，４位のＲ２ａが−ＯＣＨ３であり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００６４】
一態様において、例えばそれぞれ３、４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−
ＯＨである。
【００６５】
一態様において、置換基Ｒ２ａは、ピラゾール系に対する芳香族環Ｊの結合に関して２、３もしくは４位（すなわちオルト、メタもしくはパラ位）、特にパラ（４−）位にある。
【００６６】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである。
【００６７】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＯＨである。
【００６８】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、クロロのようなハロである。
【００６９】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシ基により置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００７０】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである。
【００７１】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである。
【００７２】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである。
【００７３】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位に位置する−ＯＣＦ３である。
【００７４】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’はＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨ２である。
【００７５】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００７６】
一態様において、Ｒ２ｂはＨである。
【００７７】
一態様において、Ｒ２ｂは例えば３位のクロロのようなハロである。
【００７８】
一態様において、Ｒ２ａはクロロであり、そしてＲ２ｂはクロロであり、例えば３，４−ジクロロである。
【００７９】
一態様において、例えばそれぞれ３，４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００８０】
一態様において、例えば３，４位のＲ２ａが−ＯＣＨ３であり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００８１】
一態様において、例えばそれぞれ３、４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＨである。
【００８２】
基ＱがＮを表す本発明の一態様において、環上の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂは製薬学的に許容されるものであり、そして式（Ｉ）の化合物が望ましくなくなり、それにより不安定となり、その結果、それらの目的とする用途に適さなくなるような高度に反応性の性質（例えばヘテロ原子に対してオルトに配置されたハロゲン原子のような）のものは含まない。
【００８３】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特に例えば２もしくは３位のメチルである。
【００８４】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシル基により置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００８５】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである。
【００８６】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである。
【００８７】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば３位の−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである。
【００８８】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば３位に位置する−ＯＣＦ３である。
【００８９】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ａが例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”である場合、ここでＲ’はＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ２ａは例えば２または３位の−ＮＨ２である。
【００９０】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ａが例えば２もしくは３位の−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００９１】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ｂがＨである。
【００９２】
一態様において、ＬはＯ，ＣＨ２，Ｃ＝ＯまたはＳ（Ｏ）ｔを表し、ここでｔは０，１もしくは２、特に０または２である。
【００９３】
一態様において、Ｌは−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００９４】
一態様において、Ｘはピリジンである。
【００９５】
一態様において、Ｒ３はＨである。
【００９６】
一態様において、Ｒ４は非分枝アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ノニル、デシル、例えばメチルである。
【００９７】
一態様において、Ｒ４は分枝アルキル、例えば−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，−Ｃ（ＣＨ３）３，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などである。
【００９８】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物：
【００９９】
【化５】
2013523802.tif 000007
【０１００】
［式中、Ａｒ，Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１０１】
一態様において、本開示は、式（ＩＢ）の化合物：
【０１０２】
【化６】
2013523802.tif 000008
【０１０３】
［式中、Ａｒ，Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１０４】
一態様において、本開示は、式（ＩＣ）の化合物：
【０１０５】
【化７】
2013523802.tif 000009
【０１０６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１０７】
一態様において、本開示は、式（ＩＤ）の化合物：
【０１０８】
【化８】
2013523802.tif 000010
【０１０９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１１０】
一態様において、本開示は、式（ＩＥ）の化合物：
【０１１１】
【化９】
2013523802.tif 000011
【０１１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１１３】
本発明の一態様において、式（ＩＥ）の化合物は、置換基−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４
がピリジン環の２位に位置する構造を含んでなる。
【０１１４】
一態様において、本開示は、式（ＩＦ）の化合物：
【０１１５】
【化１０】
2013523802.tif 000012
【０１１６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１１７】
本発明の一態様において、式（ＩＦ）の化合物は置換基−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４が
ピリジン環の２位に位置する構造を含んでなる。
【０１１８】
一態様において、本化合物は：
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−トリルー１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン―２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン―２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン―２−イル）アセトアミド；
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の塩の例には、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような無機酸の酸付加塩、ならびならびにメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩を以下のようなすべての製薬学的に許容し得る塩を包含する。さらに塩の例には、塩基形をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる製薬学的に許容し得る酸付加塩を含み、それには例えば硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンニ酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸を含む。
【０１２０】
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【０１２１】
本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在するか、または天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
【０１２２】
本明細書に記載する化合物は、１もしくは複数のステレオジェン中心を包含することができ、そして本開示はそれらから生じるラセミ混合物、双方の鏡像異性体（例えばそれぞれ他の鏡像異性体を実質的に含まない）および、ジアステレオマーのようなすべての立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体が、対応する鏡像異性体を実質的に含まない精製された形態で存在する。
【０１２３】
本開示は、本明細書で定義する化合物のすべての多形の形態にもまた及ぶ。
【０１２４】
式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１２５】
【化１１】
2013523802.tif 000013
【０１２６】
［式中、Ｊ、Ｌ，Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＱは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
を、式（ＩＩＩ）の化合物：
【０１２７】
【化１２】
2013523802.tif 000014
【０１２８】
［ここで式中、Ｒ４は上記定義の通りであり、そしてＬＧ１は脱離基、例えばクロロのうなハロゲンである］と反応させることを含んでなる方法により調製することができる。この反応はＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、そして非プロトン性溶媒またはＤＣＭおよびＤＭＦの混合物のような溶媒混合物中で適切に行われる。
【０１２９】
あるいは式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【０１３０】
【化１３】
2013523802.tif 000015
【０１３１】
［式中、Ｒ１およびＪは式（Ｉ）の化合物について上で定義された通りである］
を式（ＩＶ）の化合物：
【０１３２】
【化１４】
2013523802.tif 000016
【０１３３】
［式中、ＬＧ３およびＬＧ４はそれぞれ独立に脱離基を表す］
と反応させて、式（ＶＩａ）の化合物（例えばＬＧ３およびＬＧ４が双方とのイミダゾリルを表す場合）：あるいは式（ＶＩｂ）の化合物（例えば基ＬＧ３およびＬＧ４がクロロのようなハロゲン、またはトリクロロメトキシのようなトリハロメトキシを表す場合）：
【０１３４】
【化１５】
2013523802.tif 000017
【０１３５】
を生じ、続いて式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１３６】
【化１６】
2013523802.tif 000018
【０１３７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＸおよびＡｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
と反応させる。
【０１３８】
この反応は、適切には、立体的障害を持つ塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１３９】
当業者には、式（ＩＶａ）および（ＶＩｂ）により表される化合物が一般に反応性中間体であり、そしてその場で形成され、そして単離せずに式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することができると理解されるだろう。さらに当業者は上記の方法の間、例えばＯＨ基もしくはＮＨ２官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を含む化学的に感受性の官能基を含んでなる任意の基Ｒ１、Ｊ上のＲ２ａおよびＲ２ｂには適切な保護基の使用が必要となる可能性があると理解するだろう。
【０１４０】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３、Ａｒ、ＬおよびＸが式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０１４１】
【化１７】
2013523802.tif 000019
【０１４２】
を、上記のように式（Ｖ）の化合物から生成した式（ＶＩａ）の化合物または式（ＶＩｂ）の化合物と、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒および適切な塩基、例えばＤＩ
ＰＥＡ中で、必要ならば化学的に感受性の官能基に適切な保護基を使用して反応させることにより調製することができる。
【０１４３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【０１４４】
【化１８】
2013523802.tif 000020
【０１４５】
［式中、Ｒ３、Ａｒ、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］を、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は適当にはＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＣＭおよびＤＭＦのような非プロトン性溶媒もしくは溶媒混合物中で実施する。
【０１４６】
そのように生成した中間体から、式（ＶＩＩ）の化合物は、次いで例えば炭素担持パラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化により、ニトロアレーンから対応するアミンへの還元により生じる。特定の場合、この還元工程は、例えば氷酢酸中での鉄のように金属を溶解する条件下で化学的に行うことが有利となり得る。
【０１４７】
式（Ｖ）の化合物は、式（Ｘ）または（Ｘａ）のフェニルヒドラジン：
【０１４８】
【化１９】
2013523802.tif 000021
【０１４９】
［式中、Ｊ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＱは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
と、式（ＸＩ）の化合物：
【０１５０】
【化２０】
2013523802.tif 000022
【０１５１】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
との縮合から誘導することができる。
【０１５２】
この反応は、エタノールのようなアルコール溶媒中、およびＨＣｌのような無機酸の存在下で行うことができ、続いてＴＨＦのような溶媒中にて水酸化リチウムのような塩基で処理して遊離塩基として生成物を遊離する。
【０１５３】
任意の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが感受性の官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、上記記載の方法により式（Ｖ）の化合物から調製することができ、ここで該官能基が合成的変換中に適切に保護され、続いて脱保護工程を行う。例えばＲ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシアルキルを含んでなる式（Ｖ）の化合物は、ヒドロキシル官能基を例えばシリルエーテルとして保護することにより上記方法により式（Ｉ）の化合物に転換することができる。このヒドロキシル基は、保護基の切断により合成手順の最後に生じることができ：例えばシリル保護基は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去することができる。
【０１５４】
任意の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが、例えば−（ＣＨ２）ｘＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシアルキルからなる式（Ｖ）の化合物は、１もしくは複数の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが例えば−（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈのような対応する酸（ここでｘ
は式（Ｉ）の化合物に適当である）を含んでなる式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中でボランのような試薬を使用して還元することにより調製することができる。次いでヒドロキシルは場合により例えばシリルエーテルとして保護されることができ、そしてこの中間体を、Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが保護されたヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物に上記の方法の１つにより変換する。
【０１５５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を対応するアミンに、例えば炭素担持パラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化を使用して還元することにより調製することができる。
【０１５６】
基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−により表されるフラグメントを含んでなる式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである式（ＸＩＩａ）の化合物
【０１５７】
【化２１】
2013523802.tif 000023
【０１５８】
および式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１５９】
【化２２】
2013523802.tif 000024
【０１６０】
［式中、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
との反応を、例えばミツノブカップリング条件下で、一般的にはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジアルキルアゾジカルボキシレートの存在で反応することにより得ることができる。該反応は、適切にはＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で行う。
【０１６１】
あるいは基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−により表されるフラグメントを含んでなる式（ＩＸ）の特定の化合物は、式（ＸＩＩａ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物
【０１６２】
【化２３】
2013523802.tif 000025
【０１６３】
［式中、Ａｒが式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りであり、そしてＺが
ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素である］
との芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応により得ることができる。この反応は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で行う。
【０１６４】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＸＩＩｂ）の化合物
【０１６５】
【化２４】
2013523802.tif 000026
【０１６６】
と式（ＸＩＶ）の化合物との反応により得ることができる。この反応はアセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で、ＤＢＵのような有機塩基の存在下で行うことができる。
【０１６７】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、そしてＹがハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＸＩＩｃ）の化合物
【０１６８】
【化２５】
2013523802.tif 000027
【０１６９】
と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応により得ることができる。この反応はＮＭＰのような極性の非プロトン性溶媒中で、濃塩酸のような強い無機酸の存在下にて高温、例えば１７０℃ないし１９０℃で行うことができる。
【０１７０】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＶＩＩ）の特定の化合物は、式（ＸＩＩｄ）の化合物
【０１７１】
【化２６】
2013523802.tif 000028
【０１７２】
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）の化合物について定義した通りである］
と式（ＸＩＶ）の化合物との反応を介して得ることができ、式（ＸＶ）の化合物
【０１７３】
【化２７】
2013523802.tif 000029
【０１７４】
を生成する。
【０１７５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物からニトロアレーンの対応するアミンへの還元により生じる。この変換はＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび酢酸のような適切な溶媒混合物中で、適切な金属触媒、例えばグラファイト担持白金で、室温にて接触水素化により行うことができる。あるいはこの反応は化学的手段により、例えば鉄粉末のような金属を使用して、氷酢酸のような酸の中で、６０℃のような高温で行うことが有利となり得る。
【０１７６】
Ａｒ、Ｘ、Ｒ１およびＲ３が上記定義の通りであり、そして基ＬがＳ、すなわちチオエーテルリンカーである式（Ｉ）の特定の化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物から、式（ＩＩ）の化合物について上に記載した方法により調製することができる。式（ＩＩｂ）の化合物は、Ａｒ、Ｒ３およびＸが上記定義の通りであり、そしてＬがＳである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、上記式（ＶＩａ）の化合物または式（ＶＩｂ）の化合物との反応により調製することができる。
【０１７７】
【化２８】
2013523802.tif 000030
【０１７８】
Ｒ３、Ａｒ、ＪおよびＸが上記定義の通りであり、そしてＬがＳである、すなわちＬがチオエーテルリンカーである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、基Ａｒ１が電子が豊富な芳香族核を持ち、これにより基−ＣＨ２Ａｒ１をアシドリシスにより切断し易くする脱離基である式（ＶＩＩＩｃ）の化合物から調製することができる。この目的に適する芳香族基は、例えば２，４−ジメトキシベンゼンなどである。上記定義の式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物を、メタノールのようなアルコール溶媒中で、還流のような高温で例えば塩酸を用いた酸が媒介する分解により得ることができる：
【０１７９】
【化２９】
2013523802.tif 000031
【０１８０】
式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、ＡｒおよびＸが上記定義の通りであり、そしてＹがハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＸＶＩ）の化合物と、Ｒ３およびＡｒ１が上記定義の通りである式（ＸＶＩＩ）の化合物との反応から得ることが可能である。この反応は、式（ＸＸ）のアミンそのままの中の式（ＸＶＩＩ）の化合物を溶液として、１２０℃のような適切な温度で加熱することにより行うことができる。
【０１８１】
【化３０】
2013523802.tif 000032
【０１８２】
［式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１およびＲ３は上記定義の通りである。］
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の還元、例えば水素および適切な金属触媒を使用した接触還元により調製することができる。この還元工程は、ＥｔＯＡｃ，ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨのような溶媒の混合物中で、炭素担持白金上、５０℃のような高温で都合よく行うことができる。
【０１８３】
【化３１】
2013523802.tif 000033
【０１８４】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物と、式（ＸＩＸ）の化合物
【０１８５】
【化３２】
2013523802.tif 000034
【０１８６】
［Ｘは上記定義の通りであり、Ｚはハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、そしてＹはハロゲン原子、好ましくは塩素である］
とを適切な硫黄求核剤と一緒に反応させることにより調製できる。例えばこの反応は、硫黄源として硫化水素ナトリウムを使用して、ＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、有機塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で周囲温度で行うことができる。
【０１８７】
式中、Ｒ１、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ、ＡｒおよびＸは上記定義の通りであり、Ｒ３はＨであり、そしてＬはＳＯ２であり、すなわちＬはスルホニルリンカーである式（Ｉ）の特定の化合物は、上記記載の１もしくは複数の方法により式（ＩＩｃ）の化合物から調製することができる。
【０１８８】
【化３３】
2013523802.tif 000035
【０１８９】
式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物
【０１９０】
【化３４】
2013523802.tif 000036
【０１９１】
［式中、Ａｒ、ＸおよびＰ１は上記定義の通りである］
から、その場で式（ＸＸＩ）のイソシアネートに変換し、続いて単離せずに式（Ｖ）の化合物との反応により誘導することができる。この変換は式（ＸＸ）の化合物を式（ＩＶｂ）の化合物（式中、例えば基ＬＧ３は塩素のようなハロゲンであり、そしてＬＧ４はトリクロロメトキシのようなトリハロメトキシである）に、式（ＩＶｂ）の化合物がジホスゲンとなるように暴露し、引き続き式（Ｖ）の化合物と混合することにより行うことができる。この反応はＤＣＭのような不活性な非プロトン性溶媒中で都合よく行われ、そして例えば０℃に冷却することができる。次いで所望の式（ＩＩｃ）の化合物は、そのようにして得た生成物から脱保護工程により生じることができる。例えばＰ１がＢｏｃ基を表す場合、式（ＩＩｃ）の化合物は、ＴＦＡのような酸を用いてＤＣＭのような不活性溶媒中で、都合よく０℃から室温で保護基を除去した後に得られる。
【０１９２】
式中、Ａｒ、ＸおよびＰ１は上記定義の通りである式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）の化合物の還元により得ることができる。
【０１９３】
【化３５】
2013523802.tif 000037
【０１９４】
この還元は、例えばＥｔＯＡｃ，ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨのような適切な溶媒系中の炭素担持パラジウムのような適切な触媒上で、必要ならば例えば３０℃のように温めながら水素化により行うことができる。
【０１９５】
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物
【０１９６】
【化３６】
2013523802.tif 000038
【０１９７】
［式中、ＡｒおよびＸは上記定義の通りであり、そしてＹはハロゲン原子、好ましくは塩素である］
から、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を使用したアミド化反応により入手可能である。この変換に適する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、該化合物（ＸＸＩＩＩ）がＨ２ＮＣ（Ｏ）ＯｔＢｕとなるように、式中Ｒがｔｅｒｔ−ブチルを表す。この転換に適する条件は、例えば式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物との触媒系（ＸａｎｔＰｈｏｓのようなホスフィンリガンドの存在下でＰｄ２（ｄｂａ）３から生じるような）の存在下での反応である。この反応は、ＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、そして塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基の存在下で都合よく行われる。
【０１９８】
Ａｒが前記定義の通りであり、そしてＸがピリジンである式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物
【０１９９】
【化３７】
2013523802.tif 000039
【０２００】
から、式（ＸＸＶ）の化合物の酸化、続いて塩素化剤での処理により誘導することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物を式（ＸＸＶ）の化合物へ転換するための適切な酸化試薬は、例えばｍ−ＣＰＢＡである。この反応はＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中で、そして一般的には室温未満で、例えば０℃で行うことができる。続く塩素化工程は、オキシ塩化リンのような試薬を使用して、高温、例えば１００℃で行うことができる。
【０２０１】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、上記定義の通りである式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩ）の化合物との反応から得ることができる：
【０２０２】
【化３８】
2013523802.tif 000040
【０２０３】
この反応はＤＣＭのような極性の非プロトン性溶媒中で、そして一般的には塩基、例えば炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、そして必要ならば例えば０℃に冷却して都合よく行うことができる。
【０２０４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶＩ）の化合物、およびスキーム中で具体的に説明されるある種の他の化合物は、商業的に入手可能であるか、または引用された手順を使用して得たか、または常法により当業者により容易に製造し得るかのいずれかである。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、国際公開第００／０４３３８４号パンフレット、同第２００７／０８７４４８号パンフレット、および同第２００７／０８９５１２号パンフレットを参照されたい。
【０２０５】
該方法が効率的であることを確実にするためには、１もしくは複数の上記反応の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基が必要となる可能性がある。従って、所望により、または必要な場合は、中間体化合物を通例の保護基を使用することにより保護することができる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記載されている。
【０２０６】
新規中間体は本発明の観点として特許請求する。
【０２０７】
一つの観点において、該化合物は治療、例えばＣＯＰＤおよび／または喘息に有用である。
【０２０８】
今日までに開発されたｐ３８ＭＡＰＫ阻害化合物は、典型的には経口投与を意図している。この投与法には適切な薬物動態プロファイルを有する化合物を選択することにより、それらの十分な作用時間を達成するための最適化が関与する。この方法は、治療に有効な薬物濃度を確立し、そして投与の後、および間で維持して望ましい臨床上の利益を提供することを確実にする。この処方の必然的な結果として、全ての身体組織、とりわけ肝および消化管が疾患状態で悪影響を受けていてもいなくても、治療に活性な濃度の薬物に慢性的に暴露されるようになることである。
【０２０９】
代替の方法は、炎症を起こした器官に薬物を直接投与する処置の取り組み（局所療法）を計画することである。この取り組みは全ての慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではないが、それは肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に利用されてきた。
【０２１０】
局所療法において、有効性は、該薬物が長期の持続的作用期間を有し、しかも全身毒性の危険性を最小限にするために関連する器官に保持されることを確実にすること、あるいは薬物の所望の効果を持続するために利用可能な活性薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成し得る。この最初の取り組みは、抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。この化合物は、ＣＯＰＤの処置として肺に局所投与され、そしてその標的受容体に対する例外的高親和性を有し、非常に遅いオフ速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）および必然的に長期の作用持続期間をもたらす。
【０２１１】
本開示の一観点により、例えば肺に局所投与するためのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤としての式の化合物の使用が提供される。
【０２１２】
本開示の一観点では、本明細書の化合物は、とりわけＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達に特に適している。
【０２１３】
このように観点では、吸入すなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／または喘息、特にＣＯＰＤもしくは重症の喘息の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。有利には、肺への投与は、患者に対する副作用を最小限にしつつ実現されるべき化合物の有益な効果を可能にする。
【０２１４】
一観点では、該化合物はＢＩＲＢ  ７９６より長い作用期間を有する。
【０２１５】
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【０２１６】
本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用となりうる。
【０２１７】
さらに本発明は、場合によっては１もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２１８】
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
【０２１９】
上で挙げたように、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液もしくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もしくは動脈周囲投与のために；とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与のために；とりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾル剤の形態で局所、例えば肺もしくは鼻内投与、および経皮投与のために；例えば頬側、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために調製することができる。
【０２２０】
この組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、そして例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州，イーストン（１９８５）に記載されている製薬学的技術分野で周知な任意の方法により調製することができる。非経口投与のための製剤は、滅菌水もしくは生理食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを補形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして補形剤、例えば乳糖もしくはデキストランを含有でき、または点鼻薬もしくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性もしくは油性溶液でもよい。頬側投与のためには、典型的な補形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどがある。
【０２２１】
経口投与に適する組成物は、１もしくは複数の生理学的に適合性の担体および／または補形剤を含むことができ、そして固体もしくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに調製することができる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは可食脂肪；レシチンもしくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような通例の添加物を含有できる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中にカプセル化することができる。
【０２２２】
固体の経口剤形には、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤がある。
【０２２３】
乾燥殻製剤は、典型的には約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水を含んでなる。保存剤、色素、乳白剤および着香料
のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、賦形剤、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のような賦形剤の組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
【０２２４】
適切には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。ゆえに、われわれは、本発明により、場合によっては１もしくはそれ複数の局所で許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）もしくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適切なエアゾル噴射剤中に懸濁もしくは溶解された有効成分を含んでなる。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）がある。適切なＨＦＣ噴射剤にはテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）がある。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む補形剤を含んでなることができる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する用量が計量バルブ（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給される）によって送達される。
【０２２５】
肺への局所投与は、水溶液もしくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによって投与することができる。また肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用により達成することもできる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０ミクロンの質量平均径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有する。該製剤は一般には、通常大きな粒子サイズ、例えば１００μｍ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有する。例示の乾燥粉末デリバリーシステムには、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲがある。
【０２２６】
本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。さらなる観点において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。
【０２２７】
また本開示の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置に有用となりうる。
【０２２８】
また本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することができる。
【０２２９】
本開示の１もしくは複数の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置できるある種の状態の処置に有用となるとも期待される。
【０２３０】
本開示の化合物は、関節リウマチ、膵炎、悪液質を包含するある種の他の状態、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制の処置に有用であることもまた期待される。
【０２３１】
本開示の化合物は、例えばインフルエンザを包含する状態の処置における抗ウイルス薬
として有用であると考えられる。とりわけ、本開示の化合物は、該ウイルス感染の処置もしくは予防での使用に適することができ、そして特にウイルス負荷量を低減かつ／または感染後の症状を改善することが可能でありうる。
【０２３２】
従って、さらなる一観点において、本発明は、上で挙げられた状態の処置に使用するために本明細書に記載する化合物を提供する。
【０２３３】
さらなる一観点において、本発明は、上で挙げた状態を処置する医薬品を製造するための本明細書に記載する化合物の使用を提供する。
【０２３４】
さらなる一観点において、本発明は、本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を個体に投与することを含んでなる、上で挙げた状態の処置方法を提供する。
【０２３５】
「処置」という用語は、予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。
【０２３６】
本開示の化合物は、１もしくは複数の他の有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せには、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランフロ酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／またはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。
【０２３７】
実験の部
略語
本明細書で使用する略語は以下の表に定めるように定義する。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図する。
ＡｃＯＨ                    氷酢酸
ａｑ                        水性
Ａｃ                        アセチル
ＡＴＰ                      アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                    気管支肺胞洗浄液
９−ＢＢＮ                  ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                        広い
ＢＳＡ                      ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（商標）      触媒カートリッジ
ＣＢｚ                      ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ                      １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                    慢性閉塞性肺疾患
ｄ                          二重項
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩
（ＥＳ＋）                  エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＦＣＳ                      ウシ胎児血清
ＨＯＢｔ                    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
時間                        時間（１もしくは複数）
時間Ｐ                      西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ                      ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＫＨＭＤＳ                  カリウムヘキサメチルジシラザン
（Ｍ＋Ｈ）＋                プロトン化分子
ＭＡＰＫ                    マイトジェンタンパク質活性化タンパク質  キナーゼ
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭＨｚ                      メガヘルツ
ｍｉｎ                      分（１もしくは複数）
ＭＯＭ−Ｂｒ                ブロモメチルメチルエーテル
ＭＴＴ                      臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２
，５−ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：                    質量電荷比
ＮＭＭ                      Ｎ−メチルモルホリン（４−メチルモルホリン）
ＮＭＰ                      １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−
２−ピロリドン）
ＮＭＲ                      核磁気共鳴（分光法）
Ｏｘｏｎｅ（商標）          カリウムペルオキシモノサルフェート
Ｐｈ                        フェニル
ＰＢＳ                      リン酸緩衝生理的食塩水
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ（商標）          （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノ
ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                          四重項
室温                        室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ              逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ                          一重項
ＳＣＸ                      固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                      ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＮＡｒ                    芳香族求核置換
ｔ                          三重項
ＴＢＡＦ                    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルクロロシラン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＭＢ                      ３．３’，５．５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                    腫瘍壊死因子α
ＴＭＳ−Ｃｌ                トリメチルシリルクロライド［クロロトリメチルシラン］ＸａｎｔＰｈｏｓ            ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチ
ルキサンテン
【０２３８】
一般手順
すべての出発材料および溶媒は、市販されている供給元から得るか、または引用されて
いる文献に従い調製した。特に言及しないかぎり、すべての反応物を攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで常法に従い乾燥した。水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。
【０２３９】
カラムクロマトグラフィーは、示した量を使用して充填済みシリカ（２３０−４００メッシュ、４０−６３μｍ）カートリッジで行った。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、そして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製しようとする反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接かけ、そしてＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で洗浄することにより溶出した。
【０２４０】
調製用逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、１０分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で流速２８ｍＬ／分で溶出する。勾配情報：０．０〜０．５分；９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０分；９５％Ｈ２Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９分；５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持：７．９〜８．０分；９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る：８．０〜１０．０分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
【０２４１】
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）もしくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、７分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１酸性）もしくはＮＨ３（方法１塩基性）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で流速２．５ｍＬ／分で溶出する。勾配情報：０．０〜０．１分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／分に上げる；５．６〜６．６分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分；６．６〜６．７５分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍＬ／分；６．７５〜６．９分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分：６．９〜７．０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。
方法２：４０℃でＡｇｉｌｅｎｔ  ＥｘｔｅｎｄＣ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）：２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、４分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で流速２．５〜４．５ｍＬ／分で溶出する。勾配情報：０〜３．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００〜３．０１分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ／分に上げる：３．０１−３．５０分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持：３．５０−３．６０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速を３．５０ｍＬ／分に下げる；３．６０−３．９０分，９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮにて保持：３．９０−４．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：
参照として残留非重水素化溶媒をしてＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で４００ＭＨｚ
【０２４３】
化合物例
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（
４−（２−モルホリノエトキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア：ＢＩＲＢ  ７９６
【０２４４】
【化３９】
2013523802.tif 000041
【０２４５】
ＢＩＲＢ  ７９６のサンプルは、公開されている手順に従い調製した：Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．，Ｇｉｌｍｏｒｅ，Ｔ．Ａ．，Ｈｉｃｋｅｙ，Ｅ．，Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ａｎｄ
Ｚｈａｎｇ，Ｌ．Ｈ．Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｓ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ、国際公開第００／４３３８４号パンフレット（２７  Ｊｕｌ  ２０００）。
【０２４６】
中間体Ａ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０２４７】
【化４０】
2013523802.tif 000042
【０２４８】
アミノピラゾール中間体Ａ１は、公開されている手順：Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ｅｔ
ａｌ．，国際公開第２０００／４３３８４号パンフレット，２７  Ｊｕｌ  ２０００に従いｐ−トリルヒドラジン塩酸塩およ４，４−ジメチル３−オキサペンタンニトリルの縮合により調製した。
【０２４９】
中間体Ｂ：Ｎ−（４−（２−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０２５０】
【化４１】
2013523802.tif 000043
【０２５１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル  ２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン−４−イル）アセテート（国際公開第２００７０８９５１２号パンフレット）（１０．０ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ溶液（１．０Ｍ，７１．０ｍＬ，７１．０ｍｍｏｌ）を１時間にわたり加えた。反応混合物を−７８〜−６０℃で４０分間攪拌し、次いで１時間にわたり−１５℃に温めた。この溶液を−７８℃に再冷却し、そしてさらにＤＩＢＡＬ溶液（３６．０ｍＬ，３６．０ｍｍｏｌ）のアリコートで処理し、そして−４０℃に温まるようにし、そして１時間攪拌した。反応は水（１０ｍＬ）、続いてＭｇＳＯ４を慎重に添加することによりクエンチした。固体を濾過により取り出し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，３３０ｇ，ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、６５％  ｖ／ｖ，単一溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバメート，（６．０ｇ，６４％）を黄色い固体として得た：ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５２】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イルカルバメート（６．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（２．５２ｇ，鉱物油中６０％ｗｔ分散物、６３．０ｍｍｏｌ）を加え、そして明黄色の懸濁液を２０分間攪拌し、次いで１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（４．８１ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）を用いて１回で処理した。室温で２時間攪拌した後、混合物を水（１００ｍＬ）、続いてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、そして境界に形成した固体を濾過により集めた。有機層を分離し、そして飽和の水ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、オレンジ色の固体を生成した。２種類の固体をあわせ、そしてＭｅＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートしてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメートを黄色い固体として得た（１１．０ｇ，９８％）：ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５３】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イルカルバメート（９００ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で一晩攪拌した。生じた混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけた。このようにして得た粗生成物をＴＨＦ（８．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（６６０μｌ，３．８ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてアセチルクロライド（１４７μｌ，２．０６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、混合物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１０．０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして真空下で乾燥および蒸発させた。残渣をアセトニトリルとＭｅＯＨ中のＮＨ３溶液（７Ｍ，１：１  ｖ／ｖ，２０ｍＬ）の混合物に溶解し、そして１０分後、真空下で再蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）でトリチュレートしてＮ−（４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを黄色い固体として得た（５７０ｍｇ，７４％）：ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５４】
ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ（６：１  ｖ／ｖ，５４ｍＬ）混合物中のＮ−（４−（２−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（５７０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１ｍＬｍｉｎ−１，３０ｍｍ，１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全  Ｈ２，４５℃）を通すことによる水素化にかけた。溶媒を真空下で蒸発させて除去し、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて、表題化合物、中間体Ｂを生成した（５５０ｍｇ，１００％）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５５】
中間体Ｃ：１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メトキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア
【０２５６】
【化４２】
2013523802.tif 000044
【０２５７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ニトロナフトール（５．１７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０．７５ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン−４−メタノール（５．０９ｇ，４１．０ｍｍｏｌ）溶液に、−１５℃でＤＩＡＤ（８．０７ｍＬ，４１．０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで混合物を室温に温め、そして一晩攪拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）でトリチュレートし、そして粗生成物を濾過により集め、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。２回目のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を用いたトリチュレートで、２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４．５４ｇ，５６％）を黄色い固体として得た：ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中の２−アミノ−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（４．５０ｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（２．０ｍＬ．ｍｉｎ−１，４０℃，５５ｍｍ
１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通し、そして揮発物を真空下で除去した。粗生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして溶媒を真空下で除去して、２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジンを（３．８２ｇ，９４％）紫色の固体として得た：ｍ／ｚ  ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２５９】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＣＤＩ（４．１８ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）溶液を、窒素下でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体Ａ（５．９１ｇ，２５．８ｍｍｏｌ）溶液に４０分間に渡って滴下した。生じた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで窒素下でＤＣＭ中の２−アミノ−４−（（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）メチル）ピリジン（３．８０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）溶液に滴下し、そして混合物を一晩攪拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−６％，勾配溶出）、表題化合物、中間体Ｃをオフホワイト色の固体として得た（４．２７ｇ，６３％）：ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２６０】
中間体Ｄ：１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア
【０２６１】
【化４３】
2013523802.tif 000045
【０２６２】
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．２６ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−ナフトール塩酸塩（７５０ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、−２０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２９ｇ，１１．５０ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で２．５時間温めた。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ  ａｎｄ  ２  ｘ  ８０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させた。粗生成物をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そして揮発物を真空下で除去して４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミンを茶色い固体として得た（１．０２ｇ，９２％）：ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２６３】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−アミン（１．０２ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＤＭＡＰ（３４ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチル  ジカルボネート（９０４ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に温めた。１．５時間後、混合物を０℃に再度冷却し、そして追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（９０４ｍｇ，４．１４ｍｍｏｌ）のアリコートを加えた。生じた混合物を０℃で１５分間、そして室温で１６時間攪拌し、そして水（４０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，０−４０％のイソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）、４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを紫色の固体として得た（８９２ｍｇ，４８％）：ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２６４】
４−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−Ｎ，Ｎ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（８９２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバメート（６６６ｍｇ，５．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９２６ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（５５ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）に懸濁し、そして窒素で徹底的にパージし、次いで１５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして水（３５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３５ｍＬおよび２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，０−３０％のイソヘキサン中ＥｔＯＡｃ、勾配溶出）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル  カルバメートを白色固体として得た（２８９ｍｇ，２８％）：ｍ／ｚ  ５５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２６５】
ＤＣＭ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ）アミノ）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル  カルバメート（２８９ｍｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃でＴＦＡ（４．０ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を室温に温めた。５時間後、揮発物を真空下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶解し、そしてＳＣＸ捕捉にかけた。揮発物を真空下で除去して、４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン，（１１６ｍｇ，８５％）を茶色−オレンジ色の油として得た：ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０２６６】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１４ｍＬ）中で激しく攪拌した中間体Ａ（２０６ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でトリクロロメチルクロロホルメート（３２５μＬ，２．７０ｍｍｏｌ）を１回で加え、そして攪拌を０℃で８０分間続行した。有機層を分離し、そして真空下で乾燥そして蒸発させて３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソシアナト−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾールをオレンジ色の油として得た。この物質を高真空下で３０分間吸水し、次いでＴＨＦ（６．０ｍＬ）に溶解し、そして生じた溶液を窒素下にて０℃で次の工程で使用するために維持した。
【０２６７】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−アミン（１１６ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４０μｌ，１．３９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で上で調製したイソシアネート溶液のアリコート（２．０ｍＬ，０．３００ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を室温に温めた。追加のイソシアネート溶液のアリコートを、１．５時間後（１．０ｍＬ，０．１５０ｍｍｏｌ）およびさらに３．５時間後（０．５ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）に反応混合物に加えた。混合物を室温で２０時間維持し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２；１２ｇ，イソヘキサン中２５−１００％の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］、勾配溶出）、表題化合物、中間体Ｄを茶色い油として生成した（１２７ｍｇ，４９％）：ｍ／ｚ  ５０７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．
【実施例１】
【０２６８】
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）エチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
【０２６９】
【化４４】
2013523802.tif 000046
【０２７０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（４１６ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ａ（５８９ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ）溶液を、１．５時間にわたり加え、そして１時間後、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｂ（５５０ｍｇ，１．７１１ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。反応混合物をシリカに直接乗せ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，５０−１００％，勾配溶出）、表題化合物、実施例１を得た（７００ｍｇ，７１％）：ｍ／ｚ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５（３Ｈ，重複するｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．２０（３Ｈ，重複する  ｍ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ）ａｎｄ  １０．４０（１Ｈ，ｓ）．
【実施例２】
【０２７１】
Ｎ−（４−（（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
【０２７２】
【化４５】
2013523802.tif 000047
【０２７３】
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１０：１，１．１ｍＬ）中の中間体Ｃ（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、アセチルクロライド（６μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、さらにＤＩＰＥＡ（１５μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）およびアセチルクロライド（６μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を順次加え、そして攪拌を３０分間続行した。反応混合物をＡｃＯＨで希釈し、そしてＳＣＸ捕捉および遊離による精製にかけた。そのようにして得た粗生成物を、ＤＣＭでトリチュレートして表題化合物、実施例２を淡いオレンジ色の固体として得た（２１ｍｇ，５０％）；  Ｒｔ  ３．８６ｍｉｎ（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．５７−７．６３（３Ｈ，重複する  ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（３Ｈ，重複する  ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．
【実施例３】
【０２７４】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）
アセトアミド；
【０２７５】
【化４６】
2013523802.tif 000048
【０２７６】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア（４０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮ２下にてアセチルクロライド（２２μＬ，０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を０℃で３０分間維持し、ついで室温に１６時間温めた。反応をＭｅＯＨ中のＮＨ３（１％  ｗ／ｖ，２．０ｍＬ）溶液の添加でクエンチし、そして室温で４５分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離による精製、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］、０−７０％，勾配溶出）にかけた。このようにして得た不純物を再度、ＳＣＸ捕捉および遊離およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］、０−６５％，勾配溶出）にかけて、表題化合物、実施例３を白色固体として得た（１２ｍｇ，２７％）；Ｒｔ  ２．２６ｍｉｎ（方法２）；ｍ／ｚ  ５４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）。
【０２７７】
生物学的試験：実験法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示する化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．，ペーズリー、英国）で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。組換えリン酸化ｐ３８  ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の試験化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加し、そして１時間インキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標）Ｆｌａｓｈ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に添加してから１時間後に検出した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に対して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。
【０２７８】
ｐ３８  ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質を試験化合物と２時間、室温で混合した。ｐ３８  α不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２μＭ）、およびＡＴＰ（１０μＭ）を次いで該酵素／化合物の混合物に添加し、そして生じた混合物を１時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして１時間、該混合物をインキュベートした後、蛍光による検出でアッセイプロトコルを終了した。
【０２７９】
細胞能力（ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｙ）アッセイ：
１）ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘導型ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍｌ）との４８から７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と２時間プレインキュベートし、次いで０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激した。上清はサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のために集めた。ＴＮＦα産生の阻害は、各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたものを賦形剤対照との比較によりパーセントとして計算した。相対的５０％有効濃度（ＲＥＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０２８０】
２）ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ−誘導型ＴＮＦα放出
ヒト単核細胞株ＴＨＰ−１細胞を、３μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激し、そして上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定用に回収した。ＴＮＦα産生の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０２８１】
３）ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるＰｏｌｙＩ：Ｃ誘導型ＩＣＡＭ−１誘導
ＰｏｌｙＩ：Ｃ（１μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎｅ  Ｌｔｄ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いてＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞ＡＴＣＣ）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で２時間プレインキュベーションし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ１発現レベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。ＰｏｌｙＩ：Ｃのトランスフェクションから１８時間の時点で、細胞をＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを０．１％のアジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファー（ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄した。そしてウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％ミルクで１時間ブロッキングした後、細胞を抗−ヒトＩＣＡＭ−１抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）と１％  ＢＳＡ  ＰＢＳ中で一晩、４℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして２次抗体（ＨＲＰ−結合抗―ウサギＩｇＧ，Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．，Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）とインキュベートした。ＩＣＡＭ−１シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対する４５０ｎｍの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に５９５ｎｍの吸収を読み取りにより測定し、そして１％ＳＤＳ溶液により溶出した。測定されたＯＤ４５０−６５５の読み取りは、各ウェル中のＯＤ５９５の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害は、
賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０２８２】
ＭＴＴアッセイ：細胞生存能
分化したＵ９３７細胞を各試験化合物とともに２通りの手順でプレインキュベートした：第一は５％ＦＣＳ中４時間、そして第二は１０％ＦＣＳ中で２４時間。上清を２００μＬの新たな培地で置き換え、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１時間のインキュベーション後に培地を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを１時間軽く振とうした後、５５０ｎｍでの吸収を読み取った。細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤（０．５％ＤＭＳＯ）処理に対して各ウェルについて計算した。その結果、賦形剤に対する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
【０２８３】
上記のプロトコールを使用して測定した本明細書に開示する化合物実施例のインビトロプロファイルを以下に提示する（表１）。
【０２８４】
【表１】
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【国際調査報告】
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