(57)【要約】      （修正有）【課題】新規剤形、剤形の調製法ならびに神経および精神障害の治療における剤形の使用の提供。【解決手段】１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩；および該成分の崩壊を減少させる安定化剤を含むフィルムによって少なくとも部分的に被覆されているキャリアー錠剤を含む経口投与剤。該安定化剤は、クエン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸から選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩；
ｂ）安定化剤を含まない剤形と比べた場合に剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの崩壊を減少させる、安定化剤；および
ｃ）医薬上許容される賦形剤
からなる剤形。
【請求項２】
ａ）１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩，および
ｂ）安定化剤を含まない剤形と比べた場合に剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの崩壊を減少させる安定化剤
からなるフィルムによって少なくとも部分的に被覆されている、キャリアー錠剤を含む、請求項１記載の剤形。
【請求項３】
存在する遊離塩基の量として換算した場合に、１μｇ〜１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する、請求項１または請求項２記載の剤形。
【請求項４】
遊離塩基として１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５】
該安定化剤が、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびその塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソールならびにブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選択される、前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項６】
該安定化剤がクエン酸であり、遊離塩基のクエン酸に対するモル比が１．５：１〜１：５００である、請求項２記載の剤形。
【請求項７】
該キャリアー錠剤が少なくとも１つの凹部を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
該フィルムが該キャリアー錠剤上の凹部に存在する、請求項７記載の剤形。
【請求項９】
キャリアー錠剤による１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の吸収が実質的に存在しない、前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
該キャリアー錠剤がコーティングされている、請求項９記載の剤形。
【請求項１１】
該剤形がさらにコーティングされている、前記請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
実質的に実施例に記載される剤形。
【請求項１３】
実施例１−１１に記載される剤形。
【請求項１４】
請求項２記載の剤形の製造方法であって、キャリアー錠剤上に１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を分散させることを含む方法。
【請求項１５】
神経疾患の治療方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形をそれを必要とする宿主に投与することを含む方法。
【請求項１６】
神経疾患の治療のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形の製造における１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
神経疾患の治療に用いる請求項１〜１３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶媒系中溶液または懸濁液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規剤形、剤形の調製法および医薬としての剤形の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際特許出願、公開番号ＷＯ２００４／０５６３６９は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する特定のベンズアゼピン誘導体を開示する。
【０００３】
ＷＯ２００４／０５６３６９は、ベンズアゼピン誘導体が標準的技法を用いて処方されうることを教示している。しかしながら、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する剤形は、明確に開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開２００４／０５６３６９号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様において、本発明は、
ａ）１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩；
ｂ）安定化剤を含まない剤形と比べた場合に剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの崩壊を減少させる、安定化剤；および
ｃ）医薬上許容される賦形剤
からなる剤形を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
剤形は、いずれか所望の投与経路によって患者に投与するのに適当であってもよい。例えば、剤形には、（１）経口投与、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ピル、ロゼンジ、粉末、シロップ、エリキシル剤、懸濁液、液剤、乳剤、サシェおよびカシェ；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液、懸濁液、インプラントおよび再調製用粉末；（３）経皮投与、例えば、経皮パッチ；（４）直腸および膣投与、例えば、坐剤、ペッサリーおよび泡沫；（５）吸入および鼻腔内投与、例えば、ドライ・パウダー、エアロゾル、懸濁液、および溶液（スプレーおよび滴剤）；（６）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、滴剤、スプレー、泡沫およびゲル；（７）眼、例えば、滴剤、軟膏、スプレー、懸濁液およびインサート；および（８）口腔および舌下投与、例えば、ロゼンジ、パッチ剤、スプレー、滴剤、チューイングガムおよび錠剤に適したものが含まれる。
【０００７】
本発明において、「医薬上許容される賦形剤」なる語は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤以外の剤形に存在する任意の医薬上許容される物質をいう。適当な医薬上許容される賦形剤は、選択される特定の剤形によって変化するであろう、そして、希釈剤、結合剤、崩壊剤および超崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、フレーバー・マスキング剤、着色剤、アンチケーキング剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、速度修飾剤、保存剤、界面活性剤を含む。特定の医薬上許容される賦形剤が、１以上の機能を果たしていてもよく、どのくらいの賦形剤が処方中に存在するのかおよび他のどんな成分が処方中に存在するのかによって別の機能を果たしていてもよいことを当業者は分かるであろう。適当な医薬上許容される賦形剤の選択に関するガイダンスは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能である。
【０００８】
本発明の剤形は、当業者に既知の技法および方法を用いて調製されうる。いくつかの当該分野にて一般的に用いられる方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０００９】
１の実施態様において、本発明は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩、安定化剤および希釈剤を含む固体経口剤形、例えば、錠剤またはカプセルを対象とする。適当な希釈剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、スターチ（例えば、コーン・スターチ、ジャガイモデンプンまたはアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウムが含まれる。剤形は、他の通常の賦形剤、例えば、結合剤、崩壊剤、潤滑剤および流動促進剤をさらに含んでいてもよい。適当な結合剤には、スターチ（例えば、コーン・スターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グァーガム、ポリビニルピロリドン、ならびにセルロールおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。適当な崩壊剤には、スターチ、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸およびカルボキシルメチル・セルロース・ナトリウムが含まれる。適当な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウムが含まれる。適当な流動促進剤には、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素が含まれる。経口固体剤形は、審美的または機能的特性を有していてもよい外側コーティングをさらに含んでいてもよい。
【００１０】
より具体的な態様において、本発明は、
ａ）１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩，および
ｂ）安定化剤を含まない剤形と比べた場合に剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの崩壊を減少させる安定化剤
からなるフィルムによって少なくとも部分的に被覆されている、キャリアー錠剤を含む経口投与用剤形を提供する。
【００１１】
本明細書において、「キャリアー錠剤」なる語は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩を実質的に含有しない錠剤をいう。典型的には、該錠剤は任意の治療剤を含有しないけれども、担体錠剤が１種または複数の治療剤を含有する実施態様は、本発明に包含される。
【００１２】
キャリアー錠剤の組成は重要ではない、ただし、それは医薬上許容されるものである。しかしながら、キャリアー錠剤は、経口投与用錠剤として機能するように適当な大きさおよび形状でなければならない。任意の種類の錠剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，２００５（Ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ）に記載のものを用いてもよい。１の実施態様において、キャリアー錠剤は、通常の圧縮法によって形成され、最大１００重量％の希釈剤、または希釈剤の混合物を含む。通常の希釈剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）、糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）、スターチ（例えば、コーン・スターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶性セルロース）、硫酸カルシウムおよび二塩基性リン酸カルシウムが含まれる。錠剤は、最大１００重量％の結合剤、または結合剤の混合物をさらに含んでいてもよい。適当な結合剤には、スターチ（例えば、コーン・スターチ、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グァーガム、ポリビニルピロリドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）が含まれる。キャリアー錠剤はまた、他の通常の賦形剤、例えば、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム）および流動促進剤（例えば、タルクまたはコロイド状二酸化ケイ素）を含有していてもよい。１の実施態様において、潤滑剤および流動促進剤は、各々、最大１０重量％、より具体的には最大５重量％の量で存在する。別の実施態様において、成形錠剤またはカプセル殻などの射出成形により形成された材料は、キャリアー錠剤として用いられうる。適当な射出成形の熱可塑性プラスチック材料には、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メタクリル樹脂および酢酸ポリビニルが含まれる。
【００１３】
１の実施態様において、キャリアー錠剤は、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）、アルファ化デンプン（例えば、Ｓｔａｒｃｈ  １５００）およびステアリン酸マグネシウムからなる錠剤である。より具体的な実施態様において、キャリアー錠剤は以下の組成を有する：
【表１】
2015038098.tif 000002
【００１４】
別の実施態様において、キャリアー材料は、経口投与した場合に口の中で崩壊する、いわゆる、「口腔内崩壊錠」または「ＯＤＴ」材料のように処方されてもよい。あるいは、キャリアー材料は、水中で崩壊する、いわゆる、「急速溶解錠」または「ＦＤＴ」材料のように処方されてもよい。
【００１５】
キャリアー錠剤は、フィルムの材料または担体を提供する。１の実施態様において、キャリアー錠剤は、キャリアー錠剤による１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の吸収を実質的に阻止するようにコーティングされている。しかしながら、キャリアー錠剤による１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の吸収が存在する実施態様は、本発明に包含される。
【００１６】
キャリアー錠剤の適当なコーティングには、水性フィルム被膜、例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎから商業的に入手可能であるもの、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング（「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ００Ｆ１８４８４」または「ＯＰＡＤＲＹ  ＷＨＩＴＥ  ＹＳ−１−７００３」）が含まれる。他の適当なコーティングには、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース）が含まれる。あるいは、剤形は、胃耐性および腸溶性ポリマー材料のフィルムでコーティングされていてもよい。適当なポリマー材料には、アセトフタル酸セルロース、アセトプロピオン酸セルロース、トリメリット酸セルロースならびにアクリルおよびメタクリル共重合体が含まれる。着色剤を加えることができる。
【００１７】
１の実施態様において、キャリアー錠剤は、重量が２−６％になるようにフィルム被膜でコーティングされている。
【００１８】
キャリアー錠剤が１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の吸収を実質的に阻止するようにコーティングされている実施態様において、選択されたフィルム被膜は、剤形の製造方法にて用いられる溶媒に溶解する必要がないことは分かるであろう。例えば、水性溶媒系を用いる場合、（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）のような）水性フィルム被膜は直ぐに崩壊するであろうし、水に溶解しないコーティング（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））が適している。
【００１９】
１の実施態様において、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩を含有するフィルムは、キャリアー錠剤を部分的にのみコーティングする。より具体的な実施態様において、キャリアー錠剤は１つまたは複数の凹部またはくぼみを含有するように成形される。かかる実施態様において、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩を含有するフィルムは、キャリアー錠剤の凹部内に実質的に存在していてもよい。
【００２０】
キャリアー錠剤を少なくとも部分的に被覆する剤形および／またはフィルムは、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（「遊離塩基」）またはその医薬上許容される塩を含む。本発明において、遊離塩基またはその医薬上許容される塩への言及は、遊離塩基またはその医薬上許容される塩の溶媒和物および水和物を包含する。
【００２１】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンは、既知の製法、例えば、ＷＯ２００４／０５６３６９に記載のものにしたがって調製されうる。ＷＯ２００４／０５６３６９の開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
【００２２】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの医薬上許容される酸付加塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば、２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩が含まれる。かかる塩は、所望により適当な溶媒、例えば、有機溶媒中で適当な酸と反応させることによって形成され、例えば、結晶化および濾過により単離されうる塩が得られうる。
【００２３】
剤形および／またはフィルムは、遊離塩基、医薬上許容される塩（化学量論的または非化学量論的）、またはこれらの任意の混合物を含有していてもよい。１の実施態様において、剤形は塩酸塩を含有する。１の実施態様において、フィルムは塩酸塩を含有する。
【００２４】
本発明の１の実施態様において、剤形および／またはフィルムは、存在する塩基の量（すなわち、塩を形成するために加えられた酸の任意の量を除く）として換算すると、１μｇ〜１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する。より具体的な実施態様において、剤形および／またはフィルムは、存在する遊離塩基の量として換算すると、１μｇ〜２００μｇ、より具体的には１μｇ〜１００μｇおよびさらにより具体的には２μｇ〜１００μｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する。
【００２５】
剤形および／またはフィルムは、安定化剤を含まない剤形と比べた場合に安定化剤を含有する剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（またはその医薬上許容される塩）の崩壊を減少させる医薬上許容される安定化剤をさらに含有する。剤形中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（またはその医薬上許容される塩）の崩壊は、下記の方法を用いる、勾配ＨＰＬＣを用いて剤形の全不純物／崩壊産物含量を測定することによって分析されうる。安定化剤の存在または不存在は別にして、剤形が同等である以外に、類似期間類似条件下で保存されているであろうことを当業者は分かるであろう。
【００２６】
１の実施態様において、４０℃、７５％相対湿度で１ヵ月間保存した安定化剤を含有する剤形の少なくとも３種のサンプルから算出した平均全不純物／崩壊産物含量は、同等の条件下で保存された前記安定化剤を含まない同等の剤形の少なくとも３種のサンプルから算出した平均全不純物／崩壊産物含量の少なくとも５０％以下である。
【００２７】
別の実施態様において、３０℃、６５％相対湿度で３ヵ月間保存すると、安定化剤を含有する剤形の少なくとも３種のサンプルの平均全不純物／崩壊産物含量は、１０％、より具体的には５％を超えないであろう。
【００２８】
特定の医薬上許容される抗酸化剤は、本発明において安定化剤として作用しうる。医薬上許容される抗酸化剤には、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第３版，２０００（Ｅｄ．Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ）に記載されるものが含まれる。１の実施態様において、安定化剤は、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸およびその塩、重炭酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選択される。安定化剤の組み合わせはまた、本発明に用いられてもよい。
【００２９】
１の実施態様において、安定化剤はクエン酸であり、所望によりブチル化ヒドロキシアニソールであってもよい。１の実施態様において、フィルムは、クエン酸を含有し、所望によりブチル化ヒドロキシアニソールを含有していてもよい。
【００３０】
安定化剤または複数の安定化剤は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の崩壊を減少させるのに十分な量で剤形および／またはフィルムに存在しなければならない。クエン酸を含む特定の実施態様において、遊離塩基のクエン酸に対するモル比は、１．５：１〜１：５００の範囲である。
【００３１】
フィルムは、フィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラゲニン（κ、ιまたはλ）、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレン・オキシド、プルランまたはアクリルポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  等級ＲＬ、ＲＳ、Ｅ、Ｌ、Ｓ、ＦＳ３０Ｄ）またはその任意の組み合わせをさらに含有していてもよい。１の実施態様において、フィルム形成剤はヒドロキシプロピルセルロースである。剤形中に含まれる任意のフィルム形成剤がその製造に用いられる溶媒に溶解するであろうことは当業者であれば分かるであろう。
【００３２】
フィルムは、他の賦形剤をさらに含有していてもよい。例えば、特定の溶媒系、例えば、水溶液系は界面活性剤（例えば、ポリソルベート（２０、４０、８０）、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）１００、ラウリル硫酸ナトリウムまたはチロキサポール）および／または消泡剤（ポリジメチルシロキサンまたはジメチコーン）の添加を必要とすることが見出されている。したがって、さらなる実施態様において、フィルムは、１種もしくは複数の界面活性剤および／または１種もしくは複数の消泡剤をさらに含有する。
【００３３】
剤形はさらにコーティングされていてもよい。適当なコーティングには、キャリアー錠剤のコーティングに適している上記のものが含まれる。１の実施態様において、剤形は重量が２−６％になるようにコーティングされる。
【００３４】
剤形は、所望により、低酸素環境中で包装されうる。これは、剤形の包装中に脱酸素剤を含有させることによって達成されうる。適当な脱酸素剤には、ＰｈａｒｍａＫｅｅｐ（登録商標）  ＫＨおよびＫＤ（Ｓｕｄ  Ｃｈｅｍｉｅから商業的に入手可能）およびＳｔａｂｉｌＯｘ（商標）特殊性脱酸素剤（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから商業的に入手可能）が含まれる。あるいは、剤形は、酸素に不浸透性であるボトル中に包装されうる。アルミニウム−アルミニウムブリスターはまた、低酸素環境中で剤形を包装するために用いられうる。
【００３５】
別の態様において、本発明は、本発明の剤形の調製法を提供する。該方法は、キャリアー錠剤上に１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を分散させることを含む。任意の溶媒を用いてもよい、ただし、安定化剤およびフィルム中に存在するその他の賦形剤は溶媒に溶解する。溶媒は、典型的には、揮発性であり、使用した剤形中に見られる（残存）量で医薬上許容されなければならない。
【００３６】
適当な溶媒には、水、有機溶媒、高圧ガス、液化ガスおよび揮発性シリコーンが含まれる。１の実施態様において、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を、有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレンを用いて調製する。溶媒の混合液（例えば、水−エタノール）も用いられうる。１の実施態様において、溶媒はメタノールである。
【００３７】
さらなる態様において、本発明は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶媒系中溶液または懸濁液を提供する。１の実施態様において、溶液または懸濁液は、１種または複数のフィルム形成剤および／または界面活性剤および／または消泡剤をさらに含む。別の実施態様において、溶媒は有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレン、より具体的にはメタノールである。
【００３８】
安定化剤がクエン酸である特定の実施態様において、それは２−３％ｗ／ｖ、具体的には３％ｗ／ｖの量で溶液または懸濁液に存在する。安定化剤がブチル化ヒドロキシアニソールである特定の実施態様において、それは０．０１−０．１％ｗ／ｖ、具体的には０．０２％ｗ／ｖの量で溶液または懸濁液に存在する。
【００３９】
フィルム形成剤がヒドロキシプロピルセルロースである特定の実施態様において、それは４−６％ｗ／ｖ、具体的には４％ｗ／ｖの量で溶液または懸濁液に存在する。
【００４０】
キャリアー錠剤および分散溶液／懸濁液は、過剰な液体を蒸発させるために（例えば、強制空気乾燥機中で）加熱し、キャリアー錠剤の少なくとも一部の表面上でフィルムを形成してもよい。次いで、剤形は、所望により、当該分野にて既知の方法にしたがってフィルムコーティングされてもよい。
【００４１】
剤形の調製法に用いられるキャリアー錠剤は、分散させた後に得られる１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液のベイスン（ｂａｓｉｎ）を得る凹部またはくぼみを有していてもよい。典型的には、錠剤の２つの表面に凹部を有する両凹錠剤を用いる。２つの凹部は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を得るために用いられうる。あるいは、１つの凹部は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を得るために用いられ得、残りの凹部は、２種の異なる治療剤を含有する剤形を製造するための別の治療剤の溶液または懸濁液を得るために用いられうる。さらなる実施態様において、異なる治療剤の溶液は、他のものの上にその層を形成してもよい。
【００４２】
本発明の剤形は、その全体を本明細書の一部とするＷＯ２００５／１２３５６９に記載の装置を用いて製造されうる。より具体的には、本発明の剤形は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたは医薬上許容される塩および安定化剤の所定量をキャリアー錠剤上に正確に分散するための分散モジュールを含有する装置によって製造されうる。該装置はまた、分散モジュールが溶液／懸濁液を各キャリアー錠剤上に分散する場合に装置に沿って頻繁に移動しうる、キャリアー錠剤を保持するための保持部を有しうる。
【００４３】
該装置はまた、各キャリアー錠剤上に堆積した溶液／懸濁液から溶媒を乾燥または蒸発させる乾燥システムを有しうる。保持部は、乾燥システムが各キャリアー錠剤上で剤形を乾燥する場合に装置に沿って頻繁に移動しうる。乾燥システムは、熱風、赤外線またはマイクロ波加熱の使用によって剤形を乾燥しうる。
【００４４】
該装置はまた、剤形表面にコーティングを施すコーティングシステムを有しうる。コーティングシステムは、各キャリアー材料にコーティングを施すパッド印刷機または噴霧器を有しうる。保持部は、該コーティングシステムが各キャリアー錠剤にコーティングを施す場合に装置に沿って頻繁に移動しうる。装置はまた、各キャリアー錠剤上のコーティングを乾燥させるコーティング乾燥機を有しうる。
【００４５】
上記の装置が異なる治療剤の溶液または懸濁液を加えるために何回もキャリアー錠剤を再処理できることは分かるであろう。あるいは、装置は、各溶液／懸濁液をキャリアー錠剤に順に加えるためのさらなる分散システムを有しうる。
【００４６】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンおよびその医薬上許容される塩は、有用な治療的性質を有するＨ３アンタゴニストである。より具体的には、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンおよびその医薬上許容される塩は、アルツハイマー病、認知症（レヴィー小体認知症および血管性認知症を含む）、加齢に伴う記憶障害、軽度認識障害、認知障害、てんかん、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症（疲労を含む）、卒中、神経障害由来疼痛（神経痛、神経炎および背痛を含む）、炎症性疼痛（変形性関節症、関節リウマチ、急性炎症性疼痛および背痛を含む）および睡眠障害（睡眠過剰、日中の過剰な眠気、ナルコレプシー、パーキンソン病および疲労、特に多発性硬化症に付随する睡眠不足を含む）を含む神経疾患；精神病性障害（例えば、統合失調症（特に、統合失調症の認知障害）および双極性障害）、注意欠如過活動性障害、うつ病（大うつ病性障害を含む）、不安症および嗜癖を含む精神障害；ならびに、肥満症および胃腸障害を含む他の疾患の治療に用いることが可能であると考えられる。
【００４７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、療法に用いる剤形を提供する。より具体的には、本発明は、上記障害、特に神経および精神障害の治療または予防に用いる剤形を提供する。
【００４８】
本発明は、ヒトを含む、哺乳動物における上記障害の治療または予防方法であって、本発明の剤形を患者に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００４９】
別の態様において、本発明は、上記障害の治療に用いるための本発明の剤形の製造における１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００５０】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩は、他の治療剤を組み合わせて用いられうる。１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩がアルツハイマー病の治療における使用を意図とする場合、それは、アルツハイマー病の予防維持または対症療法のいずれかとして有用であることが求められる医薬と組み合わせて用いられうる。かかる他の治療剤の適当な例は、対症薬剤、例えば、コリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤、例えば、Ｍ１ムスカリン受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子、Ｍ２ムスカリン性アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、テトラヒドロアミノアクリジン、ドネペジル塩酸塩およびリバスティグミン）、ニコチン性受容体アゴニストまたはアロステリック調節因子（例えば、α７アゴニストもしくはアロステリック調節因子またはα４β２アゴニストもしくはアロステリック調節因子）、ＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）、５−ＨＴ４受容体部分的アゴニスト、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストまたは５ＨＴ１Ａ受容体アンタゴニストおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストまたは調節因子、あるいは予防維持薬、例えば、βまたはγ−セクレターゼ阻害薬でありうる。
【００５１】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩がナルコレプシーの治療における使用を意図とする場合、それはナルコレプシーの治療として有用であることが求められる医薬と組み合わせて用いられうる。かかる他の治療剤の適当な例として、モダフィニル、アルモダフィニルおよびモノアミン取り込み阻害薬が挙げられる。
【００５２】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩が統合失調症の治療における使用を意図とする場合、それはｉ）定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオロペラジン、チオチキセン、ハロペリドール、モリンドンおよびロキサピン）、非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン、アミスルプリドおよびアリピプラゾール）、グリシントランスポーター１阻害薬および代謝調節型受容体リガンドを含む抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路副作用治療薬、例えば、抗コリン作用薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン、およびトリヘキシフェニジル）およびドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、ダポキセチンおよびセルトラリン）、デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、ベンラファクシン、デュロキセチンおよびミルナシプラン）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（例えば、レボキセチン）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびトリミプラミン）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジンおよびトラニルシプロミン）、およびその他（例えば、ブプロプリオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびトラゾドン）を含む抗うつ薬；ｉｖ）ベンゾジアゼピン系、例えば、アルプラゾラムおよびロラゼパムを含む抗不安薬；およびｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスティグミンおよびガランタミン）を含む統合失調症の治療として有用であることが求められる医薬と組み合わせて用いられうる。
【００５３】
したがって、本発明は、さらなる態様において、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤からなるフィルムによって少なくとも部分的にコーティングされるキャリアー錠剤を含む剤形であって、さらに付加的な治療剤または複数の治療剤を含む剤形を提供する。
【００５４】
付加的な治療剤がキャリアー錠剤に存在しうることは分かるであろう。あるいは、上記のように、付加的な治療剤を含有するフィルムは、キャリアー錠剤上に堆積されうる。キャリアー錠剤が２つの凹部を有する場合、第１の凹部は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤を含有するフィルムを含有していてもよく、第２の凹部は、付加的な治療剤または複数の薬剤を含有するフィルムを含有していてもよい。あるいは、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤、ならびに付加的な治療剤を含有するフィルムは、他のものの上でその層を形成しうる。
【００５５】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩が同一の病状に対し活性な第２の治療剤と組み合わせて用いられる場合、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（またはその医薬上許容される塩）の投与量は、１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン（またはその医薬上許容される塩）が単独で処方される場合のものとは異なっていてもよい。適当な投与量は、当業者であれば容易に分かるであろう。
【００５６】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、決して限定するものではない。
【実施例】
【００５７】
実施例１：０．０５ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する円形錠剤の調製
コア成分を、名目３０メッシュスクリーンにかけ、次いで、適当なブレンダー中で一緒に混合し、回転式錠剤圧縮機で圧縮し、直径が９．５２５ｍｍで、錠剤の両側の深トラフ（ｄｅｅｐ  ｔｒｏｕｇｈ）が約０．８ｍｍである円形両凹錠剤を製造した。脱ダスティングおよび金属チェックの後に圧縮した。錠剤をコーティングパンに移し、４％（ｗ／ｗ）になるように標的にコーティングした。
【００５８】
キャリアー錠剤の組成は以下のとおりである：
【表２】
2015038098.tif 000003
【表３】
2015038098.tif 000004
【００５９】
キャリアー溶液を、４ｇヒドロキシプロピルセルロース（等級ＥＦ；ＨＰＣ）、２ｇ無水クエン酸および０．０２ｇブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）をメタノールで溶解し、１０ミクロンフィルターに通して濾過し、次いで、最終容量をメタノールで１００ｍｌにすることによって調製した。
【００６０】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを、５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）の最終濃度で均一溶液を得るまで、ソニケーターを用いてキャリアー溶液で溶解した。
【００６１】
１０ｍｇ投与溶液を、一連のキャリアー錠剤中の各錠剤に分散した。錠剤を、１０−２０分間約４０℃で強制空気乾燥機にて乾燥した。
【００６２】
使用した錠剤の組成は以下のとおりである：
【表４】
2015038098.tif 000005
【００６３】
実施例２−４：０．００２ｍｇ、０．０１ｍｇまたは０．２ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する円形錠剤の調製
０．００２ｍｇ、０．０１ｍｇまたは０．２ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する錠剤を、投与溶液中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノン濃度を変化させることを除き、実施例１に記載の方法で調製した。
【００６４】
実施例５：１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する楕円形錠剤の調製
コア成分を、名目３０メッシュスクリーンにかけ、次いで、適当なブレンダー中で一緒に混合し、回転式錠剤圧縮機で圧縮し、両側のトラフが約０．９ｍｍであって、寸法が１５．９ｍｍｘ８ｍｍｘ３．４ｍｍである楕円形両凹錠剤を製造した。脱ダスティングおよび金属チェックの後に圧縮した。錠剤をコーティングパンに移し、４％（ｗ／ｗ）になるように標的にコーティングした。
【００６５】
キャリアー錠剤の組成は以下のとおりである：
【表５】
2015038098.tif 000006
【表６】
2015038098.tif 000007
【００６６】
キャリアー溶液を、４ｇヒドロキシプロピルセルロース（等級ＥＦ；ＨＰＣ）、２ｇ無水クエン酸および０．０２ｇブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）をメタノールで溶解し、１０ミクロンフィルターに通して濾過し、次いで、最終容量をメタノールで１００ｍｌにすることによって調製した。
【００６７】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを、３５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）の最終濃度で均一溶液を得るまで、ソニケーターを用いてキャリアー溶液で溶解した。
【００６８】
２８．５ｍｇ投与溶液を、一連のキャリアー錠剤中の各錠剤に分散した。錠剤を、約５０℃で１０−２０分間強制空気乾燥機にて乾燥した。必要または所望であれば、乾燥温度を、例えば、約６０℃に上昇させてもよくおよび／または溶媒の十分な蒸発を確保するために乾燥期間を延長してもよい。
【００６９】
使用した錠剤の組成は以下のとおりである：
【表７】
2015038098.tif 000008
【００７０】
実施例６：０．０１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する円形錠剤の調製
コア成分を、名目３０メッシュスクリーンにかけ、次いで、適当なブレンダー中で一緒に混合し、回転式錠剤圧縮機で圧縮し、直径が７．９ｍｍで、錠剤の両側の深トラフが約０．８ｍｍである円形両凹錠剤を製造した。脱ダスティングおよび金属チェックの後に圧縮した。錠剤をコーティングパンに移し、４％（ｗ／ｗ）になるように標的にコーティングした。
【００７１】
キャリアー錠剤の組成は以下のとおりである：
【表８】
2015038098.tif 000009
【表９】
2015038098.tif 000010
【００７２】
キャリアー溶液を、５ｇヒドロキシプロピルセルロース（等級ＥＦ；ＨＰＣ）、および３ｇ無水クエン酸をメタノールで溶解し、１０ミクロンフィルターに通して濾過し、次いで、最終容量をメタノールで１００ｍｌにすることにより調製した。
【００７３】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを、１２．５ｍｇ／ｇ（ｗ／ｗ）の最終濃度で均質溶液を得るまで、ソニケーターを用いて（また、マグネット・スターラーを用いることによって）キャリアー溶液で溶解した。
【００７４】
４ｍｇのキャリアー溶液を、一連のキャリアー錠剤中の各錠剤上に分散した。錠剤を、１０−２０分間約５０℃で強制空気乾燥機にて乾燥した。
【００７５】
使用した錠剤の組成は以下のとおりである：
【表１０】
2015038098.tif 000011
【００７６】
実施例７−１１：０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する円形錠剤の調製
０．００２ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０５ｍｇまたは０．１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する錠剤を、キャリアー溶液中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの濃度を変化させることを除き、実施例６記載の方法で調製した。
【００７７】
以下の実施例（実施例１２および実施例１３）は、本発明にしたがって調製されうる錠剤の代表例である。
【００７８】
実施例１２：口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）キャリアー材料の調製
ａ）ＯＤＴキャリアー材料の調製
スターラック（ＳｔａｒＬａｃ）およびネオテーム（Ｎｅｏｔａｍｅ）を、名目２０メッシュスクリーンにかける。混合物および篩にかけていないミント・フレーバーを、適当なブレンダーに移し、約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを、名目３０メッシュスクリーンにかけ、ブレンダーに移し、全混合物を約２分間混合する。用いられる材料の重量を、表Ａに示される重量％から算出する。混合物を、適当な打錠機を利用する適当な回転式圧縮機で所望の規格（例えば、直径約８ｍｍ〜約９．５ｍｍの範囲の円形両凹錠剤）になるように圧縮する。錠剤を、脱ダスターおよび金属チェッカーにかけてもよい。
【表１１】
2015038098.tif 000012
【００７９】
ｂ）パッド印刷によって錠剤に適用するためのエチルセルロース被膜の調製
エチルセルロースを、攪拌しながらメタノールで溶解し、クエン酸トリエチルを加える。用いられる材料の重量を、表Ｂに示される重量％から算出する。十分な量のメタノールを、重量ベースで標的に加える。溶液を、円形画像の、わずかに小さい直径、次いで、実際の錠剤直径を伴う適当な画像クリシェを完備したパッド印刷機のインクカップに移す。適当なポリマーパッドを、クリシェ画像プレートに適合するようにインストールする。錠剤を、クリシェに適合する、所定の配置でパッド印刷機に移す。パッドプリンターは、液体分散工程中にコーティングされていないキャリアー材料への溶媒浸潤を抑制する保護層を提供するであろう被膜を施すために２−４個のタンプをキャリアー錠剤に適用してもよい。
【表１２】
2015038098.tif 000013
【００８０】
実施例１３：口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）キャリアー材料の別の調製
マンニトール、クロスポビドンＸＬ、キシリトールおよびネオテームを、名目２０メッシュスクリーンにかけ、混合物および篩にかけていないミント・フレーバーを適当なブレンダーに移し、約１０分間混合する。ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素を、名目３０メッシュスクリーンにかけ、ブレンダーに移し、全混合物を約２分間混合する。用いられる材料の重量を、表Ｃに示される重量％から算出する。混合物を、適当な打錠機を利用する適当な回転式圧縮機で所望の規格（例えば、直径約８ｍｍ〜約９．５ｍｍの範囲の円形両凹錠剤）になるように圧縮する。錠剤を、脱ダスターおよび金属チェッカーにかける。
【００８１】
エチルセルロース被膜を、実施例１２に記載されるように調製および適用してもよい。
【表１３】
2015038098.tif 000014
【００８２】
特性：錠剤中の製剤原料の安定性は、以下のとおりに試験されうる：
５個の錠剤を希釈剤（１：９  アセトニトリル：５０ｍＭのオルトリン酸でｐＨ３に調整した、オルトリン酸二水素カリウム）で溶解し、活性剤の最終濃度を１−１０μｇ／ｍｌとし、１０分間超音波分解する。完全に崩壊するのを確認し、さらに必要ならば超音波分解する。常温に冷却させ、次いで、１４，０００ｒｐｍでアリコートのサンプルを遠心分離する。対照サンプルとして作用するようにプラセボ錠を用いてサンプルを調製する。
【００８３】
以下の機器条件を用いて、クロマトグラフシステムと９５％Ａ、５％Ｂとを平衡にする。サンプルおよびプラセボ製剤のクロマトグラムを記録する。
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ３μＭ  １５ｃｍｘ内径４．６ｍｍ
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：１０ｍＭのアンモニアでｐＨ１０にした重炭酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１ｍｌ／分
検出器波長：２５０ｎｍ
注入量：１００μｌ
勾配プロファイル：
【表１４】
2015038098.tif 000015
【００８４】
不純物／崩壊産物を特定するためにクロマトグラムを比較した後、対照およびサンプル注入における各不純物／崩壊産物の含有率を、不純物／崩壊産物ピークの領域を１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンおよび全不純物／崩壊産物の全ピークの合計で割って、１００を掛けることにより算出することができる。
【００８５】
全不純物含量を、存在する各不純物／崩壊産物の含有率を合計することにより算出することができる。典型的には、０．０５または０．０３％以上の量で存在する不純物／崩壊産物のみが、全不純物／崩壊産物含量の計算に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月17日(2014.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩、および
ｂ）安定化剤を含まない剤と比べた場合に剤中の１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンの崩壊を減少させる安定化剤
を含むフィルムによって少なくとも部分的に被覆されている、キャリアー錠剤を含む経口投与剤であって、該安定化剤が、クエン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸またはその塩からなる群より選択される、経口投与剤。
【請求項２】
該フィルムがフィルム形成剤を付加的に含有する、請求項１記載の経口投与剤。
【請求項３】
該フィルム形成剤がヒドロキシプロピルセルロースである、請求項２記載の経口投与剤。
【請求項４】
該キャリアー錠剤が少なくとも１つの凹部分を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項５】
該フィルムがキャリアー錠剤上の凹部分に存在する、請求項４記載の経口投与剤。
【請求項６】
キャリアー錠剤による１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の吸収が実質的に存在しない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項７】
該キャリアー錠剤がコーティングされている、請求項６記載の経口投与剤。
【請求項８】
存在する遊離塩基の量として換算した場合に、１μｇ〜１ｍｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項９】
遊離塩基として１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項１０】
該安定化剤が、クエン酸である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項１１】
該安定化剤がクエン酸であり、クエン酸に対する遊離塩基１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンのモル比が１．５：１〜１：５００の範囲内にある、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項１２】
該経口投与剤および／または該フィルムが、存在する遊離塩基の量として換算した場合に、２μｇ〜１００μｇの１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンを含有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項１３】
さらにコーティングされている、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【請求項１４】
請求項１記載の経口投与剤の製造方法であって、キャリアー錠剤上に１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液を分散させることを含む方法。
【請求項１５】
１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液が、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸または塩化メチレンである有機溶媒を用いて調製される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
安定化剤がクエン酸であり、２〜３％ｗ／ｖの量で溶液または懸濁液中に存在する、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】
経口投与剤において、キャリアー錠剤が請求項１に記載のフィルムによって少なくとも部分的に被覆され、該フィルムがヒドロキシプロピルセルロースであるフィルム形成剤を付加的に含有しており、方法において、ヒドロキシプロピルセルロースが４〜６％ｗ／ｖの量で溶液または懸濁液中に存在する、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
キャリアー錠剤および分散溶液／懸濁液が、過剰な液体を蒸発させ、キャリアー錠剤の少なくとも一部の表面上でフィルムを形成させるために加熱される、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
方法に用いられるキャリアー錠剤が、分散させた後に得られる１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩および安定化剤の溶液または懸濁液のベイスンを得る凹部またはくぼみを有する、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
錠剤の２つの表面に凹部を有する両凹錠剤が用いられる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
神経疾患の治療のための請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口投与剤の製造における１−｛６−［（３−シクロブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ］−３−ピリジニル｝−２−ピロリジノンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２２】
神経疾患の治療に用いる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口投与剤。
【外国語明細書】
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