(57)【要約】本発明はオピオイドの舌下デリバリーのための製薬上組成物を提供する。また、本発明は、そのような組成物の舌下デリバリーのために適用されるデリバリーデバイスを提供する。
2013531669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オピオイドおよびエタノールを含む舌下デリバリーのための製薬上組成物。
【請求項２】
グリセロールを追加的に含む、請求項１に従う組成物。
【請求項３】
オピオイドはフェンタニルではない、請求項１または請求項２に従う組成物。
【請求項４】
前記オピオイドはメサドンである、請求項１乃至３のいずれか一項に従う組成物。
【請求項５】
容器内に含まれ、組成物に接触する容器の物質はサイクリックオレフィンコポリマー（COC）である、請求項１乃至４のいずれか一項に従う組成物。
【請求項６】
オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含むオピオイドの舌下デリバリーのための製薬上組成物であって、組成物は容器内に含まれ、組成物に接触する容器の物質はポリプロピレンである、組成物。
【請求項７】
オピオイドはメサドンではない、請求項６に従う組成物。
【請求項８】
前記オピオイドはフェンタニルである、請求項６に従う組成物。
【請求項９】
容器にはデリバリーデバイスが含まれる、請求項５乃至８のいずれか一項に従う組成物。
【請求項１０】
デリバリーデバイスはシングル放出で組成物を分配する、請求項９に従う組成物。
【請求項１１】
デリバリーデバイスはスプレーとして組成物を分配する、請求項９または請求項１０に従う組成物。
【請求項１２】
前記スプレーには、少なくとも約10ミクロン（μm）、好適には少なくとも約20ミクロン、より一層好適には約20ミクロンおよび約200ミクロンの間、および最も好適には約20ミクロンおよび約100ミクロンの間の平均直径を有する液滴が含まれる、請求項１１に従う組成物。
【請求項１３】
デリバリーデバイスは加圧されない、請求項９乃至１２のいずれか一項に従う組成物。
【請求項１４】
デリバリーデバイスには、シールおよび/またはプランジャーが含まれ、組成物に接触する前記シールおよび/またはプランジャーの物質はブロモブチルポリマーである、請求項９乃至１３のいずれか一項に従う組成物。
【請求項１５】
治療により人間または動物の体を処置する方法における使用のための、いずれか一項の先行する請求項に従う組成物。
【請求項１６】
（a）痛みを減らすこと、
（b）麻酔を誘発することまたは維持すること、
（c）オピオイド依存を処置すること、
（d）不安を処置すること、
（d）咳を処置すること、または
（e）下痢を処置すること
への方法における使用のための、いずれか一項の先行する請求項に従う組成物。
【請求項１７】
人間または動物の対象体への治療上有効な量の請求項１乃至１４のいずれか一項に従う組成物の舌下経路による投与を含む、オピオイドの必要な前記対象体を処置する方法。
【請求項１８】
前記対象体は、
（a）痛み、オピオイド依存、不安、咳または下痢に悩まされ、または
（b）麻酔を必要とする
請求項１７に従う方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、調剤物およびデリバリーに関するものであり、本発明の分野は、オピオイドのデリバリーの改善された方法、および前記デリバリーのためのデバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
以下に背景を説明する。薬物送達経路（ドラッグデリバリールート）の開発は、依然として薬学の進歩の重要な要素である。活性化合物が特定されたら、送達機構の設計において、貯蔵安定性、生物学的利用能、毒性、および患者のコンプライアンスなどの問題に対処しながら、体内において作用が必要な部位に薬を輸送するという挑戦を乗り越えなければならない。これらの課題のすべては、所望の治療効果を達成するためには克服されなければならないことである。薬物送達のオプションの中でも、経口投与は、注射、局所投与、吸入および経粘膜投与を含め、他のオプションと共にきわめて最も普通のルートである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
経口送達経路は、最終的な作用部位に到達させるためには、調合薬にとっておそらく最も挑戦的な経路に向かうもので、すなわち、組成物は、口または胃から損失が発生しがちであり（例は、吐き出しまたは嘔吐などによる）、組成物は、胃の酸性および酵素活性な環境を乗り切らなければならず、胃で吸収されない場合には、薬は、胆汁酸塩の作用、またさらに腸および腸管内での細菌酵素作用を乗り切り、消化管腔から吸収のために腸壁に渡ることができ、そしてその後、肝臓の分解プロセス、次いで肝門脈系による輸送、その結果、多くの場合、初回通過効果により低い利用能になることについて生き残らなければならない。さらに、多くの生理活性化合物は、全身循環に到達する前に（例は、肝臓系などにおいて）薬の分解の増加を導く酵素の自己誘導を導き出し、薬投与レジメン（medicament administration regime）の間の経時的な分子の生物学的利用能の低下が導かれる。これらの課題にもかかわらず、薬物投与の経口経路が、最も一般的なままである。
【０００４】
薬の貯蔵安定性は、安全性、有効性およびコストに関して重要な検討事項である。若干の薬は、例は、ガラスまたはステンレス鋼（デバイスの形状を維持するために必要な剛性材料）で作られる伝統的なデリバリーデバイスにおいて安定でない。代わりに、これらの薬は、分けられた、プラスチック製の貯蔵容器に保管され、投与前に送達デバイスに移されるのに先立ち、薄い、柔軟な壁がそれらを送達デバイスに適さないものにする。そのような移送は、薬供給の効率を低下させ、すなわち、2つの異なる容器がそのものに代わって必要とされ、この移送ステップは浪費の可能性を導入し、適切な専門家（例は、薬剤師）による達成/監督が必要となりうる。移送ステップはまた、調剤過誤の可能性ももたらす。
【０００５】
メサドン（「メタドン」ともいう。）などのような若干のオピオイドは、オピオイド依存を処置（治療）するのに（いわゆる 「抗中毒性（anti-addictive）」の薬物として）使用される。この目的のためにオピオイドを分配するのに用いられる現在の方法は、特に、えり抜きの抗中毒性の、メタドンのために、非効率的である。メタドンは、通常、経口投与（のみ）に適したグルコースシロップで構成され、軽量プラスチック（例は、ポリプロピレン）ボトルにおいてバルク〔マルチプルドーズ（複数回投与量）〕で格納される。患者へのシングルドーズ（単回用量）での投与は、専門家の監督および技量を要し、そして分配した単回用量の正確な測定および投薬後の患者の検査が、それらの者がその用量を飲み込んだことを確かにする（若干の中毒体は、用量を吐き出すようにこころみ、その後にそれを注入する）ことのために含まれる。オピオイド依存の治療のための経口メタドンを使用することの他の欠点には、バルクシロップの汚染の可能性およびオピオイド依存の患者での嘔吐の比較的高い割合が含まれる。
【０００６】
本発明の目的には、1つにこれらの問題の解決をすることが含まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の概略を以降に記載する。舌下デリバリールート（舌下送達経路）は、原則として（オピオイドを含む多くの薬剤のため）、他の投与経路を超える著しい利点を与える。特にそれは、経口経路が、薬をしばしば口または胃から失わせ（例は、吐き出しまたは嘔吐）、腸内での作用において様々な酵素的およびその他のプロセスによって分解され、そして肝経路による吸収が導かれ、それは肝臓での「初回通過効果」の結果として著しい吸収不良を招きうることから、それを超えて有益である。その結果として、経口投薬された薬は、しばしば、それらがよく吸収された、および初回通過効果を逃れることができた場合に必要とされるであろう高い濃度（多くの場合、不要な副作用を生じさせる）で与えられる。舌下デリバリーはまた、それが非医学的な有資格者による投与の可能性を提供し、および注入に関係する危険性を回避するので、注射経路を超えて有益である。
【０００８】
本発明者らは、驚くべきことに、オピオイドを含む製薬上組成物が、舌下デリバリーのために調製することができる調剤条件を確認した。さらに、本発明者らは、驚くべきことに、これらの組成物の貯蔵およびデリバリーの双方用の容器に適した物質を確認した。
【０００９】
したがって、本発明は、オピオイドおよびエタノールを含むオピオイドの舌下デリバリー（舌下送達）のための製薬上組成物を提供する。好適な具体化において、前記組成物はさらに、グリセロールを含む。特に好適な具体化においては、オピオイドはフェンタニルではありません。さらに好適な具体化において、オピオイドはメタドンである。
【００１０】
また、本発明によって、上記のように、組成物が容器内に含まれ、そして組成物に接触する容器の物質がサイクリック（環状）オレフィンコポリマー（オレフィン共重合体）（COC）である、任意の組成物を提供する。
【００１１】
代わりの具体化において、本発明は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含むオピオイドの舌下送達のための製薬上組成物を提供し、そこでは組成物は容器内に含まれ、そして組成物に接触する容器の物質はポリプロピレンである。特に好適な具体化においては、オピオイドはメタドンではない。さらに好適な具体化においては、オピオイドはフェンタニルである。
【００１２】
さらに、本発明者らは、容器内の本発明のいずれかの組成物を提供し、そこでは容器には、デリバリーデバイス（送達デバイス）が含まれる。本発明の任意の見地（態様）において、特に好適には、送達デバイスは単独放出で組成物を分配し、および/またはスプレーのように組成物を分配することが好ましい。そのようなスプレーには、少なくとも約10ミクロン（μm）、好適には少なくとも約20ミクロン、より一層好適には約20ミクロンおよび約200ミクロンの間、および最も好適には約20ミクロンおよび約100ミクロンの間の平均直径を有する液滴が含まれるのが好ましい。
【００１３】
本発明の任意の態様では、特に好適には、送達デバイスは非加圧であり、および/またはシールおよび/またはプランジャーを含み、そして組成物に接触するシールおよび/またはプランジャーはブロモブチルポリマー（ブロモブチル重合体）である。
【００１４】
また、本発明者らは、治療によって人間または動物の体の処置の方法に使用するための本発明の組成物を提供し、たとえば、次の、
（a）痛みを減少させること、
（b）麻酔を誘発または維持すること、
（c）オピオイド依存を処置すること、
（d）不安を処置すること、
（d）咳を処置すること、または
（e）下痢を処置すること
の方法での使用のようなものである。
【００１５】
本発明者らはまた、オピオイドを必要とする人間または動物の対象体を処置する方法を提供し、その方法には、本発明の組成物の治療上有効な量を前記対象体に舌下経路によりに投与することを含み、前記対象体は、次の、
（a）痛み、オピオイド依存、不安、咳または下痢に苦しみ、または
（b）麻酔を必要としている
ようなものである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以降に本発明の詳細な記載をする。オピオイドは、オピオイド受容体に結合する化学物質である。オピオイドは、広く、天然オピオイド〔「アヘン」、オピウムポピー（アヘンケシ）から得られるアルカロイド〕、内因性オピオイド、半合成オピオイド、完全合成オピオイド、および他のオピオイド受容体アゴニストに分類することができる。各クラスの例を以下に示す。すなわち、
自然オピオイド-モルヒネ、コデイン、テバインおよびオリパビン。
内因性オピオイド-エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンおよびエンドモルフィン。
半合成オピオイド-ヒドロモルフォン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルフォン、デソモルフィン、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ジヒドロコデイン、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルフィン、ベンジルモルフィン、エチルモルフィン（エチルモルヒネ）およびブプレノルフィン。
完全合成オピオイド-アニリドピペリジン（例は、フェンタニル、アルファメチルフェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カルフェンタニル、オーメフェンタニル）、フェニルピペリジン（例は、ペチジン、ケトベミドン、MPPP、アリルプロジン、プロジン、PEPAP）、ジフェニルプロピルアミン誘導体（例は、プロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、デキストロモラミド、ベジトラミド、ピリトラミド、メタドン、ジピパノン、酢酸レボメタジル[LAAM]、ジフェノキシン、ジフェノキシラート、ロペラミド）、ベンゾモルファン誘導体（例は、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン）、オリパビン誘導体（例は、ブプレノルフィン、ジヒドロエトルフィン、エトルフィン）、およびモルフィナン誘導体（例は、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン）。
他のオピオイド受容体アゴニスト-レフェタミン、メプタジノール、チリジン、トラマドールおよびタペンタドール。
【００１７】
とりわけ、本発明で想定されるオピオイドには、メタドン、スフェンタニル、フェンタニル、およびその薬学的に許容可能な塩、その類似体またはその誘導体が含まれる。想定される他のオピオイドには、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、モルフィン（モルヒネ）、ナルブフィン、オキシコドン、オキシモルホン（oxymorphbne）、プロポキシフェン、トラマドール、フェンピプラミド、ペンタゾシン、ピリトラミド、チリジン、トラマドール、それらの薬学的に許容可能な塩、またはそれらの誘導体などが含まれる。
【００１８】
経口吸収を避けるために、オピオイドは、舌下粘膜をコートするのに十分な大きさではあるが、任意の組成物が飲み込まれるかもしれない可能性を減らすのに十分に小さい小量で配送される。熟練した受取人（当業者）は、選定されたオピオイドが十分な溶解性を有するかどうかを判断することが容易に可能である。
【００１９】
好ましくは、オピオイドは、薬の必要用量を提供する濃度において、組成物の1000マイクロリッターを超えない（1000μL以下の）容量、より一層好ましくは、組成物の500μL以下の容量、より一層好ましくは、組成物の400または300μL以下の容量、より一層好ましくは、組成物の200μL以下の容量で、最も好ましくは、組成物の100μL以下の容量で溶解状態である。
【００２０】
さらなる好ましい特長としては、オピオイドは、溶解状態で維持されるような物理化学的見地について、および経時的な薬の化学的（生化学的を含む）分解に関しての双方で、組成物中で安定である。したがって、オピオイドは、特に、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも2ヶ月、より一層好ましくは少なくとも3ヶ月、より一層好ましくは少なくとも6ヶ月、より一層好ましくは少なくとも12ヶ月、より一層好ましくは少なくとも18ヶ月、より一層好ましくは少なくとも2年、より一層好ましくは少なくとも3年、より一層好ましくは少なくとも4年、そして最も好ましくは少なくとも5年の期間にわたって薬学的に許容可能な限界まで、4℃および40℃の間の温度（群）に保たれながら、組成物内で安定であるのが好ましい。
【００２１】
また、オピオイドは、組成物（上記に規定するようなもの）中で、容器中に配置し、好適には、容器が送達装置を含むとき、安定であるのが好ましく、そして特に、オピオイドは、前記容器中の組成物内で、少なくとも1ヶ月、好ましくは少なくとも2ヶ月、より好ましくは少なくとも3ヶ月、より好ましくは少なくとも6ヶ月、より好ましくは少なくとも12ヶ月、より好ましくは少なくとも18ヶ月、より好ましくは少なくとも2年、より好ましくは少なくとも3年、より好ましくは少なくとも4年、そして最も好ましくは少なくとも5年の期間にわたって薬学的に許容可能な限度にまで安定であることが好ましい。
【００２２】
エタノールを含む調剤物
【００２３】
一具体化（実施形態）において、本発明の製薬上組成物（医薬組成物）はオピオイドとエタノールを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイドとエタノールから本質的に構成される。好ましくは、エタノールを、少なくとも5％（w/w）（重量/重量）、少なくとも10％（w/w）、少なくとも15％または少なくとも18％（w/w）および最大30％（w/w）まで、最大40％（w/w）まで、または最大50％（w/w）までの濃度で、組成物において使用する。好ましくは、エタノールを、15％（w/w）および25％（w/w）の間の濃度、より好ましくは、10％（w/w）および30％（w/w）の間の濃度、より好ましくは22％（w/w）乃至18％（w/w）の濃度のようなもので使用する。同様に、共溶媒として作用するように、エタノールが18％より高い濃度で使用されるとき、それはまた、保存剤効果を有する。エタノールは、それが投与後に蒸発し、粘膜上の定位置に薬が維持されるので、舌下送達のために特に有用である。
【００２４】
さらなる実施形態では、オピオイドおよびエタノールを含む本発明の医薬組成物は追加的に、グリセロールを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノールおよびグリセロールから本質的に構成される。好ましくは、グリセロールは、少なくとも5％（w/w）、少なくとも10％（w/w）または少なくとも15％（w/w）および最大35％（w/w）、最大40％（w/w）、最大50％（w/w）の濃度で組成物中に使用される。好ましくは、グリセロールは、15％（w/w）および35％（w/w）の間の濃度、より好ましくは20％（w/w）および30％（w/w）の間の濃度で、24％（w/w）または25％（w/w）の濃度のようなもので使用される。グリセロールは、甘味料、湿潤剤（保湿剤）として作用し、そして驚くべきことに、他の伝統的な湿潤剤（たとえば、プロピレングリコール）に比べて優れたオピオイド溶解性および安定性を（特にメタドンのために）与える。
【００２５】
さらなる実施形態では、オピオイドおよびエタノールを含む本発明の医薬組成物は追加的に水を含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノールおよび水から本質的に構成される。さらなる実施形態では、オピオイドとエタノールを含む本発明の医薬組成物は、追加的に、グリセロールおよび水を含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイド、エタノール、グリセロールおよび水から本質的に構成される。
【００２６】
好ましい実施形態では、エタノールを含む組成物のオピオイドはフェンタニルではない。さらなる実施形態では、エタノールを含む組成物のオピオイドはメタドンである。
【００２７】
メタドンが選定される場合、そこでは合計用量は、好ましくは少なくとも1mg、少なくとも5mg、少なくとも10 mgまたは少なくとも15mgおよび最大40mg、最大50mg、最大60mg、または最大120mg、好ましくは10mgおよび60mgの間から選ばれる。特に好ましくは、合計用量には、1mg、5mg、10mg、20mg、30mgおよび60mgが含まれる。選定されたメタドンの濃度は、好ましくは少なくとも10mg/ml、少なくとも15mg/ml、少なくとも20mg/ml、少なくとも25mg/ml、少なくとも50mg/mlまたは少なくとも75mg/ml、および最大100mg/ml、最大150mg/mlまたは最大200mg/mlである。好ましくは、選定されたメタドンの濃度は、25mg/mlおよび150mg/mlの間、さらにより好ましくは25mg/mlおよび100mg/mlの間にある。
【００２８】
メタドンは、単独用量製品（例は、スプレーユニット）から投与することができ、それは、たとえば、1mg、10mg、20mg、20mgまたは60mgの単独用量を、例として400μlのポンプを用いて分配する（特にオピオイド依存の治療のために適する）。メタドンはまた、マルチドーズ（複数用量）製品（例は、スプレーユニット）から投与することもでき、それは、たとえば30乃至50ロットの、例は、1mg、5mgまたは10mgの用量を、例として100μlのポンプを使用して分配する（特に痛みを軽減するために適する）。
【００２９】
メタドンが選定される場合、それはラセミ化合物〔例は、メタドンHClまたはメタドンサルフェート（硫酸塩）〕として、または左旋性（laevorotary）または右旋性の形態として存在することができる。L-メタドンはオピオイド依存の治療に特に適し、そしてD-メタドンは痛みを軽減するために特に適する。
【００３０】
オピオイドとエタノールを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは容器内に含まれ（貯蔵および/または送達用）、そこでは組成物に接触する容器の物質は環状オレフィンコポリマー（Cyclic Olefin Copolymer）（COC）である。COCはシクロオレフィンおよび線状オレフィンに基づく共重合体を含む非晶質で、および透明なポリマーである。 COCについての一般式は次のとおりである。すなわち、
【化１】
2013531669.tif 000003
【００３１】
COCの特性は共重合体の正確な化学構造に依存して変わりうるが、典型的にCOCは、低密度、高透明性、低複屈折性、極めて低い吸水性、優れた水蒸気バリア性、最大170℃までの熱たわみ温度（heat deflection temperature）、高い剛性/強度/硬度を見せる。これらの特性は、COCが医療での貯蔵および送達デバイス用に適切な物質であるようにする。COCの一つの適切な供給源は、登録された商標「Topas（トパーズ）」〔Thermoplastic Olefin Polymer of Amorphous Structure（非晶質構造の熱可塑性オレフィンポリマー）（COC）〕の下でCOCを市場に出すプロバイダーのTicona（チコナ社）からのものである。
【００３２】
本発明者らは、驚くべきことに、若干のオピオイド/エタノールの組成物（例は、メタドンHClを含むもの）が、ガラスまたはステンレス鋼（送達デバイスのために伝統的に使用される物質）で構成された容器内で腐食性であることを明らかにした。しかしながら、本発明者らは、オピオイド/エタノール組成物が適合性である適切な材料としてCOCを確認し、つまり、そのような組成物は、前記組成物がCOCに接触する容器内で高度な安定性を示す。
【００３３】
組成物が飲み込まれ、経口送達と関係するバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）の問題（例は、嘔吐）を回避することを確かにすることは、管理者の必要性を回避するため、経口送達のための組成物と比較して、オピオイドの舌下送達のための組成物を提供することが有利である。
【００３４】
メタドンに関連して、本発明者らは、驚くべきことに、他のオピオイドが舌下投与されたときに以前当技術分野で見られた著しい初期濃度のスパイクとは対照的に、本発明の組成物を用いた舌下送達がそのスパイクを伴わない効果的な取り込みにつながることを見出した（例は、フェンタニルおよびスフェンタニルのようなその誘導体）。そのようなメタドン濃度スパイクを欠如することは、本発明の組成物のこの特定の実施形態がメタドン誘発性呼吸抑制のリスクを大幅に軽減するので、たとえば、オピオイド依存の治療および痛みを軽減するための双方の薬として適切であることを確かにする。また、メタドン濃度スパイクの欠如は、前記実施形態が、大幅な陶酔効果につながらず、それが転用される可能性が低くなるので、それがオピオイド依存の治療のために特に適したものとなることを確かにする。
【００３５】
組成物の貯蔵および送達の両方に適するCOC容器におけるそのような組成物の提供は、そのそれぞれが単独用量を単独用量の正確な測定を必要とせずに患者に分配するために速やかに使用しうる単独用量の貯蔵を、管理者に提供することができるので、有利である。この構成はまた、オピオイドのバルク（複数用量）の貯蔵と関係する汚染の危険性を回避し、そして別々の貯蔵/送達の容器を有することと関係する潜在的な無駄を減らすことができる。
【００３６】
中鎖長のトリグリセリドを含有する調剤物
【００３７】
代わりの実施形態において、本発明の医薬組成物は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドを含む。特定の実施態様において、本発明の医薬組成物は、オピオイドおよび中鎖長トリグリセリドから本質的になる。
【００３８】
中鎖長トリグリセリドは次のように、欧州薬局方モノグラフ0868で規定される。すなわち、
飽和脂肪酸のトリグリセリド、主にカプリル酸（オクタン酸、C8H16O2）およびカプリン酸（デカン酸、C10H20O2）の混合物。中鎖（脂肪酸）トリグリセリドは、Cocos nucifera（ココス・ヌシフェラ、ココヤシ）Lの胚乳の硬質画分、乾燥画分から、またはElaeis guineensis Jacq（エレイス・ジネンシス・ジャック、マレーシア産アブラヤシ）の乾燥胚乳から抽出した油から得られる。中鎖トリグリセリドがココスハスLの胚乳から調製されるとき、タイトルの分画ココナッツオイル（Fractionated Coconut Oil）を用いることができる。中鎖トリグリセリドは、8および10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小95.0％を有する。さらなる化学的および物理的特性は、欧州薬局方モノグラフ0868、および同等の文書に記述される。
【００３９】
特に好ましい組成物において、トリグリセリドは、6および12個の間の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小95％を含む。より一層好ましくは、前記トリグリセリドは8および10個の炭素原子を有する飽和脂肪酸の最小95％を含む。
【００４０】
好ましい実施形態では、組成物のトリグリセリドは、登録した商標Miglyol（ミグリオール）(R)で販売されるトリグリセリドであり、そして特に次のものが含まれる群から選ばれるミグリオールである。すなわち、ミグリオール810；ミグリオール812；ミグリオール818；ミグリオール829；およびミグリオール840である。好ましくは、選ばれるミグリオールはミグリオール810である。Miglyol(R)は、飽和C8およびC10脂肪酸を、典型的には65-80％の間のカプリル酸（C8：0）および20-35％のカプリン酸（C10：0）を含む中鎖トリグリセリドである。
【００４１】
好ましくは、トリグリセリドは、医薬組成物の少なくとも90％（w/w）、好ましくは少なくとも95％（w/w）、より好ましくは少なくとも97％（w/w）、最も好ましくは少なくとも98％（w/w）を構成する。
【００４２】
好ましい実施形態において、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドは、メタドンでない。さらなる実施形態では、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドはフェンタニルである。
【００４３】
フェンタニルが選ばれる場合、合計用量は、好ましくは少なくとも50マイクログラム、少なくとも100マイクログラムまたは少なくとも200マイクログラムおよび最大500マイクログラム、最大800マイクログラム、最大1mgまたは最大5mgから選択される。特に好ましくは、合計用量には200マイクログラムおよび800マイクログラムが含まれる。選択されたフェンタニルの濃度は、好ましくは少なくとも0.01％（w/w）、少なくとも0.05％（w/w）または少なくとも0.1％（w/w）、および最大0.2％（w/w）、最大0.5％（w/w）、または最大1％（w/w）である。好ましくは、選択されたフェンタニルの濃度は、0.05％（w/w）および0.5％（w/w）の間にある。
【００４４】
さらなる実施形態では、中鎖長トリグリセリドを含む組成物のオピオイドは、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニルおよびロフェンタニルなどのようなフェンタニルの類似体である。
【００４５】
オピオイドおよび中間鎖長のトリグリセリドを含む本発明の医薬組成物は、好ましくは、容器の中に含まれ（貯蔵および/または送達用）、組成物に接触する容器の物質はポリプロピレン（PP）である。PPは、部分的に結晶性および透明なポリマーである。 PPの一般式は次のとおりである。
【化２】
2013531669.tif 000004
【００４６】
PPの耐熱性および耐薬品性の特性およびその剛性は、それを医薬の貯蔵および送達デバイスに適した物質にする。PPの適切な供給源は、登録した商標「Bormed（ボルムド）」（例は、Bormed HD810MO）の下でPPを販売するプロバイダーのBorealis（ボレアリス社）からのものである。
【００４７】
本発明者らは、驚くべきことに、若干のオピオイド/トリグリセリド組成物（例は、フェンタニルおよびミグリオールを含むもの）が、COCと、または実際にZylar（ツィラー）(R)〔Styrene Methyl Methacrylate Acrylic copolymer（スチレンメチルメタクリレートアクリリックコポリマー）〕と適合性でないことを明らかにした。しかしながら、本発明者らは、オピオイド/トリグリセリド組成物に適合性である代わりの適した材料としてPPを確認し、つまり、そのような組成物は、前記組成物がPPに接触する容器内で高度に安定性を示す。
【００４８】
さらなる随意成分
【００４９】
任意の前記組成物の好適な実施形態では、組成物にはさらに、保存剤（例は、プロピルまたはブチルパラベン）、および/または香味料（例は、ブラックカラント香味料）および/または甘味料（例は、サッカリンナトリウム）、および/またはメントール、バニリンまたはオレンジ油、レモン油、チョウジ油、ペパーミント油、スペアミント油などのような精油が含まれる。本発明者らは、そのような精油の添加は、意外にも3つの利点を有することを見出した。すなわち、（1）精油は、浸透促進剤として作用し、舌下粘膜による薬の取り込みの速度および程度が改善され、（2）精油は、多くの場合、共溶媒として作用し、それにより薬の溶解度が増加し、および（3）精油は、風味成分を提供し、薬の使用者に、好首尾に送達されたことが確認されるように、感覚刺激性のフィードバックが与えられる。
【００５０】
送達
【００５１】
好ましくは、本発明の組成物は、送達デバイスを含む容器内に含まれ、そして好ましくは、デバイスは、単独放出として組成物を分配する。好ましくは、デバイスは非加圧型である。
【００５２】
本発明の組成物は、液体ボーラスとして、または好ましくは、少なくとも約10ミクロン（μm）、好ましくは少なくとも20ミクロン、より好ましくは約20乃至約200ミクロン、最も好ましくは約20乃至約100ミクロンの平均直径を有する液滴を含むスプレーとして配送することができる。好ましくは、組成物は、約5ミクロン乃至約500ミクロン、好ましくは約10ミクロン乃至約200ミクロン、より好ましくは約20ミクロン乃至約100ミクロンの粒度分布を有する液滴として配送される。これらの液滴サイズの選定は、スプレー（噴霧）が肺に入ることを防止することを確実にする。
【００５３】
液滴はより一層大きなものほど、重量があって、より一層大きな重さは、液滴、およびしたがってオピオイドが、舌下粘膜に急速に落ち、それによって、液滴が息に同伴することになって口から吐き出され、または肺の中に取り込まれるという可能性を減少させる見込みが高くなるので、このことは本発明において好ましい。したがって、エタノールを含む本発明の組成物は、好適には、スプレー液滴の重量が、少なくとも0.4ng、より好ましくは少なくとも3.3ng、より好ましくは少なくとも400ng、より好ましくは少なくとも3.3μg、より好ましくは少なくとも5μgである。ミグリオールを含む本発明の組成物のためには、噴霧液滴の量が、少なくとも0.52ng、より好ましくは少なくとも4.2ng、より好ましくは少なくとも520ng、より好ましくは少なくとも4.2μg、より好ましくは少なくとも5μgであるのが好適である。
【００５４】
特に、個々のまたは連続した用量が1000マイクロリットル未満の容量を有することが好ましい。小用量容量の使用は、組成物が、患者によって、飲み込まれ、または吐き出される尤度を減らす。尤度はより一層小容量を使用することによってさらに減少し（特に小児科との関連で）、それでさらに好ましい実施形態において、各用量は、600マイクロリットル未満、500マイクロリットル未満、400マイクロリットル未満、300マイクロリットル未満、200マイクロリットル未満、またはさらに100マイクロリットル未満の容量を有する。より一層小さい容量は特に小児科の使用に好ましい。
【００５５】
好ましくは、これらの態様に係る送達デバイスには、スプレー、好ましくは非加圧型スプレー、および特にポンプスプレーが含まれる。ポンプスプレーの使用は、組成物が適用される粘膜の面積を増加させ、それによって吸収を増加させ、そして薬を飲み込む尤度を最小にする。
【００５６】
本発明の組成物に接触する容器/送達デバイスの物質は、COC（エタノールを含む組成物用）またはPP（中鎖長トリグリセリドを含む組成物用）の必要がある。容器/デバイスはまた、エラストマーでなければならない部分、たとえば、シールおよび/またはプランジャーのようなものを含んでよく、そのような部分のために、本発明者らは、本発明の任意の組成物に適合性がある適切な物質として（およびとりわけ、本発明の組成物に接触するのに適した物質として）、ブロモブチルゴム（イソブチレンおよびイソプレンの臭素化共重合体）のようなブロモブチルポリマーを確認した。
【００５７】
ブロモブチルポリマーの適切な供給源は、プロバイダーのWest Pharmaceutical Services（ウエスト・ファーマシューティカル・サービシーズ社）からの、特にWest Formulation 4023/50 Gray（ウエスト・フォームレーション4023/50グレー）である。
【００５８】
治療の方法
【００５９】
本発明の組成物は、治療によって人間または動物の体を処置する方法で使用することができる。特に、本発明の組成物は、オピオイドの適用が医療上の利点を付与する、以下の方法を含むものにおいて用いることができ、すなわち、
（a）痛みを減らすこと、
（b）麻酔を誘発または維持すること、
（c）オピオイド依存を治療すること、
（d）不安を治療すること、
（d）咳を治療すること、または
（e）下痢を治療すること
であり、好ましくは、前記組成物は前記方法において舌下に投与される。
【００６０】
さらに、本発明者らは、痛みを軽減し、麻酔を誘発または維持すること、またはオピオイド依存、不安、咳または下痢を治療することのための薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。
【００６１】
また、本発明者らは、オピオイドが必要な人間または動物の対象体の処置の方法を提供し、それには、本発明の組成物の治療上有効な量の投与が舌下経路によるものであるところの前記対象体への組成物の投与が含まれる。そのような方法では、対象体は、たとえば、痛み（疼痛）、オピオイド依存、不安、咳または下痢に苦しむものの場合があり、または麻酔を必要としうる。
【実施例】
【００６２】
例1-メタドン調剤物（製剤）
【００６３】
活性薬剤成分（Active Pharmaceutical Ingredient、API）
【００６４】
APIは次の、
Macfarlane Smith（マクファーレン・スミス社）
A Johnson Matthey PLC Business（ジョンソン・マッセイ社のPLCビジネス）
Wheatfield Road（ウィートフィールド・ロード）
Edinburgh（エディンバラ）
EH11 2QA
Scotland（スコットランド）
によって供給される。
【００６５】
EDMFが利用可能である。メタドン塩酸塩はPh Eur（欧州薬局方）、BPおよびUSPにモノグラフされている。Ph Eur/BPのモノグラフはアペンディクス（付録）Iに与える。
【００６６】
そのアウトラインプロパティは以下のとおりである。
（Ph Eurモノグラフ0408）
【化３】
2013531669.tif 000005
およびエナンチオマー、HCl
C21H27NO, HCl  345.9  1095-90-5
白色、結晶性粉体、水に可溶性、アルコールに溶け易い。
【００６７】
製剤の概略
【００６８】
用語pHの使用が、ここでは水溶液だけでなく、エタノール水溶液、純粋エタノールおよびその他の非水溶液をもカバーすることに注目される。したがって、この用語はまた、USPで規定されるような「見掛けのpH」、すなわち、完全には水性でない製剤から読まれる見掛けのpHをカバーする。
【００６９】
初期製剤作業は、共溶媒としてエタノールおよびプロピレングリコールを有する水溶液中での100mg/mlの濃度での塩酸メタドンの溶解性を考慮した。溶解は、共溶媒としてエタノールを含有する溶液中で顕著に速くなった。また、4℃および40℃でほぼ1ヶ月間貯蔵した後、微細な粒子の沈殿物が水性エタノール溶液と比べた純粋な水溶液中で形成されたことが観察された。加えて、メタドンは5℃で1週間後および19週間後に、すべてのテストされた温度でプロピレングリコール系溶液からなくなった（メタドンが同じ条件下で溶液中に残ったグリセロールベース組成物とは対照的である）。
【００７０】
メタドンなどのような塩基性の薬物の舌下吸収を助けるために、薬物のpKa、メタドンの8.2に近づけるようにpHを緩衝化すべきであることが提案された。したがって、様々な緩衝剤システムが、製剤のpHを調整するために用いられた。大抵は、7.0を超えるpHが調整されるよう試みられた時、沈殿は混合または貯蔵の際に発生することが観察された。沈殿物はメタドンベース（メタドン塩基）であると考えられる。したがって、7を超えるpHsでメタドンと一緒の緩衝剤の使用は不可能であったように考えられた。
【００７１】
エタノール（溶解を助け、および保存剤として作用する）、プロピレングリコールまたはグリセリン（湿潤剤）、サッカリンナトリウム（甘味料）およびクロフサスグリ（ブラックカラント）（香味料）を含有する水性製剤に集中することに決定された。いくつかの異なる強度（strengths、抵抗力）が、最終的な製品の処方のために、必要な可能性のある用量（ドーズ）を一括にするのに要求されることがあり、400μl用量あたり10mg（25mg/ml）および400μl用量あたり60mg（150mg/ml）での強度が選ばれた。
【００７２】
これらの製剤はすべて、劣化の証拠を伴わず6ヶ月の研究にわたって安定であることが判明した。しかし、多数のユニット（単位）は、特にそれらを高強度で、リークしていたことが観察された。さらに、小数のユニットの内容がオレンジブラウンに色を変えたことが観察された。これらは、すべての温度、および製剤により、また調製されたプラセボ単位において観察された。新しい超音波溶結機（ultrasonic welder）は、非常に改善された、一貫したシールを与えることが分かった。
【００７３】
したがって、グリセロール（プロピレングリコールの代わりに）を含むが、ブラックカラント風味を省略した製剤を繰り返すことに決定した。これらの製剤は、6ヶ月保存後も安定であることが判明し、そして10、20および30mgの製剤としてのフェーズI研究への進行のために選ばれた。これらの多くをGMPに対し調製し、安定性について検査され、1および3ヶ月のデータは良好であった。
【００７４】
製剤
【００７５】
初期の予備処方に続いて、以下の製剤を、100mg ml-1（50ml）にて調製した。
【００７６】
【表１】
2013531669.tif 000006
【００７７】
1．50mgの塩酸メタドンを50mlのメスフラスコ（容量フラスコ）に秤量した。
2．溶媒のおよそ35mlsを追加し、そしてメタドンが溶解するまでフラスコを振とうした。
3．サッカリンナトリウムをフラスコに加え、そして十分に溶解するまで振とうした。
4．フラスコを溶媒により容量に満たし、そして均一になるまで振とうした。
5．pHを0.1MのNaOHで8.2に調整した。
【００７８】
PD01/07はメタドンHCLを溶解するのに超音波を要した。Naサッカリンは容易に溶解した。初期pHは4.7である。多量の0.1MのNaOHを各添加にて沈殿と共に添加し、それを再溶解した。最終pHは7.0である。
【００７９】
PD01/08aはNaサッカリンと同様、振とうによりAPIを溶解させた。初期pHは4.9であり、予備製剤として調整した。
【００８０】
PD01/08bはメタドンHCLを溶解するために超音波処理を必要とした。Naサッカリンは容易に溶解した。初期pHは4.9、予備製剤として調整した。
【００８１】
これらの初期の製剤はいずれも析出により7.0より高いpHに上げられなかった。各製剤は、血清ボトルに移され、そして4、25および40℃で貯蔵を行った。
【００８２】
1週間保管した後、PD01/08b（プロピレングリコールを含む）を除いて、すべてのサンプルは4℃で清澄な、無色溶液のままであり、それは著しい沈殿を有した。溶液を室温になじませ、そして6ヶ月貯蔵した後に検査した。
【００８３】
PD01/07は、すべての溶液が4℃で微細な白色結晶を有し、25℃で針状の白色結晶を有する清澄な無色であった。40℃では粒子がなかった。サンプル（試料）を再検査しなかった。
【００８４】
PD01/08aは、すべての溶液が粒子を有しない、清澄な無色であった。溶液のpHは、
2013531669.tif 000007
であった。
【００８５】
14ヶ月貯蔵した後、25および40℃で、溶液は変わらず、4℃でのサンプルは他の温度のようであったが、多数の結晶の存在があった。
【００８６】
PD01/08bは、すべての溶液が、4℃でガラスに付着している小さな白色結晶および25℃で2つの大きな白色結晶を有する、清澄な無色であった。40℃で粒子はなかった。サンプルは再検討しなかった。
【００８７】
上記のことは、エタノール水性製剤がメタドン製剤のためにより一層適することを強調する。
【００８８】
製剤中のエタノールのレベルは、以下の配合（50ml）を使用して検討した。
【００８９】
【表２】
2013531669.tif 000008
【００９０】
1．塩酸メタドンを50mlのメスフラスコに秤量した。
2．エタノールを添加し、次いでおよそ30mlまで水を加えた。
3．フラスコを、メタドンが溶解するように振とうした。
4．サッカリンナトリウムを加えて振ることで溶解させた。
5．容量を水で構成した。
【００９１】
PD01/11aにおいて、メタドンの溶解は、エタノールのより高いレベルを有する他の製剤と比べて特に遅かった。サッカリンナトリウムはすべての製剤において容易に溶解した。すべての製剤のpHは5.0であった。各製剤を血清ボトルに移し、4、25および40℃での貯蔵を行った。4ヶ月貯蔵した後、溶液を室温と均衡にし、そして検査した。
【００９２】
PD01/11a、4℃で大量の白色結晶性物質を含み、25および40℃で清澄な無色溶液であった。PD01/11b；PD01/11aは、4℃であまりそのような物質はなく、PD01/11cは、すべての溶液が清澄な無色で、pHは、
2013531669.tif 000009
であった。
【００９３】
13ヶ月の貯蔵後、PD01/11cの25および40℃のサンプルは変わらず、4℃のサンプルでは、他の温度のように微細な白色針状結晶の付加があった。
【００９４】
予備製剤作業は、製剤のpHを上昇させるための試みが無水エタノールに再溶解することができる沈殿物の形成をもたらしたことを示す。したがって、より高いpHが必要な場合、製剤は溶液においてメタドン塩基を維持するためにエタノールの存在が必要である。以下の製剤は、pH 8.5のリン酸緩衝液を用いて調製した。
【００９５】
【表３】
2013531669.tif 000010
【００９６】
1．メタドンは50mlフラスコに秤量し、そしてエタノールを添加した。
2．フラスコはメタドンを溶解するために撹拌した。
3．ステージ2は、プロピレングリコールを添加して溶液を生成させずに再度撹拌したので、溶液には至らなかった。
4．リン酸緩衝液は、合計容量の5mlの範囲内にまで添加し、そして混合した。
5．pHを8.5に調整し、そしてこの溶液を容量にまでした。
【００９７】
リン酸緩衝液を混合しながら徐々に添加するとき、メタドンは溶解した。さらに多くを添加するとき、pH 7.2から沈殿物を形成した。製剤は、100mlのフラスコに移し、そしてエタノールを10mlの部分に添加した。エタノールの50mlsを添加した後、沈殿物は、溶解し、清澄な無色の溶液pH 7.2を与えた。
以上のことから、エタノール水性タイプの製剤が、およそ7.0より高いpHで製剤化することができないと考えられる。溶液は、3ヶ月貯蔵した後にチェックし、そして白色の結晶を有する、清澄で無色なものであることが見出され、そしてそうして排出した。
【００９８】
エタノールのレベルを上昇させる効果は、以下の処方で調べた。
【００９９】
【表４】
2013531669.tif 000011
【０１００】
調製方法は上記のようであった（50ml）。メタドンはエタノール中で溶解しなかったが、初期に緩衝液を添加することにより溶解した。約20mlの緩衝液を添加すると一時的な沈殿が発生したが、撹拌すると急速にクリアーになった。最終的pHは7.3であった。溶液を血清ボトル（serum bottles）に充填し、そして4℃で貯蔵した。3ヶ月貯蔵した後、溶液は、清澄な無色のままで、粒子フリー、pH7.2であることが見出された。1年間の貯蔵後に、非常に微細な白色結晶が観察された。
【０１０１】
上記調剤の後、水およびクエン酸塩緩衝液を用いて調製した。
【０１０２】
【表５】
2013531669.tif 000012
【０１０３】
緩衝液は1M水酸化ナトリウムでpH7.0に調整した。
【０１０４】
両製剤について、塩酸メタドンは、水/緩衝液およびエタノールの混合物において5分以内に溶解した。プロピレングリコールは溶液中に混合され、簡単に清澄な、無色の溶液が残る。溶液を4℃での貯蔵庫に置いた。1ヶ月までの貯蔵後、溶液を物理的に検討し、pHが変わってないことを見出した。21/2ヶ月の貯蔵後も変化は観察されず、pHはそれぞれ5.2および6.9であった。11ヶ月の貯蔵後、変化は認められなかった。
【０１０５】
処方の再検討は研究において、この段階で行った。エタノール（溶解を助け、そして保存剤として作用する）、プロピレングリコールまたはグリセリン（湿潤剤）、サッカリンナトリウム（甘味料）、ブラックカラント（風味料）を含有する水性製剤に集中することに決めた。いくつかの異なる強さは、最終的な製品の処方のため、それゆえに必要となる可能な用量を一括して扱うために要求される場合があり、400μl用量あたり10mg（25mg/ml）および400μl用量あたり60mg（150mg/ml）での強さを選定し、そして100ml容量の次の各製剤を調製した。
【０１０６】
【表６】
2013531669.tif 000013
【０１０７】
【表７】
2013531669.tif 000014
【０１０８】
製剤は、振とうしながら100mlのメスフラスコで調製し、すべては清澄な無色であった。また、プラセボ製剤を上記の各々のために調製した（ロットaおよびb；それぞれが平均充填重量388.5および406.2mg、RSD0.5および0.6%）。製剤は、血清ボトルに70スプレー単位（400μl）およびその残りを充填した。サンプルは、5、25/60、30/65および40/75℃/RHでのICH条件の下で貯蔵した。噴霧ユニットは、貯蔵庫に置く前に秤量し-結果については下記の安定性のセクションを参照。
【０１０９】
これらの製剤は、すべてが劣化の証拠を伴わず、6ヶ月の研究にわたって安定であることが判明した（結果については、以下の安定性の項を参照）。しかし、多数のユニットは、高強度で特にリークしていたことが観察された。流出したユニットの割合を以下に示す。さらに、ユニットの小数の内容がオレンジブラウンに色を変えたことが観察された。これらはすべての温度および製剤にわたって、そしてまた、調製されたプラセボ単位で観察された。
【０１１０】
【表８】
2013531669.tif 000015
【０１１１】
したがって、グリセロール（PD01/036bおよびPD01/036dなど）を含むが、ブラックカラント風味料を省略する製剤を繰り返すことに決めた。したがって、以下の配合の100mlの容量を振とうしながら100mlのメスフラスコで調製した。
【０１１２】
【表９】
2013531669.tif 000016
【０１１３】
材料
【０１１４】
【表１０】
2013531669.tif 000017
【０１１５】
各製剤について、100のスプレーユニットデバイス（unitdevices）を400μlで満たして、ICH5℃、25℃/60％RH、40℃/75％RHで6ヶ月間安定に置き、結果を以下の安定性の項で示す。2週間の保存でサンプルを、変色および重量損失についてチェックした。変色は、どのサンプルでも観察されず、そして重量損失については、高い減量を有することが判明した5つを除いて良好であった。1ヵ月の時点で、6/180のユニットがすべての保存条件にわたり重量損失>5％を有した。変色はまったく観察されなかった。2ヶ月での10/144のユニットは、重量損失>5％を有した。変色は観察されなかった。3ヶ月での8/108のユニットは、重量損失>5％を有した。変色は観察されなかった。6ヶ月での4/72は重量損失>5％を有した。変色は観察されなかった。
【０１１６】
【表１１】
2013531669.tif 000018
【０１１７】
これらの製剤は、安定であることが判明し、そして10、20および30mgの製剤としてフェーズI研究への進行のために選んだ。
【０１１８】
このための調製において、実験室のバッチを、製剤が正しい用量を送達するかをチェックするために調製した。製品の若干がデバイスによって保持されるので、より早いロットでの経験に基づき、8％過剰量を使用した。製剤〔10および20mgを、100mlメスフラスコで調製し、30mgは1l（リットル）のスケールアップバッチであった〕は次のようであった。
【０１１９】
【表１２】
2013531669.tif 000019
【０１２０】
バッチをアッセイした。
【０１２１】
【表１３】
2013531669.tif 000020
【０１２２】
臨床試験のため、供給ロットを超音波溶結機を使用して認可された施設でGMPに対して調製し、そして安定性試験にかけた。バッチを次のように製造した。
2013531669.tif 000021
【０１２３】
【表１４】
2013531669.tif 000022
【０１２４】
バッチを、400μlで充填した1Lのロットとして調製した。615ユニット（およそ）を各ロットから調製した。何の問題も製造の間に遭遇しなかった。半分の安定サンプルをヒートシールされたアルミ袋に詰めた。安定性の結果については、下記の安定性の項が参照される。
【０１２５】
デバイスの設計および製造
【０１２６】
デバイスの本体はTopas（トパス）(R)COCから構成した。ブロモブチルポリマーを、ドラッグチャンバーストッパーおよびスクリューキャップストッパーのために使用した（West Pharmaceutical Services、West Formulation 4023/50 Gray）。
【０１２７】
分析法の開発および検証-HPLC（高速液体クロマトグラフィー）
【０１２８】
塩酸メタドンのためのPh EurモノグラフはHPLC法を有していない。方法は、以下のものを使用するHP1050システムで用いた。
2013531669.tif 000023
【０１２９】
塩酸メタドンの実行時間は5.1分であることが判明し、2.6分で一つの他のピーク（0.19％）を有した。
【０１３０】
穏やかな緩衝剤の使用が望ましいだろうと感じられ、そのためpH 3.0のリン酸塩緩衝液が評価され、残りの方法の詳細が同じに保たれたが、Agilent（アジレント社）1100システム上で実行された。初期に、塩酸メタドンのピークは2.65分であったが、40％までにアセトニトリル含量を減らすことが4.85分を与え、35％までが8.5分を与えた。
【０１３１】
メタドンの劣化が検出され、そしてHPLC法により定量化されることを示すために、PD01/01として調製した溶液を、21/2ヶ月貯蔵した後に採取し、そして試薬を劣化強制のために加えた。PD01/01の詳細は次の通りである。
2013531669.tif 000024
【０１３２】
溶液をろ過し、そして各溶液の4×750μlのアリコートを4つの分かれた1.5mlの琥珀色HPLCバイアルに添加した。次いで750μlの適切な試薬を下記のように添加した。
2013531669.tif 000025
【０１３３】
キャップをバイアル上にかしめ、そして一週間25℃で置いた。水酸化ナトリウム溶液を添加したバイアルは乳白色に変わった。一週の貯蔵後、ロットAからのバイアルを、移動相で10mlに希釈し、そして上記の方法を使ってHP1050上で動かした。若干の劣化が過酸化水素のサンプルについて、特に以下のピークが注目された。
2013531669.tif 000026
【０１３４】
水酸化ナトリウムを添加した溶液は、不溶性のメタドン塩基に起因すると思われる低メタドンアッセイ（含量）を与えた。結果は、メタドンが酸および塩基とで安定（劣化検出が無い）であることを示す。しかし、過酸化水素の添加で見出された劣化はメタドンが酸化され易いかもしれないことを示す。
【０１３５】
安定性の概略
【０１３６】
サッカリンナトリウムと、PD01/07（水性）およびPD01/08b（水性/プロピレングリコール）の両方とを、4、25および40°Cでの14週間の貯蔵後に検査したが、分解は見出されなかった。しかし、6ヶ月の貯蔵後にPD01/07は4℃および25℃での白色結晶を有した。PD01/08bは、4℃で1週間以降から、25℃6ヵ月で白色結晶を有した。PD01/08a（水性エタノール性のもの）は14ヵ月の時点、4、25および40℃で清澄な無色の溶液を有した。このことから、その製品に最適な（he best）製剤の種類は水性エタノール性溶液（プロピレングリコールを省略）に基づくべきであると考えられる。
【０１３７】
エタノールの増大したレベルを有する水性製剤であるPD01/11a、bおよびcは、4、25および40℃で6および13週間後に検査したところ、分解していることは見出されなかった。物理的にすべての製剤は、4、25および40℃での13週で、清澄な、無色の溶液を与えた。4ヶ月の貯蔵後、PD01/11aは4℃で白色結晶を有し、PD01/11bもそうであった。PD01/11cはどの温度でも結晶がなかった。しかしながら13月で、PD01/11cは4℃での白色結晶を有した。このことから、水溶液中の少なくとも15％のエタノールがメタドンの溶解性を維持するために必要であると考えられる。
【０１３８】
PD01/20は、エタノールより一層高い（38.9％）レベルを有し、そしてリン酸塩緩衝液を用いて調製された。それは、4℃で貯蔵し、そして3ヶ月では清澄な無色溶液であったが、1年で白色結晶を有した。
【０１３９】
PD01/22aおよびb、エタノール/水およびエタノール/水性クエン酸塩緩衝液、それぞれプロピレングリコールを含む製剤は、4℃で4週間の貯蔵後に調べられ、そして分解したことは見出されなかった。メタドンは11％であった。物理的には、溶液は、4℃で貯蔵したとき、2週間、10週間および11ヶ月で清澄無色であった。
【０１４０】
PD01/36a-dは、ブラックカラント風味料を含む、サッカリンナトリウムまたはグリセロールのいずれかでもを有する水性/エタノール溶媒基づく60および10mgの製剤であった。サッカリンナトリウム製剤はまた、プロピレングリコールを含有した。製剤は、上記のようにスプレーデバイスに充填した。5、25、30および40℃のICH条件で貯蔵したデバイスを1、2および6ヶ月後に検査したが、分解は見出されなかった。アッセイ、送達用量およびエタノール含有量の結果はすべて良好であった。3ヶ月貯蔵後5℃でのすべての製剤およびプラセボにわたり、若干のユニットが淡いオレンジ/ブラウンに変色した。貯蔵した溶液は清澄な無色であった。6ヶ月で変色が再び注目された。変色はブラックカラント香味料に起因するものであった。
【０１４１】
前の段落で概要説明したグリセロール製剤は、省略されたブラックカラント風味料、PD01/049および51（60および10mg）を用いて繰り返され、およびスプレーデバイスに充填された。5、25、および40℃のICH条件で貯蔵したデバイスを、1、2、6ヶ月後に検査し、そして分解がないことが判明した。すべての溶液は清澄な無色であった。アッセイ、送達用量およびエタノール含有量の結果はすべて良好であった。
【０１４２】
変色の問題が解決され、そしてこれらの製剤が、フェーズI研究に採用されるのに適切な処方のための基礎を形成したと結論された。研究は、安全上の理由から、わずか10、20および30mgの増大する用量を有するであろう。8％過剰がメタドンHCl濃度に適用され、デバイスにおいて材料が残ることを可能にし、すなわち、デバイスが10、20および30mgのメタドンHClを配送するであろうと決定された。
【０１４３】
臨床試験バッチは、GMP設備で、10、20および30mgのバッチのそれぞれで以下の08-212、08-213および08-214として製造した。サンプルを5、25、30および40℃のICH条件で安定性についての貯蔵にかけ、半分のサンプルをヒートシールされたアルミ袋に詰めた。ユニットは1、3および6ヵ月の時点で検討した。物理的な見掛けの変化はどの温度でも見出されなかった。アッセイ、送達用量、メタドンHCl濃度およびエタノール含量の結果はすべて良好であった。有意な分解はどの温度でも観察されていない。
【０１４４】
9ヶ月での安定性は、5、25および30℃でのICH条件からのユニットについて満たされ（completed for）、HPLCによる含量についてのすべての結果およびGCによるエタノール含量は限界であり、そして色の変化または溶解性の問題は、この時点では見られなかった。契約上の問題から、12ヶ月での安定性は成り立たず、したがって16ヶ月での安定性が満たされた。ユニットを5、25および30℃で試験したが、すべてのHPLCの結果は限界の範囲内であり、そしてGCの結果は（1サンプルを除いて）限界の範囲内であった。色の変化または溶解性の問題はこの時点では見られなかった。分解は観察されず、そしてこの製品は2年間の貯蔵寿命を有した。
【０１４５】
安定性の結果
【０１４６】
定義：
【０１４７】
説明-清澄な無色の溶液であるなら一致する。
【０１４８】
分解-
ICHガイドラインとして、
2013531669.tif 000027
【０１４９】
含量の均一性-
調製物は、1以下の個々の含量が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外であり、およびどれも平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外ではない場合には、本試験に適合する。調製物は、3よりも多くの個々の含量が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外にある場合、または1以上の個々の含量が平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外の場合には、試験に適合しない。2または3の個々の含量が85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外にあるが、75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲内にある場合には、ランダムに採取した別の20投薬ユニットの個々の含量を決定する。調製物は、30ユニットの個々の含量の3以下が平均含量の85パーセント乃至115パーセントの限界の範囲外であり、およびどれも平均含量の75パーセント乃至125パーセントの限界の範囲外ではない場合には、試験に適合する。
【０１５０】
質量の均一性-
10個の容器の個々の質量を、できるだけ完全に空にして測定し、そして平均質量を算出する。個々の質量の2以下しか平均質量の10パーセントよりも高く外れず、そしてどれも20％よりも高く外れない。
【０１５１】
PD01/07＆08a
【０１５２】
【表１５】
2013531669.tif 000028
【０１５３】
PD01/07
【０１５４】
【表１６】
2013531669.tif 000029
【０１５５】
PD01/08a
【０１５６】
【表１７】
2013531669.tif 000030
【０１５７】
PD01/08b
【０１５８】
【表１８】
2013531669.tif 000031
【０１５９】
PD01/11a、bおよびc
【０１６０】
【表１９】
2013531669.tif 000032
【０１６１】
PD01/11a
【０１６２】
【表２０】
2013531669.tif 000033
【０１６３】
PD01/11b
【０１６４】
【表２１】
2013531669.tif 000034
【０１６５】
PD01/11c
【０１６６】
【表２２】
2013531669.tif 000035
【０１６７】
PD01/22aおよびb
【０１６８】
【表２３】
2013531669.tif 000036
【０１６９】
PD01/22a
【０１７０】
【表２４】
2013531669.tif 000037
【０１７１】
PD01/22b
【０１７２】
【表２５】
2013531669.tif 000038
【０１７３】
PD01/36
【０１７４】
【表２６】
2013531669.tif 000039
【０１７５】
試験前に8日間室温で放置した後、すべてのプロピレングリコール製剤は重量が増えた。追加のピークがクロマトグラムで見出され、それはプラセボ（プラシーボ）で同一に観察された。これらは、したがって、賦形剤からのものであると結論付けられ、および分解物（degradents）でなく、そしてそれゆえ報告されなかった。
【０１７６】
PD01/36a
【０１７７】
【表２７】
2013531669.tif 000040
【０１７８】
PD01/36b
【０１７９】
【表２８】
2013531669.tif 000041
【０１８０】
PD01/36c
【０１８１】
【表２９】
2013531669.tif 000042
【０１８２】
PD01/36d
【０１８３】
【表３０】
2013531669.tif 000043
【０１８４】
3ヶ月保存した後、60mgのユニットの若干がリークし、そしてユニットおよびプラグの基部の周りに堆積した白色結晶を有したことが観察された。このことは、すべての温度で発生した。
【０１８５】
また、すべての製剤およびプラセボにわたって5℃で保存した若干のユニットが淡いオレンジ/ブラウンに変色したことに注目された。保存したバルクの溶液はまだクリアーな無色であった。
【０１８６】
6ヵ月で淡いオレンジ/ブラウン色の変色がアッセイした79ユニットのうち、少数で認められた（2 @ 40℃、2 @ 30℃および1@ 5℃）。シール不良のいくらかの連続的証拠が若干のユニットによって表示される高い重量損失により示される。
【０１８７】
PD01/049および51
【０１８８】
【表３１】
2013531669.tif 000044
【０１８９】
【表３２】
2013531669.tif 000045
【０１９０】
【表３３】
2013531669.tif 000046
【０１９１】
すべての溶液はクリアーで無色であった。
【０１９２】
フェーズIの臨床試験の供給物08-212、08-213および08-214
【０１９３】
【表３４】
2013531669.tif 000047
【０１９４】
P=袋状、U=袋なし（Unpouched）。
【０１９５】
08-212、10mg
【０１９６】
【表３５】
2013531669.tif 000048
【０１９７】
08-212、10mg
【０１９８】
【表３６】
2013531669.tif 000049
【０１９９】
すべての溶液はクリアーで無色であった。
【０２００】
08-213、20mg
【０２０１】
【表３７】
2013531669.tif 000050
【０２０２】
08-213、20mg
【０２０３】
【表３８】
2013531669.tif 000051
【０２０４】
すべての溶液はクリアーで無色であった。
【０２０５】
08-214、30mg
【０２０６】
【表３９】
2013531669.tif 000052
【０２０７】
08-214、30mg
【０２０８】
【表４０】
2013531669.tif 000053
【０２０９】
すべての溶液はクリアーで無色であった。
【０２１０】
薬物動態研究
【０２１１】
機密のフェーズ1、シングルセンター、オープンラベル、半無作為化3ウェイクロスオーバー試験を、メタドン舌下スプレーの単回投薬の薬物動態を決定するために、そして健康な雄性対象体におけるメタドンシロップによる相対的バイオアベイラビリティーを確立するために行った。
【０２１２】
目的：
本研究の主な目的は以下のものであった。すなわち、
・  健康な雄性対象体におけるメタドン舌下スプレーの単回投与の薬物動態を評価すること、
・  健康な雄性対象体におけるメタドンシロップに関してのメタドン舌下スプレーのバイオアベイラビリティーを定め、そして
・  メタドン舌下スプレーの2つの異なる用量の間に用量比例性を定めること
である。
本研究の第2の目的は次ものであった。すなわち、
・  健康な対象体における安全性、耐容性およびメタドン舌下スプレーの風味許容性を確立することである。
【０２１３】
方法論/研究デザイン：
対象体は、行われる任意の研究関連の手続きに先立ち書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があった。対象体は、日-1に最初の研究入院の28日以内の適格性をスクリーニングした。対象体は、試験期間の間に少なくとも1週間のウォッシュアウト間隔を伴って、3つの研究の期間に参加する必要があった。各治療期間について、対象体は、臨床ユニットが投与に先立ち夕方に認められた。ナルトレキソンブロックは調査者の裁量で対象体に投与した。対象体はそれぞれの個々の対象体が最初に低用量の舌下スプレーを受け取った後にだけ最高用量の舌下スプレーを与えられるように、半無作為化した方法において、それらの3つの治療を受けた。対象体は投与後少なくとも24時間、診療所で厳密に監視され、そして採血用の2回の外来通院のために戻された。最後の治療期間後、対象体は、ポスト調査のフォローアップ外来のために戻された。
【０２１４】
対象体の数（解析）：
合計7体の健康な雄性対象体が試験において登録された。1対象体は、最初の治療期間（メタドンシロップ）に続いて採血された。代替の対象体は、残りの2つの治療期間を完了した。5人の対象体はすべての3つの治療期間を完了した。七体（7）の対象体がこの研究に入り、そして安全性および薬物動態の個体群に含まれた。
【０２１５】
診断および主要な包含基準：
18-45齢および範囲18-29内のBMIを有する健康な雄性対象体が試験に適格であった。
【０２１６】
テスト用製品、用量および投与バッチ番号（s）のモード：
メタドン舌下スプレー10mg/アクチュエーション（作動）、バッチ番号08-212（処置A）
メタドン舌下スプレー20mg/アクチュエーション、バッチ番号08-213（処置B）
参照製品、用量、投与のモード、バッチ数（s）：
バイオフィン（Biophine）シロップ（5mgのメタドンHCl/mL）、バッチ番号100492（処置C）
【０２１７】
治療の継続期間：
計画された調査継続期間はおよそ8週間であったが、処置の継続期間はおよそ3週間であった。
評価のための基準：
薬物動態学的変数- 
血液サンプルは、以下の時点で薬物動態解析のために収集した。すなわち、投薬前および投薬後2、5、10、15、30、45、60分および1.5、2、3、4、6、8、10、12、24、48および72時間である。メタドンについて、次の薬物動態パラメータを、WinNonlin（ウィンノンリン）バージョン5.0.1：AUC0-t、AUC0-∞、Cmax、Tmax、λz、t1/2、CL/F、V/FおよびFを使用する標準非コンパートメント方法によって計算した。SPSSバージョン17.0を統計分析のために使用した。
【０２１８】
統計的手法：
すべての統計分析は、収集されたデータの性質および分布に適切であった。これらは、薬物動態解析計画書に詳述されている。
【０２１９】
薬物動態- 
すべての処置期間からの薬物動態学的試料は、メタドンの濃度について分析した。統計解析は、調査したすべての対象体のすべての処置期間からのデータに基づいた。個々の対象体のプロファイルおよび処置によるメタドンについての血しょう濃度の平均プロファイルを生成させた。
薬物動態パラメータAUC0-t、AUC0-∞は、Cmax、Tmax、λz、t1/2、CL/F、V/FおよびFは処置によってリストされ、そしてそこで適切なふさわしい統計比較が行われた。
【０２２０】
薬物動態学的結果および結論の概略：
【０２２１】
処置によるメタドンについての簡易PKパラメータ- 
【０２２２】
【表４１】
2013531669.tif 000054
【０２２３】
生物学的利用能および用量比例性の統計的分析の概要- 
【０２２４】
【表４２】
2013531669.tif 000055
【０２２５】
メタドンの舌下投与に続いて、tmaxで示されるように吸収率は、経口コンパレータ（比較器）の剤形についてのもの比べて遅かった。加えて、tmaxは、処置Bのもの（20mgのメタドン舌下スプレー）が処置Aのもの（10mgのメタドン舌下スプレー）よりも長かった（4.0h対3.0h）。処置Cに比べた処置Aの相対的生物学的利用能は、AUCに基づいて84.5%およびCmaxに基づいて82.5％であった。すなわち、このことは比較が対になった観測でなされる場合だけ、約88％にまで増加する。経口製剤のためのt1/2は、処置A、舌下製剤の場合より約20％長く、差は統計学的に有意であった。処置AおよびBは用量比例することが示された。
【図面の簡単な説明】
【０２２６】
【図１】舌下およびシロップ投与のためのメタドン血しょう中濃度プロファイルの比較を示す。
【０２２７】
10mgの用量の舌下およびシロップ投与のためのメタドン血しょう中濃度プロファイルの比較を図1に示す。驚くべきことに、舌下投与は、血液メタドン濃度において、以前の舌下に投与された他のオピオイドで観察されたものと（およびシロップデータによって実証されるように、経口経路と比較したある程度のものと）比較して、初期スパイクにつながらない。
【０２２８】
ほとんどのPKパラメータについては、CV％でもわかるように変動性は、投与の経口経路に従うことよりも投与の舌下経路に従い低く、本発明の舌下組成物がより安全なメタドンの製品にされた。
【０２２９】
例2-フェンタニル製剤
【０２３０】
【表４３】
2013531669.tif 000056
【０２３１】
【表４４】
2013531669.tif 000057
【０２３２】
ミグリオールにおけるフェンタニルについての安定性：200ug/ドーズ
【０２３３】
【表４５】
2013531669.tif 000058
【０２３４】
ミグリオールにおけるフェンタニルについての安定性：800ug/ドーズ
【０２３５】
【表４６】
2013531669.tif 000059
【０２３６】
ミグリオールはTopas（トパーズ）に適合せず、それゆえに、この製剤は、ポリプロピレンで使用しなければならなかった。フェンタニルの分解は任意の時点または温度で観察されないが、オレンジ風味料の分解の若干の徴候があった。
【図１】
2013531669.tif 000060
【国際調査報告】
2013531669.tif 000061
2013531669.tif 000062
2013531669.tif 000063
2013531669.tif 000064
2013531669.tif 000065
2013531669.tif 000066
2013531669.tif 000067