(57)【要約】  本発明は親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体の配合物に関し、およびより特定には、非経口的に、例えば静脈内に投与可能な配合物であって、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体が19Ｆまたは18Ｆ標識された、それらの放射性医薬品である配合物に関する。さらに、本発明は、前記の適した配合物の無菌化ろ過法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
・  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、
・  アルコール、および
・  ポリエーテル
を含む配合物。
【請求項２】
親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体が、式Ｉの化合物
【化１】
2013515694.tif 000022
［式中、
Ｒ1は、
ＮＲ3Ｒ4、
ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ハロゲン、
シアノ、
水素、
ニトロ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および
ホルミル
を含む群から選択される；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは（ＣＨ2）dＲ5であり、且つｄは１〜４の整数である；
Ｒ9は、Ｒ5、水素、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、［Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、およびＲ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシを含む群から選択される；
Ｒ2は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソアルク（Ｃ1〜Ｃ4）オキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ10、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ5は18Ｆまたは19Ｆである；
Ｒ6およびＲ10は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびＣ1〜Ｃ4−アルキルを含む群から選択される；
Ｒ7およびＲ8は、各々の場合において独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを含む群から選択される］
またはそれらの適した塩である、請求項１に記載の配合物。
【請求項３】
アルコールが、約８％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖの量のＣ2、Ｃ3またはＣ4アルコールであり、且つ、ポリエーテルが約１０％ｖ／ｖ〜約２５％ｖ／ｖの量のＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ１５００である、請求項１に記載の配合物。
【請求項４】
・  式Ｉの化合物
【化２】
2013515694.tif 000023
［式中、
Ｒ1はＮＲ3Ｒ4であり、前記Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはＣ1−アルキルである；
Ｒ9は水素である；
Ｒ2は、Ｒ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキシである；
Ｒ7およびＲ8は水素である、且つ
Ｒ5は18Ｆまたは19Ｆである］
またはそれらの適した塩
・  約１０％ｖ／ｖ〜１５％ｖ／ｖの量の９６％エタノール、および
・  約８％ｖ／ｖ〜約２０％ｖ／ｖの量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）
を含む、請求項１から３までのいずれか１項に記載の配合物。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の配合物の製造方法。
【請求項６】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の配合物の無菌化ろ過方法であって、該配合物を無菌化フィルター、好ましくは疎水性無菌化フィルター上にもたらす方法。
【請求項７】
放射性医薬品用途のための、自動化装置を介して得られる放射線トレーサーを含む請求項１に記載の配合物の製造方法であって、
・  放射線トレーサーを得る段階、
・  固相抽出カートリッジまたはカラムを使用して放射線トレーサーを精製する段階、ここで、放射線トレーサーはアルコールを用いて溶出される、
・  アルコール溶出液をポリエーテルに添加し、本発明の配合物を得る段階、および
・  無菌化フィルター上で該配合物を無菌化ろ過する段階
を含み、該放射線トレーサーが親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体である、製造方法。
【請求項８】
・  化合物１：
【化３】
2013515694.tif 000024
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
または、化合物２：
【化４】
2013515694.tif 000025
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
またはそれらの混合物
・  アルコール、
・  ポリエーテル、および
・  ｐＨ調節剤
を含む、請求項１または２に記載の配合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の属する分野
本発明は親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体の配合物に関し、およびより特定には、非経口的に、例えば静脈内に投与可能な配合物であって、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体が、18Ｆで標識されたそれらの放射性医薬品である配合物に関する。さらに、本発明は、前記の適した配合物の無菌化ろ過法に関する。
【０００２】
背景
患者のポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）イメージングのために有用なスチルベン誘導体は、ＷＯ２００３／０１８０７０号Ａ１およびＷＯ２００６／０６６１０４号Ａ１から公知である。放射標識は有機溶液中、スチルベン誘導体の前駆体および［18Ｆ］の存在中でもたらされ、スチルベン誘導体が18Ｆ放射性同位体で放射標識される。スチルベン誘導体の前駆体は、乾燥条件中にあってよく、且つ随意に、不活性な製剤学的に認容性の担体および／またはそこに添加される補助物質、および還元剤および随意にキレート化剤を有する。フッ素で放射標識されたスチルベン誘導体は、任意の添加剤、例えばｐＨ調節剤（例えば酸、塩基、緩衝剤）、安定剤（例えばアスコルビン酸）または等張化剤（例えば塩化ナトリウム）を含有することがある。
【０００３】
通常、ＰＥＴ供給センターは、オンデマンドで、患者に注射される放射性医薬品を含む放射性の（ｈｏｔ）原液を作業日にあわせて製造する。その放射性の原液は、安定且つ貯蔵可能でなければならない。今までのところ、ＰＥＴの放射性医薬品のために適した配合物については、あまり発表されていない。
【０００４】
従って、ＰＥＴ剤を含む、市場で受け容れ可能な適切な配合物であって、該ＰＥＴ剤が低い水溶性を示すもの、即ち、ＰＥＴ剤が、ＰＥＴイメージングに有用なＡβリガンドスチルベンに基づく誘導体である親油性ＰＥＴ剤であることを特徴とする配合物が必要とされている。
【０００５】
意外なことに、該放射性医薬品配合物は化学的に安定であり、且つ、８時間より長く貯蔵でき、且つ、この配合物が適したフィルター材料を使用して、活性を損失することなく、無菌化ろ過を可能にすることが判明した。
【０００６】
フッ素で放射標識されたスチルベン誘導体が、本発明の配合物によって可溶化され且つ安定化されることが判明した。この配合物を使用して、活性の調節のために必要な希釈を、広範な希釈率で行うことができ、任意の患者についての正確な調節を、貯蔵寿命の所定の時間で可能にする。この配合物が、Ａβリガンドスチルベンに基づく誘導体の可溶化のために有用なだけでなく、他の疎水性ＰＥＴ剤にも有用であることが実証された。それは、良好な局所許容性（ｌｏｃａｌ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）と、放射標識されたＰＥＴトレーサーのための製造工程における容易な適用性とを併せ持つ。
【０００７】
無菌化ろ過段階は、無菌の非経口配合物を提供するために必要であり、且つ、製剤学的使用のために適した製剤学的溶液を得るために必要である。残念ながら、フッ素標識された成分の決定的な損失が、多くの場合において観察されている。従って、精製段階を改善し、放射標識率を高める必要がある。
【０００８】
意外なことに、本発明の適した配合物は、無菌化フィルターと共に効果的に使用され、放射性医薬品の無菌化フィルター上への吸着を減少させることが見出された。
【０００９】
概要
本発明は親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体の配合物に関し、およびより特定には、非経口的に、例えば静脈内に投与可能な配合物であって、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体が18Ｆ標識されたそれらの放射性医薬品である配合物に関する。さらに、本発明は、前記の適した配合物の無菌化ろ過法に関する。
【００１０】
詳細な説明
本発明は、放射性医薬品を含む配合物であって、哺乳類への非経口投与のために適している配合物に関する。
【００１１】
第一の態様において、本発明は
・  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、
・  アルコール、および
・  ポリエーテル
を含む配合物に関する。
【００１２】
親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体：
親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体は、好ましくは式Ｉの化合物またはそれらの適した塩である
【化１】
2013515694.tif 000002
【００１３】
［式中、
Ｒ1は、
ＮＲ3Ｒ4、
ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、
ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ハロゲン、
シアノ、
水素、
ニトロ、
（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、
ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、および
ホルミル
を含む群から選択される；
Ｒ3およびＲ4は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルまたは（ＣＨ2）dＲ5であり、且つｄは１〜４の整数である；
Ｒ9は、Ｒ5、水素、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、［Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アミノ、［Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル］アルキルアミノ、およびＲ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシを含む群から選択される；
Ｒ2は、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソアルク（Ｃ1〜Ｃ4）オキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ−アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、ハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＮＲ6Ｒ10、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルからなる群から選択される；
Ｒ5は18Ｆまたは19Ｆである；
Ｒ6およびＲ10は、独立して、水素、ヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルおよびＣ1〜Ｃ4−アルキルを含む群から選択される；
Ｒ7およびＲ8は、各々の場合において独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4−アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを含む群から選択される］。
【００１４】
好ましい実施態様において、Ｒ1はＮＲ3Ｒ4であり、前記Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはＣ1〜Ｃ4−アルキルであり、且つＲ9は水素である。より好ましくは、Ｒ1はＮＲ3Ｒ4であり、前記Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはＣ1−アルキルであり、且つＲ9は水素である。
【００１５】
好ましい実施態様において、Ｒ2は、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキソ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルオキシ、Ｒ5−（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであり、好ましくは、アルキルオキソはＣ1〜Ｃ2−アルキルオキソである。より好ましくは、Ｒ2はＲ5−Ｃ2−アルコキシ、Ｒ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルコキシ、Ｒ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキシ、Ｒ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキソＣ1−アルキルオキシ、Ｒ5−Ｃ4−アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ2は、Ｒ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキシである。
【００１６】
好ましい実施態様において、Ｒ7およびＲ8は各々の場合において、独立して、ハロゲン、水素、ヒドロキシまたはアミノを含む群から選択される。より好ましくはＲ7およびＲ8は水素である。
【００１７】
好ましい実施態様において、Ｒ5が18Ｆである親油性アミロイドベータリガンドスチルベンは、放射性医薬品の線量が３７ＭＢｑ（１ｍＣｉ）〜７４０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の範囲であるように投与される。特に、１５０ＭＢｑ〜３７０ＭＢｑの範囲の線量が使用される。
【００１８】
本発明の化合物は、配合物中に、室温で最大濃度１０μｇ／ｍＬで存在し、且つより好ましくは室温で５μｇ／ｍＬである。
【００１９】
好ましい親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体は下記である
化合物１：
【化２】
2013515694.tif 000003
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
および
化合物２：
【化３】
2013515694.tif 000004
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
【００２０】
好ましい配合物は、
・  化合物１
【化４】
2013515694.tif 000005
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
・  アルコール、および
・  ポリエーテル
を含む。
【００２１】
他の好ましい配合物は、
・  化合物２
【化５】
2013515694.tif 000006
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
・  アルコール、および
・  ポリエーテル
を含む。
【００２２】
追加的且つ随意に、本発明の配合物は、アスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｄ  ａｃｉｄ）、リン酸二水素ナトリウム二水和物、および／またはリン酸一水素ナトリウム二水和物、または当該技術分野で公知の任意のｐＨ調節剤を含む。
【００２３】
アルコール：
好ましい実施態様において、アルコールは、配合物中に約８％ｖ／ｖ〜２０％ｖ／ｖの量で存在する。好ましくは、該アルコールは、約１０％ｖ／ｖ〜１５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖの量で存在する。アルコールは、少なくとも２の炭素鎖長を有するアルコールである。好ましくは、アルコールはＣ2〜Ｃ5−アルコールである。より好ましくは、該アルコールはＣ2、Ｃ3またはＣ4アルコールである。アルコールは、好ましくはエタノールである。該エタノールは、９６％から１００％までのエタノールである。
【００２４】
ポリエーテル：
好ましい実施態様において、ポリエーテルは、配合物中に約１０％ｖ／ｖ〜２５％ｖ／ｖの量で存在する。好ましくは、該ポリエーテルは、約８％ｖ／ｖ〜２０％ｖ／ｖ、より好ましくは２０％ｖ／ｖの量で存在する。ポリエーテルは好ましくは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ１５００である。
【００２５】
本発明の配合物は、哺乳類への非経口投与のために適した製剤学的配合物である。
【００２６】
好ましい配合物は、
・  式Ｉの化合物またはそれらの適した塩
【化６】
2013515694.tif 000007
［式中、
Ｒ1はＮＲ3Ｒ4であり、前記Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはＣ1アルキルである；
Ｒ9は水素である；
Ｒ2はＲ5−Ｃ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキソＣ2−アルキルオキシである；
Ｒ7およびＲ8は水素である、且つ
Ｒ5は18Ｆまたは19Ｆである］
・  約１０％ｖ／ｖ〜１５％ｖ／ｖの量の９６％のエタノール、および
・  約８％ｖ／ｖ〜２０％ｖ／ｖの量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）
を含む。
【００２７】
より好ましい配合物は、
・  化合物
【化７】
2013515694.tif 000008
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
または
【化８】
2013515694.tif 000009
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
またはそれらの混合物、
・  約１５％ｖ／ｖの量の≧９６％のエタノール、および
・  約２０％ｖ／ｖの量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）
を含む。
【００２８】
さらなる実施態様において、本発明は
・  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、
・  アルコール、
・  ポリエーテル、および
・  ｐＨ調節剤
を含む配合物に関する。
【００２９】
好ましくは、該配合物は
・  化合物１
【化９】
2013515694.tif 000010
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
または、化合物２
【化１０】
2013515694.tif 000011
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
またはそれらの混合物
・  アルコール、
・  ポリエーテル、および
・  ｐＨ調節剤
を含む。
【００３０】
アスコルビン酸およびリン酸一水素ナトリウム二水和物は、当該技術分野で公知のｐＨ調節剤である。
【００３１】
さらなる実施態様において、本発明は
・  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、
・  アルコール、
・  ポリエーテル、
・  アスコルビン酸、および
・  リン酸一水素ナトリウム二水和物
を含む配合物に関する。
【００３２】
好ましくは、該配合物は
・  化合物１
【化１１】
2013515694.tif 000012
メチル−［４−（（Ｆ）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
または、化合物２
【化１２】
2013515694.tif 000013
メチル−［４−（（Ｆ１８）−２−｛４−［２−（２−プロポキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ビニル）−フェニル］−アミン
またはそれらの混合物
・  アルコール、
・  ポリエーテル、
・  アスコルビン酸、および
・  リン酸一水素ナトリウム二水和物
を含む。
【００３３】
好ましくは、化合物１または２、またはそれらの混合物は、配合物中に約０．０００１〜０．００１０％ｗ／ｖの量で、より好ましくは０．０００３％ｗ／ｖまたは０．０００５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３４】
好ましくは、該アルコールは、配合物中に約８％ｖ／ｖ〜２０％ｖ／ｖの量で存在する。より好ましくは、該アルコールは、約１０％ｖ／ｖ〜１５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖの量で存在する。該アルコールは、少なくとも２の炭素鎖長を有するアルコールである。好ましくは、該アルコールはＣ2〜Ｃ5−アルコールである。より好ましくは、該アルコールはＣ2、Ｃ3またはＣ4アルコールである。アルコールは、好ましくはエタノールである。該エタノールは、９６％から１００％までのエタノールである。
【００３５】
好ましくは、該ポリエーテルはポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、例えばＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００またはＰＥＧ１５００である。より好ましくは、ポリエーテル、例えばＰＥＧ４００は、配合物中に約１０％ｗ／ｖ〜約２５％ｗ／ｖの量で存在する。さらにより好ましくは、ポリエーテル、例えばＰＥＧ４００は、約８％ｗ／ｖ〜約２０％ｗ／ｖの量で、より好ましくは２０％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３６】
好ましくは、アスコルビン酸は、配合物中に約０．１％ｗ／ｖ〜２％ｗ／ｖの量で存在する。より好ましくは、アスコルビン酸は、約０．１％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの量で存在する。さらにより好ましくは、アスコルビン酸は、約０．１％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３７】
好ましくは、リン酸一水素ナトリウム二水和物は、配合物中に約０．１％ｗ／ｖ〜２％ｗ／ｖの量で存在する。より好ましくは、リン酸一水素ナトリウム二水和物は、約０．１％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの量で存在する。さらにより好ましくは、リン酸一水素ナトリウム二水和物は、約０．１％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの量で存在する。
【００３８】
より好ましくは、該配合物は、
化合物１または２またはそれらの混合物を、約０．０００１〜０．００１０％ｗ／ｖ、
９６％（Ｖ／Ｖ）のエタノールを、約８％ｖ／ｖ〜２０％ｖ／ｖ、
ＰＥＧ４００を、約１０％ｖ／ｖ〜２５％ｖ／ｖ、
アスコルビン酸を、約０．１％ｗ／ｖ〜２ｗ／ｖ、および
リン酸一水素ナトリウム二水和物を、約０．１％ｗ／ｖ〜２％ｗ／ｖ
を含む。
【００３９】
さらにより好ましくは、該配合物は
０．０００５％ｗ／ｖの化合物１または２またはそれらの混合物、
１５％ｖ／ｖの９６％（Ｖ／Ｖ）エタノール、
２０％ｗ／ｖのＰＥＧ４００、
０．２％ｗ／ｖのアスコルビン酸
０．２５％ｗ／ｖのリン酸一水素ナトリウム二水和物、および
残部としての水
を含有する。
【００４０】
好ましくは、該配合物は化合物１を含む。
【００４１】
好ましくは、該配合物は化合物２を含む。
【００４２】
第二の態様において、該発明は、親油性のアミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体を含む本発明の配合物の製造方法に関する。好ましくは、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体は、上記に開示される式Ｉの化合物である。
【００４３】
該方法は、
・  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体をアルコール中で可溶化する段階、および
・  第一の段階のアルコール溶液をポリエーテルに添加する段階
を含む。
【００４４】
親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、アルコールおよびポリエーテルについて上記で開示された実施態様は、この中に含まれる。
【００４５】
好ましくは、該方法は、
・  化合物１または２またはそれらの混合物をアルコール中で可溶化する段階、および
・  第一の段階のアルコール溶液をポリエーテルに添加する段階
を含む。
【００４６】
追加的且つ随意に、得られた配合物にｐＨ調節剤が添加される。
【００４７】
第三の態様において、該発明は、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体を含む本発明の配合物の無菌化ろ過法に関する。好ましくは、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体は、上記に開示される式Ｉの化合物である。
【００４８】
意外なことに、本発明の配合物を使用した場合、無菌化フィルター上への吸着が非常に低減されることが判明した。無菌化フィルターは、放射線トレーサーろ過のために使用される標準的な無菌化フィルターであってよい。かかる無菌化フィルターは、当該技術分野においてよく知られている。
【００４９】
本発明の配合物の無菌化ろ過のための方法は、本発明の配合物を無菌化フィルター上にもたらす段階を含む。
【００５０】
式の親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体は疎水性物質であり、且つ、該配合物は必要とされる線量での該物質の溶解を可能にする。疎水性フィルターが、疎水性物質に対する親和性を有することがよく知られており、且つ認められている。溶剤／補助溶剤の使用により、疎水性物質の疎水性フィルター上への吸着が低減される。さらに、本発明の配合物が、この吸着を防止し、且つ、高い収率の無菌化ろ過を可能にすることが判明した。
【００５１】
好ましくは、本発明の配合物の無菌化ろ過のための方法は、本発明の配合物をポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）無菌化フィルター、例えばＳａｒｔｏｒｉｕｓ  Ｍｉｎｉｓａｒｔ  ０．２μｍ、注文番号１６５９６またはポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）無菌化フィルター、例えばＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ  ０．２μｍ  ＳＬＧＶ０１３ＳＬ上にもたらす段階を含む。
【００５２】
より好ましくは、疎水性フィルターはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）無菌化フィルターである。
【００５３】
場合により、本発明に配合物の調製が、無菌化ろ過法に先行する。
【００５４】
親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、アルコールおよびポリエーテルについて上記で開示された実施態様は、ここに含まれる。
【００５５】
第四の態様において、該発明は、本発明の配合物を、哺乳類への非経口投与のために適したＰＥＴイメージング剤の製造のために用いる使用に関する。
【００５６】
第五の態様において、該発明は、本発明の配合物を、哺乳類への非経口投与のために適した放射線治療薬剤の製造のために用いる使用に関する。
【００５７】
第六の態様において、本発明は、
・  放射性医薬品用途のための、自動化装置を介して得られる放射線トレーサーを含む本発明の配合物の製造のための装置
・  放射性医薬品用途のための、自動化装置を介して得られる放射線トレーサーを含む本発明の配合物の製造方法
に関する。
【００５８】
発明者らは、自動化装置上で実施される放射性医薬品の工程に容易に組み込むことができる、本発明の配合物を得るための方法を見出した。
【００５９】
放射性医薬品用途のための、自動化装置を介して得られる放射線トレーサーを含む本発明の配合物の製造方法は
・  放射線トレーサーを得る段階、
・  固相抽出カートリッジまたはカラムを使用して放射線トレーサーを精製する段階、ここで、放射線トレーサーはアルコールを用いて溶出される、
・  アルコール溶出液をポリエーテルに添加し、本発明の配合物を得る段階、および
・  該配合物を無菌化ろ過する段階
を含む。
【００６０】
放射線トレーサーは、親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体、例えば化合物２である。アルコールおよびポリエーテルは上記で定義された通りである。
【００６１】
定義
本発明において使用される用語を以下で定義するが、しかし、本発明の範囲を限定するわけではない。
【００６２】
本発明による化合物の適した塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の塩、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を含む。
【００６３】
本発明による化合物の適切な塩は、通例の塩基の塩、例えば例として且つ好ましくは、アルカリ金属塩  （例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩  （例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）およびアンモニウム塩、アンモニアまたは１〜１６個の炭素原子を有する有機アミンから誘導されるもの、例えば、例として且つ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リシン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンも含む。
【００６４】
ハロゲンは、クロロ、ヨード、フルオロ、およびブロモを意味する。好ましくは、ハロゲンはヨードまたはブロモを意味する。
【００６５】
ここで使用される用語「アルキル」は、Ｃ1〜Ｃ4−直鎖または分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはｔ−ブチルを示す。アルキル基は、過フルオロ化または、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ1〜Ｃ4−アルコキシからなる群から選択される１〜３つの置換基によって置換されていてよい。より好ましくは、アルキルはＣ1〜Ｃ2−またはＣ1〜Ｃ3−アルキルである。
【００６６】
ここで使用される場合、用語「アルコキシ」は、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ4−直鎖または分枝鎖アルキル基に関する。
【００６７】
ポリエーテルは、１つより多くのエーテル基を有する化合物である。該用語は、一般にポリマー、例えばポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールを示す一方で、時として低分子量化合物、例えばクラウンエーテルが含まれ得る。
【００６８】
放射性医薬品または放射線トレーサーは、医療用途、例えば核イメージング、化学療法およびその種のものにおける使用のために適した化合物である。放射性医薬品は一般に、製剤学的に認容の担体中で提供される。
【００６９】
適した配合物は、当該技術分野においてよく知られている製剤学的調製物のｐＨ、濃度または他の物理的特性を調節することによって、製剤学的用途のために適するようになる。
【００７０】
特段記載されない限り、本発明それ自体の式の化合物、並びにそれらの任意の製剤学的組成物に言及する場合、本発明は全ての水和物、塩および錯体を含む。
【００７１】
実験データ
１．  化合物１（フッ素標識）および２（フッ素標識）
【化１３】
2013515694.tif 000014
【００７２】
２．  親油性アミロイドベータリガンドスチルベンに基づく誘導体を含む配合物、一般的な手順
放射薬品学部門における製造手順を模倣するために、以下の手順が開発された。
【００７３】
配合物Ｉ  化合物１：
アスコルビン酸、リン酸二水素ナトリウム二水和物、リン酸水素二ナトリウム二水和物を一緒に計量した。その後、ＰＥＧおよび水を添加した。全ての成分を攪拌して溶解した。最後に、エタノールおよびＡβリガンドスチルベンに基づく誘導体の化合物１を添加した。該調製物を混合する。
【００７４】
【表１】
2013515694.tif 000015
【００７５】
スチルベンの溶液が感光性を有するので、該溶液を遮光下で貯蔵した。
【００７６】
活性物（ａｃｔｉｖｅ）の溶解度を、黒色背景を用いた、照光された拡大鏡を使用する外観検査によって試験し、且つ、ＨＩＡＣ  Ｒｏｙｃｏ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｄｅｌ  ９７０３を使用して、粒状物体を評価する実験によって確認した。
【００７７】
この手順を使用して、最大溶解度、並びに配合物の選択肢／種々の補助溶剤、種々の量のエタノールおよび種々の量のＰＥＧ４００を評価した。
【００７８】
配合物ＩＩ、化合物１：
【表２】
2013515694.tif 000016
【００７９】
方法は配合物１について上記に開示された通りである。
【００８０】
３．  化合物１のＨＣｌ塩を含む配合物の、８時間、室温での安定性
化合物１のＨＣｌ塩５．５１μｇ／ｍＬを含有する溶液を配合物１と同様に調製した。種々の時点の後、分析物を解析した。３つの個々のバッチを調製し、且つ分析物および粒状物体について解析した。これらの溶液から、試料を採取し、且つ、ＨＰＬＣによって解析した。
【００８１】
表１は、８時間までの、３つの個々に製造されたバッチの安定性試験の結果を示す。
【００８２】
化合物１のＨＣｌ塩の分析物は、８時間の観察において９５％〜１０５％の幅内に留まり、経時的な減少傾向はない。化合物１のＨＣｌ塩は、配合物中で化学的に安定であるとみなすことができる。
【００８３】
表１：
【表３】
2013515694.tif 000017
【００８４】
４．  化合物１のＨＣｌ塩を含む配合物中の粒子形成
ＨＩＡＣ  Ｒｏｙｃｏ、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｃｏｕｎｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｏｄｅｌ  ９７０を使用して、粒子の形成を評価し、通常検査されるチャネル（１０μｍおよび２５μｍ）に加えて、より小さいチャネル（２μｍおよび５μｍ）も使用して配合物の安定性を評価した。配合物Ｉを無菌化ろ過し、且つ、１時間および８時間の時点で検査した。
【００８５】
表２は、８時間までの、３つの個々に製造されたバッチの粒状物体試験の結果を示す。
【００８６】
化合物１は溶解したままであり、且つ沈殿していない。溶液処理を通常の研究室条件下で行ったので、無菌化ろ過された溶液中で測定された粒子のバックグラウンドは外因性の性質を有する。
【００８７】
表２：
【表４】
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【００８８】
５．  疎水性フィルターおよび吸着
化合物１を含む配合物ＩＩを、上記に示された通りに調製し、且つ、選択された無菌化フィルターを使用してろ過した。化合物１の吸着を、種々のフィルターの種類を使用したろ過の前後に測定した。表３は、種々のフィルターを使用した吸着実験の結果を示す。
【００８９】
疎水性フィルターのみが、フィルター材料上に吸着した少量の化合物１を示す。
【００９０】
表３：
【表５】
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【００９１】
６．  吸着およびＰＴＦＥフィルター
化合物２の標準的な配合物は、８．５ｍＬの等張食塩水、１．５ｍＬのエタノールおよび５０μｌのリン酸ナトリウム溶液を含む。
【００９２】
表４は、大量の化合物２が調製相の間に失われたことを示す。該バルクは、高い放射能を示すＦ１８で放射標識された化合物２を含む配合物を含む。患者への投与のために準備される最終的な製剤学的配合物に至る全ての段階の間に放射能の損失が生じる。
【００９３】
化合物２の本発明の配合物は、注射のための６．５ｍＬの水、２ｍＬのＰＥＧ、１．５ｍＬのエタノール、２０ｍｇのアスコルビン酸、および２５ｍｇの二塩基性リン酸ナトリウムを含む。
【００９４】
表５は、少量の化合物２が調製相の間に失われたことを示す。吸着は著しく低減される。
【００９５】
表４
【表６】
2013515694.tif 000020
【００９６】
表５
【表７】
2013515694.tif 000021
【国際調査報告】
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2013515694.tif 000027
2013515694.tif 000028