(57)【要約】  式（Ｉ）により表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩（式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、ｍ、ｎ、又はｐは本明細書で定義されたとおりである）は、フラビウイルス科ウイルス感染症の処置用に有用である。
2013515746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１８６】
2013515746.tif 000219
［式中、
Ａは、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、又は結合であり；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルであるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化１８７】
2013515746.tif 000220
（式中、星印（＊）が付いている結合は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ６もしくはＲ６’と結合して、３〜１２員複素環を形成することができ；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、オキソ、−ＮＲａ’Ｒｂ’、＝ＮＯ−Ｒｃ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ’）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ’、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ’、−ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、もしくは−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒａ’で１回以上置換されており；ここで、Ｒａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−４アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ４’が、Ｃ１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ナフタレン、チエノチエン、ベンゾチアジアゾール、キノリン、又はベンゾチオフェンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、又はトリアゾールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、フェニル、又はチオフェンである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、下記：
【化１８８】
2013515746.tif 000221
である、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ及びＢ’が、独立して、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ及びＢ’が、独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ及びＢ’が、−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが、２である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ｐが、１である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ及びＹが、下記：
【化１８９】
2013515746.tif 000222
である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、又はヒドロキシル、又はｔ−ブトキシである、請求項１又は４〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルである、請求項１又は４〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４及びＲ４’が、メトキシである、請求項２記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ４’が、フルオロである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ４’が、メチルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３及びＲ３’が、メチルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−３アルコキシ、又はメトキシカルボニルである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、又はメトキシである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２及びＲ２’が、メチルである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２及びＲ２’が、Ｈである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２及びＲ２’が、Ｈ、ヨード、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、又はチエノチエニルである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−８アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は６〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル（ＣＨ２）−であり、これらが、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項１〜３２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１０が、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０が、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、又は−ＮＲｂＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１０が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項１〜２９、３２又は３３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１１が、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１２が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項１〜２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１２が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１２が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１２が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒａ及びＲｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、そしてＲｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が、式（ＩＶ）：
【化１９０】
2013515746.tif 000223
［式中、
Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；そして
Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で示される、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５０】
Ｒ８及びＲ８’が、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
式（ＩＶ）中のＲ８及びＲ８’が、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、又はベンジルである、請求項４９記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、フェニルである、請求項４９〜５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキルである、請求項４９〜５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
前記化合物が、式（Ｖ）：
【化１９１】
2013515746.tif 000224
で示される、請求項４９〜５４のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５６】
式、ならびにＢ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々が独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノで１回以上置換されており；ここで、Ｒａ’〜Ｒｄ’が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
式、ならびにＢ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々が、独立して、非置換であるか、又はハロゲンで１回置換されている、請求項５６記載の化合物。
【請求項５８】
式、ならびにＢ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々が、独立して、非置換であるか、又はフルオロで１回置換されている、請求項５７記載の化合物。
【請求項５９】
式（ＩＩＩＡ）：
【化１９２】
2013515746.tif 000225
［式中、
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；ここで、ｑが１の場合、Ｂ及びＢ’の少なくとも１つは、存在せず；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、４〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化１９３】
2013515746.tif 000226
（式中、星印（＊）は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合点を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍ及びｎは、正の整数であり、そして組み合わせた場合、１、２、３、又は４であり（但し、ｍ及びｎの各々は、３又は４ではない）；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６０】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４及びＲ４’が、Ｃ１−６アルキルである、請求項５９記載の化合物。
【請求項６２】
式（ＩＩＩＢ）：
【化１９４】
2013515746.tif 000227
［式中、
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、又は５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、ｑが、２の場合、両方のＡ環は、フェニルではなく；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；ここで、ｑが１の場合、Ｂ及びＢ’の少なくとも１つは、存在せず；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化１９５】
2013515746.tif 000228
（式中、星印（＊）は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合点を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍ及びｎは、正の整数であり、そして組み合わせた場合、１、２、３、又は４であり（但し、ｍ及びｎの各々は、３又は４ではない）；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６３】
各Ａが、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシン、チエノフラニル、チエノチエニル、チエノピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、又はトリアゾリルであり；そして、各Ａが、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている、請求項１〜３、１８、又は５９〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
各Ａが、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はナフタレニルであり、ここで、各Ａが、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている、請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
各Ａが、独立して、下記：
【化１９６】
2013515746.tif 000229
からなる群より選択され；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項６４記載の化合物。
【請求項６６】
Ａが、下記：
【化１９７】
2013515746.tif 000230
である、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
各Ａが、独立して、ピペラジニル、ピペラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエノフラニル、チエノチエニル、キノリニル、又はトリアゾリルである、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
各Ａが、独立して、下記：
【化１９８】
2013515746.tif 000231
2013515746.tif 000232
からなる群より選択され；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項６７記載の化合物。
【請求項６９】
各Ａが、独立して、５〜１２員ヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、酸素及び硫黄からなる群より選択される）であり；各Ａが、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている、請求項１〜３、１８、又は５７〜６０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７０】
Ｂ及びＢ’が、独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルキニルである、請求項５９〜６９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７１】
Ｂ及びＢ’が、独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）２−又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項７０記載の化合物。
【請求項７２】
Ｂ及びＢ’が、独立して、存在しないか、又は−（Ｃ≡Ｃ）−である、請求項７１記載の化合物。
【請求項７３】
下記：
【化１９９】
2013515746.tif 000233
が、下記：
【化２００】
2013515746.tif 000234
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７４】
下記：
【化２０１】
2013515746.tif 000235
が、下記：
【化２０２】
2013515746.tif 000236
からなる群より選択される、請求項５９〜６６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７５】
下記：
【化２０３】
2013515746.tif 000237
が、下記：
【化２０４】
2013515746.tif 000238
2013515746.tif 000239
2013515746.tif 000240
からなる群より選択され、そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項５９〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７６】
下記：
【化２０５】
2013515746.tif 000241
が、下記：
【化２０６】
2013515746.tif 000242
からなる群より選択され；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７５記載の化合物。
【請求項７７】
下記：
【化２０７】
2013515746.tif 000243
が、下記：
【化２０８】
2013515746.tif 000244
からなる群より選択され；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７６記載の化合物。
【請求項７８】
下記：
【化２０９】
2013515746.tif 000245
が、下記：
【化２１０】
2013515746.tif 000246
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７６記載の化合物。
【請求項７９】
下記：
【化２１１】
2013515746.tif 000247
が、下記：
【化２１２】
2013515746.tif 000248
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７６記載の化合物。
【請求項８０】
下記：
【化２１３】
2013515746.tif 000249
が、下記：
【化２１４】
2013515746.tif 000250
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７６記載の化合物。
【請求項８１】
下記：
【化２１５】
2013515746.tif 000251
が、下記：
【化２１６】
2013515746.tif 000252
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである、請求項７６記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシである、請求項５９〜７８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、又はメトキシである、請求項８２記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、ヨード、ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又はチエノチエニルである、請求項５９〜８３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２’が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、ヨード、ＣＨ２ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項５９〜８３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８６】
ｕが、０である、請求項８５記載の化合物。
【請求項８７】
各Ｒ２が、独立して、メチル、トリフルオロメチル、ヨード、ＣＨ２ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項５９〜８３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８８】
ｓが、０である、請求項８７記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈ又はメチルである、請求項５９〜８８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルであるか；或いは、２つのＲ４基が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化２１７】
2013515746.tif 000253
を形成し、２つのＲ４’基が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化２１８】
2013515746.tif 000254
を形成する、請求項６２記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ又はｔ−ブトキシ−であるか；或いは、２つのＲ４基が、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化２１９】
2013515746.tif 000255
を形成するか、或いは、２つのＲ４’基が、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化２２０】
2013515746.tif 000256
を形成する、請求項５９〜６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９２】
２つのＲ４基が、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化２２１】
2013515746.tif 000257
を形成し、そして２つのＲ４’基が、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化２２２】
2013515746.tif 000258
を形成する、請求項５９〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、トリフルオロメチルであるか、又は、２つのＲ４基が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成するか、又は、２つのＲ４’基が、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する、請求項６２記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、トリフルオロメチルである、請求項５９〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ４及びＲ４’が、メチル又はエチルである、請求項９３記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ４及びＲ４’が、メチルである、請求項９４記載の化合物。
【請求項９７】
ｍ及びｎが、独立して、１又は２である、請求項５９〜９５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９８】
ｍ及びｎが、１である、請求項９６記載の化合物。
【請求項９９】
Ｘ及びＹが、下記：
【化２２３】
2013515746.tif 000259
である、請求項５９〜９７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１００】
Ｘ及びＹが、下記：
【化２２４】
2013515746.tif 000260
である、請求項９８記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−８アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である、請求項５９〜９９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は６〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である、請求項１００記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、請求項１０１記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル（ＣＨ２）−であり、これらが、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている、請求項１０２記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である、請求項１０３記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である、請求項１０４記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１０が、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、請求項５９〜１０５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１０が、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂである、請求項１０６記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１０が、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、又は−ＮＲｂＳＯ２Ｒａである、請求項１０７記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである、請求項５９〜１０８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒａ及びＲｃが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、そしてＲｂ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである、請求項１０９記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである、請求項１１０記載の化合物。
【請求項１１３】
前記化合物が、式（ＩＶＡ）：
【化２２５】
2013515746.tif 000261
［式中、
Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
ｍ及びｎは、正の整数であり、そして組み合わせた場合、１、２、３、又は４である（但し、ｍ及びｎの各々は、３又は４ではない）」で示される、請求項５９〜６１、６３〜７２、７４〜８９、又は９１〜１１１のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１４】
Ｒ８及びＲ８’が、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである、請求項１１３記載の化合物。
【請求項１１５】
式（ＩＶ）中のＲ８及びＲ８’が、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、又はベンジルである、請求項１１３記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシイソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１１６記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ７及びＲ８、又はＲ７’及びＲ８’が、それらが結合している炭素と一緒になって、各々独立して、下記：
【化２２６】
2013515746.tif 000262
である、請求項１１３〜１１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２０】
前記化合物が、式（ＶＡ）：
【化２２７】
2013515746.tif 000263
で示される、請求項１１３〜１１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２１】
表１Ａもしくは表ＩＢより選択される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２２】
下記式：
【化２２８】
2013515746.tif 000264
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２３】
下記式：
【化２２９】
2013515746.tif 000265
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２４】
下記式：
【化２３０】
2013515746.tif 000266
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２５】
下記式：
【化２３１】
2013515746.tif 000267
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２６】
下記式：
【化２３２】
2013515746.tif 000268
で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２７】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を治療又は予防するための、請求項１〜１２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２８】
請求項１〜１２６のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２９】
請求項１〜１２６のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物、ならびに少なくとも１つの追加の薬剤及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬配合剤。
【請求項１３０】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される、請求項１２８記載の医薬配合剤。
【請求項１３１】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、リバビリン及びインターフェロン−αより選択される、請求項１２６記載の医薬配合剤。
【請求項１３２】
前記化合物及び前記追加の薬剤が、連続投与に適切な投与単位形態である、請求項１２９〜１３０のいずれか一項記載の医薬配合剤。
【請求項１３３】
前記化合物及び前記追加の薬剤が、同時投与に適切な投与単位形態である、請求項１２７〜１２８のいずれか一項記載の医薬配合剤。
【請求項１３４】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための、請求項１〜１２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３５】
少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項１３３記載の使用。
【請求項１３６】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される、請求項１３４記載の使用。
【請求項１３７】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、リバビリン及びインターフェロン−αより選択される、請求項１３４記載の使用。
【請求項１３８】
医薬の製造のための、請求項１〜１２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３９】
請求項１〜１２５のいずれか一項に定義の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項１４０】
請求項４９記載の式（ＩＶ）：
【化２３３】
2013515746.tif 000269
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、請求項４９に定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸ）：
【化２３４】
2013515746.tif 000270
で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物と接触させる工程：
【化２３５】
2013515746.tif 000271
；そして
ｂ）  場合によりアルキン基を水素化して、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項１４１】
カップリング条件が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む、請求項１３９記載の方法。
【請求項１４２】
式（ＸＸＸＩＩ）：
【化２３６】
2013515746.tif 000272
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８の各々は、請求項４７に定義のとおりである］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２３７】
2013515746.tif 000273
［式中、各Ｒは、各々独立して、アルキル基である］
ｇ）  式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２３８】
2013515746.tif 000274
ｈ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、そして場合により、式：Ｒ３−ＬＧ［式中、ＬＧは、脱離基である］で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２３９】
2013515746.tif 000275
ｅ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程：
【化２４０】
2013515746.tif 000276
ｆ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、脱保護条件下、反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２４１】
2013515746.tif 000277
；そして
ｇ）  式（ＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を与えるために、カップリング条件下、式（ＸＩＩ）で示される化合物と接触させて、式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項１４３】
工程ｇ）の酸化が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を含む、請求項１４１記載の方法。
【請求項１４４】
式（ＸＸＶＩ）：
【化２４２】
2013515746.tif 000278
［式中、Ｒ４は、請求項４７で定義されたとおりであり、そして各Ｒは、各々独立して、アルキル基である］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２４３】
2013515746.tif 000279
ｂ）  式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２４４】
2013515746.tif 000280
；そして
ｃ）  式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させて：
【化２４５】
2013515746.tif 000281
、式（ＸＸＶＩ）を得る工程を含む、方法。
【請求項１４５】
下記：
【化２４６】
2013515746.tif 000282
で示される（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルの調製方法であって、
式（Ｘ）で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸ）で示される化合物と接触させて：
【化２４７】
2013515746.tif 000283
、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルを得る工程を含む、方法。
【請求項１４６】
カップリング条件が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む、請求項１４４記載の方法。
【請求項１４７】
式（Ｘ）：
【化２４８】
2013515746.tif 000284
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、脱保護条件下、反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２４９】
2013515746.tif 000285
；そして
ｂ）  式（ＸＩ）で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＩＩ）で示される化合物と接触させて：
【化２５０】
2013515746.tif 000286
、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項１４８】
工程ｂ）のカップリング条件が、最初に、式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と接触させることを含む、請求項１４６記載の方法。
【請求項１４９】
工程ａ）の脱保護条件が、鉱酸を含む、請求項１４６記載の方法。
【請求項１５０】
式（ＸＩＩＩ）：
【化２５１】
2013515746.tif 000287
で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＩＶ）：
【化２５２】
2013515746.tif 000288
で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程
を含む、方法。
【請求項１５１】
反応条件が、臭化メチルマグネシウムを含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５２】
式（ＸＩＶ）：
【化２５３】
2013515746.tif 000289
で示される、（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸ）で示される化合物を水素化して、式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る工程：
【化２５４】
2013515746.tif 000290
ｂ）  式（ＸＩＸ）で示される化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２５５】
2013515746.tif 000291
ｃ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２５６】
2013515746.tif 000292
ｄ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２５７】
2013515746.tif 000293
ｅ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程：
【化２５８】
2013515746.tif 000294
；そして
ｆ）  （２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマーの混合物を分離して、式（ＸＩＶ）で示される（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物を得る工程
を含む、方法。
【請求項１５３】
工程ｆ）の分離が、シリカゲルクロマトグラフィーを含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５４】
工程ｅ）の反応条件が、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンを含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５５】
工程ｃ）の酸化が、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５６】
工程ｂ）の還元が、ボランを含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５７】
工程ａ）の水素化が、酸化白金及び水素ガスを含む、請求項１４９記載の方法。
【請求項１５８】
式（ＸＩＶ）：
【化２５９】
2013515746.tif 000295
で示される、（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２６０】
2013515746.tif 000296
ｂ）  式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２６１】
2013515746.tif 000297
ｃ）  式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、１−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンと、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２６２】
2013515746.tif 000298
ｄ）  式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程：
【化２６３】
2013515746.tif 000299
ｅ）  式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２６４】
2013515746.tif 000300
ｆ）  式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２６５】
2013515746.tif 000301
ｇ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化２６６】
2013515746.tif 000302
；そして
ｈ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）で示される（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程
を含む、方法。
【請求項１５９】
工程ｄ）の反応条件が、
ａ）  式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程：
【化２６７】
2013515746.tif 000303
；そして
ｂ）  式（ＸＸＶ）で示される化合物を水素化して、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２６８】
2013515746.tif 000304
を含む、請求項１５７記載の方法。
【請求項１６０】
式（ＩＩＩ）：
【化２６９】
2013515746.tif 000305
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸＩＶ）：
【化２７０】
2013515746.tif 000306
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための反応条件下で、式：Ｒ５−Ｘ−ＯＨ及び／又はＲ５−Ｙ−ＯＨの化合物と接触させる工程を含む、方法。
【請求項１６１】
式（ＸＸＸＩＶ）：
【化２７１】
2013515746.tif 000307
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりであり、そしてＢ及びＢ’、Ｒ２及びＲ２’、Ｒ３及びＲ３’、Ｒ４及びＲ４’、Ｒ７及びＲ７’、ならびにＲ８及びＲ８’の各々は、それぞれ同じである］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と、カップリング条件下、接触させて：
【化２７２】
2013515746.tif 000308
［式中、Ｒは、アルキル基である］
、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化２７３】
2013515746.tif 000309
ｂ）  式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得るための条件下で接触させる工程
を含む、方法。
【請求項１６２】
カップリング条件が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む、請求項１５６記載の方法。
【請求項１６３】
下記：
【化２７４】
2013515746.tif 000310
で示される（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルの調製方法であって、
ａ）  式（Ｘ）の化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸ）で示される化合物と接触させて：
【化２７５】
2013515746.tif 000311
、式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を得る工程：
【化２７６】
2013515746.tif 000312
ｂ）  式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得るための条件下で接触させる工程：
【化２７７】
2013515746.tif 000313
；そして
ｃ）  式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を、Ｎ−メトキシカルボニルバリンと、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルを得るための反応条件下で接触させる工程
を含む、方法。
【請求項１６４】
工程ａ）のカップリング条件が、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む、請求項１５８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づき２００９年１２月２４日に出願された米国仮出願第６１／２９０，０３０号及び２０１０年３月２４日に出願された米国仮出願第６１／３１６，９９８号の利益を主張し、これらの両出願は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、新規な化合物、及び新規な化合物を用いるフラビウイルス（Flavivirus）感染症の治療又は予防のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝炎は世界中で起こる疾患である。他の原因も知られているが、この疾患は、一般にウイルス性である。ウイルス性肝炎が、中でも最も一般的な肝炎の形態である。ほぼ７５０，０００人のアメリカ人が毎年、肝炎に罹患しており、そのうち、１５０，０００人を超える人がＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）に感染している。
【０００４】
ＨＣＶは、フラビウイルス（Flaviviridae）科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスであり、ブタコレラウイルス及びウシウイルス性下痢症ウイルス(ＢＶＤＶ）のようなペスチウイルスと密接な関係がある。ＨＣＶは、相補的なマイナス鎖ＲＮＡ鋳型の産生を通して複製されると考えられている。このウイルスは、効率的な培養複製系が欠如しているため、ＨＣＶ粒子はプールされたヒト血漿から単離され、電子顕微鏡により直径約５０〜６０nmであることが示された。ＨＣＶゲノムは、３００９〜３０３０個のアミノ酸から成るポリタンパク質をコードする約９，６００bpの一本鎖プラスセンスＲＮＡであり、このポリタンパク質は、翻訳と同時に及び翻訳後に切断され、成熟ウイルスタンパク質（コア、Ｅ１、Ｅ２、ｐ７、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ｂ）となる。構造糖タンパクであるＥ１及びＥ２は、ウイルスの脂質エンベロープに組み込まれ、安定したヘテロ二量体を形成すると考えられている。また構造コアタンパク質は、ウイルスのＲＮＡゲノムと相互作用し、ヌクレオカプシドを形成するとも考えられている。ＮＳ２〜ＮＳ５まで名付けられた非構造タンパク質は、ポリメラーゼ、プロテアーゼ及びヘリカーゼを含む、ウイルス複製及びタンパク質プロセシングに関与する酵素機能を有するタンパク質を含む。
【０００５】
ＨＣＶ汚染の主な原因は血液である。健康問題としてのＨＣＶ感染の重要性は、ハイリスクグループ内での有病率により説明される。例えば、西洋諸国において、血友病患者の６０％〜９０％及び静注薬物乱用者の８０％を超える人が、ＨＣＶに慢性的に感染している。静注薬物乱用者については、有病率は調査した母集団に応じて異なり、約２８％から７０％の範囲である。輸血後に伴う新しいＨＣＶ感染の割合は、供血者を選別する診断器具の進歩により、最近顕著に減少した。
【０００６】
ペグ化インターフェロンとリバビリンの併用は、慢性ＨＣＶ感染症のために選択される処置法である。この処置法は、最も流行している遺伝子型（１ａ及び１ｂ）に感染した患者の大部分において、持続性ウイルス陰性化（ＳＶＲ）をもたらさない。更に、重大な副作用により、現在の薬物投与遵守が妨げられ、ある患者においては用量低減又は中止が必要となる可能性がある。
【０００７】
したがって、フラビウイルス感染症の治療又は予防において使用するための抗ウイルス剤の開発が強く求められている。
【０００８】
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2013515746.tif 000003
［式中、
Ａは、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１２員ヘテロアリール、又は結合であり；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｃ及びＣ’は、各々独立して、４〜７員複素環であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルであるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−４アルコキシであり；
ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化２】
2013515746.tif 000004
（式中、星印（＊）が付いている結合は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、もしくはハロゲン化Ｃ１−６アルキルであるか、又はＲ６もしくはＲ６’と結合して、３〜１２員複素環を形成することができ；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ〜Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、オキソ、−ＮＲａ’Ｒｂ’、＝ＮＯ−Ｒｃ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ’）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ’、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ’、−ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、もしくは−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒａ’で１回以上置換されており；ここで、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、及びＲｄ’は、各々独立して、Ｈ又はＣ１−１２アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００９】
一つの態様において、本発明は、式（ＩＡ）：
【化３】
2013515746.tif 000005
［式中、
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＯ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する５〜１２員ヘテロアリールであり；ここで、ｑが２の場合、両方のＡ環は、フェニルではなく；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；ここで、ｑが１の場合、Ｂ及びＢ’の少なくとも１つは、存在せず；
Ｃ及びＣ’は、各々独立して、４〜７員複素環であり；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ２は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化４】
2013515746.tif 000006
（式中、星印（＊）は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合点を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍ及びｎは、各々独立して、０、１、２、３又は４であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１０】
式（Ｉ）又は（ＩＡ）に関する更なる実施態様によれば、ＣとＣ’との間の距離は、約１６Å〜約２４Åの長さである。
【００１１】
別の態様において、患者におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための方法であって、患者に、治療有効量の本発明の化合物、組成物又は組み合わせを投与することを含む方法が提供される。
【００１２】
別の態様において、本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１３】
別の態様において、本発明の化合物、ならびにウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される１つ以上の追加の薬剤を含む、組み合わせが提供される。
【００１４】
更なる態様において、ヒトにおけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの使用が提供される。
【００１５】
更に別の態様において、ヒトにおけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための医薬の製造用の、本発明の化合物、組成物又は組み合わせの使用が提供される。
【００１６】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、下記の実施態様が、独立して又は組み合わされてのいずれかで存在するようなものを含む。
【００１７】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【化５】
2013515746.tif 000007
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｘ、及びＹの各々は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００１８】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩＡ）：
【化６】
2013515746.tif 000008
［式中、ｑ、ｕ、ｓ、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、ｍ、ｎ、Ｘ、及びＹの各々は、式（ＩＡ）について定義されたとおりである］で表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００１９】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【化７】
2013515746.tif 000009
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｘ、及びＹの各々は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２０】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩＩＡ）：
【化８】
2013515746.tif 000010
［式中、
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；ここで、ｑが１の場合、Ｂ及びＢ’の少なくとも１つは、存在せず；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、４〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化９】
2013515746.tif 000011
（式中、星印（＊）は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合点を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍ及びｎは、正の整数であり、そして組み合わせた場合、１、２、３、又は４であり（但し、ｍ及びｎの各々は、３又は４ではない）；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２１】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＩＩＢ）：
【化１０】
2013515746.tif 000012
［式中、
各Ａは、独立して、Ｃ６−１４アリール、４〜１２員複素環、Ｃ３−１０シクロアルキル、又は５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、ｑが、２の場合、両方のＡ環は、フェニルではなく；
Ｂ及びＢ’は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル，又はＣ２−６アルキニルであり；ここで、ｑが、１の場合、Ｂ及びＢ’の少なくとも１つは、存在せず；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｒ２’及びＲ２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり；
Ｒ３及びＲ３’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ２−６アルケニル、又はＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル，又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；
Ｘ及びＹは、各々独立して、
【化１１】
2013515746.tif 000013
（式中、星印（＊）は、環Ｃ又はＣ’の窒素への結合点を示す）；
Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−１２アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ６−１４アリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−１６アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜１２員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜１８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜１２員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜１８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、又はハロゲン化Ｃ１−６アルキルであり；
ｍ及びｎは、組み合わされて、各々独立して、１、２、３、又は４であり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ｑは、１又は２であり；
ｕは、０又は１であり；
ｓは、０又は１であり；
Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂであり；
Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で表されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２２】
特記がない限り、変数Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、ｑ、Ｒ２、Ｒ２’、ｓ、ｕ、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｘ、Ｙ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２に関して本明細書において開示されている更なる実施態様の各々を、変数が出現する任意の及びすべての構造式に適用するということが理解される。
【００２３】
更なる実施態様によれば、各Ａは、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル、フェニル、ナフタレニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシン、チエノフラニル、チエノチエニル、チエノピロリル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、又はトリアゾリルであり；そしてここで、各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている。
【００２４】
更なる実施態様によれば、各Ａは、独立して、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、又はナフタレニルであり、ここで、各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている。
【００２５】
更なる実施態様によれば、Ａは、独立して、下記：
【化１２】
2013515746.tif 000014
からなる群より選択され、そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００２６】
更なる実施態様によれば、Ａは、独立して、下記：
【化１３】
2013515746.tif 000015
2013515746.tif 000016
からなる群より選択され、そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００２７】
更なる実施態様によれば、各Ａは、独立して、５〜１２員ヘテロアリール（ここで、ヘテロ原子は、酸素及び硫黄からなる群より選択される）であり；ここで、各Ａは、独立して、（Ｒ１）ｐで置換されている。
【００２８】
更なる実施態様によれば、Ａは、独立して、ピペラジニル（piperazinyl）、ピペラジニル（piperadinyl）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、チエノフラニル、チエノチエニル、キノリニル、又はトリアゾリルである。
【００２９】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、ナフタレン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール、キノリン、又はベンゾ［ｂ］チオフェンである。
【００３０】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、又はトリアゾールである。
【００３１】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、又はベンゾオキサゾールである。
【００３２】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、又はトリアゾールである。
【００３３】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル又はチエノ［３，２−ｂ］チオフェンである。
【００３４】
更なる実施態様によれば、Ａは、フェニル又はチオフェンである。
【００３５】
更なる実施態様によれば、Ａは、下記：
【化１４】
2013515746.tif 000017
である。
【００３６】
更なる実施態様によれば、Ａは、下記：
【化１５】
2013515746.tif 000018
である。
【００３７】
更なる実施態様によれば、Ａは、下記：
【化１６】
2013515746.tif 000019
である。
【００３８】
更なる実施態様によれば、Ａは、下記：
【化１７】
2013515746.tif 000020
である。
【００３９】
更なる実施態様によれば、Ａは、下記：
【化１８】
2013515746.tif 000021
である。
【００４０】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中のＡは、結合である。
【００４１】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中のＢ及びＢ’は、独立して、存在しないか、Ｃ１−６アルキル又はＣ２−６アルキニルである。
【００４２】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中のＢ及びＢ’は、独立して、存在しないか、−（ＣＨ２）２−又は−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００４３】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中のＢ及びＢ’は、独立して、存在しないか、又は−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００４４】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）又は（Ｖ）中の下記：
【化１９】
2013515746.tif 000022
は、下記：
【化２０】
2013515746.tif 000023
からなる群より選択される。
【００４５】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化２１】
2013515746.tif 000024
は、下記：
【化２２】
2013515746.tif 000025
からなる群より選択される。
【００４６】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化２３】
2013515746.tif 000026
は、下記：
【化２４】
2013515746.tif 000027
2013515746.tif 000028
2013515746.tif 000029
からなる群より選択され、そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００４７】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化２５】
2013515746.tif 000030
は、下記：
【化２６】
2013515746.tif 000031
からなる群より選択され、そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００４８】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化２７】
2013515746.tif 000032
は、下記：
【化２８】
2013515746.tif 000033
からなる群より選択される。
【００４９】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化２９】
2013515746.tif 000034
は、下記：
【化３０】
2013515746.tif 000035
からなる群より選択され；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００５０】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化３１】
2013515746.tif 000036
は、下記：
【化３２】
2013515746.tif 000037
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００５１】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化３３】
2013515746.tif 000038
は、下記：
【化３４】
2013515746.tif 000039
である。
【００５２】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化３５】
2013515746.tif 000040
は、下記：
【化３６】
2013515746.tif 000041
であり；そしてｔ１＋ｔ２＝ｐである。
【００５３】
更なる実施態様によれば、式（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中の下記：
【化３７】
2013515746.tif 000042
は、下記：
【化３８】
2013515746.tif 000043
である。
【００５４】
更なる実施態様によれば、Ｂ及びＢ’は、各々独立して、Ｃ２−６アルキニル又はＣ１−６アルキルである。
【００５５】
更なる実施態様によれば、Ｂ及びＢ’は、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−である。
【００５６】
更なる実施態様によれば、Ｂ及びＢ’は、各々、−（ＣＨ２）２−である。
【００５７】
更なる実施態様によれば、Ｂ及びＢ’は、各々、−（Ｃ≡Ｃ）−である。
【００５８】
更なる実施態様によれば、ｍ又はｎは、２である。
【００５９】
更なる実施態様によれば、ｍ又はｎは、１である。
【００６０】
更なる実施態様によれば、ｍ及びｎは、１である。
【００６１】
更なる実施態様によれば、ｍ又はｎの一方は、１であり、そしてｍ及びｎの他方は、独立して、１又は２である。
【００６２】
更なる実施態様によれば、ｐは、２である。
【００６３】
更なる実施態様によれば、ｐは、１である。
【００６４】
更なる実施態様によれば、Ｘ及びＹは、下記：
【化３９】
2013515746.tif 000044
【００６５】
更なる実施態様によれば、Ｘ及びＹは、各々、下記：
【化４０】
2013515746.tif 000045
である。
【００６６】
更なる実施態様によれば、Ｘ及びＹは、各々、下記：
【化４１】
2013515746.tif 000046
（式中、星印（＊）が付いている結合は、窒素への結合を示す）である。
【００６７】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、又は（ＩＩＩＢ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシであり；ここで、Ｒ４の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができ；ここで、Ｒ４’の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、３〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）又は４〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができる。
【００６８】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＡ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルであるか；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４２】
2013515746.tif 000047
を形成し、２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４３】
2013515746.tif 000048
を形成する。
【００６９】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、又は（ＩＩＩＢ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルであるか；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４４】
2013515746.tif 000049
を形成し、２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４５】
2013515746.tif 000050
を形成する。
【００７０】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、又は（ＩＩＩＢ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ又はｔ−ブトキシ−であるか；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４６】
2013515746.tif 000051
を形成し、２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピル、又は下記：
【化４７】
2013515746.tif 000052
を形成する。
【００７１】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ又はｔ−ブトキシ−であるか；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化４８】
2013515746.tif 000053
を形成するか、又は２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化４９】
2013515746.tif 000054
を形成する。
【００７２】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＶＡ）、又は（ＶＡ）において、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化５０】
2013515746.tif 000055
を形成し、そして２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、下記：
【化５１】
2013515746.tif 000056
を形成する。
【００７３】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＡ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、トリフルオロメチルであるか、或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合シクロプロピルもしくはスピロシクロプロピルを形成するか、又は２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合シクロプロピルもしくはスピロシクロプロピルを形成する。
【００７４】
更なる実施態様によれば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、又は（ＩＩＩＢ）中のＲ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、トリフルオロメチルであるか、或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成するか、又は２つのＲ４’基は、それらが結合している原子と一緒になって、スピロシクロプロピルを形成する。
【００７５】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、又はＣ１−４アルコキシである。
【００７６】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（ＣＨ２）１−６ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲン化アルキル、Ｃ６−１４アリール、又はＣ１−６アルコキシである。
【００７７】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルである。
【００７８】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルである。
【００７９】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＲａＮｂ、又はｔ−ブトキシである。
【００８０】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ジ−フルオロメチル、ジ−フルオロエチル、トリフルオロメチル、トリ−フルオロエチル、又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００８１】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、メチル、エチル、メトキシ、ジ−フルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。
【００８２】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ｔ−ブトキシ−、又はヒドロキシルである。
【００８３】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、Ｈである。
【００８４】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、フルオロである。
【００８５】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、Ｃ１−６アルキルである。
【００８６】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、Ｃ１−６ハロアルキルである。
【００８７】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、メチル又はエチルである。
【００８８】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、メチルである。
【００８９】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、エチルである。
【００９０】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々、メトキシである。
【００９１】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシである。
【００９２】
更なる実施態様によれば、Ｒ４及びＲ４’の一方は、水素であり、そしてＲ４及びＲ４’の他方は、Ｃ１−６アルキルである。
【００９３】
更なる実施態様によれば、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈ又はメチルである。
【００９４】
更なる実施態様によれば、Ｒ３及びＲ３’は、各々、Ｈである。
【００９５】
更なる実施態様によれば、Ｒ３及びＲ３’は、メチルである。
【００９６】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルであるか、或いはＲ１の任意の２つの出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７シクロアルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、又は５〜７員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）を形成することができる。
【００９７】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルである。
【００９８】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシ、又はメトキシカルボニルである。
【００９９】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシである。
【０１００】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、−ＣＨ２ＯＨ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、シアノ、メトキシ、又はメトキシカルボニルである。
【０１０１】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、メトキシ、又はメトキシカルボニルである。
【０１０２】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシである。
【０１０３】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、又はメトキシである。
【０１０４】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、メチルである。
【０１０５】
更なる実施態様によれば、Ｒ１は、Ｈである。
【０１０６】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ６−１２アリール、又は５〜１２員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１０７】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）１−３ＯＨ、−ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリールであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１０８】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々独立して、Ｈ、ヨード、メチル、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、又はチエノチエニルである。
【０１０９】
更なる実施態様によれば、Ｒ２’は、独立して、メチル、トリフルオロメチル、ヨード、ＣＨ２ＯＨ、又はＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１１０】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々、メチルである。
【０１１１】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々、ヨードである。
【０１１２】
更なる実施態様によれば、ｓは、０である。
【０１１３】
更なる実施態様によれば、ｕは、０である。
【０１１４】
更なる実施態様によれば、Ｒ２及びＲ２’は、各々、Ｈである。
【０１１５】
更なる実施態様によれば、Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【０１１６】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、Ｃ７−８アラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜８員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜８員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である。
【０１１７】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は６〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）である。
【０１１８】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、又はＣ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である。
【０１１９】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である。
【０１２０】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル（ＣＨ２）−であり、これらは、各場合において、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている。
【０１２１】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシル（ＣＨ２）−である。
【０１２２】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、イソプロピル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である。
【０１２３】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、イソプロピル（これは、非置換であるか又は−ＯＣＨ３で１回以上置換されている）である。
【０１２４】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々、イソプロピルである。
【０１２５】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々、Ｈ又はtert−ブチルである。
【０１２６】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である。
【０１２７】
更なる実施態様によれば、Ｒ５及びＲ５’は、各々独立して、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）である。
【０１２８】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１２９】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３０】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、又は−ＮＲｂＳＯ２Ｒａであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３１】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、−ＮＲａＲｂ又は−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ及びＲｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３２】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３３】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３４】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、又はシアノであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３５】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル、又はＮＨ２である。
【０１３６】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシル、又はＮＨ２である。
【０１３７】
更なる実施態様によれば、Ｒ１０は、ハロゲンである。
【０１３８】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１３９】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４０】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４１】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４２】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、又はＮＨ２である。
【０１４３】
更なる実施態様によれば、Ｒ１１は、ハロゲンである。
【０１４４】
更なる実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４５】
更なる実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４６】
更なる実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４７】
更なる実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１４８】
更なる実施態様によれば、Ｒ１２は、ハロゲンである。
【０１４９】
更なる実施態様によれば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである。
【０１５０】
更なる実施態様によれば、Ｒａ及びＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、そしてＲｂ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【０１５１】
更なる実施態様によれば、Ｒａ及びＲｃは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、そしてＲｂ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【０１５２】
更なる実施態様によれば、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ又はＣ１−３アルキルである。
【０１５３】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＶ）：
【化５２】
2013515746.tif 000057
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、及びＲ４’は、式（Ｉ）について定義のとおりであり、そして
Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；そして
Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである］で表わされるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１５４】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＩＶＡ）：
【化５３】
2013515746.tif 000058
［式中、
ｑ、ｕ、ｓ、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、ｍ、及びｎは、式（ＩＩＩＡ）について定義のとおりであり；
Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり； 
Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、又は−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり；そして
ｍ及びｎは、組み合わされて、０、１、２、３又は４である］で表わされるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１５５】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、又は−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである。
【０１５６】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲａＲｂ又は−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである。
【０１５７】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルである。
【０１５８】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、テトラヒドロフラン、又はベンジルである。
【０１５９】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲｂは、Ｈ又はメチルである。
【０１６０】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルであり、そしてＲｂは、Ｈである。
【０１６１】
更なる実施態様によれば、Ｒ８及びＲ８’は、各々独立して、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａであり、ここで、Ｒａは、メチルであり、そしてＲｂは、Ｈである。
【０１６２】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール、６〜７員ヘテロアラルキル、３〜６員複素環、又は４〜７員複素環−アルキルである。
【０１６３】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、フェニルである。
【０１６４】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルである。
【０１６５】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である。
【０１６６】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシイソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１６７】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、２−メチルブタン、３−メチルブタン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１６８】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ８、又はＲ７’及びＲ８’は、それらが結合している炭素と一緒になって、各々独立して、下記：
【化５４】
2013515746.tif 000059
である。
【０１６９】
更なる実施態様によれば、Ｒ７及びＲ７’は、各々、イソプロピルである。
【０１７０】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（Ｖ）：
【化５５】
2013515746.tif 000060
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で表わされるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１７１】
更なる実施態様によれば、本発明の化合物は、式（ＶＡ）：
【化５６】
2013515746.tif 000061
［式中、ｑ、ｕ、ｓ、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、式（ＩＩＩＡ）について定義されたとおりである］で表わされるか、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【０１７２】
更なる実施態様によれば、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、もしくはシアノで１回以上置換されており、ここで、Ｒａ’、Ｒｂ’、Ｒｃ’、及びＲｄ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである。
【０１７３】
更なる実施態様によれば、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲンで１回以上置換されている。
【０１７４】
更なる実施態様によれば、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はフルオロで１回以上置換されている。
【０１７５】
本発明によれば、化合物は、
Ａが、Ｃ６−１４アリール、５〜１２員ヘテロアリール、又は結合であり；
Ｂ及びＢ’が、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、Ｈ、メチル、又はヨードであり； 
ｍ及びｎが、各々独立して、０、１又は２であり；
ｐが、０、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、下記：
【化５７】
2013515746.tif 000062
であり；
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、
式において定義されるような化合物より選択される。
【０１７６】
本発明によれば、化合物は、
Ａが、Ｃ６−１４アリール、５〜１２員ヘテロアリール、又は結合であり；
Ｂ及びＢ’が、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、Ｈ、メチル又はヨードであり；
ｍ及びｎが、各々独立して、０、１又は２であり；
ｐが、０、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、下記：
【化５８】
2013515746.tif 000063
であり；
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、
式において定義されるような化合物より選択される。
【０１７７】
本発明によれば、化合物は、
Ａが、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾオキサゾール、又はトリアゾールであり；
Ｂ及びＢ’が、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、Ｈ、メチル又はヨードであり；
ｍ及びｎが、各々独立して、０、１又は２であり；
ｐが、０、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、下記：
【化５９】
2013515746.tif 000064
であり；
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である、
式において定義されるような化合物より選択される。
【０１７８】
本発明によれば、化合物は、
Ａが、フェニル、チオフェン、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ナフチル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、又はベンゾオキサゾールであり；
Ｂ及びＢ’が、各々独立して、−（Ｃ≡Ｃ）−又は−（ＣＨ２）２−であり；
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、又はＣ１−６ハロゲン化アルキルであり；
Ｒ２及びＲ２’が、各々独立して、Ｈ、メチル又はヨードであり；
ｍ及びｎが、各々独立して、０、１又は２であり；
ｐが、０、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ３’が、Ｈであり；
Ｒ４及びＲ４’が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル、フェニル、又はＣ１−４アルコキシであり；
Ｘ及びＹが、各々、下記：
【化６０】
2013515746.tif 000065
であり；
Ｒ５及びＲ５’が、各々独立して、Ｃ１−１２アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）であり；
Ｒ７及びＲ７’が、各々独立して、Ｃ１−８アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−８アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、ベンジル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、５〜６員ヘテロアリール（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、６〜７員ヘテロアラルキル（これは、非置換であるか又はＲ１１で１回以上置換されている）、３〜６員複素環（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）、又は４〜７員複素環−アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１２で１回以上置換されている）であり；そして
Ｒ８及びＲ８’が、各々独立して、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである、
式において定義されるような化合物より選択される。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、表１Ａに表わされている。いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、表１Ｂに表わされている。特定の実施態様において、本明細書において使用される変数は、下記の表中に示すような特定の実施態様において定義されているとおりである。
【０１８０】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルケニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）、Ｃ２−６アルキニル（これは、非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている）である。
【０１８１】
本発明の化合物における一つの実施態様において、本明細書において、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環，又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、オキソ、−ＮＲａ’Ｒｂ’、＝ＮＯ−Ｒｃ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ’）Ｒａ’、−Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＮＲｄ’Ｃ（＝ＮＲｃ’）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ’、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ’、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ’、−ＳＯ２ＮＲａ’Ｒｂ’、−ＮＲｂ’ＳＯ２Ｒａ’で１回以上置換されており；ここで、Ｒａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ，Ｃ１−１２アルキルである。
【０１８２】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ｐは、０、１又は２である。
【０１８３】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ｐは、０又は１である。
【０１８４】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ｐは、０である。
【０１８５】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ｐは、２である。
【０１８６】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈである。
【０１８７】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシル、シアノ、又はＣ１−３アルコキシである。
【０１８８】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１は、クロロ、フルオロ、メチル、ヒドロキシル、シアノ、又はメトキシである。
【０１８９】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１は、Ｈである。
【０１９０】
一つの実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９１】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、もしくは−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９２】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９３】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９４】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９５】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９６】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、シアノ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９７】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ７−８アラルキル、５〜６員ヘテロアリール、６〜８員ヘテロアラルキル、５〜６員複素環、又は６〜８員複素環−アルキルであり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９８】
本発明の化合物における一つの実施態様において、Ｒ１２は、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキルであり、ここで、Ｒａ〜Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０１９９】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＲａ’、−ＮＲａ’Ｒｂ’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ’Ｒｂ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノで１回以上置換されており；ここで、Ｒａ’〜Ｒｄ’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキルである。
【０２００】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はハロゲンで１回置換されている。
【０２０１】
本発明の化合物における一つの実施態様において、ここで、Ｂ、Ｂ’、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２において原子価数が許す限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、複素環、又は複素環−アルキルの各々は、独立して、非置換であるか、又はフルオロで１回置換されている。
【０２０２】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための、本発明の化合物の使用。少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む、本発明の化合物の使用。前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される、本発明の化合物の使用。
【０２０３】
前記少なくとも１つの追加の薬剤が、リバビリン及びインターフェロン−αより選択される、本発明の化合物の使用。
【０２０４】
医薬の製造のための、本発明の化合物の使用。
【０２０５】
本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬製剤。
【０２０６】
ヒトにおけるＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための、本発明の化合物の使用。少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む、本発明の化合物の使用。前記少なくとも１つの追加の薬剤が、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される、本発明の化合物の使用。前記少なくとも１つの追加の薬剤が、リバビリン及びインターフェロン−αより選択される、本発明の化合物の使用。
【０２０７】
医薬の製造のための、本発明の化合物の使用。
【０２０８】
本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む、医薬製剤。
【０２０９】
本発明の態様によれば、本発明の化合物は、表１Ａより選択されるか、又はその薬学的に許容しうる塩である：
【０２１０】
【表１】
2013515746.tif 000066
2013515746.tif 000067
2013515746.tif 000068
2013515746.tif 000069
2013515746.tif 000070
2013515746.tif 000071
2013515746.tif 000072
2013515746.tif 000073
2013515746.tif 000074
2013515746.tif 000075
2013515746.tif 000076
【０２１１】
本発明の別の態様によれば、本発明の化合物は、表１Ｂより選択される：
【表２】
2013515746.tif 000077
2013515746.tif 000078
【０２１２】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６１】
2013515746.tif 000079
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸ）：
【化６２】
2013515746.tif 000080
で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸＩ）で示される化合物及び式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物と接触させる工程：
【化６３】
2013515746.tif 000081
；そして
ｂ）  場合によりアルキン基を水素化して、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２１３】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
【化６４】
2013515746.tif 000082
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸＡ）：
【化６５】
2013515746.tif 000083
［式中、ＬＧは、ハロのような脱離基である］で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸＩＡ）で示される化合物及び式（ＸＸＸＩＩＡ）で示される化合物と接触させる工程：
【化６６】
2013515746.tif 000084
；そして
ｂ）  場合によりアルキン基を水素化して、式（ＩＶ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２１４】
一つの実施態様において、カップリング条件は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む。
【０２１５】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化６７】
2013515746.tif 000085
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化６８】
2013515746.tif 000086
［式中、各Ｒは、各々独立して、アルキル基である］
ｇ）  式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化６９】
2013515746.tif 000087
ｈ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、そして場合により、式：Ｒ３−ＬＧ［式中、ＬＧは、脱離基である］で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化７０】
2013515746.tif 000088
ｅ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程：
【化７１】
2013515746.tif 000089
ｆ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、脱保護条件下、反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る工程：
【化７２】
2013515746.tif 000090
；そして
ｇ）  式（ＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得るために、カップリング条件下、式（ＸＩＩ）で示される化合物と接触させて、式（ＸＸＸＩＩ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２１６】
一つの実施態様において、工程ｇ）の酸化は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を含む。
【０２１７】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＸＶＩ）：
【化７３】
2013515746.tif 000091
［式中、Ｒ４は、本明細書で定義されたとおりであり、そして各Ｒは、各々独立して、アルキル基である］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化７４】
2013515746.tif 000092
ｂ）  式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化７５】
2013515746.tif 000093
；そして
ｃ）  式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させて：
【化７６】
2013515746.tif 000094
、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２１８】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＸＸＩ）：
【化７７】
2013515746.tif 000095
［Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７’、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＸＸＩＩ）：
【化７８】
2013515746.tif 000096
［式中、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ７’、及びＲ８’の各々は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ８に関してそれぞれ定義されたとおりである］で示される化合物の調製について開示された工程を含む、方法を提供する。
【０２１９】
一つの実施態様において、本発明は、下記：
【化７９】
2013515746.tif 000097
で示される（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルの調製方法であって、
式（Ｘ）で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸ）で示される化合物と接触させて：
【化８０】
2013515746.tif 000098
、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルを得る工程を含む、方法を提供する。
【０２２０】
一つの実施態様において、カップリング条件は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む。
【０２２１】
一つの実施態様において、本発明は、式（Ｘ）：
【化８１】
2013515746.tif 000099
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を、脱保護条件下、反応させて、式（ＸＩ）で示される化合物を得る工程：
【化８２】
2013515746.tif 000100
；そして
ｂ）  式（ＸＩ）で示される化合物を、カップリング条件下、式（ＸＩＩ）で示される化合物と接触させて：
【化８３】
2013515746.tif 000101
、式（Ｘ）で示される化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２２２】
一つの実施態様において、工程ｂ）のカップリング条件は、最初に、式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）と接触させることを含む。
【０２２３】
一つの実施態様において、工程ａ）の脱保護条件は、鉱酸を含む。
【０２２４】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＩＩＩ）：
【化８４】
2013515746.tif 000102
で示される化合物の調製方法であって、式（ＸＩＶ）：
【化８５】
2013515746.tif 000103
で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程
を含む、方法を提供する。
【０２２５】
一つの実施態様において、反応条件は、臭化メチルマグネシウムを含む。
【０２２６】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【化８６】
2013515746.tif 000104
で示される、（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸ）で示される化合物を水素化して、式（ＸＩＸ）で示される化合物を得る工程：
【化８７】
2013515746.tif 000105
ｂ）  式（ＸＩＸ）で示される化合物を還元して、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化８８】
2013515746.tif 000106
ｃ）  式（ＸＩＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化８９】
2013515746.tif 000107
ｄ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合粒を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化９０】
2013515746.tif 000108
ｅ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程：
【化９１】
2013515746.tif 000109
；そして
ｆ）  （２Ｓ，４Ｓ）及び（２Ｓ，４Ｒ）ジアステレオマーの混合物を分離して、式（ＸＩＶ）で示される（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物を得る工程
を含む、方法を提供する。
【０２２７】
一つの実施態様において、工程ｆ）の分離は、シリカゲルクロマトグラフィーを含む。
【０２２８】
一つの実施態様において、工程ｅ）の反応条件は、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンを含む。
【０２２９】
一つの実施態様において、工程ｃ）の酸化は、２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）を含む。
【０２３０】
一つの実施態様において、工程ｂ）の還元は、ボランを含む。
【０２３１】
一つの実施態様において、工程ａ）の水素化は、酸化白金及び水素ガスを含む。
【０２３２】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＩＶ）：
【化９２】
2013515746.tif 000110
で示される、（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化９３】
2013515746.tif 000111
ｂ）  式（ＸＸＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させる工程：
【化９４】
2013515746.tif 000112
ｃ）  式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、１−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンと、式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させる工程：
【化９５】
2013515746.tif 000113
ｄ）  式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程：
【化９６】
2013515746.tif 000114
ｅ）  式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を還元して、式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化９７】
2013515746.tif 000115
ｆ）  式（ＸＸＶＩＩ）で示される化合物を酸化して、式（ＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化９８】
2013515746.tif 000116
ｇ）  式（ＸＶＩ）で示される化合物を、式（ＸＶＩＩ）で示される化合物と、式（ＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で接触させる工程：
【化９９】
2013515746.tif 000117
；そして
ｈ）  式（ＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＩＶ）で示される（２Ｓ，４Ｓ）立体配置を有する化合物を得るのに十分な反応条件下でハロゲン化する工程
を含む、方法を提供する。
【０２３３】
一つの実施態様において、工程ｄ）の反応条件は、
ａ）  式（ＸＸＩＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＶ）で示される化合物を得るのに十分な反応条件下で反応させる工程：
【化１００】
2013515746.tif 000118
；そして
ｂ）  式（ＸＸＶ）で示される化合物を水素化して、式（ＸＸＶＩ）で示される化合物を得る工程：
【化１０１】
2013515746.tif 000119
を含む。
【０２３４】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化１０２】
2013515746.tif 000120
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１０３】
2013515746.tif 000121
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための反応条件下で、式：Ｒ５−Ｘ−ＯＨ及び／又はＲ５−Ｙ−ＯＨの化合物と接触させる工程を含む、方法を提供する。
【０２３５】
一つの実施態様において、本発明は、式（ＸＸＸＩＶ）：
【化１０４】
2013515746.tif 000122
［式中、Ａ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、及びＲ８’の各々は、本明細書で定義されたとおりであり、そしてＢ及びＢ’、Ｒ２及びＲ２’、Ｒ３及びＲ３’、Ｒ４及びＲ４’、Ｒ７及びＲ７’、ならびにＲ８及びＲ８’の各々は、それぞれ同じである］で示される化合物の調製方法であって、
ａ）  式（ＸＸＸ）で示される化合物を、式（ＸＩＩＩ）で示される化合物と、カップリング条件下、接触させて：
【化１０５】
2013515746.tif 000123
［式中、Ｒは、アルキル基である］
、式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を得る工程：
【化１０６】
2013515746.tif 000124
ｂ）  式（ＸＸＸＩＩＩ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＩＶ）で示される化合物を得るための条件下で接触させる工程
を含む、方法を提供する。
【０２３６】
一つの実施態様において、カップリング条件は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む。
【０２３７】
一つの実施態様において、本発明は、下記：
【化１０７】
2013515746.tif 000125
で示される（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルの調製方法であって、
ａ）  式（Ｘ）の化合物を、カップリング条件下、式（ＸＸＸ）で示される化合物と接触させて：
【化１０８】
2013515746.tif 000126
、式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を得る工程：
【化１０９】
2013515746.tif 000127
ｂ）  式（ＸＸＸＶ）で示される化合物を、式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を得るための条件下で接触させる工程：
【化１１０】
2013515746.tif 000128
；そして
ｃ）  式（ＸＸＸＶＩ）で示される化合物を、Ｎ−メトキシカルボニルバリンと、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステルを得るための反応条件下で接触させる工程
を含む、方法を提供する。
【０２３８】
一つの実施態様において、工程ａ）のカップリング条件は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド、ヨウ化銅、及びトリエチルアミンを含む。
【０２３９】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための、本明細書に記載の本発明の化合物を提供する。
【０２４０】
一つの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための、本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０２４２】
一つの実施態様において、本発明は、本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物を含み、そしてウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む、医薬組成物を提供する。
【０２４３】
もう一つの実施態様において、本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物及び１つ以上の追加の薬剤を含む併用が提供される。
【０２４４】
もう一つの実施態様において、本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物、ならびにウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される１つ以上の追加の薬剤を含む、併用が提供される。
【０２４５】
一つの併用の実施態様において、本化合物及び追加の薬剤は、連続投与される。
【０２４６】
もう一つの併用の実施態様において、本化合物及び追加の薬剤は、同時投与される。
【０２４７】
上記で言及した併用は、医薬製剤の形態での使用のために都合よく提供することができ、したがって上記で定義された併用を、そのための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬製剤は、本発明の更なる態様を含む。
【０２４８】
本組成物及び併用のための追加の薬剤には、例えば、リバビリン、アマンタジン、メリメポディブ、レボビリン、ビラミジン、及びマキサミンが挙げられる。
【０２４９】
本明細書で使用される用語「ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤」は、哺乳動物において、ＨＣＶセリンプロテアーゼを含むウイルスセリンプロテアーゼの作用を阻害するのに効果的な薬剤を意味する。ＨＣＶセリンプロテアーゼの阻害剤には、例えば、WO 99/07733 (Boehringer Ingelheim)、WO 99/07734 (Boehringer Ingelheim)、WO 00/09558 (Boehringer Ingelheim)、WO 00/09543 (Boehringer Ingelheim)、WO 00/59929 (Boehringer Ingelheim)、WO 02/060926 (BMS)、WO 2006039488 (Vertex)、WO 2005077969 (Vertex)、WO 2005035525 (Vertex)、WO 2005028502 (Vertex)、WO 2005007681 (Vertex)、WO 2004092162 (Vertex)、WO 2004092161 (Vertex)、WO 2003035060 (Vertex)、WO 03/087092 (Vertex)、WO 02/18369 (Vertex)、又は WO98/17679 (Vertex) に記載されるそれらの化合物が挙げられる。
【０２５０】
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤の具体例としては、テラプレビル(VX-950, Vertex)、VX-500 (Vertex)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)、MK-7009 (Merck)、ITMN-191 (R7227、InterMune/Roche)及びBoceprevir (SCH503034, Schering) が挙げられる。
【０２５１】
本明細書で使用される用語「ウイルスポリメラーゼ阻害剤」は、哺乳動物において、ＨＣＶポリメラーゼを含むウイルスポリメラーゼの作用を阻害するのに効果的な薬剤を意味する。ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、非ヌクレオシド、例えば：
WO 03/010140 (Boehringer Ingelheim)、WO 03/026587 (Bristol Myers Squibb); WO 02/100846 A1、WO 02/100851 A2、WO 01/85172 A1(GSK)、WO 02/098424 A1 (GSK)、WO 00/06529 (Merck)、WO 02/06246 A1 (Merck)、WO 01/47883 (Japan Tobacco)、WO 03/000254 (Japan Tobacco) 及び EP 1 256 628 A2 (Agouron) に記載されるそれらの化合物が挙げられる。
【０２５２】
ＨＣＶポリメラーゼの更なる他の阻害剤には、ヌクレオシド類似体、例えば、WO 01/90121 A2 (Idenix)、WO 02/069903 A2 (Biocryst Pharmaceuticals Inc.)、ならびに WO 02/057287 A2(Merck/Isis) 及び WO 02/057425 A2 (Merck/Isis) に記載されるそれらの化合物も挙げられる。
【０２５３】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤の具体例としては、VCH-759 (ViroChem Pharma)、VCH-916 (ViroChem Pharma)、VCH-222 (ViroChem Pharma)、R1626 (Roche)、R7128 (Roche/Pharmasset)、PF-868554 (Pfizer)、MK-0608 (Merck/Isis)、MK-3281 (Merck)、A-837093 (Abbott)、GS 9190 (Gilead)、ana598 (Anadys)、HCV-796 (Viropharma) 及び GSK625433 (GlaxoSmithKline) が挙げられる。
【０２５４】
本明細書で使用される用語「ウイルスヘリカーゼ阻害剤」は、哺乳動物においてフラビウイルスのヘリカーゼを含むウイルスヘリカーゼの作用を阻害するのに効果的な薬剤を意味する。
【０２５５】
本明細書で使用される「免疫調節剤」は、哺乳動物において、免疫系の応答を亢進又は増強するのに効果的な薬剤を意味する。免疫調節剤には、例えば、クラスＩインターフェロン（α−、β−、δ−及びω−インターフェロン、τ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロンならびにアシアロ−インターフェロンなど）、クラスIIインターフェロン（γ−インターフェロンなど）及びペグ化インターフェロンが挙げられる。
【０２５６】
本明細書で使用される免疫調節剤の具体例としては、ＩＬ−２９（PEG-Interferon Lambda, ZymoGenetics）、ベレロフォン（Nautilus Biotech）（注射又は経口）、経口インターフェロンα（Amarillo Biosciences）、BLX-883（Locteron, Biolex Therapeutics/Octoplus）、ωインターフェロン（Intarcia Therapeutics）、マルチフェロン（Viragen）、アルブフェロン（Human Genome Sciences）、コンセンサスインターフェロン（Infergen, Three Rivers Pharmaceuticals）、メドゥーサインターフェロン（Flamel Technologies）、NOV-205（Novelos Therapeutics）、オグルファニド二ナトリウム（Implicit Bioscience）、SCV-07（SciClone）、ザダキシン（登録商標）（thymalfasin, SciClone/Sigma-Tau）、AB68（XTL bio）及びシバシル（NABI）が挙げられる。
【０２５７】
本明細書で使用される用語「クラスＩインターフェロン」は、すべてが受容体１型に結合するインターフェロンの群より選択されるインターフェロンを意味する。これには、天然及び合成生産の両方のクラスＩインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンの例には、α−、β−、δ−及びω−インターフェロン、τ−インターフェロン、コンセンサスインターフェロン及びアシアロ−インターフェロンが挙げられる。本明細書で使用される用語「クラスIIインターフェロン」は、すべてが受容体II型に結合するインターフェロンの群から選択されるインターフェロンを意味する。クラスIIインターフェロンの例には、γ−インターフェロンが挙げられる。
【０２５８】
アンチセンス剤には、例えば、ISIS-14803が挙げられる。
【０２５９】
内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤には、ISIS-14803（ISIS Pharmaceuticals）及びWO 2006019831（PTC therapeutics）に記載されるそれらの化合物が挙げられる。
【０２６０】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、インターフェロンα、リバビリン、シリバムマリアナム、インターロイキン−12、アマンタジン、リボザイム、チモシン、Ｎ−アセチルシステイン又はシクロスポリンである。
【０２６１】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、インターフェロンα又はリバビリンである。  
【０２６２】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ、又はインターフェロンα２Ｂである。
【０２６３】
インターフェロンは、ペグ化及び非ペグ化形態で入手可能である。ペグ化インターフェロンには、PEGASYS（商標）及びPeg-intron（商標）が挙げられる。
【０２６４】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、インターフェロンα１Ａ、インターフェロンα１Ｂ、インターフェロンα２Ａ（Roferon）、ＰＥＧ−インターフェロンα２Ａ（Pegasys）、インターフェロンα２Ｂ（IntronA）又はＰＥＧ−インターフェロンα２Ｂ（Peg-Intron）である。
【０２６５】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、リバビリンと併用される、標準又はペグ化インターフェロンα（Roferon、Pegasys、Intron A、Peg-Intron)である。
【０２６６】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、A-831（AZD0530、Arrow Therapeutics（AstraZenecaに買収））、ＴＬＲ９アゴニスト：IMO-2125（Idera Pharmaceuticals）、PYN17（Phynova）、バビツキシマブ（Vavituximab）（Tarvacin, Peregrine）、DEBIO-025（DEBIO）、NIM-811（Novartis）、SCY635（Scynexis）、PF-03491390（IDN-6556、Pfizer）、Suvus（以前は、BIVN-401、Virostat、Bioenvision）、MX-3253（Celgosivir、Migenix）、ビラミジン（タリバビリン、Valeant Pharmaceuticals）、ヘパコンダ（Giaconda）、TT033（Benitec/Tacere Bio/Pfizer）、SIRNA-034（Sirna Therapeutics（Merckに買収））及びEHC-18（Enzo Biochem）、ACH-1095（Achillion/Gilead）、JKB-022（Jenkin)、CTS-1027（Conatus）、MitoQ（mitoquinone、Antipodean Pharmaceuticals）、アリニア（nitazoxanide、Romark Laboratories）ならびにバビツキシマブ（Bavituximab）（Peregrine Pharm）より選択される。
【０２６７】
一つの実施態様において、追加の薬剤は、CSL123（Chiron/CSL）、IC41（Intercell Novartis）、GI 5005（Globeimmune）、TG4040（Transgene）、Chronvac C（Tripep/Inovio）、GNI-103（GENimmune）、HCV/MF59（Chiron/Novartis）、PeviPRO（商標）（Pevion biotect）より選択される治療ワクチンである。
【０２６８】
慢性Ｃ型肝炎のためのPEGASYS（商標）単剤療法の推奨用量は、腹部又は大腿部への皮下投与による、週１回の４８週間で、１８０mg（１．０mLバイアル又は０．５mLプレフィルドシリンジ）である。
【０２６９】
慢性Ｃ型肝炎のためのリバビリンと併用して使用する場合のPEGASYS（商標）の推奨用量は、週１回の１８０mg（１．０mLバイアル又は０．５mLプレフィルドシリンジ）である。
【０２７０】
リバビリンの１日用量は、２回に分けて経口投与する８００mg〜１２００mgである。用量は、基本的な疾患の特徴（例えば、遺伝子型）、治療に対する応答及び薬物投与の耐容性に応じて患者ごとに個別に調整すべきである。
【０２７１】
PEG-Intron（商標）投与計画の推奨用量は、１年間にわたり皮下投与で、１．０mg/kg/週である。その用量は、毎週同じ曜日に投与すべきである。
【０２７２】
リバビリンと併用して投与する場合、PEG-Intronの推奨用量は、１．５μg/kg/週である。
【０２７３】
一つの実施態様において、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤は、フラビウイルスのセリンプロテアーゼ阻害剤である。
【０２７４】
一つの実施態様において、ウイルスポリメラーゼ阻害剤は、フラビウイルスのポリメラーゼ阻害剤である。
【０２７５】
一つの実施態様において、ウイルスヘリカーゼ阻害剤は、フラビウイルスのヘリカーゼ阻害剤である。
【０２７６】
更なる実施態様において：
ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤は、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤であり；
ウイルスポリメラーゼ阻害剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤であり；
ウイルスヘリカーゼ阻害剤は、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤である。
【０２７７】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための方法であって、宿主に、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の少なくとも１つの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７８】
一つの実施態様において、ウイルス感染症は、フラビウイルス感染症より選択される。
【０２７９】
一つの実施態様において、フラビウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、牛ウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、豚コレラウイルス、デング熱ウイルス、日本脳炎ウイルス又は黄熱病ウイルスである。
【０２８０】
一つの実施態様において、フラビウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス感染症（ＨＣＶ）である。
【０２８１】
一つの実施態様において、宿主は、ヒトである。
【０２８２】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための方法であって、宿主に、治療有効量の本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含み、そして、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む方法を提供する。
【０２８３】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための方法であって、宿主に、治療有効量の本明細書に記載の本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含み、そして、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤から選択される、少なくとも１つの追加の薬剤を投与することを更に含む方法を提供する。
【０２８４】
上記で言及した併用は、医薬製剤の形態での使用のために都合よく提供することができ、したがって、上記で定義された併用をそのための薬学的に許容しうる担体と一緒に含む医薬製剤は、本発明の更なる態様を含む。
【０２８５】
本発明の方法又は本発明の組み合わせで使用するための個々の成分は、別々の又は組み合わせた医薬製剤で、連続又は同時のいずれかで投与することができる。
【０２８６】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２８７】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される少なくとも１つの追加の薬剤を更に含む、本明細書に記載の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２８８】
一つの実施態様において、本発明は、医薬を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２８９】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための医薬を製造するための、本明細書に記載の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９０】
一つの実施態様において、本発明は、宿主におけるフラビウイルス感染症を治療又は予防するための医薬の製造のための、ウイルスセリンプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、免疫調節剤、抗酸化剤、抗菌剤、治療ワクチン、肝臓保護剤、アンチセンス剤、ＨＣＶ ＮＳ２／３プロテアーゼの阻害剤及び内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）の阻害剤より選択される少なくとも１つの追加の薬剤を更に含む、本明細書に記載の本発明の化合物の使用を提供する。
【０２９１】
特記のない限り、本明細書に示された構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何（又は配座））形態を包含することを意味する；例えば、各不斉中心についてのＲ及びＳの立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、ならびに（Ｚ）及び（Ｅ）の配座異性体。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性、及び幾何（又は配座）混合物は、本発明の範囲内である。単一の光学異性体又は鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割及びキラル補助剤のような当技術分野で周知の方法により得ることができる。
【０２９２】
特記のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。
【０２９３】
一つの実施態様において、本発明の化合物は、対応する立体異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％及び少なくとも９９％含有しない、単一の立体異性体の形態で提供される。
【０２９４】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、対応する立体異性体を少なくとも９５％含有しない、単一の立体異性体の形態である。
【０２９５】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、対応する立体異性体を少なくとも９７％含有しない、単一の立体異性体の形態である。
【０２９６】
更なる実施態様において、本発明の化合物は、対応する立体異性体を少なくとも９９％含有しない、単一の立体異性体の形態である。
【０２９７】
また、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩が提供される。化合物の薬学的に許容しうる塩という用語とは、薬学的に許容しうる無機及び有機酸ならびに塩基から誘導されるものを意味する。適切な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は薬学的に許容しうるものではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容しうる酸付加塩を得る際に、中間体として有用であり得る。
【０２９８】
アミノ酸（例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン）から誘導される塩もまた、包含される。
【０２９９】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム）及びアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）が挙げられる。
【０３００】
後述する本明細書の本発明の化合物への言及は、その化合物及びその薬学的に許容しうる塩を包含する。
【０３０１】
薬学的に許容しうる塩に関してはまた、Berge et al., Pharmaceutical Salts, J. of Phar. Sci., vol. 66, no. 1, January 1977, pp. 1-19（その開示が、参照により本明細書に組み込まれる）の、表Ｉに列挙されるＦＤＡ承認の市販の塩のリストを参照されたい。
【０３０２】
当然のことながら、本発明の化合物が、様々な多形形態で存在することができることは、当業者に理解されるであろう。当技術分野で知られるように、多形性は、１つより多くの異なる結晶又は「多形」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態における化合物分子の少なくとも２つの異なる配列又は多形形態を有する化合物の固体結晶相である。任意の特定の化合物の多形形態は、同じ化学式又は組成により定義されるが、２つの異なる化合物の結晶構造として、化学構造で区別することができる。
【０３０３】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容しうる誘導体又はプロドラッグ及びエステルもまた、本明細書で特定される障害を治療又は予防するための組成物で用いることができる。
【０３０４】
更に、本発明の化合物が、様々な溶媒和物形態、例えば、水和物で存在することができることは、当業者には明らかであろう。また、本発明の化合物の溶媒和物は、結晶化過程において、溶媒分子が、化合物分子の結晶格子構造に組み込まれる場合に形成され得る。
【０３０５】
プロドラッグ
特に定義されない限り、本明細書で使用するすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解される同じ意味を有する。本明細書で言及される、すべての出版物、特許出願、特許及び他の引用文献は、参照することによりその全体が組み込まれる。矛盾する場合は、定義を含め本明細書に従う。更に、材料、方法及び実施例は、あくまで例示的であり、制限するものではない。
【０３０６】
本発明の目的のため、化学元素は、元素の周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、75th Ed.によれば同定する。更に、有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、及び "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、そのすべての内容は、参照により本明細書によって組み入れられる。
【０３０７】
式及び図において、式（Ｉ）：
【化１１１】
2013515746.tif 000129
中の環を横切り、且つ、Ｂ、Ｂ’、Ｒ１、Ｒ４又はＲ４’のような基に結合している線は、原子価数が許す限り、基が、任意の炭素に、又は該当する場合、該環のＮのようなヘテロ原子に結合することができることを意味する。
【０３０８】
用語「アルキル」は、直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素部分を表わす。用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、鎖に１つ以上の二重結合又は三重結合を有する、直鎖、分岐鎖又は環状炭化水素部分を表わす。アルキル、アルケニル及びアルキニル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、アリル、ビニル、アセチレニル、エチレニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニル、オクテニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル、アルケニル及びアルキニルという用語はまた、直鎖及び分岐鎖基の組み合わせ、例えば、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルエチルなども含む。アルケニルという用語はまた、１つの炭素原子が、二重結合により残りの分子に結合している、Ｃ１アルケニルも含む。ここで示される、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換わっているハロアルキル、例えば、アルキルハライドの場合のように、場合により置換されていることができる。ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、クロロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロエチル、フルオロエチル、トリクロロエチル、ジクロロエチル、クロロエチル、クロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、ジクロロフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロゲンの他に、ここで示される、アルキル、アルケニル又はアルキニル基はまた、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂで場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３０９】
用語「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」は、それぞれ、環状炭化水素アルキル又はアルケニルを表わし、そして単環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル）、スピロ（例えば、スピロ［２．３］ヘキサニル）、縮合（例えば、ビシクロ［４．４．０］デカニル）、及び架橋（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）炭化水素部分を含むことを意味する。
【０３１０】
用語「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」及び「アルキニルオキシ」は、酸素原子を介して隣接する原子に共有結合する、それぞれ、アルキル、アルケニル又はアルキニル部分を表わす。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、tert−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、トリフルオロメトキシ及びネオヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル、アルケニル及びアルキニル基と同様に、ここで示される、アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニルオキシ基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂで場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３１１】
用語「アリール」は、ここで示される、１つ以上の置換基で場合により置換されていてもよい、少なくとも１つのベンゼノイド型環（即ち、単環又は多環式であり得る）を含有する炭素環式部分を表わす。例には、フェニル、トリル、ジメチルフェニル、アミノフェニル、アニリニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル又はビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、ここで示される、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３１２】
用語「アラルキル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニルにより隣接原子に結合している、アリール基を表わす。アリール基と同様に、ここで示される、アラルキル基はまた、場合により置換されていることができる。例には、ベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、フェネチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル及びナフチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで示される、アラルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで１回以上場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３１３】
用語「複素環」は、非芳香族性の、飽和又は部分飽和環式部分を表わし、前記環式部分には、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）又は窒素（Ｎ）より選択される少なくとも１つのヘテロ原子が組み込まれている。複素環は、単環又は多環式環であり得る。例には、アゼチジニル、ジオキソラニル、モルホリニル、モルホリノ、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピペリジニル、シクロペンタピラゾリル、シクロペンタオキサジニル、シクロペンタフラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリニル、オキサゾリニル、ピラニル、アジリジニル、アゼピニル、ジオキサアゼピニル、ジアゼピニル、オキシラニル、オキサジニル、ピロリジニル、チオピラニル、チオラニル、ピラゾリジニル、ジオキサニル、及びイミダゾリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで示される、複素環基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで１回以上場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３１４】
用語「複素環−アルキル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基により隣接原子に結合している複素環基を表わす。例えば、４〜１８員複素環−アルキル部分において、４〜１８員は、複素環部分に存在する環原子と、アルキル、アルケニル又はアルキニル基に存在する炭素原子との合計を表わすことが理解される。例えば、下記の基： 
【化１１２】
2013515746.tif 000130
は、７員複素環−アルキルに包含される（＊は、結合点を指す）。
【０３１５】
ここで示される、複素環−アルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、オキソ、−ＮＲａＲｂ、＝ＮＯ−Ｒｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで１回以上場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環又は４〜１８員複素環−アルキルである。
【０３１６】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の環式部分を表わし、前記環式部分には、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）又は窒素（Ｎ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子が組み込まれている。ヘテロアリールは、多環式環系の少なくとも１つの環が芳香族性であり、且つ少なくとも１つの環（同じ環である必要はない）がヘテロ原子を含む、単環又は多環式環であってもよい。例には、ジチアジアジニル、フラニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラジニル、チアジアジニル、トリアジニル、チアジニル、フロイソオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、チエノイソチアゾリル、チエノチアゾリル、イミダゾピラゾリル、ピロロピロリル、チエノチエニル、チアジアゾロピリミジニル、チアゾロチアジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアジアゾリル、チエノフラニル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジチオリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、フロピリミジニル、フロピリジル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、チエノピリミジニル、チエノピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ピリドピリダジニル、クロメン、ベンゾジアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。ここで示される、ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで１回以上場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。「チエノチエニル」のような用語は、チエノ［３，２−ｂ］チオフェンを含むがこれらに限定されない、すべての結合性を包含することが理解される。
【０３１７】
用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基により隣接原子に結合している、場合により置換されているヘテロアリール基を表わす。ここで示される、ヘテロアラルキル基は、例えば、ハロゲン、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＯＲｃ）Ｒａ、−Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｄＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲａ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、シアノ、−Ｓ（Ｏ）０−３Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＳＯ２Ｒａ、−ＮＲｂＳＯ２ＮＲａＲｂ、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）ＯＲａＯＲｂ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルで１回以上場合により置換されていることができ、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケニル、Ｃ２−１２アルキニル、Ｃ６−１２アリール、Ｃ７−１６アラルキル、５〜１２員ヘテロアリール、６〜１８員ヘテロアラルキル、３〜１２員複素環、又は４〜１８員複素環−アルキルである。例えば、６〜１８員ヘテロアラルキル部分において、６〜１８員は、複素環部分に存在する環原子と、アルキル、アルケニル又はアルキニル基の炭素原子との合計を表わすことが理解される。例えば、下記の基：
【化１１３】
2013515746.tif 000131
は、７員ヘテロアラルキルに包含される（＊は、結合点を指す）。
【０３１８】
「ハロゲン原子又はハロ」は、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
【０３１９】
用語「オキソ」は、＝Ｏを表わす。
【０３２０】
２つの文字又は記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を指すために使用される。例えば、−ＣＯＮＲｄＲｅは、アミドの炭素を介して結合している。
【０３２１】
破線（「−−−」）は、基の結合点を指すために使用される。例えば、Ａは、以下に表示の１位及び４位の炭素を介して結合している：
【化１１４】
2013515746.tif 000132
【０３２２】
硫黄原子が存在する場合、硫黄原子は、異なる酸化レベル、即ち、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であることができる。このような酸化レベルのすべてが、本発明の範囲内である。
【０３２３】
用語「独立して」は、ある置換基が、各項目に対して、同じ又は異なる定義であることができることを意味する。
【０３２４】
一般的に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前に付くか、付かないかにかかわらず、所与の構造における炭素又は窒素原子上の水素基の、特定の置換基の基による置換を指す。特定の置換基は、定義において上述され、且つ、化合物の説明及びその実施例で後述される。特記のない限り、場合により置換されている基は、基の各置換可能な位置に置換基を有することができ、そして、任意の所与の構造中の１つより多い位置が、特定の基より選択される１つより多い置換基で置換することができる場合、その置換基は、各位置で同じ又は異なっていることができる。例えば、語句「非置換であるか又はＲ１０で１回以上置換されている」は、基が１つより多いＲ１０基で置換されている場合、そのＲ１０基は、互いに異なっていることができることを意味する。複素環のような環置換基は、シクロアルキルのような別の環に結合して、例えば、両方の環が１つの共通の原子を共有する、スピロ−二環式環系を形成することができる。
【０３２５】
当業者に明らかなように、本発明で想定される置換基の組み合わせは、安定的な又は化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。本明細書で使用される用語「安定的な」は、その製造、検出、そして好ましくはその回収、精製が可能な条件及び本明細書に開示の１つ以上の目的のための使用に供する場合に、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施態様において、安定的な化合物又は化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、水分又は他の化学的反応性条件の非存在下、少なくとも１週間維持する場合に、実質的に変化しない化合物である。２つのアルコキシ基が同じ原子又は隣接する原子に結合する場合、その２つのアルコキシ基は、それらが結合する原子と一緒に環を形成することができる。
【０３２６】
ある実施態様において、下記：
【化１１５】
2013515746.tif 000133
により表される化合物はまた、Ｒ基が窒素原子上のＨと置き換わっているものも含む。
【０３２７】
更に、特記のない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、１つ以上の水素原子が、重水素もしくはトリチウムで置き換わっているか、又は、１つ以上の炭素原子が、１３Ｃ-もしくは１４Ｃ-が富化された炭素で置き換わっている、本発明の化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイのプローブ、又は治療プロファイルが改善された抗ウイルス化合物として有用である。
【０３２８】
用語「宿主」又は「患者」は、ヒトの男性又は女性、例えば、子供、若者又は成人を意味する。
【０３２９】
当然のことながら、処置における使用のために必要とされる本発明の化合物の量が、選択される特定の化合物だけでなく、投与経路、処置を必要とする状態の特性ならびに患者の年齢及び状態により変更され、そして、最終的には、担当医又は獣医に判断されることが理解されるであろう。しかし、一般的に、適切な用量は、１日あたり約０．１〜約７５０mg/kg体重、例えば、０．５〜６０mg/kg/日の範囲、又は、例えば、１〜２０mg/kg/日の範囲であろう。
【０３３０】
所望の用量は、単回用量で、又は、適切な投与間隔、例えば、１日あたり２、３、４回又はそれ以上で投与する分割用量として都合よく提供され得る。
【０３３１】
本化合物は、単位用量形態で都合よく投与される；例えば、単位用量形態あたり活性成分の１０〜１５００mg、都合よくは２０〜１０００mg、最も都合よくは５０〜７００mgを含有する。
【０３３２】
理想的には、活性成分は、約１〜約７５μM、約２〜５０μM、約３〜約３０μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与される。これは、例えば、活性成分の０．１〜５％溶液、場合により生理食塩水溶液の静脈注射により、又は、活性成分の約１〜約５００mgを含有するボーラスとして経口投与することにより達成することができる。望ましい血中濃度は、活性成分を約０．０１〜約５．０mg/kg/時で供給する持続注入により、又は、活性成分を約０．４〜約１５mg/kgを含有する間欠注入により維持することができる。
【０３３３】
本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、同じウイルスに対して活性な第二の治療薬剤と組み合わせて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合の用量と同じ又は異なっていてもよい。適切な用量は、当業者には容易に理解されるだろう。
【０３３４】
治療における使用のために、本発明の化合物を原体の化学物質として投与することも可能であるが、活性成分を医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる誘導体を、そのための１つ以上の薬学的に許容しうる担体と、場合により、他の治療及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を更に提供する。担体は、製剤中のその他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味において「許容しうる」ものである必要がある。
【０３３５】
医薬組成物は、経口、直腸内、経鼻、局所（口腔内頬側及び舌下を含む）、経皮、膣内もしくは非経口（筋肉内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なもの、又は、吸入もしくは吹送による投与に適切な形態のものを含む。製剤は、必要に応じて、別個の用量単位で都合よく提供することができ、そして薬学分野で周知の任意の方法により調製することができる。すべての方法は、活性化合物を、液体担体もしくは微粉末化固体担体又は両方と組み合わせ、そして、必要であれば、生成物を所望の製剤に成形する工程を含む。
【０３３６】
経口投与に適切な医薬組成物は、所定の活性成分量を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような個別の単位として；粉剤又は顆粒剤として；液剤、懸濁剤として又は乳剤として都合よく提供することができる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤又はペースト剤として提供することができる。経口投与のための錠剤及びカプセル剤は、結合剤、増量剤、滑沢剤、崩壊剤又は湿潤剤などの従来の賦形剤を含有することができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によればコーティングしてもよい。経口の液体製剤は、例えば、水性又は油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で、又は、使用前に水もしくは他の適切な溶剤で構成するための乾燥生成物として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水性溶剤（食用油を含んでもよい）、又は防腐剤などの従来の添加剤を含有することができる。
【０３３７】
本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は持続注入により）用に製剤化することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少容量輸滴の単位用量形態で、又は防腐剤を添加した複数回用量容器で提供することができる。組成物は、油性又は水性溶剤に懸濁剤、液剤又は乳剤のような形態にすることができ、そして、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥より得られる粉末形態とし、使用前に、適切な溶剤、例えば、無菌、パイロジェンフリー水で構成することができる。
【０３３８】
上皮への局所投与用に、本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤もしくはローション剤として、又は、経皮パッチとして製剤化することができる。かかる経皮パッチは、リナロール、カルバクロール、チモール、シトラール、メントール及びｔ−アネトールのような浸透促進剤を含有することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加により、水性又は油性基剤で製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤で製剤化することができ、また、一般的に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤を含むことができる。
【０３３９】
口腔の局所投与に適切な組成物には、香料基剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）に活性成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基材中に活性成分を含む芳香錠；ならびに、適当な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０３４０】
担体が固体である、直腸投与に適切な医薬組成物は、例えば、単位用量の坐剤として提供される。適切な担体には、ココアバター及び当技術分野で通常使用される他の材料が挙げられ、坐剤は、活性化合物と軟化又は溶融担体と混合し、その後、冷却して鋳型で成形することにより都合よく製造することができる。
【０３４１】
膣内投与に適切な組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが公知の担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー剤として提供することができる。
【０３４２】
経鼻投与のために、本発明の化合物は、液体スプレー又は分散性粉剤又は点滴の形態として使用することができる。点滴は、水性又は非水性基剤と共に、１つ以上の分散剤、可溶化剤又は懸濁剤も含め、製剤化することができる。液体スプレーは加圧パックから都合よく送達される。
【０３４３】
吸入による投与のために、本発明の化合物は、吸入器、噴霧器もしくは圧縮パック又はエアロゾルスプレー剤を送達するための他の都合の良い手段から都合よく送達される。圧縮パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切な気体のような適切な推進剤を含むことができる。圧縮エアロゾルの場合では、用量単位は、定量送達のためのバルブを取り付けて決定することができる。
【０３４４】
或いは、吸入又は吹送による投与のために、本発明の化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、本化合物とラクトース又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物の形態にすることができる。粉末組成物は、例えば、カプセル剤もしくはカートリッジ、又は、例えば、粉末を吸入器又は吹送器を用いて投与することができる、ゼラチンもしくはブリスターパックの単位用量形態で提供することができる。
【０３４５】
所望であれば、活性成分を徐放できるように構成した上述の製剤を用いてもよい。
【０３４６】
下記一般スキーム及び実施例は、本発明の様々な実施態様を例示するために提供されるものであり、範囲を限定することを意図するものではない。当然のことながら、下記実施例で使用される一般的に又は具体的に記載される反応物及び／又は作業条件を置き換えることにより、本発明の他の化合物を得ることができることは、当業者には理解されるであろう。
【０３４７】
前述及び下記実施例において、温度はすべて訂正せずに摂氏温度で記載され；特記のない限り、部及びパーセントはすべて重量による。
【０３４８】
以下の略語を、次のように使用してもよい：
ａｑ                  水性
ｃｏｎｃ              濃縮
ＤＣＭ                塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’                      ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
Ｍ                    モル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＴＢＥ              メチルtert−ブチルエーテル
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ    （１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パ                      ラジウム（II）ジクロリド
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  trans−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム                      （II）
ＲＴ                  室温
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
【０３４９】
本発明の化合物は、本明細書に照らして、当技術分野で一般的に知られている工程を用いて調製することができる。これらの化合物は、非限定的に、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法により分析することができる。下記に示される特定の条件が、あくまで例示を目的とし、本発明の化合物を製造するために使用することができる条件の範囲を限定することを意図するものではないことを理解すべきである。むしろ、本発明はまた、本明細書に照らして、本発明の化合物を製造するための、当業者に明らかな条件を包含する。特記のない限り、下記スキームにおけるすべての変数は、本明細書に定義するとおりである。
【０３５０】
一般スキーム：
質量分析の試料は、シングルＭＳモードで操作するMicroMass Quattro Micro of MicroMass LCZ 質量分析計でエレクトロスプレーイオン化を用いて分析した。試料は、クロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入した。すべての質量分析の移動相は、１０mM 酢酸アンモニウム（ｐＨ７）及び１：１アセトニトリル−メタノールの混合物から構成した。方法Ａ：カラム勾配条件は、５％〜１００％アセトニトリル−メタノールを、３．５分の勾配時間、４．８分の実行時間、ACE5C8 ３．０×７５mmカラムで行った。流速は、１．２ml/分とした。方法Ｂ：カラム勾配は、５％〜１００％アセトニトリル−メタノールを、１０分の勾配時間、１２分の実行時間、ACE5C8 ４．６×１５０mmカラムで行った。流速は、１．５mL/分とした。本明細書で使用される用語「Ｒｔ（分）」は、本化合物と関連するＬＣＭＳの保持時間（分単位）を指す。特記のない限り、報告される保持時間を得るために用いられるＬＣＭＳ方法は、上記で詳述される。Ｒｔ（分）が、＜５分である場合、方法Ａを用い、Ｒｔ（分）が、＞５分である場合、方法Ｂを用いた。
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Bruker DPX 400装置又はVarian装置を用いて、４００MHzで記録した。
【０３５２】
逆相ＨＰＬＣによる精製を、標準的な条件下、Phenomenex Gemini C18 カラム、内径２１．２mm×２５０mm、５μm、１１０Åを用いて実行する。溶離は、流速５．０mL／分で、直線勾配２０〜９０％（水中のＣＨ３ＣＮ、又は０．０２％ＨＣｌを含む水中のＣＨ３ＣＮ）を用いて実施する。
【０３５３】
一般手順１：
【化１１６】
2013515746.tif 000134
ジエチニル中間体を、市販されているビス−ハロゲン化アリール又は複素環から２工程で調製する。ＤＭＦのような溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＣｕＩ及びパラジウム触媒を用いて、ビス（トリメチルシリル）アセチレンでの薗頭カップリングにより、ビス−トリメチルエチニルシラン中間体を得る。シリル基を、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、ＭｅＯＨ中で、加水分解して、目的のジエチニル中間体を得る。
【０３５４】
薗頭カップリング反応は、アセチレン含有化合物を生成するための十分に確立した方法である。かかるカップリングのための条件は、当技術分野において周知であり、そして例えば、本願の実施例中の、Yamagushiら（Synlett 1999, No.5, 549-550）中に、又はTykwinskiら（Angew. Chem.. Inte. Ed. 2003, 42, 1566-1568）中に見出すことができる。
【０３５５】
一般手順２：
【化１１７】
2013515746.tif 000135
化合物は、ジエチニル中間体及びヨード又はブロモイミダゾール中間体から、ＤＭＦのような溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＣｕＩ及びパラジウム触媒を用いて、薗頭カップリングにより生成する。
【０３５６】
一つの実施態様において、ハロゲンは、ヨード又はブロモである。
【０３５７】
一つの実施態様において、ハロゲンは、ヨードである。
【０３５８】
一般手順３：
【化１１８】
2013515746.tif 000136
三重結合の還元は、当業者に公知の標準水素化手順の下で実行する。三重結合を有する化合物を、メタノールのような適切な溶媒中で溶解し、触媒量のＨＣｌの１M 溶液を加え、続いて触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃを加える。反応の完了まで、反応混合物を水素の１気圧下、室温で撹拌し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、アルキル誘導体を得る。
【０３５９】
一般手順４：
【化１１９】
2013515746.tif 000137
三重結合の二重結合への還元は、当技術分野において公知の標準水素化手順下で実行することもできる。かかる条件は、例えば、下記参考文献に記載されている：
Tri H. V. Huynh et al. Organic Letters, 2009, vol. 11, 999-1002.
Sellarajah, Shan et al. J.Med. Chem. 2004, 47 (22) 5515
Chandrasehkar, S et al. Tetrahedron Letters 2004, 45, 2421-2423。
【０３６０】
一般手順５：
【化１２０】
2013515746.tif 000138
或いは、化合物は、ジエチニル中間体及び保護されたヨード又はブロモイミダゾール中間体から、ＤＭＦのような溶媒中、ＴＥＡ又はＤＩＰＥＡのような塩基の存在下、ＣｕＩ及びパラジウム触媒を用いる薗頭カップリングにより生成する。場合により、相補的官能基Ｘ−Ｒ５’又はＹ−Ｒ５とのカップリングが続く、保護基の除去は、当技術分野において公知の標準反応条件下で達成することができる。
【０３６１】
一つの実施態様において、ハロゲンは、ヨード又はブロモである。
【０３６２】
一つの実施態様において、ハロゲンは、ヨードである。
【０３６３】
一つの実施態様において、保護基は、tert−ブトキシカルボニルである。
【０３６４】
質量分析の試料は、シングルＭＳモードで操作するMicromass Platform LCZ 質量分析計でエレクトロスプレーイオン化を用いて分析した。試料は、クロマトグラフィーを用いて質量分析計に導入した。すべての質量分析の移動相は、Ｈ２Ｏ＋０．０１％ ＴＦＡ及びＣＨ３ＣＮ＋０．０１％ ＴＦＡから構成した。方法：カラム勾配条件は、５％〜８５％ ＣＨ３ＣＮ＋０．０１％ ＴＦＡを２０分の勾配時間、SymmetryShield RP18 ３．５um、２．１×５０mmカラムで行った。流速は、０．５mL／分とした。本明細書で使用する用語「Ｒｔ（分）」は、本化合物と関連する、分単位でのＬＣＭＳの保持時間を指す。特記のない限り、報告される保持時間を得るために用いられるＬＣＭＳ方法は、上記で詳述される。
【０３６５】
中間体１
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸
【化１２１】
2013515746.tif 000139
Ｌ−バリン（１４０ｇ、１．１９５mol）を、１M 水酸化ナトリウム（１．１８３Ｌ、１．１８３mol）の撹拌した溶液に加えた。完全に溶解した後、炭酸ナトリウム（６５．８ｇ、６２１．４mmol）を加え、続いてクロロギ酸メチル（１２２ｇ、９９．７５mL、１．２９１mol）を、０℃で４０分間かけて加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌し、次にジエチルエーテル（３×２００mL）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、ｐＨ１〜２に酸性化した。生成した白色の固体をBuchnerで濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（１４０ｇ、６７％）を得た。
【０３６６】
中間体２
（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸
【化１２２】
2013515746.tif 000140
（２Ｓ）−３−メチル−２−メチルアミノ−ブタン酸（５ｇ、３８．１２mmol）を、水酸化ナトリウム（１M の７６．２mL、７６．２４mmol）の撹拌している溶液に加えた。完全に溶解した後、炭酸二ナトリウム（２．１ｇ、１９．８２mmol）を加え、続いてクロロギ酸メチル（３．１８mL、４１．１７mmol）を０℃で４０分間かけて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にジエチルエーテル（２×７５mL）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、ｐＨ１〜２に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸（５．１２ｇ、７１％）を清澄な油状物として得た。
【０３６７】
中間体３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１２３】
2013515746.tif 000141
【０３６８】
工程Ｉ：
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（３０mL）／ＮＨ４ＯＨ（３０mL）の１／１混合物中の市販の（２Ｓ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１５ｇ、７５．３mmol）の撹拌した溶液に、オキサルアルデヒド（３．４mL、７５．３mmol）を、１０分間をかけて加えた。反応物を室温で７２時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０％〜７５％）により精製して、（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．２ｇ、２９％）を得た。
【０３６９】
工程ＩＩ：
（２Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１２０mL）中の（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５ｇ、２１mmol）の撹拌した溶液に、１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１０．４ｇ、４６．３mmol）を０℃で１５分間かけて加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮乾固し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８．６ｇ、８３％）を得た。
【０３７０】
工程ＩＩＩ：
（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（６５mL）中の（２Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６．５ｇ、１３．２９mmol）の冷却した（−７８℃）溶液に、ヘキサン中の１．５M ｎ−ＢｕＬｉ（２２．１５mL、３３．２２mmol）を３０分間かけて滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、追加のヘキサン中の１．５M ｎ−ＢｕＬｉの１．５当量を３０分間かけて加えた。１N ＨＣｌ ２０mLの添加の後、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．９３ｇ、６０％）を得た。
【０３７１】
工程ＩＶ：
５−ヨード−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（ＨＣｌ塩）
（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．９ｇ、７．９mmol）に、ジオキサン中の４M ＨＣｌの溶液（２９mL、７９５．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、蒸発乾固して、５−ヨード−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（ＨＣｌ塩）（２．４ｇ、１００％）を白色の固体として得た。
【０３７２】
工程Ｖ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
ＤＭＦ（４８mL）中の（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（２．２ｇ、１２．７mmol）及びＨＡＴＵ（５．４ｇ、１４．３mmol）の冷却した溶液（０℃）に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、１３．９mL、７９．８mmol）を、続いて５−ヨード−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾールＨＣＬ塩（２．４ｇ、７．９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１．３ｇ、３５％）を得た。
【０３７３】
中間体４
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１２４】
2013515746.tif 000142
【０３７４】
工程Ｉ：
（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
メタノール又はエタノール（２５０mL）中の（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−カルボン酸（２５ｇ、１１０mmol）の溶液を、Ｎ２（ｇ）下で３回パージした後、ＰｔＯ２（２．５ｇ、１１mmol）を添加した。溶液を、真空とＨ２（ｇ）で再びパージし、このパージを３回繰り返した。次に反応混合物を水素１気圧下、２０時間撹拌した。反応混合物をセライト（celite）で濾過して、触媒を除去し、濾液を濃縮乾固して、（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２４．９ｇ、９８．７％）を白色の固体（cis／transの混合物、およそ８０／２０の比）として得た。
【０３７５】
工程ＩＩ：
（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ（１６０mL）中の（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２６．６ｇ、１１６．０mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M ボラン（２４３．６mL、２４３．６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液５０mLを、４℃で注意深く加え（滴下）、続いてＨ２Ｏ １００mLを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２３．５ｇ、９４％）を得た。
【０３７６】
工程ＩＩＩ：
（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（４６０mL）中の塩化オキサリル（２M の３１９．４mL、６３８．８mmol）の溶液に、内部温度を約−６０℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（９０．６９mL、１．２８mol）を３０分間かけて加えた。次にＣＨ２Ｃｌ２（４６０mL）中の（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５５ｇ、２５５．５mmol）を、−７８℃で５０分間かけて加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（４４５mL、２．５５mol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２時間かけて室温に温めた。この混合物に、１N ＨＣｌ ８００mLをゆっくりと加えた。撹拌後、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４８．５ｇ、２２７．４mmol、８５％）を褐色の油状物（cis／transの混合物 ７７／２３）として得た。
【０３７７】
工程ＩＶ：
（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（９０mL）中の（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４５ｇ、２１１mmol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４ＯＨ（９０mL）を加えた。オキサルアルデヒド（８５．６ｇ、４０％ w/vの６７．７mL、４６６．７mmol）を少しずつ加えた（発熱反応）。反応混合物を室温で一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００mL）で抽出した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回目の抽出をし、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中で再結晶化により精製して、標記化合物２４ｇを得た。濾液を蒸発乾固して、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物９．６７ｇを得た。２つの単離した固体を合わせて、（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３３．６７ｇ、６３．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO, Cis及びTrans 異性体ならびにその回転異性体の混合物) δ 11.71 (s, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 4.86 - 4.58 (m, 2 H), 3.75-3.5 (m, 2 H), 3.03 - 2.82 (m, 2 H), 2.36 - 2.25 (m, 1 H), 2.25 - 2.11 (m, 1 H), 1.6-1.45 (m, 1 H), 1.39 (s、マイナー異性体のマイナー回転異性体), 1.37 (s、メジャー異性体のマイナー回転異性体), 1.15 (s、マイナー異性体のメジャー回転異性体), 1.09 (s、メジャー異性体のメジャー回転異性体) 1.005 (d, マイナー異性体) 0.99 (d, メジャー異性体)。
【０３７８】
工程Ｖ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（３６６．０mL）中の（２Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３６．６ｇ、１４５．６mmol）の撹拌した溶液に、５℃で１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（６８．８０ｇ、３０５．８mmol）を１５分間かけて加えた。１時間後、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（８００mL）を加えた。１０分間撹拌した後、有機相を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５２．３ｇ、６５．７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, dmso, 回転異性体の2.5:1 混合物)、メジャー回転異性体のピーク δ 12.70 (s, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.62 - 3.52 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.35 - 2.0 (m, 2 H), 1.50 (dd, 1 H), 1.10 (s, 9 H), 1.01 (d, 3 H)。
【０３７９】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１０．５ｇ、１３％）もまた単離した。
1H NMR (400 MHz, DMSO,回転異性体の1.2:1 混合物), メジャー回転異性体のピーク, δ12.65 (br s, 1 H), 4.69 (dd,1 H), 3.69 - 3.50 (m, 1 H), 2.82 (t, 1 H), 2.45-2.3 (m, 1 H), 1.91 - 1.68 (m, 2 H), 1.15 (s, 9 H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3 H)。マイナー回転異性体の選択したピーク: 4.77 (d), 1.38 (s)。
【０３８０】
工程ＶＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＴＨＦ中のＬｉＣｌの溶液（０．５M 溶液の３．９mL、１．９９mmol）を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１ｇ、１．９９mmol）に加えた。室温で５分間撹拌した後、反応混合物を−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの溶液（２．１M の９４６．７μL、１．９９mmol）を滴下した。−２０℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（１．２４M の３．２mL、３．９７mmol）を滴下した。反応混合物を室温にゆっくりと温め、２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、ゆっくりと加え、続いて水を加えた。次にこの混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６３６mg、８３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, dmso、回転異性体の2:1の混合物), メジャー回転異性体のピーク, δ12.15 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 4.65 - 4.57 (m, 1 H), 3.65 - 3.55 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.4-2.1 (m, 2 H), 1.52 (dd, 1 H), 1.10 (s, 9 H), 1.00 (d, 3 H)。マイナー回転異性体の選択したピーク 12.09 (s), 7.15 (s), 1.36 (s)。
【０３８１】
工程ＶＩＩ：
５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（ＨＣｌ塩として）
ＭｅＯＨ（１６mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．６ｇ、４．２４２mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ溶液（１６mL）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発乾固して、５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（１．３７ｇ、９２．５％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 9.98 (br s, 1 H), 9.17 (br s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.8-4.6 (m, 1 H), 3.45-3.35 (m, 1 H), 2.9-2.75 (m, 1 H), 2.5-2.3 (m, 2 H), 1.88-1.78 (m, 1 H), 1.09 (d, 3 H)。
【０３８２】
工程ＶＩＩＩ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
ＤＭＦ（２５mL）中の（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（６４４．５mg、３．６８mmol）の溶液に、０℃で、ＨＡＴＵ（１．４ｇ、３．６８mmol）、ＤＩＰＥＡ（２．５mL、１４．５７mmol）を、続いて５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（ＨＣｌ塩として）（１．２８ｇ、３．６４mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１．３ｇ、８７．３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, dmso) δ 12.03 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.83 (dd,  1 H), 4.16 - 3.91 (m, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.16 (t, 1 H), 2.38-2.08 (m, 2 H), 1.9-1.72 (m, 1 H), 1.72-1.61 (m, 1 H), 1.06 (d, 3 H), 0.76 (d, 3 H), 0.755 (m, 3 H)。
【０３８３】
中間体５
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル
【化１２５】
2013515746.tif 000143
【０３８４】
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ中のＬｉＣｌの溶液（０．５M の２．０００mL、１．０００mmol）を、２５mL容量のフラスコ中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０３．１２mg、１．０００mmol）に加えた。混合物を室温で５分間撹拌し、−２０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３M 塩化メチルマグネシウムの溶液（３３３．３μL、１．０００mmol）を滴下した。反応混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（１．３M の８４６．２μL、１．１００mmol）を滴下した。反応混合物を１時間かけてゆっくりと室温に温め、一晩静置した。更なる量のＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム（１．３M の４２３．１μL、０．５５００mmol）を室温で加え、混合物を１時間撹拌した。別の更なる量のＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム（１．３M の４２３．１μL、０．５５００mmol）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。更なる量のＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウム（１．３M の４２３．１μL、０．５５００mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＥｔＯＡＣ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル ２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２４０mg、０．６１３３mmol、６１．３４％）を白色の固体として得た。
Rf = 0.5 (EA:Hex, 1:1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.59 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.05 - 2.82 (m, 2H), 2.6-2.45 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (dd, J = 6.7 Hz, 3H)。
【０３８５】
工程ＩＩ：
４−ヨード−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド
ＭｅＯＨ（１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２２９mg、０．６０７１mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４M の１．５１８mL、６．０７１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌し、高粘度の沈殿物が２０分以内に生成した。沈殿物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、高真空下で乾燥させて、４−ヨード−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド（１８５mg、０．５２５０mmol、８６．４８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.85-4.7 (m, 1H), 3.5-3.35 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H), 2.61 - 2.5 (m, 1H), 2.38 - 2.24 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０３８６】
工程ＩＩＩ：
（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル
ＤＭＦ（１．９１８mL）中の（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（５０．１０mg、０．２８６０mmol）、４−ヨード−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メチル−ピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロリド（９６mg、０．２７２４mmol）及びＨＡＴＵ（１０８．７mg、０．２８６０mmol）の撹拌した冷（０〜４℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０．９mg、１８９．９μL、１．０９０mmol）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１１９mg、０．２５９５mmol、９５．２６％）を白色の固体として得た。
Rf = 0.47 (EtOAc)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.71-2.6 (m, 1H), 2.30-1.81 (m, 3H), 1.09 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.861 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
LC/MS : m/z 434.9 (M + H+)。
【０３８７】
中間体６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル
【化１２６】
2013515746.tif 000144
ＤＭＦ（４mL）中の４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール（２５０mg、０．９０mmol）、（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタン酸（１７９．２mg、０．９４mmol）及び２，４，６−コリジン（３５７．７μL、２．７mmol）の撹拌した溶液に、ＨＡＴＵ（５８１．２mg、０．９４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（１８０mg、４４．５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm]  7.04 (s, 1H), 4.89(m, 1H), 4.48(d, 1H), 4.33(d, 0.5H), 4.19 (m, 1H), 4.9 (m, 0.5H), 3.7 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 2.25-2.2 (m, 1H), 2.11-2.05(m, 1H), 1.79-1.7 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.8 (dd, 3H), 0.76 (dd, 3H)。
LC/MS: m/z =  448.95(M+H+)。
【０３８８】
中間体７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１２７】
2013515746.tif 000145
【０３８９】
工程Ｉ
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ）−２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルバミン酸メチル
エチニル（トリメチル）シラン（９１．１mg、１３１．１μL、０．９３mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１３０mg、０．３１mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（２５．２mg、０．０３１mmol）、ＴＥＡ（６２．６０mg、８６．２μL、０．６２mmol）、及びＣｕＩ（１１．７８mg、０．０６２mmol）を、ＤＭＦ １０mLに溶解した。系を窒素でパージし、混合物を、窒素下、７０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ）−２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルバミン酸メチル（１００mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] 10.35 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.37-3.69 (m, 5H), 1.69-2.10 (m, 5H), 0.60-0.83 (m, 6H), 0.00 (m, 9H)。
LC/MS : m/z 391.00 (M + H+)。
【０３９０】
工程ＩＩ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
ＴＨＦ ３mL中のＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ）−２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルバミン酸メチル（１００mg、０．２５６mmol）の溶液に、１M ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（３８４μL、０．３８mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５６mg）を得た。
【０３９１】
中間体８
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル
【化１２８】
2013515746.tif 000146
【０３９２】
工程Ｉ：
（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
ＮａＯＨ水溶液（１Ｍの１４．８７mL、１４．８７mmol）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メトキシ−ブタン酸（２ｇ、１５．０２mmol）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８２７．８mg、７．８１０mmol）を加えた。溶液が清澄になるまで、反応混合物を数分間撹拌し、氷浴温度に冷却した。クロロギ酸メチル（１．５３３ｇ、１．２５３mL、１６．２２mmol）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。水溶液をジエチルエーテル（３×３０mL）で洗浄し、氷浴温度に冷却し、濃ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．９６ｇ、１０．２５mmol、６８．２５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.92 (br s, 1 H), 4.18 (d, 1 H), 3.93 (td, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.29 (s, 3H), 1.16 (d, 3 H)。
【０３９３】
工程ＩＩ：
（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル
ＤＭＦ（１．８００mL）中の５−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−１−イウム−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（９０mg、０．２５６４mmol）及び（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５１．４７mg、０．２６９２mmol）の撹拌した冷（０〜４℃）溶液に、順次、ＨＡＴＵ（１０２．４mg、０．２６９２mmol）及びＤＩＰＥＡ（１３２．６mg、１７８．７μL、１．０２６mmol）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌し、水（５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。残留物をトルエンに溶解し、濃縮乾固して、微量のＤＭＦを共沸除去して、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メトキシ−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（１０７mg、０．２３７６mmol、９２．７２％）を固体として得た。
Rf = 0.15 (EtOAc-ヘキサン, 7:3)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 5.63 (d, 1 H), 5.15 (t, 1 H), 4.51 (br s, 1 H), 3.94 - 3.84 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.6-3.5 (m, 1 H), 3.15 (s, 3 H), 3.07 (t, 1 H), 2.47 (t, 2 H), 2.35-2.2 (m, 1 H), 1.7-1.55 (m, 1 H), 1.13 (d, 3 H), 1.08 (d, 3 H)。
【０３９４】
中間体９
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１２９】
2013515746.tif 000147
【０３９５】
工程Ｉ
（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（５，６mL）中の（２Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２８２mg、１．３２２mmol）の撹拌した溶液を、−２０℃に冷却し、気体アンモニアを１０分間泡立て入れた。２−オキソプロパナール（水中の３５％ w/w、１．９０５ｇ、９．２５４mmol）を加え、反応混合物を室温に１時間かけて温めた。次に混合物を６５℃に１時間加熱し、濃縮し、水５mLを残留物に加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル３０７mg（８８％）を得た。
【０３９６】
工程ＩＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の（２Ｓ）−４−メチル−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３０７mg、１．０１３mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２４０mg、１．０１３mmol）を５℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水２mLを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１２〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２４６mg、６２％）を得た。
【０３９７】
工程ＩＩＩ：
４−ヨード−５−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２５mg、０．３２０mmol）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、２mL）と一晩撹拌した。次に反応混合物を濃縮して、５−ヨード−４−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩を得て、これを次の工程でそのまま使用した。
【０３９８】
工程ＩＶ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
５−ヨード−４−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（０．３２０mmol）及び（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（５６mg、０．３２０mmol）を、ＤＭＦ（２mL）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１６７μL、０．９６０mmol）を、続いてＨＡＴＵ（１３４ｇ、０．３５２mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１２５mg、最後の２工程で８８％）を得た。
【０３９９】
中間体１０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１３０】
2013515746.tif 000148
【０４００】
工程Ｉ：
（２Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＭｅＯＨ（１０，８mL）中の（２Ｓ）−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５４０mg、２．７１０mmol）の撹拌した溶液を、−２０℃に冷却し、気体アンモニアを１０分間泡立て入れた。次に２−オキソプロパナール（水中３５％ w/w、３．９ｇ、１９．０mmol）を加え、反応混合物を１時間かけて室温に温めた。次に混合物を６５℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水５mLを残留物に加えた。次に生成物をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６４４mg、８８％）を得た。
【０４０１】
工程ＩＩ：
（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＣＨ２Ｃｌ２（５．５mL）中の（２Ｓ）−２−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６２５mg、２．１７８mmol）の撹拌した溶液に、５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５１６mg、２．１７８mmol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、水５mLを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％ ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを得た。
【０４０２】
工程ＩＩＩ：
５−ヨード−４−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩
（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２．１７８mmol、前記工程から）を、ＨＣｌ（ジオキサン中４M、５．４mL）と一緒に１時間撹拌した。ジエチルエーテル（５mL）を加え、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させて、５−ヨード−４−メチル−２−［（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５０５mg、最後の２工程で７４％）を得た。
【０４０３】
工程ＩＶ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
５−ヨード−４−メチル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（４９２mg、１．５６９mmol）及び（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（２７５mg、１．５６９mmol）を、ＤＭＦ（４．９mL）に溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。ＤＩＰＥＡ（８２０μL、４．７０７mmol）を、続いてＨＡＴＵ（６５６ｇ、１．７２６mmol）を加えた。反応混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）１０mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をキシレン５mLで希釈し、再び蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５０７mg、７４％）を得た。
【０４０４】
中間体１１
４，７−ジエチニル−１，３−ベンゾジオキソール
【化１３１】
2013515746.tif 000149
【０４０５】
工程Ｉ：
トリメチル−［２−［７−（２−トリメチルシリルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］エチニル］シラン
ＤＭＦ（５mL）中の４，７−ジヨード−１，３−ベンゾジオキソール（５００mg、１．３mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９３．８mg、０．１３mmol）、ＣｕＩ（５０．９mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（４７２μL、３．３mmol）及びＴＥＡ（９３１μL、６．６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏで希釈し、セライトで濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、トリメチル−［２−［７−（２−トリメチルシリルエチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］エチニル］シラン（３４４mg、８１％）を得た。
【０４０６】
工程ＩＩ：
４，７−ジエチニル−１，３−ベンゾジオキソール
ＭｅＯＨ（６．８mL）中のトリメチル−［２−［７−（２−トリメチルシリル−エチニル）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］エチニル］シラン（３４０mg、１．０８mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２８．７mg、２．３７mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４，７−ジエチニル−１，３−ベンゾジオキソール（１８０mg、９８％）を褐色の固体として得た。
【０４０７】
中間体１２
２，６−ジエチニルナフタレン
【化１３２】
2013515746.tif 000150
【０４０８】
工程Ｉ：
２，６−ビス（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン
ＤＭＦ（８mL）中の２，６−ジブロモナフタレン（５００mg、１．７４８mmol）、ＣｕＩ（６６．５８mg、０．３４９６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（２１４．１mg、０．２６２２mmol）の懸濁液に、順次、ＴＥＡ（７０７．５mg、９７４．５μL、６．９９２mmol）及び冷エチニル（トリメチル）シラン（３７７．７mg、５４３．５μL、３．８４６mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を密閉管中、８０℃で７．５時間加熱し、数時間の加熱の後、沈殿物が生成した。反応混合物を室温に冷却し、濾別した。白色の沈殿物をＤＭＦ（３．０mL）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２，６−ビス（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレン（６２０mg）を白色の固体として得た。
【０４０９】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、所望の化合物とトリエチルアンモニウムブロミドの２．６：１の混合物を示し、この混合物を更に精製しないで次の工程でそのまま使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 0.27 (s, 18 H)。
【０４１０】
工程ＩＩ：
２，６−ジエチニルナフタレン
ＭｅＯＨ（１０mL）中のトリメチル−［２−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ナフチル］エチニル］シラン（５９０mg、１．４７２mmol）の撹拌した懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（４４７．５mg、３．２３８mmol）を一度に加え、不均質な混合物を室温で２．５時間撹拌した。この反応混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０mL）を加え、混合物を更に３０分間撹拌し、濃縮し、水（６mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，６−ジエチニルナフタレン（１５７mg、０．８９０１mmol、６０．４６％）を白色の固体として得た。
Rf = 0.37 (EA:hex, 1:20)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00-7.95 (m, 2 H), 7.73 (d, 2 H), 7.53 (dd, 2 H), 3.17 (s, 2 H)。
【０４１１】
中間体１３
１，４−ジエチニル−２，５−ジメチル−ベンゼン
【化１３３】
2013515746.tif 000151
【０４１２】
工程Ｉ：
１，４−ジメチル−２，５−ビス−トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン
２，６−ビス（（トリメチルシリル）エチニル）ナフタレンについて記載の手順に従って、１，４−ジメチル−２，５−ビス−トリメチルシリル）エチニル−ベンゼンを、１，４−ジブロモ−２，５−ジメチル−ベンゼンから調製した。
【０４１３】
工程ＩＩ：
１，４−ジエチニル−２，５−ジメチル−ベンゼン
ＭｅＯＨ（１４．７０mL）中の１，４−ジメチル−２，５−ビス−トリメチルシリル）エチニル−ベンゼン（７００mg、２．３４５mmol）の撹拌した懸濁液に、炭酸二カリウム（７１３．０mg、５．１５９mmol）を一度に加え、不均質な混合物を室温で２．５時間撹拌した。この混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０mL）を加え、混合物を更に３０分間撹拌し、濃縮し、水（６mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、１，４−ジエチニル−２，５−ジメチル−ベンゼン（２４８mg、１．６０８mmol、６８．５８％）を明黄色の固体として得た。
Rf = 0.43 (ヘキサン)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 2 H), 3.31 (s, 2 H), 2.37 (s, 6 H)。
【０４１４】
中間体１４
１，４−ジエチニル−２−メチル−ベンゼン
【化１３４】
2013515746.tif 000152
標記化合物を、中間体１３に記載されているように、１，４−ジブロモ−２−メチルベンゼンから合成した。
【０４１５】
中間体１５
２，５−ジエチニル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン
【化１３５】
2013515746.tif 000153
標記化合物を、中間体１３に記載されているように、２，５−ジブロモ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェンから合成した。
【０４１６】
中間体１６
２，５−ジエチニル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン
【化１３６】
2013515746.tif 000154
標記化合物を、中間体１３に記載されているように、２，５−ジブロモ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェンから合成した。
【０４１７】
中間体１７
（２Ｓ、４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリノール
【化１３７】
2013515746.tif 000155
【０４１８】
工程Ｉ：
エチル−（２Ｓ）−ピログルタメート
エタノール（３．６Ｌ）中のＬ−ピログルタミン酸（４４５ｇ、３．４５mol）の溶液に、９８％硫酸（１８mL）を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。炭酸ナトリウム（１４０ｇ）を加え、撹拌を更に１．５時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンと共沸して、エチル−（２Ｓ）−ピログルタメート５４１ｇ（１００％）を粘性油状物として得た。この物質を、更なる精製をせずに、次の工程で使用した。
【０４１９】
工程ＩＩ：
エチル−（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート
ジクロロメタン（４Ｌ）中のＬ−ピログルタミン酸エチル（５４２ｇ、３．４５mol）、ジメチルアミノピリジン（４２．１４ｇ、３．７９mol）、及びトリエチルアミン（５７７mL、４．１３９mol）の溶液に、ＢＯＣ無水物（８２７．８ｇ、３．７９mol）を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。ジクロロメタン層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、（エチル−（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート８８７．４ｇ（１００％）を明赤色の油状物として得て、それを静置して凝固させた。微量のジメチルアミノピリジン及びジクロロメタンを含有しているが、十分に清浄な粗生成物を、更に精製しないで次の工程で使用した。
【０４２０】
工程ＩＩＩ：
エチル−（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−Ｎ−（ｔ−ブトキシルカルボニル）ピログルタメート
１，２−ジメトキシルエタン（１．５Ｌ）中のエチル−（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート（１５０ｇ、５８３mmol）の溶液に、１−ｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミン（１６２ｇ、９３２．８mmol）を加えた。反応物を一晩加熱還流し、冷却し、減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、エチル−（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート１７０ｇ（９３％）を赤色の固体として得た。
【０４２１】
工程ＩＶＡ：
エチル−（２Ｓ）−４−メチレン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート
テトラヒドロフラン（１２０mL）中のエチル−（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタミン酸（２３．６ｇ、７５．４mmol）の溶液に、１N ＨＣｌ（７０mL）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。層を分離し、水層を更なるテトラヒドロフラン５０mLで抽出した。テトラヒドロフラン層を合わせ、炭酸カリウム（１４．９ｇ、１０７．５mmol）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（６０mL）を加えた。混合物を４５分間撹拌した。層を分離し、テトラヒドロフラン層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った油状物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過した。プラグを２５％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離させ、濾液を減圧下で蒸発させて、エチル−（２Ｓ）−４−メチレン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート１６．４ｇ（８１％）を黄色の固体として得た。
【０４２２】
工程ＩＶＢ：
エチル−（２Ｓ、４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート
メタノール（９６mL）中のエチル−（２Ｓ）−４−メチレン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタミン酸（９．６ｇ、３５．７mmol）の溶液に、酸化白金（IV）（４０４mg、１．７８２mmol）を加えた。反応物を脱気し、水素雰囲気下、一晩撹拌した。反応物を、セライトを通して濾過し、フィルターケーキをメタノールですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させて、エチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート８．６ｇ（８９％）を清澄な、無色の油状物として得た。
【０４２３】
工程Ｖ：
エチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート
Parr容器に、エタノール（３００mL）中のエチル−（２Ｓ）−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン−Ｎ−（ｔ−ブトキシルカルボニル）ピログルタメート（３０ｇ、９６．０４mmol）の溶液及び１０％湿潤、デグサタイプ（Degussa-type）Ｐｄ／Ｃ １０．２２ｇ（９．６０mmol）を入れた。上記溶液の雰囲気を排気し、水素５０psiで置き換えた。必要に応じて、反応物を水素の圧力を置き換えながら、１日間振盪した。濾液をセライトを通して濾過し、フィルターベッドを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させて、油状物を得た。油状物を１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムで精製して、エチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート１８．６ｇ（７１％）を清澄な、粘性油状物として得た。
【０４２４】
工程ＶＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリノール
０℃に冷却した、テトラヒドロフラン（６６mL）中のエチル−（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピログルタメート（１１ｇ、４０．５mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．８４ｇ、１０１．４mmol）を加えた。反応物を１５分間撹拌し、三フッ化ホウ素エーテラート（１４．３９ｇ、１０１．４mmol）を滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次に周囲温度に温め、１２時間撹拌した。反応物を氷冷水に注ぎ、３０分間撹拌し、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、１N 塩酸、水及びブラインで順次に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中の１０〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリノール８．７３ｇ（６９％）を清澄な、無色の油状物として得た。
【０４２５】
中間体１８：方法Ａ
（３Ｓ，５Ｓ）−tert−ブチル ５−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチル−２−オキソピロリジン−１−カルボキシラート
【化１３８】
2013515746.tif 000156
【０４２６】
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
アルデヒドへのアルコールの酸化に関して当技術分野において公知の標準酸化条件（例えば、ＴＥＭＰＯ／ブリーチ）下、４−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（２Ｓ）−プロリノールを、酸化させて、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートとした。
【０４２７】
工程ＩＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−ホルミル−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートを、メタノール中の水酸化アンモニウム及びグリオキサールを使用して、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートに変換した（中間体３、工程Ｉを参照のこと）。
【０４２８】
工程ＩＩＩ：
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートを、Ｎ−ヨードスクシンイミドと反応させて、ビス−ヨードイミダゾール（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートを得た（中間体３、工程ＩＩを参照のこと）。
【０４２９】
工程ＩＶ：
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの４−ヨード置換基を、メタル化により、好ましくは塩化イソプロピルマグネシウムを用いて選択的に除去し、続いて水のようなプロトン源でクエンチして、モノ−ヨードイミダゾール（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル  ２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートを得た（中間体３、工程ＩＩＩを参照のこと）。
【０４３０】
中間体１８：方法Ｂ
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１３９】
2013515746.tif 000157
【０４３１】
工程Ｉ：
２Ｌ容量のParrフラスコ中、窒素下、エタノール（７００mL）中の（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチレン−ピロリジン−２−カルボン酸（１７５ｇ、７７０．１mmol）の溶液に、ＰｔＯ２（５．２５０ｇ、２３．１２mmol）を加えた。懸濁液を３回パージ（真空／水素）し、Parr装置上で水素３０〜４０psi下、室温で撹拌した。初期Ｈ２消費は急速であり、その後反応が６０分後に完了した。触媒をデカントし、上澄みを１Ｌ容量のエルレンマイヤー（Erlenmeyer）中にカニューレ挿入し、次にセライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。母液は別に取っておいた。ＰｔＯ２総量８．８ｇを使用して、反応を７回繰り返した。７つの処理の反応混合物を合わせ（cis／transの比 ３．６／１）、３Ｌの容量まで蒸発させた。酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を加え、溶液のうち２Ｌを蒸発させた。酢酸イソプロピル（１．５Ｌ）を加え、溶液のうち１Ｌを蒸発させた。化合物が溶液中で結晶化し始め、ヘプタン（１．５リットル）及び酢酸イソプロピル（１Ｌ）を加え、懸濁液を室温で１時間、次に０℃で２時間、撹拌した。混合物を濾過し、２：１ ヘプタン／酢酸イソプロピル（１Ｌ）の冷溶液で洗浄した。ケーキを２時間乾燥させ、次に真空オーブンに入れて、（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸；８８３．４４ｇ（収率７１％）を淡灰色の結晶質粉末、９：１（Ｓ：Ｒ）として得た。
【０４３２】
粗生成物（８５０ｇ）を、酢酸イソプロピル（２容量）及びヘプタン（１容量）中で再結晶化させた。再結晶化プロセスを２回繰り返して、２３／１（Ｓ：Ｒ）の比に達した。
【０４３３】
工程ＩＩ：
熱電対、添加漏斗及び機械式撹拌器を備えた２２Ｌ容量の３口丸底フラスコに、窒素下、（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（６７２ｇ、２．９３１mol）及びＴＨＦ（４Ｌ）を加え、内部温度が約３℃になるまで、氷浴中で冷却した。ボラン／ＴＨＦ溶液（５．５２７ｋｇ、１M の６．１５５Ｌ、６．１５５mol）を、添加漏斗を使用して、３．５時間かけて滴下した。最初の１８００mLの添加の間に、１０℃の発熱且つ非常に強力な気体発生が起こった。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ：（２５％ ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）は、出発物質が全くないことを示した。次にＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液１Ｌを、４℃で注意深く加えた（滴下）。２０℃の発熱且つ非常に強力な気体発生が観察された。Ｈ２Ｏ（５０００mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再抽出した。有機相を混合し、溶媒を蒸発させた。残留混合物に、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）を加え、相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、小容量まで濃縮した。残留溶液は、水及び白色固体を含有していた。混合物を５Ｌ容量の抽出漏斗に移し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及び水（５００mL）を加えた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、混合物を３０分間撹拌し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を、溶離剤として０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルのプラグにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０４ｇ、２．８０６mol、収率９５％）を得た。
【０４３４】
工程ＩＩＩ：
機械式撹拌器、熱電対及び２Ｌの添加漏斗を備えた、１２Ｌ容量の３つ口ＲＢＦ（丸底フラスコ）に、窒素下、塩化オキサリル（２．２ｋｇ，２M の１．５２Ｌ、３．０５mol）及びＣＨ２Ｃｌ２（２．１Ｌ）を加えた。撹拌しながら、溶液をアセトン／ドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。内部温度を約−６７±５℃に維持しながら、ＤＭＳＯ（４７６．６ｇ、４３２．９mL、６．１mol）を、添加漏斗を使用して滴下した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．８Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６２．６５ｇ、１．２２mol）の溶液を加え、混合物を−７５±５℃で２０分間撹拌した。最後に、内部温度を−７３±２℃に維持しながら、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｋｇ、２．１３Ｌ、１２．２mol）を９０分間かけて加えた。反応混合物を−７６±２℃で２時間撹拌し、次に温度を２時間かけて室温に上げた。ＨＣｌ の１N溶液（３４００mL）を、添加漏斗を使用してゆっくりと加え、６℃の発熱を観察し、相を分離（水相ｐＨ＝８）し、水相のｐＨが２未満になるまで、ＨＣｌ洗浄手順を繰り返した。Ｎａ２ＳＯ４を使用して有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物（３００ｇ）を得た。Swern 反応を同じ規模で繰り返し、２つの粗反応物を合わせ、一緒に精製した。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の０〜１５％ ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのプラグにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４８０ｇ、２．２５mol、９２．２％）を金色の油状物として得た。
【０４３５】
工程ＩＶ：
熱電対、冷媒及び添加漏斗を備えた５Ｌ容量の３口丸底フラスコに、窒素下、（２Ｓ，４Ｓ）−２−ホルミル−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４８０ｇ、２．２５mol）及びＭｅＯＨ（９６０mL）を、撹拌しながら加え、＋２０℃の発熱が観察された。ＮＨ４ＯＨ（９６０．０mL）を加え、１２℃の発熱が認められた。オキサアルデヒド（９１３．７ｇ、４０％ w/vの７２２．３mL、４．９８mol）を、添加漏斗を使用して３９分間かけて加えた。７０℃への非常に大きな発熱が観察された。反応混合物を室温で一晩撹拌した。朝に、反応混合物は、全く液体が残らず、すべて凝固した。水（１．５Ｌ）を加え、１時間撹拌した。懸濁液をブフナー（Buchner）漏斗上で濾過し、母液が淡褐色になるまで、水（約２Ｌ）で洗浄した。湿潤固体を１２Ｌ容量の丸底フラスコに移し、次に水（３Ｌ）を加え、懸濁液を２時間撹拌し、濾過し、水（１．５Ｌ）及びヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄し、次に真空オーブンで４５℃にて２日間乾燥させた。灰色の粗固体は、副生成物の不純物として、８％の２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを含有していた。固体を１２Ｌ容量の５口丸底フラスコに移し、酢酸エチル（４Ｌ）を加え、混合物を還流した。水を酢酸エチル（１．５Ｌ）と共沸した。熱い溶液を濾過して、不溶性２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを除去した。残留した溶液を１Ｌまで蒸発させ、次に懸濁液を氷／浴中で撹拌し、濾過し、氷酢酸エチルで洗浄して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３３０ｇ、１．３１mol、収率５８％）を淡灰色の固体、純度９９．４％として得た。
【０４３６】
工程Ｖ：
機械式撹拌器、熱電対、冷媒及び添加漏斗を備えた１２Ｌ容量の４口丸底フラスコに、窒素下、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３３４．４ｇ、１．３３１mol）及びＣＨ２Ｃｌ２（３．３４４Ｌ）を、撹拌しながら加えた。氷浴を使用しながら溶液を５℃未満に冷却し、内部温度を５℃未満に維持しながら、ＮＩＳ（６２８．８ｇ、２．７９５mol）を１０４．８ｇずつの６つのバッチに分けて各々３０分間かけて加えた。反応混合物を２．５時間撹拌した後ＨＰＬＣは反応の完了を示した。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液の溶液（４Ｌ）を加え、反応混合物を１５分間撹拌し、相を分離し、有機相を１２Ｌ容量の反応器に戻し、水（２Ｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６４６．３ｇ、収率９３％、純度９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, dmso, 回転異性体の2.5:1の混合物)。 メジャー回転異性体のピーク: δ12.70 (s, 1 H), 4.57 (dd, 1 H), 3.62 - 3.52 (m, 1 H), 2.95 (t, 1 H), 2.35 - 2.0 (m, 2 H), 1.50 (dd, 1 H), 1.10 (s, 9 H), 1.01 (d, 3 H)。
【０４３７】
工程ＶＩ：
機械式撹拌器を備えた５Ｌ容量の３口丸底フラスコに、窒素下、ＬｉＣｌ（５４．０９ｇ、１．２７６mol）及びＴＨＦ（２．５０４Ｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。温度読取機、機械式撹拌器、及び１Ｌの添加漏斗を備えた１２Ｌ容量の３口丸底フラスコに、窒素下、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６４２ｇ、１．２７６mol）及びＴＨＦ中のＬｉＣｌ溶液を、撹拌しながら加えた。反応混合物を−２０℃に冷却した。ベージュ色の懸濁液に、内部温度を−１７〜−２０℃の間に維持しながら、ＴＨＦ中の塩化メチルマグネシウムの溶液（３M の４２５．３mL、１．２７６mol）を６０分間かけて滴下した。反応混合物を同じ温度で２０分間撹拌した。内部温度を−１７〜−２３℃の間に維持しながら、ＴＨＦ中の塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（２M の１．２７６Ｌ、２．５５２mol）を、７０分間かけて滴下し、次に混合物をゆっくりと室温に温めた。ＴＬＣ（５０％ ＥＴＯＡＣ／ヘキサン）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を氷／水浴中で約１０℃に冷却し、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）を滴下した。３５℃の発熱且つ気体の発生を観察した。水（１Ｌ）及び酢酸エチル（２Ｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で再抽出した。有機相を合わせ、水２Ｌを加え、混合物を１０分間撹拌した。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を小容量まで濃縮して、ヘプタン（１０００mL）加え、ゆっくりと蒸発させた。懸濁液を室温で３０分間、次に氷浴中で１時間撹拌し、濾過し、冷ヘプタン／酢酸エチル（９５／５）で洗浄した。固体を、真空オーブン中、３５℃で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４２０．２４ｇ；純度９１％、収率８７．３％）を、ベージュ色の固体として得て、次の工程でそのまま使用した。
【０４３８】
中間体１９
トリメチル−［２−［５−（２−トリメチルシリルエチニル）−２−ピリジル］エチニル］シラン
【化１４０】
2013515746.tif 000158
ＤＭＦ（２４．００mL）中の２，５−ジブロモピリジン（１．５ｇ、６．３３２mmol）、ヨウ化銅（１２０．６mg、０．６３３２mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５１７．１mg、０．６３３２mmol）の撹拌した懸濁液を、脱気し、トリエチルアミン（２．５６３ｇ、３．５３０mL、２５．３３mmol）を加えた。次にエチニル（トリメチル）シラン（１．３６８ｇ、１．９６８mL、１３．９３mmol）を、窒素雰囲気下で加え、得られた反応混合物を密閉管中で８０℃にて８時間加熱した。反応混合物を濃縮し、シリカの小プラグを通し、１０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離した。溶媒を濃縮して、残留物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０：１００〜１：９０）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリメチル−［２−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］エチニル］シラン（７８０mg、２．８１１mmol、４３．４３％）を明褐色の固体として得た。Rf = 0.61 (10% EtOAc-ヘキサン)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.61 (dd, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 0.254 (s, 9 H), 0.246 (s, 9 H)。
LC/MS: m/z = 271.86 (M+H+)。 Rt = 18.7分。
【０４３９】
中間体２０
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−カルボン酸tert−ブチル
【化１４１】
2013515746.tif 000159
標記化合物を、中間体４に関して記載された反応（工程ＩＩ〜ＶＩ）と同じ手順を使用して、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニル−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸から調製した。LC/MS: m/z = 375.78(M+H+)。 Rt = 6.33 分間。
【０４４０】
中間体２１
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化１４２】
2013515746.tif 000160
標記化合物を、中間体４に関して記載された反応（工程ＩＩ〜ＶＩ）と同じ手順を使用して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから出発して調製した。Rf = 0.18(70% EtOAc-ヘキサン)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, メジャー回転異性体のピーク): δ 9.85 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 4.96 (br s, 1 H), 4.1 - 3.3 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.4 - 2.2 (m, 2 H), 1.28 (s, 9 H)。
LC/MS: m/z = 393.78 (M+H+)。 Rt = 8.46分。
HPLC (RT) = 22.55分、方法: 0〜40% アセトニトリル-水、40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mmx250 mm。:
【０４４１】
中間体 ２２
４，４，５，５−テトラメチル−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１４３】
2013515746.tif 000161
ジオキサン（３０．００mL）中の２，６−ジブロモナフタレン（１ｇ、３．４９７mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．１３１ｇ、８．３９３mmol）及びＫＯＡｃ（２．０５９ｇ、２０．９８mmol）の撹拌した懸濁液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（５７１．２mg、０．６９９４mmol）を一度に加え、脱気し、窒素を充填した。フラスコを密閉し、１００℃で一晩加熱し（粗生成物のＬＣ−ＭＳは、所望の化合物を示した）、室温に冷却した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルの小プラグで精製した。有機層をヘプタン（２０mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２が除去されるまでロータリエバポレーターで濃縮した。得られた生成物を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４，４，５，５−テトラメチル−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］−１，３，２−ジオキサボロラン（７６０mg、１．９９０mmol、５６．９０％）を明褐色の固体として得た。
Rf = 0.39 (1:9 EtOAc-ヘキサン)。
LC/MS, m/z = 381 (M+H+); Rt : 18.94分。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.357 (s, 2H), 7.86 (d, 2 H), 7.827 (d, 2 H), 1.39 (s, 24 H)。
【０４４２】
中間体２３
４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１４４】
2013515746.tif 000162
ＴＨＦ（２５．５mL）中のチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（１．５ｇ、１０．７０mmol）の溶液に、−７８℃でＮ２下、ヘキサン中のＢｕＬｉの溶液（２．５M の８．９８８mL、２２．４７mmol）を滴下し、２０分間撹拌し、冷却浴を氷浴と取り替えて、５０分間撹拌した。得られた高粘度懸濁液を２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４．１８１ｇ、４．５８４mL、２２．４７mmol）でクエンチした。反応混合物を一晩保持し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した後、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。有機溶液を酢酸エチル約２０mLで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２が除去されるまで、ロータリエバポレーターでゆっくりと濃縮した。得られた白色の微結晶を濾過により回収した。固体をヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５７ｇ、６．５５４mmol、６１．２５％）を半分白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (s, 4H), 1.343 (s, 24H)。
【０４４３】
実施例１
【化１４５】
2013515746.tif 000163
上記化合物を本明細書において開示された手順によれば調製した。
【０４４４】
実施例２
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（７−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルエチニル）１Ｈ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１４６】
2013515746.tif 000164
ＤＭＦ中の４，７−ジエチニル−１，３−ベンゾジオキソール（４０．５０mg、０．２４mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（２００mg、０．４７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６．７mg、０．０２４mmol）、ＣｕＩ（４．５３mg、０．０２４mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１６５．８μL、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで希釈し、セライトで濾過した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ中の２５〜５０％ ＣＨ３ＣＮ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより再精製して、（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［５−（７−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルエチニル）１Ｈ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１９mg、９．４％）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z = 755.5 (M + H+)。
【０４４５】
実施例３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［５−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−チエニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１４７】
2013515746.tif 000165
標記化合物を、実施例１３に記載されているようにして、２，５−ジエチニル−チオフェン及びＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチルから合成した。
【０４４６】
実施例４Ａ
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１４８】
2013515746.tif 000166
ＤＭＦ（８mL、脱気した）中の１，４−ジエチニルベンゼン（１４５．３mg、１．１５２mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１０００mg、２．３０３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（４７．０４mg、０．０５７６０mmol）、及びＣｕＩ（２１．９４mg、０．１１５２mmol）の撹拌している溶液に、トリエチルアミン（５８２．９mg、８０２．９μL、５．７６０mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ １００mL及びＨ２Ｏ ２０mLで希釈し、セライトで濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、褐色の固体９００mgを得た。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／トルエン）により精製して、純度８５％を有する標記化合物４００mgを得た。固体をＭｅＯＨ中での再結晶化により精製して、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２４０mg、２８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCL3、回転異性体の混合物), メジャー回転異性体のピーク, δ 10.70 (s, 2 H), 7.45 - 7.35 (m, 6 H), 7.215 (d, 2 H), 5.45-5.4 (m, 2 H), 5.18 - 5.07 (m, 2 H), 4.39 - 4.29 (m, 2 H), 4.05-3.9 (m, 2 H), 3.68 (s, 6 H), 3.1-3.0 (m, 2 H), 2.75-2.2 (m, 4 H), 1.95-1.8 (m, 2 H), 1.16 (d, 6 H), 0.87 - 0.8 (ダブレット, 12 H)。
【０４４７】
実施例４Ｂ
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１４９】
2013515746.tif 000167
【０４４８】
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ＤＭＦ（１１mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１ｇ、２．５５６mmol）、ヨウ化銅（４６．４mg、０．２４mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１９８．８mg、０．２４mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（７３９．２mg、１．０１８mL、７．３１mmol）及び１，４−ジエチニルベンゼン（１５３．５mg、１．２１７mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷まし、水（１０mL）で希釈した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃で１５分間冷却した。反応混合物を濾過して、沈殿物を回収した。沈殿物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＭｅＯＨ／トルエン）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６０mg、３１．５％、純度、９２％）を固体として得た。
LC/MS, m/z: 625.45 (M+H+)。
【０４４９】
工程ＩＩ：
（Ｓ，Ｓ）−４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）クロリド
０℃（水／氷浴を使用して）のＭｅＯＨ（１．３mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２６０mg、０．４１６２mmol）の撹拌した混合物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４M の１．４５７mL、５．８２７mmol）を２分間かけて加えた。反応混合物を室温に温め、１９時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄して、（Ｓ，Ｓ）−４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）クロリド（１９２mg、９５％）を、淡褐色を帯びた粉末として得た。
LC/MS, m/z: 425 (M+H+)。
【０４５０】
工程ＩＩＩ：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（１１３．３mg、０．６４７０mmol）、（Ｓ，Ｓ）−４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）クロリド（１８０mg、０．３２mmol）、ＨＡＴＵ（２４０mg、０．６３mmol）、ＤＩＰＥＡ（３２６．３mg、４３９．８μL、２．５２５mmol）を、ＤＭＦ（３．６mL）に０℃で溶解した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、３０分間撹拌し、濾過して、沈殿物を回収した。沈殿物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン中の０〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１２９mg、０．１５４９mmol、４９．１％）をベージュ色の固体として得た。LC/MS, m/z: 739.3 (M+H+)。
【０４５１】
実施例４Ｃ：
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチルプロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１５０】
2013515746.tif 000168
【０４５２】
工程Ｉ：
熱電対及び撹拌棒を備えた３口の５Ｌ容量の丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００ｇ、９９６．８mmol）、トリメチル−［２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］シラン（１３７．５ｇ、４９８．２mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２−ＣＨ２Ｃｌ２（２０．３４ｇ、２４．９１mmol）及びヨウ化銅（４．７４４ｇ、２４．９１mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。ＤＭＦ（２Ｌ）を加え、懸濁液を撹拌し、次に２回脱気（５分間の真空に続いて、窒素ガス流を５分間泡立入れた）した。ＤＢＵ（８３４．３ｇ、８１９．５mL、５．４８０mol）を１分間かけて加えた。溶液を２回脱気（５分間の真空に続いて、窒素ガス流を５分間泡立入れた）し、脱気水（１３．４６ｇ、１３．４６mL、７４７．３mmol）を加えた。Ｎ２雰囲気下、撹拌を磁気から機械に切り替えた。反応混合物を６０℃に加熱し、次に脱気水（１３．４６ｇ、１３．４６mL、７４７．３mmol）を加えた。反応に続いてＨＰＬＣを行った。４時間後、反応混合物を撹拌しながら２２Ｌ容量の反応器に移し、水（１８Ｌ）を６０分間かけて加えた（１０℃の発熱が観察された）。反応混合物を氷浴中で、５℃未満に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（５Ｌ）及びヘプタン（４Ｌ）で洗浄した。固体を真空オーブン中、３５℃にて一晩乾燥させた。湿潤固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３Ｌ； ９０／１０）に溶解し、２０分間撹拌した。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５００mL； ９０／１０）で再抽出した。相を分離し、有機相を混合し、シリカゲル（８００mL）を溶液に加え、次にそれを蒸発乾固した。残留物を、溶離剤として１〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するシリカゲルのプラグにより精製した。選択した画分を濃縮して高粘度ペーストとし、氷浴中で３０分間撹拌し、次に濾過して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２３４ｇ、３６６．６mmol、収率７３．５７％）を淡黄色の固体；純度９７．８％として得た。
【０４５３】
工程ＩＩ：
機械式撹拌器、温度調節器 J-Kem model 260 及び加熱マントルを備えた３口の５Ｌ容量の丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２３４．５ｇ、３６７．１mmol）及びメタノール（１．８３４Ｌ）を、撹拌しながら加えた。木炭（２３３．７ｇ、１９．４６mol）を加え、懸濁液を１．５時間加熱還流した。セライト（１００  ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌し、セライトを通して濾過し、メタノールで洗浄した。溶液を１Ｌまで蒸発させ、機械式撹拌器を備えた３口の５Ｌ容量の丸底フラスコに移し、溶液を氷浴中で冷却した。内部温度を１５℃未満に維持しながら、ジオキサン中のＨＣｌ（４M の１．２８５Ｌ、５．１３９mol）を３５分間かけて加えた。添加の最後に、オフホワイトの固体が生成し始め、より粘性になり、反応物を室温にゆっくりと温め、続いてＨＰＬＣに付した。５．５時間後、懸濁液が非常に粘性になった。ＭＴＢＥ（９１７．２mL）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥで洗浄した。固体を真空オーブン中で３５℃にて２日間乾燥させて、（Ｓ，Ｓ）−４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）クロリド（２０６．９ｇ、３６０．９mmol、９８．３１％）、純度９９．５％を黄色の粉末として得た。
【０４５４】
工程ＩＩＩ：
機械式撹拌器、熱電対及び添加漏斗を備えた１２Ｌ容量の４口丸底フラスコに、窒素下、（Ｓ，Ｓ）−４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジニウム−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム）クロリド（１９６．２７ｇ、３４２．４mmol）、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（１２０．０ｇ、６８４．８mmol）及びＨＡＴＵ（２６０．４ｇ、６８４．８mmol）を加えた。粉末を窒素下で撹拌し、ＤＭＦ（１．９５３Ｌ）を加え、次に溶液を氷／水浴を使用して３℃に冷却した。内部温度を４±２℃に維持しながら、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５４．０ｇ、４７７．１mL、２．７３９mol）を８０分間かけて滴下した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＨＰＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。内部温度を８．５℃未満に維持しながら、冷水（５．８５９Ｌ）を９０分間かけて滴下した。懸濁液を氷浴中で１時間撹拌し、濾過し、冷水（６００mL）で、次にヘプタン（４００mL）で洗浄した。粗生成物を真空オーブン中で４５℃にて一晩乾燥させた。粗粉末（２５３ｇ）を、機械式撹拌器、冷却器、温度調節器 J-Kem model 260 及び加熱マントルを備えた１２Ｌ容量の５口丸底フラスコに移した。メタノール（６Ｌ）を加え、化合物が溶解するまで、混合物を加熱還流した。熱い溶液を濾過し、メタノール（５００mL）で洗浄した。溶液を、機械式撹拌器、温度調節器 J-Kem model 260、加熱マントル及び蒸留ヘッドを備えた１２Ｌ容量の５口丸底フラスコに移した。メタノール（４Ｌ）を撹拌しながら留去した。加熱を止め、溶液をゆっくりと室温に戻し、一晩かけでゆっくりと結晶化させた。懸濁液を氷浴中で３０分間冷却し、大きなBuchner上で濾過し、冷メタノール（２００mL）で洗浄した。ケーキを真空オーブン中で３５℃にて３日間乾燥させて、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１７２ｇ、２２８．５mmol、収率６６．７３％）を、オフホワイトの粉末、ＨＰＬＣによる純度９８．１６％として得た。
【０４５５】
実施例５
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［２−［２，３，５，６−テトラジュウテリオ−４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１５１】
2013515746.tif 000169
【０４５６】
工程Ｉ
ＤＭＦ（１０mL）中の１，４−ジブロモ−２，３，５，６−テトラジュウテリオ−ベンゼン（５００mg、２．０８４mmol）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（８５．０９mg、０．１０４２mmol）及びＣｕＩ（１９．８４mg、０．１０４２mmol）を加えた。脱気の後、ＤＩＰＥＡ（１．０７７ｇ、１．４５１mL、８．３３６mmol）及びエチニル−トリメチル−シラン（６１４．１mg、８８３．６μL、６．２５２mmol）を、反応混合物に加えた。次に溶液を窒素下、４５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、トリメチル−［２−［２，３，５，６−テトラジュウテリオ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］シラン（３６０mg、１．３１１mmol、６２．９３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): 0.00 (m, 9H)。
【０４５７】
工程ＩＩ
ＤＭＦ（３mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２８８．５mg、０．７６４８mmol）の溶液に、トリメチル−［２−［２，３，５，６−テトラジュウテリオ−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］シラン（１００mg、０．３６４２mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１４．８７mg、０．０１８２１mmol）、ＣｕＩ（３．４６８mg、０．０１８２１mmol）及びＤＢＵ（６６５．３mg、６５３．５μL、４．３７０mmol）を加えた。脱気の後、水（１９．６９mg、１９．６９μL、１．０９３mmol）を、反応混合物に加えた。次に溶液を、窒素下、６０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０〜５％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２，３，５，６−テトラジュウテリオ−フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１４１mg、０．２２４２mmol、６１．５７％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS: m/z = 629.20 (M+H+)。
【０４５８】
工程ＩＩＩ
メタノール３mL中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２，３，５，６−テトラジュウテリオ−フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１９６mg、０．３１１７mmol）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４M の７７９．２μL、３．１１７mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に濃縮乾固した。残留物を、更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０４５９】
工程ＩＶ
ＤＭＦ（５mL）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−４−［２−［２，３，５，６−テトラジュウテリオ−４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール（塩酸（４））（１７９mg、０．３１１６mmol）ＨＣｌ塩の溶液に、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（１３６．５mg、０．７７９０mmol）、ＨＡＴＵ（２９６．２mg、０．７７９０mmol）及びＤＩＰＥＡ（４０２．７mg、５４２．７μL、３．１１６mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０〜６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２回精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［２−［２，３，５，６−テトラジュウテリオ−４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１８４mg、０．２３５３mmol、７５．５１％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS: m/z = 743.58 (M+H+)。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.15-7.24 (d, 2H), 4.95(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 8H), 0.84(m, 12H)。
【０４６０】
実施例６：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［６−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−４−イル］エチニル］−２−ナフチル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（ＨＣｌ塩として）
【化１５２】
2013515746.tif 000170
ＤＭＦ中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル、ＣｕＩ及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭの撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ及び２，６−ジエチニルナフタレンを、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を密閉管中で７０℃にて３時間加熱し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製して、ジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をＨＣｌ塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2 H), 7.925 (d, 2 H), 7.67 (s, 2 H), 7.61 (d, 2 H), 5.09 (dd, 2 H), 4.29 (t, 2 H), 4.18 (d, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 3.4-3.25 (m, 2 H), 2.65-2.4 (m, 4 H), 2.05-1.75 (m, 4 H), 1.208 (d, 6 H), 0.88 (d, 6 H), 0.86 (d, 6 H)。
LC/MS: m/z = 789.61 (M+H+)。
【０４６１】
実施例７：
（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
【化１５３】
2013515746.tif 000171
ＤＭＦ（１．５mL）中のＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メトキシ−プロピル］カルバミン酸メチル（９９．９６mg、０．２２２０mmol）、ＣｕＩ（４．２２８mg、０．０２２２０mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１８．１３mg、０．０２２２０mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（６７．３９mg、９２．８２μL、０．６６６０mmol）及び１，４−ジエチニルベンゼン（１４mg、０．１１１０mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、水（１０mL）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン中の５〜２５％ ＭｅＯＨ）により精製し、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより再精製して、（２Ｓ，２’Ｓ，３Ｒ，３’Ｒ）−１，１’−（（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（１，４−フェニレンビス（エチン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メトキシ−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル（１１．４mg、０．０１３２１mmol、１１．９０％）をＨＣｌ塩として得た。
Rf = 0.42 (MeOH-トルエン, 1:4)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (s, 2 H), 7.50 (s, 4 H), 5.03 (dd, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 4.26 - 4.1 (m, 2 H), 3.6-3.4 (m, 2 H), 3.56 (s, 6 H), 3.3-3.1 (m, 1 H), 3.2 (s, 6 H), 2.6-2.3 (m, 4 H), 1.75-1.55 (m, 2 H), 1.11 (d, 6 H), 0.99 (d, 6 H)。
LC/MS: m/z = 771.58 (M+H+)。
【０４６２】
実施例８：
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（２，５−ジメチル−１，４−フェニレン）ビス（エチン−２，１−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
【化１５４】
2013515746.tif 000172
ＤＭＦ（１．１４４mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（７３．２２mg、０．１６８６mmol）、ＣｕＩ（３．２１１mg、０．０１６８６mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１３．７７mg、０．０１６８６mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（７０．５０μL、０．５０５８mmol）及び１，４−ジエチニル−２，５−ジメチル−ベンゼン（１３mg、０．０８４３０mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を５０℃で一晩加熱し、水（１０mL）で希釈し、沈殿物が生成した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、標記化合物（６５mg）を得て、これをジオキサン中の４N ＨＣｌを使用して、ＨＣｌ塩に変換した。混合物を凍結乾燥させ、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（２，５−ジメチル−１，４−フェニレン）ビス（エチン−２，１−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルを、ＨＣｌ塩（３．９mg、０．００４２７６mmol、５．０７２％）として、明黄色の固体として得た。
Rf = 0.29 (MeOH-トルエン、1:9)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.79 (s, 2 H), 7.44 (s, 2 H), 5.10 (dd, 2 H), 4.30 (t, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 3.63 (s, 6 H), 3.39 - 3.31 (m, 2 H), 2.45 (s, 6 H), 2.65-2.45 (m, 4 H), 2.04 - 1.90 (m, 2 H), 1.8-1.7 (m, 2 H), 1.20 (d, 6 H), 0.87 (d, 6 H), 0.85 (d, 6 H)。
LC/MS: m/z = 767.59 (M+H+)。
【０４６３】
実施例９：
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（１，４−フェニレンビス−（エチン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
【化１５５】
2013515746.tif 000173
ＤＭＦ（１．５mL）中の（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸メチル（９６．４１mg、０．２１mmol）、ＣｕＩ（４．２３mg、０．０２２mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１８．１３mg、０．０２２mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（９２．８２μL、０．６７mmol）及び１，４−ジエチニルベンゼン（１４mg、０．１１mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、水（６mL）で希釈し、沈殿物を濾別した。沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、セライトパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（トルエン中の５〜１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、標記化合物（４３mg）を得て、これをそのＨＣｌ塩に変換し、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｒ，３’Ｒ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（１，４−フェニレンビス−エチン−２，１−ジイル））ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチルを、ＨＣｌ塩（１７．１mg、０．０１９９mmol、１７．９３％）として、白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 2 H), 7.60 (s, 4 H), 5.25 (dd, 2 H), 4.17 (d, 2 H), 4.02 - 3.86 (m, 2 H), 3.64 (s, 6 H), 3.61 - 3.48 (m, 2 H), 2.7-2.58 (m, 2 H), 2.28-1.99 (m, 6 H), 1.14 (d, 6 H), 0.91 (d, 6 H), 0.89 (d, 6 H)。 
LC/MS: m/z = 739.5 (M + H+)。
【０４６４】
実施例１０：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［５−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１５６】
2013515746.tif 000174
標記化合物を、実施例４Ａに記載されているようにして、２，５−ジエチニル−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン及びＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチルから合成した。
LC/MS: m/z = 801.5 (M+H+)。
【０４６５】
実施例１１：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル
【化１５７】
2013515746.tif 000175
ＤＭＦ（１．２mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（７５mg、０．１７mmol）、ＣｕＩ（３．１８mg、０．０１７mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１３．６mg、０．０１７mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（７０μL、０．５０mmol）及び１，４−ジエチニルベンゼン（１０．５５mg、０．０８３mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［メトキシカルボニル（メチル）アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチルを得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 4.95 (m, 2H),4.43 (d, 2H), 4.29 (m,1H), 4.19-4.14(m, 2H), 4.0-3.8(m, 1H), 3.64 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.57-2.46 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.70 -1.62 (m, 2H), 1.08 (d, 6H), 0.84 (dd, 6H), 0.70(dd, 6H)。
LC/MS: m/z = 767.46 (M+H+)。
【０４６６】
実施例１２：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル
【化１５８】
2013515746.tif 000176
ＤＭＦ（３mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１００mg、０．２３mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチル（１０３．２mg、０．２３mmol）、ＣｕＩ（８．７mg、０．０４mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（３７．６mg、０．０４mmol）の撹拌した懸濁液に、ＴＥＡ（１９２．６μL、１．３８mmol）及び１，４−ジエチニルベンゼン（２９mg、０．２３mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜３０％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］−Ｎ−メチル−カルバミン酸メチルを白色の粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 4H), 5.00-4.92 (m, 2H), 4.42 (d,  1H), 4.41-4.14(m, 2H), 4.22 (m, 1H),  4.08 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 6H), 0.79-0.69 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 753.4 (M+H+)。
【０４６７】
実施例１３：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１５９】
2013515746.tif 000177
４，７−ジブロモ−１，３−ベンゾオキサゾール（１９mg、０．０７mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５６mg、０．１７mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（５．７mg、０．００７mmol）、ＴＥＡ（１９．６μL、０．１４mmol）及びＣｕＩ（２．６mg、０．０１４mmol）を、ＤＭＦ ３mLに溶解した。系を窒素でフラッシュし、混合物を７０℃で一晩加熱した。減圧下での溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１０．４mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 8.58 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 4H), 5.08 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.80-3.94 (m, 4H), 3.55 (s, 6H), 1.99-2.26 (m, 10H), 0.86-0.97 (m, 12H)。
LC/MS : m/z 752.58 (M+H+)。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.29 (m, 2H), 7.12 (m, 4H), 5.05(m, 2H), 4.17(d, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.24 (m, 4H), 2.12 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.3-1.27 (m, 6H), 0.95-0.85 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 717.5 (M+H+)。
【０４６８】
実施例１４及び１５：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−５−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１４）
及び
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタ−１，３−ジイニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１５）
【化１６０】
2013515746.tif 000178
２，５−ジブロモチエノ［３，２−ｂ］チオフェン（２６mg、０．０８８mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（７０mg、０．２２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（５７．１mg、０．００８mmol）、ＴＥＡ（２４．５μL、０．１７mmol）及びＣｕＩ（３．３mg、０．０１７mmol）を、ＤＭＦ ３mLに溶解した。系を窒素でフラッシュし、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。減圧下での溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−５−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１６mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.41 (s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.80-3.94 (m, 4H), 3.56 (s, 6H), 1.97-2.27 (m, 10H), 0.82-0.96 (m, 12H)。
LC/MS : m/z 773.53 (M+H+)。
【０４６９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタ−１，３−ジイニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５mg）もまた単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.33 (s, 2H), 5.08 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.77-3.91 (m, 4H), 3.56 (s, 6H), 1.92-2.22 (m, 10H), 0.86-0.96 (m, 12H)。
LC/MS : m/z 635.48 (M+H+)。
【０４７０】
実施例１６：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−メチル−フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６１】
2013515746.tif 000179
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（６０mg、０．１４mmol）、１，４−ジエチニル−２−メチル−ベンゼン（８．８mg、０．０６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（５．１mg、０．００６mmol）、ＴＥＡ（２２μL、０．１６mmol）及びＣｕＩ（２．４mg、０．０１２mmol）を、ＤＭＦ ２mLに溶解した。混合物をＮ２下で一晩５０℃に加熱した。減圧下での溶媒の蒸発の後、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜７％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−メチル−フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１０mg）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ [ppm] 7.42-7.82 (m, 5H), 5.10 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.18 (d, 2H), 3.63 (s, 6H), 2.45-2.65 (m, 9H), 1.70-1.96 (m, 4H), 1.19 (m, 6H), 0.86 (m, 12H)。
LC/MS : m/z 753.56 (M+H+)。
【０４７１】
実施例１７：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６２】
2013515746.tif 000180
メタノール２mL中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（９．３mg、０．０１２mmol）の溶液に、１滴の１M ＨＣｌ及び触媒量の１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を、水素１気圧下、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。残留物を、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチル］フェニル］エチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（２．８mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): [ppm] 7.07 (m, 6H), 5.06 (m, 2H), 4.16-4.27 (m, 4H), 3.60 (s, 6H), 2.89 (m, 6H), 2.45-2.60 (m, 4H), 1.70-1.96 (m, 4H), 1.19 (m, 10H), 0.86 (m, 12H)。
LC/MS : m/z 747.56 (M+H+)。
【０４７２】
実施例１８：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６３】
2013515746.tif 000181
ＤＭＦ（２．５０mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１２５mg、０．２８mmol）、１，４−ジエチニルベンゼン（１７．５９mg、０．１４mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１１．３８mg、０．０１４mmol）、及びＣｕＩ（５．３１mg、０．０２８mmol）の溶液に、ＴＥＡ（７０．５３mg、９７．１５μL、０．７０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１０．７mg、９％）を得た。
LC/MS : m/z 767.58 (M+H+)。
【０４７３】
実施例１９：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６４】
2013515746.tif 000182
ＤＭＦ（２．６mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１２９mg、０．２９６mmol）、１，４−ジエチニルベンゼン（１８．７mg、０．１４８mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１２．１mg、０．０１４８mmol）、及びＣｕＩ（５．６mg、０．０２９６mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１０３μL、０．７４０mmol）を加え、混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％ ＭｅＯＨ）により精製し、そしてＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｒ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−ピロリジン−２−イル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（４６mg、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (m, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 4.92 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 3.50 (s, 6H), 2.22 (m, 6H), 2.12 (m, 6H), 1.91 (m, 6H), 0.82 (m, 12H)。
【０４７４】
実施例２０及び２１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−ヨード−５−［２−［４−［２−［４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（２１）
【化１６５】
2013515746.tif 000183
ＣＨ２Ｃｌ２（１．３mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（０．１２７ｇ、０．１７２mmol）の撹拌した懸濁液に、０℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．０８５ｇ、０．３７８mmol）を、窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ／水の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−ヨード−５−［２−［４−［２−［４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（３２mg、０．０３１１４mmol、１８．１１％、純度、９６．４％）を得た。
LC/MS, m/z: 991.01 (M+H+)。
及び
Ｎ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−｛２−［４−（２−｛４−ヨード−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノイル］−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝エチニル）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−イル］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバミン酸メチル（７．５mg、０．００８７mmol、４．４％、純度、９５．９％）
LC/MS, m/z: 865.33 (M+H+)。
【０４７５】
実施例２２
Ｎ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６６】
2013515746.tif 000184
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５９．０２mg、０．１３５９mmol）の撹拌した溶液に、トリメチル−［２−［２−（トリフルオロメチル）−４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］シラン（２０mg、０．０５９０８mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４．８２５mg、０．００５９０８mmol）、ＣｕＩ（２．２５１mg、０．０１１８２mmol）、Ｈ２Ｏ（５．３２２mg、５．３２２μL、０．２９５４mmol）及びＤＢＵ（８９．９４mg、８８．３５μL、０．５９０８mmol）を加えた。混合物を脱気し、窒素下、７５℃に一晩加熱した。減圧下での溶媒の除去の後、残留物を水に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０〜６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、主要な画分を、逆相分取ＨＰＬＣを使用して更に精製して、Ｎ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（６．９mg、０．００８４６６mmol、１４．３３％）を白色の固体として得た。LC/MS: m/z = 807.44 (M+H+)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.20-7.7.80 (m, 5H), 4.98(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 8H), 0.84(m, 12H)。
【０４７６】
実施例２３及び２４
【表３】
2013515746.tif 000185
【０４７７】
上記化合物を、本明細書において開示された手順によれば調製した。
【０４７８】
実施例２５：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６７】
2013515746.tif 000186
マイクロ波用バイアル（１０mL）中のアセトニトリル（２．５mL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１１６．６mg、０．２７７５mmol）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（４７mg、０．０８６２９mmol）の溶液に、窒素雰囲気下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２（１４．７８mg、０．０１８１０mmol）及び重炭酸ナトリウム水溶液（１M の６０３．３μL、０．６０３３mmol）を順次加えた。得られた懸濁液をマイクロ波中、１５０℃で１０分間加熱し、濃縮した。残留物を１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、塩を濾別し、濃縮した。残留物を、溶離剤としてメタノール−酢酸エチル（０：１００〜１５：８５）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の化合物（２９mg）を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより再精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［４−［２−［２−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（６．９０mg、０．００９０１４mmol、９．８９３％）を明黄色の固体として得た。
Rf = 0.29(MeOH:EtOAc, 1:4)。
LC/MS, m/z = 725.5 (M+H+); Rt : 7.55分。
HPLC (RT) = 18.1 分、方法: 10%〜50% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４７９】
実施例２６：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１６８】
2013515746.tif 000187
標記化合物を、実施例２５に関して記載されているようにして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチルから調製した。
LC/MS, m/z = 753.15 (M+H+); Rt : 7.01分。
HPLC (RT) = 9.9分、方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４８０】
実施例２７〜４５
【表４】
2013515746.tif 000188
2013515746.tif 000189
2013515746.tif 000190
2013515746.tif 000191
上記化合物を、本明細書において開示された手順によれば調製した。
【０４８１】
実施例４６：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］アミノ］−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］メチル
【化１６９】
2013515746.tif 000192
実施例４Ｂに関して記述されているものと同じ手順に従った。
LC/MS: m/z = 838.56 (M+H+)。HPLC (RT) = 43.34 分; 方法: Phenomenex Gemini C18 3 um、25% CH3CN-H2O (均一濃度)。
【０４８２】
実施例４７：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７０】
2013515746.tif 000193
脱気したＩＰＡ（２．２５０mL）及びＨ２Ｏ（７５０．０μL）中のＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（９２．６５mg、０．１９１３mmol）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（８５．７６mg、０．１９１３mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（７５mg、０．１９１３mmol）及びＫ２ＣＯ３（１３２．２mg、０．９５６５mmol）の脱気した（真空／窒素フラッシュ）混合物に、［３−（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−２，４−ジメトキシ−フェニル］スルホニルオキシナトリウム（１５．６９mg、０．０３０６１mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．７１８mg、０．００７６５２mmol）を加えた。反応混合物を２回脱気し、９０℃で１６時間ゆっくりと加熱し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次に水溶液を廃棄した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル〜１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物の混合物（１１０mg）を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳは、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（HPLC Rt:8.42分、M.Wt. 781）、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（HPLC Rt:13.6 分、M.Wt. 817）、及びＮ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［５−［５−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（HPLC Rt: 19.3分、M.Wt. 853.06）の混合物の存在を示した。混合物の逆相ＨＰＬＣ精製により、標記化合物（１８．３mg、０．０２１６０mmol、４５．１７％）を明黄色の固体として得た。
LC/MS, m/z = 781.17 (M+H+); Rt : 6.92分。
HPLC (Rt) = 8.26分、方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４８３】
実施例４８
【化１７１】
2013515746.tif 000194
上記化合物を、本明細書において開示された手順に従って調製した。
【０４８４】
実施例４９：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［６−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−２−ナフチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７２】
2013515746.tif 000195
標記化合物を、実施例４７に関して記載されているようにして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（５−ヨード−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル、及び４，４，５，５−テトラメチル−２−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフチル］−１，３，２−ジオキサボロランから調製した。
LC/MS, m/z = 741.42 (M+H+); Rt : 6.46分。
HPLC (RT) = 6.72分、方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４８５】
実施例５０及び５１
【表５】
2013515746.tif 000196
上記化合物を、本明細書において開示された手順に従って調製した。
【０４８６】
実施例５２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７３】
2013515746.tif 000197
ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］プロピル］カルバミン酸メチル（６３．８９mg、０．１２６６mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（５０mg、０．１１５１mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（９．４００mg、０．０１１５１mmol）、ＣｕＩ（２．１９２mg、０．０１１５１mmol）、ＤＢＵ（１４０．２mg、１３７．７μL、０．９２０８mmol）及び水（１０．３７mg、１０．３７μL、０．５７５５mmol）を加えた。混合物を脱気し、窒素下、７５℃で一晩加熱した。減圧下での溶媒の除去の後、残留物を水に懸濁し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０〜６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、主要な画分を、逆相分取ＨＰＬＣを使用し更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（３．９mg、０．００５１９９mmol、４．５１７％）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z = 739.43 (M+H+)。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.55〜7.65 (m, 6H), 5.25(m, 1H), 5.10(m, 1H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (2xs, 6H), 2.50 (m, 4H), 2.00 (m, 4H), 1.15 (m, 8H), 0.84 (m, 12H)。
【０４８７】
実施例５３
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［４−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ブタ−１，３−ジイニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７４】
2013515746.tif 000198
LC/MS、m/z = 663.44 (M+H+); Rt : 7.61分。
HPLC RT = 14.47 分; 方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４８８】
実施例５４
【表６】
2013515746.tif 000199
上記化合物を、本明細書において開示された手順に従って調製した。
【０４８９】
実施例５５
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−６−キノリル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７５】
2013515746.tif 000200
標記化合物を、実施例６に記載されているようにして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル及び２，６−ジエチニルキノリンから合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.63(d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.01 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.46 (m, 2H), 2.34 (m, 2H),1.99-1.86 (m, 4H), 1.36-1.27 (m, 2H), 1.17 (d, 6H), 0.89-0.82 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 790.3 (M + H+)。
【０４９０】
２，６−ジエチニルキノリンを、中間体１２に関して報告されている手順に従って、２，６−ジブロモキノリンから調製した。
【０４９１】
実施例５６
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［５−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−ピリジル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル  
【化１７６】
2013515746.tif 000201
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（１０２．４mg、０．２２３４mmol）、トリメチル−［２−［６−（２−トリメチルシリルエチニル）−３−ピリジル］エチニル］シラン（３１mg、０．１１１７mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１３．６９mg、０．０１６７６mmol）及びヨウ化銅（３．１９２mg、０．０１６７６mmol）の混合物に、ＤＭＦ（１mL）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を３回脱気（真空と窒素ガス）し、ＤＢＵ（２０４．０mg、２００．４μL、１．３４０mmol）を加えた。反応混合物を３回脱気し、脱気水（６．０３７mg、６．０３７μL、０．３３５１mmol）を加え、６０℃で８時間加熱した。反応混合物を水（６mL）で希釈し、メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、溶離剤としてメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（０〜１０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物（４３mg）を得て、これをＨＰＬＣにより再精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［５−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−ピリジル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（２２．７mg、０．０２９８５mmol、２６．７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.95 - 4.86 (m, 2 H), 4.15 - 4.05 (m, 4 H), 3.54 (s, 6 H), 3.3 - 3.5 (m, 2 H), 2.44 - 2.16 (m, 4 H), 1.94 - 1.66 (m, 4 H), 1.08 (d, 6 H), 0.77 (d, 6 H), 0.74 (d, 6 H)。
LC/MS: m/z = 740.45 (M+H+)。 Rt = 7.75分。
HPLC (Rt) = 13.4分、方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間, Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０４９２】
実施例５７
２，５−ビス［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］安息香酸メチル
【化１７７】
2013515746.tif 000202
標記化合物を、実施例４Ｂに記載されているようにして、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２，５−ジエチニル安息香酸メチルから調製した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.97 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.98 (m, 2H),4.21-4.15 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.62 (s, 6H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.97-1.85(m, 4H), 1.16 (s, 6H), 0.81-0.88 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 797.4 (M + H+)。
【０４９３】
２，５−ジエチニル安息香酸メチルを、中間体１２に関して報告されている手順に従って、２，５−ジヨード安息香酸メチルから調製した。
【０４９４】
実施例５８及び５９
【表７】
2013515746.tif 000203
上記化合物を、本明細書において開示された手順によれば調製した。
【０４９５】
実施例６０
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［５−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］−２−チエニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７８】
2013515746.tif 000204
標記化合物を、実施例１３に記載されているようにして、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル及び２，５−ジブロモチオフェンから合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.27 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.95 (m, 2H), 4.2-4.07 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.27 (m, 2H),1.15(d, 6H), 0.91-0.82 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 745.3 (M + H+)。
【０４９６】
実施例６１
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−５−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１７９】
2013515746.tif 000205
ＤＭＦ（２mL）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−５−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール（塩酸（４））（３０mg、０．０４７８９mmol）ＨＣｌ塩の溶液に、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（２０．９７mg、０．１１９７mmol）、ＨＡＴＵ（４５．５１mg、０．１１９７mmol）及びＤＩＰＥＡ（６１．８９mg、８３．４１μL、０．４７８９mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下での溶媒の除去の後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｅＯＨ（０〜６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、主要画分を、逆相分取ＨＰＬＣを使用し更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−５−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（２３mg、０．０２８４１mmol、５９．３３％）を白色の固体として得た。
LC/MS: m/z = 795.40 (M+H+)。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24〜7.95 (m, 6H), 4.95(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.15 (m, 6H), 0.84(m, 14H)。
【０４９７】
実施例６２
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−シアノ−４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１８０】
2013515746.tif 000206
標記化合物を、実施例４Ｂに記載されているようにして、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル及び２，５−ジエチニルベンゾニトリルから合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.99-4.95 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 4H),1.27 (m, 2H), 1.16 (d, 6H), 0.88-0.81 (m, 12H)。
LC/MS: m/z = 764.4 (M + H+)。
【０４９８】
２，５−ジエチニルベンゾニトリルを、中間体１２に関して報告されている手順に従って、２，５−ジヨードベンゾニトリルから調製した。
【０４９９】
実施例６３
（２Ｓ，２’Ｓ）−１，１’−（（３Ｓ，３’Ｓ，５Ｓ，５’Ｓ）−５，５’−（４，４’−（２−クロロ−１，４−フェニレン）ビス（エチン−２，１−ジイル）ビス（１Ｈ−イミダゾール−４，２−ジイル））ビス（３−メチルピロリジン−５，１−ジイル））ビス（３−メチル−１−オキソブタン−２，１−ジイル）ジカルバミン酸ジメチル
【化１８１】
2013515746.tif 000207
実施例４Ｂに関して記述されているものと同じ手順に従った。
LC/MS: m/z = 659.30 (M+H+); RT= 9.95分。
【０５００】
実施例６４
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２−［４−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
【化１８２】
2013515746.tif 000208
出発物質、（２Ｓ）−ジ−tert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートを、公表された文献手順（Durand X., Hudhomme P., Khan J.A., Young D.W.; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 11, 1131）に従って得た。
【０５０１】
工程Ｉ
ＨＣｌ（ジオキサン中４M、４M の２６．４７mL、１０５．９mmol）中の（２Ｓ）−ジ−tert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３９９０mg、１３．２４mmol）の懸濁液を、９０分間撹拌し、蒸発乾固した。試料を次の工程にそのまま使用した。
【０５０２】
工程ＩＩ
ＴＨＦ（２０mL）及び水（６．６mL）中の（２Ｓ）−２−カルボキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イウムクロリド（１３．２４mmol）（工程Ｉから）の溶液に、ＮａＯＨ（２．５M の７．４０８mL、１８．５２mmol）及びtert−ブトキシカルボニル カルボン酸tert−ブチル（２．７６１ｇ、２．９０６mL、１２．６５mmol）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次にＮａＯＨ（水溶液２．５M、１．２５mL）を加えて、ｐＨ１０〜１１とした。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をエーテル（２×２mL）で洗浄し、次に残留物を１M ＨＣｌで酸性化して、ｐＨ１とした。混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．８４８ｇ、８４％）を得た。
【０５０３】
工程ＩＩＩ
ＤＭＦ（１７．７５mL）中の（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１７７５mg、７．２３７mmol）の溶液に、イミダゾール（１．０８４ｇ、１５．９２mmol）を、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（２．２９１ｇ、２．８２８mL、１５．２０mmol）を順次加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×７０mL）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（３×３５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％メタノール）により精製して、モノ−とビス−シリル化生成物の混合物を得た。生成物を５：１のメタノール水（１０mL）に溶解し、１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜２０％メタノール）により精製して、（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．２３９ｇ、８８％）を得た。
【０５０４】
工程ＩＶ
ＴＨＦ（１０．８mL）中の（２Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１．０８０ｇ、３．００４mmol）の溶液に、ボラン／ＴＨＦ（５．６６５ｇ、１Mの６．３０８mL、６．３０８mmol）を１０分間かけて氷浴中で加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に温め、更に２時間撹拌した。次に混合物を氷浴中で冷却し、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５mL）で、続いて水１０mLで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−tert−ブチル ４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７７５mg、７５％）を得た。
【０５０５】
工程Ｖ
ＣＨ２Ｃｌ２（３．６mL）中のＣＨ２Ｃｌ２中の塩化オキサリル（２M の１．５６７mL、３．１３４mmol）の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（４８９．７mg、４４４．８μL、６．２６７mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。次にＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中の（２Ｓ）−４−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７２２mg、２．０８９mmol）の溶液を加え、混合物を更に３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１．６１９ｇ、２．１８２mL、１２．５３mmol）を加え、混合物を３０分間撹拌し、室温に温め、再び１時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液（３０mL）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ）−tert−ブチル ４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシラート（６４７mg、９０％）を得た。
【０５０６】
工程ＶＩ
アンモニアガスを、メタノール（２０mL）中の（２Ｓ）−４−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−ホルミル−ピロリジン−１−カルボキシラート（５８１mg、１．６９１mmol）の溶液に−２０℃で１５分間泡立て入れ、グリオキサール（水溶液）（１．７１８ｇ、４０％（w/w）の１．３５８mL、１１．８４mmol）を加えた。混合物を穏やかに温めて激しい泡立ちを回避し、２時間還流した。次に反応混合物を室温に冷まし、メタノールを蒸発させ、残留物を水（１０mL）で希釈した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％メタノール）により精製して、（２Ｓ）−tert−ブチル ４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４５４mg、７０％）を得た。
【０５０７】
工程ＶＩＩ
ＣＨ２Ｃｌ２（４．６mL）中の（２Ｓ）−tert−ブチル ４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４５０mg、１．１７９mmol）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５５７．１mg、２．４７６mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（５mL）で希釈した。層を分離し、水性部分をＣＨ２Ｃｌ２（２×５mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２３０mg、３１％）を純粋なcis化合物として得た。
【０５０８】
工程ＶＩＩＩ
（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２２５mg、０．３５５mmol）及びＴＨＦ中の０．５M ＬｉＣｌ（７１０μL）の溶液に、−２０℃で、ｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M の１７７．６μL、０．３５５２mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌した。さらにｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M の３５５．２μL、０．７１０４mmol）を加え、混合物を室温に温め、混合物を更に２時間撹拌した。さらにｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M の１５０μL）を加えて反応を完了し、混合物を更に３０分間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２mL）及び水（２mL）で希釈した。反応混合物をＡｃＯＥｔ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６〜５０％ ＡｃＯＥｔ）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１８mg、６５％）を得た。
【化１８３】
2013515746.tif 000209
【０５０９】
工程ＩＸ
ＤＭＦ（２mL）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６６mg、０．１３０１mmol）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［４−［２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５８．２４mg、０．１３０１mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５．３１２mg、０．００６５０５mmol）及びＣｕＩ（１．２３９mg、０．００６５０５mmol）の溶液に、ＤＢＵ（１９８．１mg、１９４．６μL、１．３０１mmol）を加え、続いて水（１．２μL、０．５当量）を一度に加えた。混合物を６０℃に温め、その温度で３０分間撹拌し、さらに水（１．２μL、０．５当量）を加え、続いてさらに水（１．２μL、０．５当量）を３０分間後に加えた。次に混合物をその温度で一晩撹拌した。反応物を１００℃に温め、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４．６mg、０．００６５mmol）を、続いてＣｕＩ（１．２mg、０．００６５mmol）を加えた。混合物をその温度で更に３時間撹拌した。次に混合物を室温に冷まし、ＤＭＦを蒸発乾固し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％メタノール）により精製して、（２Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２−（４−（（４−（（２−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチニル）フェニル）エチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２６mg、２６％）を得た。
【０５１０】
工程ＸＩ
ＨＣｌ（ジオキサン中４M の２mL、８．０００mmol）中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−［［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５mg、０．０３３１１mmol）の溶液を１時間撹拌し、蒸発乾固した。試料を次の工程でそのまま使用した。
【０５１１】
工程ＸＩＩ
ＤＭＦ（２mL）中の［（３Ｓ，５Ｓ）−５−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−３−イル］メタノール（塩酸（２））（１７mg、０．０３３１１mmol）及び（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（１１．６０mg、０．０６６２２mmol）の溶液を氷浴中で冷却し、この溶液に、ＨＡＴＵ（２６．４４mg、０．０６９５３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２５．６８mg、３４．６１μL、０．１９８７mmol）を、窒素雰囲気下で順次加えた。反応混合物をその温度で１．５時間撹拌し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１５％メタノール）により、続いて逆相分取ＨＰＬＣにより連続して精製して、（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシメチル−２−［４−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル｝−フェニルエチニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（６．２mg、２６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.09 (ブロード s, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.21 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.50 (s, 6H), 3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.23 (m, 4H), 1.86 (m, 4H), 1.21 (m, 3H), 1.06 (m, 2H), 0.75 (m, 6H)。 LC/MS: m/z = 755.51 (M+H+)。
【０５１２】
実施例６５及び６６
【表８】
2013515746.tif 000210
上記化合物を、本明細書において開示された手順によれば調製した。
【０５１３】
実施例６７
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−６−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１８４】
2013515746.tif 000211
ＤＭＦ（２mL）中の２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチルピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−６−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール（５９．３mg、０．１２mmol）の溶液に、（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタン酸（４７．５mg、０．２７mmol）、ＨＡＴＵ（１１２．６mg、０．２９mmol）及びＤＩＰＥＡ（１５９．５mg、２１５．０μL、１．２３４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下での溶媒の除去の後、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中のメタノール（０〜６％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、主要画分を逆相分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−［４−［２−［２−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］ベンゾチオフェン−６−イル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル（４６mg、０．０５６９９mmol、４６．１８％）をオフホワイトの固体として得た。LC/MS: m/z = 795.40 (M+H+)。 1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.24〜7.95 (m, 6H), 4.95(m, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.62 (s, 6H), 2.46 (m, 4H), 1.96 (m, 4H), 1.15 (m, 6H), 0.84(m, 14H)。
【０５１４】
実施例６８
Ｎ−［（１Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−２−［４−［２−［４−［２−［２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−１−［（２Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−メチル−ブタノイル］ピロリジン−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］エチニル］フェニル］エチニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル］カルバミン酸メチル
【化１８５】
2013515746.tif 000212
標記化合物を、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルから、下記に記載された反応を使用して調製した。
【０５１５】
工程Ｉ：
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル、トリメチル−［２−［４−（２−トリメチルシリルエチニル）フェニル］エチニル］−シラン、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２及びヨウ化銅の混合物に、窒素雰囲気下でＤＭＦを加えた。反応混合物を３回脱気（真空と窒素ガス）し、次にＤＢＵ及び水を加え、６０℃で８時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、濾過した。
【０５１６】
工程ＩＩ：
乾燥ＭｅＯＨ（４００μL）中の工程Ｉからの生成物の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、ＨＣｌ塩として対応するアミンを得た。この物質を次の工程でそのまま使用した。
【０５１７】
工程ＩＩＩ：
ＤＭＦ中の工程ＩＩからの生成物及びＨＡＴＵの撹拌した冷却（−１０〜−５℃）溶液に、ＤＩＰＥＡを滴下した。得られた反応混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、濾液を再濾過した。合わせた沈殿物を水及びヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD、メジャー回転異性体のピーク): δ 7.44 (s, 4 H), 7.23 (s, 2 H), 5.2 - 5.1 (m, 2 H), 4.2 - 3.0 (m, 8 H), 3.63 (s, 6 H), 3.34 (s, 6 H), 2.6 -1.9 (m, 6 H), 0.92 - 0.86 (ダブレット, 12 H)。
LC/MS, m/z = 771.59 (M+H+); Rt : 7.25分。
HPLC (RT) = 11.70分、方法: 20%〜60% AcCN-水 (0.01% TFA) 40分間、Gemini C18 3μm、4.6 mm x 250 mm。
【０５１８】
実施例６９
【表９】
2013515746.tif 000213
上記化合物を、本明細書において開示された手順に従って調製した。
【０５１９】
実施例７０
ＥＬＩＳＡ及びサブ−ゲノム・レプリコン１ａ細胞株を使用する活性測定
遺伝子型１ａのサブ−ゲノムＨＣＶレプリコンを含有している細胞株Ｗ１１．８を使用して、薬物の効力を測定した。様々な薬物濃度の存在下でのＲＮＡ複製を、この細胞株において、４日間の薬物処理後すぐに、ＮＳ５Ａタンパク質含有量のレベルにより間接的に測定した。ＮＳ５Ａタンパク質のレベルは、レプリコン細胞株中のＨＣＶ ＲＮＡのレベルと十分に相関することが示された。培養フラスコ表面積の８５％未満のコンフルエンス状態を保持するために、細胞を週２回分割した。細胞継代に使用する培養培地は、ＤＭＥＭ（１０％ウシ胎仔血清、１００ UI／mLペニシリン、１００μg／mLストレプトマイシン、２mMグルタミン、１mMピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸（１×）及び最終濃度６００μg／mL Ｇ４１８）から構成した。Ｗ１１．８細胞の単層をトリプシン処理して、細胞をカウントした。細胞を、Ｇ４１８を含まない完全ＤＭＥＭで５０，０００細胞／mLに希釈し、次に白色不透明の９６−ウエルマイクロタイタープレートに１ウエルにつき約５，０００個の生存細胞（１００μL）を、播種した。５％ ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で２〜４時間のインキュベーション期間後、化合物を種々な濃度で加えた。薬物を１０mMの原液濃度でＤＭＳＯに再懸濁した。次に、同じ培地中、薬物を最終濃度の２倍に連続希釈した。次に各薬物希釈物の１容量（１００μL）を、細胞を含有する各ウエルに加えた。対照化合物を各プレートアッセイのための内部標準として使用した。１６個のウエルを薬物なしの対照（０％阻害）として使用した。ＮＳ５Ａ発現に対して約１００％の阻害を示し且つ細胞に対して無毒である対照薬物２μM（最終濃度）を含有しているバックグランド対照（１００％阻害）として、８個のウエルを使用した。１００％阻害されたウエルからの値を平均し、バックグランド値として使用した。細胞を、５％ ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で４日間更にインキュベートした。４日間のインキュベーション時間に続いて、培地を除去し、ウエルを室温で５分間、ＰＢＳ １５０μLで１回洗浄した。次に１ウエルにつき１５０μLの冷（−２０℃）固定溶液（５０％メタノール／５０％アセトンの混合物）を使用して、細胞を５分間固定した。次に細胞を１ウエルにつきＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）１５０μLで２回洗浄し、ブロッキング液１５０μLの添加後、細胞を３７℃で１時間インキュベートして、非特異的部位をブロッキングした。ブロッキング液を除去し、細胞を１ウエルにつきＰＢＳ １５０μLで２回、及び１ウエルにつきＰＢＳＴＳ溶液（ＰＢＳ／０．１％ Triton X-100／０．０２％ ＳＤＳ）１５０μLで１回洗浄した。次にブロッキング液で１／１，０００に希釈したマウス・モノクローナル抗−ＮＳ５Ａ抗体（Santa Cruz, Cat. No. sc-52417）５０μLを各ウエルに加え、４℃で一晩インキュベートした。次の日、培地を除去し、プレートを１ウエルにつきＰＢＳ １５０μLで５回洗浄し、室温で５分間のインキュベーションを行った。次にブロッキング液で１／１０，０００に希釈したペルオキシダーゼ−抱合型ロバ抗−マウス抗体（Jackson Immunoresearch, Cat. No. 715-036-150）を１ウエルにつき５０μL加え、そして振盪機（５００rpm）上で室温にて３時間インキュベートした。プレートを１ウエルにつき、Ｐ���ＳＴＳ溶液１５０μLで４回、ＰＢＳ １５０μLで１回洗浄した。次に基質溶液（１００μL、SuperSignal ELISA Pico Chemiluminescent Substrate, Fisher Cat. No.37069）を、各ウエルに加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした後、Analyst HT プレートレーダーで発光（相対光単位）を読み取った。試験（二連で）した各濃度薬物での阻害率を計算した。次にウイルス複製を５０％減少させるために必要な濃度（ＩＣ５０）を、GraphPad Prism software, version 2.0 （GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA）の非線形回帰分析を使用する用量反応曲線から決定した。
【０５２０】
実施例７１
細胞ベースのルシフェラーゼレポーターＨＣＶ（Ｉｂ）ＲＮＡ複製アッセイ細胞培養
Ｈｕｈ−７肝細胞癌の細胞株由来のレプリコン細胞株Ｈｕｈ−５．２を、Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R.  Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.  J. Virol. 2001, 75, 4614-4624 に一般的に記載されるように培養下で維持した。Ｈｕｈ−５．２細胞は、ネオマイシン遺伝子に加えて、ホタルルシフェラーゼ遺伝子に対する完全コピーを含む、高度に細胞培養に適したレプリコンI389luc-ubi-neo/NS3-3’/5.1構築物を含有する（Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R.  Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.  J. Virol. 2001, 75, 4614-4624）。この細胞株は、シフェラーゼ活性を測定することにより、ＨＣＶ ＲＮＡ複製及び翻訳の測定を可能にする。以前に、ルシフェラーゼ活性が、これらの細胞においてレプリコンＲＮＡのレベルと密接に関連することが示された（Krieger, N; Lohmann, V; Bartenschlager, R.  Enhancement of hepatitis C virus RNA replication by cell culture-adaptive mutations.  J. Virol. 2001, 75, 4614-4624）。Ｈｕｈ−ＥＴ細胞株は、ＥＴ細胞がより強固であり、且つＨＣＶにおいてＮＳ５Ａの代わりにＮＳ４Ｂ遺伝子に適応変異を含有すること以外は、Ｈｕｈ−５．２細胞株に関する上記特徴と同じ特徴を有する。いずれの細胞株も、レプリコンＲＮＡのレベルが活発な増殖細胞で最も高くなる、サブ・コンフルエントレベル（＜８５％）で培養下維持した。細胞継代で使用する培養培地は、１０％ウシ胎仔血清、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、１％グルタミン、１％ピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸及び最終濃度１８０μg／mLのＧ４１８を補充した、ＤＭＥＭ（Gibco BRL Laboratories, Mississauga, ON, Canada）から構成した。細胞を５％ ＣＯ２雰囲気下、３７℃でインキュベートし、サブコンフルエントを維持するために１週間に２回継代した。
【０５２１】
白色不透明の９６ウエルマイクロタイタープレートの１ウエルにつきおよそ３０００個の生存Ｈｕｈ−ＥＴ細胞（１００μL）を播種した。本アッセイに用いる細胞培養培地は、Ｇ４１８及びフェノールレッドを含有しないことを除き、上記と同様の培地であった。５％ ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で３〜４時間のインキュベーション期間の後、化合物（１００μL）を種々の濃度で加えた。次いで、細胞を５％ ＣＯ２インキュベーター内、３７℃で４日間更にインキュベートした。その後、培養培地を除去し、９５μLのルシフェラーゼ緩衝液（ルシフェリン基質の緩衝洗浄剤溶液）を添加して細胞を溶解した。細胞溶解液を室温でインキュベートし、少なくとも１０分間直接光から保護した。ルミノメーター（Wallac MicroBeta Trilux, Perkin Elmer(商標), MA, USA）を用いて、プレートのルシフェラーゼカウントを読み取った。
【０５２２】
阻害効果のための５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、化合物あたり１１種の濃度を二連で用いて、用量反応曲線から決定した。非線形回帰分析を用いて、曲線をデータ点に適合させ、GraphPad Prism software, version 2.0（GraphPad Software Inc., San Diego, CA, USA）を用いて、ＩＣ５０を得られた曲線から内挿した。
【０５２３】
表１Ｃは、式（Ｉ）の例示的化合物（エントリー１〜３）及び式（ＩＡ）の例示的化合物（エントリー４〜５）の比較データを示す。表に示すとおり、ピロリジン環の４位に置換基を有する化合物（すなわち、Ｒ４及びＲ４’がメチルである、本発明の化合物）。データは、サブ−ゲノム・レプリコン１ａ細胞株に対するＩＣ５０値を示す。
【０５２４】
【表１０】
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2013515746.tif 000215
【０５２５】
表１Ｄは、本発明の代表的な化合物及びＨＣＶ １ｂ遺伝子型に対するＥＣ５０値を示す。ＥＣ５０の範囲は、下記のようにマイクロモルで示される：μM，＋＋＋＜＝０．００５＜＋＋＜＝５．０＜＋。
【０５２６】
【表１１】
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【０５２７】
前述の実施例で使用される反応物及び／又は作業条件を、一般的又は具体的に記載された本発明の反応物及び／又は作業条件に置き換えることにより、前述の実施例を反復して、同様の良好な結果を得ることができる。
【０５２８】
上述の詳細な説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確かめることができ、そして、その精神及び範囲から逸脱することなく様々な使用法及び条件に適合させるために、本発明について様々な変更及び改変を行うことができる。
【国際調査報告】
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