(57)【要約】【課題】水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定性を向上させる。【解決手段】２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量を一定の範囲に制限する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である、水性組成物。
【請求項２】
ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
【請求項３】
ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
【請求項４】
ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
の範囲内である、請求項１記載の水性組成物。
【請求項５】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ（ｗ／ｖ％）が、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
の範囲内である、水性組成物。
【請求項６】
ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
【請求項７】
ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
【請求項８】
ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
の範囲内である、請求項５記載の水性組成物。
【請求項９】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１０】
水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１１】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を１．０％（ｗ／ｖ）含有する請求項１〜１０のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１２】
０．５〜５％（ｗ／ｖ）のホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１３】
０．００５〜０．２％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を更に含有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１４】
０．０１〜３．０％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを更に含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１５】
水性組成物のｐＨが、７．０より大きく９．５以下である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１６】
水性組成物が、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤又は点眼剤である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の水性組成物。
【請求項１７】
水性組成物が、眼科用注射剤である、請求項１６記載の水性組成物。
【請求項１８】
水性組成物が、点眼剤である、請求項１６記載の水性組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の水性組成物の製造方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
【請求項２０】
水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０〜５質量部のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ(質量部)で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法。
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、下記式（１）：
【化１】
2015086222.tif 000002
で示される化合物である。２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の一般名はブロムフェナクであり、非ステロイド性抗炎症剤として知られ、眼科領域においては点眼液として外眼部及び前眼部の炎症治療に用いられている。
【０００３】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、水溶液中での安定性を欠き、保存中に赤色の不溶性異物が発生することが知られている。このため、特許文献１では、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含む点眼剤において、水溶性高分子（ポリビニルピロリドン等）及び亜硫酸塩（亜硫酸ナトリウム等）を配合することにより、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定化が図られている。
【０００４】
特許文献２には、酸性薬剤の眼科用組成物において抗菌性高分子４級アンモニウム化合物及びホウ酸を組み合わせて使用すると貯蔵安定な組成物が提供されることが報告され、酸性薬剤の例としてブロムフェナクが挙げられている。
【０００５】
特許文献３には、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤において、アルキルアリールポリエーテルアルコール型ポリマー又はポリエチレングリコール脂肪酸エステルを添加することにより２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定化が図られることが報告されている。
【０００６】
特許文献４には、低濃度の塩化ベンザルコニウムを含有する、保存効力を有し、かつ安定なブロムフェナク水性液剤組成物が開示されている。
しかしながら、特許文献４では、保存効力、すなわち、水性液剤組成物に混入する細菌の増殖を抑制する効力という観点から有用性を示しているに過ぎない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４９１０２２５号明細書
【特許文献２】国際公開ＷＯ９６／１４８２９号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０２３９８９５号明細書
【特許文献４】国際公開ＷＯ２０１２／９９１４２号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述したように、従来の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを添加し、そしてこれらの含有量を一定の範囲に制限することによって２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の水溶液中における保存安定性を向上させることは、現在まで、何人もなし得なかった。
本発明の課題は、水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の安定性を向上させることにより、長期間の保存においても充分に安定な２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸を含有する水性組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物における２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性改善のため鋭意研究を行った結果、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である場合に、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性が改善し、長期保存下でも高い残存率を維持し、なおかつ、赤色の不溶性異物が発生しないことを見出し、本発明を完成させた。
本発明の水性組成物は、長時間、澄明、黄色、沈殿不含有の状態を維持し、防腐効力にも優れるものである。
【００１０】
すなわち、本発明は、以下に関する。
（１）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ(質量部)が、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である、水性組成物。
（２）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（３）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（４）ベンザルコニウム臭化物の含有量Ａとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂが、
０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
の範囲内である、上記（１）記載の水性組成物。
（５）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ(ｗ／ｖ％)が、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
の範囲内である、水性組成物。
（６）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（７）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（８）ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘとポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙが、
０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
の範囲内である、上記（５）記載の水性組成物。
（９）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが、ポリソルベート８０である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の水性組成物。
（１０）水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度が、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）である、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の水性組成物。
（１１）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を１．０％（ｗ／ｖ）含有する上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１２）０．５〜５％（ｗ／ｖ）のホウ酸及び/又はホウ砂を更に含有する、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１３）０．００５〜０．２％（ｗ／ｖ）のエデト酸ナトリウム水和物を更に含有する、上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の水性組成物。
（１４）０．０１〜３．０％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムを更に含有する、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の水性組成物。
（１５）水性組成物のｐＨが、７．０より大きく９．５以下である、上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の水性組成物。
（１６）水性組成物が、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤又は点眼剤である、上記（１）〜（１５）のいずれかに記載の水性組成物。
（１７）水性組成物が、眼科用注射剤である、上記（１６）記載の水性組成物。
（１８）水性組成物が、点眼剤である、上記（１６）記載の水性組成物。
（１９）上記（１）〜（１８）のいずれかに記載の水性組成物の製造方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物、並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法。
本発明は、更に以下にも関する。
（２０）水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０〜５質量部のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ(質量部)で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法にも関する。
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
なお、前記（１）から（２０）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、水性組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩は長期間にわたり安定化されるので、例えば室温で２年以上安定に保存できる、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００１３】
本明細書において、「水性溶媒」とは、水又は水を含有する溶媒（例えば、アルコール等の水溶性溶媒と水の混合物等）を意味する。水性溶媒は、水又は水を含有する溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは精製水である。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の水性組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０質量部より大きく５質量部未満のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ（質量部）で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルと、を含む水性組成物である。
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
そして本水性組成物においては、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩は、水性溶媒に均一に溶解した形態で存在する。
【００１５】
本発明の水性組成物において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸は、非解離の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸自体、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩、双性イオン体（カルボキシ基がカルボキシラートイオンを形成し、そしてアミノ基がアンモニウムイオンを形成する）、陽性イオン体（アミノ基のみがアンモニウムイオンを形成する）、陰性イオン体（カルボキシ基のみがカルボキシラートイオンを形成する）として、溶解した形態で存在することができる。
【００１６】
本発明の水性組成物において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩は、医薬として許容される塩であれば特に制限されず、塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。本発明の水性組成物においては、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の好ましい塩は、ナトリウム塩である。
【００１７】
本発明の水性組成物において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の濃度は、所望の薬効を奏するのに充分な量であれば特に制限されないが、０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０３〜０．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０８〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、これらの濃度は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の塩又はそれらの水和物を用いる場合、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸に換算した質量を用いて計算する。
【００１８】
本発明の水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒともいう）は、［Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ］Ｂｒで表される化学構造を有し、そのＲがＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であるもの又はそれらの混合物である。好ましくは、ＲがＣ１２Ｈ２５であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルラウリルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１２ともいう）、ＲがＣ１４Ｈ２９であるＮ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルミリスチルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１４ともいう）若しくはＲがＣ１６Ｈ３３であるＮ−ベンジル−Ｎ−セチルジメチルアンモニウム臭化物（以下、ＢＡＢｒ Ｃ１６ともいう）又はこれらの混合物が挙げられる。本発明において、好ましいベンザルコニウム臭化物は、ＢＡＢｒ Ｃ１２である。
【００１９】
本発明の水性組成物において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、特に制限されず、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしてはポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等が挙げられ、ポリソルベート８０が好ましい。
【００２０】
本発明の水性組成物において、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内であり、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦５０
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦５０
の範囲内である場合が好ましく、
０．５≦Ａ＜２．４のとき、５≦Ｂ≦３０
２．４≦Ａ≦３のとき、５＜Ｂ≦３０
の範囲内である場合がより好ましく、
０．８≦Ａ≦２、及び５≦Ｂ≦２０
の範囲内である場合が最も好ましい。
【００２１】
本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物の含有量の上限は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して５質量部未満が好ましく、４質量部がより好ましく、３質量部がさらに好ましく、２．５質量部が特に好ましく、２質量部が最も好ましい。一方、含有量の下限は、０質量部より大きいが好ましく、０．２質量部がより好ましく、０．５質量部がさらに好ましく、０．８質量部が最も好ましい。ベンザルコニウム臭化物の含有量の範囲としては、０質量部より大きく５質量部未満が好ましく、０．２質量部以上５質量部未満がより好ましく、０．２質量部以上４質量部未満がもっと好ましく、０．５質量部以上３質量部以下がさらに好ましく、０．８質量部以上２．５質量部以下が特に好ましく、０．８質量部２質量部以下が最も好ましい。
【００２２】
本発明の水性組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量の上限は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して１００質量部が好ましく、５０質量部がより好ましく、４０質量部がさらに好ましく、３０質量部がもっと好ましく、２５質量部が特に好ましく、２０が最も好ましい。一方、含有量の下限は、０質量部より大きいが好ましく、２質量部がより好ましく、３質量部がさらに好ましく、５質量部が最も好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量の範囲としては、０質量部より大きく１００質量部以下が好ましく、０質量部より大きく５０質量部以下がより好ましく、２質量部以上４０質量部以下がさらに好ましく、５質量部以上３０質量部以下がもっと好ましく、５質量部以上２５質量部以下が特に好ましく、９以上２０質量部以下が最も好ましい。
【００２３】
本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度は、ベンザルコニウム臭化物の濃度Ｘ（ｗ／ｖ％）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度Ｙ（ｗ／ｖ％）が、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．１
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．１
の範囲内である場合が好ましく、
０＜Ｘ＜０．００２４のとき、０＜Ｙ≦０．０５
０．００２４≦Ｘ＜０．００５のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０５
の範囲内である場合がより好ましく、
０．０００５≦Ｘ＜０．００２４のとき、０．００５≦Ｙ≦０．０３
０．００２４≦Ｘ≦０．００３のとき、０．００５＜Ｙ≦０．０３
の範囲内である場合がさらに好ましく、
０．０００８≦Ｘ≦０．００２、及び０．００５≦Ｙ≦０．０２
の範囲内である場合が最も好ましい。
【００２４】
本発明の水性組成物中のベンザルコニウム臭化物の濃度の上限は、０．００５％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．００４％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。一方、濃度の下限は、０％（ｗ／ｖ）より大きいが好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。濃度の範囲としては、０％（ｗ／ｖ）より大きく０．００５％（ｗ／ｖ）未満が好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）以上０．００５％（ｗ／ｖ）未満がより好ましく、０．０００２％（ｗ／ｖ）以上０．００４％（ｗ／ｖ）未満がもっと好ましく、０．０００５％（ｗ／ｖ）以上０．００３％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）以上０．００２５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．０００８％（ｗ／ｖ）以上０．００２％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。
【００２５】
本発明の水性組成物中のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの濃度の上限は、０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０３％（ｗ／ｖ）がもっと好ましく、０．０２５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。一方、濃度の下限は、０％（ｗ／ｖ）より大きいが好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。濃度の範囲としては、０％（ｗ／ｖ）より大きく０．１％（ｗ／ｖ）以下が好ましく、０％（ｗ／ｖ）以上０．０５％（ｗ／ｖ）以下がより好ましく、０．００２％（ｗ／ｖ）以上０．０４％（ｗ／ｖ）以下がさらに好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上０．０３％（ｗ／ｖ）以下がもっと好ましく、０．００５％（ｗ／ｖ）以上０．０２５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましく、０．００９％（ｗ／ｖ）以上０．０２％（ｗ／ｖ）以下が最も好ましい。
【００２６】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物であって、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルのいずれも含まない水性組成物も本発明の範囲に含まれる。
【００２７】
本発明の水性組成物には、このほか必要に応じて緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、防腐剤、可溶化剤、増粘剤等の添加剤を加えることができる。
【００２８】
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等を挙げることができる。本発明において、好ましい緩衝剤は、ホウ酸又はその塩であり、例えば、ホウ酸、ホウ砂である。
【００２９】
本発明の水性組成物中の緩衝剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１〜１５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０５〜１０％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜６％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、２〜４％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、ホウ酸０．８５％（ｗ／ｖ）及びホウ砂１％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
【００３０】
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。好ましい等張化剤は塩化ナトリウムであり、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩の安定性が保たれ、外観の変化のない組成物が得られる。
【００３１】
本発明の水性組成物中の等張化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．０１〜３％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０２〜２．５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０３〜２％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０５〜１％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．１〜０．５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、塩化ナトリウム０．２３％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
【００３２】
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能なｐＨ調整剤を適量配合することができる。ｐＨ調整剤の例としては、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本発明において、好ましいｐＨ調整剤は、塩酸、水酸化ナトリウムである。
【００３３】
本発明の水性組成物のｐＨは、７．０〜９．５が好ましく、７．５〜９．０がより好ましく、８．０〜８．６がさらに好ましく、８．２〜８．４が最も好ましい。
【００３４】
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、クエン酸ナトリウム、亜硫酸塩、水溶性高分子等が挙げられる。亜硫酸塩としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸マグネシウム、亜硫酸カルシウム等が挙げられる。水溶性高分子としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の水性組成物中の安定化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００１〜５％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００２〜１％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００３〜０．５％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００５〜０．２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．０１〜０．１％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。より具体的には、エデト酸ナトリウム水和物０．０２％（ｗ／ｖ）を配合する場合が好ましい。
【００３５】
本発明の水性組成物中の全安定化剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができる。
【００３６】
本発明の水性組成物には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【００３７】
本発明の水性組成物中の防腐剤の濃度は、薬物、他の添加物及び／又は浸透圧比への影響を考慮して適宜調整することができるが、その総量としては０．００００５〜０．０１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１〜０．００５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００２〜０．００４％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０００５〜０．００３％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、０．００１〜０．００２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００３８】
本発明の水性組成物の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、特に好ましくは点眼剤が挙げられる。
【００３９】
本発明の水性組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物及びベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることによって、製造することができる。
【００４０】
本発明の水性組成物の調製に際しては、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩のほかそれらの水和物を用いることができる。かかる水和物としては、具体的には２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・１／２水和物、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・１水和物、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物等を挙げることができ、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物を好ましく挙げることができる。
水性溶媒としては先に記載した溶媒を用いることができる。
よって、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩、ベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含有する水性組成物であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対するベンザルコニウム臭化物の含有量Ａ（質量部）とポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの含有量Ｂ（質量部）が、
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
の範囲内である水性組成物の製造方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸若しくはその塩又はそれらの水和物並びにベンザルコニウム臭化物及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを水性溶媒に溶解させることを特徴とする製造方法にも関する。
【００４１】
本発明は更にまた、水性組成物中の２−アミノ‐３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を安定化する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸又はその塩を含有する水性組成物において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸１００質量部に対して、０質量部より大きく５質量部未満のベンザルコニウム臭化物（含有量Ａ（質量部））と、以下の範囲内の含有量Ｂ（質量部）で示されるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとを前記水性組成物中に配合する方法にも関する。
０＜Ａ＜２．４のとき、０＜Ｂ≦１００
２．４≦Ａ＜５のとき、５＜Ｂ≦１００
【００４２】
以下に試験結果及び製剤例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４３】
１．安定性評価試験
本発明の水性組成物の安定性を検討した。
１−１．被験製剤の調製
実施例１
精製水９０ｍＬに、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム・３／２水和物（以下、本化合物ともいう）を０．１ｇ、ホウ酸を０．８５ｇ、ホウ砂を１．０ｇ、エデト酸ナトリウム水和物を０．０２ｇ、ポリソルベート８０を０．００５ｇ、ベンザルコニウム臭化物を０．００１２ｇ、及び塩化ナトリウム０．２３ｇ加え、充分に攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び希塩酸（１０％）を加えて、ｐＨを８．３付近とした後、精製水を適量加えて全量を１００ｍＬとした。
【００４４】
実施例１の調製方法と同様の方法にて、表１及び表２に示す製剤を調製した。
【００４５】
１−２．試験方法
被験製剤を６０℃で１週間又は１ヵ月保存したときの、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。また、目視にて外観の変化を観察し、澄明、黄色、沈殿不含有のままであれば−と判定し、これらに変化が認められれば＋と判定した。
【００４６】
１−３．試験結果及び考察
試験結果を表１及び表２に示す。
【００４７】
【表１】
2015086222.tif 000003
【００４８】
【表２】
2015086222.tif 000004
【００４９】
表１及び表２から明らかなように、実施例１〜２０の製剤は、６０℃で１週間又は１カ月間高い残存率を維持し、澄明、黄色、沈殿不含有のままであった。以上から、本発明の水性組成物である実施例１〜２０の製剤が、優れた安定性を有することが確認された。
【００５０】
２．製剤例
以下に本化合物を用いた代表的な製剤例を示す。なお、下記製剤例において各成分の配合量は１００ｍＬ中の含量である。
【００５１】
製剤例１
本化合物                            ０．１ｇ
ポリソルベート８０                  ０．００５ｇ
ホウ酸                              ０．８５ｇ
ホウ砂                              １．０ｇ
エデト酸ナトリウム                  ０．０２ｇ
ベンザルコニウム臭化物              ０．００１２ｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３
【００５２】
製剤例２
本化合物                            ０．１ｇ
ポリソルベート８０                  ０．０２ｇ
ホウ酸                              １．２５ｇ
ホウ砂                              １．０ｇ
エデト酸ナトリウム                  ０．０２ｇ
ベンザルコニウム臭化物              ０．００１６ｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３
【００５３】
製剤例３
本化合物                            ０．０１ｇ
ポリソルベート８０                  ０．０３ｇ
エデト酸ナトリウム                  ０．０５ｇ
ベンザルコニウム臭化物              ０．００２ｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム                    適量
精製水                              適量
ｐＨ                                ８．３
【００５４】
なお、前記製剤例１〜３における各成分、すなわち、本化合物、ポリソルベート８０、ベンザルコニウム臭化物及びその他の添加物の配合量や配合比は適宜調整することができる。