(57)【要約】  本発明は、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療及び症状の緩和用又は皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着するパッチに関する。
2013531033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチであって、
ａ）網構造の重合体マトリックスと、
ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂とを備えてなる、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項２】
前記網構造の重合体マトリックスが、アガ及びアガロースで構成された群より選択された複合炭水化物の微細網構造体、ポリアクリルアミド、ラテックス、ポリスチレン、ポリビニール、シリコーン、ポリウレタン、又はセルロース繊維を用いた微細網構造体であることを特徴とする、請求項１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項３】
前記極性樹脂が、ＤＥＡＥ-基を有するアガロース、セファデックス、又はセファロース；ＣＭ-基を有するアガロース、セファデックス又はセファロース；トリメチルアンモニウム-基を有するアガロース、セファデックス又はセファロース；Ｓ-カチオン交換樹脂としてスルホニル-又はスルホン酸誘導体のような作用基を有する樹脂；ヒドロキシアパタイト粒子、又はポリスチレン構造の極性樹脂であることを特徴とする、請求項１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項４】
前記疏水性結合が、蛋白質と結合する樹脂であり、炭素４個から１０個の炭化水素を含有する樹脂であることを特徴とする、請求項１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項５】
前記パッチが、極性の異なる樹脂を多重に配列することを特徴とする、請求項１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項６】
前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、接触性皮膚炎、紅斑、苔癬、慢性又は接触性じんましん、痒疹（結節性痒疹）、角質層に重症の損傷を与えない軽い火傷又は熱傷であることを特徴とする、請求項１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項７】
前記パッチが、二飽和リン脂質、有機酸及び二価カチオンを更に含むことを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項８】
前記パッチが、トリアシルグリセロール、セラミド、セラミド誘導体、動物から抽出した複合脂質、又は合成脂質を更に含むことを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項９】
皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着する外用パッチであって、
ａ）網構造の重合体マトリックスと、
ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂とを備えてなる、皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着する外用パッチ。
【請求項１０】
蛋白質と結合する作用基を直接布、パッド又はガーゼに固定して製造された、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項１１】
前記作用基が、ＤＥＡＥ-、ＣＭ-、トリメチルアンモニウム-、又はスルホン酸-基であることを特徴とする、請求項１０に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項１２】
前記作用基が、飽和炭化水素鎖の長さが炭素４個から炭素１０個であることを特徴とする、請求項１１に記載の血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチ。
【請求項１３】
皮膚に分泌された蛋白質老廃物除去用パッチであって、
ａ）網構造の重合体マトリックスと、
ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂とを備えてなる、皮膚に分泌された蛋白質老廃物除去用パッチ。
【請求項１４】
血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患診断用パッチであって、
ａ）網構造の重合体マトリックスと、
ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂とを備えてなる、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患診断用パッチ。
【請求項１５】
表皮に累積された蛋白質やペプチド老廃物の除去を目的とするパッチであって、
ａ）網構造の重合体マトリックスと、
ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂とを備えてなる、表皮に累積された蛋白質やペプチド老廃物の除去を目的とするパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療及び症状緩和用又は皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着するパッチに関する。
【背景技術】
【０００２】
アトピー性疾患の発生原因に対する新たな理解
アトピー性皮膚炎を起こす原因として遺伝的要因、花粉、チリダニ、ホルムアルデヒドなどの化学物質及び西欧化した食事など多様な因子が注目を受けているが、まだ正確な発病原因は明らかになっていない。アトピー性疾患に現れる免疫学的結果としては、表皮に感染がある際に現れるＴｈ１細胞の活性を示し、更に免疫調節のための一種の機序により、又は寄生虫感染のように巨大抗原や露出や持続的な抗原の露出がある際に現れる現象の１つであるＴｈ２細胞の活性が活発に現れる独特の特徴がある。本明細書では、アトピー性疾患に現れる独特の免疫学的な現象に焦点を当てるよりは、体の代謝異常又は代謝の不均衡により血管から滲出した血液蛋白質が皮膚組織に染み込む現象がアトピー性疾患の出発点であり、根本的な原因と見て-アトピー性皮膚炎などから見られる免疫反応は血液蛋白質の滲出により発生する結果物であると考えられる-問題を解決したい。乾癬症状も同様に、血液蛋白質の滲出が乾癬症状を触発する原因と見て新たな治療方法を提示したい。
【０００３】
アトピー性皮膚炎は、１９８０年代以前（米国や英国では１９７０年代以前）は患者の発生頻度がそれほど高くなかったほか、社会的な問題にもならなかった。１９８０年後半から急激な患者の発生頻度を示し、現在は小学生５人のうち１人がアトピー性症状を示す深刻な社会問題となった。１９７０年代と２０００年代とを比較してみると、有鉛ガソリンの使用禁止、自動車の媒煙排出に対する強力な政府規制、天然ガスを利用する公共交通機関の導入、工場の粉塵規制及び汚染排出工場の集団化（工業団地化）政策などにより大気汚染は、２０〜３０年前よりも遥かに良くなったと見られる。大気汚染によってアトピーの発生が増加していると見難い環境と条件になっている。
【０００４】
現在の住居空間は１９７０年代の住宅よりも遥かに大きいガラス窓を有するようになり、より多量の太陽光が室内に入れる構造に変わった。微細フィルタを取り付けた真空掃除機も日常化し、殺菌機能を備えた洗濯機も使用し、洗剤も強力、且つ、多様になった。以前に比べてチリダニが繁殖し難い条件となった。即ち、チリダニとアトピー性疾患の発生頻度を説明し難い点がある。都市に比べて田舎には多様な牧草が繁茂している。都市に比べて花粉の濃度は遥かに高い。しかしながら、アトピー発生の頻度は田舎よりも都市に更に多い。花粉の濃度とアトピー性疾患の発生頻度が一致しない（比例しない）。花粉もアトピー性疾患の原因とは見られ難い。
【０００５】
１９７０年代と比較して都市文化において目立って変化したのは、宅配飲食店と多様なファーストフード店、利便な公共交通システムと自家用車などである。更に、１９８０年代半ばから最も注目に値する変化は食べ物の変化であるが、普遍的な食用油（豆油、トウモロコシ油、オリーブ油、ブドウ種子油、綿実油など）などが安価で大量に供給され、これらを用いた揚げ物（フライドチキン、豚カツ、酢豚など）が突然に大衆的なものとなった。更に、トランスオイルとリノール酸（ｌｉｎｏｌｅｉｃ ａｃｉｄ）を多量に含有したマーガリンも大衆化した。マーガリンはコレステロールを下げ、健康に優しいというコマーシャルと共に、一時消費量が急増した。現に、商業化した植物性オイル製品は、大部分溶剤（例えば、ｎ-ｈｅｘａｎｅ）を用いた抽出法を利用して製造される。結果として、極性脂質が殆ど含有されていない非常に清く透明な状態の純粋な中性脂肪成分であり、不飽和脂肪酸を多量に含有している。人類の進化過程を見るとき、現在のように、不飽和脂肪酸を多量に含有する植物性中性脂肪を多く摂取したことがないということを容易に推論できる。即ち、人間の脂質代謝に大きな影響を及ぼし得る生理学的な大変化が起きたと見られる。長い間の進化を通じて人間は自然状態のｃｉｓ-形態の脂肪酸を含有する脂肪を摂取してきており、現在のように、ｔｒａｎｓ-形態の脂肪酸を多量に摂取したこともない。進化の結果物として、我々の体には脂肪酸のｔｒａｎ-形態をｃｉｓ-形態に変換させる酵素がない。トランス形態の脂肪酸が摂取されれば、脂質代謝全体が遅れる結果をもたらす。公共交通と利便性の発達に伴い、活動量が激減し、摂取した脂肪が体内でエネルギーに変換されない条件が整った。また、暖房システムの発達と衣類材質の発達に伴い、身体が受け入れる生活温度は急激に多く上昇したと見られる。
【０００６】
結論として、不飽和脂肪酸を含有する中性脂肪の過量摂取、トランスオイルの摂取、活動量の減少による脂質のエネルギーへの変換の減少などにより脂質代謝の不均衡がもたらされ、生活温度の上昇により毛細血管が拡張するか、毛細血管の機能が不完全になり得る環境が形成されるので、アトピー性疾患及び乾癬のような皮膚疾患が発生し易い条件が整ったと見られる。
【０００７】
乾癬及びアトピー性疾患の差異点と共通点
植物性不飽和脂肪酸の過量摂取による肺（肺臓）の機能喪失は、Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａｌ.（.Ｗｏｌｆｅ Ｒ. Ｒ., Ｍａｒｔｉｎｉ Ｗ. Ｚ., Ｉｒｔｕｎ Ｏ., Ｈａｗｋｉｎｓ Ｈ. Ｋ., Ｂａｒｒｏｗ Ｒ. Ｅ.（２００２）Ｄｉｅｔａｒｙ ｆａｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｌｔｅｒｓ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐｉｇｓ. Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ. １８：６４７-６５３）の研究結果から明確に分かる。植物性オイルの摂取によって肺（肺臓）組織の弾力（ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ）も喪失し、血漿蛋白質が組織内に滲出し、それにより機能に影響を受ける。皮膚も同様に、不飽和脂肪酸の過剰摂取により影響を受けられる。アトピー性疾患を患っている患者らは、ＨＤＬ-ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌが高い（Ｓｃｈａｆｅｒ Ｔ.,ら（２００３）Ｉｎｔａｋｅ ｏｆ ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ＨＤＬ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｌｅｖｅｌｓ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｔｏｐｙ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ. Ｃｌｉｎ. Ｅｘｐ. Ａｌｌｅｒｇｙ. ３３：１３６０-１３６７）。これは、脂質摂取後に各臓器に活発な脂質が伝達されていると解釈できる。不飽和脂肪酸を含有する脂質の皮膚伝達は、血管細胞及び表皮細胞の膜構成成分（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）に影響を及ぼし得、流動性（ｆｌｕｉｄｉｔｙ）が激しい不飽和脂肪酸は血管の機能を低下させて血漿蛋白質、特にアルブミン及び免疫グロブリンＧ（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ Ｇ、ＩｇＧ）の滲出を招き得る。このような滲出は、血管細胞間の隙間（ｇａｐ）を通じてなされ、その証拠として滲出する蛋白質の大きさが限定される。１５０ＫＤａサイズのＩｇＧは容易に滲出するが、それよりも大きな蛋白質は容易に滲出しない。このような滲出機序はアトピー性疾患だけでなく、乾癬でも見られる。感染や強い物理的な刺激による場合を除いて、乾癬及びアトピー性皮膚炎で紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍａ）又は浮腫（ｅｄｅｍａ）を示す場合は、血管の機能や構造に変化が生じ、症状が発生すると推論できる。関心を持つべきは、アトピー性皮膚疾患と乾癬疾患は代謝的には大きく異なるということである。アトピー性疾患を患う患者は、ＨＤＬ-ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌの水準が高い反面、乾癬患者は血中コレステロールとトリアシルグリセロール（Ｔｒｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）が非常に高い。興味深いことは、乾癬患者で中性脂肪成分の皮脂を分泌する脂腺（ｓｅｂａｃｅｏｕｓ ｇｌａｎｄ）の大きさが非常に小さくなっているということである。単純に解釈すれば、皮脂を合成するのに必要な脂質を血管から供給を受けるのに問題があり得るということである。アトピー性皮膚炎において、類似の事例は皮膚の保護のために、必要なセラミド（ｃｅｒａｍｉｄｅ）脂質が表皮において低いということである。乾癬及びアトピー性疾患において血液内に含有されている脂質の構成（ｐｒｏｆｉｌｅ）は異なるが、体内で脂質代謝は活発に起きているという共通点がある。アトピー性皮膚炎と乾癬において、特に注目すべき共通点は、両疾患とも血液蛋白質の滲出が起きているということであり、体内で脂質代謝が活発であるにも拘らず、表皮への脂質の伝達過程に問題があるか、必須的に必要な特定の脂質が表皮に伝達され得ないと推論できる。
【０００８】
血液蛋白質の滲出と炎症反応に対する新たな理解
乾癬とアトピー性疾患の共通点は、血液蛋白質が血管から漏れ出し（ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ）、皮膚組織に滲出することにある。滲出する蛋白質は分子量に制限を受け、免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ、１５０ＫＤａ）と血清アルブミン（ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、６６ＫＤａ）が最も多く占めるようになる。皮膚に滲出した蛋白質は血管の内側にある時とは異なり、徐々に乾燥し、周辺の塩濃度（ｓａｌｔ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）が増加するようになることで、無作為（ｌｏｗ-ａｆｆｉｎｉｔｙ、ｒａｎｄｏｍ ｂｉｎｄｉｎｇ）に結合するか、選択的な結合でない非特異的結合（ｎｏｎ-ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ）をするか、滲出した蛋白質同士で集合するように（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）なると予想される。蛋白質が乾燥しながら、皮膚の掻痒症が生じ、掻けば、物理的な刺激によりヒスタミンの分泌が触発されるので、滲出は更に多くなるという悪循環が続くものと推論される。外部から侵入する過敏症（ａｌｌｅｒｇｅｎｓ）や感染（ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）がなくても、滲出した抗体の非特異的又は無作為に集合する現象は感染がある時と類似の信号として認識され得るので、一次的に好中球（Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ）が組織へ移動するようになることで、多様な免疫細胞を募集（ｒｅｃｒｕｉｔｉｎｇ）するようになるものと推論される。特に、慢性化したアトピー性疾患でマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ）が組織に募集される現象を連続的な抗原の露出によるＴｈ２細胞の免疫学的な機序で説明している。しかしながら、単純に滲出した血液蛋白質が凝集したものを掃除するために募集される機序でも説明できる。このような掃除機序は、特発性肺胞蛋白症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ａｌｖｅｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎｏｓｉｓ）でマクロファージが脂質と肺蛋白質（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の凝集した塊りを掃除（ｃｌｅａｒ-ｕｐ）することを例として挙げられる。アトピーで観察される好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ）の移動と活性化現象も蛋白質の滲出症状と関連付けて説明が可能である。好酸球は、塩基性蛋白質（ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）を分泌するものとして知られているが、これは滲出した蛋白質を凝集するようにした後に除去しようとする１つの細胞学的な単純機序として簡単にみる可能性もある。更に、胸腔（ｐｌｅｕｒａｌ ｃａｖｉｔｙ）で感染や過敏症の感作で好中球が募集された後、血液蛋白質が滲出することを調節又は減少させるために、好酸球が募集されたかのように、アトピー性皮膚炎で継続して起きる血液蛋白質の滲出を低減するために、好酸球が滲出部位に募集されるものと単純に解釈してみることもできる。
【０００９】
乾癬及びアトピー性皮膚疾患に対する新たな解決方法
前記で提示した根拠に基づき、乾癬及びアトピー性疾患の共通的な発病の原因が脂質代謝（ｌｉｐｉｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）の不均衡又は脂質代謝の異常によって触発し、その結果物として血管から染み出した血液蛋白質が組織に染み込んだ後、凝集又は変成することにより、多様な炎症反応を誘発すれば、新たなアプローチ方式の治療方法が提示され得る。
【００１０】
最も重要であり、先行すべき治療方法は食餌調節方法であって、植物性オイル、特に植物性中性脂肪の摂取を自制し、トランスオイルを含有する食べ物や調理過程でトランス脂肪が生成される方法を避けて調理された食べ物を摂取しなければならない。このような食餌調節方法は、体内の脂質成分が一定水準に変わるまで行わなければならないので、相当な努力と時間がかかる方法であると言える。アトピー性疾患を患っている患者らは、深刻な掻痒症で苦しんでいるので、治療期間が長くかかるという短所があるが、食餌調節方法は必須で行わなければならない方法であると言える。
【００１１】
２番目の方法は、患部に局所的に血液蛋白質の滲出を抑制し、炎症を緩和させ、表皮を正常に回復させる方法がある。この方法は、かつて本発明者により提示された方法であって、現在韓国国内をはじめとし、豪州、シンガポール及びロシアで特許登録（大韓民国明細書０８９１５９５、豪州明細書２００６２１７２６１、ＰＣＴ出願；ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００６３８）となった方法である。動物の肺に多量に存在する二飽和リン脂質（ｄｉｓａｔｕｒａｔｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含有する組成物を患部に適用することで、患部と患部周辺の関連細胞及び血管細胞の脂質代謝を変化させて血液蛋白質の滲出を抑制するものである。この方法は、平均的に８〜１２週間程度の治療期間を必要とし、症状が重い患者の場合、より長期間の治療期間を必要とする。
【００１２】
３番目の方法は、本明細書で提示する方法であって、患部に染み込んでいる滲出した蛋白質を蛋白質吸着パッチを用いて除去する方式である。平均１０日程度の最も速い治療期間を期待でき、皮膚に如何なる物質や有効成分を伝達する方式ではないため、非常に安全であり、掻痒症による苦痛を迅速に軽減できる方法である。しかしながら、血液蛋白質の滲出を低減又は抑制せず、この方法を利用すれば、蛋白質の滲出が再び発生し得るため、症状が再発する可能性がある。多様な方法で蛋白質の滲出を抑制する治療と共に、本明細書が提示する血液蛋白質の滲出物を除去するパッチを同時に適用することで、短期間で再発しない完壁な治療を期待できる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は上記問題を解決し、上記の必要性によって導き出されたものであって、その目的は、血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療及び症状の緩和を目的とするパッチを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記目的を達成するために、本発明は、ａ）網構造の重合体マトリックスと、ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂を含む血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチを提供する。
【００１５】
本発明の一実施形態において、前記網構造の重合体マトリックスは、アガ及びアガロースで構成された群より選択された複合炭水化物の微細網構造体、ポリアクリルアミド（ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）、ラテックス（ｌａｔｅｘ）、ポリスチレン（ｐｏｌｙｓｔｙｌｅｎｅ）、ポリビニール（ｐｏｌｙｖｙｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シリコーン（ｓｉｌｉｃｏｎｅ）、ポリウレタン（ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅ）、又はセルロース繊維を用いた微細網構造体であることが好ましいが、これに限定されない。
【００１６】
本発明の一実施形態において、前記極性樹脂は、イオン性であるか、適合したｐＨ条件下でイオン化され得る作用基を含有する有機又は無機マトリックスを含む。有機マトリックスは、合成（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン、スルホン化ジビニルベンゼン）、又は部分合成（例えば、変性セルロース及びデキストラン）物質であり得る。好ましくは、無機マトリックスは、イオン性基の添加により変成したシリカゲルを含む。共有結合されたイオン性基は、強酸性（例えば、スルホン酸、リン酸）、弱酸性（例えば、カルボン酸）、強塩基性（例えば、１次アミン）、弱塩基性（例えば、４次アンモニウム）、又は酸性基と塩基性基の組み合わせであり得る。一般に、イオン交換クロマトグラフィに用いるのに適しており、物の脱イオン化のような用途に適したタイプのイオン交換剤が薬物製剤の制御放出に用いるのに適している。このようなイオン交換剤は、Ｈ. Ｆ. Ｗａｌｔｏｎによって“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｏｎ Ｅｘｃｈａｎｇｅ”（ｐｐ：３１２-３４３）及び“Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｉｏｎ-Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ”（ｐｐ：３４４-３６１）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｅ. Ｈｅｆｔｍａｎｎ、編著）、ｖａｎ Ｎｏｓｔｒａｎｄ Ｒｅｉｎｈｏｌｄ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７５）で説明される。
【００１７】
このような本発明の極性樹脂の例としては、ＤＥＡＥ（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）-基を有するアガロース、セファデックス、又はセファロース；ＣＭ（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-基を有するアガロース、セファデックス又はセファロース；トリメチルアンモニウム（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）-基を有するアガロース、セファデックス又はセファロース；Ｓ-カチオン（ｃａｔｉｏｎ）交換樹脂としてスルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）-又はスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ） のような作用基を有する樹脂；ヒドロキシアパタイト粒子（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、又はポリスチレン構造の極性樹脂（ｃｈａｒｇｅｄ ｒｅｓｉｎ）であることが好ましいが、これに限定されない。
【００１８】
本発明の一実施形態において、前記疏水性結合（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）は、蛋白質と結合する樹脂であって、炭素４個から１０個の炭化水素（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ ｃｈａｉｎ）を含有する樹脂であることが好ましいが、これに限定されない。
【００１９】
本発明の一実施形態において、前記パッチは、極性の異なる樹脂を多重に配列することが好ましく、前記多重配列パッチは、正電荷を帯びる極性樹脂を患部にまず接触するようにし、負電荷を帯びる極性樹脂は後面に配列することが更に好ましいが、これに限定されない。
【００２０】
本発明の一適用例において、前記皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、湿疹（ｅｃｚｅｍａ）、乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、接触性皮膚炎（ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、紅斑（ｅｒｙｔｈｅｍａ）、苔癬（Ｌｉｃｈｅｎ）、慢性又は接触性じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）、痒疹（結節性痒疹ｐｒｕｒｉｇｏ ｎｏｄｌａｒｉｓ）、角質層に損傷を与えない軽い火傷（ｂｕｒｎ）又は熱傷（ｓｃａｌｄ）であることが好ましいが、これに限定されない。
【００２１】
本発明の好適な実施形態において、前記本発明のパッチは、二飽和リン脂質、有機酸及び二価カチオンを更に含むことが好ましく、二飽和リン脂質は、動物の肺に由来する二飽和リン脂質としてＤＰＰＣ、ＤＰＰＩなどが代表的な例であり、有機酸は、クエン酸をはじめとするＴ.Ｃ.Ａ回路を構成する有機酸が代表的な例であり、二価カチオンは、カルシウムとマグネシウムイオンが代表的な例である。
【００２２】
また、本発明は、ａ）網構造の重合体マトリックスと、ｂ）前記マトリックスに含まれている極性樹脂を含む皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着する外用パッチを提供する。
【００２３】
更に、本発明は、蛋白質と結合する作用基を直接布、パッド又はガーゼに固定して製造された血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患の治療又は症状緩和用パッチを提供する。
【００２４】
本発明の一実施形態において、前記直接布、パッド又はガーゼに固定できる極性作用基は、ＤＥＡＥ-、ＣＭ-、トリメチルアンモニウム-、又はスルホン酸であるか、飽和炭化水素鎖の長さが炭素４個から炭素１０個である作用基であることが好ましいが、これに限定されない。
【００２５】
また、本発明は、蛋白質と結合する作用基を直接布、パッド又はガーゼに固定して製造された皮膚に滲出した血液蛋白質を吸着する外用パッチを提供する。
【００２６】
又は、本発明は、ａ）網構造の重合体マトリックスと、ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂を含む皮膚に分泌された蛋白質老廃物除去用パッチを提供する。
【００２７】
又は、本発明は、ａ）網構造の重合体マトリックスと、ｂ）前記マトリックスに含まれている蛋白質と結合する極性樹脂及び／又は蛋白質と疏水性結合をする樹脂を含む血液蛋白質の滲出を伴う皮膚疾患診断用パッチを提供する。
【００２８】
本発明の実験例５と図６Ｅから分かるように、乾癬患者から見られる蛋白質プロファイルとアトピー患者から見られる蛋白質のプロファイルは、顕著な差がある。Ｉｇ又はアルブミン蛋白質は、１つの例である。このような蛋白質のプロファイルだけでも両疾患の差異点を明確に区別でき、このような吸着方法を利用して様々な皮膚疾患のマーカー蛋白質を見つけるか、蛋白質の滲出パターンを標準化すれば、多様な皮膚疾患の診断が可能である。
【００２９】
以下、本発明を説明する。
【００３０】
本発明は、血液蛋白質の滲出症状を伴う皮膚疾患（例えば、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、接触性皮膚炎など）の患部表面に直接適用して皮膚組織に染み込んでいる滲出した血液蛋白質を吸収して除去するパッチに関する。パッチは、表皮組織から滲出した蛋白質を除去して炎症を減少させ、同時に水分を皮膚に保存させることで、迅速、且つ、安全に皮膚疾患を治療又は緩和させる。血管から滲出（ｅｘｔｒａ-ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｅｘｕｄａｔｅｄ）した蛋白質（ｐｒｏｔｅｉｎｓ）及びペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅｓ）が十分に通過し得る網構造（ｍｉｃｒｏ-ｍｅｓｈ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）の重合体（ｐｏｌｙｍｅｒ）、例えば寒天（ａｇａｒ又はａｇａｒｏｓｅ）、ポリアクリルアミド、ラテックス又はポリウレタンの発泡スポンジなどを用いて水分を含有し得るように、マトリックス（ｍａｔｒｉｘ）を形成させ、そのマトリックス構造内に小さな粒子で広い表面積を有している多様な極性（ｃｈａｒｇｅ）の樹脂（ｒｅｓｉｎ）-一般に、蛋白質クロマトグラフィに用いられるＤＥＡＥ（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭ（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、その他の極性基を有する炭水化物複合体（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ-ｃｏｍｐｌｅｘ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）、ｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ粒子（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、ポリスチレン構造の極性樹脂など-を固定させて皮膚に染み込んでいる蛋白質及びペプチドと結合するようにして除去するパッチである。本発明は、アトピー皮膚炎や乾癬のような皮膚疾患が脂質代謝の異常（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）又は脂質摂取の不均衡により血管から血液蛋白質が滲出し、滲出物によって多様な炎症反応、皮膚障害（ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎ）及び表皮細胞異常増殖が現れるという仮説に基づいている。本明細書では、皮膚組織に染み込んでいる血液滲出蛋白質及びペプチドを固定された樹脂に吸着させて除去するパッチを用いて非常に重傷のアトピー性疾患を１０日以内に治療が可能であるということを提示することで、アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬及び類似症状の疾患に最も安全、且つ、迅速な治療方法を提示する。更に、これらの疾患に対して新たに理解できるきっかけを与え、開発されたパッチを用いた多様な応用を提示する。
【００３１】
アトピー性皮膚炎、湿疹及び乾癬などの類似疾患の発病原因は、脂質代謝の不均衡又は脂質代謝異常が原因であると考えられ、その結果、血液蛋白質の滲出が発生し、組織に染み込んでいる血液蛋白質によって様々な炎症反応や表皮細胞の異常増殖などが発生するものと判断される。本明細書は、蛋白質の分離及び精製に用いられる様々な樹脂、例えばＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（又はａｇａｒｏｓｅ）、ＣＭ-基を有する樹脂類及びｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ、Ｄｏｗｅｘ樹脂などを寒天ゲル中に固定させて患部に貼り付けるパッチ（ｐａｔｃｈ）に適用したり、蛋白質と結合が可能な極性基を純綿の布に結合させてウェット-ドレッシング（ｗｅｔ-ｄｒｅｓｓｉｎｇ）に適用するものであって、滲出した蛋白質を除去して、皮膚疾患を非常に迅速、且つ、効果的に治療することを示した。
【発明の効果】
【００３２】
本発明を通じて分かるように、本発明のパッチ及びウェット-ドレッシングのための蛋白質の吸着布は、蒸留水以外に如何なる薬剤や特定成分を表皮に入れ込むことなく、アトピー疾患を治療することによって、最も安全な治療方法であると判断される。重症のアトピー性疾患を１０日以内に治療できる本明細書の治療方法は、アトピー性疾患の発病原因に対する新たな理解と多様な新しい治療法を導き出せるという効果を奏する。
【００３３】
図１は、本発明のパッチの構成を示す図である。外用パッチは、患部に密着して血管から滲出した血液蛋白質を吸着するようにデザインされた。1)皮膚に酸素供給のための多孔構造のビニール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）又は３Ｍ社のＴｅｇａｄｅｒｍ(商品名)のような付着フィルムで水分を適切に維持し、酸素は通過させる材質のドレッシング2)寒天のように水分を含有し得る微細網構造（ｍｉｃｒｏ-ｍｅｓｈ）のマトリックス3)強い極性を帯びる樹脂、ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅのような極性基を有する炭水化物複合体（ｄｅｒｉｖａｔｉｓｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ）又はｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅのような両極性樹脂4)寒天成分のゲルが体の屈曲面や折り曲げられる部位で割れ易いのを防止するために、ジェルに付着された綿ガーゼ又はポリエステル繊維5)接着テープを示す。
【００３４】
図２は、本発明のパッチの配列例を示す図である。作用基の異なる樹脂又は異なる極性を帯びる樹脂、例えばＤＥＡＥ-ａｇａｒｏｓｅとＣＭ-ａｇａｒｏｓｅを共に用いる場合、樹脂を同一のゲルに混合させれば、樹脂同士で結合して蛋白質の吸着効率が低下する可能性が非常に高い。このように極性が異なる場合、２つのゲルを二重にして表皮に適用することが好ましい。特に、大部分の蛋白質が負電荷を帯びるので、正電荷を帯びるＤＥＡＥ-のような極性の樹脂を患部とまず接触するようにし、正電荷を帯びる蛋白質は一般的に分子量が小さいので（例えば、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ、１８-２２ＫＤａ）、相対的に分子運動が活発であり、拡散が速いため、ＣＭ-のような樹脂は後面に配列して効率的に正電荷を帯びる小さな蛋白質を吸着できる。6)異なる極性を有する樹脂を示す。
【００３５】
図３は、本発明のパッチの作用機序を示す図である。パッチを適用した後、血管から滲出して表皮組織に染み込んでいる血液蛋白質がパッチに広がって結合される機序を模式化して示す図である。蛋白質吸着パッチを表皮に密着させて滲出した血液蛋白質をパッチに吸着させて除去することで、炎症反応を緩和させ、表皮の水分を保全するだけでなく、水分を補充させることで、アトピーや乾癬疾患により損傷した患部の復元を速くすることができる。
【００３６】
図４及び図５は、本発明のパッチをアトピー性湿疹に適用した例を示す図であって、図４は、アトピー性湿疹に適用した写真であり、重傷のアトピー性湿疹を患っている３６歳男性の足の甲にパッチを適用した例である。１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）のａｇａｒゲル（厚さ２ｍｍ）を適用した。パッチの適用時間は、毎日午後８〜９時から午前８時頃までであった。パッチ適用１日から症状が目立って改善されることが観察され、３日目から患部の境界（ｂｏｕｎｄａｒｙ）が分かり難いほど症状が好転した。図５は、本発明のパッチに吸着された蛋白質のＳＤＳ-ＰＡＧＥを分析した写真である：アトピー性湿疹患者に貼り付けたパッチを一定の大きさに切り取ってＳＤＳ-ＰＡＧＥ ｓａｍｐｌｅ ｂｕｆｆｅｒに溶かして電気移動装置に展開させた。１０％（ｗ／ｖ）のｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌを用い、蛋白質はＣＢＢ-Ｒ２５０に発色させた。吸着された蛋白質のうち、主な蛋白質は血清アルブミン（ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、６６ＫＤａ）と免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ；ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ ５２ＫＤａとｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ２７ＫＤａ）であることが分かる。７番に展開した蛋白質は、全体血清蛋白質（ｔｏｔａｌ ｓｅｒｕｍ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）の蛋白質プロファイル（ｐｒｏｆｉｌｅ）である。患部から得られた滲出蛋白質との大きな差異は、２００ＫＤａ以上の蛋白質が観察されるということである。皮膚組織に染み込んでいる滲出蛋白質の量（又はパッチに結合される滲出蛋白質の量でも解釈できる量）が急激に減少することにより、患部の状態が迅速に好転した。蛋白質の滲出現象がアトピー性疾患の軽重（ｓｅｖｅｒｉｔｙ）と密接に関わっていることが分かるようにする。
【００３７】
図６〜図９は、本発明のパッチを典型的な小児の重傷のアトピー性皮膚炎に適用した例である。図６は、重症の小児アトピーの適用例（膝部位）；重症のアトピー性皮膚炎症状を示す７歳男児の膝部位に１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ粒子を含有する２.５％の寒天ゲル（厚さ〜２ｍｍ）で構成されたパッチを適用した。患者が夜間に睡眠を取る間に適用した。深刻な皮膚状態は、日増しに目立つように状態が改善した。掻痒症は、パッチを適用した４日まで持続したが、８日目には掻痒症が殆どなく、表皮も遥かに正常化したことが確認できた。
【００３８】
図７は、重症の小児アトピー性皮膚炎の膝に適用したパッチで結合された滲出蛋白質の分析写真である。毎日一定時間に患部から外したパッチから一定の大きさにゲルを採取した後、ＳＤＳ-ＰＡＧＥを行って表皮から広がり、極性樹脂に結合した蛋白質を視覚化させた。血清アルブミンと免疫グロブリン（ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）が主蛋白質であることを確認した。滲出蛋白質の量と患部の回復が密接に関わっていることが分かる。
【００３９】
図８は、重症の小児アトピー性皮膚炎に適用した例（脛部位）である。重症の７歳男児の脹脛に発生したアトピー皮膚炎に応用されたパッチを適用して結果を観察した。パッチは、１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲルでゲルの水分に１０ｍｇ／ｍｌのブタ肺抽出リン脂質、１.５ｍＭのＣａＣｌ２及び５ｍＭのｃｉｔｒａｔｅ／ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ（ｐＨ５.８）となるようにした。この成分は、特許（大韓民国特許０８９１５９５、豪州特許２００６２１７２６１、ＰＣＴ出願；ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００６３８）に利用された「血液蛋白質の滲出を抑制する組成物」である。樹脂のみ含有されたパッチより、前記で言及されたリン脂質を含有するパッチの方がより安定した治療効果を示すことを（図６）と比較して容易に分かる。
【００４０】
図９は、重症の小児アトピー性皮膚炎の脹脛に適用したパッチに吸着された滲出蛋白質の分析である。図３Ｂと比較して、リン脂質を含有するパッチは、長期間に亘って一定に滲出蛋白質を吸着した。リン脂質が弱い洗剤（ｍｉｌｄ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）のように作動して凝集した滲出蛋白質が円滑に広がるようにした可能性が高いと判断される。更に、クエン酸が凝集している蛋白質の結合を撹乱させて滲出蛋白質の除去を促進した可能性もある。ＳＤＳ-ＰＡＧＥ結果は、脂質（ｌｉｐｉｄｓ）がパッチに多量存在しても、皮膚に染み込んでいる滲出蛋白質がパッチに吸収されるのに妨げられないことを示す。従って、長期間に亘るｗｅｔ-ｗｒａｐｐｉｎｇ方法は、皮膚障壁に影響を及ぼし得るので、皮膚障壁を保護する脂質成分をパッチに含有させて適用しても、パッチの安定的な治療効果が得られるものと判断される。特に、より安定した治療のために、パッチにブタの肺から抽出したリン脂質を主成分とする「血液蛋白質の滲出を抑制する組成物」をパッチのゲルに混合して用いる方法も好ましいと判断される。
【００４１】
図１０及び図１１は、本発明のパッチを重症の顔のアトピー性皮膚炎に適用した例である。図１０は、両顔に重症のアトピー性皮膚炎がある女子学生にパッチを適用してパッチの効果を観察した。パッチを適用した後から日増しに急速な回復を示すことが容易に観察できた。パッチ適用４日後、患部の境界が区分し難いほど好転し、８日後に正常な皮膚状態を有するようになった。
【００４２】
図１１は、顔に適用したパッチのゲルから吸着された蛋白質をＳＤＳ-ＰＡＧＥに展開した。蛋白質の吸着された量が減少する程度と表皮の回復程度とが一致するということが分かった。
【００４３】
図１２及び１３は、極性の異なる樹脂を有する二重パッチの適用例であって、１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（厚さ〜２ｍｍ）上に１０％（ｗ／ｖ）のＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（〜２ｍｍ）が配列されるようにパッチを製作した（図２参照）。パッチを４５歳男性のアトピー性湿疹患部に適用してパッチの効果と蛋白質の吸着程度をＳＤＳ-ＰＡＧＥを用いて観察した。
【００４４】
図１２は、二重の異なる極性を有するパッチ適用後の皮膚状態である。
【００４５】
図１３は、患部への適用後、パッチのゲルから抽出してＳＤＳ-ＰＡＧＥに展開した蛋白質である。
【００４６】
図１４〜図１８は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である。
【００４７】
それぞれ異なる極性を帯びる樹脂を含有するパッチを製作し、２８歳女性の乾癬部位にそれぞれ適用した。６時間適用し、表皮の色及び表皮の厚さが薄くなった程度を基準に各パッチの効果を観察した。（図１４）。２.５％（ｗ／ｖ）の寒天のみで形成されたゲル（〜２ｍｍ厚さ）、（図１５）１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲル（〜２ｍｍ厚さ）、（図１６）１０％（ｗ／ｖ）のＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（〜２ｍｍ厚さ）、（図１７）１０％（ｗ／ｖ）のｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ（両極性樹脂）を含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（〜２ｍｍ厚さ）を用いて乾癬患部にそれぞれ適用した。ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有するパッチが最も良い効果を示し、ＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有するパッチは、顕著な効果を示せなかった。
【００４８】
図１８は、乾癬患者の患部から得た蛋白質のパターンとアトピー性皮膚炎患者の患部から得た蛋白質パターンを示している。両疾患は、蛋白質の滲出が起きるのは同様であるが、滲出する蛋白質の種類が異なるものと判断される根拠になり得る。
【００４９】
図１９は、傷に適用した例（否定的な効果）であって、外部の物理的な衝撃により発生した傷に１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲル（〜２ｍｍ厚さ）で構成されたパッチを適用して観察した。傷の治療に必要な蛋白質までパッチに吸着されるものと判断され、傷の治癒の速度を遅らせることが考えられる。６時間適用した後に外したパッチに、液化されて吸着された血痕と黄色の蛋白質が観察できた。パッチを外した後、表皮が若干の張力を受けるだけでも、患部で微細な出血を起こすことが観察された。更に、傷が治っても傷跡を大きく残すことが観察された。本明細書のパッチは、外傷がない状態のアトピー性皮膚炎や乾癬などの血液蛋白質の滲出を示す皮膚疾患に適用するように制限をおく必要がある。
【００５０】
図２０は、ＤＥＡＥ-純綿の布（ＤＥＡＥ-ｃｏｔｔｏｎ ｆａｂｒｉｃｓ）製造工程の模式図を示す図である。ＤＥＡＥ基を純綿の布に結合（ｃｏｕｐｌｉｎｇ）させてアトピー性皮膚疾患や乾癬疾患の治療用に使用できるように、ＤＥＡＥ-基（ｇｒｏｕｐ）をｃｅｌｌｕｌｏｓｅに結合させる方法を最適化し、大量生産が可能なように製造方法を単純化させた。実験室で製作した方法を用いて工程過程を模式化した図である。多様な厚さときめ細かさ（ｍｅｓｈ ｓｉzｅ）を有する布を連続的に移動させながら、ＤＥＡＥ-基を結合させ、皮膚の症状によって多様に適用できるように、製作が可能な方法であると判断される。
【００５１】
図２１〜図２２は、ＤＥＡＥ-純綿の布を用いた滲出蛋白質の吸着を示す写真であって、一般の純綿の布にＤＥＡＥ-基を結合させてＤＥＡＥ-純綿の布を製作した。図２１の左側は乾燥した形態であり、右側は患部に適用する前に蒸留水で濡らした状態である。アトピー性湿疹患部に５時間適用して滲出蛋白質の吸着を確認した。一般の純綿の布では少量の蛋白質が検出されたが、ＤＥＡＥ-純綿の布では多様な血液滲出蛋白質が多量に吸着されたことが容易に分かる（図２２）。このような極性基や蛋白質結合が可能な布は、屈曲が激しい患部に適用可能であり、全身皮膚炎を有する場合、服形態に製作し、より効率的に治療が可能であることが予想される。更に、多様な薬剤を混合して使用できるので、専門医らが患者の状態によって液相の薬剤を添加する方式でオーダーメイド治療が可能であるものと判断される。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
以下、非限定的な実施形態を通じて本発明を更に詳細に説明する。但し、下記実施形態は、本発明を例示するための意図で記載されたものであって、本発明の範囲は、下記実施形態によって制限されるものと解釈されない。
【００５３】
実施形態１：血液蛋白質の滲出物除去用パッチの製造及び構成
寒天（ａｇａｒ、ａｇａｒｏｓｅ）は分子生物学で頻繁に用いられる実験材料であって、生体の酵素により生分解されず、食用可能であり、皮膚に刺激がない非常に良好なゲル（ｇｅｌ）形態を形成できる。このようなゲルの形態は、弾力に優れており、水分を多量に含有できるだけでなく、多くの長所がある。更に、大きな分子量の粒子が容易にゲル中に形成された微細メッシュの間に広がって容易に移動できる。一般に、電気移動（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）に寒天を用いるとき、２００ＫＤａ以下の蛋白質はゲル中であまりにも速く広がるため、蛋白質のバンド（ｂａｎｄ）を確認し難い。これは、寒天の微細網構造が非常に大きいことを意味する。表皮に滲出した血液蛋白質は、２００ＫＤａ以下の免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ、１５０ＫＤａ）と血清アルブミン（ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、６６ＫＤａ）が最も多いので、これらの蛋白質がゲル中で自由に広がるのに何ら問題にならない。
【００５４】
ゲル中で蛋白質と結合して分子を固定させる極性樹脂-例えば、ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ又はＤＥＡＥ-ａｇａｒｏｓｅ、ＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（又はａｇｒｏｓｅ）ｈｙｄｒｏｙｘｙｌａｐａｔｉｔｅなどの樹脂-は粉状態では肺と粘膜に刺激を与え得るが、完全に水化（ｈｙｄｒａｔｅｄ又はｓｗｅｌｌｅｄ）された場合には刺激が殆どない。本明細書では、それらの粒子を寒天のようなゲル中に混濁して固定させて患部と直接接触しないようにすることで、不要な刺激も最小化できる。
【００５５】
寒天のようなゲル中に固定させる樹脂は、蒸留水に長時間（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）浸して十分に膨張させ（ｓｗｅｌｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ）、極性基に付いている汚染物質を除去するために、０.１ＭのＮａＯＨ-＞０.１ＭのＨＣｌ-＞０.１ＭのＮａＯＨの順、又は０.１ＭのＨＣｌ-＞０.１ＭのＮａＯＨ-＞０.１ＭのＨＣｌの順に各樹脂を洗浄した。汚染物質を除去した樹脂は、蒸留水で複数回繰り返し洗浄し、用意されたそれぞれの樹脂は、高温高圧で滅菌（ａｕｔｏｃｌａｖｅ、１５ｍｉｎ、１５ｌｂ／cm２）して準備した。
【００５６】
寒天ゲル（ａｇａｒｏｓｅ ｇｅｌ）と樹脂を混合して固定させる過程は、以下の通りである。寒天ゲル（２.５％質量／体積比）を加熱して液相にした後、摂氏６０℃を維持するようにした。準備された樹脂は、フィルタケーキ（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）形態にして水分を除去した後、質量を測定し（ｗｅｔ-ｗｅｉｇｈｔ）、パッチの１０％（質量／体積比）となるようにした。寒天ゲルと樹脂を摂氏６０℃で均質に混合させた後、形成枠に注いだ後に冷却させてゲルの厚さが１.５ｍｍ〜２ｍｍとなるようにした。寒天のようなゲルは、体の屈曲部位で過度に折り曲げられたり、撓む場合に割れる可能性があるので、純綿のガーゼ（８０〜１２０番手、８０-１２０ｍｅｓｈ）一重を、ゲルが液相である状態の際にゲルの表面に付着させてゲルの強度を補強した。ゲルの構造と作動原理は、図案で説明した（図１-３）。
【００５７】
実験例１：重症のアトピー性湿疹（ａｔｏｐｉｃ ｅｃｚｅｍａ）患部に適用した例
非常に重症のアトピー性湿疹を患っている患者（３６歳、男）に１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲルに固定させたパッチを患部に適用した。この患者は、足の甲の患部によって１０年以上の長期間アトピー性湿疹で苦しんでいる患者である。パッチの適用は、活動が多い昼間時間帯を避け、夜８〜９時頃に適用（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）し、午前８時頃に外すようにした。患部は毎日観察し、患部から外したパッチから直径２ｍｍの円筒を利用してジェル試料を一定量採取し、１０％（ｗ／ｖ）のＳＤＳ-ＰＡＧＥ（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ-ｐｏｌｙａｃｒｙｌａｍｉｄｅ ｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）を用いて吸着された蛋白質を展開した。電気移動後、蛋白質バンドは、Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ ｂｒｉｌｌｉａｎｔ ｂｌｕｅ-Ｒ２５０染色法で発色した。
【００５８】
患部から外したパッチに結合されている蛋白質を分析した結果、最も多い蛋白質は、血清アルブミンであり、その次に免疫抗体蛋白質（ｈｅａｖｙ ｃｈａｉｎ〜５２ＫＤａ、ｌｉｇｈｔ ｃｈａｉｎ ２７ＫＤａ）であるということが分かった。これは、アトピー性疾患で血管から滲出する血液蛋白質の分子量によって滲出が起きるという事実と一致する。パッチに吸着された蛋白質量（即ち、滲出する血液蛋白質量）が減少することによって、患部の状態も急激に良くなるという事実が分かった。この結果は、血液蛋白質の組織滲出物がアトピー性皮膚炎を触発させるということを証明する間接的な結果でもある。如何なるステロイド及びステロイド誘導体、免疫調節機序の薬剤（例えば、エリデル又はタクロリムス）、保湿軟膏など如何なる薬剤や効能を示す治療成分の適用なしにもアトピー性皮膚疾患の治療が可能であるという驚くべき事実を示している。治療期間も非常に短く、蒸留水以外に皮膚に吸収される成分がないので、非常に安全な方法であると言える（図４及び図５）。
【００５９】
実験例２：典型的な小児の重症のアトピー性皮膚炎に適用した例（パッチに特定リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ）を含有させて実行した例）
全身に対称に発生した重症のアトピー性皮膚炎を患っている７歳男児の一部患部にパッチを適用してみた。パッチは、２種類を適用した。
【００６０】
１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）のａｇａｒゲル（厚さ〜２ｍｍ）と１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ及び１０％（ｗ／ｖ）のブタの肺から抽出したリン脂質、１.５ｍＭのＣａＣｌ２及び５ｍＭのｃｉｔｒａｔｅ／ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ（ｐＨ５.８）を含有する２.５％（ｗ／ｖ）のａｇａｒゲル（厚さ〜２ｍｍ）をそれぞれ異なる患部に適用してその効果を比較してみた。ブタの肺から抽出したリン脂質、１.５ｍＭのＣａＣｌ２及び５ｍＭのｃｉｔｒａｔｅ／ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ（ｐＨ５.８）成分は、「アトピー皮膚炎治療のための血液蛋白質の滲出抑制のための組成物［大韓民国特許０８９１５９５、豪州特許２００６２１７２６１、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＫＲ２００６／０００６３８］であって、現在新薬許可のための臨床３相を終了した組成物である。２種類のパッチを患部に適用して治療速度を観察し、滲出する蛋白質のプロファイルを観察した。そして、添加されたリン脂質が、蛋白質がパッチに広がるのを妨げるかについて調べた。
【００６１】
２種類のパッチを適用した結果、典型的な重症の小児のアトピー性皮膚炎の治療に２種類のパッチとも非常に驚くべき治療速度と治療効果を示した。リン脂質とカルシウムイオン及びクエン酸／クエン酸塩が含有されたパッチの方がより効率的に滲出蛋白質を吸着することが分かった。治療効果もブタの肺から抽出されたリン脂質を含有するパッチの方がより一層皮膚を安定的に正常化させることが観察された。ブタの肺から抽出したリン脂質が中性洗剤（ｍｉｌｄ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ）のように作動し、皮膚に累積されて凝集している滲出蛋白質を解離（ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｎｇ）させて滲出物の除去においてより良い効果を示すものと判断される。また、組成物に含有されたクエン酸が蛋白質間で生じ得るイオン結合を干渉して滲出物を更に効果的に除去できるようにした可能性もある。パッチに含有された飽和リン脂質が血液蛋白質の滲出抑制効果を有していることによって、患部の回復をより速くしたものと判断される。２種類のパッチ（ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅのみ含有されたパッチとＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ及びブタ肺抽出リン脂質＋１.５ｍＭのＣａＣｌ２＋５ｍＭのｃｉｔｒａｔｅ／ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ（ｐＨ５.８）を含有するパッチ）の効果を比較して分かる重要な事実は、リン脂質がパッチ内に固定された極性樹脂粒子に滲出蛋白質が結合するのを妨げないという結論を下すことができた。
【００６２】
より迅速、且つ、安定した治療効果を期待するためには、血液蛋白質の滲出抑制機能を有する薬剤や成分と共に用いることも好ましいと判断される。
【００６３】
アトピー性皮膚炎の治療のために、ｗｅｔ-ｗｒａｐｐｉｎｇ方法が用いられる。本明細書で提示する水分が多量に含有されたパッチを連続的に適用するためには、パッチに多様な脂質及び皮膚障壁を補完できる成分を含有させて適用する方法もアトピー患者の苦痛を軽減させることができる良い方法であると判断される。また、患部にステロイドやタクロリムスなどの軟膏が本来の抗ストレス機能及び免疫減少機能以外に血液蛋白質の滲出を抑制する効果があると知られているので、パッチのマトリックに血液蛋白質の抑制が可能な薬物を適当量を混合させて使用するか、パッチの適用前／後に患部に適用して血液蛋白質の滲出を抑制させながら、パッチを適用すれば、治療効果の上昇を期待できるものと判断される。
【００６４】
実験例３：顔に重症のアトピー性皮膚炎を患っている青少年に適用した例
顔の両頬に重症のアトピー性皮膚炎で苦しんでいる青少年（１６歳、女）にパッチを適用してその結果を観察した。激しい掻痒感と灼熱感によって正常な生活が不可能な程度に重症のアトピー性皮膚炎で苦しんでいたケースである。顔は皮脂を通じて中性脂肪の分泌が多い部位であるため、パッチの蛋白質吸着効能に阻害され得るので、パッチの効果を必らず試験しなければならない部位であった。パッチは、１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）のａｇａｒゲル（厚さ〜２ｍｍ）を適用した。パッチは、夕方以後、睡眠時間に貼り付けるようにし、午前の登校前に外すようにした。パッチの適用後、日増しに症状が好転し、８日間パッチを適用した後、顔の皮膚は正常に回復した。この患者の皮膚状態は、２０日ほど正常な状態を維持し、その後、再び両頬が赤くなり、軽微なアトピー症状が再発することを観察した。
【００６５】
ＳＤＳ-ＰＡＧＥの結果から、パッチを用いた滲出蛋白質の除去は、平均約５日かかり、治療期間は重症の患者の場合、８日〜１０日かかることが分かった。特に、抗体蛋白質の量がまず減少し、症状の好転を伴うものと考えられる。結論的に、血液蛋白質の滲出した量が症状の軽重と直接関わっているものと判断され、血液蛋白質の滲出を抑制できる多様な積極的な治療が伴えば、アトピー疾患の治療は非常に容易であると判断される。
【００６６】
実験例４：極性の異なる樹脂を含有する二重ゲル形態のパッチを適用した例
１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（厚さ〜２ｍｍ）上に１０％（ｗ／ｖ）のＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲル（〜２ｍｍ）を有するように異なる極性を有する二重パッチを製作した（図２参照）。パッチは、４５歳男性の足にあるアトピー性湿疹の患部に適用し、パッチの効果及び蛋白質の吸着を観察した。初日にはパッチを３時間３０分間患部に適用し、その次は毎日睡眠時間にパッチを適用するようにした。パッチの適用３時間３０分後に驚くほど回復し、日増しに急激に症状が改善された。
【００６７】
ゲルに吸着された滲出蛋白質の量と種類がＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅのみを使用した場合よりも多様、且つ、鮮明であるものと判断された。治療効果も更に速いものと観察される。
【００６８】
実験例５：乾癬患者に適用した例
全身に（特に、四肢末端部位の症状が更に重症である）乾癬を患っている２８歳女性の皮膚に多様な組み合わせのパッチを適用してパッチの効能を観察した。
【００６９】
ａ．２.５％（ｗ／ｖ）の寒天のみで形成されたゲル（〜２ｍｍ厚さ）、
ｂ．１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲル
ｃ．１０％（ｗ／ｖ）のＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５（ｗ／ｖ）の寒天ゲル、
ｄ．１０％（ｗ／ｖ）のｈｙｄｒｏｘｙｌａｐａｔｉｔｅ（両極性樹脂）を含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲルをそれぞれ乾癬患者の患部に約５時間貼り付けて外した後、患部の変化を観察した。乾癬患者に最も良い効果を示したのは、１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲルパッチであると判断され、最も効果が小さいパッチは、１０％（ｗ／ｖ）のＣＭ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％（ｗ／ｖ）の寒天ゲルパッチであると判断された（図１４から図１７まで）。
【００７０】
興味深い発見は、乾癬患者とアトピー性疾患患者の患部から滲出する蛋白質の種類が異なるということである。乾癬患者でアルブミンは発見されるが、免疫グロブリンは非常に少量のみ発見された。これは、血管から蛋白質が滲出するとき、分子量による選択的な滲出が起きるためであると判断できる。アルブミンよりも分子量が更に大きい抗体蛋白質は容易に滲出しない状態であることが予想できる。この結果は、アトピー性皮膚炎で炎症反応が更に活発な理由を説明可能にし、乾癬疾患で炎症反応や皮膚障害（ｓｋｉｎ ｌｅｓｉｏｎ）よりも表皮細胞の異常分裂を起こす理由を説明可能にするものと判断される。このような発見を通じて、本明細書のパッチを用いて乾癬とアトピーの診断が容易に肉眼で確認可能であるということである。即ち、本明細書のパッチを用いてアトピー性皮膚炎と乾癬が混沌される場合、診断基準とすることができるということである。更に、免疫学的な研究方法を利用して、滲出する多様な蛋白質に対して研究を可能にするということである。以下、本明細書のパッチは、治療目的以外にも、研究目的など多様な応用が可能であるということを示す。
【００７１】
実験例６：パッチの外傷又は傷に適用した例（パッチの否定的な効果の例）
創傷又は切られた所にパッチを適用してその影響を観察してみた。結果として、蛋白質吸着パッチを傷に適用することは適していないことが判断された。血液凝固及び組織の復元に必要とされる蛋白質までパッチに吸着されるものと判断され、８時間適用後、傷から微細な出血が再び発生することが観察された。更に、傷が治る速度も非常に遅れるものと判断され、傷部位をオープンして置いて感染に弱い状態にしてしまう結果を示した。更に、後で傷が治っても傷跡を残す恐れがあるということが発見された（図１９）。
【００７２】
実験例７：パッチの性質を利用した応用（純綿の布の炭水化物に極性基を結合させて用いる方法）
ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅなどの極性基が結合されたａｇａｒｏｓｅなどの樹脂は、パッチ形態に製作して使用すれば、再使用が難しい。置換基が付いた複合炭水化物樹脂は、広い表面積と高い蛋白質結合能力を有しているので、ゲル形態のパッチ中に固定させて用いる場合、所望の効果が得られるが、価格が多少高いという短所がある。このような問題点を補完するために、純綿の布（１００％ｃｏｔｔｏｎ ｆａｂｒｉｃ）にＤＥＡＥ-基及び多様な極性基などを結合させて用いることができる。蛋白質結合能力のある化学的に変形した布は、伸縮性が良いことから、体の屈曲部位に密着させて使用できるという長所があり、吸着された蛋白質を効率的に除去させれば、複数回再使用が可能である。蛋白質精製用樹脂を用いるより蛋白質結合能力は多少低下するが、多様な適用が可能であるという長所もある。特に、多様な薬剤（例えば、消毒剤、抗生剤、抗ヒスタミン剤、ステロイドなど）と多様な脂質（例えば、セラミド、リン脂質及びリポソーム形態の脂質混合物など）を医師の判断によって更に添加してオーダーメイド治療を行うことができ、服形態に製作する場合、全身アトピーで苦しむ患者の治療にも容易に利用できることが予想される。
【００７３】
本明細書では、ＤＥＡＥ-基を純綿の布に結合させて蛋白質の吸着が可能な布を容易に製作する方法を提示する。
【００７４】
本発明のＤＥＡＥ-純綿の布を製造する工程は、以下の通りである。
１）純綿の布を蒸留水で洗浄した後、乾燥させる；
２）３ＭのＮａＯＨに３０秒間浸す；
３）３ＭのＮａＯＨと３ＭのＤＥＡＥ-Ｃｌ（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が混合された溶液に４０分間浸す；
４）３ＭのＤＥＡＥ-Ｃｌに３０秒間浸す；
５）蒸留水で洗浄する；
６）乾燥させる。
【００７５】
前記に羅列されたＤＥＡＥ-純綿の布を製造する方法で大量生産する場合、その方法は、図２０に模式化された方法で行えば、可能である。なるべく安価な価格の効率の良いパッチが製作され、多くの患者に役立てることを期待する開発者らの希望により製造工程を単純化させた。
【００７６】
前記記述された方法で製造されたＤＥＡＥ-純綿の布をアトピー性皮膚炎患部に約４時間密着させた後、滲出蛋白質の吸着を確認した。
【００７７】
図２１は、ＤＥＡＥ-純綿の布切れであって、左側は乾燥状態に製作された布の状態であり、右側は患部に適用する前に蒸留水を用いて濡らした状態である。
【００７８】
図２２は、一般の純綿の布とＤＥＡＥ-純綿の布をそれぞれ患部に５時間密着させて外した後、同量の布を切り取ってＳＤＳ-ＰＡＧＥを用いて蛋白質の吸着を確認した写真である。ＤＥＡＥ-基を有している純綿の布は、ＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する寒天ゲルパッチと大きく異ならないように患部で血液蛋白質の滲出物を吸着して除去することが確認できた。
【００７９】
ＤＥＡＥ-基やその他の極性を有する基を有する純綿の布は、アトピー性疾患、乾癬及び類似疾患に治療の目的で使用され得るが、構造的に皮膚にある老廃物を除去する際にも応用され得ることが予想される。場合によっては、オクチル基（ｏｃｔｙｌ ｇｒｏｕｐ）やブチル基（ｂｕｔｙｌ-ｇｒｏｕｐ）などを結合させて特定の脂質や難溶性蛋白質を表皮から除去することもできる。従って、治療目的以外にも、美容目的（例えば、マスクパック）にも使用が可能であり、特に長所は複数回使用が可能なため、経済的、且つ、環境に優しいということにある。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明のパッチの構成を示す図である。
【図２】図２は、本発明のパッチの配列例を示す図である。
【図３】図３は、本発明のパッチの作用機序を示す図である。
【図４】図４は、本発明のパッチをアトピー性湿疹に適用した例を示す図であって、アトピー性湿疹に適用した写真である。
【図５】図５は、本発明のパッチをアトピー性湿疹に適用した例を示す図であって、本発明のパッチに吸着された蛋白質のＳＤＳ-ＰＡＧＥを分析した写真である。
【図６】図６は、本発明のパッチを典型的な小児の重傷のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、重症の小児アトピーの適用例（膝部位）適用した例である。
【図７】図７は、本発明のパッチを典型的な小児の重傷のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、重症の小児アトピー性皮膚炎の膝に適用したパッチで結合された滲出蛋白質の分析写真である。
【図８】図８は、本発明のパッチを典型的な小児の重傷のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、重症の７歳男児の脹脛に発生したアトピー皮膚炎に応用されたパッチを適用して結果を観察した。
【図９】図９は、本発明のパッチを典型的な小児の重傷のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、重症の小児アトピー性皮膚炎の脹脛に適用したパッチに吸着された滲出蛋白質の分析である。
【図１０】図１０は、本発明のパッチを重症の顔のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、両顔に重症のアトピー性皮膚炎がある女子学生にパッチを適用してパッチの効果を観察したものである。
【図１１】図１１は、本発明のパッチを重症の顔のアトピー性皮膚炎に適用した例であり、図１１は、顔に適用したパッチのゲルから吸着された蛋白質をＳＤＳ-ＰＡＧＥに展開したものである。
【図１２】図１２は、極性の異なる樹脂を有する二重パッチの適用例であって、二重の異なる極性を有するパッチ適用後の皮膚状態である。
【図１３】図１３は、１３は、極性の異なる樹脂を有する二重パッチの適用例であって、患部への適用後、パッチのゲルから抽出してＳＤＳ-ＰＡＧＥに展開した蛋白質である。
【図１４】図１４は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である。
【図１５】図１５は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である。
【図１６】図１６は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である。
【図１７】図１７は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である。
【図１８】図１８は、多様な樹脂を含有するパッチをそれぞれ乾癬患者の患部に適用した例である乾癬患者の患部から得た蛋白質のパターンとアトピー性皮膚炎患者の患部から得た蛋白質パターンを示している。
【図１９】図１９は、傷に適用した例（否定的な効果）であって、外部の物理的な衝撃により発生した傷に１０％（ｗ／ｖ）のＤＥＡＥ-ｃｅｌｌｕｌｏｓｅを含有する２.５％の寒天ゲル（〜２ｍｍ厚さ）で構成されたパッチを適用して観察した。
【図２０】図２０は、ＤＥＡＥ-純綿の布（ＤＥＡＥ-ｃｏｔｔｏｎ ｆａｂｒｉｃｓ）製造工程の模式図を示す図である。
【図２１】図２１は、ＤＥＡＥ-純綿の布を用いた滲出蛋白質の吸着を示す写真である。
【図２２】図２２は、ＤＥＡＥ-純綿の布を用いた滲出蛋白質の吸着を示す写真である。
【図１】
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【図２】
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【図２１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２２】
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【国際調査報告】
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