(57)【要約】  本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と；プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗生物質化合物とを含む組成物；少なくとも１種の局所疾患もしくは障害を治療する方法およびこれらの治療における本発明の組成物の使用、ならびに本発明の組成物を含むキットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
−過酸化ベンゾイルまたはその誘導体を含む第１剤と；
−プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１種の化合物を含む第２剤と
を含む組成物。
【請求項２】
前記過酸化ベンゾイルが、少なくとも０．５％ｗ／ｗの濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記過酸化ベンゾイルが、０．５〜１５％ｗ／ｗの間の濃度である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記第２剤が、プソイドモン酸またはその誘導体である、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第２剤が、少なくとも１種のプソイドモン酸誘導体を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第２剤が、ムピロシンである、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
ムピロシンが、少なくとも０．５％ｗ／ｗの濃度である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ムピロシンが、０．５％〜５％ｗ／ｗの間の濃度である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
フシジン酸をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
局所投与用に製剤化された、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも１種の疾患または障害を治療するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の局所疾患または障害を治療するための医薬品を調製するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の局所疾患または障害が、前記一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物を、被験体に投与するステップを含む、それを必要とする被験体の局所状態を治療する方法。
【請求項１５】
前記局所状態が、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも１種の疾患または障害から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１種の第２剤とを含む少なくとも１個の容器を含むキット。
【請求項１７】
前記第１および第２剤が、少なくとも２個の容器に含まれている、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記第１および第２剤が、チャンバーの各々に含まれている、二重チャンバー容器から構成される、請求項１７に記載のキット。
【請求項１９】
少なくとも１種の局所疾患または障害の治療で使用するための、請求項１６から１８のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と少なくとも１種の抗菌剤および／または抗微生物剤とを含む組成物ならびにキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
医学、獣医学および農業目的で従来の医薬抗生物質の使用が増加してきているので、病原菌の抗生物質耐性株が同時に出現してきている。
【０００３】
単剤または多剤耐性菌の出現は、抗生物質の使用に伴う選択圧に応じた遺伝子修飾に起因し得る。ここ数十年にわたって、現在の抗菌剤治療に感受性でない異なる細菌株を生み出す細菌遺伝子プールで生じる自然突然変異に呼応して、ますます頻繁な抗生物質の使用が行われてきた。
【０００４】
グラム陽性菌は、院内感染の主な原因である。病院で最も一般的な病原性分離株には、その多くの株が１種または複数の抗生物質に耐性である、腸球菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｐｐ．）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌および肺炎球菌（Ｓｒｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）が含まれる（例えば、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第４版、Ｍａｎｄｅｌｌ  Ｇ  Ｌ、Ｂｅｎｎｅｔｔ  Ｊ  Ｅ、Ｄｏｌｉｎ  Ｒ編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９５参照）。
【０００５】
バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）ｓｐｐ．は、病院環境でますます一般的になっている。１９９９年の上半期で、集中治療室からの腸球菌分離株の２５．９％は、バンコマイシン耐性であり、１９９６年の１６．６％および１９８９年の０．４％から増加していた。ＶＲＥはまた、一般に、βラクタム系およびアミノグリコシド系を含む他の多くの市販されている抗生物質にも耐性である。したがって、免疫低下状態の患者または入院が長い患者は、ＶＲＥ感染症になる危険性が高い。抗生物質耐性の問題は、腸球菌に特有のものではない。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、グリコペプチド中間体感受性黄色ブドウ球菌（ＧＩＳＡ）、バンコマイシン耐性ＭＲＳＡ（ＶＲ−ＭＲＳＡ）およびペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）を含む、抗生物質耐性を示す他の多くの潜在的に病原性のグラム陽性菌株が単離されてきた。ＶＲＥのように、これらの生物による感染症を治療するための治療選択肢は限られている。
【０００６】
耐性伝達は、抗生物質耐性感染症の管理における別の悪化因子である。バンコマイシン耐性は、試験管内で、ＶＲＥから黄色ブドウ球菌を含む他のグラム陽性菌に伝達し得る。したがって、病院内での耐性菌（例えば、ＶＲＥ）の存在は、感染の危険性だけでなく、耐性生物の継続した進化（例えば、ＶＲ−ＭＲＳＡなどのより病毒性の生物を作り出す）ももたらす。
【０００７】
抗菌剤治療の代替戦略を開発する必要性が存在する。例えば、現在の形の抗菌剤治療に非感受性の細菌株により引き起こされる細菌感染症を治療もしくは予防する新たな組成物および方法の必要性が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
−過酸化ベンゾイルまたはその誘導体を含む第１剤と；
−プソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される少なくとも１種の抗生物質化合物を含む第２剤と
を含む組成物を提供する。
【０００９】
この態様の別のものでは、本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体の少なくとも１種とからなる組成物を提供する。
【００１０】
過酸化ベンゾイルは、以下の式：
【化１】
2013523630.tif 000002
を有する、ペルオキシド基により連結された２個のベンゾイル基からなる有機過酸化物である。
【００１１】
過酸化ベンゾイルの誘導体には、それだけに限らないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキルから選択される置換基により、ベンゼン環の少なくとも１個で１〜５個の置換により置換されている、式（１）の化合物が含まれる。
【００１２】
用語「抗生物質」剤または化合物（用語「抗菌」化合物または剤と互換的に使用される）は、細菌の増殖を改善または減速させることができる化合物を含み、その範囲内に、抗微生物、抗真菌、殺菌剤および化合物も含むことができる。
【００１３】
プソイドモン酸は、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して有効な、蛍光菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）ＮＣＩＭＢ１０５８６から最初に単離された局所抗生物質である。分子式（２）、（３）、（４）および（５）を有する、プソイドモン酸Ａ、Ｂ（Ｃ８に追加のヒドロキシ基を有する）、Ｃ（プソイドモン酸Ａのエポキシドの代わりに、Ｃ１０とＣ１１との間に二重結合を有する）およびＤ（９−ヒドロキシ−ノナン酸部分のＣ４’およびＣ５’に二重結合を有する）を含むプソイドモン酸のいくつかの誘導体が存在する。
【化２】
2013523630.tif 000003
【化３】
2013523630.tif 000004
【００１４】
ムピロシンは、プソイドモン酸Ａが混合物の９０％超を構成する、数種のプソイドモン酸の混合物である。プソイドモン酸Ｂ、プソイドモン酸Ｃおよびプソイドモン酸Ｄもムピロシン中に存在する。ムピロシンは、低濃度で静菌性であり、高濃度で殺菌性である。ムピロシンは、局所的に使用され、ＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対して有効である。
【００１５】
レタパムリンは、細菌タンパク質合成を阻害する、局所用プロイロムチリン抗生物質（３ａＳ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ，８Ｒ，９Ｒ，９ａＲ，１０Ｒ）−６−エテニル−５−ヒドロキシ−４，６，９，１０−テトラメチル−１−オキソデカヒドロ−３ａ，９−プロパノ−３ａＨ−シクロペンタ［８］アヌレン−８−イル｛［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］スルファニル｝アセタート）である。本発明により利用されるレタパムリンは、合成または半合成であり得る。レタパムリンの誘導体には、それだけに限らないが、任意のその薬学的に許容される塩が含まれる。
【００１６】
フシジン酸は、リボソームの伸長因子Ｇ（ＥＦ−Ｇ）の代謝回転を阻害することにより、細菌タンパク質合成を阻害する、静菌性抗生物質（分子式（６）を有する、２−［（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｚ，１５Ｒ，１７Ｒ）−１３−（アセチルオキシ）−５，１７−ジヒドロキシ−２，６，１０，１１−テトラメチルテトラシクロ［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イリデン］−６−メチルヘプタ−５−エン酸）である。フシジン酸は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）の種およびコリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種などのグラム陽性菌に対して有効である。本発明により利用されるフシジン酸は、合成またはフシジウム・コシネウム（Ｆｕｓｉｄｉｕｍ  ｃｏｃｃｉｎｅｕｍ）、ムコール・ラマンニアヌス（Ｍｕｃｏｒ  ｒａｍａｎｎｉａｎｕｓ）もしくはイサリア・コガナ（Ｉｓａｒｉａ  ｋｏｇａｎａ）から得られる半合成であり得る。フシジン酸の誘導体には、それだけに限らないが、任意のその薬学的に許容される塩（例えば、フシジン酸ナトリウムなど）が含まれる。
【化４】
2013523630.tif 000005
【００１７】
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体からなる第１剤とプソイドモン酸、レタパムリンおよびこれらの誘導体から選択される化合物を含む第２剤とを含む組成物を提供する。
【００１８】
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体からなる第１剤とレタパムリン、フシジン酸およびこれらの誘導体から選択される化合物を含む第２剤とを含む組成物をさらに提供する。
【００１９】
本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体と少なくとも１種のプソイドモン酸誘導体とを含む組成物を提供する。本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とフシジン酸またはその誘導体とを含む組成物を提供する。本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体とレタパムリンまたはその誘導体とを含む組成物を提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約０．５％ｗ／ｗの濃度の過酸化ベンゾイルを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または１５％ｗ／ｗの濃度の過酸化ベンゾイルを含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、約０．５〜約１５％ｗ／ｗの間の濃度の過酸化ベンゾイルを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、約０．５〜１４、１〜１０、２〜１０、１〜８、１〜５または０．５〜２％ｗ／ｗの間の濃度の過酸化ベンゾイルを含む。
【００２１】
いくつかの他の実施形態では、前記第２剤は、少なくとも１種のプソイドモン酸誘導体を含む。他の実施形態では、前記第２剤は、ムピロシンである。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約０．５％ｗ／ｗの濃度のムピロシンを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５または１５％ｗ／ｗの濃度のムピロシンを含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、約０．５％〜約５％の間の濃度のムピロシンを含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、約０．５〜１４、１〜１０、２〜１０、１〜８、１〜５または０．５〜２％ｗ／ｗの間の濃度のムピロシンを含む。
【００２２】
いくつかの他の実施形態では、本発明の組成物は、フシジン酸をさらに含む。
【００２３】
さらなる態様では、本発明は、局所状態を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物を提供する。
【００２４】
本明細書で使用する用語「局所状態」とは、皮下層に固定された、外側のより薄い上皮（上皮組織）および内側のより厚い真皮（結合組織）からなる哺乳動物被験体の体を覆う任意の組織を含む、膣、肛門、咽頭、目および耳などの、皮膚または粘膜などの体表面に現れる、任意の状態、疾患または障害を含むことを意図している。本発明の組成物またはキットは、外部暴露領域（例えば、皮膚、頭皮、毛および爪の領域など）、粘膜などの内部皮膚領域（例えば、鼻孔、唇、耳、陰部および肛門の、周りおよび上の粘膜など）または治療する皮膚もしくは粘膜に近接した任意の近接領域である、任意の種類の皮膚領域への皮膚科学的使用を意図されており、ここでは前記組成物および前記組成物に含まれる剤は、任意の種類の拡散機構を通して、皮膚領域または粘膜に到達することができることに留意すべきである。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、細菌感染症を治療または予防する（例えば、細菌の増殖を阻害する／または細菌を死滅させる治療）ための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物を提供する。
【００２６】
いくつかの実施形態では、前記細菌感染症は、薬剤耐性菌感染症である。
【００２７】
用語「細菌（複数）」および「細菌（単数）」とは、原核生物界の全ての門を含む全原核生物を指す。この用語は、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）およびリケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）を含む細菌とみなされる全微生物を含むことを意図している。球菌、桿菌、スピロヘータ、スフェロプラスト、プロトプラスト等を含む全ての形状の細菌がこの定義に含まれる。グラム陰性またはグラム陽性の原核生物もこの用語に含まれる。「グラム陰性」および「グラム陽性」とは、当技術分野で周知のグラム染色法による染色パターンを指す（例えば、ＦｉｎｅｇｏｌｄおよびＭａｒｔｉｎ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、第６版、ＣＶ  Ｍｏｓｂｙ  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、１３〜１５頁（１９８２）参照）。「グラム陽性菌」は、グラム染色で使用される一次色素を保持する細菌であり、染色された細胞は一般的に顕微鏡下で暗青色から紫色に見える。「グラム陰性菌」は、グラム染色で使用される一次色素を保持しないが、対比染色により染色される。したがって、グラム陰性菌は、一般的に赤色に見える。いくつかの実施形態では、細菌は、連続培養される。いくつかの実施形態では、細菌は、無培養で、その自然の環境下で存在する（例えば、創傷もしくは感染の部位で）、または患者組織から得られる（例えば、生検を通して）。細菌は、病的成長または増殖を示すことができる。細菌の例には、それだけに限らないが、サルモネラ属（Ｓａｒｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、大腸菌属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）、セラチア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、プロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）、シトロバクター属（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）、エドワージエラ属（Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ）、プロビデンシア属（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）、ハフニア属（Ｈａｆｎｉａ）、エウィンゲラ属（Ｅｗｉｎｇｅｌｌａ）、クライベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ）、モルガネラ属（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）、プラノコッカス属（Ｐｌａｎｏｃｏｃｃｕｓ）、ストマトコッカス属（Ｓｔｏｍａｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ミクロコッカス属（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、ビブリオ属（Ｖｉｂｒｉｏ）、エロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）、プレジオモナス属（Ｐｌｅｓｉｏｍｏｎａｓ）、ヘモフィルス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、アクチノバチルス属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、ウレアプラズマ属（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、コクシエラ属（Ｃｏｘｉｅｌｌａ）、ロシャリメア属（Ｒｏｃｈａｌｉｍａｅａ）、エーリキア属（Ｅｈｒｌｉｃｈｉａ）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、アエロコッカス属（Ａｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ゲメラ属（Ｇｅｍｅｌｌａ）、ラクトコッカス属（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ロイコノストック属（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ）、ペディオコッカス属（Ｐｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アルカノバクテリウム属（Ａｒｃａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アクチノミセス属（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、エリジペロトリックス属（Ｅｒｙｓｉｐｅｌｏｔｈｒｉｘ）、ガードネレラ属（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ）、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）、カンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、アーコバクター属（Ａｒｃｏｂａｃｔｅｒ）、ウォリネラ属（Ｗｏｌｉｎｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、アクロモバクター属（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、アグロバクテリウム属（Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、アルカリゲネス属（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ）、クリセオモナス属（Ｃｈｒｙｓｅｏｍｏｎａｓ）、コマモナス属（Ｃｏｍａｍｏｎａｓ）、エイケネラ属（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ）、フラビモナス属（Ｆｌａｖｉｍｏｎａｓ）、フラボバクテリウム属（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、オリゲラ属（Ｏｌｉｇｅｌｌａ）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、シュワネラ属（Ｓｈｅｗａｎｅｌｌａ）、ウィークセラ属（Ｗｅｅｋｓｅｌｌａ）、ザントモナス属（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ）、ボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、アフピア属（Ａｆｉｐｉａ）、バルトネラ属（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａ）、カリマトバクテリウム属（Ｃａｌｙｍｍａｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、カルジオバクテリウム属（Ｃａｒｄｉｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ストレプトバチルス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、スピリルム属（Ｓｐｉｒｉｌｌｕｍ）、ペプトストレプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ペプトコッカス属（Ｐｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、サルシナ属（Ｓａｒｃｉｎａ）、コプロコッカス属（Ｃｏｐｒｏｃｏｃｃｕｓ）、ルミノコッカス属（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、モビルンカス属（Ｍｏｂｉｌｕｎｃｕｓ）、ビフィドバクテイルム属（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ユーバクテリウム属（Ｅｕｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、ラクトバチルス属（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、ロチア属（Ｒｏｔｈｉａ）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、バクテロイデス属（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、フソバクテリウム属（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、バイロフィラ属（Ｂｉｌｏｐｈｉｌａ）、レプトトリキア属（Ｌｅｐｔｏｔｒｉｃｈｉａ）、ウォリネラ属（Ｗｏｌｉｎｅｌｌａ）、アシダミノコッカス属（Ａｃｉｄａｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ）、メガスフェラ属（Ｍｅｇａｓｐｈａｅｒａ）、ベイロネラ属（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ）、アクチノマヅラ属（Ａｃｔｉｎｏｍａｄｕｒａ）、ノカルジオプシス属（Ｎｏｃａｒｄｉｏｐｓｉｓ）、ストレプトミセス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）、ミクロポリスポラ属（Ｍｉｃｒｏｐｏｌｙｓｐｏｒａ）、サーモアクチノミセス属（Ｔｈｅｒｍｏａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ）、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）、レプトスピラ属（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ）、アクネ菌およびクラミジアを含む群から選択される細菌の属の細菌細胞が含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する用語「微生物」とは、それだけに限らないが、細菌、古細菌、真菌、原生動物、マイコプラズマおよび寄生生物を含む任意の種または種類の微生物を指す。
【００２９】
この態様の１つでは、本発明は、微生物または細菌（病原体）に関連する少なくとも１種の疾患または障害を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記微生物は、以下の非限定的な一覧から選択される：メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性表皮ブドウ球菌、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、皮膚糸状菌およびカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）。
【００３０】
このような病原性細菌は、表在性膿瘍（例えば、おでき、麦粒腫、フルンケルおよび他の限局性膿瘍）から深在性感染症（例えば、骨髄炎、肺炎、心内膜炎、尿路感染症、化膿性関節炎、髄膜炎、術後創傷感染症、敗血症および食中毒）に及ぶ多種多様な疾患および障害を引き起こし得る。例えば、黄色ブドウ球菌は、手術創の病院で得られる（院内）感染症の主な原因であり、表皮ブドウ球菌は、留置用医療機器に関連する感染症を引き起こす（例えば、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ等、１９９０；Ｐａｔｔｉ等、１９９４；Ｄａｎｎ等、１９９４参照）。
【００３１】
この態様の別のものでは、本発明は、少なくとも１種の局所疾患または障害を治療するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物を提供する。このような局所疾患または障害は、一次皮膚感染症（例えば、伝染性膿痂疹、紅色陰癬など）および二次皮膚感染症（例えば、感染創、熱傷、アトピー性皮膚炎（ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、座瘡、乾癬など）から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、局所状態は、座瘡、感染症、炎症、掻痒症、乾癬、脂漏症、接触性皮膚炎、皮膚がん、皮膚光老化、色素沈着、発赤、酒さおよびこれらの任意の組み合わせから選択される疾患または障害である。
【００３３】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の局所疾患または障害を治療するための医薬品を調製するための、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、前記少なくとも１種の局所疾患または障害は、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される。
【００３４】
別の態様では、本発明は、有効量の過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む組成物を、被験体に投与するステップを含む、それを必要とする被験体の局所状態を治療する方法を含む。
【００３５】
本明細書で使用する用語「治療」とは、以下の１つで有効な、治療量の本発明の組成物の投与を指す：疾患、障害もしくは病理学的状態に伴う望ましくない症状を回復させる；このような症状が起こる前にこのような症状の発現を予防するのに有効である；疾患もしくは障害の進行を減速させるのに有効である；疾患の悪化を減速させるのに有効である；寛解期間の時間開始を延長するのに有効である；障害の進行性慢性期に引き起こされる不可逆的損傷を減速させるのに有効である；前記進行の開始を遅延させるのに有効である；重症度を減らすまたは疾患もしくは障害を治癒させるのに有効である；疾患に感染した個体の生存率を改善するのに有効である；あるいは疾患が一斉に生じるのを防ぐのに有効である（例えば、一般的に疾患になりやすい個体において）あるいは上記の２つ以上の組み合わせ。
【００３６】
治療は、本発明の組成物もしくはキットにより治療される皮膚領域または粘膜の状態の任意の可視的改善を含む、被験体の局所表面の外観を改善することをさらに含むことができる。改善は、いくつかの実施形態においては細菌、ウイルスもしくは真菌感染症等などの任意の種類の皮膚状態または障害が原因であり得る、被験体の皮膚または膜領域上の、皮膚もしくは粘膜の色、滑らかさ、均一性、病変もしくは創傷の程度、強度および数の任意の変化として現れ得る。
【００３７】
本発明の組成物または製剤は、担体、アジュバントおよび乳化剤、または無毒性、非治療的、非免疫原性安定剤などを含むことができる。このような希釈剤または担体の有効量は、成分の溶解度、生物活性などの点から薬学的に許容される製剤を得るのに有効な量であろう。
【００３８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、局所投与用に製剤化される。局所製剤には、それだけに限らないが、軟膏、クリーム、ローション、オイル、エマルジョン、ゲル、ペースト、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄剤、経皮パッチおよびこれらの任意の組み合わせが含まれる。
【００３９】
本発明による局所製剤はまた、金属酸化物被覆活性剤微粒子が、例えば、分散または懸濁され得る、皮膚科学的化粧用もしくは薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含むことができる。被覆活性剤を、例えば、混合により、このような担体、希釈剤もしくは賦形剤に容易に分散または懸濁させて、有効な分散液または懸濁液を得ることができる。必要であれば、高せん断力を印加して、担体中での被覆粒子の速く効率的な混合を促進することができる。
【００４０】
他の実施形態では、本発明の組成物の担体は、ゲル、クリーム、ローション、クレンザー、飽和パッド、軟膏、オイル、エマルジョン、ペースト、乳、エアロゾル、粉末、泡、洗浄剤等の形である。他の実施形態では、本発明の組成物の担体は、水中油型クリームである。なおさらなる実施形態では、分散相は、水性であり、分散媒として水を含む。
【００４１】
本発明の組成物は、それだけに限らないが、湿潤剤（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ブチレングリコールもしくはポリエチレングリコールなど）、緩衝剤（例えば、クエン酸水溶液、水酸化アンモニウム溶液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液もしくは炭酸緩衝液など）、潤滑剤（例えば、シクロメチコン、ジメチコン、ヒマシ油、ミリスチン酸イソプロピル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドもしくはオクタン酸オクチルなど）、乳化剤（例えば、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−７５、セテス−２０、ステアレス−２０、ビス−ＰＥＧ／ＰＰＧ−１６／１６  ＰＥＧ／ＰＰＧ−１６／１６ジメチコン、モノオレイン酸ソルビタンもしくはアルキルポリグルコシドなど）、保湿剤（例えば、ＰＣＡナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、パンテノールもしくは乳酸ナトリウムなど）、緩和剤（ｓｏｏｔｈｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ローマンカモミール（Ａｎｔｈｅｍｉｓ  Ｎｏｂｉｌｉｓ）花エキス、ジャーマンカモミール（Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ  Ｒｅｃｕｔｉｔａ）、アメリカマンサク（Ｈａｍａｍｅｌｉｓ  Ｖｉｒｇｉｎｉａｎａ）、ゴボウ根、アルギレリン、アルニカ・モンタナ（Ａｒｎｉｃａ  Ｍｏｎｔａｎａ）エキス、シアバターもしくはアロエベラなどの天然ハーブエキスなど）、香料、剥脱剤（例えば、ポリエチレン、７０％グリコール酸など）、充填剤、抗刺激剤（例えば、アラントインなど）、キレート化剤（例えば、ＥＤＴＡなど）、保存剤（例えば、イミダゾリジニル尿素、ソルビン酸カリウム、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベンもしくはベンジルアルコールなど）、洗剤（例えば、ポリソルベート２０、ドデシル硫酸ナトリウムもしくは塩化セトリモニウムなど）、着色剤、抗微生物剤（例えば、ＳＤアルコール４０もしくはグルコン酸クロルヘキシジンなど）、増粘剤（例えば、キサンタンガム、グアーガム、カルボキシメチルセルロース、カルボマーもしくはエチルセルロースなど）およびこれらの任意の組み合わせなどのさらなる少なくとも１種の添加剤を含むことができることに留意すべきである。
【００４２】
本明細書で使用する用語「局所投与」とは、いかなる全身効果も誘発することのない、被験体の皮膚または粘膜組織表面上への、本発明の組成物またはキットの成分の局所性の投与を含むことが意図されている。
【００４３】
本文脈では、本発明の組成物またはキットを、任意の治療プロファイルにしたがって投与することができることに留意すべきである。例えば、各剤を、本発明の組成物またはキットの他の任意の剤の投与と同時に、連続的に、別々にまたは並行して投与することができる。本発明の組成物の各剤を、他の任意の皮膚治療手順に隣接して投与することができる。本発明の組成物またはキットの各剤を、１日に１回または数回（例えば、１日に２回、３回から１０回）単独で投与することができる。
【００４４】
いくつかの実施形態では、製剤は、本発明の組成物に含まれる成分の１種または数種が遅延して放出されている、制御放出装置または組成物を含む。
【００４５】
本発明の組成物は、固体、半固体、もしくは例えば、懸濁液、エアロゾルなどの液体形状、または当業者に既知の他の任意の製剤に製剤化することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で投与される。組成物はまた、所望の製剤に応じて、上で定義した薬学的に許容される担体を含むことができる。
【００４６】
本発明のいくつかの他の実施形態では、本発明の組成物を、全成分を一緒に含む単一剤形で投与することができる。
【００４７】
本明細書の文脈で使用する用語「投与」またはその他の言語形は、剤、薬物、流体または他の物質が体と接触する経路に関する。組成物は、入口部位から、作用が起こることが望まれる体の部分へ輸送される。本発明の一実施形態によると、前記投与は、直腸、膣内、経鼻、局所、経皮または非経口（皮下、筋肉内、関節滑液嚢内、腹腔内、皮内および静脈内を含む）投与を含む、本発明の組成物またはその任意の剤に適した任意の医学的に許容される手段を通して達成することができる。
【００４８】
本発明のいくつかの実施形態では、組成物を、徐放性または持効性製剤として提供することができる。担体または希釈剤は、単独でもしくはワックスと混合して、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当技術分野で既知の任意の徐放性材料を含むことができる。マイクロカプセル化を使用することもできる。持効性製剤は、一日中即時およびパルス放出の組成物を提供することができる。希釈剤は、本発明の組成物の生物活性に影響を及ぼさないよう選択される。このような希釈剤の例には、蒸留水、生理食塩水、リンガー液、ブドウ糖液およびハンクス液がある。
【００４９】
したがって、本発明の組成物またはその各成分を、経口（頬側および舌下を含む）、直腸、膣内、経鼻、局所、経皮または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、関節滑液嚢内、腹腔内および皮内を含む）投与などの当技術分野で既知の任意の手段により投与することができる。
【００５０】
本発明の組成物、方法およびキットは、上記疾患または障害を治療するために、単独で、または当業者に既知の他の治療法と合わせて使用することができる。このような方法には、それだけに限らないが、紫外線による光線療法、レーザー療法、凍結療法等が含まれ得る。本発明の組成物の投与は、このような他の追加の療法前、中または後に行うことができる。さらに、本発明の組成物を、上記疾患または障害を治療するために、当業者に既知の他の治療と同時に投与することができる。
【００５１】
治療適用では、本発明の組成物の成分の用量および投与計画は、成分、剤、受容患者の年齢、体重および臨床状態、ならびに療法を投与する臨床医もしくは開業医の経験および判断、ならびに選択される用量に影響を及ぼす他の因子に応じて変化し得る。有効量の組成物は、臨床医または他の適当な観察者により認められる医学的有益性を提供するものである。本発明は、予防的にもしくは治療的に、またはアジュバントもしくはネオアジュバント療法と関連して、本発明の組成物の投与を可能にする。
【００５２】
予防的に提供する場合、本発明の組成物を、任意の症状に先立って投与することができる。医薬組成物の予防的投与は、局所状態を予防または抑制するのに役立ち得る。本発明の組成物を、例えば、このような状態の家族歴を有する患者に予防的に投与することができる。あるいは、本発明の組成物の投与を、局所疾患または障害の目に見える症状を示していない患者に投与することができるが、このような疾患または障害は、非直接的マーカー（すなわち、被験体の血液中に見られるマーカー）で測定可能である。予防的に提供する場合、本発明の組成物の投与量を、適当な予防的用量に減らすことができる。
【００５３】
治療的に提供する場合、本発明の組成物を、局所疾患もしくは障害の症状または徴候の発症時（または後）に投与することができる。
【００５４】
本発明の組成物を、それだけに限らないが、液体および固形石鹸を含む石鹸、シャンプー、ヘアコンディショナー、剥脱性シャワーゲルを含むシャワーゲル、発泡性浴用剤（例えば、ゲル、石鹸もしくはローション）、ミルクバス、ゲルクレンザー、液体クレンザーおよびクレンジングバーを含むソープレスクレンザー、ウエットティッシュ、ボディローション、ボディスプレー、ミストもしくはゲル、浴用発泡錠（例えば、泡立て溶剤）、ハンドおよびネイルクリーム、バス／シャワーゲル、シャワークリーム、脱毛クリーム、シェービング製品、例えば、シェービングクリーム、ゲル、泡もしくは石鹸、アフターシェーブ、アフターシェーブ保湿液、日焼け止めローション、ゲルもしくはオイル、任意の種類のクリーム、ローションもしくはケーク形のメイクアップ用製品、およびこれらの任意の組み合わせ、ならびに皮膚および毛を含む体への洗浄、洗浄後、メイクアップ施用のために使用される他の任意の製品などの任意の種類の製品形に組み込むことができることに留意すべきである。
【００５５】
他の実施形態では、本発明の組成物の少なくとも１種の剤を、同時にまたは連続的に、別々に投与することができる。
【００５６】
用語「連続的に投与される」とは、別々の容器に含まれる本発明の医薬組成物またはその成分の規則正しい逐次投与を指す。前記連続投与は、１日、２日または３日離れていてもよい。例えば、本発明の局所組成物を、１日に１回、２回、３回またはそれ以上適用することができる。組成物の剤の添加の順序は、任意であり得る。本発明の組成物による治療は、適当な介護者により与えられる指示にしたがって、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれ以上継続され得る。
【００５７】
したがって、本発明は、
−本発明の組成物の少なくとも１種の剤を含む第１容器と；
−本発明の組成物の少なくとも１種の剤を含む第２容器と；前記容器を投与するための説明書と
を含むキットをさらに提供する。
【００５８】
例えば、説明書は、非連続日の第１容器の投与および毎日の第２容器の投与を指示することができる。
【００５９】
さらなる実施形態では、本発明の組成物の成分は、複数、すなわち、２個以上の容器に含まれていてもよい。
【００６０】
いくつかの実施形態では、第１および第２容器中の本発明の組成物の剤は、同一である。他の実施形態では、第１および第２容器中の本発明の組成物の剤は、異なる。保管および投与をしやすくするために、本発明の組成物の適合性の剤を、前記組成物の他の剤とは離して、１個の容器に入れることができる。
【００６１】
本発明のいくつかの実施形態によると、本発明の組成物の各剤は、別々の容器に含まれている。別の実施形態では、使用および保管をしやすくするために、特定日に投与するための全ての剤は、合わせて、１個の容器で保管される。安定性のために必要であれば、容器を冷凍保管して、例えば、投与１日または２日前に冷蔵庫に入れることにより、投与前に解凍することができる。
【００６２】
別の態様では、本発明は、過酸化ベンゾイルまたはその誘導体である第１剤とプソイドモン酸、レタパムリン、フシジン酸またはこれらの誘導体から選択される第２剤とを含む少なくとも１個の容器を含むキットを提供する。
【００６３】
本明細書で使用する用語「容器」とは、本発明の組成物の少なくとも１種の成分を入れることができる任意の入れ物を指す。このような容器は、当業者に既知の任意のジャー、バイアルまたは箱であってよく、中に含まれる成分に適しており、さらに任意の種類の温度下での短期および／または長期保管に適している任意の材料でできていてよい。
【００６４】
いくつかの実施形態では、前記第１および第２剤は、本発明のキット中の少なくとも２個の容器に含まれている。他の実施形態では、本発明のキットは、前記第１および第２剤がチャンバーの各々に含まれている、二重チャンバー容器から構成される。他の実施形態では、本発明のキットは、一次皮膚感染症および二次皮膚感染症から選択される少なくとも１種の疾患または障害の治療で使用するためのものである。
【００６５】
本発明の組成物および／またはキットを、成分、濃度、製剤の種類および一貫性、被験体の状態に基づいた使用の様式およびタイミング、治療する皮膚の領域、異なる治療レジメンの存在、ならびに医師に既知の他の因子を選択することにより、治療する皮膚領域または粘膜の特定の状態に適するように形成することができることに留意すべきである。
【００６６】
本発明の文脈中の用語「被験体」には、ヒトおよびヒト以外の哺乳動物が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
本発明を理解し、実際にそれをどのように実施することができるのか理解するために、ここで単なる非限定的な例によって実施形態を説明する。
【００６８】
ＢＰＯおよびムピロシンを含む組成物の試験管内抗微生物特性
材料
過酸化ベンゾイル（ＢＰ）：Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号５１７９０９−１００Ｇ（ロット番号：２７２９７ＬＪ）。
ムピロシン（ＭＵＰ）：Ｔｅｖａ（ロット番号：８３２００２１０１０８）。
子ウシ血清：Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号−５００ｍＬ（ロット番号：０１８Ｋ８４０６）。
媒体：ＤＭＳＯ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅカタログ番号１３３９０、ロット番号：０９０５１８、ＣＳＡ番号６７−６８−５）。
【００６９】
試験生物
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＡＴＣＣ３３５９２）
コアグラーゼ陰性表皮ブドウ球菌（臨床分離株）
バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス（ＡＴＣＣ１１５９９２）
大腸菌（ＡＴＣＣ２５９２２）
カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）
【００７０】
保管
ムピロシン：ムピロシン粉末は４℃で保管した。実験の初めに５１２μｇ／ｍＬのストック溶液を作成し、使用するまで４℃で保管した。
過酸化ベンゾイル：粉末化過酸化ベンゾイルは室温で保管した。ＤＭＳＯ中に溶解させた過酸化ベンゾイルの１２％（ｗ／ｖ）溶液を、各実験反復直前に新たに作成した。使用後に溶液を廃棄した。過酸化ベンゾイルは、７５％ＢＰ／２５％水混合物として購入した。全計算は、水混合物について計算した。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）：ＤＭＳＯは室温で保管した。
【００７１】
試験培地
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントンブロス（ＭＨＢ）を使用した：ＢＤカタログ番号２１１４４３、ロット番号９０９７６５０。
本試験では、全細菌について、ミューラーヒントン寒天培地（ＭＨＡ）を使用した：ＢＤカタログ番号２１１４３８、ロット番号７１５５２２０。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロースブロス（Ｙ／Ｄ  Ｂ）を使用した。
イーストデキストロースブロスは、酵母エキス１０ｇ／Ｌおよびデキストロース１０ｇ／Ｌを含んでいる。酵母エキスカタログ番号ＢＤ２１０９３３、ロット番号８０７４８５１（２０１０年１月３１日失効）。デキストロースカタログ番号ＢＤ２１５５３０（ロット番号６１６３１６９）。
カンジダ・アルビカンスを試験するためにイーストデキストロース寒天培地（Ｙ／Ｄ  Ａ）を使用した。
イーストデキストロース寒天培地は、酵母エキス１０ｇ／Ｌおよびデキストロース１０ｇ／Ｌおよび寒天１７ｇ／Ｌを含んでいる。寒天カタログ番号ＢＤ２１４０１０（ロット番号２１４０１０）。
【００７２】
方法
接種材料の調製：
１．凍結培養物から試験生物（細菌または酵母）を得た。
２．実験の２日前、凍結培養物収集物からの試験細菌の一部を線状接種（ｓｔｒｅａｋ）し、非選択的寒天平板上（例えば、ＴＳＡ）で培養した。次いで、平板を３７℃±１℃で一晩インキュベートし、使用前に培養物の純度を試験した。全細菌コロニーが、同一のコロニー形態および色を示した。
３．実験の前日、上記平板から試験生物の一部をＭＨＢに接種し、ボステックスした。３７℃±１℃で約１８時間インキュベートした。
４．カンジダ・アルビカンス（ＡＴＣＣ１０２３１）について：実験の前日、上記平板から試験生物の一部をイースト／デキストロースブロスに接種し、ボルテックスした。
【００７３】
Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒマクロ希釈法にしたがって、細菌ＭＩＣ測定を行った。細菌／酵母密度を、約１０７ＣＦＵ／ｍ（約ＯＤ６２５０．１±０．０５）に調節した。
【００７４】
各試験物または組み合わせのストック溶液を、各試験物をＭＨＢに添加して、以下の濃度のＭＨＢ／試験物混合物を得ることにより作成した：過酸化ベンゾイル＝ＭＨＢ中６％およびムピロシン＝ＭＨＢ中２５６μｇ／ｍＬ。
【００７５】
組み合わせ１：
細菌について：ムピロシン＝２５６μｇ／ｍＬ＆ＭＨＢ中０．０４６９％のＢＰ
酵母について：ムピロシン＝２５６μｇ／ｍＬ＆ＭＨＢ中０．０１１５％のＢＰ
【００７６】
組み合わせ３：
細菌について：ムピロシン＝２５６μｇ／ｍＬ＆ＭＨＢ中０．０４６９％のＢＰ＋１０％子ウシ血清
酵母について：ムピロシン＝２５６μｇ／ｍＬ＆ＭＨＢ中０．０１１５％のＢＰ＋１０％子ウシ血清
【００７７】
ストック溶液を、試験シリーズの第１チューブに添加した。ストック溶液から始めて、追加のＭＨＡ溶液を使用して１２本のチューブで連続２倍希釈を行った。全試験は３つ組で行った。比較のために、陰性対照チューブ（細菌を含み不活性）および陽性対照（細菌を含まず不活性）を調製した。各チューブは、約１０５ＣＦＵ／ｍＬの出発個体群を得るのに十分な細菌接種を受けた。チューブを３７℃±１℃で約２４時間インキュベートし、次いで、ＭＩＣ用に保管した：肉眼で評価される、３回の反復で目に見える増殖（混濁）を示さない最高希釈（活性の最低濃度）を、ＭＩＣとみなした。
【００７８】
Ｋｉｒｂｙ−Ｂａｕｅｒマクロ希釈法にしたがって、細菌ＭＢＣ測定を行った。適当な培地（ミューラーヒントン寒天培地）への細菌増殖を示さなかった各チューブからの一定分量の培地を継代培養することにより、ＭＢＣを測定した。チューブを３７℃±１℃で約２４時間インキュベートし、次いで、そのＭＢＣをスコア化した。肉眼で評価される、３回の反復で目に見える増殖（混濁）を示さない最高希釈（活性の最低濃度）を、ＭＢＣとみなした。
【００７９】
結果
ムピロシンＭＩＣ／ＭＣＢ
【表１】
2013523630.tif 000006
【表２】
2013523630.tif 000007
−ＢＰと組み合わせると、ムピロシンは、試験した全細菌に対して増加したＭＩＣの効力を示した。ムピロシンは、試験した濃度では酵母、カンジダ・アルビカンスに対して有効でなかった。
−１０％血清の存在により、ムピロシンおよびＢＰの組み合わせの効果は減少したが、２種の化合物の全体的相乗作用と比較すると、この減少は控えめであった。
−ブドウ球菌生物に対してムピロシンおよびＭｕｐ＋ＢＰの殺菌活性が観察されたが、１０％血清の存在により効力は減少しなかった。
【００８０】
過酸化ベンゾイルＭＩＣ（ＤＭＳＯ中）
ＢＰＯおよびＭｕｐの組み合わせの効果を比較するために、本明細書上記のように、ＢＰＯ単独のＭＩＣを試験した。結果を本明細書以下の表３に示す。ＭＩＣの結果から分かるように、有効であることが分かったＢＰＯの濃度は、大半の細菌について、組み合わせ中のＢＰＯの濃度に比べて高かった。
【表３】
2013523630.tif 000008
＊ＤＭＳＯ濃度は、ＤＭＳＯ単独で静菌性／静真菌性であることが分かった濃度（１２．５％）よりはるかに低かったが、ＢＰをＤＭＳＯに溶解したので、これらの濃度をデータのセットに含めた。
【国際調査報告】
2013523630.tif 000009
2013523630.tif 000010
2013523630.tif 000011