(57)【要約】  本発明は、ベンザルコニウムイオンとポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）との組み合わせを含む、微生物の攻撃から眼科用液剤を保護するための保存剤組成物を提供する。この場合、組成物におけるベンザルコニウムイオンとポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）との混合濃度は、眼科用液剤に添加された場合、ベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）のみを同一濃度で有するこの眼科用液剤と比較して、微生物の攻撃を十分防御できる濃度である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物の攻撃から眼科用液剤を保護するための保存剤組成物であって、ベンザルコニウムイオンとポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）との組み合わせを含み、前記組成物が眼科用液剤に添加される場合、前記組成物中のベンザルコニウムイオンおよびＰＨＭＢを組み合わせた濃度が、ベンザルコニウムイオンまたはＰＨＭＢを単独で同濃度で有する前記眼科用液剤と比較して、微生物の攻撃を防御するのに十分である、保存剤組成物。
【請求項２】
前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムにより提供される、請求項１の液剤。
【請求項３】
前記ＰＨＭＢが以下の構造：
【化１】
2013523828.tif 000003
を有し、式中、ｎは７．５から１３の整数である、請求項１の液剤。
【請求項４】
０．１から１０ｐｐｍのＰＨＭＢおよび０．１から３０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項１の液剤。
【請求項５】
３ｐｐｍのＰＨＭＢおよび１０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項３の液剤。
【請求項６】
前記液剤が多回投与用である、請求項１の液剤。
【請求項７】
前記液剤が人工涙液である、請求項５の液剤。
【請求項８】
微生物の攻撃から前記眼科用液剤を保護するのに十分なベンザルコニウムイオンとＰＨＭＢとの組み合わせを含み、ベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）それぞれ単独の同量では、微生物の攻撃から前記眼科用液剤を保護するのに不十分である、眼科用液剤。
【請求項９】
前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムにより提供される、請求項８の液剤。
【請求項１０】
前記ＰＨＭＢが以下の構造： 
【化２】
2013523828.tif 000004
を有し、式中、ｎは７．５から１３の整数である、請求項８の液剤。
【請求項１１】
０．１から１０ｐｐｍのＰＨＭＢおよび０．１から３０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項８の液剤。
【請求項１２】
３ｐｐｍのＰＨＭＢおよび１０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項１１の液剤。
【請求項１３】
前記液剤が多回投与用である、請求項８の液剤。
【請求項１４】
前記液剤が人工涙液である、請求項８の液剤。
【請求項１５】
眼科用液剤を微生物の攻撃から保護するために必要とされる保存剤の濃度を低減させる方法であって、各保存剤を微生物の攻撃から前記眼科用液剤を保護するには不十分な量で組み合わせて微生物の攻撃を受けない眼科用液剤を得ることを含み、前記保存剤の組み合わせがベンザルコニウムイオンおよびＰＨＭＢを含む、方法。
【請求項１６】
前記ベンザルコニウムイオンが塩化ベンザルコニウムにより提供される、請求項１５の液剤。
【請求項１７】
前記ＰＨＭＢは以下の構造： 
【化３】
2013523828.tif 000005
を有し、式中、ｎは７．５から１３の整数である、請求項１５の液剤。
【請求項１８】
０．１から１０ｐｐｍのＰＨＭＢおよび０．１から３０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項１６の液剤。
【請求項１９】
３ｐｐｍのＰＨＭＢおよび１０ｐｐｍのベンザルコニウムイオンを含む、請求項１８の液剤。
【請求項２０】
前記液剤が多回投与用である、請求項１５の液剤。
【請求項２１】
前記液剤が人工涙液である、請求項１７の液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連案件の相互参照
本出願は、２０１０年４月７日に出願された、米国仮出願番号６１／３２１，７０１号の優先権を主張し、この出願の内容全体を本願に引用して援用する。
【０００２】
本発明は、眼科用液剤、特に環境との接触により腐敗しやすい水性眼科用液剤の保存剤の分野に関する。より詳細には、本発明は、眼に薬剤を送達するのに有用な組成物、ドライアイを治療するための組成物、およびその他の方法で眼をケアするための組成物、コンタクトレンズケア組成物等、保存されることにより有益性がもたらされる眼科用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
眼科用組成物は、組成物のタイプにより、少なくとも１種の保存剤を使用することが多い。このような組成物に含まれる特定の治療薬が、眼を刺激することがよくある。保存剤が低濃度である場合には、この副作用を最小限にしたり、除去したりすることができる。さらに、保存剤が低濃度であると、特定の保存剤が原因となり得る他の副作用の防止に有利となり得る。しかしながら、保存剤の濃度を低下させると、組成物が米国薬局方ＡＰＥＴ基準、欧州薬局方ＥＰ−Ａおよび／またはＥＰ−Ｂ保存効果基準等の特定の基準に合格しなくなる場合がある。
【０００４】
液剤、乳剤、および懸濁液等の様々な眼科用組成物は、投与用治療薬または治療成分と組み合わせて、眼に、または眼を介して使用される。例えば、水中油型エマルションは、眼に投与されるべき治療成分に対する担体として使用され得る。このような組成物は、例えば保存剤を使用して、および／または保存剤を、この組成物もしくはこの組成物が投与されるヒトもしくは動物に重大な悪影響をもたらさない濃度で使用して、効果的に保存されることにより有益性がもたらされることが多い。
【０００５】
眼科用組成物に添加された際、組成物中でのその効果を増強し、微生物の攻撃に対して組成物を安定させるが、眼刺激等の悪影響をもたらさない低濃度での使用が可能となる保存剤に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ベンザルコニウムイオンとポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）との組み合わせを含む、微生物の攻撃から眼科用液剤を保護するための保存剤組成物を提供し、この組成物が眼科用液剤に添加される場合、この組成物中のベンザルコニウムイオンおよびＰＨＭＢを組み合わせた濃度が、ベンザルコニウムイオンまたはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を単独で同濃度で有する前記眼科用液剤と比較して、微生物の攻撃を防御するのに十分である。
【０００７】
本保存剤組成物は、微生物の攻撃から前記眼科用液剤を保護するのに十分なベンザルコニウムイオンとＰＨＭＢとの組み合わせを含む眼科用液剤を提供するために使用されてもよく、この場合、ベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）それぞれ単独の同量では、微生物の攻撃から前記眼科用液剤を保護するのには不十分である。
【０００８】
本発明はまた、第１の保存剤の濃度が微生物の攻撃を防御するのに不十分であるため微生物の攻撃を受けやすい眼科用液剤に、第２の保存剤を単独では微生物の攻撃を十分防御できない濃度で添加することにより、微生物の攻撃を受けない眼科用液剤を提供する。この場合、第１の保存剤はベンザルコニウムイオンを含み、第２の保存剤はポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む。
【０００９】
最後に本発明は、微生物の攻撃から眼科用液剤を保護するのに必要な保存剤の濃度を低下させる方法を提供する。この方法では、微生物の攻撃を受けない眼科用液剤を得るために、各保存剤を微生物の攻撃から眼科用液剤を保護するには不十分な量で組み合わせることを含み、この場合、保存剤の組み合わせにはベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を含む。
【００１０】
上述の濃度は経験的に決定されてもよい。すなわち、当業者は、ある濃度のＰＨＭＢが、所与の眼科用液剤または組成物において微生物の攻撃を防御する効果がないことを実験により決定できる。同様に、当業者は、ある濃度のベンザルコニウムイオンが、上記所与の眼科用液剤または組成物において微生物の攻撃を防御する効果がないことを実験により決定できる。最終的には、当業者は、同一の眼科用液剤または組成物において、ＰＨＭＢおよびベンザルコニウムイオンが単独では微生物学の攻撃を防御するのに効果のない濃度で両者を組み合わせることにより、微生物の攻撃を防御できるということを決定できる。
【００１１】
上記のベンザルコニウムイオンは塩化ベンザルコニウムにより提供されてもよい。
【００１２】
上述の保存剤組成物は、例えば多回投与用として眼科用液剤を調製するのに特に有益であり、この液剤は３ｐｐｍのポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）および１０ｐｐｍの塩化ベンザルコニウムを含んでもよい。液剤が上述の保存剤組成物を含めて設計される場合、この液剤は欧州薬局方ＢおよびＡ基準に適合する。
【００１３】
ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は以下の構造を有する。
【化１】
2013523828.tif 000002
式中、ｎは７．５から１３の、好ましくは７．５から１１．５の整数である。
【００１４】
ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、皮膚上での殺菌に、およびコンタクトレンズ用清浄液において使用される殺菌剤および保存剤である。ＰＨＭＢはビグアニド官能基が炭素数６の炭化水素鎖により結合されたポリマーまたはオリゴマーであり、鎖長が変化する。ＰＨＭＢは、非常に低濃度（１０ｍｇ／ｌ）でも殺菌力に特に優れ、また殺真菌性でもある。ポリマー鎖は細菌細胞壁に組み込まれ、膜を破壊し、その透過性を減少させ、細菌を死に至らしめるという独特の作用方法を有している。さらに、ＰＨＭＢは細菌ＤＮＡに結合し、ｍＲＮＡ転写を変化させ、致命的なＤＮＡ損傷を引き起こすことが知られている。ＰＨＭＢは、より複雑で保護的な膜を有するヒト等の高等生物の細胞に対しては毒性がかなり低い。ＰＨＭＢは様々な大きさの分子の混合物であり、異なった大きさの分子には相乗効果がある。
【００１５】
本発明の一態様において、液剤は人工涙液であり、また液剤は角膜乾燥症の治療に有益である。本発明の別の態様において、液剤は高眼圧の治療に有益である。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
驚くべきことに、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）およびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）を、それぞれ有効濃度以下で組み合わせて使用すると、微生物汚染を効果的に防御し、抗菌性保存剤有効性試験（ＡＰＥＴ）規制基準に適合し、単一の保存剤を高濃度で使用することにより引き起こされ得るあるあらゆる眼毒性を最小化することが発見された。本発明は、角膜および眼毒性が製品の商業的成功の妨げとなる眼科用製品には特に重要である。
【００１７】
驚くべきことに、３ｐｐｍのポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）単独では、菌類に対する抗菌効果が不十分であるために、欧州薬局方ＢおよびＡの両基準に適合しなかったことが判明した。しかし、１０ｐｐｍのポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）と１０または２０ｐｐｍのＢＡＫとを組み合わせると、欧州薬局方ＢおよびＡ基準に合格した。２０ｐｐｍのＢＡＫでは、組成物が欧州薬局方ＢおよびＡの両基準に適合しなかったことがさらに判明した。しかし、２０ｐｐｍのＢＡＫと３ｐｐｍのポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）とを組み合わせると、欧州薬局方ＢおよびＡ基準に合格した。
【００１８】
本発明の一態様において、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、眼科用組成物の保存を助長するのに有効な量未満で眼科用組成物中に存在し、例えば組成物の１つまたは複数の成分の保存に効果のない量で組成物中に存在する。ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、組成物中の他の成分、例えば組成物に含まれるキノキサリン成分等の治療成分の機能発揮に実質的に、または著しい悪影響を及ぼさない濃度で提供されることが好ましい。
【００１９】
一実施形態において、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は約０．０１ｐｐｍまたはそれ以上の濃度で使用される。例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は約０．１ｐｐｍから約１０ｐｐｍ、０．１から５ｐｐｍ、０．１から４．０ｐｐｍ、０．１から３．０ｐｐｍ、０．１から２．０ｐｐｍ、または０．１から１．０ｐｐｍの範囲の量で使用されてもよい。ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、約１．０ｐｐｍから約３．０ｐｐｍの範囲の量で存在するのが好ましい。
【００２０】
本組成物においてポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）が高い効果を発揮する濃度は約１ｐｐｍより高い。このような濃度は、単独で組成物の保存に効果がないように選択され、組成物の他の成分に悪影響を及ぼさず、または組成物が投与されるヒトまたは動物で重大な悪影響をもたらさない。このような濃度のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、ベンザルコニウムイオンと一緒になると、本明細書の別の箇所で説明されているように、保存効果をもたらし、貯蔵期間を許容可能な範囲で長くできる。本発明を構成する保存剤の組み合わせにおける他の要素はベンザルコニウムイオンであり、これも有効濃度以下で提供される。
【００２１】
ベンザルコニウムイオンは、組成物中の他の成分、例えば組成物に含まれるキノキサリン成分等の治療成分の機能発揮に実質的に、または著しい悪影響を及ぼさない濃度で提供されることが好ましい。ベンザルコニウムイオンは塩、例えばハロゲン化物として提供され、塩化物、すなわち塩化ベンザルコニウムとして提供されるのが最も好ましい。
【００２２】
ベンザルコニウムイオンは、約０．０１ｐｐｍまたはそれ以上の濃度で使用される。例えば、ベンザルコニウムイオンは、約０．１ｐｐｍから約３０ｐｐｍの範囲の量で使用されてもよい。ベンザルコニウムイオンは、約１．０ｐｐｍから約２０ｐｐｍの範囲の量で存在するのが好ましい。
【００２３】
本発明の一態様において、本組成物中にボラート成分が提供される。米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号に開示されているように、ボラート成分は、眼科用組成物においてＰＨＭＢの効果を増強するのに有効であることが示されている。この出願を本明細書に引用して援用する。例えば、ボラート成分は眼科用組成物中の上述の保存剤の抗菌性および／または抗真菌活性を増強してもよい。一実施形態においては、ボラート成分は、ボラート成分を含まない点以外は実質上同一の組成物に比べて、組成物の貯蔵期間を長くする。現在有用なボラート成分には、ホウ酸、ホウ酸の塩等、およびそれらの混合物を含むがこれらに限定されない。例として、ホウ砂、四ホウ酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、オルトホウ酸、メタホウ酸、これらの混合物等があるが、これらに限定されない。本発明は、あらゆる適切なホウ素含有化合物、例えば本組成物において眼科的に許容可能であり、本発明に従って組成物の保存効果を増強するのに有効なホウ素含有化合物の使用を包含する。
【００２４】
ボラート成分は、組成物中のベンザルコニウムイオンおよび／またはポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）の効果を増強するのに有効であり得るあらゆる量で組成物中に存在してよい。一実施形態において、ボラート成分は約０．００１％（ｗ／ｖ）またはそれ以上の濃度で組成物において使用される。例えば、ボラート成分は、約０．００１％から約１０％（ｗ／ｖ）または約２０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用されてよい。別の例において、ボラート成分は、約０．００５％から約５％（ｗ／ｖ）または約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用されてよい。別の例では、ボラート成分は、約０．００５％または０．０１％から約２％（ｗ／ｖ）または約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用されてよい。ボラート成分は、は約０．０１％から約１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在するのが有利である。本発明の別の態様において、米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号に開示されているように、グリセリン成分、例えば、これらに限定するものではないが、グリセリンおよび同様な化合物、ならびにこれらの混合物等も、組成物中の上述の保存剤の効果を増強できる。例えば、組成物がさらにボラート成分を含む場合、グリセリン成分は、組成物中のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）の効果を増強できる。グリセリン成分は、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）の効果を増強するのに有効なあらゆる量で組成物中に存在し得る。例えば、グリセリン成分は組成物中のポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）の抗菌性および／また抗真菌活性を増強し得る。一実施形態において、グリセリン成分は、グリセリン成分を含まない点を除いて実質上同一の組成物に比べ、組成物の貯蔵期間を長くする。グリセリン成分は水性成分と油性成分とを有するエマルションを含む眼科用組成物の保存効果を増強するのに非常に有用である。
【００２５】
一実施形態において、グリセリン成分は約０．００１％（ｗ／ｖ）またはそれ以上の濃度で組成物に使用される。例えば、グリセリン成分は、約０．００１％から約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用されてもよい。グリセリン成分は、約０．００５％または約０．０１％または約０．１％から約１０％（ｗ／ｖ）または約１５％（ｗ／ｖ）または約２０％（ｗ／ｖ）または約３０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で用いられてよい。グリセリン成分は、約０．１％から約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在するのが好ましい。
【００２６】
本発明の更なる重要な態様において、本組成物は、ある種の炭水化物および／またはアルコールもしくは糖アルコール（すなわち多価アルコール）を実質上含まない。例えば、組成物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等、およびこれらの混合物を実質上含まなくてもよい。一実施形態においては、ポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）は、本明細書の別の箇所で述べられているように、１つまたは複数のある種の炭水化物、アルコールおよび／またはポリオールを実質上含まない組成物に含まれ、このような物質を含む点を除いて、例えば１つまたは複数のこのような炭水化物、アルコールおよび／またはポリオールを１．５％（ｗ／ｖ）で含む点を除いて実質的に同一である組成物に比べ、１つまたは複数の効果を増強し、好ましくは保存効果を増強する。特に有用な一実施形態において、組成物はマンニトールを実質上含まない。
【００２７】
一実施形態において、マンニトールを実質上含まない本組成物は、マンニトールを１．５％（ｗ／ｖ）含む点を除いて実質的に同一の組成物に比べ、保存効果が増強されている。一実施形態において、マンニトールを実質上含まない本保存組成物は、マンニトールを１．５％（ｗ／ｖ）含む点を除いて実質的に同一の組成物に比べ、貯蔵寿命が長い。
【００２８】
要約すると、上で議論した炭水化物および／またはアルコールもしくは糖アルコール（すなわち多価アルコール）に関連して、組成物は、微生物の攻撃から眼科用液剤を十分保護できる、ベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）の組み合わせを含む眼科用液剤から本質的になるが、この場合、同量のベンザルコニウムイオンおよびポリヘキサメチレンビグアニド（ＰＨＭＢ）それぞれ単独では、微生物の攻撃から眼科用液剤を十分保護できず、また、上で議論したように、この液剤がさらにボラートおよび／もしくはグリセリン成分を含み得、ならびに／または以下で議論するように治療成分を含み得る。
【００２９】
治療成分が本発明の組成物に含まれ得る。有用な治療成分の例は、これらに限定するものではないが、ＮＭＤＡアンタゴニスト；β−ラクタム抗生物質などの抗菌物質、例えばセホキシチン、ｎ−ホルムアミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニシリンＧ、ポリミキシンＢ、バンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、キブロリファマイシン、グラミシジン、バシトラシンおよびスルホンアミド；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシンおよびトブラマイシン等のアミノグリコシド抗生物質；ノルフロキサシン、オフロキサシン等のキノロン；ニトロフラゾンおよびその類似体；ピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよびこれらの類似体等の抗ヒスタミン剤および充血除去剤；クロモリン等の肥満細胞ヒスタミン放出阻害剤；コルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンエステル、ベタメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリンナトリウム、トリアムシノロン、インダイネタシン、スリンダックおよびこれらの類似体等の抗炎症剤；エコチオファート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、エピネフリン、ジピバロイルエピネフリン、ヨウ化ネオスチグミンエコチオパート、臭化デメカリム、塩化カルバモイルコリン、メタコリン、ベタネコールおよびこれらの類似体等の縮瞳薬および抗コリン作用薬；アトロフィン、ホマトロピン、スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロペントラート、オキシフェノニウム、ユーカトロピンなどの散瞳薬；およびこれらの混合物を含む。
【００３０】
他の治療成分は、これらに限定するものではないが：抗緑内障薬、例えばチモロール、特にチモロールのマレイン酸塩およびＲ−チモロール、ならびにチモロール、マレイン酸チモロールおよび／またはＲ−チモロールとピロカルピンとの組合せ；エピネフリンおよびエピネフリン錯体、ならびに重酒石酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩、ジピベフリン誘導体などのアドレナリン作動性アゴニストおよび／またはアンタゴニスト；アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、２−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−チオチオフェン−スルホンアミド、６−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミドおよび６−ピバロイルオキシ−２−ベンゾチアゾールスルホンアミド等の炭酸脱水酵素阻害薬；イベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピジミジン、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤等の駆虫性化合物および／または抗原虫性化合物；アシクロビル、５−ヨード−２’−デオキシウリジン（ＩＤＵ）、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、トリフルオロチミジン、インターフェロンおよびポリＩ：Ｃなどのインターフェロン誘導剤等の抗ウイルス活性を有する化合物；アムホテリシンＢ、ナイスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミコナゾール等の抗真菌剤；エチドカイン、コカイン、ベノキシナート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ネパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプリロカイン等の麻酔薬；（ａ）網膜を調べるために使用される診断薬、例えばフルオレセインナトリウム、（ｂ）結膜、角膜および涙器を調べるために使用される診断薬、例えばフルオレセインおよびローズベンガル、ならびに（ｃ）異常な瞳孔応答を調べるために使用される診断薬、例えばメタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン等の眼科用診断薬；手術の際に補助剤として使用される眼科用物質、例えばα−キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸の塩およびデフェロキサミン；免疫抑制剤および抗代謝剤、例えばメトトレキサート、シクロホスファミド、６−メルカプトプリンおよびアザチオプリン；および抗生物質／抗炎症薬の組合せなどの上で挙げられている物質の組合せ、例えば硫酸ネオマイシンとデキサメタゾンリン酸ナトリウムとの組合せ、および緑内障を治療するために同時的に使用される組合せ、例えばマレイン酸チモロールとアセクリジンとの組合せ；ならびに同様な物質およびこれらの物質の混合物を含む。
【００３１】
他の有用な治療成分は、Ｗｏｏｄｗａｒｄらの米国特許第５，６８８，８１９号に開示されているような低眼圧剤；Ｃａｉｒｎｓらの米国特許第４，４７４，７８７号に開示されているようなピラノキノリノン誘導体；Ｃｈａｎｄｒａｒａｔｎａの米国特許第５，０８９，５０９号に開示されているようなレチノイド様活性を有する化合物；Ｍｕｃｈｏｗｓｋｉらの米国特許第４，０８９，９６９号に開示されているようなケトロラック／ピロール−１−カルボン酸；Ｈａｙａｋａｗａらの米国特許第４，３８２，８９２号に開示されているようなオフロキサシン／ベンゾオキサジン誘導体、およびＬｉｐｔｏｎらの米国特許第５，９２２，７７３号に開示されているようなメマンチンを含む。米国特許第５，６８８，８１９号；第４，４７４，７８７号；第５，０８９，５０９号；第４，０８９，９６９号；第４，３８２，８９２号；および第５，９２２，７７３号のそれぞれの開示は、その内容全体を本願に引用して援用する。
【００３２】
有用な一実施形態において、本発明の治療成分はアドレナリン作動性アゴニストを含む。アドレナリン作動性アゴニストは、約７より大きいｐＫａ、例えば約７（または約７より大きい値）から約９までの範囲のｐＫａを有する、アミンを含有した化学的実体であり得る。
【００３３】
一実施形態において、有用な治療成分はα−アドレナリン作動性アゴニストを含む。α−アドレナリン作動性アゴニストの例は、これらに限定するものではないが、アドラフィニル、アドレノロン、アミデフリン、アプラクロニジン、ブドララジン、キノキサリン、クロニジン、シクロペンタミン、デトミジン、ジメトフリン、ジピベフリン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、インダナゾリン、イソメテプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、メチルヘキサンアミン、メチゾレン、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトドリン、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、ホレドリン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、チラミン、キシロメタゾリンなど、およびこれらの混合物を含む。他の治療剤はシクロスポリン、ビマトプロストおよびブリモニジンを含む。
【００３４】
有用な一実施形態において、治療成分はα−２アドレナリン作動性アゴニストを含む。本明細書で使用する場合、「α−２アドレナリン作動性アゴニスト」という用語は、実効的な交感神経遮断性応答を引き起こし、結果として、例えば交換神経性の節後神経末端に存在するシナプス前部のα−２受容体に結合することにより、または例えば平滑筋細胞に存在するシナプス後部のα−２受容体に結合することにより、調節機能を高められる化合物、イオン、錯体などの化学種を含む。交感神経遮断性応答は、交感神経系が伝達するインパルスの効果の抑制、減少または防止により特徴付けられる。本発明のα−２アドレナリン作動性アゴニストは、シナプス前部でα−２アドレナリン作動性受容体に結合し、ニューロンのノルエピネフリンの放出を低減すべく、負のフィードバックを引き起こすことができる。更に、これらのアゴニストは、シナプス後部でα−２アドレナリン作動性受容体に作用し、他の細胞内経路に及ぼすシナプス後部のα−２アドレナリン作動性受容体の効果に加え、毛様体筋の弛緩に寄与する、β−アドレナリン作動性受容体を刺激することによるサイクリックＡＭＰの形成を阻害することもできる。シナプス前部またはシナプス後部のいずれかにおけるα−２アドレナリン作動性受容体の活動は、アドレナリン作動性の影響の低減をもたらし得る。アドレナリン作動性の影響の低減は、コリン作動性神経支配に由来する収縮の増強をもたらす。また、α−２アドレナリン作動性アゴニストは、神経保護活性を有する化合物も含む。例えば、５−ブロモ−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンは、未知のメカニズムを通じて神経保護活性を有するα−２アドレナリン作動性アゴニストである。
【００３５】
本発明に記載されている特定の群および化合物に限定するものではないが、以下のリストは、この発明において有用な代表的α−２アドレナリン作動性アゴニストの例である：クロニジン、アプラクロニジンを含むイミノ−イミダゾリン；ナファゾリン、キシメタゾリン、テトラヒドロゾリンおよびトラマゾリンを含むイミダゾリン；デトミジン、メデトミジンおよびデクスメデトミジンを含むイミダゾール；Ｂ−ＨＴ９２０（６−アリル−２−アミノ−５，６，７，８テトラヒドロ−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］−アゼピン）およびＢ−ＨＴ９３３を含むアゼピン；キシラジンを含むチアジン；リルメニジンを含むオキサゾリン；グアナベンズおよびグアンファシンを含むグアニジン；カテコールアミン等。
【００３６】
特に有用なα−２アドレナリン作動性アゴニストはキノキサリン成分を含む。一実施形態において、これらのキノキサリン成分は、キノキサリン、キノキサリンの誘導体、およびこれらの化合物の混合物を含む。キノキサリンの誘導体は、これらに限定するものではないが、（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、これらのキノキサリン誘導体の塩、およびこれらの化合物の混合物を含む。一実施形態において、キノキサリンの誘導体は５−ハロ−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン、これらのキノキサリン誘導体の塩、およびこれらの化合物の混合物を含む。５−ハロ−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリンの「ハロ」は、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素であってよく、ブリモニジンとしても知られている５−ブロモ−６−（２−イミドゾリン−２−イルアミノ）キノキサリン（ブリモニジン）を形成するための臭素であることが好ましい。
【００３７】
他の有用なキノキサリンおよびキノキサリン誘導体が広く知られている。例えば、有用なキノキサリンおよびキノキサリンの誘導体は、米国特許第５，０２１，４１６号；米国特許第５，７０３，０７７号；および米国特許第３，８９０，３１９号により開示されているものを含む。これらの３件の各特許の開示は、参照により、これらの内容全体が本明細書に組み入れられる。
【００３８】
キノキサリンおよびキノキサリンの誘導体、例えばブリモニジンは、アミンを含有しており、約７より大きいｐＫａを有するのが好ましく、約７．５から約９のｐＫａを有するのが好ましい。
【００３９】
また、所望の治療効果をもたらすべく同様の方法で機能する上述の化学的実体の類似体、塩、例えば眼科的に許容可能な塩および誘導体も、本組成物における治療成分として使用することが明確に想定される。
【００４０】
有用な一実施形態において、本組成物における治療成分の量は、約０．０１％から約３０％（ｗ／ｖ）の範囲である。この治療成分の量は約０．１％（ｗ／ｖ）から約１０％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。例えば、治療成分の量は約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲であり得る。一実施形態において、治療成分はアドレナリン作動性アゴニストであり、組成物中に約０．１％（ｗ／ｖ）から約０．６％（ｗ／ｖ）の範囲、例えば約０．１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。
【００４１】
本組成物は、有利には、水性液体もしくは非水性液体中における溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして提示され得る。本組成物は、同じ一般的なタイプの組成物において慣習的に使用されている１つまたは複数の成分を含み得る。
【００４２】
本組成物は、米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号に開示されているように、水性懸濁液、油性懸濁液および水中油滴型エマルションの形態であってもよい。
【００４３】
本組成物の担体成分は眼科的に許容可能である。担体成分または他の材料は、これらが眼組織と実質的に適合する場合、「眼科的に許容可能」である。即ち、このような担体成分または他の材料が眼組織と接触したときに、重大なまたは過度の悪影響をもたらさない。眼科的に許容可能な材料はまた、本組成物の他の成分と実質的に適合することが好ましい。担体成分は、このような眼科的な許容性をもたらすことにおいて、ならびに／または、組成物に、および／もしくは組成物が投与される眼に、および／もしくは眼が治療される患者に有益となる１つまたは複数の成分を含み得る。担体成分は、主要量、すなわち少なくとも約５０重量％の水を含む、水性系のものであるのが有利である。
【００４４】
本担体成分に有用な適切な物質の例は、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノール等の水混和性溶媒との混合物、油性成分、植物油、ポリアルキレングリコール、ワセリン、エチルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、通例使用されている他の眼科的に許容可能な物質等、およびこれらの混合物を含む。
【００４５】
また、担体成分は、乳化剤、湿潤剤、粘度付与剤、緩衝剤成分、酸および／または塩基、筋張力調節剤成分、界面活性剤成分、粘性剤、潤滑性成分、保存剤成分、および、これらに限定するものではないが、眼科用組成物において通例使用される物質含む、眼科用調合物等において有用な他の材料などの補助的な物質も含み得る。
【００４６】
場合によって有用な粘度付与剤の例は、これらに限定するものではないが、様々なポリエチレングリコール、カーボワックス、ワセリン等を含む。
【００４７】
適切な緩衝剤は、これらに限定するものではないが、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤などの無機緩衝剤、および酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、トロメタミン等の有機緩衝剤を含む。
【００４８】
場合によって本組成物に有用な筋張力調節剤は、これらに限定するものではないが、デキストロース、塩化カリウムおよび／または塩化ナトリウム等を含み、塩化ナトリウムが好ましい。
【００４９】
場合によって本組成物に有用な酸はホウ酸、塩酸、酢酸、使用される濃度において眼科的に許容可能な他の塩等を含む。
【００５０】
本組成物に含まれ得る塩基は、これらに限定するものではないが、水酸化ナトリウムおよび／または水酸化カリウム、他のアルカリおよび／またはアルカリ土類金属水酸化物、有機塩基、使用される濃度において眼科的に許容可能な他の塩基などを含む。
【００５１】
酸／塩基緩衝剤は、含まれるとしても、本組成物を生理学的に許容可能な範囲のｐＨ、より好ましくは約４から約８．５の範囲のｐＨ、さらに好ましくは約６から約８のｐＨ、特に約６．８から約８のｐＨにするために、および／またはこのようなｐＨに維持するために含まれるのが好ましい。
【００５２】
場合によって本組成物に有用な界面活性剤成分は、これらに限定するものではないが、組成物中に存在しているときに組成物と眼液（涙液）との間の表面張力を低減するリポタンパク質界面活性剤を含む。非イオン性界面活性剤を使用するのが好ましい。
【００５３】
場合によって本発明の組成物に有用な粘性剤は、これらに限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体、眼科用製剤に有用な他の粘性誘導材料等を含む。
【００５４】
本発明の一実施形態において、本組成物はポリアニオン性成分を含む。このポリアニオン性成分は、組成物が眼に投与されたときに、眼に潤滑性をもたらすのに有効な量で存在するのが有利となる。ポリアニオン性成分は、組成物の少なくとも約０．１％ｗ／ｖの量で存在することが多い。例えば、ポリアニオン性成分は、組成物の約０．１％または約０．２％から約１％（ｗ／ｖ）または５％（ｗ／ｖ）または約１０％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在し得る。別の例では、ポリアニオン性成分は、組成物の約０．６％から約１．８％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。米国特許出願公開第２００４０１９１３３２号にポリアニオン性成分が開示されている。
【００５５】
また、眼に投与したときに粘性が増大する保存化合物も本発明の範囲に包含される。例えば、米国特許第５，２１２，１６２号には「ゲル化多糖類」が開示されており、この特許を、参照により、その内容全体を本明細書に組み入れる。また、この特許では、部分的にゲル化した液体として投与され、眼に点滴されたときにゲル化する、カラギーナンおよびファーセレランを含有した眼科用調合物も開示されている。更に、米国特許第４，１３６，１７３号、第４，１３６，１７７号および第４，１３６，１７８号では、液体の形態で眼に投与され、点滴されたときにゲル化する、キサンタンゴムおよびローカストビーンガムを含有した治療用組成物の使用が開示されている。米国特許第４，８６１，７６０号では、ゲル化していない液体として眼に投与され、点滴されたときにゲル化する、ゲランガムを含有した眼科的組成物が開示されている。これらの４件の特許のそれぞれの開示は、参照により、これらの特許の内容全体が本明細書に組み入れられる。
【００５６】
また、保存オイル、軟膏、ゲル等も本発明の範囲内にある。本組成物は、これらの組成物に含まれている１つまたは複数の他の成分の溶解度を高めるため、シクロデキストリン等の成分を含んでよい。例えば、疎水性であるステロイドは、多くの場合、シクロデキストリンの存在下では１桁またはそれ以上の水溶性の向上を呈する。あらゆる適切なシクロデキストリン成分を本発明に従って使用できる。有用なシクロデキストリン成分は、これらに限定するものではないが、溶解性の低い活性成分の見かけ溶解度、好ましくは水溶性を高めるのに有効な物質、および／または活性成分の安定性を増強するのに有効な物質、および／または活性成分の望ましくない副作用を低減するのに有効な物質を含む。有用なシクロデキストリン成分の例は、これらに限定するものではないが：α−シクロデキストリン、α−シクロデキストリンの誘導体、β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンの誘導体、γ−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンの誘導体、カルボキシメチル−β−シクロデキストリン、カルボキシメチル−エチル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、ランダムメチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン等、およびこれらの混合物を含む。本明細書で使用する場合、「誘導体」という用語は、シクロデキストリンに関する場合、本明細書で説明されているように、シクロデキストリン成分として充分に機能するための、例えば活性成分の溶解度および／または安定性を増強するための、および／または活性成分の望ましくない副作用を低減するための、および／または活性成分との包接錯体を形成するためのシクロデキストリンの特徴的な化学構造を有する何らかの置換がなされた化合物、または別な方法で修飾された化合物を意味する。
【００５７】
組成物が設計される特定の用途に基づき、１つまたは複数の付加的な成分を本組成物に含められる。例えば、本組成物は、眼に投与するための治療成分を含むように設計できる。
【００５８】
本発明の保存組成物は眼に投与され得る。適切に設計されたこれらの組成物は、従来の一般的な組成物の代わりに使用し得る。例えば、本組成物は、治療成分を眼に投与するために使用し得る。一実施形態において、本発明の組成物により抗生物質が眼に投与される。別の例では、本発明の組成物は外科用洗浄薬として使用し得る。
【００５９】
また、本組成物は、コンタクトレンズのケア用に、例えばレンズの装着を安全かつ快適にするために使用し得る。適切に設計された本組成物は、従来の一般的な組成物の代わりに本組成物を用いることにより、通常のコンタクトレンズのケア方法に使用できる。多くのケースで、これらのコンタクトレンズのケア方法には、コンタクトレンズのケアが有益なまたは望ましい結果をもたらすのに効果的な量および条件で本組成物とレンズとを接触させることが含まれる。
【００６０】
以下の非限定的な実施例は、本発明の特定の態様を説明するものである。
【００６１】
以下の実施例で述べられている各調合物は、表示されている成分を通常の方法で一緒に混合することにより調製される。
【００６２】
これら調合物それぞれを、供試生物Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｅ．ｃｏｌｉおよび／またはＡ．ｎｉｇｅｒを用いた簡略化された保存効果試験を実施することにより試験する。これらの調合物を、米国薬局方保存効果試験（ＵＳＰ）、欧州薬局方効果試験Ａ（ＥＰ−Ａ）および欧州薬局方効果試験Ｂ（ＥＰ−Ｂ）基準に対して指示通りに試験する。各調合物１０ｍｌを、約１０5ｃｆｕ／ｍｌの供試生物を用いて試験する。中和剤培地としてＤｅｙ  Ｅｎｇｌｅｙブロス（ＤＥ）を用い、適切な時間間隔で、細菌および真菌の生存菌の量を評価する。ＤＥは、濾過と共に、組成物中の抗菌物質を中和するのに充分である。各サンプル１ｍｌを９ｍｌのＤＥで希釈する。１：１０希釈液１ｍｌを０．４５μｍのフィルターで濾過し、生理食塩水／ポリソルベート８０溶液１００ｍｌで洗浄する。濾液を生理食塩水／ポリソルベート８０溶液１００ｍｌで２回洗浄後、濾液を細菌用のＴＳＡプレートおよび真菌用のＳＡＢに置く。
【００６３】
例示された実施形態は、単に本発明の特定の態様の例として用いられ、本発明はこの実施形態の範囲に限定されない。本明細書に開示したものに加えて、本発明の様々な改変は、請求項を含む出願時の明細書を注意深く読むことにより当業者に明らかとなろう。このような改変はすべて添付された特許請求の範囲内にあることが意図される。
【国際調査報告】
2013523828.tif 000006
2013523828.tif 000007