(57)【要約】本発明は一般式（Ｉ）の新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体、および医薬として許容されるその塩を提供する。これらの化合物は、抗真菌剤として有用である。詳細には、これらの化合物を、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、黒色麹菌クロカビおよびスコプラリオプシス−ブレビカウリスに対して試験した。これらの化合物の多くは、鵞口瘡カンジダおよびカンジダ−グラブラタなどのカンジダ種に対して活性を有する。
2013515757.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体であって、
【化１】
2013515757.tif 000017
（式中、Ｒ０は、
−Ｈ、
−Ｆ、
-Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＮＯ２、
−ＣＦ３、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、
−（ＳＯ２）−ＮＲ１Ｒ２、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
−ＣＮ、
−Ｗ−Ｒ３、
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、または
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
−Ｈ、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ５により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｗ−Ｒ３、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＮ、
Ｒ１およびＲ２に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または、
Ｒ１およびＲ２に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する任意選択で置換された他の複素環と縮合している、
から選択され、
式中、Ｗは、
−Ｏ−、または
−Ｓ−であり、
式中、Ｒ３は、
−Ｈ、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ５により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−シクロアルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ４により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環であり、
式中、Ｒ４は、
−Ｆ、
−Ｂｒ、
−ＮＯ２、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、
−（ＳＯ２）−ＮＲ１Ｒ２、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、
−ＣＮ、
−Ｗ−Ｒ３、但し、Ｗが−Ｏ−の場合、Ｒ３は水素またはメチルとは異なり、
任意選択で１つまたは２つのＲ７により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、または、
任意選択で１つまたは２つのＲ７により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環であり、
式中、Ｒ５は、
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
−Ｗ−Ｈ、
−ＣＨ２−Ｗ−Ｈ、
任意選択で１つまたは２つのＲ７により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、または
任意選択で１つまたは２つのＲ７により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環であり、
式中、Ｒ６は、
−Ｈ、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＯＨ、または、
−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
式中、Ｒ７は、
−Ｈ、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＣＦ３、
−Ｗ−Ｒ３、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ６により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ６により置換されている、−（ＣＨ２）ｍ−複素環、または
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
式中、ｍは０から６までの整数であり、
式中、Ａは−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
式中、ｎは０から１までの整数であるが、但し、
ｎ＝０のとき、Ｘは、
任意選択により置換されている、単環式複素環もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択により置換されている、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール以外である、または、
パラ位でＮＲ１Ｒ２により置換されているアリール基であり、
ｎ＝１のとき、Ｘは、
任意選択により置換されている複素環、好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択により置換されている、３−ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾチアゾール以外である、または、
パラ位でＲ４により置換されているアリール基であるが、但し、Ｒ４は−ＮＯ２ではない）、
であることを特徴とする、化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１は、
−Ｈ、
−Ｂｒ、または、
−ＮＯ２である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、
−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または
Ｒ１およびＲ２に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ３は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ４は
−Ｂｒ、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２、または
−Ｗ−Ｒ３
であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗは−Ｏ−であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、ｍは０から１までの整数であることを特徴とする化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
ｎは０から１までの整数であるが、但し、
ｎ＝０のとき、Ｘは、
任意選択により置換されている、単環式複素環もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択により置換されている、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール以外である、または、
パラ位でＮＲ１Ｒ２により置換されているアリール基であり、
ｎ＝１のとき、Ｘは、
任意選択により置換されている複素環、好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択により置換されている、３−ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾチアゾール以外である、または、
パラ位でＲ４により置換されているアリール基であるが、但し、Ｒ４は−ＮＯ２ではなく、
Ｒ４は、
−Ｂｒ、
−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２であり、
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、
ｍは、０から１までの整数である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物であって、
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチルトリアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項１０】
少なくとも、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも、医薬として許容される担体、賦形剤、および／または補助剤と共に含有することを特徴とする、医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤として有用である、新規な第２級８−ヒドロキシキノリン−７−カルボキサミド誘導体および医薬として許容されるその塩ならびにそれらを調製する工程を提供する。詳細には、これらの化合物を、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  Ｒｕｂｒｕｍ）、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  Ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）、黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  Ｎｉｇｅｒ）およびスコプラリオプシス−ブレビカウリス（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ  Ｂｒｅｖｉｃａｕｌｉｓ）に対して試験した。これらの化合物のうちの多くは、鵞口瘡カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｌｂｉｃａｎｓ）およびカンジダ−グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ｇｌａｂｒａｔａ）などのカンジダ種に対して活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
病原性真菌は、２つの範疇である、正常な対象に疾患を誘発することができる真菌と、それより侵襲性が低い、重篤な宿主にだけ疾患を生じることができる真菌に分けることができる。過去２０年間に、侵襲性の日和見真菌感染症の発生率ならびに関連する罹患率および死亡率は、相当に増加した。これは主に、重体患者、例えば、血管内カテーテルおよび尿カテーテルを着け、完全静脈栄養および血液透析を受け、または換気システムに接続されてＩＣＵ（集中治療室）にいるような者などの生存を増加させてきた、現代医学の大きな進歩に起因する。
【０００３】
カンジダ種は一般に、ＩＣＵの患者のうちに院内血流感染症を引き起こす。英国のカンジダ血症の入院中の発生率は、１００，０００病床日数あたり約３例であり、すべての症例の４０％から５２％がＩＣＵで発生している（非特許文献１）。この種の真菌症は、かなりの罹患率および死亡率を伴うことが多い。寄与死亡率は約３８％であるが、それは５％から７１％の間で変動する可能性がある。ここ数年間で、ＩＣＵに入院する患者において侵襲性肺アスペルギルス症の発生率が上昇した。該疾患の発生率は、０．３％から５．８％の範囲であり、全死亡率は８０％を超える（非特許文献２）。重篤患者は、ＩＣＵに滞在する間に免疫調節障害を発症する危険性があり、それにより、重篤患者は真菌感染症に弱くなる。慢性閉塞性肺疾患、ステロイドの長期使用、進行した肝疾患、長期の腎代償療法、溺水、および真性糖尿病などの危険因子が記載されている。
【０００４】
また、免疫不全患者の数も、臓器および骨髄移植、自己免疫症候群、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）ならびに腫瘍学の分野で特に激増した。
【０００５】
骨髄移植集団のうちの約４０％が、侵襲性真菌感染症を発症する（非特許文献３）。カンジダ種およびアスペルギルス種は、造血器腫瘍患者および骨髄移植患者では、院内の表在性および侵襲性真菌症の原因となる最も一般的な病原菌である。こうした患者では、全身性カンジダ症に関連する死亡率は極めて高い（５０〜９０％）。
【０００６】
臓器移植に関しては、感染合併症は、肺移植患者において頻度が増大する。罹患性の増加は主に、免疫抑制療法に加えて、絶え間なく外部環境に曝されることに起因する。免疫抑制治療の強度に対応して、侵襲性真菌感染症は、手術後の最初の数日間に起こることがあり、その頻度は最初の２カ月間に最も多く６カ月後に減少するが、移植後数年経っても起こる可能性がある（非特許文献４）。
【０００７】
侵襲性真菌感染症は、例えば腎臓および肝臓移植など、他の種類の臓器移植にも頻発し、５から５０％の発生率が報告される（非特許文献５）。
【０００８】
真菌症は、ＡＩＤＳの患者における死因の主因の一つであり、こうした感染症の発生率および重症度は、疾患の進行および結果として起こるＴ細胞介在性免疫の障害のともに増加する。様々な真菌症の発生率は、居住地に存在する地域特有の日和見真菌に密接に関係している。一般的に言えば、ＡＩＤＳ患者に影響を及ぼす最も頻度が高い真菌症は、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、コクシジオイデス症およびパラコクシジオイデス症である（非特許文献６）。
【０００９】
粘膜のカンジダ感染症も、非常によく見られる。通常の患者では、すべてのこうした真菌症は一般に自己限定性であるが、免疫抑制患者では高侵襲性となり、進行性の広範な播種をもたらす。
【００１０】
さらに、現行の治療法に耐性がある微生物によって引き起こされる真菌症の増加が、ここ数年で明らかになった。この現象は、鵞口瘡カンジダによって引き起こされる真菌感染症とフルコナゾールおよび他のアゾールに関して、特に明らかである（非特許文献７）。
【００１１】
現在利用できる抗真菌薬は、その限られた活性スペクトルおよびその使用に関連する重い副作用によって、十分に満足できるものではない。ポリエン系薬剤、例えばアムホテリシンＢは、アスペルギルス属、接合菌類（Ｚｙｇｏｍｙｃｅｔｅ）および他のカビ類に対していかなる方法でも活性を有し、侵襲性真菌症の治療に許可される投与量は、その毒性により一日あたり３〜５ｍｇ／ｋｇである。侵襲性アスペルギルス症を患う、高度に免疫不全な患者において、リポソームカプセル化したアムホテリシンＢを３ｍｇ／ｋｇで毎日投与すると、５０％の患者から良好な応答が得られ、また７２％の１２週生存率が得られた（非特許文献８）。この薬剤は、１４〜１６％の患者に腎毒性および低カリウム血症を誘発した。アムホテリシンＢを１０ｍｇ／ｋｇで毎日投与すると、追加的な利益を何ら与えることなく、腎毒性の発生率が増加した（３１％）。
【００１２】
１９７０年代後半に導入されたアゾールは、エルゴステロール合成の遮断薬である。この系統に属する薬剤の使用は、その狭い活性スペクトルにより限定される。例えば、ボリコナゾールは、アムホテリシンＢよりも侵襲性アスペルギルス症の治療に活性があるが、接合菌類に対して活性がない（非特許文献９）。アゾールの採用は、幾つかの副作用の誘発によっても限定される。アゾールは、哺乳動物のｐ４５０酵素と相互作用して他の薬剤の代謝に干渉し、加えて、ケトコナゾールなどの幾つかのアゾールは、心臓のカリウムチャネルＫｖ１．５を遮断する可能性があり、ＱＴ延長および「トルサード・ド・ポワント」を引き起こす（非特許文献１０）。
【００１３】
テルビナフィンなどのアリルアミンは、スクアレンエポキシダーゼに結合し、阻害して、エルゴステロール合成を遮断する。これらの薬剤は、皮膚糸状菌（Ｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ）に対して極めて強力であるが、カンジダ種に対するその活性は極めて乏しい。場合によっては、アリルアミンでの治療後に重篤な皮膚の有害反応が起こる。最近の多国間症例対照試験（ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ  ｃａｓｅ−ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｙ）（ｅｕｒｏＳＣＡＲ）（非特許文献１１）によると、テルビナフィン全身治療は、急性汎発性発疹性膿疱症（ＡＧＥＰ）の発症に強く関連することが明らかになった。この疾患は、通常白血球増加および発熱を伴う、多くの無菌性の非濾胞性膿疱の急速な発生によって特徴付けられる。ＡＧＥＰは一般に、特定の薬剤を用いる患者の治療によるものであり、変化したＴ細胞活性に関係すると見られる。テルビナフィン治療は、皮膚筋炎、すなわち、紅斑、筋力低下、および間質性肺線維症によって特徴付けられる重篤な自己免疫性の結合組織病を誘発する恐れもある（非特許文献１２）。加えて、様々な抗真菌薬物と同様に、テルビナフィンは重篤な肝損傷を引き起こす恐れがある（非特許文献１３）。
【００１４】
グリセオフルビンは、皮膚糸状菌感染症を治療するために１９６０年に導入されたベンゾフラン（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ）である。該化合物は、微小管生成に干渉することにより、その静菌活性を誘導する。グリセオフルビンは爪真菌症の治療では限定された活性を示し、治療の中止をもたらす可能性がある重篤な副作用、例えば、悪心、下痢、頭痛、錯乱および疲労などを引き起こすことが多い（非特許文献１４）。
【００１５】
２種類のＮ−ヒドロキシピリドン、すなわちシクロピロックスオラミンおよびオクトピロックスは、多価カチオンをキレート化することによって主に作用して、金属依存性の酵素を阻害すると見られる。これらは、様々な真菌感染症に対して採用されるが、その使用は局所治療に限定される。
【００１６】
エキノキャンディン（カスポファンギン、ミカファンギン、アニデュラファンギン）は、半合成のリポペプチドであり、最も新しく導入された抗真菌薬である。これらは、細胞壁の維持に必須な酵素であるβ−（１−３）−Ｄグルカンの合成を非競合的に阻害することによって作用し、侵襲性カンジダ症およびアスペルギルス症の静脈内治療に主に使用される。これらは、酵母菌に対して殺真菌性であるが、糸状菌に対しては静真菌性であるに過ぎない。加えて、これらは、ブラストミセス属（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ）およびヒストプラスマ属（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ）などの二形性真菌に対して全く活性がない。エキノキャンディンは許容性が良好であるが、動物生殖試験により胎児への有害作用が示された。こうした理由から、ＦＤＡはエキノキャンディンを胎児危険度分類Ｃとしてリスト表示している（非特許文献１５、非特許文献１６）。
【００１７】
特許文献１は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。この広範で汎用的な部類には、多種多様な置換基、例えば７位で置換されたカルボキサミド基などによって置換された、８−ヒドロキシキノリン誘導体が含まれる。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００１８】
特許文献２は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。実際には、該参考文献に開示される特定の化合物は、必ずピリジル環に置換基を有し、好ましくは３−（４−フルオロベンジル）−８−ヒドロキシキノリンである。該参考文献に開示される特定の化合物は、いずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００１９】
特許文献３は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的な抗ウイルス化合物類を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００２０】
特許文献４は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的な化合物類を開示している。実際には、該参考文献に開示される特定の化合物の大部分が、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｎｙｌ）残基を有する。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも、本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００２１】
特許文献５は、ＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する、汎用的で極めて広範な化合物類を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００２２】
特許文献６および特許文献７は、２種類の殺菌剤の組み合わせを含み、そのうちの１種がキノリンまたはシンノリン化合物である、殺真菌性化合物を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００２３】
特許文献８は、キノリン誘導体およびシトクロム複合体ＩＩＩ阻害剤から作製される、相乗作用を持つ殺真菌性組成物を開示している。該参考文献に開示される特定の化合物はいずれも本発明の化合物に構造的に類似していない。
【００２４】
特許文献９は、ある種の第２級アミドを含む極めて広範な式により定義される抗真菌剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】欧州特許１３７５４８６号明細書
【特許文献２】欧州特許１５４１５５８号明細書
【特許文献３】国際公開第９８／１１０７３号パンフレット（米国特許第６３１０２１１号明細書）
【特許文献４】国際公開第０２／３０４２６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／３０９３０号パンフレット
【特許文献６】米国特許第０３２６３３０号明細書
【特許文献７】米国特許第０３２６３２８号明細書
【特許文献８】国際公開第９６／３２０１５号パンフレット
【特許文献９】欧州特許出願公開第１６６９３４８号明細書
【特許文献１０】独国特許第５４０８４２号明細書
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】Schelenz S., J. Antimicrob. Chemother. 2008; 61, Suppl 1, 31-34
【非特許文献２】Trof R. J. et al, intensive Care Med., 2007; 33, 1694-1703
【非特許文献３】Khan S. A., Wingard J. R., Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001; 29, 31-36
【非特許文献４】Hamacher J. et al, Eur. Respir. J., 1999; 13, 180-186
【非特許文献５】Dictar M. O. et al, Med Mycol., 2000; 38 Suppl. 1, 251-258
【非特許文献６】Sarosi G. A., Davies S. F., West J. Med., 1996; 164, 335-340
【非特許文献７】Bastert J. et al, Int. J. Antimicrob. Agents, 2001; 17, 81-91
【非特許文献８】Cornely O. A. et al, Clin. Infect. Dis., 2007; 44, 1289-1297
【非特許文献９】Johnson L. B., Kauffman C. A., Clin. Infect. Dis., 2003, 36, 630-637
【非特許文献１０】Dumaine R., Roy M. L., Brown A. M., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998; 286, 727-735
【非特許文献１１】Sidoroff A. et al, Br. J. Dermatol., 2007; 15, 989-996
【非特許文献１２】Magro C. M. et al, J. Cutan. Pathol., 2008; 35, 74-81
【非特許文献１３】Perveze Z. et al, Liver Transpl., 2007; 13, 162-164
【非特許文献１４】Korting H. C. et al, Antimicrob. Agents Chemother., 1993; 37, 2064-2068
【非特許文献１５】http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2004/mar_PI/Cancidas_PI.pdf;
【非特許文献１６】http://www.fda.gov/medwatch/safety/2007/Aug_PI/Mycamine_PI.pdf
【非特許文献１７】Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 5742-5755
【非特許文献１８】Synthesis, 12, 1997, 1425-1428
【非特許文献１９】Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, John Wiley & Sons, 1992, pp. 417-425
【非特許文献２０】Green T.W. and Wuts P.G.M. (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley et Sons
【非特許文献２１】National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved standard-Second Edition M27-A2. 2002; Vol. 22, No. 15
【非特許文献２２】National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved standard M38-A. 2002; Vol. 22, No. 16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
有効な抗真菌薬への臨床的必要性がここ数年で激増していることは上記先行技術文献から明らかである。残念なことに、実際に利用できる薬剤は、その狭い作用スペクトル、薬物動態特性および重篤な副作用により、満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明は、強力な抗真菌活性を備えた、一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩および誘導体を特に提供する
【００２９】
【化１】
2013515757.tif 000003
【００３０】
（式中、Ｒ0は、
−Ｈ、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＮＯ2、
−ＣＦ3、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2、
−（ＳＯ2）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＮ、
−Ｗ−Ｒ3、
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、または
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、
−Ｈ、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ5により置換されている、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環、
−（ＣＨ2）m−Ｗ−Ｒ3、
−（ＣＨ2）m−ＣＮ、
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、または
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの任意選択で置換された飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する任意選択で置換された他の複素環と縮合している
から選択され、
式中、Ｗは、
−Ｏ−、または
−Ｓ−であり、
式中、Ｒ3は、
−Ｈ、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ5により置換されている、−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ4により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、Ｒ4は、
−Ｆ、
−Ｂｒ、
−ＮＯ2、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2、
−（ＳＯ2）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＮ、
−Ｗ−Ｒ3、但し、Ｗが−Ｏ−の場合、Ｒ3は水素またはメチルとは異なり、
任意選択で１つまたは２つのＲ7により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、または
任意選択で１つまたは２つのＲ7により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、Ｒ5は、
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
−Ｗ−Ｈ、
−ＣＨ2−Ｗ−Ｈ、
任意選択で１つまたは２つのＲ7により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、または
任意選択で１つまたは２つのＲ7により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、Ｒ6は、
−Ｈ、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＯＨ、または
−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、
式中、Ｒ7は、
−Ｈ、
−Ｆ、
−Ｃｌ、
−Ｂｒ、
−ＣＦ3、
−Ｗ−Ｒ3、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
任意選択で１つまたは２つのＲ6により置換されている、−（ＣＨ2）m−アリール、
任意選択で１つまたは２つのＲ6により置換されている、−（ＣＨ2）m−複素環、または
−（ＣＨ2）m−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルであり、
式中、ｍは０から６までの整数であり、
式中、Ａは−（ＣＨ2）n−Ｘであり、
式中、ｎは０から１までの整数であるが、但し、
ｎ＝０のとき、Ｘは、
任意選択で置換されている、単環式複素環もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択で置換されている、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール以外である、または、
パラ位でＮＲ1Ｒ2により置換されているアリール基であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は、上で定義される通りであり、
ｎ＝１のとき、Ｘは、
任意選択で置換されている複素環、好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、任意選択で置換されている、３−ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾチアゾール以外である、または、
パラ位でＲ4により置換されているアリール基であるが、但し、Ｒ4は−ＮＯ2ではなく、
式中、Ｒ4は、上で定義される通りである。）
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】「シクロピロックス」の抗真菌活性効果について、Ｆｅ3+の存在により完全に阻害され、カンジダ−グラブラタは正常に増殖することができ、反対に、「アムホテリシン」には抗真菌活性効果がないことを示す図である。
【図２】「実施例２の化合物」の抗真菌活性効果について、すべて、シクロピロックスと同様に、Ｆｅ3+の存在によって完全に阻害されることを示す図である。
【図３】「Ｅ８」および「ＮｉＫ−２９２９８」の抗真菌活性効果に関する試験結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本明細書で使用される場合、用語Ｃ1〜Ｃ6アルキルは、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキルの異性体のすべて、ならびに、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。
【００３３】
用語シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルから選択される、アルカンの環式環を意味する。
【００３４】
用語アリールは、芳香族単環式および多環式炭素環系を指し、該多環系において個々の炭素環式環は、縮合していても、単結合を介して互いに結合していてもよい。適切なアリール基には、それだけには限らないが、フェニル、ナフチルおよびビフェニルが含まれる。
【００３５】
用語複素環（および「複素環式」などの、その変形）は、概して、４から８員の単環式環、７から１２員の二環式環系、または１１から１６員の三環式環系であって、これらのうちのいずれの環も飽和または不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とからなる環または環系を指し、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。複素環式環は、結合により安定な構造が生じるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子に結合されてもよい。複素環式環が置換基を有する場合、安定な化学構造がもたらされるのであれば、該置換基は、ヘテロ原子であれ炭素原子であれ、環におけるいずれの原子に結合されてもよいと理解される。
【００３６】
用語単環複素環（および「単環複素環式」などの、その変形）は、炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子とからなる、飽和または不飽和の４から８員の単環式環を指し、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化されていてもよい。複素環は、結合により安定な構造が生じるのであれば、いずれのヘテロ原子または炭素原子に結合されてもよい。複素環が芳香族の複素環である場合、該複素環は「芳香族複素環」と定義することができる。
【００３７】
そうでないと明確に表記されない限り、「不飽和」環は、部分的または完全に不飽和な環である。例えば、「不飽和単環Ｃ6炭素環」は、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンおよびベンゼンを指す。
【００３８】
置換されたという用語は、単一または複数の置換が化学的に許容される程度までの、指定された置換基による一置換および多置換を含む。例えば、複数の置換基で置換された炭素環または複素環は、化学的に許容される程度まで、同一の環の原子に複数の置換基を有することができる。飽和複素環における環の硫黄原子は、例えば、１つの（−Ｓ（＝Ｏ）−）基または２つのオキソ基（−ＳＯ2−）で典型的に置換される。
【００３９】
「医薬として許容される塩」または誘導体は、親化合物の生物学的な効果および特性を有し、生物学的にまたはそれ以外に望ましくないことがない、これらの塩または誘導体を指す。かかる塩には、無機または有機酸を有するものが含まれ、例として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩が挙げられる。かかる誘導体には、エステル、エーテルおよびＮ−オキシドが含まれる。
【００４０】
本発明の化合物およびその医薬として許容される塩または誘導体は、不斉中心を有することができ、明確に記載される場合を除き、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして、本発明に含まれるすべての異性体型で存在することができる。
【００４１】
「医薬として許容される」という語句は、本発明の化合物を含有する製剤に関して使用される場合、生理学的に許容可能で、哺乳動物などの動物（例えばヒト）に投与したときに、典型的には不都合な反応を生じない、分子的実体およびかかる製剤の他の成分を指す。好ましくは、本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容される」は、ＦＤＡまたはＥＭＥＡなどの監督機関によって認可されている、または、哺乳類、最も好ましくはヒトにおける使用に関して、米国もしくはヨーロッパ薬局方または他の一般的に承認されている薬局方のリストに記載されていることを意味する。
【００４２】
好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ0は、
−Ｈ、
−Ｂｒ、または
−ＮＯ2
である。
さらに好ましくは、式（Ｉ）において、
Ｒ0はＨであり、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、任意選択で置換された５〜８員の単環複素環を形成している、
から選択され、
Ｒ3は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4は、
−Ｂｒ、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2、または
−Ｗ−Ｒ3、但し、Ｗが−Ｏ−の場合、Ｒ3は水素またはメチルとは異なり、
Ｗは、−Ｏ−であり、
および／または、ｍは０から１までの整数である。
【００４３】
本発明の好ましい化合物には、それだけには限らないが、以下からなる群から選択される化合物が含まれる：
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例３）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例５）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例６）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例８）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（イソオキサゾール−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１３）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１５）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１６）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１７）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１８）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例９）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例４）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例２）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１４）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノベンジル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１０）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１２）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例７）；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド（実施例１１）。
【００４４】
本発明の化合物は、以下の概略チャート１に表されるように、適切な８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸１−１（または酸ハロゲン化物もしくはエステルなどの酸誘導体）を、適したアミン１−２とカップリングさせることによって調製することができる。
【００４５】
【化２】
2013515757.tif 000004
【００４６】
あるいは、アミンとのカップリングを行う前に、カルボン酸のヒドロキシル基を保護し（非特許文献１７もしくは非特許文献１８または特許文献１０）、最終ステップで脱保護することができる。
【００４７】
カルボン酸にアミンをカップリングさせてカルボキサミドを形成する方法は、当技術分野で周知である。適切な方法は、例えば非特許文献１９に記載されている。
【００４８】
芳香族ヒドロキシル基を保護および脱保護する方法は、当技術分野で周知である。保護基は、有機合成の標準方法に従って操作される（非特許文献２０）。
【００４９】
以下のチャート２は、チャート１に描かれた化学反応を説明し、さらに詳細に述べる。
【００５０】
【化３】
2013515757.tif 000005
【００５１】
Ｒ1がＢｒである場合、カルボン酸２−１は、市販の８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸を酢酸中で臭素１当量と反応させることによって得られる（１９９８年３月１９日公開の特許文献３）。
【００５２】
Ｒ1がＦまたはＣｌである場合、カルボン酸２−１は、対応する市販の出発材料である、５−ハロ−８−ヒドロキシキノリンから、１９９８年３月１９日公開の特許文献１０に記載される方法を使用して、調製することができる。
【００５３】
Ｒ1がＮＯ2である場合、カルボン酸２−１は、対応するエチルエステルをＨＮＯ3とＨ2ＳＯ4の混合物と反応させ、続いてアルカリ加水分解することによって調製された。あるいは、Ｒ1＝ＮＯ2であるカルボン酸２−１は、３−アミノ−２−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸を６Ｎ  ＨＣｌ中のプロペナールと反応させることによって調製された。
【００５４】
記述した合成手順は、本質において代表的であるに過ぎず、代替の合成手順が有機化学における当業者に既知であることは、当業者には明白であろう。
【００５５】
以下の実施例は、本発明およびその実施を説明する役目を果たすのみである。該実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【００５６】
１．化学合成
特に示さない限り、すべての出発試薬は、市販品として入手できることが判明し、事前に精製を何もせずに使用した。本発明の化合物は、従来の合成手順を使用して容易に調製することができる。こうした反応において、それ自体が当業者には既知である変異体を使用することもできるが、変異体についてこれ以上詳細には述べない。さらに、本発明の化合物を調製する他の方法は、以降の反応スキームおよび実施例に照らせば、当業者には容易に明らかであろう。特に示さない限り、すべての変数は上で定義した通りである。
【００５７】
「類似した」手順の使用が言及される場合、当業者には理解されるであろうが、かかる手順は、例えば、反応温度、試薬／溶剤の量、反応時間、後処理条件またはクロマトグラフィの精製条件などの、軽微な変更を含む可能性がある。
【００５８】
本明細書、特に表および実施例に使用される略語を、表１にまとめる。
【００５９】
【表１】
2013515757.tif 000006
【００６０】
特に示さない限り、すべての温度は℃（摂氏温度）またはＫ（ケルビン）で表す。
【００６１】
プロトン核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記述し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｘｔ（六重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ．ｓ（幅広の一重線）と表す。
【００６２】
ＬＣ−ＭＳは、以下の条件下で記録した。
【００６３】
質量分析計シングル四重極ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓ）を接続した、Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒを有するＵＰＬＣおよび２９９６ＰＤＡ検出器（Ｗａｔｅｒｓ）。ＺＱインターフェース：ＥＳＩポジティブモード。１０２から９００ａｍｕまでのフルスキャン。キャピラリー３．２Ｖ、コーン２５Ｖ、抽出器３Ｖ、ＲＦ０．３Ｖ、ソース温度１１５℃、脱溶媒温度３５０℃、ガス流量８００Ｌ／時、コーン１００Ｌ／時。
【００６４】
・方法Ａ：カラム  Ａｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＢＥＨ  Ｃ１８（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍ）。流速０．６ｍＬ／分、カラム４０℃、注入量２μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ  ９５／５＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋０．１％ＴＦＡ。勾配：０〜０．２５分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、３．３０分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、３．３０〜４．００（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、４．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、４．１０〜５．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００６５】
・方法Ｂ：カラム  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（１００×２．１ｍｍ、３．０μｍ）。流速０．３ｍＬ／分、カラム４０℃、注入量２μＬ。移動相：Ａ相＝水／ＣＨ3ＣＮ  ９５／５＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ相＝水／ＣＨ3ＣＮ＝５／９５＋０．１％ＴＦＡ。勾配：０〜０．２０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、５．００分（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、５．００〜６．００（Ａ：０％、Ｂ：１００％）、６．１０分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）、６．１０〜７．００分（Ａ：９５％、Ｂ：５％）。
【００６６】
実施例１：
【００６７】
【化４】
2013515757.tif 000007
【００６８】
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、８−ヒドロキシキノリン−７−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（８６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素下で３時間６０℃に加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ピリジン−２−イルメタンアミン（４６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２時間４０℃に加熱し、次いで室温で撹拌した。この反応混合物を、Ｈ2Ｏおよび炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで２回抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳＰＥ−ＳＩカートリッジ（２ｇ、ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製し、標記化合物（７３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。
【００６９】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ+）：２８０．１４（ＭＨ+）、Ｒt＝０．５７分（方法Ａ）。
【００７０】
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.46(t,1H);8.93(dd,1H);8.54(ddd,1H);8.37(dd,1H);8.06(d,1H);7.78(td,1H);7.66(dd,1H);7.45(d,1H);7.41(d,1H);7.29(ddd,1H);4.70(d,2H).
【００７１】
上述のものと類似した手順に従い、本発明のさらなる化合物を調製した（表２）。
【００７２】
【表２−１】
2013515757.tif 000008
【００７３】
【表２−２】
2013515757.tif 000009
【００７４】
【表２−３】
2013515757.tif 000010
【００７５】
【表２−４】
2013515757.tif 000011
【００７６】
【表２−５】
2013515757.tif 000012
【００７７】
【表２−６】
2013515757.tif 000013
【００７８】
２．活性試験：方法および結果
抗真菌活性を試験するために使用される微生物
紅色白癬菌（ＡＴＣＣ２８１８８、ＰＢＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、毛瘡白癬菌（ＡＴＣＣ９５３３、ＰＢＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、黒色麹菌クロカビ（ＡＴＣＣ１６４０４、ＰＢＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、スコプラリオプシス−ブレビカウリス（ＡＴＣＣ３６８４０、ＤＳＭＺ）、鵞口瘡カンジダ（ＡＴＣＣ９００２８、ＰＢＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、カンジダ−グラブラタ（ＡＴＣＣ  ９００３０、ＤＳＭＺ）。
【００７９】
調製および保存
菌株を凍結乾燥アンプルまたは凍結乾燥ペレットから調製した。懸濁液の単離をジャガイモ培地（ＰＤＡ）上で行い、菌株の純度を試験した。次いで、微生物懸濁液をＰＤＡプレート上に画線し、菌株の大量増殖を行った。
【００８０】
インキュベーションは、３０℃で４８〜７２時間（カンジダ属酵母）、および７〜１０日間（糸状菌）であった。
【００８１】
酵母のコロニーおよび糸状菌の分生子を、３〜５ｍＬのＲＰＭＩ１６４０＋５０％グリセロールで収穫し、一定分量を−８０℃で凍結した。
【００８２】
抗真菌薬感受性試験
化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を、臨床研究所規格委員会（ＮＣＣＬＳ）に従って開発された方法を使用する、微量液体希釈試験（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏ−ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔ）を通して決定した（非特許文献２１）（非特許文献２２）。
【００８３】
０．１６５Ｍ  ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）と１０Ｍ  ＮａＯＨとでｐＨ７に緩衝化し、１８ｇグルコース／リットルを補った、Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０培地で、アッセイを行った。試験を、９６穴の滅菌プレート（接種サイズ  １×１０5ＣＦＵ／ｍＬ）で実施した。化合物の原液を、１００％ＤＭＳＯ中１２．８ｍｇ／ｍＬで調製した。ＲＰＭＩ１６４０を使用して２倍希釈系列をプレート中に調製した。最終濃度は、１％ＤＭＳＯで０．１２５から１２８μｇ／ｍＬの範囲であった。
【００８４】
ＭＩＣは、視認できるいかなる増殖も妨げる抗真菌剤の最低濃度として定義され、酵母では４８時間のインキュベーション後（３５℃）、糸状菌では５日間のインキュベーション後（３５℃）に決定した。
【００８５】
結果
一実験２回から得られた値の相乗平均として計算された、最も好ましい化合物のＭＩＣ値を表３に示す。
【００８６】
【表３】
2013515757.tif 000014
【００８７】
さらに、特許文献９にＥ８として体系化される化合物と共に、特許文献９に開示されるものの中にも本発明にも含まれないが、本出願に記載の化合物類と特許文献９に記載の化合物を関連付けるものとして使用することができる、新規化合物（ＮｉＫ−２９２９８として体系化される）を合成した（表４）。
【００８８】
【表４】
2013515757.tif 000015
【００８９】
本出願に記載の誘導体の効力を評価するために使用したものと同一の微生物で試験した、これらの化合物のＭＩＣ値を表５に報告する。
【００９０】
【表５】
2013515757.tif 000016
【００９１】
見てわかるように、表３に一覧表示されたすべての化合物は、酵母菌、皮膚糸状菌およびカビ類を含めた、試験した６菌株すべてに活性を有する。本発明の化合物のこうした広域スペクトルにより、主に皮膚糸状菌によって引き起こされる、皮膚、頭皮および爪感染症；主に酵母菌によって引き起こされる、膣、口腔、および腸内感染症；主にカビ類によって引き起こされる耳、肺、眼、および他の全身感染症を含めた、ヒトまたは動物におけるすべての種類の真菌感染症に対する、予測される有効性が説明される。
【００９２】
反対に、特許文献９に開示のものと同じキノリン骨格によって特徴付けられる、特許文献９に開示される化合物Ｅ８、および化合物ＮｉＫ−２９２９８は、酵母菌のみに活性を有し、皮膚糸状菌およびカビ類を含む他の菌株に対しては、認め得る活性を何ら示さなかった。
【００９３】
作用機序
最も強力で広域スペクトルの抗真菌剤のうちの１つであるシクロピロックスは、Ｆｅ3+をキレート化することによって、すなわち、真菌細胞から鉄イオンを取り去ることによって真菌細胞を殺すこと、また、そのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの作用が、培地に適量のＦｅ3+イオンを添加することによってのみ阻害されることが、当技術分野で知られている。シクロピロックスは、その独特の作用機序の故に、真菌株に耐性を誘導しない唯一の真菌剤であることも当技術分野で知られている。
【００９４】
作用機序の評価方法
化合物の作用機序が鉄イオンのキレート化であるのかを検証するために、カンジダ−グラブラタ（ＡＴＣＣ９００３０）菌株を用いて、過剰な鉄イオン（１００μＭ  ＦｅＣｌ3）を試験培地に添加することによってＭＩＣ決定を行った。金属イオンＦｅ3+の存在下または非存在下で、薬剤に曝した細胞の生存度を、５４０ｎｍでの光学濃度測定によって判定した。
【００９５】
実施例２に記載の化合物、Ｅ８、およびＮｉＫ−２９２９８を、１００μＭ（１００マイクロモル）Ｆｅ3+の存在下または非存在下で判定した。
【００９６】
その結果を、以降の図１、２、および３に報告する。
【００９７】
すべての図において、線および点は、様々な濃度の抗真菌剤（横軸）を添加することによる、真菌増殖の阻害率（％）（縦軸）を表す。青色の線および点は、鉄を補給せずに行った実験であり、一方、赤色の線および点は、１００μＭ  Ｆｅ3+の存在下で行った実験の結果を表す。当技術分野から知られるように、シクロピロックスの効果は、Ｆｅ3+の存在により完全に阻害され、カンジダ−グラブラタは正常に増殖することができる（図１）。反対に、Ｆｅ3+は、シクロピロックスとは異なる作用機序を有することが当技術分野で知られている抗真菌剤、アムホテリシンには効果がない。
【００９８】
本発明の化合物はすべて、シクロピロックスと同様の挙動を有し、すなわち、これらの抗真菌活性は、Ｆｅ3+の存在によって完全に阻害される（図２）。
【００９９】
反対に、特許文献９に記載されるキノリン骨格を有する、特許文献９により開示される化合物Ｅ８、および化合物ＮｉＫ−２９２９８は、シクロピロックスおよび本発明の化合物とは異なり、培地中のＦｅ3+イオンの存在によって阻害されなかった。
【０１００】
結論として、特許文献９に開示される化合物は、酵母菌に限定される狭い作用スペクトルを有するが、皮膚糸状菌またはカビ類に対しては抗真菌活性を示さない。さらに、その作用機序は、鉄キレート化とは無関係である。
【０１０１】
反対に、本発明の化合物は、酵母菌、皮膚糸状菌およびカビ類に及ぶ広範な作用スペクトルを有する強力な抗真菌活性を有するという点で、特許文献９に開示されるものより優れている。こうした性質により、皮膚、頭皮、爪感染症、さらに、膣、口腔および腸内感染症、ついには、耳、肺、眼および他の全身感染症を含めた、様々な真菌感染症において、本発明の化合物の有効性が予測可能となる。さらに、本発明の化合物は、その作用機序が、真菌細胞において耐性の発生を回避することが当技術分野で知られている機序である、鉄キレート化であるという点で、特許文献９に開示されるものより優れている。
【図１】
2013515757.tif 000018
【図２】
2013515757.tif 000019
【図３】
2013515757.tif 000020
【手続補正書】
【提出日】平成24年2月2日(2012.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体であって、
【化１】
2013515757.tif 000021
（式中、Ａは、−（ＣＨ2）n−Ｘであり、
ｎは、０から１までの整数であるが、但し、
ｎ＝０のとき、Ｘは、
単環式複素環、もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン以外である、または、
パラ位でＮＲ1Ｒ2により置換されているアリール基であり、
ｎ＝１のとき、Ｘは、
複素環、好ましくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾチアゾール以外である、または、
パラ位でＲ4により置換されているアリール基であり、
式中、Ｒ4は、
−Ｆ、
−Ｂｒ、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2、
−（ＳＯ2）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−（Ｎ−Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ1Ｒ2、
−ＣＮ、
−Ｗ−Ｒ3、但しＷが−Ｏ−の場合、Ｒ3は水素またはメチルとは異なり、
−（ＣＨ2）m−アリール、または
−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、
−Ｈ、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−（ＣＨ2）m−アリール、
−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−複素環、
−（ＣＨ2）m−Ｗ−Ｒ3、
−（ＣＨ2）m−ＣＮ、
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、５〜８員の単環複素環を形成している、または、
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、５〜８員の単環複素環を形成しており、該単環複素環が、１つもしくは２つの飽和もしくは不飽和の環、または、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する他の複素環と縮合している、
から選択され、
式中、Ｗは、
−Ｏ−、または
−Ｓ−であり、
式中、Ｒ3は、
−Ｈ、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−（ＣＨ2）m−アリール、
−（ＣＨ2）m−シクロアルキル、
−（ＣＨ2）m−複素環であり、
式中、ｍは０から６までの整数である）
であることを特徴とする、化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ1およびＲ2は、互いに独立に、
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または
Ｒ1およびＲ2に結合された窒素原子と一緒になって、５〜８員の単環複素環を形成しており、前記単環複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、
から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ3は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ4は
−Ｂｒ、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2、または
−Ｗ−Ｒ3、
であることを特徴とする化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、Ｗは−Ｏ−であることを特徴とする化合物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、ｍは０から１までの整数であることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物であって、
Ａは、−（ＣＨ2）n−Ｘであり、
ｎは０から１までの整数であるが、但し、
ｎ＝０のとき、Ｘは、
単環式複素環もしくは２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン以外である、または、
パラ位でＮＲ1Ｒ2により置換されているアリール基であり、
ｎ＝１のとき、Ｘは、
複素環、好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン残基であるが、但し、前記複素環は、３−ピリジン、チアジアゾール、チオフェン、フラン、もしくはベンゾチアゾール以外である、または、
パラ位でＲ4により置換されているアリール基であるが、但し、Ｒ4は−ＮＯ2ではなく、
Ｒ4は、
−Ｂｒ、
−（ＣＨ2）m−ＮＲ1Ｒ2であり、
Ｒ1およびＲ2は、これらに結合された窒素原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１から３個含有する、５〜８員の単環複素環を形成しており、
ｍは、０から１までの整数である、
ことを特徴とする化合物。
【請求項８】
化合物であって、
８−ヒドロキシ−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルピラジン−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ブロモベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−モルホリノベンジル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（４−メチルトリアゾール−２−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）キノリン−７−カルボキサミド；
８−ヒドロキシ−Ｎ−（（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド；
からなる群から選択されることを特徴とする化合物。
【請求項９】
少なくとも、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を、少なくとも、医薬として許容される担体、賦形剤、および／または補助剤と共に含有することを特徴とする、医薬製剤。
【国際調査報告】
2013515757.tif 000022
2013515757.tif 000023
2013515757.tif 000024