(57)【要約】  ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物が提供される。前記医薬組成物は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、およびレートコントロール試薬を含有する即時放出コア上のコーティングを含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、およびレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、制御放出医薬組成物。
【請求項２】
制吐薬をさらに含む、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項３】
制吐薬が、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される、請求項２に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項４】
レートコントロール試薬が、不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性である、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項５】
レートコントロール試薬が、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに他のメタクリル酸樹脂；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酪酸ビニルフタレート、酢酸ビニル・クロトン酸コポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、グアーガム、ゼイン、シェラックまたはその組合せから選択される、請求項４に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項６】
医薬上許容される賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑油および滑剤から選択される、請求項１に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項７】
ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ装置タイプＩ（Basket）において１００ＲＰＭで溶解を行った場合に、少なくとも９０％のミルナシプランを８〜２０時間で放出する、制御放出医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも９０％のミルナシプランを１２時間で放出する、請求項７に記載の制御放出医薬組成物。
【請求項９】
ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、摂食条件下で、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲の平均Ｃｍａｘを示す、制御放出医薬組成物。
【請求項１０】
ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の制御放出医薬組成物であって、実質的に本願明細書中に記載され、例示されたものである、制御放出医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出（controlled release）医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ミルナシプラン（シス-２−アミノ  メチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１−フェニル  シクロプロパン  カルボキサミド）は向精神薬であり、選択的ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害薬である。それは、臨床的うつ病および慢性痛、特に線維筋痛症の処置に用いられる。
【０００３】
ミルナシプランは、米国特許第４，４７８，８３６号で最初に開示された。ミルナシプランは、Savella（登録商標）としてアメリカ合衆国内で即時放出錠として現在入手可能であり、線維筋痛症の管理に適用される。
【０００４】
ミルナシプランは、用量の増加に伴って低下する寛容を含む、ヒト臨床試験における多くの有害反応を示した（Puech A. et al., 1997, Int. Clin. Psychopharm, 12:99-108）。ミルナシプランは、胃の不快感を介した局所的に媒介される吐気を誘発することがあり、急な吐気の発症はピークの血漿レベルに達する前ですら観察された。ミルナシプランの即時放出製剤は、ミルナシプランの比較的短期間、およそ８時間の半減期のために、うつ病および他の関連疾患の治療用の１日１回の投薬レジメンに適さないであろう。
【０００５】
さらに、現在利用できるミルナシプランの即時放出製剤は、処置中に発生する高頻度の、患者の脆弱な寛容をもたらす副作用のために、１日１回または１日２回のいずれかで与えられる１日あたり１００ｍｇ以上のミルナシプラン投薬量を必要とする健康状態の処置には理想的ではない。重篤なうつ病および他の関連障害の治療には、より高用量が必要とされる。線維筋痛症の処置に関して、１日１００〜２５０ｍｇのミルナシプラン投薬レジメが近年報告された（米国特許第６，６０２，９１１号）。現在利用できる製剤を用いて投薬範囲の上限を達成することは、その用量に関連した処置、突発的な副作用および要求される用量を達成するために長期にわたって用量決定する必要性があるため、非常に難しいであろう。
【０００６】
特に、高投薬量での、ミルナシプランの副作用の発生および強さを軽減するために、及び投薬頻度を減少もしくは減らすために、様々なアプローチが試みられ、ミルナシプランの制御放出医薬組成物の開発がされた。
【０００７】
米国特許第６，６９９，５０６号は、ミルナシプラン６０〜１４０ｍｇの範囲の１日１回の服用量を経口投与するための、長期放出性医薬組成物であって、該医薬組成物は複数の微粒剤を含有するマルチ粒子型であり、各微粒子は２００〜２０００μｍのサイズのサッカロースおよび／またはスターチ核を含有し、および、１５０〜１０００μｍのミルナシプランおよび結合剤を含有する活性なミクロスフェアを含み、該微粒子はそれぞれ不水溶性であるが生理液に透過性の少なくとも１つのポリマーのベースを有するフィルムでコーティングされた、医薬組成物を開示する。
【０００８】
国際公開第２００６／１３２３０７号は、ミルナシプランまたはその塩を多孔質担体中に存在させた、安定化したミルナシプラン含有組成物であって、ミルナシプランまたはその塩を含有する粉末をＨＰＭＣカプセル中にパッキングした、またはミルナシプランと経時的に相互作用しない添加物を組合せた組成物を提供する。
【０００９】
国際公開第２００６／０８８３０５号は、胃保持型の制御放出モノマトリックス（mono-matrix）錠剤組成物であって、ａ）少なくとも１つの医薬的に活性な物質；ｂ）ポリキサマーおよびコロイド状シリカから選択される少なくとも１つの化合物およびポリエチレンオキサイドを含むヒドロゲル形成性物質；およびｃ）二酸化炭素生成性物質を含む、錠剤組成物を開示する。上記出願の組成物は胃液中を浮遊し、少なくとも２時間一定の割合で活性物質を胃中に放出し得る。
【００１０】
米国特許第７，７０４，５２７号は、１日１回のミルナシプランの改変型放出組成物であって、その放出プロフィールは、ミルナシプラン総用量の１０％未満を胃中に放出する０．０５〜４時間の遅延期間、続いて、所定の期間にわたる残留薬物の腸内での徐放または持続放出により特徴づけられる組成物を記載する。この特許は、ミルナシプランと１以上の遅延放出賦形剤（delayed release excipient）からなるミルナシプランの持続放出コアおよび前記持続放出コア周辺の遅延放出賦形剤（delayed release excipient）を含むコーティングを含む、ミルナシプラン製剤を開示する。
【００１１】
米国出願公開第２００４／０１３２８２６号および米国出願公開第２００６／００２４３６６号は、遅延放出コーティングでコーティングされたミルナシプランの持続放出投薬単位（即時放出部分を含んでいてもよい）を提供する。経口投与される場合、ミルナシプラン組成物は、まず、ミルナシプラン全用量の０ないし１０％未満を放出しつつ、胃を通過し、次いで、腸に入り、そこで、長期間にわたってゆっくりと薬物を放出する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，４７８，８３６号
【特許文献２】米国特許第６，６０２，９１１号
【特許文献３】米国特許第６，６９９，５０６号
【特許文献４】国際公開第２００６／１３２３０７号
【特許文献５】国際公開第２００６／０８８３０５号
【特許文献６】米国特許第７，７０４，５２７号
【特許文献７】米国出願公開第２００４／０１３２８２６号
【特許文献８】米国出願公開第２００６／００２４３６６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Puech A. et al., 1997, Int. Clin. Psychopharm, 12:99-108
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
所望の治療効果を達成し、同時に、望ましくない副作用を無くすか又は軽減するために、他の薬物動態プロファイルを提供できる、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を開発する必要性が依然として存在する。
【００１５】
加えて、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、インビトロで８〜２０時間の間に少なくとも９０％のミルナシプランの放出を与える組成物を提供する必要性がある。
【００１６】
かくして、本発明は、長期間にわたってミルナシプランの放出を制御するための、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
（発明の概要）
したがって、１つの実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、及びレートコントロール試薬（rate controlling agent）を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。
【００１８】
他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬および所望によりドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。
【００１９】
他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および所望によりドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含む即時放出コア、および不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性のポリマーを含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。
【００２１】
さらに他の実施形態は、所定の期間、少なくとも約１４時間、ミルナシプランを放出するのに適した、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。
【００２２】
さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプラン全用量の少なくとも９０％の放出が８〜２０時間、好ましくは８〜１２時間の間に生じる、医薬組成物を開示する。
【００２３】
さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも９０％を１２時間で放出する、医薬組成物を開示する。
【００２４】
さらに他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、摂食条件で、約５０ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌの範囲の平均Ｃｍａｘを示す、医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】実施例１の制御放出組成物の、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ装置タイプＩ（Basket）における１００ｒｐｍ、１０時間の、放出プロフィールを示す図。
【図２】実施例２の制御放出組成物の、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ装置タイプＩ（Basket）における１００ｒｐｍ、１６時間の、放出プロフィールを示す図。
【図３】実施例３の制御放出組成物の、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ装置タイプＩ（Basket）における１００ｒｐｍ、１６時間の、放出プロフィールを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（発明の詳しい説明）
本発明は、ある期間または延長された期間にわたって制御された様式でミルナシプランを送達できる、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物を提供する。
【００２７】
１つの実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、およびレートコントロール試薬を含有する即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。
【００２８】
他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、コアが、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩および医薬上許容される賦形剤、ならびにレートコントロール試薬および所望により、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンからなる群より選択される制吐薬を含有する前記コア上のコーティングを含む、医薬組成物を提供する。
【００２９】
他の実施形態は、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩、および所望により、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンから選択される制吐薬、および医薬上許容される賦形剤を含有する即時放出コア、ならびにレートコントロール試薬を含有する該即時放出コア上のコーティングを含む、医薬組成物を開示する。
【００３０】
他の実施形態は、さらに、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有する制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも９０％を８〜２０時間の間に放出する医薬組成物に関する。好ましい実施形態では、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含む制御放出医薬組成物であって、ミルナシプランの少なくとも９０％を８〜１２時間の間に放出する医薬組成物に関する。
【００３１】
本明細書で用いられる「ミルナシプラン」は、特に言及しない限り、ミルナシプランの個々のエナンチオマー（右旋性（dextrogyral）および左旋性（levrogyral）のエナンチオマー）の両方およびそれらの医薬上許容される塩、ミルナシプランエナンチオマーの混合物およびそれらの医薬上許容される塩、ならびにミルナシプランの活性代謝産物およびそれらの医薬上許容される塩を包含する。
【００３２】
本明細書で用いられる「医薬上許容される塩」は、ミルナシプランがその酸付加塩または塩基付加塩を形成することにより修飾されているミルナシプランの誘導体を意味する。医薬上許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸もしくは有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリもしくは有機塩を含む。医薬上許容される塩は、例えば、無毒な鉱酸もしくは有機酸から形成される、親化合物の従来の無毒な塩または４級アンモニウム塩を含む。例えば、そのような従来の無毒な塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから得られる塩類；および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アルコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（tolunesulfonic）、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩を含む。最も好ましい塩は、塩酸塩である。
【００３３】
使用されるミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の量は、約２５〜約５００ｍｇの範囲である。
【００３４】
本明細書で用いられる用語「即時放出コア」は、レートコントロール試薬を含んでいない、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩を含有するコア組成物を意味する。
【００３５】
「即時放出コア」は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中、ＵＳＰ装置タイプＩ（Basket）における１００ｒｐｍでの溶解に付した場合に、４５分で８０％超のミルナシプランを放出する。
【００３６】
用語「制御放出医薬組成物」は、本明細書中、ミルナシプランを含み、ミルナシプラン濃度が、同量の同一薬物を含む対応する即時放出組成物よりもより均一な濃度で、長期間血中で維持されるよう、比較的長時間にわたってミルナシプランの徐放をもたらすように製剤化されたいずれかの剤形の製剤を意味する。制御放出医薬組成物は、即時放出医薬組成物以外のいずれかの医薬組成物を意味するか、または、例えば、持続放出、徐放、遅延放出または特定時間でのパルス放出と互換可能な医薬組成物である。
【００３７】
レートコントロール試薬は、不水溶性であるが生理液に半透過性もしくは透過性であるポリマーであってよい。レートコントロール試薬は、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに以下の商標、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＳおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳのもとで商業的に入手可能な他のメタクリル酸樹脂、ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酪酸ビニルフタレート、酢酸ビニル・クロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素分解性ポリマー、例えばアゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミラーゼ、グアーガム；ゼインまたはシェラックもしくはその組合せから選択される。
【００３８】
レートコントロール試薬の量は、当業者により、組成物の所望の放出プロフィールに応じて容易に決定され得る。好ましくは、レートコントロール試薬の量は、即時放出コア重量あたり約２％〜約３０％の範囲内である。
【００３９】
レートコントロール試薬は、水性もしくは非水性分散または溶液として用いることができる。溶媒、例えばジクロロメタン、酢酸エチル、イソプロピルアルコール、メタノール、エタノールまたはこれら溶媒の混合物は、レートコントロール試薬の非水性分散液または溶液を作製するために用いることができる。
【００４０】
レートコントロール試薬の分散は、さらに、従来の添加剤、例えばポア形成剤、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含む。ポア形成剤は、コーティング中にポアの生成を促進することができる物質である。ポア形成剤の例は、水に可溶性の低分子量セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、低分子量ポリエチレングリコール、界面活性剤またはコーティング中にポアを形成することができる他のいずれかの可溶性の物質を含み、コーティング溶液中にその溶液の約１ｗｔ％から２０ｗｔ％の間の量で存在する。可塑剤は、通常、コーティングの脆弱性を緩和するために存在させ、概して、ポリマーの乾燥重量に対して約１ｗｔ％〜５０ｗｔ％で存在し得る。典型的な可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドを含む。安定化剤は、分散中で粒子を安定させるために好ましくは用いられる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えばソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤は、コーティング形成および乾燥の間のスタッキング効果を低減するために推奨され、一般に、コーティング溶液中にポリマー重量の約２５ｗｔ％〜約１００ｗｔ％に相当し得る。１つの効果的な流動促進剤はタルクである。他の流動促進剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセリンが用いられてもよい。二酸化チタンなどの顔料が用いられてもよい。少量の消泡剤、例えばシリコーン（例えばシメチコン）をコーティング組成物に加えてもよい。
【００４１】
他の医薬上許容される賦形剤は、限定するものではないが、当業者には公知の希釈剤、結合剤、潤滑剤および流動促進剤を含む。
【００４２】
希釈剤は、限定するものではないが、ラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、マルトース、微結晶性セルロース、スターチ、リン酸水素カルシウム、ポリエチレングリコール、マンニトールおよびその類似物を含む。
【００４３】
結合剤は、限定するものではないが、スターチ、ポリビニルピロリドン、糖、ガム、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはその類似物を含む。
【００４４】
潤滑剤は、限定するものではないが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウムまたはその類似物を含む。
【００４５】
流動促進剤は、限定するものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはその類似物を含む。
【００４６】
用語「制御放出医薬組成物」は、レートコントロール試薬でさらにコーティングされる１以上の個々の即時放出ユニットを含む、経口の固形医薬組成物を含む。個々の即時放出ユニットは、顆粒、ペレット、ミニタブレット、ビーズまたは錠剤の形態であってよい。あるいは、コーティングされた即時放出ユニットは、カプセルに充填され得る。
【００４７】
制御放出組成物は、いずれかの従来技術、限定するものではないが、乾式造粒法、ダイレクト圧縮、湿式製粒法および押出し−粒形化（extrusion-spheronization）、圧縮コーティングにより調製され得る。
【００４８】
制御放出医薬組成物は、例えばドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロンおよびパロノセトロンなどの制吐薬と共に補助的に投与されてよい。好ましい実施形態において、制御放出医薬組成物は、オンダンセトロンと共に投与される。
【００４９】
補助的投与（adjunctive administration）は、ミルナシプランを、同じ剤形、例えば錠剤またはカプセル剤にて制吐薬と同時に投与することを意味する。
【００５０】
ミルナシプランおよび制吐薬の制御放出医薬組成物を含む錠剤は、二層式タブレットであってよい。制吐薬を含む即時放出組成物は、ミルナシプランの制御放出医薬組成物に様々な方法により加えることができる。これらの方法は、例えば、圧縮コーティング技術により制御放出コアの上に制吐薬を含む即時放出組成物をコーティングすることを含む。あるいは、制吐薬の顆粒を、二層式タブレットの剤形のコーティングされたミルナシプランユニットを用いて圧縮してよい。カプセル剤は、複数のミルナシプランの制御放出医薬組成物ユニットおよび制吐薬の即時放出ユニットを含んでいてもよい。あるいは、ミルナシプランまたはその医薬上許容される塩の即時放出コアは、オンダンセトロンを含んでいてよく、それは、さらに適切なレートコントロール試薬でコーティングされる。
【００５１】
本発明は、以下の非制限的な実施例を参照することによりさらに理解されるであろう。
【００５２】
実施例１および実施例２
【表１】
2013536832.tif 000002
【００５３】
＊オパドライ・イエローの組成
【表２】
2013536832.tif 000003
【００５４】
簡潔な製造手順：
Ｉ．ミルナシプランの即時放出コア
１．全ての試薬の重量を測定する。
２．フルクトースおよびミルナシプランＨＣｌを＃６０に通じる。
３．微結晶性セルロース、ポリエチレングリコールおよびマンニトールを＃４０に通じる。
４．上記のふるいにかけたミルナシプランＨＣｌ、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、フルクトースおよびマンニトールを混合する。
５．アセトンおよびイソプロピルアルコール中にＰＶＰを溶解する。
６．上記工程４の混合物を、工程５のバインダ溶液を用いて望ましい終了ポイントまで顆粒化する。
７．顆粒を、トレイ乾燥機に置き、４５℃の温度で乾燥させる。
８．乾燥させた顆粒を＃２５によりふるいにかける。
９．所定サイズの（sized）顆粒をエーロシルおよびステアリン酸マグネシウムを用いて潤滑化する。
１０．上記混合物を、両側の１３．３ｍｍの丸型パンチ平面（round punch plain）を用いて圧縮する。
【００５５】
ＩＩ．機能性コーティング
手順：
１．ラウリル硫酸ナトリウムを攪拌しながらイソプロピルアルコール中に分散させ、攪拌を３０分間継続する。
２．ジクロロメタンを上記分散液に加え、次いで、酢酸セルロースを攪拌しながら加え、そして、攪拌を３０分間継続する。
３．最終的に、ポリエチレングリコール４００を上記２工程の溶液に攪拌しながら加え、攪拌を３０分間継続する。
４．圧縮した錠剤を、適切なコーティング機器において上記コーティング溶液を用いてコーティングする。
【００５６】
ＩＩＩ．着色コーティング
手順：
１．オパドライ・イエローをイソプロピルアルコール及びジクロロメタン混合液に攪拌しながら加え、攪拌を３０分間継続する。
２．機能性コーティングした錠剤を、適切なコーティング機器において上記の着色コーティング溶液を用いてコーティングする。
【００５７】
実施例３
実施例２のように調製したミルナシプラン錠剤を、以下のオンダセトロン組成物を用いてさらにコーティングする。
【表３】
2013536832.tif 000004
【００５８】
＊＊  オパドライ・クリアー（Opadry Clear）の組成：  ヒプロメロース＆ポリエチレングリコール
＊＊＊  オパドライ・ピンク（Opadry Pink）の組成：
【表４】
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【００５９】
オンダセトロンコーティング：
簡潔な製造手順：
１．オンダセトロン塩酸塩二水和物を、メタノール及び水の混合液中に溶解する。
２．オパドライ・クリアーを上記溶液に、透明溶液が得られるまで攪拌しながら加える。
３．実施例２の圧縮した錠剤を、適切なコーティング機器において上記コーティング溶液を用いてコーティングする。
４．工程３の錠剤を、適切な着色コーティングを用いてさらにコーティングする。
【００６０】
着色コーティング：
手順：
１．オパドライ・ピンクをイソプロピルアルコール及びジクロロメタン混合液に攪拌しながら加え、攪拌を３０分間継続する。
２．上記コーティングした錠剤を、適切なコーティング機器において上記着色コーティングを用いてコーティングする。
【００６１】
実施例１〜３の医薬組成物の試験官内溶解の結果を、それぞれ図１〜３に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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