(57)【要約】本発明は、２型糖尿病の処置における使用のための式Ｉで示されるトリアジン誘導体、および該トリアジン誘導体を含む組成物に関する。
2013531646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病の発病を遅延させるためまたはその進行を減速させるための処置のための方法における使用のための、式（Ｉ）
【化２】
2013531646.tif 000010
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の基：
−  Ｈ、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−  （Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そして（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１３）ヘテロアリール
より独立して選択され、
一方でＲ１とＲ２、他方でＲ３とＲ４は、窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるｎ員環（ｎは３から８の間）を形成してもよく、そして以下の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１個以上によって置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、以下の基：
−  Ｈ、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１３）ヘテロアリール、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル
より独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含むｍ員環（ｍは３から８の間）を形成してもよく、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって置換されていてもよく、あるいは
該炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているＣ１０−Ｃ３０多環式残基を形成してもよく、
Ｒ５とＲ６は、また、一緒になって基＝Ｏまたは＝Ｓを表してもよく、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アシル基によって置換されていてもよい］
で示されるトリアジン誘導体、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーもしくは薬学的に許容されうる塩、またはそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つが水素原子である、請求項１記載のトリアジン誘導体。
【請求項３】
Ｒ６がメチル基であり、Ｒ５が水素原子である、請求項２記載のトリアジン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がメチル基であり、そしてＲ３およびＲ４が水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項記載のトリアジン誘導体。
【請求項５】
２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載のトリアジン誘導体。
【請求項６】
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項５記載のトリアジン誘導体。
【請求項７】
（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される、請求項５記載のトリアジン誘導体。
【請求項８】
薬学的に許容されうる塩が塩酸塩である、請求項６または７記載のトリアジン誘導体。
【請求項９】
処置される患者が前糖尿病を患う、請求項１〜８のいずれか一項記載のトリアジン誘導体。
【請求項１０】
処置される患者が、初期の２型糖尿病である、請求項１〜８のいずれか一項記載のトリアジン誘導体。
【請求項１１】
処置される患者が、妊娠糖尿病を患う、請求項１〜１０のいずれか一項記載のトリアジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病の処置における使用のための、特に２型糖尿病の発病を遅延させるまたはその進行を減速させるためのトリアジン誘導体またはそれを含む組成物に関する。
【０００２】
背景
糖尿病は、インスリンの分泌、インスリンの作用、またはその両方における欠損に起因する糖質、脂肪およびタンパク質の代謝の障害を有する慢性高血糖を特徴とする、複数の病因をもつ慢性代謝障害である。糖尿病の影響には、多様な器官の長期損傷、機能障害および不全が挙げられる。糖尿病は、普通、以下の主な２種類に分類される：
−  １型糖尿病（以前のインスリン依存型糖尿病）は、主に膵島β細胞破壊を原因とし、普通、小児期または青年期に発生し、ケトーシスおよびアシドーシスを起しやすく、大部分の症例を包含する。１型糖尿病は、全ての糖尿病の約１０％を占める。
−  ２型糖尿病（以前のインスリン非依存型糖尿病）には、ほぼ常にインスリン抵抗性が大きな原因となるインスリン分泌の欠損に起因する、糖尿病のよく見られる過半数の形態が含まれる。２型糖尿病は、全ての糖尿病の約９０％を占める。
【０００３】
２型糖尿病の主要な前駆疾患は、今のところ、臨床過程の初期に出現し（おそらくインスリン抵抗性の発生に先行し、原因にさえなる）、処置を受けていても徐々に悪化する進行性β細胞機能障害であると推定されている。グルコースホメオスタシスの生理機能は、いくつかの器官系、体液分泌、および神経シグナル伝達複合体の密接な協同作用を必要とし、これらの過程のいずれかの破壊は、２型糖尿病の発生につながるおそれがある。２型糖尿病についての素因となるリスク因子には、過体重および肥満、貧しい食生活、および運動不足が挙げられる。その多くが今のところまだ解明を必要とする遺伝因子も、２型糖尿病を発生するリスクを上げるおそれがある。インスリン抵抗性が、２型糖尿病の唯一でないにしろ一つの主因であると長い間認識されている。病因の最近の研究から、インスリン抵抗性が２型糖尿病の発生および進行に関する必要条件でも十分条件でもないことが示唆されている。インスリン抵抗性は２型糖尿病と高く相関するが、インスリン抵抗性を有する多数の個体が、続けてその疾患を発生せず、そのうえその疾患は、際立ってインスリン抵抗性というわけではない個体に存在する場合がある。２型糖尿病におけるβ細胞機能障害のメカニズムの中に「インクレチンの作用」の減少または抑止がある。インクレチンは、腸管ホルモンであるグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびグルコース依存型インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）であり、健康な個体においてグルコース依存型インスリン分泌を増強する。加えて、これらのホルモン、特にＧＬＰ−１は、β細胞にアポトーシスの減少ならびにβ細胞の増殖およびネオゲネシスの促進を含むいくつかの保護作用を及ぼす。
【０００４】
糖尿病ではこれらの有益性が失われるので、インクレチンの作用を「修復すること」が処置の重要なターゲットになっている。β細胞を維持する処置は、耐久性のある血糖コントロールを供し、２型糖尿病に関連する微小血管および大血管合併症を潜在的に軽減することができよう（Campbell RK. Fate of the beta cell in the pathophysiology of type 2 diabetes. J Am Pharm Assoc (2003). 2009 Sep-Oct;49 Suppl 1:S10-5）。
【０００５】
２型糖尿病において、膵臓β細胞は、身体の需要に見合うに足るインスリンを生成できず、その一部の原因は、β細胞量の後天性減少である。成人において、膵臓β細胞量は、β細胞の複製、ネオゲネシス、肥大、および生存を含むいくつかのメカニズムによってコントロールされる。β細胞のアポトーシス増加は、β細胞の損失および２型糖尿病の発病の原因となる重要な要因であると思われる（Rhodes CJ. Type 2 diabetes-a matter of beta cell life and death, Science, 2005, Jan 21; 307(5708):380-4）。２型糖尿病の初期に、膵臓β細胞は、質量および機能を増加することによってインスリン抵抗性に順応する。栄養素の過剰が持続すると、高血糖および遊離脂肪酸の上昇はβ細胞の機能に不利に影響する。これは、活性酸素種の発生、代謝経路の変化、細胞内カルシウムの増加および小胞体ストレスの活性化を含む多数のメカニズムによって起こる。これらの過程は、インスリンの分泌を損なうこと、インスリン遺伝子の発現を減少させること、および最終的にアポトーシスを引き起こすことによってβ細胞に不利に影響する。膵臓β細胞は、栄養素過剰およびインスリン要求性の増加の生理学的状態および病的状態の両方でその機能および質量を大きく拡大する潜在性を有する。栄養素過剰に対するβ細胞の応答は、既存のβ細胞の肥大および増殖、インスリンの生成および分泌の増加、ならびに前駆細胞からの新しいβ細胞の形成を含むいくつかのメカニズムによって起こる。インスリン要求が増加した状況において膵臓β細胞が適切に増大できないことが、高血糖および糖尿病を招く（Chang-Chen KJ, Mullur R, Bernal-Mizrachi E., Beta-cell failure as a complication of diabetes, Rev Endocr Metab Disord, 2008 Dec.9(4):329-43）。
【０００６】
２型糖尿病は、心臓、血管、神経、眼および腎臓を含む多数の主要器官を冒し、心血管疾患、神経障害、潰瘍、網膜症および腎症を含む多様な疾患につながるおそれがある。β細胞を維持する処置は、耐久性のある血糖コントロールを供し、２型糖尿病に関連する合併症を潜在的に軽減することができよう。
【０００７】
発明の概要
上記を考慮して、β細胞の機能を維持するまたはβ細胞の機能障害を予防できる２型糖尿病の処置を有することが有利であろう。特に、とりわけ初期に、特にβ細胞の機能障害がまだ臨界点に到達していない初期に、２型糖尿病の発病を遅延させることまたはその進行を減速させることができる処置を有することが、とりわけ有利であろう。
【０００８】
本発明者らは、トリアジン誘導体がβ細胞を細胞死から保護することに有効であり、結果として２型糖尿病の発病を遅延させるかまたはその進行を減速させることによって、２型糖尿病の処置に有用でありうることを予想外に発見した。これは、２型糖尿病の診断がいったん行われた場合にさらなるβ細胞の障害を予防するための一助、または２型糖尿病の発病前のリスク集団において、特に前糖尿病を有する対象について、β細胞の機能障害を予防もしくは遅延させるための一助となるであろう。
【０００９】
国際特許出願である国際公開公報第２００１／０５５１２２号は、トリアジン誘導体およびその低血糖特性について記載している。我々の知るところでは、β細胞を破壊または機能障害から保護することにおける当該トリアジン誘導体の活性、および２型糖尿病の発病を遅延させるもしくはその進行を減速させるための処置におけるその使用は、今までに記載されていない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】未処置ラット膵島（１００％に設定）と比較したアポトーシスの増加パーセンテージ。値は、二つ組で行った４回の独立した実験の平均±標準誤差を表す。６匹のラットからの膵島を各実験についてプールした。§Ｐ＜０．０５および§§§Ｐ＜０．００１。＃＃＃サイトカインなしの対照と特異的に比較した場合にＰ＜０．００１。＊＊＊サイトカインありの対照と特異的に比較した場合にＰ＜０．００１。
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の第一の目的は、２型糖尿病の発病を遅延させるまたはその進行を減速させるための処置における使用のための、式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体である。
【００１２】
本発明によるトリアジン誘導体は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2013531646.tif 000003
［式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、以下の基：
−  Ｈ、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−  ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−  （Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そして（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシによって場合により置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１３）ヘテロアリール
より独立して選択され、
一方でＲ１とＲ２、他方でＲ３とＲ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるｎ員環（ｎは３から８の間）を形成してもよく、そして以下の基：アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルの１個以上によって置換されていてもよく、
Ｒ５およびＲ６は、以下の基：
−  Ｈ、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルケニル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ２−Ｃ２０）アルキニル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているヘテロ（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、
−  Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を有し、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ１３）ヘテロアリール、
−  アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されている（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキル
より独立して選択され、
Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるｍ員環（ｍは３から８の間）を形成してもよく、そしてアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって置換されていてもよく、あるいは
その炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているＣ１０−Ｃ３０多環式残基を形成してもよく、
Ｒ５とＲ６は、また、一緒になって基＝Ｏまたは＝Ｓを表してもよく、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基の窒素原子は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アシル基によって置換されていてもよい］
で示される化合物、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーもしくは薬学的に許容されうる塩、またはそれらの混合物である。
【００１４】
特定の一態様では、Ｒ５は水素原子である。
【００１５】
より特定の一態様では、Ｒ６はメチル基であり、そしてＲ５は水素原子である。
【００１６】
別の特定の態様では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される１個以上のヘテロ原子を場合により含んでいるｍ員環（ｍは３から８の間）を形成し、そして以下の基：（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシの１個以上によって置換されていてもよい。
【００１７】
より特定の一態様では、Ｒ５とＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチルによって場合により置換されているＣ１０−Ｃ３０多環式残基を形成する。
【００１８】
別の特定の態様では、Ｒ５およびＲ６は、アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基より独立して選択される。
【００１９】
特定の一態様では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、およびハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基より独立して選択され；好ましくは、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈであり、そしてＲ３＝Ｒ４＝ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルによって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである。
【００２０】
特定の一態様では、Ｒ５およびＲ６は、Ｈ、およびアミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基より独立して選択され；より好ましくは、Ｒ５＝Ｈであり、そしてＲ６＝アミノ、ヒドロキシル、チオ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアミノ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリールオキシ、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシル、カルボキシメチルまたはカルボキシエチル基によって場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ２０）アルキルである。
【００２１】
好ましい一態様では、Ｒ１およびＲ２はメチル基であり、そしてＲ３およびＲ４は水素原子である。
【００２２】
式（Ｉ）で示される化合物の好ましいファミリーには、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６が相互に独立して（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基であり、そしてＲ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物が挙げられる。特に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６はメチル基である。
【００２３】
Ｒ５とＲ６によって形成される「ｍ員環」という用語は、特にシクロヘキシル、ピペリジルまたはテトラヒドロピラニル基などの飽和環を意味する。
【００２４】
Ｒ５とＲ６によって形成される「多環式基」という用語は、場合により置換されている炭素系多環式基、特にステロイド残基を意味する。
【００２５】
とりわけ述べられうる式（Ｉ）で示される化合物には、以下を挙ることができる：
【００２６】
【表１】
2013531646.tif 000004
2013531646.tif 000005
2013531646.tif 000006
2013531646.tif 000007
2013531646.tif 000008
【００２７】
上記表において、塩の種類の記載がないことは、考慮されている化合物が遊離アミンであることを意味する。
【００２８】
好ましい一態様では、式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体は、２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン、そのラセミ型、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびエピマー、ならびにその薬学的に許容されうる塩より選択される。
【００２９】
好ましい一態様では、式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体は、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される。
【００３０】
好ましい一態様では、式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体は、（−）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジンおよびその薬学的に許容されうる塩より選択される。
【００３１】
高く好ましい一態様では、式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体は、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩である。
【００３２】
本明細書において使用される用語は、特に明記しない限り以下の意味を有する：
−  「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素基を示す。（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基の中でメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシルおよびオクタデシル基を引用することができる；
−  「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素系基を示す。（Ｃ１−Ｃ２０）アルケニル基の中で、エテニル、プロパ−２−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニルおよびペンタ−４−エニル基を引用することができる；
−  「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分岐の炭化水素系基を示す。（Ｃ１−Ｃ２０）アルキニル基の中で、エチニル、プロパ−２−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニルおよびペンタ−４−イニル基を引用することができる；
−  「ハロゲン」は、例えばフッ素、塩素または臭素を表す；
−  「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を、「チオ」は−ＳＨ基を、「シアノ」は−ＣＮ基を、「トリフルオロメチル」はＣＦ３基を、「カルボキシル」は−ＣＯＯＨ基を、カルボキシメチルは−ＣＯＯＣＨ３基を、そしてカルボキシエチルは−ＣＯＯＣ２Ｈ５基を表す；
−  「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を表す；
−  「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を表す；
−  「アルキルアミノ」は、−ＮＨ−アルキル基を表す；
−  「アリール」は、環の少なくとも１個が共役π電子系を有する単環式または多環式炭化水素芳香族基を表し、そしてそれには、場合により置換されていてもよいビアリールも含まれる。（Ｃ６−Ｃ１４）アリール基の中で、ビフェニル、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル基を引用することができる；
−  「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を表す；
−  「（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル」は、対応するアリールアルキル基を表す。（Ｃ６−Ｃ１４）アリール（Ｃ１−Ｃ２０）アルキル基の中でベンジルおよびフェネチル基を引用することができる；
−  「ヘテロ（Ｃ６−Ｃ１４）アリール」は、１〜４個のヘテロ原子を含み、残りの原子が炭素原子である６〜１４員芳香族複素環を表す。ヘテロ原子は、酸素、硫黄または窒素原子でありうる。ヘテロアリール基の中で、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キノリルおよびチアゾリル基を引用することができる；
−  「シクロアルキル」は、飽和炭化水素系の単環または多環を表す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基の中で、シクロプロピルおよびシクロブチル基を引用することができる。
【００３３】
本発明の化合物は、不斉中心を含む場合がある。これらの不斉中心は、独立してＲまたはＳ配置の場合がある。本発明により有用なある種の化合物が幾何異性も示す場合があることが、当業者に明らかであろう。本発明には、式（Ｉ）で示される化合物の個別の幾何異性体および立体異性体ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物が含まれることを理解されるべきである。この種の異性体は、公知の工程、例えばクロマトグラフィーまたは再結晶化技法の適用または適応によってそれらの混合物から分離することができ、またはそれらの中間体の適切な異性体から別々に調製することができる。
【００３４】
式（Ｉ）で示される化合物には、これらの化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」という用語は、患者に投与した場合に、生体内で式（Ｉ）で示される化合物に化学的および／または生物学的に変換される化合物を意味する。
【００３５】
本発明による化合物の鏡像異性体およびそれらの製造方法は、とりわけ、特許出願である国際公開公報第２００４／０８９９１７号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００３６】
本特許出願は、また、特許出願である国際公開公報第２００４／０８９９１７号にしたがって得られるような化合物の多型、例えば（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩のＡ１またはＨ１多形型に関する。
【００３７】
トリアジン誘導体は、β細胞を細胞死から保護することに有効であることが示されている。
【００３８】
本発明の別の目的は、２型糖尿病の処置のための、特に２型糖尿病の発病を遅延させるかまたはその進行を減速させるための医薬の調製における上記と同義の式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体の使用である。
【００３９】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で示される少なくとも１種のトリアジン誘導体および薬学的に許容されうる支持体を含む医薬組成物である。本発明による式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体を含む医薬組成物は、トリアジン誘導体を生理学的に許容されうる支持体、賦形剤、結合剤または希釈剤と混合することによって調製することができる。
【００４０】
本発明の別の目的は、２型糖尿病の発病を遅延させるまたはその進行を減速させるための処置における使用のための本発明の医薬組成物である。
【００４１】
本発明の別の目的は、２型糖尿病の発病を遅延させるまたはその進行を減速させるための処置方法であって、それを必要とする対象に式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体の有効量または式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む方法である。
【００４２】
本発明の状況内で、処置という用語は、治癒的処置、対症処置、および／または予防的処置を示す。特に、それは疾患の進行を軽減すること、その症状もしくは合併症（心血管疾患、神経障害、潰瘍、網膜症および腎症を含む）の少なくとも一つを軽減もしくは抑制すること、または患者の健康状態を任意の方法で改善することを表しうる。本発明のトリアジン誘導体は、疾患の初期または晩期、好ましくは疾患の初期などの既存の２型糖尿病を患うヒトに使用することができる。本発明の誘導体は、必ずしも疾患を患う患者を治癒するわけではなく、疾患の進行を遅延もしくは減速させるか、またはさらなる進行を予防し、それによって患者の状態を寛解させる。本発明の誘導体は、また、２型糖尿病の全ての症状を患うわけではないが、普通に２型糖尿病を発生する者または２型糖尿病のリスクが増加している者に投与することができる。処置には、また、２型糖尿病の全ての症状を最終的に発生する個体、あるいは年齢、家族歴、遺伝異常もしくは染色体異常が原因で、かつ／または疾患の一つ以上の生物学的マーカーの存在が原因で疾患のリスクがある個体における疾患の発生を遅延させることが含まれる。疾患の発病を遅延させることによって、本発明の誘導体は、個体が普通に疾患に罹るであろう期間中にその個体が疾患に罹ることを予防するか、または疾患の発生速度もしくはその影響のいくつかを減少させる。２型糖尿病の進行を減速させることによって、本発明の誘導体は、個体が普通に２型糖尿病に関連する合併症に罹るであろう期間中に、その個体が一つ以上の合併症に罹ることを予防するか、または２型糖尿病に関連する一つ以上の合併症の発生速度を減少させる。処置には、また、２型糖尿病の素因があると考えられる個体に本発明の誘導体を投与することが含まれる。２型糖尿病の処置において、本発明の誘導体は、治療有効量で投与される。
【００４３】
前述のように、２型糖尿病は、心臓、血管、神経、眼および腎臓を含む多数の主要器官を冒すおそれがある。２型糖尿病に関連する合併症は、例えば心血管疾患、神経障害、潰瘍（すなわち足部潰瘍）、網膜症および腎症などの様々な疾患に該当しうる。心血管疾患には、より詳細には高血圧、冠動脈疾患、心疾患および／または卒中が含まれる。
【００４４】
本発明において「有効量」は、患者の健康状態を任意の方法で改善するために十分な量である。
【００４５】
本発明によるトリアジン誘導体を含む２型糖尿病を処置するための医薬は、それを必要とする対象に投与される。
【００４６】
そのような処置を必要とする対象は、以下の試験を行うことによって診断することができる：
・  空腹時血糖（ＦＰＧ）試験では、少なくとも８時間のように数時間何も食べていないヒトでの血糖を測定する。この試験は、糖尿病および前糖尿病を検出するために使用される。
・  経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）では、ヒトがグルコース含有飲料を飲用してから少なくとも８時間および２時間絶食後の血糖を測定する。この試験は、糖尿病および前糖尿病を診断するために用いることができる。
・  ランダム血糖試験では、随時血糖試験とも呼ばれるが、被験者の最終の食事がいつであったかを考慮せずに血糖を測定する。この試験は、症状の評価に加えて、前糖尿病ではなく糖尿病を診断するために用いられる。
【００４７】
対象が糖尿病を患うことを示す結果は、異なる日の２回目の試験で確認することができよう。
【００４８】
得られた試験結果に応じて、対象を、正常、前糖尿病または糖尿病の対象と診断することができる。前糖尿病は２型糖尿病の発病に先行する。一般に、前糖尿病を患う対象は、正常よりも高いが、まだ糖尿病と分類するに足るほどは高くない空腹時血糖値を有する。前糖尿病では、糖尿病のリスクが大きく増加する。
【００４９】
本発明の処置の一目的は、これらの患者群において２型糖尿病の発病および進行を遅延させることである。本発明の処置は、より詳細には前糖尿病の患者に適用される。
【００５０】
特定の一態様では、本発明の処置を必要とする対象は、前糖尿病または２型糖尿病を患う対象である。
【００５１】
別の特定の態様では、本発明の処置を必要とする対象は、妊娠糖尿病を患う。
【００５２】
投与されるべき式（Ｉ）で示されるトリアジン誘導体の量は、患者、投与様式および予想される効果に応じて広い範囲で展開する場合がある。特に、投与されるべきトリアジン誘導体の量は、１日に２００mgから４０００mgの間、好ましくは５００から３０００mgの間、特に１０００から２０００mgの間に含まれる。
【００５３】
本発明の誘導体または組成物は、経口または非経口的に、例えば腸管外、静脈内、皮膚、経鼻または直腸経路により投与することができる。
【００５４】
本発明の医薬組成物は、顆粒剤、散剤、錠剤、ゲルカプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、および非経口投与のために用いられる形態、例えば注射剤、噴霧剤または坐剤を含む異なる形態をもたらすことができる。これらの剤形は、公知の従来技法により調製することができる。
【００５５】
経口投与される固体の医薬剤形の調製は、例えば以下の工程により行うことができる：賦形剤（例えば乳糖、スクロース、デンプンまたはマンニトール）、崩壊剤（例えば炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、アルファ化デンプン、アルギン酸ナトリウムまたはデンプングリコール酸）、結合剤（例えばアルファ−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マルトデキストリン、液状グルコース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロースまたはグアーガム）および滑沢剤（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムまたはポリエチレン６０００）を活性主薬に加え、次に得られた混合物を製錠する。必要に応じて、味をマスクするため（例えばカカオ粉末、ミント、ボルネオールまたはシナモン粉末を用いて）または活性主薬を腸内溶解もしくは持続放出させるために、公知の技法により錠剤をコーティングすることができる。使用することのできるコーティング製品は、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、セルロースアセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびEudragit（登録商標）（メタクリル酸−アクリル酸コポリマー）、Opadry（登録商標）（ヒドロキシプロピルメチルセルロース＋マクロゴール＋酸化チタン＋乳糖一水和物）である。薬学的に許容されうる着色料を添加してもよい（例えば黄色酸化鉄、赤色酸化鉄またはキノリンイエローレーキ）。
【００５６】
経口投与用の液体医薬剤形には、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。水性液剤は、水に活性主薬を溶解させ、続いて必要に応じて着香料、着色料、安定化剤および／または粘稠化剤を加えることによって得ることができる。溶解度を向上させるために、エタノール、プロピレングリコールまたは任意の他の薬学的に許容されうる非水性溶媒を添加することが可能である。経口用水性懸濁剤は、微粉化された活性主薬を、天然もしくは合成ゴムまたは樹脂、メチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの粘性製品を用いて水中に分散させることによって得ることができる。
【００５７】
注射用の医薬剤形は、例えば、以下の工程により得ることができる。活性主薬は、分散剤（例えばＴｗｅｅｎ ８０、ＨＣＯ ６０（Nikko Chemicals）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースまたはアルギン酸ナトリウム）、保存料（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ベンジルアルコール、クロロブタノールまたはフェノール）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、グリセロール、ソルビトールまたはグルコース）および場合によっては所望により溶解補助剤（例えばサリチル酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム）または安定化剤（例えばヒト血清アルブミン）などの他の添加剤と共に、水性媒質（例えば蒸留水、生理食塩水またはリンゲル液）または油性媒質（例えばオリーブ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油またはプロピレングリコール）中のいずれかに溶解、懸濁または乳化される。
【００５８】
外用の医薬剤形は、活性主薬を含有する固体、半固体または液体の組成物から得ることができる。例えば、固体形態を得るために、活性主薬を賦形剤（例えば乳糖、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースまたはスクロース）および粘稠化剤（例えば天然ゴム、セルロース誘導体またはアクリルポリマー）で処理して、それらを粉末に変換するようにすることができる。液体医薬組成物は、前記のような注射用の剤形と実質的に同じ方法で調製される。半固体の医薬剤形は、好ましくは水性もしくは油性ゲルの形態、またはポマードの形態である。これらの組成物は、場合によりｐＨ調節剤（例えば炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸または水酸化ナトリウム）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノールまたは塩化ベンザルコニウム）を場合により含有する。
【００５９】
一態様では、このトリアジン誘導体は、本発明にしたがって使用される唯一の活性主薬であるか、または本発明の組成物中の唯一の活性主薬である。
【００６０】
本発明の別の態様によるトリアジン誘導体は、少なくとも１種の他の活性化合物と共に同時投与されることができる。好ましくは、少なくとも１種の他の活性化合物は、前糖尿病または２型糖尿病を処置するために現在使用されている処置から選択される。「同時投与」（または「同時投与される」）という用語は、最大２時間または最大１２時間にさえなりうる期間にわたり１つ以上の化合物の同じ患者への同時の、別々のまたは連続的な投与を意味する。例えば、同時投与という用語には、（１）両方の化合物の同時の投与、（２）第１の化合物の投与に続く、２時間後の第２の化合物の投与、（３）第１の化合物の投与に続く、１２時間後の第２の化合物の投与が含まれる。
【００６１】
下記の実施例を、本発明の非限定的な例として示す。
【００６２】
実施例
実施例１：β細胞死に及ぼすトリアジン誘導体の保護作用の研究
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の保護特性を定量するために、ラット膵島をサイトカインカクテル（それぞれ２ng/mlのＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＮＦ−γ）の存在下または不在下で２４時間培養し、炎症ストレスを作り出した。両方の用量の（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩は、膵島をサイトカインストレスから完全に保護した。
【００６３】
これらの結果から、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩が培養ラット膵島に対する基礎および炎症様アポトーシスに対して保護特性を有すると結論することができる。
【００６４】
実験の手順：
コラゲナーゼ（Serva, Heidelberg, Germany）を用いて雄性Wistarラット膵島（Elevage Janvier, Le Genest-St-Isle, France）を単離し、１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、１００ユニット/mlペニシリン、１００μg/mlストレプトマイシンおよび１００μg/mlゲンタマイシンを補充した１１mMグルコース（Invitrogen, CA, USA）のＲＰＭＩに入れて低接着２４ウェルプレート（Corning, NY, USA）中で培養した。これらの膵島をラットサイトカインカクテル（それぞれ２ng/mlのＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＮＦ−γ）と共に２４時間インキュベーションした（Brun T. et al., 2004 and 2007）。サイトカインのインキュベーションの１時間前に、１００μMまたは１mMの（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩（イメグリミン）、０．８３μMのシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）または１０nMのエキセンディン−４（Ｅｘｅ−４）（Sigma, MO, USA）を別々に培地に加え、ストレス下または非ストレス下の膵島に及ぼす各薬物の保護作用を測定した。培地のアリコートを用いて、培養期間中に蓄積したインスリンを、免疫酵素アッセイキットを使用して測定した（Brunchwig, Basel, Switzerland）。さらに、アポトーシスの直接指標である細胞質ヌクレオソームの定量を、Cell Death Detection ELISAキット（Roche, Basel, Switzerland）を用いて行った。５０個のラット膵島で二つ組で各条件を試験し、４回の独立した実験を行った。結果を平均±標準誤差として提供し、統計解析を、BonferroniおよびDunnett事後検定を伴う一元配置ＡＮＯＶＡを用いて行った。異なる条件を下表に概要する。
【００６５】
【表２】
2013531646.tif 000009
【００６６】
結果：
ラット膵島に及ぼす（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の保護作用を定量するために、ラットサイトカインカクテル（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１βおよびＩＮＦ−γ）の存在下または不在下で２４時間インキュベーションする１時間前に、２用量の化合物（１００μMおよび１mM）を培地に添加した。サイトカイン不在下の条件で、膵島に及ぼす化合物の特異的作用の分析が可能になり、一方で薬物とサイトカインとの組合せで、炎症ストレス下での膵島に及ぼすイメグリミンの作用の研究が可能になった。膵島での細胞死を測定するために、アポトーシス時のＤＮＡ断片化の結果である膵島細胞中の細胞質ヌクレオソームの定量（Robertson et al., 2000）を行った。結果を二重の参照と比較できるように、未処置の膵島だけでなく、サイトカインだけと共にインキュベーションされた膵島での細胞死のレベルを分析した。さらに、陰性対照および陽性対照を、サイトカイン存在下および不在下の条件に添加して、プロトコールの有効性を試験した。膵島において有毒である（Hahn et al., 1986）が、他の細胞型では保護的である（Tharakan B. et al., 2009; Fauvel H. et al., 2002; Sullivan P.G. et al., 2000）と報告されているシクロスポリンＡを陰性対照として選択し、一方で細胞死に対して強力な保護特性を有するエキセンディン−４（Li et al., 2003; Wang and Brubaker, 2002）を内部陽性対照として使用した。各条件についての細胞死の定量結果を図１に示す。
【００６７】
サイトカインを添加しない条件について、１００μMの（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩は、保護作用を有した（未処置の膵島よりも１０％低いアポトーシス）。シクロスポリンＡ自体はアポトーシスの１７％の増加を誘導した。エキセンディン−４は、細胞死を１６％減少させて逆の作用を示した。これらの結果は、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩自体が、エキセンディン−４のレベルの３分の２に相当する保護レベルで保護性であったことを示す。
【００６８】
サイトカイン処置は、未処置の膵島に比べて細胞死の１２％の増加を引き起こした。サイトカインの存在下で、１００μMの（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩は、よりいっそう大きな保護作用を有する（サイトカインストレス下の膵島よりもアポトーシスが３７％低い、または未処置の膵島よりもアポトーシスが２９％低い）一方で、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩は１mMでそれぞれ２５％または１６％保護された。シクロスポリンＡは、それぞれ８％または２２％の増加を誘導し、そしてエキセンディン−４は、アポトーシスの２９％または２０％の降下を誘導した。これらの値から、（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩の保護作用が示される。低い方の被検濃度は、エキセンディン−４よりもほぼ５０％強い。
【００６９】
実施例２：本発明による組成物
製剤１：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：１０００mg 
微結晶セルロース：１１４mg
クロスカルメロース：３０mg
ポリビニルピロリドン：４０mg
ステアリン酸マグネシウム：１５mg
Opadry（登録商標）：２５mg
【００７０】
製剤２：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：７５０mg
微結晶セルロース：１１０mg
クロスカルメロース：２１mg
ポリビニルピロリドン：３０mg
ステアリン酸マグネシウム：１０．５mg
Opadry（登録商標）：２０mg
【００７１】
製剤３：
（＋）−２−アミノ−３，６−ジヒドロ−４−ジメチルアミノ−６−メチル−１，３，５−トリアジン塩酸塩：１０００mg
微結晶セルロース：１５０mg
クロスカルメロース：２５mg
ポリビニルピロリドン：４５mg
ステアリン酸マグネシウム：１０mg
Eudragit（登録商標）：２５mg
【図１】
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【国際調査報告】
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