(57)【要約】本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含有する薬学的組成物に関し、粉末、顆粒およびミニ錠剤への該固体分散物の製剤化、前記粉末およびミニ錠剤の製造および加工方法、ならびに前記薬学的組成物を用いる嚢胞性線維症の処置方法を含む。本発明は、非晶質であるかまたは実質的に非晶質である上記化合物の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤と、必要に応じて湿潤剤とを含む、薬学的組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤と、必要に応じて湿潤剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物の約３０から約５０重量パーセントの固体分散物を含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物の約３５重量パーセントの固体分散物を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物の約４７重量パーセントの固体分散物を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物の約４６．９重量パーセントの固体分散物を含む、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記充填剤が、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記充填剤がマンニトールを含み、該マンニトールが、前記組成物の約３０から約８０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記充填剤がマンニトールを含み、該マンニトールが、前記組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量で存在する、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記甘味剤が、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム、ネオテーム、アリターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラマート、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記甘味剤がスクラロースを含み、該スクラロースが、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム、イオン交換樹脂、食物酸（ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、重炭酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムを含み、該クロスカルメロースナトリウムが、前記組成物の約１．５から約８重量パーセントの量で存在する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記湿潤剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコールおよびポリグリセリルオレアート、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記湿潤剤がラウリル硫酸ナトリウムを含み、該ラウリル硫酸ナトリウムが、前記組成物の約２重量パーセント以下の量で存在する、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記流動促進剤が、タルク、コロイド状シリカ、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記流動促進剤がコロイド状シリカを含み、該コロイド状シリカが、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記滑沢剤が、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含み、該ステアリン酸マグネシウムが、前記組成物の約０．１から約７重量パーセントの量で存在する、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記固体分散物が、該固体分散物の約８０重量％の非晶質化合物１、および該固体分散物の約１９．５重量パーセントのＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の約０．５重量パーセントのＳＬＳを含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約１５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約７７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
前記クロスカルメロースナトリウムが、前記薬学的組成物の約５重量パーセントの量で存在する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＳＬＳが、前記薬学的組成物の約０．５重量パーセントの量で存在する、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在する、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位投薬形態である請求項２１に記載の薬学的組成物であって、該単位投薬形態が、約１ｍｇから約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
前記単位投薬形態が、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記単位投薬形態が、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記単位投薬形態が、約２５個から約４０個のミニ錠剤を含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態が、ミニ錠剤を約２９個から含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態が、ミニ錠剤を約３８個から含む、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位投薬形態である請求項２６に記載の薬学的組成物であって、該単位投薬形態が、約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物。
【請求項３３】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態が、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記固体分散物が、前記薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態が、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
小児患者のＣＦＴＲ媒介疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、請求項１〜３４のいずれかに記載の薬学的組成物を該小児患者に投与する工程を含む方法。
【請求項３６】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患が、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、気腫、眼乾燥疾患または骨粗鬆症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＣＦＴＲ媒介疾患が嚢胞性線維症である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記患者が、ヒトＣＦＴＲの１つまたは複数の以下の変異：△Ｆ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄを有する、請求項３８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）
本出願は、２０１０年８月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／３７７，８７３号の優先権を主張する。この優先権出願の全内容が、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含有する薬学的組成物に関しており、粉末、顆粒およびミニ錠剤への該固体分散物の製剤化、前記粉末およびミニ錠剤の製造および加工方法、ならびに前記薬学的組成物を用いる嚢胞性線維症の処置方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、米国でおよそ３０，０００人の小児および成人ならびに欧州でおよそ３０，０００人の小児および成人が罹患する劣性遺伝子疾患である。ＣＦ処置の進歩にもかかわらず、治癒しない。
【０００４】
ＣＦは嚢胞性線維症膜貫通型コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の変異に起因する。この遺伝子は、種々の組織中の塩および水の吸収および分泌の調節の補助を担う上皮塩素イオンチャネルをコードする。ＣＦＴＲチャネル開口の確率を増大させる増強物質として公知の小分子薬は、ＣＦ処置の１つの潜在的治療ストラテジーである。
【０００５】
具体的には、ＣＦＴＲは、種々の細胞型（吸収上皮細胞および分泌上皮細胞が含まれる）で発現するｃＡＭＰ／ＡＴＰ媒介性陰イオンチャネルである。これらの細胞において、ＣＦＴＲは膜を横切る陰イオン流ならびに他のイオンチャネルおよびタンパク質の活性を調節する。上皮細胞では、通常のＣＦＴＲ機能は、全身（呼吸組織および消化組織が含まれる）にわたる電解質輸送の維持に極めて重要である。ＣＦＴＲは、膜貫通ドメイン（それぞれ、６回膜貫通ヘリックスおよびヌクレオチド結合ドメインを含む）の縦列反復から構成されるタンパク質をコードするおよそ１４８０個のアミノ酸から構成される。２つの膜貫通ドメインは、チャネル活性および細胞輸送を調節する複数のリン酸化部位を有する巨大な極性調節（Ｒ）−ドメインによって連結している。
【０００６】
ＣＦＴＲをコードする遺伝子は同定および配列決定されている（非特許文献１；非特許文献２），（非特許文献３を参照のこと）。この遺伝子の欠損によってＣＦＴＲが変異し、それにより、嚢胞性線維症（「ＣＦ」）（ヒトにおける最も一般的な致命的遺伝子疾患）を引き起こす。嚢胞性線維症は、米国において２，５００人の乳児あたりおよそ１人罹患する。米国の一般集団内で、１０００万人までが明らかな病的影響を受けない欠陥遺伝子の単一コピーを保有する。対照的に、２個のＣＦ関連遺伝子コピーを有する個体は、ＣＦの消耗性且つ致命的な影響（慢性肺疾患が含まれる）を患う。
【０００７】
ＣＦ患者では、呼吸上皮中に内因性に発現されるＣＦＴＲの変異によって頂端側の陰イオン分泌が減少し、それにより、イオンおよび流体の輸送の不均衡が起こる。得られた陰イオン輸送の減少によって肺内の粘液蓄積が増強され、微生物感染を伴い、最終的にＣＦ患者は死亡する。呼吸器疾患に加えて、ＣＦ患者は、典型的には、胃腸管の問題および膵機能不全を罹患し、処置しないままでいた場合、死に至る。さらに、嚢胞性線維症の男性患者の大多数は不妊であり、嚢胞性線維症の女性患者では受精能が減少する。２個のＣＦ関連遺伝子コピーの重篤な影響と対照的に、ＣＦ関連遺伝子の単一コピーを有する個体は、コレラおよび下痢に起因する脱水症に対する耐性が増加する。これにより、おそらく、集団内でＣＦ遺伝子が比較的高頻度で出現することが説明される。
【０００８】
ＣＦ染色体のＣＦＴＲ遺伝子の配列分析により、変異を引き起こす種々の疾患が明らかとなっている（非特許文献４；非特許文献５；および非特許文献６；非特許文献７）。今日までに、ＣＦ遺伝子変異を引き起こす１０００を超える疾患が同定されている（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｔ．ｓｉｃｋｋｉｄｓ．ｏｎ．ｃａ／ｃｆｔｒ／ａｐｐ）。最も一般的な変異はＣＦＴＲアミノ酸配列の５０８位のフェニルアラニンの欠失であり、一般にΔＦ５０８−ＣＦＴＲと呼ばれている。この変異は、嚢胞性線維症の症例のおよそ７０％で生じ、重症疾患に関連する。
【０００９】
ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失により、新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止される。これにより、変異タンパク質がＥＲに排出できなくなり、原形質膜に輸送される。結果として、膜内のチャネルの存在数が野生型ＣＦＴＲを発現する細胞内で認められる数よりも遥かに少なくなる。輸送障害に加えて、変異により、チャネル開閉が欠損する。まとめると、膜内のチャネル数の減少および開閉の欠損によって上皮を横切る陰イオン輸送が減少し、それにより、イオンおよび流体輸送が欠損する（非特許文献８）。しかし、研究により、膜内のΔＦ５０８−ＣＦＴＲ数が減少しても機能するが、野生型ＣＦＴＲに劣ることが認められた（非特許文献９；Ｄｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ；非特許文献１０）。ΔＦ５０８−ＣＦＴＲに加えて、輸送、合成、および／またはチャネル開閉が欠損するＣＦＴＲの変異を引き起こす他の疾患を上方制御または下方制御して、陰イオン分泌を変化させ、疾患の進行および／または重症度を修正することができる。
【００１０】
ＣＦＴＲは陰イオンに加えて種々の分子を輸送するにもかかわらず、この役割（陰イオンの輸送）が上皮を横切るイオンおよび水の重要な輸送機構の１つの要素を示すことが明らかである。他の要素には、細胞への塩化物の取り込みを担う上皮のＮａ＋チャネル、ＥＮａＣ、Ｎａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルが含まれる。
【００１１】
これらの要素が共に作用して、その選択的発現および細胞内への局在によって上皮を横切る方向性のある輸送が行われる。管腔側膜上に存在するＥＮａＣおよびＣＦＴＲならびに細胞の側底面上に発現されるＮａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプおよびＣｌイオンチャネルの活性の協調によって塩化物吸収が起こる。管腔側からの塩化物の二次性能動輸送により、細胞内に塩化物が蓄積し、次いで、Ｃｌ−チャネルを介して塩化物が受動的に細胞を後にし、それにより、ベクトル輸送が行われる。側底面上のＮａ＋／２Ｃｌ−／Ｋ＋共輸送体、Ｎａ＋−Ｋ＋−ＡＴＰアーゼポンプ、および側底膜Ｋ＋チャネルならびに管腔側上のＣＦＴＲの配置により、管腔側上のＣＦＴＲを介した塩化物の分泌が協調される。水自体はおそらく能動輸送されることはないので、上皮を横切るその流れは、ナトリウムおよび塩化物の大きな流れによって得られる小さな経上皮の浸透圧勾配に依存する。
【００１２】
上記で考察されるように、ΔＦ５０８−ＣＦＴＲ中の残基５０８の欠失によって新生タンパク質の正確な折り畳みが阻止され、それにより、この変異タンパク質がＥＲに排出できなくなり、原形質膜に輸送されると考えられる。結果として、不十分な量の成熟タンパク質しか原形質膜に存在せず、上皮組織内の塩化物輸送が有意に減少する。実際に、ＥＲ機構によるＡＢＣ輸送体のこの細胞性欠損ＥＲプロセシング現象はＣＦ疾患だけでなく、広範な他の孤立性疾患および遺伝性疾患の基礎となることが示されている。
【００１３】
Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、野生型および変異（例えば、ΔＦ５０８、Ｒ１１７Ｈ、およびＧ５５１Ｄが含まれる）形態のヒトＣＦＴＲの強力且つ選択的なＣＦＴＲ増強物質である。Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドは、嚢胞性線維症および少なくとも１つのＧ５５１Ｄ−ＣＦＴＲ対立遺伝子を有する成人患者の処置に有用である。
【００１４】
ＣＦの処置のための薬学的組成物の単位用量を調製するために以前に用いられていた製剤技術の一部は、粉末ブレンドの形態の活性剤の封入形態に頼っていた。特別な薬学的組成物の粉末ブレンドを含有するカプセルなどの単位用量を製剤することが特定の患者集団に求められるかまたは望ましい場合、粉末薬学的組成物の適切且つ正確な量を各カプセルに確実に含めるために精密且つ面倒な製造方法が必要とされる。
【００１５】
小児ＣＦ患者には、嚥下を容易にする剤形または易消化食と容易に混合できる剤形での薬学的組成物の投与が求められることがある。小児への薬学的組成物の投与の際の粉末および砕いた錠剤の使用は、投与および投薬の問題をもたらすことが多かった。小児への砕いた錠剤製剤の投与は吸収の問題をもたらし得、嚥下するのが非常に困難であるかまたは食物に可溶化せず未消化の状態で残存する断片により、結果として治療が失敗するかまたは投薬量が不正確になる。粉末ブレンドの使用も、結果として投薬量が不正確になり得る。他の例では、活性粉末剤が投与時にカプセルの内壁に付着した状態で残存することがあり、その結果、必要治療投薬量より少ない投薬量となる。かかる投与の不正確さは、その用量の投与者が未熟であるとき、および小児患者の処置に使用されるものの場合のように用量が少ないとき、特によく認められる。したがって、ＣＦ薬学的活性剤にかかわる投薬量誤差は、特に薬学的ＣＦ活性剤が低用量（例えば、単位用量あたり１００ｍｇ未満または５０ｍｇ未満）で投与されることを考えると、小児集団では重大になる。これらの投薬の不正確さは、用量偏差の閾値が低い小児患者では重大になる。
【００１６】
したがって、患者、例えば、成人用錠剤の嚥下に問題があるＣＦ患者（小児患者を含むが、小児患者に限定されない）の処置に有用なＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物、ならびにそれらの製造および投与方法が必要である。
【００１７】
満たされていない医療需要がある特定の集団、例えば、５歳未満の小児、嚥下できない小児、または乳児の処置に有用なＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【００１８】
乳児の処置のためにいくつかの一般的なベビーフードと組み合わせて投与することができるＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【００１９】
単位用量またはカプセルの中のミニ錠剤の数を変えることによって小児患者（乳児が含まれるが、乳児に限定されない）への正確且つ融通のきく投薬が可能であるＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの安定な生物学的に利用可能な薬学的組成物が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｇｒｅｇｏｒｙ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３８２−３８６
【非特許文献２】Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４７：３５８−３６２
【非特許文献３】Ｒｉｏｒｄａｎ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０６６−１０７３
【非特許文献４】Ｃｕｔｔｉｎｇ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ  ３４６：３６６−３６９
【非特許文献５】Ｄｅａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｃｅｌｌ  ６１：８６３：８７０
【非特許文献６】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４５：１０７３−１０８０
【非特許文献７】Ｋｅｒｅｍ，Ｂ−Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：８４４７−８４５１
【非特許文献８】Ｑｕｉｎｔｏｎ，Ｐ．Ｍ．（１９９０），ＦＡＳＥＢ  Ｊ．４：２７０９−２７２７
【非特許文献９】Ｄａｌｅｍａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１），Ｎａｔｕｒｅ  Ｌｏｎｄ．３５４：５２６−５２８
【非特許文献１０】Ｐａｓｙｋ  ａｎｄ  Ｆｏｓｋｅｔｔ（１９９５），Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２７０：１２３４７−５０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の薬学的組成物は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物、ならびにＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の製造および投与方法に関する。Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物はまた、１つまたは複数の以下の賦形剤を含むことができる：充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤。
【００２２】
本発明の薬学的組成物は、粉末形態の活性剤Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの製造に付随する固有の問題を克服し、錠剤、ミニ錠剤、顆粒、ペレット、トローチおよび他の剤形に製剤され得る易流動性粉末組成物を提供する。粉末形態の前記薬学的組成物、ならびに粉末形態の前記薬学的組成物を含有する錠剤、ミニ錠剤、顆粒、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、ペレット、トローチおよび他の剤形は、カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパック内に収容され得る。錠剤、ミニ錠剤、顆粒またはペレットは、他の固体形態に圧縮され得る。１つの実施形態では、前記薬学的組成物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む固体分散物と賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤）とを含有し、且つカプセルに製剤される本明細書中に記載の粉末製剤を含むことができ、該カプセルは、少なくとも１ｍｇから少なくとも１５０ｍｇまでの範囲の特定の量の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【００２３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む。例えば、前記固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２４】
別の実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は、約１ｍｇ以下の非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。例えば、固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇの非晶質または実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００２９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。特定の実施形態では、前記固体分散物は約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【００３２】
１つの態様では、薬学的組成物中の固体形態の化合物１は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ポリマー（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせ）とを含む固体分散物である。本態様の実施形態は、１つまたは複数の以下の事項を含む：前記固体分散物は約５μｍを超える平均粒径を有する粉末であるか、または前記固体分散物は約０．１０ｇ／ｃｃ以上のかさ密度を有する。
【００３３】
いくつかの例では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％の濃度の化合物１を有する。他の例では、前記固体分散物は８０重量％以下のＨＰＭＣＡＳを含む。いくつかの固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、および該固体分散物の重量に対して約６０重量％から約４０重量％のポリマーを含む。他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６０重量％から約９５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、および該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約５重量％のポリマーを含む。
【００３４】
固体分散物はまた、必要に応じて、添加物、例えば湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））を含むことができ、該添加物は、該固体分散物の重量に対して１０重量％未満の湿潤剤濃度で存在することができる。
【００３５】
さらなる他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４５重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％から約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。
【００３６】
なおさらなる実施形態では、薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％の濃度の充填剤（例えば、マンニトール、セルロース、炭酸カルシウム、デンプン、糖（例えば、デキストロースなど）またはその任意の組み合わせ）；この組成物の約１０重量％以下の濃度の甘味剤（例えば、スクラロース、ソルビトール、サッカリン、フルクトース、アスパルテーム、またはその組み合わせ）；該組成物の重量に対して約１０重量％以下の濃度の崩壊剤（例えば、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせ）；該組成物の重量に対して約１０重量％以下の濃度の湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ＳＬＳ）；該組成物の重量に対して約２重量％以下の濃度の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはその組み合わせ）；および該組成物の重量に対して約５重量％以下の濃度の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはその任意の組み合わせ）を含む。
【００３７】
かかる薬学的組成物は、必要に応じて、その視覚的訴求、味、および香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、香料、および／またはフレーバーを含むことができる。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、野生型および変異体（例えば、ΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄが含まれる）形態のヒトＣＦＴＲに関連した様々な疾患の処置のための固体単位投薬形態に製剤することができる、上で説明したような、粉末組成物の形態の薬学的組成物を提供する。したがって、本発明はまた、投薬の不正確さに関して上で説明した問題を克服する、特に小児患者のための、新規剤形、例えば顆粒、ペレット、ミニ錠剤および他の固体投薬形態を企図している。これらの安定な固体単位投薬形態は、とりわけ、卵形、球形、円柱形、楕円形、立方形、正方形または長方形を含む、任意の形状を有することができる。
【００３９】
１つの態様では、薬学的組成物の投与を簡単にするために、少なくとも１個以上のミニ錠剤を含有する単位投薬形態、例えばカプセルおよびサシェなどに薬学的組成物を製剤することができる。いくつかの実施形態では、前記単位用量は、上で提供し、下の説明の中で提供するような少なくとも１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルを含むことができる。別の実施形態では、前記単位用量は、特定の用量の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を粉末形態で含有するカプセルまたはサシェを含むことができる。
【００４０】
本明細書中に記載のかかる薬学的組成物は、１個のミニ錠剤の形態であり得、そして／または複数のミニ錠剤（例えば、少なくとも２、少なくとも４、少なくとも６、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１４、少なくとも１６、少なくとも１８、少なくとも２０、少なくとも２２、少なくとも２４、少なくとも２６、少なくとも２８、２９、３０、少なくとも３２、少なくとも３４、少なくとも３６、少なくとも３８、３９、もしくは少なくとも６０個のミニ錠剤；これらの間の範囲のすべてを含む）の形態であり得る。１つの実施形態では、薬学的組成物は、１０、１９、２９または５８個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１３、２６、３９または７７個のミニ錠剤の形態である。さらに別の実施形態では、薬学的組成物は、３０、６０、９０または１７９個のミニ錠剤の形態である。別の実施形態では、薬学的組成物は、１、２、３、４または５個のミニ錠剤の形態である。本発明の別の態様は、少なくとも１個のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該ミニ錠剤が約３０分で少なくとも約５０％溶解させ、該固体分散物が非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。下で述べるように、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５または０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で溶解を測定することができる。ミニ錠剤の溶解は、凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって判定する。個々のミニ錠剤は、複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれ個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【００４１】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、非晶質または実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含み、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、少なくとも０．５ＭＰａ、少なくとも１．０ＭＰａ、少なくとも１．５ＭＰａ、少なくとも２．０ＭＰａ、または少なくとも２．５ＭＰａの平均引張り強さを有する。さらに別の態様では、本明細書中に記載のミニ錠剤を必要に応じてコーティングする。
【００４２】
別の態様では、本明細書中に記載されているコーティングされたミニ錠剤を、例えば、該ミニ錠剤製剤に着色剤を混ぜることによってまたは該ミニ錠剤の表面を着色することによって着色する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、任意の１または複数の寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の範囲である、成人用剤形の小型化版および上で説明した他の固体単位投薬形態の製剤を可能にする新規製造技術を提供する。これらの小型化固体単位投薬形態を、カプセル、ボトルまたはサシェに封入するようにさらに製剤することができる。他の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物がパウチ、サシェ、ボトルもしくはブリスターパック中にあり得るか、または必要に応じて、成人用サイズの錠剤製剤の嚥下が困難である患者に容易に投与することができる種々の固体単位投薬形態にさらに圧縮され得る。したがって、これらの新規粉末薬学的組成物および該薬学的組成物を含有する単位投薬形態は、前記患者にとって感覚受容的に許容可能であり、様々な液体および食品組成物（例えば粉ミルク、アップルソース、湧水、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード）中で崩壊または分散し、全処方用量が崩壊または分散したことを保証することで、該単位投薬形態は、成人用錠剤の嚥下が困難である患者に投与可能である。前記薬学的組成物をイチゴジャム、ライスプディングおよびチョコレートプディングなどで投与することもできる。１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物およびそれらの固体単位投薬形態は、特に、小児患者集団のＣＦＴＲ媒介疾患の処置に有用性を見出される。
【００４４】
本発明の別の態様は、非晶質化合物１の固体分散物と甘味剤と充填剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物を、約３０分で少なくとも約５０％溶解する固体投薬形態（例えば顆粒、ペレットまたはミニ錠剤）に圧縮する工程を含む、薬学的組成物の生成方法を提供する。１つの例では、前記混合物を、固体投薬形態（例えば、約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有するミニ錠剤）に圧縮する。本発明の別の態様は、非晶質化合物１の固体分散物と充填剤と甘味剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物を、約３０分で少なくとも約７０％溶解できる固体投薬形態（例えば１個または複数のミニ錠剤）に圧縮する工程を含む、薬学的組成物の生成方法を提供する。
【００４５】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、粉末形態の該薬学的組成物および／または１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤を含む単位用量（例えばカプセル）を１日あたり少なくとも１回、患者（例えばヒト小児患者）に経口投与することによる方法を提供し、この場合、該単位用量は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該単位用量は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記単位用量を前記患者に１日あたり１回経口投与する。いくつかの他の実施形態では、前記単位用量を前記患者に１日あたり２回経口投与する。
【００４６】
本方法に有用な単位投薬形態は、少なくとも約５ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも１５ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも２０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも２５ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも５０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも７５ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、少なくとも１００ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１、または少なくとも１５０ｍｇの実質的に非晶質もしくは非晶質の化合物１を含有する固体分散物を含む。この方法において有用ないくつかの単位投薬形態は、少なくとも約１ｍｇから約１５０ｍｇ（この中に含まれる値および範囲のすべてを含む）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を１つまたは複数の賦形剤との混合物で含有する固体分散物を含む。
【００４７】
別の態様では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態の製造方法を提供する。本方法は、ａ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物と、流動促進剤、甘味剤および湿潤剤とを混合して第１の混合物を形成する工程；
ｂ）前記第１の混合物をスクリーニングする工程；
ｃ）スクリーニングされた第１の混合物をスクリーニングされた滑沢剤の２０％とブレンドして、第１のブレンド混合物を形成する工程；
ｄ）スクリーニングされた充填剤およびスクリーニングされた崩壊剤を前記第１のブレンド混合物とブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｅ）前記第２のブレンド混合物の塊をくずして（ｄｅ−ｌｕｍｐｉｎｇ）均一混合物を形成する工程；
ｆ）前記スクリーニングされた滑沢剤の８０％と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｇ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程
を含む。
【００４８】
前記投与は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物と充填剤と甘味剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤とを含む少なくとも１つの単位投薬形態の１日あたり少なくとも１回の患者への経口投与を含み、該少なくとも１つの投薬形態は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記少なくとも１つの投与形態は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【００４９】
様々な実施形態において薬学的組成物は粉末であり、それをさらにカプセルに製剤する。他の実施形態では、薬学的組成物を、固体投薬形態（例えば１個または複数のミニ錠剤、顆粒、またはペレット）に製剤し、必要に応じて、カプセル、サシェ、ブリスターパック、パウチ、ボトルまたは他の容器に封入する。その後、前記固体投薬形態の薬学的組成物、またはカプセルの内容物を患者に１日あたり１回経口投与することができる。例えば、前記粉末薬学的組成物またはミニ錠剤をカプセルから取り出し、食物に添加し、その後、それを患者に食べさせる。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤と、必要に応じて湿潤剤とを含む、薬学的組成物を含む。
【００５１】
本態様の１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の約３０から約５０重量パーセントの固体分散物を含む。
【００５２】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の約３５重量パーセントの固体分散物を含む。
【００５３】
別の実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の約４７重量パーセントの固体分散物を含む。
【００５４】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の約４６．９重量パーセントの固体分散物を含む。
【００５５】
１つの実施形態では、前記充填剤は、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価（ｐｏｌｙｈｄｒｉｃ）アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、またはその組み合わせを含む。
【００５６】
別の実施形態では、前記充填剤はマンニトールを含み、該マンニトールは、前記組成物の約３０から約８０重量パーセントの量で存在する。
【００５７】
さらなる実施形態では、前記充填剤はマンニトールを含み、該マンニトールは、前記組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量で存在する。
【００５８】
１つの実施形態では、前記甘味剤は、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム（ａｓｐａｒｔａｎｅ）、ネオテーム、アリターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラマート、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００５９】
別の実施形態では、前記甘味剤はスクラロースを含み、該スクラロースは、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する。
【００６０】
１つの実施形態において、この実施形態での崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム、イオン交換樹脂、食物酸（ｆｏｏｄ  ａｃｉｄ）およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、重炭酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００６１】
さらなる実施形態では、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムを含み、該クロスカルメロースナトリウムは、前記組成物の約１．５から約８重量パーセントの量で存在する。
【００６２】
１つの実施形態において、この実施形態の湿潤剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコールおよびポリグリセリルオレアート、またはその組み合わせを含む。
【００６３】
別の実施形態では、前記湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを含み、該ラウリル硫酸ナトリウムは、前記組成物の約２重量パーセント以下の量で存在する。
【００６４】
１つの実施形態では、前記流動促進剤は、タルク、コロイド状シリカ、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンを含む。
【００６５】
さらなる実施形態では、前記流動促進剤はコロイド状シリカを含み、該コロイド状シリカは、前記組成物の約０．１から約５重量パーセントの量で存在する。
【００６６】
１つの実施形態では、前記滑沢剤は、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせを含む。
【００６７】
さらなる実施形態では、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含み、該ステアリン酸マグネシウムは、前記組成物の約０．１から約７重量パーセントの量で存在する。
【００６８】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の約８０重量％の非晶質化合物１、該固体分散物の約１９．５重量パーセントのＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の約０．５重量パーセントのＳＬＳを含む。
【００６９】
別の態様では、本発明は、薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約１５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約７７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む薬学的組成物を含む。
【００７０】
別の態様では、本発明の薬学的組成物であって、
該薬学的組成物の約３５から約４７重量パーセントの量で、非晶質または実質的に非晶質の化合物１の固体分散物；
該薬学的組成物の約２重量パーセントの量でスクラロース；
該薬学的組成物の約３から約６重量パーセントの量でクロスカルメロースナトリウム；
該薬学的組成物の約０から約０．５重量パーセントの量でＳＬＳ；
該薬学的組成物の約１重量パーセントの量でコロイド状二酸化ケイ素；
該薬学的組成物の約１．５重量パーセントの量でステアリン酸マグネシウム；および
該薬学的組成物の約４２から約５７．５重量パーセントの量でマンニトール
を含む薬学的組成物を含む。
【００７１】
本態様の１つの実施形態では、前記クロスカルメロースナトリウムは、薬学的組成物の約５重量パーセントの量で存在する。
【００７２】
別の実施形態では、前記ＳＬＳは、薬学的組成物の約０．５重量パーセントの量で存在する。
【００７３】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在する。
【００７４】
別の実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在する。
【００７５】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、１個または複数の顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位投薬形態であり、該単位投薬形態は、約１ｍｇから約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【００７６】
さらなる実施形態では、前記単位投薬形態は、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【００７７】
別の実施形態では、前記単位投薬形態は、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【００７８】
さらなる実施形態では、前記単位投薬形態は、約２５から約４０個のミニ錠剤を含む。
【００７９】
１つの実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態は、ミニ錠剤を約２９個から含む。
【００８０】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態は、ミニ錠剤を約３８個から含む。
【００８１】
１つの実施形態では、薬学的組成物は、顆粒、ペレット、粒子またはミニ錠剤を含む単位投薬形態であり、該単位投薬形態は、約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【００８２】
さらなる実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約４７重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様（ｅｌｌｉｐｓｉｓ−ｌｉｋｅ）、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する。
【００８３】
別の実施形態では、前記固体分散物は、薬学的組成物の約３５重量パーセントの量で存在し、前記単位投薬形態は、円柱形様、卵形様、円錐形様、球形様、楕円形様、多角形様、またはその組み合わせである形状を有するミニ錠剤であり、該ミニ錠剤が、その最長寸法または直径として約４ｍｍの長さを有する。
【００８４】
本発明の別の態様は、粉末薬学的組成物および／または固体投薬形態の薬学的組成物（例えば、１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤）を含む少なくとも１単位剤形を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、該薬学的組成物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、この場合の粉末薬学的組成物および／または固体投薬形態の薬学的組成物は、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。例えば、前記固体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇまたは５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記粉末薬学的組成物および／または固体投薬形態の薬学的組成物を患者に１日あたり１回経口投与する。例えば、前記粉末薬学的組成物またはミニ錠剤をカプセルから取りだし、食物に添加し、その後、それを患者に食べさせる。
【００８５】
さらに別の態様では、本発明は、粉末薬学的組成物および／または固体投薬形態の薬学的組成物（例えば、１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤）を含む少なくとも１単位剤形を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供し、該薬学的組成物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、この場合の粉末薬学的組成物および／または固体投薬形態の薬学的組成物は、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。別の実施形態では、前記固体分散物は、約０．１ｍｇから約１ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。別の実施形態では、前記固体分散物は、約０．１ｍｇから約５ｍｇ（この中の値および範囲のすべてを含む）を含む。特定の実施形態では、前記抗体分散物は、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇまたは１ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日に少なくとも１回経口投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日に少なくとも１回経口投与する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書中に記載の薬学的組成物を１日２回以上経口投与する方法を提供する。
【００８６】
１つの態様では、本発明はまた、患者の疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、該方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含み、且つ前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（例えば、プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（例えば、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、本発明の様々な実施形態による例示的ミニ錠剤を作製するのに用いる製造および加工工程を表現した略図を示す。
【００８８】
この図は、例として示しており、限定することを意図されていない。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
（詳細な説明）
本発明は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物を含む薬学的組成物、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の製造方法、および固体形態のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを含む薬学的組成物の投与方法を提供する。
【００９０】
Ｉ．定義
本明細書中で使用する場合、用語「薬学的有効成分」または「ＡＰＩ」は、生物学的に活性な化合物をいう。例示的ＡＰＩには、ＣＦ増強物質（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）が含まれる。
【００９１】
本明細書中で使用する場合、用語「化合物１」は、「Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド」と交換可能に使用され、以下の式
【００９２】
【化１】
2013536251.tif 000002
を有する。
【００９３】
「化合物１」はまた、以下の
【００９４】
【化２】
2013536251.tif 000003
などの互変異性体も意味する。
【００９５】
本明細書中で使用する場合、用語「非晶質」は、その分子の位置において長距離秩序を持たない固体物質をいう。非晶質固体は、一般に、配置（例えば、分子充填）が十分に定義されず、且つ長距離秩序を持たないような無作為な様式で分子が配置された過冷却液体である。非晶質固体は、一般に、等方性を示し（すなわち、全方向で類似の性質を示す）、明確な融点を持たない。例えば、非晶質は、その粉末Ｘ線回折（Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）（ＸＲＰＤ）パターンにおいて鋭い特徴的な結晶ピークを持たない（すなわち、ＸＲＰＤによって測定した場合に結晶ではない）固体物質である。その代わりに、１つまたはいくつかの広いピーク（例えば、ハロー）がそのＸＲＰＤパターン中に出現する。広いピークは、非晶質固体の特徴である。非晶質と結晶物質とのＸＲＰＤの比較については、米国特許出願公開第２００４／０００６２３７号を参照のこと。
【００９６】
本明細書中で使用する場合、用語「実質的に非晶質の」は、その分子の位置において長距離秩序をほとんど持たないか全く持たない固体物質をいう。例えば、実質的に非晶質の物質の結晶化度は約１５％未満（例えば、約１０％未満の結晶化度または約５％未満の結晶化度）である。用語「実質的に非晶質の」には記述語「非晶質の」（結晶化度を持たない（０％）物質をいう）が含まれることも留意すべきである。
【００９７】
本明細書中で使用する場合、用語「分散物」は、ある一種の物質（分散相）が個別の単位で第２の物質（連続相またはビヒクル）の至るところに分布している分散系をいう。分散相のサイズは、非常に異なり得る（例えば、単一の分子（ナノメートルの寸法のコロイド粒子から数ミクロンサイズまで））。一般に、分散相は、固体、液体、または気体であり得る。固体分散物の場合、分散相および連続相は共に固体である。薬学的適用において、固体分散物には、以下が含まれ得る：非晶質ポリマー中の非晶質薬物；結晶性ポリマー中の非晶質薬物；非晶質ポリマー中の結晶性薬物；または結晶性ポリマー中の結晶性薬物。本発明では、固体分散物には、非晶質ポリマー中の非晶質薬物または結晶性ポリマー中の非晶質薬物が含まれ得る。いくつかの実施形態では、固体分散物は分散相を構成するポリマーを含み、薬物は連続相を構成する。あるいは、固体分散物は分散相を構成する薬物を含み、ポリマーは連続相を構成する。
【００９８】
本明細書中で使用する場合、用語「固体分散物」は、一般に、２つ以上の構成要素、通常は１つまたは複数の薬物（例えば、１つの薬物（例えば、化合物１））およびポリマーからなる固体分散物を意味するが、固体分散物は他の構成要素（界面活性剤または他の薬学的賦形剤など）を含むかもしれず、ここで、薬物（例えば、化合物１）は実質的に非晶質（例えば、約１５％以下（例えば、約１０％以下、または約５％以下）である）の結晶性薬物（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド）または非晶質（すなわち、結晶性薬物を持たない）であり、実質的に非晶質の薬物または非晶質薬物の物理的安定性および／または溶解および／または溶解度が他の構成要素によって向上している。固体分散物には、典型的には、適切なキャリア媒質（固体状態のキャリアなど）中に分散した化合物が含まれる。例えば、キャリアはポリマー（例えば、水溶性ポリマーまたは部分的に水溶性のポリマー）を含み、任意選択的な賦形剤（機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の界面活性剤）または非機能性賦形剤（例えば、１つまたは複数の充填剤）など）を含むことができる。別の例示的な固体分散物は、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、少なくとも１つのポリマーとの共沈物または共融解物である。
【００９９】
「共沈物」は、溶媒または溶媒混合物中に薬物およびポリマーを溶解させ、その後に溶媒または溶媒混合物を除去した生成物である。時折、ポリマーを、溶媒または溶媒混合物中に懸濁させることができる。溶媒または溶媒混合物には、有機溶媒および超臨界流体が含まれる。「共融解物」は、必要に応じて溶媒または溶媒混合物の存在下で薬物およびポリマーを加熱して融解し、その後に混合し、溶媒の少なくとも一部を除去し、必要に応じて、選択した速度で室温に冷却した生成物である。
【０１００】
本明細書中で使用する場合、「結晶化度」は、固体における構造秩序の程度をいう。例えば、実質的に非晶質の化合物１は、約１５％未満の結晶化度を有する、すなわち、その固体状態の構造は結晶が約１５％未満である。別の例では、非晶質の化合物１は結晶化度がゼロ（０％）である。
【０１０１】
本明細書中で使用する場合、「ＣＦ増強物質」は、細胞表面に存在する変異ＣＦＴＲタンパク質の開閉機能性をほぼ野生型レベルに増大させることによって特徴づけられる生物学的活性を示す化合物をいう。
【０１０２】
本明細書中で使用する場合、「固体投薬形態」は、粉末形態または圧縮形態（例えば、顆粒、ペレット、粒子およびミニ錠剤など）のいずれかの薬学的組成物を含有するカプセルおよび錠剤を包含し、特定の量の化合物１を含有する。
【０１０３】
本明細書中で使用する場合、「賦形剤」は、薬学的組成物中の不活性成分である。賦形剤の例には、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤などが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「崩壊剤」は、薬学的組成物を水和させ、錠剤分散を補助する賦形剤である。崩壊剤の例には、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはグリコール酸デンプンナトリウムが含まれる。
【０１０４】
本明細書中で使用する場合、「希釈剤」または「充填剤」は、薬学的組成物にかさ高さを付与する賦形剤である。充填剤の例には、マンニトール、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、ソルビトール、多価アルコール、デキストロース、またはその組み合わせが含まれる。
【０１０５】
本明細書中で使用する場合、「湿潤剤」は、薬学的組成物の溶解度および／または湿潤性を向上させる賦形剤である。湿潤剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレアート（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標））、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【０１０６】
本明細書中で使用する場合、「甘味剤」は、薬学的組成物に甘味を付与し、そして／または他の不快な味を隠ぺいする賦形剤である。甘味剤の例には、スクラロース、ソルビトール、キシリトール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１０７】
本明細書中で使用する場合、「流動促進剤」は、薬学的組成物の流動性を向上させる賦形剤である。流動促進剤の例には、コロイド状シリカ、沈降シリカおよび／またはタルクが含まれる。
【０１０８】
本明細書中で使用する場合、「着色剤」は、薬学的組成物に所望の色を付ける賦形剤である。着色剤の例には、市販の色素、例えばＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃１  Ａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｌａｋｅ、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２、他のＦＤ＆Ｃ青色色素、二酸化チタン、酸化鉄、および／またはその組み合わせが含まれる。
【０１０９】
本明細書中で使用する場合、「滑沢剤」は、表面への付着を最小にするために薬学的組成物に添加される賦形剤であり、特に、錠剤へと圧縮される薬学的組成物のための賦形剤である。滑沢剤は、圧縮ダイスからの薬学的組成物の錠剤の取り出しを補助する。滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸（ステアリン）、硬化油、フマル酸ステアリルナトリウム、またはその任意の組み合わせが含まれる。
【０１１０】
本明細書中で使用する場合、「平均粒径」は、レーザー光散乱、画像分析、または篩分析などの技術を使用して測定した場合の平均的な粒径である。
【０１１１】
本明細書中で使用する場合、「かさ密度」は、材料の粒子質量を、粒子が占める総容積で割ったものである。前記総容積は、粒子体積、粒子間の空隙容量、および内部細孔容積を含む。かさ密度は、材料固有の性質ではなく、どのようにして材料が加工されるのかに応じて変化し得る。
【０１１２】
本明細書中で使用する場合、「薬学的に許容可能な塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用することに、過度の毒性、刺激およびアレルギー反応などなく、適しており、妥当な損益比に見合う塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」は、レシピエントに投与したとき、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残留物を直接または間接的に生じさせることができる、本発明の化合物の任意の非毒性塩またはエステルの塩を意味する。
【０１１３】
薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、本明細書中で参考として援用されるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９に薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、適切な無機酸、有機酸、無機塩基、および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されるアミノ基の塩か、イオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。
【０１１４】
他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４の塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を企図する。水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物をかかる四級化によって得ることができる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、対イオン（例えば、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオン）を使用して形成される非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【０１１５】
ＩＩ．薬学的組成物
１つの態様では、本発明は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）を含む粉末混合物を含む薬学的組成物を提供する。本明細書中で例示するように、本発明の薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）と本明細書中に記載の１つまたは複数の賦形剤との粉末混合物であり得る。あるいは、薬学的組成物を、前記粉末混合物を含有する単位投薬形態に製剤することができるか、または前記粉末混合物の顆粒、ペレット、粒子または１つもしくは複数のミニ錠剤への圧縮を可能にするための１つまたは複数の機能性賦形剤（例えば湿潤剤および／もしくは滑沢剤）に加えて圧縮固体投薬形態の前記粉末混合物を含有するように製剤された単位投薬形態であり得、該薬学的組成物および／または該単位投薬形態は、特定の量の特定の成分を含む。薬学的組成物を単位投薬形態（例えば、粉末および／または圧縮形態の本発明の薬学的組成物を含有する錠剤、カプセル、サシェ、トローチおよびブリスターパックなど）に製剤することができる。
【０１１６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１１７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記薬学的組成物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１１８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１１９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１２７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１２８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１ｍｇ以下の非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０１２９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０１３０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約２５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約３０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約４０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約７５ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１００ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１３９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１の固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。
【０１４０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇまたは約１ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１４１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約０．１ｍｇから約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む。
【０１４２】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４３】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４４】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４５】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４６】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４７】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４８】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１４９】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５０】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５１】
１つの実施形態では、本発明は、実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、該固体分散物が約５ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである薬学的組成物を提供する。例えば、前記固体分散物は、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇまたは約５ｍｇの非晶質化合物１を含む。
【０１５３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５４】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５５】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５６】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５７】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５８】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１５９】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６０】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６１】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６２】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６３】
１つの実施形態では、本発明は、非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物を含む薬学的組成物であって、約５ｍｇから１５０ｍｇの化合物１を含む薬学的組成物を提供する。
【０１６４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１６５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１６６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１６７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１６８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１６９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１７７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０１７８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０１７９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびポリマーの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１８９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０１９０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質の化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０１９１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２００】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．実質的に非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０２】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約１ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０２０３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、該固体分散物が、約５ｍｇ以下の非晶質化合物１を含むものである、薬学的組成物を提供する。
【０２０４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０５】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０６】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０７】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０８】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約２５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２０９】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約３０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１０】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約４０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１１】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約７５ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１３】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１００ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１４】
１つの実施形態では、本発明は、薬学的組成物であって、
ａ．非晶質化合物１およびＨＰＭＣＡＳの固体分散物；
ｂ．充填剤；
ｃ．甘味剤；
ｄ．流動促進剤；および
ｅ．滑沢剤
を含み、約１５０ｍｇの非晶質化合物１を含む、薬学的組成物を提供する。
【０２１５】
化合物１、すなわちＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの適切な固体分散物には、限定ではないが、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０７９１３９、ＷＯ２０１０／０１９２３９およびＷＯ２０１１／０１９４１３に記載されている分散物が含まれ、前記参考文献はそれらの全体が本明細書中で参考として援用される。
【０２１６】
１つの実施形態では、本発明の薬学的組成物は、化合物１の固体分散物を含む。例えば、前記固体分散物は、約１５％未満（例えば、約１０％未満または約５％未満）が結晶である実質的に非晶質の化合物１と、少なくとも１つのポリマーとを含む。別の例では、前記固体分散物は、非晶質化合物１を含む、すなわち、化合物１は、約０％の結晶化度を有する。前記固体分散物中の化合物１の濃度は、いくつかの要因、例えば、所望の量の化合物１を与えるために必要な薬学的組成物の量、および薬学的組成物の所望の溶解プロフィールに依存する。
【０２１７】
これらの固体分散物において有用なポリマーは、水または生物学的流体に少なくとも部分的に可溶である不活性な薬学的に許容可能なポリマーである。ポリマーは、ホモポリマー（例えば、多糖類）またはコポリマー（例えば、ブロックコポリマー）を包含し得る。１つの例では、前記固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセタートコポリマー（ＰＶＰ／ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸／メタクリラートコポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、またはその任意の組み合わせから独立して選択される少なくとも１つのポリマーとを含む。別の例では、前記固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドと、ＨＰＭＣＡＳまたはＰＶＰ／ＶＡとを含む。
【０２１８】
別の実施形態では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含有する固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって（例えば、英国のＭａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手できるＭａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用して）測定して、約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含有する固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約５μｍ超（例えば、約６μｍ超、約７μｍ超、約８μｍ超、または約１０μｍ超）の平均粒径を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約７μｍから約２５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約７μｍから約２５μｍの平均粒径を有する。さらに別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約３５μｍの平均粒径を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約３５μｍの平均粒径を有する。
【０２１９】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１０μｍから約１００μｍの平均粒径を有する。
【０２２０】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約５０μｍから約１５０μｍの平均粒径を有する。
【０２２１】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１００μｍから約２００μｍの平均粒径を有する。
【０２２２】
例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、光散乱によって測定して、約１５０μｍから約３００μｍの平均粒径を有する。
【０２２３】
別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃ以上（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ以上、０．１７ｇ／ｃｃ以上）のかさ密度を有する。例えば、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物であって、約０．１０ｇ／ｃｃ以上（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃ以上、０．１７ｇ／ｃｃ以上）のかさ密度を有する固体分散物を含む、薬学的組成物。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。さらに別の例では、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。別の例では、薬学的組成物は、実質的に非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。例えば、薬学的組成物は、非晶質化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含む固体分散物を含み、該固体分散物は、約０．１０ｇ／ｃｃから約０．４５ｇ／ｃｃ（例えば、約０．１５ｇ／ｃｃから約０．４２ｇ／ｃｃ、または約０．１７ｇ／ｃｃから約０．４０ｇ／ｃｃ）のかさ密度を有する。
【０２２４】
別の固体分散物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとを含み、この場合の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１は、該固体分散物の重量に対して少なくとも２０重量％（例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも４５重量％、少なくとも４９重量％、または少なくとも５０重量％）の量で存在する。いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約２０重量％から約９９重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４０重量％から約９０重量％、約４２重量％から約８８重量％、約４５重量％から約８５重量％、または約５０重量％から約８０重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とを含む。例えば、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とを含む。別の例では、前記固体分散物は、ＨＰＭＣＡＳと、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１とを含む。
【０２２５】
他の実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して８０重量％以下（例えば６０重量％以下、５５重量％以下、または５０重量％以下）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。いくつかの例では、前記固体分散物は、約１重量％から約８０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約１０重量％から約６０重量％）のすべてを含む）のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）を含む。
【０２２６】
いくつかの固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１と、約６０重量％から約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。別の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４０重量％から約６０重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約４２重量％から約５７重量％、約４５重量％から約５５重量％、または約４７重量％から約５３重量％）のすべてを含む）の非晶質化合物１と、約６０重量％から約４０重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。
【０２２７】
他の固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の実質的に非晶質の化合物１と、約４５重量％から約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。例えば、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約６５重量％から約９５重量％（この中に含まれる値および範囲（例えば、約６７重量％から約９２重量％、約７０重量％から約９０重量％、または約７２重量％から約８８重量％）のすべてを含む）の非晶質化合物１と、約４５重量％から約５重量％のポリマー（例えば、ＨＰＭＣＡＳ）とを含む。
【０２２８】
別の実施形態では、前記固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約４５重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳ、および約１４．４５重量％から約５５．５５重量％のＨＰＭＣＡＳを含む。１つの例示的固体分散物は、該固体分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。別の例示的固体分散物は、約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。別の例示的固体分散物は、約７８．８重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。
【０２２９】
別の例示的固体分散物は、約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および約０．５重量％のＳＬＳを含有する。
【０２３０】
化合物１の固体分散物に加えて、本発明の薬学的組成物はまた、１つまたは複数の賦形剤、例えば充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、着香剤、またはその組み合わせを含む。一部の賦形剤は１つより多くの機能を果たすことができること、例えば、一部の充填剤は甘味剤でもあり得、一部の崩壊剤は湿潤剤でもあり得る（例えば、マンニトールは、充填剤および甘味剤であり、ＳＬＳは、湿潤剤および滑沢剤である）ことに留意のこと。
【０２３１】
本発明に適切な充填剤は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該充填剤は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。充填剤の例には、マンニトール、ラクトース、スクロース、デキストロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、多価（ｐｏｌｙｈｄｒｉｃ）アルコール、微結晶性セルロース、ケイ酸化微結晶性セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、タルク、デンプン（すなわち、ジャガイモデンプン）、アルファ化デンプン、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウムおよび炭酸カルシウムが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して少なくとも約１０重量％（例えば、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、または少なくとも約２７重量％）の量で少なくとも１つの充填剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約９０重量％（例えば、約１０重量％から約６０重量％、約２０重量％から約５５重量％、約２５重量％から約５０重量％、または約２７重量％から約４５重量％）の充填剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して少なくとも約２０重量％（例えば、少なくとも２５重量％または少なくとも２７重量％）のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％（例えば、約３０重量％から約８０重量％、約３０重量％から約６０重量％、約３５重量％から約５５重量％、または約４０重量％から約５０重量％）のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４５．１重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約８０．３７重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約８２．５重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約８２重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約７９重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約７９．５重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約７５重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５９．２８重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４３．１重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５５重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４２重量％（すなわち、約４２．０重量％または約４２．１重量％）マンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５７重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５７．５重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４５．５重量％のマンニトールを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４５．１重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４５重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５４．５重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約５４重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４２．５重量％のマンニトールを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の約４９．７５重量％のマンニトールを含む。
【０２３２】
薬学的組成物はまた、該組成物の味を隠ぺいし、向上させるための甘味剤を含む。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の甘味剤には単糖類、二糖類および多糖類が含まれるが、これらに限定されない。適切な甘味剤の例には、天然甘味剤と人工甘味剤の両方が含まれる。例には、グルコース、スクロース、マルトース、マンノース、デキストロース、フルクトース、ラクトース、トレハロース、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、タガトース、グリセリン、エリトリトール、イソマルト、マルトース、スクラロース、アスパルテーム、ネオテーム、アリターム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、シクラマート（すなわち、シクラミン酸ナトリウム）、タウマチン、アセスルファムカリウム、サッカリンおよびサッカリンナトリウムが含まれ得るが、これらに限定されない。本組成物中の甘味剤の濃度は、該薬学的組成物の約０．１重量％から約５重量％（例えば、約１重量％から約５重量％、約１重量％から約３重量％、約１．５重量％から約２．５重量％）の範囲であり得る。１つの実施形態では、前記甘味剤は、スクラロースである。別の実施形態では、薬学的組成物は、約０．１重量％から約５重量％（例えば、約１重量％から約５重量％、約１重量％から約３重量％、約１．５重量％から約２．５重量％）の濃度でスクラロースを含む。さらなる実施形態では、薬学的組成物は、約２重量％の濃度でスクラロースを含む。
【０２３３】
本発明に適切な崩壊剤は、薬学的組成物の分散を増進し、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該崩壊剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。例示的崩壊剤には、クロスカルメロースナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ）、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンのコポリマー、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロースおよびその誘導体、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ダイズ多糖類、クレー、ゴム（すなわち、グアーゴム）、イオン交換樹脂、食物酸およびアルカリ炭酸塩成分に基づく発泡系、および重炭酸ナトリウムが含まれる。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、または約５重量％以下）の量で崩壊剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％または約２．５重量％から約６重量％）の崩壊剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、７重量％以下、６重量％以下、または５重量％以下）のクロスカルメロースナトリウムを含む。いくつかの例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１％から約１０重量％（例えば、約０．５重量％から約７．５重量％または約１．５重量％から約６重量％）の崩壊剤を含む。さらに他の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．５％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％、約３重量％から約６重量％または約２重量％から約５重量％）の崩壊剤を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１重量％から約１０重量％（例えば、約１．５重量％から約７．５重量％、約１重量％から約６重量％、約３重量％から約６重量％または約２重量％から約５重量％）のクロスカルメロースナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４．５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約８重量％のクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０２３４】
本発明に適切な湿潤剤および／または界面活性剤は、薬学的組成物の溶解度または湿潤性を向上させ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該湿潤剤および／または界面活性剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。いくつかの実施形態において、１つまたは複数の湿潤剤は、１つまたは複数の界面活性剤を含む。湿潤剤／界面活性剤の例には、以下の、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）とも呼ばれる）、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ゼラチン、カゼイン、ドキュセートナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ホスファート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ポリオキシエチレン２０ステアリルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ＰＥＧ化硬化ひまし油、脂肪酸のソルビタンエステル、ビタミンＥもしくはトコフェロール誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、トコフェリルエステル、レシチン、リン脂質およびそれらの誘導体、ポロキサマー、ステアリン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、セチルアルコール、モノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のプロピレングリコールエステル、脂肪酸のグリセロールエステル（すなわち、グリセロールモノステアラート）、エチレングリコールパルミトステアラート、ポリオキシルグリセリド、プロピレングリコールモノカプリラート、プロピレングリコールモノラウラート、アルキルアリールポリエーテルアルコール（Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標））およびポリグリセリルオレアートが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）の量で湿潤剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％から約０．０１重量％（例えば、約５重量％から約０．０５重量％または約２重量％から約０．１重量％）の湿潤剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、約５重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．８重量％以下、または約０．６重量％以下）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約０．０１重量％（例えば、約３重量％から約０．０１重量％または約２重量％から約０．０５重量％）のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．１７５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．２０５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに���の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．２３５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．６７５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．７０５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約０．７３５重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０２３５】
本発明に適切な流動促進剤は、薬学的組成物の流動性を向上させ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該流動促進剤は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。「流動促進剤」は、粒子間摩擦および凝集力を低減することによって粉体流動を促進する物質である。特定の実施形態では、前記１つまたは複数の賦形剤は、１つまたは複数の流動促進剤を含み得る。流動促進剤の例には、タルク、コロイド状シリカ（例えば、Ｃａｂｏｓｉｌ  Ｍ−５Ｐ）、沈降シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ロイシンおよびデンプンが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）の量で流動促進剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％から約０．１重量％（例えば、約４重量％から約０．０２重量％または約３重量％から約０．５重量％）の流動促進剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して５重量％以下（例えば、１．７５重量％、１．２５重量％以下、または１．００重量％以下）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約５重量％から約０．１重量％（例えば、約４重量％から約０．２重量％または約３重量％から約０．５重量％）のコロイド状二酸化ケイ素を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０２３６】
本発明に適切な滑沢剤は、圧縮、および圧縮した薬学的組成物のダイスからの取り出しを改善する。滑沢剤は、付着防止性または粘着防止性をさらに有してもよく、封入などの操作を含めて本発明の様々な操作中の付着を最小にすることができ、且つ薬学的組成物の成分と適合性である（すなわち、該滑沢剤は、薬学的組成物の溶解度または生物学的活性を実質的に低減しない）。滑沢剤の例には、タルク、脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、グリセリルモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油（すなわち、硬化植物油）、ポリエチレングリコール、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセリルベヘナート、鉱油、植物油、ロイシン、安息香酸ナトリウム、またはその組み合わせが含まれ得るが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、２．５重量％、２．０重量％、１．７５重量％、１．５重量％以下、１．２５重量％以下または約１．００重量％以下）の量で滑沢剤を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約７重量％から約０．１０重量％（例えば、約６重量％から約０．１５重量％または約５重量％から約０．３０重量％）の滑沢剤を含む。別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して１０重量％以下（例えば、２．５重量％以下、１．７５重量％以下、１．５重量％以下、１．２５重量％以下または１．００重量％以下）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１０重量％から約０．１０重量％（例えば、約７重量％から約０．１重量％または約５重量％から約０．３０重量％）のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【０２３７】
本発明の薬学的組成物は、必要に応じて、該組成物の視覚的訴求、味および／または香気を向上させるための１つまたは複数の着色剤、フレーバーおよび／または香料を含んでもよい。適切な着色剤、フレーバーまたは香料は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該着色剤、該フレーバーまたは該香料は、薬学的組成物の溶解度も、化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。１つの実施形態では、薬学的組成物は、着色剤、フレーバーおよび／または香料を含む。例えば、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の各任意選択的成分、すなわち着色剤、フレーバーおよび／または香料を含む。別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の着色剤を含む。さらに別の例では、薬学的組成物は、約１重量％未満（例えば、約０．７５重量％未満または約０．５重量％未満）の青色着色剤（例えば、ＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃１および／またはＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ  ＃２  Ａｌｕｍｉｎｕｍ  Ｌａｋｅ、ペンシルバニア州ウェストポイントのＣｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．から市販）を含む。
【０２３８】
適切な着香剤には、例えば、天然フレーバー、人工フレーバーおよびその組み合わせなどの当業者に公知であるフレーバーが含まれ得る。着香剤は、薬学的組成物の成分と適合性である。すなわち、該着香剤は、薬学的組成物の化学的安定性も、物理的安定性も、生物学的活性も実質的に低減しない。着香剤は、例えば、合成フレーバーオイルならびに着香芳香剤および／または油、オレオレジン、植物、葉、花および果実などから得られる抽出物、ならびにその組み合わせから選択することができる。フレーバーオイルの非限定的な例には、ミドリハッカ油、桂皮油、ウインターグリーン油（サリチル酸メチル）、ハッカ油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、オールスパイス、セージ油、メース、苦扁桃油およびカッシア油が含まれる。適切な着香剤にはまた、例えば、人工、天然および合成花由来または果実フレーバー、例えばバニラ、エチルバニリン、柑橘油（例えば、レモン、オレンジ、タンジェリン、ライムおよびグレープフルーツ）、および果実エッセンス（例えば、リンゴ、ナシ、モモ、オレンジ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、セイヨウスモモ、パイナップルおよびアンズの天然および／または人工フレーバー）など、ならびにその組み合わせが含まれる。前記着香剤を液体形態で使用しても、固体形態で使用してもよく、そして、上に示したように、個々に使用しても混合物で使用してもよい。他の着香剤には、例えば、特定のアルデヒドおよびエステル、例えば、酢酸シンナミル、シンナムアルデヒド、シトラールジエチルアセタール、酢酸ジヒドロカルビル、ギ酸オイゲニルおよびｐ−メチルアニソール（ａｍｉｓｏｌ）など、ならびにその組み合わせが含まれ得る。
【０２３９】
Ａ．薬学的組成物の粉末製剤
いくつかの実施形態では、本発明は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する患者を処置するために使用され得る薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、単位用量の粉末薬学的組成物をそれを必要とする患者に与えるために使用できるカプセル、サシェまたは他の容器に収容されるように製剤された上記薬学的組成物成分の粉末混合物を含むことができる。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、前記粉末薬学的組成物または「粉末ブレンド」製剤を、患者が消費する食物に振りかけられるようにまたは患者が消費する液体に振り入れられるように製剤することができる。かかる粉末薬学的組成物は、排他的にではないが、主として、成人用サイズの錠剤を経口摂取することができない患者またはかかる成人用サイズの錠剤もしくはその断片の嚥下が困難な患者にとって有益である。
【０２４１】
１つの実施形態では、前記粉末薬学的組成物は、固体分散物と賦形剤、例えば充填剤、甘味剤、流動促進剤、滑沢剤およびその組み合わせとを含み、該固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約３０重量％から約９５重量％の化合物１を含む。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約４５重量％から約８５重量％（この中のすべての値および範囲（例えば、約５０重量％、約７２．４重量％、約７８．８重量％、または約８０重量％）を含む）の化合物１を含む。
【０２４３】
１つの例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％、約１０重量％から約２０重量％、約３０重量％から約４０重量％または約４０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約２５重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または、前記粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約２０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０２４４】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約５５重量％（例えば、約５重量％から約５０重量％、約５重量％から約４５重量％または約５重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０２４５】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３６．８重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５９．２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２４６】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％（２００ｍｇ単位用量中２４．６ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約７１．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％（２００ｍｇ用量中４９．２ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２４７】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３４．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２７．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含むことができる。
【０２４８】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、該組成物は、約７５ｍｇの化合物１を含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１重量％のステアリン酸マグネシウムとを含み、該組成物は、約５０ｍｇの化合物１を含む。
【０２４９】
Ｂ．薬学的組成物の圧縮製剤
本発明の別の態様は、顆粒、ペレット、粒子、ミニ錠剤およびスプリンクルなどに製剤または圧縮された薬学的組成物を含む、固体投薬形態および単位投薬形態を提供する。前記固体投薬形態および単位投薬形態は、粉末薬学的組成物の圧縮薬学的組成物への圧縮を促進するためにならびにその圧縮粉末の崩壊および溶解を促進するために１つまたは複数の機能性賦形剤、例えば崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、充填剤および／または湿潤剤を添加した、上記の圧縮粉末薬学的組成物を含む。前記圧縮薬学的組成物（固体投与形態）、例えば顆粒、ペレット、粒子およびミニ錠剤などを、１つまたは複数のかかる固体投薬形態を含有する単位投薬形態（例えば錠剤、カプセル、パウチ、サシェ、ボトルおよびブリスターパック）に製剤することができる。各単位投薬形態に必要な固体投薬形態の数は、各固体投薬形態（例えば、各顆粒、ペレットまたはミニ錠剤）中の化合物１の濃度、その単位投薬形態のサイズ（例えば、カプセル内腔容積）、およびその単位投薬形態に必要とされる化合物１の必要最終量に依存することとなる。単に例示のみを目的として、単位投薬形態（例えば、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパック）が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセルは、約２９個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３９個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約７５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約９０個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５８個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７５個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１７９個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１３個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約２５ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３０個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２．６ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１９個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約２ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２５個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤の重量が約７ｍｇであり、各ミニ錠剤が約０．８４ｍｇの化合物１を含有する場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約６０個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、１個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約２０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約２個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約３０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約３個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約４０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約４個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約５個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約７０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約７個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約８０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約８個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１００ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１０個のミニ錠剤を含有することができる。単位投薬形態が約１５０ｍｇの最終用量を必要とし、各ミニ錠剤が約１０ｍｇの化合物１を含有し、各ミニ錠剤の重量が約２６．７ｍｇまたは３５．７ｍｇである場合には、各カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、約１５個のミニ錠剤を含有することができる。各固体投薬形態の化合物１の量は、固体分散物中の化合物１の量、圧縮投薬形態の固体分散物の量、圧縮投薬形態の重量、および必要とされる様々な賦形剤成分の化学的比に依存する。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、前記圧縮製剤は、すべての寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）である。いくつかの実施形態では、前記圧縮製剤は、不規則な形状を含む任意の形状の顆粒であって、すべての寸法において、サイズが約１ｍｍから約５ｍｍ（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）である顆粒を含む。例えば、球形顆粒は、約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径を有する。楕円形顆粒は、約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の長さ、および約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径を有する。ミニ錠剤は、円柱形状を有し、且つ約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の直径および約１ｍｍから約５ｍｍの範囲（例えば、２ｍｍまたは４ｍｍ）の長さまたは厚みを有することができる。前記圧縮製剤の幾何形状に関して制約はなく、本発明の薬学的組成物の粉末混合物を様々な圧縮固体投薬形態に圧縮するために使用される工具（すなわち、ダイスおよびパンチ）の幾何形状によってのみ限定される。
【０２５１】
単に例示のみを目的として、約２ｍｍの直径および約２ｍｍの長さを有するミニ錠剤を使用して本実施形態を例示する。１つの薬学的組成物を含むミニ錠剤のバッチを、約１ｍｇから約１５０ｍｇの化合物１、または約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約１５ｍｇから約１５０ｍｇの化合物１を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパック（単位用量）に製剤する。前記カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを構成するために使用されるミニ錠剤の数は、１カプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックにつき、ミニ錠剤１個から２００個まで（例えば１個から１５０個まで、１から１００個まで、１個から５０個まで、１個から３０個まで）変わり得る。下の実施例において例示する各ミニ錠剤バッチは、圧縮粉末薬学的組成物を含み、該組成物は、化合物１の固体分散物（該固体分散物はポリマーを含む）、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む。異なる圧縮薬学的組成物バッチは、同じもしくは異なる量の化合物１、および／または異なる量の賦形剤を含み得る。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１ｍｇから約１５０ｍｇの範囲の量の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２６３】
いくつかの実施形態では、本発明は、単位投薬形態での１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を提供し、この場合の各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０２６４】
１つの例示的圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または前記圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０２６５】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約０．０１重量％から約３重量％の湿潤剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約４０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約６０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約１重量％から約１０重量％の崩壊剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約３重量％から約０．０１重量％の湿潤剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０２６６】
本発明の１つの薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２６７】
本発明の別の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％（２００ｍｇ単位に対して２４．６ｍｇ力価に相当する）の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３５重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約６重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２６９】
いくつかの実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２７０】
いくつかの実施形態では、本発明の圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２３．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の圧縮薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して０．４重量％の着色剤を含むことができる。
【０２７１】
本発明のなおさらなる圧縮薬学的組成物において、該薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５８重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０２７２】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、２５〜３０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、２５〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０２７３】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、５〜３０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、５〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０２７４】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、１〜３０個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて５０ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、１〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約７５ｍｇ、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０２７５】
特定の実施形態では、前記圧縮薬学的組成物は、約１〜５０（例えば、約２７から約３２）または約３５から約４２）個のミニ錠剤を含み、該ミニ錠剤は合せて７５ｍｇの化合物１を含有し、該ミニ錠剤はさらに単位用量、例えばカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックに製剤され得る。他の実施形態では、１〜３０（例えば、約２５、約２０、約１９、約１５、約１２、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２または約１）個のミニ錠剤を含有するカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックを含む単位用量は、約５０ｍｇ、約４０ｍｇ、約３０ｍｇ、約２５ｍｇ、約２０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約５ｍｇの化合物１を含有することができる。
【０２７６】
本発明のなおさらなる薬学的組成物では、ミニ錠剤圧縮薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む前記圧縮薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。特定の実施形態では、単位用量に製剤された前記圧縮薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を有する。
【０２７７】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、３．１４ＭＰａの初期平均引張り強さを有するミニ錠剤圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４９．３重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４２．７重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセル、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックは、５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０２７８】
本発明のさらに別の圧縮薬学的組成物では、３．１ＭＰａの初期平均引張り強さを有するミニ錠剤薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルを含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０２７９】
他の態様では、本発明のミニ錠剤薬学的組成物は、必要に応じて着色剤コーティングを含む。この態様のいくつかの実施形態では、ミニ錠剤形の固体投薬形態は、青色ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）ＩＩコーティングを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤の薬学的組成物を含有するカプセルは、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０２８０】
いくつかの実施形態では、２０〜４０個のミニ錠剤を含有するカプセルは、約７５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記ミニ錠剤薬学的組成物は、必要に応じてさらに着色剤コーティングおよび／またはワックスコーティングを含むことができる。いくつかの実施形態では、カプセルに収容された２０〜４０個のミニ錠剤を含む薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０２８１】
本発明の別の圧縮薬学的組成物において、本明細書に開示する方法で生成されたミニ錠剤は、２．１ＭＰａと４．０ＭＰａの間の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．１重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、単位投薬形態（例えば、カプセル）は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば約２０から約５０個のミニ錠剤）を含む。いくつかの実施形態では、３９個のミニ錠剤を含有するカプセルは、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０２８２】
本発明の別の薬学的組成物では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５７．９重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的ミニ錠剤は、１．９１ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、ミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、１．７２ｍｇの化合物１を含有する。
【０２８３】
本発明の１個または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物をカプセル形態に加工できること、または経口投与のためにサシェに充填できること、または経口もしくはＩＶ投与のために水性溶媒（例えば、ＤＩ水もしくは生理食塩水）で再構成することができることにも留意のこと。好ましくは、本明細書中に記載のミニ錠剤薬学的組成物を製剤し、カプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の実施形態では、１個または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物は、パウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にあり得る。
【０２８４】
本発明の別の態様は、１〜２００個のミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、甘味剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％）溶解するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む約２９個のミニ錠剤を含むカプセルからなり、いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。別の例では、薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルからなり、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該カプセルの内容物は、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも９０％）溶解する。さらに別の例では、薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルからなり、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含み、該カプセルの内容物は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。
【０２８５】
１つの実施形態では、カプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１５ｍｇ（例えば、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳポリマーとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。別の実施形態では、カプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１５ｍｇ（例えば、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１とＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。
【０２８６】
溶解は、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５％または０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で測定することができる。凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって、ミニ錠剤の溶解を判定する。個々のミニ錠剤は、複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれの個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【０２８７】
本発明のもう１つの態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなり、該ミニ錠剤は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有する。
【０２８８】
本発明のなおさらなる薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約２．１から約４．０５ＭＰａ）の範囲の平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４６．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７８．８重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２０．７重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個または複数のミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。
【０２８９】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約３．１４ＭＰａ）の範囲の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約４９．３重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４２．７重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルは、５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９０】
本発明のさらに別の薬学的組成物では、ミニ錠剤薬学的組成物は、約０．５ＭＰａから約４．１ＭＰａ（例えば、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａ、約０．５ＭＰａから約３ＭＰａ、約０．７５ＭＰａから約３ＭＰａ、約１ＭＰａから約２ＭＰａ、約１ＭＰａから約１．５ＭＰａまたは約３．１ＭＰａ）の範囲の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６７．４重量％のマンニトールと；約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が充填されたカプセルを含む薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。特定の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤の薬学的組成物を含有するカプセルは、２５ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９１】
本発明の別の薬学的組成物では、ミニ錠剤組成物は、２．１ＭＰａから４．０ＭＰａの間の初期平均引張り強さを有し、且つ該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．１重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、１００ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（例えば約２０から５０個のミニ錠剤、例えば４３個のミニ錠剤）を含む圧縮薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９２】
いくつかの実施形態では、２０〜４０個のミニ錠剤を含有するカプセルは、約７５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、カプセル内に収容された２０〜４０個のミニ錠剤を含む前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９３】
本発明のなおいっそうさらなる薬学的組成物では、圧縮薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５８重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。特定の実施形態では、２５〜３０（例えば、約２６）個のミニ錠剤を含有するカプセルを含む前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、２０〜３０個のミニ錠剤を含有するカプセルを含む前記薬学的組成物は、２５、１５または１０ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９４】
本発明の別の薬学的組成物では、薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４．１重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約５７．９重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記圧縮ミニ錠剤は、１．９１ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記ミニ錠剤は、１．７２ｍｇの化合物１を含有する。
【０２９５】
本発明の１個または複数のミニ錠剤を含む圧縮薬学的組成物を含む単位投薬形態を、経口投与のために錠剤形態、カプセル形態に加工することもしくはサシェ、パウチおよびボトルなどに充填することができるか、または経口もしくはＩＶ投与のために水性溶媒（例えば、ＤＩ水もしくは生理食塩水）で再構成することができることにも留意のこと。また、経口投与のために、前記単位投薬形態を食物媒質（ｆｏｏｄ  ｍｅｄｉａ）（例えばアップルソース、粉ミルク、湧水、プレーンヨーグルト、アイスクリーム、ベビーフード、イチゴジャム、ライスプディングまたはチョコレートプディング）で投与することができる。好ましくは、本明細書中に記載のミニ錠剤圧縮薬学的組成物を製剤し、カプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物がパウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にあり得る。
【０２９６】
本発明の別の態様は、２０〜５０個のミニ錠剤からなる圧縮薬学的組成物であって、各ミニ錠剤が、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、崩壊剤、甘味剤、湿潤剤、流動促進剤、滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤が、約３０分で少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％）溶解するものである圧縮薬学的組成物を提供する。１つの例では、薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む約２９個のミニ錠剤を含有するカプセルからなり、いくつかの実施形態では、該ミニ錠剤は、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。別の例では、前記薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルであって、各ミニ錠剤が、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含むものであるカプセルからなり、該カプセルの内容物は、約３０分で少なくとも５０％（例えば、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％）溶解する。さらに別の例では、前記薬学的組成物は、約２９個のミニ錠剤を含むカプセルであって、各ミニ錠剤が、実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびＨＰＭＣＡＳを含む固体分散物と充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤を含むものであるカプセルからなり、該カプセル中に収容されたミニ錠剤は、全体として、約３０分で約５０％から約１００％（例えば、約５５％から約９５％、約６０％から約９０％または約７０％から約８０％）溶解する。
【０２９７】
１つの実施形態において、単位投薬形態は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約５ｍｇ（例えば、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、または少なくとも約５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。別の実施形態において、カプセルは１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤は、少なくとも約１０ｍｇ（例えば、少なくとも約１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも約３０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、または少なくとも１５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、ＨＰＭＣＡＳとＳＬＳとを含む固体分散物を含む。
【０２９８】
溶解は、約３７℃の温度でｐＨ６．８の９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液に溶解させた０．５％または０．７％ラウリル硫酸ナトリウムの溶解媒質を含む標準的なＵＳＰ  ＩＩ型装置で測定することができる。凝集体中に７５ｍｇ（０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）または１５０ｍｇ（０．７％ラウリル硫酸ナトリウムを使用）の化合物１を含有する複数のミニ錠剤の前記溶解媒質への溶解を記録することによって、ミニ錠剤の溶解を判定する。個々のミニ錠剤は、前記複数のものの溶解より低い溶解か、それと等価の溶解か、またはそれより高い溶解を示し得るが、それぞれ個別のミニ錠剤の平均溶解は、複数のものの平均溶解と同様である。
【０２９９】
本発明のもう１つの態様は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなる薬学的組成物であって、該ミニ錠剤が約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有するものである薬学的組成物を提供する。１つの例では、前記薬学的組成物は、ＣＦ増強物質ＡＰＩ（例えば、化合物１の固体分散物）および他の賦形剤（例えば、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤、またはその任意の組み合わせ）（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含むミニ錠剤からなり、該ミニ錠剤は、約０．５ＭＰａから約４ＭＰａの範囲、例えば、少なくとも約０．５ＭＰａ、少なくとも約１ＭＰａまたは少なくとも約２ＭＰａの平均引張り強さを有する。
【０３００】
ＩＩＩ．薬学的組成物の生成方法
本発明の別の態様は、薬学的組成物の生成方法を提供し、この方法は、実質的に非晶質または非晶質のＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドの固体分散物と充填剤と甘味剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤との混合物を提供する工程、および前記混合物をミニ錠剤に圧縮する工程を含む。いくつかの実施形態では、前記ミニ錠剤は、約３０分で少なくとも約５０％溶解する。いくつかのさらなる実施形態では、１個のミニ錠剤または複数（例えば、少なくとも２個、少なくとも４個、少なくとも１０個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、少なくとも２５個）のミニ錠剤は、全体として、約３０分で少なくとも５０％溶解する。
【０３０１】
この混合物の各成分は、上で説明され、そして以下の実施例において説明される。さらに、前記混合物は、上で説明され、そして以下の実施例において説明される任意選択的添加物、例えば１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数のフレーバー、および／または１つもしくは複数の香料を含むことができる。前記混合物中のこれらの成分（およびあらゆる任意選択的添加物）の各々の相対濃度（例えば、重量％）はまた、上で示されており、そして以下の実施例において示す。前記混合物を構成する成分は、逐次的に提供されても、添加の任意の組み合わせで提供されてもよく、前記成分または成分の組み合わせは、任意の順序で提供されてもよい。１つの実施形態では、滑沢剤または滑沢剤の割当分が、圧縮前に前記混合物に添加される最後の成分である。
【０３０２】
別の実施形態では、薬学的組成物の生成方法は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物と充填剤と甘味剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤との混合物を提供する工程、前記混合物が実質的に均一になるまで前記混合物を混合する工程、および上で説明され、そして以下の実施例において説明されるような固体投薬形態に前記混合物を圧縮する工程を含む。または、薬学的組成物の生成方法は、非晶質化合物１の固体分散物と充填剤と甘味剤と崩壊剤と湿潤剤と流動促進剤と滑沢剤の混合物を提供する工程、前記混合物が実質的に均一になるまで前記混合物を混合する工程、および上で説明されたか、以下の実施例において説明されるミニ錠剤に前記混合物を圧縮する工程を含む。例えば、手作業による混合、ミキサー、ブレンダー、またはその任意の組み合わせなどを利用する、撹拌、ブレンドまたは振盪などによって、前記混合物を混合する。成分または成分の組み合わせを逐次的に添加する場合、混合は、連続する添加と添加の間、成分添加の間ずっと連続的に、成分もしくは成分の組み合わせ全ての添加後、またはその任意の組み合わせで行うことができる。加えて、各混合工程の前または後に、適切なサイズのメッシュスクリーンに前記成分もしくはブレンドを通すことによってさらに篩にかけることができるか、または適切なスクリーンサイズを有するミルを使用して塊を崩すことができる。混合物が実質的に均一な組成になるまで、その混合物を混合する。前記混合物／粉末ブレンドを、適切な剤形またはパッケージにさらに充填することができる。すなわち、前記混合物／粉末ブレンドを、投与のためにパウチ、サシェ、ボトルなどに封入または充填することができる。前記粉末ブレンドをさらに顆粒またはペレットまたはミニ錠剤などに加工することもできる。適切な造粒法（例えば乾式造粒（スラッギングまたはローラーコンパクション）、高剪断湿式造粒、二軸スクリュー造粒、流動床造粒、押出−球状化、溶融押出、噴霧乾燥など）を用い、必要に応じて、前記混合物または前記混合物の一部（製剤成分のうちのいくつか）を造粒することができる。顆粒を必要に応じてさらなる成分とブレンドし、錠剤およびミニ錠剤などに圧縮するかまたはカプセル、サシェなどに充填することができる。顆粒、ペレットおよびミニ錠剤などを、投与のために適切な単位投薬形態もしくはパッケージに充填することもできる、すなわち、顆粒、ペレットおよびミニ錠剤などを、パウチ、サシェ、ボトルなどに封入もしくは充填することができるか、または必要に応じてさらなる成分とともにさらに加工し、錠剤およびトローチなどに圧縮することができる。固体分散物、流動促進剤、甘味剤および湿潤剤のブレンド工程中、且つ充填剤および崩壊剤の添加前に、滑沢剤の一部を添加することにより、ミニ錠剤生成のために準備したロータリー式錠剤成形機内での薬学的組成物のブレンド、塊を崩すこと、および圧縮などの加工中の表面への固体分散物損失が改善される結果となることが判明した。１つの実施形態での本発明の薬学的組成物の生産方法を図１に略図で示す。他の実施形態では、本発明のミニ錠剤を以下の工程に従って作製することができる：
ａ）実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＰＶＰ／ＶＡまたはその組み合わせを含む）の固体分散物と流動促進剤、甘味剤および湿潤剤を混合して、第１の混合物を形成する工程；
ｂ）前記第１の混合物をスクリーニングする工程；
ｃ）スクリーニングされた第１の混合物をスクリーニングされた滑沢剤の２０％とブレンドして、第１のブレンド混合物を形成する工程；
ｄ）スクリーニングされた充填剤およびスクリーニングされた崩壊剤を前記第１のブレンド混合物とブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する工程；
ｅ）前記第２のブレンド混合物の塊を崩して均一混合物を形成する工程；
ｆ）前記スクリーニングされた滑沢剤の８０％と前記均一混合物を混合して、圧縮用混合物を形成する工程；および
ｇ）前記圧縮用混合物を圧縮して、ミニ錠剤を形成する工程。
【０３０３】
１つの実施形態では、前記混合物は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均径を有する粒子として提供される）。例えば、前記混合物は、非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が粉末形態で提供される（例えば、光散乱によって測定して、２５０μｍ以下（例えば、１５０μｍ以下、１００μｍ以下、５０μｍ以下、４５μｍ以下、４０μｍ以下、または３５μｍ以下）の平均径を有する粒子として提供される）。
【０３０４】
別の実施形態では、前記混合物は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々が実質的に水を含まない。前記各成分は、該成分の重量に対して６重量％未満（例えば、２重量％未満、１重量％未満、０．７５重量％未満、０．５重量％未満、または０．２５重量％未満）の水を含む。例えば、前記混合物は、非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、これらの成分の各々は、実質的に水を含まない。
【０３０５】
別の実施形態では、前記圧縮用混合物を型（例えば、圧縮ダイス）に充填し、その圧縮用混合物に加圧することによって、ミニ錠剤への前記混合物の圧縮を果たす。この圧縮を、ダイスおよび適切なサイズのパンチを使用してプレスまたは他の同様の装置、例えばロータリー式錠剤成形機で果たすこともできる。型内の圧縮用混合物への加圧を、各圧縮中に同じ圧力を使用してまたは圧縮中に異なる圧力を使用して繰り返すことができることにも留意のこと。別の例では、固体投薬形態（例えば、顆粒、ペレット、造形粒子またはミニ錠剤、固体投薬形態）を形成するのに十分な圧力を使用して、前記圧縮用混合物を圧縮することができる。いくつかの実施形態では、２ｍｍ円柱形ミニ錠剤（１ミニ錠剤あたり７ｍｇ）を生成するために使用できる、１９臼杵を有する、Ｋｉｋｕｓｕｉ  Ａｍｅｒｉｃａから市販されているロータリー式錠剤成形プレス（Ｍｏｄｅｌ  Ｖｉｒｇｏ）を、本方法のために使用することができる。例えば、適切な工具（圧縮機のダイスおよびパンチ）を使用して圧縮用混合物を圧縮して、約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の平均引張り強さを有する２ｍｍ円柱形ミニ錠剤を生成する。
【０３０６】
ＩＶ．薬学的製剤の投与
別の態様では、本発明はまた、患者の疾患を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含み、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘導性ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症（ＣＢＡＶＤ）に起因する男性不妊症、軽度肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、肝疾患、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症（例えば、プロテインＣ欠乏症など）、１型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症（例えば、家族性高コレステロール血症など）、１型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症（例えば、Ｉ細胞病／偽ハーラーなど）、ムコ多糖沈着症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、骨端軟骨性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルツバッヒャー病、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、ピック病など）、いくつかのポリグルタミン神経障害（例えば、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症Ｉ型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ）、および筋緊張性ジストロフィなど）、ならびに海綿状脳症（例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質プロセシング欠損による）など）、ファブリー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ＣＯＰＤ、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、骨治癒および骨成長（骨修復、骨再生、骨吸収低減および骨沈着増加を含む）、ゴーラム症候群、塩素チャネル病（例えば、先天性筋強直症（トムソン型およびベッカー型）、バーター症候群ＩＩＩ型、デント病、癲癇、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、および原発性線毛ジスキネジア（ＰＣＤ）など）、線毛の構造および／または機能の遺伝性障害を示す用語（内蔵逆位を伴うＰＣＤ（カルタゲナー症候群としても公知）、内蔵逆位を伴わないＰＣＤ、および毛様体無形成を含む）から選択される方法を提供する。
【０３０７】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者（例えば小児患者）の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。本発明の薬学的組成物は、小児患者の処置用に限定されず、本明細書に提供する製剤は、錠剤形態のそれらの医薬品の嚥下が困難な患者、または食物もしくは液体と混合した薬物の摂取を勧められている患者にも適している。これらの患者の一部は、典型的に、摂取のために薬学的組成物を単位投薬形態から食物または液体媒質に移す。
【０３０８】
特定の実施形態では、前記患者は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する。他の実施形態では、前記患者は、以下の、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄという変異の１つまたは複数を有する。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の薬学的組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０３０９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症を処置するかまたはその重症度を低減することを含み、この方法は、圧縮薬学的組成物、または粉末組成物を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、１ｍｇから約１５０ｍｇの化合物１を含む粉末薬学的組成物を含有するカプセルを前記患者に投与する。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、前記組成物は、固体分散物と賦形剤、例えば充填剤、甘味剤、流動促進剤、滑沢剤、およびその組み合わせとを含む粉末薬学的組成物を含むことができ、該固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約３０重量％から約９５重量％の化合物１を含む。
【０３１１】
いくつかの実施形態では、前記固体分散物は、該分散物およびポリマーの重量に対して約４５重量％から約８５重量％（この中のすべての値および範囲を含む）（例えば、約５０重量％、約７２．４重量％、約７８．８重量％、または約８０重量％）の化合物１を含む。
【０３１２】
１つの例示的薬学的組成物は、該組成物に対して、約５重量％から約７０重量％（例えば、約５重量％から約６５重量％、約５重量％から約５０重量％、または約３０重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。または前記粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６５重量％（例えば、約５重量％から約２５重量％、約１５重量％から約４０重量％、または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約２０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０３１３】
別の例示的薬学的組成物は、該組成物の重量に対して、約５重量％から約６０重量％（例えば、約５重量％から約５５重量％、約１５重量％から約５０重量％、または約３０重量％から約５０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の実質的に非晶質の化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約０．１重量％から約５重量％の甘味剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤とを含む。または前記薬学的組成物は、該組成物に対して、約５重量％から約５５重量％（例えば、約５重量％から約５０重量％、約５重量％から約４５重量％、または約５重量％から約４０重量％）の固体分散物（この固体分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約９０重量％の非晶質化合物１、および該分散物の重量に対して約７０重量％から約１０重量％のポリマーを含む）と；約１０重量％から約９０重量％の充填剤と；約５重量％から約０．１重量％の甘味剤と；約５重量％から約０．１重量％の流動促進剤と；約７重量％から約０．１重量％の滑沢剤とを含む。
【０３１４】
本発明の１つの粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約１５．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約８０．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０３１５】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約２４．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約５０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約４９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約７１．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約３４重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約７２．４重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約２７．１重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約６２重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０３１６】
本発明の別の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６１．６重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約３４．４重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。または本発明の粉末薬学的組成物は、該組成物の重量に対して約６８．７重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２７．３重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。必要に応じて、上述の薬学的組成物はまた、該組成物の重量に対して約０．４重量％の着色剤を含むことができる。
【０３１７】
なおさらなる実施形態では、薬学的組成物は、１〜２００個のミニ錠剤（例えば、約１から５０個または約２５から３５個のミニ錠剤）を含む。前記薬学的組成物の各ミニ錠剤は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約１０重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）をカプセルに充填し、該カプセルは、５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物をカプセル、ボトルまたはサシェに封入する。他の実施形態では、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物がパウチ、サシェ、ボトルまたはブリスターパックの中にある場合がある。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物のうちの１つを該患者に投与する工程を含む。特定の実施形態では、前記患者は、変異型のヒトＣＦＴＲを有する。他の実施形態では、前記患者は、以下の、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８、Ｒ１１７ＨおよびＧ５５１Ｄという変異の１つまたは複数を有する。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのΔＦ５０８変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を少なくとも一方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。１つの実施形態では、前記方法は、ヒトＣＦＴＲのＧ５５１Ｄ変異を両方の対立遺伝子に有する患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、本明細書中に定義の組成物の１つを該患者に投与する工程を含む。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３２１】
いくつかのさらなる態様では、薬学的組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む。いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の嚢胞性線維症の重症度を低減することを含み、この方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（１から４０個の範囲のミニ錠剤であり、例えば、約５、約１０、約２２、約２４、約２６、約２８、約２９、約３０、約３１、約３３、約３５、約３７または約３９個のミニ錠剤である）を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物中の各ミニ錠剤は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４５．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約３重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．５重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。
【０３２２】
いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３２３】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３２５】
さらに他の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３２６】
特定の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書中に記載の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、前記方法は、患者の骨粗鬆症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３２８】
特定の実施形態では、患者の骨粗鬆症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、１０ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、１５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３２９】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３３０】
いくつかの実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３３１】
さらに他の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質の化合物１を該患者に投与する工程を含む。
【０３３２】
特定の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３３３】
特定の実施形態では、前記方法は、患者の骨減少症の重症度を低減することを含み、この方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３３４】
特定の実施形態では、患者の骨減少症を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかのさらなる態様では、前記薬学的組成物は、１個または複数のミニ錠剤を含む。
【０３３５】
一部の態様では、本発明は、患者の骨治癒および／または骨修復方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３３７】
さらに他の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３３８】
特定の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３４０】
特定の実施形態では、患者の骨治癒および／または骨修復方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３４１】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨吸収を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３４２】
いくつかの実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３４３】
さらに他の実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３４４】
特定の実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態では、患者の骨吸収を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３４６】
特定の態様では、患者の骨吸収を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３４７】
いくつかの態様では、本発明は、患者の骨沈着を増加させる方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３４８】
いくつかの実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３４９】
さらに他の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３５０】
特定の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、本明細書中に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３５２】
特定の実施形態では、患者の骨沈着を増加させる方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３５３】
いくつかの態様では、本発明は、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３５４】
さらに他の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３５５】
特定の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３５７】
特定の実施形態では、患者のＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３５８】
いくつかの態様では、本発明は、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３６０】
さらに他の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３６１】
特定の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３６２】
いくつかの実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３６３】
特定の実施形態では、患者の喫煙誘導性ＣＯＰＤを処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３６４】
いくつかの態様では、本発明は、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３６５】
いくつかの実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、実質的に非晶質の化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３６６】
さらに他の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、非晶質化合物１またはその薬学的に許容可能な塩を該患者に投与する工程を含む。
【０３６７】
特定の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、本明細書に記載の薬学的組成物を該患者に投与する工程を含む。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、粉末ブレンドを含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該粉末ブレンド組成物は、該組成物の重量に対して約４６．９重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約８０重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約１９．５重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約４９．１重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約２重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約１．０重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物は、５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、２５ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、３０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、本発明の粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、４０ｍｇの化合物１を含む。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、５０ｍｇの化合物１を含有する。いくつかの態様では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記粉末ブレンド薬学的組成物を含む単位用量は、１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０３６９】
特定の実施形態では、患者の慢性気管支炎を処置するかまたはその重症度を低減する方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を該患者に投与する工程を含み、該組成物は、該組成物の重量に対して約２０重量％から約７０重量％の固体分散物（該分散物は、該分散物の重量に対して約３０重量％から約８５重量％の実質的に非晶質または非晶質の化合物１、該分散物の重量に対して約７０重量％から約１４重量％のＨＰＭＣＡＳ、および該分散物の重量に対して約０．４５重量％から約０．５５重量％のＳＬＳを含む）と；該組成物の重量に対して約２２重量％から約７０重量％のマンニトールと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約５重量％のスクラロースと；該組成物の重量に対して約１重量％から約８重量％のクロスカルメロースナトリウムと；該組成物の重量に対して約０．０１重量％から約３重量％のＳＬＳと；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約３重量％のコロイド状二酸化ケイ素と；該組成物の重量に対して約０．１重量％から約７重量％のステアリン酸マグネシウムとを含む。いくつかの態様では、前記薬学的組成物（例えば１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤）を、５ｍｇの化合物１を含有するカプセルに製剤する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、２５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、３０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、４０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、５０ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、７５ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１００ｍｇの化合物１を含有する。他の実施形態では、前記薬学的組成物は、１５０ｍｇの化合物１を含有する。
【０３７０】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７１】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７２】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７３】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７４】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約２０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７５】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約２５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７６】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約３０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７７】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約４０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７８】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３７９】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約７５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８０】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１００ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８１】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８２】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８３】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８４】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８５】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８６】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約２０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８７】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約２５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８８】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約３０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３８９】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約４０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９０】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９１】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約７５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９２】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１００ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９３】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり２回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、約１５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９４】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約１ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９５】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９６】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約１０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９７】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約１５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９８】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約２０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０３９９】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約２５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４００】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約３０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０１】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約４０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０２】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０３】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約７５ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０４】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約１００ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０５】
本発明の別の態様は、１２時間毎に１回患者に経口投与することによる、薬学的組成物の投与方法を提供する。前記組成物は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、約１５０ｍｇ以下の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０６】
本発明のさらに他の態様では、本明細書中に記載の薬学的組成物を２４時間毎に１回患者に経口投与する。
【０４０７】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０８】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４０９】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１０】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１１】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１２】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１３】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む該組成物を１日あたり１回患者に経口投与することによる方法を提供し、該組成物は、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１４】
本発明の別の態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセル（１つの例では、１カプセルにつき約２から２０、約２から６、約５から１５、約２０から５０、約２５から３５、または約２７から約３２個の範囲のミニ錠剤、例えば６、１０、２９または４８個のミニ錠剤、および特定の例では、１カプセルにつき２９個のミニ錠剤；別の例では、約１から約２０個の範囲のミニ錠剤；別の例では、１カプセルにつき１個のミニ錠剤、または１カプセルにつきもしくは複数のカプセルにつき２、３、４、５、７、８、１０、１５もしくは２０個の錠剤）を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む薬学的組成物を含み、該固体分散物は、約５ｍｇ以下（例えば、約０．２５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．７５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．２５ｍｇ、約２．５ｍｇ、約２．７５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．２５ｍｇ、約３．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．２５ｍｇ、約４．５ｍｇまたは約４．７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１５】
本発明のもう１つの態様は、薬学的組成物の投与方法であって、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセル（例えば、１カプセルにつき約２０から４０、約２５から約３５、または約２７から約３２個のミニ錠剤）を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む薬学的組成物を含み、ならびに該カプセルは、約１５０ｍｇ以下（例えば、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１ｍｇから約１５０ｍｇの範囲の量の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約２０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約２５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約３０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約４０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約７５ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１００ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む単位投薬形態を患者に経口投与する工程を含む薬学的組成物の投与方法を提供し、この場合、各ミニ錠剤は、
ａ）実質的に非晶質または非晶質の化合物１およびポリマー（該ポリマーは、ＨＰＭＣＡＳを含む）の固体分散物；
ｂ）充填剤；
ｃ）甘味剤；
ｄ）崩壊剤；
ｅ）湿潤剤；
ｆ）流動促進剤；および
ｇ）滑沢剤
を含み、該単位投薬形態は、約１５０ｍｇの実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載の薬学的組成物を１日１回経口投与する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の薬学的組成物を１日２回経口投与する方法を提供する。
【０４２９】
本発明の別の態様は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供し、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記組成物を１日あたり１回患者に経口投与する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約２５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約３０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とのミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約４０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。この方法において有用ないくつかのカプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。この方法において有用ないくつかの薬学的組成物は、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する固体分散物を含む、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、該ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。本発明の別の態様は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含む少なくとも１個のカプセルを１日に少なくとも１回患者に経口投与することによる薬学的組成物の投与方法を提供し、該カプセルは、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。いくつかの実施形態では、前記カプセルを１日あたり１回患者に経口投与する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、この場合、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該カプセルは、少なくとも約１００ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。この方法において有用な他のカプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含み、該カプセルは、少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む１個または複数のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該１個または複数のカプセルは、合せて少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。別の方法での投与は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む１個または複数のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、流動促進剤、および滑沢剤を含み、該１個または複数のカプセルは、合せて少なくとも約１５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する。
【０４３０】
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有する少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含む薬学的組成物を含み、この場合の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、少なくとも約５ｍｇ（例えば、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０または少なくとも７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。
【０４３１】
１つの実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質または非晶質の化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含有する薬学的組成物を含み、この場合の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、約１０ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇから約２８０ｍｇ、または約２５ｍｇから約２６０ｍｇ、または約３０ｍｇから約２００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または約１５ｍｇから約７５ｍｇ）の実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含む。または薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、非晶質化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含有する薬学的組成物を含み、この場合のカプセルは、約１０ｍｇから約３００ｍｇ（例えば、約１５ｍｇから約２８０ｍｇ、または約２５ｍｇから約２６０ｍｇ、または約３０ｍｇから約２００ｍｇ、または約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、または約１０ｍｇから約１００ｍｇ、または約１５ｍｇから約７５ｍｇ）の非晶質化合物１を含む。
【０４３２】
別の実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、この場合、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含有する薬学的組成物を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、または少なくとも約１５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。例えば、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む薬学的組成物を含む１個のカプセルを１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含有し、この場合の１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のカプセル（例えば、２個のカプセル、３個のカプセル、４個または５個のカプセル）を１日あたり１回患者に経口投与する工程を含み、この場合、各カプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含む薬学的組成物を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも約２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３３】
別の実施形態では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、この場合、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤（これらのそれぞれは、上で説明されており、そして以下の実施例において説明される）を含有する薬学的組成物を含み、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有するカプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。例えば、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む１個のカプセルを１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含有する薬学的組成物を含み、この場合のカプセルは、少なくとも７５ｍｇ（例えば、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１４０ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のカプセル（例えば、２個のカプセル、３個のカプセル、４個または５個のカプセル）を１日あたり２回患者に経口投与する工程を含み、この場合、各カプセルは、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含有し、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物と、充填剤と、甘味剤と、崩壊剤と、湿潤剤と、流動促進剤と、滑沢剤とを含む薬学的組成物を含み、該カプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む。
【０４３４】
本発明の投与方法が飲料（水またはミルクなど）、食物、および／またはさらなる薬学的組成物（さらなるＡＰＩが含まれる）を経口投与する工程を必要に応じて含むことがあることに留意のこと。本投与方法が、飲料（水またはミルクなど）、食物（標準的な高脂肪高カロリーのＣＦ食またはＣＦスナックが含まれる）、および／またはさらなる薬学的組成物（さらなるＡＰＩが含まれる）を経口投与する工程を含む場合、該飲料、食物、および／またはさらなるＡＰＩの経口投与は、前記１個のミニ錠剤もしくは複数のミニ錠剤の経口投与と同時に、その経口投与前に、および／またはその投与後に行われ得る。例えば、１つの例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤、および第２のＡＰＩを含有する。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む）を含む少なくとも１個のカプセル（該カプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む）を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程、および第２のＡＰＩを含む第２の薬学的組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む。さらに他の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（各ミニ錠剤は、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む）を含有する少なくとも１個のカプセルを１２時間毎に患者に経口投与する工程を含み、この場合、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を、成人サイズの錠剤の嚥下が困難な患者、例えば小児患者（年齢１５歳未満、年齢１２歳未満または年齢１０歳未満の者が含まれるが、彼らに限定されない）、が消費する食物または飲料と混合する。
【０４３５】
本発明の投与方法が、本明細書中に記載の薬学的組成物を食物または飲料無しに経口投与する工程を必要に応じて含み得ることにも留意のこと。本方法では、患者の飲食直後にまたは患者の飲食後間もなく（例えば、３０分以内に）経口投与を行う。別の実施形態では、食べてからまたは飲んでから少なくとも１時間（例えば、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間または少なくとも２４時間）後に前記経口投与を行う。例えば、１つの例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を含む少なくとも１個のカプセルを１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含み、各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤、ならびに第２のＡＰＩを含有する。別の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（各ミニ錠剤は、実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１の固体分散物、充填剤、甘味剤、崩壊剤、湿潤剤、流動促進剤、および滑沢剤を含む）を含む少なくとも１個のカプセル（該カプセルは、少なくとも１５ｍｇ（例えば、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも約１５０ｍｇ、または少なくとも２５０ｍｇ）の実質的に非晶質の化合物１または非晶質化合物１を含む）を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程、および第２のＡＰＩを含む第２の薬学的組成物を１日あたり少なくとも１回患者に経口投与する工程を含む。さらに他の例では、薬学的組成物の投与方法は、１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤（各ミニ錠剤は、本明細書中に記載の薬学的組成物を含む）を含有する少なくとも１個のカプセルを１２時間毎に患者に経口投与する工程を含み、この場合、該１個のミニ錠剤または複数のミニ錠剤を、成人サイズの錠剤の嚥下が困難な患者（例えば小児患者（年齢１５歳未満、年齢１２歳未満または年齢１０歳未満の者が含まれるが、彼らに限定されない））に投与する。
【０４３６】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な組成物を併用療法で用いることができること、すなわち、該化合物および薬学的に許容可能な組成物を、１つまたは複数の他の所望の治療剤または医学的手順と同時に、それらの前にまたは後に投与することができることも認識される。併用レジメンで用いる療法（治療剤または手順）の特定の組み合わせには、所望の治療剤および／または手順の適合性ならびに果たすべき所望の治療効果が考慮される。用いる複数の療法が、同じ障害に対して所望の効果を果たすこともある（例えば、本発明の化合物を同じ障害の処置に使用される別の剤と同時に投与することができる）か、または異なる効果（例えば、任意の有害作用の制御）を果たすこともあることもまた認識されるであろう。本明細書中で使用する場合、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適切」なものとして公知である。
【０４３７】
１つの実施形態では、前記さらなる剤は、粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、本発明の化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質、または栄養剤から選択される。
【０４３８】
１つの実施形態では、前記さらなる剤は抗生物質である。本明細書中で有用な例示的抗生物質には、トブラマイシン（トブラマイシン吸入用粉末（ＴＩＰ）が含まれる）、アジスロマイシン、アズトレオナム（アズトレオナムのエアゾール化形態が含まれる）、アミカシン（そのリポソーム製剤が含まれる）、シプロフロキサシン（吸入による投与に適切なその製剤が含まれる）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌａｘａｃｉｎ）（そのエアゾール化製剤が含まれる）、および２種の抗生物質（例えば、ホスホマイシンおよびトブラマイシン）の組み合わせが含まれる。
【０４３９】
別の実施形態では、前記さらなる剤は粘液溶解剤である。本明細書中で有用な例示的粘液溶解剤には、Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標）が含まれる。
【０４４０】
別の実施形態では、前記さらなる剤は気管支拡張剤である。例示的気管支拡張剤には、アルブテロール、硫酸メタプロテネロール、酢酸ピルブテロール、サルメテロール、または硫酸テトラブリンが含まれる。
【０４４１】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、肺気道表面液の回復に有効である。かかる剤は、細胞内外への塩の移動を改善して肺気道内の粘液をより水和させ、それにより、粘液をより容易にクリアランスする。例示的なかかる剤には、高張食塩水、デヌホソール四ナトリウム（［［（３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］［［［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソピリミジン−１−イル）−３，４−ジヒドロキシオキソラン−２−イル］メトキシ−ヒドロキシホスホリル］オキシ−ヒドロキシホスホリル］ハイドロジェンホスファート）、またはブロンキトール（マンニトールの吸入用製剤）が含まれる。
【０４４２】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、抗炎症剤、すなわち肺の炎症を軽減させることができる剤である。本明細書中で有用な例示的なかかる剤には、イブプロフェン、ドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）（ＤＨＡ）、シルデナフィル、吸入用グルタチオン、ピオグリタゾン、ヒドロキシクロロキン、またはシンバスタチン（ｓｉｍａｖａｓｔａｔｉｎ）が含まれる。
【０４４３】
別の実施形態では、前記さらなる剤は、化合物１以外のＣＦＴＲ調節物質、すなわちＣＦＴＲ活性を調節する効果を有する剤である。例示的なかかる剤には、アタルレン（「ＰＴＣ１２４（登録商標）」；３−［５−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）、シナプルチド、ランコブチド、デペレスタット（ヒト組換え好中球エラスターゼインヒビター）、コビプロストン（７−｛（２Ｒ，４ａＲ，５Ｒ，７ａＲ）−２−［（３Ｓ）−１，１−ジフルオロ−３−メチルペンチル］−２−ヒドロキシ−６−オキソオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラン−５−イル｝ヘプタン酸）、または（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸が含まれる。別の実施形態では、前記さらなる剤は、（３−（６−（１−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド）−３−メチルピリジン−２−イル）安息香酸である。
【０４４４】
別の実施形態では、前記さらなる剤は栄養剤である。例示的なかかる剤には、パンクレリパーゼ（膵酵素置換剤）（Ｐａｎｃｒｅａｓｅ（登録商標）、Ｐａｎｃｒｅａｃａｒｂ（登録商標）、Ｕｌｔｒａｓｅ（登録商標）、またはＣｒｅｏｎ（登録商標）が含まれる）、Ｌｉｐｒｏｔｏｍａｓｅ（登録商標）（以前はＴｒｉｚｙｔｅｋ（登録商標））、Ａｑｕａｄｅｋｓ（登録商標）、またはグルタチオン吸入剤が含まれる。１つの実施形態では、前記さらなる栄養剤は、パンクレリパーゼである。
【実施例】
【０４４５】
Ｖ．実施例
本明細書中に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、いかなる方法によっても本発明を制限するとは解釈されないと理解されるべきである。
【０４４６】
Ａ．カプセルの製造
実施例１
実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する中間体１の製造
９０重量％ＭＥＫ／１０重量％ＤＩ水という比に従って製剤したＭＥＫおよびＤＩ水の溶媒系を、電磁式撹拌機およびサーマルサーキットを装備した反応器で２０〜３０℃に加熱した。この溶媒系に、ヒプロメロースアセタートスクシナートポリマー（ＨＰＭＣＡＳ）（ＨＧグレード）、ＳＬＳおよびＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを、１９．５重量％ヒプロメロースアセタートスクシナート／０．５重量％ＳＬＳ／８０重量％Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドという比にしたがって添加した。得られた混合物は、１０．５重量％固形分を含有した。この混合物を生成するために使用した成分および溶媒の実際の量を下の表１ａに列挙する。
【０４４７】
【表１ａ】
2013536251.tif 000004
混合物温度を２０〜４５℃の範囲に調整し、混合物が実質的に均一になり、すべての成分が実質的に溶解するまでその混合物を混合した。
【０４４８】
アンチ・ベアディング・キャップ（ａｎｔｉ−ｂｅａｒｄｉｎｇ  ｃａｐ）を装備した圧力ノズル（開口部／コアサイズが５４／２１であるＳｐｒａｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｐａｓｓａｇｅ  ｓｅｒｉｅｓ  ＳＫ−ＭＦＰ）を装着した噴霧乾燥機、Ｎｉｒｏ  ＰＳＤ４  Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒを通常噴霧乾燥モード下で、下の表１ｂに列挙する乾式噴霧過程パラメーターに従って使用した。
【０４４９】
【表１ｂ】
2013536251.tif 000005
高性能サイクロンによって湿潤生成物を噴霧ガスおよび溶媒蒸気から分離した。この湿潤生成物は、８．５〜９．７％ＭＥＫおよび０．５６〜０．８３％水を含有し、１７〜１９μｍの平均粒径および０．２７〜０．３３ｇ／ｃｃのかさ密度を有した。その湿潤生成物を乾燥するために４０００Ｌステンレススチール製二重コーン真空乾燥機に移して残留溶媒を約５０００ｐｐｍ未満のレベルに低減させ、乾燥中間体１を生成した。この乾燥中間体１は、＜０．０３％ＭＥＫおよび０．３％水を含有した。
【０４５０】
中間体１は、均一混合物を形成するために熱を加えながら固体噴霧分散物成分を混合することによって、一部形成したと上で説明したが、熱を加えずに固体噴霧分散物成分を混合して、該固体噴霧分散物成分の混合物を形成することもできる。
【０４５１】
実施例２
例示的カプセル１に封入する約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
表２に列挙する成分量を用いて、１カプセルにつきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のための粉末ブレンドのバッチを製剤する。
【０４５２】
【表２】
2013536251.tif 000006
中間体１、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、スクラロース（Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）、イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、コロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）およびステアリン酸マグネシウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、またはＭａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されているＨｙｑｕａｌ（登録商標）として）を２０および６０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。
【０４５３】
中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、およびスクラロースを一つにして２５分間ブレンドし、２０メッシュスクリーンで篩にかけて一切の塊を除去する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。中間体１混合物をステアリン酸マグネシウムの全量の２０％に添加し、８クォートＶブレンダー内で合わせて、２０〜２４ｒｐｍで２５分間ブレンドして、それによって第１のブレンド混合物を形成する。マンニトールを２０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。その後、そのマンニトールを第１のブレンド混合物に添加し、さらに２５分間、２０〜２４ｒｐｍでブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する。Ｃｏｍｉｌを使用して０２４Ｒスクリーンを通してさらにその第２のブレンド混合物の塊を崩し、その後、そのスクリーニングされた第２のブレンド混合物に全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を添加して粉末ブレンドを形成する。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンド（合計２０３ｍｇ）の１単位用量相当量を封入する。
【０４５４】
実施例３
例示的カプセル２に封入する約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
表３に列挙する成分量を用いて、１カプセルにつきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のための粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０４５５】
【表３】
2013536251.tif 000007
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけて塊を除去した。
【０４５６】
４クォートＶブレンダー内で、６．５分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（共スクリーニングしたもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（共スクリーニングしたもの）を一つにブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（予備スクリーニングしたもの）を４クォートＶブレンダー内のこのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計２００ｍｇであり、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０４５７】
実施例４
例示的カプセル３に封入する約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
表４に列挙する成分量を用いて、１カプセルにつきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０４５８】
【表４】
2013536251.tif 000008
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけて塊を除去した。
【０４５９】
２クォートＶブレンダー内で７分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（共スクリーニングしたもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（共スクリーニングしたもの）を一つにブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して５，０００ｒｐｍで０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）でこのブレンドの塊を崩した。ステアリン酸マグネシウム（予備スクリーニングしたもの）を２クォートＶブレンダー内のそのブレンドに添加し、５．５分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計２００ｍｇであり、約７５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０４６０】
実施例５
例示的カプセル４に封入する約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
表５に列挙する成分量を用いて、１カプセルにつきおよそ１５ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０４６１】
【表５】
2013536251.tif 000009
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけて塊を除去した。
【０４６２】
４クォートＶブレンダー内で６．５分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（共スクリーニングしたもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（共スクリーニングしたもの）を一つにブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（予備スクリーニングしたもの）を４クォートＶブレンダー内のこのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計１２０ｍｇであり、約１５ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０４６３】
実施例６
例示的カプセル５に封入する約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する粉末ブレンドの製造
表６に列挙する成分量を用いて、１カプセルにつきおよそ５０ｍｇの化合物１を有するように、カプセル形成のために粉末ブレンドのバッチを製剤した。
【０４６４】
【表６】
2013536251.tif 000010
中間体１およびスクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）を２０メッシュ（８５０マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけて塊を除去した。
【０４６５】
４クォートＶブレンダー内で６分間、２０〜２７ｒｐｍで中間体１およびスクラロース（共スクリーニングしたもの）とマンニトールおよびコロイド状二酸化ケイ素（共スクリーニングしたもの）を一つにブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  Ｕ５を使用して５０００ｒｐｍで０１８Ｒスクリーンでこのブレンドの塊を崩した。ステアリン酸マグネシウム（予備スクリーニングしたもの）を４Ｑ  Ｖブレンダー内のそのブレンドに添加し、４分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、前記粉末ブレンドの１単位用量相当量（合計１７０ｍｇであり、約５０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する）を封入した。
【０４６６】
Ｂ．ミニ錠剤およびミニ錠剤を含有するカプセルの製造
実施例７
例示的カプセル６（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
下の表７に列挙する成分量を用いて、円柱形で直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はそれぞれ約７．０ｍｇの重量である）を、２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤する。
【０４６７】
【表７】
2013536251.tif 000011
中間体１、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、スクラロース（Ｓｐｌｅｎｄａ（登録商標）、イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＬｙｌｅ  ａｎｄ  Ｔａｔｅから市販）、クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手できるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）およびステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を３０および６０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。
【０４６８】
中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳを２５分間一つにブレンドし、２０メッシュスクリーンで篩にかけて一切の塊を除去する。ステアリン酸マグネシウムを６０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。中間体１混合物をステアリン酸マグネシウムの全量の２０％に添加し、８クォートＶブレンダー内で合わせて、２５分間２０〜２４ｒｐｍでブレンドし、それによって第１のブレンド混合物を形成する。マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムを一緒に添加し、２０メッシュスクリーンで篩にかけて塊を除去する。その後、そのマンニトールとクロスカルメロースナトリウムの混合物を第１のブレンド混合物に添加し、さらに２５分間２０〜２４ｒｐｍでブレンドして、第２のブレンド混合物を形成する。Ｃｏｍｉｌを使用して３０メッシュスクリーンでさらにその第２のブレンド混合物の塊を崩し、その後、そのスクリーニングされた第２のブレンド混合物に全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を添加して圧縮用混合物を形成する。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物を圧縮のためにＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツール臼杵数１９のロータリー式打錠機（片面型押し）（ニュージャージー州レークウッドのＫｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）に移す。その混合物をミニ錠剤に打錠することにより、２ｍｍの長さを有する直径２ｍｍの円柱形ミニ錠剤を生成し、各ミニ錠剤は、およそ２．６３ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つ約０．５ＭＰａと約４ＭＰａの間の初期引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、硬ゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入する。
【０４６９】
実施例８
例示的カプセル７（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
下の表８に列挙する成分量を用いて、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はそれぞれ約７．０ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４７０】
【表８】
2013536251.tif 000012
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけた。
【０４７１】
共スクリーニングした中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。共スクリーニングしたマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物をＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。Ｋｉｋｕｓｕｉ打錠機（ニュージャージー州レークウッドのＫｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）の１９の臼杵すべてを使用して、その粉末ブレンドをミニ錠剤に圧縮した。厚さおよそ２ｍｍで重量がおよそ７ｍｇである直径２ｍｍの浅い凸型の円柱形にミニ錠剤を圧縮し、各ミニ錠剤は、およそ２．６ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ３．１ＭＰａの平均引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入する。
【０４７２】
実施例９
例示的カプセル８（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤１
下の表９に列挙する成分量を用いて、浅い凸型の円柱形の直径２ｍｍ、長さ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤は約７．０ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４７３】
【表９】
2013536251.tif 000013
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（Ｈｙｑｕａｌ（登録商標）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｃｈｅｍｉｄａｌｓから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけた。
【０４７４】
共スクリーニングした中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、スクリーニングしたステアリン酸Ｍｇの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。共スクリーニングしたマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７を使用して２７００ｒｐｍで０２４Ｒスクリーン（６１０マイクロメートル）により、このブレンドの塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内の（ｃｏｍｉｌを使用して塊を崩した）ブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。圧縮用混合物が最終的に完成したら、その圧縮用混合物をＫｉｋｕｓｕｉ  Ｂ型ツールロータリー式打錠機に移した。Ｋｉｋｕｓｕｉ打錠機（ニュージャージー州レークウッドのＫｉｋｕｓｕｉ  ＵＳＡ）の１９の臼杵すべてを使用して、その粉末ブレンドをミニ錠剤に圧縮した。厚さおよそ２ｍｍで重量がおよそ７ｍｇである直径２ｍｍの浅い凸型の円柱形にミニ錠剤を圧縮し、各ミニ錠剤は、およそ２．６ｍｇのＮ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミドを有し、且つおよそ２．５ＭＰａの平均引張り強さを有した。その後、ＩＮ−ＣＡＰ（登録商標）自動卓上カプセル充填機を使用し、ＨＰＭＣカプセルを使用して、約２９個のミニ錠剤（合計２０３ｍｇ）を封入した。
【０４７５】
実施例１０
およそ１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する例示的ミニ錠剤２
表１０に列挙する成分量を用いて、標準的凸型円柱形の直径４ｍｍ、厚さおよそ２．５〜３ｍｍの錠剤のバッチを、１個につきおよそ１０ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４７６】
【表１０】
2013536251.tif 000014
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけた。
【０４７７】
共スクリーニングした中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。共スクリーニングしたマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径４ｍｍの丸い標準的なカップ形工具を使用して、直径４ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮した。各錠剤は、およそ２６．７ｍｇの重量であり、約２．５から３ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１０ｍｇの化合物１を含有した。
【０４７８】
実施例１１
およそ１０ｍｇの実質的に非晶質または非晶質の化合物１を含有する例示的ミニ錠剤３
表１１に列挙する成分量を用いて、標準的凸型円柱形の直径４ｍｍ、厚さおよそ２．５〜約３ｍｍの錠剤のバッチを、１個につきおよそ１０ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４７９】
【表１１】
2013536251.tif 000015
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけた。
【０４８０】
共スクリーニングした中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを４クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。共スクリーニングしたマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径４ｍｍの丸い標準的なカップ形工具を使用して、直径４ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮した。各錠剤は、およそ３５．７ｍｇの重量であり、約２．５〜３ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１０ｍｇの化合物１を含有した。
【０４８１】
実施例１２
例示的カプセル９（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した例示的ミニ錠剤４
下の表１２に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ７ｍｇの重量である）を、約３８個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４８２】
【表１２】
2013536251.tif 000016
中間体１、スクラロース（イリノイ州ＤｅｃａｔｕｒのＴａｔｅ  ａｎｄ  Ｌｙｌｅから市販）、ラウリル硫酸ナトリウム（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃのＳＬＳ）、およびコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂｏｔ  Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｍ−５Ｐヒュームド二酸化ケイ素、ジョージア州ＡｌｐｈａｒｅｔｔａのＣａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（登録商標）１００  ＳＤ、アイオワ州ＫｅｏｋｕｋのＲｏｑｕｅｔｔｅ  Ａｍｅｒｉｃａ  Ｉｎｃ．から市販）、およびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ  Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ペンシルバニア州フィラデルフィアのＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販）を３０メッシュ（６００マイクロメートル）スクリーンで共スクリーニングした。ステアリン酸マグネシウム（ペンシルバニア州ピッツバーグのＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を６０メッシュ（２５０マイクロメートル）スクリーンで篩にかけた。
【０４８３】
共スクリーニングした中間体１、コロイド状二酸化ケイ素、スクラロースおよびＳＬＳと、スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムの２０重量％とを２クォートＶブレンダー内で１５分間２０〜２７ｒｐｍで一つにブレンドした。共スクリーニングしたマンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムをこのブレンドに添加し、７分間、２０〜２７ｒｐｍでブレンドした。Ｃｏｍｉｌを使用して６１０マイクロメートルスクリーンでこの第２のブレンド混合物の塊を崩した。全ステアリン酸マグネシウムの残りの８０％を４クォートＶブレンダー内のブレンドに添加し、５分間２０〜２７ｒｐｍでブレンドして圧縮用混合物を形成した。その圧縮用混合物をＰｉｃｃｏｌａ臼杵数８の打錠機に移した。直径２ｍｍの丸く浅いカップ形工具を使用して、直径２ｍｍの丸い凸型錠剤を圧縮し、各錠剤は、およそ７ｍｇの重量であり、約２ｍｍの厚みを有した。各錠剤は、およそ１．９７ｍｇの化合物１を含有する。
【０４８４】
実施例１３
例示的カプセル１０（約７５ｍｇの化合物１を有するように製剤したカプセル）内用に製剤した、乾式造粒法によって作製した例示的ミニ錠剤５
下の表１３に列挙する成分量を用いて、円柱形の直径２ｍｍ、厚さおよそ２ｍｍのミニ錠剤のバッチ（各ミニ錠剤はおよそ７ｍｇの重量である）を、約２９個のミニ錠剤につきおよそ７５ｍｇの化合物１を有するように製剤した。
【０４８５】
【表１３】
2013536251.tif 000017
中間体１およびＣａｂｏｓｉｌを２０メッシュスクリーンで篩にかけ、その後、小型容器内で手作業で混合し、その後、４０メッシュスクリーンで共スクリーニングした。その混合物をＴｕｒｂｕｌａブレンダーで１０分間、３２ｒｐｍでブレンドした。０３２Ｒスクリーンを使用して２０００ｒｐｍでＣｏｍｉｌ  １９３に混合物を通した。マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２５Ｃ）、ＳＬＳ、スクラロースおよびＡｃＤｉＳｏｌを２０メッシュスクリーンでスクリーニングした。このブレンドと、中間体１とＣａｂｏｓｉｌの混合物をＴｕｒｂｕｌａブレンダーで１０分間、３２ｒｐｍでブレンドした。０３２Ｒスクリーンを使用して２０００ｒｐｍでそのブレンドを１９３に通した。その後、その材料をＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で１５分間、３２ｒｐｍでブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを４０メッシュスクリーンでスクリーニングし、半量を、その３倍量の前記ブレンドと手作業でブレンドした。この混合物と前記ブレンドの残部とをＴｕｒｂｕｌａブレンダー内で４分間３２ｒｐｍでブレンドした。その後、Ｆ−Ｐｒｅｓｓを使用して、約０．２５ＭＰａの引張り強さを有する約０．５インチの扁平な円形のスラッグにその粉末ブレンドを圧縮する。乳棒乳鉢を使用して手作業で穏やかにスラッグを微粉砕し、３０メッシュスクリーンに通した。スクリーニングしたステアリン酸マグネシウムの残りの半量をその３倍量の前記ブレンドと手作業でブレンドした。この混合物と前記ブレンドの残部とをＴｕｒｂｕｌａブレンダーで４分間、３２ｒｐｍでブレンドして圧縮用ブレンドを得た。その後、直径２ｍｍの丸く浅いカップ形工具を使用してＫｅｙ  Ｐｒｅｓｓでその圧縮用ブレンドを直径２ｍｍの凸型２ｍｍミニ錠剤に圧縮し、各ミニ錠剤は、約７ｍｇの重量であり、約２．６３ｍｇの化合物１を含有した。
【０４８６】
当業者には理解されるように、各成分の百分率および／または重量についての上の列挙は、製剤技術分野において一般に予想される偏差も含み得る。例えば、賦形剤、化合物１のそれぞれの量、粉末ブレンドの重量、および各ミニ錠剤の重量は、０．０１％ほど、または約０．１％、または約０．５％、または約１．０％、または約１．５％、または約２％、または約５％ほど、またはそこで用いる測定装置によって許容される各測定の標準偏差と少なくとも同程度変動し得る。例えば、７ｍｇミニ錠剤は、推定した７ｍｇより約０．０１％から約５％大きい重量であっても、約０．０１％から約５％小さい重量であってもよい。同様に、各製剤用量中の化合物１の量は、本明細書中に記載の組成物および方法に関して開示する推定量より約０．０１％〜約５％増える変化があってもよく、該推定量より約０．０１％から約５％減る変化があってもよい。
【０４８７】
Ｃ．薬学的製剤の投与
実施例１４
例示的投与Ａ
ヒト小児患者に表１４に従って薬学的製剤を経口投与する。
【０４８８】
【表１４】
2013536251.tif 000018
事前に食事をした被験者に午前中に薬学的製剤を投与し、各投薬時、ほぼ同じ時間（１時間の枠内）に薬学的製剤を与える。投与前にカプセルの内容物を粉ミルクまたはアップルソースに添加し、投与前に約３分間崩壊させる。
【０４８９】
実施例１５
例示的投与Ｂ
ヒト小児患者に表１５に従って薬学的製剤を経口投与する：
【０４９０】
【表１５】
2013536251.tif 000019
薬学的製剤を小児患者におよそ１２時間毎に投与し、この場合、各投与を食物摂取後に患者に施す。他の実施形態では、７５の化合物１を含有する薬学的製剤を成人患者に１２時間毎に投与する。投与前にカプセルの内容物を粉ミルクまたはアップルソースに添加し、投与前に約３分間崩壊させる。
【図１】
2013536251.tif 000020
【国際調査報告】
2013536251.tif 000021
2013536251.tif 000022