(57)【要約】本明細書において、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、ＣＰＡ誘導体またはプロドラッグあるいはＣＰＡの角膜透過性増強製剤を用い、ヒトにおける眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、角膜に対して透過性であるＣＰＡ誘導体またはプロドラッグに関する。別の実施形態において、本発明は、緑内障または眼球緊張亢進状態（ＯＨＴ）の治療において上昇または異常変動ＩＯＰを低下させ、および／または制御するための、ヒト対象における一定の化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【化１】
2013523739.tif 000038
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、前記式Ｉの化合物が化合物Ａ
【化２】
2013523739.tif 000039
の形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる、眼内圧を低下させる方法。
【請求項２】
式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを、１日１回〜４回適用するステップを含んでなる、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉによる化合物の約３５０μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０％低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記罹患眼のＩＯＰを、２０％以上低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【化３】
2013523739.tif 000040
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、前記式Ｉの化合物が化合物Ａ
【化４】
2013523739.tif 000041
の形態で送達されないという条件で、角膜透過性形態でヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる、眼内圧を低下させる方法。
【請求項１５】
式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを、１日１回〜４回適用するステップを含んでなる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
式Ｉによる化合物の約３５０μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０％低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも２０％以上低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記角膜透過性形態が、ＣＰＡの角膜透過性ナノ粒子を送達することにより達成される、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＣＰＡの角膜透過性ナノ粒子が、２００ｎｍ未満であるか、または約２００ｎｍである、
請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
式ＩＩ
【化５】
2013523739.tif 000042
（式中、Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３０】
構造：
【化６】
2013523739.tif 000043
を有する、
請求項２９に記載の式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３１】
【化７】
2013523739.tif 000044
から選択される構造を有する、
請求項３０に記載の式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３２】
構造：
【化８】
2013523739.tif 000045
を有する、
請求項２９に記載の式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３３】
構造：
【化９】
2013523739.tif 000046
を有する、
請求項３２に記載の式ＩＩの化合物または薬学的に許容できるそれらの塩。
【請求項３４】
Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、もしくはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；、または１つ以上のヒドロキシもしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈである、
請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＯ）（ＣＨ２）６ＣＨ３から選択される、
請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、−Ｈである、
請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＩＩ
【化１０】
2013523739.tif 000047
（式中、Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、前記ヒト対象におけるＩＯＰならびにＩＯＰ上昇により引き起こされた関連疾患および病態を低下させる、方法。
【請求項３８】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１１】
2013523739.tif 000048
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１２】
2013523739.tif 000049
から選択された構造または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項３７または請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１３】
2013523739.tif 000050
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１４】
2013523739.tif 000051
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）
Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈである、
請求項３７〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象の罹患眼に対し、Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＯ）フェニルから選択される、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ２が、−Ｈである、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ヒトにおけるＩＯＰ上昇により引き起こされた前記疾患および病態が、正常圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
式ＩＩによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを１日１回〜４回適用するステップを含んでなる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
式ＩＩによる化合物の約２０〜７００μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
式ＩＩによる化合物の約３５０μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０％低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記罹患眼のＩＯＰを、２０％以上低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時に、または連続して適用することをさらに含んでなる、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記式ＩＩの化合物の有効量が、少なくとも２０μｇである、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記式ＩＩの化合物の有効量が、６０μｇと７００μｇとの間である、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記式ＩＩの化合物の有効量が、単回用量として投与される、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記式ＩＩの化合物の有効量が、１日２回の用量として投与される、
請求項３７〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
式ＩＩ
【化１５】
2013523739.tif 000052
（式中、Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択
される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩を含んでなる、眼用製薬組成物。
【請求項６３】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１６】
2013523739.tif 000053
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項６２に記載の眼用組成物。
【請求項６４】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１７】
2013523739.tif 000054
から選択される構造または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項６３に記載の眼用組成物。
【請求項６５】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１８】
2013523739.tif 000055
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項６２に記載の眼用組成物。
【請求項６６】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化１９】
2013523739.tif 000056
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する、
請求項６５に記載の眼用組成物。
【請求項６７】
Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈである、
請求項６２〜６６のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物、および薬学的に許容できる媒体または賦形剤。
【請求項６８】
前記薬学的に許容できる媒体または賦形剤が、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、透過性増強剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される、
請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物。
【請求項６９】
前記式ＩＩの化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌを含んでなる、
請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記式ＩＩの化合物の約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約７ｍｇ／ｍｌを含んでなる、
請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
第二のＩＯＰ降下剤をさらに含んでなる、
請求項６２〜６７のいずれか一項に記載の眼用製薬組成物。
【請求項７２】
前記第二のＩＯＰ降下剤が、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、イオンチャネルモジュレータ、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される、
請求項７１に記載の眼用製薬組成物。
【請求項７３】
式ＩＩ
【化２０】
2013523739.tif 000057
（Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒ
ドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物またはプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７４】
構造：
【化２１】
2013523739.tif 000058
を有する、請求項７３に記載の式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７５】
前記式ＩＩの化合物が、
【化２２】
2013523739.tif 000059
から選択される構造を有する、
請求項７４に記載の式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７６】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化２３】
2013523739.tif 000060
を有する、
請求項７３に記載の式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７７】
前記式ＩＩの化合物が、構造：
【化２４】
2013523739.tif 000061
を有する、
請求項７６に記載の式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物のプロドラッグまたは薬学的に許容できるそれらの塩の使用。
【請求項７８】
ヒトにおける正常圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧに関連するＩＯＰを低下させるため、および制御するための少なくとも一方のための、
Ｒ１が、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈである、
請求項７３〜７７のいずれか一項に記載の式ＩＩの化合物または式ＩＩの化合物のプロドラッグの使用。
【請求項７９】
前記化合物が、化合物２ａである、式ＩＩの化合物。
【請求項８０】
前記化合物が、化合物２ｇである、式ＩＩの化合物。
【請求項８１】
ヒト対象におけるＩＯＰおよびＩＯＰ上昇により引き起こされた関連疾患ならびに病態を、前記ヒト対象の罹患眼に対して、化合物２ａ、または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することにより低下させる方法。
【請求項８２】
ヒト対象におけるＩＯＰおよびＩＯＰ上昇により引き起こされた関連疾患ならびに病態を、前記ヒト対象の罹患眼に対して、化合物２ｇ、または薬学的に許容できるその塩の有効量を投与することにより低下させる方法。
【請求項８３】
眼内圧降下用薬剤製造のための式Ｉによる化合物の使用。
【請求項８４】
ＩＯＰ上昇およびＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための式ＩＩによる化合物の使用。
【請求項８５】
ＩＯＰ上昇およびＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための化合物２ａの使用。
【請求項８６】
ＩＯＰ上昇およびＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患ならびに病態の治療用薬剤製造のための化合物２ｇの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書において、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、ＣＰＡ誘導体もしくはプロドラッグまたはＣＰＡの角膜透過性増強製剤を用い、ヒトにおける眼内圧（ＩＯＰ）を低下させる方法を提供する。一実施形態において、本発明は、角膜透過性であるＣＰＡ誘導体またはプロドラッグに関する。別の実施形態において、本発明は、緑内障または高眼圧症（ＯＨＴ）の治療においてＩＯＰ上昇またはＩＯＰ異常変動を低下させ、および／または制御するために、ヒト対象におけるＣＰＡ化合物の使用に関する。
【０００２】
シクロペンチルアデノシン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン
【０００３】
【化１】
2013523739.tif 000002
【背景技術】
【０００４】
緑内障とは、網膜の神経節細胞の損失および視神経の萎縮を特徴とし、その結果、視野の欠損を伴う一群の視覚神経疾患のことである。この疾患は、世界的な非可逆的失明の主要な原因であり、また、白内障の次に失明の第二の主要原因となっている。臨床試験により、ＩＯＰの上昇は緑内障の主要な危険因子であることが示され、また、緑内障の管理におけるＩＯＰ低下の役割が確認されている。
【０００５】
緑内障は、以下の３つのパラメータによって分類される：１）基礎となる原因、すなわち、原発性（特発性）か、二次的（他のいくつかの眼病態または全身性病態に関連）か；２）前眼房の状態、すなわち開放隅角（小柱網への房水流出の開放）か、閉隅角（狭隅角：周辺虹彩と角膜の付着により、小柱網がブロックされる）か；および３）慢性度、すなわち急性か、慢性か。明瞭な原因を有する二次的形態の緑内障は存在するが（例えば、水晶体偽落屑および色素分散）、緑内障の最も一般的な形態は原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）である。
【０００６】
ＯＨＴは、ＩＯＰは上昇しているが、緑内障の所見は見られない病態である（ベル（Ｂｅｌｌ）、２００５年）。高眼圧症試験により、ＯＨＴ患者は、５年間に緑内障を発現する全体的危険性を１０％有すること、また、この危険性は、ＩＯＰを低下させる医療処置の実施によって半分に削減できることが実証された。
【０００７】
眼内圧の低下に効果的であることが実証された薬物療法には、房水産生を減少させる薬剤と流出機能を増大させる薬剤の双方が含まれる。このような薬剤は一般に、２つの可能な経路：局所的（眼への直接適用）または経口適用のうちの１つによって投与される。しかしながら、薬剤による抗高眼圧法には、種々の望ましくない副作用が示されている。例
えば、ピロカルピンなどの縮瞳薬は、視力のぶれ、頭痛、および他の負の視覚上の副作用を引き起こす恐れがある。炭酸脱水酵素阻害薬の全身投与もまた、悪心、消化不良、倦怠、および代謝性アシドーシスを引き起こす恐れがある。一定のプロスタグランジン類は、充血、眼掻痒、および睫毛、虹彩、眼窩周囲の黒ずみを引き起こす。さらに、一定のベータブロッカは、肺組織におけるベータ−２受容体に対する作用に起因し得る重篤な肺への副作用との関係が増加している。交感神経様作動薬は、心悸高進、不整脈および高血圧を引き起こす。このような負の副作用は、患者コンプライアンスの低下または正常視力が低下し続けて療法打ち切りに至る恐れがある。また、一定の既存の緑内障療法で処置された際に単に良く反応しない個体もある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、眼内圧（ＩＯＰ）の上昇、およびＩＯＰの上昇によって引き起こされた病態に対する新規の治療または療法がまだ求められている。また、ＩＯＰ上昇およびＩＯＰ上昇により引き起こされた病態の１つまたは複数の症状の治療または予防または寛解に有用な化合物も求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【００１０】
【化２】
2013523739.tif 000003
【００１１】
によるシクロペンチルアデノシンの有効量を、式Ｉの化合物が化合物Ａ
【００１２】
【化３】
2013523739.tif 000004
【００１３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んで
なる、眼内圧を低下させる方法を提供する。
【００１４】
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のＩＯＰ降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【００１６】
【化４】
2013523739.tif 000005
【００１７】
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、式Ｉの化合物が化合物Ａ
【００１８】
【化５】
2013523739.tif 000006
【００１９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、角膜透過性の形態でヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のＩＯＰ降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
【００２１】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ
【００２２】
【化６】
2013523739.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明は、式ＩＩ
【００２５】
【化７】
2013523739.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｒ１が、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ
以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２が、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３が、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することによって、ヒト対象におけるＩＯＰならびにＩＯＰ上昇により引き起こされた関連の疾患および病態を低下させる方法に関する。
【００２７】
一実施形態において、ヒトにおけるＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患および病態は、正常圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧからなる群から選択される。
一実施形態において、方法は、式ＩＩによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを、１日１回〜４回適用するステップを含んでなるか、別の実施形態において、方法は、式ＩＩによる化合物の約２０〜７００μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、方法は、式ＩＩによる化合物の約３５０μｇを、１日１回〜２回適用するステップを含んでなる。
【００２８】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０％低下する。別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０％〜２０％低下する。
さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、２０％以上低下する。
【００２９】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、少なくとも１０％低下し、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、少なくとも１０％〜２０％低下し、さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、２０％以上低下し、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下する。
【００３０】
別の態様において、上記に定義された方法は、第二のＩＯＰ降下剤を、先行して、同時にまたは連続して適用することをさらに含んでなる。一実施形態において、第二のＩＯＰ降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
【００３１】
一実施形態において、式ＩＩの化合物の有効量は、少なくとも２０μｇである。
一実施形態において、式ＩＩの化合物の有効量は、６０μｇと７００μｇとの間である。
【００３２】
一実施形態において、式ＩＩの化合物の有効量が単回用量として投与される。
一実施形態において、式ＩＩの化合物の有効量が、１日２回の用量として投与される。
別の態様において、上記に定義した式ＩＩの化合物および薬学的に許容できる媒体または賦形剤を含んでなる眼用製薬組成物が提供される。
【００３３】
一実施形態において、薬学的に許容できる媒体または賦形剤は、以下：眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透促進剤、ゲル化剤、疎水性塩基、溶媒、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水を含んでなる群から選択される。
【００３４】
一実施形態において、組成物は、上記に定義された式Ｉの化合物に加えて、第二のＩＯＰ降下剤をさらに含んでなる。第二のＩＯＰ降下剤は、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬、α２アゴ
ニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせを含んでなる群から選択される。
【００３５】
別の態様において、式ＩＩＩ
【００３６】
【化８】
2013523739.tif 000009
【００３７】
（式中、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＨ２）４ＣＨ３、−（ＣＨ２）５ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−フェニル、または−ベンジルから選択される）
の化合物が提供される。
【００３８】
さらなる態様において、式ＩＩまたは式ＩＩＩなどのＣＰＡまたはＣＰＡのプロドラッグは、ヒトにおける正常圧緑内障、ＯＨＴ、およびＰＯＡＧに関連したＩＯＰを低下させ、および／または制御するために使用することができる。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、式ＩＩによる化合物の有効量を含む、眼内圧の低下に有用な眼用製薬組成物を含んでなる。
上記に定義されたＣＰＡの化合物もしくは式ＩＩの化合物、または上記に定義された眼用組成物の使用は、ヒト対象の罹患眼におけるＩＯＰを低下させるための薬剤の製造に使用することができることをさらに認識すべきである。
【００４０】
式Ｉ、ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物は、１つ以上のキラル中心を含有し得ることが認められる。
本発明は、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、およびそれらの式Ｉ、ＩＩおよび式ＩＩＩの混合物を考慮している。
【００４１】
さらに、本発明の一定の実施形態は、式Ｉ、ＩＩまたは式ＩＩＩによる化合物の薬学的に許容できる塩を含んでなる。
薬学的に許容できる塩は、限定はしないが、アレルギー反応または毒性などの過度の望ましくない副作用のない、疾患の治療に好適な式Ｉ、ＩＩまたは式ＩＩＩによる化合物の溶解形態または分散形態を含んでなる。薬学的に許容できる代表的な塩としては、限定はしないが、酢酸塩、クエン酸塩、安息酸塩、乳酸塩、またはリン酸塩、ならびにリチウム、ナトリウム、カリウム、またはアルミニウムなどの塩基付加塩が挙げられる。
【００４２】
先の簡単な概要では、本発明の一定の実施形態の特徴と技術上の利益を大まかに記述している。さらなる技術上の利益は、以下の本発明の詳細な説明に記述される。本発明の特徴であると考えられる新規な特徴は、添付の図面と実施例と関連づけて考えると、本発明の詳細な説明からより良く理解されるであろう。しかしながら、本明細書に提供された図面と実施例は、本発明の例示を助けるか、本発明の理解の進展を助けることを意図したものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】ヒト眼球の断面図ならびに前眼房と角膜との関連を示している。
【図２】ヒト対象で測定されたＩＯＰに関連して、ヒト対象の角膜に３５０μｇの化合物Ａを局所投与後のヒト対象の血漿中に検出されたＣＰＡの濃度および化合物Ａの濃度を示している。
【図３】ＣＰＡエステル類のインビトロ角膜透過性を測定するために使用された装置を図示している。
【図４】ダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ  Ｂｅｌｔｅｄ）ウサギを用いるインビボ試験からの結果を示しており、化合物ＡおよびＣＰＡ単独をウサギ対象眼の角膜に局所投与し、その後の前眼房中のＣＰＡ濃度の経時的蓄積を示している。
【図５】ＣＰＡエステル類（化合物２ａおよび化合物２ｇ）のそれぞれの有意な角膜透過性を示すインビトロ角膜透過性試験の結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明を詳細に記載する前に、本明細書に用いられる一定の用語の定義を提供することが有益であると思われる。別に定義しない限り、本明細書に用いられる全ての専門用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。
【００４５】
定義
本明細書に用いられる用語「角膜透過性」とは、ヒト角膜に対する点眼剤（３０〜５０μｌ）において角膜に局所送達されるプロドラッグまたは活性化合物のパーセンテージに比して、前眼房に送達される活性化合物のパーセンテージのことである。
【００４６】
本明細書に用いられる用語「任意選択により分枝したＣ１〜Ｃ１０脂肪族」とは、１個〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖で；任意選択により不飽和である炭化水素のことである。
【００４７】
代表的なＣ１〜Ｃ１０脂肪族基としては、限定はしないが、エチレン、イソプロピレン、プロピン、ブチン、ｓ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシルジエン、ヘプチレン、ヘプチン、オクチレン、オクチンが挙げられる。
【００４８】
本明細書に用いられる用語「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基のことである。一実施形態において、アリール基は、以下の基：ＯＨ基またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つまたは複数により置換されている。指示されない限り、アリールは非置換である。
【００４９】
本明細書に用いられる用語「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」とは、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環のことである。代表的なＣ３〜Ｃ８単環式シクロアルキル基としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびノルボルニルが挙げられる。一実施形態において、Ｃ３〜Ｃ８単環式シクロアルキルは、以下の基：ＯＨ基またはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の１つまたは複数により置換されている。指
示されない限り、単環式シクロアルキルは非置換である。
【００５０】
本明細書に用いられる用語「有効量」とは、ヒトにおける（ｉ）ＩＯＰ上昇の治療または予防；または（ｉｉ）ＩＯＰの低下に有効であるＣＰＡ量またはＣＰＡプロドラッグの量のことである。
【００５１】
本明細書に用いられる用語「ハロ」とは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉのことである。
用語「Ｃ３−〜Ｃ７−の複素環」とは：（ｉ）環炭素原子の１個が、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されている３−炭素員または４−炭素員の非芳香族単環式シクロアルキル；または（ｉｉ）環炭素原子の１〜４個が、独立してＮ原子，Ｏ原子またはＳ原子で置換されている５−炭素員、６−炭素員、または７−炭素員の芳香族または非芳香族単環シクロアルキルのことである。非芳香族の３−炭素員〜７−炭素員の単環式複素環は、環窒素原子、環硫黄原子、または環炭素原子を介して結合することができる。芳香族の３−炭素員〜７−炭素員の単環式複素環は、環炭素原子を介して結合している。Ｃ３−員〜Ｃ７−員の複素環基の代表例としては、限定はしないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。一実施形態において、Ｃ３−員〜Ｃ７−員の複素環は１つまたは複数の以下の基：ＯＨまたはＯＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されている。指示されない限り、３−員〜７−員の単環式複素環は、非置換である。
【００５２】
本明細書に用いられる用語「薬学的に許容できる塩」とは、プリン化合物の酸と塩基窒素原子との塩のことである。例示的な塩としては、限定はしないが、スルフェート、シトレート、アセテート、オキサレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、ナイトレート、ビスルフェート、ホスフェート、酸ホスフェート、イソニコチネート、ラクテート、サリシレート、酸シトレート、タルトレート、オレエート、タンネート、パントテネート、ビタルトレート、アスコルベート、スクシネート、マレエート、ゲンチシネート、フマレート、グルコネート、グルカロネート、サッカレート、ホルメート、ベンゾエート、グルタメート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、およびパモエート（すなわち、ｌ，ｌ’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩類が挙げられる。薬学的に許容できる塩はまた、カンファースルホン酸塩であってもよい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有するプリン化合物と塩基との塩のことでもある。好適な塩基としては、限定はしないが、ナトリウム、カリウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−、またはトリ−アルキルアミン類などの有機アミン類、ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−；ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）アミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン類）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）−アミン類；Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン；およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸などが挙げられる。用語「薬学的に許容できる塩」には、プリン化合物の水和物も含まれる。本明細書におけるいくつかの化学構造は、化学結合を表すために、太線と点線を用いて示される。これらの太線と点線は、絶対的立体化学を示す。太字は、置換基が結合している炭素の平面上にあることを示し、点線は、置換基が結合している炭素の平面下にあることを示している。
【００５３】
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容できるプロドラッグを含有する製薬組成物、およびプロドラッグを投与することにより障害を治療する方法を包含する。例えば、遊離アミノ基、アミド基、ヒドロキシ基、またはカルボン酸基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上（例えば、２つ、３つまたは４つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が本発明の化合物の遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基に対するアミド結合またはエステル結合を介して共有結合している化合物が挙げられる。アミノ酸残基としては、限定はしないが、一般に３文字の記号により指定される２０の天然アミノ酸が挙げられ、また４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。その他のタイプのプロドラッグもまた包含される。例えば、遊離のカルボン酸基は、アミド類またはアルキルエステル類として誘導することができる。遊離ヒドロキシ基は、限定はしないが、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１９９６年、１９、１１５頁に要約されているようなヘミスクシネート類、ホスフェートエステル類、ジメチルアミノアセテート類、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニル類などの基を用いて誘導することができる。ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホネートエステル類およびスルフェートエステル類と同様に含まれる。アシル基は、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基で任意選択により置換されたアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた包含する。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、３９、１０頁に記載されている。遊離アミン類は、アミド類、スルホンアミド類またはホスホンアミド類としても誘導体化するころができる。これらプロドラッグ部分は全て、限定はしないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基などの基を組み込んでもよい。
【００５４】
以下の略語が、本明細書に用いられ、指示された定義を有する：ＣＰＡは、Ｎ６−シクロペンチルアデノシンであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴であり；ＯＨＴは、高眼圧症であり、またはＰＯＡＧは、原発性開放隅角緑内障である。
【００５５】
ＩＯＰ低下時におけるＣＰＡの効果は、動物モデルにおいて以前に報告されている。しかしながら、報告された結果はまちまちである。
１９９４年にＣｒｏｓｓｏｎおよびＧｒａｙは、ＣＰＡ（１６５μｇ）投与の結果、ウサギＩＯＰの低下を生じたことをＪ．ｏｆ  Ｏｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍ．ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．１０（１）３７９−３８３頁に報告した。
【００５６】
２００１年にＡｖｉｌａらは、特にノックアウト動物の利用可能性の増大に鑑みて房水動態の薬理学の研究に関してマウスが、強力な媒体になり得ることを、Ｂｒｉｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、（２００１）１３４、２４１−２４５頁に報告している。Ａｖｉｌａらの研究において、マウスの被験眼にＤＭＳＯを用いてＣＰＡを局所適用した。３匹のマウスにおいて、１００ｎｍでのＡ１アゴニストＣＰＡにより、−６．８ｍｍＨｇ（±１．８）のＩＯＰ変化が生じ、一方、３匹のマウスにおいて１ｍＭでのＣＰＡにより、−１．０ｍｍＨｇ（±２．３）のＩＯＰ変化が生じたことを彼らは報
告している。Ａｖｉｌａらは、ＣＰＡ濃度を増加した際は、Ａ３受容体、およびことによると、Ａ２Ａ受容体の対立効果により相殺されたＡ１受容体の負の眼圧効果のためＩＯＰを低下させなかったことを示唆した。
【００５７】
２００３年にフライシュハウアー（Ｆｌｅｉｓｃｈｈａｕｅｒ）らは、単離されたヒト小柱網（ＴＭ）細胞中のＡ１アデノシン受容体を刺激するためにＣＰＡを用いた研究結果をＪ．ｏｆ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｂｉｏｌ．（１９３、１２１−３６頁）に報告している。小柱網は、角膜底部周囲に位置した眼組織の一領域であり、前眼房（角膜により覆われた眼前面の房）を介して眼から房水を排出させる。
【００５８】
小柱網細胞は、機能的Ａ１受容体、Ａ２Ａ受容体およびＡ３受容体を表し、ＣＰＡなどのＡ１アデノシン受容体アゴニストによる房水流出の増強は、ＴＭ細胞容量の減少により媒介される可能性があると、著者は結論付けた。
【００５９】
２００４年にヒラオ（Ｈｉｒａｏ）らは、ウサギにおいて１０ｎｍｏｌ濃度のＣＰＡを硝子体内に注入後、視神経頭部組織の血流が増加したことを示唆する研究結果をＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７９、７２９−７３５頁に報告している。これらの結果はまた、アデノシンが、ウサギの視神経頭部における毛細血管の血流を増加させること、また、アデノシンはまた、周皮細胞が位置するアブルーメン側からＡ１およびＡ２ａ受容体を介して作用するということも示唆している。
【００６０】
２００９年にダルピアズ（Ｄａｌｐｉａｚ）らは、ＣＰＡを装填したナノ粒子の調製をＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１−１３頁に報告している。ＣＰＡ装填ナノ粒子をインビトロ条件下で試験し、ヒト網膜色素内皮細胞の細胞膜を貫通することを見出した。著者がこの論文に記述しているように、アデノシン受容体が体内に遍在している事実のため、ＣＰＡは、無差別活性の可能性に加えて生理的液体中ではなはだ不安定であることなど、ＣＰＡの臨床使用は、幾つかの見地により妨げられる。
【００６１】
本発明者はまた、角膜を介してＣＰＡを送達する多くのＣＰＡエステルプロドラッグを確認している。以前にＤａｌｐｉａｚらによりＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１８巻、４号、２００１年に、幾つかのＣＰＡエステル類がＣＰＡプロドラッグとして好適であると確認されているが、このようなプロドラッグが、ヒト対象のＩＯＰを低下させる手段として、ＣＰＡをヒト対象の前眼房に送達するために角膜に局所送達され得ることは示唆されていない。
【００６２】
ＣＰＡを、動物の角膜を通過して送達させる伝統的な技法は、ＣＰＡの担体としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いてきたが、ＤＭＳＯは角膜を破壊し易く、またＣＰＡは、角膜に対する破壊の結果、角膜を通過して送達されるので、ＤＭＳＯが、恐らくＣＰＡの不透過性を隠蔽していると考えられる。ＤＭＳＯは、ヒト眼の薬剤送達用の眼用溶媒としては安全でも好適でもない。
【００６３】
驚くべきことに、ヒトでの臨床試験において化合物Ａ
【００６４】
【化９】
2013523739.tif 000010
【００６５】
の眼局所投与により、ヒトにおけるＩＯＰを低下させるための化合物Ａと関連して活性代謝物としてＣＰＡが検出される結果となったことを本発明者は見出した。同時係属出願の米国特許出願第６１／１７４，６５５号明細書および米国特許出願第６１／２１９，９９０号明細書は、臨床試験においてヒトにおけるＩＯＰを低下させるために化合物Ａの使用を教示している。米国特許出願第６１／１７４，６５５号明細書および米国特許出願第６１／２１９，９９０号明細書の開示は、それらの全体が本明細書に組み込まれている。
【００６６】
驚くべきことに、ヒト対象の角膜に対してＣＰＡの安全な濃度の局所送達を可能にする十分な角膜透過性をＣＰＡが有さないことを本発明者は見出した。さらに、本発明者は、有効量のＣＰＡが、ヒト対象の角膜を通過して安全に送達できる場合、対象のＩＯＰを有意に低下させ得ることも見出した。
【００６７】
本発明の実施形態は、ヒト対象における正常なまたは上昇した眼内圧（ＩＯＰ）を低下させ、制御して治療する、および／または緑内障を治療するためのＣＰＡまたはＣＰＡプロドラッグの使用を提供する。
【００６８】
アデノシンは、多くの生理過程を調節するプリンヌクレオシドである。アデノシンによる細胞情報伝達は、ラレビック（Ｒａｌｅｖｉｃ）とバーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５０：４１３−４９２頁、１９８８年）およびフレドホルム（Ｆｒｅｄｈｏｌｍ）  ＢＢら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．５３：５２７−５５２頁、２００１年）によって報告されている通り、４つのアデノシン受容体亜型：Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ、およびＡ３を介して生じる。眼内で、アデノシンＡ１受容体アゴニストは、マウス、ウサギおよびサルにおけるＩＯＰを低下させる（ティアン（Ｔｉａｎ）
Ｂら、Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．６４：９７９−９８９頁、１９９７年；
クロッソン（Ｃｒｏｓｓｏｎ）  ＣＥ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２７３：３２０−３２６頁、１９９５年；およびアビラ（Ａｖｉｌａ）  ＭＹら、Ｂｒ  Ｊ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３４：２４１−２４５頁、２００１年）。他の出版物は、眼内のアデノシンＡ１受容体アゴニストが、小柱網による通例の流出経路を標的にしていると記述しているが（フサイン（Ｈｕｓａｉｎ）  Ｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．３２０：２５８−２６５頁、２００７年）、他の経路によるＩＯＰの低下も排除されていない。
【００６９】
前臨床試験で報告されたＩＯＰにおける高強度のアデノシンＡ１受容体に媒介された低下に先行して、Ａ１受容体リガンドの点眼後にＩＯＰの直後の一時的上昇が生じることが多いことを認識すべきである（Ｃｒｏｓｓｏｎ  ＣＥおよびグレイ（Ｇｒｅｙ）  Ｔ．Ｉｎｖ  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ．３７、［９］１８３３−１８３９頁、１９９６年）。投与後、約３０分の「ウィンドウ」で、約３〜９ｍｍＨｇの一時的ＩＯＰ上
昇が見られた。この現象は、眼内のアデノシン受容体亜型間の交差反応性から生じ得る。
【００７０】
薬理学試験により、この一時的なＩＯＰ上昇は、少なくとも部分的には、アデノシンＡ２Ｂ受容体の活性化によるものかも知れない（Ｃｒｏｓｓｏｎ、１９９６年）ことが示される。したがって、Ａ２ＢアゴニストはＩＯＰに対して、上昇作用、低下作用または混合作用を及ぼし得るため（Ｋｏｎｎｏ、２００４年；Ｋｏｎｎｏ、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｓｃｉ．２００５年；Ｋｏｎｎｏ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５年）、ＩＯＰの処置には、アデノシンＡ２受容体ベースの薬剤の開発よりも、ＩＯＰを低下させるだけの高選択的Ａ１アゴニストの開発の方が批判に耐えられると思われる。
【００７１】
選択的アデノシンＡ１アゴニストとして作用する化合物が知られており、種々の有用性を示している。Ｊａｇｔａｐらに対する米国特許第７，４２３，１４４号明細書には、頻拍性不整脈（心拍数の上昇）、痛覚障害、および虚血再灌流傷害の予防または治療のためにこのような選択的アデノシンＡ１アゴニスト化合物が記載されている。
【００７２】
臨床試験においてヒト対象の角膜に化合物Ａを局所投与後、ＣＰＡが、活性代謝物として確認されたことが判明した。ヒト対象の血漿中のＣＰＡ蓄積後、ヒト対象のＩＯＰは下降し続け、また一過性のＩＯＰ上昇が見られないことから、ＩＯＰの一過性増加を回避する上で十分有意にＡ２およびＡ３アデノシン受容体以上にＣＰＡの選択性があることが示唆された。図２に示されるように、ヒト対象の角膜（図１を参照）に対する化合物Ａの局所投与により、ヒト対象の血漿中にＣＰＡが検出されたことを見出したが、対象のＩＯＰは依然として下降していた。
【００７３】
角膜への化合物Ａの局所投与後、ヒト対象の血漿中にＣＰＡが生じるという所見をさらに支持するために、さらにインビトロ動物試験を完了した結果は、図３に見られるとおりであるが、それによると、角膜への化合物Ａの局所投与により、角膜の他方の側にＣＰＡの有意濃度の検出があった。同じモデルを用いて、角膜を通過して輸送され得るＣＰＡの濃度を測定した。図３に示された結果により、角膜を通過して輸送されたＣＰＡ濃度は、化合物Ａが角膜に局所適用された場合よりもはるかに低いことが示されている。
【００７４】
ＣＰＡまたは式ＩＩによる化合物は、送達させるために種々のタイプの眼用組成物に組み込むことができる。式Ｉの化合物は、角膜透過性形態（例えば：ＣＰＡのナノ粒子を含有する局所点眼剤または軟膏；または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、もしくは眼内にインプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより；眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入）で眼に直接送達することができる。本発明の薬剤は、眼内挿入用デバイスまたはインプラント用デバイスに製剤化できることがさらに考慮されている。非水ナノ沈殿技法を用いて、０．２５μｍ未満（２５０ｎｍ未満）の粒径を有するＣＰＡ装填ナノ粒子を形成し得ることが想定されている。角膜上皮表面の観測のための原子間力顕微鏡の使用（Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｔｏｍｉｃ
Ｆｏｒｃｅ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ
Ｃｏｒｎｅａｌ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ  Ｓｕｒｆａｃｅ）、ツィリンバリス（Ｔｓｉｌｉｍｂａｒｉｓ）ら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ＆
Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００年３月、４１巻、３号、６８０−６８６頁に報告されているように、角膜上皮接合ギャップは、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）により測定されている。ＤａｌｐｉａｚらによりＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２００９年、１−１３頁に記載されているものと同様の技法が好適であろう。
【００７５】
式ＩＩの化合物は、角膜透過性の形態で眼に直接送達してもよい（例えば、局所点眼剤または軟膏；または盲管にインプラントした、または強膜に隣接して、もしくは眼内にイ
ンプラントした薬剤送達スポンジなどの徐放デバイスにより；眼周囲、結膜、テノン下、前房内、硝子体内、または小管内への注入）。さらに本発明の薬剤は、眼内挿入デバイスまたはインプラントデバイスに製剤化できると考えられる。
【００７６】
式ＩＩの化合物は、眼への送達のために、約４〜８のｐＨを有する局所眼用製剤内に組み込むことが好ましい。化合物は、水性、滅菌眼用の懸濁液または溶液を形成するために、眼科学的に許容できる保存剤、界面活性剤、増粘剤、浸透増強剤、緩衝剤、塩化ナトリウム、および水と組み合わせてもよい。眼用液剤は、生理学的に許容できる等張の水性緩衝剤液中に化合物を溶解させることによって調製してもよい。さらに、眼用液剤は、化合物の溶解を補助する眼科学的に許容できる界面活性剤を含み得る。さらに眼用液剤は、結膜嚢内の製剤保持を改善するために、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなど、粘度または溶解性を増加させる薬剤を含有し得る。限定はしないが、ゲランおよびキサンタンガムなどのゲル化剤を用いることもできる。滅菌眼用軟膏製剤を調製するために、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどの適切な媒体中、活性成分を保存剤と組み合わせてもよい。滅菌眼用ゲル製剤は、類似の眼用製剤に関して公開された製剤に従って、例えば、カルボポル（ｃａｒｂｏｐｏｌ）−９７４；保存剤および張性剤の組み合わせを組み込んでもよい。好ましい実施形態における化合物は、ＩＯＰの上昇を経験している患者におけるＩＯＰを低下させるのに十分であって、および／またはＰＯＡＧまたはＯＨＴ患者における正常なＩＯＰレベルを維持する量で組成物中に含有される。このような量は、本明細書において、「ＩＯＰを制御または低下させるために有効な量」、またはより簡単に、「有効量」と称される。化合物は、これらの製剤中、通常は０．０５ｍｇ／ｍｌ〜７．０ｍｇ／ｍｌの量で含有されるが、０．４ｍｇ／ｍｌ〜７．０ｍｇ／ｍｌの量で含有されることが好ましい。したがって、局所の症状に対しては、熟練臨床医の支持に従い、これらの製剤の１〜２滴が、１日１〜４回、眼の表面に送達されるであろう。
【００７７】
またＣＰＡまたは式ＩＩの化合物は、限定はしないが、β−ブロッカー、プロスタグランジン類縁体、プロスタミド類、炭酸脱水酵素阻害薬、α２アゴニスト、縮瞳薬、神経保護剤、イオンチャネルモジュレータ、Ａ１アゴニスト、Ａ３アンタゴニスト、Ａ２Ａアゴニストおよびそれらの組み合わせなどの他の緑内障治療剤と併用することができる。
【００７８】
したがって、本発明の化合物を述べている場合は、本発明の化合物の対応するプロドラッグもまた適切で好都合なものとして述べていると理解すべきである。
第一の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【００７９】
【化１０】
2013523739.tif 000011
【００８０】
による有効量のシクロペンチルアデノシンを、式Ｉの化合物が化合物Ａ
【００８１】
【化１１】
2013523739.tif 000012
【００８２】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
【００８３】
一実施形態において、本法は、有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
別の実施形態において、本法は、式Ｉの化合物を含んでなる有効量の製薬組成物を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
【００８４】
別の実施形態において、本法は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容できるその塩を含んでなる製薬組成物の有効量を、ヒトの罹患眼の前眼房に送達することを含んでなる。
一実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを１日１回〜４回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約３５０μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなる。
【００８５】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０％低下させる。別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、少なくとも１０〜２０％低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、２０％以上低下させる。
【００８６】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させ、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させ、さらなる実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させ、また、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる。
【００８７】
さらに別の態様において、本発明は、眼内圧を低下させる方法であって、式Ｉ
【００８８】
【化１２】
2013523739.tif 000013
【００８９】
によるシクロペンチルアデノシン、または薬学的に許容できるその塩の有効量を、式Ｉの化合物が化合物Ａ
【００９０】
【化１３】
2013523739.tif 000014
【００９１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル硝酸エステルの形態で送達されないという条件で、ヒトの罹患眼の前眼房に角膜透過性の形態で送達するステップを含んでなる眼内圧を低下させる方法を提供する。
【００９２】
一実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約７．０ｍｇ／ｍｌを１日１回〜４回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約２０〜７００μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなるか、または別の実施形態において、本法は、式Ｉによる化合物の約３５０μｇを１日１回〜２回適用するステップを含んでなる。
【００９３】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０％低下させる。別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、少なくとも１０〜２０％低下させる。
さらなる一実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、２０％以上低下させる。
【００９４】
一実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、少なくとも１０％低下させ、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰは、３時間を超えて、少なくとも１０〜２０％低下させ、さらなる実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、３時間を超えて、２０％以上低下させ、別の実施形態において、罹患眼のＩＯＰを、少なくとも６時間、少なくとも１０％低下させる。
【００９５】
一実施形態において、角膜透過性形態は、（ｉ）ＣＰＡの角膜透過性ナノ粒子を送達することにより達成し得る。
一実施形態において、ＣＰＡの角膜透過性ナノ粒子は、２００ｎｍ未満であるか、または約２００ｎｍである。
【００９６】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ
【００９７】
【化１４】
2013523739.tif 000015
【００９８】
（式中、Ｒ１は、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２は、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩に関する。
【００９９】
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２は、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３は、−Ｈである。
【０１００】
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【０１０１】
【化１５】
2013523739.tif 000016
【０１０２】
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
一実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【０１０３】
【化１６】
2013523739.tif 000017
【０１０４】
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
別の実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＯ）（ＣＨ２）６ＣＨ３から選択される。
【０１０５】
別の実施形態において、Ｒ２は、−Ｈである。
さらに別の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【０１０６】
【化１７】
2013523739.tif 000018
【０１０７】
（式中、Ｒ１は、−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２は、−Ｈまたはハロから選択され；Ｒ３は、−Ｈ、ヒドロキシ、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ハロ）２、−Ｏ（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３から選択される）
の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩の有効量をヒト対象の罹患眼に投与することにより、ヒト対象においてＩＯＰならびにＩＯＰ上昇によって引き起こされた関連疾患および病態を低下させる方法に関するものである。
【０１０８】
上記に定義された方法の一実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【０１０９】
【化１８】
2013523739.tif 000019
【０１１０】
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
上記に定義された方法の一実施形態において、式ＩＩの化合物は、以下の構造：
【０１１１】
【化１９】
2013523739.tif 000020
【０１１２】
または薬学的に許容できるそれらの塩を有する。
一実施形態において、Ｒ１は、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＯ）フェニル、またはａ−（ＣＯ）Ｃ１〜Ｃ１０の任意選択により分枝した脂肪族、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで任意選択により置換された−（ＣＯ）アリール；または１つ以上のヒドロキシ、もしくはｎが１〜６である−（ＣＨ２）ｎＯＨで
任意選択により置換されたａ−（ＣＯ）Ｃ３〜Ｃ７複素環から選択され；Ｒ２は、−Ｈまたはハロから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、対象の罹患眼に対して、Ｒ１は、−（ＣＯ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−（ＣＯ）（ＣＨ２）６ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）３ＣＨ３、−（ＣＯ）Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＯ）（ＣＨ２）２ＣＨ３、−（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＯ）フェニルから選択される。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２は、クロロである。
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物２ａである。
さらに別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物２ｇである。
【０１１５】
一態様において、眼内圧を低下させる薬剤の製造のために式Ｉによる化合物の使用が本明細書に提供される。
別の態様において、ＩＯＰ上昇ならびにＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために式ＩＩによる化合物の使用が本明細書に提供される。
【０１１６】
別の態様において、ＩＯＰ上昇ならびにＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物２ａの使用が本明細書に提供される。
さらに別の態様において、ＩＯＰ上昇ならびにＩＯＰ上昇により引き起こされた疾患および病態の治療用薬剤の製造のために化合物２ｇの使用が本明細書に提供される。
【０１１７】
合成
ＣＰＡ５’エステル類は、以下のスキーム１に示された以下の方法により調製された：
【０１１８】
【化２０】
2013523739.tif 000021
【０１１９】
一般的な実験手法：
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ６−シクロペンチルアデノシン１（１．１２５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．０８ｇ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、  対応する酸クロリドを滴下しながら加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水（３回）とブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒａｔｏｒ）で濃縮した。濃縮物から得られた粗製物をそのまま次のステップに用いた。水（８ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、０ｏＣで粗製物にゆっくりと加えてから、混合物を室温で２時間攪拌した。これをロータバポレータで濃縮し、プレＨＰＬＣ上で精製して所望の生成物２を得た。
【０１２０】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−イソブチリル−アデノシン（２ａ）：
【０１２１】
【化２１】
2013523739.tif 000022
【０１２２】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３９（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；（Ｍ＋１）：４０６．３，Ｒｔ：４．９。
【０１２３】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−（３−メチルブタノイル）−アデノシン（２ｂ）：
【０１２４】
【化２２】
2013523739.tif 000023
【０１２５】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．５２−１．
５０（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３６−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１２６】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−（２，２−ジメチルプロパノイル）−アデノシン（２ｃ）：
【０１２７】
【化２３】
2013523739.tif 000024
【０１２８】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｓ，９Ｈ）、１．５２−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−プロパノイル−アデノシン（２ｄ）：
【０１３０】
【化２４】
2013523739.tif 000025
【０１３１】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−  １．５０（ｍ，３Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９４（ｓ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３２】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−ブタノイル− アデノシン（２ｅ）
【０１３３】
【化２５】
2013523739.tif 000026
【０１３４】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，４Ｈ）、２．１１−２．２２（ｍ，６Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−  ４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、５．９３−５．９４（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−ペンタノイル− アデノシン（２ｆ）
【０１３６】
【化２６】
2013523739.tif 000027
【０１３７】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ，６Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ，５Ｈ）、３．５１（ｓ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４７−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−オクタノイル− アデノシン（２ｇ）：  
【０１３９】
【化２７】
2013523739.tif 000028
【０１４０】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８３−０／８７（ｍ，３Ｈ）、１．１９−１．３０（ｍ，９Ｈ）、１．４６−１．７９（ｍ，６Ｈ）、２．１０−２．２２（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．２および７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．３４−４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．４６−４．５２（ｍ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、（Ｍ＋１）：４６２．３。
【０１４１】
Ｎ６−シクロペンチル−５’−Ｏ−ベンゾイル− アデノシン（２ｈ）：  
【０１４２】
【化２８】
2013523739.tif 000029
【０１４３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｓ，１Ｈ）、４．４９−４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．６０−４．６５（ｍ，４Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５−７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４６−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
Ｎ６ヒドロキシまたはＮ６エステル類で置換のＣＰＡエステル類は、下記のスキーム２に示された手法に従って調製した：
【０１４５】
【化２９】
2013523739.tif 000030
【０１４６】
【化３０】
2013523739.tif 000031
【０１４７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル３，３−ジメチルブタノエート（３ａ）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｓ，９Ｈ）、１．４２−１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．８０−２．０２（ｍ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０１−４．２７（ｍ，４Ｈ）、４．６６（ｓ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｂｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０１４８】
【化３１】
2013523739.tif 000032
【０１４９】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，２−ジクロロアセトキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル２，２−ジクロロアセテート（３ｂ）：１ＨＮＭＲ、（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．８４（ｍ，１Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．６２（ｍ，３Ｈ）、５．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）。
【０１５０】
【化３２】
2013523739.tif 000033
【０１５１】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（イソブチリルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルイソブチレート（３ｃ）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１５２】
【化３３】
2013523739.tif 000034
【０１５３】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ブチリルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート（３ｄ）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１５４】
【化３４】
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【０１５５】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−
２−（イソブチリルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルイソブチレート（３ｅ）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１５６】
【化３５】
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【０１５７】
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（６−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ブチリルオキシ）シクロペンチルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルブチレート（３ｆ）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
上記に定義された２’３’  エステル類は、以下の一般手法に従って作製することができた。
【０１５９】
【化３６】
2013523739.tif 000037
【０１６０】
実施例Ｉ−インビトロ角膜透過性試験
角膜における角膜透過性を測定するためのインビトロシステムを示す図３に関連して、ダッチベルト角膜を用いる試験のために化合物２ａおよび２ｇを選択した。
【０１６１】
化合物（２ａ）および（２ｇ）は、イノテック・ファーマシューティカルズ社（Ｉｎｏｔｅｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｃｏｒｐ．）（レキシントン、マサチューセッツ州）により粉末形態に調製された。低透過性対照化合物のアテノロールおよび他の全試薬は、シグマ（Ｓｉｇｍａ）（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。透過性評価に用いられた緩衝液は、グルタチオン−重炭酸リンゲル（ＧＢＲ）溶液（１１０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、３０ｍＭのＮａＨＣＯ３、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．７５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤ−グルコース、および０．３ｍＭの還元グルタチオン）、ｐＨ７．４であり、これは、実験当日に新たに調整し、Ｏ２／ＣＯ２（９５：５）で酸素化してｐＨ７．４にした。
【０１６２】
化合物（２ａ）および（２ｇ）は、生理食塩水中で再構成し、５０μＭと２．６ｍＭとの間の最終濃度でアッセイ中に希釈（１０倍）した。オスのダッチベルテッド種（Ｄｕｔｃｈ−ｂｅｌｔｅｄ）の着色ウサギ（体重１．５〜２．５ｋｇ、３〜３．５月齢）は、コーヴァンス・リサーチ・プロダクツ社（Ｃｏｖａｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕ
ｃｔｓ  Ｉｎｃ．（デンバー、ペンシルバニア州）から購入した。本試験で実施した動物の取り扱いは、動物のケアおよび使用における指針（Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｉｍａｌｓ）（ＤＨＥＷ公表、ＮＩＨ８０−２３）に従った。ウサギは、ＣＯ２窒息により安楽死させ、氷上の頭部を、試験施設に移し、両眼の解剖を実施した。
【０１６３】
角膜組織を切除し、０．６４ｃｍ２の拡散面積で図３に示されたハーバード垂直拡散装置に取り付けた。予熱（３７℃）した、ｐＨ７．４のＧＢＲ緩衝液を、粘膜（１．５ｍＬ）チャンバと漿膜（１．５ｍＬ）チャンバに加えた。拡散装置は、全輸送実験を通して３７℃に維持した。酸素化と攪拌は、各チャンバを通して１秒当たり５〜６泡の速度でＯ２／ＣＯ２（９５：５）を発泡させることにより達成した。３０分の平衡化の後、粘膜（ドナー）チャンバ中のブランクＧＢＲ緩衝液を取り除き、化合物（２ａ）または化合物（２ｇ）を含有するＧＢＲアッセイ緩衝液で置換した。輸送実験は、２時間継続し、二重反復試験を実施した。６０分毎に、０．２ｍＬのサンプルを漿膜（レシーバ）チャンバから集め、最終時点を除いて、０．２ｍＬのブランクＧＢＲ緩衝液で補充し；実験の最後に質量バランス測定のために、サンプルを粘膜（ドナー）チャンバからも集めた。輸送実験後、組織を通過する低透過性対照化合物であるアテノールの透過を測定することにより組織整合性（システム適合性）を評価した。１００μＭのアテノールを含有するＧＢＲ緩衝液でドナーチャンバの内容物を置換し、レシーバチャンバを、新鮮なブランクＧＢＲ緩衝液で置換した。３０分のインキュベーション後、分析用にサンプルを両チャンバから集めた。二重反復測定により、アテノールに対して見かけの平均透過性（Ｐａｐｐ）値が、＜１キ１０−６ｃｍ／ｓであった場合、実験後のシステム適合性評価は許容できると考えた。
【０１６４】
ドナーチャンバおよびレシーバチャンバ中の化合物Ａおよび化合物（２ａ）と（２ｇ）ならびにアテノールの濃度は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により分析した。見かけの透過性  （Ｐａｐｐ）値は、以下の式：
Ｐａｐｐ＝（ｄＣｒ／ｄｔ）・Ｖｒ／（Ａ・Ｃ０）
を用いて算出した。式中、ｄＣｒ／ｄｔは、レシーバ区画内における経時的累積濃度の直線部分の傾斜（μＭ／秒）であり、Ｖｒは、レシーバチャンバの容量（ｃｍ３）であり、Ａは、拡散面積（ｃｍ２）であり、Ｃ０は、測定された投薬濃度（μＭ）であった。
【０１６５】
回収率は、以下の式：
回収率＝１００・（Ｖｒ・Ｃｒｆｉｎａｌ＋Ｖｄ・Ｃｄｆｉｎａｌ）／（Ｖｄ・Ｃ０）
を用いて算出した。式中、Ｖｒは、レシーバ区画の容量（ｃｍ３）であり、Ｖｄは、ドナー区画の容量（ｃｍ３）であり、Ｃ０は、投薬濃度（μＭ）であり、Ｃｒｆｉｎａｌは、インキュベーション終末におけるレシーバ累積濃度（μＭ）であり、Ｃｄｆｉｎａｌは、インキュベーション終末におけるドナー濃度（μＭ）であった。
【０１６６】
化合物（２ａ）および（２ｇ）を、ドナーチャンバ内に置いた場合、ＣＰＡの有意な濃度を測定することができ、角膜を通過後、化合物（２ａ）および（２ｇ）からのＣＰＡ放出の裏付けを与えることを図５に示されたグラフから見ることができる。
【０１６７】
実施例ＩＩ−化合物Ａの投与後のヒト血漿の分析
選択された時点（例えば、１日目：投与前、５分、１５分、２５分、３５分、４５分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間）でヒト角膜へ化合物Ａの局所投与後、抗凝結剤としてヘパリンナトリウムを含有するバキュテイナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）チューブを用い、カテーテル、生理食塩水ロックを介して、または静脈穿刺により、薬物動態評価のために全血（１０ｍＬ）のサンプルを採取した。全血からの血漿調製のための標準的臨床検査手法に従って４℃での遠心分離（例えば、およそ１０分間、３０００ｒｐｍ）により血液成分を分離した。化合物ＡおよびＣＰＡの濃度分析まで、各サンプルについて
およそ１ｍＬの血漿を、−２０ーＣ以下で保存した。ヒト血漿サンプルは、１０．０ｐｇ／ｍＬの定量化下限（ＬＬＯＱ）および１０．０ｐｇ／ｍＬ〜２０００ｐｇ／ｍＬの線形範囲を有する検証済みの液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を用いて化合物Ａの濃度に関して分析した。幾つかのサンプルにおいて（Ｎ（６）−シクロペンチルアデノシン、ＣＰＡ）の血漿中濃度もまた、１０．０ｐｇ／ｍＬの定量化下限および１０．０ｐｇ／ｍＬ〜２０００ｐｇ／ｍＬの線形範囲を有する検証済みのＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて測定した。
【０１６８】
この分析の結果、ヒト対象の角膜に化合物Ａを局所投与後、臨床試験において活性代謝物としてＣＰＡが同定された。ヒト対象の血漿中ＣＰＡの蓄積後、ヒト対象のＩＯＰは下降し続け、一過性のＩＯＰ上昇が見られないことから、一過性ＩＯＰの増加を回避する上で十分有意にＡ２およびＡ３アデノシン受容体以上にＣＰＡの選択性のあることが示唆される。図２に示されるように、ヒト対象の角膜（図１参照）への化合物Ａの局所投与により、ヒト対象の血漿中ＣＰＡが検出される結果となり、一方で対象のＩＯＰは依然として降下していることが判明した。
【０１６９】
本発明およびその実施形態を詳細に説明した。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載された具体的な実施形態のいかなる操作、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／または工程にも限定される意図はない。本発明の趣旨および／または本質的特徴から逸脱することなく、開示事項に対して種々の改変、置換、および変型がなし得る。したがって、本明細書に記載された実施形態と実質的に同じ機能を実施するか、または実質的に同じ結果を達成するその後の修飾、置換、および／または変型が、本発明の関連した実施形態に従って利用できることを、通常の当業者は容易に認識されるであろう。したがって、以下の請求項は、それらの範囲内に、本明細書に開示した方法、製造、組成物、化合物、手段、および／または工程に対する修飾、置換、および変型を包含することが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2013523739.tif 000066
【国際調査報告】
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2013523739.tif 000068
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