(57)【要約】【課題】目の障害を処置するための方法を提供する。【解決手段】  処置の必要な患者に対して、請求項に定義された式（Ｉ）によって示される化合物、あるいはそれらの酸または塩基の薬学的に許容される付加塩を投与することによる。【選択図】  図１
2013523892.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
目の障害を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に対して、式
【化１】
2013523892.tif 000005
によって示される有効量の化合物であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミドであり、かつＲ１およびＲ２がアルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、かつＲ３およびＲ４がアルキルである場合、Ｒ３およびＲ４は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｑは存在しなくてもよいし、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、置換複素環式芳香族、または二環式複素芳香族であってもよく、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、またはＲ６がまた、アルキルである場合も、Ｒ６と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＲ７であってもよく、Ｒ７は、アルキルであるか、またはＲ５がアルキルである場合、Ｒ５と一緒になって、５員、６員もしくは７員の環を形成し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝であっても、または存在しなくてもよく、Ｚは、炭素もしくは窒素であっても、または存在しなくてもよく、ｍは、１、２もしくは３であり、ｎは、０、１もしくは２であり、かつｎが０である場合、Ｑは、Ｚに直接結合されてもよい化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される付加塩、を投与する工程を包含する、方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記障害が、黄斑浮腫、委縮型および滲出型の黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状脈絡網膜炎、梅毒、ライム、結核、トキソプラズマ症、中間部ブドウ膜炎（周辺部ブドウ膜炎）、多発性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下繊維症およびぶどう膜炎症候群、フォークト−小柳−原田症候群；網膜動脈閉塞性疾患、前ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血性症候群、網膜細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状分枝血管炎（ｆｒｏｓｔｅｄ  ｂｒａｎｃｈ  ａｎｇｉｉｔｉｓ）、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびエーレス（Ｅａｌｅｓ）病；外傷性／外科的症状、例えば、交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜症、および増殖性糖尿病性網膜症；感染性の障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症；遺伝性の障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソーズビー（Ｓｏｒｓｂｙ）眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ（Ｂｉｅｔｔｉ’ｓ）水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫；網膜の裂傷／孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷；腫瘍、例えば、腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍；点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎、サイトメガロウイルス性網膜炎および緑内障からなる群より選択される、方法。
【請求項３】
視覚野によって媒介される視覚の障害を処置するための方法であって、該方法は、そのような処置の必要な患者に対して、化合物
【化２】
2013523892.tif 000006
であり、式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミドであり、かつＲ１およびＲ２がアルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、かつＲ３およびＲ４がアルキルである場合、Ｒ３およびＲ４は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｑは存在しなくてもよいし、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、置換複素環式芳香族、または二環式複素芳香族であってもよく、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、またはＲ６がまた、アルキルである場合も、Ｒ６と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＲ７であってもよく、Ｒ７は、アルキルであるか、またはＲ５がアルキルである場合、Ｒ５と一緒になって、５員、６員もしくは７員の環を形成し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝であっても、または存在しなくてもよく、Ｚは、炭素もしくは窒素であっても、または存在しなくてもよく、ｍは、１、２もしくは３であり、ｎは、０、１もしくは２であり、かつｎが０である場合、Ｑは、Ｚに直接結合されてもよい化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される付加塩を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記障害が、弱視、脳卒中誘発性の失明、パーキンソン病およびアルツハイマー病関連の視力障害、てんかん誘発性の皮質盲、軽度の外傷性脳損傷誘発性の視力障害、およびてんかん性の失明からなる群より選択される、方法。
【請求項５】
一次視覚野（Ｖ１）における長期の相乗作用の誘導を増強する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記障害が、弱視、脳卒中誘発性の失明、パーキンソン病およびアルツハイマー病における視力障害、てんかん誘発性の皮質盲、誘発性の視力障害、およびてんかん性の失明からなる群より選択される、方法。
【請求項７】
眼科用組成物であって、式
【化３】
2013523892.tif 000007
によって示される化合物であり、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミドであり、かつＲ１およびＲ２がアルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、かつＲ３およびＲ４がアルキルである場合、Ｒ３およびＲ４は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｑは存在しなくてもよいし、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、置換複素環式芳香族、または二環式複素芳香族であってもよく、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、またはＲ６がまた、アルキルである場合も、Ｒ６と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＲ７であってもよく、Ｒ７は、アルキルであるか、またはＲ５がアルキルである場合、Ｒ５と一緒になって、５員、６員もしくは７員の環を形成し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝であっても、または存在しなくてもよく、Ｚは、炭素もしくは窒素であっても、または存在しなくてもよく、ｍは、１、２もしくは３であり、ｎは、０、１もしくは２であり、かつｎが０である場合、Ｑは、Ｚに直接結合されてもよい化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される付加塩と、眼科的に許容される担体またはビヒクルとを組み合わせて含んでいる、眼科用組成物。
【請求項８】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンである、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ビヒクルが、生理学的食塩水である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１６】
緩衝液、および１つ以上の薬学的に許容される防腐剤、安定化剤および／またはサーファクタントをさらに含んでいる、請求項７に記載の組成物。
【請求項１７】
前記緩衝液が、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀からなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記サーファクタントが、ソルビタンエステル類、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸塩類、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸スクロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー類、アルコールエトキシレート類、アルキルフェノールエトキシレート類、アルキルグリコシド類、アルキルポリグリコシド類、脂肪アルコール類、リン脂質類、ホスファチジルコリンおよびホスファチジルセリンからなる群より選択される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ビヒクルが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水からなる群より選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項２１】
塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンからなる群より選択される、張度調節剤をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項２２】
メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンからなる群より選択される、抗酸化剤をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項２３】
キレート剤をさらに含み、前記キレート剤がエデト酸２ナトリウムである、請求項７に記載の組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、約０．０１％〜１０％を含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項２５】
溶解度増加成分（ＳＥＣ）をさらに含む、請求項７に記載の組成物。
【請求項２６】
前記ＳＥＣが、陰イオン性セルロース誘導体である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＳＥＣが、カルボキシメチルセルロースまたはその誘導体である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、エマルジョンであり、かつ前記ビヒクルがオイルである、請求項７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記オイルが、アニス油、ヒマシ油、丁子油、カッシア油、桂皮油、アーモンドオイル、コーン油、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ダイズ油、オリーブ油、カラウェー油、ローズマリー油、ピーナツ油、ペパーミント油、ひまわり油、ユーカリ油、およびゴマ油からなる群より選択される、請求項２８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１０年４月１５日に出願され、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、米国仮特許出願第６１／３２４，６３２の利益を請求する。
【０００２】
１．本発明の分野
本明細書に開示されるのは、眼の障害を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して、特定の３−置換−［１，２，３］−ベンゾトリアジノン化合物を投与することによる方法である。
【背景技術】
【０００３】
２．当該技術の背景
アンパカイン類は、持続注意時間および警戒を増強し、かつ学習および記憶を容易にすることが公知のある分類の化合物である。アパカイン類は、それらが強力に相互作用するグルタミン酸作動性のＡＭＰＡレセプターからその名称をとった。同様に、ＡＭＰＡレセプターは、それに選択的に結合するＡＭＰＡからその名称をとっている。初期の興奮剤（例えば、カフェイン、メチルフェニデート（Ｒｉｔａｌｉｎ）、およびアンフェタミン類）とは異なり、アンパカイン類は、不眠症のような望ましくない持続性の副作用を有さないようである。
【０００４】
それらは、現在、とりわけ、精神の障害および不安、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、治療不応性のうつ病（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＲＤ）または神経学的障害、例えば、注意欠陥過活動性障害（Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  Ｄｅｆｉｃｉｔ  Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＡＤＨＤ）を含む状態の範囲のための強力な処置として検討されている。
【０００５】
アンパカイン活性は、十分確立された分類の向知性薬であるラセタム薬、例えば、ピラセタム、アニラセタム、オキシラセタムおよびプラミラセタムの作用機序のうちの１つとして確立されているが、これらの薬物は複数の作用機序を有し、かつ弱いＡＭＰＡレセプター活性しか生じず、それらの向知性効果を生じるのに、それらのアンパカイン作用がどの程度意味があるかは明確ではない。さらに最近になって開発されたアンパカイン化合物は、ＡＭＰＡレセプター標的について、さらにかなり強力であってかつ選択的である。
【０００６】
特許文献１（その全体が参照によって本明細書に援用される）は、グルタミン作動性のシナプス応答を増強するための３−置換−［１，２，３］−ベンゾトリアジノン化合物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１０／００４１６４７号
【発明の概要】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、目の障害を処置するための方法を提供し、この方法は、そのような処置の必要な患者に対して式
【０００９】
【化１】
2013523892.tif 000003
によって示される化合物であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アルキニル、置換アルキニル、シアノ、アルコキシ、カルボキサミド、置換カルボキサミドであり、かつＲ１およびＲ２がアルキルである場合、Ｒ１およびＲ２は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｒ３およびＲ４は独立して、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、フルオロであり、かつＲ３およびＲ４がアルキルである場合、Ｒ３およびＲ４は、単結合または−（ＣＨ2）m−によって連結されて、シクロアルキルを生成してもよく、Ｑは存在しなくてもよいし、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、置換チオ、シアノ、チオニトリル、スルホンアミド、置換スルホンアミド、置換スルホニル、芳香族、置換芳香族、複素環式芳香族、置換複素環式芳香族、または二環式複素芳香族であってもよく、Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキルであるか、またはＲ６がまた、アルキルである場合も、Ｒ６と一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、Ｒ６は、水素、アルキル、置換アルキル、または−ＯＲ７であってもよく、Ｒ７は、アルキルであるか、またはＲ５がアルキルである場合、Ｒ５と一緒になって、５員、６員もしくは７員の環を形成し、Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ＝であっても、または存在しなくてもよく、Ｚは、炭素もしくは窒素であっても、または存在しなくてもよく、ｍが、１、２もしくは３であり、ｎが、０、１もしくは２であり、かつｎが０である場合、Ｑは、Ｚに直接結合されてもよい化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される付加塩を、投与する工程を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、化合物ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンによるラット視覚野における長期の相乗作用（増強）（ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）の用量依存性の亢進を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
本発明の方法は、患者に対して化合物
【００１２】
【化２】
2013523892.tif 000004
であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎが上記で規定される化合物を投与する工程を包含する。
好ましくは、上記の式によって示される化合物では、Ｒ５およびＲ６が一緒になって、モルホリノ環を形成し、かつＬが存在しないならば、Ｒ１もＲ２もアルキニルでなくてもよく；あるいはこの式の化合物では、Ｒ５がシクロプロピルである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６は、全てが水素でなくてもよいし、またはＱは、メタ−フルオロフェニルでなくてもよい。
【００１３】
上記の化合物は、眼の障害を罹患している患者を処置するために用いられ得る。
【００１４】
本明細書において用いる場合、「処置する、治療する（ｔｒｅａｔ）」とは、医学的に取り扱うことを意味する。これには、例えば、障害の発現を妨げるため、その重篤度を緩和するため、およびその再発を防ぐために上記の化合物のうちの１つ以上を投与する工程を包含する。
【００１５】
上記の化合物で処置され得る障害としては、黄斑浮腫、委縮型および滲出型の黄斑変性、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、急性黄斑視神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、類嚢胞黄斑浮腫、および糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状脈絡網膜炎、梅毒、ライム（病）、結核、トキソプラズマ症、中間部ブドウ膜炎（周辺部ブドウ膜炎）、多発性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下繊維症およびぶどう膜炎症候群、フォークト−小柳−原田症候群；網膜動脈閉塞性疾患、前ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固障害、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血性症候群、網膜細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩毛細血管拡張症、半網膜静脈閉塞、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状分枝血管炎（ｆｒｏｓｔｅｄ  ｂｒａｎｃｈ  ａｎｇｉｉｔｉｓ）、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、およびエーレス（Ｅａｌｅｓ）病；外傷性／外科的症状、例えば、交感性眼炎、網膜ブドウ膜炎疾患、網膜剥離、外傷、光凝固、術中の灌流低下、放射線網膜症および骨髄移植網膜症；増殖性硝子体網膜症および網膜上膜症、および増殖性糖尿病性網膜症；感染性の障害、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するブドウ膜炎疾患、ウィルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外部壊死、真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核症、片側性瀰漫性亜急性視神経網膜炎およびハエ蛆症；遺伝性の障害、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィーに関連する全身性障害、先天性定常性夜盲症、錐体ジストロフィー、スタルガルト病および黄色斑眼底、ベスツ病、網膜色素上皮のパターンジストロフィー、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソーズビー（Ｓｏｒｓｂｙ）眼底ジストロフィー、良性同心性黄斑変性症、ビエッティ（Ｂｉｅｔｔｉ’ｓ）水晶体ジストロフィーおよび弾性線維性仮性黄色腫；網膜の裂傷／孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔および巨大網膜裂傷；腫瘍、例えば、腫瘍に関連する網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜メラノーマ、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の合併過誤腫、網膜芽腫、眼底の血管増殖腫瘍、網膜萎縮および眼内リンパ節腫瘍；点状脈絡膜内層症、急性多発性小板状後部色素上皮症、近視性網膜変性症、急性網膜色素上皮症、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎、サイトメガロウイルス性網膜炎および緑内障が挙げられる。
【００１６】
上記の化合物は、一次視覚野（Ｖ１）における長期の相乗作用の誘導を増強するために用いられ得る。Ｖ１は眼から出た方のシナプスであって、網膜に由来する視覚の入力を解読、処理および変換するために必須である。Ｖ１によって媒介される視覚の障害としては、限定するものではないが、弱視、脳卒中誘発性の失明、パーキンソン病およびアルツハイマー病関連の視力障害、てんかん誘発性の皮質盲、誘発性の視力障害、およびてんかん性の失明が挙げられる。
【００１７】
視覚野は、網膜によって生じる視覚信号を統合し、適切な視覚皮質機能が、正常な視覚には必須である。弱視は、肉体的には正常である眼による劣った視覚または不明瞭な視覚として定義される。弱視は、小児の間に視覚画像の視覚皮質への移行が劣っていることによって始まる場合がある。異常な視覚処理は、形態遮断（すなわち、白内障）、不同視性弱視（それぞれの眼での異なる網膜画像のサイズ、または倍率）、または斜視（眼のアンバランス）から生じる抑制によって生じる場合がある。視覚画像の質の低下が長く続くことによって、視覚野内の生理学的な変化が誘導され、これが視覚野内の知覚を変更する。要するに、視覚野は、一方の眼からの劣った視覚を「無視」する。従って、弱視は視覚の先鋭性および立体視を欠く場合が多い。
【００１８】
上記の化合物は、薬学的に有効な量で投与され得る。このような量は、正常には、所望の治療効果を達成するのに必要な最小用量である。任意の所定の場合に投与されるべき化合物の正確な量は、眼の病態の重篤度、患者の年齢および体重、患者の全身的身体状態および投与経路などの関連の状況を考慮して医師によって決定される。
【００１９】
患者は、上記の化合物を経口的に投与されても、または眼への局所送達によって投与されてもよい。局部への送達としては、局所送達が挙げられ、ここでは眼科的に許容される処方物が、眼の点眼または他のアプリケーター、眼への注入による送達、または眼もしくは瞼へ移植される薬物送達系による送達、およびある期間にまたがる薬物放出を介して眼に入れられる。
【００２０】
上記の化合物は、眼科的に許容される担体またはビヒクルと組み合わせて投与される。
【００２１】
眼科的に許容される組成物は、眼に局所投与できるように処方される。快適性はできる限り最大化されなければならないが、時には、処方物の考慮（例えば、薬物安定性）によって余儀なく最適の快適性を下回る場合がある。快適性が最大化できない場合、液体は、その液体が、局所の眼科用途に対して患者が耐えられるように処方しなければならない。さらに、眼科的に許容される液体は、単回の使用のためにパッケージされるか、または複数回使用にわたって汚染を防ぐために防腐剤を含まなければならない。
【００２２】
眼科の適用に関しては、溶液または医薬は、主要なビヒクルとして生理学的食塩水溶液を用いて調製される場合が多い。眼科の溶液は、適切な緩衝液系で問題のないｐＨで維持される場合が多い。処方物はまた、従来の薬学的に許容される防腐剤、安定化剤およびサーファクタントを含んでもよい。
【００２３】
得られた調製物が眼科的に許容できる限りは、ｐＨを調節するために種々の緩衝液および手段を用いてもよい。従って、緩衝液としては、限定するものではないが、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。必要に応じてこれらの処方物のｐＨを調節するために、酸および塩基が用いられてもよい。
【００２４】
本明細書に開示される薬学的組成物で用いられ得る防腐剤としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が挙げられる。
【００２５】
特定の組成物は、溶解度増加成分（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）（ＳＥＣ）を、所定のｐＨで上記の化合物の溶解度を増強するのに有効な量で含む。これらのＳＥＣは、事実上陰イオン性であり得、かつ事実上ポリマーであり得る。一実施形態では、ＳＥＣは、セルロース誘導体であり、別の実施形態では、ＳＥＣは、セルロース誘導体でもシクロデキストリンでもない。これらの組成物では、ＳＥＣを用いて、化合物の溶解度を向上する。言い換えれば、有効量のＳＥＣの存在以外は同一である、化合物を含む２つの組成物では、ＳＥＣを含有しない組成物よりもＳＥＣを含有する組成物において、化合物がより多く溶解される。
【００２６】
ＳＥＣは、非イオン性の成分を含んでも、またはポリアニオン系の成分を含んでもよい。本明細書において用いる場合、「ポリアニオン系の成分」という用語は、化合物、例えば、イオン的に帯電した種、例えば、イオン的に帯電したポリマー物質（複数の別個のアニオン電荷を含む）を指す。非イオン性のＳＥＣとしては、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、および種々のガム類および他の非イオン性の剤を挙げることができる。
【００２７】
一実施形態では、ＳＥＣは、複数のアニオン電荷を有するポリマー材料、およびそれらの混合物から選択され得る。ポリアニオン系の成分である。
【００２８】
有用なポリアニオン系の成分の例は、アクリル酸由来のアニオン性ポリマー（アクリル酸、アクリル酸塩などに由来するポリマーおよびそれらの混合物を含むことを意味する）、メタクリル酸由来のアニオン性ポリマー（メタクリル酸、メタクリル酸塩などに由来するポリマーおよびそれらの混合物を含むことを意味する）、アルギン酸由来のアニオン性ポリマー（アルギン酸、アルギン酸塩などおよびそれらの混合物を含むことを意味する）、アミノ酸のアニオン性ポリマー（アミノ酸、アミノ酸塩などのポリマーおよびそれらの混合物を含むことを意味する）など、ならびにそれらの混合物から選択される。極めて有用なポリアニオン系の成分とは、アニオン系セルロース誘導体およびそれらの混合物、特にカルボキシメチルセルロースおよびその誘導体から選択される成分である。
【００２９】
賦形剤または活性成分を溶解することを補助するため、組成物中に固体または液体を分散するため、湿化を増強するため、液滴サイズを変更するため、または多数の他の目的のためにサーファクタントを用いてもよい。有用なサーファクタントとしては、限定するものではないが、ソルビタンエステル類、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸塩類、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸スクロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー類、アルコールエトキシレート類、アルキルフェノールエトキシレート類、アルキルグリコシド類、アルキルポリグリコシド類、脂肪アルコール類、リン脂質類、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリンなどが挙げられる。
【００３０】
同様に、種々の有用なビヒクルが、本明細書に開示される眼科用の調製物に用いられ得る。これらのビヒクルとしては、限定するものではないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー類、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が挙げられる。
【００３１】
張度調節剤が、必要に応じて、または便宜上添加されてもよい。それらとしては、限定するものではないが、塩類、特に、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の適切な眼科的に許容される張度調節剤が挙げられる。
【００３２】
似たような話で、眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、およびブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【００３３】
眼科用の調製物に含まれ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸２ナトリウムであるが、他のキレート剤もまた、それの代わりにまたはそれと組み合わせて用いられてもよい。
【００３４】
組成物は、水溶液もしくはエマルジョン、またはいくつかの他の許容される液体型であってもよい。エマルジョンに関しては、１つ以上の土壌を用いてエマルジョンを形成し、ある場合には、１つ以上のサーファクタントおよび／またはエマルジョン安定化賦形剤が必要である。適切なオイルとしては、限定するものではないが、アニス油、ヒマシ油、丁子油、カッシア油、桂皮油、アーモンドオイル、コーン油、ラッカセイ油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、アマニ油、菜種油、ダイズ油、オリーブ油、カラウェー油、ローズマリー油、ピーナツ油、ペパーミント油、ひまわり油、ユーカリ油、およびゴマ油などが挙げられる。
【００３５】
本発明の組成物は、上記の式の化合物の１つ以上の有効量を含む。例えば、眼科用組成物は、０．０１％〜１０％、好ましくは０．１％〜５％、最も好ましくは０．１％〜１％、例えば、０．２重量％の上の式の化合物のうちの１つ以上を含んでもよい。
【００３６】
これらおよび他の局面、目的および実施形態は、添付の特定の実施例および図面でさらに明確になる。
【実施例】
【００３７】
視覚野における、アンパカイン、すなわち、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾール−５−イル−ピペリジン−１−イル−メタノンの効果は、この化合物が、長期の相乗作用（増強）（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ）（ＬＴＰ）の誘導を亢進するか否かを決定するために、一次視覚野から調製した脳切片を用いて検討した。ＬＴＰは、シナプス可塑性および情報のコード化のための十分樹立された細胞モデルである。視覚野は、眼から出た方のシナプスであり、網膜によって生じる視覚信号を統合する。従って、視覚野は、眼に由来する視覚入力を解読し、処理し、変換するために必須であり、適切な視覚野の機能は、正常な視覚に必須である。視覚野ＬＴＰは、特に、視覚誘発反応に対して機能的結果を有することが実証された。この化合物は、視覚野ＬＴＰの顕著でかつ用量依存性の増強を生じることが発見された。（図１を参照のこと、ここでは、この化合物によるラット視覚野におけるＬＴＰの用量依存性の亢進が示される）。
【００３８】
方法
視覚野切片でのＬＴＰ
麻酔したラットの断頭後、脳を迅速に取り出して、（ｍＭとして）ＮａＣｌを１２４、ＫＣｌを３、ＫＨ2ＰＯ4を１．２５、ＣａＣｌ2を３．４、ＭｇＳＯ4を２．５、ＮａＨＣＯ3を２６、およびＤ−グルコースを１０含有する氷冷の人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）に浸漬した。視覚野のブロックを、脳および小脳の前方２／３部を取り出すことによって作製した。３５０μｍ厚の冠状の視覚野切片を、ビブラトーム（ＶＴ  １０００Ｓ；Ｌｅｉｃａ）を用いて若年成体（２００〜３００ｇ）雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットから作製した。この切片を、予備加熱したＡＣＳＦで灌流したインターフェース記録チャンバ中に維持した。切片を、１．００〜１．５０ｍｌ／分の速度でこの溶液で連続灌流したが、切片の表面は、温かい加湿９５％Ｏ2／５％ＣＯ2に曝して、３１±１℃で維持した。視覚野切片を、記録開始の前に１時間回復させた。単一の刺激電極および記録電極を、それぞれ、層ＩＶおよびＩＩＩにおいて、興奮性シナプス後場電位（ｆｉｅｌｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ｆＥＰＳＰ）を生成して記録した。パルスは、最大スパイク自由反応の５０％であるｆＥＰＳＰを生じた電流を用いて０．０５Ｈｚで与えた。入力−出力（ＩＯ）曲線を作製して、安定なベースラインを達成するために必要な刺激を決定する。１５分の安定なベースライン記録期間の後、一連の５シータのバースト（各々のバーストは、２００ｍｓのバースト間の間隔内に１００Ｈｚで４つのパルスを含む）をこの切片に与えた。これをさらに１分のトレイン間の間隔内で２回繰り返し、ＬＴＰのレベルを少なくとも３０分間記録した。振幅は、応答の勾配よりも一貫性のあるパラメーターであることが確認されたので、シナプス応答の振幅の変化を用いて、ＬＴＰの程度を測定した。コントロールのＬＴＰ値を、薬物で処理しなかった切片から得た。種々の切片を用いて、ＬＴＰに対する薬物の効果を研究した。薬物を２０分間のベースライン記録の１５分後に注入し、続いてＬＴＰを誘導した。薬物のウオッシュアウトは、強直誘発の５分後に開始した。薬物注入の前、間および後の振幅の記録は、０．０５Ｈｚで連続して行った。ＬＴＰは、導入後少なくとも３０分間記録した。
【００３９】
本発明は、例示的な実施形態による範囲に限定されるべきではなく、実施形態は、本発明の特定の局面の例示を意図するに過ぎない。本発明は、それらに限定されるものではないことが理解される。具体的には、ＡＭＰＡ型グルタミン酸塩レセプターのアロステリックな上方制御因子としてインビトロおよびインビボで作用する他のアンパカイン類は、視覚野においてＬＴＰを亢進する。従って、アンパカイン類は、視覚野の可塑性によって媒介される視覚障害に有益である。さらに、視覚系の変性疾患が、アンパカイン処置から利益を得るが、この疾患としては、網膜に基づく視覚機能不全（例えば、緑内障、委縮型および滲出型のＡＲＭＤ、地図状委縮、視神経炎、桿体ジストロフィー、錐体ジストロフィー、網膜症、網膜色素変性症および他の網膜症）（その全てが、共通の最終的な症状、すなわち、眼と視覚野との間の信号移行の長期の機能不全を共有する）が挙げられる。従って、当業者が生じ得る任意のかつすべての変更および改変は、添付の特許請求に規定されるとおり本発明の範囲および趣旨内であるとみなされるべきである。
【図１】
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【国際調査報告】
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