(57)【要約】  本発明は、殺寄生生物活性を有する式（１）の置換イソオキサゾリン誘導体または獣医学的に許容できるその塩、その組成物、ならび動物または鳥類における殺寄生生物剤としてのその使用に関するものであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、本明細書に記載するとおりである。2013523805.tif 000102
2013523805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）の化合物
【化１】
2013523805.tif 000098
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｎは、整数１、２または３であり、ｎが２または３であるとき、各Ｒ２は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ４、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびＳ（Ｏ）ｐＲ４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルＨｅｔであり、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる５員または６員単環式芳香環であり、Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換することができ、
ｐは、整数０、１または２である］または獣医学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、もしくはＲ１ｃの１つがＳＯ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、または（１Ｄ）を有する、請求項２に記載の化合物
【化２】
2013523805.tif 000099
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、もしくはＲ１ｃの１つはＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである］または獣医学的に許容できるその塩。
【請求項４】
式（１Ｄ）である、請求項３に記載の化合物
【化３】
2013523805.tif 000100
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択され、またはＲ１ａ、Ｒ１ｂ、もしくはＲ１ｃの１つは−ＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ２ｃは、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである］または獣医学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ｃが、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ２ｃが、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはＣＦ３である、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、およびＳ（Ｏ）ｐＲ４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、整数０、１または２であり、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびシクロアルキルまたはアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝プロパンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−３−メチルブタンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド；
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド；および
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド
から選択される請求項１に記載の化合物または獣医学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
治療有効量の式（１）の化合物
【化４】
2013523805.tif 000101
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｎは、整数１、２または３であり、ｎが２または３であるとき、各Ｒ２は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ４、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびＳ（Ｏ）ｐＲ４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルＨｅｔであり、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる５員または６員単環式芳香環であり、Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換することができ、
ｐは、整数０、１または２である］または獣医学的に許容できるその塩を含む動物用組成物。
【請求項１１】
獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体をさらに含む、請求項１０に記載の動物用組成物。
【請求項１２】
少なくとも１種の追加の動物用薬剤をさらに含む、請求項１０または１１に記載の動物用組成物。
【請求項１３】
動物または鳥類における寄生生物の治療において使用するための、請求項１０、１１または１２に記載の組成物。
【請求項１４】
動物が伴侶動物または家畜であり、鳥類が家禽であり、寄生生物が外部寄生生物である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、係属中の２０１０年４月８日出願の米国仮出願第６１／３２２，１４４号および２０１１年１月１０日出願の米国仮出願第６１／４３１，１０７号の優先権の権益を主張する。
【０００２】
本発明は、殺寄生生物活性を有するイソオキサゾリン誘導体に関する。対象の化合物は、置換イソオキサゾリン３−ベンジルアセトアミド、カルバメート、および尿素である。本発明はまた、その動物用組成物および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
動物および鳥類に使用する改良された抗寄生生物剤が求められており、特に、改良された殺虫剤(insecticide)および殺ダニ剤が求められている。さらに、投与が簡便であり、また昆虫（たとえば、ノミ、シラミ、ハエ）やダニ類（たとえば、ダニ、マダニ）などの外部寄生生物の効果的な治療に使用することのできるそうした抗寄生生物剤の少なくとも１種を含有する、改良された局所および経口用製品も求められている。そのような製品は、伴侶動物、家畜、および家禽の治療に特に有用となる。
【０００４】
伴侶動物、家畜、および家禽の殺昆虫および殺ダニ治療に現在利用可能な化合物は、必ずしも良好な活性、作用速度、または作用持続時間を示すとは限らない。ほとんどの治療剤は、不慮の摂取による致死を始めとする深刻な事態を招きかねない危険な化学物質を含有する。こうした薬剤の利用者には、一般に、自身の暴露を制限するように勧告がなされる。ペットの首輪およびタグが利用されて、多少の問題が克服されてはいるが、これらの物品には、動物が噛み、摂取し、引き続いて毒性学的影響を受ける余地がある。すなわち、現行の治療剤では、実現される成功の度合いはまちまちであり、毒性、投与方法、および効力にある程度左右される。現在、一部の薬剤は、寄生生物の抵抗性により、実際に有効でなくなってきている。
【０００５】
イソオキサゾリン誘導体は、当業界で、殺昆虫および殺ダニ活性を有することが開示されている。たとえば、ＷＯ２００５／０８５２１６、ＷＯ２００７／１０５８１４、ＷＯ２００７／０２６９６５、ＷＯ２００８／１２２３７５、および特開２００８−２３９６１１は、４−（５−置換−５−置換アリール−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンズアミドおよびアミン誘導体について記載している。さらに、ＷＯ２００５／０５１９３２は、ある種の４，５−ジヒドロイソオキサゾールベンズアミド誘導体を挙げているが、当該発明の化合物は開示していない。有効な広域スペクトルの抗寄生生物剤が利用可能であるにもかかわらず、絶えず存在する抵抗性発達の脅威に打ち勝つ、より安全で、便利で、環境にやさしい製品が依然として求められている。
【０００６】
これらの引用は、本発明のいかなるイソオキサゾリン置換オキサゾールも例示しておらず、そうした化合物が、伴侶動物、家畜、家禽に関係のある一定スペクトルの寄生生物種に対して、または寄生性の形態学的生活環段階の範囲に対して有用となることも示唆していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０８５２１６
【特許文献２】ＷＯ２００７／１０５８１４
【特許文献３】ＷＯ２００７／０２６９６５
【特許文献４】ＷＯ２００８／１２２３７５
【特許文献５】特開２００８−２３９６１１
【特許文献６】ＷＯ２００５／０５１９３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、現存する化合物の特性の種々の欠点の１つまたは複数を克服し、またはその特性に改良を加えるものである。詳細には、本発明は、そのような特性を示す、新たなイソオキサゾリン置換アリールおよびヘテロアリールオキサゾールについて記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、殺寄生生物剤、特に殺外部寄生生物剤として作用する、したがって動物および鳥類においてダニ類および昆虫の内寄生および外寄生を予防、治療、忌避、および防除するのに使用することのできる、式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩を提供する。加えて、本発明は、マダニ媒介疾患、たとえば、ライム病、イヌおよびウシのアナプラズマ症、イヌのエーリキア症、イヌのリケッチア症、イヌおよびウシのバベシア症、家畜流行性のウシの流産、ならびにタイレリア症のコントロールおよび予防も企図する。したがって、本発明によれば、式（１）の化合物
【００１０】
【化１】
2013523805.tif 000003
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルコキシからそれぞれ独立に選択され、各Ｒ１は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、ｎは、整数１、２または３であり、ｎが２または３であるとき、各Ｒ２は、互いに同一でも、または異なっていてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ４、またはＣ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、およびＳ（Ｏ）ｐＲ４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒａは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０〜Ｃ４アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ３アルキルＨｅｔであり、Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる５員または６員単環式芳香環であり、Ｈｅｔは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基で場合により置換することができ、
ｐは、整数０、１または２である］または獣医学的に許容できるその塩が提供される。
【００１１】
本発明の別の態様では、（Ｒ２）ｎは、整数ｎが３であるとき、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃである。整数ｎが２であるとき、（Ｒ２）ｎは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｃ、またはＲ２ｂおよびＲ２ｃである。整数ｎが１であるとき、（Ｒ２）ｎは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲ２ｃである。
【００１２】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物として、式（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）および（１Ｄ）の化合物
【００１３】
【化２】
2013523805.tif 000004
またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。
【００１４】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物は、式（１Ａ）の化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物は、式（１Ｂ）の化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物は、式（１Ｃ）の化合物を包含する。本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物は、式（１Ｄ）の化合物を包含する。
【００１５】
本発明の別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、および−ＣＨ２ＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。本発明のさらに別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびＣＦ３からそれぞれ独立に選択される。本発明のまた別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、フルオロまたはクロロからそれぞれ独立に選択される。本発明のまた別の態様では、Ｒ１ａおよびＲ１ｃがそれぞれクロロであり、Ｒ１ｂがフルオロである。本発明のまた別の態様では、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、それぞれクロロである。
【００１６】
本発明の別の態様では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立に、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、それぞれ独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはＣＦ３である。
【００１７】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃが水素、ハロ、シアノ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃが水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、またはＣＦ３である。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃがフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはＣＦ３である。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃが、フルオロ、クロロ、またはブロモである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃがフルオロである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃがクロロである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが両方とも水素であり、Ｒ２ｃがブロモである。
【００１８】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ０〜Ｃ３アルキルＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、およびＳ（Ｏ）ｐＲ４から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、ｐは、整数０、１または２であり、Ｒ４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
【００１９】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
本発明のまたさらに別の態様では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、−ＳＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
本発明のまたさらに別の態様では、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチルシクロプロピル、エチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、エチルシクロブチル、およびメチルシクロペンチルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
本発明のまたさらに別の態様では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメチルシクロプロピルから選択され、アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、フルオロ、クロロ、−ＳＣＨ３、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。本発明のまたさらに別の態様では、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、およびメチルシクロプロピルから選択される。
【００２３】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＯＲ４であり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはトリフルオロメチルである。本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、メチルまたはエチルであり、Ｒａは水素であり、Ｒｂは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メチルシクロプロピル、−ＣＨ２−ピラゾール、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−トリアゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリダジン、および−ＣＨ２−ピリミジンである。本発明のさらに別の態様では、Ｒｂは、メチル、エチル、メチルシクロプロピル、−ＣＨ２−ピラゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−トリアゾール、−ＣＨ２−テトラゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリダジン、および−ＣＨ２−ピリミジンである。
【００２５】
本発明のさらに別の態様では、整数ｐは０である。本発明のさらに別の態様では、整数ｐは１である。本発明のさらに別の態様では、整数ｐは２である。
【００２６】
本発明の別の態様では、式（１）の化合物として、
Ｎ−｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝プロパンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−３−メチルブタンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド、
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド；および
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。
【００２７】
本発明のさらに別の態様では、式（１）の化合物として、
Ｎ−｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝プロパンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；および
Ｎ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。
【００２８】
本発明のさらにまた別の態様では、式（１）の化合物として、
Ｎ−｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロブタンカルボキサミド；
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝プロパンアミド；
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド；および
Ｎ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド、またはこれらの獣医学的に許容できる塩が挙げられる。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、ａ）式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、（ｂ）獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む動物用組成物である。組成物は、治療有効量の式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含むことが好ましい。
【００３０】
組成物は、少なくとも１種の追加の動物用薬剤を含んでよい。好ましい追加の動物用薬剤として、殺内部寄生生物剤、殺内外寄生生物剤、殺外部寄生生物剤、殺虫剤、および駆虫剤が挙げられる。
【００３１】
本発明のさらに別の態様は、医薬を製造するための式（１）化合物の使用である。
【００３２】
本発明のさらに別の態様は、動物または鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するための、そのような治療を必要とする前記動物または鳥類に、治療有効量の本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、組成物の使用である。式（１）化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩またはその組成物は、経口、局所、および皮下投与することができる。より好ましくは、組成物は、経口または局所投与することができる。
【００３３】
本発明のさらに別の態様は、動物または鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するための、そのような治療を必要とする前記動物または鳥類に、治療有効量の本発明の化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩を、少なくとも１種の追加の動物用薬剤と組み合わせて投与するステップを含む、組成物の使用である。単独もしくは追加の動物用薬剤と合わせた式（１）の化合物もしくは獣医学的に許容できるその塩、またはその組成物は、経口、局所、および皮下投与することができる。
【００３４】
詳細には、動物には、伴侶動物および家畜が含まれる。より詳細には、伴侶動物には、ネコ、イヌ、およびウマが含まれる。さらにより特定すれば、伴侶動物には、イヌおよびネコが含まれる。最も特定される伴侶動物は、イヌである。詳細な家畜には、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、およびバイソンが含まれ、より特定すれば、家畜には、ウシ、ブタ、およびヒツジが含まれる。最も特定すれば、家畜は、ウシおよびヒツジである。
【００３５】
詳細には、鳥類は家禽である。より詳細には、家禽には、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル（ｄｕｃｋ）、およびガチョウが含まれ、最も特定される家禽は、シチメンチョウおよびニワトリである。
【００３６】
単独または追加の動物用薬剤と組み合わされる本発明の化合物は、（ａ）本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、場合により、本明細書に記載するような少なくとも１種の追加の動物用薬剤と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む単一の動物用組成物として、または（ｂ）（ｉ）本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第１の組成物と、（ｉｉ）本明細書に記載するような少なくとも１種の追加の動物用薬剤と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む第２の組成物とからなる２種の別個の動物用組成物として、投与することができる。動物用組成物は、同時に投与してもよいし、または順次、いずれの順序で投与してもよい。
【００３７】
本明細書において列挙するＷＯ特許公開および日本国特許出願はすべて、参照により本明細書に援用される。
【００３８】
疑義を回避するために、本出願では終始、獣医学的に許容できる化合物およびその塩へのすべての言及は、薬学的に許容できる化合物およびその塩、または農学的に許容できる化合物およびその塩への言及を包含すると理解される。さらに、本出願では終始、獣医学的活性へのすべての言及は、薬学的活性または農学的活性への言及を包含すると理解される。
【００３９】
定義
本発明の目的では、本明細書において記載し、特許請求の範囲で述べる際、以下の用語および語句は、次のように定義される。
「追加の（１または複数の）動物用薬剤」または「（１または複数の）動物用薬剤」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、動物および鳥類において寄生生物の内寄生または外寄生を治療するのに有用である、本明細書で記載するような、他の動物用化合物、または治療有効量の前記（１または複数の）薬剤を提供する製品を指す。
【００４０】
「アルコキシ」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、さらにアルキル置換基を有する酸素部分を指す。アルコキシ基のアルキル部（すなわちアルキル部分）は、以下と同じ定義を有する。非限定的なアルコキシの例として、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３などが挙げられる。アルコキシ基のハロ部は、以下と同じ定義を有する。ハロアルコキシの非限定的な例として、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２Ｃｌ３などが挙げられる。
【００４１】
「アルキル」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の一価の飽和炭化水素アルカン基を包含する。アルカン基は、直線状でも分枝状でもよく、不飽和でも飽和でもよい。たとえば、用語「Ｃ０〜Ｃ３アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」とは、それぞれ０〜３個または１〜８個の炭素原子を含んでいる直線状または分枝状の一価の脂肪族基を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の非限定的な例として、それに限らないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、ヘキシル、３−エチルヘキシル、ヘプチル、４−エチルヘプチル、オクチルなどが挙げられる。別の用語と共に示すアルキル（たとえば、アルキルシクロアルキル（すなわち、−ＣＨ２シクロペンチル（メチルシクロペンチル）、−ＣＨ２シクロブチル、−（ＣＨ２）２シクロプロピル（エチルシクロプロピル））など。前記アルキル、シクロアルキル、およびアルキルシクロアルキルは、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか１個によって化学部分に結合していてよい。アルキル部分およびアルキルシクロアルキル部分は、置換されていてもよい。
【００４２】
「（１または複数の）動物」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、分類学上の哺乳綱のメンバーである個々の動物を指す。動物の非限定的な例として、伴侶動物および家畜が挙げられる。
【００４３】
「本発明の化合物」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）および（１Ｄ）の化合物、またはこれらの獣医学的に許容できる塩を指す。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、完全飽和または部分飽和の炭素環式アルキル部分を包含し、アルキルは、上で定義したとおりである。部分飽和シクロアルキルの非限定的な例として、シクロプロペン、シクロブテン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘプタ−１，３−ジエンなどが挙げられる。好ましいシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを始めとする、単環式の飽和３〜６員環である。シクロアルキル基は、炭素環内の炭素原子のいずれか１個によって化学部分に結合していてよい。シクロアルキル基は、少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい。
【００４５】
「家禽」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、およびガチョウ、特にニワトリおよびシチメンチョウ、より特定すればニワトリを指す。
【００４６】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素のいずれかを指す。さらに、「ハロアルキル」や「ハロアルコキシ」などの複合語で使用するとき、前記アルキルおよびアルコキシは、同じものでも異なってもよいハロゲン原子で部分的に置換されていても、または完全に置換されていてもよく、前記アルキルおよびアルコキシ部分は、上記と同じ意味を有し、脂肪族鎖の炭素原子のいずれか１個によって化学部分に結合していてよい。「ハロアルキル」の例として、Ｆ３Ｃ−、ＣｌＣＨ２−、ＣＦ３ＣＨ２−、およびＣＦ３ＣＣＩ２−などが挙げられる。用語「ハロアルコキシ」は、用語「ハロアルキル」と似たように定義される。「ハロアルコキシ」の例として、ＣＦ３Ｏ−、ＣＣｌ３ＣＨ２Ｏ−、ＨＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−、ＣＦ２ＣｌＣＨ２Ｏ−などが挙げられる。
【００４７】
「Ｈｅｔ」または「ヘテロアリール」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、Ｎ、ＳまたはＯからそれぞれ独立に選択される１個または複数のヘテロ原子、好ましくは、１個〜４個の窒素ヘテロ原子と、場合により１個の酸素または硫黄ヘテロ原子とを含んでいる単環式芳香環を指す。単環の非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが挙げられる。Ｈｅｔ基は、環内の炭素原子またはヘテロ原子のいずれか１つによって化学部分に結合していてよい。Ｈｅｔは、置換されていてもよい。
【００４８】
「（１または複数の）昆虫」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、刺す、咬む、または吸血する昆虫を指す。非限定的な例として、刺すハエ（たとえば、サシバエ、ノサシバエ、クロバエ、蝿蛆症（ｍｙａｓｉｓ）バエ、およびウマバエ）、シラミ、ブユ（ｍｉｄｇｅ）、ノミなどが挙げられる。
【００４９】
「（１または複数の）寄生生物」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、内部寄生生物および外部寄生生物を指す。内部寄生生物は、その寄主の体内で生息する寄生生物であり、蠕虫（たとえば、吸虫、条虫、線虫）および原虫が含まれる。外部寄生生物は、その寄主の皮膚を通してまたは皮膚上で摂餌する節足動物門（蛛形類および昆虫類）の生物である。好ましい蛛形類は、ダニ目のもの、たとえば、マダニおよびダニである。
【００５０】
「治療有効量」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、（ｉ）本明細書に記載の特定の寄生生物内寄生または外寄生を治療または予防する、（ｉｉ）特定の寄生生物内寄生または外寄生の１または複数の症状を和らげ、回復させ、または除去する、または（ｉｉｉ）特定の寄生生物内寄生または外寄生の１または複数の症状の発症を予防し、または遅らせる、本発明の化合物の量をいう。
【００５１】
「治療」、「治療する」などは、本明細書では、別段指摘しない限り、寄生生物内寄生、外寄生、または寄生の状態を逆転させ、改善し、または抑制することを指す。本明細書では、これらの用語は、動物の状態に応じて、前記内寄生または外寄生に見舞われる前に、障害もしくは状態または障害もしくは状態に関連する症状の重症度を軽減することを含めて、障害もしくは状態またはそれに関連する症状の発症を予防またはコントロールすることも包含する。したがって、治療は、投与の時点で内寄生または外寄生に見舞われていない動物への本発明の化合物の投与を指す場合もある。「治療する」は、内寄生もしくは外寄生またはそれに関連する症状の再発を予防すること、ならびに「防除」（たとえば、致死、忌避、駆追、無能力化、抑止、除去、改善、最小化、および根絶）への言及も包含する。
【００５２】
「獣医学的または薬学的に許容できる」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、物質または組成物が、製剤や組成物を構成する他の成分、および／またはそれによる治療を受ける動物と化学的かつ／または毒性学的に適合性でなければならないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本発明は、動物および鳥類用の抗寄生生物剤として有用である式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩ならびに動物用組成物、特に殺外部寄生生物剤として作用する化合物を提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、化学分野でよく知られているものと類似した過程を含む合成経路によって、特に本明細書に収められている記述に照らして、合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から一般に入手可能であり、または当業者に知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、「Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、１：１９、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７年、１９９９年版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、ベルリン、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編（増刊を含める）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。
【００５５】
本発明の化合物は、１種または複数の立体異性体として存在する場合がある。種々の立体異性体には、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、およびアトロプ異性体が含まれる。本発明の範囲には、１種類を越える異性を示す化合物を含めて、式（Ｉ）の化合物の、鏡像異性体やジアステレオ異性体などのすべての立体異性体、すべての幾何異性体、および互変異性体形態、ならびにこれら１種または複数の混合物が含まれる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物、個々の立体異性体、または光学活性を有する形態として存在する場合がある。たとえば、考えられる式１の２種の鏡像異性体を、アステリスク（＊）で識別されるイソオキサゾリンキラル中心を含む式１ａ１および式１ｂ１として図示する。当業者なら、一方の立体異性体は、他方の（１または複数の）立体異性体に対して富化し、または他方の（１または複数の）立体異性体から分離したとき、より高活性となる場合があり、かつ／または有益な効果を示し得ることがわかるであろう。
【００５６】
個々の鏡像異性体を調製／単離する従来の技術としては、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、プロキラルな前駆体からの立体選択的な合成、またはたとえば分別結晶もしくはキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。ここでは、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊ．ＪａｃｑｕｅｓおよびＡ．Ｃｏｌｌｅｔ、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）刊、１９８１、ならびに「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」、第８章、Ｄ．ＡｇｅｒおよびＭ．Ｄｅｋｋｅｒ編、ＩＳＢＮ：０−８２４７−１０５８−４が参照される。幾何異性体は、当業者によく知られている従来の技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
【００５７】
別法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または式（Ｉ）の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいる場合、酒石酸や１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。得られるジアステレオ異性体混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段によって、対応する純粋な（１または複数の）鏡像異性体に変換することができる。
【００５８】
【化３】
2013523805.tif 000005
【００５９】
例示する目的で、以下に図示する反応スキームにより、本発明の重要な中間体および化合物を合成するための可能な経路を示す。個々の反応ステップについてのより詳細な記述に関しては、以下の実施例の欄を参照されたい。当業者なら、本発明の中間体および化合物ならびにその様々な誘導体の合成に、適切な他の出発材料、試薬、および合成経路を使用してもよいことはわかるであろう。また、以下に記載する方法によって調製した化合物の多くは、従来の化学現象を使用し、本開示に照らしてさらに変更することができる。スキーム１〜７は、本発明の化合物の調製に有用な一般手順の概略を述べるものである。しかし、本発明は、本明細書において十分に説明され、特許請求の範囲において列挙されるものであり、以下の調製スキームまたは調製方式の細目によって限定されるものではないと理解されたい。
【００６０】
以下のスキームおよび実施例では、触媒／反応物として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロ−スクシンイミド（ＮＣＳ）、アセトニトリル（ＣＡＮ）、酢酸エチル（ＥｔｏＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（ＤＭＰ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＮＥｔ３）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、Ｓｔｒｅｍの塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ＡｌｄｒｉｃｈのＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ａｌｄｒｉｃｈのビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシイリジウム（Ｉ）（Ｉｒ［ＣＯＤ］）２）、Ａｌｄｒｉｃｈの４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル［２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン］（Ｂ２ｐｉｎ２）、Ａｌｄｒｉｃｈの４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−バイピリジン（ｄｔｂｐｙ）、ＡｌｄｒｉｃｈのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ａｌｄｒｉｃｈの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ２Ｏ）、Ａｌｄｒｉｃｈの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、およびアジ化ジフェニルホスホリル（ＤＰＰＡ）が挙げられる。
【００６１】
【化４】
2013523805.tif 000006
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ２、およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００６２】
スキーム１において、エタノールなどの溶媒中にて、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下、中間体（１．１）化合物をＮ−ヒドロキシルアミンと反応させることにより、中間体（１．２）化合物を調製することができる。ＤＭＦなどの溶媒中にて約０℃〜５０℃の間の温度でＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用い、中間体（１．２）化合物の塩素化を実現すると、中間体（１．３）化合物を得ることができる。炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下、酢酸エチル、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で、中間体（１．３）化合物を中間体（１．４）化合物と反応させると、中間体（１．５）化合物を得ることができる。標準条件を使用し、たとえば、塩化メチレン中でＴＦＡを用い、中間体（１．５）化合物の脱保護を行うと、中間体（１．６）化合物を得ることができる。塩化メチレンやＤＭＦなどの溶媒中にてトリエチルアミンやピリジンなどの塩基の存在下、中間体（１．６）化合物を塩化アシルと反応させることにより、式（１）の化合物を調製することができる。式（１）の化合物は、ＥＤＣ、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などの適切なペプチド結合試薬の存在下、中間体（１．６）化合物をカルボン酸と反応させて式（１）化合物を得ることにより、調製することもできる。加えて、式（１）の化合物は、ＴＨＦ、塩化メチレン、ＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中にて中間体（１．６）化合物をカルボン酸無水物と反応させて調製することもできる。
【００６３】
【化５】
2013523805.tif 000007
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃは、本明細書で規定するとおりである。
【００６４】
スキーム２は、中間体化合物１．４の合成を説明するものである。必要な有機ホウ酸エステルは、文献の方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７、９、７６１〜７６４）からボロン酸エステル中間体（２Ｂ．２）として調製することもでき、またはＡｌｄｒｉｃｈから、３，５−ジクロロボロン酸などのボロン酸（２Ａ．１）として購入することもできる。中間体２Ａ．１または２Ｂ．２化合物を、ジオキサンまたはＴＨＦおよび水に加えた後、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパン、炭酸カリウム、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩを加えて、中間体（１．４）化合物を得ることができる。
【００６５】
【化６】
2013523805.tif 000008
Ｒ２およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００６６】
式（１．１）化合物は、スキーム３に示す過程を経て得ることができる。中間体（３．１）化合物は、市販品供給元から入手可能である。中間体（３．１）化合物をＣＣｌ４などの溶媒中にてＮＢＳおよび触媒量の過酸化ベンゾイルで処理すると、中間体（３．２）の化合物が得られる。中間体（３．２）化合物をＤＭＳＯなどの溶媒中にてアジ化ナトリウムで処理すると、中間体（３．３）の化合物が得られる。中間体（３．３）の化合物をＴＨＦなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび水で処理することにより、中間体（３．４）化合物を調製することができる。別法として、中間体（３．４）の化合物は、エタノールなどの適切な溶媒中にて、パラジウム炭素などの触媒の存在下、中間体（３．３）化合物を水素で還元した後に得ることもできる。塩化メチレンなどの適切な溶媒中にて、１または複数当量の塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、中間体（３．４）化合物をＢｏｃ−無水物と反応させることにより、中間体（３．５）化合物を得ることができる。式（１．１）化合物は、中間体（３．５）化合物を、米国特許出願ＵＳ２００４／０１３８２７１に記載のとおりに、ＤＭＦなどの溶媒系中にて、一酸化炭素およびギ酸ナトリウムの存在下、８０℃〜１００℃の高めの温度でパラジウムジクロロビストリフェニルホスフィンなどの触媒と反応させて得ることができる。中間体（３．５）化合物は、中間体（３．４）化合物を２当量以上のアルキルリチウムで処理してからＤＭＦで失活させた後に得ることもできる。この反応は、ＴＨＦなどの溶媒中にて低温（−７８℃）で実施する。
【００６７】
【化７】
2013523805.tif 000009
Ｒ２およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００６８】
式（３．３）の中間体化合物は、スキーム４に示すとおりに調製してもよい。市販品として入手可能な安息香酸エステルを、水素化ホウ素リチウムなどの水素化物還元剤と反応させて、式（４．２）の化合物を得ることができる。式（４−２）の化合物をアジ化ジフェニルホスホリルと反応させることにより、またはヒドロキシルを脱離基（たとえば、メタンスルホネート、Ｃｌ、またはＢｒ）に変換し、アジ化ナトリウムで置換することにより、式（３−３）の化合物を調製することができる。
【００６９】
【化８】
2013523805.tif 000010
Ｒ２およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００７０】
式（１．１）を有する化合物は、市販品として入手可能な（５．１）の化合物から、スキーム５に示すとおりに調製してもよい。クロロホルムや四塩化炭素などの有機溶媒中にて、触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下、（５．１）をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）と反応させることにより、式（５−２）の化合物を調製することができる。（５．２）をＤＭＳＯなどの溶媒中にて５０℃を越えない温度で１当量のアジ化ナトリウムで処理すると、式（５．３）の化合物を得ることができる。（５．３）をＴＨＦなどの溶媒中にてトリフェニルホスフィンおよび水で処理すると、式（５．４）の化合物を得ることができる。別法として、式（５．４）の化合物は、エタノールなどの溶媒中にてパラジウム炭素などの触媒の存在下、式（５．３）の化合物を水素で還元して調製することもできる。（５．４）を塩化メチレンなどの溶媒中にてトリエチルアミンなどの塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理することにより、式（５．５）の化合物を調製することができる。ＴＨＦとメタノールの二相溶媒系中にて、（５．５）を水素化ホウ素リチウムなどの水素化物還元剤と反応させることにより、式（５．６）の化合物を調製することができる。（５．６）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン）で酸化させることにより、式（１．１）の化合物を調製することができる。
【００７１】
【化９】
2013523805.tif 000011
Ｒ２およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００７２】
式（３−５）の化合物は、市販品として入手可能な対応するニトリルから、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５９、５４１７、（２００３）およびＢｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１８、２３６２、（２００８）に記載のとおりに、ワンポットの還元−保護手順によって、調製することもできる。
【００７３】
【化１０】
2013523805.tif 000012
Ｒ２およびｎは、本明細書で規定するとおりである。
【００７４】
式６−１の化合物は、スキーム７に示すように、フッ素などの原子を置換して調製することもできる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、５０（１２）、１２８６〜１２８９、（２００９））。
【００７５】
当業者なら、場合によっては、スキームで図示するとおり所与の試薬を導入した後、式（１）の化合物の合成を完了するのに、詳述していない型どおりの追加の合成ステップを踏む必要がある場合もあることは認識されよう。
【００７６】
当業者なら、式（１）の化合物および本明細書に記載の中間体を様々な求電子、求核、ラジカル、有機金属、酸化、および還元の反応にかけて、置換基を付加し、または既存の置換基を変更してよいことも認識されよう。
【００７７】
式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）または（１Ｄ）の化合物の獣医学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基の塩が含まれる。適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例として、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。適切な塩基の塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例として、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オールアミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛の塩が挙げられる。
【００７８】
式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）の化合物のいくつかの獣医学的に許容できる酸付加塩は、従来のようにして調製することもできる。たとえば、遊離塩基の溶液を、未希釈または適切な溶媒溶液にした適切な酸で処理し、得られる塩は、濾過によって、または減圧下で反応溶媒を蒸発させて単離することができる。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ドイツ国Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、２００２）を参照されたい。
【００７９】
本発明の化合物は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態のどちらで存在してもよい。用語「溶媒和物」は、本明細書では、本発明の化合物と、１または複数の獣医学的に許容できる溶媒分子、たとえばエタノールとを含む分子錯体について述べるのに使用する。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いる。本発明による獣医学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯでもよい溶媒和物を包含する。
【００８０】
以下および本出願全体において、式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）の化合物への言及はすべて、その塩、溶媒和物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及を包含する。
【００８１】
記載したように、本発明は、本明細書で規定するような式（１）、（１Ａ）、（１Ｂ）、（１Ｃ）、（１Ｄ）の化合物のすべての多形体を包含する。
【００８２】
本発明は、１個または複数の原子が原子番号が同じであるが原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で置き換えられている、獣医学的に許容できる同位体標識されたすべての式（１）の化合物を包含する。
【００８３】
本発明の化合物中に含めるのに適する同位体の例として、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００８４】
当業者なら、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法の応用および／または当分野、たとえば本明細書に記載の分野で知られている方法の適用によって、または「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ−Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９９年版またはそれ以降の版）などの標準教本を使用して、参照により本明細書に援用される、本明細書に記載の方法以外の方法によって生成できるはずであることはわかるであろう。
【００８５】
式（１）の化合物は、外部寄生生物剤として有用であり、したがって、本発明の別の実施形態は、治療有効量の式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む動物用組成物である。本発明の化合物（組成物およびそこで使用する方法を含める）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造においても使用することができる。
【００８６】
典型的な製剤は、式（１）の化合物を担体、希釈剤、または賦形剤と混合することにより調製される。適切な担体、希釈剤、および賦形剤は、当業者によく知られており、炭水化物、ろう、水溶性および／または水膨張性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などの材料が挙げられる。特定の使用担体、希釈剤、または賦形剤は、本発明の化合物を施用する手段および目的に応じて決まる。溶媒は、動物に投与するのに安全であると当業者に認められている溶媒に基づいて一般に選択される。製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその動物用組成物）の外観を洗練されたものにし、または動物用製品（すなわち医薬）の製造を円滑にするために、１種または複数の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、滑剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、加工助剤、着色剤、甘味剤、着香剤、香味剤、および知られている他の添加剤も含んでよい。
【００８７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製することができる。そのような組成物およびその調製方法は、たとえば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）、ならびにＨ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０（ＩＳＢＮ  ０−８２４７−６９１８−Ｘ）で見ることができる。たとえば、原薬（すなわち、本発明の化合物または安定化させた形の化合物（たとえば、シクロデキストリン誘導体または知られている他の錯形成剤との錯体））を、他の１種または複数の賦形剤存在下で適切な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、投与用剤形を管理しやすいものにするために、通常は動物用剤形に製剤される。
【００８８】
化合物は、単独で投与しても、または想定される詳細な使用、治療がなされる寄主動物もしくは鳥類の特定の種、および関与する寄生生物に適する製剤にして投与してもよい。一般に、化合物は、獣医学的に許容できる１種または複数の賦形剤、希釈剤、または担体と連携させた製剤として投与される。用語「賦形剤」、「希釈剤」、または「担体」は、本明細書では、式（１）の化合物または任意の追加抗寄生生物剤以外の任意の成分を述べるのに使用する。賦形剤、希釈剤、または担体の選択は、特定の投与方式、賦形剤、担体または希釈剤が溶解性および安定性に及ぼす効果、ならびに剤形の性質などの要素に応じて決まるところが大きい。
【００８９】
本発明の化合物を投与する方法としては、経口、局所、および皮下投与を挙げることができる。本発明は、記載の組成物の毎月の投与を企図する。
【００９０】
式（１）の化合物は、カプセル剤、巨丸剤、錠剤、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子およびナノ粒子、ゲル、固溶体、フィルム、スプレー、または液体形態によって、経口的に投与することができる。これが好ましい投与方法であり、そのため、そのような製剤に特に相応しい活性式（１）化合物を開発することが望ましい。そうした製剤は、軟もしくは硬カプセル中の充填剤として用いることができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体形態には、懸濁液、溶液、シロップ、水薬、およびエリキシルが含まれる。液体製剤は、たとえば小袋から出した固体を水で戻して調製することもできる。経口水薬は、活性成分を適切な媒質に溶解または懸濁させることにより一般に調製される。これは、好ましい投与方法であり、そのため、このような製剤に特に相応しい活性式（１）化合物を開発することが望ましい。経口製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物を含んでよい。
【００９１】
化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち皮膚上に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に投与することができる。これは好ましい投与方法であり、そのため、そのような製剤、たとえば液体形態に特に相応しい活性式（１）化合物を開発することが望ましい。この目的のための典型的な製剤としては、ポアオン、スポットオン、マルチスポットオン、ストライプオン、コームオン、ロールオン、浸液、スプレー、ムース、シャンプー、粉末製剤、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体として、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、Ｎ−メチルホルムアミド、グリコールモノメチルエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜてもよい。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。ポアオンまたはスポットオン製剤は、場合によりプロパン−２−オールやグリコールエーテルなどの揮発性成分を加えて、活性成分をブチルジゴール、流動パラフィン、または不揮発性エステルなどの許容される液体担体媒体に溶解させることにより調製できる。別法として、ポアオン、スポットオン、またはスプレー製剤をカプセル化によって調製すると、活性薬剤の残留物を動物の表面上に残すことができ、この効果によって、式（１）の化合物は、確実に作用の持続性が増し、より持ちがよくなる場合があり、たとえば、耐水性がより高まる場合がある。本明細書で企図する組合せの局所製剤は、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物を含んでよい。
【００９２】
本発明の化合物は、首輪または耳標の形状をした支持基材、たとえば、合成または天然の樹脂、プラスチック、布、皮革、またはそうした他のポリマー系を介して、局所的に投与することもできる。前記首輪または耳標は、獣医学的に許容できる量の本発明の化合物が、単独で、または獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体と共に、また場合により追加の動物用薬剤もしくは獣医学的に許容できるその塩と共にあてがわれるように、任意の手段によってコーティング、含浸、重ね塗り（ｌａｙｅｒ）されたものでよい。
【００９３】
本発明によるスポットオン施用に適する組成物は、従来の混合手段によって調製することができる。施用される組成物の体積は、約０．５ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇ、好ましくは約１ｍＬ／ｋｇ〜３ｍＬ／ｋｇとすることができる。
【００９４】
本発明の製剤に作用剤を加えて、その製剤が施用される動物の表面上でのその残留性を向上させる、たとえば、動物の外皮上での残留性を向上させることができる。ポアオンまたはスポットオン製剤として施用される製剤にそのような作用剤を含めることは、特に好ましい。そうした作用剤の例として、アクリルコポリマー、特にフッ素化アクリルコポリマーが挙げられる。特に適切な試薬は、「Ｆｏｒａｐｅｒｌｅ」という商標の試薬（Ｒｅｄｌｉｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ、米国テキサス州）である。
【００９５】
ある種の局所製剤は、経口暴露を最小限に抑えるために、味の悪い添加剤を含んでもよい。
【００９６】
皮下注射製剤は、滅菌溶液の形で調製することができ、他の物質、たとえば、溶液を血液と等張性にするだけの塩またはグルコースを含有してもよい。許容される液体担体として、ゴマ油などの植物油、トリアセチンなどのグリセリド；安息香酸ベンジル、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコールの脂肪酸誘導体などのエステル；ならびにピロリジン−２−オンやグリセロールホルマールなどの有機溶媒が挙げられる。この製剤は、最終製剤が約０．０１〜１０重量％の活性成分を含有するように、単独または追加の動物用薬剤と組み合わされた本発明の化合物を液体担体に溶解または懸濁させることにより調製される。
【００９７】
皮下投与に適するデバイスとして、（微細針を含めた）針注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。皮下製剤は通常、塩、炭水化物、緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９にするためのもの）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、一部の施用例では、非水性滅菌溶液として、または発熱物質を含まない滅菌水などの適切な媒体と共に使用するための乾燥粉末形態として、より適切に製剤することもできる。たとえば凍結乾燥による無菌条件下での皮下製剤の調製は、当業者によく知られている標準の獣医学的技術を使用して、容易に実現することができる。皮下溶液の調製で使用する式（１）の化合物の溶解性は、溶解性改善剤を混ぜるなどの適切な製剤技術を使用して増大させることができる。
【００９８】
このような製剤は、標準の医薬または獣医学の慣行に従い、従来のようにして調製される。さらに、こうした製剤は、その中に含有される活性化合物の重量に関して、治療する寄主動物の種、内寄生または外寄生の重症度およびタイプ、ならびに動物の体重に応じて様々となる。
【００９９】
本明細書に記載のとおり、本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、またはさらに広域スペクトルの獣医学的有用性を示す多成分剤を生成するために、殺虫剤、殺ダニ剤、駆虫剤、殺真菌剤、殺線虫剤、抗原虫剤、殺菌剤、および成長調節物質を始めとする少なくとも１種の追加の動物用薬剤と組み合わせて投与してもよい。したがって、本発明は、有効量の式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩と、有効量の少なくとも１種の追加の動物用薬剤とを含む組成物に関するものでもあり、獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体の１種または複数をさらに含む場合がある。
【０１００】
本発明の化合物と一緒に使用することのできる追加の動物用薬剤を挙げる以下のリストは、可能な組合せを例示するものであり、いかなる限定も課すものではない。追加の動物用薬剤の非限定的な例としては、アミトラズ、公報ＷＯ１９９８／２４７６７およびＷＯ２００５／０６０７４９で列挙されているようなアリールピラゾール、アミノアセトニトリル、駆虫剤（たとえば、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、フルベンダゾール、メベンダゾール、オクタデプシペプチド、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、パラヘルクアミド（ｐａｒａｈｅｒｑｕａｍｉｄｅ）、パルベンダゾール、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミゾール、トリクラベンダゾール、レバミゾール、パモ酸ピランテル、オキサンテル、モランテルなど）、エバーメクチン（たとえば、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチンなど）、ＤＥＥＴ、デミジトラズ（ｄｅｍｉｄｉｔｒａｚ）、ジエチルカルバマジン、フィプロニル、昆虫成長調節物質（たとえば、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレンなど）、メタフルミゾン、ニクロサミド、ペルメトリン、ピレトリン、ピリプロキシフェン、スピノサドなどが挙げられる。ある事例では、式（１）の化合物を追加の（１または複数の）動物用薬剤と組み合わせると、相加的以上の効果が得られる場合がある。有害生物防除を確実に有効なものにしながら、環境中に放出される活性成分の量を減らすことは、常に望ましい。
【０１０１】
たとえば、特定の寄生生物内寄生もしくは外寄生またはそれに関連する状態を治療する目的で、本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩を、単独で、または獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体を含む組成物にして投与することが望ましい場合もある。その少なくとも１種が本発明による式（１）の化合物、他のものが追加の動物用薬剤を含有する２種以上の動物用組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に一体化させてもよいことは、本発明の範囲内である。
【０１０２】
本発明の化合物（組成物およびそこで使用する方法を含める）は、本明細書に記載の治療用途のための医薬の製造においても使用することができる。
【０１０３】
本発明の化合物または獣医学的に許容できるその塩、ならびに治療有効量の式（１）の化合物と獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、または担体とを含む組成物は、動物または鳥類において、前記外部寄生生物によって顕在化した内寄生または外寄生を防除および治療するための殺外部寄生生物剤として有用である。本発明の化合物は、殺外部寄生生物剤、特に殺ダニ剤および殺虫剤として有用である。特に、本発明の化合物は、獣医学、畜産業、および公衆衛生の保全の分野で、脊椎動物、特に、伴侶動物、家畜、および鳥類を含めた温血脊椎動物において寄生性であるダニ類および昆虫に対して使用し得る。ダニ類および昆虫寄生生物の非限定的な一部の例として、マダニ（たとえば、マダニ属の種（Ｉｘｏｄｅｓ  ｓｐｐ．）、コイタマダニ属の種（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓｐｐ．）、ウシマダニ属の種（Ｂｏｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｐ．）、キララマダニ属の種（Ａｍｂｌｙｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、イボマダニ属の種（Ｈｙａｌｏｍｍａ  ｓｐｐ．）、チマダニ属の種（Ｈａｅｍａｐｈｙｓａｌｉｓ  ｓｐｐ．）、カクマダニ属の種（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ  ｓｐｐ．）、カズキダニ属の種（Ｏｒｎｉｔｈｏｄｏｒｕｓ  ｓｐｐ．）など）；ダニ（たとえば、ワクモ属の種（Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓ  ｓｐｐ．）、ヒゼンダニ属（Ｓａｒｃｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、キュウセンヒゼンダニ属の種（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、ショクヒヒゼンダニ属の種（Ｃｈｏｒｉｏｐｔｅｓ  ｓｐｐ．）、（ニキビダニ属の種）など）；咬んで吸血するシラミ（たとえば、ダマリニア属の種（Ｄａｍａｌｉｎｉａ  ｓｐｐ．）、ケモノホソジラミ属の種（Ｌｉｎｏｇｎａｔｈｕｓ  ｓｐｐ．）など）；ノミ（たとえば、ノミ目の種（Ｓｉｐｈｏｎａｐｔｅｒａ  ｓｐｐ．）、イヌノミ属の種（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｓｐｐ．）など）；刺すハエおよびブユ（たとえば、アブ科の種（Ｔａｂａｎｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、ハエマトビア属の種（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、サシバエ属の種（Ｓｔｏｍｏｘｙｓ  ｓｐｐ．）、ヒフバエ属の種（Ｄｅｒｍａｔｏｂｉａ  ｓｐｐ．）、ブユ科の種（Ｓｉｍｕｌｉｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、ヌカカ科の種（Ｃｅｒａｔｏｐｏｇｏｎｉｄａｅ  ｓｐｐ．）、チョウバエ科の種（Ｐｓｙｃｈｏｄｉｄａｅ  ｓｐｐ．）など）が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物、および本発明の化合物を少なくとも１種の他の動物用薬剤と共に含む組成物は、伴侶動物、家畜、および鳥類に有害であり、またはこうした動物において蔓延し、もしくは疾患の媒介体として働く外部寄生生物、内部寄生生物、および昆虫の防除において特に価値あるものである。式（１）の化合物と追加の動物用薬剤の組合せによって治療することのできる外部寄生生物、昆虫、および内部寄生生物としては、上文に記載したもの、ならびに扁形動物門の蠕虫（たとえば、吸虫、真正条虫類、および条虫）および線形動物門の蠕虫（たとえば、線虫）を始めとするものが挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物のいずれか、または、場合により少なくとも１種の追加の動物用薬剤と合わせた、本発明の化合物の適切な組合せは、動物もしくは鳥類に直接投与する、かつ／または動物もしくは鳥類が棲息する局所環境（敷きわら、囲いなど）に施用することにより間接的に投与することができる。直接の投与には、対象動物または鳥類の皮膚、毛皮、もしくは羽毛に（１または複数の）化合物を接触させる、または動物または鳥類に化合物を給餌もしくは注射することが含まれる。
【０１０６】
本明細書に記載するような、式（１）の化合物または獣医学的に許容できるその塩、および少なくとも１種の追加の動物用薬剤との組合せは、卵、若虫、幼生、幼若、および成体段階を含めた種々の生活環段階の昆虫および寄生生物の治療および防除にとって価値あるものである。
【０１０７】
本発明はまた、健康状態の良好な動物または鳥類に、本発明の化合物を、単独で、または少なくとも１種の追加の動物用薬剤、および場合により獣医学的に許容できる賦形剤、希釈剤、もしくは担体と組み合わせて投与する方法であって、動物または鳥類によって運搬される寄生生物からのヒトの寄生生物内寄生または外寄生の潜在的可能性を低減または排除するため、また動物、鳥類、およびヒトが住む環境を改善するために、前記動物または鳥類に施用することを含む方法に関する。
【０１０８】
以下に記載する反応は、一般に、アルゴンもしくは窒素陽圧下で、または乾燥管を用い、無水溶媒中にて（別段記載しない限り）周囲温度で実施し、反応フラスコには、基質および試薬をシリンジで導入するためのゴムセプタムをはめ込んだ。ガラス器具は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲル６０Ｆ  ２５４プレコート済ガラス基板プレートを使用して実施し、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応は、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって検定し、出発材料の消費によって判断を下して終了した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎＭ）または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３、２９２３、（１９７８）は、シリカゲル（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ）、またはＢｉｏｔａｇｅやＩＳＣＯ精製システムなどの種々のＭＰＬＣシステムを使用して実施した。
【０１０９】
本発明の化合物ならびにそれに関連した種々の中間体の単離には、当業者に知られている従来の分離および精製の方法および／または技術を使用することができる。そのような技術は、当業者のよく知るところとなり、たとえば、すべてのタイプのクロマトグラフィー（高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、シリカゲルなどの一般的な吸着剤を使用するカラムクロマトグラフィー、および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））、再結晶、および示差（すなわち、液体−液体）抽出技術を挙げることができる。
【０１１０】
以下の実施例における化合物構造は、次の方法の１つまたは複数によって確認した。すなわち、プロトン磁気共鳴分光法および質量分析。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは、４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の磁場強度で作動させたＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して測定した。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準から低磁場方向に、百万分率（ＰＰＭ、δ）で報告する。質量スペクトル（ＭＳ）データは、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計を使用し、大気圧化学イオン化によって取得した。方法：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）において５０℃でクロマトグラフィーを実施したＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ。移動相は、アセトニトリル（トリフルオロ酢酸０．１％含有）と水（５〜１００％）の２成分勾配とした。
【０１１１】
本発明の実施形態を以下の実施例によって例示する。しかし、本発明の実施形態は、その別の変形形態が当業者に知られ、または本開示に照らして明らかとなるとき、それら実施例の詳細な細目に限定されないことを理解されたい。
【実施例】
【０１１２】
以下の実施例で、作業条件のより詳細な説明を提供する。しかし、本発明は、本明細書で十分に説明され、特許請求の範囲において列挙されるものであり、以下の調製スキームまたは調製方式の細目によって限定されるものではないと理解されたい。
【０１１３】
調製例１．  １，２，３−トリクロロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン
【０１１４】
【化１１】
2013523805.tif 000013
２５．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）の３，４，５−トリクロロベンゼンボロン酸（２Ａ．１）を２００ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬの水に混ぜた混合物に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン、炭酸カリウム、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩを加え、還流下で終夜撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配し、有機分をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮物が橙色の固体（７ｇ）となった。未精製材料をシリカゲルに吸収させ、カラムクロマトグラフィー（０〜１０％のアセトン／ヘプタン、シリカ１２０ｇ）によって精製した。当該画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を無色の油状物（５．３５ｇ）として得た。
【０１１５】
【数１】
2013523805.tif 000014
【０１１６】
調製例２．  １，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン
【０１１７】
【化１２】
2013523805.tif 000015
２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロペン（２．６５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）および２−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２Ａ．１）（４．４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４．０２ｇ、３８ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を加えた。次に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（２２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１８時間８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、減圧下で濃縮してジオキサンを除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。未精製材料を、１００％のヘプタンを用いてシリカゲルで精製して、中間体を透明な油状物（１．８ｇ、４７％）として得た。
【０１１８】
【数２】
2013523805.tif 000016
【０１１９】
調製例３．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバメート
【０１２０】
【化１３】
2013523805.tif 000017
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン塩酸塩（１０ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶かした冷（０℃）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．０７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（８．４ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２時間撹拌した。反応液を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、回転蒸発を使用して濃縮して、粗生成物を粘稠な油状物として得た。生成物を、酢酸エチルヘキサン溶液の勾配を使用してシリカゲルで精製して、表題化合物を粘稠な無色の油状物として得た（１２．５１ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、９９％）。
【０１２１】
【数３】
2013523805.tif 000018
【０１２２】
調製例４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−５−ホルミルベンジル）カルバメート
【０１２３】
【化１４】
2013523805.tif 000019
一定量の（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）カルバメート（１０．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、溶液をドライアイスアセトン浴で−７８℃に冷却した。反応液を窒素の不活性雰囲気中に置いたまま、温度を−７８℃に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ（４４ｍＬ、１．６Ｍヘキサン溶液、７０．３ｍｍｏｌ）を添加漏斗で３０分かけて滴下した。溶液をさらに１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（４．９ｇ、６８ｍｍｏｌ）を一度にすべて加えた。冷浴を取り外し、反応液を２時間かけて室温に到達させた。反応液を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えて失活させた。層を３０分間撹拌して交ぜ、次いで分離させた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で回転蒸発を使用して濃縮して、粘稠な油状物を得た。油状物を、酢酸エチルヘキサン溶液の勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を粘稠な油状物として得た（６．７８ｇ、８０％）。
【０１２４】
【数４】
2013523805.tif 000020
【０１２５】
調製例５．  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−フルオロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−ベンジル｝−カルバメート
【０１２６】
【化１５】
2013523805.tif 000021
ｔｅｒｔ−ブチル（２−フルオロ−５−ホルミルベンジル）カルバメート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）混合物に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．６２ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。低圧での回転蒸発によって揮発性物質を除去した。フラスコに水（４０ｍＬ）を加えて生成物を懸濁させた。混合物を３０分間撹拌した後、吸引濾過によって白色の固体を収集し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して中間体を得、さらに精製することなくこれを次のステップで使用した。
【０１２７】
【数５】
2013523805.tif 000022
【０１２８】
調製例６．  ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝カルバメート
【０１２９】
【化１６】
2013523805.tif 000023
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−フルオロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート（調製例５、２５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（１１５ｍｇ、０．８５８）を、３回に等分して約１０分ずつの間隔を挟んで３０分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で１２時間撹拌した。未精製反応混合物に、１，２，３−トリクロロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン（調製例１、２２８ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×１５ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の勾配）、表題化合物を非晶質ガラス（２２１ｍｇ、４９％）として得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）４４３［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｏｃ基はイオン化後に失われる）。
【０１３０】
調製例７．  １−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩
【０１３１】
【化１７】
2013523805.tif 000024
ｔｅｒｔ−ブチル｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−カルバメート（調製例６）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。アセトニトリル（３×２０ｍＬ）を使用する数回の蒸発サイクルにかけて、過剰のＴＦＡを除去した。未精製残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、混合物を撹拌しながら４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。白色の沈殿が生成した（ＨＣｌ塩）。混合物を閉じた容器中で９０分間撹拌した。吸引濾過を使用して白色の固体を捕捉し、表題化合物を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
調製例８：  エチル３−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパノエート
【０１３３】
【化１８】
2013523805.tif 000025
１−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（６ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気（Ｎ２）中に置き、０℃に冷却した。反応混合物をトリエチルアミン（０．６９ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）および塩化エチルマロニル（０．６３ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の滴下によって処理した。反応液を周囲温度に温め、１時間撹拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（２００ｇ）  ０〜５０％の酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、所望の生成物をクリーム色の粉末（４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）として得た。
【０１３４】
【数６】
2013523805.tif 000026
【０１３５】
調製例９：  ３−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパン酸
【０１３６】
【化１９】
2013523805.tif 000027
１−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のエタノール４０ｍＬスラリーを、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とに分配した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して白色の泡沫（３．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ、９７％）を得た。
【０１３７】
【数７】
2013523805.tif 000028
【実施例１】
【０１３８】
Ｎ−エチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド
【０１３９】
【化２０】
2013523805.tif 000029
エチルアミン（２．４４ｍｍｏｌ）を秤量して８ｍＬ容バイアルに入れた。３−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパン酸（０．０８２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）をＤＭＦ  １ｍＬに溶かした溶液を加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９ｍｍｏｌ、３４．２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加えた後、トリエチルアミン（０．８２ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間振盪させた。反応混合物をＭＰ−イソシアネート樹脂（０．８２ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ、約１．４７ｍｍｏｌ／ｇ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（０．８２ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ、約３．１４ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、周囲温度で１６時間振盪させた。反応液を濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ２１×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、８分で３０％Ｂから１００％への線形勾配、１分間維持、２０ｍＬ／分、質量によってピークを補正）によって精製して、所望の生成物１６．３ｍｇを得た。収率２９％。ＭＨ＋［５５４］。保持時間２．８４分（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３μｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、５分で３０％Ｂから１００％への線形勾配、１分間維持、１．５ｍＬ／分）。
【実施例２】
【０１４０】
Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ’−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−４，５−ジヒドロ−イソオキサゾール−３−イル］−ベンジル｝−マロンアミド
【０１４１】
【化２１】
2013523805.tif 000030
シクロプロパンメチルアミン（２．４４ｍｍｏｌ）を秤量して８ｍＬ容バイアルに入れた。３−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルアミノ）−３−オキソプロパン酸（０．０８２ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液をバイアルに加えた。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０９ｍｍｏｌ、３４．２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を加えた後、トリエチルアミン（０．８２ｍｍｏｌ、８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を周囲温度で７２時間振盪させた。反応混合物をＭＰ−イソシアネート樹脂（０．８２ｍｍｏｌ、５６０ｍｇ、約１．４７ｍｍｏｌ／ｇ）およびＭＰ−カーボネート樹脂（０．８２ｍｍｏｌ、２６０ｍｇ、約３．１４ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、周囲温度で１６時間振盪させた。反応液を濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ２１×１００ｍｍ  ５μｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、８分で３０％Ｂから１００％への線形勾配、１分間維持、２０ｍＬ／分、質量によってピークを補正）によって精製して、所望の生成物２３．４ｍｇを得た。収率４０％。ＭＨ＋［５８０］。保持時間３．０９分（Ａｇｉｌｅｎｔ１２００、カラム＝Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８  ４．６×５０ｍｍ  ３μｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、５分で３０％Ｂから１００％への線形勾配、１分間維持、１．５ｍＬ／分）。
【実施例３】
【０１４２】
Ｎ−｛５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド
【０１４３】
【化２２】
2013523805.tif 000031
アミドの調製方法Ａ
１−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（調製例７）のＤＭＡ（２ｍＬ）混合物に、ピリジン（７２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に続いて塩化アセチル（２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した後、水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。吸引濾過によって最終生成物（９５ｍｇ、９４％）を白色の沈殿として収集した。
【０１４４】
【数８】
2013523805.tif 000032
【実施例４】
【０１４５】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド
【０１４６】
【化２３】
2013523805.tif 000033
アミドの調製方法Ｂ
１−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン塩酸塩（４５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、調製例７）のＤＭＡ（２ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、メチルプロピオン酸（１２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（１．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を留去すると、表題化合物（４２ｍｇ、８７％）が白色の固体として得られた。
【０１４７】
【数９】
2013523805.tif 000034
【実施例５】
【０１４８】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１４９】
【化２４】
2013523805.tif 000035
１−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（調製例７）から、方法Ａに従い、塩化シクロプロパンカルボニルとの反応によって調製した。
【０１５０】
【数１０】
2013523805.tif 000036
【実施例６】
【０１５１】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロブタンカルボキサミド
【０１５２】
【化２５】
2013523805.tif 000037
１−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（調製例７）から、方法Ａに従い、塩化シクロブタンカルボニルとの反応によって調製した。
【０１５３】
【数１１】
2013523805.tif 000038
【実施例７】
【０１５４】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝プロパンアミド
【０１５５】
【化２６】
2013523805.tif 000039
１−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から、方法Ａに従い、塩化プロピオニルとの反応によって調製した。
【０１５６】
【数１２】
2013523805.tif 000040
【実施例８】
【０１５７】
２−シクロプロピル−Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド
【０１５８】
【化２７】
2013523805.tif 000041
１−（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン塩酸塩から、方法Ｂに従い、２−シクロプロピル酢酸との反応によって調製した。
【０１５９】
【数１３】
2013523805.tif 000042
【実施例９】
【０１６０】
Ｎ−｛２−フルオロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−３−メチルブタンアミド
【０１６１】
【化２８】
2013523805.tif 000043
（２−フルオロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミンから、方法Ｂに従い、３−メチルブタン酸との反応によって調製した。
【０１６２】
【数１４】
2013523805.tif 000044
【０１６３】
調製例１０：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンジルカルバメート
【０１６４】
【化２９】
2013523805.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−フルオロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート（調製例５、２５０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（１１５ｍｇ、０．８５８）を、３回に等分して約１０分ずつの間隔を挟んで３０分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気中で１２時間撹拌した。未精製反応混合物に、１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン（調製例２、２１４ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（３００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×１５ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の勾配）、表題化合物を非晶質ガラス（２８６ｍｇ、６６％）として得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）４２５［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｏｃ基はイオン化後に失われる）。
【０１６５】
【数１５】
2013523805.tif 000046
【０１６６】
調製例１１．（５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン
【０１６７】
【化３０】
2013523805.tif 000047
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロベンジルカルバメート（調製例１０、９１０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。残った材料を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍｌ）で洗浄した。水性洗液を合わせ、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で再び抽出した。有機相をすべて合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を低圧で留去すると、生成物が固体のガラスとして得られ、これを真空中で乾燥させた（７３６ｍｇ、９９％）。ｍ／ｚ（ＣＩ）４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【０１６８】
２−シクロプロピル−Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド
【０１６９】
【化３１】
2013523805.tif 000048
アミドの調製方法Ｃ
（５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミン（４８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、調製例１１）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、２−シクロプロピル酢酸（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（４１．１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間撹拌した。反応液をシリンジフィルターで濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣ精製にかけて、最終生成物（１２ｍｇ、２０％）を非晶質ガラスとして得た。保持時間＝３．３３分。ｍ／ｚ（ＣＩ）５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【０１７０】
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝アセトアミド
【０１７１】
【化３２】
2013523805.tif 000049
（５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミンから、方法Ａに従い、塩化アセチルとの反応によって調製した。
【０１７２】
【数１６】
2013523805.tif 000050
【実施例１２】
【０１７３】
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０１７４】
【化３３】
2013523805.tif 000051
（５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミンから、方法Ｃに従い、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、およびＨｕｎｉｇ塩基存在下でのシクロプロパンカルボン酸との反応によって調製した。分析ＨＰＬＣ：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、５分で５０％Ｂから１００％Ｂ、１分間維持、２ｍＬ／分。保持時間：３．９４分。ｍ／ｚ（ＣＩ）４９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【０１７５】
Ｎ−｛５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］−２−フルオロベンジル｝−３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド
【０１７６】
【化３４】
2013523805.tif 000052
（５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル）メタンアミンから、方法Ｃに従い、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、およびＨｕｎｉｇ塩基存在下での３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸との反応によって調製した。分析ＨＰＬＣ：カラム＝Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ３．５μｍ  ４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ＝０．１％のトリフルオロ酢酸Ｈ２Ｏ溶液、移動相Ｂ＝アセトニトリル、５分で５０％Ｂから１００％Ｂ、１分間維持、２ｍＬ／分。保持時間：４．１６分。ｍ／ｚ（ＣＩ）５４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
調製例１２：メチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート
【０１７８】
【化３５】
2013523805.tif 000053
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）懸濁液に、過剰の塩化オキサリルおよび１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気中にて室温で１２時間撹拌した。低圧での蒸留によってすべての揮発性物質を除去した。粘稠な油状物である生成物を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解させ、冷却した溶液（０℃）にメタノール（５ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１０分間、室温で１時間撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去して、メチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート（１０．５ｇ、９９％）を得た。
【０１７９】
【数１７】
2013523805.tif 000054
【０１８０】
調製例１３．（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール
【０１８１】
【化３６】
2013523805.tif 000055
メチル５−ブロモ−２−クロロベンゾエート（調製例１２、１０．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３．１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）を３０分かけて慎重に滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した。追加の量の水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、混合物を室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）中に注ぎ、２０分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を、まずゆっくりと、次いですべて一度に加えた。層を１５分間激しく撹拌して交ぜた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮して、（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールを白色の固体（７．８５ｇ、８４％）として得た。
【０１８２】
【数１８】
2013523805.tif 000056
【０１８３】
調製例１４．  ５−ブロモ−２−クロロベンジルメタンスルホネート
【０１８４】
【化３７】
2013523805.tif 000057
５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（調製例１３、７．８５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（４．０６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（３．６４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で２時間、次いで室温で３時間撹拌した。塩化メチレン（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、低圧で濃縮して無色の液体を得、これをシリカゲルで精製して、生成物の５−ブロモ−２−クロロベンジルメタンスルホネート（７．６２ｇ、７２％）を得た。
【０１８５】
【数１９】
2013523805.tif 000058
【０１８６】
調製例１５．  ２−（アジドメチル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン
【０１８７】
【化３８】
2013523805.tif 000059
５−ブロモ−２−クロロベンジルメタンスルホネート（調製例１４、７．６８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水（１２０ｍＬ）を加えた。ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）を使用して生成物を抽出した。次いで、抽出物を合わせて水（６×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧および低温（浴温度４０℃未満）で留去して、生成物の２−（アジドメチル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼンをガラス質の固体（５．７８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）として得た。
【０１８８】
【数２０】
2013523805.tif 000060
【０１８９】
調製例１６．  １−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン塩酸塩
【０１９０】
【化３９】
2013523805.tif 000061
０℃に冷却しておいた２−（アジドメチル）−４−ブロモ−１−クロロベンゼン（調製例１５）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィンおよび水（６ｍＬ）を加えた。反応液を０℃で１時間、次いで室温で３６時間撹拌した。低圧での回転蒸発によって揮発性物質を除去した。白色の残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解させた。４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）ジオキサン溶液を加え、混合物を０℃で２時間撹拌すると、生成物が塩酸塩として沈殿していた。白色の沈殿を吸引濾過によって集め、冷酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン塩酸塩（４．３８ｇ、７３％）を得た。
【０１９１】
【数２１】
2013523805.tif 000062
【０１９２】
調製例１７．  ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−クロロベンジル）カルバメート
【０１９３】
【化４０】
2013523805.tif 000063
０℃に冷却しておいた１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）メタンアミン塩酸塩（調製例１６、４．７８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（７０ｍＬ）に、Ｂｏｃ無水物（４．０６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２４時間撹拌した。混合物を塩化メチレン（４０ｍＬ）で希釈し、水（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧で留去した。未精製の液体をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−クロロベンジル）カルバメート（５．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９４】
【数２２】
2013523805.tif 000064
【０１９５】
調製例１８．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−ホルミルベンジル）カルバメート
【０１９６】
【化４１】
2013523805.tif 000065
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモ−２−クロロベンジル）カルバメート（調製例１７、３．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を窒素雰囲気中にて−７８℃に冷却した。次いで、撹拌状態の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｎヘキサン溶液、１５ｍＬ、２．２当量）を添加漏斗で１５分かけて滴下した。反応液を窒素雰囲気中にて−７８℃でもう１０分撹拌した後、ＤＭＦ（２．４１ｇ、３３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。冷浴を取り外し、反応液を２時間かけて室温に温めた。次いで反応液を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えて失活させた。次いで水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、層を混合した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粘稠な油状物とした。未精製の油状物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解させ、８０ｇのシリカゲルカートリッジにかけた。カートリッジをＥｔＯＡｃヘキサン溶液の勾配（６カラム体積で５％〜６０％）で溶離して、純粋な生成物のｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−ホルミルベンジル）カルバメート（１．２５ｇ、４２％）を濃い琥珀色の油状物として得た。
【０１９７】
【数２３】
2013523805.tif 000066
【０１９８】
調製例１９．  ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−カルバメート
【０１９９】
【化４２】
2013523805.tif 000067
ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−ホルミルベンジル）−カルバメート（調製例１８、１．２５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。次いで、残った材料を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、生成物のｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ，Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート（１．１２ｇ、８５％）を得た。
【０２００】
調製例２０．ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−カルバメート
【０２０１】
【化４３】
2013523805.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝−カルバメート（調製例１９、１．１２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．５２５ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメートを含有する未精製反応混合物を、次のステップでそのまま使用した。
【０２０２】
調製例２１：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルカルバメート
【０２０３】
【化４４】
2013523805.tif 000069
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［（Ｅ／Ｚ）−クロロ（ヒドロキシイミノ）−メチルベンジル｝−カルバメート（調製例２０、６９２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、１，２，３−トリクロロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン（調製例１、５８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（１０００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）とに分配した。有機相を水（３×１５ｍＬ）で続けて洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を低圧で留去して、粗生成物を粘稠な無色の油状物として得た。生成物をシリカゲルで精製して（ＥｔＯＡｃヘキサン溶液の勾配）、表題化合物を非晶質ガラス（８９０ｍｇ、７６％）として得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）４５９［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｂｏｃ基はイオン化後に失われる）。
【０２０４】
【数２４】
2013523805.tif 000070
【０２０５】
調製例２２．  １−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン
【０２０６】
【化４５】
2013523805.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝カルバメート（調製例２１、９２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を終夜室温で撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性洗液を合わせて酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。低圧での蒸留によって溶媒を除去して、生成物（５９５ｍｇ、７９％）を得た。
【０２０７】
【数２５】
2013523805.tif 000072
【実施例１４】
【０２０８】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド
【０２０９】
【化４６】
2013523805.tif 000073
１−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン（調製例２２、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混ぜた撹拌状態の混合物に、塩化アセチル（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。吸引濾過を使用して白色の沈殿を集めた。これを水（６×１０ｍＬ）で洗浄した後、終夜風乾した。生成物のＮ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド（４０ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０２１０】
【数２６】
2013523805.tif 000074
【実施例１５】
【０２１１】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝シクロプロパンカルボキサミド
【０２１２】
【化４７】
2013523805.tif 000075
１−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン（調製例２２）から、方法Ａに従い、塩化シクロプロパンカルボニルとの反応によって生成した。
【０２１３】
【数２７】
2013523805.tif 000076
【実施例１６】
【０２１４】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝−２−メチルプロパンアミド
【０２１５】
【化４８】
2013523805.tif 000077
１−｛２−クロロ−５−［５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］フェニル｝メタンアミン（調製例２２）から、方法Ａに従い、塩化イソブチリルとの反応によって生成した。
【０２１６】
【数２８】
2013523805.tif 000078
【実施例１７】
【０２１７】
Ｎ−｛２−クロロ−５−［５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル］ベンジル｝アセトアミド
【０２１８】
【化４９】
2013523805.tif 000079
（２−クロロ−５−（５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミンから、方法Ａに従い、塩化アセチルとの同様の反応によって生成した。
【０２１９】
【数２９】
2013523805.tif 000080
【０２２０】
調製例２３：メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート
【０２２１】
【化５０】
2013523805.tif 000081
４−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステル（１０ｇ  ４３．６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（４．８ｇ、４４ｍｍｏｌ）および触媒量の過酸化ベンゾリルを加えた。反応液を１８時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、低圧での回転蒸発を使用して濃縮した。残った材料をヘキサンに溶解させ、１２０ｇのシリカゲルカートリッジにかけた。生成物を、勾配をつけた酢酸エチルヘキサン溶液で溶離して、メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．７３ｇ、５７％）を得た。
【０２２２】
【数３０】
2013523805.tif 000082
【０２２３】
調製例２４．メチル３−（アジドメチル）−４−ブロモベンゾエート
【０２２４】
【化５１】
2013523805.tif 000083
メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（調製例２３、７．７３ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．６３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を氷浴で冷却し、反応液に水（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、白色の沈殿が出現した。吸引濾過によって白色の固体を集め、水で洗浄して、メチル３−（アジドメチル）−４−ブロモベンゾエート（６．７８ｇ、１００％）を得た。
【０２２５】
調製例２５．メチル３−（アミノメチル）−４−ブロモベンゾエート
【０２２６】
【化５２】
2013523805.tif 000084
メチル３−（アジドメチル）−４−ブロモベンゾエート（調製例２４、６．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、水（６ｍＬ）およびトリフェニルホスフィン（６．５７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（４０ｍＬ）を加えて混合物を酸性にした。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を加えた。層を激しく撹拌して交ぜた。水相を集め、再びＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで水相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４０ｍＬ）で中和した。次いで、生成物のアミンを塩化メチレン（３×４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を低圧で留去して、メチル３−（アミノメチル）−４−ブロモベンゾエート（４．３８ｇ、７２％）を得た。
【０２２７】
【数３１】
2013523805.tif 000085
【０２２８】
調製例２６．メチル４−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ベンゾエート
【０２２９】
【化５３】
2013523805.tif 000086
０℃に冷却しておいた３−（アミノメチル）−４−ブロモベンゾエート（調製例２５、４．３８ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ無水物（３．９２ｇ、１８ｍｍｏｌ）に続いてＨｕｎｉｇ塩基（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間、次いで室温で５時間撹拌した。低圧での蒸留によって体積を約１０ｍＬに減らした。残った液体をシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）にかけ、カートリッジを２５％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液で溶離して、メチル４−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）ベンゾエート（５．２８ｇ、８５％）を得た。
【０２３０】
【数３２】
2013523805.tif 000087
【０２３１】
調製例２７．ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート
【０２３２】
【化５４】
2013523805.tif 000088
４−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）メチル）−ベンゾエート（調製例２６、５．２８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気中で水素化ホウ素ナトリウム（５７９ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌状態の混合物に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加漏斗で２０分かけて滴下した。反応液を４５℃に温め、１時間撹拌した。２回目の当量の水素化ホウ素ナトリウム（５７９ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間撹拌を続けた。反応液を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液でゆっくりと失活させた。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加えた。層を１５分間激しく撹拌して交ぜた。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート（４．７４ｇ、９８％）を得た。
【０２３３】
【数３３】
2013523805.tif 000089
【０２３４】
調製例２８．ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−ホルミルベンジルカルバメート
【０２３５】
【化５５】
2013523805.tif 000090
０℃に冷却しておいたｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−ヒドロキシメチル）ベンジル−カルバメート（調製例２７、４．７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を２０分かけて３回で加えた。反応混合物を２時間かけて室温に温めた。溶媒を低圧で留去した。残った材料をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、低圧での蒸留によって体積を減らした。未精製材料をシリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−ホルミルベンジルカルバメート（１．２ｇ、２５％）を得た。
【０２３６】
【数３４】
2013523805.tif 000091
【０２３７】
調製例２９．ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジルカルバメート
【０２３８】
【化５６】
2013523805.tif 000092
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−ホルミルベンジルカルバメート（調製例２８、１．１５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（５当量）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を低圧で留去した。残った材料を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とに分配した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジルカルバメート（１．１８ｇ、９８％）を得た。
【０２３９】
調製例３０．ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジル−カルバメート
【０２４０】
【化５７】
2013523805.tif 000093
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジルカルバメート（調製例２９、１．１８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１２時間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル）ベンジルカルバメートを含有する未精製反応混合物を、次のステップでそのまま使用した。
【０２４１】
調製例３１．ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルカルバメート
【０２４２】
【化５８】
2013523805.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（クロロ（ヒドロキシイミノ）−メチル）ベンジルカルバメート（調製例２６、７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液（２０ｍＬ）に、１，２，３−トリクロロ−５−（１，１，１−トリフルオロプロパ−２−エン−２−イル）ベンゼン（調製例１、５３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１ｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）とエチルエーテル（１２０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残った油状物を、移動相としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカゲルで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル−カルバメート（８５４ｍｇ、６０％）を得た。
【０２４３】
調製例３２．（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン
【０２４４】
【化５９】
2013523805.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジルカルバメート（調製例３１、８４４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で終夜撹拌した。低圧での蒸留によって揮発性物質を除去した。残渣を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶かした。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性の洗液を合わせて酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。低圧での蒸留によって溶媒を除去して、生成物の（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（６７７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を得た。ｍ／ｚ（ＣＩ）５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【０２４５】
Ｎ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド
【０２４６】
【化６０】
2013523805.tif 000096
（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）フェニル）メタンアミン（調製例３２、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１ｍＬ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に混ぜた撹拌状態の混合物に、塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１０分間撹拌した。水（１２ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。吸引濾過を使用して白色の沈殿を集めた。これを水（６×１０ｍｌ）で洗浄した後、終夜風乾した。生成物のＮ−（２−ブロモ−５−（５−（３，４，５−トリクロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ベンジル）アセトアミド（５５ｍｇ、７３％）を白色の固体として得た。
【０２４７】
【数３５】
2013523805.tif 000097
【０２４８】
生物学的アッセイ
以下に記載する試験方法を使用し、本発明の化合物の生物学的活性をマダニ類幼生、ヒメダニ類、ノサシバエ、およびノミに対して試験した。
【０２４９】
マダニ類幼生（クリイロコイタマダニ（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ  ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ））全生物体接触アッセイ
式（１）の化合物をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）に溶解させ、一定分量をバイアルに加え、少なくとも２時間ローラーに載せて、ＩＰＡを蒸発させた。ＩＰＡ単独を陰性対照として使用し、フィプロニルを陽性対照として使用した。綿棒を使用しておよそ５０〜２００匹のマダニ幼生をバイアルに加え、バイアルを閉じた。約２４時間および４８時間の時点で、バイアルを調べ、ノックダウンを活性ありと記録した。ノックダウンを示すバイアルは、約４８時間の時点でマダニの完全麻痺および／または致死について調べた。終点データは、１００％有効用量（ＥＤ１００）および／または１００％致死用量（ＬＤ１００）としてμｇ／ｃｍ２で記録することができる。実施例１および２は、ＥＤ１００が１０．０μｇ／ｃｍ２であった。実施例３〜９、１１、および１４〜１８は、ＥＤ１００が≦１．０μｇ／ｃｍ２であり、その中で実施例５〜７、および１１は、ＥＤ１００が≦０．１μｇ／ｃｍ２であった。
【０２５０】
ヒメダニ類（オルニチドルス・ツリカタ（Ｏｒｎｉｔｈｉｄｏｒｕｓ  ｔｕｒｉｃａｔａ））血液給餌アッセイ
式（１）の化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、一定分量を、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。次いでペトリ皿を加温トレーに載せた。約５匹の若虫段階のヒメダニを膜に載せ、ふたを被せ、食させた。給餌したヒメダニを取り出し、砂を敷いたペトリ皿に入れた。約２４、４８、および７２時間の時点で、給餌したヒメダニに完全麻痺および／または致死があるか観察した。終点データは、ＥＤ１００および／またはＬＤ１００としてμｇ／ｍＬで記録することができる。陽性対照はフィプロニルとし、ＤＭＳＯを陰性対照に使用した。このアッセイでは、実施例３および１１が、≦１μｇ／ｃｍ２のＥＤ１００を示した。
【０２５１】
ノサシバエ（Ｈａｅｍａｔｏｂｉａ  ｉｒｒｉｔａｎｓ）給餌アッセイ
式（１）の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、一定分量を、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。約１０匹のノサシバエを各ペトリ皿に載せ、ふたを被せた。ハエに処理した血液細胞を食させた。ハエは、約８０°Ｆで、相対湿度を最低でも約５０％として保持した。約２時間および２４時間の時点で、ハエにノックダウンおよび致死があるか調べた。終点データを９０％致死用量（ＬＤ９０）としてμｇ／ｍＬで記録した。このアッセイでは、実施例３のＬＤ９０が１０μｇ／ｍＬであった。このアッセイでは、実施例６、８、９および１１のＬＤ９０が３μｇ／ｍＬであった。さらに、このアッセイでは、実施例４、５、７、１７および１８のＬＤ９０が１μｇ／ｍＬであった。
【０２５２】
ノミ（ネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ））膜給餌アッセイ−成体
式（１）の化合物をＤＭＳＯに溶解させ、一定分量を、予め３７℃に温めた、膜で覆ったペトリ皿に入ったクエン酸処理ウシ血液に加えた。およそ３０〜３５匹の成体ノミを収容している給餌チューブをペトリ皿に載せた。ノミの給餌時間を約２時間とした。約２時間および２４時間の時点で、ノミにノックダウンおよび／または致死がないか観察した。終点データを８０％効果的用量（ＥＤ８０）としてμｇ／ｍＬで記録した。このアッセイでは、実施例６、７および１８のＥＤ８０が１０μｇ／ｍＬであった。さらに、このアッセイでは、実施例３、５、１２および１３のＥＤ８０が３μｇ／ｍＬであった。
【国際調査報告】
2013523805.tif 000103
2013523805.tif 000104
2013523805.tif 000105