(57)【要約】  本発明は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（タペンタドール）、その塩、および、その立体異性体および薬学的に許容される塩を含む式（Ａ）の関連化合物の調製のプロセス、および、そのようなプロセスで使用される特定の中間物について開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）；または（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）のステップを含む、式（Ａ）：
【化１】
2013515761.tif 000058
または、立体異性体、薬学的に許容される塩、またはその組み合わせの化合物の調製の方法であり：
ａ）式（ＩＩ）の化合物を得る、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび式（Ｉ）のホスホネート化合物間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応であって：
【化２】
2013515761.tif 000059
各Ｒは、任意で電子求引性基で置換される、独立したアルキル又はアリールであって、好ましくはＲが２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルまたはｏ−トリルであり；
Ｒ’は、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルであり；（ｉｉ）−ＯＲ３であって、Ｒ３がアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり；または、（ｉｉｉ）アミン基、好ましくはＮＭｅ２基に変換可能な官能基；であり，および、
Ｒ”は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルである；
ｂ１）およびｃ１）：式（ＩＩＩ）の化合物を得る、前記化合物（ＩＩ）の水素化である：
【化３】
2013515761.tif 000060
Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、任意で、前記式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＶ）の化合物に変換する：
【化４】
2013515761.tif 000061
ｂ２）およびｃ２）Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、任意で、前記式（ＩＩ）の化合物が式（Ｖ）の化合物に変換し：
【化５】
2013515761.tif 000062
前記化合物（Ｖ）が水素化し、前記式（ＩＶ）の化合物を得る：
【化６】
2013515761.tif 000063
ｄ）前記（ｃ１）または（ｃ２）のステップにて得られる、結果として生じる前記式（ＩＶ）の化合物が式（ＶＩ）の化合物に変化する：
【化７】
2013515761.tif 000064
ｅ）前記式（ＶＩ）の化合物が、前記式（Ａ）の化合物に変換する：
【化８】
2013515761.tif 000065
方法。
【請求項２】
Ｒ”が、メチルであり、前記式（Ａ）の化合物が、３−［３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール、または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、または組み合わせたものであり、好ましくは、前記化合物が、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（タペンタドール）、または、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）、または（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）のステップを含む方法であり：
ａ）式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび式（Ｉ−ａ）のホスホネート化合物間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応である：
【化９】
2013515761.tif 000066
ｂ１）およびｃ１）：式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得る、前記化合物（ＩＩ−ａ）の水素化であって：
【化１０】
2013515761.tif 000067
Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、任意で前記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物が式（ＩＶ−ａ）の化合物に変換する：
【化１１】
2013515761.tif 000068
ｂ２）およびｃ２）Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、任意前記式（ＩＩ−ａ）の化合物が式（Ｖ−ａ）の化合物に変換し：
【化１２】
2013515761.tif 000069
前記化合物（Ｖ−ａ）が水素化し、前記式（ＩＶ−ａ）の化合物を得る：
【化１３】
2013515761.tif 000070
ｄ）前記（ｃ１）または（ｃ２）のステップにより得られる、結果として生じる前記式（ＩＶ−ａ）の化合物が、式（ＶＩ−ａ）の（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンに変化する：
【化１４】
2013515761.tif 000071
ｅ）３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンが、３−［３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール、または、その立体異性体、薬学的に許容される塩、または組み合わせの化合物に変換する：
【化１５】
2013515761.tif 000072
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記生成物がタペンタドールである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）のステップを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）のステップを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記（ａ）のステップにて前記ＨＷＥ反応が添加剤の存在下で行われる、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記添加剤が、無機または有機塩基である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記無機塩基が、アルカリ金属およびアルカリ土類の水素化物、および、アルコラート、好ましくは水素化ナトリウムから選択される；または、前記有機塩基が、第三級アミン、好ましくはＤＮＵ、ＤＢＮ、もしくはジイソプロピルエチルアミンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機塩基が、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のハロゲン化物、好ましくは、塩化リチウムまたは臭化リチウムと組み合わせて使用される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記（ａ）のステップにて、前記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）の化合物が、Ｚ−異性体として形成される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記（ａ）のステップにて、前記式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）の化合物が、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として形成される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記（ｂ１）または（ｃ２）のステップにて、前記水素化が、有機溶媒中水素雰囲気下にて触媒の存在下で行われる、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記触媒が、銅、亜鉛、ニッケル、ルテニウム、パラジウム、白金、ロジウム、およびそれらの酸化物から成る群から選択され、好ましくは、前記触媒がラネーニッケルまたはＰｄ／Ｃである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒が、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、チタニア、珪藻土、カオリン、活性炭、カーボン、グラファイト、ゼオライト、モンモリロナイト、粘土、およびアルカリ土類金属ケイ酸塩からなる群から選択される担体と組み合わせて使用される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記触媒が、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、チタン、ジルコニウム、およびパラジウムから成る群から選択される遷移金属の錯体から成る群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記触媒が、不斉配位子、好ましくはキラルリン配位子と会合している、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記（ｂ１）のステップにて得られる、前記式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の生成物、または、前記（ｃ１）または（ｃ２）のステップにて得られる、前記式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）の生成物が、ラセミ混合物の形態である、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記（ｂ１）のステップにて得られる、前記式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩ−ａ）の化合物、または、前記（ｃ１）または（ｃ２）のステップにて得られる、前記式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）の化合物が、光学活性の形態、好ましくは、以下のいずれかの構造：
【化１６】
2013515761.tif 000073
で表されるトレオ異性体である、請求項１３〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記水素化が、最高で２００ｂａｒの水素圧で、好ましくは１から２００ｂａｒの水素圧で、より好ましくは５から４０ｂａｒの水素圧で行われる、請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ’が、ＮＭｅ２以外であり、前記（ｃ１）または（ｂ２）のステップが行なわれる、請求項１〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ’が、ＮＭｅ２であり、前記ステップ（ｃ１）または（ｂ２）が行なわれない、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
前記（ｄ）のステップにて、前記式（ＩＶ）または（ＩＶ−ａ）の化合物の前記還元が、ボラン、および、ジメチルスルフィド、ピリジン、または、トリエチルアミンとの、その錯体；ルイス酸存在下であって、前記ルイス酸は、好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルの錯体、および、アルミニウム−、チタン−、もしくは、コバルト−の塩化物である、ルイス酸存在下、または、トリメチルクロロシランもしくはオキシ塩化リンの存在下での、水素化ホウ素リチウム、または、水素化ホウ素ナトリウム；ＡｌＨ３およびそのアミンとの錯体、ＬｉＡｌＨ４、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、および、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウム、から成る群より選択される還元剤を用いて行われ、好ましくは、前記還元剤が、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルの錯体の存在下で水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）、または（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）のステップを含む、タペンタドールの調製方法であり：
ａ）式（ＩＩ−ａ）の化合物を得る、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび式（Ｉ−ａ）のホスホネート化合物間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応である：
【化１７】
2013515761.tif 000074
ｂ１）およびｃ１）：式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得る、キラル触媒の存在下での前記化合物（ＩＩ−ａ）の水素化であって：
【化１８】
2013515761.tif 000075
任意で、Ｒ’はＮＭｅ２以外の場合、前記式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を式（ＩＶ−ａ）の化合物に変換する：
【化１９】
2013515761.tif 000076
ｂ２）およびｃ２）任意で、Ｒ’はＮＭｅ２以外の場合、前記式（ＩＩ−ａ）の化合物を式（Ｖ−ａ）の化合物に変換し；および、
【化２０】
2013515761.tif 000077
式（ＩＶ−ａ）の化合物を得る、キラル触媒の存在下での前記式（Ｖ−ａ）の化合物の水素化を行う；
【化２１】
2013515761.tif 000078
ｄ）前記（ｃ１）または（ｃ２）のステップにより得られる、結果として生じる前記式（ＩＶ−ａ）の化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンに変化する：
【化２２】
2013515761.tif 000079
ｅ）前記（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンが、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（前記タペンタドール）に変換する：
【化２３】
2013515761.tif 000080
方法。
【請求項２５】
前記式（Ａ）の化合物または前記式（ＶＩ）のその前駆体が、その薬学的に許容される塩に変換するステップをさらに含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記式（Ａ）の化合物がタペンタドールであり、前記方法がさらに、タペンタドールまたは前記式（ＶＩ−ａ）のその前駆体が、その塩酸塩に変換するステップを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ−ａ）の構造で表されるホスホネート化合物であって：
【化２４】
2013515761.tif 000081
各Ｒが、電子吸引性基で任意に置換される、独立したアルキル基またはアリール基であり、好ましくは、Ｒは２、２、２−トリフルオロエチル、フェニル、またはｏ−トリルであり、Ｒ’がＮ（ＣＨ３）２である、
ホスホネート化合物。
【請求項２８】
炭素−炭素二重結合を有する化合物の、好ましくは、前記化合物がタペンタドールの、調製のための、請求項２７に記載のホスホネートの使用。
【請求項２９】
前記式（ＩＩ）の構造で表される化合物であって：
【化２５】
2013515761.tif 000082
Ｒ’が−ＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキル基であり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである；およびＲ”が、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくはＲ”がメチル基である、
化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、Ｚ−異性体として存在する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が、Ｚ−およびＥ−異性体の混合物として存在する、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ”がメチルであり、前記化合物が前記式（ＩＩ−ａ）
【化２６】
2013515761.tif 000083
の構造で表される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
前記式（Ｖ）
【化２７】
2013515761.tif 000084
の構造で表される請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ”がメチルであり、前記化合物が前記式（Ｖ−ａ）
【化２８】
2013515761.tif 000085
の構造で表される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
その立体異性体を含む、前記式（ＩＩＩ）の構造で表される化合物であって：
【化２９】
2013515761.tif 000086
Ｒが、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であって、Ｒ１およびＲ２がそれぞれアルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルである；（ｉｉ）−ＯＲ３であって、Ｒ３がアルキル、アリールまたはアルキルアリールである；または、（ｉｉｉ）アミン基、好ましくはＮＭｅ２に変換可能な官能基；および
Ｒ”がアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはシクロアルキルである、好ましくは、Ｒ”がメチルである、
化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、光学活性の形態、好ましくはトレオ異性体として存在する、前記構造
【化３０】
2013515761.tif 000087
により表される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物がラセミ混合物として存在する、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ”がメチルであり、前記化合物が、その立体異性体
【化３１】
2013515761.tif 000088
を含む前記式（ＩＩＩ−ａ）の構造で表される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
前記式（ＩＶ）の構造
【化３２】
2013515761.tif 000089
で表される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ”がメチルであり、前記化合物が、その立体異性体
【化３３】
2013515761.tif 000090
を含む前記式（ＩＶ−ａ）の構造で表される、請求項３９に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチル−アミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール塩酸塩（タペンタドール）および化学式（Ａ）の関連化合物の調製プロセス、ならびに、そのプロセスにおいて形成される特定の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛管理市場は、治療を受けている痛みの重症度に応じてセグメント化されている。
・軽度疼痛（例えば頭痛）は、一般的に、アスピリンなどの店頭薬で治療する。
・中度疼痛（例えば関節炎）は、多くの場合、一般的に一般開業医からの処方箋を必要とする、コデインまたはヒドロコドンのような弱いオピオイドで治療する。
・重度疼痛（例えば癌の痛み、慢性腰痛）は、モルヒネ、オキシコドンやフェンタニルなどの強力なオピオイドで治療し、これはまた、多くの場合、専門家によって提供された処方箋を必要とする。
【０００３】
オピオイドは、疼痛緩和のゴールドスタンダードであり続けるが、それらの欠点もよく認識されている：
・重要な副作用−例えば呼吸抑制、悪心、嘔吐、めまい、鎮静作用、便秘
・耐性−慢性患者はしばしばオピオイドに対する耐性を発現し、同時に副作用のレベルを上げる、効果的な痛みの緩和を達成するために強力な用量を必要とする；
・依存−依存症の懸念が、処方する臨床医に適切な用量よりも少なく処方するような影響を与える可能性があること；および
・乱用の可能性−悦楽のための利用。
【０００４】
タペンタドール塩酸塩は、中度から重度の急性疼痛を軽減するための経口薬である。タペンタドールは、この活性成分は、オピオイドについて知られている副作用なしに痛みの顕著な阻害を生じさせるため、中枢作用性鎮痛薬の間で特別な位置を呈している。
【０００５】
痛みの現在利用可能な薬理学的治療は、以下の鎮痛薬を含む：非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、シクロオキシゲナーゼＩＩ（ＣＯＸ−ＩＩ）阻害剤、アセトアミノフェンおよびオピオイド。多数の利用可能な鎮痛薬にもかかわらず、６０％〜８０％の疼痛に悩まされている患者は、現在十分に治療されていない。タペンタドールは、患者の痛みが現在存在する薬剤によって、効果的に管理することができないという、これらの患者のギャップを埋める手助けとなる。
【０００６】
タペンタドールは、オピオイド（麻薬）と非オピオイドの二通りに作用する。それは、一つの分子中に、μ−オピオイド受容体アゴニズムおよびノルエピネフリン再取り込み阻害の、２つの作用メカニズムを仮定したユニークな薬理学的プロファイルを有する。即時放出および徐放製剤の形態で開発されている。
【０００７】
タペンタドール（１）の化学構造は、化合物（＋２１）として、ＥＰ−Ａ−０６９３４７５号において開示されている。タペンタドールの合成は、実施例１および実施例２４のステップ１〜３において記載され、以下に概説する（スキーム１）：
【化１】
2013515761.tif 000002
【０００８】
上述のスキームにおける、タペンタドールの合成前駆体は、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（７）であり、これは、（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノール（５）の第三級ヒドロキシ基を、塩化チオニルによる対応するハロゲン化物（６）への連続する変換、ならびに水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素亜鉛、および／またはシアノ水素化ホウ素スズで処理することによる続いてのＣｌの除去、によって除去することで得ることができる。この手順は、ハロゲン化物を、積極的な塩素化剤である塩化チオニルの過剰量を使用して調製するという、欠点を有する。更に、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素スズなどの水素化試薬は、工業規模で使用する場合、相当な火災および健康上の危険性を呈する。主な欠点は、しかしながら、立体異性体の分離用カラムキラルクロマトグラフィーの使用である。
【０００９】
国際公開第ＷＯ２００４／１０８６５８号は、以下（スキーム２）に概説するように、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンテノール（９）を、（２Ｒ，３Ｓ）（７）および、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（１０）の混合物へ変換することによって、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミン（１）を得るための代替的なプロセスを開示する。
【化２】
2013515761.tif 000003
【００１０】
得られた、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−ペンタナミンの混合物を、次に、所望の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−アミン（７）を得るために、その個々の立体異性体（７）および（１０）に分離し、それは、次に、例えばＥＰ−Ａ−０６９３４７５に記載されているように、濃縮した臭化水素酸を用いて加熱することによって、タンペンタドールへ変換することができる。
【００１１】
国際公開第ＷＯ２００５／０００７８８号は、以下に概説するように、（２Ｓ，３Ｓ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−ペンタノールを、（２Ｓ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンの混合物へ変換することによって、（２Ｒ，３Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを得るための代替的な方法を開示する。
【化３】
2013515761.tif 000004
【００１２】
国際公開第ＷＯ２００４／１０８６５８および国際公開第ＷＯ２００５／０００７８８号の両方のプロセスは、所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体を得るために分離しなければならない、［３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタナミンを、（２Ｒ，３Ｒ）および（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体の混合物として得るという欠点を有する。所望ではない（２Ｒ，３Ｓ）立体異性体は、所望の（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体へ変換することはできず、化学廃棄物として処分する必要があり、これは如何なる工業規模生産にとっても経済的に望ましくない。
【００１３】
国際公開第ＷＯ２００８／０１２０４７号は、更に、１−（３−メトキシフェニル）プロパン−１−オンから開始する、タペンタドールの別の調製方法（スキーム４）を開示する：
【化４】
2013515761.tif 000005
【００１４】
国際公開第ＷＯ２００８／０１２２８３号は、国際公開第ＷＯ２００８／０１２０４７号と同じ、タペンタドール調製方法を開示するが、いくつかの変更点；（２Ｓ，３Ｒ）−１−（ジメチルアミノ）−３−（３−メトキシフェニル）−２−メトキシペンタン−３−オールを、（Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペント−３−エン−１−アミンへの変換が、塩化水素の代わりに無水トリフルオロ酢酸を使用して行われたという変更点を備える。
【００１５】
上述したタペンタドールの調製方法の主な欠点は、異なるキラル剤およびキラルクロマトグラフィーを用いたエナンチオ選択的分離の必要性である。他の欠点は、グリニャール試薬の使用であり、その試薬は、特別な機器、追加の乾燥溶剤、不活性雰囲気および他の安全対策を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記のプロセスは、商業的な実行可能性が低い、高度な反応条件および分離技術を含む。従って、費用対効果が良く、容易に入手可能な試薬を使用し、容易にスケール変更でき、工業的に実現可能である、光学的に活性な純粋形態で、タペンタドールを得るためのプロセスの開発のための、満たされていない必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、その立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチル−アミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール塩酸塩（タペンタドール）および化学式（Ａ）の関連化合物の調製についてのプロセス、ならびにそのようなプロセスで使用される特定の中間体を開示する。本発明のプロセスは、従来技術のプロセスの欠点を含まず、そのプロセスにおいて、問題のエナンチオ選択的分離ステップを回避し、安全且つ安価である試薬およびステップのみを用い、容易に工業的スケールで実施可能である。一実施形態によると、本発明は、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）；または（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）を含む、化学式（Ａ）：
【化５】
2013515761.tif 000006
または、その立体異性体、薬学的に許容可能な塩、またはそれらの組み合わせの化合物を調製するプロセスを提供する。
ａ）化学式（ＩＩ）の化合物を得るための、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび化学式（Ｉ）のホスホネート化合物の間の、ホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応ステップ：
【化６】
2013515761.tif 000007
式中、各Ｒは、独立的に、任意に電子吸引基によって置換されたアルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒは、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルまたはｏ−トリルであり、
Ｒ’は、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、（ｉｉ）−ＯＲ３であり、式中Ｒ３はアルキル、アリール、またはアルキルアリール、であり、または（ｉｉｉ）アミノ基に変換され得る官能基であり、好ましくは、ＮＭｅ２基であり、且つ、
Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルである。
ｂ１）およびｃ１）化学式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
2013515761.tif 000008
を得るために、化合物（ＩＩ）を水素化し、Ｒ’がＮＭｅ２以外である場合、任意に化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）の化合物に変換するステップ：または、
【化８】
2013515761.tif 000009
ｂ２）およびｃ２）任意に、Ｒ’がＮＭｅ２以外である場合、化学式（ＩＩ）の化合物を化学式（Ｖ）の化合物に変換するステップ；および
【化９】
2013515761.tif 000010
化学式（ＩＶ）の化合物を得るために、化合物（Ｖ）を水素化するステップ；
【化１０】
2013515761.tif 000011
ｄ）ステップ（ｃ１）または（ｃ２）において得られた化学式（ＩＶ）の化合物を化学式（ＶＩ）の化合物へ還元するステップ：および
【化１１】
2013515761.tif 000012
ｅ）化学式（ＶＩ）の化合物を、化学式（Ａ）の化合物へ変換するステップ：
【化１２】
2013515761.tif 000013
【００１８】
一実施形態において、プロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）、および（ｅ）を含む。他の実施形態において、プロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）、および（ｅ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ’はＮＭｅ２以外であり、且つ、ステップ（ｃ１）および（ｂ２）が実施される。他の実施形態において、しかしながら、Ｒ’はＮＭｅ２であり、且つ、ステップ（ｃ１）も（ｂ２）も実施されない。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表している。
【００１９】
一実施形態によると、Ｒ’はメチルであり、且つ、本発明のプロセスは、タペンタドール、もしくは、その立体異性体または薬学的に許容可能な塩を生成する。本実施形態によると、プロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）、および（ｅ）、または（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）、および（ｅ）を含む：
ａ）化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を得るための、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび化学式（Ｉ−ａ）のホスホネート化合物の間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応ステップ：
【化１３】
2013515761.tif 000014
式中、各Ｒは独立的に、任意に電子吸引基と置換されたアルキルまたはアリールであり、好ましくは、Ｒは、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはｏ−トリルであり、且つ、
Ｒ’は、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であり、式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、（ｉｉ）−ＯＲ３であり、式中Ｒ３はアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり、または（ｉｉｉ）アミン基へ変換し得る官能基であり、好ましくはＮＭｅ２基である；
ｂ１）およびｃ１）化学式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得るために、化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を水素化するステップ：および
【化１４】
2013515761.tif 000015
任意に、式中Ｒ’はＮＭｅ２以外である場合、化学式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を化学式（ＩＶ−ａ）の化合物へ変換するステップ：または
【化１５】
2013515761.tif 000016
ｂ２）およびｃ２）任意に、式中Ｒ’はＮＭｅ２以外である場合、化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を、化学式（Ｖ−ａ）の化合物へ変換するステップ：および
【化１６】
2013515761.tif 000017
化学式（ＩＶ−ａ）の化合物を得るために、化合物（Ｖ−ａ）を水素化するステップ：
【化１７】
2013515761.tif 000018
ｄ）ステップ（ｃ１）または（ｃ２）によって得られた化学式（ＩＶ−ａ）の化合物を、化学式（ＶＩ−ａ）の３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンへ還元するステップ：および
【化１８】
2013515761.tif 000019
ｅ）３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンを３−［３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノールまたはその立体異性体へ変換するステップ：
【化１９】
2013515761.tif 000020
【００２０】
一つの現在好ましい実施形態において、本プロセスの生成物は、タペンタドール（即ち、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール）である。いくつかの実施形態において、タペンタドールを調製するためのプロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）を含む。別の実施形態において、タペンタドールを調製するためのプロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ’はＮＭｅ２以外であり、且つ、ステップ（ｃ１）および（ｂ２）を実施する。いくつかの実施形態において、Ｒ’はＮＭｅ２であり、且つ、ステップ（ｃ１）も（ｂ２）も実施しない。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表している。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明のプロセスのステップ（ａ）は、少なくとも一つの添加剤存在下において実施されるホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応を含む。特定の実施形態において、添加剤は、金属のトリフルオロ酢酸塩またはトリフルオロメタンスルホン酸塩であり、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸塩添加剤は、Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２であり得る。追加の実施形態において、添加剤は、アミンと組み合わせて使用され、好ましくは、Ｎ−エチルピペリジンなどの三級アミンと組み合わせて使用される。追加の実施形態において、添加剤は、無機および有機塩基から選択される。無機塩基の非限定的な例は、アルカリ金属、水素化アルカリ土類金属、およびアルコラートを含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表している。特定の実施形態において、水素化アルカリ金属は水素化ナトリウムである。有機塩基の非限定的な例は、ＤＮＵ、ＤＢＮおよびジイソプロピルエチルアミンを含む三級アミンである。本発明の原理によれば、有機塩基は、例えば、塩化リチウムまたは臭化リチウムなどの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物と組み合わせて使用され得る。
【００２２】
ステップ（ａ）の生成物、即ち、化学式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）の化合物は、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体、またはそれらの任意の混合物の形態で得られ得る。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００２３】
様々な実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、化学式（ＩＩ）の化合物の水素化のステップ（ステップｂ１）、または、化学式（ＩＶ）の化合物を得るための、対応するジメチルアミド誘導体（Ｖ）の水素化のステップ（ステップｃ２）は、有機溶媒中で、水素雰囲気下、溶媒存在下で実行される。特定の実施形態において、触媒は、銅、亜鉛、ニッケル、ルテニウム、パラジウム、白金、ロジウム、およびそれらの酸化物から成る群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。追加の実施形態において、触媒は担体（例えば、固体および液体の担体）と組み合わせて使用され、担体は、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、チタニア、珪藻土、カオリン、活性炭、カーボン、グラファイト、ゼオライト、モンモリロナイトなど、粘度、およびアルカリ土類金属ケイ酸塩を含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、触媒はラネーニッケルである。別の実施形態において、触媒は、Ｐｄ／Ｃである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、化学式（ＩＩＩ）の化合物を得るための、化学式（ＩＩ）の化合物の水素化のステップ（ステップｂ１）、または、化学式（ＩＶ）の化合物を得るための、対応するジメチルアミド誘導体（Ｖ）の水素化のステップ（ステップｃ２）は、約２００ｂａｒまでの水素圧で、好ましくは、約１〜約２００ｂａｒの水素圧で実行される。また、水素化は、約５〜約４０ｂａｒの水素圧で実行される。別の代替的な水素化は、約５０〜約１００ｂａｒの水素圧で実行される。
【００２５】
特定の実施形態において、水素化のステップは、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、チタン、ジルコニウムおよびパラジウムを含む遷移金属の錯体から成る群から選択される触媒の使用を含む。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。いくつかの実施形態において、触媒は、キラルリン配位子などのキラル配位子に結合するか、または会合している。
【００２６】
本発明の原理によると、水素化の生成物（即ち、ステップ（ｂ１）または（ｃ２）の生成物）は、光学活性な形態、好ましくはトレオ異性体の形態で得られ得る。他の実施形態において、水素化の生成物は、ラセミ混合物として得られる。他の実施形態において、生成物は、異なるジアステレオマー混合物、例えば、任意の比率での（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、または（Ｓ，Ｓ）異性体として得られ得る。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００２７】
別の実施形態において、アミドの３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンへの還元（ステップｄ）は、還元剤を用いて実行される。いくつかの実施形態において、還元剤は、ボラン、およびそのジメチルスルフィド、ピリジン、トリエチルアミン等との錯体；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、アルミニウム‐、チタン‐、もしくはコバルト‐塩化物などのルイス酸の存在下での、またはトリメチルクロロシランもしくはオキシ塩化リンの存在下での、水素化ホウ素リチウムおよびナトリウム；またはＡｌＨ３およびそのアミンとの錯体、ＬｉＡｌＨ４、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、ならびに水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウムから成る群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。特定の実施形態において、還元剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下での水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２８】
本発明のプロセスは、更に、化学式（Ａ）の化合物または、化学式（ＶＩ）のその前駆体を、その薬学的に許容される塩へ変換するステップを含む。例えば、化学式（Ａ）の化合物がタペンタドールの場合、そのプロセスはタペンタドールまたは化学式（ＶＩ−ａ）のその前駆体を、その薬学的に許容可能な塩、好ましくは塩酸塩へ変換するステップを含む。
【００２９】
本発明は、更に、上述のプロセスで生成される、特定の中間体に関する。第１の態様によると、本発明は、化学式Ｉ−ａの構造によって表されるホスホネート化合物を提供し、
【化２０】
2013515761.tif 000021
式中、各Ｒは独立的に、任意に電子吸引基と置換したアルキル、またはアリールであり、好ましくは、式中、Ｒは２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはｏ−トリルであり、且つ、Ｒ’はＮ（ＣＨ３）２である。
【００３０】
一実施形態において、化学式（Ｉ−ａ）で表されるホスホネート化合物は、タペンタドールのような、しかしそれに限定されない、炭素−炭素二重結合を備えた化合物の調製のために使用される。
【００３１】
第２の態様によると、本発明は、化学式（ＩＩ）の構造で表される化合物を提供し：
【化２１】
2013515761.tif 000022
式中、Ｒ’は、−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキルであり、好ましくは、Ｒ１およびＲ２がそれぞれメチルであり、且つ、Ｒ’がアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、Ｒ’がメチルである。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２およびＲ’は、それぞれメチルである。
【００３２】
一実施形態において、この化合物は、Ｚ異性体として存在する。別の実施形態において、この化合物は、ＺおよびＥ異性体の混合物として存在する。一つの現在好ましい実施形態において、化合物（ＩＩ）中のＲ’は、メチルである。別の現在好ましい実施形態において、化学式（ＩＩ）中のＲ’は、Ｎ（ＣＨ３）２である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００３３】
第３の態様によると、本発明は、化学式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物、または、その立体異性体を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は、光学的に活性な形態、好ましくは、トレオ異性体として存在する：
【化２２】
2013515761.tif 000023
式中、Ｒ’は、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキルであり、好ましくは、式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、（ｉｉ）−ＯＲ３であり、式中、Ｒ３はアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり、または（ｉｉｉ）アミン基へ変換可能な官能基であり、好ましくはＮＭｅ２であり、且つ、
Ｒ’は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、式中Ｒ’はメチルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、この化合物は、ラセミ混合物として存在する。一つの現在好ましい実施形態において、化合物（ＩＩＩ）中のＲ’は、メチルである。他の現在好ましい実施形態において、化学式（ＩＩＩ）中のＲ１は、Ｎ（ＣＨ３）２である。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００３５】
本発明の更なる実施形態および適用可能性の全範囲は、本明細書中にこの後詳細に記載した内容から、明確になるであろう。しかしながら、詳細な記載および特定の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示しているが、本発明の精神および範囲内で、様々な変更および修正が、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうから、例示の目的によってのみ成されるものであることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本明細書中に企図されているように、本出願者らは新規のプロセスを発見し、それによってタペンタドールおよび化学式（Ａ）の類似化合物を、いくつかのステップで、化学式（ＩＩ）の化合物から、工業規模で調製し得る。プロセスは、化学式（Ａ）の化合物の調製についての以下のスキーム５〜７において、または、タペンタドールおよびその立体異性体の調製についての以下のスキーム８〜１０において示されるように、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）、または、（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）、および（ｅ）を含む（ここで、ステップ（ｃ１）および（ｂ２）は任意）。そのプロセスは、ラセミ生成物、または、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマーリッチまたはピュアなどのような、光学的に活性な生成物をもたらし得る。
【００３７】
一般に、化学式（Ａ）の調製のためのプロセスは、以下のステップを含み：
ａ）化学式（ＩＩ）の化合物を得るための、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび化学式（Ｉ）のホスホネート化合物の間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応ステップ；
ｂ１）およびｃ１）化学式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、化合物（ＩＩ）を水素化するステップであって、任意に、Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、化学式（ＩＩＩ）の化合物を化学式（ＩＶ）に変換するステップ；または
ｂ２）およびｃ２）任意に、Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、化学式（ＩＩ）の化合物を化学式（Ｖ）の化合物へ変換し、化合物（Ｖ）を化学式（ＩＶ）の化合物を得るために水素化するステップ；
ｄ）ステップ（ｃ１）および（ｃ２）で得られた化学式（ＩＶ）の化合物を、化学式（ＶＩ）の化合物へ還元するステップ；および
ｅ）化学式（ＶＩ）の化合物を、化学式（Ａ）の化合物へ変換するステップ。
【００３８】
一実施形態において、そのプロセスは、以下のスキーム５において示されているように、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）を含む。
【化２３】
2013515761.tif 000024
別の実施形態において、プロセスは、以下のスキーム６において示されるように、ステップ（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）を含む。
【化２４】
2013515761.tif 000025
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ’はＮＭｅ２以外であり、且つ、ステップ（ｃ１）および（ｂ２）を実行する。他の実施形態において、しかしながら、Ｒ’はＮＭｅ２であり、且つステップ（ｃ１）も（ｂ２）も実行しない。これらの実施例に従って、本発明のプロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｄ）、および（ｅ）、または、（ａ）、（ｃ２）、（ｄ）および（ｅ）を含む（スキーム７）：
【化２５】
2013515761.tif 000026
別の態様によると、Ｒ”はメチルである。一つの特定の実施形態において、本反応の生成物は、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（タペンタドール）であるか、または、その立体異性体または薬学的に許容可能な塩である。一実施形態において、タペンタドールまたはその立体異性体の調製プロセスは、以下のスキーム８に示されているように、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｃ１）、（ｄ）および（ｅ）を含む。
【化２６】
2013515761.tif 000027
別の実施形態において、タペンタドールまたはその立体異性体の調製プロセスは、以下のスキーム９に示されるように、ステップ（ａ）、（ｂ２）、（ｃ２）、（ｄ）、および（ｅ）を含む。
【化２７】
2013515761.tif 000028
いくつかの実施形態において、Ｒ’はＮＭｅ２以外であり、且つ、ステップ（ｃ１）および（ｂ２）を実行する。他の実施形態において、しかしながら、Ｒ’はＮＭｅ２であり、且つ、ステップ（ｃ１）も（ｂ２）も実行しない。これらの実施形態に従って、本発明のプロセスは、ステップ（ａ）、（ｂ１）、（ｄ）および（ｅ）または、（ａ）、（ｃ２）、（ｄ）、および（ｅ）を含む（スキーム１０）：
【化２８】
2013515761.tif 000029
【００４０】
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。前述のプロセスは、タペンタドールなどの光学的に活性な化合物と同様に、ラセミ化合物を調製するために使用され得ることは、理解されている。
【００４１】
一実施形態において、本発明のプロセスは、光学的に活性な形状での、化学式（Ａ）の化合物を調製するために、使用され得る：
【化２９】
2013515761.tif 000030
【００４２】
別の実施形態において、本発明のプロセスは、光学的に活性な形態のタペンタドールを調製するために使用され得る。そのプロセスは、以下のステップを含む：
ａ）化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を得るための、１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オンおよび化学式（Ｉ−ａ）のホスホネート化合物の間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応ステップ：
【化３０】
2013515761.tif 000031
式中、ＲおよびＲ’は上述に定義する通りであり、
ｂ１）およびｃ１）化学式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得るために、キラル触媒存在下において、化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を水素化するステップ：および
【化３１】
2013515761.tif 000032
任意に、式中Ｒ’はＮＭｅ２以外である場合、化学式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を、化学式（ＩＶ−ａ）の化合物へ変換するステップ：または
【化３２】
2013515761.tif 000033
ｂ２）およびｃ２）任意に、Ｒ’はＮＭｅ２以外である場合、化学式（ＩＩ−ａ）の化合物を化学式（Ｖ−ａ）の化合物へ変換するステップ：および
【化３３】
2013515761.tif 000034
化学式（ＩＶ−ａ）の化合物を得るために、キラル触媒の存在下で、化学式（Ｖ−ａ）の化合物を水素化するステップ：
【化３４】
2013515761.tif 000035
ｄ）ステップ（ｃ１）または（ｃ２）によって得られた化学式（ＩＶ−ａ）の化合物を、化学式（ＶＩ−ａ）の（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンへ還元するステップ：および
【化３５】
2013515761.tif 000036
ｅ）（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミンを、３−［（１Ｒ，２Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−エチル−２−メチルプロピル］フェノール（タペンタドール）へ変換するステップ
【化３６】
2013515761.tif 000037
【００４３】
そのプロセスは、更に、化学式（Ａ）の化合物または化学式（ＶＩ）のその前駆体を、その薬学的に許容可能な塩へ変換するステップを含む。例えば、化学式（Ａ）の化合物がタペンタドールである場合、そのプロセスは、タペンタドールまたは化学式（ＶＩ−ａ）のその前駆体を、その薬学的に許容可能な塩へ、好ましくは、塩酸塩へ変換するステップを含み得る。
【００４４】
本発明は、更に、上述したプロセスにおいて生成された特定の中間体に関する。第１の態様によると、本発明は、化学式Ｉ−ａの構造によって表されるホスホネート化合物を提供し：
【化３７】
2013515761.tif 000038
式中、各Ｒは、独立的に、任意に電子吸引基に置換されたアルキルまたはアリールであり、好ましくは、式中、Ｒは２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはｏ−トリルであり、且つ、Ｒ’は、Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００４５】
一実施形態において、化学式（Ｉ−ａ）の構造によって表されるホスホネート化合物は、タペンタドールなどの、しかしそれには限定されない、炭素−炭素の二重結合を含む化合物の調製に使用される。
【００４６】
第２の態様によると、本発明は、化学式（ＩＩ）の構造によって表される化合物を提供する：
【化３８】
2013515761.tif 000039
式中、Ｒ’は、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであり、好ましくは、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、且つ、Ｒ”は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、式中Ｒ”は、メチルである。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ”のそれぞれはメチルである。
【００４７】
一実施形態において、この化合物は、Ｚ異性体として存在する。他の実施形態において、この化合物は、ＺおよびＥ異性体の混合物として存在する。一実施形態において、化合物（ＩＩ）中のＲ”はメチルであり、化合物は、化学式（ＩＩ−ａ）の構造によって表される：
【化３９】
2013515761.tif 000040
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００４８】
第３の態様によると、本発明は、化学式（ＩＩＩ）の構造によって表される化合物、またはその立体異性体を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は、光学的に活性な形態で、好ましくは、トレオ異性体として存在する。いくつかの実施形態において、この化合物は、ラセミ混合物として存在する。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【化４０】
2013515761.tif 000041
式中、Ｒ’は（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、アルキルであり、好ましくは、式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれメチルであり、（ｉｉ）−ＯＲ３であり、式中Ｒ３はアルキル、アリール、またはアルキルアリールであり、または（ｉｉｉ）アミン基へ変換され得る官能基であり、好ましくはＮＭｅ２基であり、且つ、
Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、式中、Ｒ”はメチルである。
【００４９】
第４の態様によると、本発明は、化学式（ＩＶ）の構造で表されるアミド化合物またはその立体異性体を提供する。いくつかの実施形態において、この化合物は、光学的に活性な形態で、好ましくはトレオ異性体として存在する：
【化４１】
2013515761.tif 000042
式中、Ｒ”は、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、式中Ｒ”は、メチルである。
【００５０】
他の実施形態において、この化合物はラセミ混合物として存在する。
【００５１】
一実施形態において、化合物（ＩＶ）中のＲ”はメチルであり、且つ、化合物は化学式（ＩＶ−ａ）の構造によって表されるか、その立体異性体であり、好ましくはトレオ異性体である。
【化４２】
2013515761.tif 000043
【００５２】
第５の態様によると、本発明は、化学式（Ｖ）の構造で表されるアミド化合物を提供する：
【化４３】
2013515761.tif 000044
式中、Ｒ”はアルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アルキルアリール、またはシクロアルキルであり、好ましくは、式中Ｒ”はメチルである。
【００５３】
一実施形態において、この化合物はＺ異性体として存在する。別の実施形態において、この化合物は、ＺおよびＥ異性体の混合物として存在する。
【００５４】
一実施形態において、化合物（Ｖ）のＲ”はメチルであり、且つ、化合物は化学式（Ｖ−ａ）の構造によって表される：
【化４４】
2013515761.tif 000045
【００５５】
化学的定義
「アルキル」基は、直鎖、分岐鎖および環状アルキル基（シクロアルキル）を含む任意の飽和脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルとしてここで指定された１〜１２の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルとしてここで指定された１〜６の炭素を有する。別の実施形態において、アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルとしてここで指定された１〜４の炭素を有する。アルキル基は、非置換か、または、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ  カルボニル、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシル、チオおよびチオアルキルから選択された一つ以上の基によって置換され得る。「ヘテロアルキル」は、Ｓ、Ｏ、Ｎなどの一つ以上のヘテロ原子を含む、アルキル基である。
【００５６】
「シクロアルキル」基は、非芳香族の単環または多環式環系を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、５〜１０個の炭素原子を有する。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含む。アルキルシクロアルキルは、本明細書において定義されるシクロアルキル基へ結合する本明細書において定義されるアルキル基である。シクロアルキル基は、非置換か、または上記でアルキルに対して定義された一つ以上の置換基で置換され得る。
【００５７】
「アリール」基は、６〜１４の環炭素原子を含む、芳香族環系を指す。アリール環は、単環、二環、三環などであり得る。アリール基の非限定的な例は、１−ナフチル、および２−ナフチルなどを含む、フェニル、ナフチルである。「アルキルアリール」基は、本明細書中で定義されるアリール基へ結合した本明細書中で定義されるアルキル基である。アリール基は非置換か、または、利用可能な炭素原子を介して、本明細書中の上記でアルキルに対して定義された一つ以上の基で置換され得る。
【００５８】
「ヘテロアリール」基は、原子が、窒素、硫黄、および酸素から選択される、少なくとも一つのヘテロ原子環を含む、ヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、５つ以上の環原子を含む。ヘテロアリール基は、単環、二環、三環などであり得る。また、ベンゾヘテロ環もこの定義に含む。ヘテロアリールの非限定的な例は、チエニル、ベンゾチエニル、１−ナフトチエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボリニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルなどを含む。ヘテロアリール基は、非置換か、または、利用可能な原子を介して、本明細書の上記でアルキルに対して定義された一つ以上の基で置換され得る。
【００５９】
本明細書において使用される、用語「電子吸引基」は、隣接する原子からの価電子を引き付ける置換基、即ち、隣接原子に関して電気陰性である置換基を指す。電子吸引基の非限定的な例は、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、ハロなどを含む。いくつかの実施形態において、電子吸引基は、２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００６０】
本明細書で使用されるように、用語「アミン基へ変換され得る官能基」は、以下のような離脱基を含むが、それに限定されない：
（ｉ）ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）、より好ましくはＣｌ
（ｉｉ）−ＯＲａ基、式中Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、または、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリールである。好ましくは、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、フェニルまたはベンジルである。より好ましくは、Ｒはメチルまたはエチルである。
（ｉｉ）Ｎ３
（ｉｉｉ）イミダゾリル
（ｉｖ）−ＯＲｂ、式中Ｒｂは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシマレイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボン酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミドナトリウム塩、２−、３−、または４−ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノール、エトキシアセチレンなどから誘導される。
（ｖ）−ＯＲｃ、式中Ｒｃは、アシル、ジアルキル、もしくはジアリールホスフェート、またはリン含有酸のその他の誘導体、ホウ素含有誘導体等、または、
（ｖｉ）−ＯＲｄ、式中Ｒｄは、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣまたはＷＳＣ）などのような、カルボジイミドから誘導される、イソ尿素である。
（ｖｉｉ）−ＳＲｅ、式中Ｒｅは、２−メルカプトピリジン、２−チアゾリン−２−チオールなどから誘導される。
（ｖｉｉｉ）４−（４，６−ジメトキシ−（１，３，５）−トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）などの塩化もしくはフッ化シアヌル誘導体；Ｎ−エチル−５−ゲニルイソオキサゾリウム−３’−スルホネート、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾールテトラフルオロホウ酸塩などのイソオキサゾリウム塩；２−ブロモ−３−エチル−４−メチルチアゾリウムテトラフルオロホウ酸塩（ＢＥＭＴ）などの、向山試薬−２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物など。
【００６１】
それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００６２】
本明細書中で使用されるように、用語「異性体」は、立体異性体および立体配座形態のみならず、全ての可能性のある幾何異性体を含み、同じ結合の配列によって結合した同じ原子から成っているが、互換性の無い、異なる三次元構造を有する。立体異性体は、ジアステレオマー、エナンチオマー、および／または、前述の化合物の基本的な分子構造の配座異性体を含む。より特定的には、立体中心（キラル中心とも呼ばれる）は、ＲまたはＳまたはＲ、Ｓまたはｄ、Ｄ、ｌ、Ｌ、またはｄ、ｌ、Ｄ、Ｌとして指定される。更に、本発明の幾つかの化合物は、一つ以上の二重結合を含む。本発明は、シス、トランス、ＥおよびＺ異性体を含む全ての構造的および幾何的異性体を包含し、独立してそれぞれ発生する。上述の特性の任意の組み合わせもまた、企図される。
【００６３】
用語「ジアステレオマー」は、同一の化学構造と、複数の立体中心を含む分子に適用され、これらの立体中心の内の一つ以上で、構成が異なる。ジアステレオマーは、ｓｙｎ−構成またはａｎｔｉ−構成を有し得る。
【００６４】
用語「エナンチオマー」は、同一の化学構造と、一つ以上の立体中心を含む分子に適用され、一つのエナンチオマーの各立体中心は、他のエナンチオマーの対応する立体中心と異なっている。
【００６５】
本発明の化合物の全ての立体異性体が企図されており、混合物またはピュアもしくは実質的にピュアな形態のいずれかである。本発明の化合物は、任意の原子において、不斉中心を有し得る。その結果、化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態、またはその混合物の形態で存在し得る。本発明は、任意のラセミ体（即ち、各エナンチオマーを等しい量含む混合物）、エナンチオマーリッチな混合物（即ち、一つのエナンチオマーがリッチな混合物）、ジアステレオマーリッチな混合物（即ち、一つのジアステレオマーがリッチな混合物）、ピュアなエナンチオマーまたはジアステレオマー、またはそれらの任意の混合物の使用を企図している。
【００６６】
ピュアな立体異性体の形状は、実質的に、前述の化合物または出発材料の、他のエナンチオマー形態の同じ基本的分子構造も、ジアステレオマー形態の同じ基本的分子構造も無い、異性体を指す。適切には、用語「立体異性的にピュアまたはリッチな」化合物は、少なくとも約５０％の立体異性体過剰度（即ち、一つの異性体が最小約７５％および、他の可能性のある異性体が最大約２５％）から約１００％までの立体異性体過剰度を有する（即ち、一つの異性体が約１００％であり、他の異性体が無い）化合物を指し、好ましくは、約７５％〜約１００％の立体異性体過剰度を有する化合物、より好ましくは、約９０％〜約１００％の立体異性体過剰度を有する化合物、更により好ましくは、約９４％〜約１００％の立体異性体過剰度を有する化合物、最も好ましくは、約９７％〜約１００％の立体異性体過剰度を有する化合物を指す。用語「エナンチオマー的にリッチまたはピュア」および「ジアステレオマー的にリッチまたはピュア」は、同様に定義されるが、それぞれ件の混合物の、エナンチオマーまたはジアステレオマー的に過剰であることを指す。
【００６７】
本発明のプロセスは、タペンタドールの調製に適用される場合、スキーム１１および１２に記載された非限定的な実施形態において例示される。本発明のプロセスは、本明細書において説明したとおり、化学式（Ａ）の他の化合物および関連する化合物を調製するために、更に備えられ、使用され得ることは明らかである。
【化４５】
2013515761.tif 000046
【化４６】
2013515761.tif 000047
【００６８】
プロセスは、以下のステップを含み：
ａ）１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（１１）およびホスホネート（１５）の間のホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応を介した、化学式（１６）のタペンタドール中間体の調製プロセスであって、式中Ｒはアルキルまたはアリールであり、好ましくは、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、またはｏ−トリルのような電子吸引基を含み、且つ、Ｒ’は、（ｉ）−ＮＲ１Ｒ２であり、式中Ｒ１およびＲ２はそれぞれアルキルであるか、（ｉｉ）−ＯＲ３であり、式中Ｒ３はアルキル、アリール、またはアルキルアリールであるか、または、（ｉｉｉ）アミン基へ変換可能な官能基であり、好ましくはＮＭｅ２基である。
【００６９】
一実施形態において、Ｒ’はＯＲ３であり、式中、Ｒ３はアミンの活性により取り除かれ得、例えば、Ｒ３は直鎖または分岐鎖アルキル、アリール、およびアルキルアリールである。他の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、フェニル、またはベンジルである。一つの現在好ましい実施形態において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。式中、Ｒ’がＯ−Ａｌｋ（即ち、Ｏ−アルキル）である化学式（１６）の化合物は、好ましくはこのステップで使用される。他の現在好ましい実施形態は、Ｒ’がＮＲ１Ｒ２である場合、Ｒ１およびＲ２のそれぞれがメチル（ＣＨ３、Ｍｅ）、即ち、Ｒ’＝Ｎ（ＣＨ３）２、即ちＮＭｅ２である）。
【００７０】
Ｒ’がＮＭｅ２以外の場合、（１６）のエステル基は、誘導体（１７）のジメチルアミド基へ変換される。Ｒ’がＮＭｅ２の場合、そのようなステップは実行されず、化合物（１７）は、直接的に反応（１１）および（１５）から得られる。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００７１】
ｂ）およびｃ）オレフィン（１６）または（１７）は、次に、有機金属触媒を用いて水素化される。好ましくは、反応は、立体選択的反応であり、その結果、光学的に活性な（１８）または（１９）が得られる。しかしながら、ラセミ生成物が得られる非立体選択的反応もまた、企図されている。代替的に、オレフィン（１６）は、エステル（１８）へ水素化され得、且つ、その後、アミド（１９）へ変換されるか、または、オレフィン（１６）は、アミド（１９）へ次に水素化されるアミド（１７）へ変換され得る。従って、プロセスは、水素化の後に、アミド化（ステップ（ｂ１）および（ｃ１））または、アミド化の後に水素化（ステップ（ｂ２）および（ｃ２））、または、Ｒ’がＮＭｅ２の場合（この場合、任意のステップ（ｂ２）および（ｃ１）は実行されない）水素化のみを含み得る。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
ｄ）次のステップは、（１９）のアミド基のアミン（７）への還元を含む。
ｅ）最後に、プロセスは、（７）におけるフェニル基の、所望の化合物（１）への脱保護のステップを含む。
【００７２】
これらのステップもそれぞれ、および任意の組み合わせで、そのようなステップから得られた化合物と同様に、本発明の一部であると考えられる。このプロセスは、以下のディスカッションと実施例において、より詳細に説明する。当業者にとっては、その記載が非限定的であることは明らかであり、且つ、様々な変化形がなされ、別の実施形態が実施され得るということは、当業者にとって明らかである。
【００７３】
ステップ（ａ）
化合物（１１）、それはここで原材料として使用され、利用可能な試薬であり、例えば国際公開第ＷＯ２００７／０４４７９６Ａ２号公報に記載されている公知の方法によって製造され得、その内容は参照により本明細書中に組み込まれる。
【００７４】
ホスホネート（１５）は、ミカエリス−アルブーゾフ反応［Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ａ．Ｋ．；Ｔｈｙａｇａｒａｊａｎ，Ｇ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８１，８１，４１５−４３０］、ミカエリス−ベッカー反応［Ｗｏｒｍｓ，Ｋ．Ｈ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｄｕｎｋｅｒ，Ｍ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｇ．Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｉｅｒ，Ｌ．Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７６，Ｖｏｌ．７，ｐｐ．２７−２８；Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅ．（ｅｄ．）Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；Ｇｅｏｒｇｅ  Ｔｈｅｉｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ：  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９６４，Ｖｏｌ  １２／１，ｐ．４４６］、アルキルホスホネートアニオンのアシル化［Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．９，ｐ．８８（１９９８）；Ｖｏｌ．７３，ｐ．１５２（１９９６）］または、ホスホン酸エステル交換［Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｇｅｎｎａｒｉ，Ｃ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，４４０５−４４０８；Ｂｏｄｎａｒｃｈｕｋ，Ｎ．Ｄ．；Ｍａｌｏｖｉｋ，Ｖ．Ｖ．；Ｄｅｒｋａｃｈ，Ｇ．Ｉ．Ｚｈ．Ｏｂｓｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．１９７０，４０，１２１０］によって調製され得る。ホスホネート（１５）の調製のいくつかの例は、実験部分に示されている。前述の参考文献の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００７５】
化合物（１６）および（１７）（または、より一般的には、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（Ｖ）または（Ｖ−ａ））は、四置換オレフィンを表し、４つの異なる炭素架橋基を有する。このような化合物の効率的な位置選択および立体選択的合成は、有機合成における特定の課題を提示する。現在、四置換オレフィンへの最も頻繁に使用されるルートは、別の一般的な手法は、既存のオレフィンの変換である一方［Ａ．Ｂ．Ｆｌｙｎｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｗ．Ｏｇｉｌｖｉｅ．Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｏｌｅｆｉｎｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００７，１０７，４６９８−４７４５］、異なる種類のアルキニルカルボメタレーションストラテジを採用する。オレフィンメタセシス、ラジカルシーケンス、およびイノラート化学などのストラテジは、四置換オレフィンを形成するための実行可能な技術となりつつある［Ｍｉｔｓｕｒｕ  Ｓｈｉｎｄｏ，  Ｓｅｉｊｉ  Ｍｏｒｉ．  Ｔｏｒｑｕｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｙｎｏｌａｔｅｓ：  Ｈｉｇｈｌｙ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｅｔｒａｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ａｌｋｅｎｅｓ．  ［ＳＹＮＬＥＴ，  ２００８，  Ｎｏ．  １５，  ｐｐ  ２２３１−２２４３］。前述の参考文献の内容は、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。任意のこれらの方法が、本発明のプロセスにおいて、アルケン化合物の調製のために使用され得る。
【００７６】
他の古典的な二重結合形成方法は、ウィッティヒおよびホーナー・ワズワース・エモンズ（ＨＷＥ）反応であり、その内のＨＷＥは、本出願において記載される方法について現在好まれている。すぐれた選択性を有する四置換アルケンの都合の良い調製に基づく、金属トリフルオロメタンスルホン酸塩と三級アミンを用いることによる、メチルビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−ホスホノ酢酸またはエチル２−フルオロ−２−ジエチルホスホノ酢酸とアリールアルキルケトンとの反応に基づく、いくつかの有望な方法が存在する［Ｓａｎｏ  Ｓ．，  Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｋ．，  Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ  Ｍ．，  Ｙａｇｉ  Ｔ．，  Ｎａｇａｏ  Ｙ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ５５９−５６０  （１９９７）；  Ｓａｎｏ  Ｓ．，  Ａｎｄｏ  Ｔ．，  Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｋ．，  Ｎａｇａｏ  Ｙ．，  Ｓｙｎｌｅｔｔ，      ７７７−７７９  （１９９８）；    Ｓａｎｏ  Ｓ．，  Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｋ．，  Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ  Ｒ．，  Ｓｈｉｒｏ  Ｍ．，  Ｎａｇａｏ  Ｙ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ４３，  ２８１−２８４  （２００２）；    Ｓａｎｏ  Ｓ．，  Ｙｏｋｏｙａｍａ  Ｋ．，  Ｓｈｉｒｏ  Ｍ．，  Ｎａｇａｏ  Ｙ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  ５０，  ７０６−７０９  （２００２）］。前述の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
これらの方法、および特にＨＷＥ反応は、本発明の方法に適用することができる。しかしながら、当業者には、他の方法が、化学式（１６）および（１７）の化合物、または、より一般的には、化学式（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（Ｖ）、および（Ｖ−ａ）の化合物の生成のために使用し得ることは明らかである。
【００７８】
一実施形態において、本発明は、化学式（１６）のタペンタドール中間体、もしくは、より一般的には、化学式（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）の化合物、または、それらのアミド誘導体（Ｖ）および（Ｖ−ａ）を、添加剤の存在下で１−（３−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オン（１１）およびホスホネートを反応させることによって、調製するための方法に関する。添加剤の非限定的な例は、アミン、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、およびピコリンなどの第三級アミン、好ましくは、Ｎ−エチルピペリジン、と共にまたは組み合わせた、金属トリフルオロアセテート、または、例えばＬａ（ＯＴｆ）３、Ｙ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｈｆ（ＯＴｆ）４、Ｇａ（ＯＴｆ）３、好ましくは、セリウムトリフレートであるランタノイドトリフレート、もしくはＡｌ（ＯＴｆ）３、Ｔｉ（ＯＴｆ）４、Ｚｎ（ＯＴｆ）２、Ｆｅ（ＯＴｆ）３、好ましくは、Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２、などのトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート）である。
【００７９】
他の添加剤は、無機および有機塩基であり、これらに限定されないが、アルカリ金属およびアルカリ土類金属水素化物、ならびにアルコラート、例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどのアルカリ金属アミド；例えば塩化リチウムまたは臭化リチウムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属ハロゲン化物のような塩と共にまたはその存在下におけるＤＮＵ、ＤＢＮ、ジイソプロピルエチルアミンのような第三級アミンである。現在好ましい塩基は、水素化ナトリウムである。
【００８０】
好ましくは、Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２およびアミンの存在下における反応は、例えば還流温度のような、約−１０℃〜約８０℃の温度で実施される。反応は、任意の好ましい溶媒内で実施され、その溶媒は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ２〜Ｃ７エステル、Ｃ４〜Ｃ７エーテル、ＤＭＦなどのＣ１〜Ｃ５カルボン酸アミド、ハロゲン化炭化水素、または任意の比率におけるこれらの溶媒の適切な混合物から成る群より選択され得る。現在好ましい溶媒は、塩化メチレン（ジクロロメタン）、塩化エチレン（ジクロロエタン）、クロロベンゼン、およびジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素である。
【００８１】
好ましくは、反応は、水素化ナトリウムまたは他の塩基添加剤存在下で、例えば還流温度などの、約−１０℃〜約８０℃の温度で実施される。反応は、任意の適切な溶媒内で実施され、その溶媒は、例えば、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ２〜Ｃ７エステル、Ｃ４〜Ｃ７エーテル、ＤＭＦなどのＣ１〜Ｃ５カルボン酸アミド、ハロゲン化炭化水素、またはこれらの溶媒の適切な混合物から成る群より選択され得る。好ましい溶媒は、ＴＨＦなどのエーテル、またはＤＭＦなどのカルボン酸アミド、または任意の比率におけるこれらの溶媒の混合物である。
【００８２】
電子吸引基を担うホスホネート（１５）（または、より一般的には、化学式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物）は、主にＺ−異性体として、四置換アルケン（１６）および（１７）（または、より一般的には、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（Ｖ）または（Ｖ−ａ））を生成する傾向にある
【００８３】
式中Ｒ＝Ａｌｋ、アラルキルであるホスホネート（１５）（またはより一般的には、化学式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の化合物）は、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物として、四置換アルケン（１６）および（１７）（またはより一般的には、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（Ｖ）、または（Ｖ−ａ））を生成する傾向にある。
【００８４】
炭素−炭素二重結合の形成のための発明の方法は、Ｚ−異性体優勢、Ｅ−異性体およびＺ−異性体の混合、Ｅ−異性体優勢の形態の生成を企図している。Ｅ−異性体およびＺ−異性体の混合物が形成される場合、それらは、二つの異性体を任意の比率で含み得る。
【００８５】
化合物（１６）および（１７）（またはより一般的には、化合物（ＩＩ）、（ＩＩ−ａ）、（Ｖ）、または（Ｖ−ａ））は、次のステップで使用するのに十分にピュアであるが、もし必要であれば、任意の適切な技法、例えば、結晶化やカラムクロマトグラフィーによって精製し得る。
【００８６】
比較的高価な、リン酸のトリフルオロエタノール誘導体が、ＨＷＥ反応において副産物として形成される場合、それらは、トリフルオロエタノールの形態で再利用され得、且つ、その後、ホスホネート（１５）または、化学式（Ｉ）または（Ｉ−ａ）の類似ホスホネート化合物の調製のために再利用される。
【００８７】
任意的に、エステル（１６）を、その内容が本明細書へ参照によって組み込まれる［Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｃｏｌｌ．  Ｖｏｌ．  ７，  ｐ．４１  （１９９０）；  Ｖｏｌ．  ６１，  ｐ．２４  （１９８３）］に記載の手順と同様に、直接的に、ジメチルアミンを用いた反応によって、ジメチルアミド誘導体（１７）へ変換し得るか、または、代替的に、対応する酸（２０）へエステル（１６）を加水分解した後に、ジメチルアミンを用いてアミド化することによって間接的に変換し得る：
【化４７】
2013515761.tif 000048
【００８８】
エステル（１６）の対応する酸（２０）への加水分解（即ち、けん化反応）は、塩基および有機溶媒の存在下で実施され得る。適切な塩基は、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類の炭素塩および水酸化物；ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジンなどの第一級、二級、三級アミン；アンモニアおよび塩基性樹脂など、を含むが、それらに限定されない。現在の優先順位が与えられている塩基は、ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨである。けん化に適切な量の塩基は、例えば、各エステル基について少なくとも約１当量、好ましくは、約１〜約５当量、より好ましくは約１〜約３当量である。適切な溶媒は、アルコール、エーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ，ＤＭＳＯ、水、またはこれらの溶媒の適切な混合物を含むがそれらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。好ましい溶媒の幾つかの例は、ＴＨＦ、またはＴＨＦ−水混合物である。
【００８９】
けん化反応は、好ましくは、約２０℃〜約１００℃、特に好ましくは約５０℃〜約７５℃の温度範囲で実施される。けん化の反応時間は、一般的に、約１５分〜約４８時間、好ましくは、約３０分〜約１８時間、より好ましくは約１時間〜約５時間である。  前述のけん化は、通常の、上昇させた、または下降させた圧力で、好ましくは通常の圧力で実行され得る。
【００９０】
塩基は、適当な溶媒中で溶液として使用され得、好ましい塩基溶液は、水中の水酸化ナトリム溶液などの、水中の無機水酸化物の溶液である。
【００９１】
けん化の後、生成物を精製せずにアミド化ステップへ移行し、これは通常活性化試薬の存在下で実行される。代替的に、エステル（１６）の加水分解は、例えば、ブタ肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ、Ｓｉｇｍａ、Ｅ−２８８４）などの酵素によって実行され得る。
【００９２】
本発明は、更に、化学式（１７）の中間体を調製するためのプロセスを含み、そのプロセスは、化合物（２０）の−ＣＯＯＨ基を活性化酸誘導体（２０Ａ）へ変換した後、ジメチルアミンまたはその塩または誘導体によって、活性化酸誘導体（２０Ａ）のアミノ分解を含む。
【化４８】
2013515761.tif 000049
適切な活性化酸誘導体は、酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ）であり得る。酸塩化物形成は、塩化チオニル、塩化オキサリル、ホスゲン、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５など、好ましくは塩化チオニルを使用して実行することができる。化学式（１７）の化合物を生成するために、酸塩化物は、ジメチルアミンまたはジメチルアミン発生試薬を用いて処理する。反応は、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ニトリル、ケトン、アミド、およびそれらの混合物、好ましくは、ジクロロメタン、トルエン、またはジイソプロピルエーテルを含むがそれらに限定されない有機溶媒の存在下で実施される。
【００９３】
適切な活性化酸誘導体は、また、混合された酸無水物（２０）でもあり得、これは、例えば、メチル、エチル、またはイソプロピルクロロホルメート、塩化ピバロイル、またはＢｏｃ無水物、好ましくはＢｏｃ無水物を用いた処理によるなどの、当業者に公知な任意の方法によって調製され得る。アミド（１７）の調製は、混合無水物が得られるように、Ｂｏｃ無水物などの活性化炭素塩溶液を、塩基存在下で有機溶媒中の化合物（２０）の溶液へ導入し、続いて、混合無水物をジメチルアミンまたはジメチルアミン発生試薬と接触させることによって実施され得る。この反応はまた、好ましくは、ハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、環状エーテル、およびそれらの混合物；好ましくは、エチルアセテート、またはＴＨＦ；最も好ましくは、エチルアセテートなどであるがそれらに限定されない、有機溶媒の存在下で実施される。有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、およびピコリンから選択され得、最も好ましくはピリジンである。
【００９４】
同じまたは類似の条件が、対応するカルボン酸へのけん化及びアミド化を介して、より一般的な化合物（ＩＩ）または（ＩＩ−ａ）をアミド（Ｖ）または（ｖ−ａ）へ変換するために、使用され得る。
【００９５】
ステップ（ｂ）および（ｃ）：
本発明における次のステップは、化学式（１８）のタペンタドール中間体の調製に関し、好ましくは、適切な固体触媒存在下の水素である還元剤を用いた化学式（１６）の化合物の還元を含む。また、化学式（１７）のアミド中間体は、化学式（１９）に還元される。更に別の実施形態では、中間体（１６）は、化学式（１８）の化合物へ還元され、更に、アミド化反応を介して、化合物（１９）へ変換される。更に別の実施形態において、中間体（１６）は化学式（１９）の化合物へ還元される、アミド（１７）へ変換される。より一般的には、その方法は、化学式（ＩＩ）の還元によって、Ｒ’がＮＭｅ２以外である場合、化合物（ＩＩＩ）の化学式（ＩＶ）のアミドへの変換によって、化学式（ＩＩＩ）の中間体の調製へ適用され得る。また、化合物（ＩＩ）は、第１に、化学式（Ｖ）の化合物へアミド化され得、これは化学式（ＩＶ）の化合物へ還元される。それぞれの可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００９６】
水素化のために使用される公知の固体触媒は、本発明において使用され得る。これらは、少なくとも一つの部材が、銅、亜鉛、ニッケル、ルテニウム、パラジウム、白金、ロジウム、およびそれらの酸化物から成る群から選択される触媒を含むが、それらに限定されない。そのような触媒において、少なくとも一つの追加金属が、促進剤として使用され、且つ、クロム、モリブデン、タングステン、マグネシウム、バリウム、アルミニウム、カルシウム、ジルコニウム、マンガン、ニッケル、ケイ素、およびそれらの酸化物から成る群から選択され得る。
【００９７】
その触媒は、典型的には、固体または液体の担体と共に使用される。そのような固体触媒について使用される担体の例は、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、チタニア、珪藻土、カオリン、活性炭、カーボン、グラファイト、ゼオライト、モンモリロナイトなど、粘度、アルカリ土類金属ケイ酸塩などを含む。これらの触媒は、そのままでも使用され得るが、好ましくは、使用する前に、還元処理などの適切な活性化処理に供する。そのような活性化処理は、当業者に公知の従来の方法によって実行され得る。
【００９８】
ニッケル系の触媒の例は、ラネーニッケル、ニッケル−珪藻土、ニッケル−クロム酸化物などを含むがそれらには限定されず、好ましくは、ラネーニッケルである。例えば、ルテニウム、パラジウム、白金、ロジウムまたはその酸化物を含む貴金属系の固形触媒は、そのような金属またはその酸化物が、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、チタニア、活性炭、カーボン、グラファイトなどの担体によって担持されている固形触媒を含み、好ましくはＰｄ／Ｃである。
【００９９】
本反応の適切な溶媒は、アルコール、特にメタノール、エタノール、プロパノール、もしくはブタノールのような低級アルコール、またはエチレングリコール、ジエチレングリコール、エチレングリコールモノメチル、もしくはモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチル、もしくはモノエチルエーテル、またはアセトンもしくはメチルイソブチルケトンのようなケトンを含むがそれらに限定されない。溶媒は、また、溶媒の混合物、または１もしくは複数の溶媒と水の混合物、例えば、メタノールと水の任意の比率での混合物であり得る。好ましい溶媒は、エタノールおよびイソプロパノールである。
【０１００】
水素化は、例えば、水素圧が、約２００ｂａｒまで、好ましくは水素圧が約１ｂａｒ〜約２００ｂａｒで、最も好ましくは水素圧が約５〜４０ｂａｒで実施される。反応は、例えば、温度が約０℃〜約８０℃で、特には、約２５℃〜約３０℃で実施される。
【０１０１】
任意に、オレフィン（１６）は、エステル（１８）に水素化され得、且つ、その後、上述のアミド結合形成方法によって、アミド（１９）へ変換され得る。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、四置換アルケン（１６）の不斉水素化による化合物（１８）、および、四置換アルケン（１７）の不斉水素化による化合物（１９）の調製プロセスを含み、ここで、化合物（１６）および（１７）は、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物である。より一般的には、本発明は、四置換アルケン（ＩＩ）の不斉水素化による化合物（ＩＩＩ）、および、四置換アルケン（Ｖ）の不斉水素化による化合物（ＩＶ）の調製プロセスを含み、ここで、化合物（ＩＩ）および（Ｖ）は、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物である。別の実施形態において、本発明は、四置換アルケン（ＩＩ−ａ）の不斉水素化による化合物（ＩＩＩ−ａ）、および四置換アルケン（Ｖ−ａ）の不斉水素化による化合物（ＩＶ−ａ）の調製プロセスを含み、ここで、化合物（ＩＩ−ａ）および（Ｖ−ａ）は、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物である。
【０１０３】
四置換炭素−炭素二重結合の不斉水素化に使用される公知の触媒は、本発明の触媒として使用され得る。そのような触媒の中で、ロジウム、ルテニウム、イリジウム、白金、チタン、ジルコニウム、パラジウムなどの遷移金属の錯体が最も効果的である。任意に、触媒は、例えば、キラルリン配位子などのキラル配位子に会合するか、結合し得る。
【０１０４】
ルテニウム系触媒の例は、Ｒｕ２Ｃｌ４〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）３、｛ＲｕＣｌ（ベンセン）〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕｝Ｃｌ、｛ＲｕＣｌ（ｐ−シメン）〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕｝Ｃｌ、｛ＲｕＢｒ（ｐ−シメン）〔（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ〕｝Ｂｒを含むが、それらに限定されない。好ましくは、Ｒｕ触媒は、Ｒｕ（ＣＯＤ）−（メタリル）２およびキラルビスリン配位子の混合物のＨＢＦ４の２当量によるプロトン化によって、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される。不斉水素化触媒について使用される公知のキラルビスリン配位子［Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  ２００３，  １０３，  ３０２９−３０６９，  その内容は、参照によって本明細書中に組み込まれる］は、本発明のプロセスにおいて配位子として使用され得、好ましくは、（Ｓ，Ｓ）−ＤＩＯＰ、（Ｒ，Ｒ）−Ｍｅ−ＤｕＰｈｏｓ、（Ｓ，Ｓ，Ｒ，Ｒ）−ＴａｎｇＰｈｏｓ、（Ｓ）−Ｃｎ−ＴｕｎａＰｈｏｓであり、式中ｎ＝１〜６であり、最も好ましくは、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰまたはＣ３−ＴｕｎａＰｈｏｓである：
【化４９】
2013515761.tif 000050
【０１０５】
本発明のプロセスにおいて使用するのに適したロジウム系触媒の例は、ロジウム錯体〔Ｒｈ（ジエン）Ｃｌ〕２を含むがそれらに限定されず、式中、ジエンは、１，５−ヘキザジエン、１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエンであり、キラルホスフィン配位子と配位結合し、好ましくは、例えば、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（ジアルキルアミノ）エチル〕−１−（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルアミンなどの、（アミノアルキル）−フェロセニルホスフィン配位子と配位結合する：
【化５０】
2013515761.tif 000051
式中、Ｒ＝（ａ）−Ｎ（ＣＨ２）５−、（ｂ）ＮＥｔ２、（ｃ）ＮＢｕ２、（ｄ）−Ｎ（ＣＨ２）４−である。
【０１０６】
錯体は、〔Ｒｈ（ｎｂｄ）２〕ＢＦ４（ｎｂｄ＝ノルボルナジエン）〔Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｖｏｌ．  ８２，  ｐ．２２  （２００５）〕と、利用可能なフェロセニルホスフィン〔ＷＯ  ２００５／０６８４７８〕の混合によって調製した。これらの参考文献の内容は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０１０７】
ロジウム錯体の追加の例は、〔Ｒｈ（１，５−シクロオクタジエン）（ＢＰＰＭ）〕＋ＣｌＯ４−であり、式中、キラルホスフィン配位子は、以下の式〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９７８，    Ｎｏ．  ２９，  ｐｐ．  ２５８３  −  ２５８４、内容は参照によって本明細書中に組み込まれる〕のピロリジンホスフィンであり得る：
【化５１】
2013515761.tif 000052
式中、
【化５２】
2013515761.tif 000053
【０１０８】
本発明のプロセスにおける使用に適したイリジウム系触媒の例は、Ｉｒ（Ｐｙ）（ＰＣｙ３）（ＣＯＤ）〕ＰＦ６（クラブツリー触媒）、Ｉｒ（ＣＯＤ）（ＢＩＮＡＰ）〕ＢＡＲＦ、イリジウムと以下の一般式のホスフィノ−オキサゾリン（ＰＨＯＸ）配位子との錯体を含むがそれらに限定されない：
【化５３】
2013515761.tif 000054
ＢＡｒＦ＝テトラキス〔３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル〕ホウ酸
【０１０９】
不斉水素化のための上述の触媒は、均質触媒として使用され得るか、または、不均一系触媒を形成する不溶性の支持形態にグラフトし得る。
【０１１０】
水素化は、例えば、約２００ｂａｒの水素圧にて、好ましくは約１〜約２００ｂａｒの水素圧にて、最も好ましくは、約５０〜約１００ｂａｒの水素圧にて実施される。反応は、例えば、約０℃〜約８０℃、特に約２５℃〜約３０℃の温度で実施される。
ステップ（ｄ）
【０１１１】
次のステップにおいて、タペンタドール中間体（７）は、化合物（１９）を還元剤を用いて還元することによって調製する。より一般的には、このステップは、アミン（ＶＩ）を生成するための中間体（ＩＶ）の還元、またはアミン（ＶＩ−ａ）を生成するための（ＩＶ−ａ）の還元を含み得る。
【０１１２】
還元剤は、例えば、ボラン、およびそのジメチルスルフィド、ピリジン、トリエチルアミン等との錯体；三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、アルミニウム‐、チタン‐、もしくはコバルト‐塩化物などのルイス酸の存在下での、またはトリメチルクロロシランもしくはオキシ塩化リンの存在下での、水素化ホウ素リチウムおよびナトリウム；またはＡｌＨ３およびそのアミンとの錯体、ＬｉＡｌＨ４、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）、もしくは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水素化アルミニウムであり得る。好ましくは、還元剤は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下で水素化ホウ素ナトリウムである。
ステップ（ｅ）：
【０１１３】
最終的に、タペンタドールベースは、化合物（７）の芳香環のＯＨ基を脱保護することによって調製される。より一般的には、化学式（Ａ）の化合物は、化合物（ＶＩ）の芳香環のＯＨ基を脱保護することによって調製される。
【０１１４】
脱保護は、ＢＢｒ３、酢酸中のＨＢｒ、ピリジン−ＨＢｒ、第四級アンモニウム塩、２−（ジエチルアミノ）−エタンチオール、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸、アニソール、およびＡｌＣｌ３などであるがこれらに限定されない試薬、好ましくは、臭化水素酸を使用することによって実施し得る。所望の化合物は、適切な溶媒によって反応混合物から抽出される。適切な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、Ｃ６〜Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１〜Ｃ７脂肪族炭化水素、Ｃ２〜Ｃ７エステル、およびＣ２〜Ｃ７エーテルまたはそれらの溶媒の任意の比率における適切な混合物を含む。好ましい溶媒は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンである。
【０１１５】
タペンタドール塩酸塩は、ジクロロメタンまたはジクロロエタン溶液から、塩化水素または塩化水素発生混合物の添加によって塩酸塩として分離し得る。他の適切な薬学的に許容可能な塩は、当業者に公知な方法によって調製し得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明は更に、化学式（１）の化合物を変換するステップ、または、より一般的には化学式（Ａ）の化合物をその薬学的に許容可能な塩に変換するステップを含む。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において使用される場合、開示された化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基塩を作製することによって変更される。薬学的に許容可能な塩の例は、塩基性残基の無機または有機酸塩を含むが、それらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の四級アンモニウム塩を含む。例えば、非毒性塩は、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ酸、２−ヒドロキシスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、およびトルエンスルホン酸から選択される無機ならびに有機酸から誘導された塩を含むが、それらに限定されない。
【０１１６】
タペンタドールの場合、好ましい塩は、塩酸塩である。しかしながら、他の無機または有機酸の塩もまた、企図されている。
【実施例】
【０１１７】
本発明の代表的な特定の化合物は、以下の実施例および反応シーケンスにより、調製された。いずれの反応においても、得られる収率を最適化するための試みは行わなかった。当業者であれば、そのような収率が、反応時間、温度、溶媒、および／または、試薬を通常通りに変動させることを介して、どのように増加するか知っているであろう。特に断りのない限り、実施例で使用される物質は、容易に入手可能な商業的供給者から入手されたか、または、化学合成の当業者に既知の標準的な方法により合成された。各ステップにおけるワークアップ処置は、典型的な方法による適用が可能であって、単離および精製は、結晶化、再結晶、蒸留、分離、シリカゲルクロマトグラフィー、および、調製用ＨＰＬＣなどといった従来の方法を、選択する、または、組み合わせることにより、必要に応じて行われる。
【０１１８】
出発物質は、以下の手順に従って調製された：
トリス（２，２，２−トリフルオロフェニル）ホスファイト；ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）リン酸；ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）クロロリン酸［Ｊ．  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，  １１３，  ｐ．６５  （２００２）］
ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸［ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００３  （ｖｉｉｉ）  ９３−１０１］
エチルホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル［Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，  Ｖｏｌ．  ８２，  ｐ．１４７  （２００５）］
メチル２−（ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ホスホリル）プロパノエイト［Ｃｈｅｍ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．  ５０（９）  １３００−１３０２  （２００２）］
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド［Ｈｕａｘｕｅ  Ｓｈｉｊｉ，  ２８（６），  ３７１−３７２，  ２０００；  Ｆａｍｉｎｇ  Ｚｈｕａｎｌｉ  Ｓｈｅｎｑｉｎｇ  Ｇｏｎｇｋａｉ  Ｓｈｕｏｍｉｎｇｓｈｕ，  １７２１３９２，  １８  Ｊａｎ  ２００６；  ＪＰ    ５９０９８０７５  （１９８４）；  ＪＰ  ０４０１１５４２（１９９２）］
２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド［Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８２，４７，  １２８４−１２９１］
上記の刊行物の内容は、本明細書にて参照として組み込まれている。
【０１１９】
実施例１
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナート（１４）の調製
【化５４】
2013515761.tif 000055
（ｉ）ミカエリスベッカー反応により
ａ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中イミダゾール（２．０８４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ＰＣｌ３（０．８８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、そして２，２，２−トリフルオロエタノール（２０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分撹拌後、水（０．１８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。塩を濾過により除去し、濾液を０℃にて１０分間、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）にて処置した。混合物は、室温で５時間撹拌された。反応は、水（２０ｍＬ）でクエンチした。抽出およびカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３５ｇ／ヘキサン−ＡｃＯＥｔ（８：１から５：１））は、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナート（２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから４８％）を無色油として提供した。
【０１２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２５（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、２Ｈ）、３，４７（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｄｑ、Ｊ＝８．３、８．２Ｈｚ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３７．１（ｓ、ＮＭｅ２）、４０．０（ｄ、Ｊ＝１４５Ｈｚ、Ｐ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ））、６２．３（２、ｄｑ、Ｊ＝３９．１、５．６Ｈｚ、ＣＦ３ＣＨ２）、１２２．４（２、ｄｑ、Ｊ＝２７７．４、８．４Ｈｚ、ＣＦ３）、１６９．４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｃ＝Ｏ）；３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．６７。
【０１２１】
ｂ）．ビス（２，２，２トリフルオロエチル）ホスファイト（５．０ｍｍｏｌ、０．７９ｍＬ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１０℃にて、水素化ナトリウム（０．４２０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、および、ＨＭＰＡ（８．６ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）の溶液に加えた。添加後すぐ、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応温度は、４．５時間１０℃で維持した。その後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）にてクエンチし、標準的な水性ワークアップを行った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０％ヘキサン、２０％酢酸エチル）による最終的精製は、無色油として所望の化合物（３４％）を産出した。
【０１２２】
ｃ）．０℃にて、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７０５ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスファイト（１．００ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２．６６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより加えた。添加のステップの完了後、反応が、ＴＬＣによる観察のもと１時間進行した。その後、反応を、塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。水性相をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）にて抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を回転蒸発法により除去し、さらに粗物質を真空オイルポンプ下で濃縮した。最終的な生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、所望の化合物（４１％）を産出した。
【０１２３】
（ｉｉ）ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸より
ａ）．塩化アシルを介して
ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸（０．１ｍｏｌ）と塩化チオニル（１００ｍｌ）の溶液を、室温にて３−５時間撹拌した。ジクロロエタン２００ｍｌを加え、過剰な塩化チオニルを溶媒の一部と共に留去し、完全に塩化チオニルを除去するため、この過程を２−３回行った。粗アシル塩化物の濃縮ジクロロエタン溶液を、−５〜５℃にて、Ｈ２Ｏ１００ｍＬ、ＨＮＭｅ２４０％水溶液、および、Ｎａ２ＣＯ３の混合物に加え、得られた混合物を２−３時間室温にて撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロエタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、水（３×２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。回転蒸発法により、溶媒を除去した後、さらに粗物質を真空オイルポンプ下で濃縮した。残渣の蒸留により、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナートを、７８％の収率で得た。
【０１２４】
ｂ）．活性エステルを介して
ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸（０．０７ｍｏｌ）を、酢酸エチル１００ｍｌに溶解した。この溶液に、Ｂｏｃ無水物２０．４ｇ（０．０９３ｍｏｌ）に続いて、ピリジン（０．０７ｍｏｌ）５．６ｇを加えた。混合物を１５分間撹拌し、無水ジメチルアミン（０．０７ｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を５℃にて１時間撹拌し、ワークアップした。以下の蒸留ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナートを、８０％の収率で得た。
【０１２５】
ホスホン酸エステル交換
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナートは、類似の反応［Ｓｔｉｌｌ，  Ｗ．Ｃ．；  Ｇｅｎｎａｒｉ，  Ｃ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９８３，  ２４，  ４４０５−４４０８；  Ｂｏｄｎａｒｃｈｕｋ，  Ｎ．  Ｄ．；  Ｍａｌｏｖｉｋ，  Ｖ．  Ｖ．；  Ｄｅｒｋａｃｈ，  ；Ｇ．  Ｉ．  Ｚｈ．  Ｏｂｓｈｃｈ．  Ｋｈｉｍ．  １９７０，  ４０，  １２１０，  の各々の内容が参照として本明細書に組み込まれている］として記載されるように、ホスホン酸エステル交換により、調製した：
【化５５】
2013515761.tif 000056
ビス（フェニル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナート、および、ビス（ｏ−トリル）−２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナートを、上述の手順に従って調製した。
【０１２６】
実施例２
［１−（ジメチルカルバモイル）エチル］ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル（１５）の調製
【化５６】
2013515761.tif 000057
１）．ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナート（１４）（４．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（１．９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと加えた。混合物を３０分間これらの条件で撹拌し、ヨウ化メチル（４．４２ｍｌ、７０．９ｍｍｏｌ）を０℃の温度を維持しながら加えた。窒素下にて、１４時間室温で撹拌後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で処理し、その後、ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を濃縮し、油状の残渣を得、その油状の残渣は、真空蒸留、または、シリカゲル［ｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（２：１）］によるカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として、目的化合物（６５％）３．２ｇを得た。
【０１２７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）・：１．５２（ｄｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、３．８７（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝２２．９Ｈｚ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、４．４０（ｄｑ、Ｊ＝８．３、８．２  ｚ、４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１２．４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣＨ３ＣＨ）３４．４（ｓ、ＮＭｅ２）、６２．０（ｄｑ、Ｊ＝３８．３、６．１Ｈｚ、ＣＦ３ＣＨ２）、６４．４（ｑｄ、Ｊ＝３７．６、５．０Ｈｚ、ＣＨ）、１２２．４（ｄｑ、Ｊ＝２７７．４、８．４Ｈｚ、ＣＦ３）、１６９．６（Ｃ＝Ｏ）３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２４．６７。
【０１２８】
ＥＩ−ＭＳにより、分子量３４５．１８のＣ９Ｈ１４Ｆ６ＮＯ４Ｐを算出し、ｍ／ｚ値は、３４５．０６であった；分析では、Ｃ９Ｈ１４Ｆ６ＮＯ４Ｐを：Ｃ、３１．３２；Ｈ、４．０９；Ｆ、３３．０２；Ｎ、４．０６；Ｐ、８．９７と算出し、本実験結果：Ｃ、３１．２６；Ｈ、３．８５；Ｆ、３３．０；Ｎ、３．８６；Ｐ、８．６７であった。
【０１２９】
真空蒸留による生成物は、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルホスホナートのアルキル化中に形成される、ジメチル不純物２−３％を含み得る。この不純物は、さらなる反応に関与せず、［１−（ジメチルカルバモイル）エチル］ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルは、さらなる精製をせずに、使用可能である。
【０１３０】
ｂ）．テフロン（登録商標）被覆磁気撹拌棒、温度計、ゴム栓、および、アルゴン導入口を備えた火炎乾燥１−Ｌ三つ口丸底フラスコに、アルゴン下、ヘキサン中２．５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液５１．０ｍＬ（１２８ｍｍｏｌ、２．４１当量）、および、ＴＨＦ４０ｍＬ、を入れ、２０分間ドライアイス−イソプロパノール−水浴を用いて、内部温度−２０℃±３℃まで冷却した。ゴム栓とアルゴン導入口を備えた別の火炎乾燥１００−ｍＬ一つ口丸底フラスコに、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）２９．２ｍＬ（１３９ｍｍｏｌ、２．６４当量）およびＴＨＦ４０ｍＬを、アルゴン下で入れた。混合物を撹拌し、内部温度を−１５℃以下に維持しつつ、２０分以上かけ、上述のｎ−ブチルリチウム溶液に、カニューレを介して滴下して移した。その後、１００−ｍＬのフラスコをＴＨＦ（２１０ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ洗浄剤を、５分以上かけ大きい方のフラスコにカニューレで導入した。得られた透明溶液を、−２０℃±３℃で２０分間撹拌し、ドライアイス−アセトン浴を用いて、内部温度−７５℃まで冷却した。その後、ゴム栓とアルゴン導入口を備えた別の１００−ｍＬ一つ口丸底フラスコに、エチルホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステル１４．５ｇ（５２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジメチルカルバモイル塩化物７．８４ｇ（７２．９ｍｍｏｌ、１．３８当量）、および、ＴＨＦ５０ｍＬを入れ、内部温度を−６８℃以下に維持しながら、３０分以上かけ、上述のリチウムＨＭＤＳ溶液に、カニューレを介して滴下して移した。小さい方のフラスコをＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ洗浄剤を、５分以上かけ大きい方のフラスコにカニューレで移した。得られた淡黄色溶液を−７５℃に再冷却し、２．５時間撹拌し、その後５分かけ１．０ＭＨＣｌ溶液１３０ｍＬでゆっくりと酸性にし、３０分かけ徐々に内部温度０℃まで温めた。溶液は、蒸留水１００ｍｌで希釈し、１−Ｌ分液漏斗に移した。フラスコを、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、組み合わせた洗浄剤を、漏斗に移し、振盪し、層を分離し、水層をジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、（ＭｇＳＯ４）乾燥させ、濾過し、回転蒸留法（３５℃、２０ｍｍＨｇ）により濃縮し、黄色油１９ｇを得、その黄色油は、さらなる反応に使用すること、または、以下のように、蒸留またはカラムクロマトグラフィーにより精製することが可能であった：黄色油を、８０ｍｍ径カラムにのせ、シリカゲル４５０グラム（２５ｃｍ）でウェットパックし（４：１  ヘキサン：酢酸エチル）、ヘキサンと酢酸エチルの濃度勾配（２：１を２Ｌ、１：１を２Ｌ、１：２を１Ｌ）により順次溶出させた。所望の生成物を、一定量得られるまで、体積７５−ｍＬの画分で回収し、回転蒸発法（３５℃、２０ｍｍＨｇ）により濃縮し、真空下（２５℃、０．０１ｍｍＨｇ）で乾燥した。上記記載の手順は、８２−８８％の収率で、透明でわずかに黄色の油として、［１−（ジメチルカルバモイル）エチル］ホスホン酸ビス−（２，２，２−トリフルオロエチル）エステルを得た。
【０１３１】
実施例３
メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６、Ｒ’＝ＯＣＨ３）の調製
ａ）．Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２とのＨＷＥ反応
無水ジクロロエタン（５ｍｌ）中、エチル−２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノプロピオナート（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロエタン（１０ｍｌ）中、Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、アルゴン下５分間室温で撹拌した。Ｎ−エチルピペリジン（０．１５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をアルゴン雰囲気下１時間０℃にて撹拌し、その後加熱還流した。３−メトキシフェニルエチルケトン（１１）（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、還流溶液にゆっくりと加えた。アルゴン雰囲気下（１８−２０時間）の反応を完了するためのＴＬＣまたはＧＣの制御下で還流した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、その後、塩化メチレンまたはクロロホルム（２０ｍｌ×３）で抽出した。ヘキサン（５０ｍｌ）を有機抽出物に加え、混合物をシリカゲルショートカラム［ｎ−ヘキサン／ＣＨＣｌ３（２：１）］を介して濾過した。濾液を、粗物質を得るため真空中で蒸発させたが、これは次のステップで使用可能であるか、または、シリカゲル［ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ（１０：０．５）］のカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油として所望の化合物を収率７５％で得ることが可能であった。
【０１３２】
ｂ）．ＮａＨとのＨＷＥ反応
無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中、ＮａＨ（油中６０％、６６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃にて、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、エチル−２−［ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノプロピオナート（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下１時間０℃で撹拌し、その後加熱還流した。３−メトキシフェニルエチルケトン（１１）（０．１６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を還流溶液に加えた。
【０１３３】
不活性雰囲気下の反応を完了するためのＴＬＣまたはＧＣの制御下での還流後（１８−２０時間）、５％ＨＣ１（１５ｍｌ）を加え、その後ＭＴＢＥ（２０ｍｌ×３）で抽出した。抽出物を、粗物質（Ｅ：Ｚ＝１０：９０）を得るために濃縮したが、これは次のステップで直接使用可能であったか、または、シリカゲル［ｎ−ヘキサン／ＭＴＢＥ（１０：０．５）］のカラムクロマトグラフィーにより精製し、それぞれ淡黄色および無色油として、Ｅ−異性体とＺ−異性体を得ることが可能であった。
【０１３４】
メチル（Ｚ）−２−メチル−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．０４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．５１（３Ｈ、ｓ）３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）
ＥＩ−ＭＳにより、分子量２３４．１２５６のＣ１４Ｈ１８Ｏ３を算出し、ｍ／ｚ値は、２３４．１２４９（Ｍ１）であった；
分析では、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３を：Ｃ、７１．７７；Ｈ、７．７４と算出し、本実験結果：Ｃ、７１．７４；Ｈ、７．６２であった。
【０１３５】
メチル（Ｅ）−２−メチル−３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−ペンテノエート：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７３（３Ｈ、ｓ）、２．５９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．４２（ｄ、１Ｈ）、６．８７−６．９２（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）
ＥＩ−ＭＳにより、分子量２３４．１２５６のＣ１４Ｈ１８Ｏ３を算出し、ｍ／ｚ値は、２３４．１２４５（Ｍ１）であった。
分析では、Ｃ１４Ｈ１８Ｏ３を：Ｃ、７１．７７；Ｈ、７．７４と算出し、本実験結果：Ｃ、７１．６８；Ｈ、７．７２であった。
【０１３６】
実施例４
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペント−２−エンアミド（１７）の調製
ａ）．Ｓｎ（ＯＳＯ２ＣＦ３）２との反応
Ｚ−異性体を、ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−ｌ−（ジメチルアミノ）−ｌ−オキソプロパン−２−イルホスホナート（１５）、および、３−メトキシフェニルエチルケトン（１１）から、７５％の収率および９８．５％より高い純度で実施例３（ａ）に従い調製した。（Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペント−２−エナミド：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）・：１．０６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．４３（３Ｈ、ｓ）；３．１８（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）６．４０（ｄ、１Ｈ）６．８４−６．９０（２Ｈ、ｍ）７．２０（１Ｈ、ｔ）
ＥＩ−ＭＳにより、分子量２４７．３３のＣ１５Ｈ２１ＮＯ２を算出し、ｍ／ｚ値は、２４７．３２（Ｍ１）であった。
分析では、Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２を：Ｃ、７２．８４；Ｈ、８．５６；Ｎ、５．６６と算出し、本実験結果：Ｃ、７２．８０；Ｈ、８．５８；Ｎ、５．４６であった。
【０１３７】
同様の結果が、（ジアリールホスホノ）プロパノエート（ＡｒＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２にて得られた：
Ａｒ＝Ｐｈ、Ｚ−異性体（収率７２％および純度９８．６％）
＝ｏ−ＭｅＣ６Ｈ４、Ｚ−異性体（収率７６％および純度９９．０％）。
【０１３８】
ｂ）．ＮａＨとの反応
３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルペント−２−エンアミドを、Ｅ−及びＺ−異性体（７：９３）の混合物として、実施例３（ａ）に従って調製した。
ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルホスホナートに代わり、ビス（エチル）−１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルホスホナートと、３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリエチルペント−２−エンアミドを、Ｅ−及びＺ−異性体（２８：７２）の混合物として、実施例３（ａ）（ＮａＨ、ＴＨＦ、５５℃）に従って調製した。
【０１３９】
ｃ）．メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエートから
エタノール（２０ｍｌ）中、粗物質メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（３０ｇ）を加えた。５時間室温にて撹拌後、反応混合物を蒸発させた。得られた残渣をヘキサン（１０ｍｌ）で洗浄した。水層にジエチルエーテル（５０ｍｌ）および６Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加えた。混合物をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、対応する粗酸（収率８８％）を得るため蒸発させた。無水ベンゼンまたはジクロロエタン（１０ｍｌ）中の粗酸の撹拌溶液に、不活性雰囲気下０℃にて、蒸留した塩化チオニル（０．８ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。５時間還流し、減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣を蒸留したテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈し、この溶液の５０％に、ジメチルアミン水溶液（１．６３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、０℃にて加えた。２時間０℃にて撹拌後、反応を３Ｎ塩酸（１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３×２０ｍｌ）で抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。収率は６４％であった。化合物は、次のステップで直接使用可能であったか、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、５：１）により精製することが可能であった。
【０１４０】
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタノエート（１８）の調製
ａ）．Ｚ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノート（１６）の還元による
不飽和エステル（１６）（１ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（０．３ｇ）存在下プロパン−２−オール（１５ｍｌ）中にて水素化（１５気圧、Ｈ２、２０℃、７時間）した。溶剤の濾過および蒸発により、粗物質メチルエリスロ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタノエート（（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタノエート）（１８）が残留した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．２０（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．５２（２Ｈ、ｍ）２．８０（２Ｈ、ｍ）；３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８６（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｍ）。
ＥＩ−ＭＳにより、分子量２３６．１４のＣ１４Ｈ２０Ｏ３を算出し、ｍ／ｚ値は、２３６．１４（Ｍ１）であった。
分析では、Ｃ１４Ｈ２０Ｏ３を：Ｃ、７１．１６；Ｈ、８．５３と算出し、本実験結果：Ｃ、７１．００；Ｈ、８．４８であった。
【０１４１】
ｂ）．同じ結果が、活性炭（２０ｂａｒ、室温）にパラジウム１０％を使用し、水素化することにより得られた。
【０１４２】
ｃ）．Ｒｕ系触媒を使用してのＺ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６）の水素化
触媒をＲｕ（ＣＯＤ）（メタリル）２、Ｃ３−ＴｕｎａＰｈｏｓ、およびＨＢＦ４・Ｍｅ２Ｏより、［Ｊ．  ＡＭ．  ＣＨＥＭ．  ＳＯＣ．  ２００３，  １２５，  ９５７０−９５７１、その内容は参照として本明細書に組み込まれている］に従って調製し、脱気された乾燥ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解することによりそのまま使用し、溶液を直接水素化に使用した。触媒溶液に基質（Ｒｕ：Ｐ＊：ＨＢＦ４：基質＝１：１：２：２０）を加えた。得られた混合物をオートクレーブに移し、Ｈ２圧力５０気圧をかけた。オートクレーブで１８−２０時間室温にて撹拌した。その後、反応溶液を留去し、触媒を除去するため、残渣をショートシリカゲルプラグに通した。その後、得られた水素化生成物は、エナンチオマー過剰率を同定するため、キラルＧＣ（ｃｈｉｒａｌｓｅｌｅｃｔ１０００またはガンマｄｅｘ２２５）により直接分析した。所望の化合物は９９％の転化率および９５％ｅｅで得られた。ＴＨＦ、塩化メチレン、またはトルエンもまた、溶剤として使用した。
【０１４３】
ｄ）．Ｒｈ系触媒を使用してのＺ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６）の水素化
ロジウム触媒を、［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．２９，  Ｎｏ．４６，  ｐｐ  ５９６９−５９７２，  １９８８、その内容は参照として本明細書に組み込まれている］に従い、１：１：１．３の比率でのＲｈＣｌ（ＮＢＤ）、ＡｇＢＦ４、キラル配位子（２１ａ）と、ＴＨＦおよびメタノール９０：１０の混合物におけるトリエチルアミン５ｍｏｌ％の混合によりそのまま調製した。
Ｚ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６）（１．０ｍｍｏｌ）の水素化を、室温にてロジウム触媒０．５ｍｏｌ％存在下、および初期水素圧力５０気圧で行った。水素化を、３０時間で完了させた。その後、反応溶液を蒸発させ、生成物の定量的収率を得る目的で触媒を除去するため、残渣をショートシリカゲルプラグに通した。エナンチオマー過剰率は、キラル固定相カラムによるＨＰＬＣ分析により、９８．５％であると同定した。混合溶媒の代わりに、溶媒としてメタノールを使用することにより、立体選択性が少し低下した（９４．０％ｅｅ）が、水素添加率が増加した。
【０１４４】
ｅ）．Ｒｈ系触媒を使用してのＥ−およびＺ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６）の水素化
同様のロジウム触媒を使用しての、実施例４（ｂ）から異性体の混合物（Ｅ：Ｚ＝７：９３）の水素化により、６：９４の比率で（Ｓ）−および（Ｒ）−異性体の混合物を得た。
【０１４５】
ｆ）．イリジウム触媒を使用してのＺ−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペント−２−エノエート（１６）の水素化
イリジウム触媒（２２ｄ）を、［Ａｄｖ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃａｔａｌ．  ２００８，  ３５０，  １７４  −  １７８、その内容は参照として本明細書に組み込まれている］に従い調製した。
磁気撹拌棒を備えた５０−ｍＬのオートクレーブを、基質（０．１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解したイリジウム触媒（１ｍｏｌ％）で満たした。オートクレーブは、Ｈ２で５０ｂａｒに加圧し、溶液を２−５時間室温にて撹拌した。圧力を少しずつやわらげ、溶媒を蒸発させた。残留物を、触媒を除去するため、ショートシリカゲルプラグに通した。濾液を、変換率およびｅｅを同定するため、ＧＣにより直接分析した。変換率は、８７％ｅｅで９９％であった。
【０１４６】
実施例６
（Ｚ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ、Ｎ、２−トリメチルペント−２−エナミド（１７）の水素化による（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミド（１９）の調製
水素化を、実施例５（ａ）に従って行った。
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミド（１９）が、９７％ｅｅで得られ、
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．７６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．１８（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）１．５０（２Ｈ、ｍ）、２．６８（２Ｈ、ｍ）；３．４０（１Ｈ、ｍ）、３．４７（６Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、６．８０−６．８６（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｍ）であった。
ＥＩ−ＭＳにより、分子量２４９．１７のＣ１５Ｈ２３ＮＯ２を算出し、ｍ／ｚ値は、２４９．１７（Ｍ１）であった。
分析では、Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ２を：Ｃ、７２．２５；  Ｈ、９．３０；Ｎ、５．６２と算出し、本実験結果：Ｃ、７２．０；Ｈ、９．４８；Ｎ、５．２８であった。
【０１４７】
ｂ）．ルテニウム系触媒を使用しての水素化
水素化を、実施例５（ｃ）に従って行い、８９％ｅｅで所望の化合物を得た。
【０１４８】
ｃ）．ロジウム系触媒を使用しての水素化
水素化を、実施例５（ｄ）に従って行い、９２％ｅｅで所望の化合物を得た。
【０１４９】
実施例７
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタノエート（１８）から、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミド（１９）の調製
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−メトキシフェニル）−２−メチルペンタノエートの（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミドへの変換を、実施例４（ｃ）に従って行った。
【０１５０】
実施例８
塩酸塩としての（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−１−アミン（７）の調製
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、（−１０）−（−５）℃で撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、この溶液に少量ずつ追加し、混合物を１−２時間室温にて撹拌した。０−５℃にまで冷却した後、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタンアミド（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて攪拌し、ＴＬＣにて観察した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、固体を得、これを５％塩酸１００ｍｌに溶解し、その後塩酸相をジイソプロピルエーテル５０ｍｌで二回洗浄した。塩酸相はその後、氷浴で冷却しながら濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、５０ｍｌのジクロロメタンで２回溶媒抽出した。組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空下にて留去し、残渣（５．２ｇ）を２−ブタノンに溶解させた。その後、塩化水素を添加し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−ｌ−アミン（７５％）の塩酸塩を結晶化させた；ｍ．ｐ．：１６２−１６４℃；［・］ＤＲＴ＝＋２５．０（ｃ＝０．９５；メタノール）。
【０１５１】
実施例９
タペンタドールの調製
タペンタドールの調製は、ＥＰ−Ａ−０６９３４７５（その内容は参照として本明細書に組み込まれている）に従って行った。（２Ｒ，３Ｒ）−３−（３−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルペンタン−ｌ−アミン塩酸塩４．３ｇ（１５ｍｍｏｌ）を、濃臭化水素酸１００ｍｌに加えた。その後、混合物を２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ｐＨ＝８．０−８．５になるまで、濃炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出後、組み合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、ジクロロメタンを減圧下で留去し、残渣（４ｇ）を２−ブタノンに溶解させた。塩化水素を加えた後、タペンタドール塩酸塩（理論上９８％）３．８ｇを結晶化させた；ｍ．ｐ．：１９０−１９４℃；［・］ＤＲＴ＝＋２４．２°（ｃ＝１．１０；メタノール）。
【０１５２】
本発明は、特に本明細書上記に示され、記載されるものに限定されるものではないことが、当業者には理解されるといえる。むしろ、本発明の範囲は、変形及び変更だけでなく、本明細書上記に記載の、様々な機能の組み合わせおよび部分的組み合わせの両方を含む。したがって、本発明は、特に記載される実施形態に限定されるよう構築されるものではなく、本発明の範囲および概念は、以下の特許請求の範囲を参照することで、より容易に理解されるであろう。
【国際調査報告】
2013515761.tif 000091
2013515761.tif 000092