(57)【要約】  本発明は、薬物を製造するための中間合成化合物として、特に、心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための中間合成化合物として使用される、式（Ｉ）で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを製造する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
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で表される化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）
【化２】
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で表されるアミドを脱水することを含む、前記方法。
【請求項２】
式（Ｖ）で表される化合物が、式（ＩＶ）
【化３】
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〔式中、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕
で表されるエステルをアンモニアと反応させることによって調製されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）で表されるエステルが、５−アミノピラゾール誘導体（ＩＩ）
【化４】
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〔ここで、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕
を、適切な酸の存在下において、アルデヒド（ＩＩＩ）
【化５】
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を用いて環化させることにより調製されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式（Ｖ）
【化６】
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で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【請求項５】
式（ＩＶ）
【化７】
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〔式中、Ｔ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表される化合物、並びに、その塩、その溶媒和物及びその塩の溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を製造するための合成中間体として、特に、心臓血管疾患を治療及び／又は予防するための薬物を製造するための合成中間体として役に立つ、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
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で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＷＯ  ２００９／０１８４１５には、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成について記載されている。ニコチン酸Ａを選択的に脱塩素することによって化合物Ｂを生成させ、次に、アミドＣに変換し、それを還元してニトリルとし、最後に、ヒドラジン水和物を用いて環化して、５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンコアを形成させる。下記スキーム１は、当該合成について例示している。
【０００４】
スキーム１：
【０００５】
【化２】
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［（ｉ）Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰＰｈ３、ＮＥｔ３、ＨＣＯ２Ｈ；（ｉｉ）（１）（ＣＯＣｌ）２、ＣＨ２Ｃｌ２、触媒ＤＭＦ、（２）ＮＨ３（ｇ）、ジオキサン；（ｉｉｉ）ＴＦＡＡ、ＮＥｔ３；（ｉｖ）Ｈ２ＮＮＨ２×Ｈ２Ｏ、ｎ−ＢｕＯＨ］。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００９／０１８４１５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
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で表される５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルを調製するための収率が高い効率的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この目的は、以下のように、本発明に従って達成される。下記スキーム２は、個々の反応段階について例示している。
【００１０】
スキーム２：
【００１１】
【化４】
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［（ａ）：ＴＦＡ、ジオキサン；（ｂ）ＮＨ３；（ｃ）ＴＦＡＡ］。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
具体的には、式（Ｉ）
【００１３】
【化５】
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で表される化合物を調製するための本発明による調製方法は、５−アミノピラゾール誘導体（ＩＩ）
【００１４】
【化６】
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〔ここで、Ｔ１は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕
を、適切な酸の存在下において、アルデヒド（ＩＩＩ）
【００１５】
【化７】
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を用いて環化させて、式（ＩＶ）
【００１６】
【化８】
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〔式中、Ｔ１は、上記で定義されているとおりである〕
で表されるエステルを生成させること；
次いで、該エステルをアンモニアと反応させて、式（Ｖ）
【００１７】
【化９】
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で表されるアミドを生成させること、及び、次いで、脱水して、ニトリル（Ｉ）を生成させることを含む。
【００１８】
式（ＩＩ）で表される化合物は、文献から既知であり、そして、ＷＯ  ００／０６５６９における実施例２０Ａと同様にして調製することができる。
【００１９】
式（ＩＩＩ）で表される化合物は、文献から既知であり、そして、「Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  １９７０，  ９９−１０７」に記載されているのと同様にして調製することができる。
【００２０】
式（ＩＶ）で表される化合物を生成させるための化合物（ＩＩＩ）のアルデヒドを用いた化合物（ＩＩ）の５−アミノピラゾール誘導体の環化は、不活性溶媒の中で、場合によりトリフルオロ酢酸の存在下に、＋５０℃〜＋２００℃の温度範囲内で、好ましくは、＋８０℃〜＋１４０℃で、標準圧力下で、例えば、１０〜８０時間以内で、好ましくは、４８〜７２時間以内で、達成される。
【００２１】
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はイソ−プロパノール、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油フラクション、又は、別の溶媒、アセトニトリル若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は、溶媒の混合物である。ジオキサンが好ましい。
【００２２】
アミド（ＩＶ）→（Ｖ）の形成は、不活性溶媒中で、０℃〜＋５０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋３０℃の温度範囲内で、標準圧力下又は高圧下で、２４〜７２時間以内で、アンモニアと反応させることによって、達成される。
【００２３】
不活性溶媒は、例えば、アルコール類、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又イソ−プロパノールである。好ましくは、濃度５Ｎ〜７Ｎのアンモニアのメタノール中の溶液を使用する。
【００２４】
アミド（Ｖ）を脱水してニトリル（Ｉ）とするのは、不活性溶媒中で、適切な塩基の存在下に、適切な脱水剤、例えば、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を用いて、０℃〜＋６０℃の温度範囲内で、好ましくは、＋２０℃〜＋３０℃で、１２〜３６時間以内で、達成される。
【００２５】
無水トリフルオロ酢酸が好ましい。
【００２６】
不活性溶媒は、エーテル類、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジメチルエーテル、炭化水素類、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン又は鉱油フラクション、又は、別の溶媒、アセトニトリル若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又は、溶媒の混合物である。ＴＨＦが好ましい。
【００２７】
適切な塩基は、例えば、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）である。ピリジンが好ましい。
【００２８】
本発明による調製方法に関連して記載されている化合物は、その塩、その溶媒和物又はその塩の溶媒和物の形態でも存在し得る。
【００２９】
本発明による調製方法に関連して記載されている化合物は、構造に応じて、その互変異性体の形態でも存在し得る。
【００３０】
本発明に関連して好ましい塩は、本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩である。
【００３１】
本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩などを挙げることができる。
【００３２】
本発明による調製方法において調製され、使用される化合物の生理学的に許容される塩としては、さらにまた、慣習的な塩基の塩、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、並びに、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リシン、エチレンジアミン及びメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩などを挙げることができる。
【００３３】
本発明に関連して、溶媒和物は、本発明による調製方法において調製され、使用される化合物が、固体状態又は液体状態において、溶媒分子との配位によって錯体を形成している、当該化合物の形態を意味する。水和物は、当該配位が水との配位である、溶媒和物の特別の形態である。
【００３４】
本発明に関連して、置換基は、特に別途特定されていない限り、それぞれ、以下のように定義される：
本発明に関連して、アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどを挙げることができる。
【００３５】
以下において、非限定的な好ましい実施例及び比較実施例によって、本発明について詳細に例証する。特に別途示されていない限り、記載されている全ての量は、重量％である。
【実施例】
【００３６】
Ａ．実施例
略語：
【００３７】
【表１】
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【００３８】
ＬＣ／ＭＳ法、ＨＰＬＣ法、及び、ＧＣ／ＭＳ法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０×１ｍｍ；
溶離液Ａ：１Ｌの水＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；
溶離液Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍＬの９９％ギ酸；
勾配：０．０分９０％Ａ  →  １．２分５％Ａ  →  ２．０分５％Ａ；
オーブン：５０℃；
流量：０．４０ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【００３９】
実施例
実施例１
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
【００４０】
【化１０】
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３００ｍＬのジオキサンの中に、１３．４８７ｇ（５１．２２８ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（調製については、ＷＯ  ００／０６５６９の実施例２０Ａに関して記載されている）を最初に装入し、室温で、６ｇ（５１．２２８ｍｍｏｌ）の３−（ジメチルアミノ）−２−フルオロアクリルアルデヒド（調製については、「Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ  １９７０；９９−１０７」に記載されている）を添加した。次いで、４．７３６ｍＬ（６１．４７３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、その混合物を、３日間、撹拌しながら加熱還流した。冷却後、その混合物を減圧下に濃縮し、その残渣に、水及び酢酸エチルを添加した。相を分離させ、その有機相を水で２回洗浄した。次いで、その水相を合して酢酸エチルで２回抽出した。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで、その残渣（２２ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）で精製した。これにより、５．６７ｇ（理論値の３５％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１７分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．３７（ｔ，３Ｈ），４．４０（ｑ，２Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ  ｂｒ．，１Ｈ）。
【００４１】
実施例２
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
【００４２】
【化１１】
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実施例１で得られた化合物の１．００ｇ（３．１５２ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬの７Ｎのアンモニアのメタノール溶液の中で、室温で３日間撹拌した後、減圧下に濃縮した。これにより、９０８ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８５分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．８７（ｓ，２Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ  ｂｒ．，１Ｈ），７．８７（ｓ  ｂｒ．，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ），８．７２（ｄｄ，１Ｈ）。
【００４３】
実施例３
５−フルオロ−１−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル
【００４４】
【化１２】
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実施例２で得られた化合物の９００ｍｇ（３．１２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解させ、０．６４６ｍＬ（７．９９３ｍｍｏｌ）のピリジンを添加した。その後、１．１２９ｍＬ（７．９９３ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロ酢酸をゆっくりと滴下して加え、次いで、その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物を水の上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。その有機相を合して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び１Ｎ  塩酸で抽出し、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、８５０ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．０６分；
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝５．８７（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．４２（ｍ，４Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，１Ｈ）。
【国際調査報告】
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