(57)【要約】  本発明は、グリセロールジチオカルバメートすなわちビスジチオカルバメート（ＧＤＴＣ）の製造方法に関する。この方法では、(1)塩基性触媒の存在下、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、およびエチレンもしくはプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートと会合したグリセリロール型のポリオール；または(2) 溶媒媒体中の５員環の環状カーボネート、を含む反応媒体に、二硫化炭素の存在下で、第一級または第二級アミンを添加し、次いで形成されたＧＤＴＣを取り出す。より詳細には、グリセロール型のポリオールを触媒の存在下でジエチルカーボネートと接触させ、次いで、この反応媒体に、二硫化炭素の存在下で第一級または第二級アミンを添加し、形成されたＧＤＴＣを取り出す。本発明により、グリセリルジチオカルバメートを、出発物質としてのグリセロールおよび溶媒から直接一段階で合成することが可能になる。この方法は、グリセリルジチオカルバメートを得るためにグリセロール、ジエチルカーボネート、二硫化炭素（ＣＳ２）、および第一級または第二級アミンを用い；グリセロール／ＮａＯＨ相を、収率を有意に低下させることなく６回再利用することが可能であり；酢酸エチルを各抽出後に再利用することもできる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリセロールジチオカルバメート（ＧＤＴＣ）の製造方法であって、
(a)塩基性触媒の存在下、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エチレンカーボネート、およびプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートと会合したグリセリロール型のポリオール；または
(b) 溶媒媒体中の５員環の環状カーボネートもしくは環状ポリカーボネート
を含む反応媒体に、二硫化炭素の存在下で、第一級または第二級アミンを添加し、形成されたＧＤＴＣを取り出す、方法。
【請求項２】
ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エチレンカーボネート、もしくはプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートの存在下に置かれた前記グリセリロール型のポリオールが、前記第一級または第二級アミンの添加前に、下記式（II）：
【化１】
2013515045.tif 000025
［式中、Ｒ１は、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；または
C7〜C22アリールアルキル基
を表す］
を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記５員環の環状カーボネートが、下記式（IV）：
【化２】
2013515045.tif 000026
［式中、Ｒ１は、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；もしくは
C7〜C22アリールアルキル基；または
【化３】
2013515045.tif 000027
を表す］
を有することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＧＤＴＣが、式(I)：
R1-CH(OH)-CH2-S-C-(S)-NR2R3
［式中、Ｒ１は、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；または
C7〜C22アリールアルキル基
を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；または
C7〜C22アリールアルキル基
を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それが結合している窒素原子と一緒にシクロアミノ基を形成する］；
または式(I’):
【化４】
2013515045.tif 000028
または式(I’’)：
【化５】
2013515045.tif 000029
（式中、Ｒ’１およびＲ’２は、Ｒ２およびＲ３と同じ意義を有する）
を有することを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記アミンが、第二級アミン、好ましくはジアルキルアミンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミンが、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロプロピルアミン、ピペリジン、ジエタノールアミン、およびアニリンから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記カーボネートが、ジエチルカーボネートであることを特徴とする、請求項１、２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記グリセリロール型のポリオールが、グリセロール、1,2-プロパンジオール、およびエチレングリコールから選択されることを特徴とする、請求項１、２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記触媒が、KOH、NaOH、CsOH、アンモニウムヒドロキシド、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド、「Amberlyst A26OH」、再水和ハイドロタルサイト、または塩基性イオン性液体、好ましくはNaOHから選択されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記触媒の量が、0.2モル％〜20モル％の範囲、好ましくは0.5モル%〜10モル％の範囲、より好ましくはおよそ2モル％であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記５員環の環状カーボネートが、グリセロールカーボネート、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、グリセロールモノカーボネート、およびジグリセロールビスカーボネートから選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
反応媒体のための前記溶媒が、グリセリロール型のポリオールであることを特徴とする、前記溶媒を、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法における溶媒としての、請求項２で定義した式(II)を有するグリセロール型のポリオールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジチオカルバメートの新規な製造方法、およびその使用、特に植物衛生分野における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジチオカルバメートは、広範な化学ファミリーを構成し、ゴム化学において加硫促進剤としてあるいはラジカル重合を制御するために、ならびに、植物衛生分野および医薬品分野において使用されている。ジチオカルバミン酸誘導体ファミリーには、特に、例えば市場向け野菜栽培または穀類またはブドウの栽培のための、殺虫剤および／または殺菌剤として使用される亜鉛、鉄、ナトリウム、およびマンガンの誘導体が含まれる。しかし、このような毒性を有し生分解性が低い殺虫剤の集約的な使用により、（疾患を伴う）毒物学的問題および環境問題、例えば、地質系および水質系の汚染などが引き起こされる。これらが代謝されると、毒性が高い化合物、とりわけ、甲状腺癌およびパーキンソン病に関与すると認識されているエチレンチオウレアが放出され得る。これらの化合物およびその代謝産物の毒性のために、その金属を、ポリオール、特に、グリセロールおよび糖類などの天然のポリオールで置き換えることに興味が持たれている。ジチオカルバメート誘導体を、炭化水素分子、特にポリオール１〜６）を用いて形成させることは、ジチオカルバメートに水溶性が付与され、金属の不適切な使用を避けることができることも意味する。
【０００３】
グリセロールジチオカルバメート、すなわちジチオカルバメートで官能化されたグリセロールは、これらがより生体適合性であり、動物実験によりこれらが殺虫特性を有していることが実証されていることから特に興味が持たれている。このため、いくつかの研究１〜４）によれば、特定のグリセロールジチオカルバメート（ＧＤＴＣ）が、マネブおよびジチオカルバミン酸のナトリウム塩に近い抗真菌特性を有する促進剤となることが明らかとなっている。特定のＧＤＴＣ類は、癌の治療のための薬剤に使用されている。このＧＤＴＣファミリーは、金属の捕捉における重要な分子ファミリーでもある。
【０００４】
これらの化合物は、通常、従来の有機化学経路を用いて、大量の廃棄物を生じる多段階で、一般的に低い収率で合成される。
【０００５】
このような分子は、一般に、それらの分子の水への溶解性がもたらされる塩の形態で合成され、下記スキーム１に示すように、天然のポリオール（Ａ）で金属を置換する経路、あるいは合成生成物（Ｂ）から出発する従来の経路による。
【０００６】
【化１】
2013515045.tif 000002
【０００７】
合成の観点からは、ジチオカルバメートを直接グリセロールに導入する経路は複雑である。グリセロールのヒドロキシ基の１つへの求核置換は困難であり、一般に、アルコールを用いるよりむしろアルキルハライドを用いることが好ましいが、そのような経路からは化学量論量の塩が生じる。
【０００８】
アルコールおよびMitsunobu試薬が関与する方法を用いることが知られているが、この方法からは化学量論量の廃棄物が生じる。加えて、３つのヒドロキシ基を有するグリセロールから出発することは、多置換生成物が形成されること、したがって保護試薬および脱保護試薬を使用しなければならず、精製工程がいくらか複雑になることを意味する。
【０００９】
これらの理由から、天然のグリセロールは、ＧＤＴＣの製造に使用されず、より反応性の高い化合物、例えば、グリシドール、エピクロロヒドリン、または3-クロロプロパン-1,2-ジオールなどが、従来の経路(B)を用いて使用されている。
【００１０】
Rufinら１）は、グリセロールまたはD-グルコースから誘導された炭化水素骨格と、２個のN,N-ジエチルジチオカルバモイル基とを有するカルバミン酸エステル、およびケトン官能基またはアルキルエステル官能基を有するヒスジチオカルバミン酸エステルの合成を記述している。グリセロールビスジチオカルバメートが、アセトン中、還流下で、1,3-ジクロロ-1,3-ジデオキシグリセロールおよびN,N-ジエチルジチオカルバミン酸のリチウム塩から得られた。これらのFusarium oxysporumに対する抗真菌活性が、評価され、マネブおよびN,N-ジエチルジチオカルバミン酸のナトリウム塩と比較された。
【００１１】
Lenら２）は、アルコール骨格と１個以上のチオカルバモイル基を有するカルバミン酸エステルの、2,3-O-イソプロピリデン-DL-グレセロールまたは1-クロロ-1-デオキシグリセロールからの合成、ならびに、カルベンダジムおよびマネブと比較した、Alternaria brassicae、Pseudocercosporella herpotrichoides、Septoria nodorum、およびPhytophtora cinnamomiに対するその抗真菌活性を記述している。
【００１２】
Lenら３）は、1,3-ジクロロ-1,3-ジデオキシグリセロールおよびN,N-ジエチルジチオカルバミン酸リチウムから出発する、アセトン還流下での、グリセロールビスジチオカルバメートの合成、ならびに、カルベンダジムおよびマネブと比較した、同様の種に対するその抗真菌活性を記述している。
【００１３】
Lenら４）は、1,2-5,6-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-グルコフラノースから出発する、カルバミン酸エステルの四段階の合成、ならびに、カルベンダジムおよびマネブと比較した、同様の種に対するその抗真菌活性を記述している。
【００１４】
Lenら５、６）は、3-ヨード-6-O-トシル化保護化合物を用いる４段階の反応による、保護されたD-グルコール（ジ-O-イソプロピリデン-D-グルコース）の位置選択的なビス-カルバモイル化を記述している。
【００１５】
仏国特許出願第2 735 130号は、ポリオールジチオカルバメートの合成であって、高価で毒性があるエピクロロヒドリンすなわち1,3-ジクロロ-2-プロパノールを、高度に環境的に好ましくない有機溶媒（ジメチルスルホキシド、トルエン）の存在下で、ジチオカルバミン酸塩と反応させる方法を記述している。この反応は、低い選択性を有し、大量の塩を生成する。この塩は、除去が困難であり、この製造方法の経済的および環境的コストを増加させる。
【００１６】
上述した公知の製造方法は、しばしば毒性があり、高価であり、大量の廃棄物を生じる可能性がある化学物質を用いる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】仏国特許出願第2 735 130号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、ＧＤＴＣ、ジチオカルバメート化合物、特に殺虫剤および／または殺菌剤の合成得方法であって、高価ではなく、通常の方法より環境に対する負荷が少なく、特に有害な有機溶媒を使用せず、収率が良好であり、位置選択性が高く、かつ良好な化学選択性を有し、副生成物を容易に除去または再利用することができ、安価で入手が容易な出発製品から出発して実施することができる方法が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本出願人は、グリセロールジチオカルバメートまたはビスジチオカルバメート（以下、「ＧＤＴＣ」という）の製造方法であって、
(1)ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エチレンカーボネート、もしくはプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートであて、塩基性触媒の存在下、グリセリロール型のポリオールと会合したもの；または
(2) 溶媒媒体中の５員環の環状カーボネート
を含む反応媒体に、二硫化炭素の存在下で、第一級または第二級アミンを添加し、次いで形成されたＧＤＴＣを取り出す方法を開発した。
【００２０】
第一の実施態様では、本発明は、グリセロールジチオカルバメート（ＧＤＴＣ）の製造方法であって、グリセリロール型のポリオールを、塩基性触媒の存在下で、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エチレンカーボネート、およびプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートの存在下に置いた後、この反応媒体に、二硫化炭素の存在下で第一級または第二級アミンを添加し、形成されたＧＤＴＣを取り出す方法に関する。
【００２１】
第二の実施態様では、溶媒媒体中の５員環の環状カーボネートを、第一級または第二級アミンと反応させる。したがって、ＧＤＴＣが単一の段階で得られる。この態様の利点として、得られるＧＤＴＣの非常に高い純度および非常に高い収率が挙げられる。
【００２２】
本発明の合成経路は、仏国特許出願第2 735 130号および上述により引用した文献に記載された方法とは、用いる合成戦略および採用する物質の点で異なっている。本発明の方法は、とりわけ以下の利点を有する。本発明によって、特に温和な条件下、高度に選択的な方法で、グリセロールまたはグリセロール型のポリオールのヒドロキシ基をジチオカルバメート基で置換することによってＧＤＴＣを合成することが今や可能である。この合成経路は、「環境に優しい化学（green chemistry）」の概念に適合する。この経路は原子に関して経済的であり、硫黄含有廃棄物または窒素含有廃棄物をほとんど産生しないかまたは全く産生せず、金属および塩についても同様である。
【００２３】
本発明は、毒性が無く、広く入手可能であり、生分解性であり、かつ高価ではない、天然の誘導体であるグリセロール、または他のグリセロール型のポリオールであってカーボネートと会合したものから直接、あるいは５員環のカーボネートから直接、アミンおよび二硫化炭素の存在下で、さまざまなＧＤＴＣを単一段階で合成する方法に関する。実際に、この合成経路は、グリセロールだけに限定されない。部分：CH(OH)-CH2OHを含む他のポリオール、例えば、プロパンジオールまたはエチレングリコールは、カーボネート、アミン、および二硫化炭素と結合して、相当するジチオカルバメートエステルを生成することができる。５員環を有するカーボネートは、アミンおよび二硫化炭素の存在下で、相当するＧＤＴＣを直接生成することもできる。
【００２４】
本発明によって、特に以下の利点を有する製造方法が開かれた。この方法は、環境保護的であり、経済的に実行可能である。なぜならば、出発製品が安価であり広く入手可能であるからである。例えば、グリセロールは、植物油産業およびバイオディーゼル産業における副生成物であり、これが高い付加価値を有する生成物に変換される。合成された生成物は、殺虫剤、殺菌剤、または、一般的な通常の植物免疫用の製品よりもより安全であると考えられる。
【００２５】
加えて、大規模合成結果は、実験室で得られた結果をと一致している。
【００２６】
本発明の方法は、好ましい変形態様にしたがってジチオカルバメート基をポリオール分子上に単段階で直接導入することを可能にするのみならず、位置選択的かつ化学選択的にグリセロールまたはその他のポリオールを活性化することができる。本発明の方法は、特にグリセロールが関与する反応の選択性を正確に制御することができる、現在までの唯一の方法であった酵素的方法に対する有利な代替法である。
【００２７】
本発明は、グリセロール型のポリオールまたはグリセロールの、本発明による方法における溶媒としての使用にも関する。
【００２８】
以下の詳細な説明および実施例において明らかにするように、本発明の方法は、上述したさまざまな問題を克服する。本発明の他の利点および特徴は、以下の詳細な説明および実施例から、添付の図面を参照することによって明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、第一の変形態様によって実施される本発明の方法のスキームを表す。この変形態様では、グリセロールおよびジエチルカーボネート、NaOH、CS2、ならびにMH(C2H5)2を用い、再利用（リサイクル）が実施される。
【図２】図２は、本発明におけるグリセロール／NaOH相の再利用（リサイクル）の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
下記スキーム２に、第一の変形態様の合成経路を示す。この経路は、ポリオールの炭酸化、次いでアミンおよびCS2との反応を含む。この経路は、「ワンポット２工程」法として知られる方法である。
【化２】
2013515045.tif 000003
【００３１】
ジエチルカーボネートを用いる上に例示した変形態様において、カーボネートは、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、およびエチレンカーボネートもしくはプロピレンカーボネートから選択することができる。
【００３２】
しかし、特定の実施態様では、本方法は、下記スキーム３にしたがって、環状カーボネートから直接実施することができ：
【化３】
2013515045.tif 000004
あるいは、下記スキーム３’にしたがって、５員環の環状カーボネートから直接実施することができ：
【化４】
2013515045.tif 000005
（式中、Ｒ’１およびＲ’２は、Ｒ２およびＲ３と同じ意義を有する。Ｒ２およびＲ３の意義については後述する）。
あるいは、下記スキーム３’’にしたがって、５員環の環状カーボネートから直接実施することができる：
【化５】
2013515045.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３の意義については後述する）。
【００３３】
より正確には、本発明は、式(I)を有するＧＤＴＣ：
(I)    R1-CH(OH)-CH2-S-C(S)-NR2R3
［式中、Ｒ１は、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；または
C7〜C22アリールアルキル基
を表し、
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立に、
H；
C1-C22 アルキル基、直鎖状、分岐状、もしくはC3-C16環式のアルキル基であって、非置換であるかまたはヒドロキシ基、-O-アルキル基、チオヒドロキシ基、もしくは-S-アルキル基の１個以上で置換されており、前記アルキル基の鎖が、１個以上のO、N、またはSのヘテロ原子で割り込まれていてもよい基；
直鎖状もしくは分岐状の、モノ−またはポリ不飽和C2-C22アルケニル基；
C2-C6アルキニル基；
C6-C10アリール基；または
C7〜C22アリールアルキル基
を表すか、あるいは、
Ｒ２およびＲ３は、それが結合している窒素原子と一緒にシクロアミノ基を形成する］
の製造方法に関する。
【００３４】
特定の実施態様では、本方法は、式：
(I’)    R’1R’2N-CS-S-CH2-CH(OH)CH2-S-CS-NR2R3
、または式：
(I’’)    (R2R3N-CS-S-CH2-CH(OH)CH2)2O
（式中、Ｒ’１およびＲ’２は、上のＲ２およびＲ３と同じ意味を有する）
を有するグリセロールビスジチオカルバメート化合物に関する。
【００３５】
本方法によれば、第一の変形態様において、ポリオール、カーボネート、および塩基性触媒を一緒にし、二硫化炭素の存在下で、第一級アミンおよび第二級アミンを添加する。
【００３６】
用語「アルキル」は、1〜22個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の非限定的な具体例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびシクロヘキシルである。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、3〜16個、例えば3〜7個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子、より好ましくは5〜7個の炭素原子を有し、1個、2個、または3個の環を有する飽和炭素環系を意味する。シクロアルキル基の非限定的な具体例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルである。
【００３８】
用語「アルケニル」は、2〜22個の炭素原子、好ましくは2〜12個の炭素原子、より好ましくは2〜8個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基の非限定的な具体例は、エテニル、プロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、オクテニル、およびデセニルである。
【００３９】
用語「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の非限定的な具体例は、エチニル、プロピニル、2-ブチニル、3-メチルブチニル、およびn-ペンチニルである。
【００４０】
上述したアルキル類において、用語「ヘテロアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、1個以上の炭素原子が硫黄原子、酸素原子、または窒素原子で置き換えられた基を意味する。
【００４１】
用語「アリール」は、単環式または多環式の芳香族基系であって、6〜16個、好ましくは6〜10個の炭素原子を有する少なくとも1個の芳香環を含むものを意味する。アリール基の非限定的な具体例は、フェニルである。
【００４２】
アリール基は、非置換であっても、互いに独立に選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で置換されていてもよい、置換アリール基の非限定的な具体例は、ヒドロキシフェニルである。
【００４３】
シクロアルキル類において、シクロアルキル基の鎖が1個以上のヘテロ原子で割り込まれている場合には、「ヘテロシクロアルキル」と呼ばれ、このヘテロシクロアルキルは、3〜16個（例えば3〜7個）の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子、より好ましくは5〜7個の炭素原子を有し、1個、2個、3個、または4個の環を有する飽和の単環式若しくは多環式の非芳香族系であって、系の1個以上の原子が炭素原子以外の元素、例えば、硫黄原子、酸素原子、および／または窒素原子であるものを意味する。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な具体例は、ピリジニルである。
【００４４】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」は、上述により定義したアルキル基に結合した、上述により定義したアリール基であって、母体となる基への結合がアルキル基を介するものを意味する。アリールアルキル基の非限定的な具体例は、ベンジルである。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、5〜14個、好ましくは5〜10個の炭素原子を意味する単独のまたは縮合した芳香環であって、その環が、O、S、およびNから互いに独立に選択される1個、2個、または3個のヘテロ原子を含み、その環が隣接した酸素原子または硫黄原子を有さないものを意味する。好ましいヘテロアリールは、5個または6個の原子を有する。さらに好ましい実施提要では、ヘテロアリールは単環である。ヘテロアリール基は、非置換であっても、互いに独立に選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の非限定的な具体例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1、2、4-チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、およびベンゾチアゾリルである。単環性ヘテロアリールの好ましい例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、およびピリダジニルである。
【００４６】
用語「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、上述により定義したアルキル基に結合した、上述により定義したヘテロアリール基であって、母体となる基への結合がアルキル基を介するものを意味する。
【００４７】
用語「シクロアミノ基」は、3〜10個（例えば3〜7個）の炭素原子、好ましくは4〜10個の炭素原子、より好ましくは4〜7個の炭素原子を有し、1個、2個、または3個の環を有する、第二級アミノ基である飽和環状ジアルキルアミノ系を意味する。シクロアミノ基の非限定的な具体例は、ピペリジン基である。
【００４８】
用語「アミノアルキル」は、上述により定義したアルキル基であって、1個以上のNH2基で置換された基を意味する。このような基の非限定的な具体例は、-C2H4NH2基である。
【００４９】
用語「置換基」は、エーテル、ヒドロキシ、カルボキサミド、エステル、ケトン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アミン、置換アミン、直鎖状または分岐状のアルキル、特にC1〜C6アルキル、シアノ、ニトロ、ハロアルキル、アルコキシ、カルボキシアルキル、メルカプト、スルフヒドリル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、スルホニル、およびスルホンアミド基を意味する。１つの特定の実施態様では、ヘテロアリールが置換されている場合、特に単環性ヘテロアリールである場合には、置換はその環のヘテロ原子上の位置で起こる。前述した実施態様に代えて、あるいは前述した実施態様と組み合わせて、ヘテロアリールが置換されている場合、特に単環性ヘテロアリールである場合には、置換はその環の炭素原子上の位置で起こる。
【００５０】
本発明において、置換基は、好ましくは、Ｒ１の定義の文脈においてはヒドロキシ、-O-アルキル、チオヒドロキシ、または-S-アルキルであり、Ｒ２およびＲ３の定義の文脈においてはNH2または-R-NH2（式中、Ｒはアルキルである）である。
【００５１】
用語「グリセロール型のポリオール」は、時には「グリセロール」と略記され、部分：-CH(OH)-CH2OHを含む任意のポリオールを意味する。これらのジオールは、下記式（II）：
【化６】
2013515045.tif 000007
（式中、Ｒ１は、上述した意義を有する）
を有し得る。
【００５２】
本発明の特定の態様によれば、グリセロール自体を出発生成物および溶媒として用いる。他の好ましいポリオールは、1,2-プロパンジオール、およびエチレングリコール、字グリセロール、ポリグリセロール、アミノ-プロパンジオール、およびカルボヒドレートである。
【００５３】
用語「カルボヒドレート」は、単環性もしくは多環性の糖、例えば、非限定的な例を挙げるとグルコース、フルクトース、またはサッカロースなどであり、より一般的にはモノ-およびポリサッカライドを意味する。
【００５４】
第一の変形態様では、グリセロール型のポリオールの炭酸化を実施するための反応媒体は、本質的に、前記ポリオールと、ジエチルカーボネート、ジメチルカーボネート、エチレンカーボネート、もしくはプロピレンカーボネートから選択されるカーボネートと、反応媒体中の少なくとも1種の塩基性触媒とを含む。
【００５５】
本発明の方法の利点の1つは、グリセロール型のポリオールまたはグリセロールを反応媒体中の溶媒として用いることができることに起因する。しかし、グリセロールまたはグリセロール型のポリオール以外の溶媒、例えば、エタノール、メタノール、水、または溶媒混合物を使用することもできる。
【００５６】
第二の実施態様では、用語「５員環の環状カーボネート」は、式(IV)： 
【化７】
2013515045.tif 000008
（式中、Ｒ１は、上述した意義を有し、５員環の環状カーボネートを置換している）
を有する環状カーボネートを意味する。
【００５７】
挙げることができる非限定的な例は、グリセロール、プロピレンもしくはエチレンカーボネート、またはジグリセロールモノカーボネート、およびより一般的にはポリグリセロールカーボネートであり、５員環の環状ポリカーボネート、例えば、ジグリセロールビス化ボネート：
【化８】
2013515045.tif 000009
を含む。
【００５８】
したがって、用語「５員環の環状ポリカーボネート」は、少なくとも2個の５員の環を含む５員環の環状カーボネートを意味する。
【００５９】
本発明において第一の変形態様で用いる用語「触媒」、より正確には「塩基性触媒」は、、グリセロール型のポリオールを脱プロトン化するために十分に塩基性である任意の触媒を意味する。本発明では、均一触媒が好ましいが、不均一触媒を用いることもできる。
【００６０】
挙げることができる塩基性触媒の例は、通常の鉱物塩基類、例えば、KOH、NaOH、CsOH、およびより一般的にはアルカリおよびアルカリ土類ヒドロキシド、アンモニウムヒドロキシド、またはさらにより一般的にはR4N+OH-（式中、Ｒ４は、飽和C1〜C22アルキル基を表す）である。挙げることができるさらなる塩基性触媒の例は、再水和ハイドロタルサイトまたは塩基性イオン性液体、すなわち、グリセロール型のポリオールを脱プロトン化することができるもの、例えば、対陰イオンとしてヒドロキシル基を輸送する液体、例えば、メチルブチルイミダゾリニウムヒドロキシド、あるいは通常の高度に塩基性のポリマー樹脂、例えば、商標名「Amberlyst(登録商標)」、「A26OH」、または「A26CO3」でRohm & Haasから販売されているものなどであり、「A26OH」が好ましい。本発明の好ましい側面では、水酸化ナトリウム、KOH、CsOH、アンモニウムヒドロキシドNH4O、またはテトラメチルアンモニウムヒドロキシドを使用する。
【００６１】
本発明によれば、触媒の量は、0.2モル％〜20モル％の範囲、好ましくは0.5モル%〜10モル％の範囲である。より好ましくは、塩基性触媒は、およそ2モル％の量で使用する。10モル％を超えると、特定の場合には、グリセロールカーボネートと、アミンおよびCS2との反応中に、二次的な生成物が出現する。
【００６２】
炭酸化反応に必要な時間は、出発生成物および他の反応条件次第でさまざまである。この時間は、2分からおよそ2時間、好ましくは30分〜90分の間の範囲、より好ましくはおよそ60分である。第一の変形態様では、カーボネートを単離しない。第一の変形態様はワンポットの反応である。
【００６３】
反応媒体の温度は、試薬の性質次第で、周囲温度（20℃）から200℃であってよい。エチルカーボネートを存在させる場合には、この温度は、好ましくは100℃〜150℃、より好ましくは120℃〜140℃であり、およそ130℃が好ましい。
【００６４】
ポリオールの炭酸化の後、中間体グリセロールカーボネートを、アミンおよびCS2と直接反応させることが好ましい。本発明によれば、第一級または第二級アミンと二硫化炭素とを反応媒体中に導入する。
【００６５】
反応の終了は、例えば、出発生成物の消費または反応の最高収率によって決定する。任意の日常的な技術、例えば、酢酸エチルなどの適切な溶媒を用いる液-液抽出を用いてＧＤＴＣを取り出すことができる。しかし、他の溶媒、例えば、メチルイソブチルケトンまたはジエチルエーテルなどを用いることができ、超臨界CO2を用いることもできる。
【００６６】
分離については、十分に安定な生成物については蒸留、あるいは沈殿、および当業者に知られている任意の他の適切な方法を想定することができる。
【００６７】
本発明によれば、第一級または第二級アミンを使用する。任意のアミンが好適であるが、但し、そのアミンおよびそのアンモニウム塩が反応媒体に可溶性であるか、可溶化されるか、あるいは、その状態に関わらず反応媒体中で反応することを条件とする。本発明における使用に好適なアミンは、芳香族類、例えば、アニリンなどであってよいが、それが第一級または第二級であることを条件とする。このようなアミンは、式(III)：NHR2R3（式中、Ｒ２およびＲ３は、上述した意義を有する）を有していてよい。
【００６８】
本発明の特に好ましい側面によれば、使用するアミンは、第二級アミンである。本発明の別の特定の側面によれば、好ましいアミンは、Ｒ２およびＲ３が、直鎖状または分岐状のC1〜C22アルキル鎖を表すアミンである。特定の側面によれば、Ｒ２およびＲ３は同一である。
【００６９】
本発明において使用する好ましいアミンの挙げることができる例は、C1〜C22のアルキルアミンもしくはジアルキルアミン、特に、例えば、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンであり、さらにアニリンである。
【００７０】
反応条件および用いる生成物次第で、アミンの導入からGDTCを生成するための工程は、1時間〜48時間、特に3時間〜24時間の範囲である。この反応は、特に、およそ15時間持続する。
【００７１】
使用する試薬次第で、温度は、10℃〜100℃、例えば25℃〜80℃の範囲であってよく、60℃程度の温度が好ましい。
【００７２】
化学量論に関しては、擬似化学量論量の窒素／硫黄条件が好ましい。しかし、ポリオールのカーボネートに対する比は、1〜10、好ましくは5であってよく、ポリオールのアミンに対する比は、1〜10、好ましくは5であってよく、かつ、ポリオールのCS2に対する比は、1〜10、好ましくは5であってよい。
【００７３】
グリセロール自体の特定の例では、本発明によって、出発物質源としてのグリセロールから直接、単段階で、グリセロールジチオカルバメートを合成する可能性が提供される。この方法では、４つの化学試薬（グリセロール得、ジエチルカーボネート、CS2、および、第一級もしくは第二級アミン）が関与し、これらが一緒に反応して、グリセロールジチオカルバメートを生成する。下記スキーム４に、グリセロールカルバメートの系内生成に基づく、グリセロールジチオカルバメートの生成の機構を示す。
【００７４】
【化９】
2013515045.tif 000010
【００７５】
第一の工程は、グリセロールカルバメートが、ジエチルカーボネートとグリセロールとの間で生成する工程（NaOHによって触媒される反応）である。CS2およびアミンは、共に反応してジチオカルバミン酸(a)を生成し、次いで、これがグリセロールカルバメートに付加して付加体(b)を生じる。この不安定な付加体(b)が脱カルボン酸化されて、グリセロールジチオカルバメートが生成する。
【００７６】
グリセロールが関与する通常の化学方法とは対照的に、本合成法は、化学選択的であるのみならず、位置選択的でもある。本方法のこの優れた選択性は、反応中間体としてのグリセロールカーボネートの生成に起因している。グリセロールカーボネート上の-CH2OH基が、実際のところ、大きな立体障害をもたらし、これが本方法の高い選択性にの原因となっている。
副生成物であるエタノールは、反応中に放出され、例えば蒸留によって、反応媒体から容易に除去され、その後回収され、再利用される。さらに、使用した均一触媒、主としてNaOHは、工業的に日常的に使用される触媒であり、かつ、活性を顕著に低下することなく少なくとも6回再利用することができる。
【００７７】
加えて、工業的な実現可能性の観点からは、本方法のスケールアップを、難なく実施することができた。
【００７８】
実施例から明らかとなとおり、本発明の方法を大規模に実施することができることが明らかになった。
【実施例】
【００７９】
［実施例１］：合成
【化１０】
2013515045.tif 000011
以下の一般的な操作手順を用いた：
2 mol％のNaOHの存在下で、ポリオール（84.5 mmol）を16.9 mmolのジエチルカーボネートと混合した。この工程中、エタノールを連続的に蒸留して除去した。130℃にて1時間反応させた後、19.9 mmolのCS2および16.9 mmolのアミンをこの反応媒体に添加し、60℃にて時間（H）の間撹拌した。
【００８０】
【表１】
2013515045.tif 000012
【００８１】
示した時間（H）の最後に、相当するグリセロールジチオカルバメートが、上記表１に示した収率で得られた。
【００８２】
エチレングリセロールおよび1,2-プロパンジオールをグリセロールの代わりに使用して、相当するジチオカルバメートを得ることができた（化合物６〜１０および１２）。
【００８３】
さまざまなアミンを使用して、相当するジチオカルバメートを得ることができた。
【００８４】
［実施例２］：2.3-ジヒドロキシプロピルジエチルジチオカルバメート（化合物１）
【化１１】
2013515045.tif 000013
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄褐色オイル）
1H NMR δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.1Hz, 3H), 2.84 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.51 (dd, J = 14.5 Hz, J = 6.5Hz, 1H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H);
13C NMR δ 11.3, 12.2, 40.8, 46.3, 48.9, 64.9, 69.8, 194.6 10.2, 10.4, 30.8, 31.0, 61.1, 62.4, 64.0, 64.2, 70.1, 70.2, 70.9, 71.1, 82.8, 84.5, 84.6, 126.7, 126.8, 127.6, 127.8, 128.4, 128.5, 141.9, 142.4. 
IR (純品) 3365, 2975, 2932, 2873, 1631, 1488, 1442, 1416, 1379, 1354, 1300, 1268, 1204, 1142, 1090, 1067, 1005, 981, 915, 880, 832, 776 cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z = 246
【００８５】
［実施例３］：2,3-ジヒドロキシプロピルピペリジン-1-カルボオジチオオエート（化合物３）
【化１２】
2013515045.tif 000014
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄色オイル）
1H NMR δ 1.71 (m, 6H), 3.55 (dd, J1= 14Hz, J2= 7Hz, 1H), 3.6-3.75 (m, 3H), 3.9-4 (m, 3H), 4.3 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 0.9 H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 0.1 H), 7.21-7.34 (m, 5H); 
13C NMR δ 24.2, 25.5, 26, 39.2, 51.7, 53.8, 64.6, 71.4, 195.7; 
IR (純品) 3406, 2859, 1789, 1743, 1476, 1427, 1366, 1373, 1352, 1227, 1179, 1113, 1072, 1050, 1004, 975, 892, 853, 776, 711 cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z = 258
【００８６】
［実施例４］：2,3-ジヒドロキシプロピルジブチルジチオカルバメート（化合物５）
【化１３】
2013515045.tif 000015
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄色オイル）
1H NMR δ 0.95 (q, 6H), 1.38 (m, 4H), 1.7 (m, 4H), 3.55 (dd, J1= 14Hz, J2= 7Hz,  1H), 3.6-3.7 (m, 5H), 3.95-4 (m, 3H); 
IR (純品) 3363, 2958, 2931, 2872, 1788, 1642, 1484, 1456, 1413, 1367, 1289, 1249, 1217, 1184, 1144, 1091, 1030, 981, 944, 930, 879, 731cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z = 302
【００８７】
［実施例５］：2-ヒドロキシプロピルピペリジン-1-カルボジチオエート（化合物７）
【化１４】
2013515045.tif 000016
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄色オイル）
1H NMR δ 1.25 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.65 (m, 6H), 3.55 (dd, J = 14Hz, J = 7Hz, 1H), 3.65 (dd, J= 14Hz, J = 4Hz, 1H) 3.85 (m, 2H), 4 (m, 1H), 4.2 (m, 2H);
13C NMR δ 22.52, 24.2, 25.5, 26, 44.9, 51.6, 53.5, 67.2, 195.9; 
IR (純品) 3381, 2965, 2933, 2876, 1452, 1103, 1042, 727, 755, 700 cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z = 228
【００８８】
［実施例６］：2-ヒドロキシプロピルジイソプロピルジチオカルバメート（化合物８）
【化１５】
2013515045.tif 000017
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄色オイル）
1H NMR δ 1.25 (d, 3H), 1.2-2 (m, 12H), 2.94 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 4.1 (m, 2H); 
IR (純品) 3384, 2970, 2929, 2876, 1475, 1439, 1370, 1309, 1191, 1140, 1117, 1030, 960, 938, 896, 851, 777cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z =258
【００８９】
［実施例７］：2-ヒドロキシエチルジエチルジチオカルバメート（化合物９）
【化１６】
2013515045.tif 000018
（酢酸エチル／ヘプタン＝３／７の混合液中の黄色オイル）
1H NMR δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2Hz, 3H), 2.52 (s, 1H), 3.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.00 (q, J = 7.1 Hz, 2H);
13C NMR δ 11.6, 12.5, 39.12, 47.0, 49.9, 61.9, 195.6; 
IR (純品) 3378, 2974, 2933, 2874, 1736, 1487, 1442, 1416, 1379, 1355, 1301, 1267, 1204, 1142, 1082, 1067, 1044, 1003, 980, 915, 832, 775cm-1; 
LC.MS: [M+Na+]: m/z = 216
【００９０】
［実施例８］：化合物１２
【化１７】
2013515045.tif 000019
化合物１２を、実施例１の方法を用いて得た。
加えて、合成は、1 kgの化合物１２を得るためのはるかに大きなスケールで実施した。
2 mol％のNaOHの存在下で、グリセロール（7.3 mol）を、14.6 molのジエチルカーボネートと混合した。この工程中、エタノールを連続的に蒸留して取り出した。130℃にて1時間反応させた後、7.3 molのCS2および7.3 molのアミンをこの反応媒体に添加し、60℃にて72時間撹拌した。次いで、生成物を、純粋なヘプタンを溶出液として用いるカラムクロマトグラフィーによって精製した。
【００９１】
［実施例９］
本方法の経済的および環境的なコストを低減する可能性を実証するために、用いる過剰のグリセロールのみならず、触媒（NaOH）をも再利用（recycle）した。
【００９２】
酢酸エチルを用いて液−液抽出を行って、グリセロールジチオカルバメートをグリセロール相から抽出した。出発生成物は、グリセロール（84.5 mmol）、ジエチルアミン（16.9 mmol）、ジエチルカーボネート（16.9 mmol）、およびCS2（16.9 mmol）であった。酢酸エチル（4×30 ml）を用いる２回だけの抽出後、グリセロールジチオカルバメートの全てが抽出された（図１）。
【００９３】
グリセロール相の酸−塩基滴定によって、NaOH触媒が、完全にグリセロール相に溶解したまま残ることが明らかになった。このグリセロール／NaOH相を再利用した。こうして、16.9 mmolのグリセロール、ジエチルアミン、CS2、およびジエチルカーボネートを再び添加して、73％の収率が再び得られた（図２）。
【００９４】
図１から理解されるように、グリセロール／NaOH相は、特に収率が低下することもなく少なくとも6回再利用することができる。酢酸エチルを各抽出工程の後で再利用することもできる。
【００９５】
［実施例１０］
実施例１の方法を、困難なくスケールアップして、実施例１のジチオカルバメート全て（10〜15 g）を得た。
【００９６】
［実施例１１］
５員環の環状カーボネートを用いる方法。
下記環状カーボネートを、スキーム３にしたがって、エタノール中60℃にて指定したアミンを用いて反応させた。時間Hの最後に、下記表IIに示す収率が得られた。
【００９７】
【表２】
2013515045.tif 000020
【００９８】
［実施例１２］
下記反応を、同様に実施した。
【表３】
2013515045.tif 000021
【００９９】
［実施例１３］
下記反応を、2当量のアミンおよび2当量のCS2を用いて同様に実施した。
【表４】
2013515045.tif 000022
【０１００】
［実施例１４］：3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2-ヒドロキシプロピルジエチルジチオカルバメート（化合物１１）
表題化合物を、実施例１１の方法を用いて得た。
【化１８】
2013515045.tif 000023
（黄色オイル）
1H NMR δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1Hz, 3H), 3.3-3.5 (m, 6H), 3.55 (q, J = 6.5Hz, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.95 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.05 (m, 1H); 13C NMR δ 11.3, 14, 46.4, 49, 59.7, 63, 70.4, 72.9, 74.4, 82.1, 194.3
【０１０１】
（参考文献）
2013515045.tif 000024
【図１】
2013515045.tif 000030
【図２】
2013515045.tif 000031
【国際調査報告】
2013515045.tif 000032
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