(57)【要約】  疼痛を含む、様々な疾患、症候群、状態及び障害を処置するための化合物、組成物及び方法が開示される。このような化合物は以下のように式（Ｉ）で表わされる。    【化１】2013536852.tif 000099  式中、Ｑ及びＺは本開示に定義される通りのものである。
2013536852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化１】
2013536852.tif 000084
（式中、
Ｑは
【化２】
2013536852.tif 000085
から選択され、
Ｙは、Ｃ6〜10アリールであるか、又はチアゾリル、ピロリル若しくはオキサゾリルであるヘテロアリールであり、
Ｒ1は水素又はＣ1〜4アルキルであり、
ｍは１〜３の整数であり、
Ｚは、Ｃ6〜10アリールであるか、又は、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは、
（ｉｉ）（ａ）
【化３】
2013536852.tif 000086
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、
環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数である）。
【請求項２】
Ｑが、
【化４】
2013536852.tif 000087
から選択され、
式中、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素又はメチルであり、
ｍは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｃ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜２個の置換基で置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【化５】
2013536852.tif 000088
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、
環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＺがＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された１〜２個の置換基で置換され、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【化６】
2013536852.tif 000089
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、但し、
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、−ＣＨ2−、又はＳＯ2であり、あるいは
環Ａはチエニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜２の整数である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化７】
2013536852.tif 000090
（式中、
Ｑは、
【化８】
2013536852.tif 000091
から選択され、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素又はメチルであり、
ｍは１であり、
ＺはＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜２個の置換基で置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【化９】
2013536852.tif 000092
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、
環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数である）。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、及び製薬上許容され得る塩
【化１０】
2013536852.tif 000093
（式中、
Ｑは、
【化１１】
2013536852.tif 000094
から選択され、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素であり、
ｍは１であり、
ＺはＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された１〜２個の置換基で置換され、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【化１２】
2013536852.tif 000095
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、但し、
環Ａがチエニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、−ＣＨ2−、又はＳＯ2であり、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜２の整数である）。
【請求項８】
次の化合物からなる群から選択される式Ｉ（ａ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩：
【化１３】
2013536852.tif 000096
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチル
フェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェノキシ−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルカルボニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−ブロモフェニルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェノキシ−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、並びに
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物。
【請求項９】
次の化合物からなる群から選択される式Ｉ（ｂ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩：
【化１４】
2013536852.tif 000097
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−（３−メタンスルホニルフェニル）−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３，６−ジフェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−ピペラジン−１−イル−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（フェニルメチル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（ベンゾチオフェン−２−イル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−ブロモフェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、並びに
ｍが１であり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物。
【請求項１０】
次の化合物からなる群から選択される式Ｉ（ｃ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩：
【化１５】
2013536852.tif 000098
Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｚが２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｚが２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、並びに
Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び製薬上許容され得る希釈剤のうちの少なくとも１つと、を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が固形経口投与形態である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物がシロップ、エリキシル剤又は懸濁物である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
炎症性疼痛の処置を必要としている患者に、請求項１に記載の化合物を治療有効量で投与することを含む、炎症性疼痛の処置方法。
【請求項１５】
前記炎症性疼痛が、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎に起因するものである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
該当なし。
【０００２】
（連邦政府支援研究又は開発に関する陳述）
下に記述される本発明の研究及び開発は、連邦政府の支援によるものではない。
【背景技術】
【０００３】
アサ（Cannabis sativa）は長年にわたって疼痛の治療に使用されている。Δ9−テトラヒドロカンナビノールは、アサ由来の主要な活性成分であり、カンナビノイド受容体のアゴニストである（Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，１９９〜２１５）。カンナビノイド受容体１型（ＣＢ1、Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，５６１〜４）及びカンナビノイド受容体２型（ＣＢ2、Ｍｕｎｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９３，３６５，６１〜５）という２つのカンナビノイドＧタンパク質結合受容体がクローン化されている。ＣＢ1は、中枢では視床下部及び側坐核などの脳領域で、並びに末梢では肝臓、胃腸管、膵臓、脂肪組織及び骨格筋で発現する（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌ，２００７，１８，１２９〜１４０）。ＣＢ2は、主に単核細胞などの免疫細胞において発現し（Ｐａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，２００８，２９４，Ｈ１１３３〜Ｈ１１３４）、特定の条件下では脳（Ｂｅｎｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，２７７〜２８５）及び骨格筋（Ｃａｖｕｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，２００７，３６４，１０５〜１１０）及び心筋（Ｈａｊａｓｏｕｌｉｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，５７９，２４６〜２５２）においても発現する。合成アゴニストを用いる薬理学、解剖学及び電気生理学の豊富なデータが示すところでは、ＣＢ1／ＣＢ2を介してのカンナビノイドシグナルの増加は、急性侵害受容の試験において鎮痛を促進し、慢性神経障害性及び炎症性疼痛のモデルにおいて痛覚過敏を抑制する（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０；Ｇｕｉｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００８，１５３，３１９〜３３４）。
【０００４】
カンナビノイド受容体の合成アゴニストの有効性は、詳細に報告されている。更に、カンナビノイド受容体作動薬及びノックアウトマウスを使用した研究では、侵害受容の重要なモジュレーターとしての内因性カンナビノイド系を示唆している。アナンダミド（ＡＥＡ）（Ｄｅｖａｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８，１９４６〜９）及び２−アラキジノイルグリセロール（２−ＡＧ）（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０；Ｓｕｇｉｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ，１９９５，２１５，８９〜９７）が、２つの主な内因性カンナビノイドである。ＡＥＡは脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）により加水分解され、２−ＡＧはモノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＧＬ）により加水分解される（Ｐｉｏｍｅｌｌｉ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，４，８７３〜８８４）。ＦＡＡＨの遺伝的除去は、内因性ＡＥＡを増加させ、急性及び炎症性疼痛のモデルにおいてＣＢ1依存性鎮痛を生じ（Ｌｉｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００４，１０９，３１９〜２７）、これはエンドカンナビノイドシステムが自然に疼痛を抑制するように機能することを示す（Ｃｒａｖａｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ，２００４，６１，１４９〜６０）。ＦＡＡＨノックアウトマウスを用いた内因性カンナビノイド濃度の構成増加とは異なり、特定のＦＡＡＨ阻害剤は一時的にＡＥＡ濃度を上昇させ、生体内で抗侵害受容を起こす（Ｋａｔｈｕｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ  Ｍｅｄ，２００３，９，７６〜８１）。エンドカンナビノイドを介した痛覚抑制トーンについての更なる根拠は、周辺での侵害刺激に続く中脳水道周囲灰白質におけるＡＥＡの形成により（Ｗａｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，１９９９，９６，１２１９８〜２０３）、並びに、それとは反対に、脊髄におけるＣＢ1のアンチセンスＲＮＡを介した阻害に続く痛覚過敏の誘発により（Ｄｏｇｒｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００２，１００，２０３〜９）、示されている。
【０００５】
２−ＡＧに関しては、２−ＡＧの静脈内送達は、テイルフリック（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９５，５０，８３〜９０）及びホットプレート（Ｌｅｃｈｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，２００２，３０２，７３〜９）アッセイにおいて鎮痛をもたらす。対照的に、単独で与えられた２−ＡＧは、ホットプレートアッセイにおいて鎮痛作用を有さないが、他の２−モノアシルグリセロール（すなわち、２−リノレオイルグリセロール及び２−パルミトイルグリセロール）と組み合わせた場合には、顕著な鎮痛が得られ、「随行効果（entourage effect）」と呼ばれる現象が生じることが実証された（Ｂｅｎ−Ｓｈａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９８，３５３，２３〜３１）。この「周囲」の２−モノアシルグリセロールは２−ＡＧと共に放出される内因性脂質であり、恐らくはＭＧＬの活性部位との競合により、２−ＡＧ分解を阻害することによってある程度、内因性カンナビノイド信号を増強する。これは、合成ＭＧＬ阻害剤が同様の効果を有するであろうことを示唆する。実際に、比較的弱い合成ＭＧＬ阻害剤であるＵＲＢ６０２は、急性炎症のハツカネズミモデルにおいて抗侵害受容効果を示す（Ｃｏｍｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，７８７〜７９４）。
【０００６】
合成カンナビノイド作動薬の使用は、増加したカンナビノイド信号が鎮痛効果及び抗炎症効果を生み出すことが結果として示されているが、これらの化合物の有益な効果を、不必要な副作用から分離することは困難である。別のアプローチでは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び胃腸管において最も豊富に存在する内因性カンナビノイドである２−ＡＧ濃度を増加させることにより、内因性カンナビノイド系の信号を強化し、これはＭＧＬの阻害によって達成され得る。したがって、ＭＧＬ阻害剤は、疼痛、炎症及びＣＮＳ障害に対して（Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，２０００，６，１３６１〜８０；Ｊｈａｖｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００７，１５２，６２４〜６３２；ＭｃＣａｒｂｅｒｇ  Ｂｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒ  Ｊ  Ｔｈｅｒ，２００７，１４，４７５〜８３）、並びに、緑内障、及び眼球内圧の上昇から生じる疾病状態（Ｎｊｉｅ，Ｙａ  Ｆａｔｏｕ；Ｈｅ，Ｆａｎｇ；Ｑｉａｏ，Ｚｈｕａｎｈｏｎｇ；Ｓｏｎｇ，Ｚｈａｏ−Ｈｕｉ，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，２００８，８７（２）：１０６〜１４）に対して、潜在的に有用である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする
【０００８】
【化１】
2013536852.tif 000003
（式中、
Ｑは、
【０００９】
【化２】
2013536852.tif 000004
から選択され
Ｙは、Ｃ6〜10アリールであるか、又はチアゾリル、ピロリル若しくはオキサゾリルであるヘテロアリールであり、
Ｒ1は水素又はＣ1〜4アルキルであり、
ｍは１〜３の整数であり、
Ｚは、Ｃ6〜10アリールであるか、又は、キノリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜３個の置換基で置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは、
（ｉｉ）
（ａ）
【００１０】
【化３】
2013536852.tif 000005
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、及びＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数である）。
【００１１】
同様に、本発明はまた、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容され得る塩と、を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。
【００１２】
更に本発明により、式（Ｉ）の化合物、及び製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤、及び／又は製薬上許容され得る希釈剤の混合物を含むか、又はそれらからなり、及び／又はそれらから本質的になる医薬組成物を製造するプロセスが提供される。
【００１３】
更に本発明は、疼痛のようにＭＧＬ酵素の調節により影響される疾患、症候群又は状態、並びにこのような疼痛、炎症及びＣＮＳ疾患をもたらす疾患などのような、ヒト又はその他の哺乳動物を含む患者でＭＧＬにより調節される障害を、式（Ｉ）の化合物を用いて治療する、又は改善する方法を提供する。
【００１４】
更に本発明は、とりわけ、例示的な化合物並びにその医薬組成物及び医薬品の製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
置換基に関連して用いられる用語「独立して」は、２個以上の置換基が可能である場合に、それらの置換基が互いに同一であっても異なってもよいことを指す。
【００１６】
用語「アルキル」は、単独で用いられる場合であれ、置換基の一部分として用いられる場合であれ、１〜８個の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖を指す。したがって、指定された炭素原子の数（例えばＣ1〜8）は、独立してアルキル部分の炭素原子数又はアルキルを含有するより大きな置換基のアルキル部位の炭素原子数を指す。例えば、（Ｃ1〜6アルキル）2アミノなどの複数のアルキル基を有する置換基の場合、ジアルキルアミノのＣ1〜6アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい。
【００１７】
用語「アルコキシ」は−Ｏ−アルキル基を意味し、この中の「アルキル」は上記で定義されるものである。
【００１８】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を有する直鎖及び分枝炭素鎖であって、アルケニル鎖は少なくとも１個の二重結合を含み、及びアルキニル鎖は少なくとも１個の三重結合を含む。
【００１９】
用語「環状アルキル」は、飽和した又は部分的に飽和した、３〜１４個の炭素原子を有する単環性又は多環性炭化水素環を指す。このような環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチルを含む。
【００２０】
用語「ベンゾ縮合したシクロアルキル」としては、ベンゼン環と縮合した５〜８員の単環式シクロアルキルが挙げられる。シクロアルキル環を構成する炭素原子の環構成部材は完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。
【００２１】
用語「複素環」は、３〜１０個の環員子を有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する、非芳香族単環系又は二環系を指す。この用語「複素環」は、１〜２個の員子が窒素原子である非芳香環、又は、０、１若しくは２個の員子が窒素であり、最大で２個の員子が酸素若しくは硫黄であり、少なくとも１個の員子が窒素、酸素若しくは硫黄のいずれかでなければならない、５〜７員の非芳香環であり、場合により、この環は０〜１個の不飽和結合を含有し、環が６員若しくは７員である場合には、場合により最大で２個の不飽和結合を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和又は部分的に飽和することができる。用語「ヘテロシクリル」は、更に架橋して二環式の環を形成する２個の５員の単環性複素環状アルキル基をも含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされずヘテロアリール基とは称されない。ヘテロ環が二環性の場合、複素環の２つの環は非芳香族性であり、及び少なくとも１つの環は、環の構成原子としてヘテロ原子を含む。複素環基の例は、ピロリニル（２Ｈ−ピロール、２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。別途記載のない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらす任意の複素環のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２２】
用語「ベンゾ縮合ヘテロシクリル」は、ベンゼン環に縮合した５〜７員の単環式複素環を指す。複素環は、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する。複素環の環を構成する炭素原子は、完全に飽和状態であってもあるいは一部飽和状態であってもよい。別途記載のない限り、ベンゾ縮合複素環はベンゼン環の炭素原子においてそのペンダント基と結合する。
【００２３】
用語「アリール」は、構成原子として６〜１０個の炭素原子を含む不飽和の芳香族単環性又は二環性環状化合物を指す。アリール環の例は、フェニル及びナフタレニルを含む。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環員子を有し、炭素原子と、独立してＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子と、を含有する、芳香族単環若しくは二環系を指す。この用語「ヘテロアリール」には、炭素原子から構成され、少なくとも１個のヘテロ原子を有する、５又は６員の芳香環も包含される。適切なヘテロ原子は窒素、酸素、及び硫黄を含む。５員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは環の構成原子として窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１個と、加えて最大３個までの窒素を含有する。６員環の場合、ヘテロアリール環は好ましくは１〜３個の窒素原子を含有する。６員環が窒素原子を３個有する場合については、最大で２個の窒素原子が隣接する。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断りがない限り、ペンダント基は、安定な構造をもたらすヘテロアリールの任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合できる。
【００２５】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００２６】
用語「ホルミル」は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
【００２７】
用語「オキソ」は、（＝Ｏ）基を指す。
【００２８】
用語「アルキル」若しくは「アリール」又はその接頭辞の語根のいずれかが、置換基（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）の名称に現れる場合はいつでも、それは、「アルキル」及び「アリール」について上述した限定を含むものとして解釈すべきである。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ1〜Ｃ6及びＣ1〜6は同義である）は、独立してアルキル部分、アリール部分、又はアルキルが接頭辞の語根として現れるより大きな置換基のアルキル部分の、炭素原子の数を指す。アルキル及びアルコキシ置換基の場合、指定された数の炭素原子は、指定された所与の範囲に含まれる独立員のすべてを含む。例えば、Ｃ1〜6アルキルは、個別に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル、並びにこれらを包含する組み合わせ（例えば、Ｃ1〜2、Ｃ1〜3、Ｃ1〜4、Ｃ1〜5、Ｃ2〜6、Ｃ3〜6、Ｃ4〜6、Ｃ5〜6、Ｃ2〜5など）を含む。
【００２９】
一般に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば「Ｃ1〜Ｃ6アルキルカルボニル」置換基は下式の基を示す。
【００３０】
【化４】
2013536852.tif 000006
【００３１】
立体中心における用語「Ｒ」は、その立体中心が純粋に、当技術分野において定義されるＲ配置であることを指定し、同様に、用語「Ｓ」は、純粋にＳ配置であることを指定する。本明細書で用いるように、立体中心における用語「*Ｒ」又は「*Ｓ」は、その立体中心が純粋な立体配置であるが、どちらの配置であるか不明であることを指定する。本明細書で用いるように、用語「ＲＳ」は、その立体中心がＲ−及びＳ−配置の混合物として存在することを意味する。同様に、用語「*ＲＳ」又は「*ＳＲ」は、Ｒ配置及びＳ配置の混合物として存在し、同一分子内の別の立体中心に比較してその配置が不明である立体中心を指す。
【００３２】
立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を１つ含有する化合物は、２つのエナンチオマーの混合物である。立体化学的な結合の表記をされずに図示されている立体中心を２つ含有する化合物は、４つのジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、図示されているように相対的な立体化学を有する２つの化合物の混合物である。「*ＲＳ」と標識され、かつ立体化学的な結合の表記を付して図示されている立体中心を２つ有する化合物は、未知の相対的な立体化学を有する２成分性混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定なしで図示されているものはＲ−及びＳ−配置の混合物である。標識されていない立体中心であって、立体化学的結合指定と共に図示されているものは、その絶対的立体化学が図示された通りのものである。
【００３３】
特に断らない限り、分子中の任意の置換基又は特定の位置における変数の定義は、その分子内のいずれの位置の定義からも独立していることを意図する。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物における置換基及び置換様式は、当該技術分野において周知の技術及び同時に本明細書において規定される方法によって容易に合成できる、化学的に安定な化合物を提供するよう、当業者により選択可能であることは理解される。
【００３４】
用語「患者」は、処置、観察又は実験に付されている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００３５】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家により探求される組織系、動物又はヒトにおいて、処置される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和又は部分的緩和を含む生物学的又は薬効的応答を引き出す、本発明の化合物を含む、活性化合物又は薬剤の量を指す。
【００３６】
用語「組成物」は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的にもたらされる任意の生成物を指す。
【００３７】
用語「ＭＧＬ阻害剤」は、ＭＧＬと相互作用してその触媒活性を実質的に低減又は排除し、これによりその基質の濃度を増加させるような化合物を包含することが意図される。
【００３８】
用語「ＭＧＬモジュレーションされた」は、例えば疼痛、及びそのような疼痛をもたらす疾患、炎症及びＣＮＳ障害などの、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を含む、ＭＧＬ酵素のモジュレーションによって影響を受ける状態を指すのに使用される。
【００３９】
本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、用語「効果」又は「影響を受ける」には（ＭＧＬ阻害により影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害を指す場合）、このような疾患、症候群、状態又は障害の、１種以上の症状又は症状発現の頻度及び／又は重症度を減少させることを含み；並びに／あるいはこのような疾患、症候群、状態又は障害の１種以上の症状又は症状発現の進行を、又は疾患、状態、症候群又は障害の進行を予防することを含む。
【００４０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物は、ＭＧＬの阻害によって影響を受ける疾患、症候群、状態又は障害の処置、改善及び／又は予防に有用である。このような方法には、そのような処置、改善、及び／又は予防を必要とする患者（動物、哺乳動物、及びヒトを含む）に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容され得る塩を治療有効量で投与することを含み、これらからなり、並びに／又はこれらから本質的になる。具体的には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物は、疼痛；このような疼痛を生じる疾患、症候群、状態又は障害；炎症及び／又はＣＮＳ疾患を、処置する、改善する及び／又は予防するのに有効である。より具体的には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物は、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び／又は予防するのに有用であり、これには本明細書で定義される式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物を、炎症性の疼痛、炎症性の過敏状態、及び／又は神経障害性の疼痛を処置、改善、及び／又は予防する必要のある患者に治療有効量で投与することを含む。
【００４１】
炎症性疼痛の例は、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除術後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷による疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、若しくはくも膜炎を含む疾患、状態、症候群、障害、又は疼痛状態による疼痛を含む。
【００４２】
炎症性疼痛のタイプの１つは、炎症性痛覚過敏／過敏症である。炎症性痛覚過敏症の例としては、炎症、変形性関節症、関節リウマチ、背部疼痛、関節痛、腹痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、術後疼痛、頭痛、歯痛、火傷、日焼け、虫刺され、神経因性膀胱、尿失禁、間質性膀胱炎、尿路感染、咳、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎、接触皮膚炎／過敏症、掻痒、湿疹、咽頭炎、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病などの炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、尿失禁、良性前立腺肥大咳、喘息、鼻炎、鼻過敏症、掻痒、接触性皮膚炎及び／又は皮膚アレルギー並びに慢性閉塞性肺疾患などの炎症性腸疾患などの疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態が挙げられる。
【００４３】
一実施形態では、本発明は、内臓過敏性の亢進が認められる、炎症性の内臓痛覚過敏症を処置する、改善する及び／又は予防する方法を目的とし、処置、改善及び／又は予防を必要とする患者に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物、その塩又は溶媒和物を治療有効量で投与する工程を含むか、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。更なる実施形態において、本発明は、熱的、機械的、及び／又は化学的刺激に対する過敏症が存在する、炎症性体性痛覚過敏の処置方法を目的とし、これには、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、若しくは製薬上許容され得る塩を、そのような処置を必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む。
【００４４】
本発明の更なる一実施形態は、神経障害性疼痛の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。神経障害性疼痛の例としては、がん、神経障害、脊椎及び末梢神経手術、脳腫瘍、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脊髄外傷、慢性疼痛症候群、線維筋痛、慢性疲労症候群、狼瘡、サルコイドーシス、末梢神経障害、両側性末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脊髄損傷に伴う神経障害、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、多発性硬化症、坐骨神経炎、舌咽神経痛、末梢神経炎、多発性神経炎、断端痛、幻肢痛、骨折、口腔神経障害痛、シャルコー疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）、神経根障害、ギラン・バレー症候群、知覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱症候群、視神経炎、発熱後神経炎、移動性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、神経細胞傷害、頸腕神経痛、頭蓋神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、群発頭痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、スプレノパラチン神経痛、眼窩上神経痛、外陰部痛、又はビディアン神経痛を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態による疼痛が挙げられる。
【００４５】
神経障害性疼痛の１つの種類は、神経障害性寒冷異痛症であり、寒冷刺激に対する過敏症が認められる、神経障害に伴う異痛症状態の存在により特徴付けることができる。神経障害性寒冷異痛症の例としては、神経障害性疼痛（神経痛）、脊髄及び末梢神経の手術又は外傷により生じる疼痛、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、灼熱痛、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、中心性疼痛、脳卒中、末梢神経炎、多発性神経炎、複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ（ＣＲＰＳ  Ｉ／ＩＩ）及び神経根障害を含む疾患、症候群、状態、障害、又は疼痛状態による異痛症が挙げられる。
【００４６】
更なる実施形態では、本発明は、処置、改善及び／又は予防を必要としている患者に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物又は製薬上許容され得る塩を、治療有効量で投与する工程を含むか、この工程からなり、及び／又は本質的にこの工程からなる、寒冷刺激に対する過敏症が存在する、神経障害性寒冷異痛症を処置する、改善する及び／又は予防するための方法を目的とする。
【００４７】
更なる一実施形態において、本発明はＣＮＳ疾患の処置、改善及び／又は予防のための方法を目的とする。ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００４８】
本発明の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を含む
【００４９】
【化５】
2013536852.tif 000007
（式中、
ａ）Ｑは、
【００５０】
【化６】
2013536852.tif 000008
から選択され
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素又はメチルであり、
ｍは１であり、
ｂ）Ｑは
【００５１】
【化７】
2013536852.tif 000009
から選択され、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素であり、
ｍは１であり、
ｃ）ＺはＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【００５２】
【化８】
2013536852.tif 000010
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、
環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、又はＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数であり、
ｄ）Ｚは6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換され、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【００５３】
【化９】
2013536852.tif 000011
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、但し、
環Ａがチエニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、
−ＣＨ2−、又はＳＯ2からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜２の整数であり、
並びに上記実施形態ａ）〜ｄ）の任意の組み合わせであるが、但し、同一置換基の異なる実施形態を組み合わせる組み合わせは除くと理解される）。
【００５４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする
【００５５】
【化１０】
2013536852.tif 000012
（式中、
Ｑは
【００５６】
【化１１】
2013536852.tif 000013
から選択され、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素又はメチルであり、
ｍは１であり、
ＺはＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、及びピペリジン−１−イルからなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換され、但し、Ｚ上の置換基においてピペリジン−１−イルは１個以下であり、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【００５７】
【化１２】
2013536852.tif 000014
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル、チエニル、又はベンゾチオフェニルであり、但し、
環Ａがチエニル又はベンゾチオフェニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、Ｏ、−ＣＨ2−、ＳＯ2、又はＣ（Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜３の整数である）。
【００５８】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物及び製薬上許容され得る塩を目的とする
【００５９】
【化１３】
2013536852.tif 000015
（式中、
Ｑは、
【００６０】
【化１４】
2013536852.tif 000016
から選択され、
Ｙはフェニル又はチアゾリルであり、
Ｒ1は水素であり、
ｍは１であり、
ＺはＣ6〜10アリールであるか、又は、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、及びインダゾリルからなる群から選択されたヘテロアリールであり、
Ｚは、
（ｉ）場合により独立して、Ｃ1〜4アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びトリフルオロメチルからなる群から選択された１〜２個の置換基で独立して置換され、あるいは
（ｉｉ）（ａ）
【００６１】
【化１５】
2013536852.tif 000017
で置換され、
（ｂ）場合により１個の追加のメチル、クロロ、フルオロ、又はフェニル置換基で更に置換され、
環Ａはフェニル又はチエニルであり、但し、
環Ａがチエニルである場合、Ｇは結合又は−ＣＨ2−であり、あるいは
環Ａがフェニルである場合、Ｇは結合、
−ＣＨ2−、又はＳＯ2からなる群から選択され、
Ｒ2はトリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、又はメタンスルホニルであり、
ｒは０〜２の整数である）。
【００６２】
本発明の実施形態は、下表１に列挙する式（Ｉａ）の化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００６３】
【表１−１】
2013536852.tif 000018
【００６４】
【表１−２】
2013536852.tif 000019
【００６５】
本発明の実施形態は、下表２に列挙する式（Ｉｂ）の化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００６６】
【表２】
2013536852.tif 000020
【００６７】
本発明の実施形態は、下表３に列挙する（Ｉｃ）の化合物及びその製薬上許容され得る塩を目的とする。
【００６８】
【表３】
2013536852.tif 000021
【００６９】
薬剤に使用する際、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の「製薬上許容され得る塩」を意味する。しかしながら、これ以外の塩も、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容され得る塩の調製に有用である場合がある。式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、製薬上許容され得る好適な式（Ｉ）の化合物の塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような製薬上許容され得る酸の溶液と混合することにより形成できる酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合には、それらの製薬上許容され得る好適な塩としては、ナトリウム塩又はカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、及び四級アンモニウム塩などの好適な有機配位子と形成された塩、を挙げることができる。したがって、代表的な製薬上許容され得る塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウム・エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドロバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン・アンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩が挙げられる。
【００７０】
製薬上許容され得る塩の調製に使用することができる代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−りんご酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びにアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。
【００７１】
本発明の実施形態には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の処置又は予防の方法においては、用語「投与する」は、具体的に開示された化合物又は具体的には開示されていないが、患者に投与後にインビボにおいて特定の化合物に転化される化合物と共に記載される様々な疾患、状態、症候群、及び障害の処置又は予防を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に述べられている。
【００７２】
本発明の実施形態に従う化合物は少なくとも１個の不斉中心を有し、したがってそれらは鏡像異性体として存在する。化合物が２つ以上のキラル中心を持つ場合、この化合物はジアステレオマーとして存在し得る。このような異性体すべて及びこれらの混合物が本発明の範囲内に包括されることが理解されるであろう。更に、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、それらも本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、このような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されることが意図される。当業者であれば、本明細書で使用される、用語「化合物」が、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを意味するものと認識するであろう。
【００７３】
本発明の特定の実施形態に従う化合物の調製のプロセスが、立体異性体の混合物を生じさせる場合は、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより調製することができる。化合物は、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いて塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分である鏡像異性体に分割することもできる。化合物はまた、ジアステレオマーエステル又はアミドを形成させた後に、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することによっても分割されてよい。代替的に、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割されてもよい。
【００７４】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）−エナンチオマーを含む、（＋）−エナンチオマーからなる、及び／又は本質的に（＋）−エナンチオマーからなる医薬組成物を含む組成物を目的とし、その組成物は上記化合物の（−）−異性体を実質的に含まない。本明細書の文脈における「実質的に含まない」とは、下式により求められる（−）−異性体が約２５％未満、好適には約１０％、より好適には約５％、更に好適には約２％未満、更により好適には約１％未満であることを意味する。
【００７５】
【数１】
2013536852.tif 000022
【００７６】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（−）−鏡像異性体を含む、からなる、及びから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、実質的にその化合物の（＋）−異性体を含まない組成物である。本文中では、実質的に含まないとは、以下の式により算出したとき、（＋）−異性体が約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。
【００７７】
【数２】
2013536852.tif 000023
【００７８】
本発明の様々な実施形態の化合物を調製するためのプロセスのいずれかを行っている間に、関係する分子のいずれかが有する感受性又は反応性基を保護する必要があり、及び／又はその方が望ましい場合がある。保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるもののような、従来の保護基によって達成することができる。保護基は、後続の都合の良い段階で、当技術分野にて公知の方法を用いて除去され得る。
【００７９】
本発明の実施形態の化合物（その製薬上許容され得る塩及び製薬上許容され得る溶媒和物を含む）は単独で投与されることができるが、それらは通常、意図された投与経路及び標準の製薬学的又は獣医学的な実務の観点から選ばれる、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１個の製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る賦形剤及び／又は製薬上許容され得る希釈剤と、を含む、製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。
【００８０】
例えば、本発明の医薬組成物の実施形態では、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物は、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びこれらの組み合わせと混合することができる。
【００８１】
本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤等の固体経口投与形態は、必要に応じて、一度に少なくとも１つの剤形が投与されてよい。徐放性製剤で化合物を投与することも可能である。
【００８２】
本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ、及び懸濁液が挙げられ、そのそれぞれが任意に香料及び着色剤を含有する。
【００８３】
あるいは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により投与することができ、又は座薬若しくはペッサリーの形態で、又は局所的に、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で、適用され得る。例えば、それらは、ポリエチレングリコール又は流動パラフィンの水性エマルションを含むか、それからなるか、及び／又は本質的にそれからなるクリームの中に組み込むことができる。それら化合物を、クリームの約１重量％〜約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び防腐剤と共に白蝋又は白色軟パラフィン基剤を含む、からなる、及び／又はから本質的になる軟膏に組み込んでよい。代替的な投与方法は、皮膚又は経皮パッチを使用することによる経皮投与を含む。
【００８４】
本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様に）は、非経口的に、例えば空洞内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、好適な担体、好適な賦形剤、及び好適な希釈剤の少なくとも１種を含む。
【００８５】
非経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、他の物質、例えば、十分な塩及び単糖を含有させて血液と等張な溶液を作製する、無菌水溶液の形態で用いられるのが最良である。
【００８６】
口腔又は舌下投与に対しては、本発明の医薬組成物は、既存の方法で製剤される錠剤又はトローチ剤の形態で投与することができる。
【００８７】
更なる例として、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有する医薬組成物は、化合物を従来の製薬学的配合技術に従って、製薬上許容され得る担体、製薬上許容され得る希釈剤、及び／又は製薬上許容され得る賦形剤と混合することにより、調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口などの）に応じ、広範な形態を取ることができる。したがって懸濁液、シロップ、エリキシル剤及び溶液などの液体の経口用製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香料、保存料、安定剤、着色剤などを含み、粉剤、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤では、適切な担体、賦形剤及び希釈剤は、でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、バインダー、崩壊剤などを含む。その吸収及び崩壊の主要な体内部位を調節するために、固体の経口用製剤は、更に任意に糖などの物質で被覆することができ、又は経腸的に吸収されるように被覆することができる。非経口投与のための、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常滅菌水を含み、及び溶解性の向上及び組成の保存のための他の成分を加えることができる。注射用懸濁液又は溶液は、水性の担体を、可溶化剤及び保存料のような好適な添加物と共に利用して、調製することができる。
【００８８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、１日当たり約１〜約４回のレジメンで、平均的なヒト（７０ｋｇ）について約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、詳細には、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲、あるいはより詳細には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、又はその中の任意の特定の量若しくは範囲の、有効成分が挙げられるが、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、処置される疾患、症候群、状態及び障害に伴い変化することは、当業者には明白である。
【００８９】
経口投与については、医薬組成物は、好ましくは式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物を約０．０１、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ミリグラム含有する錠剤として提供される。
【００９０】
有利なことに、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物は、一日量を１回に投与してもよく、１日あたりの総量を２回、３回又は４回に分割した用量を１日の間に投与してもよい。
【００９１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物の最適な投与量は容易に決定することができ、用いられる具体的な化合物、投与方法、製剤の強度、及び疾患、症候群、状態、又は障害の進行によって変化する。加えて、患者の性別、年齢、体重、食事及び投与時間などの、処置される具体的な患者に関連する要因に起因し、適切な治療水準並びに所望される治療効果を得るために用量を調整する必要が生じる。上記投与量は、したがって、平均的な場合の代表例である。もちろん、より高いか又はより低い薬量範囲が有効である個別の例が存在し、このようなものも発明の範囲の中に含まれる。
【００９２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物は、これらの化合物を投与する必要のある患者に使用する場合には、上記のいずれかの組成物及び投与レジメン又は当技術分野で確立されたそれらの組成物及び投与レジメンで投与され得る。
【００９３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物は、疾患、症候群、状態、又は障害がＭＧＬ酵素の調節により影響される動物、哺乳動物及びヒトなどの患者の疾患、症候群、状態、又は障害を処置及び予防するための方法においてＭＧＬ阻害剤として有用である。このような方法は、このような処置又は予防を必要とする、動物、哺乳動物及びヒトなどの患者に、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を治療有効量で投与することを含み、それからなり、及び／又は本質的にそれからなる。具体的には、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を包含する、式（Ｉ）の化合物は、疼痛、疼痛を引き起こす疾患、症候群、状態又は障害、又は炎症若しくはＣＮＳ疾患を、予防する又は処置するのに有効である。
【００９４】
炎症性疼痛の例としては、炎症性腸疾患、内臓性疼痛、偏頭痛、術後疼痛、変形性関節炎、関節リウマチ、背部疼痛、腰痛、関節痛、腹痛、胸痛、陣痛、筋骨格系疾患、皮膚疾患、歯痛、発熱、火傷、日焼け、蛇咬傷、毒蛇咬傷、クモによる咬傷、虫刺され、神経因性膀胱、間質性膀胱炎、尿路感染、鼻炎、接触皮膚炎／過敏性、掻痒、湿疹、咽頭炎、粘膜炎、腸炎、過敏性腸症候群、胆嚢炎、膵炎、乳房切除後の疼痛症候群、生理痛、子宮内膜症による疼痛、身体外傷に起因する疼痛、頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、又はくも膜炎を含む、疾病、状態、症候群、障害又は疼痛状態に起因する疼痛が挙げられる。
【００９５】
ＣＮＳ疾患の例としては、不安（例えば社会的不安、心的外傷後ストレス障害、恐怖症、社会恐怖症、特殊恐怖症、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、分離不安障害、及び全般性不安障害）、並びに抑うつ（例えば大うつ病、双極性障害、季節性情動障害、産後うつ、躁うつ病、及び双極性うつ病）が挙げられる。
【００９６】
一般的な合成方法
本発明の代表的な化合物は、以下に記載し、続くスキーム及び実施例で例示する、一般的な合成法に従って合成することができる。スキームは説明図であるため、本発明はスキームに記載された化学反応及び条件により限定されたものとして解釈されるべきではない。スキーム及び実施例で用いられる様々な出発物質は、市販品として入手可能であるか、又は当業者の技能の範囲内に十分に入る方法によって調製し得るものである。変形物は、本明細書に定義されている通りである。
【００９７】
本明細書、特にスキーム及び実施例で用いられる略称は以下の通りである。
【００９８】
【表４】
2013536852.tif 000024
【００９９】
スキームＡは、式（Ｉａ）の化合物の合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義される通りのものであり、Ｒ1は水素である。
【０１００】
【化１６】
2013536852.tif 000025
【０１０１】
式Ａ１の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれらに類するものなどの従来のアミノ保護基である）は、市販されているか、又は科学文献に記載の既知の方法により調製され得る。式Ａ１の化合物を、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれらに類するものなどの適切なカップリング剤の存在下で、並びに場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式Ａ２のカルボン酸（式中、Ｘはヒドロキシである）とカップリングさせ、式Ａ３の化合物を生成する。同様に、式Ａ２の酸塩化物（式中、Ｘはクロロである）を使用して、式Ａ１の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加することで、式Ａ３のアミドを生成することもできる。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、式Ａ３の化合物を従来法によりアミノ脱保護して式Ａ４のアミンを生成し、式Ａ５の化合物（式中、Ｐは、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ及びこれに類するものなどの従来のアミノ保護基である）により還元的アルキル化して式Ａ６の化合物を生成する。従来法によりアミノ保護基Ｐを除去して式Ａ７を生成し、この化合物をＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢｒＯＰ及びこれに類するものなどの適切な結合剤の存在下で、場合によりＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、Ｚ置換した式Ａ８のカルボン酸（式中、Ｘはヒドロキシである）により処理し、式（Ｉａ）の化合物を生成する。同様に、式Ａ８の酸塩化物（式中、Ｘはクロロである）を使用して、式Ａ７の化合物をアシル化してもよい。このような場合、ピリジンなどの非求核塩基を添加して式（Ｉａ）の化合物を生成することもできる。
【０１０２】
スキームＢは、式（Ｉａ）の化合物の合成経路を表し、式中、Ｙ及びＺは本明細書に定義されるようなものであり、Ｒ1はＣ1〜4アルキルである。
【０１０３】
【化１７】
2013536852.tif 000026
【０１０４】
式Ａ５の化合物を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下で、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びこれらに類するものなどの非プロトン性溶媒中で、市販のＲ1置換ベンジルアミン（Ｂ１）により還元的アルキル化して、式Ｂ２の化合物を生成することができる。アミノ保護基Ｐを従来法により除去した後、前述のスキームＡに記載の通りに式Ａ５の化合物を用い、還元的アルキル化を行い、式Ｂ４の化合物を生成する。アミノ保護基Ｐを除去し、式Ｂ５の第二級アミンを生成し、次に式Ａ８の化合物を用い、スキームＡに記載の通りのペプチドカップリング反応を行い、式Ｂ６の化合物を生成する。ギ酸の存在下、メタノール又はエタノールなどのアルコール溶媒中で、パラジウム触媒を用い、ベンジル保護基を除去して、式Ｂ７のアミンを生成する。前述のスキームＡに記載の条件を用い、式Ａ２化合物とカップリングさせ、式（Ｉａ）の最終化合物を生成する。
【０１０５】
スキームＣは、式（Ｉｂ）の化合物の合成経路を表し、式中、ｍ及びＺは本明細書に定義される通りのものである。
【０１０６】
【化１８】
2013536852.tif 000027
【０１０７】
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化物源の存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン及びこれらに類するものなどの非プロトン性溶媒中で、式Ａ１の化合物を式Ｃ１のアルデヒドにより処理し、式Ｃ２の化合物を生成する。従来法を用いてアミノ保護基Ｐを除去し、式Ｃ３のアミンを生成する。前述のスキームに記載の通りに式Ａ５の化合物を用い還元的アルキル化し、式Ｃ４の化合物を生成する。アミノ脱保護をした後に、ペプチドカップリング条件下で式Ａ８の化合物を用いカップリングし、所望の式（Ｉｂ）の化合物を生成する。
【０１０８】
スキームＤは、式（Ｉｃ）の化合物の合成経路を表し、式中、Ｚは本明細書に定義される通りのものである。
【０１０９】
【化１９】
2013536852.tif 000028
【０１１０】
式Ｄ１の化合物は、市販品として入手可能であり、あるいは科学的文献に記載されるような既知の方法で調製することもできる。式Ｄ１の化合物を、塩化チオニル及びメタノールを作用させ、メチルエステルを生成し、続いてベンゾイル過酸化物／四塩化炭素の存在下でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、最終的に式Ｄ２の臭化メチル化合物に転化することにより、式Ｄ２の化合物に転化させることができる。炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下で、式Ａ１のアミンを用い、式Ｄ２の臭化物を求核置換して式Ｄ３の化合物を得る。水酸化ナトリウム／エタノールなどの試薬を用い、従来のけん化法により、対応する式Ｄ４のカルボン酸を生成する。ＨＯＢｔなどのカップリング添加剤の存在下で、ＤＭＡＰなどのヒンダード有機塩基の存在下で、式Ｄ４の化合物をＥＤＣＩにより処理し、式Ｄ５の環状生成物を生成する。式Ｄ５の化合物を従来法によりアミノ脱保護し、続いて式Ａ５の化合物を用い還元的アルキル化し、式Ｄ７の化合物を生成する。アミノ保護基Ｐの除去後、前述に記載の通りに式Ａ８の化合物によりカップリングし、本発明の式（Ｉｃ）の化合物を生成する。
【実施例】
【０１１１】
（実施例１）
【０１１２】
【化２０】
2013536852.tif 000029
【０１１３】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンズアミドアゼチジン−１−カルボキシレート、１ｃ。０℃にて、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン１ａ（１．２ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（２．４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（７０ｍＬ）溶液に、ベンゾイルクロリド１ｂ（０．８９ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応は０℃にて３時間維持し、ＮａＨＣＯ3水溶液によりクエンチし、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物１ｃ（１．９ｇ）を得た。
【０１１４】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンズアミド−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボキシレート、１ｅ。室温にて、１ｃ（１．４５ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）溶液に、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ（５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた残渣を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）と酢酸（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させた。室温にて、得られた溶液に１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ｄ（０．９９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）と、続いてＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２０時間にわたって撹拌した。更に、１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ｄ（０．５０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）とＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（０．６２ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を更に６時間にわたって撹拌した後、ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、クエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物１ｅ（０．９３ｇ）を得た。
【０１１５】
Ｃ．Ｎ−［１’−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−１，３’−ビアゼチジン−３−イル］ベンズアミド、化合物３９。化合物１ｅ（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）とＣＦ3ＣＯ2Ｈ（０．５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に１ＮのＨＣｌ／エーテル（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を濃縮して化合物１ｆを得た。化合物１ｆ（０．２０ｍｍｏｌ）と４−フェニル安息香酸（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）混合物にＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2により希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液により洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３９（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４１２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】
上記の実施例１の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１１７】
【表５−１】
2013536852.tif 000030
【０１１８】
【表５−２】
2013536852.tif 000031
【０１１９】
（実施例２）
【０１２０】
【化２１】
2013536852.tif 000032
【０１２１】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−オキソイソインドリン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、２ｂ。室温にて、１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン１ａ（１．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とメチル２−ホルミルベンゾエート２ａ（０．９５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）と酢酸（１．５ｍＬ）の溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．２９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５．５時間撹拌した。撹拌後、ＮａＨＣＯ3水溶液を加えてクエンチし、得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物２ｂ（１．４６ｇ）を得た。
【０１２２】
Ｂ．２−［１’−（ビフェニル−４−イルカルボニル）−１，３’−ビアゼチジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、化合物９２。実施例１の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って、中間体２ｂから化合物９２を調製した。ＭＳ  ４２４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２３】
上記に記載された実施例２の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１２４】
【表６】
2013536852.tif 000033
【０１２５】
（実施例３）
【０１２６】
【化２２】
2013536852.tif 000034
【０１２７】
Ａ．メチル５−（ブロモメチル）チアゾール−４−カルボキシレート、３ｂ。０℃にて、５−メチルチアゾール−４−カルボン酸３ａ（０．５０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合溶液に、ＳＯＣｌ2（０．５１ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に加温し、次いで加熱して８時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。得られた混合物のうち一部（２５０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加熱して、ＣＣｌ4（１５ｍＬ）中でＮＢＳ（３１１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びベンゾイルペルオキシド（３８．５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）と共に３時間還流した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、化合物３ｂを得た（２５０ｍｇ）。
【０１２８】
Ｂ．メチル５−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）アミノ）メチル）チアゾール−４−カルボキシレート、３ｃ。化合物３ｂ（２５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と１−Ｂｏｃ−３−アミノアゼチジン１ａ（３１０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２４８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）混合液を加熱して、６時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。得られた溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３ｃ（２１０ｍｇ）を得た。
【０１２９】
Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−オキソ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−５（６Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート、３ｅ。化合物３ｃ（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１２３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）／Ｈ2Ｏ（４ｍＬ）混合液を室温で２０時間撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を用い、反応混合物のｐＨを５に調整した。濃縮して粗化合物３ｄを得た。化合物３ｄ（０．９８ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１３２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（３１８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）混合液を５時間６５℃にて加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。この溶液をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３ｅ（１８５ｍｇ）を得た。
【０１３０】
Ｄ．５−［１’−（｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルボニル）−１，３’−ビアゼチジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］［１，３］チアゾール−４−オン、化合物１０６。４−フェニル安息香酸の代わりに１−（４−トリフルオロメチルフェニル）インドール−５−カルボン酸を使用したことを除き、実施例１の工程Ｂ及びＣに記載の手順に従って、中間体３ｅから化合物１０６を調製した。ＭＳ  ５３８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
（実施例４）
【０１３２】
【化２３】
2013536852.tif 000035
【０１３３】
Ａ．６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、４ｂ。室温にて、６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸４ａ（６５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（２．５ｍＬ）の混合液に（ＣＯＣｌ）2（０．０２６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）と、続いてＤＭＦ（１滴）を加えた。反応物を室温で２０時間維持した。得られた溶液を濃縮し、化合物４ｂを得た。
【０１３４】
Ｂ．２−（１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝−１，３’−ビアゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、化合物８１．０℃にて、化合物２ｄ（０．２４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）溶液に化合物４ｂ（０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）溶液を加えた。反応物を０℃で４時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、この有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物８１（５７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３５】
上記の実施例４について記載された操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質、及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１３６】
【表７】
2013536852.tif 000036
【０１３７】
（実施例５）
【０１３８】
【化２４】
2013536852.tif 000037
【０１３９】
２−｛１’−［（６−フェニルナフタレン−２−イル）カルボニル］−１，３’−ビアゼチジン−３−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、化合物６９。化合物９０（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（２１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７５ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．１５ｍＬ）の混合溶液をマイクロ波リアクタで１３０℃にて３０分加熱した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物６９（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４７４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４０】
上記に記載された実施例５の操作手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法を置き換えることにより、以下の本発明の化合物が調製された。
【０１４１】
【表８−１】
2013536852.tif 000038
【０１４２】
【表８−２】
2013536852.tif 000039
【０１４３】
（実施例６）
【０１４４】
【化２５】
2013536852.tif 000040
【０１４５】
Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート、６ｂ。１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン１ｄ（１．０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−ベンジルアミン６ａ（１．０２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）と酢酸（１ｍＬ）の溶液にＮａ（ＯＡｃ）3ＢＨ（１．３０ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２０時間にわたって撹拌した。ＮａＨＣＯ3水溶液を添加して反応物をクエンチした。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2により抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、化合物６ｂ（１．４０ｇ）を得た。
【０１４６】
Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジル（メチル）アミノ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−カルボキシレート、６ｄ。実施例１の工程Ｂに記載の手順に従って、中間体６ｄを調製した。
【０１４７】
Ｃ．（３−（ベンジル（メチル）アミノ）−［１，３’−ビアゼチジン］−１’−イル）（６−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノン、６ｆ。実施例４に記載の手順に従って、中間体６ｆを調製した。
【０１４８】
Ｄ．Ｎ−メチル−Ｎ−（１’−｛［６−（トリフルオロメチル）−１−ベンゾチオフェン−２−イル］カルボニル｝−１，３’−ビアゼチジン−３−イル）−１，３−チアゾール−２−カルボキサミド、化合物３７化合物６ｆ（５３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＨＣＯ2Ｈ（０．２ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合溶液を室温で２４時間撹拌した。追加のＨＣＯ2Ｈ（０．２ｍＬ）とＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。反応物を更に２４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、化合物６ｇ（３４ｍｇ）を得た。化合物６ｇ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と２−チアゾール−カルボン酸６ｈ（２４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．０５ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）混合溶液を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテルで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３％のＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製することで、化合物３７（１１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ４８１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４９】
上記の実施例６の手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の本発明の化合物を調製した。
【０１５０】
【表９】
2013536852.tif 000041
【０１５１】
実施例７〜２８は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間体の合成経路を提供する。
【０１５２】
（実施例７）
【０１５３】
【化２６】
2013536852.tif 000042
【０１５４】
Ａ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、７ｄ。メチルインドール−５−カルボキシレート７ａ（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−フルオロ−ベンゼン７ｂ（２ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．５４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（０．５９１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下で２２０℃にて２．５時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、７ｃ（０．５８ｇ）を得た。
【０１５５】
Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、７ｄ。メチル１−（４−フルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート７ｃ（０．５８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．３６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）混合溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、７ｄを得た（０．５ｇ）。
【０１５６】
上記に記載された実施例７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１５７】
【化２７】
2013536852.tif 000043
【０１５８】
（実施例８）
【０１５９】
【化２８】
2013536852.tif 000044
【０１６０】
Ａ．エチル１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、８ｃ及びエチル２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、８ｄ。エチル１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート８ａ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−トリフルオロメチルベンゼン８ｂ（０．１３ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（２２．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（０．３７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）混合溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、８ｃ（１９０ｍｇ）、続いて８ｄ（３７ｍｇ）を得た。
【０１６１】
Ｂ．１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、８ｅ及び２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、８ｆ。８ｃ及び８ｄとＬｉＯＨのＴＨＦ（１２０ｍＬ）とＨ2Ｏ（６０ｍＬ）の混合溶液を室温で５日間撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、８ｅ及び８ｆを得た。
【０１６２】
（実施例９）
【０１６３】
【化２９】
2013536852.tif 000045
【０１６４】
Ａ．メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート、９ｃ。１．０ｇ（４．９ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾエート９ａと１．０３ｇ（７．４ｍｍｏｌ）の４−フルオロ安息香酸９ｂと１０ｍＬ  ＤＭＦと２．９ｍＬ（２０．６ｍｍｏｌ）のＴＥＡの溶液をフラスコに入れ、１０分撹拌した。ＨＡＴＵ（７．４ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を添加し、反応物を一晩にわたって撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水及び食塩水で洗浄し、溶媒を蒸発させ、１．２ｇの粗生成物、メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート、９ｃを得、これを精製せずに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２９０．１。
【０１６５】
Ｂ．メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート、９ｄ。メチル２−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−３−ヒドロキシ−ベンゾエート９ｃ（７．４ｍｍｏｌ、１．２ｇ粗生成物）と１．３ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸を、１０ｍＬのキシレン中で一晩還流させた。冷却後、飽和ＮａＨＣＯ3を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を蒸発させることで、１．１ｇ（５５％）のメチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート、９ｄを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７２．０。
【０１６６】
Ｃ．２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸、９ｅ。メチル２−（４−フルオロフェニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボキシレート９ｄ（１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ））と３ＮのＮａＯＨ水溶液（３．７ｍＬ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を一晩にわたって還流させた。反応混合物を冷却した後、水に注ぎ入れ濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させることで、８３０ｍｇ（７９％）の２−（４−フルオロフェニル）−ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−カルボン酸、９ｅを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５８．１。
【０１６７】
上記に記載された実施例９についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１６８】
【化３０】
2013536852.tif 000046
【０１６９】
（実施例１０）
【０１７０】
【化３１】
2013536852.tif 000047
【０１７１】
Ａ．メチル５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１０ｃ。化合物１０ａ（５４２．３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（２６８．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（９８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（４１４．６ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、８０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物１０ｃ（５１０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６９．１。
【０１７２】
Ｂ．５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１０ｄ。化合物１０ｃ（５１０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（３１９ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、室温にて一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１０ｄ（４７９ｍｇ）を得、これを更なる精製は行わずに次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５５．０。
【０１７３】
Ｃ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１０ｅ。化合物１０ｄ（５０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に−７０℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、２．６２ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃にて１時間にわたって撹拌し、次いでＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（８１７．３ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。得られた混合物を、希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分離した。有機溶液を水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2により粉砕し、濾過し、固体を乾燥させて化合物１０ｅを得た（３９１．９ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７３．０。
【０１７４】
Ｄ．３−フルオロ−５−フェニル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１０ｆ。室温にて、化合物１０ｅ（１３６．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に、（ＣＯＣｌ）2（０．０６４ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）と次いでＤＭＦ（０．０１ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に反応混合物を濃縮して化合物１０ｆを得た（薄桃色の粉末）。
【０１７５】
（実施例１１）
【０１７６】
【化３２】
2013536852.tif 000048
【０１７７】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１１ｃ。化合物１１ａ（１．００ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）と４−フルオロフェニルボロン酸１１ｂ（５２３ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（４４．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、２０４．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（１．０６ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の、トルエン（５ｍＬ）混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、Ｎ2下で９０℃にて３時間にわたって加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、淡黄色の固体として化合物１１ｃを得、これを更にヘプタンにより再結晶化させ、白色固体（７０７ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）３７０．２。
【０１７８】
Ｂ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１１ｄ。化合物１１ｃ（７０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温にて添加した。混合物を室温にて２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、白色固体として化合物１１ｄ（６０３．３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
【０１７９】
Ｃ．３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１１ｅ。化合物１１ｄ（３０３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３２．７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて５時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１１ｅ（２４９ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５６．０。
【０１８０】
上記に記載された実施例１１についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１８１】
【化３３】
2013536852.tif 000049
【０１８２】
（実施例１２）
【０１８３】
【化３４】
2013536852.tif 000050
【０１８４】
Ａ．メチル３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１２ａ。０℃にて、化合物１１ｄ（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、６８．９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分撹拌し、次にＣＨ3Ｉ（０．０５３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて更に１時間持続的に撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をヘプタンから再結晶化し、濾過し、固体を乾燥させて淡黄色の固体として化合物１２ａを得た（２６５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８４．１。
【０１８５】
Ｂ．３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１２ｂ。化合物１２ａ（２６４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５６．４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液を４５℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、化合物１２ｂ（２５２ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７０．１。
【０１８６】
上記に記載された実施例１２についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１８７】
【化３５】
2013536852.tif 000051
【０１８８】
（実施例１３）
【０１８９】
【化３６】
2013536852.tif 000052
【０１９０】
Ａ．エチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシレート、１３ｂ。化合物１３ａ（３００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（２５１．２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の、トルエン（２ｍＬ）／水（０．４ｍＬ）混合溶液を、蓋付きバイアル瓶に入れ、９０℃にて一晩加熱した。次に反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、化合物１３ｂ（２３１ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８１．１。
【０１９１】
Ｂ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸、１３ｃ。化合物１３ｂ（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（９８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（１０／１０ｍＬ）溶液を、４５℃にて８時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、水で希釈した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液によりｐＨ約４に酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、１３ｃ（２０６ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５３．１。
【０１９２】
上記に記載された実施例１３についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１９３】
【化３７】
2013536852.tif 000053
【０１９４】
（実施例１４）
【０１９５】
【化３８】
2013536852.tif 000054
【０１９６】
Ａ．３−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸、１４ｂ。化合物１４ａ（０．０２５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）と化合物１０ｂ（０．０１３９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＣｓ2ＣＯ3（０．０９４ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）懸濁液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．００８４ｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて３時間にわたって撹拌した。冷却後、固体を濾過により取り出し、ＣＨ3ＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物１４ｂを逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２１３．１。
【０１９７】
上記に記載された実施例１４についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０１９８】
【化３９】
2013536852.tif 000055
【０１９９】
（実施例１５）
【０２００】
【化４０】
2013536852.tif 000056
【０２０１】
Ａ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１５ｂ。−７０℃にて、６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１５ａ（２．０３１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を、１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（４．２６ｍｍｏｌ、２．６６ｍＬ）で処理した。−７０℃にて１時間後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（２．６４ｍｍｏｌ、０．８３３ｇ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応物を室温に加温した。１時間後に、混合物を希釈ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃの間で分離した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2で粉砕した。オフホワイトの沈殿を濾過し、回収して１５ｂを得た。
【０２０２】
Ｂ．３−フルオロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１５ｃ．化合物１５ｂ（０．１４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）溶液に室温にて（ＣＯＣｌ）2（０．０５１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２滴のＤＭＦを添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物１５ｃを得た。
【０２０３】
（実施例１６）
【０２０４】
【化４１】
2013536852.tif 000057
【０２０５】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１６ａ。密閉したバイアル瓶の中で、１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−ヨード−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート１１ａ（５．０２ｍｍｏｌ、２．０１６ｇ）とフェニルボロン酸１０ｂ（７．５３ｍｍｏｌ、０．９２ｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．４０２ｍｍｏｌ、９０ｍｇ）とＳｐｈｏｓ  ０．９０４ｍｍｏｌ（０．３７ｇ）とＫ3ＰＯ4（１０．１ｍｍｏｌ、２．１３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）混合溶液を、室温にて２分にわたって撹拌し、次いでＮ2下で９０℃にて４時間にわたって加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水でクエンチした。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。所望の生成物を淡黄色の固体として回収し、少量のヘキサンで洗浄し、白色固体として１６ａを得た。
【０２０６】
Ｂ．メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１６ｂ。１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート１６ａ（４．０４ｍｍｏｌ、１．４２ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）溶液に６ｍＬのＴＦＡを添加した。得られた溶液を３時間にわたって撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘキサンで洗浄して１６ｂを得た。
【０２０７】
Ｃ．メチル１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１６ｃ。０℃にて、ＮａＨ（鉱油中６０％分散体、４．５２ｍｍｏｌ、１８６ｍｇ）をメチル３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２．０７ｍｍｏｌ、７５７ｍｇ）のＤＭＦ溶液に少しずつ加え、混合物を２０分撹拌した。よう化メチル（２．２８ｍｍｏｌ、０．１４ｍＬ）を添加し、反応混合物を０℃にて１時間にわたって維持した。次いで水を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、１６ｃを得た。
【０２０８】
Ｄ．１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１６ｄ。１６ｃ（５１７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）混合溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物１６ｄを減圧下で１８時間にわたって乾燥させた。
【０２０９】
上記に記載された実施例１６についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２１０】
【化４２】
2013536852.tif 000058
【０２１１】
（実施例１７）
【０２１２】
【化４３】
2013536852.tif 000059
【０２１３】
Ａ．１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート、１７ｂ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ａにおいて化合物１０ｂの代わりに化合物１７ａを使って、表題化合物１７ｂを調製した。
【０２１４】
Ｂ．メチル３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、１７ｃ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて化合物１６ａの代わりに化合物１７ｂを使って、表題化合物１７ｃを調製した。
【０２１５】
Ｃ．３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、１７ｄ。実施例１６に記載の方法を使用し、工程Ｄにおいて化合物１６ｃの代わりに化合物１７ｃを使って、表題化合物を調製した。
【０２１６】
上記に記載された実施例１７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２１７】
【化４４】
2013536852.tif 000060
【０２１８】
（実施例１８）
【０２１９】
【化４５】
2013536852.tif 000061
【０２２０】
Ａ．１−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１８ｃ。−７８℃にて、ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、２５．３ｍｍｏｌ、１２．６ｍＬ）の無水ＴＨＦ溶液に、１−フルオロ−４−クロロ−ベンゼン１８ａ（２３．０ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を１時間にわたって−７８℃にて撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１８ｂ（２５．３ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１８ｃと副生成物の部位異性体１−（５−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの、５：１比の混合物（１８ｃが主生成物である）を得た。
【０２２１】
Ｂ．メチル５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１８ｅ。化合物１８ｃ（６．６２ｍｍｏｌ、１．５ｇ）とメチル２−メルカプトアセテート１８ｄ（６．６２ｍｍｏｌ、０．６ｍＬ）とＥｔ3Ｎ（８．６ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）溶液を、７５℃にて４時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１８ｅを得た。
【０２２２】
Ｃ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸、１８ｆ。１８ｅ（５７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１８７ｍｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（４／４／４ｍＬ）溶液を４時間にわたって撹拌した。１５％クエン酸溶液（２０ｍＬ）を添加し、次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、化合物１８ｆを減圧下で１８時間乾燥させた後、精製せずに使用した。
【０２２３】
Ｄ．５−クロロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド、１８ｇ。室温にて、化合物１８ｆ／ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に（ＣＯＣｌ）2と、続いて２滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して化合物１８ｇを得た。
【０２２４】
（実施例１９）
【０２２５】
【化４６】
2013536852.tif 000062
【０２２６】
Ａ．１−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、１９ｂ。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４．６８ｍｍｏｌ、２．９３ｍＬ）の無水ＴＨＦ溶液に、Ｎ2下−７８℃にて４−クロロ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン１９ａ（３．９ｍｍｏｌ、１．０ｇ）をゆっくりと加えた。混合物を−７８℃にて１時間にわたって撹拌し、エチルトリフルオロアセテート１８ｂ（０．５１ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温に加温し、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物１９ｂを得た。
【０２２７】
Ｂ．メチル６−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート、１９ｃ。実施例１８に記載の同様の方法を使用し、工程Ｂにおいて１８ｃの代わりに１９ｂを使って、表題化合物１９ｃを調製した。
【０２２８】
（実施例２０）
【０２２９】
【化４７】
2013536852.tif 000063
【０２３０】
Ａ．メチル３−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２０ｂ。メチル１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート２０ａ（１１．４ｍｍｏｌ、２．０ｇ）及びＮ−フルオロ−２，４，６−トリメチルピリジニウムトリフレート（１４．８ｍｍｏｌ、４．３ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、還流下で１８時間にわたって加熱した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイト固体として化合物２０ｂを得た。
【０２３１】
Ｂ．メチル３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート、２０ｄ。化合物２０ｂ（０．２６４ｍｍｏｌ、５１ｍｇ）とＣｕＩ（０．０２６４ｍｍｏｌ、５ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（０．６６ｍｍｏｌ、４０ｍｇ）を蓋付き反応管内で合わせ、このバイアル瓶をＮ2によりバックフラッシュした。シリンジを用い４−フルオロ−ヨードベンゼン２０ｃ（０．２６４ｍｍｏｌ、０．０３９４ｍＬ）とＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７９２ｍｍｏｌ、０．０１２５ｍＬ）、続いてトルエンを加えた。反応混合物を９５℃にて６時間にわたって加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２０ｄを得た。
【０２３２】
Ｃ．３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、２０ｅ。実施例１８の工程Ｃに記載の方法を用い、表題化合物２０ｅを調製した。
【０２３３】
（実施例２１）
【０２３４】
【化４８】
2013536852.tif 000064
【０２３５】
Ａ．７−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、２１ｂ。−６０℃の５−ブロモ−７−フルオロインドール２１ａ（１．７１ｍｍｏｌ、３６５ｍｇ）のＴＨＦ溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの溶液、５．２ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を添加した。溶液を４時間にわたって−６０℃に保持し、次いで破砕したての過剰量のドライアイスの上に注いだ。水を加え、混合物をｐＨ  ４に酸性化した。有機相を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２１ｂを得た。
【０２３６】
（実施例２２）
【０２３７】
【化４９】
2013536852.tif 000065
【０２３８】
Ａ．メチル７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｃ。化合物２２ａ（０．６１３ｍｍｏｌ、１５６ｍｇ）とメチルボロン酸２２ｂ（０．９２ｍｍｏｌ、７９ｍｇ）とＰｄ（ＯＡｃ）2（０．０９ｍｍｏｌ、２０ｍｇ）とＳＰｈｏｓ（０．２１５ｍｍｏｌ、８８ｍｇ）とＫ3ＰＯ4（１．２３ｍｍｏｌ、０．２６ｇ）のトルエン（２ｍＬ）の混合溶液を、密閉した反応容器内で３時間１００℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２２ｃを得た。
【０２３９】
Ｂ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｄ。実施例２０に記載の方法を使用し、工程Ｂにおいて２０ｂの代わりに２２ｃを使って、表題化合物を調製した。
【０２４０】
Ｃ．１−（４−フルオロフェニル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２２ｅ。実施例１８の工程Ｃに記載の方法を用い、表題化合物を調製した。
【０２４１】
（実施例２３）
【０２４２】
【化５０】
2013536852.tif 000066
【０２４３】
Ａ．メチル４−アミノ−２−クロロ−ベンゾエート、２３ｂ。撹拌しながら、４−アミノ−２−クロロ−安息香酸２３ａ（１２．９ｍｍｏｌ、２．２２ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（３５．２ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を滴加した。混合物を還流下で１８時間にわたって加熱し、冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに回収し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｂを得た。
【０２４４】
Ｂ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート、２３ｃ。化合物２３ｂ（１．１８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）とＣａＣＯ3（１２．８ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ）懸濁液に、一塩化よう素（６．７０ｍｍｏｌ、１．０９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）溶液を室温で加えた。得られた反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、主生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−５−ヨード−ベンゾエート２３ｃを、副生成物としてメチル４−アミノ−２−クロロ−３−ヨード−ベンゾエート２３ｄを生成した。
【０２４５】
Ｃ．メチル４−アミノ−２−クロロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾエート、２３ｅ。Ｎ2下で、化合物２３ｃ（０．６４２ｍｍｏｌ、２００ｍｇ）とＣｕＩ（０．０６４ｍｍｏｌ、１２．２ｍｇ）とＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０６４ｍｍｏｌ、４５ｍｇ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の混合物に、エチニルトリメチルシラン（０．９６３ｍｍｏｌ、９５ｍｇ）と次いでＥｔ3Ｎ（７．１９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温にて１．５時間にわたって撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分離した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｅを得た。
【０２４６】
Ｄ．メチル６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート、２３ｆ。化合物２３ｅ（０．５３２ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）とＣｕＩ（０．３２ｍｍｏｌ、６０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）混合溶液を１１０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、化合物２３ｆを得た。
【０２４７】
（実施例２４）
【０２４８】
【化５１】
2013536852.tif 000067
【０２４９】
Ａ．メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート、２４ｃ。メチルインドール−５−カルボキシレート２４ａ（２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）と１−ヨード−３，４−ジフルオロ−ベンゼン２４ｂ（１．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（０．２２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）とトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５４ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）とＫ3ＰＯ4（６．０６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）混合物を１１０℃で７時間加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、濾過した。溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２４ｃ（３．０ｇ）を得た。
【０２５０】
Ｂ．１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボン酸、２４ｄ。メチル１−（３，４−ジフルオロフェニル）−インドール−５−カルボキシレート２４ｃ（３．０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１．０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（６０ｍＬ）混合溶液を室温にて５日にわたって撹拌した。１０％  ＨＣｌ水溶液を反応混合物に添加して、ｐＨ＝３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２４ｄ（２．８５ｇ）を得た。
【０２５１】
（実施例２５）
【０２５２】
【化５２】
2013536852.tif 000068
【０２５３】
Ａ．メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート、２５ｃ。メチル４−アミノ−３−ヒドロキシ−ベンゾエート２５ａ（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）とベンゾイルクロリド２５ｂ（０．２３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）混合物をマイクロ波照射下で２１０℃にて１５分加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２５ｃ（０．３９ｇ）を得た。
【０２５４】
Ｂ．２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸、２５ｄ。メチル２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−カルボキシレート２５ｃ（０．３７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）とＭｅＯＨ（４ｍＬ）とＨ2Ｏ（４ｍＬ）の混合溶液を室温で６時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２５ｄを得た（０．３４ｇ）。
【０２５５】
（実施例２６）
【０２５６】
【化５３】
2013536852.tif 000069
【０２５７】
Ａ．エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート、２６ｂ。エチル２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート２６ａ（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸１０ｂ（１９２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）とＨ2Ｏ（０．４ｍＬ）の混合溶液を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２５分加熱した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製することで、２６ｂ（２２０ｍｇ）を得た。
【０２５８】
Ｂ．２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸、２６ｃ。エチル２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−カルボキシレート２６ｂ（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＬｉＯＨ（７４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ2Ｏ（４ｍＬ）溶液と共に１６時間にわたって撹拌した。１ＮのＨＣｌ水溶液を混合物に添加して、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。有機溶液をＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２６ｃを得た（２００ｍｇ）。
【０２５９】
（実施例２７）
【０２６０】
【化５４】
2013536852.tif 000070
【０２６１】
Ａ．メチル４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−ニトロベンゾエート、２７ｃ。メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾエート２７ａ（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）と４−フルオロアニリン２７ｂ（４．３４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．０４ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合溶液を、室温にて２時間にわたって撹拌した。水を混合物に添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物２７ｃを精製せずに次の反応で使用した。
【０２６２】
Ｂ．メチル３−アミノ−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ベンゾエート、２７ｄ。２７ｃ（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）の混合溶液を８０℃にて撹拌した。４時間後、混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液をゆっくりと加えた。固体を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄した。ＥｔＯＡｃを用い固体を粉砕し、濾液を濃縮した。粗生成物２７ｄを精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２６１．１。
【０２６３】
Ｃ．メチル１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、２７ｅ。２７ｄ（０．１８ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）とオルトギ酸トリメチル（０．７ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の混合溶液を、５時間にわたって還流し、次いで室温に冷却した。混合物に水を添加した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物２７ｅを精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．１。
【０２６４】
Ｄ．１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸、２７ｆ。２７ｅ（０．１８ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温にて４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１ＮのＨＣｌ水溶液を添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。この有機層にＭｇＳＯ4を入れて乾燥させ、濃縮した。粗生成物２７ｆを分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２５７．１。
【０２６５】
上記に記載された実施例２７についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２６６】
【化５５】
2013536852.tif 000071
【０２６７】
（実施例２８）
【０２６８】
【化５６】
2013536852.tif 000072
【０２６９】
Ａ．メチル２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、２８ａ。実施例２７に記載の方法を用い、工程Ｃでオルト酢酸トリメチルの代わりにオルトギ酸トリメチルを用いて、表題化合物２８ａを調製した。粗生成物２８ａを精製せずに次の反応で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２８５．１。
【０２７０】
Ｂ．２−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート、２８ｂ。実施例２８に記載の方法を用い、工程Ｄで２７ｅの代わりに２８ａを用いて、表題化合物２８ｂを調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ+）２７１．２。
【０２７１】
上記に記載された実施例２８についての手順に従い、当業者に周知の適切な試薬、出発物質及び精製方法に置き換えることにより、以下の中間体化合物を調製した。
【０２７２】
【化５７】
2013536852.tif 000073
【０２７３】
本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した：
【０２７４】
【化５８】
2013536852.tif 000074
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルメチル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェノキシ−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−５−クロロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−（フェニルカルボニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−ブロモフェニルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがフェニルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが４−フェノキシ−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−ブロモ−ベンゾチアゾール−６−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−トリフルオロメチル−ベンゾチアゾール−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がメチルであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インダゾール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フルオロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが２−フルオロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フェニルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｙがチアゾール−２−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、並びに
Ｙがチアゾール−４−イルであり、Ｒ1がＨであり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物。
【０２７５】
本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式（Ｉｂ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した：
【０２７６】
【化５９】
2013536852.tif 000075
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−（３−メタンスルホニルフェニル）−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３，６−ジフェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（５−トリフルオロメチル−チエン−２−イル）−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（３−メタンスルホニルフェニル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−（３−メタンスルホニルフェニル）ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−フェニル−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが２−（４−クロロフェニル）−ベンゾオキサゾール−６−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−ブロモ−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−ピペラジン−１−イル−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−フェニル−フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−ブロモ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（フェニルメチル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−（ベンゾチオフェン−２−イル）フェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが４−ブロモフェニルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが５−フェニル−ナフト−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが６−フェニル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−クロロ−６−フルオロ−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
ｍが１であり、Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、並びに
ｍが１であり、Ｚが１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物。
【０２７７】
本明細書に記載のスキーム及び実施例を用い、次の化合物からなる群から選択される式（Ｉｃ）の化合物、及びこれらの製薬上許容され得る塩を調製した：
【０２７８】
【化６０】
2013536852.tif 000076
Ｚが３−メチル−６−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−イルである、化合物、
Ｚが２−メチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、
Ｚが２−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニルである、化合物、並びに
Ｚが１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イルである、化合物。
【０２７９】
生物学的実施例
インビトロ実験
（実施例１）
ＭＧＬ酵素活性検定
すべての割合ベースのアッセイは、総量３０μＬで黒色３８４ウェルポリプロピレンＰＣＲマイクロプレート（Ａｂｇｅｎｅ）で実施した。基質４−メチルウンベリフェリルブチレート（４ＭＵ−Ｂ；Ｓｉｇｍａ）と、精製ＭＧＬ変異体（ｍｕｔ−ＭＧＬＬ  １１−３１３  Ｌ１７９Ｓ  Ｌ１８６Ｓ）又は精製野生型ＭＧＬ（ｗｔ−ＭＧＬＬ  ６Ｈ−１１−３１３）とを、それぞれ、１５０ｍＭのＮａＣｌと０．００１％のＴｗｅｅｎ  ２０とを含有する２０ｍＭのＰＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．０）で希釈した。Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄを用い、アッセイプレート中に、式Ｉ（ａ）、Ｉ（ｂ）、及びＩ（ｃ）を包含する式（Ｉ）の化合物を予め分散（５０ｎＬ）させた後、４ＭＵ−Ｂ（１．２×溶液２５μＬを用い最終濃度を１０μＭにする）を添加し、酵素（６×溶液５μＬを用い最終濃度を５ｎＭにする）を加えて反応を開始させた。化合物の最終濃度は１７〜０．０００３μＭの範囲であった。４ＭＵ−Ｂの開裂による蛍光変化を、それぞれ３３５及び４４０ｎｍの波長の励起及び放出に関し、バンド幅１０ｎｍ（Ｓａｆｉｒｅ2、Ｔｅｃａｎ）で３７℃で５分にわたってモニターした。
【０２８０】
阻害濃度の関数として分画活性の濃度応答性プロットに等式を代入し、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｏｆｆｉｃｅのエクセルを用いて本発明の化合物のＩＣ50値を算出した。
【０２８１】
【表１０−１】
2013536852.tif 000077
【０２８２】
【表１０−２】
2013536852.tif 000078
【０２８３】
【表１０−３】
2013536852.tif 000079
【０２８４】
（実施例２）
２−ＡＧ堆積アッセイ
ＭＧＬの阻害に起因する２−ＡＧの堆積を測定するために、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ製のホモジナイザー（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ、ＰＴ３００）を用いて、ラットの脳１ｇを、１２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＫＣｌ及び２０ｍＭのグルコースを含有している２０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．４）１０ｍＬにホモジナイズした。式（Ｉ）の化合物（１０μＭ）を、ラットの脳懸濁物（５０ｍｇ）と共にプレインキュベートした。３７℃で１５分のインキュベーション後、ＣａＣｌ2（最終濃度＝１０ｍＭ）を添加し、次いで合計容量５ｍＬで３７℃にて１５分間にわたってインキュベートした。反応を、６ｍＬの有機溶媒抽出溶液（２：１比クロロホルム／メタノール）で停止させた。次の等式に従い、有機相中に堆積した２−ＡＧをＨＰＬＣ／ＭＳ法により測定した。
【０２８５】
ビヒクル百分率＝（化合物存在下での２−ＡＧの堆積／ビヒクル中での２−ＡＧの堆積）×１００。
【０２８６】
【表１１−１】
2013536852.tif 000080
【０２８７】
【表１１−２】
2013536852.tif 000081
【０２８８】
（実施例３）
ＭＧＬ  ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（登録商標）アッセイ−変異体
ＴｈｅｒｍｏＦｌｕｏｒ（ＴＦ）アッセイは、タンパク質1,2の熱安定性を測定する、３８４ウェルのプレートベースのアッセイである。この実験は、Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＬＬＣから販売されている機器を使用して実施された。すべての実験において、ＴＦ染料は１，８−ＡＮＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：Ａ−４７）であった。ＭＧＬ研究に使用した最終的なＴＦアッセイ条件は、０．０７ｍｇ／ｍＬの変異ＭＧＬ、１００μＭのＡＮＳ／２００ｍＭのＮａＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０／５０ｍＭのＰＩＰＥＳ（ｐＨ＝７．０）であった。
【０２８９】
スクリーニング化合物プレートは、単一濃度の１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液を含んでいた。濃度−反応の追跡研究では、化合物はあらかじめ分配されたプレートに配置され（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ：７８１２８０）、化合物は１００％  ＤＭＳＯで、一連の１１本のカラムにわたって連続的に希釈された。カラム１２及び２４は、ＤＭＳＯ参照として使用され、化合物は含まなかった。単独化合物及び複数化合物の濃度応答性実験のいずれも、Ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒを用い、化合物のアリコート（４６ｎＬ）をロボットにより直接、３８４ウェル黒色アッセイプレート（Ａｂｇｅｎｅ：ＴＦ−０３８４／ｋ）に予め分散させた。本開示の化合物を分散させた後、タンパク質及び染料溶液を加え、最終アッセイ容量３μＬを得た。蒸発を防ぐため、アッセイ溶液には１μＬのシリコーンオイル（Ｆｌｕｋａ、ＤＣ  ２００型：８５４１１）を積層した。
【０２９０】
バーコード付けしたアッセイプレートを、熱制御されたＰＣＲ型サーマルブロックにロボットにより乗せ、次いですべての実験について１℃／分のランプ速度で４０〜９０℃に加熱した。蛍光は、光ファイバーを介して供給された紫外線（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  ＬＣ６）で連続照射することにより測定し、バンドパスフィルタ（３８０〜４００ｎｍ、＞６ＯＤカットオフ）を通して選別した。全３８４ウェルプレートの蛍光発光は、５００±２５ｎｍで検出するために、濾過されたＣＣＤカメラ（Ｓｅｎｓｙｓ、Ｒｏｐｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて光強度を測定することによって検出し、これにより、すべての３８４ウェルの同時に、かつ独立した読み込みを得た。各温度で、曝露時間２０秒の単独の画像を収集し、アッセイプレートの所定の領域においてピクセル強度の合計を温度に対して記録し、Ｔm1を得るために標準方程式に代入した。
【０２９１】
１．Ｐａｎｔｏｌｉａｎｏ、Ｍ．Ｗ．，Ｐｅｔｒｅｌｌａ，Ｅ．Ｃ．，Ｋｗａｓｎｏｓｋｉ，Ｊ．Ｄ．，Ｌｏｂａｎｏｖ，Ｖ．Ｓ．，Ｍｙｓｌｉｋ，Ｊ．，Ｇｒａｆ，Ｅ．，Ｃａｒｖｅｒ，Ｔ．，Ａｓｅｌ，Ｅ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ａ．，Ｌａｎｅ，Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．（２００１）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ  ６，４２９〜４０。
２．Ｍａｔｕｌｉｓ，Ｄ．，Ｋｒａｎｚ，Ｊ．Ｋ．，Ｓａｌｅｍｍｅ，Ｆ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｔｏｄｄ，Ｍ．Ｊ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４４，５２５８〜６６。
【０２９２】
Ｔmの関数として分画活性についての濃度応答性のプロットに等式を代入し、式（Ｉ）の特定の化合物のＫd値を算出した。一部の実験については、開始１００％  ＤＭＳＯ化合物溶液の濃度を測定するために、定量ＮＭＲ分光法（ｑＮＭＲ）使用し、同様の代入法を用いてｑＫdを算出した。
【０２９３】
【表１２】
2013536852.tif 000082
【０２９４】
インビボ実験
（実施例４）
ＣＦＡ誘導性肢放射熱過敏性
各ラットを試験チャンバ内の温かいガラス表面に置き、約１０分間順化させた。ガラスを介し、各後肢の足底面に放射熱刺激（光線）を順に集中させた。足が動かされるか、停止時間（約５アンペアで２０秒の放射熱）に達したときに、熱刺激は光電リレーにより自動的に停止された。フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）の注射前に、各ラットについて、熱刺激に対する初期（ベースライン）応答潜時を記録した。次に、ＣＦＡを足底に注射してから２４時間後に、動物が熱刺激に対して示す反応潜時を再評価して、その動物のベースライン反応時間と比較した。応答潜時の少なくとも２５％の減少を示した（すなわち、痛覚過敏症であった）ラットのみを、以降の解析に含めた。ＣＦＡ潜時を評価した直後に、記載の試験化合物又はビヒクルを経口投与した。化合物処置後の潜時反応からの離脱は、通常、３０、６０、１２０、１８０及び３００分の固定された時間間隔で評価された。
【０２９５】
過敏性の逆転割合（Ｒ％）を２つの異なる方法：１）群平均値を用いて又は２）ラット個々の値を用いて算出した。より具体的には以下の通りである。
【０２９６】
方法１．すべての化合物について、以下の等式を用い、各時点でのラットの群平均値を用いて過敏性Ｒ％を算出した。
逆転％＝［（群の処置応答−群のＣＦＡ応答）／（群のベースライン応答−群のＣＦＡ応答）］×１００
【０２９７】
試験したいずれの時点においても、各化合物について観察された最大逆転％についての結果が与えられる。
【０２９８】
方法２．一部の化合物については、以下の等式に従い、過敏性のＲ％が各ラットについて別個に算出された。
逆転％＝［（個体の処置応答−個体のＣＦＡ応答）／（個体のベースライン応答−個体のＣＦＡ応答）］×１００。
【０２９９】
結果は、各ラットの個体について算出された最大逆転％値の平均として得られる。
【０３００】
【表１３】
2013536852.tif 000083
【０３０１】
例証する目的のために提供される実施例と共に、前述の説明は本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施は、以下の特許請求の範囲及びその等価物の範囲内にあるとき、使用可能な変形例、適応例、及び／又は変更例のすべてを包含すると理解されたい。
【国際調査報告】
2013536852.tif 000100
2013536852.tif 000101