(57)【要約】  本発明は、爪甲真菌症治療用の局所組成物、その製造方法、及びその治療方法を提供する。ある特定の実施態様において、本発明は、抗真菌剤、双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、カルボン酸、低級アルコール、及び水を含む、局所適用用の抗真菌医薬組成物を提供する。前記酸は、短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。ある別の特定の実施態様において、本発明は、抗真菌剤、４級アミノ酸、角質溶解剤、低級アルコール、及び水を含む、局所適用用の抗真菌医薬組成物を提供する。ある実施態様において、前記角質溶解剤は、尿素、チオグリコール酸アンモニウム、又はその混合物である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。
【請求項２】
前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項１に記載の局所製剤。
【請求項３】
テルビナフィン又はその塩約５％〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
テルビナフィン又はその塩約１０％〜１７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
テルビナフィン又はその塩約１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３に記載の製剤。
【請求項６】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約５％〜２５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６に記載の製剤。
【請求項９】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約１７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６に記載の製剤。
【請求項１１】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６に記載の製剤。
【請求項１２】
前記双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体が、ココアンフォジアセテートである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
ココアンフォジアセテート塩が、ジナトリウムココアンフォジアセテートである、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
前記カルボン酸が、短鎖ヒドロキシ酸である、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記短鎖ヒドロキシ酸約３％〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
前記短鎖ヒドロキシ酸約５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１７】
前記短鎖ヒドロキシ酸約７．５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１５に記載の製剤。
【請求項１８】
前記短鎖ヒドロキシ酸が、乳酸である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記カルボン酸が、短鎖脂肪酸である、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
前記短鎖脂肪酸が、カプリル酸である、請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
前記短鎖脂肪酸約３％〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１９又は２０に記載の製剤。
【請求項２２】
前記短鎖脂肪酸約８．３％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２１に記載の製剤。
【請求項２３】
前記低級アルコール約２０％〜５０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２４】
前記低級アルコール約２２．５％〜４５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２５】
前記低級アルコール約２２．５〜３０％、約３２．５〜３９．５％、又は４１．７〜５０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２３に記載の製剤。
【請求項２６】
前記低級アルコール２２．５、２５、３０、３２．５、３５．５、３９．５、４１．７、又は５０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２５に記載の製剤。
【請求項２７】
前記低級アルコールはエタノールである、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２８】
角質溶解剤を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２９】
前記角質溶解剤が、尿素を含む、請求項２８に記載の製剤。
【請求項３０】
前記角質溶解剤約５〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項２８又は２９に記載の製剤。
【請求項３１】
前記角質溶解剤約１０〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３０に記載の製剤。
【請求項３２】
前記角質溶解剤約１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３３】
前記角質溶解剤約１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３１に記載の製剤。
【請求項３４】
更に、テルペンを含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３５】
前記テルペンが、メントールである、請求項３４に記載の製剤。
【請求項３６】
前記テルペン約２〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３４又は３５に記載の製剤。
【請求項３７】
前記テルペン約２〜５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３６に記載の製剤。
【請求項３８】
前記テルペン約３％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
前記テルペン約５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４０】
更に、トリオールを含む、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４１】
前記トリオールが、ヘキサントリオールである、請求項４０に記載の製剤。
【請求項４２】
前記トリオール約１〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項４０又は４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記トリオール約１〜５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項４２に記載の製剤。
【請求項４４】
前記トリオール約３％（ｗ／ｗ）を有する、請求項４３に記載の製剤。
【請求項４５】
テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだメンバーである酸、
尿素、
メントール、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。
【請求項４６】
テルビナフィン又はその塩、
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体、
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだメンバーである酸、
尿素、
ヘキサントリオール、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所含水アルコール製剤。
【請求項４７】
更に、Ｄ−パンテノールを含む、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項４８】
前記Ｄ−パンテノール約５％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項４７に記載の製剤。
【請求項４９】
前記Ｄ−パンテノール約７．５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項４８に記載の製剤。
【請求項５０】
更に、シックナーを含む、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５１】
前記シックナーが、ヒドロキシプロピルセロースである、請求項５０に記載の製剤。
【請求項５２】
前記シックナー約０．５〜５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５０又は５１に記載の製剤。
【請求項５３】
前記シックナー約２％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
更に、フィルム形成剤を含む、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５５】
シックナーが、ポリ（メタクリル酸メチル）を含むコポリマーである、請求項５４に記載の製剤。
【請求項５６】
前記フィルム形成剤約０．５〜５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５４又は５５に記載の製剤。
【請求項５７】
前記フィルム形成剤約２％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５６記載の製剤。
【請求項５８】
前記エステル溶媒約１〜２５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５９】
前記エステル溶媒約５〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５８に記載の製剤。
【請求項６０】
前記エステル溶媒約５〜１０％、約７．５〜１５％、又は約１０〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
前記エステル溶媒約５、７．５、１０、１５、又は２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６２】
前記エステル溶媒が、酢酸エチルである、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６３】
ｐＨ値が、約３〜７である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６４】
ｐＨ値が、約６〜８．５である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６５】
ｐＨ値が、約７〜１０である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物を投与して爪甲真菌症を治療することを含む、爪甲真菌症の治療方法。
【請求項６７】
爪甲真菌症用医薬の製造への、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【請求項６８】
テルビナフィン又はその塩、
４級アミノ酸、
角質溶解剤、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所製剤。
【請求項６９】
前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７０】
前記テルビナフィン約１％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７１】
前記４級アミノ酸が、カルニチン、アセチルカルニチン、ベタイン、スルホベタイン及びその混合物を含む群から選ばれたものを有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７２】
前記４級アミノ酸が、カルニチン及びアセチルカルニチンの混合物を有する、請求項７１に記載の局所製剤。
【請求項７３】
前記４級アミノ酸約５〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７４】
前記４級アミノ酸約１２〜１７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７５】
尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸カルシウム、チオグリコール酸カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ角質溶解剤である、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７６】
前記角質溶解薬が、チオグリコール酸アンモニウムである、請求項７５に記載の局所製剤。
【請求項７７】
前記角質溶解薬約１％〜２５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７８】
前記角質溶解薬約６％〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項７９】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、及びそれらの混合物からなる群から選んだ低級アルコールである、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８０】
前記低級アルコールが、エタノールである、請求項７９に記載の局所製剤。
【請求項８１】
前記低級アルコール約３５％〜６５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８２】
更に、短鎖カルボン酸を含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８３】
酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項８２に記載の局所製剤。
【請求項８４】
前記短鎖カルボン酸約３％〜７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８５】
更に、テルペンを含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８６】
前記テルペンが、メントールである、請求項８５に記載の局所製剤。
【請求項８７】
前記テルペン約３％〜７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８８】
更に、短鎖洗浄剤を含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項８９】
短鎖洗浄剤が、イセチオン酸ナトリウムである、請求項８８に記載の局所製剤。
【請求項９０】
前記短鎖洗浄剤約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項８８に記載の局所製剤。
【請求項９１】
更に、フェノールを含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項９２】
更に、増粘剤を含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項９３】
セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマ、キサンタンザム、キサンタンザム、グアーガム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項８２に記載の局所製剤。
【請求項９４】
前記増粘剤約０．５％〜７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９２に記載の局所製剤。
【請求項９５】
更に、非イオン界面活性剤を含む、請求項６８に記載の局所製剤。
【請求項９６】
テルビナフィン又はその塩、
角質溶解剤、
短鎖洗浄剤、
低級アルコール、及び
水
を含む、爪甲真菌症治療用の局所製剤。
【請求項９７】
前記テルビナフィン又はその塩が、テルビナフィン塩酸塩である、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項９８】
前記テルビナフィン約１％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項９９】
前記テルビナフィン約１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１００】
尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリコール酸カリウム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ角質溶解剤である、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１０１】
前記角質溶解剤約１５％〜３５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１０２】
前記角質溶解剤が、尿素及びチオグリコール酸アンモニウムの混合物である、請求項１００に記載の局所製剤。
【請求項１０３】
前記混合物約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０２に記載の局所製剤。
【請求項１０４】
前記尿素が混合物約１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０２に記載の局所製剤。
【請求項１０５】
前記混合物中でチオグリコール酸アンモニウム約５％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０２に記載の局所製剤。
【請求項１０６】
前記混合物中でチオグリコール酸アンモニウム約５％〜１１％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０５に記載の局所製剤。
【請求項１０７】
前記短鎖洗浄剤約５％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１０８】
前記短鎖洗浄剤約１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１０７に記載の局所製剤。
【請求項１０９】
前記短鎖洗浄剤が、イセチオン酸ナトリウムである、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１０】
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノール、及びそれらの混合物からなる群から選んだ低級アルコールである、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１１】
前記低級アルコールが、エタノールである、請求項１１０に記載の局所製剤。
【請求項１１２】
前記低級アルコール約２５％〜６５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１３】
前記低級アルコール約３０％〜５０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１４】
更に、陽イオン性洗浄剤を含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１５】
オクチルトリメチルアンモニウム塩及びセチルトリメチルアンモニウム塩からなる群から選んだ陽イオン性洗浄剤である、請求項１１４に記載の局所製剤。
【請求項１１６】
前記陽イオン性洗浄剤約１％〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１１４に記載の局所製剤。
【請求項１１７】
前記陽イオン性洗浄剤約５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１１６に記載の局所。
【請求項１１８】
更に、パンテノールを含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１１９】
前記パンテノール約５％〜１５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１１８に記載の局所製剤。
【請求項１２０】
前記パンテノール約７．５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１１８に記載の局所製剤。
【請求項１２１】
前記パンテノールが、実質的に純粋なＤ−パンテノールである、請求項１１８−５３に記載の局所製剤。
【請求項１２２】
更に、テルペンを含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１２３】
前記テルペン約１％〜１０％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１２２に記載の局所製剤。
【請求項１２４】
前記テルペン約５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１２２に記載の局所製剤。
【請求項１２５】
前記テルペンが、メントールエタノールである、請求項１２４に記載の局所製剤。
【請求項１２６】
更に、非イオン界面活性剤を含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１２７】
トウィーン２０、トウィーン４０、トウィーン６０、トウィーン８０、グリセリンモノラウレート及びそれらの混合物からなる群から選んだ非イオン界面活性剤である、請求項１２６に記載の局所製剤。
【請求項１２８】
更に、陽イオン界面活性剤を含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１２９】
前記陽イオン界面活性剤は、ウラリル硫酸ナトリウムである、請求項１２８に記載の局所製剤。
【請求項１３０】
更に、グリコールを含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１３１】
エチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物からなる群から選んだグリコールである、請求項１３０に記載の局所製剤。
【請求項１３２】
更に、フィルム形成剤を含む、請求項１〜１３１のいずれか一項に記載の局所製剤。
【請求項１３３】
前記フィルム形成剤が、ポリメタクリレート、ポリメタクリレートを含むコポリマーである、請求項１３２に記載の局所製剤。
【請求項１３４】
前記フィルム形成剤が、オイドラッギットポリマーである、請求項１３２又は１３３に記載の局所製剤。
【請求項１３５】
前記局所製剤はフィルム形成剤約０．５％〜５％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１３２〜１３４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３６】
前記局所製剤が、フィルム形成剤約２％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１３５に記載の製剤。
【請求項１３７】
更に、短鎖カルボン酸を含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１３８】
酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ短鎖カルボン酸である、請求項１３７に記載の局所製剤。
【請求項１３９】
前記短鎖カルボン酸約３％〜７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１３７に記載の局所製剤。
【請求項１４０】
更に、増粘剤を含む、請求項９６に記載の局所製剤。
【請求項１４１】
セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマ、キサンタンザム、キサンタンザム、グアーガム、及びそれらの混合物からなる群から選んだ増粘剤である、請求項１４０に記載の局所製剤。
【請求項１４２】
前記増粘剤約０．５％〜７％（ｗ／ｗ）を有する、請求項１４０に記載の局所製剤。
【請求項１４３】
請求項６８〜１４２のいずれか一項に記載の組成物を投与して爪甲真菌症を治療することを含む、爪甲真菌症の治療方法。
【請求項１４４】
爪甲真菌症治療用医薬の製造における、請求項６８〜１４２のいずれか一項に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願に関する相互参照】
【０００１】
本願は、いずれも２００９年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／２８９，９６２号及び第６１／２８９，９６７号の優先権を主張し、それらの開示内容は、あらゆる目的に関して、その全体が参考として本明細書に含まれるものである。
【発明の背景】
【０００２】
爪甲真菌症は、真菌感染症であり、足指の爪（症例の８０％以下）及び指の爪（症例の２０％以下）に悪影響を与える。爪甲真菌症の最も一般的な原因病原体は、皮膚糸状菌である紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）及びトリコフィトン・イントルジギタレ（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｉｎｔｅｒｄｉｇｉｔａｌｅ）であり、後者は、毛瘡白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｍｅｎｔａｇｒｏｐｈｙｔｅｓ）としても知られている。これらの病原体は、それぞれ、爪甲真菌症症例の原因のおおよそ７０％及び２０％を占める。その他の原因病原体としては、皮膚糸状菌、例えば、エピデルモフィトン・フロコッスム（Ｅｐｉｄｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ  ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）、紫色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｉｏｌａｃｅｕｍ）、マイクロスポルム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ  ｇｙｐｓｅｕｍ）、トリコフィトン・タンスラン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｔｏｎｓｕｒａｎｓ）、トリコフィトン・ソウダレンス（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｏｕｄａｎｅｎｓｅ）、トリコフィトン・ヴェルコッサン（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｖｅｒｒｕｃｏｓｕｍ）、ノンデルマトフィテ真菌（ｎｏｎｄｅｒｍａｔｏｐｈｙｔｅ  ｆｕｎｇｉ）、例えば、ネオサイタリジウム（Ｎｅｏｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）〔これは、サイタリジウム（Ｓｃｙｔａｌｉｄｉｕｍ）としても知られている〕、スコプラリオプシス属（Ｓｃｏｐｕｌａｒｉｏｐｓｉｓ）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、アクレモニウム属（Ａｃｒｅｍｏｎｉｕｍ）、及び酵母、例えば、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ）が含まれる。この感染症は、爪母基、爪床、又は爪甲を含む爪単位の任意の構成要素に関与する可能性がある。Ｂｌｕｍｂｅｒｇ，Ｍ．「Ｏｎｙｃｈｏｍｙｃｏｓｉｓ（爪甲真菌症）」ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｃｏｍ／ｄｅｒｍ／ｔｏｐｉｃ３００．ｈｔｍ（２００８年７月７日アクセス）参照。
【０００３】
抹消側方爪下の爪甲真菌症が、最も一般的な感染症の形態である。この変形においては、感染が爪端部の周りから始まり、爪の下面に広がるのと同時に、その領域に炎症を起こすことがある。その結果は、爪の外観形状が損なわれ、潜在的な多少の痛み、不快感、及び他の爪への伝染を伴う。爪甲真菌症を治療しないまま放置すると、爪の永久的な変形をもたらす。
【０００４】
爪甲真菌症は、治療が非常に困難な疾患である。爪甲真菌症の感染は、それが爪構造に局在するという事実にもかかわらず、今日、全身循環系にデリバリーされる抗真菌医薬による治療が一般的である。これは、深刻で、望ましくない副作用、例えば、胃腸症状、肝障害、発疹、味覚異常、高血圧症、及び広範な他の医薬との医薬−医薬相互作用の原因になり得る。
【０００５】
爪甲真菌症治療用の局所医薬も利用可能であるが、この疾患の治療に極めて有効であるとはいえない。例えば、Ｐｅｎｌａｃ（商標）（シクロピロックス８％溶液）は、紅色白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｒｕｂｒｕｍ）による、指爪及び足指爪の軽度から中程度の爪甲真菌症（ただし、爪半月の関与が無い場合）の免疫応答性患者の局所治療用に米国で承認されている。しかしながら、この医薬は、米国における承認を得るためのフェーズIIIの研究において、完全な治療（これは、透明な爪及び菌学的陰性として定義される）の提供が、包括解析母集団の１０％未満であり、極めて有効であるとはいえない。更に、再発は、この医薬の重要な問題点であると思われる。以下を参照：Ｃａｓｃｉａｎｏ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｎａｇ．Ｃａｒｅ  ２００３，１２（３），４７−５４；Ｔｏｓｔｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １９９８，１９７（２），１６２−１６６；Ｓｉｇｕｒｇｅｉｒｓｓｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００２，１３８（３），３５３−７；及びＰｅｎｌａｃ（商標）の処方情報：ｈｔｔｐ：／／ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ．ｕｓ／ｐｅｎｌａｃ／ｐｅｎｌａｃ．ｈｔｍｌ（２００８年５月１９日アクセス）。
【０００６】
爪甲真菌症の経口治療用のリーディング抗真菌剤の一つは、医薬テルビナフィンである。テルビナフィンは、真菌感染の局所治療用のクリーム、ゲル、溶液、及び噴霧剤が、米国食品医薬品局によって承認されている。しかしながら、これらの製品は、爪甲真菌症の治療用には承認されていない。例えば、テルビナフィン塩酸塩クリーム１％〔商品名：Ｌａｍｉｓｉｌ（商標）〕は、市販品として入手可能であるが、ラベルには、この製品を爪に使用してはならないことが具体的に注記されている。パッケージ情報に関しては、以下を参照：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ＿ｄｏｃｓ／ｌａｂｅｌ／２００７／０２０９８０ｓ００５ｌｂｌ．ｐｄｆ（２０１０年７月３０日アクセス）。
【０００７】
経口治療の全身的副作用を回避しながら、爪甲真菌症の治療に優れた有効性を提供することのできる新規の局所医薬組成物に対して、強い要求が存在する。本発明は、これらの要求及びその他の要求を満足するものである。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、全身的副作用を回避しながら、爪甲真菌症の治療に有効な局所医薬組成物を提供するものである。従って、本発明は、１つの実施態様において、
テルビナフィン又はその塩；
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体；
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ１つのメンバーである酸；
低級アルコール；及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
【０００９】
ある観点では、角質溶解剤（例えば、尿素）を含むことが特に有利である。なぜなら爪を通して抗真菌剤の浸透を増加するからである。
【００１０】
ある観点では、テルペン（例えば、メントール）を含むことが特に有利である。なぜなら爪を通して抗真菌剤の浸透を増加するからである。
【００１１】
ある観点では、第２低級アルコール（例えば、ヘキサントリオール）を含むことが特に有利である。なぜなら爪を通して抗真菌剤の浸透を増加するからである。
【００１２】
ある観点では、パンテノールを含むことが特に有利である。なぜなら爪を通して抗真菌剤の浸透を増加するからである。
【００１３】
別の実施態様において、本発明は、
テルビナフィン又はその塩；
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体；
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだ酸；
角質溶解剤；
テルペン；
パンテノール、場合によりＤ−パンテノール；
低級アルコール；及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
【００１４】
ある観点では、前記製剤は、抗真菌剤の経爪デリバリーによって爪外部に適応可能であり、浸透及び保持の優れたバランスをもつ。
【００１５】
更に別の実施態様では、本発明は
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
四級アミノ酸；
角質溶解剤；
低級アルコール；及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
【００１６】
ある観点では、抗真菌剤及び角質溶解剤の結合が特に有利である。なぜなら爪を通して抗真菌剤の浸透を増加するからである。
【００１７】
更に別の実施態様では、本発明は
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
角質溶解剤；
短鎖洗浄剤；
低級アルコール；及び
水
を含むか、本質的になるか、又はからなる、爪甲真菌症治療用の局所製剤を提供するものである。
【００１８】
ある観点では、前記製剤は、抗真菌剤の爪間デリバリーによって爪外部に適応可能であり、浸透及び保持の優れたバランスを持つ。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載の組成物を投与することによる爪甲真菌症の治療方法を提供する。
【００２０】
更に別の実施態様において、本発明は、爪甲真菌症治療用医薬の製造への本明細書に記載の組成物の使用を提供する。
【００２１】
前記及び他の観点、目的、及び有利な効果は、以下の記載及び添付図面から明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
本発明の実施態様を、添付図面に沿って、以下に詳細に説明する。
【００２３】
【図１】図１Ａ及び図１Ｂは、表１の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図１Ａは、４時間、２４時間、及び４８時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図１Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００２４】
【図２】図２Ａ及び図２Ｂは、表２の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図２Ａは、４時間、２４時間、及び４８時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図２Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００２５】
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、表３の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図３Ａは、４時間、２４時間、及び４８時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図３Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００２６】
【図４】図４Ａ及び図４Ｂは、表４の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図４Ａは、３．５時間、２４時間、及び４８時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図４Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００２７】
【図５】図５は、表５の製剤について、ウシのヒヅメの浸透研究の結果を示す。図５は、４４時間、９２時間、及び１４４時間時点でのウシのヒヅメを通過した活性成分の浸透量を示す。
【００２８】
【図６】図６Ａ及び図６Ｂは、表６の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図６Ａは、４時間、２１時間、及び２６時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図６Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００２９】
【図７】図７Ａ及び図７Ｂは、表７の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図７Ａは、４時間、２０時間、及び２４時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図７Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００３０】
【図８】図８Ａ及び図８Ｂは、表８の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図８Ａは、４時間及び２１時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図８Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００３１】
【図９】図９は、表９の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図９は、４時間、２０時間、及び２４時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。
【００３２】
【図１０】図１０Ａ及び図１０Ｂは、表１０の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図１０Ａは、４時間、２０時間及び２４時間時点での脱皮ヘビ皮を通過した活性成分の浸透を示す。図１０Ｂは、活性成分の合計ヘビ皮保持量を示す。
【００３３】
【図１１】図１１は、表１１の製剤について、ヒトの爪保持研究の結果を示す。
【００３４】
【図１２】図１２は、表１２の製剤について、ウシのヒヅメ浸透研究の結果を示す。図１２は、４４時間、９２時間及び１４４時間時点でのウシのヒヅメを通過した活性成分の浸透を示す。
【００３５】
【図１３】図１３Ａ及び図１３Ｂは、表１３の製剤について、ウシのヒヅメの浸透研究の結果を示す。図１３Ａは、６６時間、１１４時間、１６２時間、２３４時間、２８２時間、及び３３０時間時点でのウシのヒヅメを通過した活性成分の浸透を示す。図１３Ｂは、活性成分の合計ウシヒヅメ保持量を示す。
【００３６】
【図１４】図１４Ａ及び図１４Ｂは、表１４の製剤について、ウシのヒヅメの浸透研究の結果を示す。図１４Ａは、６７時間、１１５時間、１６３時間、２３５時間、及び３０７時間時点でのウシのヒヅメを通過した活性成分の浸透を示す。図１４Ｂは、活性成分の合計ウシヒヅメ保持量を示す。
【００３７】
【図１５】図１５Ａ及び図１５Ｂは、表１５の製剤について、ウシのヒヅメの浸透研究の結果を示す。図１５Ａは、９５時間、１４３時間、２１５時間、２６３時間、３１１時間、及び３８３時間時点でのウシのヒヅメを通過した活性成分の浸透を示す。図１５Ｂは、活性成分の合計ウシヒヅメ保持量を示す。
【００３８】
【図１６】図１６Ａ及び図１６Ｂは、Ｆ１３１（表１８、１９及び２０）の製剤について、浸透研究の結果を示す。
【００３９】
【図１７】図１７Ａ及び図１７Ｂは、Ｆ１３２、１３３、及び１４１について、浸透研究の結果を示す。図１７ＡはＦ１３２及びＦ１３３（表２１）の結果を示す。図１７ＢはＦ１４１（表２３）の結果を示す。
【００４０】
【図１８】図１８Ａ及び図１８Ｂは、Ｆ１３１、及び１４１について、浸透研究の結果を示す。図１８ＡはＦ１４１（表２４）の１日２回（ＢＩＤ）適用における浸透結果を示す。図１８ＢはＦ１３１及びＦ１４１（表２５）の比較を示す。
【００４１】
【図１９】図１９Ａ及び図１９Ｂは、Ｆ１４１、及び１４３について、浸透研究の結果を示す。図１９ＡはＦ１４３（表２６）における死亡爪浸透結果を示す。図１９ＢはＦ４０（コントロール２）（表２７）とＦ１４３及びＦ１４１の比較を示す。
【００４２】
【図２０】図２０は、２５℃（表２９）でのＦ１４１、及び１３１における３ヶ月ｐＨ安定性プロファイルを示す。
【００４３】
【図２１】図２１は、２５℃（表３０）でのＦ１４２における３ヶ月ｐＨ安定性プロファイルを示す。
【００４４】
【図２２】図２２Ａ−ＢはＦ１４１、Ｆ１４２、及び１４３についての浸透研究の結果を示す。図２２ＡはＦ１４１及びＦ１４３（表３３）における浸透結果を示す。図２２ＢはＦ１４１、Ｆ１４２、及び１４３（表３４）での脱皮ヘビ皮の浸透結果を示す。
【００４５】
【図２３】図２３Ａ−ＢはＦ１３１−１３３及びＦ１４１−Ｆ１４３についての浸透研究の結果を示す。図２３ＡはＦ１３１、Ｆ１３２、及びＦ１３３（表３５）における脱皮ヘビ皮の浸透結果を示す。図２３ＢはＦ１４１、Ｆ１４２、及びＦ１４３（表３６）における死亡爪の浸透結果を示す。
【００４６】
【図２４】図２４Ａ−Ｂは安定性試験後のＦ１３１及びＦ１４１における浸透実験の結果を示す。図２４ＡはＦ１３１（表３７、３９、及び４０）における結果を示す。図２４ＢはＦ１４１（表３８、４１及び４２）における結果を示す。
【００４７】
【図２５】図２５は、経時的にＦ１４２において測定したテルビナフィン含量を示す（表４７及び４８）。
【００４８】
【図２６】図２６Ａ及び図２６Ｂは、Ｉ−Ｂ（表５１）の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図２６Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図２６Ｂはヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００４９】
【図２７】図２７Ａ及び図２７Ｂは、ＩＩ−Ｂ（表５２）の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図２７Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図２７Ｂはヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００５０】
【図２８】図２８Ａ及び図２８Ｂは、ＩＩＩ−Ｂ（表５３）の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図２８Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図２８Ｂはヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００５１】
【図２９】図２９は、ＩＶ−Ｂ（表５４）の製剤について、脱皮ヘビ皮の浸透研究の結果を示す。図２９は、経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５２】
【図３０】図３０Ａ及び図３０Ｂは、Ｖ−Ｂ（表５５）の製剤について、ウシのヒヅメ浸透研究の結果を示す。図３０Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図３０Ｂはウシのヒヅメ保持値として合計活性成分を示す。
【００５３】
【図３１】図３１Ａ及び図３１Ｂは、ＶＩ−Ｂ（表５６）の製剤について、ウシのヒヅメ浸透研究の結果を示す。図３１Ａは、ウシのヒヅメ保持値として合計活性成分を示す。図３１Ｂは経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５４】
【図３２】図３２Ａ及び図３２Ｂは、ＶＩＩ−Ｂ（表５７）の製剤について、ウシのヒヅメ浸透研究の結果を示す。図３１Ａは、ウシのヒヅメ保持値として合計活性成分を示す。図３１Ｂは経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５５】
【図３３】図３３Ａ及び図３３Ｂは、ＶＩＩＩ−Ｂ（表５８）の製剤について、ウシのヒヅメ浸透研究の結果を示す。図３３Ａは、ウシのヒヅメ保持値として合計活性成分を示す。図３３Ｂは経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５６】
【図３４】図３４は、ＩＸ−Ｂ（表５９）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３４は経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５７】
【図３５】図３５Ａ及び図３５Ｂは、Ｉ−Ｃ（表６０）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３５Ａは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。図３５Ｂは経時的な活性成分の浸透を示す。
【００５８】
【図３６】図３６Ａ及び図３６Ｂは、ＩＩ−Ｃ（表６１）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３５Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図３５Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００５９】
【図３７】図３７Ａ及び図３７Ｂは、ＩＩＩ−Ｃ（表６２）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３７Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図３７Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６０】
【図３８】図３８Ａ及び図３８Ｂは、ＩＶ−Ｃ（表６３）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３８Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図３８Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６１】
【図３９】図３９Ａ及び図３９Ｂは、Ｖ−Ｃ（表６４）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図３９Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図３９Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６２】
【図４０】図４０Ａ及び図４０Ｂは、ＶＩ−Ｃ（表６５）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４０Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図４０Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６３】
【図４１】図４１Ａ及び図４１Ｂは、ＶＩＩ−Ｃ（表６６）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４１Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図４１Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６４】
【図４２】図４２Ａ及び図４２Ｂは、ＶＩＩＩ−Ｃ（表６７）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４２Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図４２Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６５】
【図４３】図４３は、ＩＸ−Ｃ（表６８）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４３は経時的な活性成分の浸透を示す。
【００６６】
【図４４】図４４Ａ及び図４４Ｂは、Ｘ−Ｃ（表６９）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４４Ａは経時的な活性成分の浸透を示す。図４４Ｂは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。
【００６７】
【図４５】図４５は、ＸＩ−Ｃ（表７０）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４５は経時的な活性成分の浸透を示す。
【００６８】
【図４６】図４６Ａ及び図４６Ｂは、ＸＩＩ−Ｃ（表７１）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４６Ａ及び図４６Ｂは、従来技術製剤（コントロール１）に対する経時的な活性成分の浸透を示す。
【００６９】
【図４７】図４７Ａ−Ｄは、ＸＩＩＩ−Ｃ（表７２）の製剤について、ヒトの死亡爪浸透研究の結果を示す。図４７Ａは有限投与による経時的な活性成分の浸透を示す。図４７Ｃは、ヒトの死亡爪としての活性成分量を示す。図４７Ｄは、ヒトの死亡爪保持値としての合計活性成分量を示す。
【００７０】
【図４８】図４８Ａ及び図４８Ｂは、ＸＩＶ−Ｃ（表７３）の製剤について、ヒトの死亡爪浸透研究の結果を示す。図４８Ａは、ヒトの死亡保持値として合計活性成分を示す。図４８Ｂは従来技術製剤（コントロール２）に対する経時的な活性成分の浸透を示す。
【００７１】
【図４９】図４９Ａ及び図４９Ｂは、ＸＶ−Ｃ（表７４）の製剤について、脱皮ヘビ皮浸透研究の結果を示す。図４９Ａは、ヘビ皮保持値として合計活性成分を示す。図４９Ｂは経時的な活性成分の浸透を示す。
【発明の詳細な説明】
【００７２】
１．定義
本明細書において、単数（ａ、ａｎ）、又は、前記（ｔｈｅ）は１つのメンバーだけでなく、複数のメンバーも含む。例えば、「（１つの）抗真菌剤及び（１つの）双性イオン界面活性剤」を含む実施態様は、２つ以上の抗真菌剤、２つ以上の双性イオン界面活性剤、又はそれら両方の場合の含む観点を示しているものと理解すべきである。
【００７３】
本明細書において、用語「約」は、数値の周辺の規定範囲に適用される。「Ｘ」が数値である場合、「約Ｘ」は、一般的に０．９５Ｘから１．０５Ｘを示す。「約Ｘ」と記載した場合には、少なくともＸ、０．９５Ｘ、０．９６Ｘ、０．９７Ｘ、０．９８Ｘ、０．９９Ｘ、１．０１Ｘ、１．０２Ｘ、１．０３Ｘ、１．０４Ｘ、及び１．０５Ｘの値を具体的に示している。従って、「約Ｘ」は、例えば「０．９８Ｘ」を暗示的に示すと共に、請求項での数値限定の記載要件サポートを提供することを意図している。しかしながら、「Ｘ」として測定される量は、一体的な整数（例えば、「Ｘの炭素」）のみを示し、「約Ｘ」は、（Ｘ−１）から（Ｘ＋１）を意味する。この場合、本明細書における「約Ｘ」は、具体的に少なくとも、値Ｘ、値Ｘ−１、及び値Ｘ＋１を示す。「約」を、数値範囲の最初に記載した場合は、その数値範囲の最後にも適用される。従って、「約５〜２０％」は、「約５％〜約２０％」（及びその逆）と同じ意味である。「約」を、１組の数値の最初の値に用いた場合、それはその組の全ての値に適用される。従って、「約７、９、又は１１％」は、「約７％、約９％、又は約１１％」と同じ意味である。
【００７４】
本明細書において、用語「抗真菌剤」は、試験管内又は生体内で、真菌を殺すか、成長を阻止するか、成長を遅らせる能力を有する化合物、あるいは、試験管内又は生体内で、真菌感染を予防するか、又は軽減することのできる化合物を含む。代表的な抗真菌剤としては、アリルアミン抗真菌剤、例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、塩化ナフチフィン、ブテナフィンなど；薬学的に許容可能なその塩；及びそれらの化合物又はその塩の混合物が含まれる。
【００７５】
本明細書において、用語「セルロース系増粘剤」は、増粘剤、すなわち、（１）天然若しくは合成の高分子炭化水素（例えば、セルロース、薬学的に許容可能な植物ガム）；（２）化学的修飾によって生成される高分子炭化水素のポリマー又はオリゴマー誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）；又は、（３）それらの混合物。代表的なセルロース系増粘剤としては、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが含まれる。
【００７６】
一般的に、本明細書において「洗浄剤」は、「界面活性剤」と交換可能に一緒に使われる。本明細書において「短鎖洗浄剤」は、炭素原子１〜約１０個を有し、界面活性剤として機能する分子を含む。
【００７７】
一般的に、本明細書において、キラル化合物（例えば、乳酸）を含む実施態様は、ラセミ体を含む実施態様を含み、そのＤ−又はＬ−エナンチオマーに富む実施態様（ないし、本質的に純粋なＤ−乳酸又はＬ−乳酸に至るかそれを含む実施態様）を含むことができる。
【００７８】
本明細書において、「フィルム形成剤」は、一般的に、表面を被覆する連続層の形成をアシストする剤又はその組み合わせを含む。フィルム形成剤は、純粋な物質であることができ、あるいは、種々の化学的実体（ｅｎｔｉｔy）の混合物を含むか、から本質的になるか、又はからなることができる。フィルム形成剤の例としては、ポリアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、カルボマー重合体〔例えば、ポリ（メチルメタクリレート）を含むポリマー〕、カルボマー誘導体〔例えば、ポリ（メチルメタクリレート）のアミド又はエステル誘導体を含むポリマー〕など、及びそれらの混合物を挙げることができる。
【００７９】
本明細書において、「有限投与」（ｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓｉｎｇ）は、一般的に、活性剤の限定容器の利用を含む。その容器中の活性剤は、時間経過に伴って枯渇し、最大吸収速度に到達した後に、活性剤の吸収速度の漸次的減少がもたらされる。
【００８０】
本明細書において、「無限投与」（Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｄｏｓｉｎｇ）は、一般的に、活性剤の大型容器の利用を含む。その容器中の活性剤は、時間経過に伴って有意の枯渇を示さず、それによって、長期で、連続的な定常状態での活性吸収を提供する。
【００８１】
本明細書において、「低級アルカノール」は、炭素原子１〜約６個の直鎖又は分枝鎖アルキルアルコールを含む。代表的な低級アルカノールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｉ−ペンタノール、３−ペンタノールなどを含む。
【００８２】
本明細書において、「浸透エンハンサー」「分子浸透エンハンサー」、又は「ＭＰＥ」（商標）は、分子、例えば、薬学的又は化粧品学的な活性剤を、天然膜、例えば、皮膚又は爪の中への移動、又は天然膜、例えば、皮膚又は爪を通過する移動を改善する剤又は剤の組合せを含む。種々の疾病が、身体中の異なる部位、すなわち、皮膚の中又は皮膚の下のいずれかに発生する可能性があり、化合物のターゲット・デリバリーの必要性を生じる。例えば、爪甲真菌症の治療において、爪の下の組織又は爪を囲む組織への活性剤のデリバリーが、治療の恩恵を得るために必要になるであろう。ＭＰＥ（商標）の使用により、（１）皮膚又は爪への直接的に、（２）皮膚又は爪の下の組織又は皮膚又は爪の近くの組織への局所的又は局部的に、あるいは（３）疾病部位への全身的分配を介した間接的に、活性剤のデリバリーをアシストすることができる。活性剤（例えば、テルビナフィン）の全身的分配が、副作用を起こす可能性がある場合は、好ましくはＭＰＥ（商標）を選択して、直接的デリバリーを最大にし、全身的分配を最小にする。ＭＰＥ（商標）は、純粋な物質であることができるか、あるいは、種々の化学的実体（ｅｎｔｉｔy）の混合物を含むか、から本質的になるか、又はからなることができる。
【００８３】
一般的に、百分率範囲が示される場合、それは、２つのものの間（すなわち、範囲の境界の内）の全て又は部分的な百分率を含む。例えば、１５〜２５％の百分率範囲は、とりわけ、１７．３６％及び２１％の特別な値も示す。約１３〜１７％の百分率範囲は、とりわけ、１２．９７％、１６％、及び１７．１％の特定の値も示す。
【００８４】
製剤が水性ではない場合、本明細書において用語「ｐＨ」は、当業界の標準方法で測定された、製剤の見かけのｐＨを意味する。
【００８５】
本明細書において、「短鎖酸」は、炭素原子１〜約１０を含み、少なくとも１つのカルボン酸官能基を含む分子を意味する。例えば、乳酸、グリコール酸、クエン酸、リンゴ酸、カプロン酸、及びカプリル酸を挙げることができる。
【００８６】
本明細書において、用語「増粘剤」は、組成物の粘度を上昇させる剤又は剤の混合物を含む。増粘剤は、純粋な物質であることができるか、あるいは、種々の化学的実体の混合物からなるか、から本質的になるか、又はからなる。増粘剤の例としては、セルロースポリマー、カルボマー重合体、カルボマー誘導体、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、多糖類など、及びそれらの混合物が含まれる。
【００８７】
本明細書において、「局所適用」は、皮膚、爪、粘膜、又は身体の他の局所的領域に、組成物（例えば、薬学的又は化粧品学的な活性剤を含む製剤）を投与することを含む。局所適用は、皮膚、爪甲、爪床、身体の局所領域、身体の局所容量、又は全身的循環系への活性剤のデリバリーもたらすことができる。
【００８８】
本明細書において、「局所製剤」は、皮膚、爪、又は粘膜への局所適用に適した製剤を含む。局所製剤を使用することにより、例えば、そのユーザーに対し、治療的又は化粧的恩恵を与えることができる。局所製剤を、物質の局所的、局部的、部分的、経皮的、又は経爪的な適用に用いることができる。
【００８９】
本明細書において、「経皮」（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）は、皮膚を通して発生するプロセスを含む。「経皮」（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）及び「経皮」（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）は、交換可能に用いることができる。或る特定の実施態様では、「経皮」（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）は、「経皮」（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）を含むこともできる。
【００９０】
本明細書において、「経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用」は、皮膚を通過する投与を含む。経皮適用を、活性剤の全身的デリバリーに用いることができる。しかしながら、最小の全身的吸収を伴って、皮膚の下の組織への活性剤のデリバリーにも有用である。或る実施態様では、「経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）適用」は、経皮（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）適用も含むことができる。
【００９１】
本明細書において、「経爪」は爪を通して起こる一連の行為を含む。
【００９２】
本明細書において、「経爪適用」は、爪への投与又は爪を通過する投与を含む。経爪適用を、全身への活性剤のデリバリーに用いることができる。しかしながら、最小の全身的吸収を伴って、爪への、又は爪の下の組織若しくは爪を取り囲む組織への活性剤のデリバリーに使用するのが好ましい。
【００９３】
本明細書において、「治療」は、哺乳類、特にはヒトの疾病において、任意の治癒、改善、又は予防を含む。治療は、疾病の発生を阻止し、疾病が広がることを抑制し、疾病の症状を軽減し、疾病の根本原因を完全又は部分的に除去し（例えば、真菌感染を打ち破るか、減殺する）、あるいは、これらの組合せを実施することができる。
【００９４】
本明細書において、「双性イオン界面活性剤」は、０以外の形式電荷を有する原子を含む界面活性剤であって、正味電荷が０であるものである。例えば、ココアミドプロピルベタイン、ココアンフォアセテート（例えば、ココアンフォグリネート）、ココアミドプロピルヒドロキシスルテイン、ドデシルベタイン、ホスホリピド（例えば、レシチン）、アルキル又はアシルアンフォプロピオネート若しくはスルホベタイン（例えば、スルホン酸類似体ないしカルボン酸ベタイン）など、並びに、それらの混合物及びそれらのポリ（エチレングリコール）誘導体である。
【００９５】
本明細書において、「双性イオン界面活性剤の荷電誘導体」又は「その荷電誘導体」は、プロトン化又は脱プロトン化によって生成した双性イオン界面活性剤の塩（例えば、ココアンフォジアセテートと水素化又は水酸化ナトリウムとの反応によってジナトリウムココアンフォジアセテートを生成する）である陽イオン性又は陰イオン性界面活性剤である。例えば、ナトリウムココアンフォアセテート、ナトリウムラウロアンフォアセテート、ジナトリウムジココアンフォアセテート、カリウムココアンフォジアセテート、ジカリウムココアンフォジアセテート、ジナトリウムジココアンフォジプロピオネート（例えば、アルキル又はアシルアンフォプロピオネート又はスルホベタインの金属塩）など、並びにそれらの混合物及びそれらのポリ（エチレングリコール）誘導体である。
【００９６】
一般的に、本明細書において、単位の接頭辞「ｕ」は、「μ」又は「マイクロ」と等価である。例えば、「ｕＬ」は、「μＬ」又は「マイクロリットル」である。
【００９７】
単位「ｗ／ｗ」又は「ｗｔ／ｗｔ」は、組成物の合計重量の１００倍に対する成分又は剤の重量の点から表現した百分率を意味する。
【００９８】
ＩＩ．実施態様
１つの実施態様において、本発明は、
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体；
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸；
低級アルコール；及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
【００９９】
別の実施態様において、本発明は
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体；
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸；
角質溶解剤、例えば、尿素；
テルペン、例えば、メントール；
パンテノール；
低級アルコール；及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
【０１００】
別の実施態様において、本発明は、
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体；
短鎖ヒドロキシ酸、短鎖脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群から選んだカルボン酸；
角質溶解剤、例えば、尿素；
トリオール、例えば、ヘキサントリオール；
低級アルコール；及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
【０１０１】
更に別の実施態様では、本発明は、
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
４級アミノ酸；
角質溶解剤；
低級アルコール；及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
【０１０２】
更に別の実施態様では、本発明は、
抗真菌剤、例えば、テルビナフィン又はその塩；
角質溶解剤；
短鎖洗浄剤；
低級アルコール；及び
水
を含む爪甲真菌症治療用局所製剤を提供する。
【０１０３】
本発明の製剤は、真菌感染部位へデリバリーされる抗真菌剤の量の点で極めて有利である。ある観点では、本発明の製剤は、（１）皮膚又は爪への高い浸透、（２）皮膚又は爪の中での高い保持、又は、（３）高い浸透及び高い保持の両者を意図している。前記製剤は、均衡のとれた浸透及び保持を意図しており、活性成分の有効量が皮膚又は爪を通ることを可能にし、それと同時に、充分な期間にわたり標的領域に留まり、真菌に対して意図した効果を達成することを可能にする。
【０１０４】
Ａ．抗真菌剤
ある観点では、本発明の医薬組成物は、抗真菌剤を含有する。好ましい観点では、前記抗真菌剤は、以下の種類のメンバーである:アリルアミン、例えば、テルビナフィン、アモロルフィン、ナフチフィン、及びブテナフィン；アゾール、例えば、イミダソール及びトリアゾール、例えば、ミコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ビフォナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、テルコナゾース、イサブコナゾール、ラブコナゾール、及びポサコナゾール；ポリエチレン、例えば、ナタマイシン、リモシジン、フィリピン、ナイスタチン、カンジシジン、ナイスタチン、カンジシジン、及びアムフォテラシンＢ；チアゾール、例えば、アバファンギン；エキノカンジン；チオカルバメート、例えば、トルナフテート；フェノール性化合物、例えば、ハロプロジン；ピリドン、例えば、シクロピロックス・オラミン；及び混合型抗真菌剤、例えば、ソルダリン及びウンデシレン酸。Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｌ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍｏｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００７参照。各種の薬学的に許容可能な抗真菌剤の塩、混合物、及び組合せも、本発明に含まれる。
【０１０５】
より好ましい観点では、抗真菌剤はアリルアミン抗真菌剤である。より好ましい実施態様では、アリルアミン抗真菌剤は、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、及び薬学的に許容可能なそれらの塩の群から選ばれる。更により好ましい実施態様においては、アリルアミン抗真菌剤は、テルビナフィン、又は薬学的に許容可能なその塩（例えば、テルビナフィン塩酸塩）である。
【０１０６】
発明の別の好ましい観点においては、抗真菌剤の作用機構は、真菌におけるエルゴステロール合成経路の阻害である。より好ましい観点では、真菌における酵素スクアレンエポキシアーゼの阻害である。
【０１０７】
更に別の好ましい観点では、抗真菌剤は、哺乳類、例えば、ヒト又は家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ又はｆａｒｍ  ａｎｉｍａｌ）、例えば、犬、馬、猫、羊、豚、又は牛の治療に有用である。より好ましくは（ただし、非限定的である）、哺乳類は、ヒトである。
【０１０８】
更に別の好ましい観点では、前記製剤は、テルビナフィン又は薬学的に許容可能なその塩（例えば、塩酸塩）を、少なくとも約１％〜１５％又は２０％（ｗ／ｗ）を含む。例えば、抗真菌剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０重量％、例えば、約１０％又は１７％（ｗ／ｗ）で存在する。あるいは、前記製剤は、抗真菌剤を、多くても、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０％（ｗ／ｗ）含有する。
【０１０９】
より好ましくは、前記製剤は、抗真菌剤約５％〜２５％、及び好ましくは、約１０％〜１７％（ｗ／ｗ）を含むことができる。例えば、抗真菌剤は、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７重量％、例えば、約１０％又は１７％（ｗ／ｗ）で存在する。あるいは、前記製剤は、抗真菌剤を、多くても、約７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、又は１７％（ｗ／ｗ）含む。
【０１１０】
或る別の実施態様では、抗真菌剤は、重量で、約１０％、１５％、２０％、２５％、又は更に３０％（ｗ／ｗ）であることができる。
【０１１１】
或る好ましい観点では、本発明による製剤は、低溶解度の又は製剤化困難な医薬、例えば、テルビナフィン又はブテナフィンを高濃度で含有する点で有利である。そのような高濃度製剤は、爪、又は身体の治療困難な領域での慢性疾患（例えば、爪甲真菌症）の治療に、特に恩恵があり得る。なぜなら、高濃度は、（１）患部における医薬の有効濃度を増加させることができるか、又は（２）患部における若しくは患部の近辺の医薬保持を改良することができる。
【０１１２】
Ｂ．双性イオン界面活性剤
ある観点では、組成物は、双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体を含有する。ある観点では、双性イオン界面活性剤を、ジナトリウムココアンフォジアセテート、ナトリウムココアンフォジアセテート、ココアミドプロピルベタイン、及びその混合物の群から選ぶ。
【０１１３】
その他の双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体は、以下に限定するものではないが、アミノ酸、例えば、β−Ｎ−アルキルアミノプロピオン酸、アミノプロピルアルキルグルタミド、アルキルアミノプロピオン酸、ナトリウムアルキルイミドジプロピオネート、ジヒドロキシエチルアルキルグリシネート、及びラウロアンフォカルボキシグリシネート；イミノ酸、例えば、Ｎ−アルキル−β−イミノジプロピオン酸；Ｎ，Ｎ’−ジアルキル化されていないイミダゾリン誘導体；４級アンモニウムアミノ酸スルホベタイン、例えば、アルキルアミドプロピルヒドロキシスルタイン、ココアミドプロピルヒドロキシスルタイン、ナトリウムココアンフォヒドロキシプロピルスルホネート、又はナトリウムカプリロアンフォヒドロキシプロピルスルホネート；４級アンモニウムアミノ酸ベタイン、例えば、ドデシルベタイン；アルキルアミドプロピルベタイン、例えば、ココアミドプロピルベタイン；アルキルジメチルベタイン；ホスホリピド、例えば、レシチン；アシルジアルキルエチレンジアミン、例えば、ナトリウムアシルアンフォアセテート、ジナトリウムアシルアンフォジプロピオネート、ジナトリウムアルキルアンフォジアセテート、ナトリウムアシルアンフォヒドロキプロピルスルホネート、ジナトリウムアシルアンフォジアセテート、及びナトリウムアシルアンフォプロピオネート；などである。
【０１１４】
好ましい観点では、双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体は、コカンフォジアセテートの塩である。更に好ましくは、コカンフォジアセテートの塩は、ジナトリウムコカンフォジアセテートである。
【０１１５】
有効な４級窒素を有する双性イオン界面活性剤としては、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルアミドプロピル−ヒドロキシスルファインが含まれる。
【０１１６】
いくつかの好ましい観点では、前記組成物は双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体の約５％〜２５％（ｗ／ｗ）（約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、又は２５重量％）を含む。更なる好ましい観点では、組成物は、双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）（例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０重量％）を含む。更に好ましくは、組成物は双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体の約１０％（ｗ／ｗ）を含有する。又は、組成物は双性イオン界面活性剤又はその荷電誘導体の約１５％、１７％又は２０％（ｗ／ｗ）を含有する。
【０１１７】
あるもう一方で好ましい観点では、組成物は双性イオン界面活性剤の約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）を含み、例えば約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％（ｗ／ｗ）である。別の観点では，組成物は双性イオン界面活性剤の約０．５％〜２０％（ｗ／ｗ）を含む。より好ましくは、組成物は双性イオン界面活性剤の５％（ｗ／ｗ）を含む。
【０１１８】
Ｃ．短鎖カルボン酸
ある観点では、局所製剤は、更にカルボン酸；好ましくは、短鎖カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、クエン酸、カプリル酸、カプロン酸など、及びそれらの混合物を含む。更に好ましくは、カルボン酸は、短鎖ヒドロキシ酸、例えば、乳酸である。あるいは、カルボン酸は、短鎖脂肪酸、例えば、カプリル酸である。
【０１１９】
更に別の観点では、組成物は、カルボン酸を、約３％〜１０重量％、例えば、約３、４、５、６、７、８、９、又は１０％（ｗ／ｗ）の量で含む。あるいは、組成物は、約５％、７．５％、又は８．３％（ｗ／ｗ）の量で含む。
【０１２０】
或る別の観点では、局所製剤は、更に短鎖カルボン酸、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、又はそれらの混合物を含む。代表的には、短鎖カルボン酸は、約３％〜７％（ｗ／ｗ）、例えば、３、４、５、６又は７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。あるいは、組成物は、短鎖カルボン酸を、約０．５％〜１２％（ｗ／ｗ）、及び更に好ましくは、約５％（ｗ／ｗ）の量で含む。あるいは、組成物は、０．５％〜１０％（ｗ／ｗ）及び、更に、更に好ましくは、約４、５又は６％（ｗ／ｗ）の量で含む。
【０１２１】
更に別の観点では、組成物は、短鎖カルボン酸を、約５％〜１５％（ｗ／ｗ）、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５％［例えば約１０％（ｗ／ｗ）］の量で含む。
【０１２２】
Ｄ．低級アルコール
或る好ましい観点では、組成物及び製剤は、低級アルコールを含む。更に好ましくは、低級アルコールは、一価低級アルコール、及び更に好ましくは、低級アルコールは、Ｃ１〜Ｃ６アルカノール、例えば、メタノール、エタノールプロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ペンタノールなど、及びそれらの混合物から選択される。エタノールは、特に好ましい。
【０１２３】
ある観点では、組成物は、低級アルコール（例えば、エタノール）を約１０％〜６０％（ｗ／ｗ）の量で含有する。別の観点では、製剤は、低級アルコール約１０、１５、２０、２２、２３、２５、３０、３２、３３、３５、３６、４０、４１、４２、４５、５０、５５、又は６０％（ｗ／ｗ）を含む。更に好ましくは、組成物は低級アルコール約２０％〜５０％（ｗ／ｗ）、例えば、約２０、２２、２３、２５、３０、３２、３３、３５、３６、３９、４０、４１、４２、４５、又は５０％を含有する。更に好ましくは、組成物は、低級アルコール約２０〜２５％、約２２．５〜３０％、約２０〜３６％、約３０〜４５％、約３０〜４０％、約３２．５〜３９．５％、約３５〜５０％、約３９〜５０％、約３９〜４５％、又は約４１．７〜５０％（ｗ／ｗ）を含有する。更に好ましくは、組成物は低級アルコール約２２、２２．５、２３、２５、３０、３２、３２．５、３３、３５、３５．５、３６、３９、３９．５、４０、４１、４１．７、４２、又は５０％（ｗ／ｗ）を含有する。
【０１２４】
或る別の観点では、組成物は、低級アルコール（例えば、エタノール）約３５％〜６５％（ｗ／ｗ）を含有する。別の観点では、製剤は、低級アルコールを少なくとも約３、５、７、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１４、１５、２０、２５、３０、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、又は７５％（ｗ／ｗ）の量で含む。更に好ましくは、組成物は低級アルコールを少なくとも約３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、又は７５％（ｗ／ｗ）の量で含有する。更に好ましくは、組成物は、低級アルコールを少なくとも約３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４４．５、４５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、又は７５％（ｗ／ｗ）の量で含有する。
【０１２５】
別の観点においては、低級アルコールは、ジオール又はトリオールである。別の好ましい観点では、製剤は別途に又は追加的に、ジオール又はトリオールを含むことができる。適切なジオール及びトリオールは、以下に限定されるものではないが、プロピレングリコール、ブタンジオール、ブチンジオール、ペンタンジオール、へキサンジオール、オクタンジオール、ネオペンチルグリコール、２−メチル−１，３−プロパンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジブチレングリコール、プロピレングリコール、ブタントリオール、ペンタントリオール、ヘキサントリオール、グリセロールなど、及びそれらの混合物を含む。或る観点では、製剤は、プロピレングリコール約０％〜１５％（ｗ／ｗ）、及び好ましくは約０〜５％を含む。或る好ましい観点では、ジオールは、グリコール、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、及びそれらの混合物である。別の好ましい観点では、トリオールは、ヘキサントリオールである。或る観点では、製剤は、トリオール（好ましくは、ヘキサントリオール）約１％〜１５％（ｗ／ｗ）及び好ましくは、約１〜５％又は約３％（ｗ／ｗ）を含む。
【０１２６】
Ｅ．水
ある観点では、各組成物は、水を含む。望ましくは（好ましくは、）、水は、約５％〜２５％（ｗ／ｗ）の量で存在し、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１２．５、１３、１４、１５、１６、１６．６、１７、１７．５、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５重量％の量である。更に好ましくは、組成物は、水約５〜１０％、約１０〜２０％、約１０〜１５％、又は約１５〜２０％（ｗ／ｗ）を含む。あるいは、混合物は、水約８、１０、１２、１２．５、１３、１６、１６．６、又は１７％（ｗ／ｗ）水を含む。
【０１２７】
ある別の観点では、水は、約２％（ｗ／ｗ）〜３５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。好ましくは、水は、約５％〜２５％（ｗ／ｗ）であり、従って、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０％（ｗ／ｗ）［例えば、約１０％、２０％、２５％又は３０％（ｗ／ｗ）］である。
【０１２８】
Ｆ．角質溶解剤
ある観点では、本製剤は、角質溶解剤を含む。適切な角質溶解剤は、以下に限定されるものではないが、尿素、チオグリコール酸アンモニウム、チオグリコレートカルシウム、チオグリコレートカリウムなど、及びそれらの混合物である。ある好ましい実施態様において、角質溶解剤は、尿素である。別の好ましい実施態様においては、角質溶解剤は、チオグリコール酸アンモニウムである。
【０１２９】
ある観点では、角質溶解剤は、約５％〜２０％（ｗ／ｗ）であり、例えば、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０重量％である。更に好ましくは、組成物は、角質溶解剤約１０〜１５％（ｗ／ｗ）を含む。更により好ましい観点では、組成物は角質溶解剤１０％又は１５％（ｗ／ｗ）を含む。
【０１３０】
別の観点では、角質溶解剤は約１％〜２５％、約３％〜１８％（ｗ／ｗ）又は約６％〜３０％（ｗ／ｗ）である。例えば、角質溶解剤は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０％（ｗ／ｗ）である。ある好ましい観点では、角質溶解剤は約６％（ｗ／ｗ）（例えばチオグリコール酸アンモニウム水溶液６０％の１０％）である。
【０１３１】
代表的には、角質溶解剤、例えば、落屑剤は、爪のケラチンを緩める点で有効であり、従って、（１）爪の浸透性を増加し、（２）損傷したか又は病的な爪の上層の落屑又は除去の工程を助け、又は（３）浸透性の向上及び除去の助けの両方に有用である。角質溶解剤の例としては、以下に限定されるものではないが、尿素、ベンゾイルペルオキシド、サリチル酸、レゾルシノール、及びトレチノインが含まれる。その他は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．８７８−８７９」参照。好ましい角質溶解剤は、爪甲真菌症医薬での併用が当業界において公知のものである。例えば、それらは、チオグリコール酸アンモニウム、尿素、硫化ナトリウム及びチオグリコール酸アンモニウムを含む。
【０１３２】
別の観点では、角質溶解剤は、約０．０１％〜２５％（ｗ／ｗ）；好ましくは、約０．５％〜２０％まで；及び更に好ましくは、約１％〜２０％で存在する。
【０１３３】
ある観点では、角質溶解剤は、尿素とチオグリコール酸アンモニウムの混合物である。例えば、尿素は、角質溶解剤混合物の合計量中で約１０％〜２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。すなわち、組成物中の角質溶解剤の量がより多い［例えば約２５％、３０％又は３５％（ｗ／ｗ）］場合であっても、尿素は、好ましくは、組成物の約１０％〜約２０％の量で存在する。あるいは、尿素は、角質溶解剤の混合物中に約１５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１３４】
ある観点では、チオグリコール酸アンモニウムは、角質溶解剤の混合物中で約５％〜１５％（ｗ／ｗ）、又は約５％〜１１％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１３５】
ある別の観点では、チオグリコール酸アンモニウムは、混合物中で約３％〜９％（ｗ／ｗ）、又は角質溶解剤の混合物中で約３％〜７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。或る観点では、角質溶解剤は、尿素約１０％（ｗ／ｗ）及びチオグリコール酸アンモニウム約６％（ｗ／ｗ）の混合物である。別の観点では、角質溶解剤は組成物の約０．０１％〜２５％（ｗ／ｗ）の量で存在する。；好ましくは、約０．５％〜２０％；及び更に好ましくは、約１％〜２０％である。
【０１３６】
Ｇ．テルペン
更に別の観点では、組成物は、テルペンを含む。その例として、以下のものに限定されるものではないが、メントール、ｄ−リモネン、リモネン酸化物、ゲラニオール、α−ピネン、α−ピネン酸化物、チモール、メントン、ネオメントール、３−カレン、ｌ−カルボール、カルボン、カルベオール、１，８−シネオール（オイカルプトール）シトラール、ジヒドロカルベオール、ジヒドロカルボン、４−テルピネオール、フェントーメ、プレゴン、プレゴール、イソプレゴール、ピペリトン、カンファー、ａ−テルピネオール、テルピネン−４−オール、リナロール、カルバクロール、トランス−アネトール、アスカリドール、サフロール、そのラセミ混合物、薬学的に許容可能なそれらのアイソマー、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１３７】
好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、メントールを含む。ある好ましい観点においては、第２の浸透エンハンサー（例えば、角質溶解剤及びテルペン）が存在することができる。
【０１３８】
ある観点においては、組成物はテルペン約２％〜１０％（ｗ／ｗ）を含み、例えば、テルペン約２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０％を含む。望ましくは、組成物は、テルペン約２％〜５％（ｗ／ｗ）を含み、例えば、テルペン約２％〜５％まで（ｗ／ｗ）を含む。更に好ましくは、組成物は、テルペン約３％を含む。もう一方の方法として（あるいは）、組成物は、テルペン約５％を含む。更により好ましくは、テルペンは、メントールである。
【０１３９】
ある観点では、テルペン浸透エンハンサーは、精油中に含まれていることができる。少なくとも１つのテルペン浸透エンハンサーの実質的割合を含む精油は、ペパーミント、ユーカリ、アカザ、アニス、及びイランイラン（ｙｌｉｎｇ−ｙｌｉｎｇ）の精油を含む。
【０１４０】
更に別の観点では、組成物はテルペン、例えば、メントールを含む。製剤は、代表的には、約３％〜７％（ｗ／ｗ）、例えば、約３、４、５、６、又は７％のテルペンを含む。別の観点では、テルペンは、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）であり、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０％［例えば５％（ｗ／ｗ）］の量で存在する。
【０１４１】
別の特別な実施態様では、本発明の組成物は、リモネン又はゲラニオールを含有する。或る観点では、組成物は、リモネン又はゲラニオール約０．１％〜５％（ｗ／ｗ）を含有する。
【０１４２】
Ｈ．パンテノール
更に別の観点では、組成物は、更にパンテノールを含有する。ある観点においては、パンテノールは、約５％〜１５％（ｗ／ｗ）であり、例えば、約５、６、７、７．５、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５％である。望ましくは、組成物は、パンテノール約７．５％（ｗ／ｗ）を含む。
【０１４３】
別の観点では、パンテノールは、ラセミ化合物であることができ、エナンチオマーに富むＬ−又はＤ−パンテノール、又は実質的に純粋なＬ−又はＤ−パンテノールであることができる。好ましくは、パンテノールは、実質的に純粋なＤ−パンテノールである。
【０１４４】
Ｉ．シックナー
更に別の観点では、本発明において、組成物及び製剤は、少なくとも１つの増粘剤、例えば、セルロースポリマー、カルボマー、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアーガム、及びそれらの混合物を含有する。好ましくは、製剤は、セルロース系増粘剤を含む。適切なセルロース系増粘剤は、以下のものに限定されるものではないが、種々のグレードのヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース，デキストラン、グアーガム、ペクチン、スターチ、セルロース、などを含む。更に好ましくは、セルロース系増粘剤は、ＨＰＣである。
【０１４５】
好ましい観点では、組成物は、増粘剤を約０．５％〜５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、又は５％の量で含有する。更に好ましくは、組成物は、増粘剤約０．５％〜１％、又は増粘剤約０．５〜２％を含有する。更に好ましくは、組成物は、増粘剤約２％を含有する。あるいは、組成物は、増粘剤約１％を含有する。
【０１４６】
別の観点では、本発明において、組成物及び製剤は、少なくとも１つの増粘剤、例えば、ポリアクリレート、その塩、又はそのエステル、あるいは、前記ポリマーの混合物を含む。好ましくは、ポリアクリレートは、オイドラッギットポリマー、例えば、オイドラッギットＬ−１００（ポリメタクリレート又はその塩を含むコポリマー）である。その他のオイドラッギットポリマーは、ポリメタクリレートのトリメチルアンモニオエチル又はジメチルアミノエチルエステル、及びポリアクリレートを含むコポリマー、好ましくは、ポリメタクリレートを含むコポリマーである。
【０１４７】
別の好ましい観点では、組成物は、増粘剤を約０．５％〜約７％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、又は７％［例えば、１％〜５％（ｗ／ｗ）］の量で含有する。更に好ましくは、組成物は、増粘剤約１％〜２％を含む。更に好ましくは、組成物は、増粘剤約１％を含有する。あるいは、組成物は、増粘剤約２％を含有する。
【０１４８】
Ｊ．フィルム形成剤
別の観点では、本発明において、組成物及び製剤は、少なくとも１つの増粘剤、例えば、ポリアクリレート、その塩、又はそのエステル、あるいは、前記ポリマーの混合物を含む。好ましくは、ポリアクリレートは、オイドラッギットポリマー、例えば、オイドラッギットＬ−１００（ポリメタクリレート又はその塩を含むコポリマー）である。その他のオイドラッギットポリマーは、ポリメタクリレートのトリメチルアンモニオエチル又はジメチルアミノエチルエステル、及びポリアクリレートを含むコポリマー、好ましくは、ポリメタクリレートを含むコポリマーである。
【０１４９】
好ましい観点では、組成物は、フィルム形成剤約０．５％〜５％（ｗ／ｗ）、例えば、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、又は５％を含む。更に好ましくは、組成物は、フィルム形成剤約０．５％〜１％、又はフィルム形成剤約０．５〜２％を含む。更に好ましくは、組成物は、フィルム形成剤約２％を含むか、あるいは、組成物は、フィルム形成剤約１％を含む。
【０１５０】
別の好ましい観点では、組成物は、フィルム形成剤約０．１％〜５％（ｗ／ｗ）を含有する、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４又は５％（ｗ／ｗ）を含む。更に好ましくは、組成物は、フィルム形成剤約０．５％〜１％、又はフィルム形成剤約０．５〜２％を含む。更に好ましくは、組成物は、フィルム形成剤約２％を含む。あるいは、組成物はフィルム形成剤約１％を含む。
【０１５１】
Ｋ．エステル溶媒
別の観点では、製剤は、場合により、低級アルコールと短鎖カルボン酸とのエステルである溶媒を含む。その例としては、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロピオン酸エチルなどがある。好ましくは、製剤は、酢酸エチルを含有する。
【０１５２】
更に別の観点では、製剤は、エステル約５％〜２０％（ｗ／ｗ）を含む。更に好ましくは、製剤は、エステル約５％〜１０％、約７．５％〜１５％、約１０％〜２０％、又は約１５％〜２０％を含む。更に好ましくは、エステルは、エステル約１５％又は２０％を含む。更に好ましくは、エステルは、酢酸エチルである。
【０１５３】
Ｌ．その他界面活性剤
１．非イオン性界面活性剤
更に別の観点では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な界面活性剤を含む。好ましくは、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。更に好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート界面活性剤である。更に好ましくは、界面活性剤はポリソルベート２０である。その他の界面活性剤は、以下のものに限定されるわけではないが、トウィーン２０、トウィーン４０、トウィーン６０、トウィーン８０、グリセリンモノラウレート、及びそれらの混合物である。
【０１５４】
その他の非イオン性界面活性剤は、以下のものに限定されるわけではないが、セトマクロゴール１０００、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ココアミドジエタノールアミン、ココアミドモノエタノールアミン、デシルグルコシド、グリセリルラウレート、ラウリルグルコシド、脂肪酸のポリオキシエチレンエーテル、例えば、セチルアルコール又はステアリルアルコール、狭い範囲のエトキシレート、オクチルグルコシド、オレイルアルコール、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンジオレエート、ソルビタントリラウレート、ソルビタンモノパルミレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミレート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリステアレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ステアリルアルコール、シュークロースココナッツ脂肪エステル混合物、及びシュークロースモノラウレートである。
【０１５５】
非イオン性界面活性剤の非限定的な例としては、ポリソルベートが含まれる：すなわち、ポリ（オキシエチレン）（ＰＯＥ）脂肪酸エステル、例えば、Ｍｙｒｊ４５、Ｍｙｒｊ４９、Ｍｙｒｊ５２及びＭｙｒｊ５９；ポリ（オキシエチレン）アルキリルエーテル、例えば、ポリ（オキシエチレン）セチルエーテル、ポリ（オキシエチレン）パルミチルエーテル、ポリエチレンオキシドヘキサデシルエーテル、ポリエチレングリコールセチルエーテル、Ｂｒｉｊ３８、Ｂｒｉｊ５２、Ｂｒｉｊ５６及びＢｒｉｊＷ１；シュークロースエステル、ソルビトールの部分エステル及びその無水物、例えば、ソルビタンモノラウレート；モノ又はジグリセライド、及びｉｓｏｃｅｔｅｔｈ−２０である。
【０１５６】
その他の非イオン性界面活性剤は、以下のものに限定されるわけではないが、脂肪酸誘導体、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−オイルのエステル交換生成物、ポリグリセル化脂肪酸、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル及び低級アルコール脂肪酸エステルである。
【０１５７】
２．陽イオン性界面活性剤
更に別の観点では、組成物は、陽イオン性洗浄剤又は界面活性剤を含む。適切な界面活性剤は、オクチルトリメチルアンモニウム塩、セチルトリメチルアンモニウム塩、及びそれらの混合物を含む。陽イオン性洗浄剤は、約１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０％ｗ／ｗであることができる。好ましくは、陽イオン性洗浄剤は、約５％ｗ／ｗである。陽イオン性界面活性剤は、更に、例えば、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド及びベンジルトリメチルアンモニウムクロライドを含む。
【０１５８】
その他の陽イオン性界面活性剤は、例えば、アルキルアミン、アルキルイミダゾール、エトキシル化アミン、４級界面活性剤（例えば、非両性４級界面活性剤）、及びエステルクアトである。４級界面活性剤は、４つのアルキル又はアリール基に共有結合した少なくとも１つの窒素原子を含む。本発明で用いることのできる陽イオン性界面活性剤は、非両性４級アンモニウム化合物、特に、ベンジルトリアルキルアンモニウムクロライド又はブロマイド（例えば、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロライド）；アルキルトリアルキルアンモニウム塩（例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド、アルキルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロライド又はブロマイド、ジアルキルジメチルアンモニウムクロライド又はブロマイド、及びアルキルアミドエチルトリメチルアンモニウムエーテルスルフェート）；アルキルピリジニウム塩（例えば、ラウリル又はセチルピリミジミウムクロライド）；イミダゾリン誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルイミダゾリン誘導体）；陽イオン性の特徴を有する化合物、例えば、アミン酸化物（例えば、アルキルジメチルアミン酸化物又はアルキルアミノエチルジメチルアミン酸化物）；などから選択することができる。エチルトリメチルアンモニウム塩の使用が好ましい。
【０１５９】
３．陰イオン性界面活性剤
更に別の観点では、組成物は、陰イオン性界面活性剤、例えば、アルキルスルフェート、例えばナトリウム、アンモニウム又はトリエチルアンモニウム（ＴＥＡ）ラウリルスルフェートを含む。好ましい実施態様においては、陰イオン性界面活性剤は、ラリウム硫酸ナトリウムである。その他の陰イオン性界面活性剤は、アシルアミノ酸（及びそれらの塩）、例えば、アシルグルタミン酸（例えば、アシルグルタミン酸ナトリウム、ジ−ＴＥＡパルミトイルアスパルテート、及びカプリル／カプリングルタミン酸ナトリウム）；アシルペプチド（例えば、パルミトイル−加水分解ミルクタンパク質、ナトリウムココイル−加水分解大豆タンパク質、及びナトリウム／カリウムココイル−加水分解コラーゲン）；サルコシネート（例えば、ミリストイルサルコシン、ＴＥＡラウロイルサルコシネート、ナトリウムラウロイルサルコシネート及びナトリウムココイルサルコシネート）；タウレート（例えば、ナトリウムラウロイルタウレート及びナトリウムメチルココイルタウレート）；アシルラクチレート（例えば、ラウロイルラクチレート又はカプロイルラクチレート）；アラニネート；などである。
【０１６０】
その他の陰イオン性界面活性剤は、カルボン酸及び誘導体、例えば、カルボン酸、例えば、ラウリン酸、ステアリン酸アルミニウム、マグネシウムアルカノレート、及びウンデシレン酸亜鉛；エステルカルボン酸、例えば、カルシウム及びナトリウムステアロイルラクチレート、ラウレス−６シトレート、及びナトリウムＰＥＧ−４ラウルアミドカルボキシレート；エーテルカルボン酸、例えば、ラウレス−１３カルボン酸ナトリウム、及びＰＥＧ−６ココアミドカルボン酸ナトリウム；などである。
【０１６１】
その他の陰イオン性界面活性剤は、リン酸エステル及びリン酸塩、例えば、ジラウレス−４ホスフェートを含む。
【０１６２】
その他の陰イオン性界面活性剤は、スルホン酸及び塩、例えば、アシルイセチオネート、例えば、ナトリウム−アンモニウムココイルイセチオネート、アルキルアリールスルホネート；アルキルスルホネート、例えば、ナトリウムココモノグリセライドスルホネ−ト、ナトリウムＣ１２−１４オレフィン−スルホネート、ナトリウムラウリルスルホアセテート及びマグネシウムＰＥＧ−３コカミドスルホネート；スルホスクシネート、例えば、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、ジナトリウムラウレススルホスクシネート、ジナトリウムラウリルスルホスクシネート、ジナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホスクシネート、及びＰＥＧ−５ラウリルシトレートスルホスクシネート；硫酸エステル、例えば、アルキルエーテルスルフェート、例えば、ナトリウム、アンモニウム、マグネシウム、ＭＩＰＡ、ＴＩＰＡ、ラウレススルフェート、ナトリウムミレススルフェート及びナトリウムＣ１２−１３パレススルフェート；などである。
【０１６３】
更に別の観点では、組成物は、陰イオン性界面活性剤、例えば、アルキルスルフェート（例えば、ナトリウム、アンモニウム又はＴＥＡラウリルスルフェート）を含む。好ましい実施態様では、陰イオン性界面活性剤は、ラリウム硫酸ナトリウムである。その他の陰イオン性界面活性剤は、アシルアミノ酸（及びそれらの塩）、例えば、アシルグルタミン酸（例えば、ナトリウムアシルグルタミン酸、ジ−ＴＥＡ−パルミトイルアスパルテート、及びナトリウムカプリル又はカプリングルタミン酸）；アシルペプチド（例えば、パルミトイル−加水分解ミルクミルクタンパク質、ナトリウムココイル−加水分解大豆タンパク質、及びナトリウム／カリウムココイル−加水分解コラーゲン）；サルコシネート（例えば、ミリストイルサルコシン、ＴＥＡ−ラウロイルサルコシネート、ナトリウムラウロイルサルコシネート及びナトリウムココイルサルコシネート）；タウレート（例えば、ナトリウムラウロイルタウレート及びナトリウムメチルココイルタウレート）；アシルラクチレート（例えば、ラウロイルラクチレート及びカプロイルラクチレート）；及びアラニネートである。
【０１６４】
その他の陰イオン性界面活性剤は、カルボン酸及び誘導体を含む、例えば、カルボン酸（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸アルミニウム、マグネシウムアルカノレート、及びウンデシレン酸亜鉛）；エステルカルボン酸（例えば、カルシウムステアロイルラクチレート、ラウレス−６シトレート、及びナトリウムＰＥＧ−４ラウルアミドカルボキシレート）；及びエーテルカルボン酸（例えば、ナトリウムラウレス−１３カルボキシレート及びナトリウムＰＥＧ−６ココアミドカルボキシレート）である。
【０１６５】
その他の陰イオン性界面活性剤は、リン酸エステル及び塩、例えば、ジラウレス−４ホスフェートである。
【０１６６】
その他の陰イオン性界面活性剤は、スルホン酸及び塩、例えば、アシルイセチオネート（例えば、ナトリウム−アンモニウムココイルイセチオネート）；アルキルアリールスルホネート；アルキルスルホネート（例えば、ナトリウムココモノグリセライドスルフェート、ナトリウムＣ１２−１４オレフィン−スルホネート、ナトリウムラウリルスルホアセテート及びマグネシウムＰＥＧ−３ココアミドスルフェート）；スルホスクシネート（例えば、ドデシルナトリウムスルホスクシネート、ジナトリウムラウレススルホスクシネート、ジナトリウムラウリルスルホスクシネート、ジナトリウムウンデシレンアミド−ＭＥＡ−スルホスクシネート、及びＰＥＧ−５ラウリルシトレートスルホスクシネート）；及び、硫酸エステル、例えば、アルキルエーテルスルフェート（例えば、ナトリウム、アンモニウム、マグネシウム、ＭＩＰＡ、ＴＩＰＡ、ラウレススルフェート、ナトリウムミレススルフェート、及びナトリウムＣ１２−１３パレススルフェート）である。
【０１６７】
Ｍ．双性イオン酸
ある観点では、本発明の製剤は、双性イオン酸を含む；更に好ましくは、双性イオン酸は、４級アミノ酸である。適切な４級アミノ酸は、以下のものに限定されるわけではないが、カルニチン、アセチルカルニチン、４級アミノベタイン（例えば、４級アミノカルボキシベタイン又はスルホベタイン）、及びそれらの混合物を含む。或る好ましい観点では、４級アミノ酸は、カルニチンの混合物及びアセチルカルニチンである。好ましい観点では、本発明において有用な具体的なベタインは、グリシンベタイン（すなわちＮ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグリシン）である。
【０１６８】
代表的には、双性イオン酸又は４級アミノ酸は、約５％〜２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例えば、４級アミノ酸は約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０重量％の量で存在する。他の例では、４級アミノ酸は約１２％〜１７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１６９】
用語「スルホベタイン」は、硫黄原子上に荷電を有する双性イオン酸分子（例えば、Ｓ，Ｓ−ジメチルスルホニオアセテート）、及び窒素原子上に荷電を有する双性イオン酸分子（例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルオクチルアンモニオプロパンスルホネート内部塩又は、オクチルスルホベタイン）を含む。しかし、好ましい観点では、本発明の製剤は、窒素が荷電した分子を使用する。
【０１７０】
或る別の観点では、本発明の製剤は、４級アミノ酸を含む。適切な４級アミノ酸は、以下のものに限定されるわけではないが、カルニチン、アセチルカルニチン、ベタイン、スルホベタイン及びそれらの混合物を含む。或る別の例では、４級アミノ酸は、カルニチン及びアセチルカルニチンの混合物である。代表的には、４級アミノ酸は５％〜約２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例えば、４級アミノ酸は、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。別の例では、４級アミノ酸は約１２％〜約１７％（ｗ／ｗ）の量で存在する。
【０１７１】
Ｎ．その他の成分
或る別の観点では、局所製剤は、更に短鎖洗浄剤（すなわち界面活性剤）を含有する。好ましい実施態様では、短鎖洗浄剤は、イセチオン酸ナトリウムである。短鎖洗浄剤は、約１０％〜約２０％ｗ／ｗ、例えば、約１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０％ｗ／ｗの量で存在する。
【０１７２】
更に別の観点では、局所製剤は、更にフェノール又は同類のアリールアルコールを含む。
【０１７３】
或る観点では、組成物は、追加的に抗酸化剤を含む。本発明で用いる好ましい抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビルリノレエート、アスコルビルジパルミテート、アスコルビルトコフェロールマレエート、アスコルビン酸カルシウム、カロチノイド、コウジ酸及びその薬学的に許容可能な塩、チオグリコール酸及びその薬学的に許容可能な塩（例えばアンモニウム）、トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェレス−５、トコフェレス−１２、トコフェレス−１８、又はトコフェレス−８０である。ある観点では、抗酸化剤は共晶剤であることもできる。
【０１７４】
更に別の観点では、組成物は、追加的に、少なくとも１つの薬学的に許容可能な界面活性剤、乳化剤、シックナー、又はラッカー形成剤を含む。好ましい観点では、組成物は、追加的に、少なくとも１つの界面活性剤、乳化剤、シックナー、又はラッカー形成剤を含む。
【０１７５】
別の好ましい観点では、製剤は、浸透エンハンサーを含有する。ある観点では、浸透エンハンサーは、テルペン、脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルコールから選択される。更に好ましくは、浸透エンハンサーは、テルペンであり、好ましくは、前記で説明したテルペンである。
【０１７６】
他の別の好ましい観点では、脂肪酸エステルを組成物で使用する。好ましい浸透エンハンサーの例は、グリセリルモノエステルである。更に好ましくは、浸透エンハンサーは、グリセシルモノラウレートである。
【０１７７】
更に別の観点では、製剤は、クリーム、乳剤、マイクロエマルション、ゲル（例えば、ヒドロゲル、オルガノゲル、又は無機若しくはシリカゲル）、ラッカー、ローション、軟膏、液剤（例えば、中程度ないし高度粘性液剤）、及び経皮パッチからなる群から選択される組成物である。
【０１７８】
別の観点では、製剤は酸性である。或る観点では、製剤は、約７．５以下、約６．５以下、約５．５以下、約４．５以下、約３．５以下、又は約２．５以下のｐＨをもつ。或る別の観点では、製剤のｐＨは、約１．５〜約７、約２〜約７、約３〜約７、約４〜約７、又は約５〜約７で変動することができる。更に別の観点では、製剤のｐＨは、約１．５〜約５．５、約２．５〜約５．５、約３．５〜約５．５、又は約４．５〜約５．５で変動することができる。製剤は、酸性ｐＨを維持するための緩衝剤を含むことができる。好ましくは、製剤は、約４〜約７の間のｐＨ値をもつ。
【０１７９】
更に別の観点では、製剤は塩基性である。或る観点では、製剤は、約７以上、約８以上、約９以上、約１０以上、約１１以上、又は約１２以上のｐＨをもつ。或る別の観点では、製剤のｐＨは、約７〜約１２．５、約７〜約１１．５、約７〜約１０．５、約７〜約９．５、又は約７〜約８．５で変動することができる。更に別の観点では、製剤のｐＨは約９〜約１２．５、約９〜約１１．５、約９〜約１０．５、又は約８．５〜約１０で変動することができる。製剤は、その塩基ｐＨを維持するための緩衝剤を含むことができる。好ましくは、製剤は、約７〜約１０の間のｐＨ値をもつ。
【０１８０】
更に別の観点では、製剤は中性である。ある観点では、製剤はｐＨ約７をもつ。或る別の観点では、製剤はｐＨ約６〜約８．５、約５．５〜８、約６〜約８、約６．５〜約８．５又は約６．５〜約７．５をもつ。製剤は、中性ｐＨを維持するための緩衝剤を含むことができる。好ましくは、製剤は約６〜約８．５の間のｐＨ値をもつ。
【０１８１】
１つの実施態様において、本組成物は、ｐＨ調整剤を含む。好ましい実施態様では、ｐＨ調整剤は、有効量で存在する。
【０１８２】
１つの実施態様において、ｐＨ調整剤は塩基性である。適切なｐＨ調整塩基は、ジカーボネート、カーボネート、水酸化物（例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物及び遷移金属水酸化物）などである。別の観点では、適切なｐＨ調整塩基は、アミン、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、及びアミノプロパノール；ジカーボネート；カーボネート；及び水酸化物、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物、及び遷移金属水酸化物である。追加的に又は代替的に、ｐＨ調整剤は、酸又はそれらの混合物であることができる。より詳しくは、ｐＨ調整剤は、組成物の最終ｐＨを所望のｐＨに調整するために必要なものとして含有される２種の剤（例えば、水酸化ナトリウム及び塩酸）を含む。
【０１８３】
その他の酸、酸塩、又はそれらの混合物を含むその他のｐＨ調整剤も使用することができる。更に、ｐＨ調整剤は、追加的に又は代替的に、緩衝剤であることができる。適切な緩衝剤は、シトレート／クエン酸緩衝剤、アセテート／酢酸緩衝剤、ホスフェート／リン酸緩衝剤、ホルメート／ギ酸緩衝剤、プロピオネート／プロピオン酸緩衝剤、ラクテート／乳酸緩衝剤、カーボネート／炭酸緩衝剤、アンモニウム／アンモニア緩衝剤などである。
【０１８４】
特有の実施態様では、本発明の製剤は、組成物のｐＨを所望のｐＨに調整するために、緩衝剤及び第２ｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム又は塩酸）を含有する。更に好ましくは、第２ｐＨ調整剤は、水性アルコールシャシー及び／又は最終組成物のｐＨを所望のｐＨに調整するために必要であるために含有される２種の剤（例えば、水酸化ナトリウム及び塩酸）を含む。
【０１８５】
好ましい観点では、本発明の局所製剤は、ｐＨ調整剤を含む。或る実施態様において、ｐＨ調整剤は、塩基である。適切なｐＨ−調整塩基は、アミン（例えば、ジエタノールアミン又はトリエタノールアミン）、ジカーボネート、カーボネート、及び水酸化物（例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属水酸化物及び遷移金属水酸化物）を含む。ｐＨ調整剤は、好ましくは、水酸化ナトリウムであり、そして、組成物のｐＨを、約ｐＨ４．０〜約８．５；更に好ましくは、約ｐＨ５．５〜約７．０（例えば、ｐＨ６．０又は６．５）に調整するのに充分な量で存在する。あるいは、ｐＨ調整剤は、酸、酸塩、又はそれらの混合物であることもできる。好ましい実施態様では、ｐＨ調整剤は酸である。
【０１８６】
ＩＩＩ．局所製剤の特性
溶解度
或る好ましい観点では、本発明の製剤態様は、低溶解度又は製剤化困難な医薬、例えば、テルビナフィン又はブテナフィンを高濃度で含有する点で有利である。このような高濃度製剤は、爪又は身体の他の治療困難領域における慢性疾患（例えば、爪甲真菌症）の治療に特に有利である。なぜなら、高濃度は、（１）病変領域における医薬の有効量を増加させ、（２）病変領域における又はその近辺の保持性を向上させることができるからである。
【０１８７】
各種の水性及び有機溶媒におけるテルビナフィンの溶解度を調査した（実施例１７）。研究結果によると、テルビナフィンは、有機溶媒において高い溶解度を示し、非プロトン性溶媒において低い溶解度を示し、そして、ｐＨ４〜６の水性溶媒において中程度の溶解度を示した。
【０１８８】
テルビナフィンを溶解させる困難性に反して、本発明者は、驚くべきことに、高い活性濃度の局所製剤の調製を可能にした。表１７に示すとおり、例えば、本発明の好ましい製剤実施態様において、テルビナフィンの溶解度は、相対的に高く、２３９〜２８０ｍｇ／ｍＬ（２４〜２８％ｗ／ｖ）の範囲であった。本発明の或る観点では、医薬組成物は、約１０％〜約３０％（ｗ／ｖ）のテルビナフィン溶解度を有する。本発明の別の観点では、医薬組成物のテルビナフィン溶解度は、少なくとも１０％（ｗ／ｖ）、少なくとも１５％（ｗ／ｖ）、少なくとも２０％（ｗ／ｖ）、少なくとも２５％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも３０％（ｗ／ｖ）である。本発明の更に別の観点では、医薬組成物のテルビナフィン溶解度は、少なくとも２４％（ｗ／ｖ）、少なくとも２５％（ｗ／ｖ）、少なくとも２６％（ｗ／ｖ）、少なくとも２７％（ｗ／ｖ）、又は少なくとも２８％（ｗ／ｖ）である。
【０１８９】
安定性
ある観点では、本発明の局所製剤は、活性の濃度が増加した場合であっても、長い時間をかけて化学的及び／又は物理的安定性を維持するという利点を有する。表２８〜２９及び表３８〜４９では、例えば、好ましい局所製剤の化学的及び物理的特性を１〜６ヶ月の期間にわたって観察した。
【０１９０】
本発明のある観点では、医薬組成物は、その化学的又は物理的特性（又はその両方）が所定の期間にわたって実質的に安定している。測定可能な特性としては、以下に限定されるものではないが、ｐＨ、活性のパーセンテージ又は外観特性（例えば、色及び微粒子の存在）を含むことができる。本発明のその他の観点では、医薬組成物は、約４、８、１２、１６、２０又は２４週間にわたる２５℃での保存の後で実質的に安定している。本発明の更にその他の観点では、医薬組成物は、約４、８、１２、１６、２０又は２４週間にわたる４０℃での保存の後で実質的に安定している。
【０１９１】
活性浸透量及び保持量
或る観点では、製剤の優良な成分を浸透エンハンサーとして機能させることができ、その結果、前記製剤は、ＭＰＥを含まない同じ濃度の活性成分を有する製剤と比べると、優れた浸透性を示すことができる。
【０１９２】
或る別の観点では、製剤が、抗真菌剤の皮膚又は爪における高い浸透量のため、高い保持量のため、あるいは高い浸透量と保持量との両方のために設計される。最適な製剤は浸透量と保持量との間のバランスを有し、それによって、活性成分の有効量は皮膚又は爪を通過することができるが、標的領域に十分な期間にわたり留まって真菌に対して意図された効果を達成することもできる。
【０１９３】
好ましい観点では、本発明の局所製剤は、抗真菌剤の爪での保持量を提供するものであって、この保持量は、経口治療により提供されるものを超える。例えば、Ｆｉｎｌａｙは、経口テルビナフィン治療（２５０ｍｇ／日）を受けている爪甲真菌症の患者において、末端の爪の切り落とし部分におけるテルビナフィン濃度が０．２５〜０．５５ｎｇ／ｍｇの範囲であったことを報告している。Ｆｉｎｌａｙ，Ａ．Ｙ．“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎａｉｌ，”Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１９９２，１２６  Ｓｕｐｐｌ  ３９：２８−３２を参照。本明細書中の表２２〜２５及び３５において証明されるように、本発明の製剤で治療した爪の試験サンプルにおけるテルビナフィン濃度は３３６時間後で少なくとも１８ｍｃｇ／ｍｇに達することができ、これは、経口治療を受けた患者において観察されたものよりも３０倍以上高いものである。
【０１９４】
従って、本発明の好ましい観点では、抗真菌剤の浸透率は、抗真菌剤を経口投与した場合に達成される薬剤濃度を超える爪での薬剤濃度を提供するために十分である。本発明のより好ましい観点では、爪甲真菌症の有効な治療を達成するために爪において達成される抗真菌剤の濃度は、経口治療によって達成されるレベルよりも少なくとも２、１０、１００、１０００又は１００００倍高い。本発明の別の好ましい観点では、爪甲真菌症の有効な治療を達成するために爪において達成される抗真菌剤の濃度は、経口治療によって達成されるレベルよりも少なくとも１、２、３、４、５、１０、５０、１００、５００、１０００、２０００、４０００、５０００又は１０，０００倍高い。
【０１９５】
ＩＶ．調製方法
或る観点では、医薬組成物は、クリーム、エマルション、マイクロエマルション、ゲル（例えば、ヒドロゲル、オルガノゲル、あるいは、無機ゲル又はシリカゲル）、ローション、ラッカー、軟膏、溶液（例えば、中程度〜高度の粘性溶液）又は経皮パッチとして剤形化される。米国特許出願公開第２００７／０２２４２６１号明細書及び米国特許第６，３６８，６１８号明細書を参照。好ましい観点では、組成物は溶液又はゲルである。
【０１９６】
別の好ましい観点では、組成物はラッカー又はパッチである。ラッカーからの浸透量は低いこともあるが、ＭＰＥを含有することが容易であることがある。その他の利点は、活性量の高い（例えば、最大３５％まで）製剤を得ることが可能なことである。ＭＰＥは、種々のタイプのパッチに含有させることもできる（例えば、接着性のもの、容器など）。
【０１９７】
或る実施態様では、テルビナフィンと一種類以上のＭＰＥ（例えば、ココアンフォジアセテート（ＤＣＡＭ））とを組み合わせることによって製剤を調製する。場合により、尿素及びメントール又はヘキサントリオールを加える。混合物を、次に、エタノールと水との組合せ中に溶解する。溶解後に、乳酸を加えて組成物を渦攪拌する。渦攪拌混合の後で、酢酸エチルを次に加える。場合により、セルロース増粘剤、膜形成剤、又はこれらの両方を渦攪拌混合によって加える。
【０１９８】
Ｖ．治療方法
或る実施態様において、本発明は、局所抗真菌組成物を対象に付与して真菌感染症を治療する工程を含む、真菌感染症の治療方法を開示するものである。
【０１９９】
或る観点では、医薬組成物を対象の爪に付与する。その他の観点では、対象の爪及び爪の周辺組織に医薬組成物を付与する。別の観点では、医薬組成物を対象の皮膚に付与する。
【０２００】
別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、爪へ局所的に供給する。更に別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、爪へ及び爪を介して供給する。更に別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、爪の周辺組織及び下方組織へ供給する。
【０２０１】
別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、皮膚へ局所的に供給する。更に別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、皮膚へ及び皮膚を介して供給する。更に別の観点では、抗真菌剤又はその他の薬剤を、最小の全身的吸収を伴って、皮膚投与の領域の周辺組織及び下方組織へ供給する。
【０２０２】
別の観点では、対象はヒトである。あるいは、対象はヒト以外の哺乳類である。
【０２０３】
更に他の観点では、真菌感染は、爪甲真菌症である。ある観点では、真菌感染は、紅色白癬菌、又はトリコフィトン・イントルジギタレ（毛瘡白癬菌としても知られている）によって生じる。
【０２０４】
よりさらに他の観点では、少なくとも１２週間治療を続ける。好ましくは、少なくとも６ヵ月間治療を続ける。より好ましくは、少なくとも１２ヵ月間治療を続ける。
【０２０５】
更に他の観点では、少なくとも１、２、３、４、５、６、又は７日間で、1日当たり１、２、３、又は４回、治療を適用する。別の観点では、２日間毎に１回、３日間毎に１回、４日間毎に１回、５日間毎に１回、６日間毎に１回、又は毎週１回、治療を適用する。さらに他の観点では、治療を適用する爪又は組織を洗浄して、新しい治療を適用する前に、前処理の残りを取り除く。
【０２０６】
更なる観点では、爪又は皮膚上で組成物を乾燥するために必要とする時間は、約１分〜約１５分間である。好ましくは、乾燥時間は、約２分〜約１０分間である。より好ましくは、乾燥時間は、約５分〜約１０分間である。１つの実施態様において、乾燥時間は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５分間である。特に、前記乾燥時間は、患者のコンプライアンスを改善することができる。
【０２０７】
本発明の組成物は、所望により、スプレー、ボトル、ジャー（ｊａｒ）、ロールオン（ｒｏｌｌ−ｏｎ）、ブラシオン（ｂｒｕｓｈ−ｏｎ）、又は、ＦＤＡ若しくは他の取締機関に受け入れられる他の容器―閉鎖システム中に存在することがあり、そして、活性成分を含む単位剤形１以上を含むことがある。パッケージ又はディスペンサは、医薬の製造、使用又は販売を管理している政府機関によって規定される形を有する容器と関連した通知、機関による承認を示す通知を伴うことができる。
【０２０８】
本発明の組成物は、真菌感染を治療するために局所的に適用する際、有用及び有効である。組成物に存在する化合物の量は、治療上有効な量（すなわち、適用する際において、爪甲真菌症に対して有効な治療をもたらす量）である。
【０２０９】
治療上有効な量は、被験者及び苦痛の厳しさに応じて変化し、そして当業者によって日常的に測定することができる。或る実施態様では、組成物は、抗真菌化合物（又は、使用する際、他の爪薬剤）又はその塩を溶解する溶媒を有する液体又は半固体［例えば、クリーム、軟膏、ローション、ラッカー、又はゲル（好ましくは、ゲル）］である。従って、組成物は、少なくとも、抗真菌化合物、化合物用溶媒、及びゲル剤を含む。好ましくは、組成物は水性であり、溶媒が好ましくは水混和性であることを意味する。更に、組成物は、爪板を介する抗真菌薬デリバリーを助けるための界面活性剤；フィルム形成剤；組成物のｐＨを調整するための緩衝剤；及び、爪板に組成物を付着することを助けるための付着促進剤を含むことができる。組成物は、爪に直接適用するか、又は吸収パッド中に適用することができる。
【０２１０】
ＶＩ．実施例
以下、本発明の実施態様は、実施例によって記載され、説明の目的だけのために提供されるであろう。したがって、それらは、添付の請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲を制限するものとして解釈されない。特に記載しない限り、規定される百分率は、重量／重量百分率である。
【０２１１】
経皮浸透及び皮膚保持に対する代表的な活性抗真菌剤（テルビナフィン）を含有する本発明の製剤の効果は、モデル膜としての脱皮ヘビ皮又はウシのヒヅメを介して調べられた。浸透及び爪保持についての研究は、ヒトの死亡爪、及びヒトの切り取った爪、それぞれによっても行なわれた。浸透研究のために、各製剤は、５倍の複製で試験された。米国特許第７，４６２，３６２号明細書における表３の製剤Ｃ（コントロール１）［本明細書ではＦ２４（コントロール１）としても記載されている］、及びＬａｍｉｓｉｌ（商標）クリーム（コントロール２）［本明細書ではＦ４０（Ｌａｍｉｓｉｌ（商標））又はＦ４０（コントロール２）としても記載されている］が、コントロールとして使用された。
【０２１２】
Ａ．製剤調製のための一般手順
代表的なＤＣＡＭ含有組成物のために、製剤は、以下の通りに調製される：
１．テルビナフィン塩酸塩及びジナトリウムココアンフォジアセテート（ＤＣＡＭ）を結合する。
２．場合により、尿素及びメントール又はヘキサントリオールを加える。
３．エタノール及び水の組合せの一部に、その混合物を溶かす。
４．溶解後、乳酸を加える。２〜３分間渦攪拌する。
５．酢酸エチルを加えて、次に、エタノール及び水の残りを加える。２〜３分間渦攪拌する。
６．渦攪拌中、セルロース増粘剤（例えば、ＨＰＣ  ＨＹ１１７）及び／又はフィルム形成剤（例えば、オイドラッギットＬ１００―５５）をゆっくり加える。
７．約３０分間、又は澄んで均一な系を形成するまで、その混合物の渦攪拌を十分に続ける。
【０２１３】
代表的なカルニチン含有組成物のために、製剤は、以下の通りに調製される：
１．カルニチン塩酸塩は、適当な容器中で重さを量った。
２．アセチルカルニチンの重さを量り、カルニチンを有する容器に定量的に移した。
３．この容器に、テルビナフィン塩酸塩を加えた。
４．エタノールの量の約半分を加えて、十分に混合された。
５．メントールを容器に加えて、混合した。
６．乳酸及び水を系に加えて、混合した。
７．チオグリコール酸アンモニウムの６０％水溶液を、慎重にその容器に移して、混合した。
８．エタノールの残りを加えて、澄んだ溶液を得た。その溶液を１０分間混合した。
９．ヒドロキシプロピルセルロースをゆっくり加えて、均一な分散を形成するまで、勢いよく撹拌した。
１０．得られた製剤を窒素ブランケットし、光から保護される琥珀色の瓶の中で保存した。
【０２１４】
Ｂ．経皮的又は経爪的な実験のための一般方法
脱皮ヘビ皮は、爪と類似するケラチン類似（ｋｅｒａｔｉｎａｃｅｏｕｓ）材料から構成されているので、モデル膜として使用された。更に、ウシのヒヅメ及びヒトの死亡爪についての実験が行われた。爪を介して浸透するＡＰＩの量を決定するための受容体細胞マトリックスの分析が、アジレント(Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００ＨＰＬＣで行われた。定組成溶離方法が、Ｚｏｒｂａｘ逆相Ｃ８カラム上で、移動相としてのｐＨ３．０リン酸緩衝液のイオンペア試薬及びアセトニトリルと併せて利用された。
【０２１５】
１．脱皮ヘビ皮
レセプターウェル容量３ｍＬのフランツ（Ｆｒａｎｚ）セルを、脱皮ヘビ皮と一緒に使用した。ドナーウェルの面積は約０．５５ｃｍ２であった。ｐＨ５．５の等張リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）でレセプターウェルを満たした。フランツセルのフランジは、完全なシールを確保するために、真空グリースで被覆し、均一な圧力でクランプした。フランツセルを組み立てた後、ヘビ皮を約４５分間予備水和した。投与レベルは１００μＬとした。フランツセルは、加湿インキュベータ内に配置することにより３２℃に維持し、フランツセルのレセプターウェルを撹拌棒で撹拌した。試料アリコートを、各時点でレセプターウェルから吸引し、新鮮な緩衝液で置換した。各製剤の測定は５回実施した。試料アリコート中の活性成分の濃度はＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２１６】
２．ウシのヒヅメ切取部
クリーンなウシヒヅメは、この近辺で入手した。本実験では、ウシヒヅメの底の部分のみを使用した。ヒヅメは蒸留水に３日間浸漬し、鋭利なナイフで０．５〜１ｍｍの厚さの層にスライスした。前記層を直径約１５ｍｍに打ち抜き、使用時まで蒸留水中に保存した。レセプターセルをｐＨ５．５の緩衝生理食塩水で満たし、その中に小さな磁石を配置した。打ち抜いた小片は、シリコン接着剤でレセプターセル上にマウントした。同じ接着剤をドナーセルのフランジに適用した後、そのコンパートメントをクランプした。製剤を適用した後、撹拌下、セルを３２℃に維持した。試料を所定の間隔で採取し、ＨＰＬＣでアッセイした。
【０２１７】
３．ヒトの死亡爪
ヒトの死亡爪は、組織バンクから入手し、使用時までフリーザーに保管した。爪をフリーザーから取り出し、アッセイを開始する前に、生理学的緩衝溶液に数時間浸漬した。腹側に残った組織は除去した。レセプターセルをｐＨ５．５の緩衝生理食塩水で満たし、その中に小さな磁石を配置した。打ち抜いた小片は、シリコン接着剤でレセプターセル上にマウントした。同じ接着剤をドナーセルのフランジに適用した後、そのコンパートメントをクランプした。製剤を適用した後、撹拌下、セルを３２℃に維持した。試料を所定の間隔で採取し、ＨＰＬＣでアッセイした。
【０２１８】
テスト用に選択されたヒトの死亡足母指爪を、アッセイ前に数時間、生理学的緩衝溶液に浸漬した。腹側に残った表皮を除去することにより、アッセイ用の爪を調製した。直径１６ｍｍの丸い爪ディスクを打ち抜いた。レーザー前処理爪に関しては、穿孔領域の直径は１３ｍｍとした。爪は、直径１０ｍｍの爪領域を残して、シリコンマウントリングにより背中側でマスクされ、医薬組成物および保護層に曝露させた。
【０２１９】
Ｃ．皮膚保持研究の一般的方法
１．脱皮ヘビ皮
透過試験の終了時、皮膚試料を、皮膚保持研究用のフランツセルから取り除いた。過剰の製剤は、最初は綿棒で、続いて糸くずの出ない紙で、注意して拭き取った。脱皮ヘビ皮の研究のために、皮膚試料は、冷たい水およびエタノールですばやく洗浄し、室温で１時間乾燥させた。ステンレス製の鋏で小片に切断した後、５ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、無水アルコール２ｍＬを加えた。この混合物を実験用ホモジナイザー（ＰＲＯ２５０：ＰＲＯ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｏｘｆｏｒｄ  ＣＴ）で約２分間ホモジネートした。この工程中、過度の温度上昇を避けるために細心の注意を払った。ホモジネートは、直径９ｍｍの使い捨てシリンジフィルター（０．４５μｍ，Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標））に通した。ろ液は、適切に希釈した後、ＨＰＬＣによりアッセイした。
【０２２０】
２．ウシのヒヅメ切取部と爪
ウシのビヅメ切取部と爪における保持研究のために、過剰の製剤は、糸くずの出ないティッシュペーパーで注意して拭き取った。試料は、エタノール／水混合液ですばやく洗浄し、室温で１時間乾燥させた。小片に切断した後、５ｍＬのシンチレーションバイアルに定量的に移し、無水アルコール２ｍＬを加えた。試料は、時折振とうしながら、室温で暗所に一晩放置した。この溶液を、直径９ｍｍの使い捨てシリンジフィルター（０．４５μｍ，Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標））に通した。ろ液試料は、適切に希釈した後、ＨＰＬＣによりアッセイした。
【０２２１】
３．爪切取部
保持研究は、爪切取部を使用しても実施した。爪切取部は、蒸留水で２回洗浄し、一定重量になるまで、４０％湿度の室温で乾燥させた。重量を測定した爪切取部を５ｍＬのシンチレーションバイアルに移し、既知量の製剤を加えた。室温で２４時間後、爪切取部を取り出し、洗浄した。エタノール／水混合液ですばやく洗浄し、室温で１時間乾燥させた。小片に切断した後、５ｍＬのシンチレーションバイアルに定量的に移し、無水アルコール２ｍＬを加えた。試料は、時折振とうしながら、室温で暗所に一晩放置した。この溶液を、直径９ｍｍの使い捨てシリンジフィルター（０．４５μｍ，Ａｃｒｏｄｉｓｃ（商標））に通した。ろ液を適切に希釈した後、試料をＨＰＬＣによりアッセイした。
【０２２２】
それらの実験結果及び使用した製剤を、以下の実施例で示す。これらの研究から得られた結果及び使用した製剤を以下の実施例に示す。
【０２２３】
実施例１：テルビナフィン製剤Ｉの浸透プロファイル
【０２２４】
【表１】
2013515742.tif 000002
【０２２５】
結果を図１Ａ及び１Ｂに示す。製剤Ｆ３は、ジナトリウムココアンフォジアセテート（ＤＣＡＭ）及びカプリル酸を含むのに対し、製剤Ｆ７は酸を含まない。この結果は、２つの成分が相乗活性を示すことを示唆している。
【０２２６】
実施例２：テルビナフィン製剤ＩＩの浸透プロファイル
【０２２７】
【表２】
2013515742.tif 000003
【０２２８】
結果を図２Ａ及び２Ｂに示す。製剤Ｆ１３は、ＤＣＡＭ及び尿素（Ｆ１１）に加えてメントールを含み、より高い浸透性を示す。この結果は、ＤＣＡＭ、尿素、及びメントールが相乗活性を示すことを示唆している。
【０２２９】
実施例３：テルビナフィン製剤ＩＩＩの浸透プロファイル
【０２３０】
【表３】
2013515742.tif 000004
【０２３１】
結果を図３Ａ及び３Ｂに示す。チオグリコール酸カリウムを含むＦ２１はＦ２３よりも良好な浸透を得たが、更なる研究は、製剤化が容易なことから、アンモニウム塩型に変更した。後の研究によれば、やはり、より高い浸透を観測した。
【０２３２】
実施例４：テルビナフィン製剤ＩＶの浸透プロファイル
【０２３３】
【表４】
2013515742.tif 000005
【０２３４】
結果を図４Ａ及び４Ｂに示す。この実験では、ＤＣＡＭとチオグリコレートの組合せ、もしくはチオグリコレートとイセチオン酸塩と尿素との組合せ（Ｆ３９）を最初に試験した。この実験では、複数の無限投与適用を使用した。
【０２３５】
実施例５：テルビナフィン製剤Ｖのウシのヒヅメへの浸透
【０２３６】
【表５】
2013515742.tif 000006
【０２３７】
結果を図５に示す。ＡＤＣＡＭ／尿素／パンテノール製剤をウシのヒヅメモデルを用いて実施した。
【０２３８】
実施例６：テルビナフィン製剤ＶＩの浸透プロファイル
【０２３９】
【表６】
2013515742.tif 000007
【０２４０】
結果を図６Ａ及び６Ｂに示す。データはＤＣＡＭ及びカルニチンの組合せがチオグリコレート／カルニチンの組合せよりも少ない反応であったことを示唆している。尿素はチオグリコレート／カルニチンの組合せにおいてあまり効果的でないようだったので、これらの組合せは続行しなかった。
【０２４１】
実施例７：テルビナフィン製剤ＶＩＩの浸透プロファイル
【０２４２】
【表７】
2013515742.tif 000008
【０２４３】
結果を図７Ａ及び７Ｂに示す。乳酸はカプリル酸（Ｆ５２対Ｆ５１）より高い浸透力を示した。
【０２４４】
実施例８：テルビナフィン製剤ＶＩＩＩの浸透プロファイル
【０２４５】
【表８】
2013515742.tif 000009
【０２４６】
結果を図８Ａ及び８Ｂに示す。ＤＣＡＭを陰イオン性洗浄剤（ラウリル硫酸ナトリウム）、陽イオン性洗浄剤（セチルトリメチルアンモニウムクロライド）、もしくは非イオン性洗浄剤（トウィーン８０）に交換することでデリバリーが減少した（Ｆ６７、Ｆ６８、及びＦ６９対Ｆ６１）。
【０２４７】
メントールの代わりにチモールを用いても浸透が減少した（Ｆ６６対Ｆ６１）。
【０２４８】
実施例９：テルビナフィン製剤ＩＸの浸透プロファイル
【０２４９】
【表９】
2013515742.tif 000010
【０２５０】
結果を図９に示す。ＤＣＡＭ／乳酸シャーシに尿素及びメントールを加えることは、更に浸透力の強化を引き起こした（Ｆ７１対Ｆ７８）。
【０２５１】
実施例１０：テルビナフィン製剤Ｘの浸透プロファイル
【０２５２】
【表１０】
2013515742.tif 000011
【０２５３】
結果を図１０Ａ及び１０Ｂに示す。１５％（Ｆ８１）から１０％（Ｆ８７）への尿素レベルの減少は、デリバリーを減少させなかった。
【０２５４】
７．５％（Ｆ８１）から１５％（Ｆ８９）の全体の乳酸の増加は浸透に影響を与えなかった。
【０２５５】
実施例１１：ヒトの爪の切取部からのテルビナフィンの保持ＸＩ
【０２５６】
【表１１】
2013515742.tif 000012
【０２５７】
結果を図１１に示す。ヒトの爪の切取部での製剤ＦＩＸ（Ｆ１００）からのテルビナフィンの保持はコントロールよりも高かった。
【０２５８】
実施例１２：テルビナフィン製剤ＸＩＩのウシのヒヅメの浸透
【０２５９】
【表１２】
2013515742.tif 000013
【０２６０】
結果を図１２に示す。複数の有用性の後、テルビナフィン製剤はコントロールよりも高い浸透を示した。この実験では、各時点で、攪拌を伴わずに、複数の無限投与適用を利用した。
【０２６１】
実施例１３：テルビナフィン製剤ＸＩＩＩのウシのヒヅメの浸透
【０２６２】
【表１３】
2013515742.tif 000014
【０２６３】
結果を図１３Ａ及び１３Ｂに示す。ＤＣＡＭ及びチオグリコール酸アンモニウム製剤両方がコントロール２（Ｌａｍｉｓｉｌ：商標）よりも高い浸透力（浸透向上）を示す。この実験では毎サンプル時間において、５μＬの有限投与適用を使用した。
【０２６４】
ＡＴＧ製剤は、長めの露出時間でＤＣＡＭ製剤よりもやや高い浸透が見られた（約２倍）。より早い露出時間の間には、浸透の違いは大きな変化を与えなかった。
【０２６５】
実施例１４：テルビナフィン製剤ＸＩＶのウシのヒヅメの浸透
【０２６６】
【表１４】
2013515742.tif 000015
【０２６７】
結果を図１４Ａ及び１４Ｂに示す。シックナー及び酢酸エチルの製剤を基にしたＤＣＡＭの組合せは有望な結果を示す。この実験では毎サンプル時間において、５μＬの有限投与適用を使用した。
【０２６８】
実施例１５：テルビナフィン製剤ＸＶのウシのヒヅメの浸透
【０２６９】
【表１５】
2013515742.tif 000016
【０２７０】
結果を図１５Ａ及び１５Ｂに示す。酢酸エチルを含む製剤はヒドロキシプロピルセルロースを加えた後に、より高いデリバリーを示した。フィルム形成剤としてオイドラギットＬ１００（２％）を加え、ＨＰＣと比較してデリバリーが減少した。
【０２７１】
実施例１６：テルビナフィンＤＣＡＭ／酸シャーシ
【０２７２】
【表１６】
2013515742.tif 000017
【０２７３】
実施例１６の全て製剤は、双性イオン洗浄剤、α−ヒドロキシ酸（又は短鎖酸）、又はその両者を含んでいる。それに加えて、これらの製剤は、浸透剤として、尿素、メントール、もしくはその両者を含有することができる。また、前記製剤は、アルコール混合物を含有し、一部の製剤は、溶媒として短鎖アルキルエステル（酢酸エチル）も含有する。
【０２７４】
Ｄ−パンテノールは所望成分である。これらの製剤は、シックナー又はフィルム形成性ポリマーを含有することもできる。
【０２７５】
実施例１７：テルビナフィン塩酸塩の溶解度
【０２７６】
手順
【０２７７】
バッファーの調製：バッファーは、酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０及び１０．０）又はリン酸アンモニウム（ｐＨ６．０、７．０、及び８．０）を用いて５０ｍＭ濃度で調製した。
【０２７８】
溶解度サンプルの調製：テルビナフィンＨＣｌの１００〜８００ｍｇを、別々の４ｍＬビンに移動した。各ビンに、検査用の溶媒２ｍＬを加えた。サンプルに蓋をかぶせ、それから室温で２４時間回転した。サンプルを室温で１晩おいた。上清約０．４ｍＬを除去し、０．４５μｍのナイロン微小遠心フィルターに移し、清浄化した。サンプルを、５０％メタノールで希釈し、較正範囲内にした。
【０２７９】
サンプル分析：サンプルを５分間実験でのＨＰＬＣによって分析した。約０．００、０．０２、０．１、０．２５、０．６５、及び１．０ｍｇ／ｍＬにおける較正標準を使用して、較正曲線を作成し、その較正曲線からサンプル濃度を決定し、希釈に関して補正し、最終的な溶解度の結果を得た。
【０２８０】
結果
【０２８１】
調査溶媒でのテルビナフィン塩酸塩の溶解度を表１７に示す。
【０２８２】
【表１７】
2013515742.tif 000018
【０２８３】
種々の水性及び有機溶媒中のテルビナフィン塩酸塩の溶解度は、研究されてきた。テルビナフィン塩酸塩は、ｐＨ４〜６の水性溶媒において適度な溶解度を示すが、ｐＨ７、８及び１０において実質的に低い溶解度を示す。テルビナフィン塩酸塩は、極性有機溶媒、例えば、エタノール及びＤＭＳＯ中では、高溶解度を示すが、非極性溶媒、例えば、酢酸エチル及びミリスチン酸イソプロピル中では、低溶解度を示す。本発明による局所製剤（例えば、Ｆ１３１、Ｆ１４１）における溶解度は高く、２３９〜２８０ｍｇ／ｍＬ（約２４〜２８％ｗ／ｖ）の範囲にある。
【０２８４】
実施例１８：テルビナフィン製剤ＸＶＩの死亡爪浸透
【０２８５】
【表１８】
2013515742.tif 000019
【０２８６】
【表１９】
2013515742.tif 000020
【０２８７】
結果を図１６Ａに示す。
【０２８８】
【表２０】
2013515742.tif 000021
【０２８９】
結果を図１６Ｂに示す。
【０２９０】
【表２１】
2013515742.tif 000022
【０２９１】
図１７Ａに示すように、浸透性は、テルビナフィン濃度（１０％対１５％）に伴って増加するが、直線的に増加するのではない。
【０２９２】
【表２２】
2013515742.tif 000023
【０２９３】
【表２３】
2013515742.tif 000024
【０２９４】
結果を図１７Ｂに示す。
【０２９５】
【表２４】
2013515742.tif 000025
【０２９６】
図１８Ａに示すように、投与量の研究によれば、２倍の１日（ＢＩＤ）投与量により、テルビナフィン浸透がほぼ２倍になることが示唆されている。
【０２９７】
【表２５】
2013515742.tif 000026
【０２９８】
結果を図１８Ｂに示す。
【０２９９】
【表２６】
2013515742.tif 000027
【０３００】
結果を図１９Ａに示す。
【０３０１】
【表２７】
2013515742.tif 000028
【０３０２】
結果を図１９Ｂに示す。
【０３０３】
実施例１９：テルビナフィン製剤のｐＨ安定性研究
【０３０４】
この実験では、Ｆ１３１、Ｆ１４１及びＦ１４２のｐＨ安定性を試験した。
【０３０５】
【表２８】
2013515742.tif 000029
【０３０６】
【表２９】
2013515742.tif 000030
【０３０７】
結果を図２０に示す。
【０３０８】
【表３０】
2013515742.tif 000031
【０３０９】
結果を図２１に示す。
【０３１０】
実施例２０：テルビナフィン浸透実験ＸＶＩＩ
【０３１１】
【表３１】
2013515742.tif 000032
【０３１２】
この製剤の２０％テルビナフィン変形体は、物理的安定性の問題のために調製しなかった。
【０３１３】
【表３２】
2013515742.tif 000033
【０３１４】
【表３３】
2013515742.tif 000034
【０３１５】
結果を図２２Ａに示す。
【０３１６】
【表３４】
2013515742.tif 000035
【０３１７】
結果を図２２Ｂに示す。
【０３１８】
【表３５】
2013515742.tif 000036
【０３１９】
結果を図２３Ａに示す。
【０３２０】
【表３６】
2013515742.tif 000037
【０３２１】
結果を図２３Ｂに示す。
【０３２２】
実施例２１：テルビナフィン浸透研究ＸＶＩＩＩ
【０３２３】
本研究の目標は、管理されていない室温で維持された部屋、２５℃で維持された部屋、及び４０℃での維持された部屋での６カ月保存の後にＦ１３１及びＦ１４１製剤の不安定性挙動（ｆｌｕｘ  ｂｅｈａｖｉｏｒ）を評価することである。製剤は、テフロンライナーを備えた６０ｍＬ以下の密封されたアンバー色のボトルで保存した。脱皮したヘビ皮をモデル皮膜として使用し、Ｆ４０（コントロール２）をコントロールとした。
【０３２４】
【表３７】
2013515742.tif 000038
【０３２５】
Ｆ１３１の結果を、Ｆ１３１安定性サンプルの浸透状態と共に図２４Ａで示す。浸透の変化に大きな変化がないことは時間地点ごとのＦ１３１の間で観察された。コントロールは、はるかに低浸透プロファイルを示した。全製剤の皮保持は、同様であった（プラシーボを含む）。
【０３２６】
【表３８】
2013515742.tif 000039
【０３２７】
Ｆ１４１の結果を図２４Ｂに示す。６ヶ月間、室温が管理されていない部屋及び２５℃で維持された部屋で保管されたサンプルの浸透プロファイルは同様であった。４０℃で浸透はより顕著に表れた。しかし、揮発性物質成分の蒸発があるかもしれないため製剤の薬品濃度を増加した。コントロールは、はるかに低浸透プロファイルを示した。全製剤の皮保持量は、同様であった（プラシーボを含む）。
【０３２８】
実施例２２：Ｆ１３１及びＦ１４１からのテルビナフィン安定性データの分析
【０３２９】
この実施例では、３ヶ月までの長期間（例えば、２５±２℃；相対湿度（ＲＨ）４０％±５％）の条件下での、テルビナフィン製剤の短期的な物理的及び化学的安定性を示す。
【０３３０】
一般的方法：表３１及び３２で示されたテルビナフィン製剤を、適温の安定性テャンバーに、水平状態でおいた。
【０３３１】
試験方法：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、原材料中及び製剤中のテルビナフィンの分析に用いた。
【０３３２】
結果：或る好ましい実施態様に関する安定性研究の結果を、表３９及び４２に示す。
【０３３３】
【表３９】
2013515742.tif 000040
【０３３４】
【表４０】
2013515742.tif 000041
【０３３５】
【表４１】
2013515742.tif 000042
【０３３６】
【表４２】
2013515742.tif 000043
【０３３７】
実施例２３：Ｆ１３２、Ｆ１３３、Ｆ１４２及びＦ１４３からのテルビナフィン安定性データの分析
【０３３８】
安定性試験を実施例２２の方法により実施した。
2013515742.tif 000044
【０３３９】
【表４３】
2013515742.tif 000045
【０３４０】
【表４４】
2013515742.tif 000046
【０３４１】
【表４５】
2013515742.tif 000047
【０３４２】
【表４６】
2013515742.tif 000048
【表４７】
2013515742.tif 000049
【表４８】
2013515742.tif 000050
【０３４３】
図２５は、２５℃及び４０℃でのＦ１４２のテルビナフィン含有量測定値の変化を示す。
【０３４４】
【表４９】
2013515742.tif 000051
【０３４５】
【表５０】
2013515742.tif 000052
【０３４６】
実施例２４：テルビナフィン製剤Ｉ−Ｂ
【０３４７】
【表５１】
2013515742.tif 000053
【０３４８】
図２６Ａ及び２６Ｂは、製剤Ｉ−Ｂでの経皮研究の結果を示す。図２６Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図２６Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３４９】
カルニチン及びチオグリコレートを有する製剤Ｆ６−Ｂ及びＦ７−Ｂは、浸透の増強をより高めることを示した。
【０３５０】
実施例２５：テルビナフィン製剤ＩＩ−Ｂ
【０３５１】
【表５２】
2013515742.tif 000054
【０３５２】
カルニチンの代替としてのスルホベタイン系製剤であるＦ１６−Ｂ及びＦ１８−Ｂは、カルニチン／イセチオネート製剤（Ｆ１２−Ｂ）と匹敵する程度には、活性デリバリーを変化させなかった。
【０３５３】
図２７Ａ及び２７Ｂは、製剤−ＩＩ−Ｂの製剤の経皮研究の結果を示す。図２７Ａは長時間での活性成分の浸透を示した。図２７Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３５４】
実施例２６：テルビナフィン製剤ＩＩＩ−Ｂ
【０３５５】
【表５３】
2013515742.tif 000055
【０３５６】
製剤Ｆ２７−Ｂ及びＦ２８−Ｂは、効果があった。それらは、カルニチン、ＡＴＧ、低分子量酸、及びメントールを含有していた。
【０３５７】
図２８Ａ及び２８Ｂは、製剤ＩＩＩ−Ｂでの経皮研究の結果を示す。図２８Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図２８Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３５８】
実施例２７：テルビナフィン製剤ＩＶ−Ｂ
【０３５９】
【表５４】
2013515742.tif 000056
【０３６０】
メントールを含有するカルニチン製剤は、フェノール含有製剤と同様の挙動を示す。カルニチン／メントール製剤にシックナーを加えることで、浸透は変化しない（Ｆ３４−Ｂ）。
【０３６１】
図２９は、製剤ＩＶ−Ｂの経皮研究の結果を示す。図２９は、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３６２】
実施例２８：テルビナフィン−ウシのヒヅメ浸透Ｖ−Ｂ
【０３６３】
【表５５】
2013515742.tif 000057
【０３６４】
チオグリコレート及びＨＰＣＨＹ１１７を含有するカルニチン製剤は、ＨＰＣＨＹ１１７をオイドラギットＬ１００に置き換えた同様の製剤と比較して、より高い浸透プロファイルを示した。しかし、ウシのヒヅメでのテルビナフィンの保持量は、オイドラギットＬ１００製剤（Ｆ４２−Ｂ）とで、はるかに高くなった。
【０３６５】
図３０Ａ及び３０Ｂは、製剤Ｖ−Ｂの製剤の経皮研究の結果を示す。図３０は、経時的な活性成分の浸透を示す。図３０Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３６６】
実施例２９：テルビナフィン−ウシのヒヅメ浸透ＶＩ−Ｂ
【０３６７】
【表５６】
2013515742.tif 000058
【０３６８】
安定性の増強のために、チオグリコレート系製剤を２つの成分、すなわち（ａ）活性成分を含有するもの、並びに（ｂ）チオグリコレートゲル及びキサンタンガムを含有するものに分けた。医薬含有成分量を２倍にした製剤は、良好な浸透性を示した。
【０３６９】
図３１Ａ及び３１Ｂは、製剤ＶＩ−Ｂの経皮研究の結果を示す。図３１Ａは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図３１Ｂは、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３７０】
実施例３０：テルビナフィン浸透ＶＩＩ−Ｂ
【０３７１】
【表５７】
2013515742.tif 000059
【０３７２】
安定性の増強のために、チオグリコレート系製剤を２つの成分、すなわち（ａ）活性成分を含有するもの、並びに（ｂ）チオグリコレートゲル及びキサンタンガムを含有するものに分けた。分けていない製剤と比較すると、それらは同様の浸透挙動を示した。しかし、色の変化は観察されなかった。
【０３７３】
図３２Ａ及び３２Ｂは製剤ＶＩＩ−Ｂの製剤の経皮研究の結果を示す。図３２Ａは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図３２Ｂは、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３７４】
実施例３１：テルビナフィン−ウシのヒヅメ浸透ＶＩＩＩ−Ｂ
【０３７５】
【表５８】
2013515742.tif 000060
【０３７６】
安定性の増強のために、チオグリコレート系製剤は２つの成分、すなわち（ａ）活性成分を含有するもの、並びに（ｂ）チオグリコレートゲル及びキサンタンガムを含有し、亜硫酸水素塩を含むか、もしくは含まないものに分けた。
【０３７７】
図３３Ａ及び３３Ｂは、製剤ＶＩＩＩ−Ｂの製剤の経皮研究の結果を示す。図３３Ａは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図３３Ｂは、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３７８】
実施例３２：テルビナフィン製剤ＩＸ−Ｂ
【０３７９】
【表５９】
2013515742.tif 000061
【０３８０】
乳酸を含有するカルニチン製剤は、メントール含有の変形タイプよりも、良好な浸透を示す（Ｆ８１−Ｂ対Ｆ８３−Ｂ、及びＦ８２−Ｂ対Ｆ８４−Ｂ）。メントールの代わりにＧＭＬを加えると、浸透は増加した（Ｆ８７−Ｂ）。
【０３８１】
図３４は、製剤ＩＸ−Ｂの製剤の経皮研究の結果を示す。図３４は、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３８２】
実施例３３：テルビナフィン製剤Ｉ−Ｃ
【０３８３】
【表６０】
2013515742.tif 000062
【０３８４】
チオグリコール酸の２つの塩を試験した（Ｆ９１−Ｂ対Ｆ９３−Ｂ）。チオグリコール酸のカリウム塩は、より高い浸透を示したが、後の研究は、アンモニウム塩で実施し、これは、より高い浸透性を示すだけでなく、より良好な製剤特性を与えた。
【０３８５】
図３５Ａ及び３５Ｂは、製剤Ｉ−Ｃの経皮的実験結果を示す。図３５Ａは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図３５Ｂは、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０３８６】
実施例３４：テルビナフィン製剤ＩＩ−Ｃ
【０３８７】
【表６１】
2013515742.tif 000063
【０３８８】
イセチオン酸ナトリウム及びチオグリコレートの組合せは、ＤＣＡＭ／チオグリコレート製剤（Ｆ１０９−Ｂ対Ｆ１０１−Ｂ）よりも、良好な浸透を与えた。
【０３８９】
図３６Ａ及び３６Ｂは、製剤ＩＩ−Ｃの製剤の経皮研究の結果を示す。図３６Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図３６Ｂは、皮保持としての合計活性成分量を示す。
【０３９０】
実施例３５：製剤開発：テルビナフィン製剤ＩＩＩ−Ｃ
【０３９１】
【表６２】
2013515742.tif 000064
【０３９２】
デリバリーにおけるチオグリコレート量の影響を試験した（Ｆ１１１−Ｂ対Ｆ１１５−Ｂ）。
【０３９３】
図３７Ａ及び３７Ｂは、製剤ＩＩＩ−Ｃの製剤の経皮研究の結果を示す。図３７Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図３７Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３９４】
実施例３６：テルビナフィン製剤ＩＶ−Ｃ
【０３９５】
【表６３】
2013515742.tif 000065
【０３９６】
陽イオン性洗浄剤を含有する製剤Ｆ１−Ｂは、さらにデリバリーの増加を示すように見える（Ｆ１２４−Ｂ）。
【０３９７】
図３８Ａ及び３８Ｂは、製剤ＩＶ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図３８Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。図３８Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０３９８】
実施例３７：テルビナフィン製剤Ｖ−Ｃ
【０３９９】
【表６４】
2013515742.tif 000066
【０４００】
Ｆ１−Ｂに非イオン性洗浄剤（Ｆ１３５−Ｂ）及び陽イオン性洗浄剤（Ｆ１３６−Ｂ）を加えることで、さらに浸透を増強させる。イセチオン酸ナトリウムレベルの増加は、デリバリーも増強する（Ｆ１３２−Ｂ対Ｆ１３９−Ｂ）。
【０４０１】
図３９Ａ及び３９Ｂは、製剤Ｖ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図３９Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。；図３９Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０４０２】
実施例３８：テルビナフィン製剤ＶＩ−Ｃ
【０４０３】
【表６５】
2013515742.tif 000067
【０４０４】
データは、ＡＴＧ／イセチオネート製剤における陽イオン性及び非イオン性洗浄剤の挙動に関する前記研究の結果を確認するものである。
【０４０５】
図４０Ａ及び４０Ｂは、製剤ＶＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４０Ａは、経時的な活性成分の浸透を示す。すなわち、図４０Ｂは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０４０６】
実施例３９：テルビナフィン製剤ＶＩＩ−Ｃ
【０４０７】
【表６６】
2013515742.tif 000068
【０４０８】
ＤＭＳＯ、尿素、及び追加溶媒を含有する製剤は、チオグリコレート系製剤（Ｆ１５７−Ｂ）に対するテルビナフィン（Ｆ１５８−Ｂ，Ｆ１５９−Ｂ）の浸透性を増加させない。ＤＭＳＯ／チオグリコレート製剤は、低浸透だった（Ｆ１５６−Ｂ対Ｆ１５７−Ｂ）。
【０４０９】
図４１Ａ及び４１Ｂは、製剤ＶＩＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４１Ａは１晩の活性成分の浸透量を示す。図４１Ｂは皮保持量としての合計活性成分を示す。
【０４１０】
実施例４０：テルビナフィン製剤ＶＩＩＩ−Ｃ
【０４１１】
【表６７】
2013515742.tif 000069
【０４１２】
イセチオネートレベルの減少は、浸透性を減少させる（Ｆ１６２−Ｂ対Ｆ１６１−Ｂ）。しかし、非イオン界面活性剤を加えることで、浸透性は回復する（Ｆ１６２−Ｂ対Ｆ１６４−Ｂ）。これらの結果は、トウィーン含有製剤において、イセチオネート量の減少が可能であることを示唆している。シックナーも、活性の欠損を伴わずに、含有させることができる。
【０４１３】
図４２Ａ及び４２Ｂは、製剤ＶＩＩＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４２Ａは長時間での活性成分の浸透量を示す。図４２Ｂは皮保持量としての合計活性成分を示す。
【０４１４】
実施例４１：テルビナフィン製剤ＩＸ−Ｃ
【０４１５】
【表６８】
2013515742.tif 000070
【０４１６】
チオグリコレートを含まないが、イセチオネート及び他の成分を含む製剤は若干の浸透（Ｆ１７６−Ｂ）を示す。
【０４１７】
図４３は、製剤ＩＸ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４３は、長時間での活性成分の浸透量を示す。
【０４１８】
実施例４２：テルビナフィン製剤Ｘ−Ｃ
【０４１９】
【表６９】
2013515742.tif 000071
【０４２０】
チオグリコール酸アンモニウムの安定性の増強（色形成の減少）のために、チオグリコレート系製剤を２つの成分、すなわち、（ａ）活性成分を含有するもの、並びに（ｂ）チオグリコレートゲル及びキサンタンガムを含有するものに分けた。分けていない製剤と比較すると、それらは類似性を示した。しかしながら、色の変化は観察されなかった。
【０４２１】
図４４Ａ及び４４Ｂは、製剤Ｘ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４４Ａは、皮保持量としての合計活性成分を示す。図４４Ｂは、長時間での活性成分の浸透量を示す。
【０４２２】
実施例４３：ウシのヒヅメを通過したテルビナフィンの浸透ＸＩ−Ｃ
【０４２３】
【表７０】
2013515742.tif 000072
【０４２４】
チオグリコレート製剤中へのシックナーの混入は、ウシのヒヅメを通すテルビナフィンのデリバリーをわずかに増強する。
【０４２５】
図４５は、製剤ＸＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４５は、長時間での活性成分の浸透量を示す。
【０４２６】
実施例４４：テルビナフィン爪の切取部吸収実験ＸＩＩ−Ｃ
【０４２７】
【表７１】
2013515742.tif 000073
【０４２８】
シックナー含有チオグリコレート製剤からの時間依存性の爪保持性は、２−４時間後であっても、コントロール製剤より、はるかに高い。
【０４２９】
図４６Ａ及び４６Ｂは、製剤ＸＩＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４６Ａ及び４６Ｂは、商用製剤に対して長時間での活性成分の浸透を示す。
【０４３０】
実施例４５：ヒトの死亡爪を通過したテルビナフィン浸透ＸＩＩＩ−Ｃ
【０４３１】
【表７２】
2013515742.tif 000074
【０４３２】
チオグリコレート製剤を含むシックナーは、コントロール製剤より高い浸透と保持を示す。
【０４３３】
図４７Ａ―Ｄは、製剤ＸＩＩＩ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４７Ａは、有限投与における経時的な活性成分の浸透を示す。図４７Ｃは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図４７Ｂは、無限投与における経時的な活性成分の浸透を示す。図４７Ｄは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。
【０４３４】
実施例４６：ヒトの死亡爪を通過したテルビナフィン浸透ＸＩＶ−Ｃ
【０４３５】
【表７３】
2013515742.tif 000075
【０４３６】
有限投与では、シックナー及びチオグリコレート系製剤からのヒトの爪保持及び浸透も、コントロール２より高い。
【０４３７】
図４８Ａ及び４８Ｂは、製剤ＸＩＶ−Ｃの経皮研究の結果を示す。図４８Ａは、皮保持値としての活性成分の合計量を示す。図４８Ｂは、経時的な活性成分の浸透を示す。
【０４３８】
実施例４７：テルビナフィン−ウシのヒヅメ浸透ＸＶ−Ｃ
【０４３９】
【表７４】
2013515742.tif 000076
【０４４０】
図４９Ａ及び４９Ｂは、表７３の製剤の経皮研究の結果を示す。図４９Ａは、皮保持量としての合計活性成分を示す。図４２Ｂは、皮保持量としての長時間での活性成分の浸透量を示す。
【０４４１】
コントロール２（Ｆ４０；Ｌａｍｉｓｉｌ：商標）と比較すると、ジナトリウムココアンフォジアセテート製剤及びチオグリコール酸アンモニウム（ＡＴＧ）製剤は、いずれも、ウシのヒヅメを通す浸透性が、より高く向上することを示す。ＡＴＧ製剤は、長期間で、やや高い浸透性（〜２ｘ）を示す。早い時間では、浸透性の差異に有意性はない。
【０４４２】
実施例４８：ＡＴＧ／カルニチンシャーシ製剤
【０４４３】
【表７５】
2013515742.tif 000077
【０４４４】
特に断らない限り、本明細書に記載の全ての予備的実験は、モデル皮膜として脱皮したヘビ皮を用いて行った。最終研究は、ウシのヒヅメ及びヒトの死亡爪で行った。
【０４４５】
ある実施態様において、本発明は、表７５にリストした製剤に関し、表７５に記載の各成分を含むか、各成分から本質的になるか、又は、各成分からなる製剤を提供する。例えば、本発明は、１０％テルビナフィン塩酸塩；５５％エタノール；１０％水；７．５％カルニチン；７．５％アセチルカルニチン；及び１０％の６０％チオグリコール酸アンモニウム水溶液を含むか、から本質的になるか、又はからなる製剤Ｉ−Ｂを提供する。
【０４４６】
実施例４９：ＡＴＧ／イセチオネートシャーシ
【０４４７】
【表７６】
2013515742.tif 000078
2013515742.tif 000079
【０４４８】
ある実施態様では、本発明は、表７６にリストした製剤に関し、表７６に記載した各成分を含むか、各成分から本質的になるか、又は、各成分からなる製剤を提供する。例えば、本発明は、１０％テルビナフィン塩酸塩；４０％エタノール；１４％水；１５％ＤＣＡＭ；１５％尿素；及び６％ナトリウムチオグリコレートを含むか、から本質的になるか、又は、からなる製剤Ｉ−Ｃを提供する。
【０４４９】
本明細書で引用した全ての刊行物及び特許出願は、個々のそれぞれの刊行物及び特許出願が、参考として具体的に又は各別に挿入されるべきものとして示されているものとして、本明細書に参考文献として含まれる。前記の本発明は、理解を明確化する目的で、実例及び実施例によって、若干詳細に説明したが、当業者は、添付の特許請求の範囲の精神及び記載範囲から逸脱しない限り、本発明の前記教示に沿って、修正や変更が可能であることを正当に理解するものと考える。
【図１】
2013515742.tif 000080
【図２】
2013515742.tif 000081
【図３】
2013515742.tif 000082
【図４】
2013515742.tif 000083
【図５】
2013515742.tif 000084
【図６】
2013515742.tif 000085
【図７】
2013515742.tif 000086
【図８】
2013515742.tif 000087
【図９】
2013515742.tif 000088
【図１０】
2013515742.tif 000089
【図１１】
2013515742.tif 000090
【図１２】
2013515742.tif 000091
【図１３】
2013515742.tif 000092
【図１４】
2013515742.tif 000093
【図１５】
2013515742.tif 000094
【図１６】
2013515742.tif 000095
【図１７】
2013515742.tif 000096
【図１８】
2013515742.tif 000097
【図１９】
2013515742.tif 000098
【図２０】
2013515742.tif 000099
【図２１】
2013515742.tif 000100
【図２２】
2013515742.tif 000101
【図２３】
2013515742.tif 000102
【図２４】
2013515742.tif 000103
【図２５】
2013515742.tif 000104
【図２６】
2013515742.tif 000105
【図２７】
2013515742.tif 000106
【図２８】
2013515742.tif 000107
【図２９】
2013515742.tif 000108
【図３０】
2013515742.tif 000109
【図３１】
2013515742.tif 000110
【図３２】
2013515742.tif 000111
【図３３】
2013515742.tif 000112
【図３４】
2013515742.tif 000113
【図３５】
2013515742.tif 000114
【図３６】
2013515742.tif 000115
【図３７】
2013515742.tif 000116
【図３８】
2013515742.tif 000117
【図３９】
2013515742.tif 000118
【図４０】
2013515742.tif 000119
【図４１】
2013515742.tif 000120
【図４２】
2013515742.tif 000121
【図４３】
2013515742.tif 000122
【図４４】
2013515742.tif 000123
【図４５】
2013515742.tif 000124
【図４６】
2013515742.tif 000125
【図４７】
2013515742.tif 000126
【図４８】
2013515742.tif 000127
【図４９】
2013515742.tif 000128
【国際調査報告】
2013515742.tif 000129
2013515742.tif 000130
2013515742.tif 000131
2013515742.tif 000132
2013515742.tif 000133