(57)【要約】【化１】2013523803.tif 000124  式中、Ｊが（Ａ）；または（Ｂ）；を表す式（Ｉ）の化合物、それを含んでなる組成物、該化合物の調製法、およびそれらの処置、特に喘息、ＣＯＰＤおよび１５関節リウマチのような炎症性疾患の処置における使用を提供する。
2013523803.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013523803.tif 000120
［式中、
Ｊは
【化２】
2013523803.tif 000121
を表し；
Ａｒはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１個もしくは複数の基により場合によっては置換されることができ；
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、フェニル、または
非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキレンであり、ここで鎖中の１もしくは複数の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−およびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は：
１つのオキソ基、および／または
１もしくは複数のハロゲン原子
により場合によっては置換されており；
Ｒ２ａはＨ、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−および／またはＳ（Ｏ）ｍから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｒ２ｂはＨ、ハロ、場合によってはＯＨにより置換されたＣ１−６アルコキシまたは
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−６アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数の炭素が−Ｏ−および／またはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは２個のオキソ基により場合によっては置換されており；
ＸはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は：
ａ）飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで場合によ
り少なくとも１個の炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子によ
り置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は５もしくは６員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択され；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｍは０、１もしくは２であり；
ｐは０、１もしくは２であり；
ｑは０、１もしくは２であるが、但し
Ｌが、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖を表し、ここで１もしくは複数の炭素が−Ｏ−により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており；そして
Ｒ１がヒドロキシル基により場合により置換されたＣ１−６アルキルであり、そして
Ｊが
【化３】
2013523803.tif 000122
を表し、ここでＱがＣＨであり、そして
Ｒ２ａが水素である場合、
Ｒ２ｂはＨまたはヒドロキシル基により場合により置換されたＣ１−６を表さない］
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ＯＨにより場合により置換された−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキルまたはＣ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がシクロプロピル、または１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または１−メチルシクロヘキシルまたはアダマンチルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルまたは４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＣｌ３である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がフェニルである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａが２，３もしくは４位（すなわちオルト、メタもしくはパラ位）、特にパラ（４）位である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の−ＯＨである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位のクロロのようなハロである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、ヒドロキシル基により置換された−ＣＨ２ＯＨのような−Ｃ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位の、−ＯＣＦ３である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２ａが例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’がＨ、−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”がＨまたは−Ｃ１−３アルキルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２ａが−ＮＨＳＯ２ＣＨ３であり、例えばＪがフェニルであり、そして−ＮＨＳＯ２ＣＨ３が３もしくは４位である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２ｂがＨである請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２ｂがクロロのようなハロであり、例えばＪがフェニルであり、そしてクロロのようなハロが２位もしくは３位である請求項１ないし１９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂがクロロであり、例えばＪが３，４−ジクロロフェニルである請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３であり、例えばＪがフェニルであり、そしてＲ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ３もしくは４位である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２ａが−ＯＣＨ３であり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３であり、例えばＪがフェニルであり、そして−ＯＣＨ３が３および４位である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＨであり、例えばＪがフェニルであり、そしてクロロおよび−ＯＨがそれぞれ３および４位に位置する請求項１ないし８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２６】
Ａｒがナフチルである請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２７】
Ａｒがフェニルである請求項１ないし２５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２８】
ＬがＯである請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２９】
Ｌが−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す請求項１ないし２７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３０】
Ｘがピリジンである請求項１ないし２９のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３がＨである請求項１ないし３０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４が：
ａ）飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで場合により少なくとも１個の炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基または
Ｃ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は５もしくは６員を有し、そして
Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでなり、かつ該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により場合によっては置換されている：
から選択される請求項１ないし３１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３３】
Ｊが
【化４】
2013523803.tif 000123
を表す請求項１ないし３２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３４】
Ｎ−（４−（４−（３−（１−（４−アミノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２
−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（アダマンタン−１−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（１−ｐ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（ペルフルオロエチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−ウレイドピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチ
ル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−エチルウレイド）イソニコチノイル）ナフタレン−１−イル）ウレア；またはそれらすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するそれらいずれか１つの製薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３５】
１もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わされた請求項１ないし３４のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項３６】
医薬品としての使用のための請求項１ないし３４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３７】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症対して二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防に使用するための請求項１ないし３４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３８】
ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態の処置もしくは予防のための医薬品の製造のための請求項１ないし３４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３９】
有効量の請求項１ないし３４のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項３５に記載の製薬学的組成物を個体に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節、関節リウマチ、膵炎、悪液質、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制から選択される状態
の処置法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ酵素の阻害剤（本明細書でｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称される）である化合物、例えばそれらのαおよびγキナーゼサブタイプ、ならびに製薬学的組合せ物を包含する治療、特にＣＯＰＤのような肺の炎症性疾患を包含する炎症性疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
それぞれが組織特異的発現パターンを表す４種のｐ３８  ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれα、β、γおよびδ）が同定されている。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームは全身で遍在的に発現され、そして多くの種々の細胞型で見出される。ｐ３８  ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームはある種の既知の小分子ｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤により阻害される。古い世代の化合物は、これらのアイソフォームの遍在的な発現パターンおよび該化合物のオフターゲット効果により高度に毒性であった。より最近の阻害剤は、ｐ３８
ＭＡＰＫαおよびβアイソフォームに高度に選択的であり、しかもより広範な安全域を有するように改良されている。
【０００３】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびδアイソフォームについては知られていることが少ない。これらのアイソフォームは（ｐ３８αおよびｐ３８βアイソフォームと異なり）特定の組織／細胞で発現される。ｐ３８  ＭＡＰＫδアイソフォームは、膵、精巣、肺、小腸および腎でより多く発現される。それはまたマクロファージ中でも豊富であり、そして好中球、ＣＤ４＋  Ｔ細胞および内皮細胞で検出可能である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。ｐ３８  ＭＡＰＫγの発現についてはほとんど知られていないが、しかしそれは脳、骨格筋および心臓、ならびにリンパ球およびマクロファージ中でより多く発現されている（非特許文献１、非特許文献３、非特許文献５、非特許文献６）。
【０００４】
ｐ３８  ＭＡＰＫγおよびｐ３８  ＭＡＰＫδの選択的小分子阻害剤は現在利用可能でないが、１種の既存化合物ＢＩＲＢ  ７９６はパンアイソフォーム（ｐａｎ−ｉｓｏｆｏｒｍ）阻害活性を有することが知られている。ｐ３８ＭＡＰＫγおよびδアイソフォーム阻害は、ｐ３８ＭＡＰＫαおよびｐ３８βを阻害するのに必要とされるものより高濃度の該化合物で観察される（非特許文献７）。ＢＩＲＢ  ７９６はまた、上流のキナーゼＭＫＫ６もしくはＭＫＫ４によるｐ３８  ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化も減少させた。Ｋｕｍａは、ＭＡＰＫタンパク質への阻害剤の結合により引き起こされるコンホメーション変化が、そのリン酸化部位および上流のアクチベーターのドッキング部位の双方の構造に影響を及ぼし、従ってｐ３８  ＭＡＰＫもしくはＪＮＫのリン酸化を減少させうる可能性を検討した。
【０００５】
ｐ３８  ＭＡＰキナーゼは、ヒトの疾患における慢性の持続的炎症、例えば重症の喘息およびＣＯＰＤの開始および維持に関与する多くのシグナル伝達経路で中枢的な役割を演じていると考えられている。現在、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼが様々な炎症前サイトカインにより活性化されること、ならびにその活性化がさらなる炎症前サイトカインの動員および放出をもたらすことを示す豊富な文献が存在する。事実、いくつかの臨床研究からのデータでは、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤で処置中の患者における疾患活動性の有益な変化が示されている。例えば、非特許文献２は、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（しかしＩＬ−８でない）放出に対するｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している。慢
性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用が提案されている。ｐ３８  ＭＡＰＫα／βを標的とする小分子阻害剤は、一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤを伴う患者から得た細胞および組織（非特許文献２）、ならびにイン  ビボの動物モデル（非特許文献８；非特許文献９）で炎症の多様なパラメータの低下に有効であることが判明している。Ｉｒｕｓｅｎらもまた、核中のグルココルチコイド受容体（ＧＲ）の結合親和性の低下を介するコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８  ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆している（非特許文献１０）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ  ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９およびＳＣＩＯ３２３を包含する様々なｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤での臨床経験が非特許文献１１に記述されている。
【０００６】
ＣＯＰＤは、根底にある炎症が、吸入コルチコステロイドの抗炎症効果に対し実質的に抵抗性であることが報告されている状態である。その結果、ＣＯＰＤを処置するための優れた一方法は、固有の抗炎症効果、およびＣＯＰＤ患者の肺組織の吸入コルチコステロイドに対する感受性を増大させる能力の双方を有する介入を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献１２）は、ｐ３８γをサイレンシングさせることがコルチコステロイドに対する感受性を回復させる可能性を有することを示している。従って、ＣＯＰＤおよび重症の喘息の処置のためのｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の使用に対する「２方向の」利益が存在しうる。
【０００７】
しかしながら、ヒトの慢性炎症性疾患の処置におけるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤の利用性を妨げる主な障害物は、患者で観察される毒性であった。これは、上で具体的に挙げた全てを含む多くの進歩した該化合物が臨床開発から撤退せざるをえないほど十分に重篤であった。
【０００８】
改良された治療可能性を有する、とりわけ適切な治療用量でより有効であり、より長期間作用し、かつ／または毒性がより低いｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤として治療上有用な新たな化合物を同定かつ開発する必要性が存続する。本発明の一目的は、とりわけ治療での使用に適する良好な抗炎症の可能性を示す、例えばある種のサブタイプ特異性を伴いｐ３８  ＭＡＰキナーゼを阻害する化合物を提供することである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｓｈｍｕｅｌｉ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｃｏｍｐｔｅｓ  Ｒｅｎｄｕｓ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅｓ  ３２６（１０−１１）：１０６７−１０７２／Ｇｅｎｅｃａｒｄ
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ，Ｓ．Ｊ．，（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９：３９３−４０４
【非特許文献３】Ｈａｌｅ，Ｋ．Ｋ．，（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２（７）：４２４６−５２
【非特許文献４】Ｗａｎｇ，Ｘ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７２（３８）：２３６６８−２３６７４
【非特許文献５】Ｃｏｕｒｔ，Ｎ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．３４（４）：４１３−２６
【非特許文献６】Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３８３（３）：２７３−６
【非特許文献７】Ｋｕｍａ，Ｙ．，（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：１９４７２−１９４７９
【非特許文献８】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，Ｄ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７９：Ｌ８９５−９０２
【非特許文献９】Ｎａｔｈ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５４４：１６０−１６７
【非特許文献１０】Ｉｒｕｓｅｎ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１０９：６４９−６５７
【非特許文献１１】Ｌｅｅ  Ｍ．Ｒ．および  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，Ｃ．（２００５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２：２９７９−２９９４
【非特許文献１２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｏ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ５６（２００７）
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明により、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2013523803.tif 000003
【００１２】
［式中、
Ｊは
【００１３】
【化２】
2013523803.tif 000004
【００１４】
を表し；
Ａｒはナフタレンもしくはフェニル環であり、そのいずれも、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される１もしくは複数の基（例えば１，２、もしくは３個の基）により場合によっては置換されることができ；
ＱはＮまたはＣＨであり；
Ｒ１はＨ、フェニル、または非環式もしくは脂環式鎖状態の飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキレンであり、ここで鎖中の１もしくは複数の（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−およびＳ（Ｏ）ｎから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は：
１つのオキソ基、および／または
１もしくは複数（例えば１〜６個の）のハロゲン原子
により場合によっては置換されており；
Ｒ２ａはＨ、ハロ、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖であり、ここで１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）の炭素は、−Ｏ−、−Ｎ−および／またはＳ（Ｏ）ｍから独立して選択されるヘテロ原子（１もしくは複数）により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数（例えば１〜６個の）のハロゲン原子により場合によっては置換されており；
Ｒ２ｂはＨ、ハロ、場合によってはＯＨにより置換されたＣ１−６アルコキシまたは
Ｃ１−６アルキルであり；
Ｌは、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−６アルキレン鎖（Ｃ１−３アルキレンのような）であり、ここで１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個の炭素のような１〜３個の）の炭素が−Ｏ−および／またはＳから選択されるヘテロ原子により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは２個（例えば１もしくは２）のオキソ基により場合によっては置換されており；
ＸはＣ１−３アルキルもしくはＣ１−３ハロアルキルにより場合によっては置換されたピリジンまたはピリミジン環であり；
Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は：
ａ）飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで場合により少なくとも１個の（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個の炭素）炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個）の基により場合によっては置換されており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は５もしくは６員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個）のヘテロ原子を含んでなり、そして該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択され；
ｎは０、１もしくは２であり；
ｍは０、１もしくは２であり；
ｐは０、１もしくは２であり；
ｑは０、１もしくは２であるが、但し
Ｌが、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキレン鎖を表し、ここで１もしくは複数の炭素が−Ｏ−により場合によっては置換されており、そしてこの鎖は１もしくは複数のハロゲン原子により場合によっては置換されており；そして
Ｒ１がヒドロキシル基により場合によっては置換されたＣ１−６アルキルであり、そしてＪが
【００１５】
【化３】
2013523803.tif 000005
【００１６】
を表し、ここでＱがＣＨであり、そして
Ｒ２ａが水素である場合、
Ｒ２ｂはＨまたはヒドロキシル基により場合により置換されたＣ１−６を表さない］
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩が提供される。
【００１７】
発明の詳細な記載
本明細書で使用するアルキルは、限定されるものでないがメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖もしくは分枝状鎖アルキルを指す。一態様において、アルキルは直鎖アルキルを指す。アルキレンはアルキルに準じた様式で解釈されるものである。
【００１８】
非環式鎖とは、環原子を含まない鎖を指す。脂環式鎖とは環原子を含む脂肪族鎖を指す。
【００１９】
本明細書で使用するアルコキシは、直鎖もしくは分枝状鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用するアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する態様、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＯＣＨ３のような−Ｃ１−３アルキルＯＣ１−３アルキルにもまた及ぶ。従って一態様において、アルコキシは炭素を介して該分子の残部に結合されている。一態様において、アルコキシは酸素を介して該分子の残部に結合されている（例えば−ＯＣ１−６アルキル）。一態様において、本開示は直鎖アルコキシに関する。
【００２０】
本明細書で使用するヘテロアルキルは、１、２もしくは３個のような１もしくは複数の炭素がＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｒから選択されるヘテロ原子により置換されている分枝もしくは直鎖アルキルを指すことを意図しており、ここでｒは０、１もしくは２を表す。ヘテロ原子は技術的に適切なように一級、二級もしくは三級炭素を置換し得る（すなわち、例えばＣＨ３についてＳＨ、ＯＨもしくはＮＨ２、または−ＣＨ２−についてＮＨもしくはＯもしくはＳＯ２、または−ＣＨ−もしくは分枝三級炭素基についてＮ）。
【００２１】
本明細書で使用するハロアルキルは、１ないし６個のハロゲン原子、例えば１ないし５個のハロゲンを有するアルキル基、例えばペルハロアルキル、特にペルクロロアルキルもしくはペルフルオロアルキル、より具体的には−ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３もしくはＣＦ３を指す。
【００２２】
Ｃ１−４モノアシルアミノおよびＣ２−８ジアシルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）（Ｃ＝ＯＣ１−４アルキル）を指すことを意図している。
【００２３】
Ｃ１−４モノアルキルアミノおよびＣ２−８ジアルキルアミノは、それぞれ−ＮＨＣ１−４アルキルおよび−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（Ｃ１−４アルキル）を指すことを意図している。
【００２４】
本明細書で使用するアリールは、例えば、少なくとも１個の環がフェニルおよびナフチルのようなフェニル、ナフチル、アントラセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどを包含する芳香族である、１から３個の環を有するＣ６−１４単環もしくは多環系を指す。
【００２５】
ヘテロアリールは、６ないし１０員の芳香族単環式環系もしくは二環式環系であり、
ここで少なくとも１個の環はＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる芳香族核である。ヘテロアリールの例には、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフランもしくは１，２，３および１，２，４トリアゾールがある。
【００２６】
本明細書で使用するヘテロシクリルは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香環を指し、場合によっては該環中の１もしくは２個の炭素がオキソ置換基を持つことができる。本明細書で使用するＣ５−６複素環の定義は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数の、例えば１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含んでなる５ないし６員の飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族炭素環式環系を指し、ここで各ヘテロ原子は１個の炭素原子を置換し、そして場合によっては１もしくは２個の炭素が１個のオキソ置換基を持つことができる。明らかに、該環構造を形成もしくは保持することにおいて使用されないヘテロ原子のいかなる原子価も、水素もしくは置換基により適切なように満たされることができる。従って、複素環上の置換基は、適切に炭素上もしくはＮのようなヘテロ原子上にあることができる。複素環およびＣ５−６複素環の例には、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、オキソイミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、イソキサゾリジン、ピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ジオキサン、チオモルホリンおよびオキサチアンがある。ハロゲンには、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード、特にフルオロ、クロロもしくはブロモ、特にフルオロもしくはクロロがある。
【００２７】
本明細書で使用するオキソはＣ＝Ｏを指し、そして通常Ｃ（Ｏ）と表される。
【００２８】
Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキルは、例えば−ＳＯ２Ｍｅを含む。
【００２９】
本明細書で使用するＣ３−８シクロアルキルは、３ないし８個の炭素原子を含有する飽和もしくは部分的に不飽和の非芳香族環を指すことを意図しており、ここで環は８個未満の炭素を含み、この環は場合により環中の炭素原子とアルキル置換基中の炭素の数の合計が全部で８を越えないか、またはＣ３−１０シクロアルキルの場合は１０を越えないように１もしくは複数のアルキル基を持つことができる。
【００３０】
Ｃ１−１０アルキルは、Ｃ１およびＣ１０だけでなくＣ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８もしくはＣ９も包含する。
【００３１】
Ｃ０−８アルキルは、Ｃ０およびＣ８だけでなくＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６もしくはＣ７も包含する。
【００３２】
少なくとも１個の炭素（例えば、１、２もしくは３個の炭素、適切には１もしくは２個、とりわけ１個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、該鎖がオキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されている飽和もし
くは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖（または本明細書で使用する類似の用語）に関連して、当業者はヘテロ原子が、一級、二級もしくは三級炭素、すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−、三級炭素基もしくは−ＣＨ＝を技術上適切なように置換しうることが明らかであろう。
【００３３】
飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル脂環式鎖とは、Ｃ３−１０シクロアルキルを指すことを意図する。
【００３４】
一態様において、Ｊは
【００３５】
【化４】
2013523803.tif 000006
【００３６】
を表す。
一態様において、Ｊは
【００３７】
【化５】
2013523803.tif 000007
【００３８】
を表す。
【００３９】
一態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル（場合によりＯＨで置換される）Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４０】
本開示の一態様において、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にｔｅｒｔ−ブチルである式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４１】
一態様において、Ｒ１は−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨである。
【００４２】
一態様において、Ｒ１はシクロプロピル、または１−メチルシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または１−メチルシクロヘキシル、またはアダマンチルである。
【００４３】
一態様において、Ｒ１はテトラヒドロピラニルまたは４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。
【００４４】
一態様において、Ｒ１は−ＣＦ３，−ＣＦ２ＣＦ３または−ＣＣｌ３である。
【００４５】
一態様において、Ｒ１はフェニルである。
【００４６】
一態様において、Ｒ２ａは２、３もしくは４位（すなわちオルト、メタもしくはパラ位
）、特にパラ（４）位にある。
【００４７】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特にメチルである。
【００４８】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＯＨである。
【００４９】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、クロロのようなハロである。
【００５０】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシ基により置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００５１】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである。
【００５２】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の、−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである。
【００５３】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位の−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである。
【００５４】
一態様において、Ｒ２ａは，例えば３もしくは４位に位置する−ＯＣＦ３である。
【００５５】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’はＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨ２である。
【００５６】
一態様において、Ｒ２ａは例えば３もしくは４位の−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００５７】
一態様において、Ｒ２ｂはＨである。
【００５８】
一態様において、Ｒ２ｂは例えば３位のクロロのようなハロである。
【００５９】
一態様において、Ｒ２ａはクロロであり、そしてＲ２ｂはクロロであり、例えば３，４−ジクロロである。
【００６０】
一態様において、例えばそれぞれ３，４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００６１】
一態様において、例えば３，４位のＲ２ａが−ＯＣＨ３であり、そしてＲ２ｂが−ＯＣＨ３である。
【００６２】
一態様において、例えばそれぞれ３、４位のＲ２ａがクロロであり、そしてＲ２ｂが−ＯＨである。
【００６３】
一態様において、Ｒ２ａまたはＲ２ｂの少なくとも１つは水素ではない。
【００６４】
一態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方が水素ではない。
【００６５】
基ＱがＮを表す本発明の一態様において、環上の置換基Ｒ２ａおよびＲ２ｂは製薬学的に許容されるものであり、そして式（Ｉ）の化合物が望ましくなくなり、それによりそれらの目的とする用途に適さなくなるような高度に反応性の性質（例えばヘテロ原子に対してオルトに配置されたハロゲン原子のような）のものは含まない。
【００６６】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、特に例えば２もしくは３位のメチルである。
【００６７】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシル基により置換された−Ｃ１−６アルキルである。
【００６８】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＯＣＨ３のような−Ｃ１−６アルコキシである。
【００６９】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば２もしくは３位の−ＳＣＨ３のような−ＳＣ１−６アルキルである。
【００７０】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば３位の−ＳＯ２ＣＨ３のような−ＳＯ２Ｃ１−６アルキルである。
【００７１】
一態様において、Ｊはピリジンであり、そしてＲ２ａは例えば３位に位置する−ＯＣＦ３である。
【００７２】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ａが例えば３もしくは４位に位置する−ＮＲ’Ｒ”である場合、ここでＲ’はＨ，−Ｃ１−３アルキルまたは−ＳＯ２Ｃ１−３アルキルであり、そしてＲ”はＨまたは−Ｃ１−３アルキルである。一態様において、Ｒ２ａは例えば２または３位の−ＮＨ２である。
【００７３】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ａが例えば２もしくは３位の−ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
【００７４】
一態様において、Ｊがピリジンであり、そしてＲ２ｂがＨである。
【００７５】
一態様において、ＬはＯ，ＣＨ２，Ｃ＝ＯまたはＳ（Ｏ）ｔを表し、ここでｔは０，１もしくは２、特に０または２である。
【００７６】
一態様において、Ｌは−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００７７】
一態様において、Ｘはピリジンである。
【００７８】
一態様において、Ｒ３はＨである。
【００７９】
一態様において、Ｒ４は：
ａ）飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖、ここで少なくとも１個の（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個の炭素）炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、Ｃ６−１０アリール基、５もしくは６員のヘテロアリール基、５もしくは６員のヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から独立して選択される１もしくは複数（例えば１，２もしくは３個）の基により場合によっては置換され
ており、
各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから選択される０〜３個の置換基を持つが、但し、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−中のカルボニルに直接結合している原子は酸素もしくは硫黄原子でなく；ならびに
ｂ）Ｃ０−８アルキル複素環、ここでヘテロシクリル基は５もしくは６員を有し、そしてＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個（例えば１，２もしくは３個、適切には１もしくは２個、特に１個）のヘテロ原子を含んでなり、そして該複素環は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）ＮＣ０−６アルキルＣ０−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ０−６ヘテロアルキルから独立して選択される１、２もしくは３個の基により場合によっては置換されている、
から選択される。
【００８０】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖中の１，２，３もしくは４個の炭素原子が、Ｏ，Ｎ，Ｓ（Ｏ）ｐから独立して選択されるヘテロ原始により置換されている。
【００８１】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖フラグメント中の炭素（１もしくは複数）を置換するヘテロ原子（１もしくは複数）は、ＮおよびＯから選択される。
【００８２】
一態様において、フラグメントＲ４は飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の（例えば１，２、３もしくは４個、特に１もしくは２個の炭素）炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖が、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基またはＣ３−８シクロアルキル基から選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル基は、式（Ｉ）の化合物についての上記定義による。
【００８３】
一態様において、Ｒ４は飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−８アルキル鎖またはＣ１−６アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素が、−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている。あるいはこの態様では、アルキル鎖はＣ２−８アルキルまたはＣ３−６アルキル基、例えばＣ４アルキルまたはＣ５アルキル基でよい。
【００８４】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖中の窒素原子はフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）のカルボニルに直接結合し、さらに例えば末端のアミノ基でよい。このように一態様において、Ｒ４は一態様において、Ｒ４はＮ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−４アルキル、ＮＨＣ１−９アルキルまたはＮＨ２を表す。
【００８５】
一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ１−６アルキル，例えば−ＮＨＣＨ３または−ＮＨＣＨ２ＣＨ３または−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２を表す。
【００８６】
このように一態様において、Ｒ４のＣ１−１０アルキル鎖は、少なくとも１個または唯一のオキソ基により置換され、例えば鎖上で置換は単一のオキソ基からなる。
【００８７】
一態様において、Ｒ４のＣ１−１０アルキル鎖は、少なくとも１、または１，２，３，４，５もしくは６個だけのハロゲン原子により置換されている。
【００８８】
一態様において、Ｒ４はＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｒ５のようなＣ１−４アルキル−Ｖ−Ｒ５であり、ここで：
ＶはＮＲＶ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり；
ＲＶはＨもしくはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ５はＨもしくはＣ１−３アルキルであり、そしてｐは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、そして、生じる基Ｒ４は安定な基、例えば−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、−（ＣＨ２）３ＣＨＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３もしくは−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００８９】
一態様において、Ｒ４はＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ６）ｋであり、ここで：
Ｖは、ＮもしくはＮＨのようなＮ、ＮＨ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
（Ｖは、ｋ＝２の場合にはＮであるか、またはｋ＝１の場合にはＮＨ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択することができ、特にＮＨ）；
ＺはＮＨ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから独立して選択され；
Ｒ６はＨもしくは−Ｃ１−３アルキルであり；
ｋは整数１もしくは２（１のような）であり；そして
ｐは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、そして、生じる基Ｒ６は安定な基である。適するＲ４は、Ｃ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３、例えばＣ１−３アルキル−Ｖ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、特に−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３およびＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３、または−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、ｋが２を表すＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ１−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋ、例えば−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２のようなＣ１−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−ＯＣＨ３）ｋである。
【００９０】
一態様において、Ｒ４はＣ１−３アルキル−Ｖ−Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｃ２−３アルキル−Ｙ−Ｒ７であり、ここでＶ、ＺおよびＹは独立して、ＮＨ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、
Ｒ７はＨもしくはメチルであり、そして
ｐは上記定義の通りであるが、
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、そして、生じる基Ｒ４は安定な基である。適するＲ４は、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、もしくはＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３のような−ＣＨ２Ｖ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【００９１】
一態様において、Ｒ４は−ＮＲ８Ｒ９を表し、そして−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４は尿素を形成し、ここでＲ８およびＲ９は独立して、水素、またはＣ１−９飽和もしくは不飽和の分枝状もしくは非分枝アルキル鎖を表し、ここて１、２もしくは３個のような１もしくは複数の炭素がＯ、ＮもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により場合によっては置
換されている。該鎖は、オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリルもしくはＣ３−８シクロアルキル基（オキソ、ハロゲン、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基のような）から独立して選択される１もしくは複数の基により場合によっては置換されており、各アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される０ないし３置換基を持つが、但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、そして生じる基Ｒ４は安定な基である。
【００９２】
この尿素の態様において、一つの下位態様では、Ｒ８は水素を表す。
【００９３】
尿素の例には、Ｒ８およびＲ９が双方とも水素であり、そしてＲ４が−ＮＨ２であるか、または例えばフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３もしくは−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２を提供するようにＲ４が−ＮＨＣＨ３もしくは−Ｎ（ＣＨ３）２であるものを包含する。
【００９４】
アルキル鎖中にヘテロ原子を含有する尿素の例は、Ｒ４が−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３もしくは−Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２であるものを包含する。一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ２−６アルキルＯＣ１−３アルキルを表す。
【００９５】
オキソ置換基を含有する尿素の例には、Ｒ４が−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−３アルキル−Ｘ１−Ｃ１−３アルキルであるものがあり、ここでＸ１はＮ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子であり、そしてｐは上記定義の通りである。後者の例は、Ｒ６が−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であるものがある。従って、一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ２アルキルＯＣＨ３を表す。
【００９６】
一態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１０を表し、ここでＲ１０はＯＨもしくは−ＮＲ１１Ｒ１２から選択され、ここでＲ１１は水素もしくはＣ１−３アルキルであり、そしてＲ１２は水素もしくはＣ１−３アルキルであり、例えば、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨもしくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３のような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２もしくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３を表す。
【００９７】
一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３のような−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＯＣ１−３アルキルを表す。
【００９８】
さらなる尿素の一下位態様では、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１４）ｋを表し、ここで
ＶはＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ＺはＮＨ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ｋは整数１もしくは２であり；
ｐは整数０、１もしくは２であり；
Ｒ１３はＨ、もしくはＣ２−３アルキル−Ｖ−（Ｃ２−３アルキル−Ｚ−Ｒ１４）ｋを表し；そして
Ｒ１６はＨ、もしくはＣ１−３アルキルのようなＣ１−３アルキルであるが；
但し、全アルキル鎖長が置換ヘテロ原子を包含して１０炭素原子を越えず、そして生じる基Ｒ４は安定な基である。
【００９９】
一態様において、Ｒ４は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで該鎖は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノから独立して選択される０ないし３置換基、例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基を持つアリール基により置換されているような、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、該鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される０ないし３置換基、例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基を持つアリール基により置換されている。一態様において、該アリール基はフェニル、例えば置換フェニルもしくは非置換フェニルである。
【０１００】
一態様において、Ｒ４は−ＮＨフェニルもしくは−ＮＨベンジルのような−ＮＨＣ０−６アルキルフェニルを表す。
【０１０１】
Ｒ４が置換ベンジルを含んでなるフラグメント−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４の例には、例えばメトキシ置換基がオルト、メタもしくはパラ位、例えばパラ位にある−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）のような−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ４（ＯＣＨ３）がある。
【０１０２】
一態様において、Ｒ４は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和もしくは非飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで該鎖はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基を持つヘテロアリール基により置換されているような、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される０ないし３置換基（例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基）を持つヘテロアリール基により置換されている。一態様において、該ヘテロアリール基は、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、１，２，３もしくは１，２，４トリアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ならびにとりわけピリジンおよびピリミジン、特にピリジンから選択される。
【０１０３】
一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロアリール、例えば−ＮＨ（ＣＨ２）３イミダゾリル、または−ＮＨＣＨ２イソキサゾール（ＣＨ３）のようなイソキサゾールが場合によっては置換されている−ＮＨＣＨ２イソキサゾールを表す。
【０１０４】
一態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロアリール、例えば窒素含有ヘテロアリール基または窒素および酸素含有ヘテロアリール、より具体的には、特にピリジニルが炭素を介して結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ピリジニル、例えばピリジン−４−イル、または特にイミダゾリルが窒
素を介して結合されている−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２イミダゾリルを表す。
【０１０５】
一態様において、Ｒ４は、少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和もしくは非飽和の分枝もしくは非分状Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで該鎖はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノから選択される０ないし３置換基、例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基を持つヘテロシクリル基により置換されているような、飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで少なくとも１個の炭素がＯ、ＮおよびＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されており、ここで該鎖は、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される０ないし３置換基（例えば１もしくは２個のような１、２もしくは３置換基）を持つヘテロシクリル基により置換されている。
【０１０６】
一態様において、Ｒ４のヘテロシクリルは、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび１，４−ジオキサン、特にピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンのような、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１もしくは複数（例えば１、２もしくは３個、とりわけ１もしくは２個）のヘテロ原子を含んでなる５もしくは６員の飽和もしくは部分的に不飽和の環系、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、１，４−ジオキサン、ピロリジンおよびオキソイミダゾリジンから選択される。
【０１０７】
一態様において、複素環基は、Ｒ６のアルキル鎖に、または−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−のカルボニルに炭素もしくは窒素、とりわけ窒素原子を介して結合することができる。
【０１０８】
一態様において、Ｒ４は−Ｃ０−３アルキル複素環（例えば−Ｃ０−１アルキル複素環）であり、該ヘテロシクリル基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１、２もしくは３個、とりわけ１もしくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、そして式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノおよびＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基により場合によっては置換されている。
【０１０９】
一態様において、Ｒ４は−Ｃ０アルキル複素環、例えば、２−オキソイミダゾリジニル基のような、テトラヒドロピラニルもしくはピロリジニルもしくはモルホリニルもしくはピペラジニルもしくはオキソイミダゾリニル基である。
【０１１０】
Ｒ４が−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、該複素環は炭素を介して結合されており、そして例えば、Ｃ−結合テトラヒドロピランもしくはＣ−結合ピペリジンもしくはＣ−結合モルホリンもしくはＣ−結合ピペラジンである。
【０１１１】
Ｒ４が−Ｃ０アルキル複素環である一態様において、１もしくは複数のＮ原子を含有する複素環基はＮを介して結合されている。この態様は、尿素の窒素の１個が複素環内に埋め込まれている尿素を提供する。この態様の例には、限定されるものでないがＮ−結合モルホリンもしくはＮ−結合ピペリジンもしくはＮ−結合ピペラジンがあり、該Ｎ−結合ピペリジニル基は、場合によっては（Ｎ−メチル基もしくはＮ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基の
ような）追加のＣ−もしくはＮ−置換基を持つ。一態様において、Ｒ４はピペリジニル、とりわけ４−ヒドロキシピペリジニル、もしくは４−メチルピエラジニルのようなピペラジニルのような、窒素を介して結合されているヘテロシクリルである。このように一態様において、Ｒ４は、ヘテロシクリル基、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、特にメチル、とりわけ４−メチルにより場合によっては置換されているモルホリニルもしくはピペラジニル、またはピペリジニルのような、とりわけＮを介して結合されているものを表す。
【０１１２】
一態様において、Ｒ４はテトラヒドロフラニル、モルホリニル、１個のヒドロキシ置換基を持つピペリジニルのようなピペリジニル、１個のメチル置換基をもつピぺラジニルのようなピペラジニル、または１個のジメチルアミノ置換基を持つピロリジニルのようなピロリジニルを表す。環は窒素のようなヘテロ原子を介して結合することができる。あるいは環は炭素を介して結合することができる。置換基は、例えば環が分子の残りに結合する原子に対してパラ位であることができる。
【０１１３】
一態様において、Ｒ４は、１置換基（例えばメチルのようなＣ１−６アルキル置換基またはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を場合によっては持つ−Ｃ１アルキル複素環、例えばテトラヒドロピラニルメチルまたはＣ−もしくはＮ−結合ピペラジニルメチルである。追加の例は、Ｃ−もしくはＮ結合ピロリジニルメチル、または（２−オキソイミダゾリジニルメチルのような）Ｃ−もしくはＮ−結合オキソイミダゾリニルメチルを包含し、該複素環は（Ｎ−メチルもしくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）１置換基を場合によっては持つ。
【０１１４】
一態様において、Ｒ４は、環が炭素を介して結合されているような−ＮＨヘテロシクリル（ここで、該ヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルを持つ）、例えば２−ピペリジニルもしくは３−ピペリジニルもしくは４−ピペリジニル、とりわけ１−アセチルピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イルまたは１−（２−（２−メトキシエトキシ）アセチル）ピペリジン−４−イルを表す。
【０１１５】
一態様において、Ｒ４は−ＮＨＣ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、とりわけ−ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−ＮＨ（ＣＨ２）３モルホリンもしくは−ＮＨ（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素を介して結合されたものを表す。
【０１１６】
一態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ１−６アルキルＣ（Ｏ）ヘテロシクリル（ここでヘテロシクリルは、式（Ｉ）の化合物について上に列挙された置換基の関連する一覧から選択される０ないし３置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノ、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルを持つ）、例えば窒素含有ヘテロシクリル基、特に−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピロリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−１−ピペリジニル、−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−モルホリニル、もしくは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−４−メチル−１−ピペラジニルのような−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ピペラジニルのような窒素により結合されたものを表す。
【０１１７】
一態様において、Ｒ４は、−ＮＨＣ１−４アルキルＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキルヘテロシクリル、例えば、とりわけモルホリニルが窒素を介して結合されている−ＮＨＣＨ２
Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２モルホリニルのような窒素含有ヘテロシクリル基、または窒素および／もしくは酸素含有ヘテロシクリルを表す。
【０１１８】
一態様において、Ｒ４は、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）Ｃ１−６アルキルヘテロシクリル、例えば、特に−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２モルホリン、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）３モルホリンもしくは−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）４モルホリンのような窒素により結合された窒素含有ヘテロシクリル基を表す。
【０１１９】
一態様において、Ｒ４は、ＧがＮＨ、ＯもしくはＳ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子である−Ｃ１−３アルキル−Ｇ−Ｃ１−３アルキル複素環であり、該ヘテロシクリル基はＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（例えば１、２もしくは３個、特に１もしくは２個のヘテロ原子）を含んでなり、そして１もしくは２もしくは３個の基のハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびジアルキルアミノのような、式（Ｉ）の化合物について上で列挙された関連する置換基、例えばハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノおよびＣ２−８ジアルキルアミノならびにＣ１−４モノもしくはＣ２−８ジアシルアミノから独立して選択される１もしくは２もしくは３個の基により場合によっては置換されている。適するＲ４は、−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２複素環、例えば−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２テトラヒドロピラニル；あるいはヘテロシクリルが窒素もしくは炭素により結合されている−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２モルホリニル；あるいはヘテロシクリルが窒素もしくは炭素により結合され、そして場合によってはさらなるＣ−もしくはＮ−置換基（例えば、メチルのようなＣ１−６アルキル置換基または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３のようなＣ１−６アルコキシ置換基）を持つＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピペラジニル；あるいはヘテロシクリルが窒素もしくは炭素により結合される、例えば窒素により結合される−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２ピロリジニル；あるいは、例えばＮにより結合され、そして場合によっては追加のＣ−もしくはＮ−置換基（Ｎ−メチルもしくはＮ−ＳＯ２ＣＨ３のような）を持つ−ＣＨ２Ｇ（ＣＨ２）２オキソイミダゾリニル（２−オキソイミダゾリジニルのような）であり、そしてここでＧはＯもしくはＮＨである。
【０１２０】
一態様において、ＧはＯである。
【０１２１】
一態様において、ＧはＮＨである。
【０１２２】
一態様において、Ｒ４は、少なくとも１個の炭素（例えば１、２もしくは３個）がＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和もしくは不飽和Ｃ１−１０アルキル鎖であり、ここで該鎖はＣ３−８カルボシクリル基により置換され、そして該アルキル鎖はオキソおよびハロゲンから選択される１もしくは複数（例えば１もしくは２個）の基により場合によっては置換されている。一態様において、該Ｃ３−８カルボシクリル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、アミノ、Ｃ１−４モノもしくはジアルキルアミノ、Ｃ１−４モノもしくはジアシルアミノ、Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル、Ｃ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルもしくはＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキルから独立して選択される１もしくは複数の基（例えば１、２もしくは３個の基）を持つ。
【０１２３】
一態様において、Ｒ４は、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨシクロペンチルもしくは−ＮＨシクロヘキシルのような−ＮＨＣ３−６シクロアルキルを表す。
【０１２４】
一態様において、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は、少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の一覧から独立して選択される１もしくは２個のさ
らなる関連する置換基を持つ。
【０１２５】
一態様において、Ｃ５−６複素環は少なくとも１個の−Ｓ（Ｏ）ｑＣ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１２６】
一態様において、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１２７】
一態様において、Ｃ５−６複素環は少なくとも１個のヒドロキシル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された置換基の関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１２８】
一態様において、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／またはＣ２−８ジアシルアミノ置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１２９】
一態様において、Ｃ５−６複素環は少なくとも１個のＣ１−４モノおよび／もしくはＣ２−８ジアシルアミノ置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１３０】
一態様において、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１３１】
一態様において、Ｃ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６ヘテロアルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１３２】
一態様において、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル基は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する一覧から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１３３】
一態様において、Ｃ５−６複素環は少なくとも１個のＣ０−６アルキルＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル置換基を持ち、そして場合によっては、式（Ｉ）の化合物について上で定義された関連する置換基から独立して選択される１もしくは２個のさらなる置換基を持つ。
【０１３４】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖フラグメントはいかなる任意の置換基も持たな
い。
【０１３５】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖は飽和である。
【０１３６】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖は非分枝状である。
【０１３７】
一態様において、Ｒ４のアルキル鎖フラグメントは１、２もしくは３個、例えば１もしくは２個、具体的には１個の任意の置換基を持つ。
【０１３８】
当業者にはヘテロ原子が技術的に適切なように一級、二級もしくは三級炭素すなわちＣＨ３、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ−基を置換しうることが当業者に明らかであろう。
【０１３９】
一態様において、ｐは０もしくは２である。
【０１４０】
一態様において、ｐは１である。
【０１４１】
一態様において、本開示の化合物は、フラグメントＲ４が
−ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、特に−ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＮＨＣＨ３もしくは−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２  Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；または
−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２
であるものを包含する。
【０１４２】
一態様において、本開示の化合物は、式（Ｉ）中のＲ４が：
−ＣＨ２ＯＨ；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＣＨ２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨＣＨ３；
−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２；
−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３、とりわけ−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨＣＨ３；
−（ＣＨ２）２ＯＣ１−６アルキル、とりわけ−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−（ＣＨ２）３ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−（ＣＨ２）３ＮＨＣＨ３；
−（ＣＨ２）３Ｎ（Ｃ１−３アルキル）２、とりわけ−（ＣＨ２）３Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＣＨ２ＮＨＣ１−３アルキル、とりわけ−ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ；
−ＣＨ２ＳＣＨ３；
−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
−ＣＨ２ＳＯＣＨ３；
−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３；
−ＣＨ２Ｎ［（ＣＨ２）２ＯＣＨ３］２；
−ＮＨ２；
−ＮＨＣ１−７アルキルのような−ＮＨＣ１−９アルキル、とりわけ−ＮＨＣＨ３；
−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ１−５アルキル、とりわけ−Ｎ（ＣＨ３）２；または
−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３；
により表されるものを包含する。
【０１４３】
一態様において、本開示の化合物は、Ｒ４のＣ０−８アルキルヘテロシクリルが：
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルのようなテトラヒドロピラニル：
−４−モルホリニル）もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）（３−モルホリニル）のような−モルホリニル；
−ピロリジン−１−イルのような−ピロリジニル；
−ピペラジン−１−イルのような−ピペラジニル；
−４−メチルピペラジン−１−イルのような−メチルピペラジニル；
−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
−２−オキソイミダゾリジニルのような−オキソイミダゾリジニル、とりわけ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル；
−ＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルのような−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル；
−ＣＨ２−４−モルホリニルのような−ＣＨ２−モルホリニル；
−ＣＨ２−ピロリジン−１−イルのような−ＣＨ２−ピロリジニル；
−ＣＨ２−ピペラジン−１−イルのような−ＣＨ２−ピペラジニル；
−ＣＨ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）のような−ＣＨ２−（メチルピペラジニル）；
−ＣＨ２−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］のような−ＣＨ２−［（メトキシエチル）ピペラジニル］；
例えば−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニルもしくは−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ−３−モルホリニルのような−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル；および
例えば−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−４−モルホリニルもしくは−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−３−モルホリニルのような−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−モルホリニル
により表される式（Ｉ）中の化合物を包含する。
【０１４４】
フラグメントＲ４の一態様において、少なくとも１個の炭素が−Ｏ、−Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｐから選択されるヘテロ原子により置換されている飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝Ｃ１−１０アルキル鎖は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−から選択されるリンカーである。これらのフラグメントは、場合によっては、上記フラグメントＲ４について定義されたアリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基のような、アリール基、ヘテロアリール基ヘテロシクリル基もしくはＣ３−８シクロアルキル基中で終端しうる。
【０１４５】
一態様において、本開示は、式（ＩＡ）の化合物：
【０１４６】
【化６】
2013523803.tif 000008
【０１４７】
［式中、Ａｒ，Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１４８】
一態様において、本開示は、式（ＩＢ）の化合物：
【０１４９】
【化７】
2013523803.tif 000009
【０１５０】
［式中、Ａｒ，Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
一態様において、本開示は、式（ＩＣ）の化合物：
【０１５１】
【化８】
2013523803.tif 000010
【０１５２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１５３】
一態様において、本開示は、式（ＩＤ）の化合物：
【０１５４】
【化９】
2013523803.tif 000011
【０１５５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１５６】
一態様において、本開示は、式（ＩＥ）の化合物：
【０１５７】
【化１０】
2013523803.tif 000012
【０１５８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１５９】
一態様において、式（ＩＥ）の化合物中、置換基に結合した窒素はピリジンの２位に位置する。
【０１６０】
一態様において、本開示は、式（ＩＦ）の化合物：
【０１６１】
【化１１】
2013523803.tif 000013
【０１６２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＬは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］
に関する。
【０１６３】
式（ＩＦ）の化合物の一態様において、置換基に結合した窒素はピリジンの２位にある。
【０１６４】
式（Ｉ）の化合物について上記の好適な態様は、式（ＩＡ）〜（ＩＦ）の化合物にも適用することができる。
【０１６５】
一態様において、該化合物は：
Ｎ−（４−（４−（３−（１−（４−アミノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である。
【０１６６】
一態様において、化合物は：
Ｎ−（４−（４−（３−（１−（４−アミノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル
）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４ピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−シクロプロピル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−メチルシクロプロピル）−１−ｐ−
トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（アダマンタン−１−イル）−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（１−ｐ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（ペルフルオロエチル）−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（Ｎ−メチルスルファモイル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
メチル−４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（３−（４−（（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾエート；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−ウレイドピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−メチルウレイド）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルフォニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリミジン−４−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−
２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
１−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）メチル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド；
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−エチルウレイド）イソニコチノイル）ナフタレン−１−イル）ウレア；
またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位元素誘導体を包含するその製薬学的に許容できる塩である。
【０１６７】
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、２−（５−（３−（４−（２−（２−メトキシアセトアミド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロピルアセテートではない。
【０１６８】
本明細書で使用する式（Ｉ）の化合物は、本文脈が他を示さない限り、式（ＩＡ）ないし（ＩＦ）の化合物、そして技術的に適切であるならば具体的に指定した化合物を指すことを意図している。
【０１６９】
上に挙げた製薬学的に許容し得る塩とは、式（Ｉ）の化合物（１もしくは複数）が形成することができる治療に活性な非毒性の酸付加塩形を含むことを意味する。これらの製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基形をそのような適切な酸で処理することにより都合よく得ることができる。適切な酸には、例えば塩酸または臭化水素酸のようなハロ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；あるいは例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、蓚酸（すなわちエタンニ酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタンニ酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸等の有機酸を含んでなる。
【０１７０】
化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような無機
酸の酸付加塩、化合物（Ｉ）の塩の例は、限定されるものでないがＨＣｌおよびＨＢｒ塩のような無機酸の酸付加塩、ならびならびにメタンスルホン酸塩のような有機酸の付加塩をのようなすべての製薬学的に許容し得る塩を包含する。
【０１７１】
本明細書の開示は式（Ｉ）の化合物の溶媒和物にまで及ぶ。溶媒和物の例は水和物を包含する。
【０１７２】
本開示の化合物は、指定される原子が天然に存在するか、または天然に存在しない同位元素であるものを包含する。一態様において、同位元素は安定同位元素である。従って、本開示の化合物は例えば重水素含有化合物などを包含する。
【０１７３】
本明細書に記載する化合物は、１もしくは複数のステレオジェン中心を包含することができ、そして本開示はそれらから生じるラセミ混合物、双方の鏡像異性体（例えばそれぞれ他の鏡像異性体を実質的に含まない）および、ジアステレオマーのようなすべての立体異性体を包含するように広がる。一態様において、１種の鏡像異性体が、対応する鏡像異性体を実質的に含まない精製された形態で存在する。
【０１７４】
本開示は、本明細書で定義する化合物のすべての多形の形態にもまた及ぶ。
【０１７５】
式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【０１７６】
【化１２】
2013523803.tif 000014
【０１７７】
［式中、Ｊ、Ｌ，Ｘ、Ｒ１、Ｒ３およびＱは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
を、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【０１７８】
【化１３】
2013523803.tif 000015
【０１７９】
［式中、ＬＧ１は脱離基、例えばクロロのようなハロゲンである］
と反応させることを含んでなる方法により調製することができる。
【０１８０】
ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４がＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ＊である場合（ここでＲ＊はフラグメントＲ６の残部である）、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の：
化合物：
【０１８１】
【化１４】
2013523803.tif 000016
【０１８２】
と反応させることにより調製することができる。
【０１８３】
この反応は、適切にはＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下で、ＤＣＭおよびＤＭＦの混合物のような非プロトン性溶媒もしくは溶媒混合物中で実施する。
【０１８４】
あるいはＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｒ４がＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ＊である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＶａ）の化合物：
【０１８５】
【化１５】
2013523803.tif 000017
【０１８６】
［式中、ＬＧ２は脱離基、例えばクロロであり、そしてＡｒ１Ｏは脱離基、例えばフェノキシである］
と反応させて、式（ＩＩａ）の化合物
【０１８７】
【化１６】
2013523803.tif 000018
【０１８８】
［式中、Ｒ１、Ｊ、Ａｒ，Ｌ，ＸおよびＲ３は上記定義の通りであり、そしてＯＡｒ１は脱離基である］
を生成し、続いてアミンＲ＊ＮＨ２と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０１８９】
あるいは式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物：
【０１９０】
【化１７】
2013523803.tif 000019
【０１９１】
［式中、Ｒ１、Ｊおよびは式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである］を式（ＩＶｂ）の化合物：
【０１９２】
【化１８】
2013523803.tif 000020
【０１９３】
［式中、ＬＧ３およびＬＧ４はそれぞれ独立に脱離基を表す］
と反応させて、式（ＶＩａ）の化合物（例えばＬＧ３およびＬＧ３が双方とのイミダゾリルを表す場合）：あるいは式（ＶＩｂ）の化合物（例えば基ＬＧ３およびＬＧ３がクロロのようなハロゲン、またはトリクロロメチルのようなトリハロメチルを表す場合）：
【０１９４】
【化１９】
2013523803.tif 000021
【０１９５】
［式中、Ｒ１およびＪは上記定義の通りである］
を生成し、続いて式（ＶＩＩ）の化合物：
【０１９６】
【化２０】
2013523803.tif 000022
【０１９７】
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ、ＸおよびＡｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
と反応させる。
【０１９８】
この反応は、適切には、立体的障害を持つ塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒中で実施する。
【０１９９】
当業者には、式（ＩＶａ）および（ＶＩｂ）により表される化合物が一般に反応性中間体であり、そしてその場で形成され、そして単離せずに式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を生成することが理解されるだろう。さらに当業者は上記の方法の間、例えばＯＨ基もしくはＮＨ２官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を含む化学的に感受性の官能基を含んでなる任意の基Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ４には適切な保護基の使用が必要となる可能性があると理解するだろう。
【０２００】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ３、Ａｒ、ＬおよびＸが式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【０２０１】
【化２１】
2013523803.tif 000023
【０２０２】
を、上記のように式（Ｖ）の化合物から記載のように生成した式（ＶＩａ）の化合物または式（ＶＩｂ）の化合物と、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒および適切な塩基、例えばＤＩＰＥＡ中で、化学的に感受性の官能基に適切な保護基を使用して反応させることにより調製することができる。
【０２０３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物：
【０２０４】
【化２２】
2013523803.tif 000024
【０２０５】
［式中、Ｒ３、Ａｒ、ＬおよびＸは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
を、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物と反応させることにより調製することができる。この反応は適当にはＤＩＰＥＡもしくはトリエチルアミンのような有機塩基の存在下、ＤＣＭおよびＤＭＦのような非プロトン性溶媒もしくは溶媒混合物中で実施する。あるいは式（ＩＸ）の化合物は式（ＩＶａ）の化合物と反応させ、続いて式Ｒ＊ＮＨ２のアミンを反応させることができる。
【０２０６】
そのように生成した中間体から、式（ＶＩＩ）の化合物は、次いで例えば炭素担持パラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化により、ニトロアレーンから対応するアミンへの還元により生じる。特定の場合、この還元工程は、例えば氷酢酸中での鉄のように金属を溶解する条件下で化学的に行うことが有利かもしれない。
【０２０７】
式（Ｖ）の化合物は、式（Ｘ）または（Ｘａ）のフェニルヒドラジン：
【０２０８】
【化２３】
2013523803.tif 000025
【０２０９】
［式中、Ｊ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＱは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
と、式（ＸＩ）の化合物：
【０２１０】
【化２４】
2013523803.tif 000026
【０２１１】
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
との縮合から誘導することができる。
【０２１２】
この反応は、エタノールのようなアルコール溶媒中、およびＨＣｌのような無機酸の存在下で行うことができ、続いてでＴＨＦのような溶媒中にて水酸化リチウムのような塩基で処理して遊離塩基として生成物を遊離する。
【０２１３】
任意の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが感受性の官能基を含む式（Ｉ）の化合物は、上記記載の方法により式（Ｖ）の化合物から調製することができ、ここで該官能基が合成的変換中に適切に保護され、続いて脱保護工程を行う。例えばＲ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂがヒドロキシアルキルを含んでなる式（Ｖ）の化合物は、ヒドロキシル官能基を例えばシリルエーテルとして保護することにより上記方法により式（Ｉ）の化合物に転換することができる。このヒドロキシル基は、保護基の開裂により合成手順の最後に生成することができ：例えばシリル保護基は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて除去することができる。
【０２１４】
任意の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが、例えば−（ＣＨ２）ｎＣＨ２ＯＨのようなヒドロキシアルキルからなる式（Ｖ）の化合物は、１もしくは複数の置換基Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが例えば−（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｈのような対応する酸（ここでｘ
は式（Ｉ）の化合物に適当である）を含んでなる式（Ｖ）の化合物を、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中でボランのような試薬を使用して還元することにより調製することができる。次いでヒドロキシルは場合により例えばシリルエーテルとして保護されることができ、そしてこの中間体を、Ｒ１またはＲ２ａまたはＲ２ｂが保護されたヒドロキシアルキル基である式（Ｉ）の化合物に上記の方法の１つにより変換する。
【０２１５】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物を対応するアミンに、例えば炭素担持パラジウムのような適切な触媒の存在下での水素化を使用して還元することにより調製することができる。
【０２１６】
基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−により表されるフラグメントを含んでなる式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ５が式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである式（ＸＩＩａ）の化合物
【０２１７】
【化２５】
2013523803.tif 000027
【０２１８】
および式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０２１９】
【化２６】
2013523803.tif 000028
【０２２０】
［式中、Ａｒは式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りである］
との反応を、例えばミツノブカップリング条件下で、一般的にはトリフェニルホスフィンのようなトリアリールホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートののうなジアルキルアゾジカルボキシレートの存在で反応することにより得ることができる。該反応は、適切にはＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で行う。
【０２２１】
あるいは基Ｌが−Ｏ（ＣＨ２）１−５−により表されるフラグメントを含んでなる式（ＩＸ）の特定の化合物は、式（ＸＩＩａ）の化合物と、式（ＸＩＶ）の化合物
【０２２２】
【化２７】
2013523803.tif 000029
【０２２３】
［式中、Ａｒが式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りであり、そしてＺが
ハロゲン原子、最も好ましくはフッ素である］
との芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）反応により得ることができる。この反応は水素化ナトリウムのような強塩基の存在下で、ＴＨＦのような非プロトン性溶媒中で行う。
【０２２４】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ５が式（Ｉ）の化合物について定義した通りである式（ＸＩＩｂ）の化合物
【０２２５】
【化２８】
2013523803.tif 000030
【０２２６】
および式（ＸＩＶ）の化合物の反応により得ることができる。この反応はアセトニトリルのような極性の非プロトン性溶媒中で、ＤＢＵのような有機塩基の存在下で行うことができる。
【０２２７】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＩＸ）の特定の化合物は、ＸおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について定義した通りであり、そしてＹ’がハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＸＩＩｃ）の化合物
【０２２８】
【化２９】
2013523803.tif 000031
【０２２９】
と式（ＸＩＩＩ）との化合物の反応により得ることができる。この反応はＮＭＰのような
極性の非プロトン性溶媒中で、濃塩酸のような強い無機酸の存在下にて高温、例えば１７０℃もしくは１９０℃で行うことができる。
【０２３０】
基ＬがＯである、すなわちオキサリンカーである式（ＶＩＩ）の特定の化合物は、式（ＸＩＩｄ）の化合物
【０２３１】
【化３０】
2013523803.tif 000032
【０２３２】
［式中、Ｘ、Ｒ３およびＲ４は式（Ｉ）ついて定義した通りである］
と式（ＸＩＶ）の化合物との反応を介して得ることができ、式（ＸＶ）の化合物
【０２３３】
【化３１】
2013523803.tif 000033
【０２３４】
を生成する。
【０２３５】
式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物からニトロアレーンの対応するアミンへの還元により生じる。この変換はＤＣＭ、ＭｅＯＨおよび酢酸のような適切な溶媒混合物中で、適切な金属触媒、例えばグラファイト担持白金で、室温にて接触水素化により行うことができる。あるいはこの反応は化学的手段により、例えば鉄粉末のような金属を使用して、氷酢酸のような酸の中で、６０℃のような高温で行うことが有利となり得る。
【０２３６】
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ３が式（Ｉ）の化合物について上記定義の通りであり、そして基ＬがＣＨ２、すなわちメチレンリンカーであるか；またはＣ（Ｏ）、すなわちケト基であるか；またはＳ、すなわちチオエーテルリンカーである式（ＩＩ）の特定の化合物は、Ｒ３およびＸが上記定義の通りであり、そしてＬがＣＨ２であるか、または（Ｃ）Ｏであるか、またはＳのいずれかである式（ＶＩＩＩ）の化合物から、上記式（ＶＩａ）の化合物または式（ＶＩｂ）の化合物との反応により調製することができる。
【０２３７】
Ｒ３およびＸが上記定義の通りであり、そして基ＬがＣＨ２またはＣ（Ｏ）のいずれかである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｐ１およびＰ２が適切なアミン保護基を表すそれぞれ対応する保護化誘導体（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）の脱保護により得ることができる。例えばＰ１およびＰ２の両方がＢｏｃ保護基を表す場合、所望する式（ＶＩＩＩ）の化合物は、化合物（ＶＩＩＩａ）または（ＶＩＩＩｂ）からＴＦＡのような酸を用いて、ＤＣＭのような不活性溶媒中で、０℃から室温で都合よく処理することにより生成される。
【０２３８】
【化３２】
2013523803.tif 000034
【０２３９】
式（ＶＩＩＩａ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のカルビノール化合物からヒドロキシル基を除去するための還元的方法により得ることができる。例えば式（ＸＶＩ）の化合物は、スルホニルクロライドでの処理によりスルホン酸エステル、例えばメシレート（ＸＶＩａ）に、ＤＣＭのような非プロトン性溶媒中で、０℃から室温でトリエチルアミンのような塩基の存在下で転換することができる：
【０２４０】
【化３３】
2013523803.tif 000035
【０２４１】
次いで式（ＸＶＩａ）の化合物は、水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤をメタノールのような極性のプロトン性溶媒中で、一般に０℃から室温で用いて反応させることにより式（ＶＩＩＩａ）の化合物に変換することができる。
【０２４２】
また式（ＶＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＸＶＩ）のカルビノール化合物から、２次アルコールをケト基に変換するための酸化的方法により得ることができる。例えば式（ＸＶＩ）の化合物は、二酸化マンガンのような酸化剤を用いて、ＤＣＭのような適切な溶媒中で０℃から室温のような適切な温度で処理することにより式（ＶＩＩＩｂ）の化合物に変換することができる。
【０２４３】
式（ＸＶＩ）の化合物は、ＡｒおよびＰ１が上記定義の通りである式（ＸＶＩＩ）の芳香族臭化物を、アルキルリチウム、例えばｎ−ブチルリチウムでＴＨＦのような不活性な非プロトン性溶媒中、適切な温度、例えば−７８℃で処理することにより調製することができ、必要ならば、例えば０に温度を調整し、続いてＸ，Ｒ３およびＰ２が上記定義の式（ＸＶＩＩ）のカルボキシアルデヒドと反応させる：
【０２４４】
【化３４】
2013523803.tif 000036
【０２４５】
Ｒ３、ＡｒおよびＸが上記定義の通りであり、そしてＬがＳである、すなわちＬがチオエーテルリンカーである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、基Ａｒ１が電子が豊富な芳香族核であり、これにより基−ＣＨ２Ａｒ１をアシドリシスにより開裂し易くする式（ＶＩＩＩｃ）の化合物から調製することができる。この目的に適する芳香族基は、例えば２，４−ジメトキシベンゼンなどである。上記の式（ＶＩＩＩ）の所望の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）の化合物
【０２４６】
【化３５】
2013523803.tif 000037
【０２４７】
［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ３およびＡｒ１は上記定義の通りである］
を、メタノールのようなアルコール性溶媒中で、還流のような高温で例えば塩酸を用いた酸が媒介する開裂により得ることができる。
【０２４８】
式（ＶＩＩＩｃ）の化合物は、ＡｒおよびＸが上記定義の通りであり、そしてＹ’がハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＸＩＸ）の化合物と、Ｒ３およびＡｒ１は上記定義の通りである式（ＸＸ）の化合物との反応により得ることが可能である。この反応は、式（ＸＸ）の化合物をアミンそのままの中の式（ＸＸ）溶液として、１２０℃のような適切な温度で加熱することにより行うことができる：
【０２４９】
【化３６】
2013523803.tif 000038
【０２５０】
式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物：
【０２５１】
【化３７】
2013523803.tif 000039
【０２５２】
［式中、Ａｒ、ＸおよびＹ’は上記定義の通りである］
の還元、例えば水素および適切な金属触媒を使用した接触還元により調製することができる。
【０２５３】
還元工程は、ＥｔＯＡｃ，ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨのような溶媒の混合物中で、炭素担持白金上、５０℃のような高温で行うことができる。
【０２５４】
式（ＸＸＩ）の化合物は、上記定義の式（ＸＩＶ）の化合物と、Ｘが上記定義の通りであり、Ｚがハロゲン原子、好ましくはフッ素であり、そしてＹ’がハロゲン原子、好ましくは塩素である式（ＸＸＩＩ）の化合物とを、適切な硫黄求核剤と一緒に反応させることにより調製できる。
【０２５５】
【化３８】
2013523803.tif 000040
【０２５６】
例えばこの反応は、硫黄源として硫化水素ナトリウムを使用して、ＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、有機塩基、例えばＤＩＰＥＡの存在下で周囲温度で行うことができる。
【０２５７】
Ｒ３がＨであり、そしてＬがＳＯ２であり、すなわちＬがスルホニルリンカーである式（Ｉ）の特定の化合物は、上記記載の１もしくは複数の方法により式（ＩＩｃ）の化合物
【０２５８】
【化３９】
2013523803.tif 000041
【０２５９】
［式中、Ｒ１、Ｊ、ＡｒおよびＸは上記定義の通りである］
から調製することができる。
【０２６０】
式（ＩＩｃ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【０２６１】
【化４０】
2013523803.tif 000042
【０２６２】
［式中、Ａｒ、ＸおよびＰ１は上記定義の通りである］
から、その場で式（ＸＸＩＩＩａ）のイソシアネートに変換し、続いて単離せずに式（Ｖ）の化合物との反応により誘導することができる。この変換は式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶｂ）の化合物（式中、例えば基ＬＧ３は塩素のようなハロゲンであり、そしてＬＧ４はトリクロロメトキシのようなトリハロメトキシである）に、式（ＩＶｂ）の化合物がジホスゲンとなるように暴露し、引き続き式（Ｖ）の化合物と混合することにより行うことができる。この反応はＤＣＭのような不活性な非プロトン性溶媒中で都合よく行われ、そして例えば０℃に冷却することができる。次いで所望の式（ＩＩｃ）の化合物は、そのようにして得た生成物から脱保護工程により生じることができる。例えばＰ１がＢｏｃ基を表す場合、式（ＩＩｃ）の化合物は、ＴＨＦのような酸を用いてＤＣＭのような不活性溶媒中で、都合よく０℃から室温で保護基を除去した後に得られる。
【０２６３】
式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物の還元により得ることができる。
【０２６４】
【化４１】
2013523803.tif 000043
【０２６５】
この還元は、例えばＥｔＯＡｃ，ＭｅＯＨおよびＡｃＯＨのような適切な溶媒系中の炭素担持パラジウムのような適切な触媒上で、必要ならば例えば３０℃のように温めながら水素化することにより行うことができる。
【０２６６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩａ）の化合物
【０２６７】
【化４２】
2013523803.tif 000044
【０２６８】
［式中、ＡｒおよびＸは上記定義の通りであり、そしてＹ’はハロゲン原子、好
ましくは塩素である］
から、式（ＸＸＶ）の化合物を使用したアミド化反応により入手可能である。この変換に適する式（ＸＸＶ）の化合物は、該化合物（ＸＸＶ）がＨ２ＮＢｏｃとなるように、式中Ｒがｔｅｒｔ−ブチルを表す。この転換に適する条件は、例えば式（ＸＸＩａ）の化合物と式（ＸＸＶ）の化合物との触媒系（ＸａｎｔＰｈｏｓのようなホスフィンリガンドの存在下でＰｄ２（ｄｂａ）３から生じるような）の存在下での反応である。この反応は、ＴＨＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、そして塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基の存在下で都合よく行われる。
【０２６９】
Ａｒが前記定義の通りであり、そしてＸがピリジンである式（ＸＸＩａ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）の化合物
【０２７０】
【化４３】
2013523803.tif 000045
【０２７１】
から、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物の酸化、続いて塩素化剤での処理により誘導することができる。式（ＸＸＶＩ）の化合物を式（ＸＸＶＩＩ）の化合物へ転換するための適切な塩素化試薬は、例えばｍ−ＣＰＢＡである。反応はＤＣＭのようなハロゲン化溶媒中で、そして一般的には室温未満で、例えば０℃で行うことができる。続く塩素化工程は、オキシ塩化リンのような試薬を使用して、高温、例えば１００℃で行うことができる。
【０２７２】
式（ＸＸＶＩ）の化合物は、上記定義の通りである式（ＸＩＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物との反応から得ることができる：
【０２７３】
【化４４】
2013523803.tif 000046
【０２７４】
この反応はＤＭＦのような極性の非プロトン性溶媒中で、そして一般的には塩基、例えば炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で、そして必要ならば例えば０℃に冷却して都合よく行うことができる。
【０２７５】
上記に記載の方法に準じた方法を、Ｊがチエニルである式（Ｉ）の化合物を調製するためにも使用することができる。
【０２７６】
式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｘ）、（Ｘａ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）およびスキーム中で具体的に説明されるある種の他の化合物は、商業的に入手可能であるか、または引用される手順を使用して得たか、または常法により当業者により容易に製造し得るかのいずれかである。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００３、４６、４６７６−４６８６、国際公開第２０００／０４３３８４号パンフレット、同第２００７／０８７４４８号パンフレット、および同第２００７／０８９５１２号パンフレットを参照されたい。
【０２７７】
該方法が効率的であることを確実にするためには、１もしくは複数の上記反応の間に化学的に感受性の基を保護するための保護基が必要となる可能性がある。従って、所望により、または必要な場合は、中間体化合物を通例の保護基を使用することにより保護することができる。保護基およびそれらの除去手段は、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃにより刊行；第４版、２００６、ＩＳＢＮ−１０：０４７１６９７５４０に記載されている。
【０２７８】
新規中間体は本発明の観点として特許請求する。
【０２７９】
一つの観点において、該化合物は治療、例えばＣＯＰＤおよび／または喘息に有用である。
【０２８０】
今日までに開発されたｐ３８ＭＡＰＫ阻害化合物は、典型的には経口投与を意図している。この投与法には適切な薬物動態プロファイルを有する化合物を選択することにより、それらの十分な作用時間を達成するための最適化が関与する。この方法は、治療に有効な薬物濃度を確立し、そして投与の後、および間で維持して望ましい臨床上の利益を提供することを確実にする。この処方の必然的な結果として、全ての身体組織、とりわけ肝および消化管が疾患状態で悪影響を受けていてもいなくても、治療に活性な濃度の薬物に慢性的に暴露されるようになることである。
【０２８１】
代替の方法は、炎症を起こした器官に薬物を直接投与する処置の取り組み（局所療法）を計画することである。この取り組みは全ての慢性炎症性疾患を処置するのに適しているわけではないが、それは肺疾患（喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚疾患（アトピー性皮膚炎および乾癬）、鼻疾患（アレルギー性鼻炎）ならびに胃腸疾患（潰瘍性大腸炎）で広範囲に利用されてきた。
【０２８２】
局所療法において、有効性は、該薬物が長期の作用持続期間を有し、しかも全身毒性の危険性を最小限にするために関連する器官に保持されることを確実にすること、あるいは薬物の所望の効果を持続するために利用可能な活性薬物の「貯蔵所」を生成する製剤を製造することのいずれかにより達成し得る。この最初の取り組みは、抗コリン作用薬チオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ）により例示される。この化合物は、ＣＯＰＤの処置として肺
に局所投与され、そしてその標的受容体に対する例外的高親和性を有し、非常に遅いオフ速度（ｏｆｆ  ｒａｔｅ）および必然的に長期の作用持続期間をもたらす。
【０２８３】
本開示の一観点により、例えば肺に局所投与されるｐ３８  ＭＡＰキナーゼ阻害剤、特にαおよび／またはγｐ３８  ＭＡＰＫ阻害剤としての式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
【０２８４】
本開示の一観点では、本明細書の化合物は、とりわけＣＯＰＤの処置のための肺への局所送達のような局所送達に特に適している。
【０２８５】
このように一局面では、吸入すなわち肺への局所投与によるＣＯＰＤおよび／または喘息、特にＣＯＰＤもしくは重症の喘息の処置のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。有利には、肺への投与は、患者に対する副作用を最小限にしつつ実現されるべき化合物の有益な効果を可能にする。
【０２８６】
一観点では、該化合物はＢＩＲＢ  ７９６より長い作用期間を有する。
【０２８７】
一態様において、該化合物はコルチコステロイドでの処置に対し患者を感作するのに適する。
【０２８８】
本明細書の化合物は関節リウマチの処置にもまた有用となりうる。
【０２８９】
さらに本発明は、場合によっては１もしくは複数の製薬学的に許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。
【０２９０】
希釈剤および担体は非経口、経口、局所、粘膜および直腸投与に適するものを包含しうる。
【０２９１】
上で挙げたように、こうした組成物は、例えば、とりわけ液体溶液もしくは懸濁液の形態で非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内もしくは動脈周囲投与のため；とりわけ錠剤もしくはカプセル剤の形態で経口投与のため；とりわけ散剤、点鼻薬もしくはエアゾル剤の形態で局所、例えば肺もしくは鼻内投与、および経皮投与のため；例えば頬側、舌下もしくは膣粘膜への粘膜投与のため、ならびに例えば坐剤の形態で直腸投与のために調製することができる。
【０２９２】
この組成物は単位剤形で便宜的に投与することができ、また、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州，イーストン（１９８５）に記載されている製薬学的技術分野で周知な任意の方法により調製することができる。非経口投与のための製剤は、滅菌水もしくは生理的食塩水、プロピレングリコールのようなアルキレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを補形剤として含有しうる。鼻投与のための製剤は固体であることができ、そして補形剤、例えば乳糖もしくはデキストランを含有でき、または点鼻薬もしくは定量スプレー剤の形態での使用のために水性もしくは油性溶液でもよい。頬側投与のためには、典型的な補形剤には、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどがある。
【０２９３】
経口投与に適する組成物は、１もしくは複数の生理学的に適合性の担体および／または補形剤を含むことができ、そして固体もしくは液体の形態であってよい。錠剤およびカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
カントもしくはポリビニルピロリドン；乳糖、ショ糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシンのような増量剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカのような滑沢剤；およびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤とともに調製することができる。液体組成物は、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースもしくは可食脂肪；レシチンもしくはアラビアゴムのような乳化剤；アーモンド油、ココナッツ油のような植物油、タラ肝油もしくはラッカセイ油；ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のような保存剤のような通例の添加物を含有できる。液体組成物は、単位剤形を提供するために例えばゼラチン中にカプセル化することができる。
【０２９４】
固体の経口剤形には、錠剤、２片硬殻カプセル剤および軟質弾性ゼラチン（ＳＥＧ）カプセル剤がある。
【０２９５】
乾燥殻製剤は、典型的には約４０％ないし６０％濃度のゼラチン、約２０％ないし３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトールもしくはプロピレングリコールのような）、および約３０％ないし４０％濃度の水を含んでなる。保存剤、色素、乳白剤および着香料のような他の材料もまた存在しうる。液体充填物質は、賦形剤、または鉱物油、植物油、トリグリセリド、グリコール、多価アルコールおよび界面活性剤のような賦形剤の組合せ中に溶解、可溶化または（ミツロウ、硬化ヒマシ油もしくはポリエチレングリコール４０００のような懸濁化剤で）分散された固体の薬物あるいは液体の薬物を含んでなる。
【０２９６】
適切には、式（Ｉ）の化合物は肺に局所投与される。ゆえに、われわれは、本発明により、場合によっては１もしくはそれ複数の局所で許容できる希釈剤もしくは担体と組み合わせて本開示の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。肺への局所投与はエアゾル製剤の使用により達成しうる。エアゾル製剤は、典型的には、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）もしくはハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような適切なエアゾル噴射剤中に懸濁もしくは溶解された有効成分を含んでなる。適切なＣＦＣ噴射剤には、トリクロロモノフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤１１４）およびジクロロジフルオロメタン（噴射剤１２）がある。適切なＨＦＣ噴射剤にはテトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）およびヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）がある。噴射剤は、典型的には総吸入組成物の４０％ないし９９．５％、例えば４０％ないし９０重量％を含んでなる。該製剤は、補助溶媒（例えばエタノール）および界面活性剤（例えばレシチン、ソルビタントリオレエートなど）を含む補形剤を含んでなることができる。エアゾル製剤はキャニスター中に包装され、そして適する用量が（例えばＢｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓもしくは３Ｍにより供給される）計量バルブによって送達される。
【０２９７】
肺への局所投与は、水性溶液もしくは懸濁液のような加圧されない製剤の使用によってもまた達成しうる。これはネブライザーによってすることができる。また肺への局所投与は乾燥粉末製剤の使用により達成することもできる。乾燥粉末製剤は、典型的には１〜１０μｍの質量平均径（ＭＭＡＤ）をもつ微粉形態の本開示の化合物を含有することができる。該製剤は典型的には、通常大きな粒子径例えば１００μｍ以上の質量平均径（ＭＭＡＤ）の乳糖のような局所で許容できる希釈剤を含有することができる。例示の乾燥粉末送達システムには、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳおよびＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲがある。
【０２９８】
本開示の化合物は治療活性を有することを意図している。さらなる観点において、本発明は医薬品としての使用のための本開示の化合物を提供する。
【０２９９】
また本開示の化合物は、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎および肺気腫を包含する）、喘息、小
児喘息、嚢胞性線維症、サルコイドーシス、特発性肺線維症、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、とりわけ喘息、慢性気管支炎およびＣＯＰＤを包含する呼吸器障害の処置にも有用でありうる。
【０３００】
また本開示の化合物は、患者の状態がコルチコステロイドに対し不応性になった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することができる。
【０３０１】
一態様では、式（Ｉ）の化合物は、患者がコルチコステロイドの処置に対し不応性になることを防止するための使用に提供される。
【０３０２】
本開示の１もしくは複数の化合物は、アレルギー性結膜炎、結膜炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、関節リウマチもしくは変形性関節症に二次的な炎症を起こした関節を包含する局所（ｔｏｐｉｃａｌ）もしくは局所（ｌｏｃａｌ）治療により処置できるある種の状態の処置に有用となるとも期待される。
【０３０３】
本開示の化合物は、関節リウマチ、膵炎、悪液質を包含するある種の他の状態、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌および悪性黒色腫を包含する腫瘍の増殖および転移の抑制の処置に有用であることもまた期待される。
【０３０４】
本開示の化合物は、例えばインフルエンザを包含する状態の処置における抗ウイルス薬として有用であると考えられる。とりわけ、本開示の化合物は、前記ウイルス感染の処置もしくは予防での使用に適することができ、そして特にウイルス負荷量を低減かつ／または感染後の症状を改善することが可能でありうる。
【０３０５】
従って、さらなる一観点において、本発明は、上で挙げられた状態の処置に使用するために本明細書に記載する化合物を提供する。
【０３０６】
さらなる一観点において、本発明は、上で挙げた状態を処置する医薬品を製造するための本明細書に記載する化合物の使用を提供する。
【０３０７】
さらなる一観点において、本発明は、本開示の化合物もしくはその製薬学的組成物の有効量を個体に投与することを含んでなる、上で挙げた状態の処置方法を提供する。
【０３０８】
「処置」という用語は、予防的ならびに治療的処置を包含することを意図している。
【０３０９】
本開示の化合物は、１もしくは複数の他の有効成分、例えば上で挙げられた状態を処置するのに適する有効成分と組み合わせて投与することもできる。例えば、呼吸器障害の処置のための可能な組合せには、ステロイド（例えばブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランフロ酸エステル、フルチカゾンフロ酸エステル）、βアゴニスト（例えばテルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロール）、および／またはキサンチン（例えばテオフィリン）との組合せを包含する。
【０３１０】
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈が他を要求しない限り、用語「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形、例えば「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及した整数、工程、整数の群、または工程の群を含むことを意味するが、他の整数、工程、整数の群または工程の群を排除しない。
【０３１１】
本明細書で参照するすべての特許および特許出願は、引用によりそれら全部を編入する
。
【０３１２】
本記載および請求の範囲が重要部分を形成する本出願は、任意の後の出願に関して優先権の基礎として使用される。そのような後の出願の請求の範囲は、本明細書に記載する任意の特徴または特徴の組み合わせを対象とする可能性がある。それらは生成物、組成物、方法または使用を請求する形態をとり、そして限定するわけではないが例として請求の範囲を含む可能性がある。
【０３１３】
特定の要素を含んでなる態様が本明細書で開示される場合、本発明は該要素からなる、または本質的になる代替的態様にも及ぶ。
【０３１４】
実験の部
本明細書で使用する略語は以下のように定義する（表１）。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を伝えることを意図する。
【０３１５】
表１：略語
ＡｃＯＨ                    氷酢酸
ａｑ                        水性
Ａｃ                        アセチル
ＡＴＰ                      アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ                    気管支肺胞洗浄液
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ                        広い
ＢＳＡ                      ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（商標）      触媒カートリッジ
ＣＤＩ                      １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ                    慢性閉塞性肺疾患
ｄ                          二重項
ＤＣＭ                      ジクロロメタン
ＤＩＡＤ                    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ−Ｈ              水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ．ＨＣｌ              １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩
（ＥＳ＋）                  エレクトロスプレーイオン化、陽イオンモード
Ｅｔ                        エチル
ＥｔＯＡｃ                  酢酸エチル
ＦＣＳ                      ウシ胎児血清
ＨＯＢｔ                    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
時間                        時間（１もしくは複数）
時間Ｐ                      西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＪＮＫ                      ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
（Ｍ＋Ｈ）＋                プロトン化分子イオン
ＭＡＰＫ                    マイトジェンタンパク質活性化タンパク質
キナーゼ
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＣＮ                    アセトニトリル
ＭｅＯＨ                    メタノール
ＭＨｚ                      メガヘルツ
ｍｉｎ                      分（１もしくは複数）
ＭＴＴ                      臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ｍ／ｚ：                    質量電荷比
ＮＭＭ                      Ｎ−メチルモルホリン（４−メチルモルホリン）
ＮＭＰ                      １−メチルピロリジン−２−オン（Ｎ−メチル−
２−ピロリドン）
ＮＭＲ                      核磁気共鳴（分光法）
Ｐｈ                        フェニル
ＰＢＳ                      リン酸緩衝生理的食塩水
ＰＰｈ３                    トリフェニルホスフィン
ｑ                          四重項
室温                        室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ              逆相高速液体クロマトグラフィー
ｓ                          一重項
ＳＣＸ                      固体支持陽イオン交換（樹脂）
ＳＤＳ                      ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＮＡｒ                    求核性芳香族置換
ｔ                          三重項
ＴＢＡＦ                    フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルクロロシラン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ−Ｃｌ              クロロトリイソプロピルシラン
ＴＭＢ                      ３．３’，５．５’−テトラメチルベンジジン
ＴＮＦα                    腫瘍壊死因子α
ＸａｎｔＰｈｏｓ            ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメ
チルキサンテン
【０３１６】
一般手順
すべての出発材料および溶媒は、市販されている供給元から得るか、または引用されている文献に従い調製した。特に言及しないかぎり、すべての反応物を攪拌した。有機溶液は無水硫酸マグネシウムで常法に従い乾燥した。水素化は、述べられた条件下でＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフローリアクターで実施した。
【０３１７】
カラムクロマトグラフィーは、示した量を使用して充填済みシリカ（２３０−４００メッシュ、４０−６３μｍ）カートリッジで行った。ＳＣＸはＳｕｐｅｌｃｏから購入し、そして使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別の方法で述べられない限り、精製しようとする反応混合物を最初にＭｅＯＨで希釈し、そして数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接かけ、そしてＭｅＯＨで洗浄した。所望の物質をその後、ＭｅＯＨ中１％ＮＨ３で洗浄することにより溶出した。
【０３１８】
調製的逆相高速液体クロマトグラフィー：
Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（２１．２×５０ｍｍ）、２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、１０分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２８ｍＬ／分。勾配情報：０．０〜０．５分：９
５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．５〜７．０分；９５％Ｈ２Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；７．０〜７．９分：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；７．９〜８．０分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る；８．０〜１０．０分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持。
【０３１９】
分析法
逆相高速液体クロマトグラフィー：
方法１：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＳｃａｌａｒカラムＣ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）もしくはＷａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ（４．６×５０ｍｍ）２１５および２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、７分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸（方法１酸性）もしくはＮＨ３（方法１塩基性）のいずれかを含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５ｍＬ／分。勾配情報：０．０〜０．１分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮ；０．１〜５．０分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；５．０〜５．５分：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持；５．５〜５．６分：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を３．５ｍＬ／分に上げる；５．６〜６．６分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分；６．６〜６．７５分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速３．５ｍＬ／分；６．７５〜６．９分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速３．５ｍＬ／分：６．９〜７．０分：９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。
方法２：４０℃でＡｇｉｌｅｎｔ  ＥｘｔｅｎｄＣ１８カラム、１．８μｍ（４．６×３０ｍｍ）：２５４ｎｍでのＵＶ検出を使用して、４分にわたり０．１％ｖ／ｖギ酸を含有するＨ２Ｏ−ＭｅＣＮ勾配で溶出する流速２．５〜４．５ｍＬ／分。勾配情報：０〜３．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮから５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮまで傾斜；３．００〜３．０１分：５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持、流速を４．５ｍＬ／分に上げる：３．０１  ３．５０分、５％Ｈ２Ｏ−９５％ＭｅＣＮで保持：３．５０−３．６０分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮに戻る、流速を３．５０ｍＬ／分に戻す；３．６０−３．９０分，９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮにて保持：３．９０−４．００分、９５％Ｈ２Ｏ−５％ＭｅＣＮで保持、流速を２．５ｍＬ／分に下げる。
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ分光法：
参照として残留非重水素化溶媒を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ分光計で４００ＭＨｚにて１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。
【０３２１】
化合物実施例
本開示の化合物実施例を調製するために使用した以下の中間体は、すでに記載されているか、または市販されており、したがって購入するか、または以下に引用する文献の手順を使用して調製した（表２）。
【０３２２】
【表１】
2013523803.tif 000047
【０３２３】
【表２】
2013523803.tif 000048
【０３２４】
【表３】
2013523803.tif 000049
【０３２５】
【表４】
2013523803.tif 000050
【０３２６】
中間体Ａ１９：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン。
【０３２７】
【化４５】
2013523803.tif 000051
【０３２８】
無水トルエン（５．０ｍＬ）中の４−ヨード−１，２−ジメトキシベンゼン（１．１０ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−アミン（６３８ｍｇ、４．５８ミリモリ）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３０μＬ，０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１５ｇ，８．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、ヨウ化第一銅（Ｉ）  （４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２下で１６時間、加熱還流した。生じた混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてクエン酸水溶液（１０％  ｗ／ｖ，５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空で乾燥および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した（ＳｉＯ２，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−７０％，勾配溶出）。このように得られた純粋ではない生成物をエーテル（１．０ｍＬ），イソヘキサン（１０ｍＬ）を加え、そして生じた沈澱を濾過により集めて表題化合物を得た。中間体Ａ１９を紫色の固体として得た（３６４ｍｇ，３１％）；Ｒｔ３．５５分（方法１）；ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３２９】
中間体２０：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３０】
【化４６】
2013523803.tif 000052
【０３３１】
無水トルエン（１５．０ｍＬ）中の２−ヨード−４−メチルチオフェン（国際公開第２００８／１２１６６６号パンフレット）溶液（１．００ｇ，４．５０ｍｍｏｌ）に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６８３ｍｇ，４．９１ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、ヨウ化第一銅（Ｉ）（４２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２下で１６時間、加熱還流し、その間、ほとんどの溶媒が失われた。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配し、そして有機層を分離し、そしてクエン酸水溶液（１０％  ｗ／ｖ，１５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で抽出し、次いで真空で乾燥および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２，１２０ｇ，ＤＣＭ，単一溶出）、表題化合物、中間体Ａ２０を茶色の固体として得た（３４０ｍｇ，３２％）；Ｒｔ１．９４分（方法２）；ｍ／ｚ  ２３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３３２】
中間体Ａ２１：３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３３】
【化４７】
2013523803.tif 000053
【０３３４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のアセトニトリル（３００μＬ，５．７ｍｍｏｌ）溶液に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート溶液（トルエン中、１．７Ｍ，１０．１ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル  ４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（１．３６ｇ，８．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物を真空下で〜１０ｍＬの容量に濃縮し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（９１１ｍｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に濃塩酸を加えてｐＨ１に酸性化し、そして生じた不均一混合物を７０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして真空下〜２０ｍＬの容量に濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍの水性ＮａＯＨを添加することによりｐＨ１２に調整し、そして酢酸エチル（２  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−５０％，勾配溶出）、表題化合物、中間体２１を黄色い固体（５５０ｍｇ，３２％）として得た；Ｒｔ１．４８分（方法２）；ｍ／ｚ  ２７２（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３３５】
中間体Ａ２２：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【０３３６】
【化４８】
2013523803.tif 000054
【０３３７】
塩酸（１．０Ｍ，３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸（３．００ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２４ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）溶液（５．０ｍＬの水中）を５分にわたり加え、そして反応混合物を０℃に５時間維持した。生じた混合物を塩酸（１．０Ｍ，６０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（９．２８ｇ，４９．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で６４時間温めた。生じた濃い沈澱を濾過により単離し、エタノール（１６ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して２−クロロ−４−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩をベージュ色の固体（３．５４ｇ，９０％  純度，８２％）として得た；Ｒｔ０．２２分（方法２）；ｍ／ｚ  １８７（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の段階に使用した。
【０３３８】
濃塩酸（１２Ｍ，０．８３ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（４０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヒドラジニル安息香酸塩酸塩（２．００ｇ，９０％  純度，８．１０ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．２４ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）懸濁液を、２４時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（２．０Ｍ，１１．０ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）で塩基性とし、そして室温で維持し、そして１６時間および１８時間後に２回、水性ＮａＯＨ（２．０Ｍ，２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）のアリコートを加えて処理した。２０時間後、混合物を真空下で元の容量の半分に濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＬｉＯＨ（４３０ｍｇ，１９．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で１６時間維持し、そして濃塩酸（１２Ｍ，１．５ｍＬ）でｐＨ６に酸性化し、そしてＤＣＭ（３  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、赤い固体（７００ｍｇ）を得た。残りの反応混合物をさらに濃塩酸（１２Ｍ，０．５ｍＬ）でｐＨ５に酸性化し、そしてＤＣＭ（３  ｘ  ３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして蒸発させ、そして前に単離した赤い固体と合わせた。混合物を真空下で蒸発させて４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロ安息香酸を黄茶色の固体として得た（１．１５ｇ，７５％  純度，３５％）；Ｒｔ１．４７分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３３９】
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロ安息香酸（１．１５ｇ，７５％  純度，２．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮ２下にてＴＨＦ（１．０Ｍ，１１．７ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）中のボラン溶液を５分間にわたって加え、そして反応混合物を室温に６時間温めた。さらにボラン溶液（３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、そして反応混合物を室温
でさらに１８時間維持し、次いでＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、そして室温で１０分後に真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。水性層を分離し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を真空下で乾燥そして蒸発させて、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを暗いオレンジ色の油として得た（１．１５ｇ，７０％  純度，９８％）；Ｒｔ３．９２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４０】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．１５ｇ，７０％  純度，２．９ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下でイミダゾール（３２０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（９７０μＬ，８７０ｍｇ  ４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持した。生じた混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で希釈し、そしてさらにクロロトリイソプロピルシラン（９７０μＬ，８７０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）のアリコートで処理し、そしてさらに５時間後、イミダゾール（３２０ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を３回目のクロロトリイソプロピルシラン（２００μＬ，１８０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして３日後に真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、そして水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）により精製し、次いでＳＣＸ捕捉および遊離により、青色の油状液体を得、これは出発材料と所望の生成物との混合物からなった。この混合物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に取り、そしてイミダゾール（５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）クロロトリイソプロピルシラン（１４０μＬ，１３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２４時間維持し、そして真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥および蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ａ２２を白色固体として得た（３００ｍｇ，２４％）；Ｒｔ３．４２分（方法２）；ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３４１】
中間体Ａ２３：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシ−４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３４２】
【化４９】
2013523803.tif 000055
【０３４３】
塩酸（１．０Ｍ，３０ｍＬ）中の４−アミノ−２−メトキシ安息香酸（３．００ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１．２８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）溶液（５．０ｍＬの水中）を５分間に渡って加えた。反応混合物を０℃で５時間維持し、次いで塩化スズ（ＩＩ）  （９．５３ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を用いて塩酸（１Ｍ，６０ｍＬ）中で処理し、そして室温で６４時間温めた。濃い沈澱が形成し、これを濾過により単離し、水（５０ｍＬ）およびエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥して２−メトキシ−４−ヒドラジニル安息香酸  塩酸塩をベージュ色の固体として得た（１．０５ｇ，９０％  純度，２４％）；Ｒｔ０．１７分（方法２）；ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４４】
濃塩酸（１２Ｍ，０．４４ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２０ｍＬ）中の２−メトキシ−４−ヒドラジニル安息香酸  塩酸塩（１．０５ｇ，９０％  純度，４．３４ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（６６４ｍｇ，５．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２８時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水性ＮａＯＨ（２．０Ｍ，８．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２０時間維持し、次いで元の容量の半分に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２  ｘ  １５ｍＬ）で洗浄し、そして水性層を濃塩酸（１２Ｍ，１．０ｍＬ）でｐＨ５に酸性化し、そしてＤＣＭ（５  ｘ  ３０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸を茶色い固体として得た（９００ｍｇ，６１％）；Ｒｔ１．４７分（方法２）；ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３４５】
ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の４−（５−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸（９００ｍｇ，３．１１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮ２下で、ボラン溶液（１．０Ｍ、８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中）を５分にわたり加え、次いで反応混合物を室温に温めた。さらにボラン溶液のアリコートを２２時間後（１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）および２７時間後（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に加え、そして４６時間後に反応混合物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、室温１０分維持し、そして真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間に分配し、そして水性層を分離し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で乾燥そして蒸発させて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを暗いオレンジ色の油として得た（８４０ｍｇ，９０％  純度，８８％）；Ｒｔ３．６２分（方法１
塩基性）；ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３４６】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８４０ｍｇ，９０％  純度，２．７５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下でイミダゾール（２４０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびクロロトリイソプロピルシラン（７２０μＬ，６５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持した。生じた混合物をＤＣＭ（５．０ｍＬ）で希釈し、そして二度目のクロロトリイソプロピルシラン（７２０μＬ，６５０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のアリコートで処理し、そして５時間後、さらにイミダゾール（２４０ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）で処理した。２０時間後、反応混合物を三度目のクロロトリイソプロピルシラン（３６０μＬ，３３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして３日後に真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り、そして水（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（
ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）により精製し、ついでＳＣＸ捕捉および遊離により茶色い油を得、これは出発材料と所望の生成物の混合物からなった。この混合物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に取り、そしてクロロトリイソプロピルシラン（２００μＬ，２００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７５ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で２４時間維持し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分離し、そして有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で抽出し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）により精製して表題化合物、中間体Ａ２３を黄色い油として得た（５１０ｍｇ，３７％）；Ｒｔ５．７４分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３４７】
中間体Ａ２４：１−（４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【０３４８】
【化５０】
2013523803.tif 000056
【０３４９】
塩酸（６Ｍ，１０ｍＬ）中の１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５００ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（１８１ｍｇ，２．６２ｍｍｏｌ）溶液（３．０ｍＬの水中）を５分にわたり加えた。反応混合物を０℃で２．５時間維持し、塩酸（６Ｍ，１５ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．３３ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で６４時間温めた。生じた混合物を水性  ＮａＯＨ（６．０Ｍ）でｐＨ１２の塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させて残渣を得、これをエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、そして４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１６０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｍ，１０６μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を５時間加熱還流し、次いでさらに室温で２３時間後、真空下で蒸発させてエタノールを除去し、そして生じた水性混合物を水性ＮａＯＨ（２．０Ｍ）で塩基性とし、次いでＤＣＭ（２  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で乾燥そして蒸発させて表題化合物、中間体Ａ２４をオレンジ色の固体として得た（１４６ｍｇ，８５％  純度，１５％）；Ｒｔ１．３４分（方法２）；ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３５０】
中間体Ａ２５：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３５１】
【化５１】
2013523803.tif 000057
【０３５２】
塩酸（６Ｍ，２０ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（９２８ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）溶液（５．０ｍＬの水中）を、２０分にわたり加え、そして反応混合物を０℃で１時間維持した。混合物を塩酸（６Ｍ，４０ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（６．９３ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温に温め、この間に固体がゆっくり沈澱した。６４時間後、固体を濾過により単離し、そして水（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶解した。溶液を真空下で乾燥そして蒸発させて、３，５−ジメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩をベージュ色の固体として得た（１．１２ｇ，８０％  純度，３４％）；Ｒｔ０．４５分（方法２）；ｍ／ｚ  １６９（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３５３】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（７５４ｍｇ，６．０２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１２Ｍ，５００μＬ，６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジメトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（１．１２ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。２３時間後、反応混合物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（４  ｘ  ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で乾燥そして蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）により精製し、次いでＳＣＸ捕捉および遊離により、表題化合物、中間体Ａ２５を暗いオレンジ色の固体として得た（４００ｍｇ，２６％）；Ｒｔ１．７０分（方法２）；ｍ／ｚ  ２７６（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３５４】
中間体Ａ２６：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３５５】
【化５２】
2013523803.tif 000058
【０３５６】
無水トルエン（１５．０ｍＬ）中の２−ヨードチオフェン（１．４６ｍＬ，３．００ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）溶液に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２．１９ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）、続いて（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５０μＬ，２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ２をパージし、ヨウ化第一銅（Ｉ）（１３６ｍｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２下で１６時間加熱還流し、この間にほとんどの溶媒を失った。生じた混合物を室温に冷却し、そして酢酸エ
チル（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、次いで水性クエン酸溶液（１０％  ｗ／ｖ，１５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で抽出し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１２０ｇ，ＤＣＭ，単一溶出）により精製して、表題化合物、中間体Ａ２６を茶色い固体として得た（１．１７ｇ，３６％）；Ｒｔ１．６７分（方法２）；ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３５７】
中間体Ａ２７：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３５８】
【化５３】
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【０３５９】
濃塩酸（１２Ｍ，２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．８３ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）および４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１．１０ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）溶液を、１８時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、そして水性ＮａＯＨ（２．０Ｍ，５０ｍＬ）とエーテル（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、表題化合物、中間体Ａ２７を黄色い固体として得た（２．２２ｇ，９１％）；Ｒｔ２．２９分（方法２）；ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３６０】
中間体Ａ２８：３−シクロプロピル１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３６１】
【化５４】
2013523803.tif 000060
【０３６２】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（５００μＬ，３９０ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）溶液に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート溶液（トルエン中、１．７Ｍ，１７．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチルシクロプロパンカルボキシレート（４．５６ｍＬ，４．３７ｇ，３８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物を真空下で〜１５ｍＬの容量に濃縮し、次いでＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化し、そして生じた不均一混合物を７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして真空下で〜２０ｍＬの容
量に濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  水性  ＮａＯＨの添加でｐＨ１２に調整し、そしてジエチルエーテル（２  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をイソヘキサン（２０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物、中間体Ａ２８をベージュ色の固体として得た（１．６０ｇ，７７％）；Ｒｔ３．３５分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３６３】
中間体Ａ２９：３−（アダマンタン−１−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３６４】
【化５５】
2013523803.tif 000061
【０３６５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアセトニトリル（２００μＬ，１６０ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）溶液に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート溶液（トルエン中、１．７Ｍ，６．７ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、次いでエチル  アダマンタン−１−カルボキシレート（７９８ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物は真空下で〜１０ｍＬの容量に濃縮し、次いでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トリルヒドラジン  塩酸塩（６０７ｍｇ，３．８３ｍｍｏｌ）で処理し、そして濃塩酸を添加することによりｐＨ１に酸性化した。生じた不均一混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そして〜１０ｍＬの容量に真空下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  水性  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−５０％，勾配溶出）、そしてそのようにして得た不純物の生成物をイソヘキサン（２０ｍＬ）でトリチュレートして、表題化合物、中間体Ａ２９は、約３５％  ｗ／ｗの３−（アダマンタン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリルを含む不純物の固体として得た（７３０ｍｇ，６５％  純度，４０％）；Ｒｔ４．９２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０３６６】
中間体Ａ３０：１−ｐ−トリル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３６７】
【化５６】
2013523803.tif 000062
【０３６８】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（５００μＬ，０．３９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）混合物に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート溶液（トルエン中、１．７Ｍ，１７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）を加え、続いてエチル  １，１，１−トリフルオロ酢酸（５．４４ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物を真空下で〜１０ｍＬの容量に濃縮し、そしてＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トリルヒドラジン  塩酸塩（１．５２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。生じた不均一混合物を７０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そして〜２０ｍＬの容量に真空下で濃縮した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  水性  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に調整し、次いでＥｔＯＡｃ（２
ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−５０％，勾配溶出）、表題化合物、中間体Ａ３０をベージュ色の固体として得た（５８０ｍｇ，２５％）；Ｒｔ２．１１分（方法２）；ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３６９】
中間体Ａ３１：３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３７０】
【化５７】
2013523803.tif 000063
【０３７１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（５００μＬ，３９０ｍｇ，９．６０ｍｍｏｌ）混合物に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート溶液（トルエン中、１．７Ｍ，１７．０ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてメチル  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（５．１ｍＬ，５．５ｇ，３８ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物を真空下で〜２０ｍＬの容量に濃縮し、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐ−トリルヒドラジン  塩酸塩（１．５２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして濃塩酸の添加によりｐＨ１に酸性化した。生じた不均一混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そして真空下で〜２０ｍＬの容
量に濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  水性  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に調整し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をイソヘキサンでトリチュレートして表題化合物、中間体Ａ３１を淡い茶色の固体として得た（１．９４ｇ，７８％）；Ｒｔ１．２８分（方法２）；ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ＋Ｈ）＋，（ＥＳ＋）。
【０３７２】
中間体Ａ３２：３−（１−メチルシクロヘキシル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン．
【０３７３】
【化５８】
2013523803.tif 000064
【０３７４】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のアセトニトリル（５００μＬ，１０．０ｍｍｏｌ）混合物に、室温でカリウム  ２−メチルブタン−２−オレート（ＴＨＦ中、１．７Ｍ，１６．９ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）溶液、続いてメチル  １−メチルシクロヘキサンカルボキシレート（２．２４ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１７時間維持し、次いで真空下で〜２０ｍＬに濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（１．５２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）で処理し、そして生じた混合物に濃塩酸を添加してｐＨ１に酸性化し、次いで７０℃で５時間加熱した。混合物を室温に１６時間冷却し、そして真空下で〜２０ｍＬに濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍ  水性  ＮａＯＨの添加によりｐＨ１２に塩基性化した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２
ｘ  ２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−２０％，勾配溶出）、表題化合物、中間体Ａ３３を黄色い油として得た（〜５０％  純度，３−（１−メチルシクロヘキシル）−３−オキソプロパンニトリルを含む）（１．３０ｇ，２５％）；Ｒｔ１．９７分（方法２）；ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０３７５】
中間体Ｂ３：Ｎ−（４−（（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０３７６】
【化５９】
2013523803.tif 000065
【０３７７】
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体Ｃ３（５４０ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６９０μＬ，５１０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液中に、０℃で２−メトキシアセチル  クロライド（２７０μＬ，３２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで生じた混合物を室温に１時間温めた。この反応物をＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中、１．０Ｍ，５．０ｍＬ）中で処理し、そして１時間後、室温で混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を分離し、そしてブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−５％，勾配溶出、次いでＳｉＯ２，４０ｇ，ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを淡い緑色の固体として得た（４６０ｍｇ，６６％）；Ｒｔ４．６２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３７８】
上記で得られたニトロアレーン（４６０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）および鉄粉末（４４６ｍｇ，７．９９ｍｍｏｌ）の懸濁液（ＡｃＯＨ中、５．０ｍＬ）を、６０℃で３５分加熱し、室温に１６時間冷却し、次いでさらに４０分、６０℃に再加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。このパッドをＤＣＭ（１０ｍＬ）、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で順次洗浄し、そして濾液および洗浄液を合わせ、そして真空下で蒸発させた。残渣をトルエン（２  ｘ  ５０ｍＬ）で共蒸発させ、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−４％，勾配溶出）、表題化合物，中間体Ｂ３を黄色い固体として得た（２５０ｍｇ，５０％）；Ｒｔ１．１１分（方法２）；ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３７９】
中間体Ｃ２：４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン．
【０３８０】
【化６０】
2013523803.tif 000066
【０３８１】
ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）中の２−アミノピリジン−４−オール（６００ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）および１−フルオロ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（５７０ｍｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．００ｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７５℃で３日間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、そして水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）との間に分配した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を水（３  ｘ  ５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をＤＣＭから再結晶化して表題化合物、中間体Ｃ２を黄褐色の固体として得た（２５ｍｇ，２８％）：Ｒｔ１．４０分（方法２）；ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３８２】
中間体Ｃ３：４−（（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−アミン．
【０３８３】
【化６１】
2013523803.tif 000067
【０３８４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（１．３３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散物，５３７ｍｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で５分維持し、次いで室温に１時間温めた。混合物を０℃に再冷却し、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の１−フルオロ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（２．００ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）溶液で処理し、そして２分後に室温に温めた。２０時間後、反応混合物を飽和の水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２  ｘ  １００ｍＬ）で、次いでエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で乾燥そして蒸発させて赤い油を得た。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）で希釈すると茶色い沈澱が形成された。沈澱を濾過により除去し、そして濾液を真空下で蒸発させた。この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−５％，勾配溶出）表題化合物，中間体Ｃ３を黄色い固体として得た（１．１９ｇ，３９％）；Ｒｔ１．３５（方法２）；ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３８５】
中間体Ｄ２：１−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア．
【０３８６】
【化６２】
2013523803.tif 000068
【０３８７】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｃ１（３．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５０ｍＬ，３．２０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリダート（３．４０ｍＬ，４．２０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で７２時間維持し、次いで追加のＥｔ３Ｎ（４．５０ｍＬ，３．２０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）およびフェニル  カルボノクロリダート（３．４０ｍＬ，４．２０ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）のアリコートで処理した。室温で１時間後、ＴＨＦ中のメチルアミン溶液（２Ｍ，２７ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに１時間後、反応はＮＨ３（１％  ｗ／ｖ、ＭｅＯＨ中、２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温で１０分維持し、そして揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配し、そして水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そして真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，１２０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）。そのようにして得た粗生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に取り、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そして生じた沈澱を濾過により集
めた。保持された水性層（反応物の処理から）を室温で７日間維持し、その間、黄色い固体が生じた。この物質を濾過により単離し、そしてＤＣＭとＭｅＯＨの混合物（２：３  ｖ／ｖ，５０ｍＬ）に取り、次いでエーテル（１００ｍＬ）で希釈した。生じた沈澱を濾過により集め、そして前に単離した物質と合わせて１−メチル−３−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレアを黄色い固体として得た（１．２２ｇ，３３％）；Ｒｔ１．９０分（方法２）；ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３８８】
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ），ＤＣＭ（２０ｍＬ），ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２０ｍＬ）の混合物中の１−メチル−３−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレア（１．２０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，５０℃，５５ｍｍ，１０％  Ｐｔ−Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通すことにより水素化に供した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をトルエン（ｍＬ）と共蒸発させて表題化合物、中間体Ｄ２を紫色の固体として得た（１．０２ｇ，８５％  純度，７９％）；Ｒｔ４．１８分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の反応に使用した。
【０３８９】
中間体Ｄ３：１−（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−シクロプロピルウレア．
【０３９０】
【化６３】
2013523803.tif 000069
【０３９１】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の中間体Ｃ１（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１４５μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で−７８℃にてＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のプロパ−１−エン−２−イルカルボノクロリダート溶液（１４５μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温に１５時間温め、そして反応をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらに１時間後、生じた混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。そのようにして得た黄色い固体残渣は、予想される生成物の混合物からなることが分かった：プロパ−１−エン−２−イル  ４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバメート（成分１）および対応するビスアシル化アミン：Ｎ，Ｎ−ジ（プロパ−１−エン−２−イルオキシカルボニル）−４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−アミン（成分２）（０．３９ｇ，）；成分１：Ｒｔ２．５６分（７％）（方法２）；ｍ／ｚ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；成分２：Ｒｔ２．６７分（８９％）（方法２）；ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この混合物はさらに精製せずに次の反応に直接使用した。
【０３９２】
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記混合物（１９５ｍｇ）およびＮＭＭ（６μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンアミン（１８５μＬ，２．６７ｍｍｏｌ）を加
え、そして反応混合物を室温で１５分維持し、次いで５５℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして真空下で蒸発させて残渣を得、これをＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）でトリチュレートして１−シクロプロピル−３−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレアを黄色い固体として得た（１１８ｍｇ，７１％，２段階にわたる）；Ｒｔ２．１７分（方法２）；ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３９３】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物中の１−シクロプロピル−３−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）ウレア（１１８ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，２５℃，７０ｍｍ，１０％  Ｐｔ−Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通すことにより水素化に供した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥および蒸発させて表題化合物，中間体Ｄ３を茶色い固体として得た（９０ｍｇ，８３％）；Ｒｔ１．５２分（方法２）；ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３９４】
中間体Ｄ４：３−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア．
【０３９５】
【化６４】
2013523803.tif 000070
【０３９６】
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中のフェニルカルボノクロリダート（３．７ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）の溶液に、中間体Ｃ１（４．００ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間維持した。追加のフェニルカルボノクロリダート（５００μＬ，４．０ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、そして１時間後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ３Ｎ（１２．０ｍｌ，８５．０ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン  塩酸塩（５．８０ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で２時間維持し、そして３０℃で１時間温め、次いでさらに１６時間、室温に戻した。反応はＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして３０分後、真空下で蒸発させて残渣を得、これをＤＣＭ（４００ｍＬ）と１Ｍ  水性  ＨＣｌ（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ混合物（９：１  ｖ／ｖ，３０ｍＬ）でトリチュレートして、１，１−ジメチル−３−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ウレアを明黄色の固体として得た（３．８ｇ，７４％）；Ｒｔ１．７７分（方法２）；ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３９７】
ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）中の上で得られたニトロアレーン（１．５０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１０％  ｗ／ｗ  Ｐｄ，１５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、水素の雰囲気下で激しく攪拌した。２０時間後、反応容器にＮ２をパージし、そして反応混合物はセライトを通して濾過した。セライトのパッドをＤＣＭ（３０
ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた濾液と洗浄液を真空下で蒸発させた。残渣をエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物、中間体Ｄ４を暗黄色の固体として得た（９５０ｍｇ，６６％）；Ｒｔ１．３１分（方法２）；ｍ／ｚ  ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０３９８】
中間体Ｄ５：Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド．
【０３９９】
【化６５】
2013523803.tif 000071
【０４００】
中間体Ｃ１（３．０ｇ，１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．０ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルカルボノクロリダート（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間維持した。追加のフェニルカルボノクロリダート（０．７５ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、そしてさらに１時間後、モルホリン（２．８ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（９０ｍＬ）で希釈し、そして追加のモルホリン（２．８ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに６４時間後、反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和の水性ＮＨ４Ｃｌとの間に分配し、そして水性層を分離し、そしてＤＣＭ（３  ｘ  １０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で乾燥そして蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドを黄色い固体として得た（２．７０ｇ，６３％）；Ｒｔ１．９１分（方法２）；ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４０１】
ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ），ＤＣＭ（１４０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４滴）の混合物中のＮ−（４−（（４−ニトロナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（９００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，２５℃，５５ｍｍ，１０％  Ｐｔ−Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通すことにより水素化に供した。反応混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）との間に分配した。有機相を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて表題化合物、中間体Ｄ５を茶色い固体として得た，（０．７８ｇ，９０％）；Ｒｔ３．６５分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４０２】
中間体Ｄ６：Ｎ−（４−（４−アミノナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド．
【０４０３】
【化６６】
2013523803.tif 000072
【０４０４】
ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中の中間体Ｃ１（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１５０μＬ，１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃でＮ２下にてＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のプロパ−１−エン−２−イル  カルボノクロリダート（１５０μＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで反応混合物を室温に１６時間維持した。反応はＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして１時間後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、プロパ−１−エン−２−イル  ４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イルカルバメートおよび１−ニトロ−（４−（２−ジ（プロパ−１−エン−２−イルオキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレンの混合物を、静置すると凝固する黄色い油として得た（３９０ｍｇ，＞１００％  回収）；Ｒｔ２．６７分（方法２）；ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに続く工程で直接使用した。
【０４０５】
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記で得たモノおよびビスカルバメート生成物（１９５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ、中間体Ｃ１に基づく）および４−メチルモルホリン（６．０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、１−メチルピぺラジン（３００μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた黄色い反応混合物を５５℃に６時間温め、次いで室温に冷却し、そして真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，５−１０％，勾配溶出，次いでＤＣＭ中５％［ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３］，単一溶出）、Ｎ−（４−（４−ニトロナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミドを黄色い不定形の固体として得た（１３０ｍｇ，７１％）；Ｒｔ１．５６分（方法２）；ｍ／ｚ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４０６】
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１  ｖ／ｖ，４０ｍＬ）中の上記で得たウレア生成物（１３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，２５℃，７０ｍｍ，１０％  Ｐｔ／Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通すことにより水素化に供し、そして真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３との間に分配し、そして有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させて表題化合物，中間体Ｄ６を赤い固体として得た（８７ｍｇ，６９％）；Ｒｔ１．０５分（方法２）；ｍ／ｚ  ３７８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４０７】
中間体Ｄ７：１−（４−（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア．
【０４０８】
【化６７】
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【０４０９】
ＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２３０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の中間体Ｃ２（１６０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルカルボノクロリダート（１６０μＬ，１９０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を室温で１時間維持し、次いでメチルアミン溶液（ＴＨＦ中、２Ｍ，１．２０ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、追加のメチルアミン溶液（８００μＬ，１．６０ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、そしてさらに１６時間後、混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そして飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて１−（４−（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレアを淡いオレンジ色の固体として得た（２００ｍｇ，９８％）；Ｒｔ１．７３分（方法２）；ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４１０】
ＡｃＯＨ（３．０ｍＬ）中の上記で得たニトロアレーン（１９５ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１７２ｍｇ，３．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、そして固体ＮａＨＣＯ３上に注いだ。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２  ｘ  ３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ），水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、表題化合物，中間体Ｄ７が生成した（１５２ｍｇ，８５％）；Ｒｔ１．０３分（方法２）；ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４１１】
中間体Ｄ８：１−（４−（（４−アミノ−２，３−ジメチルフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレア．
【０４１２】
【化６８】
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【０４１３】
トリエチルアミン（９９０μＬ，７２０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（６．５ｍＬ）中の中間体Ｃ３（６５０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でフェニルカルボノクロリダート（６３０μＬ，７８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた混合物を室温で１．５時間維持した。反応混合物を０℃に再冷却し、そしてメチルアミン溶液（ＴＨＦ中，２Ｍ，３．６ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温に温め、そしてさらにメチルアミン溶液のアリコートで２．５時間後（７．２ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）および３．５時間後（３．６ｍＬ，７．２ｍｍｏｌ）に処理した。さらに１６時間
後、反応はメタノール性ＮＨ３（１％  ｗ／ｖ，１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じた混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。水性層を分離し、そしてＤＣＭ（２  ｘ
１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、１−（４−（（２，３−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−メチルウレアを黄色い固体として得た（２３０ｍｇ，２７％）；Ｒｔ１．８８分（方法２）；ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４１４】
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）中の上記で得たニトロアレーン（２３０ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）および鉄粉末（２３３ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）懸濁液を、６０℃で２時間加熱し、次いで室温に１６時間冷却した。生じた混合物を濾過して固体を除去し、そして濾液を真空下で蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間に分配した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ），水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて、表題化合物，中間体Ｄ８を黄色い固体として生成した（１７０ｍｇ，８５％  純度，６９％）；Ｒｔ４．００分（方法１  塩基性，８５％  純度）；ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の反応で使用した。
【０４１５】
中間体Ｅ２：４−（４−アミノナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−アミン．
【０４１６】
【化６９】
2013523803.tif 000075
【０４１７】
ＮＭＰ（８．０ｍＬ）中の硫化水素ナトリウム（１．５３ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）懸濁液にＮ２をパージし、そして同様にパージしたＮＭＰ（６．０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．７４ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）溶液に１時間にわたり滴下した。この反応混合物を室温で１時間維持し、次いでＮＭＰ（１０ｍＬ）中の１−フルオロ−４−ニトロナフタレン（３．８０ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたり滴下して処理した。室温でさらに１時間後、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で４８時間維持した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｍの水性ＮａＯＨ（２  ｘ  １５０ｍＬ）、飽和の水性  ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）そしてブライン（２  ｘ
１５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を真空下で乾燥そして蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２０ｇ，イソヘキサン
中のＥｔＯＡｃ，１０−３０％，勾配溶出）、２−クロロ−４−（４−ニトロナフタレン−１−イルチオ）ピリジンを黄色い油として得た（１．９５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，４３％）；Ｒｔ５．０２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４１８】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ），ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中の２−クロロ−４−（４−ニトロナフタレン−１−イルチオ）ピリジン（１．６８ｇ，５．３０ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，５０℃，７０ｍｍ，１０％  Ｐｔ−Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に２回通すことにより水素化に供し、次いで真空下で蒸発させて、４−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）ナフタレン−１−アミンを茶色い油として得た（１．４０ｇ，９０％  純度（ＬＣＭＳ），８３％）；Ｒｔ４．５０分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４１９】
４−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）ナフタレン−１−アミン（１．４０ｇ，９０％  純度，４．４０ｍｍｏｌ）および（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（３．７ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）の混合物を、一緒に１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を直接シリカに乗せ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，３０−７０％，勾配溶出）、４−（４−アミノナフタレン−１−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−アミンを暗赤色の油として得た（７１０ｍｇ，３７％）；Ｒｔ１．７４分（方法２）；ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４２０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（４−アミノナフタレン−１−イルチオ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリジン−２−アミン（７１０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）溶液に、５０℃で６Ｍの水性ＨＣｌ（１１．５ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして真空下で蒸発させ、そして残渣を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）との間に分配した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−３％，勾配溶出）、中間体Ｅ２を黄色い油として得た（２００ｍｇ，４１％）；Ｒｔ１．５２分（方法２）；ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４２１】
中間体Ｆ１：  （４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノナフタレン−１−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）メタノール．
【０４２２】
【化７０】
2013523803.tif 000076
【０４２３】
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモナフタレン−１−イル）カルバメート（国際公開第２００６／０１００８２号パンフレット）（２．０９ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中、２．５Ｍ，５．５ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり加えた。生じた混合物を−
７８℃で１．５時間維持し、次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（国際公開第２００４／０００８３１号パンフレット）（９６０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）溶液を用いて１回で処理した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌し、次いで室温で１８時間温めた。混合物を０℃に冷却し、そして反応をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで室温に温め、そしてＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−６０％，勾配溶出）、表題化合物，中間体Ｆ１を淡い黄色の固体として得た（１．１３ｇ，８８％  純度（ＬＣＭＳ），４９％）；Ｒｔ２．２２分（方法２）；ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．このようにして得た物質はさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４２４】
中間体Ｇ１：（４−アミノナフタレン−１−イル）（２−アミノピリジン−４−イル）メタノン
【０４２５】
【化７１】
2013523803.tif 000077
【０４２６】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体Ｆ１（５３４ｍｇ，８８％  純度，１．１５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＮ２にて二酸化マンガン（１．５０ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１９時間温め、次いでエーテルで希釈し、そしてセライトのパッドを通して濾過した。セライトのパッドはエーテルに通して洗浄し、そして合わせた濾液および洗浄液を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−３５％，勾配溶出）、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノナフタレン−１−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）メタノンを黄色い粉末として得た（０．３８４ｇ，７２％）；Ｒｔ２．８６分（方法２）；ｍ／ｚ  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４２７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノナフタレン−１−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）メタノン（３７８ｍｇ，０．８１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２にて０℃でＴＦＡ（４．０ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分後、反応混合物を室温で４．５時間温め、次いで真空下で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離による精製にかけて、表題化合物，中間体Ｇ１を黄色い固体として得た（２００ｍｇ，９３％）；Ｒｔ１．０１分（方法２）；ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４２８】
中間体Ｈ１：４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）メチル）ピリジン−２−アミン．
【０４２９】
【化７２】
2013523803.tif 000078
【０４３０】
乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体Ｆ１（４５０ｍｇ，０．９６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７０μＬ，３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃でメタンスルホニルクロライド（２２０μＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を加え、そして０℃で３０分後、混合物を室温で４時間温めた。反応は飽和の水性ＮａＨＣＯ３を添加することによりクエンチし、そして混合物を水とＤＣＭの間に分配した。水性層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に取り、そしてＮ２下で０℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして０℃で２０分後、室温に１．５時間温めた。二回目の水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで反応混合物を室温で１時間維持し、次いでＤＣＭと水との間に分配した。水性層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，８０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−４０％，勾配溶出）、（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノナフタレン−１−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）メタンを白色固体として得た（２３４ｍｇ，５４％）；Ｒｔ２．５４分（方法２）；ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４３１】
乾燥ＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノナフタレン−１−イル）（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）メタン（２７０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃でＴＦＡ（２．０ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃でさらに２０分維持し、次いで室温で４時間温めた。混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけて表題化合物，中間体Ｈ１を得た（１５０ｍｇ，１００％）；Ｒｔ０．７９分（方法２）；ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【実施例１】
【０４３２】
Ｎ−（４−（４−（３−（１−（４−アミノフェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４３３】
【化７３】
2013523803.tif 000079
【０４３４】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のＣＤＩ（３０１ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ３（４８３ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中の中間体Ｂ１（２６０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてさらに室温で２４時間後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，３０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを淡い茶色の固体として得た（２９０ｍｇ，５０％）；Ｒｔ５．１２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４３５】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）の混合物中のＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（２７０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｔｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅ（１．０ｍＬ分−１，４０℃，５５ｍｍ，１０％  Ｐｔ−Ｃ  Ｃａｔ−Ｃａｒｔ，完全水素モード）に通すことにより水素化に供した。反応混合物は真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，２０−１００％，勾配溶出）、表題化合物、実施例１を淡い茶色の固体として得た（１１５ｍｇ，４３％）；Ｒｔ４．８７分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５８０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．６８−６．７１（３Ｈ，重複する  ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（２Ｈ，重複するｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２】
【０４３６】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４３７】
【化７４】
2013523803.tif 000080
【０４３８】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の実施例１（４２ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロライド（８．０μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で
２時間温めた。追加のＤＩＰＥＡ（２６μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）のアリコートおよびメタンスルホニルクロライド（４．０μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を加え、そしてさらに２時間後、反応混合物を飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、そして真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，２０−１００％，勾配溶出），表題化合物，実施例２を淡い紫色の固体として得た（２４ｍｇ，４８％）；Ｒｔ４．００分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６５８（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ），７．６４−７．６７（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）
【実施例３】
【０４３９】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４４０】
【化７５】
2013523803.tif 000081
【０４４１】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＣＤＩ（１３０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ６（１９７ｍｇ，０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間維持した。この溶液のアリコート（５００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の中間体Ｂ１（６５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下で０℃にて加え、そして反応混合物を室温に温めた。さらに追加のＣＤＩ付加物を、４時間後（５００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）および２１時間後（２００μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に加え、そして全体で２３時間後に反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）との間に分配した。水性層を分離し、そしてＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，０−５５％，勾配溶出、次いでＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−８％，勾配溶出）、表題化合物，実施例３をピンク色の粉末として得た（３４ｍｇ，２８％）；Ｒｔ２．４６分（方法２）；ｍ／ｚ  ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．４５−７５０．（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６２−７．６７（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例４】
【０４４２】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド．
【０４４３】
【化７６】
2013523803.tif 000082
【０４４４】
乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の実施例２（５０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリブロモボラン（ＤＣＭ中，１．０Ｍ，２５０μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を０℃で５分間維持し、そして室温で３時間温めた。生じた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）との間に分配し、そして有機層を分離し、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，２−５％，勾配溶出）、表題化合物，実施例４を淡い茶色の固体として得た（１２ｍｇ，２４％）；Ｒｔ４．６７分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｄ），５．６４（１Ｈ，ｔ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｔ），７．６３−７．６６（２Ｈ，重複する
ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．７４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例５】
【０４４５】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４４６】
【化７７】
2013523803.tif 000083
【０４４７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ７（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持し、次いで固体の中間体Ｂ１（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。さらに２時間後、
粗反応混合物を前処理なしでフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製にかけて（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，２０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを茶色い油として生成した（４５ｍｇ，４４％）；Ｒｔ３．２１分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４４８】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の上記で得たシリルエーテル生成物（３６ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）溶液に、室温でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液，５７μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（２．０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２．０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％，勾配溶出）、表題化合物，実施例５をオフホワイト色の固体として得た（２４ｍｇ，７９％）；Ｒｔ２．２６分（方法２）；ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．９１−６．９５（２Ｈ，重複する  ｍ）７．３２−７．３７（３Ｈ，重複する  ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６３−７．６７（２Ｈ，ｍ）７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），９．８２（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），１０．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）。
【実施例６】
【０４４９】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ）ナフタレン−１−イル）ウレア．
【０４５０】
【化７８】
2013523803.tif 000084
【０４５１】
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＣＤＩ（１５０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ６（１３６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を３回に分けて４５分間にわたり加え、そして生じた茶色い溶液を室温で１６時間維持した。この溶液のアリコート（４００μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ３（４５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で１時間維持した。反応はＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらに０．５時間後、混合物を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に取り、そして水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１００％，勾配溶出，次いでＳｉＯ２，４ｇ，ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、不
純物である生成物のサンプルを得、これをＤＣＭ／イソヘキサン（１：１  ｖ／ｖ，２ｍＬ）でトリチュレートした。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサン（１ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に再懸濁した。混合物を軽く超音波処理し、そして室温で１６時間維持した。この固体を濾過により集め、そしてイソヘキサンで洗浄して表題化合物、実施例６を白色固体として得た（１０ｍｇ，ＬＣＭＳにより９０％  純度），１１％）；Ｒｔ２．４４分（方法２）；ｍ／ｚ  ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．３７（２Ｈ，ｍ），０．６０（２Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０５（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ）
【実施例７】
【０４５２】
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア．
【０４５３】
【化７９】
2013523803.tif 000085
【０４５４】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１１３ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ６（１７１ｍｇ，０．６９８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間維持した。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ４（１５０ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）溶液を加え、そして生じた混合物を室温で１６時間維持し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，４．０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，３０−１００％，勾配溶出）、そしてそのようにして得た不純物である生成物をエーテル（５．０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物，実施例７をベージュ色の固体として得た（１５５ｍｇ，５４％）；Ｒｔ４．７５分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５９４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．１０−７．１４（２Ｈ，重複する  ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．４６−７．５０（２Ｈ，重複する  ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），  ７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．８８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例８】
【０４５５】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル
）ピロリジン−１−カルボキサミド．
【０４５６】
【化８０】
2013523803.tif 000086
【０４５７】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（９３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ６（１４１ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間維持し、次いでＤＣＭ（２．０ｍＬ）で希釈し、そして中間体Ｄ１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温でさらに１６時間維持し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，２０−１００％，勾配溶出、次いでＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ，単一溶出）。そのようにして得た原料を、エーテル（３．０ｍＬ）でトリチュレートして表題化合物、実施例８を淡いピンク色の固体として得た（９１ｍｇ，５１％）；Ｒｔ５．２０分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），１．７８（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＨＯＤピークにより部分的に不明瞭）３．８３（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１０−７．１４（２Ｈ，重複する  ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６５（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例９】
【０４５８】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド．
【０４５９】
【化８１】
2013523803.tif 000087
【０４６０】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ６（９１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ５（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、
予め形成したアミノピラゾール／ＣＤＩ付加物（０．４５ｍＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、そして生じた混合物を室温で１時間維持し、次いでＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）でクエンチした。さらに３０分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃと水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中の［ＤＣＭ中の５％  ＭｅＯＨ］、０−１００％，勾配溶出）、表題化合物，実施例９をオフホワイト色の固体として得た（３５ｍｇ，３５％）；Ｒｔ２．１７分（方法２）；ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．３４−３．３９（４Ｈ，重複する  ｍ），３．５０−３．５５（４Ｈ，重複する  ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．４５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１０】
【０４６１】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド．
【０４６２】
【化８２】
2013523803.tif 000088
【０４６３】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＣＤＩ（１５０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ２（１３６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。ＣＤＩ付加物を含有する生じた溶液のアリコート（０．３５ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ｄ６（５４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして反応混合物を室温で１時間維持し、次いでＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。３０分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（ＳｉＯ２，４．０ｇ，ＤＣＭ中の［ＤＣＭ中５％の（ＭｅＯＨ中の７Ｍ  ＮＨ３）］，０−１００％，勾配溶出）。生成物を含む画分を蒸発させ、そしてそのようにして得た残渣をＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）に懸濁し、そして超音波処理した。上清をデカントし、そしてこの工程をエーテル（１．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１．０ｍＬ）を用いて繰り返した。生じた固体を濾過により単離し、そして真空下で乾燥して実施例１０をピンク色の固体として得た（８ｍｇ，１０％）；Ｒｔ４．７５分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．５５（４Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＤＭＳＯにより部分的に不明瞭），３．４６（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８３（
３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６４（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄ），８．１０（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１１】
【０４６４】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４６５】
【化８３】
2013523803.tif 000089
【０４６６】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（７５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ１９（１２８ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間維持し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１２０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液で処理した。室温で１６時間後、反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）でクエンチし、そしてさらに５分後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−７５％，勾配）、そしてそのようにして得た粗生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して表題化合物，実施例１１を淡い紫色の固体として得た（１１６ｍｇ，４９％）；Ｒｔ４．６７分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６２５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ），７．１２−７．１４（２Ｈ，重複する  ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．１０．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１２】
【０４６７】
Ｎ−（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−カルボキサミド．
【０４６８】
【化８４】
2013523803.tif 000090
【０４６９】
乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（５８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ１１（１５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を２回の等量で１０分にわたり加え、そして反応を室温で５時間維持した。混合物を中間体Ｄ５（１０４ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ）で処理し、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で希釈し、そして室温で１６時間維持した。第二バッチのＣＤＩ付加物を最初と同一の様式で調製し、そしてこの溶液のアリコート（８００μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを室温で８４時間維持した。この反応はＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして５分後に揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た（１７３ｍｇ，５４％）；Ｒｔ５．９０分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ８１２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４７０】
乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（７０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中，１．０Ｍ，１１６μＬ，０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間維持した。この反応混合物をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）で希釈し、そして５分後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、表題化合物，実施例１２をピンク色の固体として得た（２０ｍｇ，３９％）；Ｒｔ３．９７分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６５５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２７（９Ｈ，ｓ），３．３６（４Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１３】
【０４７１】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４７２】
【化８５】
2013523803.tif 000091
【０４７３】
乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（０．１１２ｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体Ａ２２（３００ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、そして反応混合物を室温で２０時間維持した。この溶液（１．０ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を一回で、乾燥ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（７０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）溶液にＮ２下で加え、そして反応混合物を室温で１８時間維持し、次いでＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチした。さらに室温で３０分後、揮発物を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４．０ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−（（トリイソプロピルシリルオキシ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミドを黄色い固体として得た（７５ｍｇ，４４％）；Ｒｔ３．４５分（方法２）；ｍ／ｚ  ７８５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４７４】
乾燥ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の上記で得たシリル  エーテル（７５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０分ＴＨＦ，１２０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２０時間維持し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和の水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間に分配した。水性層を分離し、そしてＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−１０％，勾配溶出）、表題化合物，実施例１３を白色固体として得た（４７ｍｇ，７７％）；Ｒｔ２．２８分（方法２）；ｍ／ｚ  ６２９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６７（４Ｈ，重複する  ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１４】
【０４７５】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド．
【０４７６】
【化８６】
2013523803.tif 000092
【０４７７】
乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（９３ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ８（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そして生じた溶液を室温で３時間維持した。反応をＤＣＭ（２．０ｍＬ）で希釈し、そして中間体Ｄ１（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で１６時間維持した。生じた混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして揮発物を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，２０−１００％，勾配溶出）、そしてそのようにして得た生成物をさらにエーテル（３ｍＬ）によるトリチュレートで精製して表題化合物，実施例１４を淡いピンク色の固体として得た（１０２ｍｇ，５５％）；Ｒｔ５．３２分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），１．７９（４Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｍ，ＨＯＤ  ピークにより部分的に不明瞭），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１２（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．０（１Ｈ，ｖ  ｂｒ  ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１５】
【０４７８】
３−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−１，１−ジメチルウレア．
【０４７９】
【化８７】
2013523803.tif 000093
【０４８０】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１．１６ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）溶液に、中間体Ａ９（２．１０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２時間維持し、次いでＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の中間体Ｅ１（６１０ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温でさらに２４時間維持し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして室温で３０分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより２回精製して（ＳｉＯ２，１２０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１５％，勾配溶出、次いでＳｉＯ２，１２０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，０−１０％，勾配溶出）、１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレアを茶色い固体として得た（４３０ｍｇ，２０％）；Ｒｔ１．７６分，（方法２）；ｍ／ｚ  ５７１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０４８１】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の上記で得た生成物（２１６ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７５μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下で−７８℃にてＴＨＦ（１．８ｍＬ）中のプロパ−１−エン−２−イルカルボノクロリダート（７４μＬ，０．．６８ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１６時間温め、そしてＭｅＯＨでクエンチし、そして真空下で蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に取り、室温に１時間維持し、そして揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５．０ｍＬ）と水（５．０ｍＬ）との間に分配し、そして有機層を分離し、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させて１−（４−（（２−ジ（プロパ−１−エン−２−イルオキシカルボニル）アミノピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレアを茶色い固体として得た（２５０ｍｇ，７４％，８３％  純度）；Ｒｔ２．６４分，（方法２）；ｍ／ｚ  ７３９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）．この物質はさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４８２】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の上記で得たビスカルバメート中間体（４０ｍｇ，８３％  純度，４５μｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（７．０μＬ，０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中、１００μＬの２Ｍ溶液，０．２ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を５５℃で１５時間維持し、そして揮発物を次に真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製して（ＳｉＯ２，４．０ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，２０−１００％，勾配溶出，次いでＳｉＯ２，４．０ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，０−１００％，勾配溶出）、表題化合物，実施例１５を灰色の固体として得た（５．６ｍｇ，１９％）；Ｒｔ１．９２分（方法２）；ｍ／ｚ  ６４２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３１（９Ｈ，ｓ），２．８５（６Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｄｄｄ），７．６６（１Ｈ，ｄｄｄ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ），７．９０−７．９４（３Ｈ，重複する  ｍ），８．０８−８．１２（４Ｈ，重複する  ｍ），８．８６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【実施例１６】
【０４８３】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４８４】
【化８８】
2013523803.tif 000094
【０４８５】
ＤＣＭ（８００μＬ）中のＣＤＩ（６２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ１８（９４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１９時間維持した。この溶液のアリコート（６５０μＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６００μＬ）中の中間体Ｂ１（６０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）溶液に加え、そして室温で１．５時間後、活性化ピラゾール溶液の第二アリコート（５０μＬ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で２０時間維持した。反応はＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で１時間後、真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，０−１００％，勾配溶出）、表題化合物，実施例１６を茶色い固体として得た（７９ｍｇ，８５％）；Ｒｔ４．９９分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０７（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１７】
【０４８６】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４８７】
【化８９】
2013523803.tif 000095
【０４８８】
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の実施例１６（４４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ．２２０μＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で２時間加熱し、この間、灰色の固体が沈澱し、次いで再溶解した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＭｅＯＨで希釈し、そしてＳＣＸ捕捉および遊離により精製した。そのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４．０ｇ，ＥｔＯＡｃ，単一溶出、次いでＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ，単
一溶出）、表題化合物，実施例１７をピンク色の固体として得た（２９ｍｇ，６６％）；Ｒｔ４．３０分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５７−７．６０（２Ｈ，重複する  ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），８．１１（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１１．９９（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１８】
【０４８９】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４９０】
【化９０】
2013523803.tif 000096
【０４９１】
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（６９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ２０（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で１９時間維持し、次いで中間体Ｂ１（１１０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間後、ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で１０分間維持し、次いで真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−５％，勾配溶出）、表題化合物，実施例１８を淡い紫色の固体として得た（１２８ｍｇ，５６％）；Ｒｔ２．５８分（方法２）；ｍ／ｚ
５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（９Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｄ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．０９−７．１１（２Ｈ，重複する  ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６９（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）。
【実施例１９】
【０４９２】
Ｎ−（４−（（４−（３−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４９３】
【化９１】
2013523803.tif 000097
【０４９４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＣＤＩ（１２１ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）懸濁液に、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン，中間体Ａ１６，（１７５ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で２時間維持し、次いで固体の中間体Ｂ１（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてＤＣＭ（２．０ｍＬ）で希釈した。室温で１６時間後、反応はＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてさらに１０分後、揮発物を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８／２  ｖ／ｖ）混合物、次いで水（２０ｍＬ）でトリチュレートすることにより精製し、そして固体を濾過により単離し、そして真空下で乾燥して表題化合物，実施例１９を淡い紫色の固体として得た（７３６ｍｇ，２６％）；Ｒｔ５．０９分（方法１，塩基性）；ｍ／ｚ  ５８５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３７（２Ｈ，重複する  ｍ），７．４２−７．４６（２Ｈ，重複する  ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔｔ），７．５６−７．７２（７Ｈ，重複する  ｍ），７．８４−７．８８（３Ｈ，重複する  ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
【実施例２０】
【０４９５】
２−メトキシ−Ｎ−（４−（４−（３−（３−（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）アセトアミド．
【０４９６】
【化９２】
2013523803.tif 000098
【０４９７】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のＣＤＩ（１１３ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ２１（１８９ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を室温で３時間維持した。ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体Ｂ１（１５０ｍｇ，０．４６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして室温で７２時間後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより３回精製した（ＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，３０−１００％，勾配溶出；次いでＳｉＯ２，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，６０−１００％，勾配溶出；次いでＳｉＯ２，  
ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０−５％，勾配溶出）。このようにして得た不純物である生成物を調製用ＨＰＬＣにより精製して表題化合物，実施例２０をオフホワイト色の固体として得た（６０ｍｇ，２０％）；Ｒｔ４．９９分（方法１  塩基性）；ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．５７（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），７．３８（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，重複する  ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ），８．０８（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２１】
【０４９８】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルチオ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド．
【０４９９】
【化９３】
2013523803.tif 000099
【０５００】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣＤＩ（２０６ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）懸濁液に、中間体Ａ１（２９２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり数部に分けて加え、そして反応混合物を室温で１時間維持した。この混合物のアリコート（８．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の中間体Ｅ１（２００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。添加の完了時に、反応をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして混合物を真空下で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ，２−５％，勾配溶出）、１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルチオ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレアを淡い黄色の固体として得た（１３９ｍｇ，３５％）；Ｒｔ１．９９分（方法２）；ｍ／ｚ  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０５０１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の１−（４−（２−アミノピリジン−４−イルチオ）ナフタレン−１−イル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア（４４ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２−メトキシアセチルクロライド（１９μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）溶液を５分間にわたり加えた。反応混合物を室温で３０分維持し、そしてＮＨ３（ＭｅＯＨ中の１％、１．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を真空下で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中のＥｔＯＡｃ，３０−８０％，勾配溶出）、表題化合物，実施例２１を白色固体として得た（３６ｍｇ，７０％）．Ｒｔ２．７６分（方法２）；ｍ／ｚ
５９５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ
，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（２Ｈ，ｄ），７．４７（２Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ），８．０２（１Ｈ，ｄ），８．１７−８．２３（３Ｈ，重複する  ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．３７（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２２】
【０５０２】
Ｎ−（４−（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）−１−ナフトイル）ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）アセトアミド．
【０５０３】
【化９４】
2013523803.tif 000100
【０５０４】
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＣＤＩ（３０８ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下で中間体Ａ１（４３５ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を４５分間にわたり数部に分けて加えた。さらに４５分後、この溶液のアリコート（５００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の中間体Ｇ１（２００ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で１．５時間維持し、次いで乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）で希釈し、そして追加のＣＤＩ−付加物（５００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液のアリコートで処理した。反応混合物を室温に温め、そしてさらにＣＤＩ−付加物（５００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）溶液のアリコートを４時間後および６時間後に加えた。
【０５０５】
２２時間後、第二バッチのＣＤＩ付加物を上記と同一の様式で調製し、そしてこの溶液のアリコートを２４時間で（５００μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、次いで２６時間で（１．０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、そして最後に２９時間で（１．０ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）、反応混合物に加えた。５０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。水性層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，０−８５％，勾配溶出）、１−（４−（２−アミノイソニコチノイル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレアを黄色い固体として得た（１３０ｍｇ，３２％）；Ｒｔ１．８７分（方法２）；ｍ／ｚ  ５１９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０５０６】
乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の１−（４−（２−アミノイソニコチノイル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア（３８．０ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６４μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、０℃で２−（２−メトキシエトキシ）アセチル  クロライド（４５．０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間維持し、次いで室温に１．５時間温めた。反応はＮＨ３溶液（ＭｅＯＨの１％，３．０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして室温でさらに４５分後、真空下で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，０−６０％，勾配溶出）、表題化合物、実施例２２を黄色い固体として得た（２１ｍｇ，４４％）；Ｒｔ２．６７分（方法２）；ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２９（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３７（３Ｈ，重複する  ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ），７．６７−７．７３（３Ｈ，重複する  ｍ），８．２０（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｄ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．４７（１Ｈ，ｓ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）。
【実施例２３】
【０５０７】
１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（４−（（２−（３−エチルウレイド）ピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）ウレア．
【０５０８】
【化９５】
2013523803.tif 000101
【０５０９】
乾燥ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＣＤＩ（２４４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下で中間体Ａ１（３４５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を３５分間にわたり数部に分けて加えた。１．５時間後、この混合物のアリコート（０．５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を、中間体Ｈ１（１５０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）溶液にＮ２下で０℃にて加え、そしてさらにＣＤＩ付加物のアリコートを１時間後（０．５ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）および１．５時間後（０．３ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温に１８時間温め、次いで０℃に冷却し、そしてさらにＣＤＩ−付加物のアリコート（０．２５ｍＬ，０．１５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を室温に１時間温め、次いでＤＣＭと水との間に分配した。水性層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで真空下で乾燥そして蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，４０ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，２０−９０％，勾配溶出）、１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレアをベージュ色の粉末として得た（１６６ｍｇ，４９％）；Ｒｔ１．７４分（方法２）；ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
【０５１０】
乾燥ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の１−（４−（（２−アミノピリジン−４−イル）メチル）ナフタレン−１−イル）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレア（５５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下で０℃にてエチルイソシアネート（２２μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間維持し、次いで室温で２時間温め、そして乾燥ＤＭＦ（２００μＬ）を加えた。追加のエチルイソシアネートのアリコートを、３．５時間後（２２μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、２１時間後（４３μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）、そして２８時間後（６５μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）に加えた。４３時間後、反応はＮＨ３溶液（ＭｅＯＨ中の１％、３．
０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして４５分後に生じた混合物を真空下で蒸発させた。残渣をＳＣＸ捕捉および遊離にかけ、そしてこのようにして得た粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２，１２ｇ，イソヘキサン中の［ＥｔＯＡｃ中の５％  ＭｅＯＨ］，０−８０％，勾配溶出）、表題化合物、実施例２３を白色固体として得た（２６ｍｇ，４０％）；Ｒｔ２．２２分（方法２）；ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ），１．２８（９Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｍ），４．３３（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．０１−８．０４（２Ｈ，重複する  ｍ），８．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｔ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。
【０５１１】
さらに以下に列挙する化合物実施例（表３）は、本明細書に開示する適切な中間体から、上記の１もしくは複数の方法を使用して調製した。他に示さない限り、この表で報告するすべてのＮＭＲ分光データは、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ６を使用して、４００ＭＨｚで得た。
【０５１２】
【表５】
2013523803.tif 000102
【０５１３】
【表６】
2013523803.tif 000103
【０５１４】
【表７】
2013523803.tif 000104
【０５１５】
【表８】
2013523803.tif 000105
【０５１６】
【表９】
2013523803.tif 000106
【０５１７】
【表１０】
2013523803.tif 000107
【０５１８】
【表１１】
2013523803.tif 000108
【０５１９】
【表１２】
2013523803.tif 000109
【０５２０】
【表１３】
2013523803.tif 000110
【０５２１】
【表１４】
2013523803.tif 000111
【０５２２】
【表１５】
2013523803.tif 000112
【０５２３】
【表１６】
2013523803.tif 000113
【０５２４】
生物学的スクリーニング：実験法
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示する化合物の酵素阻害活性を、ドナーおよびアクセプター双方のフルオロフォア（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．，ペーズリー、英国）で標識した合成ペプチドを使用する蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）により測定した。組換えリン酸化ｐ３８  ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をＨＥＰＥＳ緩衝液で希釈し、所望の最終濃度の試験化合物と混合し、そして室温で２時間インキュベートした。ＦＲＥＴペプチド（２μＭ）およびＡＴＰ（１００μＭ）を酵素／化合物の混合物に添加し、そして１時間インキュベートした。発色試薬（プロテアーゼ）は蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（商標）Ｆｌａｓｈ，ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する１時間前に添加した。部位特異的プロテアーゼはリン酸化されていないペプチドのみを切断し、そしてＦＲＥＴシグナルを除外する。各反応のリン酸化レベルを、フルオレセイン発光（アクセプター）に対するクマリン発光（ドナー）の比を使用して計算し、高い比は高リン酸化そして低い比は低リン酸化レベルを示す。各反応の阻害パーセントを阻害されない対照に関して計算し、そして５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）をその後濃度反応曲線から計算した。
【０５２５】
ｐ３８  ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）について、酵素活性を下流の分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化のレベルを測定することにより間接的に評価した。ｐ３８  ＭＡＰＫαタンパク質を試験化合物と２時間、室温で混合した。ｐ３８  α不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）およびＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（２．０μＭ）、およびＡＴＰ（１０．０μＭ）を該酵素／化合物の混合物に添加し、そして生じた混合物を１時間インキュベートした。発色試薬をその後添加し、そして１時間、該混合物をインキュベートした後、蛍光による検出でアッセイプロトコルを終了した。
【０５２６】
細胞能力（ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｏｔｅｎｃｙ）アッセイ：
ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘導型ＴＮＦα／ＩＬ−８放出により測定される細胞能
力
ヒト単球細胞株Ｕ９３７細胞を、ホルボールミリステートアセテート（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍｌ）との４８から７２時間のインキュベーションによりマクロファージ型細胞に分化させた。細胞を最終濃度の試験化合物と２時間プレインキュベートし、次いで０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激した。細胞上清はサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦαおよびＩＬ−８濃度の測定のため集めた。ＴＮＦα産生の阻害は、各濃度の試験化合物で１０μｇ／ｍｌのＢＩＲＢ７９６により達成されたものを賦形剤対照との比較によりパーセントとして計算した。相対的５０％有効濃度（ＲＥＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。ＩＬ−８生産の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度の試験化合物で計算した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０５２７】
ＴＨＰ−１細胞におけるＬＰＳ−誘導型ＴＮＦα放出により測定される細胞能力
ヒト単核細胞株ＴＨＰ−１細胞を、３μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）：Ｏ１１１：Ｂ４由来、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激し、そして上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＴＮＦα濃度の測定用に回収した。ＴＮＦα産生の阻害は、賦形剤対照との比較により各濃度で算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０５２８】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるＰｏｌｙＩ：Ｃ誘導型ＩＣＡＭ−１誘導により測定される細胞性効力
ＰｏｌｙＩ：Ｃ（１μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）は、Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を用いてＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞）にトランスフェクトした。細胞を最終濃度の試験化合物で２時間プレインキュベーションし、そして細胞表面上のＩＣＡＭ１発現レベルを細胞に基づくＥＬＩＳＡにより測定した。ＰｏｌｙＩ：Ｃのトランスフェクションから１８時間の時点で、細胞をＰＢＳ中４％のホルムアルデヒドで固定し、次いで内因性ペルオキシダーゼを０．１％のアジ化ナトリウムおよび１％の過酸化水素の添加により停止させた。細胞を洗浄バッファー（ＰＢＳ中０．１％のＴｗｅｅｎ：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄した。そしてウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の５％ミルクで１時間ブロッキングした後、細胞を抗−ヒトＩＣＡＭ−１抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）と１％  ＢＳＡ  ＰＢＳ中で一晩、４℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして２次抗体（ＨＲＰ−結合抗―ウサギＩｇＧ，  Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．，Ｇｌｏｓｔｒｕｐ，Ｄｅｎｍａｒｋ）とインキュベートした。ＩＣＡＭ−１シグナルは、基質を加え、そして分光計を使用して６５５ｎｍの参照波長に対する４５０ｎｍの吸収を読み取ることにより検出した。次いで細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、そして各ウェル中の全細胞数をクリスタルバイオレット染色後に５９５ｎｍの吸収を読み取りにより測定し、そして１％ＳＤＳ溶液により溶出した。測定されたＯＤ４５０−６５５の読み取りは、各ウェル中のＯＤ５９５の読み取りで除算することにより細胞数について補正した。ＩＣＡＭ−１発現の阻害は、賦形剤対照との比較により試験化合物の各濃度で算出した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、結果として生じる濃度反応曲線から決定した。
【０５２９】
ＭＴＴアッセイ：試験化合物に対する暴露に関する細胞生存能の測定
分化したＵ９３７細胞を各試験化合物とともに２通りの手順でプレインキュベートした：第一は５％ＦＣＳ中４時間、そして第二は１０％ＦＣＳ  ２４時間。上清を２００μＬの新たな培地で置き換え、そして１０μＬのＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加した。１時間のインキュベーション後に培地を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各ウェルに添加し、そしてプレートを１時間軽く振とうした後、５５０ｎｍでの吸収を読み取った。細胞生存率の低下パーセントを、賦形剤（０．５％ＤＭＳＯ）処理に関して各ウェルについて計算した。その結果、賦形剤に対する薬物処理の細胞生存率の明らかな増加を、負のパーセントとして表にする。
【０５３０】
マウスを対象としたＬＰＳ誘導型好中球の蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに、ＬＰＳ攻撃の開始による炎症応答の刺激前の示した時点（２〜１２時間の範囲内）で、賦形剤または試験物質いずれかを気管内経路により投与した。Ｔ＝０で、マウスを曝露チャンバーに入れ、そしてＬＰＳに暴露した。さらに８時間後、動物に麻酔をかけ、それらに気管にカニューレを挿入し、そして気管カテーテルを介して肺中に１．０ｍｌのＰＢＳを注入そして取り出すことによりＢＡＬＦを抽出した。ＢＡＬＦサンプル中の総白血球数および分化白血球数はＮｅｕｂａｕｒ血球計算器を使用して測定した。ＢＡＬＦサンプルのサイトスピンスメアを室温で２００ｒｐｍで５分間の遠心分離により調製し、そしてＤｉｆｆＱｕｉｋ染色系（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を使用して染色した。油浸顕微鏡検査を使用して細胞を計数した。
【０５３１】
生物学的スクリーニング結果
インビトロアッセイ
上記のプロトコールを使用して測定した本明細書に開示する化合物実施例のインビトロプロファイルを以下に提示する（表４）。
【０５３２】
【表１７】
2013523803.tif 000114
【０５３３】
【表１８】
2013523803.tif 000115
【０５３４】
【表１９】
2013523803.tif 000116
【０５３５】
インビボアッセイ：
本明細書に開示した選択した化合物実施例が、マウスの肺中のＬＰＳ−誘導型好中球蓄積を阻害する能力は、上に記載したスクリーニングプロトコールを使用して以下に提示する（表５−７）。化合物実施例６７でのマウスの処置は、ＬＰＳ攻撃の２および１２時間前に投与した時、顕著でしかも長期に持続する好中球のＢＡＬＦ中への蓄積を阻害することが分かった（表５）。
【０５３６】
【表２０】
2013523803.tif 000117
【０５３７】
さらに以下の化合物実施例でのマウスの処置：ＬＰＳ攻撃の８時間前に試験物質を投与された時、各１３、１６、３４または４５は、ＢＡＬＦ中の好中球蓄積に対する阻害効果を生じた（表６および７）。化合物実施例１３（表６）または化合物実施例１６（表７）のいずれかで処置した阻害効果が特に顕著であった。
【０５３８】
【表２１】
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【０５３９】
【表２２】
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【国際調査報告】
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