(57)【要約】ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子である構造式Ｉ：2013523822.tif 000052                Ｉ［式中、ｎ1、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は本明細書で定義される］の新規な化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩が提供される。ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体修飾因子治療を必要とする疾患の治療、予防またはその進行の遅延に有用である。よって、本開示はまた、これらの新規な化合物を含む組成物、ならびにこれらの新規化合物のいずれかまたはこのような新規の化合物のいずれかを含む組成物を用いることによって、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の治療方法に関する。
2013523822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013523822.tif 000048
Ｉ
［式中、
ｎ1は、０または１であり；
Ｒ1は、（Ｃ1−Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはハロであり；
Ｒ3は、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4は、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであるが；
前記化合物は、
【化２】
2013523822.tif 000049
ではないものとする］
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項２】
前記化合物が、式Ｉａ
【化３】
2013523822.tif 000050
Ｉａ
の化合物である、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項３】
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ7）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項４】
ｎ1が、１であり；
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項５】
ｎ1が、１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項６】
ｎ1が、１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項７】
ｎ1が、１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはＦであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項８】
前記化合物が、実施例化合物のうちの１つから選択されるものである、請求項１に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項９】
前記化合物が、
【化４】
2013523822.tif 000051
からなる群から選択されるものである、請求項８に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を含み、適宜、医薬的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
治療上有効量の１つまたはそれ以上の他の治療上活性のある薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の化合物および治療上有効量のジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
前記ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が、サクサグリプチンである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性の調節方法であって、それを必要とする哺乳類患者に、治療上有効量の請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、適宜、さらなる治療剤を投与することを特徴とする方法。
【請求項１５】
ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、抑制または治療方法であって、予防、抑制または治療を必要とする哺乳類患者に、治療上有効量の請求項１〜９のうちのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩、適宜、さらなる治療剤を投与することを特徴とし：
（ａ）前記疾患または障害が、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障からなる群から選択され；および
（ｂ）前記さらなる治療剤が、抗糖尿病薬、抗高血糖症薬、抗高インスリン症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、ならびに末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬からなる群から選択されるものである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、出典明示によりその全体が本明細書に取り込まれる、２０１０年４月８日に提出の米国仮出願番号第６１／３２１，９４６号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の修飾因子である新規なピリドン化合物および類似体、それらを含む組成物、ならびに、それらを使用する方法、例えば、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害、例えば、糖尿病および肥満症の予防および／または治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が患っている深刻な疾患である。米国では、１２００万人以上の糖尿病患者が存在し、毎年、６００，０００人が新たに認定されている。糖尿病は、血糖の上昇を生じるグルコースホメオスタシスの異常によって特徴付けられる一群の障害に対する診断用語である。多くのタイプの糖尿病が存在するが、最も一般的なタイプの２種類は、１型（インスリン依存性糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）および２型（インスリン非依存性糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）である。
【０００４】
異なるタイプの糖尿病の病因は、同じではないが、糖尿病にかかっている全ての患者は、２つの共通した症状：肝臓によるグルコースの過剰産生およびグルコースを血液の外であって、体の主要な燃料となる細胞に移動させる能力のほとんどまたは全ての欠如を示す。
【０００５】
糖尿病にかかっていない人は、膵臓で作り出されたホルモンであるインスリンによって、グルコースを血液から体の細胞に移動させる。しかしながら、糖尿病にかかっている人は、インスリンを産生しないか、またはそれらが産生されたインスリンを効率的に用いることができず；これによって、それらは、グルコースを効率的に細胞に移動させることができない。血液中でのグルコースの蓄積は、高血糖と呼ばれる状態を作り出し、長年にわたり、深刻な健康上の問題を引き起こしうる。
【０００６】
糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の要因を伴う症候群である。代謝性の症候群は、一般に、高血糖によって特徴付けられるものであり、存在しないか、または顕著に低下したインスリン分泌および／または効果のないインスリン作用によって引き起こされる炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝の変化を特徴とする。血管性の症候群は、心血管、網膜および腎臓の合併症を生じる血管の異常からなる。末梢および自律神経系の異常はまた、糖尿病性症候群の一部である。
【０００７】
糖尿病はまた、腎臓疾患、眼疾患および神経系の問題の発生に関連している。腎臓疾患はまた、腎障害とも呼ばれ、腎臓の「濾過機能」が傷つき、過剰量のタンパク質が尿に漏れ、最終的に腎臓が機能しなくなる場合に生じる。糖尿病はまた、眼の後部で網膜に傷害の原因を引き起こし、白内障および緑内障のリスクを高める。最後に、糖尿病は、特に、痛みを感じる能力を妨げ、深刻な感染症の原因となる脚および足の神経損傷を伴う。よって、糖尿病合併症は、国民の主な死因の１つである。
【０００８】
ＮＩＤＤＭにかかっている多くの人々は、体を動かすことが少なく、肥満であり；彼らは、身長と体型に対して推奨される体重より約２０％以上の体重である。さらに、肥満症は、ＮＩＤＤＭで共通する特徴である高インスリン血症およびインスリン耐性、高血圧症およびアテローム性動脈硬化症によって特徴付けられる。
【０００９】
肥満症は、カロリー摂取とエネルギー排出との不均衡の結果であり、実験動物およびヒトにおいてインスリン耐性および糖尿病と極めて相関する。しかしながら、肥満症−糖尿病症候群に関連する分子メカニズムは、明らかではない。肥満症の初期段階では、インスリン分泌の増加は、インスリン耐性の平衡を保ち、患者を高血糖から保護する（非特許文献１）。しかしながら、長年、β細胞の機能は低下し、インスリン非依存性糖尿病は、肥満人口の約２０％で発症する（非特許文献２および３）。現代社会における高い有病率を考慮すると、肥満症は、ＮＩＤＤＭの主要な危険因子となっている（非特許文献４）。しかしながら、脂肪の蓄積に応じて、患者の一部がインスリン分泌に変動をきたしやすくなる因子は、不明のままである。肥満症に伴う最も一般的な疾患は、循環器疾患（特に、高血圧症）、糖尿病（肥満症は糖尿病の進行を悪化させる）、胆嚢疾患（特に、癌）および生殖疾患である。研究により、体重のわずかな低下でさえ、冠状動脈性心疾患の発症リスクにおける顕著な減少となりうることが示されている。
【００１０】
肥満症はまた、循環器疾患の発症のリスクをも著しく増加させる。冠不全、アテローム性疾患および心不全は、肥満症によって引き起こされる心血管合併症の前段階である。全人口が同じ体重であった場合、冠不全のリスクは２５％まで減少し、心不全および脳卒中のリスクは３５％まで減少すると推定される。冠動脈疾患の発症は、３０％過剰に体重を有する５０歳以下の患者で２倍となる。当該糖尿病患者は、寿命が３０％減少する。４５歳以降、糖尿病患者にかかっている人は、糖尿病ではない人より約３倍重度の心臓疾患にかかる可能性が高く、脳卒中の患者とは約５倍まで可能性が高い。これらの知見は、ＮＩＤＤＭ、肥満症および冠動脈性心疾患の危険因子間における相互関係、ならびに肥満症および糖尿病の両方の治療に関する統合的アプローチの潜在的価値を際立たせる（非特許文献５）。
【００１１】
２型糖尿病は、インスリン抵抗性の存在下で膵臓β細胞の機能の進行性喪失から始まり、インスリン産生の全体的な減少を生じる（非特許文献６）。β細胞は、血漿グルコースの上昇に応じて、または食物摂取後の消化管からのホルモンシグナルに応じて、インスリンを貯蓄し、放出する細胞型である。証拠により、２型糖尿病患者において、β細胞の細胞死（アポトーシス）の速度は新しいβ細胞の発生の速度を超えており、β細胞数の全体的な消失を生じることが示唆されている（非特許文献７）。β細胞のアポトーシスは、血漿グルコースレベル（グルコース毒性（glucotoxicity））および／または血漿脂質レベル（脂肪毒性）の持続的な上昇から生じうる。
【００１２】
β細胞上で発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲｓ）は、血漿グルコースレベルの変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている（非特許文献８）。Ｇタンパク質のＧsアルファサブユニットを介して上昇したｃＡＭＰに特異的に共役したこれらのＧＰＣＲｓは、β細胞からのグルコース刺激性のインスリン放出を高めることが示された。β細胞上の環状ＡＭＰ刺激性ＧＰＣＲｓには、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、β２−アドレナリン作動性受容体およびＧＰＲ１１９が含まれる。β細胞中のｃＡＭＰ濃度の増加は、β細胞の表面上のカリウムチャネルの開放を阻害すると考えられるＰＫＡの活性化を生じることが知られている。Ｋ+流出の減少は、β細胞を脱分極し、それによりＣａ++の流入を生じ、インスリンの放出を促進する。
【００１３】
ＧＰＲ１１９（例えば、ヒトＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＡＡＰ７２１２５およびこれらの対立遺伝子、例えば、マウスＧＰＲ１１９、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受入番号ＡＹ２８８４２３およびこれらの対立遺伝子）は、染色体位置Ｘｐ２６．１に局在するＧＰＣＲである（非特許文献９）。前記受容体はＧｓに共役し、刺激されると、β細胞由来のインスリノーマを含む様々な細胞でｃＡＭＰの上昇を生じる（非特許文献１０および特許文献１〜７）。前記受容体は、多くの種類の膵臓のβ細胞、ならびに消化管の特定の細胞型に局在されることが示されている。リゾフォスファチジルコリンなどのアゴニストリガンドによるＧＰＲ１１９の活性化は、初代マウス膵島細胞およびＮＩＴ−１およびＨＩＴ−Ｔ１５などの様々なインスリノーマ細胞株からのインスリン分泌のグルコース依存性の増加を生じる（非特許文献１０および１１）。
【００１４】
経口グルコース耐性試験前に、ＧＰＲ１１９の活性化因子が正常なマウスまたは遺伝学的変異により糖尿病にかかりやすいマウスに投与されると、ブドウ糖耐性の改善が観察される。血漿グルカゴン様ペプチド−１および血漿インスリンレベルにおける一時的な増加もまた、これらの処置された動物で観察される（非特許文献１１）。血漿グルコースレベルにおける効果に加えて、ＧＰＲ１１９活性化因子はまた、急性食物摂取の減少を生じ、慢性投与後にラットの体重を減少させることが示されている（非特許文献１２、特許文献３および４）。
【００１５】
よって、ＧＰＲ１１９を活性化する化合物は、炎症性、アレルギー性、自己免疫性、代謝性の癌および／または循環器疾患を治療する際に広範囲の有用性を示しうる。特許文献８〜１０、１１（出典明示により本明細書に取り込まれ、本出願人に譲受された）および１２は、ＧＰＲ１１９を活性化する化合物を開示する。前記文献はまた、これらの化合物を製造するための様々な方法を開示する。
【００１６】
公知のＧＰＲ１１９活性化因子と比較して向上した薬理学的特性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい。例えば、向上したＧＰＲ１１９活性および他のＧタンパク質共役受容体（すなわち、５ＨＴ２Ａ受容体）に対するＧＰＲ１１９の選択性を有する新たな化合物を見出すことが望ましい。下記のカテゴリー：
（ａ）化合物の特性（すなわち、溶解性、透過性、徐放性製剤への受容性）； 
（ｂ）必要用量（例えば、低用量および／または１日１回投与）；
（ｃ）血中濃度の最高最低間の特徴を減少させる因子（すなわち、クリアランスおよび／または分布容積）；
（ｄ）受容体における活性薬剤の濃度を増加させる因子（すなわち、タンパク質結合、分布容積）；
（ｅ）臨床薬物間の相互作用の負担を減少させる因子（ＣＹＰ２Ｄ６阻害などのチトクロームＰ４５０酵素阻害もしくは誘導、出典明示により本明細書に取り込まれる非特許文献１３を参照のこと）；ならびに
（ｆ）悪い副作用の可能性を低くする因子（例えば、Ｇタンパク質共役受容体を超える薬理学的選択性、化学的もしくは代謝的な反応の潜在性、ＣＮＳ通過の制限、イオンチャネル選択性）
のうちの１つまたはそれ以上の有利で改善された特徴を有する化合物を見出すことも望ましい。前記薬理学的特徴の望ましい組み合わせを有する化合物を見出すことが特に望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０６５３８０
【特許文献２】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０４／０７６４１３
【特許文献３】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６４７
【特許文献４】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６５８
【特許文献５】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／１２１１２１
【特許文献６】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０６／０８３４９１
【特許文献７】ＥＰ１３３８６５１
【特許文献８】ＰＣＴ公開番号ＷＯ０５／００７６５８
【特許文献９】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００８／１３７４３６
【特許文献１０】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７７  Ａ１
【特許文献１１】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７５  Ａ１
【特許文献１２】ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１０／００９１８３  Ａ１
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Le Stunff et al., Diabetes, 43:696-702 (1989)
【非特許文献２】Pederson, P., Diab. Metab. Rev., 5:505-509 (1989)
【非特許文献３】Brancati, F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159:957-963 (1999)
【非特許文献４】Hill, J.O. et al., Science, 280:1371-1374 (1998)
【非特許文献５】Perry, I.J. et al., BMJ, 310:560-564 (1995)
【非特許文献６】Prentki, M. et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116:1802-1812 (2006)
【非特許文献７】Butler, A.E. et al., "β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52:102-110 (2003)
【非特許文献８】Ahren, B., "Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia, 43:393-410 (2003)
【非特許文献９】Fredricksson, R. et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin G protein-coupled receptors lacking close relatives", FEBS Lett., 554:381-388 (2003)
【非特許文献１０】Soga, T. et al., "Lysophosphatidylcholine enhances glucose-dependent insulin secretion via an orphan G-protein-coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326:744-751 (2005)
【非特許文献１１】Chu, Z.L. et al., "A role for β-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi:10.1210/ en.2006-1608 (2007)
【非特許文献１２】Overton, H.A. et al., "Deorphanization of a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents", Cell Metabolism, 3:167-175 (2006)
【非特許文献１３】Dresser, G.K. et al., Clin. Pharmacokinet., 38:41-57 (2000)
【発明の概要】
【００１９】
本発明によると、式Ｉ：
【化１】
2013523822.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、下記で定義される］
の一般的な構造を有する化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩が提供される。
【００２０】
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。好ましくは、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体（「ＧＰＲ１１９」）の活性を調節する。よって、本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９に関連する多数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連する疾患、糖尿病に関連する微小血管性合併症、糖尿病に関連する大血管性合併症、循環器疾患、代謝症候群およびその部分状態、肥満症および他の疾患の治療に用いられうる。本発明により予防し、調節し、または治療することができるＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の調節に関連する疾患または障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常（dislipidemia）、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障が含まれる。
【００２１】
さらに、本発明は、選択される製剤が、式Ｉの化合物のみを活性成分として用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉの化合物（本明細書に列挙される化合物態様のいずれかを用いて）および（ｂ）さらなる活性成分、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬物）を合わせることによって作り出される製剤化された製剤に関する。
【００２２】
さらに、本発明は、選択される製剤が、式Ｉの化合物のみを活性成分として用いることによって、あるいは（ａ）式Ｉの化合物（本明細書に列挙される化合物態様のいずれかを用いて）および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤がサクサグリプチンである）を合わせることによって作り出される製剤化された製剤に関する。
【００２３】
それゆえ、別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、およびかかる化合物を使用する方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物を、単独で、または医薬的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに、別の実施態様において、本発明は、上記または下記で定義されるようなＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症を予防し、調節し、または治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物が、哺乳類、すなわち、治療を必要とするヒトの患者に投与されるものである方法を提供する。
【００２５】
本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の薬剤と組み合わせて用いることができる。
【００２６】
さらに、本発明は、上記もしくは下記に記載される疾患を予防し、調節し、または治療する方法であって、治療上有効量の式Ｉの化合物および別の式Ｉの化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤の組み合わせが、哺乳類、すなわち、治療を必要とするヒトの患者に投与されるものである方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７５  Ａ１で開示される化合物などの当該技術分野で以前に開示された化合物と比較して、ＧＰＲ１１９活性／選択性における利益的、好ましくは、２倍、より好ましくは、３倍の改善、特に、インビボのグルコース減少を生じる化合物を記載する。
【００２８】
本発明はまた、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７５  Ａ１で開示される化合物などの当該技術分野で以前に開示された化合物と比較して、有益的な改善、特に、ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性を有する化合物を記載する。
【００２９】
さらに、本発明の化合物は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００９／０１２２７５  Ａ１で開示される化合物などの当該技術分野で以前に開示された化合物より優れた有利な効果を示す。本化合物は、ヒト肝臓ミクロソームアッセイにおいてインビボグルコース減少および代謝安定性の望ましい組み合わせを有するアッセイで示されている。かかる化合物は、本明細書で記載される１つまたはそれ以上の疾患または障害の治療、抑制または軽減においてより有用であるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基，形態Ａ．５−１の実験およびシミュレーション上の粉末パターンを示す。
【図２】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン，形態Ｎ−２の実験およびシミュレーション上の粉末パターンを示す。
【図３】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基，形態ＡＮ．５−１の実験およびシミュレーション上の粉末パターンを示す。
【図４】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）-ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基，形態Ｅ．５−１の実験およびシミュレーション上の粉末パターンを示す。
【図５】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基，形態ＩＰＡ．５−１のシミュレーション上の粉末パターンを示す。
【図６】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，物質（material）Ｐ−６の実験上の粉末パターンを示す。
【図７】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，形態Ｎ−２のＤＳＣを示す。
【図８】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，形態Ｎ−２のＴＧＡを示す。
【図９】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，物質Ｐ−６のＤＳＣを示す。
【図１０】５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，物質Ｐ−６のＴＧＡを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2013523822.tif 000004
Ｉ
［式中、
ｎ1は、０または１であり；
Ｒ1は、（Ｃ1〜Ｃ10）アルキルであり；
Ｒ2は、水素またはハロであり；
Ｒ3は、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4は、ハロまたはハロ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキルである］
またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体もしくは塩を提供する。
【００３２】
ある実施態様において、本発明は、式Ｉａ：
【化３】
2013523822.tif 000005
Ｉａ
の化合物またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３３】
用語「式Ｉ」、「式Ｉａ」およびこれの全ての実施態様には、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および塩（特に、そのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的に許容される塩）が含まれうる。
【００３４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ7）アルキルである、式ＩもしくはＩａの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３５】
さらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、式ＩもしくはＩａの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３６】
なおさらに別の実施態様において、本発明は、Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである、式ＩもしくはＩａの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３７】
ある実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００３９】
なお別の実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはハロであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４０】
さらになお別の実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはＦであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４１】
ある実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはＦであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４２】
別の実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が、水素またはＦであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたは−ＣＦ3である、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４３】
なお別の実施態様において、本発明は、
ｎ1が１であり；
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ2が水素であり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたは−ＣＦ3である、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４４】
なおさらに別の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４５】
ある実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3が、水素またはハロであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、ハロまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、メチルまたはエチルであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたは−ＣＦ3である、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００４９】
ある実施態様において、本発明は、
Ｒ1がメチルであり；
Ｒ3が、水素またはＦであり；ならびに
Ｒ4が、Ｃｌまたは−ＣＦ3である、
式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、実施例、好ましくは、実施例１〜６および８、より好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択されるものである、式Ｉの化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００５１】
本願に記載の実施態様の各々については、その実施態様の各々で用いられるさらにより特定の用語の意味が選択されうる。これらの意味は、各々、実施態様のいずれか、またはいずれかの組み合わせで用いられうる。「＝Ｏ」の場合、これらは、当業者によって理解されるようにその部位での結合構造に合わせて用いられうるべきである。
【００５２】
ある実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性の調節方法であって、それを必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５３】
ある実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５４】
本発明によって予防し、調節し、または治療することができるＧＰＲ１１９  Ｇタンパク質共役受容体の活性に関連する疾患または障害の例には、以下に限定されないが、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、心機能の異常、心筋虚血、脳卒中、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常（dislipidemia）、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、非心臓性虚血、血管性再狭窄、膵炎、神経変性疾患、脂質障害、認知障害および痴呆、骨疾患、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィーおよび緑内障が含まれる。
【００５５】
別の態様において、本発明は、糖尿病、高血糖、肥満症、脂質異常症、高血圧症および認知障害の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類の患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５６】
別の態様において、本発明は、糖尿病の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５７】
なお別の実施態様において、本発明は、高血糖の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５８】
さらになお別の実施態様において、本発明は、肥満症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００５９】
ある実施態様において、本発明は、脂質異常症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例のうちの１つから選択される化合物、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、高血圧症の進行または発症の予防、調節または治療方法であって、予防、調節または治療を必要とする哺乳類患者、例えば、ヒト患者に、治療上有効量の式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物を、単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法に関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、選択される製剤が、（ａ）式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いて）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択される薬物）を合わせることによって作り出される、製剤化された製剤、例えば、スプレー乾燥分散剤に関する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、選択される製剤が、（ａ）式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例のうちの１つから選択される化合物、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８（上記に記載の化合物態様のいずれかを用いて）、および（ｂ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（ＤＰＰ４阻害剤がサクサグリプチンである）を合わせることによって作り出される、製剤化された製剤、例えば、スプレー乾燥分散剤に関する。
【００６３】
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく他の具体的な形で具体化されうる。本発明には、本明細書で記載される発明の代わりの態様の全ての組み合わせが含まれる。本発明のいずれか全ての実施態様がいずれか他の実施態様と組み合わされて、本発明のさらなる実施態様を記載しうるものと理解される。さらに、実施態様の構成要素が実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と組み合わされて、さらなる実施態様を記載しうる。
【００６４】
定義
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を有しうる。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学活性体、またはラセミ体として単離されうる。例えば、ラセミ体の分割による、または光学活性な出発物質からの合成による光学活性体の製造方法は、当該技術分野で周知である。オレフィン系の多くの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などもまた、本明細書の記載の化合物中に存在することができ、全てのこのような安定な異性体は本発明に包含される。本化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。具体的な立体化学もしくは異性体が特に示されていない限り、構造の全てのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および全ての幾何異性体が含まれるものとする。
【００６５】
式Ｉの化合物の１つのエナンチオマーは、他のものと比較して優れた活性を示しうる。よって、全ての立体化学が本発明の一部であるものと考慮される。必要ならば、ラセミ物質の分離は、Young, S.D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995)に記載のように、キラルカラムを用いて高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、またはショウノウクロライド（camphonic chloride）などの分割剤を用いて分割によって達成することができる。
【００６６】
式Ｉの化合物およびその塩がそれらの互変異性体で存在しうる範囲において、全てのかかる互変異性体型が本発明の一部として本明細書に包含される。
【００６７】
任意の変数（たとえば、＝０）が化合物の任意の構成要素または式中で１回以上出現する場合、それぞれの定義は、全ての他の出現においてその定義とは独立する。よって、例えば、ある基が（＝０）n1で置換されており、ｎ１がが０または１であると示されている場合、１つまでの＝０基で適宜置換されていてもよい。また、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６８】
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６９】
本明細書で用いられるように、「アルキル」は、直鎖で分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、その様々な分枝鎖異性体を含むものとする。
【００７０】
本明細書で用いられる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し；「ハロアルキル」は、１つまたはそれ以上のハロゲンで置換された特定数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基、例えば、ＣＦ3（例えば、−ＣvＦw（ここで、ｖ＝１〜３であり、ｗ＝１〜（２ｖ＋１）である）を含むものとする。
【００７１】
用語「医薬的に許容される」は、妥当な医学的判断において、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応、または合理的な利益／リスクの均整がとれたその他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適当である、化合物、物質、組成物および／または製剤を意味するものとして本明細書で用いられる。
【００７２】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を調製することによって改変される開示の化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が含まれる。医薬的に許容される塩には、例えば、非毒性無機酸または有機酸から生成された親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するもの；ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００７３】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を、水もしくは有機溶媒中で、またはこれらの２つの混合物中で適当な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製することができ、当該溶媒は、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。適当な塩の記載は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA, p.1418 (1985)中に見出される。
【００７４】
インビボで生体活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を提供するように変換することができる化合物は、本発明の範囲および精神内であるプロドラッグである。
【００７５】
さらに、式ＩもしくはＩａの化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物は、それらの製造後、好ましくは、単離され精製されて、前記化合物の９９％（「実質的に純粋な」化合物）と同等またはそれ以上の重量を含有する組成物を得て、次いで、本明細書に記載されるように用いられ、または製剤化される。このような式ＩもしくはＩａの「実質的に純粋な」化合物、好ましくは、実施例、より好ましくは、実施例１〜６および８、さらにより好ましくは、実施例４、５および８のうちの１つから選択される化合物もまた、本発明の一部として本明細書に包含される。
【００７６】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合型または純粋なもしくは実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物は、Ｒ基のいずれか１つを含む硫黄または炭素原子のいずれかで不斉中心を有し、および／または多形を示しうる。よって、本発明の化合物は、エナンチオマー体もしくはジアステレオマー体またはそれらの混合物として存在しうる。製造方法は、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマーもしくはエナンチオマー生成物が調製されると、それらは、従来の方法、例えば、クロマトグラフ結晶法または分別結晶法によって分離することができる。
【００７７】
本発明にはまた、１つまたはそれ以上の原子が、同一の原子番号であるが、自然界で通常見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される同位体で標識された本化合物が含まれる。本化合物に包含されるのに適当な同位体の例には、水素、例えば、2Ｈおよび3Ｈ、炭素、例えば、11Ｃ、13Ｃおよび14Ｃ、塩素、例えば、36Ｃｌ、フッ素、例えば、18Ｆ、ヨウ素、例えば、123Ｉおよび125Ｉ、窒素、例えば、13Ｎおよび15Ｎ、酸素、例えば、15Ｏ、17Ｏおよび18Ｏ、リン、例えば、32Ｐ、ならびに硫黄、例えば、35Ｓの同位体が含まれる。一定の同位体で標識された本化合物、例えば、放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物および／または物質組織分布実験に有用である。放射性同位体であるトリチウムである3Ｈおよび炭素−１４である14Ｃは、それらの取り込みの容易さと迅速な検出方法のため、特に有用である。より重い同位体（重水素である2Ｈなど）による置換は、代謝安定性が高まることから得られる一定の治療上の有利な点（例えば、インビボでの半減期を増加させるか、または必要な用量を減少させること）を生じ、それにより状況によって好ましいであろう。陽電子放出同位体（11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ、および13Ｎなど）による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出型断層撮影法（ＰＥＴ）実験に有用でありうる。
【００７８】
同位体で標識された本化合物は、一般に、同様に用いられる非標識試薬の代わりに適当に同位体で標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、あるいは本明細書に記載の方法と類似する方法によって調製することができる。
【００７９】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度の程度まで単離し、および有効な治療剤へ製剤化するのに十分に強固な化合物を示すものとされる。本発明は安定な化合物を具現化するものとする。
【００８０】
「治療上有効量」は、本発明の化合物のみの量、または本発明の化合物を組み合わせた量、またはＧＰＲ１１９を調節するのに有効であるか、または様々な疾患を治療し、もしくは予防するのに有効である他の活性成分を組み合わせた本発明の化合物の量を含むものとされる。
【００８１】
本明細書で用いられるように、「治療する」または「治療」には、哺乳類（特にヒト）における病状の治療が包含され、（ａ）哺乳類において生じる病状（特に、かかる哺乳類が病状にかかりやすいがまだそれにかかっていると診断されていない状態）を予防し；（ｂ）病状を調節し（すなわち、病状を遅滞させ）；および／または（ｃ）病状を軽減させる（すなわち、病状の退縮を引き起こさせる）ことが含まれる。
【００８２】
本明細書で用いられるように、「溶媒和物」は、結晶構造中に取り込まれた溶媒の分子をさらに含有する分子、原子および／またはイオンの結晶形を意味する。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列または不規則的な配列で存在しうる。溶媒和物には、化学量論量もしくは非化学量論量のいずれかの溶媒分子が含まれうる。例えば、非化学量論量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物に由来する溶媒の部分的な喪失から生じうる。
【００８３】
具体的な形態を特徴付けるために本明細書で用いられる名称（例えば、「Ｎ−２」）は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するいずれか他の物質について限定されて考慮されるべきではなく、むしろ、これらの表記は、本明細書でも示される特性の情報によって解釈されるべき単なる識別名として理解されるべきである。
【００８４】
本発明は、少なくとも一部では、特に、医薬的に許容される形態において、新規な物質として、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの遊離塩基の結晶形を提供する。特定の好ましい実施態様において、遊離塩基の結晶形態は、実質的に純粋な形態である。遊離塩基の結晶形態の好ましい実施態様は、Ａ．５−１、Ｎ−２、ＡＮ．５−１、Ｅ．５−１、ＩＰＡ−１、Ｐ−６、ＳＣ−３およびＢＺ−３形態として、実施例１３に記載される。
【００８５】
本明細書で用いられるように、「多形」は、同一の化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形を意味する。
【００８６】
本明細書で用いられるように、「アモルファス」は、結晶ではない分子、原子および／またはイオンの固体形態を意味する。
【００８７】
結晶形の試料は、実質的に純粋な相均一性で提供され、大部分の単一結晶形および適宜、少量の１種類またはそれ以上の他の結晶形の存在を示すものでありうる。試料中の１種類以上の結晶形の存在は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）または固体核磁気共鳴分光法（ＳＳＮＭＲ）のような技術によって調べられ得る。例えば、実験で測定したＰＸＲＤパターンとシミュレーションしたＰＸＲＤパターンとを比較した際の余分なピークの存在は、試料中に１種類より多くの結晶形を示しうる。シミュレーションしたＰＸＲＤは、単一結晶Ｘ線データから算出されうる。Smith, D.K.. "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns", Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)を参照のこと。
【００８８】
好ましくは、結晶形は、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンでの合計ピーク面積の１０％以下、好ましくは、５％以下、より好ましくは、２％以下によって示されるような、実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンでの合計ピーク面積の１％以下である実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。
【００８９】
結晶形の調製方法は、当該技術分野で公知である。結晶形は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶解物からの成長、別の相からの固体状態の変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴射を含む様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶形の結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の種晶化、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに貧溶媒（対溶媒）の溶媒混合物への添加が含まれる。
【００９０】
形態は、固定された分析温度でのある形態の単一結晶物の単位格子および密度測定に基づく単一結晶Ｘ線回折を用いて、特徴付けられ、区別されうる。単位格子および密度測定の詳細な説明は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Stout et al., Chapter 3, X−Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., New York (1968)で供される。あるいは、結晶格子内での空間関係における原子の固有の配置は、実測された分率原子座標に従って特徴付けられうる。構造解析用の分率座標の実験上の測定のためのStoutらの文献を参照のこと。結晶構造を特徴付ける別の方法は、実験上のもしくは実測した解析プロファイルが、同一の分析温度で純粋な粉末物質を示すシミュレーションしたプロファイルと比較される粉末Ｘ線回折解析、ならびに一連の２θ値および強度として特徴付けられた目的の形態のための測定によるものである。
【００９１】
本明細書で用いられる用語「無視できる重量喪失」は、ＴＧＡによって特徴付けられるように、無溶媒（非溶媒和）の結晶形態の存在を示す。
【００９２】
本発明のある実施態様において、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−ピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形態は、実質的に純粋な形態で供される。この結晶形態は、例えば、賦形剤、担体、および異なる分子構造を有するその他の活性な医薬的な有効成分または活性な化学物質のうちの１つからなる群から選択される１種類またはそれ以上の構成成分が適宜含まれていてもよい医薬組成物中で用いられうる。
【００９３】
好ましくは、結晶形態は、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンでの合計ピーク面積の１０％以下、好ましくは、５％以下、より好ましくは、２％以下によって示されるような実質的に純粋な相均一性を有する。最も好ましくは、結晶形態である。最も好ましくは、シミュレーションしたＰＸＲＤパターンでは存在しない余分なピークから生じる実験で測定したＰＸＲＤパターンでの合計ピーク面積の１％以下である実質的に純粋な相均一性を有する結晶形である。
【００９４】
別の実施態様において、本質的に、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形態からなる組成物が提供される。この実施態様の組成物には、組成物中の重量に基づいて形態の少なくとも９０重量％を含みうる。
【００９５】
反応不純物および／または加工不純物の存在は、例えば、例えば、クロマトグラフィー、核磁気共鳴分光法、質量分析または赤外分光法などの当該技術分野で公知の解析技術によって調べられうる。
【００９６】
結晶形態は、例えば、適当な溶媒からの結晶化または再結晶化、昇華、溶解物からの成長、別の相からの固体状態の変態、超臨界流体からの結晶化およびジェット噴射を含む様々な方法によって調製されうる。溶媒混合物からの結晶形態の結晶化または再結晶化技術には、例えば、溶媒の蒸発、溶媒混合物の温度の低下、分子および／または塩の過飽和溶媒混合物の種晶化、溶媒混合物の凍結乾燥、ならびに貧溶媒（対溶媒）の溶媒混合物への添加が含まれる。ハイスループット結晶化技術は、多形を含む結晶形を調製するために用いられうる。
【００９７】
多形を含む薬物の結晶、調製方法および薬物結晶の特徴付けは、Byrn, S.R. et al., Solid-State Chemistry of Drugs, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)で説明される。
【００９８】
溶媒を用いる結晶化技術については、溶媒の選択は、典型的に、化合物の溶解性、結晶化技術および溶媒の蒸気圧のような１つまたはそれ以上の因子に依存する。溶媒の組み合わせは、例えば、化合物が第１の溶媒に溶解されて溶液を得て、続いて貧溶媒を加えて溶液中の化合物の溶解性を低下させ、結晶を生成させうる。「貧溶媒」は、化合物が低い溶解性を有する溶媒である。結晶を調製するための適当な溶媒には、極性および非極性溶媒が含まれる。
【００９９】
結晶を調製するためのある方法において、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンは、適当な溶媒中で懸濁され、および／または攪拌されてスラリーを得て、加熱されて溶解が促進されうる。用語「スラリー」は、本明細書で用いられるように、さらなる量の化合物を含有して所定の温度で化合物および溶媒の不均一混合物が得られうる遊離塩基の飽和溶液を意味する。これについて適切な溶媒には、例えば、本明細書に開示されるように、極性非プロトン性溶媒および極性プロトン性溶媒、ならびにこれらのうちの２種類またはそれ以上の混合物が含まれる。
【０１００】
種晶は、結晶化混合物に添加されて結晶を促進しうる。当業者によって明らかなように、種晶は、特定の結晶形の成長を制御する方法として、または結晶生成物の粒子サイズ分布を制御する方法として用いられる。よって、必要とされる種晶の量の算出は、例えば、Mullin, J.W. et al., "Programmed cooling of batch crystallizers", Chemical Engineering Science, 26:369-377 (1971)に記載されるように、利用可能な種晶のサイズおよび平均的な生成物粒子の所望のサイズによる。一般に、小さなサイズの種晶は、バッチ中の結晶の成長を効率的に調節するために必要とされる。小さなサイズの種晶は、大きな結晶をふるいにかけ、粉砕し、または微粉化することによって、あるいは溶液の微結晶化によって作成される。結晶の粉砕または微粉化は、所望の結晶形からの結晶化度に全く変化を生じさせないこと（すなわち、アモルファスまたは別の多形への変化）に留意すべきである。
【０１０１】
冷却した混合物は、減圧下で濾過され、単離された固形物は、冷たい再結晶化溶媒のような適切な溶媒で洗浄され、窒素パージ下で乾燥されて所望の結晶形が得られうる。単離された固形物は、ＳＳＮＭＲ、ＤＳＣ、ＰＸＲＤなどの適切な分光技術または分析技術によって解析されて生成物の好ましい結晶形が形成されうる。得られた結晶形は、典型的に、結晶化方法で元々用いられる５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの重量に基づいて約７０重量％以上の量の単離収率で生成されるが、好ましくは、９０重量％以上である。この生成物は、必要に応じて、共粉砕され、または網目スクリーンに通されて、生成物が粉々にされうる。
【０１０２】
結晶形は、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを製造するための最終工程段階の反応中間体から直接調製されうる。これは、例えば、最終工程段階で、遊離塩基が結晶化されうる溶媒または溶媒の混合物を用いることによって達成されうる。あるいは、結晶形態は、蒸留または溶媒添加技術によって得られうる。このための適切な溶媒には、アルコール類などのプロトン性極性溶媒およびケトン類などの非プロトン極性溶媒を含む本明細書に記載の溶媒のいずれかが含まれる。
【０１０３】
一般的な指針として、反応混合物は、濾過されて望ましくない不純物、無機塩などが取り除かれ、続いて反応もしくは結晶化溶媒で洗浄されうる。得られた溶液は、濃縮されて、過剰な溶媒または気体成分が除去されうる。蒸留を用いる場合、収集された蒸留物の最終的な量は、例えば、管のサイズ、攪拌の能力などを含むプロセス因子によって変動しうる。一般的な指針として、反応溶液は、元の体積の約１／１０まで蒸留された後、溶媒置換が行われうる。反応は、標準的なプロセス技術による反応およびｗｔ％生成物の程度を調べるためにサンプリングされ、アッセイされうる。所望であれば、さらなる溶媒が加えられるか、または除去されて反応濃度が最適化されうる。好ましくは、最終濃度は、スラリーが典型的に生じる約５０重量％に調整される。
【０１０４】
反応混合物を蒸留することなく溶媒を反応管に直接加えることが望ましい。最終濃度が所望の純度、回収などによって変化しうるならば、溶液中の遊離塩基の最終濃度は、好ましくは、約４％から約７％である。反応混合液は、溶媒を加えた後に攪拌され、同時に温められてもよい。例として、反応混合物は、約７０℃に温めながら１時間攪拌されうる。反応物は、好ましくは温かい状態で濾過され、反応溶媒、加えた溶媒またはその組み合わせのいずれかで洗浄されうる。種晶が結晶化溶液に加えられて結晶化が開始されうる。
【０１０５】
本明細書に記載の様々な形態は、当業者に公知の様々な分析技術を用いることによって相互に区別されうる。かかる技術には、以下に限定されないが、Ｘ線粉末回折法（ＰＸＲＤ）が含まれる。特に、形態は、固定した分析温度で所定の形態の単一結晶の単位格子測定に基づく単一結晶Ｘ線回折法を用いて特徴付けられ、区別されうる。単位格子の詳細な説明は、出典明示により本明細書に取り込まれる、Stout et al.Chapter 3, X-Ray Structure Determination:  A Practical Guide, MacMillan Co., New York (1968)で供される。あるいは、結晶格子との空間関係における原子の特有の配置は、実測された分率原子座標によって特徴付けられ得る。結晶構造を特徴付ける別の方法は、粉末Ｘ線回折分析法によるものであって、これは、回折プロファイルが、純粋な粉末物質を表すシミュレーションされたプロファイルと比較され、両者が同一の分析温度で行われ、一連の２θ値（通常、４つ以上）として特徴付けられた目的の形態について測定するものである。
【０１０６】
固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、結晶またはアモルファス形態のサーモグラフィーおよび肉眼的観察のような形態を特徴付ける他の方法が用いられてもよい。これらのパラメータはまた、目的の形態を特徴付けるために組み合わせて用いられうる。
【０１０７】
Ｘ線回折パターンは、用いられる測定条件に左右される測定誤差を伴って得られる可能性があることを当業者は理解している。特に、Ｘ線回折パターンの強度は、用いられる測定条件および結晶の形状もしくは形態に応じて変動しうることが一般に知られている。相対強度もまた実験条件に応じて変動しうるため、強度の正確な順序は考慮されるべきではないこともさらに理解されるべきである。また、従来のＸ線回折パターンに対する回折角の測定誤差は、典型的に、約０．２°またはそれ以下、好ましくは、約０．１°であり（以下に記載されるように）、かかる測定誤差の程度は、前記回折角に関する場合と同様に考慮されるべきである。よって、本発明の目的の結晶形態は、本明細書に開示される添付の図面に表されるＸ線回折パターンと完全に同一であるＸ線回折パターンを提供する結晶形態に限定されるものではないことが理解されるべきである。添付の図面に開示されるＸ線回折パターンと実質的に同一のものを提供する結晶形態は、本発明の範囲内である。Ｘ線回折パターンの実質的な同一を確認する能力は、当業者の実施範囲内である。
【０１０８】
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知な多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、有機化学の技術分野で公知の合成方法または当業者によって認識されるそれらの変形とともに、下記に記載の方法を用いて合成することができる。好ましい方法には、以下に限定されないが、下記に記載の方法が含まれる。本明細書で引用される全ての文献は、出典明示によりそれらの全体が本明細書に取り込まれる。
【０１０９】
式Ｉの新規な化合物は、この項目に記載の反応および技術を用いて製造されうる。反応は、用いられる試薬および物質に適当であり、もたらされる変換に適切である溶媒中で行われる。また、下記に記載される合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間およびワークアップ方法を含む全ての推奨される反応条件は、当業者によって容易に理解される反応の標準的な条件であるように選択されるものと考えられるべきである。有機合成の当業者は、分子の様々な部分に存在する官能基が推奨される試薬および反応に適合するはずであることを理解する。所定のクラスに分類される式Ｉの化合物の全てが、記載されるある方法で必要とされるある反応条件に適合するわけではない。反応条件に適合する置換基に対するかかる制限は、当業者にとって明らかであり、代わりの方法が用いられうる。
スキーム１
【化４】
2013523822.tif 000006
【０１１０】
式Ｉの化合物は、スキーム１に表示される手順によって製造されうる。商業的供給源から入手したギメラシルは、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＫ2ＣＯ3または水素化ナトリウムのような塩基の存在中で、商業的供給源から入手した中間体化合物Ａ、あるいは有機合成の当業者に公知のミツノブ反応条件を用いて、中間体化合物Ｂと反応させて、中間体化合物Ｃを得ることができる。商業的供給源から入手されるか、または適当に置換された商業的なチオフェノール化合物をＲ1Ｂｒで直鎖（straight forward）アルキル化し、続いてｍＣＰＢＡを用いてスルホンまたはスルホキシドで酸化させて合成された中間体化合物Ｃおよび中間体化合物Ｄのカップリングは、高温でＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中において、８−ヒドロキシキノリンに限定されないリガンド、ＣｕＩ（Ｉ）およびＫ2ＣＯ3などの塩基の存在中で達成されて、中間体化合物Ｅが生成されうる。あるいは、中間体化合物Ｃおよび中間体化合物Ｄのカップリングは、ＸがＦである場合、ＤＭＦなどの適切な溶媒中の水素化ナトリウムに限定されない塩基の存在中で達成されうる。中間体化合物Ｅからの保護基の除去は、当業者に公知の適当な試薬を用いて行うことができる（より詳細については、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc.(1991)を参照のこと）。次いで、脱保護された生成物である中間体化合物Ｆは、有機合成の当業者によって従来技術である、トリエチルアミンまたはＫ2ＣＯ3などの塩基の存在中において、市販品として入手可能であるか、または多くの当該技術分野で周知の方法によって製造することができる中間体化合物Ｇで処理されて、式Ｉの化合物を生成することができる。
スキーム２
【化５】
2013523822.tif 000007
【０１１１】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム２に表示される手順によって製造されうる。ギメラシルは、高温でＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒中において、１，１０−フェナントロリンに限定されないリガンド、ＣｕＩ（Ｉ）およびＫ2ＣＯ3などの塩基の存在中で中間体化合物Ｄと反応して、中間体化合物Ｈを生成することができる。中間体化合物Ｈおよび中間体化合物ＡまたはＢのカップリングは、スキーム１のステップ１について上記で記載される条件を用いて達成されて、中間体化合物Ｅを生成することができる。次いで、中間体化合物Ｅは、スキーム１に従って実施されて式Ｉの最終生成物を供することができる。あるいは、式Ｉの化合物は、有機合成の当業者に周知のミツノブ反応条件を用いて、中間体化合物Ｋを中間体化合物Ｈとカップリングさせることによって得られうる。中間体化合物Ｋは、ＤＭＦに限定されない溶媒およびトリエチルアミンに限定されない塩基中で、（Bernatowicz et al., JOC, 57:2497 (1992)によって記載される手順に従って得られる）中間体化合物Ｉおよび（Yamanaka et al., Tetrahedron Letters, 37:1829 (1996)によって記載される手順に従って得られる）中間体化合物Ｊの縮合によって合成することができる。
【実施例】
【０１１２】
下記の実施例は、一部の範囲としての例示であって、本発明の特定の実施態様として示され、本発明の範囲を限定するものとされるものではない。略語および化学記号は、特に示されていない限り、一般的および通常の意味を示す。特に示されていない限り、本明細書に記載の化合物は、本明細書に開示されるスキームおよびその他の方法を用いて、製造され、単離されおよび特徴付けられるか、またはこれらを用いて製造されてもよい。
【０１１３】
必要に応じて、反応は、乾燥窒素（またはアルゴン）の雰囲気下で行った。無水反応については、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を用いた。他の反応については、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレート溶媒を使用した。特に断りがなければ、全ての商業的に入手した試薬は、受け取った状態で使用した。
【０１１４】
ＬＣ／ＭＳ測定は、島津ＨＰＬＣ／Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ 単一四重極型質量分光計ハイブリッドシステムを用いて行った。目的のピークのデータは、陽性モードエレクトロスプレーイオン化から記載する。ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、典型的に、表示の溶媒中でＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬ  ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ装置で得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を用いてテトラメチルシランからのｐｐｍとして記載する。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータは、典型的に、以下のように記載する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重項、ｂｒ  ｓ＝広域一重項、ｄ＝二重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｓｅｐ＝七重項、ｍ＝多重項、ａｐｐ＝見かけ）、結合定数（Ｈｚ）および統合。
【０１１５】
当業者は、本明細書を通して本明細書で用いられる標準的な略語を理解する。参照しやすいように、略語には、以下で必ずしも限定されないが：sat.＝飽和、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＡＰ＝面積パーセント、ＫＦ＝カール・フィッシャー、ＲＴ＝室温、ｍｍｏｌ＝ミリモル、ＭＳ＝質量分析、ＣＤＣＬ3＝クロロホルム、ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＨＣｌ＝塩酸、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＣＨ2Ｃｌ2＝塩化メチレン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＳｉＯ2＝二酸化ケイ素、ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、℃＝摂氏温度、ｇ＝グラム、ｍｇ＝ミリグラム、ｍｍ＝ミリメートル、ｍＬ（またはｍｌ）＝ミリリットル、ｈ＝時間、Ｍ＝モル、Ｎ＝正常、ｍｉｎ＝分、ＭＨｚ＝メガヘルツ、ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー、ｖ／ｖ＝体積に対する体積の比率、およびｃａ＝約。
【０１１６】
「α」、「β」、「Ｒ」および「Ｓ」は、当業者にとって通常の立体化学的表記である。
【０１１７】
中間体化合物１の製造
５−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６】
2013523822.tif 000008
１００ｍＬの回収フラスコに、５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２９１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（７６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（７２ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６０ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２〜４分間減圧下に置き、続いて窒素を封入した。この混合物にＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加えた。窒素を１０秒間表面下で泡立たせた。該混合物を窒素下にて室温で１０分間攪拌した。１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（４７０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素を１０秒間表面下で泡立たせた。該反応物を窒素配管下で蓋をし、１４０℃の油浴に１３時間置いた。反応混合物を室温まで冷却し、続いて存在する固形物を濾過により取り除いた。濾液を７５ｍＬの酢酸エチルに加え、４ｘ２５ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．０ｇの油状の黄色の粉末を得た。この物質を、１０ｍＬの塩化メチレン中で完全に可溶性でなくなるまで加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、濾過した。該固形物を３ｘ１ｍＬの塩化メチレンで洗浄し、減圧中で乾燥させた。これにより、黄褐色の粉末として１４５ｍｇ（収率２４％）の中間体化合物１を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.89 (1 H, s), 7.93 - 8.14 (3 H, m), 7.70 (2 H, d, J=8.8 Hz), 5.85 (1 H, s), 3.28 (3 H, s); MS (ESI) 300.1 (M+1).
【０１１８】
中間体化合物２の製造
１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化７】
2013523822.tif 000009
ステップＡ．４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド，ＨＣｌの製造
【化８】
2013523822.tif 000010
１リットルの丸底フラスコに、ピペリジン−４−オール（１３．１１ｇ，１３０ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（１９ｇ，１３０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間減圧下におき、該混合物に窒素を封入した（vented to）。この混合物に、ＤＭＦ（６５ｍＬ）を加えた。１５分間攪拌し、全ての固形物が溶解した。ヒューニッヒ塩基（２２．６ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を２分かけて加えて混濁を生じさせた。１４時間後、２５０ｇのエーテルを淡黄色の混濁した反応混合物に加えて、淡黄色の油状物を沈殿させた。この混合物を５分間攪拌した。ほぼ清澄な上部のエーテル層を移し、この工程を、エーテルを含む残渣の〜１２５ｇの２回以上の洗浄で繰り返した。該残渣に、１００ｍＬのエタノールを加え、ほとんどの油状物を溶解させた。続いてエーテル（７０ｍＬ）を１〜２分かけて加えて、混合物が乳白色になり、フラスコの底に淡黄色の油状物が形成され、沈殿した。該混合物を油状物として１時間撹拌すると、オフホワイト色の結晶性固形物となった。油状物の結晶性固形物への変換は、５〜１０分以内に起きるようであった。１時間攪拌し、該混合物を濾過し、オフホワイト色の結晶固形物を３ｘ２５ｍＬのエーテルで洗浄した。減圧中で乾燥させた後、所望の生成物（１５．３５ｇ，収率６６％）をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 7.52 (4 H, s), 4.89 (1 H, d, J=3.8 Hz), 3.68 - 3.84 (1 H, m), 3.53 - 3.68 (2 H, m), 3.09 - 3.29 (2 H, m), 1.59 - 1.86 (2 H, m), 1.16 - 1.49 (2 H, m); MS (ESI) 144.1 (M+1).
【０１１９】
ステップＢ．１，１，５，５−テトラメチル−１，５−ジアザ−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ペンタジエニウム（pentadienium）クロリドの製造
【化９】
2013523822.tif 000011
５００ｍＬの回収フラスコに、窒素下で３，３，３−トリフルオロプロパン酸（１０．８３ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ，１２８６ｍｍｏｌ）、続いて三塩化ホスホリル（３３．６ｍＬ，３６８ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加えた。この間、溶液は温かくなり、次いで熱くなった。少し激しく泡立てると琥珀色となり、気体が発生した。この混合物をオープン系で窒素雰囲気下にて７０℃の油浴に１２時間置いた。該反応混合物を室温に冷まし、続いて５０％の酢酸エチル／ヘキサンの〜５００ｍＬの最初の量（シリカゲル上に載せる溶媒の量）の５０％の酢酸エチル／ヘキサン下で、９５ｍｍ  ｉｄｘ１５０ｍｍ  シリカゲルカラム上に直接置いた。続いて、該カラムを以下のように溶離した：
【表１】
2013523822.tif 000012
【０１２０】
フラクションＥ〜Ｊを合わせ、濃縮して、所望の生成物（２１．０ｇ，７４％）を油状の黄色固形物として得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) 195.1 (M+１).
【０１２１】
ステップＣ．中間体化合物２の製造
５００ｍＬの三頸丸底フラスコに、窒素下で１，１，５，５−テトラメチル−１，５−ジアザ−３−（トリフルオロメチル）−１，３−ペンタジエニウムクロリド（２１ｇ，９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１７５ｍＬ）を加えて、淡黄色のほぼ清澄な溶液を生成した。この混合物に、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシミドアミド塩酸塩（１６．３６ｇ，９１ｍｍｏｌ）を加えた。この固形物のほとんどが溶解した。ＴＥＡ（１６．５０ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を１分かけて加えて、琥珀色の混濁した混合物を生成した。フラスコが少し温かいことで検出されるようなごくわずかな熱が発生した。室温で２２時間後、該反応混合物を１０００ｍＬの酢酸エチルに加え、続いて２ｘ５００ｍＬの水、続いて各々２００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧中で濃縮して１５．５ｇの黄褐色の固形物とした。この固形物に、１５ｍＬのエタノールおよび８０ｍＬのヘキサンを加えた。該混合物を、全ての固形物が溶解するまで加熱還流した。該混合物を室温に冷まし、沈殿を生成させた。該懸濁液を濾過し、固形物を４ｘ２５ｍＬのヘキサンで洗浄し、減圧中で乾燥させた。これにより、中間体化合物２（１２．０７２ｇ，収率７４％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.48 (2 H, s), 4.27 - 4.66 (2 H, m), 4.07 - 4.08 (1 H, m), 3.33 - 3.65 (2 H, m), 1.81 - 2.12 (2 H, m), 1.41 - 1.74 (2 H, m); MS (ESI) 248.2 (M+1).
【０１２２】
中間体化合物３の製造
５−クロロ−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０】
2013523822.tif 000013
１００ｍＬの回収フラスコに、窒素下でトリフェニルホスフィン（１２８５ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、続いて（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．６７ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で５分間攪拌し、５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（５０９ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間攪拌し、１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（１８６５ｍｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、通気管を用いて窒素雰囲気下にて１００℃の油浴中に２時間置いた。清澄な琥珀色の反応混合物を室温に冷まし、６００ｍＬの酢酸エチルを加えた。酢酸エチルを水で洗浄し（２ｘ２００ｍＬ）、該溶媒を、わずかに混濁した淡いピンク色の溶液から減圧中で除去して、３．０６ｇの赤色の油状の泡状物を得た。この物質は、６５ｍｍのｉｄｘ１２０ｍｍのシリカゲルカラムを用いて、以下のように溶離して精製した：
【表２】
2013523822.tif 000014
【０１２３】
フラクション６〜１１を合わせ、濃縮して、中間体化合物３（５７９ｍｇ，４４％）を白色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.41 (1 H, br s), 8.71 (2 H, s), 7.58 (1 H, s), 6.05 (1 H, s), 4.85 (1 H, ddd, J=7.3, 3.8, 3.7 Hz), 3.98 - 4.18 (2 H, m), 3.66 - 3.91 (2 H, m), 1.91 - 2.11 (2 H, m), 1.59 - 1.82 (2 H, m); MS (ESI) 375.2 (M+H).
【０１２４】
中間体化合物４の製造
１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール
【化１１】
2013523822.tif 000015
１ドラムバイアルに、ピペリジン−４−オール（１０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヨードピリミジン（２４０ｍｇ，１．０００ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加えて懸濁液を生成した。この混合物に、ＴＥＡ（０．１５３ｍＬ，１．１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。この時点で酢酸エチル（７ｍＬ）を加え、該混合物を水で洗浄した（４ｘ２ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサン）、中間体化合物４（１８５ｍｇ，収率８７％）を白色の粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.22 (2 H, s), 4.24 - 4.44 (2 H, m), 3.83 - 4.04 (1 H, m), 3.15 - 3.50 (2 H, m), 1.83 - 2.02 (2 H, m), 1.40 - 1.60 (2 H, m); MS (ESI) 214.2 (M+H).
【０１２５】
中間体化合物５の製造
５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，メタンスルホン酸塩
【化１２】
2013523822.tif 000016
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１３】
2013523822.tif 000017
１リットルの丸底フラスコに、５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ，６８．７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１６．５９ｇ，８２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２７．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２００ｍｌ）を入れた。この混合物を４０分間攪拌して、清澄で均一な溶液を生成した。続いて、該溶液を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１６．２３ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）を、添加の間２０℃以下の温度を保ちながら滴下して加えた。添加後、反応混合物を終夜室温まで温めた。次いで、該反応物を６０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＭＦを５０℃で高真空下にて反応液から蒸発させて、茶色の粘稠性油状物を得た。該油状物を３００ｍＬのクロロホルム中に溶解させ、続いて希釈した炭酸水素ナトリウム（ｐＨ８〜１０）で洗浄した（３ｘ５０ｍＬ）。クロロホルム層を直接濃縮して淡黄色の粘稠性油状物を得て、２５０ｍＬのジエチルエーテルおよび７０ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨの間で分液処理した。該水層を、ＬＣＭＳがトリフェニルホスフィンオキシドまたはその他の不純物の存在を示さなくなるまでジエチルエーテルで十分に抽出した。水層を窒素でパージして、残ったエーテルを除去し、続いて１Ｎ  ＨＣｌ（〜７０ｍＬ）を用いてｐＨ５までゆっくり酸性にし、続いて０℃に２時間冷却した。該沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、終夜空気乾燥させた。明るい黄色の固形物を、４０℃で一定重量までさらに真空乾燥させて、ｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．２ｇ，４０．１ｍｍｏｌ，収率５８．４％）を淡黄色の固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.5 (br, s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.34 - 4.41 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.26-3.37 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.32 (s, 9H); MS m/e 329.3 (M+H+), 273.20 (M+H+-t-ブチル).
【０１２６】
ステップＢ：テトラブチルアンモニウム ４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−２−オレートの製造
【化１４】
2013523822.tif 000018
１リットルの丸底フラスコに、ｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６９．２ｇ，２１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（４２１ｍＬ）を入れた。スラリーを、この物質の全てが溶解して清澄な溶液を生成するまで８０℃に加熱した。この温度で、テトラブチル水酸化アンモニウム溶液（１５２ｍＬ，２３２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を減圧中で濃縮し、残った水をトルエンで共沸して除去した（３ｘ３００ｍｌ）。残渣を高真空下で１２時間乾燥させて、湿った固形物を得て、これを次の反応に直接使用した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.40 - 4.60 (m, 1H), 3.55 - 3.75 (m, 2H), 3.20 - 3.46 (m, 10H), 1.72 - 2.0 (m, 4H); 1.55 - 1.72 (m, 8H), 1.30 - 1.55 (m, 17H), 1.0 (t, 12H, J = 7.4 Hz); C31H56ClN3O4・0.76 H2Oに関する分析計算値: C, 63.76; H, 9.93; N, 7.20; Cl, 6.07; 実測値: C, 63.76; H, 9.87; N, 7.09; Cl, 6.21.
【０１２７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１５】
2013523822.tif 000019
２リットルの丸底フラスコに、テトラブチルアンモニウム ４−（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−５−クロロピリジン−２−オレート（９０ｇ，１５８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５００ｍＬ）および１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（３０．３ｇ，１５８ｍｍｏｌ）を入れた。該混合物を窒素下で８０℃にて１２時間加熱した。室温に冷まし、該反応物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および蒸留水（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮した。残渣に、５００ｍＬのジエチルエーテル中の２０％  酢酸エチルを加え、該混合物を室温で１２時間攪拌した。続いて、スラリーを４℃に冷却し、さらに１時間撹拌し続けた。該固形物を濾過により収集し、減圧下で４５℃にて４時間乾燥させて、ｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５８ｇ，収率７０％）を白色の固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 - 7.89 (m, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.57 - 4.63 (m, 1H), 3.59 - 3.69(m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 3.11  (s, 3H), 1.83 - 2.05 (m, 4H), 1.48 (s, 9H); MS m/e 501.2 (M+H+).
【０１２８】
ステップＤ：中間体化合物５の製造
２リットルの丸底フラスコに、ｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８ｇ，１９６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４８９ｍＬ）を入れ、１５分間スラリーにした。続いて、メタンスルホン酸（２５．４ｍＬ，３９１ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を５０℃で２時間加熱した。該反応物を５０℃に保ちながら、５００ｍＬの酢酸エチルを滴加漏斗によりゆっくり加えた。添加が完了した後、懸濁液を終夜室温に冷まし、次いで０℃でさらに２時間冷却した。該生成物を濾過により回収し、酢酸エチルで十分にすすぎ、減圧下で終夜乾燥させて、中間体化合物５（９２ｇ，収率９２％）を灰色の固形物として得た。1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.52 (br, 1H), 8.45 (br, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 7.91 - 7.93 (m, 1H), 7.83 - 7.86 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.82 - 4.90 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.09 - 3.30 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H); MS m/e 401.1 (M+H+).
【０１２９】
中間体化合物６の製造
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６】
2013523822.tif 000020
２００ｍＬの回収フラスコに、トリフェニルホスフィン（７．３４ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えて、２〜３分間撹拌してほぼ完全な溶液を生成した。この混合物に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（３．８０ｍＬ，２４．００ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌し、５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（ジメラシル）（５．８２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分間攪拌し、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−オール（４．２７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合液を、通気管を用いて窒素下に置き、１００℃の油浴に１１５分間置いた。室温に冷まし、清澄な茶色の反応混合液を、攪拌しながら１０００ｍＬのエーテルに加え、褐色がかったピンク色（tan-pink）の油状沈殿物が生成した。この混合物に、５００ｍＬのヘキサンを加えた。該混合物を５分間攪拌し、続いて１０分間静置させた。該混合物を中間孔漏斗により注ぎ入れた。残った褐色がかったピンク色の固形物を、１００ｍＬのエーテル／ヘキサン（１／２比）で洗浄し、減圧中で乾燥させて、５．０６ｇの褐色がかったピンク色の固形物を得た。清澄なほぼ無色の濾液を、５４ｇの清澄な淡い琥珀色の液体となるまで濃縮した。この物質を５００ｍＬの酢酸エチル中に溶解させ、３ｘ５０ｍＬの水で洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２０．３ｇの黄褐色の固形物とした。これを５．０６ｇの上記の褐色がかったピンク色の固形物と合わせ、６０ｍｍ  ｉｄｘ１６０ｍｍのシリカゲルカラムで下記のように溶離して精製した：
【表３】
2013523822.tif 000021
【０１３０】
フラクションＧ、Ｈおよび１〜５を合わせ、濃縮して、２．８９ｇ（収率４０％）の固形中間体化合物６を得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.39 (1 H, br s), 8.42 (2 H, s), 7.57 (1 H, s), 6.03 (1 H, s), 4.66 - 4.91 (1 H, m), 3.87 - 4.14 (2 H, m), 3.51 - 3.81 (2 H, m), 1.85 - 2.05 (2 H, m), 1.48 - 1.75 (2 H, m);  MS (ESI) 341.2 (M+H). 
【０１３１】
中間体化合物７の製造
５−クロロ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１７】
2013523822.tif 000022
１００ｍＬの回収フラスコに、５−クロロ−４−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（４７０ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）ヨージド（１２３ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１１６ｍｇ，０．６４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８２ｍｇ，９．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。窒素を表面下で１０秒間泡立て、混合物を窒素下で蓋をした。５分間攪拌後、１−ブロモ−４−（エチルスルホニル）ベンゼン（８０５ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を加え、窒素を再度水面下で１０秒間泡立てた。該混合物を、通気管を用いて窒素下に置き、１４０℃の油浴に１９時間置いた。室温に冷まし、茶色の混濁した反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルに加え、４ｘ５０ｍＬの０．２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中で濃縮して〜０．７ｇの油状の黄褐色固形物とした。この物質を還流状態で５ｍＬの塩化メチレン中でスラリーにし、黄褐色の結晶粉末を生成した。室温に冷まし、懸濁液を濾過し、２ｘ１ｍＬの塩化メチレンで洗浄し、減圧中で乾燥させて、３７５ｍｇ（収率３７％）の中間体化合物７を黄褐色の粉末として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11.89 (1 H, s), 7.85 - 8.09 (3 H, m), 7.71 (2 H, d, J=8.2 Hz), 5.85 (1 H, s), 3.08 - 3.54 (2 H, m), 1.14 (3 H, t, J=7.1 Hz); MS (ESI) 314.1 (M+1).
【０１３２】
中間体化合物８の製造
４−（エチルスルホニル）−１，２−ジフルオロベンゼン
【化１８】
2013523822.tif 000023
厚い壁の反応圧力管に、３，４−ジフルオロベンゼンチオール（１５００ｍｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．０９５ｍＬ，１３．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．８６０ｍＬ，１３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該管に蓋をし、８０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を濃縮した。塩化メチレンを加え、混合物を水で３回洗浄した。有機層を濃縮して、粗４−（エチルチオ）−１，２−ジフルオロベンゼンを得て、さらに精製することなく使用した。この物質を２−プロパノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）と合わせた。該混合物に、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（８３８８ｍｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌し、該反応混合物を減圧中で蒸留させ、残渣を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルを水で３回、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、中間体化合物８（２ｇ，収率９９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.67 - 7.82 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=16.22, 9.07 Hz, 1 H), 3.13 (q, J=7.70 Hz, 2 H), 1.25 - 1.32 (m, 3 H); MS (ESI) 207.1 (M+H).
【０１３３】
中間体化合物９の製造
１−（エチルスルホニル）−２，４−ジフルオロベンゼン
【化１９】
2013523822.tif 000024
厚い壁の反応圧力管に、２，４−ジフルオロベンゼンチオール（１５００ｍｇ，１０．２６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．０９５ｍＬ，１３．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、およびトリエチルアミン（１．８６０ｍＬ，１３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管に蓋をし、８０℃で２時間加熱した。室温に冷まし、反応混合液を減圧中で濃縮した。塩化メチレンを加え、該混合物を水で３回洗浄した。有機層を濃縮して、粗４−（エチルチオ）−１，３−ジフルオロベンゼンを得て、さらに精製することなく使用した。酢酸（１０ｍＬ）中のこの物質（１７００ｍｇ，９．７６ｍｍｏｌ）に、過酸化水素（Ｈ2Ｏ中で３０％，４．７ｍＬ，４８．８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を２時間還流させた。室温に冷まし、該反応混合物を塩化メチレンに加え、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、１−（エチルスルフィニル）−２，４−ジフルオロベンゼン（１．２ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）を白色油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.69 - 7.86 (m, 1 H), 7.03 - 7.17 (m, 1 H), 6.80 - 6.94 (m, 1 H), 3.05 (dd, J=13.75, 7.15 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J=13.75, 7.15 Hz, 1 H), 1.22 (t, J=7.42 Hz, 3 H); MS (ESI) 191.1 (M+H). ２−プロパノール（１０ｍＬ）中の１−（エチルスルフィニル）−２，４−ジフルオロベンゼン（１１００ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）およびＯＸＯＮＥ（登録商標）（４６２２ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１６時間攪拌した。続いて、該反応混合液を濾過し、該濾液を濃縮した。生じた粗物質を酢酸エチル中に溶解させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、中間体化合物９（６００ｍｇ，収率５０％）を白色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.90 - 8.02 (1 H, m), 6.90 - 7.12 (2 H, m), 3.30 (2 H, q, J=7.3 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.4 Hz); MS (ESI) 207.1 (M+H).
【０１３４】
実施例１
５−クロロ−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２０】
2013523822.tif 000025
２００ｍＬの回収フラスコに、窒素下で中間体化合物１（２．９９７ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、中間体化合物２（２．７２ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３．４１ｇ，１３．００ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）に加えて、琥珀色の懸濁液を得た。この混合物に、（Ｅ）−ジエチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２．０５５ｍＬ，１２．９８ｍｍｏｌ）を１分かけて加えた。熱がわずかに発生し、色が暗茶色になった。２分以内に、固体のほとんどが溶解した。１０分までに、厚い茶褐色の沈殿物が形成した。１５分後、１００ｍＬのエーテルを加えた。厚い黄褐色の懸濁液を５分間攪拌し、濾過し、該固形物を４ｘ１５ｍＬのエーテルで洗浄して、４．１９ｇの黄褐色の粉末を得た。この物質を７０ｍｍのｉｄｘ１１０ｍｍのシリカゲルカラムに懸濁液として載せ、下記のように溶離した：
【表４】
2013523822.tif 000026
【０１３５】
フラクション１〜８を濃縮して４．３ｇの湿った淡い黄褐色の固形物とした。この物質を５０ｍＬのエタノール中で懸濁し、わずかに一部の可溶化のみが生じる時点まで加熱還流した。続いて、該懸濁液を室温に冷まし、濾過した。該固形物を２ｘ１０ｍＬのエタノールおよび２ｘ１０ｍＬのヘキサンで洗浄し、続いて高真空下で終夜乾燥させた。これにより、２．７２ｇ（収率５２％）の実施例１化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.85 - 2.24 (m, 18 H) 3.10 (s, 14 H) 3.92 - 4.23 (m, 18 H) 4.63 - 4.85 (m, 5 H) 6.08 (s, 5 H) 7.45 (s, 4 H) 7.64 (d, J=8.79 Hz, 9 H) 8.10 (d, J=8.35 Hz, 9 H) 8.51 (s, 8 H); MS (ESI) 529.2 (M+1).
【０１３６】
実施例２
５−クロロ−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2013523822.tif 000027
４ｍＬのバイアルに、水素化ナトリウムの６０％  油分散物（５３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、および中間体化合物３（２５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて１，２−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（１９２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で１２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、実施例２化合物（１３９ｍｇ，収率３７％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.72 (2 H, s), 8.11 (1 H, s), 7.97 - 8.06 (1 H, m), 7.78 - 7.95 (2 H, m), 6.31 (1 H, s), 4.90 - 5.01 (1 H, m), 4.06 - 4.22 (2 H, m), 3.74 - 3.89 (2 H, m), 3.36 (3 H, s), 1.98 - 2.16 (2 H, m), 1.62 - 1.83 (2 H, m); MS (ESI) 547.1 (M+H).
【０１３７】
実施例３
５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２２】
2013523822.tif 000028
水素化ナトリウムの６０％  油分散物（３４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、中間体化合物３（２１６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分間攪拌した。２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（１４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷まし、粗性混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、実施例３化合物（８０ｍｇ，収率２５％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 2 H), 8.10 (t, J=7.70 Hz, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 3 H), 6.06 (s, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 3.99 - 4.19 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 1.91 - 2.16 (m, 4 H); MS (ESI) 547.2 (M+H).
【０１３８】
実施例４
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２３】
2013523822.tif 000029
２ドラムバイアルに、中間体化合物１（２７６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、中間体化合物４（２０６ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、続いてＴＨＦ（３ｍＬ）を加えて、薄い懸濁液を生成した。この混合物に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．１９ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を１０秒かけて加えた。反応物は濁った黄褐色の混合物であったが、全ての固形物は溶解したようであった。（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートの添加約３．５分後に、薄い黄褐色の沈殿物が生成した。（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートの添加から４８分後、エーテル（５ｍＬ）を加えた。該混合物を５分間攪拌し、濾過し、該固形物を３ｘ２ｍＬのエーテルで洗浄した。減圧中で乾燥させた後に得られた黄褐色の粉末（３３０ｍｇ）を、４ｍＬのエタノール中にて還流状態で懸濁させた。固形物の多くが溶解しなかった。該混合物を室温に冷ました。該固形物を濾過により単離させ、２ｘ１ｍＬのエタノール、続いて２ｘ１ｍＬのヘキサンで洗浄した。減圧中で乾燥させて、実施例４化合物（２５６ｍｇ，５４％）を淡い黄褐色の粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (2 H, s), 8.09 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.3 Hz), 7.44 (1 H, s), 6.07 (1 H, s), 4.58 - 4.79 (1 H, m), 3.96 - 4.10 (2 H, m), 3.83 - 3.96 (2 H, m), 1.83 - 2.15 (4 H, m); MS (ESI) 495.0 (M+H).
【０１３９】
実施例５
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２４】
2013523822.tif 000030
２リットルの丸底フラスコに、中間体化合物５（１００ｇ，２０１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５０１ｍＬ）、２，５−ジクロロピリミジン（３０．０ｇ，２０１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０．３ｍＬ，４０２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を７０℃で６時間加熱し、続いて室温に冷ました。反応混合液をジクロロメタン（５００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、室温にて減圧中で濃縮して、粗油状物（〜４００ｇ）を得た。該油状物を２リットルの三頸フラスコに移し、最少量のＮＭＰ（５０ｍＬ）ですすぎ、８０℃で加熱した。この混合物に、５００ｍＬのエタノールを、内部温度を８０℃に保ちながら添加漏斗でゆっくり加えた。１５０ｍＬのエタノールの添加後、沈殿物が徐々に形成した。該懸濁液を８０℃で４０分間攪拌し、続いて室温で終夜冷ました。該懸濁液を０℃にゆっくりさらに冷却し、続いて０℃に１．５時間保った。濾過後、濾過ケークを４℃のエタノールで洗浄した（２ｘ２００ｍＬ）。濾過ケークを減圧下で２時間乾燥させ、次いで４５℃で終夜真空乾燥させて、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（６８．９ｇ，６７％）を白色の固形物として得た。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 2H), 7.82 - 8.00 (m, 2H), 7.59 - 7.72 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.65 - 4.73 (m, 1H), 3.89 - 4.12 (m, 4H), 3.13 (s, 3H), 1.95 - 2.17  (m, 4H); MS m/e 513.2 (M+H+); C21H9N4O4Cl2FSに関する分析計算値: C, 49.03; H, 3.78; N, 10.86; S, 6.18; Cl, 13.89; F, 3.66.  実測値: C, 49.17; H, 3.67; N, 10.86, S, 6.15, Cl, 14.02, F, 3.88.
【０１４０】
実施例６
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２５】
2013523822.tif 000031
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中で６０重量％，５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の懸濁液をアルゴンでパージし、続いて室温で２０分間攪拌した。該反応物に、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３５１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１３０℃で１時間加熱した。生じた混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して褐色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2中で０から１００％  ＥｔＯＡｃ）、３２１ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 3 H) 6.01 (s, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H). MS (ESI) 445 (M-56+H).
【０１４１】
ステップＢ．５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）および塩化水素（Ｈ2Ｏ中で３７％，５ｍＬ）の混合物を１５分間攪拌し、続いて減圧中で濃縮して、２６１ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (br s, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.97 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=10.92, 1.88 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.05 - 3.26 (m, 4 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H). MS (ESI) 401 (M+H).
【０１４２】
ステップＣ．実施例６
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２６０ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ヨードピリミジン（１７２ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して淡黄色の油状物とした。油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2中で０から１００％  ＥｔＯＡｃ）、２２８ｍｇの実施例６化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 2 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 6.06 (s, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H). MS (ESI) 513 (M+H).
【０１４３】
あるいは、実施例６化合物を以下のように製造してもよい。
【０１４４】
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２６】
2013523822.tif 000032
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中で６０重量％，５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８ｍＬ）の懸濁液をアルゴンでパージし、続いて室温で２０分間攪拌した。該反応物に、２，４−ジフルオロ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（３５１ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、次いで１３０℃で１時間加熱した。生じた混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して褐色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2中で０から１００％  ＥｔＯＡｃ）、３２１ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 7.35 - 7.47 (m, 3 H) 6.01 (s, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 3.60 - 3.69 (m, 2 H) 3.44 - 3.55 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 1.93 - 2.03 (m, 2 H) 1.83 - 1.93 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H).MS (ESI) 445 (M-56+H).
【０１４５】
ステップＢ．５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩の製造
【化２７】
2013523822.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５９９ｍｍｏｌ）および塩化水素（Ｈ2Ｏ中で３７％，５ｍＬ）の混合物を１５分間攪拌し、続いて減圧中で濃縮して、２６１ｍｇの所望の生成物をオフホワイト色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (br. s., 2 H) 8.11 (s, 1 H) 7.97 (t, J=8.16 Hz, 1 H) 7.78 (dd, J=10.92, 1.88 Hz, 1 H) 7.57 (dd, J=8.28, 1.76 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 4.80 - 4.91 (m, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.05 - 3.26 (m, 4 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 1.85 - 1.98 (m, 2 H). MS (ESI) 401 (M+H).
【０１４６】
ステップＣ．実施例６
乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（２６０ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ヨードピリミジン（１７２ｍｇ，０．７１３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で終夜攪拌した。反応混合液をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧中で濃縮して淡黄色の油状物とした。該油状物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ2，ＣＨ2Ｃｌ2中で０から１００％  ＥｔＯＡｃ）、２２８ｍｇの実施例６化合物を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 2 H) 8.07 - 8.16 (m, 1 H) 7.35 - 7.49 (m, 3 H) 6.06 (s, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 2 H) 3.86 - 3.96 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 2.01 - 2.11 (m, 2 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H). MS (ESI) 513 (M+H).
【０１４７】
実施例７
５−クロロ−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2013523822.tif 000034
中間体化合物７（１００ｍｇ，０．３１９ｍｍｏｌ）、中間体化合物２（８７ｍｇ，０．３５１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１０９ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えて、茶褐色の懸濁液を得た。（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．０６６ｍＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、全ての固形物は１０秒で溶解した。（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレートの添加から３分までの間に、厚い黄褐色の沈殿物が形成した。１０分後、３ｍＬのエーテルを加えた。該懸濁液を１分間攪拌し、濾過し、３ｘ１ｍＬのエーテルで洗浄した。該固形物を減圧中で乾燥させて、１２１ｍｇの黄褐色の粉末を得た。この固形物に、２ｍＬのエタノールを加え、該混合物を、全てが溶解しない程度に軽く加熱還流した。この混合物を室温に冷まし、濾過し、該固形物を、２ｘ０．５ｍＬのエタノールおよび２ｘ１ｍＬのヘキサンで洗浄した。該固形物を減圧中で乾燥させて、９８ｍｇ（収率５７％）の実施例７化合物をオフホワイト色の粉末として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.51 (2 H, s), 8.05 (2 H, d, J=8.2 Hz), 7.63 (2 H, d, J=8.8 Hz), 7.45 (1 H, s), 6.07 (1 H, s), 4.74 (1 H, br. s.), 3.94 - 4.21 (4 H, m), 3.16 (2 H, q, J=7.1 Hz), 1.91 - 2.17 (4 H, m), 1.35 (3 H, t, J=7.4 Hz); MS (ESI) 543.1 (M+1).
【０１４８】
実施例８
５−クロロ−１−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化２９】
2013523822.tif 000035
２５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体化合物３（３．００ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６０ｍＬ）を加えて、懸濁液を生成した。この混合物に、水素化ナトリウムの６０％  油分散物（４３２ｍｇ，１０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌し、この間に清澄な黄色の溶液になった。この溶液に、中間体化合物８（１８１６ｍｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、該混合物を窒素下にて１２０℃で１２時間加熱した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に加え、水で洗浄した（４ｘ２００ｍＬ）。酢酸エチルを硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。この物質を塩化メチレン中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、実施例８化合物（２．８５ｇ，収率６２％）を白色の固形物として得た。同じ方法で製造したこの物質の多くの試料を合わせて、４．０ｇの物質を得た。４．０ｇのこの物質をエタノール（１４０ｍＬ）に加え、加熱還流し、この時点でごくわずかな不溶性物質のみが残存した。温かい溶液を中間孔焼結ガラス漏斗で濾過し、該漏斗を１０ｍＬの温かいエタノールですすいだ。温かい濾液はすぐに結晶化し始めた。該濾液を加熱還流することによって、ほとんどの固形物が溶解した。この物質を室温に冷まし、続いて２時間撹拌した。該混合物を濾過し、室温にてエタノール（２ｘ１５ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、該固形物を減圧中で乾燥させた。これにより、３．１８ｇのオフホワイト色の固形物を得た。この物質の大部分（３．１７ｇ）をエタノール（１３０ｍＬ）中で加熱還流し、室温に冷まし、続いて終夜攪拌した。該混合物を濾過し、室温でエタノール（２ｘ１５ｍＬ）およびヘキサン（２５ｍＬ）で洗浄し、該固形物を減圧中で乾燥させた。この再結晶化により、２．９１ｇのオフホワイト色の細かい粉末を得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.51 (2 H, s), 7.84 (2 H, dd, J=7.1, 4.9 Hz), 7.57 - 7.70 (1 H, m), 7.34 (1 H, s), 6.07 (1 H, s), 4.74 (1 H, t, J=3.3 Hz), 3.96 - 4.19 (4 H, m), 3.18 (2 H, q, J=7.1 Hz), 1.91 - 2.16 (4 H, m), 1.37 (3 H, t, J=7.4 Hz); MS (ESI) 561.2 (M+H).
【０１４９】
実施例９
５−クロロ−１−（４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェニル）−４−（１−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３０】
2013523822.tif 000036
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の中間体化合物３（９１ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウムの６０％  油分散物（１０．６７ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間攪拌した。中間体化合物９（５０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１００℃で１０時間加熱した。室温に冷まし、水（３ｍＬ）を反応混合物に加えた。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出した。該抽出物を濃縮し、生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル，０〜１００％  酢酸エチル／ヘキサン）、実施例９化合物（２４ｍｇ，収率１７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.50 (s, 2 H), 8.07 (t, J=7.97 Hz, 1 H), 7.32 - 7.49 (m, 3 H), 6.05 (s, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 3.96 - 4.14 (m, 4 H), 3.35 (q, J=7.15 Hz, 2 H), 1.93 - 2.12 (m, 4 H), 1.36 (t, 3 H); MS (ESI) 561.1 (M+H).
【０１５０】
実施例１０
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−（エチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2013523822.tif 000037
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体化合物７（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、中間体化合物４（４１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（５０．２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−ジエチル ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（０．０３０ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌し、エーテル（２ｍＬ）を反応混合物に加えた。白色の沈殿物が生成し、これを濾過により収集して、実施例１０化合物（３３ｍｇ，収率４０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.27 - 8.40 (m, 2 H), 8.00 - 8.11 (m, 2 H), 7.62 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 3.87 - 4.33 (m, 4 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 1.97 - 2.15 (m, 4 H), 1.34 (t, J=7.42 Hz, 3 H); MS (ESI) 509.1 (M+H).
【０１５１】
実施例１１
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−（エチルスルホニル）−２−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
2013523822.tif 000038
ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の中間体化合物６（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウムの６０％  油分散物（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間攪拌した。中間体化合物８（２７ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１０℃で１２時間加熱した。室温に冷まし、水を反応混合物に加え、続いて酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。残渣をメタノール中に溶解させ、プレパラティブＨＰＬＣで精製して（Ｃ18カラム；０．０５％  トリフルオロ酢酸を含有する水中で４０〜１００％  メタノール）、実施例１１化合物（８ｍｇ，収率１６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.25 (s, 2 H), 7.83 (s, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 4.61 - 4.74 (m, 1 H), 3.80 - 4.07 (m, 4 H), 3.17 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 1.87 - 2.11 (m, 4 H), 1.36 (t, 3 H); MS (ESI) 527.0 (M+1).
【０１５２】
実施例１２
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（４−（エチルスルホニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2013523822.tif 000039
４ｍＬのバイアル内のＤＭＦ中の中間体化合物６（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウムの６０％  油分散物（７．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を３０分間攪拌した。中間体化合物９（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、該混合物を１１０℃で１２時間加熱した。該混合物を室温に冷まし、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄した。有機層を濃縮した。得られた残渣をメタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、プレパラティブＨＰＬＣで精製して（Ｃ18カラム；０．１％  ＴＦＡを含有する水中で４０〜１００％  メタノール）、実施例１２化合物を白色の固形物（１１ｍｇ，１６％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.44 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.91 - 8.00 (m, 1 H), 7.80 (d, J=12.65 Hz, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.84 - 5.00 (m, 1 H), 3.98 - 4.10 (m, 1 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 3.60 - 3.73 (m, 2 H), 3.47 (d, J=7.70 Hz, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.19 (t, J=7.42 Hz, 3 H); MS (ESI) 527.3 (M+H).
【０１５３】
実施例１３
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶形
５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基の様々な結晶形を、下記に記載されるように製造し、特徴付けた。
【０１５４】
形態を特徴付けるための方法
単一結晶データ
データは、ブルカー−ノニウスＣＡＤ４連続回折計（Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer）（Bruker AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA）で収集した。単位格子パラメータは、２５高角反射の実験用回折計装置の最小二乗解析により得た。θ-２θ可変走査法による一定温度でのＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いて強度を測定し、ローレンツ偏光因子についてのみ補正した。バックグラウンド計数は、走査時間の半分について走査の先端で収集した。あるいは、単結晶データは、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いたブルカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システム（Bruker-Nonius Kappa CCD 2000 system）で収集した。実測強度データの索引付けおよび加工は、集積プログラムスイート（Collect program suite）におけるＨＫＬ２０００ソフトウェアパッケージ（Otwinowski, Z. et al. in Macromolecular Crystallography, Vol. 276, pp. 307-326, Carter, W.C. Jr., et al., eds., Academic Press, NY (1997))で行った。（Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998）あるいは、単一結晶データは、ＣｕＫα照射（λ＝１．５４１８Å）を用いてブルカー−ノニウスカッパＣＣＤ２０００システムで収集した。実測強度データの索引付けおよび加工は、ＡＰＥＸ２ソフトウェアパッケージ／プログラムスイート（APEX２ Data collection and processing user interface: APEX２ User Manual, v1.27; BRUKER AXS, Inc., 5465 East Cheryl Parkway Madison, WI 53711 USA）を用いて行った。
【０１５５】
必要であれば、データ収集の間、オックスフォードクライオシステム（Oxford Cryosystems Cryostream Cooler: Cosier, J. et al., J. Appl. Cryst., 19:105(1986)）の冷却流の中で結晶を冷却した。
【０１５６】
構造は、直接的な方法によって解析し、マイナー部分の改良を施したＳＤＰソフトウェアパッケージ（SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716.  Scattering factors, including f' and f'', in the SDP software were taken from the "International Tables for Crystallography", Vol. IV, Tables 2.2A and 2.3.1, Kynoch Press, Birmingham, England (1974)）または結晶学パッケージ，ｍａＸｕｓ（maXus solution and refinement software suite:  Mackay, S. et al., maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data or SHELXTL）を用いて、実測した反射に基づいて精密化した。得られた原子パラメータ（座標および温度因子）は、完全行列最小二乗法により精密化した。精密化において最小化した関数は、Σw（｜Ｆo｜-｜Ｆc｜）2であった。Ｒは、Σ｜｜Ｆo｜-｜Ｆc｜｜／Σ｜Ｆo｜として定義し、一方、Ｒw＝［Σw（｜Ｆo｜-｜Ｆc｜）2／Σw｜Ｆo｜2］1/2［式中、ｗは、実測強度における誤差に基づく適当な重み関数である］である。距離マップは、精密化における全段階で試験した。水素原子は、等方性温度因子を用いて理論上の位置に導入したが、水素パラメータは変えなかった。
【０１５７】
Ｘ線粉末回折データ（ＰＸＲＤ）
ＰＸＲＤは、ブルカー  Ｃ２  ＧＡＤＤＳを用いて得た。照射はＣｕＫα（４０ＫＶ，５０ｍＡ）であった。試料−検出器の距離は１５ｃｍであった。粉末試料は、直径１ｍｍまたはそれ以下の密封したガラスキャピラリーの中に入れ；キャピラリーは、データ収集の間回転させた。データは、少なくとも２０００秒の試料露出時間（sample exposure time）で、３≦２θ≦３５°について収集した。生じた二次元回折円弧（two-dimensional diffraction arc）を統合して、３〜３５度の２θの範囲で０．０２度の２θのステップサイズで通常の一次元ＰＸＲＤパターンを作成した。
【０１５８】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験は、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ１０００または２９２０で行った。試料（約２〜６ｍｇ）をアルミニウム皿において秤量し、１００分の１ミリグラムまで正確に記録し、ＤＳＣに移した。該装置は、窒素ガスを用いて５０ｍｌ／分でパージした。データは、１０℃／分の加熱速度で室温と３００℃との間で収集した。プロットは、下向きに吸熱ピークとなるように作成した。
【０１５９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
熱重量分析（ＴＧＡ）実験は、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）モデルＱ５００または２９５０で行った。試料（約１０〜３０ｍｇ）は、予め０に合わせた白金皿に置いた。試料の重量を正確に測定し、装置によって１０００分の１ミリグラムまで記録した。該炉（furnace）は、窒素ガスを用いて１００ｍＬ／分でパージした。データは、１０℃／分の加熱速度で、室温と３００℃との間で収集した。
【０１６０】
形態の製造および解析
これらの実施例の単位格子データおよびその他の特性を表１に示す。単位格子パラメータは、単一結晶Ｘ線結晶解析から得た。単位格子の詳細な説明は、Stout et al., X-Ray Structure Determination: a Practical Guide, MacMillan Co., New York (1968)の第３章で見出すことができる。
【０１６１】
実施例１３ａおよびｂの分率原子座標、およびこれらの測定条件を表２および３に示す。
【０１６２】
また、実施例１３ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅについての室温での特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク（度  ２θ±０．１）を表４に示し、これらの全ては、ＮＩＳＴその他適当な標準物質で校正した２θを用いて、スピニングキャピラリーを備えた回折計（ＣｕＫα）で収集した高質パターンに基づく。
【０１６３】
すなわち、図１、２、３、４、５および６は、実施例１３ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆのＰＸＲＤパターンを示す。図８および１０は、各々、実施例１３ｂおよび１３ｆのＴＧＡを開示する。図７および９は、各々、実施例１３ｂおよび１３ｆのＤＳＣを開示する。
【０１６４】
形態の製造、ＰＸＲＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡの特徴付け
実施例１３ａ、形態Ａ．５−１：５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を、アセトン中で１５０ｍｇ／ｍＬの過剰量の濃度で懸濁させた。該懸濁液を室温で平衡化して、やや薄い懸濁液を得た。懸濁液の一部を濾過し、濾液と懸濁液の両方を５℃で冷蔵して、半アセトン溶媒和物の結晶を得た。形態Ａ．５−１遊離塩基は、単一結晶構造データから作成したシミュレーションしたパターンに適合するＰＸＲＤパターンによって特徴付けた。
【０１６５】
実施例１３ｂ，形態Ｎ−２：１ｇの５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を、１０ｍＬの水を含まないＥｔＯＡｃ中に７７℃で溶解させた。該溶液を７０℃に冷ました。Ｎ−２の１０ｍｇの種晶を加えた。該スラリーに、１８ｍＬのｎ−ヘプタンをシリンジポンプにより１時間かけて加えた。該スラリーを７０℃から２０℃に１時間かけて冷まし、２０℃で終夜攪拌した。該固形物を濾過により単離し、３ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、真空オーブンで５０℃にて終夜乾燥させた。形態Ｎ−２は、５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基の無溶媒の形態（水または溶媒のさらなる分子を含まない）である。形態Ｎ−２は、他の事象が続いて起こりうる高温において、吸熱開始の典型的な約２３２℃を示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けた。形態Ｎ−２は、単一結晶構造データから作成したシミュレーションのパターンに適合するＰＸＲＤパターンによって特徴付けた。形態Ｎ−２はまた、約２００℃までの無視できる重量喪失を有し、その単一結晶構造と一致するＴＧＡ曲線によって特徴付けた。
【０１６６】
実施例１３ｃ，形態ＡＮ．５−１：５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基の懸濁液を、アセトニトリル中で〜２００ｍｇ／ｍＬにて調製し、室温で平衡にしてやや薄い懸濁液を得た。懸濁液の一部を濾過し、濾液と懸濁液の両方を５℃に冷やして半アセトニトリル溶媒和物の結晶を得た。
【０１６７】
実施例１３ｄ，Ｅ．５−１：５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基は、エタノールおよびヘプタンの溶液から結晶化した。
【０１６８】
実施例１３ｅ，形態ＩＰＡ．５−１：４０ｍｇの５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を＜１ｍＬのイソプロピルアルコール中でスラリーにした。該スラリーを穏やかに加熱して、残りの固形物を溶解した。該溶液を室温に冷まし、結晶が見られるまでゆっくり蒸発させた。
【０１６９】
実施例１３ｆ，Ｐ−６：２００ｍｇの５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶かした。該溶液を２０℃に加熱して、全ての５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を完全に溶解させた。１００ｍＬのｎ−ヘプタンを３０℃に冷まし、続いて４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基／ＴＨＦ溶液を１０秒以内に加えた。生じた沈殿物を濾過により回収し、約５ｍＬのｎ−ヘプタンで洗浄し、続いて減圧下で乾燥させて、物質Ｐ−６を得た。物質Ｐ−６は、他の事象が続いて起こりうる高温において、約８０℃から１２０℃で吸熱開始を示すＤＳＣサーモグラムによって特徴付けた。物質Ｐ−６は、約１５０℃までに約１２．３％の重量喪失を示すＴＧＡ曲線によって特徴付けた。
【０１７０】
実施例１３ｇ，ＳＣ−３：５．０１ｇの５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を８０ｍＬのエタノール中の２．６８ｇのサリチル酸の混合物に入れた。５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基の〜１００ｍｇのサリチル酸塩の種晶を加え、得られたスラリーを５０℃に加熱し、これを約１６時間撹拌した。その後、該固形物を濾過により単離し、７５ｍＬのエタノールで洗浄し、続いて真空オーブンで約４８時間乾燥させて形態ＳＣ−３を得た。
【０１７１】
実施例１３ｈ，ＢＺ−３：〜５０ｍｇの５−クロロ−４−（１−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン，遊離塩基を、エタノール中の０．２５Ｍ  安息香酸の２ｍＬ中でスラリーにした。形態ＳＣ−３の共結晶の種晶を加えた。該混合物を５０℃に加熱し、該スラリーを約４８時間撹拌した。その後、得られたスラリーをＰＸＲＤおよびプロトンＮＭＲによって解析し、形態ＳＣ−３およびＢＺ−３の共結晶の存在が示された。形態ＢＺ−３をスラリーから濾過により収集して、形態ＢＺ−３を得た。
【表５】
2013523822.tif 000040
表１（続き）
単位格子パラメータ
【表６】
2013523822.tif 000041
表１で用いられる変数は以下で定義する：
Ｔ＝結晶学的データの摂氏温度；
Ｚ＝非対称単位あたりの薬物分子数；
Ｖｍ＝Ｖ（単位格子）／（１格子あたりのＺ薬物分子）；
ｓｇ＝空間群；
Ｒ＝残留指数（residual index）（I＞３シグマ（Ｉ））；および
ｄｃａｌｃ＝算出された結晶密度
表２
実施例１３ａ、形態Ａ．５−１のＴ＝２５℃での分率原子座標
【表７】
2013523822.tif 000042
表３
実施例１３ｂ、形態Ｎ−２のＴ＝２５℃での分率原子座標
【表８】
2013523822.tif 000043
【０１７２】
表４
実施例１３ａ、ｂ、ｃ、ｄおよびｅの室温での特徴的な粉末Ｘ線回折ピーク位置（度 ２θ±０．１）は、ＮＩＳＴその他の適した標準物質で校正した２θを用いて、スピニングキャピラリーを備えた回折計（ＣｕＫα）で収集した高質パターンに基づく。
【表９】
2013523822.tif 000044
【０１７３】
ＧＰＲ１１９Ｇタンパク質共役受容体活性のアッセイ
組み換えヒトＧＰＲ１１９のインビトロ調節を以下のように調べた。
【０１７４】
Ｔｅｔ誘導ｃＡＭＰアッセイ
３コピーのＦＬＡＧエピトープタグ、ヒトＧＰＲ１１９の最初の１９８アミノ酸およびマウス受容体のＣ末端の１３７アミノ酸をコードするヒト−マウスキメラＧＰＲ１１９発現構築物を、ハイグロマイシン耐性マーカーを含むテトラサイクリン誘導ベクターｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／Ｔ０（インビトロジェン＃Ｖ６５２０−２０）中にクローン化した。厳格に制御された受容体の発現は、この構築物の、特異的な宿主細胞株であるテトラサイクリンレプレッサーを発現するＦｌｐ−Ｉｎ−Ｔ−Ｒｅｘ−ＨＥＫ２９３（インビトロジェン）のゲノムへの安定な組み込みによって達成された。一旦安定なハイグロマイシン耐性の細胞株が作成されると、該細胞は、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０％  ウシ胎児血清、２００μｇ／ｍｌ  ハイグロマイシンＢおよび１５μｇ／ｍｌ  ブラストサイジンを補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロジェン＃１１９６０）からなる培地中において、加湿した５％  ＣＯ2雰囲気中で３７℃にて維持した。
【０１７５】
ｃＡＭＰ蓄積アッセイの４８時間前に、キメラヒト／マウスＧＰＲ１１９構築物を安定に発現する細胞を、３８４ウェルのポリＤリジンでコーティングした白色プレート（ＢＤ＃３５−６６６１）中で４ｘ１０3細胞／ウェルの密度で撒種し、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを補充した培地中で、加湿した５％のＣＯ2雰囲気中で３７℃にて増殖して、受容体の発現を誘導した。アッセイの日には、培地を除去し、該細胞を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した濃縮したストック溶液から加えた化合物の所望の濃度を含有する２０μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（Ｃａ2+およびＭｇ2+を含有するリン酸緩衝生理食塩水、１２ｍＭのグルコース、０．１ｍＭのイソブチル−メチル−キサンチン、０．１％  脂肪酸を含まないウシ血清アルブミン）中にて、加湿した５％のＣＯ2雰囲気中にて３７℃で５０分間インキュベートして、アッセイ時に１％  ＤＭＳＯの最終濃度を得た。ｃＡＭＰ蓄積は、製造業者のプロトコールに従って、ＣｉｓＢｉｏ均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイキット（＃６２ＡＭ２ＰＥＣ）を用いて測定した。簡単に説明すると、ｃＡＭＰ−ＨＴＲＦ蛍光検出試薬の１０μｌずつを各ウェルに加え、試料を室温で４０分間インキュベートした。蛍光は３２０ｎｍで励起し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて６６５と６２０ｎｍで測定し、６６５／６２０の蛍光比率を算出し、ｃＡＭＰ標準曲線からの補間によって各ウェルにおいてｃＡＭＰのナノモル濃度に変換した。濃度応答曲線およびＥＣ50値は、Ｅｘｃｅｌ／ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＭｉｃｒｏｓｏｆｔおよびＩＤＢＳ）を用いて、４パラメータロジスティック方程式（four parameter logistic curve fit equation）で算出した。ＥＣ50値は、ｃＡＭＰ濃度を基準値と最大値の半分の値まで増加させたアゴニスト濃度として算出した。
【０１７６】
本発明の化合物は、上記に記載されるＴｅｔ誘導ｃＡＭＰアッセイで試験し、下記の表５に示される結果を得た。
表５
【表１０】
2013523822.tif 000045
【０１７７】
マウス経口ブドウ糖負荷試験
２４匹（２４）の雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（８〜１０週齢，平均重量２８ｇ）を、付与する血漿グルコースおよび体重に基づいて、１群あたり６匹の４群（１マウス／ケージ）にランダムに分けた。実験の開始前に、マウスを終夜絶食させ、翌朝体重を測定し、研究室に運んだ。その環境で３０分後、マウスを−６０分に尻尾の先端部から採血し、すぐにベヒクル（４０％  ＰＥＧ４００，１０％  クレモホールＥＬ，５０％  水）または化合物溶液（５ｍｌ／ｋｇ）の最初の経口投与を行った。０時間でマウスから採血し、５０％  グルコース（２ｇ／ｋｇ）を付与して経口ブドウ糖負荷試験（ｏＧＴＴ）を開始した。該マウスにグルコースを付与して３０、６０および１２０分後に採血した。血液試料をＥＤＴＡカリウムに入れ、実験の間氷上に置き、続いて４℃にて３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。血漿試料は、ＣＯＢＡＳ  ＭＩＲＡ（登録商標）システム（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）でのグルコース解析のために１１倍に希釈した。曲線下面積は、基準として空腹時血漿グルコースで台形公式を用いて、血漿グルコース時間経過データから算出した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）。異なる処理群からのグルコースＡＵＣにおける変化の統計学的有意性は、対照としてベヒクル群を用いることで一元分散分析、続いてダネット検定によって調べた（JMP software, release 5.1.2）。
【０１７８】
比較した化合物について下記の表６にデータを示す（ＷＯ  ２００９／０１２２７５  Ａ１を参照のこと）。比較データは、本発明の化合物の顕著に低い用量での血漿グルコースの極めて顕著な減少を示す。
表６
比較インビボデータ
【表１１】
2013523822.tif 000046
【０１７９】
肝臓ミクロソームの代謝安定性試験
ヒト肝臓ミクロソームは、ＢＤ−Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセット州，ウォバーン）から購入した。試験化合物は、１００パーセント  ジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｔｃｈ）中の３．５ｍＭの保存溶液として入手した。化合物溶液を希釈して１．４％  ＤＭＳＯを含有する５０μＭ  アセトニトリル（「ＡＣＮ」，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｔｃｈ）溶液を調製し、続いてミクロソームを用いたインキュベーションのための１００倍ストック溶液として使用した。試験化合物、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（「ＮＡＤＰＨ」，ＡｐｐｌｉＣｈｅｍ  Ｉｎｃ．）および肝臓ミクロソーム溶液は、３ステップでのインキュベーションで合わせる：
１）４５０μｌの肝臓ミクロソーム懸濁液、１００ｍＭ  ナトリウム（＋）／ホスフェート（「ＮａＰi」，ｐＨ７．４，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｔｃｈ）緩衝液中で１．１ｍｇ／ｍｌのタンパク質濃度、５ｍＭ  塩化マグネシウム（「ＭｇＣｌ2，Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｔｃｈ）緩衝液を３７℃に前もって温め；
２）５μｌの５０μＭ  試験化合物（９８．６％  ＡＣＮ，１．４％  ＤＭＳＯ）を同じ管に加え、３７℃で５分間前もってインキュベートし；次いで
３）ｐＨ７．４で１００ｍＭ  ＮａＰi中の５０μｌの前もって温めた１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液を加えて反応を開始する。
【０１８０】
反応成分を十分に混合し、続いて６５μｌを１３０μｌのクエンチ／停止溶液にすぐに移す（０時間，Ｔ0）。該反応物を３７℃で５、１０、１５、３０および４５分間インキュベートし、各時点で６５μｌの一定分量を１３０μｌのクエンチ溶液に移す。内部標準を含有するＡＣＮ（１００ｎｇ／ｍｌ）をクエンチ溶液として使用して、代謝の反応を停止する。クエンチした混合物は、Ａｌｌｅｇｒａ  Ｘ−１２遠心分離機，ＳＸ４７５０ローター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．，カリフォルニア州，フラートン）にて１５００ｒｐｍ（〜５００ｘｇ）で１５分間遠心分離して、変性したミクロソームを沈殿させた。親化合物およびその代謝物の混合物を含有する９０μｌ体積の上澄み抽出物を、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ分析用に別々の９６ウェルプレートに移して、混合物中に残存する親化合物の割合を調べる。Ｇｕｂｂｓ，Ｉｎｃ．によるＱｕｉｃｋＣａｌｃの肝臓クリアランス計算機を用いて全ての試料についてピーク積分を行った。各化合物に関して、各時点での試料からのＬＣ−ＭＳ／ＭＳピーク面積をＴ0試料からのものと比較することによってパーセント残留算出を行う。Ｔ1/2値は、時間とともにＬＮの線形回帰（％残留）から算出し、この回帰の勾配（Ｋｅｌ）は、下記の式をＴ1/2を算出するために下記の式を用いる：Ｔ1/2＝−０．６９３／Ｋｅｌ。
【０１８１】
比較した化合物について下記の表７にデータを示す（ＷＯ  ２００９／０１２２７５  Ａ１を参照のこと）。一般に、比較データは、本発明の化合物における代謝安定性の著しい改善を示す。
表７
さらなる比較インビトロデータ
【表１２】
2013523822.tif 000047
【０１８２】
驚くべきことに、本発明の化合物は、当該技術分野で公知の化合物と比較して、強力なＧＰＲ１１９有効性の組み合わせ、低用量レベルでのグルコース減少の改善および代謝安定性などの有益な薬理学的特性を有することが見出された。表５、６および７を参照のこと。例えば、本発明の実施例１化合物およびＷＯ  ２００９／０１２２７５  Ａ１の実施例２２４を参照のこと。本発明の実施例１化合物は、８ｎＭのＧＰＲ１１９  ＥＣ50、０．１ｍｇ／ｋｇでのグルコースの２４％の減少および１８０分の半減期を示す。対照的に、ＷＯ２００９／０１２２７５Ａ１の実施例２２４の化合物は、ＧＰＲ１１９に対して同様の活性を有するが（４ｎＭのＧＰＲ１１９  ＥＣ50）、グルコースの減少が３倍低く（グルコースの３０％減少を得るために０．３ｍｇ／ｋｇ）、４５倍安定性が低い（４分の半減期）。
【０１８３】
有用性および組み合わせ
Ａ．有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体のアゴニストとしての活性を有し、それゆえＧＰＲ１１９受容体活性に関連する疾患の治療に用いられうる。ＧＰＲ１１９受容体の活性化により、本発明の化合物は、好ましくは、インスリン産生を増加させるか、またはＧＬＰ−１分泌を増加させるか、あるいはその両方を増加させるために用いられうる。
【０１８４】
よって、本発明の化合物は、以下に限定されないが、糖尿病および関連する疾患、糖尿病に関連する微小血管性合併症、糖尿病に関連する大血管性合併症、循環器疾患、代謝症候群およびその部分状態、炎症疾患およびその他の病気を含む様々な疾患および障害の治療、予防、または進行の遅延のために、哺乳類、好ましくは、ヒトに投与することができる。よって、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖、耐糖能障害、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、創傷治癒、アテローム性動脈硬化症およびその続発症（急性冠症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管性疾患、間欠性跛行、心筋の虚血、脳卒中、心血管疾患）、代謝症候群、高血圧症、肥満症、脂質代謝異常、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ、高ＬＤＬ、血管性再狭窄、末梢動脈性疾患、脂質障害、骨疾患（骨粗鬆症を含む）、ＰＣＯＳ、ＨＩＶプロテアーゼ関連リポジストロフィー、および緑内障、および糖尿病に関連する副作用の治療、副腎皮質ステロイド治療からのリポジストロフィーおよび骨粗鬆症を予防し、阻害し、または治療するために用いられうると考えられる。
【０１８５】
代謝症候群または「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) and Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)で説明されている。
【０１８６】
Ｂ．組み合わせ
本発明には、活性成分として、治療上有効量の少なくとも１つの式Ｉの化合物を単独で、または医薬担体または希釈剤を組み合わせて含有する医薬組成物をその範囲に含む。適宜、本発明の化合物は、単独で、本発明のその他の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の他の治療剤、例えば、抗糖尿病薬またはその他の医薬的に活性な物質と組み合わせて用いることができる。
【０１８７】
本発明の化合物は、抗糖尿病薬、抗高糖血症薬、抗高インスリン血症薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎症薬、抗アテローム性動脈硬化症薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質代謝異常薬、抗脂質異常症薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセリド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲抑制剤、心臓疾患の治療、末梢動脈性疾患の治療および抗炎症薬を含む、前記障害の治療に有用な１種類またはそれ以上の他の適当な治療剤と組み合わせて用いられうる。
【０１８８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるための適当な抗糖尿病薬の例には、インスリンおよびインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤）；グルカゴン様ペプチド；スルホニル尿素および類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トラザミド、アセトへキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、レパグリニド、メグリチナイド）；ビグアナイド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン）；アルファ２−アンタゴニストおよびイミダゾリン類（例えば、ミダグリゾール（midaglizole）、イサグリゾール（isaglidole）、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン（fluparoxan））；その他のインスリン分泌促進物質（例えば、リノグリリド、インスリノトロピン（insulinotropin）、エキセンディン−４，Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）フェニル］グアニジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩（ＢＴＳ−６７５８２０）、（−）−Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキサンカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（Ａ−４１６６））；チアゾリジンジオン類およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン）；ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲアルファ／ガンマ二重アゴニスト（例えば、ムラグリタザル（muraglitazar）、ペリグリタザル（peliglitazar）、アレグリタザル（aleglitazar））；ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、３−（ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル）−２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルプロピオフェニン−２’−Ｏ−（６−Ｏ−メトキシカルボニル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｔ−１０９５，田辺製薬）、フロリジン、ＴＳ−０３３（大正）、ダパグリフロジン（ＢＭＳ）、セルグリフロジン（sergiflozin）（キッセイ）、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ））、カナグリフロジン；１１−ベータ−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼＩ型阻害剤（例えば、ＡＭＧ２２１、ＩＮＣＢ１３７３９）；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチンおよびデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エクセナチド（バイエッタ）、ＮＮ２２１１（リラグルチド，Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＡＶＥ００１０（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｒ１５８３（Ｒｏｃｈｅ／Ｉｐｓｅｎ）、ＳＵＮ  Ｅ７００１（第一／サントリー）、ＧＳＫ−７１６１５５（ＧＳＫ／Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）およびエクセンジン−４（ＰＣ−ＤＡＣＴＭ）；アルドースレダクターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９９／２６６５９に開示される薬）；ＲＸＲアゴニスト（例えば、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンン（ＭＣＣ−５５５）、５−［［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）−４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチレ���］−２，４−チアゾリジンジオン（ＭＸ−６０５４）、ＤＲＦ２５９３、ファルグリタザル、（±）−５−［（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル］−２−メトキシ−Ｎ−［［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−メチル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７）、６−［１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−３，５，５，８，８−ペンタメチル−２−ナフタレニル）シクロプロピル］−３−ピリジンカルボン酸（ＬＧ１００２６８））；脂肪酸酸化阻害剤（例えば、クロモキシル、エトモキシル；α−グルコシダーゼ阻害剤：プレコース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート、ボグリボース、２，６−ジデオキシ−２，６−イミノ−７−Ｏ−ベータ−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グリセロ−Ｌ−グロ−ヘプチトール（ＭＤＬ−２５，６３７）、カミグリボース）；ベータ−アゴニスト（例えば、メチルエステル［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３５１３５）、２−［４−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェノキシ］−酢酸（ＢＲＬ３７３４４）、４−［（３Ｒ）−３−［ビス［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］ブチル］−ベンズアミド（Ｒｏ  １６−８７１４）、２−［４−［２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル］アミノ］エトキシ］フェノキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アセトアミド（ＩＣＩ  Ｄ７１１４）、５−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−ベンゾジオキソール−２，２−ジカルボン酸，二ナトリウム塩（ＣＬ３１６，２４３）、ＴＡＫ−６６７、ＡＺ４０１４０）；ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの両方のホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、シルデナフィル、９−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルプロピル）−２−メトキシ−６−（１−ピペラジニル）プリン塩酸塩（Ｌ−６８６３９８）、Ｌ−３８６，３９８）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、マソプロカル（masoprocal））；ソマトスタチン類似体（例えば、ランレオチド、セグリチド、オクトレオチド）；グルカゴンアンタゴニスト（例えば、ＢＡＹ２７６−９９５５）；インスリン伝達アゴニスト、インスリン模倣体、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤（例えば、２−［２−（１，１−ジメチル−２−プロペニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−３，６−ジヒドロキシ−５−［７−（３−メチル−２−ブテニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン（Ｌ−７８３２８１）、ＴＥＲ１７４１１、ＴＥＲ１７５２９）；糖新生阻害剤（例えば、ＧＰ３０３４）；ソマトスタチン類似体およびアンタゴニスト；抗脂肪分解薬（例えば、ニコチン酸、アシピモックス、Ｎ−シクロヘキシル−２’−Ｏ−メチル−アデノシン（ＷＡＧ９９４））；グルコース輸送活性化剤（例えば、４−クロロ−α−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−ベンゼンペプタン酸（ＢＭ−１３０７９５））；グルコース合成酵素キナー��阻害剤（例えば、塩化リチウム、ＣＴ９８０１４、ＣＴ９８０２３）；ガラニン受容体アゴニスト；ケモカイン受容体アンタゴニストＣＣＲ２／５（例えば、ＮＣＢ３２８４、ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６、マラビロク（Ｐｆｉｚｅｒ）およびビクリビロク）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、ＫＢ−２１１５（ＫａｒｏＢｉｏ））；グルコキナーゼアクチベーター（例えば、ＲＯ−２７−４３７５、ＲＯ−２８−１６７５（Ｒｏｃｈｅ）、６−［［３−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエトキシ］−５−［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエトキシ］ベンゾイル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ＧＫＡ−５０  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；ＧＰＲ４０修飾因子（例えば、（Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）−３−（４−（（４−メチル−２−ｐ−トリルチアゾール−５−イル）メトキシ）フェニル）−４−オキソブタン酸、６−クロロ−２−（４−クロロベンジルチオ）−１−（４−（メトキシメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、ＴＡＫ−８７５、ＣＮＸ０１１、およびＰ１７３６）が含まれる。
【０１８９】
本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な脂質低下薬および抗アテローム硬化症薬の例には、１種類またはそれ以上のＭＴＰ／ＡｐｏＢ分泌阻害剤（例えば、ジルロタピド（dirlopatide）、Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−９−［４−［４−［［［４’−（トリフルオロメチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］カルボニル−］アミノ］−１−ピペリジニル］ブチル］−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド、メタンスルホネート、ＣＰ−７４１９５２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＬｘ−４０９０（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｌｏｇｉｘ））；ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン）；スクアレン合成酵素阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニストおよびフィブリン酸誘導体（例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル）；ＡＣＡＴ阻害剤；リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記に記載される）；回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤（例えば、Drugs of the Future, 24:425-430(1999)に記載の化合物；ＬＤＬ受容体活性の上方調節剤（例えば、（３Ｒ）−３−［（１３Ｒ）−１３−ヒドロキシ−１０−オキソテトラデシル］−５，７−ジメトキシ−１（３Ｈ）−イソベンゾフラノン（大正製薬株式会社）および（３α，４α，５α）−４−（２−プロペニル）−コレスタン−３−オール（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；胆汁酸捕捉剤（例えば、ＷＥＬＣＨＯＬ（登録商標）、ＣＯＬＥＳＴＩＤ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔおよびＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標））；およびフィブリン酸誘導体（例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ、ＬＯＰＩＤ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｔ）；コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤（例えば、トルセトラピブおよび（２Ｒ）−３−｛［３−（４−クロロ−３−エチル−フェノキシ）−フェニル］−［［３−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）フェニル］メチル］アミノ｝−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール）；ニコチン酸およびその誘導体（例えば、ナイアシン、アシピモックス）；ＰＣＳＫ９阻害剤；ＬＸＲアゴニスト（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１８１４２０６号、第２００５／００８０１１１号、および第２００５／０２４５５１５号に記載のもの）；リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ９７／１２６１５に記載のベンゾイミダゾール誘導体、ＷＯ９７／１２６１３に記載の１５−ＬＯ阻害剤、ＷＯ９６／３８１４４に記載のイソチアゾロン、ならびにSendobry et al., "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)およびCornicelli et al., "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5:11-20 (1999)に記載される１５−ＬＯ阻害剤など）が挙げられる。
【０１９０】
好ましい抗高脂血症薬は、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン、およびロスバスタチンである。
【０１９１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な降圧薬の例には、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（mybefradil）)、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ethacrynic acid tricrynafen）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムテレン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン)、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン)、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラザプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル（pentopril）、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル)、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アトラセンタン（atrsentan）、および米国特許第５，６１２，３５９号および第６，０４３，２６５号に記載の化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に記載の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラトおよびゲモパトリラト）、硝酸薬、中枢αアゴニスト（例えば、クロニジン）、アルファ１遮断薬（例えば、プラゾシン)、動脈血管拡張薬（例えば、ミノキシジル）、交感神経遮断薬（sympatolytics）(例えば、レスペリン（resperine）)、レニン阻害剤（例えば、アリスキレン(Ｎｏｖａｒｔｉｓ)）が挙げられる。
【０１９２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な抗肥満薬の例には、カンナビノイド受容体１アンタゴニストもしくは逆アゴニスト（例えば、リモナバン、（４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４，５−ジヒドロ−Ｎ’−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド（ＳＬＶ  ３１９）、ＣＰ−９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、スリナバント（ＳＲ−１４７７７８，Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝プロパンアミド（Ｍｅｒｃｋ）およびHertzog, D.L., Expert Opin. Ther. Patents, 14:1435-1452 (2004)）に記載のもの；ベータ３アドレナリンアゴニスト（例えば、ラファベグロン（ＡＪ９６７７，武田／大日本）、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド（Ｌ７５０３５５，Ｍｅｒｃｋ）、またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、あるいは米国特許第５，５４１，２０４号、第５，７７０，６１５号、第５，４９１，１３４号、第５，７７６，９８３号、および第５，４８８，０６４号に記載の他の公知のベータ３アゴニスト、好ましくは、ラファベグロン、Ｎ−［４−［２−［［（２Ｓ）−３−［（６−アミノ−３−ピリジニル）オキシ］−２−ヒドロキシプロピル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（１−メチルエチル）−ベンゼンスルホンアミド、およびＣＰ３３１６４８）；リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタットまたはセチリスタット、好ましくはオルリスタット）；セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、シブトラミン（Ａｂｂｏｔｔ）およびテソフェンシン（Ｎｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ））、好ましくはシブトラミン；ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロプリオン，ＧＳＫ）；または５−ＨＴ2Cアゴニスト（例えば、ロルカセリン塩酸塩（Ａｒｅｎａ）、ＷＡＹ−１６３９０９［（７ｂＲ，１０ａＲ）−１，２，３，４，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−７ｂＨ−シクロペンタ−［ｂ］［１，４］ジアゼピノ［６，７，１ｈｉ］インドール］、好ましくはロルカセリン塩酸塩）；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト（Ｓｕｖｅｎ，Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ，Ｅｐｉｘ）、抗てんかん薬トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）およびゾニサミド、毛様体神経栄養因子アゴニスト（例えば、ＡＸＯＫＩＮＥ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、オレキシンアンタゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ−８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｔ−０９１０７９２（Ａｍｇｅｎ））；ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤（例えば、ＢＡＹ−７４−４１１３（Ｂａｙｅｒ）、ＰＦ−０４６２０１１０、およびＬＣＱ９０８）；アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、Ｎ−（４−（４−（４−イソプロポキシフェノキシ）フェニル）ブタ−３−イン−２−イル）アセトアミド（Ａ−８００４０，Ａｂｂｏｔｔ）、（Ｒ）−アントラセン−９−イル（３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，４’−ビピペリジン−１’−イル）メタノン（ＣＰ−６４０１８６，Ｐｆｉｚｅｒ））、Jiang et al., Diabetes, 53 (2004), (abs 653-p)に記載されるようなＳＣＤ−１阻害剤；アミリン受容体アゴニスト（例えば、ＷＯ２００５／０２５５０４に記載の化合物）；甲状腺受容体アゴニスト（例えば、上記に記載される）；成長ホルモン分泌促進因子受容体（ＧＨＳＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ−７７８１９３（Ａｂｂｏｔｔ）、レプチンおよびレプチン模倣薬（例えば、ＯＢ−３（Ａｅｇｉｓ／Ａｌｂａｎｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、レプチン類似体Ａ−１００およびＡ−２００（Ａｍｇｅｎ）、ＣＢＴ−００１４５２（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ＭＬ−２２９５２（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ））、ＰＹＹ受容体アゴニスト（例えば、ＡＣ−１６２３５２（Ａｍｙｌｉｎ）、ＰＹＹ−３−３６（Ｅｍｉｓｈｅｒｅ）、ＰＹＹ（３−３６）ＮＨ２（Ｕｎｉｇｅｎｅ））、ＮＰＹ−Ｙ４アゴニスト（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ  ＷＯ２００５／０８９７８６（Ａ２，Ａ３）−１）、ＮＰＹ−５アンタゴニスト（例えば、ＮＰＹ５ＲＡ−９７２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｊ−１０４８７０（万有））；ＭＴＰ／アポＢ分泌阻害剤（上記に記載される）、および／または食欲抑制剤が挙げられる。
【０１９３】
本発明の化合物と組み合わせて適宜用いてもよい適当な摂食障害剤には、デキサアンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、またはマジンドール（mazindol）が含まれ、好ましくは、デキサアンフェタミンである。
【０１９４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることができる他の化合物には、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ＳＲ−２７８９５Ｂ）；ガラニン受容体アンタゴニスト；ＭＣＲ−４アンタゴニスト（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−グリシンアミド（ＨＰ−２２８）；ウロコルチン模倣薬、ＣＲＦアンタゴニスト、およびＣＲＦ結合タンパク質（例えば、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、ウロコルチン）が挙げられる。
【０１９５】
さらに、本発明の化合物は、ＲＥＹＡＴＡＺ（登録商標）およびＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）を含むが、これらだけに限定されないＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて用いられうる。
【０１９６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適切な記憶増強薬（memory enhancing agent）、抗認知症薬、もしくは認知促進薬の例としては、以下に限定されないが、ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ラザダイン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、メマンチン、タクリン、メトリホネート、ムスカリン、キサノメリン（xanomelline）、デプレニルおよびフィゾスチグミンが挙げられる。
【０１９７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるために適当な抗炎症薬には、以下に限定されないが、ＮＳＡＩＤＳ、プレドニゾン、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、スフェンタニル、スリンダク（sunlindac）、インターフェロンアルファ、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、フルカチゾン、ベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、ベクロメタゾン、レミケード（登録商標）、オレンシア（登録商標）、およびエンブレル（登録商標）が含まれる。
【０１９８】
前記の特許および特許出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる。
【０１９９】
上記の他の治療剤は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、医師用卓上参考書に示される量か、上記の特許に記載の量か、または当業者により決定される量で用いられうる。
【０２００】
用量および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（この各々の製剤には、徐放性または持続放出性製剤が含まれる）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳剤のような経口製剤で投与することができる。これらはまた、医薬分野で当業者に周知の製剤を全て用いて、静脈内（ボーラスまたは吸入）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態で投与されうる。それらは、単独で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な治療行為に基づいて選択される医薬担体と一緒に投与される。
【０２０１】
本発明の化合物の投薬計画は、当然、一定の薬剤の薬力学的特性およびその投与様式および経路；種、年齢、性別、健康、治療状態、レシピエントの体重；症状の状態および程度；併用治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能、および所望される効果などの公知の因子によって変動する。医師または獣医は、疾患の進行を予防し、対抗し、または阻止することに必要とされる薬物の有効量を決定し、処方することができる。
【０２０２】
一般的な指針により、各活性成分の１日の経口用量は、所望される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重または約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、あるいは約１．０から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。本発明の化合物は、１日１回の用量で投与されてもよく、または合計１日用量が１日に２回、３回または４回の分割用量で投与されてもよい。ある実施態様において、活性成分の１日の経口用量は、３から６００ｍｇの間であり、１日１回投与されるか、または分割した用量で１日２回投与されるかのいずれかである。あるいは、活性成分は、１日２回で投与される１０〜２０ｍｇまたは１日１回で投与される４０〜１００ｍｇの用量で投与されうる。あるいは、活性成分は、１日２回で１２．５ｍｇまたは１日１回で７５ｍｇの用量で投与されうる。あるいは、活性成分は、１日１回または２回のいずれかで投与される３、１０、３０、１００、３００および６００ｍｇの用量で投与されうる。
【０２０３】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所使用により、または経皮貼付剤を用いて経皮経路により鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与される場合、投薬計画を通して一時的というよりむしろ継続的である。
【０２０４】
前記化合物は、典型的に、目的の投与形態（すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤など）について適切に選択された適当な医薬希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、医薬担体と総称される）と混合し、従来の薬務に従って投与される。
【０２０５】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与については、活性な薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと組み合わせることができ；液体の形態での経口投与については、活性な薬物成分は、経口で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望もしくは必要であれば、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた、混合物に含まれることができる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ乳糖などの天然糖、コーンシロップ、アラビアゴムなどの天然または合成のゴム、トラガント、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの製剤で用いられる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、以下に限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０２０６】
本発明の化合物はまた、小さい単層小胞、大きい単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはフォスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成されうる。
【０２０７】
本発明の化合物はまた、標的を設定可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合されうる。かかるポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidephenol）、またはパルミトイル残基（palitoyl residue）で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれうる。さらに、前記化合物は、薬物の放出制御を達成するのに有用な生物分解性ポリマーの一クラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに連結されうる。
【０２０８】
投与に適当な製剤（医薬組成物）は、１用量単位あたり約１ミリグラムから約１００ミリグラムの活性成分を含有しうる。これらの医薬組成物では、活性成分は、通常、組成物の総重量に基づいて約０．５〜９５重量％の量で存在する。
【０２０９】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化された担体、例えば、乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有しうる。同様の希釈剤は、圧縮された錠剤を調製するために用いることができる。錠剤およびカプセル剤の両方は、徐放性製剤として製造されて、長期間にわたる薬物の継続的な放出を供することができる。圧縮した錠剤は、不快な味をマスクし、錠剤を空気から保護するために糖でコーティングされるか、またはフィルムコーティングすることができ、あるいは消化管での選択的な崩壊に対して腸溶コーティングすることができる。
【０２１０】
経口投与のための液体製剤は、患者にとって受け入れやすくするために着色剤および香味剤を含有しうる。
【０２１１】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース（グルコース）溶液、および関連する糖溶液およびグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）は、非経口溶液に適当な担体である。非経口投与のための溶液は、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、必要であれば、緩衝化物質を含有しうる。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でまたは組み合わせて適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびＥＤＴＡナトリウムもまた用いられる。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどを含有しうる。
【０２１２】
適当な医薬担体は、この分野で標準的な参考文献であるRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Companyで説明されている。
【０２１３】
本発明の化合物の投与のために代表的な有用な医薬製剤は、以下のように例示することができる：
【０２１４】
カプセル剤
多くの単位カプセル剤の多くは、ツーピース型（two-piece）硬ゼラチンカプセル剤に、１００ミリグラムの粉末化された活性成分、１５０ミリグラムの乳糖、５０ミリグラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムをそれぞれ充填することによって製造することができる。
【０２１５】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの可消化油中の活性成分の混合物は、容積移送式真空ポンプにより調製され、注入されて、１００ミリグラムの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤が形成されうる。前記カプセル剤は、洗浄され乾燥されるべきである。
【０２１６】
錠剤
錠剤は、用量単位が１００ミリグラムの活性成分、０．２ミリグラムのコロイド性二酸化ケイ素、５ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラムのデンプンおよび９８．８ミリグラムの乳糖であるように従来の方法によって調製されうる。嗜好性を高め、または吸収の遅延を促進するために適当なコーティングが施されてもよい。
【０２１７】
分散剤
スプレー乾燥された分散剤は、当業者に公知の方法によって経口投与用に調製することができる。
【０２１８】
注入剤
注入による投与に適した非経口組成物は、１０容積％のプロピレングリコールおよび水中で１．５重量％の活性成分を攪拌することによって調製されうる。該溶液は、塩化ナトリウムを用いて等張性で無菌的に調製されるべきである。
【０２１９】
懸濁剤
懸濁剤は、各５ｍＬに、１００ｍｇの微粉化した活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ、および０．０２５ｍＬのバニリンを含有するように経口投与用に調製することができる。
【０２２０】
２種類またはそれ以上の前記の第二の治療剤が実施例の化合物と一緒に投与される場合、一般に、典型的な１日の用量における各成分および典型的な製剤の量は、組み合わせて投与する場合の治療剤の相加または相乗効果のため、単独で投与される場合の通常の薬剤の用量と比較して減少されうる。
【０２２１】
特に、単一用量単位として供される場合、組み合わせた活性成分間の化学的な相互作用の可能性が存在する。このため、実施例の化合物および第二の治療剤が単一用量単位で組み合わせる場合、それは、活性成分が単一製剤中に合わされるが、活性成分間の物理的な接触は最少にされる（すなわち、減少させる）ように製剤化される。例えば、ある活性成分は腸溶コーティングされてもよい。活性成分の１つを腸溶コーティングすることによって、合わせた活性成分間の接触を最少にすることができるだけではなく、これらの成分のうちの１つが胃では放出されずにむしろ腸で放出されるように、消化管でのこれらの成分のうちの１つの放出を制御することができる。活性成分のうちの１つはまた、消化管を通して持続的な放出をもたらす物質でコーティングされていてもよく、また、組み合わせた活性成分間の物理的な接触を最小化する。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸でのみ生じるようにさらに腸溶コーティングすることができる。さらに別の方法は、活性成分をさらに分離するために、ある成分が徐放性および／または腸溶性ポリマーでコーティングされ、他の成分もまた、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または他の当該技術分野で知られるような適当な物質などのポリマーでコーティングされている組み合わせ製剤の製剤化に関連するであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用についてのさらなる障壁を形成させる。
【０２２２】
単一製剤で投与されるか、または別個の形態で投与されるかのいずれかであるが、同一方法によって同時である本発明の組み合わせ製剤の成分間の接触を最少にするこれらのならびに他の方法は、本明細書が一旦開示されれば、当業者にとって明らかである。
【０２２３】
また、本明細書に記載される一定の化合物は、他の化合物の代謝物として有用でありうる。よって、ある実施態様において、化合物は、実質的に純粋な化合物として有用であり、医薬組成物に取り込まれうるか、あるいは、その化合物のプロドラッグの投与後に作り出される代謝物として有用でありうる。ある実施態様において、化合物は、本明細書に記載されるような障害を治療するために有用であることによって代謝物として有用でありうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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