(57)【要約】  本発明は眼の障害を治療する方法を開示する。１つ又は複数の物質がシリンジを用いて眼の硝子体液の中に注射される。シリンジの針は、針の先端が視軸よりも下に位置決めされるように眼の中に挿入される。シリンジの針は、眼の角膜の３ｍｍから５ｍｍ後方に位置決めされた注射点で眼の中に挿入される。針の先端は、注射点で網膜から１ｍｍから１０ｍｍまでの深さに位置決めされている。【選択図】図２【特許請求の範囲】
【請求項１】
シリンジを用いて眼の硝子体液の中に物質を注射することによって前記眼の障害を治療する方法であって、前記シリンジが、前記物質を収容する外筒と、前記外筒と流体連通する先端及び管腔を有する針と、前記外筒内で前記針に向かう方に及び離れる方に移動可能なプランジャとを有し、
前記眼の視軸を中心とし、且つ前記視軸を含む想像水平面よりも約３０°上の前記眼の側頭側の第１の点から前記想像水平面よりも約３０°上の前記眼の鼻側の第２の点に下方で延びる円弧に沿って位置決めされる注射点で、前記針の前記先端が前記想像水平面よりも下に位置決めされるような前記眼内の深さに前記針を前記眼の中に挿入するステップと、
前記プランジャを前記針に向かう方に動かして、これにより前記物質を前記外筒から前記管腔を通して前記硝子体液の中に強制的に入れるステップと、
を備える方法。
【請求項２】
前記円弧が前記眼の毛様体扁平部に覆い被さる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記円弧が前記眼の角膜の約３ｍｍから約５ｍｍ後方に位置し、前記円弧が前記角膜と同心である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記注射点が、実質的に前記想像面内の前記眼の側頭側に位置する第３の点と実質的に前記想像面内の前記眼の鼻側に位置する第４の点との間の前記円弧上に位置決めされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記注射点が、前記想像面よりも約３０°下の前記眼の側頭側に位置する第３の点と前記想像面よりも約９０°下の前記眼の側頭側に位置する第４の点との間の前記円弧上に位置決めされる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記注射点で前記眼の表面の想像接線に対し約９０°から約４５°までの方向角に前記針を方向付けることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記想像線が前記視軸と交差する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記針が、前記針を挿入する前に前記方向角に方向付けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記方向角が、前記想像接線に対し約９０°から約８５°までである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記方向角が、前記想像接線に対し約８７°から約８５°までである、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記眼内の前記先端の前記深さが前記注射点で網膜から約１ｍｍから約１０ｍｍまでである、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記眼内に位置決めされる想像円錐内で前記針を方向付けることをさらに含み、前記円錐が前記注射点と一致する頂点を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記円錐が、前記注射点で前記眼の表面と垂直に方向付けられる線から測定される約４５度の円錐角を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記物質が微粒子を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
シリンジを用いて眼の硝子体液の中に物質を注射することによって前記眼の障害を治療する方法であって、前記シリンジが、前記物質を収容する外筒と、前記外筒と流体連通する先端及び管腔を有する針と、前記外筒内の前記針に向かう方に及び離れる方に移動可能なプランジャとを有し、
前記眼の視軸の下方に位置決めされる注射点で毛様体扁平部を通して前記針の前記先端が前記視軸の下方に位置決めされるような深さに前記針を前記眼の中に挿入するステップと、
前記プランジャを前記針に向かう方に動かして、これにより前記物質を前記外筒から前記管腔を通して前記硝子体液の中に強制的に入れるステップと、
を備える方法。
【請求項１６】
前記注射点が、前記眼の角膜の約３ｍｍから約４ｍｍ後方に位置する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記注射点が、前記眼の視軸を中心とする円弧上に位置し、前記円弧が、前記視軸を含む想像水平面よりも約３０°下の前記眼の側頭側に位置する第１の点から前記想像水平面よりも約３０°下の前記眼の鼻側に位置する第２の点まで下方で延びる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記注射点が、前記眼の視軸を中心とする円弧上に位置し、前記円弧が、前記視軸を含む想像水平面よりも約３０°下の前記眼の側頭側に位置する第１の点から前記想像水平面よりも約９０°下の前記眼の側頭側に位置する第２の点まで下方で延びる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記注射点が、前記眼の視軸を中心とする円弧上に位置し、前記円弧が、前記視軸を含む想像水平面よりも約９０°下の前記眼の側頭側に位置する第１の点から前記想像水平面よりも約３０°下の前記眼の鼻側に位置する第２の点まで下方で延びる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記注射点で前記眼の表面の想像接線に対し約９０°から約４５°までの方向角に前記針を方向付けることをさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記想像線が前記視軸と交差する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記針が、前記針を挿入する前に前記方向角に方向付けられる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記方向角が、前記想像接線に対し約９０°から約８５°までである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記方向角が、前記想像接線に対し約８７°から約８５°までである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記眼内の前記先端の前記深さが前記注射点で網膜から約１ｍｍから約１０ｍｍまでである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記眼内に位置決めされる想像円錐内で前記針を方向付けることをさらに含み、前記円錐が、前記注射点と一致する頂点を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２７】
前記円錐が、前記注射点で前記眼の表面と垂直に方向付けられる線から測定される約４５度の円錐角を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記物質が微粒子を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２９】
シリンジを用いて眼の硝子体液の中に物質を注射することによって前記眼の障害を治療する方法であって、前記シリンジが、前記物質を収容する外筒と、前記外筒と流体連通する先端及び管腔を有する針と、前記外筒内の前記針に向かう方に及び離れる方に移動可能なプランジャとを有し、
前記眼の毛様体扁平部の表面上の注射点を特定するステップであって、前記注射点が、前記眼の視軸を中心とする円弧に沿って位置決めされ、且つ前記視軸を含む想像水平面よりも約３０°上の前記眼の側頭側の第１の点から前記想像水平面よりも約３０°上の前記眼の鼻側の第２の点まで下方で延び、前記注射点が前記眼の角膜の約３ｍｍから約５ｍｍ後方に位置する、前記ステップと、
前記注射点の想像接線に対し約９０°から約４５°までの方向角に前記針を方向付けるステップであって、前記想像線が前記視軸と交差する、前記ステップと、
前記針の前記先端が前記想像水平面よりも下に位置決めされるような前記眼内の深さに前記針を前記注射点を通して前記方向角で前記眼の中に挿入するステップであって、前記眼内の前記先端の前記深さが前記注射点で網膜から約１ｍｍから約１０ｍｍまでであるステップと、
前記プランジャを前記針に向かう方に動かして、これにより前記物質を前記外筒から前記管腔を通して前記硝子体液の中に強制的に入れるステップと、
を備える方法。
【請求項３０】
前記物質が微粒子を含む、請求項２９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年８月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／２３２，７１１号に基づく優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、眼の障害を治療するための方法に関し、より詳細には、眼の中に物質を注射することによって眼の障害を治療するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
「眼の後ろの」疾患を治療するために開発され認可されるほとんどの薬剤は、水晶体と網膜との間の空間を満たす厚い透明なゲルである硝子体液の中に直接注射される。今日まで、注射技術の焦点は、感染の防止を中心にしており、注射される材料の場所及び調製物に関して少しの研究がなされている。眼の中での注射される材料の分布を制御することの重要性は、特に微粒子調製物を送達するときに明らかとなる。注射手順及び他の調製物の変数の制御なしでは、これらの粒子が、時間が経つにつれて視野の中に流れ込み、又は他の眼の組織に付着することがある。これらのシステムの安全性及び有効性に対処するために、分布のさらなる制御が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
注射技術、外科用器具、及び調製物の変数のすべては、眼の中に注射される材料の最初の場所を制御する役割を果たす。これらの因子は、注射される材料の経時的な移動及び分布を制限するために本明細書で洗練されている。開示される方法、装置、及び組成物の重要な利点は、疾患部位の近位に治療材料を維持すること、及び、視野の妨げ並びに網膜及び水晶体への相互作用及び損傷のような悪影響を防ぐことを含む。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、シリンジを用いて眼の硝子体液の中に物質を注射することによって眼の障害を治療する方法に関する。シリンジは、物質を収容する外筒と、外筒と流体連通する先端及び管腔を有する針と、外筒内で針に向かう方に及び離れる方に移動可能なプランジャとを有する。一実施形態において、方法は、眼の視軸を中心とする円弧に沿って位置決めされる注射点で針を眼の中に挿入することを含む。円弧は、視軸を含む想像水平面よりも約３０°（度）上の眼の側頭側の第１の点から想像水平面よりも約３０°（度）上の眼の鼻側の第２の点に延びる。針は、針の先端が想像水平面よりも下に位置決めされるような眼内の深さに注射される。方法は、プランジャを針に向かう方に動かして、これにより物質を外筒から管腔を通して眼の硝子体液の中に強制的に入れることをさらに含む。
【０００６】
別の実施形態において、方法は、眼の視軸の下方に位置決めされる注射点で毛様体扁平部を通して針を眼の中に挿入することを含む。針は、針の先端が視軸の下方に位置決めされるような深さに挿入される。方法は、プランジャを針に向かう方に動かして、これにより物質を外筒から管腔を通して眼の硝子体液の中に強制的に入れることをさらに含む。
【０００７】
付加的な実施形態において、方法は、眼の毛様体扁平部の表面上の注射点を特定することを含む。注射点は、眼の視軸を中心とする円弧に沿って位置決めされる。円弧は、視軸を含む想像水平面よりも約３０°（度）上の眼の側頭側の第１の点から想像水平面よりも約３０°（度）上の眼の鼻側の第２の点に延びる。注射点は、眼の角膜の３ｍｍから５ｍｍ後方に位置する。方法は、注射点の想像接線に対し９０°（度）から４５°（度）の方向角に針を方向付けることをさらに含む。注射点の想像接線は、視軸と交差する。方法は、注射点を通して或る方向角で針を眼の中に挿入することをさらに含む。針は、針の先端が想像水平面よりも下に位置決めされるような眼内の深さに眼の中に注射される。眼内の針の先端の深さは、注射点で網膜から１ｍｍから１０ｍｍまでである。方法は、プランジャを針に向かう方に動かして、これにより物質を外筒から管腔を通して眼の硝子体液の中に強制的に入れることをさらにまた含む。
【０００８】
本発明の好ましい実施形態のこれらの及び他の特徴は、付属の図面への参照がなされる詳細な説明において、さらに明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本明細書で説明される方法による、眼の中への物質の注射を示す図である。
【図２】本明細書で説明される方法による、或る方向角をなす針の方向を示す図である。
【図３】本明細書で説明される方法による、眼内の円錐内の針の方向を示す図である。
【図４】本明細書で説明される方法による、針を挿入するための針の位置決め及び挿入点を示す図である。
【図５Ａ】本明細書で説明される方法による、その上に注射点が位置する円弧を示す図である。
【図５Ｂ】本明細書で説明される方法による、その上に注射点がより好ましく位置する円弧を示す図である。
【図６】本明細書で説明される方法による、物質の注射を受けた眼の側面図である。
【図７】図６で示された眼の上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、以下の詳細な説明、実施例、図面、及び請求項、並びにそれらの以上の及び以下の説明を参照することによってより容易に理解することができる。しかしながら、本発明の装置、システム、及び／又は方法が開示され説明される前に、この発明は、もちろん変化することができるものとして、他に規定されない限り、開示される具体的な装置、システム、及び／又は方法に限定されないことが理解される。本明細書で用いられる用語は、特定の態様を説明する目的のためだけのものであって、限定するものとなることを意図されないことも理解される。
【００１１】
本発明の以下の説明は、その最良の現在公知の実施形態における本発明を可能にする教示として提供される。この目的のために、本発明の有益な結果を依然として得ながら、本明細書で説明される本発明の種々の態様に多くの変化を加えることができることを当該技術分野の当業者は認識し及び分かるであろう。本発明の所望の恩恵のうちの幾つかは、他の特徴を用いることなしに本発明の特徴のうちの幾つかを選ぶことによって得ることができることも明らかとなるであろう。したがって、当該技術分野に携わる者は、本発明への多くの修正及び適応が、可能であり、且つ或る状況においては望ましい可能性すらあり、且つ本発明の一部であることを認識するであろう。したがって、以下の説明は、本発明の原理の例証として提供され、それらを限定するものではない。
【００１２】
本発明の方法、微粒子、化合物、組成物、及び／又は装置が開示され説明される前に、本明細書で説明される態様は、もちろん変化することができるものとして、具体的な化合物、合成方法、又は使用に限定されないことが理解される。本明細書で用いられる用語は、本明細書で具体的に定めのない限り、特定の態様を説明する目的のためだけのものであって、限定するものとなることを意図されないことも理解される。
【００１３】
本明細書において及び以下の請求項において、以下の意味をもつように定義される多くの用語への参照がなされるであろう。
【００１４】
全体を通して用いられる場合の、単数形の「ひとつの（ａ、ａｎ）」、及び「該、当該、前記（ｔｈｅ）」は、文脈上他の意味に明白に規定される場合を除き、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「針」への参照は、文脈が他の意味を示さない限り、２つ又はそれ以上のこうした針を含むことがある。
【００１５】
範囲は、「約」１つの特定の値から及び／又は「約」別の特定の値までとして本明細書で表されることがある。こうした範囲が表されるとき、別の態様は、１つの特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって値が概算で表されるとき、特定の値が別の態様を形成することが理解されるであろう。範囲の各々の終点は、他の終点との関係において、及び、他の終点とは独立して、の両方で有意であることがさらに理解されるであろう。
【００１６】
本明細書で用いられる場合の「随意的な」又は「随意的に」という用語は、後で説明される事象又は状況が起こってもよいし又は起こらなくてもよいこと、及び、説明が、前記事象又は状況が起こる事例とそれが起こらない事例とを含むことを意味する。
【００１７】
本明細書で用いられる場合の成分の「ｗｔ．％」又は「重量パーセント」又は「重量百分率」は、特にそうでないとの記載のない限り、成分の重量と成分が含まれる組成物の総重量との比のことを指し、百分率で表される。
【００１８】
「賦形剤」は、本明細書では、治療的に又は生物学的に活性のある化合物ではない、あらゆる化合物又は添加剤を含むように用いられる。したがって、賦形剤は、製薬的に又は生物学的に容認可能なもの又は適切なものとなるべきである（例えば、賦形剤は、一般に被検者に対して毒でないものであるべきである）。「賦形剤」は、単一のこうした化合物を含み、且つまた、複数の賦形剤を含むように意図される。
【００１９】
「微粒子」という用語は、本明細書では、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、及び粒子を一般に含むように用いられる。したがって、微粒子という用語は、中でも、ミクロスフェア（及びナノスフェア）のような均質なマトリクス又は不均質なコアシェル・マトリクス（マイクロカプセルとナノカプセルのような）、多孔質粒子、多層粒子を含む種々の内部構造及び組織を有する粒子のことを指す。「微粒子」という用語は、一般に、約１０ｎｍ（ナノメートル）から約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲内のサイズを有する粒子のことを指す。
【００２０】
「被検者」は、本明細書では、あらゆる投与対象のことを指すように用いられる。被検者は、脊椎動物、例えば哺乳類とすることができる。したがって、被検者はヒトとすることができる。１０という用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。したがって、成人被検者及び新生児被検者並びに胎児が、男性又は女性のいずれであれ、包含されるように意図される。「患者」は、ヒト被検者及び獣医学的被検者を含む、疾患又は障害に悩まされる被検者のことを指す。
【００２１】
開示されるのは、開示される方法及び組成物のために用いることができる、これと併用することができる、これを調製するために用いることができる、又はその産物である、化合物、組成物、及び成分である。これらの及び他の材料は本明細書で開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、グループなどが開示されるときに、これらの化合物の種々の各自の及び集合的な組合せ及び並べ換えの特定の参照は明示的に開示されない場合があるが、各々は具体的に考慮され本明細書で説明されることが理解される。例えば、多数の異なるポリマー及び薬剤が開示され解説される場合、特にそうでないとの記載のない限り、ポリマー及び薬剤の各々の及びすべての組合せ及び並べ換えが具体的に考慮される。したがって、分子Ａ、Ｂ、及びＣのクラスが開示されるとともに、分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラス、並びに分子Ａ〜Ｄの組合せの例が開示される場合、各々が個々に列挙されない場合であっても、各々は個々に及び集合的に考慮される。したがって、この例において、Ａ、Ｂ、及びＣと、Ｄ、Ｅ、及びＦと、Ａ〜Ｄの組合せの例との開示から開示される組合せＡ〜Ｅ、Ａ〜Ｆ、Ｂ〜Ｄ、Ｂ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、Ｃ〜Ｄ、Ｃ〜Ｅ、及びＣ〜Ｆの各々が具体的に考慮され及び考えられるべきである。同様に、これらのあらゆるサブセット又は組合せもまた具体的に考慮され開示される。したがって、例えば、Ａ〜Ｅ、Ｂ〜Ｆ、及びＣ〜Ｅのサブグループが具体的に考慮され、Ａ、Ｂ、及びＣと、Ｄ、Ｅ、及びＦと、Ａ〜Ｄの組合せの例との開示から開示される３０通りが考慮されるべきである。この概念は、限定はされないが、開示される組成物を作成する及び用いる方法のステップを含む本開示のすべての態様に当てはまる。したがって、行うことができる種々の付加的なステップが存在する場合、これらの付加的なステップの各々はあらゆる特定の実施形態又は開示される方法の実施形態の組合せで行うことができ、開示される各々のこうした組合せが具体的に考慮され考えられるべきであることが理解される。
【００２２】
図１〜図４に示すように、本明細書で開示されるのは、眼の硝子体液１２の中に物質２０を注射することによって被検者の眼１０の障害を治療するための方法である。１つの態様において、物質２０は、シリンジ３０を用いて眼１０の硝子体液１２の中に注射することができる。この態様において、シリンジ３０は、注射の前に物質２０を収容するように構成された外筒３２を有することができる。別の態様において、シリンジ３０は、針３４を有することができる。この態様において、針３４は、シリンジの外筒３２と流体連通する先端３６及び管腔３８を有することができる。針３４は、金属製のものとすることができることが考慮される。針３４の先端３６は、眼１０の中に導入するために鋭利にする又は他の方法で構成することができることがさらに考慮される。針３４は、眼１０の中に導入するのに適したあらゆる直径を有することができ、したがって、例えば、限定ではなしに、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、及び３４ゲージを含む、眼の中に導入するのに適したあらゆるゲージとすることができる。付加的な態様において、シリンジ３０は、プランジャ３３を有することができる。この態様において、プランジャ３３は、外筒３２内で針３４に向かう方に及び離れる方に移動可能とすることができる。針３４が物質２０と流体連通する状態で配置された後で、所望の量の物質をシリンジ３０の外筒３２の中に引き込むために、プランジャ３３を針から遠ざかるように動かすことができることが考慮される。物質２０がシリンジ３０の外筒３２内に収容された後で、プランジャ３３と針３４との間の外筒３２の中に入った空気を、従来の方法を用いて押し出す又は他の方法で除去することができる。本明細書で開示される注射方法のステップは、一般にシリンジの使用により達成されるが、開示される方法はまた、例えば、限定なしに、ポンプ注射機構、容積式ピストン棒、油圧式注射機構などを含むあらゆる他の従来の注射機構を用いて達成することができることが考慮される。
【００２３】
１つの態様において、図５Ａ及び図５Ｂに示すように、眼の障害を治療する方法は、眼の視軸ＬVAを中心とする円弧５０に沿って位置決めされる注射点４０で眼１０の中に針３４を挿入することを含むことができる。図５Ａ及び図５Ｂに描かれた顔７０上に示されるように、円弧５０は、右眼１０ａ上又は左眼１０ｂ上のいずれかに位置決めすることができる。この態様において、図５Ａに示すように、円弧５０は、眼の視軸ＬVAを含む想像水平面ＰVAよりも約３０°（度）上の眼１０ａ、１０ｂの側頭側の第１の点５２から想像水平面よりも約３０°（度）上の眼の鼻側の第２の点５４に下方で延びることができることが考慮される。本明細書で用いられる場合の「鼻側」という用語は、被検者の鼻に最も近い眼の側のことを指し、一方、「側頭側」という用語は、こめかみに最も近い、したがって眼の鼻側とは反対の眼の側のことを指す。したがって、円弧５０は、想像水平面ＰVAよりも３０°（度）上の点で始まり、想像水平面よりも下の眼１０ａ、１０ｂの部分を通り続けて、想像水平面よりも３０°（度）上の点で終端することができる。眼１０ａ、１０ｂ上の円弧５０の場所を例証するにあたって、眼の正面図上に重ね合わされる時計の文字盤を想像することが助けになる。この例証において、本明細書で説明される場合の円弧５０は、時計の２時の位置に対応する点から時計の１０時の位置に対応する点に延びることができる。
【００２４】
付加的な態様において、注射点４０は、実質的に想像水平面ＰVA内の眼１０ａ、１０ｂの側頭側に位置する点と実質的に想像水平面内の眼の鼻側に位置する点との間の円弧５０上に位置決めすることができる。この態様において、及び前の例証を続けると、注射点４０は、時計の３時の位置に対応する点と９時の位置に対応する点との間の円弧５０上に位置決めすることができる。別の態様において、注射点４０は、眼１０ａ、１０ｂの側頭側の想像水平面ＰVAよりも約３０°（度）下に位置する点と眼の鼻側の想像水平面よりも約３０°（度）下に位置する点との間の円弧５０上に位置決めすることができる。この態様において、注射点４０は、時計の４時の位置に対応する点と８時の位置に対応する点との間の円弧５０上に位置決めすることができる。また別の態様において、注射点４０は、眼の側頭側の想像水平面ＰVAよりも約９０°（度）下に位置する点（時計の６時の位置）と眼の鼻側の想像水平面ＰVAよりも約３０°（度）下の点（左眼に対し時計の８時の位置及び右眼に対し時計の４時の位置）との間の円弧５０上に位置決めすることができる。より好ましくは、図５Ｂに描かれた顔７０上に示されるように、注射点４０は、眼の側頭側の想像水平面ＰVAよりも約３０°（度）下に位置する点（左眼に対し時計の４時の位置及び右眼に対し時計の８時の位置）と眼の側頭側の想像水平面よりも約９０°（度）下に位置する点（時計の６時の位置）との間の円弧５０上に位置決めすることができる。
【００２５】
別の態様において、図１〜図４を参照すると、円弧５０は、眼１０の毛様体扁平部１３の少なくとも一部に覆い被さることができる。この態様において、円弧５０は、眼１０の毛様体扁平部１３のすべてに覆い被さることができることが考慮される。さらなる態様において、図４を参照すると、円弧５０は、眼１０の角膜１４の約３ｍｍから約５ｍｍ後方に位置することができる。より好ましくは、円弧５０は、眼１０の角膜１４の約３ｍｍから約４ｍｍ後方に位置することができる。この態様において、円弧５０は、眼１０の角膜１４と同心にすることができることが考慮される。したがって、円弧５０と角膜１４との両方は、眼１０の視軸ＬVAを中心とすることができることが考慮される。
【００２６】
さらなる態様において、図２を参照すると、方法は、注射点４０で針３４を眼１０の表面の想像接線ＬTに対し約９０°（度）から約４５°（度）までの方向角ＯＡに方向付けることを含むことができる。より好ましくは、方向角ＯＡは、注射点４０で眼１０の表面の想像接線ＬTに対し約９０°（度）から約８５°（度）までとすることができる。最も好ましくは、方向角ＯＡは、注射点４０で眼１０の表面の想像接線ＬTに対し約８７°（度）から約８５°（度）までとすることができる。眼１０の表面の想像接線ＬTは、あらゆる方向に延びることができることが考慮される。したがって、針３４は、注射点４０に対しあらゆる方向に方向付けることができる。随意的に、１つの態様において、想像線ＬTは、交点Ｉで眼の視軸ＬVAと交差することができる。付加的な態様において、針３４は、針を眼１０の中に挿入するステップの前に或る方向角ＯＡに方向付けることができることが考慮される。代替的に、針３４は、針を眼１０の中に挿入するステップの後で或る方向角ＯＡに方向付けることができる。
【００２７】
１つの態様において、図３を参照すると、方法は、眼１０内に位置決めされる想像円錐６０内で針３４を方向付けることを含むことができることが考慮される。この態様において、円錐６０は、注射点４０と一致する頂点を有することができる。付加的な態様において、円錐は、注射点４０で眼１０の表面と垂直に方向付けられる線ＬCから測定される約４５度の円錐角ＣＡを有することができる。
【００２８】
別の態様において、図４を参照すると、針３４は、注射点４０で針の先端３６が想像水平面ＰVAよりも下に位置決めされるような眼内の深さＤに眼１０の中に挿入することができることが考慮される。この態様において、眼１０内の針３４の先端３６の深さＤは、注射点４０で網膜１６から約１ｍｍから約１０ｍｍまでとすることができる。より好ましくは、眼１０内の針３４の先端３６の深さＤは、注射点４０で網膜１６から約１ｍｍから約４ｍｍまでとすることができる。
【００２９】
付加的な態様において、図１〜図４に示すように、方法は、プランジャ３３を針３４に向かう方に動かし、これにより物質２０を外筒３２から管腔３８を通して硝子体液１２の中に強制的に入れることを含むことができる。１つの態様において、針３４は、シリンジ３０の外筒３２から物質１２を受け取るためのポケットを硝子体液１２内に作製するために選択的に動かすことができることが考慮される。したがって、物質２０がシリンジ３０の外筒３２を出て硝子体液１２の中に入った後で、物質を硝子体液内に残しながら同時に硝子体液から針３４を除去することができることが考慮される。図１、図６、及び図７に描かれるように、物質が眼１０内の斑１８及び水晶体１５に接触することを回避し、これにより被検者の視野に干渉することを回避するように、物質２０は硝子体液１２内で沈下することができることがさらに考慮される。
【００３０】
幾つかの態様において、本明細書で開示される方法のステップを行うために、シリンジ及び他の従来の注射機構に注射ガイド及び注射支援装置を結合することができることが考慮される。注射ガイド及び注射支援装置は、物質が所望の深さ、角度、及び位置で注射されることを保証するために用いることができることがさらに考慮される。したがって、本明細書で開示されるシリンジ及び他の注射機構は、例えば、限定なしに、注射の深さを測定するためのゲージ、注射の角度を測定するためのゲージ、注射を安定させるためのガイド、注射の位置決めを調整するためのガイドなどと結合することができることが考慮される。１つの態様において、シリンジは、ＦＣＩ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ（米国マサチューセッツ州ペンブローク）によって製造されるＩｎＶｉｔｒｉａ（登録商標）Ｉｎｔｒａｖｉｔｒｅａｌ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ａｓｓｉｓｔａｎｔ（硝子体内注射支援装置）と結合することができることが考慮される。
【００３１】
開示される方法は、前眼の状態と後眼の状態との両方を含む眼の種々の障害を治療する又は予防するために用いることができる。１つの態様において、方法は、網膜浮腫及び網膜新生血管形成と関連付けられることがある黄斑変性及び異常な黄班血管形成を治療するために用いることができる。
【００３２】
他の態様において、方法は、例えば、限定なしに、黄斑浮腫、乾燥型及び滲出型黄斑変性、脈絡膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、急性黄斑部神経網膜症、中心性漿液性脈絡網膜症、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状網脈絡膜炎（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｒｅｔｉｎｏｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症、中間部ぶどう膜炎（毛様体扁平部炎）、多病巣性脈絡膜炎、多発性消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匍行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びぶどう膜炎、フォークト・小柳・原田症候群を含む、哺乳類の眼の後区の１つ又は複数の障害を治療するために実施し又は提供することができる。
【００３３】
付加的な態様において、方法は、例えば、限定なしに、網膜動脈閉塞性疾患、前部ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固症候群、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜動脈微細動脈瘤、コート病、傍中心窩毛細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭血管炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頸動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、及びイールズ病を含む、眼の１つ又は複数の血管状態及び障害を治療するために用いることができる。
【００３４】
さらなる態様において、方法は、例えば、限定なしに、交換性眼炎、ぶどう膜炎性網膜疾患、網膜剥離、外傷、光凝固、手術中の低潅流、放射線網膜症、及び骨髄移植性網膜症；増殖性硝子体網膜症及び網膜上膜、並びに増殖性糖尿病性網膜症；眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ症、ＨＩＶ感染に関連する網膜疾患、ＨＩＶ感染に関連する脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染に関連するぶどう膜炎性疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性外層網膜壊死（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｏｕｔｅｒ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ）真菌性網膜疾患、眼梅毒、眼結核、広汎性片眼性亜急性視神経網膜炎、及びハエウジ病のような感染症を含む、外傷性／外科的状態及び障害を治療するために用いることができる。
【００３５】
他の態様において、方法は、例えば、限定でなしに、網膜色素変性、網膜ジストロフィに関連する全身性障害、先天停止性夜盲、錐体ジストロフィ、シュタルガルト病及び斑状網膜症候群、ベスト病、網膜色素上皮のパターンジストロフィ、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性同心性黄斑症（ｂｅｎｉｇｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ  ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、ビエッティ水晶体ジストロフィ（Ｂｉｅｔｔｉ’ｓ  ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、及び弾力線維性仮性黄色腫を含む、遺伝的状態及び障害を治療するために用いることができる。
【００３６】
付加的な態様において、開示される方法はまた、例えば、限定なしに、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ぶどう膜黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜と網膜色素上皮の複合過誤腫、網膜芽細胞腫、眼底の血管増殖性腫瘍、網膜星状細胞腫、及び眼内リンパ腫瘍を含む、癌及び腫瘍に関連する網膜疾患を治療するために用いることができる。
【００３７】
またさらなる態様において、方法は、例えば、限定なしに、点状内層脈絡膜症、急性後部多発性斑状色素上皮症、近視性網膜変性、急性網膜色素上皮炎、網膜色素変性、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂孔、ぶどう膜炎（ｕｖｅｉｔｕｓ）、黄斑裂孔、サイトメガロウイルス網膜炎、緑内障、及び網膜神経節細胞の神経変性のような眼の変性を伴う状態を含む、多様な眼の状態を治療し又は修復するために用いることができる。
【００３８】
１つの態様において、眼の中に注射される物質は、微粒子を含むことができる。この態様において、眼の中に注射される物質は、注射媒体（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  ｖｅｈｉｃｌｅ）中に懸濁される約１から約５００ｍｇまでの微粒子を含むことができることが考慮される。より好ましくは、物質は、注射媒体中に懸濁される約２から約３００ｍｇまでの微粒子を含むことができる。最も好ましくは、物質は、注射媒体中に懸濁される約３から約１５０ｍｇまでの微粒子を含むことができる。注射媒体は、１つの態様において、約１％から約５０％までの固形分を含むことができる。より好ましくは、注射媒体は、約１０％から約４０％までの固形分を含むことができる。最も好ましくは、注射媒体は、約２０％から約３０％までの固形分を含むことができる。１つの例示的な態様において、眼の中に注射される物質は、約２０％から約３０％までの固形分を含む注射媒体中に懸濁される約１０ｍｇから約５０ｍｇまでの微粒子を含むことができる。使用中に、本明細書で開示される物質は、典型的に、１回の注射につき約１０から約１５０μＬの体積で硝子体液の中に直接注射される。
【００３９】
別の態様において、開示される方法で用いることができる微粒子は、約１０μｍから約１２５μｍまでの平均値の粒子サイズ又は平均粒子サイズ（ａｖｅｒａｇｅ  ｏｒ  ｍｅａｎ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ）を有することができる。より好ましくは、微粒子は、約２０μｍから約９０μｍまでの平均粒子サイズを有することができる。最も好ましくは、微粒子は、約３０μｍから約８０μｍまでの平均粒子サイズを有することができる。上記で開示される粒子サイズ分布は、当業者には公知のレーザ回折技術によって測定することができることが考慮される。
【００４０】
さらなる態様において、微粒子は、１つ又は複数の薬剤組成物を用いて調製することができる。この態様において、薬剤組成物は、１つ又は複数の水溶性のキャリア又は賦形剤を含むことができる。こうしたキャリア又は賦形剤は、一般に、糖（ｓｕｇａｒ）、糖類（ｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、充填剤、粘剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔ）などを含むことができることが考慮される。賦形剤の限定ではない例は、２−（ヒドロキシメチル）−６−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール、すなわち「トレハロース」である。１つの態様において、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のトレハロースの重量に基づいて約１ｗｔ％から約２００ｗｔ％までのトレハロースを含むことができる。より好ましくは、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のトレハロースの重量に基づいて約１０ｗｔ．％から約５０ｗｔ．％までのトレハロースを含むことができる。最も好ましくは、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のトレハロースの重量に基づいて約２５ｗｔ％から約３５ｗｔ％までのトレハロースを含むことができる。
【００４１】
別の態様において、賦形剤は、例えば、限定なしに、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０などを含む１つ又は複数の界面活性剤を含むことができる。１つの例示的な態様において、賦形剤は、ポリソルベート２０（すなわちＴｗｅｅｎ２０）を含むことができる。この態様において、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のポリソルベート２０の重量に基づいて約０．０１ｗｔ％から約５ｗｔ％までのポリソルベート２０を含むことができる。より好ましくは、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のポリソルベート２０の重量に基づいて約０．０５ｗｔ％から約０．２５ｗｔ％までのポリソルベート２０を含むことができる。最も好ましくは、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中のポリソルベート２０の重量に基づいて約０．１ｗｔ％のポリソルベート２０を含むことができる。薬剤組成物は、本明細書で説明される２つ又はそれ以上のキャリア及び／又は賦形剤を含むことができることが考慮される。例えば、限定なしに、薬剤組成物は、開始薬剤組成物中の個々の薬剤の重量に基づいて約２５ｗｔ％から約３５ｗｔ％までのトレハロースと約０．１ｗｔ％のポリソルベート２０とを含むことができる。
【００４２】
付加的な態様において、賦形剤は、例えば、限定でなしに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒアルロン酸などを含む１つ又は複数の粘剤を含むことができる。
【００４３】
随意的に、物質の湿潤性又は潤滑性を増加させるために従来の湿潤添加剤又は減摩添加剤を物質に加えることができる。これらの添加剤は、物質を眼の中に注射した後の該物質の下方移動を促進するように構成することができることが考慮される。
【００４４】
１つの態様において、開示される物質は、所望の投薬スケジュールに従って本明細書で説明されるように注射することができる。例えば、限定なしに、所望の投薬スケジュールは、約毎月、約２ヶ月毎、約３ヶ月毎、４ヶ月毎、約６ヶ月毎、約８ヶ月毎、約９ヶ月毎、及び約１２ヶ月毎の投薬を含むことができる。
【００４５】
実施例
以下の実施例は、本明細書で説明され特許請求される化合物、組成物、物品、装置、及び／又は方法がどのように作製され及び評価されるかの完全な開示及び説明を当該技術分野の当業者に提供するように提案され、且つ純粋に例示的なものとなることを意図され、発明者が彼らの発明とみなす事象の範囲を制限することを意図されない。数（例えば、量、温度など）に関する正確さを保証する試みがなされているが、幾らかの誤差及び偏差が説明されるであろう。他に示されない限り、部は重量部であり、温度は℃又は周囲温度であり、圧力は、大気圧又はこれに近い圧力である。
【００４６】
実施例１
微粒子分布を制御するために様々な注射技術を調査した。具体的には、クマリンを含有するミクロスフェアを、ＨＰＭＣ及びＨｅａｌｏｎ注射媒体（５０μＬ）と共に、２５ゲージのＵＴＷ針を通して無傷の死体のブタの眼（Ｓｉｅｒｒａ  Ｍｅｄｉｃａｌ）の中に注射した。最適な最初の位置付けに関して、注射の速度は重要ではなかった。針の深度の浅い注射（ｓｈａｌｌｏｗ  ｎｅｅｄｌｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）が理想的であると分かった。注射中は、注射される粒子が針によって作製されるチャネル及び平面に追随する傾向を最小にするために針を移動するのを避けた。粒子が硝子体液内の気泡によって上方に運ばれるのを防ぐために、組成物内の気泡を最小限にした。注射される粒子が下方の場所に早期に沈下するのを促進するために、注射は視軸の下方の位置にした。
【００４７】
実施例２
硝子体内に注射した後の、眼におけるポリマー系の忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を評価した。加えて、注射技術及び経時的な微粒子分布に対する系の変数（粒子サイズ、投薬量、注射媒体、及び注射の場所）の影響を評価した。＜１０、１０〜３２、３２〜６３、及び＞６３μｍの微粒子サイズをテストした。投薬量は、３、１０、及び２０ｍｇの中で変化させた。Ｄｉｌｕｔｅｄ  Ｈｅａｌｏｎ（希釈Ｈｅａｌｏｎ）（２０００ｋＤ、鶏冠（ｒｏｏｓｔｅｒ  ｃｏｍｂ））及びＨＡ  Ｇｅｎｚｙｍｅ（５００ｋＤ、発酵（ｆｅｒｍｅｎｔｅｄ））を注射媒体としてテストした。ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）プラシーボ・ミクロスフェアを、注射媒体内の微粒子として評価した。３ｍｇの投薬量及び１０ｍｇの投薬量で眼の中に一回の５０μＬ注射を行い、一方、２０ｍｇの投薬量で眼の中に２回の５０μＬ注射を行った。
【００４８】
無色素ニューイングランドホワイトラビットの５つのグループを両目（ｂｉｌａｔｅｒａｌ）投薬研究で用いた。点眼薬検査（眼底検査、写真撮影、及び眼圧測定を含む）を、術前に及び術後１、８、１５、３１、６１、９１、及び１８０日（グループＤ〜Ｅに対して）に行った。術前に及びグループＤ〜Ｅに対して１８０日目に網膜電図写真（ＥＲＧ）及び光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）分析を行った。研究の終わりに（グループＡ〜Ｃに対して９０日目、グループＤ〜Ｅに対して１８０日目に）、組織病理学サンプルを収集し、分析した。
【００４９】
注射の上方位置付けは、結果として、注射された粒子が視野に顕著に存在することとなった。対照的に、注射の下方位置付けは、結果として、注射された粒子が視野の中に最小限に存在することとなり、視野内に存在した下方注射された粒子の数は、視野内に存在した上方注射された粒子よりも著しく早く減少した。加えて、深度の深い注射の下方位置付けは、３日以内で視野の外への粒子の沈下をもたらした。沈下後に、粒子は、眼の底部で分散した。対照的に、注射の上方位置付けは、一般に、より遅く（９０日以内で）視野の外への粒子の沈下をもたらした。全体として、下方位置付けの注射に関しては、術後６０日まで粒子の場所に概して小さな変化が存在し、この場合、粒子は視野の外側に安定してとどまっていた。下方注射された粒子の分解は、術後６０から１８０日までの間に明白であった。
【００５０】
本発明の幾つかの実施形態が上記の明細で開示されているが、上記の説明及び関連する図面で提示される教示の恩恵を有する、本発明に関係する本発明の多くの修正及び他の実施形態が想起されるであろうことが当業者によって理解される。したがって、本発明は以上で開示される具体的な実施形態に限定されず、多くの修正及び他の実施形態が付属の請求項の範囲内に含まれることを意図されることが理解される。そのうえ、本明細書で並びに以下の請求項で具体的な用語が用いられるが、それらは一般的な及び記述的な意味でのみ用いられ、説明された発明、そしてまた以下の請求項を限定する目的のために用いられるものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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