(57)【要約】  この発明は、式（Ｉ）［ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中の記載の通りである］の一連の置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンを開示し、請求している。より詳しくは、この発明の化合物はβ−トリプターゼのインヒビターであり、それ故、医薬品として有用である。これに加えて、本発明はまた、置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンの製造方法を開示している。一実施形態では、Ｒ３が（ＩＩ）である式（Ｉ）の化合物が提供されている。【化１】2013515733.tif 000660
2013515733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013515733.tif 000656
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ3、ＯＣＨ3及びＣＨ2ＯＨから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、場合により、置換されていることもあるインドリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
【化２】
2013515733.tif 000657
［式中、
Ｒ４は、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、場合により置換されていることもあるアリール及びヘテロアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールから選択される、１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、カルボキシル、ウレイル、スルホニルアミド、スルホニルウレア、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
2013515733.tif 000658
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
患者の疾患を処置する方法であって、該疾患は、炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症又は他の慢性炎症性関節疾患、又は関節軟骨破壊疾患などの他の関節炎状態を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症又はアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍又は合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される疾患であり；
該患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化４】
2013515733.tif 000659
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもある、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーを、場合により、１つ又はそれより多い製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に投与することを含んでなる、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
β−トリプターゼインヒビターとしてのインドリル−ピペリジニルベンジルアミン
この発明は、一連の置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンに関する。この発明の化合物は、β−トリプターゼのインヒビターであり、それ故、医薬品として有用である。これに加えて、この発明はまた、置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンの製造方法及びそのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の概要
マスト細胞媒介性炎症状態、特に喘息について公衆衛生上の懸念が高まりつつある。喘息は、しばしば、慢性炎症の発病をもたらす免疫特異的アレルゲン及び全身性の化学又は物理的刺激の双方に対する気管及び気管支の過剰反応が漸進的に進行することによって特徴づけられる。ＩｇＥ受容体を含む白血球、特にマスト細胞及び好塩基球は、気管支の上皮組織及びその下にある平滑筋組織内に存在する。こうした白血球は、まず特異的な吸入抗原がＩｇＥ受容体に結合することによって活性化され、次いでいくつかのケミカルメディエーターが放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒化によって、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、及びトリプターゼの放出がなされ、その結果、細気管支狭窄が生じる。
【０００３】
トリプターゼは、マスト細胞分泌性顆粒内に貯留され、そしてヒトマスト細胞の主要なプロテアーゼである。トリプターゼは、血管拡張性及び気管支拡張性の神経ペプチドの分解（非特許文献１；２及び３）及びヒスタミンに対する気管支応答のモジュレーション（非特許文献４）を含む、様々な生物学的プロセスに関与している。
【０００４】
結果として、トリプターゼインヒビターは抗炎症薬（非特許文献５）として、特に慢性喘息の処置に（非特許文献６）有用でありえ、そしてまた、アレルギー性鼻炎（非特許文献７）、炎症性腸疾患（非特許文献８）、乾癬（非特許文献９）、結膜炎（非特許文献１０）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１１）、関節リウマチ（非特許文献１２）、変形性関節症（非特許文献１３）、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、及び関節軟骨破壊疾患の処置又は予防にも有用でありうる。
【０００５】
加えて、トリプターゼは、線維芽細胞の強力な有糸分裂促進因子であることが示され、喘息および間質性肺疾患における肺線維症に関与していることが示唆されている（非特許文献１４）。
【０００６】
それ故、トリプターゼインヒビターは、線維性状態（非特許文献１５）、例えば、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び肥厚性瘢痕の処置又は予防に有用でありうる。
【０００７】
これに加えて、トリプターゼインヒビターは、心筋梗塞、卒中、狭心症及びアテローム性動脈硬化性プラーク破裂のその他の帰結の処置又は予防に有用でありうる（非特許文献１６）。
【０００８】
トリプターゼはまた、更にコラゲナーゼを活性化するプロストロメリシンを活性化し、その結果、軟骨及び歯周の結合組織の破壊を、それぞれ引き起こすことが判明している。
【０００９】
それ故、トリプターゼインヒビターは、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍増殖の処置又は予防に有用でありうる（非特許文献１７）。
【００１０】
また、トリプターゼインヒビターは、アナフィラキシー（非特許文献１８）、多発性硬化症（非特許文献１９）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症の処置にも有用でありうる。
【００１１】
こうした化合物は、トリプターゼインヒビターを投与することによって改善することができる状態、例えば、マスト細胞媒介性炎症状態、炎症、及び血管拡張性及び気管支拡張性の神経ペプチドの分解に関連する疾患又は障害に罹患している患者を処置する際に容易に有用であり、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）代謝に対する易罹病性を減少させる。
【００１２】
β−トリプターゼは、もっぱらマスト細胞顆粒内に最も豊富に含まれるセリンプロテアーゼとして見出され、そしてアレルゲンによるＩｇＥ受容体の刺激の後に放出される。実験動物では、β−トリプターゼ放出によってヒト喘息の炎症及び気管支収縮特性が引き起こされる。また、線維芽細胞の活性化が引き起こされ、それ故、気道リモデリングにおいて役割を有していることが考えられる。β−トリプターゼのレベルは、喘息患者に起源する気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）において上昇する。喘息の臨床概念の実証（気管支アレルゲンチャレンジ）が、吸入β−トリプターゼインヒビター（ＡＰＣ−３６６、気管支刺激によって終了した後）と共に報告される。β−トリプターゼインヒビターは、いくつかの炎症誘発性病状、特に喘息、及び潜在的ＣＯＰＤの症状及び発病に影響を及ぼす可能性を有している。
【００１３】
１つのよく知られている種類のセリンプロテアーゼインヒビターとしてのベンジルアミンを含むトリプターゼインヒビターはまた、アミンオキシダーゼ、特にＳＳＡＯの場合の基質としても認知されている。
【００１４】
本明細書中に述べられている引例はすべて、その全体として引用によって本明細書中に組み込まれる。
【００１５】
従って、この発明の目的は、β−トリプターゼのインヒビターである一連の置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンを提供することにある。
【００１６】
この発明の目的はまた、本明細書中に述べられている置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンの製造方法を提供することにある。
【００１７】
また、本明細書中に述べられている置換インドリル−ピペリジニルベンジルアミンの製造方法を提供することが本発明の目的である。
【００１８】
この発明の他の目的及び更なる適用範囲は、下記に述べる詳細な印字説明から明らかになるであろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137
【非特許文献２】Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951
【非特許文献３】Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32
【非特許文献４】Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179
【非特許文献５】K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474
【非特許文献６】M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317
【非特許文献７】S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227
【非特許文献８】S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13
【非特許文献９】A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346
【非特許文献１０】A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40
【非特許文献１１】A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877
【非特許文献１２】L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555
【非特許文献１３】M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74
【非特許文献１４】Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499
【非特許文献１５】J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321
【非特許文献１６】M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122
【非特許文献１７】W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169
【非特許文献１８】L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995,96, pages 2702-2710
【非特許文献１９】M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
この発明は、β−トリプターゼのインヒビターとしての式（Ｉ）の置換インドリルピペリジニルベンジルアミン、及び前記化合物の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体及び互変異性体、及びその製薬学的に許容される塩、並びに疾患及び障害の処置のための医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
すなわち、この発明の実施により、式（Ｉ）：
【化１】
2013515733.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；そして
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物が提供される。
【００２２】
更に、この発明は、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含む。
【００２３】
この発明の更なる実施形態は、患者のβ−トリプターゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に治療的に有効な量のβ−トリプターゼインヒビターを投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００２４】
この発明の別の実施形態は、患者のβ−トリプターゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００２５】
この発明の別の実施形態は、β−トリプターゼを阻害することによって改善される疾患又は障害に罹患している患者を処置する方法であって、前記患者に治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる上記方法に関する。
【００２６】
この発明の他の局面では、また、β−トリプターゼを阻害することによって改善される種々の疾患を軽減する際の、１つ又はそれより多い式（Ｉ）の化合物を含んでなる種々の医薬組成物、並びにそれらの治療的使用が提供される。
【００２７】
本発明の詳細な説明
本明細書中で使用されている用語は、次の意味を有する：
【００２８】
本明細書中で使用される際には、語句“（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”は、メチル及びエチル基、そして直鎖状又は分岐鎖状のプロピル及びブチル基を含む。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルがある。“（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ”、“（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”、又は“ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル”などの派生した語句は、それに沿って解釈されるものとする。
【００２９】
本明細書中で使用される際には、語句“（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル”とは、前記アルキル基中の水素原子がすべてフッ素原子で置き換えられていることを意味する。例示的な例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、及び直鎖状又は分岐鎖状のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が含まれる。派生した語句、“（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ”は、それに沿って解釈されるものとする。
【００３０】
“ハロゲン（Halogen）”又は“ハロ（halo）”とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００３１】
本明細書中で使用される際には、“患者（patient）”とは、例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、テンジクネズミなどの温血動物、及びヒトなどの霊長類を意味する。
【００３２】
本明細書中で使用される際には、語句“製薬学的に許容される担体（pharmaceutically
acceptable carrier）”とは、医薬組成物、すなわち、患者に投与することができる投与形態を形成することを可能にするためにこの発明の化合物と混和する、非毒性の溶媒、分散剤、賦形剤、補助剤、又は他の材料を意味する。こうした担体の１つの例には、非経口投与用に通例、使用される製薬学的に許容される油状物がある。
【００３３】
本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salts）”とは、この発明の化合物の塩が医薬の製造に用いることができるということを意味する。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩の製造の際に有用でありうる。この発明の化合物の適切な製薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、該酸付加塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、ケイ皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸などの製薬学的に許容される酸の溶液と混和することによって形成することができる。また、オルトリン酸一水素ナトリウム（sodium monohydrogen orthophosphate）及び硫酸水素カリウムなどの酸性金属塩を形成することもできる。また、そうして形成された塩は、一又は二酸塩のいずれかとして存在することができ、そして実質的に無水で存在していてもよいし、それとも水和していてもよい。更に、本発明の化合物が酸性部分を持っている場合には、その適切な製薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、及び適切な有機リガンドと形成された塩、例えば第４級アンモニウム塩が含まれうる。
【００３４】
語句“立体異性体（stereoisomers）”は、空間におけるそれらの原子の向きだけが異なる個々の分子のすべての異性体に使用される一般用語である。典型的には、これには通例、少なくとも１つの不斉中心によって形成される鏡像異性体（エナンチオマー）が含まれる。本発明による化合物が２つ又はそれより多い不斉中心を有する場合、それらはこれに加えてジアステレオ異性体として存在してもよく、また、ある種の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在してもよい。同様に、この発明のいくつかの化合物は、一般に互変異性体と呼ばれている、迅速に平衡の状態となる２つ又はそれより多い構造的に別個の形態の混合物で存在する可能性もありうる。互変異性体の代表的な例には、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが含まれる。すべてのこうした異性体及び任意の比率でのその混合物がこの発明の範囲内に包含されることは理解されるべきである。
【００３５】
本明細書中で使用される際には、‘Ｒ’及び‘Ｓ’は、有機化学において通常使用される用語と同様に使用され、キラル中心の特定の立体配置を示す。用語‘Ｒ’（右（rectus））とは、優先順位が最も低い基に向いている結合に沿って見るときに、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）の時計回りの関係を有しているキラル中心の立体配置を意味する。用語‘Ｓ’（左（sinister））とは、優先順位が最も低い基に向いている結合に沿って見るときに、基の優先順位（最も高いものから２番目に低いものまで）の反時計回りの関係を有しているキラル中心の立体配置を意味する。基の優先順位は、まず優先順位づけを原子番号をもとにしている順位規則（減少する原子番号順に）に準拠している。優先順位のリスティング及び論議は、Stereochemistry of Organic 化合物s, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994中に含まれている。
【００３６】
（Ｒ）−（Ｓ）システムに加えて、これ以前に行なわれていたＤ−Ｌシステムもまた、絶対立体配置、特にアミノ酸に関して示すために本明細書中で使用される可能性がある。このシステムでは、フィッシャー投影式が主鎖の１番の炭素が頂点になるように方向付けられる。接頭辞‘Ｄ’は、官能（決定）基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対立体配置を表すのに使用され、‘Ｌ’は、官能（決定）基が左側にある異性体の絶対立体配置を表すのに使用される。
【００３７】
用語“置換（されている）（substituted）”は、広い意味で有機化合物の許容されうる置換基をすべて含む意図である。本明細書中に開示されているいくつかの具体的な実施形態では、用語“置換（されている）（substituted）”とは、独立して、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2から成る群より選択される１つ又はそれより多い置換基で置換されていることを意味する。しかしながら、当技術分野の当業者に知られている、任意の適切な他の置換基もまた、これらの実施形態に使用することができる。
【００３８】
“治療的に有効な量（therapeutically effective amount）”とは、指定されている疾患、障害又は状態を処置する際に有効である化合物の量を意味する。
【００３９】
用語“処置する（treating）”とは、以下のことを意味している：
（ｉ）疾患、障害及び／又は状態に罹患する可能性があるが、罹患しているとはまだ診断されていない患者において疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること；
（ｉｉ）疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その発症を抑えること；及び
（ｉｉｉ）疾患、障害又は状態を緩和すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の退行を起こさせること。
【００４０】
すなわち、この発明の実施により、式（Ｉ）：
【化２】
2013515733.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシであり；上記において、
Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
但し、Ｒ１及びＲ２は、同時にＨであることはなく；そして
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリールである］
の化合物が提供される。
【００４１】
この発明は更に、式（Ｉ）の化合物の種々の塩を含み、式（Ｉ）の化合物の種々のエナンチオマー又はジアステレオマーを含む。上記に、そして下記に具体的な例として示されているように、製薬学的に許容される塩を含めて、形成されうる塩はすべてこの発明の一部である。また、上記及び下記に示されているように、式（Ｉ）の化合物の想定されるエナンチオマー及びジアステレオマー形態はすべて、この発明の一部である。
【００４２】
実施形態の１つでは、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２又はＣＨ2ＯＨである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００４３】
この発明の別の実施形態では、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ又はＣＨ2ＯＨである、式（Ｉ）の化合物がまた、提供される。
【００４４】
更に、この発明の別の実施形態では、式（Ｉ）において、
【化３】
2013515733.tif 000005
［式中、
Ｒ４は、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、場合により置換されていることもあるアリール及びヘテロアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールから選択される、１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド（amido）、カルボキシル、ウレイル（ureyl）、スルホニルアミド（sulfonyl amido）、スルホニルウレア（sulfonyl urea）、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルである］
である、式（Ｉ）の化合物もまた提供される。
【００４５】
更に、この発明の別の実施形態では、Ｒ３が、場合により、置換されていることもあるインドリルである、式（Ｉ）の化合物もまた提供される。
【００４６】
この発明の更なる局面では、この発明の範囲によっていかなる限定もなく包含される化合物は、実施例部分に示されている通りに列挙されうる。こうした化合物はまた、すべて、その製薬学的に許容される塩を含めて、可能な限り対応する塩を含みうる。
【００４７】
この発明は、β−トリプターゼ阻害活性を有する一連の化合物を作製するのに使用することができる新規なオルタナティブスカホールド（alternative scaffold）を記載している。ピペリジニルベンジルアミンの構造活性相関（ＳＡＲ）に基づいて、いくつかのＰ４部位（P4 groups）が、この配座固定された（conformationally restricted）スカホールドが、分子がβ−トリプターゼインヒビターとして有用であるようにＰ４及びＰ１部位を適応させることになるかどうかを決定するために選択された。
【００４８】
この発明の化合物は、当技術分野の当業者に知られている任意の手順によって合成することができる。具体的には、この発明の化合物を製造する際に使用されるいくつかの出発物質は公知であるか、又はそれ自体商業上入手可能である。この発明の化合物及びいくつかの前駆体化合物はまた、文献に報告されているもの、及び更に本明細書中に述べられているものと同様な化合物を製造するのに使用されている方法によって製造することができる。例えば、R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations,” VCH publishers, 1989を参照されたい。
【００４９】
種々の有機反応では、反応におけるそれらの望まれていない関与を避けるために、例えば、アミノ基などの反応性官能基を保護する必要がありうることもよく知られている。従来から使用されている保護基が、標準的なプラクティスに従って使用することが可能であり、そして当技術分野の当業者に周知でありえ、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, Inc., 1991を参照されたい。例えば、適切なアミン保護基には、非限定的に、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは、その後必要に応じて加水分解又は水素添加することによって除去することができる。他の適切なアミン保護基には、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］（これは塩基触媒による加水分解によって除去することができる）、あるいはメリフィールド樹脂結合型２，６−ジメトキシベンジル基（エルマンリンカー（Ellman linker））又は２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジルなどの固相樹脂結合型ベンジル基（これは、酸触媒（例えば、ＴＦＡを用いる）による加水分解によって除去することができる）が挙げられる。
【００５０】
この実施形態の別の局面では、この発明の化合物を用いて予防及び／又は処置することができる特定の疾患、障害又は状態には次のものが挙げられるが、それらにはなんら限定されない：関節の炎症、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎及び他の慢性炎症性関節疾患。この発明によって処置することができる生理的病変の他の実施形態には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤの増悪、関節軟骨破壊、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、急性黄斑変性、黄斑変性、滲出型黄斑変性（wet macular degeneration）、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症及びアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症などの生理的病変が挙げられる。
【００５１】
具体的な実施例によって下記に述べられているように、式（Ｉ）の化合物は、β−トリプターゼに結合し、それを阻害することができることが示されている。式Ｉの化合物は、文献に記載され、下記に記載されている試験によってトリプターゼ阻害活性を有し、そしてこの試験結果によってヒト及び他の哺乳類において薬理学的活性と相関があると考えられている。加えて、式Ｉの化合物は、文献に記載されている試験によってインビトロのトリプターゼ活性を有している化合物のプロドラッグである。すなわち、更なる実施形態では、この発明は、トリプターゼインヒビターを投与することによって改善することができる状態に罹患しているか、あるいは曝されている患者を処置するための式Ｉの化合物、又は式Ｉの化合物を含んでなる組成物の使用を対象とする。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ、及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症又は他の慢性炎症性関節疾患などの他の関節炎状態、あるいは関節軟骨破壊疾患を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症又はアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍、又は合胞体ウイルス感染症を処置するために有用である。
【００５２】
本発明の更なる特徴によれば、トリプターゼインヒビターを投与することによって改善することができる状態、例えば、上記に述べられている状態に罹患しているか、又は曝されているヒト又は動物患者を処置する方法であって、有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含んでなる、上記方法を提供する。それ故、この発明の化合物は、β−トリプターゼの阻害によって改善される疾患又は状態を処置する際に有用でありうる。従って、こうした化合物の特異的活性は、上記に具体的に列挙した多数の疾患状態を改善するのに有用であることを可能にしうる。
【００５３】
すなわち、この発明の一局面では、患者の疾患を処置する方法であって、前記疾患は、関節の炎症、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の慢性炎症性関節疾患から成る群より選択される、上記方法を提供する。この発明によって処置することができる生理的病変の他の実施形態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤの増悪、関節軟骨破壊、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、急性黄斑変性、黄斑変性、滲出型黄斑変性、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、狭心症及びアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症；などの生理的病変を含み、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を前記患者に投与することを含んでなる。
【００５４】
当技術分野の当業者であれば、本明細書中に明示的に述べられている病変及び疾患状態は、この発明の化合物の有効性を説明するためであり、限定することを意図していないことは容易に理解するところである。従って、この発明の化合物は、β−トリプターゼの作用によって引き起こされるあらゆる疾患を処置するのに使用することができることが理解されるべきである。すなわち、上記に述べた通り、この発明の化合物は、β−トリプターゼインヒビターであり、β−トリプターゼによって全部又は一部分媒介されるあらゆる疾患状態を改善するために投与することが有効でありうる。
【００５５】
本明細書中に開示されているこの発明の化合物のすべての種々の実施形態は、本明細書中で述べられている種々の疾患状態を処置する方法中で使用することができる。本明細書中で述べられているごとく、この発明の方法中で使用される化合物は、β−トリプターゼの作用を阻害し、それによってβ−トリプターゼの活性によって引き起こされる作用及び／又は状態を改善することができる。
【００５６】
この発明の方法の別の実施形態では、この発明の化合物は、当技術分野で知られている任意の方法によって投与することができる。具体的には、この発明の化合物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。
【００５７】
最後に、更にこの発明の別の実施形態では、また製薬学的に許容される担体と式（Ｉ）の化合物［前記化合物のエナンチオマー、立体異性体、及び互変異性体、並びにその製薬学的に許容される塩、溶媒和物又は誘導体を含む］を含んでなる医薬組成物が提供され、前記化合物は、本明細書中に記載されている式（Ｉ）で示されている一般構造を有している。
【００５８】
本明細書中に述べられているごとく、この発明の医薬組成物はβ−トリプターゼ阻害活性を特徴とし、従って、患者のβ−トリプターゼの作用によって引き起こされるあらゆる疾患、状態又は障害を処置する際に有用である。更に、上記に述べられているごとく、本明細書中に開示されている、この発明の化合物の好ましい実施形態はすべて、本明細書中に述べられている医薬組成物を調製する際に使用することができる。
【００５９】
この発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のために、又は吸入若しくは吹送による投与のために、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、顆粒、非経口滅菌溶液若しくは懸濁液、計量されたエアロゾル又は若しくはスプレー、点滴剤、アンプル、自動注射デバイス又は坐剤などの単位投与剤形の形であることが好ましい。あるいは、この組成物は１週間に１回、又は１月に１回の投与に適した形で提供することができる；例えば、デカン酸塩などの活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注入のためのデポ製剤を提供するために調整することができる。活性成分を含む侵食性高分子も想定することができる。錠剤などの固体組成物を調製する場合には、主な活性成分を、製薬担体、例えば、従来から使用されている、コーンスターチ、乳糖、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、りん酸二カルシウム又はガム類などの錠剤化成分、及び他の製薬希釈剤、例えば、水と混和し、この発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩の均質な混合物を含む予備処方された固形組成物（solid preformulation composition）を形成する。こうした予備処方された組成物を均質と呼ぶときには、当該組成物が、容易に微細に分割されて、錠剤、丸剤及びカプセルなどの等しく有効な単位投与剤形になるように、活性成分が該組成物全体に均等に分散されているということを意味している。この予備処方された固形の組成物は、その後、０．１〜約５００ｍｇのこの発明の活性成分を含有する、上記に述べられている種類の単位投与剤形に微細に分割される。矯味矯臭された単位投与剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇの活性成分を含有する。新規な組成物の錠剤又は丸薬は、コーティングし、そうしない場合には、混ぜ合わせて、投与剤形に持続性作用という有利な点をもたらすことができる。例えば、錠剤又は丸薬には、内部投与（inner dosage）成分及び外部投与（outer dosage）成分を含めることができ、後者は前者の上に外層している形になる。この２つの成分は、腸溶層によって分離することができ、該腸溶層は胃の中での崩壊を阻止する働きをし、内部成分を変化させずに十二指腸へ通過させ、又は内部成分の放出を遅延させることを可能にする。種々の材料がこうした腸溶層又はコーティングのために使用することができ、こうした材料には、いくつかの高分子酸、及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及びセルロースアセテートのような材料の混合物が挙げられる。
【００６０】
この発明の新規な組成物が、経口投与又は注入による投与のために組み込まれうる液体形態には、水溶液、適切に矯味矯臭されたシロップ、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、胡麻油、ココナツオイル又はピーナッツ油などの食用油との矯味矯臭されたエマルション、並びにエリキシル剤及び類似な製薬学的ビヒクルが挙げられる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンなどの合成及び天然ガムが挙げられる。
【００６１】
この発明の医薬組成物は、当技術分野で知られている任意の方法で投与することができる。一般的には、この発明の医薬組成物は、経口、筋肉内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所経路によって投与することができる。この発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口又は鼻腔内経路による。経口及び鼻腔内経路によって医薬組成物を投与する公知の任意の方法は、この発明の組成物を投与するのに使用することができる。
【００６２】
本明細書中に述べられている種々の疾患状態を処置する際、適切な投与量レベルは、１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に、１日あたり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は、１日あたり１〜４回の投与計画で投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
この発明を更に、説明目的のために提供されている下記の実施例によって説明するが、この発明の範囲をなんら限定することはない。
【００６４】
実施例（一般）
以下に示す実施例及び製造において使用される際は、その中で使用されている用語は、指定した意味を有するものとする：“ｋｇ”とは、キログラムを意味し、“ｇ”とは、グラムを意味し、“ｍｇ”とは、ミリグラムを意味し、“μｇ”とは、マイクログラムを意味し、“ｐｇ”とは、ピコグラムを意味し、“ｌｂ”とは、ポンドを意味し、“ｏｚ”とは、オンスを意味し、“ｍｏｌ”とは、モルを意味し、“ｍｍｏｌ”とは、ミリモルを意味し、“μｍｏｌｅ”とは、マイクロモルを意味し、“ｎｍｏｌｅ”とは、ナノモルを意味し、“Ｌ”とは、リットルを意味し、“ｍＬ”又は“ｍｌ”とは、ミリリットルを意味し、“μＬ”とは、マイクロリットルを意味し、“ｇａｌ”とは、ガロンを意味し、“℃”とは、度（摂氏）を意味し、“Ｒf”とは、保持係数（retention factor）を意味し、“ｍｐ”又は“ｍ．ｐ．”とは、融点を意味し、“ｄｅｃ”とは、分解を意味し、“ｂｐ”又は“ｂ．ｐ．”とは、沸点を意味し、“ｍｍ ｏｆ Ｈｇ”とは、水銀柱ミリメートルでの圧力を意味し、“ｃｍ”とは、センチメートルを意味し、“ｎｍ”とは、ナノメートルを意味し、“ａｂｓ．”とは、無水（又は完全な）を意味し、“ｃｏｎｃ．”とは、濃縮した（又は濃）を意味し、“ｃ”とは、ｇ／ｍＬの濃度を意味し、“ＤＭＳＯ”とは、ジメチルスルホキシドを意味し、“ＤＭＦ”とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、“ＣＤＩ”とは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、“ＤＣＭ”又は“ＣＨ2Ｃｌ2”とは、ジクロロメタンを意味し、“ＤＣＥ”とは、１，２−ジクロロエタンを意味し、“ＨＣｌ”とは、塩酸を意味し、“ＥｔＯＡｃ”とは、酢酸エチルを意味し、“ＰＢＳ”とは、リン酸緩衝生理食塩水（Phosphate Buffered Salinｅ）を意味し、“ＩＢＭＸ”とは、３−イソブチル−１−メチルキサンチンを意味し、“ＰＥＧ”とは、ポリエチレングリコールを意味し、“ＭｅＯＨ”とは、メタノールを意味し、“ＭｅＮＨ2”とは、メチルアミンを意味し、“Ｎ2”とは、窒素ガスを意味し、“ｉＰｒＯＨ”とは、イソプロピルアルコールを意味し、“Ｅｔ2Ｏ”とは、エチルエーテルを意味し、“ＬＡＨ”とは、水素化リチウムアルミニウムを意味し、“ヘプタン（ヘプタン）”とは、ｎ−ヘプタンを意味し、“ＨＭＢＡ−ＡＭ”樹脂とは、４−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂を意味し、“ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2”とは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体を意味し、“ＨＢＴＵ”とは、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し、“ＤＩＥＡ”とは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、“ＣｓＦ”とは、フッ化セシウムを意味し、“ＭｅＩ”とは、ヨウ化メチルを意味し、“ＡｃＮ、”“ＭｅＣＮ”又は“ＣＨ3ＣＮ”とは、アセトニトリルを意味し、“ＴＦＡ”とは、トリフルオロ酢酸を意味し、“ＴＨＦ”とは、テトラヒドロフランを意味し、“ＮＭＰ”とは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、“Ｈ2Ｏ”とは、水を意味し、“ＢＯＣ”とは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味し、“ブライン（brine）”とは、飽和塩化ナトリウム水溶液を意味し、“Ｍ”とは、モルの（molar）を意味し、“ｍＭ”とは、ミリモルの（millimolar）を意味し、“μＭ”とは、マイクロモルの（micromolar）を意味し、“ｎＭ”とは、ナノモルの（nanomolar）を意味し、“Ｎ”とは、規定度（normal）を意味し、“ＴＬＣ”とは、薄層クロマトグラフィーを意味し、“ＨＰＬＣ”とは、高速（高性能）液体クロマトグラフィーを意味し、“ＨＲＭＳ”とは、高分解能質量スペクトルを意味し、“Ｌ．Ｏ．Ｄ．”とは、乾燥減量を意味し、“μＣｉ”とは、マイクロキュリーを意味し、“ｉ．ｐ．”とは、腹腔内にを意味し、“ｉ．ｖ．”とは、静脈内にを意味し、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性の；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；飽和．＝飽和した；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重の二重線；ｂｒ＝ブロード；室温．＝室温；ＬＣ＝液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；室温＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、“〜”＝およそ。
【００６５】
反応は、一般に窒素雰囲気下で実施した。溶媒は、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてロータリーエバポレーターを用いて真空下蒸発させた。ＴＬＣ分析は、EM Scienceシリカゲル60 F254プレートを用いてＵＶ照射により視覚化して行なった。フラッシュクロマトグラフィーは、Alltechプレパックシリカゲルカートリッジを用いて行なった。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Gemini 300又はASW 5mmプローブを有するVarian Mercury ３００分光計において３００ＭＨｚで行ない、通例、別途指示しない限り、Ｄ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3などの重水素化溶媒中、周囲温度で記録した。化学シフト値（δ）は、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にしてパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で示した。
【００６６】
保持時間（室温）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）の実験は、以下の方法の１つを用いて行なった：
質量スペクトル（ＭＳ）は、Micromass質量スペクトロメーターを用いて記録した。一般に、使用した方法は、ポジティブエレクトロスプレーイオン化（positive electro−spray ionization）であり、１００〜１０００の質量ｍ／ｚをスキャンした。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasserを用いて行ない；使用した補助検出器は：Hewlett Packard 1100 Series UV検出器、波長＝２２０ｎｍ及びSedere SEDEX 75 Evaporative 淡 Scattering (ELS)検出器、温度＝４６℃、Ｎ2圧力＝４バール。
ＬＣＴ：勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３分）。カラム：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ、１ｍｌ／分
ＭＵＸ：カラム：YMC Jsphere ３３×２、１ｍｌ／分
勾配（ＡｃＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＬＣＴ２：YMC Jsphere ３３×２ ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ）＝５：９５（０分）→９５：５（３．４分）→９５：５（４．４分）。
ＱＵ：YMC Jsphere ３３×２ １ｍｌ／分、（ＡｃＮ＋０．０８％ ギ酸）：（Ｈ2Ｏ＋０．１％ ギ酸）＝５：９５（０分）→９５：５（２．５分）→９５：５（３．０分）。
【００６７】
以下の実施例は、この発明のいくつかの化合物の製造の場合に使用した手順を記載している。
【００６８】
実施例１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４】
2013515733.tif 000006
【００６９】
Ａ．（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化５】
2013515733.tif 000007
−５℃（氷／塩浴）で、ＤＭＥ（３００ｍＬ）中の２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．９ｇ，０．０９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３．６ｇ，６０％（重量），０．０９ｍｏｌ）を少しずつ加えた。この懸濁液を室温で暖め、そしてエチルクロロホルマート（７．５ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１．５時間、加熱・還流した。次いでこの混合物を室温に冷却し、そして水（１５０ｍＬ）をゆっくり加え反応をクエンチした。相分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１〜５％）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１１．０ｇ，４９％）が琥珀色の油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.07 (見かけ上の(app) t, 1H), 6.90 (br s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -57.32 (s, 3F);
LC Rt：2.96分；MS 250(M+1,94%)。
【００７０】
Ｂ．（２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化６】
2013515733.tif 000008
−７８℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１１．０ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．３Ｍ（シクロヘキサン中），７１．４ｍＬ，９２．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中のＩ2の溶液（１１．２２ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた橙色の混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ（２００ｍＬ）を加え、そして冷却浴を取り除いた。反応混合物をＨ2Ｏとジエチルエーテルの間で分配した。２つの層に分離後、有機層を５０％ Ｎａ2ＳＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物として黄／橙色の固形物が生じた（１４．９ｇ，９０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.05 (見かけ上の(app) t, 1H), 6.10 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -57.28 (s, 3F);
LC Rt 2.93分；MS 375(M+1,97%)。
【００７１】
Ｃ．（２−トリフルオロメトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル
【化７】
2013515733.tif 000009
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２１０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＥＡ（１１０ｍＬ）に加え、そして２０分間８０℃に暖めた。この混合物を室温に冷却し、次いで（２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１１．２ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いでＴＭＳ−アセチレン（４．０ｍＬ，２８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、その結果生じた溶液を室温で１．５時間撹拌した。トリエチルアミンを真空下にて除去し、そして残留物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５〜６％）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（８．４ｇ，８１％）が黄色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29-7.13 (m, 2H), 6.32 (br
s, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.26 (s, 9H);
LC Rt 3.56分；MS 346(M+1,92%)。
【００７２】
Ｄ．７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化８】
2013515733.tif 000010
ＫＯＨ（１．９５ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）をｔ−ブタノール（５５ｍＬ）中、２時間にわたり８０℃に暖め、その間にこの溶液は均質かつ透明になった。（２−トリフルオロメトキシ−６−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（５．２１４ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を、この溶液に加え、２時間８０℃で暖めた。この溶媒を真空下にて除去し、残留物をＥｔ2Ｏと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１〜５％）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１．８２ｇ，６０％）が黄色液体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (br s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.62-6.60 (m, 1H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -57.50 (s, 3F);
ＣＨＮ：理論値：Ｃ ５３．７４％，Ｈ ３．０１％，Ｎ ６．９６％。実測値：Ｃ ５３．８６％，Ｈ ３．１４％，Ｎ ６．９７％。
【００７３】
Ｅ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化９】
2013515733.tif 000011
Ｎ2下にて、ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（３．４２２ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を、室温で５分間撹拌し、次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（３．０７１ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。室温で４５分後、２−メトキシエチルブロミド（２．９ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳがこの反応が完結したことを示した。この混合物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５〜１０％）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（３．４８６ｇ，８８％）が黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, 1H), 7.15 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m,
2H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -56.45 (s, 3F);
MS 260(M+1)。
【００７４】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１０】
2013515733.tif 000012
０℃で、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．８９８ｇ，７．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（１．２ｍＬ，８．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結した後、反応混合物を０℃で３．５時間撹拌し、次いで氷水（５０ｍＬ）に注いだ。固形沈殿物を回収し、これは次の工程で使用しうるか、あるいは水／ＥｔＯＡｃ中に加え、そして更に次のように後処理した。２つの層に分離後、有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。橙色の粗固形物（２．６ｇ，１００％）は、更に精製することなく次の工程に用いることができた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.33 (見かけ上の(app) t, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -56.41 (s, 3F), -72.16 (s, 3F);
LC Rt 3.59分；MS 356(M+1)。
【００７５】
Ｇ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１１】
2013515733.tif 000013
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（１．６５５ｇ，４．６６ｍｍｏｌ）を、９０℃で２日間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ゆっくり濃ＨＣｌを用いて酸性（およそｐＨ４）にし、そして白色粉末を吸引ろ過及び空気乾燥によって回収すると、表題生成物（０．９２３ｇ，６５％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -56.34 (s, 3F);
LC Rt 3.17分；MS 345(M+CH3CN+1),304(M+1,100%)。
【００７６】
Ｈ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化１２】
2013515733.tif 000014
室温で、フラスコにＮａＨＣＯ3（１２６ｇ，１．５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン・塩酸塩（１２０ｇ，０．５ｍｏｌｅ）及びピリジン−４−ボロン酸（６７．６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）及び水（３７５ｍＬ）を入れた。この懸濁液を、Ｎ2を用いて１０℃で１．０時間脱ガスした。この混合物中に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＣＨ2Ｃｌ2，１６．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、内部温度が８０℃に達するまでその一部を留去しながら８０℃に移行させ、そして１０時間撹拌した。反応が完結した（ＨＰＬＣ分析）後、この混合物を室温に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）を加え、そして０．５時間撹拌した。この溶液をＣＨ2Ｃｌ2（７５０ｍＬ及び５００ｍＬ）で洗浄した。水相に５０％ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を入れ、ｐＨ＞１３に調整した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（２．０Ｌ）を添加後、活性炭（５０ｇ）を、この有機層中に加えた。この混合物をセライト・パッド（５０ｇ）に通してろ過した。共沸蒸留を行なった。更にｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を添加後、この反応を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１５７ｇ，０．６ｍｏｌ）を、この溶液中に５℃でゆっくり加えた。反応が完結した（ＨＰＬＣ分析）後、反応混合物を１０％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。イソプロパノール（１２０ｍＬ）中の５〜６Ｎ ＨＣｌの溶液を１０℃で粗有機層中に入れた。次いで更にｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加え、この懸濁液を終夜室温に放置した。この結果生じた固形物を１０℃でろ過し、そしてオーブン中、５０℃で乾燥すると、所望の生成物（１２４ｇ，７５％）が白色固形物として得られた：融点＝２２０℃。
分析、計算値 Ｃ14Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏ−ＨＣｌ：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７．実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８。
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 8.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56-7.20 (m, 3H), 4.51 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 299 (M+H)。
【００７７】
Ｉ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化１３】
2013515733.tif 000015
パールフラスコ（Parr flask）に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１２３ｇ，０．３７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７４０ｍＬ）を室温で入れた。次いで、５％ Ｐｔ／Ｃ（３６．９ｇ，３０ｗ／ｗ％）を加えた。反応フラスコをパール水素化システムに配置し、そして５０〜６０ｐｓｉにてＨ2を充填した。この混合物を、圧力が定常状態に達するまでＨ2を充填しながら、＞４８時間振とうした（更に再充填しなくて一晩後に１０〜２０ｐｓｉが観察されるが、昼間の間の２〜３時間毎にＨ2を再充填して５０〜６０ｐｓｉにする）。ＨＰＬＣ分析によって反応の完結が示されたとき、反応混合物をセライト・パッドに通してろ過した。このろ液を、ｎ−ＢｕＯＡｃ（１．２５Ｌ）を加えながら４０〜５０℃で蒸留した。ＭｅＯＨの蒸留が完結した後、更にｎ−ＢｕＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。この結果生じた懸濁液を終夜室温に冷却した。この懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過し、オーブン中、５０℃で乾燥すると、所望の生成物（１１２ｇ，８９％）が白色固形物として得られた：ｍｐ＝１３４℃。
分析、計算値 Ｃ14Ｈ10Ｆ4Ｎ2Ｏ−ＨＣｌ：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８；
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.16-6.98 (m, 3 H), 4.34 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz,
2H), 3.14-2.99 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 305.4 (M+H)。
【００７８】
Ｊ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１４】
2013515733.tif 000016
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．８１８ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．９ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．９１９ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．６２０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳの双方によってこの反応が完結したことが示された。この混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１〜５％）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１．３６８ｇ，８６％）が白色泡状固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 4H), 7.15-7.01 (m, 1H), 6.89 (br s, 1H), 4.52 (br s, 3H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 1.90-1.65 (m, 4H);19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -56.52 (s, 3F), -75.40 (s, 3F), -118.98 (s, 1F); 
LC Rt 3.52分；MS 590(M+1,100%)。
【００７９】
Ｋ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１５】
2013515733.tif 000017
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（２１．５７４ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（６５．５ｇ，４７４ｍｍｏｌ（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ（２９０ｍＬ／７３０ｍＬ）中））を室温で終夜撹拌すると、その時間の間にこの懸濁液は均質になった。反応混合物を真空下にて濃縮し、大部分のメタノールを除去し、残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（１７．５２０ｇ，９７％）が透明な無色の粘性のあるゴム状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 4H), 7.00-6.99 (m, 1H), 4.60 (br s, 2H),  4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.86 (br s, 2 H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -56.69 (s, 3F), -121.96 (s, 1F);
LC 2.47分；MS 494(M+1,98%)。
【００８０】
Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）中の上記物質（２．８５６ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｎ ＨＣｌ／Ｅｔ2０（３．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を滴下した。固形沈殿物が形成し、そのエーテル溶液をデカントオフした。固形物を真空ろ過によって回収し、そして更なるＥｔ2Ｏで洗浄した。白色生成物（２．４７５ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）を高真空下にて乾燥し、残留溶媒を除去した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 7.58 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.44 (br s, 1H), 4.00 (br s, 2H), 3.68 (t, J =  5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -55.64 (s, 3F), -119.95 (s, 1F);
LC 2.65分; MS 494 (M+1, 99%);
ＣＨＮ：理論値：Ｃ ５６．１４％，Ｈ ５．３８％，Ｎ ７．８６％（０．２７Ｈ2Ｏとして計算された（calc'd））。実測値：Ｃ ５５．９１％，Ｈ ５．１６％，Ｎ ７．５３％。
【００８１】
実施例２
［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１６】
2013515733.tif 000018
【００８２】
Ａ．４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１７】
2013515733.tif 000019
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４−ピペリドン一水和物・塩酸塩（２５ｇ，８８．２２ｍｍｏｌ）、２−トリメチルシリルエチル ｐ−ニトロフェニルカーボナート（2-trimethylsilylethyl p-ニトロphenylcarbonate）（５０ｍＬ，３５９．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５０ｍＬ，０．３４５ｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１０．７８ｇ，８８．２４ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で２時間暖め、次いで室温に冷却せしめた。この混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（４×１００ｍＬ）で、黄色がすべて有機相から除去されるまで洗浄した。次いで有機相をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相を真空下にて濃縮すると、表題化合物（１９．３５ｇ，９０％）が無色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.22 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.44 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.02 (m, 2H), 0.04 (s, 9H)。
【００８３】
Ｂ．４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸
２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１８】
2013515733.tif 000020
−７０℃で、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を含むフラスコに、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（６０ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１３．３ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−６５℃と−７０℃の間に維持して、滴下ロートを介して２０分間にわたって加えた。この溶液を−７０℃で４５分間にわたって撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中のフェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１９．６５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたって滴下した。この溶液を０℃に暖め、そして３時間撹拌した。次いでこの反応物を真空下にて濃縮し、そして残留物、４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチル−シラニル−エチルエステルは更に精製することはせずに使用した。
【００８４】
アセトニトリル（３００ｍＬ）中の４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチル−シラニル−エチルエステル（２０．６５ｇ，５５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−シアノフェニルボロン酸（８．９ｇ，６０．６ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて２Ｍ 炭酸ナトリウム（８２．５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．９８ｇ，１６５ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３．１８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流下で９０分間暖め、次いで室温に冷却せしめ、ろ過した。このろ液を濃縮し、そして２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（３００ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（５：１：１）を用いて、ＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１０．４６ｇ，５８％）が黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.52 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1 H), 4.23 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
【００８５】
Ｃ．４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化１９】
2013515733.tif 000021
エタノール（２５０ｍＬ）中の１０％ウエットタイプ（ｗｅｔ）Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）のスラリーに、濃ＨＣｌ（２．９ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ）及び４−（３−シアノフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１０．４ｇ，３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に５０ｐｓｉで４時間水素添加した。次いでこの混合物をセライトケーキ上でろ過し、そしてこのケーキを過剰のエタノールで洗浄した。次いでこのろ液を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏ／ペンタンでトリチュレートし、そしてろ過すると、表題化合物（７．１ｇ，６７％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.41-7.27 (m, 4H), 4.26 (dm, J = 13.5 Hz, 2H), 4.20 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.92 (bm, 2H), 2.79 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.84 (dm, J = 12.9 Hz, 2H), 1.62 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.06 (s, 9H);
MS (APCI, MeOH/H2O) m/z 336, 335 (M++1, 100), 191。
【００８６】
Ｄ．４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル
【化２０】
2013515733.tif 000022
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）中の４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１１．１ｇ，２９．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｂｏｃ−無水物（６．５４ｇ，２９．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。次いで有機相を分離し、水及びブラインで洗浄した。次いで有機相を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、そして真空下にて濃縮すると表題化合物（１３．４１ｇ，１００％）が油状物として得られた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 4.85 (bs, 1H), 4.29 (d, J = 5.8 Hz, 4H), 4.19 (m, 2H), 2.83 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 2.64 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.01 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 0.04 (s, 9H)。
【００８７】
Ｅ．（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１】
2013515733.tif 000023
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１３．４１ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ，３４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃に２時間暖め、次いで室温に冷却せしめ、そして終夜放置した。この反応を完結するために、この混合物を５０℃で更に３時間加熱した。次いでこの混合物を真空下にて濃縮し、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、そしてＥｔ2Ｏで抽出した。水相を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した、有機相を集め、ブラインで洗浄し、分離し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相をろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（８．３ｇ，９３％）が黄色油状物として得られ、これは更に精製することはせずに用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 1H), 7.07-7.13 (m, 3H), 4.85 (bs, 1H), 4.29 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (dm, J = 12.0 Hz, 2H), 2.72 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 12.0, 3.6 Hz,1H), 1.81 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 3H), 1.46 (s, 9H)。
【００８８】
Ｆ．７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２２】
2013515733.tif 000024
室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の７−メチルインドール（１．０１ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２１７ｍｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで２−（４−モルホリン）エチルブロミド（１．６４ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、そして水相を再び酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物を溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いて、ＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１．６０ｇ，８５％）が橙色の油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.45 (d, H), 4.44 (t, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.72-2.67 (m, 5H), 2.45 (m, 4H)。
【００８９】
Ｇ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２３】
2013515733.tif 000025
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール（１．６０ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ，７．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を１５０ｍＬの水で希釈し、そして水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ（３５：６５）を用いて、ＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（２．２０ｇ，９９％）が黄色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.93 (m, 4H), 3.29 (t, 2H), 3.09 (br s, 4H), 2.71 (s, 3H)。
【００９０】
Ｈ．７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−
カルボン酸
【化２４】
2013515733.tif 000026
水（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２．２０ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０Ｎ 水酸化ナトリウム（１６ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてその結果生じた混合物を完了するまで還流した。この混合物を室温に冷却し、そして６Ｎ ＨＣｌの溶液を用いて酸性にし、およそｐＨを２〜３にした。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、急速冷凍し、そして凍結乾燥した。その結果生じた固形物をメタノール：ジクロロメタン（１：９）でトリチュレートした。この固形物をろ別し、そしてこのろ液を真空下にて蒸発させると、表題化合物（１．８０ｇ，９６％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.06(s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.14-7.02 (m, 2H), 4.98 (t, 2H), 4.04-3.94 (br m, 4H), 3.65-3.54 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)。
【００９１】
Ｉ．（３−｛１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２５】
2013515733.tif 000027
ジクロロメタン中の７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４６４ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、（３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル・塩酸塩（５３０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（４２６ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７７ｍＬ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で希釈した。水相を酢酸エチル（３×４５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し次いで分離し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物を溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（３：９７）を用いて、ＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物が白色固形物として得られた（４５０ｍｇ，４４％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28-6.96 (m, 6H), 4.56 (m, 4H), 4.20 (bs, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.74 (m, 5H), 2.47 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【００９２】
Ｊ．［４−（３−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２６】
2013515733.tif 000028
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ，８ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）中の（３−｛１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４３２ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そして室温で２５分間撹拌した。この混合物を真空乾燥し、残留物を終夜エーテルに懸濁した。この懸濁液をろ過し、そしてケーキをエーテルで２回リンスした。この固形物を真空下にて乾燥すると、表題化合物（３７５ｍｇ，９８％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (br s, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.89-3.68 (m, 6H), 3.57-3.42 (m, 3H), 3.21-3.02 (m, 4H), 2.86 (m, H), 2.74 (s, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 2H)。
【００９３】
実施例３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２７】
2013515733.tif 000029
【００９４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２８】
2013515733.tif 000030
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 4.56 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.17 (m, 3H), 2.73 (m, 6H), 2.47 (m, 4H), 1.90-1.72 (m, 4H)。
【００９５】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
メタノール：水（２：１）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（５５８ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．３３ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この溶媒を真空下にて除去し、そして水性残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、固形物が生じた。
【００９６】
この固形物に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ，８ｍＬ，３２．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２５分間撹拌した。この混合物を真空乾燥し、残留物を終夜エーテルでトリチュレートした。この懸濁液をろ過しそしてこのケーキをエーテルで２回リンスした。この固形物を真空下にて乾燥すると、表題化合物（４９０ｍｇ，９８％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (br s, 2H), 7.80 (s, H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.90 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 4H), 3.86-3.45 (m, 12H), 2.74 (s, 3H), 1.82-1.62 (m, 4H);
MS m/z: [M+H]+= 461。
【００９７】
実施例４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２９】
2013515733.tif 000031
【００９８】
Ａ．７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール
【化３０】
2013515733.tif 000032
表題化合物を、出発物質として７−メチルインドール及び１−ブロモ−３−フェニルプロパンを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.5 (d, H), 4.3 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.15 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=250。
【００９９】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化３１】
2013515733.tif 000033
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.15 (d, H), 4.4 (t, 2H), 2.7(t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.2 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=346。
【０１００】
Ｃ．７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３２】
2013515733.tif 000034
２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）及び６Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）を、終夜加熱・還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ＝２にした。その結果生じた沈殿物を表題化合物として回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (t, 2H), 2.0 (t, 2H);
MS m/z: [M+H]+=294。
【０１０１】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３３】
2013515733.tif 000035
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.35-7.0 (m, 10H), 6.6 (bs,
1H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.35 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.5 (s, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=580。
【０１０２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３４】
2013515733.tif 000036
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−フェニル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.7 (s, H), 7.55 (m, 2H), 7.4-7.2 (m,
7H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.6 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=484。
【０１０３】
実施例５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化３５】
2013515733.tif 000037
【０１０４】
Ａ．２，２，２−トリクロロ−１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化３６】
2013515733.tif 000038
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の７−メチルインドール（１０ｇ，７６．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（８ｍＬ，９９．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてトリクロロアセチルクロリド（１１ｍＬ，９９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、そして終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして１Ｎ ＨＣｌ（２×）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。２０％酢酸エチル／ヘプタンを用いて溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１９ｇ，９０％収率）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (bs, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.2 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=276, 278。
【０１０５】
Ｂ．７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化３７】
2013515733.tif 000039
２，２，２−トリクロロ−１−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１８．５ｇ，６６．８ｍｍｏｌ）及び１Ｎ ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（７００ｍＬ）の混合物を、終夜室温で撹拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、そして粗生成物を１５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2を用いるフラッシュクロマトグラフーによって精製すると、表題化合物（６ｇ，４８％収率）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.5 (bs, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=190。
【０１０６】
Ｃ．７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化３８】
2013515733.tif 000040
表題化合物を、出発物質としてＤＭＦ中の７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び２−ブロモエチルベンゼンを用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.6 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.1 (t, 2H), 2.8 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=294。
【０１０７】
Ｄ．７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３９】
2013515733.tif 000041
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．４６ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この溶液を、４５℃に２時間暖め、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を、濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ＝２にし、そしてその結果生じた沈殿物を表題化合物として回収した（０．３３５ｇ，７６％収率）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.35-7.2 (m, 5H), 7.1 (m, H), 7.0 (m, H), 4.6 (t, 2H), 3.1 (t, 2H), 2.75 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=280。
【０１０８】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化４０】
2013515733.tif 000042
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.2-7.0 (m, 8H), 6.6 (bs, H), 4.6 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (bs, 1H), 3.15 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 1.7 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=566。
【０１０９】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化４１】
2013515733.tif 000043
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（７−メチル−１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.3-7.1 (m, 6H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.3 (bs, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6  (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+= 470。
【０１１０】
実施例６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４２】
2013515733.tif 000044
【０１１１】
Ａ．７−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化４３】
2013515733.tif 000045
表題化合物を、出発物質として７−ブロモ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.55 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.47 (d, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
【０１１２】
Ｂ．７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化４４】
2013515733.tif 000046
表題化合物を、出発物質としてシクロプロピルボロン酸（cyclopropylboronic）及び７−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて、Wallace, D. J.
et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990による手順に従って製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.45-7.40 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.98-6.91 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.88 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.01-0.95 (m, 2H), 0.85-0.80 (m, 2H)。
【０１１３】
Ｃ．１−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化４５】
2013515733.tif 000047
表題化合物を、出発物質として７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 4.91 (t, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.05-0.99 (m, 2H), 0.88-0.83 (m, 2H)。
【０１１４】
Ｄ．７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４６】
2013515733.tif 000048
表題化合物を、出発物質として１−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.84 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43-2.37 (m, 1H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H)。
【０１１５】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４７】
2013515733.tif 000049
ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６９０ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６６１ｍｇ，３．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（４０７ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１５ｍＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩（１．０１ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加え、そして４０℃で４時間加熱した。この混合物を水中に注ぎ、有機層を分離させた。水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗残留物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１５：８５）を用いてＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１．３４ｇ，９２％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.17 (bs, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.45 (s, H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 4.81 (t, 2H), 4.47 (br d, 2H), 3.37 (d, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.00 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 1.83-1.61 (m, 4H), 1.01-0.93 (m, 2H), 0.84-0.79 (m, 2H）。
【０１１６】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４８】
2013515733.tif 000050
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.22 (br s, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 4.79 (t, 2H), 4.40 (br d, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.20-2.99 (m, 3H), 2.3-2.29 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 4H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.83-0.78 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+= 450。
【０１１７】
実施例７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４９】
2013515733.tif 000051
【０１１８】
Ａ．７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化５０】
2013515733.tif 000052
表題化合物を、出発物質としてＤＭＦ中の７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び４−（３−クロロ−プロピル）−モルホリンを用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.9 (m, 3H), 3.7 (m, 4H), 2.8 (s, 3 H), 2.4 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=317。
【０１１９】
Ｂ．７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５１】
2013515733.tif 000053
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を２時間、加熱・還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ＝２にし、次いで真空下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。水相を凍結乾燥して乾燥し、そして固形物を１０％アセトニトリル／水でトリチュレートし、回収すると表題化合物（０．８５ｇ，７４％収率）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.6 (bs, 1H), 8.1 (s, H),  7.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (t, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.1 (m, 5H), 2.75 (s, 3H), 2.2 (m, 3H);
MS m/z: [M+H]+=303。
【０１２０】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５２】
2013515733.tif 000054
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, H), 4.5 (m, 6H), 3.9 (m, 4H), 3.45 (bs, H), 3.15 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=589。
【０１２１】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５３】
2013515733.tif 000055
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.45 (m, 4H), 4.0 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 3.15 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H); 
MS m/z:[M+H]+=493。
【０１２２】
実施例８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化５４】
2013515733.tif 000056
【０１２３】
Ａ．７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール
【化５５】
2013515733.tif 000057
表題化合物を、出発物質として７−メチルインドール及び２−（２−クロロエチル）１−メチルピペリジン・塩酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.45 (d, 2H), 4.4 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 6H);
MS m/z: [M+H]+=257。
【０１２４】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン
【化５６】
2013515733.tif 000058
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d,1H), 7.95 (dd, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H),
4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (m, 1H), 2.7 (m, 7H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.9 (m, 3H);
MS m/z: [M+H]+=353。
【０１２５】
Ｃ．７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５７】
2013515733.tif 000059
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.7 (m, 6H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 4H); 
MS m/z: [M+H]+=301。
【０１２６】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化５８】
2013515733.tif 000060
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
MS m/z: [M+H]+=587。
【０１２７】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化５９】
2013515733.tif 000061
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛７−メチル−１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2-10.8 (bd, 1H), 8.5 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.65
(m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m 2H), 3.2 (m, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.2-2.0 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 9H);
MS m/z: [M+H]+=491。
【０１２８】
実施例９
［４−（５−アミノメチル−２−ジフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６０】
2013515733.tif 000062
【０１２９】
Ａ．４−アジドメチル−２−ブロモ−ベンズアルデヒド
【化６１】
2013515733.tif 000063
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の２−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンズアルデヒド（ＵＳ ２００３１１４７０３Ａ１）（７．５４０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（３．５２７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＥｔ2Ｏで希釈し、そして水次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（６．３９ｇ，９８％）が橙色の油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J =
1.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J =  0.9 Hz, 7.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H)。
【０１３０】
Ｂ．４−アジドメチル−２−ブロモ−１−ジフルオロメチル−ベンゼン
【化６２】
2013515733.tif 000064
ＣＨ3ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−アジドメチル−２−ブロモ−ベンズアルデヒド（６．４７ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（５．４ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。琥珀色の溶液を８４℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔ2Ｏで希釈した。有機層を飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（５〜３０％）を用いるシリカゲルを用いて精製すると、表題生成物（５．１１ｇ，７２％）が淡黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 54.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -114.4 (2F);
LC 3.21分；MS 263(M+1,88%)。
【０１３１】
Ｃ．３−ブロモ−４−ジフルオロメチル−ベンジルアミン
【化６３】
2013515733.tif 000065
Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（７ｍＬ／７０ｍＬ）中の４−アジドメチル−２−ブロモ−１−ジフルオロメチル−ベンゼン（４．６７ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（９．３０ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下にて濃縮して、ＴＨＦを除去し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、そしてこの水溶液をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。水層を０℃に冷却し、そして６．２５Ｎ ＮａＯＨ（約３０ｍＬ）を、およそｐＨ１０になるまで加えた。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（３．８３ｇ，９１％）が油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.60 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.90 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.42 (br s, 2H);
LC 1.23分；MS 236,238(M+1)。
【０１３２】
Ｄ．４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化６４】
2013515733.tif 000066
Ｈ2Ｏ／ＩＰＡ（３．２ｍＬ／６．６ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ジフルオロメチル−ベンジルアミン（１．０２３ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．６５１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ3（０．３６４ｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ2を用いて２０分間にわたって脱ガスした。Ｐｄ−ｄｐｐｆＣｌ2をこの混合物に加え、その結果生じた混合物を８５℃で２２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を２０分間撹拌した後、これをＣＨ2Ｃｌ2（×３）で洗浄し、水層を５０％ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理して、ｐＨ＞１３に調整した。この水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、そして有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（０．９２６ｇ，９１％）が油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.71-8.68 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d,
J = 9.9 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 6.49 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.5 (br s, 2H)。
【０１３３】
Ｅ．Ｎ−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化６５】
2013515733.tif 000067
ｎ−ＢｕＯＡｃ（３０ｍＬ）中の４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン（２．３５０ｇ，１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で無水トリフルオロ酢酸を滴下した。その結果生じた溶液を４時間撹拌し、次いで反応混合物を１０％Ｎａ2ＣＯ3（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮・乾燥した。残留物をｎ−ＢｕＯＡｃ（５ｍＬ）中に加え、そしてエーテル中の２．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた溶液を２０分間撹拌し、次いで真空下にて濃縮すると、表題生成物が泡状固形物として提供された（３．２７７ｇ，８８％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br s, 1H), 8.92 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.83-7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (t, J = 42 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6 Hz, 2H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.75 (s, 3F), -107.59 (2F)。
【０１３４】
Ｆ．Ｎ−（４−ジフルオロメチル−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化６６】
2013515733.tif 000068
パールフラスコに、Ｎ−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩（１．８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を室温で入れ、次いで５％Ｐｔ／Ｃ（０．５３ｇ，３０ｗ／ｗ％）を加えた。反応フラスコをパール水素化システムに配置し、そして５０〜６０ｐｓｉにてＨ2を充填した。この混合物を、Ｈ2を充填して、圧力が定常状態になるまで２４時間振とうした。ＨＰＬＣ分析によって反応の完結が示されたとき、反応混合物をセライト・パッドに通してろ過した。ろ液を真空下にて濃縮・乾燥すると、表題生成物が白色固形物として得られた（１．６３ｇ，８８％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ  10.09 (br m, 1H), 8.5 (br s, 2H), 7.57 (d, J = 7.8
Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.33-3.04 (m, 3H), 3.05
-3.00 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.01 (s, 3F), -109.36 (d, 2F);
LC 1.78分；MS 337(M+1,97%)。
【０１３５】
Ｇ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化６７】
2013515733.tif 000069
表題生成物が出発物質として７−メチル−１Ｈ−インドール（５ｇ，３８．２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｅ中の記載と同様な方法得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 6.45 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
【０１３６】
Ｈ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化６８】
2013515733.tif 000070
表題生成物（９ｇ，８４％）が出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（７．１ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で得られた。粗製物は、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１５％）を用いるシリカゲルで精製された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)。
【０１３７】
Ｉ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化６９】
2013515733.tif 000071
表題生成物（７．３ｇ，１００％）が出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（９ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｇ中の記載と同様な方法で、そして加熱・還流し、その後１１０℃で終夜撹拌して得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.05 (t,
1H), 6.95 (d, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。
【０１３８】
Ｊ．Ｎ−（４−ジフルオロメチル−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化７０】
2013515733.tif 000072
表題生成物（０．１７３ｇ，６８％）が出発物質としてＮ−（４−ジフルオロメチル−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩（０．１７２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１０８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｊ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31-7.23
(m, 2H), 7.09 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.60-4.52 (m, 4H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.50 (br d, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.72 (s, 3H), 1.85-1.72 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -75.39 (s, 3F), -109.00 (d, 2F);
LC 3.29分；MS 552(M+1,94%)。
【０１３９】
Ｋ．［４−（５−アミノメチル−２−ジフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７１】
2013515733.tif 000073
表題化合物（０．０９８ｇ，６４％）が出発物質としてＮ−（４−ジフルオロメチル−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．１７３ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 2H), 7.70-7.51 (m, 4H), 7.41 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.05-6.90 (m, 2H), 4.58 (t, 2H), 4.45 (br d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.20-3.00 (br m, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.72 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -109.65 (d, J = 58.5 Hz, 2F);
ＬＣ ２．３６分；ＭＳ ４５６（Ｍ＋１，９５％）。
【０１４０】
実施例１０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化７２】
2013515733.tif 000074
【０１４１】
Ａ．７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール
【化７３】
2013515733.tif 000075
表題化合物を、出発物質として３−（３−ブロモ−プロピル）−ピリジン及び７−メチルインドールを用い、実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.37 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.39 (d, 1H), 4.31 (t, 2H), 2.64-2.50 (m, 5H), 2.07-1.97 (s, 2H)。
【０１４２】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化７４】
2013515733.tif 000076
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドールを用い、実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.57 (br s, 2H), 8.19-8.09 (m, 3 H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 4.51 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 2H)。
【０１４３】
Ｃ．７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化７５】
2013515733.tif 000077
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用い、実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (br s, 1H), 8.46-8.40 (m, 2H),8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.95 (m, 1H), 4.44 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H)。
【０１４４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化７６】
2013515733.tif 000078
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.42-8.37 (m, 2H), 8.07 (br s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 6H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.69-2.62 (m, 5H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H)。
【０１４５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化７７】
2013515733.tif 000079
表題化合物を出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用い、実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.32 (br s, 3H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.18-1.61 (m, 4H);
MS m/z: [M+H]+=485。
【０１４６】
実施例１１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化７８】
2013515733.tif 000080
【０１４７】
Ａ．７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化７９】
2013515733.tif 000081
Ｎ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシルアミンは、出発物質として２−ニトロベンゾトリフルオリドを用いて、Oxley, P. W. et al. Org. Syn. 1989, 67, 187-190による手順に従って製造された。粗混合物は、精製することなく次の工程で使用した。
【０１４８】
表題化合物は、出発物質としてＮ−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ヒドロキシルアミンを用いて、Jih Ru Hwn et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582による手順によって製造された。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.37 (d, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 3.86 (s, 3H)。
【０１４９】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化８０】
2013515733.tif 000082
表題化合物を、出発物質として７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び２−メトキシエチルブロミドを用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.47 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.27 (s, 3H)。
【０１５０】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８１】
2013515733.tif 000083
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ2Ｏ（１：１：１）（１５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（７６３ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（５３３ｍｇ，１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。この溶媒を真空下にて除去し、そして水性残留物を急速冷凍し、そして凍結乾燥した。この固形物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：１：１）でトリチュレート（titrated）した。この結果生じた懸濁液をろ過し、そしてろ液を真空下にて蒸発させ、そして真空乾燥させると、表題化合物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.24 (s, 3H)。
【０１５１】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化８２】
2013515733.tif 000084
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.07 (d, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.48-4.38 (m, 6H), 3.66 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.32-3.04 (m, 3H), 1.87-1.65 (m, 4H)。
【０１５２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化８３】
2013515733.tif 000085
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (br s, 3 H), 8.08 (d, 1H), 7.82 (s, H), 7.66 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.49-4.59 (m, 4H), 4.00 (m, 2H), 3.65 (m, 2 H), 3.24 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 3 H), 1.83-1.63 (m, 4H)。
【０１５３】
実施例１２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化８４】
2013515733.tif 000086
【０１５４】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒド
【化８５】
2013515733.tif 000087
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒドを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.6 (d, H), 4.8 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=204。
【０１５５】
Ｂ．７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化８６】
2013515733.tif 000088
表題化合物は１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルバルデヒドを出発物質として用い、Wong et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, pp 8386-95による手順によって製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H),
7.0 (s, 1H),  6.6 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=226。
【０１５６】
Ｃ．１−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化８７】
2013515733.tif 000089
表題化合物を、出発物質として７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=322。
【０１５７】
Ｄ．７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８８】
2013515733.tif 000090
表題化合物を、出発物質として１−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.5 (d, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m , 1H), 7.2 (s, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=270。
【０１５８】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化８９】
2013515733.tif 000091
表題化合物を、出発物質として７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2  (m, 3H), 7.0  (m, 2H), 6.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 6H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=556。
【０１５９】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化９０】
2013515733.tif 000092
表題化合物は、Ｎ−（３−｛１−［７−ジフルオロメチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを出発物質として用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H);
LCMS m/z: [M+H]+=460。
【０１６０】
実施例１３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化９１】
2013515733.tif 000093
【０１６１】
Ａ．７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化９２】
2013515733.tif 000094
表題化合物を、出発物質として７−メチルインドール及び１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン・塩酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.55 (m, 4H), 1.80 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=229。
【０１６２】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化９３】
2013515733.tif 000095
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.0 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.6 (m, 8H)。
MS m/z: [M+H]+=229。
【０１６３】
Ｃ．７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化９４】
2013515733.tif 000096
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.0 (t, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.9 (m, 4H)。
MS m/z:[M+H]+=273。
【０１６４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化９５】
2013515733.tif 000097
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 2H), 7.2-7.0  (m, 5H), 4.9 (t, 2H), 4.6 (bs, 1H),  4.5 (m, 2H), 3.7 (bs, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3-3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.6 (bs, 2H), 2.2 (m, 4H),  1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=559。
【０１６５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化９６】
2013515733.tif 000098
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (bs, 1H), 8.4 (bs, 2H),7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.2-3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.0-1.8 (m, 8H);
MS m/z: [M+H]+=463。
【０１６６】
実施例１４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化９７】
2013515733.tif 000099
【０１６７】
Ａ．７−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化９８】
2013515733.tif 000100
Ｎ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドロキシルアミンは、出発物質として１−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロベンゼンを用い、Evans, D. A. et al., Org. Lett., 2006, vol. 8, pp. 3351-3354による手順に従って製造された。粗生成物は、精製することなく次の工程で使用された。
【０１６８】
表題化合物を、出発物質としてＮ−（２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ヒドロキシルアミンを用いて実施例１１Ａ中の記載と同様な方法で製造した。粗混合物は精製することなく次の工程で使用された。
【０１６９】
Ｂ．７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2013515733.tif 000101
表題化合物を、出発物質として７−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び２−メトキシエチルブロミドを用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.96 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.16 (q, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.53 (t, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H)。
【０１７０】
Ｃ．７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１００】
2013515733.tif 000102
表題化合物を、出発物質として７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１１Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。
【０１７１】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１０１】
2013515733.tif 000103
表題化合物を、出発物質として７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.22 (br s, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.17-6.95 (m, 4H), 6.89 (t, 1H), 4.54-4.44 (m, 4H), 4.37 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.01 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 4H)。
【０１７２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０２】
2013515733.tif 000104
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−ジフルオロメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br s, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 4.54-4.51 (m, 2H), 4.44-4.40 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 3H), 1.83-1.60 (m, 4H)。
【０１７３】
実施例１５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化１０３】
2013515733.tif 000105
【０１７４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミド
【化１０４】
2013515733.tif 000106
表題化合物を、出発物質として１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.0 (m, 11H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.4 (m, 4H), 3.2 (t, 2H), 3.0 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=552。
【０１７５】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化１０５】
2013515733.tif 000107
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛４−フルオロ−３−［１−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ベンジル｝−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 8H), 4.5 (t, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 5H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=456。
【０１７６】
実施例１６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１０６】
2013515733.tif 000108
【０１７７】
Ａ．１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化１０７】
2013515733.tif 000109
表題化合物を、出発物質として７−メチルインドール及び１−ブロモ−３−フルオロ−プロパンを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.2 (m, H), 2.1 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=192。
【０１７８】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１０８】
2013515733.tif 000110
表題化合物を、出発物質として１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4
.6 (m, 3H), 4.4 (t, 1H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 1H)。
MS m/z: [M+H]+=288。
【０１７９】
Ｃ−１．１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び
Ｃ−２．１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１０９】
2013515733.tif 000111
表題化合物は出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用い、実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造された。
MS m/z: [M+H]+=234, 236。
粗１：１混合物は次の工程で使用された。
【０１８０】
Ｄ−１．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド及び
Ｄ−２．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１１０】
2013515733.tif 000112
表題化合物は出発物質として１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩の混合物を用い、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造された。
【０１８１】
Ｄ−１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.8 (bs, 1H), 4.5 (m, 7H), 4.4 (t, 1H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.3 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=522。
Ｄ−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (m, 6H), 3.6 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=520。
【０１８２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１１１】
2013515733.tif 000113
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.75 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+= 426。
【０１８３】
実施例１７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化１１２】
2013515733.tif 000114
表題化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを出発物質として用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.6 (m, 6H);
MS m/z: [M+H]+=424。
【０１８４】
実施例１８
３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル
【化１１３】
2013515733.tif 000115
【０１８５】
Ａ．７−シアノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１１４】
2013515733.tif 000116
表題化合物は、７−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（実施例６Ａ）及びシアン化銅（Ｉ）を出発物質として用い、ＷＯ ２００５／０４０１３３（ｐｐ．１５２）による手順によって製造された。粗混合物は精製することなく次の工程で使用された。
【０１８６】
Ｂ．Ｎ−（３−｛１−［７−シアノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１１５】
2013515733.tif 000117
表題化合物を、出発物質として７−シアノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用い、実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.32 (br s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 4.66 (t, 2H), 4.46 (br d, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.18-2.98 (m, 3H), 1.84-1.62 (m, 4H)。
【０１８７】
Ｃ．３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボニトリル・塩酸塩
【化１１６】
2013515733.tif 000118
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−シアノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br s, 3H), 8.09 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.40-7.19 (m, 3H), 4.70 (t, 2H), 4.41 (br d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.01 (m, 4H), 1.81-1.63 (m, 4H)。
【０１８８】
実施例１９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１１７】
2013515733.tif 000119
【０１８９】
Ａ．７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１１８】
2013515733.tif 000120
表題化合物を、出発物質としてシクロブチルボロン酸を用いて実施例６Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.42 (m, 1H), 4.45 (t, 2H), 4.15-4.01 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.08-1.95 (m, 2H)。
【０１９０】
Ｂ．１−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化１１９】
2013515733.tif 000121
表題化合物を、出発物質として７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.19 (d, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 4.58 (t, 2H), 4.10 (五重線, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 4H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H)。
【０１９１】
Ｃ．７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１２０】
2013515733.tif 000122
表題化合物を、出発物質として１−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (br s, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.53 (t, 2H), 4.07 (五重線, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H)。
【０１９２】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化１２１】
2013515733.tif 000123
表題化合物を、出発物質として７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 7.96 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 4H), 4.38 (m, 2 H), 4.08 (五重線, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.40-2.20 (m, 4H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.84-1.62 (m, 5H)。
【０１９３】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１２２】
2013515733.tif 000124
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−シクロブチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (br s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.51 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.13-3.98 (m, 3H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.90-1.61 (m, 5H）。
【０１９４】
実施例２０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１２３】
2013515733.tif 000125
【０１９５】
Ａ−１．２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノール及び
Ａ−２．２−［２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エトキシ］−エタノール
【化１２４】
2013515733.tif 000126
表題化合物は出発物質として７−メチルインドール及び２−ブロモエタノールを用い、実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造された。
Ａ−１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 2.7 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=176。
Ａ−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 2.7 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=220。
【０１９６】
Ｂ．トリフルオロ酢酸 ２−［７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチルエステル
【化１２５】
2013515733.tif 000127
表題化合物を出発物質として２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノールを用い、実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.0 (t, 2H), 2.7 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=367。
【０１９７】
Ｃ．１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１２６】
2013515733.tif 000128
表題化合物を出発物質としてトリフルオロ酢酸 ２−［７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチルエステルを用い、実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 5.0 (t, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=220。
【０１９８】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１２７】
2013515733.tif 000129
表題化合物を出発物質として１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用い、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 5.0 (t, 1H), 4.4 (m, 6H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=506。
【０１９９】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１２８】
2013515733.tif 000130
表題化合物を出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.6 (s, H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 5H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7
(s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=410。
【０２００】
実施例２１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化１２９】
2013515733.tif 000131
【０２０１】
Ａ．トリフルオロ酢酸 ２−｛２−［７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エトキシ｝−エチルエステル
【化１３０】
2013515733.tif 000132
表題化合物を出発物質として２−［２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エトキシ］−エタノールを用い、実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.3 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 2.7 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=412。
【０２０２】
Ｂ．１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１３１】
2013515733.tif 000133
表題化合物を出発物質としてトリフルオロ酢酸 ２−｛２−［７−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エトキシ｝−エチルエステルを用い、実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.6 (m, 3H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 2.7 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=264。
【０２０３】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化１３２】
2013515733.tif 000134
表題化合物を出発物質として１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用い、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 2H), 7.2- 7.0 (m, 5H), 6.8 (bs, 1H), 4.6 (m, 4H), 4.5 (d, 2H) 3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.4 (m, H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=550。
【０２０４】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化１３３】
2013515733.tif 000135
表題化合物を出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドを用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (bs, 2H), 7.7 (s,1 H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (d, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.7 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H)。
MS  m/z: [M+H]+=454。
【０２０５】
実施例２２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１３４】
2013515733.tif 000136
【０２０６】
Ａ−１．２−（７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−エタノール及び
Ａ−２．２−［２−（７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−エトキシ］−エタノール
【化１３５】
2013515733.tif 000137
表題化合物は出発物質として７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール及び２−ブロモエタノールを用い、実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造された。
Ａ−１
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.0 (m, 2H)。
Ａ−２
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (d,1 H), 7.1 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H)。
【０２０７】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１３６】
2013515733.tif 000138
表題化合物を、出発物質として２−（７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−エタノールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.0 (t, 2H)。
【０２０８】
Ｃ．１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１３７】
2013515733.tif 000139
表題化合物を出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用い、実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 8.1 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 5.0 (m, H),
4.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H)。
【０２０９】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１３８】
2013515733.tif 000140
表題化合物は、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を出発物質として用い、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (bs, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 4H), 5.0 (t, 1H), 4.4 (m, 6H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
【０２１０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１３９】
2013515733.tif 000141
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H),
7.2 (m, 3H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.75 (m, 3H), 3.1 (m, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=480。
【０２１１】
実施例２３
（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル・塩酸塩
【化１４０】
2013515733.tif 000142
【０２１２】
Ａ．４−アミノメチル−２−ブロモ−フェノール・臭化水素酸塩
【化１４１】
2013515733.tif 000143
酢酸（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンジルアミン（６．０ｇ，４８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（３３％ｗｔ，２４ｍＬ）中のＨＢｒを滴下した。添加が完結した後、酢酸（２５ｍＬ）中の臭素（２５ｍＬ．４８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を吸引ろ過によって回収し、酢酸及びＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下にて乾燥すると、生成物（８．０５ｇ，５８％）が白色粉末として生じた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (br s, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.05-6.85 (m, 1H), 4.05-3.75 (m, 2H)。
【０２１３】
Ｂ．（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４２】
2013515733.tif 000144
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の４−アミノメチル−２−ブロモ−フェノール・臭化水素酸塩（５．０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．１ｍＬ，３５．３ｍｍｏｌ）、及び二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４．３４ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ3、１０％クエン酸水溶液、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（３．５４ｇ，６６％）が褐色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40 (s, 1H), 7.20-7.05 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.30-4.05 (m, 2H);
LC Rt 0.85分; MS 248(M-54, 100%)。
【０２１４】
Ｃ．［２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
【化１４３】
2013515733.tif 000145
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４６ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）、メチルブロモアセタート（３．８５ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（６．６ｇ，２０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜７５／２５）を用いるシリカゲルで精製すると、粗生成物（３．５４ｇ）が白色固形物として得られた。この粗製物は更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２１５】
Ｄ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
【化１４４】
2013515733.tif 000146
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（２９ｍＬ，１０／１）中の［２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（２．０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．７８ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３．４８ｇ，１０．６８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．２９ｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１．１７ｇ，５８％）が淡褐色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz), 4.86 (br s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.46 (s, 9H);
LC Rt 0.74分; MS 373(M+H, 100%)。
【０２１６】
Ｅ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
【化１４５】
2013515733.tif 000147
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル及びＰｔＯ2（３０ｍｇ）の混合物に、室温で５０〜６０ｐｓｉにて３時間水素添加した。反応
混合物をセライトろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗製物（２９９ｍｇ）が黄色泡状物として得られた。この粗製物は更に精製することなく次の工程で使用した。
LC Rt 0.67分; MS 379(M+H, 100%)。
【０２１７】
Ｆ．（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化１４６】
2013515733.tif 000148
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１９９ｍｇ，８７％）が淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.50 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20-6.85 (m, 5H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.75-4.35 (m, 6H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.15-2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 1.02分; MS 594(M+H, 100%)。
【０２１８】
Ｇ．（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル・塩酸塩
【化１４７】
2013515733.tif 000149
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１９０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（４×）でトリチュレートすると、生成物（１６０ｍｇ，９４％）がベージュ色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz,
1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-6.85 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 4.65-4.30 (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.60-2.30 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 4H);
LC 0.72分; MS 494(M+H, 100%)。
【０２１９】
実施例２４
（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル・塩酸塩
【化１４８】
2013515733.tif 000150
【０２２０】
Ａ．（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
【化１４９】
2013515733.tif 000151
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１１７ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１３４μＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピペリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４０ｍｇ，５４％）が淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.90-4.30 (m, 4H), 4.24 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-2.85 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H);
LC Rt 1.09分; MS 664(M+H, 100%)。
【０２２１】
Ｂ．（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル・塩酸塩
【化１５０】
2013515733.tif 000152
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏ（４×）でトリチュレートすると、生成物（１１４ｍｇ，９０％）が淡黄色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (br s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.00-1.50 (m, 4H);
LC 0.80分; MS 564(M+H, 100%)。
【０２２２】
実施例２５
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１５１】
2013515733.tif 000153
【０２２３】
Ａ．［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸
【化１５２】
2013515733.tif 000154
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）中の［２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−酢酸メチルエステル（０．５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を真空下にて濃縮し、次いでＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層部分を１０％クエン酸を用いて酸性にし、およそｐＨ４にした。この酸性にした水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（４２０ｍｇ，８７％）がベージュ色の固形物として生じた。この物質は更に精製することなく次の工程で使用した。
LC 0.60分; MS 359(M+H, 100%)。
【０２２４】
Ｂ．（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５３】
2013515733.tif 000155
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−ピリジン−４−イル−フェノキシ］−酢酸（４２０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４４９μＬ，２．５８ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（２．０Ｍ（ＴＨＦ６４９μＬ中），１．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２７０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９９／１〜９５／５）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４０ｍｇ，３０％）が淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 2H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.05-6.90 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 2H), 2.90 (s, 6H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 0.62分;
MS 386 (M+H, 100%)。
【０２２５】
Ｃ．（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５４】
2013515733.tif 000156
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（５０ｍｇ）の混合物に、室温で５０〜６０ｐｓｉにて３時間水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗製物（５４ｍｇ）が白色泡状物として得られた。この粗製物は更に精製することなく次の工程で使用した。
【０２２６】
Ｄ．（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５５】
2013515733.tif 000157
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）、（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、白色泡状物が得られた。この粗製物は更に精製することなく次の工程で使用した。
LC Rt 0.96分; MS 607(M+H,100%)。
【０２２７】
Ｅ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１５６】
2013515733.tif 000158
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中の（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（前の工程から）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（１３ｍｇ）が淡白色粉末として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (br s, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.6 Hz,
1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.10-6.85 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.44 (br d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.40 (m, 1H), 1.95-1.50 (m, 4H);
LC 2.11分; MS 507(M+H, 100%)。
【０２２８】
実施例２６
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１５７】
2013515733.tif 000159
【０２２９】
Ａ．（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸
【化１５８】
2013515733.tif 000160
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．５ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（２５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，実施例２３Ｆ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層部分を、１０％クエン酸を用いて酸性にし、およそｐＨ４にした。この酸性にした水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、そして有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（２５７ｍｇ，１００％）が黄色泡状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-6.85 (m, 4H), 6.80-6.60 (m, 1H), 5.00-4.30 (m, 5H), 4.35-4.10 (m, 2H), 4.00-3.50 (m, 3H), 3.40-2.80 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LC Rt 0.94分; MS 580(M+H, 100%)。
【０２３０】
Ｂ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１５９】
2013515733.tif 000161
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸（２５７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１０２μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２．０Ｍ（ＴＨＦ中），４ｍＬ）、及びＥＤＣＩ（２７０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。２つの層に分離後、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９４／６）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（５８ｍｇ，２２％）が淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.80-6.65 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60-4.35 (m, 6H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LC Rt 0.93分; MS 593(M+H, 100%)。
【０２３１】
Ｃ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１６０】
2013515733.tif 000162
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏで数回洗浄すると、生成物（４０ｍｇ，７７％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-6.80 (m, 3H), 4.65-4.30 (m, 5H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.80-3.20 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.80 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H);
LC 0.65分; MS 493(M+H, 100%)。
【０２３２】
実施例２７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化１６１】
2013515733.tif 000163
【０２３３】
Ａ−１．２，２，２−トリフルオロ−１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノン及び
Ａ−２．トリフルオロ酢酸 ２−｛２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル］−エトキシ｝−エチルエステル
【化１６２】
2013515733.tif 000164
表題化合物は出発物質として２−［２−（７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル）−エトキシ］−エタノールを用い、実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造された。生成物の精製された１：１混合物は、次の工程で使用した。
【０２３４】
Ｂ．１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１６３】
2013515733.tif 000165
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エタノンとトリフルオロ酢酸 ２−｛２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−７−トリフルオロメトキシ−インドール−１−イル］−エトキシ｝−エチルエステルの１：１混合物を用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (m, 4H), 3.8 (m, 3H), 3.4 (t, 2H)。
【０２３５】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化１６４】
2013515733.tif 000166
表題化合物は、１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を出発物質として用い、実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.2 (m, 5H), 7.1 (m, 1H), 6.8 (bs, 1H), 4.6 (m, 6H), 3.8 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.1 (m, 2H),  1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=620。
【０２３６】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・塩酸塩
【化１６５】
2013515733.tif 000167
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.4 (m, 4H), 3.1 (m, 3H), 1.8-1.7 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=524。
【０２３７】
実施例２８
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１６６】
2013515733.tif 000168
【０２３８】
Ａ．（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸
【化１６７】
2013515733.tif 000169
ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）及び１．０Ｍ ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル（１００ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，実施例２４Ａ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層部分を１０％クエン酸を用いて酸性にし、およそｐＨ４とした。酸性にした水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出し、有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（９８ｍｇ，１００％）が黄色泡状物として生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.20-6.95 (m, 5H), 6.80-6.60 (m, 1H), 4.70-4.35 (m, 7H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-2.80 (m, 3H), 2.10-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LC Rt 1.01分; MS 650(M+H, 100%)。
【０２３９】
Ｂ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６８】
2013515733.tif 000170
アセトン（３ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸（１９６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＴＥＡ（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、イソブチルクロロホルマート（３９μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物を再びアセトン（５ｍＬ）中に溶解し、そしてメチルアミン（４ｍＬ，４０％（Ｈ2Ｏ中））を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、これを真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルを用いて精製すると、生成物（４５ｍｇ，２２％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.65 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.30 (br s, 1H), 4.90-4.40 (m, 7H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.80-3.60 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30-2.95 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 1.01分; MS 663(M+H, 100%)。
【０２４０】
Ｃ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１６９】
2013515733.tif 000171
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−メチルカルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏで数回洗浄すると、生成物（２８ｍｇ，７３％）が淡桃色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 8.00-7.85 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35-7.15 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65-4.30 (m, 6H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.30 (m, 3H), 2.67 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 1.90-1.50 (m, 4H);
LC 0.73分; MS 563(M+H, 100%)。
【０２４１】
実施例２９
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１７０】
2013515733.tif 000172
【０２４２】
Ａ．（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７１】
2013515733.tif 000173
アセトン（１ｍＬ）中の（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸（１６０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，実施例２４Ａ）の混合物に、０℃でＴＥＡ（４１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、アセトン（１ｍＬ）中のイソブチルクロロホルマート（３５μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍＬ）に再び溶解し、そしてメチルアミン（４ｍＬ，２．０Ｍ（ＴＨＦ中））を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した後、これを真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１１０ｍｇ，６７％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.60 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.00 (m, 4H), 6.85-6.65 (m, 1H), 4.80-4.40 (m, 7H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.30-2.70 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 1.04分; MS 677(M+H, 100%)。
【０２４３】
Ｂ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド・塩酸塩
【化１７２】
2013515733.tif 000174
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）中の（４−ジメチルカルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏで数回洗浄すると、生成物（８２ｍｇ，８３％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (br s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.60-4.30 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H);
LC 0.75分; MS 577(M+H, 100%)。
【０２４４】
実施例３０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・二塩酸塩
【化１７３】
2013515733.tif 000175
【０２４５】
Ａ．１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化１７４】
2013515733.tif 000176
表題化合物を、出発物質としてＤＭＦ中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル及び２−（２−クロロエチル）１−メチルピペリジン・塩酸塩を用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.2-2.0 (m, 4H), 1.8-1.6 (m, 6H)。
【０２４６】
Ｂ．１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１７５】
2013515733.tif 000177
表題化合物を、出発物質として１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例５Ｄ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.4 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.1 (m,2H), 2.8 (m, 2H), 2.6 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.1 (m, 2H), 1.8 (m, 4H)。
【０２４７】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミド
【化１７６】
2013515733.tif 000178
表題化合物を、出発物質として１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.9 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.1 (m, 4H), 1.8-1.5 (m, 10H)。
LCMS m/z: [M+H]+=573。
【０２４８】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−メタノン・二塩酸塩
【化１７７】
2013515733.tif 000179
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［４−フルオロ−３−（１−｛１−［２−（１−メチル−ピペリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−ベンジル］−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (bd, 1H), 8.5 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.3 (s, 3H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.7 (m, 10H)。
MS m/z: [M+H]+=477。
【０２４９】
実施例３１
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド・塩酸塩
【化１７８】
2013515733.tif 000180
【０２５０】
Ａ．（４−カルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７９】
2013515733.tif 000181
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４５μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルメトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４９ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，実施例３２Ｃ）、ＨＯＢＴ（１１４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６２ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９６／４）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（９７ｍｇ，２４％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-7.50 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 6H), 4.35-4.15 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 3H), 2.00-1.60 (m, 4H), 1.45 (s, 9H);
LC Rt 0.90分;MS 579(M+H,100%)。
【０２５１】
Ｂ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド・塩酸塩
【化１８０】
2013515733.tif 000182
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中の（４−カルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏ（４×）でトリチュレートした。この固形物をＨ2Ｏに溶解し、そしてその結果生じた溶液を凍結乾燥すると、生成物（６６ｍｇ，８０％）が白色飛散性粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.50-7.05 (m, 3H), 7.50-6.80 (m, 4H), 4.60-4.30 (m, 6H), 4.00-3.80 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 4H);
LC 0.60分; MS 479 (M+H, 100%)。
【０２５２】
実施例３２
２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド・塩酸塩
【化１８１】
2013515733.tif 000183
【０２５３】
Ａ．（３−ブロモ−４−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８２】
2013515733.tif 000184
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、２−ブロモアセトアミド（０．５９ｇ，４．３ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（３．５０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃから結晶化すると、生成物（１．１５ｇ，７４％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.35-7.10 (m, 1H), 7.00-6.70 (m, 3H), 5.75 (br s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.35-4.10 (m, 2H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 0.79分。
【０２５４】
Ｂ．（４−カルバモイルメトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８３】
2013515733.tif 000185
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１６ｍＬ，１０／１）中の（３−ブロモ−４−カルバモイルメトキシ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（０．４１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．８１ｇ，５．５６ｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（０．２０，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間、次いで室温で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９５／５）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（０．４４ｇ，４４％）が褐色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)  8.80-8.60 (m, 2H), 7.55-7.10 (m, 4H), 7.00-6.80 (m, 2H), 4.86 (br s, 1H), 6.10 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.70 (s, 2), 4.40-4.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H);
LC Rt 0.56分; MS 359 (M+H, 100%)。
【０２５５】
Ｃ．（４−カルバモイルメトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８４】
2013515733.tif 000186
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）中の（４−カルバモイルメトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４０ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ2（５０ｍｇ）の混合物に、室温で５０〜６０ｐｓｉにて４時間水素添加した。反応混合物をセライトろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2と飽和ＮａＨＣＯ3の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗製物を（５０１ｍｇ）が白色泡状物として得られた。この粗製物は更に精製することなく次の工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.05 (m, 2H), 6.85-6.70 (m, 1H), 6.50 (br s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.50 (s, 4H), 4.40-4.10 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 1H), 2.90- 2.65 (m, 1H), 2.30 (s, 1H), 2.20-1.50 (m, 4H) 1.40 (s, 9H);
LC Rt 0.56分; MS 364 (M+H, 100%)。
【０２５６】
Ｄ．（４−カルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１８５】
2013515733.tif 000187
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２１９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２５１μＬ，１．４４ｍｍｏｌ）、（４−カルバモイルメトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９０／１０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４１ｍｇ，３１％）が淡黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.60 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.85-6.70 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.70-4.35 (m, 6H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H);
LC Rt 0.99分; MS 649 (M+H, 100%)。
【０２５７】
Ｅ．２−（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−アセトアミド・塩酸塩
【化１８６】
2013515733.tif 000188
ジオキサンに溶解した４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）中の（４−カルバモイルメトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔ2Ｏ（４×）でトリチュレートすると、生成物（９６ｍｇ，８２％）がベージュ色の粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.60-4.25 (m, 4H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H);
LC 0.70分；MS 549 (M+H, 100%)。
【０２５８】
実施例３３
（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸・塩酸塩
【化１８７】
2013515733.tif 000189
ＭｅＯＨ（１．３５ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（１．３５ｍＬ）中の（４−アミノメチル−２−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル・塩酸塩（１３６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，実施例２３Ｇ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。この反応を真空下にて濃縮した。残留物を、１Ｍ ＨＣｌを用いて酸性にし、およそｐＨ３にした。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（６３ｍｇ，４８％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (br s, 1H), 8.10 (br s, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 7.10-6.85 (m, 3H), 4.76 (s, 2H), 4.65-4.30 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.90-1.45 (m, 4H);
LC 0.65分；MS 480 (M+H, 100%)。
【０２５９】
実施例３４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１８８】
2013515733.tif 000190
【０２６０】
Ａ．１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化１８９】
2013515733.tif 000191
表題化合物を、出発物質として７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール及び１−ブロモ−３−フルオロ−プロパンを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.5 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.3 (m, H), 2.3 (m, H), 2,2 (m, H)。
MS m/z: [M+H]+=262。
【０２６１】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１９０】
2013515733.tif 000192
表題化合物を、出発物質として１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 4.6 (m, 3H), 4.4 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (m, 1H)。
MS m/z: [M+H]+=358。
【０２６２】
Ｃ．１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１９１】
2013515733.tif 000193
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.3 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.6-4.3 (m, 4H), 2.2 (m, 2H)
MS m/z: [M+H]+=306。
【０２６３】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１９２】
2013515733.tif 000194
表題化合物を、出発物質として１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (m, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (m, 4H), 4.6 (t, 1H), 4.4 (m, 7H), 3.1 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=592。
【０２６４】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化１９３】
2013515733.tif 000195
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−フルオロ−プロピル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.6-4.35 (m, 6H), 4.0 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.2 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=496。
【０２６５】
実施例３５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化１９４】
2013515733.tif 000196
【０２６６】
Ａ．１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化１９５】
2013515733.tif 000197
表題化合物は、４−ビニルピリジン及びインドールを出発物質として用い、Gill, A. L. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pp. 414-426による手順によって製造された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.87 (d , 1H), 6.45-6.43 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.11 (t, 2H)。
【０２６７】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化１９６】
2013515733.tif 000198
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.53-8.51 (m, 2H), 8.44-8.40 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 3H), 6.97-6.95 (m, 2H), 4.49 (t, 2H), 3.19 (t, 2H)。
【０２６８】
Ｃ．１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１９７】
2013515733.tif 000199
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78-8.76 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H),
7.87-7.85 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.42 (t,
2H)。
【０２６９】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化１９８】
2013515733.tif 000200
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br d, 2H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.17-7.07 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 1H), 4.54 (t, 2H), 4.49-4.47 (m, 4H), 3.38 (t, 2H), 3.19-3.04 (m, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H)。
【０２７０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化１９９】
2013515733.tif 000201
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (br d, 2H), 8.52 (br s, 3H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.63 (m, 3H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 4.66 (t, 2H), 4.31 (br d, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H)。
【０２７１】
実施例３６
［４−（５−アミノメチル−２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２００】
2013515733.tif 000202
【０２７２】
Ａ．（３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノール
【化２０１】
2013515733.tif 000203
窒素下にて、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（１０．０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、１．０Ｍのボラン溶液（ＴＨＦ（５５．３ｍＬ，５５．３ｍｍｏｌ））（1.0 M solution of borane.THF (55.3 mL, 55.3 mmol)）を加えた。周囲温度で終夜撹拌した後、この反応物をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ／氷混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、所望の生成物（９．４ｇ，１００％）が透明の無色油状物として提供された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.12 (br s, 1H)。
【０２７３】
Ｂ．メタンスルホン酸 ３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルエステル
【化２０２】
2013515733.tif 000204
窒素下にて、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ−フェニル）−メタノール（６．０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（３．６ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてメタンスルホニルクロリド（４．０ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、この反応物をＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ／氷混合物中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、所望の生成物（８．０ｇ，９９％）が白色固形物として提供された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.00 (s, 3H)。
【０２７４】
Ｃ．２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化２０３】
2013515733.tif 000205
窒素下にて、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のメタンスルホン酸 ３−ブロモ−４−クロロ−ベンジルエステル（７．５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、フタルイミドカリウム（５．６ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間蒸気浴で加熱した後、この反応物をＨ2Ｏ／氷の混合物に注いだ。この白色固形物を真空下にて乾燥し、そしてＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンから再結晶すると、所望の生成物（６．１ｇ，６９％）が白色粉末として供給された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 4.79 (s, 2H)。
【０２７５】
Ｄ．４−［２−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２０４】
2013515733.tif 000206
この化合物は、J. Org. Chem. 2004, 69, 5120中に記載の手順を利用して製造された。２−（３−ブロモ−４−クロロ−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（３．５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物がオフホワイトの泡状物としてが得られた（２．９ｇ，６４％）。１．１ｇ（３１％）の出発物質が回収された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (m, 2H), 7.72 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
MS m/z: [M+H]+=455。
【０２７６】
Ｅ．２−（４−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン；塩酸塩
【化２０５】
2013515733.tif 000207
４−［２−クロロ−５−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を、５０℃で１時間、メタノールＨＣｌ（２０ｍＬ）中で撹拌した。この反応物を０℃に冷却した。その結果生じた沈殿物をろ別し、乾燥すると、表題化合物（０．７７ｇ，８９．５％）が白色固形物（ｍｐ：２８５〜２８７℃）として供給された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.91 (m, 4H), 7.43 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.40-2.90 (m, 5H), 1.97-1.72 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=355。
【０２７７】
Ｆ．２−（４−クロロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
【化２０６】
2013515733.tif 000208
窒素下にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．２５ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．１７ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてトリエチルアミン（０．３２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、２−（４−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン・塩酸塩（０．３５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を終夜撹拌した。この反応を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルで精製すると、表題化合物（０．２ｇ，３４％）が白色泡状物として供給された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 2H), 7.73 (m, 2 H), 7.25 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 4.57 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.68 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=641。
【０２７８】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２０７】
2013515733.tif 000209
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．４６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．５１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を加熱・還流した。２時間後、この反応物を真空下にて濃縮すると、スラリーが生じ、これをＥｔＯＡｃでトリチュレートした。有機層をメタノールＨＣｌで処理し、そして真空下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから再結晶すると、表題化合物（０．３５ｇ，８９％）がオフホワイト固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (br s, 3H), 7.80 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.49 (m, 4H), 4.03 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 6H), 2.0-1.6 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=510。
【０２７９】
実施例３７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２０８】
2013515733.tif 000210
【０２８０】
Ａ．ジエチル（２−インドール−１−イル−エチル）−アミン
【化２０９】
2013515733.tif 000211
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール及び（２−ブロモ−エチル）−ジエチル−アミン・臭化水素酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.0 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=217。
【０２８１】
Ｂ．１−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２１０】
2013515733.tif 000212
表題化合物を、出発物質としてジエチル−（２−インドール−１−イル−エチル）−アミンを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.5 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3. 5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 1.5 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=313。
【０２８２】
Ｃ．１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２１１】
2013515733.tif 000213
表題化合物を、出発物質として１−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 10.6 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.2 (m, 4H), 1.2 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=261。
【０２８３】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化２１２】
2013515733.tif 000214
表題化合物を、出発物質として１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 7H), 1.9-1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H)。
LCMS m/z: [M+H]+=547。
【０２８４】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２１３】
2013515733.tif 000215
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (bs, 1H), 8.3 (bs, 2H), 8.0 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 4H), 4.7 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (m, 7H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.2 (m, 6H)。
MS  m/z: [M+H]+=451。
【０２８５】
実施例３８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２１４】
2013515733.tif 000216
【０２８６】
Ａ．１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２１５】
2013515733.tif 000217
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール及び１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン・塩酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.9 (t, 2H), 2.6 (m, 4H), 1.8 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=215。
【０２８７】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２１６】
2013515733.tif 000218
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3.8 (bs, H), 3.5 (t, 2H), 2.7 (bs, 1H), 2.1 (bs, 4H), 1.6 (bs, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=311。
【０２８８】
Ｃ．１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２１７】
2013515733.tif 000219
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=259。
【０２８９】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化２１８】
2013515733.tif 000220
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 6H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 3.7 (m, 2 H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.6 (m, 3H), 2.4 (m, 3h), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=545。
【０２９０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２１９】
2013515733.tif 000221
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩を用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (bs, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.4-7.2 (m, 4H), 4.7 (t, 2H), 4.5 (d, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 3H), 2.0-1.6 (m, 9H)。
MS  m/z: [M+H]+=449。
【０２９１】
実施例３９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩．
【化２２０】
2013515733.tif 000222
【０２９２】
Ａ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２２１】
2013515733.tif 000223
表題生成物（１．４３ｇ，１００％）が、出発物質として７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様の方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -135.93 (d, 3F)。
【０２９３】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２２２】
2013515733.tif 000224
表題生成物（１．７６ｇ，８２％）が、出発物質として７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール（１．４３ｇ，７．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.53 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -72.25 (s, 3F), -134.23 (s, 1F)。
【０２９４】
Ｃ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸．
【化２２３】
2013515733.tif 000225
表題生成物（１．４４ｇ，１００％）が、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（１．７６ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｇ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d,  J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 4.50 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -134.07 (d, 1F)。
【０２９５】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２２４】
2013515733.tif 000226
表題生成物（１．５１ｇ，８５％）が、出発物質として７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．８１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｊ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.20-7.00 (m, 4H), 6.98-6.8 (dd, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.6 (br d, 1H), 4.50-4.60 (m, 4H),  3.74 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -74.57 (s, 3F), -119.11 (s, 1F), -135.10 (s, 1F)。
【０２９６】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩．
【化２２５】
2013515733.tif 000227
表題生成物（０．８１ｇ，６０％）が、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１．５１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (br s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.57-55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 10.5  Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.40 (br d, 1H), 4.00 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 4H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 2H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -119.89 (s, 1F), -134.37 (s, 1F)。
LC 2.34分; MS 428 (M+1, 100%)。
【０２９７】
実施例４０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２２６】
2013515733.tif 000228
【０２９８】
Ａ．１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２２７】
2013515733.tif 000229
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール及び２−（２−ブロモ−エチル）−ピリジン・臭化水素酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (d, H), 6.9 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.6 (t, 2H), 3.3 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=223。
【０２９９】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２２８】
2013515733.tif 000230
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (bs, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.6-7.2 (m, 4H), 7.0 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 3.6 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=319。
【０３００】
Ｃ．１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２２９】
2013515733.tif 000231
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (d, 1H), 8.0 (m, 3H), 7.6 (d, 4H), 7.5 (m, 2H),
4.7 (t, 2H), 3.4 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=267。
【０３０１】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２３０】
2013515733.tif 000232
表題化合物を出発物質として１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用い、実施例２Ｉ中と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2  (m, 6H), 7.0 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (bs, 1H),  4.6 (t, 2H), 4.5 (m, 4H), 3.3 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=553。
【０３０２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２３１】
2013515733.tif 000233
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (d, 1H), 8.4 (bs, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.7 (t, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=449。
【０３０３】
実施例４１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２３２】
2013515733.tif 000234
【０３０４】
Ａ．１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２３３】
2013515733.tif 000235
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール及び１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン・塩酸塩を用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 4H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.4 (m, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.4 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=229。
【０３０５】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２３４】
2013515733.tif 000236
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (d, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.9 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=325。
【０３０６】
Ｃ．１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化２３５】
2013515733.tif 000237
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 11.0 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.0 (m, 2H),  1.7 (m, 5H), 1.4 (m, 1H)。
LCMS m/z: [M+H]+=273。
【０３０７】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩
【化２３６】
2013515733.tif 000238
表題化合物を、出発物質として１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4-7.1 (m, 5H), 7.0 -6.8 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (d, 2H), 3.5 (m, 2 H), 3.4 (t, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 9H), 1.4 (m, 1H)。
MS m/z: [M+H]+=559。
【０３０８】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化２３７】
2013515733.tif 000239
表題化合物は、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド  ・トリフルオロ酢酸塩を出発物質として用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.0 (bs, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (m, 2H), 2.0-1.6 (m, 8H) 1.4 (m, H)。
MS m/z: [M+H]+=463。
【０３０９】
実施例４２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化２３８】
2013515733.tif 000240
【０３１０】
Ａ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２３９】
2013515733.tif 000241
窒素下にて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４−クロロインドール（２．０ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（０．５ｇ，１９．８ｍｍｏｌ，６０％油中懸濁液）を加えた。１０分間０℃で撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（２．７ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて触媒量のＮａＩを加えた。０℃で更に２時間撹拌した後、この反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤として３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲルで精製すると、表題化合物（２．８ｇ，１００％）が橙色の油状物として供給された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.63 (m, 1H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H)。
【０３１１】
Ｂ．１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２４０】
2013515733.tif 000242
窒素下にて、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール（２．８ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１１．１ｇ，５２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を９時間にわたって室温に暖めた。０℃でこの反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（３．２ｇ，７９％）が白色針状物（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶した）として供給された。ｍｐ：５７〜５９℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.36 (t, J = 4.9 Hz, 2H),
3.74 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H);
MS 306 (M+1)。
【０３１２】
Ｃ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２４１】
2013515733.tif 000243
ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ／２０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．０ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３．７ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を、蒸気浴を用いて３０分間加熱した。その結果生じた透明な溶液を真空下にて濃縮し、０℃に冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。その結果生じた固形物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンから再結晶すると、所望の生成物（１．５１ｇ，９１％）が淡橙色の固形物として供給された：ｍｐ １４２〜１４５℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (m, 1H), 7.30 (m, 3H), 4.31 (t, J = 4.9 Hz, 2H),
3.73 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H);
MS 254 (M+1)。
【０３１３】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２４２】
2013515733.tif 000244
窒素下にて、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボニルジイミダゾール（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。加熱して沸騰させ、次いで周囲温度で１時間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド（０．３３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応物を終夜加熱・還流した。この反応を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（０．４１ｇ，７６％）が白色泡状物として供給された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2-7.0 (m, 7H), 6.6 (br s, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m,
2H), 4.3 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, J = 5.3 Hz, 2H) 3.3 (s, 3H),
3.1 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 4H);
MS 540 (M+1)。
【０３１４】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化２４３】
2013515733.tif 000245
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（２ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．４０ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）を加えた。周囲温度で終夜撹拌した後、この混合物を真空下にて濃縮した。その結果生じた物質に、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリカゲル上に吸着させた。この物質を溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルを用いて精製した。該当する画分を濃縮すると、表題化合物（０．１９ｇ，５８％）が白色泡状物として供給された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34 (m, 2H), 7.19 (m, 5H), 6.98 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.28 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.84 (m, 2H), 3.71 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 1.94-1.52 (m, 5H);
MS 444 (M+1)。
【０３１５】
実施例４３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２４４】
2013515733.tif 000246
【０３１６】
Ａ．１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化２４５】
2013515733.tif 000247
表題化合物を、出発物質として７−トリフルオロメトキシインドール及び１−ブロモブタンを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.50 (dd, 1 H), 7.10-7.00 (m, 3 H), 6.50 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 1.80 (五重線, 2H), 1.35 (六重線, 2H), 0.95 (t, 3H)。
【０３１７】
Ｂ．１−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２４６】
2013515733.tif 000248
表題化合物を、出発物質として１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.24 (br s, 1H), 4.37 (t, 2H), 1.89 (五重線, 2H), 1.40 (六重線, 2H), 0.98 (t, 3H)。
【０３１８】
Ｃ．１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２４７】
2013515733.tif 000249
表題化合物を、出発物質として１−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.18 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H),
4.28 (t, 2H), 1.72 (五重線, 2H), 1.25 (六重線, 2H), 0.87 (t, 3H)。
【０３１９】
Ｄ．Ｎ−｛３−［１−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２４８】
2013515733.tif 000250
表題化合物を、出発物質として１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69-7.65 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.52 (br s, 2H), 4.41-4.34 (m, 4H), 3.20 (br s, 4H), 1.91-1.72 (m, 6H), 1.35 (六重線, 2H), 0.95 (t, 3H)。
【０３２０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２４９】
2013515733.tif 000251
表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−ブチル−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (br s, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 4.41 (br d, 2H), 4.33 (t, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.20-3.07 (m, 3H), 1.83-1.66 (m, 6H), 1.28 (六重線, 2H), 0.90 (t, 3H)。
【０３２１】
実施例４４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・
塩酸塩
【化２５０】
2013515733.tif 000252
【０３２２】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
【化２５１】
2013515733.tif 000253
表題化合物を、出発物質として４−メチルインドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=190。
【０３２３】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２５２】
2013515733.tif 000254
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.8 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=234。
【０３２４】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２５３】
2013515733.tif 000255
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.8 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=234。
【０３２５】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２５４】
2013515733.tif 000256
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1 (m, 5H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.9-1.6 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=520。
【０３２６】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２５５】
2013515733.tif 000257
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=424。
【０３２７】
実施例４５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２５６】
2013515733.tif 000258
【０３２８】
Ａ．１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２５７】
2013515733.tif 000259
アセトニトリル（７０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ，１１．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニル−エタノン（２．２７ｇ，１１．４３ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（３．１５ｇ，２２．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、終夜加熱・還流した。反応混合物を氷／水中に注ぎ、その結果生じた沈殿物を回収した。この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2でトリチュレートすると、表題化合物（１．２５ｇ，３７％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 5.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=294。
【０３２９】
Ｂ．１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化２５８】
2013515733.tif 000260
ベンゼン（１５ｍＬ）中の１−（２−オキソ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）及びジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、６５℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層をＨ2Ｏ（２×）、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．２ｇ，（２６％））が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4-7.25 (m, 8H), 4.7 (m, 2H), 3.9 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=316。
【０３３０】
Ｃ．１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２５９】
2013515733.tif 000261
表題化合物を、出発物質として１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例５Ｄ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (bs, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.5 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 5.1 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=302。
【０３３１】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２６０】
2013515733.tif 000262
表題化合物を、出発物質として１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (m, 1H), 7.4-7.2 (m, 11H), 7.1 (m, 1H), 6.6 (bs, H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 4H), 3.1 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=588。
【０３３２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２６１】
2013515733.tif 000263
表題化合物は、Ｎ−（３−｛１−［１−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを出発物質として用い、実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (bs, 2H), 7.8- 7.0 (m, 13H), 5.2 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H).
LCMS m/z: [M+H]+=492。
【０３３３】
実施例４６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２６２】
2013515733.tif 000264
【０３３４】
Ａ．１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
【化２６３】
2013515733.tif 000265
表題化合物を、出発物質として４−メトキシインドール及び１−ブロモ−ブタンを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.6 (d, H), 6.5 (d, 1H), 4.1 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=204。
【０３３５】
Ｂ．１−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２６４】
2013515733.tif 000266
表題化合物を、出発物質として１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.0 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=300。
【０３３６】
Ｃ．１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２６５】
2013515733.tif 000267
６Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）中の１−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２．６ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を、出発物質が存在しなくなるまで加熱・還流した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、そして濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ＝２とした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を集め、そしてＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（２．０ｇ，９３％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=248。
【０３３７】
Ｄ．Ｎ−｛３−［１−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２６６】
2013515733.tif 000268
表題化合物を、出発物質として１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 4H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (bs, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 4H), 3.9 (s, 3H),  3.1-2.8 (m, 3H), 1.9-1.8 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=534。
【０３３８】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２６７】
2013515733.tif 000269
表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−ブチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 4.2 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 3.1-2.8 (m, 3H), 1.9-1.6  (m, 6H), 1.2 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=438。
【０３３９】
実施例４７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２６８】
2013515733.tif 000270
【０３４０】
Ａ．４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２６９】
2013515733.tif 000271
表題化合物を、出発物質として４−メトキシインドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2-7.1 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=206。
【０３４１】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２７０】
2013515733.tif 000272
表題化合物を、出発物質として４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=302。
【０３４２】
Ｃ．４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２７１】
2013515733.tif 000273
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=250。
【０３４３】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２７２】
2013515733.tif 000274
表題化合物を、出発物質として４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド  ・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.8 (bs, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.0 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=535。
【０３４４】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２７３】
2013515733.tif 000275
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8-3.5 (m, 5H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
MS  m/z: [M+H]+=440。
【０３４５】
実施例４８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２７４】
2013515733.tif 000276
【０３４６】
Ａ．４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２７５】
2013515733.tif 000277
表題化合物を、出発物質として２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.28 (m, 2 H), 7.22 (d, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H)。
【０３４７】
Ｂ．１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２７６】
2013515733.tif 000278
表題化合物を、出発物質として４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.25 (s, 3H)。
【０３４８】
Ｃ．４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２７７】
2013515733.tif 000279
表題化合物を、出発物質として１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.26 (s, 3H)。
【０３４９】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２７８】
2013515733.tif 000280
表題化合物を、出発物質として４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.53-7.50 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 4.85 (s, 3H), 4.41-4.36 (m, 4H), 3.71 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 1.92 (br s, 2H), 1.68 (br s, 2H)。
【０３５０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２７９】
2013515733.tif 000281
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.55-7.52 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 4.93-4.88 (m, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.07-2.98 (m, 1H), 1.96 (br s, 2H), 1.74 (br s, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=488, 490。
【０３５１】
実施例４９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２８０】
2013515733.tif 000282
【０３５２】
Ａ．７−（２−クロロ−エトキシ）−１Ｈ−インドール
【化２８１】
2013515733.tif 000283
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−ヒドロキシインドール（１．５ｇ，１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．８ｇ，２２ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（diisopropyl azodicarboxylate）（４．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−エタノール（１．４７ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を真空下にて濃縮し、そして１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．４ｇ，６５％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (bs, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.9 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=196。
【０３５３】
Ｂ．２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン
【化２８２】
2013515733.tif 000284
Ｎ2下にて、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の７−（２−クロロ−エトキシ）−１Ｈ−インドール（１．２０ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．４９ｇ，１２．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そしてＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（０．８９ｇ，９０％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.3 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=160。
【０３５４】
Ｃ．１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化２８３】
2013515733.tif 000285
表題化合物を、出発物質として２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジンを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (d, 1H),
4.5 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=256。
【０３５５】
Ｄ．２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸
【化２８４】
2013515733.tif 000286
表題化合物を、出発物質として１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.4 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=204。
【０３５６】
Ｅ．Ｎ−｛３−［１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化２８５】
2013515733.tif 000287
表題化合物を、出発物質として２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，
４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (s, 1H), 7.3-7.0 (m, 5H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=490。
【０３５７】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−メタノン・塩酸塩
【化２８６】
2013515733.tif 000288
表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（２，３−ジヒドロ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.6 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=394。
【０３５８】
実施例５０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２８７】
2013515733.tif 000289
【０３５９】
Ａ．３−インドール−１−イル−プロピオン酸メチルエステル
【化２８８】
2013515733.tif 000290
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール及び３−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.8 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=204。
【０３６０】
Ｂ．４−インドール−１−イル−２−メチル−ブタン−２−オール
【化２８９】
2013515733.tif 000291
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−インドール−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ，１４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でジエチルエーテル（９．８１ｍＬ，２９．５６ｍｍｏｌ）中の３．０Ｍのメチルマグネシウムヨージド溶液を加えた。反応混合物をゆっくり室温に暖め、そして終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃに注ぎ、そしてＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（２．６ｇ，８７％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.3 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=204。
【０３６１】
Ｃ．トリフルオロ酢酸 １，１−ジメチル−３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−プロピルエステル
【化２９０】
2013515733.tif 000292
表題化合物を、出発物質として４−インドール−１−イル−２−メチル−ブタン−２−オールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (m, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 4.4 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.7 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=396。
【０３６２】
Ｄ．１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２９１】
2013515733.tif 000293
表題化合物を、出発物質としてトリフルオロ酢酸 １，１−ジメチル−３−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−プロピルエステルを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 4.5 (s, H), 4.3 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.2 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=248。
【０３６３】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２９２】
2013515733.tif 000294
表題化合物を、出発物質として１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.0  (m, 1H), 6.7 (bs, 1H),  4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.0 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.3 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=534。
【０３６４】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２９３】
2013515733.tif 000295
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 6H), 1.2 (s, 6H)。
MS  m/z: [M+H]+=438。
【０３６５】
実施例５１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２９４】
2013515733.tif 000296
【０３６６】
Ａ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化２９５】
2013515733.tif 000297
表題化合物を、出発物質として４−フルオロインドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 3H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.35 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=194。
【０３６７】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化２９６】
2013515733.tif 000298
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=290。
【０３６８】
Ｃ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化２９７】
2013515733.tif 000299
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.7 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=238。
【０３６９】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化２９８】
2013515733.tif 000300
表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 1.9-1.65 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=524。
【０３７０】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化２９９】
2013515733.tif 000301
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.2 (bs, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=428。
【０３７１】
実施例５２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３００】
2013515733.tif 000302
【０３７２】
Ａ．４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化３０１】
2013515733.tif 000303
表題化合物を、出発物質として４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール及びシクロプロピルボロン酸を用いて実施例６Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.12 (m, 3H), 6.73-6.71 (d, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 2H)。
【０３７３】
Ｂ．１−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化３０２】
2013515733.tif 000304
表題化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.08 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.05-0.98 (m, 2H), 0.74-0.69 (m, 2H)。
【０３７４】
Ｃ．４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３０３】
2013515733.tif 000305
表題化合物を、出発物質として１−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.58-6.56 (m, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H)。
【０３７５】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化３０４】
2013515733.tif 000306
表題化合物を、出発物質として４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド  ・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.27 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.36 (br s, 1H), 1.94-1.73 (m, 4H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.74 (br s, 2H)。
【０３７６】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３０５】
2013515733.tif 000307
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−シクロプロピル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (br s, 3H), 7.57 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.36-7.33 (m , 1H), 7.26-7.17 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.99 (br d, 3H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.30 (m,  1H), 1.80-1.63 (m, 4H), 0.89-0.86 (m, 2H), 0.66 (br s, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=450。
【０３７７】
実施例５３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３０６】
2013515733.tif 000308
【０３７８】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール
【化３０７】
2013515733.tif 000309
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（１０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、粉末ＫＯＨ（１５９ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（８０μＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１００ｍｇ，７２％）が透明な無色液体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H),  7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35-7.20 (m, 2H), 6.69 (s, 1 H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz,
2H), 3.31 (s, 3H)；
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -60.99 (s, 3F);
LC Rt: 3.21分; MS 244 (M+H, 100%)。
【０３７９】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化３０８】
2013515733.tif 000310
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（９５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．１６ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で終夜加熱した。次いでこの混合物をＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（９２ｍｇ，６９％）が黄色ワックス状固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J =  8.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -58.25 (s, 3F), -70.91 (s, 3F);
LC Rt: 3.28分; MS 340 (M+H, 100%)。
【０３８０】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３０９】
2013515733.tif 000311
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜加熱した。この混合物を真空下にて濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔ2Ｏで１回洗浄した。水層を、ＨＣｌ（６Ｍ）を用い酸性にしｐＨ２とした。この酸性にした混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2及びヘプタンを用いて共蒸発させると、生成物（５６ｍｇ，７３％）がベージュ色の粉末として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -58.39 (s, 3F);
LC Rt: 2.52分; MS 288 (M+H, 100%)。
【０３８１】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３１０】
2013515733.tif 000312
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７３μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（７７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（５２ｍｇ，５２％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.45 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.69 (br s, 1H), 5.10-4.90 (br m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 2H), 4.40-3.75 (br m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -58.47 (br m, 3F), -75.36 (s, 3F), -118.84 (br m, 1F);
LC Rt 3.32分; MS 574 (M+H, 100%)。
【０３８２】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３１１】
2013515733.tif 000313
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（４５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１３０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ、（１．５ｍＬのＨ2Ｏ中に溶解した））を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、そしてＥｔ2Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥すると、生成物（３５ｍｇ，８７％）がベージュ色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (br,s 3H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80-7.65
(m, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 7.21 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 4.85-4.65 (br m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (br m, 1H), 2.00-1.40 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -57.72 (s, 3F), -119.29 (s, 1F)；
LC 2.65分; MS 478 (M+H, 100%)。
【０３８３】
実施例５４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３１２】
2013515733.tif 000314
【０３８４】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３１３】
2013515733.tif 000315
ＭｅＯＨ中の７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％，７５ｍｇ）の混合物に５０ｐｓｉにて室温で４時間水素添加した。この反応物をセライトろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに再び溶解した。ＭｇＳＯ4及び少量の活性炭を加えた。次いでこの混合物をろ過し、そしてこのろ液を真空下にて濃縮すると、生成物（５０ｍｇ，５５％）が白色粉末として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.15 (m, 3H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz,
2H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -57.28 (s, 3F);
LC Rt: 2.59分; MS 304 (M+H, 100%)。
【０３８５】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３１４】
2013515733.tif 000316
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（７３μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（７７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（５２ｍｇ，５２％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 2H), 7.20-6.90 (m, 4H), 6.68 (br s, 1H), 5.10-4.90 (br m, 1H), 4..48 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40-3.80 (br m, 1H), 3.74 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 2.05-1.50 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -57.12 (s, 3F), -75.38 (s, 3F), -119.13 (s, 1F);
LC Rt 3.36分; MS 590 (M+H, 100%)。
【０３８６】
Ｃ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３１５】
2013515733.tif 000317
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（４５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（８４ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ，（１．５ｍＬのＨ2Ｏに溶解した））を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の完結が示された。反応混合物を真空下にて濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、Ｈ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、そしてＥｔ2Ｏに溶解したＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥すると、生成物（４０ｍｇ，１００％）がベージュ色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (br,s 3H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.55-7.05 (m, 4H), 4.90-4.30 (m, 3H), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20-2.80 ( m, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -56.20 (s, 3F), -119.18 (s, 1F);
LC 2.53分; MS 494 (M+H, 100%)。
【０３８７】
実施例５５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３１６】
2013515733.tif 000318
【０３８８】
Ａ．（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル
【化３１７】
2013515733.tif 000319
表題化合物は、Heterocycles, 1983, vol. 20(10), pp. 1983-5中の手順に従って製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.4 (bs, 1H), 8.1 (d, H), 7.6-7.2 (m, 4H), 6.8 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 3.8 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=202。
【０３８９】
Ｂ．３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル
【化３１８】
2013515733.tif 000320
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解された（Ｅ）−３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（６．９ｇ，３４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）と共に、パール・水素添加シェーカーを介して５０ｐｓｉにて４時間水素添加した。この反応物をセライトろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗生成物を２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（５．６ｇ，８０％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (bs, 1H), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (t, 2H), 2.8 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=204。
【０３９０】
Ｃ．３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステル
【化３１９】
2013515733.tif 000321
表題化合物を、出発物質としてＤＭＦ中の３−（１Ｈ−インドール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル及び２−メトキシエチルブロミドを用いて実施例２Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]+=262。
【０３９１】
Ｄ．４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール
【化３２０】
2013515733.tif 000322
表題化合物を、出発物質として３−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−プロピオン酸メチルエステルを用いて実施例５０Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3-7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (bs, 1H), 1.3 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=262。
【０３９２】
Ｅ．トリフルオロ酢酸 ３−［１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１，１−ジメチル−プロピルエステル
【化３２１】
2013515733.tif 000323
表題化合物を、出発物質として４−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−２−メチル−ブタン−２−オールを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2  (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.5 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.3 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=262。
【０３９３】
Ｆ．４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３２２】
2013515733.tif 000324
表題化合物を、出発物質としてトリフルオロ酢酸 ３−［１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１，１−ジメチル−プロピルエステルを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.8 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (s, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 1.2 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=306。
【０３９４】
Ｇ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３２３】
2013515733.tif 000325
表題化合物を、出発物質として４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸  及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造し、そしてＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m,  4H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.9 (bs, 1H),
4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.7 (t, 2 H), 3.3 (s, 3H), 3.2-2.9 (m, 6H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.2 (m, 7H)。
MS m/z: [M+H]+=592。
【０３９５】
Ｈ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３２４】
2013515733.tif 000326
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1-2.8 (m, 5H), 1.9-1.6 (m, 7H), 1.2 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=496。
【０３９６】
実施例５６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化３２５】
2013515733.tif 000327
【０３９７】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３２６】
2013515733.tif 000328
窒素下にて、ジオキサン（９ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．３０ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン−４−ボロン酸（０．１２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いてフッ化セシウム（０．１５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）及び触媒量の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を加えた。６時間還流下にて撹拌した後、この反応をＨ2Ｏ溶液でクエンチし、そしてＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルで精製すると、表題化合物（０．２１ｇ，７１％）がベージュ色の固形物として供給された：ｍｐ１５２〜１５５℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.35 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.35 (m, 1H);
MS 583 (M+1)。
【０３９８】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【化３２７】
2013515733.tif 000329
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．１７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。周囲温度で１時間撹拌した後、この混合物を真空下にて濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、そしてＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、そしてシリカゲル上に吸着させた。この物質をシリカゲルを用いて精製した（溶離剤としては、５％７Ｎ ＮＨ3／ＭｅＯＨ：９５％ＣＨ2Ｃｌ2）。該当する画分を濃縮すると、表題化合物（０．１２ｇ，８５％）が泡状物として供給された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.69 (br s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.19 (m,
2H), 7.09 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 4.5 Hz,
2H), 3.76 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.8-1.2 (m, 4H);
MS 487 (M+1)。
【０３９９】
実施例５７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３２８】
2013515733.tif 000330
【０４００】
Ａ．４−エトキシ−１Ｈ−インドール
【化３２９】
2013515733.tif 000331
表題化合物を、出発物質として４−ヒドロキシインドール及び無水エタノールを用いて実施例４９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 1.51 (t, 3H)。
【０４０１】
Ｂ．４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化３３０】
2013515733.tif 000332
表題化合物を、出発物質として４−エトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.09 (m, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)。
【０４０２】
Ｃ．１−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化３３１】
2013515733.tif 000333
表題化合物を、出発物質として４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.88 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.22 (q, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.50 (t, 3H)。
【０４０３】
Ｄ．４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３３２】
2013515733.tif 000334
表題化合物を、出発物質として１−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27-7.16 (m, 2H), 6.79 (d, 1H), 4.38 (t, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)。
【０４０４】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化３３３】
2013515733.tif 000335
表題化合物を、出発物質として４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08 (m, 4H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.55 (d, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.24 (t, 2H), 4.16-4.08 (m, 3H), 3.90 (br s, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.18-3.03 (m, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.90-1.56 (m, 4H), 1.46 (t, 3H), 1.26 (t, 2H)。
【０４０５】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３３４】
2013515733.tif 000336
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−エトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (br s, 3H), 7.54 (br s, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.21-7.15 (m , 1H), 7.12-7.5 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.31 (t, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.67-3.64 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.82 (br s, 1H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.38 (t, 3H)。
【０４０６】
実施例５８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３３５】
2013515733.tif 000337
【０４０７】
Ａ．炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １Ｈ−インドール−４−イルエステル
【化３３６】
2013515733.tif 000338
表題化合物は、４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（di-tert-butyldicarbonate）を出発物質として用い、Somei, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 2002, vol. 50, pp. 92-99による手順によって製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26 (br s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.21-7.21 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.50-6.48 (m, 1H), 1.60 (s, 9H)。
【０４０８】
Ｂ．炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イルエステル
【化３３７】
2013515733.tif 000339
表題化合物を、出発物質として炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １Ｈ−インドール−４−イルエステルを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.73 (m, 1 H), 6.67 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.67 (s, 9H)。
【０４０９】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−オール
【化３３８】
2013515733.tif 000340
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の炭酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イルエステル（５．８１ｇ，１９．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５０ｍＬ）中の２Ｎ ＨＣｌの溶液を加えた。その結果生じた混合物をおよそ１時間還流した。溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。この混合物を１０Ｎ ＮａＯＨを用いて塩基性にし、そして有機層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。有機相を集め、これを水及びブラインで洗浄し、次いで分離し、そしてＭｇＳＯ4上で乾燥した。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物を溶離剤としてヘプタン：ＥｔＯＡｃ（７０：３０）を用い、ＳｉＯ2を使用するフラッシュクロマトグラフィーで処理すると、表題化合物（９００ｍｇ，２４％）が橙色の油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (br s, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.71-6.69 (m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.50 (s, 3H)。
【０４１０】
Ｄ．４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化３３９】
2013515733.tif 000341
表題化合物は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド中の１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−オール及びシクロプロピルブロミドを出発物質として用い、Chiu, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, vol. 17, pp. 3930-3934による手順によって製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.09 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.56-6.53 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.83 (t, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.36-3.29 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 4H)。
【０４１１】
Ｅ．１−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化３４０】
2013515733.tif 000342
表題化合物を、出発物質として４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (m, 1H), 7.22-7.24 (m, 2H), 6.81 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.44 (七重線, 1H), 1.26-1.05 (m, 4H)。
【０４１２】
Ｆ．４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３４１】
2013515733.tif 000343
表題化合物を、出発物質として１−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.43-4.40 (m, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.49 (七重線, 1H), 3.44 (s, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 2H)。
【０４１３】
Ｇ．Ｎ−（３−｛１−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化３４２】
2013515733.tif 000344
表題化合物を、出発物質として４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.10 (m, 5H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.46 (d, 2H), 4.22 (br s, 2H), 3.80 (br s, 3H), 3.46-3.30 (m, 5H), 3.15-3.03
(m, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 3H), 1.08-1.02 (m, 4H)。
【０４１４】
Ｈ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３４３】
2013515733.tif 000345
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−シクロプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (br s, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.23-7.11 (m , 3H), 6.65-6.62 (m, 1H), 4.72 (br s, 1H), 4.43 (br s, 4H), 4.16 (br s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 3.62 (br s, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.10-3.02 (m, 1H), 2.84 (br s, 1H), 1.82-1.56 (m, 4H), 0.98 (m, 1H)。
【０４１５】
実施例５９
［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３４４】
2013515733.tif 000346
【０４１６】
Ａ．（１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３４５】
2013515733.tif 000347
窒素下にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１．０ｇ，６．２ｍｍｏｌ）の混合物に、カルボニルジイミダゾール（１．１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で０．５時間撹拌後、モルホリン（０．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、この反応を５％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。その結果生じた固形物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再結晶すると、表題化合物（１．３ｇ，９２％）がベージュ色の固形物（ｍｐ：１２７〜１２９℃）として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.24 (m, 4H), 3.43 (m, 8H);
MS 231 (M+1)。
【０４１７】
Ｂ．［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【化３４６】
2013515733.tif 000348
窒素下にて、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（１Ｈ−インドール−４−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（１．００ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（０．７３ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（０．７２ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて触媒量のＫＩを加えた。更に４時間撹拌した後、この反応を飽和ＮａＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（１．２０ｇ，９６％）が透明な淡黄色油状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 6.49 (m, 1H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.59 (m, 8H), 3.31 (s, 3H);
MS 289 (M+1)。
【０４１８】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド
【化３４７】
2013515733.tif 000349
窒素下にて、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）にＰＯＣｌ3（０．３４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（０．５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。周囲温度で１時間撹拌した後、この混合物を１Ｎ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、そして更に１．５時間撹拌した。この反応物を、１０％ＨＣｌ水溶液を用いて酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ及びＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を集め、これをＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（０．５０ｇ，９１％）が黄色油状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.22 (m, 1H
), 4.38 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 3.75 (m, 3H), 3.54 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.21 (m, 2H);
MS 317 (M+1)。
【０４１９】
Ｄ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３４８】
2013515733.tif 000350
この化合物は、Tetrahedron 1981, 37, 2091中に記載されているピニック酸化法（Pinnick Oxidation method）によって製造された。１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（０．２０ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）から、表題化合物（０．１０ｇ，４８％）が固形物（ｍｐ ２０１〜２０３℃）として得られた（ＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンから）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.63 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22 (m, 2H);
MS 333 (M+1)。
【０４２０】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３４９】
2013515733.tif 000351
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 8H);
MS 619 (M+1)。
【０４２１】
Ｆ．［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン・塩酸塩
【化３５０】
2013515733.tif 000352
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（ｍｐ １４２〜１４７℃）を用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br s, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m,
1H), 7.24 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 4.41 (m, 3H), 4.38 (m, 2H), 4.00 (m, 6H), 3.67
(m, 2H), 3.50-3.00 (m, 11H), 1.80-1.60 (m, 2H);
MS 523 (M+1)。
【０４２２】
実施例６０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３５１】
2013515733.tif 000353
【０４２３】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イ
ル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３５２】
2013515733.tif 000354
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９９／１）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１７５ｍｇ，８８％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.15 (m, 8H), 7.15-6.90 (m, 4H), 6.50 (br s, 1H), 4.65-4.40 (m, 3H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.20-1.75 (m, 2H), 1.75-1.05 (m, 4H);
LC Rt 1.06分; MS 582 (M+H, 100%)。
【０４２４】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３５３】
2013515733.tif 000355
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−フェニル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥すると、生成物（１５６ｍｇ，１００％）が淡い桃色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (br,s 3H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.20-7.00 (m, 2H), 4.55-4.20 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.70-1.00 (m, 4H);
LC 0.77分; MS 486 (M+H, 100%)。
【０４２５】
実施例６１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３５４】
2013515733.tif 000356
【０４２６】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３５５】
2013515733.tif 000357
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５−ピリミジンボロン酸（５１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を蒸発・乾固した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、その結果生じた溶液をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
【０４２７】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３５６】
2013515733.tif 000358
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（記載した６１Ａから）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２３ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物４５ｍｇがベージュ色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.08 (br s 4H), 7.95-7.70 (m, 2H), 7.0-7.30 (m, 3H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.15-3.95 (m, 3H), 3.80-3.65 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.75-1.05 (m, 4H);
LC 0.63分; MS 488 (M+H, 100%)。
【０４２８】
実施例６２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３５７】
2013515733.tif 000359
【０４２９】
Ａ．２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノール
【化３５８】
2013515733.tif 000360
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ，３．８１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ粉末（８５３ｍｇ，１５．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．２７ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜６０／４０）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（２３２ｍｇ，３４％）が黄色液体として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H),  7.11 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 
7.10-6.90 (m, 2H), 6.51 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.93 (q,
J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.42 (t, J = 5.9 Hz, 1H);
LC Rt: 0.84分; MS 176 (M+H, 100%)。
【０４３０】
Ｂ．メタンスルホン酸 ２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチルエステル
【化３５９】
2013515733.tif 000361
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エタノール（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．４９ｍＬ，８．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ，６．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完結した後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いでこの混合物を飽和１０％クエン酸（sat 10% citric acid）とＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機酸を飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗表題生成物（１．５５ｇ，＞１００％）が黄色固形物として生じた。この固形物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.15-6.85 (m, 3H), 6.52 (d,
J = 3.3 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.46 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (s, 3H);
LC Rt: 1.01分; MS 254 (M+H, 100%)。
【０４３１】
Ｃ．１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール
【化３６０】
2013515733.tif 000362
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中のメタンスルホン酸 ２−（７−メチル−インドール−１−イル）−エチルエステル（１．５５ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾールナトリウム（sodium imidazole）（０．８６ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、反応混合物を真空下にて濃縮し、そして粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜８６／１４）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１．３８ｇ，１００％）が淡黄色油状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10-6.85 (m,
3H), 6.65-6.50 (m, 2H),  6.44 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H);
LC Rt: 0.67分; MS 226 (M+H, 100%)。
【０４３２】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化３６１】
2013515733.tif 000363
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（４６０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．７７ｍＬ，５．５５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、次いでＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機層を集め、これを飽和ＮａＨＣＯ3及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（５１２ｍｇ，７８％）が淡褐色固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55-8.30 (m, 1H), 7.50-6.90 (m, 5H), 6.60 (bs, 1H)),
4.90-4.60 (m, 2H), 4.50-4.30 (m, 2H), 2.75 (s, 3H);
LC Rt: 0.66分; MS 322 (M+H, 100%)。
【０４３３】
Ｅ．１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３６２】
2013515733.tif 000364
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び５．０Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（５１０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。この混合物を真空下にて濃縮してメタノールを除去した。残留物を、高真空ポンプを用いて蒸発・乾固した。３．０Ｍ ＨＣｌを残留物に、およそｐＨ６になるまで加えた。その結果生じた溶液を真空下にて濃縮・乾燥した。粗製物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
LC Rt: 0.50分; MS 270 (M+H, 100%)。
【０４３４】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−イミダゾ
ール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３６３】
2013515733.tif 000365
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の粗１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．６９ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．５４ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．４６ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９５／５）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（４５０ｍｇ，５１％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (bs, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-6.90 (m, 7H), 6.69 (s, 1H),  6.62 (s, 1H), 4.72 9t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.60-4.25 (m, 6H), 3.35-2.85 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.90-1.40 (m, 4H);
LC Rt 0.75分; MS 556 (M+H, 100%)。
【０４３５】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３６４】
2013515733.tif 000366
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（４４５ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（８８５ｍｇ，６．４０ｍｍｏｌ，（２．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。Ｅｔ2Ｏに溶解した１．０Ｍ ＨＣｌを残留物に加え、その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮・乾燥した。この結果生じた固形物をＥｔ2Ｏ及びヘプタンで洗浄した後、これをＨ2Ｏに溶解した。この溶液を凍結乾燥すると、表題生成物（２７４ｍｇ，６４％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (bs, 4H), 7.80-6.90 (m, 10H), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.70-4.50 (m, 2H), 4.40-4.10 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.30-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.95-1.50 (m, 4H);
LC 0.49分; MS 460 (M+H, 100%)。
【０４３６】
実施例６３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３６５】
2013515733.tif 000367
【０４３７】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３６６】
2013515733.tif 000368
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４０ｍｇ，６８％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-6.95 (m, 11H), 6.55 (br s, 1H), 4.70-4.40 (m, 3H), 4.34 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.70-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-1.80 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 4H);
LC Rt 1.07分; MS 600 (M+H, 100%)。
【０４３８】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３６７】
2013515733.tif 000369
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２５８ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。残留物をＨ2Ｏに再溶解し、その結果生じた溶液を凍結乾燥すると生成物（１１４ｍｇ，９１％）が淡い紫色の飛散性固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.80-7.05 (m, 11H), 4.55-4.30 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.90-2.65
(m, 1H), 2.50-1.95 (m, 2H), 1.80-1.05 (m, 4H);
LC 0.77分; MS 486 (M+H, 100%)。
【０４３９】
実施例６４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３６８】
2013515733.tif 000370
【０４４０】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３６９】
2013515733.tif 000371
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−チオフェニルボロン酸（2-thiophenelboronic acid）（５３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ、及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４０ｍｇ，７０％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-6.90 (m, 10H), 6.54 (br s, 1H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.00 (m, 4H);
LC Rt 1.06分; MS 588 (M+H, 100%)。
【０４４１】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３７０】
2013515733.tif 000372
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１３８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（７８ｍｇ，６４％）が白色飛散性の固形物として生じた。
LC 0.75分; MS 492 (M+H, 100%)。
【０４４２】
実施例６５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３７１】
2013515733.tif 000373
【０４４３】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化３７２】
2013515733.tif 000374
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−クロロピリジニルボロン酸（3-chloropyridinelboronic acid）（６４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１７６ｍｇ，８３％）が黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),  8.05 (br s, 1H), 7.60-7.30 (m, 3H), 7.20-6.85 (m, 5H), 4.85-4.35 (m, 3H), 4.40-4.25 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.85-0.60 (m, 4H);
LC Rt 1.02分; MS 617 (M+H, 100%)。
【０４４４】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３７３】
2013515733.tif 000375
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−（５−クロロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１７６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３１５ｍｇ，２．２９ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると生成物（８８ｍｇ，５１％）が淡緑色固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.55 (m, 2H), 8.22 (br s, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.45-7.25 (m, 3H), 7.25-7.05 (m, 2H), 4.80-4.10 (m, 4H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.80-3.30 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.00 (m, 2H), 1.85-1.00 (m, 4H);
LC 0.71分; MS 521 (M+H, 100%)。
【０４４５】
実施例６６
４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３７４】
2013515733.tif 000376
【０４４６】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化３７５】
2013515733.tif 000377
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（3,5-dichlorophenyllboronic acid）（７８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１９０ｍｇ，８５％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-6.90 (m, 10H), 6.53 (br s, 1H), 4.80-4.60 (m, 1H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.75-2.05 (m, 2H), 1.95-1.00 (m, 4H);
LC Rt 1.17分; MS 650 (M+H, 100%)。
【０４４７】
Ｂ．４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３７６】
2013515733.tif 000378
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１８５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３１４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（８２ｍｇ，５２％）が白色飛散性の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (br,s 3H), 7.75-7.60 (m, 2H), 7.55-7.10 (m, 8H), 4.60-4.20 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.85-1.05 (m, 4H);
LC 0.86分; MS 554 (M+H, 100%)。
【０４４８】
実施例６７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３７７】
2013515733.tif 000379
【０４４９】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３７８】
2013515733.tif 000380
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−プロピルピラゾイル−３−ボロン酸（６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８７ｍｇ，８９％）が黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20 (br s, 1H), 8.00-7.90 (m, 1H), 8.80-8.60 (m, 2H), 7.80-6.85 (m, 6H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.65-4.40 (m, 2H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05-2.55 (m, 3H), 2.10-0.75 (m, 9H);
LC Rt 1.00分; MS 614 (M+H, 100%)。
【０４５０】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３７９】
2013515733.tif 000381
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１８５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３３３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（１３２ｍｇ，７８％）が淡緑色固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (br s, 3H), 7.80 (s 1H), 7.70-7.40 (m, 3H), 7..40-7.00 (m, 5H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.20-3.90 (m, 4H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.60-2.00 (m, 2H), 2.00-0.80 (m, 9H);
LC 0.69分; MS 518 (M+H, 100%)。
【０４５１】
実施例６８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３８０】
2013515733.tif 000382
【０４５２】
Ａ．４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール
【化３８１】
2013515733.tif 000383
表題化合物を、出発物質として４−ヒドロキシインドール及び２−プロパノールを用いて実施例４９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (br s, 1 H), 7.12-7.07 (m, 2 H), 7.02-6.99 (m, 1 H), 6.67-6.65 (m, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 4.72 (七重線, 1 H), 1.43 (s, 3 H), 1.41 (s, 3H)。
【０４５３】
Ｂ．４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
【化３８２】
2013515733.tif 000384
表題化合物を、出発物質として４−イソプロポキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.05 (m, 2 H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.70 (七重線, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.31 ( s, 3H), 1.42
(s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
【０４５４】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化３８３】
2013515733.tif 000385
表題化合物を、出発物質として４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.94 (q, 1H), 7.27 (t, 1H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.69 (七重線, 1H), 4.31 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H)。
【０４５５】
Ｄ．４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化３８４】
2013515733.tif 000386
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 4.92 (七重線, 1H), 4.39 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H)。
【０４５６】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３８５】
2013515733.tif 000387
表題化合物を、出発物質として４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2H), 6.6 (m, 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.9 (bs, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+ = 564。
【０４５７】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３８６】
2013515733.tif 000388
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−イソプロポキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.8 (m, 1H), 4.8 (bs, 1H), 4.7 (m, 1H),  4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+ = 468。
【０４５８】
実施例６９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３８７】
2013515733.tif 000389
【０４５９】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３８８】
2013515733.tif 000390
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（4-trifluorormethoxyphenylboronic acid）（８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでセライトろ過した。このろ液をＥｔＯＡｃと１０％クエン酸の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８６ｍｇ，８２％）が黄色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-6.90 (m, 11H), 6.80 (br s, 1H), 4.60-4.25 (m, 5H), 4.65-4.40 (m, 2H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 2H), 1.70-1.00 (m, 4H);
LC Rt 1.14分; MS 666 (M+H, 100%)。
【０４６０】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３８９】
2013515733.tif 000391
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１８４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３０５ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（１３０ｍｇ，７９％）が淡緑色固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (br s, 3H), 7.70-7.05 (m 11H), 4.50-4.10 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.60-1.80 (m, 2H), 1.75-1.10 (m, 4H);
LC 0.85分; MS 570 (M+H, 100%)。
【０４６１】
実施例７０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９０】
2013515733.tif 000392
【０４６２】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３９１】
2013515733.tif 000393
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（６４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８０ｍｇ，８６％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-6.40 (m, 12H), 4.75-4.10 (m, 5H), 3.95-3.60 (m, 5H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.40-1.20 (m, 6H); 
LC Rt 1.05分; MS 612 (M+H, 100%)。
【０４６３】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９２】
2013515733.tif 000394
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１６８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３０３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そしてベージュ色の固形物（１２６ｍｇ，８５％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 3H), 7.70-6.90 (m 11H), 4.50-4.30 (m, 3H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-1.10 (m, 6H);
LC 0.76分; MS 516 (M+H, 100%)。
【０４６４】
実施例７１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９３】
2013515733.tif 000395
【０４６５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３９４】
2013515733.tif 000396
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８７ｍｇ，９１％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-6.90 (m, 11H), 6.70-6.50 (bs, 1H), 4.75-4.20 (m,
5H), 3.90-3.70 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.10-1.20 (m, 6H);
LC Rt 1.07分; MS 600 (M+H, 100%)。
【０４６６】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９５】
2013515733.tif 000397
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１８５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３４１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そしてベージュ色の固形物（１２８ｍｇ，７６％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (br s, 3H), 7.80-7.00 (m 11H), 4.50-4.10 (m, 3H), 4.10-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.90-2.65 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H);
LC 0.75分; MS 504 (M+H, 100%)。
【０４６７】
実施例７２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９６】
2013515733.tif 000398
【０４６８】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化３９７】
2013515733.tif 000399
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（５７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１５８ｍｇ，７７％）がベージュ色の泡状物として得られた。この物質は更に精製することなく次の工程で使用した。
LC Rt 0.99分; MS 598 (M+H, 100%)。
【０４６９】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化３９８】
2013515733.tif 000400
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１５６ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２８８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×）で抽出した。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（７４ｍｇ，５２％）が白色飛散性の固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.07 (br s, 3H), 7.65-6.70 (m 11H), 4.60-4.25 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.40-3.10 (m, 4H), 2.85-2.65 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H);
LC 0.70分; MS 502 (M+H, 100%)。
【０４７０】
実施例７３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化３９９】
2013515733.tif 000401
【０４７１】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化４００】
2013515733.tif 000402
無水ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４８Ｂに記載）（７００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（７７６ｍｇ，３ｍｏｌ）、酢酸カリウム（７８４ｍｇ，８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（１１４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で５時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、そして水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層を水及びブラインで洗浄し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５〜５５／４５）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（５０７ｍｇ，６３％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.60-7.25 (m, 3H), 4.35 (t,
J = 5.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.48 (s, 12H);
LC Rt 1.09分; MS 398 (M+H, 100%)。
【０４７２】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化４０１】
2013515733.tif 000403
ジオキサン（４．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（３７０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（０．１ｍＬ，１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６０６ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（７６ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で終夜加熱した。この溶媒を真空下にて除去し、そして粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡＣ（７０／３０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（２７５ｍｇ，８４％）が淡褐色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.70-8.50 (m, 2H), 8.20-8.10  (m, 1H), 7.70-7.55 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.40-7.20 (m, 2H),  4.44 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J
= 5.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H);
LC Rt 0.67分; MS 349 (M+H, 100%)。
【０４７３】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化４０２】
2013515733.tif 000404
ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（１．６ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２７０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。この溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を水に溶解した。溶液のｐＨを、３Ｍ ＨＣｌを用いておよそ３に調整した。この溶液を真空下にて濃縮・乾燥した。残留物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
LC Rt 0.53分; MS 297 (M+H, 100%)。
【０４７４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４０３】
2013515733.tif 000405
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩（０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（３１７ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９３ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１６６ｍｇ，３６％（７３Ｂの記載から））が白色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.75 (m, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.09 (bs, 1H), 7.60-6.80 (m, 9H), 4.80-4.30 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.50-3.25 (m, 4H), 3.00-2.20 (m, 3H), 1.70-0.80 (m, 4H);
LC Rt 0.85分; MS 583 (M+H, 100%)。
【０４７５】
Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４０４】
2013515733.tif 000406
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３０３ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解した１Ｍ ＨＣｌに懸濁した。この固形物をＥｔ2Ｏでトリチュレートした。淡黄色固形物（１７０ｍｇ，定量的）を吸引ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.20 (m, 4H), 8.10-7.00 (m, 11H), 4.60-3.60 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H);
LC 0.58分; MS 487 (M+H, 100%)。
【０４７６】
実施例７４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４０５】
2013515733.tif 000407
【０４７７】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化４０６】
2013515733.tif 000408
ジオキサン（４．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（７３Ａに記載）（２２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（５９μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３６０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍｇ，１０％ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。この溶媒を真空下にて除去し、そして粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡＣ（７０／３０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（８７ｍｇ，４６％）が淡黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.80  (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.40-7.10 (m, 2H),  4.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H);
LC Rt 0.67分； MS 349 (M+H, 100%)。LC Rt 0.66分; MS 349 (M+H, 100%)。
【０４７８】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩
【化４０７】
2013515733.tif 000409
ＭｅＯＨ（０．４９ｍＬ）及び５Ｍ ＮａＯＨ（０．４９ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（８５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。この溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を水に溶解した。溶液のｐＨを、３Ｍ ＨＣｌを用いておよそ３に調整した。この溶液を真空下にて濃縮・乾燥した。残留物は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
LC Rt 0.50分; MS 297 (M+H, 100%)。
【０４７９】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４０８】
2013515733.tif 000410
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸・塩酸塩（０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１１０ｍｇ，７７％（７４Ａの記載から））が白色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80-8.65 (m, 1H), 7.80-6.85 (m, 10H), 6.64 (bs, 1H),
4.80-4.20 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.70-3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.90-2.60 (m, 1H), 2.50-1.10 (m, 6H);
LC Rt 0.84分; MS 583 (M+H, 100%)。
【０４８０】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４０９】
2013515733.tif 000411
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ピリジン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１０５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１９９ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏに溶解した１Ｍ ＨＣｌに懸濁した。固形物をＥｔ2Ｏでトリチュレートした。この黄色がかった緑色固形物（７４ｍｇ，７３％）を吸引ろ過によって回収した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.90-8.10 (m, 4H), 7.90-7.10 (m, 11H), 4.60-3.60 (m, 7H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.40-1.00 (m, 6H);
LC 0.58分; MS 487 (M+H, 100%)。
【０４８１】
実施例７５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４１０】
2013515733.tif 000412
【０４８２】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化４１１】
2013515733.tif 000413
表題化合物を、出発物質として４−ニトロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.47(d, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=221。
【０４８３】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノン
【化４１２】
2013515733.tif 000414
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例２Ｇ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.2 (d, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=317。
【０４８４】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−  ４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４１３】
2013515733.tif 000415
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］エタノンを用いて実施例２Ｈ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2  (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=265。
【０４８５】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４１４】
2013515733.tif 000416
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4  (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.7 (bs, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.0 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=551。
【０４８６】
Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４１５】
2013515733.tif 000417
メタノール（３５ｍＬ）中の２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（２．８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の溶液に、５０ｐｓｉにて３時間水素添加した。次いでこの混合物をセライトケーキろ過し、そしてこのケーキを過剰のメタノールで洗浄した。次いでこのろ液を真空下にて濃縮すると、２．０ｇの表題化合物が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (s, 1H), 7.2-7.0 (m, 4H), 6.8 (d, 1H), 6.7 (bs, 1H), 6.4 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.15 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (bs, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=521。
【０４８７】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４１６】
2013515733.tif 000418
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.9 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=425。
【０４８８】
実施例７６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４１７】
2013515733.tif 000419
【０４８９】
Ａ−１．［Ｎ−（３−｛１−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及び
Ａ−２．Ｎ−（３−｛１−［４−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４１８】
2013515733.tif 000420
２０ｍＬのＭｅＯＨ中のＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ｍＬの３７％ホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の塩化亜鉛（２０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水及び２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、そしてブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過しそして真空下にて濃縮した。粗残留物を１００％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ2を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理すると、０．３４ｇの［Ｎ−（３−｛１−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
［1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.3 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.7 (d, 1H),
6.6 (bs, 1H), 6.4 (m, 1H), 6.3 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 2.9 (d, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。MS
m/z: [M+H]+=535。］
及び
０．５１ｇの［Ｎ−（３−｛１−［４−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
［1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 6.7 (m, 2H),
5.0 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 3H), 3.8 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.8 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。MS m/z: [M+H]+=549。］
が得られた。
【０４９０】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４１９】
2013515733.tif 000421
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H),  7.2 (m, 3H), 6.7 (bs, 1H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 4H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 2.8 (m, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=439。
【０４９１】
実施例７７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４２０】
2013515733.tif 000422
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 8.2 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 1H),  7.2 (m, 1H), 4.6 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.0(m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 6H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=453。
【０４９２】
実施例７８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ピリジン−４−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４２１】
2013515733.tif 000423
【０４９３】
Ａ．１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化４２２】
2013515733.tif 000424
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモインドール（５．０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１０．６ｍＬ，７６．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜加熱した。反応混合物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、有機層を、飽和Ｎａ2ＣＯ3、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（５．６４ｇ，７５％）が褐色粉末として生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.10 (m, 1H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -70.12;
LC Rt 0.91分; MS 293 (M+H, 100%)。
【０４９４】
Ｂ．１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【化４２３】
2013515733.tif 000425
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（４．５０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（０．９７ｍｇ，６０％（油に分散），２４．１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で５分間撹拌した。トリフルオロ−メタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062）（６．３０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１０分間、次いで室温で１時間撹拌した。この混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（５．２１ｇ，８０％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.55 (m, 1 H), 7.40-7.15 (m, 2H), 4.52 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2H); 
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -61.82 (s, 3F), -72.17 (s, 3F);
LC Rt: 1.18分; MS 405 (M+1)。
【０４９５】
Ｃ．４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４２４】
2013515733.tif 000426
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ，５０ｍＬ）中の１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（５．０ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間、次いで６０℃で１．５時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層を、０℃で濃ＨＣｌを用いて酸性にし、およそｐＨ２とした。酸性にした水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物（３．７７ｇ，８６％）が得られ、これは更に精製することはせずに次の工程で使用した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (bs, 1H), 8.16 (s,1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 2H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -59.63;
LC Rt: 0.95分; MS 353 (M+1)。
【０４９６】
Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化４２５】
2013515733.tif 000427
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．０ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．１８ｍＬ，８．５２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１．２６ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（８１７ｍｇ，４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（３０／７０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１．０４ｇ，５７％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-6.90 (m, 7H), 6.75 (br s, 1H), 5.15-4.90 (br m, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 4.30-4.10 (m, 2H), 4.00-3.45 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 2H),
3.00-2.80 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -60.66 (s, 3F), -75.31(s, 3F), -120.03 (s, 1F), -118.88 (m, 1F);
LC Rt 1.05分; MS 638 (M+1, 100%)。
【０４９７】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ピリジン−４−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝ベンジル）−アセトアミド
【化４２６】
2013515733.tif 000428
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８７ｍｇ，９４％）が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.75-8.55 (m, 1H), 7.70-6.80 (m, 11H), 4.80-4.20 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 1H), 3.00-2.00 (m, 3H), 1.80-1.00 (m, 4H);
LC Rt 0.86分; MS 637 (M+H, 100%)。
【０４９８】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ピリジン−４−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４２７】
2013515733.tif 000429
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ピリジン−４−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝ベンジル）−アセトアミド（１８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２１ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートして、そして黄色がかった緑色固形物（１０８ｍｇ，６０％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.0-8.80 (m, 1H), 8.60-8.30 (bs, 4H), 8.00-7.80 (m,
2H), 7.70-7.10 (m, 8H), 4.90-4.60 (m, 2H), 4.60-3.80 (m, 6H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 2H), 1.80-1.30 (m, 4H);
LC 0.61分; MS 541 (M+H, 100%)。
【０４９９】
実施例７９
４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４２８】
2013515733.tif 000430
ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（７８Ｄに記載）（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，（０．２ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そしてベージュ色の固形物を真空ろ過によって回収すると、表題生成物（２５ｍｇ，５５％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.00 (m, 7H), 5.10 (bs, 3H), 4.90-4.30 (m, 5H), 4.00-3.50 (m, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 2.40-2.00 (m, 2H), 2.00-1.40 (m, 4H);
LC 0.75分; MS 543 (M+H, 100%)。
【０５００】
実施例８０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４２９】
2013515733.tif 000431
【０５０１】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４３０】
2013515733.tif 000432
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（７８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１９６ｍｇ，９６％）が白色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-6.80 (m, 12H), 6.50 (bs, 1H), 4.65-4.20 (m, 5H),
3.50-3.20 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.20-1.00 (m, 6H);
LC Rt 1.11分; MS 636 (M+H, 100%)。
【０５０２】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４３１】
2013515733.tif 000433
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フェニル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１９５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３３９ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そして黄色がかった緑色固形物（１２２ｍｇ，４４％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (bs, 3H), 7.80-7.00 (m, 12H), 4.80-4.10 (m, 5H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-0.08 (m, 6H);
LC 0.82分; MS 540 (M+H, 100%)。
【０５０３】
実施例８１
４−（［５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４３２】
2013515733.tif 000434
【０５０４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化４３３】
2013515733.tif 000435
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール（０．３８ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡＡ（０．４４ｍＬ，１６．２ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２時間後、反応混合物を４００ｍＬの１０％炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．４０ｇ）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H);
MS m/z: [M+H]+=214。
【０５０５】
Ｂ．１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４３４】
2013515733.tif 000436
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（０．３２ｇ）の溶液を１４０℃で１．５時間加熱した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、そして濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１にした。この溶液をＥｔＯＡＣ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．２７ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (d, 1H ), 7.9 (s, 1H), 7.2 (d, 2H), 7.1 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=161。
【０５０６】
Ｃ．１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４３５】
2013515733.tif 000437
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の飽和ＨＣｌに溶解した１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．４９ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を真空下にて蒸発し、１０％炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．５０ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 2H ), 7.9 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 3.9 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+= 176。
【０５０７】
Ｄ．１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４３６】
2013515733.tif 000438
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＨ（０．１１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を室温でＮ2下にて一回で加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（０．５１ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を一回で反応混合物に加えた。この溶液を室温で１５分間撹拌した。この懸濁液をＮ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．３６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.3-7.2 (m, 2H), 4.6 (t,2H),  4.4 (t, 2H) 3.9 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+ =288。
【０５０８】
Ｅ．１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４３７】
2013515733.tif 000439
２Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ）を室温で撹拌した。１６時間後、この溶液を真空下にて蒸発し、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。この水性溶液をｐＨ＝１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．２７ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 72-7.3 (m, 2H), 4.6 (t,2H),  4.4 (t, 2H);
MS m/z: [M+H]+=274。
【０５０９】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル
｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４３８】
2013515733.tif 000440
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３０ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．４１ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．４９ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．３２ｇ（４９％）の所望の生成物が得られた（０．３２ｇ，４９％）。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8 (d, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.0 (m, 1H) , 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H), 3.1-3.3 (m, 3H), 1.7-1.9 (m, 3H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H);
LCMS m/z: [M+H]+=560。
【０５１０】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４３９】
2013515733.tif 000441
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．４０ｇ，２．８ｍｍｏｌ（２０ｍＬの水に溶解））を滴下し、この溶液を室温で終夜撹拌した。この溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥すると、表題生成物（０．２２ｇ，８０％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 2H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.0-7.3 (m, 3H), 4.6 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H) 1.3 (m, 1H), 0.8 (m,1H);
MS m/z: [M+H]+=464。
【０５１１】
実施例８２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４０】
2013515733.tif 000442
【０５１２】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４４１】
2013515733.tif 000443
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５−メチルピリジン−３−ボロン酸（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１７１ｍｇ，８４％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.97 (bs, 1H), 7.60-6.80 (m, 8H), 4.80-4.30 (m, 5H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 3.00-2.45 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.80-0.80 (m, 4H);
LC Rt 0.87分; MS 597 (M+H, 100%)。
【０５１３】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４２】
2013515733.tif 000444
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１６８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３１１ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そしてベージュ色の固形物（８８ｍｇ，５４％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60-8.40 (m, 2H), 8.20-7.80 (br s, 4H), 7.70-6.90 (m, 8H), 4.50-4.20 (m, 3H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 1H), 2.40-2.00 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 4H);
LC 0.62分; MS 501 (M+H, 100%)。
【０５１４】
実施例８３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４３】
2013515733.tif 000445
【０５１５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４４４】
2013515733.tif 000446
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−ピコリン−４−ボロン酸（５６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８０ｍｇ，８８％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60-8.40 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 10H), 4.80-4.20 (m, 5H), 3.85-3.65 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 4H), 2.90-2.70 (m, 1H), 2.70-2.20 (m, 5H),
1.80-1.10 (m, 4H);
LC Rt 0.78分; MS 597 (M+H, 100%)。
【０５１６】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４５】
2013515733.tif 000447
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１７５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そして淡黄色固形物（１０５ｍｇ，６３％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80-8.70 (m, 1H), 8.41 (br s, 4H), 8.00-7.00 (m, 9H), 4.60-4.10 (m, 3H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.50-3.10 (m, 4H), 3.05-2.85 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H);
LC 0.56分; MS 501 (M+H, 100%)。
【０５１７】
実施例８４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４６】
2013515733.tif 000448
【０５１８】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４４７】
2013515733.tif 000449
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（５８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１４２ｍｇ，６９％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65-8.60 (m, 1H), 8.50-8.40 (m, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 8H), 4.75-4.25 (m, 5H), 3.80-3.70 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.90-0.80 (m, 4H);
LC Rt 1.00分; MS 601 (M+H, 100%)。
【０５１９】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４８】
2013515733.tif 000450
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そして黄色固形物（１３５ｍｇ，定量的）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.70-8.20 (m, 6H), 7.90-7.00 (m, 8H), 4.20-4.10 (m,
1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H);
LC 0.71分; MS 505 (M+H, 100%)。
【０５２０】
実施例８５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４４９】
2013515733.tif 000451
【０５２１】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４５０】
2013515733.tif 000452
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリジン−４−ボロン酸（６３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１２４ｍｇ，５９％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20-8.10 (m, 1H), 7.60-6.80 (m, 10H), 4.80-4.40 (m, 3H), 4.35 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.77 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60-3.40
(m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.20 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H);LC Rt 1.04分; MS 613 (M+H, 100%)。
【０５２２】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４５１】
2013515733.tif 000453
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１２１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２１８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そして黄色固形物（１３６ｍｇ）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.50-8.10 (m, 5H), 7.80-6.80 (m, 9H), 4.60-4.20 (m,
3H), 4.00-3.75 (m, 5H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.80-1.20 (m, 4H); 
LC 0.75分; MS 517 (M+H, 100%)。
【０５２３】
実施例８６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４５２】
2013515733.tif 000454
【０５２４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化４５３】
2013515733.tif 000455
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．６６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡＡ（２．０ｍＬ）を加えた。４０℃で２時間後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．６６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (m, 2H ), 7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H)；
MS m/z: [M+H]+ =232。
【０５２５】
Ｂ．７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４５４】
2013515733.tif 000456
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（０．６６ｇ）の溶液を１４０℃で１時間加熱した。この溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１にした。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．６６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H
);
MS m/z: [M+H]+=1809。
【０５２６】
Ｃ．７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４５５】
2013515733.tif 000457
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した飽和ＨＣｌ中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．６６ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を真空下にて蒸発し、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．６５ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H ), 7.8 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9-7.0 (m,
1H), 3.8 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+= 194。
【０５２７】
Ｄ．７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４５６】
2013515733.tif 000458
Ｎ2下にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．４１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮａＨ（０．１６ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（０．５５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いでこの懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．４２ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 1H), 4.6 (t, 2H),  4.3 (t, 2H), 3.9 (s, 3H)；
LCMS m/z: [M+H]+=306。
【０５２８】
Ｅ．７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４５７】
2013515733.tif 000459
２Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．４７ｇ）の溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空下にて蒸発させ、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨ＝１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮すると、生成物（０．４７ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.8 (t, 2H), 4.4 (t, 2H);
MS m/z: [M+H]+=292。
【０５２９】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４５８】
2013515733.tif 000460
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．４７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．７０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．４１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．６８ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．５５ｇ，５９％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2-6.9 (m, 4
H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.7-1.9 (m,2H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=587。
【０５３０】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４５９】
2013515733.tif 000461
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．４０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．９４ｇ（２０ｍＬの水に溶解））を加えた。この溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（０．９０ｍＬ）を加えた。その結果生じた沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥すると、生成物（０．３３ｇ，８０％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.6 (s, 1H), 7..6-7.5 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 7.1-6.9 (m, 2H), 4.7 (t, 2H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.2 (m, 3H),2.0-1.7 (m, 3H);
MS m/z: [M+H]+=483。
【０５３１】
実施例８７
４−（［５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４６０】
2013515733.tif 000462
【０５３２】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化４６１】
2013515733.tif 000463
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．１６ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡＡ（０．３０ｍＬ，２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２時間後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物をろ過し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．１６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (m, 2H),  7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=248。
【０５３３】
Ｂ．７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４６２】
2013515733.tif 000464
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（０．３２ｇ）の溶液を１４０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（１００ｍＬ）で抽出し、そして水層を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１にした。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．２７ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=196。
【０５３４】
Ｃ．７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４６３】
2013515733.tif 000465
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した飽和ＨＣｌ中の７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．４９ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下にて蒸発させ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．５０ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.9 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+= 210。
【０５３５】
Ｄ．７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４６４】
2013515733.tif 000466
Ｎ2下にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
メチルエステル（０．３０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．１２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（０．３６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を室温で、更に１５分間撹拌し、次いでこの懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．３３ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 72-7.3 (m, 1H), 4.6 (t, 2H),  4.4 (t, 2H), 3.9 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=322。
【０５３６】
Ｅ．７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４６５】
2013515733.tif 000467
２Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２９ｇ）の溶液を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空下にて蒸発させ、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（０．２７ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.1 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.3-7.1 (m, 2H), 4.9 (t, 2H),  4.4 (t, 2H);
MS m/z: [M+H]+=308。
【０５３７】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４６６】
2013515733.tif 000468
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３６ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．３９ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．３４ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．３８ｇ，４９％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.3-7.0 (d, 5H), , 4.9 (t, 2H), 4.6-4.4 (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=594。
【０５３８】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４６７】
2013515733.tif 000469
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−クロロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．３０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ（２０ｍＬの水に溶解））を滴下し、この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この溶液を水（４００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥すると、表題生成物（０．１９ｇ，７３％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.7 (d, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.5-7.2 (m, 3H), 7.1-7.0 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.2 (m, 2H),1.9-1.7 (m, 3H) 1.3 (m, 1H), 0.8 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=498。
【０５３９】
実施例８８
４−（［５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４６８】
2013515733.tif 000470
【０５４０】
Ａ．７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４６９】
2013515733.tif 000471
ＮａＨ（０．０５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下にて室温で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．２０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に一回で加え、そして１５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（０．２６ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に加え、そしてこの溶液を室温で更に１５分間撹拌した。次いでこの懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．２６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H) 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=302。
【０５４１】
Ｂ．７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４７０】
2013515733.tif 000472
２Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の７−メチル
−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３２ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下にて蒸発させ、水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。水層を、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．２４ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (d, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.9 (m, 1H), 4.8 (t, 2H),  4.4 (t, 2H), 2.9 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=288。
【０５４２】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４７１】
2013515733.tif 000473
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．３５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．３３ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．２０ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．１７ｇ，４３％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.6 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 2H), 4.8 (t, 2H), 4.6-4.3 (m, 3H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.6 (s, 3H),1.9-1.3 (m, 3H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=574。
【０５４３】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４７２】
2013515733.tif 000474
Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．３８ｇ，２．７ｍｍｏｌ（２０ｍＬの水に溶解））を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メチル−１−（２−トリフルオロ−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．２２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、そして室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ溶液（０．４０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥すると、表題生成物（０．１６ｇ，８０％）が提供された。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1-6.9 (m, 3H), 4.8 (t, 2H), 4.5-4.4 (m, 3H), 3.2-3.1 (m, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.8 (m,1H);
MS m/z: [M+H]+=477。
【０５４４】
実施例８９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４７３】
2013515733.tif 000475
【０５４５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４７４】
2013515733.tif 000476
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（４．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（４８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸（８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２８ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９７／３）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１０７ｍｇ，５２％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.70-6.85 (m, 9H), 6.56 (bs, 1H), 4.85-4.45 (m, 3H), 4.34 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.85-3.60 (m, 5H), 3.60-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00-2.40 (m, 3H), 1.90-1.20 (m, 4H);
LC Rt 0.98分; MS 586 (M+H, 100%)。
【０５４６】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４７５】
2013515733.tif 000477
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１０５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（１９８ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。その結果生じた懸濁液を真空下にて濃縮し、次いで真空下にて乾燥した。粗製物をＥｔ2Ｏでトリチュレートし、そしてベージュ色の固形物（６６ｍｇ，６９％）を真空ろ過によって回収した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (bs, 4H), 7.80-7.00 (m, 8H), 4.60-4.20 (m, 5H), 3.80-3.60 (m, 5H), 3.65-3.30 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.80-2.10 (m, 2H), 1.80-1.10 (m, 4H);
LC 0.68分; MS 490 (M+H, 100%)。
【０５４７】
実施例９０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４７６】
2013515733.tif 000478
【０５４８】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン
【化４７７】
2013515733.tif 000479
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール（０．６６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応混合物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）中に注ぎ、そして沈殿物をろ過し、そして水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．６６ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, H);
MS m/z: [M+H]+=233。
【０５４９】
Ｂ．４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４７８】
2013515733.tif 000480
５Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（０．６６ｇ）の溶液を１４℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を用いてｐＨ＝１にし、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．６３ｇ）が提供された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=180。
【０５５０】
Ｃ．４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４７９】
2013515733.tif 000481
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した飽和ＨＣｌ中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．６０ｇ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下にて蒸発させ、１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．６０ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.0 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.0-7.1 (m, 1H), 3.8 (s, 3H);
LCMS m/z: [M+H]+= 194。
【０５５１】
Ｄ．４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
【化４８０】
2013515733.tif 000482
Ｎ2下にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．３０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＨ（０．１０ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を一回で加えた。この懸濁液を室温で１５分間撹拌し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸 ２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（０．３４ｇ，１．３ｍｍｏｌｅｓ）を一回で加えた。反応混合物を室温で更に１５分間撹拌し、次いでこの懸濁液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．３４ｇ）が提供された。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.8 (s, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.0-6.9 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.25 (t, 2H) 3.8 (s, 3H); 
MS m/z: [M+H]+=306。
【０５５２】
Ｅ．４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４８１】
2013515733.tif 000483
２Ｎ ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２５ｍＬ／２５ｍＬ／２５ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（０．１６ｇ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下にて蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、そしてエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水性溶液を、濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ＝１〜２にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題生成物（０．１２ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (m, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (t, 2H);
MS m/z: [M+H]+=292。
【０５５３】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４８２】
2013515733.tif 000484
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．１ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（０．１５ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．０９７ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、有機層を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離剤する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（０．０９７ｇ，４９％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.0 (s, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.2-7.1 (m, 3H), 6.95 (t, 1H), 6.8 (t, 1H), 4.6 (t, 2H), 4.4 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 1H);
MS m/z: [M+H]+=578。
【０５５４】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４８３】
2013515733.tif 000485
Ｋ2ＣＯ3水溶液（０．７４ｇ（５ｍＬの水に溶解））を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（０．３１ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこの溶液を水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。残留物をＥｔ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ ＨＣｌ（０．６０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下にて乾燥すると、表題生成物（０．２１ｇ，８０％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.7 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.4-7.1 (m, 4H), 7.0-6.9 (m,
1H), 4.7 (t, 2H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.8 (m, 3H), 3.2 (m, 2H),2.1-1.8 (m, 3H);
MS m/z: [M+H]+=483。
【０５５５】
実施例９１
３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミド・塩酸塩
【化４８４】
2013515733.tif 000486
【０５５６】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４８５】
2013515733.tif 000487
表題化合物を、出発物質として１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H),  7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=234。
【０５５７】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【化４８６】
2013515733.tif 000488
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=330。
【０５５８】
Ｃ．１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化４８７】
2013515733.tif 000489
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例５Ｄ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.8 (s, 1H), 8.5 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H);
MS m/z: [M+H]+=316。
【０５５９】
Ｄ．１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミド
【化４８８】
2013515733.tif 000490
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸及びジメチルアミンを用いて実施例５９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.8 (s, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=343。
【０５６０】
Ｅ．４−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化４８９】
2013515733.tif 000491
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミドを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]+=291。
【０５６１】
Ｆ．３−（４−｛２−フルオロ−５［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミド
【化４９０】
2013515733.tif 000492
表題化合物を、出発物質として４−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.1 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]+=577。
【０５６２】
Ｇ．３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミド・塩酸塩
【化４９１】
2013515733.tif 000493
表題化合物を、出発物質として３−（４−｛２−フルオロ−５［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ジメチルアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.3 (bs, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (bs, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 3.3 (2, 3H), 3.1 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H)。
MS  m/z: [M+H]+=481。
【０５６３】
実施例９２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ピリミジン−５−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４９２】
2013515733.tif 000494
【０５６４】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ピリミジン−５−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４９３】
2013515733.tif 000495
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、５−ピリミジルボロン酸（４６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１８８ｍｇ，９２％）が白色泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.60-6.80 (m, 8H), 4.80-4.20 (m, 7H), 3.70-3.40 (m, 1H), 3.10-2.40 (m, 3H), 1.80-0.80 (m, 4H);
LC Rt 0.97分; MS 638 (M+H, 100%)。
【０５６５】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−ピリミジン−５−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４９４】
2013515733.tif 000496
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ピリミジン−５−イル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１８５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（３２０ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色の飛散性の固形物が表題生成物（１２６ｍｇ，７０％）として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.11 (bs, 4H), 7.80-7.60 (m, 2H), 7.40-7.05 (m, 4H), 4.80-3.70 (m, 8H), 3.00-2.00 (m, 3H), 1.80-1.00 (m, 4H);
LC 0.68分; MS 542 (M+H, 100%)。
【０５６６】
実施例９３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４９５】
2013515733.tif 000497
【０５６７】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化４９６】
2013515733.tif 000498
ジオキサン／Ｈ2Ｏ（９ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−ブロモ−１−（２−トリフルオロ−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７８Ｄに記載）（２００ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１−プロピルピラゾール−４−ボロン酸（５８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＣＨ2Ｃｌ2（２６ｍｇ，１０％ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空下にて濃縮して溶媒を除去した。粗製物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（１００／０〜９８／２）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（１３７ｍｇ，９２％）がベージュ色の泡状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20-9.05 (m, 1H), 8.00-6.80 (m, 9H), 4.90-4.00 (m, 9H), 3.50-2.20 (m, 4H), 2.00-0.80 (m, 9H);
LC Rt 1.05分; MS 667 (M+H, 100%)。
【０５６８】
Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化４９７】
2013515733.tif 000499
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１３５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２３３ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，（１．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を４５℃で４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。ジオキサンに溶解した４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、白色の飛散性の固形物が表題生成物（５８６ｍｇ，４４％）として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (bs, 4H), 7.90-7.00 (m, 9H), 5.00-4.50 (m, 5H), 4.30-3.75 (m, 4H), 3.20-3.00 (m, 1H), 2.90-2.00 (m, 3H), 2.00-0.80 (m, 9H);
LC 0.75分; MS 572 (M+H, 100%)。
【０５６９】
実施例９４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール
−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化４９８】
2013515733.tif 000500
【０５７０】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン
【化４９９】
2013515733.tif 000501
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（実施例９１Ｃ）及びピペリジンを用いて実施例５９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.1 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 4.4 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.8 (t, 2H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.4 (m, 1H)。
MS m/z: [M+H]+=383。
【０５７１】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５００】
2013515733.tif 000502
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［１−（２−メトキシ
−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて実施例４Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (m, 1H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 3H), 1.3 (m,1H)。
MS m/z: [M+H]+=331。
【０５７２】
Ｃ．（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５０１】
2013515733.tif 000503
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 - 7.0 (m, 5H), 6.7 (bs,
1H), 4.8 (m, 1H), 4.5 (m, 3H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.4 (s, 3H), 3.3-3.0 (m, 5H), 2.6 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, 8H)。
MS m/z: [M+H]+=617。
【０５７３】
Ｄ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５０２】
2013515733.tif 000504
表題化合物を、出発物質として（２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.2-4.0 (m, 5H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2-2.9 (m, 6H), 1.8-1.4 (m, 10H)。
MS m/z: [M+H]+=521。
【０５７４】
実施例９５
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５０３】
2013515733.tif 000505
【０５７５】
Ａ．（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］アミド
【化５０４】
2013515733.tif 000506
表題化合物を、出発物質としてテトラヒドロピラン−４−カルボン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（実施例７５Ｅ）を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.95 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.33-7.15 (m, 5H), 4.60 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.92-3.85 (m,
2H), 3.66 (t, 2H), 3.41-3.33 (m, 3H), 3.25-3.13 (m, 6H), 1.89-1.63 (m, 8H)。
【０５７６】
Ｂ．テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５０５】
2013515733.tif 000507
表題化合物を、出発物質として（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  ［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.35 (br s, 3H), 7.94 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 4.60 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.21 (br s, 6H), 1.89-1.65 (m, 8H)。
MS m/z: [M+H]+=537。
【０５７７】
実施例９６
Ｎ−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アセトアミド・塩酸塩
【化５０６】
2013515733.tif 000508
【０５７８】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−［４−アセチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５０７】
2013515733.tif 000509
ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の酢酸（２９ Ｌ，０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２６４ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（１１７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７０μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ2下にて、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、そしてブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤として３％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（２４０ｍｇ，８４％）が泡状白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.50 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.37-7.00 (m, 6H), 4.75-4.62 (br d, 2H), 4.46 (d, J= 5.4Hz, 2H), 4.30 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.69 (t, J= 5.1
Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.95-1.80  (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -75.42。
MS  m/z: [M+H]+=563。
【０５７９】
Ｂ．Ｎ−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アセトアミド・塩酸塩
【化５０８】
2013515733.tif 000510
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アセチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.51 (br s, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.60 (br d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (br m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.89-1.65 (m, 4H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -119.86。
MS m/z: [M+H]+= 467。
【０５８０】
実施例９７
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５０９】
2013515733.tif 000511
【０５８１】
Ａ．１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５１０】
2013515733.tif 000512
表題化合物を、出発物質としてＮ−メチルイソニペコチン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.96 (t, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.40 (t,
2H), 4.35 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.32 (br s, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.89 (br s, 2H), 2.24 (br s, 4H), 2.09 (br s, 2H), 1.90-1.65 (m, 8H)。
【０５８２】
Ｂ．１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５１１】
2013515733.tif 000513
表題化合物を、出発物質として１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (s, 1H), 8.84 (br s, 3H), 7.93 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.42 (t, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.35-3.25 (br s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.95 (br t, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.55 (br s, 1H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.89-1.69 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=550。
【０５８３】
実施例９８
ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５１２】
2013515733.tif 000514
【０５８４】
Ａ．ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５１３】
2013515733.tif 000515
表題化合物を、出発物質としてノルボルナン−２−カルボン酸（主としてエンド異性体）及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 4.62 (br s, 2H), 4.40 (t, 2H), 4.35 (d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.21-3.14 (br s, 3H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 1.85 (br s, 2H), 1.75-1.55 (m, 4H), 1.48-1.39 (m, 3H), 1.35-1.24 (m, 2H)。
【０５８５】
Ｂ．ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エ
チル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５１４】
2013515733.tif 000516
表題化合物を、出発物質としてビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 8.42 (br s, 3H), 7.96 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.23-7.16 (m, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.41 (t, 2H), 3.98 (br s, 2H), 3.76 (br s, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.21 (br s, 6H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.70 (br s, 1H), 2.24 (br s, 1H), 1.90-1.71 (m, 5H), 1.48-1.15 (m, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=547。
【０５８６】
実施例９９
モルホリン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５１５】
2013515733.tif 000517
【０５８７】
Ａ．モルホリン−４−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５１６】
2013515733.tif 000518
ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．００ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．６４ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン−４−カルボニルクロリド（０．６６ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗残留物を７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するＳｉＯ2を用いてフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（０．８２ｇ）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8-3.6 (m, 10H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.5 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=634。
【０５８８】
Ｂ．モルホリン−４−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５１７】
2013515733.tif 000519
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−メチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.0 (s, 1H), 8.2 (bs, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 10H), 3.5 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=538。
【０５８９】
実施例１００
３−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１，１−
ジメチル−ウレア・塩酸塩
【化５１８】
2013515733.tif 000520
【０５９０】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５１９】
2013515733.tif 000521
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及びジメチルカルバミルクロリドを用いて実施例９９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.4 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2-7.0 (m, 5H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=592。
【０５９１】
Ｂ．３−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−１，１−ジメチル−ウレア・塩酸塩
【化５２０】
2013515733.tif 000522
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ウレイド）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.7 (s, 1H), 8.3 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.0 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=496。
【０５９２】
実施例１０１
１−Ｎ−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−イソニコチンアミド・塩酸塩
【化５２１】
2013515733.tif 000523
【０５９３】
Ａ．Ｎ−［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−イソニコチンアミド
【化５２２】
2013515733.tif 000524
表題化合物を、出発物質としてイソニコチン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.93 (t, 1H), 8.82-8.80 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.15 (d, 2H), 4.64 (br d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17 (br s, 3H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 2H)。
【０５９４】
Ｂ．Ｎ−［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−イソ
ニコチンアミド・塩酸塩
【化５２３】
2013515733.tif 000525
表題化合物を、出発物質としてＮ−［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−イソニコチンアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.95 (d, 2H), 8.42 (br s, 3H), 8.22-8.18 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.65 (d, 2H), 4.47 (t, 2H), 3.97-3.95 (m, 2H),
3.70 (t, 2H), 3.23 (br s, 6H), 1.90-1.70 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=496。
【０５９５】
実施例１０２
１−ピリミジン−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５２４】
2013515733.tif 000526
【０５９６】
Ａ．ピリミジン−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５２５】
2013515733.tif 000527
表題化合物を、出発物質としてピリミジン−５−カルボン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 1H), 9.93 (t, 1H), 9.39 (s, 2H), 9.38 (s,
1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (q, 2H), 7.14 (d, 2H),
4.61 (br d, 2 H), 4.45 (t, 2H), 4.34 (d, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19 (br s, 3H), 1.87-1.62 (m, 4H)。
【０５９７】
Ｂ．ピリミジン−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５２６】
2013515733.tif 000528
表題化合物を、出発物質としてピリミジン−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.39 (s, 3H), 8.39 (br s, 3H), 8.18 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.61 (br d, 2H), 4.46 (t, 2H), 3.98-3.96 (m, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.23 (s, 6H), 1.88-1.70 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=530。
【０５９８】
実施例１０３
イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル]-アミド・塩酸塩
【化５２７】
2013515733.tif 000529
【０５９９】
Ａ．イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５２８】
2013515733.tif 000530
表題化合物を、出発物質としてイソオキサゾール−５−カルボン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例９６Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.62 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.03 (d, 2H), 4.72 (br d, 2H), 4.44 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.53 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=616。
【０６００】
Ｂ．イソオキサゾール−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５２９】
2013515733.tif 000531
表題化合物を、出発物質としてイソオキサゾール−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 8.39 (br s, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.40-7.21 (m, 4H), 7.20-7.10 (m, 3H), 4.70 (br s, 2H), 4.45 (br s, 2H),
4.00 (br m, 2H), 3.70 (br s, 2H), 3.50-3.30 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.80 (br m, 2H), 1.50 (br m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=520。
【０６０１】
実施例１０４
ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５３０】
2013515733.tif 000532
【０６０２】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−４−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５３１】
2013515733.tif 000533
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及びジメチルスルファモイルクロリドを用いて実施例９９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.7 (s, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (s, 6H), 1.8 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=628。
【０６０３】
Ｂ．ジメチルアミノ−１−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化５３２】
2013515733.tif 000534
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−４−（ジメチルアミノ−１−スルホニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル｝−ピペリジン−４−イル）−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセト
アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 6H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=532。
【０６０４】
実施例１０５
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５３３】
2013515733.tif 000535
【０６０５】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５３４】
2013515733.tif 000536
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを用いて実施例９９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.1 (s, 1H), 7.5-7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 5H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=665。
【０６０６】
Ｂ．１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５３５】
2013515733.tif 000537
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 8.4 (bs, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.3-7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.5 (m, 4H), 3.2 (m, 6H), 2.0-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=567。
【０６０７】
実施例１０６
ピリジン−３−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５３６】
2013515733.tif 000538
【０６０８】
Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５３７】
2013515733.tif 000539
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド及びピリジン−３−スルホニルクロリドを用いて実施例９９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 9.1 (s, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 7.4-7.0 (m, 7H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=662。
【０６０９】
Ｂ．ピリジン−３−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５３８】
2013515733.tif 000540
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピリジン−３−スルホニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.2 (s, 1H), 8.75 (bs, 2H), 8.4 (m, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.4 (m, 5H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。MS m/z: [M+H]+=566。
【０６１０】
実施例１０７
ブタン−１−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５３９】
2013515733.tif 000541
【０６１１】
Ａ．Ｎ−（３−｛１−［４−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５４０】
2013515733.tif 000542
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド及び  １−ブタンスルホニルクロリドを用いて実施例９９Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2-7.0 (m, 4H), 4.7 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.1 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=545。
【０６１２】
Ｂ．ブタン−１−スルホン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化５４１】
2013515733.tif 000543
表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−（ブタン−１−スルホニルアミノ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.6 (s, 1H), 8.3 (bs, 2H), 7.8 (d, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (m, 2H), 0.8 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=641。
【０６１３】
実施例１０８
１−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５４２】
2013515733.tif 000544
【０６１４】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５４３】
2013515733.tif 000545
表題化合物を、出発物質としてインドール−４−カルボン酸及び２−ブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例１Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.35-7.34 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.32 (s, 3H)。
【０６１５】
Ｂ．［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
【化５４４】
2013515733.tif 000546
表題化合物を、出発物質としてピロリジン及び１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.55-6.53 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.35 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.98 (五重線, 2H), 1.83 (五重線, 2H)。
【０６１６】
Ｃ．３−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド
【化５４５】
2013515733.tif 000547
表題化合物を、出発物質として［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン及びオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ3）を用いて実施例５９Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。この物質は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
MS 301 (M+1)。
【０６１７】
Ｄ．１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５４６】
2013515733.tif 000548
表題化合物を、出発物質として３−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸エチル−プロピル−アミド及び亜塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ2）を用いて実施例５９Ｄ中の記載と同様な方法で製造した。この物質は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
MS 317 (M+1)。
【０６１８】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５４７】
2013515733.tif 000549
表題化合物を、出発物質として１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (t, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 4.40-4.35 (m, 5H), 3.69 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.12 (m, 3H), 3.09-2.97 (m, 3H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.71-1.65 (m, 3H)。
【０６１９】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５４８】
2013515733.tif 000550
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 3H), 7.58 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.36 (t, 2H), 4.06 ( br s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.13-3.05 (m, 3H), 2.96 (br s, 2H), 1.85-1.64 (m, 8H)。
【０６２０】
実施例１０９
３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化５４９】
2013515733.tif 000551
【０６２１】
Ａ．１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
【化５５０】
2013515733.tif 000552
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４−ホルミル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ，６．８９ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ粉末（１．１６ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌し，次いで２−メトキシエチルブロミド（９７２μＬ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、これをＨ2ＯとＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、水層をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、表題生成物（１．２５ｇ，８９％）が黄色液体として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.25 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 2H), 7.45-7.20 (m, 3H), 4.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H);
LC Rt: 0.82分。
【０６２２】
Ｂ．１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド
【化５５１】
2013515733.tif 000553
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１．２５ｇ，６．１５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（２．５７ｍＬ，１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間加熱した。次いでこの混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3とＥｔ2Ｏの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（７５／２５〜４０／６０）を用いるシリカゲルで精製した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2／ヘプタンから再結晶すると、生成物（１．４２ｇ，７７％）が黄色ワックス状固形物として提供された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.24 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J =
7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J =  7.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -69.88 (s, 3F);
LC Rt: 0.90分; MS 300 (M+H, 100%)。
【０６２３】
Ｃ．４−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化５５２】
2013515733.tif 000554
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−エチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１Ｈ−インドール−４−カルバルデヒド（１．４０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。この混合物を真空下にて濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ2Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。水層を０℃で、濃ＨＣｌで酸性にし、ｐＨを１にした。酸性にした混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ2Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、生成物（１．５６ｇ，１００％）がベージュ色の粉末として生じた。この物質は更に精製することはせずに次の工程で使用した。
LC Rt: 0.69分。
【０６２４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５５３】
2013515733.tif 000555
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７３６ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（１．０４ｍＬ，７．４５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１．２２ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．８６ｇ，４．４７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ2ＯとＣＨ2Ｃｌ2の間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（９１８ｍｇ，５７％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.34 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J =
8.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H),  7.40 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25.7.10 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 2H), 5.30-4.60 (br m, 1H), 4.60-4.20 (m, 5H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-2.80 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -75.30 (s, 3F), -119.49 (br m, 1F);
LC Rt 0.95分; MS 534 (M+H, 100%)。
【０６２５】
Ｅ．３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
【化５５４】
2013515733.tif 000556
ＴＨＦ（１０ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−ホルミル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（９００ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、及び２−メチル−２−ブテン（０．８ｍＬ）の溶液に、水（４ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（７６４ｍｇ，８．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（１．２６ｇ，１０．１ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空下にて濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２つの層に分離後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。粗製物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、生成物（７８０ｍｇ，８４％）がベージュ色の粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (bs, 1H), 7.90-7.70 (m, 1H), 7.70-7.50 (m, 1H), 7.50-7.30 (m, 2H), 7.30-7.10 (m, 1H),  7.10-6.95 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.10-4.95 (br m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 2H), 3.70 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H),  3.00-2.75 (m, 1H), 2.30-1.50 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.01 (s, 3F), -122.34 (br s, 1F);
LC Rt 0.90分; MS 550 (M+H, 100%)。
【０６２６】
Ｆ．３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩
【化５５５】
2013515733.tif 000557
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（３０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3水溶液（２００ｍｇ（２．０ｍＬのＨ2Ｏに溶解））を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が完結したことが示された。反応混合物を真空下にて濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ2ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。残留物を水で希釈し、そして３Ｍ ＨＣｌをおよそｐＨが１になるまで加えた。この懸濁液を真空下にて濃縮・乾燥した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製すると、生成物（１２ｍｇ，３８％）が白色粉末として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (br,s 3H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70-7.55
(m, 2H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.15 (m, 3H), 4.90-4.50 (br m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.20-3.80 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.65 (m, 3H), 1.95-1.45 (m, 4H);
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -73.37 (s, 3F), -119.49 (s, 1F);
LC 0.63分; MS 454 (M+H, 100%)。
【０６２７】
実施例１１０
［４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５５６】
2013515733.tif 000558
【０６２８】
Ａ．３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸
【化５５７】
2013515733.tif 000559
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（７．０ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ｔ−ブチルニトライト（t-butylnitrite）（５．６ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を加え、引き続いて３−アミノ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（５．０ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。反応混合物を０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（６．２２ｇ，９５％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.8 (bs, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.1 (m, 2H)。
【０６２９】
Ｂ．（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール
【化５５８】
2013515733.tif 000560
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−安息香酸（６．２ｇ，２３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、１．０Ｍボラン／ＴＨＦ溶液（３９ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温に暖め、終夜撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（７ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（７ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を１時間、加熱・還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物を酢酸エチルに加え、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（４．７５ｇ，８１％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 5.5 (m, 2H)。
【０６３０】
Ｃ．（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化５５９】
2013515733.tif 000561
ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（４．７ｇ，１８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．６ｇ，３６．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３ｍＬ，２２．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。１％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（６．３５ｇ，９３％収率）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 0.9 (s, 9H), 0.5 (s, 6H)。
【０６３１】
Ｄ．４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５６０】
2013515733.tif 000562
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（３−ブロモ−４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５．０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、１．７Ｍ ｔｅｒｔ−ブチルリチウム／ペンタン溶液（８．６ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を、−７８℃で１５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液としてのＮ−ＣＢＺ−ピペリジン−４−オン（３．３ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温に暖め、終夜撹拌した。反応混合物を４０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応物を酢酸エチル中に注ぎ、飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（２．５２ｇ，３６％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.8 (d, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (m, 6H), 5.1 (s, 2H),
4.8 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (bs, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 0.9 (s, 9H), 0.5 (s, 6H)。
MS m/z: [M+H]+=524。
【０６３２】
Ｅ．４−（５−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５６１】
2013515733.tif 000563
ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の４−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．００ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．８４ｍＬ，３８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして有機抽出物を集め、これをブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．３９ｇ，２６％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.2 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.8 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.8 (m, 1H)。
MS m/z: [M+H]+=392。
【０６３３】
Ｆ．４−（５−アジドメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５６２】
2013515733.tif 000564
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（５−ヒドロキシメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．５ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）、及びジフェニルホスホリルアジド（０．５５ｍＬ，２．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間マイクロ波容器処理した。反応混合物を真空下にて濃縮し、そして残留物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び６Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）の溶液で希釈し、そして３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離剤する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．１８ｇ，３４％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.2 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=417。
【０６３４】
Ｇ．４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５６３】
2013515733.tif 000565
表題化合物を、出発物質として４−（５−アジドメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを用い、Lin, Wenqing et al. Synthetic Communications, 2002, 32(21), pp.3279-3284による手順に従って製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.2 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=391。
【０６３５】
Ｈ．４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化５６４】
2013515733.tif 000566
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．１０ｇ，２．８２ｍｍｏｌの溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１．２３ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この反応物を酢酸エチル中に注ぎ、０．５Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、
ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（１．０ｇ，７２％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 6H), 7.1 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.5 (s, 9H)。
MS m/z: [M+H]+=491。
【０６３６】
Ｉ．［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６５】
2013515733.tif 000567
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−［５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−２−トリフルオロメチル−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．８８ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２５ｇ）の溶液に、５０ｐｓｉにてＨ2を６時間にわたって添加した。反応混合物をセライトろ過しそして真空下にて濃縮すると、表題化合物（０．６３ｇ，９９％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.9-1.7 (m, 4H), 1.5 (s, 9H)。
MS m/z: [M+H]+=357。
【０６３７】
Ｊ．（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６６】
2013515733.tif 000568
表題化合物を、出発物質として［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−４−トリフルオロメチル−ベンジル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 2H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 5.6 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (m, 9H)。
MS m/z: [M+H]+=572。
【０６３８】
Ｋ．４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５６７】
2013515733.tif 000569
２Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ溶液（２５ｍＬ）に、（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル｝−４−トリフルオロメチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を回収すると、表題化合物（０．５ｇ，９３％）が得られた。
【０６３９】
Ｌ．４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５６８】
2013515733.tif 000570
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）を加えた。この反応混合物を８時間、加熱・還流し、そして真空下にて濃縮した。残留物を２Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を回収すると、表題化合物（０．４３ｇ，８５％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 4.6 (t, 2H), 4.5 (m, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H),  3.1 (m, 4H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=474。
【０６４０】
実施例１１１
［４−（５−アミノメチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５６９】
2013515733.tif 000571
【０６４１】
Ａ．５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸
【化５７０】
2013515733.tif 000572
表題化合物を、２，４−ジフルオロ安息香酸を用い、Tochon-Danguy, H. J. et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, p. 839による手順に従って製造した。表題化合物が白色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -93.4 (m), -103.9 (m)。
LCMS m/z: [M+H]+=234, 236。
【０６４２】
Ｂ．５−ブロモ−２，４−ジフルオロ安息香酸メチルエステル
【化５７１】
2013515733.tif 000573
表題化合物を、５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−安息香酸を用い、Shioiri, T et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, vol. 29, pp. 1475-1478による手順に従って製造した。表題化合物が琥珀色固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 3.94 (s, 3 H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -95.6 (m), -105.5 (m)。
LCMS m/z: [M+H]+=249, 251。
【０６４３】
Ｃ．（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）メタノール
【化５７２】
2013515733.tif 000574
０℃に冷却したトルエン（５０ｍＬ）中の水素化ジイソブチルアルミニウム（１０５ｍＬ，１５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の２，４−ジフルオロ５−ブロモメチル ベンゾアート（2,4-difluoro-5-bromomethyl benzoate）（１９．２０ｇ，７６．４８ｍｍｏｌ）の溶液をおよそ１５分にわたって滴下した。その結果生じた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃でおよそ２．５時間撹拌した。この混合物を冷却したロッシェル塩の飽和溶液を含むエルレンマイヤーフラスコ中に注いだ。その結果生じた混合物をこの混合物が透明になるまで撹拌した。水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機層を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮すると、表題化合物（１７．０５ｇ，９９％）が橙色の油状物として得られた（更に精製することはしなかった）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 4.71 (s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -104.6 (m), -116.9 (m)。
【０６４４】
Ｄ．１−ブロモ−５−ブロモメチル−２，４−ジフルオロベンゼン
【化５７３】
2013515733.tif 000575
０℃で、ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のオキシ臭化リン（Ｖ）（phosphorus (V) oxybromide）（２６．５０ｇ，９２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）をおよそ２０分間にわたって滴下した。その結果生じた白色懸濁液に、０℃でジクロロメタン中の（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）メタノール（１７．０５ｇ，７６．４５ｍｍｏｌ）をおよそ１５分間にわたって滴下した。その結果生じた混合物を、窒素雰囲気下にて０℃でおよそ３／４時間にわたって撹拌した。水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物をヘプタン：ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用いてＳｉＯ2上でフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（１７．４３ｇ，８０％）が無色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.71 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.52 (s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -104.2 (m), -114.9 (m)。
MS m/z: [M+H]+=283, 285, 287。
【０６４５】
Ｅ．１−アジドメチル−５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン
【化５７４】
2013515733.tif 000576
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中の１−ブロモ−５−ブロモメチル−２，４−ジフルオロベンゼン（１７．１２ｇ，５９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアジ化ナトリウム（７．８７ｇ，１２１．１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を水中に注ぎ、水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮すると、表題化合物（１４．５５ｇ，９８％）が黄色油状物として得られた（更に精製することはしなかった）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, 1H), 6.99-6.93 (m, 1H), 4.38 (s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -102.6 (m), -114.8 (m)。
【０６４６】
Ｆ．５−ブロモ−２，４−ジフルオロベンジルアミン
【化５７５】
2013515733.tif 000577
ＴＨＦ及び水（１０：１）中の１−アジドメチル−５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（１４．５５ｇ，５８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３０．８１ｇ，１１７．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを真空下にて除去し、そしてこのシロップ（syrup）を１０％ＨＣｌで酸性にした。水相を酢酸エチルで抽出した。水相を５０％ＮａＯＨで塩基性にし、水相を酢酸エチル（３×）で抽出し、そして有機相を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮し、そして粗残留物をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（９０：１０）を用いてＳｉＯ2上でフラッシュクロマトグラフィー処理すると、表題化合物（４．５３ｇ，３５％）が淡黄色油状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.54 (br s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -106.1 (m), -117.1 (m)。
MS  m/z: [M+H]+=221, 223。
【０６４７】
Ｇ．２，４−ジフルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化５７６】
2013515733.tif 000578
イソプロパノールと水（１：１）中の５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（２．３９ｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１．６５ｇ，１３．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（２．８４ｇ，３３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素を用いて脱ガスした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（４５０ｍｇ．０．５５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を再び窒素でパージした。この混合物を窒素気流にて９０℃で終夜加熱した。この溶媒を真空下にて除去し、そして残留物を１０％ＨＣｌで酸性にした。水相をＤＣＭで抽出した。水相を５０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして水相を酢酸エチル（×３）で抽出し、有機相を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮すると、表題化合物（２．３０ｇ，９７％）が褐色固形物として得られた（更に精製することはしなかった）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 6.94 (t, 1H), 3.96 (s, 2H), 1.69 (br s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -115.1 (m), -115.8 (m)。
MS m/z: [M+H]+=221。
【０６４８】
Ｈ．Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５７７】
2013515733.tif 000579
表題化合物は、２，４−ジフルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で、ベージュ色の固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.84 (br s, 2H), 8.11 (br s, 2H), 7.81 (t, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.57 (s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -77.0 (s), -111.9 (m), -114.5 (m)。
MS m/z: [M+H]+=317。
【０６４９】
Ｉ．Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化５７８】
2013515733.tif 000580
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドをエーテルに溶解した２．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１５分間撹拌した。この混合物を真空乾燥し、そして残留物を終夜エーテルに懸濁した。この懸濁液をろ過し、そしてこのケーキをエーテルで２回リンスした。この固形物を真空下にて乾燥した。
【０６５０】
メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジフルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩（１．７１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（１．０６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（５滴）を加えた。その結果生じた混合物に６０ｐｓｉ（水素）にて終夜水素添加した。この混合物をセライトベッドに通してろ過し、そしてメタノールでリンスした。この溶媒を真空下にて除去し表題化合物（１．５０ｇ，８６％）がガム状物として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (t, 1H), 8.74 (br s, 2H), 7.30-7.23 (m, 2H), 4.41 (d, 2H), 3.42-3.27 (m, 2H), 3.14-2.80 (m, 3H), 188-1.76 (m, 4H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -74.7 (s), -116.2 (m), -117.2 (m)。
MS m/z: [M+H]+=323。
【０６５１】
Ｊ．Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５７９】
2013515733.tif 000581
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びＮ−（２，４−ジフルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物がガム状物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (br d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (t,
1H), 6.98 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s,
3H), 3.11-3.01 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.88-1.65 (m, 4H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.1 (s), -115.6 (m), -118.0 (m)。
MS m/z: [M+H]+=538。
【０６５２】
Ｋ．［４−（５−アミノメチル−２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５８０】
2013515733.tif 000582
出発物質としてＮ−（２，４−ジフルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物がオフホワイト固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.39 (br d, 2H), 4.01 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.80-1.57 (m, 4H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -115.3 (m), -116.5 (m)。
MS m/z: [M+H]+=442。
【０６５３】
実施例１１２
［４−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５８１】
2013515733.tif 000583
【０６５４】
Ａ．２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化５８２】
2013515733.tif 000584
出発物質として５−ブロモ−２−フルオロベンジルアミン・塩酸塩及び４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１１２Ｇ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が褐色油状物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.63 (d, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.14 (t, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.94 (br s, 2H)。
【０６５５】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
【化５８３】
2013515733.tif 000585
出発物質として２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを用いて、実施例１Ｆ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物がベージュ色の固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.82 (d, 2H), 8.25-2.83 (m, 2H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 4.62 (s, 2H)。
【０６５６】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化５８４】
2013515733.tif 000586
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が琥珀色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.08-10.04 (m, 1H), 9.05 (br s, 1H), 7.21-7.15 (m,
3H), 4.42 (d, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.03-2.79 (m, 3H), 1.90-1.73 (m, 4H)。
【０６５７】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化５８５】
2013515733.tif 000587
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58-7.55 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 4 H), 4.55-4.51 (m, 6H), 3.70 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 2H)。
【０６５８】
Ｅ．［４−（３−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５８６】
2013515733.tif 000588
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物がオフホワイト固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (br s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.40 (br d, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.83-1.79 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=424。
【０６５９】
実施例１１３
（６−アミノメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化５８７】
2013515733.tif 000589
【０６６０】
Ａ．６−アミノメチル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８８】
2013515733.tif 000590
表題化合物は、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メチルアミン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708及びＷＯ ２００７／０９２４３５（１４０〜１４５頁）による手順に従って製造され、褐色油状物が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.64 (br s,
1H), 3.96 (s, 2H), 3.62 (t, 2H), 2.74 (s, 4H), 2.63 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０６６１】
Ｂ．６−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５８９】
2013515733.tif 000591
出発物質として６−アミノメチル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１Ｆ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が黄色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.55 (br s, 1H), 8.09-8.05 (t, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.50 (s, 9 H)。
【０６６２】
Ｃ．６−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５９０】
2013515733.tif 000592
メタノール中の６−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６８ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）に、１気圧（水素）にて３０分間にわたって水素添加した。この混合物をセライトベッドに通してろ過し、そしてメタノールでリンスした。この溶媒を真空下にて除去すると、表題化合物が黄色の半固体として得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.61 (br s, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 4.73 (d, 2H), 4.29 (br s, 2H), 3.26-3.17 (tt, 1H), 2.92-2.84 (m, 2H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
【０６６３】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アセトアミド・二塩酸塩
【化５９１】
2013515733.tif 000593
６−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１０Ｋ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物がベージュ色の固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (t, 1H), 9.25 (br s, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.34 (dd, 2 H), 4.58 (d, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.08-1.88 (m, 4 H)。
【０６６４】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１’−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル｝−アセトアミド
【化５９２】
2013515733.tif 000594
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル）−アセトアミド・二塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物がガム状物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43 (s,
1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.98 (m, 1H), 4.62-4.52 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.30 (s,
3H), 3.14-2.98 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H)。
【０６６５】
Ｆ．（６−アミノメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化５９３】
2013515733.tif 000595
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１’−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−６−イルメチル｝−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (br s, 3H), 7.85 (t, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.93-1.73 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=407。
【０６６６】
実施例１１４
［４−（５−アミノメチル−２−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化５９４】
2013515733.tif 000596
【０６６７】
Ａ．３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンゾニトリル
【化５９５】
2013515733.tif 000597
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ，２５．２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−ブタンを加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして、Ｈ2Ｏ（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、粗生成物が得られた。１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（５．９ｇ，９２％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=254。
【０６６８】
Ｂ．３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジルアミン
【化５９６】
2013515733.tif 000598
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ，２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ ボラン・ＴＨＦ溶液（２８ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を３時間、加熱・還流し、６Ｎ ＨＣｌ（１６ｍＬ，９６ｍｍｏｌ）でクエンチした。その結果生じた混合物を１時間、加熱・還流し、そして室温で終夜撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶媒を真空下にて除去した。水層をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、６Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ｐＨ１３にし、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。この抽出物を集め、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮すると、表題化合物（３．７５ｇ，６３％）が生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.5 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (m, 4H), 1.0 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=258。
【０６６９】
Ｃ．４−ブトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化５９７】
2013515733.tif 000599
フラスコにＮａＨＣＯ3（２．８６ｇ，３４．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ブトキシ−ベンジルアミン（４ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）及びピリジン−４−ボロン酸（２．１ｇ，１７．０５ｍｍｏｌ）を、そしてイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を室温で入れた。この懸濁液を、Ｎ2を用いて１０℃で１．０時間脱ガスした。この混合物中に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド・ジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ−ＣＨ2Ｃｌ2）（０．５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に加熱し、そして１０時間撹拌した。反応が完結した後（ＨＰＬＣ分析）、この混合物を室温に冷却し、そして１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）水溶液を加え、そして０．５時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、そして水相を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ｐＨ＝１３にし、そして酢酸エチル（２×）で抽出した。この抽出物を集め、そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、真空下にて濃縮して煮詰めると、表題化合物（４．０ｇ，１００％）が生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (bs, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
【０６７０】
Ｄ．Ｎ−（４−ブトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化５９８】
2013515733.tif 000600
表題化合物を、出発物質として４−ブトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.8 (m, 2H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (bs, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
【０６７１】
Ｅ．Ｎ−（４−ブトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化５９９】
2013515733.tif 000601
表題化合物を、出発物質としてＮ−（４−ブトキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.7 (bs, 1H), 8.4 (bs, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 3.1 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 0.9 (m, 3H)。
【０６７２】
Ｆ．Ｎ−（４−ブトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６００】
2013515733.tif 000602
表題化合物を、出発物質としてＮ−（４−ブトキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩及び１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (bs, 1H), 4.5 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.1 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.0 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=574。
【０６７３】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−ブトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６０１】
2013515733.tif 000603
表題化合物を、出発物質としてＮ−（４−ブトキシ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.1 (bs, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.9-1.7 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.0 (m, 3H)。
MS m/z: [M+H]+=478。
【０６７４】
実施例１１５
［４−（５−アミノメチル−２−フェネチルオキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６０２】
2013515733.tif 000604
【０６７５】
Ａ．３−ブロモ−４−フェネチルオキシ−ベンゾニトリル
【化６０３】
2013515733.tif 000605
表題化合物を、出発物質として（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンを用いて実施例１１５Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 6.8 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.2 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=303。
【０６７６】
Ｂ．４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゾニトリル
【化６０４】
2013515733.tif 000606
表題化合物を、出発物質として３−ブロモ−４−フェネチルオキシ−ベンゾニトリルを用いて実施例１１５Ｃ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 3.1 (t, 2H)．
MS m/z: [M+H]+=301。
【０６７７】
Ｃ．４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化６０５】
2013515733.tif 000607
表題化合物を、出発物質として４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンゾニトリルを用いて実施例１１５Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.1 (t, 2H)。
【０６７８】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
【化６０６】
2013515733.tif 000608
表題化合物を、出発物質として４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを用いて実施例１Ｆ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.6 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.2 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.1 (t, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=401。
【０６７９】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェネチルオキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化６０７】
2013515733.tif 000609
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェネチルオキシ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例１Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。粗製物は精製することはせずに次の工程で使用した。
MS m/z: [M+H]+=407。
【０６８０】
Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フェネチルオキシ−ベンジル）−アセトアミド
【化６０８】
2013515733.tif 000610
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フェネチルオキシ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩及び１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例２Ｉ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.1 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (bs, 1H), 4.5 (m, 4H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.1 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.8-1.6 (m, 4H)。MS m/z: [M+H]+=622。
【０６８１】
Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フェネチルオキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６０９】
2013515733.tif 000611
表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フェネチルオキシ−ベンジル）−アセトアミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 7.7(s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 3H), 4.6 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 1.7-1.4 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=526。
【０６８２】
実施例１１６
［４−（５−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６１０】
2013515733.tif 000612
【０６８３】
Ａ．３−ブロモ−５−フルオロ−ベンジルアミン
【化６１１】
2013515733.tif 000613
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．０５ｇ，２５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体（３１ｍＬ，３１．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その結果生じた混合物をおよそ２時間にわたって還流し、次いで２Ｎ ＨＣｌ溶液を加えた。その結果生じた混合物を更におよそ１時間還流した。ＴＨＦを真空下にて除去し、そして水性残留物を酢酸エチルで抽出した。水層を５０％ＮａＯＨで塩基性にし、そして水相をで酢酸エチル（３×）で抽出し、そして有機相を集め、これをブラインで洗浄し、次いで分離し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ4）。有機相を真空下にて濃縮して、表題化合物（２．６６ｇ，５２％）を黄色油状物として得た（更に精製することはしなかった）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.01-6.98 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.51 ( br s, 2H)。
【０６８４】
Ｂ．３−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン
【化６１２】
2013515733.tif 000614
出発物質として３−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミン及び４−ピリジンボロン酸を用いて、実施例１１２Ｇ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が褐色粘性油状物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.96 (br s, 2H)。
【０６８５】
Ｃ．Ｎ−（３−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６１３】
2013515733.tif 000615
出発物質として３−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを用いて、実施例１Ｆ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が黄色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.77 (m, 2H), 7.99 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 4.53 (s, 2 H)。
【０６８６】
Ｄ．Ｎ−（３−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化６１４】
2013515733.tif 000616
出発物質としてＮ−（３−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が黄色の半固体として製造され、これは次の工程で使用された。
【０６８７】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化６１５】
2013515733.tif 000617
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びＮ−（３−フルオロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (br d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 6.99-6.83 (m, 4H), 6.70 (br s, 1H), 4.60-4.94 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H)。
【０６８８】
Ｆ．［４−（５−アミノメチル−３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６１６】
2013515733.tif 000618
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (br s, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.43-3.38 (m, 2H), 4.02 (br s, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.69-1.58 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=424。
【０６８９】
実施例１１７
［４−（３−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６１７】
2013515733.tif 000619
【０６９０】
Ａ．Ｎ−（３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６１８】
2013515733.tif 000620
出発物質として３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルを用いて、実施例１１５Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、３−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンが製造された。
【０６９１】
この粗３−ブロモ−２−フルオロベンジルアミンを実施例１Ｆの手順に従って無水トリフルオロ酢酸で処理すると、表題化合物が黄色油状物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (br s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 4.59 (d, 2H)。
【０６９２】
Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド
【化６１９】
2013515733.tif 000621
出発物質としてＮ−（３−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｇ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンが製造された。この粗２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを、実施例１Ｆの手順に従って無水トリフルオロ酢酸で処理すると、表題化合物がオフホワイト固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3CN) δ 8.82 (br s, 1H), 8.00 (br s, 4H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 4.57 (s, 2H)。
【０６９３】
Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩
【化６２０】
2013515733.tif 000622
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物がオフホワイト固形物として製造され、これは次の工程で使用された。
【０６９４】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド
【化６２１】
2013515733.tif 000623
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が褐色ガム状物として製造された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.58 (br d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.59-4.52 (m, 6H), 3.71 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.89-1.63 (m, 4H)。
【０６９５】
Ｅ．［４−（３−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６２２】
2013515733.tif 000624
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−３−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (br s, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.94-6.92 (m, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d , 2H), 4.06 (m, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.19-2.99 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.80-1.63 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=424。
【０６９６】
実施例１１８
［４−（３−アミノメチル−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６２３】
2013515733.tif 000625
【０６９７】
Ａ．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【化６２４】
2013515733.tif 000626
表題化合物は５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコールを出発物質として用いて、Kuramochi, T. et al., Bioorg. & Med. Chem., 2005, vol. 13, pp. 4022-4036による手順に従って製造され、５−ブロモ−２−クロロベンジルアミンが白色半固体として得られ、これは更に精製することはせずに次の工程で使用された。出発物質として５−ブロモ−２−クロロベンジルアミンを用いて、実施例１Ｆ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.59 (d, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.2 (s)。
MS m/z: [M+H]+=313, 315, 317。
【０６９８】
Ｂ．Ｎ−（２−クロロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６２５】
2013515733.tif 000627
出発物質としてＮ−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｇ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、２−クロロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンが得られた。この粗２−クロロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジルアミンを実施例１Ｆの手順に従って無水トリフルオロ酢酸で処理すると、表題化合物が褐色がかった固形物として得られた。
1H NMR (300 MHz, CD3CN)  δ 8.05 (br s, 3H), 7.82 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 4.63 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H)。
19F NMR (300 MHz, CD3CN) δ -76.9 (s)。
MS  m/z: [M+H]+=315, 317。
【０６９９】
Ｃ．Ｎ−（２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩
【化６２６】
2013515733.tif 000628
出発物質としてＮ−（２−クロロ−５−ピリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１１２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が黄色がかった固形物として製造された。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (t, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 3.06-2.73 (m, 3H), 1.94-1.80 (m, 4H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.6 (s)。
MS  m/z: [M+H]+=321, 323。
【０７００】
Ｄ．Ｎ−（２−クロロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化６２７】
2013515733.tif 000629
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及びＮ−（２−クロロ−５−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 4.56 (t, 2H), 4.46 (d, 2H), 4.39 (br d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.62-1.51 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.6 (s)。
MS m/z: [M+H]+=336, 338。
【０７０１】
Ｅ．［４−（３−アミノメチル−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６２８】
2013515733.tif 000630
出発物質としてＮ−（２−クロロ−５−｛１−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題化合物が淡黄色粉末として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (br s, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.41 (br d, 2H), 4.12 (dd, 2H), 3.68-3.65 (m, 4H), 3.05 (br t, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H)。
MS  m/z: [M+H]+=440, 442。
【０７０２】
実施例１１９
（４−アミノメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩
【化６２９】
2013515733.tif 000631
【０７０３】
Ａ．４−アミノメチル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３０】
2013515733.tif 000632
表題化合物は、Ｃ−（２−ブロモピリジン−４−イル）メチルアミン及び４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として用い、Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708及びＷＯ ２００７／０９２４３５（１４０〜１４５頁）による手順に従って製造され、表題化合物が粘性のある褐色油状物として提供された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.61 (br s,
1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.66 (br s, 2H), 1.86 (br s, 2H), 1.24 (s, 9H)。
MS m/z: [M+H]+=290。
【０７０４】
Ｂ．４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３１】
2013515733.tif 000633
出発物質として４−アミノメチル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１Ｆ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が粘性のある褐色油状物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (t, 1H), 8.69 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.67 (d, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.60 (br s, 2H), 1.48 (s, 9H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.1 (s)。
MS m/z: [M+H]+=386。
【０７０５】
Ｃ．４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６３２】
2013515733.tif 000634
出発物質として４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１４Ｃ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が褐色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.80 (br s, 1 H),  8.64 (br s, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H)
, 4.67 (br s, 2H), 4.25 (br d, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (br s, 2H), 1.92 (m, 2H),
1.68 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。
19F NMR (300 MHz, CDCl3) δ -76.0 (s)。
MS m/z: [M+H]+=388。
【０７０６】
Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド・二塩酸塩
【化６３３】
2013515733.tif 000635
出発物質として４−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１１１Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が褐色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (t, 1H), 9.21 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 4.62 (d, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.07-2.96 (m, 2H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.7 (s)。
MS m/z: [M+H]+=288。
【０７０７】
Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１’−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イルメチル｝−アセトアミド
【化６３４】
2013515733.tif 000636
出発物質として７−メチル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イルメチル）−アセトアミド・二塩酸塩を用いて、実施例２Ｉ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物が白色固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (t, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d,
1H), 7.44 (br s, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.0-6.92 (m, 2H), 4.57 (t, 2H), 4.50 (d, 2H), 4.40 (br d, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.7 (s)。
MS m/z: [M+H]+=503。
【０７０８】
Ｆ．（４−アミノメチル−３’，４’，５’，６’−テトラヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・二塩酸塩
【化６３５】
2013515733.tif 000637
出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛１’−［１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−１’，２’，３’，４’，５’，６’−ヘキサヒドロ−［２，４’］ビピリジニル−４−イルメチル｝−アセトアミドを用いて、実施例３Ｂ中に記載されている手順と同様な方法で進行させることによって、表題生成物がオフホワイト固形物として製造された。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (br d, 4H), 7.90 (br s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.01 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.57 (t, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.23 (dd, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.83-1.70 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=407。
【０７０９】
実施例１２０
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６３６】
2013515733.tif 000638
【０７１０】
Ａ．２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化６３７】
2013515733.tif 000639
表題化合物を、出発物質として７−クマランカルボン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 9.94 (t, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.71 (s,
1H), 7.55 (d, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.90 (t,
1H), 4.67 (t, 2H), 4.45 (br s, 1H), 4.41-4.37 (m, 3H), 4.33 (d, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 2H), 1.61-1.53 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.8 (s), -121.8 (m)。
MS m/z: [M+H]+=667。
【０７１１】
Ｂ．２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６３８】
2013515733.tif 000640
表題化合物を、出発物質として２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.20 (br s, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.89 (t, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.45-4.37 (m, 3H), 3.94 (br s, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.28-3.21 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -120.4 (br s)。
MS  m/z: [M+H]+=571。
【０７１２】
実施例１２１
７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・二塩酸塩
【化６３９】
2013515733.tif 000641
【０７１３】
Ａ．７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化６４０】
2013515733.tif 000642
表題化合物を、出発物質として７−メチルインドール−２−カルボン酸及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (s, 1H), 11.54 (s 1H), 9.87 (t, 1H), 8.24 (d,
1H), 7.86 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (d, 1H),
7.12-7.11 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 4.71 (br d, 2H), 4.34 (t, 2H), 4.21 (d, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30-3.14 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.81-1.69 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.9 (s), -121.9 (m)。
MS m/z: [M+H]+=678。
【０７１４】
Ｂ．７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・二塩酸塩
【化６４１】
2013515733.tif 000643
表題化合物を、出発物質として７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 11.52 (s 1H), 8.28-8.21 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 3H), 7.37-7.23 (m, 3H), 7.16 (t, 1H), 6.99-6.92 (m, 2H), 4.70 (br d, 2H), 4.42 (t, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -74.9 (s), -121.9 (m)。
MS m/z: [M+H]+=678。
【０７１５】
実施例１２２
１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６４２】
2013515733.tif 000644
【０７１６】
Ａ．１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化６４３】
2013515733.tif 000645
表題化合物を、出発物質として１−メチルピペリジン−３−カルボン酸・塩酸塩及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例６Ｅ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.92 (t, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.78 (s,
1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 3H), 4.59 (br d, 2H), 4.38 (t, 2H), 4.33 (d, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.26-3.13 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (br d, 1H), 2.66 (br d, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 4H), 1.74-1.62 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ-74.8 (s), -121.6 (m)。
MS m/z: [M+H]+=646。
【０７１７】
Ｂ．１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６４４】
2013515733.tif 000646
表題化合物を、出発物質として１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例３Ｂ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1H), 8.50 (br s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 4.58 (br d, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.31-3.10 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.92 (br d, 1H), 2.65 (br s, 1H), 2.39 (br s, 4H), 1.96-1.49 (m, 10H)。
19F NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ -119.4 (br s)。
MS m/z: [M+H]+=550。
【０７１８】
実施例１２３
３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩
【化６４５】
2013515733.tif 000647
【０７１９】
Ａ．３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド
【化６４６】
2013515733.tif 000648
表題化合物を、出発物質として３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸及びシクロプロピルアミンを用いて実施例９６Ａ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (bs, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.4 (m, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 1.9-1.70  (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 0.8 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+=589。
【０７２０】
Ｂ．３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸シクロプロピルアミド・塩酸塩
【化６４７】
2013515733.tif 000649
表題化合物を、出発物質として３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸シクロプロピルアミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (m, 3H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1- 2.9 (m, 4H), 2.7 (m, 1H), 1.85 (m, 4H), 0.6 (m, 4H)。
MS m/z: [M+H]+= 493。
【０７２１】
実施例１２４
オキサゾール−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６４８】
2013515733.tif 000650
【０７２２】
Ａ．オキサゾール−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド
【化６４９】
2013515733.tif 000651
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のオキサゾール−５−カルボン酸（１０８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＴＵ（０．３７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３ｍｌ，２．１１ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−｛１−［４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、ろ過し、そして真空下にて濃縮した。７０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離する、ＳｉＯ2上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、表題化合物（０．５２ｇ，８８％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11.5 (s, 1H), 8.2 (d, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=616。
【０７２３】
Ｂ．オキサゾール−５−カルボン酸［３−［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミド・塩酸塩
【化６５０】
2013515733.tif 000652
表題化合物を、出発物質としてオキサゾール−５−カルボン酸［３−（４−｛２−フルオロ−５−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−アミドを用いて実施例１Ｋ中の記載と同様な方法で製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.2 (m, 3H), 8.0 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.5-7.2 (m, 5H), 4.7 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 3.2 (s, 3H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 2H)。
MS m/z: [M+H]+=520。
【０７２４】
生物活性
本発明の化合物の特性は、以下によって実証された：１）そのβ−トリプターゼ阻害能力（ＩＣ50及びＫｉ値）。
【０７２５】
インビトロ試験手順
背景技術の部分に述べられているように、トリプターゼ活性はすべて、その触媒活性に依存しているので、その触媒活性を阻害する化合物はトリプターゼ活性を潜在的に阻害する。この触媒活性の阻害については、インビトロの酵素アッセイ及び細胞アッセイにより測定することができる。
【０７２６】
単離されたヒト肺トリプターゼ又は酵母細胞内に発現させた組換えヒトβトリプターゼのいずれかを使用して、トリプターゼの阻害活性を確認した。単離された天然酵素又は発現酵素を使用して、実質的に同等の結果が得られた。アッセイ手順は、基質としてＬ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−パラ−ニトロアニリド（S2366:Quadratech）を使用する９６ウェルのマイクロプレート（Costar 3590）を使用した（実質的には、McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340に記載されている）。アッセイは、０．５ｍＭ 基質（２×Ｋｍ）を用いて室温で行なわれ、そしてマイクロプレートは、４０５ｎｍの波長でマイクロプレートリーダー（Beckman Biomek Plate reader）を用いて読み取った。
【０７２７】
トリプターゼプライマリースクリーン（Tryptase primary screen）(発色アッセイ)のための材料及び方法
アッセイバッファー
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ツイーン２０、５０μｇ／ｍＬ ヘパリン。
基質
Ｓ２３６６（ストック溶液（２．５ｍＭ））。
酵素
精製組み換えβトリプターゼストック（３１０μｇ／ｍＬ）。
【０７２８】
プロトコル(一点測定)
・６０μＬの希釈基質を各ウェルに添加する（アッセイバッファー中、終濃度５００μＭ）。
・化合物を二連で添加する（終濃度２０μＭ、容量２０μＬ）。
・酵素を、２０μＬの容量中の終濃度５０ｎｇ／ｍＬで添加する。
・各ウェルの総容量は１００μＬである。
・短時間かき混ぜて、混合させ、そして室温で３０分間にわたって暗室でインキュベートする。
・４０５ｎＭで吸光度を読み取る。
【０７２９】
各プレートは以下のコントロールを有する：
全体：６０μＬの基質、２０μＬのバッファー（０．２％終濃度（ＤＭＳＯ））、
２０μＬの酵素。
非特異的：６０μＬの基質、４０μＬのバッファー（０．２％ＤＭＳＯを含む）。
全体：６０μＬの基質、２０μＬのバッファー（ＤＭＳＯ不含）、２０μＬの酵素。
非特異的：６０μＬの基質、４０μＬのバッファー（ＤＭＳＯ不含）。
【０７３０】
プロトコル（ＩＣ50及びＫｉの決定）
このプロトコルは化合物を、以下の終濃度で二連にて加えること以外は上記と実質的に同じである：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭ（全ての希釈は手作業で行なわれる）。各アッセイの場合には、一点でも、あるいはＩＣ50決定でも、標準化合物が使用され、比較のためのＩＣ50が導かれる。ＩＣ50値から、Ｋｉは以下の式を用いて算出することができる：Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋［基質］／Ｋｍ）。
【０７３１】
この発明の化合物は、１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のβ−トリプターゼ阻害を示した。
【０７３２】
生物活性
この発明の化合物は、下記の表１に示されているように１μＭ〜＜１ｎＭの範囲のＫｉ値を示した。
【０７３３】
【表１】
2013515733.tif 000653
【０７３４】
【表２】
2013515733.tif 000654
【０７３５】
【表３】
2013515733.tif 000655
【０７３６】
本発明は、いくつかの先行する実施例によって説明されているが、それによって限定されると解釈されることはなく；むしろ、本発明は前記に開示されている一般的領域を包含している。種々の修正及び実施形態が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされうる。
【手続補正書】
【提出日】平成23年10月13日(2011.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０７３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０７３６】
本発明は、いくつかの先行する実施例によって説明されているが、それによって限定されると解釈されることはなく；むしろ、本発明は前記に開示されている一般的領域を包含している。種々の修正及び実施形態が本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなくなされうる。
請求項の範囲内ではない、実施例を含む本明細書中に述べられている物質は、クレームされている発明によって包含されていない。保護範囲は請求項の定義の通りである。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2013515733.tif 000661
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＯＮＷ１Ｗ２、ＣＨ2ＯＨ、又は場合により置換されていることもあるアルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシであり；上記において、Ｗ１及びＷ２は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＨ2ＯＨ、アルキル又はアルコキシであり；
Ｒ４は、場合により、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、場合により置換されていることもあるアリール及びヘテロアリール、又は場合により置換されていることもあるヘテロアリールから選択される、１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキル、アミド、カルボキシル、ウレイル、スルホニルアミド、スルホニルウレア、場合によりヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから選択される１つ又はそれより多い基によって置換されていることもあるアルキルである］
の化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマーであって、
上記において、
場合による置換基は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、及び−Ｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）2から成る群より選択される、
上記化合物、又はその塩、又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物を、少なくとも１つの製薬学的に許容される賦形剤、希釈剤又は担体と一緒に含んでなる、医薬組成物。
【請求項３】
患者の疾患を処置する方法であって、該疾患は、炎症性疾患、例えば関節炎、関節リウマチ、及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、変形性関節症又は他の慢性炎症性関節疾患、又は関節軟骨破壊疾患などの他の関節炎状態を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、過形成性瘢痕、種々の皮膚科的状態（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、卒中、
狭心症又はアテローム動脈硬化プラークの破裂のその他の帰結、並びに歯周疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、急性黄斑変性、滲出型黄斑変性、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍又は合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される疾患であり；
該患者に治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含んでなる、上記方法。
【国際調査報告】
2013515733.tif 000662
2013515733.tif 000663
2013515733.tif 000664
2013515733.tif 000665