(57)【要約】  本明細書では、過活動膀胱（ＯＡＢ）を患っている患者を処置する方法であって、ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下の処置のために、抗ムスカリン剤または抗コリン剤およびムスカリンアゴニストの組み合わせを患者に投与することを含む方法を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
過活動膀胱を患っている患者の睡眠の質を改善する方法であって：
（ａ）これを必要とする患者を特定することと、
（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することと
を含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、
これにより、患者の睡眠の質が改善される方法。
【請求項２】
第１化合物が、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第２化合物が、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
第１化合物および第２化合物が、ほぼ同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第１化合物が、第２化合物の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第１化合物および第２化合物が、同じ投薬形態で一緒に処理される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
第１化合物が、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第２化合物が、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
夜間頻尿を患っている患者の睡眠の質を改善する方法であって：
（ａ）これを必要とする患者を特定することと；
（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することと
を含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法。
【請求項１０】
第１化合物が、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
第２化合物が、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビンからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
第１化合物が、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
第２化合物が、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
第１化合物の投与によって、過活動膀胱のための処置を受けている患者の睡眠の質を改善する方法であって：
（ａ）これを必要とする患者を特定することと、
（ｂ）治療有効量の第１化合物の投与を継続しながら、治療有効量の第２化合物を患者に投与することと
を含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法。
【請求項１５】
患者が、夜間頻尿を患っている、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１化合物が、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
第２化合物が、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビンからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
第１化合物が、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
第２化合物が、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの間の１日用量で投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる「ＭＥＴＨＯＤＳ  ＯＦ  ＩＭＰＲＯＶＩＮＧ  ＱＵＡＬＩＴＹ  ＯＦ  ＳＬＥＥＰ」のタイトルでＭｅｈｄｉ  Ｐａｂｏｒｊｉによって２０１０年４月１日に提出された米国仮特許出願第６１／３２０，２０８号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、抗ムスカリン治療を受けている患者の睡眠の質を改善するための医薬組成物の使用方法の分野におけるものである。
【背景技術】
【０００３】
過活動膀胱（ＯＡＢ）を患っている患者は、睡眠の質が低いことについても不平を言う。この原因は、夜間頻尿、すなわち、睡眠の邪魔をする夜間の頻尿（一晩に２回を超える）であり得る。これらの患者の睡眠の質の欠如については、いくつかの生化学的な根拠が存在することもある。例えば、いくつかの研究により、オキシブチニン、トルテロジン、およびトロスピウムが、健常人の睡眠に悪影響を及ぼし得ることが示唆されている。
【０００４】
いくつかの分類の薬剤が、ＯＡＢを処置および管理するために用いられている。数種の剤の比較臨床試験における最近の証拠に基づいた系統的レビューでは、これらの治療が、排尿の頻度、夜間頻尿および失禁の発症回数を含めた低下した尿路機能の数種の指標を著しく改善したことを結論づけた。これらの剤の主な制約は、これらが、睡眠の質が低いという症状を是正しないということである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、当該分野において、患者のコンプライアンス、安心、および効能を増加させるために、睡眠の質が低いことを含めたＯＡＢ症状の処置において十分な効能を提供する薬剤に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本明細書では、過活動膀胱を患っている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと、（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【０００７】
また、夜間頻尿を患っている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと；（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法も開示する。
【０００８】
さらに、本明細書では、第１化合物の投与によって、過活動膀胱のための処置を受けている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと、（ｂ）治療有効量の第１化合物の投与を継続しながら、治療有効量の第２化合物を患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【０００９】
また、本明細書では、夜間頻尿を患っている患者および過活動膀胱のための処置を受けている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと、（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの組み合わせを患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
ムスカリンまたはコリンアンタゴニストの投与の主な制約の１つは、結果として睡眠の質を低下させることである。過活動膀胱（ＯＡＢ）を患っている患者は、抗ムスカリンまたは抗コリン処置において、他人よりもこの副作用に苦しめられる、なぜなら、夜間に膀胱の緩和が繰り返されることに起因して、ＯＡＢ患者の睡眠パターンがさらに破壊されるからである。そのため、抗ムスカリンまたは抗コリン処置を受けている全ての患者、特にＯＡＢ患者の生活の質は、多くの患者が約２〜６ヶ月後に薬剤を中断する程度にまで著しく妨害される。
【００１１】
そのため、第１態様において、本明細書では、患者を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の第１化合物および治療有効量の第２化合物を投与することを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、睡眠の質が改善される方法を開示する。
【００１２】
本開示の文脈内において、「ムスカリンアゴニスト」は、ムスカリン受容体の活性を直接または間接のいずれかで調節する、すなわち、アゴナイズする化合物である。ムスカリンアゴニストは、ムスカリンアゴニスト自体がムスカリン受容体に結合してその活性を調節するとき、ムスカリン受容体に直接作用する。ムスカリンアゴニストは、ムスカリンアゴニストが内因性ムスカリンアゴニストの産生を刺激して、ひいてはムスカリン受容体をアゴナイズするとき、ムスカリン受容体に間接的に作用する。内因性ムスカリンアゴニストは、ムスカリン受容体の天然の結合パートナーであり、対象自身の体によって産生される。内因性ムスカリンアゴニストの例は、アセチルコリンである。
【００１３】
別の態様において、本明細書では、夜間頻尿を患っている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと；（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【００１４】
なお別の態様において、本明細書では、第１化合物の投与によって、過活動膀胱のための処置を受けている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと、（ｂ）治療有効量の第１化合物の投与を継続しながら、治療有効量の第２化合物を患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【００１５】
さらに別の態様において、本明細書では、第１化合物の投与によって、夜間頻尿を患っている患者および過活動膀胱のための処置を受けている患者の睡眠の質を改善する方法であって：（ａ）これを必要とする患者を特定することと、（ｂ）治療有効量の第１化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療有効量の第２化合物、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの組み合わせを患者に投与することとを含み、第１化合物は、抗ムスカリン剤または抗コリン剤であり、第２化合物は、ムスカリンアゴニストであり、これにより、患者の睡眠の質が改善される方法を開示する。
【００１６】
本明細書に記載されている方法の第１化合物は、過活動膀胱の処置において有用な化合物である。いくつかの実施形態において、第１化合物は、ムスカリン受容体の１種以上のサブタイプに対するアンタゴニストである。さらなる実施形態において、第１化合物は、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミン、その代謝産物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群から選択されてよい。いくつかの実施形態では、オキシブチニンはＳ−オキシブチニンである一方で、他の実施形態では、オキシブチニンはＲ−オキシブチニンであり、なお他の実施形態では、オキシブチニンは、ＳおよびＲ異性体の混合物、例えばラセミ混合物である。いくつかの実施形態において、オキシブチニンの代謝産物は、Ｎ−デスエチルオキシブチニンである。いくつかの実施形態において、トルテロジンの代謝産物は、Ｎ−脱アルキル化トルテロジンである。他の実施形態において、トルテロジンの代謝産物は、５−ヒドロキシメチルトルテロジンである。ＯＡＢの処置に関して現在公知であるまたは後に開発された他の化合物は、本開示の範囲内である。
【００１７】
いくつかの実施形態において、第１化合物は、式Ｉ
【化１】
2013523775.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中：Ｒ１〜Ｒ９は、水素、アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、およびアミドからなる群からそれぞれ独立して選択され；
ｍおよびｎは、１、２、３、４、および５からそれぞれ独立して選択される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から独立して選択される。ある一定の実施形態において、各Ｒ１およびＲ２は、水素である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群から選択される。ある一定の実施形態において、Ｒ３は、ヒドロキシである。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。ある一定の実施形態において、Ｒ３は、それぞれ独立してアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群からそれぞれ独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立してエチルである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６〜Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。ある一定の実施形態において、Ｒ６〜Ｒ９は、それぞれ独立して水素である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、第１化合物は、オキシブチニン、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。オキシブチニンは、Ｄｉｔｒｏｐａｎ（登録商標）、Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ（登録商標）、Ｇｅｌｎｉｑｕｅ（登録商標）、およびＯｘｙｔｒｏｌ（登録商標）などの薬物において見出される有効成分である。いくつかの実施形態において、オキシブチニンは、遊離塩基またはオキシブチニン塩酸塩として存在する。オキシブチニンは、抗コリン薬であるため、膀胱の平滑筋の不随意収縮を抑制する。オキシブチニンはまた、ムスカリン受容体活性を有するとも考えられ、そのＯＡＢ効能をさらに向上させる。しかし、オキシブチニンを過活動膀胱に効果的な治療候補とする同じ特徴は、患者の睡眠の質の低下を引き起こす。
【００２３】
いくつかの実施形態において、第１化合物は、トルテロジン、その遊離塩基またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグである。トルテロジンは、化学名（Ｒ）−２−［３−［ビス（ｌ−メチルエチル−アミノ］−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタン二酸を有し、ムスカリン受容体アンタゴニストであり、（酒石酸トルテロジンとしての）Ｄｅｔｒｏｌ（登録商標）およびＤｅｔｒｏｌ  ＬＡ（登録商標）などの薬物において見出される有効成分である。別の実施形態において、第１化合物は、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル誘導体である。
【００２４】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与される有機体に著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない化合物の製剤を称する。薬学的塩は、本発明の化合物を無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによって得られ得る。薬学的塩はまた、本発明の化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基、例えばジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を形成することもできる。
【００２５】
本開示を通して、特定の化合物が命名されているとき、該名称は、化合物の遊離塩基または遊離酸、およびその薬学的に許容される塩の両方を称することが理解される。したがって、例えば、用語「トルテロジン」の範囲は、トルテロジン、すなわち、（Ｒ）−２−［３−［ビス（ｌ−メチルエチル−アミノ］−ｌ−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２，３−ジヒドロキシブタン二酸の遊離塩基、およびその種々の薬学的に許容される塩、例えば酒石酸トルテロジンの両方をカバーする。
【００２６】
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される剤を称する。プロドラッグは、いくつかの状況においては親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。これらは、親はそうではないのに対して、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への溶解性が改善されている場合もあり、またはおいしさが増していることを実証している場合もあり、もしくは、製剤化することがより容易である場合もある。プロドラッグの非限定例は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて水溶性が移動にとって有害である細胞膜を横切る伝達を促進するが、次いで、水溶性が有益である細胞内に一旦入ると、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本発明の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、該ペプチドは、代謝されて活性部位を提供する酸基に結合している。
【００２７】
いくつかの実施形態において、第２化合物は、ムスカリンアゴニストである。ある一定の実施形態において、第２化合物は、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグからなる群から選択される。さらなる実施形態において、第２化合物は、ピロカルピン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。他の実施形態において、第２化合物は、セビメリン、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。
【００２８】
いくつかの実施形態において、第２化合物は、式ＩＩ
【化２】
2013523775.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、式中：Ｒ１〜Ｒ９は、水素、アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシレート、およびアミドからなる群からそれぞれ独立して選択される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。ある一定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してアルキルである。さらなる実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群からそれぞれ独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立してメチルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３〜Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシ、およびアルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される。ある一定の実施形態において、Ｒ３〜Ｒ９は、それぞれ独立して水素である。
【００３１】
本開示を通して、特定の化合物が、オキシブチニン、トルテロジン、ピロカルピンまたはセビメリンなど名称によって言及されているとき、本開示の範囲は、命名されている化合物の薬学的に許容される塩、エステル、アミド、またはプロドラッグを包含することが理解される。また、命名されている化合物がキラル中心を含むとき、本開示の範囲は、２種のエナンチオマーのラセミ混合物を含む組成物、ならびにもう一方のエナンチオマーを個々に実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。したがって、例えば、Ｒエナンチオマーを実質的に含まないＳエナンチオマーを含む組成物、またはＳエナンチオマーを実質的に含まないＲエナンチオマーを含む組成物が本明細書において企図される。「実質的に含まない」により、組成物が、少ない方のエナンチオマーを１０％未満、８％未満、５％未満、３％未満または１％未満含むことを意味している。命名されている化合物が１を超えるキラル中心を含むとき、本開示の範囲はまた、種々のジアステレオマーの混合物を含む組成物、ならびにもう一方のエナンチオマーを実質的に含まない各エナンチオマーを含む組成物も含む。したがって、例えば、市販のオキシブチニンは、２種の別個のエナンチオマーを含むラセミ混合物である。本開示を通しての「オキシブチニン」の列挙は、オキシブチニンのラセミ混合物を含む組成物、（−）エナンチオマーを実質的に含まない（＋）エナンチオマーを含む組成物、および（＋）エナンチオマーを実質的に含まない（−）エナンチオマーを含む組成物を含む。さらに、天然に生じるアルカノイドである例えば市販のピロカルピンは、２個の立体中心を含む。本発明の範囲は、４種全てのジアステレオマーを含む医薬組成物、Ｒ，ＲおよびＳ，Ｓ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、Ｒ，ＳおよびＳ，Ｒ異性体のラセミ混合物を含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、他のジアステレオマーを実質的に含まないＲ，Ｓエナンチオマーを含む医薬組成物、ならびに他のジアステレオマーを実質的に含まないＳ，Ｒエナンチオマーを含む医薬組成物を含む。
【００３２】
ある一定の実施形態において、本発明は、患者を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、以下からなる群から選択される組み合わせを投与することを含む方法に関する：
オキシブチニンおよびピロカルピン、オキシブチニンおよびセビメリン、オキシブチニンおよびアネトールトリチオン、オキシブチニンおよびナパジシル酸アクラトニウム、オキシブチニンおよびヨヒンビン、トルテロジンおよびピロカルピン、トルテロジンおよびセビメリン、トルテロジンおよびアネトールトリチオン、トルテロジンおよびナパジシル酸アクラトニウム、トルテロジンおよびヨヒンビン、ソリフェナシンおよびピロカルピン、ソリフェナシンおよびセビメリン、ソリフェナシンおよびアネトールトリチオン、ソリフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ソリフェナシンおよびヨヒンビン、ダリフェナシンおよびピロカルピン、ダリフェナシンおよびセビメリン、ダリフェナシンおよびアネトールトリチオン、ダリフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ダリフェナシンおよびヨヒンビン、トロスピウムおよびピロカルピン、トロスピウムおよびセビメリン、トロスピウムおよびアネトールトリチオン、トロスピウムおよびナパジシル酸アクラトニウム、トロスピウムおよびヨヒンビン、フェソテロジンおよびピロカルピン、フェソテロジンおよびセビメリン、フェソテロジンおよびアネトールトリチオン、フェソテロジンおよびナパジシル酸アクラトニウム、フェソテロジンおよびヨヒンビン、プロピベリンおよびピロカルピン、プロピベリンおよびセビメリン、プロピベリンおよびアネトールトリチオン、プロピベリンおよびナパジシル酸アクラトニウム、プロピベリンおよびヨヒンビン、イミダフェナシンおよびピロカルピン、イミダフェナシンおよびセビメリン、イミダフェナシンおよびアネトールトリチオン、イミダフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、イミダフェナシンおよびヨヒンビン、ジサイクロミンおよびピロカルピン、ジサイクロミンおよびセビメリン、ジサイクロミンおよびアネトールトリチオン、ジサイクロミンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ならびにジサイクロミンおよびヨヒンビン。
【００３３】
本明細書に開示されている方法に有用な化合物は、種々の製剤において用いられてよい。ある一定の製剤は、化合物が患者の血流に入る速度に影響する。したがって、いくつかの製剤は、即効型製剤である一方で、他の製剤は、遅延放出性、持続放出性、または延長放出性製剤である。
【００３４】
したがって、いくつかの実施形態において、第１化合物は、即効型製剤中にある一方で、他の実施形態において、第１化合物は、遅延放出性製剤中にあり、なお他の実施形態において、第１化合物は、持続放出性製剤中にあり、さらなる実施形態において、第１化合物は、延長放出性製剤中にある。いくつかの実施形態において、第２化合物は、即効型製剤中にある一方で、他の実施形態において、第２化合物は、遅延放出性製剤中にあり、なお他の実施形態において、第２化合物は、持続放出性製剤中にあり、さらなる実施形態において、第２化合物は、延長放出性製剤中にある。いくつかの実施形態において、第３化合物即効型製剤中にある一方で、他の実施形態において、第３化合物は、遅延放出性製剤中にあり、なお他の実施形態において、第３化合物は、持続放出性製剤中にあり、さらなる実施形態において、第３化合物は、延長放出性製剤中にある。
【００３５】
本明細書に開示されている方法は、患者の生活の質を増大させながら、ＯＡＢの処置における副作用、すなわち、睡眠の質の低下を緩和し、忍容性を改善し、患者のコンプライアンスを向上させることにおいて特に有用である。
【００３６】
本明細書に開示されている処置方法を必要とする患者は、過活動膀胱を患っている患者であってよい。該患者は、過活動膀胱の最新の治療が不快であることを分かっている、および／または緩和されていない症状、例えば睡眠の質の低下が補助療法を必要とするのに十分に耐え難いものであることを分かっている患者であってもよい。該患者は、症状が緩和されないために、過活動膀胱の治療の中断を考慮している患者であってもよい。いくつかの実施形態では、したがって、過活動膀胱であると最近診断されたが未だ処置を受けていない患者が、本明細書に開示されている処置方法および組成物を必要とする患者である。これらの実施形態において、患者は、患者がいずれの副作用も経験しないように、もしくは経験する副作用の程度がより低いように、または睡眠の質の低下を含めた症状が緩和されるように、本明細書に開示されている方法および組成物を用いた治療を始める。
【００３７】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示されている処置方法を必要とする患者は、治療有効量の抗ムスカリン剤または抗コリン剤の投与によるＯＡＢの処置を既に受けていてもよい。他の実施形態において、患者は、ＯＡＢの処置を受けていない。
【００３８】
いくつかの実施形態において、患者は、過活動膀胱、切迫尿失禁、失禁症、および混合型尿失禁を患っていてよい。
【００３９】
いくつかの実施形態において第１化合物および第２化合物は、多かれ少なかれ同時に投与される。他の実施形態において、第１化合物は、第２化合物の前に投与される。なお他の実施形態において、第１化合物は、第２化合物に続いて投与される。
【００４０】
市販のピロカルピンＨＣｌ、例えば、Ｓａｌａｇｅｎ（登録商標）錠剤、または任意の他のムスカリンアゴニストをＯＡＢ薬物と単純に併せることは、睡眠の質の低下の症状を緩和するのに有効でないことに注意すべきである。ある一定の有効な処置は、各唾液腺刺激剤、例えばピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、またはヨヒンビンの薬物動態プロファイルと、ＯＡＢ剤、例えばオキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミン、並びに他の認可された剤または開発中の剤の薬物動態プロファイルとを合致させる。
【００４１】
したがって、上記方法におけるある一定の実施形態において、第１および第２化合物は、第１化合物でのピーク血漿濃度が第２化合物でのピーク血漿濃度と投与後ほぼ同時に生じるように投与される。したがって、これら２種の化合物は、同時に投与されてよいが、これらの放出における遅延が、これら２種のピーク血漿濃度を同時またはほぼ同時に生じさせるように製剤化されてよい。他の実施形態において、該ピーク血漿濃度がほぼ同時に生じることを確実にするために、一方の化合物を他方の化合物よりも後に、ある時間間隔で投与する。
【００４２】
上記方法における他の実施形態において、第１および第２化合物は、第１化合物の作用により最低唾液流量が生じる時点が第２化合物の作用により最大唾液流量が生じる時点にほぼ対応するように投与される。したがって、これら２種の化合物は、同時に投与されてよいが、これらの放出における遅延が、第２化合物のピーク唾液流量時点を第１化合物の最低唾液流量時点とほぼ同時に生じさせるように製剤化されてよい。他の実施形態において、ピークおよび谷間の唾液流量時点が合致することを確実にするために、一方の化合物を他方の化合物よりも後に、ある時間間隔で投与する。
【００４３】
上記方法におけるいくつかの実施形態において、第１および第２化合物は、これらの投与の後の所与の時点で血漿濃度の比率が所定の値であるように投与される。当業者は、血漿濃度の比率が、投与される化合物の量の比率と必ずしも同じでないことを認識している。化合物は、消化管に別に溶解され、消化管壁を別に通り、肝臓において異なる初回通過代謝速度を有する。さらに、腎臓によるクリアランス速度は、種々の化合物で異なる。したがって、例えば、たとえ、２種の化合物が等モル量で投与されても、投与後の時点での血漿濃度は、著しく異なっていてよい。本明細書に開示されている方法は、薬物摂取および代謝の薬物動態を考慮しているため、投与時のこれら２種の化合物の比率は、これら２種の化合物が血漿中で所定の濃度比率を有するように調整される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、投薬形態は、持続放出性の一方の剤と持続放出性または即効型の第２剤とを組み合わせて、ピーク血漿濃度がほぼ同時に生じることを確実にするように設計される。さらに、投薬形態は、一化合物のピーク血漿濃度、例えば、睡眠改善剤、例えば、ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビンの質が、ＯＡＢ薬物、例えばオキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、またはジサイクロミンによって引き起こされる最大量の睡眠の質の低下に相当する薬物動態プロファイルに基づいて設計され得る。
【００４５】
したがって、本明細書に開示されている方法での使用を企図した医薬組成物の一部として、限定されないが以下が挙げられる：
即効型ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、またはヨヒンビンと組み合わされた即効型オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、またはジサイクロミン；遅延（持続または延長のいずれか）放出性オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、またはジサイクロミンおよび遅延（持続または延長のいずれか）放出性ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、またはヨヒンビン；遅延（持続または延長のいずれか）放出性オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、またはジサイクロミンおよび即効型ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、またはヨヒンビン；
即効型オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、またはジサイクロミン、およびピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、もしくはヨヒンビンの遅延（持続または延長のいずれか）製剤。
【００４６】
過活動膀胱の処置を受けているものによって経験される睡眠の質の低下という緩和されていない症状を低減することに加えて、本明細書に開示されている方法は、さらなる利点を有する。現在、処置薬物、例えばオキシブチニンの用量は、副作用のために制約されている。過活動膀胱を患っている一部の患者は、不都合な副作用のために、適切な治療を提供する投薬を許容することができない。これらの患者は、単に、薬剤が有効用量で投与されていないために、薬剤を摂取しても過活動膀胱を継続して患っている。本明細書に開示されている方法および組成物を用いて副作用を低減することにより、患者は、処置薬物、例えばオキシブチニンをより高い用量で摂取するように処方され得る。これらのより高い用量は、結果として、膀胱の活動を少なくし、また、本質的な膀胱容量も増大させる。
【００４７】
先に議論したように、本明細書に開示されている方法は、患者の睡眠の質を改善する。睡眠の質は、主観的基準であり、客観的に測定され得ない。しかし、当該分野において、主観的基準、例えば疼痛、安心、不安、悲しみなどを有効に測定する方法が存在する。「視覚的アナログ尺度」またはＶＡＳと呼ばれる周知の方法である。この方法では、対象を、０〜１００ｍｍの目盛りのある線で示す。対象には、主観的基準を０〜１００ｍｍまで格付けして、その格付けに相当する線上にマークをするよう求める。例えば、対象に、線上の１００ｍｍが非常に良好な夜間睡眠を意味し、線上の０ｍｍが完全な覚醒を意味すると教える。彼らは、線上に睡眠の質を格付けするはずである。次いで、対象の睡眠の質の変化が、処置期間を通してこの技術を用いて測定され得る。
【００４８】
別の態様において、本発明は、患者を処置する方法であって、これを必要とする患者に、治療有効量の、上記の抗ムスカリン剤または抗コリン剤および上記のムスカリンアゴニストの組み合わせ；ならびに生理的に許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤、またはこれらの組み合わせを投与することを含む方法に関する。
【００４９】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物と、他の化学成分、例えば希釈剤、潤滑剤、増量剤、崩壊剤または担体との組み合わせを称する。医薬組成物は、有機体への化合物の投与を促進する。当該分野において、限定されないが、経口、注入、吸入、エアロゾル、非経口および局所投与を含めた、化合物を投与する多数の技術が存在する。医薬組成物はまた、化合物を無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などと反応させることによっても得られ得る。
【００５０】
用語「担体」は、細胞または組織内への化合物の組み込みを促進する化学的化合物を定義する。例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、有機体の細胞または組織内への多くの有機化合物の取り込みを促進するとき一般的に利用される担体である。
【００５１】
用語「希釈剤」は、目的の化合物を溶解させ、生物学的に活性な形態の化合物を安定化させる、水中で希釈された化学的化合物を定義する。緩衝溶液に溶解された塩は、当該分野において希釈剤として利用される。一般的に用いられるある緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水である、なぜなら、これは、ヒトの血液の塩状態を模倣しているからである。緩衝塩は溶液のｐＨを低濃度で制御することができるため、緩衝された希釈剤は、化合物の生物学的活性をまれに変更する。
【００５２】
ある一定の実施形態において、同じ物質が、担体、希釈剤、または賦形剤として作用することができ、２つの役割のいずれかを有することができ、または３つの役割の全てを有することができる。したがって、医薬組成物に対する単一の添加剤が、複数の機能を有することができる。
【００５３】
用語「生理的に許容される」は、化合物の生物学的活性および特性を無効にしない担体または希釈剤を定義する。
【００５４】
本明細書に開示されている医薬組成物は、ヒト患者自体に投与されても、組み合わせ治療において他の有効成分と、または好適な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合された医薬組成物で投与されてもよい。本出願の化合物の製剤化および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９０において見出され得る。
【００５５】
好適な投与経路として、例えば、経口、経皮、直腸、経粘膜、または腸投与；筋肉内、皮下、静脈、髄内注入、ならびに膣内、吸入、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注入を含めた非経口送達を挙げることができる。
【００５６】
代替的には、例えば、腎臓または心臓領域への化合物の直接注入を介して、しばしば、デポーまたは持続、延長、もしくは遅延放出性製剤において、全身よりもむしろ局所的に化合物を投与してよい。また、膀胱内に経皮アプローチによってまたは直接組成物を投与してよい。
【００５７】
本発明の患者を処置する方法において用いられる医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、粉砕、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入または錠剤化プロセスによってそれ自体が公知である方法で製造されてよい。
【００５８】
本発明による使用のための医薬組成物は、したがって、薬学的に用いられ得る調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む１種以上の生理的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化されてよい。適正な製剤化は、選択される投与経路および組み合わせ治療の各成分の所望の薬物動態プロファイルに依る。周知の技術、担体、および賦形剤のいずれもが、例えば上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおけるように当該分野において理解されるように好適に用いられてよい。
【００５９】
注入では、本発明の剤は、水溶液中、好ましくは生理的に相溶性の緩衝剤、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、または生理食塩水緩衝剤中で製剤化され得る。経粘膜投与では、透過されるバリアに適切な浸透剤が製剤において用いられる。かかる浸透剤は、当該分野において一般に公知である。
【００６０】
経口投与では、化合物は、活性化合物を当該分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化され得る。かかる担体は、処置される患者による経口摂取のために、本発明の化合物を、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、１種以上の固体賦形剤を本発明の薬学的組み合わせと混合し、得られた混合物を場合により粉砕し、好適な助剤を所望により添加した後に顆粒の混合物を加工して錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得られ得る。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めた糖類；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などである。所望により、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウムが添加されてよい。
【００６１】
糖衣錠コアは、好適なコーティングを備えている。この目的のために、濃縮された糖溶液が用いられてよく、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を場合により含有していてよい。種々の活性化合物用量の組み合わせを特定するまたは特徴付けるために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてよい。
【００６２】
経口で用いられ得る医薬調製物として、ゼラチンから作製された押し込み型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールから作製された軟質の密閉カプセルが挙げられる。押し込み型カプセルは、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または潤滑剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウム、場合により、安定剤と混合された有効成分を含有し得る。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、好適な液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁されていてよい。また、安定剤が添加されていてもよい。経口投与のための全ての製剤は、かかる投与に好適な投薬量であるべきである。
【００６３】
口腔投与では、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤または舐剤の形態を取っていてよい。
【００６４】
化合物はまた、座剤または停留浣腸などの直腸組成物で製剤化されていてもよい。
【００６５】
本発明の薬学的組み合わせにおいて用いられる多くの化合物は、薬学的に相溶性の対イオンとの塩として提供されてよい。薬学的に相溶性の塩は、限定されないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などの多くの酸によって形成されていてよい。塩は、対応する遊離酸または塩基の形態であるよりも、水性または他のプロトン性溶媒により可溶性である傾向がある。
【００６６】
本発明の患者を処置するための方法における使用に好適な医薬組成物として、有効成分がその意図する目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が挙げられる。より詳細には、治療有効量は、疾患の症状を防止、緩和もしくは寛解する、または処置されている対象の生存を長引かせるのに有効な化合物の量を意味する。
【００６７】
典型的には、患者に投与される組成物の１日用量範囲は、患者の体重１ｋｇあたり約０．５〜１０００ｍｇであり得る。１日投薬量は、ただの一回であっても、患者によって必要とされるときには１日以上の過程であるとき続けて２回以上であってもよい。本開示において言及されている具体的な化合物のほぼ全てについて、少なくともある条件での処置についてヒトの１日投薬量が確立されていることに注意されたい。例えば、オキシブチニン、トルテロジン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、フェソテロジン、プロピベリン、イミダフェナシン、およびジサイクロミンでは、好ましい１日投薬量は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの間であり、より好ましい１日投薬量は０．２ｍｇ〜３０ｍｇの間である。他の１日用量範囲として、１０〜５０ｍｇの間、２０〜５０ｍｇの間、３０〜５０ｍｇの間、４０〜５０ｍｇの間、２０〜４０ｍｇの間、１０〜２０ｍｇの間、１０〜３０ｍｇの間、２０〜３０ｍｇの間、および３０〜４０ｍｇの間が挙げられる。１日用量はまた、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または５０ｍｇであってもよい。ピロカルピン、セビメリン、アネトールトリチオン、ナパジシル酸アクラトニウム、およびヨヒンビンでは、好ましい１日投薬量は、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの間であり、より好ましい１日投薬量は、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの間である。他の１日用量範囲として、１０〜５０ｍｇの間、２０〜５０ｍｇの間、３０〜５０ｍｇの間、４０〜５０ｍｇの間、２０〜４０ｍｇの間、および３０〜４０ｍｇの間が挙げられる。１日用量はまた、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または５０ｍｇであってもよい。
【００６８】
正確な１日投薬量は、薬物ごとを基礎にして決定され得るが、多くの場合、投薬量に関してある一般化がなされ得る。成人ヒト患者のための１日投薬レジメンは、例えば、各成分につき０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の経口用量、好ましくは０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの間、例えば１〜２００ｍｇであってよく、または本発明の医薬組成物もしくはその薬学的に許容される塩の各成分は遊離塩基もしくは遊離酸として算出され、該組成物は、１日または１週間あたり１〜３回投与される。代替的には、本発明の組成物は、連続的、例えば持続、遅延、または延長放出性で、好ましくは各成分が１日あたり最大で５００ｍｇの用量で投与されてよい。したがって、各成分の経口投与による合計の１日投薬量は、典型的には０．１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲である。好適には、化合物は、連続治療の期間の間、例えば１日、１週間以上の間、または数ヶ月もしくは数年の間投与される。
【００６９】
局所投与または選択的取り込みの場合には、薬物の有効な局所濃度が、血漿濃度と関連しない場合がある。
【００７０】
投与される組成物の量は、当然ながら、処置されている対象、対象の重量、苦痛の重症度、投与様式および処方医師の判断に依る。
【００７１】
本発明の精神から逸脱することなく多数の種々の変更がなされ得ることが当業者によって理解されよう。したがって、本発明の形態は単に例示的であり、本発明の範囲を限定することが意図されていないことが明確に理解されるべきである。
実施例
【００７２】
以下の実施例は非限定的である、本発明の種々の態様の単なる代表例である。
実施例１：オキシブチニンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質に対するオキシブチニンおよびピロカルピンの組み合わせの影響
【００７３】
少なくとも２ヶ月の間オキシブチニンの投与によりＯＡＢについて既に処置を受けていて、顕性なＯＡＢ症状を示していない患者の睡眠の質に対する、オキシブチニンのみ、ピロカルピンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせの影響を評価する研究を行った。研究の目的は、オキシブチニンのみ、ピロカルピンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせの経口投与後の睡眠の質を決定することである。
【００７４】
研究は、無作為化、クロスオーバー、多中心（７中心）、２シーケンス・２期間研究であった。ＯＡＢ症状が即効型オキシブチニン（５または１０ｍｇ  ｂｉｄ）で制御されたおよそ４０の対象を、期間１において２週間の間、１日２回のオキシブチニンの単剤療法または１日２回オキシブチニン＋ピロカルピンに無作為化した。次いで、対象を、期間２において２週間の間、代替処置に対してクロスオーバーした。このクロスオーバー研究を、睡眠の難易度に対する、オキシブチニンのみおよびピロカルピンとの組み合わせの影響の対象内比較を伴うように実施した。
【００７５】
オキシブチニン＋ピロカルピン治療に割り当てられたときには、対象は、オキシブチニン用量を摂取したおよそ３０分後にピロカルピン用量を摂取する必要があった。オキシブチニンのみに割り当てられたときには、対象は、オキシブチニン用量を摂取したおよそ３０分後にプラセボを摂取する必要があった。
【００７６】
期間１の処置への無作為化を、生物統計学者によって調製され各臨床現場において提示されている所定の無作為化スケジュールによって行った。一旦対象を無作為化したら、有害事象または悪化するＯＡＢ症状に対する応答が必要とされない限り、投薬量を調整しなかった。
【００７７】
この薬剤を既に摂取している対象の登録を用いることで、定常状態のベースライン情報の収集が可能となり、４週の処置期間の際の中断を最小にした。連続した３日間において、対象に、対象が睡眠の難易度に関する質問に答えることおよびＶＡＳを用いることにより応答したことについて紙上の日記を完成させることを求めた。これらの質問およびＶＡＳを有効化し、他の臨床研究において用いた。さらに、各対象は各処置期間の終わりに完成した日記を譲渡し、続いて臨床スタッフによるレビューを受けた。また、被験処置をバランス化し、統計分析により、処置シーケンスや、処置を与えた順序が結果に影響するか否かを決定するベースライン条件を評価した。
【００７８】
対象に、被験薬物（複数可）および薬剤の使用量を記録するための日記を付与した。次いで、対象を、２週間の間、被験または参照レジメンに従わせ、別の２週間の間の反対の処置レジメンに対してクロスオーバーした。
【００７９】
睡眠の質の評価のために情報を収集するのに用いた方法、対象に具体的な質問をし、ＶＡＳを用いた睡眠の質を格付けした。３日のそれぞれにおいて得られた値の平均をベースライン用の唯一の値または処置の値として用いた。組み合わせおよびオキシブチニンのみの睡眠の質に対する影響を評価するのに用いた方法は、広く用いられており、標準であると考えられている。
【００８０】
ＶＡＳは、多くの薬物の臨床試験および登録研究に利用される有効化されたスケールである。患者に、どのように、連続する３日にわたって日記を完成させ、日記をつけた日における睡眠の質のＶＡＳ評価を実施するかについて指示した。０から１００までの１００−ｍｍの線上で格付けをし、横線を作成することによって自身を格付けするよう患者に求めた。例えば、睡眠の質を、０＝容易および１００＝困難と定量化する。
【００８１】
ＳＡＳ（登録商標）統計分析システム、バージョン９．１．３を用いて全ての計算および統計分析を実施した。
【００８２】
表１において、対象のプライバシーをさらに保護するために対象のイニシャルを除去した。表の凡例は以下である：
（１）処置Ａ：オキシブチニン（５または１０ｍｇ、１日２回）
処置Ｂ：オキシブチニン＋ピロカルピン（５または１０ｍｇ、各１日２回）
（２）処置の際に中断した対象
【表１】
2013523775.tif 000004
カウント＝完成された日記の数
【００８３】
ベースラインにおける睡眠の質の平均スコアは、３７．６ｍｍであり、オキシブチニンのみによる処置の際、４１．３で変化しないままであった（表１）。オキシブチニンおよびピロカルピンの組み合わせは、７．６ｍｍの平均値から３０．０ｍｍの最終値まで減少し、対象がベースラインと比較して睡眠の容易性の改善を感じたことを示した。予測通り、オキシブチニン単剤療法のさらに２週間後の睡眠の質の平均はベースラインから変化しなかった（４１．３対３７．６）。組み合わせ治療は、ベースラインおよびオキシブチニンのみの両方に対して、驚くべきことであるがわずかな減少（３０．０まで）を伴った。１００−ポイントのｍｍスケールでのＶＡＳスコアは、ＯＡＢが処置されている患者の睡眠の質を改善するためのオキシブチニン単剤療法に関するものよりも組み合わせ処置に関するものの方が統計的に著しくより良好な応答（ベースラインから低減）を示した。
【００８４】
睡眠の質のベースラインからの最小二乗平均（ＬＳＭ）の変化の概要を表２に示す。
【表２】
2013523775.tif 000005
【００８５】
無作為化された４３の対象のうち、２１を最初に処置ＡＢ（Ａ＝オキシブチニンのみ、Ｂ＝オキシブチニンおよびピロカルピンの組み合わせ）に無作為化し、２２を処置ＢＡに無作為化した。表３に記述しているように、処置のシーケンスは、結果の差を全く生じなかった。この分析において、シーケンスＡＢおよびシーケンスＢＡについてのＬＳＭ値を各パラメータについて提示した。ｐ値は、２個のシーケンス平均間の差がないという前提の試験を表す。
【表３】
2013523775.tif 000006
【００８６】
これらの所見は、処置の順序が睡眠の質に影響しなかったことを明確に示す。したがって、これらのデータは、結果のブラインドが欠如しているにも関わらず測定が処置の順序によって影響されなかったという見解を示唆した。
【００８７】
この研究の結果は全く予測できない驚くべきものであった。（オキシブチニンのおよそ３０分後）ピロカルピンをＩＲオキシブチニンの１日２回のレジメンに添加したときにＯＡＢの症状が悪化したという証拠はなかった。オキシブチニンのみと比較してアンタゴニストおよびアゴニストを一緒に付与したとき、尿意の頻度が少しであるが統計的に有意に減少し、ピロカルピンが膀胱機能に悪影響するという見解を示唆し、組み合わせはＯＡＢ症状学についてさらに改善し得る（睡眠の質が改善された）。切迫尿失禁または切迫尿失禁の発症の回数は、組み合わせによってはベースラインから変化しなかった。流体の摂取は、２つの処置間で異ならないため、２種の剤が膀胱および唾液腺において優先的に作動してＯＡＢ処置の改善に関する活性の正しいバランスを付与するというさらなる証拠を付与する。
実施例２：オキシブチニンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質オキシブチニンおよびセビメリンの組み合わせの影響
【００８８】
少なくとも２ヶ月の間オキシブチニンの投与によりＯＡＢについて既に処置を受けていて、顕性なＯＡＢ症状を示していない患者の睡眠の質に対する、オキシブチニンのみ、セビメリンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせの影響を評価する研究を行った。研究の目的は、オキシブチニンのみ、セビメリンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせの経口投与後の睡眠の質を決定することである。
【００８９】
研究は、無作為化、オープンラベル、多中心、２シーケンス・２期間研究であった。ＯＡＢ症状が即効型オキシブチニン（５または１０ｍｇ  ｂｉｄ）で制御されたおよそ４０の対象を、期間１において２週間の間、１日２回のオキシブチニンの単剤療法（同じ用量）または１日２回オキシブチニン（同じ用量）＋セビメリン（１日３０ｍｇ）に無作為化した。次いで、対象を、期間２において２週間の間、代替処置に対してクロスオーバーした。このクロスオーバー研究を、睡眠の難易度に対する、オキシブチニンのみおよびセビメリンとの組み合わせの影響の対象内比較を伴うように実施した。
【００９０】
オキシブチニン＋セビメリン治療に割り当てられたときには、対象は、オキシブチニン用量を摂取したおよそ３０分後にセビメリン用量を摂取する必要があった。オキシブチニンのみに割り当てられたときには、対象は、オキシブチニン用量と同時にまたはこれを摂取したおよそ３０分後にプラセボを摂取する必要があった。
【００９１】
期間１の処置への無作為化を、生物統計学者によって調製され各臨床現場において提示されている所定の無作為化スケジュールによって行った。一旦対象を無作為化したら、有害事象または悪化するＯＡＢ症状に対する応答が必要とされない限り、投薬量を調整しなかった。
【００９２】
この薬剤を既に摂取している対象の記録を用いることで、定常状態のベースライン情報の収集が可能となり、４週の処置期間の際の中断を最小にした。対象に、対象が睡眠の難易度に関する質問に答えることおよび視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いることにより応答したことについて紙上の日記を完成させることを求めた。これらの質問およびＶＡＳを有効化し、他の臨床研究において用いた。さらに、各対象は各処置期間の終わりに完成した日記を譲渡し、続いて臨床スタッフによるレビューを受ける。また、被験処置をバランス化し、統計分析により、処置シーケンスや、処置を与えた順序が結果に影響するか否かを決定するベースライン条件を評価した。
【００９３】
対象に、被験薬物（複数可）および薬剤の使用量を記録するための日記を付与した。次いで、対象を、２週間の間、被験または参照レジメンに従わせ、別の２週間の間の反対の処置レジメンに対してクロスオーバーした。
【００９４】
睡眠の質の評価のために情報を収集するのに用いた方法、対象に具体的な質問をし、ＶＡＳを用いた睡眠の質を格付けした。３日のそれぞれにおいて得られた値の平均をベースライン用の唯一の値または処置の値として用いた。組み合わせおよびオキシブチニンのみの睡眠の質に対する影響を評価するのに用いた方法は、広く用いられており、標準であると考えられている。
【００９５】
ＶＡＳは、多くの薬物の臨床試験および登録研究に利用される有効化されたスケールである。患者に、どのように、連続する３日にわたって日記を完成させ、日記をつけた日における睡眠の質のＶＡＳ評価を実施するかについて指示した。０から１００までの１００−ｍｍの線上で格付けをし、横線を作成することによって自身を格付けするよう患者に求めた。例えば、睡眠の質を、０＝容易および１００＝困難と定量化する。
【００９６】
ＳＡＳ（登録商標）統計分析システム、バージョン９．１．３を用いて全ての計算および統計分析を実施した。
実施例３：トルテロジンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質に対するトルテロジンおよびピロカルピンの組み合わせの影響
【００９７】
患者がオキシブチニンの代わりにトルテロジンによって処置されることを除いて、実施例１に示す手順と同じ手順に従う。
実施例４：トルテロジンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質に対するトルテロジンおよびセビメリンの組み合わせの影響
【００９８】
患者がオキシブチニンの代わりにトルテロジンによって処置されることを除いて、実施例２に示す手順と同じ手順に従う。
実施例５：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのオキシブチニンおよびピロカルピンの組み合わせ
【００９９】
ＯＡＢを患っている患者の睡眠の質に対する、オキシブチニン、ピロカルピンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせの影響を評価する研究を行う。患者は抗ムスカリン治療による処置に敏感である、すなわち、患者は、抗ムスカリンの投与によってＯＡＢが処置されていなかったことを除いて、実施例１と同じ手順に従う。
実施例６：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのオキシブチニンおよびセビメリンの組み合わせ
【０１００】
ピロカルピンの代わりにセビメリンによって処置されることを除いて、実施例５に示す手順と同じ手順に従う。
実施例７：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのトルテロジンおよびピロカルピンの組み合わせ
【０１０１】
患者がオキシブチニンの代わりにトルテロジンによって処置されることを除いて、実施例５に示す手順と同じ手順に従う。
実施例８：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのトルテロジンおよびセビメリンの組み合わせ
【０１０２】
患者がオキシブチニンの代わりにトルテロジンによって処置されることを除いて、実施例６に示す手順と同じ手順に従う。
実施例９：トルテロジンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質に対するイミダフェナシンおよびピロカルピンの組み合わせの影響
【０１０３】
患者がオキシブチニンの代わりにイミダフェナシン（０．１ｍｇ）によって処置されることを除いて、実施例１に示す手順と同じ手順に従う。
実施例１０：トルテロジンによって処置されているＯＡＢ患者の睡眠の質に対するイミダフェナシンおよびセビメリンの組み合わせの影響
【０１０４】
患者がオキシブチニンの代わりにイミダフェナシン（０．１ｍｇ）によって処置されることを除いて、実施例２に示す手順と同じ手順に従う。
実施例１１：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのイミダフェナシンおよびピロカルピンの組み合わせ
【０１０５】
ＯＡＢを患っている患者の睡眠の質に対する、イミダフェナシン（０．１ｍｇ）、ピロカルピンとの組み合わせ対プラセボとの組み合わせとの組み合わせの影響を評価する研究を行う。患者は抗ムスカリン治療による処置に敏感である、すなわち、患者は、抗ムスカリンの投与によってＯＡＢが処置されていなかったことを除いて、実施例１と同じ手順に従う。
実施例１２：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するためのイミダフェナシンおよびセビメリンの組み合わせ
【０１０６】
ピロカルピンの代わりにセビメリンによって処置されることを除いて、実施例９に示す手順と同じ手順に従う。
実施例１３：ＯＡＢ患者における睡眠の質の低下を処置するための組み合わせ
【０１０７】
患者が以下の薬物の組み合わせの１種によって処置されることを除いて、実施例１に示す手順と同じ手順に従う：
オキシブチニンおよびアネトールトリチオン、オキシブチニンおよびナパジシル酸アクラトニウム、オキシブチニンおよびヨヒンビン、トルテロジンおよびアネトールトリチオン、トルテロジンおよびナパジシル酸アクラトニウム、トルテロジンおよびヨヒンビン、ソリフェナシンおよびピロカルピン、ソリフェナシンおよびセビメリン、ソリフェナシンおよびアネトールトリチオン、ソリフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ソリフェナシンおよびヨヒンビン、ダリフェナシンおよびピロカルピン、ダリフェナシンおよびセビメリン、ダリフェナシンおよびアネトールトリチオン、ダリフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ダリフェナシンおよびヨヒンビン、トロスピウムおよびピロカルピン、トロスピウムおよびセビメリン、トロスピウムおよびアネトールトリチオン、トロスピウムおよびナパジシル酸アクラトニウム、トロスピウムおよびヨヒンビン、フェソテロジンおよびピロカルピン、フェソテロジンおよびセビメリン、フェソテロジンおよびアネトールトリチオン、フェソテロジンおよびナパジシル酸アクラトニウム、フェソテロジンおよびヨヒンビン、プロピベリンおよびピロカルピン、プロピベリンおよびセビメリン、プロピベリンおよびアネトールトリチオン、プロピベリンおよびナパジシル酸アクラトニウム、プロピベリンおよびヨヒンビン、イミダフェナシンおよびアネトールトリチオン、イミダフェナシンおよびナパジシル酸アクラトニウム、イミダフェナシンおよびヨヒンビン、ジサイクロミンおよびピロカルピン、ジサイクロミンおよびセビメリン、ジサイクロミンおよびアネトールトリチオン、ジサイクロミンおよびナパジシル酸アクラトニウム、ならびにジサイクロミンおよびヨヒンビン。
【国際調査報告】
2013523775.tif 000007