(57)【要約】  本発明は、(i) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物、または(ii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、または(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上のジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物を含有する化粧学的製剤および医薬製剤；局所的に適用されるおよび/または脂肪組織萎縮を治療するための薬物としての、上記の如きジアステレオマー、その塩またはその混合物；皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防、処置または軽減するための、上記の如きジアステレオマー、その塩またはその混合物の使用；経口投与される非-医薬製剤を製造するための、上記の如きジアステレオマー、その塩またはその混合物の使用に係る。
2013523787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 以下の式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【化１】
2013523787.tif 000043
(I)
または
(ii) 前記式(I)の化合物の、ジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩；または
(iii) 前記式(I)の化合物の、ジアステレオマーの塩または2またはそれ以上のジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物、
の非-治療的な以下の目的：
・皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防、処置または軽減；および/または
・分化した脂肪細胞数を増加するための、脂肪生成の刺激；および/または
・脂質分解の阻害、貯蔵された脂質の分解性の変更、結果としての分化した脂肪細胞のサイズの増大；および/または
・ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率の増大；および/または
・フリーラジカル生成の阻害、およびフリーラジカル破壊、のための使用。
【請求項２】
局所投与のためのおよび/または脂肪組織萎縮を治療するための薬物としての、
(i) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、製薬上許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の製薬上許容される塩の混合物。
【請求項３】
局所投与のためのおよび/または脂肪組織萎縮を治療するための医薬製剤であって、
(i) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、製薬上許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の製薬上許容される塩の混合物
を含むことを特徴とする、前記医薬製剤。
【請求項４】
化粧学的な、好ましくは局所適用用の製剤であって、
(i) 前記式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、化粧学的に許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の化粧学的に許容される塩の混合物
を含むことを特徴とする前記製剤、但し、以下に列挙する製剤を除く：
・アルコール中で、Pd-Cの存在下にて、デヒドロジイソオイゲノールを接触的に水添処理することにより得られる、または得ることのできる製剤、ここでCは動物の血液から得られる活性化炭素である；
・前記式(I)の化合物、アルコールおよびPd-C触媒からなる製剤、ここでCは動物の血液から得られる活性化炭素である；
・前記式(I)の化合物およびリグロインからなる製剤；
・0.1013MPa(1 atm)の下で、無水エタノール中にて、5％Pd-C(20 mg)上で、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニル-ベンゾフランまたはデヒドロジイソオイゲノールを、接触的に水添処理することにより得られる、または得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物およびエタノールからなる製剤；
・前記式(I)の化合物、エタノール、およびパラジウムと炭素とからなる触媒、からなる製剤；
・前記式(I)の化合物およびヘキサンからなる製剤；
・603、623、648、663または673 Kにおける、前記式(I)の化合物の熱分解により得られるまたは得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物、および603、623、648、663または673 Kにおける、前記式(I)の化合物の熱分解により得られるまたは得ることのできる化合物からなる製剤；
・400℃にて、テトラリンと共に前記式(I)の化合物を水素化分解することにより得られるまたは得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物およびグアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールからなる製剤；
・前記式(I)の化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素によって酸化することにより得られるまたは得ることのできる製剤、ここでは該過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)が、ペルオキシダーゼ(10mg)を含むアセトン(100mL)と酢酸緩衝液(130mL)中の該式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)の攪拌溶液に、15分間に渡り添加される；
・前記式(I)の化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素によって酸化し、かつ酢酸エチルで抽出することにより得られるまたは得ることのできる製剤、該酸化においては、該過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)が、ペルオキシダーゼ(10mg)を含むアセトン(100mL)と酢酸緩衝液(130mL)中の該式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)の攪拌溶液に、15分間に渡り添加される；
・アセトン(100mL)と酢酸緩衝液(130mL)中の前記式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)およびペルオキシダーゼ(10mg)の溶液；
・アセトン中の、前記式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)、酢酸緩衝液(130mL)、ペルオキシダーゼ(10mg)および過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)の溶液。
【請求項５】
請求項4記載の化粧料製剤、但し以下に列挙する製剤を除外することを条件とする：
・前記式(I)の化合物、並びにエタノール、パラジウム、炭素、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニル-ベンゾフランおよびヘキサンからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、並びにアルコール、Pd-C(ここで、Cは、動物血液から得た活性炭素である)およびリグロインからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、および603、632、648、663または673 Kにおける、該式(I)の化合物の熱分解によって得られるまたは得ることのできる、少なくとも1種の化合物を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、並びにグアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、およびアセトン、酢酸緩衝液、過酸化水素、ペルオキシダーゼ、酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物およびデヒドロジイソオイゲノールを含む性剤、ここで該式(I)の化合物の量対該デヒドロジイソオイゲノールの量の比は、50,000:1モル/モル未満、より特定的には10,000:1モル/モル未満および特に5,000:1モル/モル未満である。
【請求項６】
有効量の以下の成分：
(i) 前記式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、化粧学的におよび/または製薬上許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の化粧学的におよび/または製薬上許容される塩の混合物
を含むことを特徴とする、
・脂肪生成を刺激して、分化した脂肪細胞数を増大し；および/または
・脂肪分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくし；および/または
・ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率を高め；および/または
・フリーラジカルの生成を阻害し、および/またはフリーラジカルを破壊する
ための、請求項3〜5の何れか1項に記載の製剤。
【請求項７】
(i) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、化粧学的におよび/または製薬上許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の化粧学的におよび/または製薬上許容される塩の混合物
の全てが、その総量において、前記製剤の全質量に対して、0.001〜5.0質量％なる範囲、好ましくは0.005〜2.0質量％なる範囲、および特に好ましくは0.01〜1.0質量％なる範囲および最も好ましくは0.02〜0.50質量％なる範囲の量で存在する、請求項3〜6の何れか1項に記載の製剤。
【請求項８】
更に、以下の成分：
・1種またはそれ以上の、マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)を阻害する物質；
・1種またはそれ以上の、組織内におけるコラーゲンの生成を促進する物質；
・1種またはそれ以上の保存剤；
・1種またはそれ以上の毛髪成長調節剤；
・1種またはそれ以上の薬学的および/または化粧学的担体物質；
・1種またはそれ以上の、生理的な冷却効果を持つ物質；
・1種またはそれ以上の、皮膚または粘膜に対して温熱感、強い刺激的感覚、ヒリヒリ感またはチクチク感を生ぜしめる物質；
・1種またはそれ以上の、皮膚神経の感覚過敏を減じる物質；
・1種またはそれ以上の、UV-AまたはUV-Bフィルタ；
・1種またはそれ以上の、刺激防止剤；
・1種またはそれ以上の、ヘアケア薬；
・1種またはそれ以上の、フケ防止活性を持つ成分；
・1種またはそれ以上の、化粧学的および/または製薬上の目的で使用することのできる植物抽出液；
・1種またはそれ以上の、界面活性剤；
・1種またはそれ以上の、昆虫忌避剤
の1種またはそれ以上またはその全てを含む、請求項3〜7の何れか1項に記載の製剤。
【請求項９】
前記製剤が、5〜9なる範囲内のpH値を持つ、水性製剤である、請求項3〜8の何れか1項に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤が、カプセル封入状態にある、請求項3〜9の何れか1項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記製剤が、ポンプスプレイ、エーロゾルスプレイ、クリーム、軟膏、チンキ剤、ローションからなる群から選択される製剤である、請求項3〜10の何れか1項に記載の製剤。
【請求項１２】
経口投与可能な非-医薬的製剤を製造するための、以下に列挙する成分の使用：
(i) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、化粧学的におよび/または製薬上許容される塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の化粧学的におよび/または製薬上許容される塩の混合物。
【請求項１３】
前記経口投与可能な製剤が、錠剤(例えば、フィルム型錠剤)、コーティング錠、カプセル剤(例えば、ゼラチンカプセル剤)、顆粒剤、ジュース、液剤、乳剤、マイクロエマルション、スプレイ、または他の形状でまたは食品の形状で経口的に消費することのできる製品からなる群から選択される、請求項12記載の使用。
【請求項１４】
非-治療的目的で、
・皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防、処置または軽減し；および/または
・分化した脂肪細胞数を増加するために、脂肪生成を刺激し；および/または
・脂質分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくし；および/または
・ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率を高め；および/または
・フリーラジカルの生成を阻害し、かつフリーラジカルを破壊する、
ための方法であって、以下の工程：
有効量の以下の成分：
(i) 前記式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物；または
(ii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩；または
(iii) 該式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物を適用する工程；または
有効量の、請求項4〜11の何れか1項に記載の、化粧学的な、特に局所的適用用の製剤を適用する工程；または
有効量の、請求項12または13に記載の経口投与可能な製剤を適用する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、主として、
・以下の成分を含む化粧料および医薬製剤：
(i) 以下の式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【０００２】
【化１】
2013523787.tif 000003
(I)
【０００３】
(これは、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールとしても知られる、2-メトキシ-4-(7-メトキシ-3-メチル-5-プロピル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-フェノールである)；または
(ii) 前記式(I)の化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩；または
(iii) 前記式(I)の化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物を含む化粧学的および医薬的製剤；
・局所的適用のためのおよび/または脂肪組織萎縮を治療するための薬物としての、上で定義した如き、ジアステレオマー、その塩またはその混合物；
・上で定義した如きジアステレオマー、その塩またはその混合物の、皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防、処置または軽減し；および/または分化した脂肪細胞数を増加するために、脂肪生成を刺激し；および/または脂質分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくし；および/またはヒト皮下脂肪組織における脂質含有率を高めるために、皮下組織を処置し；および/またはフリーラジカルの生成を阻害しかつフリーラジカルを破壊するための、非-治療目的での使用；および適当な非-治療的な方法；
・上で定義した如きジアステレオマー、その塩またはその混合物の、経口的に投与される非-医薬的な製剤を製造するための使用、
に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
皮膚におけるシワは、様々な原因で起るものと考えることができ、皮膚の様々な層が、その皮膚の外観に様々な効果を及ぼす。最も一般的には、皮膚のシワの生成は、表皮および真皮からなる該皮膚の外皮に影響を与えることにより回避される。しかし、皮膚の脂質組織または脂肪組織としても知られる、該皮下組織は、皮膚の老化および皮膚のシワの生成において決定的な役割を演じている。
身体における脂肪組織は、その存続期間全体に渡って劇的に変化する。この過程において、該脂肪組織の位置は、該組織における変化に影響を及ぼす。即ち、加齢に伴い、皮下の脂肪組織における脂肪の量は減少し、逆に内臓の脂肪組織におけるその量は増大する。特に顔面および首においては、脂肪組織内の脂肪の量は、加齢に伴って減少する。貯蔵される脂肪のこの減少は、より薄い皮下組織へと導く。その結果として、皮膚は、より一層肉盛りが薄くなり、これが、視覚的に見える皮膚のシワ形成と関連している。
【０００５】
脂肪組織においては、十分な数の、如何なる脂肪をも貯蔵することのない、前-脂肪細胞(pre-adipocytes)と呼ばれる脂肪細胞のプリカーサ細胞がある。即ち、該脂肪組織の細胞の15〜50％は前-脂肪細胞である。脂肪を貯蔵するためには、これら前-脂肪細胞が、分化の過程を経る必要があり、この過程は、脂肪細胞との関連で、脂肪生成として知られている。該細胞の分化は、一般的に細胞の遺伝子活性の調節性の変更であり、従って転写およびタンパク質の生合成によって、様々なタンパク質が、該細胞内に生成され、また細胞は、外観および機能に従って区別することができる。即ち、分化の後においてのみ、脂肪細胞は、脂肪の貯蔵にとって必要とされる酵素を発現する。未分化の前-脂肪細胞(即ち、プリカーサ細胞)において、これらの酵素は発現されず、あるいは極めて僅かな程度においてのみ発現されるに過ぎない。
【０００６】
しかし、より古い皮膚において、該脂肪細胞は、より若い皮膚におけるよりも、より低い程度にて、前-脂肪細胞から分化する。この低下された分化は、所謂脂肪生成転写因子の、より程度の低い発現によるものと考えられ、ここで該因子は、例えばペルオキシソーム増殖因子-活性化レセプタγ(PPARγ)およびCCAAT/エンハンサ結合タンパク質α(C/EBPα)を含む。
更に、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)は、貯蔵される脂肪の量に影響を及ぼす。より多くのTNF-αが、より古い皮膚の脂肪細胞から分泌される。このTNF-αの高い分泌量は、様々なメカニズムによって、該脂肪組織の脂肪含有率における低下をもたらし、ここでは特に以下のメカニズムが、該脂肪の含有率に対して決定的な影響を及ぼす：
【０００７】
(i) 前記前-脂肪細胞の脂肪生成/分化が阻害される。ここで該TNF-αは、様々な脂肪生成および抗-脂肪生成転写因子の発現にある影響を及ぼす。分化した脂肪細胞数が低いこととは別に、このメカニズムは、より若い皮膚と比較して、貯蔵される脂肪のより低い含有率およびその結果としての該脂肪細胞の小さなサイズをもたらす。
(ii) 前記脂肪細胞における脂肪分解、即ち既に貯蔵されているトリグリセライドの加水分解過程は、TNF-αによって刺激される。前記貯蔵された脂質の含有率およびその結果としての前記脂肪細胞のサイズは、より若い皮膚と比較して減少する。
【０００８】
自然な加齢に帰せられる、あるいはより若い皮膚においては、同様に病気、特別な処置法または外来的な因子によって引起される可能性のある皮膚におけるこれらの過程は、薄く、細かい皺のある、また疲労したように見える皮膚へと導く。この皮下脂肪組織の喪失は、また脂肪組織萎縮または脂肪組織萎縮症とも呼ばれる{ドゥデン「ベルテルブッフメディチニッシェファショスドゥルッケ」(医学用語辞典)(Duden “Worterbuch medizinische Fachausdrucke” [Dictionary of Medical Terms]), 1979}。
皮下脂肪組織におけるこの欠陥を補償するための公知の一方法は、脂肪充填、脂肪添加または脂肪転移術としても知られている、脂肪注入術である。ここで、多くの場合において、腹部または臀部領域から採取された、内生的な脂肪細胞が、例えば顔面の皮下組織内に注入される。この方法は高額であり、更に長期間持続するものではない。というのは、該脂肪が内因性酵素によって分解されてしまうからである。この分解は、各継続的な注入と共により迅速に起り、結果として次第に短期間の経過後に、新たな適用が必要となる。更に、適用に伴う炎症過程等の副作用が知られている。また、1または2週間に及ぶ手術後の腫脹または視認し得る不規則性も起り得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的の一つは、皮下脂肪組織の喪失に導く、上記の如きメカニズムを回避することにある。本発明のもう一つの目的は、分化された脂肪細胞の数およびサイズを高めることによって、皮下組織内に貯蔵される脂質の量を高めることにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
皮膚の老化の効果的な予防、処置または軽減を可能とするためには、化粧料または医薬製剤が、以下のような2つの効果両者を達成することが望ましい：
(a) 分化した脂肪細胞数を高めるために、脂肪生成を刺激し；および
(b) 貯蔵された脂質の分解性を変更し、また結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくするために、脂肪分解を阻害する。
脂質の取込み性を高めるための化粧学的製剤は、既に公知である。US 2009/0253666には、サルササポゲニンを含有する製剤が開示されており、該US特許出願において、該製剤は、該皮下組織内への脂質の取込み性を高めるものとしている。しかし、実験は、サルササポゲニンは、脂肪生成を刺激(上記効果(a)に相当)するものの、分化した脂肪細胞における、脂肪分解には何ら影響を及ぼさないことを示した。従って、細胞の分化および脂質の取込みは刺激されるが、高いTNF-αレベルによって、年を経た皮膚内で刺激される、取込まれた脂質の分解性(上記効果(b)に相当)は阻害されない。即ち、脂質の分解性が依然として高いことから、サルササポゲニンおよびサルササポゲニンを含有する製剤を適用した際に、その成果は限定される。
【００１１】
US 2007/166255は、日焼け、輻射線による火傷、熱による火傷および火ぶくれ、オムツかぶれ、剃刀負け、創傷、静脈内カニューレ挿入、アクネ、黒ずんだ皮膚の着色、皮膚のシワ形成、フケおよび抜け毛等を含む、局所的な不快さおよび慢性的な軽度の病気の治療のための、幾つかの天然リグナンを主成分とする製剤を提供している。不幸なことに、天然リグナンの殆どは、二重結合の存在のために、UVに対して分解性である。
WO 2007/001150は、PPAR(ペルオキシソーム増殖体活性化レセプタ)-媒介性疾患を治療するための方法を開示しており、該方法は、対象に、有効量のメース(ニクズク)リグナンまたは製薬上許容されるその塩を投与する工程を含む。メースリグナンは、ミリスチカフレグランス(Myristica fragrans)(ニクズク科植物)中に見られる、典型的なリグナンを基本とする化合物の一つである。PPARは、主として、脂肪の代謝に関与する遺伝子または脂肪細胞の分化に関与している遺伝子の発現を調節する。
【００１２】
WO 2008/156345は、フラグリン(fragrin)A、オーストバイリグナン(austobaikignan)7、リカリン(licarin)Eおよびメース(ニクズク)リグナンからなる群から選択されるリグニン化合物の、シワを減じ、コラーゲン合成を誘発し、あるいはコラーゲンの分解を抑制するための使用を開示している。リカリンEは、この化合物を、UV-誘発性分解を起こし易くしている、プロペニル基を含んでいる。
驚いたことに、上記の目的、特に脂肪生成の刺激および/または脂質分解の阻害が、以下に列挙する化合物によって達成し得ることを見出した： 
・以下の式(I)で表される化合物：
【００１３】
【化２】
2013523787.tif 000004
(I)
【００１４】
(即ち、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールとしても知られている、2-メトキシ-4-(7-メトキシ-3-メチル-5-プロピル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-フェノール)；
・局所的適用および/または脂肪組織萎縮を処置するための薬物としての、前記式(I)の化合物；
・前記式(I)で表される化合物を含む化粧学的製剤または医薬製剤；
・前記式(I)で表される化合物の、皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成の予防、処置または軽減；および/または脂肪生成を刺激して、分化した脂肪細胞数を増大し、および/または脂肪分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくし；および/または皮下組織を処置して、ヒトの皮下脂肪組織における脂質含有率を高め、および/またはフリーラジカルの生成を阻止しかつフリーラジカルを分解するための治療目的以外での使用；および適切な非-治療的方法；
・前記式(I)で表される化合物の、経口投与される非-医薬製剤を製造するための使用。
【００１５】
従来技術との関連で言及される「式(I)(で表される)化合物」または「式(I)の一般的な化合物」なる記載は、未知の比にて、式(I)で表される化合物群に入る、特定されていない複数のジアステレオマーからなる組成物を意味する。本発明、特に前記5項目に関連して、「式(I)(で表される)化合物」とは、明確に記載されていない限り、以下に列挙するものを含む： 
a) 以下に列挙するものから選択されるジアステレオマー：
以下の式(Ia)で表されるジアステレオマー：
【００１６】
【化３】
2013523787.tif 000005
【００１７】
以下の式(Ib)で表されるジアステレオマー：
【００１８】
【化４】
2013523787.tif 000006
【００１９】
以下の式(Ic)で表されるジアステレオマー：
【００２０】
【化５】
2013523787.tif 000007
【００２１】
および以下の式(Id)で表されるジアステレオマー：
【００２２】
【化６】
2013523787.tif 000008
【００２３】
b) 前記群a)に挙げられたジアステレオマーの塩、好ましくは化粧学的におよび/または製薬上許容される該ジアステレオマーの塩；
c) 前記群a)に挙げられたジアステレオマーの2種またはそれ以上の塩の混合物、各塩は、好ましくは化粧学的におよび/または製薬上許容されるものである；
d) 前記群a)に挙げられたジアステレオマーの2種またはそれ以上の混合物；
e) 前記群a)に挙げられたジアステレオマーの2種またはそれ以上の混合物の塩、好ましくはその化粧学的および/または製薬上許容される塩；および/または
f) 異なるジアステレオマーとしての、前記群c)の2種またはそれ以上の混合物。
【００２４】
前記群a)〜f)の物質として、好ましいものは、以下に列挙するものである：
・前記式(1b)で表されるジアステレオマー；
・前記式(1c)で表されるジアステレオマー；
・前記式(1b)で表されるジアステレオマーと前記式(1c)のジアステレオマーとの混合物；
・前記式(1b)で表されるジアステレオマーの塩；
・前記式(1b)で表されるジアステレオマーの2種またはそれ以上の塩の混合物；
・前記式(1c)で表されるジアステレオマーの塩；
・前記式(1c)で表されるジアステレオマーの2種またはそれ以上の塩の混合物；
・前記式(1b)で表されるジアステレオマーの1種またはそれ以上の塩と、前記式(1c)で表されるジアステレオマーの1種またはそれ以上の塩との混合物。
【００２５】
JP 2005306792は、皮膚の高明度化にとって有用な、ベンゾフラン誘導体を開示している。これらベンゾフラン誘導体は、上で定義した如き式(I)で表される一般的化合物を包含する、一般式によって表されるが、該式(I)で表される一般的化合物は、JP 2005306792において個別に開示されているわけではない。JP 2005306792に列挙されている該ベンゾフラン誘導体の大部分と比較して、前記群a)、b)、c)、d)、e)および/またはf)に従う式(I)の化合物は、UV-安定性がより良好であるという利点を持つ。
【００２６】
CA 22 98 677は、アリストロキア(ウマのスズ草科植物)タリスカーナ(Aristolochia taliscana)の抽出物から単離されたベンゾフランおよびこれら天然産ベンゾフランの誘導体を開示している。該特許に記載された該ベンゾフランの誘導体は、これらが細胞毒性作用を持つものと考えられていることから、特に抗-腫瘍剤として使用されている。これらのベンゾフランの誘導体は、上で定義した如き式(I)で表される一般的化合物を包含する、一般式によって表されるが、該式(I)で表される一般的化合物は、該特許CA 22 98 677において、個別に開示されているわけではない。アリストロキアタリスカーナから単離された幾つかの型のベンゾフラン化合物は、プロペニル残基を有している。この残基の存在のために、該誘導体は、UV光照射の下で使用することはできず、またその結果として、化粧学的製剤の成分としての適切性は限定されている。
【００２７】
肝臓疾患を治療するための治療薬(薬物)としてのベンゾフラン誘導体の使用は、DE 28 12 664に記載されている。該特許DE 28 12 664に記載されているものの中で、特に2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-3-メチル.1-5-プロペニルベンゾフラン(デヒドロジイソオイゲノールと呼ばれている)および2,3-ジヒドロ-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-3-メチル-5-プロピルベンゾフラン(ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールと呼ばれる)が好ましいものである。好ましい投与剤形は、錠剤、ゼラチンカプセルまたは注射用液剤である。局所用途および皮膚または脂肪組織萎縮の処置については記載されていない。
【００２８】
Sarkanen等(Journal of Chem. Soc. Perkin Trans., I, (1973) 1869-1877)は、無水エタノール(20mL)中に、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニルベンゾフラン(100mg)を溶解して得た溶液を、0.1013MPa(1 atm)にて、5% Pd-C(20 mg)上で水素添加することにより得られる、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールを含むベンゾフラン誘導体の合成について記載している。30分後に、濾過、蒸発およびヘキサンからの結晶化により、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールが得られた。同様な物質が、デヒドロジイソオイゲノールの接触水添により得られた。Sarkanen等によって記載された、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールを含む製剤は、本発明の化粧学的製剤には含まれない。具体的には、無水エタノール中での、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニルベンゾフラン、即ちデヒドロジイソオイゲノールの、0.1013MPa(1 atm)における、5% Pd-C(20 mg)上での接触水添によって得られるまたは得ることのできる製剤、前記式(I)の一般的な化合物およびエタノールからなる製剤、該式(I)の一般的な化合物、エタノールおよびパラジウムと炭素とからなる触媒、からなる製剤、および該式(I)の一般的な化合物およびヘキサンからなる製剤は、本発明による化粧学的製剤からは排除される。好ましくは、本発明による化粧学的な製剤は、該式(I)の一般的な化合物と、エタノール、パラジウム、炭素、3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニルベンゾフラン、デヒドロジイソオイゲノール、およびヘキサンからなる群から選択される少なくとも1種の物質とを含む製剤ではない。
【００２９】
前記ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの合成は、更にAulin-Erdtmann(Svensk Kem. Tidskr., 54 (1942) 168)によっても記載されている。ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールは、アルコール中で、Pd-C(ここでCは、動物の血液から得られる活性炭素である)の存在下で、デヒドロジイソオイゲノールを接触水添処理し、またリグロインから該水添された物質を再結晶化することにより得られる。Aulin-Erdtmannによって記載された前記式(I)の一般的な化合物を含む製剤は、本発明による化粧学的製剤には含まれない。より具体的には、アルコール中で、Pd-C(ここでCは、動物の血液から得られる活性炭素である)の存在下で、デヒドロジイソオイゲノールを接触水添処理することにより得られるまたは得ることのできる製剤、該式(I)の一般的な化合物、アルコールおよびPd-C触媒(ここでCは、動物の血液から得られる活性炭素である)からなる製剤、および該式(I)の一般的な化合物とリグロインとからなる製剤は、本発明による化粧学的製剤からは排除される。好ましくは、本発明による化粧学的製剤は、該式(I)の一般的な化合物と、デヒドロジイソオイゲノール、アルコール、Pd-C(ここでCは、動物の血液から得られる活性炭素である)およびリグロインからなる群から選択される少なくとも1種の物質とを含む製剤ではない。
【００３０】
Bredenberg等(Holzforschung, (1989), 43(2), 115-20)は、603、623、648、663および673 Kにおけるデヒドロジヒドロジイソオイゲノールの熱分解を研究した。これらの実験は、上記夫々の温度にて、5〜120分間に渡り加熱した、小さな硼珪酸ガラスアンプル中で行われた。Bredenburg等によって記載された、前記式(I)の一般的な化合物を含む製剤は、本発明による化粧学的製剤には含まれない。より詳しくは、該式(I)の一般的な化合物の、温度603、623、648、663および673 Kにおける熱分解によって得られるまたは得ることのできる製剤および該式(I)の一般的な化合物と、該式(I)の一般的な化合物の、温度603、623、648、663および673 Kにおける熱分解によって得られるまたは得ることのできる化合物とからなる製剤は、本発明による化粧学的製剤からは排除される。好ましくは、本発明による化粧学的製剤は、Bredenburg等によって記載されたような、該式(I)の一般的な化合物の熱分解によって得られるまたは得ることのできる、如何なる化合物をも含むことはない。
【００３１】
Connors等(Holzforschung, 1980, 34(1):29-37)は、水素ドナーとしてのテトラリンと共に、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールを、400℃において水素化分解する研究を行った。テトラリン中での400℃におけるジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの15分間に及ぶ水素化分解は、約12％のモノマー型のフェノールを生成したが、その中でも以下のようなものが同定された：グアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコール、プロピルフェノール。Connors等によって記載された、前記式(I)の一般的な化合物を含む製剤は、本発明による化粧学的製剤には含まれない。より具体的には、テトラリンと共に、該式(I)の一般的な化合物を、400℃において水素化分解することにより得られるまたは得ることのできる製剤、および該式(I)の一般的な化合物と、グアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールとからなる製剤は、本発明による化粧学的製剤からは排除される。好ましくは、本発明による化粧学的製剤は、テトラリンと共に、該式(I)の一般的な化合物を、400℃において水素化分解することにより得られるまたは得ることのできる如何なる化合物をも含むことはない。より好ましくは、本発明の化粧学的製剤は、グアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールからなる群から選択される化合物を含むことはない。更に、前記式(I)の一般的な化合物およびテトラリンを含む製剤は、本発明の意味における化粧学的製剤では全くない。テトラリンは、皮膚、粘膜および目に対して刺激作用を持つ。従って、テトラリンを含む製剤は、化粧学的用途において適さないものである。
【００３２】
Gierer等(Acta Chemica Scandinavica, 1973, 27(8):2909-22)は、ペルオキシダーゼ-過酸化水素またはラッカーゼによる、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの酵素分解を研究した。ペルオキシダーゼ/H2O2によるジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの酸化は、以下の如く実施された：過酸化水素(6mL、1%、0.0017M)を、15分間に渡り、攪拌されたジヒドロデヒドロジイソオイゲノール(1.02g、0.00305M)のアセトン(100mL)溶液およびペルオキシダーゼ(10mg)を含有する酢酸バッファー(130mL)に添加した。この混合物を、2時間に渡り攪拌状態に維持し、また引続き酢酸エチルを用いた抽出処理によって仕上げを行った。その残渣のTLC(クロロホルム、5分間現像)は、4種の成分の存在を示したが、これらは、珪酸カラム(2×50cm)上でのクロマトグラフィーによって、フェノール類およびアセテート類両者として分離された。Gierer等によって記載された前記式(I)の一般的な化合物を含む製剤は、本発明による化粧学的製剤には含まれない。より具体的には、該式(I)の一般的な化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素を用いて酸化することによって得られるまたは得ることのできる製剤(ここでは、過酸化水素(6mL、1%、0.0017M)を、15分間に渡り、攪拌された該式(I)の一般的な化合物(1.02g、0.00305M)のアセトン(100mL)溶液およびペルオキシダーゼ(10mg)を含有する酢酸バッファー(130mL)に添加する)は、本発明による化粧学的製剤からは排除される。該式(I)の一般的な化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素を用いて酸化することによって得られるまたは得ることのできる製剤(ここでは、過酸化水素(6mL、1%、0.0017M)を、15分間に渡り、攪拌された該式(I)の一般的な化合物(1.02g、0.00305M)のアセトン(100mL)溶液およびペルオキシダーゼ(10mg)を含有する酢酸バッファー(130mL)に添加する)および酢酸エチルによる抽出物も、本発明から排除される。更に、該式(I)の一般的な化合物(1.02g、0.00305M)およびペルオキシダーゼ(10mg)のアセトン(100mL)溶液および酢酸バッファー(130mL)並びに該式(I)の一般的な化合物(1.02g、0.00305M)、酢酸バッファー(130mL)、ペルオキシダーゼ(10mg)および過酸化水素(6mL、1%、0.0017M)のアセトン(100mL)溶液は、本発明の化粧学的製剤からは排除される。
【００３３】
好ましくは、本発明の化粧学的製剤は、アセトン、酢酸バッファー、過酸化水素、ペルオキシダーゼおよび酢酸エチルからなる群から選択される如何なる成分も含まないものである。
その上、前記式(I)の一般的な化合物およびクロロホルムを含む製剤は、クロロホルムが有害であることは公知であることから、本発明の意味における化粧学的製剤ではない。従って、クロロホルムを含む製剤は、化粧用途に対しては適さないものである。
【００３４】
Aoyama等(Journal of the Chinese Chemical Society, [台湾、台北(Taipei, Taiwan)], 1991, 38(1):77-84)は、有機溶媒中でのジヒドロデヒドロジイソオイゲノールの分解について研究した。ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールは、EtOH-DMF中で、5%Pd-C触媒(1%)の存在下で、室温にて、約207〜約276KPa(30-40psi)なる圧力の下で、数時間に渡り、攪拌しつつアダムズ(Adam's)の水添装置内で接触水添することにより、デヒドロジイソオイゲノールから製造された。次いで、ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールは、塩化第二スズの存在下で、エタノール-水(1:1(v/v))中で処理された。Aoyama等により記載された前記式(I)の一般的な化合物を含む製剤は、本発明の化粧学的製剤には含まれない。より具体的には、該式(I)の一般的な化合物およびDMFまたは塩化第二スズの何れかを含む製剤は、DMFが皮膚、粘膜及び目に対して刺激作用を持ち、また塩化第二スズが、皮膚、目および粘膜に対して侵食的作用を持つことから、本発明の意味における化粧学的製剤では全くない。従って、DMFまたは塩化第二スズを含有する製剤は、化粧学的用途に対して不適切である。
【００３５】
従来技術は、前記式(I)の一般的な化合物の、皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防し、処置しまたは軽減するための使用について開示していないものと考えられ、従って本発明は、
・前記任意の群a)〜f)に属する前記式(I)の化合物の、皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防し、処置しまたは軽減するための使用；
・該任意の群a)〜f)に属する該式(I)の化合物の、化粧学的応用；および
・局所的適用および/または脂肪組織萎縮の処置のための薬物としての、該任意の群a)〜f)に属する該式(I)の化合物
に関するものである。
驚いたことに、以下のような事実が見出された：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００３６】
【化７】
2013523787.tif 000009
【００３７】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物が、エコグラフ的(ecographic)な皮下組織層の厚みの決定によって認めることのできる、老化した皮膚の処置において、特に皮膚における脂肪貯蔵層形成性の低下を防止して、ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率を高めるという、顕著な効果を持つことを見出した。前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物は、ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率が高められるという意味において、貯蔵された脂質の量に関して、該皮下組織に影響を与えることができる。
【００３８】
その上、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物は、皮膚の老化と関連しているものと考えられる、皮膚の刺激に正の効果を有している。従って、シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の活性は阻害される。COX-2は、プロスタグランジンE2(PGE2)等の、炎症性媒介物であるプロスタグランジンの生成において重要な役割を演じている、一酵素である。皮膚細胞からの高いPGE2の分泌は、皮膚刺激に導くので、該COX-2の活性は、皮膚刺激に決定的な影響を及ぼす。
更に、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物は、顕著な酸化防止能を有している。より年を経た皮膚におけるこの酸化防止能力は、酸化防止剤保護酵素の低下した活性の故に、減じられる。従って、反応性酸素種(ROS)の生成能は、加齢に伴って増大する。
前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物の一つ、即ち以下に列挙する化合物は、フリーラジカルの生成を阻害し、またフリーラジカルを分解し、更にその結果としてより高齢の皮膚におけるROS生成能の変更をもたらす：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００３９】
【化８】
2013523787.tif 000010
【００４０】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物。
【００４１】
前記式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物は、その中性の形状または所望の用途に対して許容し得る、その塩または2またはそれ以上の該塩の混合物の何れかとして使用できる。化粧学的用途に対しては、化粧学的に許容される塩が好ましい。非-治療用の経口用途に対しては、経口的適用に許容される塩が好ましい。医薬用途に対しては、製薬上許容される塩が好ましい。好ましい化粧学的に、経口的適用にまたは製薬的に許容される、該式(I)の化合物、即ち1またはそれ以上の前記ジアステレオマー(Ia)〜(Id)の塩は、1またはそれ以上の対イオン(反対に作用するカチオン)が、Na+、K+、NH4+、トリアルキルアンモニウムイオン：NHRi3+、Ca2+、Mg2+、Zn2+およびAl3+からなる群から選択されるようなものである。該トリアルキルアンモニウムイオン：NHRi3+において、好ましくは各Riは、他の基Riとは独立に、1〜30個の炭素原子、好ましくは4〜22個のC-原子を持つアルキル基を表す。特に好ましい対イオンは、Na+、K+、Ca2+および/またはMg2+である。
前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物の一つ、即ち以下に列挙する化合物は、治療的または非-治療的な様式の何れかで使用することができる：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該式(I)のジアステレオマーの混合物：
【００４２】
【化９】
2013523787.tif 000011
【００４３】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物。
従って、本発明は、一方では治療的な局面に係り、また他方では非-治療的な局面、特に化粧学的な局面に係る。
【００４４】
本件特許出願に関連して、治療または医薬製剤、使用または方法は、場合により化粧学的(副)作用を伴う、ヒトまたは動物身体の治療的(医療的)処置を目的とする製剤、使用または方法であるものと考えられる。該用語「治療(処置)」とは、該ヒトまたは動物身体の任意の疾患または機能不全の諸症状を治癒、緩和、除去または軽減し、あるいは該疾患または機能不全を予防しまたはこれに罹る可能性を減じることが望まれる、あらゆる処置(治療)を含むものと理解される。該治療の目的は、該生物を、その病理的な状態から元の状態に必ず復帰させること、あるいは第一に病理を予防し、一方で性能の非-治療的な改善が、その出発点として、正常な状態をとることにある。
発明の治療的な局面において、本発明は、以下に列挙するものを提供するものである：
・局所的適用および/または脂肪組織萎縮を治療するための薬物としての、
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００４５】
【化１０】
2013523787.tif 000012
【００４６】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物；および
・局所的適用および/または脂肪組織萎縮を治療するための、
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００４７】
【化１１】
2013523787.tif 000013
【００４８】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を含む、医薬製剤(同様に医薬組成物とも呼ぶ)。
【００４９】
本発明のもう一つの局面は、前記群(i)、(ii)および/または(iii)の化合物の、非-治療的な、特に化粧学的な用途に関連する。本発明に関連して、非-治療的、例えば化粧学的な使用または方法は、如何なる治療上の(副)作用をも持たない。従って、非-医薬的、例えば化粧学的製剤は、ヒトまたは動物に対して投与された場合に、如何なる治療上の(副)作用をも持たない製剤である。
発明の非-治療的な局面において、本発明は、主として以下のものを提供する：
・化粧料、特に局所適用用の製剤(化粧料、特に局所適用組成物とも呼ばれる)であって、
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００５０】
【化１２】
2013523787.tif 000014
【００５１】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を含む前記製剤；および
・経口投与可能な非-医薬製剤を製造するための、以下の物質：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該式(I)のジアステレオマーの混合物：
【００５２】
【化１３】
2013523787.tif 000015
【００５３】
特に、前記群a)またはd)に属する前記式(I)で表される化合物；または
(ii) 前記式(I)で表される化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)の化合物；または
(iii) 該式(I)の化合物のジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物の経口投与可能な非-医薬製剤を製造するための使用。
【００５４】
本件特許出願に関連して、前記用語「化粧」とは、皮膚、皮膚に関連する付属物(例えば、毛髪、爪、腺)および知覚粘膜を、洗浄、手当(保存、予防、または改善)、外観の改善、装飾、着色および臭気の改善に付するためのあらゆる処置を含むものと理解される。化粧学的製剤が、皮膚、粘膜に、または皮膚、粘膜または目の近傍に直接的に適用されることから、皮膚、粘膜または目に刺激を与える物質は、化粧学的製剤の成分としては不適切である。従って、本発明の化粧学的製剤は、皮膚、粘膜または目に対して刺激を与え、あるいはこれらに対して侵食的作用を及ぼすものと、法律によって分類されている物質を含まない。その上、本発明の化粧学的製剤は、全体としての化粧学的製剤を、有害な物質としてしまうほどの量で、有害な物質を含むことはない。好ましくは、本発明の化粧学的製剤は、有害な物質を全く含まない。
本発明の化粧学的な、特に局所適用される製剤は、好ましくは頬および/または側頭部および/または鼻唇ヒダ部の領域および/または首および/または口唇および/または瞼および/または手および/または胸部領域および/または腕等を含むが、これらに限定されない皮膚の局所的処置のために好ましく使用される。
【００５５】
以下に列挙する製剤は、本発明の化粧学的な、特に局所的に適用される製剤から排除される：
・アルコール中で、Pd-Cの存在下にて、デヒドロジイソオイゲノールを接触的（catalytically）に水添処理することにより得られる、または得ることのできる製剤、該Pd-Cにおいて、Cは動物の血液から得られる活性化炭素である；
・前記式(I)の化合物、アルコールおよびPd-C触媒からなる製剤、該Pd-Cにおいて、Cは動物の血液から得られる活性化炭素である；
・前記式(I)の化合物およびリグロインからなる製剤；
・0.1013MPa(1 atm)の下で、無水エタノール中にて、5％Pd-C(20 mg)上で、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニル-ベンゾフランまたはデヒドロジイソオイゲノールを、接触的に水添処理することにより得られる、または得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物およびエタノールからなる製剤；
・前記式(I)の化合物、エタノール、およびパラジウムと炭素とからなる触媒、からなる製剤；
【００５６】
・前記式(I)の化合物およびヘキサンからなる製剤；
・603、623、648、663または673 Kにおける、前記式(I)の化合物の熱分解により得られるまたは得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物、および603、623、648、663または673 Kにおける、前記式(I)の化合物の熱分解により得られるまたは得ることのできる化合物からなる製剤；
・400℃にて、テトラリンと共に前記式(I)の化合物を水素化分解することにより得られるまたは得ることのできる製剤；
・前記式(I)の化合物およびグアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールからなる製剤；
・前記式(I)の化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素によって酸化することにより得られるまたは得ることのできる製剤、ここでは該過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)が、ペルオキシダーゼ(10mg)を含むアセトン(100mL)及び酢酸緩衝液(130mL)中の該式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)の攪拌溶液に、15分間に渡り添加される；
【００５７】
・前記式(I)の化合物を、ペルオキシダーゼ/過酸化水素によって酸化し（ここで該過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)が、ペルオキシダーゼ(10mg)を含むアセトン(100mL)及び酢酸緩衝液(130mL)中の該式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)の攪拌溶液に、15分間に渡り添加される）、かつ酢酸エチルで抽出することにより得られるまたは得ることのできる製剤；
・アセトン(100mL)及び酢酸緩衝液(130mL)中の、前記式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)およびペルオキシダーゼ(10mg)の溶液；
・アセトン(100mL)中の、前記式(I)の化合物(1.02g、0.00305モル)、酢酸緩衝液(130mL)、ペルオキシダーゼ(10mg)および過酸化水素(6mL、1％、0.0017モル)の溶液。
【００５８】
好ましくは、本発明の化粧学的製剤は、以下に列挙するような製剤ではない：
・前記式(I)の化合物、およびエタノール、パラジウム、炭素、2,3-ジヒドロ-2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-メトキシ-trans-3-メチル-5-(Z)-プロペニル-ベンゾフランおよびヘキサンからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、およびアルコール、Pd-C(ここで、Cは、動物血液から得た活性炭素である)およびリグロインからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、および603、632、648、663または673 Kにおける、前記式(I)の化合物の熱分解によって得られるまたは得ることのできる、少なくとも1種の化合物を含む製剤；
【００５９】
・前記式(I)の化合物、およびグアイアコール、カテコール、フェノール、4-メチルグアイアコール、4-メチルカテコール、メチルフェノール、4-プロピルグアイアコール、4-プロピルカテコールおよびプロピルフェノールからなる群から選択される少なくとも1種の化合物を含む製剤；
・前記式(I)の化合物、およびアセトン、酢酸緩衝液、過酸化水素、ペルオキシダーゼ、酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも1種の物質を含む製剤；
・前記式(I)の化合物およびデヒドロジイソオイゲノールを含む製剤、ここで該式(I)の化合物の量対該デヒドロジイソオイゲノールの量の比は、5,000:1モル/モル未満である。
【００６０】
好ましくは、本発明による製剤において、前記式(I)の化合物の量対前記デヒドロジイソオイゲノールの量の比は、少なくとも10,000:1モル/モル、更に好ましくは少なくとも50,000:1モル/モルである。
排除すべき製剤の上記一覧に関連して、「(前記)式(I)の(で表される)化合物」なる全ての言及は、全てのジアステレオマー(Ia)〜(Id)およびその塩を包含する。
本発明による医薬または化粧料製剤、特に局所適用のための製剤は、有効量で、以下の成分：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００６１】
【化１４】
2013523787.tif 000016
【００６２】
特に前記群a)またはd)に属する該式(I)で表される化合物；または
(ii) 該式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)で表される化合物；または
(iii) 該式(I)で表される化合物ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の、2またはそれ以上の塩の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)で表される化合物を含み、
・脂肪生成を刺激して、分化した脂肪細胞数を増大し；および/または
・脂質分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂質細胞のサイズを大きくし；および/または
・貯蔵された脂質の量に関して、ヒト皮下脂肪組織中の脂質含有率を高めるように、皮下組織に影響を及ぼし；および/または
・フリーラジカルの生成を阻害し、および/またはフリーラジカルを破壊する、
ための製剤である。
好ましくは、本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所適用用の製剤は、有効量の、以下の成分：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００６３】
【化１５】
2013523787.tif 000017
【００６４】
特に前記群a)またはd)に属する該式(I)で表される化合物；または
(ii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)で表される化合物；または
(iii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を含む、
・脂肪生成を刺激して、分化した脂肪細胞の数を増大させ；および
・脂肪分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、かつその結果として、分化した脂肪細胞のサイズを大きくするための製剤である。
より具体的には、本発明による医薬製剤および/または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、以下に列挙する成分：
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００６５】
【化１６】
2013523787.tif 000018
【００６６】
特に前記群a)またはd)に属する該式(I)で表される化合物；または、
(ii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)で表される化合物；または
(iii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を、
可能な対イオンを考慮することなしに、全量で、前記医薬製剤および/または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の全質量を基準として、0.001〜5.0質量％なる範囲、好ましくは0.005〜2.0質量％なる範囲、および特に好ましくは、0.01〜1.0質量％なる範囲、および最も好ましくは0.02〜0.50質量％なる範囲の量で含むものである。
これらの濃度において、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する化合物は、通常の医学的または化粧学的処方物、特に局所的に適用される処方物に配合することができ、該処方物は、例えばポンプスプレイ、エーロゾルスプレイ、クリーム、軟膏、チンキ、ローション等である。従って、本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、好ましくはポンプスプレイ、エーロゾルスプレイ、クリーム、軟膏、チンキ、ローションからなる群から選択される製剤である。
【００６７】
好ましくは、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、5〜9なる範囲のpH値を持つ水性製剤である。
その上、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、カプセル封入された状態で入手することができる。
前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物に加えて、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、以下に列挙する成分の1種またはそれ以上またはその全てを含むことができる：
【００６８】
・マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)を阻害する、1種またはそれ以上の物質；
・組織内におけるコラーゲンの生成を促進する、1種またはそれ以上の物質；
・1種またはそれ以上の保存剤；
・1種またはそれ以上の毛髪成長調節剤；
・1種またはそれ以上の製剤学的および/または化粧学的担体物質；
・生理的に冷却作用を持つ、1種またはそれ以上の物質；
・皮膚または粘膜に対して、温熱感、強い刺激的な感覚、ヒリヒリ感、またはチクチク感を引起す、1種またはそれ以上の物質；
・皮膚神経の過敏性を減じる、1種またはそれ以上の物質；
・1種またはそれ以上のUV-Aおよび/またはUV-Bフィルタ；
・1種またはそれ以上の刺激抑制剤；
・1種またはそれ以上のヘアケア薬；
・1種またはそれ以上のフケ防止活性成分；
・化粧学的または医薬的目的で用いることのできる、1種またはそれ以上の植物抽出液；
・1種またはそれ以上の界面活性剤；
・1種またはそれ以上の防虫剤(昆虫忌避剤)。
【００６９】
好ましくは、本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物と、前記マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)を阻害する、1種またはそれ以上の物質との組合せを含む。
更に好ましくは、本発明による医薬製剤および/または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物と、組織内におけるコラーゲンの生成を促進する、1種またはそれ以上の物質との組合せを含む。
特に好ましくは、本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する上記化合物と、前記マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)を阻害する、1種またはそれ以上の物質および組織内におけるコラーゲンの生成を促進する、1種またはそれ以上の物質との組合せを含む。
【００７０】
脂肪組織における脂肪の、低下した貯蔵量以外にも、皮膚の老化は、また結合組織の破壊とも関連しているので、好ましい本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、該結合組織の破壊を防止する物質を含む。ここでは、前記マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMPs)を阻害する物質が有利である。これら酵素は、コラーゲンを含む、該結合組織の細胞外マトリックス(ECM)の巨大分子を、タンパク質分解的に分解することができる。特にマトリックスメタロプロテイナーゼ-1(MMP-1)、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2(MMP-2)およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9(MMP-9)は、皮膚の結合組織破壊の原因となっている。MMPsの阻害は、例えばウルソール酸、パルミチン酸レチニル、没食子酸プロピル、プレコセン、6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピランの添加により可能となる。本発明による医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤に対する、MMPsを阻害するペプチドの添加も、MMPsの阻害にとって有利である。大豆のタンパク質または糖タンパク質およびコメ、エンドウ豆またはルピナス由来の水解タンパク質は、MMPsを阻害し、またその結果として適切な添加物である。MMPsを阻害する植物抽出物との組合せも、同様に有利である。ここでは、例えばキノコとしてのシイタケの抽出液を挙げることができる。同様に有利なものは、バラ(Rosaceae)科、ロソイデアエ(Rosoideae)亜科植物の葉の抽出物との組合せである。クロイチゴの葉由来の抽出液の使用は、WO 2005/123101 A1に記載されているように、殊に有利である。
【００７１】
本発明との関連において、好ましくは組合せとして、使用すべきMMP-阻害剤は、パルミチン酸レチニル、没食子酸プロピル、プレコセン、6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、3,4-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-7-メトキシ-2,2-ジメチル-1(2H)-ベンゾピラン、ベンズアミジン塩酸塩、システインプロテイナーゼ阻害剤：N-エチルマレイミドおよびε-アミノ-n-カプロン酸、セリンプロテイナーゼ阻害剤：フェニルメチルスルホニルフルオライド、コルヒビン(Collhibin)(ペンタファーム(Pentapharm)から入手；INCI：水解ライスタンパク質)、イーノテロール(Oenotherol)(ソリアンス(Soliance)から入手；INCI：プロピレングリコール、アクア(Aqua)、イーノテラビエニス(Oenothera biennis)の根の抽出液、エラグ酸およびエラジタンニン、例えばザクロ由来のもの)、ホスホラミドンヒノキチオール、EDTA、ガラルジン(Galardin)、エキスタット(EquiStat)(共同研究グループから入手；リンゴ果実抽出液、大豆種子抽出液：ウルソール酸、大豆イソフラビンおよび大豆タンパク質)、セージ抽出液、MDI(アトリウム(Atrium)から入手；INCI：グリコサミノグリカン)、フェルミスキン(Fermiskin)(シラブ/マウイ(Silab/Mawi)から入手；INCI：水およびレンチヌスエドデス(Lentinus Edodes)抽出液)、アクチンプ(Actimp)1.9.3.(エクスパンサイエンス/ラーン(Expanscience/Rahn)から入手；INCI：水解ルピナスタンパク質)、リポベル(Lipobelle)大豆グリコン(glycone)(ミベル(Mibelle)から入手；INCI：アルコール、ポリソルベート80、レシチンおよび大豆イソフラボン)、緑茶および紅茶の抽出液およびWO 02/069992(例えば、その表1-12を参照)に掲載されている、多数の更なる植物抽出液等である。
【００７２】
前記結合組織の破壊を阻止するために、本発明による好ましい医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、組織内でのコラーゲンの生成を促進する物質を含むことが有利である。コラーゲンの合成能を高めるためにしばしば使用される物質は、例えばアスコルビン酸およびその誘導体、レチノール、レチノールの誘導体等の物質または例えばアロエおよびセンテラ種(Centella:セリ科植物)等の植物抽出液である。コラーゲン合成能を増強するのに適した他の物質は、ペプチド物質およびその誘導体、例えばカルニチン、カルノシン、クレアチン、マトリカイン(matrikine)ペプチド(例えば、リシル-スレオニル-スレオニル-リシル-セリン)および更なるペプチド構造、例えばパルミトイル化ペンタペプチド(例えば、セデルマ(Sederma)からのマトリキシル(Matrixyl))または商品名ビンシペプチド(Vincipeptide)(フランスのビンシエンス(Vincience)から入手)を持つオリゴペプチド等を包含する。その上、アジア酸、マデカス酸(madecassic acid)、マデカソシド(Madecassoside)、アジアチコシド(asiaticoside)、ツボクサの抽出液、ナイアシンアミド、アスタキサンチン、グルカン、例えば酵母およびエンバク由来のもの、大豆抽出液および大豆イソフラボン、例えばゲニステイン、ダイゼイン、ルチン、クリシン、モリン、ビンロウジアルカロイド、フォルスコリン、ベツリン酸、オオバコ(Plantago)種植物の抽出液、TGF-β、イチョウ(Ginkgo biloba)の抽出液、グルタミンおよびグリコール酸等の化合物を、コラーゲン合成刺激剤として使用する。ここで、特に好ましいものは、アロエベラ抽出液、キイチゴの葉の抽出液およびアスコルビルリン酸マグネシウムの組合せの添加である。
【００７３】
更に、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する前記化合物、また利用可能な場合には、上記随意の成分に加えて、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、以下に列挙する成分の1種またはそれ以上あるいは該成分の全てを含むこともできる：
【００７４】
保存剤、特にUS 2006/0089413に記載されているもの；抗微生物薬、例えば抗菌剤または酵母およびカビを処理するための薬剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；抗-挫創および皮脂を減じる薬剤、特にWO 2008/046791に記載されているもの；皮膚の老化を防止する化合物、特にWO 2005/123101に記載されているもの；更には抗-セルライト剤、特にWO 2007/077541に記載されているもの；フケ止め剤、特にWO 2008/046795に記載されているもの；刺激防止剤(抗炎症剤、刺激-防止薬、刺激阻害剤)、特にWO 2007/042472およびUS 2006/0089413に記載されているもの；酸化防止剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；担体物質、特にWO 2005/123101に記載されているもの；キレート剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；脱臭剤および発汗抑制剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；水分調節剤(水分-供与剤、水分-付与性物質、保湿性物質)、特にWO 2005/123101に記載されているもの；オスモライト(osmolytes)、特にWO 2005/123101に記載されているもの；相溶性溶質、特にWO 01/76572およびWO 02/15868に記載されているもの；タンパク質およびタンパク質水解物、特にWO 2005/123101およびWO 2008/46676に記載されているもの；皮膚白色化剤、特にWO 2007/110415に記載されているもの；皮膚日焼け剤、特にWO 2006/045760に記載されているもの；冷却剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；皮膚冷却剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；皮膚加温剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；UV-吸収剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；UV-フィルタ、特にWO 2005/123101に記載されているもの；WO 2005/107692に従うベンジリデン-β-ジカルボニル化合物およびWO 2006/015954に従うα-ベンゾイル桂皮酸ニトリル、防虫剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；植物部分、植物抽出液、特にWO 2005/123101に記載されているもの；ビタミン、特にWO 2005/123101に記載されているもの；乳化剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；ゲル化剤、特にWO 2005/123101に記載されているもの；オイル、特にWO 2005/123101に記載されているもの；ワックス、特にWO 2005/123101に記載されているもの；脂肪、特にWO 2005/123101に記載されているもの；リン脂質、特にWO 2005/123101に記載されているもの；飽和脂肪酸およびモノ-またはポリ-不飽和脂肪酸およびα-ヒドロキシ酸およびポリ-ヒドロキシ脂肪酸および飽和および/または不飽和の、分岐および/または分岐していないアルカンカルボン酸、特にWO 2005/123101に記載されているもの；界面活性物質(界面活性剤)、特にWO 2005/123101に記載されているもの；コレステロールおよび/または脂肪酸および/またはセラミドおよび/または擬似セラミドを含む皮膚治癒剤、特にWO 2006/053912に記載されているもの；色素および着色剤および顔料、特にWO 2005/123101に記載されているもの；芳香性化学物質および香料および香味料、特にS. Arctander, 香料および香味性化学物質(Perfume and Flavor Chemicals), N.J.州、モンクレール(Montclair)の,プライベートパブリッシングハウス(private publishing house), 1969およびSurburg, Panten, 一般的な香味料および香味物質(Common Fragrance and Flavor Materials), 第5版, ウイリー(Wiley)-VCH, ワインハイム(Weinheim), 2006に記載されているもの、好ましくはUS 2008/0070825において明確に述べられているもの；アルコールおよびポリオール、特にWO 2005/123101に記載されているもの；有機溶媒、特にWO 2005/123101に記載されているもの；シリコーンおよびシリコーンオイルおよびシリコーン誘導体、特にWO 2008/046676に記載されているもの；抗ウイルス剤、研磨剤、アストリンゼン(収斂薬)、防腐剤、静電防止剤、バインダ、バッファー、細胞刺激剤、清浄化剤、ケア薬、脱毛剤、柔軟剤、酵素、精油、特にUS 2008/0070825に記載されているもの；繊維、フィルム-形成剤、固定剤、泡-形成剤、泡安定化剤、発泡を防止するための物質、発泡増強剤、ゲル-形成剤、育毛活性化剤、育毛阻害剤、ヘアケア薬、整髪剤、癖毛矯正剤、毛髪平滑化剤、漂白剤、直毛化剤、汚れ-除去剤、蛍光増白剤、含浸剤、汚れ-忌避剤、摩擦-減衰剤、潤滑剤、不透明化剤、可塑剤、被覆剤、研磨剤、光沢剤、ポリマー、特にWO 2008/046676に記載されているもの、粉末、ペプチド、モノ-、ジ-およびオリゴ糖、リオイリング(re-oiling)剤、磨滅剤、皮膚-鎮静化剤、皮膚-清浄化剤、スキンケア剤、皮膚-治癒剤、皮膚-保護剤、皮膚柔軟剤、皮膚-平滑化剤、ナリシング剤、皮膚-加温剤、安定化剤、洗浄剤、織物コンディショニング剤、懸濁剤、増粘剤、酵母抽出液、藻類または微細藻類抽出液、動物抽出液、液化剤、色彩-保護剤、および電解質。
【００７５】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する前記化合物と、1種またはそれ以上の毛髪成長調節剤との組合せを含む。育毛を刺激するための薬剤は、例えば2,4-ジアミノピリミジン-3-オキサイド(アミネキシル(Aminexil))、2,4-ジアミノ-6-ピペリジノピリミジン-3-オキサイド(ミノキシジル(Minoxidil))およびその誘導体、6-アミノ-1,2-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2-イミノ-4-ピペリジノピリミジンおよびその誘導体、キサンチン、アルカロイド、例えばカフェイン、テオブロミンおよびテオフィリンおよびその誘導体、ケルセチンおよびその誘導体、ジヒドロケルセチン(タキシフォリン(taxifolin))およびその誘導体、カリウムチャンネル開放剤、抗-アンドロゲン薬、合成または天然5-リダクターゼ阻害剤、ニコチン酸エステル、例えばニコチン酸トコフェリル、ニコチン酸ベンジルおよびC1-C6アルキルニコチネート、タンパク質、例えばトリペプチド：Lys-Pro-Val、ジフェンサイプレン(diphencypren)、ホルモン、フィナステリド、デュタステリド(dutasteride)、フルタミド、ビカルタミド、プレグナン誘導体、プロゲステロンおよびその誘導体、シプロテロンアセテート、スピロノラクトンおよび他の利尿剤、カルシニューリン阻害剤、例えばFK506(タクロリムス、フジマイシン(Fujimycin))およびその誘導体、シクロスポリンAおよびその誘導体、亜鉛および亜鉛塩、ポリフェノール、プロシアニジン、プロアントシアニジン、フィトステロール、例えばβ-シトステロール、ビオチン、オイゲノール、(±)-β-シトロネロール、パンテノール、グリコーゲン、例えばイガイ由来のもの、微生物からの抽出液、藻類、微細藻類または植物由来の抽出物、および植物の部分、例えばタンポポ属(レオントドン(Leontodon)またはタラキサカム(Taraxacum))、オルトシフォン(ジャワ茶；Orthosiphon)、ニンジンボク(Vitex)、コーヒーの木(Coffea)、パウロニア(Paullinia)、ココア(Theobroma)、サイシン(Asiasarum)、カボチャ(Cucurbita)またはスティフノロビウム(Styphnolobium)、セレノアレペンス(Serenoa repens)(ノコギリパルメット)、クララ(Sophora flavescens)、パイジウムアフリカヌム(Pygeum africanum)、キビ(Panicum miliaceum)、サラシナショウマ(Cimicifuga racemosa)、ダイズ(Glycine max)、チョウジ(Eugenia caryophyllata)、ハゼノキ(コチヌスコギグリア(Cotinus coggygria))、ブッソウゲ(Hibiscus rosa-sinensis)、ツバキ(Camellia sinensis)、マテ茶(Ilex paraguariensis)、スペインカンゾウ、ブドウ、リンゴ、オオムギまたはホップの部分の抽出物、または/およびコメまたは小麦由来の水解物である。
【００７６】
育毛を阻害するための薬剤は、例えばアクチビン、アクチビン誘導体またはアクチビンアゴニスト、オルニチンデカルボキシラーゼ阻害剤、例えばα-ジフルオロメチルオルニチンまたはペンタサイクリックトリテルペン、例えばウルソール酸、ベツリン、ベツリン酸、オレアノール酸およびその誘導体、5α-リダクターゼ阻害剤、アンドロゲンレセプタアンタゴニスト、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ阻害剤、トランスグルタミナーゼ阻害剤、大豆由来のセリンプロテアーゼ阻害剤、微生物、藻類、微細藻類または植物由来の抽出液、および植物の部分、例えばマメ科植物(Leguminosae)、ナス科植物(Solanaceae)、イネ科植物(Graminae)、ガガイモ科植物(Asclepiadaceae)またはウリ科植物(Cucurbitaceae)、ツノマタ類植物(Chondrus)、フノリ類植物(Gloiopeltis)、エゴノリ類植物(Ceramium)、ドゥルビレア類植物(Durvillea)、ダイズ(Glycine max)、ワレモコウ (Sanguisorba officinalis)、キンセンカ(Calendula officinalis)、欧米産マンサク(Hamamelis virginiana)、アルニカ(Arnica montana)、ヤナギ(Salix alba)、ハイペリカムパーフォレータム(Hypericum perforatum；オトギリソウ科植物)またはジムネマシルベストル(Gymnema sylvestre)部分の抽出物である。
【００７７】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の一成分であり得る、好ましい医薬製剤または化粧学的製剤様の担体物質は、25℃、0.1013MPa(1013mbar)において固体または液体である(著しく粘稠な物質をも包含する)。
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の一成分であり得る、好ましい液状担体物質は、グリセロール、1,2-プロピレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-デカンジオール、エタノール、水、および2またはそれ以上のこれらの液状担体物質と水との混合物からなる群から選択される。場合によっては、本発明による該医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、保存剤、可溶化剤または酸化防止剤を使用して製造することができる。
【００７８】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の一成分であり得る、好ましい固体担体物質は、ヒドロコロイド、例えばデンプン、分解デンプン、化学的にまたは物理的に変性されたデンプン、デキストリン、(粉末)マルトデキストリン(5〜25なる範囲、好ましくは10〜20なる範囲のデキストロース等価値(DE)を持つことが好ましい)、ラクトース、二酸化ケイ素、グルコース、変性セルロース、アラビアガム、ガッチガム、トラガンス(traganth)、カラヤ、カラギーナン、プルラン、カードラン、ザンタンガム、ジェランガム、グアー粉末、キャロブビーン粉末、アルギネート、寒天、ペクチンおよびイヌリン並びにこれら固体の2またはそれ以上を含む混合物、特にマルトデキストリン(15〜20なる範囲のデキストロース等価値を持つことが好ましい)、ラクトース、二酸化ケイ素および/またはグルコースである。
【００７９】
更に、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、封入された形状で存在することができ、これらは、好ましくは固形被覆材料により封入され、該被覆材料は、好ましくはデンプン、分解または化学的または物理的に変性されたデンプン(特に、デキストリンおよびマルトデキストリン)、ゼラチン、アラビアガム、寒天、ガッチガム、ジェランガム、変性および未変性セルロース、プルラン、カードラン、カラギーナン、アルギン酸、アルギネート、ペクチン、イヌリン、ザンタンガムおよび前記物質の2またはそれ以上の混合物から選択されることが好ましい。
【００８０】
前記固体被覆材料は、好ましくはゼラチン(好ましくはブタ、ウシ、鶏および/または魚類のゼラチンおよび好ましくは200に等しいかそれ以上のブルーム値、好ましくは240に等しいかそれ以上のブルーム値を持つ少なくとも1種のゼラチンを含む、これらの混合物、マルトデキストリン(好ましくは玉蜀黍、小麦、タピオカまたはジャガイモから得られるもの、マルトデキストリンは、好ましくは10-20なる範囲のDE値を持つ)、変性セルロース(例えば、セルロースエーテル)、アルギネート(例えば、Na-アルギネート)、カラギーナン(β-、ι-、λ-および/またはκ-カラギーナン)、アラビアガム、カードランおよび/または寒天から選択される。特に、様々なブルーム値を持つものとして、良好な入手性を持つことから、ゼラチンを使用することが好ましい。とりわけ経口的使用にとって、特に好ましいものは、シームレスゼラチンまたはアルギネートカプセルであり、その被覆は、口腔内で極めて迅速に溶解し、あるいは咀嚼した際に破裂する。その製造は、例えばEP 0 389 700、US 4,251,195、US 6,214,376、WO 03/055587またはWO 2004/050069に記載されているように行うことができる。
【００８１】
更に、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、1種またはそれ以上の生理的に冷却効果を持つ物質を含むことができる。本発明による該医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤における一成分として使用することのできる、生理的に冷却効果を持つ物質は、好ましくは以下に列挙するものから選択される：メントールおよびメントール誘導体(例えば、L-メントール、D-メントール、ラセミ型メントール、イソメントール、ネオイソメントール、ネオメントール)、メンチルエーテル(例えば、(I-メントキシ)-1,2-プロパンジオール、(I-メントキシ)-2-メチル-1,2-プロパンジオール、I-メンチル-メチルエーテル)、メンチルエステル(例えば、メンチルホルメート、メンチルアセテート、メンチルイソブチレート、メンチルラクテート、L-メンチル-L-ラクテート、L-メンチル-D-ラクテート、メンチル-(2-メトキシ)アセテート、メンチル-(2-メトキシエトキシ)アセテート、メンチルピログルタメート)、メンチルカルボネート(例えば、メンチルプロピレングリコールカーボネート、メンチルエチレングリコールカーボネート、メンチルグリセロールカーボネートまたはこれらの混合物)、ジカルボン酸またはその誘導体とメントールとの半-エステル(例えば、モノ-メンチルサクシネート、モノ-メンチルグルタレート、モノ-メンチルマロネート、O-メンチルコハク酸エステル-N,N-(ジメチル)アミド、O-メンチルコハク酸エステルアミド)、メンタンカルボン酸アミド(この場合、好ましくはUS 4,150,052に記載されているような、メンタンカルボン酸-N-エチルアミド[WS3]またはNα-(メンタンカルボニル)グリシンエチルエステル[WS5]、WO 2005/049553に記載されているような、メンタンカルボン酸-N-(4-シアノフェニル)アミドまたはメンタンカルボン酸-N-(4-シアノメチルフェニル)アミド、メンタンカルボン酸-N-(アルコキシアルキル)アミド)、メントンおよびメントン誘導体(例えば、L-メントングリセロールケタール)、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸誘導体(例えば、2,3-ジメチル-2-(2-プロピル)-酪酸-N-メチルアミド[WS23])、イソプレゴールまたはそのエステル(I-(-)-イソプレゴール、I-(-)-イソプレゴールアセテート)、メンタン誘導体(例えば、p-メンタン-3,8-ジオール)、クベバオール(cubebol)またはクベバオールを含有する合成または天然混合物、シクロアルキルジオン誘導体のピロリドン誘導体(例えば、3-メチル-2(1-ピロリジニル)-2-シクロペンタン-1-オン)またはテトラヒドロピリミジン-2-オン(例えば、WO 2004/026840に記載されているような、イシリン(iciline)またはその関連化合物)、カルボキサミド(例えば、N-(2-(ピリジン-2-いる)エチル)-3-p-メンタンカルボキサミドまたはその関連化合物)、EP 2 033 688 A2に記載されているようなオキサメート。
【００８２】
その上、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、皮膚または粘膜に対して温熱感、強い刺激的感覚、ヒリヒリ感またはチクチク感を生じる、1種またはそれ以上の物質を含むことができる。皮膚または粘膜に対して温熱感、強い刺激的感覚、ヒリヒリ感またはチクチク感を生じる適当な物質としては、特に発熱効果を持つ香味物質および/または強い風味を持つ化合物(強い刺激的感覚を与える物質)が、WO 2005/123101に記載されている。
更に、TRPV1アンタゴニストとしての機能に基き、皮膚神経系の過敏性を減じる化合物、例えばtrans-t-ブチルシクロヘキサノール、またはμレセプタの活性化によるTRPV1の間接的調節剤としての機能に基き、皮膚神経系の過敏性を減じる化合物、例えばアセチルテトラペプチド-15との組合せが好ましい。
【００８３】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤において、前記式(I)の化合物、製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または2またはそれ以上の該製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物は、特に有利には、特に化粧学的目的または皮膚の保護の目的にとって(換言すれば、口腔衛生の目的ではなく)、UV輻射を吸収しまたは反射する物質と組合され、該フィルタ物質の全量は、毛髪または皮膚を紫外輻射光から保護する、医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤を提供するために、該製剤の全量を基準として、0.01質量％〜40質量％なる範囲、好ましくは0.1質量％〜10質量％なる範囲、特に1.0質量％〜5.0質量％なる範囲にある。これらの製剤は、有利には、少なくとも>2(好ましくは>5)なる光保護ファクタが達成されるように、少なくとも1種のUV-Aフィルタおよび/または少なくとも1種のUV-Bフィルタを含む。本発明によるこれらの製剤は、この場合には、例えば従来から日光に対する保護の目的で使用されている様々な形状で存在し得る。従って、これらの製剤は、例えば溶液、油中水型(W/O)または水中油型(O/W)もしくは複エマルション、例えば水中油中水型(W/O/W)のエマルション、ゲル、水性分散液、固体スティック、あるいはまたエーロゾルであり得る。
【００８４】
有利なUVフィルタおよび無機光保護顔料は、WO 2005/123101において述べられている。併用するのに特に適したUV吸収剤も、WO 2005/123101に記載されている。
有利な無機光保護顔料は、微細に分散された金属酸化物および金属塩であり、これらもWO 2005/123101において述べられている。本発明による前記最終的な医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤における、無機顔料、特に疎水性無機微細顔料の全量は、有利には、該製剤の全質量を基準として、0.1〜30質量％なる範囲、好ましくは0.5〜10.0質量％なる範囲にある。
前記式(I)の化合物、製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または2またはそれ以上の該製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物と、(金属)-キレート剤との組合せも、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の幾つかにおいて有利であり得る。好ましいものとして使用される該(金属)-キレート剤は、WO 2005/123101において述べられている化合物である。
【００８５】
更に、本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤において、前記式(I)の化合物または製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または該式(I)の化合物の1またはそれ以上の製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物と、皮膚内に浸透し、かつ皮膚細胞を、内部から、太陽光-誘発性損傷、例えば皮膚の老化、皮膚の炎症および皮膚癌に対して保護する成分とを組合せることが有利である。所謂アリール炭化水素レセプタアンタゴニストとしての各成分は、WO2007/128723に記載されている。好ましいその例は、2-ベンジリデン-5,6-ジメトキシ-3,3-ジメチルインダン-1-オンである。
本発明による好ましい前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、また抗-炎症性成分および/または赤みおよび/または痒みを改善する成分をも含むことができる。WO 2005/123101に述べられている化合物が、該抗-炎症性成分および/または赤みおよび/または痒みを改善する成分として使用するのに有利である。
【００８６】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤における刺激防止剤(1種またはそれ以上の化合物)の量は、該製剤の全質量を基準として、好ましくは0.0001〜20質量％なる範囲、特に好ましくは0.0001〜10質量％なる範囲、特に0.001〜5質量％なる範囲にある。
前記式(I)の化合物または製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または該式(I)の化合物の1またはそれ以上の製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物は、特に昆虫忌避剤、例えばDEET、IR 3225、ドラゴリペル(dragorepel)(シムライズ社(Symrise GmbH & Co. KG))との組合せで、該医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤において使用することが有利であり得る。
前記式(I)の化合物または製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または該式(I)の化合物の1またはそれ以上の製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物は、有利には、ヘアケア剤およびフケ防止成分(例えば、クリムバゾール、ケトコナゾール、ピロクトンオレアミン、亜鉛-ピリチオン)との組合せで、特に該医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤において使用することができる。
【００８７】
前記式(I)の化合物または製薬的におよび/または化粧学的に許容されるその塩または該式(I)の化合物の1またはそれ以上の製薬的におよび/または化粧学的に許容される塩の混合物は、また多くの場合において、本発明による該製剤において、1種またはそれ以上の保存剤との組合せで使用することが有利であり得る。WO 2005/123101に述べられている保存剤が、ここにおいて好ましいものとして選択される。
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、化粧学的または製薬上の目的で使用することのできる植物抽出物を含むことができる。化粧学的目的で使用することのできる該植物抽出物は、好ましくは、化粧学的薬剤の告知内容に関するハンドブック(handbook on the contents declaration of cosmetic agents)の第3版[ザインダストリーフェアバンドケルペルフレゲミッテルウントバッシュミッテル(the Industrieverband Korperpflegemittel und Waschmittel) e.V. (IKW), フランクフルト(Frankfurt)により刊行]のp.44から始まる、掲載物質の表から選択される。WO 2005/123101において述べられている抽出物も、特に有利である。
【００８８】
更に、本発明の前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤は、特に、無機微細顔料等の結晶性または微晶質の固体が該製剤中に配合されている場合には、WO 2005/123101において述べられているようなアニオン性、カチオン性、ノニオン性および/または両性界面活性剤をも含むことができる。
前記界面活性剤は、本発明の製剤の全質量を基準として、1〜98質量％なる範囲の量で存在し得る。
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤のオイル相は、有利には、WO 2005/123101において述べられている物質群から選択することができる。
【００８９】
本発明による前記医薬製剤または化粧学的製剤、特に局所的に適用される製剤の重要な応用領域は、皮膚および/または毛髪の光、特にUV-光に対する保護、皮膚および/または毛髪の処置、ケアおよび清浄化、並びに装飾的化粧料、特にメイクアップ化粧料である。従って、本発明の製剤は、その構造に依存して、例えばデイ保護クリーム、デイまたはナイトクリーム、アイクリーム、日光防御または日焼け後ローション、ナリシングクリーム、ケアマスク、ゲルパッド、顔面用トニック、モイストケア、および清浄化ティッシュ、清浄化ミルク、清浄化石鹸、フォームまたはシャワーバス、デオドラント、発汗防止剤、ヘアシャンプー、ヘアケア剤、ヘアコンディショナー、毛染め剤、ヘアスタイリング剤として使用することができ、またこの場合には、好ましくは該製剤は、乳液、ローション、ミルク、液、クリーム、水系分散ゲル、バーム、スプレイ、アルコール溶液または水性/アルコール性溶液、フォーム、パウダー、液状石鹸、固形石鹸、シャンプー、ロール-オン、スティックまたはメイクアップ等として存在し得る。ヘアトリートメント剤において、その使用は、好ましくは、主として毛髪または頭皮を処置する。
化粧学的または治療的な目的にとって、上記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する化合物は、十分な量にて、皮膚および/または毛髪に対して適用される。
【００９０】
ここにおいて特に有利なものは、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する前記化合物を含有する化粧学的な、特に局所的に適用される製剤によって提供され、これらは、付随的に日光防御手段としても機能する。有利には、これらの製剤は、少なくとも1種のUV-Aフィラーおよび/または少なくとも1種のUV-Bフィラーおよび/または少なくとも1種の無機顔料を含む。本発明による化粧学的な、特に局所的に適用される製剤は、ここにおいては、日光防御の目的で従来から使用されているような様々な処方物、例えば溶液、油中水(W/O)型または水中油(O/W)型のエマルションあるいは水中油中水(W/O/W)型のエマルション等の複エマルション、ゲル、水性分散液、固形スティック、あるいはまたエーロゾルとして存在し得る。
本発明は、更に経口投与される非-薬物系製剤(同様に、経口投与される非-薬物系組成物とも呼ばれる)を製造するための、前記群(i)、(ii)および/または(iii)に属する前記化合物の使用にも係る。この非-薬物系製剤は、例えば錠剤(例えば、フィルム型錠剤)、コーティング錠、カプセル(例えば、ゼラチンカプセル)剤、顆粒剤、ジュース剤、液剤、乳剤、マイクロエマルション、スプレイまたは他の形状で、あるいは食品として経口経路を介して消費される製品の形状にあり、これらは、
(i) 以下の式(I)で表されるジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００９１】
【化１７】
2013523787.tif 000019
【００９２】
特に前記群a)またはd)に属する該式(I)で表される化合物；または、
(ii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)で表される化合物；または
(iii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を含有していることから、「内部からの美」をもたらすことができる。
更に、本発明は、非-治療目的で、
・皮膚の老化、特に皮膚のシワ形成を予防、処置または軽減し；および/または
・分化した脂肪細胞数を増加するために、脂肪生成を刺激し；および/または
・脂質分解を阻害して、貯蔵された脂質の分解性を変更し、結果として分化した脂肪細胞のサイズを大きくし；および/または
・ヒト皮下脂肪組織における脂質含有率を高め；および/または
・フリーラジカルの生成を阻害し、かつフリーラジカルを破壊する、
ための方法にも係り、該方法は、以下の工程：
有効量の以下の成分：
(i) 以下の式(I)で表される化合物の、ジアステレオマーまたは2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物：
【００９３】
【化１８】
2013523787.tif 000020
【００９４】
特に前記群a)またはd)に属する該式(I)で表される化合物；または
(ii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩、特に前記群b)またはe)に属する該式(I)で表される化合物；または
(iii) 該式(I)で表されるジアステレオマーの塩または2またはそれ以上の該ジアステレオマーの混合物の塩の、2またはそれ以上の混合物、特に前記群c)またはf)に属する該式(I)の化合物を、または
上で定義した如き化粧学的な、特に局所的に適用される製剤を、その適用を必要とする皮膚または組織に適用する工程、あるいは
有効量の、上で定義した如き経口投与可能な組成物を適用する工程を含む。
【実施例】
【００９５】
以下において、実施例を用いて、本発明を更に説明する。これらの実施例は、添付した特許請求の範囲の保護範囲を限定することなしに、本発明を明確化するのに役立つ。特に述べない限り、全てのデータは質量を基準とするものである。
実施例1：2-メトキシ-4-(7-メトキシ-3-メチル-5-プロピル-2,3-ジヒドロベンゾフラン-2-イル)-フェノール(ジヒドロデヒドロジイソオイゲノールとしても知られている)の製造
1a)：第一段階：2-メトキシ-4-(7-メトキシ-3-メチル-5-プロピル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-2-イル)-フェノールを得る工程
【００９６】
【化１９】
2013523787.tif 000021
【００９７】
164gのイソオイゲノールを、700gのエタノールに溶解し、また0-5℃に冷却する。次いで、700gの水に276gの鉄(III)-クロリド(x6H2O)を溶解した溶液を、上記温度にて、1時間以内に添加する。攪拌を、更に0-5℃にて6-8時間に渡り継続するが、ここで生成物は固体物質として徐々に沈殿する。濾過後、該沈殿物を、約100gの水で洗浄し、メチル-t-ブチルエーテル(MTBE)に溶解し、更に炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。ロータリーエバポレータで該溶媒を除去した後、純度85％の生成物48gが残される。収率：理論値の25％。
1b)：最終段階：上記式(I)の化合物を、前記式(II)の化合物の水素添加により得る工程
前記1a)に記載のようにして得ることのできる式(II)の化合物48gを、40℃にて400gのエタノールに溶解し、0.5gのPd/C(炭素-担持パラジウム触媒)と混合し、更に1MPa(10bar)なる水素圧にて、また50℃なる温度にて水素添加処理に掛ける。水素の吸収は、約3時間後に完了する。該触媒を濾別した後、該溶媒の半分を蒸発させる。得られる溶液を、10℃まで冷却し、結晶化させる。純度>99％を持つ生成物38gを得る。
【００９８】
実施例2：細胞内脂質の定量(インビトロ)：
3T3-L1細胞(マウス胚性線維芽細胞-様の前-脂肪細胞セルライン)を、脂質定量の目的で、10％新生子牛血清(CS)を補充したドゥルベコ変性イーグル培地(DMEM)内で、37℃および5％CO2なる条件下で、48-ウエルプレートに播種した状態で増殖させた。-2日目に密集状態に達した後、0日目に、培地を、10％の子牛血清を含み、1μg/mLのインシュリン、0.25μMのデキサメタゾン(Dex)および0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含むホルモン混合物(HM)を含む、DMEMに変更することにより、該細胞の分化を誘発させた。
式(I)の化合物等の対象とする化合物は、-2日目(該細胞の密集状態)から2日目まで、様々な濃度を用いて適用する。培地は、1日おきに新鮮なものと交換する。2日目に、DMEM、10%のFCSおよび1μg/mLのインシュリンからなる培地を添加する。4日目からは、10%のFCSを含むDMEMのみを、該細胞の更なる培養のために用いる。10日目に、細胞内脂質液滴の定量を、蛍光染料であるナイルレッド(9-ジエチルアミノ-5H-ベンゾ[α]フェノキサジン-5-オン)を添加することにより、37℃および5％CO2なる条件下で、20分間に渡り行う。蛍光(RFU)を、励起波長485nmおよび発光波長535nmを利用して検出する。
【００９９】
対象とする化合物の存在下での該脂肪生成の刺激は、以下の式に従って計算される：
脂肪生成の刺激(％)={[(RFUテスト物質)-(RFU細胞不在下)]/[(RFUコントロール)-(RFU細胞不在下)]x100} - 100
ここで、該式中の各項は、以下の通りである：
RFUテスト物質：テスト物質および細胞両者を含むウエルの相対的蛍光単位；
RFUコントロール：ホルモン混合物のみで刺激されたウエルの相対的蛍光単位；
RFU細胞不在下：細胞を含まず、ナイルレッドのみを含むウエルの相対的蛍光単位。
以下の表1は、個々の物質の脂肪生成の刺激性(少なくとも2つの独立した実験結果の平均)を示すものである：
【０１００】
【表１】
2013523787.tif 000022
【０１０１】
実施例3：実時間-PCR
3T3-L1細胞(マウス胚性線維芽細胞-様の前-脂肪細胞セルライン)を、遺伝子発現分析の目的で、10％新生子牛血清(CS)を補充したドゥルベコ変性イーグル培地(DMEM)内で、37℃および5％CO2なる条件下で、12-ウエルプレートに播種した状態で増殖させた。-2日目に密集状態に達した後、0日目に、培地を、10％の子牛血清を含み、1μg/mLのインシュリン、0.25μMのデキサメタゾン(Dex)および0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含むホルモン混合物(HM)を含む、DMEMに変更することによって、該細胞の分化を誘発させた。式(I)の化合物等の対象とする化合物は、-2日目(該細胞の密集状態)から2日目まで、様々な濃度を用いて適用する。培地は、1日おきに新鮮なものと交換する。2日目に、DMEM、10%のFCSおよび1μg/mLのインシュリンからなる培地を添加する。4日目からは、10%のFCSを含むDMEMのみを、該細胞の更なる培養のために用いる。遺伝子発現を決定するために、サンプルを、第2日目〜第10日目の範囲の分化過程中に収穫する。
【０１０２】
細胞培養サンプル由来の全RNAを、RNeasyトータルRNAキット(RNeasy Total RNA Kits)( ドイツ国、ヒルデン(Hilden)のキアゲン(Qiagen)社)を用いて単離した。該RNAの濃度および純度は、比260/280[バイオフォトメータ(Biophotometer)、ドイツ国、ハンブルグ(Hamburg, Germany)のエッペンドルフ(Eppendorf)社]を用いた光度測定法により測定した。ランダムヒーラー(random healers)を用いた逆転写段階用の、スーパースクリプトIIIファーストストランド(SuperscriptTMIII First-Strand)合成装置(ドイツ国、カールスルーエ(Karlsruhe, Germany)のインビトロゲン(Invitrogen)社)を使用する、cDNA-合成のために、全RNAのアリコート(100ng)を使用した。各遺伝子に対して、特定のプライマー対が、公開されたcDNA配列に基いて、プライマーエクスプレス(Primer ExpressTM) 2.0ソフトウエア[ドイツ国、ダルムシュタット(Darmstadt, Germany)のアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社]によって設計されている。少なくとも3回の独立した実験を、2回ずつ測定することにより行い、これらの平均値を算出した。該PCR反応は、SYBRグリーンPCRマスターミックス(SYBR GreenTM PCR Master Mix)[ドイツ国、ダルムシュタット(Darmstadt, Germany)のアプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)社]を使用して、オプション(Opticon)1[米国、MA州、ウオルサム(Waltham, MA, USA)のMJリサーチ(MJ Research)社]について実施した。各サンプルを、46サイクルに渡り、万能プロトコールを利用して二度分析した。詳しく述べると、ホットスタート(hot start)τポリメラーゼの94℃における10分間の活性化、95℃における20秒間の浸透、55℃にて20秒間のアニール、72℃にて30秒間の伸張である。ホルモン混合物単独で刺激された実時間PCRコントロール細胞と、ホルモン混合物および対象化合物両者で処理した細胞における相対的な発現を比較するために、2-ΔΔC(t)法を用いた(Livak ＆ Schmittgen, Methods, 2001, 25:402-408)。結果を、上記ホルモン混合物刺激(これを1に等しいものと設定)と比較した、フォールド誘導として与える。
【０１０３】
分化過程のマーカーとして、分化特異的脂肪細胞転写ファクタ、例えばペルオキシソームプロリフェレータ-活性化レセプタγ2(PPARγ2)およびCCAATエンハンサ結合タンパク質α(C/EBPα)を、検討した。更に、脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)、およびアディポネクチンを測定した。前-脂肪細胞ファクタ1(Pref1)は、前-脂肪細胞の未分化状態を維持し、また該分化の負のコントロールとして機能する。各遺伝子に対して、特異的PCRプライマー対を創成する：18S rRNA 5´- GTAACCCGTTGAACCCCATT-3´/5´-CCATCCAATCGGTAGTAGCG-3´(Raynal等, FEBS Lett., 1984, 167:263-268)、PPARγ2 5´-CTGCTCA-AGTATGGTGTCCATGA-3´/5´-CTGAGA TGAGGACTCCATCTTTATTCA-3´(Zhu等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92:7921-7925)、C/EBPα 5´-CGCAAG-AGCCGAGATAAAGC-3´/5´-CGGTCATT-GTCACTGGTCAACT-3´(Cao等, Genes Dev., 1991, 5:1538-1552)、FABP4 5´-GCGTGGAATTCG-ATGAAATCA-3´/5´-CCCGCCATCTAGGG-TTATGA-3´(Cook等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85:2949-2953)、アディポネクチン5´-CGGGACTCTACTACTTC-TCTTACCACAT-3´/5´-AGAACGGCCTTGT-CCTCCTTG-3´(Hue等, J. Biol. Chem., 1996, 271:10697-10703)、Pref1 5´-CGGCCACAGCACC-TATGG-3´/5´-ACATTGTCAGCCTCGCA-GAA-3´(Smas ＆ Sul, Cell, 1993, 73:725-734)。
以下の表2は、前記式(I)の化合物による様々な分化マーカー発現の刺激を表す(少なくとも2回の独立した実験に基く平均)：
【０１０４】
【表２】
2013523787.tif 000023
【０１０５】
以下の表3は、前記式(I)で表される化合物による、前記前-脂肪細胞マーカーPref-1発現の刺激を示す(少なくとも2回の独立した実験に基く平均)。
【０１０６】
【表３】
2013523787.tif 000024
【０１０７】
実施例4：脂質分解アッセイ(インビトロ)：
脂質分解アッセイの目的で、3T3-L1細胞(マウス胚性線維芽細胞-様の前-脂肪細胞セルライン)を、10％新生子牛血清(CS)を補充したドゥルベコ変性イーグル培地(DMEM)内で、37℃および5％CO2なる条件下で、48-ウエルプレートに播種した状態で増殖させた。-2日目に密集状態に達した後、0日目に、培地を、10％の子牛血清を含み、1μg/mLのインシュリン、0.25μMのデキサメタゾン(Dex)および0.5mMの3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含むホルモン混合物(HM)を含む、DMEMに変更することによって、該細胞の分化を誘発させた。培地は、1日おきに新鮮なものと交換する。2日目に、DMEM、10%のFCSおよび1μg/mLのインシュリンからなる培地を添加する。4日目からは、10%のFCSを含むDMEMのみを、該細胞の更なる培養のために用いる。脂質分解を決定するために、対象とする化合物を、10日目に20時間に渡り添加し、ウシ血清アルブミン(BSA)と混合する。脂肪分解が起った場合、細胞は、上澄中にグリセロールを分泌する。従って、上澄を収穫し、脂質分解の測定を、遊離グリセロール試薬を用いることにより行う。該遊離グリセロールの定量は、遊離グリセロール試薬を用いる酵素学的方法に基いて実施する。
【０１０８】
前記テスト物質の存在下での前記脂質分解は、以下の式に従って計算される：
脂質分解率(％)=[(テスト物質) - (細胞を含まないコントロール)]/[(コントロール) - (細胞を含まないコントロール)]
前記式において、各項は以下の通りである：
テスト物質：テスト物質および細胞両者を含むウエルの吸収；
コントロール：テスト物質を含まないが、細胞を含むウエルの吸収；
細胞を含まないコントロール：テスト物質および細胞両者を含まないウエルの吸収。
以下の表4は、式(I)の化合物による、基礎的な脂質分解と比較した、相対的な脂質分解率を示す(少なくとも2回の独立した実験に基く平均)。
【０１０９】
【表４】
2013523787.tif 000025
【０１１０】
実施例5：COX-2アッセイ(インビトロ)：
テスト物質の存在下におけるシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)を、蛍光比色法用の物質である10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサニン(ADHP)およびヘムと混合する。この反応は、基質としてのアラキドン酸の添加により開始される。
COX-2は、該アラキドン酸をプロスタグランジンエンドぺルオキシドG2(PGG2)に転化する。PGG2は、対応するアルコールであるPGH2に還元される。この反応中、ADHPは蛍光性レゾルフィン(resorufin)を与える。レゾルフィンは、535nmなる吸光波長および590nmなる発光波長において定量される。
COX-2の阻害率(％)=100-{[(レゾルフィンテスト物質)-(COX-2不在下でのレゾルフィンコントロール)]/[(レゾルフィンコントロール)-(COX-2不在下でのレゾルフィンコントロール)]}×100
【０１１１】
ここで前記式中の各項は、以下の通りである：
・レゾルフィンテスト物質：テスト物質およびCOX-2を含むウエルのレゾルフィン濃度；
・レゾルフィンコントロール：テスト物質を含まないが、COX-2を含むウエルのレゾルフィン濃度；
・COX-2不在下でのレゾルフィンコントロール：テスト物質およびCOX-2両者を含まないウエルのレゾルフィン濃度；
テストされたサンプルの一連の希釈物における、COX-2の阻害率(％)の結果から、IC50を計算する。これは、該COX-2の活性が50％だけ阻害される、テスト物質の濃度である。
少なくとも2回の独立した実験の平均値として、該COX-2の阻害率から計算された該IC50の値は、前記式(I)の化合物に関して12.3ppmである。
【０１１２】
実施例6：ABTS-アッセイ(インビトロ)：
ABTS-アッセイの助けを借りて、テスト物質の酸化防止能を測定する。2,2‘-アジノ-ビス-(3-エチルベンゾチアゾリン6-スルホン酸)(ABTS)を、過流酸カリウムによって、そのブルー-グリーンラジカルカチオンABTS・+に変換する。酸化防止剤(テスト物質)の添加によって、該ラジカルカチオンは還元されて、変色が起るが、これは、734nmにおける光度測定法により決定される。
阻害率(％)=100-[(テスト物質)/(コントロール)]x100
【０１１３】
ここで、前記式中に見られる各項目は以下の通りである：
テスト物質：テスト物質を含むウエルに関する吸収；
コントロール：テスト物質を含まないウエルに関する吸収。
上記テストされたサンプルの一連の希釈物における、ラジカル生成の阻害率から、各テスト物質のIC50を算出する。これは、該ラジカル生成が50％だけ阻害される、該テスト物質の濃度である。
少なくとも2回の独立した実験の平均値として、該ラジカル生成の阻害率から算出されたIC50は、前記式(I)の化合物に関して11.0ppmである。
【０１１４】
処方例：
処方実施例1-9：スキンケア
1：日光防御ゲル(SPF 6)；
2：日光防御ローションSPF 24(UV-A/UV-Bバランス)；
3：着色老化防止バルサム、SPF 15；
4：アイコントゥアー(目の輪郭用)乳剤、SPF 15；
5：皮膚平滑化ナイトクリームO/W；
6：シワ形成防止用ナイトクリームW/O；
7：シワ形成防止用アンプル剤；
8：シワ形成防止用ゲル；
9：ボディーオイル：
【０１１５】
【表５】
2013523787.tif 000026
2013523787.tif 000027
2013523787.tif 000028
2013523787.tif 000029
2013523787.tif 000030
2013523787.tif 000031
2013523787.tif 000032
2013523787.tif 000033
【０１１６】
処方実施例10-18：ヘアケア
10：ヘアトニック；
11：アフターサンシャンプー；
12：UV-A/UV-B保護作用を持つヘアコンディショナー；
13：液状ヘアリーブオン、ポンプ-フォーム；
14：ヘアスタイリングゲル；
15：ヘアセッティングフォーム；
16：マスカラ；
17：フケ防止シャンプー；
18：シャンプー：
【０１１７】
【表６】
2013523787.tif 000034
2013523787.tif 000035
2013523787.tif 000036
2013523787.tif 000037
2013523787.tif 000038
2013523787.tif 000039
2013523787.tif 000040
2013523787.tif 000041
2013523787.tif 000042
【配列表】
2013523787000001.app
【国際調査報告】
2013523787.tif 000044
2013523787.tif 000045