(57)【要約】【課題】機械加工によっても抗菌作用が低下することがなく、かつより低コストの生体インプラントを提供すること。【解決手段】本発明の生体インプラントは、銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物並びにリン酸カルシウム系材料からなる群から選択される少なくとも１種の無機抗菌材料を含有する樹脂を成形して成る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物並びにリン酸カルシウム系材料からなる群から選択される少なくとも１種の無機抗菌材料を含有する樹脂を成形して成る生体インプラント。
【請求項２】
上記の無機抗菌材料が、銀またはその塩またはその酸化物である請求項１記載の生体インプラント。
【請求項３】
上記の無機抗菌材料が、銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物からなる群から選択される少なくとも１種を含むリン酸カルシウム系材料である請求項１記載の生体インプラント。
【請求項４】
上記の無機抗菌材料が、銀またはその塩またはその酸化物とリン酸カルシウム系材料である請求項３記載の生体インプラント。
【請求項５】
上記樹脂が熱可塑性樹脂である請求項１記載の生体インプラント。
【請求項６】
上記熱可塑性樹脂がポリエーテルエーテルケトンである請求項５記載の生体インプラント。
【請求項７】
生体インプラントが人工歯根である請求項１から６のいずれか一つに記載の生体インプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体インプラントに関し、さらに詳しくは人工歯根や人工頭蓋骨等に用いる生体インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
虫歯や歯周病等によって欠損した歯を修復するために、欠損部に歯根部となる人工歯根を顎の歯槽骨に埋め込み、その人工歯根に歯冠を装填するインプラント治療が行われている。
【０００３】
インプラント治療に用いる人工歯根は、一般に、顎骨内に埋入されるフィクスチャーと、該フィクスチャーに取り付け、補綴物を取り付けるための支台として機能するアバットメントから構成されているツーピースタイプと、フィクスチャーとアバットメントが一体となったワンピースタイプがある。人工歯根には一般的に、骨癒合性に優れたチタンまたはチタン合金が用いられている。人工歯根は歯槽骨に埋め込まれ、人工歯根の周囲の歯槽骨が治癒することによって、歯槽骨に固定される。
【０００４】
しかしながら、人工歯根と歯肉との隙間から菌が歯槽骨に侵入して感染する結果、人工歯根が動揺し、抜去する場合もある。しかし、人工歯根の抗菌対策については十分な検討がなされていないのが現状である。ただ、医療用デバイスの抗菌方法として、基材にチタン合金を用い、陰極アークプラズマ蒸着法を用いて銀等の抗菌金属の被膜を形成する方法が提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００９−５２４４７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、仮に特許文献１の方法を用いて被膜を形成した人工歯根を用いたとしても、以下のような問題が生じる。
人工歯根は、製造所から出荷後、病院、診療所または歯科技工所などで、患者個人の生体的形状に適合させるために、削合されることが多い。すなわち、ワンピースタイプの場合フィクスチャーを、ツーピースタイプの場合はアバットメントを、歯科用研削バー等を用い削るため、抗菌性を有する被膜が削られる。また、歯冠を装着する際に、歯冠の咬合高さを調整するために、歯冠の装着・脱離を繰り返すと、歯冠と接触する人工歯根の側周面が削られ、被膜も削られる。これらの結果、抗菌作用が失われ人工歯根が感染しやすくなるという問題がある。また、近年では、術後に人工歯根周囲が感染した場合、感染を取り除くために、人工歯根を削る手技も用いられる。この場合も表面が削られることにより、人工歯根表面に期待される抗菌性や骨親和性が失われる。
【０００７】
また、人工頭蓋骨に適用した場合も、寸法合わせのために人工頭蓋骨の周囲を削った場合、被膜も削られる結果、抗菌作用が失われ人工頭蓋骨も感染しやすくなるという問題がある。
【０００８】
また、被膜作製に陰極アークプラズマ蒸着法を用いる方法は、装置やプロセスが複雑であり高コストになるという問題もある。
【０００９】
そこで、本発明は、上記の課題を解決し、機械加工によっても抗菌作用が失われることがなく、かつより低コストの生体インプラントを提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記課題を解決するため、本発明の生体インプラントは、銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物並びにリン酸カルシウム系材料からなる群から選択される少なくとも１種の無機抗菌材料を含有する樹脂を成形して成ることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、機械加工によっても抗菌作用が低下することがなく、かつより低コストの生体インプラントを提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の生体インプラントについて詳細に説明する。
【００１３】
本発明に用いる樹脂には、熱可塑性樹脂または熱硬化性樹脂を用いることができるが、より成形加工性に優れた熱可塑性樹脂を用いることが好ましい。
【００１４】
（熱可塑性樹脂）
本発明に用いる熱可塑性樹脂は、医療用に使用可能で高強度な熱可塑性樹脂であれば特に制限されない。例えば、超高分子量ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリカーボネート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリサルフォン、ポリエーテルサルフォン、液晶ポリマー、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリイミド、ポリアミドイミド、アクリル樹脂、およびそれらポリマーを部分構造として含む共重合体を挙げることができる。好ましくはメタクリル樹脂またはＰＥＥＫ、さらに好ましくはＰＥＥＫである。
【００１５】
（熱硬化性樹脂）
熱硬化性樹脂としては、例えば、ポリウレタン、フェノール樹脂、メラミン樹脂、尿素樹脂、不飽和ポリエステル樹脂、ジアリルフタレート樹脂、シリコーン樹脂、フッ素樹脂、エポキシ樹脂等を挙げることができる。熱硬化性樹脂は１種または必要に応じて２種以上を混合して用いることもできる。
【００１６】
（無機抗菌材料）
本発明に用いる無機抗菌材料は、銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物並びにリン酸カルシウム系材料からなる群から選択される少なくとも１種の無機抗菌材料である。これらの無機抗菌材料は、樹脂に分散して含有される。塩としては、銅、亜鉛および銀の炭酸塩、リン酸塩、シュウ酸塩等を挙げることができるが、炭酸塩が好ましい。無機抗菌材料は１種でも２種以上を混合して用いてよい。１種を用いる場合には、銀またはその塩またはその酸化物を用いることが好ましい。また２種以上を用いる場合、銀およびその塩、あるいは銀およびその酸化物を用いることが好ましい。またリン酸カルシウム系材料が、銅、亜鉛、銀、およびそれらの塩および酸化物からなる群から選択される少なくとも１種を含む複合材料を用いることもできる。さらに、好ましくは銀またはその塩またはその酸化物を含んだリン酸カルシウム系材料である。この複合材料には、湿式法、焼成法または溶射法により作製した複合粉末を用いることができる。この複合材料は、リン酸カルシウム系材料を含んでいるので、骨内に埋入した時に早期に骨形成が起こるので好ましい。
【００１７】
無機抗菌材料の大きさは、樹脂に分散可能な大きさであればよく、例えば平均粒径（Ｄ５０）が２００μｍ以下である。また、生体インプラント中の無機抗菌材料の含有量は、１〜７０重量％である。例えば、Ａｇ２Ｏの場合、平均粒径は２〜２００μｍ、好ましくは２〜１００μｍであり、含有量は２〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。平均粒径が２００μｍより大きくなり、または含有量が５０重量％を超えると、樹脂表面が粗面となり好ましくない。
【００１８】
本発明の生体インプラントは、無機抗菌材料を樹脂に分散含有させることにより、機械加工等により表面が削られても、新たな無機抗菌材料が表面に現れるので、抗菌作用が失うことがない。また、含有される無機抗菌材料は徐々に溶出して、長期に亘る抗菌作用を示す。また、人工歯根に用いた場合、歯冠と接触する人工歯根の側周面を通して、口腔内からの感染を防ぐことができる。また、歯冠と接触する人工歯根の側周面を研削しても、機械的強度を低下させることなく、抗菌性を有するという効果も有する。また、人工頭蓋骨に用いた場合、寸法合わせのために人工頭蓋骨の周囲を削る時に、セラミッス製人工頭蓋骨と比べて、容易に削ることができ、抗菌性を有するという効果も有する。
【００１９】
本発明の生体インプラントは、熱可塑性樹脂を用いた場合、押出成型、射出成型、カレンダー成型、ブロー成型、等の種々の成型方法を用いることができ、より低コストで製造することができる。また、３Ｄプリンター法を用いることもできる。
【００２０】
本発明に用いる無機抗菌材料を、湿式法、焼成法または溶射法により製造してもよい。湿式法、焼成法または溶射法で製造するのに好ましい無機抗菌材料は、銀およびその酸化物、銀およびその炭酸塩、あるいは銀、その塩およびその酸化物から選択される少なくとも１種を含むリン酸カルシウム系材料である。リン酸カルシウム系材料には、ヒドロキシアパタイト、α−第３リン酸カルシウム、β−第３リン酸カルシウムおよび第４リン酸カルシウムから成る群から選択される１種または２種以上の混合物を用いることができる。好ましくは、ヒドロキシアパタイトである。リン酸カルシウム系材料は骨形成を促進する作用も有しており、また、リン酸カルシウム系材料を併用することにより、銀またはＡｇ２Ｏの量を減らすことが可能となるので、より低コストで製造できる。
【００２１】
（プラズマ溶射法による無機抗菌材料の製造）
溶射法としては、フレーム溶射法、高速フレーム溶射法、プラズマ溶射法およびコールドスプレー法を挙げることができるが、プラズマ溶射法が好ましい。プラズマ溶射条件は特に限定されないが、例えば、以下の文献に記載された方法を用いることができる。
「Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ,Ｉｎ  ＶｉｔｒｏＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｏｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｍａ  ＳｐｒａｙｅｄＳｉｌｖｅｒ−Ｄｏｐｅｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ」Ｍａｎｇａｌ  Ｒｐｙ等（ＡＣＳ  Ａｐｐl  Ｍａｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ２０１２  Ｍａｒｃｈ；４（３）：１３４１−１３４９」
プラズマ溶射条件として、例えば、作動出力２５ｋＷ、一次ガスＡｒ、二次ガスＡｒ−Ｈの混合ガス、溶射距離１１０ｍｍで溶射を行うことができる。なお、本発明では、銀および/またはその塩またはその酸化物とリン酸カルシウム系材料との混合粉末をプラズマ溶射材料に用いる。冷却後、プラズマ溶射被膜を母材から剥離し、粉砕してプラズマ溶射複合粉末を得る。
【００２２】
プラズマ溶射複合粉末中の銀濃度は、プラズマ溶射材料となるリン酸カルシウム系材料に配合する銀原料の量を変化させることにより、調整することができる。プラズマ溶射複合粉末中の銀濃度は、０．０５重量％〜３．００重量％、好ましくは０．０５重量％〜２．５０重量％、より好ましくは０．０５重量％〜１．００重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜１．００重量％である。０．０５重量％より小さいと抗菌性が十分でないからである。また、３．００重量％より大きいと生体組織に毒性を示すようになるからである。
【００２３】
プラズマ溶射複合粉末の平均粒径は、１０μｍ以下、好ましくは１〜７μｍであり、生体インプラント中の含有量は２〜５０重量％、好ましくは５〜２０重量％である。
【００２４】
本発明の生体インプラントには、人工歯根や人工頭蓋骨だけでなく、腸骨スペーサー、人工椎体、人工椎体スペーサー、蕀間ブロック、人工関節等も含まれる。
【実施例】
【００２５】
以下、実験例を用いて本発明をさらに詳しく説明する。
【００２６】
実験例１.
（１）抗菌試験
（試験片作製）
無機抗菌材料には平均粒径の異なるＡｇ２Ｏ（メルク社製）を用い、熱可塑性樹脂には生体適合性（ＩＳＯ１０９９３）認証医療用ＰＥＥＫ（ＴＥＣＡＰＥＥＫ  ＣＬＡＳＳＩＸ製）を用いた。Ａｇ２Ｏは１５０℃で６時間乾燥したものを用いた。Ａｇ２Ｏの含有量が１０重量％となるように、Ａｇ２ＯとＰＥＥＫを予備混合した。次に、外側にヒーターを巻いた加熱金型内（断面が円柱）に混合した原料を投入し、金型の温度をＰＥＥＫの溶融温度(３４２℃)まで上げ、ＰＥＥＫを溶融した。自然冷却後、金型から取り出し、円柱状成型体を取り出した。切削加工により、円柱状成型体から５０ｍｍ×５０ｍｍ×２ｍｍの試験片を作製した。なお、用いたＡｇ２Ｏの平均粒径（Ｄ５０）は、島津製作所製レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定した。
【００２７】
（試験方法）
ＪＩＳ  Ｚ２８０１「抗菌加工製品−抗菌性試験方法・抗菌効果」に準拠して、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に対する抗菌性評価を行い、以下の抗菌活性値を求めた。ただし、本抗菌部材の生体内での使用を想定し、生体環境を模擬する目的で培地は１／５００普通ブイヨン培地の代わりに牛血清を使用した。また、培養温度も３５℃から３７℃に変更した。培養は暗所にて２４時間行った。
【００２８】
抗菌活性値（Ｒ）は、抗菌加工製品と無加工製品における細菌を接種培養後の生菌数の対数値の差を示す値であり、以下の式で定義される。
抗菌活性値＝ｌｏｇ[（無加工試験片の２４時間後の生菌数の平均値）/（抗菌加工試験片の２４時間後の生菌数の平均値）]
例えば、抗菌活性値Ｒが７とは細菌数が試験前の１／１０７になったことを示す。ＪＩＳ規格では、抗菌活性値が２以上の場合、抗菌活性が有効であると判定する。
【００２９】
（２）細胞付着試験
（試験片作製）
抗菌試験の試験片と同じように、Ａｇ２Ｏ含有のＰＥＥＫの円柱状成型体を作製し、切削加工により、円柱状成型体からφ１４ｍｍ×１ｍｍの試験片を作製した。
【００３０】
（試験方法）
マウス由来の骨芽細胞前駆細胞株ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を前培養した後、α−ＭＥＭ＋１
０％ＦＢＳ中に浸漬した試験片上に播種した。５％ＣＯ２、３７℃にて２時間培養した後、細胞骨格および核を蛍光染色し、試験後の細胞径比率を求めた。試験後の細胞比率とは、ＰＥＥＫ単独（銀を含まない比較例）の細胞径に対する比率であり、写真撮影を行い、写真中の多数の細胞の径を計測し、平均したものである。細胞比率が小さくなればなるほど、銀に細胞に対する毒性が高いことを示している。本試験では、細胞比率９０％以上を細胞毒性が低いものと判定した。
【００３１】
（結果）
表１に抗菌試験と細胞付着試験の結果を示す。総合判定は、抗菌活性値が２以上で、かつ細胞比率が９０％以上である場合を○とし、それ以外を×とした。Ａｇ２Ｏの平均粒径が２〜２００μｍの範囲では、優れた抗菌活性と低細胞毒性を示した。また、Ａｇ２Ｏの含有率が２〜５０重量％では、優れた抗菌活性と低細胞毒性を示した。
【００３２】
【表１】
2015016231.tif 000002
【００３３】
実験例２.
（１）抗菌試験
（試験片作製）
Ａｇ２Ｏ粉末に代えてＡｇ−ヒドロキシアパタイト（以下、ヒドロキシアパタイトをＨＡと略す）のプラズマ溶射複合粉末を用いた以外は、実施例１の場合と同様にして試験片を作製した。Ａｇ（平均粒径１０μｍ、メルク社製）とＨＡ（メルク社製）を１０/９０（重量比）で混合した粉末を以下の方法で溶射を行った。
溶射条件は、作動出力２５ｋＷ、一次ガスＡｒ、二次ガスＡｒ−Ｈの混合ガス、溶射距離１１０ｍｍで行った。縦１０ｃｍ、横１０ｃｍ、厚さ０．５ｍｍの純チタン板に溶射を行い、冷却後、プラズマ溶射被膜を純チタン板から剥離し、粉砕してプラズマ溶射複合粉末を得た。これにより、Ａｇを１０重量％含むＡｇ−ＨＡ溶射複合粉末を作製した。
なお、抗菌試験は実験例１の場合と同様の方法で行った。
【００３４】
（２）細胞付着試験
（試験片作製）
Ａｇ２Ｏ粉末に代えてＡｇ−ＨＡの溶射複合粉末を用いた以外は、実験例１の場合と同様にして試験片を作製した。
なお、細胞付着試験は実験例１の場合と同様の方法で行った。
【００３５】
（結果）
表２に抗菌試験と細胞付着試験の結果を示す。Ａｇ―ＨＡの含有率が２〜５０重量％では、優れた抗菌活性と低細胞毒性を示した。なお、Ａｇ―ＨＡの含有率が５０重量％を超えると混合粉末の調製が困難であり、試験片を作製することができなかった。
【００３６】
【表２】
2015016231.tif 000003
【００３７】
実験例３.
（１）溶出試験
（試験片作製）
実験例１の抗菌試験用試験片作製の場合と同様に、Ａｇ２Ｏ含有のＰＥＥＫの円柱状成型体を作製し、切削加工により、円柱状成型体からφ４０ｍｍ×２ｍｍの試験片を作製した。
【００３８】
（試験方法）
プラスチック製容器中にて、試験片１枚に対して１００ｍｌの牛胎児血清を加え、３７℃で静置した。所定の時間（４時間、１２時間、２４時間、４８時間）経過後、抽出液から１ｍｌを採取し、１０００ｒｐｍで１５分間遠心分離及び０．２２μｍのフィルターで濾過後、ＩＣＰ質量分析装置にて濾液中の銀イオン濃度を測定した。
【００３９】
なお、本実験例で作製した試験片についても実験例１の場合と同様の方法により抗菌試験と細胞付着試験を行った。
【００４０】
（結果）
銀イオン濃度の測定結果を表３に示す。銀が徐々に溶出すること、および試験片中の銀濃度が増加すると、溶出する銀も増加することを確認できた。
【００４１】
【表３】
2015016231.tif 000004
【００４２】
【表４】
2015016231.tif 000005
【００４３】
実験例４.
（１）溶出試験
（試験片作製）
Ａｇ２Ｏ粉末に代えてＡｇ−ＨＡの溶射複合粉末を用いた以外は、実験例３の場合と同様にして試験片を作製した。
【００４４】
（試験方法）
溶出試験は、実験例３の場合と同様の方法で行った。
【００４５】
なお、本実験例で作製した試験片についても実験例１の場合と同様の方法により抗菌試験と細胞付着試験を行った。
【００４６】
（結果）
銀イオン濃度の測定結果を表５に示す。Ａｇ−ＨＡ溶射複合粉末を用いた場合もＡｇ２Ｏを用いた場合と同様に、銀が徐々に溶出すること、および試験片中の銀濃度が増加すると、溶出する銀も増加することを確認した。Ａｇ−ＨＡ中のＡｇは１０ｗｔ％であるので、試料２５では試料中に含まれるＡｇは０．５ｗｔ％でも、試料２３（Ａｇ２Ｏ  ２０ｗｔ％）と比べて、銀の溶出量が同等のオーダーであり、銀の含有量が少なくても、抗菌効果があることが判る。
【００４７】
【表５】
2015016231.tif 000006
【００４８】
【表６】
2015016231.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００４９】
本発明によれば、研削加工等により表面が削られても、抗菌性が低下することがなく、かつ低コストで製造可能な生体インプラントを提供できる。本発明の生体インプラントは、人工歯根に限定されることなく、人工頭蓋骨等の他の生体インプラントとしても広く使用できるものである。