(57)【要約】  本発明は、下記一般式の化合物（環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ３、Ｚ、Ｌ１およびＬ２は互いに独立に選択され、本明細書で定義の通りである）、その化合物を含む組成物、およびグルカゴン受容体拮抗薬としてのおよび２型糖尿病およびそれに関連する状態の治療もしくは予防のための当該化合物の使用方法に関するものである。    【化１】2013523645.tif 000501
2013523645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記のものからなる群から選択される化合物または該化合物の医薬として許容される塩。
【表１】
2013523645.tif 000486
2013523645.tif 000487
2013523645.tif 000488
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【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、医薬として許容される担体とを含む組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物以外の１以上の抗糖尿病薬をさらに含む請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも一つの医薬として許容される担体をさらに含む請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン増感剤、インスリン、インスリン模倣薬、インスリン分泌促進物質、ＧＬＰ−１模倣薬、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、請求項１に記載の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬、グルコファージ、グルコファージＸＲ、降圧剤、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、アムリンチド、プラムリンタイド、エキセンディン、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ダパグリフロジン、セルグリフロジン、ＡＶＥ２６６８（サノフィ−アベンティス）およびＴ−１０９５（田辺製薬）、コレステロール降下薬、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体３の作動薬、ＰＰＡＲデルタ作動薬、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、ＮＳＡＩＤおよびＣＢ１受容体拮抗薬並びにＣＢ１受容体逆作動薬からなる群から選択される少なくとも一つの追加の治療薬をさらに含む請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における２型糖尿病の治療方法。
【請求項７】
有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における２型糖尿病の発症を遅延させる方法。
【請求項８】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療方法。
【請求項９】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるインスリン非依存性糖尿病の治療方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における肥満の治療方法。
【請求項１１】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるシンドロームＸの治療方法。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における脂質障害の治療方法。
【請求項１３】
前記脂質障害が、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬならびに高コレステロール血症からなる群から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法。
【請求項１５】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症発症の遅延方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を有する、処置を必要とする患者における高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値および／または高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、ならびにインスリン抵抗性または高血糖が一要素である他の状態から選択される状態または状態の組み合わせの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルカゴン受容体拮抗薬としての特定の新規化合物、前記化合物を含む組成物、ならびに２型糖尿病および関連疾患の治療もしくは予防におけるその使用方法、または２型糖尿病および関連疾患の発症を遅延させる際のその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、複数の原因によって生じる病状または疾患過程を示し、空腹状態のまたはブドウ糖負荷試験中の、グルコース投与後の血漿グルコース値上昇（高血糖症）を特徴としている。持続性高血糖症または管理不良高血糖症は、様々な病状を伴う。真性糖尿病は、空腹時の高血糖値、早発性循環器疾患の増加および早期の死亡を伴う。それはまた様々な代謝疾患とも直接的および間接的に関連しており、例えば、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質の代謝の変化、ならびに他の代謝疾患および血行動態疾患を包含する。例えば、糖尿病患者は、大血管性および微小血管性合併症のリスクが高い。このような合併症が、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症等の疾患および症状を引き起こす場合もある。そのため、真性糖尿病の臨床管理および治療では、グルコース恒常性の治療管理と補正が重要であると考えられている。
【０００３】
糖尿病には、一般に認識されている２つの型がある。１型糖尿病またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、糖尿病患者の膵臓は、適正量のインスリンを産生できない。インスリンは、グルコース取り込みと細胞による利用とを調節するホルモンである。２型糖尿病またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、非糖尿病被験者と同程度の血漿インスリン濃度を産生することが多いが、２型糖尿病を患っている患者の細胞は、正常なまたは高い血漿濃度でもグルコースや脂質の代謝時に、特に主要なインスリン感受性組織（筋肉、肝臓および脂肪組織）内で、インスリン作用抵抗性を示す。
【０００４】
インスリン抵抗性は、細胞のインスリン受容体数の減少ではなく、むしろ、詳しく理解されていないインスリン受容体の結合後欠陥と関連している。この細胞インスリン抵抗性は、細胞によるグルコース取り込み、酸化および筋肉内での貯蔵といった、インスリン活性化不足、脂肪組織内での脂肪分解時および肝臓内でのグルコースの産生および分泌時のインスリン抑制不全を生じさせる。インスリン感受性低下の最終結果は、血漿グルコースを適正に下げずに、血中でのインスリン循環濃度を上昇させることである（高血糖症）。高インスリン血症は、高血圧を引き起こす危険因子であり、血管障害の一因になる場合もある。
【０００５】
２型糖尿病に利用可能な治療法（そのうちの幾つかは、長年実質的に変化していない）は、単独でおよび組み合わせて用いられる。しかし、これら治療法の多くには限界があると考えられる。例えば、糖尿病の病状は、体操ならびに食事による脂肪、高血糖炭水化物およびカロリーの摂取量減少によって大きく改善される可能性があるが、運動不足の生活や過食、特に飽和脂肪を大量に含む食品の過食がかなり定着しているため、この治療法のコンプライアンスは非常に悪い。膵臓β細胞を刺激してより大量のインスリンを分泌させるスルホニル尿素類（例えば、トルブタミドおよびグリピジド）もしくはメグリチニドを投与して血漿インスリン濃度を高めると、および／またはスルホニル尿素類もしくはメグリチニドの効き目が悪くなったときにインスリン注射によって血漿インスリン濃度を高めると、インスリン濃度が、組織内でのインスリン抵抗性を刺激するのに十分高くなる場合がある。しかし、インスリンまたはインスリン分泌促進剤（スルホニル尿素類もしくはメタグリチニド）を投与すると、血漿グルコース濃度が危険なまでに低くなる可能性があり、また、血漿インスリン濃度が高いためにインスリン抵抗性が高くなる場合もある。ビグアニド類は、インスリン感受性を高めて、高血糖症をある程度補正できる、別の薬剤類である。ただし、これらの薬剤は、乳酸アシドーシス、悪心および下痢を生じさせる可能性がある。
【０００６】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン類）は、２型糖尿病の治療への有用性が証明されている別の化合物類である。これらの薬剤は、いくつかの２型糖尿病動物モデルでは筋肉と肝臓と脂肪組織でのインスリン感受性を高め、その結果、低血糖を発症させずに高い血漿グルコース濃度を一部または完全に補正する。現在販売されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）の作動薬であり、主にＰＰＡＲ−γサブタイプである。ＰＰＡＲ−γアゴニズムは、一般に、グリタゾン使用時に観られる高インスリン感作の原因であると考えられる。２型糖尿病の治療を目的として試験されている最新のＰＰＡＲ作動薬は、α−、γ−もしくはδ−サブタイプ作動薬、またはこれらの組み合わせであり、多くの場合、グリタゾン類とは化学的に異なる（つまり、これらはチアゾリジンジオン類ではない）。トログリタゾン等のグリタゾン薬剤で治療を受けた一部の患者が重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）を発症したことも分かっている。
【０００７】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素阻害剤である化合物もまた、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であり得る薬剤として研究中である。
【０００８】
高血糖症および糖尿病の更なる治療方法についても、現在研究中である。新しい生化学的アプローチとしては、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）およびタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療法を包含する。
【０００９】
高血糖症や糖尿病およびこれらに付随する兆候を治療するその他の方法は、グルカゴンホルモン受容体に着目している。グルカゴンおよびインスリンは、血漿グルコース濃度を調節する主な２種のホルモンである。インスリンは、食事に応じて放出されて、骨格筋や脂肪等のインスリン感受性組織へのグルコース取り込みを増大させる。グルカゴンは、食後または空腹時の低血糖値に応じて膵島α細胞で分泌されて、肝臓からのグルコースの産生および放出のきっかけとなる。グルカゴンは、グリコーゲン分解と、ｃＡＭＰ−媒介現象による糖新生作用の向上とを誘発する肝臓細胞内の特異的な受容体と結合する。これらの反応は、血漿グルコース濃度（例えば、肝グルコース産生）を高めて、グルコース恒常性を調節するのに役立つ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
２型糖尿病患者は、一般に、肝グルコース産生速度の上昇を伴う空腹時高血糖を示す。これは、肝臓のインスリン抵抗性と連動した、糖新生作用の向上が原因である。このような患者は、一般に、高血糖状態をもたらす要因である、空腹時および食後のインスリン／グルカゴン比が相対的に欠乏している。肝グルコース産生が空腹時血漿グルコース濃度と関係があることは、いくつかの研究によって証明されており、慢性肝グルカゴン受容体拮抗作用がこの病気を好転させることが示唆されている。さらには、食後の急なインスリン分泌異常に加えて、グルカゴン分泌抑制不良によっても、グルカゴン濃度が上昇し、そのことが肝グルコース産生を増大させて、高血糖をもたらす。２型糖尿病患者では、ソマトスタチンを用いて食後の高いグルカゴン濃度を抑制することで血糖値が下がることも分かっている。これは、急性の食後グルカゴン受容体拮抗作用も有益であることを示している。これらおよびその他のデータに基づけば、グルカゴン受容体拮抗作用は、高血糖の軽減によって２型糖尿病の有効な治療法として期待できる。そのため、当該技術分野では、優れた安全性プロフィールと、高血糖症、糖尿病、ならびに関連する代謝性疾患および兆候の治療に有用な効果とを有する、小分子グルカゴン受容体拮抗薬が必要である。本発明は、この要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記式（Ａ）に示した一般構造の化合物：
【００１２】
【化１】
2013523645.tif 000003
の実施形態［式中、環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立して選択され、そして、以降に定義する通りである。］を提供し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体をも包含する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の前記化合物を（単独でおよび１以上の追加の治療薬と組み合わせて）含む組成物（医薬として許容される組成物を含む）、ならびにこのような化合物および組成物の、グルカゴン受容体拮抗薬としてのおよび２型糖尿病およびその関連疾患の治療または予防のための使用方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、下記式（Ａ）に示した一般構造の化合物の実施形態を提供し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体をも包含する。
【００１５】
【化２】
2013523645.tif 000004
式中、
環Ａ、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｒ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−および−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群から選択され；
ｑは、それぞれ独立に、０ないし５の整数であり；
ｒは、それぞれ独立に、０ないし３の整数であり；
ｓは、０ないし５の整数であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｔ−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群から選択され；
ｔは、それぞれ独立に、０から３の整数であり；
ｕは、それぞれ独立に、０から３の整数であり；
ｖは、１から５の整数であり；
環Ａは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が０から５個までの独立に選択されるＲ２基で置換されるか；あるいは
環Ａは、スピロヘテロシクロアルキル環またはスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が０から５個までの独立に選択されるＲ２基で置換され、そしてさらに環Ａは、１以上の使用可能な環窒素原子（存在する場合）が０ないし３個のＲ２Ａ基で置換されてもよく；
環Ｂは、フェニル環であり、ここで、前記フェニル環は、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１ないし３個の環ヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、ここで、前記５員の芳香族複素環は、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択されるか；または
環Ｂは、１ないし３個の環窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、ここで、前記６員の芳香族複素環は、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで更に置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合は）、それぞれ独立に、ハロ、−ＯＨ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシおよび−Ｏ−ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、独立に、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ１の前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、置換されていないか、または：
（１）ハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−（ＣＯ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニル（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニルはそれぞれ置換されていないか、ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されてよい）、および
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−アリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、−Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−シクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、−Ｏ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクロアルケニル、−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−ヘテロシクロアルケニルおよび−Ｎ（Ｒ４）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルケニルから独立に選択される1以上の基で置換され、
これらは、それぞれ、置換されていないか、前記（１）および（２）からそれぞれ独立に選択される１から２個の基で置換されてよく；
Ｒ２は（存在する場合は）、それぞれ独立に：
（ａ）−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されるアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニル；
（ｂ）それぞれ−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、重水素アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニル、から独立に選択される０から５個の基で置換されたアルキルまたはへテロアルキル；
（ｃ）−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９；
（ｄ）−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルから独立に選択される０から５個の基でそれぞれ置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル；
（ｅ）−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、および−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルから独立に選択される０から５個の基で置換されたヘテロアリール；および
（ｆ）−Ｓｉ（アルキル）３
からなる群から選択されるか、あるいは、
環Ａの同一原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、カルボニル、オキシム、置換オキシム（前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群より独立に選択される）、スピロシクロアルキル、スピロへテロシクロアルキル、スピロシクロアルケニルおよびスピロへテロシクロアルケニルからなる群から選択される部分を形成するか；あるいは
環Ａの隣接する環原子に結合した２個のＲ２基が一緒になって、５員ないし６員の芳香環もしくは芳香族複素環を形成し；
Ｒ２Ａは（存在する場合は）、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＯ２Ｒ７、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈおよび低級アルキルから選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、
【００１６】
【化３】
2013523645.tif 000005
、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｑおよび−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｑから選択される部分であり；
Ｑは、
【００１７】
【化４】
2013523645.tif 000006
からなる群から選択される部分であり；
ｍは、０から５の整数であり；
ｎは、０から５の整数であり；
ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、−Ｏ−へテロシクロアルキル、ならびに−Ｏ−アルキル−へテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；あるいは
２個のＲ５Ａ基が、それらが結合する炭素原子と一体となって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基または置換オキシム基（ここで、前記オキシム置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルから独立に選択される）を形成し；
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、−アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ置換アルキル、ヒドロキシ置換アルキル、シクロアルキル、−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−アルキル−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルおよび−Ｏ−アルキル−ヘテロシクロアルキルから選択されるか；あるいは
同一炭素原子に結合した２個のＲ５基が、それらが結合する当該炭素原子と一体となって、カルボニル基、スピロシクロアルキル基、スピロへテロシクロアルキル基、オキシム基または置換オキシム基を形成しており、前記オキシム置換基が、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニルおよびヘテロアルキニルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択されるか；あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する窒素と一体となって、５員、６員もしくは７員の飽和複素環または５員、６員もしくは７員の不飽和複素環を形成しており、（前記窒素を含む）前記環は、Ｎ，Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２からそれぞれ独立に選択される１個または２個の環へテロ原子を含み；あるいは
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合する窒素と一体となって、１から３個の環窒素（Ｒ８およびＲ９が結合している窒素を含む）を含む５員の芳香族複素環を形成しており；
Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換低級アルキル、ヒドロキシルおよびアルコキシからそれぞれ独立に選択される１個以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか、あるいはＲ１２およびＲ１３が一体となってオキソを形成しており；
Ｒ１４は、それぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択される。
【００１８】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表す。
【００１９】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２０】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から３個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２１】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から２個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２２】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３員ないし８員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個のＲ２基で置換されている。
【００２３】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは３から８員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し、その環は、使用可能な環Ａ炭素原子上でアルキリデン基：
【００２４】
【化５】
2013523645.tif 000007
によって置換されており、その式中、波線は前記アルキリデン部分の前記使用可能な環Ａ炭素原子への結合箇所を表し、各ＲＴは独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２５】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表す。
【００２６】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２７】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から３個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２８】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１から２個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、前記Ｒ２基は、同一または異なる環炭素原子に結合していてよい。
【００２９】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、４員ないし６員のスピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環は、１個のＲ２基で置換されている。
【００３０】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは４から６員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し、その環は、使用可能な環Ａ炭素原子上でアルキリデン基：
【００３１】
【化６】
2013523645.tif 000008
によって置換されており、その式中、波線は前記アルキリデン部分の前記使用可能な環Ａ炭素原子への結合箇所を表し、各ＲＴは独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３２】
環Ａが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロシクロアルキル環の場合の環Ａの非限定的な例には、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチル、スピロノルボルナニルおよびスピロアダマンタニルなどがある。
【００３３】
環Ａが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロシクロアルケニル環の場合の環Ａの非限定的な例には、前記スピロシクロアルキル部分の部分的または完全に不飽和のものなどがある。非限定的な例には、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニル、スピロシクロヘプテニルおよびスピロシクロオクテニルなどがある。
【００３４】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、前記環ヘテロ原子のうち１から３個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮまたはＮ−オキシドから選択される。
【００３５】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち１から３個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮまたはＮ−オキシドから選択される。
【００３６】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０から１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１から２個は、ＮまたはＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１以上の使用可能な環窒素原子が０から２個の独立に選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００３７】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む３員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０から１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１から２個は、ＮまたはＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されおり、そしてさらに前記環Ａは、１以上の使用可能な環窒素原子が０から２個の独立に選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００３８】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む４員ないし８員のスピロヘテロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０から１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２であり、そして前記環ヘテロ原子のうち１から２個は、ＮまたはＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１以上の使用可能な環窒素原子が０から２個の独立に選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００３９】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、３個までの環ヘテロ原子を含む４員ないし８員のスピロヘテロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環ヘテロ原子のうち０から１個は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２であり、そして、前記環ヘテロ原子のうち１から２個は、ＮまたはＮ−オキシドであり、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、１以上の使用可能な環窒素原子が０から２個の独立に選択されるＲ２Ａ基で置換されていてもよい。
【００４０】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表す。
【００４１】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から５個の独立に選択されるＲ２基で置換されており、そしてさらに前記環Ａは、スピロピペリジニル窒素がＲ２Ａで置換されていてもよい。
【００４２】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から３個の独立に選択されるＲ２基で置換されている。
【００４３】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が１から２個の独立に選択されるＲ２基で置換されている。
【００４４】
１実施形態において、式（Ａ）中、環Ａは、スピロピペリジニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子がＲ２基で置換されている。
【００４５】
環Ａが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルキル環を表す場合の環Ａの更なる非限定的な例には、スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロテトラヒドロピラニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニルおよびスピロトリチアニルなどがある。
【００４６】
環Ａが、本明細書に記載しているように置換されていないか置換されていてもよいスピロヘテロシクロアルケニル環を表す場合の環Ａの更なる非限定的な例には、次の部分：スピロピロリジニル、スピロジオキソラニル、スピロイミダゾリジニル、スピロピラゾリジニル、スピロピペリジニル、スピロジオキサニル、スピロモルホリニル、スピロジチアニル、スピロチオモルホリニル、スピロピペラジニルおよびスピロトリチアニルの不飽和種などがある。
【００４７】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−１）：
【００４８】
【化７】
2013523645.tif 000009
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含む。
【００４９】
式中、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００５０】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−１ａ）：
【００５１】
【化８】
2013523645.tif 000010
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００５２】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−１ｂ）：
【００５３】
【化９】
2013523645.tif 000011
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００５４】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−２ａ）：
【００５５】
【化１０】
2013523645.tif 000012
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００５６】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｂ）：
【００５７】
【化１１】
2013523645.tif 000013
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００５８】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｃ）：
【００５９】
【化１２】
2013523645.tif 000014
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００６０】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−２ｄ）：
【００６１】
【化１３】
2013523645.tif 000015
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ａ）で定義の通りである。
【００６２】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ａ−３）：
【００６３】
【化１４】
2013523645.tif 000016
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、
環Ａは３から８員のスピロシクロアルキルまたはスピロシクロアルケニル環を表し；
各ＲＴは独立にＨ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
環Ｂ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（Ａ）で定義の通りである。
【００６４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、フェニル環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分は、１，４−相関位置で前記フェニル環と結合し、そして前記フェニル環は更に、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
【００６５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個の環ヘテロ原子を含む５員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分は、１，３−相関位置で前記５員環に結合し、そして前記５員の芳香族複素環は更に、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
【００６６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、１から３個の環窒素原子を含む６員の芳香族複素環であり、ここで、前記式中に示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分は、１，４−の関係で前記６員環に結合し、そして前記６員の芳香族複素環は更に、（示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）Ｚ部分に加えて）1以上の置換基Ｒａで置換されてもよく、ここで、Ｒａは（存在する場合）、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択される。
【００６７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、フェニルである。
【００６８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、前記式中に示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて、1以上の独立に選択される置換基Ｒａで置換されたフェニルである。
【００６９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、前記式中に示された−Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分に加えて、ハロ、アルキルおよびハロアルキルからそれぞれ独立に選択される１個または２個の置換基Ｒａで置換されたフェニルである。
【００７０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Ｂはそれ以上置換されていない。
【００７１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、１から３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、ここで、前記環Ｂはそれ以上置換されていない。
【００７２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは、1以上の置換基で置換されている。このような実施形態において、前記更なる置換基は、１以上の使用可能な環炭素原子および／または環窒素原子に結合してよい。
【００７３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、１から３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは更に、1以上の置換基で置換されている。このような実施形態において、前記更なる置換基は、１以上の使用可能な環炭素原子および／または環窒素原子と結合してよい。
【００７４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される１から３個の環ヘテロ原子を有する５員の芳香族複素環であり、さらに前記５員の芳香族複素環は、１から２個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。このような１実施形態において、環Ｂは、前記置換基を２個含む。他のこのような実施形態において、環Ｂは、前記置換基を１個含む。
【００７５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、５員の芳香族複素環であり、このような環の非限定的な例には、限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾールおよびイソオキサゾールなどがあり、前記環はそれぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分と結合して示されるもの）の非限定的な例には、
【００７６】
【化１５】
2013523645.tif 000017
などがあり、式中、示した各環Ｂは、使用可能な環炭素原子または環窒素原子が、1以上のＲａ基で更に置換されてもよく、Ｒａは、環炭素原子と結合している場合は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択され、そして、環窒素原子と結合している場合は、Ｒａは、それぞれ独立に、アルキルおよびハロアルキルから選択される。使用可能な環窒素原子が置換されるこのような基の非限定的な例には、
【００７７】
【化１６】
2013523645.tif 000018
などがある。
【００７８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、および式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ｂは、１から３個の環窒素原子を有する６員の芳香族複素環であり、さらに前記環Ｂは、１から３個の置換基で置換されており、ここで、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。このような１実施形態において、環Ｂは、前記置換基を３個含む。このような１実施形態において、環Ｂは、前記置換基を２個含む。別の前記実施形態において、環Ｂは、前記置換基を１個含む。
【００７９】
式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、環Ｂは、６員の芳香族複素環であり、このような環の非限定的な例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンなどがあり、ここで、前記環は、それぞれ、本明細書の記載と同様にして更に置換されていてもよい。環Ｂ（Ｌ１−部分および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３）−Ｚ部分と結合して示されているもの）の非限定的な例には、
【００８０】
【化１７】
2013523645.tif 000019
などがあり、式中、このような部分はいずれも、1以上の基Ｒａで更に置換されてもよく、Ｒａは、それぞれ独立に、ハロ、アルキルおよびハロアルキルから選択される。
【００８１】
本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態において、Ｌ１およびＬ２に関する官能基は、別段の断りがない限り、左から右に向かって読むものとする。
【００８２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−および−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群から選択され、式中、ｓは、０ないし３までの整数である。
【００８３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合および−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群から選択され、ここで、ｓは、０ないし１の整数であり、Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、ならびにヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。このような１実施形態において、ｓは０である。このような１実施形態において、ｓは１である。
【００８４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、分枝鎖低級アルキルおよび−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
【００８５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合である。
【００８６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、および1以上のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され、そしてＲ４は、Ｈおよび低級アルキルから選択される。
【００８７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）それぞれにおいて、Ｌ１は、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび、1以上のヒドロキシルで置換された低級アルキル、から選択される。
【００８８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、結合、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００８９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２−ＣＨ２−からなる群から選択される。
【００９０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ（シクロアルキルアルキル）−および−ＣＨ（ヘテロシクロアルキルアルキル）−からなる群から選択される。
【００９１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択される。
【００９２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ５Ａ）−であり、ここで、Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シアノ置換低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択される。
【００９３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９４】
【化１８】
2013523645.tif 000020
および−（ＣＨ２）１−３−からなる群から選択される。
【００９５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９６】
【化１９】
2013523645.tif 000021
からなる群から選択される。
【００９７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【００９８】
【化２０】
2013523645.tif 000022
からなる群から選択される。
【００９９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１００】
【化２１】
2013523645.tif 000023
からなる群から選択される。
【０１０１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０２】
【化２２】
2013523645.tif 000024
からなる群から選択される。
【０１０３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０４】
【化２３】
2013523645.tif 000025
からなる群から選択される。
【０１０５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０６】
【化２４】
2013523645.tif 000026
からなる群から選択される。
【０１０７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１０８】
【化２５】
2013523645.tif 000027
および−（ＣＨ２）１−３−からなる群から選択される。
【０１０９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１１０】
【化２６】
2013523645.tif 000028
からなる群から選択される。
【０１１１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１１２】
【化２７】
2013523645.tif 000029
からなる群から選択される。
【０１１３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ１は、
【０１１４】
【化２８】
2013523645.tif 000030
からなる群から選択される。
【０１１５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−（式中、ｕは、０ないし２である。）、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−および（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）ｖ−からなる群から選択され、ここで、ｖは、１から３であり、そして、Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキルおよび、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、低級ハロアルキル、および、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。
【０１１６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−（ここで、ｕは、０ないし２である）および−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択される。
【０１１７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合および−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−から選択され、ここで、ｖは、１から２であり、そしてＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、および、ヒドロキシルおよびシアノから独立に選択される1以上の基で置換された低級アルキルからなる群から選択される。このような１実施形態において、ｖは１であり、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択される。別のこのような実施形態において、ｖは１であり、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキルおよびＯＨから選択される。
【０１１８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、結合である。
【０１１９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−および−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−からなる群から選択される。
【０１２０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１２１】
【化２９】
2013523645.tif 000031
からなる群から選択される。
【０１２２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１２３】
【化３０】
2013523645.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１２４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１２５】
【化３１】
2013523645.tif 000033
からなる群から選択される。
【０１２６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｌ２は、
【０１２７】
【化３２】
2013523645.tif 000034
からなる群から選択される。
【０１２８】
１実施形態において、Ｌ１もしくはＬ２（またはこれら双方）は、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−基を含む（ここで、同一炭素原子に結合した任意の２つのＲ５Ａ基は、一緒になって、カルボニル基、オキシム基または置換オキシム基を形成してよい）。本明細書に示すように、Ｒ５Ａ基は、それぞれ独立に選択される。同様に、Ｌ１もしくはＬ２（またはこれら双方）が−（Ｃ（Ｒ５）２）−基を含む実施形態において、同一炭素原子に結合した任意の２つのＲ５基は、一緒になってカルボニル基、オキシム基または置換オキシム基を形成してよい。例示のみを目的として、このようなオキシム基は（存在する場合）、
【０１２９】
【化３３】
2013523645.tif 000035
で表わされてよく、式中、波線は、それぞれ、前記分子の残部との結合箇所を表し、そして、Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル置換アルキルおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１３０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され；
ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、置換されていないか、または：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび−Ｏ−ヘテロアルキルは、置換されていないか、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ６、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個の基で独立に置換されてよい）、および
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または前記（１）および（２）からそれぞれ独立に選択される１から２個の基で独立に置換されてよい）、
から独立に選択される１から３個の基で置換される。
【０１３１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ１は、フェニルまたはナフチルからなる群から選択され；
前記フェニルおよび前記ナフチルは、置換されていないか、
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、および
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニル（これらはそれぞれ、置換されていないか、または前記（１）および（２）からそれぞれ独立に選択される１から２個の基で独立に置換されてよい）
からそれぞれ独立に選択される１から３個の基で置換される。
【０１３２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ１は、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
【０１３３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ１は、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１３４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
【０１３５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ａは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される１から５個のＲ２基で置換される。
【０１３６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、環Ａは、スピロシクロアルキル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される１から５個のＲ２基で置換される。
【０１３７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立に−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
【０１３８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立に、非置換フェニルからなる群から選択される。
【０１３９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立に、ハロから独立に選択される１から５個の基で置換されたフェニルからなる群から選択される。
【０１４０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ独立に、
−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ならびに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルから独立に選択される０から５個の基で置換されたアルキルからなる群から選択される。
【０１４１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、ｔ−ブチルおよび−Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択される。
【０１４２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、ｔ−ブチルである。
【０１４３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、重水素化アルキルである。
【０１４４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２は、それぞれ、−Ｃ（ＣＤ３）３である。
【０１４５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。Ｒ２がシクロアルキルである場合のＲ２の非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。Ｒ２が置換シクロアルキルである場合の前記置換基の非限定的な例には、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２などがある。このような置換基の結合箇所の非限的な例には、
【０１４６】
【化３４】
2013523645.tif 000036
などがあり、式中、波線は、Ｒ２と環Ａとの結合箇所を表す。
【０１４７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルである。Ｒ２がヘテロシクロアルキルである場合のＲ２の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン、オキセタン類などがある。Ｒ２が置換ヘテロシクロアルキル（例えば、オキセタンまたは置換オキセタン）である場合の、このような置換基の結合箇所の非限的な例には、
【０１４８】
【化３５】
2013523645.tif 000037
などがある。
【０１４９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、−Ｓｉ（アルキル）３である。
【０１５０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ２はそれぞれ、−Ｓｉ（Ｃｈ３）３である。
【０１５１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ３は、Ｈである。
【０１５２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）および式（Ａ−２ｄ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから選択される。
【０１５３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８は、それぞれ、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０１５４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０１５５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、５員、６員または７員の芳香族複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８およびＲ９が結合している前記窒素も含む）、１から２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、５員、６員または７員の飽和複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８およびＲ９が結合している前記窒素も含む）、１から２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、５員、６員または７員の部分的もしくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８およびＲ９が結合している前記窒素も含む）、１から２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、５員または６員の飽和複素環または部分的もしくは完全に不飽和の複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｒ８およびＲ９が結合している前記窒素も含む）、１からは２個の環ヘテロ原子を含む。
【０１５９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素と一体となって、５員、６員または７員の環部分を形成する（ここで、このような部分の非限定的な例には、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサゾリジンおよびチアゾリジンなどがある）。
【０１６０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲に含まれるものとする。そのため、別の実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２）（Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎａ＋である。前記ナトリウム塩の代替物として考えられる追加の非限定的な塩は、当業者に既知であり、および／または本明細書に記載の通りである。
【０１６１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６５】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６７】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１６９】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７１】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７３】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１７４】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１７５】
【化３６】
2013523645.tif 000038
である。
【０１７６】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１７７】
【化３７】
2013523645.tif 000039
である。
【０１７８】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚは、
【０１７９】
【化３８】
2013523645.tif 000040
である。
【０１８０】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、Ｚが、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選択される部分である場合、前記−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基は、部分−Ｑで置換されてよく、ここで、Ｑは、
【０１８１】
【化３９】
2013523645.tif 000041
からなる群から選択される。このような部分Ｑは、当業者が容易に入手することができ、例えばＳｔｅｎｓｂｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ，  ２００２，  ４５，  １９−３１に記載の方法またはＭｏｒｅｉｒａ  Ｌｉｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  １２，  ２３−４９に記載の方法で製造してもよい。
【０１８２】
１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）、式（Ａ−３）それぞれにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）：
【０１８３】
【化４０】
2013523645.tif 000042
で表される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
式中、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、
環Ａ、環ＢおよびＲ１は式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）、式（Ａ−２ｃ）または式（Ａ−３）のいずれかで定義の通りであり；
Ｌ１は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−および−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群から選択され；
ｓは、０から３であり；
Ｌ２は、結合、−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｎ（Ｒ４）−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−、−Ｏ−、−Ｏ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−、−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｏ−および−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−（式中、ｖは、１から３である）からなる群から選択され；
Ｒ１は式（Ａ）で定義の通りであり；
各Ｒ２（存在する場合）は式（Ａ）で定義の通りであり；
Ｒ３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
【０１８４】
【化４１】
2013523645.tif 000043
から選択される部分であり；
ｍは、０から５の整数であり；
ｎは、０から５の整数であり；
ｐは、０から５の整数であり；
Ｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、へテロアルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキルおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキルおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１０は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ１１は、それぞれ独立に、Ｈおよび低級アルキルから選択され；
Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−ＯＨおよびヒドロキシ置換低級アルキルから選択され；
Ｒ１３は、それぞれ独立に、Ｈ、非置換低級アルキル、および、ヒドロキシルおよびアルコキシからそれぞれ独立に選択される１個以上の基で置換された低級アルキルから選択されるか；またはＲ１２およびＲ１３が一体となってオキソを形成し、そして
Ｒ１４は、それぞれ独立に、Ｈおよびフルオロから選択される。
【０１８５】
１実施形態において、式（Ｉ）中、環Ａは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される０から５個のＲ２基で置換され；
Ｒ１は、アリールおよびヘテロアリール、からなる群から選択され、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、置換されていないか、または：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび−Ｏ−ヘテロアルキル（前記アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキルおよび−Ｏ−ヘテロアルキルはそれぞれ、置換されていないか、ハロ、ＯＨ、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＯ２Ｒ７、ＣＮ、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｏ−ハロアルキル、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８Ｒ６、−ＮＲ１０−ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ１０−ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２−ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個の基で独立に置換されてよい）、および
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニル
から独立に選択される１から３個の基で置換され、
これらはそれぞれ、置換されていないか、または前記（１）および（２）からそれぞれ独立に選択される１から２個の基で独立に置換されてよく；
Ｒ２は（存在する場合）、それぞれ独立に、−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ならびに−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルから独立に選択される０から５個の基で置換される。
【０１８６】
１実施形態において、式（Ｉ）中、
環Ａは、スピロシクロアルキル環またはスピロシクロアルケニル環を表し、ここで、前記環Ａは、１以上の使用可能な環炭素原子が、独立に選択される０から５個のＲ２基で置換され；
Ｒ１は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないか、または：
（１）ハロ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、ＣＮ、
（２）アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、および
（３）アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルからそれぞれ独立に選択される１から３個の基で置換され、
ここで、前記アリール、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されていないか、または前記（１）および（２）からそれぞれ独立に選択される１から２個の基で独立に置換されてよく；
Ｒ２は（存在する場合）、それぞれ独立に、−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ならびに、−ＯＨ、ハロ、アリール、置換アリール、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロヘテロアルキル、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換されたフェニルから独立に選択される０から５個の基で置換されている。
【０１８７】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【０１８８】
【化４２】
2013523645.tif 000044
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１８９】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−２）：
【０１９０】
【化４３】
2013523645.tif 000045
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１９１】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−２ａ）：
【０１９２】
【化４４】
2013523645.tif 000046
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１９３】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ−２ｂ）：
【０１９４】
【化４５】
2013523645.tif 000047
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（Ｉ）で定義の通りである。
【０１９５】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【０１９６】
【化４６】
2013523645.tif 000048
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、
Ｌ１は、結合および−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｓ−からなる群から選択され；
ｓは、０から１であり；
Ｌ２は、結合、−（Ｃ（Ｒ５）２）ｕ−（Ｃ（Ｒ５Ａ）２）−Ｎ（Ｒ４）−および−（Ｃ（Ｒ５）２）ｖ−からなる群から選択され；
ｕは、０から２であり；
ｖは、１から２であり；
Ｒ１はフェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキルおよびシクロアルキルからそれぞれ独立に選択される1以上の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、−Ｓｉ（ＣＨ３）３およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルキル、アルコキシ、−Ｏ−ハロアルキル、ヒドロキシアルコキシ、１から２個の−ＣＯ２Ｒ６基で置換されたアルコキシ、−ＣＯ２Ｒ６、ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＯ２から独立に選択される０から５個の基で置換され；
Ｒ３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
【０１９７】
【化４７】
2013523645.tif 000049
からなる群から選択される部分であり、ここで、ｐは、０から１の整数であり、Ｒ１１は（存在する場合）、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５Ａは、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、および１から２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、および１から２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０１９８】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ａ）：
【０１９９】
【化４８】
2013523645.tif 000050
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、各Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（ＩＩ）で定義の通りである。
【０２００】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【０２０１】
【化４９】
2013523645.tif 000051
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＺは、それぞれ独立に選択され、そして、式（ＩＩ）で定義の通りである。
【０２０２】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｃ）：
【０２０３】
【化５０】
2013523645.tif 000052
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（ＩＩ）で定義の通りである。
【０２０４】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｄ）：
【０２０５】
【化５１】
2013523645.tif 000053
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（ＩＩ）で定義の通りである。
【０２０６】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｅ）：
【０２０７】
【化５２】
2013523645.tif 000054
で示される一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を含み、
ここで、
各ＲＴは独立に、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ３およびＺは互いに独立に選択され、式（ＩＩ）で定義の通りである。
【０２０８】
１実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）それぞれにおいて：
Ｌ１は、結合、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび−（ＣＨ（−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３）−からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合および直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは、置換されていないか、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシおよび−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび−（Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）−（ＣＨ（ＣＨ３））−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−（ＣＨ２）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−（Ｃ（Ｒ１１）２）−（Ｃ（Ｒ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＦ２−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、および
【０２０９】
【化５３】
2013523645.tif 000055
からなる群から選択される部分であり、ここで、ｐは、０から１の整数であり、Ｒ１１は（存在する場合）、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、−ＯＨ、低級アルキル、−低級アルキル−Ｓｉ（ＣＨ３）３、低級ハロアルキル、および、１から２個のヒドロキシルで置換された低級アルキルから選択され；
Ｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ７は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキルおよびハロアルキルから選択され；
Ｒ８は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択され；
Ｒ９は、それぞれ独立に、Ｈおよびアルキルから選択される。
【０２１０】
１実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、結合、
【０２１１】
【化５４】
2013523645.tif 000056
2013523645.tif 000057
および−（ＣＨ２）１−３−からなる群から選択される。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１２】
【化５５】
2013523645.tif 000058
からなる群から選択される。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１３】
【化５６】
2013523645.tif 000059
である。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１４】
【化５７】
2013523645.tif 000060
である。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１５】
【化５８】
2013523645.tif 000061
である。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１６】
【化５９】
2013523645.tif 000062
である。このような１実施形態において、Ｌ１は、
【０２１７】
【化６０】
2013523645.tif 000063
である。
【０２１８】
１実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、
【０２１９】
【化６１】
2013523645.tif 000064
および−（ＣＨ２）１−３−からなる群から選択され；
Ｌ２は、結合および直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは置換されていないかハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロヘテロアルキル、アルコキシおよび−Ｏ−ハロアルキルからそれぞれ独立に選択される１から３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、直鎖もしくは分枝鎖低級アルキルおよび−（Ｓｉ（ＣＨ３）３からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈおよび低級アルキルからなる群から選択され；
Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および
【０２２０】
【化６２】
2013523645.tif 000065
（ここで、ｐは１であり、Ｒ１１はＨである）からなる群から選択される。
【０２２１】
１実施形態において、式（ＩＩ）、式（ＩＩ−ａ）、式（ＩＩ−ｂ）、式（ＩＩ−ｃ）、式（ＩＩ−ｄ）、式（ＩＩ−ｅ）それぞれにおいて、
Ｌ１は、
【０２２２】
【化６３】
2013523645.tif 000066
からなる群から選択され；
Ｌ２は結合であり；
Ｒ１は、フェニルからなる群から選択され、ここで、前記フェニルは置換されていないかハロからそれぞれ独立に選択される１から３個の基で置換され；
Ｒ２は、それぞれ独立に、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ペンチルからなる群から選択され；
Ｒ３はＨであり；
Ｚは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび
【０２２３】
【化６４】
2013523645.tif 000067
（ここで、ｐは１であり、Ｒ１１はＨである）からなる群から選択される。
【０２２４】
式（ＩＩ−ｃ）および（ＩＩ−ｅ）による化合物の非限定的な例には、下記の実施例５．３５の化合物がある。
【０２２５】
【表１】
2013523645.tif 000068
１実施形態において、本発明の化合物は、下記の表Ｉに示す一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を包含する。
【０２２６】
本明細書に記載の各種実施形態において、各式の中で明確に定義されていない各一般式の可変要素は、式（Ａ）において定義した通りである。
【０２２７】
１実施形態において、本発明の化合物または化合物類は、単離または精製された形態である。
【０２２８】
本明細書で使用する用語は、通常の意味を表しており、そしてこのような用語の意味は、そのそれぞれの出現ごとに独立したものである。それでも特に記載がなければ、明細書および請求項の全体に亘って、以下の定義が適用される。化学名と一般名称と化学構造とを交互に用いて、同一構造を説明してもよい。用語を単独で使用するかまたは他の用語と組み合わせて使用するかに関わらず、特に指示のない限り、これらの定義が適用される。そのため、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」等の「アルキル」の部分にも適用される。
【０２２９】
「哺乳動物」とは、ヒトおよびその他の哺乳類の動物を表す。
【０２３０】
「患者」は、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物である。ある実施形態において、患者はヒトである。別の実施形態において、患者はヒト以外の哺乳動物であり、これには、サル、ヒヒ、マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコまたはウサギを包含するが、これらに限定されない。別の実施形態において、患者は、コンパニオンアニマルであり、これには、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットを包含するが、これらに限定されない。ある実施形態において、患者はイヌである。別の実施形態において、患者はネコである。
【０２３１】
本明細書で用いる場合、「肥満」という用語は、体重過多でありかつ肥満度指数（ＢＭＩ）が２５以上の患者を指す。別の実施形態において、肥満患者のＢＭＩは２５以上である。別の実施形態において、肥満患者のＢＭＩは、２５ないし３０である。また別の実施形態において、肥満患者のＢＭＩは３０超である。更に別の実施形態において、肥満患者のＢＭＩは４０超である。
【０２３２】
本明細書で用いる場合、「グルコース耐性障害」（ＩＧＴ）という用語は、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験を用いて測定した場合に、２時間後の血糖値が１ｄＬ当たり１４０ないし１９９ｍｇ（７．８ないし１１．０ｍｍｏｌ）と定義される。患者の２時間後血糖値が前記範囲内まで上昇した場合（ただし、この値は、２型真性糖尿病と認められる値よりも低い）、グルコース耐性障害状態にあると考えられる。
【０２３３】
本明細書で用いる場合、「空腹時血糖異常」（ＩＦＧ）という用語は、空腹時血漿グルコース濃度が１００ないし１２５ｍｇ／ｄＬであると定義される（正常な空腹時血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満である）。
【０２３４】
本明細書で用いる場合、「有効量」という用語は、ある病気を患っている患者へ投与する場合に、望ましい治療効果、改善効果、阻害作用または予防効果をもたらすのに有効な、式（Ｉ）の化合物および／または追加の治療薬の量あるいはそれらの組成物の量を指す。本発明の併用療法では、有効量は、個々の各薬剤または組み合わせ全体を指してよく、ここで、投与される全薬剤の量は、全体として有効であるが、前記組み合わせの成分薬剤は個別には有効量で含まれていなくてもよい。
【０２３５】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。
【０２３６】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の、そして鎖中に約１から約２０個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約１２個の炭素原子を含有する。更に好ましいアルキル基は、鎖中に約１から約６個の炭素原子を含有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の低級アルキル基1以上が直鎖アルキル鎖に結合していることを表す。「低級アルキル」とは、鎖中に約１から約６個の炭素原子を有する基を表し、前記鎖は、直鎖または分枝でよい。「アルキル」は、非置換であっても、同一または異なっていてよい1以上の置換基で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ本明細書に記載のものと同様であるかまたは、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルなどがある。分枝鎖低級アルキルの更なる非限定的な例には、−低級アルキル−イソプロピル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、−低級アルキル−ｔ−ブチル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）などがある。
【０２３７】
本明細書で用いる場合、「ハロアルキル」という用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち1以上が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉで独立に置換されたアルキル基を指す。ハロアルキル基の非限定的な例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＨ２ＣＨＣｌ３などがある。
【０２３８】
本明細書で用いる場合、「重水素アルキル（ｄｅｕｔｏｒｉｏａｌｋｙｌまたはｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」という用語は、上記で定義するようなアルキル基であり、アルキル基の水素原子のうち1以上が重水素で独立に置換されたアルキル基を指す。
【０２３９】
「ヘテロアルキル」とは、上記で定義するようなアルキル部分であり１個以上の炭素原子（例えば炭素原子を１個、２個または３個）を1以上のヘテロ原子（同一または異なっていてよい）と置換したアルキル部分、を表し、ここで、前記分子の残部との結合箇所は、ヘテロアルキルラジカルの炭素原子を介している。好適なこのようなヘテロ原子には、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＮＨ−および−Ｎ（アルキル）−が包含される。非限定的な例には、エーテル、チオエーテル、アミン、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどがある。
【０２４０】
「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖または分枝鎖でよく、しかも鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約２から約６個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の1以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを表す。「低級アルケニル」とは、直鎖または分枝鎖でよい鎖中の炭素原子数が約２ないし約６であることを表す。「アルケニル」は、非置換であっても、1以上の置換基（同一または異なっていてよい）で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立に、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。好適なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルなどがある。
【０２４１】
「アルキレン」とは、上記で定義するアルキル基から水素原子を除去して得られる、２官能の基を表す。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンを包含する。アルキレン基の更なる非限定的な例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがある。１実施形態において、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分枝鎖である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル等に付く接尾語の「エン」とは、２価の部分を表し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０２４２】
【化６５】
2013523645.tif 000069
はパラ−フェニレンである。
【０２４３】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖または分枝鎖でよく、そして鎖中に約２から約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を表す。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２から約１２個の炭素原子を有し、更に好ましくは、鎖中に約２から約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、メチル、エチルまたはプロピル等の1以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを表す。「低級アルキニル」とは、直鎖または分枝鎖でよい鎖中の炭素原子が約２から約６個であることを表す。好適なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルなどがある。「アルキニル」は、非置換であっても、1以上の置換基（同一または異なってよい）で置換されてもよく、前記置換基は、それぞれ独立に、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２４４】
「ヘテロアルキニル」とは、上記で定義するようなアルキニル部分であり、１個以上の炭素原子（例えば、炭素原子を１個、２個または３個）を1以上のヘテロ原子（同一または異なってよい）と置換したアルキニル部分を表し、前記分子の残部との結合箇所は、ヘテロアルキニルラジカルの炭素原子を介している。
【０２４５】
「アルケニレン」とは、上記に定義したアルケニル基から水素原子を除去して得られる２官能の基を表す。アルケニレンの非限定的な例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−などがある。
【０２４６】
「アリール」とは、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む、単環式または多環式の芳香環系を表す。アリール基は、1以上の「環系置換基」（同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてよい。好適なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【０２４７】
「ヘテロアリール」とは、約５から約１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、単環式または多環式の芳香環系を表し、ここで、前記環原子のうち1以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、1以上の「環系置換基」（同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてよい。ヘテロアリールの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロアリールの窒素原子を、対応するＮ−オキシドへ酸化してもよい。さらに、「ヘテロアリール」には、上記で定義するようなアリールと縮合した、上記で定義するようなヘテロアリールも包含されてよい。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。「ヘテロアリール」という用語はまた、例えば、テトラヒドロイソキノリルおよびテトラヒドロキノリル等のような、部分的飽和ヘテロアリール部分も指す。親部分への結合とは、利用可能な炭素原子または窒素原子を介して結合してよい。
【０２４８】
「シクロアルキル」とは、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、単環または多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルキル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、1以上の「環系置換基」（同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されてもよい。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。好適な多環式のシクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、２−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。シクロアルキルの更なる非限定的な例には、下記のものなどがある。
【０２４９】
【化６６】
2013523645.tif 000070
などがある。
【０２５０】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、炭素原子数約３ないし約１０の、好ましくは炭素原子数約５ないし約１０の単環または多環式の非芳香環系を表す。好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、1以上の「環系置換基」（同一または異なってよく、上記で定義されている通りである）で置換されていてもよい。好適な単環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどがある。好適な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニレニルがある。
【０２５１】
「ヘテロシクロアルキル」（またはヘテロシクリル）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、飽和単環または飽和多環式の非芳香環系を表し、前記環系中の原子のうち1以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組み合わせである。環系中に含まれる酸素原子および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子がそれぞれ環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基および−Ｎ（Ｔｏｓ）基としてのように保護されていてよく、このような保護もまた、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、1以上の「環系置換基」（同一または異なってよく、そして本明細書に定義されている通りである）で置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化してもよい。すなわち、「オキシド」という用語は、それが本明細書に記載の一般構造中の可変要素の定義で示される場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタムおよびラクトンなどがある。「ヘテロシクリル」はまた、同一炭素原子上の２個の利用可能な水素が＝Ｏに置換された環も包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する）。このような＝Ｏ基は、本明細書では「オキソ」と呼ぶ。このような部分の例は、ピロリジノン（またはピロリドン）：
【０２５２】
【化６７】
2013523645.tif 000071
である。
【０２５３】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）とは、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む、単環式または多環式の非芳香環系を表す［ここで、前記環系中の1以上の原子は炭素以外の元素（例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子）の単独または組み合わせであり、また、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含んでいる。］。環系中に含まれる酸素原子および／または硫黄原子は、隣接していない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニルの語幹名の前につく接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子それぞれが環原子として含まれていることを表している。ヘテロシクレニルは、1以上の環系置換基で置換されてもよく、ここで、前記「環系置換基」は本明細書に定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへ酸化してもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニルおよびジヒドロチオピラニルなどがある。「ヘテロシクレニル」はまた、同一炭素原子上の２個の利用可能な水素が＝Ｏに置換された環も包含する（すなわち、ヘテロシクリルは、環中にカルボニル基を有する環も包含する）。このような部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
【０２５４】
【化６８】
2013523645.tif 000072
である。
【０２５５】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳと隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在しないだけでなく、別のヘテロ原子と隣接する炭素上にもＮ基またはＳ基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、環：
【０２５６】
【化６９】
2013523645.tif 000073
では、２および５で示される炭素にはＯＨが直接結合しない。
【０２５７】
例えば、部分：
【０２５８】
【化７０】
2013523645.tif 000074
等の互変異体もまた、本発明の特定の実施形態では同等と考えられることに留意すべきである。したがって、例えば、本発明の化合物が、下記の基：
【０２５９】
【化７１】
2013523645.tif 000075
を含む場合、
【０２６０】
【化７２】
2013523645.tif 000076
は
【０２６１】
【化７３】
2013523645.tif 000077
と等価である。
【０２６２】
理解すべき点として、本明細書に記載のヘテロ含有官能基、例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールヘテロシクロアルキル（例えば、ベンゾ縮合ヘテロシクロアルキル）では、親部分とは、利用可能な炭素またはヘテロ原子（例えば、窒素原子）を介して結合してよい。
【０２６３】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）とは、本明細書に定義されるような縮合アリールとシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであるもの（「ベンゾ縮合」と呼んでもよい）であり、しかもシクロアルキルが約５から約６個の環原子から構成されているものである。アリールシクロアルキルは、本明細書の記載と同様に置換されてよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例には、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどがある。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２６４】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書で定義されるような縮合アリールとヘテロシクロアルキルから生成される基を表す。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであるもの（「ベンゾ縮合」と呼んでもよい）であり、しかもヘテロシクロアルキルが約５から約６個の環原子から構成されているものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして、置換されても、および／またはオキシドもしくはオキソを含有していてもよい。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【０２６５】
【化７４】
2013523645.tif 000078
などがある。
【０２６６】
親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２６７】
「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合型アリール」、「シクロアルキル縮合型シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合型シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合型ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合型アリール」、「シクロアルケニル縮合型シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合型シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合型アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合型ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」という用語は、前述のアリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基およびヘテロアリール基を組み合わせることで同様に表されることも分かる。任意のこのような基は、置換されていないか、本明細書の記載と同様にして任意の利用可能な位置で1以上の環系置換基で置換されていてもよい。
【０２６８】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール−アルキル−基を表す（ここで、前記アリールおよびアルキルは、前述の通りである）。好ましくは、アラルキルは低級アルキル基を含む。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルなどがある。親部分とは、アルキルを介して結合している。用語「アラルキル」（および類似の用語）は、親部分との結合箇所を示すために「アリールアルキル−」と表記してもよい。
【０２６９】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」および「ヘテロシクロアルケニルアルキル」等は、アルキル基を介して親部分と結合している、本明細書に記載されているようなヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このような基は、直鎖または分枝鎖でよく、置換されていないか、および／または本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。
【０２７０】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」および「アリール縮合シクロアルキルアルキル−」等は、アルキル基を介して親部分と結合している、アリール縮合アリール基およびアリール縮合シクロアルキル基等を表す。好ましい基は、低級アルキル基を含有する。このようなアルキル基は、直鎖または分枝鎖でよく、置換されていないか、および／または本明細書の記載と同様に置換されていてもよい。
【０２７１】
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールとが前述の通りである、アルキル−アリール−基を表す。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含有する。好適なアルキルアリール基の非限定的な例には、トリルがある。親部分とは、アリールを介して結合している。
【０２７２】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子と２から７個の炭素原子とを含む、３員ないし７員の非芳香環を表す。環炭素原子は、環酸素と隣接する置換基がハロ又は酸素原子、窒素原子もしくは硫黄原子を介して環と結合した置換基を含まななければ、置換されてよい。
【０２７３】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルキル部分を表す。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルおよびアダマンチルプロピルなどがある。
【０２７４】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなシクロアルケニル部分を表す。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチルおよびシクロヘキセニルメチルなどがある。
【０２７５】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロアリール部分を表す。好適なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチルおよびキノリニルメチルなどがある。
【０２７６】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクリル部分を表す。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチルおよびピペラジニルメチルなどがある。
【０２７７】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（前記に定義したもの）を介して親コアと結合した、前記で定義されるようなヘテロシクレニル部分を表す。
【０２７８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルとアルキルが前述の通りである、アルキニル−アルキル−基を表す。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル基と低級アルキル基とを含有する。親部分とは、アルキルを介して結合している。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルなどがある。
【０２７９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールとアルキルとが前述の通りである、ヘテロアリール−アルキル−基を表す。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキルを含有する。好適なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルなどがある。親部分とは、アルキルを介して結合している。
【０２８０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記で定義の通りである、ＨＯ−アルキル−基を表す。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルなどがある。
【０２８１】
「シアノアルキル」は、アルキルが前記で定義の通りである、ＮＣ−アルキル−基を表す。好ましいシアノアルキルは、低級アルキルを含有する。好適なシアノアルキル基の非限定的な例には、シアノメチルおよび２−シアノエチルなどがある。
【０２８２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を表し、ここで、前記各基は、前記の通りである。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。好適なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルなどがある。
【０２８３】
「アロイル」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を表す。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好適な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルなどがある。
【０２８４】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が前記の通りである、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を表す。親部分とは、カルボニルを介して結合している。好ましい基の非限定的な例には、ピリドイルなどがある。
【０２８５】
「アルコキシ」は、アルキル基が前記の通りである、アルキル−Ｏ−基を表す。好ましいアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２８６】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義した通りにアルコキシとアルキルに由来する基を表す。親部分とは、アルキルを介して結合している。
【０２８７】
「アリールオキシ」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｏ−基を表す。好適なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２８８】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル−Ｏ−基（アリールアクリル−Ｏ−基）を表す。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシなどがある。親部分とは、エーテル酸素を介して結合している。
【０２８９】
「アリールアルケニル」は、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルケニルが約３から約６個の原子から構成されるものである。アリールアルケニルを、1以上の置換基で置換されていてもよい。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２９０】
「アリールアルキニル」は、本明細書で定義した通りにアリールとアルケニルに由来する基を表す。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、しかもアルキニルが約３から約６個の原子から構成されているものである。アリールアルキニルは、1以上の置換基で置換されていてもよい。親部分とは、非芳香族炭素原子を介して結合している。
【０２９１】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前記の通りである、アルキル−Ｓ−基を表す。好適なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオなどがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。
【０２９２】
「アリールチオ」は、アリール基が前記の通りである、アリール−Ｓ−基を表す。好適なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオなどがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。
【０２９３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前記の通りである、アラルキル−Ｓ−基を表す。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオがある。親部分とは、硫黄を介して結合している。
【０２９４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を表す。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。
【０２９５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を表す。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。
【０２９６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を表す。好適なアラルコキシカルボニルの非限定的な例には、ベンジルオキシカルボニルがある。親部分とは、カルボニルを介して結合している。
【０２９７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を表す。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分とは、スルホニルを介して結合している。
【０２９８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を表す。親部分とは、スルホニルを介して結合している。
【０２９９】
「スピロシクロアルキル」は、同一炭素原子に結合する２個の利用可能な水素原子を置換することで親部分と結合した、単環または多環式シクロアルキル基を表す。スピロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルキル基の非限定的な例には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロヘキシルおよびスピロシクロオクチルなどがある。好適な多環式スピロシクロアルキル基の非限定的な例には、部分：
【０３００】
【化７５】
2013523645.tif 000079
2013523645.tif 000080
などがある。
【０３０１】
「スピロシクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むスピロシクロアルキル基を表す。好ましいスピロシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有する。スピロシクロアルケニルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な単環式スピロシクロアルケニルの非限定的な例には、スピロシクロペンテニル、スピロシクロヘキセニルおよびスピロシクロヘプタ−１，３−ジエニルなどがある。好適な多環式スピロシクロアルケニル基の非限定的な例には、
【０３０２】
【化７６】
2013523645.tif 000081
などがある。
【０３０３】
「スピロヘテロシクロアルキル」は、同一炭素原子に結合する２個の利用可能な水素原子を置換することで親部分と結合した、単環または多環式ヘテロシクロアルキル基（その酸化物を含む）を表す。スピロヘテロシクロアルキルは、本明細書の記載と同様にして置換されていてもよい。好適な多環式スピロヘテロシクロアルキルの非限定的な例には、
【０３０４】
【化７７】
2013523645.tif 000082
2013523645.tif 000083
などがある。
【０３０５】
「スピロヘテロシクロアルケニル」（または「スピロヘテロシクレニル」）は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むスピロヘテロシクロアルキル基を表す。好ましい多環式スピロヘテロシクロアルケニルの非限定的な例には、
【０３０６】
【化７８】
2013523645.tif 000084
などがある。
【０３０７】
「置換される」という用語は、通常の指定原子の標準原子価を超過することなく、しかも置換によって安定な化合物が得られるのであれば、指定原子上の1以上の水素を、提示された群から選択されたもので置換することを表す。置換基および／または可変要素の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が得られる場合に限り、許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度まで単離して有効な治療薬へと製剤するのに耐えるほど十分な強さを持つ化合物を表す。
【０３０８】
「置換されてよい」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【０３０９】
シクロアルキルアルキル部分、ヘテロシクロアルキルアルキル部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリールアルキル部分、アリール縮合シクロアルキル部分等での置換には、前記基の任意の環部分および／またはアルキル部分での置換が含まれる。
【０３１０】
一つの基の中に可変要素が２回以上現れる（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２中のＲ８）かまたは式（Ｉ）のように本明細書中の構造の中に可変要素が２回以上現れる場合、これら可変要素は同一であっても異なっていてもよい。
【０３１１】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」という用語は、まとめてまたは個別に、本明細書に記載の一般式、例えば、式（Ａ）、式（Ｉ）、式（ＩＩ−Ａ）、式（ＩＩ−Ｂ）、式（ＩＩ−Ｂ１）、式（ＩＩ−Ｂ２）、式（ＩＩ−Ｂ３）、式（ＩＩ−Ｂ４）、式（ＩＩ−Ｂ５）、式（ＩＩ−Ｃ）、式（ＩＩ−Ｃ１）、式（ＩＩ−Ｃ２）、式（ＩＩ−Ｃ３）、式（ＩＩ−Ｃ４）、式（ＩＩ−Ｃ５）、式（ＩＩ−Ｄ）、式（ＩＩ−Ｄ１）、式（ＩＩ−Ｄ２）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）および式（ＶＩ）ならびにこれらの実施例に包含される任意の化合物を指す。
【０３１２】
別途定義していない限り、化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関する「1以上」および「少なくとも１つ」という句は、化学的に可能な数と同数の部分があってよいことを表し、このような部分の最大数判定法は、当業者には周知である。「本発明の（例えば、式（Ｉ）の）少なくとも１つの化合物」の使用を含む、組成物および方法に関しては、１種ないし３種の本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）を同時に、好ましくは一度に投与してよい。
【０３１３】
本発明の化合物は、1以上の環系置換基を有する環を1以上含んでいてよい。「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素と置換する、芳香環系または非芳香環系に結合した置換基を表す。環系置換基は、同一または異なってよく、それぞれが本明細書の記載と同様のものであるかまたは、それぞれ独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−およびＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同一または異なってよく、そして水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群より独立に選択される。さらに「環系置換基」は、環系上の隣接する２個の炭素原子と結合した２個の利用可能な水素（各炭素上にＨが１個）を同時に置換する、単一部分も表してよい。このような部分の例は、ヘテロアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、ヘテロシクロアルキル環およびヘテロシクロアルケニル環等の環である。更なる非限定的な例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などがあり、例えば、部分：
【０３１４】
【化７９】
2013523645.tif 000085
等を形成する。  本明細書で用いる場合、「組成物」という用語には、指定された量の特定成分を含む生成物だけでなく、指定された量の特定成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物をも包含されるものとする。
【０３１５】
結合としての線−−−は、一般に、例えば（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む、可能性のある異性体の混合物またはどちらか一方を表す。例えば、
【０３１６】
【化８０】
2013523645.tif 000086
は、
【０３１７】
【化８１】
2013523645.tif 000087
を２つとも包含することを指す。構造：
【０３１８】
【化８２】
2013523645.tif 000088
では、
【０３１９】
【化８３】
2013523645.tif 000089
が示唆される。したがって、構造：
【０３２０】
【化８４】
2013523645.tif 000090
は、
【０３２１】
【化８５】
2013523645.tif 000091
と等価である。同様に、また、更なる非限定的な例として、−Ｌ１−が
【０３２２】
【化８６】
2013523645.tif 000092
である場合、
【０３２３】
【化８７】
2013523645.tif 000093
が示唆される。したがって、
【０３２４】
【化８８】
2013523645.tif 000094
は、
【０３２５】
【化８９】
2013523645.tif 000095
と等価である。
【０３２６】
本明細書で用いる場合、波線：
【０３２７】
【化９０】
2013523645.tif 000096
は、化合物の残部との結合箇所を表す。例えば、次の構造式：
【０３２８】
【化９１】
2013523645.tif 000097
中の波線はそれぞれ、本明細書に記載するように、コア構造との結合箇所を表している。
【０３２９】
例えば、
【０３３０】
【化９２】
2013523645.tif 000098
のように、環系に引き込まれた線は、表示された線（結合）が、置換可能な任意の環炭素原子と結合し得ることを表している。
【０３３１】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルまたは本明細書に記載のその他の環、例えば、
【０３３２】
【化９３】
2013523645.tif 000099
中の、環炭素と二重結合している酸素原子と定義される。
【０３３３】
本明細書において、環系内に複数の酸素原子および／または複数の硫黄原子が存在する場合、前記環系内に含まれる酸素および／または硫黄が隣接していることはない。
【０３３４】
留意すべき点として、本発明の化合物に関し、炭素原子は、全ての原子価要件を満たすのであれば、１から３個のケイ素原子で置換してよい。
【０３３５】
当業者には周知のように、特定の原子から描き出された結合であって、当該結合の末端に部分が描かれていないものは、別途規定がない限り、前記原子との結合によって結び付いたメチル基を表す。例えば、
【０３３６】
【化９４】
2013523645.tif 000100
は、
【０３３７】
【化９５】
2013523645.tif 000101
を表す。
【０３３８】
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離精製された形態の」とは、合成プロセス（例えば、反応混合物から）、天然源またはこれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的な状態を指す。したがって、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離精製された形態の」とは、本明細書に記載のまたは当業者に周知の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィーおよび再結晶等）から得た後の前記化合物の、本明細書に記載のまたは当業者に周知の標準的な分析技術で特性評価できるほど十分な純度での、物理的な状態を指す。
【０３３９】
本明細書の本文、図式、実施例および表中の、未充足の原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、原子価を満たすのに十分な数の水素原子を有していると推定されることにも留意すべきである。
【０３４０】
化合物中の官能基が「保護された」と表現されている場合、これは、前記官能基が、当該化合物の反応中に保護部分で望ましくない副反応が生じないように、修飾された形態にあることを表す。好適な保護基は、当業者に認識されており、ならびに、例えばＴ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の標準的なテキストを参照することでも認識されるであろう。
【０３４１】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、指定された量の特定成分を含む生成物ならびに、指定された量の特定成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物をも包含するものとする。
【０３４２】
本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた意図する。プロドラッグについては、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換して本発明の化合物または前記化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が得られる、化合物（例えば、薬物前駆体）を表す。変換は、例えば、血液中での加水分解のように、様々な機序で（例えば、代謝過程または化学的なプロセスで）発生してよい。プロドラッグの使用については、Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，″  Ｖｏｌ．  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ  Ａｍｅｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｓｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
【０３４３】
例えば、本発明の化合物、または前記化合物の医薬として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、次の基で酸基の水素原子を置換することによって形成されるエステルを含んでいてよく：例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、炭素原子数４ないし９の１−（アルカノイルオキシ）エチル、炭素原子数約５ないし１０の１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、炭素原子数３ないし６のアルコキシカルボニルオキシメチル、炭素原子数約４ないし７の１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数約５ないし８の１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、炭素原子数約３ないし９のＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、炭素原子数約４ないし１０の１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ならびにピペリジノ、ピロリジノまたはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等である。
【０３４４】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、次の基で置換することによって形成されてもよく：例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル［ここで、α−アミノアシル基は、それぞれ独立に、天然起源Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル［ヘミアセタール型炭水化物のヒドロキシル基を除去することで得られるラジカル等］から選択される。
【０３４５】
本発明の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、次の基で置換することによって形成してもよく：例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル［式中、ＲおよびＲ′は、それぞれ独立に、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは非天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１［式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３［式中、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、そしてＹ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、および−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５［式中、Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、そしてＹ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピぺリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］等である。
【０３４６】
Ｚが−（Ｃ（Ｒ１１）２−（ＣＲ１２Ｒ１３））ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルおよび−（Ｃ（Ｒ１１）２−（ＣＲ１４）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルから選択されるもの等のエステル部分である、本発明の化合物もまた、プロドラッグを形成すると予想される。
【０３４７】
本発明の1以上の化合物は、非溶媒和形態ならびに水およびエタノール等の医薬として許容される溶媒との溶媒和形態で存在してよく、また、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の双方を包含するものとする。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と1以上の溶媒分子との物理的会合を表す。この物理的会合には、水素結合を含むさまざまな程度のイオン結合および共有結合が包含される。ある種の例では、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に取り込まれ単離可能となる。「溶媒和物」には、溶液状態と単離可能な溶媒和物の双方が包含される。好適な溶媒和物の非限定的な例には、エタノラートおよびメタノラートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０３４８】
本発明の1以上の化合物を、溶媒和物へ変換してもよい。溶媒和物の製造は、一般に知られている。すなわち、例えば、Ｍ．  Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，  ９３（３），  ６０１−６１１（２００４）には、抗真菌剤フルコナゾールの酢酸エチルおよび水からの溶媒和物の製造法も記載されている。溶媒和物、半溶媒和物および水和物等の同様の製造法については、Ｅ．  Ｃ．  ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，  ５（１），  ａｒｔｉｃｌｅ  １２  （２００４）およびＡ．  Ｌ．  Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  ６０３−６０４  （２００１）にも記載されている。一般的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、望ましい量の所望の溶媒（有機物もしくは水またはこれらの混合物）に室温よりも高い温度で溶解するステップと、結晶が形成するのに十分な速度で前記溶液を冷却する（その後、前記結晶を標準的な方法で分離する）ステップと、を含む。例えば、赤外分光法等の分析技術によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０３４９】
「有効量」または「治療有効量」とは、前記疾病の阻害に有効であり、また、それ故に所望の治療効果、改善効果、阻害作用または予防効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を説明することを意図している。
【０３５０】
本発明の化合物は、塩を形成してもよく、この塩もまた、本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物への言及は、別途記載がない限り、その塩への言及も包含すると考えられる。本明細書で用いる場合、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を表す。さらに、本発明の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールを包含するが、これらに限定されない）と酸性部分（例えば、カルボン酸を包含するが、これに限定されない）の双方を含有する場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてよく、これもまた、本明細書で用いられる用語「塩」の範囲に含まれる。医薬として許容される（すなわち、非毒性で、生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物をある量（例えば、当量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成されてよい。
【０３５１】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）等を包含する。さらに、塩基性医薬品から医薬として有用な塩を形成するのに一般に適していると考えられる酸については、例えば、Ｐ．  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  （ｅｄｓ．）  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．  （２００２）  Ｚｕｒｉｃｈ：  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；  Ｓ．  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １−１９；  Ｐ．  Ｇｏｕｌｄ，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１−２１７；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６），  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ  （Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．、当局ウェブサイトで）にも記載されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み込む。
【０３５２】
代表的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を含む塩（例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびｔ−ブチルアミン）およびアミノ酸を含む塩（例えば、アルギニンおよびリジン等）を包含する。塩基性窒素含有基は、次の薬剤で四級化してもよく：例えば、低級アルキルハロゲン化物等の薬剤（例えば、メチル、エチルおよび塩化ブチル、臭化物ならびにヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチル硫酸）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよび塩化ステアリル、臭化物ならびにヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミド）等がある。
【０３５３】
このような酸性塩および塩基性塩はいずれも、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であるものとし、また、前記酸性塩および塩基性塩はいずれも、本発明の目的のための対応する化合物の遊離形態と同等であるとも考えられる。
【０３５４】
本発明の化合物の医薬として許容されるエステルには、次の種類が包含され：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル類［ここで、前記エステル分類のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、フェニルであって、これはハロゲン、Ｃ１−４アルキルもしくはＣ１−４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよい）から選択される］；（２）スルホン酸エステル類、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル類（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステル類；および（５）モノ−、ジ−またはトリ−リン酸エステル類。リン酸エステル類は更に、例えば、Ｃ１−２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールでエステル化してもよい。
【０３５５】
本発明の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物、そのエステルおよびそのプロドラッグは、これらの互変異体の形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在してもよい。このような互変異体の形態も、本発明の一部であることが意図される。
【０３５６】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含んでいてよく、そのため、様々な立体異性体の形態で存在してもよい。本発明の化合物の立体異性体およびその混合物（ラセミ混合物を含む）はいずれも、本発明の一部を成すものとする。さらに本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体も包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型とトランス型の双方ならびにこれらの混合物もまた、本発明の範囲に含まれる。
【０３５７】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等の当業者に周知の方法によって、それらの個々のジアステレオマーに分離してもよい。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を適切な光学活性物質（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ′ｓ）酸クロライド等のキラル補助物質）との反応によってジアステレオマー混合物へと変換し、ジアステレオマーを分離して、ジアステレオマーをそれぞれ対応する純粋なエナンチオマーへと変換（例えば、加水分解）することにより、分離してもよい。本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、これも本発明の一部と考えられる。エナンチオマーもまた、キラルＨＰＬＣカラムを用いて分離してもよい。
【０３５８】
本発明の化合物は、様々な互変異体として存在してもよく、そして、このような互変異体も全て本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型もまた、本発明に包含される。
【０３５９】
本発明の化合物の立体異性体（例えば、幾何異性体および光学異性体等）（当該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの立体異性体ならびに前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルの立体異性体も含む）であって、例えば、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものでは、エナンチオマー（不斉炭素が無くても存在し得るもの）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマーを含めて全て、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジル等）と同様に、本発明の範囲に含まれると考えられる。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス型およびトランス型の双方ならびにこれらの混合物も本発明の範囲に含まれる。例えば、前記化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も全て、本発明に包含される。）
更なる非限定的な例として、式（ＩＩ−ｂ）に示される一般構造を有する本発明の化合物がある。
【０３６０】
１実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ−ｂ）：
【０３６１】
【化９６】
2013523645.tif 000102
で示される一般構造を有し、式：
【０３６２】
【化９７】
2013523645.tif 000103
の化合物を包含する。
【０３６３】
本発明の化合物の立体異性体はそれぞれ、例えば、他の異性体を実質上含んでいなくてもよく、あるいは例えばラセミ体のように、他の立体異性体全てとまたは他の選択された立体異性体と混ざっていてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告で定義されているＳ構造またはＲ構造であってよい。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」および「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されるものとする。
【０３６４】
本発明は、更に、1以上の原子を、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換しているということ以外は、本明細書で列挙したものと同一の、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に含まれてよい同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素それぞれの同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを包含する。
【０３６５】
特定の同位体標識した本発明の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの）は、化合物および／または基質の組織分布試験において有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの製造の容易さおよび検出性から、特に好ましい。さらには、重水素（すなわち、２Ｈ）等の、より重い同位体で置換することで、より優れた代謝的安定性（例えば、生体内半減期の増加または必要用量の低減）に起因した特定の治療上の利点が得られる場合もあり、そのため、一部の環境で好ましいこともある。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、以下の図式および／または実施例に開示するものと類似の手順に従い、非同位体標識試薬を好適な同位体標識試薬と置き換えることによって製造してよい。このような化合物は、本発明の化合物の範囲に含まれる。重水素化物の非限定的な例には、本明細書に記載しており、実施例１．３６９、１．３７１、１．３７１、１．３７２および１．３１２などがある。
【０３６６】
本発明の化合物の多形体ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグも、本発明に包含するものとする。
【０３６７】
実験例
実験例で用いた略語には、次のものがあり得る。
【０３６８】
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
Ａｑ：水溶液
Ｂｎ：ベンジル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＣ２Ｏ：ＢＯＣ無水物
Ｂｕ：ブチル
Ｃ（または℃）：摂氏
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５，４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ：１，１′−（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＩ：電気イオン化
Ｅｑ：当量
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
ｈｒ：時間
１Ｈ：プロトン
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＴＳ：パラ−トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨも参照）
ＨＯＴＳ・Ｈ２Ｏ：パラ−トルエンスルホン酸水和物（ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏも参照）
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール、２−プロパノール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ：メチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ（またはｍｌ）：ミリリットル
ｍｏｌ  ｓｉｅｖｅｓ：モレキュラーシーブス
Ｎ：規定度
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリドン
ＯＮ：終夜
ＰＴＬＣ：分取薄層クロマトグラフィー
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｐｙｒ：ピリジン
Ｑｕａｎｔ：定量的
ＲＴまたはｒｔ：室温
ｓａｔ（またはｓａｔ．もしくはｓａｔ′ｄ．）：飽和
ＳＦＣ：超臨界液体クロマトグラフィー
ｓｇｃ：シリカゲル６０クロマトグラフィー
ＳｉＯ２：シリカゲル
ｔＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トルエンスルホニル
ＴｓＯＨ：パラ−トルエンスルホン酸
ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ：パラ−トルエンスルホン酸水和物。
【０３６９】
実験の概説
別段の断りがない限り、全ての反応は、磁気撹拌する。
【０３７０】
別段の断りがない限り、以降に記載の実験で酢酸エチル、ヘキサン、ジクロロメタン、２−プロパノールおよびメタノールを用いる場合、それらはフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）製オプティマ（Ｏｐｔｉｍａ）グレードの溶媒である。
【０３７１】
別段の断りがない限り、以降に記載の実験でジエチルエーテルを用いる場合、それは、フィッシャーＡＣＳ（Ｆｉｓｈｅｒ  ＡＣＳ）認定材料であり、また、ＢＨＴで安定化処理している。
【０３７２】
別段の断りがない限り、「乾固するまで濃縮する」とは、ロータリーエバポレータを用いて溶液または混合物から溶媒を蒸発させることをいう。
【０３７３】
別段の断りがない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、イスコ（ＩＳＣＯ）製、アナロジクス（ａｎａｌｏｇｉｘ）製またはバイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製の自動クロマトグラフィーシステムにおいて、カラムとして市販のカートリッジを用いて行う。カラムは、イスコ、アナロジクス、バイオテージ、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）またはスペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）から入手してよく、そして通常は、固定相としてシリカゲルを充填する。
【０３７４】
マイクロ波化学処理は、バイオテージ製マイクロウェーブオーブン内の、密封したガラス管中で行う。
【０３７５】
一般合成図式
この種のスピロ複素環に関する一般的な手法を図式１に示す。Ｂｏｃ−アミノ酸ｉを、適切に置換されたアミンｉｉと標準的な条件を用いてカップリングすることで、アミドｉｉｉが得られる。ｉｉｉのＢＯＣ基を酸性条件下で除去し、アミノ−アミドｉｖが得られる。アミノ−アミドｉｖをケトンｖと反応させて、ｖｉ等のスピロ−アミノアミドが得られる［例えば、マイクロ波介在−Ｆｅｌｉｕ，  Ｌ，  Ｆｏｎｔ，  Ｄ．，  Ｓｏｌｅｙ，  Ｒ．，  Ｔａｉｌｈａｄｅｓ，  Ｊ．，  Ｍａｒｔｉｎｅｚ，  Ｊ．，  Ａｍｂｌａｒｄ，  Ｍ．  ＡＲＫＩＶＯＣ  ２００７，  ６５；  ｔｈｅｒｍａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ−Ｇｏｍｅｓ，  Ｐ．，  Ａｒａｕｊｏ，  Ｍ．Ｊ．，  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｓ，  Ｍ．，  Ｖａｌｅ，  Ｎ．，  Ａｚｅｖｅｄｏ，  Ｚ．，  Ｈｅｙ，  Ｊ．，  Ｃｈａｎｂｅｌ，  Ｐ．，  Ｍｏｒａｉｓ，  Ｊ．，  Ｍｏｒｅｉｒａ，  Ｒ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，  ６０，  ５５５１およびＣｈｅｎｇ，  Ｓ．，  Ｗｕ，  Ｈ．，  Ｈｕ．  Ｘ．  Ｓｙｎ．  Ｃｏｍｍ．  ２００７，  ３７，  ２９７］；ＴｓＯＨ介在環化は本明細書に記載されている。アミノ中間体、例えばｖｉを、スピロ−イミダゾロン中間体ｖｉｉへ酸化してもよい［例えば、Ｄｅａｎ，  Ａ．Ｗ．，  Ｐｏｒｔｅｒ，  Ｒ．Ａ．、ＷＯ  ２００７０１４７６２］。ｖｉｉのエステルを加水分解することで、酸ｖｉｉｉが得られる。酸を、標準的なプロトコルを用いてアミンとカップリングすると、ｘ等のアミドが得られる。当業者は、アミドを生成するために多数のカップリング条件があることを認識するであろう。
【０３７６】
図式Ｉ
【０３７７】
【化９８】
2013523645.tif 000104
ＨＮ（Ｒ３）Ｚが、付加保護された酸部分を含むアミンである（例えば、それぞれ、Ｒ３がＨでり、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２ｔｅｒｔ−ブチル（ｘａ）であるか、またはＲ３がＨであり、Ｚが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ（ｘｂ）である）場合、前記部分を標準的な条件を用いて脱保護することで、酸類似体ｘｉが得られる。
【０３７８】
図式ＩＩ
【０３７９】
【化９９】
2013523645.tif 000105
ＨＮ（Ｒ３）Ｚが、５−アミノテトラゾールである場合、酸ｖｉｉｉは、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いてｘｃ等のアミノ−テトラゾール末端化合物を得る。
【０３８０】
図式ＩＩＩ
【０３８１】
【化１００】
2013523645.tif 000106
式ｘｄのテトラゾール末端化合物の生成もまた、当業者には既知である。酸ｖｉｉとシアノ置換アミンとのカップリングによって、ｘｉｉ型のシアノ−アミドが得られる。ｘｉｉのシアノ基を、アルキルアミン塩酸塩の存在下でアジ化ナトリウムを含む様々な試薬と反応させると、化合物ｘｄが得られる。
【０３８２】
図式ＩＶ
【０３８３】
【化１０１】
2013523645.tif 000107
あるいは、当業者は、テトラゾール類似体ｘｄを生成するために、図式Ｖに示す反応を利用してもよい。酸ｖｉｉｉとアミノテトラゾールとのカップリング反応により、当業者に既知の標準的なアミド結合カップリング手順を用いて化合物ｘｄが得られる。
【０３８４】
図式Ｖ
【０３８５】
【化１０２】
2013523645.tif 000108
エナンチオマー豊富のアミンｘｖｉｉおよびｘｉｖに関する一般的な手法を図式ＶＩに示す。この手法は、当業者にはよく知られており、多数の実例が文献に記載されている［例えば、Ｃｏｇａｎ，  Ｄ．Ａ．；  Ｌｉｕ，  Ｇ．；  Ｅｌｌｍａｎ，  Ｊ．Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，  ５５，  ８８８３−８９０４を参照する］。スルフィンアミドｘｉｉｉとアルデヒドｘｉｖとの縮合によって、イミンｘｖが得られる。有機金属反応試薬（例えば、グリニャール試薬：Ｒ５ＡＭｇＢｒ）をイミンｘｖに加えると、スルフィンアミド類ｘｖｉおよびｘｖｉｉのジオステレオマー混合物が得られる。これらジオステレオマー類は、当業者に既知の結晶化法またはキラルＨＰＬＣ法で精製してもよい。純粋なジアステレオマー類ｘｖｉおよびｘｖｉｉを塩酸で処理することで、エナンチオマーを多く含むアミン塩酸塩ｘｖｉｉｉおよびｘｉｘがそれぞれ得られる。
【０３８６】
図式ＶＩ
【０３８７】
【化１０３】
2013523645.tif 000109
エナンチオマー豊富の前記種のアミン塩酸塩に対する関連手法を、図式ＶＩＩに示す。スルフィンアミドｘｉｉｉとｘｘ等のケトンとの縮合によって、イミンｘｘｉが得られる。イミンを、様々な還元剤で還元すると［Ｔａｎｕｗｉｄｊａｊａ，  Ｊ．；  Ｐｅｌｔｉｅｒ，  Ｈ．Ｍ．；  Ｅｉｌｍａｎ，  Ｊ．Ａ．  Ｊ，  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ  ２００７，  ７２，  ６２６を参照のこと］、ｘｖｉおよびｘｖｉｉ等のスルフィンアミドが得られる。前述と同様に、これらを塩酸で処理することで、エナンチオマー豊富のアミン塩酸塩ｘｖｉｉｉおよびｘｉｘが得られる。
【０３８８】
図式ＶＩＩ
【０３８９】
【化１０４】
2013523645.tif 000110
Ｎ−ＢＯＣグリシンｘｘｉｉは、前述の手順を利用してｘｘｖｉ等の複素環へと処理してよい。前記複素環をｍ−ＣＰＢＡで処理すると、ヒドロキシ中間体ｘｘｖｉｉが得られる。ヒドロキシ中間体ｘｘｖｉｉは、対応するトリフレート中間体ｘｘｖｉｉｉへと変換してよい。トリフレート中間体ｘｘｖｉｉｉは、当業者に既知の標準的なパラジウム触媒化学を利用して、アリール化類似体ｘｘｉｘへと変換してよい。アリール化中間体ｘｘｉｘから所望の化合物への更なる変換については、上述している。
【０３９０】
図式ＶＩＩＩ
【０３９１】
【化１０５】
2013523645.tif 000111
Ｂｏｃ−グリシンｘｘｉｉは、ｘｘｖ型のスピロ−アミド類へ変換してよい。これらをｍ−ＣＰＢＡで処理すると、ｘｘｘｉｉ等の酸化複素環が得られる。ｘｘｘｉｉ等の複素環をＢｒ２ＰＰｈ３で処理すると、ｘｘｘｉｉｉ型の臭化物類似体が得られる。これら中間体を様々な有機金属試薬と反応させると、ｘｘｉｘ等のアリール化中間体が得られる。前述と同様にして、これら中間体を、標準的な手法を利用して所望の化合物ｘｘｘｉへと処理してよい。
【０３９２】
図式ＶＩＸ
【０３９３】
【化１０６】
2013523645.tif 000112
手順／実施例
図式Ａ
【０３９４】
【化１０７】
2013523645.tif 000113
段階１
【０３９５】
【化１０８】
2013523645.tif 000114
ラセミ体２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸（１．６４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−メチル４−（１−アミノエチル）ベンゾアート塩酸塩（１．０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．６６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２．４ｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし６０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アミド２．２ｇ（１００％）が白色固体として得られた。
【０３９６】
段階２
【０３９７】
【化１０９】
2013523645.tif 000115
段階１で得た生成物（２．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、室温でＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭと１ＮのＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、アミン１．６ｇ（９４％）が無色の油として得られた。
【０３９８】
段階３
【０３９９】
【化１１０】
2013523645.tif 000116
段階２で得た生成物（８９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（７１９ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（９００ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６５ｍＬ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶解した。この混合液をマイクロ波加熱した（１３０℃、２時間）。混合液を濾過して、溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）（登録商標）製、ヘキサン中０ないし３５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、スピロ−アミン５７０ｍｇ（４８％）が無色の油として得られた。
【０４００】
段階４
【０４０１】
【化１１１】
2013523645.tif 000117
段階３で得た生成物（５７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１９６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を室温で５時間撹拌した後、溶液を１０％ＮａＨＳＯ３水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、イミダゾロン５００ｍｇ（８８％）が無色の油として得られた。
【０４０２】
段階５
【０４０３】
【化１１２】
2013523645.tif 000118
段階４で得た生成物（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ（１／１／１、合計９０ｍＬ）に溶解し、この溶液を６５℃で５時間加熱した。溶液を冷却し、室温で１６時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと１Ｍの塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間撹拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸４８５ｍｇ（定量的）が白色固体として得られた。
【０４０４】
段階６
【０４０５】
【化１１３】
2013523645.tif 000119
段階５で得た生成物（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３１１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２ｍＬ）およびβ−アラニン、ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１０９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２／１、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１７０ｍｇ（６７％）が無色の油として得られた。
【０４０６】
段階７
【０４０７】
【化１１４】
2013523645.tif 000120
段階６で得た生成物（１７０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を室温で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮し、高真空乾燥することで、実施例１．１の１３２ｍｇ（８５％）がオフホワイトの固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．４分）；（ＭＨ）＋５７２。ＨＲＭＳによるＣ３０Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ３ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値：５９４．１９０２；実測値５９４．１９２６。
【０４０８】
図式Ｂ
【０４０９】
【化１１５】
2013523645.tif 000121
段階１
【０４１０】
【化１１６】
2013523645.tif 000122
（Ｓ）−Ｂｏｃ−ホモ−フェニルアラニン（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（６．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（５．６ｍＬ）およびメチル４−（アミノメチル）ベンゾアート塩酸塩（２．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を図式Ａの段階１に記載した手順に従って反応させることで、アミド４．５ｇ（９８％）が無色の泡状物として得られた。
【０４１１】
段階２
【０４１２】
【化１１７】
2013523645.tif 000123
段階１で得た生成物（４．５３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ２０ｍＬを、図式Ａの段階２に記載した手順に従って反応させることで、アミン３．２５ｇ（９３％）が白色固体として得られた。
【０４１３】
段階３
【０４１４】
【化１１８】
2013523645.tif 000124
段階２で得た生成物（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（２．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（２．５ｇ）およびＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ）を、図式Ａの段階３に記載した手順に従って反応させることで、スピロ−アミン３．３ｇ（９４％）が白色固体として得られた。
【０４１５】
段階４
【０４１６】
【化１１９】
2013523645.tif 000125
段階３で得た生成物（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチル次亜塩素酸塩（０．２ｍＬ）を加えて、この溶液を室温まで加温した。この溶液を室温で３０分間撹拌した後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３００ｍｇ）を加えた。得られた混合液を室温で２時間撹拌した。混合液をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、混ぜ合わせた有機層を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし１５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、イミダゾロン３１０ｍｇ（５６％）が無色の油として得られた。
【０４１７】
段階５
【０４１８】
【化１２０】
2013523645.tif 000126
段階４で得た生成物（３１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、図式Ａの段階５に記載した手順に従って反応させることで、酸３００ｍｇ（定量値）が黄色固体として得られた。
【０４１９】
段階６
【０４２０】
【化１２１】
2013523645.tif 000127
段階５で得た生成物（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、図式Ａの段階６に記載した手順に従って反応させることで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル３００ｍｇ（７８％）が無色の油として得られた。
【０４２１】
段階７
【０４２２】
【化１２２】
2013523645.tif 000128
段階６で得た生成物（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、図式Ａの段階７に記載した手順に従って反応させることで、実施例１．２の８７ｍｇ（３２％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（４．９分）；（ＭＨ）＋５１６。
【０４２３】
図式Ｃ
【０４２４】
【化１２３】
2013523645.tif 000129
図式Ｃ中の安息香酸は、図式Ａ（段階１ないし５）に記載した手順に従って、アミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造した。安息香酸（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）およびアミノテトラゾール水和物（２０ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、全てが溶解するまで８０℃に加熱した。溶液を室温で撹拌した（１８時間）。生成された固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄することで、実施例１．３の２４ｍｇ（３３％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．０分）；（ＭＨ）＋５５４。ＨＲＭＳによるＣ２７Ｈ２９Ｃｌ２Ｎ３ＮａＯ２（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値５７６．１６５８；実測値５７６．１６４２。
【０４２５】
図式Ｄ
【０４２６】
【化１２４】
2013523645.tif 000130
段階１
【０４２７】
【化１２５】
2013523645.tif 000131
安息香酸（図式Ａ、段階５からの生成物；１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（１１３ｍｇ）に次いで、ＤＭＦ２滴を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。塩化オキサリル（１１３ｍｇ）を更に加え、そして室温で更に３０分後、溶液を濃縮した。酸クロライドはそのまま次の段階で使用した。
【０４２８】
段階２
【０４２９】
【化１２６】
2013523645.tif 000132
段階１で得た酸クロライドとＥｔ３Ｎ（１００ｍｇ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、この溶液にアミノテトラゾール水和物（３０ｍｇ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１６％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、実施例１．４の８１ｍｇ（４８％）が白色固体として得られた。ＬＣ／ＭＳ保持時間（６．２分）；（ＭＨ）＋５６８。
【０４３０】
図式Ｅ
【０４３１】
【化１２７】
2013523645.tif 000133
段階１
【０４３２】
【化１２８】
2013523645.tif 000134
図式Ｅ中の安息香酸は、図式Ａ（段階１ないし５）に記載した手順に従って、必要なアミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造した。安息香酸（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁した。塩化オキサリル（０．１ｍＬ）に次いで、ＤＭＦ  ３ないし４滴を加えた。溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶液を濃縮した。粗酸クロライドは、これ以上精製せずに使用した。
【０４３３】
段階２
【０４３４】
【化１２９】
2013523645.tif 000135
段階１で得た酸クロライドを、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で２時間撹拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし３５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９４ｍｇ（７７％）が無色の泡状物として得られた。
【０４３５】
段階３
【０４３６】
【化１３０】
2013523645.tif 000136
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）は、図式Ａの段階７に記載した手順に従って反応させることで、実施例１．５の１２４ｍｇ（７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ保持時間（５．８分）；（ＭＨ）＋５４４。
【０４３７】
図式Ｆ
【０４３８】
【化１３１】
2013523645.tif 000137
４−（２−アミノエチル）安息香酸塩酸塩（２０ｇ、９９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍ塩酸（２０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解して、８５℃で２４時間加熱した。この溶液を、固体が沈殿するまで室温で冷却した。固体を回収した。母液を濃縮することで固体が得られ、これをＥｔ２Ｏで洗浄した。これら２回の回収物をあわせて、メチルエステル塩酸塩２０ｇ（９４％）が白色固体として得られた。
【０４３９】
図式Ｇ
【０４４０】
【化１３２】
2013523645.tif 000138
４−（２−アミノエトキシ）安息香酸塩酸塩（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７５ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ塩酸に溶解した。この溶液を、７０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、黄色固体を得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０４４１】
図式Ｈ
【０４４２】
【化１３３】
2013523645.tif 000139
段階１
【０４４３】
【化１３４】
2013523645.tif 000140
Ｄ，Ｌ−イソセリン（１ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｎ塩酸の溶液を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で、８０℃の油浴中、３時間加熱した。次に、反応混合液を冷却して、蒸発して、所望のメチルエステル塩酸塩を油として得て、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０４４４】
段階２
【０４４５】
【化１３５】
2013523645.tif 000141
段階１で製造したメチルエステル（６２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、図式Ａ段階１ないし５で製造した安息香酸（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（２０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｍ、４当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、室温で１６時間撹拌した。その後、反応を、ＥｔＯＡｃおよび塩酸水溶液で希釈した食塩水に分配した。水層を捨ててから、有機層を、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、そして再度食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発すると、粗残渣が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出ヘキサン中１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、所望の生成物（１８８ｍｇ、７８％）をジアステレオマーの１：１混合物として得た。
【０４４６】
段階３
【０４４７】
【化１３６】
2013523645.tif 000142
段階２で得たカップリング生成物（１８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を、２ＭＬｉＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１０当量）で処理し、室温で撹拌した。反応（２時間）終了後、反応をジオキサン中の４Ｎ塩酸で酸性化して、蒸発させた。白色固体を、ギ酸を０．１％含有する水に懸濁して、室温で１６時間撹拌した。懸濁液をポリプロピレンチューブに移して遠心分離し、液体をデカントした。その後、固体を、ギ酸を０．１％含有する水に再度懸濁して、遠心分離して、再度デカントした。湿潤固体をＴＨＦに溶解させた後、丸底フラスコに移して真空で濃縮することで、実施例１．６が白色泡状物として得られた（１１１ｍｇ、６１％）。
【０４４８】
図式Ｉ
【０４４９】
【化１３７】
2013523645.tif 000143
段階１
【０４５０】
【化１３８】
2013523645.tif 000144
アミン（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣアミノ酸（１．１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと１ＮＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、ＢＯＣ保護されたペプチド１．６ｇ（７９％）を油として得た。
【０４５１】
段階２
【０４５２】
【化１３９】
2013523645.tif 000145
Ｂｏｃ保護されたペプチド（１．６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３ｍｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１ＮＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミノ−ペプチド（１．３ｇ、定量値）は、これ以上精製せずに使用した。
【０４５３】
段階３
【０４５４】
【化１４０】
2013523645.tif 000146
アミノ−ペプチド（０．３９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサノン（０．２１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および粉末４Ａモレキュラーシーブ（０．５ｇ）を、ＩＰＡ（１０ｍｌ）に溶解した。混合液をマイクロ波加熱した（１３０℃、５時間）。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、スピロ−アミド０．４３ｇ（５０％）を無色の油として得た。
【０４５５】
段階４
【０４５６】
【化１４１】
2013523645.tif 000147
スピロ−アミン（０．４３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解して、ｔ−ＢｕＯＣｌ（１００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、Ｅｔ３Ｎ（０．２８３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈して、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製、ヘキサン中０ないし５０％ＤＣＭ、ＳｉＯ２）で精製し、イミダゾロン−エステル０．２８ｇ（６５％）を無色の油として得た。
【０４５７】
段階５
【０４５８】
【化１４２】
2013523645.tif 000148
前記エステル（０．２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ／ジオキサン／１ＮＮａＯＨ水溶液（１０／５／１ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭと１Ｎ塩酸水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより、酸０．２５ｇ（９６％）が無色の泡状物として得られた。
【０４５９】
段階６
【０４６０】
【化１４３】
2013523645.tif 000149
前記酸（０．２５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびアミノ−メチルテトラゾールＨＢｒ塩（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を７０℃で１８時間加熱した。この溶液を濃縮して、残渣を逆相クロマトグラフィー（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製、水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製し、実施例１．４５の０．２２ｇ（７７％）を無色固体として得た。
【０４６１】
図式Ｊ
【０４６２】
【化１４４】
2013523645.tif 000150
段階１
【０４６３】
【化１４５】
2013523645.tif 000151
前記アミノ酸とアミンとケトンとを、図式Ｉの段階１ないし５に従って用いて、安息香酸を得た。安息香酸（２４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１１０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３１３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１、ＳｉＯ２）で精製することで、ｔｅｒｔ−ブチルエステル  １８０ｍｇ（６０％）が無色の油として得られた。
【０４６４】
段階２
【０４６５】
【化１４６】
2013523645.tif 000152
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと一緒に３回（２５ｍＬ）共沸させることで、実施例１．４６の１７０ｍｇ（定量値）が無色の泡状物として得られた。
【０４６６】
図式Ｋ
【０４６７】
【化１４７】
2013523645.tif 000153
段階１
【０４６８】
【化１４８】
2013523645.tif 000154
シクロブチルカルボニルクロライド（０．６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）３（１７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解した。この反応にアリール亜鉛試薬（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液１０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた褐色溶液を２５℃で撹拌した（５時間）。黄色溶液を、Ｅｔ２Ｏと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、ケトン  ８６６ｍｇ（７４％）が黄色の油として得られた。
【０４６９】
段階２
【０４７０】
【化１４９】
2013523645.tif 000155
ケトン（８６６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（０．９４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）スルフィンアミド（４９３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、７０℃で１６時間加熱した。このイミン溶液は、これ以上精製せずに使用した。
【０４７１】
段階３
【０４７２】
【化１５０】
2013523645.tif 000156
前の段階で得たイミン（３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を−７８℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えて、得られた溶液を２５℃まで１８時間かけて加温した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、スルフィンイミド  ５８０ｍｇ（４６％）がジアステレオマーの混合物（３／１）として得られた。
【０４７３】
段階４
【０４７４】
【化１５１】
2013523645.tif 000157
前記スルフィンアミド（５８０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に２５℃で溶解した。ジオキサン（４．０Ｍ  塩酸、１５ｍＬ）を加えて、溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して乾燥して、アミン塩酸塩を白色固体として得た。この物質は、これ以上精製せずに使用した。このアミンから製造される最終化合物はいずれも、エナンチオマーの３／１混合物である。
【０４７５】
図式ＬＤ
【０４７６】
【化１５２】
2013523645.tif 000158
図式Ｉ（段階１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびタウリン（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を８０℃で２．５時間加熱した。この反応を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製し、実施例１．７２の８５ｍｇ（７７％）を無色の泡状物として得た。
【０４７７】
図式Ｍ
【０４７８】
【化１５３】
2013523645.tif 000159
図式Ｉ（段階１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１５８ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ）、ＥＤＣｌ（１１７ｍｇ）およびタウリン（７６ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で３日間撹拌した。反応を、１Ｍ  塩酸水溶液を用いて停止させた。得られた固体を回収し、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製することで、実施例１．７３の３３ｍｇ（１４％）が無色の泡状物として得られた。
【０４７９】
図式Ｎ
【０４８０】
【化１５４】
2013523645.tif 000160
段階１
【０４８１】
【化１５５】
2013523645.tif 000161
図式Ｉ（段階１ないし５）に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて安息香酸を製造した。前記安息香酸（３２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に０℃で溶解した。フッ化シアヌル（０．１３ｍｌ）を加えて、得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。酸フッ化物は、これ以上精製せずに使用した。
【０４８２】
段階２
【０４８３】
【化１５６】
2013523645.tif 000162
前の段階で得た酸フッ化物（０．７ｍｍｏｌ）とアミノ−テトラゾール水和物（７０ｍｇ）をピリジンに溶解し、２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配）で精製することで、実施例１．７６の４７ｍｇ（１２％）が無色固体として得られた。
【０４８４】
図式Ｏ
【０４８５】
【化１５７】
2013523645.tif 000163
図式Ｉ（段階１ないし４）に従って、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いてメチルエステルを製造した。前記メチルエステル（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（４０ｍｇ、６０重量％油中分散物）を加えた。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（１５０ｍｇ）を加えて、溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＮａＨとＭｅＩを更に加えて、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液をＥｔ２Ｏと水に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、橙色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２５％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエーテル  ２２０ｍｇ（６１％）が無色の油として得られた。
【０４８６】
前の段階で得たメチルエステルは、図式Ｊ（段階１および２）に従って実施例１．７７に変換した。
【０４８７】
図式Ｐ
【０４８８】
【化１５８】
2013523645.tif 000164
メチルエステル（図式Ｏ）を、図式Ｉ（段階５および６）に従って実施例１．７８に変換した。
【０４８９】
図式Ｑ
【０４９０】
【化１５９】
2013523645.tif 000165
段階１
【０４９１】
【化１６０】
2013523645.tif 000166
塩化チオニル（１５ｍＬ）を０℃でＭｅＯＨ（３５ｍＬ）に滴下した。０℃で４５分間撹拌した後、フェニルグリシン（３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加えて、得られた溶液を４５℃で１６時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏと共に摩砕した。固体を回収し、乾燥することで、メチルエステル塩酸塩  ３．５ｇ（９４％）が得られた。
【０４９２】
段階２
【０４９３】
【化１６１】
2013523645.tif 000167
メチルエステル塩酸塩（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４５ｍｌ）に溶解した。ＮＨ３（７Ｎ、８０ｍＬ）を含むメタノール溶液を加えて、得られた溶液を２５℃で５０時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。これにより、アミノ−アミド  ２．７ｇ（９５％）が無色固体として得られた。
【０４９４】
段階３
【０４９５】
【化１６２】
2013523645.tif 000168
前記アミノ−アミド（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ケトン（１．５ｇ）、４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｇ）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解し、得られた混合液を７０℃で１８時間加熱した。溶液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミドａ  ５００ｍｇ（２８％）およびスピロ−アミンｂ  ６６０ｍｇ（３７％）が無色の油として得られた。
【０４９６】
段階４
【０４９７】
【化１６３】
2013523645.tif 000169
前記スピロ−アミンｂ（６６０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（４００ｍｇ）を加えた。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、イミダゾロン  ９５ｍｇ（１４％）が無色固体として得られた。
【０４９８】
段階５
【０４９９】
【化１６４】
2013523645.tif 000170
前記イミダゾロン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８ｍｇ）および臭化ベンジル（３１０ｍｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を６５℃で１８時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中１４％Ｅｔ２Ｏ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエステル４０ｍｇ（３０％）が無色の油として得られた。
【０５００】
【化１６５】
2013523645.tif 000171
前記メチルエステルを、図式Ｉ（段階５）および図式Ｊ（段階１および２）に記載した手順に従って実施例１．７９に変換した。
【０５０１】
図式Ｒ
【０５０２】
【化１６６】
2013523645.tif 000172
段階１
【０５０３】
【化１６７】
2013523645.tif 000173
図式Ｑで得たスピロ−アミドａ（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ）を２５℃で滴下した。２５℃で１時間後、トリエチルアミン（１．１ｇ）を加えて、得られた溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。これにより、イミダゾロン  １ｇ（定量的）を無色の油として得た。
【０５０４】
段階２
【０５０５】
【化１６８】
2013523645.tif 000174
前記イミダゾロン（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７８６ｍｇ）と前記臭化物（１．４６ｇ）とを、図式Ｑの段階５に記載した手順に従って反応させることで、ケトン  ７２０ｍｇ（４８％）を無色の油として得た。
【０５０６】
段階３
【０５０７】
【化１６９】
2013523645.tif 000175
前記ケトン（３６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加えた。２５℃で２時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することにより、アルコール３４５ｍｇ（９５％）が黄色の油として得られた。
【０５０８】
段階４
【０５０９】
【化１７０】
2013523645.tif 000176
前記アルコール（３４５ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、６０重量％油中分散物）を加えた。１５分後に、ヨウ化メチル（１００ｍｇ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエーテル  １８０ｍｇ（５０％）が無色の油として得られた。
【０５１０】
前記メチルエーテルを、図式Ｊ（段階１および２）に記載した手順に従って、実施例１．８２に変換した。
【０５１１】
図式Ｓ
【０５１２】
【化１７１】
2013523645.tif 000177
段階１
【０５１３】
【化１７２】
2013523645.tif 000178
図式Ｒ（段階２）で得たケトン（１４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍｌ）に０℃で溶解した。ヨウ化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液  ０．１５ｍＬ）を０℃で加えた。０℃で１時間後に、溶液をＥｔ２ＯとＮＨ４Ｃｌ水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。混ぜ合わせたＥｔ２Ｏ層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。濾過して濃縮することで、黄色の油が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、アナロジクス（Ａｎａｌｏｇｉｘ）製）で精製することで、アルコール  ４０ｍｇ（２８％）が無色の油として得られた。
【０５１４】
前記アルコールを、図式Ｊ（段階１および２）に記載した手順に従って、実施例１．８３に変換した。
【０５１５】
図式Ｔ
【０５１６】
【化１７３】
2013523645.tif 000179
段階１
【０５１７】
【化１７４】
2013523645.tif 000180
前記アミン  ５．０７ｇ（２５ｍｍｏｌ）とＣｂｚＣｌ  １９．３ｇ（１１３ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）に分配した。水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）を２５℃で加えた。追加の水酸化ナトリウム水溶液を次の時点で加えた（２Ｎ  ＮａＯＨを１０分後に５ｍＬ、そして３０分後に１０ｍＬ）。混合液を２５℃で１８時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え（３０ｍＬ）、混合液を撹拌した。層を分離した。水層を０℃まで冷却して、追加の濃塩酸で慎重にｐＨが３．０となるまで酸性化した。生成した白色固体を回収して、水で洗浄した。白色固体を真空乾燥することで、Ｃｂｚ保護された酸  ７．１ｇ（９４％）が得られた。
【０５１８】
段階２
【０５１９】
【化１７５】
2013523645.tif 000181
前記酸（４１０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（７８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンメチルエステル塩酸塩（１９１ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし８０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製し、アミド  ２６０ｍｇ（４９％）を白色固体として得た。
【０５２０】
段階３
【０５２１】
【化１７６】
2013523645.tif 000182
前記Ｃｂｚ保護されたアミン（２６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（２２０ｍｇ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、Ｈ２（１気圧）下で１８時間撹拌した。混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。溶液を濃縮することで、アミン  １７０ｍｇ（定量値）が無色の泡状物として得られた。
【０５２２】
段階４
【０５２３】
【化１７７】
2013523645.tif 000183
前記アミン（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン（２３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４ｍＬ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中５０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ＢＯＣ保護されたペプチド  １１４ｍｇ（２９％）が泡状物として得られた。
【０５２４】
段階５
【０５２５】
【化１７８】
2013523645.tif 000184
前記ＢＯＣ保護されたアミン（１１４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を２５℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。
【０５２６】
段階６
【０５２７】
【化１７９】
2013523645.tif 000185
前記アミン（０．２ｍｍｏｌ）、ケトン（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）、４Ａモレキュラーシーブ（１２５ｍｇ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、図式Ｉの段階３に従って処理した。粗生成物を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０ないし７０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミド８８ｍｇ（７３％）が得られた。
【０５２８】
段階７
【０５２９】
【化１８０】
2013523645.tif 000186
前記スピロ−アミド（８８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＣｌ（４０μＬ）およびＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を図式Ｉの段階４に従って使用して、イミダゾロンを得た。この材料を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、メチルエステル  ８０ｍｇ（９０％）が無色の油として得られた。
【０５３０】
段階８
【０５３１】
【化１８１】
2013523645.tif 000187
前記メチルエステル（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ＭｅＯＨ／ジオキサン（１／１／１、４．５ｍｌ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応を濃縮した。残渣を１Ｎ  塩酸水溶液で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０ないし３０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、凍結乾燥することで、実施例１．９８の７５ｍｇ（定量値）が無色固体として得られた。
【０５３２】
図式Ｕ
【０５３３】
【化１８２】
2013523645.tif 000188
段階１
【０５３４】
【化１８３】
2013523645.tif 000189
前記酸（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１ｍＬ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を１８時間撹拌した。溶液を０．５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シアノ−アミド  ５１７ｍｇ（定量値）が泡状物として得られた。
【０５３５】
段階２
【０５３６】
【化１８４】
2013523645.tif 000190
前記シアノ−アミド（５１７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）をＥｔＯＨ／水／ＨＯＡｃ（１０ｍＬ／３ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＨ２  ５０ｐｓｉを充てんした。０．５時間後、溶液を濾過して（セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）））、濃縮した。残渣を０．５Ｎ  ＮａＯＨで、ｐＨが１１となるまで塩基性化した。溶液をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、アミン  ３９４ｍｇ（７９％）が無色の油として得られた。
【０５３７】
【化１８５】
2013523645.tif 000191
前記アミン、前記Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシンおよび前記ケトンを、図式Ｍ（段階６、７および８）に記載した手順に従って処理して、実施例１．１０６とした。
【０５３８】
図式Ｖ
【０５３９】
【化１８６】
2013523645.tif 000192
段階２
【０５４０】
【化１８７】
2013523645.tif 000193
前記Ｂｏｃ−アミド［１．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ；図式１−段階１に従い、適切なアミンと酸を用いて製造したもの］およびＮＣＳ（１．２５ｇ）を、ＣＨＣｌ３／ＨＯＡｃ（１／１、５０ｍＬ）に溶解した。溶液を６時間還流温度で加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、クロロチオフェン  １．１ｇ（８１％）が無色の油として得られた。
【０５４１】
【化１８８】
2013523645.tif 000194
前記ＢＯＣ保護されたクロロチオフェンを、図式Ｍ（段階５ないし８）に記載した手順に従って処理することで、実施例１．１１０が得られた。
【０５４２】
図式Ｗ
【０５４３】
【化１８９】
2013523645.tif 000195
図式Ｗの安息香酸を、図式Ｕに記載した手順に従って処理することで、実施例１．１１４が得られた。
【０５４４】
図式Ｘ
【０５４５】
【化１９０】
2013523645.tif 000196
段階１
【０５４６】
【化１９１】
2013523645.tif 000197
前記Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン（１．５６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、アミン（１．４１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．６４ｇ、７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２．３ｍＬ）を、図式Ｉ（段階１）に記載した手順に従って反応させることで、アミド  ２．７８ｇ（１００％）が無色の泡状物として得られた。
【０５４７】
段階２
【０５４８】
【化１９２】
2013523645.tif 000198
前記メチルエステル（２．７８ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および２Ｍ  ＬｉＯＨ（１２．２ｍＬ）に溶解した。溶液を、２５℃で２時間、そして８０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を水に溶解し、２Ｎ塩酸（ｐＨ＝３）で中和した。混合液をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸  ２．５２ｇ（９４％）が無色の泡状物として得られた。
【０５４９】
段階３
【０５５０】
【化１９３】
2013523645.tif 000199
前記酸（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩（８００ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３．５６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（３ｍＬ）を、図式Ｔ（段階２）に従って処理することで、Ｂｏｃ−アミン  ２．７ｇ（９１％）が無色の泡状物として得られた。
【０５５１】
【化１９４】
2013523645.tif 000200
前記ＢＯＣ−アミンを、図式Ｔ（段階５ないし８）に従って処理することで、実施例１．１１７が得られた。
【０５５２】
図式Ｙ
【０５５３】
【化１９５】
2013523645.tif 000201
段階１
【０５５４】
【化１９６】
2013523645.tif 000202
Ｎ−ＢＯＣ酸およびアミン塩酸塩を、図式Ｉ（段階１）に記載した手段に従って処理することで、ＢＯＣ保護されたアミドが得られた。
【０５５５】
段階２
【０５５６】
【化１９７】
2013523645.tif 000203
前記Ｂｏｃ−アミド（１．６２ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（６８８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３／ＨＯＡｃ（１／１、５０ｍＬ）に溶解した。溶液を８０℃で１時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ブロモチオフェン  ４２４ｍｇ（２２％）が油として得られた。
【０５５７】
段階３
【０５５８】
【化１９８】
2013523645.tif 000204
Ｂｏｃ−アミンを、図式Ｔの段階５に記載した条件を用いて処理してアミンとした。
【０５５９】
段階４
【０５６０】
【化１９９】
2013523645.tif 000205
前記アミンを、図式Ｔの段階６に記載した条件を用いて処理してスピロ−アミドとした。
【０５６１】
段階５
【０５６２】
【化２００】
2013523645.tif 000206
前記スピロ−アミド（５８９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解して、ＮＢＳ（２３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、トリエチルアミン（４４５ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を２５℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ブロモチオフェン３８６ｍｇ（６６％）が白色固体として得られた。
【０５６３】
段階６
【０５６４】
【化２０１】
2013523645.tif 000207
前記ブロモチオフェン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１ｍｇ）、ＰＣｙ３（３ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（８３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、トルエン／水（２ｍＬ／０．１ｍＬ）に溶解し、混合液を密封したチューブ内で１００℃で３時間加熱した。混合液をＥｔＯＡｃで希釈して、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シクロプロピルチオフェン  ４０ｍｇ（７９％）が白色固体として得られた。
【０５６５】
【化２０２】
2013523645.tif 000208
前の段階で得た生成物を、図式Ｊ（段階１および２）に従って処理することで、実施例１．１２０が得られた。
【０５６６】
図式Ｚ
【０５６７】
【化２０３】
2013523645.tif 000209
段階１
【０５６８】
【化２０４】
2013523645.tif 000210
前記酸（１０６ｍｇ、０．２２ｍｏｌ；図式Ｉの段階１ないし５に従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したもの）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解して、塩化チオニル（０．５ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で３時間加熱した。溶液を３容量のＤＣＭで濃縮した。残渣を１８時間高真空下で乾燥することで、酸クロライドが泡状物として得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０５６９】
段階２
【０５７０】
【化２０５】
2013523645.tif 000211
前の段階で得た酸クロライドを、図式Ｄの段階２に記載の条件を用いて処理して、実施例１．１４０とした。
【０５７１】
図式ＡＡ
【０５７２】
【化２０６】
2013523645.tif 000212
段階１
【０５７３】
【化２０７】
2013523645.tif 000213
前記酸（２２０ｍｇ、０．４７ｍｏｌ；図式Ｉ（段階１ないし５）に従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したもの）、ＥＤＣｌ（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１０６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（６ｍＬ）に溶解した。混合液を５０℃で３時間、そしてその後、２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０ないし１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製した。分取用薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ＝１０／２／０．３、ＳｉＯ２）を用いて更に精製することで、実施例１．１４５の５５ｍｇ（２１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０５７４】
図式ＡＢ
【０５７５】
【化２０８】
2013523645.tif 000214
アミノ酸、アミンおよびケトンを、図式Ｉ（段階１ないし５）に記載した手順を用いて酸に変換した。酸は、その後、図式Ｔの段階２および８を用いて実施例１．１４９に変換した。
【０５７６】
図式ＡＣ
【０５７７】
【化２０９】
2013523645.tif 000215
段階１
【０５７８】
【化２１０】
2013523645.tif 000216
テトラゾール異性体混合物（０．１６ｍｍｏｌ；図式Ｉに従い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造したもの）を、分取用逆相ＨＰＬＣ（水／９５％ＣＨ３ＣＮ中の０ないし９５％ＣＨ３ＣＮで２０分間）で精製することで、実施例１．１５４（異性体Ａ；先に溶出したもの）  ２９ｍｇ（３１％）および異性体Ｂ  ３１ｍｇ（３３％）が得られた。
【０５７９】
図式ＡＤ
【０５８０】
【化２１１】
2013523645.tif 000217
段階１
【０５８１】
【化２１２】
2013523645.tif 000218
アミン（５７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ；図式Ｔの段階１ないし３に従って製造したもの）、Ｎ−ＢＯＣグリシン（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１ｍＬ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０ないし３０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製し、所望の生成物が、ＰｙＢＯＰ副生物を混入した状態で得られた。残渣を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで処理した。生成した沈殿物を回収して、高真空乾燥した。これにより、Ｂｏｃ保護されたアミド  ７３０ｍｇ（９０％）が得られた。
【０５８２】
段階２
【０５８３】
【化２１３】
2013523645.tif 000219
前記Ｂｏｃ−アミン（３７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解した。溶液を２５℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮して、残渣をＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。アミンは、これ以上精製せずに使用した。
【０５８４】
段階３
【０５８５】
【化２１４】
2013523645.tif 000220
前の段階で得られたアミン（０．９ｍｍｏｌ）、ケトン（３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｍｏｌ）および４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に溶解し、混合液をマイクロ波条件下に置いた（バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）製、１３０℃で４時間）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、スピロ−アミド  ２８１ｍｇ（７３％）が淡黄色固体として得られた。
【０５８６】
段階４
【０５８７】
【化２１５】
2013523645.tif 000221
前記スピロ−アミド（２８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に０℃で溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（４４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ；７７％）を０℃で加えた。０℃で３時間撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液  ３ｍｌで反応を停止した。混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭに分配した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、ニトロン  ２５０ｍｇ（８７％）が油として得られた。
【０５８８】
段階５
【０５８９】
【化２１６】
2013523645.tif 000222
トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解して、臭素（４０μＬ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、ニトロン（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液を２５℃まで加温して、その温度で１時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈して、食塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、トリフェニルホスフィンオキシドを混入する、所望の生成物が得られた。前記物質を勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、臭化物  ６０ｍｇ（２１％）が油として得られた。
【０５９０】
段階６
【０５９１】
【化２１７】
2013523645.tif 000223
前記臭化物（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液０．５ｍＬ）およびボロン酸（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に溶解し、そして密封したチューブ内で８５℃において４時間加熱した。反応を、１Ｍ  塩酸とＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合液を濾過して濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アリール化イミダゾロン  ５０ｍｇ（７７％）が無色の油として得られた。
【０５９２】
段階７
【０５９３】
【化２１８】
2013523645.tif 000224
前記メチルエステルを、図式Ｔ（段階８）に記載した条件を用いて処理して実施例２．１とした。
【０５９４】
図式ＡＥ
【０５９５】
【化２１９】
2013523645.tif 000225
段階１
【０５９６】
【化２２０】
2013523645.tif 000226
アミン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ；図式Ｉ（段階１および２）に従って製造したもの）、４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）、Ｅｔ３Ｎ（３ｍｌ）およびケトン（３．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解した。混合液を密封したチューブに移して、１００℃で７時間加熱した。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２ないし１０％ＭｅＯＨ、ＳｉＯ２）で精製することで、ケトン約１５％を混入したスピロ−アミド（２．５ｇ）が得られた。この物質は、これ以上精製せずに使用した。
【０５９７】
【化２２１】
2013523645.tif 000227
前記スピロ−アミドを、図式Ｉ（段階４、５および６）に記載した条件を用いて処理して実施例１．１５６とした。
【０５９８】
図式ＡＦ
【０５９９】
【化２２２】
2013523645.tif 000228
アミノ酸、アミンおよびケトンを、図式ＡＥに記載した手順を用いてメチルエステルへと変換した。続いて、前記メチルエステルを、図式Ｔの段階２および８を用いて実施例１．１６４へと変換した。
【０６００】
図式ＡＧ
【０６０１】
【化２２３】
2013523645.tif 000229
前記Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸、アミン、ケトンおよびボロン酸を、図式ＡＤ（段階１ないし５）に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、図式Ｉの段階５および６を用いて実施例２．６へと変換した。
【０６０２】
図式ＡＨ
【０６０３】
【化２２４】
2013523645.tif 000230
前記Ｂｏｃ−保護されたアミノ酸、アミン、ケトンおよびボロン酸を、図式ＡＤ（段階１ないし５）に記載した手順に従ってメチルエステルへと変換した。前記メチルエステルを、図式Ｔの段階２および８を用いて実施例２．１２へと変換した。
【０６０４】
図式ＡＩ
【０６０５】
【化２２５】
2013523645.tif 000231
段階１
【０６０６】
【化２２６】
2013523645.tif 000232
臭化物（１９８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ；図式Ｉに従い、適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンを用いて製造したもの）、ＣＨ３ＳＯ２Ｎａ（１１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンＮａ塩（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、得られた混合液を１３５℃で６．５時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アリールスルホン  １６０ｍｇ（８１％）がオフホワイトの固体として得られた。
【０６０７】
【化２２７】
2013523645.tif 000233
アリールスルホンを、図式Ｉ（段階５および６）に記載した条件を用いて処理して実施例３．１とした。
【０６０８】
図式ＡＪ
【０６０９】
【化２２８】
2013523645.tif 000234
図式ＡＩに記載した手順に従ってスルホンを製造した。前記エステルを、図式Ｔに記載の条件を用いて処理して、実施例３．３を得た。
【０６１０】
図式ＡＫ
【０６１１】
【化２２９】
2013523645.tif 000235
実施例４．１は、図式Ｔに記載の手順に従い、段階２および８を用いて製造した。
【０６１２】
図式ＡＬ
【０６１３】
【化２３０】
2013523645.tif 000236
実施例４．２は、図式Ｔに記載の手順に従い、段階２および８を用いて製造した。
【０６１４】
図式ＡＭ
【０６１５】
【化２３１】
2013523645.tif 000237
実施例４．１１は、図式Ｔに記載の手順に従い、段階２および８を用いて製造した。
【０６１６】
図式ＡＮ
【０６１７】
【化２３２】
2013523645.tif 000238
実施例４．１２は、図式Ｔに記載の手順に従い、段階２および８を用いて製造した。
【０６１８】
図式ＡＯ
【０６１９】
【化２３３】
2013523645.tif 000239
段階１
【０６２０】
【化２３４】
2013523645.tif 000240
出発原料（図式Ｉの段階１ないし５に従って製造したもの）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ［１／１／１、１０ｍＬ］に溶解し、溶液を６０℃で１４時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１Ｍ  塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間攪拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸が白色固体として得られた。
【０６２１】
前記酸を、図式Ｊ（段階１および２）に記載した条件を用いて処理することで、実施例１．２１０が得られた。
【０６２２】
図式ＡＰ
【０６２３】
【化２３５】
2013523645.tif 000241
段階１
【０６２４】
【化２３６】
2013523645.tif 000242
メチルエステル（図式Ｊの段階１ないし５に従い、適切なアミノ酸、ケトンおよびアミン  を用いて製造したもの）を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液／ジオキサン／ＭｅＯＨ［１／１／１、１０ｍＬ］に溶解し、溶液を６０℃で１４時間加熱した。溶液を室温まで冷却した。溶液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭと１Ｍ塩酸水溶液に分配した。混合液を室温で０．５時間攪拌した。層を分離して、水層をＤＣＭで抽出した。混ぜ合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮することで、酸ＡおよびＢが混合物（Ａ：Ｂ＝３：１）として得られた。この混合物は、そのままカップリング段階で処理した。
【０６２５】
ＡとＢとの混合物を、図式Ｉの段階６に記載した条件を用いて処理して、実施例１．２２４および１．２２５とした。
【０６２６】
図式ＡＱ
【０６２７】
【化２３７】
2013523645.tif 000243
対応するＮ−ＢＯＣフェニルグリシン、アミンおよびケトンを、図式Ａ（段階１ないし５）に記載の手順を用いて処理して安息香酸中間体とした。前記安息香酸は、図式Ａ（段階６および７）の記載と同様の条件を利用して、図式ＡＱに記載のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタン酸塩酸塩を用いて処理して実施例１．３２とした。
【０６２８】
図式ＡＲ
【０６２９】
【化２３８】
2013523645.tif 000244
Ｎ−ＢＯＣフェニルグリシン、アミンおよびケトンは、図式Ｉ（段階１ないし５）に従って処理し、安息香酸中間体が得られた。前記安息香酸を、図式Ｉ（段階６）と同様の条件を利用して２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミンとカップリングし、実施例１．２３１が得られた。
【０６３０】
図式ＩＡ
【０６３１】
【化２３９】
2013523645.tif 000245
段階１
【０６３２】
【化２４０】
2013523645.tif 000246
２０ｍＬバイアルに、臭化物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；図式Ｉに記載の手順に従って製造したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（４５６ｍｇ、１．５当量）およびＮａＨＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れ、次にトルエン／ＥｔＯＨ（１／１）  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（１０３ｍｇ、収率９１％）。
【０６３３】
前記メチルエステルを、図式Ｊ（段階１および２）に記載の条件を利用して処理して、実施例２．８４とした。
【０６３４】
図式ＩＢ
【０６３５】
【化２４１】
2013523645.tif 000247
メチルエステル（図式ＩＡ）を、図式Ｉ（段階５および６）に記載した条件を利用して処理して、実施例２．８６とした。
【０６３６】
図式ＩＣ
【０６３７】
【化２４２】
2013523645.tif 000248
段階１
【０６３８】
【化２４３】
2013523645.tif 000249
図式Ｉ（段階１ないし５）に従い、必要なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて、臭化物を製造した。
【０６３９】
２０ｍＬバイアルに、臭化物（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（４５ｍｇ、１．５当量）およびＮａＨＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れて、次にトルエン／ＥｔＯＨ（１／１）  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（１００ｍｇ、収率９２％）。
【０６４０】
ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、図式Ｊ（段階２）に記載の条件を用いて処理して、実施例２．９０とした。
【０６４１】
図式ＩＤ
【０６４２】
【化２４４】
2013523645.tif 000250
段階１
【０６４３】
【化２４５】
2013523645.tif 000251
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ｎ−ＢｕＬｉ（６．８５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、ＳｉＯ２）およびジイソプロピルアミン（２．４０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）からインジツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）でＬＤＡを生成した。前記ＬＤＡの溶液に、シアン化ベンジル（３．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。次いで、溶液を０℃まで加温して、１０分間撹拌した。この溶液に、４−ブロモ１，１，１−トリフルオロブタン（１．９２ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）、そして次にＨＭＰＡ（２．５ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を５分で加えた。反応を、室温まで徐々に一晩で加温した。その後、反応物を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸に分配した。水層を捨てて、有機層を１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄した後、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過して濃縮して、黄色の油を得た。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、シアノエステル  １．９２ｇ（収率４１％）が得られた。
【０６４４】
段階２
【０６４５】
【化２４６】
2013523645.tif 000252
ＭｅＯＨ５０ｍＬおよび濃塩酸５ｍＬ中、シアノエステル（１．９２ｇ）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ、１０モル％）との混合物を、Ｈ２  ５０ａｔｍの下で一晩（２０時間）撹拌した。反応を窒素でパージし、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して、濃縮した。これにより、粗生成物  １．９３ｇ（収率９９％）が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０６４６】
図式ＩＥ
【０６４７】
【化２４７】
2013523645.tif 000253
段階１
【０６４８】
【化２４８】
2013523645.tif 000254
ＰＰｈ３（４７７ｍｇ）およびＢｒ２（２６４ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の予め製造した溶液（０℃）を、ニトロン（６２８ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で加えた。１０分後、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ）を加えて、反応を０℃で更に１０分間撹拌した。氷水浴を取り除き、反応を室温で３時間撹拌した。食塩水（１０ｍｌ）を加えて、混合液を２０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで２回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ２ショートカラムでクロマトグラフィーを行い（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／３）、所望の生成物  ５０４ｍｇ（収率７７％）が白色固体として得られた。
【０６４９】
段階２
【０６５０】
【化２４９】
2013523645.tif 000255
２０ｍＬバイアルに、塩化物（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４ｍｇ、０．１０当量）、ボロン酸（５６ｍｇ、１．５当量）およびＮａ２ＣＯ３水溶液  ０．５ｍＬを入れ、次にジオキサン  ５ｍＬを入れた。バイアルに蓋をして密封し、１１０℃で一晩加熱した。混合液を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の化合物が得られた（８７ｍｇ、収率７２％）。
【０６５１】
上記段階からの生成物を、図式Ｉ（段階５および６）に記載の手順に従って処理して、実施例２．９５とした。
【０６５２】
図式ＡＡＡ
【０６５３】
【化２５０】
2013523645.tif 000256
段階１
【０６５４】
【化２５１】
2013523645.tif 000257
４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩、Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノンを、図式Ｉの段階１ないし３に従って用いることで、所望の中間体ＡＡＡ−１が得られた。前記中間体ＡＡＡ−１（２００ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、ｍ−ＣＰＢＡ（含水７７重量％、２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２．２４当量）を３回に分けて用いて、２．５時間かけて処理した。ＴＬＣで反応完了を確認後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．６６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた二層混合液を、双方の層が透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方とも保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。混ぜ合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望のニトロン（１８１ｍｇ、８７％）が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６５５】
段階２
【０６５６】
【化２５２】
2013523645.tif 000258
トリフェニルホスフィン（６９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、１．４当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。臭素（０．０１３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、そして得られた混合液を０℃で１０分間撹拌した。段階１で得たニトロン（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１当量）を加え、続いてトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。得られた混合液を０℃で１０分間撹拌した後、氷浴を取り除いて、反応を室温で２時間撹拌した。反応を、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水に分配した。有機層を分離して、保存した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が透明なフィルムとして得られた（５７ｍｇ、７０％）。
【０６５７】
段階３
【０６５８】
【化２５３】
2013523645.tif 000259
段階２で製造したブロモイミダゾロン（５７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）および４−フルオロフェニルボロン酸（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＥ（１ｍＬ）中の溶液を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロウェーブバイアル内で、マイクロ波加熱処理した（１００℃、５分、非常に高吸収）。次に、反応混合液を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が得られた（４５ｍｇ、７６％）。
【０６５９】
段階４
【０６６０】
【化２５４】
2013523645.tif 000260
段階３で得たカップリング生成物（４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ塩酸水溶液に分配した。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６６１】
【化２５５】
2013523645.tif 000261
段階４で製造した安息香酸を、図式Ｊの段階１および２に記載の方法を利用して、所望の実施例１．５６４へと変換した。
【０６６２】
図式ＡＡＢ
【０６６３】
【化２５６】
2013523645.tif 000262
段階１
【０６６４】
【化２５７】
2013523645.tif 000263
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をー７８℃まで冷却した。撹拌しながら、ヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、６．８５ｍＬ、１７．１当量）を滴下した。溶液を０℃で１０分間加温した後、再び−７８℃まで冷却した。−７８℃において、前記ＬＤＡの溶液に、メチル４−（シアノメチル）安息香酸（３ｇ、２０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液を滴下した（暗赤色スラリーが生成した）。得られたスラリーを−７８℃で１０分間撹拌した後、１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（２．４６ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を素早く加えた。反応を−７８℃で３０分間撹拌した後、室温まで加温した。１時間後、ヘキサメチルリン酸アミド（２．５ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応を室温で１６時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸に分配した。水層は捨て、そして、有機層を、１Ｎ塩酸および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させて粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた（２．４９ｇ、５４％）。
【０６６５】
段階２
【０６６６】
【化２５８】
2013523645.tif 000264
段階１で得た生成物（２．４９ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１当量）および濃塩酸（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、６当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．０９８当量）を入れたパール（Ｐａｒｒ）水素添加ボトルに加えた。得られた不均一混合液を窒素でパージした後、水素で加圧した（６０ｐｓｉ）。ボトルを室温で１６時間振盪し、必要に応じて水素を６０ｐｓｉまで補充した。水素圧を解放し、容器を窒素でパージしてから、反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩（２．８７ｇ）を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６６７】
表ＡＡＢ
図式ＡＢに記載の条件および必要なハロゲン化アルキルを用いて、次の中間体を製造した。
【０６６８】
【表２】
2013523645.tif 000265
図式ＡＡＣ
【０６６９】
【化２５９】
2013523645.tif 000266
段階１
【０６７０】
【化２６０】
2013523645.tif 000267
４−（シアノメチル）安息香酸メチル（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％、８２０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を少量ずつ加えて、混合液を１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２当量）を滴下して、出発原料の消費がＴＬＣで確認されるまで反応を０℃で撹拌した（２時間）。反応混合液を、水を加えて反応停止して、ＥｔＯＡｃと食塩水に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、粗残渣を得て、これを、シリカゲル上クロマトグラフィーを行い（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）、所望の生成物が白色結晶性固体として得られた（１．８８ｇ、７４％）。
【０６７１】
段階２
【０６７２】
【化２６１】
2013523645.tif 000268
段階１で得た生成物（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１当量）および１０％パラジウム担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、０．４当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、窒素そして次に水素でパージした。水素風船をフラスコに取り付けて、反応を一晩撹拌した。前記反応に、濃塩酸水溶液（約１２Ｍ、５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、８当量）を加えて、水素風船の下で２４時間撹拌を続けた。未完了の反応を窒素でパージして、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２担持カーボン（５０重量％水、６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１３当量）を入れたパール（Ｐａｒｒ）水素添加ボトルに移した。得られた不均一混合液を、窒素でパージした後、水素で加圧した（５０ｐｓｉ）。ボトルを室温で７２時間振盪し、必要に応じて水素を５０ｐｓｉまで補充した。水素圧を解放して容器を窒素でパージした後、反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を混合し、蒸発させることで、所望のアミン塩酸塩（２．０８ｇ、定量値）を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６７３】
図式ＡＡＤ
【０６７４】
【化２６２】
2013523645.tif 000269
４−（２−オキソプロピル）安息香酸エチル（２．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（８．４０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、９．９７当量）をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）に溶解した。室温で撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム（６８４ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．６５当量）を加えた。得られた反応混合液を、室温で一晩撹拌した。反応を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層は分離して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、蒸発させることで残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、４−（２−ヒドロキシプロピル）安息香酸エチルが得られた（１．１８ｇ、５２％）。その後、２回目のクロマトグラフ条件でも同様のシリカゲルカラムを使用することで（勾配溶出、ＥｔＯＡｃ中の０％ないし８０％ＭｅＯＨ）、ラセミ体４−（２−アミノプロピル）安息香酸エチルが得られた（６１０ｍｇ、２７％）。
【０６７５】
図式ＡＡＥ
【０６７６】
【化２６３】
2013523645.tif 000270
段階１
【０６７７】
【化２６４】
2013523645.tif 000271
Ｎ−ＢＯＣグリシン（６．１３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（２．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、０．５５当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１８．３ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、３．２９当量）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃において、ＥＤＣＩ（６．７１ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、次いでアミン塩酸塩（１０．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１．００当量）で処理した。得られた混合液を、０℃で１５分間撹拌した。反応を室温まで加温して、１６時間撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ塩酸水溶液と食塩水の混合物に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水とで続けて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、所望の生成物（１４．１ｇ、定量値）を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階に使用した。
【０６７８】
段階２
【０６７９】
【化２６５】
2013523645.tif 000272
段階１で得た生成物（１４．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理した。２時間後、ＴＬＣによって、反応が不完全であることが分かった。追加量のＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えて、反応を更に２時間撹拌し、その後、揮発物質を真空除去して、油状残渣を得た。粗残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２と１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に分配した。有機層は保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、蒸発させることで、所望の生成物（１０．５１ｇ、９７％）を得て、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６８０】
段階３
【０６８１】
【化２６６】
2013523645.tif 000273
段階２で得た生成物（２．６３ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン（３．６３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、２．９９当量）およびトリエチルアミン（５．９０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ、５．３８当量）の丸底フラスコに入れたＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の溶液に、粉末状４オングストロームのモレキュラーシーブ（３．６ｇ、１３０℃で７２時間真空乾燥したもの）を加えた。還流冷却器と窒素ラインを取り付けて、混合液を２４時間還流した。反応を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過した。セライト（登録商標）パッドをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を混合し、濃縮することで、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（１．７８ｇ、４８％）が粘稠な油として得られた。
【０６８２】
段階４
【０６８３】
【化２６７】
2013523645.tif 000274
段階３で得た生成物（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の溶液を、室温で次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ、１．２０当量）で処理した。４５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下して、得られた溶液を更に４５分間撹拌した。反応を撹拌しながら、１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応停止させた。有機層は取り出して保存し、そして、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７３０ｍｇ、７３％）が白色泡状物として得られた。
【０６８４】
段階５
【０６８５】
【化２６８】
2013523645.tif 000275
段階４で得た生成物（７３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（含水７７重量％、１．０５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、３．００当量）で処理して、室温で一晩撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止した。得られた二層混合液を、二層がいずれも透明となるまで撹拌した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（５６０ｍｇ、７４％）が白色泡状物として得られた。
【０６８６】
段階６
【０６８７】
【化２６９】
2013523645.tif 000276
段階５で得た生成物（５６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、２．５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解して、−１０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２３３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して、混合液を−１０℃で３０分間撹拌した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２ｍＬ）を加えて、反応を更に３０分間撹拌した。追加量のｉＰｒ２ＮＥｔ（１．０ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、反応を５分間撹拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２と食塩水に分配した。層を分離して、双方の層を保存した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。混ぜ合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（４７８ｍｇ、６７％）が得られた。
【０６８８】
段階７
【０６８９】
【化２７０】
2013523645.tif 000277
段階６で得た生成物（１２０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−イソプロポキシフェニルボロン酸（５２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロウェーブバイアル内で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）と混ぜ合わせた。反応を、マイクロ波で加熱処理した（４５分、１００℃、非常に高吸収）。反応の有機層は、取り出して保存した。水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７１ｍｇ、６０％）が得られた。
【０６９０】
段階８
【０６９１】
【化２７１】
2013523645.tif 000278
段階７で得た生成物（７１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１３当量）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  塩酸水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層を食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで所望の生成物（７０ｍｇ、定量値）が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０６９２】
段階９
【０６９３】
【化２７２】
2013523645.tif 000279
段階８で得た生成物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン臭化水素酸塩（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で合わせ、そして室温で３時間撹拌した。溶媒を真空除去することで粗残渣を得て、これを、ＤＭＳＯに溶解し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例２．１１７が得られた。
【０６９４】
図式ＡＡＦ
【０６９５】
【化２７３】
2013523645.tif 000280
段階１
【０６９６】
【化２７４】
2013523645.tif 000281
図式ＡＡＥの段階６で得た生成物（２００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１当量）、４−エトキシフェニルボロン酸（８１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、シンチレーションバイアル内で、２Ｍ  ＮａＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）と混合した。反応は、加熱ブロック内において７０℃で３時間加熱した。反応を冷却して、ＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層は取り除いて保存し、そして、水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（７７ｍｇ、４０％）が得られた。
【０６９７】
段階１で得た生成物を、図式ＡＡＥの段階８ないし９に記載の条件を用いて、実施例２．１３７へと変換した。
【０６９８】
図式ＡＡＧ
【０６９９】
【化２７５】
2013523645.tif 000282
必要なアミン、ケトンおよびＮ−ＢＯＣグリシンを、図式ＡＡＡ（段階１および２）を利用して臭化物へと変換した。臭化物を、図式ＡＤの段階６に記載の条件に従って反応させることで、アリール化中間体を得た。この中間体を、図式Ｉ（段階５および６）に従って処理することで、実施例２．９７を得た。
【０７００】
図式ＡＡＨ
【０７０１】
【化２７６】
2013523645.tif 000283
（Ｒ）−４−（１−アミノエチル）安息香酸メチル塩酸塩と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（３，５−ジクロロフェニル）酢酸とを、図式Ｉの段階１ないし２の記載と同様の方法で、中間体ＡＡＨ−１へと変換した。
【０７０２】
段階１
中間体ＡＡＨ−１（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）、（±）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（３２８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２当量）および粉末状４Åモレキュラーシーブ（４００ｍｇ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。混合液を、マイクロ波（１３０℃、高吸収）で２時間加熱した。混合液を室温まで冷却し、濾過して、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし５０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、２種のジアステレオマー混合物である中間体ＡＡＨ−２（６８ｍｇ）および中間体ＡＡＨ−３（２９０ｍｇ）が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０７０３】
図式ＡＡＩ
【０７０４】
【化２７７】
2013523645.tif 000284
中間体ＡＡＨ−２は、図式Ｉの段階４の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−１へと変換した。
【０７０５】
中間体ＡＡＩ−１は、図式ＡＡＡの段階４の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−２へと変換した。
【０７０６】
中間体ＡＡＩ−２は、図式ＡＡＡの段階１の記載と同様の方法で中間体ＡＡＩ−３へと変換した。
【０７０７】
図式ＡＡＩ、段階１
【０７０８】
【化２７８】
2013523645.tif 000285
中間体ＡＡＩ−３（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１当量）をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えて、反応を室温で３時間撹拌した。揮発物質を真空除去することで粗残渣を得て、これを、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０．１％ＨＣＯＯＨを含有する水中の１０％ないし８０％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例１．５５７（２０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７０９】
表ＡＡＩ
必要な出発原料と図式ＡＡＩに記載の方法とを用いて、次の実施例を製造した。
【０７１０】
【表３】
2013523645.tif 000286
図式ＡＡＪ
【０７１１】
【化２７９】
2013523645.tif 000287
アミン塩酸塩と２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロフェニル）酢酸とを、図式Ｉの段階１ないし２に従って用いることで、所望の中間体ＡＡＪ−１が得られた。
【０７１２】
段階１
【０７１３】
【化２８０】
2013523645.tif 000288
中間体ＡＡＪ−１（８００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）を、４−フェニルシクロヘキサノン（６５０ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ、２当量）、３オングストロームのモレキュラーシーブ（８ないし１２メッシュビーズ、１３０℃で真空乾燥したもの、１．６ｇ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）と、イソプロパノール（１０ｍＬ）中で、窒素雰囲気下で混合した。還流冷却器を取り付けて、反応を還流温度（１０５℃の油浴）で１６時間加熱した。その後、反応を室温まで冷却し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して、得られた濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。濾液を混合して蒸発させることで粗残渣を得て、これをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させることで粗生成物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物（中間体ＡＡＪ−２、１．０５ｇ、９６％）がジアステレオマーの非分離混合物として得られた。
【０７１４】
中間体ＡＡＪ−３の製造
【０７１５】
【化２８１】
2013523645.tif 000289
中間体ＡＡＪ−３は、中間体ＡＡＪ−２から、図式Ｉの段階４の記載と同様の方法で製造した。
【０７１６】
実施例１．３７３の製造
【０７１７】
【化２８２】
2013523645.tif 000290
図式ＡＡＥの段階８ないし９の記載と同様の方法を用いて、中間体ＡＡＪ−３を実施例１．３７３へと変換した。
【０７１８】
図式ＡＡＫ
【０７１９】
【化２８３】
2013523645.tif 000291
図式Ａの段階１ないし５または図式Ｉの段階１ないし５のどちらかの記載と同様の方法によって、必要な出発原料から製造した、安息香酸（１９５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン塩酸塩（８１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）に加えて、５０℃で４時間撹拌した。反応を室温まで冷却し、濃縮することで暗色残渣を得て、これを、ＤＭＳＯに溶解し、そして逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、実施例１．５５２（１１０ｍｇ）が白色固体として得られた。
【０７２０】
図式ＡＡＬ
【０７２１】
【化２８４】
2013523645.tif 000292
段階１
【０７２２】
【化２８５】
2013523645.tif 000293
図式Ａの段階１ないし５で製造した安息香酸（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）、ＰｙＢＯＰ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ、３当量）を、室温でＭｅＣＮ（２ｍＬ）に加えた。室温で一晩撹拌した後、反応混合液を、ＥｔＯＡｃと１Ｍ塩酸水溶液／食塩水に分配した。水層を捨て、そして、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粗生成物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）により、所望の生成物（１３７ｍｇ、定量値）が透明な無色のフィルムとして得られた。
【０７２３】
段階２
【０７２４】
【化２８６】
2013523645.tif 000294
段階１で得た生成物（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。得られた混合液を、室温で２時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を反応混合液に加えてから、反応を濃縮した。粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、そして逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）で精製することで、実施例１．３７４（９３ｍｇ、６７％）が白色固体として得られた。
【０７２５】
図式ＡＡＭ
【０７２６】
【化２８７】
2013523645.tif 000295
実施例１．３７５は、（Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩を（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩に置き換えたこと以外は図式ＡＡＬの段階１ないし２の記載と同様の方法で製造した。
【０７２７】
図式ＡＡＮ
【０７２８】
【化２８８】
2013523645.tif 000296
段階１
【０７２９】
【化２８９】
2013523645.tif 000297
マグネシウム削状物（１４．６ｇ、６００ｍｍｏｌ、１当量）を、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内で窒素雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に加えた。混合液に、ヨウ素結晶そして次いで１−ブロモ−３−メチルブタン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を３０℃まで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の１−ブロモ−３−メチルブタンを、還流が保持できるような速度で加えた。１−ブロモ−３−メチルブタン（合計量：７２ｍＬ、６０１．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し終えてから、混合液を２時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要なイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液が得られた。
【０７３０】
スルフィンイミン（９０．０ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）に溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。先に製造したイソペンチルマグネシウムブロマイド溶液を、１時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を−４０℃で４時間撹拌した。反応を更に１６時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。反応に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた不透明懸濁液を３０分間撹拌した。反応をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過しようとすると、濾過パッドが目詰まりを起こした。粗反応物を、目詰まりしたセライト（登録商標）パッドと共に、三角フラスコへ移した。粗混合物にＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬ）と２０％クエン酸ナトリウム水溶液（２０００ｍＬ）を加えて、溶液を２時間撹拌した。二層溶液を濾過し、フィルター内に残したセライト（登録商標）をＥｔＯＡｃと水で洗浄した。混ぜ合わせた二層濾液を層分離した。水層はＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を混合し、食塩水で２回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、粘稠な緑色の油が得られた。シリカクロマトグラフィー（６００ｇの各シリカゲルカラム内で２バッチ方式で行う；勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）によって、所望の付加生成物が５．６：１のジアステレオマー混合物として得られた。生成物ピークの後の画分は、それらが多くの主要ジアステレオマーを含んでいたため、別々に回収した。主要ジアステレオマーを多く含む前記物質を、熱ヘキサンから再結晶することで、主要ジアステレオマー（中間体ＡＡＮ−１、９．７１ｇ、ｄｒ比＝９９．８：０．１、キラルパックＡＤ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ）、ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、１ｍＬ／分、２５４ｎｍ）が白色結晶として得られた。混合画分から、更に結晶群を回収してもよい。
【０７３１】
段階２
【０７３２】
【化２９０】
2013523645.tif 000298
中間体ＡＡＮ−１（２２．２ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液を、室温でジオキサン中の４Ｎ塩酸（２８ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。反応を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で処理することで白色固体が得られ、これを、濾過によって回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥することで、中間体であるアミン塩酸塩Ｍ１５ａが白色固体として得られた（１４．７ｇ）。
【０７３３】
図式ＡＡＯ
【０７３４】
【化２９１】
2013523645.tif 000299
中間体ＡＡＯ−１は、必要な出発原料から、図式ＡＡＥの段階１の記載と同様の方法に続き、図式Ｉの段階２の記載と同様の方法の、２段階で製造した。
【０７３５】
中間体ＡＡＯ−２は、中間体ＡＡＯ−１から、図式ＡＡＪの段階１の記載と同様の方法で製造した。
【０７３６】
中間体ＡＡＯ−３は、中間体ＡＡＯ−２から、図式Ｉの段階４ないし５の記載と同様の方法で製造した。
【０７３７】
実施例１．５３９は、中間体ＡＡＯ−３から、図式Ｊの段階１ないし２の記載と同様の方法で製造した。
【０７３８】
図式ＡＡＰ
【０７３９】
【化２９２】
2013523645.tif 000300
中間体ＡＡＰ−１は、必要な出発原料から、図式Ｉの段階１ないし３の記載と同様の方法で製造した。
【０７４０】
中間体ＡＡＰ−２は、中間体ＡＡＰ−１から、図式ＡＡＡの段階１ないし４の記載と同様の方法で製造した。
【０７４１】
実施例２．１１８は、中間体ＡＡＰ−２から、図式ＡＡＥの段階９の記載と同様の方法で製造した。
【０７４２】
図式ＡＡＱ
【０７４３】
【化２９３】
2013523645.tif 000301
段階１
【０７４４】
【化２９４】
2013523645.tif 000302
安息香酸（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１当量）（図式ＡＡＱに従って製造したもの）を、塩化メチレン（３ｍＬ）およびピリジン（０．１４ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を０℃まで冷却して、フッ化シアヌル（０．０７５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。前記反応物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、混合物を０℃で５分間撹拌した。有機層を取り出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、所望の酸フッ化物（２１５ｍｇ、定量値）が得られ、これを、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０７４５】
段階２
【０７４６】
【化２９５】
2013523645.tif 000303
段階１で製造した酸フッ化物（２０１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）と（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン（４９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）との溶液を、ピリジン（２ｍＬ）および塩化メチレン（２ｍＬ）に室温で加えた。得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解して、逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、実施例１．５５１（６２ｍｇ、２６％）がオフホワイトの泡状物として得られた。
【０７４７】
図式ＡＡＲ
【０７４８】
【化２９６】
2013523645.tif 000304
適切な出発原料を用いて、図式ＡＡＥの段階１の記載と同様の方法の後、図式Ｉの段階２ないし５の記載と同様の方法、そして続いて図式Ｊの段階１ないし２の記載と同様の方法を利用することで、実施例１．５５６を製造した。
【０７４９】
図式ＡＡＳ
【０７５０】
【化２９７】
2013523645.tif 000305
段階１
【０７５１】
【化２９８】
2013523645.tif 000306
安息香酸（必要な出発原料から、図式Ｉの段階１ないし５の記載と同様の方法で製造したもの、１６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、アミノアセトニトリル（１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ、２等量）およびＰｙＢＯＰ（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に加えて、室温で一晩撹拌した。反応を、ＥｔＯＡｃと１Ｎ塩酸水溶液／食塩水とに分配した。水層は捨てて、そして、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで、黄色の粗泡状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）により、ガラス様の所望のアミド（１７５ｍｇ、９８％）が得られた。
【０７５２】
段階２
【０７５３】
【化２９９】
2013523645.tif 000307
段階１で製造したベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、アジ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）をトルエン中で混合し、還流温度で１６時間加熱した。追加量のアジ化ナトリウム（５９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）およびトリエチルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、３当量）を加えて、反応を還流温度で更に６時間加熱した。溶媒を真空除去することで粗残渣が得られ、これを、メタノールに溶解し、そして逆相Ｃ−１８カラムクロマトグラフィー（勾配溶出、ＨＣＯＯＨを０．１％含有する水中の１０％ないし１００％ＭｅＣＮ）でクロマトグラフィーを行い、出発原料と生成物との混合物が得られた。次に、この混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２での勾配溶出に続いて、ＥｔＯＡｃ中の２０％ないし５０％ＭｅＯＨでの勾配溶出）で処理することで、実施例１．５６１（１２６ｍｇ）が泡状物として得られた。
【０７５４】
図式ＡＡＴ
【０７５５】
【化３００】
2013523645.tif 000308
図式ＡＡＴにおける安息香酸中間体は、必要な出発原料から、図式ＡＡＥの段階１の記載と同様の方法に続いて図式Ｉの段階２ないし５の記載と同様の方法を利用することで製造した。
【０７５６】
前記安息香酸から、図式ＡＡＥの段階９の記載と同様の方法を用いることで、実施例１．５３２を製造した。
【０７５７】
図式ＡＡＵ
【０７５８】
【化３０１】
2013523645.tif 000309
段階１
【０７５９】
【化３０２】
2013523645.tif 000310
マグネシウム削状物（３．８５ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素雰囲気下で、還流冷却器を取り付けた丸底フラスコ内のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に加えた。混合液に、ヨウ素結晶、そして次いで（２−ブロモエチル）トリメチルシラン（５ｍＬ）を加えた。混合物を３２℃まで穏やかに加温し、その温度で反応を開始して、激しい還流が起きた。更に一定量の（２−ブロモエチル）トリメチルシランを、還流が保持できるような速度で加えた。（２−ブロモエチル）トリメチルシラン（合計量：２５ｍＬ、１５８．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し終えてから、混合液を１時間還流した。その後、反応を室温まで冷却することで、必要な（２−（トリメチルシリル）エチル）マグネシウムブロマイド溶液が得られた。
【０７６０】
スルフィンイミン（２３．８ｇ、８０．７ｍｍｏｌ、１．００当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を−４０℃まで冷却した。先に製造した（２−（トリメチルシリル）エチル）マグネシウムブロマイド溶液を、１時間かけて滴下漏斗からスルフィンイミン溶液へ滴下した。反応を−４０℃で３時間撹拌した。反応を更に１６時間撹拌している間に、冷水浴の効力が無くなった。２０％クエン酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えて反応を停止し、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。二層溶液を層分離した。水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を混合し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させることで粘稠な油が得られ、これを、シリカクロマトグラフィー（勾配溶出、ヘキサン中０％ないし６０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で処理することにより、所望の付加生成物が１：１のジアステレオマー混合物として得られた（７．５９ｇ）。付加生成物のジアステレオマー混合物を熱ヘプタン５０ｍＬに溶解した後、徐々に室温まで冷却した。溶液を室温で４日間放置している間に、白色針状結晶群が生成し、それを濾過により回収して、ヘプタンで洗浄し、乾燥することで、純粋な中間体ＡＡＵ−１が得られた（２．７２ｇ、収率８．５％）。
【０７６１】
段階２
【０７６２】
【化３０３】
2013523645.tif 000311
中間体ＡＡＵ−１（２．７ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液を室温で、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。反応を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで処理して白色固体を得て、それを濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥することで、アミン塩酸塩Ｍ２０５が白色固体として得られた（１．４ｇ）。
【０７６３】
図式Ｌ
【０７６４】
【化３０４】
2013523645.tif 000312
段階１
【０７６５】
【化３０５】
2013523645.tif 000313
アルデヒド（２０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化イソプロピル（６８ｇ、３９９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７ｇ、２６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（２／１、３００ｍｌ）に溶解し、混合物を７０℃で６４時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層は、食塩水で洗浄して乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮することで、エステル２０．３ｇ（７９％）が油として得られ、これを放置すると、固化した。
【０７６６】
段階２
【０７６７】
【化３０６】
2013523645.tif 000314
アルデヒド（２１．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．４ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４００ｍｌ）に溶解し、そして混合物を４２℃で３０時間撹拌した。溶液を濾過して、濃縮した。これにより、イミン  ３２．２ｇ（９９％）が油として得られ、これを放置すると、固化した。
【０７６８】
段階３
【０７６９】
【化３０７】
2013523645.tif 000315
グリニャール試薬を次のようにして製造した：マグネシウム削状物（２．４ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で乾燥Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）中に懸濁した。前記混合物に、少量のヨウ素結晶を加えた。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（１６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、約４５分かけて何回かに分けて加えて、穏やかに還流させ続けた。１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンを全て添加してから、反応を２時間還流させた。グリニャール溶液は、このままの状態で次の段階に使用した。
【０７７０】
グリニャール試薬（Ｅｔ２Ｏ  ２００ｍＬ中の１００ｍｍｏｌ）を、イミン（９．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。溶液を室温まで徐々に加温した。室温で２時間撹拌してから、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて０℃で反応を停止した。酢酸エチルを加えて、混合液を室温で１時間撹拌した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、食塩水で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。混合液を濾過して、濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製した。主要画分を、ヘプタン／ＩＰＡから再結晶化することで、所望の生成物  ２．８ｇが得られた。母液を再び再結晶化すると、更に１．３ｇが得られた（合計３２％）。
【０７７１】
段階４
【０７７２】
【化３０８】
2013523645.tif 000316
スルフィンアミド（３．１８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ塩酸（４．１ｍｌ）を室温で加えた。溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、エーテルを加えることで、白色固体が得られた。固体を回収して、エーテルで洗い流した。固体を乾燥することで、アミン塩酸塩Ｍ６  ２．２ｇ（８４％）が得られた。
【０７７３】
図式ＬＡ
【０７７４】
【化３０９】
2013523645.tif 000317
段階１
【０７７５】
【化３１０】
2013523645.tif 000318
マグネシウム削状物（２．２１ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を、マグネチック撹拌子を用い、５００ｍｌ丸底フラスコ内で一晩撹拌した。無水エチルエーテル９１７３ｍｌ）を加えた。１−ブロモ−５−メチルヘキサン（１５．０ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。前記グリニャール溶液を、無水ＤＣＭ  １００ｍＬ中、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）安息香酸イソプロピル（１３．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）に−４８℃で加えた。溶液を室温まで徐々に加温して、室温で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。水層を分離して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（２００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２５％−３３％）で精製することにより、４−（１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピルのＲ異性体とＳ異性体との混合物（１４．８ｇ、８２．４％、Ｒ：Ｓ＝２：１）が得られた。２種の異性体を含むこの混合物（６ｇ）を、キラルパックＡＤ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ）カラム（ヘキサン中４％イソプロピルアルコール）で分離することで、４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル（２．６１ｇ）が得られた。
【０７７６】
段階２
【０７７７】
【化３１１】
2013523645.tif 000319
４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−６−メチルヘプチル）安息香酸エスエル（２．６０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸（ジオキサン中４Ｎ、４．３ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータで除去した。残渣をエチルエーテル（１００ｍＬ）とともに、１０分間撹拌した。固体を濾過により回収した。固体をエチルエーテル９１０ｍＬ）で２回洗浄し、それを乾燥することで、（Ｒ）−４−（１−アミノ−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル塩酸塩Ｍ７２（１．５０ｇ、７５．６％）が得られた。
【０７７８】
図式ＬＢ
【０７７９】
【化３１２】
2013523645.tif 000320
（Ｒ）−４−（１−アミノ−５−メチルヘキシル）安息香酸イソプロピル塩酸塩Ｍ７１は、適切なグリニャール試薬を用いて前記（Ｒ）−４−（１−アミノ−６−メチルヘプチル）安息香酸イソプロピル塩酸塩と同様の方法（図式ＬＡ）で製造した。
【０７８０】
図式ＭＡ
【０７８１】
【化３１３】
2013523645.tif 000321
段階１
【０７８２】
【化３１４】
2013523645.tif 000322
オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコを窒素下で、冷却下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（４．９３ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および４−ホルミル安息香酸メチル（６．６８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を入れた。チタン（ＩＶ）メトキシド（１５．４ｇ、８９．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を０℃で加えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。この反応に、重炭酸ナトリウム（４０．０ｇ、４７１ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の混合液を加えた。２０分間撹拌した後、固体をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））で濾過して除去し、そして得られた有機溶液をロータリーエバポレーションで濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層をＤＣＭで抽出して、混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物を白色固体として得た［Ｒｆ＝０．２０  ヘキサン中２０％酢酸エチル、（７．２０ｇ、収率６６％）］。
【０７８３】
段階２
【０７８４】
【化３１５】
2013523645.tif 000323
窒素下、オーブン乾燥した１２５ｍＬフラスコを冷却し、（Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）安息香酸メチル（２．６７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（６０ｍＬ）を入れた。無色溶液を−４８℃まで冷却した（ＣＨ３ＣＮ／ＣＯ２）。臭化ペンチルマグネシウム（６．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を滴下した。混合物を−４８℃で６時間撹拌した後、室温まで加温した。室温で１８時間撹拌してから、反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液２５ｍＬを加えて反応を停止し、そして水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。混合液を濾過し、濃縮することで、白色固体が得られた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が白色固体として得られた（１．２０ｇ、収率３６％、ｄｒ比＞７／１）。ヘキサンから再結晶化することで、純粋な異性体が得られた（８２０ｍｇ、収率２４％）。
【０７８５】
段階３
【０７８６】
【化３１６】
2013523645.tif 000324
前記スルフィンアミド誘導体（８２０ｍｇ）をＭｅＯＨ  ２．５ｍＬおよび４Ｍ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液１．２１ｍＬ中で室温において１時間撹拌した。溶液を濃縮し、ジエチルエーテルを加えることで、アミン塩酸塩Ｍ７３を沈殿させた（６２０ｍｇ、収率９５％、［α］Ｄ２０＝−２０．３（ｃ＝１．２２、ＭｅＯＨ））。
【０７８７】
図式ＭＢ
【０７８８】
【化３１７】
2013523645.tif 000325
段階１
【０７８９】
【化３１８】
2013523645.tif 000326
酸（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（４．２４ｍＬ）を、火炎乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに入れた。得られた混合液を１００℃で１．５時間加熱した。得られた褐色混合液を、慎重に真空蒸留することで、所望の生成物が無色の油として得られた（４．２０ｇ、収率７４％）。
【０７９０】
段階２
【０７９１】
【化３１９】
2013523645.tif 000327
酸クロライド（４．２０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（９６０ｍｇ、５ｍｏｌ％）および亜鉛試薬（５５ｍｌ、２７．４５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ）を、室温でＴＨＦ６０ｍＬに溶解した。得られた混合液を室温で４時間撹拌した。１Ｎ  塩酸溶液を加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で蒸発させた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が無色の油として得られた（５．０ｇ、収率６７％）。
【０７９２】
段階３
【０７９３】
【化３２０】
2013523645.tif 000328
オーブン乾燥した２５０ｍＬフラスコを窒素下で冷却して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（２．３３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８．７６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、２．０当量）およびケトン（５．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。混合液を７０℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却した。迅速に撹拌しながら、等容量の食塩水を加えて反応を停止した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、２０分間激しく撹拌した。得られた混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過し、そしてセライト（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移して、食塩水で洗浄した。次に、前記食塩水を、少量のＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、所望の生成物が得られた（４．３３ｇ、収率６２％）。
【０７９４】
段階４
【０７９５】
【化３２１】
2013523645.tif 000329
水素化ホウ素ナトリウム（９０７ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を、イミン（４．３３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ５０ｍＬ中の溶液に−７８℃で加えた。得られた混合液を室温まで加温し、そして得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。水を（慎重に）加えることで反応を停止した。次に、混合液をジエチルエーテルで抽出し、そして有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させた。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（イスコ（ＩＳＣＯ）、ヘキサン中０ないし２０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、所望の生成物が２種のジアステレオマー混合物として得られた。この２種のジアステレオマーを、分取用ＨＰＬＣ（キラルＯＤ（Ｃｈｉｒａｌ  ＯＤ）、ヘキサン中５％イソプロピル、３０ｍＬ／分）で分離することで、（Ｒ，Ｒ）異性体（２．８８ｇ、収率６７％）および（Ｒ，Ｓ）異性体（５８３ｍｇ、収率１４％）が得られた。
【０７９６】
段階５
【０７９７】
【化３２２】
2013523645.tif 000330
ＭｅＯＨ  ７ｍＬおよび４Ｎ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液３．９５ｍＬ中のスルフィンアミド誘導体（２．８８ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、そしてジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩Ｍ１８が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物  ２．０ｇ（収率８５％）が白色固体として得られた。［α］Ｄ２５＝−１９．５（ｃ＝０．７２、ＭｅＯＨ））。
【０７９８】
［（Ｓ）異性体も同様にして脱保護した。］
【０７９９】
【化３２３】
2013523645.tif 000331
ＭｅＯＨ  １．５ｍＬおよび４Ｍ  塩酸／１，４−ジオキサン溶液０．８０ｍＬ中のスルフィンアミド誘導体（５８３ｍｇ）を、室温で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、ジエチルエーテルを加えると、アミン塩酸塩が沈殿した。この混合物を濾過することで、所望の生成物  ４２０ｍｇ（収率８９％）が得られた。［α］Ｄ２５＝＋２１．０（ｃ＝０．７０、ＭｅＯＨ））。
【０８００】
図式ＫＡ
【０８０１】
【化３２４】
2013523645.tif 000332
段階１
【０８０２】
【化３２５】
2013523645.tif 000333
３，４，５−トリメチルフェノール（１．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、ヘキサン  ９１５ｍＬ）と緩衝液（ｐＨ＝７．４、１５ｍＬ）との混合液に懸濁した。硫酸テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４２６ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（１６７ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を、水素雰囲気下、６０ｐｓｉで２日間振盪した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））ショートパッドで濾過した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。有機層を混合し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。粗３，４，５−トリメチルシクロヘキサノールは、これ以上精製せずに使用した。
【０８０３】
段階２
【０８０４】
【化３２６】
2013523645.tif 000334
段階１で得た３，４，５−トリメチルシクロヘキサノールを、ジクロロメタンに溶解した。デスマーチン試薬（３．１ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。トリフルオロ酢酸無水物（０．５６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）を加えて、溶液を室温で１８時間撹拌した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、３０ｍＬ）とジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合液を、室温で１時間撹拌した。有機層をＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍｌ）と食塩水  ９３０ｍｌ）とで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。生成物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製することで、３，４，５−トリメチルシクロヘキサノンが得られた（７５８ｍｇ、３，４，５−トリメチルフェノールに対する収率７３．６％）。
【０８０５】
図式ＢＡ
【０８０６】
【化３２７】
2013523645.tif 000335
化合物ＢＡ−４は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造した。
【０８０７】
ＢＡ−４（３８７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解した。１．０Ｍ  水酸化リチウム水溶液を加えた（１．３ｍＬ）。反応混合液を室温で一晩撹拌した。２０時間後、更に１．０Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液を加えた（１．０ｍＬ）。約７時間後、反応混合液を、ほぼ乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）を加えた。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。混ぜ合わせた有機層を重力濾過し、乾固するまで濃縮することで、化合物ＢＡ−５が白色泡状物として得られた（０．３３ｇ）。
【０８０８】
ＢＡ−５（１４．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０当量）、β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（５．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（３．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を入れた１ドラムのバイアルに加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）に次いで、ＥＤＣ（６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で週末を通じて撹拌した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈してから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水そして食塩水で洗浄した。得られた有機溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、移動相として１５％ないし３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として回収することで、ＢＡ−６  １２ｍｇが透明油として得られた。
【０８０９】
化合物ＢＡ−６を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との溶液に溶解した。反応混合液を、室温で７時間撹拌した後、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２そしてヘキサンを加えて、溶液を乾固するまで濃縮した。粗生成物は、１３ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）Ｃ−１８カートリッジを装着した逆相クロマトグラフィーにより、移動相として８０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．１容積％）が含まれていた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例１．３０２  ８ｍｇが得られた。
【０８１０】
図式ＢＢ
【０８１１】
【化３２８】
2013523645.tif 000336
化合物ＢＢ−１は、図式ＢＡ−（段階１ないし５）の記載と同様の手順を用いて製造した。
【０８１２】
化合物ＢＢ−１（２２８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（１−Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）アミン臭化水素酸塩（８９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、ケンブリッジ（ＣｈｅｍＣｒｉｄｇｅ）から入手）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ）に続き、ＰｙＢＯＰ（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をＮ２下に置いた。フラスコを油浴に入れて、７０℃まで加温した。反応混合液を、７０℃で２時間、そして５０Ｃで１時間撹拌した。加熱を停止して、反応混合液をＮ２下において室温で一晩撹拌した。反応混合液の一部をロータリーエバポレータで濃縮した後、５０ｇのバリアン（Ｖａｒｉａｎ）Ｃ−１８カートリッジを用いた逆相クロマトグラフィーで精製した。前記カラムは、移動相として５０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配を用いて溶出した。移動相の各成分はギ酸（０．１容積％）を含んでいた。主要ピークを生成物として回収することで、実施例１．３０５（０．２３ｇ）が透明油として得られた。
【０８１３】
図式ＢＣ
【０８１４】
【化３２９】
2013523645.tif 000337
化合物ＢＣ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を利用し、適切なフェニルグリシン、アミンおよびケトンを用いて製造した。
【０８１５】
化合物ＢＣ−１（０．５５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピナコラートジボロン（０．６９ｇ、２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、撹拌子を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁を装着し、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、フラスコ内の空気を除去して、Ｎ２と置換した。ジオキサン（１０ｍＬ、無水物）を注射器から加えた。反応混合液を、Ｎ２下で９０℃において３時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。過ホウ酸ナトリウム（１．３８ｇ、１０当量）および水（３ｍＬ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬに流し入れた後、１％塩酸水溶液そして水で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレータで乾固するまで濃縮した。粗生成物を、２４ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって、５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製することで、化合物ＢＣ−２  ０．３６ｇが得られた。
【０８１６】
撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに化合物ＢＣ−２（０．２０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。ＤＭＦ（３ｍＬ）、炭酸セシウム（０．１８ｇ、１．５当量）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン（９１ｍｇ、１．５当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。約１６時間後、反応混合液を７０℃で５時間加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに流し入れた。得られた混合液を水で洗浄し（２０ｍＬで２回）、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、２４ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジおよび移動相としてヘキサン中５％ないし６０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、化合物ＢＣ−３  ０．１７ｇが得られた。
【０８１７】
化合物ＢＣ−３を、図式ＢＡおよびＢＢの記載と同様の手順を用いて、ＢＣ−４および実施例１．３１７へと変換した。
【０８１８】
図式ＢＤ
【０８１９】
【化３３０】
2013523645.tif 000338
化合物ＢＤ−１は、図式ＢＡの記載と同様の手順を用いて製造した。ＢＤ−１を、図式ＢＡの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３２１へと変換した。
【０８２０】
図式ＢＦ
【０８２１】
【化３３１】
2013523645.tif 000339
化合物ＢＦ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８２２】
化合物ＢＦ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＢＦ−２（４８ｍｇ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。アセトニトリル（１．４ｍＬ）および１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１．４ｍＬ）を注射器から加えた。反応を油浴で８０℃まで加熱して、８０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を油浴から取り出して、ＥｔＯＡｃおよび食塩水で希釈した。層を分離した。有機層を乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ないし６％ＭｅＯＨ勾配を用いて精製することで、ＢＦ−３  ７０ｍｇが得られた。
【０８２３】
化合物ＢＦ−３は、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３３９へと変換してよい。
【０８２４】
図式ＢＧ
【０８２５】
【化３３２】
2013523645.tif 000340
化合物ＢＧ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８２６】
化合物ＢＧ−２（７３ｍｇ、２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）およびリン酸三カリウム（０．２ｇ、５当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬのマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をし、そして注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。化合物ＢＧ−１（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ジオキサン  ２ｍＬに溶解した。得られた溶液を注射器から加えて、反応混合液を、１１０℃の油浴中、Ｎ２下で一晩加熱した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  １００ｍＬに流し入れて、水で洗浄した（２０ｍＬで２回）。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし２０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＧ−３  ４８ｍｇが得られた。
【０８２７】
化合物ＢＧ−３を、図式ＢＡおよびＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３２６へと変換した。
【０８２８】
図式ＢＨ
【０８２９】
【化３３３】
2013523645.tif 000341
化合物ＢＨ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８３０】
化合物ＢＦ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２７ｍｇ、０．０５当量）、亜鉛（１．５ｍｇ、０．１２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．１当量）を、撹拌子を入れたフラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をし、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）を注射器から加えて、反応混合液を１２０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。ＳＭが残存していることが、ＴＬＣで分かった。反応混合液を、１４０℃においてＮ２下で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし７０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。主要ピークを生成物として単離することで、ＢＨ−２  ４８ｍｇが得られた。
【０８３１】
化合物ＢＨ−２は、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、化合物である実施例１．３５８へと変換してよい。
【０８３２】
図式ＢＩ
【０８３３】
【化３３４】
2013523645.tif 000342
化合物ＢＩ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８３４】
化合物ＢＩ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（６ｍｇ、０．１当量）、Ｌ−プロリン（６ｍｇ、０．１８当量）およびＫ２ＣＯ３（８０ｍｇ、２．０当量）を、撹拌子を入れた丸底フラスコに加えた。フラスコに隔壁で蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ピぺリジン（３７ｍｇ、１．５当量）のＤＭＳＯ  ２ｍＬ中の溶液を注射器から加えた。反応混合液を１４０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、そして乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてＣＨ２Ｃｌ２中の０．５％ないし６％ＣＨ３ＯＨ勾配を用いて精製することで、不純ＢＩ−２  ３９ｍｇが得られた。ＢＩ−２含有画分を、フラッシュｓｇｃにより、ヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を移動相（ただし、移動相のＥｔＯＡｃ成分中にギ酸を０．５（容積）％含有する）として用いて２回目の精製をすることで、ＢＩ−２  ３２ｍｇが得られた。
【０８３５】
化合物ＢＩ−２を、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３６１へと変換した。
【０８３６】
図式ＢＭ
【０８３７】
【化３３５】
2013523645.tif 000343
化合物ＢＭ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８３８】
化合物ＢＭ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＣｌ（２ｍｇ、０．１当量）、フェノール（４５ｍｇ、２．５当量）、２，２，６，６−テトラエチルヘプタン−３，５−ジオン（５ｍｇ、０．１当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．１２ｇ、２．０当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。フラスコに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。Ｎ−メチルピロリドンを注射器で加えて、反応混合液を、１４０℃の油浴中で一晩加熱した。反応混合液を冷却し、そしてＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液そして水（２０ｍＬ）で洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装備したｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし１００％ＥｔＯＡｃ勾配（ただし、ＥｔＯＡｃにはギ酸を０．５％（容積）添加した）を用いて精製することで、化合物ＢＭ−２と幾種かのＢＭ−１の脱臭素類似体との混合物が得られた。前記生成物は、これ以上精製せずに次の段階で使用した。
【０８３９】
化合物ＢＭ−２は、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の化学作用を用いて、実施例１．３３５へと変換してよい。
【０８４０】
図式ＢＮ
【０８４１】
【化３３６】
2013523645.tif 000344
化合物ＢＮ−１は、図式Ｉ（段階１ないし４）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８４２】
化合物ＢＮ−１（０．１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（２１ｍｇ、１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．１当量）およびＫ３ＰＯ４（０．１ｇ、２．５当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。フラスコに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ジオキサン（２ｍＬ）を注射器から加えた。反応混合液を、撹拌しながら１３５℃で一晩加熱した。反応混合液を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＮ−２  ７９ｍが得られた。
【０８４３】
化合物ＢＮ−２は、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の化学作用を用いて、実施例１．３４０へと変換してよい。
【０８４４】
図式ＢＯ
【０８４５】
【化３３７】
2013523645.tif 000345
化合物ＢＯ−１は、図式ＢＣ（化合物ＢＣ−２を得るための段階１）の記載と同様の手順を用いて製造してよい。
【０８４６】
化合物ＢＯ−１（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、撹拌子を入れた５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。アセトニトリル（１ｍＬ）を撹拌しながら加え、続いてＮ−ヨードスクシンアミド（４５ｍｇ、１．１当量）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、フラッシュｓｇｃにより、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジおよび移動相としてヘキサン中５％ないし６０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、ＢＯ−２  ５０ｍｇが得られた。
【０８４７】
化合物ＢＯ−２（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、撹拌子を入れた５ｍＬマイクロウェーブバイアルに加えた。バイアルに蓋をして、注射器と管類とを介して真空マニホールドに接続した。バイアルに真空と窒素のサイクルを数回繰り返すことで、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解したＴＭＳアセチレン（１２ｍｇ、１．５当量）とジイソプロピルアミン（５０μＬ）との溶液を、注射器から加えた。反応混合液を油浴に入れて、８０℃においてＮ２下で一晩撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬおよび水  ３０ｍＬに流し入れた。層を分離した。有機層を水２０ｍＬで２回洗浄した後、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ＳｉＯ２プレートを装着した分取用ＴＬＣにより、移動相としてＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１溶液を用いて精製することで、ＢＯ−３  ２１ｍｇが得られた。
【０８４８】
化合物ＢＯ−３を、図式ＢＡ（段階５ないし７）の記載と同様の手順を用いて、実施例１．３３１へと変換した。
【０８４９】
図式ＢＰ
【０８５０】
【化３３８】
2013523645.tif 000346
化合物ＢＰ−１は、図式ＢＡ（段階１ないし５）の記載と同様の手順を用いて製造した。
【０８５１】
化合物ＢＰ−１（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｙＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、撹拌子を入れた４０ｍＬバイアルに加えた。ＤＭＦおよびＮ−メチルモルホリンを加えた。バイアルに蓋をして、反応混合液を室温で３時間撹拌した。四重水素化β−アラニン（２，２，３，３−Ｄ４）を加えた（ＣＡＳ番号１１６１７３−６７−２、ＣＤＮアイソトープス（ＣＤＮ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ）から入手）。反応混合液を室温で２６時間撹拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）および０．５Ｍクエン酸（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層を水および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過した。得られた溶液を、透明な油になるまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、１２ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジおよび移動相としてのヘキサン中（１５％ないし７０％）ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。ＥｔＯＡｃは、ギ酸０．５（容積）％を含んでいた。主要ピークを生成物として回収した。生成物を、Ｃ−１８カラムを装着した逆相ＨＰＬＣにより、移動相として水中の６０％ないし９９％ＣＨ３ＣＮ勾配を用いてさらに精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．５容積％）を加えた。実施例１．３１２（０．０７ｇ）が透明な油として得られた。
【０８５２】
ＢＱ
【０８５３】
【化３３９】
2013523645.tif 000347
化合物ＢＱ−１（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物ＢＱ−２（０．９０ｇ、１．０当量）、ＨＯＢＴ（０．５１ｇ、１．０当量）、Ｎ−メチルモルホリン（１．１３ｇ、３．０当量）、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびＥＤＣｌ（１．０８ｇ、１．５当量）を、２５０ｍＬ丸底フラスコに加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈し、そして水で洗浄した（１００ｍＬで２回）。有機層を乾固するまで濃縮することで、ＢＱ−３（１．７８ｇ）が得られた。
【０８５４】
化合物ＢＱ−３（０．９３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（０．７３ｇ、１．１当量）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコに加えた。ＤＭＦ  １ｍＬに溶解した臭化ベンジル（０．３８ｇ、１．１当量）を、反応混合液に撹拌しながら徐々に加えた。反応混合液は、室温で一晩撹拌した後、ほぼ乾固するまでロータリーエバポレータで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈してから、水で洗浄した（２００ｍＬで２回）。得られた有機溶液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、４０グラムのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジおよび移動相としてヘキサン中１０％ないし１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、化合物ＢＱ−４  ０．８４ｇが得られた。
【０８５５】
化合物ＢＱ−４を、図式Ａ−（段階３）および図式Ｉ（段階４）の記載と同様の手順を用いて、化合物ＢＱ−６へと変換した。
【０８５６】
化合物ＢＱ−６（０．５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、撹拌子を入れた２５０ｍＬフラスコ内でＣＨ２Ｃｌ２  ２０ｍＬに溶解した。フラスコを氷水浴で冷却した。次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、１．２当量）を滴下した。反応混合液を０℃で１時間撹拌した。浴を取り除いて、反応混合液を室温まで加温した。反応混合液を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（０．４７ｇ、５．０当量）を加えて、反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合液を、乾固するまで濃縮した。粗生成物を、ｓｇｃにより、２３ｇのＳｉＯ２カートリッジおよび移動相としてヘキサン中５％ないし８０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製した。２つの画分を、不純化合物ＢＱ−７ａおよびＢＱ−７ｂとして単離した（０．２５ｇ）。ＢＱ−７ａを含有する画分は、セミ分取用Ｃ−１８カラムを装着した逆相ＨＰＬＣにより、移動相として２０分で水中の７０％ないし１００％ＣＨ３ＣＮ勾配を用いて再精製した。移動相の各成分にはギ酸（０．１体積％）を加えた。化合物ＢＱ−７ａ（１５６ｍｇ）およびＢＱ−７ｂ（４７ｍｇ）を生成物として単離した。
【０８５７】
化合物ＢＱ−７ａは、図式ＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３６６へと変換した。
【０８５８】
化合物ＢＱ−７ｂは、図式ＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３５９へと変換した。
【０８５９】
図式ＢＲ
【０８６０】
【化３４０】
2013523645.tif 000348
化合物ＢＲ−１は、図式Ｉに記載の手順に従って製造した。
【０８６１】
化合物ＢＲ−１（０．５４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、化合物ＢＲ−２（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノン［２Ｈ９］（アイソサイエンス（Ｉｓｏｓｃｉｅｎｃｅ）ＬＬＣから入手、（２７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．８当量））およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（１８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を、撹拌子を入れた２０ｍＬマイクロ波バイアルに加えた。モレキュラーシーブ（３Å、２．０３ｇ）に続き、２−プロパノールを加えた。Ｎ２を反応混合液に吹き込んで、バイアルの蓋を閉めた。バイアルを油浴内に入れて、１０２℃まで加熱した。反応は１０２℃で１５時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして重力濾過した。濾液を、褐色の油となるまで濃縮した。前記油を、５０ｇのスペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジにより、移動相としてヘキサン中５％ないし２５％のＥｔＯＡｃ勾配を用いてクロマトグラフィーを行った。カラムから得られた二番目に大きなピークを生成物として回収して、ＢＲ−３  ０．２９ｇを得た。
【０８６２】
化合物ＢＲ−３は、図式ＢＡおよび図式ＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３７１へと変換した。
【０８６３】
図式ＢＳ
【０８６４】
【化３４１】
2013523645.tif 000349
化合物ＢＳ−１は、Ｔａｇａｔ，  Ｊ．  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ２００６／０９８９６１Ａ２″Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＫＳＰ  Ｋｉｎｅｓｉｎ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ″に記載の手順に従って製造した。
【０８６５】
化合物ＢＳ−４は、図式Ｉに記載の手順に従って製造した。
【０８６６】
撹拌子と隔壁を装備した５００ｍＬの３つ口フラスコに、高純度（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、９９．９９９５％）金属亜鉛（１０ｇ、１５３ｍｍｏｌ、３．５当量）とジメトキシエタン  ８０ｍＬを入れた。フラスコに隔壁で蓋をして、反応混合液上に窒素を行き渡らせた。反応混合液を、フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）１５０ワットＦＳ６０超音波浴を用いて超音波加熱処理した。塩化アセチル（０．３４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を注射器から加えた後、化合物ＢＳ−１（８．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびジヨードメタン（４２．３ｇ、１５８ｍｍｏｌ、３．６当量）を加えた（いずれも注射器から加えた）。反応混合液を、６０℃においてＮ２下で５時間超音波加熱処理した。超音波加熱処理を停止して、反応混合物を室温においてＮ２下で一晩放置した。反応混合液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、そしてＥｔＯＡｃ  １Ｌに流し入れた。層を分離した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた混合物を濾過して、濾液を乾固するまで濃縮することで、不純ＢＳ−２  １０．１６ｇが得られた。粗生成物は、これ以上精製せずに次の段階で使用した。（シモンズ−スミス反応中に超音波を用いることに関する主要な参考文献として、Ｒｅｐｉｃ，  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８２，  ２３，  ２７２９−２７３２を参照のこと）。
【０８６７】
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＢＳ−２（１０．１６ｇ）をＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解した。４Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加えて、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた反応混合液を、ロータリーエバポレータで一部濃縮してから、ＥｔＯＡｃ  １Ｌに加えた。有機層を水１００ｍＬで２回洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を重力濾過し、そして乾固するまで濃縮した。粗Ｋ２０１を、１２０ｇのイスコ（Ｉｓｃｏ）ＳｉＯ２カートリッジを装着したフラッシュｓｇｃにより、移動相としてヘキサン中０％ないし４０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製することで、Ｋ２０１  ４．３４ｇが得られた（２段階全体で収率６５％）。
【０８６８】
化合物Ｋ２０１は、図式ＢＡおよび図式ＢＢの記載と同様の手順を用いて、実施例１．３７６へと変換した。
【０８６９】
図式ＣＡ
実施例１．９３１の製造
【０８７０】
【化３４２】
2013523645.tif 000350
段階１
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、アミノ酸Ａ１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、アミン塩酸塩Ｍ５０（６５２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ塩酸塩（８１７ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（４２３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を混合し、これらを合わせてＤＭＦ（５．７ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍＬで３回）そして食塩水（２０ｍＬ）で続けて洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製した（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）Ｒｆ（登録商標）；４０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１６本のカラム体積全体で４０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）。所望の生成物ＣＡ−１が淡黄色の油として得られた（１．２２ｇ、８６％）。
【０８７１】
段階２
５００ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−１（１．２２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１ｍＬ）とメタノール（５．５ｍＬ）との混合液に溶解し、そして前記溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で処理した。反応混合液を、６０℃で２時間撹拌しながら加熱した後、室温まで冷却した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）に再び溶解してから、２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。水層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物ＣＡ−２が白色泡状物として得られ（１．１６ｇ、９７％）、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０８７２】
段階３
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、カルボン酸ＣＡ−２（１．１６ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（５０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ塩酸塩（６９３ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（３６０ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、９３４ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を混合し、これらを合わせてＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した。水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水（１０ｍＬで３回）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、粗生成物ＣＡ−３（オフホワイトの固体、１．３４ｇ、収率９８％）が得られ、これを、これ以上精製せずに使用した。
【０８７３】
段階４
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−３（１．３４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の溶液を塩酸（２４ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ、４８ｍｍｏｌ）で処理して、室温で一晩反応させた。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去することで、粗生成物である化合物ＣＡ−４が淡黄色固体として得られた（１．２７ｇ、理論上の収率を超える量）。化合物ＣＡ−４は、これ以上精製せずに使用した。
【０８７４】
段階５
バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））２０ｍＬマイクロウェーブチューブ内で、化合物ＣＡ−４（１１８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ペンチルシクロヘキサノン（化合物Ｋ３；３１６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１００ｍｇ、０．４ないし０．８ｍｍビーズ）を混合し、そして乾燥メタノール（０．９４ｍＬ）に懸濁した。チューブを密封して、１３０℃（マイクロ波加熱）で６時間反応させた。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した後、セライト（登録商標）パッドをジクロロメタン（約１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、そして残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）。所望の生成物ＣＡ−５が淡黄色の油として得られた（１２２ｍｇ、収率８４％）。
【０８７５】
段階６
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＡ−５（１２２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解して、次亜塩素酸ｔ−ブチル（０．０３ｍＬ、２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間反応させた。その後、反応混合液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＨＳＯ３水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）そして食塩水（５ｍＬ）で続けて洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、所望の生成物ＣＡ−６が黄色の油として得られた（８９ｍｇ、収率７４％）。
【０８７６】
段階７
１２５ｍＬ丸底フラスコ内で、基質ＣＡ−６（８９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（０．６４ｍＬ）およびメタノール（０．３２ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．１６０ｍＬ）で処理した。反応混合液を６０℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却して、減圧濃縮した。得られた残渣を水（１５ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を２Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨ２まで酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。水層を分離して、追加量のＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を、食塩水（約２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；１２ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２８本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することで、実施例１．９０２が黄色の油として得られた（７６ｍｇ、収率８６％）。
【０８７７】
図式ＣＢ
実施例１．９３１の製造
【０８７８】
【化３４３】
2013523645.tif 000351
段階１
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物Ａ６（４．３７ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ５０（２．８６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７．１２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（５４ｍＬ）に溶解した。前記溶液を室温で３日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で直接精製することで、化合物ＣＢ−１が淡黄色固体として得られた（５．８１ｇ、収率９４％）。
【０８７９】
段階２
化合物ＣＢ−１は、図式ＣＡの段階２の手順に従って、化合物ＣＢ−２へと変換した。
【０８８０】
段階３
１Ｌ丸底フラスコ内で、化合物ＣＢ−２（５．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、β−アラニンメチルエステル塩酸塩（２．３４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．７ｍＬ、５．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（６．３８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥アセトニトリル（５５ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ）で直接精製することで、化合物ＣＢ−３がオフホワイトの固体として得られた（６．０５ｇ、収率９６％）。
【０８８１】
段階４
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ジクロロメタン（１６ｍＬ）中の化合物ＣＢ−３（２．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４．６ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒および他の揮発性成分を、ロータリーエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約５０ｍＬ）で洗浄した。有機層は保存し、そして、水層はジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、化合物ＣＢ−４がオフホワイトの固体として得られた（１．７７ｇ、収率９４％）。
【０８８２】
段階５および６
化合物ＣＢ−４は、図式ＣＡの段階５および６に記載の手順を順次適用し、そして段階５において化合物Ｋ３を化合物Ｋ６に置き換えることで、化合物ＣＢ−６へと変換した。
【０８８３】
段階７
化合物ＣＢ−６は、図式ＣＡの段階７の手順に従って、実施例１．９３１へと変換した。
【０８８４】
図式ＣＣ
実施例１．９５１の製造
【０８８５】
【化３４４】
2013523645.tif 000352
段階１から６
化合物Ａ６は、図式ＣＢの段階１ないし６に記載の手順を順次適用し、そして段階５において化合物Ｋ６を化合物Ｋ１１に置き換えることで、実施例１．９５１へと変換した。
【０８８６】
図式ＣＤ
化合物Ｋ９５の製造
【０８８７】
【化３４５】
2013523645.tif 000353
段階１
５００ｍＬのパール（Ｐａｒｒ（登録商標））水素添加容器内で、化合物ＣＤ−１（８．７４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２０ｍＬ）およびｐＨ７．４の水性緩衝液［２０ｍＬ；フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）ＳＢ１１０−１：リン酸二水素カリウム−水酸化ナトリウム緩衝液；０．０５Ｍ］に溶解した。ＲｈＣｌ３・ｘＨ２Ｏ（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ；アルファ・イーサー（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ））および硫酸テトラブチルアンモニウム溶液（４．４ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の５０重量％；４．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。二層混合液を、水素雰囲気（５３ｐｓｉ）下、室温で１４日間振盪した。反応混合液をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した。水層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約２５ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮した。粗生成物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；８０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、２０本のカラム体積全体で８０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし１００％ＥｔＯＡｃ）で精製した。未反応化合物ＣＤ−１を含有する、カラム体積１ないし６からの溶出物は破棄したが、カラム体積７ないし２０からの溶出物は、混合して濃縮し、所望の生成物である化合物ＣＤ−２がオフホワイトの固体として得られた（６．６７ｇ、収率７４％）。
【０８８８】
段階２
化合物ＣＤ−２（６．６７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１３ｍＬ）中の溶液を、固体のデス・マーチンペルヨージナン（１８ｇ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（３８５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１８５ｍＬ）を徐々に加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。有機層を分離して、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（９０ｍＬ）、食塩水（約５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレーションによって減圧濃縮することで、所望の生成物である化合物Ｋ−９５が黄色の油として得られた（６．５５ｇ、収率９９％）。化合物Ｋ９５は、これ以上精製せずに使用した。
【０８８９】
図式ＣＥ
実施例１．９６６の製造
【０８９０】
【化３４６】
2013523645.tif 000354
段階１
化合物ＣＥ−１は、図式ＣＢの段階１に記載の手順に従い、化合物Ａ６を化合物Ａ５（７０７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）に置き換えて製造した。
【０８９１】
段階２
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＥ−１（１．０８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。ニート状のＴＦＡ（５ｍＬ）を加えて、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合液をロータリーエバポレーションで減圧濃縮した。得られたシロップ状物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に再び溶解し、そして溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（約２５ｍＬ）、水（約２５ｍＬ）、食塩水（約２５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することで、無色透明な油が得られた。前記油をジクロロメタン（２５ｍＬ）に再び溶解した。塩酸溶液（２．０ｍＬ、ジエチルエーテル中２．０Ｍ；４．０ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を減圧下で除去することで、化合物ＣＥ−２が白色固体として得られた（８２２ｍｇ、２段階全体で収率９２％）。
【０８９２】
段階３
バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標））５ｍＬマイクロウェーブチューブ内で、化合物ＣＥ−２（３１６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、撹拌下、そして場合により超音波処理を利用して、乾燥メタノール（２．６ｍＬ）で溶解した。４−イソプロピルシクロヘキサノン（化合物Ｋ２；８９１ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４４７ｍＬ、３３２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１．３ｇ、０．４ないし０．８ｍｍビーズ）を加えた。反応混合液を、マイクロ波条件下において１３０℃で６時間加熱した。反応混合液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標））パッドで濾過した。パッドを追加分量のジクロロメタン（２５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）で洗い流した。混ぜ合わせた濾液を減圧濃縮した。得られた橙色の液状残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；２４ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１２本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、化合物ＣＥ−３（６６７ｍｇ）（未定量の化合物Ｋ２を不純物として含む）が得られた。化合物ＣＥ−３は、これ以上精製せずに使用した。
【０８９３】
段階４
化合物ＣＥ−３（６６７ｍｇ、不純物含有）を、図式ＣＡの段階６に記載の手順に従って、化合物ＣＥ−４へと変換した。未定量の化合物Ｋ２がクロマトグラフィー分析後も残存していたが、所望の生成物である化合物ＣＥ−４（２８１ｍｇ）は、これ以上精製せずに使用した。
【０８９４】
段階５
化合物ＣＥ−４（２８１ｍｇ、不純物含有）を、メタノール（１．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えて、反応フラスコを、余熱した６０℃の油浴に浸漬した。６０℃で２２時間反応させた。反応混合物は、乾固するまで減圧濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に溶解して、１Ｎ塩酸水溶液（１ｍＬ）で酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（約３０ｍＬで２回）。混ぜ合わせた有機層を食塩水（約２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮することで、油状固体が得られた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）］Ｒｆ（登録商標）；４０ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、１３本のカラム体積全体で３０ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし５０％ＥｔＯＡｃ、次いで３０本のカラム体積でヘキサン中５０ないし８０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、純粋な化合物ＣＥ−５が白色固体として得られた（１５１ｍｇ、３段階全体で収率４１％）。
【０８９５】
段階６
５０ｍＬ丸底フラスコ内で、化合物ＣＥ−５（５８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解した。アミノメチルテトラゾール臭化水素塩（２７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０６５ｍＬ、４８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応フラスコを、余熱した７０℃の油浴に浸漬して、７０℃で４時間撹拌しながら反応させた。反応混合物を室温まで冷却し、濾過して、そして逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー［水（０．０５％ＴＦＡ含有）中４０ないし１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）、２０ｍＬ／分、２０分］でそのまま精製することで、実施例１．９６６が白色固体として得られた（５５ｍｇ、収率８１％）。
【０８９６】
図式ＣＦ
実施例１．９６３の製造
【０８９７】
【化３４７】
2013523645.tif 000355
段階１
図式ＣＥの記載と同様にして製造した化合物ＣＥ−５（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．１ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびβ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。ロータリーエバポレーションによって溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー［イスコ・コンビフラッシュ（Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ））Ｒｆ（登録商標）；４ｇのレジセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゲルカートリッジ、７７本のカラム体積全体で１８ｍＬ／分、ヘキサン中０ないし４０％ＥｔＯＡｃ］で精製することで、化合物ＣＦ−１が白色固体として得られた（５８ｍｇ、収率９１％）。
【０８９８】
段階２
化合物ＣＦ−１（５６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解して、ＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、３２３ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（約１０ｍＬ）で希釈した後、ロータリーエバポレーションで乾固するまで濃縮した。得られたシロップ状物を、ジクロロメタン：ヘキサン＝１：１（２０ｍＬ）と共沸することで、淡黄色泡状物が得られた。前記泡状物を、逆相Ｃ−１８クロマトグラフィー［ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標））；水（０．０５％ギ酸含有）中２０ないし１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ含有）、２０ｍＬ／分、２０分］で精製することで、実施例１．９６３が白色固体として得られた（３９ｍｇ、収率７７％）。
【０８９９】
図式ＣＧ
Ｍ９０の製造
【０９００】
【化３４８】
2013523645.tif 000356
段階１
【０９０１】
【化３４９】
2013523645.tif 000357
イミン（２６０．４ｇ、０．８０２ｍｏｌ；図式Ｌの段階２に従って製造したもの）を、無水ジクロロメタン（５．０Ｌ）に溶解し、そして得られた溶液を、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７３℃（内部）まで冷却した。ｎ−ペンチルマグネシウムブロミド（７６５ｍＬ、ジエチルエーテル中の２Ｍ；１．５３ｍｏｌ）を１時間かけて徐々に加えた。反応混合液を、徐々に室温まで加温して、室温で一晩撹拌した。反応混合液を、冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液（１．２５Ｌ）と氷（約５００ｍＬ）との混合液に徐々に流し入れた。混合物を５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（５Ｌで１回、２Ｌで１回）。有機層を混ぜ合わせて、水（２．５Ｌで２回）および食塩水（２Ｌで１回）で順次洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、粗生成物を得た（３３２ｇ、黄色の油）。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ヘキサン（１２Ｌ）中でプレパックした９．３Ｌシリカゲル；ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ、次にヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ）、次いでヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ（８Ｌ）、そして最後にヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃ（４８Ｌ）で溶出］で精製することで、所望の生成物が、ジアステレオマー約３．５：１混合物として得られた（１４８．５ｇ、収率４６％）。
【０９０２】
前記ジアステレオマーを、ＳＦＣクロマトグラフィー［キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標））ＡＤ−Ｈ、５０×２５０ｍｍカラム；１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、背圧１００ｂａｒ、３５℃、３００ｍＬ／分；λ＝２００ｎｍでＵＶ検出］によって２バッチに分離した。第１バッチでは、粗生成物（２５ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解して、２．０ｍＬアリコートで注入した。２つの分離成分についての保持時間は、１．９７分および２．７０分であった。第２バッチでは、粗生成物（１１８ｇ）の溶液をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解して、２．５ｍＬアリコートで注入した。２つの分離成分についての保持時間は、２．０３分および２．７３分であった。保持時間１．９７分と２．０３分で溶出した画分を全て混ぜ合わせて、ロータリーエバポレーションで減圧濃縮することで、化合物ＣＨ−１（７４ｇ）が白色固体として得られた。
【０９０３】
段階２
【０９０４】
【化３５０】
2013523645.tif 000358
化合物ＣＨ−１（１．５３ｇ、４．１５ｍｍｏ）のメタノール（１４．４ｍＬ）中の溶液を、塩酸（２．２ｍＬ；１，４−ジオキサン中４Ｍ溶液；８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で４０分間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーションにより減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（２５ｍＬ）に懸濁した。ロータリーエバポレーションで溶媒を除去することで、アミンＭ９０が黄色固体として得られた（１．２４ｇ、収率１００％）。
【０９０５】
図式ＴＡ
【０９０６】
【化３５１】
2013523645.tif 000359
Ｎ−ＢＯＣグリシン、アミン塩酸塩およびケトンを、図式ＡＡＥ（段階１ないし６）に従って処理することで、トリフラートが得られた。
【０９０７】
段階１
【０９０８】
【化３５２】
2013523645.tif 000360
前記トリフェート（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−フェニルエタンアミン（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ  ２ｍｌに溶解し、そして７０℃で２時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０ないし３０％ＥｔＯＡｃ、ＳｉＯ２）で精製することで、アミノ−イミダゾロン  ６５ｍｇ（５８％）が得られた。
【０９０９】
段階１の生成物を、図式Ｉの段階５および６に記載した条件を用いて処理して、実施例１．９８４とした。
【０９１０】
図式ＤＡ
【０９１１】
【化３５３】
2013523645.tif 000361
図式Ｉの段階１から５を用いて、適切なアミノ酸、アミンＨＣｌ塩およびケトンを安息香酸に変換した。図式Ｔ段階２に記載の条件を用いて、安息香酸を５−アミノペンタン酸メチルＨＣｌ塩にカップリングさせた。図式Ｔ段階８に記載の条件を用いて、そのメチルエステルを実施例５．３に変換した。
【０９１２】
図式ＤＢ
【０９１３】
【化３５４】
2013523645.tif 000362
段階１
【０９１４】
【化３５５】
2013523645.tif 000363
適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用い、図式Ｉ（段階１から５）に記載の手順に従って、図式ＤＢにおける安息香酸を製造した。安息香酸（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｏｐ（９１ｍｇ）、２−（２−トリチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エタンアミン・シュウ酸塩（７０ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ）をＤＭＦに取り、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。溶液を濾過し、濃縮することで粗アミドを得た。取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０９１５】
段階２
【０９１６】
【化３５６】
2013523645.tif 000364
前段階からのアミドをＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびギ酸（１．５ｍＬ）に取った。溶液を室温で６４時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）によって精製した。逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（勾配溶離、１０％ＭｅＣＮ／水（０．１％ＨＣＯＯＨ含有）から１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＨＣＯＯＨ含有））によるさらなる精製によって、実施例５．４を得た。
【０９１７】
図式ＤＣ
【０９１８】
【化３５７】
2013523645.tif 000365
段階１
【０９１９】
【化３５８】
2013523645.tif 000366
図式ＬＤ段階３に記載の手順に従って、スルフィンイミン（図式Ｌ段階１および２）をグリニャル試薬で処理した。そのジアステレオマーをＳＦＣキラルクロマトグラフィー：１５％ＭｅＯＨ；１５０バール圧力；５０×２５０ｍｍＡＤ−Ｈカラムによって分離した。
【０９２０】
段階２
【０９２１】
【化３５９】
2013523645.tif 000367
図式Ｌ段階４に記載の条件に従って取得物を脱保護して、アミンＨＣｌ塩Ｍ１００を得た。
【０９２２】
図式ＤＤ
【０９２３】
【化３６０】
2013523645.tif 000368
段階１
【０９２４】
【化３６１】
2013523645.tif 000369
図式Ａ段階６に記載の方法に従って、安息香酸（図式Ｉの段階１から５に従って製造）を保護されたβ−アラニンエステルにカップリングさせた。
【０９２５】
段階２
【０９２６】
【化３６２】
2013523645.tif 000370
アミド（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に取り、６０重量％ＮａＨ／オイル分散品１２ｍｇを室温で加えた。１０分後、ヨウ化メチル（３滴）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。溶液を濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（１５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、ＳｉＯ２）によって精製して、アルキル化アミド３０ｍｇ（１７％）を得た。
【０９２７】
段階３
【０９２８】
【化３６３】
2013523645.tif 000371
図式Ａ段階７に記載の手順に従ってアミドを処理して、実施例５．６を得た。
【０９２９】
図式ＤＥ
【０９３０】
【化３６４】
2013523645.tif 000372
段階１
【０９３１】
【化３６５】
2013523645.tif 000373
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；図式ＤＥに示した前述の条件に従って製造）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１、ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）２ｍＬに取った。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を留去した。残留物をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ水溶液との間で分配し、混合物を室温で４８時間撹拌した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、溶媒留去して、実施例５．９  １０２ｍｇ（６２％）を無色固体として得た。
【０９３２】
図式ＤＦ
【０９３３】
【化３６６】
2013523645.tif 000374
段階１
【０９３４】
【化３６７】
2013523645.tif 000375
Ｎ−Ｂｏｃエステル（２．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ；図式ＤＦに示した段階に従って製造）およびＴＦＡ（５ｍＬ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。溶液を溶媒留去し、残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。取得物をそれ以上精製せずに用いた。
【０９３５】
段階２
【０９３６】
【化３６８】
2013523645.tif 000376
得られたピペリジン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）およびピバロイルクロライド（１０４ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、アミド４２０ｍｇ（９１％）を無色油状物として得た。
【０９３７】
【化３６９】
2013523645.tif 000377
得られたアミドを、前記の条件に従ってさらに処理して、実施例５．１０を得た。
【０９３８】
図式ＤＧ
【０９３９】
【化３７０】
2013523645.tif 000378
段階１
【０９４０】
【化３７１】
2013523645.tif 000379
得られたピペリジン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ：図式ＤＦに従って製造）、シクロプロピルスルホニルクロライド（３２０ｍｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．６ｍＬ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、スルホンアミド４４０ｍｇ（９２％）を得た。
【０９４１】
【化３７２】
2013523645.tif 000380
スルホンアミドを前述の条件に従ってさらに処理して、実施例５．１１を得た。
【０９４２】
図式ＤＨ
【０９４３】
【化３７３】
2013523645.tif 000381
段階１
【０９４４】
【化３７４】
2013523645.tif 000382
得られたピペリジン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ；図式ＤＦで製造）、ブチルアルデヒド（５７ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３０４ｍｇ）をＤＣ（１０ｍＬ）に取り、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、アルキル化ピペリジン３４０ｍｇ（７７％）を得た。
【０９４５】
得られたピペリジンを、前記の条件に従って処理して、実施例５．１２を得た。
【０９４６】
図式ＤＩ
【０９４７】
【化３７５】
2013523645.tif 000383
段階１
【０９４８】
【化３７６】
2013523645.tif 000384
得られたピペリジン（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ：図式ＤＦに従って製造）、トリメチルアセトアルデヒド（６８ｍｇ）およびＮａＢＨ（ＡｃＯ）３を、図式ＤＨ段階１と同様にして処理して、アルキル化ピペリジン３００ｍｇ（６７％）を得た。
【０９４９】
前記の条件を用いて、得られたアルキル化ピペリジンを処理して、実施例５．１３を得た。
【０９５０】
図式ＤＪ
【０９５１】
【化３７７】
2013523645.tif 000385
得られたピペリジン（図式ＤＩ）を前記の条件を用いて処理して、実施例５．１４を得た。
【０９５２】
図式ＤＫ
【０９５３】
【化３７８】
2013523645.tif 000386
得られたピペリジン（図式ＤＨ）を前記の条件を用いて処理して、実施例５．１５を得た。
【０９５４】
図式ＤＬ
【０９５５】
【化３７９】
2013523645.tif 000387
得られた酸（図式ＤＢ）を、適切なアミノ−エチルテトラゾールを用いて同様にして（図式Ｉ段階６）処理して、実施例５．１６を得た。
【０９５６】
図式ＤＭ
【０９５７】
【化３８０】
2013523645.tif 000388
得られた酸（図式ＤＢ）を、カップリング相手としてタウリンを用いて同様にして（図式Ｉ段階６）処理して、実施例５．１７を得た。
【０９５８】
図式ＤＮ
【０９５９】
【化３８１】
2013523645.tif 000389
図式ＡＡＪおよび図式Ａ段階５に示した条件を用いて、得られた酸を、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造した。その酸を図式Ｊ段階１から２に記載の条件に従って処理して、実施例５．１８を得た。
【０９６０】
図式ＤＯ
【０９６１】
【化３８２】
2013523645.tif 000390
図式Ｉ段階１から４に示した条件を用い、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて得られたアリールブロミド製造した。図式ＢＮ段階１に記載の条件を用い、シクロプロパンを導入した。得られたエステルを、図式Ｉ段階５から６に記載の条件を用いて処理して、実施例５．２０を得た。
【０９６２】
図式ＤＰ
【０９６３】
【化３８３】
2013523645.tif 000391
図式Ｉ段階５と次に図式Ｊ段階１から２に記載の条件を用い、図式ＤＯからのエステルを実施例５．２１に変換した。
【０９６４】
図式ＤＱ
【０９６５】
【化３８４】
2013523645.tif 000392
段階１
【０９６６】
【化３８５】
2013523645.tif 000393
トリフレート（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ；図式ＡＡＥ段階１から６を用いて製造）、アリールスタンナン（２７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（５６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に取った。パラジウム触媒（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（６６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１１０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、飽和ＮａＦ（水溶液）溶液１０ｍＬを加えた。混合物を濾過した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、アリール化生成物７０ｍｇ（２６％）を油状物として得た。
【０９６７】
【化３８６】
2013523645.tif 000394
図式Ｉ段階５から６に記載の条件を用い、アリール化エステルを処理して実施例２．２０１を得た。
【０９６８】
図式ＤＲ
【０９６９】
【化３８７】
2013523645.tif 000395
図式ＡＡＥ段階１から６に従って、アミン、ケトンおよびＮ−Ｂｏｃグリシンを処理して、トリフレートを得た。得られたトリフレートを、図式ＡＡＦ段階１に記載の方法に従って適切なボロン酸と反応させた。図式Ｉ段階５と次に図式Ｊ段階１から２に記載の条件を用いて、アリール化生成物を処理して実施例２．２００を得た。
【０９７０】
図式ＤＳ
【０９７１】
【化３８８】
2013523645.tif 000396
段階１で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン（図式ＤＦ）を処理して、実施例５．２８を得た（図式ＤＳ）。
【０９７２】
図式ＤＴ
【０９７３】
【化３８９】
2013523645.tif 000397
段階１で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン（図式ＤＦ）を処理して、実施例５．２９を得た（図式ＤＴ）。
【０９７４】
【化３９０】
2013523645.tif 000398
前記の条件を用い、前記ピペリジン（図式ＤＳ）を処理して、実施例５．３０を得た（図式ＤＵ）。
【０９７５】
図式ＤＶ
【０９７６】
【化３９１】
2013523645.tif 000399
段階１で適切なアルデヒドを用い、前記の条件を用いて、前記ピペリジン（図式ＤＦ）を処理して、実施例５．３１を得た（図式ＤＶ）。
【０９７７】
図式ＤＷ
【０９７８】
【化３９２】
2013523645.tif 000400
前記の条件を用いて、前記ピペリジン（図式ＤＶ）を処理して、実施例５．３２を得た（図式ＤＷ）。
【０９７９】
図式ＤＸ
【０９８０】
【化３９３】
2013523645.tif 000401
前記の条件を用いて、前記ピペリジン（図式ＤＴ）を処理して、実施例５．３３を得た（図式ＤＸ）。
【０９８１】
図式ＤＹ
【０９８２】
【化３９４】
2013523645.tif 000402
エステル（図式Ｉ段階１から４に従って適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを用いて製造）（１．１７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ［１／１／１、２０ｍＬ］に取り、溶液を６０℃で５時間加熱した。溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、２種類の酸である中間体ＤＹ−ａおよび中間体ＤＹ−ｂの混合物を得た。
【０９８３】
得られた酸混合物（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、アミノメチルテトラゾール・臭化水素酸塩（２７９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＨＡＴＵ（５０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．３当量）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５４ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（８ｍＬ）に取った。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と１．０Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１００ｍＬ）との間で分配した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をＳｉＯ２の短いカラムで溶離して（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、実施例５．３５（１７ｍｇ）および実施例５．３６（１００ｍｇ）の両方を得た。
【０９８４】
図式ＤＺ
【０９８５】
【化３９５】
2013523645.tif 000403
図式Ｉ段階１から４に記載の段階を用いて、適切なアミノ酸、アミンおよびケトンを処理して、異性体である中間体ＤＺ−１およびＤＺ−２の混合物を得た。１２ｇプレパックＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカートリッジを用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用い、５カラム容量（ＣＶ）について２％、２０ＣＶにわたって２％から２０％および５ＣＶについて２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて、異性体を分離した。中間体ＤＺ−１は９から１３ＣＶで溶出し、中間体ＤＺ−２は１３から１８ＣＶで溶出した。
【０９８６】
図式Ｉ段階５および６を用いて、分離された中間体ＤＺ−１およびＤＺ−２をそれぞれ実施例５．３９および５．４０に変換した。
【０９８７】
図式ＤＡＡ
【０９８８】
【化３９６】
2013523645.tif 000404
段階１
【０９８９】
【化３９７】
2013523645.tif 000405
酸（５．２４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６８ｍＬ）に懸濁させた。イソプロパノール（５．１ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＣ（７．６０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた混合物を室温で４８時間撹拌した。ジエチルエーテル（１６０ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過によって除去した。溶液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（８０グラムＳｉＯ２カートリッジ；勾配５％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２４ＣＶにわたって６０ｍＬ／分）。精製した分画をジエチルエーテルで磨砕し、得られた混合物を濾過した。溶液を濃縮して、エステル６．４３ｇ（９６％）を得た。
【０９９０】
前記の条件（図式Ｌ段階２から４）を用いて、エステルをアミンＨＣｌ塩Ｍ３００に変換した。段階３の生成物は、ジアステレオマーの１／１混合物であった。従って、このようにして得られたアミンＨＣｌ塩はラセミ体であり、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０９９１】
図式ＤＡＢ
【０９９２】
【化３９８】
2013523645.tif 000406
図式Ｉ段階１から４を用い、アミノ酸、アミンＨＣｌ塩およびケトンを異性体１および異性体２に変換した。図式Ｉ段階５から６に記載の条件を用いて、純粋な形態での各異性体をそれぞれ実施例５．５３および実施例５．５４に変換した。
【０９９３】
図式ＤＡＣ
【０９９４】
【化３９９】
2013523645.tif 000407
図式Ｉ段階１から４に記載の条件を用い、適切なＢＯＣ保護されたアミノ酸、アミンＨＣｌ塩およびケトンを用いて、得られた臭化物を製造した。図式ＢＣ段階１に記載の条件を用いて、ブロマイドからフェノールを製造した。
【０９９５】
【化４００】
2013523645.tif 000408
フェノール（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（６４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に取り、溶液を５０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配：２０分間かけて０．０５％ＴＦＡ含有５５％から１００％）によって精製して、クロロ−フェノール６７ｍｇ（５６％）を得た。
【０９９６】
図式ＢＣ段階２から４を用いて、得られたフェノールを実施例５．５７に変換した。
【０９９７】
図式ＤＡＤ
【０９９８】
【化４０１】
2013523645.tif 000409
図式Ｉ段階１から４に記載の条件を用い、適切なＢＯＣ保護されたアミノ酸、アミンＨＣｌ塩およびケトンを用いて、ブロマイドを製造した。図式ＢＣ段階１に記載の条件を用いて、ブロマイドからフェノールを製造した。
【０９９９】
【化４０２】
2013523645.tif 000410
フェノール化合物（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に取った。その溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（水／ＣＨ３ＣＮ勾配：２０分かけて０．０５％ＴＦＡ含有６０％から１００％）によって精製して、ＤＡＤ−ａ  １４ｍｇ（７％）、ＤＡＤ−ｂ  ２８ｍｇ（１３％）およびＤＡＤ−ｃ  ４８ｍｇ（２２％）を得た。
【１０００】
図式ＢＣ段階２から４に記載の条件を用い、モノ−およびジクロロ−フェノール中間体（ＤＡＤ−ａおよびｂ）をそれぞれ実施例５．５０および５．６０に変換した。
【１００１】
図式ＤＡＥ
【１００２】
【化４０３】
2013523645.tif 000411
適切なアルキルブロマイド（１−ブロモ−４−メチルペンタン）を用い、図式ＢＣ段階２に記載の条件を用いて、フェノールＤＡＤ−ｃ（図式ＤＡＤ）をアルキル化物に変換した。図式ＢＣ段階３から４を用いて、エステルを実施例５．６３に変換した。
【１００３】
図式ＤＡＦ
【１００４】
【化４０４】
2013523645.tif 000412
図式Ｉ段階１から４に記載の手順に従って、ブロマイドを適切なＢＯＣ保護されたアミノ酸、ケトンおよびアミンＨＣｌ塩から製造した。図式ＢＣ段階１に記載の手順に従って、ブロマイドをフェノールに変換した。図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を１−ブロモ−４−メチルペンタンでアルキル化した。図式Ｉ段階５から６を用い、アルキル化フェノール中間体を実施例５．６５に変換した。
【１００５】
図式ＤＡＧ
【１００６】
【化４０５】
2013523645.tif 000413
図式Ｉ段階１から４に記載の手順に従って、適切なＢＯＣ保護されたアミノ酸、ケトンおよびアミンＨＣｌ塩からブロマイドを製造した。図式ＢＣ段階１に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を４−メチルベンゼンスルホン酸２−シクロプロピルエチルでアルキル化した。図式Ｉ段階５から６を用いて、そのアルキル化フェノール中間体を実施例５．６６に変換した。
【１００７】
図式ＤＡＨ
【１００８】
【化４０６】
2013523645.tif 000414
図式Ｉ段階１から４に記載の手順に従って、ＢＯＣ保護された適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンＨＣｌ塩からブロマイドを製造した。図式ＢＣ段階１に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を１−ブロモ−４−メチルペンタンでアルキル化した。図式Ｌ段階５から６を用いて、そのアルキル化フェノール中間体を実施例５．６７に変換した。
【１００９】
図式ＤＡＩ
【１０１０】
【化４０７】
2013523645.tif 000415
図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、フェノール中間体（図式ＤＡＨで製造）を１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンでアルキル化した。図式Ｉ段階５から６を用い、前記アルキル化フェノール中間体を実施例５．６８に変換した。
【１０１１】
図式ＤＡＪ
【１０１２】
【化４０８】
2013523645.tif 000416
図式Ｉ段階１から４に記載の手順に従って、ＢＯＣ保護された適切なアミノ酸、ケトンおよびアミンＨＣｌ塩からブロマイドを製造した。図式ＢＣ段階１に記載の手順に従って、そのブロマイドをフェノールに変換した。図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、そのフェノール中間体を１−ブロモ−３，３−ジメチルブタンでアルキル化した。図式Ｉ段階５から６を用い、得られたアルキル化フェノール中間体を実施例５．６９に変換した。
【１０１３】
図式ＤＡＫ
【１０１４】
【化４０９】
2013523645.tif 000417
図式ＢＣ段階２に記載の条件を用い、フェノール中間体（図式ＤＡＪで製造）を１−ブロモ−４−メチルペンタンでアルキル化した。図式Ｉの段階５から６を用い、そのアルキル化フェノール中間体を実施例５．７０に変換した。
【１０１５】
図式ＤＡＬ
【１０１６】
【化４１０】
2013523645.tif 000418
図式Ｉ段階５に記載の条件を用い、エステル中間体（図式ＤＡＫで製造）を酸に変換した。図式Ｊ段階１から２を用い、その酸中間体を実施例５．７１に変換した。
【１０１７】
図式ＤＡＭ
【１０１８】
【化４１１】
2013523645.tif 000419
図式Ｌ段階３からの母液（ジアステレオマーＤＡＭ−１およびＤＡＭ−２の混合物）をＳＦＣ（１０％ＭｅＯＨ３ｍＬ／分、２００バール；５０×２５０ｍｍＡＤ−Ｈカラムで定組成）によって精製して、ＤＡＭ−２をＤＡＭ−２／ＤＡＭ−１比約−９８／２で得た。取得物（２．２グラム）を、勾配フラッシュクロマトグラフィー（４０分かけての０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によってさらに精製して、純粋なジアステレオマーＤＡＭ−２（０．７５ｇ）を得た。
【１０１９】
中間体（ＤＡＭ−２）を図式Ｌ段階４に記載の条件を用いて処理して、アミンＨＣｌ塩Ｍ３０１を無色固体として得た。
【１０２０】
図式ＤＡＮ
【１０２１】
【化４１２】
2013523645.tif 000420
図式Ｊ段階１から２に記載の条件を用いて、酸（図式ＤＡで製造）を４−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルＨＣｌ塩と反応させて、実施例５．８５を得た。
【１０２２】
図式ＤＡＯ
【１０２３】
【化４１３】
2013523645.tif 000421
図式Ｔ段階２および８に記載の条件を用いて、酸（図式ＤＡで製造）を２−アミノ酢酸メチルＨＣｌ塩と反応させて実施例５．８６を得た。
【１０２４】
図式ＤＡＰ
【１０２５】
【化４１４】
2013523645.tif 000422
図式Ｃに記載の条件を用い、酸（図式ＤＡで製造）を２Ｈ−テトラゾール−５−アミンと反応させて実施例５．８７を得た。
【１０２６】
図式ＤＡＱ
【１０２７】
【化４１５】
2013523645.tif 000423
段階１
【１０２８】
【化４１６】
2013523645.tif 000424
４−シクロペンチルフェノール（２．４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、ＲｈＣｌ３−Ｈ２Ｏ（３３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および（Ｎ（ｎ−Ｂｕ））２ＳＯ４（８６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を、水素化瓶中にて、ｐＨ７．４緩衝液（水溶液）３５ｍＬとヘキサン３５ｍＬとの間で分配した。混合物に６０ｐｓｉ  Ｈ２を入れ、得られた混合物を室温で２４時間振盪した。混合物をセライト層で濾過し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗アルコールを、それ以上精製せずに用いた。
【１０２９】
段階２
【１０３０】
【化４１７】
2013523645.tif 000425
前段階からのアルコール（約１４．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に取り、デス−マーチン試薬（６．３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。デス−マーチン試薬の添加後、ＴＦＡ（１．１４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で５時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏおよび（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサン（１００ｍＬ）で磨砕し、得られた混合物をＳｉＯ２層で濾過した。ＳｉＯ２を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗った。その溶液を濃縮して、ケトンＫ２１２  ２．３１ｇ（９４％）を無色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
【１０３１】
図式ＤＡＲ
【１０３２】
【化４１８】
2013523645.tif 000426
図式ＤＡＱ段階１−２に記載の条件を用い、４−ネオペンチルフェノールをケトンＫ２１３に変換した。
【１０３３】
図式ＤＡＳ
【１０３４】
【化４１９】
2013523645.tif 000427
段階１
【１０３５】
【化４２０】
2013523645.tif 000428
乾燥した１０ｍＬＲＢＦ中にて、シクロヘキサノール（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ；適切なケトン、アミノ酸およびアミンＨＣｌ塩から製造）を脱水ＭｅＮＯ２（１．５ｍＬ）に溶かした。無水ＦｅＣｌ３（１．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ピバルアルデヒド（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。緩衝水溶液（ｐＨ＝７．０、１０ｍＬ）を加え、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、エーテル６１ｍｇ（９４％）を無色油状物として得た。
【１０３６】
得られたエーテルを、図式Ｉの段階５から６に記載の条件を用いて実施例５．９４に変換した。
【１０３７】
図式ＤＡＴ
【１０３８】
【化４２１】
2013523645.tif 000429
図式ＤＡＳ段階１に記載の条件を用い、アルコール（図式Ｉ段階１から４に記載の条件を用いて製造）をエーテルに変換した。この中間体を、図式Ｉの段階５から６を用いて実施例５．９５に変換した。
【１０３９】
図式ＤＡＵ
【１０４０】
【化４２２】
2013523645.tif 000430
段階１
【１０４１】
【化４２３】
2013523645.tif 000431
水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、２．８ｇ、７０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）をＴＨＦ（２７０ｍＬ）に懸濁させ、冷却して０℃とした。その水素化ナトリウム懸濁液に撹拌しながら、ホスホノ酢酸トリエチル（１４．０ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、ＴＨＦ（６５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１０．１ｇ、６４．４ｍｍｏｌ、１当量）を滴下した。撹拌を０℃で１時間続け、その時点で水によって反応停止した。反応停止した反応液にジエチルエーテルを加え、得られた２相混合物を撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗油状物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、中間体１．１（１３．４ｇ、９２％）を自由流動性の無色油状物として得た。
【１０４２】
段階２
【１０４３】
【化４２４】
2013523645.tif 000432
中間体１．１（１３．４ｇ、５９．０ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、窒素雰囲気下に１０％Ｐｄ／Ｃ（デグッサ型、５０重量％水、２．７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０２当量）の入ったパール水素化瓶に加えた。反応瓶を窒素と次に水素でパージした。瓶で水素で６０ｐｓｉまで満たした後、瓶を振盪した（必要に応じて窒素を再充填して６０ｐｓｉとした）。４時間後、反応混合物を窒素でパージし、セライトで濾過し、溶媒留去して、中間体１．２（１３．８ｇ、定量的）を無色自由流動油状物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【１０４４】
段階３
【１０４５】
【化４２５】
2013523645.tif 000433
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５．３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ中溶液を冷却して−７８℃とした。ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．５０Ｍヘキサン中溶液、２４．２ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を撹拌しながら滴下した。得られた混合物を昇温させて０℃とし、１５分間撹拌した。得られたＬＤＡ溶液の半量を丸底フラスコに移し入れ、窒素でパージした。残ったＬＤＡ溶液を−７８℃に維持し、中間体１．２（７．０ｇ、３０．７当量、１．０当量）を撹拌しながら滴下した。−７８℃で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下した。反応液を昇温させて０℃とし、その温度で１５分間撹拌した。反応混合物を再度冷却して−７８℃とし、その時点で２回目のＬＤＡ溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．４ｍＬ、３９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応液を昇温させて室温とし、２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液およびＭＴＢＥを反応混合物に加え、得られた２相混合物を撹拌した。層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、中間体１．３および中間体１．４の分離できない混合物を得た（合わせた取得物５．２２ｇ）。この取得物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた．
段階４
【１０４６】
【化４２６】
2013523645.tif 000434
中間体１．３および中間体１．４の混合物（２．０７ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１当量）を、ＬｉＡｌＨ４（４６１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（３２ｍＬ）中懸濁液に０℃で滴下した。反応液を昇温させて室温とし、終夜撹拌した。水（０．５５ｍＬ）を反応混合物に滴下し、次に３．７５ＭＮａＯＨ（水溶液）（１．６５ｍＬ）と次に水（１．６５ｍＬ）を加えた。１時間撹拌後、無水硫酸マグネシウムを加え、得られた懸濁液を濾過した。フィルターケーキをＥｔ２Ｏで洗浄し、合わせた濾液を溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、中間体１．５（１．１９ｇ、６９％）を得た。
【１０４７】
段階５
【１０４８】
【化４２７】
2013523645.tif 000435
中間体１．５（１．１９ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１７ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して０℃とした。ＨＣｌ水溶液（３Ｍ、８．４ｍＬ）を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で注意深く反応停止し、ＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。両方の有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗取得物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、Ｋ２１５（８３７ｍｇ、８９％）を結晶固体として得た。
【１０４９】
図式ＤＡＶ
【１０５０】
【化４２８】
2013523645.tif 000436
図式Ｉからの段階１から２、図式ＡＡＪからの段階１および図式Ｉからの段階４に記載のものと同様の方法で、中間体２．１を必要な原料から製造した。
【１０５１】
段階１
【１０５２】
【化４２９】
2013523645.tif 000437
オキサリルクロライド（０．０１５ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を冷却して−７８℃とした。ジメチルスルホキシド（０．０２４ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２．１０当量）を加え、得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。中間体２．１（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。反応液を−７８℃で３０分間撹拌後、Ｅｔ３Ｎ（０．０７６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、３．５当量）を滴下した。反応液を昇温させて室温とし、３０分間撹拌した。水で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムをで脱水し、濾過し、溶媒留去して粗残留物を得て、それについてシリカゲルクロマトグラフィー（勾配溶離、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、中間体２．２（９０ｍｇ、９０％）を得た。
【１０５３】
図式ＡＡＥの段階８から９に記載のものと同様の方法で、実施例５．９６を中間体２．２から製造した。
【１０５４】
図式ＤＡＷ
【１０５５】
【化４３０】
2013523645.tif 000438
図式ＡＡＪ段階１に記載の条件を用いて、アミノ−アミド（図式ＤＥで製造）をケトンＫ２１６と反応させて、スピロ−アミドを得た。この取得物を、前記の条件（図式ＤＡＷ参照）に従って処理して、ジアステレオマーＡおよびＢの１／１混合物を得た。これらを薄層分取クロマトグラフィー（１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、Ｓ１Ｏ２）によって分離して、前記２種類のジアステレオマーを純粋な形で得た。これらを図式Ｊ段階２に記載の条件を用いて処理して、それぞれ実施例５．９７および５．９８を得た。
【１０５６】
図式ＤＡＸ
【１０５７】
【化４３１】
2013523645.tif 000439
図式Ｉ段階６に記載の条件を用いて酸（図式ＤＡＷから）を処理して、実施例５．９９をジアステレオマーの混合物として得た。
【１０５８】
図式ＤＡＹ
【１０５９】
【化４３２】
2013523645.tif 000440
適切なアミノ酸、アミンＨＣｌ塩およびケトンを用い、図式ＤＡＹに記載の条件を用いて、スピロ−アミドを製造した。
【１０６０】
段階１
【１０６１】
【化４３３】
2013523645.tif 000441
スピロ−アミド（１．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２（１２０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（３０９ｍｇ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に取り、得られた混合物を５５℃で５日間加熱した。混合物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと２５％ＮＨ４ＯＨ（水溶液）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を勾配フラッシュクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＳｉＯ２）によって精製して、イミダゾロン−エステル８００ｍｇ（５９％）を得た。
【１０６２】
図式Ｊ段階１から２に記載の条件を用い、エステルを実施例５．１００に変換した。
【１０６３】
図式ＤＡＺ
【１０６４】
【化４３４】
2013523645.tif 000442
図式Ｉ段階５から６に記載の条件を用い、エステル（図式ＤＡＹから）を実施例５．１０１に変換した。
【１０６５】
図式ＤＢＡ
【１０６６】
【化４３５】
2013523645.tif 000443
図式Ｉ段階５に記載の条件を用い、エステル（図式ＤＡＹから）を酸に変換した。その酸を、図式Ｃに記載の条件を用いて実施例５．１０２に変換した。
【１０６７】
１実施形態において、本発明の化合物は、下記の表１、１．１、１．２、１．３および１．４に示す一般構造を有し、そして前記化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、エステル類、プロドラッグ類、互変異体および異性体を包含する。これらの表の化合物は、前述の詳細な手順に従って製造した。表中に示した図式の文字は、前述の手順に対応する。表１、１．１、１．２、１．３および１．４に示されるように使用されるケトン、アミノ酸およびアミンを表２に示す。
【１０６８】
【表４】
2013523645.tif 000444
2013523645.tif 000445
2013523645.tif 000446
2013523645.tif 000447
2013523645.tif 000448
2013523645.tif 000449
2013523645.tif 000450
2013523645.tif 000451
2013523645.tif 000452
2013523645.tif 000453
2013523645.tif 000454
2013523645.tif 000455
2013523645.tif 000456
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2013523645.tif 000458
2013523645.tif 000459
2013523645.tif 000460
2013523645.tif 000461
2013523645.tif 000462
2013523645.tif 000463
【１０６９】
【表５】
2013523645.tif 000464
2013523645.tif 000465
2013523645.tif 000466
2013523645.tif 000467
2013523645.tif 000468
2013523645.tif 000469
2013523645.tif 000470
2013523645.tif 000471
【１０７０】
【表６】
2013523645.tif 000472
2013523645.tif 000473
【１０７１】
【表７】
2013523645.tif 000474
2013523645.tif 000475
2013523645.tif 000476
【１０７２】
【表８】
2013523645.tif 000477
2013523645.tif 000478
2013523645.tif 000479
2013523645.tif 000480
ＬＣＭＳ条件を指すＬＣ
ＬＣ−６：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は下記の通りである。カラム：ＬｕｎａＣ１８  １００Ａ、５μＭ：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／アセトニトリル：勾配：５分間かけて９８：２から１５：８５（Ａ：Ｂ）。勾配：１０分間かけて１５：８５から２：９８。保持：１９分間にわたり２：９８、次に２分間の９８：２（Ａ：Ｂ）への逆勾配。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトラムは、ａ）多重モード（ＥＳＩおよびＡＰＣ１）、ｂ）ＥＳＩの方法のうちの一つによって得たものである。
【１０７３】
ＬＣ−７：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は下記の通りである。カラム：ＬｕｎａＣ１８  １００Ａ、５μＭ：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／アセトニトリル：勾配：５分間かけて９８：２から１５：８５（Ａ：Ｂ）。勾配：５分間かけて１５：８５から２：９８。保持：１６分間にわたり２：９８、次に２分間の９８：２（Ａ：Ｂ）への逆勾配。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトラムは、ａ）多重モード（ＥＳＩおよびＡＰＣ１）、ｂ）ＥＳＩの方法のうちの一つによって得たものである。
【１０７４】
ＬＣ−８：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は下記の通りである。カラム：ＬｕｎａＣ１８  １００Ａ、５μＭ：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／アセトニトリル：勾配：２０分間かけて９８：２から１５：８５（Ａ：Ｂ）。保持：５分間にわたり２：９８、次に２分間の９８：２（Ａ：Ｂ）への逆勾配。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトラムは、ａ）多重モード（ＥＳＩおよびＡＰＣ１）、ｂ）ＥＳＩの方法のうちの一つによって得たものである。
【１０７５】
ＬＣ−９：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は下記の通りである。カラム：ＬｕｎａＣ１８  １００Ａ、５μＭ：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／アセトニトリル：勾配：２０分間かけて９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）。保持：５分間にわたり０：１００、次に２分間の９０：１０（Ａ：Ｂ）への逆勾配。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトラムは、ａ）多重モード（ＥＳＩおよびＡＰＣ１）、ｂ）ＥＳＩの方法のうちの一つによって得たものである。
【１０７６】
ＬＣ−１０：保持時間に関するＨＰＬＣ条件は下記の通りである。カラム：ＬｕｎａＣ１８  １００Ａ、５μＭ：Ａ：０．０２５％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０２５％ＴＦＡ／アセトニトリル：勾配：１５分間かけて９０：１０から０：１００（Ａ：Ｂ）。保持：１０分間にわたり０：１００、次に２分間の９０：１０（Ａ：Ｂ）への逆勾配。流量：１．０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２５４ｎｍ。質量スペクトラムは、ａ）多重モード（ＥＳＩおよびＡＰＣ１）、ｂ）ＥＳＩの方法のうちの一つによって得たものである。
【１０７７】
アミン類であるＭ２、Ｍ４、７、８、９、ＮＩ１０、１２、Ｍ１３、Ｍ１５、Ｍ１６、Ｍ１７および５１は、ＮｅｔＣｈｅｍ（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ）から購入した。４−ＴＭＳシクロヘキサノンＫ２０２は、文献手順に従って製造した（Ｔａｎｇ，  Ｓ．−Ｘ．；Ｌｉ，  Ｙ．−Ｍ．；Ｃａｏ，  Ｙ．−Ｒ．；Ｗａｎｇ，  Ｘ．−Ｌ．  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９１，  ６８−７５）。
【１０７８】
４−エトキシシクロヘキサノン（Ｋ２１０）は、Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｄ．  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ  ２００７１０７５６６Ａ１、ｐｐ．４６−５３に記載の手順に従って製造した。
【１０７９】
図式３．１
【１０８０】
【化４３６】
2013523645.tif 000481
酸（ＳＭ−Ｅｘ）実施例１．１（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、０．１０１９Ｎ  ＮａＯＨ水溶液  ０．５１ｍＬを加えた。溶液を室温で数分撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、ナトリウム塩である、実施例７．６０  ２２７ｍｇ（７３％）を白色固体として得た。
【１０８１】
上述のように、１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）および式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例７．６０は、図式３．１にまとめた手順に従って、適切な出発酸またはテトラゾールを用いて製造されたナトリウム塩の非限定的な例を示している（ＳＭ）。
【１０８２】
図式４．１
【１０８３】
【化４３７】
2013523645.tif 000482
テトラゾール（ＳＭ−ＥＸ）実施例１．２２０（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１．００Ｎ  ＫＯＨ水溶液  ０．１７４ｍＬを加えた。溶液を室温で数分間撹拌した。溶液を濾過し、濃縮することで、カリウム塩である、実施例８．６  １０２ｍｇ（８７％）を白色固体として得た。
【１０８４】
上述のように、１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）および式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例８．６は、図式４．１にまとめた手順に従って、適切な出発テトラゾールを用いて製造されたカリウム塩の非限定的な例を示している（ＳＭ）。
【１０８５】
図式４．１
【１０８６】
【化４３８】
2013523645.tif 000483
酸（ＳＭ−ＥＸ）実施例１．２１（３２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％水酸化コリン水溶液  ０．０６６ｍＬを加えた。溶液を室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解した。ＥｔＯＨを減圧除去した。残渣にエタノール／ヘキサンを加えて、溶液を濃縮して、高真空乾燥した。コリン塩である、実施例９．５  ３８ｍｇ（定量値）を白色固体として得た。
【１０８７】
上述のように、１実施形態において、式（Ａ）、式（Ａ−１）、式（Ａ−１ａ）、式（Ａ−１ｂ）、式（Ａ−２ａ）、式（Ａ−２ｂ）および式（Ａ−２ｃ）それぞれにおいて、Ｚは、カルボン酸部分またはテトラゾール部分を含有する。このような酸の医薬として許容される塩もまた、本発明の範囲にあるものと考えられる。実施例９．５は、図式４．１にまとめた手順に従って、適切な出発酸またはテトラゾールを用いて製造されたコリン塩の非限定的な例を示している（ＳＭ−Ｅｘ）。
【１０８８】
マイクロ波反応
全てのマイクロ波反応は、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）イニシエーターシックスティ（Ｓｉｘｔｙ）マイクロ波反応装置、バイオテージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）イニシエーターエイト（Ｅｉｇｈｔ（商標名））反応装置またはバイオテージ・クリエータ・マイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃｒｅａｔｏｒ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ（商標名））反応装置を用いて行った。
【１０８９】
生物アッセイ
本発明の化合物類の、グルカン結合阻害能と、２型真性糖尿病および関連疾患のその治療または予防におけるそれらの有用性を、次のインビトロ測定で実証することができる。
【１０９０】
グルカゴン受容体結合アッセイ
組み換えヒトグルカゴン受容体（ｈｕＧｌｕｃＲ）膜およびマウスグルカゴン受容体（ｍＧｌｕｃＲ）膜は、それぞれ、ｈｕＧｌｕｃＲ／クローン１０３ｃ／ＣＨＯおよびマウス肝組織から室内で製造した。ｈｕＧｌｕｃＲ膜  ０．０３μｇ／ｌｉ（またはｍＧｌｕｃＲ  ０．５μｇ／ｍＬ）を、０．０５ｎＭ  １２５Ｉ−グルカゴン（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＮＥＸ２０７）と様々な濃度の拮抗薬とを入れたアッセイ緩衝液中で、室温において６０ないし９０分間インキュベートした。［アッセイ緩衝液：ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＣａＣｌ２  １ｍＭ、ＢＳＡ  １ｍｇ／ｍｌ、完全（ＣＯＭＰＬＥＴＥ）プロテアーゼ阻害剤混合液、ｐＨ７．４］前記アッセイの総体積は、２００μＬであり、最終ＤＭＳＯ濃度は４％であった。アッセイは、９６孔深ウェルプレートを用いて室温で行った。Ｇ．  Ｈ．  Ｌａｄｏｕｃｅｕｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １２（２００２），  ３４２１−３４２４に記載の化合物４ｃ、ラセミ体ジアステレオマー１（Ｄ１）、（最終濃度  １．０μＭ）を用いて、非特異性結合を測定した。インキュベーション後に、０．５％ポリエチレンイミンに予め浸漬したアンフィルター−９６ＧＦ／Ｃ（Ｕｎｆｉｌｔｅｒ−９６  ＧＦ／Ｃ）ガラス繊維濾板（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））で素早く濾過することによって反応を停止した。濾液は、５０ｍＭ  トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４を用いて洗浄した。結合した放射能を含む乾燥させた濾板を、シンチレーション流体（マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）０、パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））の存在下でトップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーション計測器を用いて計測した。データは、ソフトウェアプログラム・プリズム（Ｐｒｉｓｍ）（グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）製）を利用して分析した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。
【１０９１】
グルカゴン刺激した細胞内ｃＡＭＰ抑制アッセイ
組み換えヒトグルカゴン受容体を発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞は、非酵素的細胞解離溶液（ＧＩＢＣＯ  １３１５１−０１４）を用いて収集した。次いで、細胞をペレット状にして、刺激緩衝液に懸濁した（１Ｘ  ＨＢＳＳ、Ｈｅｐｅｓ  ５ｍＭ、ＢＳＡ  ０．１％、完全プロテアーゼ阻害剤とホスホジエステラーゼ阻害剤との存在下でｐＨ７．４）。アデニル酸シクラーゼアッセイは、ＬＡＮＣＥ  ｃＡＭＰキット（パーキンエルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、ＡＤ０２６２）の使用説明書に従って行った。詳しくは、細胞を、最終濃度３％のＤＭＳＯを含む刺激緩衝液中で抗ｃＡＭＰ抗体と共に３０分間プレインキュベートした後、グルカゴン  ３００ｐＭで４５分間刺激した。反応は、Ｅｕ−ＳＡ／ビオチン−ｃＡＭＰトレーサのユーロピウムキレートを入れた検出用緩衝液と共に２０時間インキュベートすることで停止した。アッセイから発した蛍光強度は、フェラスター（ＰｈｅｒａＳｔａｒ）装置を用いて６６５ｎｍで測定した。定常活性（１００％阻害）は、ＤＭＳＯコントロールを用いて決定し、そして、０％抑制は、グルカゴン  ３００ｐＭで生じるｃＡＭＰ刺激と定義した。蛍光信号をｃＡＭＰ濃度へ変換するために、標準ｃＡＭＰの濃縮も同時に行った。データを、グラフパッド（ＧｒａｐｈＰａｄ）製プリズム（Ｐｒｉｓｍ）を用いて分析した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析を用いて、単一サイト競合作用を想定して計算した。実施例で示した本発明の化合物全てのＩＣ５０値は、この機能分析では約１０μＭ未満と測定された。実施例で示した本発明の化合物の一部は、この分析では約５μＭ未満と測定され；他の実施例は約５００ｎＭ未満と測定され、それら以外のものは約１００ｎＭ未満と測定された。表示した化合物についての分析のＩＣ５０結果は、下記の通りである。
【１０９２】
【表９】
2013523645.tif 000484
別の実施形態において、本発明は、前述の本発明の化合物を、医薬として許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
【１０９３】
その他の実施形態において、本発明は、有効量の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、グルカゴン受容体に暴露することを特徴とする、グルカゴン受容体の阻害方法を提供する。１実施形態において、前記グルカゴン受容体は、グルカゴン受容体試験に不可欠な要素である。このような試験の非限定的な例には、前述のような、グルカゴン受容体試験およびグルカゴン刺激された細胞内ｃＡＭＰ形成試験などがある。１実施形態において、前記グルカゴン受容体は、細胞集団内で発現する。１実施形態において、細胞集団は、インビトロに存在する。１実施形態において、細胞集団は、エクソビボに存在する。１実施形態において、細胞集団は、患者の体内にある。
【１０９４】
治療方法、組成物および併用療法
もう一つの実施形態において、本発明は、患者の２型真性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、２型真性糖尿病の治療に有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【１０９５】
別の実施形態において、本発明は、患者の２型真性糖尿病の発病を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、２型真性糖尿病の発病を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【１０９６】
別の実施形態において、本発明は、患者の高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、高血糖、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１０９７】
別の実施形態において、本発明は、患者のインスリン非依存性糖尿病の治療方法であって、治療の必要な患者に、抗糖尿病作用量の本発明の化合物または有効量の本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む方法も提供する。
【１０９８】
別の実施形態において、本発明は、患者の肥満の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を肥満の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１０９９】
別の実施形態において、本発明は、患者の、1以上のシンドロームＸ関連症状（メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、インスリン抵抗症候群、リーブンズ（Ｒｅａｖｅｎ′ｓ）シンドロームとしても既知のもの）の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または有効量の本発明の化合物を含む組成物を、シンドロームＸの治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１００】
別の実施形態において、本発明は、患者の脂質障害の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、脂質障害の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。このような脂質障害の非限定的な例には、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬおよび高ＬＤＬ、ならびにメタボリックシンドロームなどがある。
【１１０１】
別の実施形態において、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１０２】
別の実施形態において、本発明は、患者のアテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、アテローム性動脈硬化症の発症を遅延させるかまたはアテローム性動脈硬化症の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１０３】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または合併症の治療方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の治療に有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１０４】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または合併症の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、前記症状の発症を遅延させるのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１０５】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状または症状の併発の発症の危険性を軽減する方法であって、治療の必要な患者に、本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物を、症状の発症の危険性を軽減するのに有効な量で投与することを含む方法も提供する。
【１１０６】
別の実施形態において、本発明は、患者の２型真性糖尿病、高血糖症、低グルコース耐性、インスリン抵抗性、肥満、腹部肥満、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、膵炎、神経変性疾患、網膜症、腎障害、神経障害、シンドロームＸ、ならびにインスリン抵抗性が一要素である他の症状から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、有効量の本発明の化合物と1以上の追加の活性薬剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１１０７】
このような追加の活性薬剤の非限定的な例には、次のものなどがある：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例は、アログリプチン（タケダ）、リナグリプチン、サクサグリプチン（ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、シタグリプチン（ジャヌビア（商標名）、メルク）、ビルダグリプチン（ガルバス（商標名）、ノバルティス）、デナグリプチン（グラクソ・スミスクライン）、ＡＢＴ−２７９およびＡＢＴ―３４１（アボット）、ＡＬＳ−２−０４２６（アラントス）、ＡＲＩ−２２４３（アリサフ）、ＢＩ−ＡおよびＢＩ―Ｂ（ベーリンガー・インゲルハイム）、ＳＹＲ−３２２（タケダ）、米国特許第６，６９９，８７１号に開示の化合物、ＭＰ−５１３（ミツビシ）、ＤＰ−８９３（ファイザー）、ＲＯ−０７３０６９９（ロシュ）ならびにこれらの組み合わせ。このような組み合わせの非限定的な例には、ジャヌメット（商標名）、シタグリプチン／メトホルミン塩酸塩の組み合わせ（メルク）などがある。
【１１０８】
インスリン感受性改善薬。インスリン感受性改善薬の非限定的な例には、ＰＰＡＲ作動薬およびビグアニドなどがある。ＰＰＡＲ作動薬の非限定的な例には、グリタゾン薬およびチアグリタゾン薬、例えば、ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン（アバンディア（商標名）、グラクソ・スミスクライン）、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（アクトス（商標名）、タケダ）、シグリタゾンおよびＭＣＣ−５５５（三菱化学株式会社）、トログリタゾンならびにエングリタゾンなどがある。ビグアニドの非限定的な例には、フェンホルミン、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩、例えば、グルコファージ（登録商標）、ブリストル・マイヤーズ・スクイブ）、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩、例えば、グルコバンス（商標名）、ブリストル・マイヤーズ・スクイブおよびブホルミンなどがある。インスリン感受性改善薬のその他の非限定的な例には、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ならびにミグリトール、アカルボースおよびボグリボース等のグルコキナーゼ活性化薬などがある。
【１１０９】
インスリンおよびインスリン模倣薬。経口投与が可能なインスリンおよびインスリン含有組成物の非限定的な例には、ＡＬ−４０１（オートイミューン）、ならびに米国特許第４，５７９，７３０号、米国特許第４，８４９，４０５号、米国特許第４，９６３，５２６号、米国特許第５，６４２，８６８号、米国特許第５，７６３，３９６号、米国特許第５，８２４，６３８号、米国特許第５，８４３，８６６号、米国特許第６，１５３，６３２号、米国特許第６，１９１，１０５号およびＰＣＴ国際出願公開ＷＯ８５／０５０２９（これらをそれぞれ、参照により本明細書に組み込む）に開示の組成物などがある。
【１１１０】
スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質。スルホニル尿素および他のインスリン分泌促進物質の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド、トラザミド、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンディン、ＧＩＰ、セクレチン、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミドおよびレパグリニドなどがある。ＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例には、バイエッタ（商標名）（エクセナチド）、リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１（コンジュケム））、エクセナチド−ＬＡＲ（アミリン）、ＢＩＭ−５１０７７（イプセン／ラロッシュ）、ＺＰ−１０（ジーランド・ファーマシューティカルズ）、ならびにＰＣＴ国際出願公開ＷＯ００／０７６１７に開示の化合物などがある。
【１１１１】
グルコシダーゼ阻害剤およびアルファグルコシダーゼ阻害剤。
【１１１２】
本発明の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬。
【１１１３】
グルカゴン受容体拮抗薬以外の肝糖産出量低減剤。肝糖産出量低減剤の非限定的な例には、グルコファージおよびグルコファージＸＲなどがある。
【１１１４】
降圧剤。降圧剤の非限定的な例には、ベータ遮断薬およびカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リジノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル、ゼフェノプリル、ホシノプリル、シラザプリル、およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、レニン阻害剤ならびにエンドセリン受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン）などがある。
【１１１５】
メグリチニド。本発明の糖尿病治療方法で有用なメグリチニドの非限定的な例には、レパグリニドおよびナテグリニドなどがある。
【１１１６】
生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するまたは遅延させる薬剤。生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するまたは遅延させる、抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファグルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン産生を高める特定のペプチドなどがある。アルファグルコシダーゼ阻害剤（摂取した炭水化物の消化を遅延させることにより体が血糖値を下げるのを助けるので、結果として食後の血糖値上昇を軽減する）。アルファグルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース、ミグリトール、カミグリボース、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０１／４７５２８（参照により本明細書に組み込む）に開示されているような特定のポリアミン；およびボグリボースなどがある。
【１１１７】
インスリン産生を高めるペプチド。インスリン産生を高めるのに好適なペプチドの非限定的な例には、アムリンチド（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７、アミリン（Ａｍｙｌｉｎ））、プラムリンチド、エキセンディン、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ００／０７６１７（参照により本明細書に組み込む）に開示のグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）作動薬活性を有する特定の化合物などがある。
【１１１８】
ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬。ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の非限定的な例には、次の化合物などがある。
【１１１９】
【化４３９】
2013523645.tif 000485
ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤。本発明の方法で有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジンおよびセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（サノフィ・アベンティス）およびＴ−１０９５（田辺製薬）などがある。
【１１２０】
ＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド作動薬）およびＰＡＣＡＰ模倣薬。
【１１２１】
コレステロール降下剤。コレステロール降下剤の非限定的な例には、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、捕捉剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸およびその塩、ＰＰＡＲアルファ作動薬、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアル作動薬、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ（ゼチーア（登録商標））、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とコレステロール吸収剤との組み合わせ（例えば、バイトリン（登録商標）、アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗酸化剤、ＬＸＲ修飾因子、ならびにＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤（例えば、ファイザー製トルセトラピブ（商標名））およびメルク製アナセトラピブ（商標名））などがある。
【１１２２】
血清ＨＤＬコレステロール濃度を上げることが可能な薬剤。
【１１２３】
非限定的な例には、ナイアスパン（商標名）（コス）等のナイアシン（ビタミンＢ−３）などがある。ナイアシンは、単独で投与しても、1以上の追加の活性薬剤と組み合わせてもよい、例えば、ナイアシン／ロバスタチン（アドビコール（商標名）、アボット）、ナイアシン／シンバスタチン（シムコール（商標名），アボット）、および／またはナイアシン／アスピリン。
【１１２４】
ＰＰＡＲデルタ作動薬。
【１１２５】
抗肥満薬。本発明の肥満治療法で有用な抗肥満薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃ作動薬、例えば、ロルカセリン；ニューロペプチドＹ拮抗薬；ＭＣＲ４作動薬；ＭＣＨ受容体拮抗薬；、タンパク質ホルモン、例えば、レプチンまたはアディポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性薬剤；およびリパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタットなどがある。
【１１２６】
回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤。
【１１２７】
抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ類。ＮＳＡＩＤ類の非限定的な例には、サリチル酸塩、例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラートまたはジフルニサル、アリールアルカン酸、例えば、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトロラク、ナブメトン、スリンダクまたはトルメチン、２−アリールプロピオン酸（「プロフェン」）、例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、チアプロフェン酸またはスプロフェン；フェナム酸、例えば、メフェナム酸またはメクロフェナム酸；ピラゾリジン誘導体、例えば、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾールまたはオキシフェンブタゾン；コキシブ、例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブまたはパレコキシブ；オキシカム、例えば、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカムまたはテノキシカム；またはスルホンアニリド、例えば、ニメスリドなどがある。
【１１２８】
上記のＮＳＡＩＤ類およびオピエートを含む、抗疼痛薬。オピエートの非限定的な例には、アニリドピペリジン、フェニルピペリジン、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体およびモルフィナン誘導体などがある。オピエートの更なる実例には、モルフィン、ジアモルフィン、ヘロイン、ブプレノルフィン、ジピパノン、ペチジン、デキストロモルアミド、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メタドン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ペンタゾシン、バイコジン、オキシコドン、ハイドロコドン、パーコセット、ペルコダン、ノルコ、ジラウジッド、ダルボセットまたはローセットなどがある。
【１１２９】
抗うつ剤。本発明の疼痛治療方法に有用な三環系抗うつ剤の非限定的な例には、アミトリプチリン、カルバマゼピン、ガバペンチンまたはプレガバリンなどがある。
【１１３０】
プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤。
【１１３１】
ＣＢ１拮抗薬／インバース作動薬。ＣＢ１受容体拮抗薬およびインバース作動薬の非限定的な例には、リモナバン、ならびに２００３年９月２５日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０３／０７７８４７Ａ２、２００５年１月６日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ０５／０００８０９および２００６年６月８日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００６／０６０４６１に開示されているものなどがある。
【１１３２】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１１３３】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。
【１１３４】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の治療方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。
【１１３５】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含む方法も提供する。
【１１３６】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がスタチンである方法も提供する。
【１１３７】
別の実施形態において、本発明は、患者の、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬ値、高ＬＤＬ値、高脂血症、高トリグリセリド血症および脂質異常症から選択される症状の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤とを投与することを含み、ここで、前記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ＺＤ−４５２２およびリバスタチンから選択されるスタチンである方法も提供する。
【１１３８】
別の実施形態において、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高ＬＤＬ値、高脂血症および脂質異常症の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更にスタチンとも組み合わせて、投与することを含む方法も提供する。
【１１３９】
別の実施形態において、本発明は、患者の、アテローム性動脈硬化症、高ＬＤＬ値、高脂血症および脂質異常症の発症の危険性を軽減するかまたは前記症状の発症を遅延させる方法であって、治療の必要な患者に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含む組成物とコレステロール吸収阻害剤とを、場合によっては更に1以上のスタチンとも組み合わせて、投与することを含む、ここで、前記コレステロール吸収阻害剤が、エゼチミブ、エゼチミブとシンバスタチンとの合剤（バイトリン（登録商標））およびスタノールから選択される方法も提供する。
【１１４０】
別の実施形態において、本発明は、（１）本発明の化合物、（２）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン感受性改善薬、インスリンおよびインスリン模倣薬、スルホニル尿素、インスリン分泌促進物質、グルコシダーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、本発明の化合物以外のグルカゴン受容体拮抗薬、グルカゴン受容体拮抗薬以外の肝糖産出量低減剤、降圧剤、メグリチニド、生体内でのデンプンもしくは糖類の分解を阻害するかまたは遅延させる薬剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン産生を高めることが可能なペプチド、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬、ナトリウムグルコース取り込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤、インスリン産生を高めるペプチド、ＧＩＰコレステロール降下剤、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体タイプ３の作動薬、コレステロール降下剤、ＰＰＡＲ−デルタ作動薬、抗肥満薬、回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤、抗炎症薬、抗疼痛薬、抗うつ剤、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、ＣＢ１拮抗薬、ならびにＣＢ１受容体インバース作動薬から選択される1以上の化合物または薬剤；および（３）1以上の医薬として許容される担体、を含む医薬組成物を提供する。
【１１４１】
投与する必要のある患者に併用療法を与える場合、治療薬の組み合わせまたは治療薬を含む医薬組成物または医薬組成物類は、例えば、順次に、併用して、合わせておよび同時に等のように、任意の順番で投与してよい。このような併用療法中の様々な活性薬剤の量は、異なる量（異なる投薬量）であっても、同じ量（同じ投薬量）であってもよい。
【１１４２】
１実施形態において、1以上の本発明の化合物は、追加の治療薬がその予防効果または治療効果を発揮している間に投与するが、その逆もまた同様である。
【１１４３】
別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量で投与される。
【１１４４】
別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、このような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される投与量よりも少ない投与量で投与される。
【１１４５】
さらに別の実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、相乗的に作用し、そしてこのような薬剤を症状の治療のための単剤療法として用いる場合、通常使用される量よりも少ない量で投与される。
【１１４６】
１実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）を、同一組成物中に存在させる。１実施形態において、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態において、この組成物は、静脈内投与に適している。
【１１４７】
1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）は、相加的にまたは相乗的に作用することがある。相乗的な組み合わせによって、併用療法の、1以上の薬剤をより少ない投与量で利用できる場合があり、および／または1以上の薬剤をより少ない投与頻度で利用できる場合がある。より少ない投与量のまたはより少ない投与頻度での1以上の薬剤は、治療効果を低下させずに治療毒性を軽減することもある。
【１１４８】
１実施形態において、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）を投与することで、症状の薬剤（類）に対する抵抗性が抑制される場合がある。
【１１４９】
１実施形態において、患者が糖尿病、糖尿病合併症、グルコース耐性障害または空腹時血糖値の異常の治療を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の抗糖尿病薬である。別の実施形態において、患者が疼痛の処置を受ける場合、相手側の治療薬は、本発明の化合物以外の鎮痛剤である。
【１１５０】
別の実施形態において、相手側の治療薬は、本発明の化合物によって生じ得る任意の副作用を軽減するのに有用な薬剤である。このような生じ得る副作用の非限定的な例には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、嗜眠、筋肉痛、下痢、全身痛および注射部分での痛みなどがある。
【１１５１】
１実施形態において、相手側の治療薬は、その既知の治療上有効な投与量で用いる。別の実施形態において、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量で用いる。別の実施形態において、相手側の治療薬は、通常規定されたその投与量よりも少ない量または既知のその治療上有効な投与量よりも少ない量で用いる。
【１１５２】
本明細書に記載の症状を治療または予防するために本発明の併用療法で用いられる相手側の薬剤の投与量および投薬法は、添付文書に承認された投与量および投与法；患者の年齢、性別および総体的な健康状態；ならびにウィルス感染症または関連疾患もしくは疾病の型および重症度を考慮して、主治医が決定してよい。組み合わせて投与する場合、上述の疾患または症状を治療するための本発明の化合物（類）と相手側の薬剤とは、同時に投与しても、順次に投与してもよい。このことは、前記組み合わせの構成成分を異なる投与法で投与する、例えば、一方の構成成分は１日に１回投与し、そして他方は６時間毎に投与する場合、または好ましい医薬組成物が相違する、例えば一方は錠剤であり、そして他方がカプセルである場合に、特に有用である。したがって、別個の投与形態を収容するキットは、好都合である。
【１１５３】
一般に、1以上の本発明の化合物と追加の治療薬（類）との一日の合計投与量は、併用療法として投与する場合、１日当たり約０．１ないし約２０００ｍｇまでであってよいが、治療目標、患者および投与経路に応じて必然的に変動は生じるであろう。１実施形態において、投与量は、約０．２ないし約１００ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。別の実施形態において、投与量は、約１ないし約５００ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。別の実施形態において、投与量は、約１ないし約２００ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約１ないし約１００ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約１ないし約５０ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。さらに別の実施形態において、投与量は、約１ないし約２０ｍｇ／日を単回投与でまたは２回ないし４回の分割量で投与する。
【１１５４】
上述の通り、１実施形態において、本発明は、有効量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩、その溶媒和物、そのエステルもしくはそのプロドラッグ、および医薬として許容される担体、を含む組成物を提供する。
【１１５５】
本発明に記載の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性で医薬として許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体製剤には、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル、カシェ剤および座薬を包含する。粉末および錠剤は、活性成分を約５ないし９５パーセント含んでいてよい。好適な固体担体は、当該技術分野では既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固体投与形態として利用してよい。医薬として許容される担体および様々な組成物の製造方法の例は、Ａ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  （１９９０），  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに記載されている。
【１１５６】
液体製剤は、溶液、懸濁液およびエマルションを包含する。例えば、注射剤用または、経口液剤、経口懸濁液および経口エマルションへの甘味料および乳白剤添加用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液を挙げることができる。液体製剤には、経鼻投与用の溶液も含んでよい。
【１１５７】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液および粉末状固体を包含することができ、これを、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素等の医薬として許容される担体と組み合わせてよい。
【１１５８】
使用直前に経口投与用または非経口投与用の液体製剤へ変換することを目的とした固体製剤をも包含する。このような液体は、溶液、懸濁液およびエマルションを包含する。
【１１５９】
本発明の化合物は、経皮投与も可能である。経皮性組成物は、クリーム、ローション、エアゾールおよび／またはエマルションの形態であってよく、そして、この目的で、当該技術分野で常用されているようなマトリックス型または容器型の経皮貼布に収容されていてもよい。
【１１６０】
１実施形態において、本発明の化合物を、経口投与する。
【１１６１】
別の実施形態において、本発明の化合物を、非経口投与する。
【１１６２】
別の実施形態において、本発明の化合物を、静脈内投与する。
【１１６３】
１実施形態において、医薬製剤は、単回投与型である。このような形態では、前記製剤を、適当量の活性成分を含む好適な寸法の単位用量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量に分ける。
【１１６４】
単位容量の製剤中の活性化合物の量は、約０．１ないし約２０００ｍｇである。治療目標、患者および投与経路に応じて必然的に変動は生じる。１実施形態において、単位投与量は、約０．２ないし約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位投与量は、約１ないし約５００ｍｇである。別の実施形態において、単位投与量は、約１ないし約１００ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、単位投与量は、約１ないし約５０ｍｇである。さらに別の実施形態において、単位投与量は、約１ないし約１０ｍｇである。
【１１６５】
使用される実際の投与量は、患者の必要条件や治療する症状の重症度に応じて変動する場合がある。特定の状況に適した投与法の決定は、当業者の範囲にある。便宜上、一日の合計投与量を分割して、必要に応じて一日のうちに何回かに分けて投与してもよい。
【１１６６】
本発明の化合物および／または医薬として許容されるその塩の、投与量および投与頻度は、主治医の判断に従って、患者の年齢、症状および体の大きさ、ならびに治療する症状の重症度等の要因を考慮して調整する。経口投与では、一般に推奨される一日の投与計画は、約１ｍｇ／日ないし約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日ないし７５ｍｇ／日を、２回分ないし４回分に分けるというものであってもよい。
【１１６７】
本発明が、少なくとも１つの本発明の化合物と追加の治療薬との組み合わせを含む場合、前記２つの活性成分は、同時に投与しても順次投与してもよく、あるいは少なくとも１つの本発明の化合物と追加の治療薬とを医薬として許容される担体中に含んでなる単一医薬組成物を投与してもよい。前記組み合わせの構成成分は、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬等の、任意の常套の投与形態で、個別にまたは一緒に投与してよい。追加の治療薬の投与量は、刊行物から求めてもよく、一回用量当たり約１ないし約１０００ｍｇであってよい。１実施形態において、併用する場合、各構成成分の投与濃度は、有利な併用効果のため、推奨される個別投与量よりも少ない。
【１１６８】
上で述べたように、「医薬組成物」という用語は、２つ以上（例えば、２つ）の薬学上の活性薬剤、例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載の様々な追加の薬剤から選択される追加の薬剤とを、任意の薬学的に不活性な賦形剤と共に含んでなるバルク組成物、および個別の単位製剤の双方を包含するものとする。バルク組成物と各個別の単位製剤とは、一定量の前記「２つ以上の薬学上の活性薬剤」を含んでいてよい。バルク組成物は、個別の単位製剤にまだ成形されていない物質である。代表的な単位製剤は、例えば錠剤やピル等の経口単位製剤である。同様に、本明細書に記載の、本発明の医薬組成物を投与することによる患者の治療方法もまた、前記バルク組成物および個別の単位製剤の投与を包含するものとする。
【１１６９】
１実施形態において、併用治療法の構成成分を同時に投与しようとする、それらを、医薬として許容される担体を含む単一組成物として投与してよい。
【１１７０】
別の実施形態において、併用治療法の構成成分を別々にまたは順次投与しようとする場合、それらは、医薬として許容される担体がそれぞれ入った別個の組成物として投与してもよい。
【１１７１】
併用療法の構成成分は、任意の常套の投与形態、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、座薬、スプレー式点鼻薬などで、個別に投与しても、合わせて投与してもよい。
【１１７２】
キット
１実施形態において、本発明は、有効量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤、を収容したキットを提供する。
【１１７３】
別の態様では、本発明は、ある量の1以上の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物、およびある量の少なくとも１つの前記追加の治療薬、を収容したキットであって、総量が、患者の、本明細書に記載の症状を治療または予防するのに有効であるキットを提供する。
【１１７４】
併用療法の使用法の構成成分を２以上の組成物として投与しようとする場合、それらは、医薬として許容される担体中の本発明の化合物を入れた１つの容器と、1以上の個別の容器、それぞれには、医薬として許容される担体中の1以上の追加治療薬が含まれているものと、を単一パッケージに収容したキットであって、ただし、各組成物の活性成分が、前記組み合わせが治療上有効となるような量で含まれているキットで提供することもできる。
【１１７５】
本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例において開示した具体的な態様に限定されるものではなく、そして機能的に等価であるいずれの実施形態も本発明の範囲にあるものとする。実際、本明細書に示しかつ説明したものに加えて、本発明の各種変更も当業者には自明であり、また添付の請求項の範囲内にあるものとする。
【１１７６】
本明細書においては多くの参考文献を引用しているが、これらの全開示内容が参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【国際調査報告】
2013523645.tif 000502
2013523645.tif 000503