(57)【要約】  管腔内薬物供給用のプロテーゼ（１０）は、管状構造体を形成する複数の相互接続される支柱およびリンク（１２，１４）を備えることができる。支柱およびリンクは、径方向内側に面する管腔内面と、径方向外側に面する管腔外面と、管腔内面を管腔外面に接続する側面とを有することができる。支柱およびリンクのうちの少なくとも一部は側面に貫通穴（５０Ｔ）を有する。貫通穴の少なくとも一部は、高分子マトリックスに保持され得る薬物を収容する。【選択図】  図６
2013523266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状構造体を形成する複数の相互接続される支柱およびリンクを備える、埋め込み可能なプロテーゼであって、
前記支柱および前記リンクが、径方向内側に面する管腔内面と、径方向外側に面する管腔外面と、前記管腔内面を前記管腔外面に接続する側面とを有し、前記支柱および前記リンクのうちの少なくとも一部が前記側面に貫通穴を有する、埋め込み可能なプロテーゼ。
【請求項２】
前記貫通穴内に治療薬を更に備える、請求項１に記載ののプロテーゼ。
【請求項３】
前記貫通穴内に高分子を更に備え、前記高分子が前記治療薬と組み合わされる、請求項２に記載のプロテーゼ。
【請求項４】
前記高分子が生体吸収性である、請求項３に記載のプロテーゼ。
【請求項５】
前記管状構造体の外面上にコーティングを更に備え、前記コーティングが、前記貫通穴内の前記治療薬と同じあるいは異なる治療薬を保持する、請求項２に記載のプロテーゼ。
【請求項６】
前記コーティングが前記側面上に配置され、前記管腔内面上および前記管腔外面上のいずれにも治療薬が配置されない、請求項５に記載のプロテーゼ。
【請求項７】
前記管腔内面および前記管腔外面のいずれにも貫通穴が存在しない、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項８】
前記管腔内面上および前記管腔外面上のいずれにも治療薬が配置されない、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項９】
径方向に拡張できるように構成される      リングを備え、前記リングが前記リンクにより互いに接続される、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項１０】
前記管状構造体が中心軸線を有し、前記貫通穴の少なくとも一部が、前記中心軸線に対して略平行な末端間長さを有する、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項１１】
前記管状構造体が中心軸線を有し、前記貫通穴の少なくとも一部が、前記中心軸線に対して略垂直な末端間長さを有する、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項１２】
前記貫通穴の少なくとも一部が互いに交差する、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項１３】
前記貫通穴が略無孔質材料中に形成される、請求項１に記載のプロテーゼ。
【請求項１４】
非径方向貫通穴を有する相互接続される構造部材の管状フレームと、
前記非径方向貫通穴内の治療薬と、
を備える埋め込み可能なプロテーゼ。
【請求項１５】
前記構造部材の外面上にコーティングを更に備え、前記コーティングが、前記非径方向貫通穴内の前記治療薬と同じあるいは異なる治療薬を含む、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項１６】
前記管状フレームの径方向内側に面する表面上には何らの治療薬も配置されず、前記管状フレームの径方向外側に面する表面上には何らの治療薬も配置されない、請求項１５に記載のプロテーゼ。
【請求項１７】
前記非径方向貫通穴を有する構造部材が、径方向貫通穴を有さない、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項１８】
前記非径方向貫通穴を有する前記構造部材の径方向内側に面する部分および径方向外側に面する部分にはいずれも治療薬が配置されない、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項１９】
前記構造部材が柔軟であり、前記管状フレームが径方向に拡張するように構成される、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項２０】
前記非径方向貫通穴の少なくとも一部が、前記管状フレームの中心軸線に対して略平行であり、あるいは、前記管状フレームの中心軸線に対して略垂直である、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項２１】
前記非径方向貫通穴の少なくとも一部が互いに交差する、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【請求項２２】
前記構造部材が略無孔質である基体材料から形成される、請求項１４に記載のプロテーゼ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]概して述べるならば、本発明は、一般に埋め込み可能なプロテーゼに関し、特に薬物溶出ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）では、バルーンカテーテルが、上腕動脈または大腿動脈を通じて挿入されるとともに、冠状動脈閉塞を横切って配置されて膨張され、それにより、動脈硬化性プラークに押し付いて、リモデリングにより冠状動脈の内腔を開放する。その後、バルーンは収縮されて引き出される。ＰＴＣＡに伴う問題は、血管内膜フラップまたは裂けた動脈内膜の形成を含む。これらはいずれも、冠状動脈の内腔に他の閉塞をもたらす可能性がある。また、処置後、数か月で血栓症および再狭窄が生じる場合があり、これらの血栓症および再狭窄は、更なる血管形成術または外科的なバイパス手術の必要性をもたらす。これらの問題に対処するためにステントが使用される。ステントは、小さい入り組んだ埋め込み可能な医療器具であり、一般に、閉塞を減少させ、血栓症および再狭窄を抑制するとともに、例えば冠状動脈の内腔などの脈管腔内で開通性を維持するために患者内に埋め込まれたまま残される。
【０００３】
[0003]ステントを用いた患部または病変の処置には、ステントの送出および展開の両方がある。ステント送出とは、血管内の病変などの所望の処置部位まで解剖学的管腔を通じてステントを導入して送ることである。解剖学的管腔は、血管、尿路、および、胆管などのあらゆる体腔、管路、または、管状臓器となり得る。ステント展開は、処置を必要とする部位における解剖学的管腔内でのステントの拡張に対応する。ステントの送出および展開は、カテーテルの一端の周囲にステントを位置決めし、カテーテルの端部を皮膚を通じて解剖学的管腔内へ挿入し、解剖学的管腔内でカテーテルを所望の処置位置に押し進め、処置位置でステントを拡張させ、ステントを処置位置に残したままカテーテルを管腔から除去することによって達成される。
【０００４】
[0004]バルーン拡張型ステントの場合、ステントは、カテーテル上に配置されるバルーンの周囲に装着される。ステントの装着とは、一般に、ステントを解剖学的管腔内への挿入前にバルーン上に押し付けるあるいはクリンプすることである。管腔内の処置部位で、バルーンを膨張させることによりステントが拡張される。その後、バルーンが収縮されて、カテーテルがステントおよび管腔から引き抜かれ、それにより、ステントを処置部位に残す。自己拡張型ステントの場合には、ステントが引き込み可能なシースを介してカテーテルに固定されてもよい。ステントが処置部位にあるときに、シースが引き抜かれてもよく、それにより、ステントが自己拡張できる。
【０００５】
[0005]ステントは、しばしば、血栓症および再狭窄に更に対処するために薬物供給が可能なように改変される。ステントは、薬物または治療物質が含浸された高分子キャリアでコーティングされてもよい。従来のコーティング方法は、溶媒、溶媒中に溶解された高分子、および、混合状態で分散された治療物質を含む組成体をステントに塗布することを含み、該塗布は、ステントを組成体中に浸漬することによりあるいは組成体をステントへ噴射することによりなされる。溶媒は蒸発させることができ、それにより、ステント支柱表面上には、高分子のコーティングおよび高分子に含浸された治療物質が残る。
【０００６】
[0006]均一なコーティングを物質に良好に付着させて塗布することは、冠状動脈および末梢動脈用の特定のステントなどの小さい入り組んだ医療器具においては困難となり得る。そのようなステントはかなり小さくなり得る。冠状血管構造用のステントは、一般に、ほんの数ミリメートルの全直径と、数ミリメートル〜数十ミリメートルの全長とを有する。抹消血管構造用のステントは、一般に、直径および長さが更に大きい。そのような末梢ステントは、最大で１０ｍｍの直径と、最大で数百ミリメートルの長さとを有する場合がある。これらのステントは、該ステントが埋め込まれる解剖学的管腔の壁を支持しあるいは該壁に押し付く支柱（ストラット：ｓｔｒｕｔ）の細かい網目構造から構成されてもよい。
【０００７】
[0007]従来の薬物溶出ステントは、コンフォーマル薬物コーティングと称されるステント支柱の全ての表面を覆う薬物コーティングを有する。コンフォーマル薬物コーティングにより、支柱の管腔外面、管腔内面、および、側面が薬物を解放する。管腔外面は、血管壁などの解剖学的組織の方に面してこれと接触する。管腔内面は、解剖学的管腔の中心の方に面して、解剖学的管腔内の流体と接触する。他の薬物溶出ステントは、ステント支柱の管腔外面および／または管腔内面上に開口を有する収容部またはポケットを含む。これらのタイプの薬物溶出ステントを用いると、患者内でもたらされる薬物濃度の均一性に関して懸案事項がある。一般に、薬物濃度は、治療効果を与えて毒性を回避するあるいは最小限に抑えるレベルに維持されなければならない。
【０００８】
[0008]ある研究により、コンフォーマル薬物コーティングを有する従来のステントによりもたらされる薬物濃度がステントにわたって大きく変わることが分かっている。埋め込みから数日後の一部のステント支柱パターンにおいては、±２標準偏差に対応する薬物濃度変動が３．３×０−５±２．４×１０−５ｋｇ／ｍ３になることが分かった。これは、０．９×１０−５から約６倍である５．７×１０−５ｋｇ／ｍ３までの薬物濃度範囲を与える。この非常に幅広い範囲は、幅広い治療濃度域を有する一部の薬物において許容できる（すなわち、幅広い濃度にわたって毒性を伴うことなく治療効果を与えることができる）。しかしながら、この非常に幅広い範囲は、パクリタキセルなどの比較的高い毒性を伴う薬物においては懸案事項である。
【０００９】
[0009]したがって、薬物濃度均一性が向上された管腔内薬物供給の埋め込み可能なプロテーゼおよび方法の必要性が引き続いてある。
【発明の概要】
【００１０】
[0010]概して述べるならば、本発明は埋め込み可能なプロテーゼに関する。本発明の態様において、埋め込み可能なプロテーゼは、管状構造体を形成する複数の相互接続される支柱およびリンクを備える。支柱およびリンクは、径方向内側に面する管腔内面と、径方向外側に面する管腔外面と、管腔内面を管腔外面に接続する側面とを有する。支柱およびリンクのうちの少なくとも一部は側面に貫通穴を有する。他の態様において、埋め込み可能なプロテーゼは、貫通穴内に治療薬を更に備える。更なる態様において、埋め込み可能なプロテーゼは、管状構造体の外面上にコーティングを更に備え、コーティングは、貫通穴内の治療薬と同じあるいは異なる治療薬を保持する。
【００１１】
[0011]本発明の幾つかの態様において、埋め込み可能なプロテーゼは、非径方向貫通穴を有する相互接続される構造部材の管状フレームと、非径方向貫通穴内の治療薬とを備える。他の態様において、埋め込み可能なプロテーゼは、構造部材の外面上にコーティングを更に備える。コーティングは、非径方向貫通穴内の治療薬と同じあるいは異なる治療薬を含む。更なる態様においては、管状フレームの径方向内側に面する表面上には何らの治療薬も配置されず、また、管状フレームの径方向外側に面する表面上には何らの治療薬も配置されない。
【００１２】
[0012]本発明の特徴および利点は、添付図面と併せて読まれるべき以下の詳細な説明から更に容易に理解できよう。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ステントの端部の斜視図である。
【図２】ステントの斜視図である。
【図３】ステントの径方向断面図である。
【図４】経管腔的に供給されるべき治療薬を保持するための横方向貫通穴を有するステント支柱を示す、ステントの径方向断面図である。
【図５】治療薬を保持するための軸方向貫通穴を有するステント支柱を示す、ステントの径方向断面図である。
【図６】治療薬を保持するための交差穴を有するステント支柱を示し、それぞれの交差穴が横方向貫通穴および軸方向貫通穴によって形成される、ステントの径方向断面図である。
【図７】治療薬を保持するための径方向貫通穴を有するステント支柱を示す、ステントの径方向断面図である。
【図８】治療薬を保持するための交差穴を有するステント支柱を示し、それぞれの交差穴が軸方向貫通穴および径方向貫通穴によって形成される、ステントの径方向断面図である。
【図９】治療薬を保持するための交差穴を有するステント支柱を示し、それぞれの交差穴が互いに交差する軸方向、径方向、および、横方向貫通穴によって形成される、ステントの径方向断面図である。
【図１０】ステントの全長に沿う長手方向位置対貫通穴の総数に対する非径方向貫通穴の数の比率のグラフであって、比率値対長手方向位置の勾配の３つの例を示すグラフである。
【図１１】貫通穴の総数に対する非径方向貫通穴の数の比率における長手方向の階段状勾配を有するステントの長手方向断面図である。
【図１２】ステントの外周の周方向位置対貫通穴の総数に対する非径方向貫通穴の数の比率のグラフであって、比率値対周方向位置の勾配の３つの例を示すグラフである。
【図１３】貫通穴の総数に対する非径方向貫通穴の数の比率における周方向の階段状勾配を有するステントの径方向断面図である。
【図１４】ステント支柱に貫通穴を形成するレーザビームを、隣接するステント支柱をレーザビームから保護するシールドと共に示す、ステントの拡張状態の一部分の斜視図である。
【図１５】様々な貫通穴タイプを示す、ステントの径方向断面図である。
【図１６】貫通穴から管腔壁へ直接に薬物を解放しないステント支柱を示すとともに、流体中に溶解した薬物の境界層がステント支柱間の管腔壁の領域の境界層に保持されるのを示す、解剖学的管腔内で展開されるステントの長手方向断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
[0028]ここで、本発明の実施形態を例示する目的で典型的な図面を更に詳しく参照すると、幾つかの図にわたって同様の参照符号は対応するあるいは同様の要素を示しており、図１には、全体が中空管状の本体形状を有するステント１０の上部が示されている。ステントはバルーン拡張型あるいは自己拡張型であってもよい。
【００１５】
[0029]本発明は、ジグザグ状、正弦曲線状、または、蛇行状のステント形態などのあらゆる特定の幾何学的形態を有するステントを包含し、本明細書中で例示されるパターンに限定されるべきではない。ステントパターンのバリエーションは実質的に制限されない。
【００１６】
[0030]図１および図２は２つの異なるステントパターンを有するステントを示している。ステントは、クリンプされていない状態または拡張されていない状態で示されている。図１および図２のいずれにおいても、ステント１０は、隙間１６によって互いに離間される多くの相互接続支柱１２，１４を含む。支柱１２，１４は、管状フレームを形成し、生体適合性金属または高分子などの任意の適した材料から成ることができる。材料は生体吸収性でなくてもよくあるいは生体吸収性であってもよい。
【００１７】
[0031]本明細書中で使用される用語“生体吸収性”および“生体分解性”は、置き換え可能に使用され、血液などの体液および酵素などの体液の成分に晒されるときに分解されあるいは吸収され得るとともに、体によって徐々に再吸収され、吸収され、および／または、排除され得る材料のことである。
【００１８】
[0032]ステント１０は、先端および基端２２，２４と称される両端から測定される長手方向全長４０を有する。ステント１０は、該ステントの長手方向全長を通り抜ける中心通路１７を伴う全体が管形状を成す本体５０を有する。中心通路は２つの円形開口を有し、全体が管状の本体５０の先端および基端２２，２４のそれぞれに１つの円形開口が存在する。管状のフレームまたは本体５０の中心で中心軸線１８が中心通路を貫いて延びる。支柱１２の少なくとも一部は、中心軸線１８を取り囲む正弦曲線状のあるいは蛇行状のリング構造体２０を形成するように連続して配置される。リング構造体２０は、略直線状であって長手方向に方向付けられるリンクと称される他の支柱１４により互いに接続される。幾つかの実施形態において、リング構造体２０は、クリンプされた後に径方向に拡張されるように構成される。
【００１９】
[0033]図３は、図２の２−２線に沿うステント１０の典型的な径方向断面図である。ステント１０の中心軸線１８に対して垂直に延びる線２−２に沿って任意の数の支柱１２，１４が存在し得る。図３には、図示を簡単にするため、７個の支柱１２，１４の断面が示されている。断面の支柱１２，１４は、外径２６と内径２８とを有する円形パターンを成して配置される。円形パターンは中心軸線１８を取り囲む。各支柱の表面の一部は、中心軸線１８の方を向く方向３０で径方向内側に面する。各支柱の表面の一部は、中心軸線１８から離れる方を向く方向３２で径方向外側に面する。径方向外側に面する様々な支柱表面は個々に管腔外面３４と称される。支柱の管腔外面は共同してステント１０の管腔外面を形成する。径方向内側に面する様々な支柱表面は個々に管腔内面３６と称される。支柱の管腔内面は共同してステント１０の管腔内面を形成する。側面３８は管腔内面３６を管腔外面３４に接続する。図示実施形態において、側面３８が平坦であって径方向に延びる。
【００２０】
[0034]用語“軸方向”および“長手方向”は、置き換え可能に使用され、ステントの中心軸線または円筒状あるいは管状の構造体の中心軸線と平行または略平行な方向、ライン、または、配向のことである。用語“周方向”とは、ステントまたは円形構造体の外周に沿う方向のことである。用語“径方向の”および“径方向に”とは、ステントの中心軸線または円筒状あるいは管状の構造体の中心軸線に対して垂直または略垂直な方向、ライン、または、配向のことである。
【００２１】
[0035]例えば図４〜図９に示されるように、支柱の少なくとも一部は貫通穴５０（５０Ｔ，５０Ａ，５０Ｒ）を有することができる。貫通穴５０は、貫通穴５０が個々の支柱１２，１４に形成されるのに対して隙間１６が２つ以上の支柱１２，１４の間に配置されるという点において、隙間１６（図２および図３）とは異なる。また、隙間１６は、ステント構造体のクリンプおよび径方向拡張の結果としてサイズが変化するのに対し、貫通穴５０は、クリンプおよび径方向拡張の結果としてサイズが変化しない。更に、貫通穴５０は、個々の支柱の交差寸法（ｃｒｏｓｓ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）または幅より大きくない交差寸法または直径を有するのに対し、隙間１６は、しばしば支柱の交差寸法を上回る交差寸法を有する。
【００２２】
[0036]用語“貫通穴”とは、構造体を完全に貫いて延びるとともにその両端に開口を有する通路のことである。貫通穴は、図４〜図９に示されるように屈曲を伴わない直線状となることができ、あるいは、僅かに湾曲されあるいは屈曲され得る。貫通穴は、単一の開口のみを有して構造体を完全に貫いて延びない止まり穴および溝とは異なる。各貫通穴は、正確に２つの開口を有している。
【００２３】
[0037]幾つかの実施形態において、貫通穴５０の両端の開口は、１０ミクロン〜２５０ミクロン、更に狭く言うと、４０ミクロン〜１００ミクロンの直径を有する。幾つかの実施形態において、貫通穴は、貫通穴の全長にわたって、１０ミクロン〜２５０ミクロン、更に狭く言うと、４０ミクロン〜１００ミクロンの平均直径を有する。
【００２４】
[0038]幾つかの実施形態では、図４に示されるように、貫通穴５０Ｔが支柱１２，１４を貫通して横方向に向けられあるいは横方向に延びる。横方向の貫通穴５０Ｔのそれぞれは、横方向５４に延びる末端間長さ５２を有する。表現“横方向”とは、中心軸線１８を中心とする円にほぼ接して延びるとともに中心軸線１８と交差しない方向のことである。用語“末端間長さ”とは、１つの貫通穴開口の中心から始まって反対側の貫通穴開口の中心で終わるとともに貫通穴の壁と交差することなく貫通穴通路を貫いて延びる真っ直ぐな線分のことである。図４に示されるように、横方向の貫通穴は、両方向に面する側面３８を貫通する。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの貫通穴の全てあるいは一部だけが横方向に向けられる。
【００２５】
[0039]幾つかの実施形態では、図５および図１１に示されるように、貫通穴５０が支柱を貫通して軸方向に向けられあるいは軸方向に延びる。軸方向の貫通穴５０Ａのそれぞれは、中心軸線１８と略平行な軸方向５６（図１１）に延びる末端間長さを有する。軸方向の貫通穴は、両軸方向に面する側面３８を貫通する。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの貫通穴の全てあるいは一部だけが軸方向に向けられる。
【００２６】
[0040]幾つかの実施形態では、図６に示されるように、ステントは横方向貫通穴５０Ｔと軸方向貫通５０Ａとを有する。少なくとも２つの交差する貫通穴によって支柱１２，１４の交差穴５０Ｃが形成される。横方向貫通穴５０Ｔおよび軸方向貫通穴５０Ａはそれぞれ、交差領域を除き、その末端間長さの全体にわたってほぼ均一な直径を有する。交差する貫通穴は、それらのそれぞれの末端間長さの中間であるいは中間付近で互いに交差する。単一の貫通穴と比べて、交差穴は、薬物を保持するために利用できる更に大きな内容積を有する。図６では、横方向貫通穴５０Ｔのそれぞれが軸方向貫通穴５０Ａのうちの１つによって横切られ、あるいは、逆もまた同様である。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの横方向貫通穴および軸方向貫通穴のうちの全てあるいは一部だけが他の貫通穴と交差する。
【００２７】
[0041]幾つかの実施形態では、図７に示されるように、貫通穴５０が支柱１２，１４を貫通して径方向に向けられあるいは径方向に延びる。径方向貫通穴５０Ｒのそれぞれは、中心軸線１８から離れるように径方向５８に延びる末端間長さ５２を有する。径方向貫通穴は、支柱１２，１４の管腔外面３４および管腔内面３６を貫通する。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの貫通穴の全てあるいは一部だけが径方向に向けられる。
【００２８】
[0042]幾つかの実施形態では、図８に示されるように、ステントが軸方向貫通穴５０Ａおよび径方向貫通穴５０Ｒを有する。軸方向貫通穴５０Ａのそれぞれが径方向貫通穴５０Ｒのうちの１つによって横切られ、あるいは、逆もまた同様である。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの軸方向貫通穴および径方向貫通穴のうちの全てあるいは一部だけが他の貫通穴と交差する。
【００２９】
[0043]幾つかの実施形態では、図９に示されるように、ステントが、横方向貫通穴５０Ｔ、軸方向貫通穴５０Ａ、および、径方向貫通穴５０Ｒを有し、これらの穴はそれらのそれぞれの末端間長さの中心であるいは中心付近で互いに交差する。このようにすると、互いに交差する貫通穴内に配置される薬物が、支柱の管腔外面、管腔内面、および、側面の全てに配置される。患者内での展開時には、薬物を支柱１２，１４の全ての面から解放して、コンフォーマルコーティングされたステントと同様の薬物分配を行なうことができる。三方向交差穴５０Ｃは、コンフォーマル薬物コーティングに代えてあるいはコンフォーマル薬物コーティングと組み合わせて使用されると、ステントがより長い時間にわたって薬物を解放できるようにする。図９において、それぞれの横方向貫通穴５０Ｔは、軸方向貫通穴５０Ａのうちの１つと径方向貫通穴５０Ｒのうちの１つとによって横切られる。他の実施形態では、埋め込み可能なプロテーゼの横方向貫通穴５０Ｔ、軸方向貫通穴５０Ａ、および、径方向貫通穴５０Ｒのうちの全てあるいは一部だけが他の貫通穴と交差する。
【００３０】
[0044]ステントの薬物溶出特性は、横方向貫通穴、軸方向貫通穴、および、径方向貫通穴のうちのいずれかあるいはこれらの組み合わせの選択的な位置決めおよび分布によってカスタマイズできる。位置および分布は、埋め込み可能なプロテーゼの長手方向の長さおよび外周のうちの一方または両方に沿って延びることができる。埋め込み可能なプロテーゼから発散する薬物濃度のより高い均一性は、非径方向貫通穴を有することにより達成できる。表現“非径方向貫通穴”は、非径方向に延びる全ての貫通穴、例えば、横方向貫通穴、軸方向貫通穴、および、ステントの中心軸線に対して傾いた角度で方向付けられる貫通穴を含む。
【００３１】
[0045]支柱は、上流側に面する（例えば、動脈内の血流方向に対峙する）側面３８Ｕと、反対方向の下流側に面する側面３８Ｄとを有することができる（図１６参照）。管腔内面と下流側に面する側面３８Ｄとから溶出するあるいは解放する所定量の薬物は、支柱から離れた血管壁に対して薬物を供給するという効果を有する薬物リッチ境界層５５を支柱の下流側に形成できる。
【００３２】
[0046]大部分のステントでは、ステントが血管壁面積のたった１５〜３０％しか占めないということを考慮すると、血管壁における非常に不均一な薬物分配が予期され得る。しかしながら、薬物溶出ステントが血管壁に沿って流れる薬物リッチ境界層を形成することが分かってきた。この境界層は、薬物を、支柱から、時としてステント・パターン・セルの中央と称される支柱から最も遠い領域に分配する役目を果たす（Ｖ．Ｂ．Ｋｏｌａｃｈａｌａｍａ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １３３（２００９）２４−３０）。薬物を血管壁へ供給するためには薬物が支柱の管腔外面から解放されなければならないと思われた。しかしながら、この考え方は、管腔外面側からの薬物解放によってステント支柱の真下に生じる高薬物濃度ホットスポットに寄与することなく、血管壁への均一な薬物の堆積を得る際に側壁および管腔内面から解放される薬物がどのようにして重要な役割を果たすのかを明らかにする。
【００３３】
[0047]図１６において、破線５７は、ステントからの薬物を含まない解剖学的管腔内を流れる流体と、ステント支柱から解放される何らかの薬物を有する解剖学的管腔内を流れる流体との間の境界を表わしている。境界層５５は２つのステント支柱に関してのみ部分的に示されているが、ステントの長手方向の長さの全体にわたって境界層が存在することは言うまでもない。血中溶解薬物から血管壁への最大４３％の薬物の流れ媒介堆積が主に側面から生じる。したがって、より多くの薬物が側面から解放されれば（例えば、非径方向貫通穴から解放されれば）、薬物濃度変動を減らすことができるとともに、ステントの全長にわたって支柱パターンにわたる濃度均一性を高めることができると考えられる。
【００３４】
[0048]流れ媒介堆積を促進させ、それにより、薬物濃度均一性を高めるため、より多くの数の軸方向貫通穴または横方向貫通穴を、埋め込み可能なプロテーゼの全体にわたってあるいは選択された部分に形成することがきる。幾つかの実施形態において、埋め込み可能なプロテーゼは、径方向貫通穴を有さず、軸方向貫通穴および／または横方向貫通穴のみを有する。
【００３５】
[0049]他の実施形態では、一方では所与の位置における非径方向貫通穴の数の、他方では所与の位置における貫通穴の総数に対する比率である、ＮＮＯＮ−ＲＡＤＩＡＬ／（ＮＴＯＴＡＬ）において勾配または変化がある。比率値の増大は、貫通穴の総数に対する非径方向貫通穴の数の増大に対応する。
【００３６】
[0050]勾配は、図１０に示されるように、埋め込み可能なプロテーゼの全長Ｌにわたって延びることができる。図１０において、水平軸線は、埋め込み可能なプロテーゼ上の長手方向位置ｘを示し、また、垂直軸線は比率ＮＮＯＮ−ＲＡＤＩＡＬ／（ＮＴＯＴＡＬ）の値を示す。長手方向の勾配は、略直線状の勾配６０、階段状の勾配６２、または、曲線状または非直線状の勾配６４となり得る。これらの勾配６０，６２，６４は、上方へ傾きあるいは進むことができ、あるいは、図１０に示されるように下方へ傾きあるいは進むことができる。
【００３７】
[0051]図１１には、図１０の線６２に対応する長手方向の階段状の勾配を有するステントの非限定的な例としてステントの長手方向断面が示されている。他の実施形態において、長手方向の勾配は、直線状、階段状、および／または、曲線状である増大および／または減少のあらゆる複数の連続体または組み合わせとなり得る。
【００３８】
[0052]勾配は、図１２に示されるように、埋め込み可能なプロテーゼの外周にわたって延びることができる。図１２において、水平軸線は、埋め込み可能なプロテーゼ上の周方向位置θを示し、また、垂直軸線は比率ＮＮＯＮ−ＲＡＤＩＡＬ／（ＮＴＯＴＡＬ）の値を示す。周方向の勾配は、略直線状の勾配６６、階段状の勾配６８、または、曲線状または非直線状の勾配７０となり得る。これらの勾配６６，６６，６８は、上方へ傾きあるいは進むことができ、あるいは、図１２に示されるように下方へ傾きあるいは進むことができる。
【００３９】
[0053]図１３には、図１２の線６８に対応する周方向の階段状の勾配を有するステントの非限定的な例としてステントの径方向断面が示されている。他の実施形態において、周方向の勾配は、直線状、階段状、および／または、曲線状である増大および／または減少のあらゆる複数の連続体または組み合わせとなり得る。
【００４０】
[0054]幾つかの実施形態では、非径方向貫通穴の比率的勾配が、同じ埋め込み可能なプロテーゼにおいて長手方向および周方向で生じる。
【００４１】
[0055]本発明の実施形態は、図４〜図１３に関連して前述しかつ図１５に関連して後述する貫通穴を有する埋め込み可能なプロテーゼを含み、この場合、貫通穴のいずれにも薬物および／または薬物−高分子組成体が充填されず、あるいは、貫通穴の一部または全てに薬物および／または薬物−高分子組成体が充填される。先の説明および以下の説明において、単数形の単語“薬物”は、他に明確に述べられていなければ、複数形を含む。言うまでもなく、単語“薬物”は、１つのそのような薬物、２つのそのような薬物を含み、あるいは、病変組織の治療に熟練した者により決定される適切な状況下では、更に多くのそのような薬物を含む。ただし、そのようなことが意図されないことが明確に述べられているあるいは文脈から明白である場合を除く。
【００４２】
[0056]薬物および／または薬物−高分子組成体を多くの方法で貫通穴内に堆積させる例えば、貫通穴を有する埋め込み可能なプロテーゼは、所望の薬物を含む液体中に浸漬され、液体が塗布され、または、液体が吹き付けられ得る。液体は、溶媒中に溶解される生体吸収性高分子および薬物の溶液となり得る。液体は、その融点近くまで加熱された純粋な薬物とすることができる。液体は、貫通穴に入り込むことができ、また、室温または室温を上回る高温で乾くことができる。薬物および高分子の組成体は、溶媒が蒸発した後に残存する。薬物−高分子組成体は貫通穴の壁に結合するあるいは付着する。過剰な量の組成体を管腔外面および／または管腔内面の全てあるいは一部から取り除くことができる。また、過剰な量の組成体を埋め込み可能なプロテーゼの外面（管腔内面、管腔外面、および、側面）から取り除いて、保持される薬物が貫通穴内にだけ保持されるようにすることもできる。
【００４３】
[0057]前述の方法の代わりに、あるいは、前述の方法と組み合わせて、それぞれの液滴が制御された軌道で移動するように液体の別個の液滴が排出される方法により、薬物を貫通穴内に堆積させることができる。制御された軌道を有する液滴をステント上に堆積させるためのシステムおよび方法は、参照することにより本願に組み入れられるＶｅｒｌｅｅらの特許第７，２０８，１９０号に記載されている。幾つかの実施形態において、制御された軌道は、選択された管腔外面、管腔内面、および、側面と交差する。他の実施形態では、管腔外面および管腔内面に薬物が全く無いように薬物が側面上および貫通穴内にだけ堆積されることを保証するためにフィードバックカメラまたは光学装置が実装される。他の実施形態では、薬物が貫通穴内にだけ保持されるように薬物が貫通穴内にだけ堆積されることを保証するためにフィードバックカメラまたは光学装置が実装される。薬物が堆積される場所をフィードバックカメラまたは光学装置によって制御する方法は、参照することにより本願に組み入れられるＣａｓｔｒｏらの米国特許第６，３９５，３２６号に記載されている。
【００４４】
[0058]貫通穴を多くの方法で支柱に形成することができる。幾つかの実施形態では、支柱から材料を蒸発させるあるいはさもなければ除去するためにレーザが使用される。レーザは、ステントの特定の支柱の所定の表面に狙いが定められる。横方向貫通穴または軸方向貫通穴などの径方向でない貫通穴を形成するため、レーザは支柱の側面の方へ向けられる。径方向貫通穴を形成するため、レーザは支柱の管腔内面または管腔外面の方へ向けられる。ステントを形成するためのレーザシステムおよび方法は、参照することにより本願に組み入れられるＪｏｎｅｓらの米国特許第６，５２１，８６５号に記載されている。レーザの適用後、結果として生じる貫通穴は、ステント支柱のベース材料または基体材料によって境界付けられる。表現“基体材料”は、ステント支柱のコアの材料のことであり、コアの初期形成後に加えられる他の材料のコーティングを何ら含まない。基体材料は、多孔質であってもよく、あるいは、ほぼ無孔質であってもよい。
【００４５】
[0059]幾つかの実施形態において、各貫通穴は、多孔質材料によって境界付けられあるいは該材料中に形成される。多孔質材料は、小さい隙間または孔が融合粒子間に残存するように焼結されあるいは一緒に融合された金属または高分子の粒子の結果であってもよい。本発明の貫通穴は、焼結粒子間の孔とは異なる。そのような孔は、それらが粒子間で無作為に分布されるため、ステント支柱の所定位置に配置されない。また、そのような孔は、特定の方向でチャネルまたは通路を形成するために相互に接続しない。多くの場合、そのような孔は、構造体を貫通して全体的に延びるチャネルまたは通路を伴わないシールされたエアポケットまたは表面粗さをもたらすにすぎない。
【００４６】
[0060]焼結されたステント基体の粒子および孔は、サブミクロン〜数十ミクロンの平均直径を有することができる。幾つかの実施形態では、ステント基体に形成される貫通穴の直径がそのような孔よりも数倍大きい。幾つかの実施形態において、貫通穴は、孔の平均直径よりも２〜２００倍大きい、更に狭く言うと、孔の平均直径よりも１０〜１００倍大きい、および、更に狭く言うと、孔の平均直径よりも１０〜５０倍大きい平均直径を有する。
【００４７】
[0061]図４および図１４に示されるように、横方向貫通穴を形成するために、レーザビーム７２をステントの中心軸線１８に対して横方向７３に向けることができる。レーザビームが予め選択された支柱のみに横方向貫通穴を形成して隣接する支柱に横方向貫通穴を形成しないように、金属またはセラミックのブロックの形態を成し得るシールド７８を支柱間に配置することができる。
【００４８】
[0062]図１４に示されるように、レーザビーム７４は、軸方向貫通穴を形成するために、ステントの中心軸線から僅かな角度、例えば５°〜３０°の角度を成す方向７５に向けることができる。支柱の位置に応じて、レーザビームは、軸方向貫通穴を形成するためにステント中心軸線に対して略平行な方向に向けることができる。レーザビームが予め選択された支柱のみに軸向貫通穴を形成して隣接する支柱に軸方向貫通穴を形成しないように、金属プレートの形態を成し得るシールド８０を支柱間に配置することができる。
【００４９】
[0063]図７および図１４に示されるように、径方向貫通穴を形成するために、レーザビーム７６をステントの中心軸線１８に対して径方向７７に向けることができる。レーザビームが予め選択された支柱のみに径方向貫通穴を形成して他の支柱に径方向貫通穴を形成しないように、金属ロッドの形態を成し得るシールド８２をステントの中心通路内に配置することができる。
【００５０】
[0064]前述したおよび後述する技術のうちのいずれかに代えてあるいはこれらの技術と組み合わせて、支柱基体材料をエッチングすることにより貫通穴を形成することができる。基体材料がシートの形態を成すことができる。径方向でない貫通穴の所望のパターンに対応する所定のパターンの開口を有する除去可能なマスク層がシート上に加えられる。シートのマスクされていない領域を化学物質によりエッチングまたは浸食できるように化学溶液が加えられ、それにより、所望のパターンの径方向でない貫通穴に対応する１つ以上の開放チャネルまたは溝がシートに形成される。管状のステント本体の内層を形成するために、溝を有するシートを丸めることができる。基体材料の第２のシートを管状ステント本体の外層として使用することができる。マスク層の除去後、丸めたシート上に、溝を覆うように第２のシートを積層し、結合し、あるいは、接着することができる。材料層を積層して管状のプロテーゼを形成するための方法は、参照することにより本願に組み入れられるＪａｌｉｓｉの米国特許第７，３３５，２２７号に記載されている。機械的な切断具またはレーザによって所望のパターンのステント支柱をチューブからカットすることができる。相互接続支柱の結果として得られる骨格は、径方向でない貫通穴を有する。あるいは、エッチングステップ後であるがシートが丸められる前に、あるパターンのステント支柱を基体材料の平坦なシートからカットすることができる。また、エッチングステップ前に、あるパターンのステント支柱を基体の平坦なシートからカットすることができる。
【００５１】
[0065]前述したおよび後述する技術に代えてあるいはこれらの技術と組み合わせて、直接急速プロトタイピング法を使用して、前述した貫通穴を有するステントを形成することができる。急速プロトタイピングとは、コンピュータ支援設計ファイルから得られるデジタル情報から三次元物体を自動的に構成する方法のことである。得られたデジタル情報は、ステレオリソグラフィ機等によって使用されるファイル形式である“ＳＴＬ”ファイルの形態を成すことができる。急速プロトタイピング法は、プロトタイプに加えて十分に機能的な生産品質の物体を形成できる。１つの急速プロトタイピング法は、不連続なあるいは連続的な大きさの基体材料を複数の平坦な層の状態で堆積させることを伴う。それぞれの層が基体材料の所定のパターンを有するように液滴が互いに付着する。平坦な層は、貫通穴を有する相互接続された支柱の三次元管状フレームを形成するために互いに上に連続的に形成される。本発明に係るステントを形成するための急速プロトタイピング法は、例えば参照することにより本願に組み入れられる米国特許出願公開第２００８／００５７１０２号（米国特許出願第１１／８３９，１０４号）に記載されるような金属印刷プロセス（ＭＰＰ）も含む。
【００５２】
[0066]また、前述したレーザ法および化学エッチング法に代えてあるいはこれらと組み合わせて、電解研磨プローブまたはＥＭＤ（放電加工）電極を使用して貫通穴を形成できると考えられる。プローブまたは電極を基体材料に貼り付けて材料を腐食させることができる。
【００５３】
[0067]貫通穴を形成するための前述した方法の任意の組み合わせが単一の埋め込み可能なプロテーゼで使用されてもよい。例えば、エッチングおよび／またはラピッドプロトタイピングによって非径方向貫通穴を形成することができ、また、レーザ加工および／または放電加工によって同じステントに径方向貫通穴を形成することができる。
【００５４】
[0068]ステントは、例えば図１５に示されるような任意のタイプの組み合わせの貫通穴を含むことができるのが分かる。他の実施形態において、埋め込み可能なプロテーゼの全ての貫通穴は、横方向に、軸方向に、あるいは、径方向のいずれかに、同じように方向付けられる。幾つかの実施形態において、埋め込み可能なプロテーゼの貫通穴の全てあるいは一部は、中心軸線から１つ以上の傾斜角で方向付けられる。用語“傾斜角”とは、埋め込み可能なプロテーゼの中心軸線に対して垂直でなくかつ平行でない方向のことである。
【００５５】
[0069]図１６に示されるように、幾つかの実施形態では、ステント支柱の貫通穴のいずれも径方向に向けられない。ステントは非径方向貫通穴５０ＮＲだけを有し、それにより、貫通穴内の薬物８３はいずれも、ステントが展開される血管または解剖学的管腔の周壁８５中へ直接に解放されない。出願人は、これにより、支柱間の血管壁の領域８９への血中溶解薬物の流れ媒介堆積を増大させるとともに、血管壁と接触する管腔外面領域での薬物の直接的な堆積を減らすことで、ステントパターンにわたって薬物濃度均一性を高めることができると考える。また、径方向貫通穴が存在しないため、支柱の径方向下側にある管腔内領域８７に開放する貫通穴から薬物が直接に解放されない。
【００５６】
[0070]図１６において、薬物８３は、非径方向貫通穴５０ＮＲのサイズおよび形状に対応するサイズおよび形状を有する固体円柱の形態を成す。非径方向貫通穴のそれぞれは、その末端間長さの全体にわたってほぼ均一な直径を有する。すなわち、貫通穴および固体円柱（分解前）の直径は、末端間長さの全体にわたってほぼ同じである。幾つかの実施形態において、固体円柱は、治療薬が含浸される生体分解性高分子を含む。治療薬は、プロテーゼの中心通路を通じて流れる体液によって高分子が分解されるにつれて体液流中へ解放される。
【００５７】
[0071]本発明の実施形態は、薬物を含むコーティング層と組み合わせて、その内部に薬物を伴うあるいは伴わない前述した形態の貫通穴を含む。幾つかの実施形態において、コーティング層は、管腔外面、管腔内面、および、側面を含む全ての外面上にある。他の実施形態では、管腔外面および管腔内面のいずれにもコーティング層が存在せず、１つ以上の側面にだけコーティング層がある。他の実施形態では、管腔外面のいずれにもコーティング層がなく、１つ以上の側面および管腔内面にコーティング層がある。他の実施形態では、管腔内面のいずれにもコーティング層がなく、側面および管腔外面のうちの１つ以上にコーティング層がある。
【００５８】
[0072]自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、グラフト、および、ステントグラフトを含むがこれらに限定されない多くの埋め込み可能なプロテーゼに貫通穴を設けることができるのが分かる。埋め込み可能なプロテーゼは、全部または一部が患者の体内へ外科的にあるいは内科的に導入される器具である。埋め込みの継続時間は、ほぼ永久的であってもよく、すなわち、器具が生物分解するまであるいは器具が物理的に除去されるまで患者の残りの寿命にわたって所定位置にとどまるようになっていてもよい。本発明の貫通穴を有するプロテーゼは、薬物を管腔内で供給するように構成することができるとともに、管腔内方法によって、例えば当該技術分野において知られるカテーテル送出法によって、他の埋め込み法によって埋め込まれるように構成することができる。
【００５９】
[0073]治療薬を局所的に供給するためだけに特に設計されて意図される埋め込み可能な医療器具は、この発明の範囲内に入る。現在、好ましい埋め込み可能な医療機器はステントを備える。ステントは、前述した貫通穴を有するベアメタルのコーティングされない支柱を有することができ、薬物−高分子組成体を貫通穴内に伴う。高分子は、ＰＬＧＡとも称されるポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）である。他の適した高分子としては、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−ラクチド）、ポリ（カルポラクトン）、ポリ（グリコリド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、および、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）が挙げられるが、これらに限定されない。ベアメタル支柱は、ほぼ滑らかで無孔質の外面を有する。
【００６０】
[0074]プロテーゼの基体材料は、ステントまたは他の埋め込み可能な器具の当該技術分野において知られる任意の適した材料となり得る。基体材料としては、形状記憶特性および超弾性特性を有するニチノールまたは他のニッケル・チタン合金、他の形状記憶金属合金または高分子、ステンレス鋼（３１６Ｌなど）、ニッケル−コバルト−クロム−モリブデン合金（ＭＰ３５Ｎなど）コバルト−コロム−タングステン−ニッケル−鉄合金（Ｌ６０５またはコニクローム（ｃｈｏｎｉｃｈｒｏｍｅ））、チタン、および、タンタルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
[0075]プロテーゼ基体材料中および／または該材料上に保持される薬物は、ステントまたは他の埋め込み可能な器具の当該技術分野において知られる任意の適した治療薬となり得る。治療薬はほぼ純粋な形態を成すことができる。治療薬は、混合し、分散させ、溶解し、封入し、あるいはさもなければ、高分子中に保持させることができる。
【００６２】
[0076]治療薬としては、抗再狭窄剤、抗増殖剤、抗炎症薬、抗新生物薬、抗分裂剤、抗血小板薬、抗血液凝固剤、抗フィブリン、抗トロンビン、細胞増殖阻害剤、抗生物質製剤、抗酵素剤、血管形成剤、細胞保護剤、心臓保護剤、増殖剤、ＡＢＣ  Ａ１作用薬、抗酸化物質、コレステロール降下薬、アスピリン、アンジオテンシン変換酵素、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ニトログリセリン、持続性硝酸エステル、糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ阻害剤、または、これらの任意の組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
[0077]抗増殖剤の例としては、アクチノマイシン、タキソール、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン、または、４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、４０−エピ−（Ｎ１−テトラゾリル）−ラパマイシン、ゾタロリムス、ＡＢＴ−５７８、エベロリムス、バイオリムス、ノボリマス（ｎｏｖｏｌｉｍｕｓ）、マイオリマス、デフォロリマス（ｄｅｆｏｒｏｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、ピルフェンドン（ｐｅｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）および誘導体、類似体、プロドラッグ、共薬物、および、前述のいずれかの組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
[0078]抗炎症剤の例としては、ステロイド性および非ステロイド性（ＮＳＡＩＤ）の両方の抗炎症剤、例えば、限定しないが、クロベタゾール、アルクロフェナック、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、αアミラーゼ、アンシナファル、アムシナフィド（ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ）、アンフェナクナトリウム、アミプリローズ塩酸塩、アナキンラ、アニロラック、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラック、クロチカソンプロピオネート、コルメタゾン酢酸、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、ジプロピオン散デキサメタゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフロラゾンジアセタート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリゾン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサル、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナム酸、フルミゾル、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルコルチンブチル、フルオロメトロン酢酸塩、フルクオゾン（ｆｌｕｑｕａｚｏｎｅ）、フルルビプロフェン、フルレトフェン、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシオニド（ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ハロベタゾルプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール（ｉｎｄｏｘｏｌｅ）、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソクセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、ロフェミゾール塩酸塩、ロモキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナムナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン（ｍｅｓｅｃｌａｚｏｎｅ）、メチルプレドニゾロンサルプタネート（ｓｕｌｅｐｔａｎａｔｅ）、モミフィウメート（ｍｏｍｉｆｉｕｍａｔｅ）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソル（ｎａｐｒｏｘｏｌ）、ニマゾン（ｎｉｍａｚｏｎｅ）、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラニリン塩酸塩、ペントサン多硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセリン、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカム桂皮酸、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、  プレドナゼート（ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ）、プリフェロン、プロドリック（ｐｒｏｄｏｌｉｃ）酸、プロクオゾン（ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ）、ポロキサゾール、プロキサゾールクエン酸、リメキソロン、ロマザリット、サルコレックス（ｓ��ｌｃｏｌｅｘ）、サルナセジン（ｓａｌｎａｃｅｄｉｎ）、サルサラート、サンギナリウム塩化物、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート（ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ）、タロサレート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトルピバリン酸、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムスおよび誘導体、類似体、プロドラッグ、共薬物、および、前述のいずれかの組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
[00079]抗新生物薬および抗分裂剤の例としては、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、および、マイトマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
[0080]抗血小板薬、抗凝固剤、抗フィブリン薬、および、抗トロンビン薬の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリノイド、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−フェ−プロ−アルグ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＬｂ／ＩＩＩａ血小板膜受容体拮抗薬抗体、組み換えヒルジン・トロンビン、トロンビン阻害剤、例えばアンジオマックスａ、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、コルヒチン、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、モノクローナル抗体、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に固有のモノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、一酸化窒素、または、一酸化窒素供与体、超酸化物ジスムターゼ、超酸化物ジスムターゼ模倣薬、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−ｌ−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、および、誘導体、類似体、プロドラッグ、共薬物、および、これらの組合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
[0081]細胞増殖阻害剤の例としては、アンギオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばカプトプリル、シラザプリル、または、リシノプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニフェジピン、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬、魚油（ω−３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、モノクローナル抗体、例えば、これに限定しないが、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に固有のモノクローナル抗体、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、および、一酸化窒素が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
[0082]前述したように、治療薬を高分子マトリックスまたは組成体に担持させることができ、また、治療薬をプロテーゼの１つ以上の外面に塗布された高分子コーティングに保持させることができる。貫通穴内の薬剤−高分子組成体は、外面コーティング上のそれとは異なり得る。それぞれの薬剤−高分子組成体は、同じ薬剤をを含むことができるが、高分子の生体吸収率および／または薬剤の解放率に関しては異なり得る。それぞれの薬剤−高分子組成体は、外面上とは異なる薬剤を貫通穴内に含むことができ、その違いは、薬剤濃度、化学的構造、または、これらの両方である。用語“薬剤濃度”とは、薬剤−高分子組成体の体積当たりの薬剤の量のことである。
【００６９】
[0083]本発明の幾つかの特定の形態を図示して説明してきたが、言うまでもなく、本発明の範囲から逸脱することなく様々な改変を行なうことができる。また、開示された実施形態の特定の特徴および態様の様々な組合わせまたは部分的組合わせを互いに結合させあるいは置き換えることにより本発明の様々な形態を形成できると考えられる。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による場合を除き限定されるものではない。
【図１】
2013523266.tif 000003
【図２】
2013523266.tif 000004
【図３】
2013523266.tif 000005
【図４】
2013523266.tif 000006
【図５】
2013523266.tif 000007
【図６】
2013523266.tif 000008
【図７】
2013523266.tif 000009
【図８】
2013523266.tif 000010
【図９】
2013523266.tif 000011
【図１０】
2013523266.tif 000012
【図１１】
2013523266.tif 000013
【図１２】
2013523266.tif 000014
【図１３】
2013523266.tif 000015
【図１４】
2013523266.tif 000016
【図１５】
2013523266.tif 000017
【図１６】
2013523266.tif 000018
【国際調査報告】
2013523266.tif 000019
2013523266.tif 000020
2013523266.tif 000021