(57)【要約】生体侵食性埋込み型内部人工器官は特に、（ａ）表面を有するコアと、（ｂ）コアの表面の少なくとも一部の上の生体侵食性金属とを含む部材を備え、生体侵食性金属は、コアより低速で侵食され、かつ埋め込まれたときにコアに生理液が接触するのを可能にする開口部を含む。
2013523321.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）表面を有するコアと、（ｂ）前記コアの前記表面の少なくとも一部の上の生体侵食性金属と、を含む部材を具備し、前記生体侵食性金属が、前記コアより低速で侵食され、かつ、埋め込まれたときに前記コアに生理液が接触するのを可能にする開口部を含む、生体侵食性埋込み型内部人工器官。
【請求項２】
前記コアが生体侵食性ポリマーを含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項３】
前記生体侵食性ポリマーが、ＰＬＡ、ＰＬＧＡおよびそれらの組合せのいずれかである、請求項２に記載の内部人工器官。
【請求項４】
前記コアがコラーゲンを含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項５】
前記コアが薬剤を含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項６】
前記コアが、放射線不透過性粒子を含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項７】
生体侵食性金属が、鉄およびその合金のいずれかを含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項８】
生体侵食性金属が、マグネシウムおよびその合金のいずれかを含む、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項９】
前記生体侵食性金属が、埋め込まれたときに前記コアに生理液が接触するのを可能にする複数の孔を備える、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１０】
前記孔が、直径が約１マイクロメートル〜約２０マイクロメートルのマイクロメートルサイズの孔である、請求項９に記載の内部人工器官。
【請求項１１】
生体侵食性金属に、埋め込まれたときに前記コアに生理液が接触するのを可能にする溝が設けられている、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１２】
前記生体侵食性金属がメッシュの形態である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１３】
前記生体侵食性金属が、厚さが約２０マイクロメートル（約２０ミクロン）〜約４０マイクロメートル（約４０ミクロン）である、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１４】
前記部材がストラットである、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１５】
ステントである、請求項１に記載の内部人工器官。
【請求項１６】
生体侵食性内部人工器官であって、
各々が金属シェルを含む径方向に拡張可能な部材であって、前記金属シェルが、前記金属シェルより機械的に強度が低いコアの少なくとも一部を覆うことにより、前記部材が拡張したときに径方向の機械的強度を提供する、部材と、
各々が、前記内部人工器官の長手方向軸に沿った２つの径方向に拡張可能な部材を接続する長手方向コネクタと、を具備する内部人工器官。
【請求項１７】
各長手方向コネクタが、前記長手方向軸に沿って可撓性を提供するように、前記金属シェルのないコアを含む、請求項１６に記載の内部人工器官。
【請求項１８】
（ａ）中空コアと、（ｂ）前記コアを包囲しかつ表面を有する多孔質生体侵食性金属であって、密度が、前記表面から前記コアまで厚さ方向に低減する、多孔質生体侵食性金属と、（ｃ）埋め込まれたときに前記多孔質生体侵食性金属、前記コアまたは両方に生理液が接触するのを可能にする開口部を提供する、前記生体侵食性金属の表面の少なくとも一部を覆う生体侵食性層と、を含む部材を具備する生体侵食性埋込み型内部人工器官。
【請求項１９】
前記生体侵食性層が生体侵食性ポリマーを含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２０】
前記生体侵食性ポリマーが、ＰＬＡ、ＰＬＧＡおよびそれらの組合せのいずれかである、請求項１９に記載の内部人工器官。
【請求項２１】
前記生体侵食性ポリマーが導電性粒子を含む、請求項１９に記載の内部人工器官。
【請求項２２】
前記導電性粒子が導電性ポリマー粒子を含む、請求項２１に記載の内部人工器官。
【請求項２３】
前記多孔質生体侵食性金属の多孔率が、前記表面から前記コアまで厚さ方向に増大する、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２４】
前記多孔質生体侵食性金属が、厚さが約３０マイクロメートルであり、前記中空コアが、直径が約６０マイクロメートルである、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２５】
前記生体侵食性金属が、前記中空コアと連通しかつ前記生体侵食性層によって覆われる溝を含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２６】
前記生体侵食性層が、前記生体侵食性金属より侵食性が低い、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２７】
前記生体侵食性層が薬剤を含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２８】
前記生体侵食性層が多孔質である、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項２９】
前記生体侵食性層に溝が設けられている、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３０】
前記コアが放射線不透過性粒子を含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３１】
前記生体侵食性金属が、鉄およびその合金のいずれかを含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３２】
前記生体侵食性金属が、マグネシウムおよびその合金のいずれかを含む、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３３】
前記生体侵食性金属孔がナノサイズの孔である、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３４】
前記部材がストラットである、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３５】
前記部材がコネクタである、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３６】
ステントである、請求項１８に記載の内部人工器官。
【請求項３７】
内部人工器官を製造する方法であって、
生体侵食性基材の周囲に適合するように第１生体侵食性材料を堆積させるステップと、
前記生体侵食性基材の一部を露出させるように前記第１生体侵食性材料を通して溝を形成するステップと、
前記溝を通して前記生体侵食性基材を除去するステップと、
前記第１生体侵食性材料の上に第２生体侵食性材料を堆積させ、前記溝の開口部を覆うステップであって、前記第２生体侵食性材料が前記第１生体侵食性材料より侵食性が低い、ステップと、を含む方法。
【請求項３８】
前記第１生体侵食性材料がナノ多孔質金属網を含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記第１生体侵食性材料が、ナノクラスタ堆積システムを用いて堆積する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記第１生体侵食性材料が、約１オングストローム／秒〜約１０オングストローム／秒の堆積速度で堆積する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記生体侵食性基材が生体侵食性ポリマーを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記生体侵食性基材が、微細成形によって形成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記溝が、レーザアブレーションによって生成される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４４】
前記生体侵食性基材が、か焼、プラズマエッチングおよび化学溶解のいずれかによって除去される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記第２生体侵食性材料が、生体侵食性ポリマーを含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４６】
前記第２生体侵食性材料が、噴霧、ディップコーティングおよびスパッタリングのいずれかによって堆積する、請求項３７に記載の方法。
【請求項４７】
前記第２生体侵食性材料は、前記溝の前記開口部の上の厚さが、前記第１生体侵食性材料の上の前記第２生体侵食性材料の厚さより小さい、請求項３７に記載の方法。
【請求項４８】
前記第２生体侵食性材料が体液と接触すると、前記溝の前記開口部を開放するように前記第２生体侵食性材料を腐食させるステップをさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４９】
前記体液が、前記溝を通して前記第１生体侵食性材料に接触し、前記第１生体侵食性材料を腐食させるようにするステップをさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
（ａ）表面を有する生体侵食性ポリマーコアと、（ｂ）前記コアの前記表面の少なくとも一部の上の多孔質生体侵食性鉄層と、（ｃ）前記コア内の酸化鉄粒子と、を含む部材を具備する生体侵食性埋込型内部人工器官。
【請求項５１】
前記生体侵食性ポリマーがコラーゲンを含む、請求項５０に記載の内部人工器官。
【請求項５２】
前記コラーゲンが陰イオン性および中性のいずれかである、請求項５１に記載の内部人工器官。
【請求項５３】
前記コアが薬剤を含む、請求項５１に記載の内部人工器官。
【請求項５４】
内部人工器官を製造する方法であって、
コラーゲンコアの周囲に生体侵食性金属シェルを形成するステップであって、前記生体侵食性シェルは、体液が前記コラーゲンコアに達するのを可能にする開口部を含む、ステップと、
前記体液の存在下で不溶性金属化合物粒子を生成するように、前記生体侵食性金属シェルを腐食させるステップと、
前記不溶性金属化合物粒子を前記コラーゲンコアに組み込んで、前記コラーゲンコアの機械的強度を増大させるステップと、を含む方法。
【請求項５５】
前記体液の存在下で溶性金属化合物を生成するように、前記生体侵食性金属シェルおよび前記コラーゲンを腐食させるステップをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記生体侵食性金属が鉄を含み、前記不溶性金属化合物が酸化鉄を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
第１生体侵食性材料を含みかつ第２生体侵食性材料を有するコアを封入するシェルを含み、前記第１生体侵食性材料が前記第２生体侵食性材料より腐食性が低い、部材を具備する内部人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、内部人工器官に関する。
【背景技術】
【０００２】
身体には、動脈、他の血管および他の体内管腔等のさまざまな通路がある。これらの通路は、閉塞するかまたは脆弱化することがある。たとえば、通路は、腫瘍によって閉塞するか、プラークによって狭窄するか、または動脈瘤によって脆弱化する場合がある。このようなことが発生した場合、医療用内部人工器官を用いて通路を再開するか、または補強することができる。内部人工器官は、通常、体内の管腔内に配置される管状部材である。内部人工器官の例には、ステント、カバー付きステントおよびステントグラフトが挙げられる。
【０００３】
内部人工器官はカテーテルによって身体の内部に送達することができ、カテーテルは、内部人工器官を、それが所望の部位まで搬送される際に圧縮寸法または縮小寸法の形態で支持する。所望の部位に達すると、内部人工器官は拡張され、たとえば、それによって管腔の壁と接触することができる。ステント送達については、Ｈｅａｔｈの特許文献１に述べられている。
【０００４】
拡張機構は、内部人工器官を強制的に径方向に拡張させることを含むことができる。たとえば、拡張機構は、バルーン拡張型内部人工器官を担持するバルーンを運搬するカテーテルを含むことができる。バルーンを膨張させて変形させ、拡張した内部人工器官を管腔壁に接触させて所定位置に固定することができる。その後、バルーンを収縮させ、カテーテルを管腔から抜去することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６，２９０，７２１号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、上記した内部人工器官をより向上させた内部人工器官を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様では、本発明は、（ａ）表面を有するコアと、（ｂ）コアの表面の少なくとも一部の上の生体侵食性（ｂｉｏ−ｅｒｏｄｉｂｌｅ）金属とを含む部材を備え、生体侵食性金属が、コアより低速で侵食され、かつ埋め込まれたときにコアに生理液が接触（ａｃｃｅｓｓ）するのを可能にする開口部を含む、生体侵食性埋込み型内部人工器官を特徴とする。
【０００８】
実施形態は、以下の特徴のうちのいずれか１つまたは複数を含むことができる。コアは、生体侵食性ポリマーを含む。生体侵食性ポリマーは、ＰＬＡ、ＰＬＧＡまたはそれらの組合せである。コアはコラーゲンを含む。コアは薬剤を含む。コアは、放射線不透過性粒子を含む。生体侵食性金属は、鉄またはその合金を含む。生体侵食性金属は、マグネシウムまたはその合金を含む。生体侵食性金属は、埋め込まれたときにコアに生理液が接触するのを可能にする複数の孔を備える。孔は、直径が約１マイクロメートル（約１ミクロン）〜約２０マイクロメートル（約２０ミクロン）のマイクロメートルサイズの孔である。生体侵食性金属に、埋め込まれたときにコアに生理液が接触するのを可能にする溝が設けられている。生体侵食性金属がメッシュの形態である。生体侵食性金属は、厚さが約２０マイクロメートル（約２０ミクロン）〜約４０マイクロメートル（約４０ミクロン）である。部材はストラットである。内部人工器官はステントである。
【０００９】
別の態様では、本発明は、生体侵食性内部人工器官であって、各々が金属シェルを含む径方向に拡張可能な部材であって、金属シェルが、金属シェルより機械的に強度が低いコアの少なくとも一部を覆うことにより、部材が拡張したときに径方向の機械的強度を提供する、部材と、各々が、内部人工器官の長手方向軸に沿った２つの径方向に拡張可能な部材を接続する長手方向コネクタとを備える、内部人工器官を特徴とする。各長手方向コネクタは、長手方向軸に沿って可撓性を提供するように、金属シェルのないコアを含むことができる。
【００１０】
別の態様では、本発明は、（ａ）中空コアと、（ｂ）コアを包囲しかつ表面を有する多孔質生体侵食性金属であって、密度が、表面からコアまで厚さ方向に低減する、多孔質生体侵食性金属と、（ｃ）埋め込まれたときに多孔質生体侵食性金属、コアまたは両方に生理液が接触するのを可能にする開口部を提供する、生体侵食性金属の表面の少なくとも一部を覆う、生体侵食性層とを含む部材を備える、生体侵食性埋込み型内部人工器官を特徴とする。
【００１１】
実施形態は、以下の特徴のうちのいずれか１つまたは複数を含むことができる。生体侵食性層は生体侵食性ポリマーを含む。生体侵食性ポリマーは、ＰＬＡ、ＰＬＧＡまたはそれらの組合せである。生体侵食性ポリマーは導電性粒子を含む。導電性粒子は導電性ポリマー粒子を含む。多孔質生体侵食性金属の多孔率は、表面からコアまで厚さ方向に増大する。多孔質生体侵食性金属は、厚さが約３０マイクロメートル（約３０ミクロン）であり、中空コアは、直径が約６０マイクロメートル（約６０ミクロン）である。生体侵食性金属は、中空コアと連通しかつ生体侵食性層によって覆われる溝を含む。生体侵食性層は、生体侵食性金属より侵食性が低い。生体侵食性層は薬剤を含む。生体侵食性層は多孔質である。生体侵食性層に溝が設けられている。コアは放射線不透過性粒子を含む。生体侵食性金属は、鉄またはその合金を含む。生体侵食性金属は、マグネシウムまたはその合金を含む。生体侵食性金属孔はナノサイズの孔である。部材はストラットである。部材はコネクタである。内部人工器官は、ステントである。
【００１２】
別の態様では、本発明は、内部人工器官を製造する方法を特徴とする。本方法は、生体侵食性基材の周囲に適合するように第１生体侵食性材料を堆積させるステップと、生体侵食性基材の一部を露出させるように、第１生体侵食性材料を通して溝を形成するステップと、溝を通して生体侵食性基材を除去するステップと、第１生体侵食性材料の上に第２生体侵食性材料を堆積させ、溝の開口部を覆うステップであって、第２生体侵食性材料が第１生体侵食性材料より侵食性が低い、ステップとを含む。
【００１３】
実施形態は、以下の特徴のうちのいずれか１つまたは複数を含むことができる。第１生体侵食性材料はナノ多孔質金属網を含む。第１生体侵食性材料は、ナノクラスタ堆積システムを用いて堆積する。第１生体侵食性材料は、約１オングストローム／秒〜約１０オングストローム／秒の堆積速度で堆積する。生体侵食性基材は、生体侵食性ポリマーを含む。生体侵食性基材は、微細成形（ｍｉｃｒｏｍｏｌｄｉｎｇ）によって形成される。溝は、レーザアブレーションによって生成される。生体侵食性基材は、か焼、プラズマエッチングまたは化学溶解によって除去される。第２生体侵食性材料は、生体侵食性ポリマーを含む。第２生体侵食性材料は、噴霧、ディップコーティングまたはスパッタリングによって堆積する。第２生体侵食性材料は、溝の開口部の上の厚さが、第１生体侵食性材料の上の第２生体侵食性材料の厚さより小さい。本方法は、第２生体侵食性材料が体液と接触すると、溝の開口部を開放するように第２生体侵食性材料を腐食させるステップもまた含む。本方法は、体液が、溝を通して第１生体侵食性材料に接触し、第１生体侵食性材料を腐食させるようにするステップもまた含む。
【００１４】
別の態様では、本発明は、（ａ）表面を有する生体侵食性ポリマーコアと、（ｂ）コアの表面の少なくとも一部の上の多孔質生体侵食性鉄層と、（ｃ）コア内の酸化鉄粒子とを含む部材を備える生体侵食性埋込型内部人工器官を特徴とする。生体侵食性ポリマーはコラーゲンを含む。コラーゲンは陰イオン性または中性である。コアは薬剤を含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、内部人工器官を製造する方法を特徴とする。本方法は、コラーゲンコアの周囲に生体侵食性金属シェルを形成するステップであって、生体侵食性シェルは、体液がコラーゲンコアに達するのを可能にする開口部を含む、ステップと、体液の存在下で不溶性金属化合物粒子を生成するように、生体侵食性金属シェルを腐食させるステップと、不溶性金属化合物粒子をコラーゲンコアに組み込んで、コラーゲンコアの機械的強度を増大させるステップとを含む。本方法はまた、体液の存在下で不溶性金属化合物を生成するように、生体侵食性金属シェルおよびコラーゲンを腐食させるステップも含む。生体侵食性金属が鉄を含むことができ、不溶性金属化合物は酸化鉄を含むことができる。
【００１６】
別の態様では、本発明は、シェルを含む部材を備える内部人工器官を特徴とする。シェルは、第１生体侵食性材料を含み、かつ第２生体侵食性材料を備えるコアを封入し、第１生体侵食性材料は第２生体侵食性材料より腐食性が低い。
【００１７】
実施形態は、以下の利点のうちのいずれか１つまたは複数を含むことができる。ステントには、有利な機械的特性、生分解性および薬剤送達が提供される。ステントは、金属、たとえば生分解性金属鉄またはマグネシウム、およびポリマー、たとえば生分解性ポリマーＰＬＧＡまたはＰＬＡからなる複合物を含むことができる。特に、ステントは、内側コアを含むことができ、それは、コアを径方向に包囲する材料とは材料および／または密度が異なる。一実施形態では、ステントのストラットは、外側ポリマー層、内側多孔質金属層および中空内部を有することができる。多孔質金属層は、発泡体の形態をとることができ、寸法が同じバルク金属層と実質的に同じ機械的強度を提供することができる。多孔質金属層は、バルク金属層より高速で分解し、より小さい総質量を有することができる。多孔質金属層の分解により、バルク金属層より少ない量の金属材料を使用者の体内で生成することができる。ポリマー層は、ステントに対し多孔質金属層より高い剛性を提供することができ、多孔質金属層より低速で分解することができる。多孔質金属層は、ポリマー層の剛性を補強するように、中空内部からポリマー層に向かって、たとえば連続的に増大する質量密度を有することができる。ステントは、体液が中空内部に達し多孔質金属層を腐食させるための通路を含むことにより、内側から外側に分解することができる。ポリマー層によって提供される所望の機械的強度は、腐食中、少なくとも約３０日間〜９０日間持続する。別の実施形態では、ステントのストラットは、外側金属層および内側ポリマーマトリックスを有することができる。外側金属層は、ステントに対し所望の期間、機械的強度を提供することができ、内側ポリマーマトリックスは、外側層がその期間後に分解してなくなった後、迅速に分解する。ポリマーマトリックスはまた、ステントにさらなる機械的強度を提供するために、たとえば粒子または繊維の形態の金属または金属酸化物も含むことができる。ポリマーは、ＰＬＧＡ、ＰＬＡまたはコラーゲンであり得る。ポリマーマトリックスにおける金属または金属酸化物は、鉄またはマグネシウム系であり得る。ポリマーマトリックスは、腐食により外側金属層に孔が形成された後に溶出する薬剤を担持することができる。外側金属層はまた、たとえばレーザアブレーションにより事前に作製された孔を含むことが可能であり、それにより、ポリマーマトリックス内の薬剤は使用の開始時に溶出することができる。外側金属層はメッシュの形態をとることができる。体液は、ポリマーマトリックスのコラーゲンおよび外側金属層の金属と反応して、インビトロで追加の機械的強度を提供するようにコラーゲン内に含められる金属錯体形成物（ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ）を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ】折り畳まれた状態でのステントの送達を示す縦断面図。
【図１Ｂ】ステントの拡張を示す縦断面図。
【図１Ｃ】ステントの留置を示す縦断面図。
【図２】ステントの斜視図。
【図３】ステントストラットの概略斜視図。
【図４】ステントストラットを作製する方法の概略図。
【図５】ステントストラットの概略断面図。
【図６】ステントストラットの概略断面図。
【図７】ステントを作製する設定の概略図。
【図８】ステントストラットの概略断面図。
【図９】ステントストラットの概略断面図。
【図１０】３つの異なるステントに対するステント質量対腐食時間のプロット。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１Ａ〜図１Ｃを参照すると、ステント２０が、カテーテル１４の遠位端の近くに担持されたバルーン１２の上に配置され、バルーンおよびステントを担持する部分が閉塞部１８の領域に達するまで、管腔１６を通って誘導される（図１Ａ）。その後、ステント２０は、バルーン１２を膨張させることによって径方向に拡張され、管壁に対して圧縮され、その結果、閉塞部１８が圧縮され、ステントを包囲している管壁が径方向に拡張する（図１Ｂ）。その後、バルーンから圧力が解放され、カテーテルは管から抜去される（図１Ｃ）。
【００２０】
図２を参照すると、拡張型ステント２０は、複数のバンド２２と、隣接したバンドの間に延在するとともにそれらバンドを接続する複数のコネクタ２４とによって画定された管状部材の形態であるステント本体を有する。使用中、バンド２２を、初期の小さい直径から大きい直径まで拡張させることにより、ステント２０を管壁に接触させることができ、それにより管の開通性を維持することができる。コネクタ２４は、ステント２０に対し、ステントが管の輪郭に適合することができるようにする可撓性および追従性を提供することができる。１つまたは複数のバンド２２は鋭角２３を形成する。角度２３は、ステントの拡張時に増大する。ステント本体２０、バンド２２およびコネクタ２４は、管腔側面２６、反管腔側（外側）（ａｂｌｕｍｉｎａｌ）面２８および側壁面２９を有することができる。実施形態では、バンドおよび／またはコネクタは、約５０マイクロメートル（約５０ミクロン）〜約１５０マイクロメートル（約１５０ミクロン）の幅Ｗおよび厚さＴを有する。
【００２１】
ステント２０は、体内管腔内に送達され体内管腔と接触した後に分解する生分解性ステントである。バンド２２およびコネクタ２４は、生分解性材料、たとえば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、またはヘパリン／キトサン、カルボキシメチルセルロースおよびアミノアルキルメタクリレートコポリマー等の高分子電解質錯体等の生分解性ポリマー、鉄、鉄合金、タングステン、タングステン合金、マグネシウム、マグネシウム合金等の生分解性金属、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等の生分解性金属酸化物、またはコラーゲン等の他の材料を含むことができる。いくつかの実施形態では、ステント壁は、有利な機械的特性、生分解性および薬剤送達を提供するように配置された、金属およびポリマー等の材料の組合せを含む。いくつかの実施形態では、ステント２０に含まれるステント材料の体積は、限られた、たとえば最小限の量の分解したステント材料が体内管腔内に配置され、細胞レベルで身体に対し制御された、たとえば最小限の生物学的影響を与えるように選択され、たとえば最小限にされる。他方で、ステント２０の体積およびステント材料は、ステント２０の拡張のため、かつ必要な長さの時間ｔ、たとえば約１か月〜約３か月間、ステント２０を拡張状態で支持するために、所望の機械的強度、たとえば径方向強度を提供するように選択される。生分解性ステント２０は、ステントが使用されるときにステントと体液または身体組織との間のガルバニック反応を防止することができる。
【００２２】
上述した特徴を有するステント２０のバンド２２およびコネクタ２４の第１例を図３に示す。中空ステントストラット３０（バンドおよびコネクタの構成要素）は、中空内部３４を包囲する内面３３を有する内側層３２と、内側層３２の外面３５の外側層３６とを含む。中空内部３４は、内側層３２および外側層３６の通路３８（すべては図示せず）と外側層３６のポート４０とを介してストラット３０の外側に接続されている。使用時、体液が、外側層３６の外面４２と内側層３２の内面３３との両方に接触し、ストラット３０は、内側および外側両方から腐食する。内側層３２および外側層３６の材料は、外側層３６が内側層３２よりストラット３０の剛性をより支持するとともにはるかにより低速で腐食するように選択される。いくつかの実施形態では、ストラット３０は、内側から外側に、すなわち実質的に中空内部３４から、たとえば約１か月間腐食し、その後、第２層３６が腐食して、第１層３２の外面３５を体液に露出させる。この時間ｔの間、ストラット３０の機械的強度は実質的に維持される。外面３５の露出の後、ストラット３０の腐食は加速する。
【００２３】
内側層３２は、内面３３から径方向４４に沿って外面３５まで密度が増大する金属を含むことができる。内側層３２の低密度部分は、高密度部分より容易にかつより高速で腐食し、それにより、ストラットの内側から外側への腐食をさらに促進するとともにストラットの機械的強度を維持する。金属は、厚さｄが約１００ナノメートル〜約５０マイクロメートル（約５０ミクロン）であるナノ多孔質金属発泡体である。多孔質金属発泡体の孔の直径は、約１ナノメートル〜約５ナノメートルである。金属発泡体は、厚さが同様のバルク材料に類似する機械的強度を提供しながら、ステント材料の総体積を低く維持することができる。ナノ多孔質金属発泡体を、高強度または超高強度ナノコラムまたはナノワイヤの３次元網とすることができ、非常に多孔質とすることができる。たとえば、ナノ多孔質金属発泡体は、体積で約５％、１０％、１５％および／また最大約２０％、２５％の孔を含む。バルク材料に比較してステント材料の同様の体積は低減される。発泡体の多孔質構造は体液が発泡体と接触する広い表面積を提供し、腐食を加速させることができる。
【００２４】
内側層３２で使用されるのに好適な金属として、鉄、マグネシウム、それらの合金または他の生分解性金属を挙げることができる。外側層３６で使用されるのに好適な材料は、内側層３２の金属より低速で腐食する金属である。たとえば、内側層３２がマグネシウムを含む場合、外側層３６は鉄を含むことができる。外側層３６はまた、生分解性ポリマーコーティング、たとえばＰＬＧＡコーティングまたはＰＬＡコーティングである。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマーコーティングに金属粒子または導電性ポリピロール（ｐｏｌｙｐｙｒｏｌｅ）ナノ粒子等の追加の粒子を配置することにより、外側層３６の腐食速度および／または機械的強度をさらに低減することができる。外側層３６の厚さを、内側層３２が実質的に完全に腐食する前に、それと同時に、またはその後に、外側層３６が実質的に完全に腐食するように選択することができる。内側層３２は、内側から外側に腐食し、外側層３６の腐食とは無関係であるため、ステント材料の総体積を低減するように、外側層３６を、厚さを比較的薄くかつ腐食速度を低くすることができる。
【００２５】
ストラット３０は、外側層３６に、体液と接触すると溶出する薬剤を担持することができる。いくつかの実施形態では、薬剤は、外側層３６の腐食速度と同様の速度で溶出することができ、たとえば約１か月持続できる。外側層３６が溶出する前の薬剤の溶出のための時間の長さｔを、層３６の厚さおよび／または腐食速度によって制御することができる。いくつかの実施形態では、内側層３２もまた、たとえば多孔質発泡体の孔に薬剤を担持することができる。内側層３２の薬剤は、溶出速度が、外側層３６の薬剤の溶出速度より高速である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、ストラット３０は、中空内部３４に、金ナノ粒子等の放射線不透過性粒子（図示せず）を含むことができる。たとえば、金ナノ粒子層を、内側層３２の内面３３に形成することにより、種々の機能的段階、たとえば送達または腐食においてステントの視覚化を促進することができる。いくつかの実施形態では、放射線不透過性粒子を、たとえばマンティス（Ｍａｎｔｉｓ）技法（後述する）を用いて内側層３２を形成する金属粒子と同時に堆積させることができる。
【００２７】
ポート４０、通路３８および中空内部３４の寸法もまた、ステントが外側層３６によって機械的に支持される時間長ｔに影響を与える可能性がある。たとえば、ポート４０および通路３８の直径が小さいことにより、長い時間長ｔが可能になる。各ポート４０の直径を約０．５マイクロメートル〜約１０マイクロメートルとすることができ、各通路３８の直径を、約０．５マイクロメートル〜約１０マイクロメートルとすることができ、中空内部３４の内径を、約０．５マイクロメートル〜約５０マイクロメートルとすることができる。他の実施形態では、ポート４０および通路３８は、外側層３６の面４２から内側層３２および外側層３６に窪みが付けられた連続トレンチ（図示せず）の形態であり得る。トレンチ構造により、体液が迅速で中空内部３４に達することができ、腐食が加速される。さらに他の実施形態では、ポート４０および／またはトレンチを、外側層３６の脆弱スポット（図３）によって封止することができる。使用時、ストラット３０の内側層３２は、脆弱スポットが腐食してなくなるまで腐食を開始せず、時間長ｔを延長することが可能である。所望の時間長ｔ、機械的強度、薬剤溶出プロファイルおよび／またはストラットの腐食速度を得るために、ストラット３０の部分の他の構成および寸法を使用することができる。
【００２８】
図４は、ステントストラット３０を作製する例を示す。たとえば微細成形により、薄いポリマーステントテンプレート４６が提供される（４８）。微細成形技術に関する情報は、たとえば英国スラウ（Ｓｌｏｕｇｈ、Ｅｎｇｌａｎｄ）のソブリン  プラスティック社（Ｓｏｖｒｉｎ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ）から入手可能である。テンプレート４６の寸法を、ストラットに形成される中空内部（たとえば図３の中空内部３４）の寸法に基づいて選択することができる。たとえばナノクラスタ堆積システム（ＩＦＣ  ＭｅｄｃｉｃａｌまたはＭａｎｔｉｓ（ＵＫ））を使用して、ナノ多孔質金属網５０，５４，５８が、成形されたステントテンプレート４６の上に逐次形成される（５２ａ〜５２ｃ）。堆積プロセス中、電荷を保持しているナノサイズの金属粒子、たとえば鉄粒子が、バイアス電圧下でテンプレート４６に向かって加速される。テンプレート４６に達すると、粒子は互いに、かつテンプレート４６と衝突し、それらの速度に応じて部分的に溶解することができる。堆積した粒子により、ナノ多孔質網５０、５４、５８が形成される。マンティス技法はまた、米国特許出願第６０／８５７，８４９号明細書および米国特許出願公開第２００８−０１４７１７７号明細書に述べられている。
【００２９】
寸法の異なる粒子を使用して、かつこれらの粒子が堆積するバイアス電圧を制御することにより、ナノ多孔質網５０，５４，５８の種々の多孔率を得ることができる。一般に、粒子が大きくかつ／またはバイアス電圧が低いことにより、孔が大きく多孔率の高い網が生成される。図４に示す例では、ステップ５２ａ，５２ｂ，５２ｃで使用されるバイアス電圧は、低い電圧から高い電圧に上昇し、多孔率が低下し孔サイズが低減するように網５０，５４，５８が生成される。いくつかの実施形態では、多孔率の異なる網５０，５４，５８を、バイアス電圧を連続的に変化させることにより同じ金属粒子を使用して連続的に形成することができる。網５０，５４，５８の全体的な多孔率は、テンプレート４６から外側網５８まで連続的に増大することができる。いくつかの実施形態では、網５０，５４，５８を別個のステップで形成することができる。種々のステップにおいて、バイアス電圧の変化に加えて粒子サイズを変化させることができる。
【００３０】
堆積に使用される金属粒子の寸法は、約１ナノメートルと約１マイクロメートルとの間であり得る。バイアス電圧は、約５００Ｖ〜約１０００Ｖ、またはさらには３０００Ｖより高くてもよい。いくつかの実施態様では、堆積速度は、およそ数オングストローム／秒であり、テンプレート４６の厚さｐが約６０マイクロメートル（約６０ミクロン）である場合、上に総厚さｌが約３０マイクロメートル（約３０ミクロン）である網５０，５４，５８を形成するために、約５分間〜約１０分間の堆積時間がかかる。
【００３１】
通路６２は、網５０，５４，５８に、たとえばレーザアブレーションによって形成され（６０）、それにより、テンプレート４６が網５８の外側に露出する。テンプレート４６は、たとえばか焼、プラズマエッチングまたは化学溶解により（方向６７に沿って）網５０の内部から除去される（６４）。網５０によって包囲される中空内部６６が形成され、通路６２を介して網の外側に接続される。
【００３２】
ＰＬＧＡ等の生分解性ポリマーコーティング６８が、コーティングプロセス、たとえば噴霧、ディップコーティングまたはプラズマコーティングによって網５８の上に形成される（７０）。薬剤または導電性ポリピロールナノ粒子等の追加の粒子を、ポリマーコーティング６８と同時に堆積させることができる。いくつかの実施形態では、ポリマーコーティング６８、薬剤およびナノ粒子のためのコーティング材料のうちの１つまたは複数を、同時にまたはさまざまな順序で逐次堆積させることができる。コーティング材料に対する薬剤およびナノ粒子の堆積の方法は、薬剤溶出のタイミングならびにステントの強度および腐食に影響を与える可能性がある。たとえば、ポリマーコーティング６８の堆積の後に薬剤が堆積すると、ステントが送達されると、薬剤は体液と最初に接触することによって溶出することができ、ポリマーコーティング６８の堆積の前に薬剤が堆積すると、薬剤は、最初に網５０，５４，５８の孔を介して、後に腐食したポリマー層６８に形成された孔から溶出することができる。
【００３３】
通路が封止されずかつ閉塞されないように、外側への通路６２の開口部を、ポリマーコーティング６８の堆積中にマスクすることができる。マスクが使用されない場合、ポリマーコーティングの連続した薄層７２を、通路６２の上に形成することができ、それが通路を封止する。薄層７２は、コーティング材料と同じかまたは異なる材料をポリマーコーティング６８に含むことができ、ポリマーコーティング６８の厚さより小さい厚さであり得る。たとえば、薄層７２の厚さを、ポリマーコーティング６８の平均厚さの１／１０〜約１／２とすることができる。薄層７２の貫通を、ポリマーコーティング６８の貫通より早く確立することができ、それにより、体液が通路６２を通って中空内部６６に入るためのポートが形成される。
【００３４】
他の実施形態では、網の形成と同時にまたはその後に、かつポリマーコーティング６８の形成の前に、網５０，５４，５８内に１種または複数種の薬剤を装填することができる。薬剤の装填に好適な方法としては、金属ナノ粒子と薬剤成分との同時堆積が挙げられる。たとえば、同時堆積を、約８０℃〜約１２０℃の温度で加熱ボートにおいて薬剤を蒸発させ、成長する金属母材の上に凝縮物を形成することによって行うことができる。薬剤／金属比を、薬剤の蒸発速度に対する金属堆積速度を変化させることによって変更することができる。薬剤を含む網の厚さを、堆積時間によって制御することができる。いくつかの実施形態では、パクリタキセル（Ｐｔｘ）およびタンタル（Ｔａ）の同時堆積物が、約２０分間〜約４０分間、同時に堆積する。いくつかの実施形態では、ナノ粒子は、寸法がたとえば約５０ナノメートルである。金属ナノ粒子および薬剤成分によって形成されたコーティングの付着を、たとえばイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）またはプラズマを用いて、堆積の前にステント表面から異物を除去することにより、促進することができる。網５０，５４，５８における薬剤を、ステントの送達中にポリマーコーティング６８によって保護することができ、薄層７２またはポリマーコーティング６８が貫通した後に、薬剤は放出される。
【００３５】
さらに他の実施形態では、金ナノ粒子等の放射線不透過性材料を、ステップ４８において、たとえば微細成形の前にポリマー材料および金ナノ粒子を混合することによって、テンプレート４６に組み込むことができる。金ナノ粒子は、ポリマーテンプレート４６がステップ６４において取り除かれるときに中空内部６６に残り、網５０の内面６９に放射線不透過性層を形成する。放射線不透過性層は、ステント腐食の最後まで溶解せず、ステント送達および動作の追跡を容易にすることができる。たとえば、ステントが完全に分解したか否かを、Ｘ線を用いて観測することができる。金ナノ粒子は、身体による粒子の除去を可能にするように、小さい寸法である。
【００３６】
上述した特徴を有するステント２０のバンド２２およびコネクタ２４の第２例を図５に示す。ストラット８０は、金属シェル８４によって包囲されたポリマーコア８２を有している。金属シェル８４は、高い機械的強度および高いヤング率を有することができ、ストラット８０の機械的性能を決めることができる。ポリマーコア８２は、金属強度およびヤング率が比較的低い。しかしながら、金属シェル８４が予期せずに破損した場合、ポリマーコア８２もまたストラットに対する機械的支持を提供することができる。使用時、金属シェル８４は、約３０日間〜約９０日間、低速で分解するとともに、ポリマーコア８２を体液に実質的に露出させる前には、ステントの機械的強度を実質的に維持する。たとえば、ステントの機械的強度は、３０日〜９０日後、約１０％〜約９９％低減する。特に、鉄の金属シェル８４を有するステントの機械的強度は、同じ長さの時間の後、マグネシウムの金属シェル８４を有するステントの機械的強度より低減が少ない。金属シェル８４が実質的に分解するまでの時間の長さｔとストラット８０の機械的強度とを、使用される材料および金属シェル８４の厚さ、ならびにコア８２に対するシェル８４の厚さ比によって制御することができる。いくつかの実施形態では、金属シェル８４は、厚さが約１マイクロメートル（約１ミクロン）〜約４０マイクロメートル（約４０ミクロン）、約１０マイクロメートル（約１０ミクロン〜約４０マイクロメートル（約４０ミクロン）、または約２０マイクロメートル（約２０ミクロン）〜約４０マイクロメートル（約４０ミクロン）であり得る。ストラット８０の断面の寸法は、約５０マイクロメートル（約５０ミクロン）×約５０マイクロメートル（約５０ミクロン）である。実質的に露出されると、ポリマーコア８２、したがってストラット８０は、たとえば約２０日間〜約９０日間で、迅速に分解する。
【００３７】
ポリマーコア８２は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはＰＬＧＡ、および任意選択的に薬剤を含むことができ、それらは、たとえば微細射出成形される（ｍｉｃｒｏ−ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−ｍｏｌｄｅｄ）か、またはレーザ切断される。いくつかの実施形態では、金属シェル８４は、微粒子、たとえば超微粒子のマグネシウム、鉄、マグネシウム合金、鉄合金または他の生分解性金属を含み、粒子は、たとえば物理蒸着（ＰＶＤ）またはパルスレーザ堆積（ＰＬＤ）を用いて堆積する。ＰＶＤプロセスでは、中空陰極を用いて、比較的高いスパッタ速度を達成することができる。ＰＬＤプロセスは、ポリマーコア８２に対する熱的衝撃を低減することができる。金属シェル８４が粒子形態であることにより、ストラット８０が優れた延性を有することができる。
【００３８】
いくつかの実施形態では、金属シェル８４は、ポリマーコア８２を実質的に封止し、ポリマーコア８２に含まれる薬剤は、分解する金属シェル８４に１つまたは複数の孔または溝が形成され、かつ体液がその孔または溝を介してポリマーコア８２に接触するまで、放出しない。薬剤放出の開始時点を、金属シェル８４の腐食速度および厚さ等のパラメータによって制御することができる。薬剤の放出速度および放出プロファイルを、ポリマーコア８２における薬剤の濃度、ならびにポリマーコア８２の寸法および腐食速度、またはポリマーコア８２における材料等、他の関連するパラメータを選択することによって調整することができる。
【００３９】
図６に示す例では、ストラット８６の金属シェル８４は、ポリマーコア８２の表面９０を金属シェル８４の外側に露出させる孔８８を含む。使用時、ポリマーコア８２内の薬剤は、金属シェル８４が実質的に腐食する前に体液に露出され、ステント送達の初期段階において放出され得る。孔８８は、規則的な形状であることも不規則な形状であることも可能であり、平均直径を１マイクロメートル（１ミクロン）〜２０マイクロメートル（２０ミクロン）とすることができる。孔８８を、金属シェル８４の形成中または形成後に形成することができる。たとえば、金属シェルの堆積中にポリマーコア８２にマスクを付与することにより、コロイドリソグラフィを使用して、マスクされた位置に孔８８を形成することができる。別の例では、ストラット８０にレーザビームを加えることにより意図された位置に孔８８を生成することによって、ストラット８６を形成することができる（レーザアブレーション）。エッチング等の他の方法を使用することも可能である。孔８８を、ストラット８６の１つまたは複数の面、たとえばストラットの反管腔側面９２、管腔内側（ａｄｌｕｍｉｎａｌ）面９４および／または切削面９６に配置することができる。面のうちの１つまたは複数における孔８８の密度および／または平均寸法を均一にすることができる。いくつかの実施形態では、１つの面の１つまたは複数の特定領域かまたはすべての面の中の特定の面における孔８８が、他の領域または面より密度または平均寸法が大きいことにより、薬剤を高速で放出する。種々の薬剤放出プロファイルおよび腐食時間制御に対してさまざまな構成を用いることができる。
【００４０】
図５のストラット８０または図６のストラット８６は、図７に示すステント１０４の径方向バンド１００および／または長手方向コネクタ１０２の一部であり得る。径方向バンド１００は、自己拡張型またはバルーン拡張型であり、ヤング率が高いことにより、ステントの径方向拡張を支持する強度を提供する。長手方向コネクタ１０２は、バンド１００に対する接続とステント１０４に対する長手方向可撓性とを提供する。いくつかの実施形態では、ステント１０４は、径方向バンド１００のみを覆う金属シェル（図５および図６の金属シェル８４等）を有することにより、バンドに所望の機械的強度を提供する。覆われていないポリマー長手方向コネクタ１０２は、高い長手方向可撓性および高い耐疲労性を提供することができる。たとえば、ステント１０４を、長手方向軸に沿った位置で容易に屈曲させることができ、ステント１０４は、曲がりくねった体腔に適合することができる。
【００４１】
図７に示す例では、ポリマー材料からなる径方向バンド１００を、ステントコネクタ１０２のセグメントの周囲に配置されるリングマスク１０３を用いて長手方向コネクタ１０２をマスクすることにより、金属シェルで選択的にコーティングすることができる。金属粒子、たとえば鉄粒子は、ＰＶＤ、たとえば中空陰極を用いるマグネトロンスパッタリング、またはＰＬＤを用いて、標的１０８からスパッタリングされる。他の好適なマスクおよび堆積方法を用いて、コネクタ１０２を覆うことなく径方向バンド１００を有効にコーティングすることも可能である。
【００４２】
上述した特徴を有するステント２０のバンド２２およびコネクタ２４の第３例を、図８に示す。ストラット１１０は、金属酸化物、たとえば酸化鉄（ＦｅＯｘ）の粒子１１６を担持しているコラーゲンマトリックス１１２を封入している金属シェル、たとえば鉄シェル１１４を含む。使用時、ストラット１１０は、金属シェルが低速で分解し、その間、ストラット１１０の機械的強度は実質的に維持され、それに続き、金属酸化物粒子１１６を含むコラーゲンマトリックス１１２が迅速に分解する。金属酸化物粒子１１６は、コラーゲンマトリックスの機械的強度を増大させることができ、それにより、ストラット１１０は、金属シェル１１４の分解後であっても機械的に強固であり続けることができる。
【００４３】
コラーゲン材料と金属粒子との複合物を、金属粒子１１６を含むコラーゲンマトリックス１１２を作製するために、たとえば湿式化学調合によって、予め作製することができる。金属粒子を、酸性環境で調製された陰イオン性コラーゲンに組み込むことができる。いくつかの実施形態では、天然コラーゲン溶液を使用することができる。金属粒子を、機械的混合によってコラーゲンに組み込むことも可能である。金属粒子が組み込まれたコラーゲンの組成物を作製する方法は、Ｇｏｉｓｓｉｓ他の１０ｔｈ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｅｔｓ（１９９９）、ｐ．２２９−２３２、Ｇｏｉｓｓｉｓ他のＲｅｖｉｓｔａ  Ｂｒａｓｉｌｅｉｒａ  ｄｅ  Ｅｎｇｅｎｈａｒｉａ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ  １５（１９９９）、ｐ．５５−６１、Ｂｅｒｒｙ他のＪ．Ｐｈｙｓ．Ｄ：Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．３６（２００３）」、Ｒ１９８−Ｒ２０６、Ｇｕｐｔａ他のＢｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２６（２００５）、ｐ．３９９５−４０２１、ＭｃＬｅａｎ他のａｐｐｌｉｅｄ  ａｎｄ  ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ５６（１９９０）、ｐ．３６７１−３６７７、およびＷｏｏｄ他のＢｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．７５（１９６０）、ｐ．５８８〜５９８に述べられている。コラーゲンの合成は、Ｇｉｂｓｏｎ他のＪ．ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ９９、２０８−２１６（１９８４）に記載されている。送達および組織工学に使用されるコラーゲンゲルは、Ｗａｌｌａｃｅ他のＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５５、１６３１−１６４９（２００３）に記載されている。ゼラチンゲルの挙動およびそれらの生物医学的使用は、Ｌｏｕ他のＪ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ．Ａｐｐｌ．１４、１８４（１９９９）に記載されている。
【００４４】
コラーゲン−金属酸化物粒子組成物を、押出成形または射出成形して、ストラット１１０に対する所望の形状にすることができる。いくつかの実施形態では、レーザ切断を使用することも可能である。所望の厚さの鉄シェル１１４を、コラーゲンマトリックス１１２上に電気めっきすることができる。ＰＬＤまたはＰＶＤ、無電解めっき、金属ヒューズ等の他の方法を使用することも可能である。鉄シェル１１４の厚さを、約１００ナノメートル〜約数マイクロメートル（約数ミクロン）、たとえば約２００ナノメートル〜約５０００ナノメートルとすることができる。好適な方法または各方法における制御パラメータを、特定の厚さの鉄シェルを形成するように選択することができる。たとえば、鉄の堆積に対する無電解めっきパラメータの制御は、Ｄｉｎｄｅｒｍａｎ他のＣｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．１８、４３６１−４３６８（２００６）に記載されている。金属／ポリマーハイブリッドを提供する金属ヒューズは、たとえばデュポン社（Ｅ．Ｉ．ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ＤｕＰｏｎｔ））によって開発されている。金属ヒューズはまた、ＤａｙのＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ、２５−２７（Ａｐｒｉｌ  ２００８）にも記載されている。他の方法として、インテグラン  テクノロジー社（Ｉｎｔｅｇｒａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇ、ＰＡ））によって開発されたナノコーティングを形成する方法も挙げられる。
【００４５】
別の実施形態では、ストラット１１８は、コラーゲンマトリックス１２４を包囲する金属メッシュ１２０を含むことができる。コラーゲンマトリックス１２４は、任意選択的に、図８のコラーゲンマトリックス１１２と同様の金属粒子または金属酸化物粒子を含むことができる。いくつかの実施形態では、コラーゲンマトリックス１１２には、いかなる金属も金属酸化物粒子もなくてもよい。コラーゲンマトリックス１２４および金属粒子または金属酸化物粒子の任意選択的な組込みを、上述したコラーゲン−金属酸化物粒子組成物の作製と同様に行うことができる。メッシュ１２０を、開口部１２２が形成されるべきコラーゲンマトリックス１２４の部分を覆う１つまたは複数のマスクを追加して、図８の金属シェル１１４の堆積と同様の方法を用いて堆積させることができる。別法として、メッシュシェル１１４の開口部１２２を、図６の開口部８８の生成と同様に、レーザアブレーションまたは他の方法によって生成することも可能である。開口部１２２の平均直径を、ストラット１１８の厚さの約１／２０〜約１／１０とすることができる。ストラット１１８の厚さを、たとえば、ストラットに使用される材料、たとえばマグネシウムまたは鉄と、所望の分解プロファイルとに基づいて選択することができる。いくつかの実施形態では、開口部１２２の平均直径を、約０．５マイクロメートルまたは約１０マイクロメートルとすることができる。ストラット１１８は、ストラット１１０と同様の、機械的強度または腐食速度および持続時間等の特性を有することができる。
【００４６】
使用時、金属−錯体粒子、たとえばＦｅ錯体形成物を、インビトロで、メッシュシェル１１４の金属とコラーゲンマトリックス１２６のコラーゲンと体液との間の反応によって生成することができる。生成された金属−錯体粒子を、コラーゲンマトリックス１２４に組み込むことにより、コラーゲンマトリックス１２４を金属粒子または金属酸化物粒子１１６が組み込まれるように作製する必要なしに、コラーゲンマトリックスの機械的強度を増大させることができる。特に、電界溶液（体液）が、コラーゲンマトリックス１２４およびＦｅと、それらの２つの物質の接触面において接触する場合、金属Ｆｅは酸化してＦｅ２＋イオンおよびＦｅ３＋イオンを形成する。コラーゲンマトリックス１２４における陰イオン性コラーゲンは、カルボキシル基の解離によって酸性環境をもたらすことができる。いくつかの実施形態では、コラーゲンを、アミン基、ヒドロキシル基またはチオール基によって官能基化することも可能である。Ｆｅ陽イオンが、解離したＣＯＯ−基と錯体／塩を形成する。いくつかの実施形態では、コラーゲンマトリックスのコラーゲンの分子量を低く、たとえば約４０キロダルトン〜約６０キロダルトンとすることができ、可溶性であるかまたはゲルの形態とすることができる。形成された鉄錯体形成物およびコラーゲンマトリックス１２４は、ともに可溶性であり得る。鉄錯体形成物の形成については、Ｓｈｅａｒｓ他のＪ．Ｆｏｏｄ  Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎ．２２（１９８７）、ｐ．２６５−２７２およびＹｕ他のＣｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ８（１９９０）、ｐ．２４７−２５２にも述べられている。コラーゲンの可用性については、Ｗｏｌｆ他のＩＵＦｏＳＴ  ２００６０９２９（２００６）に述べられている。
【００４７】
コラーゲン以外で、コラーゲンマトリックス１２４におけるコラーゲンの代りにまたはコラーゲンとともに、鉄と錯体を形成することができる官能基を有する他のポリマーを使用することも可能である。他のポリマーの例として、高分子電解質、たとえばポリ（スチレンスルホン酸）、ヒドリド配位子、ハライド配位子、多糖類（キトサン）、タンパク質、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）および他の多くのものを挙げることができる。コラーゲンまたはポリマーは、鉄と錯体を形成することができ、コラーゲンマトリックスまたはポリマーマトリックスにおいてキレートとして作用することができる。他のポリマーは、Ｐｈｅｎｒａｔ他のＪ．Ｎａｎｏｐａｒｔ．Ｒｅｓ．１０（２００８）、ｐ．７９５−８１４およびＮｏｒｄｌａｎｄｅｒ他のｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｒｅｖｉｅｗｓ  １７２（１９９８）、ｐ．３−９７にも述べられている。さらに、ポリマーまたはポリマー混合物、たとえばポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）をコラーゲンマトリックスに含めることにより、たとえば、コラーゲンマトリックスの熱的特性または弾性特性を変更することができる。ポリマー−コラーゲン混合物の説明は、Ｌａｉ他のＫｏｒｅａｎ−Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｒｈｅｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １９（２００７）、ｐ．８１−８８に提供されている。
【００４８】
コラーゲンマトリックスまたはポリマーマトリックスは、１種または複数種のキレート剤、たとえば４，５−ジヒドロキシベンゼン−１，３−ジスルホン酸ナトリウム（チロン）、デスフェロキサミン（ＤＦＯ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等を含むことも可能である。キレート剤を、コラーゲンマトリックスまたはポリマーマトリックスの腐食の制御を容易にする、たとえば腐食を加速させるかまたは腐食の速度を低減するように選択することができる。鉄−キレート剤については、Ｈｅｒｓｈｋｏ他のＢｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ５１，２５１−２６０（１９８２）に記載されている。
【００４９】
図１０を参照すると、寸法が同じであり異なる材料からなる３つのステントの比較が提供されている。各ステントの質量と、各ステントの機械的強度と、腐食時間との間の関係が、プロットに示されている。
【００５０】
第１ステントは剥き出しの鉄からなり、その性能は曲線１３０に対応する。第２ステントは、固体の剥き出しの鉄の基材を包囲するＰＬＡシェルからなり、その性能は曲線１３２によって示されている。第３ステントは、中空内部を有する鉄発泡体を包囲するＰＬＡシェルからなり（たとえば図３のストラット３０）、その性能は、曲線１３４によって示されている。
【００５１】
第１ステントは、３つのすべてのステントの中でも質量が最も大きく、第２ステントの質量の約４／３倍であり、第３ステントの質量の約２倍である。３つのステントすべてが、所望の時点１３８、たとえば送達の３０日〜９０日後まで適切な機械的強度を有することができる。第１ステントの質量は、時点１３８に達する前に低減し、一方で、第２ステントおよび第３ステントの質量は、時点１３８に達するまでに実質的に同じままである。時点１３８の後、矢印１３６の勾配は、ステントの残りに対する所望の迅速な腐食速度を示す。第１ステントは、第２ステントより高速で腐食し、それらはともに、所望の迅速な腐食速度より低速で腐食する。第３ステントは、所望の迅速な腐食速度と同様の速度で腐食する。
【００５２】
用語「治療薬」、「医薬活性剤」、「医薬活性物質」、「医薬活性成分」、「薬剤」および他の関連用語を、本明細書では同義に使用する場合があり、それらは、限定されないが、有機小分子、ペプチド、オリゴペプチド、タンパク質、核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子治療薬、非遺伝子治療薬、遺伝子治療薬の送達用ベクター、細胞、および管治療法用の候補として、たとえば再狭窄を低減または阻止する薬剤として特定される治療薬を含む。有機小分子とは、５０以下の炭素原子、および全体で１００未満の非水素原子を有する有機分子を意味する。
【００５３】
例示的な治療薬として、たとえば、抗血栓剤（たとえば、ヘパリン）、抗増殖／抗有糸分裂剤（たとえば、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、平滑筋細胞増殖の阻害剤（たとえば、モノクローナル抗体）およびチミジンキナーゼ阻害剤）、抗酸化剤、抗炎症剤（たとえば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン）、麻酔剤（たとえば、リドカイン、ブピバカインおよびロピバカイン）、抗凝血剤、抗生物質（たとえば、エリスロマイシン、トリクロサン、セファロスポリンおよびアミノ配糖体）、内皮細胞増殖および／または接着を刺激する薬剤が挙げられる。治療薬を非イオン性とすることができ、または本質的に陰イオン性および／または陽イオン性とすることができる。治療薬を、単独で使用することも組み合わせて使用することも可能である。好ましい治療薬としては、再狭窄の阻害剤（たとえば、パクリタキセル）、抗増殖剤（たとえば、シスプラチン）および抗生物質（たとえば、エリスロマイシン）が挙げられる。治療薬のさらなる例は、米国特許出願公開第２００５／０２１６０７４号明細書に記載されている。いくつかの実施形態では、薬剤を、ポリマーコーティングの多孔質領域内に組み込むことができる。薬剤溶出コーティング用のポリマーもまた、米国特許出願公開第２００５／０１９２６５Ａ号明細書に開示されている。機能分子、たとえば、有機、薬剤、ポリマー、タンパク質、ＤＮＡおよび同様の物質を、ステントの溝、くぼみ、空隙空間および他の特徴に組み込むことができる。
【００５４】
好適なポリマーとしては、たとえば、ポリカルボン酸、酢酸セルロースおよびニトロセルロースを含むセルロース系ポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマーを含むポリ無水物、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ＥＶＡ等のビニルモノマーの共重合体、ポリビニルエーテル、ポリスチレン等のポリビニル芳香族およびイソブチレン、イソプレンおよびブタジエン等の他のビニルモノマーとのその共重合体、たとえばスチレン−イソブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、スチレン−イソプレン−スチレン（ＳＩＳ）共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン（ＳＢＳ）共重合体、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエチレンテレフタレートを含むポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリエチレンおよび高分子量ポリエチレンを含むポリアルキレン、ポリテトラフルオロエチレンを含むハロゲン化ポリアルキレン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリイソブチレンを含む天然ゴムおよび合成ゴムおよびそれらのスチレン等の他のビニルモノマーとの共重合体、ポリウレタン、ポリオルトエステル、タンパク質、ポリペプチド、シリコーン、シロキサンポリマー、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレートならびにその混合物および共重合体とともに、他の生分解性、生体内吸収性および生体安定性ポリマーおよび共重合体が挙げられる。ポリウレタン分散体（ＢＡＹＨＤＲＯＬ（登録商標）等）等のポリマー分散体およびアクリル系ラテックス分散体からのコーティングもまた、本発明の範囲内にある。ポリマーは、たとえば、タンパク質ポリマー、フィブリン、コラーゲンおよびその誘導体、セルロース、デンプン、デキストラン、アルギン酸塩等の多糖類およびこれら多糖類の誘導体、細胞外マトリックス成分、ヒアルロン酸あるいは別の生物学的製剤、またはこれらのうちのいずれかの好適な混合物であり得る。一実施形態では、好ましいポリマーは、ＨＹＤＲＯＰＬＵＳ（登録商標）（ボストン  サイエンティフィック社（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｃｋ、Ｍａｓｓ）として入手可能であり、かつ開示内容が参照により本明細書に援用される米国特許第５，０９１，２０５号明細書に記載されている、ポリアクリル酸である。米国特許第５，０９１，２０５号明細書は、１種または複数種のポリイソシアネートでコーティングされることにより、体液に露出されると即座に滑らかになる、医療装置を記載している。本発明の別の好ましい実施形態では、ポリマーは、ポリアクリル酸とポリカプロラクトンとの共重合体である。好適なポリマーは、米国特許出願公開第２００６／００３８０２７号明細書に述べられている。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、実質的な量の薬剤溶液を吸収することができる。本発明により医療装置のコーティングとして施される場合、乾燥ポリマーは、通常、およそ約１マイクロメートル（約１ミクロン）〜約５０マイクロメートル（約５０ミクロン）の厚さである。たとえば約０．２マイクロメートル（約０．２ミクロン）〜０．３マイクロメートル（０．３ミクロン）の非常に薄いポリマーコーティングと、たとえば１０マイクロメートル（１０ミクロン）を超えるはるかに厚いコーティングもあり得る。ポリマーコーティングの複数の層を設けることができる。こうした複数の層は、同じかまたは異なるポリマー材料からなる。
【００５６】
本明細書に記載するいかなるステントも、染色するか、または、たとえば、硫酸バリウム、白金または金等の放射線不透過性材料を添加することにより、または放射線不透過性材料でコーティングすることにより、放射線不透過性にすることができる。ステントは、ステンレス鋼（たとえば、３１６Ｌ、ＢｉｏＤｕｒ（登録商標）１０８（ＵＮＳ  Ｓ２９１０８）および３０４Ｌステンレス鋼、ならびに米国特許出願公開第２００３−００１８３８０−Ａ１号明細書、同第２００２−０１４４７５７−Ａ１号明細書および同第２００３−００７７２００−Ａ１号明細書に記載されているような、ステンレス鋼および５重量％〜６０重量％の１種または複数種の放射線不透過性元素（たとえば、Ｐｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）を含む合金（ＰＥＲＳＳ（登録商標）））、ニチノール（ニッケル−チタン合金）、Ｅｌｇｉｌｏｙ等のコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（たとえば、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ、Ｔｉ５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、白金、白金合金、ニオブ、ニオブ合金（たとえば、Ｎｂ−１Ｚｒ）Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタル及びタンタル合金等の金属材料を含むことが（たとえばこうした金属材料から製造することが）できる。材料の他の例は、２００３年９月２６日に出願された本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許出願第１０／６７２，８９１号明細書、および２００５年１月３日に出願された米国特許出願第１１／０３５，３１６号明細書に記載されている。他の材料としては、たとえば、Ｓｃｈｅｔｓｋｙ，Ｌ．ＭａｃＤｏｎａｌｄの“Ｓｈａｐｅ  Ｍｅｍｏｒｙ  Ａｌｌｏｙｓ”，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（３ｒｄ  ｅｄ．），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９８２，ｖｏｌ．２０．ｐｐ．７２６−７３６、および２００３年１月１７日に出願された、本願と同一の譲受人に譲渡された米国特許出願第１０／３４６，４８７号明細書に記載されているような、超弾性または擬弾性金属合金等の弾性生体適合性金属が挙げられる。
【００５７】
本明細書に記載したステントを、血管系、たとえば冠血管系および末梢血管系の管腔、または非血管系の内腔に対して構成することができる。たとえば、それらステントを、食道または前立腺で使用するように構成することができる。他の内腔としては、胆腔、肝腔、膵腔、尿道腔が挙げられる。
【００５８】
ステントを、所望の形状および寸法とすることができる（たとえば、冠血管ステント、大動脈ステント、末梢血管系ステント、胃腸ステント、泌尿器ステント、気管／気管支ステントおよび神経系ステント）。用途に応じて、ステントの直径を、たとえば約１ｍｍ〜約４６ｍｍの間とすることができる。いくつかの実施形態では、冠血管ステントは、拡張した直径が約２ｍｍ〜約６ｍｍであり得る。いくつかの実施形態では、末梢血管ステントは、拡張した直径が約４ｍｍ〜約２４ｍｍであり得る。いくつかの実施形態では、胃腸ステントおよび／または泌尿器ステントは、拡張した直径が約６ｍｍ〜約３０ｍｍであり得る。いくつかの実施形態では、神経ステントは、拡張した直径が約１ｍｍ〜約１２ｍｍであり得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径であり得る。ステントは、バルーン拡張型、自己拡張型、または両方の組合せであり得る（たとえば、米国特許第６，２９０，７２１号明細書を参照）。
【００５９】
本明細書に記述したすべての刊行物、特許出願、特許および他の参照文献は、全体として参照により本明細書に援用される。
さらなる実施形態は以下の特許請求の範囲にある。
【図１Ａ】
2013523321.tif 000003
【図１Ｂ】
2013523321.tif 000004
【図１Ｃ】
2013523321.tif 000005
【図２】
2013523321.tif 000006
【図３】
2013523321.tif 000007
【図４】
2013523321.tif 000008
【図５】
2013523321.tif 000009
【図６】
2013523321.tif 000010
【図７】
2013523321.tif 000011
【図８】
2013523321.tif 000012
【図９】
2013523321.tif 000013
【図１０】
2013523321.tif 000014
【国際調査報告】
2013523321.tif 000015
2013523321.tif 000016
2013523321.tif 000017
2013523321.tif 000018