(57)【要約】本発明は、式ＩＡ−ａ、またはＩＢ−ａの化合物、およびその部分集合を提供し、式中、Ｚ、ＨＹ、Ｒ１、Ｒ２、Ｇ１、Ｗ、ｎ、およびＡ、ならびにその部分集合は、明細書に記載される通りである。化合物はＰＩ３Ｋの阻害薬であり、したがって、増殖性、炎症性または心血管の障害を治療するのに有用である。本発明は、ＰＩ３Ｋの阻害薬であり、したがって増殖性、炎症性または心血管の障害の治療に有用な化合物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡ−ａまたはＩＢ−ａ、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
2013536193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ−ａまたはＩＢ−ａ：
【化２１９】
2013536193.tif 000327
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｚは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、ＣＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｎ-ＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで：
ＣＹは
【化２２０】
2013536193.tif 000328
であり；ここで：
Ｇ２は、−Ｎ＝、＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ３’）−であり、ここで：
Ｒ３およびＲ３’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、独立してＮ、ＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ４であり、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つのみがＯ、ＳまたはＮＲ３’であってもよいことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６またはＣ１−６脂肪族もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
または、ここで、Ｒ３’またはＲ４の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３−７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化２２１】
2013536193.tif 000329
から選択される、任意で置換された基であり：
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、ここで、Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
ここで、Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり；
Ｒ１０ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意で割込まれており、または、ここで、Ｔ１は、任意で、置換された３−７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ１０ｂの各出現は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１０ｃの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ１１ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ５の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６の脂肪族、３〜１０員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか；または、Ｒ５ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
ただし：
ａ）式ＩＢ−ａの化合物については、化合物は：
【化２２２】
2013536193.tif 000330
以外であり；かつＧ１がＣＲ８であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、ＷがＮＨである場合、ＨＹは、
【化２２３】
2013536193.tif 000331
以外であり；かつ
ｂ）該化合物は：
【化２２４】
2013536193.tif 000332
以外であることを条件とする。］
【請求項２】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化２２５】
2013536193.tif 000333
の化合物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、ＣＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｎ-ＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで：
ＣＹは
【化２２６】
2013536193.tif 000334
であり；ここで：
Ｇ２は、−Ｎ＝、＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ３’）−であり、ここで：
Ｒ３およびＲ３’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ４であり、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３の１つのみがＯ、ＳまたはＮＲ３’であってもよいことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６であるか、またはＣ１−６脂肪族もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
または、ここで、Ｒ３’またはＲ４の２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３−７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、
ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；
または、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化２２７】
2013536193.tif 000335
から選択される、任意で置換された基であり：
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、およびＹ９の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、ここで、Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
ここで、Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり；
Ｒ１０ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ１は、任意で、置換された３−７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ１０ｂの各出現は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１０ｃの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ１１ａの各出現は、独立して水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ５の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６の脂肪族、３〜１０員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか；または、Ｒ５ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
ただし：
ａ）式ＩＢの化合物については、化合物は：
【化２２８】
2013536193.tif 000336
以外であり；かつＧ１がＣＲ８であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であって、ＷがＮＨである場合、ＨＹは、
【化２２９】
2013536193.tif 000337
以外であり；
ｂ）該化合物は：
【化２３０】
2013536193.tif 000338
以外であることを条件とする。］
【請求項３】
Ｒ１がＣＹであり、かつＣＹが
【化２３１】
2013536193.tif 000339
である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ２およびＸ３がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ３がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ１およびＸ２がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＧ２が＝Ｎ−である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
ＨＹが
【化２３２】
2013536193.tif 000340
から選択される、請求項１または２に記載の化合物
［式中、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１およびＹ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであり；
または、ここで、Ｘ６およびＸ７、またはＹ１およびＱ１の２つの隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成する。］
【請求項９】
ＨＹが以下から選択される、請求項８に記載の化合物
【化２３３】
2013536193.tif 000341
【化２３４】
2013536193.tif 000342
［式中、各ＨＹ基は、Ｒ１０の１個または複数の出現で任意でさらに置換されており、かつｘｖｉｉｉの
【化２３５】
2013536193.tif 000343
は、単結合または二重結合を表す。］
【請求項１０】
ＨＹが以下から選択される、請求項９に記載の化合物
【化２３６】
2013536193.tif 000344
［式中、各ＨＹ基は、Ｒ１０の１個または複数の出現で任意でさらに置換されており、かつｘｖｉｉｉの
【化２３７】
2013536193.tif 000345
は、単結合または二重結合を表す。］
【請求項１１】
Ｇ１がＣ（Ｒ８）である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ１がＣＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇ１がＮである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７の一方の出現が水素であり、Ｒ７の他方の出現が、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロまたは−ＣＮであり；かつ、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、Ｒ７ｂの２個の出現が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成する、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｗが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−，−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−，−ＮＲ７ｂ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、または脂肪族の任意で置換されたＣ１−６である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ａが以下から選択される基である、請求項１６に記載の化合物。
【化２３８】
2013536193.tif 000346
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、ヘテロシクリル窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項１８】
環Ａが以下から選択される基である、請求項１６に記載の化合物。
【化２３９】
2013536193.tif 000347
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、ヘテロシクリル窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項１９】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
環Ａがナフチル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
環Ａがナフチル基であり、かつｎが０である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａがフェニル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
下記式ＩＩを有する化合物。
【化２４０】
2013536193.tif 000348
［式中：
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はそれぞれ、独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のうちの２個より多い出現がＮとなることはないことを条件とし；
または、Ｒ１０、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６から選択される２つの隣接する基は、一緒になって、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。］
【請求項２５】
Ｘ４、Ｘ５またはＸ６のうちの１つがＮである、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ４、Ｘ５またはＸ６がすべてＣＲ１０である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０の各出現が、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１０ａから独立して選択されるか、または、Ｒ１０の２個の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、縮合五または六員脂環式、４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール環から選択される、任意で置換された基を形成し、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環が、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１がＣＹであり、ＣＹが
【化２４１】
2013536193.tif 000349
である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｘ１がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ２およびＸ３がＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ３がＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘ３がＮであり、Ｇ２が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＸ１およびＸ２がＣＨである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ｘ３が−Ｎ（Ｒ３’）−であり、かつＧ２が＝Ｎ−である、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
環Ａが、任意で置換された６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；かつｎが０から３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項３４】
環Ａが以下から選択される基である、請求項３３に記載の化合物。
【化２４２】
2013536193.tif 000350
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項３５】
環Ａが以下から選択される基である、請求項３３に記載の化合物。
【化２４３】
2013536193.tif 000351
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項３６】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつｎが０から３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
環Ａが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜３個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり；かつｎが０から３である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３８】
環Ａがナフチル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
環Ａがナフチル基であり、かつｎが０である、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
環Ａがフェニル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項３７に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｗが−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７の一方の出現が水素であり、かつＲ７の他方の出現が、水素、任意で置換されたＣ１−４脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択され；
かつ、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；
または、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環；
６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
またはＲ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｗが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−，，−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−，−ＮＲ７ｂ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；かつ、Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
式ＩＩＩを有する化合物：
【化２４４】
2013536193.tif 000352
［式中、Ｒ１０ｄは、水素、または任意で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０ｅはＲ１０である。］
【請求項４４】
Ｒ１０ｅが、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは水素である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１０ｅが、水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）２であり、Ｒ１１が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１１が任意で置換されたＣ１−６脂肪族基である場合、Ｃ１−６脂肪族基は、−（ＣＨ２）ｘＲ１１ｂまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）２、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂとしてさらに定義され、Ｒ１１ｂが、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；かつｘが１から３である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ１がＮであり、かつＸ２およびＸ３がＣＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ１およびＸ２がＮであり、かつＸ３がＣＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ３がＮであり、かつＸ１およびＸ２がＣＨである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５０】
環Ａが、任意で置換された６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ、ｎが０から３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５１】
環Ａが以下から選択される基である、請求項５０に記載の化合物。
【化２４５】
2013536193.tif 000353
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、ヘテロシクリル窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項５２】
環Ａが以下から選択される基である、請求項５０に記載の化合物。
【化２４６】
2013536193.tif 000354
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、かつ、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項５３】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５４】
環Ａが、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜３個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり；かつ、ｎが０から３である、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５５】
環Ａがフェニル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
環Ａがナフチル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
環Ａがナフチル基であり、かつｎが０である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｗが−Ｃ（Ｒ７）２−であり、Ｒ７の一方の出現が水素であり、かつＲ７の他方の出現が、水素、任意で置換されたＣ１−４脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択され；
かつ、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；
または、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現が、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環；
６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
またはＲ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する、請求項４３に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｗが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−、−ＮＲ７ｂ−、または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；かつ、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項５８に記載の化合物。
【請求項６０】
式ＩＡ−ｉ−ａまたはＩＢ−ｉ−ａ：
【化２４７】
2013536193.tif 000355
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［式中：
ＺはＳまたはＳｅであり；
Ｒ３は、水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、または：
２個の隣接するＲ２基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し；
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であり；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれるか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
Ｗは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、または、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、から−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ａもしくはＦから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
Ｒ７ｃの各出現は、独立して任意で、置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換された３〜７員脂環式であり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ｃのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；または、
ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは、
【化２４８】
2013536193.tif 000356
であり；
【化２４９】
2013536193.tif 000357
は、単結合または二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して、−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
Ｒ１４ａの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で、置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれるか、または、ここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０−６であり；
ｑは０−４であり；
ｍは１または２であり；かつ、
ｐは０、１または２である。
ただし、ＺがＳである化合物に対しては：
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつ、Ｗが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮであり、ＨＹが非置換のモルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつＷが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；かつ
ｃ）化合物は
【化２５０】
2013536193.tif 000358
【化２５１】
2013536193.tif 000359
以外であることを条件とする。］
【請求項６１】
式ＩＡまたはＩＢの化合物：
【化２５２】
2013536193.tif 000360
またはその薬学的に許容される塩。
［式中：
Ｒ３は、水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄ、または−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであるか、または：
２個の隣接するＲ２基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員の飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し；
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であり；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれるか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
Ｗは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、または、Ｃ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、から−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ａもしくはＦから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
Ｒ７ｃの各出現は、独立して任意で、置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換された３〜７員脂環式であり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ｃのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；または、
ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは、
【化２５３】
2013536193.tif 000361
であり；
【化２５４】
2013536193.tif 000362
は、単結合または二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して、−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
Ｒ１４ａの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから任意で、置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれるか、または、ここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０−６であり；
ｑは０−４であり；
ｍは１または２であり；かつ、
ｐは０、１または２である。
ただし：
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮであり、ＨＹは非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつ、Ｗが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮであり、ＨＹが非置換のモルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつＷが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；かつ
ｃ）化合物は
【化２５５】
2013536193.tif 000363
以外であることを条件とする。］
【請求項６２】
Ｇ１がＮである、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｇ１がＣ（Ｒ８）である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ８が−ＣＮ、ハロゲンまたはＣ１−６脂肪族である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ８がＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ８が−ＣＮまたはＣ２−４アルキニルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
ＨＹが以下から選択される、請求項６０または６１に記載の化合物。
【化２５６】
2013536193.tif 000364
【請求項６８】
ＨＹが
【化２５７】
2013536193.tif 000365
である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
ｍの両方の出現が１である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項７０】
ｑが０である、請求項８８に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ３がＨである、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ３がＣ１−６脂肪族である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ３がＣ１−４アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ３がメチルまたはエチルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｗが−Ｃ（Ｒ７）２−であり、
Ｒ７の一方の出現が水素であり、
かつ、Ｒ７の他方の出現が、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、またはＦであり；
ここで、Ｒ７ｂの各出現は、水素、独立して任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；
または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成し；
かつ、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項６０または６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｗが、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項６０または６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｗが共有結合である、請求項６０または６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ、ｎが０から３である、請求項６０または６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
環Ａが以下から選択される基である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【化２５８】
2013536193.tif 000366
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、
ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立してから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項８０】
環Ａが以下から選択される基である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【化２５９】
2013536193.tif 000367
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立してから選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【請求項８１】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３、アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつｎが０から３である、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎが０から３であり、かつＷが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項８３】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎが０から３であり、かつＷが−ＣＨ２−である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつｎが０から３である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項８５】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；かつｎが０から３である、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；かつｎが０から３である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
環Ａがフェニル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項８８】
環Ａがフェニル基であり、ｎが１であり、かつＲ２がパラ位にある、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項８９】
環Ａがフェニル基であり、ｎが２であり、かつ２つのＲ２基が、パラおよびメタ位にある、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項９０】
環Ａがナフチル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが０、１または２である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項９１】
環Ａがナフチル基であり、かつｎが０である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項９２】
環Ａが２−ナフチル基である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９３】
環Ａが
【化２６０】
2013536193.tif 000368
である、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項９４】
環Ａが、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項６０または６１に記載の化合物。
【請求項９５】
環Ａが、Ｎ結合の３、４、５、６または７員ヘテロシクリル環である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
環Ａが１個または複数のＣ１−３アルキル基で置換されている、請求項９５に記載の化合物。
【請求項９７】
下記式ＩＩ−Ａを有する化合物：
【化２６１】
2013536193.tif 000369
【請求項９８】
Ｗが−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで、Ｒ７の一方の出現が水素であり、Ｒ７の他方の出現が、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、またはＦであり；ここで、Ｒ７ｂの各出現が、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであるか；または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成し；かつ、Ｒ７ａの各出現が、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｗが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−、または−ＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７またはＲ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｗが共有結合であり、かつＧ１がＮである、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０１】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；かつ、ｎが０から３である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０２】
環Ａが以下から選択される基である、請求項９７に記載の化合物。
【化２６２】
2013536193.tif 000370
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基である。］
【請求項１０３】
環Ａが以下から選択される基である、請求項１０２に記載の化合物。
【化２６３】
2013536193.tif 000371
［式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基である。］
【請求項１０４】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎが０から３であり、かつ、Ｗが−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨＲ７−であり、ここで、Ｒ７またはＲ７ｂの出現各は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０５】
環Ａが、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎが０から３であり、かつ、Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１０４に記載の化合物。
【請求項１０６】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項９７に記載の化合物。
【請求項１０７】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；かつ、ｎが０から３である、請求項１０７に記載の化合物。
【請求項１０９】
環Ａがフェニル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
環Ａがフェニル基であり、ｎが１であり、かつ、Ｒ２がパラ位にある、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１１】
環Ａがフェニル基であり、ｎが２であり、かつ、２個のＲ２基がパラおよびメタ位にある、請求項１０９に記載の化合物。
【請求項１１２】
環Ａがナフチル基であり、Ｒ２がハロゲンであり、かつｎが１から２である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１３】
環Ａがナフチル基であり、かつ、ｎが０である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１４】
環Ａが２−ナフチル基である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１５】
環Ａが
【化２６４】
2013536193.tif 000372
である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１６】
環Ａが、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１７】
環ＡがＮ結合の３、４、５、６または７員ヘテロシクリル環である、請求項１０１に記載の化合物。
【請求項１１８】
環Ａが１個または複数のＣ１-３アルキル基で置換されている、請求項１１７に記載の化合物。
【請求項１１９】
式ＩＩＩ−Ａを有する化合物：
【化２６５】
2013536193.tif 000373
［式中、Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、Ｒ８は−ＣＮである。］
【請求項１２０】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２１】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１１９に記載の化合物。
【請求項１２２】
式ＩＶ−Ａを有する、請求項６１に記載の化合物。
【化２６６】
2013536193.tif 000374
【請求項１２３】
環Ａがナフチル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２４】
環Ａがフェニル基であり；Ｒ２の各出現が、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；かつ、ｎが０から３である、請求項１２２に記載の化合物。
【請求項１２５】
請求項１、２、２４、４３、６０、６１、９７、１１９または１２２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１２６】
患者における増殖障害を治療する方法であって、請求項１、２、２４、４３、６０、６１、９７、１１９または１２２に記載の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１２７】
追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
追加の化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２９】
増殖障害が、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肺癌、肝細胞性癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頚部癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳腫瘍、または卵巣癌である、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
患者における炎症性または心血管障害を治療する方法であって、請求項１、２、２４、４３、６０、６１、９７、１１９または１２２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１３１】
炎症性または心血管障害が、アレルギー／アナフィラキシー、急性慢性炎症、関節リウマチ、自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全から選択される、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
患者におけるＰＩ３ＫまたはＶＰＳ３４活性を阻害する方法であって、請求項１、２、２４、４３、６０、６１、９７、１１９または１２２のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を含む組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３’位でホスファチジルイノシトールをリン酸化する脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、クラスＩＡ、ＩＢ、ＩＩおよびＩＩＩを含む、幾つかのクラスの遺伝子で構成され、これらのクラスの幾つかは、幾つかのアイソフォームを含んでいる（非特許文献１に概説されている）。このファミリーの複雑さに加えて、ＰＩ３Ｋは、触媒ドメインおよび調節ドメインを含むヘテロダイマーとして機能するという事実がある。ＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ類似キナーゼ（ＰＩＫＫ）として知られ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ｍＴＯＲ、ＴＲＲＡＰおよびＳＭＧ１をも含む、脂質およびセリン／トレオニンプロテインキナーゼのより大きい群と構造上関係がある。
【０００２】
ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼによって媒介される様々な細胞分裂促進シグナルの下流で活性化され、それに続いて、細胞生存、細胞サイクル進行、細胞生長、細胞代謝、細胞移動および血管形成の増加を含む様々な生物学的な結果を刺激する（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４に概説されている）。したがって、ＰＩ３Ｋ過剰活性化は、癌、炎症、および心血管疾患を含む、幾つかの過剰増殖性、炎症性または心血管の障害と関連する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ自体の活性化突然変異（非特許文献３；非特許文献５中に概説されている）；ＲＡＳ（非特許文献６中に概説されている）、および上流受容体チロシンキナーゼ（非特許文献７中に概説されている）、ならびに腫瘍サプレッサーＰＴＥＮ中の不活性化突然変異（非特許文献８中に概説されている）を含む、恒常的ＰＩ３Ｋシグナル伝達をもたらす幾つかの遺伝的異常がある。これらの遺伝子クラスのそれぞれの突然変異は、腫瘍形成性であると分かっており、様々な癌に共通して見出される。
【０００４】
本発明内で定義される分子は、ＰＩ３Ｋの活性を阻害し、したがって、増殖性、炎症性、あるいは心血管障害の治療に有用であり得る。本発明内で定義される分子が治療の恩恵に浴し得る、ＰＩ３Ｋ経路突然変異が増殖障害に関連づけられている事例は、以下に由来するものを含むがこれらに限定されない多様な系統からの良性および悪性腫瘍ならびに癌を含む。大腸（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）；Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４中に概説されている：４５５−５９（２００６））、肝臓（Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、腸（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）、胃（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）；  Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、食道（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  １１８：２６４４−６（２００６））；膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）中に概説されている）；皮膚（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）、前立腺（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）、肺（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）；  Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、乳房（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）；  Ｉｓａｋｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ６５：１０９９２−１０００（２００５）；  Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、子宮内膜（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｒｅｓ  ６５：１０６６９−７３（２００５）；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）、頚部（Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）；卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２１：９９−１０２（１９９９）；  Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、精巣（Ｍｏｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５：１０９−１８（１９９２）；Ｄｉ  Ｖｉｚｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２４：１８８２−９４（２００５））、血液細胞（Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５））、膵臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）中に概説されている）、甲状腺（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）中に概説されている；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）中に概説されている）；脳（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０４：５５４（２００４）；  Ｋａｒａｋａｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  ９４：４５５−５９（２００６）中に概説されている）、膀胱（Ｌｏｐｅｚ−Ｋｎｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６６：７４０１−７４０４（２００６）；  Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５））；腎臓（Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）中に概説されている）、ならびに頭および首（Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）中に概説されている）。
【０００５】
本発明内で定義される分子が治療の恩恵に浴し得る、異常なＰＩ３Ｋ経路シグナル伝達を有する他のクラスの障害は、以下を含むがこれらに限定されない炎症性および心血管の疾患を含む。アレルギー／アナフィラキシー（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）中に概説されている）、急性および慢性炎症（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）中に概説されている；  Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）中に概説されている）、関節リウマチ（Ｒｏｍｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ７：１９１−２０１（２００７）中に概説されている）；自己免疫障害（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）中に概説されている）、血栓症（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：５０７−１４（２００５）；Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）中に概説されている）、高血圧症（Ｒｕｃｋｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ５：９０３−１２（２００６）中に概説されている）、心臓肥大（Ｐｒｏｕｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：４０３−１３（２００４）中に概説されている）、および心不全（Ｍｏｃａｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５０：８３３−８（２００７）中に概説されている）。
【０００６】
Ｖａｃｕｏｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  ３４（ＶＰＳ３４）は、クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋファミリーの唯一の成員である。ＶＰＳ３４は、液胞、核内体、多胞＊ｍｕｌｔｉｖｅｓｓｉｃｕｌａｒ体、リソソームおよびオートファゴソームを含む複数の細胞内小胞の形成および移動において機能する（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８；  Ｙａｎ  ａｎｄ  Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００７中に概説されている）。ＶＰＳ３４は、ＰｔｄＩｎｓのリン酸化によりこれらの活性を実行してＰｔｄＩｎｓ３Ｐを形成し、小胞の形成、伸長および運動を容易にするエフェクタータンパク質を含有する様々なＦＹＶＥおよびＰＸドメインの動員および局在化を結果としてもたらす。細胞レベルでは、ＶＰＳ３４の阻害はタンパク質選別および自食の欠損をもたらす。おおまかに定義すると、自食とは、細胞が分解の標的にされた細胞レベル以下の成分を、二重膜小胞内にそれらを囲み、リソソームで融解することによって異化する、調節されたプロセスである。自食は、栄養素喪失の間に起こることを最も特徴とするが、また、複数の組織の種類の発生、免疫応答、神経凝集体の除去および腫瘍抑制を含む、通常の細胞と組織のホメオスタシスおよび機能にも関与する。小胞形成および運動における機能に加えて、ＶＰＳ３４は、また幾つかのシグナル伝達経路において関与し得る（Ｂａｃｋｅｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２００８中に概説されている）。ＶＰＳ３４が自食を含む多くの重要な細胞過程において重要な役割を果たすことを考慮すると、ＶＰＳ３４の阻害薬は、癌、筋疾患、神経変性、炎症性疾患、感染症および他の老化関連の病気をを含むがこれらに限定されない幾つかの疾患において治療用途を有し得る（Ｓｈｉｎｔａｎｉ  ａｎｄ  Ｋｌｉｏｎｓｈｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；  Ｋｏｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５；  Ｄｅｌｇａｔｏ  ｅｔ  ａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９中に概説されている）。
特に増殖性、炎症性または心血管の障害の治療のための良好な治療的性質を有する新規のＰＩ３Ｋ阻害薬を提供することは、明らかに有益であろう。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）
【非特許文献２】Ｃａｎｔｌｅｙ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：１６５５−５７（２００２）
【非特許文献３】Ｈｅｎｎｅｓｓｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ４：９８８−１００４（２００５）
【非特許文献４】Ｅｎｇｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：６０６−６１９（２００６）
【非特許文献５】Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ５：９２１−９（２００５）
【非特許文献６】Ｄｏｗｎｗａｒｄ  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ３：１１−２２（２００３）
【非特許文献７】Ｚｗｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ８：１７−２３（２００２）
【非特許文献８】Ｃｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ  ６：１８４−９２（２００６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１．本発明の化合物の全体的な記載：
【０００９】
本発明は、ＰＩ３Ｋの阻害薬であり、したがって増殖性、炎症性または心血管の障害の治療に有用な化合物を提供する。一実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡ−ａまたはＩＢ−ａ、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【化１】
2013536193.tif 000003
式中、
Ｚは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ１は、ＣＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで：
ＣＹは
【化２】
2013536193.tif 000004
であり；ここで：
Ｇ２は、−Ｎ＝、＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ３’）−であり、ここで：
Ｒ３およびＲ３’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、独立してＮ、ＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ４であるが、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つのみがＯ、ＳまたはＮＲ３’であってもよいことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６であるか、またはＣ１−６脂肪族もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
または、ここで、Ｒ３’またはＲ４の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化３】
2013536193.tif 000005
から選択される、任意で置換された基であり：
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、ここで、Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
ここで、Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり；
Ｒ１０ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意で割込まれており、または、ここで、Ｔ１は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ１０ｂの各出現は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１０ｃの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ１１ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ５の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６の脂肪族、３〜１０員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；または、Ｒ５ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
ただし：
ａ）式ＩＢ−ａの化合物については、化合物は：
【化４】
2013536193.tif 000006
以外であり；かつＧ１がＣＲ８であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、ＷがＮＨである場合、ＨＹは、
【化５】
2013536193.tif 000007
以外であり；かつ
ｂ）該化合物は：
【化６】
2013536193.tif 000008
以外であることを条件とする。
【００１０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡまたはＩＢまたはその薬学的に許容される塩によって表される。
【化７】
2013536193.tif 000009
式中、
Ｒ１は、ＣＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで：
ＣＹは：
【化８】
2013536193.tif 000010
から選択される、任意で置換された基であり；
ここで：
Ｇ２は、−Ｎ＝、＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ３’）−であり、ここで：
Ｒ３およびＲ３’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、Ｎ、ＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ４であり、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つのみがＯ、ＳまたはＮＲ３’であってもよいことを条件とし；
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ４Ｎであるが、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６であるか、またはＣ１−６脂肪族もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
または、ここで、Ｒ３’またはＲ４の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
Ｙ１０は、−ＯＲ４’または−Ｎ（Ｒ４’）２であり；
Ｙ１１は、ＯまたはＮＲ４’であり；
Ｒ４’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれており、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；
または、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化９−１】
2013536193.tif 000011
【化９−２】
2013536193.tif 000012
から選択される、任意で置換された基であり：
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８、およびＹ９の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、ここで、Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
ここで、Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり；
Ｒ１０ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意で割込まれており、または、ここで、Ｔ１は、任意で、置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ１０ｂの各出現は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１０ｃの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ１１ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ５の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６の脂肪族、３〜１０員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか；または、Ｒ５ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
ただし：
ａ）式ＩＢ−ａの化合物については、化合物は：
【化１０】
2013536193.tif 000013
以外であり；かつＧ１がＣＲ８であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、ＷがＮＨである場合、ＨＹは、
【化１１】
2013536193.tif 000014
以外であり；
ｂ）該化合物は：
【化１２−１】
2013536193.tif 000015
【化１２−２】
2013536193.tif 000016
以外であることを条件とする。
【００１１】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化１３】
2013536193.tif 000017
式中、
Ｒ１は、ＣＹ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝ＮＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり、ここで：
ＣＹは
【化１４】
2013536193.tif 000018
であり；ここで：
Ｇ２は、−Ｎ＝、＝Ｎ−または−Ｎ（Ｒ３’）−であり、ここで：
Ｒ３およびＲ３’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ、独立してＮ、ＮＲ３’、Ｏ、ＳまたはＣＲ４であるが、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つのみがＯ、ＳまたはＮＲ３’であってもよいことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６であるか、またはＣ１−６脂肪族もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
または、ここで、Ｒ３’またはＲ４の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素であるか、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化１５−１】
2013536193.tif 000019
【化１５−２】
2013536193.tif 000020
から選択される、任意で置換された基であり：
ここで、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は、独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の各出現は、独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｙ６、Ｙ７、Ｙ８およびＹ９の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、ここで、Ｘ４およびＸ５、Ｘ６およびＸ７、Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２個の隣接する出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成し；
ここで、Ｒ１０は、−Ｒ１０ｂ、−Ｖ１−Ｒ１０ｃ、−Ｔ１−Ｒ１０ｂまたは−Ｖ１−Ｔ１−Ｒ１０ｂであり、ここで：
Ｖ１は、−ＮＲ１１−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ１１−Ｃ（ＮＲ１１）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＳＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＯＲ１０ａ−、−ＮＲ１１Ｃ（ＮＲ１１）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｏ−、−ＳＯ２−または−ＳＯ２ＮＲ１１−であり；
Ｒ１０ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１０ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−Ｎ（Ｒ１０ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１０ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ１は、任意で、置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を形成し；
Ｒ１０ｂの各出現は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＲ１０ａ、−ＳＲ１０ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２もしくは−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１０ｃの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり、
または、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｃは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１１の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａ、−ＣＯ２Ｒ１１ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１ａ）−ＯＲ１１ａ、−ＳＯ２Ｒ１１ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１ａ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ１１ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ５の各出現は、独立して水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−ＣＯ２Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ５ａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５ｂ）２であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ａの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６の脂肪族、３〜１０員の脂環式の、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ここで、Ｒ５ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか；または、Ｒ５ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
ただし：
ａ）式ＩＢの化合物については、化合物は
【化１６】
2013536193.tif 000021
以外であり：かつ
Ｇ１がＣＲ８であり、Ｒ１がＣＯＮＨ２であり、ＷがＮＨである場合、ＨＹは
【化１７】
2013536193.tif 000022
以外であり、かつ、
ｂ）該化合物は：
【化１８−１】
2013536193.tif 000023
【化１８−２】
2013536193.tif 000024
以外であることを条件とする。
【００１２】
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【化１９】
2013536193.tif 000025
式中：
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ）ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｎ（Ｒ３）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＮＨ２）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（Ｒ３）２であり；
Ｒ３の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１の−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ｏｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ｏｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で、割込まれているか、またはここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂの２個のいずれか出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１はＮであり；
ＨＹは
【化２０】
2013536193.tif 000026
であり；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
Ｒ１４ａの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、ｏｒ−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜１の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４−７−員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、またはここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０〜６であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である。
ただし、化合物は
【化２１】
2013536193.tif 000027
以外である。
【００１３】
すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、ＨＹは
【化２２】
2013536193.tif 000028
であり、式中、ｍの両方の出現は１である。
【００１４】
すぐ上に記載された化合物についての他の実施形態において、ＨＹは
【化２３】
2013536193.tif 000029
であり、式中、ｍの両方の出現は１であり、Ｒ１はＣＯＯＨである。
【００１５】
また別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＡまたはＩＢ、またはその薬学的に許容される塩によって表される：
【化２４】
2013536193.tif 000030
式中：
Ｒ１はＣＹであり、ここで：
ＣＹは：
【化２５】
2013536193.tif 000031
から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｒ３の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり、ここで：
Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ４であり、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０およびＸ１１の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｒ４の各出現は、独立して水素、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ３−Ｒ６であるか、またはＣ１−６脂肪族、もしくは３〜１０員脂環式から選択される、任意で置換された基であり、ここで：
Ｚ３は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４ａ）−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ａ−、−Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ４ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ４ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ６は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｙ１０は、−ＯＲ４’または−Ｎ（Ｒ４’）２であり；
Ｙ１１は、ＯまたはＮＲ４’であり；
Ｒ４’の各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり：
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であるか、または、Ｒ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１の−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−、ｏｒ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で、割込まれているか、またはここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
ｎは０から４であり；
Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂの２個のいずれか出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
または、ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素であるか、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは
【化２６】
2013536193.tif 000032
であり；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
Ｒ１４ａの各出現は、原子価および安定性が許す場合、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から選択される０〜１の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４−７−員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−Ｃ６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、またはここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０〜６であり；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１または２である。
【００１６】
本発明のなお別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡ−ｉ−ａまたはＩＢ−ｉ−ａ、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【化２７】
2013536193.tif 000033
式中、
Ｚは、ＳまたはＳｅであり；
Ｒ３は、水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであるか、または：
２個の隣接するＲ２基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し；
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であり、
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
Ｗは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ａまたはＦから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
Ｒ７ｃの各出現は、独立して任意で置換されたＣ１−６脂肪族または任意で置換された３〜７員脂環式であり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ｃのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；または、
ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化２８】
2013536193.tif 000034
であり：
【化２９】
2013536193.tif 000035
は、単結合または二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
原子価および安定性が許す場合、Ｒ１４ａの各出現は、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、ｏｒ−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４−７−員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれ、またはここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０〜６であり；
ｑは０〜４であり；
ｍは１または２であり；かつ、
ｐは０、１または２であるが、
ただし、
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつＷが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、３、４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３、４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル（または３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつ、Ｗが共有結合である場合、環Ａは非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；かつ
ｃ）化合物は
【化３０】
2013536193.tif 000036
以外であることを条件とする。
【００１７】
本発明のまた別の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉ、またはその薬学的に許容される塩によって表される。
【化３１】
2013536193.tif 000037
式中、
Ｒ３は、水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；
環Ａは、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される基であり；
Ｒ２の各出現は、独立して−Ｒ１２ａ、−Ｔ２−Ｒ１２ｄまたは−Ｖ２−Ｔ２−Ｒ１２ｄであるか、または：
２個の隣接するＲ２基は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、任意で置換された４−７員飽和、部分的に不飽和、またはアリール環を形成し；
Ｒ１２ａの各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＲ１２ｂ、−ＳＲ１２ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｒ１２ｃ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２ｂ、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｂ）２または−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｂ）２であり、
Ｒ１２ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であるか、またはＲ１２ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択した０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４〜７員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１２ｃの各出現は、独立してＣ１−Ｃ６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｄの各出現は、独立して水素、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１２ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｖ２の各出現は、独立して−Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１２ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２ｅ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ｅ）−Ｏ−であり；
Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−、−Ｎ（Ｒ１３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）−Ｏ−によって任意で割込まれているか、または、ここで、Ｔ２またはその一部は、任意で置換された、３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し、ここで、Ｒ１３は、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族基であり；
Ｗは、共有結合、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ７）２）−、−Ｃ（Ｒ７）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ７）２ＮＲ７ａ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７ｂ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−から選択され、ここで：
Ｒ７の各出現は、独立して水素、またはＣ１−６脂肪族、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ｃ、−ＳＲ７ａまたはＦから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式であり；
Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、または任意で置換されたＣ３−６脂環式、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、
Ｒ７ｃの各出現は、独立して任意で置換されたＣ１−６脂肪族または任意で置換された３〜７員脂環式であり；または、
ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂまたはＲ７ｃのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；または、
ここで、Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
Ｇ１は、Ｎまたは−ＣＲ８であり、ここで、Ｒ８は、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−Ｚ２−Ｒ９、Ｃ１−６脂肪族、または３〜１０員脂環式であり、ここで：
Ｚ２は、任意で置換されたＣ１−３アルキレン鎖、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）ＣＯ２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ａ）−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ａ−、−Ｎ（Ｒ８ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ａ）−または−ＯＣ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ８ａは、水素、または任意で置換されたＣ１−４脂肪族であり、
Ｒ９は、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
ＨＹは：
【化３２】
2013536193.tif 000038
であり：
【化３３】
2013536193.tif 000039
は、単結合または二重結合を表し；
ここで、Ｒ１４の各出現は、独立して−Ｒ１４ａまたは−Ｔ１−Ｒ１４ｄであり、ここで：
原子価および安定性が許す場合、Ｒ１４ａの各出現は、独立してフッ素、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＲ１４ｂ、−ＳＲ１４ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｒ１４ｃ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４ｂ、−Ｎ（Ｒ１４ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ｂ）２、ｏｒ−Ｎ（Ｒ１４ｅ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ｂ）２であるか、または、Ｒ１４ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される０〜１個の追加のヘテロ原子を有する、任意で置換された４−７−員ヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ１４ｂの各出現は、独立して水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｃの各出現は、独立してＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｄの各出現は、独立して水素であるか、または３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールからの任意で置換された基であり；
Ｒ１４ｅの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり；
Ｔ１は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、ここで、アルキレン鎖は、−Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＲ１４ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１４ａ）−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）−Ｏ−によって任意で割込まれるか、またはここで、Ｔ１またはその一部は、任意で置換された３〜７員脂環式またはヘテロシクリル環の一部を任意で形成し；
ｎは０〜６であり；
ｑは０〜４であり；
ｍは１または２であり；かつ、
ｐは０、１または２であるが、
ただし、
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、または−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつＷが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、３、４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３、４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル（または３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔであり、かつ、Ｗが共有結合である場合、環Ａは非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；かつ
ｃ）化合物は
【化３４】
2013536193.tif 000040
以外であることを条件とする。
【００１８】
すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、Ｇ１はＮである。
【００１９】
すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、Ｇ１は、Ｒ８が−ＣＮまたはＣ２−４アルキニルである、Ｃ（Ｒ８）である。
【００２０】
すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、ＨＹは、ｍの両方の出現が１である、
【化３５】
2013536193.tif 000041
である。
【００２１】
すぐ上に記載された化合物についての幾つかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
２．化合物および定義：
【００２３】
本発明の化合物は、上に概略記載されたものを含み、本明細書において開示したクラス、サブクラスおよび種によってさらに説明される。各可変項に対して本明細書に記載される好ましい部分集合を任意の構造的な部分集合のために同様に使用することができることが理解されよう。本明細書において使用される場合、特に断らなければ、以下の定義が適用されるものとする。
【００２４】
本明細書において記載される場合、本発明の化合物は、上に概略説明されるように、または、本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種類によって例示されるように、１個または複数の置換基で任意で置換されていてもよい。「任意で置換された」という表現は「置換または非置換の」という表現と共に交換可能に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換」は、「任意で」という用語が先行しようとしまいと、その置換が安定な、または化学的に実現可能な化合物を結果として生じることを条件として、指定の部分の水素ラジカルは指定された置換基のラジカルと置き換えられることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定の原子に関して使用される場合、水素原子を適切な置換基のラジカルと置き換えることができる水素ラジカルがその原子に結合されることを意味する。特に断らなければ、「任意で置換された」基は、基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、何らかの所与の構造中の１を超える位置が、指定された基から選択される１を超える置換基で置換されて得る場合、置換基はあらゆる位置で同一または異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成を結果として生じるものが好ましい。
【００２５】
安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、約−８０から約＋４０℃の温度に水分または他の化学反応性条件のない状態で少なくとも１週間維持された場合、化学構造が実質的に変化しないもの、または患者への治療または予防投与に十分有用なほど長くその完全性を維持する化合物である。
【００２６】
本明細書において使用される「１個または複数の置換基」という表現は、安定性および化学的実現可能性の上記条件を満たすことを条件として、利用可能な結合部位の数に基いて可能な、置換基の１から最大数と等しい数の置換基を指す。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「独立して選択される」という用語は、単一化合物中の所与の可変項の複数の事例に対して同一または異なる値が選択され得ることを意味する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分的不飽和もしくは芳香族単環式環、または、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の部分的不飽和もしくは芳香族二環式環系」は、脂環式、ヘテロ環式、アリールおよびヘテロアリール環を含む。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「芳香族」という用語は、以下におよび本明細書において概略記載されるアリールおよびヘテロアリール基を含む。
【００３０】
本明細書において使用される「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和した、または、１個または複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、任意で置換された直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−１２  炭化水素または環状Ｃ１−１２炭化水素を意味する（本明細書において「炭素環」、「脂環式」、「シクロアルキル」または「シクロアルケニル」とも呼ばれる）。例えば、適切な脂肪族基は、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなどの、任意で置換された直鎖、分枝鎖または環状のアルキル、アルケニル、アルキニル基およびその混成体を含む。別段の定めがない限り、様々な実施形態において、脂肪族基は、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する。
【００３１】
「アルキル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、１〜１２、１〜１０、１〜８、１〜６、１〜４、１〜３、または１〜２個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００３２】
「アルケニル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、少なくとも１個の二重結合および２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００３３】
「アルキニル」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、任意で置換された、少なくとも１個の三重結合および２〜１２、２〜１０、２〜８、２〜６、２〜４、または２〜３の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。
【００３４】
「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語は、単独でまたはより大きい部分の一部として使用され、３から約１４個の環炭素原子を有する、任意で置換された、飽和または部分的不飽和の環状脂肪族環系を指す。幾つかの実施形態において、脂環式基は、任意で置換された３〜８または３〜６個の環炭素原子を有する単環式炭化水素である。脂環式基は、任意で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、またはシクロオクタジエニルを含むがこれらに限定されない。「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」という用語はまた、６〜１２、６〜１０、または６〜８個の環炭素原子を有する、任意で置換された架橋または縮合二環式環を含み、その二環系中のいずれの個々の環も３〜８個の環炭素原子を有する。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、任意で置換された、約３から約１０個の環炭素原子の飽和環系を指す。例示の単環式シクロアルキル環は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【００３６】
「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含み、約３から約１０の炭素原子を有する、任意で置換された非芳香族の単環式または多環式環系を指す。例示の単環式シクロアルケニル環は、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを含む。
【００３７】
「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」という用語は、場合に応じて１個または複数のハロゲン原子で置換された、脂肪族、アルキル、アルケニルまたはアルコキシ基を指す。本明細書において使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。「フルオロ脂肪族」という用語は、ペルフルオロ脂肪族基を含む、ハロゲンがフルオロであるハロ脂肪族を指す。フルオロ脂肪族基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２−トリフルオロエチル、１，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルを含むがこれらに限定されない。
【００３８】
「ヘテロ原子」という用語は、１個または複数の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコンを指す（窒素、硫黄、リンまたはシリコンの任意の酸化形；任意の塩基性窒素の四級化形態、または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでのように）、ＮＨ（ピロリジニルでのように）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルでのように）を含む）。
【００３９】
用「アリール（“ａｒｙｌ”および  “ａｒ−”）」という用語は、単独でまたはより大きい部分、例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」の一部として使用され、任意で置換された、１から３個の芳香環を含むＣ６−１４芳香族炭化水素部分を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基は、任意で置換されたフェニル、ナフチル、またはアントラセニルを含むがこれらに限定されない。用語  「アリール」は、本明細書において使用される場合、アリール環が、１個または複数の脂環式環に縮合されて、テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニル環などの、任意で置換された環状構造を形成する基をも含む。「アリール」という用語は、「アリール基」、「アリール環」および「芳香環」という用語と交換可能に使用されてもよい。
【００４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有結合で結合されたアリール基を含み、そのどちらも独立して任意で置換されている。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、およびナフチルメチルを含むがこれらに限定されない、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキルである。
【００４１】
「ヘテロアリール（“ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ”  および“ｈｅｔｅｒｏａｒ−”）」という用語は、単独でまたはより大きい部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用され、５から１４の環原子、好ましくは５、６、９または１０の環原子を有し；環状配列に共有された６、１０または１４のπ電子を有し；炭素原子に加えて１から５個のヘテロ原子を有する基を指す。ヘテロアリール基は、単、二、三または多環式、好ましくは単、二または三環式、より好ましくは単、二環式であってもよい。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例えば、ヘテロアリールの窒素原子は、塩基性窒素原子であってもよく、また任意で対応するＮ−オキシドに酸化されていてもよい。ヘテロアリールがヒドロキシ基によって置換された場合、それはまた、その対応する互変異性体を含む。「ヘテロアリール（“ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ”および“ｈｅｔｅｒｏａｒ−”）」という用語は、本明細書において使用される場合、ヘテロ芳香環が１個または複数のアリール、脂環式、またはヘテロ脂環式環に縮合された基をも含む。ヘテロアリール基の限定されない例は、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンを含む。用「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に使用されてもよく、その用語のいずれもが、任意で置換された環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロアリールの部分は独立して、任意で置換されている。
【００４２】
本明細書において使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」および「ヘテロ環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和または部分的不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１から４個の上に定義されたヘテロ原子を有する、安定な３から８員単環式または７−１０−員二環式のヘテロ環式部分を指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルでのように）、ＮＨ（ピロリジニルでのように）、またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルでのように）であってもよい。
【００４３】
ヘテロ環式環は、安定な構造を結果として生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも任意で置換されていてもよい。そのような飽和または部分的不飽和のヘテロ環式ラジカルの例は、デカヒドロキノリニルテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびチアモルホリニルを含むがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であってもよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されたアルキル基を指し、そのアルキルおよびヘテロシクリルの部分は独立して、任意で置換されている。さらに、ヘテロ環式環はまた、ヘテロ環式環が１個または複数のアリール環に縮合された基を含む。
【００４４】
「部分的不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１個の二重または三重結合を含む環部分を指す。「部分的不飽和」という用語は、不飽和の複数の部位を有する環を包含するように意図されるが、しかし、本明細書において定義される芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むようには意図されない。
【００４５】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数、好ましくは１から６、１から４、１から３、１から２、または２から３である。任意で置換されたアルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が、任意で置換基と置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基は、置換された脂肪族基に対して以下に記載されるものを含み、本明細書において記載されるものをまた含む。アルキレン基の２個の置換基が一緒になって環系を形成してもよいことが理解されよう。特定の実施形態において、２個の置換基は一緒になって、３〜７員環を形成することができる。置換基は、同一または異なる原子にあってよい。
【００４６】
アルキレン鎖はまた、任意で、官能基が割込むことができる。内部メチレン単位に官能基が割込んでいる場合、アルキレン鎖は官能基によって「割り込まれている」。適切な「割込み官能基」の例は、本明細書および本明細書のクレームに記載されている。
【００４７】
明瞭にする目的のために、例えば、上記のアルキレン鎖リンカーを含む、本明細書において記載される二価の基はすべて、左から右に読むように意図され、可変項が現れる式または構造も対応して左から右へ読むように意図される。
【００４８】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）、またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）基は、１個または複数の置換基を含んでいてもよく、したがって、「任意で置換されている」であってもよい。上記および本明細書において定義される置換基に加えて、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和の炭素原子上の適切な置換基はまた、−ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｒ＋、−Ｃ（Ｒ＋）＝Ｃ（Ｒ＋）２、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＋、−ＯＲ＋、−ＳＲｏ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＳＯ２Ｒｏ、−ＳＯ３Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｒ＋、−ＮＲ＋Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−ＮＲ＋Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｒｏ、−ＮＲ＋ＣＯ２Ｒ＋、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒｏ、−ＮＲ＋ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｏ−ＣＯ２Ｒ＋、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｎ（Ｒ＋）Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−ＯＲ＋、−Ｎ（Ｒ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）−ＯＲ＋、−Ｃ（Ｒｏ）＝Ｎ−ＯＲ＋、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ＋）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ＋）２、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−ＯＲ＋および−Ｐ（Ｏ）（ＮＲ＋）−Ｎ（Ｒ＋）２を含み、またこれらから一般に選択される。ここで、Ｒ＋は、独立して、水素、または任意で置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基であるか、または、Ｒ＋の２個の独立の出現がその介在する原子（複数可）と一緒になって、任意で置換された５−７−員アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環を形成する。各Ｒｏは、任意で置換された脂肪族、アリール、ヘテロアリール、脂環式、またはヘテロシクリル基である。
【００４９】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素二環式もしくはヘテロ環式環は、１個または複数の置換基を含んでいてもよく、したがって「任意で置換されて」いてもよい。上記におよび本明細書において他に定義されなければ、脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族炭素環式もしくはヘテロ環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に対して上記に列挙されたものから選択され、さらに＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｃ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−Ｎ（Ｒ＊）２、＝Ｎ−ＯＲ＊、＝Ｎ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝Ｎ-ＮＨＣＯ２Ｒｏ＝Ｎ-ＮＨＳＯ２Ｒｏまたは＝Ｎ−Ｒ＊を含む。ここで、Ｒｏは上に定義され、各Ｒ＊は、水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族基から独立して選択される。
【００５０】
上記におよび本明細書において定義された置換基に加えて、非芳香族ヘテロ環式環の窒素上の任意選択の置換基はまた、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−Ｎ（Ｒ＋）Ｓ（Ｏ）２Ｒ＋を含み、これらから一般に選択される。ここで、各Ｒ＋は上に定義されている。ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロ環式環の環窒素原子はまた、酸化され、対応するＮ−ヒドロキシまたはＮ−オキシド化合物を形成してもよい。酸化した環窒素原子を有するそのようなヘテロアリールの限定されない例は、Ｎ−オキシドピリジルである。
【００５１】
上に詳述されたように、幾つかの実施形態において、Ｒ＋（または本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項）の２個の独立の出現は、その介在する原子と一緒になって、３〜１３員脂環式、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する３〜１２員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される単環式または二環式環を形成する。
【００５２】
Ｒ＋（または本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項）の２個の独立の出現が、その介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、ａ）同一の原子に結合され、その原子と一緒になって、環、例えば、Ｎ（Ｒ＋）２を形成するＲ＋（または本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項）の２個の独立の出現（この場合、Ｒ＋の両方の出現は窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成する）；およびｂ）異なる原子に結合され、それらの原子両方と一緒になって環を形成するＲ＋（または本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項）の２個の独立の出現（例えば、フェニル基が
【化３６】
2013536193.tif 000042
のＯＲ＋の２個の出現で置換されている場合、Ｒ＋のこれらの２個の出現は、それらが結合している酸素原子と一緒になって縮合６員酸素含有環：
【化３７】
2013536193.tif 000043
を形成する）を含むがこれらに限定されない。Ｒ＋（または本明細書においておよび本明細書のクレームにおいて同様に定義された他の可変項）の２個の独立の出現が、それらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合、様々な他の環（例えば、スピロおよび架橋環）を形成することができ、上に詳述された例は、限定するようには意図されないことが理解されよう。
【００５３】
Ｒ３’またはＲ４の２個の独立の出現がそれらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に形成される例示の環は、インドリジニル、イミダゾピリジル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、およびピロリジニルを含むがこれらに限定されない。
【００５４】
Ｒ７、Ｒ７ａ、またはＲ７ｂの２個の独立の出現がそれらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、テトラヒドロピラニルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルを含むがこれらに限定されない。
【００５５】
Ｒ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２の２個の独立の出現が、それらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロ、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ジヒドロイソベンゾフラニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリニル、フタラジニル、イソクロマニル、イソチオクロマニル、イソインドリニル、およびベンゾイソチアゾリルを含むがこれらに限定されない。
【００５６】
Ｘ４およびＸ５、またはＸ６およびＸ７の２個の独立の出現がそれらの介在する原子（複数可）と一緒になる場合に形成される例示の環は、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、ピリドピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジニル−２（１Ｈ）−オン、１，８−ナフチリジニル−２（１Ｈ）−オン、１Ｈ−ピリジル［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２（４Ｈ）−オン、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル−２（３Ｈ）−オン、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル−２（３Ｈ）−オン、１，２−ジヒドロピリジル［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン、２Ｈ−ピリジル［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロピリジル［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、イミダゾピリジニル、およびテトラヒドロキナゾリニルを含むがこれらに限定されない。
【００５７】
Ｙ１およびＱ１、Ｙ３およびＱ２、またはＹ４およびＹ５の２個の独立の出現が、それらの介在する原子と一緒になる場合に形成される例示の環は、インドリル、インダゾリル、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、５Ｈ−フロ［２，３−ｂ］ピロリル、５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、ピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、ピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピロリル、ジヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリル、ジヒドロピロロ［２，３−ｂ］ピロリル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］オキサゾール、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］チアゾール、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリミジニルおよびピラゾロピリジニルを含むがこれらに限定されない。
【００５８】
他に明示しない限り、本明細書において表された構造はまた、すべての構造の異性体形態（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）異性体）、例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むように意図される。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何（または配座）異性体の混合物は、本発明の範囲内である。他に明示しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。さらに、他に明示しない限り、本明細書において表された構造はまた、１個または複数の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むように意図される。例えば、重水素または三重水素による水素の置換えまたは１３Ｃまたは１４Ｃに富む炭素による炭素の置換えがある本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、バイオアッセイの分析ツールまたはプローブとしての限定されない例として有用である。
【００５９】
開示した化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、本発明は、対応する光学異性体を含まない阻害薬の１つの鏡像体、阻害剤のラセミ混合物、および対応する光学異性体と比較して１つの鏡像体に富む阻害薬のラセミ混合物をを包含することが理解されるべきである。混合物がその光学異性体に対して１つの鏡像体に富む場合、混合物は、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％の鏡像体過剰率を含む。
【００６０】
本発明の鏡像体は、当業者に公知の方法によって、例えば、例えば結晶化によって分離することができるジアステレオ異性体の塩の形成；例えば、結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによる分離することができるジアステレオ異性の誘導体または錯体の形成；鏡像体特異的試薬（例えば酵素エステル化）との１つの鏡像体の選択的反応；またはキラル環境、例えば、キラル担体、例えば不斉リガンドが結合したシリカ上、またはキラル溶媒の存在下の、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望の鏡像体が上記の分離法の１つによって別の化学物質に変換される場合、所望の鏡像異性体形態を遊離するためにさらなるステップが必要である。代替として、特定の鏡像体を、光学活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によって、または不斉転換によって１つの鏡像体を他方に変換することによって、合成することができる。
【００６１】
開示した化合物が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、本発明は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないジアステレオマー対、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマ対の混合物、他のジアステレオマー（複数可）に対して１つのジアステレオマーに富むジアステレオマの混合物、および他のジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマー対に富むジアステレオマー対の混合物をを包含する。混合物が、他のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して１つのジアステレオマーまたはジアステレオマー対に富む場合、混合物は、化合物の他方のジアステレオマーまたはジアステレオマー対（複数可）に対して、例えば、少なくとも５０％、７５％、９０％、９５％、９９％または９９．５％のモル過剰率で、表されたまたは参照されたジアステレオマーまたはジアステレオマー対に富む。
【００６２】
ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々の鏡像体は上記のように分離されてもよい。本明細書に開示した化合物の調製において使用される前駆体のジアステレオマー対をクロマトグラフィーで分離するための特定の手順は、本明細書の実施例において提供される。
【００６３】
３．例示化合物の記載：
【００６４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、ＣＹは
【化３８】
2013536193.tif 000044
である。
【００６５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、Ｘ１はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。他のある特定の実施形態において、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ３はＣＨである。他のある特定の実施形態において、Ｘ３はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ１およびＸ２はＣＨである。他のある特定の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｇ２は＝Ｎ−である。
【００６６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、ＨＹは以下から選択される：
【化３９】
2013536193.tif 000045
式中、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の各出現は独立して−ＣＲ１０またはＮであるが、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
Ｑ１およびＱ２の各出現は独立してＳ、Ｏまたは−ＮＲ５であり；
Ｙ１およびＹ７の各出現は独立して−ＣＲ１０またはＮであり；
または、ここで、Ｘ６およびＸ７、もしくはＹ１およびＱ１の隣接する２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された縮合基を形成する。
【００６７】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、ＨＹは以下から選択される：
【化４０−１】
2013536193.tif 000046
【化４０−２】
2013536193.tif 000047
式中、各ＨＹ基は、Ｒ１０の１個または複数の出現で任意でさらに置換されており、ｘｖｉｉｉ中の
【化４１】
2013536193.tif 000048
は単結合または二重結合を表す。
【００６８】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、ＨＹは以下から選択される。
【化４２】
2013536193.tif 000049
式中、各ＨＹ基は、Ｒ１０の１個または複数の出現で任意でさらに置換されており、ｘｖｉｉｉ中の
【化４３】
2013536193.tif 000050
は単結合または二重結合を表す。
【００６９】
また他の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、Ｇ１はＣ（Ｒ８）である。他方の実施形態において、Ｇ１はＣＨである。
【００７０】
さらに別の実施形態において、Ｇ１はＮである。
【００７１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで式中、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮであり；および、ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成する。
【００７２】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−，−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−，−ＮＲ７ｂ−または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで式中、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００７３】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。］
【００７４】
他の実施形態において、環Ａは以下から選択される基である：
【化４４】
2013536193.tif 000051
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【００７５】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について：、環Ａは以下から選択される基である：
【化４５】
2013536193.tif 000052
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【００７６】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【００７７】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【００７８】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ、ＩＡ−ａ、ＩＢまたはＩＢ−ａの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【００７９】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【００８０】
さらに別の実施形態において、式ＩＩの構造を有する化合物が提供される：
【化４６】
2013536193.tif 000053
式中：
Ｘ４、Ｘ５およびＸ６はそれぞれ独立して−ＣＲ１０またはＮであり、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６の出現のうちの２個より多くがＮであることはないことを条件とし；
または、Ｒ１０、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６から選択される隣接する２個の基は、一緒になって３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
【００８１】
幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ４、Ｘ５またはＸ６のうちの１つはＮである。
【００８２】
さらに別の実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ４、Ｘ５またはＸ６のすべてはＣＲ１０である。
【００８３】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｒ１０の各出現は、−ＣＮ、−ＯＲ１０ａ、−Ｎ（Ｒ１１）２、ハロゲン、Ｃ１４アルキル、−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯＲ１０ａから独立して選択されるか、または、ここで、Ｒ１０の２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合した５または６員脂環式、４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリールまたは５〜１０員ヘテロアリール環から選択される、任意で置換された基を形成し、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１−３個のヘテロ原子を有する。
【００８４】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、ＣＹは、
【化４７】
2013536193.tif 000054
である。
【００８５】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ１はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。
【００８６】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ３はＣＨである。
【００８７】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ３はＮであり、Ｇ２は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｘ１およびＸ２はＣＨである。
【００８８】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨであり、Ｘ３は−Ｎ（Ｒ３’）−であり、Ｇ２は＝Ｎ−である。
【００８９】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、環Ａは、任意で置換された６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；
ｎは０から３である。
【００９０】
他の実施形態において、式ＩＩの化合物について、環Ａは、以下から選択される基である：
【化４８】
2013536193.tif 000055
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【００９１】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＩの化合物について、環Ａは以下から選択される基である：
【化４９】
2013536193.tif 000056
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【００９２】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【００９３】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【００９４】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜３個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり；ｎは０から３である。
【００９５】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【００９６】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は、水素、任意で置換されたＣ１−４脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択され；ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａ、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；またはＲ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
【００９７】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−，−ＮＲ７ｂ−，または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【００９８】
さらに別の実施形態において、式ＩＩＩの構造を有する化合物が提供される：
【化５０】
2013536193.tif 000057
式中、Ｒ１０ｄは、水素、または任意で置換されたＣ１−４アルキルであり、Ｒ１０ｅはＲ１０である。
【００９９】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｒ１０ｅは、−Ｔ１−Ｒ１０ｂ、または水素である。
【０１００】
さらに別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｒ１０ｅは、水素、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）２、または−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（＝ＮＲ１１）Ｎ（Ｒ１１）２であり、ここで、Ｒ１１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ａであるか、Ｃ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１０１】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｒ１１は、任意で置換されたＣ１−６脂肪族基であり、Ｃ１−６脂肪族基は、−（ＣＨ２）ｘＲ１１ｂまたは−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）２、−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１ｂ、または−（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ１１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ｂとしてさらに定義され、ここで、Ｒ１１ｂは水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基であり；ｘは１から３である。
【０１０２】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｘ１はＮであり、Ｘ２およびＸ３はＣＨである。
【０１０３】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｘ１およびＸ２はＮであり、Ｘ３はＣＨである。
【０１０４】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｘ３はＮであり、Ｘ１およびＸ２はＣＨである。
【０１０５】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、環Ａは、任意で置換された６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。
【０１０６】
他の実施形態において、環Ａは以下から選択される基である
【化５１】
2013536193.tif 000058
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１０７】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩの化合物について、環Ａは以下から選択される基である：
【化５２】
2013536193.tif 000059
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。］
【０１０８】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１０９】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１１０】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、環Ａは、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３、ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈの１〜３個の独立の出現で任意で置換されたフェニル基であり；ｎは０から３である。
【０１１１】
他の幾つかの実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１１２】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は、水素、任意で置換されたＣ１−４  脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、−ＯＲ７ａ、−ＳＲ７ａ、ハロ、または−ＣＮから選択され；ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであり；または、ここで、Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；またはＲ７ａおよびＲ２、またはＲ７ｂおよびＲ２のいずれか２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成する。
【０１１３】
他の幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−，−ＣＨ２−，−Ｃ（Ｈ）（ＯＲ７ａ）−，−ＮＲ７ｂ−，または−Ｎ（Ｒ７ａ）Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１-６脂肪族である。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ａ、ＩＢ−ａ、ＩＡ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物について、ＣＹは、
【化５３】
2013536193.tif 000060
である。
【０１１５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ａ、ＩＢ−ａ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物について、Ｘ８およびＸ１１はＮであり、Ｘ９およびＸ１０はＣＲ４であり、Ｙ１１はＯである。
【０１１６】
特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ａ、ＩＢ−ａ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物について、ＨＹは、
【化５４】
2013536193.tif 000061
から選択され、式中、各ＨＹ基は、Ｒ１４の１個または複数の出現で任意でさらに置換されている。
【０１１７】
また他の実施形態において、一般式ＩＡ−ａ、ＩＢ−ａ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物について、Ｇ１はＮである。
【０１１８】
さらに別の実施形態において、一般式ＩＡ−ａ、ＩＢ−ａ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物について、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【０１１９】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉ、またはＩＢ−ｉの化合物について、Ｒ３はＨである。他の特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−６脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒ３はＣ１−４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３はメチルまたはエチルである。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、Ｇ１はＮである。他のある特定の実施形態において、Ｇ１はＣ（Ｒ８）である。ある特定の実施形態において、Ｇ１はＣ（Ｒ８）であり、Ｒ８は−ＣＮ、ハロゲン、またはＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ８はＣ１−４  アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはＣ２−４アルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ８は−ＣＮまたはＣ２−４アルキニルである。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、ＨＹは、
【化５５】
2013536193.tif 000062
から選択される。
【０１２２】
ある特定の実施形態において、ＨＹは
【化５６】
2013536193.tif 000063
であり、式中、ｍの各出現は１であり、ｑは０または１である。ある特定の実施形態において、ｑは０である。
【０１２３】
ある特定の実施形態において、ＨＹは
【化５７】
2013536193.tif 000064
であり、式中、ｍおよびｐは１であり、ｑは０または１である。ある特定の実施形態において、ｑは０である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、またはＦであり；Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであるか；または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成し；ここで、Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、Ｗは、−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、Ｗは共有結合である。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。
【０１２８】
他の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉについて、環Ａの化合物は、以下から選択される基である：
【化５８】
2013536193.tif 000065
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１２９】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａは、以下から選択される基である：
【化５９】
2013536193.tif 000066
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基である。
【０１３０】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１３１】
また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１３２】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。まだ他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３であり、Ｗは−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ７ｂの各出現は独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３であり、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、または−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｒ１２ｄは−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の脂環式の環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは０から３である。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；ｎは０から３である。ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；ｎは０から３である。
【０１３７】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１３８】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンまたは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現はそれらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される任意で置換された基を形成し；ｎは２である。
【０１３９】
ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ２はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基はパラおよびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基はオルト位およびメタ位、かつ互いに関しては、パラ位にある。
【０１４０】
ある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ジメチルアミノメチル）フェニルである。他のある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルである。
【０１４１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａは２−ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Ａは
【化６０】
2013536193.tif 000067
である。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉ−ａ、ＩＢ−ｉ−ａ、ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、環Ａは、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｎ結合の３−、４−、５−、６−、または７つの員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Ａは１個または複数のＣ１−３アルキル基で置換されている。
【０１４３】
さらに別の実施形態において、式ＩＩ−ｉの構造を有する化合物が提供される：
【化６１】
2013536193.tif 000068
式中、環Ａ、Ｇ１、Ｗ、Ｒ２、ｎ、ｍ、ｑおよびＲ１４は、上記および本明細書の部分集合において一般的に記載される化合物に対して定義される通りである。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について：
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｗが共有結合である場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮであり、ＨＹが非置換モルホリンであり、Ｗが共有結合である場合、環Ａは非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；
および、
ｃ）化合物：
【化６２】
2013536193.tif 000069
以外である。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｒ７）２−であり、ここで、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、またはＦであり；ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであるか；または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成し；Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、Ｗは−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、Ｗは共有結合である。
【０１４８】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。
【０１４９】
他の実施形態において、環Ａは以下から選択される基である：
【化６３】
2013536193.tif 000070
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１５０】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、：から選択される基である：
【化６４】
2013536193.tif 000071
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１５１】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１５２】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３であり、Ｗは−Ｃ（Ｈ）（Ｎ（Ｒ７ｂ）２）−または−ＣＨ２−であり、ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３であり、Ｗは−ＣＨ２−である。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩｉ化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の出現は各々独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３である、ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３、ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３、アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３、アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、または−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｒ１２ｄは−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；
ｎは０から３である。
【０１５６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；ｎは０から３である。ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；ｎは０から３である。
【０１５７】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１５８】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンまたは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは２である。
【０１５９】
ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ２はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。
【０１６０】
ある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ジメチルアミノメチル）フェニルである。他のある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルである。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは２−ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Ａは
【化６５】
2013536193.tif 000072
である。
【０１６２】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｎ結合した３、４、５、６または７員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Ａは１個または複数のＣ１−３アルキル基で置換されている。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩ−ｉの化合物について、ｍの各出現は１であり、ｑは０である。
【０１６４】
さらに別の実施形態、において、式ＩＩ−ｉの構造を有する化合物が提供される：
【化６６】
2013536193.tif 000073
式中、Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、Ｒ８は−ＣＮであり；環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３であり；Ｗは、−Ｃ（Ｒ７）２−または＞＝Ｏであり、ここで、Ｒ７の一方の出現は水素であり、Ｒ７の他方の出現は、水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−ＯＲ７ａ、−Ｎ（Ｒ７ｂ）２、またはＦであり；ここで、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、任意で置換されたＣ１−６脂肪族、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａであるか；または、ここで、Ｒ７ｂの２個の出現は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意で置換された３〜６員ヘテロ環式環を形成し；Ｒ７ａの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族である。
【０１６５】
さらに別の実施形態において、式ＩＩＩ−ｉの構造を有する化合物が提供される：
【化６７】
2013536193.tif 000074
式中、Ｇ１はＮまたは−ＣＲ８であり、Ｒ８は−ＣＮであり；ここで、環Ａ、ｎおよびＲ２は、一般的におよび本明細書の部分集合において記載された化合物に対して定義された通りである。
【０１６６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。
【０１６７】
他の実施形態において、環Ａは以下から選択される基である：
【化６８】
2013536193.tif 000075
式中、環ＡはＲ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１６８】
他のある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは以下から選択される基である：
【化６９】
2013536193.tif 000076
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１６９】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１７０】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、または−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｒ１２ｄは−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは０から３である。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；ｎは０から３である。ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；ｎは０から３である。
【０１７４】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１７５】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンまたは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリルまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは２である。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ２はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ジメチルアミノメチル）フェニルである。他のある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルである。
【０１７８】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは２−ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Ａは
【化７０】
2013536193.tif 000077
である。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＩＩ−ｉの化合物について、環Ａは、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｎ結合３、４、５、６または７員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Ａは、１個または複数のＣ１３アルキル基で置換されている。
【０１８０】
また他の実施形態において、式ＩＶ−ｉの構造を有する化合物が提供される：
【化７１】
2013536193.tif 000078
式中、環Ａ、Ｇ１、ｎおよびＲ２は、本明細書の部分集合において一般的に上に記載された化合物に対して定義される通りである。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について：
ａ）Ｇ１がＣ−ＣＮである場合、環Ａは、非置換フェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、または３−（アセチルアミノ）フェニル以外であり；
ｂ）Ｇ１がＮである場合、環Ａは、非置換フェニルまたは２−クロロフェニル以外であり；
ｃ）化合物は
【化７２】
2013536193.tif 000079
以外である。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａは、６〜１０員アリールまたは窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールであり；ｎは０から３である。
【０１８３】
他の実施形態において、環Ａは以下から選択される基である：
【化７３】
2013536193.tif 000080
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１８４】
他のある特定の実施形態において、一般式ＶＩ−ｉの化合物について、環Ａは、以下から選択される基である：
【化７４】
2013536193.tif 000081
式中、環Ａは、Ｒ２のｎ個の出現によって任意でさらに置換されており、ここで、Ｒ２ａは、水素であるか、またはＣ１−６脂肪族、３〜１０員脂環式、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基である。
【０１８５】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ１−３アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１８６】
さらに別の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。また他の実施形態において、環Ａはナフチル基であり、ｎは０である。また他の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、−ＣＮ、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−３アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−３アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｈであり；ｎは０から３である。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−ＯＣ１−３ハロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、または−Ｔ２−Ｒ１２ｄであり、Ｔ２は、任意で置換されたＣ１−６アルキレン鎖であり、Ｒ１２ｄは−Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは０から３である。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−３アルキル、または−ＯＣ１−３ハロアルキルであり；ｎは０から３である。ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり；Ｒ２の各出現は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり；ｎは０から３である。
【０１９０】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンであり、ｎは１から２である。
【０１９１】
さらに別の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、Ｒ２はハロゲンまたは−（ＣＨ２）Ｎ（Ｒ７ｂ）２であり、Ｒ７ｂの各出現は、独立して水素、または任意で置換されたＣ１−６脂肪族であるか、またはＲ７ｂのいずれか２個の出現は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員脂環式環、６〜１０員アリール、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリールから選択される、任意で置換された基を形成し；ｎは２である。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは１であり、Ｒ２はパラ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、パラ位およびメタ位にある。他のある特定の実施形態において、環Ａはフェニル基であり、ｎは２であり、２個のＲ２基は、オルト位およびメタ位にあり、かつ互いに関してパラ位にある。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ジメチルアミノメチル）フェニルである。他のある特定の実施形態において、環Ａは２−クロロ−５（ピロリジン−１−イルメチル）フェニルである。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａは２−ナフチル基である。他のある特定の実施形態において、環Ａは
【化７５】
2013536193.tif 000082
である。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＶ−ｉの化合物について、環Ａは、３〜１０員脂環式、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクリルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、Ｎ結合３、４、５、６または７員ヘテロシクリル環である。幾つかの実施形態において、環Ａは、１個または複数のＣ１−３アルキル基で置換されている。
【０１９６】
ある特定の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、ＨＹは、
【化７６】
2013536193.tif 000083
から選択され、式中、各ＨＹ基は、Ｒ１４の１個または複数の出現で任意でさらに置換されている。
【０１９７】
また他の実施形態において、一般式ＩＡ−ｉまたはＩＢ−ｉの化合物について、Ｇ１はＮである。
【０１９８】
４．使用、製剤および投与
【０１９９】
上で論じたように、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害薬として有用な化合物を提供し、したがって、本化合物は、ＰＩ３Ｋによって媒介される腫瘍および／または癌細胞成長などの、増殖性、炎症性または心血管障害を治療するのに有用である。特に、本化合物は、肺および気管支、前立腺、乳房、膵臓、結腸および直腸（ｒｅｃｕｍ）、甲状腺、肝臓および肝内胆管、肝細胞、胃、神経膠腫／神経膠芽細胞腫、子宮内膜、黒色腫、腎臓、および腎盤、膀胱、子宮（ｕｔｅｒｉｎｇ）体部、子宮頚部、卵巣、多発性骨髄腫、食道、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳、口腔、および咽頭、小腸、非ホジキンリンパ腫、および絨毛大腸腺腫を含むがこれらに限定されない対象の癌の治療に有用である。
【０２００】
幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、乳癌、膀胱癌、結腸癌、神経膠腫、神経膠芽細胞腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黒色腫、甲状腺癌、子宮内膜癌、腎癌、子宮頚部癌、膵癌、食道癌、前立腺癌、脳腫瘍、または卵巣癌の治療に適切である。
【０２０１】
他の実施形態において、本発明の化合物は、アレルギー／アナフィラキシー、急性慢性炎症、関節リウマチ；自己免疫障害、血栓症、高血圧症、心臓肥大、および心不全を含むがこれらに限定されない炎症性および心血管障害の治療に適切である。
【０２０２】
したがって、本発明の別の態様において、本明細書において記載される化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意で含む医薬品組成物が提供される。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、１個または複数の追加の治療剤を任意でさらに含む。
【０２０３】
また、本発明の特定の化合物は、治療用に遊離形で、または適宜、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることが理解されよう。本発明によると、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、エステル、そのようなエステルの塩、または必要とする患者に投与すると直接または間接に、それ以外で本明細書において記載される化合物、またはその代謝物質もしくは残基を与えることができる他の任意の付加物もしくは誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０２０４】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医療判断の範囲内であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接する使用に対して適切であり、妥当な利益／リスク比と釣合っている塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントに投与すると、直接または間接いずれかで、本発明の化合物、またはその阻害活性代謝物または残基を与えることができる、本発明の化合物の任意の無毒な塩またはエステルの塩を意味する。本明細書において使用される場合、「阻害活性代謝物またはその残基」という用語は、その代謝物質または残基もまたＰＩ３Ｋの阻害薬であることを意味する。
【０２０５】
薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照によって本明細書において組み込まれるＪ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，  １−１９において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒な酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、または、イオン交換などの当業界で使用される他の方法の使用によって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、へプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホナート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などを含む。好適な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。本発明はまた、本明細書において開示した化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、そのような四級化によって得ることができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、適宜、ハライド、ヒドロキシド、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸などの対イオンを使用して形成された無毒なアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミン陽イオンを含む。
【０２０６】
上記のように、本発明の薬学的に許容される組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルをさらに含み、これらには、本明細書において使用される場合、あらゆる溶媒、希釈剤または他の液状ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが、所望される特定の剤形に適するように含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に許容される組成物を製剤化するのに使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技法を開示している。何らかの望ましくない生物学的作用を生ずること、またはそうでなければ薬学的に許容される組成物の他の成分（複数可）と有害な相互作用をすることによるなどのように、通常の担体媒体が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内であると企図されている。薬学的に許容される担体として機能し得る物質の幾つかの例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；コーンスターチおよびバレイショデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬用ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油および大豆油；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液を含むがこれらに限定されず、さらにはラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒な適合性滑沢剤、ならびに着色剤、解除剤、被覆剤、甘味剤、調味料および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０２０７】
また別の態様において、有効量の化合物または医薬品組成物をその必要のある対象に投与することを含む、増殖性、炎症性または心血管の障害を治療する方法が提供される。本発明のある特定の実施形態において、「有効量」の化合物または医薬品組成物は、増殖性、炎症性または心血管の障害の治療に対して有効なその量、または癌の治療に対して有効なその量である。他の実施形態において、「有効量」の化合物は、ＰＩ３Ｋの結合を阻害し、それによって結果として生じるシグナル伝達カスケード（これは、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／トレオニンキナーゼ、Ｇタンパク質共役受容体およびリン脂質キナーゼおよびホスファターゼの異常活性をもたらす）を遮断する量である。
【０２０８】
本発明の方法による化合物および組成物は、疾患の治療に有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および健康状態、感染症の重症度、特定の薬剤、投与様式などに応じて対象毎に変動する。本発明の化合物は、好ましくは、投与のしやすさおよび投薬量の均等性のために投薬量単位形において製剤化される。「投薬量単位形」という表現は、本明細書において使用される場合、治療される患者に好適な薬剤の物理的に離散的な単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の日々の使用の合計は、健全な医療的判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物体のための特定の効果量レベルは、治療されている疾患およびその疾患の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療の分野において周知の類似因子を含む様々な要因に依存する。本明細書において使用される「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
【０２０９】
本発明の薬学的に許容される組成物は、治療されている感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏剤、または滴下によってのように）、口腔（ｂｕｃａｌｌｙ）経口または鼻内噴霧としてなどで、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり１または複数回、１日当たり対象体重の、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
【０２１０】
経口投与のための液状の剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含むがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液状の剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルおよびその混合物などの可溶化剤および乳化剤、などを含んでいてもよい。不活性の希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、調味料、芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０２１１】
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール溶液のような無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液または乳剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩水が挙げられる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒または懸濁媒として従来通りに用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドをを含む、何らかの緩和な不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
【０２１２】
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用前に滅菌水または他の無菌の注射可能な媒体に溶解または分散することができる無菌の固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって殺菌することができる。
【０２１３】
本発明の化合物の効果を延ばすために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが多くの場合望ましい。これは、不十分な水溶解度を有する結晶性か非晶質物質の液状の懸濁液の使用によって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は次いで、結晶のサイズおよび結晶形に依存し得る。代替として、非経口的に投与された化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクルに化合物を溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。化合物のポリマーに対する比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）を含む。デポー注射可能な製剤はまた、リポソームまたは体内組織と適合するマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉することにより調製される。
【０２１４】
直腸または膣の投与のための組成物は、好ましくは、常温で固体であるが体温で液体であり、そのため、直腸または膣腔で溶融して活性化合物を放出する、適切な非刺激性の賦形剤もしくは担体（カカオ脂、ポリエチレングリコールなど）または坐薬ワックスと、本発明の化合物を混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２１５】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容される賦形剤または担体、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアラビアゴムなどの結合剤、ｃ）グリセリンなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロール・モノステアレートなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでいてもよい。
【０２１６】
同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングなどの被覆および外皮ならびに医薬品製剤分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。それらは、任意で乳白剤を含んでもよく、また活性成分（複数可）のみを、または優先的に腸管のある部分で、任意で遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる組成物を包埋する例は、高分子物質およびワックスを含む。同様の種類の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いてもよい。
【０２１７】
活性化合物はまた、上に示される１種または複数の賦形剤を用いてマイクロカプセル化した形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御被覆などの被覆および外皮、ならびに医薬品製剤分野において周知の他の被覆を用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。そのような剤形はまた、普通の慣習のように、不活性の希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、剤形がまた緩衝剤を含んでもよい。それらは、任意で乳白剤を含んでもよく、また活性成分（複数可）のみを、または優先的に腸管のある部分で、任意で遅延して放出する組成物であってもよい。使用することができる組成物を包埋する例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０２１８】
本発明の化合物の局所用または経皮的な投与のための剤形は、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液、スプレー剤、吸入剤または貼付剤を含む。活性成分は、薬学的に許容される担体、および要求され得る何らかの必要な防腐剤または緩衝剤と無菌条件下に混合される。眼科製剤、点耳液、および目薬もまた、本発明の範囲内として企図されている。さらに、本発明は、経皮的な貼付剤の使用を企図し、これは、身体への化合物の制御送達を提供する追加の利点を有する。そのような剤形は、適当な媒質に化合物の溶解または分配することにより製造することができる。吸収促進剤もまた、皮膚を横切る化合物の流入を高めるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けるによる、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散させることによるいずれかで制御することができる。
【０２１９】
１種または複数の本発明の化合物が、障害、疾患または徴候を治療するために単独療法を適用において使用されていてもよいが、これらはまた、本発明の化合物または組成物（治療剤）の使用が、同一のおよび／または他の種類の障害、症候および疾患を治療するための１種または複数の他の治療剤の使用と組み合わせる、組み合わせ療法において使用されてもよい。組み合わせ療法は、治療剤の投与を同時にまたは順次含む。代替として、治療剤は、患者に投与される１つの組成物へ組み合わせてもよい。
【０２２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋの他の阻害薬またはｍＴｏｒなどの他の阻害薬などの他の治療剤と組み合わせて使用される。幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、細胞毒性薬、放射線療法、および免疫療法からなる群から選択される治療剤と組み合わせて投与される。他の組み合わせが試みられてもよいが、それも本発明の範囲内であることが理解される。
【０２２１】
本発明の別の態様は、生物試料または患者におけるＰＩ３Ｋ活性の阻害に関し、
その方法は、式Ｉの化合物または前記化合物を含む組成物を患者に投与すること、または前記生物学的試料と接触させることを含む。本明細書において使用される用語  「生物試料」は、一般にインビボ、インビトロおよび生体外材料を含み、また、限定されないが、細胞培養物、またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
【０２２２】
本発明のなお別の態様は、ＰＩ３Ｋキナーゼが役割を果たす障害、症候および疾患を治療するために、本発明の医薬品化合物、組成物および／またはその塩が、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用される、単一包装に別個の容器を含むキットを提供することである。
実験手順
【０２２３】
Ｉ−Ａ．ある特定の例示化合物の調製:化合物1から９２（以下の表１に示される）は以下に直接記載される一般法および特定の例を使用して調製した。
【０２２４】
１．一般合成法および中間体：
【０２２５】
本発明の化合物は、当業者に公知の方法によって、ならびに／または以下に示されるスキームおよびそれに続く合成例を参照することによって調製することができる。例示の合成経路は、下記のスキーム１〜５２、および実施例に述べる。
【０２２６】
以下に規定される方法において、Ｘはハロゲン（Ｂｒ、ＩまたはＣｌ）を表し、Ｐは、ＨＹ自体、または一般に公知の方法を適用することによりＨＹに変換可能な置換基であり、ＲＡは環Ａを表し、ＷＲは、Ｗ-ＲＡ自体、または一般に公知の方法を適用することによりＷＲＡに変換可能な置換基であり、ＷＬは、ＲＡ自体、またはＲＡに連結したＷリンカーの一部であり、Ｑは、Ｒ１自体、または一般に公知の方法を適用することによりＲ１に変換可能な置換基である。
【０２２７】
以下に述べる反応のための溶媒の例は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、フェノールなどのアルコール、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ＤＭＥなどのエーテル、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、水またはその混合溶媒などを含むがこれらに限定されない。
【０２２８】
当業者は、溶媒、試薬、触媒、反応温度および時間の変形を含む反応条件において、多数の変形が、記載された各反応に対して可能であることを認識するであろう。また、合成ステップの順序および代替合成経路の変形も可能である。
【０２２９】
多くの事例において、合成は、目標化合物を調製するために市販のチオフェン／チアゾール類似体から開始することができる。幾つかの事例において、特に官能化チオフェン／チアゾール類似体は、スキーム１〜４に記載される手順によって調製することができる。
【０２３０】
スキーム１：２−アミノチオフェンの合成の一般法
【化７７】
2013536193.tif 000084
【０２３１】
スキーム１は、式ｖの化合物を調製する手順を示す。ニトリルｉの２，５−ジヒドロキシ−１，４−ジチアンとの縮合は、報告された手順を使用して達成することができる（Ｃ．  Ｅ．  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００１，  ９，  １１２３−１１３２、方法Ａ）。次いで、アミノチオフェンｉｉは、好適な保護基、例えばＢｏｃで標準条件（Ｂｏｃ無水物、ＤＭＡＰ、ジオキサン（方法Ｂ））を使用して保護することができる。保護されたチオフェンｉｉｉのハロゲン化は、適切な試薬、例えばＤＣＭ中のＮＢＳを使用して達成され、式ｉｖ（方法Ｃ）のハライドを得ることができ、これは、以下に記載される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって式ｖの化合物に変換することができる。
【０２３２】
代替として、逆タイプのチオフェン類似体ｖｉも以下に記載される官能基転換を使用して調製することができる。
【０２３３】
スキーム２：４−ヒドロキシルチオフェンの合成のための一般法
【化７８】
2013536193.tif 000085
【０２３４】
適切に官能化した４−ヒドロキシルチオフェンを、Ｍ．  Ｄ．  Ｍｕｌｌｉｃａｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，  １９９１，  ３４，  ２１８６−２１９４．などの公表されている手順に従って調製することができる。例えば、スキーム２は、式ｘの４−ヒドロキシチオフェンを調製するための一般手順を記載する。ベータ−ケトエステルｖｉｉを、エタノール中のＨＣｌなどの適切な酸存在下でチオグリコール酸メチルｖｉｉｉなどのチオールで処理し（方法Ｄ）、ジチオケタールｉｘを得ることができ、これは、次いで、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中のナトリウムエトキシドのような好適な塩基で処理し、式ｘの４−ヒドロキシルチオフェンを得ることができる（方法Ｅ）。これらの４−ヒドロキシルチオフェンは、以下に記載される手順によって目標化合物ｖに変換することができる。
【０２３５】
スキーム３：置換チアゾールの合成のための一般法
【化７９】
2013536193.tif 000086
【０２３６】
スキーム３は、式ｘｉｉｉおよびｘｖｉの化合物の合成のための一般的な経路を示す。チオアミドｘｉまたはチオ尿素（Ｐ＝ＮＨＲの時）を、イソプロパノールなどの適切な溶媒中でアルファ−ハロゲン化カルボニル化合物ｘｉｉで高温で処理して、チアゾールｘｉｉｉを得ることができる。（方法Ｆ）。Ｐ＝ＮＨ２の場合、得られる２−アミノチアゾールｘｉｉｉは、次いで、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供し、２−ハロチアゾールｘｘｘｉ（Ｐ＝ｘ）を得ることができ、これを、下記のさらなる官能基転換に使用することができる。ｘｉｉｉから化合物ｘｉｖへの変換反応を、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。アルファ−ハロゲン化カルボニル化合物が適切に選択されるなら（すなわちｘｖ）、逆タイプのチアゾール類似体ｘｖｉおよびｘｖｉｉも、下記の周知の有機官能基転換反応を使用して調製することができる。
【０２３７】
スキーム４：４−ヒドロキシチアゾールの調製物のための一般法
【化８０】
2013536193.tif 000087
スキーム４に示されるように、チオアミドｘｉは、Ｒｚａｓａ，  Ｒ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １５，  ６５７４によって報告されたのと同様の方式でアルファ−ハロゲン化エステルと縮合し、４−ヒドロキシチアゾール誘導体ｘｖｉｉｉを得ることができる。反応は、エタノールなどの適切な溶媒中で、好適な塩基、すなわちピリジンの存在下で、高温で行うことができる（方法Ｇ）。
【０２３８】
スキーム５〜１９は、チオフェン／チアゾール中核骨格上の塩基性官能基転換のための手順を記載する。
【０２３９】
スキーム５〜８において、ＨＹ基の導入のための一般的な官能基転換手順が記載される。
【０２４０】
スキーム５：３−シアノチオフェンへのＨＹの導入
【化８１】
2013536193.tif 000088
【０２４１】
スキーム５は、既知の官能基転換反応による３−シアノチオフェン類似体へのＨＹの導入のための手順を記載する。スキーム５に示されるように、式ｘｉｘのスルホン（Ｍａｎｓａｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００５０７０９１６号の合成例）は、２，４−ジメトキシベンジルアミンなどのアミンＲ’ＮＨ２で適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中で高温で処理し（方法Ｈ）、ｘｘを得ることができる。Ｒ’’基の脱保護は、標準手順を使用して、ジメトキシベンジル基の場合、ＤＣＭ中のＴＦＡなどの酸を用いて実行し、アミンｘｘｉを得ることができる（方法Ｉ）。次いで、アミンｘｘｉは、ヨウ化メチレンおよびＡＣＮ中の亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供することができる（方法Ｊ）。結果として得られたハロゲン化チオフェンｘｘｉｉは、適切な条件下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌで高温でアリールスタンナンとカップリングさせ、式ｘｘｉｉｉの化合物を得ることができる（方法Ｋ）。代替として、ボロン酸またはボロンエステルを、そのようなカップリング反応、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ／水、高温またはマイクロ波照射に使用することができる（方法Ｌ）。ｘｘｉｉｉから化合物ｘｘｉｖへの変換反応を、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。
【０２４２】
スキーム６：２−非置換チオフェンへのＨＹの導入のための一般法
【化８２】
2013536193.tif 000089
【０２４３】
スキーム６は、チオフェン核の非置換の２位にＨＹを導入する一般的な経路を示す。２−非置換チオフェンｘｘｖは、低温でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉなどの適切な塩基で処理し、リチウム化したチオフェン中間体ｘｘｖｉを与えることができる（方法Ｍ）。中間の有機リチウム種は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でハロゲン分子、例えばヨウ素でクエンチし、式ｘｘｖｉｉのハロゲン化合物を得ることができる（方法Ｎ）。代替として、チオフェンｘｘｖを適切な条件、例えばＤＣＭ中ＮＢＳを使用して直接ハロゲン化し、式ｘｘｖｉｉのハロゲン化合物を得ることができる（方法Ｃ）。ハライドｘｘｖｉｉを適切な条件下、例えばジオキサンなどの適切な溶媒中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌで高温でアリールスタンナンとカップリングさせ、式ｘｘｖｉｉｉの化合物を得ることができ（方法Ｋ）、またはボロン酸もしくはボロン酸エステルを好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を用い、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＥ−水混合物中で高温で（方法Ｌ）、式ｘｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。代替として、リチウム中間体ｘｘｖｉは、適切な塩化トリブチル錫などのハロゲン化スズで（方法Ｏ）、またはアルコキシテトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどのボロン酸エステル（方法ＤＡ）、または三フッ化ホウ素に続くＫＨＦ２（方法ＤＢ）などの適切なフッ素源でのボロン酸エステルの処理によって、クエンチすることによって、スタンナンなどの有機金属反応剤に転換することができる。次いで、スタンナンｘｘｉｘは、ジオキサンなどの適切な溶媒中、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌなどの好適な条件を使用して高温でハロゲン化アリール、トリフラート、またはメシラートとカップリングさせ、式ｘｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる（方法Ｋ）。次いで、ボロン酸、エステルまたは三フッ化ホウ素は、ＤＭＥ−水混合物中で、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、好適な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４を用いて高温でハロゲン化アリール、トリフラート、またはメシラートとカップリングさせ（方法Ｌ）、式ｘｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる。ｘｘｖｉｉｉから化合物ｖへの変換反応は、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。
【０２４４】
スキーム７：チアゾール核の２位へのＨＹの導入のための一般法
【化８３】
2013536193.tif 000090
【０２４５】
スキーム７は、チアゾール核骨格の２位にＨＹを導入する一般的な経路を示す。スキーム３に記載されているように入手し得るハロゲン化チアゾールｘｘｘｉは、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｎａ２ＣＯ３、ＤＭＥ／水、高温またはマイクロ波照射などの標準Ｓｕｚｕｋｉ条件下（方法Ｌ）で、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌ、ジオキサン、高温でなどの標準Ｓｔｉｌｌｅ条件（方法Ｋ）で、ボロン酸、スタンナンなどの適切な相手とカップリングさせ、式ｘｉｉｉの化合物を得ることができる。ｘｉｉｉから化合物ｘｉｖへの変換反応は、例えば、以下に示される一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。
【０２４６】
スキーム８：３−シアノチオフェンの合成のための一般法
【化８４】
2013536193.tif 000091
【０２４７】
スキーム８は、３−シアノチオフェンｘｘｘｉｖの合成のための手順を記載する。置換アルコキシエテンアミンｘｘｘは、高温でクロロホルムのような適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下でマロノニトリルで処理し、置換アミノエチレンマロノニトリルｘｘｘｉｉ（方法Ｐ）を得、これを、ＤＭＦおよび高温などの適切な条件下で硫黄で処理し、ジアミノシアノチオフェンｘｘｘｉｉｉを得ることができる（方法Ｑ）。次いで、ジアミンｘｘｘｉｉｉは、高温でＡＣＮ中の臭化銅（ＩＩ）、亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供し（方法Ｊ）、式ｘｘｘｉｖの化合物を得ることができる。
【０２４８】
スキーム９〜２１は、Ｒ１およびＷ-ＲＡ基の導入のための方法を記載する。
【０２４９】
スキーム９：４−アルコキシチオフェン／チアゾール誘導体の調製物の合成のための一般法
【化８５】
2013536193.tif 000092
４−アルコキシチオフェン／チアゾールは、スキーム４で得られた４−ヒドロキシチアゾール誘導体の通常のアルキル化法によって得ることができる。スキーム９で示されるように、４−ヒドロキシチオフェン／チアゾールｘｖｉｉｉを、高温で適切な溶媒、例えばＤＭＦ中で、炭酸カリウムなどの適切な塩基を使用して、ハロゲン化アルキルで処理し、式ｘｘｘｖの化合物を得ることができる（方法Ｒ）。
【０２５０】
スキーム１０：チオフェン／チアゾールのハロゲン化のための一般法
【化８６】
2013536193.tif 000093
【０２５１】
スキーム１０は、チオフェン／チアゾール核の４−非置換の位置でハロゲン官能基を導入する一般的な経路を示す。チオフェン／チアゾールのハロゲン化は、文献（Ｔａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，  ６０，  ６１５５）に報告されるのと同様の方式で達成することができる。例えば、ｘｘｘｖｉは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、高温で、臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドなどの一般に公知のハロゲン化試薬で処理し、式ｘｘｘｖｉｉの化合物が得られる（方法Ｃ）。ハロゲン化チアゾールｘｘｘｖｉｉは、以下に示されるさらなる官能基転換に使用することができる。
【０２５２】
スキーム１１：４−アミノチアゾールの調製のための一般法
【化８７】
2013536193.tif 000094
【０２５３】
スキーム１１は、スキーム１０に記載される手順によって調製することができる４−ハロゲン化チアゾールｘｘｘｖｉｉｉからの４−アミノチアゾール誘導体ｘｘｘｉｘの合成のための一般法を示す。アミンによるハロゲン基の置換は、文献（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ  ２００６，  ４９，  ５７６９）に報告されたのと同様の方式で達成することができる。ＤＭＦなどの適切な溶媒中のアミンでのｘｘｘｖｉｉｉの高温での処理は、アミンｘｘｘｉｘをもたらすことができる（方法Ｓ）。必要なら、炭酸ナトリウムなどの塩基を添加することができる。
【０２５４】
スキーム１２：４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法
【化８８】
2013536193.tif 000095
【０２５５】
スキーム１２に示されるように、炭素官能基は、スキーム１０に記載された手順によって調製することができる４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールｘｘｘｖｉｉから周知のクロスカップリング技法で導入することができる。例えば、ｘｖは、パラジウム触媒の存在下で、有機ボロン酸試薬または有機亜鉛試薬との反応によって４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールｘｘｘｖｉｉから得ることができる。アルキル、アルケニルボロン酸またはボロン酸エステルとのＳｕｚｕｋｉカップリングを、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、または同様のパラジウム触媒、ＤＭＥ／水などの好適な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基を使用し、高温で実施することができる（方法Ｌ）が、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で共に、Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング反応に高温でＰｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２を使用することができる（方法Ｔ）。
【０２５６】
スキーム１３：４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法
【化８９】
2013536193.tif 000096
【０２５７】
スキーム１３は、炭素置換チオフェン／チアゾールの合成のための一般法を示す。４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールｘｘｘｖｉｉは、適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＴＥＡなどの塩基の存在下でＤＣＭのような適切な溶媒中、アルキンで処理し、アルキンｘｌｉを得ることができる（方法Ｕ）。次いで、化合物ｘｌｉは、例えばエタノールなどの適切な溶媒中でＰｄ／Ｃを用いる水素化を使用して、アルキル置換されたチオフェン／チアゾールｘｌｉｉに還元することができる（方法Ｖ）。
【０２５８】
スキーム１４：ハロゲン化チオフェンに炭素官能基を導入するための一般法
【化９０】
2013536193.tif 000097
【０２５９】
スキーム１４は、炭素置換チオフェンの合成のための一般法を示す。ハロゲン化チオフェンｘｘｘｖｉｉは、ｎ−ＢｕＬｉなどのアルキルリチウム、アリールリチウム（ａｒｒｙｌｌｉｔｈｉｕｍ）またはアルキルマグネシウム試薬で低温で処理し、中間体メタル化チオフェンを生成して、続いてアルデヒドまたはケトンで処理して、カルビノールｘｌｉｉｉを得ることできる（方法Ｗ）。
【０２６０】
スキーム１５：４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法
【化９１】
2013536193.tif 000098
【０２６１】
スキーム１５は、炭素置換チオフェン／チアゾールの合成のための一般法を示す。ハロゲン化チオフェン／チアゾールｘｘｘｖｉｉは、ビニル有機金属反応剤、例えばビニルトリブチルスタンナンと、Ｓｔｉｌｌｅ条件下で（方法Ｋ）、またはビニルトリフルオロボラートでＳｕｚｕｋｉ条件下で処理し（方法Ｌ）、ビニルチオフェン／チアゾールを得ることができ、これは、適切な方法、例えばＯｓＯ４、過ヨウ素酸ナトリウムを水−ジオキサン混合物中で使用してアルデヒドｘｌｉｖに酸化することができる（方法Ｘ）。次いで、アルデヒドｘｌｉｖは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、グリニャールまたはアルキル／アリールリチウム化合物などの有機金属反応剤で低温で処理し、式ｘｌｖのカルビノールを得ることができる（方法Ｙ）。
【０２６２】
スキーム１６：エーテルの合成のための一般法
【化９２】
2013536193.tif 000099
【０２６３】
スキーム１６は、アルコールｘｌｖｉおよびエーテルｘｌｖｉｉの合成のための一般法を示す。上記スキーム１５に記載されたように調製したアルデヒドは、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、ＮａＢＨ４などの適切な還元剤で処理し、式ｘｌｖｉのアルコールを得ることができる（方法Ｚ）。次いで、アルコールｘｌｖｉは、標準条件を使用して、例えばハロゲン化アルキルを用いてＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下でＴＨＦ中でアルキル化し、エーテルｘｌｖｉｉを得ることができる（方法ＡＡ）。
【０２６４】
スキーム１７：アミンの合成のための一般法
【化９３】
2013536193.tif 000100
【０２６５】
スキーム１７は、アミンｘｌｖｉｉｉの合成のための一般法を示す。スキーム１７に示されるように、アルコールは、例えば、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中でメタンスルホン酸クロリドおよびピリジンなどの塩基との反応によってスルホニルエステルを介して活性化することができる。次いで、スルホニルエステルを高温でアミンで処理し、目標アミンｘｌｖｉｉｉが得られる（方法ＡＢ）。
【０２６６】
スキーム１８：エーテルの合成のための一般法
【化９４】
2013536193.tif 000101
【０２６７】
スキーム１８は、ＷＬが芳香族基またはヘテロ芳香族基である場合のエーテルｉｌの合成のための一般法を示す。スキーム１８に示されるように、アルコールｘｌｖを任意選択の共溶媒、例えばジオキサンと共に常温で水性ＨＣｌのような酸の存在下でメタノールなどの過剰のアルコールで処理し、式ｉｌのエーテルが得られる。
【０２６８】
スキーム１９：硫黄官能基を導入するための一般法
【化９５】
2013536193.tif 000102
【０２６９】
スキーム１９において示されるように、硫黄官能基を、Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ  ｅｔ  ａｌ，米国特許出願公開第２００９０３６４６７号によって記載されているのと同様の方式によって４−ハロゲン化チアゾール／チオフェンｘｘｘｖｉｉに導入することができる。高温で好適な塩基、例えば水酸化ナトリウムと共に、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＣｕＩのような銅触媒の存在下でチオールでｘｘｘｖｉｉを処理することによって、式ｌのチオエーテルが得られる（方法ＡＤ）。チオエーテルｌは、続いて、適切な酸化剤、例えばｍＣＰＢＡをＤＣＭ中で使用してスルホンｌｉに酸化することができる（方法ＡＥ）。
【０２７０】
スキーム２０：４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールのＰｄ触媒アミノ化／アミド化のための一般法
【化９６】
2013536193.tif 000103
【０２７１】
スキーム２０において示されるように、アミンまたはアミド官能基を、周知のパラジウム触媒アミノ化／アミド化反応、いわゆるＢｕｃｈｗａｌｄカップリングによって、４−ハロゲン化チオフェン／チアゾールｘｘｘｖｉｉに導入することができる。例えば、ハライドｘｘｘｖｉｉは、高温で適切な溶媒／塩基の組み合わせ、例えばトルエン中のＮａＯｔＢｕと共に、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＢＩＮＡＰなどの好適なＰｄ触媒を使用して、またはマイクロ波照射を使用して、アミンで処理し、式ｌｉｉのアミンを得ることができる（方法ＡＦ）。アミドとのカップリングはまた、ジオキサン中のＣｓ２ＣＯ３のような適切な溶媒／塩基の組み合わせと共に、適切なＰｄ触媒、例えばＰｄ２ｄｂａ３／ＸａｎｔＰｈｏｓを高温で使用し、またはマイクロ波照射を使用して実行し、式ｌｉｉｉのアミドを得ることができる（方法ＡＧ）。
【０２７２】
スキーム２１：チオフェン／チアゾール誘導体の４−ヒドロキシル基の官能化のための一般法
【化９７】
2013536193.tif 000104
【０２７３】
スキーム２１に示されるように、４−ヒドロキシチアゾール、または、チオフェンｘｖｉｉｉをトリフラートｌｉｖを経由して様々な官能化チアゾール／チオフェン誘導体に転換することができる。例えば、化合物ｘｖｉｉｉは、ＤＣＭ中の塩基としてのピリジンと共に、例えば、トリフル酸無水物を使用して、トリフラートｌｉｖに転換することができる（方法Ｕ）。次いで、トリフラートｌｉｖは、スキーム１１〜１４の類似したハライドに対して記載されたのと同様の条件下で、アミン、ボロン酸エステル、スタンナン、またはチオールとカップリング反応に供し（類似した文献例にはＲｚａｓａ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００７，  １５，  ６５７４；  Ｌａｎｇｉｌｌｅ，  Ｎ．Ｆ．，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  ２００２，  ４，  ２４８５を含む。）、式ｌｖの化合物を得ることができる。
【０２７４】
スキーム２２：チオフェン／チアゾール上への３位のハロゲン化のための一般法
【化９８】
2013536193.tif 000105
【０２７５】
スキーム２２は、チオフェン／チアゾール核骨格の非置換の５位にハロゲン官能基を導入する一般的な経路を示す。５−非置換のチアゾール／チオフェンのハロゲン化は、文献（Ｈａｅｌｍｍｅｒｌｅ  ｅｔ  ａｌ，  Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００７，  ２９７５）に報告されるのと同様の方式で達成することができる。例えば、ｌｖｉは、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、一般に公知の臭素またはＮ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化試薬で処理し、式ｌｖｉｉの化合物が得られる（方法ＡＩ）。結果として得られたハロゲン化チオフェン／チアゾールｌｖｉｉを、スキーム１１〜１５に記載されているような、さらなる官能基転換反応のために使用することができる。
【０２７６】
スキーム２３：カルボキサミドの合成のための一般的な経路
【化９９】
2013536193.tif 000106
【０２７７】
スキーム２３は、式ｌｉｘのアミド化合物の調製のための一般的な経路を示す。スキーム２３において示されるように、酸ｌｖｉｉｉは、ＤＣＭ中のＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの標準カップリング条件を使用して、アミンで処理し、アミドｌｉｘを得ることができる（方法ＡＪ）。アンモニアがアミン源として使用する場合、第一級アミド誘導体ｌｘを得ることができ、これはスキーム２５、２６、２８および３７に記載されているようなアゾールの構築のための中間体として使用することができる。
【０２７８】
スキーム２４：Ｈｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応による５−ハロゲン化チオフェン／チアゾールの合成のための一般的な経路
【化１００】
2013536193.tif 000107
【０２７９】
スキーム２４に示されるように、５−ハロゲン化チオフェン／チアゾールｌｖｉｉは、チオフェン／チアゾールカルボン酸類似体ｌｖｉｉｉからＨｕｎｓｄｉｅｃｋｅｒ反応によって調製することができる。スキーム２４に示されるように、酸ｘｌｖｉｉｉを水酸化銀＊ｓｌｉｖｅｒで処理し、銀塩を形成し、これは続いて、ＣＣｌ４などの適切な溶媒中で高温で、ハロゲン、例えば臭素で処理し、ｌｖｉｉを形成することができる（方法ＡＫ）。
【０２８０】
スキーム２５：５−シアノチオフェン／チアゾールの合成のための一般的な経路
【化１０１】
2013536193.tif 000108
【０２８１】
スキーム２５に示されるように、スキーム２３に記載された手順によって調製することができるアミドｌｘを、塩化ホスホリルまたは同様の試薬で処理し、式ｌｘｉｖの５−シアノチオフェン／チアゾールを形成することができる（方法ＡＬ）。
【０２８２】
スキーム２６：チオアミドの合成のための一般的な経路
【化１０２】
2013536193.tif 000109
【０２８３】
スキーム２６に示されるように、スキーム２３に記載した手順によって調製することができるアミドｌｘを、適切な試薬、例えばＬａｗｅｓｓｏｎ試薬、またはＰ２Ｓ５でトルエンなどの適切な溶媒中高温で処理し、式ｌｘｖのチオアミドを得ることができる（方法ＡＭ）。
【０２８４】
スキーム２７：チオアミドの合成のための代替経路
【化１０３】
2013536193.tif 000110
【０２８５】
スキーム２７に示されるように、スキーム２５に記載された手順によって調製することができる５−シアノチアゾール／チオフェンｌｘｉｖを、適切な試薬、例えば硫化アンモニウムでメタノールなどの適切な溶媒中で処理し、式ｌｘｖのチオアミドを得ることができる（方法ＡＮ）。
【０２８６】
スキーム２８〜４６において、Ｒ１としての代表的なアゾールの構築のための一般的な手順が記載される。スキーム２８〜３０は、Ｒ１としての１，２，４−トリアゾリル基の形成を記載する。
【０２８７】
スキーム２８：１，２，４−トリアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１０４】
2013536193.tif 000111
【０２８８】
スキーム２８において示されるように、スキーム２３に記載された手順によって調製することができるアミドｌｘを、高温で、またはマイクロ波照射下にＤＭＦ−ＤＭＡで処理して中間のアミジンｌｘｖｉが得られ（方法ＢＡ）、これは、高温でまたはマイクロ波照射下に、酢酸中でヒドラジンまたは置換ヒドラジンを使用して、１，２，４−トリアゾールｌｘｖｉｉ’  およびｌｘｖｉｉ”に転換することができる（方法ＢＢ）。
【０２８９】
スキーム２９：５−ハロゲン化１，２，４−トリアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１０５】
2013536193.tif 000112
【０２９０】
スキーム２９に示されるように、スキーム２８に記載された手順によって調製することができる１，２，４−トリアゾールｌｘｖｉｉを、ＮＢＳのような適切なハロゲン化剤で、適切な溶媒、例えばテトラクロロメタン中で処理し、式ｌｘｖｉｉｉの化合物を得ることができる（方法Ｃ）。
【０２９１】
スキーム３０：５−アミノ−１，２，４−トリアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１０６】
2013536193.tif 000113
【０２９２】
スキーム３０において示されるように、酸ｌｖｉｉｉを、例えばＤＣＭなどの適切な溶媒中で中間の酸ハライド経由でシアナミドとアシルシアナミドｌｘｉｘにカップリングさせ（方法ＢＣ）、これは、次に好適な条件、例えば高温で酢酸を使用して、ヒドラジンで処理し、式ｌｘｘの化合物を得ることができる（方法ＢＤ）。
【０２９３】
スキーム３１〜３９は、Ｒ１としての２−イミダゾリル基の形成を記載する。
【０２９４】
スキーム３１：２−イミダゾリルの構築のための一般的な経路
【化１０７】
2013536193.tif 000114
【０２９５】
スキーム３１に示されるように、酸ｌｖｉｉｉを、ＤＣＭ中ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの標準カップリング条件を使用してＢｏｃ保護エチレンジアミンで処理する（方法ＡＪ）。保護基を好適な酸、例えばＤＣＭ中ＴＦＡを使用して除去し、アミドｌｘｘｉが得られる（方法Ｉ）。ｌｘｘｉの環化は、適切な条件、例えばＰＯＣｌ３を使用して達成され、ジヒドロイミダゾールｌｘｘｉｉを形成する（方法ＢＥ）。ジヒドロイミダゾールｌｘｘｉｉは、適切な酸化法、例えばＭａｇｔｒｉｅｖｅとの加熱を使用して、イミダゾールｌｘｘｉｉｉに酸化することができる（方法ＢＦ）。
【０２９６】
スキーム３２：２−イミダゾリルの構築のための代替経路
【化１０８】
2013536193.tif 000115
【０２９７】
上記のスキーム３２は式ｌｘｘｉｉｉのイミダゾールの調製の代替経路を示す。スキーム３２に示されるように、酸ｌｖｉｉｉをＤＣＭ中ＥＤＣＩおよびＨＯＢｔなどの標準カップリング条件を使用して、アミンで処理し、アミドｌｘｘｖが得られる（方法ＡＪ）。イミダゾールへの環化は、五塩化リンおよびジオキサン中ＨＣｌでの処理を伴う３ステップの１ポットプロセスによって達成され、カルビミドイル（ｃａｒｂｉｍｉｄｏｙｌ）クロリド中間体ｌｘｘｖｉを得ることができ、次いで、これは、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール、続いて高温でジオキサン中のＨＣｌで処理し、ｌｘｘｉｉｉを得ることができる（方法ＢＧ）。Ｒ３’＝アリル、ベンジルまたは置換ベンジルである場合、それはまた、保護基の役割も果たすことができる。
【０２９８】
スキーム３３：２−イミダゾリルの合成のための代替経路
【化１０９】
2013536193.tif 000116
【０２９９】
スキーム３３に示されるように、アルデヒドｌｘｘｖｉｉは、メタノールなどの溶媒中、酢酸などの適切な酸と酢酸アンモニウムなどの好適なアンモニア源と共に、ジケトン、ケトアルデヒドまたはグリオキサールなどのジカルボニル化合物と縮合し、イミダゾールｌｘｘｉｉｉを形成することができる（方法ＢＨ）。
【０３００】
スキーム３４：置換２−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１０】
2013536193.tif 000117
【０３０１】
スキーム３４に示されるように、式ｌｘｘｖｉｉのアルデヒドは、水酸化アンモニウム、酢酸ナトリウムなどの適切な条件下で好適な溶媒、例えばメタノールおよび水中で、アルファ，アルファ−ジハロケトンで処理し、式ｌｘｘｉｉｉのイミダゾールを得ることができる（方法ＢＩ）。
【０３０２】
スキーム３５：置換２−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１１】
2013536193.tif 000118
【０３０３】
スキーム３５に示されるように、スキーム２５に記載された手順によって調製することができる、ＴＨＦ／エーテル／ヘキサンなどの適切な溶媒混合物中のＬｉＨＭＤＳでのニトリルｌｘｉｖの処理によって、式ｌｘｘｖｉｉｉのアミジンが得られ（方法ＢＪ）、これは、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、高温でハロケトンで処理し一般式ｌｘｘｉｉｉのイミダゾールを得ることができる（方法ＢＫ）。
【０３０４】
スキーム３６：置換２−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１２】
2013536193.tif 000119
【０３０５】
スキーム３６に示されるように、スキーム２６または２７に記載された手順によって調製することができるチオアミドｌｘｖの、ヨウ化メチルでの処理によって、イミドチオアート中間体ｌｘｘｉｘが得られ（方法ＢＬ）、次いで、これを、高温で酢酸のような適切な溶媒中、任意で置換されたアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、中間のアミジンｌｘｘｘを得ることができる（方法ＢＭ）。次いで、アミジンｌｘｘｘは、高温でエタノールのような適切な共溶媒中、水性ＨＣｌなどの酸で処理し、式ｌｘｘｉｉｉのイミダゾールを得ることができる（方法ＢＮ）。
【０３０６】
スキーム３７：置換２−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１３】
2013536193.tif 000120
【０３０７】
スキーム３７に示されるように、スキーム２３に記載された手順によって調製することができるアミドｌｘをＤＣＭ中でＭｅｅｒｗｅｉｎ試薬などのアルキル化剤で処理すること（方法ＢＯ）によってイミノエステルｌｘｘｘｉが得られ、次いで、これを、好適な条件、例えばエタノールを高温で使用して、ジアミンで処理し（方法ＢＰ）、ジヒドロイミダゾールｌｘｘｉｉを形成することができ、次いで、これは、スキーム３１に記載した方法ＢＦと同一の方式で酸化することができ、または、Ｒ４が好適な脱離基である場合、脱離はＤＣＭ中ＤＢＵなどの塩基を使用して実行することができる（方法ＢＱ）。
【０３０８】
スキーム３８：置換４（５）−イミダゾリルの構築のための一般的な経路
【化１１４】
2013536193.tif 000121
【０３０９】
スキーム３８に示されるように、酸ｌｖｉｉｉは、適切な合成順序を使用して、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとのカップリング、および続いてＴＨＦのような適切な溶媒中、結果として得られたワインレブアミドをアルキルリチウムまたはグリニャール試薬で処理することによって、ケトンｌｘｘｘｉｉに転換することができる（方法ＢＲ）。次いで、ケトンｌｘｘｘｉｉを、臭素またはＮＢＳなどの適切な試薬で、ＤＣＭのような好適な溶媒中でハロゲン化し（方法Ｃ）、アルファ−ハロゲン化ケトンｌｘｘｘｉｉｉ（Ｘ＝ハロゲン）を形成することができる。代替として、適切な条件、例えばアセトニトリル中の加熱を使用するヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼンのような適切な酸化スルホニル化剤でのケトンｌｘｘｘｉｉの処理（方法ＡＳ）によって、式ｌｘｘｘｉｉｉ（Ｘ＝ＯＳＯ２Ｒ）のスルホニルエステルが得られる。炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下でＴＨＦ−水混合物などの適切な溶媒中で高温またはマイクロ波照射で、アミジン試薬でｌｘｘｘｉｉｉを処理することによって、最終のイミダゾールｌｘｘｘｉｖ’およびｌｘｘｘｉｖ”が得られる（方法ＢＴ）。代替として、化合物ｌｘｘｘｉｉｉをマイクロ波照射を使用してホルムアミドなどの大過剰のアミドで処理し、イミダゾールｌｘｘｘｉｖ’およびｌｘｘｘｉｖ”を得ることができる（方法ＢＵ）。
【０３１０】
スキーム３９：置換４（５）−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１５】
2013536193.tif 000122
【０３１１】
スキーム３９に示されるように、スキーム２５に記載された手順によって調製することができるニトリルｌｘｉｖを、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中、ｔＯＢｕＫなどの適切な塩基の存在下でイソシアナートで処理することによって式ｌｘｘｘｉｖ’”のイミダゾールが得られる（方法ＢＶ）。
【０３１２】
スキーム４０：４−イミダゾリルの構築のための別法
【化１１６】
2013536193.tif 000123
【０３１３】
スキーム４０に示されるように、適切な溶媒、例えばトルエン中、高温でＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドでアルデヒドｌｘｘｖｉｉを処理して共沸脱水し、中間のイミンを得るができ、これは、ＴＯＳＭＩＣ、炭酸カリウムのような適切な塩基、ＤＭＥなどの適切な溶媒中、高温で処理し、中間のイミダゾールスルホンアミドが得られ、これは、酸、例えば水性ＨＢｒで高温でイミダゾールｌｘｘｘｉｖに加水分解することができる（方法ＤＣ）。
【０３１４】
スキーム４１および４２は、ピラゾリル基を導入するための手順を記載する。
【０３１５】
スキーム４１：３（５）−ピラゾリルの構築のための一般的な経路
【化１１７】
2013536193.tif 000124
【０３１６】
スキーム４１に示されるように、スキーム３８に記載した手順によって調製することができるケトンｌｘｘｘｉｉは、ＤＭＦ−ＤＭＡで処理し、中間のエナミンが得られ（方法ＢＡ）、続いて適切な溶媒、例えば酢酸中の置換ヒドラジンまたはヒドラジン水和物との反応によってピラゾールｌｘｘｘｖが得られる（方法ＢＢ）。
【０３１７】
スキーム４２：ヘテロ芳香族基の導入のための一般的な経路
【化１１８】
2013536193.tif 000125
【０３１８】
スキーム４２に示されるように、スキーム２４に記載した手順によって調製することができるハライドｌｖｉｉは、ジオキサン−水混合物のような適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基を高温で使用し適切な触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下でヘテロアリールボロン酸またはボロン酸エステルで処理し、式ｌｘｘｘｖｉの化合物が得られる（方法Ｌ）。
【０３１９】
スキーム４３：１，２，３−トリアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１１９】
2013536193.tif 000126
【０３２０】
スキーム４３に示されるように、スキーム２４に記載した手順によって調製することができるハライドｌｖｉｉおよび好適なアルキン誘導体がカップリングされる、公知のＳｔｉｌｌｅまたはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング反応によって調製することができるアルキンｌｘｘｘｖｉｉｉを、無機または有機のアジド、ジオキサンなどの適切な溶媒で高温で処理し、式ｌｘｘｘｉｘおよびｌｘｘｘｉｘ’  のトリアゾールを得ることができる（方法ＢＷ）。
【０３２１】
スキーム４４：テトラゾリルの構築のための一般的な経路
【化１２０】
2013536193.tif 000127
【０３２２】
スキーム４４に示されるように、スキーム２３に記載された手順によって調製することができるアミドｌｘは、適切なルイス酸、例えば四塩化ケイ素を、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で使用してアジド源、例えばアジ化ナトリウムで処理し、テトラゾールｘｃを得ることができる（方法ＢＸ）。
【０３２３】
スキーム４５：２−チアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１２１】
2013536193.tif 000128
【０３２４】
スキーム４５に示されるように、スキーム２６または２７に記載された手順によって調製することができるチオアミドｌｘｖを、置換ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールで処理し、式ｘｃｉのチアゾールが得られる（方法ＢＹ）。
【０３２５】
スキーム４６：４−オキサゾリルの構築のための一般的な経路
【化１２２】
2013536193.tif 000129
【０３２６】
スキーム４６に示されるように、スキーム３８に記載された手順によって調製することができるアルファ−ハロゲン化ケトンｌｘｘｘｉｉｉを、高温またはマイクロ波照射下でホルムアミドで処理し、最終４−オキサゾールｘｃｉｉを得ることができる（方法ＢＺ）。
【０３２７】
スキーム４７：１，３，４−チアジアゾリルの構築のための一般的な経路
【化１２３】
2013536193.tif 000130
【０３２８】
スキーム４７に示されるように、酸ｌｖｉｉｉを、高温でＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦなどの標準カップリング条件を使用して、アシルヒドラジンとカップリングさせ、中間体ｘｃｉｉｉが得られ（方法ＡＪ）、これを、適切な条件、例えば還流下のトルエン中を使用してＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理し、チアジアゾールｘｃｉｖが得られる（方法ＣＡ）。
【０３２９】
スキーム４８〜５１は、ＨＹ上の官能基転換のための一般的な手順を記載する。
【０３３０】
スキーム４８：２−フルオロピリジルへのアミノ基の導入のための一般法
【化１２４】
2013536193.tif 000131
【０３３１】
スキーム４８は、式ｘｃｖｉの化合物を得るために、２−置換アミノピリジルへの２−フルオロピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム４８において示されるように、化合物ｘｃｖを、高温でまたはマイクロ波照射下にアミンで処理し、２−アミノピリジンｘｃｖｉを得ることができる（方法ＣＢ）。
【０３３２】
スキーム４９：Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応による２−アシルアミノピリジンの導入のための一般法
【化１２５】
2013536193.tif 000132
【０３３３】
スキーム４９は、化合物式ｘｃｖｉｉｉを得るための、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応による２−アシルアミノピリジルへの２−ハロピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム４９において示されるように、化合物ｘｃｖｉｉを、Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸａｎｔＰｈｏｓなどの適切な触媒、炭酸セシウムのような塩基の存在下で好適な溶媒、例えばジオキサン中、高温でまたはマイクロ波照射下で、アミドまたはカルボキサミドで処理しアシルアミノピリジンｘｃｖｉｉｉを得ることができる（方法ＡＧ）。
【０３３４】
スキーム５０：２−アミノピリミジニルチオフェン／チアゾールの合成のための一般法
【化１２６】
2013536193.tif 000133
【０３３５】
スキーム５０において示されるように、化合物ｉｃを、適切な条件下、例えばジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌで高温でスタンナンとカップリングさせ、化合物ｃを得ることができる（方法Ｋ）。スルホンｃｉへのチオエーテルｃの酸化は、適切な酸化剤、例えばＤＣＭ中ｍＣＰＢＡを使用して達成することができる（方法ＣＣ）。スルホンｃｉのメタンスルホニル基は、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中のアミンでの処理によって置き換え、２−アミノピリミジンｃｉｉを得ることができる（方法Ｈ）。
【０３３６】
スキーム５１：４−ピリジル基上の２−ハロ置換基の導入のための一般法
【化１２７】
2013536193.tif 000134
【０３３７】
スキーム５１は、２−ハロ−４−ピリジル化合物式ｘｃｖｉｉへの４−ピリジルの転換のための一般的な経路を示す。スキーム５１に示されるように、化合物ｃｉｉｉを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中で酸化剤、例えばｍＣＰＢＡで処理し、中間のＮ−オキシドｃｉｖを得ることができ（方法ＣＤ）、これは、ホスホリルハライド、例えば塩化ホスホリルを高温で使用して２位にハロゲン化し、式ｘｃｖｉｉの化合物を得ることができる（方法ＣＥ）。
【０３３８】
スキーム５２〜５８は、ＨＹの構成要素の合成のための手順を記載する。
【０３３９】
スキーム５２：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン構成要素の合成のための一般法
【化１２８】
2013536193.tif 000135
【０３４０】
スキーム５２は、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンｃｖｉの合成のための一般法を示す。スキーム５２に示されるように、２−アミノピリジンｃｖを、適切な溶媒、例えばエタノール中高温でアルファ−ハロゲン化ベータ−ケトエステルと縮合し中間のエステルを得、これを、ＴＨＦ中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸ｃｖｉが得ることができる（方法ＣＦ）。
【０３４１】
スキーム５３：イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン構成要素の合成のための一般法
【化１２９】
2013536193.tif 000136
【０３４２】
スキーム５３は、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンｃｖｉｉｉの合成のための一般法を示す。スキーム５３に示されるように、２−アミノピリダジンｃｖｉｉを、高温で適切な溶媒、例えばエタノール中、α−ハロゲン化ベータ−ケトエステルと縮合させ、中間のエステルを得、これを、ＴＨＦ中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸ｃｖｉｉｉが得ることができる（方法ＣＧ）。
【０３４３】
スキーム５４：イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール構成要素の合成のための一般法
【化１３０】
2013536193.tif 000137
【０３４４】
スキーム５４は、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールｃｘの合成のための一般法を示す。スキーム５４に示されるように、２−アミノチアゾールｃｉｘを、適切な溶媒、例えばエタノール中高温でα−ハロゲン化β−ケトエステルと縮合させ、中間のエステルを得ることができ、これを、ＴＨＦ中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をして、酸ｃｘを得ることができる（方法ＣＨ）。
【０３４５】
スキーム５５：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン構成要素の合成のための一般法
【化１３１】
2013536193.tif 000138
【０３４６】
スキーム５５は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンｃｘｉｉｉの合成のための一般法を示す。スキーム５５に示されるように、ピリジンｃｘｉは、好適な条件、例えば溶媒としてトルエンまたは酢酸エチルを使用して、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切な薬剤でＮ−アミノ化することができる（方法ＣＩ）。次いで、結果として得られたＮ−アミノピリジニウム塩ｃｘｉｉは、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、炭酸カリウムなどの適切な塩基を用いてアルキニルカルボン酸エステルと縮合させ中間のエステルを得ることができ、これは、ＴＨＦ中の水性水酸化ナトリウムなどの標準条件を使用して加水分解し、続いて酸の後処理をし、酸ｃｘｉｉｉを得ることができる（方法ＣＪ）。
【０３４７】
スキーム５６：ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール構成要素の合成のための一般法
【化１３２】
2013536193.tif 000139
【０３４８】
スキーム５６は、ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾールｃｘｖｉｉの合成のための一般法を示す。スキーム５６に示されるように、２−メチルチアゾールｃｘｉｖを、Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミンなどの適切な薬剤で好適な条件、例えば溶媒としてトルエンまたは酢酸エチルを使用してＮ−アミノ化することができる（方法ＣＩ）。次いで、結果として得られたＮ−アミノチアゾリウム塩ｃｘｖを高温で無水酢酸および酢酸カリウムと縮合させ、メチルケトン中間体ｃｘｖｉを得ることができ（方法ＣＪ）、これは、カルボン酸へのメチルケトンの周知の官能基転換によって、カルボン酸ｃｘｖｉｉ部分に変換することができる。
【０３４９】
スキーム５７：ピラゾロ［５，１−ｂ］［１，３］チアゾール誘導体の合成のための別法
【化１３３】
2013536193.tif 000140
【０３５０】
スキーム５７は、ピラゾロピリジンｃｘｉｘの合成のための別法を示す。スキーム５７に示されるように、ハライドｉｃを、ジオキサンのような好適な溶媒中、適切な触媒、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＬｉＣｌを含むＣｕＩなどの存在下で高温でアルキニルスタンナンで処理し、式ｃｘｖｉｉｉのアルキンが得られる（方法ＣＫ）。次いで、アルキンｃｘｖｉｉｉを、炭酸カリウムのような塩基を用いて適切な溶媒、例えばＤＭＦ中、Ｎ−アミノピリジニウム塩とカップリングさせ、式ｃｘｉｘの化合物が得られる（方法ＣＪ）。
【０３５１】
スキーム５８：イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン構成要素の合成のための別法
【化１３４】
2013536193.tif 000141
【０３５２】
スキーム５８は、イミダゾロピリジンｃｘｘｉｉｉの合成のための別法を示す。スキーム５８に示されるように、２−メチルチアゾールｃｘｘを、ｎ−ＢｕＬｉなどの適切な試薬で脱プロトン化し、続いて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ワインレブアミドで処理し、ケトンｃｘｘｉを得ることができる（方法ＣＬ）。ケトンのハロゲン化は、標準条件、例えばＤＣＭ中ＮＢＳを使用して達成することができ（方法Ｃ）、次いで、結果として得られたハロケトンｃｘｘｉｉを、高温で適切な溶媒、例えばエタノール中でアミノピリジンで処理し、式ｃｘｘｉｉｉの化合物が得られる
（方法ＣＦ）。
【０３５３】
スキーム５９：二環式ラクタム構成要素の合成のための一般法
【化１３５】
2013536193.tif 000142
【０３５４】
スキーム５９は、二環式ラクタム構成要素ｃｘｘｉｘおよびｃｘｘｘの合成のための一般法を示す。スキーム５９に示されるように、置換２−クロロ−４−フルオロピリジンは、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下でジオキサンのような好適な溶媒中、例えば、ＢｏｃＮＨ２、Ｐｄ２ｄｂａ３およびＸ−Ｐｈｏｓなどの適切なリガンドを用いてアミド化し、Ｂｏｃ保護２−アミノピリジンｃｘｘｖを得ることができる（方法ＡＧ）。化合物ｃｘｘｖは、例えばＴＨＦ中低温でｎ−ＢｕＬｉ／ＴＭＥＤＡを使用して、脱プロトンし（方法Ｍ）、次いで、ＴＨＦ中のヨウ素などのハロゲン分子でクエンチし（方法Ｎ）、ハロゲン化合物ｃｘｘｖｉを得ることができる。化合物ｃｘｘｖｉを、ジ−ミュー−クロロビス［５−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシイミノ−カッパＮ）エチル］フェニル−カッパＣ］パラジウム（ＩＩ）二量体などの適切なＰｄ触媒を使用して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような好適な塩基を用いて適切な溶媒、例えばＤＭＦ−水混合物中でジエトキシプロペンとカップリングさせ（方法ＣＭ）、式ｃｘｘｖｉｉのラクタムを得ることができる。ヒドロキシル類似体ｃｘｘｖｉｉｉへのフルオロｃｘｘｖｉｉの転換は、高温で、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、標準手順、例えばベンジルアルコールでの処理、続いてエタノールなどの適切な溶媒中Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて水素化を使用するなどの脱ベンジル化を使用して実行することができる（方法ＣＮ）。トリフラートｃｘｘｉｘは、ＤＣＭ中塩基としてのピリジンなどの好適な条件を使用して、適切な試薬、例えばトリフル酸無水物でｃｘｘｖｉｉｉを処理することによって形成することができる（方法ＡＨ）。トリフラートｃｘｘｉｘは、標準Ｓｔｉｌｌｅ条件を使用してスキーム６で得られたスタンナンｘｘｉｘとカップリングさせることができる（方法Ｋ）。代替として、トリフラートｃｘｘｉｘは、適切な方法、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ヘキサメチルジスタンナン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と共に加熱するなどを使用して、スタンナンｃｘｘｘに転換することができる（方法ＣＯ）。次いで、スタンナンｃｘｘｘはチオフェン／チアゾールハライドｉｃとカップリングさせることができ、標準Ｓｔｉｌｌｅ条件を使用して、スキーム３、５、６に記載した手順によって調製することができる（方法Ｋ）。
【０３５５】
スキーム６０：二環式ラクタム構成要素の合成のための別法
【化１３６】
2013536193.tif 000143
【０３５６】
スキーム６０は、二環式ラクタム構成要素ｃｘｘｘｖの合成のための別法を示す。スキーム６０に示されるように、化合物ｃｘｘｘｉは、低温でＴＨＦ中のｎ−ＢｕＬｉなどの適切な試薬で脱プロトンさせ（方法Ｍ）、次いで、ＤＭＦで処理して、カルバルデヒドｃｘｘｘｉｉを得ることができる（方法ＣＰ）。次いで、ｃｘｘｘｉｉ中のアルデヒド基は、低温でＴＨＦなどの適切な溶媒中の酢酸ｔ−ブチルおよびＬＤＡから生成されるエノラートで処理し（方法ＣＲ）、中間体β−ヒドロキシエステルｃｘｘｘｉｉｉを形成することができ、これを、高温で水中、ＨＣｌなどの酸を使用して、ラクタムｃｘｘｘｉｖへ環化することができる（方法ＣＳ）。ハライドｃｘｘｘｉｖは、標準Ｓｔｉｌｌｅ条件を使用して、スキーム６で得られたスタンナンｘｘｉｘとカップリングさせることができる（方法Ｋ）。代替として、スタンナンｃｘｘｘｖへのハロゲン化アリールｃｘｘｘｉｖの転換は、ＴＨＦのような適切な溶媒中、ヘキサメチルジスタンナン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を使用して実行することができる（方法ＣＯ）。次いで、スタンナンｃｘｘｘｖは、標準Ｓｔｉｌｌｅ条件を使用して、スキーム３、５、６に記載された手順によって調製することができるチオフェン／チアゾールハライドｉｃとカップリングさせることができる（方法Ｋ）。
【０３５７】
スキーム６１：２−アミノチアゾールの調製物のための一般法
【化１３７】
2013536193.tif 000144
【０３５８】
スキーム６１は、式ｃｘｘｘｖｉｉの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム６１において示されるように、２−ハロチアゾールを、無希釈またはＮＭＰなどの適切な溶媒中のいずれかで好適な塩基、例えばＫ２ＣＯ３と共に、高温でアミンで処理して（方法Ｈ）、２−アミノチアゾールｃｘｘｘｖｉが得られ、これを、一般に公知の方法を使用して、化合物ｃｘｘｘｖｉｉにさらに転換することができる。
【０３５９】
スキーム６２：ハロチアゾールのビニルスタンナンとのカップリングをするための一般法
【化１３８】
2013536193.tif 000145
【０３６０】
スキーム６２は、式ｃｘｘｘｉｘおよびｃｘｌｉの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム６２に示されるように、化合物ｘｘｘｉを、適切な条件下、例えばジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌで高温下でビニルスタンナン＊ｖｉｎｙｌｓｔａｎａｎｅｓとカップリングさせ、アルケンｃｘｘｘｖｉｉｉを得ることができ（方法Ｋ）、これは、一般に公知の方法によって化合物ｃｘｘｘｉｘへさらに転換することができる。代替として、例えば、エタノールなどの適切な溶媒中、触媒としてＰｄ／Ｃを使用するｃｘｘｘｖｉｉｉの水素化（方法Ｖ）によって、化合物ｃｘｌを得ることができ、これは、一般に公知の方法によってｃｘｌｉへさらに転換することができる。
【０３６１】
スキーム７１：アミンの合成のための一般法
【化１３９】
2013536193.tif 000146
【０３６２】
スキーム７１は、アミンｘｌｖｉｉｉの合成のための一般法を示す。スキーム７１に示されるように、アルコールｘｌｖを、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＰＣｌ５などの適切な試薬での処理を使用してハライドｘｌｖ’に転換することができる。次いで、ハライドｘｌｖ’を高温でアミンで処理し、目標アミンｘｌｖｉｉｉが得られる（方法ＡＢ）。
【０３６３】
スキーム６３：置換チアゾールの合成のための一般法
【化１４０】
2013536193.tif 000147
【０３６４】
スキーム６３は、式ｃｌの化合物の合成のための一般的な経路を示す。チオアミドｃｘｌｉｉは、イソプロパノールなどの適切な溶媒中高温で、アルファ−ハロゲン化カルボニル化合物ｃｘｌｉｉｉで処理し、チアゾールｃｉｌを得ることができる（方法Ｆ）。ｃｉｌから化合物ｃｌへの変換反応は、一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。
【０３６５】
スキーム６４：チアゾール核の２位へのモルホリンの導入のための一般法
【化１４１】
2013536193.tif 000148
【０３６６】
スキーム６４は、チアゾール核骨格の２位にモルホリンを導入するための一般的な経路を示す。メチル２，４−ジブロモ−５−チアゾールカルボキシラートなどのジハロチアゾールエステルを、ＴＨＦまたは他の好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて高温でモルホリンで処理し（方法ＤＡ）、式ｃｌｉｉの化合物を得ることができる。次いで、化合物ｃｌｉｉは、一般に公知の官能基変換反応を使用して、化合物ｃｌｉｉｉに転換することができる。
【０３６７】
スキーム６５：３−シアノチオフェンの合成のための一般法
【化１４２】
2013536193.tif 000149
【０３６８】
スキーム６５は、３−シアノチオフェンｃｌｉｘの合成のための手順を記載する。置換アルコキシエテンアミンｃｌｉｖを、クロロホルムのような適切な溶媒中、ＴＥＡなどの適切な塩基の存在下で高温でマロノニトリルで処理し、置換アミノエチレンマロノニトリルｃｌｖを得ることができ（方法Ｐ）、これを、ＤＭＦおよび高温下などの適切な条件で硫黄で処理し、ジアミノシアノチオフェンｘｃｌｖｉが得られる（方法Ｑ）。次いで、ジアミンｃｌｖｉは、高温で、ＡＣＮ中臭化銅（ＩＩ）、亜硝酸アミルなどの好適な試薬を使用して、Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ反応に供し（方法Ｊ）、式ｃｌｖｉｉの化合物を得ることができる。次いで、ジハロシアノチオフェンは、ＴＨＦまたは他の好適な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基を用いて、高温でモルホリンで処理し（方法ＤＡ）、式ｃｌｖｉｉｉの化合物を得ることができる。次いで、化合物ｃｌｖｉｉｉは、一般に公知の官能基変換反応物を使用して、化合物ｃｌｖｉｘに転換することができる。
【０３６９】
スキーム６６：シアノチオフェンの合成のための別法
【化１４３】
2013536193.tif 000150
【０３７０】
スキーム６６は、３−シアノチオフェン類似体へのモルホリンの導入のための手順を記載する。スキーム６６において示されるように、式ｃｌｘのスルホン（合成例はＭａｎｓａｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ、国際公開第２００５０７０９１６号にある）を、高温で適切な溶媒、例えば、ＴＨＦ中、モルホリンで処理し（方法Ｈ）、ｃｌｘｉを得ることができる。ｃｌｘｉから化合物ｃｌｉｘへの変換反応は、例えば、一般に公知の官能基変換反応の組み合わせによって実施することができる。
【０３７１】
スキーム６７：ハロチオフェン／チアゾールのビニルスタンナン／ボロン酸エステルとのカップリングのための一般法
【化１４４】
2013536193.tif 000151
【０３７２】
スキーム６７は、式ｃｌｘｉｖの化合物の調製のための一般法を示す。スキーム６７において示されるように、化合物ｃｌｘｉｉを、適切な条件下、例えばジオキサン中のＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｕＩ、ＬｉＣｌで高温下で、ビニルスタンナン（ｖｉｎｙｌｓｔａｎａｎｅｓ）とカップリングさせ、アルケンｃｌｘｉｉｉを得ることができる（方法Ｋ）。代替として、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＣｓＣＯ３、ジオキサン、高温でなどのＳｕｚｕｋｉ条件（方法Ｌ）を使用することができる。次いで、化合物ｃｌｘｉｉｉは、一般に公知の方法によって、化合物ｃｌｘｉｖにさらに転換することができる。
【０３７３】
スキーム６８：ハロゲン化チオフェン／チアゾールに炭素官能基を導入するための一般法
【化１４５】
2013536193.tif 000152
【０３７４】
スキーム６８において示されるように、炭素官能基は、周知のＮｅｇｉｓｈｉクロスカップリング技法で導入することができる。ハロゲン化チオフェン／チアゾールｃｌｘｖを、高温でＴＨＦなどの標準Ｎｅｇｉｓｈｉカップリング条件下で、Ｐｄ（ｔＢｕ３Ｐ）２などのＰｄ触媒を使用して、アルキル亜鉛ハライドで処理し（方法Ｔ）、化合物ｃｌｘｖｉを得ることができ、これは一般に公知の方法を使用して、化合物ｃｌｘｖｉｉへさらに転換することができる。
【０３７５】
スキーム６９：チオフェン／チアゾールに炭素官能基を導入するための別法
【化１４６】
2013536193.tif 000153
【０３７６】
スキーム６９に示されるように、チオフェン／チアゾールｃｌｘｖｉｉｉのメチル置換基は、ＤＣＭのような好適な溶媒中、ＡＩＢＮなどのラジカル源と共に適切な試薬、例えばＮＢＳを使用してハロゲン化し（方法ＤＢ）、ハライドｃｌｘｉｘを得ることができる。次いで、ハライドｃｌｘｉｘは、周知のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング技法、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｓ２ＣＯ３、ジオキサン−水、高温を使用してボロン酸またはボロン酸エステルとカップリングさせ（方法Ｌ）、化合物ｃｌｘｖｉを得ることができ、これは、一般に公知の方法を使用して、化合物ｃｌｘｖｉｉへさらに転換することができる。
【０３７７】
スキーム７０：アミノ酸の合成のための一般法
【化１４７】
2013536193.tif 000154
【０３７８】
スキーム７０において示されるように、アルデヒドまたはケトンｃｌｘｘを、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４などの適切なルイス酸の存在下で無水ＴＨＦまたは他の適切な溶媒中、２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドで処理し、スルフィンアミドｃｌｘｉｘｉを得ることができ（方法ＤＣ）、これは、続いて対応するチオフェンハライドからハロゲン金属交換によって、例えばチオフェンブロミドから低温で過剰のフェニルリチウムを使用して得られたチオフェン金属化合物ｃｌｘｘｉｉで処理することができる（方法ＤＤ）。次いで、形成されたスルフィニルアミンｃｌｘｘｉｉｉは、任意選択の共溶媒、例えばＤＣＭと共にジオキサン中のＨＣｌなどの酸で処理し（方法ＤＥ）、アミノ酸ｃｌｘｘｉｖを得ることができる。
【０３７９】
スキーム７２：シアノチオフェンの合成のための別法
【化１４８】
2013536193.tif 000155
【０３８０】
スキーム７２において示されるように、ハロゲン化アシルを、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で好適な溶媒、例えばＭｅＣＮ中高温で、チオモルホリンおよびハロ酢酸アルキルとカップリングさせ、シアノチオフェンｃｌｘｘｉｉｉを得ることができる（方法ＤＥ）。ｃｌｘｘｉｉｉから化合物ｃｌｉｘへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。
【０３８１】
スキーム７３：ベンジルアルキル化のための一般法
【化１４９】
2013536193.tif 000156
【０３８２】
スキーム７３に示されるように、化合物ｃｌｘｘｉｖ（この場合、ＷＬは芳香族基またはヘテロ芳香族基である）は、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中のＫＯｔＢｕなどの適切な塩基を使用して脱プロトン化し、続いて、ハロゲン化アルキルＲ７’−Ｘ  を使用してアルキル化し（方法ＤＦ）、ベンジルアルキル化生成物ｃｌｘｘｖを得ることができる。一般に公知の方法を使用して、化合物ｃｌｘｘｖは、化合物ｃｌｘｘｖｉにさらに転換することができる。
【０３８３】
スキーム７４：置換セレナゾールの合成のための一般法
【化１５０】
2013536193.tif 000157
【０３８４】
スキーム７４は、式ｃｌｘｘｖｉｉの化合物の合成のための一般的な経路を示す。セレノアミドは、イソプロパノールなどの適切な溶媒中高温で、アルファ−ハロゲン化カルボニル化合物ｃｘｌｉｉｉで処理し、セレナゾールｃｌｘｘｖｉｉを得ることができる（方法Ｆ）。ｃｌｘｘｖｉｉから化合物ｃｌｘｘｖｉｉｉへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。
【０３８５】
スキーム７５：セレノフェンの合成のための一般法
【化１５１】
2013536193.tif 000158
【０３８６】
スキーム７５において示されるように、ハロゲン化アシルを、ジイソプロピルアミンなどの適切な塩基の存在下で、好適な溶媒、例えばＭｅＣＮ中高温で、セレノモルホリン構成単位およびハロ酢酸アルキルとカップリングさせ、セレノフェンｃｌｘｘｉｘを得ることができる（方法ＤＥ）。ｃｌｘｘｉｘから化合物ｃｌｘｘｘへの変換反応は、一般に公知の官能基操作の組み合わせによって実施することができる。
【実施例】
【０３８７】
実施例
【０３８８】
下記の表１は、一般式ＩＡおよびＩＢの化合物によって表される特定の化合物を表す。
【０３８９】
【表１−０１】
2013536193.tif 000159
【表１−０２】
2013536193.tif 000160
【表１−０３】
2013536193.tif 000161
【表１−０４】
2013536193.tif 000162
【表１−０５】
2013536193.tif 000163
【表１−０６】
2013536193.tif 000164
【表１−０７】
2013536193.tif 000165
【表１−０８】
2013536193.tif 000166
【表１−０９】
2013536193.tif 000167
【表１−１０】
2013536193.tif 000168
【表１−１１】
2013536193.tif 000169
【表１−１２】
2013536193.tif 000170
【表１−１３】
2013536193.tif 000171
【表１−１４】
2013536193.tif 000172
【表１−１５】
2013536193.tif 000173
【表１−１６】
2013536193.tif 000174
【表１−１７】
2013536193.tif 000175
【表１−１８】
2013536193.tif 000176
【表１−１９】
2013536193.tif 000177
【表１−２０】
2013536193.tif 000178
【表１−２１】
2013536193.tif 000179
【表１−２２】
2013536193.tif 000180
【表１−２３】
2013536193.tif 000181
【表１−２４】
2013536193.tif 000182
【表１−２５】
2013536193.tif 000183
【表１−２６】
2013536193.tif 000184
【表１−２７】
2013536193.tif 000185
【表１−２８】
2013536193.tif 000186
【表１−２９】
2013536193.tif 000187
【表１−３０】
2013536193.tif 000188
【表１−３１】
2013536193.tif 000189
【表１−３２】
2013536193.tif 000190
【表１−３３】
2013536193.tif 000191
【表１−３４】
2013536193.tif 000192
【表１−３５】
2013536193.tif 000193
【表１−３６】
2013536193.tif 000194
【表１−３７】
2013536193.tif 000195
【表１−３８】
2013536193.tif 000196
【表１−３９】
2013536193.tif 000197
【表１−４０】
2013536193.tif 000198
【表１−４１】
2013536193.tif 000199
【表１−４２】
2013536193.tif 000200
【表１−４３】
2013536193.tif 000201
【表１−４４】
2013536193.tif 000202
【表１−４５】
2013536193.tif 000203
【表１−４６】
2013536193.tif 000204
【表１−４７】
2013536193.tif 000205
【表１−４８】
2013536193.tif 000206
【０３９０】
定義
ＡｃＯＨ  酢酸
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ｂｒ  幅の広い
ＢＣＡ  ビシンコニン酸
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ  ブチルリチウム
ｍ−ＣＰＢＡ    ｍ−クロロ過安息香酸
ｄ  二重線
ｄｄ  二重の二重線
ＤＣＥ  ジクロロエタン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＤＱ    ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＥＭ  ダルベッコ変性イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ−ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホルイルアジド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ｄｐｐｆ  ジフェニルホスフィノフェロセン
ＥＤＣＩ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＦＡ  ギ酸
ＦＢＳ  ウシ胎児血清
Ｊ  カプリング定数
ｈ  時間
Ｈｚ  ヘルツ
ＨＡＴＵ    Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム（ヘキサフルオロホスファート）
ＨＢＴＵ  ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルユーロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）水和物
ＨＲＭＳ  高分解能質量スペクトル
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量スペクトル
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ  多重線
ｍ／ｚ  質量対電荷
Ｍｅ  メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  質量スペクトル
ＭＴＴ  メチルチアゾールテトラゾリウム
ＭＷＩ  マイクロ波照射
ＮＢＳ    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＫＡ    ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ
ｒｔ  室温
ｓ  一重線
ｔ  三重線
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＡ  トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＢ    ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＭＥＤＡ  テトラメチルエチレンジアミン
ｑ  四重線
ＷＳＴ（４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼン二スルホン酸ナトリウム塩
【０３９１】
以下の分析法を使用した。
【０３９２】
ＬＣＭＳスペクトル（ｓｅｃｔｒａ）をＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００でＰｈｅｎｏｍｉｎｅｘＬｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８  ５０ｘ４．６ｍｍカラムで以下の勾配を使用して行った。
−ギ酸法（ＦＡ）：水中の０．１％ギ酸を０から１００パーセント含有するアセトニトリル（２．５ｍｌ／分、３分の運転）。
−酢酸アンモニウム法（ＡＡ）：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウムを０から１００パーセント含有するアセトニトリル（２．５ｍｌ／分、３分の運転）。
【０３９３】
キラル異性体は、キラルＨＰＬＣを使用してＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ２５０ｘ２５ｍｍ  ５ミクロンのカラムで移動（ｍｏｂｉｌ）相としてヘキサン／エタノール／ジエチルアミンまたはヘキサン／イソプロピルアルコール／エタノール／ジエチルアミンを使用して分離した。分離した異性体の絶対配置は不明であり、構造は任意に割当てた。
【０３９４】
内標準としてテトラメチルシランを用い、５ｍｍのＱＮＰプローブを装備した３００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  スペクトロメーター、および５ｍｍのＱＮＰプローブを装備した４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ  スペクトロメーターを測定のために使用して、ＮＭＲスペクトルをプロトンＮＭＲによって示す。δ値はｐｐｍで表す。
【０３９５】
実施例１：
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−３−シアノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物７１）および２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物１２）の合成
【化１５２】
2013536193.tif 000207
【０３９６】
ステップ１：エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート
【０３９７】
［ビス（メチルスルファニル）メチレン］マロノニトリル（４０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、エチルチオグリコラート（２９ｇ、２３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２４ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中混合物を２時間還流しながら撹拌した。反応混合物を終夜冷却し、沈殿物は濾過し、次いで冷ＭｅＯＨ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（５２．４ｇ、９９％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２７５．
【０３９８】
ステップ２：エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート
【０３９９】
エチル３−アミノ−４−シアノ−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（１０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下にアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジヨードメタン（１１．６ｍＬ、０．１４４ｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で加熱した。亜硝酸イソアミル（１２．１ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に冷却し、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾別し、１０：１ヘキサン−アセトニトリル混合物（１０ｍＬ）、３：１ヘキサン−エーテル（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を乾燥しエチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（６．９０ｇ、４５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ： ４．３８（ｑ，  ２Ｈ），  ２．７０（ｓ，  ３Ｈ），  １．４０（ｔ，  ３Ｈ）
【０４００】
ステップ３：エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート
【０４０１】
エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−カルボキシラート（７．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（９．１４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。亜硫酸ナトリウム（５．１４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、続いて炭酸カリウム（８．４５  、６１．２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液は１時間室温で撹拌し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、その溶媒を蒸発させ、エチル３−ヨード−４−シアノ−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（６．８０ｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３８６．１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：４．４５（ｑ，  ２Ｈ），  ３．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．４３（ｔ，  ３Ｈ）。
【０４０２】
ステップ４：エチル４−シアノ−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート
【０４０３】
エチル４−シアノ−３−ヨード−５−（メチルスルホニル）チオフェン−２−カルボキシラート（５．６０ｇ、０．０１４５ｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（３．５１ｍＬ、０．０２３４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中で合わせ、３日間６０℃で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、ジクロロメタンおよびヘキサンで希釈し、結果として生じた沈殿物を濾過し、黄色固体として表題化合物（５．５６、８１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４７３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．０５（ｓ，  １Ｈ）７．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．５７Ｈｚ），  ６．６０−６．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２−４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．２１（ｍ，  ３Ｈ）。
【０４０４】
ステップ５：エチル４−シアノ−３，５−ジヨードチオフェン−２−カルボキシラート
【０４０５】
室温のエチル４−シアノ−５−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート（４．５０ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２２．５ｍＬ、２９２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を１０分間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸によって除去した。粗物質を酢酸エチルで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理した。混合物を、酢酸エチルで５回抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、エチル５−アミノ−４−シアノ−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート（２．８５ｇ、８８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３２３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．１８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０−２．４８（ｍ，  ３Ｈ）．アルゴン下の５−アミノ−４−シアノ−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート（２．８５ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４６．２ｍＬ）中懸濁液にジヨードメタン（２．４９ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間３８℃に加熱し、次いで、亜硝酸アミル（２．５９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を５分にわたり滴下添加した。反応物を徐々に室温に冷却し、次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（３．２０ｇ、７９％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４３４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．３３−４．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．４７（ｍ，  ３Ｈ）。
【０４０６】
ステップ６：エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−シアノ−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート
【０４０７】
エチル４−シアノ−３，５−ジヨードチオフェン−２−カルボキシラート（０．４７３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．３９２ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０．２ｍＬ）中溶液に、塩化リチウム（０．１３９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６２４ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９４７ｇ、０．０８１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気しアルゴンで再充填し、次いでその溶液を２時間１１０℃で加熱した。その混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンとメタノールの混合物を固体がほぼすべて溶解するまで添加した。その懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．３１２ｇ、６５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４４２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ８．５４−８．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３１（ｓ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ），  １．３６−１．２９（ｍ，  ３Ｈ）．
【０４０８】
ステップ７：エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート
【０４０９】
エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−シアノ−３−ヨードチオフェン−２−カルボキシラート（０．２０９ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍＬ）中溶液に４−クロロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中０．５０Ｍ溶液、１．８９ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１８２ｇ、０．０３５５ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。この溶液を３時間６０℃で撹拌した。室温にこの反応物を冷却し、次に、溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．１５９ｇ、７６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４４０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），  ８．６０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝５．２７Ｈｚ  ，１Ｈ），  ７．５１−７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９（ｑ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．３９（ｔ，  Ｊ＝７．０３Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４１０】
ステップ８：５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸
【０４１１】
エチル５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液（テトラヒドロフラン（１．２８ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）中）に、水酸化リチウム（水中１．０Ｍ溶液、０．２３６ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（０．３００ｍＬ）を使用して、ｐＨ６に酸性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．０５８ｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４１２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．４６−８．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．３９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３２（ｍ，  ４Ｈ）４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１２】
ステップ９：５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボキサミド
【０４１３】
５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸（０．０７１０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９９１ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０５２８ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間室温で撹拌し、次いで、３３％水酸化アンモニウム（３３：６７アンモニア：水、０．２９８ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を１６時間室温で撹拌し、次いで、混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．０３１ｇ、４２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４１１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５０−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ３Ｈ）
【０４１４】
ステップ１０：Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−３−シアノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物７１）
【０４１５】
５−［２−（アセチルアミノ）ピリジン−４−イル］−３−（４−クロロベンジル）−４−シアノチオフェン−２−カルボキサミド（０．０３０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のトルエン（０．７５ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．０９７０ｍＬ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０分間１００℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を酢酸（０．７５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン（０．０１１４ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間１００℃で撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣を水で処理した。沈殿物を収集し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（０．０１６ｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４１６】
ステップ１１：２−（２−アミノピリジン−４−イル）−４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物１２）
【０４１７】
Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−３−シアノ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．０２０ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（水中１．０Ｍ溶液、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．００７ｇ、３０％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３９３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８３−６．７９（ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．３４−６．２９（ｍ，  １Ｈ），  ４．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０４１８】
下表の化合物を、実施例１の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表２】
2013536193.tif 000208
【０４１９】
実施例２：４−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）ピコリノニトリル（化合物８１）の合成
【化１５３】
2013536193.tif 000209
【０４２０】
ステップ１：３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド
【０４２１】
３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（６３．６１ｇ、３０７．２ｍｍｏｌ）を、還流凝縮器を装備した１Ｌの丸底フラスコに秤量し、フラスコはアルゴンでパージした。このフラスコに、室温でトルエン（６３６．１ｍＬ、５９７２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（４４．８２ｍＬ、６１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させた。結果として得られた残渣をテトラヒドロフラン（９５４．１ｍＬ、１１７６０ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、水中の１０Ｍアンモニア（１７０ｍＬ、２５００ｍｍｏｌ）を溶液へ徐々に添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーは反応の完了を示した。反応混合物を回転蒸発させてＴＨＦを除去し、水中の固体残渣をガラスフリット漏斗に通して濾過し、次いで、水で洗浄し、真空下に乾燥して、白色固体（３３．２６ｇ、５２．５％）として３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミドが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２０６．０、２０８．０
【０４２２】
ステップ２：３−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４２３】
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１００ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）中の３−ブロモチオフェン−２−カルボキサミド（３３．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を９０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させて取り除き、残渣を酢酸（１８３ｍＬ、３２２０ｍｍｏｌ）に溶解した。ヒドラジン（２０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び９０℃で加熱した。４０分後、ＬＣＭＳは反応の完了を示した。反応混合物を蒸発させ、ほとんどの酢酸を除去した。水を添加し、沈殿物を収集し、大気中で終夜乾燥して、３−（３−ブロモチオフェン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールが白色粉末（３１．７ｇ、８５．６％）として得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２３０．０、２３２．０
【０４２４】
ステップ３：（４−クロロフェニル）［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノン
【０４２５】
３−（３−ブロモ−２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１５．０５ｇ、６５．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）中溶液にヘキサン中２．５ＭＢｕＬｉ（１０４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）を−７０℃（内部温度）で滴下添加し、この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４１．２４ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中（８０ｍＬ、１０００ｍｍｏｌ）溶液を懸濁液中へ滴下添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で６０分間撹拌した。水（１００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（１７．４９ｇ、３２７．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で混合物に添加し、その混合物を１５分間撹拌し室温に暖めた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次に、乾燥剤を除去するために濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（１６．８ｇ、８８．５％）として（４−クロロフェニル）［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノンが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８９．９、２９１．８
【０４２６】
ステップ４：（４−クロロフェニル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）メタノン
【０４２７】
５００ｍＬ丸底フラスコ内で（４−クロロフェニル）［２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノン（１６．８９ｇ、５８．２９ｍｍｏｌ）を  テトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ、６１６４ｍｍｏｌ）に溶解した。この溶液に、ジヒドロピラン（３１．９ｍＬ、３．５０Ｅ２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１６．６ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。この反応を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）の飽和水溶液の添加によってクエンチした。水相を分離し、次に、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤は濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製し、油状物として（４−クロロフェニル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）メタノンが得られ、これは高真空下で終夜乾燥した（１９．４、８９．１％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３７４．２、３７６．１。
【０４２８】
ステップ５：（５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【０４２９】
（４−クロロフェニル）｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝メタノン（２０．２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ、４５００ｍｍｏｌ）中混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．４２ｇ、８１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）中溶液をアルゴン下で滴下添加した。その混合物を、周囲の光への曝露から反応物を遮断するように注意しながら、室温で撹拌した。３時間の反応後、ＬＣＭＳは出発物質および生成物の両方を示した。追加のＮ−ブロモスクシンイミド（６．７３２ｇ、３７．８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び室温で撹拌した。終夜撹拌した後、混合物を水および重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、真空中で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（１８．０  ７３．５、％）として（５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５１．９、４５３．９
【０４３０】
ステップ６：（５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノール
【０４３１】
｛５−ブロモ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝（４−クロロフェニル）メタノン（１１．８１ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）中溶液に、アルゴン下でテトラヒドロフラン（２６ｍＬ、３２０ｍｍｏｌ）中の水素化ホウ素リチウム（５２．１７ｍｍｏｌ、５２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間室温で撹拌し、次に、ドライアイス−アセトン浴で冷却した。酢酸（７．１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、続いてＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末（１１．２、９４．２％）として（５−ブロモ−２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノールが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４５４．０、４５６．０
【０４３２】
ステップ７：（４−クロロフェニル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−イル）メタノール
【０４３３】
｛５−ブロモ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝（４−クロロフェニル）メタノール（５．１９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４６．９ｍＬ、１８１１ｍｍｏｌ）中混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１Ｍ、３４．２ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で−４０℃で添加した。添加後、反応温度を１５分間室温に上げた。次いで、この混合物を−７８℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．１４９ｍＬ、３９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を室温にした。１時間後、混合物を７５℃で終夜加熱した。この混合物を室温に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し真空中で蒸発させた。混合物をクロマトグラフィーによって精製し、高粘度の油状物（５．３２ｇ、６５．０％）として（４−クロロフェニル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−イル）メタノールが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５０２．２、５０４．１。
【０４３４】
ステップ８：カリウム（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）トリフルオロボラート
【０４３５】
アルゴン下の（４−クロロフェニル）（２−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−３−イル）メタノールのメタノール（３．５ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）中懸濁液に、フッ化水素カリウム（３．１３ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。水（８．０６ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加後、氷水浴を除去し、混合物を週末中室温で撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥した。粗の混合物を熱アセトン（ａｃｔｏｎｅ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、蒸発乾固させ、白色粉末（６．３４ｇ、１００％）としてカリウム（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）トリフルオロボラートが得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ−４４２．２、４４４．２、１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ８．７１（ｄ，  Ｊ＝２．８１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５（ｔｄ，  Ｊ＝４．７７，  ２．４２，  ２．４２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．６９−６．５９（ｍ，  １Ｈ），  ６．８０（ｄ，  Ｊ＝４．１６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１（ｄｄ，  Ｊ＝４．７４，  １．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７（ｔｄ，  Ｊ＝９．４９，  ２．１５，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−１．８８（ｍ，  ３Ｈ），    １．７６−１．４７（ｍ，  ３Ｈ）
【０４３６】
ステップ９：４−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）ピコリノニトリル（化合物８１）
【０４３７】
カリウム（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）トリフルオロボラート（０．１３３ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ピリジン−２−カルボニトリル（６０．６ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（２４．８ｍｇ、０．０５３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のエタノール（６．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中混合物を、アルゴンで脱気し、次に、８５℃で１３時間加熱した。この混合物をシリカゲルに吸収させ、クロマトグラフィーによって精製し、中間体が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７８．１、４８０．０。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中４．００ＭのＨＣｌ中のこの中間体を、１時間６０℃で加熱した。この混合物を蒸発乾固させ、次に、ＨＰＬＣによって精製し、４−（４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル）ピコリノニトリル（１２．４ｍｇ、１１．４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３９４．３，  ３９６．１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  １４．６９−１３．４８（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６９（ｄ，  Ｊ＝６．７９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｄ，  Ｊ＝８．３９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５（ｄ，  Ｊ＝８．４０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｓ，  １Ｈ）
【０４３８】
下表の化合物を、実施例２の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表３】
2013536193.tif 000210
【０４３９】
実施例３：（４−クロロフェニル）［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（化合物２１）の合成
【化１５４】
2013536193.tif 000211
【０４４０】
ステップ１：（４−クロロフェニル）｛５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝メタノール
｛５−ブロモ−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝（４−クロロフェニル）メタノール（７３４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−ピリジニルボロン酸（４５５ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３．３ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．５８ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０．１ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）および水（１．４５ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）中混合物に、アルゴン下で１４０℃で２０分間マイクロ波オーブン中で照射した。反応混合物をシリカゲルに乾燥装填して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、０〜８０％の勾配で溶出）によって精製して、白色固体（０．７１ｇ、９２．８％）として（４−クロロフェニル）｛５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝メタノールが得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４７１．１、４７３．１
【０４４１】
ステップ２：（４−クロロフェニル）［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（化合物２１）
【０４４２】
（４−クロロフェニル）｛５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝メタノール（０．２６１ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（３．６６ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）中４．００ＭのＨＣｌの混合物を２時間７０℃で加熱した。その混合物を冷却した。少量の水を添加し、続いて、重炭酸ナトリウム（０．７４５ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１０分間撹拌し、次に、真空中で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣによって精製し、白色固体として４−クロロフェニル）［５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノールが得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３８７．２，  ３８９．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（ｄ，  Ｊ＝５．４１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６（ｓ，  １Ｈ）．
【０４４３】
下表の化合物を、実施例３の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表４】
2013536193.tif 000212
【０４４４】
実施例４：４−［４−［（４−クロロフェニル）（メトキシ）メチル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（化合物６）の合成
【化１５５】
2013536193.tif 000213
【０４４５】
（４−クロロフェニル）［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液に濃ＨＣｌ（２．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、重炭酸ナトリウムによって塩基性化し、シリカゲルに装填して、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、７８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３８３．３，  ３８５．２；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄ，  Ｊ＝４．８０  Ｈｚ，  ２Ｈ），    ７．７９（ｓ，  １Ｈ），    ７．６８（ｄ，  Ｊ＝４．７９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６（ｄ，  Ｊ＝８．２５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８（ｄ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５０（ｓ，  １Ｈ），  ３．３１（ｄ，  Ｊ＝９．０６  Ｈｚ，  ３Ｈ）
【０４４６】
下表の化合物を、実施例４の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表５】
2013536193.tif 000214
【０４４７】
実施例５：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタンアミン（化合物９）の合成
【０４４８】
【化１５６】
2013536193.tif 000215
【０４４９】
（４−クロロフェニル）［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（１４１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）（実施例３に記載されたのと類似した方法で合成した）の塩化メチレン（２．８ｍＬ）中混合物に、ピリジン（６．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１４８ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、混合物を室温に暖め、３０分間撹拌し、次に、２０分間６０℃で加熱した。この混合物を氷浴で冷却し、ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．５５３ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。添加後、氷浴を除去し、混合物を３０分間室温で撹拌し、次に、５５℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＨＰＬＣによって精製し、白色の粉末（１１５ｍｇ、７６％）として１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタンアミンが得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９６．３，  ３９８．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  １４．４８−１４．２７（ｍ，  １Ｈ），  ８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｄｄ，  Ｊ＝４．５５，  １．６２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３９−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５３（ｓ，  １Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ６Ｈ）。
【０４５０】
下表の化合物を、実施例５の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表６−１】
2013536193.tif 000216
【表６−２】
2013536193.tif 000217
【表６−３】
2013536193.tif 000218
【０４５１】
実施例６：２−（｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール（化合物４９）の合成
【化１５７】
2013536193.tif 000219
【０４５２】
（４−クロロフェニル）｛５−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−チエニル｝メタノール（８０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１０４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）中混合物をアルゴン下で１時間２００℃で加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ブタノールで抽出した。ブタノール層を収集し蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜２０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、中間体が得られた。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の中間体を１時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜７０％（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ４ＯＨ、１３／８５／２）で溶出）によって精製し、２−（｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アミノ）エタノール（１７．６ｍｇ、２４．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ４２８．２，  ４３０．０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１４．６６−１４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｄ，  Ｊ＝５．３０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．６８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．７２（ｓ，  １Ｈ），  ３．５７−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｄ，  Ｊ＝５．８８  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
【０４５３】
下表の化合物を、実施例６の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表７】
2013536193.tif 000220
【０４５４】
実施例７：（４−メトキシフェニル）［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（化合物８５）の合成
【化１５８】
2013536193.tif 000221
【０４５５】
ステップ１：３−（３−ブロモ−５−ヨード−２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール３−（３−ブロモ−２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１２ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．１２ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸（４．８０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１１．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中混合物に、水（８．０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）および硫酸（２．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２日間撹拌した。結果として得られた白色の沈殿物を濾過によって収集した。固体ケーキを水で洗浄し、４０℃で高真空下に乾燥し、白色固体（白色固体として１．７４ｇ、１００％の収率）として生成物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３５７．７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４３（ｓ，  １Ｈ）
【０４５６】
ステップ２：３−（３−ブロモ−５−ヨード−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０４５７】
３−（３−ブロモ−５−ヨード−２−チエニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５００．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１７．２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）中溶液に、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（０．２７０ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を室温で２時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、帯黄色の油状物（６５３ｍｇ、（８７％の主要異性体、１３％の少量異性体））として表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４８６，  ４８８．（主要異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．８１（ｓ，  ，１Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），    ５．５４０−５．５４５（ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６６（ｍ，    ２Ｈ），  ０．８４０−０．８８０（ｍ，  ２Ｈ），−０．０５（ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４８６，  ４８８．（少量異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．２１５（ｓ，  ，１Ｈ），  ７．６１５（ｓ，  １Ｈ），    ５．４８（ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．５０（ｍ，    ２Ｈ），  ０．７５−０．８０（ｍ，  ２Ｈ），−０．０８（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４５８】
ステップ３：４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン
【０４５９】
３−（３−ブロモ−５−ヨード−２−チエニル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６５３．０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−ボロン酸（２４８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．８０ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８．４０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）および水（１．２ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下で１１０℃で終夜加熱した。水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、白色固体（４３８ｍｇ、７４．６％）として表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４３８，  ４４０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−８．６４（ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．７５（ｄｄ，  Ｊ＝  １．５，  ２Ｈ），    ５．５８−５．５９（ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．６９（ｍ，    ２Ｈ），  ０．８４０−０．８９０（ｍ，  ２Ｈ），−０．０４（ｓ，  ９Ｈ）。
【０４６０】
ステップ４：４−［４−ブロモ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン
【０４６１】
４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（１１１．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）を添加し、反応物を２０分間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の２〜２０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、黄色の固体（２２２ｍｇ、５４％）として表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３０７，  ３０９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ））  δ：  １４．５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），  ８．７０−８．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．９４（ｄｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  ２Ｈ）
【０４６２】
ステップ５：（４−メトキシフェニル）［５−ピリジン−４−イル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］メタノール（化合物８５）
【０４６３】
−７８℃に冷却した４−［４−ブロモ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（２２２．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．９ｍＬ、７２．３ｍｍｏｌ）中混合物に、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５０Ｍ、１．２ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で滴下添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（０．５３ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中溶液を滴下添加し、結果として得られた溶液を−７８℃で３０分撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）の添加によってクエンチし、結果として得られた混合物を室温に暖め、３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、黄色の固体（２３．５％）として６２．０ｍｇが得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３６５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ８．５５−８．５７（ｄｄ，    Ｊ＝  １．５  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），    ７．８１（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），    ７．６３−７．６５（ｄｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４４（ｄ，  ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，      ２Ｈ），  ６．８２−６．８４（ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６９（ｓ，  ｂｒ，  ３Ｈ）。
【０４６４】
下表の化合物を、実施例７の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表８−１】
2013536193.tif 000222
【表８−２】
2013536193.tif 000223
【表８−３】
2013536193.tif 000224
【０４６５】
実施例８：４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（化合物５）の合成
【化１５９】
2013536193.tif 000225
【０４６６】
ステップ１：４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン
【０４６７】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．３８ｍｇ、０．００８５７ｍｍｏｌ）および４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を取付け、セプタムで密封した乾燥した丸底フラスコ内で合わせた。フラスコは、排気と窒素での再充填を３回行い、次いで、４−クロロベンジル亜鉛クロリドのテトラヒドロフラン（０．５０Ｍ，  ０．７２０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）中溶液を注射器経由で滴下添加した。窒素管をつなぎ、反応物を室温で３０分間、次に６０℃で約２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウム飽和溶液で希釈し、次いでこの混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２度抽出した。有機物を合わせ、重炭酸塩溶液、次いで、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、次いで真空内で蒸発させて、残渣を、カラムクロマトグラフィーによってシリカ、１００％のヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃへの溶出で精製し、淡黄色の油状物として表題化合物が得られた。収率６３ｍｇ（７６％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋、４８３、４８５．
【０４６８】
ステップ２：４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（化合物５）
【０４６９】
４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（４．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を、撹拌棒を装備した丸底フラスコ内で合わせた。この混合物を撹拌し、トリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。結果として得られた黄色の溶液を窒素の雰囲気下で室温で終夜撹拌した。過剰の溶媒を回転蒸留器で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。混合物を撹拌し、次いで、分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに２度抽出した。有機物を合わせ、重炭酸塩溶液、次いでブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合物を濾過し、次いで真空内で蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、１００％のＤＣＭから１００％のＥｔＯＡｃへの溶出で精製し、オフホワイト色の粉末として表題化合物が得られた。収率４１ｍｇ（９７％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３５３，  ３５５．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１４．３１（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．６７（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ８．５５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ７．６９（１Ｈ，  ｓ），  ７．６３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ），  ７．３６−７．３０（４Ｈ，  ｍ），  ４．４７（２Ｈ，  ｓ）．
【０４７０】
下表の化合物を、実施例８の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表９】
2013536193.tif 000226
【０４７１】
実施例９：６−クロロ−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５８）の合成
【化１６０】
2013536193.tif 000227
【０４７２】
ステップ１：２，５−ジブロモ−３−テノイル酸
【０４７３】
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−テノイル酸（１６．０４ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）および酢酸（２００ｍＬ、４０００ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物に臭素（３２．２４ｍＬ、６２５．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで氷水で希釈した。亜硫酸水素ナトリウム（５２．１０ｇ、５００．７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、次に、水で洗浄し、オフホワイト色の粉末（３３．４、９３．３％）として５−ジブロモ−３−テノイル酸が得られた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８４．９、２８６．９．
【０４７４】
ステップ２：２，５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド
【０４７５】
２，５−ジブロモ−３−テノイル酸（１０．０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（７．０８ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．８９ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２９１ｍＬ、４５５０ｍｍｏｌ）中混合物に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２．１ｇ、６２．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ、水、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥し蒸発させ、５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド（１４．７  ９９．２、％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２３．９、４２５．９．
【０４７６】
ステップ３：６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン
【０４７７】
７０℃の２，５−ジブロモ−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）エチル］チオフェン−３−カルボキサミド（５．１５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のキシレン（２５．９８ｍＬ、７０．３２ｍｍｏｌ）中混合物に、五酸化リン（１３．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、次いで塩化ホスホリル（１２．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で６０時間加熱し、次いで混合物を室温に冷却した。この溶液を傾瀉法によって除去し、トルエンで２度洗浄した。水（２０ｍＬ）および２０％のＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を超音波処理した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空内で蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、泡状固体（２．８ｇ、５７％）として６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリンが得られた。
【０４７８】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４７９】
６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（２．６０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（３７．４３ｍＬ、６４１．１ｍｍｏｌ）中混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．４８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。
この混合物を０℃で２０分間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色の粉末（２．４５ｇ、７５．３％）としてｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが得られた。
【０４８０】
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４８１】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−（２，５−ジブロモ−３−チエニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１７７．０ｍｇ、０．３４８６ｍｍｏｌ）、（ピリジン−４−ボロン酸（５１．４３ｍｇ、０．４１８４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）および水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中混合物を脱気し１００℃で１時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を乾燥し蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィーによって精製し、白色固体（７２ｍｇ、４１％）としてｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラートが得られた。ＬＣＭＳ  ＡＡ  ＥＳ＋  ５０５．１、５０７．１
【０４８２】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
【０４８３】
ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−ブロモ−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（７２．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン）−ピラゾール（２７．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．７ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物（１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）および水（１．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中）を４．５時間９５℃で加熱した。ＬＣＭＳは、未反応の出発物質と共に所望の生成物を示した。追加の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１．７ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロン）−ピラゾール（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（３．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１００℃でさらに４時間加熱した。混合物をシリカゲルに乾燥装填して、クロマトグラフィーによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４１ｍｇ、５８％）が得られた。ＬＣＭＳ  ＡＡ  ＥＳ＋  ４９３．２、４９５．１．
【０４８４】
ステップ７：６−クロロ−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（化合物５８）
【０４８５】
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（４１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＨＦ（２．０ｍＭ）中の水素化アルミニウムリチウム（０．２４９ｍｍｏｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。添加後、反応温度を３０分間室温に上げ、次に、８５℃で５時間加熱した。この混合物を水でクエンチし、メタノールで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し蒸発させた。残渣をシリカゲルに装填して、クロマトグラフィーによって精製し、６−クロロ−２−メチル−１−［２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリジン−４−イル−３−チエニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５．１ｍｇ、１５％）が得られた。ＬＣＭＳ  ＡＡ  ＥＳ＋  ４０７．２，  ４０９．１；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：  ８．４８（ｄ，  Ｊ＝５．０６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．３１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．００（ｄ，  Ｊ＝７．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７−６．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１６−４．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４（ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．１０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−２．５６（ｍ，  １Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ）．
【０４８６】
実施例１０：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物７６）の合成
【化１６１】
2013536193.tif 000228
【０４８７】
ステップ１：エチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【０４８８】
マロン酸エチルカリウム（１７．１２ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）および塩化マグネシウム（１２．１１ｇ、１２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、４−クロロフェニルアセチルクロリド（１０．１２ｇ、５３．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液を添加し、この混合物を６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。この混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、不溶性物質を濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの０％〜８０％混合物（直線状濃度勾配、４５分）で溶出して精製し、黄色の油状物としてエチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（５．０ｇ、３９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ−２３９．    １Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ：  ７．３７（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ７．２０（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１３．８  Ｈｚ），  ４．０７（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．８９（２Ｈ，  ｓ），  ３．６６（２Ｈ，  ｓ），  １．１７（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０４８９】
ステップ２：エチル２−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【０４９０】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（４．０４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）を装入した。この溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３．１３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物にＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ水に溶解したＮａＨＳＯ３  ５ｇ）の新たに調製した１０％の水溶液を添加し、結果として得られた二相性混合物を室温で１５分間激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色の油状物は本質的に純粋であり、さらなる精製をせず次のステップに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ−３１９．
【０４９１】
ステップ３：エチル２−アミノ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−カルボキシラート
【０４９２】
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−ブロモ−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（９９０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）を装入した。この混合物に、チオ尿素（５９０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を撹拌しながら１６時間還流した。室温にこの混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁し、次に、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余のオフホワイトの帯黄色の結晶性固体は、ＬＣＭＳによると本質的に純粋であり、さらなる精製をせず次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ２９６．  １Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ：  ７．８０（２Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ７．３２（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．１４−４．２０（４Ｈ，  ｍ），  １．２２（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０４９３】
ステップ４：エチル２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−カルボキシラート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−アミノ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（７８６ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（７５ｍＬ）を装入した。この混合物に、臭化銅（ＩＩ）（９６３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を室温で１５分間撹拌した。この混合物に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌は７０℃でさらに１．５時間継続した。室温に反応混合物を冷却し、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの１０％〜５０％混合物で溶出して精製し、黄色のシロップとしてエチルに２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（８２０ｍｇ；  ８６％）が得られ、これは室温で静置させると自発的に固化し、オフホワイト色の結晶性固体が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６２．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ：７．２９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ７．２４（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ４．４４（２Ｈ，  ｓ），  ４．３５（２Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ），  １．３６（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ）。
【０４９４】
ステップ５：エチル２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−カルボン酸
【０４９５】
１００ｍＬ丸底フラスコに、エチル２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシラート（９５５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液に、新たに調製した水酸化リチウムの水溶液［（水酸化リチウム・  Ｈ２Ｏ（１７７ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ、８３０ｍｍｏｌ）］を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。室温にその混合物を冷却し、次に、１．０ＮのＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の添加によって酸性化した。この混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこの混合物を約５ｍＬの体積に減少するまで、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ）、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色の結晶性固体は、さらなる精製をせず次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３３２．
【０４９６】
ステップ６および７：２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４９７】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸）（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を装入した。この懸濁液に、塩化チオニル（７００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間還流し、その間に懸濁液は溶液に変った。この反応物を室温に冷却し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）と共蒸発させた。残余のオレンジ色の油状物を塩化メチレン（３０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１．２ｍｇ、０．１７４）を添加した。この混合物に、水中の水酸化アンモニウム（８．５Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機相を分離し、水相はＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相および抽出物を合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残余の黄色のシロップを、さらなる精製をせず次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３３３．
【０４９８】
ステップ８：（Ｚ）−２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）チアゾール−５−カルボキサミド
【０４９９】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（０．６６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を超音波処理によって懸濁液に変えた。この懸濁液に１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８０μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。室温に混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をさらなる精製をせず次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３８８．
【０５００】
ステップ９：２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール
【０５０１】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−［（１Ｚ）−（ジメチルアミノ）メチレン］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドおよび酢酸（５０ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）を装入した。ヒドラジン水和物（４９０μＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１時間撹拌した。室温に混合物を冷却し、次いで減圧下で濃縮し、帯黄色オフホワイト色の結晶性固体として３−［２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。粗物質はさらなる精製をせず次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５７．
【０５０２】
ステップ１０：２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール
【０５０３】
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−イル］−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．７ｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物にジヒドロピラン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９１１．３ｍｇ、４．７９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間還流し、次いで、室温に冷却し、次にＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の飽和水溶液を添加した。結果として得られた二相性混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。水相を分離し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカ、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの１０％〜８０％混合物で溶出（直線状濃度勾配、３０分）して精製し、黄色のシロップとして３−［２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（７７８ｍｇ；  ６ステップで６７％）が得られた。これは、２日間室温で静置すると自発的に固化した。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４４１．    １Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ：  ８．８９（１Ｈ，  ｓ），  ７．２８−７．３４（４Ｈ，  ｍ），  ５．６２（１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．８  ａｎｄ  ９．６  Ｈｚ），  ４．５２（２Ｈ，  ｓ），  ３．９２−３．９６（１Ｈ，  ｍ），  ３．６３−３．７０（１Ｈ，  ｍ），  １．９１−２．１４（３Ｈ，  ｍ），  １．５２−１．７２（３Ｈ，  ｍ  ）．
【０５０４】
ステップ１１：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール
【０５０５】
２０ｍＬバイアルに、３−［２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１５００ｇ、０．３４１１ｍｍｏｌ）、および４−（トリブチルスタニル）ピリジン（０．２５１１ｇ、０．６８２２ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５．０００ｍＬ）中溶液を添加した。この溶液を１０分間脱気した。塩化リチウム（０．１０８ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０４８７ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４９２ｇ、０．０４２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。この反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）の飽和水溶液の添加によってクエンチした。クエンチ混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーによってシリカ（３０分にわたりＤＣＭから１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製し、黄色の固体として生成物（０．２２４５ｇ、７３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ４３８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｄ，  Ｊ＝４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６５（ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ５．６６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９７−３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６６（ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２３（ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０６（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０６】
ステップ１２：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物７６）
【０５０７】
２０ｍＬバイアルに、４−｛４−（４−クロロベンジル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝ピリジン（０．２２４５ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中溶液を添加した。１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時間反応混合物を撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製し、オフホワイト色の固体として生成物（０．０４２３ｇ、４５％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ３５４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１４．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７１（ｄｄ，  Ｊ＝４．４，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５０８】
下表の化合物を、実施例１０の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１０】
2013536193.tif 000229
【０５０９】
実施例１１：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物１８）の合成
【化１６２】
2013536193.tif 000230
【０５１０】
ステップ１：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール
【０５１１】
２０ｍＬバイアルに、３−［２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−１，３−チアゾール−５−イル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１０００ｇ、０．２２７４ｍｍｏｌ）および２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０９３１ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ））の溶液（１，４−ジオキサン（２．５０００ｍＬ、３２．０３６ｍｍｏｌ）および水（０．２５００ｍＬ）の溶液中）を添加した。炭酸セシウム（０．２２２３ｇ、０．６８２２ｍｍｏｌ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３１５３３ｇ、０．０２７２８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルに乾燥装填し、次いで、カラムクロマトグラフィーによってシリカ（３０分にわたりＤＣＭから１０％ＭｅＯＨの勾配）で精製し、不純物のＰｈ３ＰＯと共に、褐色の油状物として（０．１６５４ｇ、９６．６％）生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ４５２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３７−７．３１（ｍ，  ４Ｈ），  ５．６６（ｄｄ，  Ｊ＝９．６，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２−３．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．３８（ｍ，  ２Ｈ）．
【０５１２】
ステップ２：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物１８）
【０５１３】
２０ｍＬバイアルに、４−｛４−（４−クロロベンジル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−メチルピリジン（０．１６５４ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液（無水テトラヒドロフラン（２．０００ｍＬ）およびメタノール（２．０００ｍＬ）中）を添加した。１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ塩酸（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で１８時間反応混合物を撹拌した。反応物を常温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製し、白色固体として生成物（０．０３５１ｇ、３９．９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ３６８，  ３７０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５６（ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７（ｄｄ，  Ｊ＝５．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３２（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ）２．５５（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５１４】
下表の化合物を、実施例１１の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１１】
2013536193.tif 000231
【０５１５】
実施例１２：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物８０）の合成
【化１６３】
2013536193.tif 000232
【０５１６】
ステップ１：５−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
【０５１７】
氷／メタノール浴中、−１０℃で２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５２．７ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０５ｍＬ）中混合物に、１０分にわたりピリジン（７２．５ｍＬ、８９７ｍｍｏｌ）を添加した。−１０℃の結果として得られた溶液に、２−（４−クロロフェニル）アセチルクロリド（６９．１ｇ、３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４４ｍＬ）中溶液を１時間にわたり滴下添加した。この混合物を−１０℃で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。この混合物を２ＭのＨＣｌ（８２０ｍＬ）および氷（４００ｍＬ）の混合物に注ぎ、水層をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、１０３ｇの表題化合物が得られた（９５％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ−２９５．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：１５．２５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．３７（ｓ，  ２Ｈ），  １．７２（ｓ，  ６Ｈ）．
【０５１８】
ステップ２：エチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【０５１９】
５−（２−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（１０３ｇ、３４７ｍｍｏｌ）のエタノール（７１８ｍＬ）中溶液を３時間還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→２０／８０）によって精製し、オレンジ色の油状物として６１ｇの表題化合物が得られた
（７３％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ２４１．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１１（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｓ，  ２Ｈ），  １．２６（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０５２０】
ステップ３：エチル２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート
【０５２１】
氷浴中のエチル４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（６１．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８１１ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（３４．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、７０．８ｇの表題化合物が得られた（１００％の収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８５（ｓ，  １Ｈ），  ４．２６（ｄｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２，  １．２  Ｈｚ），  ４．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ），  ３．９７（ｄ，  Ｊ＝１６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０５２２】
ステップ４：エチル４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシラート
【０５２３】
エチル２−クロロ−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソブタノアート（７０．８ｇ、２５７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（２．９６Ｌ）中溶液に、チオイソニコチンアミド（７１．１ｇ、５１５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を３日間還流した。この反応物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ（３００ｍｌ）および重炭酸ナトリウム飽和溶液（２００ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→４０／６０）、続いて酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって精製し、黄色の結晶として３３ｇの表題化合物が得られた（３６％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７４−８．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４０（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０５２４】
ステップ５：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（化合物８０）
【０５２５】
エチル４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシラート（１２．８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液に、１．０ＭＬｉＯＨ（４６．４ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として１１ｇの表題化合物が得られた（９３％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３３１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１３．８６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７２−８．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．２９（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５０（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５２６】
実施例１３：Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物５６）の合成
【化１６４】
2013536193.tif 000233
【０５２７】
ステップ１：２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸：
【０５２８】
滴下漏斗および内部温度モニタを装備した５００ｍＬ３首丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１４．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をアルゴンの雰囲気下で添加した。−７５℃で冷却した後、ヘキサン中の２．５０Ｍｎ−ブチルリチウム（４１．１ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を３０分にわたり溶液中へ滴下添加した。内部温度を−７０℃未満に維持し、結果として得られた溶液を−７５℃で１５分間撹拌した。このＬＤＡ溶液に２，４−ジブロモチアゾール（２５．０ｇ、９９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を４０分にわたり滴下漏斗経由で添加し、内部温度を−７０℃未満に維持し、次いで、この溶液を−７５℃で２０分間撹拌した。この溶液に砕いたドライアイスを−７５℃で添加し、混合物を１５分間撹拌した。その際、１０ｍＬの水を滴下添加した。冷却浴を除去し、混合物を水浴で１時間にわたり室温にした。溶媒を減圧下で蒸発させ、固体残渣が得られた。残渣を水１１０ｍＬに懸濁し、水１００ｍＬ中の１．００Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性化し、１００ｍＬエーテルで抽出した。エーテル層を０．５ＮのＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液を約ｐＨ２に濃ＨＣｌで酸性化し、エーテル（５×１００ｍＬ、分離後毎回約２にｐＨを調節する）で抽出した。合わせたエーテル溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、固体生成物（２８．０４ｇ、９８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８８、ＥＳ−２８６．
【０５２９】
ステップ２：２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド：
【０５３０】
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１６．３３ｇ、５６．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液（無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）およびＤＭＦ（０．４００ｍＬ）中）を氷浴で冷却し、塩化チオニル（４０．０ｍＬ、５４８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、懸濁液を２．５時間室温で撹拌した。トルエン（８０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させ、粗の中間体が得られた。この物質をＤＣＭ（２３０ｍＬ）に懸濁し、氷浴で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．７０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、水（１００．０ｍＬ、８５０．０ｍｍｏｌ）中の８．５Ｍ水酸化アンモニウムをゆっくり添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濾過し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で分離し、抽出した。合わせたＤＣＭ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物（１１．２ｇ、６９％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２８７およびＥＳ−２８５．
【０５３１】
ステップ３：３−（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール：
【０５３２】
２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（０．１１０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８．０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）中懸濁液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（０．２０４ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下で６０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）、続いてヒドラジン（０．０６０４ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を中間体に添加した。この混合物を１２０℃に３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、溶媒を除去し、残余の酢酸をトルエン（２×５ｍＬ）と共沸させ、油性物質が得られ、これを、飽和ＮａＨＣＯ３で約ｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物が得られた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００から５０／５０）を使用するシリカカラムのクロマトグラフィーによって、固形生成物（０．０７３ｇ、６１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３１１  およびＥＳ−３０９．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−ｍｅｔｈａｎｏｌ）δ：８．５３（ｓ，  １Ｈ）。
【０５３３】
ステップ４：３−（２，４−ジブロモ＊Ｄｂｒｏｍｏ−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０５３４】
０℃の３−（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．１８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を分割して添加した。氷浴を除去し、混合物を常温で５分間撹拌し、次いで氷浴で冷却した。無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（０．７９５ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗の油状物が得られた。この生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００から２０／８０）で溶出して精製し、白色固体生成物（１．１０ｇ、６７％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４４１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ５．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｔ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．９５（ｔ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），０．００（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５３５】
ステップ５：Ｎ−｛４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド：
【０５３６】
３−（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．１０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（０．８９６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５５ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４３ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．３１８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中混合物を２分間超音波で処理し、窒素による脱気および再充填を５回行った。この混合物を窒素雰囲気下に９０分間加熱還流し、次いで室温に冷却して、セライトに通して濾過し、ジオキサン／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗の残渣が得られ、これは、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０／１００から５／９５）で溶出して精製し、生成物が得られた。これは、シリカカラムでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／０／１００から５／４５／５０）を使用してさらに精製して、純粋な生成物（０．１５０ｇ、１３％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４９５，  ４９７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ８．３３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｍ，  １Ｈ），  ５．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｔ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９７（ｔ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．００（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５３７】
ステップ６：Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０５３８】
Ｎ−｛４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．２９２ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）中溶液に、４−クロロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ溶液、２．３６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２６ｇ、０．０４４２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。この溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応物をＬＣＭＳによると未完結であったので、追加の４−クロロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ溶液、２ｍＬ、１ｍｍｏｌｅ）を添加し、次いで、この反応物を６０℃でさらに２時間撹拌した。室温に反応物を冷却し、次いで溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．１１２ｇ、３５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ５４２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：  ８．７３−８．６９（ｍ，  １  Ｈ），  ８．４２−８．３８（ｍ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ  ，１Ｈ），  ７．５８−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２０（ｍ，  ４Ｈ），  ５．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．０４０（ｓ，  ９Ｈ）．  
【０５３９】
ステップ７：Ｎ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物５６）
【０５４０】
室温のＮ−｛４−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１１２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸はトルエンとの共沸によって除去した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．０５２０ｇ、６１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４１１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  １４．４６（ｓ，  １Ｈ），  １０．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８０−８．７３（ｍ，  １Ｈ），  ８．６４−８．６０（ｍ，  １Ｈ），  ８．４３−８．３７（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．２８（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．１２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５４１】
下表の化合物を、実施例１３の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１２】
2013536193.tif 000234
【０５４２】
実施例１４：
３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物４）の合成
【化１６５】
2013536193.tif 000235
【０５４３】
ステップ１：３−（４−ブロモ−２−プロパ−１−イン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【０５４４】
３−（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．７３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７７９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）白金（０）（０．８４８ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ、１５００ｍｍｏｌ）中混合物を、２５０ｍＬ  ＲＢＦ（丸底フラスコ）内でアルゴン雰囲気下に超音波で２分間処理した。トリブチル（１−プロピニル）スズ（４．８０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をアルゴン雰囲気下に１時間１００℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（約１５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を回転蒸発させ、粗の残渣が得られ、次いで、これは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、純粋な生成物（４．１４ｇ、７６％の収率）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ３９９，  ４０１．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ５．５４（ｓ，  ２Ｈ），３．６９−３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．９７（ｍ，    ２Ｈ），  ０．００（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５４５】
ステップ２：３−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）
【０５４６】
３−（４−ブロモ−２−プロパ−１−イン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５１４ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、１−アミノピリジニウムヨージド（０．３４３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ、１．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中混合物を、室温で２９時間撹拌した。この混合物を氷水（８０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、生成物が得られた（０．４１０ｇ、６４．８％の収率）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４９１，  ４９３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４３−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９０−６．９３（ｍ，  １Ｈ５．５７  （ｍ  ２Ｈ  ３．７２−３．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６−１．００（ｍ，  ２Ｈ），０．００（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５４７】
ステップ３：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０５４８】
３−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．２００ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中溶液に、４−クロロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ溶液、１．６３ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５６ｇ、０．０３０５ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加した。この溶液を３時間６０℃で撹拌した。反応はＬＣＭＳによると未完結であったので、追加の４−クロロベンジル亜鉛クロリド（テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ溶液、１．０ｍＬ、０．５ｍｍｏｌｅ）を添加した。反応物を室温に冷却し、次いで溶媒を真空内で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ１０〜１００％の勾配で溶出）によって精製し、表題化合物（０．１８８ｇ、８６％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ５３８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ８．８７（ｓ，  １  Ｈ），  ８．７６−８．７２（ｍ，  １Ｈ），  ８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），  ７．５４−７．４８（ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．０３（ｍ，  １Ｈ），  ５．５８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．６３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１−０．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ０．０５０（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５４９】
ステップ４：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物４）
【０５５０】
室温の３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．１８２ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５．１ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンとの共沸によって除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから１００％酢酸エチルで溶出）によって精製し、表題化合物（０．０８８４ｇ、６４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４０７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：  ８．７６−８．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２８−８．２２（ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−７．０１（ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．５０（ｍ，  １Ｈ），  ４．６４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５５１】
実施例１５：Ｎ−｛４−［４−ベンジル−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物２）の合成
【化１６６】
2013536193.tif 000236
【０５５２】
ステップ１：Ｎ−アリル−２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
【０５５３】
０℃の２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（２５．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（６６．１ｍＬ、９０６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０２ｍＬ、９０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にこの混合物を暖め、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、過剰の塩化チオニルをトルエンとの共沸によって除去した。残渣をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、次にトリエチルアミン（６３．２ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）、続いて２−プロペン−１−アミン（２３．８ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温にこの混合物を暖め、２時間撹拌し、次いで、この溶液をジクロロメタンおよび水で希釈し、層を分離した。次いで、水相をジクロロメタンで２度抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（１４．３ｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３２７．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：５．９７−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．３２−５．２４（ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１４（ｍ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９５（ｍ，  ２Ｈ）．
【０５５４】
ステップ２：５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール
【０５５５】
Ｎ−アリル−２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド（１３．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２６０ｍＬ）中溶液に、五塩化リン（９．９３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１．５２ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩酸を添加した。この反応物を窒素雰囲気下で９０分間６０℃に加熱した。室温にこの反応物を冷却し、次に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（４７．８ｍＬ、４３９ｍｍｏｌ）を凝縮器を通して徐々に添加した。混合物を窒素の雰囲気下に２時間６０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、水を添加した（２００ｍＬ）。層を分離し、有機相を再び水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。中間体のこのジクロロメタン溶液に、４Ｍ塩酸のジオキサン（１２０ｍＬ、４８０ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、１６時間６０℃で撹拌した。溶液を傾瀉し（フラスコに油性黒色残渣を残して）、次いで、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。層を分離し、水相は酢酸エチルでさらに３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（８．０４ｇ、５８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３０６（親ピーク−アリル基）．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：７．３７−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１６（ｍ，  １Ｈ），  ６．０２−５．８６（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６−５．１８（ｍ，  １Ｈ），  ５．０７−４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．６８−４．５９（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５５６】
ステップ３：Ｎ−｛４−［５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０５５７】
５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール（５．００ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（５．１４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．８２ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８１８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２４ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージし、次に、混合物を１１５℃で４時間加熱した。室温にこの反応物を冷却し、次に、溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（３．１３ｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４０６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６−８．６１（ｍ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４４（ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ５．９８−５．８７（ｍ，  １Ｈ），  ５．１９−５．１２（ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．７０−４．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５５８】
ステップ４：Ｎ−｛４−［５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの合成
【０５５９】
Ｎ−｛４−［５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．０５００ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８６ｍＬ）中溶液に、ベンジル亜鉛ブロミド（テトラヒドロフラン中の０．５０Ｍ溶液、０．４９５ｍＬ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．００４７４ｇ、０．００９２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下に添加した。この溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空内で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．０１１０ｇ、２１％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４１６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：  ８．７０−８．６５（ｍ，  １  Ｈ），  ８．４１−８．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１（ｍ  ，１Ｈ），  ７．３４−７．０５（ｍ，  ７Ｈ），  ５．８１−５．７０（ｍ，  １Ｈ），  ５．１６−５．１０（ｍ，  １Ｈ），  ４．９５−４．８８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ３Ｈ）．
【０５６０】
ステップ５：Ｎ−｛４−［４−ベンジル−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物２）の合成
【０５６１】
Ｎ−｛４−［５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ベンジル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．２１０ｇ、０．０５０５ｍｍｏｌ）の溶液（ジクロロメタン（０．３８ｍＬ）および酢酸（０．１３ｍＬ）中）に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．００２９２ｇ、０．００２５３ｍｍｏｌ）、続いてフェニルシラン（０．０３１８ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃で３時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで真空内で濃縮し、酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルでさらに３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し真空内で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを実施し、表題化合物（０．０１００ｇ、５３％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３７６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：８．６７−８．６３（ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５−７．０７（ｍ，  ７Ｈ），  ４．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ３Ｈ）．  
【０５６２】
下表の化合物を、実施例１５の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１３】
2013536193.tif 000237
【０５６３】
実施例１６：（４−クロロフェニル）［２−ピリジン−４−イル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（化合物１９および７０）の合成
【化１６７】
2013536193.tif 000238
【０５６４】
ステップ１：４−［５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン
【０５６５】
封管に、カリウムビニルトリフルオロボラート（１．３４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２１．０ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ）、４−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および水中の２Ｍ炭酸ナトリウム（９．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間窒素で脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を添加した。管を密封し、反応物を撹拌しながら１１０℃で油浴で終夜加熱した。反応溶液を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、黄色の固体（１．３４ｇ  ８１％）として表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ：
（ＦＡ）ＥＳ＋、３８６。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚの、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．９２（ｓ、１Ｈ）、δ
８．７４−８．７６の（ｄｄ、Ｊ＝（１．７５Ｈｚ）、Ｊ＝１．５Ｈｚの２Ｈ）、７．９６−７．９８（ｄｄ、Ｊ＝１．７５Ｈｚの、２Ｈ）、６．３４−６．４０（ｄｄ、Ｊ＝（２．３Ｈｚ）、１  ２Ｈ）、５．６２−５．６５の（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚの、１Ｈ）、５．６０（ｓ、ｂｒ、２Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．９０の（ｍ、２Ｈ）、−０．０４（ｓ、９Ｈ）。
【０５６６】
ステップ２：２−ピリジン−４−イル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド
【０５６７】
４−［５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン（１．４３ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液（１，４−ジオキサン（１７．５ｍＬ、２２４．６ｍｍｏｌ）および水（５．８ｍＬ、３２４．２５ｍｍｏｌ）の３：１混合物中）に、２，６−ルチジン（１．５０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．８０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水（０．５０ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）中の４％四酸化オスミウムを添加し、反応混合物を常温に徐々に暖め、終夜撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加した。結果として得られた黄色の沈殿物を濾過によって収集し、水、エーテルおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥し、表題化合物（１．０ｇ、収率９９％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３８８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１０．７０（ｓ，  １Ｈ），  δ：９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７９−８．８０（ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９８−８．０（ｄｄ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ，  Ｊ＝  １．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６４−５．６６（ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６８（ｍ，    ２Ｈ），  ０．８７０−０．９０（ｍ，  ２Ｈ），−０．０３（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５６８】
ステップ３：（４−クロロフェニル）［２−ピリジン−４−イル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
【０５６９】
２−ピリジン−４−イル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（２８０．０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中溶液に、エーテル（４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の１Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロミドを添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応が完了した後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の５％水溶液およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、結果として得られた二相混合物を、１５分間激しく撹拌し、次いで水相を廃棄した。有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。不溶性物質を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン中の２０〜８０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、白色固体（２３０ｍｇ、７３．６％）として表題化合物が得られた。
ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ５００．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．９６（ｓ，  １Ｈ），    δ  ８．７０−８．７２（ｄｄ，  Ｊ＝１．７５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８７−７．８９（ｄｄ，  Ｊ＝  １．７５，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３７（ｍ，    ２Ｈ），  ７．５５−７．５８（  ｍ，  ３Ｈ），  ６．８５−６．８７（ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ６．１５−６．１７（ｄ，  Ｊ＝５．５  Ｈｚ  ，  １Ｈ），  ５．６（ｓ，  ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６７（ｍ，    ２Ｈ），  ０．８５０−０．９０（ｍ，  ２Ｈ），−０．０５（ｓ，  ９Ｈ）．
【０５７０】
ステップ４：（４−クロロフェニル）［２−ピリジン−４−イル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール
【０５７１】
（４−クロロフェニル）［２−ピリジン−４−イル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メタノール（２６６．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌを塩化メチレン（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で終夜撹拌した。反応が完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の２〜２０％のＭｅＯＨで溶出）によって精製して、白色固体（２００ｍｇ）として表題化合物が得られた。ラセミ異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって分離し、１７（３４ｍｇ、１２．７％）（ピーク１、保持時間１３．０４分）ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３７０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），    ８．６９−８．７１（ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．８８（ｄｄ，  Ｊ＝  １．５，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５８（ｄ，  ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ  ），  ７．３４−７．３８（ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４−６．８６（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）、および７０（３４．８  ｍｇ，  １３．０％）（ピーク２、保持時間１３．２分）ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ３７０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ：８．６８−８．７２（ｍ，  ３Ｈ），    ７．８６−７．８８（ｄｄ，  Ｊ＝  １．６９  Ｈｚ  ，  Ｊ＝  １．５  Ｈｚ  ，  ２Ｈ），  ７．５４−７．５８（ｄ，  ，  Ｊ＝８．４７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３８（ｄ，  Ｊ＝８．４７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８１−６．８２（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ）が得られた。
【０５７２】
下表の化合物を、実施例１６の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１４】
2013536193.tif 000239
【０５７３】
実施例１７：４−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール（化合物１５）の合成
【化１６８】
2013536193.tif 000240
【０５７４】
ステップ１：Ｎ−アリル−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０５７５】
４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の撹拌したＤＣＭ（４．０５ｍＬ）中溶液に、ＨＯＢＴ（９８．８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（２０４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。この溶液に２−プロペン−１−アミン（０．２００ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→７５／２５）によって精製し、黄色の固体（６１％の収率）として１５０ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３７０．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７４−８．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９−７．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．９４−５．８０（ｍ  ＋  ｂｓ，  ２Ｈ），  ５．２５−５．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０２（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７６】
ステップ２：５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール
【０５７７】
Ｎ−アリル−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．６４ｍＬ）中溶液に、五塩化リン（１０１ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（０．０１５４ｍＬ、０．０６１４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃に１．５時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（０．４８６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×２ｍＬ）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に投じ、１，４−ジオキサン  中の４Ｍ塩酸（０．６０８ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）に投じた。層を分離し、水層を酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→５／９５）によって精製し、９９ｍｇの表題化合物（６２％の収率）が得られた。
ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３９３．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７２−８．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．１４（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０６（ｍ，  １Ｈ），  ５．８４−５．７１（ｍ，  １Ｈ），  ５．２３−５．１９（ｍ，  １Ｈ），  ５．０１−４．９６（ｍ，  １Ｈ），  ４．３８−４．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０（ｓ，  ２Ｈ）．
【０５７８】
ステップ３：４−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール塩酸塩（化合物１５）
【０５７９】
５−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール（９９．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１４．６ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．３８ｍＬ）中溶液に、酢酸（０．６２３ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（０．１５８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、揮発分を除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。この溶液に飽和重炭酸ナトリウム（４ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→１０／９０）によって精製し、黄色固体（６４％の収率）として５７ｍｇの表題化合物が得られた。ＨＣｌ塩は以下のように製造した。遊離の塩基（５７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、エーテル中の１．０ＭのＨＣｌ（０．１７８ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで真空内で濃縮した。残渣を最小限のメタノールに投じ、アセトニトリルを添加し沈殿物が得られた。エーテルを添加し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、オレンジ色の固体として表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．７８−８．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９６−７．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−７．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．２８（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５８０】
実施例１８：４−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール（化合物６６）の合成
【化１６９】
2013536193.tif 000241
【０５８１】
ステップ１：４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０５８２】
４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（８５０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１．９ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８５２ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を室温で終夜撹拌した。この反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→８０／２０）によって精製し、黄色の固体（８０％の収率）として７７５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３７４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７２−８．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２２（ｍ，  ２Ｈ）．  ４．５６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．３７（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５８３】
ステップ２：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒドの調製
【０５８４】
−５０℃の４−（４−クロロベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１．１３ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６．８ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中の１．０Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム（１５．１ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を−５０℃から−３０℃で２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に暖めた。水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→７０／３０）によって精製し、白色固体（７３％の収率）として６９９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３１５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：１０．１６（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８５−７．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５（ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５８５】
ステップ３：Ｎ’−｛（１Ｅ）−［４−（４−クロロベンジル）−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル］メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド
【０５８６】
４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルバルデヒド（１８６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（７５．６ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）（  Ｌｉ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ５０（１９），  ２２３２−２２３５に従って調製した）のトルエン（５．０ｍＬ）中溶液を、共沸水のＤｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップを使用して終夜還流した。この反応物を冷却し真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→６０／４０）によって精製し、黄色の固体（６０％の収率）として６９９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４２１．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２２（ｍ，  ４Ｈ），  ４．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６（ｓ，  ６Ｈ）。
【０５８７】
ステップ４：５−（４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミドおよび４−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール（化合物６６）。
【０５８８】
Ｎ’−｛（１Ｅ）−［４−（４−クロロベンジル）−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾール−５−イル］メチレン｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（１４８ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（７５．５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．５０ｍＬ）中溶液を７８℃で２時間加熱した。この反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で濃縮し、濾過し、真空内で乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→１５／８５）によって精製し、５−（４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド５０ｍｇが得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４６０．（脱保護した生成物の一部、４−（４−クロロベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾールも得られた（１９ｍｇ））。この物質は以下の脱保護ステップで得られた物質と合わせた。５−（４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液（水（３．０ｍＬ）中の４８％ＨＢｒ中）を９０℃に２．５時間加熱した。冷却した溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）に投じた。層を分離し、この水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。この粗物質に、先のステップで得られた１９ｍｇの脱保護した物質を添加した。合わせた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→１５／８５）によって精製し、白色固体（２７％の収率）として３４ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５３．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）δ：８．６３−８．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３−７．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．１  Ｈｚ），  ７．３０−７．１９（ｍ，  ５Ｈ），  ４．３５（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５８９】
実施例１９：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チアゾール（化合物２２）の合成
【化１７０】
2013536193.tif 000242
【０５９０】
ステップ１：１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン
【０５９１】
１−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン（２５．０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の酢酸（３７．９ｍＬ）中溶液に、４８％のＨＢｒ水溶液（１９．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、臭素（１６．３ｍＬ、３１６ｍｍｏｌ）の酢酸（６３．２ｍＬ）中溶液を１０分にわたり添加し、結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。アセトン（１９０ｍＬ）を添加し、結果として得られた溶液を３日間室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）に投じた。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１５／８５）によって精製し、暗灰色の固体（６９％の収率）として２５．４グラムの表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．３４−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９１（２，  ２Ｈ）．
【０５９２】
ステップ２：４−（４−クロロベンジル）チアゾール−２−アミン
【０５９３】
１−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）プロパン−２−オン（２５．４グラム、１０３ｍｍｏｌ）のおよびチオ尿素（８．５９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）エタノール（１．５１Ｌ）中混合物を２時間８５℃で加熱した。この反応物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に投じた。層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、黄褐色の粉末（８６％の収率）として１９．９グラムの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ２２５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．２９−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．０４（ｍ，  １Ｈ），  ５．００（ｂｓ，  ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３（ｓ，  ２Ｈ）．
【０５９４】
ステップ３：２，５−ジブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール
【０５９５】
４−（４−クロロベンジル）チアゾール−２−アミン（６．９０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６７ｍＬ）中混合物に、臭化銅（ＩＩ）（１０．３グラム、４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で４時間撹拌した。亜硝酸ブチル（５．２１ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した。反応物を真空内で濃縮し、残渣を３０分間ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中でスラリー化した。この混合物をセライトに通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１０／９０）によって精製し、オレンジ色の油状物（７５％の収率）として８．４７グラムの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６８，  ３７０．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．３０−７．１８（ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３（ｓ，  ２Ｈ）。
【０５９６】
ステップ４：５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール
【０５９７】
２，５−ジブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール（１２．９グラム、３５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３６５ｍＬ）中溶液に、ピリジン−４−ボロン酸（５．６１ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）、１Ｍ炭酸ナトリウム（７０．２ｍＬ、７０．２ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．８９ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をアルゴンで脱気し、８５℃で終夜撹拌した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）に投じた。不溶物をセライトに通して濾過し、この床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。この層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→７０／３０）、続いて別のシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→１００／０）によって精製し、褐色の固体（２６％の収率）として３．３グラムの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６５，  ３６７．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７０−８．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２６（ｍ，  ４Ｈ），  ４．１３（ｓ，  ２Ｈ）．
【０５９８】
ステップ５：４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）チアゾール（化合物２２）。
【０５９９】
５−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール（９４．０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液（４：１ジオキサン：水（３．０ｍＬ）中）に、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴンで脱気し、１３０℃で１０５分間マイクロ波反応器で加熱した。反応物を真空内で濃縮し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に投じた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝０／１００→８０／２０）、続いてＨＰＬＣ精製（ギ酸法）によって精製し、黄色の固体（２９％の収率）として２６ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３５２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ４−ＭｅＯＨ）δ：８．６２−８．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０−７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６−７．５５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７，  １．５  Ｈｚ），  ６．３２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５，  １．５  Ｈｚ），  ６．２１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．５，  ２．７  Ｈｚ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ）。
【０６００】
実施例２０：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物４７）の合成
【化１７１】
2013536193.tif 000243
【０６０１】
ステップ１：４−（４−（４−クロロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド
【０６０２】
エチル４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシラート（４３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）中溶液にｍＣＰＢＡ（３２２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。この反応物に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＤＣＭ＝５０／５０→１００／０）によって精製し、白色固体（１００％の収率）として４４９ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３７５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．２３−８．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２３（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．３９（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０６０３】
ステップ２：エチル４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシラート
【０６０４】
４−（４−（４−クロロベンジル）−５−（メトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）ピリジン１−オキシド（３３４ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）の塩化ホスホリル（１．６６ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）中溶液を１００℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、氷および飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）に注いだ。混合物を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン＝５０／５０→１００／０）によって精製し、白色固体（５４％の収率）として１９１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３９３，  ３９５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．３，  ０．７  Ｈｚ），  ７．８８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ０．７  Ｈｚ），  ７．７１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．３，  １．５  Ｈｚ），  ７．３６−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  １．４０（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０６０５】
ステップ３：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸
【０６０６】
エチル４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシラート（１９９ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液（ＴＨＦ（２．８４ｍＬ）および水（１．４２ｍＬ）中）に、１．０ＭＬｉＯＨ（０．６５８ｍＬ、０．６５８ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を、室温で終夜撹拌した。この混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、白色固体として１７９ｍｇの表題化合物が得られた（９６％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６５、３６７．
【０６０７】
ステップ４：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド
【０６０８】
４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボン酸（１７９ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７．５ｍＬ）中混合物にＥＤＣＩ（２８２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を１０分間撹拌した。２８％の水酸化アンモニウム（２．１２ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→１５／８５）によって精製し、白色固体（６７％の収率）として１２１ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６４，  ３６６．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：８．５４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２，  ０．７  Ｈｚ），  ８．０２（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ０．７  Ｈｚ），  ７．８４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２，  １．５  Ｈｚ），  ７．７９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２９（ｍ，  ４Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ２Ｈ）．
【０６０９】
ステップ５：４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チアゾール（化合物４７）
【０６１０】
４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキサミド（１２８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．４６７ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）のトルエン（３．７５ｍＬ）中溶液を１時間１００℃で加熱した。反応物を冷却し真空内で濃縮し、固体として中間体である４−（４−クロロベンジル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）チアゾール−５−カルボキサミドが得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４１９、４２１．中間体を酢酸（３．６０ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン水和物（０．０８５５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた溶液を９０℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、真空内で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）中でスラリー化した。いくらかの溶解しない固体を濾過し、１バッチの所望の生成物が得られた。濾液の層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮し、所望の生成物の別のバッチが得られた。２つの生成物バッチを合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→２０／８０）によって精製し、ベージュ色の固体（６２％の収率）として８５ｍｇの表題化合物が得られた。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３８８，  ３９０．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１４．４８（ｂｓ，  １Ｈ），  ８．７６（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４−８．５１（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．９２−７．８９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ４．６５（ｓ，  ２Ｈ）．
【０６１１】
実施例２１：Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物６０）の合成
【化１７２】
2013536193.tif 000244
【０６１２】
ステップ１：２，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール
【０６１３】
２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（１４．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、グリオキサール三量体二水和物（２２．９６ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２５．２６ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ）の混合物（ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）および酢酸（３１．０６ｍＬ）中）を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空内で濃縮すると高粘度の液状混合物になった。残りの酢酸をトルエン（３×１００ｍＬ）との共沸によって除去し、暗褐色の固体が得られた。混合物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中の０から２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、純粋な生成物（９．１２ｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ３１０，  ３１２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１２．５０（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２１（ｂｒ，  ２Ｈ）。
【０６１４】
ステップ２：２，４−ジブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール
【０６１５】
水素化ナトリウム（２．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３１ｍＬ）中混合物に、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（１８．８ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１１．８ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。この温度で３０分後、反応物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ヘキサン中の０から２５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。生成物が無色の油状物（２１．８ｇ、８１．６％）として得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ４４０，  ４４２．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．２４（ｄｄ，  ２Ｈ），  ５．２７（ｓ，  ２Ｈ），    ３．３９（ｔ，  ２Ｈ），  ０．８５（ｔ，  ２Ｈ），−０．０３（ｓ，  ９Ｈ）。
【０６１６】
ステップ３：Ｎ−（４−（４−ブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０６１７】
２，４−ジブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（１３．６ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１１．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７９２ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３．９４ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５６９ｍＬ）中混合物をアルゴンで脱気した。この混合物を２０分間超音波で処理し、次に、１２０℃で５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から３％のＭｅＯＨ）によって精製した。生成物がオレンジ色の固体（１０．１ｇ、６６．０％）として得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ４９４，  ４９６．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．６５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  １Ｈ），    ７．６０（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄ，  ２Ｈ），  ５．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０（ｔ，  ２Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６（ｔ，  ２Ｈ），−０．０５（ｓ，  ９Ｈ）．
【０６１８】
ステップ４：Ｎ−｛４−［５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０６１９】
Ｎ−（４−（４−ブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．８０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに装入し、アルゴンの雰囲気下に密封した。トリエチルアミン（７．０ｍＬ、５０ｍＭ）、ＴＨＦ（７ｍＬ）およびトリブチルエテニルスタンナン（０．７０８ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間９５℃で照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲル（ヘキサン中の０から６０％のＥＡ）で精製し、表題化合物（０．６５ｇ、７２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４４２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１−８．３１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．４０（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８１（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８（ｄｄ，  Ｊ＝１７．２，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５４（ｄｄ，  Ｊ＝１０．７，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４８−３．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８４（ｍ，  ２  Ｈ），−０．０４（ｓ，  ９  Ｈ）．
【０６２０】
ステップ５：Ｎ−｛４−［４−ホルミル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０６２１】
Ｎ−｛４−［５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−４−ビニル−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．６５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を常温でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、水中の０．１５７Ｍ四酸化オスミウム（９３μＬ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５分間室温で撹拌した。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．６６１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を２０分にわたり分割して添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過によって除去し、ＴＨＦ（２×５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０から３０％の酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（０．２５ｇ、３８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４４４．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（ｓ，  １Ｈ），  １０．２１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４１（ｄ，  Ｊ＝５．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０−８．０７（ｍ，  １Ｈ），  ７．７６（ｄｄ，  Ｊ＝５．２１，  １．５８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０（ｄｄ，  Ｊ＝２．８７，  １．２１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９３−０．７８（ｍ，  ２Ｈ），−０．０４（ｓ，  ９Ｈ）．  
【０６２２】
ステップ６：Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド
【０６２３】
Ｎ−｛４−［４−ホルミル−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．２５０ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。エーテル中の１．０Ｍの４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間０℃で撹拌した。この反応物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０から１００％の酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（０．１５０ｇ、４８％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ５５６，  ５５８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３４（ｄ，  Ｊ＝５．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｄｄ，  Ｊ＝５．２３，  １．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１（ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０７（ｄ，  Ｊ＝１．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．１５（ｍ，  １Ｈ），  ５．３０（ｓ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４−０．８４（ｍ，  ２Ｈ），−０．０２（ｓ，  ９Ｈ）。
【０６２４】
ステップ７：Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物６０）
【０６２５】
Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（０．１２０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒をトルエンと共沸させて蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを使用してシリカゲル（ＤＣＭ中の０から１０％のＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（０．０５０ｇ、５０％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋，  ４２６，  ４２８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ４−ｍｅｔｈａｎｏｌ）δ：８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｄ，  Ｊ＝５．２４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄｄ，  Ｊ＝５．２５，  １．６０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５−７．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７（ｓ，  １Ｈ），  ２．２０（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６２６】
実施例２２：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物７２）の合成
【化１７３】
2013536193.tif 000245
【０６２７】
ステップ１：４−（ジエトキシメチル）ピリジン：
【０６２８】
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１．８ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を室温で乾燥エタノール（８０ｍＬ）に溶解した。４−ピリジンカルボキサルデヒド（４．７１ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）、続いてオルトギ酸エチル（２０．７９ｍＬ、１２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約ｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、高真空下に乾燥して、液体生成物が得られた（９．０６ｇ、収率９７．２％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １８２．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：８．６０−８．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５０（ｓ，  １Ｈ），  ３．５３−３．６２（ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−１．２７（ｍ，  ６Ｈ）。
【０６２９】
ステップ１Ａ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
【０６３０】
ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバマート（５．００ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）およびメシチレンスルホニルクロリド（８．２１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を２−メトキシ−２−メチルプロパン（９０ｍＬ）に溶解し、窒素で洗い流し、氷浴で１℃の内部温度に冷却した。トリエチルアミン（５．３４ｍＬ、３８．３ｍｍｏｌ）を２５分にわたって滴下添加し、その間温度は６℃に上がった。混合物を２時間冷却しながら撹拌し、その間、内部反応物温度は８℃であった。この懸濁液を濾過し、固体は２−メトキシ−２−メチルプロパン（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を約２０ｍＬの体積に濃縮し、ヘキサン（７０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間静置した。結果として得られた結晶性固体は濾過によって収集し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄した。母液を蒸発させ、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、静置して、第２の収穫の結晶が得られた。合わせた収集した固体は、真空中で１時間乾燥し、白色の結晶性生成物（１１．０６ｇ、収率９３．４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）Ｍ＋＋ＮＨ３に対して、ＥＳ＋３１６および３３３．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ６．９９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６８（ｓ，  ６Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．３１（ｓ，  ９Ｈ）。
【０６３１】
ステップ２：
１−アミノ−４−（ジエトキシメチル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート
【０６３２】
トリフルオロ酢酸（１２．０ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却した。Ｎ−ｔｅｒｔブトキシカルボニル−Ｏ−（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（７．９１ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を１５分にわたり分割して添加した。混合物を２時間冷却しながら撹拌し、次いで、氷約５０ｇ、続いて氷水約１００ｍＬを添加した。結果として得られた白色固体を濾過によって収集し、洗浄液が約ｐＨ６になるまで、水で洗浄した。固体を１５分間大気中で乾燥し、それでもなお湿気のある中間体（６．２５ｇ）が得られた。次いで、固体を塩化メチレン（１６０ｍＬ、２５００ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を氷浴で冷却し、４−（ジエトキシメチル）ピリジン（５．９１ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２０ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）中溶液を、１０分にわたり徐々に添加した。氷浴を除去し、混合物を５０分間室温で撹拌した。この混合物を約３０ｍＬの体積に濃縮した。油性の残渣を１５ｍＬのジエチルエーテルと共沸させ、次いで、残渣をジエチルエーテル２５０ｍＬで希釈し、氷浴で１時間冷却し、次いで、冷凍庫（−２０℃）に終夜保管した。油性の残渣が現れた。透明な溶液を傾瀉し、油性の残渣を高真空下に乾燥し、油性生成物（２．１５ｇ）の最初の収穫が得られた。傾瀉した溶液を濃縮し、油性の残渣が得られ、これはヘキサン（２×１００ｍＬ）で研和し、次いで、高真空下に乾燥し、油性の生成物の第２の収穫が得られた（２つの収穫に対して６．１５ｇ、収率７９．７％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  １９７；  ＥＳ−１９９．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：９．００−９．０５（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６９−７．７１（ｍ，  ２Ｈ），６．８５（ｓ，  ２Ｈ），  ５．５０（ｓ，  １Ｈ），  ３．５２−３．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５（ｓ，  ３Ｈ），  １．２２−１．２６（ｍ，  ６Ｈ）。
【０６３３】
ステップ３：３−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（ジエトキシメチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６３４】
３−（４−ブロモ−２−プロパ−１−イン−１−イル−１，３−チアゾール−５−イル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
［実施例１４に記載されたように調製した（４．３７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）］および炭酸カリウム（３．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中混合物に、１−アミノ−４−（ジエトキシメチル）ピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホナート（６．３７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中溶液を１０分にわたって添加した。結果として得られた暗褐色の溶液を４０時間室温で撹拌した。混合物を撹拌しながら氷水約２５０ｍＬに添加し、次いで、水層が透明な溶液に変わるまでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬｘ５）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００から５０／５０）を使用して精製し、生成物（４．５６ｇ、７０．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５９３，  ５９５．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ８．４６（ｄ，  Ｊ＝２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０−８．４２（ｄ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．０５−７．０８（ｄｄ，  Ｊ＝２．０１，  ７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），５．５７（ｓ，  ２Ｈ  ３．６８−３．７７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８−３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７５（ｓ，  ３Ｈ），  １．２８−１．３２（ｍ，  ６Ｈ），  ０．９５−１．００（ｍ，    ２Ｈ），０．０２（ｓ，  ９Ｈ）
【０６３５】
ステップ４：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（ジエトキシメチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【０６３６】
４０ｍＬバイアル中の３−［４−ブロモ−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（ジエトキシメチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．９０７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３９．０ｍｇ、０．０７６４ｍｍｏｌ）の混合物を、４回、低真空下に排気し、窒素で再充填した。テトラヒドロフラン中の４−クロロベンジル亜鉛クロリド（０．５０Ｍ、７．０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２度低真空下に再排気し、窒素で再充填した。この溶液を６０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸で約ｐＨ６に調節し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗の残渣が得られ、これはカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムで溶離剤としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００から４０／６０）を使用して精製し、生成物が得られた（０．８０６ｇ、１Ｈ−ＮＭＲによると８５％の純度、収率７０．５％）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ６３９，  ６４１．  純粋な分画の１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ８．３６−８．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ８．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９−７．０１（ｍ，  １Ｈ），５．５４  （ｓ，  ２Ｈ，  ５．５０（ｓ，  １Ｈ），  ４．６７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５７−３．６２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４（ｓ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３０（ｍ，  ６Ｈ），  ０．９５−０．９９（ｍ，    ２Ｈ），０．００（ｓ，  ９Ｈ）．
【０６３７】
ステップ５：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド
【０６３８】
３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−（ジエトキシメチル）−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）に溶解し、水浴で冷却した。１２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。酢酸（４０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液は室温で２４時間撹拌し、次いで、７０℃に２時間加熱して、次いで蒸発させた。固体残渣を１．００の塩酸（１００ｍＬ）およびメタノール（１２０ｍＬ）と共に室温で１４時間撹拌した。混合物を４５℃で回転蒸留器で蒸発乾固させ、次いで、ＤＣＭと共沸させ粗生成物が得られた。粗生成物を水に懸濁し、ＮａＨＣＯ３で約ｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、３ｘ８０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、黄色の生成物（０．７７３ｇ、収率９７．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋４３５、４３７。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  １０．８４（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ９．９９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｍ，  １Ｈ），  ８．４３−８．４６（ｄ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４４（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３５（ｄｄ，  Ｊ＝７．０３，  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３０（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．６９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９（ｓ，  ３Ｈ）．
【０６３９】
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０６４０】
３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．０５６３ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（６０．８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０８００ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１０ｍＬ）中混合物を１５分間室温で撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６９．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５時間撹拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し蒸発して、粗生成物が得られ、これは、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムでＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０／１００から５／９５）を使用して精製し、生成物（０．０４６４ｇ、収率７０．５％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ６０５，  ６０７；  ＥＳ−６０３，  ６０５．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  およびｄ４−メタノール）δ：８．２３−８．２５（ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３１（ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１７（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８６−６．８９（ｄｄ，  Ｊ＝７．２８，  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．３６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ｂｒ，  ４Ｈ），  １．３７（ｓ，  ９Ｈ）．
【０６４１】
ステップ７：３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イルメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（化合物７２）
【０６４２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０４３５ｇ、０．０７１９ｍｍｏｌ）の溶液（塩化メチレン（２．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中）に、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩酸（２．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで蒸発させ、ＭｅＯＨと共沸させ、高真空下に乾燥し、固体（約５０ｍｇ）が得られた。固体をジエチルエーテル（１０ｍｌｘ２）で研和し、次いで、高真空下に乾燥し、ビスＨＣｌ塩として薄黄色の粉末（０．０４２４ｇ、収率１００％）として生成物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５０５，  ５０７；  ＥＳ−５０３，  ５０５．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：８．７１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−８．６４（ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４１（ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．２９（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２３（ｄｄ，  Ｊ＝７．０３，  ２．０１  Ｈｚ，  １Ｈ），    ４．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ｂｒ，  ４Ｈ），    ３．４３（ｓ，  ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．７３（ｓ，  ３Ｈ）．
【０６４３】
下表の化合物を、実施例２２の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１５】
2013536193.tif 000246
【０６４４】
実施例２３：１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン（化合物１）の合成
【化１７４】
2013536193.tif 000247
【０６４５】
ステップ１：１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンアミン
【０６４６】
３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−カルバルデヒド（０．３００ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の懸濁液（酢酸（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）および無水塩化メチレン（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中）に２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２０７ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）、続いて追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．３６３ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を約ｐＨ８にＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、次いでＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ溶液を水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ中の０〜１００％のＭｅＯＨで溶出）によって精製し、固体生成物（０．２５２ｇ、収率６２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ５８６，  ５８８；  ＥＳ−５８４，  ５８６．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  およびｄ４−メタノール）δ：  ８．２３−８．２５（ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２８−７．３０（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１１（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１−７．０３（ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８０（ｄ，  Ｊ＝７．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３３−６．３７（ｍ，  ２Ｈ），    ４．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ６Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６４７】
ステップ２：１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン（化合物１）
【０６４８】
１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）メタンアミン（０．２５７ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（６．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に６日間加熱した。この混合物を回転蒸発装置で蒸発させて、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）と共沸させ、蒸発させて、粗の残渣が得られた。残渣をＭｅＯＨ約１ｍＬに懸濁し、Ｅｔ２Ｏ約２０ｍＬで希釈した。結果として得られた粉末は濾過によって収集し、高真空下に乾燥し、薄いピンク色の固形生成物が得られた。固体をＥｔＯＡｃ／水（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に投じ、ＮａＨＣＯ３溶液で約ｐＨ８に調節した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を約５ｍＬの体積に濃縮し、沈殿した固体は濾過によって収集した。生成物（０．００６９ｇ）の純粋な収穫が得られた。濾液を蒸発させ、次いで高真空下に乾燥し、固形生成物の第２の収穫が得られた（０．１７１ｇ、２  つの収穫に対して８９．９％の収率）。  ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４３６，  ４３８；  ＥＳ−４３４，  ４３６．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：    ８．３３−８．３５（ｄ，  Ｊ＝７．２９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３３（ｄ，  Ｊ＝８．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２２（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．００（ｍ，  １Ｈ），  ４．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６４９】
下表の化合物を、実施例２３の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１６】
2013536193.tif 000248
【０６５０】
実施例２４：Ｎ−（｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メチル）グアニジン（化合物３５）の合成
【化１７５】
2013536193.tif 000249
【０６５１】
１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン（０．０２５０ｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（８．２０ｍｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．１５ｍｇ、０．０５５３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温で２３時間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、回転蒸発装置で濃縮し、粗の残渣が得られた。残渣をＭｅＯＨ約０．２ｍＬに溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃ約５ｍＬで希釈した。結果として得られた固体を濾過によって収集し、薄黄色の粉末生成物（０．００８ｇ、３０％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ４７８，  ４８０；  ＥＳ−４７６，  ４７８．      １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３およびｄ４−メタノール）δ：    ８．２５−８．２７（ｄ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２３（ｄ，  Ｊ＝８．５３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．１０（ｄ，  Ｊ＝８．２８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７２−６．７４（ｄｄ，  Ｊ＝７．２８，  １．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６５２】
実施例２５：Ｎ−（｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メチル）ピラジン−２−カルボキサミド（化合物５０）の合成
【化１７６】
2013536193.tif 000250
【０６５３】
１−｛３−［４−（４−クロロベンジル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル｝メタンアミン（０．０２２２ｇ、０．０４９１）、ピラジン−２−カルボン酸クロリド（８．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物（無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中）を２分間超音波で処理した。この混合物を室温で２２時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびピラジン−２−カルボン酸クロリド（９．１１ｍｇ、０．０６３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３日間室温で撹拌した。この混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、粗生成物（８０ｍｇ）が得られた。粗生成物をＨＰＬＣによって精製し、固形生成物（０．０００７ｇ、収率３％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５４２，  ５４４．    １Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，    ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．７２−９．７４（ｄ，  Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．２３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５（ｓ，  １Ｈ），  ８．６７−８．６９（ｄ，  Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３（ｓ，  １Ｈ），  ８．２２（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３０（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０３−７．０５（ｄ，  Ｊ＝７．２８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２−４．６４（ｄ，  Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ３Ｈ）．
【０６５４】
実施例２６：Ｎ−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド（化合物２９）の合成
【化１７７】
2013536193.tif 000251
【０６５５】
ステップ１：２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド
【０６５６】
２，４−チアゾリジンジオン（３．５０ｇ、０．０２９９ｍｏｌ）およびリン酸オキシブロミド（４２．７６ｇ、０．１４９１ｍｏｌ）を２首丸底フラスコに装入し、固体混合物をよく混合した。フラスコを排気しアルゴンで充填した。同時にフラスコを手撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５４ｍＬ、０．０３２９ｍｏｌ）を注射器経由で添加した。この混合物を室温で２時間撹拌し、次に、臭化水素の発生が止まるまで（およそ４時間）、１０５℃に徐々に加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでこの混合物を２００ｇの氷を含むビーカーに移した。水性混合物をＤＣＭで撹拌し、次いで濾過した。ＤＣＭ相を分離し、水相はＤＣＭで２度抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。混合物をシリカゲルに乾燥装填して、クロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（２．５０ｇ、３０．９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ２７２、２７４．
【０６５７】
ステップ２：２，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール
【０６５８】
２，４−ジブロモ−チアゾール−５−カルバルデヒド（１４．８ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）、ヘキサヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］［１，４］ジオキシン−２，３，６，７−テトラオール（２２．９６ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）、および酢酸アンモニウム（２５．２６ｇ、３２７．８ｍｍｏｌ）、続いてメタノール（４５０ｍＬ、１１０００ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに添加した。この混合物を撹拌し、酢酸（３１．０６ｍＬ、５４６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌し、次いで反応混合物を真空下に濃縮し、高粘度の液状混合物が得られた。次いで、トルエン（１００ｍＬ）を添加し再蒸発させ、このプロセスは数回反復し、暗褐色の固体が得られた。メタノールを添加し、混合物をシリカゲルに装填した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（９．１２ｇ、５４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ３１０、３１２、３０８。
【０６５９】
ステップ３：２，４−ジブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール
【０６６０】
水素化ナトリウム（２．８９ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４３１ｍＬ、５３１０ｍｍｏｌ）中混合物に、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ、７００ｍｍｏｌ）中の２，４−ジブロモ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（１８．８１ｇ、６０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（２４ｍＬ、３．０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（１１．８５ｍＬ、６６．９６ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。この反応物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製し、２，４−ジブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（１３．６ｇ、８１．７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ４４０、４４２．
【０６６１】
ステップ４：Ｎ−（４−（４−ブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０６６２】
２，４−ジブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール（１３．６２ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１１．１ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７９２ｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７７２ｇ、９．３０２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（３．９４４ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５６９ｍＬ、７２９０ｍｍｏｌ）中混合物を３回脱気し、アルゴンで充填した。この混合物を２０分間超音波で処理し、次に、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムに乾燥装填し、クロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色の固体としてＮ−（４−（４−ブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミドが得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ４９４、４９６．
【０６６３】
ステップ５：Ｎ−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド（化合物２９）。
【０６６４】
Ｎ−（４−（４−ブロモ−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（８０．９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（９９．１ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１．３ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３９．９ｍｇ、０．０６９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３０３ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．６６ｍＬ、９８．２ｍｍｏｌ）中混合物を排気し、次いでアルゴンで充填し、次いで、１３０℃で３時間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の中間体が得られた。ＬＣＭＳ（ＡＡ）ＥＳ＋  ５３５、５３６．上記中間体に、塩化メチレン（１．２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間室温で撹拌した。過剰のトリフルオロ酢酸および溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）ベンズアミド（１１．３ｍｇ、１７．１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ４０６，  ４０７；  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：８．６７（ｄ，  Ｊ＝０．４５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０（ｄ，  Ｊ＝５．２３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−８．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４−７．７８（ｍ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄｄ，  Ｊ＝１３．９０，  ７．２７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ．
【０６６５】
実施例２７：４−（２−ナフチルメチル）−２−ピリダジン−４−イル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物８８）の合成
【化１７８】
2013536193.tif 000252
【０６６６】
ステップ１：エチル３−アミノ−４，４−ジシアノ−３−ブテノアート
【０６６７】
エチル３−エトキシ−３−イミノプロピオナート塩酸塩（１６６ｇ、７２１ｍｍｏｌ）を乾燥塩化メチレン（４００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に懸濁した。マロノニトリル（４６．７ｇ、７０７ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１．００ｍＬ、７２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間還流加熱した。この混合物を室温に冷却し、次いで水２００ｍＬでクエンチした。分離した有機層を水２ｘ２００ｍＬで洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）とさらに共沸させた。残渣をＥｔＯＡｃ７０ｍＬで希釈した。沈殿物が現れ、固体は濾過によって収集し、固体のピンク−赤色が色あせするまでＥｔＯＡｃ約２０ｍＬで洗浄し、生成物（３２ｇ）の最初の収穫が得られた。濾液を回転蒸発装置で濃縮し、高真空下に乾燥して約１１０ｇの重量にした。濃縮した濾液を１時間静置した後、さらなる沈殿物が現れた。Ｅｔ２Ｏおよそ５０ｍＬを添加し、混合物を終夜静置した。結果として得られた沈殿物を濾過によって収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、固形生成物（２０．５９ｇ）の第２の収穫が得られた。濾液を回転蒸発装置で濃縮し、油性の残渣が得られた。シリカカラムのクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０／１００から５０／５０までの短い勾配、次いで１００分間５０／５０で継続、流速１２０ｍＬ／分）を使用して、純粋な生成物の第３の収穫が得られた（３９．３ｇ、すべての収穫に対して収率は７２．５％であった）。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−１７８．  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ７．５７（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ６．３３（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），４．２４−４．３０（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｓ，  ２Ｈ），  １．３１−１．３５（ｔ，  ３Ｈ）．
【０６６８】
ステップ２：エチル３，５−ジアミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート
【０６６９】
エチル３−アミノ−４，４−ジシアノ−３−ブテノアート（９１．９ｇ、５１３ｍｍｏｌ）および硫黄（１６．４ｇ、５１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ、３０００ｍｍｏｌ）中混合物を水浴で冷却した。ジエチルアミン（１０６ｍＬ、１０２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、その間内部反応物温度は４３℃に上昇した。次いで、暗褐色の溶液を室温（２２℃）に氷浴で冷却し、次いで氷浴を除去した。この混合物を３時間室温で撹拌した。混合物を氷水（約１．４  Ｌ）へ注ぎ、結果として得られた懸濁液を終夜静置した。固体を濾過によって収集し、水２００ｍＬで完全に洗浄し湿った固体が得られた。固体を室温で１．５ＬのＥｔＯＡｃと共に終夜撹拌し、次いで濾過した。濾液（ＥｔＯＡｃ−水の二層）を分離した。固体ケーキを１．２ＬのＥｔＯＡｃに溶解した。合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、高真空下に終夜回転蒸発させ乾燥し、乾燥した粉末状生成物（１０２．６ｇ、収率９４．７％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ＋  ２１２，  ＥＳ−２１０．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３  および  ｄ４−メタノール）δ：  ４．１４（ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．２５（ｔ，  ３Ｈ）。
【０６７０】
ステップ３：エチル３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート
【０６７１】
エチル３，５−ジアミノ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート（２５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５００ｍＬ、１００００ｍｍｏｌ）に溶解した。臭化銅（ＩＩ）（１０５．７ｇ、４７３．４ｍｍｏｌ）、続いて五酸化リン（６．７２ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した。亜硝酸ブチル（５６．４ｍＬ、４７３．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加完了後、混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応混合物を５００ｍＬの４ＮのＨＣｌ溶液に注ぎ、次いで５００ｍＬのＤＣＭで２度抽出した。不溶性物質を有機層から濾別した。有機濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフによってシリカゲルでヘキサン中０〜６％の酢酸エチルの溶離液を使用して精製した。生成物を含有する分画を収集し濃縮して、懸濁液が得られた。固体を濾過によって収集し、純粋な生成物（１４．４５ｇ、収率３６．０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：４．３７−４．４２（ｑ，  ２Ｈ），  １．３８−１．４１（ｔ，  ３Ｈ）．  
【０６７２】
ステップ４：３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸
【０６７３】
エチル３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボキシラート（６．５４ｇ、０．０１９３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０．０ｍＬ、０．４９３ｍｏｌ）およびメタノール（２０．０ｍＬ、０．４９４ｍｏｌ）の混合物に溶解し、次いで、水中の水酸化ナトリウム（１．０Ｍ、６０．０ｍＬ、０．０６００ｍｏｌ）を０℃で添加した。結果として得られた溶液を室温に暖め、２０分間撹拌した。混合物を水中の塩酸（４．０Ｍ、２０ｍＬ、０．０８０ｍｏｌ）で中和し、８０ｍＬのＤＣＭで２度抽出した。合わせた有機層を３０ｍＬの水で洗浄し、真空内で蒸発させ、白色固体生成物（５．９６ｇ、収率９９．４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−、３０７、３０９、３１１．
【０６７４】
ステップ５：３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボキサミド
【０６７５】
３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボン酸（５．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２７．１ｍＬ、３７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０．０ｍＬ、７６６ｍｍｏｌ）中溶液に添加した。この混合物を３０分間還流し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空内で蒸発させ、淡黄色の固体が得られた。ジクロロメタン（１００ｍＬ、２０００ｍｍｏｌ）を添加して固体を溶解し、次いで、この溶液を０℃に冷却した。窒素雰囲気下に、０．５００Ｍアンモニアの１，４−ジオキサン中溶液（１１１．５ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、混合物を１時間室温にした。この混合物を真空内で蒸発させ、固体残渣が得られた。１ＮのＨＣｌ１００ｍＬを添加し、懸濁液は室温で１時間撹拌した。固形生成物を濾過によって収集し、高真空下に乾燥し、生成物（５．６４ｇ、収率９８％）が得られた。
ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−、３０８、３１０、３１２．
【０６７６】
ステップ６：２，４−ジブロモ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル
【０６７７】
３，５−ジブロモ−４−シアノチオフェン−２−カルボキサミド（５．９０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（２５０ｍＬ、２３００ｍｍｏｌ）に懸濁した。１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０．１ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで、回転蒸発乾固させ、粗の中間体が得られた。中間体を酢酸（１５０ｍＬ、２６００ｍｍｏｌ）に懸濁した。ヒドラジン水和物（５．７８ｍＬ、７６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を５５℃に上げた。この混合物を同じ温度で２時間撹拌した。次いで、この懸濁液を蒸発させ、ほとんどの酢酸を除去した。結果として得られた固体は濾過によって収集し、真空下で乾燥し、生成物（５．５４ｇ、収率８７．２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＦＡ）ＥＳ−，  ３３１，  ３３３，  ３３５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ｄｍｓｏ）δ：１４．２（ｓ，  ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６５（ｓ，  １Ｈ）。
【０６７８】
ステップ７：２，４−ジブロモ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル
【０６７９】
２，４−ジブロモ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（０．８０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を５００ｍＬ丸底フラスコに装入し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液に、ジヒドロピラン（１．３１ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６８３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この溶液を２０ｍＬの水へ注ぎ、４０ｍＬの酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機層を真空内で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィによってヘキサン中０〜３５％のＥｔＯＡｃを使用して精製し、固体生成物（０．８４２ｇ、収率８４％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ４１７，  ４１９，  ４２１．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ８．３８  （ｓ，    １Ｈ），  ５．５５−５．６０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．１０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．２８（ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−２．１３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．８０（ｍ，    ３Ｈ）．
【０６８０】
ステップ８：４−ブロモ−２−ピリダジン−４−イル−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル
【０６８１】
２，４−ジブロモ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル（０．２４８ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタニル）ピリダジン（２．３０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３４．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（７５．６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０２９７ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）中混合物を窒素雰囲気下に２分間超音波で処理し、次いでマイクロ波装置内でふたをしたバイアル中で２０分間１３０℃に加熱した。懸濁液を室温に冷却し、２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（約１００ｍＬ）で希釈し、１２ｇのシリカゲルで処理し、次いで、高真空下に回転蒸発させ乾燥した。被覆シリカゲルをシリカカラムでクロマトグラフィに供し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０／１００から５／９５）で溶出して、固体生成物（０．１４３ｇ、収率５７．７％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ４１７，  ４１９．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：  ９．５５（ｓ，  １Ｈ），  ９．３７−９．３９（ｍ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−８．００（ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．６０（ｍ，  １Ｈ），  ４．０８−４．１３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．８２（ｍ，    ３Ｈ）．
【０６８２】
ステップ９：４−（２−ナフチルメチル）−２−ピリダジン−４−イル−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル
【０６８３】
ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４．９２ｍｇ、０．００９６３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ピリダジン−４−イル−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル（０．０４０２ｇ、０．０９６３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中の２−ナフチルメチル亜鉛ブロミド（０．５０Ｍ、０．５７８ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に添加した。管を窒素雰囲気下で密封し、２時間７０℃で加熱し、次に室温に冷却した。混合物を真空内で濃縮し、残渣をクロマトグラフィーによってシリカゲルカラムでヘキサン中の０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出して精製し、固体生成物（０．０３３２ｇ、収率７２％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋，  ４７９．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：  ９．６３（ｓ，  １Ｈ），  ９．２８−９．３５（ｍ，  １Ｈ），  ８．６８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．１５（ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−８．００（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ５．６２−５．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９４−４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０（ｓ，  ２Ｈ），  ２．０７−２．２２（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．７９（ｍ，  ３Ｈ）．
【０６８４】
ステップ１０：４−（２−ナフチルメチル）−２−ピリダジン−４−イル−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）チオフェン−３−カルボニトリル（化合物８８）
【０６８５】
４−（２−ナフチルメチル）−２−ピリダジン−４−イル−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］チオフェン−３−カルボニトリル（０．０３１７８ｇ、０．０６６４１ｍｍｏｌ）をメタノール（３．００ｍＬ、７４．０ｍｍｏｌ）に溶解した。水中のＨＣｌ（１２Ｍ，  ３．００ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で６０分間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を真空内で蒸発させ、メタノールの大部分を除去した。残渣に３０ｍＬ重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、４０ｍＬ酢酸エチルで２度抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を２０ｍＬの水で洗浄し、次いで真空内で濃縮した。結果として得られた結晶性固体を濾過によって収集し、純粋な生成物（０．０１５８ｇ、収率６０．３％）が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ３９５．  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）δ：９．６０（ｓ，  １Ｈ），  ９．２７−９．２９（ｍ，  １Ｈ），  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９−８．１１（ｍ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７７（ｍ，  ４Ｈ），  ７．３７−７．４７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３０（ｓ，  ２Ｈ）．
【０６８６】
下表の化合物を、実施例２７の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１７】
2013536193.tif 000253
【０６８７】
実施例２８：４−（４−クロロベンジル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボン酸（化合物９１）の合成
【化１７９】
2013536193.tif 000254
【０６８８】
ステップ１、エチル４−（４−クロロベンジル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキシラートの調製
【０６８９】
エチル２−ブロモ−４−（４−クロロベンジル）チアゾール−５−カルボキシラート（４．１９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、実施例１０に記載されたように調製した）のＮ−メチルピロリジノン（１２．２ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（３．２１ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１．５２ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を１３０度に９０分間加熱した。この反応物を冷却し、揮発分は油ポンプの真空下に６５度で濃縮することによって除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に投じた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し粗生成物が得られた。これは、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝０／１００→３５／６５）によって精製し、白色固体として３．４４ｇの表題化合物が得られた（８０％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３６７．    １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８（ｓ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．８０−３．７６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５３−３．４８（ｍ，  ４Ｈ），  １．３２（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）．
【０６９０】
ステップ２、４−（４−クロロベンジル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボン酸（化合物９１）の調製
【０６９１】
エチル４−（４−クロロベンジル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキシラート（３．４４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）中溶液に、水（２６ｍＬ）および１ＮＬｉＯＨ（２８．２ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた混合物を４０度に終夜加熱した。この反応物を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物が得られ、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→２０／８０）によって精製した。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によって、白色固体として１．３ｇの表題化合物が得られた（４１％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３３９．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．７４（ｓ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．４０（ｍ，  ４Ｈ）。
【０６９２】
実施例２９：２−（４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物９２）の合成
【化１８０】
2013536193.tif 000255
【０６９３】
ステップ１、４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシミドアミド塩酸塩の調製
【０６９４】
氷浴中の塩化アンモニウム（２．２５ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２１．０ｍＬ）中懸濁液に、トルエン中の２．０Ｍトリメチルアルミニウム（２１．１ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した（ガス発生）。次いで、混合物を３０分間室温で撹拌し、その間に固体は溶解した。エチル４−（４−クロロベンジル）−２−モルホリノチアゾール−５−カルボキシラート（４．１１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、結果として得られた溶液を１１０℃に１時間にわたって徐々に加熱し、次いで２．５時間１１０℃に維持した。室温にこの反応物を終夜冷却した。この反応物をクロロホルム（１００ｍＬ）中シリカゲル（１０グラム）のスラリーに注ぎ、１０分撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し（泡が発生する）、混合物を焼結ガラス漏斗中の短いシリカゲル床に通して濾過しメタノール／クロロホルム１：１で溶出して、生成物を除去した。濾液を濃縮し、粗生成物が得られた。これはシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５０／５０）によって精製し、淡黄色の固体としてＨＣｌ塩である１．９ｇの表題化合物が得られた（４５％の収率）。（１．６グラム（４５％）の４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボニトリルも回収した。）ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３２９．    １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．７３，（ｂｓ，  ４Ｈ），  ８．７６−８．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０−７．８８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０（ｓ，  ２Ｈ）。
【０６９５】
ステップ２、２−（４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物９２）の調製
【０６９６】
４−（４−クロロベンジル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−５−カルボキシミドアミド塩酸塩（１８８ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のエタノール（８．０ｍＬ）中溶液に、エタノール中の２１％ナトリウムエトキシド（０．１９２ｍＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−エトキシカルボニルエテノラート（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，（２００１），  ４４（１７），  ２６９５−２７００のように調製した）を添加し、この反応物を終夜還流して加熱した。この反応物を冷却し濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に２０分間スラリー化した。固体を濾過し、乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ＝０／１００→１５／８５）によって精製し、生成物が得られた。ＨＰＬＣによって黄色の固体として２３ｍｇの表題化合物が得られた（１２％の収率）。ＬＣ／ＭＳ（ＦＡ）ＥＳ＋  ３８１．    １Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２−８．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１（ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ７．８８−７．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ４．８０（ｓ，  ２Ｈ）．
【０６９７】
実施例３０：Ｎ−｛４−［４−｛（４−クロロフェニル）［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物１８１）の合成
【化１８１】
2013536193.tif 000256
【０６９８】
ステップ１：Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの調製
【０６９９】
［５−ブロモ−２−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−チエニル］（４−クロロフェニル）メタノール（３．０７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）（実施例２に記載されたのと類似した方法で合成した）、Ｎ−［４−（トリメチルスタニル）ピリジン−２−イル］アセトアミド（１．８１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３１５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（７０２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５．０ｍＬ）中混合物を、窒素の雰囲気下に１００℃で２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、セライトと共に濃縮した。粗の混合物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中のメタノール、０〜５％の勾配の溶離液）によって精製し、黄色の固体（２．４８ｇ、８０％）が得られた。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  ＥＳ＋  ５５６，  ５５８；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．２，  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｂｒ  ｓ，  １  Ｈ），    ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），−０．０１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０７００】
ステップ２：Ｎ−｛４−［４−｛（４−クロロフェニル）［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドの調製
【０７０１】
Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．００ｍＬ）中溶液に、五塩化リン（１１２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この混合物を１５分間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間激しく撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタンで２度抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空内で濃縮して、黄色の固体として中間体が得られた。この中間体をアセトニトリル（１．６６ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および１−アゼチジン−３−イル−ジメチルアミン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、ガラスフィルターに通して濾過した。濾液を真空内で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの勾配で溶出）によって精製し、固体生成物（１０３ｍｇ、５２．３％）が得られた。ＬＣＭＳ：  （ＡＡ）  ＥＳ＋  ６３８，  ６４０；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２１  （ｍ  ３Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ７．６    Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４３−３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９３−２．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ７．６    Ｈｚ，  ２Ｈ），  ０．０２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０７０２】
ステップ３：Ｎ−｛４−［４−｛（４−クロロフェニル）［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（化合物１８１）の調製
【０７０３】
Ｎ−｛４−［４−｛（４−クロロフェニル）［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］メチル｝−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．１９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．３０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空内で濃縮し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３飽和溶液の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで２度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０〜２０％のメタノールの勾配で溶出）によって精製し、白色固体（３４．２ｍｇ、７１．６％）として表題化合物が得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）ＥＳ＋  ５０８，  ５１０；  １Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ｄ４−メタノール）：８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５９（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７１（ｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．００−２．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６（ｓ，  ６Ｈ）。
【０７０４】
下表の化合物を、実施例３０の方法と類似した方法で好適な出発物質から調製した：
【表１８】
2013536193.tif 000257
【０７０５】
実施例３１：Ｎ−（４−｛４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド（化合物２３７）の合成
【化１８２】
2013536193.tif 000258
【０７０６】
ステップ１：オキサリルクロリド（６３．１μＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）中溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、塩化メチレン（１．００ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（６５．１μＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この反応物を窒素の雰囲気下に１０分間撹拌した。この混合物に、Ｎ−｛４−［４−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミド（３１９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。１時間してトリエチルアミン（０．４００ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を反応物に滴下添加し、結果として得られた混合物を室温に暖めた。１時間して溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（水性）飽和溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、黄色の固体（３２５ｍｇ、定量的）としてＮ−｛４−［４−（４−クロロベンゾイル）−５−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−チエニル］ピリジン−２−イル｝アセトアミドが得られた。ＬＣＭＳ：（ＡＡ）５５４，  ５５６；  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