(57)【要約】本発明は、化学式Ｉの新規の化合物【化１】2013523697.tif 000109及び、その治療用化合物としての使用に関する。【選択図】なし
2013523697.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化１】
2013523697.tif 000079
式中、
Ａｒ１は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基、３〜６員シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクリル基又はＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハドアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基へ、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基と共に結合又は縮合している、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分を形成する二つの置換基であって、各置換基は任意に一つ以上の、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシと置換されていてもよい二つの置換基、から選択され、
Ｌ１は、Ｒ２’がＲ２とともにオキソ置換基を形成するか、又は、Ｌ１がカルボニル若しくはスルホニルであるか、又は、Ｌ１が−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２であって、式中Ｃ＝Ｏがピペリジン窒素と結合しており、ＣＨ２がＡｒ１と結合している条件下で、ハロ、メチル又はエチルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各前記アルキル、アリール、又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよく、
Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２’は、Ｈ若しくはＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又は、Ｌ１が任意にハロ、メチル又はエチルから選択された一つ以上の基によって置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンである場合、Ｒ２’はＲ２とともにオキソ置換基を形成し、
Ｒ３は、Ｈ又は任意に一つのヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立的に、Ｎ又はＣ−Ｚから選択され、式中Ｚは、Ｘ１及びＸ２が両方Ｃ−Ｚであり得ない条件下で、Ｈ又はＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｌ２は、単結合又はカルボニルであり、
Ａｒ２は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基であり、前記各アリール、又はヘテロアリール基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハドアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択された一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るアリール若しくはヘテロアリール基に縮合されていてもよく、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル（任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシ）から選択された、一つ以上の置換基によって更に、任意に置換され、
式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’はＨであり、
Ｌ１はカルボニルであり、
Ｌ２は単結合であり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は、任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された６員アリールであり、
Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、アリール基若しくは、一つ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって更に任意に置換されたヘテロアリール基に融合縮合された５〜６員アリール又はヘテロアリール基である場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，５−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３−シアノ−４−ハロフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、３，４−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、３，５−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり、
但し、以下の；
−式中、Ｌ１がＣｏであり、Ｌ２が単結合であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、且つＡｒ２が置換フェニルである化合物は除外されており、
−Ａｒ１は、置換又は不置換ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２−イルでも、置換又は不置換ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−２イル部分でもなく、
−化学式Ｉの化合物は、以下のいずれでもない：
１−メチル−７−〔（３−フェニル−５−イソキサゾリル）カルボニル〕−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−〔（２−ベンジル−１，３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕イｐラジン
３−{〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル}−１−イミダノン、
７−〔５−（４−メトキシフェニル）−２−フロイル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−３−（４−ピリジニル）−７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
２−{２−〔１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−２−オキソエチル}−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−〔（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
８−フルオロ−２−{〔１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル}キノリン、
１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−{〔２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル}−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−（３−フルオロ−４−エトキシベンゾイル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−〔（３−エチル−５−メチル−４−イソキサゾリル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
３−{２−〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−２−オキソエチル}−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
３−{〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル}−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン、
７−{〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕カルボニル}−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
３−{〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル}−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、
１−エチル−３−（２−メトキシフェニル）−７−〔３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−７−〔３−フェニル−１−ピペリジニル〕アセチル〕−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１，２，５−チアゾール−３−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
（２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ダイオキシン−６−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
３−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（８−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）メタノン、
（２，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ダイオキシン−５−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
２−メチル−６−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン、
（３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン、
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）メタノン、
（２，４−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，４−ジフルオロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（３−クロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
２−（３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）ベンゾニトリル、
（２，６−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，３，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
である、化学式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項２】
化学式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化２】
2013523697.tif 000080
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１、Ｘ２が請求項１において規定した通りである、化学式Ｉｂを有する請求項１に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項３】
化学式Ｉｃを有する請求項２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化３】
2013523697.tif 000081
式中、ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を示し、且つ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りである、化学式Ｉｃを有する請求項２に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項４】
化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、及びＩｄ−４から選択される請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化４】
2013523697.tif 000082
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ｒ４，Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアマイノ、カルバモリう、アルキルカルバモイル、カルバモリウアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキリスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ５がＲ４若しくはＲ６と共に、又はＲ５’がＲ４’若しくはＲ６と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、Ｒ５がＲ４若しくはＲ６と共に、又は、Ｒ５’がＲ４’若しくはＲ６’と共に、それらが付着するフェニル基に縮合するアリール部分を形成し、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の基によって置換され、
Ｒ７はＨ又はメチルであり、
Ｒ７’はＨ又はメチルであり、
Ａｒ４は、シクロアルキル又はアリール基であり、各シクロアルキル又はアリール基は、任意に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ハロアルコキシ、アリールオキシから選択される日取る以上の基によって置換され、
Ｍ１はＮ又はＣ−Ｒ４”であり、式中、Ｒ４”は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって更に置換され、
Ｍ２はＮであるか、又は、Ｍ１がＮである条件下でＣ−Ｒ５”であり、式中、Ｒ５”は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキシカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって更に置換され、
Ｍ２はＮであるか、又は、Ｍ１がＮである条件下でＣ−Ｒ５”であり、式中、Ｒ５”は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイルう、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ５”がＲ６と共にアルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、それらが付着するピリジニル基に縮合するアリール部分を形成し、それぞれの該置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の追加の置換基によって置換されていてもよく、
ここで、化学式Ｉｄ−１中、
Ｒ１がＨであり、
Ｘ２がＮであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択され、
Ａｒ２は５〜６員アリール又は、任意に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシから選択された一つ以上の基で置換されているか、又は、任意に、一つ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって置換されたアリール基に縮合されている場合、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、Ｈであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’及びＲ６はＨであり、且つ、Ｒ５はハロであるか、又は、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６がＨであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５がハロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’はＨであり、且つ、Ｒ５、Ｒ６は独立的にハロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’はＨであり、且つ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６はハロであり、
Ａｒ２は２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである、化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、及びＩｄ−４から選択される請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項５】
化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２及びＩｅ−３から選択された、請求項４に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化５】
2013523697.tif 000083
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ヘテロアリールから選択され、各アリール及びヘテロアリール基は、任意に、ハロ、アルキル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって置換されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は共に、それらが付着するフェニル環に縮合するフェニル部分を形成し、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１０は、独立的に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、シクロプロピル若しくはハロアルコキシから選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、且つ、Ｒ１０はフェノキシであり、
Ｍ１及びＭ２は、請求項４において規定された通りであり、
ここで、化学式Ｉｅ−１中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ａｒ２は、任意に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシから選択された一つ以上の基によって置換された、又は、任意に一つ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって置換されたアリール基に縮合した、６員アリール又はヘテロアリール基である場合、
Ｒ６はＨであり、且つ、Ｒ５はＨであるか、又は、Ｒ５はＨであり、且つ、Ｒ６はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６は独立的にハロであり、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである、
化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２及びＩｅ−３から選択された、請求項４に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項６】
化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７及びＩｆ−８から選択される請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化６】
2013523697.tif 000084
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定した通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ１２がＲ１１若しくはＲ１３と共に、又は、Ｒ１３がＲ１２’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、Ｒ１２がＲ１１若しくはＲ１３と共に、それらが付着するピリジル基に縮合する、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、
Ａｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、若しくはアリールスルホニルアルキル基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル（任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ若しくは、アルコキシカルボニルアミノアルコキシで置換されている）から選択される、一つ以上の基によって置換され、
Ｘ３は、Ｏ又はＳであり、
Ｒ１４は、Ｈ又はメチルであり、
Ａｒ６は、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、
Ｒ１５は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ１６は、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、
Ｒ１７は、Ｈ、メチルであるか、又は、Ｒ１７がＲ１６と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロアルキル若しくはアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、前記縮合環系は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、
Ｘ５は、Ｏ又はＳ又はＮ−Ｒ３６であり、式中、Ｒ３６は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａｒ７は、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換され、
Ｘ６は、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ３６’であり、式中、Ｒ３６’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１４’は、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、
Ｒ３５は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、
ここで、
化学式Ｉｆ−１中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換された、６員アリールであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択されるか、又は、Ｒ１２がＲ１１若しくはＲ１３と共に、それらが付着し、任意にハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシルで置換されるピリジル基に縮合した、アリール若しくはヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分を形成する場合、
Ａｒ１は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクルルフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’はＨであり、且つ、Ｒ１３はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、それらが付着するピリジル基と共に、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、若しくは８−ハロキノリン−２−イル部分を形成し、
化学式Ｉｆ−４中、
Ｒ１は、Ｈであり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって任意に置換された、６員アリールであり、
Ｒ１７はＲ１６と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロアリール又はアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、前記縮合環系は、任意に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換される場合、
Ａｒ１は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、
Ｒ１７及びＲ１６は、それらが付着するチアゾリル基と共に、ベンゾチアゾール−２−イル又は、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル部分を形成する、
化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７及びＩｆ−８から選択される請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項７】
化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７、及びＩｇ−８から選択された、請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であって、
【化７】
2013523697.tif 000085
ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合であり、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５及びＸ６は、請求項６において規定された通りであり、
Ｒ１２’及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ１３はＲ１２’と共にアルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル若しくはオキソから選択される一つ以上の基によって置換され、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’及びＲ２３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ヘテロシクリル（任意にアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換されている）から選択され、
Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’及びＲ２６は、独立的に、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、シクロプロピルから選択され、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は不存在であるか、又はＲ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨであり、且つＲ２７がＨ、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下で、Ｈであり、
化学式Ｉｇ−４中で前記点線で表された二つの結合は、両方とも不存在であるか、又は、両方とも、Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’が不存在である条件下で存在しており、
Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’及びＲ３３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、
ここで、化学式Ｉｇ−１中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１−ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換された６員アリールであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０は、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０はＨであるか、又は、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０はＨであり、且つ、Ｒ１８はフルオロ、クロロであり、
化学式Ｉｇ−４中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された、６員アリールであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、メトキシから選択され、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は不存在であるか、又は、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨであり、且つ、Ｒ２７が、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でＨである場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はＨであり、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は不存在であるか、又は、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨである条件下でＨである、
化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７、及びＩｇ−８から選択された、請求項６に記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項８】
化学式Ｉｈ−２を有する請求項６に記載の化学式Ｉｆ−２の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化８】
2013523697.tif 000086
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペリジン部分へ結びつける結合を示し、且つ、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１、及びＸ２は請求項２において規定する通りであり、且つ、
Ｘ２は請求項６に規定する通りであり、且つ、Ｒ１４’’はＨ又はメチルであり、且つ、
Ｘ４は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ（ＣＨ３）２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｎ−フェニルであり、且つ、
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ及びＲ３７’ａは、独立的に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される、化学式Ｉｈ−２を有する請求項６に記載の化学式Ｉｆ−２の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項９】
化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｋ−１、Ｉｋ−２、Ｉｋ−３、Ｉｋ−４、Ｉｋ−５、Ｉｋ−６、Ｉｋ−７、Ｉｋ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８から選択される、請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化９】
2013523697.tif 000087
2013523697.tif 000088
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペリジン部分へ結びつける結合であり、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ａｒ４、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｍ１、Ｍ２は、請求項４において規定された通りであり、
Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６は、請求項６において規定された通りである、
化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｋ−１、Ｉｋ−２、Ｉｋ−３、Ｉｋ−４、Ｉｋ−５、Ｉｋ−６、Ｉｋ−７、Ｉｋ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８から選択される、請求項３に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１０】
Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７、Ｉｌ’−８から選択される、請求項９に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化１０】
2013523697.tif 000089
2013523697.tif 000090
式中、
ａはＲ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｍ１及びＭ２は、請求項４において規定された通りであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２７’、Ｒ２８、Ｒ２８’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０、Ｒ３０’、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及び、前記点線で表された前記二つの結合は、請求項７において規定された通りである、
Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７、Ｉｌ’−８から選択される、請求項９に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１１】
Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８から選択される請求項１０に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であって、
【化１１】
2013523697.tif 000091
2013523697.tif 000092
式中、
ａは、Ｒ１を前記ピペラジン部分へ結びつける結合であり、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、請求項２において規定された通りであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｍ１及びＭ２は、請求項５において規定された通りであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２７’、Ｒ２８、Ｒ２８’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０、Ｒ３０’、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及び、前記点線で表された前記二つの結合は、請求項７において規定された通りである、
Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８から選択される請求項１０に記載の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
【請求項１２】
以下から成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2013523697.tif 000093
2013523697.tif 000094
2013523697.tif 000095
2013523697.tif 000096
2013523697.tif 000097
2013523697.tif 000098
2013523697.tif 000099
2013523697.tif 000100
2013523697.tif 000101
2013523697.tif 000102
2013523697.tif 000103
2013523697.tif 000104
2013523697.tif 000105
2013523697.tif 000106
2013523697.tif 000107
2013523697.tif 000108
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬。
【請求項１５】
うつ病、不安、精神障害、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満症、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、生殖障害並びに性ホルモン依存性疾患（前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣がん、乳がん、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性ならびに黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高卵巣内アンドロゲン濃度の他の症状（例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、婦人科疾患、不妊と男性ホルモン産生腫瘍（男性化卵巣や副腎腫瘍）を含むが、それらに限定されない）の、治療及び／又は予防のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１６】
患者の補助受胎において、ＬＨ−サージを抑制するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【請求項１７】
男性の去勢及び男性の阻害性欲を引き起こすための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を含む新規の化合物に関し、それらは、ニューロキニン３受容体（ＮＫ−３）の選択的アンタゴニストであり、治療用化合物として有用であり、特に、広範囲の中枢神経系及び抹消の疾患又は障害の治療、及び／又は予防において有用である。
【０００２】
タキキニン受容体は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む構造的に関連するペプチドのファミリーのターゲットであり、総称して「タキキニン」と名付けられている。タキキニンは、中枢神経系（ＣＮＳ）及び抹消組織において合成され、生物学的な様々な活性を発揮する。３つのタキキニン受容体が既知であり、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）、及びニューロキニン−３（ＮＫ−３）受容体と名付けられている。タキキニン受容体は、ロドプシン様７膜Ｇタンパク質共役型受容体に属している。ＳＰは、最高の親和性を有し、ＮＫ−１、ＮＫ−２についてのＮＫＡ及び、ＮＫ−３受容体についてのＮＫＢの内因性リガンドであると考えられているが、いくつかの交差反応がおそらく存在している。ＮＫ−１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３受容体は、異なる種であると同定されてきた。ＮＫ−１及びＮＫ−２受容体は、多種多様な抹消組織において発現しており、ＮＫ−１受容体はまた、ＣＮＳにおいても発現しているが、ＮＫ−３受容体は主にＣＮＳにおいて発現する。
【０００３】
ニューロキニン受容体は、ＣＮＳ及び抹消における興奮性神経信号（例えば、痛み）の伝達、平滑筋収縮活性の調節、免疫及び炎症応答の調節、末梢血管の拡張を介する降圧作用の誘導、内分泌及び外分泌腺の分泌の刺激を含む、様々なタキニン刺激性の生物学的効果を仲介する。
【０００４】
ＣＮＳにおいて、ＮＫ−３受容体は、内側前頭前野、海馬、視床及び扁桃体を含む領域で発現する。更に、ＮＫ−３受容体は、ドーパミン作動性ニューロン上で発現する。更に、ＮＫ−３受容体は、ドーパミン作動性ニューロンにおいて発現する。ＮＫ−３受容体の活性化は、精神病性障害、不安、うつ病、統合失調症だけでなく、肥満、痛み又は炎症を含む、様々な疾患の治療のためのＮＫ−３受容体モジュレータのための治療的有用性を示唆するドーパミン、アセチルコリン、セロトニン放出調節することが示されている（例えば、Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００），１０（６）；９３９−９６０  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（７），９５０−９５６  ａｎｄ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，２０１０，１６，３４４−３５７）。
【０００５】
統合失調症は、複数のサブグループに分類される。妄想型は、妄想や幻覚や思考障害、無秩序な行動、平坦感情の欠如によって特徴づけられる。無秩序型においては、これはまた、国際疾病分類（ＩＣＤ）の「破瓜型統合失調症」と呼ばれ、思考障害及び平坦な情動が共に存在している。緊張型において、顕著な精神障害は明白であり、症状は、緊張病性昏迷及び、蝋屈症を含み得る。未分化型において、精神病症状が存在するが、妄想、無秩序、又は緊張病性の種類の基準が満たされていない。統合失調症の症状は、通常、次の3つの広範なカテゴリ、すなわち、陽性、陰性及び認知症状で明らかになる。陽性症状は、幻覚や妄想などの通常の経験の「過剰」を表すものである。陰性症状は、患者が、無快感症及び社会的相互作用の欠如などの通常の経験の不足に苦しんでいる症状のことである。認知症状は、そのような意思決定における持続的注意欠損及び不足などの統合失調症における認知障害に関連している。現在の抗精神病薬（ＡＰＤＳ）が陽性症状の治療にかなり成功しているが、陰認知症状の治療については余りうまくいっていない。それに反して、ＮＫ３アンタゴニストは、統合失調症における陽性及び陰性の両方の症状を改善することが臨床的に示されており（Ｍｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１６１，９７５−９８４，２００４）、統合失調症の認知行動を改善する（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｏｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇ，６，７１７−７２１，２００５）。
【０００６】
ラットにおいて、形態学的研究では、ＮＫＢニューロンと視床下部の生殖軸の間に推定される相互作用のための証拠を提供している（Ｋｒａｊｅｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４８９（３），３７２−３８６，２００５）。弓状核ニューロンでは、ＮＫＢの発現は放出ホルモン（ＧｎＲＨ）の分泌を性腺刺激ホルモンにプロゲステロンのフィードバックに関与するエストロゲン受容体α及びダイノルフィンが共同局在している（Ｂｕｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，４９８（５），７１２−７２６，２００６；Ｇｏｏｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４５，２９５９−２９６７，２００４）。更に、ＮＫ−３受容体は、高く神経細胞における視床下部弓状核において発現しており、これは、ＧｎＲＨの放出の調節に関与している。
【０００７】
国際公開第００／４３００８号は、抑制性の性腺刺激ホルモン及び／又は特定のＮＫ−３受容体アンタゴニストのアンドロゲン産生方法を開示している。より具体的には、国際公開第００４／４３００８出願は、ＮＫ−３受容体アンタゴニストを投与することにより、黄体形成ホルモン（ＬＨ）血中濃度を下げることに関する。ゴナドトロピン抑制と共に又は代替的に、国際公開第００／４３００８号はまた、ＮＫ−３受容体アンタゴニストを用いたアンドロゲン産生の抑制にも関する。最近では、ＮＫＢは、キスペプチンの拍動性分泌を同期する及び形づくり、正中隆起における神経繊維からのGnRHの放出を駆動するために、弓状核のニューロンにおけるシナプスキスペプチンへ自動的に作用すると仮定されている(Ｎａｖａｒｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２３，２００９−ｐｐ１１８５９−１１８６６）。すべてのこれらの観察は、性ホルモン依存性疾患のためのＮＫ−３受容体モジュレータのための治療的有用性を示唆している。
【０００８】
非ペプチドリガンドは、タキキニン受容体のそれぞれのために開発されている。それらのいくつかは、ＮＫ−２及びＮＫ−３受容体の両方を調節することができるデュアルモジュレータとして記載されている（国際公開第０６／１２０４７８号）。しかしながら、既知の非ペプチドＮＫ−３受容体アンタゴニストは、不良な薬の生物学的利用能、不良なＣＮＳへの浸透、特にマウス／ラットのオルソログ受容体の弱い効力などの多くの制限に悩まされており、そのようなすべての態様は、前臨床モデルおよび／または臨床開発における、これらの化合物を評価するための可能性を制限する。これに基づいて、ＮＫ−３受容体の新しい強力かつ選択的なアンタゴニストは、ＮＫＢ及びＮＫ−３受容体を含む、ＣＮＳおよび末梢疾患または障害の治療および／または予防に有用な薬剤の調製についての、治療の価値があり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、化学式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物だけではなく、ＮＫ−３受容体活性のアンタゴニストとしてのそのような化合物を含む化合物又は組成物の使用方法を包含する。
【００１０】
一般的な態様において、本発明は、化学式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物を提供し、
【化１】
2013523697.tif 000003
式中、
Ａｒ１は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基、３〜６員シクロアルキル基、３〜６員ヘテロシクリル基又はＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基のそれぞれは、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハトアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基へ、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル基と共に結合又は縮合している、シクロアルキル若しくはヘテロシクロアルキル部分を形成する二つの置換基であって、各置換基は任意に一つ以上の、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシと置換されていてもよい二つの置換基、から選択される、一つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１１】
Ｌ１は、Ｒ２’がＲ２と共にオキソ置換基を形成する条件下で、ハロ、メチル、若しくはエチルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキレンであるか、又は、Ｌ１は、カルボニル若しくはスルホニルであるか、又は、Ｌ１は、−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ２であり、式中、Ｃ＝Ｏは、ピペラジン窒素に結合し、ＣＨ２はＡｒ１に結合しており、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であるか、又はＬ１がＣ１〜Ｃ２アルキレンである場合、任意に、ハロ、メチル、若しくはエチルで置換されていてもよく、Ｒ２’はＲ２と共に、オキソ置換基を形成し、
Ｒ３は、Ｈ又は任意に一つのヒドロキシによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｒ３’は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立的に、Ｎ又はＣ−Ｚから選択され、式中ＺはＨ又は、Ｘ１及び
Ｘ２が両方Ｃ−Ｚであり得ない条件下でＣ１〜２アルキルであり、
Ｌ２は、単結合又はカルボニルであり、
Ａｒ２は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキルヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基と縮合する二つの置換基であって、各置換基は任意に、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシで置換された、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択された、一つ以上の置換基で、任意に更に置換されていてもよい二つの置換基、から選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、
且つ、式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’がＨであり、
Ｌ１がカルボニルであり、
Ｌ２が単結合であり、
Ｘ２がＮであり、
Ａｒ１が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよい６員アリールであり、
Ａｒ２が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択された一つ以上の基で任意に置換されているか、又は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、メトキシによって任意に置換されたアリール若しくはヘテロアリール基に縮合している場合、
Ａｒ１は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクルルフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクルルフェニル、２，５−ジハロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジクルルフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、３−シアノ−４−ハロフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、３，４−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、３，５−ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、且つ、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり；
但し；
−式中Ｌ１がＣｏであり、Ｌ２が単結合であり、Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨであり、Ａｒ２がフェニルで置換されている化合物は除外し、且つ、
−Ａｒ１がピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン−２イルで置換されているか不置換である、若しくはピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−２イル部分と置換されているか不置換であるかのいずれでもなく、且つ、
式Ｉの化合物は、
１−メチル−７−〔（３−フェニル−５−イソキサゾリル）カルボニル〕−３−（４−ピリジニル）−５,６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−〔（２−ベンジル−１,３−チアゾール−４−イル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
３−｛〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル｝−１−インダノン、
７−〔５−（４−メトキシフェニル）−フロイル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−３−（４−ピリジニル）−７−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
２−｛２−〔１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−５，６−ジアヒロドイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−２−オキソエチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−〔（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
８−フルオロ−２−｛〔１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル｝キノリン、
１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−｛〔２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−イル〕カルボニル｝−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
７−〔（３−エチル−５−メチル−４−イソキサゾリル）カルボニル〕−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
３−｛２−〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン−７（８Ｈ）−イル〕−２−オキソエチル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、
３−｛〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕カルボニル｝−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４（５Ｈ）−オン、
７−｛〔３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル〕カルボニル｝−１−メチル−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
３−｛〔１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル〕−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン−４−オン、
１−エチル−３−（２−メトキシフェニル）−７−〔３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾイル〕−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−７−〔（３−フェニル−１−ピペリジニル）アセチル〕−３−（４−ピリジニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
１−メチル−３−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）−７−（１，２，５−チアゾール−３−イルカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン、
（２，３）−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ダイオキシン−６−イル｝（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
３−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（８−メチルイミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）メタノン、
（２，３−ジヒドロチエノ〔３，４−ｂ〕〔１，４〕ダイオキシン−５−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
２−メチル−６−（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）４，５−ジヒドロピラジン−３（２Ｈ）−オン、
（３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（２−メチルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）メタノン、
（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（１−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−イル）メタノン、
（２，４−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，４−ジフルオロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（３−クロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
２−（３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７−カルボニル）ベンゾニトリル、
（２，６−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、
（２，３−ジクロロフェニル）（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン、のいずれでもない。
【００１２】
別の態様において、本発明は、本発明による少なくとも一つの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明はまた、上記の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、ＮＫ−３受容体のモジュレータとして、好ましくは、ＮＫ−３受容体のアンタゴニストとしての使用にも関する。
【００１４】
本発明は、更に、化学式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ、治療上有効量を投与することを含む、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）並びにＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むＨＡＩＲ−ＡＮ）並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度（例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）並びにアンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）の治療及び／又は予防方法を更に提供する。好ましくは、患者は、温血動物であり、より好ましくはヒトである。
【００１５】
本発明は、更に、婦人科疾患と不妊の治療方法を提供する。特に、本発明は、治療上有効量の、化学式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ投与することを含む、補助受胎のＬＨサージを抑制する方法を提供する。好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくは女性である。
【００１６】
本発明は、更に、化学式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、それを必要とする患者へ治療上有効量を投与することを含み、男性の去勢を引き起こすアンドロゲン産生に影響を与え、且つ、男性の性的犯罪者に性欲を抑制するための方法を提供する。好ましくは、患者は、温血動物であり、より好ましくは男性である。
【００１７】
本発明はまた、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、医薬としての使用を提供する。好ましくは、医薬は、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）並びにＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むＨＡＩＲ−ＡＮ）並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度（例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）並びにアンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）の治療／又は予防のために使用される。医薬はまた、不妊症及び婦人科疾患の治療、並びに男性の去勢を引き起こすアンドロゲン産生に影響を与えるためにも使用され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、去勢されたオスのラットにおける、ＬＨ血清レベルへの、化合物番号１５６の化合物の、静脈内への１０ｍｇ／ｋｇの単回投与の効果を示し、投与後、６０分及び１２０分で測定した。ＬＨホルモンレベルは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される（ベースラインに対する＊＊ｐ＜０．００１；一元分散分析及びダネットポストホックによって決定した）
【図２】図２は、去勢されたオスのラットにおける、ＬＨ血清レベルへの、化合物番号１４４（１０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号７１（１５ｍｇ／ｋｇ）、及び化合物番号１１４（２０ｍｇ／ｋｇ）の、単回静脈内投与の効果を示し、投与後、６０分後に測定した。ＬＨホルモンレベルは、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表される（ベースラインに対する＊＊ｐ＜０．００１；一元分散分析及びダネットポストホックによって決定した）
【図３】図３は、性腺が無傷のオスのラット（Ｎ＝５匹のラット／群）における、テストステロン血漿中レベルへの、化合物番号１５６の単回静脈内投与の効果を示す。血漿中テストステロンレベルは、投与後４２０分間の期間に渡る、統合されたテストステロン応答（ＡＵＣ）として表す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記の通り、本発明は、化学式Ｉの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物に関する。
【００２０】
化学式Ｉの好ましい化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物は、以下の通りであり、式中；
Ａｒ１は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基、５〜６員シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハドアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハドアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択された一つ以上の置換基によって任意に置換されるか、又は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル若しくは一アリール部分であり得るヘテロシクロアルキル基に縮合しており、各置換基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ若しくはヘテロアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって更に任意に置換され、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員アリールであり、好ましくはフェニル、ヘテロアリール好ましくはピリジニル、イソプロピル、イソブチルであり、各アリール若しくはヘテロアリール基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択された一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、一アリール好ましくはフェニル部分であり得るアリール若しくはヘテロアリール基に縮合しており、各置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、ハロアルコキシ若しくはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって更に任意に置換され、より好ましくは、Ａｒ１はフェニル、ビアリール、好ましくは４−ビアリール、ヘテロビアリール、好ましくは４−（チオフェン−２−イル）フェニル、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、５−フェニルピリジン−２−イル、２−フェニルピリジン−５−イル、より好ましくは４−（チオフェンン−２−イル）フェニルであり、各ビアリール若しくはヘテロビアリールは、任意に、ハロ、アルキル、シクロプロピル、ハロアルキル、ハロアルコキシ若しくはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基によって置換され、
Ｌ１はカルボニルであり、及び／又は、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール又はアラルキル基であり、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、好ましくは、メチル又はイソプロピル、ヒドロキシエチル、フェニル、又はベンジル基であり、各フェニル又はベンジル基は、ハロ、好ましくはフルオロ又はクロロから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ１はＨ、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、及び／又は、
Ｒ１’は、Ｈ又はメチルであり、好ましくは、Ｒ１’は、Ｈであり、及び／又は、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈであり、及び／又は、
Ｘ１及びＸ２は、独立的に、Ｎ又はＣ−Ｚから選択され、式中、Ｚは、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣ−Ｚであり得ず、好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨではない条件下で、独立的にＮ又はＣＨから選択されるという条件下で、Ｈ又はメチルであり、より好ましくは、Ｘ１及びＸ２は両方ともＮであり、及び／又は、
Ｌ２は単結合であり、及び／又は、
Ａｒ２は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールスルホニルアルキル、アルコキシから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール基であるか、又は、一シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基に縮合しており、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ヘテロシクリル（任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、カルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換される）から選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ａｒ２は、縮合ヘテロアリール、好ましくはキノリン−２−イル、ベンゾ〔ｄ〕チアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾール−２−イル、ヘテロシクリルヘテロアリール、好ましくは２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール４−イル、２−（モルホリン−４−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−イル、ヘテロビアリール、好ましくは２−フェニルチアゾール−４−イル、２−フェニルオキサゾール−４−イル、２−フェニルチアゾール−５−イル、２−フェニルオキサゾール−５−イル、２−フェニルイミダゾール−４−イル、３−フェニルピラゾール−５−イル、５−フェニルピラゾール−３−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、５−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３−イル、２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル、２−（キノリン−２−イル）チアゾール−４−イル、２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イルであり、各縮合ヘテロアリール、ヘテロシクリルヘテロアリール及びヘテロビアリールは、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ヘテロシクリル（任意に、アルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ若しくはアルコキシカルボニルアミノアルコキシによって置換され、及び／又は、
式中、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’は、Ｈであり、
Ｌ１は、カルボニルであり、
Ｌ２は、単結合であり、
Ｘ２は、Ｎであり、
Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されていてもよい６員アリールであり、
Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって更に任意に置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよい、５〜６員アリール又はヘテロアリール基である場合、
Ａｒ１は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノデニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ネンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり、好ましくは、Ａｒ２は、２−イソプロピルチアゾール−４−イル、５−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−フルオロキノリン−２−イル、８−クロロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。
【００２１】
一実施形態において、化学式Ｉの好ましい化合物は、化学式Ｉａの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり：
【化２】
2013523697.tif 000004
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りである。
【００２２】
化学式Ｉａの好ましい化合物は、化学式Ｉｂの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり：
【化３】
2013523697.tif 000005
式中、
Ａｒ１は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員アリール又はヘテロアリール基、５〜６員シクロアルキル基、又はＣ３〜Ｃ６アルキル基であり、各アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、３〜６員シクルアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、又は、アルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシから選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員アリール基、好ましくはフェニル基であるか、又は、５〜６員ヘテロアリール基、好ましくは、ピラゾリル、ピリジニルであり、より好ましくは、ピラゾリル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基であり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルファモイルアミノ若しくはアルキレンジオキシ基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に選択されているか、又は、一つ以上のアリール部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル、アリールオキシ、又はゲテロアリールオキシから選択される一つ以上の置換基によって、更に、任意に置換されていてもよく、更により好ましくは、Ａｒ１は、５〜６員アリール、好ましくはフェニルであり、又は、ヘテロアリール、好ましくは、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルであり、より好ましくは、ピラゾリル基、イソブチルであり、各アリール又はヘテロアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくはメチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３又はＣＨＦ２、シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、シクロヘキシル、アリール、好ましくはフェニル、ヘテロアリール、好ましくは、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、より好ましくは、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル、イソチアゾール−５−イル、更により好ましくは、チオフェン−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン−２−イルから選択される、一つ以上の基によって任意に置換されるか、又は、一つのフェニル部分であり得るアリール又はヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、シクロプロピル、ハロアルコキシ、好ましくは−ＯＣＦ３又は−ＯＣＨＦ２、又はアリールオキシ、好ましくはフェノキシから選択される置換基によって更に置換されていてもよく、
Ｒ１は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好ましくはイソプロピル、メチル、アリール、好ましくはフェニル、又はアラルキル、好ましくはベンジルであり、それぞれは、ハロ、好ましくはクロロ、フルオロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基によって置換されていてもよく、より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、２−ヒドロキシエチル、４−フルオロフェニル又はベンジルであり、更に好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル又は２−ヒドロキシエチルであり、更により好ましくは、Ｒ１はメチルであり、
Ｒ１’は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｒ１’は、Ｈ又はメチルであり、より好ましくは、Ｒ１’は、Ｈであり、
Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’は、Ｈであり、
Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｘ１及びＸ２は、独立的にＮ又はＣ−Ｚから選択され、式中、Ｘ１及びＸ２が両方Ｃ−Ｚであり得ない、より好ましくは、Ｘ１及びＸ２が、Ｘ１及びＸ２が両方ともＣＨであり得ない条件でＮ又はＣＨから独立的に選択され、より好ましくは、Ｘ１及びＸ２はＮである条件下で、ＺはＨ又はメチルであり、
Ａｒ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、好ましくは、Ａｒ２は、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、若しくはアルキレン基を形成する二つの置換基から選択される一つ以上の基によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基と縮合していてもよく、各置換基は、更に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル（任意に、アルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ、又はアルコキシカルボニルアミノアルコキシと置換されていてもよい）から選択される置換基によって任意に置換されていてもよく、より好ましくは、Ａｒ２は、５〜６員ヘテロアリール、好ましくはイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、又はピリジル基であり、各ヘテロアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又フルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチルイソプロピル、イソブチル、ハロアルキル、好ましくは−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、好ましくは、シクロプロピル、ヘテロシクリル、好ましくはピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アリール、好ましくは、フェニル、アラルキル、好ましくは、ベンジル、ヘテロアリールアルキル、好ましくは、（イミダゾール−３−イル）メチル、アリールスルホニルアルキル、好ましくは、フェニルスルホニルメチル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン−２−イル、アルコキシ、好ましくは、メトキシから選択される一つ以上の群によって任意に置換されているか、又は、一つ以上のシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分であり得るヘテロアリール基に縮合していてもよく、各置換基は、ハロ、好ましくは、ブロモ、クロロ、又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、シクロプロピル、アルコキシ、好ましくは、メトキシヘテロシクリル（任意に、アルキル、好ましくは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくはフェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくは、メトキシ、アルコキシアルキル、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、ヒドロキシアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、好ましくは、ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノ、アミノアルコキシ、好ましくは、アミノエトキシルオキシ、又は、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ、好ましくは、ｔｅｒ−ブトキシカルボニルアミノエトキシによって置換されていてもよい）から選択される一つ以上の置換基によって、更に置換されていてもよく、より好ましくは、Ａｒ２はピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリルトリアゾリル、チアジアゾリル、又はピリジル基であり、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソブチル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル、ヘテロシクリル、好ましくは、ピロロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イルから選択される一つ以上の基によって置換されているか、又は、一つのシクロヘキシル又はフェニル部分であり得るオキサゾリル、チアゾリル、又はプルジル基と縮合していてもよく、各置換基は、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３、メトキシ、シクロプロピル、ヘテロシクリル（メチル、好ましくは、ピロリジン−１イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくはメトキシ、アルコキシアルキル、好ましくは、メトキシエチル、ヒドロキシアルコキシ、好ましくは、ヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ、好ましくは、ジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、好ましくは、メチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、好ましくは、アミノエチルオキシによって置換されていてもよい）から選択される一つ以上の置換基によって、更に置換されていてもよく、更により好ましくは、Ａｒ２はピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、又はピラジル基であり、それぞれは、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、イソブチル、ヘテロシクリル、好ましくは、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イルから選択される一つ以上の基によって、任意に置換されているか、又は、一つのシクロヘキシル又はフェニル部分であり得るチアゾリル又はピリジル基に縮合していてもよく、各置換基は、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、好ましくは、メトキシ、又はメトキシエチルから選択される一つ以上の置換基によって、更に、任意に置換されていてもよい。
【００２３】
化学式Ｉｂの好ましい化合物は、化学式Ｉｃの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり：
【化４】
2013523697.tif 000006
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を示し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りである。
【００２４】
一実施形態において、化学式Ｉｃの化合物は、式中、Ｒ１’がＨであり、及び／又は、Ｘ１及びＸ２がＮである、化合物である。
【００２５】
別の実施形態において、化学式Ｉｃの化合物は、結合ａが点線のくさびとして描かれており、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ又はヒドロキシルから選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよく、Ｒ１’はＨであり、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００２６】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｃの化合物は、結合ａが実線のくさびとして描かれており、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の置換基によって任意に選択されていてもよく、Ｒ１’はＨであり、及び／又はＸ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００２７】
化学式Ｉｃの好ましい化合物、化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３の化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩、及び溶媒和物であり：
【化５】
2013523697.tif 000007
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合であり、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、又は、Ｒ５がＲ４若しくはＲ６と共に、又は、Ｒ５’がＲ４’若しくはＲ６とともに、アルキレンジオキシ基又はハロアルキレンジオキシ基を形成し、又は、Ｒ５がＲ４若しくはＲ６と共に、又は、Ｒ５’がＲ４’若しくはＲ６と共に、それらが付着しているフェニル基に縮合しているアリール部分を形成し、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基と、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４及びＲ４’は、Ｈであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６の内の少なくとも一つは、独立的に、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３又はＣＨＦ２、より好ましくは、−ＣＦ３、シクロプロピル、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ましくは、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、又はフラン−２−イルなどから選択され、もし可能なら、Ｈであり、各アリール及びヘテロアリール基は、ハロ、好ましくは、クロロ、又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基に、任意に、更に置換されていてもよく、又は、Ｒ５がＲ４若しくはＲ６若しくはＲ５’と共に、又は、Ｒ５’がＲ４’若しくはＲ６と共に、それらが付着しているフェニル基に縮合しているフェニル部分を形成し、より好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’はＨであり、Ｒ６は、シアノ、フェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、又はフラン−２−イルから選択され、各基は、クロロ、フルオロ、又はメチルから選択される一つ以上の置換基によって更に置換されていてもよく、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５はＨであり、Ｒ５’、Ｒ６は、独立的に、フルオロ又はクロロから選択され、又は、Ｒ４及びＲ４’はＨであり、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６はフルオロであり、
Ｒ７は、Ｈ又はメチルであり、好ましくは、Ｒ７はＨであり、
Ｒ７’は、Ｈ又はメチルであり、好ましくは、Ｒ７’は、Ｈであり、
Ａｒ４は、シクロアルキル、好ましくは、シクロヘキシル、又は、アリール、好ましくはフェニル基であり、各シクロアルキル又はアリール基は、ハロ、好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３、又は−ＣＨＦ２、より好ましくは、−ＯＣＦ３、アリールオキシ、好ましくは、フェノキシから選択される、一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、
Ｍ１はＮ又はＣ−Ｒ４’’であり、式中、Ｒ４’’は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択され、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基によって、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ４’’はＨであり、
Ｍ１がＮである条件下で、Ｍ２はＮであるか、又は、Ｍ２はＣ−Ｒ５’’であり、式中、Ｒ５’’は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ５’’がＲ６と共に、アルキレンジオキシ基又はハロアルキレンジオキシ基、若しくは、それらが付着しているピリジニル基に縮合しているアリール部分を形成し、各置換基は、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピルから選択される一つ以上の置換基によって、任意に、更に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ５’’は、Ｈ、ハロ、好ましくは、クロロ又はフルオロ、アルキル、好ましくは、メチル、ハロアルキル、好ましくは、−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、より好ましくは、−ＣＦ３から選択され、より好ましくは、Ｒ５’’はＨであり、
ここで、化学式Ｉｄ−１において、
Ｒ１がＨであり、
Ｘ２がＮであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルから独立的に選択され、
Ａｒ２は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、アルコキシから選択される一つ以上の基と任意に置換されていてもよい、５〜６員アリール又はヘテロアリール基であるか、又は、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ、メトキシの一つ以上によって、更に、任意に置換されていてもよいアリール基に縮合している場合、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６はＨであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６がＨであり、且つ、Ｒ５’がハロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’がＨであり、且つ、Ｒ６がハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルであるか、又は、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６がＨであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５がハロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’がＨであり、且つ、Ｒ５及びＲ６が独立的にハロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’がＨであり、且つ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６がハロであるか、又は、好ましくは、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６がＨであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６がＨであり、且つ、Ｒ５がフルオロ、クロロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’がＨであり、且つ、Ｒ６がフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５’がＨであり、且つ、Ｒ５、Ｒ６が独立的にフルオロ、クロロであるか、又は、Ｒ４、Ｒ４’がＨであり、且つ、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６がフルオロであり、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−フルオロキノリン−２−イル、８−クロロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。
【００２８】
一実施形態において、化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、及びＩｄ−４の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００２９】
別の実施形態において、化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、及び、Ｉｄ−４の化合物は、式中、結合ａが破線のくさびとして描かれており、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又はアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシから選択される一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００３０】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３、及びＩｄ−４の化合物は、式中、結合ａが実線のくさびとして描かれており、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール、又は、アアラルキル基は、ハロ、又はヒドロキシルから選択される一つ以上の基によって任意に置換されていてもよく、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００３１】
化学式Ｉｄ−１、Ｉｄ−２、Ｉｄ−３及びＩｄ−４の好ましい化合物は、化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２及びＩｅ−３
【化６】
2013523697.tif 000008
の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を示し、
Ａｒ２、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂにおいて上記で規定した通りであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、シアノ、アルキル好ましくはメチル、シクロプロピル、アリール好ましくはフェニル、ヘテロアリール好ましくはチオフェン−２−イル、チオフェン−２−イル、フラン２−イルから選択され、各アリール及びヘテロアリール基は、任意に、ハロ、好ましくはクロロ若しくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、シクロプロピルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよいか、又は、Ｒ５及びＲ６は共にそれらが付着しているフェニル環に縮合するフェニル部分を形成し、好ましくは、Ｒ５はＨであり、且つ、Ｒ６は、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチル、シクロプロピル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、３−トリル、２−トリル、２−フルオトフェニル、３，４−ジフルオロデニル、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、チオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、２−メチルチオフェン−３−イル、フラン−２−イルから選択されるか、又は、Ｒ６はＨであり、且つ、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、若しくはフェニルから選択されるか、又は、Ｒ５及びＲ６は両方クロロであり、より好ましくはＲ５はＨであり、且つＲ６は、Ｈ、クロロ、フルオロ、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、２−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、チオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、２−メチロチオフェン−３−イルから選択されるか、又は、Ｒ６はＨであり、且つ、Ｒ５は、クロロ、フルオロ、メチル若しくはフェニルから選択されるか、又はＲ５及びＲ６は両方、クロロであり、更により好ましくは、Ｒ５はＨであり、且つ、Ｒ６は、フェニル、４−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、５−メチルチオフェン−２−イル、２−メチルチオフェン−３−イルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６は、両方クロロであり、
且つ、
Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’及びＲ１０は、独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはフルオロ若しくはクロロ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３、シクロプロピル、又は、ハロアルコキシ好ましくは−ＯＣＦ３若しくは−ＯＣＨＦ２、より好ましくは−ＯＣＦ３から選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、Ｒ１０はフェノキシであり、好ましくは、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’、Ｒ１０はＨであり、且つ、Ｒ８は−ＣＦ３であるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’及びＲ１０はＨであり、且つ、Ｒ９は、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、且つ、Ｒ１０は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ２、若しくは−ＯＣＨＦ２、フェノキシから選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、Ｒ８’は、クロロ、フルオロ、−ＣＦ３から選択され、且つ、Ｒ１０は、フルオロ若しくはクロロから選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’及びＲ９’はＨであり、且つ、Ｒ９、Ｒ１０は独立的に、フルオロ若しくはクロロから選択され、より好ましくは、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、且つ、Ｒ１０はクロロ、フルオロ、若しくはフェノキシから選択されるか、又は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ９’はＨであり、且つ、Ｒ８’、Ｒ１０は両方クロロであるか、又は、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９’はＨであり、且つＲ９、Ｒ１０は両方クロロであり、且つ、
Ｍ１及びＭ２は、化学式Ｉｄ−４について上記で規定した通りであり、且つ、
ここで、化学式Ｉｅ−１中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ｒ５及びＲ６は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ａｒ２は５〜６員アリール若しくは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、アルコキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換されたヘテロアリール基であるか、又は、更に、一つ以上のハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシによって任意に置換されたアリール基に縮合している場合、
Ｒ６はＨであり、且つ、Ｒ５はＨ、ハロでるか、又は、Ｒ５はＨであり、且つ、Ｒ６はハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１ハロアルキルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６は独立的に、ハロであり、好ましくは、Ｒ６はＨであり、且つ、Ｒ５はフルオロ、クロロであるか、又は、Ｒ５はＨであり、且つ、Ｒ６はフルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチルであるか、又は、Ｒ５及びＲ６は独立的にフルオロ、クロロであり、且つ、
Ａｒ２は、２−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）チアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、４−ハロピリジン−２−イル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、５−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、６−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−ハロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルであり、好ましくは、Ａｒ２は、２−イソプロピルチアゾール−４−イル、５−メチルチアゾール−４−イル、ピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル、５−メチルピリジン−２−イル、４−メチルピリジン−２−イル、４−クロロピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−フルオロキノリン−２−イル、８−クロロキノリン−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルである。
【００３２】
一実施形態において、化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２、及びＩｅ−３の化合物は、式中Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００３３】
別の実施形態において、化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２、及びＩｅ−３の化合物は、式中、結合ａは点線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各、アルキル、アリール、又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよい、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００３４】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｅ−１、Ｉｅ−２、及びＩｅ−３の化合物は、式中、結合ａは実線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されていてもよい、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである。
【００３５】
化学式Ｉｃの他の好ましい化合物は、化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７、及びＩｆ−８の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化７】
2013523697.tif 000009
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１、及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ１２はＲ１１若しくはＲ１３と共に、又は、Ｒ１３はＲ１２’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成するか、又は、Ｒ１２はＲ１１若しくはＲ１３と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するシクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、若しくはヘテロアリール部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されており、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２より好ましくは−ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル好ましくはシクロプロピル、ヘテロシクリル好ましくはピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アリール好ましくはフェニルから選択されるか、又は、Ｒ１２はＲ１１若しくはＲ１３と共に、それらが付着するアリール好ましくはフェニル部分を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ若しくはハロアルコキシで任意に置換されており、より好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１３はＨであり、且つＲ１１は、メチル、−ＣＦ３、シクロプロピル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル若しくはフェニルから選択されているか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１２はメチル、シクロプロピルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’はＨであり、且つ、Ｒ１３は、クロロ若しくはメチル、シクロプロピルから選択されるか、又は、Ｒ１２はＲ１１若しくはＲ１３と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するアリール好ましくはフェニル部分を形成し、各フェニル及び縮合した環系は、任意に、一つ以上のハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロによって置換されており、更により好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１３はＨであり、且つ、Ｒ１１は、メチル、ピロリジン−１−イル、若しくはモロホリン−４−イルから選択されるか、又は、Ｒ１２はＲ１１と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するフェニル部分を形成し、従って、キノリン部分を形成し、各フェノル及びキノリン基は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロから選択される一つ以上の基によって置換されており、更により好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであり、且つＲ１１はメチルであるか、又は、Ｒ１２はＲ１１と共に、それらが付着するピリジル基に縮合するフェニル部分を形成し、従って、キノリン部分を形成し、且つ、
Ａｒ５は、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、又はアリールスルホニルアルキル基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロシクリル（任意にアルキル、アリール、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、又はアルコキシカルボニルアミノアルコキシ、好ましくは、ｔｅｒ−ブチルオキシカルボニルアミノエトキシによって置換されている）から選択された一つ以上の基によって置換されており、より好ましくは、Ａｒ５は、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルであり、各基は、任意に、一つ以上のハロ好ましくはフルオロ、アルキル好ましくはメチル、アルコキシアルキル好ましくはメトキシメチル、メトキシエチルで置換されているか、又は、Ａｒ５は、４−フェノル−ピペラジン−１−イル、又はハロ好ましくはブロモ、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３、シクロプロピル、ヒドロキシル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ヘテロシクリル（任意に、アルキル好ましくはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ヒドロキシアルコキシ好ましくはヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ好ましくはジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ好ましくはメチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ好ましくはアミノエトキシによって置換される）から選択された一つ以上の基によって置換されているか、又は、Ａｒ５は、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピラジン−２−イル、キノリン−２−イル、４−クロロベンジル、４，５−ジクロロ（アミダゾール−３−イル）メチル、４−クロロフェニルスルホニルメチルであり、より好ましくは、Ａｒ５は、任意に、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、−ＣＦ３、ヒドロキシル、メトキシ、４−メチルピペラジン−１−イルヒドロキシエトキシで置換されたフェニルであるか、又は、Ａｒ５は、チオフェン−２−イル、ピリジン−２−イルであり、更により好ましくは、Ａｒ５は、フェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェノル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル若しくは、２，４−ジクロロフェニル、４−シアノフェニルであり、且つ、
Ｘ３はＯ又はＳであり、好ましくは、Ｘ３はＳであり、
Ｒ１４はＨ又はメチルであり、好ましくは、Ｒ１４はＨであり、
Ａｒ６は、ヘテロシクリル、アリール、又は、ヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ａｒ６は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２、シクロプロピル、より好ましくは、−ＣＦ３、若しくはアルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換されたフェニル基であり、より好ましくは、Ａｒ６はフェニル、４−フルロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｒ１５はＨ又はメチルであり、好ましくはＲ１５はメチルであり、
Ｒ１６はヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ又はヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換されており、より好ましくは、Ｒ１６は、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３、アルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換されたフェニル基であり、より好ましくは、Ｒ１６はフェニルであり、且つ、
Ｒ１７はＨ、メチルであるか、又はＲ１７はＲ１６と共に、それらが付着するチアゾール基に縮合するシクロアルキル若しくはアリール部分を形成し、従って、縮合した環系を形成し、縮合した環系は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ｒ１７はＨであるか、又はＲ１７はＲ１６と共に、それらが付着するチアゾール基に縮合するシクロヘキシル若しくはフェニル部分を形成し、より好ましくは、Ｒ１７はＲ１６と共に、それらが付着するチアゾリル基に縮合するシクロヘキシル若しくはフェニル部分を形成し、
Ｘ５がＯ若しくはＳ、又は、式中、Ｒ３６がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるＮ−Ｒ３６であり、好ましくはＸ５はＯ若しくはＳであり、より好ましくはＸ５はＯであり、且つ、
Ａｒ７はヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール基であり、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリール又はヒドロキシから選択された一つ以上の基で置換され、好ましくは、Ａｒ７は、任意に、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２より好ましくは−ＣＦ３、又はアルコキシ好ましくはメトキシから選択された一つ以上の基によって置換され、より好ましくは、Ａｒ７は、フェニル、４−フルオロフェノル、２，４−ジフルオロフェニルであり、
Ｘ６はＯ、Ｓ、又は、式中Ｒ３６’がＨ若しくはＣ１〜Ｃ３アルキルであるＮ−Ｒ３６’であり、好ましくは、Ｘ６はＯ若しくはＮＨであり、より好ましくはＸ６はＯであり、且つ、
Ｒ１４’はＨ又はメチルであり、好ましくはＲ１４’はＨであり、
Ｒ３４は、Ｈ、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ３４は、Ｈ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルであり、より好ましくは、Ｒ３４はＨ、メチル、ヒドエオキシエチル、メトキシエチルであり、
Ｒ３５はＨ、アルキル、アルコキアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニルアミノアルキルであり、好ましくは、Ｒ３５はＨ、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルであり、より好ましくはＲ３５はＨ、メチル、ヒドロキシエチルであり、
ここで、
化学式Ｉｆ−１中、
Ｒ１がＨであり、
Ｘ２がＮであり、
Ａｒ１が任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１−ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された６−員アリールであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’、及びＲ１３が独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択されるか、又は、Ｒ１２はＲ１１若しくはＲ１３と共に、アリール若しくはヘテロシクリル若しくはヘテロアリール部分（それらが付着するピリジル基に縮合し、任意に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換される）を形成する場合、
Ａｒ１は、フェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、好ましくは、Ａｒ１はフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフロロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’はＨであり、且つ、Ｒ１３はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１２はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１１はＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はそれらが付着するピリジル基とともに、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、又は８−ハロキノリン−２−イル部分を形成し、好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’はＨであり、且つ、Ｒ１３はクロロ、メチルであるか、又は、Ｒ１１，Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１２はメチルであるか、又は、Ｒ１２、Ｒ１２’、Ｒ１３はＨであり、且つ、Ｒ１１はメチルであるか、又は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、それらが付着するピリジル基とともに、キノリン−２−イル、イソキノリン−３−イル、８−フルオロキノリン−２−イル、又は８−クロロキノリン−２−イル部分を形成し、
化学式Ｉｆ−４中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は、任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１−ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって置換された６員アリールであり、
Ｒ１７は、Ｒ１６とともに、それらが付着するチアゾリル基に縮合したシクロアルキル又はアリール部分を形成し、従って、縮合環系を形成し、縮合環系は、任意に、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシ、若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によて置換される場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、好ましくは、Ａｒ１はフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ１７及びＲ１６は、それらが付着するチアゾリル基と共に、ベンゾリアゾール−２−イル、又は、４，５，６−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル部分を形成する。
【００３６】
一実施形態において、化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７、及びＩｆ−８の化合物は、式中Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００３７】
別の実施形態において、化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７、及びＩｆ−８の化合物は、式中、結合ａは点線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ、ヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換される、及び／又はＸ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００３８】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７及びＩｆ−８の化合物は、式中、結合ａは実線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、又はアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール又はアラルキル基は、任意に、ハロ又はヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されている、及び／又はＸ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００３９】
化学式Ｉｆ−１、Ｉｆ−２、Ｉｆ−３、Ｉｆ−４、Ｉｆ−５、Ｉｆ−６、Ｉｆ−７、及びＩｆ−８の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７、及びＩｇ−８の化合物、及びその薬学的に許容可能な塩、又は溶媒和物であり、
【化８】
2013523697.tif 000010
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１、及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ１２’及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、ハロアルキルカルボニルアミノ、アシルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、カルバモイルアルキル、カルバモイルアミノ、アルキルカルバモイルアミノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アルキルスルホニルアミノ、ハロアルキルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ１３はＲ１２’と共に、アルキレンジオキシ基若しくはハロアルキレンジオキシ基を形成し、各基は、任意に、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシル、又はオキソから選択された一つ以上の基によって置換され、好ましくは、Ｒ１２’及びＲ１３は、独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはクロロ又はフルオロ、アルキル好ましくはメチル、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３又は−ＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３から選択され、より好ましくは、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであり、
Ｘ３は、化学式Ｉｆ−２について上記で規定した通りであり、好ましくはＸ３はＳであり、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ１９、Ｒ１９’、及びＲ２０は、Ｈであり、且つ、Ｒ１８は、Ｈ、フルオロ又はクロロから選択され、より好ましくは、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０はＨであり、
Ｒ１４は、化学式Ｉｆ−２について上記で規定した通りであり、
Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、及びＲ２３は、独立的にＨ、ハロ好ましくはブロモ、クロロ若しくはフルオロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくはＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３、シクロプロピル、ヘテロシクリル（任意に、アルキル好ましくはピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、ヒドロキシル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ好ましくはヒドロキシエトキシ、アルキルアミノ好ましくはジメチルアミノ、アルキルスルホニルアミノ好ましくはメチルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ好ましくはアミノエトキシ、アルコキシカルボニルアミノアルコキシ好ましくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエトキシで置換されている）から選択され、好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２はＨであり、且つ、Ｒ２３は、ブロモ、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチルピペリジン−１−イルメトキシ、ジメチルアミノ若しくはメチルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２２は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、−ＣＦ３、ジメチルアミノ若しくはメチルスルホニルアミノから選択されるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２１はフルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アミノエトキシ若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシであるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’はＨであり、且つ、Ｒ２１及びＲ２３は独立的に、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２’及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２１及びＲ２２はクロロであるか、又は、Ｒ２１、Ｒ２１’及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２２及びＲ２２’はクロロであり、より好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２及びＲ２２’はＨであり、且つ、Ｒ２３は、フルオロ若しくはクロロ、シアノから選択されるか、又は、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２’及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２２はクロロであるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’及びＲ２３はＨであり、且つ、Ｒ２１はクロロであるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’はＨであり、且つ、Ｒ２１及びＲ２３は独立的に、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択され、更により好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２及びＲ２２’はＨであり、且つ、Ｒ２３は、Ｈ、フルオロ、クロロ、シアノから選択されるか、又は、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’はＨであり、且つ、Ｒ２１及びＲ２３は独立的に、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択され、
Ｒ１５は、化学式Ｉｆ−３について上記で規定した通りであり、好ましくはＲ１５はメチルであり、
Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’及びＲ２６は独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２、より好ましくは−ＣＦ３、シクロプロピルから選択され、好ましくは、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’はＨであり、且つ、Ｒ２６はＨ、クロロ若しくはフルオロから選択され、より好ましくはＲ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’及びＲ２６はＨであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、独立的に、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はＨであり、且つＲ２７は、Ｈ、フルオロ若しくはクロロから選択され、より好ましくは、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はＨであり、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は非存在であるか、又は、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨであり、且つ、Ｒ２７がＨ、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でＲ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’はＨであり、好ましくは、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨである条件下で、Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は非存在であり、
化学式Ｉｇ−４中に点線で表されている二つの結合は、両方とも非存在であるか、又は、Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は非存在である条件下で両方とも存在し、
Ｘ５は化学式Ｉｆ−５について上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｘ５はＯであり、
Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’及びＲ３３は独立的に、Ｈ、ハロ好ましくはクロロ若しくはフルオロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル好ましくは−ＣＦ３若しくは−ＣＨＦ２より好ましくは−ＣＦ３、シクロプロピル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシ、より好ましくは、−ＣＦ３、シクロプロピル、アルコキシ好ましくはメトキシ、ハロアルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２及びＲ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３３は、フルオロ、クロロ、シアノ、−ＣＦ３若しくはメトキシから選択されるか、又は、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２’及びＲ３３はＨであり、且つ、Ｒ３２は、クロロ若しくは−ＣＦ３から選択されるか、又は、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’及びＲ３３はＨであり、且つＲ３１はクロロであるか、又はＲ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３１及びＲ３３は独立的に、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択されるか、又は、Ｒ３１’、Ｒ３２’及びＲ３３はＨであり、且つ、Ｒ３１及びＲ３２はクロロであるか、又は、Ｒ３１、Ｒ３１’及びＲ３３はＨであり、且つ、Ｒ３２及びＲ３２’はクロロであり、より好ましくは、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２及びＲ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３３は、フロロ、クロロ若しくはシアノから選択されるか、又は、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２’及びＲ３３はＨであり、且つ、Ｒ３２はクロロであるか、又は、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’及びＲ３３はＨであり、且つ、Ｒ３１はクロロであるか、又は、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３１及びＲ３３は独立的に、Ｈ、クロロ若しくはフルオロから選択され、更により好ましくは、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２及びＲ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３３はＨ、フルオロ若しくはクロロから選択されるか、又は、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’はＨであり、且つ、Ｒ３１及びＲ３３はフルオロであり、
Ｘ６は化学式Ｉｆ−６について上記で規定した通りであり、
Ｒ１４’は化学式Ｉｆ−７及びＩｆ−８について上記で規定した通りであり、好ましくはＲ１４’はＨであり、
Ｒ３４及びＲ３５は、化学式Ｉｆ−７について上記で規定した通りであり、
ここで、
化学式Ｉｇ−１中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は、任意に、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１−ハロアルキルから選択された一つ以上の基によって置換された、６員アリールであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシル、メトキシから選択される場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−トリフルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０はＨであるか、又は、Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１９、Ｒ１９’及びＲ２０はＨであり、且つ、Ｒ１８はフルオロ、クロロであり、また、
化学式Ｉｇ−４中、
Ｒ１はＨであり、
Ｘ２はＮであり、
Ａｒ１は、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１−ハロアルキルから選択される一つ以上の基によって任意に置換された、６員アリールであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、メトキシから独立的に選択され、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は不存在であるか、又は、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨであり、且つ、Ｒ２７がＨ、クロロ若しくはフルオロから選択される条件下でＨである場合、
Ａｒ１はフェニル、３−ハロフェニル、４−ハロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジハロフェニル、３，４，５−トリハロフェニル、４−シアノフェニル、４−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）フェニル、４−（Ｃ１ハロアルキル）フェニルであり、好ましくは、Ａｒ１は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、４−トリル、４−トリフルオロメチルフェニルであり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０はＨであり、
Ｒ２７’、Ｒ２８’、Ｒ２９’及びＲ３０’は不存在であるか、又は、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０がＨである条件下でＨである。
【００４０】
一実施形態において、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７及びＩｇ−８の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００４１】
別の実施形態において、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７及びＩｇ−８の化合物は、式中、結合ａは点線のくさびとして描かれており、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、任意に、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換されている、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００４２】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７及びＩｇ−８の化合物は、式中、結合ａは実線のくさびとして描かれ、Ｒ１ｈａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、任意に、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって置換されている、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである、化合物である。
【００４３】
化学式Ｉｆ−１及びＩｆ−２の他の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ｉｈ−１及びＩｈ−２の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化９】
2013523697.tif 000011
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ａｒ１、Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、化学式Ｉｆ−１について上記で規定した通りであり、好ましくは、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３はＨであり、
Ｒ１４”はＨ又はメチルであり、
Ｘ３は、化学式Ｉｆ−２について上記で規定した通りであり、好ましくはＸ３はＳであり、
Ｘ４は、Ｏ、ＣＨ２、ＣＦ２，Ｃ（ＣＨ３）２、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）Ｎ−フェニルであり、好ましくは、Ｘ４はＯ、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｎ−メチル又はＮ−フェニルであり、
Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ及びＲ３７’ａは、独立的に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ及びＲ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３６’ａはＨ、メチル、メトキシエチルであるか、又は、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３７ａ及びＲ３６’ａはメチルであるか、又は、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３６ａ及びＲ３６’ａはメチルであるか、又は、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３７ａ及びＲ３６’ａはメチルであるか、又は、Ｒ３６ｂ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３６ａ及びＲ３６’ａはメチルであるか、又は、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ、Ｒ３７’ａはＨであり、且つ、Ｒ３６ａ及びＲ３６ｂはメチルであるか、又は、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａはＨであり、且つ、Ｒ３７’ａはメトキシメチルである。
【００４４】
一実施形態において、化学式Ｉｈ−１の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００４５】
別の実施形態において、化学式Ｉｈ−１の化合物は、式中、結合ａが点線のくさびとして描かれており、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００４６】
別の実施形態において、化学式Ｉｈ−１の化合物は、式中、結合ａが実線のくさびとして描かれており、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００４７】
別の実施形態において、化学式Ｉｈ−２の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００４８】
別の実施形態において、化学式Ｉｈ−２の化合物は、式中、結合ａは点線のくさびとして描かれており、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。本実施形態の一変化形において、化学式Ｉｈ−２の化合物は、式中、結合ａが点線のくさびとして描かれており、Ｘ１及びＸ２がＮであり、且つ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ及びＲ３７’ａがＨである、化合物である。
【００４９】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｈ−２の化合物は、式中、結合ａは実線のくさびとして描かれており、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。本実施形態の一変化形において、化学式Ｉｈ−２の化合物は、式中、結合ａが実線のくさびとして描かれており、Ｘ１及びＸ２はＮであり、且つ、Ｒ３６ａ、Ｒ３６ｂ、Ｒ３６’ａ、Ｒ３７ａ及びＲ３７’ａがＨである、化合物である。
【００５０】
化学式Ｉｃの他の好ましい化合物は、化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｋ−１、Ｉｋ−２、Ｉｋ−３、Ｉｋ−４、Ｉｋ−５、Ｉｋ−６、Ｉｋ−７、Ｉｋ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７、Ｉｉ’−８の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１０】
2013523697.tif 000012
2013523697.tif 000013
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分に結びつける結合を指し、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、化学式Ｉｄ−１について上記で規定した通りであり、
Ａｒ４、Ｒ７及びＲ７’は、化学式Ｉｄ−２及びＩｄ−３について上記で規定した通りであり、
Ｍ１及びＭ２は、化学式Ｉｄ−４について上記で規定した通りであり、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、化学式Ｉｆ−１について上記で規定した通りであり、
Ａｒ５、Ｒ１４及びＸ３は、化学式Ｉｆ−２について上記で規定した通りであり、
Ａｒ６及びＲ１５は、化学式Ｉｆ−３について上記で規定した通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、化学式Ｉｆ−４について上記で規定した通りであり、
Ａｒ７及びＸ５は、化学式Ｉｆ−５について上記で規定した通りであり、
Ｘ６は、化学式Ｉｆ−６について上記で規定した通りであり、
Ｒ１４’、Ｒ３４及びＲ３５は、化学式Ｉｆ−７及びＩｆ−８について上記で規定した通りである。
【００５１】
化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｋ−１、Ｉｋ−２、Ｉｋ−３、Ｉｋ−４、Ｉｋ−５、Ｉｋ−６、Ｉｋ−７、Ｉｋ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の化合物において、化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の化合物が好ましい。
【００５２】
一実施形態において、Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００５３】
別の実施形態において、Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の化合物は、式中、結合ａが点線のくさびとして描かれており、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の置換基によって任意に置換される、及び／又はＸ１及びＸ２がＮである、化合物である。
【００５４】
更に別の実施形態において、Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の化合物は、式中、結合ａが実線のくさびとして描かれており、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、アリール、若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ、若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の置換基によって任意に置換される、及び／又はＸ１及びＸ２がＮである、化合物である。
【００５５】
化学式Ｉｉ−１、Ｉｉ−２、Ｉｉ−３、Ｉｉ−４、Ｉｉ−５、Ｉｉ−６、Ｉｉ−７、Ｉｉ−８、Ｉｊ−１、Ｉｊ−２、Ｉｊ−３、Ｉｊ−４、Ｉｊ−５、Ｉｊ−６、Ｉｊ−７、Ｉｊ−８、Ｉｉ’−１、Ｉｉ’−２、Ｉｉ’−３、Ｉｉ’−４、Ｉｉ’−５、Ｉｉ’−６、Ｉｉ’−７及びＩｉ’−８の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７、Ｉｌ’−８の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１１】
2013523697.tif 000014
式中、
ａは、Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、化学式Ｉｄ−１について上記で規定した通りであり、
Ｍ１及びＭ２は、化学式Ｉｄ−４について上記で規定した通りであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２７’、Ｒ２８、Ｒ２８’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０、Ｒ３０’、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及び、点線によって表されている二つの結合は、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７及びＩｇ−８について上記で規定した通りである。
【００５６】
一実施形態において、化学式Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７、及びＩｌ’−８の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００５７】
別の実施形態において、化学式Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７及びＩｌ’−８の化合物は、式中、結合ａは点線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００５８】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７及びＩｌ’−８の化合物は、式中、結合ａは実線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び／又は、Ｘ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００５９】
化学式Ｉｌ−１、Ｉｌ−２、Ｉｌ−３、Ｉｌ−４、Ｉｌ−５、Ｉｌ−６、Ｉｌ−７、Ｉｌ−８、Ｉｌ’−１、Ｉｌ’−２、Ｉｌ’−３、Ｉｌ’−４、Ｉｌ’−５、Ｉｌ’−６、Ｉｌ’−７及びＩｌ’−８の好ましい化合物は、それぞれ、化学式Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物であり、
【化１２】
2013523697.tif 000015
式中、
ａはＲ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指し、
Ｒ１、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉｂについて上記で規定した通りであり、
Ｒ５及びＲ６は、化学式Ｉｅ−１について上記で規定した通りであり、
Ｍ１及びＭ２は、化学式Ｉｅ−３について上記で規定した通りであり、
Ｒ１２’、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ１９’、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２１’、Ｒ２２、Ｒ２２’、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２４’、Ｒ２５、Ｒ２５’、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２７’、Ｒ２８、Ｒ２８’、Ｒ２９、Ｒ２９’、Ｒ３０、Ｒ３０’、Ｒ３１、Ｒ３１’、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６及び点線で表された二つの結合は、化学式Ｉｇ−１、Ｉｇ−２、Ｉｇ−３、Ｉｇ−４、Ｉｇ−５、Ｉｇ−６、Ｉｇ−７及びＩｇ−８について上記で規定した通りである。
【００６０】
一実施形態において、化学式Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８の化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２がＮである化合物である。
【００６１】
別の実施形態において、化学式Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８の化合物は、式中、結合ａが点線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び／又はＸ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００６２】
更に別の実施形態において、化学式Ｉｍ−１、Ｉｍ−２、Ｉｍ−３、Ｉｍ−４、Ｉｍ−５、Ｉｍ−６、Ｉｍ−７、Ｉｍ−８、Ｉｍ’−１、Ｉｍ’−２、Ｉｍ’−３、Ｉｍ’−４、Ｉｍ’−５、Ｉｍ’−６、Ｉｍ’−７及びＩｍ’−８の化合物は、式中、結合ａが実線のくさびとして描かれ、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール若しくはアラルキル基から成る群から選択され、各アルキル、アリール若しくはアラルキル基は、ハロ若しくはヒドロキシルから選択された一つ以上の基によって任意に置換され、及び／又はＸ１及びＸ２はＮである化合物である。
【００６３】
化学式Ｉの他の好ましい化合物は、化学式Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ及びＩｎ’の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１３】
2013523697.tif 000016
式中、
Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’及びＲ６は、化学式Ｉｄ−１について上記で規定した通りであり、
Ａｒ４、Ｒ７及びＲ７’は、化学式Ｉｄ−２及びＩｄ−３について上記で規定した通りであり、
Ｍ１及びＭ２は、化学式Ｉｄ−４について上記で規定した通りであり、
化学式Ｉｎ、Ｉｏ及びＩｐの好ましい化合物は、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’がＨである化合物である。
【００６４】
化学式Ｉの更に他の好ましい化合物は、化学式Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ及びＩｔの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１４】
2013523697.tif 000017
式中、
Ａｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１２’及びＲ１３は、化学式Ｉｆ−１について上記で規定した通りであり、
Ａｒ５、Ｒ１４及びＸ３は、化学式Ｉｆ−２について上記で規定した通りであり、
Ａｒ６及びＲ１５は、化学式Ｉｆ−３について上記で規定した通りであり、
Ｒ１６及びＲ１７は、化学式Ｉｆ−４について上記で規定した通りである。
【００６５】
化学式Ｉｑ、Ｉｒ、Ｉｓ及びＩｔの好ましい化合物は、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’がＨである化合物である。
【００６６】
化学式Ｉの他の好ましい化合物は、化学式Ｉｕ及びＩｖの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１５】
2013523697.tif 000018
式中、
Ａｒ１、Ａｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、且つ、Ｒ１及びＲ１’は、異なっている。
【００６７】
化学式Ｉｕ及びＩｖの好ましい化合物は、式中、Ｘ１及びＸ２が両方Ｎである化合物である。
【００６８】
化学式Ｉの更に他の好ましい化合物は、化学式Ｉｗの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１６】
2013523697.tif 000019
式中、
Ａｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、
Ａｒ７及びＸ５は、化学式Ｉｆ−５について上記で規定した通りであり、
化学式Ｉｗの好ましい化合物は、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’がＨである化合物である。
【００６９】
化学式Ｉの更に他の好ましい化合物は、化学式Ｉｘ、Ｉｙ及びＩｚの化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
【化１７】
2013523697.tif 000020
式中、
Ａｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｘ１及びＸ２は、化学式Ｉについて上記で規定した通りであり、
Ａｒ５、Ａｒ７、Ｒ１４’、Ｒ３４、Ｒ３５及びＸ６は、化学式Ｉｆ−６、Ｉｆ−７及びＩｆ−８について上記で規定した通りである。
【００７０】
化学式Ｉｘ、Ｉｙ、及びＩｚの好ましい化合物は、式中、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＲ３’がＨであり、及び／又はＲ１４’がＨである、化合物である。
【００７１】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の表１中に記載された化合物である。
【表１】
2013523697.tif 000021
2013523697.tif 000022
2013523697.tif 000023
2013523697.tif 000024
2013523697.tif 000025
2013523697.tif 000026
2013523697.tif 000027
2013523697.tif 000028
2013523697.tif 000029
2013523697.tif 000030
2013523697.tif 000031
2013523697.tif 000032
2013523697.tif 000033
2013523697.tif 000034
2013523697.tif 000035
2013523697.tif 000036
【００７２】
表１の化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した、ＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ１２を使用して名付けた。
【００７３】
化学式Ｉの化合物は、当業者に既知である他の反応を用いた異なる方法によって調製することができる。実施例部分中に記載の反応スキームは、様々な可能性の有るアプローチ方法の例示の方法によって示している。
【００７４】
本発明は、更に、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、ＮＫ−３受容体のアンタゴニストとしての使用を提供する。
【００７５】
従って、特に好ましい実施形態において、本発明は、化学式Ｉの化合物及び特に、上記の表１の化合物に付属する化合物、及びそれらの薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物の、ＮＫ−３受容体アンタゴニストとしての使用に関する。
〔用途〕
【００７６】
本発明の化合物は、従って、特に、うつ病、不安、精神異常、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満、過敏性腸症候群並びに炎症性腸疾患を含む炎症性疾患、嘔吐、子癇前症、及び、慢性閉塞性肺疾患並び喘息並びに気道過敏性並びに気管支収縮並びに咳を含む気道の関連疾患、及び、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）並びに転移性前立腺癌腫並びに精巣がん並びに乳がん並びにアンドロゲン依存性のざ瘡並びに男性型脱毛症並びに子宮内膜症並びに異常な思春期並びに子宮繊維症並びにホルモン依存性癌並びに高アンドロゲン血症並びに多毛症並びに男性化並びに多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）並びにＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性および黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むＨＡＩＲ−ＡＮ）並びに高い卵巣内のアンドロゲン濃度（例えば卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）並びにアンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）の他の症状を含むがそれらに限定されない、生殖障害及び性ホルモン依存性疾患の予防及び／又は治療において、医薬として有用である。
【００７７】
本発明は、治療上有効量の化学式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者へ投与することを含む、うつ病、不安、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満、及び、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症を含む炎症性疾患、及び、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支や咳、生殖障害を含む気道関連疾患、及び、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌種、精巣がん、乳がん、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性と黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質の黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内のアンドロゲン濃度（例えば卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）の他の症状を含むがそれらには限定されない性ホルモン依存性疾患、及び、アンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）の患者における発症を遅らせるための方法を提供する。
【００７８】
好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。
【００７９】
本発明の化合物はまた、婦人科疾患及び不妊症の治療に有用である。特に、本発明は、補助受胎におけるＬＨサージを抑制する方法を提供する。
【００８０】
本発明の化合物はまた、男性の去勢を生じさせ、男性の性欲を減退させるのに有用である。これは、男性の性的犯罪者の治療に特に関心がある。
【００８１】
本発明は更に、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、うつ病、不安、精神病、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、認知障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、痛み、痙攣、肥満、及び、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、嘔吐、子癇前症を含む炎症性疾患、及び、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気道過敏性、気管支や咳、生殖障害を含む気道関連疾患、及び、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌種、精巣がん、乳がん、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症、子宮内膜症、異常な思春期、子宮線維症、ホルモン依存性癌、高アンドロゲン血症、多毛症、男性化、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（高アンドロゲン血症、インスリン抵抗性と黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質の黄体化卵胞膜細胞の過形成を含むＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内のアンドロゲン濃度（例えば卵胞の成熟停止、閉鎖、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）の他の症状を含むがそれらには限定されない性ホルモン依存性疾患、及び、アンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための使用を提供する。
【００８２】
好ましくは、患者は温血動物、より好ましくはヒトである。
【００８３】
本発明は、更に、患者の補助受胎におけるＬＨサージを抑制するための医薬の製造のための、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を提供する。好ましくは、患者は温血動物であり、より好ましくは女性である。
【００８４】
本発明は、更に、男性の去勢を生じさせ、男性の性欲を減少させる医薬の製造のための、化学式（Ｉ）の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の使用を提供する。これは、男性の性的犯罪者の治療に特に重要である。
【００８５】
本発明の更なる特徴によると、そのような治療を必要とする患者、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトにおける、変調ＮＫ−３受容体活性のための方法を提供し、これは、前述の患者へ、有効量の本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を投与することを含む。
【００８６】
一実施形態によると、本発明の化合物は、それらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、複合治療の一部として投与され得る。従って、本発明の実施形態の範囲は、本発明の化合物に加えて、有効成分としてその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、追加の治療薬及び／又は活性成分を含む、組成物及び医薬を同時投与することを含む。このような複数の薬物療法は、しばしば、併用療法と呼ばれ、ＮＫ−３受容体調製に媒介される、又は関連する、任意の疾病又は状態の治療、及び／又は予防において使用され得る。治療薬のそのような併用使用は、特に、治療を必要とする患者か、又は、そのような患者になる危険性のある者において、上述した疾病の治療について適切である。
【００８７】
治療効果の要件に加えて、化学式ＩのＮＫ−３受容体モジュレータ化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物に加えて、活性剤の使用を必要とするかもしれず、補助的治療、即ち、本発明のＮＫ−３受容体モジュレータ化合物によって実行される機能の補完及び補足を表す活性成分を含む、剤の組み合わせの使用を、強要又は強く勧める論理的な根拠があり得る。補助治療の目的のために使用される、適切な補助的治療薬は、ＮＫ−３受容体変調による、又は伴う疾患又は状態の、直接的な治療又は予防の変わりに、基礎または基礎的ＮＫ−３受容体の変調疾患又は状態に直接的に起因する、又は間接的に付随する、疾患又は状態を治療する剤を含む。
【００８８】
本発明の更なる特徴によると、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物は、ドーパミン２／３及び５−ＨＴ２受容体アンタゴニストを含むがそれらに限定されない、ＡＰＤに関連する有効性を改善し、二次的効果を最小限に抑えるために、抗精神病薬との併用療法（ＡＰＤ）において使用され得る。より具体的には、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又はその溶媒和物は、リスペリドン、クロザピン、オランザピンを含むがそれらに限定されない非定型抗精神病薬と組み合わせて補助療法として使用され得、ＮＫ−３受容体モジュレータは、非定型抗精神病薬の用量制限としての役割を果たし得、従って、これらの非定型抗精神病薬の副作用の一部から患者を助ける。
【００８９】
従って、治療方法及び本発明の薬学的組成物は、単剤両方の形態で、化学式Ｉの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を採用し得るが、しかし、該方法及び化合物は、一つ以上の化学式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物が、一つ以上の他の治療剤と組み合わせて同時投与される場合、多重療法の形態においても、使用し得る。
【００９０】
本発明の上述の実施形態の組み合わせにおいて、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物、及び他の治療活性剤を、剤形の面では、別々又はお互いに組み合わせてのいずれかで、及び、投与時間の面では、連続的又は同時にのいずれかで、投与することができる。従って、一化合物剤の投与は、他の化合物剤の投与の、前、同時に、又は後であり得る。
【００９１】
本発明はまた、化学式Ｉの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物及び、少なくとも一つの、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントを含む、医薬組成物を提供する。上述のように、本発明は、本発明の化合物に加えて、その薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を、活性成分、追加の治療剤、及び／又は活性成分として含む、医薬組成物もカバーする。
【００９２】
本発明の別の目的は、活性成分として、少なくとも一つの、本発明の化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物を含む薬剤である。
【００９３】
本発明の更なる特徴によると、化学式Ｉの化合物、或いはその薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物の、そのような治療を必要とする患者において、患者中のＮＫ−３受容体活性を調製するための薬剤の製造のための使用を提供し、該患者へ本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、又はその溶媒和物の、有効量を投与することを含む。
【００９４】
好ましくは、患者は、温血動物、より好ましくはヒトである。
【００９５】
上述したように、本発明の化合物、それらの薬学的に許容可能な塩又は溶媒和物は、単剤療法または併用療法で使用することができる。従って、一実施形態によると、本発明は、少なくとも一つの上述の目的のための薬剤を製造するための、本発明の化合物の使用を提供し、該薬剤は、それを必要とする患者、好ましくは温血動物、より好ましくはヒトへ、少なくとも一つの追加の治療剤及び／又は活性成分と組み合わせて、投与する。そのような多剤用法の利益及び利点、可能な投与計画及び適切な追加の治療剤、及び／又は活性成分は、上記に説明したものである。
【００９６】
一般的に、医薬使用のために、本発明の化合物は、少なくとも一つの本発明の化合物、及び少なくとも一つの希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバント、及び、任意に、一つ以上の更なる薬学的活性化合物を含む、医薬製剤として処方することができる。
【００９７】
非限定的な手段の例によって、そのような処方は、経口投与のために、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下注射又は点滴静注など）のために、局所麻酔（眼を含む）のために、吸入、皮膚パッチ、インプラント、座薬などによる投与のために適した形態でなされ得る。そのような適切な投与形態、−投与方法によって、固形、半固形又は液体であり得る−は、その処方における使用のための方法及び、担体、希釈剤及び賦形剤と同様に、当業者にとって明らかであり、参照は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓについてなされる。
【００９８】
そのような処方のいくつかの好ましいが、非限定的な例は、ボーラス投与及び／又は連続的な投与のための、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、軟膏、クリーム、ローション、軟及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、点滴剤、滅菌注射液及び滅菌包装散剤（これらは、通常使用前に水を加えて戻す）を含み、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（無菌）水、メチルセルロース、メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、鉱物油又は、それらの適切な混合物などの、そのような処方自体に適している、担体、賦形剤及び希釈剤とともに処方され得る。処方は、任意に、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流動調整剤、離型剤などの、一般的に医薬製剤に使用されている他の基質を含むことが可能である。組成物は、また、本明細書中に含まれる活性化合物の、急速な、持続的な、又は遅延された放出を提供するように、処方され得る。
【００９９】
本発明の医薬製剤は、好ましくは、単位投薬形態であり、例えば、箱、ブリスター、バイアル瓶、瓶、小袋、アンプル、又は、任意の他の単一用量又は複数用量のホルダー又は容器（適切に標識され得る）などの中に、適切に詰めることができ、任意に、製品情報及び／又は使用方法が含まれる一つ以上のリーフレットを付けてもよい。一般的に、そのような単位投薬は、０．０５〜１０００ｍｇの間で、通常は、１〜５００ｍｇ、少なくとも一つの本発明の化合物を含み、例えば、単位投薬当たり、１０、２５、５０、１００、２００、３００又は４００ｍｇである。
【０１００】
通常、予防又は治療されるべき状態及び投与経路に依存して、本発明の活性成分は、１キログラム当たり、０．０１〜１００ｍｇ、より頻繁には、１〜２５ｍｇのような０．１〜５０ｍｇ投与され、例えば、１日あたり、患者の体重１キログラムごとに、約０．５、１、５、１０、１５、２０又は２５ｍｇであり、一日一回の投与、一日一回以上に分けて投与、又は、例えば点滴を使用するなどの本質的に継続的な投与として、投与し得る。
【０１０１】
〔定義〕
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含む、出願全体を通して使用される用語についてである。
【０１０２】
本発明の化合物を説明する場合、使用される用語は、特に断りの無い限りは、以下の定義に基づいて解釈されるべきである。
【０１０３】
基が置換されている場合、そのような基は、一つ以上の置換基、好ましくは、一つ、二つ、又は三つの置換基で置換され得る。置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アミノ、シアノ、ハロアルコキシ及びハロアルキルから成る群から選択され得る。
【０１０４】
本明細書で使用する、「アルキル、アリール又はシクロアルキルのそれぞれは、・・・で任意に置換され」又は、「任意に・・・で置換されたアルキル、アリール、又はシクロアルキル」は、「任意に・・・で置換されたアルキル」、「任意に・・・で置換されたアリール」及び、「任意に・・・で置換されたシクロアルキル」を包含する。
【０１０５】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。好ましいハロ基は、フルオロ又はクロロである。
【０１０６】
用語「アルキル」それ自身、又は、他の置換基の一部として、式中のｎが１以上である、化学式ＣｎＨ２ｎ＋１のヒドロカルビルラジカルを指す。一般的に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子、更により好ましくは、１〜２個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状または分枝状であってもよく、本明細書中に記載されているように置換されていてもよい。
【０１０７】
適切なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチル、ペンチル及びその異性体（例えば、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ベンチル）及びヘキシル及びその異性体（例えば、ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル）を含む。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。Ｃｘ−ｙアルキル及び、Ｃｘ−Ｃｙアルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、アルキル基を指す。
【０１０８】
接尾辞「ｅｎｅ（エン）」（例えば「ａｌｋｙｌｅｎｅ（アルキレン）」を、アルキル基と組み合わせて使用する場合、これは、本明細書で規定するところの、二つの単結合を他の基への付着点として有する、アルキル基を意味することを意図している。用語「アルキレン」は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、エチルエチレン、及び、１，２−ジメチルエチレンを含む。
【０１０９】
用語「ハロアルキル」は単独で、又は、組み合わせて、上記で規定する意味を有し、その中で、一つ以上の水素が、上記で規定したハロゲンと置換されている、アルキルラジカルを指す。そのようなハロアルキルラジカルの非限定的な例は、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチルなどを含む。Ｃｘ−ｙ−ハロアルキル及びＣｘ−Ｃｙ−アルキルは、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、アルキル基を指す。好ましいハロアルキル基は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルである。
【０１１０】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、環状のアルキル基であり、即ち、１〜２個の環状構造を有する、１価の、飽和又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、単環又は二環のヒドロカルビル基を含む。シクロアルキル基は、３個以上の炭素原子を環中に含み、一般的に、本発明によると、３〜１０個を含み、より好ましくは、３〜８個の炭素原子を含み、更により好ましくは、３〜６個の炭素原子を含み得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むがそれらに限定されず、シクロプロピルが、特に好ましい。
【０１１１】
接尾辞「ｅｎｅ（エン）」を、環状基と共に使用する場合、これは、本明細書で規定するところの、二つの単結合を他の基とも付着点として有する、環状基を意味することを意図している。
【０１１２】
従って、「シクロアルキレン」は、本明細書においては、化学式ＣｎＨ２ｎ−２の
飽和同素環ヒドロカルビルビラジカルを指す。好ましいシクロアルキレン基は、Ｃ３〜６シクロアルキレン基、好ましくは、Ｃ３〜５シクロアルキレン（即ち、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン、１，３−シクロブチレン、１，３−シクロペンチレン、又は、１，１−シクロペンチレン）、より好ましくは、Ｃ３〜４シクロアルキレン（即ち、１，２−シクロプロピレン、１，１−シクロプロピレン、１，１−シクロブチレン、１，２−シクロブチレン）である。
【０１１３】
シクロアルキル基中の少なくとも１個の炭素原子は、ヘテロ原子で置換されており、得られた環は、本明細書中では、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」を指す。
【０１１４】
本明細書中で使用される、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクロ」は、それ自身で、又は、他の基の一部として、非芳香族、完全飽和又は部分飽和環状基（例えば、３〜７員単環、７〜１１員二環、又は全部で４〜１０の環状炭素を含む）を指し、少なくとも一つのヘテロ原子を、環を含む少なくとも一つの炭素中に有する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基の各環は、窒素、酸素、及び／又は硫黄原子から選択される、１，２，３又は４個のヘテロ原子を有し得、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環基は、オキソ（たとえば、ピペリドン、ピロリジノン）によって置換されていてもよい。ヘテロ環基は、価が許す限りで、環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子へ付着していてもよい。複環ヘテロ環の環は、一つ以上のスピロ原子を介して、縮合、架橋、及び／又は、結合していてもよい。ヘテロ環基の非限定例は、オキセタニル、ピペリジニル、アゼチジニル、２−イミダゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、イソキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、イソインドリニル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピロロジニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリン−１−イル、テトラヒドロイソキノリン−２−イル、テトラヒドロイソキノリン−３−イル、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イルスルホキシド、チオモルホリン−４−イルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチオフェニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリン−４−イルを含む。
【０１１５】
選択されたヘテロシクリル及びヘテロシクリレン部分は、以下のスキームに基づく。
【化１８】
2013523697.tif 000037
本発明の縮合ピペラジンの環状原子は、以下のスキームに基づいて番号付けする。
【化１９】
2013523697.tif 000038
【０１１６】
本明細書で使用する、用語「アリール」は、単環（即ち、フェニル）を有する多価不飽和、芳香族ヒドロカルビル基、又は、互いに縮合（例えば、ナフチル）若しくは共有結合した複素芳香環は、典型的には、５〜１２個の原子、好ましくは、６〜１０個の原子を含み、少なくとも一つの環は、芳香環である。芳香環は、任意に、そこに縮合する一個〜二個の更なる環（シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールのいずれか）を含んでいてもよい。アリールはまた、本明細書に列挙された炭素環システムの部分的に水素化された誘導体を含むことを意図している。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−又は６−テトラリニル、ナフタレン−１−又は２−イル、４−、５−、６−、又は７−インデニル、１−、２−、３−、４−又は５−アセナフチレニル、３−、４−、又は５−アセナフテニル、１−又は２−ペンタレニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、１−、２−、３−、４−又は５−ピレニルを含む。
【０１１７】
本明細書で使用する用語「アリーレン」は、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレン、インデニレン、ペンタレニレン、アスレニレンなどの、二価炭素環式芳香族環系を含むことを意図している。アリーレンはまた、上に列挙した炭素環系の部分的に水素化された誘導体を含むことを意図する。
【０１１８】
アリール基中の少なくとも一つの炭素原子が、ヘテロ原子と置換されている場合、得られた環は、本明細書中のヘテロアリール環を指す。
【０１１９】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアリール」は、それ自身で又は他の基の一部として、５〜１２炭素原子芳香環又は、共に縮合するか、又は共有結合で結合する１〜２個の環を含む環系であり、典型的には５〜６個の原子を含み、少なくともその内の一つは芳香族であり、一つ以上のこれらの環中の一つ以上の炭素原子は、酸素、窒素及び／又は硫黄原子（窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に、酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子ｈあ、任意に四級化されていてもよい）によって、置換されている。そのような環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環に縮合し得る。そのようなヘテロアリールの非限定的な例は、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラニジル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ〔２，１−ｂ〕〔１，３〕チアゾリル、チエノ〔３，２−ｂ〕フラニル、チエノ〔３，２−ｂ〕チオフェニル、チエノ〔２，３０ｄ〕〔１，３〕チアゾリル、チエノ〔２，３−ｄ〕イミダゾリル、テトラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル１，２−ベンゾイソオキサゾリル、２，１−ベンゾイソオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルに縮合し得る。
【０１２０】
本明細書で使用される、用語「ヘテロアリーレン」は、ピリジニレンなどを含む、二価炭素環式芳香族環系を意味する。
【０１２１】
選択されたヘテロアリール又はヘテロアリーレン部分の環状原子は、以下のスキームに基づいて番号付けされる：
【化２０】
2013523697.tif 000039
【０１２２】
本明細書で使用される、用語「ビアリール」は、単結合を介して結合される、本明細書で規定する二つのアリール部分を指す。そのようなビアリール部分の非限定的な例は、全てのビフェニル異性体、２−ビフェニル、３−ビフェニル及び４−ビフェニルを含む。
【化２１】
2013523697.tif 000040
【０１２３】
本明細書で使用する用語「ヘテロビアリール」は、単結合を介して結合される、本明細書で規定する二つのヘテロアリール部分又は、本明細書で規定されるヘテロアリール部分及びアリール部分を指す。そのようなヘテロビアリール部分の非限定的な例は、以下の通りである：
【化２２】
2013523697.tif 000041
【０１２４】
本明細書で使用する、用語「カルバモイル」は、化学式
【化２３】
2013523697.tif 000042
（式中、矢印は付着点を指す）の基を意味する。
【０１２５】
本明細書で使用する、用語「カルバムイミドイル」は、化学式
【化２４】
2013523697.tif 000043
（式中、矢印は付着点を指す）の基を意味する。
【０１２６】
化学式Ｉ及びその付属式の化合物は、少なくとも一個の不斉中心を含み、従って、異なる立体異性体形態として存在し得る。従って、本発明は、全ての可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物のみではなく、個々の鏡像異性体及びそれらの非ラセミ混合物もまた、含む。化合物が、単一エナンチオマーとして所望される場合、それぞれが当業者に既知である、立体特異的合成により、又は、最終生成物若しくは任意の適切な中間体の分解により、又は、キラルクロマトグラフィ法によって、得られる。最終生成物、中間体又は開始物質の分解は、当業者に既知である任意の適切な方法によって行うことができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ  Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたく、立体化学について、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２７】
本発明の化合物における不斉炭素からの結合は、実線
【数１】
2013523697.tif 000044
【数２】
2013523697.tif 000045
【数３】
2013523697.tif 000046
【数４】
2013523697.tif 000047
を用いて、表すことができる。不斉炭素からの結合を表すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかな場合を除き、任意の相対比率での全ての可能な立体異性体を含むことを意図することを意味している。非限定的な例として、一個の不斉炭素を含む化合物中の不斉炭素からの結合を示す実線は、両方の鏡像異性体のラセミ混合物を包含する。本明細書で使用される用語ラセミは、二つの鏡像異性体間の比１／１を示す。不斉炭素からの結合を示すための、実線又は点線のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれていることを意図することを意味する。
【０１２８】
非限定的な例として、式中Ｒ１’がＨであり、Ｒ１がＨではなく、結合ａ（Ｒ１をピペラジン部分へ結びつける結合を指す）が点線のくさびとして描かれている、化学式Ｉｃの化合物は、化学式Ａの立体異性体である。式中、Ｒ１’がＨであり、Ｒ１がＨではなく、結合ａが実線のくさびとして描かれている化学式Ｉｃの化合物は、化学式Ｂの立体異性体である。
【化２５】
2013523697.tif 000048
【０１２９】
本発明の化合物はまた、一つ以上の不斉炭素を含み得る。それらの化合物において、不斉炭素原子からの結合を表すための実線の使用は、特定の立体異性体が意図されていることが文脈から明らかな場合を除き、任意の相対比率での全ての可能な立体異性体を含むことを意図することを意味している。
【０１３０】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、その酸添加塩及び塩基塩を含む。適切な酸添加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、チクロ、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、チペピジン、塩酸/塩化、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素/ヨウ化物、セチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素、ピログルタミン酸、サッカリン、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸及び、キノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を含む。適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、及び亜鉛塩を含む。酸及び塩基のヘミ塩はもまた、形成され得、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩などがある。好ましくは、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、重硫酸塩/硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、及び、酢酸塩を含む。
【０１３１】
本発明の化合物が、酸性基及び塩基性基を含む場合、本発明の化合物はまた、分子内塩を形成し得、そのような化合物は、本発明の範囲に存在する。本発明の化合物は、水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含む場合、本発明は、該水素原子から塩基性基又は分子内原子への移動によって形成された、塩及び／又は異性体も、カバーする。
【０１３２】
化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩は、一つ以上のこれらの方法によって処方され得る：
（ｉ）化学式Ｉの化合物と、所望の酸との反応による
（ｉｉ）化学式Ｉの化合物と、任意の塩基との反応による
（ｉｉｉ）化学式Ｉの化合物の適切な前駆体からの、酸又は塩基不安定性保護基を取り除くことにより、又は、所望の酸を使用して、例えば、ラクトン、又はラクタムなどの適当な環状前駆体を開環することによる、又は、
（ｉｖ）化学式Ｉの化合物の一つの塩を、適切な酸を用いた反応により、又は、適切なイオン交換カラムの手法により、別の化合物へ変換することによる。
【０１３３】
これらの全ての反応は、典型的には、溶液中で実行される。塩は、溶液から沈殿することがあり、これを濾過によって収集することができるか、又は、溶液の蒸発によって回収することができる。塩のイオン化度は、完全にイオン化された、から、ほとんどイオン化されていないまで、変化させることができる。
【０１３４】
本明細書中で、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物及び、例えばエタノールなどの一つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子を含む、分子複合体を説明するのに使用される。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に採用される。
【０１３５】
化学式Ｉの化合物への全ての参照は、その塩、溶媒和物、多成分複合体及び液晶への参照を含む。
【０１３６】
本発明の化合物は、全てのその多形体と晶癖、プロドラッグ及び異性体（光学的、幾何学的、及び互換異性体を含む）及び化学式Ｉの同位体標識された化合物を含む、以下で規定する化学式Ｉの化合物を含む。
【０１３７】
更に、一般的にではあるが、本発明の化合物の塩にるいて、薬学的に許容可能な塩が好ましく、その最も広い意味において、本発明はまた、非薬学的に許容される塩が含まれていることに留意すべきであり、それは、例えば、本発明の化合物の分離及び／又は精製において、使用され得る。例えば、光学的に活性な酸又は塩基を用いて形成された塩は、上記の化学式Ｉの化合物の光学的に活性な異性体の分離を促進することが可能である、ジアステレオマー塩を形成するために用いることができる。
【０１３８】
発明はまた、一般的に、化学式Ｉの化合物の全ての薬学的に許容可能なプレドラッグ（ｐｒｅｄｒｕｇ）及びプロドラッグをカバーする。
【０１３９】
本明細書で使用する、用語「プロドラッグ」は、その生体内における生体内変化生成物が活性薬である、エステルなどの、化学式Ｉの化合物の、薬学的に許容可能な誘導体を意味する。プロドラッグは、生体内における、生物学的利用性を増加させ、容易に活性な化合物に変換されることによって特徴付けられる。
【０１４０】
本明細書で使用する、用語「プレドラッグ」は、薬剤類を形成するために変換される任意の化合物を意味し、変換は、体外又は体内のいずれかで、薬剤が投与される体の領域に、プレドラッグが到達する前又は後のいずれかにおいて、生じる。
【０１４１】
用語「患者」は、医療を待っているか受けている、又は、医療処置の対象となるであろう、温血動物、より好ましくはヒトを指す。
【０１４２】
用語「ヒト」は、両方の性別の任意の成長段階（即ち、新生児、幼児、少年、青年、成人）における、被験者を指す。
【０１４３】
本明細書で使用する、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患及び／又はそれに付随する症状の、緩和又は抑止状態を含むことを意図している。
【０１４４】
本明細書で使用する、用語「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、状態又は疾患及び／又はその付随する症状の発症を遅延する又は排除する方法を指し、患者が状態又は疾患に罹患することを防ぐ、又は、状態又は疾患に罹患する患者のリスクを軽減させる。
【０１４５】
本明細書で使用する、用語「治療上有効量」（又はより単純には「有効量」）は、それを投与した個人において、所望の治療又は予防効果を達成するのに十分な、活性剤又は活性成分（例えば、ＮＫ−３アンタゴニスト）の量を意味する。
【０１４６】
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又はそれの変化形（例えば「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、単独又は薬学的に許容可能おな組成物の一部として、状態、症状又は疾患が、治療又は予防されるべき患者へ、活性な薬剤又は活性な成分（例えば、ＮＫ−３アンタゴニスト）を提供することを意味する。
【０１４７】
「薬学的に許容可能な」は、薬学的組成物の成分が互いに適合し、その患者に有害でないことを意味する。
【０１４８】
本明細書で使用する、用語「アンタゴニスト」は、作用薬（例えば、内因性リガンド）と同じ部位で受容体と、競合的に又は非競合的に結合するが、活性形態の受容体によって開始される、細胞内反応を活性化しない化合物を意味する。アンタゴニストは、それによって、作用薬によって開始される細胞内反応を阻害する。
【０１４９】
本明細書で使用する、用語「性ホルモン依存性疾患」は、過度の、不適切な、又は、不安定な性ホルモンの生産によって悪化する、又は引き起こされる疾患を意味する。男性におけるそのような疾患の例は、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、転移性前立腺癌、精巣癌、乳癌、アンドロゲン依存性ざ瘡、男性型脱毛症を含むが、それらに限定されない。女性におけるそのような疾患の例は、子宮内膜症、異常な思春期（ａｂｎｏｒｍａｌ  ｐｕｂｅｒｔｙ）、子宮線維症、ホルモン依存性癌（卵巣癌、乳癌）、アンドロゲン過多症、男性型多毛、男性化現象、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ＨＡＩＲ−ＡＮ症候群（アンドロゲン過多症、インスリン耐性、及び黒色表皮腫）、卵巣卵胞膜細胞増殖症（卵巣間質における黄体化卵胞膜細胞の過形成を伴うＨＡＩＲ−ＡＮ）、高い卵巣内のアンドロゲン濃度の他の症状（例えば、卵胞の成熟停止、閉鎖症、無排卵、月経困難症、機能不全性子宮出血、不妊症）、及びアンドロゲン産生腫瘍（卵巣または男性化副腎腫瘍）を含むが、それらに限定されない。
【０１５０】
本明細書で使用する「精神病性障害」は、精神に影響を与える病気の群を意味する。これらの病気は、明確に考え、良い判断を下し、感情的に反応し、効果的に意思疎通をし、現実を理解し、適切に振る舞うための、患者の能力を変更する。症状が重度である場合、精神病性障害の患者は、現実に接触し続けることが困難になり、しばしば、日常生活の普通の要求を満たすことができない。精神病性障害は、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、単純精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な病状に起因する精神障害、物質誘発性精神病性障害又は誘発性でない精神病性障害を含むがそれらに限定されない（ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｅｄ．４ｔｈ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９４）。
【０１５１】
本明細書で使用する、用語「薬学的に許容可能なビヒクル」は、薬学的に活性な剤が形成される、及び／又は投与される、溶媒又は希釈剤として使用される、担体又は不活性媒体を意味する。薬学的なビヒクルの非限定的な例は、クリーム、ゲル、ローション、溶液、及びリポソームを含む。
【０１５２】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、より良く理解されるであろう。これらの実施例は、本発明の代表的な特定の実施形態を意図し、本発明の範囲を何ら制限することを意図するものではない。
【０１５３】
化学実施例
全ての温度は℃で表され、全ての反応は、特に断りの無い限り室温で実施した。
【０１５４】
分析薄膜クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は、反応を監視し、フラッシュクロマトグラフィ条件を確立し、中間体又は最終生成物の純度を評価するために使用した。使用したＴＬＣプレートは、Ｍｅｒｋ  ＴＬＣアルミニウムシートシリカゲル６０Ｆ２５４である。ＴＬＣプレートは、室温で紫外線照射（波長＝２５４ｍｍ）を用いて、又は、１６０℃で加熱しながらＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入したプロパン−２−オール中０．１％のブロモクレゾールグリーンスプレー試薬を用いて、又は、１６０℃で加熱しながらＫＭｎＯ４レビレータ（ｒｅｖｅｌａｔｏｒ）を用いて、炙り出した。ＫＭｎＯ４  ＴＬＣ炙り出し剤は、３ｇの過マンガン酸カリウム、２ｇの炭酸ナトリウム、０．５ｇの水酸化ナトリウムを、１００ｍＬの蒸留水中に溶解することによって調製した。
【０１５５】
ＨＰＬＣ−ＭＳスペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣＭＳ上に得た。Ａｇｉｌｅｎｔの分析機器は、オートサンプラー１２００、バイナリポンプ１１００、５波長検出器１１００及び６１００シングル四重極を含む。使用したカラムは、ＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、４．６×５０ｎｍ、３．５μｍであった。
【０１５６】
溶離剤は、溶液Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）及び溶液Ｂ（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の混合物であった。グラジエントは、流速２ｍＬ毎分で、以下の通りである：グラジエントＡ：１分間溶液Ｂ５％の初期状態を維持し、４分間で溶液Ｂ９５％まで直線的に増加させ、１分間９５％で維持し、０．５分で初期状態に戻し、１分間維持する；グラジエントＢ：１分間溶液Ｂ５％の初期状態を維持し、１０分間で溶液Ｂ６０％まで直線的に増加させ、０．５分間で９５％まで増加させ、３分間９５％で維持し、０．５分間で初期状態へ戻し、１分間維持する。
【０１５７】
ｅｅの決定は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００（バイナリポンプ及び５波長検出器）上で、手動又は自動（オートサンプラー１１００）注入を用いて実施された。カラムは、アイソクラティックモードで、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＣを使用した。溶離剤の混合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーを得た分離に基づいて選択した。通常の混合物は：
−ヘキサン及びエタノール（０．１％ＤＥＡ）
−ヘキサン及びイソプロパノール（０．１％ＤＥＡ）
−ヘキサン及び酢酸エチル（０．１％ＤＥＡ）
−ヘキサン及びジクロロメタン（０．１％ＤＥＡ）
−ヘプタン及びＴＨＦ（０．１％ＤＥＡ）
【０１５８】
分取ＨＰＬＣ精製は、ＷａｔｅｒｓからのＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ機器を用いて実行した。この機器は、フラクションコレクタ、２７６７サンプルマネージャ、ポンプ制御モジュールＩＩ、５１５ＨＰＬＣポンプ、２５２５バイナリグラジエントモジュール、スイッチングバルブ、２９９６フォトダイオードアレイ検出器及びミクロマスＺＱから成る。使用したカラムは、ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅであった。溶離剤は、溶液Ａ（Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ）及び溶液Ｂ（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）の混合物であった。グラジエントは、試料中に存在する不純物によって適用し、不純物及び標的化合物の十分な分離を可能にした。
【０１５９】
キラル分取ＨＰＬＣ精製は、手動注入のＡｇｉｌｅｎｔ１１００機器（バイナリポンプ及び５波長検出器）で、アイソクラティックモードでＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ又はＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢカラムを使用して行った。溶離剤の混合物は、分析方法を用いて得られるエナンチオマー及びジアステレオマーの分離によって選択した。通常の混合物は、ｅｅの決定に使用したものと同じであった。
【０１６０】
１Ｈ及び１３ＣＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖｅｎｃｅ  ＤＲＸ  ３００ＭＨｚ上に記録した。化学シフトは、百万分立単位（ｐｐｍ、σ単位）で表す。結合定数はヘルツ単位（Ｈｚ）で表す。分裂パターンは見かけの多重度を説明し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）又はｂｒ（ブロード）として印す。
【０１６１】
溶媒、試薬及び出発物質は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ、Ｅｕｒｉｓｏｔｏｐ、ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｏｐａｃｈｅｍ及びＰｏｌｙｍａｅｒ  ｌａｂｓなどの有名な化学メーカーから今日乳し、以下の略語を使用する：
ＡＣＮ：アセトニトリル，
ＤＣＭ：ジクロロメタン，
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル，
ＥｔＯＨ：エタノール，
ＭｅＯＨ：メタノール，
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＲＴ：室温，
Ｙ：収率，
ｇ：グラム，
ｍｇ：ミリグラム，
Ｌ：リットル，
ｍＬ：ミリリットル，
μＬ：マイクロリットル，
ｍｏｌ：モル，
ｍｍｏｌ：ミリモル，
ｈ：時間，
ｍｎ又はｍｉｎ：分，
ＴＬＣ：薄膜クロマトグラフィ，
ＭＷ：分子量，
ｅｑ：当量，
μＷ又はμｗａｖｅ：マイクロ波，
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン，
Ａｃ：アセチル，
ｅｅ：エナンチオマー過剰，
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐ：ＨＰＬＣ−ＭＳによって決定された、２５４ｎｍ又は２１５ｎｍでのＵＶ純度，
ＳＰＥ：固相抽出，
ｒｔ：保持時間．
ＤＥＡ：ジエチルアミン，
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸，
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン
ＴＭＳ：トリメチルシリル，
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール，
ｒｍ又はＲＭ：反応混合物
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン，
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル，
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン，
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル，
ＤＰＰＦ：ジフェニルホスフィノフェロセン
【０１６２】
以下に説明する中間体及び化合物は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ、ＵＳＡ）から購入したＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ１２を使用して名付けた。
【０１６３】
一般的な合成スキーム
本発明のほとんどの化合物は、スキーム１に記載の方法を用いて合成した。キラル化合物は、キラルＨＰＬＣを使用して精製するか、又は、キラルケトピペラジンビルディングブロックを採用することによって得た。
【化２６】
2013523697.tif 000049
スキームＩ：本発明の大部分の化合物の調製のための一般的な合成スキーム
【０１６４】
ケトピペラジン１．１が、Ｂｏｃ基によって保護され、Ｍｅｅｒｗｅｉｎ試薬（即ち、Ｅｔ３ＯＢＦ４）を用いて、イミノエーテル１に変換した。エステル１．２は、その後、ヒドラジンとの反応によって、どちらかがＮ−Ｂｏｃ−保護された形態（即ち、１．２→２、条件ａ）、又は、保護していない状態（即ち、１．２→２、条件ｂ）で、アシルヒドラジン２へ変換した。そのようにして生成したアシルヒドラジド及び以下言及するイミノエーテルの間の縮合反応は、熱的還流条件下又は、マイクロ波照射を適用することによって実施した。マイクロ波照射を用いて実施した反応において、Ｎ−Ｂｏｃ脱保護は、縮合反応の間に生じ、従って、脱保護のステップは、実施する必要はなかった（即ち、１＋２→スキーム１中の３）。しかしながら、縮合反応が熱的条件下で実施された場合、脱保護ステップを導入する必要があった（即ち、１＋２→１．３→３）。トリアゾピペリジン中間体１．５中のアミンのアシル化は、適切な酸塩化物を用いた反応又は、適切な活性化エステルを用いた反応のいずれか、即ち、それぞれ条件Ａ及び条件Ｂ、を介して、最終的な標的構造を得た。この合成方法は、本発明において説明した化合物の大部分について使用した。
【０１６５】
一般法Ａ
一般法Ａは、イミノエーテル中間体１（スキーム１を参照）の合成について使用される一般的な方法であり、以下に、ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１ａの例を使用して詳述する。
【化２７】
2013523697.tif 000050
スキーム２：ｔｅｒｔ−ブチル−３−エトキシ−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの合成
【０１６６】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート２．２の合成
Ｂｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、攪拌下、且つ氷浴内で冷却しながら、複数回に分けて、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のピペラジン−２−オン２．１（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）懸濁液へ添加した。反応混合物を２０℃で一晩攪拌し（反応の開始時に、気体の蒸発が観察された）、その間、均一な溶液が形成された。溶媒は蒸発させ、固体残渣は一定重量まで、４０〜５０℃で真空乾燥（１０〜１５ｍｍＨｇ）させ、２．２を得た。収率：１００ｇ（１００％）。
【０１６７】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ５エトキシ−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１ａ
固体トリエチルオキソにウムテトラフルオロホウ酸塩（２．３ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を、攪拌下、且つ氷浴内で冷却しながら、複数回に分けて、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２．２の溶液（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）へ添加した。添加が完了した後、冷却を取り除き、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に、２０％のＫ２ＣＯ３水溶液を、氷浴内で冷却しながら、得られた僅かに濁った溶液へ複数回に分けて添加し、ｐＨ８〜９を得た。カリウムテトラフルオロホウ酸塩の形成した沈殿を、ろ過によって取り除き、ジクロロメタンを用いてフィルタ上で洗浄した。ろ液を分液ロートへ入れ、有機層を分離した。水層は、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮した。ヘキサンを残渣へ添加し、得られた混合物を、約４時間冷蔵庫で放置した。形成した沈殿を、セライトｃの薄いパッドを使用して、ろ過で除去し、ろ液を蒸発させた。結合した粘性の黄味がかった油状物を、４０〜５０℃で〜６時間、真空乾燥（１−〜１５ｍｍＨｇ）させ、標題の中間体１ａを得た。Ｙｉｅｌｄ：２．０３ｇ（８８％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：４．１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０１６８】
代替的に、一般法Ａを以下のように実施した：
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート２．２の合成
市販の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１００ｍＬ）中のピペラジン−２−オン２．１（５．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ２下で室温で、ＮＥｔ３（５．１ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間の攪拌後、ＲＭを氷浴で０℃まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（８．３３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を一回で添加した。そのＲＭを、次に、室温で１時間攪拌した。混合物を、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ろ過及び一定重量まで濃縮して、黄色油状物として最終的に２．２を得た。Ｙｉｅｌｄ：７．１ｇ（１００％）．ＬＣＭＳ及び１ＨＮＭＲデータは、上述したものと同じ。
【０１６９】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル  ５−エトキシ−３，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート１ａ
無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の事前に作成した溶液へ、２．２（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）を０℃で添加した。添加が完了した後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで温めて、追加の時間攪拌した（反応の進行は、ＬＣ−ＭＳによって監視した）。反応が完了すると、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５００ｍＬ）を、ゆっくりと反応混合物へ添加し、５時間攪拌した。有機層は分離し、水層を更に、ジクロロメタンを用いて抽出した。結合した有機層を、その後飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、更に真空下で乾燥させ、粘性の黄色油状物として標題の中間体１ａを得た。Ｙｉｅｌｄ：２．０３ｇ（８８％）．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：４．１ｐｐｍ（ｑ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），１．４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ），１．３ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０１７０】
以下の中間体はまた、アドホック試薬から、一般方法Ａを用いて調製した。
中間体１ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｃ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−イソプロピル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｈ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２，２−ジメチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−６−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
中間体１ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
【０１７１】
一般法Ｂ
一般法Ｂは、ヒドラジン中間体２の合成のために使用する一般手順であり、以下にキノリン−２−カルボヒドラジン２ａの例を使用して詳述する。
【化２８】
2013523697.tif 000051
スキーム３：キノリン−２−カルボヒドラジン２ａの合成
【０１７２】
ステップ１：メチルキノリン−２−カルボキシレート３．２の合成
１００ｍＬの無水メタノール中のキノリン−２−カルボン酸３．１の氷冷溶液（１０ｇ、０．０５７８ｍｏｌ）へ、塩化チオニル（２０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）を滴下で添加した。添加が完了した後、混合物を２時間で還流まで過熱した。溶媒は、次に、減圧下で乾燥まで蒸発させ、Ｋ２ＣＯ３の１０％水溶液１００ｍＬを用いて処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、結合した有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、メチルキノリン−２−カルボキシレートを得た。収率：１０．１ｇ（９３％）。
【０１７３】
ステップ２：キノリン−２−カルボヒドラジン２ａの合成
メチルキノリン−２−カルボキシレート３．２（１０．１ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を、５０ｍＬのエタノール中に溶かし、ヒドラジン水和物（８．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を還流まで１時間過熱し、室温まで冷却し、その時点で沈殿を形成した。混合物を、約１／３の体積まで濃縮し、沈殿をろ過し、少量のエタノールで洗浄し、１／２等量のエタノールの溶媒分子と組み合わせた状態の中間体を得た。Ｙｉｅｌｄ  １０ｇ（９９％）．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：９．９５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ），８．０５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），８．８５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），７．６５ｐｐｍ（ｔ，１Ｈ），４．６ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ），４．３ｐｐｍ（ｔ，０．５Ｈ），４．４ｐｐｍ（ｑ，１Ｈ），１．０５ｐｐｍ（ｑ，１．５Ｈ）．
【０１７４】
一実施形態において、ヒドラジン水和物の５〜２０当量を、本反応を実行するために使用した。
【０１７５】
以下の中間体はまた、一般法Ｂを使用して、アドホック試薬から調製した。
中間体２ｂ：６−クロロピコリニルヒドラジド
中間体２ｃ：６−メチルピコリニルヒドラジド
中間体２ｄ：イソキノリン−３−カルボヒドラジド
中間体２ｅ：８−フルオロキノリン−２−カルボヒドラジド
中間体２ｆ：８−クロロキノリン−２−カルボヒドラジド
中間体２ｇ：２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｈ：６−フェニルピコリノヒドラジド
中間体２ｉ：４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｄ〕チアゾール−２−カルボヒドラジド
中間体２ｋ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｌ：２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｍ：２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｎ：２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｏ：２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｐ：２−（２，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｑ：２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｒ：６−（ピロリジン−１−イル）ピコリノヒドラジド
中間体２ｓ：６−モルホリノピコリノヒドラジド
中間体２ｔ：６−（トリフルオロメチル）ピコリニルヒドラジド
中間体２ｕ：２−（３，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｖ：２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｗ：２−フェニルオキサゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｘ：２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｙ：５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｚ：３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボヒドラジド
中間体２ａ１：５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボヒドラジド
中間体２ｂ１：３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボヒドラジド
中間体２ｃ１：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボヒドラジドは、一般法Ｅを用いて得られた中間体５ａから合成した。
中間体２ｄ１：５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−チアゾール−３−カルボヒドラジドは、その調製が、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２１９６に開示されている、メチル５フェニル−１Ｈ−１，２，４−チアゾール−３−カルボキシレートから合成した。
中間体２ｅ１：２−（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｆ１：２−（４−クロロベンジル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｇ１：２−（ｐ−トリル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｈ１：２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｉ１：２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｊ１：３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボヒドラジド
中間体２ｋ１：３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール−５−カルボヒドラジド
中間体２ｌ１：２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｍ１：２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｆを使用して得た中間体６ｂから合成した。
中間体２ｎ１：２−（キノリン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｏ１：１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジド
中間体２ｐ１：２−（４−ジメチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｑ１：１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド
中間体２ｒ１：２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｓ１：２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｆを使用して得た中間体６ｄから合成した。
中間体２ｔ１：２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｆを使用して得た中間体６ｅから合成した。
中間体６ｅ：一般法Ｆを使用して得た。
中間体２ｕ１：２−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｂから合成した。
中間体２ｖ１：２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｗ１：２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｃから合成した。
中間体２ｘ１：２−（４−ピロロジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｄから合成した。
中間体２ｙ１：２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｅから合成した。
中間体２ｚ１：２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｆから合成した。
中間体２ａ２：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｇから合成した。
中間体２ｂ２：１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｃ２：１−（２―メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボヒドラジドは、一般法Ｈを用いて得た中間体８ａから合成した。
中間体２ｄ２：２−イソブチルチアゾール−４−カルボヒドラジドは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，ｖｏｌ．６２，ｉｓｓｕｅ１２，ｐ．３８０４−３８０５において、Ｃｉｕｆｏｌｉｎｉらによって報告された方法を用いて、３−メチルブタンチオアミドから得た、エチル２−イソブチルチアゾールから合成した。
中間体２ｅ２：２−（２−（２−メトキシフェニル）モルホリノ９チアゾール−４−カルボヒドラジンは、一般法Ｇ２を用いて得た中間体７ｆから合成した。
中間体２ｆ２：２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを持ちいて得た中間体７ｉから合成した。
中間体２ｇ２：２−（２，５−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｉから合成した。
中間体２ｈ２：２−（２−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，ｖｏｌ．６２，ｉｓｓｕｅ１２，ｐ．３８０４−３８０５においてＣｉｕｆｏｌｉｎｉらによって報告された方法を用いて、２−ヒドロキシベンゾチオアミンから合成した。
中間体２ｉ２：２−（２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｋから合成した。
中間体２ｊ２：２−（２，２−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｌから合成した。
中間体２ｊ２：２−（２−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｍから合成した。
中間体２ｍ２：２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｎから合成した。
中間体２ｎ２：５−メチルチアゾール−４−カルボヒドラジド
中間体２ｏ２：２−（２−メトキシメチル）ピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、一般法Ｇを用いて得た中間体７ｏから合成した。
中間体２ｐ２：２−（２−ブロモフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、エチル２−（２−ブロモフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートから合成し、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，ｖｏｌ．６２，ｉｓｓｕｅ１２，ｐ．３８０４−３８０５においてＣｉｕｆｏｌｉｎｉらによって報告された方法を用いて、２−ブロモベンゾチオアミドから得た。
中間体２ｑ２：２−（３−ブロモフェニル）チアゾール−４−カルボヒドラジドは、エチル２−（３−ブロモフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートから合成し、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，ｖｏｌ．６２，ｉｓｓｕｅ１２，ｐ．３８０４−３８０５においてＣｉｕｆｏｌｉｎｉらによって報告された方法を用いて、３−ブロモベンゾチオアミドから得た。
【０１７６】
一般法Ｃ
一般法Ｃは、トリアゾロピペラジン中間体３を合成するために使用される一般的な手順であり、（Ｒ）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド３ａの合成を用いて以下に詳述する。
【化２９】
2013523697.tif 000052
スキーム４：（Ｒ）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩の合成
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート４．２の合成
【０１７７】
エタノール（７ｍｌ）中のヒドラジド−２−フェニルチアゾール−４−カルボヒドラジド−４．１（１００ｍｇ、０．０４ｍｏｌ）溶液へ、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−エトキシ−２−メチル−５，６−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）カルボキシレート１ｂ（７５ｍｇ、０，３４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物へ、電磁波放射（１１０℃、２２０ｐｓｉ）を２５時間供した。溶媒は、次に、乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ＣＨ２Ｃｌ２−エチルアセテート（５：１→５：２＋ＭｅＯＨ１％〜５％）を用いて精製した。Ｙｉｅｌｄ：５０ｍｇｏｆ４．２＋４０ｍｇｏｆｄｅ−Ｂｏｃｐｒｏｄｕｃｔ３ａ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄｙｉｅｌｄ：７６％．％．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９６％，ｒｔ＝１．８６ｍｎ，ｍ／ｚ＝３９８，２９８．
【０１７８】
ステップ２：（Ｒ）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド３ａの合成
前述のステップにおいて得た化合物４．２（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）へ溶かし、そこへ、０．３ｍＬのジオキサン中４ＭのＨＣｌを添加した。混合物を、一晩中、５０℃で攪拌した。室温まで冷却した後、１０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。沈殿をろ過し、標題の中間体を得た。Ｙｉｅｌｄ：４２ｍｇ，９９％．ＬＣＭＳ：Ｐ＝１００％，ｒｔ＝１．０８ｍｎ，ｍ／ｚ＝２９８．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），４．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），３．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），２．８ｐｐｍ（ｂｒｓ，１Ｈ），１．９５ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）
【０１７９】
一般法Ｃの変化形を以下に、２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）チアゾール３ｑ１の実施例を使用して詳述する。
【化３０】
2013523697.tif 000053
スキーム４’：２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）チアゾールの合成
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−８−メチル−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−カルボキシレート４の合成
無水エタノール（１５ｍＬ、〜０．５Ｍ）中のヒドラジド２ｍ（１．６５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）溶液へ、イミノエーテル１ｄ（１．６９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を一回で添加した。反応混合物を次に、還流下で攪拌した。４５時間後（ＬＣ−ＭＳによる、ほぼ完全な変換）、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシリカゲル上で、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物（０％〜４％、ＭｅＯＨ）を溶離液として使用して精製し、黄色の固体として４’を得た。Ｙｉｅｌｄ：２．１ｇ（７３％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９２％，ｒｔ＝４．４ｍｎ，ｍ／ｚ＝４１６．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．１１ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．９７ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），７．２０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｔ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，１Ｈ），１．６４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ），１．５１ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）．
【０１８０】
ステップ２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−３−イル）チアゾール３ｑｌの合成
イソプロパノール（１５０ｍＬ）中のＢｏｃ−トリアゾロ−ピペラジン４’（２．１７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）溶液へ、１，４−ジオキサン（２６．１ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ溶液を一回で添加した。反応混合物を、６０℃で攪拌し、反応の進行を、ＬＣ−ＭＳによって監視した。
１時間後（ＬＣ−ＭＳによると、完全な変換）、反応混合物を室温まで冷却し、次に、更に、氷浴をもしいて０℃まで冷却した。その後すぐに、１５０ｍＬのＥｔ２Ｏを添加した。１５分の攪拌後、沈殿をろ過し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として３ｑ１を得た。Ｙｉｅｌｄ：１．３１３ｇ（７２％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％，ｒｔ＝３．３ｍｎ，ｍ／ｚ＝３１６．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ：８．５７ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．１５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），７．３０ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｑ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），１．９４ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）．
【０１８１】
上記のスキーム４’に記したように、トリアゾロピペラジン中間体を形成するための縮合ステップをもたらすための熱還流した代替手順は、マイクロ波照射の使用を伴った。そのような反応は、無水エタノール中で実施し、以下の条件を典型的に適用した（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）：空気冷却しながら、３００Ｗ、マイクロ波（１４３℃）。
以下の中間体はまた、一般法Ｃを使用して、アドホック試薬から調製した。
中間体３ｂ：３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｃ：４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｄ：３−（５−クロロピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｅ：３−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｆ：８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｇ：３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）イソキノリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｈ：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）キノリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｉ：８−フルオロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）キノリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｊ：８−クロロ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）キノリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｋ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｌ：３−（６−フェニルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｍ：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｎ：２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｏ：２−フェニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｐ：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｑ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｒ：２−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｓ：２−（４−クロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｔ：２−（４−フルオロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｕ：２−（ピペリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｖ：２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｗ：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｘ：２−（３，５−ジクロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｙ：３−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｚ：４−（６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンジヒドロクロリド塩，
中間体３ａ１：３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｂ１：２−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｃ１：４−（８−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｄ１：２−（３−クロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｅ１：４−（８−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｆ１：（Ｒ）−８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｇ１：４−（４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｈ１：２−フェニル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）オキサゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｉ１：４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルオキサゾール，
中間体３ｊ１：２−（３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）エタノールヒドロクロリド塩，
中間体３ｋ１：４−フェニル−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｌ１：２−（２−クロロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｍ１：４−（８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｎ１：２−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）キノリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｏ１：４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｐ１：（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｑ１：２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｒ１：（Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｓ１：５−メチル−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−フェニルチアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｔ１：２−（２−クロロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｕ１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｖ１：５−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｗ１：２−（４−フルオロフェニル）−４−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｘ１：２−（４−フルオロフェニル）−４−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｙ１：（Ｓ）−８−メチル−３−（ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン，
中間体３ｚ１：（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール，
中間体３ａ２：（Ｓ）−４−（４−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリン，
中間体３ｂ２：５−フェニル−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｃ２：３−フェニル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｄ２３−（４−フルオロフェニル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｅ２：３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｆ２：３−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリａｚｏｌ−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリド塩，
中間体３ｇ２：２−（２−フルオロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｈ２：２−（（４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｉ２：２−（４−クロロベンジル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｊ２：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（ｐ−トリル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｋ２：４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−２−（チオフェン−２−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｌ２：２−（（（４−クロロフェニル）スルホニル）メチル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｍ２：２−（２−メトキシフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｎ２：２−（３−フルオロフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｏ２：２−イソプロピル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｐ２：３−（４−フルオロフェニル）−５−（８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｑ２：３−フェニル−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）−１，２，４−チアジアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｒ２：２−（４−ブロモフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｓ２：２−（ピリジン−４−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｔ２：２−（キノリン−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｕ２：３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリド塩，
中間体３ｖ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アニリンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｗ２：３−（１−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリド塩，
中間体３ｙ２：２−（ピリジン−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｚ２：２−（ピリミジン−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ａ３：２−（ピラジン−２−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｂ３：４−（４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）フェニル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｃ３：２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｄ３：２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｅ３：２−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｆ３：２−（ピペリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｇ３：２−（ピロリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｈ３：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールジヒドロクロリド塩，
中間体３ｉ３：３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｊ３：３−（１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンヒドロクロリド塩，
中間体３ｋ３：２−イソブチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｌ３：２−（２−メトキシエチル）−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｍ３：２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｎ３：２，５−ジメチル−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｏ３：２−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）フェノールヒドロクロリド塩，
中間体３ｐ３：２，６−ジメチル−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｑ３：２，２−ジメチル−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｒ３：３−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｓ３：２−メチル−４−（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール−２−イル）モルホリンヒドロクロリド塩，
中間体３ｔ３：２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｕ３５−メチル−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｖ３２−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾールヒドロクロリド塩，
中間体３ｗ３：８−メチル−３−（６−メチルピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンジヒドロクロリド塩，
中間体３ｘ３：２−（２−ブロモフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール，
中間体３ｙ３：２−（３−ブロモフェニル）−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）チアゾール，
【０１８２】
一般法Ｄ
一般法Ｄは、３−フェニル−ピラゾール−５−カルボン酸中間体４の合成について使用される一般的な手順であり、３−（３，４−ジクロロフェニル）−１メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸４ａ及び５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸４ｂを用いて、以下に例示する。
【化３１】
2013523697.tif 000054
スキーム５：４ａ及び４ｂの中間体の合成
【０１８３】
ステップ１：エチル４−（３，４−ジクロロフェニル）−２，４−ジオキソブタノエート５．２の合成
ベンゼン（２００ｍＬ）中のｔ−ＢｕＯＫ溶液（０．０５ｍｏｌ、５，６ｇ）へ、３，４−ジクロロアセトフェノン５．１（０．０５ｍｏｌ、９．４５ｇ）及びシュウ酸ジエチル（０．０５５ｍｏｌ、８．１ｇ）のベンゼン溶液（５０ｍＬ）を滴下で添加した。得られた混合物を、室温で８時間攪拌し、次に、１０％のＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を、混合物へ添加した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、標題の化合物を得た。収率：７．５ｇ（５２％）。
【０１８４】
ステップ２：エチル３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート５．３及びエチル５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート５．４の合成。
エタノール（１００ｍＬ）中の化合物５．２（０．０３５ｍｏｌ、１０．２ｇ）溶液へ、モノメチルヒドラジン（０．３５３ｍｏｌ、１．６３ｇ）を添加し、得られた混合物を２時間還流し、その後、室温で一晩攪拌した。混合物を次に、乾燥するまで蒸発させ、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィ（溶離剤：酢酸エチル／ヘキサン  ２：３）へ供した。これによって、３．６８ｇの化合物５．３（Ｒｆ＝０．８）及び、３．２８ｇの化合物５．４（Ｒｆ＝０．６）を得た。このようにして得られた位置異性体の構造の割り当ては、ピラゾール環中のＮ−メチルプロトン及び第四級炭素間の、２Ｄ−ＮＯＥＳＹスペクトルにおけるＮＯＥ及び２Ｄ−１Ｈ−１３Ｃ−ＨＭＢＣ中に存在する１Ｈ−１３Ｃクロスカップリング定数に基づいて遂行した。
【０１８５】
ステップ３：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸４ａ及び５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸塩酸塩４ｂの合成
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸４ａの合成。
化合物５．３（０．０１２３ｍｏｌ、３．６８ｇ）及び水酸化ナトリウム（２ｇ）を、水−エタノール（１：１容積／容積、３００ｍＬ）溶液中に溶解した。混合物を３時間還流し、次に、エタノールのほとんどを蒸発させた。そのようにして得られた混合物のｐＨを、１０％ＨＣｌを添加してｐＨ３に調製すると、すぐに沈殿が形成され、それをろ過し、水で洗浄し、空気で乾燥させて、化合物５．５を得た。Ｙｉｅｌｄ：３．０５ｇ（９１．６％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９７．５％，ｒｔ＝１．８６ｍｎ，ｍ／ｚ＝２７１．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１３．５ｐｐｍ（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．８ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），７．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），４．１５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．
【０１８６】
５−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート４ｂの合成
化合物５．４（１０．０８ｍｏｌ、３．２４ｇ）を、濃ＨＣｌ５０ｍＬ／水７５ｍＬ／ジオキサン１２５ｍＬの混合物中で３時間還流した。揮発性物質を沈殿が形成するまで蒸発させ、ろ過し、水で洗浄し、空気で乾燥させて、ＨＣｌ塩として生成物５．６を得た。Ｙｉｅｌｄ：２．７９ｇ（９０％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９５％，ｒｔ＝１．６７ｍｎ，ｍ／ｚ＝２７１．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：７．９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），７．７５ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），７．６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ），６．９５ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），３．９ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ）．
【０１８７】
以下の中間体はまた、アドホック試薬及び中間体から一般法Ｄを用いて調製した。
中間体４ｃ：３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｄ：３−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｅ：３−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｆ：３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｇ：３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｈ：３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸、
中間体４ｉ：５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。
【０１８８】
一般法Ｅ：
一般法Ｅは、エチル３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート中間体１．２の合成に使用される一般的な手順であり、以下に、エチル３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート５ａを用いて例示する。
【化３２】
2013523697.tif 000055
スキーム６：中間体５ａの合成
ステップ１：２，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド５．２の合成
市販の乾燥ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の２，４−ジフルオロベンゾニトリル５．１（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ２下で、ＮＥｔ３（２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を室温で２時間以上滴下で添加した。混合物を、還流下で一晩攪拌した。混合物を次に、室温まで冷却し、濃縮した。得られた白色個体は、次のステップでの粗生成物に使用した。Ｙｉｅｌｄ：３．５２ｇ（定量的）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝３３％，ｒｔ＝０．８４ｍｎ，ｍ／ｚ＝１７３．
【０１８９】
ステップ２：エチル３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−カルボキシレート５ａの合成
無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド５．２（３．５２ｇ、３３％純度、最大７．２ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ２下で、エチルクロロオキソアセテート（１．２７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を室温で５時間以上滴下で添加した。混合物を還流下で攪拌した。１時間３０分後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてシリカゲル上で精製し、最終的に、無色の油状物として標題の生成物５ａを１．４１４ｇ得た。Ｙｉｅｌｄ：１．４１４ｇ（７８％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９４％，ｒｔ＝４．２１ｍｎ，ｍ／ｚ＝２５５，２７７（Ｍ＋Ｎａ）．
【０１９０】
一般法Ｆ：
一般法Ｆは、メチル２−ピリジル−チアゾール−４−カルボキシレート中間体１．２の合成に使用される一般的手順であり、以下に、メチル−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６ａの合成を用いて例示する。
【化３３】
2013523697.tif 000056
スキーム７：中間体６ａの合成
【０１９１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート７．２の合成
市販の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、チアゾール−４−カルボン酸７．１（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びカルボニルジイミダゾール（６．３ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ２下で、２０分間５０℃で攪拌した。ｔｅｒｔ−ブタノール（８．６ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（５．８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）を次に、連続的に、一度に添加し、反応物を６０℃で４８時間温めた。ＲＭを次に、室温まで冷却し、ｐＨをＨＣｌ（“Ｍ、〜８０ｍＬ）を用いて４へ調製した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。結合した有機層を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭを用いてシリカゲル上で精製し、黄色固体として標題の化合物を得た（４７％）。Ｙｉｅｌｄ：３．３７ｇ（４７％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９８％，ｒｔ＝３．６５ｍｎ，ｍ／ｚ＝１８６．
【０１９２】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７．３の合成
ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−４−カルボキシレート７．２（２５６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、無水セシウム炭酸塩（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−ピリジン（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を連続的に、室温で、Ｎ２下で市販無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中へ添加した溶液へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを１１０℃で一晩加熱した。ＲＭを次に、室温まで冷却し、セライトパッド上でろ過し、濃出した。残渣を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５％〜２０％のＥｔＯＡｃ）を使用して、シリカゲル上で精製し、最終的に、黄色油状物として７．３を得た。Ｙｉｅｌｄ：３４０ｍｇ（８０％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９６％，ｒｔ＝４．２８ｍｎ，ｍ／ｚ＝２６３．
【０１９３】
ステップ３：２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸７．４の合成
市販の無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート７．３（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）溶液へ、室温、Ｎ２下で、ＴＦＡ（０．９３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩室温で攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＳＯ３１０％（５×２５ｍＬ）溶液、飽和食塩水（２５ｍＬ）、次に水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、黄色油状物として標題の生成物を得た。Ｙｉｅｌｄ：２５０ｍｇ（９４％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９３％，ｒｔ＝３．０３ｍｎ，ｍ／ｚ＝２０７
【０１９４】
ステップ４：メチル２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート６ａの合成
市販の無水メタノール（１０ｍＬ）中の２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸７．４（５００ｍｇ、２．４２５ｍｍｏｌ）溶液へ、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．７７ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ＲＭを一晩５０℃で加熱した。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を次のステップにおいて粗生成物として使用した。Ｙｉｅｌｄ：６４９ｍｇ（定量的）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９４％，ｒｔ＝４．０７ｍｎ，ｍ／ｚ＝２２１．
【０１９５】
以下の中間体はまた、一般法Ｆを用いて、アドホック試薬及び中間体から調製した。
中間体６ｂ：メチル２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体６ｃ：メチル２−（キノリン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体６ｄ：メチル２−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体６ｅ：メチル２−（ピラジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート。
【０１９６】
一般法Ｇ：
一般法Ｇは、メチル２−（４−ヘテロシクリルフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート中間体１．２の合成についての一般的な手順であり、以下に、メチル２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート７ａを用いて例示する。
【化３４】
2013523697.tif 000057
スキーム８：中間体７ａの合成
【０１９７】
予め１１３℃に加熱したオーブンで一晩乾燥させた管へ、連続的に、２−（４−ブロモフェニル）チアゾール４−カルボキシレート８．１（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．２１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）及び無水セシウム炭酸塩（１．０４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をＮ２下で、導入した。違反の無水トルエン（１０ｍＬ）を次に添加し、ＲＭを脱気した（アルゴンバブリング〜５分間）。
【０１９８】
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＸ−Ｐｈｏｓ（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、急速に、連続的に添加し、混合物を還流下で一晩過熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ）洗浄し、水層を更に二回ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出すた。結合した有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２％のＭｅＯＨ）を用いてシリカゲル上で精製し、黄色固体として標題の生成物を得た。Ｙｉｅｌｄ：３７４ｍｇ（７１％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝９２％，ｒｔ＝３．３１ｍｎ，ｍ／ｚ＝３３２．
【０１９９】
この一般法は、また、メチル２−ヘテロシクリルチアゾール−４−カルボキシレート中間体の、メチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートから出発する合成にも適用した。
【０２００】
以下の中間体もまた、一般法Ｇを用いてアドホック試薬及び中間体から調製した。
中間体７ｂ：メチル２−（４−モルホリノフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｃ：メチル２−（４−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｄ：メチル２−（４−ピロリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｅ：メチル２−（ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｆ：メチル２−（ピロリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｇ：メチル２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｈ：メチル２−（２−（２−メトキシエチル）モルホリノ）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｉ：メチル２−（４，４−ジフルオロピペラジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｊ：メチル２−（２，５−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｋ：メチル２−（２，６−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｌ：メチル２−（２，２−ジメチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｍ：メチル２−（２−メチルモルホリノ）チアゾール−４−カルボキシレート、
中間体７ｎ：メチル２−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
中間体７ｏ：メチル２−（２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート
【０２０１】
一般法Ｈ：
一般法Ｈは、メチル３−フェニルピラゾール−５−カルボキシレート及びメチル５−フェニルピラゾール−３−カルボキシレート中間体１．２の合成について使用される一般的な手順であり、メチル１−（２−メトキシエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート８ａ及びメチル１−（２−メトキシエチル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート８ｂの合成を用いて以下に例示する。
【化３５】
2013523697.tif 000058
スキーム９：中間体８ａ及び８ｂの合成
【０２０２】
市販の無水アセトン（３０ｍＬ）中のメチル３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート９．１（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液へ、室温、Ｎ２下で、セシウム炭酸塩を一度に添加した（８０６ｍｇ、２４７ｍｍｏｌ）。１０分間の攪拌後、２−ブロモエチル−メチルエーテル（２５８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間還流し、次に、冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、次に、ＭｇＳｏ４で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを使用してシリカゲル上で精製し、淡黄色油状物として８ａ並びに８ｂ（〜１０％）の混合物を得た。Ｙｉｅｌｄ：３５９ｍｇ（７１％）．ＬＣＭＳ：Ｐ＝１００％，ｒａｔｉｏ８ａ／８ｂ＝９／１，８ａ：ｒｔ＝４．４１ｍｎ，ｍ／ｚ＝２６１；８ｂ．ｒｔ＝３．９５ｍｎ，ｍ／ｚ＝２６１．
【０２０３】
追加合成スキーム
化合物番号２８３、２８９、２９０、２９１、２９２の合成は、スキーム１０に従って実行した。
【０２０４】
【化３６】
2013523697.tif 000059
スキーム１０：化合物番号２８３、２８９、２９０、２９１、２９２の合成
【０２０５】
チオアミド１０．１を、エチル３−ブロモ−２−オキソプロパノエートを用いて濃縮し、チアゾールエステル中間体１０．２を得て、それを更に、チアゾリルヒドラジド１０．３へ変換した。イミノエーテル１を用いた１０．３の縮合は、更に、Ｎ−メチルスルホニルアニリン１０．５ａ又はジメチルアニリン１０．５ｂへ変換することができるアニリン１０．４を提供した。Ｂｏｃ脱保護の後のアシル化により、化合物１０．７ａ及び１０．７ｂを得た。ジアシル化生成物１０．７ａは、アニリン部分の脱アシル化をし、標的化合物１０．８を提供することができる。
【０２０６】
化合物番号２９３の合成は、スキーム１１に従って実行した。
【化３７】
2013523697.tif 000060
スキーム１１：化合物番号２９３の合成
ボロン酸１２．１は、スズキカップリングを用いて１２．２と反応させて、１２．３を得た。この後者は、Ｐｄ／Ｃ存在下で水素化によって還元され、最終的に１２．４となり、更に、アシル化されて、所望の化合物番号２９３を得た。
【０２０７】
実施例１：化合物番号４５番の合成
本発明のトリアゾロピペラジン化合物の合成のために使用される一般的手順を、以下に、化合物番号４５：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（８−メチル−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンの合成を用いて以下に詳述する。
【化３８】
2013523697.tif 000061
スキーム１２：（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）（８−メチル−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物番号４５）の合成
【０２０８】
７ｍＬのＣＤＭ中の中間体３ａ（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、次に、ＤＣＭ中の４−フルオロベンゾイルクロリソ６．１を添加した（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）。水溶液は、２時間室温で攪拌したままにした。反応混合物を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、約３／４の揮発性物質を蒸発させた。ジエチルエーテルを添加し、沈殿物をろ過し、乾燥させて、標題の化合物を得た。Ｙｉｅｌｄ：６８ｍｇ，６０％．ＬＣＭＳ：Ｐ＝１００％，ｒｔ＝１．９６ｍｎ，（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．１；ｃｈｉｒａｌ：７．２２ｍｎ，ｅｅ＝９１％．１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：８．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ），７．３５ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），５．７ｐｐｍ（ｂｒｍ，１Ｈ），４．８ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ），４．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），４．１ｐｐｍ（ｂｒｍ，１Ｈ），３．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）．
【０２０９】
実施例２〜８４：
実施例１に詳述した一般的な手順は、実施例２〜８４中の化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から始まる、調製に使用した。実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペリジン中間体３及び塩化アシル中間体４を、以下の表２Ａに記した。
【表２】
2013523697.tif 000062
2013523697.tif 000063
2013523697.tif 000064
実施例８５：化合物番号８７は、周知のスルホニル化条件を用いて、中間体３ｈ及び４−フルオロフェニルスルホニルクロリドの反応によって合成した。
実施例８７〜１１１：
実施例で詳述した一般的な手順は、実施例８７〜１１１の化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から始まる、調製に使用した。実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペラジン中間体３、及びカルボン酸塩化アシル中間体４を、以下の表２Ｂに示す。
【表３】
2013523697.tif 000065
キラル中間体３からの合成は、低い鏡像異性体過剰の化合物を導き得ることに注意されたい。したがって、有利に、ラセミ体ビルディングブロック３から本発明の化合物の合成をすることができ、更に、キラル分取ＨＰＬＣによって精製した。
実施例１１２：化合物番号１６６の合成
本発明のトリアゾロピペラジン化合物の合成のために使用される一般的な手順の変化形は、以下に、化合物番号１６６：（４−フルオロフェニル）（８−メチル−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３，−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノンの合成を用いて詳述する。
【化３９】
2013523697.tif 000066
スキーム１３：（４−フルオロフェニル）（８−メチル−３−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−５，６−ジヒドロ−〔１，２，４〕チアゾロ〔４，３−ａ〕ピラジン−７（８Ｈ）−イル）メタノン（化合物番号１６６の合成）
【０２１０】
２０ｍＬの無水ＤＣＭ中の中間体３ｏ１（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）溶液へ、４−フルオロベンゾイルクロリド６．１（２６１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６２５ｍＬ、４５５ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌した。そしてただちに、反応混合物を水で洗浄し、有機層を更に飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。その後、揮発性物質を濃縮し、ジエチルエーテルを添加すると沈殿が生じた。ろ過した沈殿物を次に、真空下で乾燥させた。Ｙｉｅｌｄ：６３０ｍｇ，１００％．ＬＣＭＳ：Ｐ＝１００％，ｒｔ＝８．２ｍｉｎ，（Ｍ＋Ｈ）＋：４２０．１．１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：８．３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ），８．０ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ），７．５ｐｐｍ（ｍ，５Ｈ），７．２ｐｐｍ（ｔ，２Ｈ），５．７ｐｐｍ（ｂｒｍ，１Ｈ），５．０ｐｐｍ（ｄｄ，１Ｈ），４．４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），３．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ），１．６ｐｐｍ（ｄ，３Ｈ）．
【０２１１】
実施例１１２中に詳述した一般手順の変化形は、実施例１１３〜２５７における化合物の、適切な中間体又は市販の試薬から出発する、調整について使用した。
【０２１２】
実施例番号、化合物番号、化合物名、トリアゾロピペラジン中間体３及び塩化アシル中間体４を、以下の表２Ｃに記す。
【表４】
2013523697.tif 000067
2013523697.tif 000068
2013523697.tif 000069
2013523697.tif 000070
2013523697.tif 000071
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生物学的実施例
【０２１３】
競合的結合アッセイ
タキキニン受容体についての本発明の化合物の親和性は、具体的な結合部位から放射性標識リガンドを置換するための本発明の化合物の能力を測定することによって決定した。
【０２１４】
ヒトＮＫ−３受容体と３Ｈ−ＳＢ２２２２００結合的競合アッセイ
ＮＫ−３受容体選択性アンタゴニストＳＢ２２２２００の結合を阻害するための本発明の化合物の能力は、生体内の放射性リガンド結合アッセイにより評価した。膜は、ヒトＮＫ−３受容体が発現する中国ハムスター卵巣組み換え細胞から準備した。膜は、ｐＨ７．４で、ＨＥＰＥＳ２５ｍＭ／ＮａＣｌ  ０．１Ｍ／ＣａＣｌ２  １ｍＭ／ＭｇＣｌ２  ５ｍＭ／ＢＳＡ  ０．５％／サポニン  １０μｇ／ｍｌ緩衝液中の５ｎＭ３Ｈ−ＳＢ２２２２００（ＡＲＣ）及び、様々な濃度の本発明の化合物を用いて、インキュベートした。受容体に結合した、トリチウム化ＳＢ２２２２００の量は、トップカウント−ＮＸＴリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、膜関連放射能の定量化によって決定した。本発明の化合物について、競合曲線を得て、結合された放射性リガンドの５０％を変位した化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定し、次に、見かけの阻害定数Ｋｉ値を、以下の方程式によって計算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋〔Ｌ〕／ＫＤ）、式中、〔Ｌ〕は、遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、受容体におけるその解離定数であり、飽和結合実験から得た（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）（以下の表３の結果を参照）。
【０２１５】
表３中に、本発明の化合物の３Ｈ−ＳＢ２２２２００結合競合アッセイを使用して得られた生物学的結果を表形式で記載する。本表において、計算上のＫｉを得る。得られたＫｉ値（上記で説明した手順に準拠）は、以下のように表される：“＋＋＋”は、Ｋｉ＜５００ｎＭを意味し、“＋＋”は、５００ｎＭ＜Ｋｉ≦１μＭを意味し、“＋”は、１μＭ＜Ｋｉ≦５μＭを意味し、“♯”は、Ｋｉ＞５μＭを意味する。
【表５】
2013523697.tif 000074
2013523697.tif 000075
2013523697.tif 000076
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ラットＮＫ−３受容体を用いた、〔１２５Ｉ〕−Ｈｉｓ−ＭｅＰｈｅ７−ニューロキニンＢ結合競合アッセイ
【０２１６】
ラットＮＫ３受容体についての、本発明の化合物の親和性は、ＮＫ３受容体を発現するＣＨＯ組み換え細胞において評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製した。放射性リガンドは以下の通りである：〔１２５Ｉ〕−Ｈｉｓ−ＭｅＰｈｅ７−ニューロキニンＢ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ＃ＮＥＸ２８５）を、本アッセイで使用した。結合アッセイは、ｐＨ７．４で、２５ｎＭＨＥＰＥＳ／１ｍＭＣａＣｌ２／５ｍＭＭｇＣｌ２／０．５％ＢＳＡ／１０μｇ／ｍｌサポニン中で行った。結合アッセイの内訳は、２５μｌの膜懸濁液（９６ウェルプレート中約５μｇタンパク質／ウェル）、濃度を増加させながら（アッセイ緩衝液で希釈）の５０μｌの化合物又は参照リガンド（ＭｅＰｈｅ７−ニューロキニンＢ）、及び０．０９ｎＭの〔１２５Ｉ〕−Ｈｉｓ−ＭｅＰｈｅ７−ニューロキニンＢ。プレートは、水浴内で、２５℃で、６０分間インキュベートし、その後、ろ過装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用し、ＧＦ／Ｃフィルタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００５１７４、室温で２時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸）でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンド（ＩＣ５０）の５０％が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ｋｉ値は、以下の式によって計算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋〔Ｌ〕／ＫＤ）、式中〔Ｌ〕は遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれる（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）。
【０２１７】
上記で説明したアッセイにおいて試験する場合、本発明の好ましい化合物は、ラットＮＫ−３受容体についての阻害係数（Ｋｉ）＜５０ｎＭを示した。
【０２１８】
選択性アッセイ
本発明の化合物の選択性を、ＮＫ−１及びＮＫ−２受容体と名づけられた他のヒトＮＫ受容体に渡って決定した。
【０２１９】
ヒトＮＫ１
ＮＫ１受容体についての、本発明の化合物の親和性は、ヒトＮＫ１受容体を発言するＣＨＯ組み換え細胞内で評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製する。以下は放射性リガンドである：〔３Ｈ〕サブスタンスＰ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ＃ＮＥＴ１１１５２０）を、本アッセイで使用した。結合アッセイは、ｐＨ７．４で、５０ｍＭＴｒｉｓ／５ｍＭＭｎＣｌ２／１５０ｍＭＮａＣｌ／０．１％ＢＳＡ中で行った。結合アッセイの内訳は、２５μｌの膜懸濁液（９６ウェルプレート中、約５μｇのタンパク質／ウェル）、濃度を増加させながら（アッセイ緩衝液で希釈）の５０μｌの化合物又は参照リガンド（サブスタンスＰ）、及び２ｎＭ〔３Ｈ〕サブスタンスＰ。プレートは、水浴内で、２５℃で、６０分間インキュベートし、その後、ろ過装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用し、ＧＦ／Ｃフィルタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００５１７４、室温で２時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸）でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンド（ＩＣ５０）の５０％が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ｋｉ値は、以下の式によって計算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋〔Ｌ〕／ＫＤ）、式中〔Ｌ〕は遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれる（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）。
【０２２０】
ヒトＮＫ２
ＮＫ２受容体についての、本発明の化合物の親和性は、ヒトＮＫ１受容体を発言するＣＨＯ組み換え細胞内で評価した。膜懸濁液は、これらの細胞から調製する。以下は放射性リガンドである：〔１２５Ｉ〕ニューロキニンＡ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｃａｔ＃ＮＥＸ２５２）をこのアッセイに使用した。結合アッセイは、ｐＨ７．４で、２５ｍＭＨＥＰＥＳ／１ｍＭＣａＣｌ２／５ｍＭＭｇＣｌ２／０．５％ＢＳＡ／１０μｇ／ｍｌサポニン中で実施した。結合アッセイの内訳は、２５μｌの膜懸濁液（９６ウェルプレート中、約３．７５μｇのタンパク質／ウェル）、濃度を増加させながら（アッセイ緩衝液で希釈）の５０μｌの化合物又は参照リガンド（ニューロキニンＡ）、及び０．１ｎＭ〔１２５Ｉ〕−ニューロキニンＡ。プレートは、水浴内で、２５℃で、６０分間インキュベートし、その後、ろ過装置（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用し、ＧＦ／Ｃフィルタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００５１７４、室温で２時間、サポニンを含まないアッセイ緩衝液中に予浸）でろ過した。フィルタ上に残った放射活性は、ＴｏｐＣｏｕｎｔ−ＮＸＴリーダ（Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して測定した。本発明の化合物についての競合曲線を得、結合されたリガンド（ＩＣ５０）の５０％が変位した化合物の濃度を決定し、その後、見かけの阻害定数Ｋｉ値は、以下の式によって計算した：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋〔Ｌ〕／ＫＤ）、式中〔Ｌ〕は遊離放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは受容体での解離定数であり、飽和結合実験から導かれる（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ、１９７３）。
【０２２１】
上記のＮＫ−１及びＮＫ−２と記載いたアッセイで試験した本発明の化合物は、ヒトＮＫ−１及ヒトＮＫ−２受容体での、低い親和性：ヒトＮＫ−３受容体に対するＫｉの１００〜２００倍のシフトを示した。従って、本発明による化合物は、ＮＫ−１及びＮＫ２受容体について、選択性を示していた。
【０２２２】
ラット内での化合物活性を評価するための、生体内アッセイ
黄体形成ホルモン（ＬＨ）の分泌及びステロイド循環レベル上における本発明の化合物の阻害効果は、以下の生物学的研究によって決定する。
【０２２３】
黄体形成ホルモン（ＬＨ）の循環レベル上の本発明の化合物の効果を評価するための、去勢したオスのラットモデル。
【０２２４】
ヒト及びげっ歯類において、去勢は、ＧｎＲＨシグナリングを高め、持続させることを可能にし、結果的に循環ＬＨを高めるための良くある先例である。従って、この動物モデルにおいて、ＬＨは、去勢されたラットにおいて、ＧｎＲＨシグナリング経路阻害試験化合物のマーカーとして測定する。
【０２２５】
去勢した成人のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（１５０〜１７５ｇ）は、Ｊａｎｖｉｅｒ（Ｓｔ  Ｂｅｒｔｈｅｖｉｎ、フランス）から購入した。全ての動物は、温度制御し（２２±２℃）、１２時間明るく／１２時間暗い光周期（午後６時に照明を消す）で、相対湿度５０％±５％の部屋内に、ケージごとに３匹収容した。動物は、研究の前に、術後の回復を２週間許可した。動物は、毎日取り扱った。標準飼料と水道水を自由に与えた。動物ケージ同腹仔は週に１回に変更した。研究の日は、動物を、実験開始前１時間の期間、処置室で順応させた。
【０２２６】
本発明の化合物は、１０％ＤＭＳＯ、１０％クレモホルＥＬ、及び８０％の生理食塩水として形成される。
【０２２７】
基底サンプリング（Ｔ０）後、本発明の化合物又はビヒクルの単回投与は、ラットへ静脈内へ投与した。血液を次に、投与後６０分及び１２０分で収集した。血液サンプルは、尾静脈採血を介して得、ＥＤＴＡを含む管内へ引き込み、直ちに遠心分離した。プラズマサンプルは、アッセイまで−８０℃フリーザ内で収集し、貯蔵した。血清ＬＨ濃度は、ＩＤＳ（Ｌｉeｇｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）からのラジオイムノアッセイキットを用いて測定した。ベースラインは、初期基底血液サンプルとして定義した。
【０２２８】
上記の去勢したオスのラットモデルで試験した場合、化合物番号１４４、７１、１５６及び１１４は、ＬＨのＧｎＲＨ−媒介上昇を有意に抑制した（図１及び図２）。
（図１及び２）
【０２２９】
この結果はまた、本発明による化合物が、血液−脳関門を通過し、ＣＮＳにおけるＮＫ−３受容体の活動を阻止することができる。本発明による化合物を用いて得た血漿に対する脳の値（Ｂ／Ｐ）は、一般的に、有意な脳への浸透を示す、０．１以上であった。
【０２３０】
テストステロンの循環レベルへの本発明の化合物の効果を評価するための、性腺無傷の成人のオスラット
性腺無傷の成人のオスＳｐａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（３００〜３８５ｇ、Ｎ＝５／群を、温度制御し（２２±２℃）、１２時間明るく／１２時間暗い光周期（午後６時に照明を消す）で、相対湿度５０％±５％の部屋内に、単一収容した。ピュリナラット飼料（Ｒａｌｓｔｏｎ  Ｐｕｒｉｎａ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及び水道水を、ラットへ事由に与えた。慢性心臓静脈カニューレをペントバルビタールナトリウム麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）で移植した。手術の後、ラットを直接、分離試験チャンバへ配置し、体重が術前のレベルまで回復するまで、飼料及び水は自由に与えた（少なくとも５日の期間）。試験の日、飼料は、サンプリング開始の１．５時間前に除去し、試験の終了時に戻した。基礎採決後に、自由に動いているラットに、化合物番号１５６の単回投与（３０ｍｇ／ｋｇ）又はビヒクルのいずれかを、時間＝０で静脈内に注射した。血液を、次に、４２０分まで、一定の間隔でヘパリン処理ラインを介して収集し、直ちに遠心分ｒにした。血漿サンプルは、収集し、アッセイまで−８０℃で貯蔵した。血漿テストステロンレベルは、ラジオイムノアッセイキット（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ）を使用して決定した。
【０２３１】
化合物番号１５６は、４０％ＤＭＡ、５０％ＰＥＧ４００、及び１０％滅菌水溶液として形成した。
【０２３２】
生殖腺無傷のオスラットにおいて試験した場合、化合物番号１５６は、４２０分間の試験期間に渡り、有意に血漿テストステロン濃度を抑制した（図３）。
【図１】
2013523697.tif 000110
【図２】
2013523697.tif 000111
【図３】
2013523697.tif 000112
【国際調査報告】
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