(57)【要約】【課題】  放出制御型のソフトカプセル剤を提供することを課題とする。【解決手段】  ソフトカプセル製剤のカプセルの表面に二種類の水難溶性コーティング剤を二層にコーティングしたことを特徴とするソフトカプセル製剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソフトカプセル製剤の殻層の表面に難水溶性層を複数層設けたことを特徴とするソフトカプセル製剤。
【請求項２】
難水溶性層は、胃内においてソフトカプセルを非崩壊性または崩壊速度を遅らせることができ、腸内において崩壊または放出性を高めるものであることを特徴とする請求項１記載のソフトカプセル製剤。
【請求項３】
内側の難水溶性層がシェラック、外層の難水溶性層がツェインをそれぞれ主成分とする請求項１または２に記載のソフトカプセル製剤。
【請求項４】
ソフトカプセル殻層がカラギナンを主成分とするものである請求項１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
【請求項５】
二層の難水溶性層の層を構成する主成分が異なるソフトカプセル製剤を混在させることにより、ソフトカプセルに内包される成分の作用を長時間持続させたことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のソフトカプセル製剤を、難水溶性層を形成しないソフトカプセル製剤と混合包装した即放性と徐放性の混合包装ソフトカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放出制御型ソフトカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソフトカプセルの皮膜基剤として動物性蛋白質由来のゼラチンや植物由来のカラギナンなどが一般に用いられている。
ゼラチンは、温度変化により可逆的にゾル・ゲル変化すること、皮膜形成能に優れると共に形成された皮膜の機械的強度が高いこと、体内で崩壊又は溶解し易いこと、それ自体が栄養的価値を有し体内に吸収され易いこと等、皮膜基剤としての利点を多く有している。しかし、ゼラチンは胃酸に対して易溶性であるため、胃酸によって効能を失う成分、胃の組織に刺激を与える成分或いは徐放性とすべき成分、等をソフトカプセルの内容物とするためには、胃では崩壊又は溶解せず、あるいは崩壊・溶出時間を遅らせ、腸に到達させる性質（腸溶性）を、ソフトカプセル皮膜に付与する必要がある。
【０００３】
現在、ソフトカプセル皮膜に腸溶性が付与されたカプセルとしては、成形されたカプセルの外表面にツェイン（別名  ゼイン）やシェラック（別名  セラック）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の腸溶性物質がコーティングされたカプセルが開発されている（特許文献１）。
【０００４】
また、アルギン酸塩、低メトキシルペクチン、ジェランガムなど、カルシウムイオン、マグネシウムイオン等の多価金属イオンによりゲル化して耐酸性を示す多糖類をカプセル皮膜に含有させることにより、カプセル皮膜を腸溶性とする技術が開発されている。
この技術として、カプセルの成形後に多価金属イオンを含有する水溶液に浸漬することにより多糖類をゲル化し、カプセル皮膜の表面に耐酸性の外皮を形成する技術（特許文献２）や、多価金属イオンの非水溶性塩（難水溶性塩）を予めカプセル皮膜に含有させておき、胃酸中で多価金属イオンを解離させて多糖類にゲル化反応を起こさせる技術（特許文献３）が開発されている。
あるいは、シェラックとアルギン酸ポリマーの混合物でコーティングする技術が提案されている（特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−１８４４３号公報
【特許文献２】特開昭６１−１５１１２７公報
【特許文献３】特開平４−２７３５２号公報
【特許文献４】特表２０１３−５１９６８６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は放出制御型のソフトカプセル剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ソフトカプセル製剤を放出制御型にするための技術を検討したところ、従来の単層コーティングを、複数のコーティング剤でのコーティングにすることで、コーティング被膜剥離などの問題や、カプセルの相互付着が生じないソフトカプセル製剤とすることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
本発明は以下の構成である。
１．ソフトカプセル製剤の殻層の表面に難水溶性層を複数層設けたことを特徴とするソフトカプセル製剤。
２．難水溶性層は、胃内においてソフトカプセルを非崩壊性または崩壊速度を遅らせることができ、腸内において崩壊または放出性を高めるものであることを特徴とする１記載のソフトカプセル製剤。
３．内側の難水溶性層がシェラック、外層の難水溶性層がツェインをそれぞれ主成分とする１または２に記載のソフトカプセル製剤。
４．ソフトカプセル殻層がカラギナンを主成分とするものである１〜３のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
５．二層の難水溶性層の層を構成する主成分が異なるソフトカプセル製剤を混在させることにより、ソフトカプセルに内包される成分の作用を長時間持続させたことを特徴とする１〜４のいずれかに記載のソフトカプセル製剤。
６．１〜５のいずれかに記載のソフトカプセル製剤を、難水溶性層を形成しないソフトカプセル製剤と混合包装した即放性と徐放性の混合包装ソフトカプセル製剤。           
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、放出制御型のソフトカプセル製剤が提供される。また、胃内での崩壊の原因となる外表面のコーティング層の剥離という問題が発生しにくいため、長時間の持続性を達成できることから、薬剤のバイオアベイラビリティが向上するため、薬剤量減少による小型化及び摂取回数の低減が可能になり利便性が向上する。
また、皮膜中に多糖類を含むカプセルを成形し、その後に多価金属イオンを含有する水溶液にカプセルを浸漬して皮膜をゲル化する従来技術では、浸漬液からカプセル皮膜に水分が移行し、更には内容物にまで水分が及ぶおそれがあるが、本発明においてはそのような問題は生じない。
さらに、コーティングや表面処理の種類によってカプセルが相互に付着してしまうという問題も発生しない。
またコーティングを施さない製剤とコーティングを施した製剤を同数包装することで、両方のカプセルを一度に服用すると、コーティングを施さない製剤が素早く崩壊し、さらにコーティングを施した製剤が胃内で非崩壊またはゆっくり崩壊し、腸で薬剤を大部分放出するため、即効性と持続性の両方の効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の代表的なソフトカプセル製剤の断面を示す模式図である。
【図２】本発明の放出制御型製剤と対照製剤の水での崩壊試験時における経時的な溶出量測定結果を示すグラフである。
【図３】本発明の放出制御型製剤と対照製剤の崩壊試験第一液での崩壊試験時における経時的な溶出量測定結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、胃溶性を示すソフトカプセル製剤の外層に複数層の難水溶性層を設け放出制御性を付与したソフトカプセル製剤に係る発明である。
本発明は、常法によって調製された薬液等を内包するカプセル製剤に適用できる。本発明においては、ソフトカプセル殻層の外側に難水溶性層を二層以上形成する。外層の難水溶性層にはツェインが適している。内層の難水溶性層にはシェラックが適している。
ソフトカプセル殻層を形成する被膜は、ゼラチン、アルギン酸、カラギナンなど、通常使用される水溶性被膜物質であればどのようなものであっても良いが、好ましくは、ゼラチンまたはカラギナンである。特に好ましくはカラギナンである。
皮膜形成組成物への薬液または内包溶液の封入は、例えば、ロータリー式、シームレス式又は平板式などの各種の公知の方法を使用して行うことができる。
またシート状に成形した二枚のカプセル皮膜組成物の間に内包溶液を挟持させて積層体を形成し、当該積層体を金型で両面から圧縮して打ち抜く平板法などを必要に応じて適用してもよい。
【００１２】
シェラックおよびツェインは医薬品や、食品のコーティング剤として用いるものであれば、使用可能である。たとえば、岐阜セラック製造所製の「シェラック」、日本シェラック工業株式会社製の「ラックグレーズ32E」などを例示することができる。ツェインとしては小林香料株式会社製の「ツェインＤＰ」などが挙げられる。
【００１３】
難水溶性層を形成するためには、ソフトカプセルの表面に順次、所望の難水溶性物質をコーティングして形成させる方法が選択される。常法により目的の薬剤を内包させて乾燥させて調製したソフトカプセル製剤に、所望の難水溶性層を形成する物質を揮発性溶媒などに溶解または分散したものを噴霧または塗布し、揮発性溶媒を揮散させる方法（上掛け法）、難水溶性層を形成する物質を揮発性溶媒などに溶解または分散させたものに乾燥後のカプセルを浸漬し、揮発性溶媒を揮散させる方法（ディップ法）などを挙げることができ、特にその方法に制限はない。第一段階の内層（シェラック）と外層（ツェイン）の難水溶性層形成の方法を変えてもよい。
【００１４】
なお、難水溶性層の付与量としては、カプセルの全質量に対して、０．１質量％〜５質量％が好ましく、より好ましくは０．５質量％〜５質量％、特に好ましくは１質量％〜４質量％である。
図１に本発明のソフトカプセル製剤の構造の模式図を示す。
【００１５】
かくして得られた放出制御型ソフトカプセル製剤は、日本薬局方に定める崩壊性試験において、コーティングの無いものに比べ有意な崩壊時間の遅延が確認でき、明らかな放出制御性が確認できる。
また、ソフトカプセル製剤を密封性容器に収納し、40℃75%R.H.の加速条件で保存試験を行うことで、カプセル相互の付着の有無を確認することができる。
【実施例】
【００１６】
以下に、実施例、比較例ならびに試験例を示し、本発明について更に詳細に説明をする。
１．ソフトカプセル製剤の調製
表１の規格のカラギナン被膜のソフトカプセル殻を、被膜のヒートシール、カプセル成形、内容液充填を同時に行うロータリーダイ法で調製した。
【００１７】
【表１】
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【００１８】
２．ソフトカプセルのコーティング
（１）シェラックコーティング液の調製
下記表２の組成の溶液をシェラックコーティング溶液とした。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
（２）ツェインコーティング液の調製
下記表３の組成の溶液をツェインコーティング溶液とした。
【００２１】
【表３】
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【００２２】
（３）ソフトカプセルへの難水溶性層のコーティング
コーティング操作                                                      
パウレック社製 DRIACOATER DRC-200を用いて行った。                            
１）シェラックコーティング                                            
コーティングパンにソフトカプセル200g(419粒)を入れて、回転数20rpmで、吸気40℃、排気温38℃まで加温した。ついで品温が38℃に到達後、コーティング液を1.5g/分、噴霧圧1.0kg/cm2の条件で噴霧した。コーティング液を噴霧した後、吸気40℃のまま5分間乾燥を行い、コーティングを終了させた。
乾燥終了後、吸気のヒーターを止め、5分間冷却させ、カプセルをコーティングパンから回収した。  
【００２３】
２）ツェインコーティング                                              
コーティングパンに１）と同様にソフトカプセル200g(419粒)をいれて、回転数20rpmで、吸気50℃、排気温40℃まで加温した。次いで品温が40℃に到達後、コーティング液を1.5g/分、噴霧圧1.0kg/cm2の条件で噴霧した。コーティング液を噴霧した後、吸気50℃のまま5分間乾燥を行いコーティングを終了させた。     
乾燥終了後、吸気のヒーターを止め、５分間冷却させカプセルをコーティングパンから回収した。
【００２４】
３．ソフトカプセル製剤の評価
次の３項目について評価をした。
（１）試験品
下記の表４に示すソフトカプセル製剤について試験を行った。
実施例１はカラギナンによりソフトカプセルの外殻を形成しシェラックを２ｍｇコートし、次いで最外層にツェインを２ｍｇコートしたものである。実施例２は同じカプセルにシェラックを５ｍｇコートし次いで最外層にツェインを５ｍｇコートしたものである。比較例１、２は同じカプセルにシェラックを６ｍｇ、８ｍｇコートしたものである。比較例３、４は同じカプセルにツェイン５ｍｇ、１０ｍｇコートしたものである。実施例１、２のソフトカプセルの構造は図１に示す模式図の構造を有している。
【００２５】
（２）崩壊性、溶出確認試験
日本薬局方に基づいて、ディスクなしの条件で試験液に３７℃の水、および崩壊試験第一液を用いて実施した。溶出挙動を確認するため、経時的に崩壊試験液をサンプリングし、吸光度を測定した。レシチンを含むカプセル内容液は崩壊試験液と懸濁することから、660nmの吸光度にて検量線を作成、これを崩壊試験液の濁度として溶出の指標とした。完全に崩壊した時点の吸光度に対する相対値を各時間の溶出量（％）とした。
（３）くっつき試験（付着性試験）
チャック付アルミコーティングポリエチレン製袋（ユニパック）にコーティングしたソフトカプセル製剤を20粒入れ、アルミ密封状態で４０℃及び５０℃に設定した恒温槽に保管し、カプセル相互の付着性を試験した。   
【００２６】
４．結果
（１）崩壊性、溶出確認試験、付着性試験結果
試験結果を下記表４に示す。
【００２７】
【表４】
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【００２８】
シェラック単独のコーティング層を有するソフトカプセル（比較例１、２）では80分、155分と有意な放出制御性が達成されていたが、カプセル同士の付着が激しく、加速、過酷条件(40℃、50℃保管)での保存や長期保存に耐えないことが判明した。一方、ツェイン単独のコーティング層を有するソフトカプセル（比較例３、４）は、付着性試験は満足できる結果であったが、崩壊時間は短く、コーティングを実施しないものとの間に、有意な差は確認されなかった。またツェイン単独でコーティング層を形成した場合は、崩壊性試験中にカプセル表面からツェインが膜状に剥離する現象が観察された。
一方第一層にシェラックをコーティングし、第二層（最外表層）にツェインをコーティングした実施例１、２のソフトカプセルは、崩壊時間50分と180分であり、またカプセル同士の付着も発生しなかった。
すなわち第一層にシェラック、第二層にツェインをコーティングすると、崩壊時間は５０分以上となり、放出制御性ソフトカプセルとすることができた。さらに、シェラックの６ｍｇコートと比較すると実施例１のコート量は４ｍｇであり、コート層を薄くすることができた。
【００２９】
１）経時的な溶出量  
経時的な溶出率の変化を、実施例１を試験試料、コーティング無を対照として、崩壊液を水で測定した結果を表５及び図２、崩壊液を日本薬局方で定める崩壊試験第一液で測定した結果を表６及び図３に示す。
【００３０】
【表５】
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【００３１】
【表６】
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【００３２】
崩壊液が水の場合、図２に示すようにコーティングのない対照は３０分で４０％弱の溶出率を示し、６０分で６０％近く溶出するが、実施例１は３０分まではほとんど溶出せず、６０分でも２０％の溶出率である。したがって飲用した場合、（胃では崩壊せずに）腸で内容物の大部分が放出されることが明らかである。
崩壊液が崩壊試験第一液の場合、図３が示すように対象が２時間で全放出されているのに対し実施例は２時間後においても５０％程度しか放出しておらず、腸内放出可能になるよう放出制御が達成されていることが確認できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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