(57)【要約】  本発明は、１５％〜５０％の１−６グルコシド結合；２０％未満の還元糖含有量、５未満の多分子指数；Ｍｎ数４５００ｇ／モル未満の平均分子量を有する多糖と、ヒトまたは動物において、ストレス、不安および抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤との混合物を含む組成物に関する。本発明はまた、ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための前記多糖の使用にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの多糖と、ヒトまたは動物においてストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤とを含んでなる組成物であって、前記多糖が、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する、組成物。
【請求項２】
前記多糖が、
−  ２０％〜４０％の１−６グルコシド結合、
−  ２〜２０％の還元糖含有量、
−  １〜４の多分散性指数、および
−  ５００〜３０００ｇ／モルの数平均分子量Ｍｎ
を有することを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記多糖が１０００〜６０００ｇ／モル、好ましくは１５００〜５０００ｇ／モル、より好ましくは３０００〜５０００ｇ／モルの分子量Ｍｗを有することを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つの活性薬剤が抗うつ薬であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記活性薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環系および四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、非定型抗うつ薬、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
舌下、経口または直腸投与形態であることを特徴とする、請求項１〜５ののいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
錠剤、ジェルカプセル、粉末、顆粒、経口溶液または懸濁液、エマルション、シロップまたは坐薬の形態であることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する有効量の多糖と、
ヒトまたは動物においてストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための薬理学的に許容可能なビヒクルと
を含んでなる薬剤。
【請求項９】
ヒトまたは動物におけるストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの治療を意図する薬剤を調製するための、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する少なくとも１つの多糖の使用。
【請求項１０】
ヒトまたは動物におけるストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの治療を意図する薬剤を製造するための、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量，
−  ５未満の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する少なくとも１つの多糖と、
ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤との使用。
【請求項１１】
ａ）−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する多糖を含んでなる第１の組成物と、
ｂ）ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための活性薬剤を含んでなる第２の組成物と
を含んでなる、ヒトまたは動物の治療的または予防的処置のためのキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒトまたは動物においてストレスおよび不安を低下させるための多糖の使用に関する。
【０００２】
本発明はまた、少なくとも１つの多糖と、ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤とを含有する組成物にも関する。
【背景技術】
【０００３】
抗うつ薬は、ストレス、不安または抑うつ的で自殺的でさえある行動、睡眠障害、強迫性障害、および過食症を治療するため、および慢性疼痛またはてんかんを治療するために、一般に使用される。抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環系および四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、および非定型抗うつ薬の４つの主要なファミリーに分類される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第１００６１２８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これらの分子は、多くの場合において治療中断の原因である、それらの多数の副作用で一般に知られている。これらの副作用の中では、特に身体および胃腸症候群、睡眠障害、異常運動および行動障害、精神錯乱、四肢の震えまたは癲癇発作を引き起こすリスクが特筆すべきであろう。さらにこれらの分子は、それらが引き起こす常習癖で主に知られている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
これらの向精神薬の服用を低減させるために、または重篤性が最小の症例において、これらの服用を、依存症または副作用の大きな危険性を有さないより自然な要素で完全に置き換えるために、本発明は、少なくとも１つの多糖と、ヒトまたは動物における、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの治療において使用し得る少なくとも１つの活性薬剤とを含んでなる組成物に関する。
【０００７】
本発明はまた、ヒトまたは動物における、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの予防または治療を意図する薬剤を調製するための前記組成物の使用にも向けたものである。
【０００８】
「多糖」という一般用語は、特定数の単糖類から形成されたポリマーを意味することが意図される。これらの多糖は、同一単糖類からなるホモ多糖と、異なる単糖類から形成されるヘテロ多糖で区別される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明に従って使用される多糖は、
−  １５〜５０％、好ましくは２２％〜４５％、より好ましくは２０〜４０％、なおもより好ましくは２５〜３５％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満、好ましくは２〜２０％、より好ましくは２．５〜１５％、なおもより好ましくは３．５〜１０％の還元糖含有量、
−  ５未満、好ましくは１〜４、より好ましくは１．５〜３の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満、好ましくは４００〜４５００ｇ／モル、より好ましくは５００〜３０００ｇ／モル、好適には７００〜２８００ｇ／モル、なおもより好ましくは１０００〜２６００ｇ／モルの数平均分子量Ｍｎ
を有する。
【００１０】
本発明に従って使用される多糖は、水溶性である。
【００１１】
それは、欧州特許第１００６１２８号明細書に記載される方法に従って調製し得る。この特許は、特にその１−＞６グルコシド結合の豊富さの観点から、標準的マルトデキストリンと異なる分枝マルトデキストリン製造について記載する。
【００１２】
好ましくは、本発明に従った多糖は、任意選択により熱処理がそれに続く、酸または酵素的加水分解によって得られる化工デンプンである。典型的には、多糖は、分枝デキストリンまたは分枝マルトデキストリンである。
【００１３】
本発明の目的で、「分枝マルトデキストリン」という用語は、１−＞６グルコシド結合含有量が、標準マルトデキストリンを超えるマルトデキストリンを意味することが意図される。したがって標準マルトデキストリンは、グルコースと、４〜５％のみが１−＞６グルコシド結合である本質的に１−＞４結合されたグルコースポリマーとの、精製され濃縮された混合物と定義され、それは極めて多様な分子量を有し、完全に水溶性であり、低還元力を有する。
【００１４】
標準マルトデキストリンは、デンプンの酸または酵素的加水分解によって、従来法で製造される。標準マルトデキストリンの分類は、主に、従来法でデキストロース当量（ＤＥ）の概念によって表される、それらの還元力の測定に基づく。この特定の点に関して、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｄｅｘ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓにおけるマルトデキストリンの定義は、Ｄ．Ｅ．値が２０を超えてはならないと規定する。
【００１５】
Ｄ．Ｅ．測定は、実際の所、標準マルトデキストリンの成分グルコースおよびグルコースポリマー混合物の平均重合度（Ｄ．Ｐ．）、ひいてはそれらの数平均分子量（Ｍｎ）のおよその推量のみを与える。標準マルトデキストリンの分子量分布の特徴付けを完全なものにするために、別のパラメーターである重量平均分子量（Ｍｗ）の判定が重要である。
【００１６】
実際には、ＭｎおよびＭｗ値は様々な技術によって測定される。既知の分子量のプルランで較正された、クロマトグラフィーカラム上のゲル透過クロマトグラフィーに基づいた、グルコースポリマーに適した測定方法が、例えば使用される。
【００１７】
Ｍｗ／Ｍｎ比は多分散性指数（Ｐ．Ｉ．）と称され、高分子混合物の分子量分布の総合的特徴付けを可能にする。原則として、標準マルトデキストリンの分子量分布は、５〜１０のＩ．Ｐ．値をもたらす。
【００１８】
欧州特許第１００６１２８号明細書は、
ａ．５％よりも低く、好適には４％以下の水分含量を示す脱水酸性化デンプンを調製するステップと、
ｂ．このように脱水された酸性化デンプンを薄層タイプの反応装置内において１２０〜３００℃、好適には１５０〜２００℃の温度で加工するステップと、
ｃ．このようにして得られた分枝デンプン誘導体を収集し、精製して、好適には濃縮するステップと、
ｄ．分枝マルトデキストリンを得るようなやり方で、前記分枝デンプン誘導体をそれらの数平均分子量によって分子分画するステップ
を実施することで得られる、本発明に従った分枝マルトデキストリンについて記載する。
【００１９】
一変法によれば、前記多糖は１０００〜６０００ｇ／モル、好ましくは１５００〜５０００ｇ／モル、およびより好ましくは３０００〜５０００ｇ／モルの分子量Ｍｗを有する。
【００２０】
本発明の一態様に従って、前記活性薬剤は、抗うつ薬である。有利には、抗うつ薬は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、三環系および四環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、非定型抗うつ薬、およびそれらの混合物から選択される。
【００２１】
適切な活性薬剤の中で、ベンゾジアゼピンまたはセロトニン再取り込み阻害薬クラスの抗うつ薬が望ましい。
【００２２】
これらの組成物は、ヒトをはじめとする哺乳類への投与のために調合し得る。投与量は、療法に応じて、および問題の疾患に応じて変動する。これらの組成物は、消化管、特に舌下、経口または直腸投与によって投与されるように調製される。混合物は、動物またはヒトに、従来の医薬担体との混合物として、投与単位形態で投与し得る。
【００２３】
適切な投与単位形態としては、錠剤、ジェルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、またはシロップなどの経口投与形態、または坐薬などの直腸投与形態が挙げられる。
【００２４】
シロップまたはエリキシル剤形態の製剤は、甘味料、防腐剤、ならびに着香料と適切な着色剤と共に、活性薬剤と組み合わせられた、少なくとも１つの多糖を含有し得る。
【００２５】
水分散性粉末または顆粒は、活性成分との混合物として、少なくとも１つの本発明に従った多糖を含有し得る。それはさらに、分散剤、湿潤剤、懸濁剤、フレーバー増強剤または甘味料などの様々な薬剤を単独で、または混合物として含有し得る。これらの粉末は本発明に従った混合物の噴霧または製粉によって得られ、顆粒は乾式または湿式造粒または共噴霧によって得られる。
【００２６】
錠剤形態の調製には、本発明に従った混合物の放出を制御するためのコーティングステップが任意選択により続き得る。
【００２７】
本発明に従って使用される多糖は、単独で、または少なくとも１つの他の活性薬剤との併用で、治療法において用い得る。この他の活性薬剤は、不安、睡眠障害、およびてんかんを治療するのに適した活性薬剤、または本発明に従った混合物の活性を改善するアジュバント、さもなければ前記疾患の治療におけるそれらの使用が知られている他の活性薬剤から、特に選択される。このような活性薬剤は当業者に良く知られており、市販され、さもなければ参考文献に記載されている。
【００２８】
本発明はまた、
ヒトまたは動物における、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの治療を意図する薬剤を調製するための、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する多糖の使用にも関する。
【００２９】
不安またはストレスの治療において多糖を使用することで、常習癖などの副作用なしに、天然起源の分子を使用できるようになる。
【００３０】
本発明は、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する多糖が、単独で使用され、またはヒトまたは動物においてストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤との混合物として使用されることを特徴とする、ヒトまたは動物における、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんの治療および／または予防を意図する薬剤を製造する方法に向けたものである。
【００３１】
多糖は、一般に、１日分１〜１００ｇ、好ましくは５ｇ〜５０ｇ、なおもより好ましくは８〜４０ｇで投与される。
【００３２】
本発明はまた、ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための有効量の少なくとも１つの活性薬剤と、下で定義される有効量の少なくとも１つの多糖とを５００〜１０４、好適には３００〜１０５、なおもより好ましくは２００〜１０６の多糖／活性薬剤比で含有する医薬組成物にも関する。
【００３３】
活性薬剤と前記多糖との併用により、ストレスまたは不安の症状に対する混合物の作用を低下させることなく、より少量の活性薬剤を使用できるようになる。この混合物は、治療が徐々に休止される過程で、または薬物療法の利益が患者に対する常習癖の危険性と比較して小さすぎる場合に、想定され得る。
【００３４】
本発明の一実施形態は、
ａ）上で定義される多糖を含んでなる第１の組成物と、
ｂ）ヒトまたは動物においてストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための活性薬剤を含んでなる第２の組成物と
を含んでなる、ヒトまたは動物の治療的または予防的処置のためのキットに関する。
【００３５】
本発明はまた、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する有効量の多糖と、
ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための薬理学的に許容可能なビヒクルと
を含んでなる薬剤にも関する。
【００３６】
有利には、本発明に従った医薬組成物は、適切な薬学的ビヒクルもまた含んでなる。
【００３７】
典型的には、本発明は、
−  １５〜５０％の１−６グルコシド結合、
−  ２０％未満の還元糖含有量、
−  ５未満の多分散性指数、および
−  ４５００ｇ／モル未満の数平均分子量Ｍｎ
を有する薬学的有効量の多糖を、それを必要とする患者に投与するステップを含んでなる、ヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療および／または予防する方法に向けたものであり、
前記多糖は単独で投与されるか、またはヒトまたは動物において、ストレス、不安または抑うつ性行動、睡眠障害、強迫性障害、過食症、およびてんかんを治療するための少なくとも１つの活性薬剤との混合物として投与される。
【００３８】
本発明の別の態様に従って、それはまた、タンパク質または炭水化物性の食品等級担体と組み合わされた、本発明に従った有効量の多糖を含有する、特に不安、睡眠障害、およびてんかん易発性の個人の食餌を栄養補給するのに適した、栄養補助食品にも関する。
【００３９】
本発明をここで、ウィスター系ラットにおける薬理行動研究に基づいて、下文の実施例でより詳細に記載する。
【実施例】
【００４０】
実施例１：
オスのウィスター系ラットにおける機能観察総合評価（ＦＯＢ）において、１４日間にわたり０．７および１．４ｇ／ｋｇ用量で経口的に投与されたオリゴ糖類の効果を評価した。このＦＯＢ試験の目的は、試験製品に応じた、ラットの行動、神経学的、および生理学的パラメーターの変化を評価することである。
【００４１】
このために、１４日間にわたり毎日これらの２種の用量（試験群当たり６匹のラット）で、表１に記載の多糖（ＰＳ１）を食道経管栄養法によって投与する。同様に、天然水からなるビヒクル対照をこれらの条件下で投与する。参照陽性対照はジアゼパムであり、Ｄ０〜Ｄ１３にかけてメチルセルロースがラットに投与され、Ｄ１４にジアゼパムもまた３ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。
【００４２】
【表１】
2013515708.tif 000002
【００４３】
処置前のＤ０および研究終了時のＤ１４に、動物に対して機能観察総合評価を実施する。
【００４４】
各試験は、３つの観察相を含む。
−  動物を動揺させない直接観察相、
−  動物に手を触れる能動的観察相、
−  反応性試験に対する動物の反応の評価に専念する相。
【００４５】
いくつかの変数が記録される。
−  行動的影響：自発的な歩行活動、運動行動障害、情動性（発声頻度）、接触逃避反応、過敏、誘発攻撃性および凍結挙動、睡眠／覚醒、排尿および脱糞、感覚運動応答（視覚性置き直し、つまさき挟み、および音刺激反応）。
−  神経学的影響：瞳孔反応、眼瞼反射、骨盤の高さ、尾の位置、四肢および腹部筋緊張、立ち直り試験、握力試験、懸垂試験、振戦、および立毛。
−  生理学的影響：流涎、流涙、下痢、直腸温度、心拍および呼吸数。
【００４６】
結果は、最初の処置前には、１回目のＦＯＢにおいて有意差が実証されないことを示す。
【００４７】
製品の１４日間の投与後には、様々な試験群のラット間で有意差が観察される。
【００４８】
【表２】
2013515708.tif 000003
【００４９】
スコアの定義：
−  自発的活動：０＝興奮状態；１〜３＝中程度に迅速な動き；４：活動性なし
−  指接近反応：０＝なし；１〜３＝わずか〜強い逃避
−  呼吸数：０＝遅い；１＝正常；２＝早い
−  音刺激驚愕反応：０＝わずか；１＝＜１ｃｍ；２＝＞１ｃｍ
【００５０】
Ｄ１４のビヒクルとの比較において：
−  自発的活動：マンホイットニー検定は、参照群のラットは活動性が有意により低い傾向がある一方、ＰＳ１  ０．７ｇ／ｋｇ群およびＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇ群のラットは活動性が有意により高い傾向があることを示す。ＰＳ１群では、ラットはそれらの環境に対してより高い興味を示す。
−  指接近反応：マンホイットニー検定は、参照群およびＰＳ１  ０．７ｇ／ｋｇ群およびＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇ群のラットが、指接近に対する反応性が有意により低いことを示す。さらにこれらのラットはより落ち着いており、不安が軽減している。
−  呼吸数：マンホイットニー検定は、参照群およびＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇ群のラットが、有意により遅い呼吸数、そしてまた心拍数も呈することを示す。ＰＳ１群では、ラットはより落ち着いている。
−  音刺激驚愕反応：マンホイットニー検定は、全群のラットが有意により低い程度の驚愕を呈することを示す。ＰＳ１群のラットはより落ち着いている。
【００５１】
Ｄ１４の参照との比較において：
−  自発的活動：マンホイットニー検定は、ＰＳ１  ０．７ｇ／ｋｇ群およびＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇ群のラットが、活動性が有意により高いことを示す。
−  指接近反応：マンホイットニー検定は、いかなる差違も示さない。
−  呼吸数：マンホイットニー検定は、いかなる差違も示さない。
−  音刺激驚愕反応：マンホイットニー検定は、いかなる差違も示さない。
【００５２】
結論として、研究されたパラメーターのセットは、２種の用量で、ＰＳ１で処置された群のラットが、１４日間の処置の後に、不安が軽減しており、より好奇心が高かったことを示す。
【００５３】
さらにいくつかの判定基準では、ＰＳ１多糖による処置は、ジアゼパムによる処置と同一効果を示す。
【００５４】
実施例２
オスのウィスター系ラットで立ち直り試験において、１１日間にわたり経口的投与されるＰＳ１多糖の抗ストレス効果を評価した。
【００５５】
このために、１１日間にわたり毎日０．７、１．４、および２．８ｇ／ｋｇ体重の用量（試験群当たり１６匹のラット）で、ＰＳ１を食道経管栄養法によって投与する。同様に、天然水によって代表されるビヒクル対照をこれらの条件下で投与する。
【００５６】
Ｄ１〜Ｄ１１にかけて、ラットに毎日立ち直り試験を実施する。この試験は、ラットを仰向けに手のひらに載せて、ラットが姿勢を立て直す速度を評価することからなる。緩慢な立ち直りの百分率は、Ｄ１〜Ｄ１１の処置期間にかけて、０＝迅速な立ち直り、または１＝緩慢な立ち直りのスコアを当てはめてから、ラット群毎に計算される。
【００５７】
得られた結果を下の表に示す。それらは、Ｄ１〜Ｄ１１の間により緩慢な立ち直りを見せたラット数の％として表される。
【００５８】
【表３】
2013515708.tif 000004
【００５９】
時間と共に、動物が慣れていく現象がある。ビヒクル対照群（水）では、姿勢をゆっくりと立ち直すラットの百分率は０％から１７％になる。他方、この百分率はＰＳ１  ０．７ｇ群およびＰＳ１  １．４ｇ群では倍増し、およそ３６〜４１％に達する。したがって動物は、この姿勢に置かれることに、より少ないストレスを感じている。
【００６０】
実施例３
条件性防御性覆い隠し（ＣＤＢ）試験条件で、オスのウィスター系ラットにおいて、１４日間にわたって経口的に投与されるＰＳ１多糖の抗ストレス効果を評価した。
【００６１】
このために、１４日間にわたり毎日０．７、１．４、および２．８ｇ／ｋｇ体重の用量（試験群当たり８匹のラット）で、ＰＳ１を食道経管栄養法によって投与する。同様に、天然水によって代表されるビヒクル対照を同一条件下で投与する。参照陽性対照はジアゼパムであり、Ｄ０〜Ｄ１３にかけてメチルセルロースがラットに投与され、Ｄ１４にはジアゼパムが１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇ体重でラットに投与される。ＰＳ１とジアゼパムとの混合物もまた試験され、１４日間にわたりＰＳ１が単独で投与され、Ｄ１４にジアゼパムが１ｍｇ／ｋｇで、ＰＳ１の食道経管栄養に添加される。
【００６２】
Ｄ１４に、条件性防御性覆い隠し（ＣＤＢ）試験をラットに実施する。このために、試験開始前にケージ内に電気プローブを挿入する。各ラットをプローブの反対側の実験的装置内に入れ、動物がプローブ上に初めて前脚を載せた瞬間に、低強度（２ｍＡ）の単回電気刺激を動物に送達する。この刺激に続いて、ラットの行動を５分間にわたって記録し、総合ストレススコアを各ラットに割り当てる。ストレスが大きいほど、スコアは高くなる。
【００６３】
得られた結果を下の表に示す。
【００６４】
【表４】
2013515708.tif 000005
【００６５】
−  統計学的結果は、３ｍｇ／ｋｇジアゼパム群および２．８ｇ／ｋｇ  ＰＳ１＋１ｍｇ／ｋｇジアゼパム群のラットの総合ストレススコアが、ビヒクル群よりも有意に低いことを示す。
−  ＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇ群および１ｍｇ／ｋｇジアゼパム群のスコアは、ビヒクル群よりも低い傾向がある。
−  ＰＳ１  ０．７ｇ／ｋｇ群およびＰＳ１  ２．８ｇ／ｋｇ群のスコアはより低いが、これらの２群では、スコアはビヒクル群と有意には異ならない。
【００６６】
以下のように結論づけることができる。
−  ＰＳ１  １．４ｇ／ｋｇの中間用量は、ストレススコアに関して興味深い結果を与える。
−  ＰＳ１群とジアゼパム群で観察された効果は、有意に一致する。
−  個別には、ジアゼパム１ｍｇ／ｋｇ群およびＰＳ１  ２．８ｇ／ｋｇ群は、スコアはそれぞれ９２および１０７である。これらの２つの製品が併用されると、総合スコアは７５に低下する。ＰＳ１はジアゼパムの効果を増強する。この相乗作用によって、投与されるジアゼパム用量を制限し、その副作用を制限することが可能になる。ＰＳ１の摂取は、薬剤効果の最適化を助ける。
【国際調査報告】
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