(57)【要約】治療を必要とする対象に本明細書に記載される化合物を投与することを含む、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんの治療方法が提供される。変異型ＩＤＨ１活性を阻害するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ：
【化１−２】
2013536168.tif 000528
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であって、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキルであり；
Ｒ３は、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、およびチエノ−２−イルメチルから選択され；
Ｒ４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−フェニル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ここで各Ｒ１１は独立して水素およびメチルから選択され；各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択され、ここで、
Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ３がチエノ−２−イルメチルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｂｅｎｉｚｉｍｉｄａｚｏｌ）−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、または３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−メチルフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−メチルフェニルまたは３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４は１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外である、
上記化合物またはその薬剤的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３が３−フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択され；
Ｒ４が、１−（メチルメトキシカルボニルアミノ）エチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル、インドリン−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−５−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１−メトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−メトキシカルボニルピロリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、２−イミノ−４−フルオロピリジン−１−イルメチル、２−メトキシフェニルアミノメチル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−シアノフェニルアミノメチル、３−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、３−メトキシフェニルアミノメチル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノメチル、４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル、４−シアノフェニルアミノメチル、４−フルオロフェニルアミノメチル、４−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシカルボニルモルフォリン−３−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシフェニルアミノメチル、４−メチルカルボニルオキシフェニルメチル、５−フルオロピリジン−２−アミノメチル、５−フルオロピリジン−２−オキシメチル、６−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン−４−イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン−２−オキシメチル、ピリジン−２−イルアミノメチル、ピリジン−２−イルオキシメチル、ピリジン−３−オキシメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、およびチエノ−２−イルメチルから選択される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
表２の化合物番号１０４、１２６、１３５、１４０、１５０、１５５、１６０、１６１、１６５、１７３、１８５、１８６、１９７、１９８、２０１、２０２、２０３、２１０、２１２、２１３、２１７、２１８、２２７、２２８、２３７、２４０、２４７、２５３、２６０、２６５、２７１、２７２、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９７、３０１、３０６、３０７、３１１、３１３、３１４、３１６、３２０、３２１、３２２、３３１、３３４、３４１、３４４、３４８、３５１、３５６、３５９、３６１、３６６、３７８、３８１、および３８５のうちのいずれか１つから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１３２Ｘ  ＩＤＨ１変異を有することを特徴とするがんの治療方法であって、対象に治療有効量の式Ａ：
【化２−２】
2013536168.tif 000529
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含み、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）；および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立して水素またはメチルであり、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、上記方法。
【請求項６】
前記化合物が式Ｉ：
【化３−２】
2013536168.tif 000530
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＣ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２はＣ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−ＮＨ−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；あるいは、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が式Ｉ−ｃ：
【化４−２】
2013536168.tif 000531
の化合物、またはその薬剤的に許容できる塩であり、式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびｔ−ブチルから選択され、ここで前記フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ビフェニル、チエノ−２−イル、およびフラニルから選択され、ここでＲ２は置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでＲ３のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も、置換されていてもよい、請求項５記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、ｔ−ブチル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ２がフェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、チエノ−２−イル、４−フルオロフェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−メチルチエノ−２−イル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−６−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−ブロモフェニル（ｂｒｏｍｏｐｏｈｅｎｙｌ）、２−エチルフェニル、２−ニトロフェニル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、２，５−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル（ｈｙｄｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される、請求項７または８記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、チエノ−２−イルメチル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル、ピリジン−３−イル、４−フルオロフェニル、チアゾール−２−イルメチル、シクロヘキシル、２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−（ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｎｉｄｉｎ）−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３−アミノフェニル、３−エチルカルボニルアミノフェニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｌｙｐｈｅｎｙｌ）、３−メトキシフェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシカルボニルアミノフェニル、３−セチルフェニル、３−（モルフォリン−４−イル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、および３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される、請求項７〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物である、請求項５記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物またはその薬剤的に許容できる塩が、薬剤的に許容できる担体と一緒に医薬組成物へと製剤化されている請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物の投与前に前記対象がＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異対立遺伝子の有無を診断される、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の投与前に前記対象が２ＨＧレベルの上昇の有無を診断される、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
がん治療の有効性が、治療中に対象における２ＨＧレベルをモニタリングすることを含む、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
がん治療の有効性が、治療終了後の対象における２ＨＧレベルをモニタリングすることを含む、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（背景技術）
イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）は、イソクエン酸の２−オキソグルタル酸（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化的脱炭酸反応を触媒する。これらの酵素は２つの異なるサブクラスに属し、そのうちの一方は電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利用し、もう一方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５種類のイソクエン酸脱水素酵素が報告されている。そのうち、３種類はＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素で、ミトコンドリアのマトリックスに局在しており、２種類はＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素で、一方はミトコンドリアに、もう一方は主に細胞質基質に存在している。各ＮＡＤＰ（＋）依存性アイソザイムはホモ二量体である。
【０００２】
ＩＤＨ１（イソクエン酸脱水素酵素１（ＮＡＤＰ＋）、細胞質基質）は、ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＣＤ、ＩＤＰＣまたはＰＩＣＤとしても知られている。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、細胞質およびペルオキシソームに存在するＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸脱水素酵素である。このタンパク質はＰＴＳ−１というペルオキシソーム標的シグナル配列を含む。この酵素のペルオキシソームにおける存在は、２，４−ジエノイル−ＣｏＡの３−エノイル−ＣｏＡへの変換等のペルオキシソーム内還元のためのＮＡＤＰＨの再生においての役割、および２−オキソグルタル酸を消費するペルオキシソーム内反応、すなわちフィタン酸のα−ヒドロキシル化においての役割を示唆している。前記細胞質内酵素は、細胞質内のＮＡＤＰＨ生成において重要な役割を担っている。
【０００３】
ヒトＩＤＨ１遺伝子は、４１４個のアミノ酸からなるタンパク質をコードする。ヒトＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、それぞれＧｅｎＢａｎｋエントリーＮＭ＿００５８９６．２およびＮＰ＿００５８８７．２として見出すことができる。ＩＤＨ１のヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、例えば、非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；  Ｔｈｅ  ＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：２１２１−２１２７（２００４）；  Ｌｕｂｅｃ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＤＥＣ−２００８）  ｔｏ  ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ；  Ｋｕｌｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  （ＪＵＮ−１９９６）  ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪ  ｄａｔａｂａｓｅｓ；および非特許文献４にも記載されている。
【０００４】
非変異型、例えば野生型のＩＤＨ１は、イソクエン酸のα−ケトグルタル酸への酸化的脱炭酸反応を触媒し、それによって例えば正反応において、ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）をＮＡＤＰ（ＮＡＤＰＨ）に還元する。
【０００５】
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）＋Ｈ＋
【０００６】
ある種のがん細胞に存在するＩＤＨ１の変異は、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する、酵素の新能力をもたらすことが発見された。２ＨＧの生成はがんの形成および進行の一因となると考えられている（非特許文献５）。
【０００７】
従って、変異型ＩＤＨ１およびその新活性の阻害は、がんに対する治療的処置となり得る。従って、αヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ１変異の阻害剤が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｎｅｋｒｕｔｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｅｖｏｌ．  （１９９８）  １５：１６７４−１６８４
【非特許文献２】Ｇｅｉｓｂｒｅｃｈｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９９）  ２７４：３０５２７−３０５３３
【非特許文献３】Ｗｉｅｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  （２００１）  １１：４２２−４３５
【非特許文献４】Ｓｊｏｅｂｌｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００６）  ３１４：２６８−２７４
【非特許文献５】Ｄａｎｇ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，  ４６２：７３９−４４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ＩＤＨ１変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられるがんの治療方法が本明細書に記載される。本方法は、それを必要とする対象に、式Ｉ：
【化１−１】
2013536168.tif 000002
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を投与するステップを含み、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキルにおける１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）で置換されていてもよい直鎖または分岐状Ｃ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３のアルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−ＮＨ−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；あるいは、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００１０】
式Ｉの化合物は、変異型ＩＤＨ１、特にαヒドロキシル新活性を有する変異型ＩＤＨ１を阻害する。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も本明細書に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明はその適応において、以下の説明に記載される、または図に示される、成分の構成および配置の詳細には限定されない。本発明は他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実行することが可能である。また、本明細書で使用される語法および専門用語は、説明を目的としたものであって、限定的と見なされるべきではない。本明細書における、「〜も含む」、「〜を含む」または「〜を有する」、「〜を含有する」、「〜を伴う」およびそれらの変形の使用は、それ以後に列挙される項目およびそれらの等価物、並びにさらなる項目を包含することを意味する。
【００１２】
定義
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のいずれかのラジカルを指す。
【００１３】
「アルキル」という用語は、直鎖であっても分岐鎖であってもよく、示された数の炭素原子を含む炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、該基が１〜１２個（端を含む）の炭素原子をその中に有し得ることを示している。「ハロアルキル」という用語は、一つまたは複数の水素原子がハロにより置換されているアルキルを指し、全ての水素がハロにより置換されたアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）も含む。「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、アルキルの水素原子がアリール基により置換されているアルキル部分を指す。アラルキルは、２つ以上の水素原子がアリール基により置換された基も含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、９−フルオレニル、ベンズヒドリル、およびトリチル基が挙げられる。
【００１４】
「アルキレン」という用語は、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等の二価のアルキルを指す。
【００１５】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、一つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例としては、限定はされないが、アリル、プロペニル、２−ブテニル、３−ヘキセニルおよび３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の一方が、所望によりアルケニル置換基の結合部位となり得る。「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子を含有し、一つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする直鎖または分岐状の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例としては、限定はされないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素の一方が、所望によりアルキニル置換基の結合部分となり得る。
【００１６】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。「ハロアルコキシ」という用語は、一つまたは複数の水素原子がハロに置換されているアルコキシを指し、全ての水素がハロに置換されたアルコキシ部分（例えば、ペルフルオロアルコキシ）も含まれる。
【００１７】
「カルボシクリル」という用語は、完全には芳香族でなく、置換可能な環原子はいずれも、一つまたは複数の置換基に置換され得る、単環式、二環式または三環式の炭化水素環系を指す。カルボシクリルは、完全飽和または不完全飽和であり得る。二環式または三環式（ｔｒｉｃｙｌｉｃ）カルボシクリルは、カルボシクリル中の少なくとも１つの環が非芳香族である限り、１つ（二環の場合）または２つまで（三環の場合）の芳香環を含有し得る。特に断りがない限り、カルボシクリル中の置換可能ないずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。
【００１８】
「アリール」という用語は、完全に芳香族である単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系を指す。アリール部分の例としては、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。特に断りがない限り、アリール中のいずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。
【００１９】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和した環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基を指す。特に断りがない限り、いずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。シクロアルキル基は縮合環を含んでいてもよい。縮合環は、共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。特に断りがない限り、いずれの環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。
【００２０】
「ヘテロシクリル」という用語は、完全には芳香族でなく、環のうちの一つまたは複数の中にＮ、ＯまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単環式、二環式または三環式の環構造を指す。ヘテロシクリルは完全飽和または不完全飽和であり得る。二環式または三環式（ｔｒｉｃｙｌｉｃ）ヘテロシクリルは、ヘテロシクリル中の少なくとも１つの環が非芳香族である限り、１つ（二環式の場合）または２つまで（三環式の場合）の芳香環を含有していてもよい。特に断りがない限り、ヘテロシクリル中のいずれの置換可能な環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノンおよびピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン等が含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」という用語は、単環式の場合１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がＯ、Ｎ、またはＳから独立して選択され、ヘテロアリール中の各環が完全に芳香族である、単環式、二環式、または三環式の環系を指す。特に断りがない限り、ヘテロアリール中のいずれの置換可能な環原子も、一つまたは複数の置換基に置換されていてもよい。「ヘテロアルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」および「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。本明細書で提供される化合物の環ヘテロ原子はＮ−Ｏ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２を含む。
【００２２】
「置換された」という用語は、水素原子の別の成分との置換を指す。典型的な置換基には、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２の直鎖または分岐鎖アルキル）、シクロアルキル、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３等のペルフルオロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ（例えば、ＯＣＦ３等のペルフルオロアルコキシ）、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボン酸、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ＳＯ３Ｈ、硫酸、リン酸、メチレンジオキシ（酸素が隣接原子に結合している−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ、オキソ（ヘテロアリール上の置換基ではない）、チオキソ（例えば、Ｃ＝Ｓ）（ヘテロアリール上の置換基ではない）、イミノ（アルキル、アリール、アラルキル）、Ｓ（Ｏ）ｎアルキル（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロアリール（ｎは０〜２）、Ｓ（Ｏ）ｎヘテロシクリル（ｎは０〜２）、アミン（モノ−、ジ−、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ）、エステル（アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール）、アミド（モノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、およびそれらの組み合わせ）、スルホンアミド（モノ、ジ、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、およびそれらの組み合わせ）が含まれる。一つの態様では、基上の置換基は独立して前記置換基の任意の１つまたは任意のサブセットである。別の態様では、置換基はそれ自体、前記置換基のいずれか１つで置換されていてもよい。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「高レベルの２ＨＧ」という用語は、１０％、２０％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％またはそれ以上の２ＨＧが、変異型ＩＤＨ１対立遺伝子を保有しない対象中に存在することを意味する。「高レベルの２ＨＧ」という用語は、細胞中、腫瘍中、腫瘍を含む器官中、または体液中の２ＨＧの量を指す場合もある。
【００２４】
「体液」という用語には、胎児を取り囲む羊水、水様液、血液（例えば血漿）、血清、脳脊髄液、耳垢、キームス、カウパー液、雌性射精物（ｅｊａｃｕｌａｔｅ）、間質液、リンパ液、母乳、粘液（例えば、鼻漏または痰）、胸膜液、膿汁、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、膣分泌物、または嘔吐物のうちの一つまたは複数が含まれる。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「阻害する」または「防止する」という用語には、完全な阻害および防止並びに部分的な阻害および防止の両方が含まれる。阻害剤により完全または部分的な阻害がなされ得る。
【００２６】
「治療する」という用語は、がん（例えば、本明細書に記載されるがん）の発達もしくは進行を低減、抑制、減弱、縮小、停止もしくは安定化すること、がんの重症度を軽減すること、またはがんに付随する症状を改善することを意味する。
【００２７】
本明細書で使用される場合、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療有効量」とは、対象へ単回または複数回投与した場合、細胞の処置において、または障害を有する対象の治癒、軽減、緩和または改善において、そのような治療を行わなかった場合に予期される以上に、有効である化合物の量を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図される。ヒト対象の例としては、障害、例えば、本明細書に記載の障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。本発明の「非ヒト動物」という用語には、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（ニワトリ、両生類、爬虫類等）並びに非ヒト霊長類、飼育のおよび／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、雌ウシ、ブタ等の哺乳動物が含まれる。
【００２９】
化合物
式Ａ：
【化２−１】
2013536168.tif 000003
を有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩が提供され、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）；−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）；および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキル中の１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置換されていてもよい直鎖または分岐状のＣ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３のアルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｎ（Ｒ１１）−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−Ｎ（Ｒ１１）−、−ＮＨ−、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルもしくは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ１１は独立して水素またはメチルであり、
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；いずれの水素原子も重水素で置換されている。
一実施形態では、本化合物は式Ｉ：
【化３−１】
2013536168.tif 000004
またはその薬剤的に許容できる塩を有し、式中、
ＶおよびＷは独立して＝ＯまたはＣＦ３であり；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、カルボシクリル、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）から選択され；
Ｒ２は、Ｃ４〜Ｃ８アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（アリール）、および−（Ｃ１〜Ｃ４アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ３は、＝Ｏまたは−ＯＨで置換されていてもよいＣ２〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）；カルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）から選択され；
Ｒ４は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３および−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７から選択され、ここで、
Ｒ５は、結合；Ｒ５のアルキル中の１つのメチレン単位が−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）で置換されていてもよい直鎖または分岐状のＣ１〜Ｃ３アルキル；およびＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはアルキニルから選択され；
Ｒ６は、結合、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）１〜２−、−Ｓ（Ｏ）１〜２−ＮＨ−、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ７はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり；
Ｒ８は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ９は水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択されるか；または、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員のカルボシクリルまたは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し；
いずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、一つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
式ＡまたはＩの一実施形態では、ＶはＣＦ３であり、Ｗは＝Ｏである。別の実施形態では、ＷはＣＦ３であり、Ｖは＝Ｏである。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が式Ｉで定義された通りである、式Ｉ−ａを有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩も提供される。
【化４−１】
2013536168.tif 000005
【００３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が式Ａで定義された通りである、式Ｉ−ｂを有する化合物またはその薬剤的に許容できる塩も提供される。
【化５】
2013536168.tif 000006
【００３３】
別の実施形態では、式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂ中のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ４のアルケニルまたはアルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ、モルホリノメチル、モルホリノスルホニル、モルホリニル、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、フェニル、−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジン−１−イル、およびテトラゾリルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここで各Ｒ１０は水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから独立して選択され；
置換基のいずれのシクロアルキル、フェニルまたはピペリジニル部分も、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３４】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、
Ｒ１のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分も、ハロ、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ２中のカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、＝Ｏ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モルホリニル、−Ｎ（Ｒ８）２および−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２から独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３中のいずれのカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールも、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、テトラゾリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニル、−Ｏ−フェニル、および−Ｓ（Ｏ）２−ピペリジン−１−イルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３の置換基のいずれのシクロアルキル、フェニルまたはピペリジニル部分も、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよく；
Ｒ７は、＝Ｏ、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４のアルケニルまたはアルキニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、モルホリノメチル、モルホリノスルホニル、およびフェニルから独立して選択される一つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ここでＲ７のフェニル置換基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３、−ＮＨ２、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立して選択される一つまたは複数の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３５】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ１はピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、またはテトラヒドロフラニルであり、ここでＲ１の各員は置換されていてもよい。
【００３６】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ２は、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、ここでＲ２の各員は置換されていてもよい。
【００３７】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ３はカルボシクリル；アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（カルボシクリル）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（アリール）、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロシクリル）、および−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）であり、ここでＲ３の各員は置換されていてもよい。
【００３８】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ３はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはベンジルであり、Ｒ３の各員は置換されていてもよい。
【００３９】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７はフェニルでもＮ−メチレンイソインドリン−１，３−ジオンでもない。
【００４０】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）−ではない。
【００４１】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ８およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜１２員ヘテロシクリルを形成する。本実施形態の一つの態様では、Ｒ２はカルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される。本実施形態の別の態様では、−Ｒ５−Ｒ６−Ｒ７は、フェニルでもＮ−メチレンイソインドリン−１，３−ジオンでもない。本実施形態の別の態様では、Ｒ６は−ＮＨＣ（Ｏ）ではない。
【００４２】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ９はＨである。別の実施形態では、Ｒ９はメチルまたはエチルである。
【００４３】
式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａまたはＩ−ｂの別の実施形態では、Ｒ９およびＲ２は一緒になって６〜１２員カルボシクリルまたは５〜１２員ヘテロシクリルを形成し、ここでカルボシクリルまたはヘテロシクリルは置換されていてもよい。
【００４４】
別の実施形態では、式Ｉ−ｃの化合物、またはその薬剤的に許容できる塩が提供される。
【化６】
2013536168.tif 000007
式中、
Ｒ１は、単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７単環式または二環式シクロアルキル；テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、フェニル、およびｔ−ブチルから選択され、ここで該フェニルおよびピロリジニルは置換されていてもよく；
Ｒ２は、フェニル、ビフェニル、チエノ−２−イル、およびフラニルから選択され、ここでＲ２は置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリルメチル、チエニルメチル、シクロヘキシルおよびピラゾリルから選択され、ここでＲ３のいずれのフェニル、ビフェニル、ピリジニル、チアゾリル、チエニル、シクロヘキシルまたはピラゾリル部分も置換されていてもよく；
Ｒ４は式Ａで定義された通りである。
【００４５】
式Ｉ−ｃのある実施形態では、Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル、ｔ−ブチル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、およびビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される。
【００４６】
式Ｉ−ｃのある実施形態では、Ｒ２は、フェニル、２−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、２−ブロモ−５−フルオロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、チエノ−２−イル、４−フルオロフェニル、５−ブロモフラン−２−イル、３−メチルチエノ−２−イル、２，４，５−トリフルオロフェニル、３−フルオロ−５−クロロフェニル、２，５−ジフルオロ−６−クロロフェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３−ブロモフェニル（ｂｒｏｍｏｐｏｈｅｎｙｌ）、２−エチルフェニル、２−ニトロフェニル、３’−メトキシビフェニル−３−イル、２，５−ジブロモ−６−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−ヒドロキシシフェニル（ｈｙｄｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、３−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、および２−フルオロ−５−メトキシフェニルから選択される。
【００４７】
式Ｉ−ｃのある実施形態では、Ｒ３は、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、チエノ−２−イルメチル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロフェニル、３−アセチルアミノフェニル、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−イル、ピリジン−３−イル、４−フルオロフェニル、チアゾール−２−イルメチル、シクロヘキシル、２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、フェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３−（ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｎｉｄｉｎ）−５−イル）フェニル、ビフェニル−３−イル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３−アミノフェニル、３−エチルカルボニルアミノフェニル、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル、３−クロロ−４−ブロモフェニル、４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｌｙｐｈｅｎｙｌ）、３−メトキシフェニル、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル、３−メトキシカルボニルアミノフェニル、３−セチルフェニル（ｃｅｔｙｌｐｈｅｎｙｌ）、３−（モルフォリン−４−イル）フェニル、３，４−ジフルオロフェニル、および３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）フェニルから選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１−（メチルメトキシカルボニルアミノ）エチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル、インドリン−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−５−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１−メトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−メトキシカルボニルピロリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、２−イミノ−４−フルオロピリジン−１−イルメチル、２−メトキシフェニルアミノメチル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−シアノフェニルアミノメチル、３−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、３−メトキシフェニルアミノメチル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノメチル、４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル、４−シアノフェニルアミノメチル、４−フルオロフェニルアミノメチル、４−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシカルボニルモルフォリン−３−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシフェニルアミノメチル、４−メチルカルボニルオキシフェニルメチル、５−フルオロピリジン−２−アミノメチル、５−フルオロピリジン−２−オキシメチル、６−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン−４−イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン−２−オキシメチル、ピリジン−２−イルアミノメチル、ピリジン−２−イルオキシメチル、ピリジン−３−オキシメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、およびチエノ−２−イルメチルから選択される。
【００４９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物の例が下記の表１に記載される。
【００５０】
【表１−１】
2013536168.tif 000008
【表１−２】
2013536168.tif 000009
【表１−３】
2013536168.tif 000010
【表１−４】
2013536168.tif 000011
【表１−５】
2013536168.tif 000012
【表１−６】
2013536168.tif 000013
【表１−７】
2013536168.tif 000014
【表１−８】
2013536168.tif 000015
【表１−９】
2013536168.tif 000016
【表１−１０】
2013536168.tif 000017
【表１−１１】
2013536168.tif 000018
【表１−１２】
2013536168.tif 000019
【表１−１３】
2013536168.tif 000020
【表１−１４】
2013536168.tif 000021
【表１−１５】
2013536168.tif 000022
【表１−１６】
2013536168.tif 000023
【表１−１７】
2013536168.tif 000024
【表１−１８】
2013536168.tif 000025
【表１−１９】
2013536168.tif 000026
【表１−２０】
2013536168.tif 000027
【表１−２１】
2013536168.tif 000028
【表１−２２】
2013536168.tif 000029
【表１−２３】
2013536168.tif 000030
【表１−２４】
2013536168.tif 000031
【表１−２５】
2013536168.tif 000032
【００５１】
別の実施形態では、本化合物は表１の化合物番号８、１５、３０、３１、３４、４４、５４、８０、９９のいずれか１つから選択される。
【００５２】
さらに別の実施形態では、本発明は式ＩＩ：
【化７】
2013536168.tif 000033
の化合物またはその薬剤的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｒ１は単一の炭素原子上で１〜２個のフルオロで置換されていてもよいＣ４〜Ｃ７の単環式または二環式のシクロアルキルであり；
Ｒ３は、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、３−クロロフェニル、およびチエノ−２−イルメチルから選択され；
Ｒ４は、飽和したヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロシクリル、−ＣＨ２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−フェニル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、および−ＣＨ２−Ｏ−ヘテロアリールから選択され、ここで各Ｒ１１は水素およびメチルから独立して選択され；各飽和ヘテロシクリル、ヘテロシクリル、フェニル、ベンジルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく；
Ｒ１０は、メチル、水素、フルオロ、クロロ、およびブロモから選択される。
【００５３】
式ＩＩの化合物のある実施形態では、Ｒ１がシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ３がチエノ−２−イルメチルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル、１Ｈ−ベンズイミダゾール（ｂｅｎｉｚｉｍｉｄａｚｏｌ）−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、または１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、または３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がメチルであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−メチルフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチルまたは１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロペンチルであり、Ｒ１０がフルオロであり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−２−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−メチルフェニル、または３−クロロフェニルである場合、Ｒ４はチエノ−３−イルメチル以外であり；
Ｒ１がシクロヘキシルであり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ３が３−フルオロフェニルである場合、Ｒ４は１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル以外である。
【００５４】
式ＩＩに関するある態様では、Ｒ３は３−フルオロフェニルである。
【００５５】
上記の式ＩＩの実施形態のある態様では、
Ｒ１は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、４，４，−ジフルオロシクロヘキシル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタニルから選択され；
Ｒ４は、１−（メチルメトキシカルボニルアミノ）エチル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、１−エトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−エトキシカルボニルピロリジン−２−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル、インドリン−１−イルメチル、１Ｈ−インドール−３−イルメチル、１Ｈ−インドール−５−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルメチル、１−メトキシカルボニルピペリジン−２−イル、１−メトキシカルボニルピロリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、２−イミノ−４−フルオロピリジン−１−イルメチル、２−メトキシフェニルアミノメチル、２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル、２−メチルイミダゾール−１−イルメチル、２−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−シアノフェニルアミノメチル、３−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、３−メトキシフェニルアミノメチル、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノメチル、４−（ジメチルアミノカルボニルオキシ）フェニルメチル、４，５−ジクロロイミダゾール−１−イルメチル、４−シアノフェニルアミノメチル、４−フルオロフェニルアミノメチル、４−フルオロピリジン−２−イルアミノメチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−メトキシカルボニルモルフォリン−３−イル、４−メトキシカルボニルピペラジン−１−イルメチル、４−メトキシフェニルアミノメチル、４−メチルカルボニルオキシフェニルメチル、５−フルオロピリジン−２−アミノメチル、５−フルオロピリジン−２−オキシメチル、６−フルオロピリジン−３−イルアミノメチル、ベンゾモルフォリン−４−イルメチル、メトキシカルボニルアミノメチル、メチルメトキシカルボニルアミノメチル、メチルフェニルアミノメチル、フェニルアミノメチル、ピリジン−２−オキシメチル、ピリジン−２−イルアミノメチル、ピリジン−２−イルオキシメチル、ピリジン−３−オキシメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、およびチエノ−２−イルメチルから選択される。
【００５６】
別の実施形態では、化合物は、下の表２に記載される化合物のいずれか１つから選択される。
【００５７】
【表２−１】
2013536168.tif 000034
【表２−２】
2013536168.tif 000035
【表２−３】
2013536168.tif 000036
【表２−４】
2013536168.tif 000037
【表２−５】
2013536168.tif 000038
【表２−６】
2013536168.tif 000039
【表２−７】
2013536168.tif 000040
【表２−８】
2013536168.tif 000041
【表２−９】
2013536168.tif 000042
【表２−１０】
2013536168.tif 000043
【表２−１１】
2013536168.tif 000044
【表２−１２】
2013536168.tif 000045
【表２−１３】
2013536168.tif 000046
【表２−１４】
2013536168.tif 000047
【表２−１５】
2013536168.tif 000048
【表２−１６】
2013536168.tif 000049
【表２−１７】
2013536168.tif 000050
【表２−１８】
2013536168.tif 000051
【表２−１９】
2013536168.tif 000052
【表２−２０】
2013536168.tif 000053
【表２−２１】
2013536168.tif 000054
【表２−２２】
2013536168.tif 000055
【表２−２３】
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【表２−２４】
2013536168.tif 000057
【表２−２５】
2013536168.tif 000058
【表２−２６】
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【表２−２７】
2013536168.tif 000060
【表２−２８】
2013536168.tif 000061
【表２−２９】
2013536168.tif 000062
【表２−３０】
2013536168.tif 000063
【表２−３１】
2013536168.tif 000064
【表２−３２】
2013536168.tif 000065
【表２−３３】
2013536168.tif 000066
【表２−３４】
2013536168.tif 000067
【表２−３５】
2013536168.tif 000068
【表２−３６】
2013536168.tif 000069
【表２−３７】
2013536168.tif 000070
【表２−３８】
2013536168.tif 000071
【表２−３９】
2013536168.tif 000072
【表２−４０】
2013536168.tif 000073
【表２−４１】
2013536168.tif 000074
【表２−４２】
2013536168.tif 000075
【表２−４３】
2013536168.tif 000076
【表２−４４】
2013536168.tif 000077
【表２−４５】
2013536168.tif 000078
【表２−４６】
2013536168.tif 000079
【表２−４７】
2013536168.tif 000080
【表２−４８】
2013536168.tif 000081
【表２−４９】
2013536168.tif 000082
【表２−５０】
2013536168.tif 000083
【表２−５１】
2013536168.tif 000084
【表２−５２】
2013536168.tif 000085
【表２−５３】
2013536168.tif 000086
【表２−５４】
2013536168.tif 000087
【表２−５５】
2013536168.tif 000088
【表２−５６】
2013536168.tif 000089
【表２−５７】
2013536168.tif 000090
【表２−５８】
2013536168.tif 000091
【表２−５９】
2013536168.tif 000092
【表２−６０】
2013536168.tif 000093
【表２−６１】
2013536168.tif 000094
【表２−６２】
2013536168.tif 000095
【表２−６３】
2013536168.tif 000096
【表２−６４】
2013536168.tif 000097
【表２−６５】
2013536168.tif 000098
【表２−６６】
2013536168.tif 000099
【表２−６７】
2013536168.tif 000100
【表２−６８】
2013536168.tif 000101
【表２−６９】
2013536168.tif 000102
【表２−７０】
2013536168.tif 000103
【表２−７１】
2013536168.tif 000104
【表２−７２】
2013536168.tif 000105
【表２−７３】
2013536168.tif 000106
【００５８】
別の実施形態では、本化合物は、表２の化合物番号１０４、１２６、１３５、１４０、１５０、１５５、１６０、１６１、１６５、１７３、１８５、１８６、１９７、１９８、２０１、２０２、２０３、２１０、２１２、２１３、２１７、２１８、２２７、２２８、２３７、２４０、２４７、２５３、２６０、２６５、２７１、２７２、２７５、２７６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９３、２９７、３０１、３０６、３０７、３１１、３１３、３１４、３１６、３２０、３２１、３２２、３３１、３３４、３４１、３４４、３４８、３５１、３５６、３５９、３６１、３６６、３７８、３８１、および３８５のうちのいずれか１つから選択される。
【００５９】
本発明の化合物は一つまたは複数の不斉中心を含み得、したがってラセミ化合物、ラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、およびジアステレオマー混合物、並びに他の可能な鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない単一鏡像異性体または個々の立体異性体として存在することができる。「他の立体異性体を実質的に含まない」という用語は、本明細書で使用される場合、一つまたは複数の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物に、少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで濃縮された調製物を意味する。「濃縮された」という用語は、少なくとも示された割合の調製物が、一つまたは複数の選択された立体中心で選択された立体化学を有する化合物であることを意味する。所与の化合物について、個々の鏡像異性体または立体異性体を取得または合成するための方法は、当該技術分野において周知であり、最終化合物または出発物質または中間体に使用可能なものとして適用することができる。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ２およびＲ９が異なる場合、式Ｉの化合物は、Ｒ２およびＲ９に結合した炭素原子において選択された立体化学を有する１つまたは複数の構造に濃縮されている。一実施形態では、前記炭素原子における、選択された立体化学はＲである。別の実施形態では、前記炭素原子における、選択された立体化学はＳである。例えば、本化合物は、特定の立体異性体に少なくとも約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％まで濃縮される。
【００６１】
また、式Ｉの化合物は一つまたは複数の同位体置換を含んでいてもよい。例えば、Ｈはあらゆる同位体、例えば１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたは三重水素）の形態であってよく；Ｃはあらゆる同位体、例えば１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃの形態であってよく；Ｏはあらゆる同位体、例えば１６Ｏおよび１８Ｏの形態であってよい等である。
【００６２】
特に明記しない限り、開示される化合物が、立体化学が特定されずに、構造によって命名または表現され、一つまたは複数のキラル中心を有する場合、それは、該化合物の全ての可能な立体異性体を表わすものと理解されたい。
【００６３】
本発明の化合物は、複数の互変異性型で表わすこともでき、そのような場合、単一の互変異性型のみしか表わされない場合であっても、本発明は本明細書に記載の化合物の全ての互変異性型を明示的にに含む（例えば、環系のアルキル化によって複数の部位でのアルキル化が起こり、本発明はそのような反応産物全てを明示的に含む）。そのような化合物のそのような異性体全てが、明示的に本発明に含まれる。本明細書に記載の化合物の結晶型の全てが、明示的に本発明に含まれる。
【００６４】
本発明のある化合物は、市販品および／または公共の化合物ライブラリーから得られ、例えば、エボテック社（Ｅｖｏｔｅｃ  ＡＧ、ドイツ、ハンブルグ）およびその系列会社であるアシネックス社（Ａｓｉｎｅｘ  Ｌｔｄ、ロシア、モスクワ）およびその系列会社により販売されているもの、並びに国立衛生研究所を通じてのもの等である。本発明の他の化合物は、一般の当業者によって、当該技術分野において周知の方法、例えばＵｇｉ化学反応（Ｕｇｉ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を通じて、合成され得る。
【００６５】
例えば、本発明の化合物は、以下の一般的なスキームのうちの一つまたは複数に従って調製され得る。
【００６６】
スキーム１．
式Ａの化合物の調製
【化８】
2013536168.tif 000107
【００６７】
式Ａの化合物を、メタノール中でＲ２のアルデヒド（ａ）をＲ３のアミン（ｂ）と反応させることによって調製した。続いてＲ４のカルボン酸（ｃ）およびＲ１のシアノ（ｄ）を前記混合物に加え、本発明の化合物（より具体的には式Ｉ−ｂまたはＩ−ｃの化合物）を生成する。得られた化合物のＨＣｌ塩形態を、該化合物とＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏとを混合することにより調製した。
【００６８】
スキーム２．
【化９】
2013536168.tif 000108
Ｒ４にアミンを含む式Ａのある化合物もまた、スキーム２に従ってクロロアセチルｅから調製した。スキーム１に従い、Ｒ４のカルボン酸の代わりに２−クロロ酢酸（ｃ’）を用いて、クロロアセチルｅを合成した。続いてクロロアセチルｅを用いて、Ｒ４に二級アミンおよび三級アミンを含む本発明の化合物を生成した。スキーム２では、Ｒａは水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表わし；Ｒｂは−Ｒ６−Ｒ７を表わし、このときこれらの可変部（ｖａｒｉａｂｌｅ）は式Ａに対する定義の通りであり；または、ＲａおよびＲｂは一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成する。
【００６９】
クロロアセチルｅとアミン間の反応は、いくつかの異なる条件下達成することができる：ａ）ＤＣＭおよびＴＢＡＩ中のＥｔ３Ｎ存在下；ｂ）窒素雰囲気下トルエン中のＥｔ３Ｎ存在下で還流させることにより；ｃ）アセトン中のＮａＩおよび中程度の熱（例えば、７０℃）の存在下；またはｄ）ＤＭＦ中のＥｔ３Ｎの存在下。
【００７０】
スキーム３
【化１０】
2013536168.tif 000109
【００７１】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７である式Ａのある化合物を、クロロアセチルｅおよび適切なＲ７ヒドロキシルから調製した。この反応は、４０℃に加熱した、ＫＯＨおよびＤＭＳＯの存在下で、またはＭｅＣＮ中のＫ２ＣＯ３存在下で、実行することができる。
【００７２】
スキーム４
【化１１】
2013536168.tif 000110
【００７３】
本発明のある化合物をスキーム４に従って生成する。Ｒ２のアルデヒド（ａ）を、ＴＭＳＣＮ存在下で、Ｒ３のアミン（ｂ）と混合し、シアノメチルアミンｆを生成する。前記シアノ部分を、Ｋ２ＣＯ３およびＨ２Ｏ２との反応により対応するカルボン酸ｇに変換し、その後ＭｅＯＨ水溶液およびＮａＯＨ水溶液中で還流する。その後、Ｒ１アミン（ｈ）をＤＣＭ中のＨＯＢｔ／ＥＤＣＩ／Ｅｔ３Ｎ存在下でｇと反応させ、ｉを生成し、続いてこれをＲ４のクロロカルボニル誘導体と反応させ、本発明の化合物を生成する。
【００７４】
スキーム５
【化１２】
2013536168.tif 000111
【００７５】
Ｒ４が−Ｃ（Ｒ１１）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｏ−ＣＨ３、または１−メチルオキシカルボニルピロリジン−２−イルである本発明のある化合物を、スキーム５に従って生成する。スキーム５では、各Ｒ１２は独立して水素もしくはメチルであるか、または２つの隣接するＲ１２はそれらがそれぞれ結合している炭素および窒素と一緒になって、ピロリジンもしくはピペリジン環を形成する。スキーム５では、ｔ−ブチル誘導体ｌが、スキーム１に従い、Ｒ４のカルボン酸（ｃ）の代わりにカルボン酸ｋを用いて、形成される。ｌを酸で処理することによりアミンｍが生成され、これをクロロギ酸メチルで処理することにより式Ａの化合物に変換される。
【００７６】
前記一般的スキームのいずれかにより生成される化合物は、さらに修飾することで（例えば、環への置換基の付加等を経て）、さらなる本発明の化合物を生成することができる。上に示される具体的なアプローチおよび化合物は限定を意図するものではない。本明細書のスキームにおける化学構造は、同じ可変部名（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）で識別されるか否かにかかわらず、本明細書の化合物の式において対応する位置の化学基の定義（部分、原子等）と同等に本明細書により定義される可変部を示している。別化合物の合成に用いるための、ある化学基の化合物構造における適合性は、当業者の知識の範囲内である。
【００７７】
式Ａの化合物およびそれらの合成前駆体を合成するさらなる方法は、本明細書のスキームにおいて明確には示されていない経路中のものも含めて、当業者である化学者による手段に含まれ、具体例に記載されるものも同様である。適用可能な化合物を合成するのに有用な合成化学変換および保護基の手順（保護および脱保護）は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  （１９８９）；  Ｇｒｅｅｎｅ，  ＴＷ  ｅｔ  ａｌ．，    Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９９）；  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９４）；およびＰａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌ，  ｅｄ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  （１９９５）並びにそれらの後続版に記載されるものが含まれる。
【００７８】
本発明が想定する置換基および可変部の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。
【００７９】
活性化合物の対応する塩、例えば、薬剤的に許容できる塩を調製すること、精製することおよび／または取り扱うことが、好都合または望ましい場合がある。薬剤的に許容できる塩の例については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９７７，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ．”  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  Ｖｏｌ．  ６６，  ｐｐ．  １−１９で論じられている。
【００８０】
例えば、本化合物が陰イオン性である場合、または陰イオン性であり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−であり得る）を有する場合、適切な陽イオンを用いることで塩を形成することができる。適切な無機陽イオンの例としては、限定はされないが、Ｎａ＋およびＫ＋等のアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋等のアルカリ土類陽イオン、並びにＡｌ３＋等の他の陽イオンが挙げられる。適切な有機陽イオンの例としては、限定はされないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、並びにリジンおよびアルギニン等のアミノ酸由来のものである。一般的な四級アンモニウムイオンの一例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【００８１】
本化合物が陽イオン性である場合、または陽イオン性であり得る官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋であり得る）を有する場合、適切な陰イオンを用いて塩を形成することができる。適切な無機陰イオンの例としては、限定はされないが、以下の無機酸由来のものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【００８２】
適切な有機陰イオンの例としては、限定はされないが、以下の有機酸由来のものが挙げられる：２−アセチルオキシ安息香酸（ａｃｅｔｙｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ）、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適切な高分子有機陰イオンの例としては、限定はされないが、タンニン酸、カルボキシメチルセルロース由来のものを含む高分子酸が挙げられる。
【００８３】
特に断りがない限り、ある特定の化合物への言及にはその塩形態も含まれる。
【００８４】
組成物および投与経路
本明細書に記載の方法で使用される本化合物は、対象に投与する前に、薬剤的に許容できる担体またはアジュバントと合わせて、薬剤的に許容できる組成物に製剤化することができる。別の実施形態では、そのような薬剤的に許容できる組成物は、疾患または病徴の調節を達成するのに効果的な量で、本明細書に記載のものを含むさらなる治療薬をさらに含む。
【００８５】
「薬剤的に許容できる担体またはアジュバント」という用語は、本発明の化合物と合わせて対象に投与することができ、その薬理活性を損なわず、本化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与されたときに無毒である、担体またはアジュバントを指す。
【００８６】
本発明の医薬組成物中に使用することができる薬剤的に許容できる担体、アジュバントおよびビヒクルには、限定はされないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル等の自己乳化剤薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎまたは他の同様の高分子送達基質（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｍａｔｒｉｘ）等の治療薬の剤形に用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸塩、ソルビン酸カリウム等の緩衝物質、植物性飽和脂肪酸、水、塩もしくは電解質、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂等の部分グリセリド混合物が含まれる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリン等のシクロデキストリン、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン等の化学修飾誘導体、例えば２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、または他の可溶化誘導体も、本明細書に記載される式の化合物の送達を増強するのに好都合に用いることができる。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与によって、投与することができる。本発明の医薬組成物は、従来の無毒な薬剤的に許容できる担体、アジュバントまたはビヒクルのいずれをも含有することができる。場合によって、製剤のｐＨを、薬剤的に許容できる酸、塩基または緩衝液で調節して、製剤化された化合物またはその送達形態の安定性を増強することができる。非経口的という用語には、本明細書で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内への注射または点滴法が含まれる。
【００８８】
本医薬組成物は、無菌注射用製剤の形態、例えば、無菌注射用の水性または油性の懸濁液であってよい。この懸濁液は、当該技術分野において周知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、トウィーン８０等）および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液等であり得る。使用でき得る許容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来的に使用されている。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、あらゆる無菌性固定油を使用することができる。オレイン酸等の脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、同様に、オリーブ油またはヒマシ油等の天然の薬剤的に許容できる油剤、特にそれらのポリオキシエチル化型も有用である。これらの油剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、もしくはカルボキシメチルセルロース、または乳剤および／もしくは懸濁剤等の薬剤的に許容できる剤形の製剤において一般的に使用される同様の分散剤を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、薬剤的に許容できる固体、液体、または他の剤形の製造に一般的に用いられるＴｗｅｅｎもしくはＳｐａｎおよび／または他の同様の乳化剤もしくは生物学的利用能増強剤もまた、製剤用に使用可能である。
【００８９】
本発明の医薬組成物は、限定はされないが、カプセル剤、錠剤、乳剤並びに水性懸濁液、水性分散液および水溶液を含むあらゆる経口的に許容できる剤形で、経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤および／または水性乳剤が経口的に投与される場合、活性成分は、油性相に懸濁または溶解することができ、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせられる。所望であれば、ある種の甘味剤および／または香味剤および／または着色料を添加することができる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、直腸内投与用の坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温で固体であるが、直腸の温度では液体であり、その結果直腸で融けて有効成分を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することで調製することができる。そのような物質には、限定はされないが、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【００９１】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所投与で容易に到達できる領域または器官に関わる場合、有用である。皮膚に局所的に塗布するためには、本医薬組成物は担体中に懸濁または溶解された有効成分を含有する適切な軟膏剤と共に製剤化されなければならない。本発明の化合物の局所投与のための担体には、限定はされないが、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、本医薬組成物は、適切な乳化剤と一緒に担体中に懸濁または溶解された本活性化合物を含有する適切なローション剤またはクリームと共に製剤化することができる。適切な担体には、限定はされないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチル（ｃｅｔｙｌ）エステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤によって、または適切な浣腸製剤の状態で、下部腸管に局所的に適用することもできる。局所的経皮パッチも本発明に含まれる。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤分野において周知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の適切な保存剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野において周知の他の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の水剤として調製することができる。
【００９３】
本発明の組成物が本明細書に記載の式の化合物および一つまたは複数のさらなる治療薬または予防薬の組み合わせを含む場合、本化合物およびさらなる薬剤の両方は、単独療法の投与計画で通常投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在しなければならない。前記さらなる薬剤は、複数回投与の投与計画の一環として、本発明の化合物とは別々に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中で本発明の化合物と混合された単一剤形の一部となり得る。
【００９４】
本明細書に記載の化合物は、例えば、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与量で、あるいは１ｍｇ／投与〜１０００ｍｇ／投与の投与量で、４〜１２０時間毎に、または特定の薬剤の必要に応じて、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、もしくは皮下注射によって；または点眼薬中で、もしくは吸入によって、経口的、頬側、経鼻的、経粘膜的、局所的に、投与することができる。本明細書の方法は、所望の効果または規定の効果を達成するための、有効量の化合物または化合物の組成物の投与を企図している。通常、本発明の医薬組成物は、約１〜約６回／日、あるいは持続点滴で投与される。そのような投与は、長期治療または救急治療として用いることができる。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される受容者および具体的な投与様式に応じて変わる。典型的な調剤薬は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、そのような調剤薬は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【００９５】
上記の投与量よりも低投与量または高投与量が必要とされる場合もある。具体的な投与量および治療計画は、いずれの特定の対象に対しても、種々の要因、例えば、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時期、排泄速度、薬剤の組み合わせ、疾患、状態または症状の重症度および経過、対象の疾患、状態または症状への傾向、および担当医の判断に応じて決定される。
【００９６】
対象の状態が改善されると、維持量の本発明の化合物、組成物または組合せを、必要であれば投与することができる。その後、症状に応じて、症状が所望のレベルまで軽減されたときにその改善された状態が保持されるレベルまで、投与量もしくは投与頻度またはその両方は減少することができる。しかし対象は、あらゆる病徴の再発に際し、間欠的治療を長期的に必要とする場合がある。
【００９７】
式Ｉの化合物または本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物を含む上記の本医薬組成物は、がんを治療するのに有用な別の治療薬をさらに含むことができる。
【００９８】
使用方法
変異型ＩＤＨ１活性を阻害するための方法が提供され、該方法は、それを必要とする対象に、式Ｉの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物、またはその薬剤的に許容できる塩を投与することを含む。一実施形態では、変異型ＩＤＨ１はＲ１３２Ｘ変異を有する。この実施形態の一つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２Ｈである。
【００９９】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在により特徴付けられるがんを治療する方法が提供され、該方法には、それを必要とする対象に、（ａ）式Ｉの化合物、本明細書の実施形態のいずれか１つに記載される化合物、もしくはそれらの薬剤的に許容できる塩、または（ｂ）（ａ）および薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物を投与するステップが含まれる。
【０１００】
一実施形態では、治療対象のがんは、Ｒ１３２Ｘ変異を有するＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴づけられる。本実施形態の一つの態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈである。細胞試料を配列決定し、ＩＤＨ１の１３２番目のアミノ酸における変異の有無を決定することによって、がんを分析することができる。
【０１０１】
ある実施形態では、治療対象のがんは、高レベルの２ＨＧによってさらに特徴付けられる。本実施形態の一つの態様では、がん治療の有効性は、対象における２ＨＧレベルを測定することによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧレベルは治療前に測定され、上昇したレベルは、がんを治療するために式Ｉの化合物の使用することに繋がる。上昇したレベルが立証されると、有効性を立証するために、２ＨＧレベルは処置中および／または処置終了後に測定される。ある実施形態では、２ＨＧレベルは、処置中および／または処置終了後のみに測定される。処置中および処置後の２ＨＧレベルの減少は、有効性を示すものである。同様に、２ＨＧレベルが処置中または処置後に上昇しないという決定も、有効性を示すものである。通常、これらの２ＨＧ測定法は、腫瘍および／または他のがん関連病変の数およびサイズにおける減少、対象の全体的な健康における改善、並びにがん治療の有効性に関わる他の生物マーカーの変動等の、がん治療の有効性の他の周知な決定法と一緒に使用される。
【０１０２】
２ＨＧは、ＬＣ／ＭＳによって、試料中で検出することができる。試料は、８０：２０でメタノールと混合され、４℃、３，０００ｒｐｍで２０分間遠心される。得られた上清を回収し、−８０℃で貯蔵し、その後ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで２−ヒドロキシグルタル酸レベルを評価する。様々な異なる液体クロマトグラフィー（ＬＣ）分離法を使用することができる。各方法は、注入された代謝産物標準液に最適化されたＭＳパラメーターを用いての多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで作動する三重極〜四重極質量分析計に、陰性エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ、−３．０ｋＶ）によって連結され得る。代謝産物は、既に報告されている方法（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ａ  １１４７，  １５３−６４，  ２００７）の変法に従って、１０ｍＭ  トリブチル−アミンを水系移動相中のイオン対試薬として使用する逆相クロマトグラフィーによって分離することができる。ある方法によって、ＴＣＡ代謝産物の分解が可能となる（ｔ＝０、５０％Ｂ；ｔ＝５、９５％Ｂ；ｔ＝７、９５％Ｂ；ｔ＝８、０％Ｂ、ここでＢは１００％メタノールである有機移動相を指す）。別の方法は、２−ヒドロキシグルタル酸に対して特異的であり、５０％〜９５％Ｂ（上記で定義したような緩衝液）の高速直線勾配を５分かけて泳動する。上記のように、Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ、１００ｍｍ×２ｍｍ、２．１μｍ粒径（フェノメネックス社（Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ））をカラムとして使用することができる。代謝産物は、ピーク領域を、濃度既知の純粋な代謝産物標準物質と比較することにより定量することができる。１３Ｃ−グルタミンからの代謝フラックス（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｆｌｕｘ）研究は、例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２６，  １１７９−８６，  ２００８に記載されるように行うことができる。
【０１０３】
一実施形態では、２ＨＧは直接評価される。
【０１０４】
別の実施形態では、分析法を実行する過程で形成される２ＨＧ誘導体が評価される。一例として、そのような誘導体はＭＳ分析で形成される誘導体であり得る。誘導体には、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和反応変種（ｖａｒｉａｎｔ）、または例えばＭＳ分析で形成されるような、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物でもある水和反応変種が含まれ得る。
【０１０５】
別の実施形態では、２ＨＧの代謝的誘導体が評価される。例としては２ＨＧが存在する結果、蓄積または上昇または減少する種、例えば２ＨＧと相関があるグルタル酸またはグルタミン酸、例えば、Ｒ−２ＨＧ等が含まれる。
【０１０６】
２ＨＧ誘導体の例としては、以下に提供される化合物またはその塩付加物等の脱水誘導体が挙げられる：
【化１３】
2013536168.tif 000112
【０１０７】
一実施形態では、がんは、診断または治療時に腫瘍細胞のうちの少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％がＩＤＨ１変異を保有する腫瘍である。
【０１０８】
一実施形態では、治療対象のがんは、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子によって特徴づけられ、ＩＤＨ１変異により、患者においてα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新能力がもたらされる。本実施形態の一つの態様では、ＩＤＨ１変異はＲ１３２Ｘ変異である。本実施形態の別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異は、Ｒ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳおよびＲ１３２Ｇから選択される。別の態様では、Ｒ１３２Ｘ変異はＲ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃである。細胞試料を配列決定し、ＩＤＨ１の１３２番目のアミノ酸における変異の有無と具体的な性質（例えば、アミノ酸変化）を決定することにより、がんを分析することができる。
【０１０９】
理論に制限されるものではないが、出願人は、ＩＤＨ１変異がα−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する酵素の新能力をもたらすＩＤＨ１の変異対立遺伝子、具体的にはＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ変異は、それらの細胞性質または生体内での場所に関係なく、あらゆるタイプのがんのサブセットを特徴付けると考えている。従って、本発明の化合物および方法は、そのような能力、具体的にはＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ変異を付与しするＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴づけられるあらゆるタイプのがんを治療するのに有用である。
【０１１０】
本明細書に記載の方法は、がん、例えば国立がん研究所によって報告されているがんを治療するのに用いることができる。本明細書に記載の方法を用い、がんを評価して、ＩＤＨ変異を含有するか否かを決定することができる。国立がん研究所によって説明されるがんの例としては、急性リンパ芽球白血病、成人；急性リンパ芽球白血病、小児；急性骨髄性白血病、成人；副腎皮質癌；副腎皮質癌、小児；エイズ関連リンパ腫；エイズ関連悪性腫瘍；肛門がん；星状細胞腫、小児小脳；星状細胞腫、小児大脳；胆管がん、肝臓外；膀胱がん；膀胱がん、小児；骨がん、骨肉腫／悪性線維性組織球腫；脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、成人；脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小児；脳腫瘍、小脳星状細胞腫、小児；脳腫瘍、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；脳腫瘍、上衣腫、小児；脳腫瘍、髄芽細胞腫、小児；脳腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；脳腫瘍、視覚路および視床下部性神経膠腫、小児；脳腫瘍、小児（他）；乳がん；乳がんおよび妊娠；乳がん、小児；乳がん、男性；気管支腺腫／カルチノイド、小児；カルチノイド腫瘍、小児；カルチノイド腫瘍、胃腸；癌、副腎皮質；癌、島細胞；原発不明の癌；中枢神経系リンパ腫、原発性；小脳星状細胞腫、小児；大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、小児；子宮頸がん；小児がん；慢性リンパ球性白血病；慢性骨髄性白血病；慢性骨髄増殖性疾患；腱鞘の明細胞肉腫；結腸がん；結腸直腸がん、小児；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；子宮内膜がん；上衣腫、小児；上皮がん、卵巣；食道がん；食道がん、小児；ユーイングファミリー腫瘍；頭蓋外胚細胞腫瘍、小児；性腺外胚細胞腫瘍；肝外胆管癌；眼がん、眼球内黒色腫；眼がん、網膜芽細胞腫；胆嚢がん；胃がん；胃がん、小児；胃腸カルチノイド腫瘍；胚細胞性腫瘍、頭蓋外、小児；胚細胞性腫瘍、性腺外；胚細胞性腫瘍、卵巣；妊娠性絨毛性腫瘍；神経膠腫、小児脳幹；神経膠腫、小児視覚路および視床下部；毛様細胞性白血病；頭頸部がん；肝細胞性（肝臓）がん、成人（原発性）；肝細胞性（肝臓）がん、小児（原発性）；ホジキンリンパ腫、成人；ホジキンリンパ腫、小児；妊娠中ホジキンリンパ腫；下咽頭がん；視床下部性および視覚路神経膠腫、小児；眼球内黒色腫；島細胞癌（膵内分泌部）；カポジ肉腫；腎がん；喉頭がん；喉頭がん、小児；白血病、急性リンパ性、成人；白血病、急性リンパ性、小児；白血病、急性骨髄性、成人；白血病、急性骨髄性、小児；白血病、慢性リンパ性；白血病、慢性骨髄性；白血病、毛様細胞；口唇および口腔がん；肝がん、成人（原発性）；肝がん、小児（原発性）；肺がん、非小細胞；肺がん、小細胞；リンパ芽球性白血病、成人急性；リンパ芽球性白血病、小児急性；リンパ球性白血病、慢性；リンパ腫、エイズ関連；リンパ腫、中枢神経系（原発性）；リンパ腫、皮膚Ｔ細胞；リンパ腫、ホジキン、成人；リンパ腫、ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中ホジキン；リンパ腫、非ホジキン、成人；リンパ腫、非ホジキン、小児；リンパ腫、妊娠中非ホジキン；リンパ腫、原発性中枢神経系；マクログロブリン血症、ワルデンシュトレーム；男性乳がん；悪性中皮腫、成人；悪性中皮腫、小児；悪性胸腺腫；髄芽細胞腫、小児；黒色腫；黒色腫、眼内；メルケル細胞癌；中皮腫、悪性；原発不明の転移性扁平上皮頸部癌；多発性内分泌腫瘍症候群、小児；多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍；菌状息肉腫；骨髄異形成症候群；骨髄性白血病、慢性；骨髄性白血病、小児急性；骨髄腫、多発性；骨髄増殖性疾患、慢性；鼻腔および副鼻腔がん；鼻咽腔がん；鼻咽腔がん、小児；神経芽細胞腫；非ホジキンリンパ腫、成人；非ホジキンリンパ腫、小児；非ホジキンリンパ腫妊娠中；非小細胞肺がん；口腔がん、小児；口腔および口唇がん；中咽頭がん；骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫；卵巣がん、小児；卵巣上皮がん；卵巣胚細胞性腫瘍；卵巣低悪性度腫瘍；膵がん；膵がん、小児；膵がん、島細胞；副鼻腔および鼻腔がん；副甲状腺がん；陰茎がん；褐色細胞腫；松果体およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；下垂体腫瘍；形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫；胸膜肺芽腫；妊娠および乳がん；妊娠およびホジキンリンパ腫；妊娠および非ホジキンリンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；原発性肝がん、成人；原発性肝がん、小児；前立腺がん；直腸がん；腎細胞（腎臓）がん；腎細胞がん、小児；腎盂および尿管、移行細胞がん；網膜芽細胞腫；横紋筋肉腫、小児；唾液腺がん；唾液腺がん、小児；肉腫、ユーイングファミリーの腫瘍；肉腫、カポジ；肉腫（骨肉腫）／骨の悪性線維性組織球腫；肉腫、横紋筋肉腫、小児；肉腫、軟部組織、成人；肉腫、軟部組織、小児；セザリー症候群；皮膚がん；皮膚がん、小児；皮膚がん（黒色腫）；皮膚癌、メルケル細胞；小細胞肺がん；小腸がん；軟部組織肉腫、成人；軟部組織肉腫、小児；原発不明の扁平上皮頸部癌、転移性；胃がん；胃がん、小児；テント上原始神経外胚葉性腫瘍、小児；Ｔ細胞リンパ腫、皮膚；精巣がん；胸腺腫、小児；胸腺腫、悪性；甲状腺がん；甲状腺がん、小児；腎盂および尿管の移行細胞がん；絨毛性腫瘍、妊娠性；原発不明部位、がん性、小児；小児のまれながん；尿管および腎盂、移行細胞がん；尿道がん；子宮肉腫；膣がん；視覚路および視床下部性神経膠腫、小児；外陰部がん；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；並びにウィルムス腫瘍が挙げられる。前記がんの転移も、本明細書に記載の方法に従って治療または予防することができる。
【０１１１】
本明細書に記載の方法は、神経系のがん、例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、例えば、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）の治療に有用である。脳腫瘍の一種である神経膠腫は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって定められた病理組織学的規準および臨床的基準に基づいて、グレードＩ〜グレードＩＶに分類することができる。ＷＨＯグレードＩの神経膠腫は、しばしば、良性とみなされる。ＷＨＯグレードＩＩまたはＩＩＩの神経膠腫は浸潤性であり、より高グレードの病変へと進行する。ＷＨＯグレードＩＶの腫瘍（神経膠芽腫）は最も浸潤性の形態である。脳腫瘍の例としては、例えば、星状細胞由来の腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠芽腫、二次性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫、および原発性小児神経膠芽腫）；乏突起膠細胞由来腫瘍（例えば、乏突起膠腫、および退形成乏突起膠腫）；乏突起星細胞由来腫瘍（例えば、乏突起星細胞腫、および退形成乏突起星細胞腫）；上衣腫（例えば、粘液乳頭状上衣腫、および退形成上衣腫）；髄芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍、シュワン細胞腫、髄膜腫、変型性髄膜腫、退形成髄膜腫；並びに下垂体腺腫が挙げられる。がんの例はＡｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  （２００８）  １１６：５９７−６０２  ａｎｄ  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００９  Ｆｅｂ  １９；  ３６０（８）：７６５−７３に記載されており、その内容は参照によって本明細書にそれぞれ組み込まれる。
【０１１２】
一実施形態では、がんは神経膠芽腫である。
【０１１３】
一実施形態では、がんは傍神経節腫である。
【０１１４】
一実施形態では、がんは線維肉腫である。
【０１１５】
一実施形態では、がんは、例えば、ＴＮＭ病期分類法において、Ｔ１期（例えば、Ｔ１ａ、Ｔ１ｂおよびＴ１ｃ）、Ｔ２期（例えば、Ｔ２ａ、Ｔ２ｂおよびＴ２ｃ）、Ｔ３期（例えば、Ｔ３ａおよびＴ３ｂ）並びにＴ４期の前立腺がんである。実施形態において、前立腺がんはグレードＧ１、Ｇ２、Ｇ３またはＧ４（数字が高いほど、より大きな正常組織との差異を示す）である。前立腺がんの種類には、例えば、前立腺腺癌、小細胞癌、扁平上皮癌、肉腫、および移行上皮癌が含まれる。本実施形態の一つの態様では、障害は、限局性または転移性の前立腺がん、例えば、前立腺腺癌である。
【０１１６】
一実施形態では、障害は、血液がん、例えば、白血病、例えば、ＡＭＬ、または急性リンパ芽球白血病（「ＡＬＬ」）である。本実施形態の一つの態様では、がんは、ＡＬＬ（例えば、成人または小児形態）である。本実施形態の一つの態様では、がんは、Ｂ−ＡＬＬまたはＴ−ＡＬＬである。
【０１１７】
ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異は、下の表３に示されるように、ある種のがんで生じることが知られている。
【０１１８】
【表３−１】
2013536168.tif 000113
【０１１９】
従って一実施形態では、がんは、表３に列挙されるがん型のうちのいずれか１つから選択されるがんであり、ＩＤＨ  Ｒ１３２Ｘ変異は、特定のがん型に対して表３に列挙されるＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｘ変異のうちの一つまたは複数である。
【０１２０】
本明細書に記載の治療方法は、式Ｉの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物での治療の前および／または後に、種々の評価ステップをさらに含むことができる。
【０１２１】
一実施形態では、式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物での治療の前および／または後に、本方法は、がんの成長、大きさ、重量、浸潤性、ステージおよび／または他の表現型を評価するステップをさらに含む。
【０１２２】
一実施形態では、式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物での治療の前および／または後に、本方法は、がんのＩＤＨ１遺伝子型を評価するステップをさらに含む。これは、ＤＮＡ塩基配列決定法、免疫分析法、および／または２ＨＧの有無、分布もしくはレベルの評価等の、当該技術分野における通常法で達成することができる。
【０１２３】
一実施形態では、式Ａ、Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃもしくはＩＩの化合物または本明細書に記載の実施形態のいずれか１つに記載の化合物での治療の前および／または後に、本方法は対象における２ＨＧレベルを決定するステップをさらに含む。これは、分光分析、例えば、磁気共鳴に基づく分析、例えば、ＭＲＩおよび／もしくはＭＲＳ測定法によって、血清もしくは脊髄液分析等の体液の試料分析によって、または外科用材料（ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の分析、例えば、質量分析法によって達成することができる。
【０１２４】
併用療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の方法は、それを必要とする対象に、第二の治療、例えば、さらなるがん治療薬またはさらなるがん治療を同時に施すさらなるステップを含む。さらなるがん治療薬の例としては、例えば、化学療法、標的療法、抗体療法、免疫療法、およびホルモン療法が挙げられる。さらなるがん治療には、例えば、外科手術、および放射線治療が含まれる。これらの各治療の例は以下に供される。
【０１２５】
「同時投与」という用語は、さらなるがん治療薬に関して本明細書で使用される場合、さらなるがん治療薬が、本発明の化合物と共に、単一剤形（本発明の化合物および以下に記載される第二の治療薬を含む本発明の組成物等）の一部として、または別々の複数の剤形として、投与されてもよいことを意味する。あるいは、さらなるがん治療薬は、本発明の化合物の投与前、投与と同時、投与後に投与されてもよい。そのような併用療法では、本発明の化合物および１つまたは複数の第二の治療薬の両方は、従来の方法で投与される。本発明の化合物および第二治療薬の両方を含む本発明の組成物の対象への投与は、治療過程における別の時点での、前記対象への、同じ治療薬、いかなる他の第二治療薬またはいかなる本発明の化合物の別々の投与を妨げるものではない。「同時投与」という用語は、さらなるがん治療に関連して本明細書で使用される場合、さらなるがん治療が、本発明の化合物の投与前、投与と同時、または投与後に、起こってもよいことを意味する。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は、化学療法剤である。がん治療に用いられる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金、スルホン酸アルキル、ヒドラジン、トリアゼン、アジリジン、紡錘体毒、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤等）が挙げられる。薬剤の例としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボコン、カルモフール、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ（Ｃｒｉｓａｎｔａｓｐａｓｅ）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモール（Ｅｌｅｓｃｌｏｍｏｌ）、エルサミトルシン（Ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、ギリアデル脳内留置用剤（Ｇｌｉａｄｅｌ  ｉｍｐｌａｎｔ）、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソーム化ドキソルビシン、リポソーム化ダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、アミノレブリン酸メチル、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン（Ｓａｐａｃｉｔａｂｉｎｅ）、セムスチン、シチマジーンセラデノベック、ストラタプラチン（Ｓｔｒａｔａｐｌａｔｉｎ）、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフール−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル（Ｔｅｓｅｔａｘｅｌ）、テストラクトン、四硝酸塩、チオテパ、チアゾフリン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリプラチン（Ｔｒｉｐｌａｔｉｎ）、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書���記載の他の細胞分裂阻害剤または細胞傷害性薬物が挙げられる。
【０１２７】
いくつかの薬剤は単独でよりも共同でより良く作用するため、２つ以上の薬剤がしばしば同時に与えられる。しばしば、２つ以上の化学療法剤が、併用化学療法として用いられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は標的療法剤である。標的療法は、がん細胞の調節不全タンパク質に特異的な薬剤の使用法を構成する。小分子標的療法剤は、一般的には、がん細胞中の変異タンパク質、過剰発現タンパク質、または非常に重要なタンパク質上の酵素的ドメインの阻害剤である。顕著な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、セディラニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマクサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブ等のチロシンキナーゼ阻害剤、並びにアルボシジブおよびセリシクリブ（Ｓｅｌｉｃｉｃｌｉｂ）等のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。モノクローナル抗体療法は、治療薬が、がん細胞の表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である、別の方法である。例としては、乳がんで通常用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、並びに種々のＢ細胞悪性腫瘍で通常用いられる抗ＣＤ２０抗体リツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の抗体の例としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。融合タンパク質の例としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクが挙げられる。いくつかの実施形態では、標的療法を、本明細書に記載の化合物と組み合わせて用いることができ、例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン等のビグアナイド、好ましくはフェンホルミンである。
【０１２９】
標的療法は、細胞表面受容体、または腫瘍周囲の影響を受けた細胞外マトリックスに結合することができる「自動誘導装置」として、小ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤ）に結合する放射性核種は、該核種が細胞の近傍で崩壊する場合、最終的にがん細胞を死滅させる。そのような治療の一例としては、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬は免疫療法剤である。がん免疫療法は、対象自身の免疫系を誘導し、腫瘍に対抗するするよう設計された様々な治療方法を指す。腫瘍に対する免疫応答を生み出す現代の方法には、表在型膀胱がんに対する小胞内ＢＣＧ免疫療法、並びに腎細胞癌およびメラノーマ対象において免疫応答を誘導するためのインターフェロンおよび他のサイトカインの使用が挙げられる。
【０１３１】
同種間造血性幹細胞移植は、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍効果でしばしば腫瘍を攻撃するため、免疫療法の一形態であると見なすことができる。いくつかの実施形態では、免疫療法剤を、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、さらなるがん治療薬はホルモン療法剤である。いくつかのがんの成長は、あるホルモンを提供するか、遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、ある種の乳房がんおよび前立腺がんが挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンを除去または遮断することは、しばしば、重要な追加治療である。あるがんでは、プロゲストゲン等のホルモン作動薬の投与が、治療に有益である場合がある。いくつかの実施形態では、ホルモン療法剤を、本明細書に記載の化合物または組成物と組み合わせて使用することができる。
【０１３３】
他の可能な追加治療法には、イマチニブ、遺伝子治療、ペプチドおよび樹状細胞ワクチン、合成クロロトキシン、並びに放射性標識薬剤および抗体が含まれる。
【実施例】
【０１３４】
略語一覧表
【表２−７４】
2013536168.tif 000114
【０１３５】
【表３−２】
2013536168.tif 000115
【０１３６】
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【０１３７】
一般的実験注釈
以下の実施例では、試薬（化学薬品）は商業的供給源（アルファ社（Ａｌｆａ）、アクロス社（Ａｃｒｏｓ）、シグマアルドリッチ社、東京化成工業社（ＴＣＩ）および上海化学試薬会社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ）等）から購入し、さらなる精製なしで使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、２００〜３００メッシュのシリカゲル粒子を有するカラムを介してＥｚ  Ｐｕｒｉｆｉｅｒ  ＩＩＩ上で行った。分析および分取薄層クロマトグラフィープレート（ＴＬＣ）は、ＨＳＧＦ２５４（厚さ０．１５〜０．２ｍｍ、中国、上海アンバン社（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ａｎｂａｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ））であった。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−３００またはＡＭＸ−３００ＮＭＲ（ブルカー社、スイス）で得た。化学シフトは、テトラメチルシランから百万分の一（ｐｐｍ、δ）低磁場側に記録された。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯＦ質量分析計（ウォーターズ社（Ｗａｔｅｒｓ、米国）から、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）で実行した。ＨＰＬＣ  クロマトグラフは、Ａｇｉｌｅｎｔ１２００液体クロマトグラフィー（アジレント社、米国、カラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、５μＭ、移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）で記録した。マイクロ波反応は、Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ２．５マイクロ波シンセサイザ（バイオタージ社、スウェーデン）で実行した。
【０１３８】
実施例１
Ｎ−シクロヘキシル−２−［（２−イミダゾール−１−イル−アセチル）−チオフェン−２−イルメチル−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（化合物２０４）およびそのＨＣｌ塩の調製
化合物２０４を、上記スキーム１に従って、以下のプロトコールを用いて調製した。
【化１４】
2013536168.tif 000119
【０１３９】
ステップＡ：化合物２０４．
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の２−メチル−ベンズアルデヒド（１９３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびチオフェン−２−イル−メチルアミン（１８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。イミダゾール−１−イル−酢酸（２０２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。その後、シクロヘキシルイソシアニド（１７６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の生成物を得た（４６３ｍｇ、収率６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−６．６９  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５−４．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．２  （Ｍ＋１）＋．
【０１４０】
ステップＢ：化合物２０４のＨＣｌ塩．
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（５Ｍ、２０ｍｌ）中の化合物２０４（４６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで処理して、ＨＣｌ塩を得た（３５０ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５−９．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２８−８．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−６．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  ５．９５−４．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．７１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１  （Ｍ＋１）＋．
【０１４１】
以下の類似体を、スキーム１に記載の手順で、適切なＲ２（ａ）のアルデヒド、Ｒ３（ｂ）のアミン、Ｒ４（ｃ）のカルボン酸、およびＲ１（ｄ）のシアノを用い、上記ステップＡに記載の試薬および溶媒を用いて合成し、ＴＬＣ、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣまたはキラルＨＰＬＣを含む種々の方法で精製した。対応するＨＣｌ塩を、上記ステップＢに記載のように生成した。
【０１４２】
化合物３６１
【化１５】
2013536168.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７６（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１６−７．０９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９３−６．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ６．５０（ｍ，  １Ｈ），  ６．３７（ｄ，  １Ｈ），  ５．６０（ｓ，  １Ｈ），  ４．２９（ｄ，  １Ｈ），  ３．８８（ｄｑ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ５０４．１（Ｍ＋１）＋．
【０１４３】
化合物３４２
【化１６】
2013536168.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．６６（ｄ，  ２Ｈ），  ７．１７−６．９５（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６−６．６７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．４９（ｍ，  １Ｈ），  ６．２８（Ｓ，  １Ｈ），  ３．８４（ｄ，  １Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．９５−１．７４（ｍ，  ６Ｈ），  １．５２−１．３４（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ５２９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４４】
化合物３７９
【化１７】
2013536168.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６０（ｍ，  １Ｈ），  ７．８０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ７．３９−７．３４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．０５（ｓ，  ４Ｈ），  ６．９０（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０），  ６．６７−６．５６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．１１（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．９６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ３．２），  ３．６２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ３．２），  ２．９５（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．１８（ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ：  ５００．７（Ｍ＋１）＋．
【０１４５】
化合物１７
【化１８】
2013536168.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２２−７．０９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．８９−６．８６（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．７０（ｍ，  １Ｈ），  ６．０３（ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．７０（ｄ，  １Ｈ），  ４．２３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．５８−１．５４（ｍ，  ５Ｈ），  １．４０−１．３５（ｍ，  ２Ｈ）；  ４１９．１（Ｍ＋１）＋．
【０１４６】
化合物３３３（ＨＣｌ塩）
【化１９】
2013536168.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ  ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．１２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６−６．８２（ｍ，  ７Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ５．０４（ｄ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄ，  １Ｈ），  ４．３３（ｂｒ，  ２Ｈ），  ２．５９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．２７（ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，２Ｈ），  １．３７−１．２９（ｍ，２Ｈ），  ０．４６（ｑ，  １Ｈ），  ０．０１（ｑ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４９１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４７】
化合物２６８
【化２０】
2013536168.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２−７．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３５（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝６．８），  ７．２９−６．６２（ｍ，  ８Ｈ），  ６．１８（ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．６１（ｍ，  １Ｈ），  ４．３７−４．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−２．０１（ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２３．０（Ｍ＋１）＋．
【０１４８】
化合物２２７
【化２１】
2013536168.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．１２−６．９９（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．７３（ｍ，  ４Ｈ），  ６．５６−６．５４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．８６−３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）＋．
【０１４９】
化合物２２８
【化２２】
2013536168.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１６−８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．１７（ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−６．９３（ｍ，  １Ｈ），  ６．８１−６．７８（ｍ，  １Ｈ），  ６．６７−６．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２９−５．６６（ｍ，  １Ｈ），    ５．０４−４．８５（ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．４２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．０６（ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−３．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  １Ｈ），  ２．２２−２．０１（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．０９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５０】
化合物３２９
【化２３】
2013536168.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−８．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９−７．７１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．０３（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．８６（ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６），  ４．９２−４．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５０．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５１】
化合物４２
【化２４】
2013536168.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ７．３５−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０６（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），  ６．７９（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ６．６９−６．６６（ｍ，２Ｈ），  ６．５５−６．５０（ｍ，  １Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４７．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５２】
化合物１１３
【化２５】
2013536168.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．４０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ），  ７．２３（ｂｒ，  ４Ｈ），  ６．９４−６．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．６６（ｓ，１Ｈ），  ４．００−３．９０（ｍ，２Ｈ），  ３．５７（ｓ，  １Ｈ），  ３．００（ｓ，１Ｈ），  ２．２７−１．９１（ｍ，  ５Ｈ），  １．７１−１．３１（ｍ，  ６Ｈ），  １．２６−０．６３（ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．６４（Ｍ−１）−．
【０１５３】
化合物１６６
【化２６】
2013536168.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．３６−７．３４（ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−７．０４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９５−６．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），  ６．１１（ｓ，  １Ｈ），  ５．８９（ｄ，１Ｈ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ），  ３．７３−３．３５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５４】
化合物２０５
【化２７】
2013536168.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１１−８．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．５０−７．４９（ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ７．２４−７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ７．１７−７．１４（ｍ，  １Ｈ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ６．２６−６．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ６．１１（ｓ，  １Ｈ），  ５．２８−４．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．９９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．４９（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−１．０６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５５】
化合物１５
【化２８】
2013536168.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１５−６．７２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．３６−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）＋．  
【０１５６】
化合物２３０
【化２９】
2013536168.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−７．９９（ｄ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．６９（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．５７（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．１９（ｍ，  １８Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．３（Ｍ＋１）＋．  
【０１５７】
化合物２１４
【化３０】
2013536168.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−８．０３（ｄ，  ２Ｈ），  ７．３３−６．７２（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ４．４０（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９−３．９５（ｄ，  １Ｈ），  ３．７３−３．６９（ｄ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５３（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０７．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５８】
化合物１７６
【化３１】
2013536168.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−６．７１（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ５．６８−４．７１（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６１−３．５７（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．０１（ｍ，  ６Ｈ），  １．７６−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１５９】
化合物２０４
【化３２】
2013536168.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５−８．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５２（ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−６．６９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ５．６５−４．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−２．０５（ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６０】
化合物１３
【化３３】
2013536168.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４９−６．８０（ｍ，  ９Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ６．１１−５．９５（ｍ，  １Ｈ），  ５．９４−５．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｓ，  １Ｈ），  ２．１０（ｓ，  １．５Ｈ），  １．８４（ｓ，  １．５Ｈ），  １．９３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．０１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６１】
化合物２４３
【化３４】
2013536168.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９７−７．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−６．２６（ｍ，  １３Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．２（Ｍ＋１）＋．
【０１６２】
化合物３０５
【化３５】
2013536168.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４２−８．４１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．０  ＭＨｚ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−６．２５（ｍ，  １０Ｈ），  ３．６７−３．５４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８ＭＨｚ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６０．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６３】
化合物３１１
【化３６】
2013536168.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４４−８．４３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．２５−６．５３（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６２−３．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，５Ｈ），  １．２３−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６０．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６４】
化合物２９４
【化３７】
2013536168.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−７．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−６．５８（ｍ，  ７Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６−４．７０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５０．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６５】
化合物３２０
【化３８】
2013536168.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６  ＭＨｚ），  ８．１９−８．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  ＭＨｚ），  ７．６２−６．６９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５５（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７０．０（Ｍ＋１）＋．
【０１６６】
化合物３１２
【化３９】
2013536168.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８  ＭＨｚ），  ７．７５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６−６．７１（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ４．７５−４．３９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．１３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５４（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６７】
化合物４６
【化４０】
2013536168.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２−８．０７（ｍ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ７．３６−６．６６（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３１（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．１４（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６８】
化合物４７
【化４１】
2013536168.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．９５−７．９４（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７３（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５５（ｓ，  ２Ｈ），  １．８５−１．１５（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４５５．１（Ｍ＋１）＋．
【０１６９】
化合物２
【化４２】
2013536168.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ８．０５−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−６．７５（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｓ，  ２Ｈ），  １．８４−１．１６（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４７１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７０】
化合物４８
【化４３】
2013536168.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ７．９０−７．８９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７２（ｍ，  １１Ｈ），  ５．９９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−４．０２（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２（ｓ，  ２Ｈ），  １．７７−１．２１（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４３７．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７１】
化合物４９
【化４４】
2013536168.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．６０（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５６（ｍ，  ６Ｈ），  １．７１−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７２】
化合物５０
【化４５】
2013536168.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０５（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２０−０．９１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６９．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７３】
化合物５１
【化４６】
2013536168.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．７１（ｍ，  ９Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．０２（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７１．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７４】
化合物１１５
【化４７】
2013536168.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５７（ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５５（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．０１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２９．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７５】
化合物８９
【化４８】
2013536168.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０３（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．４６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）＋．
【０１７６】
化合物９１
【化４９】
2013536168.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−７．９８（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．４７（ｍ，  １１Ｈ），  ５．９８（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５４（ｍ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７７】
化合物６２
【化５０】
2013536168.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．９８−７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−６．７６（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５１（ｍ，  ３Ｈ），  １．６６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−０．９１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９６．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７８】
化合物９２
【化５１】
2013536168.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３５−６．４７（ｍ，  １１Ｈ），  ５．９５（ｓ，  １Ｈ），  ３．５５−３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５５（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１（Ｍ＋１）＋．
【０１７９】
化合物６５
【化５２】
2013536168.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．２７（ｍ，  １１Ｈ），  ５．７５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．７４−２．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１．４８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４７９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０１８０】
化合物１１６
【化５３】
2013536168.tif 000158
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３７−６．６３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５４（ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８１．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０１８１】
化合物９４
【化５４】
2013536168.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ），  ７．３７−６．７１（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５５（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１８２】
化合物１２７
【化５５】
2013536168.tif 000160
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．６４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１８３】
化合物１２８
【化５６】
2013536168.tif 000161
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ７．３６−６．３４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１８４】
化合物２０３
【化５７】
2013536168.tif 000162
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−８．３１（ｍ，  １Ｈ），  ８．１３−７．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−６．６１（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１８５】
化合物２１３
【化５８】
2013536168.tif 000163
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３−７．９６（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５０−５．６６（ｍ，  １０Ｈ），  ５．００−３．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ２．１９（ｓ，  １．５Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ６．５Ｈ），  １．２９−１．０４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０１．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１８６】
化合物２６１
【化５９】
2013536168.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−６．６３（ｍ，  １２Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１８７】
化合物２６９
【化６０】
2013536168.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．５２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−６．７５（ｍ，  １２Ｈ），  ６．４１（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７６（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１３．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１８８】
化合物２２３
【化６１】
2013536168.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．３０−１４．２４（ｍ，  １Ｈ），  ８．０３−６．８３（ｍ，  １３Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ５．０３−４．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．５２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４９−２．３７（ｍ，  ６Ｈ），  １．７５−１．７１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．０６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２５．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１８９】
化合物２７５
【化６２】
2013536168.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １１．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−６．７２（ｍ，  １２Ｈ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．１７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９０】
化合物２７６
【化６３】
2013536168.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １４．９２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６  ＭＨｚ），  １２．７４（ｓ，  １Ｈ），  ９．０９（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−６．７２（ｍ，  １２Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９１】
化合物２８３
【化６４】
2013536168.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−６．２３（ｍ，  １５Ｈ），  ３．７５−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  １．４３  Ｈ），  ２．１３（ｓ，  １．５９Ｈ），  １．７７−１．５４（ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．０９（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９２】
化合物３０４
【化６５】
2013536168.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  ＭＨｚ），  ７．８７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２  ＭＨｚ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２  ＭＨｚ），  ７．２５−７．１２（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  ＭＨｚ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ５．３８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．０  ＭＨｚ），  ５．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８．４  ＭＨｚ），  ４．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８．４  ＭＨｚ），  ３．６１（ｍ，  １Ｈ），  １．９９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９３】
化合物２６
【化６６】
2013536168.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ７．３６−６．６２（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１−３．５０（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４３（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４（ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０１９４】
化合物４３
【化６７】
2013536168.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ７．３６−６．７４（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．４３（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５（ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４５５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９５】
化合物４４
【化６８】
2013536168.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ７．３５−６．７２（ｍ，  ９Ｈ），  ６．３４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５３（ｍ，  ２Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．６３−１．４８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６（ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４７１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９６】
化合物４５
【化６９】
2013536168.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ７．３５−６．７２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．０６（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７−１．６４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．３８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８（ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４３７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９７】
化合物１２９
【化７０】
2013536168.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．６２−６．６４（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．０４（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３６−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５４７．０，  ５４９．０（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９８】
化合物１０２
【化７１】
2013536168.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３７−６．７４（ｍ，  ９Ｈ），  ６．０２（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．１，  ５０５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０１９９】
化合物１０３
【化７２】
2013536168.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．４１−６．７４（ｍ，  ８Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．０２（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１９．１，  ５２１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２００】
化合物７８
【化７３】
2013536168.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３４−６．７４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．０２（ｓ，  １Ｈ），  ３．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０１】
化合物８０
【化７４】
2013536168.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７），  ７．７７−６．７２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．２５（ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ４７９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０２】
化合物６７
【化７５】
2013536168.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．７０（ｓ，  １Ｈ），  ８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３５−６．４４（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０３】
化合物１０６
【化７６】
2013536168.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．５２−６．７５（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０４】
化合物１１４
【化７７】
2013536168.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．７３−６．７８（ｍ，  ８Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ６２４．９（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０５】
化合物８７
【化７８】
2013536168.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３５−６．７３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．３），  ６．１２（ｓ，  １Ｈ），  ６．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．３），  ３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１９．０（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０６】
化合物１０８
【化７９】
2013536168.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．６５−６．７３（ｍ，  ８Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０７】
化合物１３０
【化８０】
2013536168.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−６．６７（ｍ，  ７Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ５．８５−５．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１５−１．５０（ｍ，  １１Ｈ），  １．２５−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０８】
化合物３９４
【化８１】
2013536168.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６６（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７４（ｍ，  １４Ｈ），  ６．３４（ｓ，  １Ｈ），  ４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４７３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２０９】
化合物１０９
【化８２】
2013536168.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７６（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．３４−６．７４（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．２５（ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ４３９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１０】
化合物１１０
【化８３】
2013536168.tif 000188
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７６（ｍ，  １３Ｈ），  ６．５０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０（ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４７１．１（Ｍ  −１）  −．
【０２１１】
化合物１２５
【化８４】
2013536168.tif 000189
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．０９−６．６５（ｍ，  １２Ｈ），  ６．４５（ｓ，  １Ｈ），  ４．１５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３８−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１２】
化合物１２６
【化８５】
2013536168.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．９６−６．７０（ｍ，  １３Ｈ），  ６．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．４２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９８．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１３】
化合物１５０
【化８６】
2013536168.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．７４−６．７４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１４】
化合物１３２
【化８７】
2013536168.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．１５−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．４５（ｓ，  １Ｈ），  ５．９６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１５】
化合物１３７
【化８８】
2013536168.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３０−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０６（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８（ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１６】
化合物１３８
【化８９】
2013536168.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２），  ７．１５−６．５５（ｍ，  ８Ｈ），  ６．４１（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１７】
化合物１３９
【化９０】
2013536168.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．２９−６．８３（ｍ，  ８Ｈ），  ６．５１（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４（ｓ，  ６Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６４．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１８】
化合物１０７
【化９１】
2013536168.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３０−６．８７（ｍ，  １０Ｈ），  ６．７４（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８５．１，  ４８７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２１９】
化合物１４２
【化９２】
2013536168.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．２１−６．７６（ｍ，  ８Ｈ），  ６１９（ｓ，  １Ｈ），  ４．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ３９３．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２０】
化合物１５８
【化９３】
2013536168.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−６．５４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６６．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２１】
化合物１０４
【化９４】
2013536168.tif 000199
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．７０−６．７４（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２９．１，  ５３１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２２】
化合物１０５
【化９５】
2013536168.tif 000200
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．７６−６．７７（ｍ，  ８Ｈ），  ６．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２３】
化合物５
【化９６】
2013536168.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８−６．７４（ｍ，  １３Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ５．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５７−１．２３（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４８６．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２４】
化合物１５１
【化９７】
2013536168.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−６．７８（ｍ，  １２Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ５．５８−５．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．５３（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５００．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２５】
化合物１５７
【化９８】
2013536168.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２６−６．６４（ｍ，  １２Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ６．０６−４．４７（ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２（ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４７（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２６】
化合物２６２
【化９９】
2013536168.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２２（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７），  ７．４６−６．７４（ｍ，  １１Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ３．７８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．６０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２７】
化合物２７０
【化１００】
2013536168.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５０（ｍ，  １Ｈ），  ８．６８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５），  ８．１５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７），  ７．３８−６．７４（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２８】
化合物２８４
【化１０１】
2013536168.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．７），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−６．７９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．３７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２２９】
化合物３０１
【化１０２】
2013536168.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−６．５５（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２３０】
化合物３１６
【化１０３】
2013536168.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．８８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５−６．４６（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２３１】
化合物３１０
【化１０４】
2013536168.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−７．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−６．４６（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．３５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２３２】
化合物３０
【化１０５】
2013536168.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７），  ７．３５−６．７２（ｍ，  １１Ｈ），  ６．０７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５８（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．６３（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−１．１４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３３】
化合物３１
【化１０６】
2013536168.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５−８．２３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ７．７４−６．７３（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８５．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３４】
化合物５６
【化１０７】
2013536168.tif 000212
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３８−８．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７３−６．６８（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−６．７３（ｍ，  １０Ｈ），  ５．７５（ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６６（ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．０２（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６６．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３５】
化合物３２
【化１０８】
2013536168.tif 000213
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１８（  ｂｒ，  １Ｈ），７．７３−７．６７（ｔ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７３（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６６（ｍ  １Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５７（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．０３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４６．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３６】
化合物３３
【化１０９】
2013536168.tif 000214
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３２−８．２８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．６９（ｔ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６（ｄ，  １Ｈ，Ｊ  ＝  ７．８），  ７．２６−６．７７（ｍ，  ９Ｈ），  ６．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６５（ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．６０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５０．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３７】
化合物３４
【化１１０】
2013536168.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１８−８．１５（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝６．９），  ７．３６−７．３４（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝８．１），  ７．２４−６．８４（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７４−６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６９．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３８】
化合物９８
【化１１１】
2013536168.tif 000216
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３８−８．３５（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝８．１），  ７．７９−７．７７（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝７．５），  ７．４２−６．６３（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５４（ｓ，３Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．８８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２５．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２３９】
化合物１１７
【化１１２】
2013536168.tif 000217
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．９５（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３６−６．４７（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２（ｓ，３Ｈ），  ２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９５．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４０】
化合物９９
【化１１３】
2013536168.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２−７．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．７１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３３（ｂ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３），  ７．０９−６．３１（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−１．９６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９２（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６１．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４１】
化合物１１８
【化１１４】
2013536168.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ７．９０−７．６１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１１−６．９７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８２（ｔ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．１７−３．８８（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４１７．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４２】
化合物１０１
【化１１５】
2013536168.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７−５．９８（ｍ，  １１Ｈ），  ５．８９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．３３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５３（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９１．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４３】
化合物１００
【化１１６】
2013536168.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９６−７．９４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．３５−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０１（ｍ，  ８Ｈ），  ６．９１−６．８８（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５０（ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４３３．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４４】
化合物２５１
【化１１７】
2013536168.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．２），  ７．１０−６．７０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．０４（ｓ，  １Ｈ），  ３．９４−３．８９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５４（ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８２−１．５３（ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６９．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４５】
化合物２２２
【化１１８】
2013536168.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈ），  ７．４０−６．７０（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．５０−４．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０７．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４６】
化合物２２９
【化１１９】
2013536168.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５１−８．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈ），  ７．２７−７．２５（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６），  ７．１０−６．７０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．５０（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−３．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４７】
化合物２３３
【化１２０】
2013536168.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９−８．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−８．０４（ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７），  ７．３７−６．７２（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４−３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４８】
化合物２３４
【化１２１】
2013536168.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−８．０３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．３７−６．７１（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．４５（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−３．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０７．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２４９】
化合物２３５
【化１２２】
2013536168.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ７．１０−６．６９（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ４．４２（ｓ，  １Ｈ），  ４．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−３．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−１．４９（ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５０】
化合物２５９
【化１２３】
2013536168.tif 000228
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−８．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ７．１０−６．７０（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ３．９６−３．６１（ｍ，  ５Ｈ），  ３．４２−３．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５３（ｍ，  ７Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ４８３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２５１】
化合物２７３
【化１２４】
2013536168.tif 000229
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−７．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４−７．４１（ｍ，  １Ｈ），  ７．１３−６．４８（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．６７−４．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５２】
化合物２７４
【化１２５】
2013536168.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０３（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６），  ７．４５−６．７５（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ４．９１−４．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ４Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５３９．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５３】
化合物２８１
【化１２６】
2013536168.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４７（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−６．７１（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９−３．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５４】
化合物２８２
【化１２７】
2013536168.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６４（ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  ２Ｈ），  ８．０５−８．０３（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０−６．７１（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１４−３．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９１．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５５】
化合物３０３
【化１２８】
2013536168.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−８．００（ｍ，  １Ｈ），  ７．８８（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３５−６．７０（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ４．８２−４．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ４Ｈ），  １．７０−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５４４．１（Ｍ＋１）  ＋．  ．
【０２５６】
化合物３５
【化１２９】
2013536168.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５−８．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ８．０２−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２），  ７．９９−６．７４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８５．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２５７】
化合物３６
【化１３０】
2013536168.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．９２−７．８９（ｔ，  １Ｈ），  ７．３５−６．８８（ｍ，  ９Ｈ），  ６．７２（ｓ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２５８】
化合物７３
【化１３１】
2013536168.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．８８（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．５８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５６１．０（Ｍ＋１）  ＋．
【０２５９】
化合物６０
【化１３２】
2013536168.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５−６．６０（ｍ，  １３Ｈ），  ６．５３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．３５（ｓ，  １Ｈ），  ２．４９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．８９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５０．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６０】
化合物３９
【化１３３】
2013536168.tif 000238
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０−８．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１），  ７．９６−７．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３６−７．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２），  ７．３３−６．６７（ｍ，  ８Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．５４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｍ，  ３Ｈ），  １．８９−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２４−１．１９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６１】
化合物１１１
【化１３４】
2013536168.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８−８．２６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２），  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３６−６．６３（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５  ５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１４−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−１．１５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４８．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６２】
化合物１１２
【化１３５】
2013536168.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１−９．６５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−６．７４（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．２６（ｍ，  ５Ｈ），  １．２５（ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ５１８．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６３】
化合物１２２
【化１３６】
2013536168.tif 000241
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−８．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８−６．６７（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２８（ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６４】
化合物１２３
【化１３７】
2013536168.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９１−７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．６８（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ６．１５−５．８５（ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．５０（ｍ，  ７Ｈ），  ３．００−２．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５３２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６５】
化合物１３１
【化１３８】
2013536168.tif 000243
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３５−６．７７（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．５０−２．２４（ｍ，  ６Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６６】
化合物１４０
【化１３９】
2013536168.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−６．６８（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６７】
化合物１２４
【化１４０】
2013536168.tif 000245
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７−６．６７（ｍ，８Ｈ），  ６．２３−６．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．４２（ｍ，  ６Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６８】
化合物１４９
【化１４１】
2013536168.tif 000246
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−６．７０（ｍ，  ７Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ６．０５−５．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．１５−４．０６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２６９】
化合物１４４
【化１４２】
2013536168.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９１−７．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８），  ７．３４−７．３３（ｓ，  １Ｈ），  ７．０９−６．６８（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６０−３．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７０】
化合物１４５
【化１４３】
2013536168.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９６−７．９３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９），  ７．３５−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．６５（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６５−３．４７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７１】
化合物１４６
【化１４４】
2013536168.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２１−７．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．７１（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６８−３．６２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２７．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７２】
化合物１４７
【化１４５】
2013536168.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３４−８．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３６−６．６４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３７（ｓ，  １Ｈ），  ３．３３−３．４９（ｍ，  １Ｈ），  ３．３１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４９（ｍ，  ５Ｈ），  １．３５−０．７８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７３】
化合物１４８
【化１４６】
2013536168.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８−７．９６（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５），  ７．３６−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．６７（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７４】
化合物２３８
【化１４７】
2013536168.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．８２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８），  ７．５２−６．５８（ｍ，  １０Ｈ），  ６．１４（ｓ，  １Ｈ），  ５．８７−５．８６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１），  ３．６１−３．３７（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６４（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．０６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４８４．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７５】
化合物２４４
【化１４８】
2013536168.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１１−８．０９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．４４（ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．７５（ｍ，  ７Ｈ），  ６．１２（ｓ，  １Ｈ），  ５．８９（ｓ，  １Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．５１（ｍ，  ６Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ３Ｈ），  １．６３−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．０９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４９８．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７６】
化合物３０７
【化１４９】
2013536168.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９８−８．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６），  ８．２７−８．２５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０），  ７．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−６．７６（ｍ，  ８Ｈ），  ６．３５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．５３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４８６．０（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７７】
化合物８
【化１５０】
2013536168.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．２６−６．７２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３９（ｓ，  １Ｈ），  ５．４５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２８−４．２５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９３（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．５１（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．２５（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７８】
化合物４
【化１５１】
2013536168.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．４１−８．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．５６−６．９２（ｍ，  １３Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ３．９４（ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−１．８５（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．５８（ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．１１（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４４８．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２７９】
化合物１０
【化１５２】
2013536168.tif 000257
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８４−  ７．７５（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３−６．７３（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ５．５３−５．５０（ｍ，  １Ｈ），  ５．４３−５．３９（ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．５９（ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５４２．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２８０】
化合物２８
【化１５３】
2013536168.tif 000258
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８１−７．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．４９（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−７．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１−６．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．６６−６．６３（ｍ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ５．７４−５．７２（ｍ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１ＭＨｚ），  ４．２０−４．１８（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９４−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５５−１．５０（ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．２２（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ５２４．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８１】
化合物２９
【化１５４】
2013536168.tif 000259
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８１−７．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．４８（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１１−６．８１（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６−６．６３（ｍ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ５．７３−５．６９（ｍ，  １Ｈ），  ５．２６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ３．７５（ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．８４（ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．５５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−１．２５（ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−０．９８（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ５３８．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８２】
化合物５４
【化１５５】
2013536168.tif 000260
単一の異性体をキラルＨＰＬＣで単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．１５−６．７２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．３６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．５６（ｍ，  ５Ｈ），  １．３６−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２８３】
化合物１６４
【化１５６】
2013536168.tif 000261
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ），  δ  ８．３４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．３  ＭＨｚ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５（ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９４−６．７０（ｍ，  ７Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ３．７２（ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ３６６．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８４】
化合物２３１
【化１５７】
2013536168.tif 000262
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ），  δ  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−６．８３（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３４（ｓ，  １Ｈ），  ５．８３（ｍ，  １Ｈ），  ５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ４．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．７４（ｍ，  ５Ｈ），  ３．１４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．６６−１．２６（ｍ，  ４Ｈ），  １．１０−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５３０．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８５】
化合物２７１
【化１５８】
2013536168.tif 000263
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ），  δ  ７．５６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０  ＭＨｚ），  ７．１５−７．０７（ｍ，  ６Ｈ），  ６．９２−６．８７（ｍ，  ４Ｈ），  ６．７６（ｍ，  １Ｈ），  ６．４５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８  ＭＨｚ），  ６．３６（ｓ，  １Ｈ），  ５．２４（ｍ，  １Ｈ），  ４．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８９−１．５６（ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．０４（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９８．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８６】
化合物２９７
【化１５９】
2013536168.tif 000264
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），  δ  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−６．７９（ｍ，  １１Ｈ），  ６．４４（ｓ，  １Ｈ），  ６．４１（ｓ，  １Ｈ），  ５．３５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ３．８４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．６５−１．５７（ｍ，  ４Ｈ），  １．３４−０．８９（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９８．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８７】
化合物２８８およびそのＨＣｌ塩
【化１６０】
2013536168.tif 000265
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），  δ  ８．４５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．６），  ８．１９（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．２４−６．７５（ｍ，  ８Ｈ），  ６．３８（ｓ，  １Ｈ），  ５．３３（ｍ，  １Ｈ），  ３．８３（ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．６１（ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−１．０７（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４６０．１（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ），  δ  ｐｐｍ：  ８．７４−８．７３（ｍ，  １Ｈ），  ８．６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２１（ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−７．８７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−６．７１（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．５６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６０．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８８】
化合物２８９
【化１６１】
2013536168.tif 000266
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），  δ  ９．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−６．７９（ｍ，  １２Ｈ），  ６．４７（ｓ，  １Ｈ），  ５．６６（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．８９（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６２（ｍ，  ３Ｈ），  １．３３−１．１０（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２８９】
化合物２９５
【化１６２】
2013536168.tif 000267
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），  δ  ７．２３−６．７７（ｍ，  ９Ｈ），  ６．０５（ｓ，  １Ｈ），  ５．３８（ｍ，  １Ｈ），  ４．３５−４．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２（ｍ，  １Ｈ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３３−１．１０（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９０】
化合物２９６
【化１６３】
2013536168.tif 000268
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），  δ  ７．５２−６．９４（ｍ，  １０Ｈ），  ６．０５（ｓ，  １Ｈ），  ５．４２（，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−１．０７（ｍ，  １０Ｈ）；  ＭＳ：  ４３５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９１】
化合物２３２
【化１６４】
2013536168.tif 000269
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ３００ＭＨｚ），  δ  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．３１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．０１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０−９．６５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．３３（ｓ，  １Ｈ），  ６．２１−５．８０（ｍ，  １Ｈ），  ５．４０−５．２１（ｍ，  １Ｈ），  ４．４５−４．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４６（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８８−１．６１（  ｍ，  ５Ｈ），  １．４９（ｓ，  ９Ｈ），  １．３３−０．９１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ６２９．４（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２９２】
化合物２８７
【化１６５】
2013536168.tif 000270
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−６．７１（ｍ，  １１Ｈ），  ６．４４−６．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９３】
実施例２：化合物１６０およびそのＨＣｌ塩の調製．
上記スキーム２に従って、以下のプロトコールを用いて、化合物１６０を合成した。
【化１６６】
2013536168.tif 000271
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物１１８（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＴＢＡＩ（２６６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温で２４時間撹拌した。得られた混合物を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、未精製混合物をＴＬＣで精製して、所望の生成物を得た（１２０ｍｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９４−７．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−６．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．８６−３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１４．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９３（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．１８（ｍ，  １１Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−０．８９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１４．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０２９４】
また、以下の本発明の化合物も、化合物１１８に関する前記一般手順に従って、スキーム２を介して合成した。対応するＨＣｌ塩を、実施例１、ステップＢに記載の一般手順に従って合成した。
【０２９５】
化合物１７９
【化１６７】
2013536168.tif 000272
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  ８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３），  ７．８６（ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ７．１５−７．００（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．４７（ｔ，  １Ｈ，  ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ６．２１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４），  ３．８７−３．７２（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３（ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ３．５７（ｂｒ，  ０．４Ｈ），  ３．３８−３．２３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．６４（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．７），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．８１−１．７８（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．６６（ｂｒ，  ２Ｈ），  １．４０−１．３５（ｍ，  １Ｈ），  １．２３−１．１５（ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ５１６．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０２９６】
化合物３３０
【化１６８】
2013536168.tif 000273
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４），  δ  ７．６９（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２７（ｂｒ，  ０．４Ｈ），  ７．０３−６．７０（ｂｒ，  ８Ｈ），  ６．５７−６．４７（ｂｒ，  １Ｈ），  ６．２４（ｄｓ，  １Ｈ），  ４．５８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７），  ４．３９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７），  ３．８１（ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  １Ｈ），  ２．１４（ｓ，  １Ｈ），  １．９６−１．７５（ｍ，  ６Ｈ），  １．５０−１．３４（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９７】
化合物１８７
【化１６９】
2013536168.tif 000274
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８−７．８２（ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−６．２８（ｍ，  １０Ｈ），  ５．８４−５．６４（ｍ，  １Ｈ），  ５．１０−４．６２（ｍ，  １Ｈ），  ４．２７−４．２２（ｍ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９９（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６８−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２（ｓ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９３（ｍ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４４（ｍ，  ４Ｈ），  １．２５−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９８】
化合物１９１
【化１７０】
2013536168.tif 000275
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．００（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝８．１），  ７．１０−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−６．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．８２（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７０−３．５４（ｍ，  ４Ｈ），３．２１−３．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．８５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．５），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），    １．８４−１．５０（ｍ，  ７Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４６８．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０２９９】
化合物１８８
【化１７１】
2013536168.tif 000276
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝７．８），  ７．７６（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．２４−６．９４（ｍ，  ８Ｈ），  ６．８８−６．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．９９（ｓ，  ４Ｈ），３．６４−３．６２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ３．４６（ｓ，  １Ｈ），  ３．３２（ｓ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５００．２（Ｍ＋１）＋．
【０３００】
化合物１９２
【化１７２】
2013536168.tif 000277
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９−８．４７（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝４．２），  ８．１０−８．０９（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．９８（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８２（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４２（ｓ，  １Ｈ），  ３．０８−２．８２（ｍ，  ５Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０１】
化合物１８４およびそのＨＣｌ塩
【化１７３】
2013536168.tif 000278
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４２−８．４１（ｄ，  ２Ｈ，Ｊ＝４．２），  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝５．１），  ７．７３（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．２１−６．９４（ｍ，  ６Ｈ），  ６．８６−６．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ６．５２（ｄｒ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−３．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．３），  ２．８８−２．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２．３），  ２．６９−２．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．３（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ８．７７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．５），  ８．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．８０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−６．５９（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．８２−３．６３（ｍ，  ５Ｈ），  ３．２４−３．１６（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０２】
化合物２０１およびそのＨＣｌ塩
【化１７４】
2013536168.tif 000279
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１２−７．００（ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０−６．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７４−６．７２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．４４−６．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ５．６７−５．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９２．２（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１２−６．８６（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７４−６．５３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ５．６７−５．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．３３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２０），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０３】
化合物１９３
【化１７５】
2013536168.tif 000280
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３９−８．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝７．５），  ７．６０−７．５８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ７．２９−７．２５（ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−６．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６−６．８２（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ３．１７−３．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．２），  ２．９３−２．８７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−２．６２（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０４】
化合物２０６
【化１７６】
2013536168.tif 000281
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５−８．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−７．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．１１（ｍ，  ５Ｈ），  ６．９８−６．７２（ｍ，  １Ｈ），  ６．５４−６．２６（ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．６２（ｍ，  １Ｈ），  ５．０５−４．６３（ｍ，  １Ｈ），  ４．２６−４．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２），  ４．０５−３．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．７８−３．７４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４８（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．２３（ｍ，  １Ｈ），  ２．２０−１．９４（ｍ，  ３Ｈ），  １．７２−１．４３（ｍ，  ４Ｈ），  １．２３−０．７６（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０５】
化合物２０９およびそのＨＣｌ塩
【化１７７】
2013536168.tif 000282
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３３−８．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．４），  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．６３−７．６１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．１９−６．９５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８７−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６），  ３．２３−３．１９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０１．３（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．３３−８．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ８．０１−７．９５（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．１９−６．９５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８７−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．９９−３．９０（ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２（ｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ３．２３−３．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０１．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０６】
化合物２１８
【化１７８】
2013536168.tif 000283
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１２−７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．６８（ｍ，  ４Ｈ），  ６．５７−６．５４（ｍ，  １Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ５．１６−５．１３（ｍ，  １Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７（ｓ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０４．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０７】
化合物２１０
【化１７９】
2013536168.tif 000284
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ７．８４（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０１（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８８−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．６６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０−６．３８（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ５Ｈ），  ３．２６（ｓ，１Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０４．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０８】
化合物２１９
【化１８０】
2013536168.tif 000285
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７５（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１９（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．１２−６．９６（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８４（ｍ，  ３Ｈ），  ６．７３−６．７１（ｍ，  １Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．７２−３．６１（ｍ，  ６Ｈ），  ３．２８−３．２４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８），  ２．９９−２．９５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１８．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３０９】
化合物２２０
【化１８１】
2013536168.tif 000286
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７−８．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．７７（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．８３（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ６．４８（ｄｒ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．７５−３．６２（ｍ，  ６Ｈ），  ３．３０−３．２６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１８．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１０】
化合物２２１（ＨＣｌ塩）
【化１８２】
2013536168.tif 000287
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２６（ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．８７（ｍ，  ８Ｈ），  ６．７３−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４），  ６．５２（ｓ，  １Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ４．０６−３．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．６５（ｍ，  ６Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９８（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１８．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１１】
化合物２４７
【化１８３】
2013536168.tif 000288
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１２−６．７２（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ６．１３−６．１１（ｍ，  １Ｈ），  ６．０３−５．９９（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４−５．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．６１（ｍ，  ５Ｈ），  ３．３３（ｓ，  １Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０４．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１２】
化合物２５６
【化１８４】
2013536168.tif 000289
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８），  ７．７５（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−６．９３（ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６−６．８２（ｍ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．４６（ｄｒ，  １Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ６．０１（ｓ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１（ｓ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８），  ２．８７−２．８３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５（ｓ，  １Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９２．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１３】
化合物２６７
【化１８５】
2013536168.tif 000290
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０１−９．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．７３（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．３８（ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−６．９３（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８６−６．８３（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．４９（ｄｒ，  １Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．７５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１８−３．１４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４），  ２．９１−２．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４），  ２．４４（ｓ，  １Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１４】
化合物２５７
【化１８６】
2013536168.tif 000291
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４），  ７．６７−７．６６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２），  ７．５５−７．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２），  ７．１１−６．８２（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７１−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．９５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２２−３．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８），  ２．９８−２．９４（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１６．４），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１５】
化合物３１８
【化１８７】
2013536168.tif 000292
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２５−８．２４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．４），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄｒ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．２６−６．９９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８−６．８４（ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．５９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．１５（ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−２．９５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．３１（ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１５．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３１６】
化合物１１９
【化１８８】
2013536168.tif 000293
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９），  ７．８８−７．６１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１１−６．９８（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４−６．８２（ｔ，  １Ｈ），  ６．７２−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．１６−２．８６（ｑ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６−２．０４（ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．１６（ｍ，  ５Ｈ），  ０．２６−０．０９（ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ：  ４３８．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３１７】
化合物１２０
【化１８９】
2013536168.tif 000294
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９），  ７．８８−７．６１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０−６．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８−６．８１（ｔ，  １Ｈ），  ６．７１−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−２．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−０．９６（ｍ，  １６Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３１８】
化合物１２１
【化１９０】
2013536168.tif 000295
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．８８−７．６１（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０−６．９４（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８２（ｔ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．０９−２．８５（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．００（ｍ，  １８Ｈ）；  ＭＳ：  ４６６．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３１９】
化合物１３３
【化１９１】
2013536168.tif 000296
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９），  ７．３０−６．９９（ｍ，  ５Ｈ），  ６．８９−６．８４（ｔ，  １Ｈ），  ６．７５−６．７２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ６．３１−６．２１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．０８−６．０５（ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．６１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９−３．３４（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９２．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２０】
化合物１４１
【化１９２】
2013536168.tif 000297
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９６−７．９４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６），  ７．１０−６．８２（ｍ，  ５Ｈ），  ６．７２−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３６−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６６．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２１】
化合物１５２
【化１９３】
2013536168.tif 000298
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ７．２９−６．８４（ｍ，  １１Ｈ），  ６．７３−６．７０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８８．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２２】
化合物１５４
【化１９４】
2013536168.tif 000299
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．２８−６．９６（ｍ，  ９Ｈ），  ６．８６−６．８２（ｔ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．８４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｓ，  ４Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２３】
化合物１３５およびそのＨＣｌ塩
【化１９５】
2013536168.tif 000300
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．００−７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ７．６５−７．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．３），  ７．３９−７．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７），  ７．２７−６．８７（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７８−６．７５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２０（ｓ，  １Ｈ），  ５．０４−４．６９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．４０（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．５１（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．００−７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ７．８９−７．７６（ｍ，  １２Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ５．３８−５．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ２．４３（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２４】
化合物１５３
【化１９６】
2013536168.tif 000301
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８−７．９６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．１２−６．８３（ｍ，  ７Ｈ），  ６．７４−６．７２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．５４−６．４９（ｔ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３８−３．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８１（ｔ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５００．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２５】
化合物１４３
【化１９７】
2013536168.tif 000302
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ７．１０−６．８５（ｍ，  ９Ｈ），  ６．７３−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ６．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．５６−３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−２．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５７（ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１４．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２６】
化合物１５６
【化１９８】
2013536168.tif 000303
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．５９（ｓ，  １Ｈ），  ７．３９（ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．０１（ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．８４（ｔ，  １Ｈ），  ６．７３−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２２−６．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．５６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９４（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４９．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２７】
化合物１５５
【化１９９】
2013536168.tif 000304
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−８．００（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．８６（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１２−６．４２（ｍ，  １１Ｈ），  ５．６６（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７１−３．３７（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７４．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３２８】
化合物１３４およびそのＨＣｌ塩
【化２００】
2013536168.tif 000305
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−６．８３（ｍ，  ５Ｈ），    ６．７２−６．７１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４６（ｓ，  ４Ｈ），  ２．８５−２．９３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８（ｓ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６８．２（Ｍ＋１）＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．６５（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．３５−６．６６（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ４．０３（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８２（ｓ，  ４Ｈ），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．１７（ｍ，  ５Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６８．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３２９】
化合物１６５およびそのＨＣｌ塩
【化２０１】
2013536168.tif 000306
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．１３−６．７３（ｍ，  ６Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９（ｓ，  ３Ｈ），１．７４−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６３．２（Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１４．８２（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３），  ７．８５（ｂｒ，１Ｈ），  ７．５２（ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．７４（ｍ，  ６Ｈ），  ６．１８（ｓ，  １Ｈ），  ５．０８−４．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６３．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３３０】
化合物３８０
【化２０２】
2013536168.tif 000307
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５４（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０７（ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９（ｍ，  ３Ｈ），  ６．６５（ｓ，  １Ｈ），  ６．４０（ｓ，  １Ｈ），  ６．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ４．３１（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７（ｍ，  １），  ２．８５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０−２．１７（ｍ，  ７Ｈ），  １．９２（ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ４７０．９（Ｍ＋１）＋．
【０３３１】
化合物１７０
【化２０３】
2013536168.tif 000308
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．１０−６．７０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ４．５２−４．４７（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８−４．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７１（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９（ｓ，  １Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５４．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３３２】
化合物１７３およびそのＨＣｌ塩
【化２０４】
2013536168.tif 000309
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．９７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−６．７６（ｍ，  １１Ｈ），  ６．１８（ｓ，  １Ｈ），  ４．９９−４．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３８（ｍ，  ６Ｈ），  １．７４−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９３（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１３．３（Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．１０−６．８０（ｍ，  １３Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ５．４０（ｍ，  １Ｈ），  ４．７７（ｍ，  １Ｈ），  ３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１３．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３３３】
化合物１８０
【化２０５】
2013536168.tif 000310
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９（ｍ，  １Ｈ），  ７．１１−６．７０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ４．２７（ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５１（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１２−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３（ｓ，１Ｈ），  １．８０−１．４２（ｍ，  ７Ｈ），  １．３０−０．９６（ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ４９６．０（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３３４】
化合物１８１
【化２０６】
2013536168.tif 000311
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１２−６．５９（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．７９−３．７７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．１），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），  ３．２２−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．０７（ｍ，  １Ｈ），  ２．７４（ｓ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，３Ｈ），  １．７８−１．５２（ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−０．９７（ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ４８２．３（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３３５】
化合物１７１およびそのＨＣｌ塩
【化２０７】
2013536168.tif 000312
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４４−８．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．４），  ８．０２−８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．２５−６．７０（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１３−２．８２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．３（Ｍ＋１）  ＋．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．８９（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８（ｓ，  ３Ｈ），  ７．１４−６．５９（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．２５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８７（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５４（ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３３６】
化合物１７４
【化２０８】
2013536168.tif 000313
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４４−８．４０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０４−８．０２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５），  ７．６８−６．７０（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６１（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１６−２．９０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５（ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．０（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３３７】
化合物１７２およびそのＨＣｌ塩
【化２０９】
2013536168.tif 000314
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４８−８．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０７−８．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．８７−６．７０（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２６（ｓ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．０５（ｓ，  ２Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．０（Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ８．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．３），  ８．１６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．０７（ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７（ｍ，  １Ｈ），  ６．７２（ｓ，  １Ｈ），  ６．５４（ｓ，  １Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ５．９２（ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．２７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３３８】
化合物１７７およびそのＨＣｌ塩
【化２１０】
2013536168.tif 000315
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−６．５６（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２３（ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．０５−２．９２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ４Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．５２（ｍ，  ９Ｈ），  １．２９−０．９６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．３（Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．２９（ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１３−６．６１（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−３．１９（ｍ，  ７Ｈ），  ２．３７−２．２９（ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３３９】
化合物２３９（ＨＣｌ塩）
【化２１１】
2013536168.tif 000316
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１４．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．０９−８．０７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ７．５３−７．０７（ｍ，  １０Ｈ），  ６．０２（ｓ，  １Ｈ），  ４．９４−４．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．４７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．４９（ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−１．０７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４８．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３４０】
化合物３２７（ＨＣｌ塩）
【化２１２】
2013536168.tif 000317
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．１２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８２（ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４６  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１６−６．８２（ｍ，  ７Ｈ），  ５．０４（ｄ，  １Ｈ），  ４．７８（ｄ，  １Ｈ），  ４．３３（ｍ，  １Ｈ），  ２．５８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（ｍ，  ２．５Ｈ），  １．７１（ｔ，  ２Ｈ），  １．３０（ｔ，  ２Ｈ），  ０．４６（ｑ，  １Ｈ），  ０（ｑ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４６１．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４１】
化合物１６９
【化２１３】
2013536168.tif 000318
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４９−８．４４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９８−７．９７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−６．３０（ｍ，  ９Ｈ），  ５．７３−５．４８（ｍ，  １Ｈ），  ４．９１−４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．２３（ｍ，  ５Ｈ），  ２．１９−１．８８（ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．４９（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９８（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９１．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４２】
化合物２２４
【化２１４】
2013536168.tif 000319
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１１−８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９），  ７．５２−６．８８（ｍ，  ９Ｈ），  ６．１７−６．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．１），  ６．０７（ｓ，  １Ｈ），  ５．００−４．９４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．４），  ４．６５−４．５９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １８．０），  ３．６５−３．５１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．６８（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−１．１６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４９９．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４３】
化合物２４５
【化２１５】
2013536168.tif 000320
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５−８．１３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０），  ７．４７−７．４６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２），  ７．１３−６．８０（ｍ，  ６Ｈ），  ６．４９−６．２９（ｔ，  １Ｈ），  ６．２９−６．２７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ５．９９（ｓ，  １Ｈ），  ５．９８（ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １８），  ３．６７−３．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６−２．６５（ｍ，  １Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５２（ｍ，  ７Ｈ），  １．３４−１．１４（ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：５００．３（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４４】
化合物２５０
【化２１６】
2013536168.tif 000321
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０−８．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．４７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−６．８５（ｍ，  ５Ｈ），  ６．６６（ｓ，  １Ｈ），  ６．０９（ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．６），  ４．４０−４．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８），  ３．６６−３．６１（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３０（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．５２−１．０６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４４９．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４５】
化合物２５５
【化２１７】
2013536168.tif 000322
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．６６−７．６０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．５２−７．５１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０），  ７．３３−６．８８（ｍ，  ７Ｈ），  ６．１８−６．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６），  ６．０９（ｓ，  １Ｈ），  ５．１２−５．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８），  ４．７６−４．７２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．２），  ３．６５−３．５５（ｍ，  ４Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．６３（ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．０９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４８５．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４６】
化合物３１４
【化２１８】
2013536168.tif 000323
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３０−８．２８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２），  ７．８０−７．７９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０），  ７．４０−６．７９（ｍ，  ９Ｈ），  ６．３０（ｓ，  １Ｈ），  ４．７８（ｓ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．４），  ３．６３−３．５９（ｍ，  １Ｈ），  ２．２１（ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４８３．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４７】
化合物３２２
【化２１９】
2013536168.tif 000324
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８−８．２７（ｄ，  １Ｈ  Ｊ  ＝  ６．４），  ７．７９−６．８２（ｍ，  １０Ｈ），  ６．５６−６．５３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ６．３３（ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．４２（ｍ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１９．０（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４８】
化合物２８５
【化２２０】
2013536168.tif 000325
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２１−７．６９（ｍ，  ４Ｈ），  ７．１４−６．６５（ｍ，  ９Ｈ），  ６．１８−６．１６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ５．６３−５．６８（ｔ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１２（ｔ，  １Ｈ），  ３．６４−３．５８（ｍ，  １Ｈ），  ２．３２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．８７（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３４９】
化合物２９０
【化２２１】
2013536168.tif 000326
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．９０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９（ｄ，  ２Ｈ  Ｊ  ＝  ８．４），  ７．１２−６．６０（ｍ，  １０Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １４．０），  ３．６３−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５４２．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５０】
化合物２９１
【化２２２】
2013536168.tif 000327
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５２（ｓ，  １Ｈ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８），  ７．１２−６．４７（ｍ，  ９Ｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．０５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５４２．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５１】
化合物１９５
【化２２３】
2013536168.tif 000328
１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２−８．１０（ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−６．２２（ｍ，  １３Ｈ），  ３．８６−３．７４（ｍ，  ３Ｈ），  ３．５４−３．４９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７−２．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．６７（ｍ，  ２Ｈ），  １．２９−１．１７（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５０２．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５２】
化合物２０７
【化２２４】
2013536168.tif 000329
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３７−６．３８（ｍ，  １１Ｈ），  ５．６１−５．５５（ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．６５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．０７−３．８４（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２７（ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−１．９２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．５５（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．０７（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９４．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５３】
化合物２５４
【化２２５】
2013536168.tif 000330
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６０−８．４８（ｍ，  ３Ｈ），  ８．０３−７．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．２４（ｍ，  ８Ｈ），  ３．７９（ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−２．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１（ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５２（ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８１（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５４】
化合物３２３
【化２２６】
2013536168.tif 000331
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６  ＭＨｚ），  ８．２４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２  ＭＨｚ），  ７．２８−６．８７（ｍ，  １０Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ３．７４−３．６５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９５（ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５３（ｍ，  ５Ｈ），  １．２１−０．８６（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２（Ｍ＋１）  ＋．
【０３５５】
実施例３．
化合物３０２の調製
化合物３０２も、スキーム２を介して、以下のプロトコールを用いて合成した。
【化２２７】
2013536168.tif 000332
アセトン（１０ｍｌ）中の化合物１１８（４００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、６−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（２６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。有機溶液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＴＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１９６ｍｇ、収率４１．５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４８−６．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８），  ３．８６−３．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．６），  ３．６２−３．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ３．４９−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３５６】
以下の本発明の化合物も、化合物３０２に関する前記一般手順に従って、スキーム２を介して合成した。対応するＨＣｌ塩を、実施例１、ステップＢに記載の一般手順に従って合成した。
【０３５７】
化合物２３７
【化２２８】
2013536168.tif 000333
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４），  δ  ８．２７−８．０１７  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ３．７８−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．３７−３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３５８】
化合物３２５
【化２２９】
2013536168.tif 000334
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４），  δ  ８．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ８．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ８．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４），  ８．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ７．２４−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０１−６．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４１（ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｄ，  ０．５９Ｈ，  Ｊ＝１６），  ３，  ５．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ４．３５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７５−１．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３８−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ０  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４９７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３５９】
化合物２７２
【化２３０】
2013536168.tif 000335
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ７．１２−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８７−６．８５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．８），  ６．７４−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３−２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６０】
化合物２５８
【化２３１】
2013536168.tif 000336
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．１２−６．９７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６０−６．５８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．４），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５５２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６１】
化合物２８０
【化２３２】
2013536168.tif 000337
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５９−８．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１９．２），  ８．０７−７．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９０−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９５−４．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６２】
化合物３０８
【化２３３】
2013536168.tif 000338
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．４），  ７．７９  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１２−６．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７４−６．７２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４０−４．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８），  ４．１３−４．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．６），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６４．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６３】
化合物３１７
【化２３４】
2013536168.tif 000339
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８８−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７３−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２２−６．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８７−４．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．６），  ４．６０−４．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４９．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６４】
化合物３０９
【化２３５】
2013536168.tif 000340
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．３２−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８８−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６５】
化合物２７９
【化２３６】
2013536168.tif 000341
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．５１−７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．２），  ７．１２−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８７−６．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９０−３．８５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２０．４），  ３．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４８−３．４４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２８−０．９９  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５４３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６６】
化合物２９８
【化２３７】
2013536168.tif 000342
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．００  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８６−６．５４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７７−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６），  ３．６２−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８−２．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６７】
化合物１６７
【化２３８】
2013536168.tif 000343
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８６−６．４４  （ｍ，  １４Ｈ），  ５．３４−４．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−０．８７  （ｍ，  １０Ｈ）；  ＭＳ：  ５０１．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３６８】
化合物１７５
【化２３９】
2013536168.tif 000344
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．５５−６．６７  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４４−４．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．５９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３９−１．１５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１５．０  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３６９】
化合物２５２
【化２４０】
2013536168.tif 000345
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６−６．７８  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６１−５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７１−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２２−１．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３７０】
化合物３２１
【化２４１】
2013536168.tif 000346
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１９−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８−６．９５  （ｍ，  １２Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８  ＭＨｚ），  ４．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２０．０  ＭＨｚ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７１】
化合物３２４
【化２４２】
2013536168.tif 000347
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３８−８．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３８−６．９３  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４５−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７２】
化合物２４０
【化２４３】
2013536168.tif 000348
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８４  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．１５−８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−６．７２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−０．８７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７３】
化合物２５３
【化２４４】
2013536168.tif 000349
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−６．６５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７４】
化合物１６２
【化２４５】
2013536168.tif 000350
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．４６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−６．７７（ｍ，  １３Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ５．４１−５．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３（ｍ，  １Ｈ），  ２．４２（ｓ，  ３Ｈ），  １．７９（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．２６（ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４８５．６  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７５】
化合物２６６
【化２４６】
2013536168.tif 000351
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ８．６４−８．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８２−７．６８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１２−６．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８１−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３３−０．９６  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７６】
化合物３７７
【化２４７】
2013536168.tif 000352
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９２−７．８１  （２Ｈ，  ｂｒ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４），  ７．１３−７．０１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７３−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．４），  ３．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．８，  ４．８），  ３．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．０），  ３．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），２．１９−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  １Ｈ），  １．６３  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６），  １．２４−１．２０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．７  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３７７】
化合物３７８
【化２４８】
2013536168.tif 000353
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ７．１４−７．０２  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８４  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．２），  ３．８４−３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．４），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  ６Ｈ），  １５１−１．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３６−１．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ５２８．７  （Ｍ＋１）＋．
【０３７８】
化合物３８１
【化２４９】
2013536168.tif 000354
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．０３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．６７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０８（ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５００．９  （Ｍ＋１）＋．
【０３７９】
実施例４．
化合物２０２およびそのＨＣｌ塩の調製
化合物２０２も、スキーム２によって、以下のプロトコールを用いて調製した。対応するＨＣｌ塩を、実施例１のステップＢに記載のプロトコールに従って、化合物２０２から調製した。
【化２５０】
2013536168.tif 000355
【０３８０】
トルエン（５０ｍｌ）中の化合物１１８（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（４２２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下で一晩還流させた。得られた混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）を加えた。有機液体を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率４．３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｒ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８），  ７．０６−６．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５２−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８−６．３６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９２−３．８７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．２），  ３．６７−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＬＣ−ＭＳ：  ｐｕｒｉｔｙ  ＞  ９５％，  ＭＳ：  ５１６．３  （Ｍ＋＋１）．
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９３（ｂｒ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．１８（ｍ，  １１Ｈ），  ４．０９（ｍ，  １Ｈ），  ３．８６−３．５５（ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ７Ｈ），  １．３２−０．８９（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１４．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３８１】
以下の本発明の化合物も、スキーム２を介して、化合物２０２に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例１、ステップＢに記載の一般手順に従って、対応するＨＣｌ塩を合成した。
【０３８２】
化合物２４２
【化２５１】
2013536168.tif 000356
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．８４  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７４−６．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７−６．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４５−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３９−５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．８５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９２．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３８３】
化合物２６５
【化２５２】
2013536168.tif 000357
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１９−７．１３（ｍ、  ４Ｈ）、  ７．００−６．９１（ｍ、  ３Ｈ）、  ６．７６（ｄ、  １Ｈ、  Ｊ＝５．７ＭＨｚ）、  ６．６９−６．６６（ｍ、  １Ｈ）、  ６．５５（ｓ、  １Ｈ）、  ６．３９（ｓ、  １Ｈ）、  ５．２５（ｄ、  １Ｈ、  Ｊ＝５．７ＭＨｚ）、  ５．０３（ｍ、  １Ｈ）、  ３．８６（ｍ、  １Ｈ）、  ３．５６（ｄ、  ２Ｈ、  Ｊ＝３．３ＭＨｚ）、  ２．４０（ｓ、  ３Ｈ）、  １．９７−１．８７（ｍ、  ２Ｈ）、  １．６８−１．５５（ｍ、  ３Ｈ）、  １．３６−１．１０（ｍ、  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１（Ｍ＋１）  ＋．
【０３８４】
化合物２７８
【化２５３】
2013536168.tif 000358
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１９−７．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００−６．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８  ＭＨｚ），  ６．６９−６．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  ＭＨｚ），  ５．０３−５．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．４  ＭＨｚ），  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６−１．０２  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４９９．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３８５】
実施例５．
化合物１６１の調製
スキーム２に従って、以下のプロトコールを用いて、化合物１６１を調製した。
【化２５４】
2013536168.tif 000359
【０３８６】
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の化合物１１８（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）およびメチル−フェニル−アミン（１０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、その後ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（１０．７ｍｇ、４．収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９４−７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６），  ７．１５−６．５１  （ｍ，  １２Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７−３．９１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．１），  ３．７１−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−０．９９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８８．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３８７】
以下の本発明の化合物も、スキーム２を介して、化合物１６１に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例１、ステップＢに記載の一般手順に従って、対応するＨＣｌ塩を合成した。
【０３８８】
化合物１８２
【化２５５】
2013536168.tif 000360
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１６−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−６．５３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．４０−６．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．８），  ６．２４−５．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９９−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００−２．９２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２１−１．９９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２３−０．８５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３８９】
化合物１８３
【化２５６】
2013536168.tif 000361
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９−８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１５−６．９８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８９−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２−６．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２２．８），  ３．８１−３．６６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．６６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１４．８），  １．３８−１．１２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３９０】
実施例６．
化合物１８９の調製
化合物１８９を、スキーム３に従って、以下のプロトコールを用いて合成した。
【化２５７】
2013536168.tif 000362
【０３９１】
無水ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のＫＯＨ（１０５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−フルオロ−フェノール（１０６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および化合物１１８（２６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を白色固体として得た（１２２．５ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９），  ７．３１−６．６２  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６９−４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５６  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．００  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３９２】
以下の本発明の化合物も、スキーム２を介して、化合物１８９に関する前記一般手順に従って、合成した。実施例１、ステップＢに記載の一般手順に従って、対応するＨＣｌ塩を合成した。
【０３９３】
化合物１３６
【化２５８】
2013536168.tif 000363
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０２−８．００（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９），  ７．２７−６．７３（ｍ，  １１Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．６３−４．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３７（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．００  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７５．２（Ｍ＋１）  ＋．  
【０３９４】
化合物１９４
【化２５９】
2013536168.tif 000364
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０１−７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８），  ７．１０−６．７１  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６１−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．００  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．１  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３９５】
化合物１９６
【化２６０】
2013536168.tif 000365
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−８．０１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．２１−６．７３  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７４−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９３．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３９６】
化合物１９７およびそのＨＣｌ塩
【化２６１】
2013536168.tif 000366
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１７−８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０２−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−６．７４  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７５−４．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７６．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６−７．７７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１５−６．７４（ｍ，  ６Ｈ），  ６．１７（ｓ，  １Ｈ），  ４．９６−４．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０３９７】
化合物１９８
【化２６２】
2013536168.tif 000367
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０−８．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．７０  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．２１（ｓ，  １Ｈ），  ４．７３−４．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７６．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３９８】
化合物１９９
【化２６３】
2013536168.tif 000368
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．６７  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０４−６．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６２−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７６．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０３９９】
化合物２６０
【化２６４】
2013536168.tif 000369
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８−８．０７  （ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝２．４），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−６．６９  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７１−４．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９４．１  （Ｍ＋１）＋．  
【０４００】
実施例７．
化合物３３１の調製
化合物３３１を以下のプロトコールを用いて調製した。下記のプロトコールで使用した２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ｏ−トリル−アセトアミドは、スキーム４に従って調製した。前記クロロアセチル化合物を、スキーム３に従って、化合物３３１に変換し、調製した。
【化２６５】
2013536168.tif 000370
【０４０１】
ステップＡ：（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ｏ−トリル−アセトニトリル．
２−メチル−ベンズアルデヒド（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−フェニルアミン（０．５６ｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、その後ＴＭＳＣＮ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに８時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、固体を濾取し、真空乾燥して、（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ｏ−トリル−アセトニトリル得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（０．９ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．９），  ７．３７−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９−６．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８），  ３．９５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ２１４．１  （Ｍ−２６）＋．
【０４０２】
ステップＢ：（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ｏ−トリル−酢酸
ＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）中の（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ｏ−トリル−アセトニトリル（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１ｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（３０％、０．３４ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温まで昇温させ、２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、冷水で洗浄し、真空乾燥した。残渣を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４：１、５ｍｌ）の混合液中に溶解させ、その後ＮａＯＨ（０．２４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５時間還流させ、濃縮した。水（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出し、水相を濃塩酸でｐＨ４に調整し、ＤＣＭ（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させて、（３−フルオロ−フェニルアミノ）−ｏ−トリル−酢酸（０．４ｇ、収率８０％）を得て、それを次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．３７−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４０−６．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ２１４．１  （Ｍ−４５）＋．
【０４０３】
ステップＣ：Ｎ−（４、４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（３−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル−酢酸（２５９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１６２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）および４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン（１７０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を４８時間かけて４０℃に加熱した。室温まで冷却した後、３０ｍｌの水を加えた。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、Ｎ−（４、４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−ｏ−トリル−アセトアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（２８０ｍｇ、収率６８％）。
【０４０４】
ステップＤ：２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
トルエン（５ｍｌ）中のＮ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−ｏ−トリル−アセトアミド（２８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ））の混合物に、塩化クロロアセチル（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を２時間かけて１００℃に加熱し、その後室温まで冷却した。１０ｍｌの酢酸エチルを加え、溶媒をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ｏ−トリル−アセトアミドを得た（２３０ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１８−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９４−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３２（ｓ，  １Ｈ），  ５．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９７（ｂｒ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｑ，  Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９−１．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５６−１．３９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．８  （Ｍ＋１）＋．
【０４０５】
ステップＥ：化合物３３１．
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−２−ｏ−トリルアセトアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−オール（４２ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）の混合物を、４０℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させた。残渣を水（２５ｍｌ）に懸濁させ、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、収率１７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ），δ  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−６．８２  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０７−１．５９  （ｍ，  ６  Ｈ），  １．５１−１．２５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．２  （Ｍ ＋１）  ＋
【０４０６】
以下の本発明の化合物も、適切なクロロアセチル化合物ｅから、前記ステップＥの一般手順に従って、合成した。
【０４０７】
化合物３５１
【化２６６】
2013536168.tif 000371
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），δ８．０７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８，  １２），  ７．５６  （ｔｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８，  １．６），  ７．１８−７．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９３−６．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．３９（ｓ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．８），  ４．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４８７．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４０８】
化合物３５４
【化２６７】
2013536168.tif 000372
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０−７．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１５−６．６４  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．４  ＭＨｚ），  ４．４３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．２  ＭＨｚ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２１−１．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３６−０．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．００−−０．０３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４７４．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４０９】
以下の化合物を、スキーム４（および上記ステップＡ〜Ｄ）に従って、適切なＲ１アミンおよびＲ４のクロロアセチル誘導体を用いて合成した。
【０４１０】
化合物１８６
【化２６８】
2013536168.tif 000373
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−６．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１１−０．７５  （ｍ，  １０Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４１１】
化合物２００
【化２６９】
2013536168.tif 000374
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−６．２８  （ｍ，  １１Ｈ），  ３．７６−２．８７  （ｍ，  ７Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８６−１．２３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４１２】
化合物１７８
【化２７０】
2013536168.tif 000375
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６（ｓ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−６．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  ４．２５−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．５７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４３７．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４１３】
化合物１５９
【化２７１】
2013536168.tif 000376
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．４），  ７．７０−６．５０  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８４−３．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４１４】
化合物２１１
【化２７２】
2013536168.tif 000377
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−６．６６  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０８−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５９−０．８１  （ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ４７９．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４１５】
化合物１９０
【化２７３】
2013536168.tif 000378
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１６−６．７２  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３４−３．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ５６９．３  （Ｍ＋１８）  ＋，  ４５２．２  （Ｍ−１００）  ＋．
【０４１６】
実施例８．
化合物３４１の調製
化合物３４１を、スキーム５に従って、以下のプロトコールを用いて調製した。
【化２７４】
2013536168.tif 000379
【０４１７】
ステップＡ：｛［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
表題化合物を、スキーム１を介して、実施例１のステップＡに記載されるように、合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．１６−７．０７  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ６．９１−６．７６  （ｍ，  ３．５Ｈ），  ５．４９  （ｄ，  ０．５Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  ０．５Ｈ），  ４．０５  （ｄ，  ０．５），  ３．９５−３．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄ，  ０．５  Ｈ），  ３．５６−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．２９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３７−１．３２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．１６−１．０１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＭＳ：  ５１１．９  （Ｍ＋１）＋．
【０４１８】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−フルオロ−フェニル）−（２−メチルアミノ−アセチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（塩酸塩）．
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３０％ｗ／ｗ、５ｍｌ）中の｛［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−メチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、所望の生成物を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（１３５ｍｇ、収率１００％）。
【０４１９】
ステップＣ：化合物３４１．
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−［（３−フルオロ−フェニル）−（２−メチルアミノ−アセチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（塩酸塩、１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、クロロギ酸メチル（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同温で３時間撹拌した。１０ｍｌの水を加え、混合物をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣで精製して、純粋な生成物を得た（３０ｍｇ、収率２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ  ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．１７−７．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８９−６．７６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４２  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ６．３９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．５３  （ｄ，  ０．５Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ５．２９  （ｄ，  ０．５Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ４．０１−３．７９  （３，  ３Ｈ），  ３．６５−３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７−１．９０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．７２−１．６８  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．６３−１．５８  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．３６−１．２５  （ｂｒ，  ３Ｈ），  １．１７−１．１１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４７０．２  （Ｍ＋１）  ＋
【０４２０】
以下の化合物を、スキーム５に従い、上記プロトコールに従って、合成した。
【０４２１】
化合物３３４
【化２７５】
2013536168.tif 000380
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３），  δ  ７．１６−６．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５４−５．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．６４  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−０．９８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４５６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２２】
化合物３５２
【化２７６】
2013536168.tif 000381
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４−７．９２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８），  ７．１８−７．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９８−６．６４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８−０．８９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９８．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２３】
化合物３５７
【化２７７】
2013536168.tif 000382
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．２９−６．９０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．７９−６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６８−６．６６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ６．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６１−３．４０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５６．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２４】
化合物３５３
【化２７８】
2013536168.tif 000383
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９４−７．９２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．１５−６．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８２−６．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５８−３．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２５−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．８８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２５】
化合物３５８
【化２７９】
2013536168.tif 000384
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２１−８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．９９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．３０−６．９７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６−６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２−３．３９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．３４−３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７４．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２６】
化合物３６９
【化２８０】
2013536168.tif 000385
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．８０−７．７２  （ｂｒ，  １．７Ｈ），  ７．１０−７．０８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１３−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２３  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．０４−２．００  （ｂｒ，  １．３Ｈ），  １．７８−１．５２  （ｍ，  ５．５Ｈ），  １．５２−１．１１  （ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２７】
化合物３７４
【化２８１】
2013536168.tif 000386
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．８０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｂｒ，  ０．８Ｈ），  ７．０９−７．０６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．０２−６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８４  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０−３．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，３Ｈ），  ２．３０−２．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７７−１．５２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２９−１．２３  （ｂｒ，  １Ｈ），  １．１９−０．９４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４７０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２８】
化合物３７２
【化２８２】
2013536168.tif 000387
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１６−８．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８１−６．６２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ６．３０  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．８７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．９６−４．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ０．５Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ０．５Ｈ），  ４．０９−４．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  １．５Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  １．５Ｈ），  １．８２−１．５７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３７−１．００  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４５８．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４２９】
化合物３０６
【化２８３】
2013536168.tif 000388
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２−７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−６．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４０−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−１．０６  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ４９６．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４３０】
実施例９．
化合物２２５、２２６、２３６および２４１の調製
表題化合物を以下のスキームに従って調製した。
【化２８４】
2013536168.tif 000389
【０４３１】
ステップＡ：化合物２２４．
化合物２２４を、スキーム１に従い、実施例１のステップＡに記載のプロトコールに従って、合成した
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  ９．４８−９．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．３０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．０８−６．４７  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．９８−４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．４６  （ｍ，  １４Ｈ），  １．２５−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５６０．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４３２】
ステップＢ：化合物２２６．
化合物２２６を、実施例８のステップＢに記載のプロトコールに従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ  ，  ＤＭＳＯ−ｄ６），  δ  １４．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−６．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．００−４．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２４−１．２３  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４６０．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４３３】
ステップＣ：化合物２３６．
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物２２６のＨＣｌ塩の混合物に、塩化アセチル（２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を３時間撹拌し、得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。
残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、純粋な生成物を得た（３０ｍｇ、収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−６．６９  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８−４．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７９−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；    ＭＳ：  ５０２．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４３４】
ステップＤ：化合物２４１．
化合物２４１を、実施例８のステップＣに記載のプロトコールに従って合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−６．４５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６−４．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４０−１．０７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１８．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４３５】
実施例１０．
化合物３２８の調製
化合物３２８を、以下のスキームに従って調製した。
【化２８５】
2013536168.tif 000390
【０４３６】
ステップＡ：（ＳＲ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
ステップＡを、スキーム１および実施例１、ステップＡに記載のプロトコールに従って実行し、クロマトグラフィーで分離した２対の鏡像異性体を得た。
【０４３７】
（ＳＲ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１；  Ｒｆ１  ＝  ０．３５）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１０−６．８２  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．４５−４．４５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ３．６３５  （ｂｒ，  １．５Ｈ），  ３．４５  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  １Ｈ），  １．７５−１．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．４２−１．０２  （ｍ，  １８Ｈ）  ；  ＭＳ：  ５５２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４３８】
（ＲＳ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１；  Ｒｆ１  ＝  ０．３）．１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−６．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５４−６．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７−４．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７５−１．５１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９−０．５１  （ｍ，  １８Ｈ）；  ＭＳ：  ５５２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４３９】
ステップＢ１：（ＳＲ、ＲＳ）ピペリジン−２−カルボン酸（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミド（塩酸塩）．
表題化合物を、実施例８のステップＢに記載のプロトコールを介して、（ＳＲ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ７．１６  （ｍ，  ０．４Ｈ），  ７．０７−６．７３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．１５  （ｄ，  １Ｈ），  １．７８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５６  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４６−１．０５  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４４０】
ステップＢ２：（ＲＳ、ＲＳ）ピペリジン−２−カルボン酸（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミド（塩酸塩）．
表題化合物を、実施例８、ステップＢに記載のプロトコールを介し、実施例８のステップＢに記載のプロトコールも介して、（ＲＳ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０７  （ｂｒ，  ２．６６Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．４３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２８−０．９０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４４１】
ステップＣ：化合物３２８．
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（ＳＲ、ＲＳ）−ピペリジン−２−カルボン酸（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミド（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、プロピオン酸クロライド（５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同温で３時間撹拌した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）で精製して、純粋な生成物を得た（６０ｍｇ、収率２９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−７．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−６．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２６−６．２３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．６  ＭＨｚ），  ４．８６−４．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４１−２．２７  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７５−０．９３  （ｍ，  １９Ｈ）；  ＭＳ：  ５０８．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４４２】
以下の化合物も、本実施例に記載のスキームに従って合成した。
【０４４３】
化合物２９３（（ＳＲ、ＲＳ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル由来）
【化２８６】
2013536168.tif 000391
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−６．３０  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６０−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．４６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−０．９９  （ｍ，  １６Ｈ）；  ＭＳ：  ５１０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４４４】
実施例１１：Ｒ４が置換されていてもよいピペリジン−２−イルである式Ａの立体特異性化合物の調製
本発明の具体的な化合物の例として、Ｒ４が置換されていてもよいピペリジン−２−イルである式Ａの化合物を、以下のスキームに従って調製した。
【化２８７】
2013536168.tif 000392
【０４４５】
ステップＡ：化合物３３２．
ステップＡをスキーム１に従って、実施例１、ステップＡに記載のプロトコール並びに化合物３３２およびその異性体（Ｒ、Ｒ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの両方を用いて、実行した。これら２つの異性体をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１；Ｒｆ１＝０．３５、Ｒｆ２＝０．３）を介して分離した。化合物３３２はより高い極性を有する異性体であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９２−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−６．０８  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５１  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３１−０．９４  （ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ５５２．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４４６】
ステップＢ：（Ｓ，Ｒ）−ピペリジン−２−カルボン酸（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミド（塩酸塩）（化合物３３７）．
表題化合物を、実施例８、ステップＢに記載の一般的なプロトコールを介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．８２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２０−６．６０  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．２３−６．２１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，１Ｈ），  ３．６２−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３１−０．９５  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ４５２．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４４７】
ステップＣ：（Ｓ、Ｒ）−２−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｒ＝メチル）．
表題化合物を、実施例８のステップＣに記載の一般的なプロトコールを介して合成した。
【０４４８】
ステップＤ：化合物３４６
【化２８８】
2013536168.tif 000393
【０４４９】
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物３３７（塩酸塩；１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（４５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、純粋な生成物を得た（８０ｍｇ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９６−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−６．２０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３０−４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．４４  （ｍ，  １Ｈ），    ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４２−０．９５  （ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ５３０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５０】
ステップＥ：化合物３４７
【化２８９】
2013536168.tif 000394
化合物３４７を、実施例１０のステップＣに記載のプロトコールを介して、化合物３３７から合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−６．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．３５−６．３４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．２９（ｓ，  １Ｈ），  ５．１３−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６９−３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６７−１．６１  （ｍ，  １１Ｈ），  １．３７−１．０２  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９１（ｓ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ５０８．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５１】
ステップＦ：化合物３６５
【化２９０】
2013536168.tif 000395
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物３３７（塩酸塩；１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、塩化ジメチルカルバミル（１００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．９８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−６．９９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８４−６．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １Ｈ），３．６６−３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５３−３．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３６−０．８７  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：５２１．１  （Ｍ−１）−．
【０４５２】
ステップＧ：化合物３６４
【化２９１】
2013536168.tif 000396
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（１６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および化合物３３７（３８０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のトリホスゲン（２３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分間撹拌した後、メチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ、１．３ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０／１）で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製し、所望の生成物を得た（４０ｍｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．９６−７．９４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ７．６７（ｓ，  １Ｈ），  ７．１７−６．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５９−６．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  １Ｈ），３．６１−３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４６−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４５（ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．４４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−０．８４  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ５０９．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５３】
以下の類似体を、本実施例に記載の一般手順を介して合成した。
【０４５４】
化合物３４３
【化２９２】
2013536168.tif 000397
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−６．２７  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０９−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６  ＭＨｚ），  １．７４−０．９４  （ｍ，  ２３Ｈ）；  ＭＳ：  ５３８．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５５】
化合物３４０
【化２９３】
2013536168.tif 000398
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０３−７．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−６．６９（ｍ，  ６Ｈ），  ６．２９−６．２０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３−３．９２（ｔ，  １Ｈ），  ３．６０−３．５８（ｔ，  １Ｈ），  ３．３７−３．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７−２．３３（ｍ，  ３Ｈ），  ２．０８−０．９５（ｍ，  ２３Ｈ）；  ＭＳ：  ５３８．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５６】
化合物３７６
【化２９４】
2013536168.tif 000399
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６−８．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１６−６．８２  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．６６−６．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９−０．４７  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４３７．８  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４５７】
化合物３３８
【化２９５】
2013536168.tif 000400
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−６．１２  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．７４−４．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３９−０．９６  （ｍ，  １５Ｈ）；  ＭＳ：  ５３８．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４５８】
化合物３４５
【化２９６】
2013536168.tif 000401
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９３−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−６．１３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６６−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７８−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３１−０．９５  （ｍ，  １０Ｈ）；  ＭＳ：  ５２４．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４５９】
化合物３５９
【化２９７】
2013536168.tif 000402
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０３−８．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−６．６６（ｍ，  ７Ｈ），  ６．２５（ｓ，  １Ｈ），  ４．０７−４．００（ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．６１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３８−３．３７（ｍ，  １Ｈ），  ３．３２−３．３０（ｍ，  １Ｈ），  ２．３６（ｓ，  ３Ｈ），  １．８３−１．５２（ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−０．９５（ｍ，  ９Ｈ）；  ＭＳ：  ５１０．１（Ｍ＋１）  ＋．  
【０４６０】
化合物３３６
【化２９８】
2013536168.tif 000403
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−６．２８  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６０−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．５９  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−０．８３  （ｍ，  １６Ｈ）；  ＭＳ：  ５１０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６１】
化合物３３９
【化２９９】
2013536168.tif 000404
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６−７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−６．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７９−４．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．３３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２７−１．１０  （ｍ，  １５Ｈ）；  ＭＳ：  ５３８．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６２】
化合物３４８
【化３００】
2013536168.tif 000405
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−６．４２  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６０−４．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９（ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４４−０．９６  （ｍ，  １１Ｈ）；  ＭＳ：  ５２４．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６３】
化合物３５５
【化３０１】
2013536168.tif 000406
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９６−６．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．９７−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２−３．２５  （，  ２Ｈ），  ２．３５−２．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９４−１．４９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２８−０．８５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：４９６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６４】
化合物３６０
【化３０２】
2013536168.tif 000407
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−６．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０９−４．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．４１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．８），  ３．４１−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２９−０．９８  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ５１０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６５】
化合物３５６
【化３０３】
2013536168.tif 000408
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．００−７．  ９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−６．４８  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．０５−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２９−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６６】
化合物３５０
【化３０４】
2013536168.tif 000409
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−６．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２７−６．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８−３．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３−２．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７５−０．９９  （ｍ，  １６Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．４  Ｈｚ）；  ＭＳ：  ５０８．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６７】
化合物３７１
【化３０５】
2013536168.tif 000410
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８１−７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  １Ｈ），  ７．１０−６．６１  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４−３．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２２．４，  １Ｈ），  ３．６４−３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９−１．５３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３２−０．６３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４８０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６８】
化合物３７０
【化３０６】
2013536168.tif 000411
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−６．５９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１２−４．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２９−０．８５  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ４８０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４６９】
化合物３６６
【化３０７】
2013536168.tif 000412
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ７．７１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．６８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３６−６．３２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．６４−４．５９  （ｂｒ，  ０．５Ｈ），  ３．８５−３．８４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８８  （ｂｒ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６−１．９３  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２６  （ｂｒ，  ６Ｈ），  １．１１−１．０７  （ｂｒ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ４８４．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７０】
化合物３３５
【化３０８】
2013536168.tif 000413
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．３０−６．８３  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６４−６．６２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７），  ６．３２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．１５（ｓ，  １Ｈ），  ４．６８−４．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．４５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３１−０．９５  （ｍ，  ７Ｈ）；  ＭＳ：  ５１０．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４７１】
化合物３９６
【化３０９】
2013536168.tif 000414
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２０−７．８１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−６．３９  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．４０−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２−３．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２８−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７７−０．９４  （ｍ，  １９Ｈ）；  ＭＳ：  ５５４．１  （Ｍ＋１）＋．
【０４７２】
化合物３９５
【化３１０】
2013536168.tif 000415
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．７９  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．２８−６．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８−３．４４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８），  １．７６−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．１１  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４５４．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７３】
化合物３４９
【化３１１】
2013536168.tif 000416
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０９−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３２−６．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３１−６．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４３−４．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７５−１．４６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４０−０．８６  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ５３０．２  （Ｍ＋１）＋．
【０４７４】
化合物３６３
【化３１２】
2013536168.tif 000417
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７８−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−６．０８  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４０−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１７−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．２９  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０８−０．６１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７５】
化合物３６２
【化３１３】
2013536168.tif 000418
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０），  ７．１４−６．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９−２．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．３４  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６），  １．９３−１．５２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３０−０．８５  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ５１６．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７６】
化合物３６７
【化３１４】
2013536168.tif 000419
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．０３  （ｍ，  ０．７７Ｈ），  ７．７７  （ｍ，  ０．６５Ｈ），  ７．３１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１０−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６−３．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９９−２．９３（ｑ，  ２Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２９−０．９８  （９Ｈ）；  ＭＳ：  ４９０．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７７】
化合物３７５
【化３１５】
2013536168.tif 000420
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２３−８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  １Ｈ），  ７．５７−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２９−６．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９２−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−１．３３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２９−０．５１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９４．８  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７８】
化合物３８５
【化３１６−１】
2013536168.tif 000421
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０６−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−６．３４  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．３１−４．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４−３．４８  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．２９−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１２．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４７９】
実施例１２．
化合物２４８の調製
化合物２４８を以下のプロトコールを用いて精製した。
【０４８０】
【化３１６−２】
2013536168.tif 000422
【０４８１】
ステップＡ：２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
表題化合物を、スキーム１および実施例１のステップＡに記載の一般手順を用いて、合成した。
【０４８２】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−フルオロ−フェニル）−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
表題化合物を、スキーム２および実施例２に記載の一般手順を用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ９．１２  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１−６．７１  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．９８  （ｍ，  ６Ｈ）；  ＭＳ：  ４６７．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４８３】
ステップＣ：化合物２４８．
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＳ−テトラヒドロ−フラン−３−オール（３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のトリホスゲン（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１０分間撹拌した後、Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−フルオロ−フェニル）−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を室温で１．５時間撹拌した。水（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ＭＥＯＨ（３０／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製し、所望の生成物を得た（２８０  ３３ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２１−６．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７７−３．６３  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．００−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１０−１．５２  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３０−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５８１．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４８４】
以下の化合物を、本実施例のステップＣを介して、Ｎ−シクロヘキシル−２−［（３−フルオロ−フェニル）−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミドから合成した。
【０４８５】
化合物２４９
【化３１７】
2013536168.tif 000423
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−６．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０３−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３３（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９５  （ｍ，  ８Ｈ）；  ＭＳ：  ５３９．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４８６】
化合物２５０
【化３１８−１】
2013536168.tif 000424
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−６．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２３  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６  （ｍ，  １１Ｈ）；  ＭＳ：  ５５３．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０４８７】
化合物１８５およびそのＨＣｌ塩
【０４８８】
【化３１８−２】
2013536168.tif 000425
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０９−６．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．９９−２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３４（ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ４Ｈ），  １．７８−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２５．３  （Ｍ＋１）  ＋．  
ＨＣｌ塩：
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１０．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−６．６２（ｍ，  ８Ｈ），  ６．２２（ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−３．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４２−３．３８（ｍ，  ７Ｈ），  ３．００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．３８（ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０（ｍ，  ５Ｈ），  １．３８−１．００（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２５．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４８９】
化合物２０８
【化３１９−１】
2013536168.tif 000426
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０４−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−６．９８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．７３−５．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．１２−４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．０６  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．４３−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ０．８２Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ２．３３Ｈ），  １．８４−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−１．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９０】
実施例１３．
化合物２９９の調製
化合物２９９を以下のプロトコールに従って調製した。
【０４９１】
【化３１９−２】
2013536168.tif 000427
【０４９２】
ステップＡ：２−｛（３−ブロモ−フェニル）−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
表題化合物を、スキーム１および実施例１のステップＡに記載のプロトコールを介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２−８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−６．８８  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．７３−６．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０（ｓ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２３．１  （Ｍ＋１）＋．
【０４９３】
ステップＢ：化合物２９９．
ＤＭＥ（５ｍｌ）中の２−｛（３−ブロモ−フェニル）−［２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−Ｎ−シクロ−ヘキシル−２−ｏ−トリル−アセトアミド（２０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６ｍ  ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を黄色の粉末として得た（１３０ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２６−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−６．７２  （ｍ，  １３Ｈ），  ６．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６６−４．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．８９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５５１．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９４】
以下の化合物を、本実施例に記載の手順に従って合成した。
【０４９５】
化合物２８６
【化３２０】
2013536168.tif 000428
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．１６−６．６９  （ｍ，  １５Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ），  ４．７３−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝２４．４  Ｈｚ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−１．０２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２１．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９６】
化合物３００
【化３２１】
2013536168.tif 000429
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２５−９．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−６．７１  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．７６−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２３．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９７】
化合物２９２
【化３２２】
2013536168.tif 000430
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２８−７．３４  （ｍ，  ８Ｈ），  ７．２４−６．６９  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ），  ４．８６−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７−２．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７２−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ６０５．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９８】
化合物３１５
【化３２３】
2013536168.tif 000431
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１４−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９−７．０３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８９−６．７３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３−３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．４２−２．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２５．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０４９９】
実施例１４．
化合物３４４の調製
【化３２４】
2013536168.tif 000432
【０５００】
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（２−ヨード−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
表題化合物を、スキーム２、および実施例２のステップＡに記載のプロトコールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．０６  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．９０−６．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８−４．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５７５．１  （Ｍ＋１）＋．
【０５０１】
ステップＢ：化合物３４４．
無水ＮＭＰ（２．５ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（２−ヨード−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１４４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＫＦ（乾燥、２５ｍｇ、０．４３ｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＦ３ＳｉＣ（ＣＨ３）３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、５０℃で２７時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を固体として得た（４０ｍｇ、収率３１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−６．３８  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．１９  （ｓ，１Ｈ），  ４．７６−４．７４  （ｍ，２Ｈ），  ３．６０−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，３Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５０２】
化合物３７３
【化３２５】
2013536168.tif 000433
化合物３７３を本実施例に記載の手順を介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１７−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ６．７０−６．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２０  （ｓ，１Ｈ），  ４．８２−４．７６  （ｍ，２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，３Ｈ），  ２．０１−１．７６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５１−１．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．２３  （ｍ，  １Ｈ）；  ＭＳ：  ５５２．６  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５０３】
実施例１５．
化合物３２６の調製
【化３２６】
2013536168.tif 000434
【０５０４】
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
表題化合物を、スキーム２、および実施例２のステップＡに記載のプロトコールを用いて合成した。
【０５０５】
ステップＢ：化合物３２６．
ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（２−ニトロ−イミダゾール−１−イル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の懸濁液を、１気圧の水素ガス下、室温で１６時間撹拌した。固体を濾去し、溶媒を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、３０ｍｇの生成物を得た（３０ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０５−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−６．９８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８−６．６７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１９（ｓ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９−４．３５  ｄ，  １Ｈ），  ４．１３−４．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．４９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−０．８５（ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６４．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０５０６】
実施例１６．
化合物３１９の調製
【化３２７】
2013536168.tif 000435
【０５０７】
ステップＡ：化合物３６８．
表題化合物を、スキーム１および実施例１のステップＡに記載のプロトコールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ７．７３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．０９−７．０９  （ｍ，  １），  ６．９９−６．９４  （ｍ，  １Ｈ）．  ６．８０−６．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｂｒ，  ０．７Ｈ），  ６．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．７１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４６−１．０４  （ｍ，  １２Ｈ）；  ＭＳ：  ４９８．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５０８】
ステップＢ：２−［（２−アミノ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｏ−トリル−アセトアミド（塩酸塩）．
表題化合物を、実施例８のステップＢに記載のプロトコールを用いて合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ−ｄ４）：  δ  ８．１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．０３−６．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２９−１．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８０−０．７６  （ｍ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ３９８．１  （Ｍ＋１）＋．
【０５０９】
ステップＣ：Ｎ−シクロヘキシル−２−［｛２−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ウレイド］−アセチル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
ＤＣＭ中の２−［（２−アミノ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｏ−トリル−アセト−アミド（４３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−イソシアナート−１、１−ジメトキシ−エタン（２３１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（１Ｎ）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、未精製Ｎ−シクロヘキシル−２−［｛２−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ウレイド］−アセチル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（３５０ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−６．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  ４．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５２９．１  （Ｍ＋１）＋．
【０５１０】
ステップＤ：化合物３１９．
ＡｃＯＨ（１ｍｌ）およびＨＣＯＯＨ（０．７ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−［｛２−［３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ウレイド］−アセチル｝−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間かけて６５℃に加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）に懸濁させた。沈殿物を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５−６．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．２８−６．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３４−１．０２  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６５．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５１１】
実施例１７．
化合物１６３の調製
【化３２８】
2013536168.tif 000436
【０５１２】
１、２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中の２−［（２−クロロ−アセチル）−（３−フルオロ−フェニル）−アミノ］−Ｎ−シクロヘキシル−２−ｏ−トリル−アセトアミド（２０８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ尿素（５４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で８時間撹拌し、その後室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、分取ＨＰＬＣで精製して、副生成物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率＝２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０２  （ｂｒ，  ４Ｈ），  ８．０６−６．５７  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．１７  （ｓ，１Ｈ），  ４．１６−３．８５  （ｍ，２Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｓ，３Ｈ），  １．７８−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３２−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５７．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０５１３】
実施例１８．
化合物２６３および２１２の調製
【化３２９】
2013536168.tif 000437
【０５１４】
ステップＡ：化合物２１７．
Ｎ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド（化合物２１７）を、スキーム１に従って、実施例１のステップＡに記載の一般手順を介して、合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−６．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６２−３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７５．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５１５】
ステップＢ：化合物２６３．
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化ジメチルカルバミル（４６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）の混合物を、１０時間かけて５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、純粋な生成物を得た（４５ｍｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−６．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．８１−３．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５４６．１  （Ｍ＋１）＋．
【０５１６】
ステップＣ：化合物２１２．
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−｛（３−フルオロ−フェニル）−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセチル］−アミノ｝−２−ｏ−トリル−アセトアミド（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で精製し純粋な生成物を得た（１８０ｍｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９８−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−６．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６３−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７−３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５１７．３  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５１７】
以下の化合物を本実施例に記載の一般手順を介して合成した。
【０５１８】
化合物２６４
【化３３０】
2013536168.tif 000438
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９−７．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−６．２４  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６５−３．４２  （ｍ，  １１Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２８−０．８９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５８８．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５１９】
化合物３１３
【化３３１】
2013536168.tif 000439
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−６．３１  （ｍ，  １３Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２５−０．９５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５５０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５２０】
実施例１９．
化合物２１５および２１６の調製
【化３３２】
2013536168.tif 000440
【０５２１】
酢酸４−［（シクロヘキシルカルバモイル−ｏ−トリル−メチル）−（３−フルオロ−フェニル）−カルバモイル］−フェニルエステル（化合物２１５）をスキーム１を介して、実施例１、ステップＡに記載の一般手順に従って合成し、いくらかの脱アセチル化された副生成物（化合物２１６）が反応物から単離された。
【０５２２】
化合物２１５
【化３３３】
2013536168.tif 000441
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１  ＭＨｚ），  ７．２９−６．７５  （ｍ，  １２Ｈ），  ６．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．０３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ５０３．２  （Ｍ＋１）＋．
【０５２３】
化合物２１６
【化３３４】
2013536168.tif 000442
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  ＭＨｚ），  ７．１１−６．４９  （ｍ，  １２Ｈ），  ３．６８−３．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３１−１．０１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６１．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５２４】
実施例２０．
３−イソシアノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンの合成
表題の中間体を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物３３３および化合物３７７の合成に用いた。
【化３３５】
2013536168.tif 000443
ステップＡ：シクロペンタ−３−エニル−カルバミン酸ベンジルエステル．
トルエン（５０ｍｌ）中のシクロペンタ−３−エンカルボン酸（５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（５０ｍｌ）中のＤＰＰＡ（１３．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５．４ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。混合物を２時間加熱還流させ、その後ベンジルアルコール（７ｍｌ、６６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、その後室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機溶剤を真空中で蒸発させ、残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０／１〜５／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋なシクロペンタ−３−エニル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た（５ｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  １Ｈ），  ７．３６−７．３０  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１９−２．１４  （ｍ，  ２Ｈ）
【０５２５】
ステップＢ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル．
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のシクロペンタ−３−エニル−カルバミン酸ベンジルエステルの溶液に、ＺｎＥｔ２（１Ｍ、３０．４ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。ＣＨ２Ｉ２（２．５ｍｌ、３０．４ｍｍｏｌ）を同条件下で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５０／１〜５／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋なビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステルを得た（１．５ｇ、収率４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３７−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  １Ｈ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．９６（ｍ，  １Ｈ），  １．５９−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５２６】
ステップＣ：ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミン
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、０．３ｇ）を触媒として用いて、気圧下で２時間水素付加した。得られた混合物を濾過して、濾液を真空中で蒸発させて、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミンを白色固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（０．４５ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３５−３．６４  （ｍ，  ３．８Ｈ），  ２．２３−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．１３（ｍ，  ４Ｈ），  ０．５６−０．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．００  （ｂｒ，  １Ｈ）．
【０５２７】
ステップＤ：Ｎ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−ホルムアミド．
ギ酸エチル（２ｍｌ）中のビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イルアミン（０．４５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０／１〜２／１）で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル−ホルムアミドを得た（４６０ｍｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６７−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．２８（ｍ，  ２Ｈ），  １．０３−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．３０−０．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．００  （ｍ，  １Ｈ）．
【０５２８】
ステップＥ：３−イソシアノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン．
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ホルムアミド（０．４６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．０６ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間かけて４５℃に加熱した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）に懸濁させた。固体を濾去し、溶媒を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１００／１〜２０／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋な３−イソシアノ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た（０．１ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６６−０．６０（ｍ，  ２Ｈ）．
【０５２９】
以下の中間体を、本実施例に記載の手順のステップＤおよびＥを介して合成し、Ｅｔ２ＯまたはＰＥで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をＥｔ２ＯまたはＰＥ溶液として得て、それを１気圧下で濃縮して直接使用した。
【０５３０】
化合物３４２の合成に用いられる１、１−ジフルオロ−４−イソシアノ−シクロヘキサン（ＰＥ溶液）
【化３３６】
2013536168.tif 000444
【０５３１】
化合物３６１の合成に用いられるＤ１１−イソシアノ−シクロヘキサン（Ｅｔ２Ｏ溶液）
【化３３７】
2013536168.tif 000445
【０５３２】
実施例２１．
４−イソシアノ−テトラヒドロ−ピランの合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物１７９の合成に用いた。
【化３３８】
2013536168.tif 000446
【０５３３】
ステップＡ：Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ホルムアミド．
ギ酸エチル（２５ｇ、３３８ｍｍｏｌ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２５ｇ、２４７．５ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させて、未精製Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ホルムアミドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（２９ｇ、収率９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ５．７７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１９−４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０−３．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−１．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３４】
ステップＢ：４−イソシアノ−テトラヒドロ−ピラン
ＤＣＭ（３００ｍｌ）中のＮ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ホルムアミド（２９ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（６４．８ｇ、２４７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（３４．５ｇ、２２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２２．６ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物を、８時間かけて４５℃に加熱した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（２５０ｍｌ）に懸濁させた。固体を濾去し、溶媒をＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、４−イソシアノ−テトラヒドロ−ピランを得た（１５ｇ、収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ３．９０−３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７−３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３５】
実施例２２．
１，１−ジフルオロ−３−イソシアノ−シクロブタンの合成
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物３７９の合成に用いた。
【化３３９】
2013536168.tif 000447
【０５３６】
ステップＡ：（３−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル．
ＴＨＦ／トルエン（１：１、３０ｍｌ）中の３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（１．０１ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍｌ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＰＰＡ（１．９ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、その後ＢｎＯＨ（１ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同温でさらに３時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して大部分のＴＨＦを除去し、その後ＥｔＯＡｃ（５０  ２０ｍｌ）で希釈した。そのようにして得られた混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させ、残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出させるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を白色固体として得た（収率：０．４８ｇ、収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３７】
ステップＢ：（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル．
ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）中の（３−オキソ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（０．３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．８８ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２５ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：２）で精製して、所望の生成物を得た（０．２３ｇ、収率６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５３８】
ステップＣ：３，３−ジフルオロ−シクロブチルアミン（塩酸塩）．
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．４７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の混合物を、水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾過物（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を２ｍｌの濃塩酸と組み合わせ、真空中で蒸発させて、所望の生成物を得た（０．８１ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０５３９】
ステップＤ：Ｎ−（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−ホルムアミド．
実施例２０のステップＤに記載の一般手順を介して表題化合物を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９６−２．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５４０】
ステップＥ：１，１−ジフルオロ−３−イソシアノ−シクロブタン．
表題化合物を、実施例２０、ステップＥに記載の一般手順を介して合成し、Ｅｔ２Ｏで溶出させるクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物をＥｔ２Ｏ溶液として得て、それを１気圧下で濃縮して直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−６）：  δ  ４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６−２．９１  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５４１】
実施例２３．
（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸の合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物２１４の合成に用いた。
【化３４０】
2013536168.tif 000448
【０５４２】
ステップＡ：（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
トルエン（１００ｍｌ）中の（４−フルオロ−フェニル）−メタノール（０．６ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）およびＢｕ４Ｎ＋Ｃｌ−（１７４ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ溶液（５０％、１００ｍｌ）を０℃で加えた。ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＯＳ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色の油状物として得た（１．１８ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３６−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０５４３】
ステップＢ：（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸．
ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１、３０ｍｌ）中の（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物で洗浄して、（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸を固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（０．８ｇ、収率９４％）。
【０５４４】
以下のカルボン酸中間体を、本実施例に記載の一般手順を介して合成した。
【０５４５】
化合物２３５の合成に用いられる（２−フルオロ−シクロヘキシルオキシ）−酢酸
【化３４１】
2013536168.tif 000449
【０５４６】
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−酢酸を化合物２５９の合成に用いた。
【化３４２】
2013536168.tif 000450
【０５４７】
（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−酢酸を化合物２５１の合成に用いた。
【化３４３】
2013536168.tif 000451
【０５４８】
（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸を化合物２２２の合成に用いた。
【化３４４】
2013536168.tif 000452
【０５４９】
（ピリジン−４−イルメトキシ）−酢酸を化合物２２９の合成に用いた。
【化３４５】
2013536168.tif 000453
【０５５０】
シクロペンチルオキシ−酢酸を化合物２３０の合成に用いた。
【化３４６】
2013536168.tif 000454
【０５５１】
（ピリジン−３−イルメトキシ）−酢酸を化合物２３３の合成に用いた。
【化３４７】
2013536168.tif 000455
【０５５２】
（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−酢酸を化合物２３４の合成に用いた。
【化３４８】
2013536168.tif 000456
【０５５３】
（ピリジン−２−イルメトキシ）−酢酸を化合物２８１の合成に用いた。
【化３４９】
2013536168.tif 000457
【０５５４】
（ピラジン−２−イルメトキシ）−酢酸を化合物２８２の合成に用いた。
【化３５０】
2013536168.tif 000458
【０５５５】
（４−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメトキシ）−酢酸を化合物３０３の合成に用いた。
【化３５１】
2013536168.tif 000459
【０５５６】
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−酢酸を化合物２７４の合成に用いた。
【化３５２】
2013536168.tif 000460
【０５５７】
（ピリダジン−３−イルオキシ）−酢酸を化合物２７３の合成に用いた。
【化３５３】
2013536168.tif 000461
【０５５８】
実施例２４．
３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸の合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、化合物３６１、化合物３４２、化合物３３３、化合物３０１および化合物３７９の合成に用いた。
【化３５４】
2013536168.tif 000462
【０５５９】
ステップＡ：（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステル．
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４０％グリオキサール水溶液（１．５ｍｌ）の混合物に、ＨＣｌＯ４（３ｍｌ）中の３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（１．１７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のスラリーを加えた。反応混合物を４８時間かけて７０℃に加熱した。得られた混合物を、室温まで冷却した後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液でｐＨ８超に調整した。塩基性溶液を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムで精製して、（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステルを白色固体として得た（６００ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８），  ７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５６０】
ステップＢ：（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸．
５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中の（３−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸メチルエステル（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を３時間加熱還流させた。得られた混合物を真空中で蒸発させて、（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（３００ｍｇ、収率９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０５６１】
本実施例に記載の一般手順を介して、以下のカルボン酸中間体を合成した。
【０５６２】
（５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸（塩酸塩）を化合物２８７のために使用した。
【化３５５】
2013536168.tif 000463
【０５６３】
（ピリジン−２−イルアミノ）−酢酸（塩酸塩）を化合物３１６のために使用した。
【化３５６】
2013536168.tif 000464
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．６５  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．９４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４）．
【０５６５】
実施例２５．
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸（塩酸塩）の合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、化合物２７６、化合物２０３および化合物２１３の合成に用いた。
【化３５７】
2013536168.tif 000465
【０５６６】
ステップＡ：オキソ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（ｂｂ）．
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化アルミニウム（２８．２ｇ、０．２１２ｍｏｌ）の溶液に、７−アザインドール（ａａ；５．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を窒素下、室温（２５℃）で一度に加えた。室温で１時間経過後、得られた混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル（２８．９ｇ、０．２１２ｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴加した。同温で３０分間撹拌した後、反応物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却し、エタノール（１００ｍｌ）を滴加した。室温で３０分間経過後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（２５０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍｌ）を加え、水相をＤＣＭで２回抽出し、有機物を合わせて、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＰＥ（２０ｍｌ）で洗浄し、濾過し、濾滓を乾燥させて、ｂｂ（２．１ｇ、収率２３％）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７−８．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６−８．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４９−４．４２  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４８−１．４３  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ２１９．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５６７】
ステップＢ：（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（ｃｃ）．
ＴＦＡ（２０ｍｌ）中のトリエチルシラン（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｂｂ（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。５５℃で１６時間経過後、溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｃｃ（４００ｍｇ、収率４３％）を黄色の固体として得て、次のステップのためのさらなる精製は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３７−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８−４．１６  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｔ，  ３Ｈ）；  ＭＳ：  ２０５．０  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５６８】
ステップＣ：（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸（ｄｄ）．
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ、ｖ／ｖ＝１：１）中のｃｃ（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。ｐＨ５になるまで４Ｍ塩酸を０℃で加え、溶媒を除去し、残渣をメタノールで洗浄し、濾過して、有機層を乾燥させ、濃縮して、未精製ｄｄ（４００ｍｇ）を得て、次のステップのためのさらなる精製は行わなかった。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９−８．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ＭＳ：  １７７．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０５６９】
本実施例の一般手順を介して、以下のカルボン酸試薬を合成した。
【０５７０】
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−酢酸を化合物２７５の合成に用いた。
【化３５８】
2013536168.tif 000466
【０５７１】
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−酢酸を化合物２７６の合成に用いた。
【化３５９】
2013536168.tif 000467
【０５７２】
（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−酢酸を化合物２６１の合成に用いた。
【化３６０】
2013536168.tif 000468
【０５７３】
実施例２６．
２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸の合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物１７６の合成に用いた。
【化３６１】
2013536168.tif 000469
【０５７４】
ステップＡ：（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル．
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２０．５２ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１．４６ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。ブロモ酢酸エチルエステル（２７．６ｍｌ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過して、濾液を真空中で蒸発させた。残渣を、ＰＥ／Ｅｔ      ＯＡｃ（２０／１〜３／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステルを無色の油状物として得た（２３．４ｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ６．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝  ６．８）．
【０５７５】
ステップＢ：（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸．
Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）の混合液中の（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（２３．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。有機溶剤を蒸発させ、得られた水溶液を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ４に酸性化し、全ての溶媒を蒸発させた。残渣を４０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し、溶媒を真空中で蒸発させて、（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−酢酸を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０５７６】
実施例２７．
５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸の合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、化合物３１０の合成に用いた。
【化３６２】
2013536168.tif 000470
【０５７７】
ステップＡ：ビス−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル．
無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３−アミノ−５−フルオロピリジン（ｆｌｕｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）（２．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３０ｍｌ）中のオキソ酢酸エチルエステル（２．０４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＣｌ／ジオキサン（３Ｍ、６．６ｍｌ）を１５℃以下で滴加した。反応混合物を５０℃で７０時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣をＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ８超に中和し、ＤＣＭで抽出し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、ビス−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（１．０ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １２），  ５．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８），  １．５３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８）．
【０５７８】
ステップＢ：（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸（塩酸塩）．
ＨＣｌ（６Ｎ、２０ｍｌ）中のビス−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸エチルエステル（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５％、０．９ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を２０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ８超に塩基性化し、エーテルで抽出した。水相をｐＨ４に調整し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣の固体を２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中で粉砕し、濾過して、濾液を真空中で蒸発させて、（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−酢酸（塩酸塩）を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（０．５ｇ、収率７４％）。
【０５７９】
実施例２８．
（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸の合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１に従って化合物２６２の合成に用いた。
【化３６３】
2013536168.tif 000471
【０５８０】
ステップＡ：（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル．
表題化合物を、実施例２５のステップＡに記載の一般手順を介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．４２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４，  ５．１），  １．３５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１）．
【０５８１】
ステップＢ：（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸．
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル（２．６６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水（２０ｍｌ）中のＮａＯＨ（１．０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮して大部分のＴＨＦを除去した。水相を濃塩酸でｐＨ３に酸性化した後、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を得た（２．３ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．８６  （ｂｒ，  １Ｈ），  １２．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １４，  ５．１），  １．３５  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１）．
【０５８２】
実施例２９．
Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−オキサルアミド酸エチルエステルの合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物２７０の合成に用いた。
【化３６４】
2013536168.tif 000472
【０５８３】
ステップＡ：Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−オキサルアミド酸エチルエステル．
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の４−アミノメチルピリジン（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｐｙｒｉｄｉｎｅ）（７．５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロオキソアセテート（８．５５ｍｌ、７６．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４．５ｍｌ）を０℃で加えた。混合物を同温で３時間撹拌し、その後濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。有機溶剤を乾燥するまで蒸発させて、Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−オキサルアミド酸エチルエステルを褐色の油状物として得た（１２．６ｇ、収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５７  ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １４．４），  １．４０  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ５．１）．
【０５８４】
ステップＢ：Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−オキサルアミド酸．
表題化合物を、実施例２８、ステップＢに記載の一般手順によって合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６）．
【０５８５】
実施例３０．
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オキソ−酢酸の合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物２８４の合成に用いた。
【化３６５】
2013536168.tif 000473
【０５８６】
ステップＡ：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステル．
ＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の１−メチルイミダゾール（２．６５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルクロロオキソアセテート（４．４１ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、続いてＥｔ３Ｎ（５．８ｍｌ）を、０℃で滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、その後濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させた、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オキソ−酢酸エチルエステルを得た（５．０ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  ６．８），  ４．０５  （ｓ，  １Ｈ），  １．４１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８）
【０５８７】
ステップＢ：（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−オキソ−酢酸．
表題化合物を実施例２８、ステップＢに記載の一般手順によって合成した。
【０５８８】
実施例３１．
オキソ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−酢酸の合成．
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１に従って化合物２６９の合成に用いた。
【化３６６】
2013536168.tif 000474
【０５８９】
オキソ−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−酢酸を、実施例２５のステップＣに記載の一般手順を介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．７１  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４）．
【０５９０】
実施例３２．
４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミンの合成
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、全てスキーム１に従って化合物３３１、化合物３３０、化合物３７８および化合物３７３の合成に用いた。
【化３６７】
2013536168.tif 000475
【０５９１】
ステップＡ：（４、４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１２．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＥｔ２ＯおよびＰＥで再結晶化させて、（４、４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固体として得た（４．０ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９１−６．８９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４４−３．４３  （ｄ，  １Ｈ），  １．９９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４９−１．３６  （ｍ，  １１Ｈ）．
【０５９２】
ステップＢ：４、４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン（塩酸塩）．
Ｅｔ２Ｏ／ＨＣｌ（飽和、５０ｍｌ）中の（４、４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間撹拌した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、４、４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン（塩酸塩）を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（２．０ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９−３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０５９３】
実施例３３．
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２８５の合成に用いた。
【化３６８】
2013536168.tif 000476
【０５９４】
無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−アミノ−ベンゾニトリル（２．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ３（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流させた。室温まで冷却した後、得られた混合物を４０ｍｌの水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させて、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミンを得た（１．５ｇ、収率５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １６．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ６．７０−６．６７  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ５．７９−５．７６  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０５９５】
実施例３４．
４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニルアミンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２９０の合成に用いた。
【化３６９】
2013536168.tif 000477
【０５９６】
ステップＡ：４−ニトロ−安息香酸メチルエステル．
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中のｐ−ニトロ安息香酸（８ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（１０ｍｌ）を滴加した。反応混合物を一晩還流させ、その後真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を濃縮して、４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（７．２ｇ、収率８４％）。
【０５９７】
ステップＢ：４−ニトロ−安息香酸ヒドラジド．
ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（２．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で蒸発させて、４−ニトロ−安息香酸ヒドラジドを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（２．９ｇ、収率８１％）。
【０５９８】
ステップＣ：２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール．
オルトギ酸トリエチルエステル（３０ｍｌ）中の４−ニトロ−安息香酸ヒドラジド（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流させた。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、純粋な２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾールを得た（１．２ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−８．４０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝９．２），  ８．３２−８．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８）．
【０５９９】
ステップＤ：４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニルアミン．
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の２−（４−ニトロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール（１．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を触媒として用いて、気圧下、室温で一晩水素付加した。得られた混合物を濾過した。濾過物（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜２／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニルアミンを得た（０．８ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２），  ７．９７−７．９５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８），  ６．０９  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０６００】
実施例３５．
４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２９１の合成に用いた。
【化３７０】
2013536168.tif 000478
【０６０１】
ステップＡ：Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジン．
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｇ、２００ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．５３ｇ、４００ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の４−ニトロ−ベンゾニトリル（８ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を一晩還流させ、熱混合物を濾過した。濾液を回収し、真空濃縮して、Ｎ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジンを得て、それを精製なしで直接使用した（９．４ｇ、収率８７％）。
【０６０２】
ステップＢ：３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール．
オルトギ酸トリエチルエステル（５０ｍｌ）中のＮ−ヒドロキシ−４−ニトロ−ベンズアミジン（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩還流させた。得られた混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾールを得て、それは直接使用するのに十分純粋であった（４．６ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９−８．３２  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０６０３】
ステップＣ：４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミン．
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を触媒として用いて、気圧下、室温で一晩水素付加した。得られた混合物を濾過した。濾過物（ｔｈｅ  ｆｉｌｔｅｒｅｄ）を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜２／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な４−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−フェニルアミンを得た（１．５ｇ、収率７７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ６．６９−６．６７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４），  ５．９５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０６０４】
実施例３６．
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２０２の合成に用いた。
【化３７１】
2013536168.tif 000479
【０６０５】
ステップＡ：４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン．
ＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）中の２−アミノフェノール（５．４５ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）、ＴＥＢＡ（１１．４ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１６．８ｇ、２００．００ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨＣｌ３（５ｍｌ）中の２−クロロアセチルクロリド（８．１６ｇ、７２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴加した。反応混合物を同温でさらに１時間撹拌し、その後撹拌しながら１０時間かけて５５℃に加熱した。得られた混合物を真空濃縮し、５０ｍｌの水を加えた。沈殿物を回収し、再結晶化で精製して、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを白色固体として得た（３．６ｇ、収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．９７−６．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０６０６】
ステップＢ：３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン．
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中のＬＡＨ（３．６ｇ、９４．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（２１ｍｌ）中の４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（５．７ｇ、３８．２２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加した。反応混合物を一晩還流させた。得られた混合物を０℃に冷却し、その後３．６ｍｌのＨ２Ｏを添加してクエンチし、続いて１０．８ｍｌの１５％ＮａＯＨ溶液を添加した。沈殿物を濾去し、溶媒をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、直接使用するのに十分純粋な３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンを赤色の油状物として得た（１．５ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ６．６７−６．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．１１−４．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０６０７】
実施例３７．
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルアミンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２２３の合成に用いた。
【化３７２】
2013536168.tif 000480
【０６０８】
３−ブロモ−フェニルアミン（０．８３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら３０ｍｌの無水トルエン中に溶解させ、１５ｍｌのＥｔＯＨを加えた。その後、水（１５ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（３．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いて４−（４，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら一晩加熱還流させた。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過して、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２／１〜１／３）で溶出させるフラッシュゲルクロマトグラフィーで精製して、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニルアミンを白色固体として得た（０．５６ｇ、収率６７％）。
【０６０９】
実施例３８．
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イルアミンの合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物３１８の合成に用いた。
【化３７３】
2013536168.tif 000481
【０６１０】
ステップＡ：（３−ヒロドキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール．
ＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中のピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（３５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＢ４（３５ｇ、９２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を一晩還流させ、得られた混合物を濾過して、濾液を蒸発させて、粗生成物を得た。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（５１／１／０．２〜１００／１／０．５）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な（３−ヒロドキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノールを褐色の油状物として得た（６ｇ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．４２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６），  ７．２７−７．２２（ｍ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１９（ｂｒ，  ２Ｈ）．
【０６１１】
ステップＢ：２，３−ビス−クロロメチル−ピリジン．
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（３−ヒロドキシメチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（５．５ｇ、４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（５ｍｌ）を０℃で加えた。反応物を７５℃で２時間撹拌し、その後真空中で蒸発させて、未精製２，３−ビス−クロロメチル−ピリジン（塩酸塩）を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（６ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ１５．８６  （ｂｒ，  ０．６Ｈ），  ８．６９（ｄ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０６１２】
ステップＣ：５，７−ジヒドロ−［１］ピリンジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル．
１００ｍｌのＥｔＯＨに、Ｎａ（１．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。固体を溶解させた後、マロン酸ジエチルエステル（４．９４ｇ、３０．８６ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の２，３−ビス−クロロメチル−ピリジン（塩酸塩、５．４ｇ、３０．８６ｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩還流させた。得られた混合物を濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈した。そのようにして得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５０／１〜１０／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、純粋な５，７−ジヒドロ−［１］ピリンジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の油状物として得た（２．９ｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０９−７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２５−４．２０  （ｑ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０６１３】
ステップＤ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸．
濃塩酸（２００ｍｌ）中の５，７−ジヒドロ−［１］ピリンジン−６，６−ジカルボン酸ジエチルエステル（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間還流させ、その後真空中で蒸発させて、未精製６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（塩酸塩）を黒色の固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（１．６ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ８３４（ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．２８  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０６１４】
ステップＥ：（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
ジオキサン（１５ｍｌ）中の未精製６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−カルボン酸（塩酸塩、０．６６ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．０５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中に溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、５／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．３５ｇ、収率３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５６（ｄ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｑ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．８６−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０６１５】
ステップＦ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イルアミン．
ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（３Ｍ、５ｍｌ）中の（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌し、その後真空中で蒸発させて、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジン−６−イルアミン（塩酸塩）を固体として得た（０．１６ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３６（ｍ，  １Ｈ），  ７．７８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６−３．２６  （ｍ，  ５Ｈ）．  
【０６１６】
実施例３９．
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸の合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２８３の合成に用いた。
【化３７４】
2013536168.tif 000482
【０６１７】
ステップＡ：（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル．
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸（５．０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ２（６．１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応混合物を一晩還流させた。溶液を室温まで冷却し、溶媒を除去して、（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステルを褐色の固体として得た（５．５ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．３４−７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８  Ｈｚ），  ７．２１−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．１９−４．１４  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ３．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２）；  ＭＳ：  ２０４．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６１８】
ステップＢ：３−エトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸メチルエステル．
３０％ＮａＯＨ（８０ｍｌ）およびＤＣＭ（８０ｍｌ）の混合物中の（１Ｈ−インドール−３−イル）−酢酸エチルエステル（５．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（３．８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を、−４℃で１５分間かけて加えた。反応物を０℃で２時間撹拌した。二層混合物を分離し、水層をＤＣＭで一度抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、真空濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０／１〜１５／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−エトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを固体として得た（５．０ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８−８．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０−４．１５  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）；  ＭＳ：  ２６２．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６１９】
ステップＣ：３−（１−エトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル．
乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−エトキシカルボニルメチル−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（１５ｍｌ、ＴＨＦ中、１１．５ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で３０分間かけて滴加した。その後、溶液を−７８℃でさらに１時間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のヨードメタン（１．６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴加した。−７８℃で１．５時間撹拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を用いて室温でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（１−エトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステルを白色固体として得た（０．４ｇ、収率１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１８−８．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ０，  ７．３６−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１８−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−１．５９  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２４−１．２０  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２）；  ＭＳ：  ２７６．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６２０】
ステップＤ：２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸．
水（１０ｍｌ）中のＫＯＨ（５７５ｍｇ、８．７ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（４０ｍｌ）中の３−（１−エトキシカルボニル−エチル）−インドール−１−カルボン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。混合物を７０℃で１時間撹拌し、濃縮した。残渣の油状物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ１に調整し、沈殿物を濾去した。水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ、３０ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し（ｆｉｌｌｅｔｅｄ）、濃縮して、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を透明の油状物として得た（２５０ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０），  ７．２１−７．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４  Ｈｚ），  ７．０８−７．０５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８，  Ｊ  ＝  ８．０），  ６．９９−６．９５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２，  Ｊ  ＝  ７．６），  ３．８７−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．４５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２）；  ＭＳ：  １９０．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６２１】
実施例４０．
インドール−１−イル−酢酸の合成
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物２７１の合成に用いた。
【化３７５】
2013536168.tif 000483
【０６２２】
ステップＡ：インドール−１−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル．
インドール−１−イル−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、一般手順１９（ステップＡ）を介して、ただしアルコールをインドールに入れ替えて、合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．６３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８），  ７．２５−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ３．２），  ４．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０６２３】
ステップＢ：インドール−１−イル−酢酸．
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中のインドール−１−イル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を撹拌したものに、ＫＯＨ（４ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔ２Ｏ（２５ｍｌ）で抽出し、有機層を除去した。水相をＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ３〜４に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮して、インドール−１−イル酢酸を得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（１．２ｇ、７９．収率７％）。
【０６２４】
実施例４１．
ベンゼンスルホニルアミノ−酢酸の合成
表題化合物を、以下のスキームに従って合成し、スキーム１を介して化合物１０、化合物２８および化合物２９の合成に用いた。
【化３７６】
2013536168.tif 000484
【０６２５】
ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、２７２ｍｌ、２７２ｍｍｏｌ）中のグリシン（７．５１ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（１２．９ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間かけて７０℃に加熱した。得られた混合物を５℃に冷却し、その後ｐＨ６．５に調整した。沈殿物を濾取し、真空乾燥して、純粋なベンゼンスルホニルアミノ−酢酸（１０．５ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  Ｈ２Ｏ）：  δ  ７．７８  （ｄ，  ２Ｈ，），  ７．６２−７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ２Ｈ）．  
【０６２６】
実施例４２．
（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸の合成．
表題化合物を以下のスキームに従って合成し、スキーム１を介して化合物２２７および化合物２２８の合成に用いた。
【化３７７】
2013536168.tif 000485
【０６２７】
水（３０ｍｌ）中の４−アミノ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびクロロ−酢酸（１．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４時間還流させた。得られた混合物を室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、純粋な（４−シアノ−フェニルアミノ）−酢酸を白色固体として得た（３００ｍｇ、収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ），  ６．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６５−６．６３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８），  ３．９１−３．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０）；  ＭＳ：  １７７．１  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６２８】
実施例４３．
［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸の合成．
以下のスキームに従って表題化合物を合成し、スキーム１を介して化合物３２９の合成に用いた。
【化３７８】
2013536168.tif 000486
【０６２９】
ステップＡ：［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸ベンジルエステル．
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（２．０７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｂｚＣｌ（６．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５．１ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。１５０ｍｌのＥｔ２Ｏを加えた。沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＰＥ（１９／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、純粋な［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸ベンジルエステルを得た（１ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３５  （ｍ，  ５Ｈ），  ５．５４−５．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．１０  （ｄ，  ２Ｈ）．
【０６３０】
ステップＢ：［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸．
ＭｅＯＨ中の［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸ベンジルエステル（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰｄＯＨ／Ｃ（２０％、９２ｍｇ）を触媒として用いて、５０ｐｓｉの圧力下で一晩水素付加した。触媒を濾去し、溶媒を真空濃縮して、未精製［１，２，３］トリアゾール−１−イル−酢酸を固体として得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（５６０ｍｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３−８．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．３１−５．２３  （ｄ，  ２Ｈ）．
【０６３１】
実施例４４．
ベンゾトリアゾール−１−イル−酢酸の合成．
表題化合物を以下のスキームに従って合成し、スキーム１を介して化合物２０５、化合物５、化合物１５７および化合物１５１の合成に用いた。
【化３７９】
2013536168.tif 000487
【０６３２】
Ｈ２Ｏ中のクロロ酢酸（２．３７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾトリアゾール（３．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後２時間加熱還流させた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ３に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、直接使用するのに十分純粋なベンゾトリアゾール−１−イル−酢酸を得た（３．１ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１），  ７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１），  ７．５０−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０６３３】
実施例４５．
化合物３８６の調製
【化３８０】
2013536168.tif 000488
【０６３４】
ステップＡ：（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド．
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中のＤ−マンデル酸（３４ｇ、２２３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（４５．２ｇ、３３５．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６８．４ｇ、３５７．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。シクロヘキシルアミン（８８ｇ、８９４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（５００ｍｌ）を、反応混合物に５℃未満で加えた。得られた混合物を酢酸エチル（２×１．５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィで精製して、（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミドを得た（３８ｇ、収率７３．１％、ｅｅ％＝１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．６９−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．２５  （ｍ，５Ｈ），  ６．０７−６．０５  （ｍ，１Ｈ），  ４．８７−４．８６  （ｍ，１Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  １Ｈ），  １．６７−１．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−１．２１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ２３４．２  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０６３５】
ステップＢ：（Ｒ）−メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル−フェニル−メチルエステル．
ピリジン（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−フェニル−アセトアミド（３８ｇ、１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（２０．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を同温でさらに１．５時間撹拌し、その後真空濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させて、（Ｒ）−メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル−フェニル−メチルエステルを得て、それをさらなる精製なしで直接使用した（２０ｇ、収率３９．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．３０−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．３６  （ｍ，５Ｈ），  ５．８７  （ｓ，１Ｈ），  ３．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｓ，３Ｈ），１．７６−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２６−１．０９  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ３１２．１  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０６３６】
ステップＣ：（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド．
ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の（Ｒ）−メタンスルホン酸シクロヘキシルカルバモイル−フェニル−メチルエステル（２０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４．８ｇ、１９２．９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−フェニルアミン（７．１３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間かけて８０℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（１５０ｍｌ）を加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１〜１／１）で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーカラムを介して精製して、（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミドを得た（６ｇ、収率２８．６％、ｅｅ％＝１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２７−８．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１−７．００  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．５０−６．２７  （ｍ，３Ｈ），  ４．９８  （ｓ，１Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １．７６−１．５０  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−１．０３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ３２７．１  （Ｍ＋１）  ＋．  
【０６３７】
ステップＤ：化合物３８６．
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の（Ｓ）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１５４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（チオフェン−２−イル）アセチルクロリド（２３６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。水（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た（３５ｍｇ、収率２１％、ｅｅ％＝９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０３−８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４−６．７２  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．５９−３．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−０．９７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５１．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６３８】
実施例４６：化合物３８７〜３８９の調製
【化３８１】
2013536168.tif 000489
【０６３９】
ステップＡ：［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ｏ−トリル−アセトニトリル．
［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ｏ−トリル−アセトニトリルを、実施例７、ステップＡに記載のものと同様の手順を介して合成した。
【０６４０】
ステップＢ：［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ｏ−トリル−酢酸．
［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−ｏ−トリル−酢酸を、実施例７、ステップＢに記載のものと同様の手順を介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．３４−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  ９．９４−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０−３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  １Ｈ）．
【０６４１】
ステップＣ：Ｎ−シクロヘキシル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
Ｎ−シクロヘキシル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミドを、実施例７、ステップＣに記載のものと同様の手順を介して合成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８４−７．８  ２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８），  ７．４１−７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．２），  ７．３０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９５−６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．７），  ３．８５−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８−２．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６（ｓ，  ３Ｈ），  １．７７−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．１０  （ｍ，  ５Ｈ）．
【０６４２】
ステップＤ：化合物３８７
【化３８２】
2013536168.tif 000490
【０６４３】
ジオキサン（５ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２９４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸フェニル（１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩還流させ、続いて、室温まで冷却した後に水（２０ｍｌ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）で精製して、所望の生成物を得た（１３３ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１０−８．０８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．４６−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  Ｈ），  ６．６５−６．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９７−５．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．９２−４．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７８−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．３０−１．５６  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４６３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６４４】
ステップＥ：化合物３８８
【化３８３】
2013536168.tif 000491
【０６４５】
ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびイソシアナートメチル−ベンゼン（６９．６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾取し、エーテルで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（６３ｍｇ、収率４６．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２６−７．０７  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．７６−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２７−０．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７６．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６４６】
ステップＦ：化合物３８９
【化３８４】
2013536168.tif 000492
【０６４７】
ＭｅＣＮ（４ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−２−ｏ−トリル−アセトアミド（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３−メチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間かけて６０℃に加熱し、その後室温まで冷却した。沈殿物を濾取して、純粋な生成物を得た（５２ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１９−８．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ），  ７．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４），  ７．２４−７．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８５−６．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １７．１），  ４．５７  （ｄ，  １Ｈ，      Ｊ  ＝  １６．８），  ３．６４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．０４  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．２  （Ｍ＋１）＋
【０６４８】
以下の化合物を、実施例４６に記載のものと同様の手順を介して合成した。
【０６４９】
化合物３９０
【化３８５】
2013536168.tif 000493
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．２２−８．００  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２），  ７．３５−７．３１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．２６−７．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９−５．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７７−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ２７．２），  １．７６−１．５３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−１．１０  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４７７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６５０】
化合物３９１
【化３８６】
2013536168.tif 000494
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３０−６．８８  （ｍ，  １４Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９３−１．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．１３−０．９１  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４５７．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６５１】
化合物３９２
【化３８７】
2013536168.tif 000495
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２３−７．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．８９−６．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．０６（ｓ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７４−１．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２９−０．９８  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４４３．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６５２】
実施例４７：化合物３９３の調製
【化３８８】
2013536168.tif 000496
【０６５３】
ステップＡ：Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド．
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−フルオロ−フェニルアミン（１．１５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニル−塩化メタンスルホニル（１ｇ、７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（１ｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３９−７．２３  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９４−６．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．６１  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  ２Ｈ）．
【０６５４】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−トリル−アセトアミド．
ＤＭＦ（５ｍｌ）中のヒドロキシ−ｏ−トリル−酢酸（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＯＢｔ（６１０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９２２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。シクロヘキシルアミン（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後２０ｍｌの氷水に注いだ。沈殿物を濾取し、乾燥させ、エーテルで粉砕して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、収率４０％）。
【０６５５】
ステップＣ：化合物３９３
【化３８９】
2013536168.tif 000497
【０６５６】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（８５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。スラリー形成後、ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−２−ｏ−トリル−アセトアミド（１１１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ−（３−フルオロ−フェニル）−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド（６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物を得た（６５ｍｇ、収率３１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．３８−７．０５  （ｍ，  １０Ｈ），  ６．８９−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４−１．５５  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４２−１．０３  （ｍ，  ５Ｈ）；  ＭＳ：  ４９５．２  （Ｍ＋１）  ＋．
【０６５７】
実施例４８：ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ阻害剤に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
【０６５８】
アッセイは、標準３８４ウェルプレート中で、以下のように、７６μｌの体積のアッセイ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、０．０３％  ウシ血清アルブミン）中で行った。２５μｌの基質混合物（８μＭ  ＮＡＤＰＨ、２ｍＭ  ａＫＧ）に、ＤＭＳＯ中の試験化合物を１μｌ加えた。プレートを短時間遠心した後、２５μｌの酵素ミックスを加え（０．２μｇ／ｍｌ  ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ）、続いて短時間遠心し、１００ＲＰＭで振盪した。反応物を５０分間室温でインキュベートし、その後２５μｌの検出ミックス（３０μＭ  レザズリン、３６μｇ／ｍｌ）を加え、混合物を５分間室温でさらにインキュベートした。レザズリンのレゾルフィンへの変換を、Ｅｘ５４４、Ｅｍ５９０、ｃ／ｏ５９０で、蛍光分光法で検出した。
【０６５９】
表１に記載の式Ｉの化合物および表２に記載の化合物を本アッセイで試験し、結果を以下の表４Ａおよび表４Ｂに記載する。表４Ａおよび４Ｂで用いられる場合、「Ａ」は０．１μＭ以下のＩＣ５０でのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し；「Ｂ」は０．１μＭ〜１μＭのＩＣ５０でのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し；「Ｃ」は１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０でのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し；「Ｄ」は１０μＭ〜１００μＭのＩＣ５０でのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指し；「Ｅ」は１００μＭ以上のＩＣ５０でのＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈに対する阻害活性を指す。
【０６６０】
【表５−１】
2013536168.tif 000498
【表５−２】
2013536168.tif 000499
【表５−３】
2013536168.tif 000500
【表５−４】
2013536168.tif 000501
【０６６１】
【表５−５】
2013536168.tif 000502
【表５−６】
2013536168.tif 000503
【表５−７】
2013536168.tif 000504
【表５−８】
2013536168.tif 000505
【表５−９】
2013536168.tif 000506
【表５−１０】
2013536168.tif 000507
【表５−１１】
2013536168.tif 000508
【表５−１２】
2013536168.tif 000509
【表５−１３】
2013536168.tif 000510
【表５−１４】
2013536168.tif 000511
【表５−１５】
2013536168.tif 000512
【０６６２】
実施例４９：ＩＤＨ１  Ｒ１３２Ｈ阻害剤に関する細胞アッセイ
細胞（ＨＴ１０８０またはＵ８７ＭＧ）を、１０％ＦＢＳ、１×ペニシリン／ストレプトマイシンおよび５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｕ８７ＭＧ細胞中にのみ存在する）を含有するＤＭＥＭ中、Ｔ１２５フラスコの中で増殖させた。それらをトリプシンで収集し、１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中１００ｕｌ／ウェルで、５０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェル白底プレート中に播種した。カラム１および１２には細胞を播種しなかった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次の日、試験化合物を２×終濃度で作製し、１００μｌを各細胞ウェルに加えた。ＤＭＳＯの終濃度は０．２％であり、ＤＭＳＯ対照ウェルをＧ列に置いた。その後プレートをインキュベーターに置いた。４８時間後に、１００μｌの培養液を各ウェルから除去し、２−ＨＧ濃度についてＬＣ−ＭＳで分析した。細胞プレートをインキュベーターに戻してさらに２４時間置いた。化合物添加から７２時間後に、１０ｍＬ／プレートのプロメガ社製Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を解凍して混ぜた。細胞プレートをインキュベーターから取り出し、放置して室温に戻した。その後１００μｌのプロメガ社製Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ試薬を各ウェルの培地に加えた。その後細胞プレートをオービタルシェーカー上に１０分間置き、続いて室温で２０分間放置した。その後プレートを５００ｍｓの積分時間で発光を読み取った。
【０６６３】
種々の本発明の化合物について、これら２つの細胞株における２−ＨＧ産生の阻害に対するＩＣ５０（２ＨＧ産生を対照に比べて５０％減少させる試験化合物の濃度）を、以下の表５Ａ（ＨＴ１０８０細胞）および表５Ｂ（Ｕ８７ＭＧ細胞）に記載する。表５Ａおよび表５Ｂで使用する場合、「Ａ」は２−ＨＧ産生阻害に対する０．２５μＭ以下のＩＣ５０を指し；「Ｂ」は２−ＨＧ産生阻害に対する０．２５μＭ〜１μＭのＩＣ５０を指し；「Ｃ」は２−ＨＧ産生阻害に対する１μＭ〜５μＭのＩＣ５０を指し；「Ｄ」は２−ＨＧ産生阻害に対する５μＭ以上のＩＣ５０を指す。
【０６６４】
【表６−１】
2013536168.tif 000513
【表６−２】
2013536168.tif 000514
【表６−３】
2013536168.tif 000515
【表６−４】
2013536168.tif 000516
【表６−５】
2013536168.tif 000517
【表６−６】
2013536168.tif 000518
【表６−７】
2013536168.tif 000519
【０６６５】
【表７−１】
2013536168.tif 000520
【表７−２】
2013536168.tif 000521
【表７−３】
2013536168.tif 000522
【表７−４】
2013536168.tif 000523
【表７−５】
2013536168.tif 000524
【表７−６】
2013536168.tif 000525
【表７−７】
2013536168.tif 000526
【表７−８】
2013536168.tif 000527
【国際調査報告】
2013536168.tif 000532
2013536168.tif 000533