(57)【要約】  本発明は、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。具体的には、本発明は、含水率が5% wt/wt未満であって結晶性形態である安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法を提供する。本発明はまた、結晶形Aを実質的に含有していない安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウム、およびその医薬組成物としての使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
含水率が約5% wt/wt未満である、貯蔵安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項２】
結晶性である、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項３】
図1に示す粉末X線回折パターンを有する、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項４】
約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°の2θ値に特徴的な粉末X線回折ピークを有する、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項５】
結晶形Aを実質的に含有していない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項６】
結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項７】
結晶形Aを実質的に含有しておらず、40℃および相対湿度75%で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項８】
結晶形Aを実質的に含有しておらず、25℃および相対湿度60%で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さない、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項９】
結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超えるピークを示さない、安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項１０】
実質的に純粋である、請求項1に記載の安定なピタバスタチンカルシウム。
【請求項１１】
含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
a) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
b) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程と
を含む方法。
【請求項１２】
前記溶媒が、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族もしくは環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒が、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１４】
前記抗酸化物質が、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸n-プロピル、L-アスコルビン酸またはα-トコフェロールのうちの1つまたは複数を含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１５】
得られたピタバスタチンカルシウムを乾燥させる追加の工程をさらに含む、請求項11に記載の方法。
【請求項１６】
前記ピタバスタチンカルシウムを、含水率が約5% wt/wt未満になるまで乾燥させる、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
管理された条件下において前記ピタバスタチンカルシウムを包装する工程をさらに含む、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
(a) 含水率が8%〜12%の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、
(b) ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程と、
(c) ピタバスタチンカルシウムを、30mm/Hg未満の圧力下において約5〜約60℃の温度に約1時間〜約5日間保持する工程と、
(d) 含水率が約5% wt/wt未満である結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程と
を含む方法。
【請求項１９】
含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、
(a) 結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、
(b) 脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、前記工程(a)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(c) 脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、前記工程(b)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(d) 高密度ポリエチレン(HDPE)容器の中に、密封した前記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25℃〜約40℃に管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程と
を含む方法。
【請求項２０】
含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
【化１】
2013536219.tif 000019
(a) 式IVの臭化ホスホニウム化合物を、
【化２】
2013536219.tif 000020
式IIIのアルデヒド化合物と、
【化３】
2013536219.tif 000021
アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、
【化４】
2013536219.tif 000022
(b) 式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解して、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理して、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩(Ia)を形成する工程と、
【化５】
2013536219.tif 000023
(c) ピタバスタチンのアルカリ金属塩(Ia)をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウム(I)を得る工程と、
(d) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
(e) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程と
を含む方法。
【請求項２１】
アルカリまたはアルカリ土類金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
適切な溶媒が、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチル-ピロリドンまたはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20の(a)に記載の方法。
【請求項２３】
適切な酸が、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２４】
アルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２５】
適切なカルシウム源が、塩化カルシウム、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶媒が、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項20の(d)に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶媒が、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸n-プロピル、L-アスコルビン酸またはα-トコフェロールのうちの1つまたは複数を含む、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
治療有効量の含水率が約5%未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３０】
治療有効量の、含水率が約5%未満であり、HPLCにより測定して、1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。
【請求項３１】
含水率が5%未満であり、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超えるピークを有する結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物。
【請求項３２】
約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)における粉末X線回折ピークにより特徴付けられ、10番目の体積パーセンタイル粒度(D10)が約20μm未満、50番目の体積パーセンタイル粒度(D50)が約50μm未満、または90番目の体積パーセンタイル粒度(D90)が約80μm未満、あるいはこれらの任意の組み合わせである粒度分布を有する、結晶性ピタバスタチンカルシウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチンおよびその薬学的に許容される塩の調製方法に関する。具体的には、本発明は、含水率が5% wt/wt未満である結晶性形態の安定なピタバスタチンカルシウムの調製方法に関する。さらに具体的には、本発明は、結晶形Aを実質的に含有しない安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムに関する。本発明はさらに、結晶性ピタバスタチンカルシウムおよび結晶性ピタバスタチンカルシウムを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術に関する下記の説明は、本発明を適切な技術背景において提示し、その重要性が適切に評価されることを意図したものである。しかし、別段の明確な記載がない限り、本明細書中に記載の先行技術の引用は、当該分野においてその技術が幅広く知られているものか、または通常の一般的知識の一部を形成するものであると解釈されるべきである。
【０００３】
ピタバスタチンカルシウムは、文献において、式Iを有する(3R,5S)-7-[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-キノリン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-(E)-ヘプテン酸カルシウム塩として化学的に知られている。
【０００４】
【化１】
2013536219.tif 000002
【０００５】
ピタバスタチンは、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-補酵素a(HMG-CoA)還元酵素の阻害剤(HMG-CoA還元酵素阻害剤)として作用する合成の脂質低下剤である。この酵素はHMG-CoAのメバロン酸塩への変換を触媒し、その阻害剤は一般的に「スタチン」と称される。スタチンは、心血管疾患のリスクがある患者の血流中の低密度リポタンパク質(LDL)粒子濃度を低下させるために使用される、治療効果のある薬剤である。ピタバスタチンは高コレステロール血症および混合型脂質異常症の治療に使用される。
【０００６】
ピタバスタチンカルシウムは近年、新規の化学合成された強力なスタチンとして日本の興和株式会社により開発された。報告されているデータによると、ピタバスタチンの効力は用量依存性であり、アトルバスタチンと等価であると考えられる。この新しいスタチンは安全であり、高コレステロール血症患者の治療において忍容性が良好である。
【０００７】
一般的に使用されている他の多くの薬剤との顕著な相互作用は極めて低いと考えることができる。
【０００８】
ピタバスタチンの調製方法については、EP-A-0304063、EP-A-1099694、およびN. Miyachiらによる出版物、Tetrahedron Letters (1993)、第34巻、8267〜8270頁ならびにK. Takahashiらによる出版物、Bull. Chem. Soc. Japan (1995)、第68巻、2649〜2656頁に記載されている。これらの出版物には、ピタバスタチンの合成について非常に詳細に記載されているが、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩については記載されていない。LA. Sorberaらによる出版物、Drugs of the Future (1998)、第23巻、847〜859頁およびM. Suzukiらによる出版物、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)、第9巻、2977〜2982頁には、ピタバスタチンカルシウムについて記載されているが、その正確な調製手順は記載されていない。ピタバスタチンカルシウムの調製の完全な合成手順はEP-A-0520406に記載されている。同特許に記載されている方法では、ピタバスタチンカルシウムは、水溶液からの沈殿により融点190〜192℃の白色結晶性材料として得られる。
【０００９】
US 2009/0182008 A1は、ピタバスタチンカルシウム塩の様々な多形A、B、C、D、E、およびF、ならびにその非晶形を開示している(2:1)。具体的には、含水率が約5%〜約15%の結晶性形態Aとその調製方法が開示されている。
【００１０】
US 2009/0176987 A1 ("US '987 A1)もまた、含水率が5〜15%のピタバスタチンカルシウムの多形結晶形Aを開示しており、またCuKα放射線を用いて測定した粉末X線回折ピークが回折角30.16°(2θ)で相対強度25%を超えることを示している。
【００１１】
上記US '987 A1は、ピタバスタチンカルシウム(結晶形A)を通常の手法で乾燥させると、含水率が約4%になった場合、結晶化度が、非晶質状態に近い、図2に示す粉末X線回折パターンにより示される状態まで低下することを開示している。また、粉末X線回折パターンが図1に示される化合物は、乾燥前であっても結晶化度が非晶質状態近くまで低下することが開示されている。さらに、結晶形Aの安定性および結晶化度が、含水率と非常に緊密な関係を持つことが開示されている。さらには、非晶質となったピタバスタチンカルシウムは、表1に示されているように、貯蔵中の安定性が非常に乏しいことが報告されている。
【００１２】
上記US '987 A1の表1はさらに、40℃(気密)で保持されたピタバスタチンカルシウムは、含水率が約7.89(開始時)および7.81(90日後)、不純物の総量が0.179(開始時)および0.211(90日後)、純度が99.38%(開始時)および99.64(90日後)であることを示している。これに反し、開放状態で保持したピタバスタチンカルシウムは、含水率が約7.89(開始時)および1.77(90日後)、不純物の総量が0.179(開始時)および2.099(90日後)、純度が99.38%(開始時)および96.49(90日後)であるとの報告を示している。
【００１３】
上記US '987 A1はまた、原薬の含水率を特定範囲内に制御することによって、ピタバスタチンカルシウムの安定性を顕著に改善できることを開示している。さらに、含水率範囲が同一である3種の結晶形、すなわち結晶形A、結晶形B、および結晶形Cが存在することを報告している。これらの3つの結晶性形態のうち、結晶形Aが医薬品の原薬として最も好ましいことが発見されている。
結晶形Aの含水率は、5%〜15%の範囲、好ましくは9%〜11%の範囲である。上記特許文献はまた、結晶形Aが医薬品の原薬として最良であることを開示している。
【００１４】
国際(PCT)公開番号WO 2007/132482 A1は、式3の臭化物塩を式4のアルデヒド化合物と縮合して式5のオレフィン化合物を生成し、このオレフィン化合物を精製のために有機アミン塩を介してピタバスタチンカルシウムに変換することによりピタバスタチンカルシウムを調製する方法を開示している。
【００１５】
国際(PCT)公開番号WO 2010/089770 A2は、ピタバスタチンカルシウムの調製方法を開示している。WO 2011/089623 A2は、ピタバスタチンのアルカリまたはアルカリ土類金属塩を開示している。
【００１６】
多形とは、物質が2つ以上の結晶格子配列で結晶化する能力であると定義される。多形は薬剤の固体状態の特性の多くの面に影響を及ぼしうる。ある物質の様々な結晶変態は、その溶解度、溶出速度、最終的にはバイオアベイラビリティといった多くの面において互いに大幅に異なる場合がある。医薬品および分子結晶における多形の包括的な処理については、例えば、Byrn (Byrn, S. R., Pfeiffer, R. R., Stowell, J. G.、「Solid-State Chemistry of Drugs」、SSCI Inc.、West Lafayette, Ind.、1999)、Brittain, H. G.、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」、Marcel Decker, Inc.、New York、Basel、1999)、またはBernstein (Bernstein, J.、「Polymorphism in Molecular Crystals」、Oxford University Press、2002)に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】EP-A-0304063
【特許文献２】EP-A-1099694
【特許文献３】EP-A-0520406
【特許文献４】US 2009/0182008 A1
【特許文献５】US 2009/0176987 A1
【特許文献６】WO 2007/132482 A1
【特許文献７】WO 2010/089770 A2
【特許文献８】WO 2011/089623 A2
【特許文献９】WO 95/11898 A1
【特許文献１０】US 6,627,636
【特許文献１１】US 5,763,675
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】N. Miyachiら、Tetrahedron Letters (1993)、第34巻、8267〜8270頁ならびにK. Takahashi
【非特許文献２】K. Takahashiら、Bull. Chem. Soc. Japan (1995)、第68巻、2649〜2656頁
【非特許文献３】LA. Sorberaら、Drugs of the Future (1998)、第23巻、847〜859頁
【非特許文献４】M. Suzukiら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (1999)、第9巻、2977〜2982頁
【非特許文献５】Byrn, S. R.、Pfeiffer, R. R.、Stowell, J. G.、「Solid-State Chemistry of Drugs」、SSCI Inc.、West Lafayette, Ind.、1999
【非特許文献６】Brittain, H. G.、「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」、Marcel Decker, Inc.、New York、Basel、1999
【非特許文献７】Bernstein, J.、「Polymorphism in Molecular Crystals」、Oxford University Press、2002
【非特許文献８】Tetrahedron Letters、第34巻、第51号、8271〜8274頁、(1993)
【非特許文献９】Heterocycles、第50巻、第1号、1999
【非特許文献１０】Drugs of Future 1998 23 (8)
【非特許文献１１】Tetrahedron Asymmetry 1993、第4巻、201〜204頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
したがって、上記に鑑みると、含水率が5% wt/wt未満で高純度で安定なピタバスタチンカルシウムを調製するための、効率的でより経済的であり、危険性がより低く、環境への負担が少ない方法を提供することが望まれる。本明細書で提供される結晶性形態は、一般的な安定性条件下において純度および貯蔵の点において少なくとも安定しており、また自由流動性粉末である。本方法は簡素で費用効果的であり、環境への負担が少なく、また商業的に実現可能である。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一般的な一態様では、含水率が約5% wt/wt未満である結晶性形態の貯蔵安定性のあるピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００２１】
別の一般的な態様では、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)における粉末X線回折ピークにより特徴付けられる、結晶性形態の安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００２２】
別の一般的な態様では、結晶形Aを実質的に含有しておらず、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さない、安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００２３】
別の一般的な態様では、含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
a) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
b) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。
【００２４】
さらなる態様では、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ) に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
【００２５】
【化２】
2013536219.tif 000003
【００２６】
(a) 式IVの臭化ホスホニウム化合物を、式IIIのアルデヒド化合物と、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、
(b) 式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解し、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理して、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩(Ia)を形成する工程と、
(c) ピタバスタチンのアルカリ金属塩をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウム(I)を得る工程と、
(d) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
(e) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程と
を含む方法が提供される。
【００２７】
さらなる態様によると、含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
(a) 含水率が8%〜12%の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、
(b) ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程、またはピタバスタチンカルシウムを、30mm/Hg未満の圧力下において約5〜約60℃の温度に約1〜5日間保持する工程と、
(c) 含水率が約5% wt/wt未満である結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程と、
(d) 管理された条件下において包装することによって結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する工程と
を含む方法が提供される。
【００２８】
さらなる態様では、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、
(a) 結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、
(b) 脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、工程(a)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(c) 脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、工程(b)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(d) 高密度ポリエチレン(HDPE)容器の中に、密封した前記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25℃〜約40℃に管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程と
を含む方法が提供される。
【００２９】
さらなる態様によると、安定な結晶性形態である、実質的に純粋なピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００３０】
したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の含水率が約5%未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００３１】
本出願の一態様は、治療有効量の、含水率が約5%未満であり、HPLCにより測定して、1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明の方法による結晶性ピタバスタチンカルシウムのX線回折パターンを表す図である。
【図２】本発明の方法による結晶性ピタバスタチンカルシウムの赤外線スペクトルを表す図である。
【図３】本発明の方法による結晶性ピタバスタチンカルシウムの示差走査熱量測定分析を表す図である。
【図４】40℃、相対湿度75%に少なくとも3ヶ月間曝露した後における、安定な結晶性ピタバスタチンカルシウムのX線回折パターンを表す図である。
【図５】25℃、相対湿度60%に少なくとも3ヶ月間曝露した後における、安定な結晶性ピタバスタチンカルシウムのX線回折パターンを表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
先行技術は、より良好な純度を得るため、ピタバスタチンの有機アミン塩の使用を開示している。本発明者らは、本明細書において提供する方法を用いて調製したピタバスタチンカルシウムは収率および純度がより良好であり、アミン塩形成物の使用を回避できることを発見した。これにより、プロセス経済性と商業的実現性が大幅に改善される。
【００３４】
本発明は、本発明の構成要素および本明細書で説明されている他の成分または要素を含みうるか(非限定的)、または、本質的にそれらから成ることができる。本明細書において使用される場合、「含む(comprising)」とは、説明されている要素を意味するか、または、構造または機能においてそれら要素と同等のもの、および、説明されていない他のあらゆる要素または複数の要素を意味する。「有する(having)」および「含有する(including)」という表現は、別段の示唆がない限りは非限定的であると見なされる。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「単離」という用語は、濾過、真空下での濾過、遠心分離、およびデカンテーションを含みうる。得られた生成物は、所望の含水率値を達成するために、さらにまたは追加的に乾燥することができる。例えば、生成物は、箱形乾燥器内、真空下、および/または流動層乾燥器内において乾燥することができる。
【００３６】
本明細書において説明されている範囲の全ては、2つの値の「間」の範囲を含む、端点を含む。「約」、「一般的」、「実質的に」等の表現は、ある用語または値が絶対的なものとならないように修飾したものであると解釈される。このような表現は状況に応じて定義され、上記のような修飾表現は当業者により理解される。これは少なくとも、値の測定に使用された技術において予期される、ある程度の実験誤差、技術誤差、および機器誤差を含む。
【００３７】
「実質的に純粋」という表現は、デスフルオロ不純物、cis-異性体不純物、ピタバスタチン5-オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンt-ブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約0.15%(wt/wt)未満であるか、ピタバスタチンジアステレオマー不純物およびピタバスタチンエナンチオマー不純物が約0.3%(wt/wt)未満である、安定なピタバスタチンカルシウムを意味する。
【００３８】
「管理された条件」という表現は、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下において包装し、結晶性ピタバスタチンカルシウムを含んだ一次包装を、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に保持して密封し、上記二重ポリエチレン袋または非透過性袋を、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に配置し、密封し、密封した上記三重ラミネート袋を、密閉した高密度ポリエチレン(HDPE)容器の中に配置し、約25℃〜約40℃に管理された環境チャンバー内に貯蔵することを意味する。
【００３９】
「適切な溶媒」という表現は、単一の溶媒または2つ以上の溶媒の組み合わせを意味する。
【００４０】
一般的な一態様では、含水率が約5% wt/wt未満である、結晶性形態の貯蔵安定性のあるピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００４１】
別の一般的な態様では、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)における粉末X線回折ピークによって特徴付けられ、図1に示される粉末X線回折パターンを有する、結晶性形態の安定なピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００４２】
一態様によると、本発明は、回折角30.16°(2θ)において相対強度のピークが25%を超える粉末X線回折によって特徴付けられる結晶形Aを実質的に含有していない、安定なピタバスタチンカルシウム(1)を提供する。
【００４３】
本明細書では、「結晶形Aを実質的に含有していない」という表現は、必要に応じて、または結晶性固体の場合、結晶形Aが約1%未満、具体的には0.1%未満、さらに具体的には検出可能な量を含有していないことを意味する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「安定なピタバスタチンカルシウム」は以下のいずれかを含む:
(a) 結晶形Aを実質的に含有しておらず、40℃および相対湿度75%で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さないピタバスタチンカルシウム、または
(b) 結晶形Aを実質的に含有しておらず、25℃および相対湿度60%で3ヶ月間貯蔵した後に、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超える粉末X線回折ピークを示さないピタバスタチンカルシウム、または
(c) 40℃および相対湿度75%で3ヶ月間貯蔵した後に、デスフルオロ不純物、cis-異性体不純物、ピタバスタチン5-オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンt-ブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約0.15%(wt/wt)未満のピタバスタチンカルシウム、または
(d) 25℃および相対湿度60%で3ヶ月間貯蔵した後に、デスフルオロ不純物、cis-異性体不純物、ピタバスタチン5-オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンt-ブチルジオールエステル不純物、縮合ピタバスタチンなどの任意の各不純物がHPLCの面積百分率で約0.15%(wt/wt)未満のピタバスタチンカルシウム、または
(e) 40℃で相対湿度75%に少なくとも3ヶ月間曝露した後に、含水率が5% wt/wtを超えない結晶性ピタバスタチンカルシウム、または
(f) 40℃で相対湿度75%に少なくとも3ヶ月間曝露した後に、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超えるピークを示さない結晶性ピタバスタチンカルシウム。
【００４５】
ピタバスタチンカルシウムの調製中に存在する上記不純物は、本明細書中で後述する方法によって生成された異なる複数のバッチのピタバスタチンカルシウムをHPLCで分析することによって確認され、下記のスキーム-1により同定された不純物を含む。
【００４６】
【化３】
2013536219.tif 000004
【００４７】
一般的に、40℃/相対湿度75%および25℃/相対湿度60%において含水率が5% wt/wtである結晶性形態のピタバスタチンカルシウムの安定性は表1に示す通りである。
【００４８】
【表１】
2013536219.tif 000005
【００４９】
別の一般的な態様では、含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
a) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
b) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程とを含む方法が提供される。
【００５０】
一般的に、溶媒は、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。溶媒はさらに、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。
【００５１】
実施形態によると、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、没食子酸n-プロピル、L-アスコルビン酸またはα-トコフェロールのうちの1つまたは複数を含む。
【００５２】
本方法の実施形態は、得られたピタバスタチンカルシウムを乾燥させる追加の工程を含む。得られたピタバスタチンカルシウムは、含水率が約5% wt/wt未満になるまで乾燥される。本方法のさらなる態様は、管理された条件下においてピタバスタチンカルシウムを包装する工程を含む。
【００５３】
さらに別の態様によると、本発明は、含水率が約5% wt/wt未満である、安定な結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
(a) 含水率が8%〜12%の範囲内にある結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを提供する工程と、
(b) ピタバスタチンカルシウムを流動層乾燥器内において湿潤空気に接触させる工程と、
(c) ピタバスタチンカルシウムを、30mm/Hg未満の圧力下において、約5〜約60℃の温度に約1時間〜約5日間保持する工程と、
(d) 含水率が約5% wt/wt未満の結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを回収する工程と
を含む方法を提供する。
【００５４】
一実施形態によると、本発明は、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化する方法であって、
(a) 結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置する工程と、
(b) 脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に、工程(a)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(c) 脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に、工程(b)に記載の袋を配置し、密封する工程と、
(d) 高密度ポリエチレン(HDPE)容器の中に、密封した上記三重ラミネート袋を配置し、密閉し、約25℃〜約40℃に管理された環境チャンバー内に貯蔵する工程と
を含む方法を提供する。
【００５５】
一般的な別の態様では、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する式Iの安定なピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
【００５６】
【化４】
2013536219.tif 000006
【００５７】
(a) 式IVの臭化ホスホニウム化合物を、
【００５８】
【化５】
2013536219.tif 000007
【００５９】
式IIIのアルデヒド化合物と、
【００６０】
【化６】
2013536219.tif 000008
【００６１】
アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で1つまたは複数の適切な溶媒内において反応させて、式IIのオレフィン化合物を提供する工程と、
【００６２】
【化７】
2013536219.tif 000009
【００６３】
(b) 式IIのオレフィン化合物を酸性条件下に曝すことによって加水分解し、アセトニドを除去し、ジオール化合物を形成し、該ジオール化合物をアルカリ金属水酸化物塩基を用いて処理した後に、対応するピタバスタチンのアルカリ金属塩(Ia)を形成する工程と、
【００６４】
【化８】
2013536219.tif 000010
【００６５】
(c) ピタバスタチンのアルカリ金属塩(Ia)をカルシウム源で処理してピタバスタチンカルシウム(I)を得る工程と、
(d) 1つまたは複数の溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を得る工程と、
(e) 任意選択で1つまたは複数の抗酸化物質の存在下で、結晶性ピタバスタチンカルシウムを単離する工程と
を含む方法が提供される。
【００６６】
一般的に、式IVの臭化ホスホニウム化合物および式IIIのアルデヒド化合物は、アルカリまたはアルカリ土類金属塩基の存在下で反応させることができる。アルカリまたはアルカリ土類金属塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のうちの1つまたは複数、具体的には炭酸カリウムを含む。
【００６７】
実施形態は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリドンまたはそれらの混合物のうちの1つまたは複数を含む適切な溶媒内、具体的にはジメチルスルホキシド内における反応を含む。
【００６８】
反応は、周囲温度、すなわち約15℃〜約40℃、好ましくは約20℃〜約35℃で行われる。反応混合物は、反応完了まで約5〜15時間、好ましくは10時間攪拌することができる。反応混合物は、式IIのオレフィン化合物を抽出するために、トルエン、キシレン、二塩化メチレン、酢酸エチル等の非極性溶媒、好ましくはトルエンを用いてさらに処理することができる。
【００６９】
式IIのオレフィン化合物は、トルエンを除去した後にイソプロパノールを添加することにより単離することができる。イソプロパノールの添加後、反応混合物を40℃から80℃、好ましくは60℃から70℃に加熱して15℃に冷却し、式(II)のオレフィン化合物を得ることができる。式(II)の化合物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、ジメチルホルムアミド等のうちの1つまたは複数から選択した適切な極性溶媒内、具体的にはメタノール内において精製することができる。
【００７０】
本方法のさらなる実施形態は、式(II)のオレフィン化合物の加水分解を含む。オレフィン化合物の加水分解は、酸性条件下に曝すことによってアセトニドを除去し、ジオール化合物を形成することにより行われる。適切な酸は、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸等のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、塩酸を用いることができる。
【００７１】
in-situで得られたジオール化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のうちの1つまたは複数を含むアルカリ金属水酸化物により処理される。具体的には、水酸化ナトリウムを用いて、ピタバスタチンの対応するアルカリ金属塩(Ia)を得ることができる。
【００７２】
【化９】
2013536219.tif 000011
【００７３】
式中、MはNa+である。
【００７４】
本方法の実施形態は、ピタバスタチンの式(Ia)のアルカリ金属塩、好ましくはカルシウム源を含有するピタバスタチンナトリウムを処理する工程を含む。好ましいカルシウム源は、塩化カルシウム、カルシウムメトキシド、酢酸カルシウムおよびその水和物のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、カルシウム源として塩化カルシウム六水和物を用いることができる。
【００７５】
一般的に、工程(d)における溶媒は、塩素化炭化水素、アルコール、ケトン、脂肪族または環状エーテル、水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。具体的には、溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、および水、またはその混合物のうちの1つまたは複数を含む。
【００７６】
適切な抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸n-プロピル、L-アスコルビン酸またはα-トコフェロールのうちの1つまたは複数、好ましくはブチル化ヒドロキシアニソールを含む。
【００７７】
一般的に、上述の方法により調製したピタバスタチンカルシウムは、含水率が2.0〜4.0%の範囲内にあるピタバスタチンカルシウムを得るために、60℃〜65℃の真空下の熱風炉内において約1〜5時間乾燥させることができる。したがって、恒量が5%未満になるまでピタバスタチンカルシウムを乾燥させて安定なピタバスタチンカルシウムを得ることもまた本発明の範囲内に含まれる。
【００７８】
実施形態は、カールフィッシャー法による約8%〜12%の含水率を含有するピタバスタチンカルシウムを、約1時間〜約5時間、具体的には少なくとも1時間乾燥させて、含水率が5% wt/wt未満の安定なピタバスタチンカルシウムを得る工程を含む。
【００７９】
さらなる実施形態によると、含水率が約5% wt/wt未満であり、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)に粉末X線回折における特徴的なピークを有する結晶性形態のピタバスタチンカルシウムを調製する方法であって、
(a) 塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族または環状エーテル、およびその混合物のうちの1つまたは複数から選択された適切な有機溶媒中にピタバスタチンカルシウム(I)を含む溶液を提供する工程と、
(b) 前記溶液に適切な貧溶媒およびその混合物を添加する工程と、
(c) 任意選択で抗酸化物質の存在下で、ピタバスタチンカルシウムの結晶性形態を回収する工程と、
(d) 結晶性ピタバスタチンカルシウムを含水率が約5% wt/wt未満になるまで乾燥させる工程と、
(e) 管理された条件下において包装することにより、結晶性ピタバスタチンカルシウムを安定化させる工程と
を含む方法が提供される。
【００８０】
結晶性ピタバスタチンカルシウムを調製する方法は、有機溶媒中のピタバスタチンカルシウムの濃縮溶液に貧溶媒を添加する工程を含む。
【００８１】
本方法の実施形態は、塩素化溶媒、アルコール溶媒、ケトン溶媒、脂肪族または環状エーテル、およびその混合物のうちの1つまたは複数から選択された適切な有機溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液を調製する工程を含む。好ましい溶媒は、二塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはその混合物のうちの1つまたは複数から選択することができる。具体的には、アセトンまたはテトラヒドロフランである。
【００８２】
一般的に、本方法の実施形態は、適切な有機溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液に貧溶媒を添加する工程を含む。適切な貧溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等のうちの1つまたは複数から選択することができる。具体的には、ヘプタンまたはシクロヘキサンである。
【００８３】
貧溶媒および溶媒は混和性であることが好ましい。さらに乾燥および安定化させて結晶性形態を調製し、適切な溶媒中のピタバスタチンカルシウム溶液から溶媒を除去することによって、安定なピタバスタチンカルシウムが得られる。
【００８４】
好ましい別の特徴では、抗酸化物質は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸n-プロピル、L-アスコルビン酸またはα-トコフェロールからなる群から選択される。具体的には、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)またはブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)である。
【００８５】
さらなる実施形態では、安定な結晶性形態で、実質的に純粋なピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００８６】
別の態様では、本発明は、含水率が約5%未満であり、HPLCにより測定した場合に1つまたは複数の対応する不純物を実質的に含有していない、治療有効量の結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００８７】
HPLCにより測定する不純物は、HPLCの面積百分率で測定したときの、デスフルオロ不純物、cis-異性体不純物、ピタバスタチン5-オキソ不純物、ピタバスタチンラクトン不純物、ピタバスタチンt-ブチルジオールエステル不純物、およびピタバスタチン縮合不純物のうちの1つまたは複数を含む。さらに、本態様はまた、ピタバスタチンエナンチオマー不純物およびピタバスタチンジアステレオ異性体不純物等の不純物を含む。
【００８８】
したがって、別の態様では、本発明は、治療有効量の含水率が約5%未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００８９】
したがって、別の態様では、本発明は、含水率が約5%未満であり、回折角30.16°(2θ)において相対強度が25%を超えるピークを有する結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを含む医薬組成物を提供する。
【００９０】
本出願の一態様では、約6.7°、9.0°、11.1°、19.6°、21.0°±0.2°(2θ)における粉末X線回折ピークにより特徴付けられ、粒度分布において、10番目の体積パーセンタイル粒度(D10)が約20μm未満、50番目の体積パーセンタイル粒度(D50)が約50μm未満、または90番目の体積パーセンタイル粒度(D90)が約80μm未満、あるいはこれらの任意の組み合わせである粒度分布を有する、結晶性ピタバスタチンカルシウムが提供される。
【００９１】
開始材料である式IVの臭化ホスホニウム化合物は、式(VI)のアルコール化合物から調製することができる。
【００９２】
【化１０】
2013536219.tif 000012
【００９３】
式(VI)のアルコール化合物は、先行技術において報告されている既知の方法により、式(V)の3-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-4(4'-フルオロフェニル)キノリンの形成を介して、式(IV)のoホスホニウム化合物に変換される。WO 95/11898 A1の参考例-7および実施例-1またはUS 6,627,636およびUS 5,763,675に開示されている方法。
【００９４】
【化１１】
2013536219.tif 000013
【００９５】
式(V)のブロモ化合物、3-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-4-(4'-フルオロフェニル)キノリンを、トルエン、o-キシレン、クロロベンゼン等の適切な非極性溶媒中でトリフェニルホスフィンなどのウィッティヒ試薬で処理し、式(IV)の臭化ホスホニウム化合物を得る。
【００９６】
出発試薬である式(VI)のアルコール化合物は、Tetrahedron Letters、第34巻、第51号、8271〜8274頁、(1993); Heterocycles、第50巻、第1号、1999; Drugs of Future 1998 23 (8)またはTetrahedron Asymmetry 1993、第4巻、201〜204頁など、当該分野において報告されている既知の方法により調製することができる。これらは、本明細書においてその全体が参照として報告されている。
【００９７】
下記スキームにおいて示す通り、フェブキソスタットを調製するための本発明による方法は下記の化学反応を含む。
【００９８】
【化１２】
2013536219.tif 000014
【００９９】
ピタバスタチンカルシウムの結晶形は、下記のようにPXRD、DSC、およびIRにより特徴付けることができる。
(a) PXRDによる特徴付け
粉末X線回折スペクトルを下記の実験条件下において測定した。
機器                  :X線回折計、D/Max-2200/PC Make:リガク、日本。
X線                  :Cu/40kv/40mA
発散                  :1°
散乱スリット          :1°
受光スリット          :0.15mm
モノクロメーターRS    :0.8mm
カウンター            :シンチレーションカウンター
スキャンモード        :連続
スキャン速度          :3.000°/分
サンプリング幅        :0.020
走査軸                :2θ/θ
走査範囲              :2.000°〜40.000°
θオフセット          :0.000°
【０１００】
(b) 示差走査熱量測定(DSC)による特徴付け
分析方法:
パーキンエルマーDiamond DSCコントロールユニットおよびDSC 300℃示差走査熱量計を用いて、示差走査熱量測定分析を実施した。クリンプしたアルミニウム製パン内に2〜5mgの試料を配置し、液体窒素雰囲気内において加熱速度10℃/分で50℃〜250℃に加熱した。標準物質として亜鉛-インジウムを使用した。
【０１０１】
(c) 赤外線スペクトルをKBr法により測定した。
【０１０２】
本発明を理解する一助とするために実施例を説明するが、これらの実施例は、いかなる場合にも本発明の範囲を限定することを意図したものではなく、また本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。またこれらの実施例は、従来の方法の詳細な説明を含むものではない。そのような方法は、一般的な当業者には周知であり、また多数の出版物に記載されている。
【実施例】
【０１０３】
調製-1:
3-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-4-(4'-フルオロフェニル)キノリン(V)の調製:
【０１０４】
【化１３】
2013536219.tif 000015
【０１０５】
式(VI)のアルコール化合物1kgおよび二塩化メチレン8Lを0℃のリアクター内に配置した。二塩化メチレン2L中の新しく調製した臭化ホスホニウム溶液0.462kgをゆっくりと添加し、25℃で2時間攪拌した。TLCでモニターして反応が完了した後、反応混合物を5%の重炭酸ナトリウム溶液でクエンチしてpHを7〜8に調節した。有機層を分離して水5Lで洗浄した後に、溶媒を45℃の真空下で除去した。残渣を60℃のヘプタン2.5Lで処理し、15℃に冷却した。この生成物を15℃で濾過し、55℃の真空下で8時間乾燥させ、3-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-4-(4'-フルオロフェニル)キノリンを得た。
【０１０６】
調製-2:
式(IV)の臭化ホスホニウム化合物の調製:
【０１０７】
【化１４】
2013536219.tif 000016
【０１０８】
3-(ブロモメチル)-2-シクロプロピル-4-(4'-フルオロフェニル)キノリン1kg、トルエン10L、およびイソプロパノール300mLをリアクター内に配置し、50℃で加熱した。トルエン2L中のトリフェニルホスフィン溶液0.874kgをゆっくりと添加し、3時間攪拌した。反応混合物を25℃に冷却して1時間攪拌した。生成物を濾過してトルエンで洗浄した。この生成物を55℃の箱形乾燥器内で8時間乾燥させて、式(IV)の臭化ホスホニウム化合物を得た。
【０１０９】
(実施例1)
式IIの(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]酢酸第三級ブチルエステル化合物の調製
【０１１０】
【化１５】
2013536219.tif 000017
【０１１１】
ジメチルスルホキシド7L中のtert-ブチル-2-((4R,6S)-6-ホルムル(formul)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル)アセテート(III)溶液0.751kgに、式(IV)の臭化ホスホニウム化合物1kgおよび炭酸カリウム0.67kgを添加した。反応混合物を25℃および窒素雰囲気下で10時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチしてトルエンで抽出した。有機層を濃縮し、式(II)の化合物をイソプロパノールを用いて単離した。これにより得られた生成物をメタノール内で再結晶化した。
【０１１２】
(実施例2)
式(I)のピタバスタチンカルシウムの調製:
【０１１３】
【化１６】
2013536219.tif 000018
【０１１４】
メタノール1L中の式IIの(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル)-ビニル-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4-イル]酢酸第三級ブチルエステル化合物の溶液100gに、25℃の1N HCl溶液272.8mLを添加した。反応混合物を8時間攪拌した。反応混合物を15℃に冷却し、10%の水酸化ナトリウム溶液23.2gで処理した。反応混合物を25℃で4時間攪拌し、(あらかじめ沸騰させた)水の中でクエンチした。反応生成物を1N HCl溶液92mLで処理してpHを約8.0に調節し、洗浄のために二塩化メチレンで処理した。分離した水層を塩化カルシウム六水和物100gで処理し、25℃で30分間攪拌した。この溶液を15℃に冷却して濾過し、水で洗浄した。この生成物を熱風炉内で12時間乾燥させ、含水率が約8%から12.0%の結晶性ピタバスタチンカルシウム82gを得た。このウェットケーキ(wet-cake)を60〜65℃の真空下で1〜5時間乾燥させて、含水率を約2.0から4.0% w/wにした。
【０１１５】
(実施例3)
結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製
結晶性ピタバスタチンカルシウム10gをTHF 25mlと水25mlとの混合物に溶解させた。攪拌したこの溶液に、室温のn-ヘプタン10mlをゆっくりと添加し、さらに16時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過して空気中で乾燥させた。得られた固体は含水率が8%を超える結晶性形態であった。この生成物を真空下の熱風炉内で12時間乾燥させ、含水率が3.0%、X線回折パターンが図1に示す通りの結晶性ピタバスタチンカルシウム8.2gが得られた。
【０１１６】
(実施例4)
結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製
実施例2の含水率が8%〜12%のピタバスタチンカルシウム10gを、45℃の流動層乾燥器内で2日間乾燥させ、含水率が3.5% wt/wt未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムを得た。X線回折試験により、この生成物が結晶性であることが示された(図1)。
【０１１７】
(実施例5)
結晶性ピタバスタチンカルシウムの調製
含水率が8%〜12%のピタバスタチンカルシウム10gを、約5〜約60℃の真空箱形乾燥器内において30mm/Hg未満の圧力下で24時間乾燥させ、含水率が5% wt/wt未満の結晶性ピタバスタチンカルシウムを得た。X線回折試験により、この生成物が結晶性であることが示された(図1)。
【０１１８】
(実施例6)
結晶性ピタバスタチンカルシウムの包装
実施例2で得られた含水率が約3.1%の結晶性ピタバスタチンカルシウムを、紐で縛った二重ポリエチレン袋または非透過性袋中、窒素雰囲気下に配置し、この袋を、脱酸素剤を任意選択で含む黒色のポリエチレン袋中に配置し、密封し、この黒色ポリエチレンを、脱酸素剤を任意選択で含む三重ラミネート袋中に配置し、密封し、密封したこの三重ラミネート袋を、閉じた高密度ポリエチレン(HDPE)容器の中に配置して密閉し、約25℃〜約40℃に管理された環境チャンバー内に貯蔵した。
【０１１９】
本発明の利点:
1. 本発明は、含水率が約5% wt/wt未満である結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
2. 本発明は、含水率が約5% wt/wt未満である、貯蔵安定性のある結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
3. 本発明は、HPLCの面積百分率により0.15%未満である、少なくとも1つまたは複数の下記不純物を含有している結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
ピタバスタチンデスフルオロ、ピタバスタチンジアステレオマー、ピタバスタチン5-オキソ、ピタバスタチンラクトン、ピタバスタチンtertブチルジオールエステル、縮合ピタバスタチン、ピタバスタチンエナンチオマー、または他の未知の各不純物。
4. 本発明はまた、回折角30.16°(2θ)において相対強度のピークが25%を超える結晶形Aを実質的に含有していない結晶性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
5. 本発明は、40℃で相対湿度75%に少なくとも3ヶ月間曝露した後の安定性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
6. 本発明は、25°で相対湿度60%に少なくとも3ヶ月間曝露した後の安定性ピタバスタチンカルシウムを提供する。
7. 提供される本方法は、環境への負担が少なく、商業的に実現可能であり、また容易に大量生産が可能である。
【０１２０】
本発明について、その具体的な実施形態に照らして説明したが、一定の変形および同等例は当業者には明らかであり、それらは本発明の範囲内に含まれるものと意図される。
【図２】
2013536219.tif 000024
【図１】
2013536219.tif 000025
【図３】
2013536219.tif 000026
【図４】
2013536219.tif 000027
【図５】
2013536219.tif 000028
【国際調査報告】
2013536219.tif 000029
2013536219.tif 000030
2013536219.tif 000031