(57)【要約】本発明は、ブメタニド誘導体を含めたアシルスルホンアミド、およびこのような類似体を含む組成物を提供する。これらの類似体の全ては、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めた、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体またはＧＡＢＡＡ受容体が関与する状態の治療および／または予防のために特に有用である。
2013536178.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１１６】
2013536178.tif 000136
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成する）。
【請求項２】
Ｚが、窒素であり、Ｒ５が、アリールオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、酸素であり、Ｒ１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６およびＲ７が、水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、アリールオキシまたはハロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３もＲ４も水素ではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、アルキル、好ましくはｎ−ブチルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式ＩＩの化合物
【化１１７】
2013536178.tif 000137
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成する）。
【請求項１０】
式ＩＩＩの化合物
【化１１８】
2013536178.tif 000138
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の置換もしくは非置換のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
【請求項１１】
式ＩＶの化合物
【化１１９】
2013536178.tif 000139
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであるか、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであるか、あるいはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、アルキルであるか、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の置換もしくは非置換のシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ＮＫＣＣが関与する状態を処置する方法。
【請求項１５】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、基底外側のブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１）を優先的に抑制する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＮＫＣＣ２の抑制が、ＮＫＣＣ１に対する作用の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群から選択されるループ利尿剤と比較して、増加した親油性を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記親油性が、分配係数によって測定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する状態を処置する方法。
【請求項２１】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミドからなる群から選択されるループ利尿剤と比較して、減少した利尿作用を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
化合物が、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対するアンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニズムが、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する作用の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する同じ化合物のＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
化合物が、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対するアンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニズムが、α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する作用の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
α５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する同じ化合物のＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対するアンタゴニストである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニズムが、α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する作用の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
α６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する前記化合物の有効濃度（ＥＣ５０）が、α１サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対する同じ化合物のＥＣ５０の５０％以下、好ましくは２５％以下、より好ましくは１５％以下である、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ＮＫＣＣが関与する状態を処置するための組成物。
【請求項３３】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する状態を処置するための組成物。
【請求項３５】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
有効量のａを含む組成物を投与することを含む、ＮＫＣＣが関与する状態を処置するための医薬の製造のための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の使用。
【請求項３７】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項３６に記載の使用。
【請求項３８】
有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含む組成物を投与することを含む、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する状態を処置するための医薬の製造のための式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物の使用。
【請求項３９】
前記状態が、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、認知を改善する方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物を投与することを含む、認知機能障害を処置する方法。
【請求項４２】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、認知を改善するための組成物。
【請求項４３】
有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む、認知機能障害を処置するための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願への参照
この国際特許出願は、２０１０年７月２６日に出願された米国仮特許出願第６１／３６７，７０９号への優先権を主張し、その開示は、参照として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アリールスルホンアミド誘導体、その位置異性体、およびプロドラッグ、これらを含む組成物、ならびにこれらを作製および使用する方法に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を使用する方法に関する。本明細書に記載されている化合物は、これらに限定されないが、嗜癖障害、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、がん、うつ病、浮腫、角膜内皮ジストロフィー、てんかん、緑内障、炎症性疼痛、虚血、片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、ヘルペス後神経痛、および統合失調症を含めた、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１もしくはＮＫＣＣ２またはこれらの組合せ）が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防に特に有用である。本明細書に記載されている化合物はまた、これらに限定されないが、アルツハイマー病、嗜癖障害、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、認知機能（例えば、認知機能障害、認知機能不全）、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めた、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体
吸収性上皮および分泌性上皮において、経細胞イオン輸送は、細胞へのイオンの進入および細胞からのイオンの退出を媒介するための特定の形質膜タンパク質に依存する。殆ど全ての上皮（脈絡叢を除く）の側底膜において、ナトリウムの退出およびカリウムの進入は、Ｎａ＋Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを介して起こり、Ｎａ＋流入およびＫ＋流出のための推進力を構成する電気化学的勾配を生じさせる。これらのイオン勾配に従うこれらのイオンの輸送は、特異的イオンチャネルによって達成することができ、単独でまたは輸送体によるイオンの膜通過を可能にする。輸送体において、Ｎａ＋またはＫ＋輸送は、いくつかの異なる溶質輸送体によって、他のイオンまたは溶質が付随する。これらの膜タンパク質は、イオン移行がＡＴＰ加水分解に依存せず、むしろ一次輸送体により生じた勾配に依存するため、二次輸送体として公知である。上皮細胞における経細胞イオン輸送についての二次輸送機序は、カチオン（Ｎａ＋またはＫ＋）が、１：１の化学量論でクロリド（Ｃｌ−）とカップリングしていることを伴い、したがって、イオン移行は、膜電位差の変化を生じさせない。この理由のために、これらの輸送体は、電子的に中性なカチオン−クロリドカップリング共輸送体として公知である。イオンの吸収および分泌機序において大いに関係付けられていることに加えて、電子的に中性なカチオン−クロリドカップリング共輸送体は、上皮細胞および非上皮細胞の両方における細胞体積の維持およびレギュレーションにおいて重要な役割を果たしている。電子的に中性な共輸送体によるＮａ＋流入およびＫ＋流出は、Ｎａ＋Ｋ＋−ＡＴＰアーゼによって急速に補正されるため、その活性の正味の作用は細胞の内側または外側へのＣｌ−の移動である。細胞内のクロリド濃度の変化は、細胞体積の変化を伴うことが公知である。最後に、電子的に中性な共輸送体についての種々\の新規な生理学的役割が明らかになりつつある（例えば、ニューロン内Ｃｌ−濃度のレギュレーション、したがって神経伝達のモジュレーション）。Ｇａｍｂａ（２００５年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８５巻：４２３〜４９３頁。
【０００４】
４つの群の電子的に中性な共輸送体系（「シンポーター」としてもまた公知である）は、クロリドとカップリングしたカチオン（複数可）、輸送過程の化学量論、およびインヒビターに対する感受性に基づいて機能的に同定されてきた。これらの系は、（１）ベンゾチアジアジン（またはチアジド）感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体；（２）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体；（３）スルファモイル安息香酸（またはブメタニド）感受性Ｎａ＋Ｃｌ−共輸送体；および（４）ジヒドロインデニルオキシ−アルカン酸（ＤＩＯＡ）感受性Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体を含む。最後の２つの群において、インヒビターに対する感受性にいくつかの重複が存在する。なぜなら、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体およびＫ＋Ｃｌ−共輸送体は、各々、高濃度のＤＩＯＡまたはループ利尿剤によって抑制することができるからである。しかし、インヒビターに対する親和性、およびクロリドとカップリングしているカチオンは、両方の群の輸送体の間で明らかに異なる。Ｇａｍｂａ（２００５年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８５巻：４２３〜４９３頁。ループ利尿剤（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド）は、ヘンレループの厚い上行脚におけるＮａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）のアンタゴニストであり、Ｃｌ−結合部位のために競合することによって、ナトリウムおよびクロリドの再吸収を抑制するように作用する。Ｒｕｓｓｅｌｌ（２０００年）、Ｐｈｙｓｉｏｇｌｏｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、８０巻（１号）：２１１〜２７５頁をまた参照されたい。
【０００５】
溶質担体の分子の同定および特性決定において、主要な進展が過去十年間において行われてきた。２００５年時点で、ヒトゲノム機構（ＨＵＧＯ）命名法委員会データベースは、単輸送体（受動輸送体）、共輸送体（カップリング輸送体）、対向輸送体（交換体）、小胞輸送体、およびミトコンドリア輸送体をコードする全部で２９８の輸送体遺伝子を含む、４３の溶質担体（ＳＬＣ）ファミリーを認識している。溶質担体遺伝子のこの量は、ヒトゲノムを構成すると計算されてきた遺伝子の全プールの約１％を表す。Ｇａｍｂａ（２００５年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８５巻：４２３〜４９３頁。
【０００６】
Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ）の１つのアイソフォーム（ＮＫＣＣ１）は、体中に広範に分布している。ＮＫＣＣ１は、ナトリウム、カリウム、およびクロリドを細胞中に輸送する。ＮＫＣＣ１はまた、神経系に亘って見出され、アストロサイト、オリゴデンドロサイト、およびシュワン細胞上に発現している。Ｌｅｎａｒｔら、（２００４年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２４巻（４３号）：９５８５〜９５９７頁。別のアイソフォームであるＮＫＣＣ２は、腎臓において主に見出され、尿からナトリウム、カリウム、およびクロリドを抽出する役割を果たす。Ｈａａｓ（１９９４年）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２６７巻：Ｃ８６９〜Ｃ８８５頁。
【０００７】
経細胞Ｃｌ−共輸送のメディエーター（Ｎａ−Ｃｌ共輸送体、ＮＫＣＣ１、ＮＫＣＣ２、ＫＣＣ１、およびＫＣＣ２）は全て、カチオン／Ｃｌ−共輸送体のＳＬＣ１２Ａファミリーの関連するメンバーである。各々は、内向きのＮａ＋勾配または外向きのＫ＋勾配を利用して、Ｃｌ−を細胞中にまたは細胞から各々移動させる。輸送体のこのファミリーの重要性は、薬理的標的としてのこれらの使用（チアジド系利尿剤は、ＮＫＣＣにおいて作用し、ループ利尿剤は、ＮＫＣＣ２において作用する）、およびこれらの変異が多様な疾患をもたらすことによって強調される。例えば、マウスにおけるＮＫＣＣ１の撹乱は、聴力損失、疼痛知覚の変化、ニューロンの興奮性、および血圧の変化をもたらす。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６号）：１６７８３〜１６７８８頁。
【０００８】
細胞へのおよび細胞からのＣｌ−輸送のレギュレーションはまた、細胞内体積の維持、および少なくとも２つのイオン共輸送体によってレギュレートされるＧＡＢＡ応答性ニューロンの興奮性において決定的な役割を果たす。Ｃｌ−流入は、Ｃｌ−流入を媒介するＮＫＣＣ１、およびＣｌ−流出を媒介するＫＣＣ１またはＫＣＣ２によって媒介される。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６号）：１６７８３〜１６７８８頁。細胞内および細胞外の電解質恒常性の維持は、広範囲の必要不可欠な生理的過程（一般的な機能（例えば、適正な細胞体積の維持）、特殊な細胞機能（例えば、ニューロンの興奮性の制御）、および全体機能（例えば、血圧のレギュレーション）を含めた）のために必要である。膜を通しての電解質流動を起こすイオンチャネル、共輸送体、交換体、およびポンプによって細胞膜を横切るＮａ＋、Ｋ＋、およびＣｌ−のレギュレートされた移動によって、この恒常性は達成される。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６号）：１６７８３〜１６７８８頁。
【０００９】
細胞内体積が、細胞外張度の変化に応じて細胞において維持される優勢な機序は、細胞内Ｃｌ−濃度（［Ｃｌ−］ｉ）を上昇または低下させ、それによって膜を通しての水分流動を最小化することである。［Ｃｌ−］ｉは、Ｃｌ−の進入および退出のバランスを変化させることによってモジュレートされる。Ｃｌ−進入の主要なメディエーターはＮＫＣＣ１であり、Ｃｌ−退出は、ＫＣＣ１によって大部分が媒介される。これらの共輸送体の両方は、細胞外張度によってレギュレートされる。高張度はＮＫＣＣ１を活性化してＫＣＣ１を抑制し、一方、低張度は、反対の作用を有する。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６号）：１６７８３〜１６７８８頁。
【００１０】
類似の系が、ニューロンの興奮性の制御において重要な役割を果たしており、ニューロンにおける［Ｃｌ−］ｉの変動が細胞体積を支配する機序と非常に同様の機序によって決定される。Ｃｌ−流入は大部分がＮＫＣＣ１によって起こり、一方、Ｃｌ−流出は、ニューロン特異的Ｋ−Ｃｌ共輸送体であるＫＣＣ２によって媒介される。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６巻）：１６７８３〜１６７８８頁。
【００１１】
ＧＡＢＡ受容体
ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制性神経伝達物質である。中枢神経系において、全てのシナプスの概ね３０％はＧＡＢＡを伝達物質として使用する。したがって、ＧＡＢＡ受容体は、適正な認知機能、ならびに脳における興奮性および抑制性シグナルのバランスをとるために決定的である。３つのクラスのＧＡＢＡ受容体：ＧＡＢＡＡ（リガンド開口型イオンチャネル）、ＧＡＢＡＢ（Ｇタンパク質共役受容体）、およびＧＡＢＡＣ（リガンド開口型イオンチャネル）が存在する。細胞へのクロリド流動は、ＧＡＢＡ分子の結合によるＧＡＢＡＡ受容体の活性化からもたらされ、静止膜電位を過分極させ、シナプス後ニューロンが活動電位を伝播する機会を低下させる。
【００１２】
ＧＡＢＡＡ受容体は五量体であり、概ね１９個のＧＡＢＡ受容体サブユニットが哺乳動物からクローン化されてきた（６個のαサブユニット、３個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユニット、１個のεサブユニット、１個のθサブユニット、１個のπサブユニット、および３個のρサブユニット）。ＧＡＢＡサブユニットの不均一性は、選択的スプライシングによってさらに増加する（例えば、γ２の短いものおよびγ２の長いものは、γ２の２つの主要なスプライス変異体である）。一般に、機能的ＧＡＢＡＡ受容体は、２個のαサブユニット、２個のβサブユニットおよび第３の「調節性」サブユニット（通常、γまたはδ）を必要とする。特許文献１。特定のサブユニットの組合せは、ＧＡＢＡＡ受容体の薬理学的特性およびリガンド結合特性を決定する。ＣＮＳにおいて見出される最も豊富なサブユニットの組合せは、α１β２γ２である。このサブタイプは、脳におけるＧＡＢＡＡ受容体の概ね４０％を表し、ＣＮＳに亘って発現しており、シナプス後細胞上に位置している。特許文献２。
【００１３】
［Ｃｌ−］ｉレギュレーションの重要性は、ＧＡＢＡ神経伝達が一様に抑制性ではないという発見によって認識されてきた（例えば、ＧＡＢＡ神経伝達は新生児期において優勢に興奮性である）。［Ｃｌ−］ｉがその平衡電位未満である場合、Ｃｌ−が細胞に進入し、過分極および抑制をもたらす。［Ｃｌ−］ｉがその平衡電位を超える場合、ＧＡＢＡは、Ｃｌ−流出、脱分極、およびニューロンの興奮を誘発する。同様に、視交叉上核のニューロンは、そのＧＡＢＡへの応答において日内変動を示し、［Ｃｌ−］ｉを動的にレギュレートする能力を示す。最後に、末梢神経系におけるＧＡＢＡ神経伝達は、優勢に興奮性である。
【００１４】
ＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、神経ステロイド、エタノール、特定の静脈内麻酔剤、およびサブタイプ特異的モジュレーター（例えば、ゾルピデム）を含めた、広範囲の治療的および臨床的に関連性のある化合物の標的である。これらの化合物は、抗不安剤、鎮静剤／催眠剤、抗てんかん薬（ＡＥＤ）、および記憶増強剤としての役割を果たす。これらの治療法の多くは有効性を示すが、α１ＧＡＢＡＡ変異体および／もしくはα２ＧＡＢＡＡ変異体における望まれない作用によって、または低い治療係数によって、副作用をもたらす。例えば、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム（ＶＡＬＩＵＭ）は、優れた抗不安剤であるが、望まれない鎮静作用をもたらす。特許文献２。
【００１５】
細胞レベルで、ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプス前部位、シナプス後部位の両方、およびシナプス外部位（シナプス前およびシナプス外は、シナプス後と区別するために本明細書においてシナプス近傍と定義する）において発現しており、これらの部位において、ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプス空間への神経伝達物質の放出によってもたらされるＧＡＢＡ濃度の大きな変化に応答し、シナプス外において、これらの受容体は、シナプス接合部から「漏出する」ＧＡＢＡのより低い濃度に応答する。シナプス後受容体は、ニューロン発火の急性変化に応答し、シナプス前受容体は、高いＧＡＢＡレベルの設定におけるＧＡＢＡ放出の抑制に関与しており、一方、シナプス外受容体は、ニューロンネットワークの全体的な方向性の維持に関与している。特許文献１。緊張抑制は、シナプス外（シナプス周囲）ＧＡＢＡＡ受容体の持続的な活性化によって生じ、個々のニューロンおよび神経ネットワークの興奮性をレギュレートする。Ｊｉａら、（２００８年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３２６巻（２号）：４７５〜４８２頁。
【００１６】
シナプス外部位に位置するシナプス前ＧＡＢＡＡ受容体は、α４βδアイソフォームおよびα６βδアイソフォームを含み得る。シナプス外のα４βδＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームおよびα６βδＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームは、ＧＡＢＡ、アルコール、および麻酔剤に対して顕著な感受性を示し、これらの受容体が、生理学的および病理学的状況の両方において、発達している脳におけるシナプス機能をレギュレートするための決定的な部位を提示し得ることをこれは示唆する。Ｘｉａｏら、（２００７年）、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、５８０巻（Ｐｔ．３）：７３１〜４３頁。例えば、側頭葉てんかん（ＴＬＥ）、パーキンソン病（ＰＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達の撹乱が関与する神経変性障害である。ＴＬＥ発作は、局所的な抑制性回路機能障害に起因し得る過剰な興奮を反映する。ＰＤは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を破壊し、ＨＤは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡの合成、分解、放出、輸送または受容体を方向付けることは、これらの疾患の各々の役に立つ場合、特定の脳領域におけるＧＡＢＡシグナル伝達を制御することにおいて有用であり得る。したがって、ＧＡＢＡの合成、放出、および結合を標的とする新規な薬物は、てんかん、ならびにパーキンソン病およびハンチントン病の両方についての改善された治療的処置のために有用であり得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．、５巻（２号）：２１９〜３９頁。Ｓｈｕｍａｔｅら、（１９９８年）、Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（３２巻）：１１４〜１２８頁；Ｆｒｉｔｓｃｈｙ（２００８年）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１巻（５号）：１〜５頁；Ｒｏｂｅｒｔｓら、（２００６年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８１巻（４０号）：２９４３１〜２９４３５頁；およびＲｏｂｅｒｔｓら、ＰＮＡＳ、１０２巻（３３号）：１１８９４〜１１８９９頁をまた参照されたい。
【００１７】
嗜癖障害
嗜癖および／または強迫性障害、例えば、摂食障害（肥満を含めた）、刺激物質、麻薬（例えば、コカイン、ヘロイン）、鎮静剤／催眠剤、およびオピオイドに対する嗜癖／身体的依存（アルコール依存および喫煙を含めた）は、複数のレベルで社会に影響を与える主要な公衆衛生問題である。物質乱用単独によって、米国では毎年４８４０億ドルを超える費用がかかっていると推定されてきた。
【００１８】
アルコール感受性α４βδＧＡＢＡＡ受容体はまた、アルコール嗜癖（アルコール依存）に関与することが仮定されてきた。例えば、側坐核（ＮＡｃ）におけるα４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の発現の減少は、ラットにおいてアルコールの自由な消費および好みを低下させた。さらに、側坐核は、アルコールを含めた薬物の報酬効果および強化効果の一因となり、ＮＡｃにおけるＧＡＢＡＡ受容体、特にα４βδアイソフォームは、アルコール自己投与の重要なメディエーターであることをこれは示唆する。Ｒｅｗａｌら、（２００９年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２９巻（２号）：５４３〜５４９頁。大部分のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの組合せは、高い（麻酔剤）アルコール濃度によって活性化することができるが、今までのところ非常に特異的なＧＡＢＡＡ受容体サブユニットの組合せ（δサブユニットおよびβ３サブユニットを含有する）のみが、ヒトにおける軽度から中等度の中毒と関連する血中アルコールレベルを反映する用量依存性を示す。δサブユニットを含有するこれらのδサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプスの外側または周囲に位置するが、シナプス下膜には位置しない。特許文献２。
【００１９】
嗜癖（ａｄｄｉｔｉｖｅ）障害の処置のための現在の戦略は、心理学的カウンセリングおよび支援、治療剤の使用、または両方の組合せを含む。中枢神経系に影響を与えることが公知である種々の薬剤が様々な状況において使用され、嗜癖行動に直接的または間接的に関連するいくつかの適応症を処置してきたが、改善された嗜癖障害の治療法が依然として非常に求められている。ＧＡＢＡＡ特異的薬剤は、嗜癖行動についての有効な治療法であり得る。
【００２０】
アルツハイマー病
アルツハイマー病（ＡＤ）は、数年の期間に亘り発生し、６５歳以上の人の間で認知症の最も一般の原因である、年齢が関連する不可逆の脳障害である。最初に、人は記憶の消失および混乱を経験し、これを正常な加齢と関連する記憶の変化の種類であると間違え得る。しかし、ＡＤの症状は、行動および人格変化、認知能力（意志決定および言語スキルなど）の低下、ならびに家族および友人を認識することについての問題に徐々に至る。ＡＤは、精神機能の重度の損失に最終的に至る。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年）。
【００２１】
ＡＤは、脳におけるニューロンの死をもたらす。ニューロンが脳に亘って死ぬと、影響された領域は萎縮を始める。ＡＤの最終段階までに、損傷は広がり、脳組織は有意に縮む。脳におけるＡＤ疾病過程と関連する２つの主要な顕著な特徴は、アミロイド斑および神経原線維変化である。アミロイド斑は、さらなるタンパク質の集合体と混合されたβ−アミロイドペプチドのフラグメント、およびニューロンのレムナントを含む。神経原線維変化（ＮＦＴ）はニューロン内で見出され、タウタンパク質を含む。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年）。
【００２２】
現在、ＡＤの進行を遅らせることができる薬は存在しない。しかし、ＦＤＡにより承認された４つの医薬品が、ＡＤの症状を処置するために使用されている。ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ）、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ）が、ＡＤの症状を処置するために処方される。ＮＩＮＤＳ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年）。さらに、ＧＡＢＡＡアンタゴニストであるピクロトキシンによるＡＤトランスジェニックマウスモデルの処置は、マウスにおいて改善された認知機能を示した。Ｙｏｓｈｉｉｋｅら、（２００８年８月２１日）、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．、３巻（８号）：ｅ３０２９頁。さらに、ＮＫＣＣ１の発現が、ＡＤ患者において上昇していることが見出された。Ｊｏｈａｎｓｏｎら、（２００４年）、Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１巻：３頁。残念なことに、これらの医薬品は、ＡＤを停止または逆転させず、個人を数カ月から数年に亘って助けるのみのようである。したがって、ＧＡＢＡＡ受容体活性のレギュレーションに基づいた新規な治療は、ＡＤの症状を緩和し得る。
【００２３】
不安障害
不安障害は、いくつかのサブタイプに分類される。不安、急性不安、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定恐怖症。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版（１９９４年）。
【００２４】
１つの群として、不安障害は、米国において全ての精神障害のうちで最も高い有病者数を有し、米国において毎年１５７０万人を苦しめており、米国においてそれらの人生のある時点において３０００万人を苦しめている。Ｌｅｐｉｎｅ（２００２年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．、６３巻：追補１４：４〜８頁；Ｋｅｓｓｌｅｒら、（１９９４年）、Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、５１巻：８〜１９頁。
【００２５】
いくつかの動物モデルは、抗不安活性を予測するものであるとして当技術分野で認識されている。これらは、Ｄａｖｉｓ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６２巻：１号；１９７９年、Ｂｅｈａｖ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１００巻：８１４号；１９８６年およびＴｉＰＳ、１９９２年１月、第１３巻、３５〜４１頁によって記載された恐怖によって強化された驚愕モデル、Ｌｉｓｔｅｒ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、９２巻：１８０〜１８５頁；１９８７年によって記載された高置プラスモデル、および「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ」、Ｓ．  Ｅ．  Ｆｉｌｅ編、１３１〜１５３頁、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年において記載された周知の罰に応答する（葛藤）モデルを含む。
【００２６】
不安障害は一般に、薬物および精神療法で処置される。全ての不安タイプに対して最も一般に処方される薬物は、ベンゾジアゼピンおよび選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）である。しかし、これらの薬物は有効性を示す一方、ベンゾジアゼピンおよびＳＳＲＩの両方は、処置の間に有害作用を示す。Ｄｅｎｙｓおよびｄｅ  Ｇｅｕｓ（２００５年８月）、Ｃｕｒｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｐ．、７巻（４号）：２５２〜７頁。さらに、性機能障害および体重増加など多数の副作用が、ＳＳＲＩの長期間の使用と関連する。Ｈｉｒｓｃｈｆｅｌｄ（２００３年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．、６４巻：追補１８：２０〜４頁。さらに、シナプス後タイプのＧＡＢＡＡ受容体を標的とする既存の薬物は、脳におけるＧＡＢＡＡ受容体の大部分を無差別に標的とするため、望ましくない結果を生じさせる。特許文献３。応答しないもの、および有害な副作用を考慮して、改善された不安の治療法が非常に求められている。
【００２７】
腹水
腹水は、典型的には肝疾患によってもたらされる、腹部を裏打ちする組織と腹部器官との間の空間（腹膜腔）における過剰な液体である。腹水と関連し得る障害には、肝硬変、肝炎、門脈血栓症、収縮性心膜炎、うっ血性心不全、肝臓がん、卵巣がん、タンパク質喪失性腸症、ネフローゼ症候群、および膵炎が含まれる。いくつかの薬剤は、腹水の処置のために利用可能であるが（例えば、フロセミド）、改善された腹水の治療法が依然として非常に求められている。Ｓｈｉｏｚａｋｉら、（２００６年）、Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｓｃｉ，、５６巻（６号）：４０１〜４０６頁を参照されたい。
【００２８】
注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）
ＡＤＨＤは、不注意さ、活動過剰、衝動性、または組合せを伴う問題である。ＡＤＨＤは、小児期の最も一般に診断される行動障害である。ＡＤＨＤは学齢の小児の約３〜５％に影響を与える。ＡＤＨＤは、少女におけるよりも少年においてより多く診断される。ＡＤＨＤは、家族において伝わり得るが、ＡＤＨＤをもたらすものが正確に何であるかは明らかではない。原因が何であれ、脳が発達するにつれ、ＡＤＨＤは年少期に生じるようである。うつ病、睡眠不足、学習不全、チック障害、および行動に関する問題は、ＡＤＨＤと混同され、またはＡＤＨＤと共に出現し得る。ＡＤＨＤを有すると疑われる全ての小児は、医師によって注意深く検査されて、行動についての可能性のある他の状態または理由を除外すべきである。ＡＤＨＤを有する大部分の小児はまた、少なくとも１つの他の発達または行動上の問題を有する。ＡＤＨＤを有する大部分の小児はまた、精神医学上の問題（うつ病または双極性障害など）を有し得る。ＡＤＨＤの症状は、３つの群（注意不足（不注意）、多動、および衝動行動（衝動性））に分類される。一部の小児は主に不注意さに苦労し、他の小児はこれらの症状の組合せを有する。ＡＤＨＤは診断するのが困難であるが、一連の発達的、精神的、栄養的、身体的、および心理社会的検査によって同定し得る。Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＡＤＨＤ）、（２０１１年）、ＰｕｂＭｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ。
【００２９】
ＡＤＨＤの現在の処置は、医薬品の組合せである（例えば、アンフェタミン−デキストロアンフェタミン（ＡＤＤＥＲＡＬＬ）、デクスメチルフェニデート（ＦＯＣＡＬＩＮ）、デキストロアンフェタミン（ｄｅｘｔｒａａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ）（ＤＥＸＥＤＲＩＮＥ、ＤＥＸＴＲＯＳＴＡＴ）、リスデキサンフェタミン（ｌｉｓｄｅｘａｆｅｔａｍｉｎｅ）（Ｖｙｖａｎｓｅ）、およびメチルフェニデート（ＲＩＴＡＬＩＮ）および行動療法。Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ（ＡＤＨＤ）、（２０１１年）、ＰｕｂＭｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ。持続放出バルプロ酸塩（ＥＶＡ）、ＧＡＢＡ増強剤は、ＡＤＨＤの研究において多動および衝動性を改善したことを最近の研究は示唆した。Ｍｉｙａｚａｋｉら、（２００６年）、Ｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２８巻（７号）：４７０〜４７２頁。また、線条体のＧＡＢＡニューロンおよび介在ニューロンによるフィードバック抑制の低下は、ＡＤＨＤの動物モデルにおいて関係付けられた。Ｖｉｇｇｉａｎｏら、（２００２年）、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３０巻（１〜２号）：１８１〜１８９頁。しかし、ＡＤＨＤについての現在の処置によっても、改善されたＡＤＨＤの治療法が依然として非常に求められている。
【００３０】
自閉症スペクトラム障害（自閉症）
自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）とは、社会機能障害、コミュニケーションが困難であること、ならびに制限された行動パターン、反復性の行動パターン、および紋切り型の行動パターンに特徴付けられる一連の複雑な神経発達障害である。自閉症または古典的ＡＳＤと称されることがある自閉症性障害は、ＡＳＤの最も重度の形態であり、一方、スペクトラムに沿った他の状態には、アスペルガー症候群として公知である軽度な形態、レット症候群と称されるまれな状態、および小児期崩壊性障害および特定不能の広汎性発達障害（通常、ＰＤＤ−ＮＯＳと称される）が含まれる。ＡＳＤは性質および重症度において有意に異なるが、全ての民族および社会経済的群において起こり、全ての年齢群に影響を与える。１，０００人毎に３〜６人がＡＳＤを発生し得ると専門家は推定する。男性は、女性よりもＡＳＤを有する可能性が４倍高い。ＮＩＮＤＳ  Ａｕｔｉｓｍ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ（２００９年）。
【００３１】
多数の証拠（遺伝およびイメージング研究を含めた）は、前帯状皮質およびガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）系が、自閉症において影響を受け得ることを示唆する。対照と比較して、自閉症患者は、前帯状皮質（ＡＣＣ）の顆粒上層（４６．８％）および顆粒下層（２０．２％）におけるＧＡＢＡＡ受容体の平均密度の有意な減少、ならびに顆粒上ラミナ（２８．９％）および顆粒下ラミナ（１６．４％）におけるベンゾジアゼピン結合部位の密度の有意な減少を示す。さらに、ベンゾジアゼピン部位の密度の減少の傾向が、自閉症群における顆粒下層において見出された（１７．１％）。自閉症の群において、ＡＣＣにおけるベンゾジアゼピン部位およびＧＡＢＡＡ受容体の両方のこのダウンレギュレーションが、主要なニューロンの繊細な興奮／抑制バランス、および重要な辺縁系皮質の標的への出力を混乱させる、ＧＡＢＡ神経支配および／または放出の増加の結果であり得ることをこれらの知見は示唆する。これらの混乱は、自閉症スペクトラム障害における社会情動行動の中核の変化の根底にあり得る。Ｏｂｌａｋら、（２００９年８月）、Ａｕｔｉｓｍ  Ｒｅｓ．２００９年８月；２巻（４号）：２０５〜１９頁。さらに、様々なＧＡＢＡＡサブユニットタイプ（α３変異体配列およびα４アイソフォームなど）が、自閉症スペクトラム障害と関連付けされてきた。特許文献１。ＡＳＤについて治癒は存在しないので、自閉症スペクトラム障害を処置する治療法が非常に求められている。したがって、ＧＡＢＡＡ受容体を標的とする治療法は、自閉症スペクトラム障害の処置において有用であり得る。
【００３２】
双極性障害
双極性障害（躁うつ病）は、人の気分、エネルギー、および機能する能力における異常なシフトをもたらす脳障害である。双極性障害（躁うつ病）は、損なわれた人間関係、仕事または学校での成績不振、および自殺さえを引き起こすことがある。約５７０万人の米国の成人または１８歳以上の人口の約２．６パーセントは、任意の所与の年において双極性障害を有する。双極性障害は典型的には、青年期後期または成人期初期において発生する。しかし、一部の人は最初の症状を小児期の間に有し、一部の人は後年発生させる。双極性障害（躁うつ病）は病気として認識されないことが多く、人は双極性障害（躁うつ病）が適正に診断され、処置されるまで何年も患い得る。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３３】
双極性障害は、過度に「ハイ」および／または過敏から悲しいおよび無希望となり、次いで再び元に戻る（それらの間に正常な気分の期間を有することが多い）、劇的な気分変動をもたらす。エネルギーおよび行動における重度の変化は、気分におけるこれらの変化と同調する。ハイおよびローの期間は、躁病およびうつ病のエピソードと称される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３４】
躁病（または躁病エピソード）の徴候および症状には、増加したエネルギー、活性、および不穏状態；過剰に「ハイ」であること、過度に良好な多幸気分；極度の過敏性；先走った考えおよび非常に速く話すこと、１つのアイデアから別のアイデアへジャンプすること；転導性、集中することが困難であること；あまり睡眠を必要としないこと；自分の能力および力についての非現実的な信念；誤った判断；豪勢な散財；持続的期間の通常とは異なる行動；性的衝動の増加；薬物乱用、特に、コカイン、アルコール、および睡眠用医薬品；挑発的、押し付けがましい、または攻撃的行動；ならびに／あるいは何かが間違っていることを否定することが含まれる。気分高揚が他の症状の３つ以上と共に、１日の大部分、殆ど毎日、１週間以上起こる場合、躁病エピソードと診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３５】
うつ病（またはうつ病エピソード）の徴候および症状には、持続的な悲しい、不安、またはむなしい気分；絶望感または悲観；罪悪感、無価値、または無力の感情；かつては楽しんだ活動（セックスを含めた）における興味または喜びの損失；エネルギーの減少、疲労または「停滞」している感覚；集中すること、記憶すること、決定することが困難であること；不穏状態または過敏性；睡眠過剰、または睡眠できないこと；食欲の変化および／または意図しない体重減少もしくは増加；身体的病気または傷害によってもたらされない、慢性疼痛または他の持続的な体の症状；ならびに／あるいは死もしくは自殺の思考、または自殺未遂が含まれる。これらの症状の５つ以上が、１日の大部分、殆ど毎日、２週間以上の期間持続する場合、うつ病エピソードと診断される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００３６】
軽度から中等度のレベルの躁病は、軽躁病と称される。軽躁病は、これを経験する人にとって気分が良く、良好な働きおよび増強された生産性と関連することさえあり得る。したがって、家族および友人が気分変動を可能性のある双極性障害として認識するようになるときでさえ、その人は何かが間違っていることを否定し得る。しかし、適正に処置されなければ、軽躁病は一部の人において重度の躁病となることがあり、またはうつ病に切り替わることがある。
【００３７】
しかし、一部の人において、躁病およびうつ病の症状は、いわゆる混合双極性状態において一緒に起こり得る。混合状態の症状には、動揺、睡眠困難、食欲の有意な変化、精神病、および自殺の思考が含まれることが多い。人は、非常に悲しい、無希望の気分を有する一方で、同時に極度にエネルギーを与えられたと感じ得る。
【００３８】
躁病およびうつ病の再発性エピソードが関与する古典的な形態の病気は、双極性障害Ｉ型と称される。しかし、一部の人は、重度の躁病を決して発症しないが、代わりにうつ病と交互に起こる軽躁病のより軽度のエピソードを経験する。この形態の病気は、双極性障害ＩＩ型と称される。１２カ月の期間内で病気の４つ以上エピソードが起こるとき、この人は急速交代型双極性障害を有するといわれる。一部の人は、単一の週内で、または単一の日内でさえ複数のエピソードを経験する。急速交代型は、病気の過程の後期で発生する傾向があり、男性より女性の間でより一般的である。
【００３９】
「気分安定剤」として公知の医薬品は、双極性障害を制御することを助けるために通常処方される（例えば、リチウムまたはバルプロ酸−ＤＥＰＡＫＯＴＥ／ＶＡＬＰＲＯＡＴＥ）。医薬品に加えて、特定の形態の精神療法を含めた心理社会的処置が、双極性障害を処置するために使用されることが多い。副作用としては、医薬品によって、体重増加、悪心、振戦、低下した性的衝動もしくは能力、不安、脱毛、運動の問題、または口内乾燥が含まれる。リチウム処置は、低い甲状腺レベルをもたらし、甲状腺補充を必要となることをもたらし得る。さらに、Ｖａｌｐｒｏａｔｅ（登録商標）は、十代の少女において有害なホルモン変化をもたらし、医薬品を２０歳前に摂取し始めた女性において多嚢胞性卵巣症候群をもたらし得る。さらに、妊娠を望む、または妊娠した、双極性障害を患っている女性は、発育中の胎児および乳児に対して既存の精神安定剤が有害な作用を有する可能性があることによって特別な負荷に直面する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｂｉｐｏｌａｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。ＧＡＢＡ活性を増加させるように作用する改善された双極性障害の治療法を開発し得る。
【００４０】
死後および遺伝研究は、神経精神障害（統合失調症および双極性障害を含めた）と、ＧＡＢＡ作動性神経伝達および様々な特定のＧＡＢＡＡ受容体サブユニットとを関連付けてきた。さらに、ＧＡＢＡＡ受容体関連タンパク質は、ＧＡＢＡＡ受容体の輸送、標的化、クラスター化、およびアンカリングに関与し、これらは、サブタイプ特異的態様でこれらの機能を起こすことが多い。Ｃｈａｒｙｃｈら、（２００９年）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５７巻（５〜６号）：４８１〜９５頁。したがって、双極性疾患が適切な抑制を伴わない異常な抑制／興奮の変化の状態であるため、抑制を改善するＧＡＢＡＡ受容体特異的な治療法が有益であり得る。
【００４１】
うつ病
うつ病は一般的ではあるが重大な病気であり、最も一般的であるのは大うつ病性障害および気分変調性障害である。また大うつ病と称される大うつ病性障害は、人が仕事をし、睡眠し、学習し、食事し、かつては楽しかった活動を楽しむ能力を妨害する症状の組合せによって特徴付けられる。大うつ病は日常生活に支障をきたすほどであり、人が正常に機能することを妨げる。大うつ病エピソードは、人の生涯において一度のみ起こり得るが、たいてい、人の生涯に亘って再発する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４２】
うつ病の形態には、以下が含まれる。
【００４３】
気分変調症ともまた称される気分変調性障害は、人の日常生活に支障をきたし得ないが、人が正常に機能すること、または気分が良いことを妨げることができる、長期間（２年以上）ではあるがより重大ではない症状によって特徴付けられる。気分変調症を有する人はまた、生涯の間に大うつ病の１つまたは複数のエピソードを経験し得る。
【００４４】
精神病性うつ病（重度のうつ病性病気が何らかの形態の精神病（現実との決別、幻覚、および妄想など）を伴うとき起こる）。産後うつ病（成りたての母親が、分娩後１カ月以内に大うつ病性エピソードを発生する場合に診断される）。女性の１０〜１５パーセントは、出産した後、産後うつ病を経験すると推定される。
【００４５】
季節性情動障害（ＳＡＤ）（太陽光がより少ない冬季数カ月間のうつ病性病気の発症によって特徴付けられる）。うつ病は一般に、春および夏の間に一時的に軽減する。ＳＡＤは光療法で効果的に処置し得るが、ＳＡＤを有する者の殆ど半分は、光療法単独に反応しない。抗うつ医薬品および精神療法は、単独でまたは光療法と組み合わせて、ＳＡＤの症状を減少させることができる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４６】
うつ病は、いくつかの方法によって処置することができる。最も一般の処置は、医薬品および精神療法である。抗うつ剤は、神経伝達物質、特に、セロトニン、ノルエピネフリン、およびドパミンを正常化するように作用する。最も新規で最も人気のあるタイプの抗うつ医薬品は、選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）と称される。ＳＳＲＩには、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、および他のいくつかが含まれる。セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）はＳＳＲＩと同様であり、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））およびデュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））が含まれる。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩは、より少ない副作用を有する傾向があるため、より古いクラスの抗うつ剤（三環系（名前はこれらの化学構造に由来する）およびモノアミンオキシダーゼインヒビター（ＭＡＯＩ）など）より人気がある。しかし、医薬品は全ての人に異なる影響を与える、医薬品に対する、１つのサイズのものが全てにフィットするアプローチは存在しない。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４７】
全てのクラスの抗うつ剤について、患者は副作用を経験し得る。抗うつ剤は、一部の人において軽度およびしばしば一時的な副作用をもたらし得るが、これらの副作用は通常長期間ではない。ＳＳＲＩおよびＳＮＲＩと関連する最も一般的な副作用には、頭痛、悪心、不眠、神経過敏、動揺、および性の問題が含まれる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。三環系抗うつ剤はまた、口内乾燥、便秘、膀胱の問題、性の問題、かすみ目、および日中の傾眠を含めた副作用をもたらし得る。さらに、ＭＡＯＩを摂取している患者は、潜在的に重大な相互作用を避けるために、食物および医薬のかなりの制限を順守しなくてはならない。これらの患者は、多くのチーズ、ワインおよびピクルスにおいて見出される高レベルの化学物質チラミンを含有する特定の食物、ならびにうっ血除去薬を含めたいくつかの医薬品を避けなくてはならない。ＭＡＯＩは、脳卒中をもたらし得る血圧の急激な上昇をもたらし得る態様でチラミンと相互作用する。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ」（２００８年）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ。
【００４８】
ＧＡＢＡは、臨床的うつ病およびうつ病の動物モデルの両方に関与する。Ｋｒａｍら、（２０００年）、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３８巻（２号）：１９３〜１９８頁。したがって、ＧＡＢＡ作動系に基づいた改善されたうつ病の治療法は、より良好な医薬品を実現し得る。
【００４９】
てんかん
てんかんは大脳ニューロンの異常な発射によって特徴付けられ、様々なタイプの発作として典型的には顕在化する。てんかん様活性は、電気生理学的な技術を使用して測定することができる、ニューロン集団の自発的に起こる同期した発射によって同定される。てんかんは、人口の約１％に影響を与える、最も一般的な神経障害の１つである。特発性てんかん、症候性てんかん、および原因不明性てんかんを含めて様々な形態のてんかんが存在する。遺伝的素因は、特発性てんかんにおいて優勢な病因因子であると考えられる。症候性てんかんは、脳における構造的異常の結果として通常発生する。
【００５０】
てんかん重積は、かなりの期間持続する複数の発作として、または発作の間に意識の回復がない連続的発作として顕在化する特に重度の形態の発作である。てんかん重積を有する成人における全体的な死亡率は、概ね２０パーセントである。初回エピソードを有する患者は、さらなるエピソード、および慢性てんかんの発生の実質的な危険性がある。米国におけるてんかん重積の頻度は、一年で概ね１５０，０００症例であり、概ね５５，０００件の死亡が毎年てんかん重積と関連する。ＳｉｒｖｅｎおよびＷａｔｅｒｈｏｕｓｅ（２００３年）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６８巻：４６９〜４７６頁。てんかん重積と関連する急性過程には、難治性てんかん、代謝障害（例えば、電解質異常、腎不全、および敗血症）、中枢神経系感染（髄膜炎または脳炎）、脳卒中、変性疾患、頭部外傷、薬物毒性、および低酸素症が含まれる。てんかん重積の基礎的な病態生理学は、通常孤立した発作を中断する機序の不全が関与する。この不全は、異常に持続性の、過剰な興奮または抑制の無効な漸加から生じ得る。研究によって、興奮性アミノ酸受容体の過剰な活性化は、長期の発作をもたらし得ることを示されてきており、興奮性アミノ酸が原因となる役割を果たし得ることが示唆される。てんかん重積はまた、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用をアンタゴナイズするペニシリンおよび関連する化合物によってもたらすことができる。
【００５１】
てんかんは、異常な脳神経細胞の活性によってもたらされる再発性発作によって特徴付けられる慢性の神経学的状態である。てんかんは、特発性または症候性と分類される。神経細胞は、（１）細胞内の塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム）の濃度を変化させることによって、および（２）神経伝達物質（例えば、ガンマアミノ酪酸、ＧＡＢＡ）と称される化学物質を放出させることによって、脳へとおよび脳から２つの方法でシグナルを伝達する。塩濃度の変化は、神経細胞の一端から他端へとインパルスを伝導する。この端部で、神経伝達物質が放出され、これによってインパルスが次の神経細胞に運ばれる。神経伝達物質は、細胞間コミュニケーションを遅延もしくは停止させ（抑制性神経伝達物質と称される）、またはこの過程を刺激する（興奮性神経伝達物質と称される）。通常、脳における神経伝達は、順序立った態様で起こり、電気的活性の円滑な流れが可能となる。細胞内の適正ではない濃度の塩およびいずれかのタイプの神経伝達物質の過剰な活性は、順序立った神経細胞伝達を撹乱し、発作活性を引き起こし得る。脳の特定の領域は、発作活性に関与している可能性が他の領域よりも高い。身体の動きを可能にしている運動皮質、および記憶に関与する側頭葉（海馬を含めた）は、異常な脳細胞活性を起こさせる生化学的変化（例えば、酸素レベルの低下、代謝のアンバランス、感染）に特に感受性である。
【００５２】
２つの分子が、細胞のクロリドレベルをレギュレートする。ＫＣＣ２は、クロリドを細胞から輸送し、ＮＫＣＣ１は、クロリドを細胞へと運ぶ。ラットにおける従前の研究は、成体の神経細胞の大部分がＫＣＣ２を有し、クロリド濃度が外側より内側においてより低くなっていることを示してきた。したがって、ＧＡＢＡ受容体が活性化されるとき、抑制作用を伴って、クロリドが入ってくる傾向がある。新生ラットにおいて、状況は逆である。新生ラットの神経細胞は大部分がＮＫＣＣ１を有し、クロリドは活発に内側に輸送され、最初のクロリド濃度が非常に高くなる。その結果、ＧＡＢＡ活性化によって、興奮性作用を伴って、クロリドの細胞からの退出がもたらされる。例えば、Ｃｏｈｅｎ（１９８１年）、Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２１巻：５３７〜５４２頁；Ｄｚｈａｌａら、（２００５年）、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．、１１巻：１２０５〜１２１３頁；Ｍａｒｔｉｎｅｚら、（１９９８年）、Ａｍ．  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒ．、６８巻：１３５４Ｓ〜１３５７Ｓ頁（これらの各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている）を参照されたい。したがって、本明細書に記載されている化合物は、カイニン酸により誘発された発作のラットモデルにおいて発作活性を抑制し得る。
【００５３】
ＮＫＣＣアンタゴニストは、既存の抗痙攣剤では制御することが困難である新生仔における発作を処置する助けをし得ることを研究は示した。従来の抗痙攣剤であるフェノバルビタールおよびベンゾジアゼピンは、新生仔の脳が成体の脳と生化学的に異なるため、新生仔において無効である。従来の抗痙攣剤は、脳細胞の表面のＧＡＢＡ受容体を活性化することによって、脳内の天然抑制性化学物質であるＧＡＢＡの作用を模倣することにより働く。成人の神経細胞において、ＧＡＢＡの活性化は、クロリドを細胞中に移動させることを可能とするチャネルを開く。これによって、細胞は負の電荷を得て、より易興奮性ではなくなり、発作活性を抑制する。しかし、新生仔において、クロリドは既に高く、したがってＧＡＢＡ受容体の活性化は、クロリドが神経細胞外に移動することをもたらし、実際に発作を悪化させ得る逆説的な興奮性応答を生じさせる。
【００５４】
伝統的な抗てんかん薬は、３つの機序の１つによってそれらの主要な作用を発揮する。（ａ）電位依存性ナトリウムチャネルを遮断することによる反復性で高頻度のニューロン発火の抑制；（ｂ）γ−アミノ酪酸（ガンマ−アミノ酪酸、ＧＡＢＡ）が媒介するシナプス後抑制の強化；および（ｃ）Ｔ型カルシウムチャネルの遮断。多くの現在の抗てんかん薬治療は、発作活性におけるこれらの関与に関わらず、全ての脳細胞に対して薬理効果を発揮する。一般の副作用は、過鎮静、浮動性めまい、記憶消失および肝損傷である。さらに、てんかん患者の２０〜３０％は、現在の治療に対して抵抗性である。したがって、罹患率と死亡率の両方を減少させる改善されたてんかんの治療法が非常に求められている。
【００５５】
緑内障
緑内障は、目の内側の正常な流体圧力がゆっくりと上昇して、目の視神経を損傷し、失明および盲目をもたらすときに起こる疾患の群である。開放隅角緑内障は最も一般的な形態であり、他のタイプには、（１）低眼圧緑内障または正常眼圧緑内障；（２）閉塞隅角緑内障；（３）先天性緑内障；（４）続発性緑内障；および（５）色素性緑内障（血管新生緑内障を含めた）が含まれる。緑内障は、（ａ）視力試験；（ｂ）視野試験；（ｃ）拡大眼試験；（ｄ）眼圧測定；および（ｅ）角膜厚測定を含む総合的な眼試験によって通常検出する。現在の緑内障処置には、薬、レーザー線維柱帯形成術、従来の手術、またはこれらのいずれかの組合せが含まれる。しかし、改善された緑内障の治療法が非常に求められている。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｇｌａｕｃｏｍａ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ（２００８年）。
【００５６】
ハンチントン病
ハンチントン病（ＨＤ）は、制御されない動作、知的能力の損失、および情緒障害をもたらすニューロンの変性に起因する。ＨＤは、疾患タンパク質であるハンチンチンのポリ−グルタミン拡張をもたらす、Ｈｔｔ遺伝子におけるＣＡＧ伸張に起因する常染色体優性疾患である。ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンは、変異体ハンチンチンの蓄積に対して特に感受性であり、ＨＤの発生の早期に死ぬ。ＨＤのいくつかの早期症状は、気分変動、うつ、運転すること、新しいことを学ぶこと、事実を覚えること、もしくは決定することに対して過敏もしくは困難であることである。疾患が進行すると、知的な課題に対する集中は次第に困難となり、患者は自分で摂食することおよび嚥下が困難となり得る。疾患の悪化の速度および発症の年齢は、人によって異なる。ＮＩＮＤＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９年）。
【００５７】
ハンチントン病（ＨＤ）は、ＧＡＢＡシグナル伝達における撹乱が関与する神経変性障害である。ＧＡＢＡＡは、中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制性神経伝達物質である。ＨＤは、線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンを破壊する。ＧＡＢＡＡの合成、分解、輸送、または受容体を方向付けることは、ＧＡＢＡシグナル伝達を制御することができるので、ＧＡＢＡ代謝のこれらの態様を標的とする薬物は、ハンチントン病についての改善された治療的処置のために使用し得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．、５巻（２号）：２１９〜３９頁。医師は、ハンチントン舞踏病（不随意性の身もだえするような動き）を処置するためのテトラベナジンを含めた、ＨＤと関連する情緒および動作の問題を制御することを助けるいくつかの医薬品を処方する。しかし、ＨＤの症状を処置するのに使用する薬物は、疲労、不穏状態、または興奮性亢進などの副作用を有する。ＮＩＮＤＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、「Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｈｏｐｅ  Ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ」（２００９年）。
【００５８】
不眠
不眠は、機会にも関わらず、寝付くことまたは寝続けることが持続的に困難であることに特徴付けられる睡眠障害の症状である。ＮＨＬＢＩ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｄｅｘ  ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年）。いくつかの異なる程度の不眠が存在するが、３タイプの不眠（一過性、急性、および慢性）が明確に同定されてきた。一過性不眠は数日から数週間継続する。不眠は、別の障害、睡眠環境の変化、睡眠のタイミング、重度のうつ、またはストレスによってもたらされることがある。その帰結（眠気および損なわれた精神運動性能）は、睡眠遮断の帰結と同様である。急性不眠は、３週間から６カ月の期間一貫して熟睡できないことである。慢性不眠は、１回について数年続く。これは別の障害によってもたらされることがあり、または主要な障害のことがある。その作用は、その原因によって変化し得る。その作用は眠気、筋肉疲労、幻覚、および／または精神的疲労を含み得るが、慢性不眠を有する人は覚醒の増加を示すことが多い。ＮＨＬＢＩ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  Ｉｎｄｅｘ  ［Ｉｎｓｏｍｎｉａ］（２００９年）。ＧＡＢＡＡ受容体を標的とする現在の不眠の薬物療法である催眠剤（例えば、ベンゾジアゼピン）は、望ましくない副作用を有し得、したがって副作用の減少を伴う改善された不眠の治療法が非常に求められている。
【００５９】
虚血
虚血は、一般に血管中の要因による血液供給の制限であり、不適切な酸素供給および組織の養分の欠乏に起因して、組織の損傷または機能障害が結果として生じる。不十分な血液供給によって組織は低酸素となり、または酸素が全く供給されない場合、無酸素となる。（通常、吸い込まれる酸素の欠乏の結果）酸素の不足を表すより一般用語である低酸素症と対照的に、虚血は、器官への血液供給の絶対的または相対的不足である。これによって、壊死（例えば、細胞死）がもたらされることがある。好気性組織（心臓および脳など）において、虚血による壊死は、体温にて、不可逆的となる前に通常約３〜４時間かかる。それより後では、組織への適切な血液供給の欠乏による代謝性老廃物の蓄積によってさらなる損傷が起こる。このような器官の酸素供給の２０分超の完全な休止は、不可逆的損傷を典型的にはもたらす。
【００６０】
ブメタニドおよびフロセミドによるＮＫＣＣ１活性の抑制は、大脳の局所的虚血の後の梗塞体積および脳浮腫を有意に減少させ、これは、ＮＫＣＣ１アンタゴニストが、虚血の処置において有用であり得ることを示唆する。ＣｈｅｎおよびＳｕｎ（２００５年）、Ｎｅｕｒｏｌ．  Ｒｅｓ．、２７巻（３号）：２８０〜２８６頁。虚血の典型的な処置は、この期間内の脳卒中および心臓発作のために通常与えられる「血餅破壊」薬物（例えば、Ａｌｔｅｐｌａｓｅ（登録商標））が関与する。しかし、虚血の期間後の血流の回復は、実際虚血よりも大きい損傷を与え得る。なぜなら、酸素の再導入によって、損傷を与えるフリーラジカルのより多くの生成がもたらされ、再潅流傷害、および結局は、壊死をもたらすからである。したがって、改善された虚血の治療法が非常に求められている。
【００６１】
片頭痛
偏頭痛は、米国人口の１０〜２０％を苦しめており、年間６４００万の就業日が失われていると推定される。偏頭痛は、４〜７２時間持続する突発性、片側性または両側性であるズキズキする頭部疼痛によって特徴付けられ、悪心、嘔吐、ならびに光および／または音に対する過感受性と関連することが多い。前駆症状（視覚、感覚、発語または運動症状など）が伴うとき、頭痛は、古典的な片頭痛として以前は公知であった「前兆を伴う片頭痛」と称される。このような症状が伴わないとき、頭痛は、一般の片頭痛として以前は公知であった「前兆を伴わない片頭痛」と称される。両方のタイプは、強力な遺伝成分の証拠となり、両方は、女性において男性より３倍より一般的である。片頭痛の正確な病因はまだ決定されていない。片頭痛を起こす傾向がある人は、恐らくＧＡＢＡ活性の低下によって、ニューロンの興奮性についての閾値の低下を有するという理論が立てられてきた。ＧＡＢＡは、神経伝達物質であるセロトニン（５−ＨＴ）およびグルタメートの活性を通常抑制し、これらの両方は、片頭痛発作に関与しているように思われる。興奮性神経伝達物質であるグルタメートは、片頭痛発作を開始させることができる皮質拡延性抑制と称される電気的現象において関係付けられ、一方、セロトニンは、片頭痛が進行するにつれ起こる血管の変化において関係付けられる。
【００６２】
皮質拡延性抑制（ＣＳＤ）が、片頭痛（視覚的前兆を伴う片頭痛を含めた）の根底にあることが示唆されてきた。ＣＳＤは、三叉神経の痛覚回路の一部として片頭痛の根底にあるとまた考えられている。ＣＳＤは、後頭葉皮質における強い脱分極の短いバースト、それに続くニューロンの静かな状態と低下した誘発電位（大脳皮質の表面を横切って前進する）との波によって特徴付けられる。後頭葉皮質ニューロンの増強された興奮性は、ＣＳＤの基礎であると提案されてきた。視覚皮質は、興奮性に対してより低い閾値を有し得、したがってＣＳＤを最も起こしやすい。ミトコンドリア障害、マグネシウム欠乏、およびシナプス前カルシウムチャネルの異常は、ニューロンの興奮性亢進に関与し得ると示唆されてきた。Ｗｅｌｃｈ（１９９７年）、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１７巻：４号。拡延性抑制事象の間、顕著なイオンの撹乱が起こり、これは、間質の酸性化、細胞外カリウム蓄積、ならびに細胞内コンパートメントへのナトリウムイオンおよびクロリドイオンの再分布を含む。さらに、長引くグリアの膨潤は、変化したイオンの細胞外液組成、ならびに間質の神経伝達物質および脂肪酸の蓄積に対する恒常性応答として起こる。フロセミドは、麻酔下のネコにおいて再生性の皮質拡延性抑制を抑制することが研究によって示されてきた。Ｒｅａｄら、（１９９７年）、Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ、１７巻：８２６号。
【００６３】
薬物療法は、偏頭痛の重症度および頻度に合わせて行われる。時々の発作のために、急性期処置を適用し得るが、１カ月当たり２回以上起こる発作のために、または発作が患者の日常生活に大いに影響を与えるとき、予防的治療を適用してもよい。セロトニン作用剤、β遮断薬、三環系抗うつ剤、抗痙攣剤、およびＡ型ボツリヌス毒素注射を含めた急性および予防的処置剤の副作用は、これらの使用を限定し得る。ＧＡＢＡは、主にＧＡＢＡＡ受容体によって三叉神経頸髄複合体への侵害受容性入力をモジュレートする。Ｓｔｏｒｅｒら、（２００１年）、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１３４巻（４号）：８９６〜９０４頁。したがって、ＧＡＢＡＡ受容体は、片頭痛を含めた頭痛の急性処置および予防的処置の両方のための新規な治療剤の開発のための標的を提供し得る。
【００６４】
侵害受容性疼痛
侵害受容性疼痛は、末梢感覚ニューロンの特定のサブセットである侵害受容器の活性化に応じて起こる。侵害受容器は、損傷を患っている体の部分を感知し、応答する神経である。侵害受容器は、組織の過敏、切迫した傷害、または実際の傷害のシグナルを送る。これは一般に、（関節痛を例外として）急性であり、自己制御式であり、進行中の組織の損傷の警告として作用することによって、保護的生物学的機能を果たす。活性化されるとき、侵害受容器は疼痛シグナルを（末梢神経および脊髄を介して）脳へと伝達する。疼痛は典型的には十分に局在化しており、一定であり、うずくまたは拍動性の質を有することが多い。例には、術後痛、捻挫、骨折、火傷、こぶ、挫傷、（感染症または関節障害からの）炎症、閉塞、および筋筋膜疼痛が含まれる。内臓痛は、内部器官が関与する侵害受容性疼痛のサブタイプである。内臓痛は突発性であり、局在化が乏しい傾向がある。
【００６５】
侵害受容性疼痛は、オピオイドおよび／または非ステロイド性抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）で通常処置されるが、低い有効性、許容されない重度でさえある副作用、および嗜癖の潜在性によって、これらの使用が限定されることがある。ＧＡＢＡＡ受容体は、侵害受容性疼痛を処置する治療法のための標的である。例えば、Ｈａｒａら、（２００４年）、Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ、９８巻：１３８０〜１３８４号は、ＧＡＢＡアゴニストおよびＬ型カルシウムチャネル遮断薬の組合せを使用して、内臓痛を減少させ得ることを報告している。しかし、大部分のＧＡＢＡＡアゴニストは、副作用（鎮静、浮動性めまい、多幸感、悪心、およびかすみ目を含めた）を有することが公知である。したがって、侵害受容性疼痛の治療法が非常に求められている。
【００６６】
神経因性疼痛
神経因性疼痛および侵害受容性疼痛は、これらの病因、病態生理、診断、および処置において異なる。神経因性疼痛は、慢性の非悪性疼痛の一般のタイプであり、末梢または中枢神経系における傷害または機能不全の結果であり、保護的生物学的機能を果たさない。米国人口において１６０万人超の人に影響を与えていると推定される。神経因性疼痛は多くの異なる病因を有し、例えば、外傷、糖尿病、帯状ヘルペス（帯状疱疹）の感染、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（末梢性ニューロパシー）、末期がん、切断術（乳房切除術を含めた）、手根管症候群、慢性アルコール使用、放射線への曝露によって、ならびに神経毒性処置剤（特定の抗ＨＩＶおよび化学療法薬など）の意図されない副作用として起こり得る。
【００６７】
侵害受容性疼痛と対照的に、神経因性疼痛は、性質上「焼灼性」、「電気的」、「ピリピリ感」または「電撃」として記載されることが多い。神経因性疼痛は慢性アロディニア（軽いタッチなどの、通常疼痛応答を惹起しない刺激からもたらされる疼痛）および痛覚過敏（通常疼痛刺激に対する増加した感受性）によって特徴付けられることが多く、任意の損傷した組織の見かけ上の治癒を数カ月または数年超えて持続し得る。
【００６８】
神経因性疼痛は、処置するのが困難である。侵害受容性疼痛に対して有効な鎮痛薬（例えば、オピオイド麻薬および非ステロイド性抗炎症薬）は、神経因性疼痛に対してめったに有効でない。同様に、神経因性疼痛において活性を有する薬物は、侵害受容性疼痛に対して通常有効でない。神経因性疼痛を処置するために使用されてきた標準的薬物は、所与の患者において特定の症状を緩和するように選択的に作用することが多いがようであるが、他の症状は軽減しない（例えば、アロディニアを緩和するが、痛覚過敏を緩和しない）。Ｂｅｎｎｅｔｔ（１９９８年）、Ｈｏｓｐ．  Ｐｒａｃｔ．（Ｏｆｆ  Ｅｄ）、３３巻：９５〜９８頁。神経因性疼痛の管理において典型的に用いられる処置剤には、三環系抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン（ｄｅｓｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、およびクロミプラミン）、全身性局所麻酔剤、および抗てんかん薬（ＡＥＤ）（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、バルプロ酸、クロナゼパム、ガバペンチン、およびプレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標）））が含まれる。Ｌｏｗｔｈｅｒ（２００５年）、「Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｕｐｄａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第ＶＩＩＩ巻、第５号を参照されたい。一般の副作用には、過鎮静、浮動性めまい、記憶消失および肝損傷が含まれる。さらに、従来、神経因性疼痛の処置のために有用であると考えられていないが、ベンゾジアゼピン（ＧＡＢＡＡ）受容体のサブセットのみを標的とする薬剤は、炎症性疼痛および神経因性疼痛に対して明白な抗痛覚過敏活性を実現し得ることを遺伝子改変マウスからの最近の研究は示している。Ｚｅｉｌｈｏｆｅｒら、（２００９年）、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ、８７巻：４６５〜４６９頁。さらに、神経因性疼痛の脊髄傷害（ＳＣＩ）モデルにおいて、ＮＫＣＣ１アンタゴニストであるブメタニドは、鎮痛作用を示したが、このことは正常または上昇したＮＫＣＣ１活性が、ＳＣＩによって誘発される神経因性疼痛の発生および維持において役割を果たしていることを示唆する。Ｃｒａｍｅｒら、（２００８年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐａｉｎ、４巻：３６号。したがって、改善された神経因性疼痛の治療法が非常に求められている。
【００６９】
ヘルペス後神経痛
ヘルペス後神経痛は、最初に水痘をもたらす水痘帯状疱疹ウイルスの２回目の発生である帯状疱疹の合併症である。ヘルペス後神経痛は、帯状疱疹の発生の間に神経線維が損傷するときに起こる。水痘の最初の感染の間、ウイルスのいくらかが体内に留まり、神経細胞中で休止状態となる。数年後、ウイルスは再活性化し、帯状疱疹をもたらし得る。一度再活性化すると、ウイルスは神経線維に沿って移動し、疼痛を引き起こす。ウイルスが皮膚に達すると、発疹および水疱が生じる。帯状疱疹（帯状ヘルペス）の症例は通常、１カ月以内に治癒する。しかし、これらの損傷された神経は、帯状疱疹が最初に起こった領域において数カ月（またはそれどころか数年）の間持続し得る慢性のしばしば非常に激しい疼痛をもたらし得る。一部の患者は、発疹および水疱が治癒したずっと後に疼痛を感じ続ける（ヘルペス後神経痛と称される疼痛のタイプである）。ヘルペス後神経痛のための種々の処置が存在するが、人によって疼痛からの完全な緩和を経験しない。
【００７０】
帯状疱疹のこの合併症は、高齢者において非常により頻繁に起こる。６０歳を超える成人の約５０パーセントは、帯状疱疹後にヘルペス後神経痛を経験し、一方帯状疱疹を有する全ての人のうちの１０パーセントのみがヘルペス後神経痛を経験する。鋭く刺すような疼痛、灼熱痛、または深部痛およびうずく疼痛；触ることおよび温度変化に対する極度の感受性；かゆみおよびしびれ感；ならびに頭痛を含めて、ヘルペス後神経痛の症状は一般に、帯状疱疹の発生が最初に起こった皮膚の領域に限定される。まれに、関与する神経がまた筋肉の動作を制御する場合、患者はまた筋力低下または麻痺を経験し得る。改善されたヘルペス後神経痛治療法が非常に求められている。
【００７１】
眼疾患（例えば、視覚障害、眼科疾患）
視覚機能障害を有する２０００年に生まれた全ての人についての生涯費用は全部で２５億ドルであると推定される（２００３年、ｄｏｌｌａｒｓ）。一般に、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｃｏｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ，  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｐａｌｓｙ，  Ｈｅａｒｉｎｇ  Ｌｏｓｓ，  ＆  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ、アメリカ合衆国、２００３年、ＭＭＷＲ（２００４年）、５３巻：５７〜９頁を参照されたい。これらの費用は、直接的および間接的費用の両方を含む。直接的医療費（医師の往診、処方薬、および入院患者の入院など）は、これらの費用の６％を構成する。直接的非医療費（家の改修および特別な教育など）は、費用の１６％を構成する。人が早期に死亡し、働くことができず、またはできる仕事の量もしくはタイプが制限されるときの失われた賃金の値を含む間接的費用は、費用の７７％を構成する。これらの推定は、他の支出、例えば、病院への外来通院、救急診療部への通院、および家族の現金支出を含まない。したがって、視覚機能障害の実際の経済的費用は、一般に報告されているものよりも高い。特許文献４。
【００７２】
ＮＫＣＣおよびＫＣＣ２の両方は、外網状層および内網状層において発現し、多くの推定上のアマクリン細胞および神経節細胞層の細胞において共存している。しかし、推定上の水平細胞の細胞体は、ＮＫＣＣ免疫応答性のみを掲示し、多くの双極細胞はＫＣＣ２に対してのみ免疫陽性であった。網膜外層において、ＮＫＣＣ活性の特異的インヒビターであるブメタニドの適用は、（１）Ｋ＋の定常状態の細胞外濃度（［Ｋ＋］ｏ）を増加させ、光によって誘発される［Ｋ＋］ｏの減少を増強し、（２）ＥＲＧのｓＰＩＩＩ光受容体に依存する構成成分を増加させ、（３）細胞外空間体積を減少させた。対照的に、網膜外層において、ＫＣＣ活性の特異的インヒビターであるフロセミドの適用は、ｓＰＩＩＩおよび光によって誘発される［Ｋ＋］ｏの減少を低下させたが、定常状態の［Ｋ＋］ｏに対して殆ど作用は有さなかった。網膜内層において、ブメタニドは、光によって誘発される［Ｋ＋］ｏの増加の持続構成成分を増加させた。したがって、ＮＫＣＣおよびＫＣＣ２は、ＧＡＢＡおよびグリシンが媒介するシナプス伝達をレギュレートすることに加えて、網膜における［Ｋ＋］ｏおよび細胞外空間体積を制御することをこれらの知見は示す。さらに、解剖学的結果および電気生理学的結果は一緒になって、網膜における主要なニューロンのタイプの全てがクロリド共輸送体活性によって影響を受けることを示唆する。Ｄｍｉｔｒｉｅｖら、（２００７年）、Ｖｉｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２４巻（４号）：６３５〜４５頁。
【００７３】
ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ）はまた、色素上皮（ＰＥ）へのＣｌ−取込みに明らかに貢献する。この働きは、Ｃｌ−の活発な分泌が哺乳動物の目における眼房水形成の主要な推進力であるという一般の合意を強化し、経上皮Ｃｌ−輸送を達成する機序における種差の存在をさらに実証する。Ｋｏｎｇら、（２００６年）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．、４７巻（１２号）：５４２８〜３６頁。
【００７４】
さらに、カチオン−クロリド共輸送体は、網膜における神経の計算処理を媒介することによって網膜の機能に関与する。ＤＳ神経節細胞の方向性応答は、スターバースト樹状突起からのガンマ−アミノ酪酸の方向性放出によって部分的に媒介され、スターバースト細胞の樹状突起に沿った２つの共輸送体（Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体およびＮａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体）の非対称な分布は、方向選択性を媒介する。Ｇａｖｒｉｋｏｖら、（２００３年）、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１００巻（２６号）：１６０４７〜５２頁。
【００７５】
さらに、網膜の機能は、ＧＡＢＡをレギュレートするカチオンクロリド輸送体によって決まる。特に、網膜のニューロンにおける異なるカチオンクロリド共輸送体は、ＧＡＢＡに対する逆の応答を可能にする。したがって、網膜において、異なる細胞型および異なる細胞領域に対するＧＡＢＡの反対の作用は、これらの２つのクロリド輸送体の差次的標的化によって恐らく主として決定される。例えば、Ｂａｒｂｏｕｒら、（１９９１年５月）、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、４３６巻：１６９〜１９３頁；Ｋｅｌｌｅｒら、（１９８８年）、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．、４１１巻（１号）：４７〜５２頁；およびＶａｒｄｉら、（２０００年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０巻（２０号）：７６５７〜６３頁を参照されたい。また、Ｂａｓｕら、（１９９８年）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．、３９巻（１２号）：２３６５〜７３頁；Ｃｉａら、（２００５年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、９３巻（３号）：１４６８〜７５頁；Ｄｏら、（２００６年）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．、４７巻（６号）：２５７６〜８２頁；Ｈｕｎｔら、（２００５年）、Ａｎａｔ  Ｒｅｃ  Ａ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｅｖｏｌ  Ｂｉｏｌ．、２８７巻（１号）：１０５１〜６６頁；ＭａｃＬｅｉｓｈおよびＮｕｒｓｅ（２００７年）、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、９８巻（１号）：８６〜９５頁；Ｍｉｔｏら、（１９９３年）、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６４巻（３Ｐｔ１）：Ｃ５１９〜２６頁；Ｍｏｏｄｙ（１９８４年）、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、７巻：２５７〜７８頁；ＭｒｏｚおよびＬｅｃｈｅｎｅ（１９９３年）、Ｈｅａｒ  Ｒｅｓ．、７０巻（２号）；１４６〜５０頁；Ｓｃｈｎｅｔｋａｍｐ（１９８０年）、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ
Ａｃｔａ．、５９８巻（１号）：６６〜９０頁；およびＵｈｌおよびＤｅｓｅｌ（１９８９年）、Ｊ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｉ  Ｂ．、３巻（４号）：５４９〜６４頁を参照されたい。
【００７６】
したがって、目の視覚を脅かすいくつかの障害は現在、有効な治療を有さない。このような疾患の処置における１つの主要な問題は、治療剤を目の中に送達し、治療剤をそこで治療有効濃度で維持することができないことである。したがって、眼疾患を処置する治療法が非常に求められている。
【００７７】
パーキンソン病
パーキンソン病（ＰＤ）は、ドパミンを産生する脳細胞の損失によってもたらされる、運動系障害と称される状態の群に属する。ＰＤの４つの主要な症状は、振戦、または手、腕、足、顎、および顔の震え；固縮、または手足および胴体のこわばり；運動緩慢、または動作の緩慢さ；ならびに姿勢の不安定性、または損なわれたバランスおよび協調である。これらの症状がより明白となると、患者は、歩き、話し、または他の単純な課題を完了することが困難となり得る。ＰＤは通常、５０歳超の人に影響を与える。ＰＤの早期症状は僅かであり、徐々に起こる。他の症状は、うつおよび他の情緒的変化；嚥下、咀嚼、および話すことの困難；泌尿器系の問題または便秘；皮膚の問題；ならびに睡眠の撹乱を含み得る。ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年９月２３日）。
【００７８】
現在では、ＰＤに対する治癒は存在しないが、種々の医薬品が、症状からの劇的な緩和を実現する。通常、患者は、カルビドパと合わせたレボドパを与えられる。カルビドパは、レボドパが脳に届くまでドパミンへのレボドパの変換を遅延させる。神経細胞は、レボドパを使用して、ドパミンを作製し、脳の先細りする供給を補充することができる。レボドパは、パーキンソン病の症例の少なくとも４分の３に役立つが、全ての症状が薬物に等しく応答しない。運動緩慢および固縮が最もよく応答するが、一方、振戦は、僅かに減少するのみであり得る。バランスおよび他の症状についての問題は、全く軽減し得ない。抗コリン作用薬は、振戦および固縮の制御を助け得る。他の薬物（ブロモクリプチン、プラミペキソール、およびロピニロールなど）は、脳においてドパミンの役割を模倣し、ニューロンがドパミンに対して応答するように応答させる。抗ウイルス薬であるアマンタジンはまた、症状を減少させるようである。２００６年５月に、ＦＤＡは、進行したＰＤを有する患者のためレボドパと共に使用するため、または早期ＰＤについての単一薬物処置として、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ（登録商標））を承認した。ＮＩＮＤＳ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｐａｇｅ（２００９年）。
【００７９】
パーキンソン病（ＰＤ）の病理はまた、黒質から線条体のＧＡＢＡ作動性ニューロンへの入力を破壊することによって、ＧＡＢＡシグナル伝達を撹乱する。新規な治療法によってＧＡＢＡ合成、分解、輸送、または受容体を標的とすることは、ＧＡＢＡシグナル伝達を制御し得、したがってパーキンソン病についての改善された治療的処置のために使用し得る。ＫｌｅｐｐｎｅｒおよびＴｏｂｉｎ（２００１年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｔａｒｇｅｔｓ．、５巻（２号）：２１９〜３９頁。
【００８０】
周期性の足運動障害
周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌスとして従前公知である）は、患者の手足が睡眠中に不随意に動き、動作に関連する問題を被る睡眠障害である。ＰＬＭＤは、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）が、患者の目が覚めている間および寝ている間に起こり、目が覚めているときに足の不快な感覚に対する自発的応答があるという点が、ＲＬＳと異なる。対照的に、ＰＬＭＤにおいて、患者は動作に気付かないことが多い。Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃ、「Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｌｉｍｂ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２０１１年）。
【００８１】
現在、Ｓｉｎｅｍｅｔ（レボドパ）、抗痙攣医薬品、ベンゾジアゼピン、および麻薬を含めていくつかの薬物がＰＬＭＤを処置するために使用されてきた。ＰＬＭＤの医学的処置はこれらの障害の症状を有意に減少または除去することが多いが、ＰＬＭＤのための治癒は存在せず、医学的処置を続けて緩和を実現しなくてはならない。Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ
Ｃｌｉｎｉｃ、「Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｌｉｍｂ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ」（２０１１年）。バルプロ酸塩は、ＰＬＭＤを有する患者における睡眠の強化に対して長期間の有益な作用を有することを最近の研究は見出した。バルプロ酸塩の主要な作用機序は、ＧＡＢＡのアミノ基転移の抑制であると考えられる（例えば、ＧＡＢＡトランスアミナーゼを抑制することは、ＧＡＢＡの増加をもたらす）。Ｅｈｒｅｎｂｅｒｇら、（２０００年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０巻（５号）：５７４〜５７８頁。
【００８２】
下肢静止不能症候群（下肢静止不能障害）
下肢静止不能症候群（下肢静止不能障害）は、中年および高齢者において最も頻繁に起こる不快感を患者が止めるために、足を動かす衝動または必要性に苦しむ障害である。原因は、大部分の患者において不明であるが、末梢性ニューロパシー、慢性腎臓疾患、パーキンソン病、妊娠、鉄欠乏を有する患者において、または一部の医薬品の副作用として、より多く起こり得る。下肢静止不能症候群は、睡眠の質の低下（不眠）をもたらし得る。多くの患者はまた、睡眠時間の間に、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）と称されるリズム性の足の動作を有し得る。ＰｕｂＭｅｄ  Ｈｅａｌｔｈウェブサイト、「Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」（２０１１年）。
【００８３】
ストレスおよび筋弛緩を減少させることを狙った現在の処置では、下肢静止不能症候群についての公知の治癒は存在しない。プラミペキソールまたはロピニロール、Ｓｉｎｅｍｅｔ、またはトランキライザー（例えば、クロナゼパム）は、下肢静止不能症候群の症状を緩和するために使用されてきた。ＰｕｂＭｅｄ  Ｈｅａｌｔｈウェブサイト、「Ｒｅｓｔｌｅｓｓ  Ｌｅｇ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ」（２０１１年）。例えば、ＧＡＢＡ類似物であるガバペンチン（ＦＡＮＡＴＲＥＸ）は、下肢静止不能症候群のための処置として試験されてきており、いくつかの有望な結果を伴う。Ｉｍａｍｕｒａ  ＆  Ｋｕｓｈｉｄａ（２０１０年）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、１１巻（１１号）：１９２５〜３２頁；Ｍｉｓｒａら、（２０１１年）、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、７６巻（４号）：４０８頁をまた参照されたい。したがって、ＧＡＢＡをベースとする治療法は、下肢静止不能症候群（下肢静止不能障害）の処置において有用であり得る。
【００８４】
統合失調症
統合失調症は、所与の年において１８歳以上の米国人口の約１．１パーセントに影響を与える、慢性的な重度の日常生活に支障をきたすほどの脳障害である。統合失調症を有する人は、他の人が聞こえない声を聞き、他の人が自分の考えを世界に言い触らしていることを信じ、または他の人が自分を害する計画をしていることを確信することがある。これらの経験によって、統合失調症を有する人は怖がって引きこもりとなり、他の人と関係性を持とうと試みるときに困難を生じる。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８年）。
【００８５】
症状は男性では十代後半または二十代前半に、ならびに女性では二十代および三十代に通常発生するが、まれに、小児期に現れることがある。症状には、幻覚、妄想、混乱した思考、運動障害、感情平板化、社会的引きこもり、および認知欠損を含むことができる。統合失調症の原因は決定されておらず、治癒的療法は存在しない。しかし、抗精神病剤が、症状の処置において使用される。Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ、「Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」ウェブサイト（２００８年）。
【００８６】
さらに、統合失調症は、皮質、特に、皮質層におけるＧＡＢＡ作動性ニューロンの数の減少および分布の異常の両方と関連する。Ｋａｐｌａｎ  ＆  Ｓａｄｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（第７版）（２００８年）。統合失調症患者の死後研究において、抗精神病剤未使用の統合失調症患者、および非統合失調症対照は、ＧＡＢＡ含有介在ニューロンの数の有意な減少、および統合失調症群の両方におけるこれらの介在ニューロン内でのＧＡＢＡ産生の量の減少を示す。Ｎｅｓｔｌｅｒ（１９９７年）、Ｎａｔｕｒｅ、３８５巻（６６１７号）：５７８〜９頁。したがって、ＧＡＢＡ系を標的とする治療剤は、統合失調症の処置において有用であり得る。
【００８７】
耳鳴
耳鳴は、対応する外部音の非存在下での、ヒトの耳内での音の知覚である。耳鳴は疾患ではないが、耳の感染、耳の中の異物または耳垢、体液の排出を防止（または誘発）し、耳垢の蓄積をもたらす鼻のアレルギー、およびやかましい音による傷害を含むことができる一連の基礎的原因からもたらされる症状である。耳鳴はまた、聴覚機能障害によって、および一部の医薬品の副作用としてもたらされることがある。耳鳴のいくつかの症例は、医学的に説明されない。
【００８８】
耳鳴は、１つもしくは両方の耳で、または頭で認知することができる。これは鳴り続ける音として通常記載されるが、一部の患者において、耳鳴は、調子の高いわんわんいう音、ブンブンうなるような音、シューという音、叫ぶような音、ブーンという音、歌もしくは口笛の音、またはカチカチという音、カチッという音、ごうごうという音、「コオロギ」もしくは「アマガエル」もしくは「バッタ」、曲、歌、またはビープ音の形態をとる。耳鳴はまた、風または波のような「ヒュー」という音として記載されてきた。耳鳴は断続的でよく、または連続的でよく、その場合、大きな苦痛の原因となり得る。一部の個人において、耳鳴の強度は、肩、頭、舌、顎、または眼球の運動によって変化し得る。現在までに、耳鳴について満足な治療法は存在しない。
【００８９】
部分的求心路遮断は、耳鳴の病態生理として結局は現れる不適当な神経可塑性変化をもたらし得る聴覚系における緊張抑制の損失を生じさせる。ＧＡＢＡの病理学的ダウンレギュレーションは、抑制のこの損失についての潜在的な機序を提供する。例えば、耳鳴の動物モデルにおいて、ＧＡＢＡアゴニストであるビガバトリンは、耳鳴の精神物理的証拠を完全および可逆的に除去した。Ｂｒｏｚｏｓｋｉら、（２００７年）、Ｊ  Ａｓｓｏｃ  Ｒｅｓ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．、８巻（１号）：１０５〜１１８頁。さらに、マウスにおいてＮＫＣＣ１遺伝子の撹乱は、聴力損失をもたらす。Ｋａｈｌｅら、（２００４年）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｉ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、１０２巻（４６号）：１６７８３〜１６７８８頁。したがって、ＧＡＢＡ作動系および／またはＮＫＣＣ１を標的とする治療法は、耳鳴の処置において有用であり得る。
【００９０】
離脱症候群
離脱症候群は、身体的依存、（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症候群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メサドン離脱症候群、ＳＳＲＩ中断症候群、ヒドロコドン離脱症候群）を生じさせることができる薬物（例えば、医薬品、レクリエーショナルドラッグ、および／またはアルコール）の突然の中断に続く異常な肉体的または心理学的特徴と一般に関連する。一般の離脱症状には、発汗、振戦、嘔吐、不安、不眠、および筋肉痛が含まれる。離脱の異なる段階が存在する。一般に、人は、段々悪化することを感じ始め、プラトーに達し、次いで症状は消失し始める。しかし、特定の薬物（例えば、ベンゾジアゼピン、アルコール）からの離脱は致命的となることがあり、したがって任意のタイプの薬物の突然の中断は推奨されない。さらに、多くの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎｓ）は、ＧＡＢＡ作動系に影響を与える化合物が関与する（例えば、アルコールおよびベンゾジアゼピン）。したがって、人が化合物の使用を停止するとき、ＧＡＢＡ作動系は、離脱症候群の症状に関与する。ＮｕｔｔおよびＬｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓ（２００８年）、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１５４巻（２号）：３９７〜４０５頁。したがって、ＧＡＢＡ作動系に対して作用する薬剤は、離脱症候群を処置するための治療法を提供し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００９１】
【特許文献１】国際公開第２００９／１０００４０号
【特許文献２】国際公開第２００７／００２３５９号
【特許文献３】国際公開第２００７／１３６８３８号
【特許文献４】米国特許第７，２５１，５２８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００９２】
したがって、これらに限定されないが、嗜癖障害、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、がん、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、うつ病、てんかん、緑内障、虚血、片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、眼疾患、疼痛、ヘルペス後神経痛、および統合失調症を含めた、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１およびＮＫＣＣ２）が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防のための組成物および方法が継続的に必要とされている。さらに、これらに限定されないが、アルツハイマー病、嗜癖障害、不安障害、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、人格障害、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めた、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する疾患、障害、および状態の処置および／または予防のための組成物および方法が継続的に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００９３】
発明の要旨
本発明は、本明細書において提供するような、ブメタニド誘導体を含めたアリールスルホンアミドである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによる化合物を提供する：
式Ｉ
【００９４】
【化１】
2013536178.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙ）であり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオ（ａｌｋｙｔｈｉｏ）であり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成する）。
【００９５】
式ＩＩ
【００９６】
【化２】
2013536178.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成する）。
【００９７】
式ＩＩＩ
【００９８】
【化３】
2013536178.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、アルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
【００９９】
式ＩＶ
【０１００】
【化４】
2013536178.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩
（式中、
Ｚは、酸素または窒素であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルであり、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、ただし、Ｚが酸素である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ５は、アルコキシ、ハロ、アリール、アリールオキシ、アルカリルオキシ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルコキシ、またはアルキルチオであり、
Ｒ６およびＲ７は、各々独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、またはＲ６およびＲ７は、これらが結合している原子と一緒になって、１個もしくは複数のさらなるヘテロ原子を有することができ、かつ１個もしくは複数の置換基を有することができる、４〜７員の複素環を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、各々独立に、水素、アルキルであり、またはＲ８およびＲ９は、これらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の置換もしくは非置換のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成する）。
【０１０１】
本発明の実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、水和物、またはこれらの組合せ、および薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。本発明の実施形態は、本明細書に記載されている化合物を含めた化合物を作製する方法を提供し、式Ｉ〜ＩＶの化合物を提供するための本明細書に記載されている合成方法によって形成された中間化合物をさらに提供する。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、フロセミド、ブメタニド、およびピレタニドを除外する。他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６号の実施例１〜４３に開示されている１種または複数の化合物を除外する。他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、ＷＯ２０１０／０８５３５２の実施例１００〜１３６に開示されている１種または複数の化合物を除外する。また他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７６年）、１１巻（５号）：３９９〜４０６頁；ＧＢ２２０７１２９；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９７９年）（４巻）：４６１〜９頁；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（１９９３年）、２６５巻（５、Ｐｔ．１）：Ｇ９４２〜Ｇ９５４頁；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７１年）、１４巻（５号）：４３２〜９頁；米国特許第４，２４７，５５０号；米国特許第３，９８５，７７７号；ＷＯ２００８／０５２１９０；米国特許第７，２８２，５１９号；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、６０巻：１６３〜１６９頁（１９９０年）；米国特許第５，０７３，６４１号；Ｒｅｖｉｓｔａ  Ｐｏｒｔｕｇｅｓａ  ｄｅ  Ｆａｒｍａｃｉａ、４４巻：１６４〜１６９頁（１９９４年）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２６巻：１７２〜８０頁（１９８３年）；米国特許出願公開第２００７／０１５５７２９号；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３４４巻：２６９〜２７７頁（１９９８年）；またはＪＰ４９／０８１３３４に開示されている１種もしくは複数の化合物を除外する。また他の実施形態において、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、式の１種または複数の化合物を除外する。
【０１０３】
【化５】
2013536178.tif 000007
【０１０４】
【化６】
2013536178.tif 000008
【０１０５】
【化７】
2013536178.tif 000009
【０１０６】
【化８】
2013536178.tif 000010
【０１０７】
【化９】
2013536178.tif 000011
【０１０８】
【化１０】
2013536178.tif 000012
【０１０９】
【化１１】
2013536178.tif 000013
【０１１０】
【化１２】
2013536178.tif 000014
【０１１１】
【化１３】
2013536178.tif 000015
【０１１２】
【化１４】
2013536178.tif 000016
【０１１３】
【化１５】
2013536178.tif 000017
【０１１４】
【化１６】
2013536178.tif 000018
【０１１５】
【化１７】
2013536178.tif 000019
【０１１６】
【化１８】
2013536178.tif 000020
【０１１７】
【化１９】
2013536178.tif 000021
【０１１８】
【化２０】
2013536178.tif 000022
【０１１９】
【化２１】
2013536178.tif 000023
【０１２０】
【化２２】
2013536178.tif 000024
【０１２１】
【化２３】
2013536178.tif 000025
【０１２２】
【化２４】
2013536178.tif 000026
【０１２３】
【化２５】
2013536178.tif 000027
【０１２４】
【化２６】
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【０１２５】
【化２７】
2013536178.tif 000029
【０１２６】
【化２８】
2013536178.tif 000030
【０１２７】
【化２９】
2013536178.tif 000031
【０１２８】
【化３０】
2013536178.tif 000032
また他の実施形態において、式ＩおよびＩＩのスルホンアミドは、式の１種または複数の化合物を除外する。
【０１２９】
【化３１】
2013536178.tif 000033
【０１３０】
【化３２】
2013536178.tif 000034
【０１３１】
【化３３】
2013536178.tif 000035
【０１３２】
【化３４】
2013536178.tif 000036
本発明の化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡ受容体をアンタゴナイズする。本発明の化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡ受容体が関与する状態の処置において有用である。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１および／またはＧＡＢＡＡ受容体の選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体の選択的アンタゴニストである。好ましい実施形態において、これらの化合物は、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体の選択的アンタゴニストである。
【０１３３】
使用方法
別の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能（例えば、認知機能障害、認知機能不全）、うつ病、浮腫、角膜内皮ジストロフィー、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、前兆を伴う片頭痛、片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、または離脱症候群を処置する方法に関する。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体を抑制する方法に関する。
【０１３５】
さらに別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームを抑制する方法に関する。また別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームを抑制する方法に関する。別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体のＮＫＣＣ１（ＣＣＣ１、ＢＳＣ２）アイソフォームおよびＮＫＣＣ２（ＣＣＣ２、ＢＳＣ１）アイソフォームの両方を抑制する方法に関する。
【０１３６】
本発明はまた、これらに限定されないが、嗜癖障害（例えば、強迫性障害、摂食障害（例えば、肥満）、麻薬への嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン嗜癖、アルコール依存、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定恐怖症）；腹水（例えば、腹膜腔液、腹水液過剰、水腹膜、腹水症、腹水に関連するがん、腹水に関連する腫瘍）；注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）；双極性障害（例えば、躁うつ病、躁病相、うつ病相、混合双極性状態、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、急速交代型双極性障害）；がん（例えば、腫瘍、腹水と関連するがん、腹水と関連する腫瘍）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、皮質拡延性抑制、気分変調症（軽度うつ病））；浮腫（例えば、中枢神経系の浮腫）；角膜内皮ジストロフィー（例えば、後眼房の眼疾患（ｐｏｓｔ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｏｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅｓ））；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発発作、急性発作（例えば、てんかん重積）、発作性障害、および発作が関与する他の神経障害（例えば、脳性麻痺、大田原症候群））；緑内障（例えば、眼内圧の増加、閉塞隅角緑内障、血管新生緑内障、開放隅角緑内障）；虚血（例えば、心虚血（心筋虚血）、腸の虚血、腸間膜動脈虚血（急性腸間膜虚血）、肝虚血、および脳の虚血（脳虚血））；片頭痛（例えば、頭痛、片頭痛バリアント（ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｖａｒｉａｎｔ）、偏頭痛、頸部片頭痛症候群（ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｍｉｇｒａｉｎｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、急性錯乱性片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛を含めた片頭痛）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、神経傷害、神経路傷害、内臓痛および／または体性痛と関連する神経因性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、神経痛、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、多発性単神経炎、自律性ニューロパシー、対称性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太線維末梢性ニューロパシー（ｌａｒｇｅ  ｆｉｂｅｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、細線維末梢性ニューロパシー（ｓｍａｌｌ  ｆｉｂｅｒ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、特発性神経因性疼痛）；侵害受容性神経痛；眼疾患（例えば、網膜の疾患−網膜剥離および傷害応答；様々な網膜の要素（杆状体、網膜錐体、アマクリン細胞および水平細胞など）の間の電気的伝達の疾患、網膜の神経節細胞の活性、ミューラー（グリア）細胞の機能障害、網膜色素上皮の異常な機能；成熟および発生に続く神経連絡の発生および適当な維持における網膜の形成の機能障害；様々な脈絡網膜および硝子体網膜疾患における正常な電解質恒常性のレギュレーション；糖尿病性網膜症におけるミューラー細胞の異常な機能；網膜の変性疾患（遺伝したものおよび不明な病因のもの）における正常な電気的活性の損失；目の炎症性疾患および状態（脈絡網膜炎、多発性硬化症など）；異常��炎症応答および傷害応答を伴う目における感染過程；ブドウ膜炎；網膜のミューラー細胞の異常な機能およびその疾患；ＲＰＥ−網膜色素上皮の機能障害（例えば、ＲＰＥの疾患）；原発性内皮機能障害から生じる角膜内皮（後部）ジストロフィー、（例えば、フックス角膜内皮ジストロフィー（ＦＥＣＤ）、後部多形性角膜ジストロフィー（ＰＰＣＤ）および先天性遺伝性内皮ジストロフィー（ＣＨＥＤ））；網膜色素変性症；加齢黄斑変性症（例えば、乾性加齢黄斑変性症、滲出性加齢黄斑変性症、および近視性変性症）；網膜症（例えば、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、および毒素性網膜症）ならびに眼房水形成の疾患（例えば、緑内障））；疼痛（例えば、慢性炎症性疼痛、慢性筋骨格系疼痛、関節炎と関連する疼痛、骨関節炎と関連する疼痛、線維筋痛症、背痛、がんと関連する骨痛、がんと関連する疼痛、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置によって誘発されるニューロパシー、ＨＩＶ処置によって誘発される神経痛、消化器疾患と関連する疼痛、クローン病と関連する疼痛、自己免疫疾患と関連する疼痛、内分泌疾患と関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーと関連する疼痛、帯状疱疹または帯状ヘルペスと関連する疼痛、幻肢痛、自発痛、慢性手術後疼痛、慢性顎関節疼痛、カウザルギー、ヘルペス後神経痛、ＡＩＤＳと関連する疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄傷害と関連する疼痛ならびに／または再発性急性疼痛）；ヘルペス後神経痛（例えば、帯状疱疹、帯状ヘルペス）；ならびに統合失調症を含めた、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害を処置するための式Ｉ〜ＩＶの化合物を使用する方法を提供する。好ましい実施形態において、これらの化合物は、ＮＫＣＣ１の選択的アンタゴニストである。
【０１３７】
本発明はまた、これらに限定されないが、アルツハイマー病（ＡＤ）、嗜癖障害（例えば、強迫性障害、摂食障害（例えば、肥満、神経性食欲不振症、過食症）、麻薬への嗜癖／身体的依存、アルコール嗜癖、麻薬嗜癖、コカイン嗜癖、ヘロイン嗜癖、アヘン嗜癖、アルコール依存、および喫煙）；不安障害（例えば、不安、急性不安、パニック障害、社会不安障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、パニック症状、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害、および特定恐怖症）；自閉症スペクトラム障害（自閉症）；双極性障害（例えば、躁うつ病、躁病相、うつ病相、混合双極性状態、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型、急速交代型双極性障害、双極性障害Ｉ型、双極性障害ＩＩ型）；うつ病（例えば、精神病性うつ病、産後うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ）、皮質拡延性抑制、気分変調症（軽度うつ病））；てんかん（例えば、発作、てんかん発作、群発発作、急性発作（例えば、てんかん重積）、発作性障害、および発作が関与する他の神経障害（例えば、脳性麻痺、大田原症候群））；ハンチントン病（ＨＤ）（例えば、ハンチントン舞踏病）；不眠、片頭痛（例えば、頭痛、片頭痛バリアント、偏頭痛、頸部片頭痛症候群、急性錯乱性片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、慢性片頭痛、変容性片頭痛を含めた片頭痛）；神経因性疼痛（例えば、糖尿病性ニューロパシー、群発性頭痛、神経傷害、神経路傷害、内臓痛および／または体性痛と関連する神経因性疼痛、末梢性ニューロパシー、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、ＨＩＶ処置によって誘発されるニューロパシー、ＨＩＶ処置によって誘発される神経痛、神経痛、多発ニューロパシー、単ニューロパシー、多発性単神経炎、自律性ニューロパシー、対称性末梢性ニューロパシー、神経根障害、太線維末梢性ニューロパシー、細線維末梢性ニューロパシー、特発性神経因性疼痛）；侵害受容性疼痛；疼痛（例えば、急性疼痛、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、慢性筋骨格系疼痛、関節炎と関連する疼痛、骨関節炎と関連する疼痛、線維筋痛症、背痛、がんと関連する骨痛、がんと関連する疼痛、化学療法によって誘発されるニューロパシー、化学療法によって誘発される末梢性ニューロパシー、消化器疾患と関連する疼痛、クローン病と関連する疼痛、自己免疫疾患と関連する疼痛、内分泌疾患と関連する疼痛、糖尿病性ニューロパシーと関連する疼痛、帯状疱疹または帯状ヘルペスと関連する疼痛、幻肢痛、自発痛、慢性手術後疼痛、慢性顎関節疼痛、カウザルギー、ヘルペス後神経痛、ＡＩＤＳと関連する疼痛、複合性局所疼痛症候群Ｉ型およびＩＩ型、三叉神経痛、慢性背痛、脊髄傷害と関連する疼痛、切開術後、外傷関連、火傷、再発性急性疼痛、頭部疼痛、頭痛、非片頭痛性、特定の非片頭痛頭部疼痛、三叉神経痛性チック（ｔｉｃ  ｄｏｌｕｒｅａｕｘ）、ヘルペス後神経痛、アイスピック頭痛）；パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、人格障害、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、発作性障害、人格障害、統合失調症、耳鳴、および離脱症候群（例えば、アルコール離脱症候群、ニコチン離脱症���群、オピオイド離脱症候群、ベンゾジアゼピン離脱症候群、メサドン離脱症候群、ＳＳＲＩ中断症候群、ヒドロコドン離脱症候群、コカイン離脱症候群、ヘロイン離脱症候群）を含めた、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する障害を処置するための式Ｉ〜ＩＶの化合物を使用する方法を提供する。
【０１３８】
本発明は、有効量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を投与することを含む、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、腹水、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、がん、認知機能（例えば、認知機能障害、認知機能不全）、うつ病、角膜内皮ジストロフィー、浮腫、てんかん、緑内障、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、虚血、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、眼疾患、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群からなる群から選択される状態についての危険因子と診断された患者を処置する方法をさらに提供する。
【０１３９】
本発明の実施形態は、本明細書に記載されている化合物を含めた化合物を含むキットを提供する。これらのキットは、本明細書において開示されている処置方法において使用し得る。別の実施形態において、キットは、説明書、使用法、ラベル、警告、または情報パンフレットを含み得る。
【０１４０】
本発明の実施形態は、上記の有用性を実施するための医薬の調製のための本明細書に記載されている化合物の使用を提供する。
【０１４１】
好ましい実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、中枢神経系に対するより強力な作用、およびより少ない利尿作用を伴う差次的活性を示す。例えば、本明細書に記載されている化合物は、有意な利尿作用を伴わずに長期間の（維持）療法において使用し得る。また、本明細書に記載されているアリールスルホンアミドは、これらの利尿作用の欠乏のために、利尿剤との併用療法において使用し得る。さらに、本明細書に記載されている化合物は、利尿剤の妨げとならず、または利尿剤と併せてまたは併行的に投与するときに重度の副作用をもたらさない。
【０１４２】
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、第２の薬剤と組み合わせて投与し得る。
【０１４３】
増強された透過性
本発明の実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体もしくは水和物を含む、血液脳関門を通過することができる化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、利尿剤または利尿剤様化合物と比較して増加した親油性および／または減少した利尿作用を有し得る。親油性は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間の化合物の分配）を決定することによって測定することができる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、本明細書に記載されている調節（すなわち、防止、管理）、および／または処置方法において用いられるときに、より少ない望ましくない副作用をもたらし得る。好ましい実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、改善されたＣＮＳ薬理的特性および血液脳関門（ＢＢＢ）を超える通過の増加を示す。
【０１４４】
弱い利尿作用
いくつかの実施形態において、式Ｉ〜ＩＶとして本明細書において提供する有効量の化合物の投与に続いて起こる利尿のレベルは、匹敵する量の利尿化合物（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド（ｐｉｒａｔａｎｉｄｅ）、トルセミド、アゾセミド）の投与後に起こる利尿のレベルの約９９％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満または１０％未満である。例えば、この化合物は、同じｍｇ／ｋｇの用量で投与したときに、利尿化合物（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、トルセミド、アゾセミド）より低い利尿作用を有し得る。
【０１４５】
選択的活性
Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体
本明細書に記載されている式Ｉ〜ＩＶの本発明の化合物は、これらに限定されないが、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１、ＫＮＣＣ２）またはＫ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＫＣＣ１、ＫＣＣ２、ＫＣＣ３、ＫＣＣ４）の少なくとも１つが関与する障害を含めた一連の状態のレギュレーション（防止、管理および処置を含めた）のために使用し得る。
【０１４６】
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、基底外側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）を抑制する方法を含み、頂端側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）の抑制は、基底外側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）に対する作用の１０％以下、１５％以下、２５％以下、または５０％以下である。さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、頂端側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）を抑制する方法を含み、基底外側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ１）の抑制は、頂端側ブメタニド感受性Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体（例えば、ＮＫＣＣ２）に対する作用の１０％以下、１５％以下、２５％以下、または５０％以下である。本明細書に記載されているいくつかの好ましい化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対して作用し得ず、またはＧＡＢＡＡ受容体に対して最小の活性を示すのみである。
【０１４７】
ＧＡＢＡＡ受容体
本明細書に記載されている式Ｉ〜ＩＶの本発明の化合物は、これらに限定されないが、ＧＡＢＡＡ受容体の少なくとも１つが関与する障害を含めた一連の状態のレギュレーション（防止、管理および処置を含めた）のために使用し得る。
【０１４８】
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＣＮＳにおいてＧＡＢＡＡ受容体のサブセットに対して選択的作用、およびＧＡＢＡＡ受容体に対して作用する薬剤と通常関連するより少ない副作用を示し得る。例えば、本明細書に記載されている化合物は、呼吸、認知、または運動機能の、より低い鎮静およびより低い抑止を示す。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α５サブユニットまたはα６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対して選択的作用を示し得る。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対して選択的作用を示す。
【０１４９】
一実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む、シナプス近傍（本明細書において、シナプス前またはシナプス外と定義する）ＧＡＢＡＡ受容体をアンタゴナイズする方法を含む。別の実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉ〜ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物を投与することを含む、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを含むシナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体をアンタゴナイズする方法を含む。
【０１５０】
本明細書に記載されている化合物は、シナプス近傍に位置しているＧＡＢＡＡ受容体に対してアンタゴニスト作用を有し得る。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、シナプス近傍に位置しているα４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に対してアンタゴニスト作用を有し得る。別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている化合物を含む組成物を投与することを含む、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを含むシナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体をアンタゴナイズする方法を含み、α１サブユニット、α２サブユニット、またはα３サブユニットを有するＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニズム（ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ）は、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを有するＧＡＢＡＡ受容体に対する作用の１０％以下、１５％以下、２５％以下、または５０％以下である。
【０１５１】
本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に優先的に結合し得る。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、α１サブユニット、α２サブユニット、α３サブユニット、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体に優先的に結合し得る。本発明の化合物の優先的結合は、有効濃度（ＥＣ５０）、すなわち、アンタゴニスト作用が特定の受容体に対する各々の化合物によって示される最大アンタゴニズムの半分であるインビトロでの化合物の濃度に反映し得る。特に、本発明のより好ましい化合物は、α４サブユニット、α５サブユニット、またはα６サブユニットを有するＧＡＢＡＡ受容体についての化合物のＥＣ５０が、α１サブユニット、α２サブユニット、またはα３サブユニットを有するＧＡＢＡＡ受容体についての同じ化合物のＥＣ５０の１０％以下、１５％以下、２５％以下、または５０％以下であるものである。
【０１５２】
本明細書に記載されている化合物は、ヒトおよび動物において、ヒトおよび動物モデルにおいて発作を減少させ、疼痛応答を減少させ、片頭痛を減少させるのに有効である。例えば、本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに優先的に結合し、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレート機序と異なる、ＧＡＢＡＡ受容体に対するアンタゴニスト作用を有し得る。本明細書に記載されている化合物は、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に対して作用し得ない。利尿化合物（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド）と異なり、本明細書に記載されている化合物は、利尿を惹起し得ない。例えば、本明細書に記載されている化合物は、尿量、ナトリウム排出、またはカリウム排出を増加し得ない。
【０１５３】
本発明の上記および他の目的および態様を、本明細書において記載する図面および記載を参照してより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１５４】
【図１】図１は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおいてシナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームを選択的にアンタゴナイズする本明細書に記載されている化合物の作用についての可能性のある機序の略図である。この示唆された機序において、（１）ＧＡＢＡは、活性化された抑制性ニューロンによってシナプス前終末から放出され、（２）ＧＡＢＡは、シナプス後ＧＡＢＡＡ受容体に結合してこれらの受容体を活性化させ、それによって抑制を増加させ（例えば、シナプス後ニューロンの過分極）、（３）ＧＡＢＡはまた、シナプス近傍（例えば、シナプス前およびシナプス外）ＧＡＢＡＡ受容体に結合し、（４）１つの可能性のある作用機序において、本明細書に記載されている化合物は、シナプス近傍α４変異体ＧＡＢＡＡ受容体に選択的に結合し（負のフィードバックループを抑制し）、このようにＧＡＢＡ放出を増加させる。シナプス後ニューロンに適用された抑制性刺激を増加させることによって、これは興奮および抑制のバランスの回復をもたらす。
【図２】図２は、１０μＭのＧＡＢＡでの、α１含有ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームにおける電流に対する１μＭのクロバザム、０．１μＭのゾルピデム、および１μＭのジアゼパムの活性化作用を例示する。
【図３】図３は、１０μＭのＧＡＢＡでの、α１含有ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、α４含有ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、α５含有ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、およびα６含有ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームにおける電流に対する１０μＭの選択した化合物の抑制作用を例示する。
【図４】図４は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、ＧＡＢＡＡ受容体活性に対する１０μＭの濃度での選択した化合物の抑制作用を例示する。１００％は、ＧＡＢＡＡ受容体の完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡ受容体活性の強力な抑制を表す。ブメタニド（ＢＴＸ）を、陰性対照として使用した。
【図５】図５は、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、α４β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性に対する１０μＭの選択した化合物の抑制作用を例示する。１００％は、ＧＡＢＡＡ受容体の完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡ受容体活性の強力な抑制を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、陰性対照として使用した。
【図６】図６Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、（Ａ）α４β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、（Ｂ）α６β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、（Ｃ）α１β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、および（Ｄ）α５β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性に対する１０μＭの選択した化合物の抑制作用を例示する。１００％は、ＧＡＢＡＡ受容体の完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡ受容体活性の強力な抑制を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、陰性対照として使用した。
【図７】図７Ａ〜Ｂは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、（Ａ）α４β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性および（Ｂ）α６β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性に対する１０μＭの濃度での選択した化合物の抑制作用を例示する。１００％は、ＧＡＢＡＡ受容体の完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡ受容体活性の強力な抑制を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、陰性対照として使用した。
【図８】図８Ａ〜Ｄは、１０μＭのＧＡＢＡの存在下での、（Ａ）α４β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、（Ｂ）α６β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、（Ｃ）α１β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性、および（Ｄ）α５β３γ２ＬＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム活性に対する１０μＭの選択した化合物の抑制作用を例示する。１００％は、ＧＡＢＡＡ受容体の完全な活性化を表す。５０％〜２０％の値は、ＧＡＢＡＡ受容体活性の強力な抑制を表す。ブメタニド（ＢＴＮ）を、陰性対照として使用した。
【図９−１】図９Ａ〜Ｊは、テールフリックアッセイからの結果を示す。
【図９−２】図９Ａ〜Ｊは、テールフリックアッセイからの結果を示す。
【図９−３】図９Ａ〜Ｊは、テールフリックアッセイからの結果を示す。
【図１０−１】図１０Ａ〜Ｆは、化合物３０３４についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【図１０−２】図１０Ａ〜Ｆは、化合物３０３４についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【図１１−１】図１１Ａ〜Ｆは、化合物６００９についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【図１１−２】図１１Ａ〜Ｆは、化合物６００９についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【図１２−１】図１２Ａ〜Ｆは、化合物７０４９についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【図１２−２】図１２Ａ〜Ｆは、化合物７０４９についての、ｍＩＰＳＣ頻度、ｍＩＰＳＣ振幅、平均ｍＩＰＳＣ減衰時間、平均ｍＩＰＳＣ上昇時間、および平均ｍＩＰＳＣ半値幅についてのデータを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１５５】
詳細な説明
本発明の上記および他の態様を、本明細書に記載されている実施形態に関してより詳細にこれから記載する。本発明は、異なる形態で具体化することができ、本明細書において記載した実施形態に限定されると解釈すべきではないことを認識されたい。むしろ、この開示が徹底的および完全であるように、これらの実施形態を提供し、本発明の範囲を当業者に完全に伝える。
【０１５６】
定義
本発明の記載において本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を記載する目的のみのためであり、本発明を限定するものではない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載において使用されているように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」とは、状況が明らかに他のことを示さない限り、複数形もまた含むことを意図する。また、本明細書において使用する場合、「および／または」とは、関連する一覧表示された項目の１つまたは複数のありとあらゆる可能性のある組合せを意味し包含する。さらに、「約」とは、本明細書において使用する場合、測定可能な値（化合物の量、用量、時間、温度など）を意味するとき、特定の量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはそれどころか０．１％のバリエーションを包含することを意味する。別段の定義がない限り、記載において使用される技術用語および科学用語を含めた全ての用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【０１５７】
「投与」とは、本明細書において使用する場合、組成物を患者に与える任意の手段を広範に意味する。好ましい投与経路は経口であり、他に示さない限り、本明細書において「投与」への何らかの言及は、「経口投与」を含む。
【０１５８】
「アルケニル」とは、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の二重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルケニル基の例には、プロペニル、ブテニル、ペンテニルなどが含まれる。「シクロアルケニル」または「環状アルケニル」とは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルケニル基の例には、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニルなどが含まれる。このようなアルケニルおよびシクロアルケニル基は、本明細書に記載のように任意選択で置換されていてもよい。
【０１５９】
「アルキル」とは、本明細書において使用する場合、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。「アルキル」はまた、環状（すなわち、シクロアルキル）アルキル基を広範に意味する。アルキル基の例には、これらに限定されないが、直鎖アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルを含めた）、および分岐状アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−アミル、ネオペンチル、イソ−アミルを含めた）などが含まれる。「シクロアルキル」または「環状アルキル」とは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、環状アルキル基には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。このようなアルキル基は、本明細書に記載のように任意選択で置換されていてもよい。置換されているとき、置換基には、これらに限定されないが、シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリール；ヘテロアリール；アルキルで任意選択で置換されているアミノ；カルボキシ；アミド；アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル；アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル；アルキルスルホニル；アシル；アロイル；ヘテロアロイル；アシルオキシ；アロイルオキシ；ヘテロアロイルオキシ；アルコキシカルボニル；ニトロ；シアノ；ハロゲン；ペルフルオロアルキル；およびヘテロシクロアルキルが含まれ、複数の置換の程度がアルキル基上で可能である。
【０１６０】
「アルキルシアノ」とは、シアノ（すなわち、Ｃ≡Ｎ）基に結合した直鎖または分岐鎖の飽和または部分不飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。
【０１６１】
「アルキルハロ」とは、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード）に結合した直鎖または分岐鎖の飽和または部分不飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。
【０１６２】
「アルカリル」または「アリールアルキル」とは、本明細書において使用する場合、アリール基に結合した直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。アルカリル基の例には、これらに限定されないが、ベンジル、４−クロロベンジル、メチルベンジル、ジメチルベンジル、エチルフェニル、プロピル−（４−ニトロフェニル）などが含まれる。このようなアルカリル基は、本明細書に記載されているように任意選択で置換されていてもよい。
【０１６３】
「アルキレン」とは、本明細書において使用する場合、直鎖親アルカンの２個の末端炭素原子の各々から１個の水素原子を除去することに由来する、２つの末端一価ラジカル中心を有する直鎖または分岐鎖を広範に意味する。
【０１６４】
「アリール」または「Ａｒ」とは、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アルキル；アルコキシ；アルキルスルファニル；アルキルスルフェニル；アルキルスルホニル；オキソ；ヒドロキシ；メルカプト；アルキルで任意選択で置換されているアミノ；アミド；カルボキシ；アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル；アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル；アシル；アロイル；ヘテロアロイル；アシルオキシ；アロイルオキシ；ヘテロアロイルオキシ；アルコキシカルボニル；ニトロ；シアノ；ハロゲン；またはペルフルオロアルキルを含めた、適切な置換基で任意選択で置換されている（複数の置換の程度が許容される）、任意選択で置換されている芳香族基、または１つもしくは複数の任意選択で置換されている芳香族基に縮合している任意選択で置換されている芳香族基を広範に意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、芳香族基上の２つの隣接するヒドロキシ基は、ジオキソランを形成することができる。
【０１６５】
「アルコキシ」とは、本明細書において使用する場合、単独でまたは別の基の一部として、オキシ基を介して親分子の部分に付加している本明細書に定義されているようなアルキル基を広範に意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）によって中断されることができる。アルコキシの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、エチルオキシエチルなどが含まれる。
【０１６６】
「アルカリルオキシ」または「オキシアルカリル」とは、本明細書において使用する場合、基−Ｏ−アルキル−アリールを広範に意味し、Ａｒは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシ、オキシベンジル、２−ナフチルオキシ、およびオキシ−２−ナフチルが含まれる。
【０１６７】
「アルカリルオキシアルキル」または「アルキルオキシアルカリル」とは、本明細書において使用する場合、基−アルキル−Ｏ−アルキル−アリールを広範に意味し、Ａｒは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルオキシエチルが含まれる。
【０１６８】
「類似体」とは、本明細書において使用する場合、親化合物上の１つまたは複数の化学的部分の修正または置換を広範に意味し、親化合物の誘導体、位置異性体、およびプロドラッグを含み得る。
【０１６９】
「アリールオキシ」とは、本明細書において使用する場合、基−ＡｒＯを広範に意味し、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである。その例には、これらに限定されないが、フェノキシ、ベンジルオキシ、および２−ナフチルオキシが含まれる。
【０１７０】
「アミノ」とは、本明細書において使用する場合、水素原子の１つまたは両方が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールによって任意選択で置き換えられていてもよく、アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が任意選択で置換されている、−ＮＨ２を広範に意味する。
【０１７１】
「アルキルチオ」または「チオアルキル」とは、本明細書において使用する場合、単独でまたは別の基の一部として、硫黄部分を介して親分子の部分に付加している本明細書に定義されているようなアルキル基を広範に意味する。アルキルチオの代表例には、これらに限定されないが、メチルチオ、チオメチル、エチルチオ、チオエチル、ｎ−プロピルチオ、チオ−ｎ−プロピル、イソプロピルチオ、チオ−イソプロピル、ｎ−ブチルチオ、チオ−ｎ−ブチルなどが含まれる。
【０１７２】
「アリールチオ」または「チオアリール」とは、本明細書において使用する場合、基−ＡｒＳを広範に意味し、Ａｒは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、フェニルチオ、チオフェニル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが含まれる。
【０１７３】
「アルカリルチオ」または「チオアルカリル」とは、本明細書において使用する場合、基−Ｓ−アルキル−アリールを広範に意味し、Ａｒは、アリールである。その例には、これらに限定されないが、ベンジルチオ、チオベンジル、２−ナフチルチオ、およびチオ−２−ナフチルが含まれる。
【０１７４】
「アルキルヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、ヘテロシクロアルキル基に結合している直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを広範に意味する。
【０１７５】
「生体適合性ポリマー」とは、本明細書において使用する場合、実質的に無毒性であり、実質的な免疫応答、凝固または他の望ましくない作用を生じさせる傾向がないポリマー部分を広範に意味する。本発明のいくつかの実施形態によると、ポリアルキレングリコールは、生体適合性ポリマーであり、本明細書において使用する場合、ポリアルキレングリコールとは、直鎖状または分岐状のポリアルキレングリコールポリマー（ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびポリブチレングリコールなど）を意味し、ポリアルキレングリコールのモノアルキルエーテルをさらに含む。本発明のいくつかの実施形態において、ポリアルキレングリコールポリマーは、低級アルキルポリアルキレングリコール部分、例えば、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール部分、またはポリブチレングリコール部分である。ＰＥＧは、式−ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨを有し、ｎは、約１〜約４０００以上の範囲でよい。いくつかの実施形態において、ｎは、１〜１００であり、他の実施形態において、ｎは、５〜３０である。ＰＥＧ部分は、直鎖状または分岐状でよい。さらなる実施形態において、ＰＥＧは、ヒドロキシル、アルキル、アリール、アシル、またはエステルなどの基に結合することができる。いくつかの実施形態において、ＰＥＧは、アルコキシＰＥＧ、例えば、メトキシ−ＰＥＧ（またはｍＰＥＧ）でよく、１つの末端は、相対的に不活性なアルコキシ基であり、一方、他の末端は、ヒドロキシル基である。
【０１７６】
「バイオアベイラビリティー」とは、本明細書において使用する場合、投与の後の動物への薬物のアベイラビリティーを広範に意味し、「全身的曝露」と互換的に使用し得る（例えば、薬物のバイオアベイラビリティーは、薬物への細胞の全身的曝露と表される）。
【０１７７】
「カルボキシ」とは、本明細書において使用する場合、基−ＣＯ２Ｈを広範に意味する。
【０１７８】
「シクロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに縮合環系を含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１７９】
「有効量」または「有効な」とは、本明細書において使用する場合、臨床試験および評定、患者の観察、ならびに／または同様のものによって注目されるように、疾患または障害の症状の緩和をもたらす用量を広範に意味する。「有効量」または「有効な」はさらに、生物学的活性または化学的活性の検出可能な変化をもたらす用量をさらに指定することができる。検出可能な変化は、関連性のある機序または過程について当業者が検出および／またはさらに定量化し得る。さらに、「有効量」または「有効な」とは、所望の生理学的状態を維持し、すなわち、被験体の状態の有意な低下を減少もしくは防止し、かつ／または改善を促進する量を指定することができる。当技術分野で一般に理解されているように、投与経路、症状、および患者の体重によって、しかしまた投与される化合物によって投与量は変化する。
【０１８０】
「ハロ」とは、本明細書において使用する場合、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを広範に意味する。代わりに、「ハロゲン化物」という用語は、本明細書において使用する場合、ブロミド、クロリド、フルオリド、またはヨージドを広範に意味する。
【０１８１】
「ヒドロキシ」とは、本明細書において使用する場合、基−ＯＨを広範に意味する。
【０１８２】
「ヘテロアリール」とは、本明細書において使用する場合、芳香族の５員または６員環を意味し、少なくとも１個の原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）からなり、残りの原子は炭素である。５員環は、２つの二重結合を有し、６員環は、３つの二重結合を有する。ヘテロアリール基は、単環式または二環式（縮合もしくは非縮合）でよい。単環式ヘテロアリール基の例には、フラニル、チオフェン−イル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが含まれる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェン−イル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、プテリジニルなどが含まれる。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【０１８３】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書において使用する場合、環中の炭素原子の少なくとも１つが、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）で置き換えられているシクロアルキル基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（縮合もしくは非縮合）でよい。単環式ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロチアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、４−ピペラドニルなどが含まれる。二環式非縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、キヌクリジニル、アダマンチル、２−アゾビシクロ［３．２．１］オクチルなどが含まれる。縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、別のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合した上記の単環式ヘテロシクロアルキル基のいずれかが含まれる。非縮合ヘテロシクロアルキル基の例には、別のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基との、上記の単環式ヘテロシクロアルキル基のいずれかのスピロ環が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されているとき、置換基には、これらに限定されないが、シクロアルキル；ヒドロキシ；アルコキシ；アリール；ヘテロアリール；アルキルで任意選択で置換されているアミノ；カルボキシ；アミド；アルキルで任意選択で置換されているカルバモイル；アルキルで任意選択で置換されているアミノスルホニル；アルキルスルホニル；アシル；アロイル；ヘテロアロイル；アシルオキシ；アロイルオキシ；ヘテロアロイルオキシ；アルコキシカルボニル；ニトロ；シアノ；ハロゲン；ペルフルオロアルキル；およびヘテロシクロアルキルが含まれ、複数の置換の程度がアルキル基上で可能である。
【０１８４】
「増加した」または「増加する」とは、本明細書において使用する場合、測定技術につきものの誤差限界より大きな、測定可能な質における定量化された変化、すなわち、対照測定に対して好ましくは約２倍以上の増加、より好ましくは約５倍以上の増加、最も好ましくは約１０倍以上の増加を広範に意味する。特に、「増加する」という用語は、本明細書において使用する場合、大きくし（数、サイズ、強度、もしくは質におけるように）；加え；および／または増大させることを広範に意味する。「増加する」はまた、本明細書において使用する場合、拡大し、伸長し、延長し、増大し、拡張し、成長し、発生し、かつ／または膨潤することを包含する。「増加する」とは、本明細書において使用する場合、所与のパラメーター（例えば、レベル、量、サイズ、範囲、期間、重量）が、かつてより大きい（数、サイズ、強度、または質におけるように）場合をさらに包含する。さらに、所与のパラメーターの任意の数、サイズ、強度、または質が「増加する」とは、２つ以上の時点、特に、処置、事象、または薬剤もしくは組成物の投与の前もしくは後の間で決定し得る。さらに、「増加する」とは、問題の所与のパラメーターの数、サイズ、強度、または質の、有意または検出可能な機能的、分析的、および／または臨床的な変化を広範に意味する。
【０１８５】
「哺乳動物」とは、本明細書において使用する場合、皮膚が毛で覆われていること、およびメスにおいては、子供を養うため乳を生成する乳腺によって特徴付けられる、ヒトを含めた哺乳綱のありとあらゆる温血の脊椎動物を広範に意味する。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、アルパカ、アルマジロ、カピバラ、ネコ、チンパンジー、チンチラ、ウシ、イヌ、ヤギ、ゴリラ、ハムスター、ウマ、ヒト、キツネザル、ラマ、マウス、ヒトではない霊長類、ブタ、ラット、ヒツジ、トガリネズミ、およびバクが含まれる。哺乳動物には、これらに限定されないが、ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、マウス、ヒツジ、ブタ、霊長類、およびげっ歯類の種が含まれる。哺乳動物はまた、参照によりその全体が本明細書に組み込まれているＭａｍｍａｌ  Ｓｐｅｃｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  ｍａｉｎｔａｉｎｅｄ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｕｓｅｕｍ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｈｉｓｔｏｒｙ、Ｓｍｉｔｈｓｏｎｉａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣに一覧表示されているありとあらゆるものを含む。
【０１８６】
「Ｎ−オキシド」または「アミンＮ−オキシド」とは、本明細書において使用する場合、Ｎ−Ｏ結合を有する化学構造を広範に意味し、窒素は正に帯電しており、酸素は負に帯電している。
【０１８７】
「Ｎ−置換スルホンアミド」とは、本明細書において使用する場合、−ＳＯ２−ＮＨ（Ｒ）基を有する化学構造を広範に意味する。この状況において、Ｒ−基には、これらに限定されないが、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ５アルキル）、低級アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）、アルカリル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロアリールが含まれる。
【０１８８】
「Ｎ，Ｎ−二置換スルホンアミド」とは、本明細書において使用する場合、−ＳＯ２−ＮＲＲ’基を有する化学構造を広範に意味する。この状況において、ＲおよびＲ’は、同じまたは異なり、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、アルカリル、アリール、シクロアルケニル、シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていても置換されていなくてもよく、１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を有することができる４〜８員環を形成する。
【０１８９】
「シナプス近傍」とは、本明細書において使用する場合、シナプスの外側または周囲（例えば、シナプス間隙）に位置している受容体（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体）を広範に意味する。また、「シナプス近傍」とは、シナプス周囲、シナプス外、およびシナプス前に位置している任意の受容体を広範に意味する。
【０１９０】
「患者」とは、本明細書において使用する場合、病態を軽減し、または病態が発生もしくは再発することを防止するための処置を必要としている任意の動物を広範に意味する。また、「患者」とは、本明細書において使用する場合、危険因子、疾患の病歴、感受性、症状、徴候を有し、疾患であると従前に診断され、疾患の危険性があり、または疾患の患者集団のメンバーである任意の動物を広範に意味する。患者は、臨床患者、例えば、ヒトまたは動物の患者（コンパニオンアニマル、飼われた動物、家畜、珍しい動物、または動物園の動物など）でよい。動物は、哺乳動物、爬虫類、鳥類、両生類、または無脊椎動物でよい。
【０１９１】
「医薬組成物」とは、被験体（例えば、哺乳動物）への投与に適した化学的または生物学的組成物を意味する。このような組成物は、これらに限定されないが、口腔、皮膚、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、心臓内、側脳室内、皮内、筋内、鼻腔内、眼球内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、浣腸または坐剤による直腸、皮膚下、皮下、舌下、経皮的、および経粘膜的を含めたいくつかの経路の１つまたは複数による投与のために特に製剤し得る。さらに、投与は、カプセル剤、ドロップ剤、フォーム剤、ゲル剤、ガム、注射、液体、パッチ剤、丸剤、多孔性パウチ剤、散剤、錠剤、または投与の他の手段によってでよい。
【０１９２】
「医薬添加剤」または「薬学的に許容される添加剤」とは、活性治療剤がその中で製剤される通常液体の担体である。添加剤は一般に、製剤に薬理活性を与えないが、化学的安定性および／または生物学的安定性、ならびに放出特性を与えてもよい。例示的な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）（編集長Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｒ．）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００年）、に見出すことができる。
【０１９３】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される担体」または「添加剤」には、生理学的に適合性のありとあらゆる溶剤、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤が含まれる。一実施形態において、担体は、非経口投与に適している。代わりに、担体は、静脈内、腹腔内、筋内、舌下、または経口投与に適していてもよい。薬学的に許容される担体は、無菌の注射可能な溶液剤または分散剤の即時調製のための、無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性化合物と不適合性である限りを除いて、本発明の医薬組成物におけるその使用が意図される。補助的活性化合物をまた、組成物に組み込むことができる。
【０１９４】
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書において使用する場合、医薬としてのその使用または製剤を可能とし、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、かつ生物学的にまたはその他の点で望ましくないことはない、化合物の塩の形態を広範に意味する。
【０１９５】
「予防的有効量」とは、本明細書において使用する場合、疾患の予防または疾患の再発を防止するために患者に投与したときに、疾患または再発についてこのような予防をもたらすのに十分な化合物の量を広範に意味する。予防的有効量は、徴候および／または症状が発生することを防止するのに有効な量でよい。「予防的有効量」とは、疾患およびその重症度、ならびに処置する患者の年齢、体重、病歴、状態になりやすい傾向、先行する状態によって変化し得る。
【０１９６】
「予防」とは、本明細書において使用する場合、徴候および／または症状が患者において存在せず、寛解期であり、または患者において以前存在していた、一連の治療を広範に意味する。予防は、患者において疾患の処置の後で疾患が起こることを防止することを含む。さらに、防止は、疾患を潜在的に発生し得る患者、特に、疾患に影響されやすい患者（例えば、患者集団のメンバー、危険因子を有する、または疾患を発生する危険性のあるもの）を処置することを含む。
【０１９７】
「保護的」とは、本明細書において使用する場合、患者において疾患の発生数または重症度を減少させることを広範に意味する。保護的とは、本明細書において使用する場合、疾患を抑制し、疾患もしくはその臨床症状の発生を止め、かつ／または疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすことを広範に意味する。防止はまた好ましくは、患者において疾患の発生数または重症度を防止または減少させることを含む。
【０１９８】
「保護的有効量」とは、本明細書において使用する場合、患者に投与されたときに、徴候および／または症状の発生数の重症度を減少させ、徴候および／または症状の発生数の発生を遅延させ、徴候および／または症状の発生数の発生を防止する化合物の量を広範に意味する。「保護的有効量」とは、疾患およびその重症度、ならびに処置する患者の年齢、体重、病歴、状態になりやすい傾向、先行する状態によって変化し得る。
【０１９９】
「第四級アンモニウム」とは、本明細書において使用する場合、「オニウム」状態で窒素上の正の電荷を有する窒素への４つの結合を有する化学構造、すなわち、「Ｒ４Ｎ＋」または「第四級窒素」を広範に意味し、Ｒは、有機置換基（アルキルまたはアリールなど）である。「第四級アンモニウム塩」という用語は、本明細書において使用する場合、第四級アンモニウムカチオンとアニオンとの会合を広範に意味する。
【０２００】
疾患の「徴候」とは、本明細書において使用する場合、疾患の主観的指標である症状と対照的な疾患の客観的指標である、患者の検査で発見できる疾患であることを示す任意の異常を広範に意味する。
【０２０１】
疾患の「症状」とは、本明細書において使用する場合、患者が経験し、かつ疾患の指標である、構造、機能、または感覚の、任意の病的現象または正常であることからの逸脱を広範に意味する。
【０２０２】
「被験体」とは、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、鳥類および哺乳動物被験体が含まれ、好ましくは哺乳動物である、本発明によって処置されるのに適したものを広範に意味する。本発明の哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、ヒトなど、ならびに子宮内の哺乳動物が含まれる。本発明によって処置されることを必要としている任意の哺乳動物被験体が適切である。ヒト被験体が好ましい。両方の性別および任意の発育段階（すなわち、新生児、幼児期、少年期、青年期、成人）のヒト被験体を、本発明によって処置することができる。
【０２０３】
本発明はまた、獣医学の目的のために、ならびに薬物スクリーニングおよび薬物開発の目的のために、動物被験体、特に、哺乳動物被験体（マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、およびウマなど）に対して行うことができる。本発明はまた、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）、ならびに飼い慣らされた鳥（例えば、オウムおよびカナリヤ）、ならびに胚内の鳥を含めた鳥類に対して行うことができる。「被験体」とは、「患者」と互換的に使用される。
【０２０４】
「溶媒和物」とは、本明細書において使用する場合、化学量論量または非化学量論量の１つまたは複数の溶媒分子を有する化合物の分子錯体を広範に意味する。このような溶媒分子は、製薬技術において一般に使用されているものである（例えば、水、エタノールなど）。化合物の分子錯体または化合物の部分および溶媒は、非共有結合性の分子内力（静電気力、ファンデルワールス力、および水素結合など）によって安定化させることができる。「水和物」という用語は、一水和物および半水和物を含めた、１つまたは複数の溶媒分子が水である複合体を意味する。溶媒和物の例は、これらに限定されないが、水、１−プロパノール、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の化合物を含む。
【０２０５】
「置換されている」とは、本明細書において使用する場合、基の水素原子の１つまたは複数が当業者には公知の置換基によって置き換えられて、下記のような安定的な化合物をもたらす、置換えを広範に意味する。適切な置換え基の例には、これらに限定されないが、アルキル、アシル、アルケニル、アルキニルシクロアルキル、アリール、アルカリル、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アミノ、アミド、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオカルボキシアルキル、カルボキシアリール、チオカルボキシアリール、ハロ、オキソ、メルカプト、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、アミジノ、カルバモイル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボン酸、カルボキサミド、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アルキルチオ、アラルキル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、グアニジノ、ウレイド、ニトロなどが含まれる。意図する目的のためにこのような組合せが安定的な化合物をもたらすときに、置換は許容される。例えば、生成した化合物が、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および治療用もしくは診断用薬または試薬への製剤を耐えるのに十分に強いとき、置換は許容される。
【０２０６】
「治療」または「治療的」とは、本明細書において使用する場合、疾患を処置し、疾患もしくはその臨床症状の発生を止めもしくは減少させ、かつ／または疾患を緩和し、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすことを広範に意味する。治療は、疾患、徴候、および／または疾患の症状の予防、防止、処置、治癒、措置、救済、最小化、減少、軽減、および／または緩和の実現を包含する。治療は、進行中の疾患の徴候および／または症状（例えば、疼痛、炎症）を有する患者における徴候および／または症状の軽減を包含する。治療はまた、「予防」および「防止」を包含する。予防は、患者における疾患の処置の後で疾患が起こることを防止し、または患者における疾患の発生数もしくは重症度を減少させることを含む。「減少した」という用語は、治療の目的のために、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範に意味する。治療には、再燃もしくは再発性徴候および／または症状（例えば、疼痛の）を処置することを含む。治療は、これらだけに限らないが、徴候および／または症状の任意の時点での出現を排除し、かつ存在する徴候および／または症状を減少させ、かつ存在する徴候および／または症状を除去することを包含する。治療は、慢性疾患（「維持」）および急性疾患を処置することを含む。
【０２０７】
治療は、危険因子を有する患者、影響されやすい集団における危険性がある患者、疾患の病歴を有する患者、症状を有する患者、徴候を有する患者、徴候を有するが症状を有さない患者、および症状を有するが徴候を有さない患者のためでよい。治療はまた、危険因子を有さない患者、危険がない患者、影響されやすい集団中にいない患者、疾患の病歴を有さない患者、症状を有さない患者、徴候を有さない患者のためでよい。治療は、疾患、疾患の徴候、および／または病徴を軽減し、和らげ、寛解させ、満足させ、削減し、減少させ、容易にし、減らし、軽くし、よりよくし、健康にし、緩め、なだめ、収め、緩和し、リハビリテーションし、救済し、修復し、かつ／または静めることができる。
【０２０８】
「処置すること」または「処置」とは、本明細書において使用する場合、一連の治療を広範に意味し、徴候および／または症状は、患者において存在する。「減少する」という用語は、治療の目的のために、徴候および／または症状の臨床的に有意な減少を広範に意味する。処置は、慢性疾患（「維持」）および急性疾患を処置することを含む。処置は、危険因子を有する患者、影響されやすい集団における危険性がある患者、疾患の病歴を有する患者、および／または症状を有する患者、徴候を有する患者のためでよい。処置は、疾患、疾患の徴候、および／または病徴を軽減し、和らげ、寛解させ、満足させ、削減し、減少させ、容易にし、減らし、軽くし、よりよくし、健康にし、緩め、なだめ、収め、緩和し、リハビリテーションし、救済し、修復し、かつ／または静めることができる。Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害を「処置すること」または「処置」という用語は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の重症度または障害の症状が減少し、または障害が部分的もしくは全体的に除去されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒が達成されることを必要としない。Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体が関与する障害を「防止すること」または「防止」という用語は、本発明の方法が、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の発生数または発症を除去または減少させることを意図する。換言すれば、本方法は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、被験体における障害の見込みまたは可能性を遅延させ、遅くし、制御し、または減少させる。さらに、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する障害を「処置すること」または「処置」という用語は、処置の非存在下で起こるであろうものと比較して、障害の重症度もしくは障害の症状が減少し、または障害が部分的もしくは全体的に除去されることを意図する。処置は、障害の完全な治癒が達成されることを必要としない。
【０２０９】
化合物
いくつかの実施形態によれば、本発明は、新規な化合物を提供する。したがって、公知の化合物を除外し、かつ／または新規な化合物を提供するために、本明細書に定義されているようなＲ基のいずれかを除外または修飾することができる。また、本明細書に定義されているようなＲ基のいずれかは、特に、新規な本発明の化合物を示すことに関連して、本発明の化合物から除外することができる。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶによる化合物を含む。
【０２１０】
本発明の実施形態は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を提供するための本明細書に記載されている合成方法によって形成された中間化合物をさらに提供する。中間化合物は、本明細書に記載されている一連の適応症のための治療剤、ならびに／またはさらなる合成方法および反応のための試薬としての有用性を有し得る。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、そのエステル、アミド、Ｎ−置換スルホンアミドおよびＮ，Ｎ−二置換スルホンアミドを含めた下記の化合物を包含する。
【０２１２】
合成法
本発明の実施形態は、本発明の化合物の親油性を増加させるための、本発明の化合物を修飾する方法を提供する。親油性は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）または分配係数（例えば、水とオクタノールとの間の化合物の分配）を決定することによって測定することができる。いくつかの実施形態において、化合物は利尿剤または利尿剤様化合物であり、特定の実施形態では、化合物は、「ループ利尿剤」と称される。利尿剤の薬理学的特性の考察については、一般に、Ｈａｒｄｍａｎ、ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ（編）（２００１年）、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ（第１０版）を参照されたい。さらに含まれるのは、カチオン−クロリド共輸送体に影響を与える化合物である。フロセミドおよびブメタニドは、ＮＫＣＣアンタゴニストの古典的な例である。
【０２１３】
本発明の化合物を合成するための開始物質は、米国特許第３，６３４，５８３号；米国特許第３，８０６，５３４号；米国特許第３，０５８，８８２号；米国特許第４，０１０，２７３号；米国特許第３，６６５，００２号；および米国特許第３，６６５，００２号に記載されている化合物をさらに含むことができる。
【０２１４】
本発明の化合物は、これらの異性体、互変異性体、双性イオン、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または立体化学的混合物を含むことができる。本発明の化合物はまた、アイソスターを含むことができる。
【０２１５】
「アイソスター」という用語は、本明細書において使用する場合、異なる分子式を有するが、同様または同一の物理的性質を示す元素、官能基、置換基、分子、またはイオンを広範に意味する。例えば、テトラゾールは、カルボン酸のアイソスターである。なぜなら、これらの２つが両方とも異なる分子式を有するにも関わらず、テトラゾールはカルボン酸の特性を模倣するからである。典型的には、２つのアイソスター分子は、同様または同一の体積および形状を有する。アイソスター化合物が通常共有する他の物理的性質には、沸点、密度、粘性、および熱伝導性が含まれる。しかし、外側の軌道は異なってハイブリダイズし得るため、特定の特性（双極子モーメント、極性、偏光、サイズ、および形状）は通常異なる。
【０２１６】
「異性体」という用語は、本明細書において使用する場合、同じ数および種類の原子を有し、したがって同じ分子量を有するが、空間中の原子の配列または立体配置に関して異なる化合物を広範に意味する。さらに、「異性体」という用語は、立体異性体および幾何異性体を含む。「立体異性体」または「光学異性体」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１個のキラル原子、または垂直の非対称面を生じさせる束縛回転を有し（例えば、特定のビフェニル、アレン、およびスピロ化合物）、平面偏光を回転させることができる、安定的な異性体を意味する。不斉中心および他の化学構造は、本発明の化合物のいくつかにおいて存在することができ、これは立体異性を生じさせ得るため、本発明は、立体異性体およびこれらの混合物を意図する。本発明の化合物およびこれらの塩は、不斉炭素原子を含むことができ、したがって、単一の立体異性体、ラセミ化合物として、ならびにエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかし必要に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。互変異性体は容易に相互転換できる構造異性体であり、アセト酢酸エチルのケト形およびエノール形においてのように、リガンドの結合性において変化が存在する（任意の前記化合物の互変異性体を含めて）。双性イオンは、同じ分子中に酸性基および塩基性基を有する、分子内塩または双極化合物である。中性ｐＨで、大部分の双性イオンのカチオンおよびアニオンは、同等にイオン化されている。
【０２１７】
医薬組成物
本発明の化合物（例えば、類似体、誘導体、およびプロドラッグ）または薬理学的に許容されるその塩は、様々な剤形の医薬組成物に製剤してもよい。本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として少なくとも１種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、医薬製剤の当業者には周知の技術によって適当な担体および添加物と密接に混合する。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）（編集長Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ａ．  Ｒ．）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００年）。
【０２１８】
本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、医薬としての使用または製剤を可能にし、特定の化合物の遊離酸および塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、化合物の塩の形態を含む。このような塩の例は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれているＷｅｒｍｕｔｈおよびＳｔａｈｌ（編）（２００２年）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｒｉｃｈに記載されている。このような塩の例には、アルカリ金属塩ならびに遊離酸および塩基の付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、トリアルキルアリールアンモニウム塩、およびテトラアルキルアンモニウム塩が含まれる。
【０２１９】
同様に、液体調製物のための組成物には、溶液剤、乳剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれ、適切な担体および添加物は、これらに限定されないが、水、アルコール、油、グリコール、保存剤、香味剤、着色剤、および懸濁化剤が含まれる。非経口投与のための典型的な調製物は、滅菌水または非経口的に許容される油（これらに限定されないが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油を含めた）などの担体と共に、活性成分を含み、溶解性または保存性を補助するための他の添加物もまた含まれてもよい。溶液剤の場合、溶液剤を粉末へと凍結乾燥し、次いで使用の直前に再構成することができる。分散剤および懸濁剤のために、適当な担体および添加物は、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を含む。
【０２２０】
本発明の実施形態による医薬組成物には、経口、直腸、局所、経鼻、吸入（例えば、エアゾールによる）、口腔（例えば、舌下）、膣、局所（例えば、皮膚および粘膜表面（気道表面を含めた）の両方）、経皮的投与および非経口（例えば、皮膚下、筋内、皮内、関節内、胸膜内、腹腔内、くも膜下腔内、脳内、頭蓋内、動脈内、または静脈内）に適したものを含むが、任意の所与の場合における最も適切な経路は、処置される状態の性質および重症度、ならびに使用されている特定の活性剤の性質によって決まる。本発明の医薬組成物は、経口、舌下、非経口、インプラント、経鼻、および吸入投与に特に適している。このような医薬組成物のために使用される担体および添加物は、予測される投与様式によって種々の形態をとることができる。
【０２２１】
経口投与のための組成物は、これらに限定されないが、錠剤、糖コーティング錠剤、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、および散剤を含めた固体調製物でよく、適切な担体および添加物は、デンプン、糖、結合剤、賦形剤、造粒剤、滑沢剤、および崩壊剤である。錠剤およびカプセル剤は、これらの使用の容易さおよびより高い患者の薬剤服用順守のために、多くの医学的状態のための有利な経口剤形を表す。
【０２２２】
注射のための組成物は、適切な担体（有機溶剤、プロピレングリコール−アルコール−水、等張水、注射用滅菌水（ＵＳＰ）、ｅｍｕｌＰｈｏｒ（登録商標）−アルコール−水、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ−ＥＬ（登録商標）または当業者には公知の他の適切な担体を含めた）と一緒に、活性成分を含む。これらの担体は、単独で、または他の従来の可溶化剤（エタノール、グリコール、もしくは当業者には公知の他の薬剤など）と組み合わせて使用し得る。
【０２２３】
本発明の化合物が溶液剤または注射の形態で適用される場合、化合物は、任意の従来の賦形剤に溶解または懸濁させることによって使用し得る。賦形剤には、これらに限定されないが、生理食塩水、リンゲル液、グルコース水溶液、デキストロース水溶液、アルコール、脂肪酸エステル、グリセロール、グリコール、植物または動物源に由来する油、およびパラフィンが含まれる。これらの調製物は、当業者には公知の任意の従来の方法によって調製し得る。
【０２２４】
経鼻投与のための組成物は、エアゾール、ドロップ剤、散剤、およびゲル剤として製剤し得る。エアゾール製剤は典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶剤中に活性成分の溶液または微細懸濁液を含む。このような製剤は典型的には、シール容器中の無菌形態の単回または多回用量で提示される。シール容器は、噴霧化装置と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え容器でよい。代わりに、シール容器は、内容物が完全に使用されると処分されることを意図する単体分注装置（有効量を送達するように設定された計量バルブを備えた単回使用鼻吸入器、ポンプアトマイザーまたはエアゾールディスペンサーなど）でよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含むとき、エアゾールディスペンサーは噴射剤、例えば、圧縮ガス（一例として、空気）、または有機噴射剤（フルオロクロロ炭化水素もしくはフルオロ炭化水素を含めた）を含有する。
【０２２５】
口腔または舌下投与に適した組成物には、これらに限定されないが、錠剤、ロゼンジ剤および香錠が含まれ、活性成分は、担体（糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンなど）と共に製剤される。
【０２２６】
直腸投与のための組成物には、これらに限定されないが、従来の坐剤基剤（カカオバターなど）を含有する坐剤が含まれる。
【０２２７】
経皮的投与に適した組成物には、これらに限定されないが、軟膏剤、ゲル剤、およびパッチ剤が含まれる。
【０２２８】
本発明における投与の好ましい形態は、薬剤学の当技術分野において公知の経口形態である。本発明の医薬組成物は、カプセル剤（硬質または軟質）、錠剤（フィルムコーティング、腸溶コーティングまたは非コーティング）、散剤または顆粒剤（コーティングまたはコーティングされていない）、あるいは液体（溶液剤または懸濁剤）として経口的に投与し得る。製剤は、当技術分野において周知の方法のいずれかによって好都合に調製し得る。本発明の医薬組成物は、１種または複数の適切な生成補助剤または添加剤（充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、流動剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、甘味剤、香料、および薬学的に適合性の担体を含めた）を含み得る。
【０２２９】
記載されている実施形態の各々について、化合物は、当技術分野において公知のような種々の剤形で投与することができる。当業者に公知の任意の生物学的に許容される剤形、およびこれらの組合せが意図される。このような剤形の例には、これらに限定されないが、咀嚼錠、即時溶解錠剤、発泡錠、再構成可能な散剤、エリキシル剤、液剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、多層錠剤、二層錠剤、カプセル剤、軟質ゼラチンカプセル剤、硬質ゼラチンカプセル剤、カプレット、ロゼンジ剤、咀嚼できるロゼンジ剤、ビーズ、散剤、ガム、顆粒剤、粒子、微粒子、分散性顆粒剤、カシェ剤、圧注器、坐剤、クリーム剤、局所剤、吸入剤、エアゾール吸入剤、パッチ剤、粒子吸入剤、インプラント、蓄積インプラント、経口摂取可能物、注射可能物（皮膚下、筋内、静脈内、および皮内を含めた）、浸剤、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０２３０】
当業者には公知の他の組成物はまた、経皮膚または皮膚下投与のために適用することができる（プラスターなど）。
【０２３１】
さらに、組成物の製剤のために必要な構成成分と混合した活性成分または成分を含むこのような医薬組成物の調製において、これらだけに限定されないが、添加剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、香味剤、等張剤、緩衝剤、および抗酸化剤を含めた、他の従来の薬理学的に許容される添加物を組み込んでもよい。添加物には、これらに限定されないが、デンプン、スクロース、フルクトース、デキストロース、ラクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ゼラチン、アカシア、ＥＤＴＡ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる。
【０２３２】
本発明の化合物は、中枢神経系への薬剤の送達を促進する送達系と併せて使用し得る。例えば、様々な血液脳関門透過性増強剤を使用して、必要に応じて、処置剤の血液脳関門の透過性を一過性および可逆的に増加し得る。このようなＢＢＢ透過性増強剤には、これらに限定されないが、ロイコトリエン、ブラジキニンアゴニスト、ヒスタミン、密着結合破壊剤（例えば、ゾヌリン、ゾット（ｚｏｔ））、高浸透液（例えば、マンニトール）、細胞骨格収縮剤、および単鎖アルキルグリセロール（例えば、１−Ｏ−ペンチルグリセロール）が含まれる。経口、舌下、非経口、インプラント、経鼻および吸入経路は、ＣＮＳへの活性剤の送達を実現することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、末梢神経系に対する最小の作用を伴ってＣＮＳに投与し得る。
【０２３３】
医薬組成物は典型的には、製造および保存の条件下で無菌および安定的でなくてはならない。組成物は、溶液剤、マイクロエマルジョン、リポソーム、または高い薬物濃度に適した他の秩序構造として製剤することができる。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、ならびに適切なこれらの混合物を含有する溶剤または分散媒でよい。例えば、コーティング（レシチンなど）を使用することによって、分散剤の場合は、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、適正な流動性を維持することができる。
【０２３４】
多くの場合、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（マンニトール、ソルビトールなど）、または塩化ナトリウムを、組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の延長された吸収は、組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによって達成することができる。さらに、本明細書に記載されている化合物は、徐放性製剤に、例えば、持続放出ポリマーを含む組成物に製剤することができる。インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含めた制御放出製剤など、活性化合物は、化合物を急速な放出から保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリ乳酸およびポリ乳酸、ポリグリコール酸コポリマー（ＰＬＧ）などの、生分解性、生体適合性ポリマーを使用し得る。このような製剤を調製するための多くの方法は、当業者には公知である。
【０２３５】
混合によって含むことができる他の化合物は、例えば、医学的に不活性な成分（例えば、固体および液体の賦形剤）、例えば、ラクトース、デキストロースサッカロース、セルロース、デンプンまたはリン酸カルシウム（錠剤またはカプセル剤のため）、オリーブ油またはオレイン酸エチル（軟質カプセル剤のため）、および水または植物油（懸濁剤または乳剤のため）；滑沢剤（シリカ、タルク、ステアリン酸、マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールなど）；ゲル化剤（コロイド粘土など）；増粘剤（トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、結合剤（デンプン、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなど）；崩壊剤（デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはデンプングリコール酸ナトリウムなど）；飽和剤；色素；甘味剤；湿潤剤（レシチン、ポリソルベートまたはラウリル硫酸など）；ならびに他の治療的に許容される補助成分（このような製剤のための公知の添加物である湿潤剤、保存剤、緩衝液および抗酸化剤など）である。
【０２３６】
さらなる実施形態において、本発明は、有効量の１種または複数の本発明の化合物を含む医薬投与単位を含む１つまたは複数の容器を含むキットを提供する。キットは、説明書、使用法、ラベル、マーケティング情報、警告、または情報パンフレットを含み得る。
【０２３７】
プロドラッグ
血液脳関門（ＢＢＢ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）中の血管とＣＮＳ自体の大部分の領域との間の、細胞の輸送機序の物理的関門および系である。ＢＢＢは、血液からの潜在的に有害な化学物質の進入を制限することによって、および必須栄養素の進入を可能にすることによって恒常性を維持する。しかし、ＢＢＢは、障害の処置のための、または正常で望ましい脳機能（認知、学習、および記憶など）を維持もしくは増強するための、ＣＮＳへの薬理学剤の送達に対して手ごわい関門となることができる。本発明のプロドラッグは、血液脳関門を通過することができ、ＣＮＳエステラーゼによる加水分解を受けて、活性化合物を提供し得る。さらに、本明細書において提供されるプロドラッグはまた、改善されたバイオアベイラビリティー、改善された水溶性、改善された受動的腸管吸収、輸送体が媒介する改善された腸管吸収、促進された代謝に対する保護、組織選択的送達、より軽度の（もしくはより少ない）副作用、他の医薬品との有害性の薬物相互作用が減少しているかもしくはないこと、および／または標的組織における受動的濃縮を示し得る。
【０２３８】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、加溶媒分解によってまたは代謝的に、薬学的／薬理学的に活性のある特定の化合物に変換される化合物を意味することを意図する。「プロドラッグ」とは、その親薬剤化合物の生物活性のいくらか、全てが保持され、または保持されず、被験体において代謝されて親薬剤化合物を生じさせるように化学誘導体化されている本発明の化合物でよい。本発明のプロドラッグはまた、化合物が、その親薬剤化合物の生物活性のいくらか、全てが保持され、または保持されず、被験体において代謝されて化合物の生物活性のある誘導体を生じさせるように化学誘導体化されている「部分的プロドラッグ」でよい。
【０２３９】
さらに、従前に示したスキームに示されるように、プロドラッグは、生理学的条件下で分解可能な連鎖を使用した、本発明の化合物への、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含めた従前に記載したものなど生体適合性ポリマーの結合によって形成することができる。Ｓｃｈａｃｈｔら、（１９９７年）、Ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ、２９７〜３１５頁をまた参照されたい。タンパク質へのＰＥＧの結合を用いて、免疫原性を減少させ、かつ／または本明細書において提供される化合物の半減期を伸長させることができる。任意の従来のペグ化方法を用いることができるが、ただし、ペグ化剤は、少なくともいくらかの医薬活性を保持する。
【０２４０】
本発明は、本明細書に記載されている化合物を含むプロドラッグをさらに提供する。プロドラッグは、本明細書に記載されている化合物への加水分解性カップリングを利用して形成することができる。Ｅｔｔｍａｙｅｒら、（２００４年）、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、４７巻（１０号）：２３９４〜２４０４頁、ＴｅｓｔａおよびＭａｙｅｒ（２００３年）、Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｗｉｌｅｙ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｚｕｅｒｉｃｈ（第１〜１２章）：１〜７８０頁。
【０２４１】
投与量
本発明による治療組成物中の活性化合物の量は、要因、例えば、病態、年齢、性別、体重、患者の病歴、危険因子、疾患に対する素因、投与経路、既存の処置計画（例えば、他の医薬品との可能性のある相互作用）、および個人の体重によって変化し得る。投与措置を調整して、最適な治療応答を提供し得る。例えば、単一のボーラスを投与してもよく、いくつかの分割用量を経時的に投与してもよく、または用量を、治療状況の事態によって示されるように比例して減少または増加させてもよい。
【０２４２】
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、非経口組成物を投与単位形態で製剤することは特に有利である。投与単位形態とは、本明細書において使用する場合、処置される哺乳動物被験体のための単体投与量として適した物理的な個別単位を意味し、各単位は、必要とされる医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投与単位形態についての明細は、活性化合物の独自の特性および達成される特定の治療効果、および個体における感受性の処置のためにこのような活性化合物を配合する技術分野において固有な制限によって決定され、これらに直接的に依存する。本発明の化合物またはその適当な医薬組成物が有効である、哺乳動物（例えば、ヒト）における状態の処置のための治療上の使用において、本発明の化合物は、有効量で投与し得る。本発明に適した投薬は、組成物、医薬組成物または本明細書に記載されている任意の他の組成物であり得る。
【０２４３】
記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ、０．０２μｇ、０．０３μｇ、０．０４μｇ、０．０５μｇ、０．０６μｇ、０．０７μｇ、０．０８μｇ、０．０９μｇ、または０．１０μｇ、および約０．１μｇ、０．２μｇ、０．３μｇ、０．４μｇ、０．５μｇ、０．６μｇ、０．７μｇ、０．８μｇ、０．９μｇ、または１．０μｇ、および約１μｇ、２μｇ、３μｇ、４μｇ、５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、または１０μｇ、および約１０μｇ、１１μｇ、１２μｇ、１３μｇ、１４μｇ、１５μｇ、１６μｇ、１７μｇ、１８μｇ、１９μｇ、または２０μｇ、および約１０μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇまたは１００μｇ、および約１００μｇ、２００μｇ、３００μｇ、４００μｇ、５００μｇ、６００μｇ、７００μｇ、８００μｇ、９００μｇ、または１，０００μｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５μｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０μｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０μｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４μｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０μｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０μｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０μｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００μｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５μｇ、１μｇ、２μｇ、５μｇ、６μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、２４μｇ、３０μｇ、４０μｇ、５０μｇ、８０μｇ、または９０μｇでよい。好ましくは、投与量は、０．５μｇ、２μｇ、６μｇ、８μｇ、１０μｇ、１２μｇ、１８μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ、または８０μｇでよい。
【０２４４】
代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、０．０３ｍｇ、０．０４ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０６ｍｇ、０．０７ｍｇ、０．０８ｍｇ、０．０９ｍｇ、または０．１０ｍｇ、および約０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７ｍｇ、０．８ｍｇ、０．９ｍｇ、または１．０ｍｇ、および約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇ、および約１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇ、および約１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇまたは１００ｍｇ、および約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１，０００ｍｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５ｍｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０ｍｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０ｍｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４ｍｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０ｍｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０ｍｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０ｍｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００ｍｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２４ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、または９０ｍｇでよい。好ましくは、投与量は、０．５ｍｇ、２ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、または８０ｍｇでよい。
【０２４５】
代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ、０．０２ｇ、０．０３ｇ、０．０４ｇ、０．０５ｇ、０．０６ｇ、０．０７ｇ、０．０８ｇ、０．０９ｇ、または０．１０ｇ、および約０．１ｇ、０．２ｇ、０．３ｇ、０．４ｇ、０．５ｇ、０．６ｇ、０．７ｇ、０．８ｇ、０．９ｇ、または１．０ｇ、および約１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、または１０ｇ、および約１０ｇ、１１ｇ、１２ｇ、１３ｇ、１４ｇ、１５ｇ、１６ｇ、１７ｇ、１８ｇ、１９ｇ、または２０ｇ、および約１０ｇ、２０ｇ、２５ｇ、３０ｇ、３５ｇ、４０ｇ、４５ｇ、５０ｇ、５５ｇ、６０ｇ、６５ｇ、７０ｇ、７５ｇ、８０ｇ、８５ｇ、９０ｇ、９５ｇまたは１００ｇ、および約１００ｇ、２００ｇ、３００ｇ、４００ｇ、５００ｇ、６００ｇ、７００ｇ、８００ｇ、９００ｇ、または１，０００ｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５ｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０ｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０ｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４ｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０ｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０ｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０ｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００ｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５ｇ、１ｇ、２ｇ、５ｇ、６ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、８０ｇ、または９０ｇでよい。好ましくは、投与量は、０．５ｇ、２ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１８ｇ、２０ｇ、３０ｇ、４０ｇ、または８０ｇでよい。
【０２４６】
記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１μｇ／ｋｇ、０．０２μｇ／ｋｇ、０．０３μｇ／ｋｇ、０．０４μｇ／ｋｇ、０．０５μｇ／ｋｇ、０．０６μｇ／ｋｇ、０．０７μｇ／ｋｇ、０．０８μｇ／ｋｇ、０．０９μｇ／ｋｇ、または０．１０μｇ／ｋｇ、および約０．１μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．３μｇ／ｋｇ、０．４μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、０．６μｇ／ｋｇ、０．７μｇ／ｋｇ、０．８μｇ／ｋｇ、０．９μｇ／ｋｇ、または１．０μｇ／ｋｇ、および約１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、３μｇ／ｋｇ、４μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、７μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、９μｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、１１μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１３μｇ／ｋｇ、１４μｇ／ｋｇ、１５μｇ／ｋｇ、１６μｇ／ｋｇ、１７μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、１９μｇ／ｋｇ、または２０μｇ／ｋｇ、および約１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、３５μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、４５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、５５μｇ／ｋｇ、６０μｇ／ｋｇ、６５μｇ／ｋｇ、７０μｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、８５μｇ／ｋｇ、９０μｇ／ｋｇ、９５μｇ／ｋｇまたは１００μｇ／ｋｇ、および約１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７００μｇ／ｋｇ、８００μｇ／ｋｇ、９００μｇ／ｋｇ、または１，０００μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００μｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２４μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、８０μｇ／ｋｇ、または９０μｇ／ｋｇでよい。
【０２４７】
好ましくは、投与量は、０．５μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、６μｇ／ｋｇ、８μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１２μｇ／ｋｇ、１８μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、３０μｇ／ｋｇ、４０μｇ／ｋｇ、または８０μｇ／ｋｇでよい。代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ、０．０３ｍｇ／ｋｇ、０．０４ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０６ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．０９ｍｇ／ｋｇ、または０．１０ｍｇ／ｋｇ、および約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、または１．０ｍｇ／ｋｇ、および約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１３ｍｇ／ｋｇ、１４ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１６ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、１９ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇ、および約１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、６５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、９５ｍｇ／ｋｇまたは１００ｍｇ／ｋｇ、および約１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１，０００ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００ｍｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２４ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇでよい。好ましくは、投与量は、０．５ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１８ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４１ｍｇ／ｋｇ、４２ｍｇ／ｋｇ、４３ｍｇ／ｋｇ、４４ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、４６ｍｇ／ｋｇ、４７ｍｇ／ｋｇ、４８ｍｇ／ｋｇ、４９ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、８５ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、または��００ｍｇ／ｋｇでよい。
【０２４８】
代わりに、記載されている実施形態の各々について、患者のための用量は、約０．０１ｇ／ｋｇ、０．０２ｇ／ｋｇ、０．０３ｇ／ｋｇ、０．０４ｇ／ｋｇ、０．０５ｇ／ｋｇ、０．０６ｇ／ｋｇ、０．０７ｇ／ｋｇ、０．０８ｇ／ｋｇ、０．０９ｇ／ｋｇ、または０．１０ｇ／ｋｇ、および約０．１ｇ／ｋｇ、０．２ｇ／ｋｇ、０．３ｇ／ｋｇ、０．４ｇ／ｋｇ、０．５ｇ／ｋｇ、０．６ｇ／ｋｇ、０．７ｇ／ｋｇ、０．８ｇ／ｋｇ、０．９ｇ／ｋｇ、または１．０ｇ／ｋｇ、および約１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、３ｇ／ｋｇ、４ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、７ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、９ｇ／ｋｇ、または１０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、１１ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１３ｇ／ｋｇ、１４ｇ／ｋｇ、１５ｇ／ｋｇ、１６ｇ／ｋｇ、１７ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、１９ｇ／ｋｇ、または２０ｇ／ｋｇ、および約１０ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２５ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、３５ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、４５ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、５５ｇ／ｋｇ、６０ｇ／ｋｇ、６５ｇ／ｋｇ、７０ｇ／ｋｇ、７５ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、８５ｇ／ｋｇ、９０ｇ／ｋｇ、９５ｇ／ｋｇまたは１００ｇ／ｋｇ、および約１００ｇ／ｋｇ、２００ｇ／ｋｇ、３００ｇ／ｋｇ、４００ｇ／ｋｇ、５００ｇ／ｋｇ、６００ｇ／ｋｇ、７００ｇ／ｋｇ、８００ｇ／ｋｇ、９００ｇ／ｋｇ、または１，０００ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。好ましくは、患者のための用量は、約０．０５〜５ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。代わりに、患者のための用量は、約１〜１０ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。患者のための用量はまた、約１０〜４０ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約６〜２４ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約２０〜８０ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約４０〜８０ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、約１００〜２５０ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分、または約１００〜５００ｇ／ｋｇおよびその中の全ての増分でよい。より好ましくは、投与量は、約０．５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、５ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、２４ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、５０ｇ／ｋｇ、８０ｇ／ｋｇ、または９０ｇ／ｋｇでよい。好ましくは、投与量は、０．５ｇ／ｋｇ、２ｇ／ｋｇ、６ｇ／ｋｇ、８ｇ／ｋｇ、１０ｇ／ｋｇ、１２ｇ／ｋｇ、１８ｇ／ｋｇ、２０ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、または８０ｇ／ｋｇでよい。
【０２４９】
記載されている実施形態の各々について、投与量は典型的には、１日１回、１日２回、または１日３回投与されるが、より頻繁な投与間隔が可能である。投与量は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎に（週１回）投与し得る。一実施形態において、投与量は、３０日まで（３０日を含めて）、好ましくは７〜１０日まで、毎日投与し得る。別の実施形態において、投与量は、１日２回１０日間投与し得る。患者が慢性疾患または状態のために処置を必要とする場合、投与量は、徴候および／または症状が持続する限り投与し得る。患者は、「維持処置」を必要とし得、この場合、患者は、投与量を毎日、数カ月、数年、または残りの生涯に亘り投与される。さらに、本発明の組成物は、再発する症状の予防をもたらすことであり得る。例えば、投与量は、１日１回または２回投与して、危険性のある患者、特に無症状の患者において症状の発症を防止し得る。
【０２５０】
記載されている実施形態の各々について、患者は、本明細書に記載されている化合物による「事前処置」を受けることができ、この場合、本明細書に記載されている化合物は、毎日、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎、および／または７日毎に（週１回）投与される。一実施形態において、投与量は、３０日まで（３０日を含めて）、好ましくは７〜１０日まで、毎日投与することができる。別の実施形態において、投与量は、１日２回１０日間投与することができる。患者が、延長された処置を必要とする慢性疾患または状態のための処置を必要とする場合、アルカリの投与量は、症状が持続する限り投与し得る。
【０２５１】
一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に２０〜８０ｍｇの最初の用量、次いで２日目に少なくとも約４０ｍｇの２回の投与量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に０．５〜２ｍｇの最初の用量、次いで２日目に少なくとも約２ｍｇの２回の投与量で投与される。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に１０〜２０ｍｇの最初の用量、次いで２日目に少なくとも約２０ｍｇの２回の投与量で投与される。さらに別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、処置の最初の日に５〜１０ｍｇの最初の用量、次いで２日目に少なくとも約１０ｍｇの２回の投与量で投与される。
【０２５２】
注射による投与について、一実施形態において、処置は、０時間、１２時間、２４時間、および３６時間における一連の４回の注射として開始する。次いで、注射は、徴候および／または症状が持続する限り、１日１回、２回、または３回続けてもよい。代わりに、注射を維持して、疾患の再発を防止し得る。また、注射は、危険性がある患者、特に、無症状の患者のための予防として投与し得る。
【０２５３】
投与量は、単回用量、２回用量、３回用量、４回用量、および／または５回用量として投与し得る。投与量は、単独で、同時に、および逐次的に投与し得る。
【０２５４】
記載されている実施形態の各々について、本明細書に記載されている化合物の投与量は、本明細書に記載されている化合物の有効量、予防のため、および急性期処置のために有効な量、または防止のために有効な量でよい。本明細書に記載されている化合物の投与量は、疾患の徴候または症状を減少させるのに有効な本明細書に記載されている化合物の量であり、疾患の徴候および／または症状を防止し、疾患の徴候および／または症状の重症度を減少させ、疾患の徴候および／または症状を除去し、疾患の徴候または症状の発生を遅延させ、疾患の徴候および／または症状の発生を防止し、あるいは疾患の徴候または症状の予防を生じさせるのに有効な量でよい。
【０２５５】
剤形は、当業者に公知の任意の放出形態であり得る。本発明の組成物を製剤し、活性成分の即時放出、または活性成分の持続放出もしくは制御放出を実現し得る。持続放出または制御放出の調製物において、活性成分の放出は、長期間に亘って（例えば、４〜２４時間）、血中濃度が治療域以内ではあるが毒性レベル未満に維持されるような速度で起こり得る。好ましい剤形には、即時放出、長期放出、パルス放出、可変性放出、制御放出、時限式放出、持続放出、遅延放出、長時間作用性、およびこれらの組合せが含まれる。即時放出、長期放出、パルス放出、可変性放出、制御放出、時限式放出、持続放出、遅延放出、長時間作用性の特徴、およびこれらの組合せを得る能力は、当技術分野において公知である。
【０２５６】
組成物の薬理活性は、当技術分野において公知である標準的な薬理学的モデルを使用してモニターし得ることを理解されたい。さらに、本発明の組成物は、部位特異的送達のために適切なポリマーマトリックスもしくは膜中に組み込み、またはカプセル化してもよく、あるいは部位特異的送達を生じさせることができる特異的ターゲッティング剤で官能化してもよいことを理解されたい。例えば、剤形は、好ましくは中枢神経系または末梢神経系において放出するように作製し得る。これらの技術、および他の薬物送達技術は、当技術分野で周知である。特定の状況のための最適な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内である。例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００年）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版）、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい。
【０２５７】
さらなる実施形態において、本発明による化合物は、毎日１．５〜６ｍｇを、例えば、１日３回、１つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、６０〜２４０ｍｇ／日を、例えば、１日３回、１つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。他の実施形態において、本発明による化合物は、毎日１０〜２０ｍｇを、例えば、１日１回、１つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明による化合物は、１日当たり６０ｍｇ投与し得る。他の実施形態において、本発明による化合物は、毎日１０〜２０ｍｇを、例えば、１日１回、１つの錠剤またはカプセル剤で投与し得る。特に静脈内投与のために、より低い用量を投与し得ることに留意すべきである。さらに、親化合物について投与されるより低い用量の投与は、利尿などの望ましくない末梢作用を防止し得る。
【０２５８】
またさらなる実施形態において、化合物は、約０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、または２．０ｍｇで投与される。化合物は、毎日約２０〜８０ｍｇで、または２回の４０ｍｇの用量で投与される。化合物は、０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、または１，２５０ｍｇ／ｋｇで、好ましくは約１０〜３０ｍｇ／ｋｇまたは２００〜５００ｍｇ／ｋｇで投与される。化合物は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、または２００ｍｇで投与される。より好ましくは、化合物は、経口的に毎日約１ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇで投与される。
【０２５９】
投与経路
本明細書に記載されている組成物は、下記の経路（口腔、皮膚上、硬膜外、注入、吸入、動脈内、心臓内、側脳室内、皮内、筋内、鼻腔内、眼球内、腹腔内、脊髄内、くも膜下腔内、静脈内、経口、非経口、肺、直腸（浣腸または坐剤による）、皮膚下、皮下、舌下、経皮的、および経粘膜的）のいずれかで投与し得る。好ましい投与経路は、口腔および経口である。投与は局所でよく、この場合、組成物は、疾患の部位（複数可）、例えば炎症に、直接的に、近づけて、局所性に、近傍で、そこで、付近で、もしくは近くに投与し、または投与は全身的でよく、この場合、組成物は、患者に与えられて、体を通って広範に通過し、それによって疾患の部位（複数可）に達する。局所投与は、疾患を含み、かつ／または疾患に影響されており、かつ／または疾患の徴候および／もしくは症状が活性であるかもしくは起こる可能性が高い、細胞、組織、器官、および／または器官系への投与でよい。投与は、局所作用を伴って局所でよく、組成物は、その作用が望まれる場所に直接適用される。投与は、経腸であることができる、この場合、所望の作用は、全身的（非局所）であり、組成物は消化管を介して与えられる。投与は非経口でよく、この場合、所望の作用は全身的であり、組成物は消化管以外の他の経路によって与えられる。
【０２６０】
栄養組成物
本明細書に記載されている化合物の組成物は、栄養サプリメント；食事補充物；病人向け特別食；栄養補助食品；食料品、例えば、薬学的に有利な食物（例えば、「機能性食品」）；栄養強化した飲料を含めた飲料（例えば、カルシウムを有するオレンジジュース）；伝統的なもの（例えば、通常のオートミール、全粒粉パン）、および「デザイナー」製品（例えば、プロテインバー、スマートスプレッド、スマートバー、エネルギーバー）において使用し得る（またはこれらにおいて消費し得る）。本明細書に記載されている化合物は、ヘルスバー、砂糖菓子、動物の飼料、シリアル、食事補充物、ヨーグルト、シリアルコーティング、食品、栄養食品、機能性食品、およびこれらの組合せに配合し得る。
【０２６１】
第２の薬剤
本発明の組成物と組み合わせた処置のための第２の薬剤には、これらに限定されないが、フェニトイン、カルバマゼピン、バルビツレート、フェノバルビタール、メフォバルビタール、トリメタジオン、メフェニトイン、パラメタジオン、フェテニレート（ｐｈｅｎｔｈｅｎｙｌａｔｅ）、フェナセミド、メタルビタール、ベンズクロルプロパミド、フェンスキシミド、プリミドン、メトスクシミド、エトトイン、アミノグルテチミド（ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｎｉｄｅ）、ジアゼパム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、フォスフェニトイン、エトスクシミド、バルプロ酸塩、フェルバマート、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レチガビン、ルフィナミド、トピラメート、ビガバトリン（ｖｉｇｒａｂａｔｒｉｎ）、プレガバリン、チアガビン、ゾニサミド、クロバザム、チオペンタール、ミダゾラム、プロポフォール、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、ＣＣＰｅｎｅ、ＧＹＫ１５２４６６、セロトニン受容体アゴニスト、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、チモロール、ナドロール、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン、ベラパミル、アスピリン、ケトプロフェン、トルフェナム酸（ｔｏｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メフェナム酸、ナプロキセン、メチセルジド、パラセタモール、クロニジン、リスリド、イプラゾクロム、ブタルビタール、ベンゾジアゼピン、ジバルプロックスナトリウムおよび他の同様のクラスの化合物が含まれる。米国特許第６，４９５，６０１号および米国特許出願公開第２００２／００８２２５２号を参照されたい。
【０２６２】
例えば、本明細書に記載されている組成物に加えて、患者はまた、抗うつ剤（例えば、三環系抗うつ剤［例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ａｖｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））］；セロトニンおよびノルエピネフリン再取込みインヒビター（ＳＮＲＩ）［例えば、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））］；ノルエピネフリンおよびドパミン再取込みインヒビター（ＮＤＲＩ）［例えば、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））］；合わせた再取込みインヒビターおよび受容体遮断薬［例えば、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、マプロチリン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｐｉｎｅ）（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））］；モノアミンオキシダーゼ（ｍｏｎａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ）インヒビター（ＭＡＯＩ）［例えば、イソカルボキサジド（Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））］および選択的セロトニン再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）［例えば、シタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｅｘｅｖａ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））］、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））、およびアミトリプチリン）；傷害された神経によってもたらされる神経系における異常な電気的活性を安定化する抗痙攣剤（例えば、ガバペンチン（ＮＥＵＲＯＮＴＩＮ（登録商標））、プレガバリン（ＬＹＲＩＣＡ（登録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン（Ｌａｍｉｃｔａｌ（登録商標））、トピラメート（Ｔｏｐａｍａｘ（登録商標））、フェルバマート（Ｆｅｌｂａｔｏｌ（登録商標））、チアガビン（Ｇａｂｉｔｒｉｌ（登録商標））、直腸ジアゼパム（Ｄｉａｓｔａｔ（登録商標））、フェノバルビタール、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登録商標））プリミドン（Ｍｙｓｏｌｉｎｅ（登録商標））、バルプロ酸塩（Ｄｅｐａｋｏｔｅ（登録商標））、ビガバトリン、オクスカルバゼピン（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、ゾニサミド（Ｚｏｎｅｇｒａｎ（登録商標））、およびレベチラセタム（Ｋｅｐｐｒａ（登録商標）））；ステロイド（例えば、副腎皮質ステロイド）；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン（Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標））、コデイン（Ｔｙｌｅｎｏｌ＃２，３，４（登録商標））、プロポイル（ｐｒｏｐｏｙｌ）ＡＰＡ（Ｄａｒｖｏｃｅｔ（登録商標））、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｅｙｌｐｈｅｎｅ）（Ｄａｒｖｏｎ（登録商標））、フェンタニルパッチ（ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））、ヒドロモルホン（Ｐａｌｌａｄｏｎｅ（登録商標））、モルヒネ（ＭＳ  Ｃｏｎｔｉｎ（登録商標））、オキシコドン（Ｐ��ｒｃｏｃｅｔ（登録商標）、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｄａｎ（登録商標））、ペンタゾシン（Ｔａｌｗｉｎ  ＮＸ（登録商標））、トラマドールＡＰＡＰ（Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標））、トラマドール（Ｕｌｔｒａｍ（登録商標））、ヒドロコドンＡＰＡＰ（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）））；リチウム、および非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）（例えば、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）、Ｍｏｔｒｉｎ（登録商標）、サリチレート（例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン、ベノリレート（ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ）／ベノリレート（ｂｅｎｏｒｉｌａｔｅ）、サリチル酸コリンマグネシウム、Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ（登録商標）、エテンザミド、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチレートおよびサリチルアミド）、アリールアルカン酸（例えば、Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ａｃｅｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｂｒｏｍｆｅｎａｃ（登録商標）、Ｅｔｏｄｏｌａｃ（登録商標）、Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（登録商標）、Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘａｍｅｔａｃｉｎ（登録商標）、Ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎ（登録商標）、Ｓｕｌｉｎｄａｃ（登録商標）、およびＴｏｌｍｅｔｉｎ（登録商標））２−アリールプロピオン酸（プロフェン）（例えば、Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｉｂｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｄｅｘｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｂｕｆｅｎ（登録商標）、Ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｉｂｕｐｒｏｘａｍ（登録商標）、Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（登録商標）、Ｌｏｘｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（登録商標）、Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ（登録商標）、Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｓｕｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、チアプロフェン酸）；Ｎ−アリールアントラニル酸（フェナミン酸）（例えば、メフェナム酸、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、トルフェナム酸、ピラゾリジン誘導体、Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ａｍｐｙｒｏｎｅ（登録商標）、Ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｃｌｏｆｅｚｏｎｅ（登録商標）、Ｋｅｂｕｚｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｔａｍｉｚｏｌｅ（登録商標）、Ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ（登録商標）、Ｐｈｅｎａｚｏｎｅ（登録商標）、およびＳｕｌｆｉｎｐｙｒａｚｏｎｅ（登録商標））；ならびにオキシカム（例えば、Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｄｒｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ（登録商標）、Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ（登録商標）、ならびにＴｅｎｏｘｉｃａｍ（登録商標））で処置し得る。
【０２６３】
このような第２の薬剤は、本発明の化合物と同じ製剤（例えば、同じ丸剤）で、または別の製剤で投与することができる。上記の第２の薬剤を本発明の化合物と同時投与することが好ましい。本明細書に記載されている第２の薬剤は、本発明の化合物の投与と同時に、逐次的に、前に、または後に、本発明の化合物と共に投与することができる。本明細書に記載されている第２の薬剤の投与が同時である場合、第２の薬剤および本発明の化合物を、一緒にまたは非常に短い時間間隔（例えば、５分）内で投与する。第２の薬剤の投与が事前処置として投与される場合、第２の薬剤は、本明細書において意図される任意の期間、本発明の化合物の投与の前に投与される。
【０２６４】
精神療法
本明細書に記載されている化合物、医薬組成物、および処置計画は、精神療法と組み合わせて使用し得る。一実施形態において、嗜癖障害、不安障害、双極性障害、および／またはうつ病を処置する方法は、精神療法をさらに含み得る。
【０２６５】
いくつかのタイプの精神療法（または「話し合い療法」）は、うつ病を有する人に役立つことができる。いくつかの実施形態において、個人の必要性によって、措置は短期間（例えば、１０〜２０週）であり、他の措置はより長い期間（例えば、１〜１０年）である。２つの主なタイプの精神療法（認知行動療法（ＣＢＴ）および対人療法（ＩＰＴ））は、神経精神障害（例えば、嗜癖障害、不安障害、双極性障害、およびうつ病）の処置において有効であることが示されてきた。
【０２６６】
疾患におけるＧＡＢＡＡ受容体
ＧＡＢＡＡ受容体は、第５の調節サブユニットと共に、２つのαサブユニットおよび２つのβサブユニットを一般に含む五量体構造を有する。特定のＧＡＢＡＡサブユニットは、別個の空間および発生的パターンで脳に亘って発現しており、公知の薬理学的モジュレーターに対する異なる応答を示す。ＧＡＢＡＡα１変異体受容体は、大部分の抑制性シナプスにおいてＧＡＢＡの作用を媒介する主要なシナプス後受容体であり、したがってＧＡＢＡＡα１変異体受容体に作用する薬物の効果的な特性のみではなく、これらの薬物の鎮静作用にまた関与していると考えられている。ＧＡＢＡＡα２変異体受容体およびα３変異体受容体は、海馬、視床、および他のＣＮＳ位置において発現しており、ベンゾジアゼピンの抗不安活性を媒介すると考えられている。海馬に位置しているα４含有ＧＡＢＡＡ受容体は、てんかんにおいて役割を果たしていると考えられている。α５含有ＧＡＢＡＡ受容体は海馬に発現しており、学習および記憶において役割を果たしていると考えられている。α４含有ＧＡＢＡＡ受容体およびα６含有ＧＡＢＡＡ受容体は、ベンゾジアゼピンに対して非感受性である。特定のＧＡＢＡＡサブユニット（α１およびα４など）は、てんかんを有する患者において発現の増加を示す。ＧＡＢＡＡ受容体のα４変異体は、シナプス前ＧＡＢＡ放出における負のフィードバックループにおける作用において重要であり、ここでα４変異体ＧＡＢＡＡ受容体の刺激は、ＧＡＢＡ放出を抑止するように作用する。
【０２６７】
微量な「調節性」サブユニットであるεおよびθは、特定のＣＮＳ位置（皮質、黒質、扁桃体および視床下部など）において発現している。別の微量な調節サブユニットであるπは、子宮および乳房組織においてＣＮＳの外側で発現している（πの過剰発現は、乳がんにおいて観察されてきた）。別の調節サブユニットであるγは、ベンゾジアゼピン感受性ＧＡＢＡＡ受容体の構成成分である。ＧＡＢＡＡサブユニットであるγ２およびδは、てんかんの特定の単一遺伝子形態の病理に関与すると考えられている。また、ＧＡＢＡＡα２およびδサブユニットは、アルコールの消費および嗜癖に関係付けられてきた。ＷＯ２００９／１０００４０。
【０２６８】
中枢神経系および末梢神経系の多くの障害における薬理学的介入の焦点は、ニューロンの興奮性亢進を減少させることにあった。このような障害を処置するために現在使用されている大部分の薬剤は、例えば、興奮性神経伝達物質の放出もしくは活性をモジュレートし、抑制性経路を強化し、インパルス生成に関与するイオンチャネルを遮断し、かつ／または膜安定剤として作用することによって、興奮性経路におけるシナプス活性を標的とする。したがって、中枢神経系および末梢神経系の障害の処置のための従来の薬剤および治療的なアプローチは、ニューロンの興奮性を低下させ、シナプス発火を抑制する。これらの治療の１つの重大な欠点は、これらの治療が非選択的であり、正常および異常なニューロン集合の両方に対してこれらの作用を発揮することである。これによってマイナスの意図されない副作用がもたらされ、これは処置を受けた患者において正常なＣＮＳ機能（認知、学習および記憶など）に影響を与え、有害な生理学的および心理学的作用を生じさせ得る。一般の副作用には、過鎮静、浮動性めまい、記憶消失および肝損傷が含まれる。例えば、古典的な抗痙攣薬および抗侵害受容性薬は、興奮を減少させ、または複数のＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームに対して無差別に作用する非選択的ＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート）による抑制を増加させる。これは良好な有効性を生じさせる一方、非選択的ＧＡＢＡ作動性薬物は、望ましくないＣＮＳ副作用をもたらす。
【０２６９】
ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプスレベルおよびシナプス外レベルで局在化している。シナプスＧＡＢＡＡ受容体は相抑制に関与している一方、シナプス外ＧＡＢＡＡ受容体は、緊張抑制に関与している。緊張抑制は、脳における「シグナル統合」の一因となる持続的な抑制性伝導に起因する。なぜなら、緊張抑制は活動電位発生の閾値を設定し、興奮性シナプス入力を短絡するためである。したがって、緊張抑制は、ニューロン興奮性のレギュレーションにおいて決定的な役割を果たしている。なぜなら、緊張抑制は活動電位発生の閾値を設定し、興奮性シグナルを統合するからである。この伝導は、「周囲」ＧＡＢＡ（細胞外空間において存在する神経伝達物質の量）によって維持される。周囲ＧＡＢＡは、近隣のシナプスにおいて放出される神経伝達物質の溢流から、アストロサイトから、または非小胞放出から発生する。さらに、ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプスおよびシナプス外領域（例えば、シナプス前細胞）においてクラスター化する。ＧＡＢＡＡ受容体のクラスター化は、緊張抑制のためのさらなるレギュレーション要因として作用する。なぜなら、クラスター化したシナプス外ＧＡＢＡＡ受容体はより大きな緊張電流を媒介することができるからである。Ｐｅｔｒｉｎｉら、（２００４年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７９巻（４４号）：４５８３３〜４５８４３頁。
【０２７０】
α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体は、シナプス前またはシナプス外（例えば、シナプス前細胞上）に主として位置している。図１を参照されたい。α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体の活性化は、シナプス前細胞の過分極をもたらし、ＧＡＢＡ放出を減少させ、したがって抑制を減少させる（例えば、α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に対して特異的なアゴニストは、ＧＡＢＡ放出の減少をもたらし、抑制性シグナル伝達のそれに続く減少をもたらす）。対照的に、α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体の抑制（アンタゴニズム）は、シナプス前細胞の過分極を減少させ、したがってＧＡＢＡ放出が継続することを可能にし、シナプス後細胞への抑制性シグナルを延長し、強化する（例えば、α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、抑制性シグナル伝達のそれに続く増加をもたらす）。事実上、α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、現在のＧＡＢＡアゴニストにおいて観察されるものと同様の生理学的作用を達成する。
【０２７１】
シナプス前ＧＡＢＡＡ受容体の活性化は、シナプス前神経終末を脱分極させる。ニューロンのシナプス前作用は、神経伝達物質放出を抑制または増強することができ、これはシナプス前抑制およびシナプス前促通と各々呼ばれる過程である。シナプス前抑制およびシナプス前促通の最もよく分析された例のいくつかは、解離細胞組織培養において研究された、無脊椎動物のニューロンにおいて、および脊椎動物の機械受容器求心性ニューロン（後根神経節細胞）においてである。これらの研究、および哺乳動物の無傷の脊髄における研究は、シナプス前抑制について少なくとも２つの機序が存在することを示す。１つはシナプスによって媒介されるＣａ２＋チャネルの抑制に起因し、終末へのＣａ２＋の流入の減少がもたらされる。他はＣｌ−に対する増加した伝導に起因し、これはシナプス前終末における活動電位の高さの減少（または短絡）をもたらす。その結果、より低い脱分極が生じ、活動電位によって活性化されるＣａ２＋チャネルはより少なく、したがって、終末に流入するＣａ２＋はより少ない。ＧＡＢＡＡシナプス前受容体の活性化は、この後者のタイプのものである。次いで、受容体のアンタゴニズムは、シナプス前促通をもたらす。逆に、シナプス前促通は、Ｃａ２＋の増強された流入に起因する。神経伝達物質は、Ｋ＋チャネルを抑制するように作用し、それによって活動電位を広くし、Ｃａ２＋流入がより長い期間持続することを可能にする。
【０２７２】
適正な神経活性は、興奮と抑制との間の適当なバランスの維持によって決まる。バランスが抑制へ偏りすぎることは鎮静をもたらし、逆に、バランスが興奮へ偏りすぎることは、発作を引き起こし得る。例えば、シナプス外δサブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体は、歯状回顆粒細胞への抑制性入力を減少させ、抑制性介在ニューロンの抑制を増加させることによって、側頭葉てんかんの一因となる。Ｐｅｎｇら、（２００４年）、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２４巻：８６２９〜８６３９頁。抑制性介在ニューロンの抑制におけるこの増加は、抑制性シグナル伝達を低下させることによってバランスの興奮への偏りすぎをもたらし、発作をもたらす。
【０２７３】
シナプス前作用はまた、感覚流入の時点で起こる傾向がある。例えば、シナプス前抑制は、網膜、脊髄、および後索核に見出される。シナプス前作用は、ニューロンの個々の分岐の作用の選択的制御を可能とするため重要である。軸索間シナプスは、Ｃａ２＋流入を変化させることによって伝達物質の放出を抑制または促進することができる。シナプス前抑制は、シナプス後細胞の活性の結果として起こり得る（シナプス前抑制性ニューロン、またはシナプス前促通ニューロン）。シナプス前抑制において、シナプス前抑制ニューロンの活性の結果は、シナプス前ニューロンの活動電位を伴うＣａ２＋電流の抑制を引き起こすことである。Ｃａ２＋流入の減少は、放出された神経伝達物質の量の減少をもたらすため、シナプス後細胞におけるシナプス電位は抑制される。シナプス前促通において、シナプス前促通ニューロンの活性は、シナプス前ニューロンにおけるＫ＋電流の抑制をもたらし、活動電位の増加、したがってＣａ２＋電流の増加をもたらす。結果的に、神経伝達物質の放出が増加し、その結果、シナプス後細胞におけるシナプス電位の振幅も増加する。ＫａｎｄｅｌおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版（１９８５年）、１２８〜１３１頁。
【０２７４】
α４ＧＡＢＡＡ変異体は、海馬、線条体および視床において高レベルで発現しており、これらの箇所でα４ＧＡＢＡＡ変異体はシナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体が介在する緊張抑制の一因となる。さらに、α４発現は、電気ショック、アルコール曝露／離脱、ステロイド離脱、社会的隔離、およびてんかんによって著しく変更される。α４βδサブタイプは、非ベンゾジアゼピン（ｎｏｎｂｅｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）ＧＡＢＡ作動性薬物（ステロイド、麻酔剤、およびエタノールなど）によってモジュレートされる。Ｃｈａｎｄｒａら、（２００６年１０月１０日）、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．、１０３巻（４１号）：１５２３０〜１５２３５頁。
【０２７５】
これらに限定されないが、ハンチントン病、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）（夜間ミオクローヌス）、痙縮、てんかん、統合失調症、双極性疾患、および晩発性ジスキネジアを含めて、いくつかの臨床状態は、部分的に、ＧＡＢＡの神経伝達間のアンバランスから生じると考えられる。例えば、ＧＡＢＡ受容体は、睡眠のレギュレーションおよび周期性、ならびにアルコールの抗不安作用、健忘作用、鎮静作用、および麻酔作用において関係付けられてきた。Ｊｉａら、（２００８年）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３２６巻（２号）：４７５〜４８２頁。ＧＡＢＡ活性の減少は、これらの疾患の病態形成の一因となるように思われる。さらに、鎮痛および満腹は、ＧＡＢＡ活性によってレギュレートされていると思われる。これらに限定されないが、嗜癖障害、アルツハイマー病、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症スペクトラム障害（自閉症）、双極性障害、認知機能の改善、認知機能障害、認知機能不全、うつ病、てんかん、ハンチントン病、炎症性疼痛、不眠、片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛、神経因性疼痛、侵害受容性神経痛、侵害受容性疼痛、疼痛、パーキンソン病、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、人格障害、ヘルペス後神経痛、精神病、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、統合失調症、発作性障害、痙縮、耳鳴、および離脱症候群を含めたいくつかの疾患および状態は、中枢神経系における興奮と抑制との間のアンバランスに少なくとも部分的に起因する。したがって、ＧＡＢＡ放出の増加およびそれに続く抑制性シグナル伝達の増加をもたらすα４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストを使用して、これらの疾患および状態を処置し得る。なぜなら、これらのアンタゴニストは、抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間のバランスを回復するように作用するためである。例えば、α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に対して特異的なアンタゴニストは、シナプス外アンタゴニストであるα４ＧＡＢＡＡ受容体変異体に結合し、これらが周囲ＧＡＢＡによって活性化されることを防止する。これによって、シナプス前細胞の過分極が防止され、延長されたシナプス間隙へのＧＡＢＡ放出が可能となり、これはより長いより強い抑制性シグナルをもたらす。これは次に、過剰な興奮、または抑制の欠乏に反作用する抑制を増加させることによって、中枢神経系における興奮と抑制との間の適正なバランスを回復し得る手段を提供する。
【０２７６】
本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体を選択的にアンタゴナイズする。好ましい実施形態において、ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも１つのα４サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームである。別の実施形態において、ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも１つのα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームである。一実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト活性を伴う本明細書に記載されている化合物を含む組成物を含む。さらなる実施形態において、本発明は、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト活性を伴う少なくとも１種の化合物、および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＢ受容体に対して作用を有さない。
【０２７７】
ＧＡＢＡＡ受容体は、シナプス近傍（例えば、シナプス前およびシナプス外）に位置し得、ＩＰＳＣの頻度の制御を担う。特定の機序に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている選択された化合物は、シナプスボタンの終末上のＧＡＢＡによる負のフィードバックを抑制することによって、シナプス近傍部位において作用すると本発明者らは考える。これらのシナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体に結合して活性化させるのに十分なＧＡＢＡがシナプス間隙中に存在するときに、シナプス近傍ＧＡＢＡＡ受容体は、ＧＡＢＡ放出を減少させるように作用する（例えば、負のフィードバックループ）。この負のフィードバックループを抑制することによって、本明細書に記載されている化合物は、シナプス間隙におけるＧＡＢＡレベルを増加させ、ニューロン発火を減少させ得る。ＧＡＢＡのこの増加は、正常なニューロン活性のための適当な興奮性／抑制性バランスを回復させる。
【０２７８】
本明細書に記載されている化合物の多くは、ＧＡＢＡ介在ニューロンの終末において高い選択性を示し得る。本明細書に記載されている選択された化合物によるインビトロでの電気生理学研究は、シナプス前および／またはシナプス外（シナプス近傍）終末において選択的活性を示し得、これは増加したＧＡＢＡ放出（抑制）を示す。例えば、図４〜８を参照されたい。作用の特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載されている選択された化合物は、抑制性シナプス後電流（ＩＰＳＣ）によって測定されるような抑制性事象の数を増加させるＧＡＢＡＡ受容体アンタゴニストであり得ると本発明者らは考える。例えば、本明細書に記載されている選択された化合物は、自発性ＩＰＳＣの頻度（活動電位とＧＡＢＡを放出する微小事象との両方の組合せ）を増加させ、微小ＩＰＳＣの頻度（微小事象は、シナプス前空間へのＧＡＢＡを含有するシナプス小胞の緊張放出による）を増加させ得る。
【０２７９】
本発明者らは驚いたことに、頻度の増加はシナプス前機序を示すため、本明細書に記載されている選択された化合物が、ＧＡＢＡＡ抑制性ドライブを増加し得ることを発見した。微小抑制性シナプス後電流および自発性抑制性シナプス後電流（各々、ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）事象の間の間隔は、本明細書に記載されている選択された化合物の存在下で実質的に減少し得る。ニューロンからのＧＡＢＡの放出を増加させるシナプス前機序は、本明細書に記載されている選択された化合物が、シナプス前細胞上のＧＡＢＡＡ受容体をアンタゴナイズし、前終末細胞の過分極を防止するためであり得ると本発明者らは考える。図１を参照されたい。これによって、次いでさらなるＧＡＢＡがシナプス間隙中に放出されることが可能となり得、より長くおよびより強力なＧＡＢＡが媒介する抑制がもたらされる。
【０２８０】
本明細書に記載されている選択された化合物は、特定のＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム（例えば、α４変異体）を選択的にアンタゴナイズし得る。α４ＧＡＢＡＡ受容体変異体は、シナプス近傍部位において見出されており、哺乳動物の脳においてＧＡＢＡＡ受容体の１％未満を占める。α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームの活性化は、ＧＡＢＡ作動性ニューロンからのＧＡＢＡの放出を抑制することができる（例えば、α４ＧＡＢＡＡ受容体の活性化は、シナプス終末の過分極をもたらし、これはシナプス小胞からのＧＡＢＡの放出を遅延させ、ＧＡＢＡクリアランス機序がシナプス間隙におけるＧＡＢＡの量を低下させて、シナプス間隙におけるＧＡＢＡの減少をもたらすことを可能とする）。さらに、本発明者らは驚いたことに、シナプス近傍α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームの抑制が、ＧＡＢＡ放出の増加をもたらし、これはシナプス後ニューロンに対する抑制性刺激の増加をもたらすことを発見した。この特定のシナプス近傍作用は、非常に高い全身的曝露（例えば、＞１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量の後）においてでさえも、本明細書に記載されている化合物によって示されるＣＮＳ抑制作用（例えば、鎮静）の欠乏についての可能性のある機序を支持する。この作用機序は、低いＧＡＢＡ濃度で働くベンゾジアゼピンによるＧＡＢＡＡ受容体の活性化に正反対である。例えば、本明細書に記載されている選択された化合物は、特異的ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム（例えば、α４ＧＡＢＡＡ変異体）に対して選択的作用を示し得、典型的なＣＮＳ副作用（鎮静および認知低下など）を生じさせることなく過興奮性状態（例えば、てんかん、片頭痛、疼痛）における強力な有効性を生じさせる。
【０２８１】
特に、本明細書に記載されている式Ｉ〜ＩＶの化合物は、これらに限定されないが、本明細書に記載されている障害を含めた、ＧＡＢＡＡ受容体が関与する一連の状態の防止、予防、診断、予後診断、管理、および処置を含めたレギュレーションのために使用し得る。
【０２８２】
別の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡ受容体に対する選択的作用を示し、ＧＡＢＡＡ受容体に対して作用する薬剤と通常関連するより少ない副作用を示す。例えば、本明細書に記載されている化合物は、鎮静の低下、呼吸の減少、認知の低下、または運動機能の低下を示す。
【０２８３】
例えば、本明細書に記載されている化合物は、ヒトおよび動物において、発作を減少させ、疼痛応答を減少させ、かつ片頭痛を減少させるのに有効である。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプに優先的に結合し、古典的なベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの機序とは異なる、ＧＡＢＡＡ受容体に対するアンタゴニスト作用を有する。本明細書に記載されているいくつかの化合物とは異なり、本明細書に記載されているいくつかの化合物は、Ｎａ＋Ｋ＋２Ｃｌ−共輸送体（ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２）に対して作用しない。ＮＫＣＣ１またはＮＫＣＣ２で同様に無効である本明細書に記載されているいくつかの化合物が意図される。本明細書に記載されている化合物は、利尿を惹起できない。例えば、本明細書に記載されている多くの化合物は、尿量、ナトリウム排出、またはカリウム排出を増加させることができない。
【０２８４】
全体的に、本明細書に記載されている化合物は、毒物学的に耐容性良好であり得、経口投与後にＣＮＳ副作用を示さない。本明細書に記載されている選択された化合物は、（ＮＫＣＣ依存性ではない）新規な作用機序によってニューロンの抑制を特に増加させるように作用し得ることを、本発明者らは驚いたことに発見した。本明細書に記載されている選択された化合物は、ニューロン発火をレギュレートする介在ニューロン終末において作用し、したがって、これらの化合物は、異常な発火を抑制し得ることを、本発明者らは驚いたことに発見した。さらに具体的には、本明細書に記載されている選択された化合物は、全てのＧＡＢＡ受容体を抑制することなしに、シナプス前抑制を増加し得る。この高度に選択的な作用機序は新規であり、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートの広範な非比活性と対照をなす。
【０２８５】
ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートは有効であることが公知であるが、これらの化合物は、大部分のＧＡＢＡＡサブタイプ受容体を活性化させる（例えば、「消防用ホース作用」）ために、乏しい耐容性を示す。対照的に、本明細書に記載されている選択された化合物は、特定のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプ、優先的にＧＡＢＡＡのα４変異体における作用を介して抑制を増強し得る。本明細書に記載されている選択された化合物のこの選択性によって、公知のＧＡＢＡ作動性化合物と通常関連する典型的なＣＮＳ副作用（例えば、鎮静）を避けることができる。
【０２８６】
本発明のさらなる実施形態を、下記の実施例を参照してこれから記載する。本明細書において含有されている実施例は例示として提供し、限定をするために提供しない。本発明による化合物についての例示的合成は、例えば、米国特許出願公開第２００７／０１４９５２６Ａ１号およびＷＯ２０１０／０８５３５２に提供されている。
【実施例】
【０２８７】
（実施例１）
３−（ブチル（エチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０２８８】
【化３５】
2013536178.tif 000037
一般方法Ａ
【０２８９】
【化３６】
2013536178.tif 000038
ステップ１：３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（４９０ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（５１２ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋１］＋。
【０２９０】
ステップ２：３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、３−ブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（５０９ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１９ｍＬ、１．４１３ｍｍｏｌ）を充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で粉砕し、白色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物（４７３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４［Ｍ＋１］＋。
【０２９１】
ステップ３：３−（アセチル−ブチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．０１８ｍＬ、０．２５４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色の油状物（１１０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７６［Ｍ＋１］＋。
【０２９２】
ステップ４：３−（ブチル−エチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−（アセチル−ブチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を充填し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を無色の油状物（５３ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２［Ｍ＋１］＋。
【０２９３】
ステップ５：３−（ブチル−エチル−アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４００１）。反応バイアルに、３−（ブチル−エチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）を充填し、反応物を４０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、所望の生成物（２０．３ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．１８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ＝６．９  ＆  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１７−１．０８  （ｍ  ，  ２Ｈ），  １．００−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６−０．６８  （ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３９１［Ｍ−１］−。
【０２９４】
（実施例２）
３−（ブチル（プロピル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０２９５】
【化３７】
2013536178.tif 000039
表題化合物を、一般方法Ａに従って、ステップ３における適当な酸塩化物から開始して調製し、生成物を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ−１］−。
【０２９６】
（実施例３）
３−（ベンジル（ブチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０２９７】
【化３８】
2013536178.tif 000040
一般方法Ｂ
【０２９８】
【化３９】
2013536178.tif 000041
ステップ１：メチル３−（ベンジル（ブチル）アミノ）−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−フェノキシベンゾエート。メチル３−（ブチルアミノ）−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−フェノキシベンゾエート（一般方法Ａ、０．１４ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（０．０４ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（４ｍＬ）を、フラスコに充填した。混合物を一晩加熱還流させた。過剰な炭酸カリウムを、セライト上の濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、０．１０６ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
【０２９９】
ステップ２：３−（ベンジル（ブチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸。メチル３−（ベンジル（ブチル）アミノ）−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−フェノキシベンゾエート（０．１０６ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、２Ｎの水酸化ナトリウムの水溶液（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２ｍＬ）を、フラスコ中に充填した。混合物を７０℃に一晩加熱し、次いで室温に冷却した。１Ｎの塩酸の水溶液（１ｍＬ）を加え、ｐＨを２〜３に調整し、混合物を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、０．０７１ｇの表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．９２−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９６  （ｍ，  ２Ｈ），０．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３［Ｍ−１］−。
【０３００】
（実施例４）
３−（ブチル（３−クロロベンジル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３０１】
【化４０】
2013536178.tif 000042
表題化合物を、一般方法Ａに従って調製したが、ステップ２において適当な臭化ベンジルから開始して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．９２−６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０−６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３８−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），
０．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７［Ｍ−１］−。
【０３０２】
（実施例５）
３−（ブチル（４−フルオロベンジル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３０３】
【化４１】
2013536178.tif 000043
表題化合物を、一般方法Ａに従って調製したが、ステップ２において適当な臭化ベンジルから開始して、生成物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９２−６．６８  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３３−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−０．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋１］＋。
【０３０４】
（実施例６）
３−（ジメチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３０５】
【化４２】
2013536178.tif 000044
一般方法Ｃ
【０３０６】
【化４３】
2013536178.tif 000045
ステップ１：３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル−安息香酸（２．０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２．４５ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、フェノール（１．４７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）を充填し、８５℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、３ＮのＨＣｌで酸性化した。生成物が沈殿し、これを濾過し、乾燥させ、生成物を黄色の固体（１．９ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７［Ｍ−１］−。
【０３０７】
ステップ２：３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１．９ｇ、５．６３７ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（２．０１２ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（１．７２ｇ）として得た。
【０３０８】
ステップ３：３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（１．６５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６５ｍＬ、４．９１７ｍｍｏｌ）を充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物（１．９ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋１］＋。
【０３０９】
ステップ４：５−アミノ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．４５７ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）を充填し、反応混合物を８５℃に加熱した。水（２５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１．３ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉（５４１ｍｇ、９．８２８ｍｍｏｌ）を３分おきに３分割で加えた。加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を６００Ｃに冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をオフホワイトの固体（６９０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋１］＋。
【０３１０】
ステップ５：３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。圧力バイアルに、５−アミノ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（７５３ｍｇ、５．３０５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）を充填し、反応物を７７℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体（７０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０６［Ｍ＋１］＋。
【０３１１】
ステップ６：３−ジメチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４００６）。反応バイアルに、３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体（４９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋１］＋。
【０３１２】
（実施例７）
３−（ジエチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３１３】
【化４４】
2013536178.tif 000046
表題化合物を、一般方法Ｃに従って調製したが、ステップ５において適当なヨウ化アルキルから開始して、生成物を白色の固体（２１ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６５［Ｍ＋１］＋。
【０３１４】
（実施例８）
３−（ブチル（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３１５】
【化４５】
2013536178.tif 000047
表題化合物を、一般方法Ｂに従って調製したが、ステップ２における適当な臭化アルキルおよびヨウ化カリウム（１当量）から開始し、ステップ２の反応物を密封した管中で１００℃に３日間加熱した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ
１３．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．７８  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９０  （ｄ，  Ｊ＝６．６  ＨＺ，  ２Ｈ），  １．１６−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９６−０．８９  （ｍ  ，  ２Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），０．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．３０−０．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０６−０．０１  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋１］＋。
【０３１６】
（実施例９）
３−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３１７】
【化４６】
2013536178.tif 000048
一般方法Ｄ
【０３１８】
【化４７】
2013536178.tif 000049
ステップ１：３−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。圧力管に、３−アミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５４９ｍｇ、３．９７８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルメチルブロミド（２６９ｍｇ、１．９８９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１１０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４ｍＬ）を充填し、１００℃で３日間加熱した。反応によって、ＬＣ／ＭＳによりモノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８６．１［Ｍ＋１］＋。
【０３１９】
ステップ２：３−（ビス（シクロプロピルメチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸。反応バイアルに、３−（ビス−シクロプロピルメチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体（３５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２１  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９５（ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ０．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．２８−０．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．０９−０．０４  （ｍ，  ２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋１］＋。
【０３２０】
（実施例１０）
４−フェノキシ−３−（ピペリジン−１−イル）−５−スルファモイル安息香酸
【０３２１】
【化４８】
2013536178.tif 000050
表題化合物を、一般方法Ｃに従って、ステップ５におけるヨウ化メチルの代わりに１，５−ジヨードペンタンを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
（実施例１１）
３−（ジベンジルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３２３】
【化４９】
2013536178.tif 000051
表題化合物を、一般方法Ｄに従って、ステップ１における（ブロモメチル）シクロプロパン（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｏａｎｅ）の代わりに臭化ベンジルを使用して調製した。ＭＳ
ｍ／ｚ：４８９［Ｍ＋１］＋。
【０３２４】
（実施例１２）
３−モルホリノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３２５】
【化５０】
2013536178.tif 000052
表題化合物を、一般方法Ｃに従って、ステップ５におけるヨウ化メチルの代わりに１−ヨード−２−（２−ヨードエトキシ）エタンを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋１］＋。
【０３２６】
（実施例１３）
３−（ブチル（ペンチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３２７】
【化５１】
2013536178.tif 000053
一般方法Ｅ
【０３２８】
【化５２】
2013536178.tif 000054
ステップ１：３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（一般方法Ａ、ステップ２、２５０ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３９ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（２２８ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を充填し、反応物を１５０℃でマイクロ波反応器において３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（１４０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０４［Ｍ＋１］＋。
【０３２９】
ステップ２：３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−４０１４）。反応バイアルに、３−（ブチル−ペンチル−アミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体（７８ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．２８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１（ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），
７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１５−１．０７  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９７−０．８９
（ｍ．  ４Ｈ），  ０．７６−０．６９  （ｍ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋１］＋。
【０３３０】
（実施例１４）
３−ジペンチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３３１】
【化５３】
2013536178.tif 000055
一般方法Ｆ
【０３３２】
【化５４】
2013536178.tif 000056
ステップ１：３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ジペンチルアミノ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。
【０３３３】
マイクロ波バイアルに、３−アミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸メチルエステル（１７５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００８ｍｍｏｌ）、ヨードペンタン（３９７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）を充填し、反応物を１５０℃でマイクロ波において５時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物が存在した。反応物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体として得た。反応物を冷却し、セライト上で濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１８［Ｍ＋１］＋。
【０３３４】
ステップ２：３−（ジペンチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（ＮＴＰ−４０１５）。反応バイアルに、３−（ジペンチルアミノ）−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体（６０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ７．９９  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｔ，  Ｊ＝７．５  ＨＺ，  ４  Ｈ），    １．２３−１．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．９５−０．９１  （ｍ．  ４Ｈ），  ０．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］＋。
【０３３５】
（実施例１５）
３−（ジフェネチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３３６】
【化５５】
2013536178.tif 000057
表題化合物を、一般方法Ｆに従って、ステップ１におけるヨードペンタンの代わりに（２−ヨードエチル）ベンゼンを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１７［Ｍ＋１］＋。
【０３３７】
（実施例１６）
３−（ブチル（フェネチル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３３８】
【化５６】
2013536178.tif 000058
表題化合物を、一般方法Ｅに従って、ステップ５におけるヨードペンタンの代わりに（２−ヨードエチル）ベンゼンを使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋１］＋。
【０３３９】
一般方法Ｄに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、ステップ１における適当な臭化ベンジル（ｂｅｎｚｙ  ｂｒｏｍｉｄｅ）を使用して調製した。
【０３４０】
【化５７】
2013536178.tif 000059
（実施例２２）
３−（ヘプタン−４−イルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
【０３４１】
【化５８】
2013536178.tif 000060
ステップ１：３−アミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸。
【０３４２】
丸底フラスコに、３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（０．４００ｇ、０．００１１８モル）、塩化アンモニウム（０．５５３ｇ、０．０１０３５モル）、およびＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）を充填した。亜鉛（０．６７６ｇ、０．０１０３５モル）を窒素下で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体（３６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．０［Ｍ＋１］＋。
【０３４３】
ステップ２：３−（ヘプタン−４−イルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸
撹拌した３−アミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（７０．０ｍｇ、０．０００２３モル）の酢酸（２ｍｌ）溶液に、ヘプタン−４−オン（０．９５ｍｌ、０．００６８１モル）および硫酸ナトリウム（６４５ｍｇ、０．００４５４モル）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８１ｇ、０．００２２７モル）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、微量の開始物質のみが残ったことを示した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、生成物を白色の泡（３０ｍｇ、３８％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ４．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ），  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．００  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）。
【０３４４】
（実施例２３および２４）
４−クロロ−３−（ジメチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸および４−クロロ−３−（メチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸
【０３４５】
【化５９】
2013536178.tif 000061
一般方法Ｇ
【０３４６】
【化６０】
2013536178.tif 000062
ステップ１：４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸（３．０ｇ、１０．６８９ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（３．８２ｇ、３２．０６ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（３．１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，
２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４７】
ステップ２：４−クロロ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．２４ｍＬ、１．７８１ｍｍｏｌ）を充填し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物（５２０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋１］＋。
【０３４８】
ステップ３：３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４２８ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）を充填し、反応混合物を８５℃に加熱した。水（１０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（７５６ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉（３１４ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を３分おきに３分割で加えた。加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をオフホワイトの固体（３４０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋１］＋。
【０３４９】
ステップ４：４−クロロ−３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−３−（メチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸。圧力管に、３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３８９ｍｇ、２．８１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）を充填し、反応物を７５℃で一晩加熱した。モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の両方が、ＬＣ／ＭＳによって存在していた。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸を淡黄色の固体（８８ｍｇ）として、および４−クロロ−３−（メチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸を黄色の固体（３５ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋１］＋およびＭＳ  ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋１］＋。
【０３５０】
ステップ５：４−クロロ−３−ジメチルアミノ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−５００１）。反応バイアルに、４−クロロ−３−ジメチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（８５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体（４９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７９  （ｓ，
６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋１］＋。
【０３５１】
ステップ６：４−クロロ−３−メチルアミノ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−５００２）。ステップ５について記載した手順に従って、４−クロロ−３−（メチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸から出発して生成物を得て、表題化合物を白色の固体（１６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．５１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：２６３［Ｍ−１］−。
【０３５２】
（実施例２５および２６）
４−クロロ−３−（ジエチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸および４−クロロ−３−（エチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸
【０３５３】
【化６１】
2013536178.tif 000063
表題化合物を、一般方法Ｇに従って、ステップ４における適当なヨウ化アルキルを使用して調製した。４−クロロ−３−（ジエチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸：ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋１］＋。４−クロロ−３−（エチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸：ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋１］＋。
【０３５４】
（実施例２７）
３−（ブチルアミノ）−４−クロロ−５−スルファモイル安息香酸
【０３５５】
【化６２】
2013536178.tif 000064
一般方法Ｈ
【０３５６】
【化６３】
2013536178.tif 000065
ステップ１：３−ブチリルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−アミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（方法Ｇ、ステップ３、５００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、塩化ブチリル（０．２０ｍＬ、１．８７６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を薄茶色の油状物（６５０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋１］＋。
【０３５７】
ステップ２：３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル：丸底フラスコに、３−ブチリルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、１．５３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（７．６９ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（３４０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７６．３［Ｍ＋１］＋。
【０３５８】
ステップ３：３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−５００５）。
【０３５９】
反応バイアルに、３−ブチルアミノ−４−クロロ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体（１０５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．３４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ５．９９  （ｔ，  Ｊ＝５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｔ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．５９−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４０−１．１．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋１］＋。
【０３６０】
（実施例２８）
４−クロロ−３−（ジブチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸
【０３６１】
【化６４】
2013536178.tif 000066
表題化合物を、一般方法Ｇに従って、ステップ４における適当なヨウ化アルキルを使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４８−１．４５（ｍ，  ４Ｈ），  １．３８−１．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．９０  （ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３［Ｍ＋１］＋。
【０３６２】
（実施例２９）
２−（ジブチルアミノ）−６−スルファモイルビフェニル−４−カルボン酸
【０３６３】
【化６５】
2013536178.tif 000067
一般方法Ｉ
【０３６４】
【化６６】
2013536178.tif 000068
ステップ１：２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−６−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル。反応バイアルに、４−クロロ−３−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（方法Ｇ、ステップ２、２２０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１５ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、［（ｔ−Ｂｕ）２Ｐ（ＯＨ）］２ＰｄＣｌ２（ＰＯＰｄ）（３ｍｇ、０．００６３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。バイアルを真空で排気し、窒素でフラッシュした。次いで、反応物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を６０％純度で得て、これを次のステップにそれ以上精製することなく使用した（９０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９２［Ｍ＋１］＋。
【０３６５】
ステップ２：６−アミノ−２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル。丸底フラスコに、２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−６−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を充填し、反応混合物を８５℃に加熱した。水（３ｍＬ）中の塩化アンモニウム（１２２ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉（５１ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を３分おきに３分割で加えた。加熱をさらに２時間続けた。反応混合物を６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物をオフホワイトの固体（６０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋１］＋。
【０３６６】
ステップ３：６−ジブチルアミノ−２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル。圧力管に、６−アミノ−２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（１２２ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を充填し、反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応によって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７４［Ｍ＋１］＋。
【０３６７】
ステップ４：６−ジブチルアミノ−２−スルファモイル−ビフェニル−４−カルボン酸（ＮＴＰ−５００７）。反応バイアルに、６−ジブチルアミノ−２−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（２８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体（１６ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．４１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，
Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．９，  ２Ｈ），  ７．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｍ，  ４Ｈ），    １．０５−１．０３  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．７４  （ｔ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＥＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋１］＋。
【０３６８】
（実施例３０）
３−（ジブチルアミノ）−４−（３−フルオロフェノキシ）−５−スルファモイル安息香酸
【０３６９】
【化６７】
2013536178.tif 000069
一般方法Ｊ
【０３７０】
【化６８】
2013536178.tif 000070
ステップ１：４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸。撹拌した４−クロロ−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸（１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の水溶液に、４−フルオロフェノール（０．８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．２ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いでこれを室温に冷却した。混合物を６ＮのＨＣｌで酸性とした。薄黄色の固体が現れ、次いで濾過し、粗４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイル−安息香酸を得て、これを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。
【０３７１】
ステップ２：メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイルベンゾエート。４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイル安息香酸（０．９７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、塩化アセチル（０．４２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に０℃にて滴下した。混合物を６０℃で１２時間撹拌した。全ての開始物質が消失したとき、水を０℃でゆっくりと加えた。メタノールを除去し、次いで水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイルベンゾエート（０．３７ｇ）を得た。
【０３７２】
ステップ３：メチル３−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾエート。メチル４−（４−フルオロフェノキシ）−３−ニトロ−５−スルファモイルベンゾエート（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ／ＤＭＡ、０．１７８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を室温で３０分間加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水でクエンチした。このように得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、０．１ＭのＨＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、表題化合物（０．２７ｇ）を得た。
【０３７３】
ステップ４：メチル３−アミノ−５−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾエート。エチルアルコール中の３−（Ｎ−（（ジメチルアミノ）メチレン）スルファモイル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−５−ニトロベンゾエート（１９０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１９ｍｇ、１０％ｗ／ｗ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で６０℃にて撹拌した。３時間後、混合物をセライトに通過させ、触媒を除去した。濾過した触媒をエチルアルコール（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７４−６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７４】
ステップ５：３−ジブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル。圧力管に、３−アミノ−５（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２９２ｍｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ブチル（２５９ｍｇ、１．４０８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５ｍＬ）を充填し、反応物を１００℃で４日間加熱した。反応によって、モノアルキル化およびジアルキル化された生成物の混合物を得た。反応物を冷却し、濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物（５１．５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８［Ｍ＋１］＋。
【０３７５】
ステップ６：３−ジブチルアミノ−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−スルファモイル−安息香酸（ＮＴＰ−５００９）。反応バイアルに、３−ジブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−（４−フルオロ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（５１ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、メタノール（３ｍＬ）を充填し、反応物を５０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体（３７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．３０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８−６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２１−１．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−０．９１  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋１］＋。
【０３７６】
一般方法Ｊに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、市販の試薬から調製した。
【０３７７】
【化６９】
2013536178.tif 000071
【０３７８】
【化７０】
2013536178.tif 000072
（実施例４３）
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸
【０３７９】
【化７１】
2013536178.tif 000073
一般方法Ｋ
【０３８０】
【化７２】
2013536178.tif 000074
ステップ１：４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸。丸底フラスコに、４−クロロ−３−クロロスルホニル−５−ニトロ−安息香酸（５００ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を充填し、反応物を４５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色の固体（３６０ｍｇ）として得て、これを次の反応においてそれ以上精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７［Ｍ−１］−。
【０３８１】
ステップ２：４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸（３６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（１５２ｍｇ、１．２８３ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を黄色の固体として得て、これを次の反応において直接使用した（３４０ｍｇ）。
【０３８２】
ステップ３：３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、４−クロロ−３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３５４ｍｇ、４．２１７ｍｍｏｌ）、フェノール（１９８ｍｇ、２．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を充填し、反応混合物を８０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水でクエンチした。沈殿した生成物を濾過し、酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体（３４０ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０３８３】
ステップ４：３−アミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ジメチルスルファモイル−５−ニトロ−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３４０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）を充填し、反応混合物を８５℃に加熱した。水（５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（４７５ｍｇ、８．９４ｍｍｏｌ）を加えた。鉄粉（１９７ｍｇ、３．５７８ｍｍｏｌ）を３分おきに３分割で加えた。加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を６０℃に冷却し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物を淡黄色の固体（３００ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
ステップ５：３−ブチリルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−アミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、塩化ブチリル（０．１２ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）を充填し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を薄茶色の油状物（４００ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋１］＋。
【０３８５】
ステップ６：３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ブチリルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）を充填し、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（４ｍＬ、３．９２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。水を滴下で添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を淡黄色の固体（１６０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋１］＋。
【０３８６】
ステップ７：３−ジブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸（ＮＴＰ−６００１）。反応バイアルに、３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、水素化ナトリウム（９５％）（３．５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）および臭化ブチル（１６ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を充填し、反応物を５０°で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、３ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を無色の粘性油状物（１７ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２３−１．１．１１（ｍ，  ４Ｈ），
０．９８−０．９３  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７２  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］＋。
【０３８７】
（実施例４４）
３−（ジブチルアミノ）−５−（モルホリノスルホニル）−４−フェノキシ安息香酸
【０３８８】
【化７３】
2013536178.tif 000075
一般方法Ｋに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、表題化合物を市販の試薬から調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１［Ｍ＋１］＋。
【０３８９】
（実施例４５）
３−（ブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸
【０３９０】
【化７４】
2013536178.tif 000076
反応バイアルに、３−ブチルアミノ−５−ジメチルスルファモイル−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（一般方法Ｋ、ステップ６、１３０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）および１ＮのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を充填し、反応物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水層を３ＮのＨＣｌで酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧下で除去し、生成物を白色の固体（９３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  １３．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１８  （ｔ，  Ｊ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０９−３．０３（ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３９３［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
（実施例４６）
３−（ブチルアミノ）−５−（モルホリノスルホニル）−４−フェノキシ安息香酸
【０３９２】
【化７５】
2013536178.tif 000077
表題化合物を、実施例３３を調製するために使用したものと同様の態様で調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１［Ｍ＋１］＋。
【０３９３】
（実施例４７）
３−（Ｎ−アセチルスルファモイル）−５−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ安息香酸
【０３９４】
【化７６】
2013536178.tif 000078
メチル３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエート（０．１６ｇ、０．３７ミリモル）、およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７４ミリモル）、Ａｃ２Ｏ（０．０４ｍＬ、０．４４ミリモル）、およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を、フラスコに充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチした。メタノールをｒｏｔａｖａｐｏｒ上で除去し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュカラム（ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１／１）によって精製し、０．１１ｇの白色の固体を得た。固体（０．１０５ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、２ＮのＮａＯＨ（０．２２ｍＬ、０．４４２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を、フラスコに充填した。混合物を４０℃に２時間加熱した。反応溶液を１ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させ、０．０４ｇの表題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５−７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８０−６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．０２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０−１．１５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１０−１．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３［Ｍ＋１］＋。
【０３９５】
（実施例４８および４９）
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸および３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸
【０３９６】
【化７７】
2013536178.tif 000079
一般方法Ｌ
【０３９７】
【化７８】
2013536178.tif 000080
丸底フラスコに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９５％）（１７１ｍｇ、７．１３４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を充填した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、ヨウ化エチル（１．１２ｇ、７．１３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物は、ＬＣＭＳによってジエチル、モノエチルおよびエチルエステル生成物を示した。水を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を３ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸（２８ｍｇ）および３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸（１３２ｍｇ）を白色の固体として得た。
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ−エチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸：ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９［Ｍ＋１］＋。
３−（ジブチルアミノ）−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル）−４−フェノキシ安息香酸：ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋１］＋。
【０３９８】
一般方法Ｌに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って下記の実施例を、市販の試薬から調製した。
【０３９９】
【化７９】
2013536178.tif 000081
【０４００】
【化８０】
2013536178.tif 000082
（実施例５９）
３−（ジブチルアミノ）−５−（モルホリン−４−カルボニル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
【０４０１】
【化８１】
2013536178.tif 000083
一般方法Ｍ
【０４０２】
【化８２】
2013536178.tif 000084
３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、モルホリン（４１ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４．７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４８ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、反応物を５０℃で１．５時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。このように得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を０．１Ｍの塩酸溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．４３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ２．２６−１．８６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０７−１．００  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋１］＋。
【０４０３】
（実施例６０）
３−（ジブチルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンズアミド
【０４０４】
【化８３】
2013536178.tif 000085
一般手順Ｎ
【０４０５】
【化８４】
2013536178.tif 000086
３−（ジブチルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（３ｍＬ）を、磁気撹拌子を有する２５ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。塩化チオニル（０．０５ｍＬ、０．７１３ｍｍｏｌ）を、上記の溶液に０°にて滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒および過剰な塩化チオニルを、ロータリーエバポレーター上で除去した。ジクロロメタン（３ｍＬ）および２−アミノエタノール（２９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、残渣に０℃で加えた。溶液を室温で１時間撹拌し続けた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）によって精製し、表題化合物（４０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．２４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．２７−１．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０６−０．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
（実施例６１）
３−（ジブチルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンズアミド
【０４０７】
【化８５】
2013536178.tif 000087
一般方法Ｏ
【０４０８】
【化８６】
2013536178.tif 000088
反応バイアルに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−プロパノール（１５ｍｇ、０．１９９９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウラニウムヘキサフルオロホスフェート（７６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．１９９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を充填し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体（６９ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−  ｄ６）  δ  ８．２９  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７
（ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），    ７．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ＝６．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６−４．４．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．２２  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１９−１．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−０．８９  （ｍ，  ４Ｈ），
０．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
一般方法ＭからＯに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、一般方法ＡからＰに従って調製することができる安息香酸、および市販の試薬から調製した。
【０４１０】
【化８７−１】
2013536178.tif 000089
【０４１１】
【化８７−２】
2013536178.tif 000090
【０４１２】
【化８７−３】
2013536178.tif 000091
【０４１３】
【化８７−４】
2013536178.tif 000092
【０４１４】
【化８７−５】
2013536178.tif 000093
【０４１５】
【化８７−６】
2013536178.tif 000094
【０４１６】
【化８７−７】
2013536178.tif 000095
【０４１７】
【化８７−８】
2013536178.tif 000096
【０４１８】
【化８７−９】
2013536178.tif 000097
【０４１９】
【化８７−１０】
2013536178.tif 000098
（実施例１５８）
３−ジブチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０４２０】
【化８８】
2013536178.tif 000099
一般方法Ｐ
【０４２１】
【化８９】
2013536178.tif 000100
ステップ１：３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸メチルエステル。丸底フラスコに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸（１．８２ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を充填した。塩化チオニル（１．５０ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、反応混合物を５０°に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体（１．７５ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋１］＋。
【０４２２】
ステップ２：３−ジブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル。反応フラスコに、３−ジブチルアミノ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息香酸メチルエステル（１．７５ｇ、４．０３２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．５６ｍＬ、４．２３３ｍｍｏｌ）を充填し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成したゴム状の残渣を氷冷水で処理し、淡黄色の固体を得た。固体を濾過し、乾燥させ、生成物（２．１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０［Ｍ＋１］＋。
【０４２３】
ステップ３：３−ジブチルアミノ−５−ヒドロキシメチル−２−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド（ＮＴＰ−１０００１）。丸底フラスコに、３−ジブチルアミノ−５−（ジメチルアミノメチレン−スルファモイル）−４−フェノキシ−安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を充填し、反応物を室温で１時間撹拌した。さらなる部分の水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．２５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に１時間加熱した。反応物を冷却し、冷水でクエンチし、エーテルで希釈した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で除去した。次いで残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体（３３ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４１  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ）７．１３
（ｓ，  ２Ｈ），  ６．９３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１７−１．１．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０２−０．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．７３  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋１］＋。
【０４２４】
（実施例１５９）
３−（ビス（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
【０４２５】
【化９０】
2013536178.tif 000101
一般方法Ｑ
【０４２６】
【化９１】
2013536178.tif 000102
３−（ビス（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド：反応バイアルに、３−（ビス（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル−安息香酸（７５ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）を充填し、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物（４８ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．１１  （ｍ，
４Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５  ＆２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３−６．７７  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．３４  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｄ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｓ，  ４Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：５８０．９［Ｍ＋１］＋。
【０４２７】
（実施例１６０）
３−（ブチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
【０４２８】
【化９２】
2013536178.tif 000103
表題化合物を、ステップ１におけるブメタニドから開始して、一般方法Ｐによって作製する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．２５−７．１９
（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０７  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２８  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６７  （ｔ，  Ｊ＝５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９７  （ｍ．  ２Ｈ），  １．３７−１．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４−１．０６  （ｍ，  ２Ｈ），
０．７６  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３５１．０［Ｍ＋１］＋。
【０４２９】
（実施例１６１）
３−（ジブチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−（ヒドロキシメチル）−２−フェノキシベンゼンスルホンアミド
【０４３０】
【化９３】
2013536178.tif 000104
表題化合物を、適当な安息香酸誘導体から開始して、一般手順Ｑによって作製する。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．３５  （ｔ，  Ｊ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２４−３．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１８−１．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０１−０．９０  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．７０  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．３［Ｍ＋１］＋。
【０４３１】
（実施例１６２）
さらなるアリールスルホンアミド化合物
さらなるアリールスルホンアミド化合物を、標準的な方法を用いて合成し得る。一般方法ＡからＰに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。
【０４３２】
【化９４】
2013536178.tif 000105
【０４３３】
【化９５】
2013536178.tif 000106
【０４３４】
【化９６】
2013536178.tif 000107
【０４３５】
【化９７】
2013536178.tif 000108
【０４３６】
【化９８】
2013536178.tif 000109
【０４３７】
【化９９】
2013536178.tif 000110
【０４３８】
【化１００】
2013536178.tif 000111
（実施例１６３）
ベンジル型アルコールおよびアミン化合物
さらなるアリールスルホンアミド化合物は、標準的な方法を用いて合成し得る。Ｒ１〜８は、本明細書に定義されている通りである。上記の実施例に加えて、式の化合物
【０４３９】
【化１０１】
2013536178.tif 000112
を、一般方法Ｑに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができ、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。
【０４４０】
一般方法Ｑ
【０４４１】
【化１０２】
2013536178.tif 000113
方法Ｐに従って、またはその僅かな修正をして、本発明の安息香酸から出発して作製することができる本発明の第一級アルコール（Ａ）は、当業者が精通している手順（の存在下で第一級アルコールとメタンスルホニルクロリドと反応させるなど）を使用して、適切な脱離基（メシレート、トシレートまたはトリフレートなど）を有する化合物に変換することができる。次いで、変換されたアルコールを、適切な塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で適切な溶媒（ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、適切なアルコールまたは第一級もしくは第二級アミンと反応させて、一般式の化合物を提供することができる。
【０４４２】
代わりに、一般式の化合物
【０４４３】
【化１０３】
2013536178.tif 000114
は、一般方法Ｒに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる。
【０４４４】
一般方法Ｒ
【０４４５】
【化１０４】
2013536178.tif 000115
方法ＭからＯに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる本発明のアミド化合物は、適切な溶媒（テトラヒドロフランなど）中で適切な還元剤（ボラン−テトラヒドロフランなど）による反応によって、第一級アミンおよび第二級アミンに変換することができる。
【０４４６】
一般方法ＱからＲに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。
【０４４７】
【化１０５】
2013536178.tif 000116
【０４４８】
【化１０６】
2013536178.tif 000117
【０４４９】
【化１０７】
2013536178.tif 000118
【０４５０】
【化１０８】
2013536178.tif 000119
（実施例１６４）
４−クロロ−２−（ジブチルアミノ）−５−スルファモイル安息香酸
【０４５１】
【化１０９】
2013536178.tif 000120
一般方法Ｓ
【０４５２】
【化１１０】
2013536178.tif 000121
マイクロ波バイアルに、２，４−ジクロロ−５−スルファモイル−安息香酸（２００ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）、ジブチルアミン（３４１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびジメトキシエタン（２ｍＬ）を充填し、反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０°にて４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、生成物を白色の固体（１２０ｍｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），
７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｓ，１Ｈ），  ３．２２  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．４４  −  １．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２７−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）＋。
【０４５３】
一般方法Ｓに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製した。
【０４５４】
【表４】
2013536178.tif 000122
上記の実施例に加えて、式の化合物
【０４５５】
【化１１１】
2013536178.tif 000123
（式中、Ｒ５は、アリールオキシである）は、一般方法Ｔに従って、またはその僅かな修正をして調製することができ、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。
【０４５６】
一般方法Ｔ
【０４５７】
【化１１２】
2013536178.tif 000124
一般方法Ｕに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って調製することができる芳香族クロリド（Ａ）は、塩基（炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムなど）の存在下で適切な溶媒（水またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、置換または非置換の芳香族フェノールとさらに反応させ、式の化合物を生成することができる。一般方法ＳおよびＴに従って、下記の化合物を、市販の試薬から調製することができる。
【０４５８】
【化１１３】
2013536178.tif 000125
このような実施例から開始して、および一般方法Ｌ、ＭからＯ、ＰおよびＳに従って、またはその僅かな修正をして、当業者が精通している手順に従って、下記の実施例を、市販の試薬から調製することができる。
【０４５９】
【化１１４】
2013536178.tif 000126
【０４６０】
【化１１５】
2013536178.tif 000127
（実施例１７１）
ＣＮＳを標的とする薬物のための製剤
経口調製物。本明細書に記載の化合物は、経口投与のために製剤し得る。例示的経口調製物は、ゼラチンカプセル中に含有された、様々な非活性成分（微結晶性セルロースおよび他の添加剤など）と一緒に、約１０〜６０ｍｇの範囲の薬物物質の本明細書に記載されている化合物を含む。代わりに、活性薬物物質は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の添加剤と共に、約１０〜６０ｍｇの薬物物質を含む錠剤形態において提供し得る。
【０４６１】
さらに、経口投与のために、本明細書に記載されている化合物は、ゼラチンカプセルに含有された、様々な非活性成分（微結晶性セルロースおよび他の添加剤など）と一緒に、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲で使用し得る。代わりに、本明細書に記載されている化合物は、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび他の添加剤と共に、約１０〜１００ｍｇ／ｋｇを含む錠剤形態において提供し得る。
【０４６２】
静脈内調製物。本明細書に記載の化合物は、静脈内投与のために製剤し得る。例示的静脈内製剤において、各１ミリリットルの無菌溶液は、約２０〜４０％のプロピレングリコール、約０〜１０％のエチルアルコール、任意選択の水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）、ならびに保存剤（例えば、保存剤として約１．５％のベンジルアルコール）と共に、約１〜２５ｍｇの本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【０４６３】
また、静脈内投与のために、各１ミリリットルの無菌溶液は、約２０〜４０％のプロピレングリコール、約０〜１０％のエチルアルコール、任意選択の水、緩衝液（例えば、緩衝液として約５％の安息香酸ナトリウムおよび安息香酸）、ならびに保存剤（例えば、保存剤として約１．５％のベンジルアルコール）と共に製剤した、約１〜２５ｍｇ／ｋｇの本明細書に記載の化合物を含むことができる。
【０４６４】
（実施例１７２）
インビトロの薬理：Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体アッセイ
選択された化合物の作用を、Ｎａ＋Ｋ＋Ｃｌ−共輸送体に対するインビトロでのこれらの作用について評価した。Ｇａｍｂａ（２００５年）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｒｅｖ．、８５巻：４２３〜４９３頁を参照されたい。
【０４６５】
材料。正常ヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）、線維芽細胞基本培地（ＦＢＭ）、ＦＧＭ−２ブレットキットは、ＬＯＮＺＡ（Ｃ−２５１１）から購入した。実験のために、３つの下記の緩衝液を作製した。緩衝液Ａ：５ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、５ｍＭのグルコース、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＴＲＩＳ（ｐＨ７，４）。緩衝液Ｂ：１２７．３ｍＭの塩化コリン、１．６３ｍＭのＣａＣｌ２、０．９ｍＭのウアバイン（ｏｕａｂａｉｎｅ）（Ｓｉｇｍａ、Ｏ３１２５）および１ｎｇ／ｍｌのｂＦＧＦを有する緩衝液Ａ。緩衝液Ｃ：１４０ｍＭのＮａＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのウアバイン、１ｎｇ／ｍＬのｂＦＧＦおよび５μＣｉ／ｍＬ［８６Ｒｂ］（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＮＥＺ０７２）を有する緩衝液Ａ。
【０４６６】
方法。再構成した細胞培養培地（ＦＧＭ−２ブレットキットを有するＦＢＭ）中で２週間の細胞培養後、細胞を白色９６ウェル細胞培養プレートにウェル毎に３０００個の細胞で播種し、３７℃で一晩インキュベートした（５％ＣＯ２）。翌日、細胞培養培地を０．２％ＦＣＳ（低血清）を有する培地に置き換え、３７℃で４８時間インキュベートした（５％ＣＯ２）。次いで、ｂＦＧＦを１ｎｇ／ｍＬの最終濃度で各ウェルに加え、細胞を３７℃で１時間インキュベートした（５％ＣＯ２）。次いで、細胞を緩衝液Ｂ中で３７℃にて１５分間洗浄した。次いで、緩衝液Ｂを、緩衝液Ｃに希釈した化合物で置き換えた。３７℃での２０分のインキュベーション後、各ウェルを冷たいＭｇＣｌ２（０．１Ｍ）溶液で洗浄した。引き続いて、４０μＬのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−４０、Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ）を各ウェルに加えた。プレートを密封し、一晩室温でインキュベートした。放射能を９６ウェルプレート計数器において計数した。取込みを、ブメタニド感受性８６Ｒｂ流入の百分率として測定した。全ての実験は、２連で行った。Ｃｈａｓｓａｎｄｅら、（１９８８年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１７１巻：４２５〜４３３頁をまた参照されたい。
【０４６７】
ブメタニド（３０μＭ）を陽性対照化合物として使用して、比活性を確立した。結果は、本明細書で表１８において一覧表示した化合物の存在下で得た、対照比活性のパーセント［１００×（化合物による８６Ｒｂ流入−ブメタニドによる８６Ｒｂ流入）／緩衝液Ｃ中での８６Ｒｂ流入−ブメタニドによる８６Ｒｂ流入］、および対照比活性の抑制パーセント［１００−（パーセント／対照比活性）］として表した。これらの結果を、１０μＭでの抑制％として表した。
【０４６８】
【表５−１】
2013536178.tif 000128
【０４６９】
【表５−２】
2013536178.tif 000129
２０〜５０％の「対照値の抑制％」を示す化合物は、ＮＫＣＣ活性の弱い抑制から中等度の抑制を示した。２０％未満の「対照値の抑制％」を示す化合物は、本明細書に記載の化合物とビヒクル対照値との間に有意差がないことを示した。化合物の多くはＮＫＣＣの抑制を殆ど示さず、または示さず、一方、いくつかは中等度の抑制を示す。これらの化合物は、ブメタニドに匹敵する利尿活性を有することは予想されない。
【０４７０】
（実施例１７３）
利尿作用（累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含めた）のための試験化合物
目的。累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を含めた腎機能評価を、化合物、およびビヒクル対照を投与した動物において、投与後６時間に亘り測定する。
【０４７１】
方法。動物を、任意の事前処置の前に飲料水へのアクセスなしに、投与の前に一晩絶食させる。適用可能な場合、最後の試料捕集の後まで、または血液試料捕集の最初の６時間、食物および水を与えないでおく。試験化合物投与の前に、全ての動物をＰＢｘの単一のＩＰ用量で事前処置する。投与の概ね５〜６分前に、全ての動物に、注射用０．９％塩化ナトリウム（ＵＳＰ）の単一の経口（ＰＯ）栄養用量を、１５ｍＬ／ｋｇの投与体積で与え得る。ビヒクル、利尿剤（対照）［（例えば、ブメタニド、フロセミド、ピレタニド、アゾセミド、およびトルセミド）］、ＤＭＳＯ、ならびに試験化合物を、１ｍＬ／ｋｇの投与体積で単一のＩＰ用量によって投与する。累積尿量、ナトリウム排出、およびカリウム排出を測定し得る。
【０４７２】
利尿剤対照と比較してより少ない累積尿量、ナトリウム排出、および／またはカリウム排出を示す試験化合物は、臨床的に使用するときに、より少ない利尿の副作用を示し得る。
【０４７３】
（実施例１７４）
ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームに対する選択したブメタニド誘導体のインビトロの分子試験
選択的スクリーニングについての実験計画
ＧＡＢＡ作動性細胞へのＧＡＢＡの添加は、組換え発現されたＧＡＢＡＡ受容体を活性化させ、ＧＡＢＡＡ受容体におけるイオンチャネルを通るイオンの移動を生じさせる。細胞へのクロリドイオンの移動によって生じる電流は、定量化することができる。
【０４７４】
１０μＭの試験化合物の存在下および非存在下で、１０μＭのＧＡＢＡにより活性化されたα４−サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の活性を検査する実験を行う。ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞を、ラットまたはヒトのＧＡＢＡＡ受容体サブユニットで一過性にトランスフェクトする。他に示さない限り、ホールセルパッチクランプ記録を−５０ｍＶで行う。試験化合物を新たに作製したストックからＤＭＳＯに希釈し、ＧＡＢＡを冷凍ストックから調製する。各実験のために、ＧＡＢＡまたはＧＡＢＡ＋試験化合物を５秒間適用し、細胞へのクロリドイオンの移動によって生じた電流を測定し、電流対時間のトレースとして記録する。
【０４７５】
図４〜８において、ＧＡＢＡに対する１００％応答は、ＧＡＢＡＡ受容体の抑制がないことを示す。１００％未満の任意の値は、試験化合物によるＧＡＢＡＡ受容体の抑制を示した。本明細書に記載されている化合物を、α１ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、α５ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム、およびα６ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームに対して、１０μＭのＧＡＢＡ濃度で試験した。本明細書に記載されている化合物の多くは、α４ＧＡＢＡＡ受容体活性、α５ＧＡＢＡＡ受容体活性、およびα６ＧＡＢＡＡ受容体活性の抑制を示すが、α１ＧＡＢＡＡ受容体活性を示さない。したがって、本明細書に記載されている化合物は、選択的α４−サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体インヒビターとしての活性を示す。
【０４７６】
古典的なＧＡＢＡ作動性薬物
古典的なＧＡＢＡ作動性薬物（例えば、ベンゾジアゼピン）は、ＧＡＢＡＡ受容体における抑制性電流の振幅および時間経過の両方を増加させる非選択的アゴニストである。図２の（Ａ）ＦＲＩＳＩＵＭ（クロバザム）（抗痙攣剤）、（Ｂ）ＡＭＢＩＥＮ（ゾルピデム）（睡眠補助剤）、および（Ｃ）ＶＡＬＩＵＭ（ジアゼパム）（抗不安薬）に示すように、全ては、ＧＡＢＡＡ受容体における抑制性電流の振幅および時間経過の両方を増加させる。ＧＡＢＡＡ受容体アゴニストは、低いＧＡＢＡ濃度でＧＡＢＡＡ受容体を活性化させ、有効である一方、ＣＮＳ副作用（鎮静、呼吸の減少、認知の低下、および損なわれた運動機能を含めた）をまた誘発する。
【０４７７】
アシルスルホンアミド誘導体
本明細書に記載されている化合物を、複数のＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム（例えば、α１β３γ２、α４β３γ２、α５β３γ２、α６β３γ２）に対して、１０μＭのＧＡＢＡ濃度で試験した。本明細書に記載されている化合物のいくつかは、α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームにおける抑制性電流によってα４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームを選択的にアンタゴナイズする。化合物のいくつかは、非競争的インヒビターとして作用し得る。本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンにおけるシナプス近傍α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームにおける電流を抑制し得る。本明細書に記載されている化合物は、α４ＧＡＢＡＡ受容体をシナプス前で抑制し得る。さらに、本明細書に記載されている好ましい化合物は、α１ＧＡＢＡＡ受容体をシナプス後に活性化しない。
【０４７８】
α１β３γ２ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム
α１サブユニットは、成体の脳のＧＡＢＡＡ受容体における優勢なαサブユニットである。α１含有受容体は、本明細書に記載されている化合物の多くに応答して有意な活性化を示さなかった。一般に、これらの受容体のＧＡＢＡ活性化と関連する電流の振幅は、好ましい化合物によって影響されず、減衰時間の増加および振幅の減少の混合が最も高い濃度（１０μＭ）で見られるが、より低い濃度で変化は見られない。これは、ベンゾジアゼピンおよび他の古典的なＧＡＢＡ作動性剤の作用において見られる有意に増加した正のモジュレーションと対照的である。
【０４７９】
α１／α４／α５／α６ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム
α５サブユニットサブタイプを含有するＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームをトランスフェクトされた細胞において、１０μＭのＮＴＰ−３０３２、ＮＴＰ−３０３３、ＮＴＰ−３０３４、ＮＴＰ−６００２、およびＮＴＰ−６００８は、対照条件と比較して、１０μＭのＧＡＢＡ単独の存在下で受容体を抑制した。結果を、図３に示す。
【０４８０】
α４／α６ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォーム
α４およびα６サブユニットを含有する受容体は、ＮＴＰ−３０３２、ＮＴＰ−３０３３、ＮＴＰ−３０３４、ＮＴＰ−６００２、およびＮＴＰ−６００８によって１０μＭで抑制される。これらの結果を図３に示す。これらの化合物は、対照条件と比較して、１０μＭのＧＡＢＡ単独の存在下でこれらの受容体アイソフォームの顕著な抑制を示した。さらに、これらの化合物は、同じ実験条件下でシナプス後α１含有ＧＡＢＡＡ受容体において殆ど作用を示さなかった。
【０４８１】
本明細書に記載されている化合物のいくつか（例えば、３０３２、３０３３、３０３４、４０１２、４０１５、５００７、５００８、５００９、５０１０、５０１１、５０１３、５０１６、６００１、６００２、６００６、６００８、６００９、６０１１、６０１２、７０２１、および１０００１）は、α４ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームおよびα６ＧＡＢＡＡ受容体アイソフォームに対して選択的抑制を示す。
【０４８２】
本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体に対して、伝統的なＧＡＢＡアゴニスト薬物とは異なる作用機序を有するように思われる。主要な作用は、全体のＧＡＢＡ「ドライブ」を減少させる、クロリド電流の抑制である。これはα４およびα６、α５において最もよく見られ、抑制は、非競合的アンタゴニズム、すなわち、開口チャネル遮断と一致する。
【０４８３】
本明細書に記載されている化合物の活性は、２つの特徴を示し得る。特定のサブユニット、例えば、α４を含有する受容体の抑制、およびα１を含有する受容体の正のモジュレーション（例えば、ベンゾジアゼピンなどの伝統的なＧＡＢＡ作動性機序）の欠乏。シナプスにおけるＧＡＢＡ放出の増加による作用の増加は、シナプス前機序による抑制の増加をもたらし、したがって不安および発作頻度の減少をもたらすことが期待される。活性がこれらの特徴を示す化合物はまた、疼痛、特に、神経因性疼痛を減少させ得る。抑制は、α４含有受容体、α５含有受容体、およびα６含有受容体において観察される唯一の作用である。これらの作用の両方は、γサブユニットを必要とし得る。なぜなら、δ含有受容体は、本明細書に記載されている化合物によって影響されないと考えられるからである。
【０４８４】
（実施例１７５〜１７９）
不安の軽減における化合物の治療可能性の評価
（実施例１７５）
恐怖で増強された驚愕パラダイム
目的。ラットの不安モデルにおける試験化合物の作用を評定するために、試験化合物を、恐怖で増強された驚愕パラダイム（ＦＰＳ）の不安モデルにおいて評価する。
【０４８５】
ＦＰＳの設計。ＦＰＳモデルは、ラットにおける抗不安化合物の治療的価値の一般に使用される評価である。ラットを、ＦＰＳ器具に対して３０分間慣れさせることができる。２４時間後、ベースラインの驚愕振幅を収集する。ラットを、ベースラインの驚愕振幅に基づいて２つの対応群に分ける。ベースラインの驚愕振幅の収集に続いて、２０回の光／ショックのペアリングを、連続２日に亘り２セッションで与える（すなわち、１日当たり１０回の光／ショックのペアリング）。最終日に、ラットの１群に試験化合物の注射（ｉ．ｖ．）を与えてもよく、他の群にビヒクルのみを与えてもよい。注射の直後に、驚愕単独トライアルおよび驚愕プラス恐怖（光、その後に驚愕）トライアルの間に驚愕振幅を評価する。恐怖で増強された驚愕（光＋驚愕の振幅−驚愕単独の振幅）を、処置群の間で比較する。
【０４８６】
動物を４つの同一の重心動揺計装置（Ｍｅｄ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）において訓練し、試験する。手短に言えば、各ラットを小さなＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れた。各重心動揺計の床は、１８ｍｍの間隔をおいた４つの６ｍｍ直径のステンレス鋼バーからなり、それを通してショックを与えることができる。シリンダーの動きは、加速度計の変位をもたらし、生じた電圧は、ケージの変位の速度に比例する。驚愕振幅を、驚愕刺激を与えた後最初の０．２５秒の間に起こる最大加速度計の電圧として定義する。加速度計のアナログ出力を増幅し、０〜４０９６単位のスケールにデジタル化し、マイクロコンピュータに保存する。各重心動揺計を、換気され、光および音を減衰したボックス中に収容する。全ての音のレベルの測定は、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｓｏｕｎｄ  Ｌｅｖｅｌ  Ｍｅｔｅｒで行う。各木箱の側壁に付着した換気扇の音は、６４ｄＢの全体的な背景雑音レベルを生じせる。驚愕刺激は、ホワイトノイズ発生器によって生じさせた５０ｍｓバーストのホワイトノイズ（５ｍｓの上昇−減衰時間）である。使用した視覚条件付けされた刺激（「ＣＳ」）は、ホワイトノイズの供給源に隣接する電球の照明である。条件付けされていない刺激は、チャンバーの外側に位置する４つの定電流ショッカーによって生じる０．５秒の期間の０．６ｍＡのフットショックである。全ての刺激の提示および順序付けは、マイクロコンピュータの制御下にある。
【０４８７】
ＦＰＳ手順は、５日の試験からなる。１日目および２日目に、ベースラインの驚愕応答を集め、３日目および４日目に、光／ショックのペアリングを与え、５日目に、恐怖で増強された驚愕についての試験を行った。
【０４８８】
マッチング。最初の２日間に、全てのラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダー中に入れ、３分後に３０回の驚愕刺激を３０秒の刺激間隔で与える。１０５ｄＢの強度を使用する。２日目の３０回の驚愕刺激に亘る平均驚愕振幅を使用して、ラットを同様の平均を有する処置群に割り当てる。
【０４８９】
訓練。次の２日間に、ラットをＰｌｅｘｉｇｌａｓシリンダーに入れる。各日に、エントリーの３分後に、１０回のＣＳ−ショックのペアリングを与える。ショックを、３．７秒のＣＳの最後の０．５秒の間に４分の平均トライアル間の間隔（範囲、３〜５分）で与える。
【０４９０】
試験。ラットを同じ驚愕ボックスに入れ、そこでラットを訓練し、３分後に１８回の驚愕惹起刺激（全て、１０５ｄＢ）を与える。これらの最初の驚愕刺激を使用して、ラットを聴覚の驚愕刺激に再び慣れさせる。これらの刺激の最後の３０秒後に、各動物に６０回の驚愕刺激を与えてもよく、刺激の半分は単独で与え（驚愕単独トライアル）、残りの半分は３．７秒のＣＳの開始の３．２秒後に与える（ＣＳ−驚愕トライアル）。全ての驚愕刺激を、２０秒〜４０秒の間でランダムに変動する平均３０秒の刺激間隔で与える。
【０４９１】
測定。処置群を、ＣＳ−驚愕および驚愕−単独トライアルの間で、驚愕振幅における差異に基づいて比較する（恐怖の強化）。一般に、本明細書に記載されている化合物は、驚愕振幅に影響し得る。恐怖によって強化された驚愕の減少が大きいほど、試験化合物はより抗不安である。したがって、米国特許出願公開第２００６／００８９３５０号；同第２００７／０１４９５２６号；および同第２００９／０２１５７５４号において示されているように、本明細書に記載されている化合物は不安を処置する方法において使用し得る。
【０４９２】
（実施例１７６）
前後関係のある恐怖の条件付けモデル
目的。ラットの前後関係のある恐怖の条件付けにおける、強い不安を軽減する本明細書に記載されている化合物の潜在性を評定すること。
【０４９３】
設計。前後関係のある恐怖の条件付けは、嫌悪事象、この場合は中等度のフットショックと、特有の環境とのペアリングが関与する。恐怖記憶の強度は、ラットにおける種典型的な防御応答である、呼吸を除いた完全な不動によって特徴付けられるすくみを使用して評価する。ラットを特有の環境に入れ、直ちにショックを与えた場合、ラットは、状況に恐怖を抱くことを学習しない。しかし、ラットが即時のショックの前にしばらくの間特有の環境を探索させられる場合、同じ環境に戻されたときにラットは強い不安および恐怖を示す。前後関係のある恐怖の条件付けを２相に進行上分けることによって、前後関係とショックとの間の関連を学習することから、またはショックの嫌悪性（扁桃体を含めた情動応答回路に依存する）を経験することから、前後関係についての記憶に対する処置（特に、海馬をベースとする過程）の作用を別々に研究することができる。ヒトにおける外傷後急迫症候群（ＰＴＳＤ）は、扁桃体における情動応答回路と関連していることが示されてきた。この理由のために、前後関係のある記憶の条件付けは、ＰＴＳＤについての広範に認められたモデルである。
【０４９４】
典型的な実験では、２４匹のラットを使用し得る。各ラットに、小さい新規な環境における探索の単一の５分のエピソードを与え得る。７２時間後、ラットを同じ環境に置き、ラットに直ちに、単一の中等度のフットショックを与える。２４時間後、ラットの１２匹に本明細書に記載の試験化合物の注射（ｉ．ｖ．）を与え得る。残りの１２匹のラットに、ビヒクルの注射を与え得る。各ラットを再び同じ環境に８分間置き、その間にパブロフ型条件付けされた恐怖のインデックスとしてすくみを測定し得る。
【０４９５】
方法。典型的な実験において、４つの同一のチャンバー（２０×２０×１５ｃｍ）を使用する。事象のタイミングおよび制御の全ての態様は、マイクロコンピュータ制御下にある。すくみの測定は、マイクロコンピュータに連結したオーバーヘッドビデオカメラによって行い、専門のソフトウェアの１つであるＦｒｅｅｚｅＦｒａｍｅを使用して自動的にスコア化する。第１相において、ラットを個々にチャンバーに５分間入れる。第２相は７２時間後に始め、ラットを再び個々に同じチャンバーに入れるが、ラットに直ちにフットショックを与える（例えば、２秒間１ｍＡ）。３０秒後、ラットをチャンバーから取り出す。第３相において、２４時間後、ラットをチャンバーに８分間戻し、この間に、条件付け恐怖のインデックスであるすくみをスコア化する。総すくみ時間を、薬物用量を群内因子として一元配置ＡＮＯＶＡにおいて分析する。
【０４９６】
このモデル系において有意な抗不安作用を示す本明細書に記載されている化合物は、不安または心的外傷後ストレス障害を処置する方法において使用し得る。このモデル系の例示的使用は、米国特許出願公開第２００６／００８９３５０号および同第２００９／０２１５７５４号に示されている。
【０４９７】
（実施例１７７）
高架式十字迷路
設計。高架式十字迷路（ＥＰＭ）は、げっ歯類における不安レベルを評価するために一般に使用される。ＥＰＭは、正常なラットが新規な環境において不安を感じているとき、ラットは囲われている空間を探して隠れ得るという事実を活用する。正常なラットは、不安をより感じないときのみ、新規な環境内のオープンスペースに踏み出し得る。薬物（ジアゼパムおよびブスピロンなど）は、この課題において抗不安作用を示し、したがってこのような薬物で処置されたラットは、迷路のオープン領域内でより多くの時間を過ごす。
【０４９８】
この実験は、２群のラットを用いてもよい。第１の群のラットに、試験化合物の注射（ｉ．ｖ）を与えてもよく、第２の群は、ビヒクルの注射を与えてもよい。各ラットを、高架式十字迷路上に直ちに置いてもよい。迷路のオープンアームにおいて過ごした時間を記録し、処置群間で比較する。試験化合物がラットにおいて不安を減少させる場合、試験化合物を投与された群は、ビヒクルを投与されたラットよりオープンアームにおいてより多くの時間を過ごし得る。
【０４９９】
高架式十字迷路は、同じ寸法の２つの対置した囲われているアーム（４０ｃｍの高さの壁を伴う）と交差した、２つの対置したオープンアーム（５０×１０ｃｍ）からなってもよい。４つのアームの各々は、中央の四角（１０×１０ｃｍ）の１つの側に連結しており、器具に十字記号の外見を与えている。迷路は、通常光を当てた部屋の中で床から５０ｃｍ上に持ち上げられている。ラットを十字迷路の中央の四角に個々に入れ、囲われているアームに対面させる。全部で３分のセッションをビデオテープに収録し、後でスコア化する。オープンアームおよびクローズドアームで過ごした時間ならびにエントリーの数、ならびにオープンアームの少なくとも中間点まで行った往復の数を記録する。アームへのエントリーは、４本の足全てをアームの表面に置くことと定義する。このモデルは、米国特許出願公開第２００６／００２５３８７号に記載されている。
【０５００】
（実施例１７８）
マウスにおけるビー玉を埋める試験
この方法は抗不安／静穏活性を検出するが、Ｂｒｏｅｋｋａｍｐら、（１９８６年）、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２６巻：２２３〜２２９頁によって記載された。新規な物体（ビー玉）に曝されたマウスは、おがくずの床の覆いにビー玉を埋める。抗不安剤は、非鎮静用量で埋められたビー玉の数を減少させる。
【０５０１】
マウスを個々に透明なプラスチックケージ（３３×２１×１８ｃｍ）中に入れ、５ｃｍのおがくずを床上に置き、ケージの中心に２５個のビー玉を一まとまりにする。ケージを逆にしたプラスチックケージで覆う。各試験ケージは、ビー玉と一緒に、１０匹のマウスをケージ中に１５分間放置することによって、マウスの匂いで前もって染みこませる。次いで、これらのマウスは、実験においてこれ以上の役割は果たさない。
【０５０２】
おがくずで覆われた（２／３以上）ビー玉の数を３０分の試験の終わりに計数する。１２匹のマウスを群毎に研究する。試験は盲検法で行う。２つの試験物質の各々を、試験の３０分前にｉ．ｐ．投与した３つの用量で評定し、ビヒクル対照群と比較する。同じ実験条件下でのクロバザム（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、参照物質として使用する。実験は、８群を含んでもよい。
【０５０３】
【表６】
2013536178.tif 000130
【０５０４】
【表７】
2013536178.tif 000131
本明細書に記載されている化合物は、非鎮静用量で埋められたビー玉の数を減少し得、したがって抗不安剤として有用であり得る。
【０５０５】
（実施例１７９）
明暗ボックス試験
この方法は抗不安活性を検出し、Ｃｒａｗｌｅｙ（１９８１年）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｅｈａｖ．、１５巻：６９５〜６９９頁によって記載された。抗不安剤は、明るいコンパートメントにおいて過ごした時間を増加させ、横断の数を減少させる。
【０５０６】
半分が明るくオープン（２５×２７×２７ｃｍ）であり、残りの半分が暗く囲まれている（２０×２７×２７ｃｍ）２つのコンパートメントのボックスの明るいコンパートメントに動物を入れる。各コンパートメントにおいて過ごす時間、および動物が１つの側から他の側に横切る回数を、３分の試験の間にスコア化する。１０匹のマウスを群毎に研究する。試験を部分的に盲検法を行う（陽性対照は別として）。
【０５０７】
試験の３０分前にｉ．ｐ．投与した化合物を３つの用量で評定し、ビヒクル対照群を比較する。クロバザム（１６ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を試験の３０分前に参照物質として投与する。実験は、８群を含み得る。
【０５０８】
【表８】
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２つの選択した本明細書に記載されている化合物（例えば、２０１４および５００９）は、明るいコンパートメントにおいて過ごした時間を増加させ、横断の数を減少させる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、不安障害の処置において抗不安剤として有用であり得る。
【０５０９】
（実施例１８０〜１８３）
鎮痛／抗炎症活性モデル
疼痛の実験モデル
疼痛の実験モデルは、高強度の刺激に対する応答閾値（急性疼痛試験）、および末梢の傷害または炎症を有する動物における自発的または誘起された行動応答の変化（持続性疼痛モデル）の試験を含む。急性温熱性疼痛は、ホットプレートおよびテールフリック試験によってモデル化し、一方、持続性疼痛はホルマリン試験によってモデル化することができる。動物（ラットまたはマウス）の調製、鎮痛特性について試験される化合物の投与、およびデータ収集を含めて、これらの試験の３つ全てのプロトコルについては、ＢａｎｎｏｎおよびＭａｌｍｂｅｒｇ、「Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｎｏｃｉｐｅｔｉｏｎ：Ｈｏｔ−Ｐｌａｔｅ，  Ｔａｉｌ−Ｆｌｉｃｋ，  ａｎｄ  Ｆｏｒｍａｌｉｎ  Ｔｅｓｔｓ  ｉｎ
Ｒｏｄｅｎｔｓ」、Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、４１巻：８．９．１〜８．９．１６頁を参照されたい。
【０５１０】
（実施例１８０）
ホルマリン足試験（遅延相）
本明細書に記載されている方法は、鎮痛／抗炎症活性を検出し、疼痛緩和のための化合物を試験するために一般に使用される（特に、糖尿病性ニューロパシーまたは侵害受容性ニューロパシー）。Ｗｈｅｅｌｅｒ−Ａｃｅｔｏら、（１９９１年）、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１０４巻：３５〜４４頁を参照されたい。
【０５１１】
マウスに左の後足へと５％ホルマリン（２５μｌ）の足底内注射を与える。この処置によって、対照動物において足をなめることが誘発される。ホルマリンの注射の１５分〜５０分後に１分の間隔でマウスを短時間観察し、マウスが注射した足をなめることが観察された機会の数を記録する。１群毎に１０匹のマウスがおり、試験は「盲検法」で行う。
【０５１２】
本明細書に記載の化合物を、試験の３０分前（すなわち、ホルマリンの１５分前）にｉ．ｐ．投与した各々３つの用量で評定し、一般のビヒクル対照群と比較する。同じ実験条件下で投与したモルヒネ（８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）またはベンラファキシン（３２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を、参照物質として使用する。データを、対応のないＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ試験を使用して処置群とビヒクル対照とを比較することによって分析する。
【０５１３】
各動物について記録したデータは、２分の期間で、影響された後足をなめることに費やす時間である。これらの２分の期間を５分の間隔で取り、４５分間続ける。時間に対してなめることに費やす時間をプロットすることによって、特徴的な二相性応答が明らかとなる。このプロットから、急性段階および炎症性段階の両方の間の各動物についての曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する。各相についてのＡＵＣを、対照動物および薬物処置動物の両方について示す。各薬物処置動物についてのＡＵＣを、対照群からの平均結果と比較し、対照の平均パーセントを得る。この数の有意な減少は、なめることの減少および感知される疼痛の減少を示す。
【０５１４】
ビヒクル１対照（生理食塩水中０．２％ＨＰＭＣ）、ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を参照物質として、およびビヒクル２（５％のジメチルアセトアミド／５０％のＰＥＧ４００／４５％のＨ２Ｏ）を使用して、記載したいくつかの化合物を、２５０μｍｏｌ／ｋｇの用量でホルマリン足試験において試験した。
【０５１５】
【表１０】
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本明細書に記載されているいくつかの化合物は、感知される疼痛の減少を示し、このように疼痛を処置および／または防止（予防）する方法において使用し得る。
【０５１６】
（実施例１８１）
Ｔａｘｏｌによって誘発されるニューロパシーモデル
末梢性ニューロパシーは、神経が外傷、疾患、代謝不全によって、または特定の薬物および毒素によって損傷するときに生じる慢性的な状態である。化学療法剤、例えば、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））と関連する感覚障害は、典型的には末梢（手および足など）における軽度のピリピリ感から自発性灼けつき感に及ぶ。連続した治療と共に症状はより強くなり、脱力、運動失調、しびれ感および疼痛をもたらし、化学療法剤による投与および／または処置を制限し得る。
【０５１７】
ガバペンチン（１００ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）は、Ｔａｘｏｌによって誘発される神経因性疼痛の結果として見られる機械的アロディニアを緩めることができる。同様に、本明細書に記載されている化合物で処置されたラットは、ビヒクル対照群と比較したときに、アロディニアの有意な改善を示すと考えられる。
【０５１８】
試験物品を、１０ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積で腹腔内に投与する。投与の各々の日に、調製物を新たに作製する。
【０５１９】
参照物品であるガバペンチンを、１００ｍｇ／ｍＬの濃度まで食塩水中で製剤し、（１００ｍｇ／ｋｇの投与濃度のために）１ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積で皮膚下に送達する。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。
【０５２０】
処置群への割付け。研究（最初の部分）へ含めるために、動物は、Ｔａｘｏｌ注射の前に測定するベースライン温熱性足試験を受ける。１５秒超の温熱性足スコアを有する動物を、研究から除外する。
【０５２１】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）を投与し得る全ての動物を、温熱性痛覚過敏について試験する。動物は、研究の処置セグメントへ含むために、ベースラインから少なくとも２０％の低下を有する必要がある。全ての動物は、ベースラインの投与前フォンフライ試験を受けた（Ｔａｘｏｌ注射前に測定）。研究へ含むために、動物は、１２超のベースラインフォンフライスコアを有する必要があった。
【０５２２】
Ｔａｘｏｌ（登録商標）を投与される全ての動物を、フォンフライを使用して機械的アロディニアについて試験する。１３以下のスコアを得た動物を、処置群に割り当てる。各群についての機械的アロディニアスコアを評価して、平均値および標準偏差が均一であることを確実にする。ラットを、処置群に割り当てる。
【０５２３】
全ての動物に、１日目、３日目、５日目および７日目に、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（２ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）を１ｍＬ／ｋｇの投与体積で投与する。
【０５２４】
全ての動物に、試験化合物の単一の腹腔内注射を与え得る。全ての動物に、機械的アロディニア試験の３０分前にビヒクルまたは試験化合物のＩＰ注射を与え得る。動物に、１０ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。
【０５２５】
対照動物に、機械的アロディニア試験の９０分前にガバペンチンのＩＰ注射を与え得る。動物に、１ｍＬ／ｋｇの容量で投与する。
【０５２６】
行動試験−順応。ベースライン試験の前に２回、動物は、機械的アロディニア器具に対する順応を受けた。これによって、ラットを試験装置に慣れさせ、そのため試験の時間にはラットは落ち着いていた。
【０５２７】
機械的アロディニア（フォンフライ）。全ての動物は、機械的アロディニアについてのフォンフライ試験を受ける。試験日に、動物をチャンバーに戻し、試験の前に概ね１５分周囲を探索させる。フィラメントを、左後足に適用する。
【０５２８】
群平均の結果を、ビヒクル対照群に対して、二元配置ＡＮＯＶＡ、続いてボンフェローニ事後検定を使用して分析する。個々の群を、対応のあるｔ検定を使用して投与前および投与後において試験する。
【０５２９】
したがって、本明細書に記載されている化合物はシナプス近傍に作用し、ＧＡＢＡ作動性化合物と通常関連する望まれない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンからの鎮静）を伴わずに、神経因性疼痛を処置するために投与される。さらに、本明細書に記載されている化合物による処置は、同様の作用を有することが期待される。
【０５３０】
（実施例１８２）
侵害受容のテールフリック試験モデル
概要。マウステールフリックアッセイは、急性温熱性疼痛のよく認められたモデルであり、いくつかの臨床的に関連性のあるオピオイド鎮痛剤は、いくつかの異なる疼痛が関連する測定に対して中等度から完全な有効性を生じさせる。マウスモデルはまたより少ない量の薬物を必要とし、慢性疼痛モデルと比較して抗侵害受容活性についてのより迅速な最初のスクリーニングである。疼痛のこのモデルはまた、米国特許出願公開第２００６／００８９５５０号および同第２００６／００２５３８７号に記載されている。
【０５３１】
抗侵害受容についての試験。試験化合物の有効性を、５２℃の温水テールフリック試験を使用して評価し得る。急速なテールフリックの最初の兆候への潜時を、行動上のエンドポイントとする（Ｊａｎｎｓｅｎら、１９６３年）。各マウスの尾を水に浸し、反応するまでの時間を記録することによって、ベースライン潜時について最初に試験する。５秒以内に反応しないマウスは、さらなる試験から除外する。次いで、マウスに試験化合物を投与し、その後の様々な時点における抗侵害受容について試験する。抗侵害受容は、下記の式によって計算する：抗侵害受容％＝１００×（試験潜時−対照潜時）／（１０−対照潜時）。最大スコア（１００％）は、組織の損傷を避けるために１０秒以内に反応しない動物に割り当てる。
【０５３２】
被験体：雄性ＣＤ−１（２５〜３５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）マウスを、全ての研究のために使用し得る。マウスを、５匹の群でＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバーに収容し、食物および水を自由に利用可能とする。全ての動物を、温度および湿度を制御した動物コロニーにおいて１２時間の明／暗サイクル（光を７：００ＡＭにつける）に維持する。良好な健康状態の動物のみを、試験施設条件に順応させ、研究において使用する。動物施設への順応期間は、最低７日である。全ての動物実験は、施設のガイドラインに従って、ならびに米国国立衛生研究所が採用および公表したＧｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従って、承認されたプロトコル下で行い得る。
【０５３３】
薬物および注射。硫酸モルヒネ（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）は、生理食塩水に溶解し得る。３０ゲージの注射針を有する１ｍＬのシリンジを使用して、１０ｍｌ／ｋｇ体重の容量で注射を行う。動物の体重を、試験の朝に測定する。マウスのうなじをしっかりとつかみ、技術者の最後の２本の指および手のひらの間で尾を挟む。マウスの背中を僅かに後方に反らせ、腹部をさらす。注射針を、皮膚および腹部筋系を通して、腹膜腔（正中線を少しずらす）中に挿入する。マウスを、行動試験まで保持ケージに直ちに戻す。
【０５３４】
動物の総数：各実験群は、８匹のマウスからなってもよく、提案した研究を完了させるために全部で概ね２６０匹のマウスが必要とされる（３０種の化合物×１用量／化合物×８匹のマウス／群プラス対照）。
【０５３５】
収容：自動制御された環境条件は、研究室において、２０〜２４℃の温度、３０〜７０％の相対湿度（ＲＨ）、１２：１２時間の明：暗サイクルおよび１５〜３０回の換気／時間を維持するように設定する。温度およびＲＨを毎日モニターする。順応の間および全研究期間に亘って、動物をアクセスが制限されたげっ歯類用施設に収容し、５匹のマウスの群／ポリプロピレンケージ（２３×１７×１４ｃｍ）（硬い底を備え、敷料材料としてかんな屑を充填）で保持する。個々のケージをステンレス鋼ラックシステム中に吊るし、各ケージは、それ自体に水をすするチューブおよびフードホッパーを有する。マウスは、正式の薬物投与および試験手順の間を除いて、食物（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ、２０１８）および水に自由にアクセスし得る。
【０５３６】
全体的な実験計画：１日目の朝、マウスを標識および秤量し、次いで５２℃のテールフリックアッセイにおいて温熱性潜時についてベースラインを得る。次いで、試験化合物を注射し、マウスを、注射後１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分および１８０分における温熱性潜時のために休ませる（薬物作用が群平均について２０％未満に低下した場合、その群について試験を中止する）。全ての化合物を、生理食塩水中の０．２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）に溶解し、５〜２０ｍｇ／ｍｌの最終濃度（ｐＨ約７．４）を得てもよい。Ｔｗｅｅｎ８０（１〜２滴）を加えて、化合物の可溶化を助けてもよい。同様のビヒクルを対照として使用する。硫酸モルヒネは、生理食塩水に溶解し得る。
【０５３７】
本明細書に記載されている化合物が疼痛を軽減する能力の証拠は、試験したようにビヒクルを投与された群より高い疼痛閾値として見られる。テールフリック疼痛モデルにおいて試験した選択した化合物（例えば、４０１２、４０１８、５００９、５０１１、６００２、６００８、６００９、７００９、１０００１）の結果を、図９に示す。処置されたマウスの疼痛閾値の上昇が示されることは、本明細書に記載されている化合物が、疼痛の処置において鎮痛剤として有用であり得ることを示唆する。
【０５３８】
（実施例１８３）
ニューロパシーのＣｈｕｎｇモデル
設計。イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）麻酔下で脊髄神経結紮を行い、動物を腹臥位にし、左Ｌ４−Ｌ６脊髄神経にアクセスする。拡大下で、横突起の概ね３分の１を除去する。Ｌ５脊髄神経を同定し、隣接するＬ４脊髄神経から注意深く切断し、次いで６−０絹縫合糸を使用してしっかりと結紮する。創傷を消毒液で処置し、筋層を縫合し、切り口を創傷クリップで閉じる。機械的足引っ込め閾値の行動試験を、切開の後３〜７日の期間以内に行う。手短に言えば、動物をＰｌｅｘｉｇｌａｓチャンバー（２０×１０．５×４０．５ｃｍ）中に入れ、１５分間順応させる。機械的刺激を両方の後足の足底面に与えることできるように、チャンバーをメッシュスクリーンの上部に位置する。各後足の機械的閾値測定を、８つのフォンフライモノフィラメント（５ｍＮ、７ｍＮ、１３ｍＮ、２６ｍＮ、４３ｍＮ、６４ｍＮ、１０６ｍＮ、および２０２ｍＮ）によってアップ／ダウン法を使用して得る。各トライアルを、右後足に、次いで左後足に概ね１秒間与えた１３ｍＮのフォンフライ力から開始する。引っ込め反応がない場合、次により強い力を与える。反応がある場合、次により弱い力を与える。最も強い力（２０２ｍＮ）で反応が起こらなくなるまで、または最初の反応に続いて４回の刺激が与えられるまで、この手順を行う。各足についての５０％足引っ込め閾値を、下記の式を使用して計算する。［Ｘｔｈ］ｌｏｇ＝［ｖＦｒ］ｌｏｇ＋ｋｙ。式中、［ｖＦｒ］は、最後に使用したフォンフライの力であり、ｋ＝０．２２６８であり、これはフォンフライモノフィラメント間の平均間隔（ｌｏｇ単位）であり、ｙは、引っ込め反応のパターンに依存する値である。動物が最も高いフォンフライヘア（２０２ｍＮ）に対して反応しない場合、ｙ＝１．００であり、この足についての５０％機械的足引っ込め反応は、３４０．５ｍＮであると計算する。機械的足引っ込め閾値試験を３回行い、５０％引っ込め値を３回のトライアルに亘り平均化し、各動物の右足および左足についての平均機械的足引っ込め閾値を決定する。このモデルは、米国特許出願公開第２００６／００２５３８７号に記載されている。
【０５３９】
（実施例１８４〜１８６）
発作モデル
（実施例１８４）
内側側頭葉てんかん（ＭＴＬＥ）のマウスモデル
目的。本明細書に記載されている化合物の抗発作特性を試験するために、化合物を、てんかんのカイニン酸モデルにおいて発作を抑止するこれらの能力について試験し得る。
【０５４０】
方法。全身麻酔下で定位固定技術を使用して、カイニン酸（５０ｎｌ中１ナノモル）の海馬内注射を、成体マウス（例えば、Ｃ５７／Ｂ１６）で行う。次いで、マウスに、背側海馬に双極電極、および３つの皮質の単極電極をインプラントし得る。カイニン酸注射の４週間後、マウスに試験化合物を注射する（例えば、１週間に２回の注射）。薬物の条件を釣り合わせ、動物をこれら自体の対照として使用する。注射の前の２０分間、および注射の２０分〜４０分後の２０分間に、自由に動く動物で２０分間デジタルＥＥＧ記録を行う。注射した化合物の作用を、参考期間に対して比較する。本明細書に記載されているいくつかの化合物を、少なくとも約２０〜７５ｍｇ／ｋｇの用量でＭＴＬＥモデルにおいて試験した。
【０５４１】
【表９】
2013536178.tif 000134
【０５４２】
本明細書に記載されているいくつかの化合物は、内側側頭葉てんかんのこのモデルにおいて海馬発射の累積期間および数を減少させる。したがって、本明細書に記載されている化合物は、発作を処置するための治療方法において使用し得る。
【０５４３】
（実施例１８５）
海馬スライスにおけるてんかん型発射
これらの研究の間、自発性てんかん様活性を、種々の処置によって惹起し得る。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性および雌性；２５〜３５日齢）を断頭し、頭蓋骨の上部を手早く取り除き、脳を氷冷の酸素を豊富に含んだスライシング培地で冷却する。使用するスライシング培地は、２２０ｍＭのスクロース、３ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＭｇＳＯ４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３、２ｍＭのＣａＣｌ２、および１０ｍＭのデキストロース（２９５〜３０５ｍＯｓｍ）からなるスクロースをベースとする人工脳脊髄液（ｓＡＣＳＦ）である。海馬を含有する脳の半球を遮断し、Ｖｉｂｒｏｓｌｉｃｅｒ（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｈａｅｒ、Ｂｒｕｎｓｉｃｋ、ＭＥ）のステージに接着する（シアノアクリル系接着剤）。水平または横断スライス（４００μｍ厚さ）を、４℃の酸素を豊富に含んだ（９５％Ｏ２；５％ＣＯ２）スライシング培地中で切断する。次いで、スライスを保持チャンバーに直ちに移し、そこで１２４ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＫＣｌ、１．２５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２ｍＭのＭｇＳＯ４、２６ｍＭのＮａＨＣＯ３、２ｍＭのＣａＣｌ２、および１０ｍＭのデキストロース（２９〜３０５ｍＯｓｍ）からなる酸素を豊富に含んだ液浸培地（ＡＣＳＦ）中に浸す。スライスは、浸漬型記録チャンバーに移す前に、室温で少なくとも４５分間保持することができる。記録チャンバーにおいて、スライスを、酸素を豊富に含んだ記録培地で３４〜３５℃にて灌流させる。全ての動物手順は、ＮＩＨ動物ケアガイドラインに従って行うべきである。米国特許第６，４９５，６０１号および同第７，２１４，７１１号に記載されているように、大部分のスライス実験において、同時の細胞外フィールド電極記録は、ＣＡ１およびＣＡ３から得る。
【０５４４】
試験化合物で処置した海馬スライスは、より少ないてんかん様活性を示し得、これは抗発作特性を示す。本明細書に記載されている化合物は、発作、発作性障害、てんかん、てんかん発作、および他の神経変性障害（例えば、発作が関与するこれらの神経変性障害）を処置および／または防止（予防）する方法において使用し得る。
【０５４５】
（実施例１８６）
微小抑制性シナプス後電流および自発性抑制性シナプス後電流（ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）のインビトロの海馬記録
神経細胞におけるイオン流動を、標準的な技術を使用して測定する。ＫａｎｄｅｌおよびＳｃｈｗａｒｔｚ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２版、（１９８５年）、例えば、１２８〜１３１頁を参照されたい。記録は、海馬スライス（ＣＡ１錐体細胞層）においてインビトロで行う。ＧＡＢＡＡ−ＩＰＳＣを記録するために、ＤＮＯＸ（５０μＭ）、ＡＰ−５（５０μＭ）、およびＳＣＨ５０９１１（２０ｍＭ）を培地中に加えることによって、グルタミン酸作動性伝達およびＧＡＢＡＢ伝達を遮断する。細胞内液は、ＣｓＣｌおよびＯＸ３１４を含んだ。
【０５４６】
化合物を、海馬スライスモデルにおける自発性ＩＰＳＣまたは微小ＩＰＳＣの顕著な増加などの、ＧＡＢＡＡ抑制性ドライブを増加させるこれらの能力について試験し得、化合物は、抑制性事象の間の時間の有意な減少（例えば、事象の頻度の増加）を一貫して示す。
【０５４７】
微小抑制性シナプス後電流および／または自発性抑制性シナプス後電流（各々、ｍＩＰＳＣおよびｓＩＰＳＣ）事象の間の間隔が、化合物の存在下で実質的に減少することを示すデータは、抑制性事象の頻度の非常に有意な増加を示す。このようなデータは、シナプス前機序が、本明細書に記載されている化合物の作用によってニューロンからのＧＡＢＡの放出を増加させることを示唆する。
【０５４８】
海馬スライスの調製−使用時に体重２２０〜２５０ｇの若年成体雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、１２時間の明／暗サイクルで空調された部屋に４匹の群で収容し、食物および水が自由に利用可能とした。実験の日に、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｕｏｒａｎｅ）を使用して動物を終末的に麻酔し、頸椎を外し、断頭した。脳を取り出し、３００〜４００μｍ厚さの海馬スライスをＬｅｉｃａ  ＶＴ１０００Ｓを使用して切断した。
【０５４９】
電気生理学的記録−電気生理学的記録を開始する前に、スライスを人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中で室温にて、スライスした後１時間維持した。この期間の後、個々のスライスを特注のチャンバーに移し、下記の組成（ｍＭ）の４〜１０ｍｌ／分の速度にてａＣＳＦで連続的に潅流させた：ＮａＣｌ、１２７；ＫＣｌ、１．９；ＫＨ２ＰＯ４、１．２；ＣａＣｌ２、２．４；ＭｇＣｌ２、１．３；ＮａＨＣＯ３、２６；Ｄ−グルコース、１０；９５％Ｏ２−５％ＣＯ２で平衡化。ホールセルパッチクランプ記録は、パッチクランプ法の「可視化」バージョンを使用して、Ａｘｏｃｌａｍｐ７００Ｂ増幅器を使用して、海馬錐体ＣＡ１ニューロンから室温（１７〜２１℃）で行った。パッチピペットは、下記の組成（ｍＭ）：塩化セシウム、１５０；ＥＧＴＡ−Ｎａ；ＨＥＰＥＳ、１０；Ｎａ２ＡＴＰの細胞内液で充填したときに、３〜８ＭΩの抵抗を有した。全ての実験は、テトロドトキシン（ＴＴＸ、１μＭ）、ＮＢＱＸ（１０μＭ）、Ｄ−ＡＰ−５（１０μＭ）およびＣＧＰ５５８４５（ＧＡＢＡＢアンタゴニスト、２００ｎＭ）の存在下で行い、活動電位依存性シナプス活性を除去し、ＧＡＢＡＡ受容体依存性シナプス応答を単離した。
【０５５０】
試験化合物（３０３４、６００８、６００９、および７０４９）を、ＤＭＳＯ中の５ｍＭのストックとして調製し、使用直前にａＣＳＦ中で必要とされる濃度に連続希釈した。ＴＴＸ（１ｍＭ）、ビククリン（１０ｍＭ）、ＮＢＱＸ（１０ｍＭ）、ＣＧＰ５５８４５（１０ｍＭ）およびＡＰ５（１０ｍＭ）は、全てＡｓｃｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから得て、必要に応じてＤＭＳＯまたはｄｄＨ２Ｏ中のストック溶液として調製した。全ての化合物を、使用前に−２０℃で保存した。試験化合物を、最低１０分間累積的に適用した。
【０５５１】
分析−全ての分析は、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（ＭＤＳ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および小分析（Ｌａｖａｓｏｆｔ）ソフトウェアを使用して行った。ｍＩＰＳＣ分析を、シナプス電流について約１０ｐＡの閾値および約１５０ｆＣ／ｓの面積を使用して、６０ｓトレースに対して行った。
【０５５２】
３種の選択した化合物（例えば、３０３４、６００９、７０４９）を、成体ラットの海馬ニューロンにおいてインビトロでのシナプス伝達について試験した。図１０〜１２を参照されたい。化合物３０３４、６００９は、濃度依存的態様でｍＩＰＳＣ頻度を増加させた。化合物３０３４、６００８、６００９、および７０４９は、濃度態様でｍＩＰＳＣの事象間の間隔を減少させた。化合物３０３４、６００８、６００９、および７０４９は、ｍＩＰＳＣ振幅に対して作用を有さなかった。これらのデータは、増加したｍＩＰＳＣ頻度に相当するシナプス前抑制の増加を示す。化合物はｍＩＰＳＣ振幅を増加させなかったが、これは、化合物がシナプス後抑制に影響しないことを示す。さらに、このデータは、これらの化合物がＧＡＢＡ抑制性ドライブを増加させることを示す。
【０５５３】
シナプス近傍に作用する本明細書に記載されている化合物は、ＧＡＢＡ作動性化合物と通常関連する望まれない副作用（例えば、ベンゾジアゼピンからの鎮静）を伴わずに、高用量（例えば、１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し得る。化合物は抗痙攣活性を示し得、これらの望まれない副作用を伴わずに発作性障害を処置するための治療法として有用であり得る。
【０５５４】
（実施例１８７）
マウスにおける６Ｈｚ精神運動試験
６Ｈｚ精神運動試験法は抗痙攣活性を検出し、Ｂｒｏｗｎら、（１９５３年）、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．、１０７巻：２７３〜２８３頁によって記載された。マウスに、定電流ショック発生器に連結した角膜電極を介して矩形電流（例えば、３２ｍＡ、矩形パルス：０．２ｍｓのパルス幅、３ｓの期間、６Ｈｚ）を与える。前肢クローヌスおよびストラウブ挙尾によって反映される発作の数についての結果を、電流投与の後３０秒間記録する。前肢クローヌスを、存在しない（０）、軽度（１）および強力（２）としてスコア化し、一方ストラウブ挙尾を、存在しない（０）または存在する（１）としてレーティングする。
【０５５５】
試験物質を、試験の３０分前にｉ．ｐ．投与された１用量で評定し、ビヒクル対照群と比較する。１５匹のマウスを、群毎に研究する。試験は盲検法で行う。ジアゼパム（２ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を同じ実験条件下で投与し、参照物質として使用する。マウスが経験する発作の数を低下させる化合物は、発作の処置において有用であり得る抗痙攣活性を有する化合物を示す。
【０５５６】
（実施例１８８）
マウスにおけるアンフェタミン多動試験
この方法は、抗精神病および抗パーキンソン病活性を検出し、Ｃｏｓｔａｌｌら、（１９７７年）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１２３巻：８９〜１１１頁によって記載され、ＢｏｉｓｓｉｅｒおよびＳｉｍｏｎ（１９６５年）、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．、１５８巻：２１２〜２２１頁によって記載されたものと同様の活性メーターを使用する。
【０５５７】
アンフェタミンは、この試験状態において多動を誘発する。多動は、辺縁系のレベルでドパミン作動系に対して作用する古典的および非定型抗精神病剤によってアンタゴナイズされ、抗パーキンソン病薬によって強化される。マウスにｄ−２０１４ｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ（３ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を注射し、直ちに活性メーター中に入れる。活性メーターは、暗いキャビネット中に含有され、無音電子計数器と連結された、２４の覆われたＰｌｅｘｉｇｌａｓケージ（２０．５×１０．５×１８ｃｍ）からなってもよい。水平面における各動物（ケージ毎に１匹）の移動の数を測定するために、各ケージは床から２．５ｃｍ上の４つのフォトセルアセンブリー（ケージの各端部において２つ）を備えていた。７つのさらなるフォトセルアセンブリーを、長い壁に沿って床上９．５ｃｍに均等の間隔で置き、立ち上がりを記録する。一対のフォトセルから他の対への各動物（ケージ毎に１匹）による（水平方向の）横断の数を、１０分の間隔で３０分間コンピュータによって記録する。個々のフォトビームの中断を記録する以外は、同様の手順を立ち上がりの記録のために利用する。活性および立ち上がりについてのスコアを、１０分の間隔に亘りコンピュータによって記録し、３０分の期間に亘り累積する。１０匹のマウスを、群毎に研究した。試験は、盲検法で行った。
【０５５８】
各化合物を、アンフェタミンの３０分前にｉ．ｐ．投与した５０ｍｇ／Ｋｇの用量で評定し、ビヒクル対照群と比較した。実験はまた、アンフェタミンで処置されない対照群を含み得る。ハロペリドール（０．２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）は、参照物質として同じ実験条件下で投与し得る。実験は、９群を含み得る。
【０５５９】
【表１１】
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本明細書に記載されている選択された化合物を、アンフェタミンによって誘発される多動試験において試験し、横断の数および立ち上がりの数の減少を示す。したがって、本明細書に記載されている化合物は、抗精神病および抗パーキンソン病活性を示し、不安障害、ＡＤＨＤ、およびパーキンソン病、ならびに運動緩慢が関与する他の運動障害（ハンチントン病など）の処置において有用であり得る。
【０５６０】
（実施例１８９）
アンフェタミン感作（嗜癖）の動物モデル
目的。行動障害の処置における化合物の治療の有用性を、ラットにおけるアンフェタミン感作の症状を逆転させる化合物の能力を測定することによって検査し得る。
【０５６１】
方法。アンフェタミン感作を、動物において誘発する。感作に続いて、ラットを２つの等しい群に分ける。１つの群は、化合物による処置を与えられ、残りの半分の群は、ビヒクルを与えられる。次いで、全てのラットは、アンフェタミンの負荷注射を与えられてもよい。オープンフィールド運動活性をモニターする。化合物がアンフェタミン感作を減少または遮断する場合、アンフェタミン負荷の前に化合物を投与された群は、より短い距離およびより少ない総立ち上がりを示す。
【０５６２】
３日の取扱いに続いて、動物は、毎日１．５ｍｇ／ｋｇのアンフェタミン塩酸塩（注入量１．０ｍｌ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を５日間投与される（アンフェタミン−アンフェタミン群）。アンフェタミンは、毎朝食塩水（０．９％）で新たに希釈し得る（１０：００時および１２：００時の間に注射を行う）。アンフェタミンによる処置の５日目の後に、４８時間の離脱を行う。４８時間の離脱に続いて、８匹のラットは、化合物の注射（ｉ．ｖ）を与えられ、８匹はビヒクルの注射（ｉ．ｖ）を与えられる。次いで、ラットにアンフェタミンの負荷注射（１．５ｍｇ／ｋｇ）を与え、オープンフィールドにおける自発運動活性についてモニターする。負荷注射を除いた全ての注射は、ラットのホームケージ中で投与する。
【０５６３】
アンフェタミン負荷に続いて、自発運動活性をオープンフィールドで１２０分間測定する。動いた総距離および立ち上がりの数を、自動的に記録し、一元配置分散分析を使用して群間で比較する。このモデルは、米国特許出願公開第２００６／００２５３８７号に記載されている。
【０５６４】
理解を明確にする目的のために本発明を例示および例として少し詳しく記載してきたが、特定の変化および修正が添付の特許請求の範囲内で行われることは明らかである。医学、薬理学、微生物学、および／または関連する分野の当業者には明らかな、本発明を実施するための上記の様式の修正は、下記の特許請求の範囲内であることが意図される。
【０５６５】
本明細書で言及した全ての公開資料（例えば、非特許文献）、特許出願公開、および特許出願は、本発明が属する当業者のスキルのレベルを示す。全てのこのような公開資料（例えば、非特許文献）、特許出願公開、および特許出願は、各々の個々の公開資料、特許、特許出願公開、または特許出願が特におよび個々に参照により組み込まれているのと同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図１０−１】
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【図１０−２】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２−１】
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【図１２−２】
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【国際調査報告】
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