(57)【要約】  懸濁液及び他の微粒子組成物の送達のため、具体的には、所望の投与レベルで微粒子を送達し、送達デバイス内に位置する微粒子懸濁液中の詰まりを排除するために有用なシステム及び方法を開示する。
2013523281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁液の送達のためのシステムであって、
針と、
所定量の前記懸濁液が中に密閉される内部空洞を有するカートリッジであって、外側表面と、前記針と液密接続するように構成される遠位端と、を有するカートリッジと、
前記カートリッジの前記内部空洞内に摩擦嵌めで位置付けられた軸方向に可動なプランジャと、
前記カートリッジの前記外側表面の少なくとも一部に接触するように構成される音波エネルギー生成手段と、を備え、
前記軸方向に可動なプランジャの運動中に、前記カートリッジの前記内部空洞内の詰まりを排除するように前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させることができる、システム。
【請求項２】
前記針は、２４Ｇ〜３０Ｇの範囲のゲージを有する、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記音波エネルギー生成手段は、前記カートリッジの前記遠位端に接触するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記カートリッジの前記遠位端は、ルアーロック構成を有する、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記音波エネルギー生成手段は、前記カートリッジの前記外側表面に装着可能である、請求項３に記載のシステム。
【請求項６】
前記懸濁液は、微粒子を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記音波エネルギー生成手段は、音波エネルギープローブを備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
筐体をさらに備え、前記針、前記カートリッジ、前記軸方向に可動なプランジャ、及び前記音波エネルギー生成手段は、前記音波エネルギー生成手段が前記カートリッジの前記遠位端に近接するように前記筐体内に固定される、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
前記軸方向に可動なプランジャの運動及び前記音波エネルギー生成手段の作動は、前記筐体の外部からユーザによって選択的に制御可能である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記音波エネルギー生成手段は、約１ワット〜約１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１１】
前記音波エネルギー生成手段は、約１０ワット〜約１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１２】
前記音波エネルギー生成手段は、約２０ワット〜約５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
微粒子組成物の送達のためのシステムであって、
所定量の懸濁液ビヒクルが中に密閉される内部空洞を有する第１のカートリッジと、
所定量の微粒子が中に密閉される内部空洞を有する第２のカートリッジと、
第１の端部と第２の端部との間に延在する内部孔を有するコネクタであって、前記第１のカートリッジの遠位端に選択的に接続し、前記第１のカートリッジの前記内部空洞と連通するように、かつ前記第２のカートリッジの遠位端に選択的に接続し、前記第２のカートリッジの前記内部空洞と連通するように構成される、コネクタと、
前記第１のカートリッジから前記コネクタを通して前記第２のカートリッジの前記内部空洞内に前記懸濁液ビヒクルを導入するための手段と、
前記懸濁液ビヒクル全体に前記微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物を形成するように、前記所定量の微粒子及び前記所定量の懸濁液ビヒクルを実質的に均一に混合するための手段であって、前記異種混合物は、所定の投与レベルの微粒子を有する、手段と、を備える、システム。
【請求項１４】
前記第１のカートリッジ、前記第２のカートリッジ、及び前記コネクタのうちの１つ以上の少なくとも一部に接触するように構成される音波エネルギー生成手段であって、前記第１のカートリッジの前記内部空洞、前記第２のカートリッジの前記内部空洞、及び前記コネクタのうちの１つ以上の中の詰まりを排除するように選択的に作動させることができる、音波エネルギー生成手段をさらに備える、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記第１のカートリッジは、前記第１のカートリッジの前記内部空洞内に摩擦嵌めで位置付けられた軸方向に可動なプランジャを備える、請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記第１のカートリッジから前記第２のカートリッジの前記内部空洞内に前記懸濁液ビヒクルを導入するための前記手段は、前記第１のカートリッジの前記遠位端に向かう前記第１のカートリッジの前記プランジャの軸方向の作動を含む、請求項１５に記載のシステム。
【請求項１７】
前記異種混合物を形成するように前記所定量の微粒子及び前記所定量の懸濁液ビヒクルを均一に混合するための前記手段は、前記第２のカートリッジの一部に装着された振動カラーを備える、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記振動カラーは、前記異種混合物の前記形成を確実にするのに十分な期間及び振動数で選択的に揺動させられるように構成される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記第２のカートリッジは、前記第２のカートリッジの前記内部空洞内に摩擦嵌めで位置付けられた軸方向に可動なプランジャを備える、請求項１４に記載のシステム。
【請求項２０】
前記異種混合物を形成するように前記所定量の微粒子及び前記所定量の懸濁液ビヒクルを均一に混合するための前記手段は、前記異種混合物が形成されるまで、前記第１及び第２のカートリッジの前記それぞれの内部空洞の間に微粒子及び懸濁液ビヒクルの前記混合物を通過させるための、前記第１及び第２のデバイスの前記それぞれのプランジャの順次かつ反復的な軸方向の作動を含む、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記第１及び第２のカートリッジのうちの少なくとも１つの前記遠位端は、針と液密接続するように構成される、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記音波エネルギー生成手段は、前記第１のカートリッジの前記遠位端、前記第２のカートリッジの前記遠位端、及び前記第２のカートリッジの近位端のうちの少なくとも１つに接触するように構成される、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２３】
前記第１のカートリッジの前記遠位端、前記第２のカートリッジの前記遠位端、及び前記第２のカートリッジの近位端のうちの少なくとも１つは、ルアーロック構成を有する、請求項２２に記載のシステム。
【請求項２４】
前記コネクタの前記内部孔は、最小限の死容積を有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２５】
前記コネクタの前記内部孔の少なくとも一部は、静的混合形状を画定する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２６】
前記コネクタの前記内部孔の一部は、縮小した断面積を有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２７】
前記コネクタは、前記第１のカートリッジの前記遠位端の一部として一体的に形成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２８】
前記コネクタは、前記第２のカートリッジの前記遠位端の一部として一体的に形成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項２９】
前記異種混合物は、前記懸濁液ビヒクル中に実質的に均一に懸濁された約１０〜５００ｍｇの微粒子を有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項３０】
前記異種混合物は、約１％〜約５０％の固体を有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項３１】
前記微粒子は、約５μｍ〜約１２５μｍの平均粒子径を有する、請求項１３に記載のシステム。
【請求項３２】
前記懸濁液ビヒクルは、１つ以上の水溶性担体または賦形剤を含む、請求項１３に記載のシステム。
【請求項３３】
前記１つ以上の水溶性担体または賦形剤は、糖類、単糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、及び増量剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項３２に記載のシステム。
【請求項３４】
前記音波エネルギー生成手段は、音波エネルギープローブを備える、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３５】
前記音波エネルギー生成手段は、約１ワット〜約１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３６】
前記音波エネルギー生成手段は、約１０ワット〜約１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３７】
前記音波エネルギー生成手段は、約２０ワット〜約５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを生成するように構成される、請求項１４に記載のシステム。
【請求項３８】
懸濁液を送達するための方法であって、
所定量の前記懸濁液が中に密閉される内部空洞を有するカートリッジであって、外側表面と、針と液密接続するように構成される遠位端と、を有するカートリッジを提供することと、
前記カートリッジの前記内部空洞内に摩擦嵌めで位置付けられたプランジャを選択的に軸方向に運動させることと、
前記カートリッジの前記外側表面の少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させることと、
前記カートリッジの前記内部空洞内の詰まりを排除するように前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させることと、を含む、方法。
【請求項３９】
前記針は、２４ｇ〜３０ｇの範囲のゲージを有する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記カートリッジの前記外側表面の少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させる前記ステップは、前記カートリッジの前記遠位端を前記音波エネルギー生成手段に接触させることを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
前記カートリッジの前記遠位端は、ルアーロック構成を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記音波エネルギー生成手段は、前記カートリッジの前記外側表面に装着される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記懸濁液は、微粒子を含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４４】
前記音波エネルギー生成手段は、音波エネルギープローブを備える、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約１ワット〜約１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約１０ワット〜約１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約２０ワット〜約５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
微粒子組成物を送達するための方法であって、
所定量の懸濁液ビヒクルが中に密閉される内部空洞を有する第１のカートリッジを提供することと、
所定量の微粒子が中に密閉される内部空洞を有する第２のカートリッジを提供することと、
第１の端部と第２の端部との間に延在する内部孔を有するコネクタを提供することと、
前記コネクタの前記内部孔を前記第１及び第２のカートリッジの前記それぞれの内部空洞と連通させるように、前記コネクタを前記それぞれの第１及び第２のカートリッジに選択的に連結することと、
前記微粒子を含む混合物を形成するように、前記第１のカートリッジから前記コネクタを通して前記第２のカートリッジの前記内部空洞内に前記懸濁液ビヒクルを導入することと、
所定の投与レベルの微粒子を有する異種混合物を形成するように、前記所定量の微粒子及び前記所定量の懸濁液ビヒクルを均一に混合することであって、前記微粒子は、前記形成された異種混合物中の前記懸濁液ビヒクル全体に実質的に均一に分布される、混合することと、を含む、方法。
【請求項４９】
前記均一に混合するステップは、前記異種混合物が形成されるまで前記第２のカートリッジを振動により揺動させることを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記均一に混合するステップは、前記第１及び第２のカートリッジの前記それぞれの内部空洞の間に、かつ前記コネクタを通して、前記異種混合物が形成されるまで前記懸濁液ビヒクルを順次通過させることを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記第１のカートリッジ、前記第２のカートリッジ、及び前記コネクタのうちの１つ以上の少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させるステップと、
前記第１のカートリッジの前記内部空洞、前記第２のカートリッジの前記内部空洞、及び前記コネクタのうちの１つ以上の中の詰まりを排除するように、前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップと、をさらに含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記第１及び第２のカートリッジのうちの選択された１つの遠位端または近位端のいずれかに、針を連結させることをさらに含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記第１及び第２のカートリッジのうちの前記選択された１つは、前記第１及び第２のカートリッジのうちの前記選択された１つの前記内部空洞と摩擦嵌めで位置付けられた軸方向に可動なプランジャを有するデバイスを備える、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記針の遠位端を患者内の所望の位置で挿入することと、
前記デバイスの作動によって前記患者内に所望の量の前記混合物を送達することと、をさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記異種混合物は、前記懸濁液ビヒクル中に実質的に均一に懸濁された約１〜約５００ｍｇの微粒子を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
前記異種混合物は、約１％〜約５０％の固体を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
前記微粒子は、約５μｍ〜約１２５μｍの平均粒子径を有する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
前記懸濁液ビヒクルは、１つ以上の水溶性担体または賦形剤を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
前記１つ以上の水溶性担体または賦形剤は、糖類、単糖類、多糖類、界面活性剤、緩衝塩、及び増量剤のうちの少なくとも１つを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約１ワット〜約１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約１０ワット〜約１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６２】
前記音波エネルギー生成手段を選択的に作動させる前記ステップは、約２０ワット〜約５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含む、請求項４８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
懸濁液及び他の微粒子組成物の送達のためのシステム及び方法に関する。より具体的には、開示されるシステム及び方法は、懸濁液を含む微粒子組成物を所望の治療的投与レベルで標的組織に送達するため、また任意選択的に、送達デバイス内に位置する微粒子組成物中の詰まりを排除するために使用することができる。
【０００２】
本出願は、２０１０年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／３１９，７６２号及び２０１０年１２月２３日に出願された米国特許仮出願第６１／４２６，７７５号の優先権の利益を主張するものであり、それらの全開示は、あらゆる目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
「眼の裏側」の疾患を治療するために開発及び認可されるほとんどの薬物は、水晶体と網膜との間の空間を充填する厚みのある透明なゲル状の眼房水に直接注射される。これまで、注射技術の焦点は感染防止に集中しており、注射される物質の位置及び配合に関する研究はほとんど行われてこなかった。眼の中に注射される物質の用量レベル及び分布の制御における重要性は、特に微粒子配合物を送達する場合に明白になっている。注射手順及び他の配合変化を制御しないと、これらの微粒子は、経時的に視野内に流れ込むか、または他の眼組織に付着する可能性がある。これらのシステムの安全性及び有効性に対応するために、初期投与レベル及び分布に対するさらなる制御が必要である。注射技術、外科的器具の使用、及び配合変化は全て、眼の中に注射される物質の初期位置を制御する際に役割を果たす。本明細書では、注射される物質の経時的な移動及び分布を制限するようにこれらの要因を改良した。
【０００４】
また、注射される物質が懸濁液である場合、注射される物質は、典型的には、１９及び２０ゲージ（またはそれよりも大きい）針等の大きなゲージの針を使用して対象に注射されるのみである可能性がある。しかしながら、これらの大きなゲージの針を使用して達成される注射は、２３ゲージ（またはそれよりも小さい）針等の小さなゲージの針を使用して達成される注射よりも著しく多くの痛みをもたらす場合がある。例えば、対象の痛みを最小限に抑えるために、筋肉内注射は、典型的には２３〜２６ゲージ針を使用して行われる。小さいゲージの針は、対象が経験する痛みを軽減するのに役立つが、これらの針は、典型的には懸濁液を注射するために使用することができない。針のサイズが減少するにつれて、懸濁液の注射中に針の詰まりが起こる可能性が高くなる。
【０００５】
したがって、当該技術分野において、視野の妨害、また網膜及び水晶体との相互作用ならびにそれらへの損傷等の有害な影響を防止する一方で、有効レベルの治療物質を疾患部位の近くに維持するためのシステム及び方法が必要である。また、当該技術分野において、治療懸濁液の注射に伴う痛みを軽減するためのシステム及び方法が必要である。より具体的には、特に、小さいゲージの針を使用して達成される注射において、治療懸濁液の注射中に起こる詰まりを排除するためのシステム及び方法が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
懸濁液または他の微粒子組成物等の選択された治療組成物の送達に有用なシステム及び方法を本明細書に開示する。理解し易くするために、本開示の一部は、点眼と併せて使用されるシステム及び方法について論じられる。しかしながら、本明細書に記載される方法及びシステムは、注射される物質の投与レベル及び分布の制御が望ましい他の用途及び他の所望の組織に使用できることが企図されるため、これは限定的であることを意味するものではない。
【０００７】
さらなる利点は、以下の説明に一部記載されており、一部は説明から明白であるか、または後述する態様の実践によって学習され得る。後述する利点は、特に付属の特許請求の範囲において指摘される要素及び組み合わせによって実現及び獲得される。上記の一般的な説明及び以下の詳細な説明は、例示的及び説明的であるに過ぎず、限定的ではないことを理解されたい。
本明細書に組み込まれ、かつその一部を構成する添付の図面は、後述するいくつかの態様を示す。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】音波エネルギー生成手段に連結されたカートリッジを示す、治療物質の送達のためのシステムの一実施形態の概略図である。
【図２】音波エネルギー生成手段に連結されたカートリッジを囲む筐体を示す、治療物質の送達のためのシステムの一実施形態の概略図である。
【図３】第２のカートリッジに連結された第１のカートリッジを示し、第２のカートリッジに動作可能に連結された振動カラー及び音波エネルギー生成手段を示す、治療物質の送達のためのシステムの一実施形態の概略図である。
【図４】コネクタを介して第２のカートリッジに連結された第１のカートリッジを示す、治療物質の送達のためのシステムの一実施形態の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、以下の詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲、ならびにそれらの前及び後の説明を参照することによって、より容易に理解され得る。しかしながら、本発明の組成物、物品、デバイス、及び／または方法を開示及び説明する前に、開示される特定の組成物、物品、システム、及び／または方法は、当然、異なり得るため、別途指定のない限り、本発明は、そのようなものに限定されるものではないことを理解されたい。また、本明細書において使用される専門用語は、特定の態様を説明する目的のためであるに過ぎず、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。
【００１０】
以下の本発明に関する説明は、本発明の現在既知である実施形態において可能な教示として提供される。そのため、関連技術分野の当業者は、本明細書に記載される本発明の種々の態様に多くの変更を行うことができる一方で、なおも本発明の有益な結果が得られることを認識及び理解するであろう。また、本発明の所望の利益のうちのいくつかは、他の特徴を利用することなく、本発明の特徴のうちのいくつかを選択することによって得ることができることも明白であろう。したがって、当業者は、本明細書に対する多くの改変及び適応が可能であり、特定の状況においてそれらは望ましくさえもあり得、また本明細書の一部であることを認識するであろう。よって、以下の説明は、本発明の主旨の例として提供されるものであって、それを限定するものではない。
【００１１】
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲において、以下の意味を有すると定義されるべき多くの用語に対する言及がなされる。
【００１２】
本明細書全体を通して、文脈上他の解釈を要する場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」等の変形は、記載される整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を包むことを意味するが、任意の他の整数もしくはステップ、または整数もしくはステップの群を排除するものではないことを理解されたい。
【００１３】
本明細書及び付属の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の解釈を要する場合を除き、複数の指示物を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「薬学的担体」という言及は、２つ以上のそのような担体の混合物等を含む。
【００１４】
「任意選択的な」または「任意選択的に」とは、その後に記載される事象または状況が起こってもまたは起こらなくてもよく、その記載は、事象または状況が起こる例及び起こらない例を含むことを意味する。
【００１５】
範囲は、本明細書において、「約」ある特定の値から、及び／または「約」別の特定の値までとして表される場合がある。このような範囲が表される場合、別の態様は、ある特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」の使用により、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。範囲の各々の終点は、他の終点に関連して、及び他の終点とは関係なく重要であることをさらに理解されたい。
【００１６】
本明細書において使用される場合、成分の「重量パーセント（ｗｔ％）」または「重量パーセント（ｗｅｉｇｈｔ  ｐｅｒｃｅｎｔ）」または「重量パーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｂｙ  ｗｅｉｇｈｔ）」とは、明確にそうではないという記載のない限り、百分率で表された、その成分が含まれる組成物の全重量に対する成分の重量の比率を指す。
【００１７】
本明細書において使用される場合、「接触させる」とは、少なくとも１つの物質の少なくとも１つの他の物質への物理的な接触を意味する。
【００１８】
本明細書において使用される場合、「十分な量」及び「十分な時間」とは、例えば、ポリマーの一部を溶解する等の、所望の結果（１つまたは複数）を達成するために必要な量及び時間を意味する。
【００１９】
本明細書において一般的に使用される場合、「混合物」または「ブレンド」とは、２つ以上の異なる成分の物理的な組み合わせを意味する。ポリマーの場合、２つ以上の異なるモノマーからなる単一ポリマー材料であるコポリマーとは対照的に、ポリマーの混合物またはブレンドは、２つ以上の異なるポリマーの物理的なブレンドまたは組み合わせである。
【００２０】
本明細書において使用される場合、別途指定のない限り、「分子量」は、バルクポリマーの相対的な平均分子量を一般的に指す。実践において、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）または毛細管粘度法を含む種々の方式で分子量を推定または特徴付けることができる。ＧＰＣによる分子量は、重量平均分子量（Ｍｗ）として、または数平均分子量（Ｍｎ）として報告される。毛細管粘度法は、特定の一連の濃度、温度、及び溶媒条件を使用して希釈ポリマー溶液から決定される固有粘度（ＩＶ）として分子量の推定値を提供する。別途指定のない限り、ＩＶの測定は、０．５ｇ／ｄＬのポリマー濃度で、クロロホルム中で調製された溶液上で、３０℃で行われる。
【００２１】
本明細書において使用される「制御放出」とは、別の物質の放出を調整するためのある物質の使用を意味する。
【００２２】
「賦形剤」は、治療的または生物学的に活性な化合物ではない微粒子中または微粒子上に含有され得る任意の他の化合物または添加剤を含むように本明細書において使用される。そのため、賦形剤は、薬学的にまたは生物学的に許容されるかまたは関連しているべきである（例えば、賦形剤は、通常、対象にとって非毒性であるべきである）。「賦形剤」は、単一のそのような化合物を含み、また複数の賦形剤を含むことも意図される。
【００２３】
本明細書において使用される「薬剤」は、微粒子組成物中または微粒子組成物上に含有される化合物を一般的に指す。薬剤は、生物活性剤または賦形剤を含んでもよい。「薬剤」は、単一のそのような化合物を含み、また複数のそのような化合物を含むことも意図される。本明細書において使用される「生適合性」は、通常、レシピエントに対して非毒性であり、対象に対していずれの著しい悪影響も持たず、さらに、物質のいずれの代謝産物及び分解産物が対象に対して非毒性である物質を指す。
【００２４】
「生分解性」は、腐食して溶解性の種になるか、または生理的条件下で、それ自体は対象に対して非毒性（生適合性）であり、対象によって代謝、排除、もしくは排泄されることが可能である、より小さな単位または化学種に分解する物質として、本明細書において一般的に称される。
【００２５】
「微粒子」という用語は、通常、ナノ粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア、マイクロカプセル、ナノカプセル、及び粒子を含むように本明細書において使用される。そのため、微粒子という用語は、とりわけ、ミクロスフェア（及びナノスフェア）またはコア‐シェルマトリクス（マイクロカプセル及びナノカプセル等）、多孔粒子、多層粒子等のマトリクスを含む多様な内部構造及び組織を有する粒子を指す。「微粒子」という用語は、約１０ナノメートル（ｎｍ）〜約２ｍｍ（ミリメートル）の範囲のサイズを有する粒子を一般的に指す。
【００２６】
「対象」は、任意の投与の標的を指すように本明細書において使用される。対象は、脊椎動物、例えば哺乳動物であってもよい。したがって、対象はヒトであってもよい。この用語は、特定の年齢または性別を意味しない。したがって、男性であろうと女性であろうと、成人及び新生児の対象、ならびに胎児が包含されることが意図される。「患者」は、疾患または障害に罹患する対象を指し、ヒト及び動物の対象を含む。
【００２７】
本明細書において使用される場合、本明細書に記載されるような詰まりの「排除」は、カートリッジと流体連通する針または他の要素へのカートリッジ内の組成物の流れを妨害する、カートリッジ内で起こる詰まりまたは閉塞の任意の除去、分散、または解除を指す。
【００２８】
開示されるシステム及び方法のために使用することができ、それらとともに使用することができ、またそれらの調製において使用することができる、化合物、組成物、及び成分を開示する。これら及び他の物質が本明細書において開示され、これらの物質の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等が開示される場合、これらの化合物のそれぞれの種々の個別の及び集合的な組み合わせ及び置換に関する特定の言及が明示的に開示されていないかもしれない場合であっても、それぞれが本明細書において明確に企図及び開示されることを理解されたい。例えば、多数の異なるポリマー及び薬剤が開示され、論じられる場合、明確にそうではないという指示のない限り、該ポリマー及び薬剤のありとあらゆる組み合わせ及び置換が明確に企図される。よって、分子のクラスＡ、Ｂ、及びＣが開示され、同時に分子のクラスＤ、Ｅ、及びＦ、ならびに分子の組み合わせの例であるＡ−Ｄが開示される場合、各々が個別に列挙されていない場合であっても、各々が個別にかつ集合的に企図される。したがって、この例では、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆの各々は、明確に企図され、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ｄ、Ｅ、及びＦ；ならびに組み合わせの例Ａ−Ｄの開示から開示されると見なされるべきである。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも、明確に開示及び企図される。したがって、例えば、サブグループＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅは、明確に企図され、Ａ、Ｂ、及びＣ；Ｄ、Ｅ、及びＦ；ならびに組み合わせの例Ａ−Ｄの開示から開示されると見なされるべきである。この概念は、これに限定されないが、開示される組成物を作製及び使用する方法におけるステップを含む、本開示の全ての態様に適用される。したがって、実行することができる様々な追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップの各々は、開示される方法のいずれか特定の実施形態または実施形態の組み合わせによって実行することができ、各々のそのような組み合わせは、明確に企図され、開示されると見なされるべきであることを理解されたい。
【００２９】
本発明の広義の態様において、また図１〜２に示されるように、懸濁液等の選択された組成物１２の送達のためのシステム１０が提供され、システムは、通常、針６０と、針と液密接続するように構成され、所定量の選択された組成物を収容する内部空洞２２を有するカートリッジ２０と、カートリッジの内部空洞内に位置付けられた軸方向に可動なプランジャ３０と、カートリッジの一部に接触するための音波エネルギー生成手段４０とを備える。さらなる態様において、システム１０は、軸方向に可動なプランジャ３０の運動中に音波エネルギー生成手段４０の選択的な作動を可能にするように構成される。この態様において、音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０の内部空洞２２内の詰まりを排除するように構成することができることが企図される。医療従事者が選択された組成物を対象に注射するために従来使用されるであろう針よりも小さな針を使用できるようにし、それによって患者が経験する痛みのレベルを軽減するように、音波エネルギー生成手段４０を選択的に作動させることができることがさらに企図される。例示的な非限定的態様において、選択される組成物１２は、治療組成物であってもよい。例えば、一態様において、選択される組成物１２は、微粒子を含む懸濁液であってもよい。しかしながら、選択される組成物１２は、特定の用途のための所望の特性及び患者内の特定の注射部位で所望の特性を有するいずれの治療組成物であってもよいことが企図される。
【００３０】
一態様において、針６０は、選択された対象の組織内への挿入のための所望のサイズを有することができる。針６０のゲージは、選択された対象の組織内への選択された組成物１２の注射後に、対象の痛みを軽減するために適切であるように最小化することができることが企図される。縮径された本体部材断面を有する針または他のデバイスの使用により、注射または他の手技の完了後に対象の組織を閉じるために必要な縫合の数を制限することができることがさらに企図される。例えば、最小直径を有する針を使用して対象の眼の中に１つ以上の組成物を移植した後、対象の眼の中の強膜閉鎖を達成するために、縫合をほとんどまたは全く必要としないことが企図される。１つの非限定例において、針６０は、２４Ｇ、２５Ｇ、２６Ｇ、２７Ｇ、２８Ｇ、２９Ｇ、及び３０Ｇを含む、２４Ｇ〜３０Ｇの範囲のゲージを有することができる。しかしながら、針６０は、患者への特定の注射に好適な任意のゲージを有することができることが企図される。
【００３１】
別の態様において、また図１を参照すると、所定量の選択された組成物１２をカートリッジ２０の内部空洞２２内に密閉することができる。さらなる態様において、カートリッジ２０は、外側表面２４及び遠位端２６を有することができる。一態様において、カートリッジ２０の遠位端２６は、針６０と液密接続するように構成することができる。この態様において、カートリッジ２０の遠位端２６は、ルアーロック構成２８を有することができる。例示的な非限定的態様において、軸方向に可動なプランジャ３０は、カートリッジ２０の内部空洞２２内に摩擦嵌めで位置付けられてもよい。
【００３２】
さらなる態様において、音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０の外側表面２４の一部に接触するように構成することができる。１つの例示的な非限定的態様において、音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０の遠位端２６に接触するように構成することができる。例えば、この態様において、音波エネルギー生成手段４０は、例えば、限定するものではないが、ルアーロック構成のハブ等の、カートリッジ２０のルアーロック構成２８の一部に接触するように構成することができる。音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０と針６０との間の界面近くに存在する任意の詰まりを排除し、それによってカートリッジから針内への選択された組成物の流れを促進するように構成することができることが企図される。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０の外側表面２４に装着することができる。この態様において、図１に示すように、音波エネルギー生成手段４０は、カートリッジ２０の一部の周囲に位置付けられたカラー要素を備えることができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段４０は、例えば、限定するものではないが、Ｂｒａｎｓｏｎ社製ＳｏｎｉｆｉｅｒデジタルプローブＳ−１５０、２５０型、及びＯｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製４５０、２５０及び４００ワットＳｏｎｉｃ  Ｒｕｐｔｏｒプローブ、ならびにＢｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ社製超音波破砕機３０００型等の音波エネルギープローブを備えることができる。
【００３３】
さらなる態様において、音波エネルギー生成手段４０は、所望の電力出力を有することができる。この態様において、音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、約１〜約１４０ワットの範囲であってもよいことが企図される。別の態様において、音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、約１０〜約１２０ワットの範囲であってもよいことが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、約２０〜約５０ワットの範囲であってもよいことが企図される。したがって、種々の態様において、音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、または１４０ワットであってもよいことが企図される。音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つに由来する範囲内に属してもよいことがさらに企図される。同様に、音波エネルギー生成手段４０の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つの間に属する任意の電力出力であってもよいことが企図される。
【００３４】
さらなる態様において、音波エネルギー生成手段４０は、電源と動作可能に連通していてもよい。例示的な一態様において、電源は、充電式電池であってもよい。しかしながら、いずれの他の従来の電源が音波エネルギー生成手段４０を作動させるために使用されてもよいことが企図される。
【００３５】
別の態様において、また図２を参照すると、システム１０は、筐体５０を備えることができる。この態様において、針６０、カートリッジ２０、及び軸方向に可動なプランジャ３０を、筐体５０の少なくとも一部の中に固定することができることが企図される。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段がカートリッジ２０の遠位端２６に近接して位置付けられるように、音波エネルギー生成手段４０を筐体５０内に組み込むことができる。代替として、音波エネルギー生成手段がカートリッジ２０の遠位端２６に近接して位置付けられるように、音波エネルギー生成手段４０を筐体５０内に固定することができる。一態様において、筐体５０は、音波エネルギー生成手段４０の電源を受容するように構成することができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段４０の電源は、筐体５０の外に位置付けられてもよい。この態様において、筐体５０の外側の部分に電源を装着することができることが企図される。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段４０の電源は、筐体５０内に組み込むことができる。
【００３６】
軸方向に可動なプランジャ３０の運動及び音波エネルギー生成手段４０の作動は、筐体５０の外部からユーザによって選択的に制御可能であってもよいことが企図される。例えば、一態様において、システム１０は、例えば、限定するものではないが、オン位置とオフ位置との間で選択的に可動であり、オン位置は、音波エネルギー生成手段４０の作動に一致する、オン／オフスイッチ及びオン／オフボタン等のオン／オフ機構を含むコントローラを備えることができる。この態様において、コントローラを筐体５０上に位置付けることができることが企図される。コントローラは、音波エネルギー生成手段４０の電力出力を調節可能に制御するための手段を備えることができることがさらに企図される。さらなる態様において、軸方向に可動なプランジャ３０の近位部は、筐体５０の外部からユーザによってアクセス可能であってもよいことがさらに企図される。
【００３７】
別の例示的態様において、筐体５０は、ユーザの手の形状に適合するように成形することができる。例えば、限定するものではないが、筐体５０は、実質的に円筒状であることが企図される。筐体５０は、ペン様形状を有することができることがさらに企図される。一態様において、筐体５０は、注射用の成形可能なプラスチックまたはステンレススチールのうちの１つを含むことができる。筐体５０は、従来の洗浄剤で容易に洗浄可能な内側表面及び外側表面を備えることができることが企図される。
【００３８】
操作において、本明細書に記載されるように所定量の選択された組成物をカートリッジの内部空洞内に密閉し、カートリッジの内部空洞内に摩擦嵌めで位置付けられたプランジャを選択的に軸方向に運動させ、カートリッジの外側表面の少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させ、カートリッジの内部空洞内の詰まりを排除するように音波エネルギー生成手段を選択的に作動させることによって、選択された組成物を対象内に送達することができることが企図される。一態様において、カートリッジの外側表面の少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させるステップは、カートリッジの遠位端を音波エネルギー生成手段に接触させることを含むことができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約１ワット〜約１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含んでもよいことが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約１０ワット〜約１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含んでもよいことが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約２０ワット〜約５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含んでもよいことが企図される。
【００３９】
さらなる例示的態様において、また図３〜４に示すように、微粒子組成物の送達のためのシステム１００が開示される。これらの態様において、システム１００は、所定量の懸濁液ビヒクル１０２が中に収容される内部空洞１１２を有する第１のカートリッジ１１０と、所定量の微粒子１０４が中に収容される内部空洞１２２を有する第２のカートリッジ１２０と、第１及び第２のカートリッジのそれぞれの内部空洞を、選択的に互いに動作可能に連通させるように構成されるコネクタ１３０とを備えることができる。さらなる態様において、システム１００は、第１のカートリッジ１１０からコネクタ１３０を通して第２のカートリッジ１２０の内部空洞１２２内に懸濁液ビヒクル１０２を選択的に導入することを可能にするように構成される。別の態様において、システム１００は、第１のカートリッジ１１０、第２のカートリッジ１２０、及びコネクタ１３０のうちの１つ以上の少なくとも一部に接触するように構成される音波エネルギー生成手段１４０を備えることができる。この態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、第１のカートリッジ１１０及び第２のカートリッジ１２０のうちの１つ以上の内部空洞内の詰まりを排除するように選択的に作動させることができる。音波エネルギー生成手段１４０は、コネクタ１３０内の詰まりを排除するように選択的に作動させることができることがさらに企図される。さらに別の態様において、システム１００は、懸濁液ビヒクル全体に微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物を形成するように、所定量の微粒子１０４及び所定量の懸濁液ビヒクル１０２を混合するように構成することができる。この態様において、形成された異種混合物は、所定の投与レベルの微粒子を提供することができる。
【００４０】
別の態様において、また図４を参照すると、コネクタ１３０は、第１の端部１３４と第２の端部１３６との間に延在する内部孔１３２を有することができる。この態様において、コネクタ１３０は、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４に選択的に接続し、第１のカートリッジの内部空洞１１２と連通するように、かつ第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４に選択的に接続し、第２のカートリッジの内部空洞１２２と連通するように構成することができる。さらなる態様において、コネクタ１３０の内部孔１３２は、最小限の死容積を有することができることが企図される。種々の態様において、コネクタ１３０の内部孔１３２の死容積は、第１及び第２の容器のそれぞれの内部空洞の容積の１０％以下、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、０．９％以下、０．８％以下、０．７％以下、０．６％以下、０．５％以下、０．４％以下、０．３％以下、０．２％以下、０．１％以下、０．０９％以下、０．０８％以下、０．０７％以下、０．０６％以下、０．０５％以下、０．０４％以下、０．０３％以下、０．０２％以下、０．０１％以下であってもよい。
【００４１】
さらに別の態様において、コネクタ１３０の内部孔１３２の少なくとも一部は、縮小した断面積を有することができることが企図される。したがって、この態様において、コネクタ１３０の内部孔１３２の少なくとも一部は、微粒子１０４及び懸濁液ビヒクル１０２の混合を促進するためにベンチュリ型形状を有することができることが企図される。したがって、この態様において、コネクタ１３０の内部孔１３２の少なくとも一部は、微粒子１０４及び懸濁液ビヒクル１０２の混合を促進するための静的混合形状を有することができることもまた企図される。
【００４２】
任意選択的に、コネクタ１３０は、カートリッジ１１０、１２０のうちの１つと一体的に形成することができ、他のカートリッジと選択的に連結されるように構成することができる。例えば、コネクタ１３０は、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４の一部として一体的に形成することができる。この例において、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４に形成されたコネクタ１３０の外部表面の少なくとも一部は、例えば、限定するものではないが、ルアーロック接続等の液密接続のために構成することができることが企図される。この態様において、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４の一部は、コネクタ１３０の外部表面の一部と選択的に液密密封を形成するように補完的に形成することができることが企図される。当然、コネクタ１３０は、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４の一部として一体的に形成することができることが任意選択的に企図される。この態様において、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４に形成されたコネクタ１３０の外部表面の少なくとも一部は、例えば、限定するものではないが、ルアーロック接続等の液密接続のために構成することができることが企図される。第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４の一部は、コネクタ１３０の外部表面の一部と選択的に液密密封を形成するように補完的に形成することができることがさらに企図される。
【００４３】
一態様において、それぞれの所定量の懸濁液ビヒクル１０２及び所定量の微粒子１０４がカートリッジ内に配置されると、第１位及び第２のカートリッジ１１０、１２０を個別に密閉することができることが企図される。この態様において、個別に密閉されたカートリッジを、輸送及び保存中に別々に維持することができる。それぞれの第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０は、本発明の方法を開始する直前に開封することができることが企図される。
【００４４】
一態様において、第１のカートリッジ１１０は、第１のカートリッジの内部空洞１１２内に摩擦嵌めで位置付けられた従来の軸方向に可動なプランジャ１１６を備えることができる。任意選択的に、図４に示すように、第２のカートリッジ１２０は、同様に、第２のカートリッジの内部空洞１２２内に摩擦嵌めで位置付けられた軸方向に可動なプランジャ１２６を備えることができる。さらなる態様において、第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０のうちの少なくとも１つの遠位端１１４、１２４は、例えば、限定するものではないが、ルアーロック接続部１２８等の、針１６０と液密接続するように構成することができる。例示的な一態様において、限定するものではないが、それぞれの第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０のうちの少なくとも１つは、従来の注射器を備えることができることが企図される。任意選択的に、図３に示すように、第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０のうちの少なくとも１つの近位端１１５、１２５は、例えば、限定するものではないが、ルアーロック接続部１２８等の、針１６０と液密接続するように構成することができる。
【００４５】
さらなる態様において、第１のカートリッジ１１０から第２のカートリッジ１２０の内部空洞１２２内へのコネクタ１３０を通した懸濁液ビヒクル１０２の選択的な導入は、第１のデバイス１１０のプランジャ１１６に対する外力の印加によって達成することができ、そのような第１のカートリッジの遠位端１１４に向けたプランジャの軸方向の作動は、微粒子１０４を含む第２の容器１２０の内部空洞１２２内へのコネクタ１３０を通した懸濁液ビヒクル１０２の強制推進をもたらすことが企図される。
【００４６】
さらなる態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、第１のカートリッジ１１０及び第２のカートリッジ１２０のうちの少なくとも１つの遠位端１１４、１２４に接触するように構成することができる。代替として、音波エネルギー生成手段１４０は、コネクタ１３０の一部に接触するように構成することができる。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、第１のカートリッジ１１０、第２のカートリッジ１２０、及びコネクタ１３０のうちの１つ以上の外側表面に装着することができる。この態様において、また図３に示すように、音波エネルギー生成手段１４０は、第１のカートリッジ１１０、第２のカートリッジ１２０、及びコネクタ１３０のうちの１つ以上の一部の周囲に位置付けられたカラー要素を備えることができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、例えば、限定するものではないが、Ｂｒａｎｓｏｎ社製ＳｏｎｉｆｉｅｒデジタルプローブＳ−１５０、２５０型、及びＯｍｎｉ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製４５０、２５０及び４００ワットＳｏｎｉｃ  Ｒｕｐｔｏｒプローブ、ならびにＢｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ社製超音波破砕機３０００型等の音波エネルギープローブを備えることができる。
【００４７】
別の態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、所望の電力出力を有することができる。この態様において、音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、約１〜約１４０ワットの範囲であってもよいことが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、約１０〜約１２０ワットの範囲であってもよいことが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、約２０〜約５０ワットの範囲であってもよいことが企図される。したがって、種々の態様において、音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、または１４０ワットであってもよいことが企図される。音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つに由来する範囲内に属してもよいことがさらに企図される。同様に、音波エネルギー生成手段１４０の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つの間に属する任意の電力出力であってもよいことが企図される。
【００４８】
さらなる態様において、音波エネルギー生成手段１４０は、電源と動作可能に連通していてもよい。例示的な一態様において、電源は、充電式電池であってもよい。しかしながら、いずれの他の従来の電源が音波エネルギー生成手段１４０を作動させるために使用されてもよいことが企図される。
【００４９】
別の態様において、図２に示すような筐体等の筐体を備えることができる。この態様において、第１のカートリッジ１１０、第２のカートリッジ１２０、及びコネクタ１３０を、筐体の少なくとも一部の中に固定することができることが企図される。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段が、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４、第２のカートリッジの近位端１２５、及びコネクタ１３０のうちの１つ以上に近接して位置付けられるように、音波エネルギー生成手段１４０を筐体内に組み込むことができる。代替として、音波エネルギー生成手段が、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４、第２のカートリッジの近位端１２５、及びコネクタ１３０のうちの１つ以上に近接して位置付けられるように、音波エネルギー生成手段１４０を筐体内に固定することができる。一態様において、筐体は、音波エネルギー生成手段１４０の電源を受容するように構成することができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段１４０の電源は、筐体の外に位置付けられてもよい。この態様において、筐体の外側の部分に電源を装着することができることが企図される。さらなる態様において、音波エネルギー生成手段１４０の電源は、筐体内に組み込むことができる。
【００５０】
それぞれのカートリッジ１１０、１２０の軸方向に可動なプランジャ１１６、１２６の運動及び音波エネルギー生成手段１４０の作動は、筐体の外部からユーザによって選択的に制御可能であってもよいことが企図される。例えば、一態様において、システムは、例えば、限定するものではないが、オン位置とオフ位置との間で選択的に可動であり、オン位置は、音波エネルギー生成手段１４０の作動に一致する、オン／オフスイッチ及びオン／オフボタン等のオン／オフ機構を有するコントローラを備えることができる。この態様において、コントローラを筐体上に位置付けることができる。別の態様において、コントローラは、音波エネルギー生成手段１４０の電力出力を調節可能に制御するための手段を備えることができる。さらなる態様において、各個別のカートリッジ１１０、１２０の軸方向に可動なプランジャ１１６、１２６の近位部は、筐体の外部からユーザによってアクセス可能であってもよいことが企図される。
【００５１】
別の例示的態様において、筐体は、ユーザの手の形状に適合するように成形することができる。例えば、限定するものではないが、筐体は、実質的に円筒状であることが企図される。筐体は、ペン様形状を有することができることがさらに企図される。一態様において、筐体は、注射用の成形可能なプラスチックまたはステンレススチールのうちの１つを含むことができる。筐体は、従来の洗浄剤で容易に洗浄可能な内側表面及び外側表面を備えることができることが企図される。
【００５２】
操作において、第１のカートリッジの内部空洞内に密閉された所定量の懸濁液ビヒクルを第１のカートリッジに提供し、第２のカートリッジの内部空洞内に密閉された所定量の微粒子を第２のカートリッジに提供し、第１のカートリッジの内部空洞を第２のカートリッジの内部空洞と連通させ、微粒子を含む混合物を形成するように第１のカートリッジから第２のカートリッジの内部空洞内に懸濁液ビヒクルを導入し、第１のカートリッジ及び第２のカートリッジのうちの１つの少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させ、第１のカートリッジ及び第２のカートリッジのうちの１つ以上の内部空洞内の詰まりを排除するように音波エネルギー生成手段を選択的に作動させることによって、対象に所定用量の微粒子を送達することができることが企図される。一態様において、所定量の微粒子及び所定量の懸濁液ビヒクルは、懸濁液ビヒクル全体に微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物が形成されるまで混合することができる。この態様において、形成された異種混合物は、所定の投与レベルの微粒子を有することができる。
【００５３】
一態様において、第１のカートリッジ及び第２のカートリッジのうちの１つの少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させるステップは、第１のカートリッジ及び第２のカートリッジのうちの１つ以上の遠位端を音波エネルギー生成手段に接触させることを含むことができる。別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約１ワット〜１４０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することができることが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約１０ワット〜１２０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することができることが企図される。さらに別の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、約２０ワット〜５０ワットの範囲の電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することができることが企図される。したがって、種々の態様において、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させるステップは、１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、または１４０ワットの電力出力で音波エネルギーを選択的に生成することを含むことができることが企図される。この態様において、音波エネルギー生成手段の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つに由来する範囲内に属してもよいことがさらに企図される。同様に、音波エネルギー生成手段の所望の電力出力は、上に列記した値のうちのいずれか２つの間に属する任意の電力出力であってもよいことが企図される。
【００５４】
別の態様において、その内部孔１３２が第１及び第２の末端１３４、１３６の間に延在するコネクタ１３０が、第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０の内部空洞１１２、１２２の間の連通を促進するために提供されてもよい。例示的な一態様において、コネクタ１３０は、コネクタ１３０の内部孔１３２を第１及び第２のカートリッジのそれぞれの内部空洞１１２、１２２と連通させるように、それぞれの第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０に選択的に連結することができる。任意選択的に、上述のように、コネクタ１３０の内部孔１３２は、形成された懸濁液の所定の投与レベルの正確性のために、第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０のそれぞれの内部空洞１１２、１２２に対して最小限の死容積を有することができることが企図される。また、コネクタ１３０の内部孔１３２は、微粒子１０４及び懸濁液ビヒクル１０２の均一な混合を補助するかまたは別の方法で促進するのに好適な静的混合形状を有することができることも企図される。別の態様において、方法は、コネクタの少なくとも一部を音波エネルギー生成手段に接触させることを含むことができる。
【００５５】
さらなる態様において、最初はそれぞれの第１及び第２のカートリッジ１１０、１２０内に充填されている所定量の微粒子１０４及び所定量の懸濁液ビヒクル１０２は、異種混合物が形成されるまで第２のカートリッジを振動により揺動させることによって均一に混合することができる。この態様において、図３に示すように、システム１００は、第２のカートリッジ１２０の一部に動作可能に装着することができる振動カラー１５０をさらに備えることができることが企図される。さらなる態様において、振動カラー１５０は、懸濁液ビヒクル１０２全体に微粒子１０４が実質的に均一に分布された異種混合物の形成を確実にするのに十分な期間及び振動数で選択的に揺動させられるように構成することができる。システム１００は、振動カラー１５０によって印加される振動の期間及び振動数を調節可能に制御するための手段を備えることができることがさらに企図される。
【００５６】
任意選択的に、最初はそれぞれの第１及び第２のカートリッジ内に充填されている所定量の微粒子及び所定量の懸濁液ビヒクルが、懸濁液全体に微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物が形成されるまで、第１及び第２のカートリッジのそれぞれの内部空洞の間に、かつコネクタを通して懸濁液を順次通過させることによって混合されてもよい。したがって、例示的な一態様において、異種混合物を形成するための所定量の微粒子及び所定量の懸濁液ビヒクルの混合は、異種混合物が形成されるまで第１及び第２のデバイスのそれぞれの内部空洞の間に微粒子及び懸濁液ビヒクルの混合物を通過させるための、第１及び第２のデバイスに動作可能に連結されたそれぞれのプランジャの順次かつ反復的な軸方向の作動を含むことができる。
【００５７】
さらなる態様において、懸濁液ビヒクル全体に微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物が形成され、混合が完了した後、形成された異種混合物を第１位及び第２のカートリッジのうちの選択された１つの中に位置付けることができる。続いて、形成された異種混合物を対象への送達のための別個の注射デバイスに移すことができるか、または任意選択的に、懸濁液ビヒクル全体に微粒子が実質的に均一に分布された異種混合物を患者に選択的に送達することができるように、形成された懸濁液を収容するそれぞれの第１及び第２のカートリッジ（デバイス、注射器等）の遠位端に針を選択的に連結させることができる。例示的な一態様において、患者内の所望の位置に針の遠位端を挿入し、デバイスの作動によって患者内に異種混合物を送達することによって、形成された異種混合物を患者に送達することができる。医療従事者が所与の組成物を対象に注射するために従来使用されるであろう針よりも小さな針を使用できるようにし、それによって患者が経験する痛みのレベルを軽減するように、音波エネルギー生成手段を選択的に作動させることができることが企図される。
【００５８】
本発明の広義な態様において、針１６０は、従来型であり、近位端と、近位端開口部と、遠位端と、遠位端開口部と、針を通って延在する管腔とを有することができる。一態様において、針１６０の遠位端は、鋭利であってもよいか、または他の方法により所望の組織内に導入するために好適であってもよいことが企図される。例示的な一態様において、針１６０は、実質的に環状の断面を有することができる金属部材等の剛性部材を備えることができる。別の例示的態様において、針１６０は、第１のカートリッジ１１０の遠位端１１４、第２のカートリッジ１２０の遠位端１２４、及び第２のカートリッジの近位端１２５のうちの１つのルアーロック接続部に連結することができる。この態様において、図３に示すように、音波エネルギー生成手段１４０は、ルアーロック接続部１２８に接続するように構成することができることが企図される。音波エネルギー生成手段１４０は、カートリッジと針１６０との間の界面近くに存在する任意の詰まりを排除し、それによってカートリッジから針内への懸濁液の流れを促進するように構成することができることがさらに企図される。
【００５９】
一態様において、針１６０は、選択された対象の組織内への挿入のための所望のサイズを有することができる。針のゲージは、選択された対象の組織内への懸濁液の注射後に、対象の痛みを軽減するために適切であるように最小化することができることが企図される。１つの非限定例において、針１６０は、２４Ｇ、２５Ｇ、２６Ｇ、２７Ｇ、２８Ｇ、２９Ｇ、及び３０Ｇを含む、２４Ｇ〜３０Ｇの範囲のゲージを有することができる。しかしながら、針１６０は、患者への特定の注射に好適な任意のゲージを有することができることが企図される。
【００６０】
さらなる態様において、システムは、対象の標的領域に対して複数の次元で針の経路を制御するように構成される位置アセンブリをさらに備えることができる。一態様において、複数の次元は３次元を含み、第３の次元が相対的な注射の深さを画定する軸を形成することが企図される。別の態様において、システムは、挿入または注射の正しい角度及び深さを動作可能に測定するように構成される、すなわち、対象組織からの正しい注射の位置付けを確実にするための、ゲージを備えることができる。
【００６１】
動作において、一旦、針の遠位端が標的領域（例えば、標的組織）内に位置付けられると、形成された異種混合物を遠位に駆動または付勢するようにプランジャを押圧することができる。１つの例示的手技において、デバイスのプランジャが遠位にまたは前方に動かされると、所望の量の混合物が標的領域内に押し出される。任意選択的に、この態様において、一旦、針の遠位端が所望の位置に位置付けられると、同時に異種混合物が標的領域内に留まることを可能にする一方で、針を近位に除去できることが企図される。
【００６２】
例示的な態様において、本明細書に開示されるシステム及び方法は、例えば、限定するものではないが、黄斑性血管新生（ｍａｃｕｌａｒ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の増加または異常を含む、加齢性黄斑変性症、ならびに網膜浮腫及び網膜新生血管に関連する疾患、疾病、もしくは状態を治療または予防するために使用することができる。
【００６３】
例示的な一態様において、注射される物質の用量は、種々の態様において、３、６、９、または１２ヶ月ごとの単一注射等、３〜１２ヶ月ごとの単一注射であってもよい。
【００６４】
種々の態様において、本明細書に開示されるシステム及び方法は、前眼部の状態及び／または後眼部の状態を治療するために実践または提供することができる。例えば、限定するものではないが、システム及び方法は、黄斑浮腫、非滲出型及び滲出型加黄斑変性症、脈絡膜新生血管、糖尿病性網膜症、急性黄斑神経網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、嚢胞様黄斑浮腫、及び糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、網膜炎、脈絡膜炎、急性多発性斑状色素上皮症、ベーチェット病、散弾状脈絡網膜炎、梅毒、ライム病、結核、トキソプラズマ症、中間部ブドウ膜炎（毛様体扁平部炎）、多巣性脈絡膜炎、多発消失性白点症候群（ｍｅｗｄｓ）、眼サルコイドーシス、後部強膜炎、匐行性脈絡膜炎、網膜下線維症及びブドウ膜炎症候群、フォークト・小柳・原田症候群；網膜動脈分枝閉塞症、前部ブドウ膜炎症、網膜静脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、播種性血管内凝固症候群、網膜静脈分枝閉塞症、高血圧性眼底変化、眼虚血症候群、網膜細動脈瘤、コーツ病、傍中心窩網細血管拡張症、半側網膜静脈閉塞症、乳頭静脈炎、網膜中心動脈閉塞症、網膜動脈分枝閉塞症、頚動脈疾患（ＣＡＤ）、樹氷状血管炎、鎌状赤血球網膜症、網膜色素線条症、家族性滲出性硝子体網膜症、及びイールズ病；傷害性／外科的状態、例えば、交感性眼炎、ブドウ膜炎網膜疾患、網膜剥離、外傷、光凝固、手術中の灌流低下、放射線網膜症、及び骨髄移植後網膜症等；増殖性硝子体網膜症及び網膜前膜、ならびに増殖性糖尿病性網膜症；感染性疾患、例えば、眼ヒストプラスマ症、眼トキソカラ症、推定眼ヒストプラスマ症候群（ＰＯＨＳ）、眼内炎、トキソプラズマ病、ＨＩＶ感染関連網膜疾患、ＨＩＶ感染関連脈絡膜疾患、ＨＩＶ感染関連ブドウ膜疾患、ウイルス性網膜炎、急性網膜壊死、進行性網膜外層壊死、真菌性網膜疾患、梅毒眼感染症、眼球結核、びまん性片側性亜急性神経網膜炎、及びハエ幼虫症状等；遺伝性疾患、例えば、網膜色素変性症、網膜ジストロフィー関連全身性疾患、先天性停止性夜盲、錐体ジストロフィー、シュタルガルト病及び黄色斑眼底、ベスト病、網膜色素上皮層のパターンディストロフィ、Ｘ連鎖性網膜分離症、ソースビー眼底変性症、良性中心性黄斑変性症、ビエッティ結晶状ジストロフィー、及び弾力線維性仮性黄色腫；網膜裂孔／網膜円孔、例えば、網膜剥離、黄斑円孔、及び巨大網膜裂孔；腫瘍、例えば、腫瘍関連網膜疾患、網膜色素上皮の先天性肥大、後部ブドウ膜悪性黒色腫、脈絡膜血管腫、脈絡膜骨腫、脈絡膜転移、網膜及び網膜色素上皮の複合性過誤腫、網膜芽細胞腫、後天性眼底血管腫、網膜星状細胞腫、及び眼内リンパ腫；点状脈絡膜内層症、急性後部多発性斑状色素上皮症、急性網膜、網膜色素変性、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、網膜剥離、網膜裂傷、ブドウ膜炎、サイトメガロウイルス性網膜炎、及び緑内障、ならびに眼の変性に関与する状態、例えば、網膜神経節細胞の神経変性等からなる群から選択される状態等の、哺乳類の眼の後方セグメントの状態を治療するために実践または提供することができる。
【００６５】
種々の態様において、開示される方法のために使用される組成物または異種混合物は、懸濁液ビヒクル中に実質的に均一に懸濁された約１〜５００ｍｇ、５０〜４００ｍｇ、５０〜３００ｍｇ、５０〜２００ｍｇ、５０〜１５０ｍｇ、または約１００ｍｇの微粒子を有することができる。一態様において、組成物または異種混合物は、約１％〜約５０％の固体、別の態様において約１０％〜４０％の固体、そして別の態様において約２０％〜約３０％の固体を含むことができる。一例において、限定するものではないが、開示される方法のために使用される組成物または異種混合物は、異種混合物中に実質的に均一に懸濁された約１０ｍｇ〜約１５０ｍｇの微粒子を含むことができ、異種混合物は、約２０％〜約３０％の固体を含む。上に開示されるように、例示的な眼の手技のために、例えば、限定するものではないが、２５ＧのＵＴＷ針等の針を使用して、硝子体中に注射当たり１０〜１５０μＬの全容積でそれらを注射することによって、開示される微粒子及び組成物を送達することができる。
【００６６】
一態様において、開示される方法において使用することができる微粒子は、約５μｍ〜約１２５μｍの範囲の平均粒子径を有することができる。別の態様において、平均粒子径の範囲は、約２０μｍ〜約９０μｍであってもよい。さらに別の態様において、平均粒子径の範囲は、約５０μｍ〜約８０μｍであってもよい。さらなる態様において、開示される方法において使用することができるナノ粒子は、約＜１ｎｍ〜約１０００ｎｍの範囲の平均粒子径を有することができる。さらなる態様において、平均粒子径の範囲は、約５０μｍ〜約６００μｍであってもよい。さらなる態様において、平均粒子径の範囲は、約１００μｍ〜約３００μｍであってもよい。粒子径の分布は、当業者に既知のレーザー回折技術によって測定することができることが企図される。
【００６７】
一態様において、開示される微粒子を調製するために製剤を使用することができる。この態様において、微粒子の調製中に使用される製剤は、１つ以上の水溶性担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤は、通常、糖類、単糖類、多糖類、アミノ酸、界面活性剤、緩衝塩、増量剤等を含むことができる。賦形剤の非限定例として、２−（ヒドロキシ−メチル）−６−［３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール、「トレハロース」が挙げられる。開示されるプロセスの一態様は、出発バルク製剤中の薬物の重量に基づいて約１重量％〜約５０重量％のトレハロースを含む、微粒子の調製中に使用されるバルク製剤を含む。さらなる態様において、微粒子の調製中に使用されるバルク製剤は、出発バルク製剤中の薬物の重量に基づいて約１０重量％〜約５０重量％のトレハロースを含むことができる。この態様の非限定的な態様において、バルク製剤は、約２５重量％〜約３５重量％のトレハロースを含むことができる。賦形剤の別の非限定例は、界面活性剤ポリソルベート２０（またはＴｗｅｅｎ２０）である。開示されるプロセスの任意選択的な一態様は、出発バルク製剤中の薬物の重量に基づいて約０．０１重量％〜約５重量％のポリソルベート２０を含む、微粒子の調製中に使用されるバルク製剤を含む。さらに別の態様において、微粒子の調製中に使用されるバルク製剤は、出発バルク製剤中の薬物の重量に基づいて約０．０５重量％〜約０．２５重量％のポリソルベート２０を含むことができる。この態様の非限定例において、バルク製剤は、約０．１重量％のポリソルベート２０を含むことができる。さらなる態様において、バルク製剤は、２つ以上のそのような担体または賦形剤を含有することができる。非限定例として、出発バルク製剤中の薬物の重量に基づいて約２５重量％〜約３５重量％のトレハロース及び約０．１重量％のポリソルベート２０を含むバルク製剤が挙げられる。
【００６８】
微粒子のマトリクス材料として使用されるポリマーは、単一ホモポリマー、例えばポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）であるか、または２つ以上のホモポリマー及び／もしくはコポリマーのブレンドであってもよい。２つ以上のポリマーがマトリクス材料を含む場合、配合者は、当該技術分野で既知である様々な方法のうちのいずれを使用してもよい。２つのポリマーをブレンドする非限定例として、以下の手順が挙げられる：ある量の１つ以上の有機溶媒を収容する好適な容器に所望の量のポリマーをチャージし、例えば、容器にストッパーを施すことによって容器を密閉し、ポリマーが完全に溶解または分散するまで容器の中身を撹拌し、開示されるプロセスのための一次エマルションを形成するように分散相の混合物を保存する（または直接使用する）。
【００６９】
実施例
以下の実施例は、本明細書において記載及び請求される化合物、組成物、物品、システム、及び／または方法が、どのように作製及び評価されるかの完全な開示及び説明を当業者に提供するために記載されるものであって、純粋に例示的であることが意図され、発明者が彼らの発明として見なすものの範囲を限定することを意図するものではない。
【００７０】
以下の実施例は、針と連通する外筒を備える注射器を使用して実践した。外筒は、注射用組成物を含んでいた。以下の実施例において使用される場合、外筒内で１つ以上の詰まりが起こり、それによって外筒から流れ込んで針の中を通る組成物の不十分な流れがもたらされた場合、注射は「失格」とした。以下の実施例において使用される場合、組成物が自由に外筒から流れ込んで針の中を通った場合、注射は「合格」または「成功」とした。
【００７１】
実施例１
ミクロスフェア懸濁液を使用した擬似注射を行った。ミクロスフェア懸濁液は、６５：３５ＤＬ−ラクチド−コ−グリコシド（ＤＬＧ）であった。何回かの擬似注射の間に、２５ゲージ針をＢｒａｎｓｏｎ社製Ｓｏｎｉｆｉｅｒ４５０超小型音波プローブに接触させて低レベルの音波エネルギー（プローブ上の最も低い設定である設定１に対応する）を送達した。擬似注射の結果を表１に示す。表１に記載するように、音波エネルギーを印加せずに実施した注射は失格であったが、音波エネルギーを印加して実施した注射は成功であった。
【表１】
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【００７２】
実施例２
エマルションに基づくプロセスを使用してプラセボ（空の）微粒子配合物を調製した。Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓから６５：３５ＤＬ−ＤＬ−ラクチド−コ−グリコシド（ＤＬＧ）を得た。Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから受け取った状態のままで酢酸エチル（Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ  Ｏｐｔｉｍａ社製、ＡＣＳグレード）を使用した。超高純度（８７．５−８９％加水分解）ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）をＡｍｒｅｓｃｏ（Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ）から得た。使用したエマルションに基づくプロセスは、溶液連続プロセスであった。３０グラムのポリマーを１２０グラムの酢酸エチル中に溶解することによって２０重量％分散相（ＤＰ）を調製した。８２グラムの酢酸エチルで１０００グラムの２重量％ＰＶＡを飽和させることによって連続相（ＣＰ）溶液を調製した。微粒子配合物を調製するために、汎用分解式ヘッド（ステータースクリーン）を用いて、実験用インラインミキサーヘッドを有するＳｉｌｖｅｒｓｏｎ  Ｌ４Ｒ−Ｔミキサーを構成した。分散相（ＤＰ）溶液及び連続相（ＣＰ）溶液をミキサーヘッドの入口アセンブリ内に別々に送達した。それぞれ、２０ｇ／分及び１２５ｇ／分の流量で、ＤＰ及びＣＰ溶液をミキサーヘッド内に送達した。１２００ｒｐｍのミキサー撹拌スピードを選択した。ミキサーから流出するエマルションを、さらなる水（外相またはＥＰ溶液）で約１：１５のエマルション対ＥＰ比に直ちに希釈した。希釈した流出エマルションの全てをタンクに収集した。タンクの内容物を２時間混合した後、一連の１２５及び２５ミクロンの試験用篩上に収集した。２５ミクロン篩上に収集された物質を水でさらにすすいだ。すすいだ微粒子を凍結乾燥により乾燥させた。乾燥配合物を乾燥した状態のまま１２５ミクロン試験用篩を通して再び篩にかけ、乾燥中に形成した可能性があるあらゆる凝集物を除去した。
【００７３】
注射針通過性（注射可能性）試験において使用した注射ビヒクルは、０．５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及び０．１重量％のＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）からなっていた。注射針通過性には、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）社製ＢＤ  Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）１ｍＬ注射器（ＢＤ製品番号３０９６２８）も使用した。使用した注射針は、標準的な壁厚を有するＢｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製ＢＤ  ＰｒｅｃｉｓｉｏｎＧｌｉｄｅ針であった。注射針の製品番号を表２に列挙する。
【表２】
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【００７４】
注射針通過性試験のために微粒子配合物の３通りのサンプルを調製した。表３に列挙する懸濁液の濃度（固体の割合）に基づいて所定量の微粒子配合物を注射器内に計り入れた。
【表３】
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【００７５】
注射器コネクタを使用して、所定量の注射ビヒクルを収容する注射器を計量した微粒子を収容する注射器に取り付ける。２つの注射器の内容物を約３０往復通過させて混合した。
【００７６】
混合直後に、注射器から注射針を通してバイアル内に懸濁液を放出した。針から出る懸濁液の流れを停止させるいずれの閉塞または詰まりもなく、注射器の完全な内容物が放出された場合、または操作者によるプランジャの一定の安定した押圧を妨害する目立った変化が圧力に見られなかった場合に、個々の注射器（または試験）の注射可能性は「合格」であると見なした。３通りのサンプルのセットの場合、全ての個々のサンプルが、成功であると見なされる試験条件に合格しなければならない。
【００７７】
表４に列挙する一連の各条件について３通りの試験サンプルを調製した。これらのサンプルのいずれかを注射する間、音波エネルギーは印加しなかった。
【表４】
2013523281.tif 000006
【００７８】
先細りの超小型先端プローブ（１／８インチ、部品番号１０１−１４８−０６２）を有するＢｒａｎｓｏｎ社製ＳｏｎｉｆｉｅｒＳ−４５０Ａ型（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ’ｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＵＳＡ）を設定した。該機器を振幅設定１（１０％）及びデューティーサイクル１０％パルスに設定した。上に示したようなデューティーサイクル設定をプローブの種類に従って一定に維持しながら、異なる振幅設定でＳｏｎｉｆｉｅｒの出力を評価した。２５ゲージ針を空の１ｍＬ注射器に取り付けた。Ｓｏｎｉｆｉｅｒのプローブの先端を針のルアーハブに接触させ、機器の出力読み取り値から出力を記録した。出力の記録を表５に列挙する。超小型先端プローブの使用により、測定出力が３．５倍に増加した。測定中、Ｓｏｎｉｆｉｅｒプローブは流体に浸漬されていなかったため、振幅設定を増加させると出力測定値は基準値よりも低くなった。算出した出力範囲を示す。
【表５】
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【００７９】
表６に列挙する条件の各々について３通りの試験サンプルを調製した。懸濁液の調製後及び擬似注射を行うためにプランジャを圧縮する前にＳｏｎｉｆｉｅｒを設定し、先端を針のルアーハブに接触させた。針のハブに印加された音波エネルギーを維持しながらプランジャを押圧して注射を行った。
【表６】
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【００８０】
音波エネルギーの印加により、音波エネルギーを印加しなかった場合と比較して高い注射可能性が示された。音波エネルギーの使用は、微粒子の平均粒子径に対する劇的な変化を示さなかった。Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ粒子径分析装置を使用して、試験条件１及び２から収集された成功（合格）した懸濁液を粒子径について評価した。その結果を表７に提供する。
【表７】
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【００８１】
微粒子懸濁液に使用することができるが、粒子径に対する劇的な変化を有さない音波エネルギーの量についても評価した。上述のように第２のプラセボ微粒子配合物を調製した。この配合物には、６５：３５ＤＬＧの代わりに７５：２５ＤＬＧポリマーを使用した。７５：２５ＤＬＧポリマーは、Ｌａｋｅｓｈｏｒｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓから得た。試験条件１及び２において記載した条件を使用して、収集された成功（合格）した懸濁液の粒子径についてＣｏｕｌｔｅｒ  ＬＳ粒子径分析装置を使用して評価した。表８にその結果をまとめる。
【表８】
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【００８２】
注射器または針に曝露されていない注射ビヒクル中に懸濁された配合物の平均粒子径は、６６．２ミクロンになるように決定した。製造者によって列挙されるＳｏｎｉｆｉｅｒ先端部の最大設定である設定７では、音波エネルギーの使用は、配合物の粒子径に劇的な影響を与えなかった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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