(57)【要約】      （修正有）【課題】アンジオテンシン受容体アンタゴニスト／ブロッカー及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤の超分子複合体を含む医薬組成物の固体経口投与形態の提供。【解決手段】組成物の約４〜約９０重量％の濃度の二作用性化合物及び賦形剤を含む、固体経口投与形態。二作用性化合物が超分子複合体であり、トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物であり、錠剤が、直接圧縮法又はコンパクションプレス、例えばローラーコンパクションにより形成でき、治療剤の速い放出を可能にする即時放出型プロファイルを有する固体経口投与形態。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)  組成物の約４〜約９０重量％の濃度の二作用性化合物；および
(ｂ)  少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤
を含む、固体経口投与形態。
【請求項２】
(ａ)  単位投与量あたり１００、２００または４００mgの量の二作用性化合物；および
(ｂ)  少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤
を含む、固体経口投与形態。
【請求項３】
該二作用性化合物が超分子複合体である、請求項１または２に記載の固体経口投与形態
。
【請求項４】
該超分子複合体がトリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチ
ル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メ
チル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イ
ルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物である、請求項３に記載の固体経口投与
形態。
【請求項５】
該固体経口投与形態が錠剤である、請求項４に記載の固体経口投与形態。
【請求項６】
該錠剤が即時放出型製剤である、請求項５に記載の固体経口投与形態。
【請求項７】
固体経口投与形態の製造方法であって：
(ａ)  二作用性化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を
形成させ；
(ｂ)  該混合物を固体経口投与形態に直接圧縮し、
工程を含む、方法。
【請求項８】
固体経口投与形態の製造方法であって、二作用性化合物と少なくとも１種の薬学的に許
容される賦形剤を混合して混合物を形成させ；該混合物を圧縮成型、例えばローラー圧縮
成型し；所望によりさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合し、そして所望により該最
終混合物を固体経口投与形態に圧縮する工程を含む、方法。
【請求項９】
該二作用性化合物が超分子複合体である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
該超分子複合体がトリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチ
ル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メ
チル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イ
ルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物である、請求項７または８に記載の方法
。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれかに記載の方法により得られる、錠剤。
【請求項１２】
ローラーコンパクションにより得られる、請求項１１に記載の錠剤。
【請求項１３】
治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩を送達する、
バルサルタンまたはその塩および
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−
２−メチル−ペンタン酸または(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボ
キシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルエチルエステルま
たはその塩
の部分を含む固体経口投与形態であって、３０分後に平均約１０％〜平均約１００％(重
量)のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩が放出されるようなインビ
トロ溶解プロファイルを示す、固体経口投与形態。
【請求項１４】
トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシ
カルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペン
タノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)
ブチレート]ヘミペンタ水和物を含む、請求項１３に記載の固体経口投与形態。
【請求項１５】
治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩、および担体媒
体を送達する、
バルサルタンまたはその塩および
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−
２−メチル−ペンタン酸または(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボ
キシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルエチルエステルま
たはその塩
の部分を含む固体経口投与形態であって、該投与形態の１投与量投与後に１〜２.２時間
のｔｍａｘのバルサルタン遊離酸の吸収を提供するおよび／または該投与形態の１投与量
投与後に２３０〜４００ng・時間／mL／mg等量の投与量正規化平均血漿暴露(ＡＵＣ０−
２４)を提供する、固体経口投与形態。
【請求項１６】
トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシ
カルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペン
タノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)
ブチレート]ヘミペンタ水和物を含む、請求項１５に記載の固体経口投与形態。
【請求項１７】
バルサルタン遊離酸の吸収速度および／または暴露を高める方法であって、それを必要
とする患者に、請求項１５または１６に記載の固体経口投与形態を投与することを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、治療剤、例えばＬＣＺ６９６を含む、固体経口投与形態に関する。かかる医
薬組成物は、固体経口投与形態を形成するための直接圧縮またはコンパクション法のよう
な乾燥製剤法により製造し得る。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
アンギオテンシンIIは、高血圧および心臓への負担をもたらし得る血管の収縮を引き起
こすホルモンである。このホルモンは、標的細胞表面上の特異的受容体と相互作用する。
アンギオテンシンIIの２種の受容体サブタイプ、例えば、ＡＴ１およびＡＴ２が現在まで
に同定されている。最近、ＡＴ１受容体に結合する物質を同定するために大きな労力が払
われている。アンギオテンシン受容体ブロッカー(ＡＲＢ、アンギオテンシンIIアンタゴ
ニスト)は、アンギオテンシンIIが血管壁におけるその受容体と結合するのを阻止し、そ
れにより血圧を下げる。ＡＴ１受容体の阻害のために、かかるアンタゴニストは、従って
、他の適応症の中で、とりわけ抗高血圧剤としてまたは鬱血性心不全の処置のために使用
できる。
【０００３】
中性エンドペプチダーゼ(ＥＣ３.４.２４.１１；エンケファリナーゼ；アトリオペプチ
ダーゼ；ＮＥＰ)は、疎水性残基のアミノ側鎖上の種々のペプチド基質を開裂する亜鉛含
有メタロプロテアーゼである[Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)参照]。この酵素の
基質は、心房性ナトリウム利尿ペプチド(ＡＮＰ、ＡＮＦとしても既知)、脳ナトリウム利
尿ペプチド(ＢＮＰ)、ｍｅｔ−およびｌｅｕ−エンケファリン、ブラジキニン、ニューロ
キニンＡ、エンドセリン−１およびサブスタンスＰを含み、これらに限定されない。ＡＮ
Ｐは強力な血管弛緩剤およびナトリウム利尿剤である[J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (
2001)参照]。正常対象へのＡＮＰの注入は、ナトリウム排泄分画、尿流率および糸球体濾
過率の増加を含む、ナトリウム利尿および利尿の再現性のある、顕著な増加を引き起こす
[J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)参照]。しかしながら、ＡＮＰは循環中で半
減期が短く、そして腎臓皮質膜におけるＮＥＰが、このペプチドの分解を担う主酵素であ
ることが示されている[Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)参照]。故に、ＮＥＰ阻害剤(中
性エンドペプチダーゼ阻害剤、ＮＥＰｉ)は、ＡＮＰの血漿レベルを上昇させるはずであ
り、それ故に、ナトリウム利尿および利尿剤効果を誘発することが期待される。
【０００４】
アンギオテンシン受容体ブロッカーおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような物質
は高血圧の管理に有用であり得るが、本態性高血圧は多因子疾患であり、単剤療法では必
ずしも適切に管理されるとは限らない。２０００年に先進国で約３億３３００万人の成人
が、そして米国で約６５００万人(成人の１／３)が高血圧を有していた[Lancet, Vol. 36
5, p. 217 (2005)；およびHypertension, Vol. 44, p. 398 (2004)参照]。長期のそして
制御されない高血圧血管疾患は、最終的に、心臓および腎臓のような標的臓器における種
々の病理学的変化に至る。持続した高血圧は、同時に卒中の発生率の増加ももたらし得る
。
【０００５】
二作用性化合物または組み合わせ、特に異なる作用機序の２種の活性剤の超分子複合体
、または異なる作用機序の２種の活性剤、すなわちアンギオテンシン受容体アンタゴニス
トおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤の結合したプロドラッグまたは特に超分子複合体
が、２００５年１１月９日出願の米国特許出願６０／７３５,０９３；２００５年１１月
１０日出願の米国特許出願６０／７３５,５４１；２００６年４月４日出願の米国特許出
願６０／７８９,３３２；および２００６年８月１１日出願の米国特許出願６０／８２２,
０８６、および国際公開ＷＯ２００７／０５６５４６に記載されており、これらをその全
体を引用により本明細書に包含させる。かかる超分子複合体は、種々の心血管および／ま
たは腎臓疾患の患者の処置に使用し得る。
【０００６】
特に有用な治療剤は、ＬＣＺ６９６とも呼ばれる超分子複合体、トリナトリウム[３−(
(１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチル
カルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラ
ゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ
水和物である。
【０００７】
かかる超分子複合体を、該化合物の治療的利益を、それを必要とする患者にもたらすこ
とができるように、医薬組成物、特に固体経口投与形態に製剤する必要がある。本発明の
目的は、患者が摂取できる固体経口投与形態の例を提供することである。
【０００８】
錠剤は１９世紀後半から広く使用されており、大多数の固体経口投与形態が錠剤として
市販されている。投与形態として錠剤が普及した主な理由は、単純さ、低価格および製造
速度である。他の理由は、医薬品の安定性、包装、輸送および分配の簡便さを含む。患者
にとって、錠剤は投与の容易性、正確な投与量の容易性、小ささ、携帯しやすさ、および
味のなさを提供する。故に、治療剤の錠剤製剤を提供することが、本発明の他の目的であ
る。
【０００９】
超分子複合体のような二作用性化合物の製剤は、典型的製剤技術が、医薬物質に負の影
響を有し、例えば、無定形の増加および／または二作用性化合物の成分の解離に至る可能
性があるため、簡単なことではない。一般に、製剤中に治療剤が湿気、過度の熱および／
または高剪断力に曝されることを避けるべきである。これは、取り組むべき多くの製剤の
問題および困難さをもたらし得る。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
本発明は、治療剤、特に超分子複合体を含む医薬化合物のための固体経口投与形態に関
する。本発明の一つの局面において、特筆すべき超分子複合体は、二作用性化合物である
。二作用性化合物または組み合わせは、異なる作用機序の２種の活性剤の超分子複合体、
または結合したプロドラッグまたは、特に異なる作用機序の２種の活性剤、すなわちアン
ギオテンシン受容体アンタゴニストおよび中性エンドペプチダーゼ阻害剤の超分子複合体
である。本発明の他の局面において、特筆すべき超分子複合体は、トリナトリウム[３−(
(１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチル
カルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラ
ゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ
水和物である。かかる製剤で、２成分バルサルタンおよびＮ−(３−カルボキシ−１−オ
キソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメチル)−４−アミノ−２Ｒ−メチル酪酸
エチルエステル単独で見られるものと、非常に異なる放出プロファイルが見られることが
判明した。特に、本製剤は、バルサルタンよりも良好な暴露および故にバイオアベイラビ
リティを提供する。これらの予期されない利点は、新規で低投与量の治療剤の医薬組成物
を製造する可能性を提供する。治療剤、特に超分子複合体を含む医薬製剤は、直接圧縮ま
たはローラーコンパクション方法のような乾燥製剤方法により製造してよい。故に、本発
明の他の局面は、治療剤と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を混合し、続いて
、該混合物を適当な装置、例えば打錠機で直接圧縮するか、該混合物を適当な装置、例え
ばローラーコンパクターで圧縮成型(compacting)することにより製造される、固体経口投
与形態である。
【００１１】
図面の簡単な説明
本明細書に包含させ、明細書の部分を成す添付の図面は、本発明の例示的態様を説明す
る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】超分子複合体トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物の５mgおよび５０mgの直接圧縮した錠剤のインビトロ溶解プロファイルを記載するチャートを示す。
【図２】超分子複合体トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物の１００、２００および４００mgのローラー圧縮成型した(compacted)コーティング錠のｐＨ６.８でのインビトロ溶解プロファイルを記載するチャートを示す。
【図３】超分子複合体トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物の４００mgのローラー圧縮成型したコーティング錠のｐＨ４.５でのインビトロ溶解プロファイルを記載するチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記載
本発明は、治療剤を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、薬学的に許容さ
れる錠剤に至る直接圧縮、または好ましくはローラーコンパクションプレスにより製造で
きる。
【００１４】
ここで使用する、用語“治療剤”は、下記の単純化した図に示す、超分子複合体、トリ
ナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボ
ニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイ
ル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレ
ート]ヘミペンタ水和物を意味する：
【化１】
2015038069.tif 000002
【００１５】
上記治療剤は、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼ阻害
剤(ＮＥＰｉ)およびカチオン、すなわち、Ｎａを含む。この治療剤はＷＯ２００７／０５
６５４６にその製造およびその特性に関して完全に記載されている。この治療剤は、同時
に異なる２種の、すなわち、一方は本化合物のＡＲＢ分子部分に起因するアンギオテンシ
ン受容体遮断、そして他方は本化合物のＮＥＰｉ分子部分に起因する中性エンドペプチダ
ーゼ阻害である、作用機序を有する化合物を述べることを意図する“二作用性化合物”で
ある。本治療剤は、医薬組成物中に、組成物の約４〜約９０重量％、例えば４〜６０重量
％の範囲で存在し得る。
【００１６】
ここで使用する用語、“超分子複合体”は、２個の薬学的活性剤、カチオンおよび任意
の他の物体、例えば溶媒、特に水の、それらの間の非共有結合性の、分子間結合の手段に
よる相互作用を説明することを意図する。この相互作用は、この複合体を複数化学種の物
理的混合物と区別する、超分子複合体に存在する複数種の会合に至る。
【００１７】
ここで使用する用語“医薬組成物”は、例えば、キナーゼ依存性疾患を処置するために
、哺乳動物、例えば、ヒトに投与すべき、薬学的に許容される担体中に治療的有効量の治
療的化合物を含む混合物を意味する。本発明によりもたらされる特に有用な医薬組成物は
、薬学的に許容される錠剤である。
【００１８】
ここで使用する用語“薬学的に許容される”は、合理的な医学的判断の範囲内で、合理
的な利益／危険比にした、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および他の問題となる合併
症なしに、哺乳動物、特にヒトの組織と接触させるのに適当な、化合物、物質、組成物お
よび／または投与形態を意味する。薬学的に許容される錠剤に関して、本用語はまた許容
されるインビトロ溶解プロファイルも包含する。
【００１９】
医薬組成物中の治療剤の濃度は、治療剤の吸収、不活性化および排出速度、ならびに当
業者に既知の他の因子に依存する治療的有効量で存在する。さらに、投与量は、軽減すべ
き状態の重症度によっても変わることは注意すべきである。さらに、任意の特定の受け手
にとって、特異的投与レジメンを、個々の要求に、および医薬組成物を投与するまたは投
与を監督する者の専門的判断に従い経時的に調節すべきであることは理解されるべきであ
る。治療的化合物は１回投与してよく、または、種々の間隔で投与される少量の多くの投
与量に分割してよい。故に、適当な治療的有効量は当業者に既知である。
【００２０】
例えば、治療剤の単位投与量は、１日あたり約１〜約１０００、例えば４０〜４００mg
(例えば、１００mg、２００mg、４００mg)の範囲である。あるいはより少ない用量、例え
ば１日あたり０.５〜１００mg；０.５〜５０mg；または０.５〜２０mgを与えてもよい。
本出願において、バルサルタン成分を、超分子複合体のような二作用性化合物の形で投与
したとき、バルサルタン自体よりも暴露が大きく、故に、バイオアベイラビリティが高い
ことが予期せぬことに判明した。それ故に、バルサルタン成分に関して投与量を減らすこ
とが可能である。具体的に、Diovan(登録商標)製剤でのバルサルタンの典型的投与量は８
０mg、１６０mg、および３２０mgである。非常に類似した分子量を有する成分バルサルタ
ンおよびＮ−(３−カルボキシ−１−オキソプロピル)−(４Ｓ)−ｐ−フェニルフェニルメ
チル)−４−アミノ−２Ｒ−メチル酪酸エチルエステルを１：１非で含む超分子複合体の
ような二作用性化合物を考えると、本二作用性化合物の１００mg、２００mgおよび４００
mg投与量は、暴露に基づいて、Diovan(登録商標)製剤のバルサルタン単独投与量の８０mg
、１６０mgおよび３２０mgにそれぞれ相当することは予測できなかった。
【００２１】
ここで使用する用語“即時放出型”は、治療的化合物の大部分、例えば、約５０％以上
、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％
以上、または約９０％以上が、経口摂取後比較的短時間に、例えば、１時間、４０分間、
３０分間または２０分間以内に急速に放出されることを意味する。即時放出型の特に有用
な条件は、治療的化合物の少なくとも約８０％または約８０％の、経口摂取後３０分間以
内の放出である。特異的治療的化合物の特定の即時放出型条件は、当業者に認識されてい
るか、既知である。即時放出型プロファイルはインビトロ溶解試験から決定できる。
【００２２】
ここで使用する用語“溶解”は、固体物質(ここでは活性成分)が、媒体中に分子形態で
分散される工程を意味する。本発明の経口固定投与量組み合わせ薬剤の活性成分の溶解速
度は、液体／固体界面、温度および溶媒組成物の標準条件下、単位時間あたりに溶液とな
る医薬物質の量により定義される。溶解速度は当業者に既知の方法で測定でき、薬局方Ｕ
ＳＰ＜７１１＞およびＥＰ２.９.３およびＪＰに明示された協調された方法を参照のこと
。本発明の目的で、個々の活性成分の溶解を測定するための試験を、薬局方ＵＳＰ＜７１
１＞に従い、明記した通り、ｐＨ６.８でパドル撹拌素子を５０rpm(回転／分)で使用して
、あるいはｐＨ４.５でパドル撹拌素子を７５rpmで使用して行う。溶解媒体は、好ましく
は緩衝液、典型的にリン酸緩衝液、特に実施例“溶解試験”に記載するものである。
【００２３】
従って、本発明は、好ましくは治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的
に許容される塩を送達する固体経口投与形態を提供し、ここで、該経口投与形態は、ＵＳ
Ｐパドル法により、約５０rpmで９００mLの０.０５Ｍリン酸緩衝液でｐＨ６.８で、３７
±０.５℃で測定したとき、１０分後に平均約１０％〜平均約１００％(重量)のバルサル
タン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩が放出され、２０分後に平均約３０％〜平
均約１００％(重量)のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩が放出され
、３０分後に平均約４０％〜平均約１００％(重量)のバルサルタン遊離酸、またはその薬
学的に許容される塩が放出されるような、インビトロ溶解プロファイルを示す。
【００２４】
さらに、本発明は、好ましくは、治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学
的に許容される塩を送達する固体経口投与形態を提供し、ここで、該経口投与形態は、Ｕ
ＳＰパドル法で１０００mLのｐＨ４.５のリン酸緩衝液中、３７±０.５℃で約７５rpmで
測定したとき、１０分後に平均約２０％〜平均約１００％(重量)のバルサルタン遊離酸、
またはその薬学的に許容される塩が放出され、２０分後に平均約３０％〜平均約１００％
(重量)のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩が放出され、３０分後に
平均約４０％〜平均約１００％(重量)のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容さ
れる塩が放出されるようなインビトロ溶解プロファイルを示す。
【００２５】
本発明の一態様において、治療剤が約１００mg／単位投与形態の量で存在し、そして、
経口投与形態が、１０分後に平均約５０％のバルサルタン遊離酸が放出され、２０分後に
平均約８５％のバルサルタン遊離酸が放出され、３０分後に平均約９５％のバルサルタン
遊離酸が放出されるようなインビトロ溶解プロファイルを示す。他の態様において、治療
剤が約２００mg／単位投与形態の量で存在し、そして、経口投与形態が、１０分後に平均
約５０％のバルサルタン遊離酸が放出され、２０分後に平均約８５％のバルサルタン遊離
酸が放出され、３０分後に平均約９５％のバルサルタン遊離酸が放出されるようなインビ
トロ溶解プロファイルを示す。さらに他の態様において、治療剤が約４００mg／単位投与
形態の量で存在し、そして経口投与形態が、１０分後に平均約４０％のバルサルタン遊離
酸が放出され、２０分後に平均約７０％のバルサルタン遊離酸が放出され、３０分後に平
均約９０％のバルサルタン遊離酸が放出されるようなインビトロ溶解プロファイルを示す
。
【００２６】
投与すべき治療剤および特定の製剤の正確な投与量は、多くの因子、例えば、処置する
状態、望む処置期間および活性剤の放出速度による。例えば、必要な活性剤の量およびそ
の放出速度は、どの程度の時間血漿中の特定の活性剤濃度が治療効果のために許容される
レベルで残るかを測定する、既知のインビトロまたはインビボ技術を使用して決定し得る
。
【００２７】
驚くべきことに、バルサルタン遊離酸に関して本発明の固体経口投与形態で得られたＰ
Ｋ／ＰＤプロファイルは、バルサルタンのみを含む単剤製剤、特にDiovan(登録商標)製剤
と非常に異なることが判明した。治療剤投与後のバルサルタン遊離酸のこの非常に明確で
独特な薬物動態学的および薬力学プロファイルは、顕著に増強された経口バイオアベイラ
ビリティ(〜１.４から１.６倍、特に１.６倍)を示し、そしてDiovan(登録商標)製剤(ｔｍ
ａｘ約２.６時間)の形でのバルサルタン投与よりも速い効果の開始(ｔｍａｘ  １.８±０
.３時間)の傾向があった。合わせて考えて、本発明の治療剤の投与形態のこの薬物動態学
的および薬力学プロファイルは、心血管疾患の処置の改善のためのさらなる発展を支持す
る。
【００２８】
従って、本発明は、治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容され
る塩、および担体媒体を送達する固体経口投与形態を提供し、ここで、該経口投与形態は
、該投与形態の１投与量投与後に１〜２.２時間のｔｍａｘでバルサルタン遊離酸の速い
吸収速度を提供する。より具体的に、１.４〜２.０時間のｔｍａｘを観察できる。これは
、２.５〜４.０時間、より具体的に、２.８〜３.０時間のｔｍａｘが観察されるDiovan(
登録商標)の投与後のバルサルタンの吸収速度との明確な差異である。例えば、本発明は
、約２００mg  トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−
３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル
−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメ
チル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物、またはそれぞれの量のバルサルタン遊離酸
、および担体媒体を含む固体経口投与形態を提供し、該投与形態は、該投与形態の１投与
量投与後にバルサルタン遊離酸の１.５〜１.９時間のｔｍａｘを提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、治療的有効量のバルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容され
る塩、および担体媒体を送達する固体経口投与形態を提供し、ここで、該経口投与形態は
、該投与形態の１投与量投与後に、２３０〜４００ng・時間／mL／mg等量の投与量正規化
平均血漿暴露(ＡＵＣ０−２４)を提供する。より具体的に、２７０〜３２０ng・ｈ／mL／
mg等量の投与量正規化幾何平均暴露ＡＵＣ０−２４が観察できる。Diovan(登録商標)の形
でのバルサルタン投与により観察される対応する暴露は、遙かに低い。結果として、本発
明は、Diovan(登録商標)の形での投与後のバルサルタンと比較して、１４０〜１８５％、
例えば１５０〜１６５％の平均相対的バイオアベイラビリティを有する、治療的有効量の
バルサルタン遊離酸、またはその薬学的に許容される塩、および担体媒体を送達する固体
経口投与形態を提供する。例えば、本発明は、約２００mg  トリナトリウム[３−((１Ｓ,
３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバ
モイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール
−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物
、またはそれぞれの量のバルサルタン遊離酸、および担体媒体を含む固体経口投与形態を
提供し、該投与形態は、該投与形態の１投与量投与後に、１６,０００〜１８,０００、例
えば１６,９７０ng・ｈ／mLの平均血漿暴露(ＡＵＣ０−２４)を提供する。
【００３０】
故に、本発明の固体経口投与形態で、Diovan(登録商標)よりも速い吸収速度だけでなく
、より大きな程度の吸収を達成できる。これらの薬物動態学的特性は、バルサルタンのそ
れ自体の投与を超える治療的利点をもたらすことが期待される。
【００３１】
上記の固体経口投与形態は、
バルサルタンまたはその塩および
(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボキシ−プロピオニルアミノ)−
２−メチル−ペンタン酸または(２Ｒ,４Ｓ)−５−ビフェニル４−イル−５−(３−カルボ
キシ−プロピオニルアミノ)−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルエチルエステルま
たはその塩
の部分を含む。
【００３２】
用語“部分”は、成分がそれ自体で存在するか、または好ましくは超分子複合体の形で
存在することを意味する。最も好ましくは、本固体経口投与形態は、トリナトリウム[３
−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチ
ルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テト
ラゾール−５−イルエート)ビフェニル−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペン
タ水和物を含み、これは、両方の部が一つの二作用性分子または超分子複合体で存在する
ことを意味する。
【００３３】
ここで使用する用語“賦形剤”は、固体経口投与形態の製造に使用する薬学的に許容さ
れる不活性成分を意味する。賦形剤の種類の例は、結合剤、崩壊剤、平滑剤、流動促進剤
、安定化剤、増量剤および希釈剤を含み、これに限定されない。賦形剤は医薬製剤の加工
特性を増強でき、すなわち、製剤を、流動性および／または凝集性の増加により直接圧縮
するのにより適切にする。
【００３４】
ここで使用する、用語“直接圧縮”は、医薬製剤中の成分(すなわち、治療剤および賦
形剤)を、治療剤の物理的および化学的特性を変えることなく直接圧縮する一般的な方法
を意味する。薬学的に許容される賦形剤と共に粉末の形にある治療剤は、低剪断装置、例
えばツイン・シェル・ブレンダー(twin shell blender)で混合する。次いで、混合した組
成物をダイに入れ、パンチで直接圧縮する。打錠は、例えば、この圧縮工程により達成で
きる。直接圧縮法に有用な賦形剤は増量剤、結合剤、平滑剤および流動促進剤を含み、こ
れらに限定されない。直接圧縮は、０.５mg〜２００mgの治療剤の濃度を有する固体経口
投与形態に特に適切である。
【００３５】
ここで使用する、用語“コンパクション”は、錠剤を形成するための乾燥造粒の一般的
な方法を意味する(例えば、スラッギング(slugging)またはローラーコンパクションによ
る)。治療剤および薬学的に許容される賦形剤をスラグ(スラッギングにおけるような)ま
たはリボン(ローラーコンパクションにおけるような)に形作る。ローラーコンパクション
プレスは、全ての空気を除くことにより粉末を緻密化する。次いで、緻密化された物質を
均一な顆粒サイズまで小さくし、続いて圧縮する。ローラーコンパクションプレスにおけ
る有用な賦形剤は、増量剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤および流動促進剤を含み、これらに
限定されない。ローラーコンパクションは、５０〜８００mgの治療剤の濃度を有する固体
経口投与形態に特に適切である。
【００３６】
ローラーコンパクションが、医薬物質の品質に妥協することなく、適当な錠剤サイズで
治療剤を提供するための、高投与量のために特定の利点を提供する。特に、作用性化合物
の過剰な無定形ならびに成分の分離を最小化でき、または防止できる。
【００３７】
本発明の固体経口投与形態は、当該投与形態に通常の添加剤を含む。錠剤製剤において
一般的に使用される打錠助剤(tabletting aid)を使用でき、この主題の広範な文献を参照
でき、例えば、本明細書に引用により包含させるFiedler's “Lexicon der Hilfstoffe”
, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996を参照のこと。これらは崩壊剤、結合剤、平滑剤、
流動促進剤、安定化剤、増量剤または希釈剤、界面活性剤などを含み、これらに限定され
ない。
【００３８】
薬学的に許容される崩壊剤の例は、デンプン類；クレイ類；セルロース類；アルギネー
ト類；ガム類；架橋ポリマー類、例えば、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビド
ン、例えば、International Specialty Products(Wayne, NJ)のPOLYPLASDONE XL；架橋ナ
トリウムカルボキシメチルセルロースまたはクロスカルメロースナトリウム、例えば、Ｆ
ＭＣのAC-DI-SOL；および架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース；大豆ポリサッカ
ライド類；およびグアーガム、最も好ましくは架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポ
ビドンを含み、これらに限定されない。崩壊剤は、組成物(所望のコーティングをする前)
の約０〜約６５重量％；例えば、約１〜約４０重量％；(例えば、約０.０５〜約１０重量
％)の濃度で存在し得る。
【００３９】
薬学的に許容される結合剤の例は、デンプン類；セルロース類およびその誘導体、例え
ば、微結晶性セルロース、例えば、ＦＭＣ(Philadelphia, PA)からのAVICEL PH、ヒドロ
キシプロピルセルロース、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、例えば５〜１６
重量％のヒドロキシプロピル含量および８００００〜１１５００００、より具体的に１４
００００〜８５００００のＭｗを有するヒドロキシプロピルセルロース、例えばＬＨ２１
、ヒドロキシルエチルセルロースおよびDow Chemical Corp. (Midland, MI)からのヒドロ
キシルプロピルメチルセルロースMETHOCEL；スクロース；デキストロース；コーンシロッ
プ；ポリサッカライド類；およびゼラチン、最も好ましくはセルロース類、例えばヒドロ
キシプロピルセルロース、特に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含み、これらに
限定されない。結合剤は、直接圧縮法を用いるならば組成物(所望のコーティングをする
前)の約１〜約６０重量％；例えば、５〜約４０重量％、特に１０〜約４０重量％、また
はローラーコンパクションを用いるならば組成物(所望のコーティングをする前)の５〜約
３０重量％の濃度で存在し得る。いくつかの賦形剤はまた崩壊剤とも見なされ得るが、本
発明の目的で、これらは単に結合剤と見なす。
【００４０】
薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例は、粉砂糖、圧縮性糖
、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結
晶性セルロース、特にセルロースMK GR、粉末化セルロース、ソルビトール、およびスク
ロース、特に微結晶性セルロースを含み、これらに限定されない。増量剤は、組成物(所
望のコーティングをする前)の約４〜約６０重量％；例えば約２０〜約４０重量％の濃度
で存在し得る。
【００４１】
薬学的に許容される平滑剤および薬学的に許容される流動促進剤の例は、コロイド状シ
リカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン類、タルク、三塩基性リン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネ
シウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末化セルロース、ベヘン酸グリ
セリル、ステアリン酸、水素化ヒマシ油、グリセリルモノステアレート、およびナトリウ
ムステアリルフマレートを含み、これらに限定されない。流動促進剤は、０〜１０％、例
えば２％まで、例えば約０.１％(所望のコーティングをする前)の濃度で存在し得る。平
滑剤は、０〜５％；例えば、約０.５％〜約５％(所望のコーティングをする前)の量で存
在し得る。
【００４２】
比較的少量の添加剤しか含まず、活性剤の高含量を可能とするのが、本発明の好ましい
固体経口投与形態の特徴である。これは、物理的に小さい単位投与形態の製造を可能にす
る。ある単位投与量中の添加剤の総量は、固体経口投与形態(所望のコーティングをする
前)の総重量に基づき、約６５重量％以下、より具体的に約５５重量％以下であり得る。
好ましくは添加剤含量は、約３５〜５５重量％、より具体的に４０〜４５重量％の範囲で
ある。
【００４３】
各添加剤の絶対量および他の添加剤に対する相対的量は、同様に、固体経口投与形態の
望む特性により、当業者はまた過度の負荷なく、日常的な実験により選択し得る。例えば
、固体経口投与形態は、活性剤放出の量的管理を行い、または行わずに、活性剤の加速さ
れたおよび／または遅延された放出を示し得る。
【００４４】
故に、加速された放出、例えば１０分以内、より具体的に５分間での約９０％の放出が
望まれるとき、例えば、特に１００００００を超える分子量を有する、より具体的に４０
０ミクロン未満または７４ミクロン未満の粒子径分布を有する登録商標名Polyplasdone(
登録商標)XLまたはKollidon(登録商標)CLとして既知である、架橋ポリビニルピロリドン
のような、崩壊剤、または水存在下で錠剤の急速な崩壊をさせる反応性添加剤(起沸性混
合物)、例えば、水中で塩基を含む化学的に結合した二酸化炭素、例えば炭酸水素ナトリ
ウムまたは炭酸ナトリウムに働き、二酸化炭素を遊離する、固体形態の酸、典型的にクエ
ン酸を含む、いわゆる発泡性錠剤を用い得る。
【００４５】
一方で遅延放出が望まれるならば、当分野で一般的なペレットコーティング法、ワック
スマトリックスシステム、ポリマーマトリックス錠剤またはポリマーコーティングを用い
得る。
【００４６】
活性剤の放出の量的管理は、当分野で既知の慣用技術により達成できる。かかる投与形
態は、経口浸透系(ＯＲＯＳ)、コーティング錠、マトリックス錠剤、プレスコーティング
錠、多層錠剤などとして既知である。
【００４７】
活性剤が、二作用性化合物トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−
イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)
−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル
−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物の全体から成る固体経口投与形
態において、好ましい添加剤は微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ク
ロスポビドン、ステアリナ酸のＭｇ塩、Ｃａ塩またはＡｌ塩、無水コロイド状シリカおよ
びタルクである。用いる添加剤の量は、どの程度活性剤を使用するかによる。ステアリン
酸塩、例えばステアリン酸Ｍｇは、好ましくは１.０〜６.０重量％、例えば１.５％〜４.
０重量％(所望のコーティングをする前)の量で用いる。一方でシリカは、好ましくは０.
１〜２重量％の量で用いる。微結晶性セルロースは、好ましくは１０〜３０％、例えば２
０〜２１％の量で存在する。クロスポビドンは、好ましくは１〜２０％、より好ましくは
５〜１５％、例えば８〜１０％の量で存在する。
【００４８】
本発明の固体経口投与形態は糖衣錠の形でよく、この場合、固体経口投与形態は、典型
的に、当分野で完全に慣習的な糖、シェラックまたは他のフィルムコーティングを施され
ている。当分野で用いられているコーティングの多くの既知方法、例えば、Accela Cota
法による穿孔パンにおける、Aeromatic、Glatt、WursterまたはHuettlinから入手可能な
装置を使用した、例えば流動床での噴霧コーティング、またはサブマージド・スウォード
・コーティング法(submerged sword coating method)に注意すべきである。糖衣に一般的
に使用される添加剤をかかる方法において用いる。
【００４９】
本発明は、その別の局面で、前記の固体経口投与形態の製造方法を提供する。かかる固
体経口投与形態は、前記で定義した適当量の最終組成物を混ぜ合わせ、単位投与形態を形
成することにより製造し得る。
【００５０】
一つの態様において、前記の固体経口投与形態の製造方法であって、
(ａ)  二作用性化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を
形成させ；
(ｂ)  該混合物を固体経口投与形態に直接圧縮する
工程を含む、方法を提供する。
【００５１】
本発明のさらに好ましい態様は、二作用性化合物の高投与量のための、本発明の固体経
口投与形態の製造方法である。かかる固体経口投与形態は、二作用性化合物と少なくとも
１種の薬学的に許容される賦形剤を混合して混合物を形成させ；該混合物を圧縮成型、例
えばローラー圧縮成型し；所望によりさらなる薬学的に許容される賦形剤と混合し、そし
て所望により該最終混合物を固体経口投与形態に圧縮する工程を含む、方法により製造で
きる。
【００５２】
より具体的に、該方法は
(ａ)  二作用性化合物および薬学的に許容される賦形剤を篩い、篩過物質を形成させ；
(ｂ)  該篩過物質を混合して物質混合物を形成させ；
(ｃ)  物質混合物を圧縮成型、例えばローラー圧縮成型して、圧縮成型物質を形成させ；
(ｄ)  圧縮成型物質を粉砕して、顆粒と呼ぶ粉砕物質を形成させ；
(ｅ)  所望により粉砕物質と外相、すなわち、薬学的に許容される賦形剤を混合して、最
終混合物を形成させ；
(ｆ)  所望により最終混合物を圧縮して、錠剤を形成させ、そして
(ｇ)  所望によりフィルムコーティング錠を得るためにフィルミコーティングを適用する
工程を含む。
【００５３】
本方法は、水の非存在下で行い、すなわち乾燥圧縮法である。相対的湿度は、好ましく
は＜５５％である。温度は、好ましくは環境温度(２０〜２５℃)であるが、６５℃まで、
例えば４０℃まで上げてよい。これらの条件は、治療剤の個々の成分へのまたは無定形へ
の分解を避けるために好ましい。
【００５４】
圧縮体(coprimate)を形成するためのコンパクションは、乾燥粉砕した成分のコンパク
ションを必要とする。コンパクションは、スラッギング技術または好ましくは、ローラー
コンパクションを使用して行い得る。ローラーコンパクション装置は伝統的であり、本質
的に互いに回転する２個のローラーを使用する。粉砕粒子に対する圧縮成型力を発揮する
ための一方のローラーの他方に対する水撃力(hydraulic ram force)を、スクリューコン
ベアシステムを通してローラーコンパクターに強熏する。２０〜６０kN、より好ましくは
２０〜４０kNのコンパクション力を好ましくは使用する。この範囲のコンパクション力で
、治療剤が個々の成分にまたは無定形にほどんと分解することなく、製剤できることが驚
くべきことに判明した。特定の最適コンパクション力は、ある製剤中の活性剤含量により
、それ故に、また存在する添加剤の量および性質にもよる。
【００５５】
相対的に弱い非共有結合的力が治療剤の複数成分を一体化して維持しているにもかかわ
らず、上記製剤技術は、治療剤を完全なままにし、適当な固体経口投与形態の信頼できる
製造方法を可能にする。
【００５６】
次の実施例は説明的であり、ここに記載した本発明の範囲を限定するために提供するも
のではない。実施例は、本発明を実施する方法を示唆することしか意図しない。
【００５７】
各実施例において使用する成分の量は、各々医薬組成物の重量パーセントで示すが、各
記載の後に存在する各表に記載される。
【００５８】
実施例１および２
この実施例の治療剤は、トリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４−イ
ルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ)−
３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル−
４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物である。表１は、各々５mgおよび
５０mgの治療剤を有する実施例１および２の製剤について示す。
【表１】
2015038069.tif 000003
【００５９】
治療剤を、最初に４０メッシュ篩を篩過させる。治療剤に微結晶性セルロースおよびク
ロスポビドンを添加し、混合物を２０メッシュ篩を篩過させる。次いで、混合物をビン・
ブレンダー中約１００回転混合する。次いで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースお
よびコロイド状二酸化ケイ素をビン・ブレンダーに添加し、それをさらに１００回転させ
る。次いでタルクを混合物に添加し、ビン混合する。最終添加はステアリン酸マグネシウ
ムである。次いで、粉末化混合物を、実施例１については約１１５mgおよび実施例２につ
いては約５７５mg重量の錠剤に圧縮する。ｐＨ６.８でのこれらの実施例の溶解プロファ
イルを図１に示す。
【００６０】
実施例３〜６
この実施例における治療剤はトリナトリウム[３−((１Ｓ,３Ｒ)−１−ビフェニル−４
−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル)プロピオネート−(Ｓ
)−３'−メチル−２'−(ペンタノイル{２"−(テトラゾール−５−イルエート)ビフェニル
−４'−イルメチル}アミノ)ブチレート]ヘミペンタ水和物である。表２および３は、各々
４０mg、１００mg、２００mgおよび４００mgの治療剤を有する実施例３〜６の製剤を示す
。
【表２】
2015038069.tif 000004
【表３】
2015038069.tif 000005
【００６１】
ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素および微結晶性セルロー
スを、最初に３０メッシュ篩を篩過させる。次いで上記混合物、治療剤、クロスポビドン
および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを、ビン・ブレンダーで約１２０回転混合
する。その後、得られた混合物を３０メッシュ篩を篩過させる。次いで、篩過混合物を、
ビン・ブレンダーで約１２０回転混合する。混合物を、ローラーコンパクターBEPEX 50を
使用し、３０kNのコンパクション力で圧縮成型する。コンパクション後、混合物を、Frew
itt Oscillatorを使用して粉砕し、１８メッシュ篩を篩過させて、最終内相または顆粒を
得る。顆粒をクロスポビドンおよびタルク(外的賦形剤)と混合し、３０メッシュ篩を篩過
させ、ビン・ブレンダーで約５０回転する。その後、得られた混合物をステアリン酸マグ
ネシウム(外的賦形剤)と混合し、３０メッシュ篩を篩過させ、ビン・ブレンダーで約５０
回転する。次いで、得られた最終混合物を、Fette 3090装置を使用して錠剤に圧縮する。
Opadryコーティングポリマーを使用してコーティングを適用し、コーティング錠を得た。
ｐＨ６.８での実施例３〜５の溶解プロファイルを図２に示し、ｐＨ４.５での実施例６の
溶解プロファイルを図３に示す。
【００６２】
実施例：溶解試験
実施例の錠剤を、９００mlのｐＨ６.８  リン酸緩衝液中の溶解について、５０rpmのパ
ドルを用いて試験する。
装置は次のものから成る：ガラス製または他の不活性、透明物質製の蓋付容器；モータ
ー、および撹拌素子として刃およびシャフトから形成されたパドル。容器を、任意の通常
のサイズの適当な水浴に一部分浸し、加熱ジャケットに入れる。水浴または加熱ジャケッ
トは、試験中、容器内の温度を３７±０.５°に維持し、浴液の一定で滑らかな動きを維
持する。装置が置かれている環境を含み、環境のいかなる部分も、滑らかに回転している
回転素子によるもの以上の顕著な動き、撹拌または震動を起こさない。試験中の試料およ
び撹拌素子を可能にする装置は、次の寸法および容積を有する：高さは１６０mm〜２１０
mmであり、その内径は９８mm〜１０６mmである。その内側は、頂部でフランジが付いてい
る。適合したカバーを使用して蒸発を遅らせてよい。シャフトは、その軸が容器の垂直軸
のどこからも２mmを超えて離れず、著しいぐらつきなしで滑らかに回転するように配置す
る。刃の垂直中心線は、刃がシャフトの底と同一平面になるようにシャフトの軸を通る。
パドルのデザインはＵＳＰ＜７１１＞、図２に示す。刃と容器の内底の間の２５±２mmの
距離を試験中維持する。金属製または適当な不活性の、硬い刃およびシャフトが一つの物
体を構成する。適当な２部品脱着可能デザインも、この装置が試験中硬く組み合わさった
ままであるならば、使用できる。パドル刃およびシャフトを適当な不活性コーティングで
コーティングしてよい。投与量単位を容器の底に沈め、その後刃の回転を開始させる。針
金螺旋の数巻きを超えないような小さい、粗い不活性物質を、そうしなければ浮くならば
、投与単位に付着してよい。他の有効な重り装置を使用してよい。
【００６３】
ｐＨ６.８±０.０５に調節した１Ｌの緩衝化水性溶液(６.８０５ｇのリン酸二水素カリ
ウムおよび０.８９６ｇの水酸化ナトリウムを水に溶かし、１０００mlに調節し、０.２Ｍ
水酸化ナトリウムまたは１Ｍ  リン酸を使用してｐＨを６.８０±０.０５に調節するこ
とにより得た０.０５Ｍ  リン酸緩衝溶液；以後“溶解媒体と呼ぶ”)を、装置の容器に入
れ、装置を組み立て、溶解媒体を３７±０.５°に平衡化し、温度計を外す。１投与形態(
例えば錠剤またはカプセル)を、投与形態単位の表面から気泡を除くことに気をつけなが
ら装置に入れ、直ぐに装置を５０＋２rpmの速度で操作する。特定の間隔(例えば１０、２
０、３０、４５、６０、９０および１２０分)、または記載した各時間に、試料(＞１ml)
を、溶解媒体の表面と、回転している刃の頂部の中間部分、容器壁から１cm以上である部
分から取る。[注  −  分析用に取った一定量を３７°で溶解媒体と置き換えるか、また
は媒体の置き換えが必要ではないことが示され得るならば、体積変化を計算で補正する。
容器は試験の間中蓋をし、適当な時間に試験下の混合物の温度を確認する。]。試料を適
当なフィルター、例えば０.４５μm  ＰＶＤＦフィルター(Millipore)で濾過し、濾液の
最初の数ml(２〜３ml)を捨てる。分析をＨＰＬＣまたはＵＶ検出で行う。試験を少なくと
も６回、さらなる投与形態単位で繰り返す。
【００６４】
その溶解プロファイルを図１および図２に示す。９０％を超える治療剤が、１０分未満
で実施例１および実施例２の錠剤両方の錠剤から放出され、７０％を超える治療剤が、２
０分以内に実施例３〜５の錠剤で放出される。
【００６５】
実施例の錠剤を、ｐＨ４.５で、上記の方法を、下記の修飾を加えて行うことによりま
た試験できる：
ｐＨ４.５  リン酸緩衝溶液の製造を、１３.６１ｇのリン酸二水素カリウムを７５０ml
の水に溶解し、必要であればｐＨを０.１Ｍ  水酸化ナトリウムまたは０.１Ｍ  塩酸で調
節し、水で１０００.０mlに希釈することにより達成する。
ｐＨ４.５での溶解試験条件：
条件
回転速度                ７５±３rpm
試験媒体                リン酸緩衝溶液  ｐＨ４.５
試験媒体体積            １０００ml
【００６６】
実施例６のｐＨ４.５での溶解プロファイルを図３に示す。８０％を超える治療剤が、
実施例６の錠剤から２０分未満で放出される。
【００６７】
実施例：薬物動態学的パラメーターの測定
１)  ５〜８０mg投与量：
この試験を、ＦＤＡ診査−ＩＮＤガイダンスに基づき投与量を選択した、２期間、平行
群、上行性一投与量(５、２０、８０mgのＬＣＺ６９６および４０mg  Diovan(登録商標)(
バルサルタンの市販製剤))、プラセボ対照設計を用いる。ＬＣＺ６９６の投与量は、上記
の通り製造した、５mgおよび５０mg  錠剤の使用により、２０mgおよび８０mg投与量につ
いては、５mgおよび／または５０mg濃度の複数錠剤を用いて得る。
【００６８】
種々の投与量レベルでのＬＣＺ６９６とDiovan(登録商標)の間のバルサルタンへの暴露
の比較を可能にするために、バルサルタンへの暴露(ＡＵＣ)およびＣｍａｘ値を、投与し
た無水塩−遊離−バルサルタンの実際の量に対して標準化する(mg等量により標準化)。Ａ
ＵＣ０−２４値をバルサルタンのng＊時間／ml／mg等量として計算し、幾何平均を比較す
る。ＬＣＺ６９６投与によるバルサルタンの平均相対的バイオアベイラビリティは、Diov
an(登録商標)より相当高く、３ＬＣＺ６９６コホートの幾何平均の比率は１０７％〜２４
９％の範囲であった。ＬＣＺ６９６投与後のバルサルタン暴露は直線状であり、３コホー
トの間で投与量標準化したバルサルタン暴露に統計学的に有意な偏差が無かったため、全
３コホートのデータを合わせて(ｎ＝２４)、プールしたＬＣＺ６９６についてのバルサル
タンの概算した相対的バイオアベイラビリティを得て、４０mg  Diovan(登録商標)と比較
した。無水塩−遊離−バルサルタンのmg等量に対して標準化した暴露(ＡＵＣ)およびＣｍ
ａｘ値を表４に要約する。
【００６９】
ＬＣＺ６９６でのバルサルタンの吸収の速度および程度は、Diovan(登録商標)より大き
い。バルサルタンの投与量等量標準化Ｃｍａｘは、Diovan(登録商標)投与よりもＬＣＺ６
９６投与後に高い(ＡＵＣの幾何平均の比率は１６１％、９０％ＣＩ：１４０−１８５％)
。また、ＬＣＺ６９６投与後にバルサルタンについて、Diovan(登録商標)投与後(平均２.
４−３.０時間)よりも短いｔｍａｘ(平均１.３−１.８時間)の傾向が観察される。
【００７０】
表４  各コホートについてのおよびプールしたデータについてのバルサルタンの投与量正
規化薬物動態学的パラメーター
【表４】
2015038069.tif 000006
＊  バルサルタンへの投与量標準化暴露に基づき、コホート間の統計学的有意差はなく、
故に、３コホートからのデータをプールした
【００７１】
２)  ５０〜１２００mg投与量：
この試験は混交、一および多上行性投与量設計(無作為化、二重盲検式、プラセボ太守
、時間差、平行群)を使用し、健常ボランティアにおけるＬＣＺ６９６の安全性、耐容性
および薬物動態学的を評価する。この試験の投与量は次の通りである：一投与量コホート
について２００、６００、９００、および１２００mg；１４日間続く多投与量コホートに
ついて５０、２００、６００、および９００mg。
全検体から概算した平均ｔｍａｘおよびｔ１／２は、上記低投与量一投与量で得られた
先の発見に一致する(すなわち、上記試験)。
【００７２】
蓄積が極小であることは、５０−９００mg  ＬＣＺ６９６を１日１回１４日間投与した
後に全検体について明らかであった。
【表５】
2015038069.tif 000007
【００７３】
【表６】
2015038069.tif 000008
【００７４】
本発明は、詳細な記載と関連して記載しているが、前記記載は本発明を説明することを
意図とし、本発明の範囲を限定する意図はなく、当該範囲は添付の特許請求の範囲により
規定されることは理解されるべきである。他の局面、利点および修飾は、特許請求の範囲
の範囲内である。
【図１】
2015038069.tif 000009
【図２】
2015038069.tif 000010
【図３】
2015038069.tif 000011
【外国語明細書】
2015038069000001.pdf