(57)【要約】
2013536208.tif 000494  Ｒ１が、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、Ｒ２が、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｓｙｋのインヒビターであり、とりわけ、リウマチ性関節炎および／または全身性紅斑性狼瘡の処置に用いることができる。
2013536208.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2013536208.tif 000458
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２を表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）で、一、二または三置換されており、
Ａｒ２は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ａ、ベンジル、Ｈｅｔ４、ＯＨおよび／もしくはＯＡで、一または二置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式あるいは二環式の芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和あるいは芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、不飽和あるいは芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ４は、非置換の、または、Ａで、一、二もしくは三置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の飽和、不飽和あるいは芳香族複素環を表し、
Ｒ３は、Ｈ、または、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌに交換されてもよく、ならびに／あるいは、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
非置換の、または、ＯＨ、ＮＨＣＯＯＡもしくはＮＨ２で一置換されていてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されている、フェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項２】
Ｈｅｔ１が、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されている、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ[１，４]ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表す、
請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンズイミドアゾリル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ[２，３−ｂ]ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−[１，８]ナフチリジニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ[１，４]オキサジニル、ピリド[３，２−ｂ][１，４]オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々が、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換されている、
請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ３が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されている、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項５】
Ａが、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されてもよく、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
非置換であっても、ＯＨ、ＮＨＣＯＯＡまたはＮＨ２で一置換されていてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表す、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項７】
Ａｒ２が、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されている、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ１が、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２が、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２を表し、
Ａｒ１が、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており、
Ａｒ２が、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ１が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ２が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンズイミドアゾリル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ３が、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくはは＝Ｏで、一、二、三または四置換されており、
Ｈｅｔ４が、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピロリジニルあるいはモルホリニルを表し、
Ｒ３が、Ｈ、または、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａで一、二または三置換されており、
Ａが、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されても、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
非置換の、または、ＯＨ、ＮＨＣＯＯＡもしくはＮＨ２で一置換されていてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ｃｙｃが、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋが、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３が、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで、一、二または三置換されているフェニルを表し、
ｍが、０、１または２を表し、
ｎが、０、１、２、３または４を表し、
ｐが、１、２、３または４を表す、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項９】
以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物あるいは薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【表１】
2013536208.tif 000459
【表２】
2013536208.tif 000460
【表３】
2013536208.tif 000461
【表４】
2013536208.tif 000462
【表５】
2013536208.tif 000463
【表６】
2013536208.tif 000464
【表７】
2013536208.tif 000465
【表８】
2013536208.tif 000466
【表９】
2013536208.tif 000467
【表１０】
2013536208.tif 000468
【表１１】
2013536208.tif 000469
【表１２】
2013536208.tif 000470
【表１３】
2013536208.tif 000471
【表１４】
2013536208.tif 000472
【表１５】
2013536208.tif 000473
【表１６】
2013536208.tif 000474
【表１７】
2013536208.tif 000475
【表１８】
2013536208.tif 000476
【表１９】
2013536208.tif 000477
【表２０】
2013536208.tif 000478
【表２１】
2013536208.tif 000479
【表２２】
2013536208.tif 000480
【表２３】
2013536208.tif 000481
【表２４】
2013536208.tif 000482
【表２５】
2013536208.tif 000483
【表２６】
2013536208.tif 000484
【表２７】
2013536208.tif 000485
【表２８】
2013536208.tif 000486
【表２９】
2013536208.tif 000487
【表３０】
2013536208.tif 000488
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体を調製する方法であって、
ａ）式ＩＩａ
【化２】
2013536208.tif 000489
の化合物を、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ  ＩＩＩａ
（式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
の化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させ、
式ＩＶａ
【化３】
2013536208.tif 000490
（式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する）
の化合物が得られ、続いて、それを、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ  Ｖａ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
の化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させるか、
あるいは
ｂ）式ＩＩｂ
【化４】
2013536208.tif 000491
の化合物を、式Ｖａ
Ｒ２−Ｌ  Ｖａ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す）
の化合物を、鈴木タイプカップリングで反応させ、
式ＩＶｂ
【化５】
2013536208.tif 000492
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有する）
の化合物が得られ、続いて、それを、式ＩＩＩａ
Ｒ１−Ｌ  ＩＩＩａ
（式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す）
の化合物と、鈴木タイプカップリングで反応させるか、
あるいは
ｃ）それを、その機能的誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤で処置することにより、遊離すること、
ならびに／あるいは
式Ｉの塩基または酸を、その塩の１つに変換すること
を特徴とする、前記調製方法。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、ならびに／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも１種と、任意に、薬学的に許容し得る担体、賦形剤またはビヒクルとを含む医薬。
【請求項１２】
Ｓｙｋの阻害に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項１３】
炎症性疾患、免疫疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患、リウマチ性疾患、血栓性疾患、がん、感染症、神経変性病、神経炎症性の病気、心血管病、および代謝性疾患の処置ならびに／または防止、請求項１の化合物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含む方法に使用するための、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【請求項１４】
リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の群から選択される病気の処置および／または防止に使用するための、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｉの化合物、ならびに／または、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の少なくとも１種と、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種とを含む医薬。
【請求項１６】
（ａ）式Ｉの化合物、ならびに／または、それらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体もしくは立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物の有効量
ならびに
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）。
【請求項１７】
式ＩＶａ
【化６】
2013536208.tif 000493
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／または（ＣＨ２）ｎＯＡで一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで一、二、三または四置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、または、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦで交換されても、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは
３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されているフェニルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
の化合物、あるいは、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体もしくは立体異性体、またはあらゆる比率のそれらの混合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、価値ある特性、特に、医薬の調製に使用することができる特性を有する新規化合物の発見を目的とした。
【０００２】
本発明は、化合物、および、キナーゼ、特にチロシンキナーゼによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整における化合物の使用、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、キナーゼにより誘発される病気を処置するための該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質キナーゼが、代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む、ほぼすべての細胞プロセスを調節するため、それらは、様々な病気の状態への治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、タンパク質キナーゼが極めて重要な役割を果たす細胞周期制御および血管新生は、限定されないが、がん、炎症性の病気、異常な血管新生およびそれらに関連する病気、アテローム性動脈硬化、黄斑変性、糖尿病、肥満、ならびに痛みなど、多数の病状に関連する細胞プロセスである。
【０００４】
肥満細胞の活性化に続くシグナリング経路においてキーポイントとなる出来事の１つは、チロシンキナーゼＳｙｋの活性化である。肥満細胞は、炎症誘発性メディエーターおよびサイトカインを放出することにより、ぜんそくおよびアレルギー性疾患において重大な役割を果たす。ＩｇＥの高親和性受容体であるＦｃεＲＪの、抗原を介する凝集は、肥満細胞の活性化という結果をもたらす。これによって、ヒスタミン、プロテアーゼ、ロイコトリエンおよびサイトカインを含むメディエーターの放出をもたらすシグナリングという一連の出来事が引き起こされる。これらのメディエーターは、血管透過性、粘液産生、気管支収縮、組織分解および炎症を増大させ、よって、ぜんそくおよびアレルギー性疾患の病因ならびに兆候においてキーポイントとなる役割を果たす。Ｓｙｋキナーゼは、後のシグナリングすべてにおいて中心的なイニシエーターとして作用し、メディエーターの放出をもたらす。シグナリング経路におけるＳｙｋキナーゼの重大な役割は、Ｓｙｋキナーゼのインヒビターとして機能するＳｙｋキナーゼのＳＨ２ドメインを有するタンパク質による、メディエーター放出の完全な阻害により、実証された（J. A.Taylor et al, Molec. and Cell Biol, 15: 4149-4157 (1995)）。
【０００５】
Ｓｙｋ（膵臓−チロシン−キナーゼ）は、数ある中でもＺＡＰ７０、Ｐｙｋ２、Ａｂｌ、Ｔｉｅ２、ＫＤＲおよびＨＥＲを含む細胞内チロシンキナーゼのサブファミリーに属する７２ｋＤａの非受容体チロシンキナーゼである。Ｓｙｋは、ＦｃＲ（ＦｃγＲＩ、ＩＩ、ＩＩＩF、ＦｃεＲＩ、ＦｃαＲ）およびＢＣＲのシグナリングの主要なレギュレーターであり、造血系のいたるところで、ならびに、繊維芽細胞、破骨細胞、肝細胞、上皮細胞および神経細胞において、発現される。ＳＹＫは、Ｃ末端キナーゼドメインに加えて、２つのＳＨ２ドメインと１０を超える自己リン酸化部位とを提示する１。
【０００６】
ＳＹＫは、その両方のＳＨ２ドメインにより、リン酸化されたＩＴＡＭ（単球、マクロファージ、肥満細胞、好中球およびＢ細胞に発現された、ＦｃγＲＩ、ＩＩＡ、ＩＩＩＡ、ＦｃαＲ、ＦｃεＲＩおよびＢＣＲなどの免疫受容体に存在する、免疫受容活性化チロシンモチーフ(Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)）に特異的にリクルートされ、肥満細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球、好酸球、ＮＫ細胞、ＤＣ細胞、血小板および破骨細胞のそれらの受容体の活性化により引き起こされる免疫受容体シグナリングを特異的に仲介する１、２。
【０００７】
ＢＣＲの架橋の際、Ｉｇα／Ｉｇβのサイトゾル側末端のＩＴＡＭモチーフのチロシン残基は、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、ＳＹＫとのドッキング部位が生じ、よって、ＢＣＲ免疫複合体にリクルートされる。その後、ＳＹＫは、ＳｒｃファミリーキナーゼＬｙｎによりリン酸化され、活性化される。活性化の際、ＳＹＫは、アダプタータンパク質ＢＬＮＫをリン酸化し、該ＢＬＮＫは、ＳＹＫのＳＨ２ドメインそれぞれを介してＢＴＫおよびＰＬＣγ２の両方と相互作用することができる。ＢＴＫにリン酸化され、よって活性化されたＳＹＫは、今度は、ＰＬＣγ２をリン酸化し、活性化させ、ＩＰ３の形成、Ｃａ２＋の動員、ＰＫＣとＭＡＰＫとの活性化、ならびにその結果として、ＮＦＡＴ、ＡＰ−１およびＮＦκＢの転写因子の活性化を招き、Ｂ細胞の活性化および表面マーカー発現、サイトカインの放出、生存ならびに増殖という結果をもたらす３。肥満細胞において、ＦｃεＲＩに活性化されたアレルゲンは、ＬＹＮおよびＦＹＮにリン酸化され、ＳＹＫをリクルートし、ＳＹＫは今度はＬＹＮにリン酸化され、さらに自己リン酸化し、完全に活性化されるようになる。
【０００８】
活性化されたＳＹＫは、２つのアダプター分子ＮＴＡＬおよびＬＡＴをリン酸化し、ＰＬＣγ１、ｖａｖ、およびＰＩ３Ｋのｐ８５調節サブユニットなどのＳＨ２を含むタンパク質とのドッキング部位が多数生じ、その結果、肥満細胞の分解およびサイトカインの産生がもたらされる４。肥満細胞のシグナル伝達におけるＳｙｋの重大な役割は、ヒトドナーからの脱顆粒することができない好塩基球（循環肥満細胞）の１０〜１５％がＳｙｋタンパク質の量を減少させるという再現性のある知見により確認されている５、６。加えて、ＳＹＫは破骨細胞の骨吸収活性に必要とされる。αｖβ３インテグリンが破骨細胞を刺激する際、ＳＹＫは、おそらくｃ−Ｓｒｃにより、ＤＡＰ−１２／ＦｃγＲＩＩに依存した機構でリン酸化されるようになり、ＳＰＬ−７６およびＶａｖ３のリン酸化とそれに続く細胞骨格再構築とがもたらされる。ＳＹＫを欠損した破骨細胞は不活性であり、不完全な細胞骨格再構築を示す。これに相関し、ＳＹＫを欠損した胚は、不完全な骨格量を示す７、８。
【０００９】
ＢＣＲを介する、リンパ節におけるＢ細胞の活性化、ならびに、ＦｃＲを介する、関節の樹枝状細胞、単球、マクロファージ、好中球および肥満細胞の活性化は、リューマチ性関節炎（ＲＡ）の最中に生じる細胞病態生理学的機構の不可欠な要素である。
【００１０】
さらに、破骨細胞の活性化によって、この病理学の顕著な特徴である、骨と軟骨との破壊がもたらされる９。したがって、ＳＹＫシグナリングは、関節炎の発症の最中、炎症の部位とその周辺との両方において、極めて重要な役割を果たしているはずである１０。実際に、経口で使用できるＳｙｋインヒビターＲ４０６−Ｒｉｇｅｌにより開発された−は、臨床スコアの有意な改善を誘発し、ＲＡのマウスモデルにおいて血清サイトカイン濃度ならびに骨浸食を有意に減少させた１１、１２。さらに、このインヒビターは、ヒトのＲＡフェーズＩＩ研究において、有効性（ＡＣＲスコアの改善）および良好な忍容性を示した１３、１４、１５。
【００１１】
ＳＬＥにおいて、Ｂ細胞は、自己抗体の産生を介する病因に本質的に寄与し、その結果、免疫複合体の形成、Ｆｃ受容体の刺激、最終的には、炎症の過度なおよび慢性的な活性化をもたらす。ＳＬＥのマウスモデルにおいて、Ｓｙｋインヒビターによる処置によって、クラスがスイッチされた(class-switched)胚中心、辺縁帯、新しく形成されたＢ細胞および濾胞性Ｂ細胞の数の減少、したがって、病気の緩和効果がもたらされる１８。
【００１２】
胸腺細胞および未感作Ｔ細胞において、ＴＣＲシグナルが細胞内チロシンキナーゼＺＡＰ−７０により伝達されるが、複数の研究によって、多発性硬化症（ＭＳ）または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）に関与するものなどの分化したエフェクターＴ細胞が、ＴＣＲゼータ連鎖の下方調節、ＴＣＲ／ＣＤ３連鎖の同時上方調節、およびＦｃＲγとのその相互作用を示すことが、示される。それらの研究により、エフェクター細胞におけるＴＣＲ／ＣＤ３／ＦｃＲガンマ複合体が、チロシンキナーゼであるＺＡＰ−７０の代わりに、Ｓｙｋをリクルートし活性化させることも示される。ＴＣＲシグナリングにおけるこの生理的なスイッチは、未感作Ｔ細胞でも記憶Ｔ細胞でもなく、もっぱらエフェクターで生じる１６、１７、１８。驚くほどのことではないが、その後、ＳＹＫインヒビターは、病気の進行を遅らせること、および、ＳＬＥのマウスモデルの生存を改善することを示した。
【００１３】
ＳＹＫインヒビターはまた、ぜんそく、アレルギー、多発性硬化症、ならびに、血小板減少性紫斑病およびＴ細胞またはＢ細胞のリンパ腫などの他の病気における用途にも見出されるかもしれない１、１０、１４、２２〜３５。病気にかかる前のＮＺＢ／ＷマウスへのＳｙｋインヒビターによる処置によって、糸球体硬化、尿細管損傷、タンパク尿およびＢＵＮレベルの軽減により実証される、腎疾患発症の防止が見られた１８。
【００１４】
参照文献
１．Turner, M., Schweighoffer, E., Colucci, F., Di Santo, J.P. & Tybulewicz, V.L. Tyrosine kinase SYK: essential functions for immunoreceptor signalling. Immunol Today 21, 148-154 (2000).
２．Ghosh, D. & Tsokos, G.C. Spleen tyrosine kinase: an Src family of non-receptor kinase has multiple functions and represents a valuable therapeutic target in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases. Autoimmunity 43, 48-55.
３．Lindvall, J.M., et al. Bruton's tyrosine kinase: cell biology, sequence conservation, mutation spectrum, siRNA modifications, and expression profiling. Immunol Rev 203, 200-215 (2005).
４．Gilfillan, A.M. & Tkaczyk, C. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. Nat Rev Immunol 6, 218-230 (2006).
５．Gomez, G., Schwartz, L. & Kepley, C. Syk deficiency in human non-releaser lung mast cells. Clin Immunol 125, 112-115 (2007).
６．Kepley, C.L., Youssef, L., Andrews, R.P., Wilson, B.S. & Oliver, J.M. Syk deficiency in nonreleaser basophils. J Allergy Clin Immunol 104, 279-284 (1999).
【００１５】
７．Zou, W., et al. Syk, c-Src, the alphavbeta3 integrin, and ITAM immunoreceptors, in concert, regulate osteoclastic bone resorption. J Cell Biol 176, 877-888 (2007).
８．Reeve, J.L., et al. SLP-76 couples Syk to the osteoclast cytoskeleton. J Immunol 183, 1804-1812 (2009).
９．Klareskog, L., Catrina, A.I. & Paget, S. Rheumatoid arthritis. Lancet 373, 659-672 (2009).
１０．Wong, B.R., Grossbard, E.B., Payan, D.G. & Masuda, E.S. Targeting Syk as a treatment for allergic and autoimmune disorders. Expert Opin Investig Drugs 13, 743-762 (2004).
１１．Braselmann, S., et al. R406, an orally available spleen tyrosine kinase inhibitor blocks fc receptor signaling and reduces immune complex-mediated inflammation. J Pharmacol Exp Ther 319, 998-1008 (2006).
【００１６】
１２．Pine, P.R., et al. Inflammation and bone erosion are suppressed in models of rheumatoid arthritis following treatment with a novel Syk inhibitor. Clin Immunol 124, 244-257 (2007).
１３．Tomillero, A. & Moral, M.A. Gateways to clinical trials. Methods Find Exp Clin Pharmacol 31, 47-57 (2009).
１４．Bajpai, M. Fostamatinib, a Syk inhibitor prodrug for the treatment of inflammatory diseases. IDrugs 12, 174-185 (2009).
１５．Weinblatt, M.E., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk kinase inhibitor: a twelve-week, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 58, 3309-3318 (2008).
１６．Krishnan, S., Warke, V.G., Nambiar, M.P., Tsokos, G.C. & Farber, D.L. The FcR gamma subunit and Syk kinase replace the CD3 zeta-chain and ZAP-70 kinase in the TCR signaling complex of human effector CD4 T cells. J Immunol 170, 4189-4195 (2003).
【００１７】
１７．Krishnan, S., et al. Differential expression and molecular associations of Syk in systemic lupus erythematosus T cells. J Immunol 181, 8145-8152 (2008).
１８．Bahjat, F.R., et al. An orally bioavailable spleen tyrosine kinase inhibitor delays disease progression and prolongs survival in murine lupus. Arthritis Rheum 58, 1433-1444 (2008).
１９．Smith, J., et al. A Spleen Tyrosine Kinase Inhibitor Reduces the Severity of Established Glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol (2009).
２０．Enyedy, E.J., et al. Fc epsilon receptor type I gamma chain replaces the deficient T cell receptor zeta chain in T cells of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 44, 1114-1121 (2001).
２１．Perl, A. Systems biology of lupus: mapping the impact of genomic and environmental factors on gene expression signatures, cellular signaling, metabolic pathways, hormonal and cytokine imbalance, and selecting targets for treatment. Autoimmunity 43, 32-47.
【００１８】
２２．Smith, J., et al. A spleen tyrosine kinase inhibitor reduces the severity of established glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 21, 231-236.
２３．Sanderson, M.P., Gelling, S.J., Rippmann, J.F. & Schnapp, A. Comparison of the anti-allergic activity of Syk inhibitors with optimized Syk siRNAs in FcepsilonRI-activated RBL-2H3 basophilic cells. Cell Immunol 262, 28-34.
２４．Podolanczuk, A., Lazarus, A.H., Crow, A.R., Grossbard, E. & Bussel, J.B. Of mice and men: an open-label pilot study for treatment of immune thrombocytopenic purpura by an inhibitor of Syk. Blood 113, 3154-3160 (2009).
２５．Bajpai, M., Chopra, P., Dastidar, S.G. & Ray, A. Spleen tyrosine kinase: a novel target for therapeutic intervention of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 17, 641-659 (2008).
【００１９】
２６．Friedberg, J.W., et al. Inhibition of Syk with fostamatinib disodium has significant clinical activity in non-Hodgkin lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Blood 115, 2578-2585.
２７．Gao, C., et al. Eptifibatide-induced thrombocytopenia and thrombosis in humans require FcgammaRIIa and the integrin beta3 cytoplasmic domain. J Clin Invest 119, 504-511 (2009).
２８．Marjon, K.D., Marnell, L.L., Mold, C. & Du Clos, T.W. Macrophages activated by C-reactive protein through Fc gamma RI transfer suppression of immune thrombocytopenia. J Immunol 182, 1397-1403 (2009).
２９．Chen, L., et al. SYK-dependent tonic B-cell receptor signaling is a rational treatment target in diffuse large B-cell lymphoma. Blood 111, 2230-2237 (2008).
３０．Ponzoni, M., et al. Syk expression patterns differ among B-cell lymphomas. Leuk Res (2010).
【００２０】
３１．Pechloff, K., et al. The fusion kinase ITK-SYK mimics a T cell receptor signal and drives oncogenesis in conditional mouse models of peripheral T cell lymphoma. J Exp Med 207, 1031-1044 (2009).
３２．Uckun, F.M., Ek, R.O., Jan, S.T., Chen, C.L. & Qazi, S. Targeting SYK kinase-dependent anti-apoptotic resistance pathway in B-lineage acute lymphoblastic leukaemia (ALL) cells with a potent SYK inhibitory pentapeptide mimic. Br J Haematol 149, 508-517 (2010).
３３．Wilcox, R.A., et al. Inhibition of Syk protein tyrosine kinase induces apoptosis and blocks proliferation in T-cell non-Hodgkin's lymphoma cell lines. Leukemia 24, 229-232 (2009).
３４．Feldman, A.L., et al. Overexpression of Syk tyrosine kinase in peripheral T-cell lymphomas. Leukemia 22, 1139-1143 (2008).
３５．Wang, L., et al. Alternative splicing disrupts a nuclear localization signal in spleen tyrosine kinase that is required for invasion suppression in breast cancer. Cancer Res 63, 4724-4730 (2003).
【００２１】
Ｓｙｋは、肥満細胞に加えて、Ｂ細胞を含む他の造血細胞で発現され、そこで、未成熟Ｂ細胞の成熟循環Ｂ細胞への移行に必要なシグナルを伝達するのに不可欠な役割を果たすと考えられる（M. Turner et al, Immunology Today, 21: 148 (2000)）。Ｂ細胞は、紅斑性狼瘡（O. T. Chan etal., Immunological Rev, 169: 107-121 (1999)）およびリウマチ性関節炎（A. Gause et al, Biodrugs, 15(2): 73-79 (2001)）などのいくつかの炎症状態において重要な役割を果たすと報告されている。
【００２２】
Ｓｙｋはまた、神経毒性生成物の産生をもたらすベータ−アミロイドおよびプリオン原繊維において、シグナリングカスケードの因子であるとも報告された（C. K. Combs et al., J. Neuroscl, 19: 928-939 (1999)）。さらに、Ｓｙｋのインヒビターは、これら神経毒性生成物の産生を阻止した。よって、フロピリジン誘導体は、アルツハイマー病および関連する神経炎症性の病気の処置において、潜在的に有用であろう。他の報告（Y. Kuno et al., Blood, 97, 1050-1055 (2001)）によって、Ｓｙｋが悪性進行において重要な役割を果たすことが実証される。ＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質は、造血細胞を形質転換させることが見出され、造血器悪性腫瘍の病因における役割を示唆した。したがって、フロピリジン誘導体は、あるタイプのがんの処置に有用であるかもしれない。
【００２３】
造血器悪性腫瘍に関与する他のタンパク質チロシンキナーゼには、ＡＢＬ（ＡＢＬｌ）、ＡＲＧ（ＡＢＬ２）、ＰＤＧＦβＲ、ＰＤＧＦａＲ、ＪＡＫ２、ＴＲＫＣ、ＦＧＦＲｌ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ３およびＦＲＫが含まれる。
【００２４】
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫｌ、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２からなるチロシンキナーゼのファミリーである。ＪＡＫは、サイトカインシグナリングにおいて重大な役割を果たす。ＪＡＫファミリーのキナーゼの下流の基質には、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質が含まれる。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングは、アレルギー、ぜんそく、移植（同種移植片）拒絶などの自己免疫疾患、リウマチ性関節炎、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症などの多くの異常な免疫応答の仲介、ならびに、白血病およびリンパ腫などの固形悪性腫瘍および血液悪性腫瘍に関係する（ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路への薬剤介入についての総括は、Frank, MoI. Med. 5, 432:456 (1999), and Seidel et al, Oncogene 19, 2645-2656 (2000) を参照）。ＪＡＫ２は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の処置に強い潜在力を有する、十分に有効な標的であり、ＭＰＤには、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群および全身性肥満細胞病が含まれる。
【００２５】
Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）は、ＦＬＫ−２（fetal liver kinase 2）およびＳＴＫ−１（stem cell kinase 1）としても知られ、造血系幹細胞の増殖および分化において重要な役割を果たす。ＦＬＴ３受容体キナーゼは、正常な造血細胞、胎盤、生殖腺、および脳において発現される。しかしながら、この酵素は、骨髄性患者の、および急性リンパ芽球性白血病細胞画分の８０％以上の細胞において、極めて高レベルで発現する。さらに、該酵素はまた、リンパの急性転化における慢性骨髄性白血病の患者の細胞においても見出すことができる。ＦＬＴ３キナーゼが、一部の急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）と同様、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の３０％で、突然変異していることが報告されている（Gilliland et al, Blood 100, 1532-1542 (2002); Stirewalt etal, Nat. Rev. Cancer, 3, 650-665 (2003)）。ＦＬＴ３における最も一般的な活性化突然変異は、膜近傍の領域内の遺伝子内縦列重複であるのに対し、キナーゼドメインの点突然変異、挿入、または欠失はまれである。これら変異ＦＬＴ３キナーゼのいくつかは、構成的に活性である。ＦＬＴ３突然変異は、予後不良に関連する（Malempati et al., Blood, 104, 11 (2004)）。１２種以上の知られているＦＬＴ３インヒビターが開発され、いくつかはＡＭＬに対して有望な臨床効果を示した（Levis et al Int. J. Hematol, 52, 100-107 (2005)）。
【００２６】
小分子ＦＬＴ３インヒビターのいくつかが、ＦＬＴ３を活性化する突然変異を有する細胞株においてアポトーシスを誘発すること、および、ＦＬＴ３の突然変異体を骨髄細胞で発現するマウスの生存期間を延長させることにおいて、有効であることが報告されている（Levis et al, Blood, 99, 3885-3891 (2002)；Kelly et al, Cancer Cell, 1, 421-432 (2002)；Weisberg et al, Cancer Cell, 1, 433-443 (2002)；Yee et al, Blood, 100, 2941-2949 (2002)）。
【００２７】
非受容体チロシンキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーであるＢＴＫは、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞以外の造血細胞のすべてのタイプで発現されるシグナリング酵素である。ＢＴＫは、Ｂ細胞の細胞表面の受容体の刺激を下流の細胞内応答につなぐＢ細胞のシグナリング経路において、文書で十分に裏付けられた役割を果たす。ＢＴＫはまた、Ｂ細胞の発生、活性化、シグナリング、および生存のレギュレーターでもある（Kurosaki, Curr Op Imm, 2000, 276-281；Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm 2000, 282-288）。さらに、ＢＴＫは、他の造血細胞シグナリング経路（例えば、マクロファージにおけるトール様受容体（ＴＬＲ）およびサイトカイン受容体を介したＴＮＦ−ａの産生、肥満細胞におけるＩｇＥ受容体（ＦｃイプシロンＲｌ）シグナリング、Ｂリンパ球系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１アポトーシスのシグナリングの阻害、およびコラーゲンにより刺激された血小板凝集）を介して生理学的効果を発揮する。
【発明の概要】
【００２８】
特に、本発明は、化合物、ならびに、Ｓｙｋによるシグナル伝達の阻害、調節および／または調整において役割を果たす化合物の使用に関する。
【００２９】
したがって、チロシンキナーゼ、特にＳｙｋによりシグナル伝達を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の合成は望ましく、かつ本発明の目的でもある。さらに、この発明の目的は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫を予防および処置するための新規化合物を合成することである。驚くべきことに、ＳＹＫ、ＢＴＫ、ＫＤＲ、Ｓｒｃ、Ｚａｐ７０、Ｆａｋ、Ｐｙｋ２、Ｆｌｔ３もしくはＪａｋを選択的に阻害するか、または、これらのキナーゼの選択を阻害するフロピリジンを同定した。
【００３０】
本発明に従う化合物およびそれらの塩が、良好な忍容性を示しつつも極めて価値のある薬理学的特性を有することを発見した。
本発明は、特に、Ｓｙｋによるシグナル伝達を阻害、調節および／または調整する式Ｉの化合物、これら化合物を含む組成物、ならびに、Ｓｙｋにより誘発された病気および愁訴を処置するためにそれらを使用する方法に関する。
【００３１】
さらに、式Ｉの化合物は、Ｓｙｋの活性または発現を単離および調査するために使用することができる。加えて、それらは、調節されないか、または妨害されたＳｙｋ活性に関連する病気を診断する方法において使用するのが特に好適である。
宿主または患者は、任意の哺乳類種、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含む齧歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは、実験的調査の対象とされ、ヒトの病気を処置するモデルを提供する。
【００３２】
本発明に従う化合物により処置するために、特定の細胞の感受性をインビトロでの試験で決定することができる。典型的には、細胞の培養は、抗ＩｇＭなどの活性剤が、表面マーカーの発現などの細胞内応答を誘発することが可能なほど十分な時間、通常約１時間と１週間との間、様々な濃度の本発明に従う化合物と組み合わせられる。インビトロでの試験は、血液または生検試料からの培養細胞を使用して実行することができる。表面マーカーの発現量は、該マーカーを認識する特異的な抗体を使用してフローサイトメトリーにより査定される。
【００３３】
用量は、使用する具体的な化合物、具体的な病気、患者状態などにより変動する。治療量は、典型的には、患者の生存率を維持しつつも、標的組織において、望ましくない細胞集団を縮小するのに相当十分なものである。処置は、一般に、大幅に縮小、例えば負荷された細胞において少なくとも約５０％に縮小するまで継続し、望ましくない細胞が体内から実質的に検出されなくなるまで継続してもよい。
【００３４】
シグナル伝達経路の同定および様々なシグナル伝達経路の間の相互作用の検出において、様々な科学者が、好適なモデルまたはモデル系、例えば細胞培養モデル（例えばKhwaja et al., EMBO, 1997, 16, 2783-93）およびトランスジェニック動物モデル（例えばWhite et al., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072）を開発した。シグナル伝達カスケードにおいて、あるステージを決定するために、相互作用する化合物を、シグナルを調整するために利用することができる（例えばStephens et al., Biochemical J., 2000, 351, 95 105）。本発明に従う化合物はまた、動物および／または細胞培養モデルにおいて、あるいはこの出願において言及された臨床疾患において、キナーゼ依存的なシグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することができる。
【００３５】
キナーゼ活性の測定は、当業者に周知の技術である。基質、例えばヒストン（例えばAlessi et al., FEBS Lett. 1996, 399, 3, pages 333-338）または塩基性ミエリンタンパク質を使用するキナーゼ活性を決定するための包括的な試験系は、論文に記載されいてる（例えばCampos-Gonzalez, R. and Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, page 14535）。
【００３６】
キナーゼインヒビターを同定するために、様々なアッセイ系が利用できる。シンチレーション近接アッセイ（Sorg et al., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19）およびフラッシュプレート(flashplate)アッセイにおいて、γＡＴＰとともに基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化を測定する。阻害化合物の存在下で低下した放射性シグナルは検出可能であるか、または何も検出されない。さらに、ホモジナス時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＨＴＲ−ＦＲＥＴ）および蛍光偏光（ＦＰ）技術は、好適なアッセイ方法である（Sills et al., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214）。
【００３７】
他の非放射性ＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的なホスホ抗体（ホスホ−ＡＢ）を使用する。ホスホ−ＡＢは、リン酸化した基質にしか結合しない。この結合は、ペルオキシダーゼが接合した抗ヒツジ二次抗体を使用する化学発光により検出することができる（Ross et al., 2002, Biochem. J.）。
【００３８】
先行技術
他の複素環式のＳｙｋ阻害剤は、WO2008/118823、WO2009/136995、WO 2010/027500に記載されている。
【００３９】
本発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物
【化１】
2013536208.tif 000003
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２を表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、Ａｌｋ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており、
【００４０】
Ａｒ２は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、またはは、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ３Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されており、
【００４１】
Ｈｅｔ１は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、ＯＨおよび／もしくはＯＡで、一または二置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式あるいは二環式の芳香族複素環を表し、
Ｈｅｔ２は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和の、不飽和の、あるいは芳香族の複素環を表し、
Ｈｅｔ３は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和の、不飽和のあるいは芳香族の複素環を表し、
【００４２】
Ｈｅｔ４は、非置換の、または、Ａで一、二もしくは三置換されてもよい、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の飽和、不飽和あるいは芳香族の複素環を表し、
Ｒ３は、Ｈ、または、１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、非置換の、または、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されても、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２および／またはＣＨ＝ＣＨ基で交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する、非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは
非置換の、またはＯＨ、ＮＨＣＯＯＡもしくはＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、またはＨａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表す、
ならびに、その薬学的に許容し得る溶媒和物、塩、互変異成体および立体異性体、あらゆる比率のそれらの混合物に関する。
【００４３】
本発明はまた、これら化合物の、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物にも関する。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る誘導体に関する。
化合物の溶媒和物という用語は、それらの相互引力のせいで形成される化合物上への不活性溶媒分子の付加を意味する。溶媒は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコキシドである。
【００４４】
本発明はまた、塩の溶媒和にも関する、と理解する。
薬理学的に許容し得る誘導体という用語は、例えば、本発明に従う化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００４５】
特に指定のない限り、本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、活性化合物、特に式Ｉの化合物を提供するために、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解できるか、酸化できるか、または他の方法で反応できる式Ｉの化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、限定されないが、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なカルバマート、生物学的に加水分解可能なカルボナート、生物学的に加水分解可能なウレイド、および生物学的に加水分解可能なホスファート類似物などの生物学的に加水分解可能な部分を含む、式Ｉの化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。ある態様において、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボキシラートエステルは、前記分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより都合良く形成される。プロドラッグは、典型的には、Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed.（Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley）およびDesign and Application of Prodrugs（H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh）により記載された方法など、周知の方法を使用して調製することができる。
【００４６】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医者により求められるかまたは望まれる生物学的または医学的な応答をもたらす医薬または薬剤活性成分の量を表す。
【００４７】
加えて、「治療的有効量」という表現は、この量を与えられなかった対応する対象と比較して、以下の因果関係を有する量を表す：
病気、症候群、疾患、愁訴、障害もしくは副作用の、改善した処置、治癒、防止または除去、あるいは、病気、愁訴または障害に先立つ軽減も。
「治療的有効量」という表現はまた、正常な生理学的機能を増大させるのに有効な量も包含する。
【００４８】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物、例えば２種のジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での混合物の使用にも関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体の化合物の混合物である。
【００４９】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体をさす。異性体の濃度は、化合物が発見された環境に依存するだろうし、例えば化合物が固体であるか、有機溶液中もしくは水溶液中にあるか否かによって異なってもよい。
【００５０】
本発明は、式Ｉの化合物およびそれらの塩、ならびに、式Ｉの化合物およびその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体の調製方法に関し、以下を特徴とする。
ａ）式ＩＩａの化合物
【化２】
2013536208.tif 000004
を、鈴木タイプカップリングで、式ＩＩＩａの化合物と反応させ、
Ｒ１−Ｌ  ＩＩＩａ
（式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
式ＩＶａの化合物が得られ、
【化３】
2013536208.tif 000005
（式中、Ｒ１は、請求項１に示した意味を有する）
【００５１】
続いて、それを、鈴木タイプカップリングで、式Ｖａの化合物と反応させるか、
Ｒ２−Ｌ  Ｖａ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
あるいは、
【００５２】
ｂ）式ＩＩｂの化合物
【化４】
2013536208.tif 000006
を、鈴木タイプカップリングで、式Ｖａの化合物と反応させ、
Ｒ２−Ｌ  Ｖａ
（式中、Ｒ２は、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸基またはボロン酸エステル基を表す）
式ＩＶｂの化合物が得られ、
【化５】
2013536208.tif 000007
（Ｒ２は、請求項１に示した意味を有する）
【００５３】
続いて、それを、鈴木タイプカップリングで、式ＩＩＩａの化合物と反応させるか、
Ｒ１−Ｌ  ＩＩＩａ
（式中、請求項１に示した意味を有し、Ｌは、ボロン酸またはボロン酸エステル基を表す）
あるいは、
【００５４】
ｃ）それを、加溶媒分解剤もしくは加水分解剤で処置することによって、その機能的誘導体の１つから遊離し、
および／または
式Ｉの塩基もしくは酸を、その塩の１つに変換する。
上記および下記において、明示的に別段の定めをした場合を除き、Ｒ１およびＲ２のラジカルは、式Ｉに示した意味を有する。
【００５５】
Ａは、アルキルを表し、これは非分岐（直鎖）または分岐であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにはまたペンチル、１，２もしくは３−メチルブチル、１，１−、１，２−もしくは２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−もしくは３，３−ジメチルブチル、１−もしくは２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−もしくは１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表す。
【００５６】
Ａは、極めて特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
さらに、Ａは、好ましくは、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２またはＮＨＣＨ２ＣＨ３を表す。
環式アルキル（シクロアルキル）は、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。
Ａｌｋは、２、３、４、５もしくは６個のＣ原子を有する非分岐または分岐のアルケニルあるいはアルキニルを表し、好ましくはイソプロペニル、プロパ−２−インイル、ビニルまたはアリルを表す。
【００５７】
Ａｒ１は、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、
【００５８】
ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、さらに、好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００５９】
Ａｒ１は、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されている。
【００６０】
Ａｒ２は、例えば、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ホルミルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（ピペリジニルカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロポキシ］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（３−ジエチルアミノプロポキシカルボニルアミノ）フェニル、
【００６１】
さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノもしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００６２】
Ａｒ２は、さらに好ましくは、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されている。
【００６３】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−，３−，４−，５−，６−，７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルまたは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
【００６４】
Ｈｅｔ１は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されている。
【００６５】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−，２−，４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−、−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
【００６６】
複素環のラジカルもまた、一部または全部が水素化されてもよい。
よって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ２は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１−、２−、３−、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリニル、１−、２−、３−、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリルも表すことができる。
【００６７】
Ｈｅｔ２は、好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンズイミドアゾリル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換されている。
【００６８】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ３は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミドアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソオキサゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノオキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−，−５−イルもしくは２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、アザビシクロ［３．２．１］オクチルもしくはジベンゾフラニルを表す。
複素環のラジカルもまた、一部または全部が水素化されてもよい。
【００６９】
よって、さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ３は、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−  ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニル、または３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリル、１，３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２，３−ジヒドロベンズイミドアゾリルも表すことができる。
【００７０】
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されている。
さらに、Ｈｅｔ３は、１，３−オキサジナニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ピリジニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ヘキサヒドロピリダジニルあるいはヘキサヒドロピリミジニルを表す。
【００７１】
Ｈｅｔ４は、好ましくは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピロリジニルあるいはモルホリニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａで一、二または三置換されている。
【００７２】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒを表すが、Ｉもまた好ましく、特に好ましくはＦまたはＣｌである。
本発明を通して、１回以上現れるすべてのラジカルは、同じであっても異なっていてもよい、すなわち、互いに独立している。
式Ｉの化合物は、１個または２個以上のキラル中心を有してもよく、よって、様々な立体異性体の形態に現れ得る。式Ｉはこれらすべての形態を包含する。
【００７３】
したがって、本発明は、特に、当該ラジカルの少なくとも１個以上が前述した好ましい意味の１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物の好ましい基のいくつかは、以下の従属式Ｉａ〜Ｉｇで表現してもよく、これらは式Ｉに従い、式中、今まで以上に詳しく指定されないラジカルは、式Ｉで示した意味を有するが、式中、
【００７４】
Ｉａにおいて、Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されており；
【００７５】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンズイミドアゾリル、ジヒドロピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換されており；
【００７６】
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されており；
【００７７】
Ｉｄにおいて、Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されても、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで置換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
非置換の、またはＯＨ、ＮＨＣＯＯＡもしくはＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し；
【００７８】
Ｉｅにおいて、Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており；
【００７９】
Ｉｆにおいて、Ａｒ２は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されており；
【００８０】
Ｉｇにおいて、Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ｒ２は、Ａｒ２、Ｈｅｔ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ２またはＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ２を表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており、
【００８１】
Ａｒ２は、フェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＯＡｒ３、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＣＯＮＨＡｒ３、ＮＨＣＯＡｒ３、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｓ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３で、一、二または三置換されており、
【００８２】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されており、
【００８３】
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、１，３−ジヒドロ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンズイミドアゾリル、ジヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジニル、フロピリジニル、インダゾリル、ベンゾ［１，４］オキサジニル、ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ４、ＯＨｅｔ４、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＨ、（ＣＨ２）ｐＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｐＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、ＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＣＮ、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＡＳＯ２Ａ、ＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏで、一、二または三置換されており、
【００８４】
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されており、
【００８５】
Ｈｅｔ４は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ−ピラニル、ピロリジニルあるいはモルホリニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａで一、二もしくは三置換されており、
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されても、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
非置換の、または、ＯＨ、ＮＨＣＯＯＡもしくはＮＨ２で一置換されてもよい、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ｃｙｃは、３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し；
ならびに、その薬学的に使用可能な塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【００８６】
さらに、式Ｉの化合物、およびそれらの調製のための出発物質もまた、論文に記載されているそれ自体知られている方法で（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的な作業において）、正確には、当該反応に好適な知られている反応条件下で、調製する。ここでは、使用もまた、それ自体知られている変異体から成り立ち得るが、ここでは今まで以上に詳しく言及しない。
【００８７】
式ＩＩおよびＩＩＩの出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合、それらは、それ自体知られている方法で調製することができる。
使用する式ＩＩのピリダジノンは、市販されていない場合、一般にW. J. Coates, A. McKillop, Synthesis, 1993, 334-342の方法で調製する。
式Ｉの化合物は、好ましくは、最初のステップにおいて、式ＩＶａの化合物が与えられるために、式ＩＩａの化合物を式ＩＩＩａの化合物と反応させることによって、得ることができる。
式ＩＩＩａの化合物において、Ｌは、好ましくは、
【００８８】
【化６】
2013536208.tif 000008
を表す。
【００８９】
該反応は、一般に鈴木タイプカップリングの条件下で実行する。
使用する条件次第で、反応時間は、数分間と１４日間との間であり、反応温度は、約−３０°と１４０°との間、通常０°と１００°との間、特に約６０°と約９０°との間である。
【００９０】
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムもしくはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）もしくはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ダイグライム）などのグリコールエーテル類；アセトンもしくはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素類；ギ酸もしくは酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンもしくはニトロベンゼンなどのニトロ化合物類；酢酸エチルなどのエステル類、または該溶媒の混合物である。
【００９１】
エタノール、トルエン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンおよび／または水が、特に好ましい。
第二のステップにおいて、式ＩＶａの化合物は、式Ｖａの化合物と反応させる。
式Ｖａの化合物において、Ｌは、好ましくは、
【化７】
2013536208.tif 000009
を表す。
【００９２】
該反応は、一般に、上述した鈴木タイプカップリングの条件下で実行する。
代わりに、式Ｉの化合物は、好ましくは、第一のステップにおいて、式ＩＩｂの化合物を式Ｖａの化合物と反応させ、式ＩＶｂの化合物が与えられ、続いてこれを式ＩＩＩａの化合物と反応させることによって、得ることができる。
両方の反応ステップは、一般に、上述した鈴木タイプカップリングの条件下で実行する。
【００９３】
さらに、式Ｉの化合物を式Ｉの他の化合物に変換することは可能であり、例えば、ニトロ基をアミノ基に還元する（例えば、メタノールまたはエタノールなどの不活性溶媒中、ラネーニッケルまたはＰｄ／炭素上で水素化させることによって）。
遊離のアミノ基は、有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、および／または、トリエチルアミンもしくはピリジンなどの塩基の存在下、−６０と＋３０°との間の温度で、酸塩化物もしくは酸無水物を使用する従来のやり方でさらにアシル化するか、または非置換のもしくは置換したハロゲン化アルキルを使用してさらにアルキル化することができる。
【００９４】
さらに、式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分解により、または、水素化分解により、それらの機能的誘導体から、それらを遊離することによって得ることができる。
加溶媒分解または水素化分解にとって好ましい出発材料は、１個もしくは２個以上の遊離アミノ基および／または水酸基の代わりに、対応する保護されたアミノ基および／または水酸基を含むもの、好ましくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護基を有するもの、例えば、式Ｉに従うが、ＮＨ２基の代わりにＮＨＲ’基（式中、Ｒ’は、例えばＢＯＣまたはＣＢＺのアミノ保護基である）を含むものである。
【００９５】
さらに、水酸基のＨ原子の代わりに水酸保護基を有する出発材料、例えば、式Ｉに従うが、Ｒ”Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ”は、水酸保護基である）を含むものが、好ましい。
また、複数の（同じものかまたは異なるもの）保護されたアミノ基および／または水酸基が、出発材料の分子中に存在することも可能である。存在する保護基が互いに異なる場合、それらは多くの場合、選択的に開裂し除かれる。
【００９６】
「アミノ保護基」という用語は、一般に知られている用語であり、化学反応からアミノ基を保護する（ブロックする）のに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応を行った後の除去が容易な基に関連する。かかる基の典型としては、特に、非置換の、または、アシル、アリル、アラルコキシメチルもしくはアラルキルの基で置換されている。さらに、アミノ保護基が所望の反応（または一連の反応）後に除去されるから、それらのタイプおよび大きさは重要ではない；しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが、好ましい。「アシル基」という用語は、本方法に関連して、最も広い意味で理解されるべきである。それには、脂肪族の、芳香脂肪族の、芳香族の、もしくは複素環のカルボン酸またはスルホン酸、とりわけ、アルコキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、特にアラルコキシカルボニルの基に由来するアシル基が含まれる。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリルオキシアルカノイル；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（「カルボベンズオキシ」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびに、Ｍｔｒ、ＰｂｆおよびＰｍｃなどのアリルスルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、Ｆｍｏｃ、ベンジルおよびアセチルである。
【００９７】
「水酸保護基」という用語は、同様に、一般に知られている用語であり、化学反応から水酸基を保護するのに好適であるが、分子内の他の部位で所望の化学反応を行った後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、上述した、非置換の、または、置換されたアリル、アラルキルもしくはアシルの基、さらにはまたアルキル基もである。水酸保護基の性質および大きさは重要ではない。それらが、所望の化学反応または一連の反応の後除去されるからである；１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が、好ましい。水酸保護基の例は、とりわけ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここでベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。アスパラギン酸およびグルタミン酸のＣＯＯＨ基は、好ましくは、それらのｔｅｒｔ−ブチルエステルの形態で保護されている（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））。
【００９８】
式Ｉの化合物は、使用する保護基に依存するが、例えば、強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用するが、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸または、ベンゼン−もしくはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などの有機強カルボン酸も使用して、それらの機能的誘導体から遊離する。追加した不活性溶媒が存在することは可能であるが、必ずしも必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは、例えば、酢酸などのカルボン酸類、テトラヒドロフランまたはジオキサンなどのエーテル類、ＤＭＦなどのアミド類、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、さらに、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類をも含む有機溶媒、および水である。前述した溶媒の混合物が、さらに好適である。ＴＦＡは、さらに溶媒を加えずに過剰に使用することが好ましく、過塩素酸は、酢酸と７０％過塩素酸とが９：１の比率での混合物の形態で使用することが好ましい。開裂の反応温度は、有利には、０と約５０°との間、好ましくは、１５と３０°との間（室温）である。
【００９９】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔ、Ｐｂｆ、ＰｍｃおよびＭｔｒの基は、例えば、好ましくは、１５〜３０°で、ジクロロメタン中のＴＦＡを使用するか、または、ジオキサン中の約３〜５ＮのＨＣｌを使用して開裂して除くことができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０°で、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピぺリジンの約５〜５０％溶液を使用して開裂して除くことができる。
【０１００】
トリチル基は、アミノ酸のヒスチジン、アスパラギン、グルタミンおよびシステインを保護するために用いる。それらは、所望の最終生成物にもよるが、ＴＦＡ／１０％チオフェノールを使用して開裂され、トリチル基を有するすべての該アミノ酸から開裂される；ＴＦＡ／アニソールまたはＴＦＡ／チオアニソールを使用する場合、トリチル基は、Ｈｉｓ、ＡｓｎおよびＧｌｎのみから開裂するが、それはＣｙｓの側鎖には残存したままである。
Ｐｂｆ（ペンタメチルベンゾフラニル）基は、Ａｒｇを保護するために用いる。それは、例えばジクロロメタン中のＴＦＡを使用して開裂する。
【０１０１】
水素化分解的に除去可能な保護基（例えばＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒存在下で（例えば、パラジウムなどの貴金属触媒、有利には炭素などの支持体上で）水素を処置することによって開裂することができる。ここで好適な溶媒は、前述したもの、特に、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、またはＤＭＦなどのアミド類である。水素化分解は、一般に０と１００°との間の温度、１と２００バールとの間の圧力で、好ましくは２０〜３０°および１〜１０バールで、実行する。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中５〜１０％のＰｄ／Ｃ上、またはメタノール／ＤＭＦ中Ｐｄ／Ｃ上のギ酸アンモニウムを使用して、２０〜３０°で良好に成功する。
【０１０２】
さらに、本発明は、式ＩＶａの化合物に関連し、
【化８】
2013536208.tif 000010
式中、
Ｒ１は、Ａｒ１またはＨｅｔ１を表し、
Ａｒ１は、フェニル、ナフチルあるいはビフェニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈａｌ、Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＣｙｃ、ＣＯＡ、Ａｌｋ、［Ｃ（Ｒ３）２］ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、フェノキシ、ベンジルオキシ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＡｌｋ、ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＣＯＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｐＮＡ２、ＮＨＣＯＨｅｔ３、ＣＯＨｅｔ３、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ３および／もしくはＯ（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）Ｈｅｔ３で、一、二または三置換されており、
【０１０３】
Ｈｅｔ１は、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミドアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、インダゾリルあるいはベンゾチアジアゾリルを表し、その各々は、非置換の、または、Ｈｅｔ４、Ａ、ベンジル、（ＣＨ２）ｎＯＨおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＯＡで、一、二または三置換されており、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、２，３−ジヒドロ−ピラゾリル、１，２−ジヒドロ−ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒドロ−ベンゾチオフェニル、ピリダジニルあるいはピラジニルを表し、その各々は、非置換の、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡ２、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＡ、Ａｒ３および／もしくは＝Ｏで、一、二、三または四置換されており、
【０１０４】
Ｒ３は、Ｈまたは１、２、３もしくは４個の炭素原子を有するアルキルを表し、
Ａは、１〜７個のＨ原子がＦおよび／またはＣｌで交換されても、および／または、１個もしくは２個の非近接のＣＨ２基がＯおよび／またはＮＨで交換されてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分岐あるいは分岐のアルキルを表すか、
あるいは、
３〜７個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
Ａｌｋは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを表し、
Ａｒ３は、非置換の、または、Ｈａｌおよび／もしくはＡで一、二または三置換されたフェニルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
ｐは、１、２、３または４を表し；
ならびに、その薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物。
【０１０５】
ラジカルの好ましい意味は、式Ｉの化合物で記載したのと同じものである。
式Ｉａの化合物は、式Ｉの化合物の調製における有用な中間体である。
さらに、式ＩＶａの化合物は、Ｓｙｋ阻害活性を示すが故に、医薬として使用することができる。
【０１０６】
薬学的な塩(pharmaceutical salt)および他の形態
本発明に従う該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において知られている手順により様々な有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用も包含する。式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩形態のほとんどの部分を、従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含む場合には、その好適な塩の１つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより形成させることができる。
【０１０７】
かかる塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物類；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物類；例えばカリウム・エトキシドおよびナトリウム・プロポキシドのアルカリ金属アルコキシド類；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミンなどの様々な有機塩基類である。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉの特定の化合物の場合には、これらの化合物を、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素などのハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファートなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナートなどのアルキル−スルホナートおよびモノアリール−スルホナート、ならびにカーボナート、アセタート、トリフルオロ−アセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機および無機酸で処理することにより、酸付加塩を形成させることができる。
【０１０８】
したがって、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下：アセタート、アジパート、アルギナート（alginate）、アルギナート（arginate）、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼン−スルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、ブチラート、カンホラート、カンファー−スルホナート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、二水素ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来の）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシエタンスルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、一水素ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートが含まれるが、制限的なものではない。
【０１０９】
さらに、本発明に従う化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。前述した塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩類、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属類である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される、式Ｉの化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンが含まれ、および例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、制限的なものを意図しない。
【０１１０】
塩基性窒素含有基を含む、本発明の化合物を、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。本発明に従う、水溶性および脂溶性の化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。
【０１１１】
好ましい前述の薬学的な塩には、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これは制限的なものを意図しない。特に、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、マレアート、メシラート、ホスファート、スルファートおよびスクシナートが好ましい。
【０１１２】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩を、遊離の塩基形態を十分量の所望の酸と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の塩基を、従来のやり方で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再生させることができる。遊離の塩基形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形形態と、ある点で、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。
【０１１３】
前述のとおり、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１１４】
本発明に従う酸性化合物の塩基付加塩を、遊離の酸形態を十分量の所望の塩基と接触させ、従来のやり方で塩の形成をもたらすことにより調製する。遊離の酸を、従来のやり方で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再生させることができる。遊離の酸形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関し、その対応する塩形態と、ある点において、異なる；しかしながら、本発明の目的において、塩は、別のやり方で、そのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。
【０１１５】
本発明に従う化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を形成させることができる、１個より多い基を含む場合には、本発明はまた、多重塩も包含する。典型的な多重塩としては、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは制限的なものを意図しない。
【０１１６】
前述に関し、本発明の関連における「薬学的に許容し得る塩」という表現は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式Ｉの化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容し得る塩はまた、所望の薬物速度論的特性を有するこの活性成分を初めて提供することができる。該塩は、この活性成分の薬力学に対して体内での治療効果に関する正の影響すら有することができるのに、このような影響は、塩形成前には有さなかったものである。
【０１１７】
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容され得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬に関する。
【０１１８】
医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に従う化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬製剤を、予め決定した量の投与単位毎に活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前記に示したように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学の分野において一般的に知られているプロセスを使用して調製することができる。
【０１１９】
医薬製剤を、任意の所望する好適な方法を介した投与に適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる製剤を、薬学の分野で知られているあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製することができる。
【０１２０】
経口投与に適合させた医薬製剤を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルション、などの別個の単位として投与することができる。
【０１２１】
よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容し得る不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズの粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にした、例えばデンプンまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。
【０１２２】
カプセルを、前記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。
【０１２３】
さらに、所望のまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。
【０１２４】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、前記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。粉末混合物を、それを例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕いて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。
【０１２５】
顆粒は、錠剤鋳型に付着することを防ぐために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。本発明に従う化合物はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。
【０１２６】
例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。
【０１２７】
経口投与のための用量単位製剤を、所望の場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。製剤をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。
【０１２８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体をまた、化合物分子が結合したモノクローナル抗体を独立した担体として使用して送達することもできる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることもできる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。
【０１３０】
経皮投与に適合された医薬製剤を、独立した膏薬として、レシピエントの表皮との広範かつ密接な接触のために、投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般論としてPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、膏薬からイオン泳動により、送達することができる。
局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方することができる。
【０１３１】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性のクリーム基剤のいずれかとともに用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤を有するクリームとして得ることができる。
【０１３２】
眼への局所適用に適合された医薬製剤には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか、または懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬製剤には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
直腸投与に適合された医薬製剤を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
【０１３３】
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬製剤には、例えば２００〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な製剤には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
【０１３４】
吸入による投与に適合された医薬製剤には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬製剤を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１３５】
非経口投与に適合された医薬製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより製剤は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３６】
特に前述した構成成分に加え、製剤にはまた、特定のタイプの製剤に関し、当該技術分野において通常の他の剤も含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な製剤には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
【０１３７】
式Ｉの化合物の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患、その重症度、製剤の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、本発明に従う化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０と７００ｍｇとの間であり、ここで、この量を、１日当たり単回用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６など）で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明に従う化合物自体の有効量の画分として投与することができる。類似した用量が前述の他の疾患の処置に好適であることを仮定することができる。
【０１３８】
開示された式Ｉの化合物を、ＲＡ（リウマチ性関節炎）の処置用の剤を含む他の知られている治療剤と組み合わせて投与することができる。ここで使用した「ＲＡの処置用の剤」という用語は、ＲＡを処置する目的で、ＲＡを有する患者に投与する任意の剤に関する。
以下の医薬は、好ましくは、これに限らないが、式Ｉの化合物と組み合わせる：
【０１３９】
１．ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）および鎮痛剤
２．グルココルチコイド（低経口用量）
３．従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
−メトトレキサート
−レフルノミド
−ヒドロキシクロロキン
−アザチオプリン
−シクロスポリン
−ミノサイクリン
−金
【０１４０】
４．生物学的反応修飾物質（ＢＲＭ）-->炎症プロセスに関与する標的分子／免疫細胞、および以下の剤を含む：
−ＴＮＦインヒビター
−エタネルセプト（Enbrel）
−インフリキシマブ（Remicade）
−アダリムマブ（Humira）
−Ｂ細胞への治療
−リツキシマブ（Rituxan）
−Ｔ細胞／Ｂ細胞の同時活性化シグナルインヒビター
−アバタセプト（Orencia）
−ＩＬ−１受容体アンタゴニスト
−アナキンラ（Kineret）
【０１４１】
【表１】
2013536208.tif 000011
【０１４２】
この種の組み合わせた処置は、該処置の個々の成分を、同時に、連続的に、または別個に調剤することにより達成することができる。この種の組み合わせ生成物は、本発明に従う化合物を用いる。
さらに、本発明は、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の少なくとも１種、ならびに、さらなる医薬活性成分の少なくとも１種を含む医薬に関する。
【０１４３】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量、
ならびに、
（ｂ）さらなる医薬活性生物の有効量
の別箇のパックからなるセット（キット）にも関する。
【０１４４】
セットには、例えば箱、個別の瓶、袋またはアンプルなどの好適な容器が含まれる。セットには、例えば、別個のアンプルが含まれ、各々が、式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物の有効量
ならびに溶解されたか、または凍結乾燥された形態での他の医薬活性成分の有効量を含有する。
【０１４５】
本明細書で使用する「処置する」は、傷害もしくは病気に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、該病気もしくは障害を発症するリスクのある患者において、該病気もしくは障害の防止または予防を意味する。
【０１４６】
式Ｉの化合物に関連する「有効量」という用語は、
傷害もしくは病気に関連する症状の全部または一部の緩和、あるいは、それら症状のさらなる進行もしくは悪化の緩徐または停止、あるいは、本明細書に開示された病気を発症するリスクがあるか、または該病気を有する患者において、病気もしくは障害の防止または予防の可能な量を意味し、前記病気としては、炎症性の疾患、免疫学的な疾患、がん、代謝性の疾患あるいはキナーゼもしくはキナーゼ経路（一態様において、Ｓｙｋ、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２経路）の阻害により処置可能または防止可能な疾患などである。一態様において、式Ｉの化合物の有効量は、例えばインビトロまたはインビボなどでの細胞におけるキナーゼを阻害する量である。いくつかの態様において、式Ｉの化合物の有効量は、非処置の細胞におけるキナーゼ活性と比較して、細胞におけるキナーゼを１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９９％阻害する。例えば薬学的な組成物における式Ｉの化合物の有効量は、所望の効果を発揮するだろうレベルであってもよく；例えば、経口および腸管外の両方の投与のための単位用量において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ対象の体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ対象の体重である。
【０１４７】
使用
本発明の化合物は、哺乳動物に対して、特にヒトに対して、チロシンキナーゼにより誘発される病気の処置における薬学活性成として好適である。
本発明には、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がんおよび悪性黒色腫の処置または防止のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用が包含される。
炎症性の病気の例としては、リウマチ性関節炎、乾癬、接触皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０１４８】
哺乳動物におけるチロシンキナーゼにより誘発される病気もしくはチロシンキナーゼにより誘発される疾患の処置および／または防止のための医薬の調製のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用もまた包含され、ここで、この方法について、治療的有効量の本発明に従う化合物を、かかる処置を必要とする病気の哺乳動物に投与する。治療量は、特定の病気に従って変動し、過度の努力なしに当業者により決定することができる。
本発明はまた、網膜血管化の処置または防止のための医薬の調製における、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の使用も包含する。
【０１４９】
「チロシンキナーゼにより誘発される病気または疾患」という表現は、１種または２種以上のチロシンキナーゼの活性に依存する病態をさす。チロシンキナーゼは、増殖、付着および遊走ならびに分化を含む、様々な細胞活性のシグナル伝達経路に、直接的または間接的のいずれかで、関与する。チロシンキナーゼ活性に関連する病気には、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の成長を促進する病的血管新生、眼性血管新生（糖尿病性網膜症、年齢により誘発される黄斑変性など）および炎症（乾癬、リウマチ性関節炎など）が含まれる。
【０１５０】
本発明は、Ｓｙｋの阻害、調節および／または調整阻害が役割を果たす病気の処置に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
本発明は、Ｓｙｋの阻害に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１５１】
本発明は、リウマチ性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、ＩＴＰ、多発性硬化症、白血病、乳がん、悪性黒色腫の処置に使用するための、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、あらゆる比率でのそれらの混合物に、特に関する。
【０１５２】
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、それらを必要とする対象に投与することを含み、炎症性の疾患、免疫学的な疾患、自己免疫疾患、アレルギー性の疾患、リウマチ性の疾患、血栓性の疾患、がん、感染、神経変性疾患、神経炎症性の病気、心臓血管疾患または代謝性の疾患を処置または防止する方法に特に関する。
【０１５３】
他の態様において、キナーゼを発現する細胞において該キナーゼを阻害する方法を、本明細書において提供し、該方法は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、立体異性体もしくは溶媒和物の有効量を、該細胞に接触させることを含む。一態様において、キナーゼは、Ｓｙｋ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ１もしくはＪＡＫ２もしくはＪＡＫ３またはＢＴＫ、あるいはそれらの突然変異体もしくはイソフォーム、あるいは、それらの２種または３種以上の組み合わせである。
【０１５４】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な免疫学的な疾患には、限定されないが、ベーチェット症候群、非アレルギー性の肥満細胞疾患（例えば肥満細胞症、アナフィラキシーの処置）、強直性脊椎炎、変形性関節症、リウマチ性関節炎（ＲＡ）、多発性硬化症、紅斑性狼瘡、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、移植片拒絶、体液性移植片拒絶、非体液性移植片拒絶、細胞性移植片拒絶、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、特発性血小板減少性紫斑病、糖尿病、細菌感染症、寄生虫感染症、寄生蠕虫感染症またはウイルス感染に対する免疫応答、湿疹、皮膚炎、移植片対宿主病、グッドパスチャー症候群、新生児溶血性疾患、自己免疫溶血性貧血、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、チャーグ−ストラウス症候群、ヴェグナー肉芽腫症、尋常性天疱瘡、血清病、混合性クリオグロブリン血症、ＩｇＭ抗体に関連する末梢性神経障害、顕微鏡的多発血管炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、線維化性の疾患（先天的もしくは適応的な免疫系または局所的な間葉細胞に依存したものなど）または原発性胆汁性肝硬変症が含まれる。
【０１５５】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な自己免疫疾患には、限定されないが、自己免疫溶血性貧血（Ａ１ＨＡ）、ベーチェット症候群、クローン病、タイプＩ糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変症、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、またはヴェグナー肉芽腫症が含まれる。
【０１５６】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的なアレルギー性の疾患には、限定されないが、アナフィラキシー、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性ぜんそく、アトピー性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、粘膜障害、組織障害および特定の胃腸障害が含まれる。
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的なリウマチ性の疾患には、限定されないが、リウマチ性関節炎、痛風、強直性脊椎炎、または変形性関節炎が含まれる。
【０１５７】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な炎症性の疾患には、限定されないが、非ＡＮＣＡ（抗好中球細胞質自己抗体）血管炎（例えば、ここでＳｙｋ機能は、好中球の付着、漏出および／または活性化に関連する）、乾癬、ぜんそく、アレルギー性リウマチ、アレルギー性結膜炎、慢性蕁麻疹、皮膚の掻痒、アナフィラキシー、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、痛風、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、腸管抗原に対するアレルー（グルテン性腸症）、糖尿病（例えば、タイプＩ糖尿病およびタイプＩＩ糖尿病）および肥満が含まれる。いくつかの態様において、炎症性の疾患は、例えば、乾癬、蕁麻疹、皮膚の掻痒、湿疹、強皮症、または皮膚炎などの、皮膚疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、ぜんそく、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、または成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの炎症性肺疾患である。他の態様において、炎症性の疾患は、例えば、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、特発性炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、または痙攣性結腸などの胃腸の疾患である。
【０１５８】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な感染には、限定されないが、細菌、寄生虫、プリオン、ウイルス感染または蠕虫感染が含まれる。
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的ながんには、限定されないが、頭、首、眼、口腔、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、頸部、乳房、卵巣、精巣または他の生殖器、皮膚、甲状腺、血、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、中枢神経系、固形腫瘍および血液媒介腫瘍のがんが含まれる。
【０１５９】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な心血管病は、限定されないが、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、および、脳卒中、心筋梗塞、心臓、肺、胃腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓または脳に対する虚血性障害などのその影響である。
【０１６０】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な代謝性の疾患には、限定されないが、肥満および糖尿病（例えばタイプＩおよびタイプＩＩ糖尿病）が含まれる。特定の態様において、インスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。ある態様において、糖尿病（例えばタイプＩＩ糖尿病）を引き起こすインスリン抵抗性を処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、Ｘ症候群またはメタボリック・シンドロームを処置または防止する方法を本明細書に提供する。他の態様において、タイプＩＩ糖尿病、タイプＩ糖尿病、遅発性タイプＩ糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎性尿崩症、口渇誘発尿崩症、または黄体ホルモン尿崩症）、真性糖尿病、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、成人発症型糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトーシス傾向の糖尿病、糖尿病前症（例えばグルコース代謝の障害）、嚢胞性線維症に関連する糖尿病、ヘモクロマトーシスおよびケトーシス抵抗性の糖尿病を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１６１】
式Ｉの化合物が処置または防止に有効である代表的な神経変性病および神経炎症性病には、限定されないが、ハンチントン病、アルツハイマー病、ウイルス（例えばＨＩＶ）または細菌に関連する脳炎および損傷が含まれる。
他の態様において、線維症および障害を処置または防止する方法を本明細書に提供する。特定の態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症および脂肪性肝炎を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１６２】
他の態様において、限定されないが、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞および虚血性脳卒中などの血栓事象に関連する病気を処置または防止する方法を本明細書に提供する。
【０１６３】
以下の略語は、それぞれ下記の定義を参照する：
ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモーラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（定量的）、ｍＬ（ミリリットル）、Ｌ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシ）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ２ＣＯ３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外）。
【実施例】
【０１６４】
インビトロアッセイの説明
ＳＹＫフラッシュプレートアッセイ
キナーゼアッセイを、（例えばトップカウント(Topcount)測定では）３８４ウェルのフラッシュプレートアッセイ、または（リードシーカー(LEADseeker)測定では）３８４ウェルイメージ(Image)−フラッシュプレートアッセイのいずれかとして実施する。
【０１６５】
２．５ｎＭのＳＹＫ、４００ｎＭのビオチン−Ａｈａ−Ａｈａ−ＫＥＤＰＤＹＥＷＰＳＡＫＫおよび１０μＭのＡＴＰ（０．３μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを添加された）を、試験化合物の有無で、５０μｌの全量（６０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１．２ｍＭのジチオスレイトール、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．５）で、３０℃で１時間インキュベートする。反応を、２５μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡで停止する。３０℃で３０Ｍｉｎ後、液を除去し、各ウェルを、１００μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で３回洗浄する。非特異的な反応を、０．１μＭのスタウロスポリンの存在下で、決定する。放射能を、それぞれトップカウント（フラッシュプレートを使用する場合）またはリードシーカー（画像−フラッシュプレートを使用する場合）で測定する。結果（例えばＩＣ５０値）を、ＩＴ部門（例えば、Symyx Assay Explorer、Genedata Screener）により提供されるプログラムツールで算出する。
【０１６６】
Caliper LifeSciences Technologyを使用する酵素アッセイ
ここに記載のアッセイを、Caliper Life Sciences LC3000系で実施する。この技術は、酵素反応の最後に、リン酸化されたか、または非リン酸化の蛍光標識基質ペプチドの相対量の測定を介して酵素活性のデータを提供する。ペプチドのこれらの異なる状態を、試料間の潜在的な差異を適用することによって解消する。生成物（基質の対語として）上の荷電したリン酸基の存在によって、２種のペプチド間のペプチド移動度が異なる。これは、基質および生成物のペプチド上の蛍光標識の励起によって可視化され、分析ソフトウェア内のピークとして表される。
【０１６７】
この技術によりキナーゼインヒビターの阻害活性を測定するために、ＴＴＰ  Ｍｏｓｑｕｉｔｏ液取扱い器具を、３８４ウェルのプレートの各ウェルに、１００％のＤＭＳＯ中、適切な濃度のインヒビターの０．２５μｌを播種するために使用する（用量応答曲線計算のため）。２５μｌの最終体積まで、この反応成分に、加えた。以下の表は、この報告に記載されたアッセイの配列および濃度を示す。標準成分は、１ｍＭのＤＴＴ（Sigma、D0632）、１ｍＭのＭｇＣｌ２（Sigma、M1028）、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（Calbiochem、391338）、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５（Sigma、B4184）である。
【０１６８】
【表２−１】
2013536208.tif 000012
【０１６９】
【表２−２】
2013536208.tif 000013
【０１７０】
反応物を２５℃で９０ｍｉｎインキュベートし、その後、７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＥＤＴＡ（Sigma、 E7889））を加えることで停止する。
【０１７１】
プレートを、１２シッパー(sipper)チップ上の、オフ−チップ(Off-Chip)移動シフトアッセイフォーマットにおいて、Caliper LC 3000で読む。非リン酸化基質およびリン酸化生成物のペプチドを、基質から生成物への変換パーセンテージの直接測定を可能とする分離ピークとして、分解する。変換パーセンテージを、生成物に対するインヒビターの濃度に対し、GeneData Condoseoまたは同様な製品を使用してＩＣ５０を算出することができるＳ字状の用量応答曲線をプロットすることができる。
【０１７２】
細胞活性アッセイ
１．ＢＣＲ架橋により誘発されるＢＬＮＫリン酸化
５％ＦＣＳを含むＩＭＤＭ培地中で終夜インキュベートしたＲａｍｏｓ細胞を、血清なしのＩＭＤＭ培地中に再懸濁した（３．３×１０６細胞／ｍｌ）。９０μｌの細胞懸濁（３００，０００細胞）を、９６ウェルプレート中、１０μｌのＳＹＫインヒビター（３％ＤＭＳＯ中）とともに、３７℃で２０分間インキュベートした。予めインヒビターとインキュベートした後、細胞を、１０μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒト抗ＩｇＭで、３７℃で１０分間活性化した。刺激後、細胞を、８０μｌの４％パラホルムアルデヒドの添加により固定し、続いて、ＲＴで１０分間インキュベートし、ＰＢＳ中０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中で固定した。ＢＬＮＫリン酸化を、BD pharmingenの抗ＢＬＮＫ−ｐＹ８４抗体で細胞をＲＴで４５分間染色した後、フローサイトメトリーで検出した。
【０１７３】
健常ボランティアのバフィーコートから単離したＣＤ１９＋末梢血単核細胞においてＢＬＮＫリン酸化（ＰＢＭＣ）を、同じプロトコルを使用して実施し、BD Pharmingenの抗ＢＬＮＫ−ｐＹ８４−ＰＥ、抗ＣＤ１９ＰｅｒＣｐおよび抗ＩｇＭ  ＡＰＣ抗体の混合物で細胞を染色した。
【０１７４】
２．ＢＣＲ架橋により誘発されるＣＤ６９上方調節
末梢血単核細胞において、抗ＩｇＭにより誘発されるＣＤ６９の上方調節を定量化するために、９０μｌのＰＢＭＣ細胞懸濁（１×１０６細胞を含む）を、予め、１０μｌのＳＹＫインヒビターとともに、３７℃／５％ＣＯ２で１ｈインキュベートした。予めインヒビターとともにインキュベーションした後、細胞を、１０μｇ／ｍｌのヤギ抗ヒト抗ＩｇＭにより、３７℃／５％ＣＯ２で、１８時間刺激した。刺激後、細胞を、４％ＦＣＳを含むＰＢＳ中ヤギＩｇＧ（１：２００希釈）、ＣＤ１９−ＰｅｒＣｐＣｙ５．５（５μｌ）およびＣＤ６９−ＡＰＣ（３μｌ）抗体を含むカクテルで染色した。ＣＤ１９＋細胞におけるＣＤ６９発現を、フローサイトメトリーにより定量化した。
【０１７５】
インビボアッセイ
ＣＩＡ
コラーゲンにより誘発される関節炎（ＣＩＡ）を誘導するために、オスＤＢＡ／１マウスに、５００μｌのプリスタンを、〜２１日に、ｉ．ｐ．に注入する。０日に、マウスを、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのニワトリＩＩ型コラーゲン（ＣＩＩ）により、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。２１日に、マウスに、ＰＢＳ中可溶化ＣＩＩを、ｉ．ｐ．追加免疫（１００μｇ）を行う。Ｓｙｋインヒビターの投薬は予防的である：０日に開始し、１０日までおよび２０日にブーストを開始する前まで継続し、３０日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
【０１７６】
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度を、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用し、採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４に及ぶ。
【０１７７】
ＧＩＡ
グルコース−６−ホスファートイソメラーゼにより誘発される関節炎（ＧＩＡ）を誘導するために、メスＤＢＡ／１マウスに、フロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中１００μｇのＧ６ＰＩにより、０日に耳介とその裏側の一部位とに分けて経皮的に免疫する。Ｓｙｋインヒビターの投薬は、０日に予防的に開始し、１４日まで継続する。化合物を、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇの用量で、１日に２回経口的に投与する。
【０１７８】
体重および臨床スコアを、毎日記録する。関節炎の重症度は、個々の肢において、炎症の査定に基づく臨床スコア系を使用して採点する。この臨床スコアのスケールは、個々の肢それぞれにつき０〜４に及ぶ。
【０１７９】
以上以下、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「従来の精密検査」は、次を意味する：必要ならば水を加え、必要ならばｐＨを２と１０との間の値に調整し、最終生成物の構成によるが、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィで、または再結晶化で、精製する。シリカゲルでのＲｆ値；溶離液：酢酸エチル／メタノール  ９：１。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８０】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
質量分析（ＭＳ）：ＥＩ（電子衝突イオン化）Ｍ＋
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＥＳＩ（エレクトロスプレイイオン化）（Ｍ＋Ｈ）＋
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｍ．ｐ．＝融点
【０１８１】
後述する例で提供されるＨＰＣＬデータ（所定の保持時間）は、以下のようにして得られた：
方法Ａ：
１ｍｉｎ  ９９％Ａ、
２．５ｍｉｎに、９９％Ａから１００％Ｂまで、
１．５ｍｉｎ後に１００％Ｂ、および１ｍｉｎ後に９９％Ａ。
カラム：Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；
検出２２０ｎＭ（溶媒Ａ：Ｈ２０（０．１％ＴＦＡ）、
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；
【０１８２】
方法Ｆ：８ｍｉｎに、９８％Ａから１００％Ｂまで、
０．１ｍｉｎ以内に、９８％Ａまで、
１．９ｍｉｎの間に、９８％Ａ（溶媒Ａ  Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ））；
カラム：Xbridge C8 5μＭ、４．６×５０ｍｍ；流速：２ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１８３】
方法Ｈ：０．２ｍｉｎ  ９９％Ａ；２．６ｍｉｎ以内に、１％Ｂから１００％Ｂまで、０．６ｍｉｎ後に、１００％Ｂ、および０．１ｍｉｎ以内に９９％Ａまで。カラム  Chromolith Performance RP18e  １００〜３ｍｍ、流速２ｍｌ／ｍｉｎ、検出２２０ｎＭ；溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、溶媒Ｂ：ＡＣＮ（０．０４％ＨＣＯＯＨ）。
例において提供されたＬＣＭＳデータは、保持時間、純度および／またはｍ／ｚでの質量とともに与えられる。結果が以下のようにして得られた：質量スペクトル：LC/MS Waters ZMD（ESI）またはHP 1100シリーズのHewlett Packard System（イオン源：エレクトロスプレイ（正モード））；走査：１００〜１０００ｍ／ｚ；フラグメンテーション電圧：６０Ｖ；ガス温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ；流速：２．４ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１８４】
使用したスプリッターは、流速を、ＭＳのＤＡＤ後に０．７５ｍｌ／ｍｉｎまで下げた；カラム：Chromolith Speed ROD RP-18e 50-4.6；溶媒：Merck KGaA社のLiChrosolv品質または方法に述べたとおり；
方法Ｂ：Ａ−０．１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ−ＭｅＯＨ：流れ−１．０ｍｌ／ｍｉｎ．；カラム：Atlantis C8（５０×４．６ｍｍ  ５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
【０１８５】
方法Ｃ：Ａ−１０ｍＭ、Ｂ−ＭｅＯＨ：流れ１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム：XBridge C8（３０×２．１ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
方法Ｄ：Ａ−Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ：流れ−２．０ｍｌ／ｍｉｎ；カラム：XBridge C8（５０×４．６ｍｍ  ３．５Ｕｍ、＋ｖｅモード）；
方法Ｅ：２．８ｍｉｎ以内に、９６％Ｃから１００％Ｄまで、０．５ｍｉｎ後に１００％Ｄ、および０．１ｍｉｎ後に９６％Ｃまで；カラム  Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎｍ；溶媒Ｃ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）、溶媒Ｄ：ＡＣＮ（０．０５％ＨＣＯＯＨ）。
【０１８６】
方法Ｇ：２．８ｍｉｎ以内に、９６％Ｃから１００％Ｄまで、０．５ｍｉｎ後に１００％Ｄ、および０．１ｍｉｎ以内に９６％Ｃまで。カラム  Chromolith SpeedRod RP-18e；５０〜４．６ｍｍ；検出２２０ｎｍ；溶媒Ｃ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、溶媒Ｄ：ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）。
【０１８７】
分取ＨＰＬＣを、Agilent 1200で実施した；カラム：Chromolith prep RP 18e Merck KGaA；移動相：水中０．１％ギ酸／アセトニトリル中０．１％ギ酸。
【０１８８】
１Ｈ  ＮＭＲを、内部基準として重水素化溶媒の残留信号を使用して、Bruker DPX-300、DRX-400またはAVII-400スペクトロメータに記録した。化学シフト（δ）を、残留溶媒信号（ＤＭＳＯ−ｄ６において１Ｈ  ＮＭＲでδ＝２．４９ｐｐｍ）と比較したｐｐｍで報告する。１Ｈ  ＮＭＲデータを以下のようにして報告する：化学シフト（多重度、結合定数、および水素の数）。多重度はを以下のようにして省略する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロードな）。
マイクロ波化学は、単一モードのマイクロ波反応器である、Personal ChemistryのEmrysTM Optimiserで実施する。
【０１８９】
反応物の調製
２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン
【化９】
2013536208.tif 000014
エチニルトリメチルシラン（３２．５ｍｌ、０．２２９８ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｇ、０．０１１４ｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（４．１ｇ、０．００５７ｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中２−ブロモピリジン−３−オール（２０ｇ、０．１１４９ｍｏｌ）の脱気した溶液に加える。混合物を窒素下で５ｍｉｎ撹拌した後、トリエチルアミン（８０ｍｌ、０．５７４  ７ｍｏｌ）を加える。混合物を５００℃で１８ｈ加熱し、ＲＴまで冷却し、セライトを通してろ過し、ろ過物を減圧下で濃縮する。粗材料を、石油エーテル(petrolether)および酢酸エチル（９０：１０）を溶離液として使用して、カラムクロマトグラフィで精製し、茶色液体として（２２ｇ、５６％）の表題の化合物を得る。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（９／１）：Ｒｆ＝０．５０；ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：４．８７５ｍｉｎ（純度９８．４％）；Ｍ＋Ｈ＋１９２．１；
【数１】
2013536208.tif 000015
【０１９０】
２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジンＮ−オキシド
【化１０】
2013536208.tif 000016
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中ｍ−ＣＰＢＡ（１７ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン（７．５ｇ、０．０３９２ｍｏｌ）の溶液に加える。反応混合物をＲＴで４ｈ撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２×１００ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、薄茶色油（６ｇ、７３．５％）として表題の化合物を得る。ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）：Ｒｆ＝０．８；
【数２】
2013536208.tif 000017
【０１９１】
７−クロロ−２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジン
【化１１】
2013536208.tif 000018
ＰＯＣｌ３（１５０ｍｌ）中２−（トリメチルシリル）フロ（３，２−ｂ）ピリジンＮ−オキシド（３２ｇ、０．１５３ｍｏｌ）の溶液を、１００℃で２ｈ、封をした圧力管中で加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌ×２）、水（５０ｍｌ×２）で、およびｓａｔブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。粗材料を、石油エーテル／酢酸エチル（９：１）を溶離液として使用するカラムクロマトグラフィで精製し、薄茶色油（１８ｇ、５２％）として表題の化合物を得る。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．８０；
【数３】
2013536208.tif 000019
；ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：３．２９ｍｉｎ（純度９５．８％）、Ｍ＋Ｈ＋  ２２６．０。
【０１９２】
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１２】
2013536208.tif 000020
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１０ｇ、０．４８６ｍｏｌ）およびフッ化カリウム（３．２ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を、ＲＴで、乾燥アセトニトリル（６５ｍｌ）中７−クロロ−２−（トリメチルシリル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１１ｇ、０．０４８６ｍｏｌ）の撹拌溶液に加える。反応混合物を５０℃で２ｈ、窒素下で加熱し、ＲＴまで冷却し、減圧下で蒸発する。残渣を、酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ×２）、水（１００ｍｌ×２）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、灰白色固体として表題の化合物（１０．５ｇ、７７．３％）を得る。ＴＬＣ：ヘキサン／酢酸エチル：（８／２）：Ｒｆ＝０．６０；ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：３．４９ｍｉｎ（純度９７．７％）、Ｍ＋Ｈ＋２７９．８；
【数４】
2013536208.tif 000021
【０１９３】
例１
７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ１”）
【化１３】
2013536208.tif 000022
７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１，４６７ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンゼンボロン酸（１，５３９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，０７６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，１４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４，３９９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１１ｍｌ）中に懸濁し、水（１，００ｍｌ）を加える。懸濁液を、マイクロ波中１５０℃で４５ｍｉｎ以上加熱する。溶媒を真空で除去する。生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン、酢酸エチル）で精製する。生成物を、黄色粉末として単離する（収率５７％）；ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：２．４３ｍｉｎ（純度１００％）、Ｍ＋Ｈ＋３２０．０；
【数５】
2013536208.tif 000023
【０１９４】
類似の反応によって、以下の化合物が与えられる：
【表３−１】
2013536208.tif 000024
【０１９５】
【表３−２】
2013536208.tif 000025
【０１９６】
例２
７−フェニル−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ａ５”）
【化１４】
2013536208.tif 000026
７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０，０６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０，０６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，００４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，００６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０，１８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１，００ｍｌ）および水（１００，００μｌ）中に懸濁する。懸濁液を、マイクロ波中１５０℃で４５ｍｉｎ加熱する。溶媒を真空で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ヘプタン、酢酸エチル）で精製する。生成物を黄色固形（収率３２％）として単離する；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．６ｍｉｎ（純度９３．２％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．４１６ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３６２．１ｍ／ｚ；
【数６】
2013536208.tif 000027
【０１９７】
類似の反応によって、以下の化合物が与えられる：
【表４−１】
2013536208.tif 000028
【０１９８】
【表４−２】
2013536208.tif 000029
【０１９９】
【表４−３】
2013536208.tif 000030
【０２００】
【表４−４】
2013536208.tif 000031
【０２０１】
【表４−５】
2013536208.tif 000032
【０２０２】
【表４−６】
2013536208.tif 000033
【０２０３】
【表４−７】
2013536208.tif 000034
【０２０４】
【表４−８】
2013536208.tif 000035
【０２０５】
【表４−９】
2013536208.tif 000036
【０２０６】
【表４−１０】
2013536208.tif 000037
【０２０７】
【表４−１１】
2013536208.tif 000038
【０２０８】
【表４−１２】
2013536208.tif 000039
【０２０９】
【表４−１３】
2013536208.tif 000040
【０２１０】
例３
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノール（“Ａ３６”）
【化１５】
2013536208.tif 000041
７−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１３７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ  ５％（０．２ｇ）を加え、化合物を室温で２日間水素化する。反応溶液をろ過し、ろ過物を真空で除去する。沈殿物をジエチルエーテル中に懸濁し、ろ過する。４０℃で４ｈ乾燥した後、生成物が黄色固体（２３ｍｇ、４４％）として得られる；ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９９．２％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．９９５ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３７８．１ｍ／ｚ；
【数７】
2013536208.tif 000042
【０２１１】
（２−｛−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（“Ａ３７”）
【化１６】
2013536208.tif 000043
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノール（０，０４７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１，００ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０，４７８ｍｍｏｌ）および２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（０，０５８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を７０℃で２３ｈ撹拌する。２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミド（０，０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２４ｈ撹拌する。反応溶液を、ＲＴまで冷却し、水を加える。溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去する。生成物を、定量的収率で、黄色固体として単離する。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．５６ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋５２１．２ｍ／ｚ。
【０２１２】
２−｛−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−エチルアミン（“Ａ３８”）
【化１７】
2013536208.tif 000044
（２−｛−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０，０４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ、４，０００ｍｍｏｌ）中４ＭのＨＣｌに溶解し、ＲＴで５ｈ撹拌する。溶媒を真空で除去し、沈殿物をジエチルエーテルに懸濁する。沈殿物をろ過し、４０℃で、真空で乾燥する。生成物を黄色固体として単離する（８２％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４４ｍｉｎ（純度９７．１％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５８８ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４２１．１ｍ／ｚ；ＨＣｌ塩：
【数８】
2013536208.tif 000045
【０２１３】
例４
３−メチル−５−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（“Ａ３９”）
【化１８】
2013536208.tif 000046
３−メチル−５−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（６１，３２１μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３００，００μｌ）中に溶解し、ＬｉＯＨを１Ｍ（１２２，６００μｍｏｌ）加える。反応溶液をＲＴで２６ｈ撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（１２２，６μｌ）を加える。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥する。生成物が、定量的収率で、無色固体として得られる。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．２５ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３３０．１ｍ／ｚ。
【０２１４】
２，３−ジメトキシ−５−（７−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（“Ａ４０”）
【化１９】
2013536208.tif 000047
２，３−ジメトキシ−５−（７−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾアート（１１９μｍｏｌ）から出発し、生成物を、７０％の収率で、黄色固体として、前述のように調製する；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．８１ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋  ３７６．１ｍ／ｚ。
【０２１５】
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸（“Ａ４１”）
【化２０】
2013536208.tif 000048
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸メチルエステル（０．１１４ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、前述のとおりに調製し、９５％の収率で、黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５１ｍｉｎ（純度９９．４％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．０７５ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４０６．１ｍ／ｚ；
【数９】
2013536208.tif 000049
【０２１６】
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸（“Ａ４２”）
【化２１】
2013536208.tif 000050
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸メチルエステル（０．０７２ｍｍｏｌ）から出発し、生成物を前述のとおりに調製し、６５％の収率でオレンジ色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５３ｍｉｎ（純度９９．８％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．１１１ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４０６．１ｍ／ｚ；
【数１０】
2013536208.tif 000051
【０２１７】
例５
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−３−メチル−５−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンズアミド（“Ａ４３”）
【化２２】
2013536208.tif 000052
３−メチル−５−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（７９μｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド水和物（８６，５９２μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００，００μｌ）中に溶解し、４−メチルモルホリン（１５７，３５４μｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６，８４９μｍｏｌ）を加え、ＲＴで５ｍｉｎ撹拌する。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００，００μｌ）中２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（８０，０００μｍｏｌ）の溶液を加える。混合物をＲＴで４．５ｈ撹拌する。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィの後、生成物を黄色固体として単離する（３３μｍｏｌ、４２％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５５ｍｉｎ（純度９８．５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．１９９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４０１．１ｍ／ｚ；
【数１１】
2013536208.tif 000053
【０２１８】
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２，３−ジメトキシ−５−（７−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド（“Ａ４４”）
【化２３】
2013536208.tif 000054
２，３−ジメトキシ−５−（７−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−安息香酸（１２０μｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１２３μｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、２８％の収率で黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．６４ｍｉｎ（純度９３．５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４４７．２ｍ／ｚ；
【数１２】
2013536208.tif 000055
【０２１９】
Ｎ−（２−アミノ−シクロヘキシル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ａ４５”）
【化２４】
2013536208.tif 000056
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−安息香酸（０，０４９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，００ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドの塩酸塩（０，１１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，１１１ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０，１４６ｍｍｏｌ）および１，２−ジアミノシクロヘキサン（０，０４９ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液をＲＴで２ｄ撹拌する。水を加え、溶媒を真空で除去する。逆相カラムクロマトグラフィのカラムの後、生成物を、２７％の収率で、黄色固体として単離する。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４７ｍｉｎ（純度１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．６９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋５０２．２ｍ／ｚ。
【０２２０】
（１−｛−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾイル｝−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（“Ａ４６”）
【化２５】
2013536208.tif 000057
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］安息香酸（０，０９９ｍｍｏｌ）および３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（０，１０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、７０％の収率で黄色固体を得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．６４ｍｉｎ（純度９５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．９９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋５７４．３１ｍ／ｚ；
【数１３】
2013536208.tif 000058
【０２２１】
ｔｅｒｔ．−ブチル３−［［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンゾイル］アミノ］ピロリジン−１−カルボキシラート（“Ａ４７”）
【化２６】
2013536208.tif 000059
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］安息香酸（０，０９９ｍｍｏｌ）および（＋／−）−３−アミノ−１−Ｎ−ＢＯＣ−ピロリジン（０，１０２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、６４％の収率で黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．６８ｍｉｎ（純度９９．３％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ２．１１ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋５７４．３ｍ／ｚ；
【数１４】
2013536208.tif 000060
【０２２２】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（“Ａ４８”）
【化２７】
2013536208.tif 000061
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］安息香酸（０，０６２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエチルアミン（０，０６９ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、６２％の収率で無色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５３ｍｉｎ（純度９８．８％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．７８ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４６３．２ｍ／ｚ；
【数１５】
2013536208.tif 000062
【０２２３】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ベンズアミド（“Ａ４９”）
【化２８】
2013536208.tif 000063
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］安息香酸（０，０６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルトリメチレンジアミン（０，０６４ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、３３％の収率で黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４５ｍｉｎ（純度９９．３％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５６ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４９０．３ｍ／ｚ；
【数１６】
2013536208.tif 000064
【０２２４】
モルホリノ−［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メタノン（“Ａ５０”）
【化２９】
2013536208.tif 000065
３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］安息香酸（０，０６２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０，１８２ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４３”に類似して調製し、７０％の収率で無色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５９ｍｉｎ（純度９８．１％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．７６ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４７５．２ｍ／ｚ；
【数１７】
2013536208.tif 000066
【０２２５】
例６
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（“Ａ５１”）
【化３０】
2013536208.tif 000067
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾニトリル（０．０６７ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＮＨ３（１０％，１０ｍｌ）中に溶解し、海綿状のニッケル触媒（７０％、０．１ｇ）を加える。混合物を、５０℃で１５ｈ、５．６バールで水素化する。懸濁液をろ過し、溶媒を真空で除去する。沈殿物をジエチルエーテル中に懸濁し、ろ過する。真空で乾燥の後、生成物が、浅緑色固体として得られる（６７％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４１ｍｉｎ（純度９７．３％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５２７ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３９１．１ｍ／ｚ；
【数１８】
2013536208.tif 000068
【０２２６】
Ｎ−［［３−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］フェニル］メチル］アセトアミド（“Ａ５２”）
【化３１】
2013536208.tif 000069
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（０，０３６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１，００ｍｌ）に溶解し、無水酢酸（０，１５９ｍｍｏｌ）を加える。反応溶液をＲＴで４ｄ撹拌する。水を加え、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で洗浄する。真空で溶媒を除去後、生成物を、黄色固体として単離する（４５％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５２ｍｉｎ（純度９９．４％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．８７ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４３３．１ｍ／ｚ；
【数１９】
2013536208.tif 000070
【０２２７】
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（“Ａ５３”）
【化３２】
2013536208.tif 000071
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンゾニトリルから出発して、生成物を、“Ａ５１”に類似して調製し、黄色固体として得る（２１ｍｇ、７３％収率）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４１ｍｉｎ（純度９９．１％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．５１１ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３９１．２ｍ／ｚ；
【数２０】
2013536208.tif 000072
【０２２８】
Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（“Ａ５４”）
【化３３】
2013536208.tif 000073
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンジルアミン（０．０６３ｍｍｏｌ）から出発し、生成物を、“Ａ５２”に類似して調製し、２３％の収率で、黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４９ｍｉｎ（純度９８．６％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．８１７ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４３３．１ｍ／ｚ；
【数２１】
2013536208.tif 000074
【０２２９】
３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミン（“Ａ５５”）
【化３４】
2013536208.tif 000075
７−（３−ニトロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．１２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ  ５％（０．２ｇ）を加え、反応物をＲＴで１６ｈ水素化する。混合物をろ過し、ろ過物を真空で除去する。沈殿物をジエチルエーテル中に懸濁し、ろ過する。逆相カラムクロマトグラフィの後、生成物を、２７％の収率で、黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４５ｍｉｎ（純度９９．２％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．８９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３７７．１ｍ／ｚ；
【数２２】
2013536208.tif 000076
【０２３０】
４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニルアミン（“Ａ５６”）
【化３５】
2013536208.tif 000077
７−（４−ニトロ−フェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０６４ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ５５”に類似して調製し、６６％の収率で、黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．５１ｍｉｎ（純度９８．６％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．７３３ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋３７７．１ｍ／ｚ；
【数２３】
2013536208.tif 000078
【０２３１】
例７
２−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピラゾール−１−イル］酢酸（“Ａ５７”）
【化３６】
2013536208.tif 000079
メチル  ２−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピラゾール−１−イル］アセタート（０，０４０ｍｍｏｌ）から出発して、生成物を、“Ａ４１”に類似して調製し、定量的収率で、黄色固体として得る。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．２．７５ｍｉｎ（純度１００％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．６１ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４１０．１ｍ／ｚ。
【０２３２】
２−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピラゾール−１−イル］アセトアミド（“Ａ５８”）
【化３７】
2013536208.tif 000080
２−［４−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］ピラゾール−１−イル］酢酸（０，０４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中に溶解し、塩化チオニル（０，２３４ｍｍｏｌ）を加える。混合物をＲＴで２４ｈ撹拌する。さらに、塩化チオニル（０，２３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで２４ｈ撹拌する。さらに塩化チオニル（２，３４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４８ｈ撹拌する。溶媒を真空で除去し、水酸化アンモニウム（３２％、１，２０５ｍｍｏｌ）を加える。水（３ｍｌ）を加え、沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨ中に再懸濁し、ろ過し、５０℃で、真空で乾燥する。生成物を、９２％の収率でベージュ色の固体として単離する。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．４０ｍｉｎ（純度９５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．４９ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４０９．１ｍ／ｚ；
【数２４】
2013536208.tif 000081
【０２３３】
３−［［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］アミノ］安息香酸（“Ａ５９”）
【化３８】
2013536208.tif 000082
７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０，３０５ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−５−カルボキシフェニル）ボロン酸（０，４６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０，０１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０，０３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０，９１２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１，００ｍｌ）および水（１００，００μｌ）に懸濁する。懸濁液を、マイクロ波中１５０℃まで３ｈ加熱する。溶媒を真空で除去し、生成物を逆相カラムクロマトグラフィで精製する。生成物を、黄色固体として単離した（収率１８％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ２．６９ｍｉｎ（純度９７．６％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）（方法Ｅ）：Ｒｔ１．６４ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＋４２１．１ｍ／ｚ；
【数２５】
2013536208.tif 000083
【０２３４】
前述の例に類似して、以下の化合物を調製する：
【表５−１】
2013536208.tif 000084
【０２３５】
【表５−２】
2013536208.tif 000085
【０２３６】
【表５−３】
2013536208.tif 000086
【０２３７】
【表５−４】
2013536208.tif 000087
【０２３８】
【表５−５】
2013536208.tif 000088
【０２３９】
【表５−６】
2013536208.tif 000089
【０２４０】
【表５−７】
2013536208.tif 000090
【０２４１】
【表５−８】
2013536208.tif 000091
【０２４２】
【表５−９】
2013536208.tif 000092
【０２４３】
【表５−１０】
2013536208.tif 000093
【０２４４】
【表５−１１】
2013536208.tif 000094
【０２４５】
【表５−１２】
2013536208.tif 000095
【０２４６】
【表５−１３】
2013536208.tif 000096
【０２４７】
【表５−１４】
2013536208.tif 000097
【０２４８】
【表５−１５】
2013536208.tif 000098
【０２４９】
【表５−１６】
2013536208.tif 000099
【０２５０】
【表５−１７】
2013536208.tif 000100
【０２５１】
【表５−１８】
2013536208.tif 000101
【０２５２】
【表５−１９】
2013536208.tif 000102
【０２５３】
【表５−２０】
2013536208.tif 000103
【０２５４】
【表５−２１】
2013536208.tif 000104
【０２５５】
【表５−２２】
2013536208.tif 000105
【０２５６】
【表５−２３】
2013536208.tif 000106
【０２５７】
【表５−２４】
2013536208.tif 000107
【０２５８】
【表５−２５】
2013536208.tif 000108
【０２５９】
【表５−２６】
2013536208.tif 000109
【０２６０】
【表５−２７】
2013536208.tif 000110
【０２６１】
【表５−２８】
2013536208.tif 000111
【０２６２】
【表５−２９】
2013536208.tif 000112
【０２６３】
【表５−３０】
2013536208.tif 000113
【０２６４】
【表５−３１】
2013536208.tif 000114
【０２６５】
【表５−３２】
2013536208.tif 000115
【０２６６】
【表５−３３】
2013536208.tif 000116
【０２６７】
【表５−３４】
2013536208.tif 000117
【０２６８】
【表５−３５】
2013536208.tif 000118
【０２６９】
手順Ａ
２，７−ビス−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ１”）
【化３９】
2013536208.tif 000119
スターラーバーを有する１０ｍｌの封がされた管に、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１７７．９９ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．０５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４４．０７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸カリウム（４４５．０９ｍｇ；３．２２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を加えた。試薬を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（６．００ｍｌ）／水（０．６０ｍｌ）中に懸濁し、９５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ、３０カラムｖｏｌ．）により精製し、白色固体として表題の化合物を得た（３４ｍｇ、９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％）；
【数２６】
2013536208.tif 000120
【０２７０】
７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４０】
2013536208.tif 000121
表題の化合物を、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸（９１．６２ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ａにより調製し、白色固体として得た（１４０ｍｇ、８５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９３％、ＲＴ：７．０２ｍｉｎ）；
【数２７】
2013536208.tif 000122
【０２７１】
７−クロロ−２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４１】
2013536208.tif 000123
表題の化合物を手順Ａにより調製し、白色固体として得た（６５ｍｇ、２３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８８％）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．１ｍｉｎ。
【０２７２】
手順Ｆ
４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニルアミン（“Ｂ２”）
【化４２】
2013536208.tif 000124
スターラーバーを有する１０ｍｌの封がされた管に、７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ；１．３１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、４−アミノフェノール（２８５．０９ｍｇ；２．６１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）および炭酸セシウム（１  ７０２．４５ｍｇ；５．２２ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）を加えた。混合物をＤＭＦ（７．００ｍｌ）に懸濁し、１２５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１５０ｍＬの水に注いだ。ろ過し、沈殿物を回収し、水およびヘキサンで洗浄した。得られた粗材料を、ＫＰ−ＮＨカラム（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）を使用するBiotageクロマトグラフィにより精製し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（２１６ｍｇ、５５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．７３ｍｉｎ）；
【数２８】
2013536208.tif 000125
【０２７３】
手順Ｂ
（２Ｈ−インダゾール−６−イル）−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ３”）
【化４３】
2013536208.tif 000126
スターラーバーを有する１０ｍｌの封がされた管に、７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、６−アミノインダゾール（３４．７９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．４４ｍｇ；０．０１ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０．３８ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）およびナトリウムｔｅｒｔ．ブトキシド（６２．７７ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を加えた。試薬を、Ｎ２雰囲気下でジオキサン（２．００ｍｌ）中に懸濁し、１１０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、３０カラムｖｏｌ）で精製し、茶色固体として表題の化合物を得た（６．６ｍｇ、９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．９７ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６ｍｉｎ。
【０２７４】
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ４”）
【化４４】
2013536208.tif 000127
表題の化合物を、６−アミノインダゾールの代わりに３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミン（５０．１０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｂにより調製し、茶色固体として得た（５．７ｍｇ、８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８７％、ＲＴ：３．９３ｍｉｎ）；
【数２９】
2013536208.tif 000128
【０２７５】
手順Ｃ
７−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｃ１ａ”）
【化４５】
2013536208.tif 000129
スターラーバーを有する３０ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００．００ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、４−フルオロフェニルボロン酸（１５７．７１ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．０５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ；０．０５ｅｑ．）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４４．０７ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）および炭酸カリウム（４４５．０９ｍｇ；３．２２ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）を加えた。試薬を、Ｎ２下でジオキサン（６．００ｍｌ）／水（０．６０ｍｌ）中に懸濁し、マイクロ波反応器中、１５０℃で１５ｍｉｎ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ３０カラムｖｏｌ．）で精製し、白色固体として表題の化合物を得た（１５２ｍｇ、５７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：７．１１ｍｉｎ）；
【数３０】
2013536208.tif 000130
【０２７６】
（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ５”）
【化４６】
2013536208.tif 000131
表題の化合物を、６−アミノインダゾールの代わりに２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（５８．３３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｂにより調製し、ろう様の茶色固体として得た（８７ｍｇ、９６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．６９ｍｉｎ）；
【数３１】
2013536208.tif 000132
【０２７７】
７−クロロ−２−（２−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４７】
2013536208.tif 000133
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸（１５７．７１ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（１０２ｍｇ、３９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８６％、ＲＴ：７．１７ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０２７８】
２，７−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ６”）
【化４８】
2013536208.tif 000134
表題の化合物を手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（４７ｍｇ、１４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ：７．２７ｍｉｎ）；
【数３２】
2013536208.tif 000135
【０２７９】
７−クロロ−２−ピリジン−３−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化４９】
2013536208.tif 000136
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−ボロン酸（１３８．５５ｍｇ；１．１３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（３６ｍｇ、１５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８５％、ＲＴ：７．１１ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２３１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．０ｍｉｎ。
【０２８０】
手順Ｄ
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−メチル｝−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（“Ｂ７”）
【化５０】
2013536208.tif 000137
スターラーバーを有する１０ｍＬの乾燥マイクロ波バイアルに、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、Ｎ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（４０．４０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）  メチル−ｔｅｒｔ．−ブチルエーテル付加物（２．５９ｍｇ；０．００３ｍｍｏｌ；０．０２ｅｑ．）および炭酸カリウム（３０．２６ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．４０ｅｑ．）を加えた。バイアルに封をし、Ｎ２でフラッシュした。試薬を、ｔｅｒｔ．−ＢｕＯＨ（１．００ｍｌ）に懸濁し、反応混合物を、１ｈ撹拌しながら１１０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  ＫＰ−ＮＨ  ＳＮＡＰカラム）で精製し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（２７ｍｇ、３４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９０％、ＲＴ：４．６２ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４９９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．５ｍｉｎ。
【０２８１】
Ｎ−メチル−２−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−ベンズアミド（“Ｂ８”）
【化５１】
2013536208.tif 000138
表題の化合物を、Ｎ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２８．１８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｄにより調製し、白色固体として得た（４４ｍｇ、６５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：４．７９ｍｉｎ）；
【数３３】
2013536208.tif 000139
【０２８２】
（３−メタンスルホニル−ベンジル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ９”）
【化５２】
2013536208.tif 000140
表題の化合物を、Ｎ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの代わりに３−（メチルスルホニル）−ベンジルアミン塩酸塩（４１．６０ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｄにより調製し、白色固体として得た（４７ｍｇ、６５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：４．４３ｍｉｎ）；
【数３４】
2013536208.tif 000141
【０２８３】
手順Ｅ
２，２−ジフルオロ−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ１０”）
【化５３】
2013536208.tif 000142
スターラーバーを有する１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）および６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（１６．４３ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を加えた。バイアルに封をし、Ｎ２でフラッシュし、試薬をＮＭＰ（１．００ｍｌ）に溶解した。ジオキサン（０．０２ｍｌ；４．００Ｍ；０．０８ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）中の塩化水素を加え、反応混合物を、マイクロ波反応器中１５０℃まで１ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮａＯＨ（ａｑ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  １５カラムｖｏｌ．；１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２  ５カラムｖｏｌ．）で精製し、ベージュ色の固体として表題の化合物を得た（１０ｍｇ、２６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９０％、ＲＴ：４．６９ｍｉｎ）；
【数３５】
2013536208.tif 000143
【０２８４】
手順Ｇ
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ１１”）
【化５４】
2013536208.tif 000144
スターラーバーを有する１０ｍＬの封がされた管に、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５７．６２ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（６３．１５ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を加えた。管に封をし、Ｎ２でフラッシュした。この混合物に、ジオキサン（３．００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ；０．８３ｍｍｏｌ；４．００ｅｑ．）を加え、混合物を室温で１ｈ撹拌した。その後、反応混合物に、４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］アニリン（５０．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。粗混合物を、Biotageクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  １０カラムｖｏｌ．；５０〜１００％  １０カラムｖｏｌ．）で精製し、ベージュ色の固体として得た（１４ｍｇ、１５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８８％、ＲＴ：６．２７ｍｉｎ）；
【数３６】
2013536208.tif 000145
【０２８５】
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ１２”）
【化５５】
2013536208.tif 000146
表題の化合物を、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（７１．２７ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｇにより調製し、白色固体として得た（６４ｍｇ、６０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：６．００ｍｉｎ）；
【数３７】
2013536208.tif 000147
【０２８６】
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ１３”）
【化５６】
2013536208.tif 000148
表題の化合物を、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（４６．２８ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｇにより調製し、黄色固体として得た（５６ｍｇ、６５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８０％、ＲＴ：６．７３ｍｉｎ）；
【数３８】
2013536208.tif 000149
【０２８７】
手順Ｈ
４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ１４”）
【化５７】
2013536208.tif 000150
スターラーバーを有する５ｍＬの封がされた管に、１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−Ｎ−｛４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（４６．３０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を加え、バイアルに封をし、Ｎ２でフラッシュした。バイアルに、シリンジで乾燥ＴＨＦ（１．００ｍｌ）を加えた後、シリンジでナトリウム・エトキシド（０．０４ｍｌ；０．０９ｍｍｏｌ；１．３０ｅｑ．）（エタノール中２１％溶液）をゆっくり加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃに取り込ませ、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、表題の化合物をベージュ色の固体として得た（４０ｍｇ、１００％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：６．０８ｍｉｎ）；
【数３９】
2013536208.tif 000151
【０２８８】
（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ１５”）
【化５８】
2013536208.tif 000152
表題の化合物を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに６−アミノインダゾール（１５．３０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（３１ｍｇ、６８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：４．１７ｍｉｎ）；
【数４０】
2013536208.tif 000153
【０２８９】
［３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニル］−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ１６”）
【化５９】
2013536208.tif 000154
表題の化合物を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに３−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）−フェニルアミン（２７．５５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、茶色油として得た（２５ｍｇ、４３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：４．３３ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．６ｍｉｎ。
【０２９０】
２，２−ジフルオロ−６−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ１７”）
【化６０】
2013536208.tif 000155
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、黄色固体として得た（５７ｍｇ、７３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：４．５８ｍｉｎ）；
【数４１】
2013536208.tif 000156
【０２９１】
Ｎ−メチル−２−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−ベンズアミド（“Ｂ１８”）
【化６１】
2013536208.tif 000157
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用し、かつＮ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの代わりに２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（３９．２３ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｄにより調製し、白色固体として得た（５０ｍｇ、６７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ：３．３７ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．５ｍｉｎ。
【０２９２】
（３−メタンスルホニル−ベンジル）−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ１９”）
【化６２】
2013536208.tif 000158
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用し、かつＮ−（３−アミノメチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドの代わりに３−（メチルスルホニル）−ベンジルアミン塩酸塩（５７．９２ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｄにより調製し、ろう様の黄色固体として得た（７３ｍｇ、８８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：３．３７ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．２ｍｉｎ。
【０２９３】
Ｎ−メチル−Ｎ−｛３−［（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ）−メチル］−ピリジン−２−イル｝−メタンスルホンアミド（“Ｂ２０”）
【化６３】
2013536208.tif 000159
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５０．００ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用する手順Ｄにより調製し、茶色油として得た（８９ｍｇ、９４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：３．４０ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４０９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．３ｍｉｎ。
【０２９４】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ２１”）
【化６４】
2013536208.tif 000160
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（６０．００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（４０．１０ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、茶色油として得た（８８ｍｇ、９８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：３．９１ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３４０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．７ｍｉｎ。
【０２９５】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ２２”）
【化６５】
2013536208.tif 000161
表題の化合物を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（３３．６１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（３６ｍｇ、３８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：３．８１ｍｉｎ）；
【数４２】
2013536208.tif 000162
【０２９６】
３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニルアミン（“Ｂ２３”）
【化６６】
2013536208.tif 000163
表題の化合物を、４−アミノフェノールの代わりに４−アミノ−２−フルオロフェノール（１４９．４４ｍｇ；１．１８ｍｍｏｌ；１．８０ｅｑ．）を使用する手順Ｆにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１３６ｍｇ、６５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．３７ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．１ｍｉｎ。
【０２９７】
２，７−ビス−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ２４”）
【化６７】
2013536208.tif 000164
表題の化合物を４−フルオロ−フェニルボロン酸の代わりに３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸（４７７．９４ｍｇ；２．２５ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（１１５ｍｇ、１２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．８１ｍｉｎ）；
【数４３】
2013536208.tif 000165
【０２９８】
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ２５”）
【化６８】
2013536208.tif 000166
表題の化合物を、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（２６．２１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用し、かつ４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］アニリンの代わりに３−フルオロ−４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］アニリン（３０．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用する手順Ｇにより調製し、ベージュ色の固体として得た（３６ｍｇ、７２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８９％、ＲＴ：４．６３ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５３６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．２ｍｉｎ。
【０２９９】
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ２６”）
【化６９】
2013536208.tif 000167
表題の化合物を、１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の代わりに１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１４１．２５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用し、かつ４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］アニリンの代わりに３−フルオロ−４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］アニリン（１０５．００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用する手順Ｇにより調製し、茶色固体として得た（１０６ｍｇ、４９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：４．４３ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）６６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．８ｍｉｎ。
【０３００】
４−エトキシ−１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ２７”）
【化７０】
2013536208.tif 000168
表題の化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−フェニルフロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）オキシ］フェニル｝−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（４５．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を使用する手順Ｈにより調製し、白色固体として得た（２０ｍｇ、４９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：４．１９ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５８０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．７ｍｉｎ。
【０３０１】
１−（４−フルオロ−フェニル）−４−メチルアミノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（“Ｂ２８”）
【化７１】
2013536208.tif 000169
スターラーバーを有する２ｍＬのマイクロ波管に、１−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［３−フルオロ−４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アミド（４５．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）およびｉＰｒＯＨ（１．００ｍｌ）を加え、バイアルに封をし、Ｎ２でフラッシュした。反応混合物に、水中４０％メチルアミン（０．０５ｍｌ；０．５４ｍｍｏｌ；８．００ｅｑ．）の溶液を加えた。反応混合物を、マイクロ波反応器中、１００℃まで１ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、白色沈殿物をろ過し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た（１９ｍｇ、４９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：４．９６ｍｉｎ）；
【数４４】
2013536208.tif 000170
【０３０２】
２，２−ジメチル−６−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（“Ｂ２９”）
【化７２】
2013536208.tif 000171
表題の化合物を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに６−アミノ−２，２−ジメチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３−オン（２５．３８ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１８ｍｇ、３０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８０％、ＲＴ：３．７７ｍｉｎ）；
【数４５】
2013536208.tif 000172
【０３０３】
（１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ３０”）
【化７３】
2013536208.tif 000173
表題の化合物を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに５−アミノインドール（３０．３８ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、淡黄色固体として得た（５４ｍｇ、５９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ：３．７１ｍｉｎ）；
【数４６】
2013536208.tif 000174
【０３０４】
２，７−ジ−ｐ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３１”）
【化７４】
2013536208.tif 000175
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸（４０．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１１ｍｇ、１４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：４．４６ｍｉｎ）；
【数４７】
2013536208.tif 000176
【０３０５】
２，７−ビス−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３２”）
【化７５】
2013536208.tif 000177
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸（５３．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２１ｍｇ、２０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７２％、ＲＴ：４．８２ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．５ｍｉｎ。
【０３０６】
７−クロロ−２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｃ２ａ”）
【化７６】
2013536208.tif 000178
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（４９．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（４１ｍｇ、５６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：４．２９ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．２ｍｉｎ。
【０３０７】
２，７−ビス−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３３”）
【化７７】
2013536208.tif 000179
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸（４９．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（１８ｍｇ、１９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８９％、ＲＴ：４．６５ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．２ｍｉｎ。
【０３０８】
７−クロロ−２−ｍ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化７８】
2013536208.tif 000180
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸（４０．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（３９ｍｇ、６０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：４．４８ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．１ｍｉｎ。
【０３０９】
７−クロロ−２−ｐ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化７９】
2013536208.tif 000181
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−トリルボロン酸（４０．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（４２ｍｇ、６３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：４．３８ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．１ｍｉｎ。
【０３１０】
７−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８０】
2013536208.tif 000182
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−４−メトキシフェニルボロン酸（５３．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（４４ｍｇ、５７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：４．５９ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．２ｍｉｎ。
【０３１１】
２，７−ジ−ｍ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３４”）
【化８１】
2013536208.tif 000183
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりにｍ−トリルボロン酸（４０．１４ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１９ｍｇ、２４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：４．４８ｍｉｎ）；
【数４８】
2013536208.tif 000184
【０３１２】
７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８２】
2013536208.tif 000185
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］モルホリン（８５．３７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（５３ｍｇ、６３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：６７％、ＲＴ：３．６０ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．８ｍｉｎ。
【０３１３】
２，７−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３５”）
【化８３】
2013536208.tif 000186
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニル−ボロン酸（４４．８６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１３ｍｇ、１５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８５％、ＲＴ：４．０１ｍｉｎ）；
【数４９】
2013536208.tif 000187
【０３１４】
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８４】
2013536208.tif 000188
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−（メチレンジオキシメチル）フェニルボロン酸（５２．２５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（４９ｍｇ、６３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．８８ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０３１５】
２，７−ビス−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３６”）
【化８５】
2013536208.tif 000189
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−（メチレンジオキシ）フェニルボロン酸（５２．２５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（１６ｍｇ、１６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９０％、ＲＴ：３．８６ｍｉｎ）；
【数５０】
2013536208.tif 000190
【０３１６】
７−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８６】
2013536208.tif 000191
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（５６．６７ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（４８ｍｇ、５９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：３．９３ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０３１７】
２，７−ビス−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３７”）
【化８７】
2013536208.tif 000192
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（５６．６７ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（１６ｍｇ、１５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：３．９１ｍｉｎ）；
【数５１】
2013536208.tif 000193
【０３１８】
７−クロロ−２−（３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化８８】
2013536208.tif 000194
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチル−フェニルボロン酸（４４．２８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（４４ｍｇ、６３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８５％、ＲＴ：４．７８ｍｉｎ；ＭＳ（ｍ／ｚ）２５８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．４ｍｉｎ。
【０３１９】
２，７−ビス−（３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３８”）
【化８９】
2013536208.tif 000195
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，５−ジメチルフェニル−ボロン酸（４４．２８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１４ｍｇ、１６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：５．０１ｍｉｎ）；
【数５２】
2013536208.tif 000196
【０３２０】
７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｃ３ａ”）
【化９０】
2013536208.tif 000197
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５３．７２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（４７ｍｇ、６１％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：３．５９ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．７ｍｉｎ。
【０３２１】
２，７−ビス−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ３９”）
【化９１】
2013536208.tif 000198
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（５３．７２ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２０ｍｇ、１９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：３．６０ｍｉｎ）；
【数５３】
2013536208.tif 000199
【０３２２】
７−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化９２】
2013536208.tif 000200
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸（４４．８６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（４７ｍｇ、６５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：３．９０ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０３２３】
２，７−ビス−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ４０”）
【化９３】
2013536208.tif 000201
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（８３．４５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ろう様のオレンジ色固体として得た（２８ｍｇ、１７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８４％、ＲＴ：４．０９ｍｉｎ）；
【数５４】
2013536208.tif 000202
【０３２４】
２，７−ビス−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ４１”）
【化９４】
2013536208.tif 000203
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（５５．４７ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（９ｍｇ、８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：３．１８ｍｉｎ）；
【数５５】
2013536208.tif 000204
【０３２５】
２，７−ビス−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ４２”）
【化９５】
2013536208.tif 000205
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２，３−ジメトキシフェニルボロン酸（５７．３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（１４ｍｇ、１２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８９％、ＲＴ：４．１０ｍｉｎ）；
【数５６】
2013536208.tif 000206
【０３２６】
２，７−ビス−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ４３”）
【化９６】
2013536208.tif 000207
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸（５９．８１ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、茶色固体として得た（７ｍｇ、６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７６％、ＲＴ：４．１６ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．１ｍｉｎ。
【０３２７】
｛４−［２−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−メタノール（“Ｂ４４”）
【化９７】
2013536208.tif 000208
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（５９．８１ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（７ｍｇ、６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８１％、ＲＴ：３．０５ｍｉｎ）；
【数５７】
2013536208.tif 000209
【０３２８】
２−（４−｛２−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−フェニル）−プロパン−２−オール（“Ｂ４５”）
【化９８】
2013536208.tif 000210
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸（７０．８５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１９ｍｇ、１４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８８％、ＲＴ：３．５５ｍｉｎ）；
【数５８】
2013536208.tif 000211
【０３２９】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−ｐ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ４６”）
【化９９】
2013536208.tif 000212
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２７．００ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１７．０１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１９ｍｇ、４８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：４．２１ｍｉｎ）；
【数５９】
2013536208.tif 000213
【０３３０】
｛３−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ジメチル−アミン（“Ｃ４ａ”）
【化１００】
2013536208.tif 000214
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２−（４−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２０．１４ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製した。その後、材料を、ＨＣｌ塩形成により精製した。残渣を、１ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（１ｍＬ）中１ＮのＨＣｌを撹拌しながら加えた。混合物を、１０ｍｉｎ．撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。得られた黄色沈殿物をろ過で回収し、黄色固体として表題の化合物を得た（４５ｍｇ、３４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：Ｘ％、ＲＴ：Ｘｍｉｎ）；
【数６０】
2013536208.tif 000215
【０３３１】
７−クロロ−２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０１】
2013536208.tif 000216
表題の化合物を、４−フルオロ−フェニルボロン酸の代わりに２，３−ジメトキシ−フェニルボロン酸（５７．３０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（４９ｍｇ、６０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ：４．２１ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０３３２】
７−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０２】
2013536208.tif 000217
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸（５９．８１ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（６９ｍｇ、７４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：６４％、ＲＴ：４．２６ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．９ｍｉｎ。
【０３３３】
７−クロロ−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０３】
2013536208.tif 000218
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに２，３，４−トリメトキシフェニルボロン酸（８３．４５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（６８ｍｇ、５９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：３．９４ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）３２０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．８ｍｉｎ。
【０３３４】
［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−メタノール
【化１０４】
2013536208.tif 000219
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（５９．８１ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（３２ｍｇ、３５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８１％、ＲＴ：３．１５ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：２．９ｍｉｎ。
【０３３５】
２−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール
【化１０５】
2013536208.tif 000220
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）ボロン酸（７０．８５ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（５４ｍｇ、５２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９３％、ＲＴ：３．６６ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．４ｍｉｎ。
【０３３６】
７−クロロ−２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１０６】
2013536208.tif 000221
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸（５５．４７ｍｇ；０．３９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（４５ｍｇ、５１％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７３％、ＲＴ：３．６５ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２４９［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：３．４ｍｉｎ。
【０３３７】
［２−（４−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ４７”）
【化１０７】
2013536208.tif 000222
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３０．１０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１７．７９ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２７ｍｇ、６４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９３％、ＲＴ：４．０７ｍｉｎ）；
【数６１】
2013536208.tif 000223
【０３３８】
（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ４８”）
【化１０８】
2013536208.tif 000224
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３２．５０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１８．２３ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２２ｍｇ、４９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．０１ｍｉｎ）；
【数６２】
2013536208.tif 000225
【０３３９】
［２−（４−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ４９”）
【化１０９】
2013536208.tif 000226
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２８．９０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．４２ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、白色固体として得た（２２ｍｇ、５６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．３７ｍｉｎ）；
【数６３】
2013536208.tif 000227
【０３４０】
［２−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５０”）
【化１１０】
2013536208.tif 000228
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２９．４０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１６．４９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（３０ｍｇ、７３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：４．３４ｍｉｎ）；
【数６４】
2013536208.tif 000229
【０３４１】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−ｍ−トリル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−アミン（“Ｂ５１”）
【化１１１】
2013536208.tif 000230
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３−メチルフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２３．００ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１４．４９ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２２ｍｇ、６７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．２４ｍｉｎ）；
【数６５】
2013536208.tif 000231
【０３４２】
［２−（３，５−ジメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５２”）
【化１１２】
2013536208.tif 000232
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，５−ジメチルフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２６．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．４９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２５ｍｇ、６７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：４．４５ｍｉｎ）；
【数６６】
2013536208.tif 000233
【０３４３】
［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５３”）
【化１１３】
2013536208.tif 000234
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２９．５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．６３ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２３ｍｇ、５７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ：３．８２ｍｉｎ）；
【数６７】
2013536208.tif 000235
【０３４４】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ５４”）
【化１１４】
2013536208.tif 000236
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（４−モルホリン−４−イルフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３１．２０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．２２ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、黄色固体として得た（１６ｍｇ、３８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：３．９７ｍｉｎ）；
【数６８】
2013536208.tif 000237
【０３４５】
２−（４−｛２−［４−（シアノ−ジメチル−メチル）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（“Ｂ５５”）
【化１１５】
2013536208.tif 000238
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸（１４８．８０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（３０ｍｇ、１０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７６％、ＲＴ：４．３０ｍｉｎ）；
【数６９】
2013536208.tif 000239
【０３４６】
２−［４−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−２−メチル−プロピオニトリル
【化１１６】
2013536208.tif 000240
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに［４−（１−シアノ−１−メチルエチル）フェニル］ボロン酸（１４８．８０ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（１２７ｍｇ、６０％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７２％、ＲＴ：４．３８ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．４ｍｉｎ。
【０３４７】
（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−［２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン（“Ｂ５６”）
【化１１７】
2013536208.tif 000241
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３４．４０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１６．５１ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（８ｍｇ、１３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．９９ｍｉｎ）；
【数７０】
2013536208.tif 000242
【０３４８】
［２−（３−メトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５７”）
【化１１８】
2013536208.tif 000243
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２９．７０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１７．５６ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２５ｍｇ、５９％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：３．９６ｍｉｎ）；
【数７１】
2013536208.tif 000244
【０３４９】
｛２−［４−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−フェニル］−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５８”）
【化１１９】
2013536208.tif 000245
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに３−［４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２８．９０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１２．０８ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１１ｍｇ、３３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９３％、ＲＴ：３．０８ｍｉｎ）；
【数７２】
2013536208.tif 000246
【０３５０】
［２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ５９”）
【化１２０】
2013536208.tif 000247
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（２，３−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（３０．００ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．８９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１５ｍｇ、３７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：４．００ｍｉｎ）；
【数７３】
2013536208.tif 000248
【０３５１】
［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ６０”）
【化１２１】
2013536208.tif 000249
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２８．５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．２１ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２２ｍｇ、５５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ：３．９６ｍｉｎ）；
【数７４】
2013536208.tif 000250
【０３５２】
３−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）キノリン
【化１２２】
2013536208.tif 000251
表題の化合物を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン（１５０．６３ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、灰白色固体として得た（３５ｍｇ、２３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：３．５７ｍｉｎ）；
【数７５】
2013536208.tif 000252
【０３５３】
｛４−［７−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−メタノール（“Ｂ６１”）
【化１２３】
2013536208.tif 000253
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに［４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］メタノール（２０．４０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１２．０６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（８ｍｇ、２８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ：３．３０ｍｉｎ）；
【数７６】
2013536208.tif 000254
【０３５４】
［２−（４−イソプロペニル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ６２”）
【化１２４】
2013536208.tif 000255
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに２−［４−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル］プロパン−２−オール（２９．５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．７４ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（２６ｍｇ、６６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９３％、ＲＴ：４．４４ｍｉｎ）；
【数７７】
2013536208.tif 000256
【０３５５】
［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−アミン（“Ｂ６３”）
【化１２５】
2013536208.tif 000257
表題の化合物を、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５．１０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、６−アミノ−２，２−ジフルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンの代わりに４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（１５．４９ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を使用する手順Ｅにより調製し、ベージュ色の固体として得た（１９ｍｇ、５２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：３．４９ｍｉｎ）；
【数７８】
2013536208.tif 000258
【０３５６】
Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ｂ６４”）
【化１２６】
2013536208.tif 000259
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（４−フルオロフェニル）アミノカルボニルフェニルボロン酸（４０．１０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、白色固体として得た（５７ｍｇ、８１％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８７％、ＲＴ：４．３３ｍｉｎ）；
【数７９】
2013536208.tif 000260
【０３５７】
Ｎ−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−ベンズアミド（“Ｂ６５”）
【化１２７】
2013536208.tif 000261
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−ベンズアミドフェニルボロン酸（３７．３２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（５５ｍｇ、８１％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９４％、ＲＴ：４．１４ｍｉｎ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ：４．１ｍｉｎ。
【０３５８】
Ｎ−フェニル−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ｂ６６”）
【化１２８】
2013536208.tif 000262
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに４−フェニルアミノカルボニルフェニルボロン酸（３７．３２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（６８ｍｇ、１００％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：７７％、ＲＴ：４．２１ｍｉｎ）；
【数８０】
2013536208.tif 000263
【０３５９】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−メタノン（“Ｂ６７”）
【化１２９】
2013536208.tif 000264
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに（４−メチルピペラジン−１−イル）［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノン（５１．１２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（５７ｍｇ、８４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９８％、ＲＴ：２．７０ｍｉｎ）；
【数８１】
2013536208.tif 000265
【０３６０】
（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−｛−３−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−メタノン（“Ｂ６８”）
【化１３０】
2013536208.tif 000266
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステル（５１．１２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、ベージュ色の固体として得た（４５ｍｇ、６６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ：２．７４ｍｉｎ）；
【数８２】
2013536208.tif 000267
【０３６１】
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ベンズアミド（“Ｂ６９”）
【化１３１】
2013536208.tif 000268
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに３−フルオロ−４−［（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル］ベンゼンボロン酸（３５．１４ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、淡黄色固体として得た（３２ｍｇ、４８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％、ＲＴ：３．０９ｍｉｎ）；
【数８３】
2013536208.tif 000269
【０３６２】
１−｛５−［２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−チオフェン−２−イル｝−エタノン（“Ｂ７０”）
【化１３２】
2013536208.tif 000270
表題の化合物を、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジンの代わりに７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（４５．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を、４−フルオロフェニルボロン酸の代わりに５−アセチル−２−チオフェンボロン酸（２６．３２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を使用する手順Ｃにより調製し、黄色固体として得た（１５ｍｇ、２６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８８％、ＲＴ：３．８４ｍｉｎ）；
【数８４】
2013536208.tif 000271
【０３６３】
手順Ｉ
６−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）インドリン−２−オン（“Ｂ７１”）
【化１３３】
2013536208.tif 000272
スターラーバーを有する５．０ｍＬの封がされた管に、ジオキサン（２．００ｍｌ）および水（０．２５ｍｌ）中の、７−クロロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（６０．００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）、二酢酸パラジウム（４．２１ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル２−イル）ホスフィン（１５．４１ｍｇ；０．０４ｍｍｏｌ；０．２０ｅｑ．）、炭酸セシウム（０．０５ｍｌ；０．５６ｍｍｏｌ；３．００ｅｑ．）および２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナート（６２．４０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を加えた。混合物を、室温まで冷却する前に、１００℃で１２ｈ撹拌し、Watersの分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を緑色固体として得た（３．９ｍｇ、５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数８５】
2013536208.tif 000273
【０３６４】
Ｎ−（３−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェニル）アセトアミド（“Ｂ７２”）
【化１３４】
2013536208.tif 000274
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸（４０．３０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄緑色固体を得た（３９．１ｍｇ、４９．３％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数８６】
2013536208.tif 000275
【０３６５】
７−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ７３”）
【化１３５】
2013536208.tif 000276
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ボロン酸（３４．４５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄緑色固体として得た（３５．０ｍｇ、５１．８％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数８７】
2013536208.tif 000277
【０３６６】
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ７４”）
【化１３６】
2013536208.tif 000278
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（２４．１６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄緑色固体として得た（１３．０ｍｇ、２３．６％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数８８】
2013536208.tif 000279
【０３６７】
Ｎ−シクロペンチル−４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンズアミド（“Ｂ７５”）
【化１３７】
2013536208.tif 000280
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに｛４−［（シクロペンチルアミノ）カルボニル］フェニル｝ボロン酸（３４．９９ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄緑色固体として得た（３６．９ｍｇ、５７．５％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数８９】
2013536208.tif 000281
【０３６８】
７−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ７６”）
【化１３８】
2013536208.tif 000282
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−イルボロン酸（２４．９１ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄緑色固体として得た（２７．５ｍｇ、５３．７％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数９０】
2013536208.tif 000283
【０３６９】
７−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ７７”）
【化１３９】
2013536208.tif 000284
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに（６−メトキシ−２−ナフチル）ボロン酸（３０．３３ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉによって調製し、白色固体として得た（１７．５ｍｇ、３１．４％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数９１】
2013536208.tif 000285
【０３７０】
７−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン（“Ｂ７８”）
【化１４０】
2013536208.tif 000286
表題の化合物を、２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル水素（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）ボロナートの代わりに１−ベンゾチエン−２−イルボロン酸（２６．７２ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を使用する手順Ｉにより調製し、黄色固体として得た（８．６ｍｇ、１５．２％）。（ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９９％）；
【数９２】
2013536208.tif 000287
【０３７１】
手順Ｋ
３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン（“Ｂ７９”）
【化１４１】
2013536208.tif 000288
３−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン
２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（５００．００ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４３１．１９ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２０．０８ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（７３．４５ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７４１．８１ｍｇ；５．３７ｍｍｏｌ）を加えた。試薬を、ジオキサン（６．００ｍｌ）および水（０．６０ｍｌ）中に懸濁し、１５０℃で２時間、マイクロ波反応器中で処理された。反応混合物を室温まで冷却し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、Biotageカラムクロマトグラフィ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を使用して精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（８８．２０ｍｇ、２０％）。
【０３７２】
３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン
１０ｍＬマイクロ波バイアルに、３−（７−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）アニリン（８８．２０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェノール（１００．６８ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３５２．３５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。試薬をＤＭＦ（５．００ｍｌ）に懸濁し、１６０℃で２時間、マイクロ波反応器中で処理した。反応混合物を室温まで冷却した。水およびブラインを、反応混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、Biotageカラムクロマトグラフィ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製し、表題の化合物を白色固体として得た（１１１．７０ｍｇ、７９％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９１％、ＲＴ＝３．９４９ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝３．８０ｍｉｎ。
【０３７３】
Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝プロパンアミド（２）（“Ｂ８０”）
【化１４２】
2013536208.tif 000289
２０ｍＬガラスバイアルに、３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、５分間撹拌した。塩化プロパノイル（０．０１ｍｌ；０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴に、溶融するまで置きっ放しにした。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物をBiotageカラムクロマトグラフィ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を使用して精製し、表題の化合物を白色固体として得た（２８．００ｍｇ、８２％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９２％、ＲＴ＝４．５３０ｍｉｎ。
【数９３】
2013536208.tif 000290
【０３７４】
手順Ｌ
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（“Ｂ８１”）
【化１４３】
2013536208.tif 000291
７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン
該化合物を、（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸を使用して手順Ｋに従い合成した。
【０３７５】
３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルアニリン
該化合物を、７−クロロ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを使用して手順Ｋに従い合成した。
【０３７６】
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
２０ｍＬガラスバイアルに、ＤＣＭ（２．００ｍｌ）中に懸濁した３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルアニリン（１９．２０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）、リエチルアミン（０．０１ｍｌ；０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、３−（トリフルオロメチル）塩化ベンゾイル（１６．６７ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温んで終夜撹拌した。水を反応混合物に加えた後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、Biotageカラムクロマトグラフィ（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて濃縮した。その後、混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題の化合物を黄色固体として得た（３．８０ｍｇ、１３％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：１００％、ＲＴ＝４．５３１ｍｉｎ。
【数９４】
2013536208.tif 000292
【０３７７】
Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミド（“Ｂ８２”）
【化１４４】
2013536208.tif 000293
２０ｍＬガラスバイアルに、１−メチルピロリジン−２−オン（０．３５ｍｌ）およびＤＣＭ（２．００ｍｌ）中に懸濁した、３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン（３０．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（０．０２ｍｌ；０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、５分間撹拌した。塩化アクリロイル（０．０２ｍｌ；０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴に、溶融するまで置きっ放しにした。その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。粗混合物を、Biotageカラムクロマトグラフィ（０〜４０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を使用して精製し、表題の化合物を白色固体として得た（５．００ｍｇ、１５％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：１００％、ＲＴ＝４．５３８ｍｉｎ。
【数９５】
2013536208.tif 000294
【０３７８】
手順Ｍ
Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（“Ｂ８３”）
【化１４５】
2013536208.tif 000295
該化合物を、３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルアニリン（４０．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−塩化カルボニル（２４．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を用いて手順Ｌに従い合成した。表題の化合物を、黄色固体として得た（３２ｍｇ、５５％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ＝４．５１２ｍｉｎ。
【数９６】
2013536208.tif 000296
【０３７９】
４−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−｛３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−２−メチルフェニル｝ベンズアミド（“Ｂ８４”）
【化１４６】
2013536208.tif 000297
表題の化合物を、４−ｔｅｒｔ．−ブチル塩化ベンゾイル（２４．０１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｍに従い合成した。表題の化合物を、黄色固体として得た（３５ｍｇ、６１％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９５％、ＲＴ＝４．７０９ｍｉｎ。
【数９７】
2013536208.tif 000298
【０３８０】
手順Ｎ
Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−２−インアミド（“Ｂ８５”）
【化１４７】
2013536208.tif 000299
２０ｍＬガラスバイアルに、ジオキサン（３．００ｍｌ）中に懸濁した、ブタ−２−イノイック酸（７．５７ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）、およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）塩化ホスフィニック（２８．６６ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍｌ；０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］アニリン（２９．６０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ．）を加えた。その後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製し、表題の化合物を白色固体として得た（３０．００ｍｇ、８７％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：１００％、ＲＴ＝４．４００ｍｉｎ。
【数９８】
2013536208.tif 000300
【０３８１】
４−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）ベンズアミド（“Ｂ８６”）
【化１４８】
2013536208.tif 000301
７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン
該化合物を、［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ボロン酸を使用して手順Ｋに従い合成した。
【０３８２】
２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝アニリン
該化合物を、７−クロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジンおよび２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを使用して手順Ｋに従い合成した。
【０３８３】
４−ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）ベンズアミド
該化合物を、２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝アニリン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および４−ｔｅｒｔ．−ブチル塩化ベンゾイル（２７．２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｍに従い合成した。表題の化合物を白色固体として得た（６．００ｍｇ、９％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：１００％、ＲＴ＝４．７１４ｍｉｎ。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝４．８５ｍｉｎ。
【０３８４】
Ｎ−（２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシアミド（“Ｂ８７”）
【化１４９】
2013536208.tif 000302
該化合物を、２−メチル−３−｛２−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル｝アニリン（４０．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボニル塩化物（２２．２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｍに従い合成した。表題の化合物を白色固体として得た（８．００ｍｇ、１４％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：８２％、ＲＴ＝４．３６５。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝４．３３ｍｉｎ。
【０３８５】
（２Ｅ）−Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−２−エンアミド（“Ｂ８８”）
【化１５０】
2013536208.tif 000303
該化合物を、（２Ｅ）−ブタ−２−エノイック酸（７．８６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｎに従い合成した。表題の化合物を白色固体として得た（１８．００ｍｇ、５１％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９６％、ＲＴ＝４．５６６ｍｉｎ。
【数９９】
2013536208.tif 000304
【０３８６】
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝ブタ−２−エンアミド（“Ｂ８９”）
【化１５１】
2013536208.tif 000305
該化合物を、（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイン酸塩酸塩（１５．１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｎに従い合成した。表題の化合物を黄色固体として得た（１１．００ｍｇ、２３％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９７％、ＲＴ＝３．６７８ｍｉｎ。
【数１００】
2013536208.tif 000306
【０３８７】
２−メチル−Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］フェニル｝アクリルアミド（“Ｂ９０”）
【化１５２】
2013536208.tif 000307
該化合物を、２−メチルアクリル酸（１３．１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｎに従い合成した。表題の化合物を白色固体として得た（２３．４０ｍｇ、６７％）。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）：９０％、ＲＴ＝４．６３８ｍｉｎ。
【数１０１】
2013536208.tif 000308
【０３８８】
前述した例に類似して、以下の化合物を調製する：
【表６−１】
2013536208.tif 000309
【０３８９】
【表６−２】
2013536208.tif 000310
【０３９０】
【表６−３】
2013536208.tif 000311
【０３９１】
【表６−４】
2013536208.tif 000312
【０３９２】
【表６−５】
2013536208.tif 000313
【０３９３】
【表６−６】
2013536208.tif 000314
【０３９４】
【表６−７】
2013536208.tif 000315
【０３９５】
【表６−８】
2013536208.tif 000316
【０３９６】
【表６−９】
2013536208.tif 000317
【０３９７】
【表６−１０】
2013536208.tif 000318
【０３９８】
【表６−１１】
2013536208.tif 000319
【０３９９】
【表６−１２】
2013536208.tif 000320
【０４００】
【表６−１３】
2013536208.tif 000321
【０４０１】
【表６−１４】
2013536208.tif 000322
【０４０２】
【表６−１５】
2013536208.tif 000323
【０４０３】
【表６−１６】
2013536208.tif 000324
【０４０４】
【表６−１７】
2013536208.tif 000325
【０４０５】
【表６−１８】
2013536208.tif 000326
【０４０６】
【表６−１８】
2013536208.tif 000327
【０４０７】
【表６−２０】
2013536208.tif 000328
【０４０８】
【表６−２１】
2013536208.tif 000329
【０４０９】
【表６−２２】
2013536208.tif 000330
【０４１０】
【表６−２３】
2013536208.tif 000331
【０４１１】
【表６−２４】
2013536208.tif 000332
【０４１２】
【表６−２５】
2013536208.tif 000333
【０４１３】
【表６−２６】
2013536208.tif 000334
【０４１４】
【表６−２７】
2013536208.tif 000335
【０４１５】
【表６−２８】
2013536208.tif 000336
【０４１６】
【表６−２９】
2013536208.tif 000337
【０４１７】
【表６−３０】
2013536208.tif 000338
【０４１８】
【表６−３１】
2013536208.tif 000339
【０４１９】
【表６−３２】
2013536208.tif 000340
【０４２０】
【表６−３３】
2013536208.tif 000341
【０４２１】
【表６−３４】
2013536208.tif 000342
【０４２２】
【表６−３５】
2013536208.tif 000343
【０４２３】
【表６−３６】
2013536208.tif 000344
【０４２４】
【表６−３７】
2013536208.tif 000345
【０４２５】
【表６−３８】
2013536208.tif 000346
【０４２６】
【表６−３９】
2013536208.tif 000347
【０４２７】
【表６−４０】
2013536208.tif 000348
【０４２８】
【表６−４１】
2013536208.tif 000349
【０４２９】
【表６−４２】
2013536208.tif 000350
【０４３０】
【表６−４３】
2013536208.tif 000351
【０４３１】
【表６−４４】
2013536208.tif 000352
【０４３２】
【表６−４５】
2013536208.tif 000353
【０４３３】
【表６−４６】
2013536208.tif 000354
【０４３４】
【表６−４７】
2013536208.tif 000355
【０４３５】
【表６−４８】
2013536208.tif 000356
【０４３６】
【表６−４９】
2013536208.tif 000357
【０４３７】
【表６−５０】
2013536208.tif 000358
【０４３８】
【表６−５１】
2013536208.tif 000359
【０４３９】
【表６−５２】
2013536208.tif 000360
【０４４０】
【表６−５３】
2013536208.tif 000361
【０４４１】
【表６−５４】
2013536208.tif 000362
【０４４２】
【表６−５５】
2013536208.tif 000363
【０４４３】
【表６−５６】
2013536208.tif 000364
【０４４４】
【表６−５７】
2013536208.tif 000365
【０４４５】
【表６−５８】
2013536208.tif 000366
【０４４６】
【表６−５９】
2013536208.tif 000367
【０４４７】
【表６−６０】
2013536208.tif 000368
【０４４８】
【表６−６１】
2013536208.tif 000369
【０４４９】
【表６−６２】
2013536208.tif 000370
【０４５０】
【表６−６３】
2013536208.tif 000371
【０４５１】
【表６−６４】
2013536208.tif 000372
【０４５２】
【表６−６５】
2013536208.tif 000373
【０４５３】
【表６−６６】
2013536208.tif 000374
【０４５４】
【表６−６７】
2013536208.tif 000375
【０４５５】
【表６−６８】
2013536208.tif 000376
【０４５６】
【表６−６９】
2013536208.tif 000377
【０４５７】
【表６−７０】
2013536208.tif 000378
【０４５８】
【表６−７１】
2013536208.tif 000379
【０４５９】
【表６−７２】
2013536208.tif 000380
【０４６０】
【表６−７３】
2013536208.tif 000381
【０４６１】
例８
２−クロロ−Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド（“Ｄ１”）
【化１５３】
2013536208.tif 000382
【０４６２】
８．１
３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
【化１５４】
2013536208.tif 000383
マイクロ波管中、１，４−ジオキサン／水（９：１、２０ｍｌ）中の７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノフェニルボロン酸（０．５３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシビフェニル（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ），酢酸パラジウム（０．０４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を入れ、短時間に脱気し、１５０℃まで１時間照射した。反応混合物をセライトに通して、ジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を黄色固体として得た（０．３５ｇ、４０．０９％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９／１）Ｒｆ−０．３。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２４５．０（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４９；
【数１０２】
2013536208.tif 000384
【０４６３】
８．２
３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニルアミン
【化１５５】
2013536208.tif 000385
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（０．２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェノキシフェノール（０．２３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）に取り込ませせ、セライトに通し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を黄色固体として得た（０．１２ｇ、３８．８３％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．８／０．２）Ｒｆ−０．３。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９５．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９１ｍｉｎ；
【数１０３】
2013536208.tif 000386
【０４６４】
８．３
乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中の３−［７−（４−フェノキシフェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニルアミン（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ酢酸（０．０３４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸無水物（０．２９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に吸収させ、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、“Ｄ１”を白色固体として得た（０．０８５ｇ、５９．６７％）；ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ４．５４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４７１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．４７ｍｉｎ；
【数１０４】
2013536208.tif 000387
【０４６５】
例９
Ｎ−｛２−［７−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（“Ｄ２”）
【化１５６】
2013536208.tif 000388
【０４６６】
９．１
２−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン
【化１５７】
2013536208.tif 000389
封がされた管中の、１，４−ジオキサン／水（９：１、２０ｍｌ）中７−クロロ−２−ヨード−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．７５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノフェニルボロン酸（０．４ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシビフェニル（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１１ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を入れ、短時間に脱気し、８５℃まで１２時間加熱した。反応混合物をセライトに通して、ジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）で洗浄し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を黄色固体として得た（０．３ｇ、４５．８７％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．２；
【数１０５】
2013536208.tif 000390
【０４６７】
９．２
２−［７−（４−フェノキシフェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニルアミン
【化１５８】
2013536208.tif 000391
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中２−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニルアミン（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フェノキシフェノール（０．２９ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で２時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）中に吸収させ、セライトに通し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を黄色固体として得た（０．２ｇ、４８．６６％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．２。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９５．３（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：４．４９。
【０４６８】
９．３
乾燥ジクロロメタン（４ｍｌ）中２−［７−（４−フェノキシフェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニルアミン（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および１−プロパンホスホン酸無水物（０．４１ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に取り込ませ、ジクロロメタン（１５ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、“Ｄ２”を白色固体として得た（０．１ｇ、５４．８７％）；ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ４．３２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４４９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．３５ｍｉｎ；
【数１０６】
2013536208.tif 000392
【０４６９】
例１０
以下の化合物は、例８に類似して得られたものである：
２−クロロ−Ｎ−｛２−［７−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アセトアミド（“Ｄ３”）
【化１５９】
2013536208.tif 000393
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ４．４３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４７１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．３９ｍｉｎ；
【数１０７】
2013536208.tif 000394
【０４７０】
２−クロロ−Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アセトアミド（“Ｄ５”）
【化１６０】
2013536208.tif 000395
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ４．４３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４８５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．４５ｍｉｎ；
【数１０８】
2013536208.tif 000396
【０４７１】
２−クロロ−Ｎ−［３−（７−フェノキシ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（“Ｄ７”）
【化１６１】
2013536208.tif 000397
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．６０ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６３ｍｉｎ；
【数１０９】
2013536208.tif 000398
【０４７２】
Ｎ−［３−（７−フェノキシ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ８”）
【化１６２】
2013536208.tif 000399
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４８ｍｉｎ；
【数１１０】
2013536208.tif 000400
【０４７３】
２−クロロ−Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アセトアミド（“Ｄ１３”）
【化１６３】
2013536208.tif 000401
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５１ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３６３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４７ｍｉｎ、９４．７２％（Ｍａｘ）、９４．１７％（２５４ｎｍ）；
【数１１１】
2013536208.tif 000402
【０４７４】
Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ１４”）
【化１６４】
2013536208.tif 000403
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４３．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４１ｍｉｎ、９７．８３％（Ｍａｘ）、９７．４５％（２５４ｎｍ）；
【数１１２】
2013536208.tif 000404
【０４７５】
２−クロロ−Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アセトアミド（“Ｄ１６”）
【化１６５】
2013536208.tif 000405
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７７．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．３７ｍｉｎ、９５．１２％（Ｍａｘ）、９３．５３％（２５４ｎｍ）；
【数１１３】
2013536208.tif 000406
【０４７６】
Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル］−プロピオンアミド（“Ｄ１７”）
【化１６６】
2013536208.tif 000407
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．２５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５７．３（Ｍ＋Ｈ、ＲＴ．３．３１ｍｉｎ；
【数１１４】
2013536208.tif 000408
【０４７７】
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（“Ｄ２０”）
【化１６７】
2013536208.tif 000409
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．６４ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６２ｍｉｎ；
【数１１５】
2013536208.tif 000410
【０４７８】
Ｎ−［３−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ２１”）
【化１６８】
2013536208.tif 000411
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５９ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５８ｍｉｎ；
【数１１６】
2013536208.tif 000412
【０４７９】
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（“Ｄ２３”）
【化１６９】
2013536208.tif 000413
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５６ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３７９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５５ｍｉｎ；
【数１１７】
2013536208.tif 000414
【０４８０】
Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ２４”）
【化１７０】
2013536208.tif 000415
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５０ｍｉｎ；
【数１１８】
2013536208.tif 000416
【０４８１】
２−クロロ−Ｎ−［３−（２−メチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド（“Ｄ２７”）
【化１７１】
2013536208.tif 000417
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ２．８５ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３１７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７８ｍｉｎ；
【数１１９】
2013536208.tif 000418
【０４８２】
Ｎ−［３−（２−メチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ２８”）
【化１７２】
2013536208.tif 000419
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ２．７９ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２９７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７３ｍｉｎ；
【数１２０】
2013536208.tif 000420
【０４８３】
Ｎ−［３−（２−メチル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−フェニル］−プロピオンアミド（“Ｄ２９”）
【化１７３】
2013536208.tif 000421
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ２．４２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）２８１．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４７ｍｉｎ、９７．７８％（Ｍａｘ）、９７．７０％（２５４ｎｍ）；
【数１２１】
2013536208.tif 000422
【０４８４】
例１１
以下の化合物は、例９に類似して得られたものである：
Ｎ−｛３−［７−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−ベンジル｝−アクリルアミド（“Ｄ４”）
【化１７４】
2013536208.tif 000423
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ４．３１ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４６３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．３１ｍｉｎ；
【数１２２】
2013536208.tif 000424
【０４８５】
Ｎ−［３−（７−フェノキシ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アクリルアミド（“Ｄ６”）
【化１７５】
2013536208.tif 000425
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５３ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５７．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５６ｍｉｎ；
【数１２３】
2013536208.tif 000426
【０４８６】
Ｎ−｛３−［７−（３−クロロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（“Ｄ９”）
【化１７６】
2013536208.tif 000427
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．８８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８９ｍｉｎ；
【数１２４】
2013536208.tif 000428
【０４８７】
Ｎ−｛３−［７−（キノリン−６−イルオキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（“Ｄ１０”）
【化１７７】
2013536208.tif 000429
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ２．４０ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４０８．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４３ｍｉｎ；
【数１２５】
2013536208.tif 000430
【０４８８】
Ｎ−｛３−［７−（４−クロロ−フェノキシ）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（“Ｄ１１”）
【化１７８】
2013536208.tif 000431
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．８８ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３９１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８９ｍｉｎ；
【数１２６】
2013536208.tif 000432
【０４８９】
Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−フェニル］−アクリルアミド（“Ｄ１２”）
【化１７９】
2013536208.tif 000433
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４３ｍｉｎ、ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４１．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４８ｍｉｎ；
【数１２７】
2013536208.tif 000434
【０４９０】
Ｎ−｛３−［７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−アクリルアミド（“Ｄ１８”）
【化１８０】
2013536208.tif 000435
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４７ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）４３１．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５１ｍｉｎ、９１．１９％（Ｍａｘ）、９０．８３％（２５４ｎｍ）；
【数１２８】
2013536208.tif 000436
【０４９１】
Ｎ−［３−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アクリルアミド（“Ｄ１９”）
【化１８１】
2013536208.tif 000437
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５１ｍｉｎ；
【数１２９】
2013536208.tif 000438
【０４９２】
Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルオキシ）−フェニル］−アクリルアミド（“Ｄ２２”）
【化１８２】
2013536208.tif 000439
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．４７ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４７ｍｉｎ；
【数１３０】
2013536208.tif 000440
【０４９３】
Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−フェニル］−アクリルアミド（“Ｄ２６”）
【化１８３】
2013536208.tif 000441
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．５６ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３４１．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ３．３６ｍｉｎ、９７．８４％（Ｍａｘ）、９４．９４％（２５４ｎｍ）；
【数１３１】
2013536208.tif 000442
【０４９４】
例１２
Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アクリルアミド（“Ｄ１５”）
【化１８４】
2013536208.tif 000443
【０４９５】
１２．１
３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン
【化１８５】
2013536208.tif 000444
マイクロ波管中、１，４−ジオキサン／水（９：１、１０ｍｌ）中の３−（７−クロロ−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジルアミン（０．４３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（０．２３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシジフェニル（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を入れ、短時間に脱気し、１５０℃で１時間照射した。反応混合物をセライトに通り、ジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）で洗浄し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を黄色固体として得た（０．３５ｇ、７０％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．３。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３０１．２（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ（ｍｉｎ）：２．４５；
【数１３２】
2013536208.tif 000445
【０４９６】
１２．２
Ｎ−［３−（７−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）−ベンジル］−アクリルアミド（“Ｄ１５”）
例９に類似して“Ｄ１５”を得る。
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．２４ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５５．３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．２６ｍｉｎ；
【数１３３】
2013536208.tif 000446
【０４９７】
例１３
Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジル］−アクリルアミド（“Ｄ２５”）
【化１８６】
2013536208.tif 000447
【０４９８】
１３．１
４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジルアミン
【化１８７】
2013536208.tif 000448
封がされた管中、１，４−ジオキサン／水（９：１、１０ｍｌ）中の７−クロロ−２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン（０．４ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩（０．４１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’ジメトキシビフェニル（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０１９ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．７２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を入れ、短時間に脱気し、１００℃に１２時間加熱した。反応混合物をセライトに通し、ジクロロメタン／メタノール（１：１、２５ｍｌ）で洗浄し、ろ過物を濃縮し、（２３０〜４００）メッシュを使用するシリカカラムで精製し、生成物を茶色固体として得た（０．１ｇ、１９．１５％）；ＴＬＣ：クロロホルム／メタノール（９．５／０．５）Ｒｆ−０．２。ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３０ｍｉｎ；
【数１３４】
2013536208.tif 000449
【０４９９】
１３．２
Ｎ−［４−（２−フェニル−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル）−ベンジル］−アクリルアミド（“Ｄ２５”）
“Ｄ２５”を、例９に類似して得る。
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ３．１２ｍｉｎ；ＬＣＭＳ：（方法Ｃ）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１６ｍｉｎ；
【数１３５】
2013536208.tif 000450
【０５００】
薬理データ
表１  いくつかの代表的な式Ｉの化合物のＳｙｋ、ＢＴＫ、ＫＤＲ、ＳＲＣ、Ｚａｐ７０の阻害
【表７−１】
2013536208.tif 000451
【０５０１】
【表７−２】
2013536208.tif 000452
【０５０２】
【表７−３】
2013536208.tif 000453
【０５０３】
【表７−４】
2013536208.tif 000454
【０５０４】
【表７−５】
2013536208.tif 000455
【０５０５】
【表７−６】
2013536208.tif 000456
【０５０６】
【表７−７】
2013536208.tif 000457
【０５０７】
ＩＣ５０：＜０．３μＭ＝Ａ  ０．３〜３μＭ＝Ｂ  ３〜５０μＭ＝Ｃ
表１に示した化合物は、本発明に従う、特に好ましい化合物である。
【０５０８】
以下の例は医薬に関する：
例Ａ：注射バイアル
２回蒸留した３ｌの水中の式Ｉで表される１００ｇの活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムの溶液を、２Ｎの塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
【０５０９】
例Ｂ：座剤
式Ｉで表される２０ｇの活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注ぎ入れ、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０５１０】
例Ｃ：溶液
式Ｉで表される１ｇの活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、２回蒸留した９４０ｍｌの水中に、溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液は、点眼剤の形態で用いることができる。
【０５１１】
例Ｄ：軟膏
式Ｉで表される５００ｍｇの活性成分を、無菌条件下で、９９．５ｇのワセリンと混合する。
【０５１２】
例Ｅ：錠剤
式Ｉで表される１ｋｇの活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、従来のやり方で圧縮して、錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０５１３】
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅに類似して錠剤を圧縮し、続いて、従来のやり方で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０５１４】
例Ｇ：カプセル
式Ｉで表される２ｋｇの活性成分を、従来のやり方で、硬質ゼラチンカプセル中に導入し、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
【０５１５】
例Ｈ：アンプル
２回蒸留した６０ｌの水中、式Ｉで表される１ｋｇの活性成分の溶液を滅菌濾過し、アンプル中に移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で封をする。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
【国際調査報告】
2013536208.tif 000495
2013536208.tif 000496