(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性筋炎、皮膚筋炎及び神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィー並びに封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、又は治療する為の医薬品の提供。【解決手段】１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）で例示される化合物、及びそのＮ−オキシド誘導体、又は、そのプロトラッグ、その個々の異性体及び異性体の混合物、並びに薬学的に許容されるその塩若しくはプロドラッグなどからなる、筋肉炎症又は炎症性筋疾患の治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療するための医薬品の調製における、式ＩａまたはＩｂのＳ１Ｐ受容体調節因子：
【化９】
2015038100.tif 000010
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｚは、以下から選択され、
【化１０】
2015038100.tif 000011
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、メチレンであるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であり、このときＲ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚのいずれのアルキレンも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６は、Ｙの炭素原子に結合して、５〜７員環、例えば、ＷＯ０４／１０３３０６Ａに示されているような複素環基、例えば、アゼチジンを形成していてもよい］、
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されており、Ｒ１のいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ３またはＲ４はいずれも、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである］
およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、その個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用。
【請求項２】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルによって任意選択で置換されているフェニル、ナフチルまたはチエニルであり、このときＲ１のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は水素またはＣ１〜６アルキルである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｙが以下から選択される、請求項１に記載の使用
【化１１】
2015038100.tif 000012
［式中、Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｙの左右の星印はそれぞれ、ａ）式Ｉａの−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１と−ＣＲ３Ｒ４−との間、または−ＣＲ３Ｒ４−と−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１との間のいずれか、または、それぞれ、ｂ）式Ｉｂの−ＣＲ３Ｒ４−とＷとの間、またはＷと−ＣＲ３Ｒ４−との間のいずれかの結合点を示し、このときＹのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい］。
【請求項４】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ１が以下から選択される、請求項１に記載の使用
【化１２】
2015038100.tif 000013
［式中、星印は、Ｒ１のＷとの結合点であり、Ｒ８は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、このときＲ８のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ８のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される］。
【請求項５】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｚが以下から選択される、請求項１に記載の使用
【化１３】
2015038100.tif 000014
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］。
【請求項６】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｙが、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルから選択され、このとき、Ｙのいずれのフェニル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルも、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ブロモ、フルオロおよびメトキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、あるいはＹがフェニルである場合、Ｒ６がＹの炭素原子に結合して３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成していてもよい、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｗが結合またはメチレンであり、Ｒ１が以下から選択される、請求項６に記載の使用
【化１４】
2015038100.tif 000015
［式中、Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシル、チエニル、３，３−ジメチル−ブチル、ピリジニル、シクロペンチルおよびピペリジニルから選択され、このときＲ８は、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９は、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、クロロ、メトキシおよびエチルから選択される］。
【請求項８】
式ＩａまたはＩｂの化合物が、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−（｛２−クロロ−６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、４−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酢酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−フラン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−３−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛２−メトキシ−６−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−ブロモ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−フラン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル
｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸および１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
式ＩａまたはＩｂの化合物が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項６に記載の使用。
【請求項１０】
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用する、請求項１から９のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子。
【請求項１１】
それを必要としている対象において、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１２】
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用する、請求項１から９のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子を、１種または複数の薬学的に許容されるその希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
【請求項１３】
以上に実質的に定義および記載したような使用のための方法、使用、医薬組成物またはＳ１Ｐ受容体調節因子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、特定のスフィンゴシン一リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節因子に関し、より詳細には、筋肉炎症、例えば多発性筋炎および他の炎症性の症状、例えば皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性筋炎（Polymyositis）は、筋肉の炎症を引き起こす免疫介在性疾患であり、重症となり得る衰弱につながる。多発性筋炎は、発赤（flares）または再発（relapses）と呼ばれる、症状が増加した期間、および寛解と呼ばれる、症状が軽度または症状を示さない期間を有する慢性疾患である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
こうした筋肉炎症疾患、特に多発性筋炎の療法は、部分的にのみ有効であり、ほとんどの場合、抗炎症治療および免疫抑制治療を行っても疾患の進行を少し遅延させるだけである。したがって、筋肉に影響を及ぼす症状の低減、軽減、安定化または症状からの解放を含む、筋肉疾患、例えば多発性筋炎の抑制または治療において有効な薬剤（agents）が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の第１の態様によれば、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎（inclusion body myositis）から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療するための医薬品の調製における、式ＩａまたはＩｂのＳ１Ｐ受容体調節因子：
【０００５】
【化１】
2015038100.tif 000002
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で（optionally）置換されており、
Ｚは、以下から選択され、
【０００６】
【化２】
2015038100.tif 000003
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、メチレンであるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であり、このときＲ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚのいずれのアルキレンも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６は、Ｙの炭素原子に結合して、５〜７員環、例えば、ＷＯ０４／１０３３０６Ａに示されているような複素環基、例えば、アゼチジンを形成していてもよい］
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されており、Ｒ１のいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ３またはＲ４はいずれも、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである］
およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、その個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用が提供される。
【０００７】
本発明の第２の態様によれば、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用するための、第１の態様において定義したようなＳ１Ｐ受容体調節因子が提供される。
【０００８】
本発明の第３の態様によれば、それを必要としている対象において、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎、のような炎症性の症状を予防、抑制、または治療する方法であって、第１の態様において定義したようなＳ１Ｐ受容体調節因子の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法が提供される。
【０００９】
本発明の第４の態様によれば、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用する、第１の態様において定義したようなＳ１Ｐ受容体調節因子を、１種または複数の薬学的に許容されるその希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１（ａ）および１（ｂ）は、サイトカインにより誘導される筋管萎縮（myotube atrophy）に対する本発明の化合物の有益な効果を示す。図１（ａ）は、ＤＭＳＯ（対照）、種々の濃度の化合物Ａ、サイトカインと種々の濃度の化合物Ａに曝露した後の筋管直径を示す。図１（ｂ）は、種々の濃度の化合物Ａ、およびサイトカインと種々の濃度の化合物Ａに曝露した後の筋管直径を、対照の筋管直径（ＤＭＳＯ対照に曝露したもの）に対する百分率として示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明に従って使用することができるＳ１Ｐ受容体調節因子は、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、その内容が参照により国内法で許可される程度まで本明細書に組み込まれている、ＷＯ０４／１０３３０６Ａ、ＷＯ０５／０００８３３、ＷＯ０５／１０３３０９またはＷＯ０５／１１３３３０に開示されているようなものである。
【００１２】
例えば、Ｓ１Ｐ受容体調節因子は、以下に定義するような式ＩａまたはＩｂの化合物：
【００１３】
【化３】
2015038100.tif 000004
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｚは、以下から選択され、
【００１４】
【化４】
2015038100.tif 000005
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、メチレンであるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であり、このときＲ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚのいずれのアルキレンも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６は、Ｙの炭素原子に結合して、５〜７員環、例えば、ＷＯ０４／１０３３０６Ａに示されているような複素環基、例えば、アゼチジンを形成していてもよい］、
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されており、Ｒ１のいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ３またはＲ４はいずれも、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである］
およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、その個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物であってもよい。式ＩａまたはＩｂのこれらの化合物については、一実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルによって任意選択で置換されているフェニル、ナフチルまたはチエニルであり、このときＲ１のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルである。
【００１５】
他の一実施形態では、Ｙは以下から選択される：
【００１６】
【化５】
2015038100.tif 000006
［式中、Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｙの左右の星印はそれぞれ、ａ）式Ｉａの−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１と−ＣＲ３Ｒ４−との間、または−ＣＲ３Ｒ４−と−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１との間のいずれか、あるいは、それぞれｂ）式Ｉｂの−ＣＲ３Ｒ４−とＷとの間、またはＷと−ＣＲ３Ｒ４−との間のいずれかの結合点を示し、このときＹのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい］。
【００１７】
さらなる実施形態では、Ｒ１は以下から選択される：
【００１８】
【化６】
2015038100.tif 000007
［式中、星印は、Ｒ１のＷとの結合点であり、Ｒ８は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、このときＲ８のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ８のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される］。
【００１９】
他の一実施形態では、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｚは以下から選択される：
【００２０】
【化７】
2015038100.tif 000008
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］。
【００２１】
さらなる実施形態では、Ｙは、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルから選択され、このとき、Ｙのいずれのフェニル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルも、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ブロモ、フルオロおよびメトキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、あるいはＹがフェニルである場合、Ｒ６はＹの炭素原子に結合して３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成していてもよい。
【００２２】
他の一実施形態では、Ｗは結合またはメチレンであり、Ｒ１は以下から選択される：
【００２３】
【化８】
2015038100.tif 000009
［式中、Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシル、チエニル、３，３−ジメチル−ブチル、ピリジニル、シクロペンチルおよびピペリジニルから選択され、このときＲ８は、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９は、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、クロロ、メトキシおよびエチルから選択される］。
【００２４】
好ましい本発明の化合物としては、以下のものが挙げられる：
３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−（｛２−クロロ−６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、４−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酢酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−フラン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−３−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛２−メトキシ−６−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−ブロモ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−フラン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛４
−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸および１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸。
【００２５】
本発明は、保護された型で存在するヒドロキシル基またはアミン基を有する化合物の型（forms）を提供し、これらは、プロドラッグとして機能する。プロドラッグは、投与後に、１種または複数の化学的または生化学的な変換を通して、活性な薬剤型に変換される化合物である。生理学的な条件下で特許請求された化合物（claimed compound）に容易に変換される本発明の化合物の型は、特許請求された化合物のプロドラッグであり、本発明の範囲に含まれる。プロドラッグの例としては、ヒドロキシル基がアシル化されて酢酸エステルのような比較的不安定なエステルを形成している型およびアミン基がグリシン、またはセリンなどのＬ−アミノ酸のカルボキシレート基でアシル化されて一般的な代謝酵素によって特に加水分解されやすいアミド結合を形成している型が挙げられる。
【００２６】
式ＩａまたはＩｂの化合物が分子内に不斉中心を有する場合、多様な光学異性体が得られる。本発明は、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物も包含する。さらに、式ＩａまたはＩｂの化合物に幾何異性体がある場合、本発明は、シス化合物、トランス化合物およびこれらの混合物を包含する。上記のように不斉炭素原子または不飽和結合を示している出発物質に対して、同様の考えが適用される。式ＩａまたはＩｂの化合物は、遊離の形態であってもよく、または塩の形態、例えば、無機酸または有機酸との付加塩であってもよい。ヒドロキシル基が存在する場合、これらの基は、例えば、アンモニウム塩、またはリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛もしくはマグネシウムのような金属との塩、あるいはその混合物など、塩の形態で存在していてもよい。水和物または溶媒和物の形態の式ＩａまたはＩｂの化合物およびその塩も、本発明の一部である。
【００２７】
好ましい式Ｉａの化合物は、例えば、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである。
【００２８】
他に明記しない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖であってもよく、または分枝していてもよい。
【００２９】
ハロまたはハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌを意味する。ハロ置換アルキル基およびハロ置換アルキル化合物は、部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されていてもよく、それによって、複数のハロゲン化の場合、ハロゲン置換基は、同一であっても、または異なっていてもよい。好ましい過ハロゲン化アルキル基は、例えば、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
【００３０】
いずれの二重結合も、シス配置（cis-configuration）であってもよく、またはトランス配置であってもよい。基としての「アルキニル」ならびに他の基および化合物の構造的な要素としての「アルキニル」は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含有し、１個または複数のＣ＝Ｃ二重結合をさらに含有してもよく、可能である限り、直鎖であってもよく、または分枝していてもよい。いずれのシクロアルキル基も、単独で、または他の基の構造的な要素として、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有し得る。
【００３１】
「アルキレン」および「アルケニレン」はそれぞれ、「アルキル」基および「アルケニル」基に由来する二価の基である。本出願においては、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２０−および−Ｏ−から選択される基のうちの１種によって任意選択で遮断（interrupted）されていてもよい（このとき、Ｒ２０は、水素またはＣ１〜６アルキルである）。これらの基としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−ＮＲ２０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−などが挙げられる。
【００３２】
「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を含有する単環式または融合二環式（fused bicyclic）の芳香族環の集合を意味する。例えば、アリール、例えばＣ６〜１０アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、例えばフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。融合二環式環は、部分的に飽和した、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンなどであってもよい。
【００３３】
「ヘテロアリール」とは、他に明記しない限り、本出願において定義しているような、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子部分の付加を有するアリールを意味し、各々の環は５〜６個の環原子からなる。例えば、Ｃ２ヘテロアリールとしては、オキサジアゾール、トリアゾールなどが挙げられる。Ｃ９ヘテロアリールとしては、キノリン、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどが挙げられる。本出願において使用するＣ２〜９ヘテロアリールとしては、チエニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ［１，３］ジオキソリル、好ましくは、チエニル、フラニルまたはピリジニルが挙げられる。融合二環式ヘテロアリール環系は、部分的に飽和した、例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどであってもよい。
【００３４】
本発明によれば、炎症性筋疾患としては、筋肉炎症、多発性筋炎、皮膚筋炎、筋ジストロフィー症などの神経−筋肉疾患、および封入体筋炎（ＩＢＭ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子は炎症性筋疾患、例えば多発性筋炎に対する抑制効果を有することが現在明らかになっている。
【００３６】
一連のさらに特定の実施形態または代替の実施形態において、本発明は、以下を提供する：
１．１  筋肉炎症または炎症性筋疾患、例えば多発性筋炎を予防、抑制、または治療する方法であって、それを必要としている対象において、本発明の調節因子のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば化合物Ａの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
１．２  炎症性筋疾患、例えば多発性筋炎の症状の進行を軽減または遅延させる方法であって、その方法において前記疾患に関連した筋肉炎症が予防または抑制され、それを必要としている対象において、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば化合物Ａの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
１．３  炎症性筋疾患、例えば多発性筋炎における再発を低減または予防または軽減する方法であって、その方法の中で前記疾患に関連した筋肉炎症が予防または抑制され、それを必要としている対象において、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば化合物Ａの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
１．４  疾患の再発寛解期（relapsing-remitting phase）にある対象において、炎症性筋疾患、例えば多発性筋炎の進行を遅らせる方法であって、その方法において前記疾患に関連した筋肉炎症が予防または抑制され、本発明の調節因子のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩまたはＩｂの化合物、例えば化合物Ａの治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
２．  本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、本明細書中で上記に定義した化合物Ａを、１種または複数の薬学的に許容されるその希釈剤または担体と共に含有する、方法１．１〜１．５のうちのいずれか１つにおいて使用するための医薬組成物。
３．  方法１．１〜１．５のうちのいずれか１つにおいて使用するための本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、本明細書中で上記に定義した化合物Ａ。
４．  方法１．１〜１．５のうちのいずれか１つにおいて使用する医薬品の調製において使用するための本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、本明細書中で上記に定義した化合物Ａ。
５．  方法１．１〜１．５のうちのいずれか１つ、例えば１．１における、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、本明細書中で上記に定義した化合物Ａの使用。
６．  方法１．１〜１．５のうちの１つ、例えば１．１による方法において使用する医薬品の調製における、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物、例えば、本明細書中で上記に定義した化合物Ａの使用。
７．  前段落１．１〜１．５および２〜６のうちのいずれか１つによる方法、使用、または医薬組成物、ここで、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子は、遊離の形態または薬学的に許容される塩の形態にある１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸である。
【００３７】
投与
本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子を単独で使用する場合、本発明の方法を実施する際に必要とされる１日用量は、例えば、使用する化合物、受容者（host）、投与方法および治療する症状の重症度によって、変化するであろう。好ましい１日用量の範囲は、単回用量として、または分割用量で、約０．０１〜１００ｍｇである。患者に適切な１日用量は、例えば体重あたり０．０３〜２．５ｍｇ／ｋｇ程度である。本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子は、従来のいかなる経路によっても、特に、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤の形態で、または非経口的に、例えば、注射液もしくは懸濁液の形態で、または局所的に、例えば、ローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、または経鼻もしくは坐剤の形態で、投与することができる。経口投与に適切な単位剤形は、約０．５〜約１００ｍｇ、例えば１〜５０ｍｇの本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子を、１種または複数の薬学的に許容されるその希釈剤または担体と共に含有する。
【００３８】
式ＩａまたはＩｂの化合物は、単独の活性成分として、あるいは、例えばアジュバントとして、他の薬剤、例えば免疫抑制剤もしくは免疫調節剤または他の抗炎症剤と組み合わせて投与することもできる。例えば、式ＩａまたはＩｂの化合物は、カルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１など；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン（azathioprene）；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制性のホモログ、類似体もしくは誘導体；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはこれらのリガンドに対するモノクローナル抗体；他の免疫調節性化合物、例えば、ＣＴＬＡ４またはその変異体の少なくとも一部の細胞外領域を有する組換え結合分子、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合されたＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外の少なくとも一部、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、所定のＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニストと組み合わせて使用することもできる。
【００３９】
本発明において使用する化合物を調製する方法
本発明の態様において使用する化合物は、例えば、ＷＯ２００４／１０３３０６に明記されている方法によって調製することができる。
【実施例】
【００４０】
本明細書中で先に明記したような、炎症性の筋疾患、例えば多発性筋炎の予防または治療における、本発明のＳ１Ｐ受容体調節因子、例えば１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）の有用性は、臨床と同様に、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび動物試験法で、例えば以下に説明する方法により、証明することができる。
【００４１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：サイトカインにより誘導される、初代ヒト筋管の萎縮に対する効果。
ヒトの骨格筋（ｓｋＭＣ）細胞をＣａｍｂｒｅｘ（＃ＣＣ−２５６１）から入手する。試験のために、ｓｋＭＣストックを解凍し、２０％ＦＣＳおよび０．１％ゲンタマイシンを含有するＳｋＢＭ（Ｌｏｎｚａ  ＣＣ−３１６１）中、３７℃、５％ＣＯ２で維持する。４〜５日後、試験のために、細胞をマトリゲルでコーティングされた６ウェルプレート上へ播種し（４５０，０００／ウェル）、３７℃、５％ＣＯ２で１日間培養する。次いで、細胞を、ＳｋＢＭで３回洗浄し、１μＭのＳＢ４３１５４２（ＡＬＫ４／５阻害剤；Ｓｉｇｍａ  ＃Ｓ４３１７）を含有するＳｋＢＭで４日間、筋管に分化させる（ＳＢ４３１５４２は、細胞を処置する２４時間前に除去する）。次いで、筋管を、０．１％ゲンタマイシンを加えたＳｋＢＭ中、サイトカインカクテル（ＴＮＦα  １０ｎｇ／ｍｌ、ＩＬ−１β  ２ｎｇ／ｍｌ、ＩＦＮγ  １０ｎｇ／ｍｌ）の非存在下または存在下のいずれかにおいて試験化合物で２４時間処理し、ＣＳＢ緩衝液：８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、５ｎＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ  ６Ｈ２Ｏおよび４％ＰＥＧ３５０００（Ｆｌｕｋａ  ＃９４６４６）で１回洗浄して、ＣＳＢ中、４％パラホルムアルデヒド（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＃１５７１４）を用いて室温で１５分間固定する。次いで、細胞をＣＳＢですすぎ、０．２％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００（Ｍｅｒｋ  ＃１．１２２９８．０１００）で室温で２０分間浸透性にして、ＣＳＢですすぎ、１０％標準ヤギ血清ブロッキング溶液（Ｚｙｍｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃５０−０６２Ｚ）で室温で２０分間ブロッキングする。１．５％ヤギ血清を含有するＰＢＳ中に１：５００で希釈した一次抗体（抗ミオシン重鎖抗体；Ｕｐｓｔａｔｅ  ＃０５−７１６）を室温で１時間添加する。次いで、筋管をＣＳＢで２回洗浄し（５分間／洗浄）、次いで、ＰＢＳ中に１：７５０で希釈した二次抗体（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８  Ｆ（ａｂ’）；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ａ１１０１７）を室温で１時間添加する。筋管をＣＳＢで１回（１０分間）洗浄し、次いで、ＰＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１４１９０）および再蒸留水で洗浄する。最後に、ＤＡＰＩ含有ＰｒｏＬｏｎｇ  Ｇｏｌｄ褪色防止試薬（antifade reagent）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｐ３６９３１）を添加し、筋管を撮影する。それぞれの条件について、筋管の長さに沿って５０μｍ離れた３地点で少なくとも４０個の筋管の平均直径を測定する。
【００４２】
４日間分化させてサイトカインカクテルで２４時間処理し、固定して、筋管直径の変化を試験した、ヒトの初代筋芽細胞は、賦形剤の対照と比較して筋管直径が約２０％減少している異なった萎縮性の表現型を示す。１ｎＭの濃度での化合物Ａの添加は、サイトカインにより誘導される萎縮をほぼ完全に阻害するのに十分である。より高濃度の化合物Ａも同じ効果を発揮する。この結果を、図１（ａ）および１（ｂ）に示している。
【００４３】
ｉｎ  ｖｉｖｏ：例えば、その内容が参照によって包含されている、Ｋ．Ｎａｇａｒａｊｕら（ＰＮＡＳ、Ａｕｇｕｓｔ  １、２０００、第９７巻、第１６号，９２０９〜９２１４ページ）に記載されているような、マウスの骨格筋においてＭＨＣクラスＩを上方制御する制御可能な筋特異的プロモーターシステム。
簡単に説明すると、筋クレアチンキナーゼプロモーター（Ｔ＋）制御下のトランス活性化因子（ｔＴＡ）とテトラサイクリン応答配列（ＴＲＥ）−Ｈ−２Ｋｂ（Ｈ＋）との双方を遺伝子導入したマウスを用いる。Ｈ＋Ｔ＋マウスにおいて、テトラサイクリン類似体がｔＴＡに結合することにより、トランス活性化因子がＴＲＥ領域に結合するのが阻止され、それによって標的遺伝子の発現が阻止される。したがって、遺伝子導入したＨ−２Ｋｂの発現は、テトラサイクリン類似体を除去することによって誘導することができ、テトラサイクリン類似体を投与することによって抑制することができる。テトラサイクリン応答配列（ＴＲＥ）−Ｈ−２Ｋｂ（Ｈ＋）のみを有するマウスは、対照としての役割をする。Ｈ＋Ｔ＋マウスは、ヒトの筋炎と同様の臨床的特徴、生化学的特徴、組織学的特徴、および免疫学的特徴を発現する。疾患の第１の徴候は、筋肉衰弱である（雌では約３カ月齢、すなわち、導入遺伝子誘導の２カ月後）。
【００４４】
行動試験を用いて、生じている筋肉衰弱を測定する（例えば、トレッドミル試験、ロータロッド（RotaRod）試験、オープンフィールド歩行活動試験、走行輪試験、握力試験）。このモデルの他の情報としては、筋肉障害を示す血液マーカー（ＣＫ、ＧＯＴなど）ならびに骨格筋の組織病理学および免疫組織化学（単核細胞浸潤、ＣＤ３＋Ｔ細胞浸潤、ＩＣＡＭなどを含む）が挙げられる。
【００４５】
治療的方法における化合物の適用は、筋肉衰弱の第１の臨床的徴候が生じ、例えば２カ月間、持続し得る場合、雌のマウスにおいて約３カ月齢（導入遺伝子誘導の２カ月後）で始めることができる。化合物は、腹腔内、皮下、または口腔内へのシロップ滴剤によって適用する。経口胃管栄養法（oral gavage）は、咽頭筋のジストロフィーのために推奨されない。ｎ＝８マウスの群を用いる。化合物を、双方の導入遺伝子を有するマウス、Ｈ＋Ｔ＋、およびテトラサイクリン応答配列（ＴＲＥ）−Ｈ−２Ｋｂのみを有するマウス（Ｈ＋、対照）に適用する。賦形剤で処理した動物を、化合物で処理した動物と比較する。
【００４６】
予防的方法における化合物の適用は、導入遺伝子誘導の日から始める。治療的方法および予防的治療方法はいずれも、例えばプレドニゾンまたは同様のステロイドのような、他の療法と組み合わせることができる。
【図１】
2015038100.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月20日(2014.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月28日(2014.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性筋炎または皮膚筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療するための医薬品の調製における、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、そのＮ−オキシド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物の使用。
【請求項２】
多発性筋炎または皮膚筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療するための医薬組成物であって、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、そのＮ−オキシド誘導体、または薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、１種または複数の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
予防的方法における化合物の適用は、導入遺伝子誘導の日から始める。治療的方法および予防的治療方法はいずれも、例えばプレドニゾンまたは同様のステロイドのような、他の療法と組み合わせることができる。
［１］
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療するための医薬品の調製における、式ＩａまたはＩｂのＳ１Ｐ受容体調節因子：
【化９】
2015038100.tif 000017
［式中、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ５、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ５または１Ｈ−テトラゾール−５−イルであり、Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｗは、結合、Ｃ１〜３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレンであり、
Ｙは、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、
Ｚは、以下から選択され、
【化１０】
2015038100.tif 000018
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｊ１およびＪ２は、それぞれ独立に、メチレンであるか、またはＳ、ＯおよびＮＲ５から選択されるヘテロ原子であり、このときＲ５は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｚのいずれのアルキレンも、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜３個の基によってさらに置換されていてもよく、あるいは、Ｒ６は、Ｙの炭素原子に結合して、５〜７員環、例えば、ＷＯ０４／１０３３０６Ａに示されているような複素環基、例えば、アゼチジンを形成していてもよい］、
Ｒ１は、Ｃ６〜１０アリールまたはＣ２〜９ヘテロアリール、例えばＣ３〜９ヘテロアリールであり、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜９ヘテロアリール、Ｃ３〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルまたはＣ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルによって任意選択で置換されており、Ｒ１のいずれのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルも、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、およびハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニルまたはＣ２〜６アルキニルであり、Ｒ３またはＲ４はいずれも、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜６アルコキシである］およびそのＮ−オキシド誘導体またはそのプロドラッグ、その個々の異性体および異性体の混合物、ならびに薬理学的に許容されるその塩、溶媒和物または水和物の使用。
［２］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ１が、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルによって任意選択で置換されているフェニル、ナフチルまたはチエニルであり、このときＲ１のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜５個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は水素またはＣ１〜６アルキルである、前記［１］に記載の使用。
［３］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｙが以下から選択される、前記［１］に記載の使用
【化１１】
2015038100.tif 000019
［式中、Ｒ７は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｙの左右の星印はそれぞれ、ａ）式Ｉａの−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１と−ＣＲ３Ｒ４−との間、または−ＣＲ３Ｒ４−と−Ｃ（Ｒ２）＝ＮＯＷＲ１との間のいずれか、または、それぞれ、ｂ）式Ｉｂの−ＣＲ３Ｒ４−とＷとの間、またはＷと−ＣＲ３Ｒ４−との間のいずれかの結合点を示し、このときＹのいずれのアリールまたはヘテロアリールも、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよい］。
［４］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｒ１が以下から選択される、前記［１］に記載の使用
【化１２】
2015038100.tif 000020
［式中、星印は、Ｒ１のＷとの結合点であり、Ｒ８は、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜９ヘテロアリール、Ｃ２〜９ヘテロアリールＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜４アルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキルＣ１〜４アルキルまたはＣ１〜６アルキルであり、このときＲ８のいずれのアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基も、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ８のいずれのアルキル基も、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ５−および−Ｏ−から選択される原子または基によって置換されているメチレンを任意選択で有してもよく、このときＲ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ９は、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ置換Ｃ１〜６アルキルおよびハロ置換Ｃ１〜６アルコキシから選択される］。
［５］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ａが−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ｚが以下から選択される、前記［１］に記載の使用
【化１３】
2015038100.tif 000021
［式中、Ｚの左右の星印はそれぞれ、式ＩａまたはＩｂの−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−とＡとの間の結合点を示し、Ｒ６は、水素およびＣ１〜６アルキルから選択され、Ｒ３およびＲ４は、いずれも水素である］。
［６］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｙが、フェニル、ピリジニル、チエニルおよびフラニルから選択され、このとき、Ｙのいずれのフェニル、ピリジニル、チエニルまたはフラニルも、メチル、エチル、シクロプロピル、クロロ、ブロモ、フルオロおよびメトキシから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されており、あるいはＹがフェニルである場合、Ｒ６がＹの炭素原子に結合して３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルを形成していてもよい、前記［５］に記載の使用。
［７］
式ＩａまたはＩｂの化合物において、Ｗが結合またはメチレンであり、Ｒ１が以下から選択される、前記［６］に記載の使用
【化１４】
2015038100.tif 000022
［式中、Ｒ８は、フェニル、シクロヘキシル、チエニル、３，３−ジメチル−ブチル、ピリジニル、シクロペンチルおよびピペリジニルから選択され、このときＲ８は、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、トリフルオロメトキシおよびメチルから選択される１〜３個の基によって任意選択で置換されていてもよく、Ｒ９は、トリフルオロメチル、フルオロ、メチル、クロロ、メトキシおよびエチルから選択される］。
［８］
式ＩａまたはＩｂの化合物が、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−（｛２−クロロ−６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、４−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酢酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−シクロペンタンカルボン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−フラン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（ビフェニル−３−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピロリジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−ピペリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（３’−メトキシ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−ヒドロキシ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−チオフェン−３−イル−２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、２−フルオロ−３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−酪酸、３−｛４−［１−（５−フェニル−チオフェン−２−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−２−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（４−｛１−［４−（３，３−ジメチル−ブチル）−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−ベンジルアミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−フラン−３−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−３−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−ピリジン−４−イル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−フルオロ−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛２−メトキシ−６−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−ブロモ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロペンチル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−（｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−３−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−チオフェン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛５−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−フラン−２−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−（｛２−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ピリジン−４−イルメチル｝−アミノ）−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ピリジン−３−イルメチル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（４−ピペリジン−１−イル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（３−クロロ−４−シクロヘキシル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−メチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−シクロプロピル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−エチル−４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメトキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−メチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、１−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛２−クロロ−４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−フルオロ−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン
−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛６−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、３−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸および１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−エチル−フェニル）−エチリデンアミノオキシメチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸から選択される、前記［６］に記載の使用。
［９］
式ＩａまたはＩｂの化合物が、１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸（化合物Ａ）、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、前記［６］に記載の使用。
［１０］
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用する、前記［１］から［９］のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子。
［１１］
それを必要としている対象において、多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する方法であって、前記［１］から［９］のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子の治療有効量を前記対象に投与することを含む方法。
［１２］
多発性筋炎、皮膚筋炎および神経−筋肉疾患、例えば筋ジストロフィーおよび封入体筋炎から選択される炎症性の症状を予防、抑制、または治療する際に使用する、前記［１］から［９］のいずれか一項に記載のＳ１Ｐ受容体調節因子を、１種または複数の薬学的に許容されるその希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
［１３］
以上に実質的に定義および記載したような使用のための方法、使用、医薬組成物またはＳ１Ｐ受容体調節因子。 
【外国語明細書】
2015038100000001.pdf