(57)【要約】本発明は、スルホンアミド誘導体、薬剤におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの製造方法、およびこのような方法に用いられる中間体に関する。より詳しくは、本発明は、式（Ｉ）2013531031.tif 000177（式中、Ｚ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書中に定義の通りである）を有する新しいスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤またはそれらの薬学的に許容しうる塩に関する。Ｎａｖ１．７阻害剤は、潜在的に、広範囲の障害、特に、疼痛の処置に有用である。
2013531031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013531031.tif 000175
［式中、Ｒ１は、「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、（ａ）１個または２個の窒素原子を含み、または５員の場合、（ｂ）１個または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒａは、（ａ）フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシであって、原子価が許す１〜８個のＦで各々置換されていてよいものであり；
Ｚ１は、（ａ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｚ１環炭素に付いていて、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ６、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＨｅｔ１より選択され；
Ｒ８は、Ｚ１環窒素に付いていて、（ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであって、原子価が許す１〜３個のＦで各々置換されていてよいもの；または（ｂ）「Ｃ連結した」Ｈｅｔ１より選択され；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ１１−および−Ｏ−より選択される１個または２個の環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（cycloalky）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい該モノヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより選択され；またはＨｅｔ１が「Ｎ連結した」場合、Ｒ１１は、その窒素原子から不存在である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
次の式：
【化２】
2013531031.tif 000176
［式中、Ｒ１は、「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、（ａ）１個または２個の窒素原子を含み、または５員の場合、（ｂ）１個または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒａは、フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシであって、１〜３個のＦで各々置換されていてよいものであり；
Ｚ１は、（ａ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよい該ヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｚ１環炭素に付いていて、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ６、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＨｅｔ１より選択され；
Ｒ８は、Ｚ１環窒素に付いていて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは「Ｃ連結した」Ｈｅｔ１より選択され；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ１１−および−Ｏ−より選択される１個または２個の環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（cycloalky）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよい該モノヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより選択され；またはＨｅｔ１が「Ｎ連結した」場合、Ｒ１１は、その窒素原子から不存在である］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、環炭素原子上にＦで置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＦである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が、ＣＮ、ＦまたはＣｌである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒａが、Ｒ６で置換されていてよいフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｂが、Ｈである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｚ１が、１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１が、１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ８で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ１が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、Ｒ８で置換されていてよい該ヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚ１が、「Ｃ連結した」ピリダジニル、または「Ｃ連結した」ピラゾリルであって、メチルで、または１個の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル環員を含む「Ｃ連結した」３〜４員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよい該ピラゾリルである、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１〜１２のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１４】
一つまたはそれを超える追加の治療薬を包含する、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
薬剤として用いるための、請求項１〜１２のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置に用いるための、請求項１〜１２のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害が、疼痛、好ましくは、ニューロパシー性疼痛、侵害受容性疼痛または炎症性疼痛である、請求項１６に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１９】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされるヒトまたは動物の障害を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に、治療的有効量の請求項１〜１２のいずれかに定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、薬剤におけるそれらの使用、それらを含有する組成物、それらの製造方法、およびこのような方法に用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電圧ゲートナトリウムチャンネルは、筋肉の筋細胞および中枢・末梢神経系のニューロンを含めた全ての興奮性細胞において見出される。ニューロン細胞の場合、ナトリウムチャンネルは、主に、活動電位の急上昇を生じる原因となっている。この方式において、ナトリウムチャンネルは、神経系における電気的シグナルの開始および伝播に不可欠である。したがって、ナトリウムチャンネルの適正且つ適当な機能は、ニューロンの正常機能に必要である。結果として、異常なナトリウムチャンネル機能は、いろいろな医学的障害（遺伝性イオンチャンネル障害の概説については、Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002) を参照されたい）であって、てんかん（Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)）、不整脈（Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)）、筋緊張（Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)）および疼痛（Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)）を含めた障害の根底にあると考えられる。
【０００３】
現在、電圧ゲートナトリウムチャンネル（ＶＧＳＣ）αサブユニットのファミリーのメンバーが少なくとも九つ知られている。このファミリーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘおよびＮａｖｘ．ｘが含まれる。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生的に、二つのサブファミリー、すなわち、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａを除く全て）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられた。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、機能的に、二つの群、すなわち、テトロドトキシンによる遮断に感受性であるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）およびテトロドトキシンによる遮断に抵抗性であるもの（ＴＴＸ抵抗性またはＴＴＸ−ｒ）に細分することができる。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１，ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受性であり、そして末梢の交感神経ニューロンおよび感覚ニューロンにおいて優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラットおよびウサギを含めた多数の種からクローン化されており、ヒト遺伝子とラット遺伝子との間に約９０％のアミノ酸同一性を示す（Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)）。
【０００５】
一連の増加する証拠は、Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性および／またはニューロパシー性疼痛を含めたいろいろな疼痛状態において重要な役割を果たすことがありうるということを示唆している。マウスの侵害受容性ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的および熱的疼痛閾値の減少および炎症性疼痛応答の減少または除去をもたらす（Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)）。ヒトの場合、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に、疼痛性神経腫において蓄積することが分かった（Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)）。Ｎａｖ１．７の機能獲得型変異は、家族性および散発性双方とも、四肢の灼熱痛および炎症を特徴とする疾患である原発性肢端紅痛症（Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004）、および発作性極痛障害（Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)）に関連していた。この知見と一致するのは、非選択的ナトリウムチャンネル遮断薬リドカインおよびメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の症例において症状軽減を与えることができ（Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433）、そしてカルバマゼピンが、ＰＥＰＤの発作の回数および重症度を減少させる場合に有効である（Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006）という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割の更なる証拠は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失型変異の表現型において見出される。Cox および同僚（Nature, 444(7121):894-8 (2006)）は、疼痛性刺激への完全な無関心または無感覚を特徴とする希な常染色体劣性障害である先天性無痛覚（ＣＩＰ）と、ＳＮＣ９Ａの機能喪失型変異との間の関連を報告した最初であった。引き続きの研究は、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失を引き起こす多数の異なった突然変異およびＣＩＰ表現型を示した（Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007), Ahmad et al,  Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)）。
【０００６】
したがって、Ｎａｖ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に、急性疼痛；慢性疼痛；ニューロパシー性疼痛；炎症性疼痛；内臓痛；術後疼痛を含めた侵害受容性疼痛；および癌性疼痛、背部および口顔疼痛を含めた、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関係する混合疼痛タイプを含めた疼痛の処置に、潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の処置に有用な特定の電圧ゲートナトリウムチャンネル阻害剤は知られている。このように、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４号は、ヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を開示し、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８号は、アリールスルホンアミドを、そしてＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２号は、Ｎ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４号
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８号
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet., 11(20): 2435-45 (2002)
【非特許文献２】Yogeeswari et al., Curr. Drug Targets, 5(7): 589-602 (2004)
【非特許文献３】Noble D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755-6 (2002)
【非特許文献４】Cannon, SC, Kidney Int. 57(3): 772-9 (2000)
【非特許文献５】Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)
【非特許文献６】Toledo-Aral et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94(4): 1527-1532 (1997)
【非特許文献７】Nassar et al., Proc Natl Acad Sci USA, 101(34): 12706-11 (2004)
【非特許文献８】Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-10 (2002)
【非特許文献９】Yang et al., J. Med. Genet., 41(3): 171-4 (2004)
【非特許文献１０】Waxman, SG Neurology. 7;69(6): 505-7 (2007)
【非特許文献１１】Legroux-Crepel et al., Ann. Dermatol Venereol., 130: 429-433
【非特許文献１２】Fertleman et al, Neuron.;52(5):767-74 (2006)
【非特許文献１３】Cox and colleagues, Nature, 444(7121):894-8 (2006)
【非特許文献１４】Goldberg et al, Clin Genet.;71(4): 311-9 (2007)
【非特許文献１５】Ahmad et al,  Hum Mol Genet. 1;16(17): 2114-21 (2007)
【発明の概要】
【００１０】
しかしながら、良好な薬物候補である新しいＮａｖ１．７阻害剤を提供する継続した要求が存在する。
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャンネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、Ｎａｖ１．７チャンネルについて、他のＮａｖチャンネルにまさる親和性を示す。具体的には、それらは、Ｎａｖ１．７チャンネルについて、Ｎａｖ１．５チャンネルへのそれらの親和性より大である親和性を示すべきである。好都合には、化合物は、Ｎａｖ１．５チャンネルへの親和性をほとんどまたは全く示さない必要がある。
【００１１】
Ｎａｖ１．５にまさるＮａｖ１．７チャンネルへの選択性は、潜在的に、副作用プロフィールに一つまたはそれを超える改善をもたらすかもしれない。理論によって拘束されたくはないが、このような選択性は、Ｎａｖ１．５チャンネルへの親和性に関連していることがありうるいずれかの心臓血管副作用を減少させると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．７チャンネルについて、Ｎａｖ１．５チャンネルへのそれらの選択性と比較した場合、１０倍、より好ましくは、３０倍、最も好ましくは、１００倍の選択性を示すと同時に、Ｎａｖ１．７チャンネルについて十分な効力を維持する。
【００１２】
更に、好ましい化合物は、次の一つまたはそれを超える性質を有するべきである。すなわち、胃腸管から十分に吸収される；代謝的に安定している；代謝プロフィール、具体的には、形成されるいずれかの代謝産物の毒性またはアレルゲン性に関して、良好な代謝プロフィールを有する；または好都合な薬物動態学的性質を有すると同時に、Ｎａｖ１．７チャンネル阻害剤としてのそれらの活性プロフィールをまだ保持している必要がある。それらは、無毒性で且つ副作用をほとんど示さない必要がある。理想的な薬物候補は、安定であり、非吸湿性であり、そして容易に製剤化される物理的形態で存在すべきである。
【００１３】
本発明者は、ここで、新しいスルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤を発見した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第一の側面により、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2013531031.tif 000003
【００１６】
［式中、Ｒ１は、「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、（ａ）１個または２個の窒素原子を含み、または５員の場合、（ｂ）１個または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよいこのヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒａは、（ａ）フェニルであって、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｈ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシであって、原子価が許す１〜８個のＦで各々置換されていてよいものであり；
Ｚ１は、（ａ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｚ１環炭素に付いていて、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ６、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＨｅｔ１より選択され；
Ｒ８は、Ｚ１環窒素に付いていて、（ａ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであって、原子価が許す１〜３個のＦで各々置換されていてよいもの；または（ｂ）「Ｃ連結した」Ｈｅｔ１より選択され；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ１１−および−Ｏ−より選択される１個または２個の環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（cycloalky）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいこのモノヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより選択され；またはＨｅｔ１が「Ｎ連結した」場合、Ｒ１１は、その窒素原子から不存在である］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１７】
下記は、本発明の第一の側面の多数の態様（Ｅ）であり、ここにおいて、便宜上、Ｅ１が第一の側面に一致する。
Ｅ１  上に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００１８】
Ｅ２  次の式
【００１９】
【化２】
2013531031.tif 000004
【００２０】
［式中、Ｒ１は、「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、（ａ）１個または２個の窒素原子を含み、または５員の場合、（ｂ）１個または２個の窒素原子および１個の硫黄原子を含み、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよいこのヘテロアリールであり；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒａは、フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいものであり；
Ｒｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシであって、１〜３個のＦで各々置換されていてよいものであり；
Ｚ１は、（ａ）フェニルであって、Ｆ、ＣｌまたはＲ６より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいもの；または（ｂ）１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであり；
Ｒ７は、Ｚ１環炭素に付いていて、Ｆ、Ｃｌ、ＮＲ９Ｒ１０、Ｒ６、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたはＨｅｔ１より選択され；
Ｒ８は、Ｚ１環窒素に付いていて、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは「Ｃ連結した」Ｈｅｔ１より選択され；
Ｈｅｔ１は、−ＮＲ１１−および−Ｏ−より選択される１個または２個の環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであって、環炭素原子上に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（cycloalky）より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてよいこのモノヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより選択され；またはＨｅｔ１が「Ｎ連結した」場合、Ｒ１１は、その窒素原子から不存在である］
を有するＥ１による化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【００２１】
Ｅ３  Ｒ１が、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピリミジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、環炭素原子上にＦまたはＣｌで置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１またはＥ２による化合物。
【００２２】
Ｅ４  Ｒ１が、チアゾリルまたはチアジアゾリルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、環炭素原子上にＦで置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ３のいずれかによる化合物。
【００２３】
Ｅ５  Ｒ１が、「Ｃ連結した」１，３，４−チアジアゾリルなどの「Ｃ連結した」チアジアゾリルであるＥ１〜Ｅ４のいずれかによる化合物。
Ｅ６  Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立して、ＨまたはＦであるＥ１〜Ｅ５のいずれかによる化合物。
【００２４】
Ｅ７  Ｒ２が、ＨまたはＦであり；そしてＲ３およびＲ４が、双方ともＨであるＥ１〜Ｅ６のいずれかによる化合物。
Ｅ８  Ｒ５が、ＣＮ、ＦまたはＣｌであるＥ１〜Ｅ７のいずれかによる化合物。
【００２５】
Ｅ９  Ｒ５が、ＣＮまたはＣｌであるＥ１〜Ｅ８のいずれかによる化合物。
Ｅ１０  Ｒａが、Ｒ６で置換されていてよいフェニルであるＥ１〜Ｅ９のいずれかによる化合物。
【００２６】
Ｅ１１  Ｒａが、ＣｌまたはＣＦ３で置換されていてよいフェニルであるＥ１〜Ｅ１０のいずれかによる化合物。
Ｅ１２  Ｒｂが、ＨであるＥ１〜Ｅ１１のいずれかによる化合物。
【００２７】
Ｅ１３  Ｚ１が、１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１２のいずれかによる化合物。
【００２８】
Ｅ１４  Ｚ１が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、Ｒ７またはＲ８でまたはＲ７およびＲ８双方で置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１３のいずれかによる化合物。
【００２９】
Ｅ１５  Ｚ１が、１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、Ｒ８で置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１３のいずれかによる化合物。
【００３０】
Ｅ１６  Ｚ１が、１個または２個の窒素原子を含む「Ｃ連結した」５員または６員ヘテロアリールであって、メチルで、またはＮＨまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１個または２個の環員を含む「Ｃ連結した」３〜６員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１３またはＥ１５のいずれかによる化合物。
【００３１】
Ｅ１７  Ｚ１が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、Ｒ８で置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１４のいずれかによる化合物。
【００３２】
Ｅ１８  Ｚ１が、ピラゾリルおよびピリダジニルより選択される「Ｃ連結した」ヘテロアリールであって、メチルで、またはＮＨまたは−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルより選択される１個または２個の環員を含む「Ｃ連結した」３〜６員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのヘテロアリールであるＥ１〜Ｅ１４またはＥ１７のいずれかによる化合物。
【００３３】
Ｅ１９  Ｚ１が、「Ｃ連結した」ピリダジニル、または「Ｃ連結した」ピラゾリルであって、メチルで、または１個の−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル環員を含む「Ｃ連結した」３〜４員飽和モノヘテロシクロアルキルで置換されていてよいこのピラゾリルであるＥ１〜Ｅ１４またはＥ１７〜Ｅ１８のいずれかによる化合物。
【００３４】
Ｅ２０  以下のいずれか一つの化合物であるＥ１による化合物：
実施例１〜２０；
４−｛［３’−（アミノメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
実施例２２；
３−シアノ−４−（｛２’−［（メチルアミノ）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
実施例２４〜３３；
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；または
実施例３５〜４０；
またはその薬学的に許容しうる塩。
【００３５】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル基、アルキレン基およびアルコキシ基は、未分枝または分枝状でありうる。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、sec−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが含まれる。
【００３６】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３７】
式（Ｉ）の定義に用いられる「Ｃ連結した」という用語は、問題の基が、環炭素によってつながれていることを意味する。式（Ｉ）の定義に用いられる「Ｎ連結した」という用語は、問題の基が、環窒素によってつながれていることを意味する。
【００３８】
式（Ｉ）の定義に用いられる５員または６員ヘテロアリールの具体的な例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上に特に定義される以外に、このようなヘテロアリールが置換されている場合、その置換基は、環炭素（全ての場合）または環窒素上に、（置換基が、炭素原子によってつながれている場合）適当な原子価で位置していてよい。
【００３９】
Ｈｅｔ１の具体的な例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが含まれる。
【００４０】
以下、本発明の化合物の意味には全て、より詳細に下に論じられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物または多成分錯体、または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩の薬学的に許容しうる溶媒和化合物または多成分錯体が含まれる。
【００４１】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩である。
適する酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシレート塩、クエン酸塩、シクラメート塩、エジシレート塩、エシレイト塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンゼート（hibenzate）塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシラート塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシレート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート塩、トリフルオロ酢酸塩およびジノホエート（xinofoate）塩が含まれる。
【００４２】
適する塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン（olamine）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が含まれる。
【００４３】
酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。
当業者は、前述の塩が、対イオンが光学活性である塩、例えば、ｄ−乳酸塩またはｌ−リシン、またはラセミ体の、例えば、ｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンを包含するということを理解するであろう。
【００４４】
適する塩の概説については、“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) を参照されたい。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、次の三つの内の一つまたはそれを超える方法によって製造することができる。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、所望の酸または塩と反応させることによる；
（ii）式（Ｉ）の化合物の適する前駆体から、所望の酸または塩基を用いて、酸または塩基に不安定な保護基を除去することによる；または
（iii）式（Ｉ）の化合物の一つの塩を、適当な酸または塩基との反応によってまたは適するイオン交換カラムによって、別の塩に変換することによる。
【００４６】
三つの反応は全て、典型的に、溶液中で行われる。得られた塩は、析出させ、そして濾過によって集めることができるし、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られた塩におけるイオン化度は、完全にイオン化した状態〜ほとんどイオン化していない状態であってよい。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩は、非溶媒和および溶媒和双方の形で存在してよい。「溶媒和化合物」という用語は、本明細書中において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩および一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記載するのに用いられる。「水和物」という用語は、この溶媒が水である場合に用いられる。本発明による薬学的に許容しうる溶媒和化合物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよいもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯを包含する。
【００４８】
有機水和物について現在許容されている分類系は、孤立部位水和物、チャンネル水和物または金属イオン配位水和物を定義するものである。本明細書中に援用される Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995) を参照されたい。孤立部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって互いの直接接触から隔てられているものである。チャンネル水和物の場合、水分子は、格子チャンネルに存在し、そこで、それらは、他の水分子の隣にある。金属イオン配位水和物の場合、水分子は、金属イオンに結合している。
【００４９】
溶媒または水が、強固に結合している場合、その錯体は、湿度とは無関係な十分に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒または水が、チャンネル溶媒和化合物および吸湿性化合物の場合のように弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存するであろう。このような場合、非化学量論が標準であろう。
【００５０】
本発明の化合物は、完全非晶質〜完全結晶性である一連の固体状態で存在してよい。「非晶質」という用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠き、そして温度に依存して、固体または液体の物理的性質を示すことができる状態を意味する。典型的に、このような物質は、示差的Ｘ線回折図形を与えることはなく、そして固体の性質を示すが、より形式的に、液体として記載される。加熱すると、固体から液体への性質の変化が起こるが、それは、典型的に、二次の（「ガラス転移」）状態変化を特徴とする。「結晶性」という用語は、その物質が、分子レベルで規則的秩序の内部構造を有し且つ規定のピークを有する示差的Ｘ線回折図形を与える固相を意味する。このような物質は、十分に加熱した場合、液体の性質も示すであろうが、固体から液体への変化は、典型的に、一次の（「融点」）相変化を特徴とする。
【００５１】
本発明の範囲内に更に包含されるのは、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩の（塩および溶媒和化合物以外の）多成分錯体であり、ここにおいて、薬物および少なくとも一つの他の成分は、化学量論的量または非化学量論的量で存在する。このタイプの錯体には、クラスレート（薬物−宿主包接錯体）および共結晶（co-crystals）が含まれる。後者は、典型的に、非共有相互作用によって互いに結合している中性分子構成成分の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体でもありうると考えられる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、またはそれら成分を一緒に物理的に粉砕することによって製造することができる。本明細書中に援用される Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004) を参照されたい。多成分錯体の概説については、本明細書中に援用される J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975) を参照されたい。
【００５２】
本発明の化合物は、適する条件を施された場合、中間状態（中間相または液晶）で存在してもよい。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融液かまたは溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる中間状態は、「サーモトロピック」として記載され、そして水または別の溶媒などの第二成分の追加によって生じるものは、「リオトロピック」として記載される。リオトロピック中間相を形成する可能性を有する化合物は、「両親媒性」として記載され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）極性ヘッド基を有する分子から成る。更なる情報については、本明細書中に援用される Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970) を参照されたい。
【００５３】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。したがって、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有していなくてよい式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内または体上に投与した場合、例えば、加水分解切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。このような誘導体を、「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用についての更なる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) および ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) に見出すことができる。
【００５４】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985) に記載のように、「プロ残基」として当業者に知られている特定の残基で置き換えることによって製造することができる。
【００５５】
プロドラッグの例には、二水素またはジアルキル（例えば、ジ−tert−ブチル）ホスフェートプロドラッグなどのホスフェートプロドラッグが含まれる。前述の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の追加の例は、前述の参考文献に見出すことができる。
【００５６】
本発明の範囲内に更に包含されるのは、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時に in vivo で形成される化合物である。本発明による代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）残基を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる。
【００５７】
一つまたはそれを超える不斉炭素原子を含有する本発明の化合物は、二つまたはそれを超える立体異性体として存在しうる。本発明の範囲内に包含されるのは、本発明の化合物の全ての立体異性体および一つまたはそれを超えるそれらの混合物である。
【００５８】
個々の鏡像異性体の製造／単離の慣用的な技法には、適する光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５９】
或いは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、適する光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させることができるし、または式（Ｉ）の化合物が、酸性または塩基性残基を含有する場合、１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸などの塩基または酸と反応させることができる。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができるし、そして一方または双方のジアステレオ異性体を、当業者に周知の手段によって、一つまたは複数の該当する純粋な鏡像異性体へ変換することができる。
【００６０】
本発明のキラル化合物（およびそれらのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的に、ＨＰＬＣを用いて、不斉樹脂上において、炭化水素、典型的に、０〜５０容量％、典型的に、２％〜２０％のイソプロパノールを含有するヘプタンまたはヘキサン；および０〜５容量％のアルキルアミン、典型的に、０．１％のジエチルアミンから成る移動相で、鏡像異性体の豊富化した形で得ることができる。溶出液の濃度は、豊富化した混合物を与える。
【００６１】
立体異性体の混合物は、当業者に知られている慣用的な技法によって分離することができる。例えば、“Stereochemistry of Organic Compounds” by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994 を参照されたい。
【００６２】
本発明の範囲は、本発明の化合物のそれらのラセミ体およびラセミ混合物（集合体）を含めた全ての結晶形を包含する。立体異性体集合体も、本明細書中のすぐ上に記載の慣用的な技法によって分離することができる。
【００６３】
本発明の範囲は、一つまたはそれを超える原子が、同じ原子番号を有するが、天然に優先的に存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている本発明の薬学的に許容しうる同位体標識した化合物を全て包含する。
【００６４】
本発明の化合物中の包接に適する同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が含まれる。
【００６５】
本発明の特定の同位体標識した化合物、例えば、放射性同位体を包含するものは、薬物および／または基質の組織内分布研究において有用である。トリチウム、すなわち、３Ｈおよび炭素１４、すなわち、１４Ｃという放射性同位体は、それらの包含の容易さおよび容易な検出手段を考えて、この目的に特に有用である。ジュウテリウム、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体での置換は、より大きい代謝安定性によって生じる特定の治療的利点、例えば、増加した in vivo 半減期または減少した投薬必要条件を与えることができるので、いくつかの状況において好適でありうる。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出性同位体での置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出トポグラフィー（Positron Emission Topography）（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００６６】
式（Ｉ）を有する同位体標識した化合物は、概して、当業者に知られている慣用的な技法によって、または以下の実施例および製造例に記載のものに類似した方法によって、従来用いられた非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を用いて製造することができる。
【００６７】
更に、本発明の範囲内であるのは、式（Ｉ）の化合物について本明細書中の以下に定義の中間体化合物、それらの全ての塩、溶媒和化合物および錯体、および本明細書中の以下に定義のそれらの塩の全ての溶媒和化合物および錯体である。本発明は、前述の種の全ての多形およびそれらの晶癖を包含する。
【００６８】
本発明による式（Ｉ）の化合物を製造する場合、当業者は、常套的に、この目的に最良の特徴組み合わせを与える中間体の形を選択することができる。このような特徴には、中間体の形の融点、溶解性、加工性および収率、および単離時に生成物を精製することができることで得られる容易さが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物は、類似の構造を有する化合物の製造について当該技術分野において知られているいずれかの方法によって製造することができる。具体的には、本発明の化合物は、以下のスキームに関して記載の手順によって、または実施例に記載の具体的な方法によって、またはそれらと同様の方法によって製造することができる。
【００７０】
当業者は、以下のスキームに示される実験条件が、示される変換を行うのに適する条件を代表するものであるということ、そして式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる正確な条件を変更することが必要でありうるまたは望ましいことがありうるということを理解するであろう。更に、それらスキームに記載されたのとは異なった順序で変換を行うこと、または一つまたはそれを超える変換を修飾して、本発明の所望の化合物の化合物を与えることが必要でありうるまたは望ましいことがありうるということが理解されるであろう。
【００７１】
更に、当業者は、望ましくない副反応を妨げるために、本発明の化合物の合成におけるいずれかの段階で、一つまたはそれを超える感受性基を保護することが必要でありうるまたは望ましいことがありうるということを理解するであろう。具体的には、アミノ基を保護することが必要でありうるまたは望ましいことがありうる。本発明の化合物の製造に用いられる保護基は、慣用法で用いることができる。例えば、このような基の除去方法も記載している、本明細書中に援用される‘Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis’ by Theodora W Greene and Peter G M Wuts, 第４版, (John Wiley and Sons, 2006)、特に、７章（“Protection for the Amino Group”）に記載のものを参照されたい。
【００７２】
次の一般的方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＺ１は、特に断らない限り、式（Ｉ）を有する誘導体について前に定義の通りである。Ｐｇ１は、ジメトキシベンジル、メトキシメチルまたはエトキシエチルなどの適するアミノ保護基である。Ｐｇ２は、Ｈであり、またはメトキシまたはベンジルなどの適するヒドロキシ保護基である。Ｌｇは、ハロ（例えば、Ｂｒ）などの適する脱離基またはスルホン酸エステル（例えば、メシラート）である。Ｍは、トリアルキルスタンナン、ジヒドロキシボラン、ジアルコキシボランまたはハロ亜鉛などの、クロスカップリング反応に適する置換／配位子化されていてよい金属またはホウ素基である。
【００７３】
溶媒の比率が与えられている場合、その比率は、容量である。
第一の方法により、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示される方法によって製造することができる。
【００７４】
スキーム１
【００７５】
【化３】
2013531031.tif 000005
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、反応工程（ｖ）によって式（II）の化合物から、酸性条件下の脱保護方法により製造することができる。適する酸には、ＨＣｌ、ギ酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。好ましい方法は、室温で１，４−ジオキサン中のＨＣｌを含む。
【００７７】
式（II）の化合物は、反応工程（iv）によって式（IV）の化合物から、式（III）を有するフェノールとの求核芳香族置換反応により、塩基性反応条件下で製造することができる。適する条件には、室温〜１５０℃で、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の炭酸カリウム；ＮＭＰまたはＤＭＦ中の水素化ナトリウム；１，４−ジオキサンおよび水またはＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；またはＴＨＦ中のカリウム tert−ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、室温でＤＭＳＯ中の２当量の炭酸カリウムを含む。
【００７８】
式（III）の化合物は、商業的に入手可能であるかまたはスキーム５およびスキーム６によって製造することができる。
式（IV）の化合物は、反応工程（iii）によって式（VI）の化合物から、式（VII）の化合物での塩化スルホニルの置換により、塩基性反応条件下で製造することができる。典型的な条件は、−７８℃でＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラザンを含む。
【００７９】
或いは、式（IV）の化合物は、反応工程（ii）によって式（Ｖ）の化合物から、ジメトキシベンジルまたはメトキシメチルなどの保護基Ｐｇ１の導入により、塩基性反応条件下または Mitsunobu 条件下で製造することができる。好ましい条件は、室温でジクロロメタン中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００８０】
式（Ｖ）の化合物は、反応工程（ｉ）によって式（VI）の化合物から、塩基性反応条件下における式（IX）の化合物、例えば、リチウムヘキサメチルジシラザン、ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、トリエチルアミン、ＮａＯＨまたはピリジンでの塩化スルホニルの置換により製造することができる。好ましい条件は、室温で１，４−ジオキサンおよび水中のＮａＯＨを含む。
【００８１】
式（VII）の化合物は、反応工程（vi）によって式（VIII）の化合物から、アシルアジドの発生による Curtius 転位により、ジフェニルホスホリルアジドを用いて製造することができる。
【００８２】
或いは、式（VII）の化合物は、反応工程（vii）によって式（IX）の化合物から、反応工程（ii）について概説された方法によってまたはアルデヒドでの還元的アミノ化により製造することができる。典型的な反応条件は、１１０℃でトルエン中のジメトキシベンズアルデヒドの後、水素化ホウ素ナトリウムでの還元を含む。
【００８３】
或いは、式（VII）の化合物は、反応工程（viii）によって式（Ｘ）の化合物から、式（XI）の化合物への求核芳香族置換反応により製造することができる。典型的な反応条件は、マイクロ波照射下において１２０℃で１５分間のエタノール中のトリエチルアミンを含む。
【００８４】
第二の方法により、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示された方法によって製造することができる。
スキーム２
【００８５】
【化４】
2013531031.tif 000006
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物から、方法工程（iv）によって式（III）の化合物との求核芳香族置換反応により、スキーム１の工程（iv）について上に記載の条件下で製造することができる。好ましい条件は、８０〜１００℃でジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを含む。
【００８７】
第三の方法により、式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に示された方法によって製造することができる。
スキーム３
【００８８】
【化５】
2013531031.tif 000007
【００８９】
式（Ｉ）の化合物は、式（XV）の化合物から、方法工程（ｉ）による反応によって、式（IX）の化合物での塩化スルホニルの置換により、スキーム１の工程（ｉ）について上に記載のものなどの塩基性反応条件下で製造することができる。
【００９０】
或いは、式（Ｉ）の化合物は、式（XV）の化合物から、方法工程（iii）による反応により、塩基性反応条件下における式（VII）の化合物での塩化スルホニルの置換によって式（XVａ）の化合物を生じた後、スキーム１の工程（ｖ）について上に記載の条件下における工程（ｖ）による脱保護によって製造することができる。
【００９１】
式（XV）の化合物は、方法工程（ｘ）によって式（XIV）の化合物から、Sandmeyer 反応により製造することができる。典型的な条件は、ＨＣｌ、酢酸および水中の亜硝酸ナトリウムの後、０℃で塩化銅を含む酢酸中の二酸化硫黄を含む。
【００９２】
式（XIV）の化合物は、式（XIII）の化合物から、方法工程（ix）による還元反応、例えば、水素化、適する金属還元、または亜ジチオン酸ナトリウムの使用によって製造することができる。好ましい条件は、エタノール／水中の鉄の存在下における塩化カルシウムを含む。
【００９３】
式（XIII）の化合物は、式（XII）の化合物から、スキーム１の工程（iv）について上に記載のように、方法工程（iv）による式（III）の化合物との求核芳香族置換反応によって製造することができる。好ましい条件は、０℃でジメチルホルムアミド中の炭酸カリウムを含む。
【００９４】
第四の方法により、式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に示された方法によって製造することができる。
スキーム４
【００９５】
【化６】
2013531031.tif 000008
【００９６】
式（Ｉ）の化合物は、式（XVI）および式（XVII）の化合物から、方法工程（iv）の後、方法工程（ｖ）によって、スキーム１の工程（iv）および工程（ｖ）に記載の条件下で製造することができる。
【００９７】
式（XVII）の化合物は、方法工程（xi）によって式（IV）の化合物から、塩基性条件下の求核芳香族置換反応により製造することができる。好ましい条件は、ＴＨＦ中のカリウム tert−ブトキシドの後、室温でジオキサン中のＨＣｌ、またはＤＭＳＯ中のトリメチルシリルエタノールおよび炭酸カリウムなどの適する酸脱保護を含む。
【００９８】
第五の方法により、式（III）の化合物は、スキーム５に示された方法によって製造することができる。
スキーム５（式中、Ｌｇは、ハロである）
【００９９】
【化７】
2013531031.tif 000009
【０１００】
式（III）の化合物は、方法工程（xii）による式（XVIII）の化合物と式（XXII)の化合物とをクロスカップリングさせた後、適宜、方法工程（xiv）によって、存在するいずれかの保護基の脱保護によって製造することができる。
【０１０１】
クロスカップリングは、好都合には、適する触媒系（例えば、パラジウムまたはニッケル）および塩基の存在下で行われる。典型的な Suzuki カップリング条件は、５０℃〜１００℃の温度で有機溶媒中にホスフィン塩基リガンドを含む１．２〜３当量のボロン酸および０．０１〜０．２５当量のパラジウム触媒を含む。好ましい Suzuki 条件は、１００℃で１，４−ジオキサン中のビス（トリ−tert−ブチルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムを含む。或いは、Stille カップリング条件を用いてよい。好ましい Stille 条件は、４５℃でジメチルホルムアミド中のトリアルキルスタンナンおよびフッ化セシウムを含む。
【０１０２】
方法工程（xiv）による脱保護は、必要とされるように、慣用的な条件下で行うことができる。Ｐｇ２がベンジルである場合、脱保護は、好都合には、炭素上パラジウム上の水素化によって行われる。
【０１０３】
式（XVIII）の化合物は、方法工程（xiii）によって式（XIX）の化合物から、求電子ハロゲン化反応により製造することができる。好ましい条件は、０℃で酢酸中のＮ−ヨードスクシンイミドを含む。
【０１０４】
式（XIX）の化合物は、方法工程（xii）によって式（XX）の化合物から、工程（xii）について上に記載の条件下における式（XXI）の化合物とのクロスカップリング反応により製造することができる。
【０１０５】
第六の方法により、式（III）の化合物は、スキーム６に示された方法によって製造することができる。
スキーム６
【０１０６】
【化８】
2013531031.tif 000010
【０１０７】
式（III）の化合物は、式（XXIII）および式（XXIV）の化合物から、スキーム５の工程（xii）について記載の条件下における方法工程（xii）によった後、必要とされるように、方法工程（xiv）による慣用的な条件下における脱保護によって製造することができる。Ｐｇ２がベンジルである場合、脱保護は、好都合には、炭素上パラジウム上の水素化によって行われる。
【０１０８】
第七の方法により、Ｚ１が、２個の窒素原子を含むＣ連結した５員ヘテロアリールであって、Ｒ８で置換されていてよいものである式（Ｉ）の化合物は、スキーム７に示された方法によって製造することができる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物は、方法工程（ｖ）によって式（XXXI）の化合物から、スキーム１の工程（ｖ）に記載の条件下における適する脱保護により製造することができる。
式（XXXI）の化合物は、方法工程（xvi）によって式（XXVIII）の化合物から、式（XXX）の化合物またはヒドラジンとの環化により製造することができる。好ましい条件は、エタノール中において７０℃に３時間加熱することを含む。
【０１１０】
式（XXX）の化合物は、方法工程（xvii）によって式（XXIX）の化合物から、式（XXIX）を有するメシラートのヒドラジンでの二分子求核置換により製造することができる。好ましい条件は、式（XXIX）のメシラートを生のヒドラジン中において９５℃で１８時間加熱することを含む。
【０１１１】
式（XXVIII）の化合物は、反応工程（iv）によって式（IV）および式（XXVII）の化合物から、スキーム１の工程（iv）に記載の条件下で製造することができる。
スキーム７
【０１１２】
【化９】
2013531031.tif 000011
【０１１３】
式（XXVII）の化合物は、反応工程（xv）によって式（XXVI）の化合物から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造することができる。好ましい条件は、４５℃でイソプロピルアルコール中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを含む。
【０１１４】
式（XXVI）の化合物は、方法工程（xii）によって式（XXI）および式（XXV）の化合物から、スキーム５の工程（xii）について記載の条件下で製造することができる。好ましい条件は、６０℃で１，４−ジオキサンおよび水中のパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンおよび炭酸カリウムを含む。
【０１１５】
式（III）、式（VI）、式（VIII）、式（IX）、式（Ｘ）、式（XI）、式（XII）、式（XVI）、式（XX）、式（XXI）、式（XXII）、式（XXIII）、式（XXIV）、式（XXV）および式（XXIX）の化合物は、商業的に入手可能であるか、参考文献により知られているか、当業者に周知の方法によって容易に製造されるかまたは、本明細書中に記載の製造例によって製造することができる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物を製造するための新しい方法およびこのような方法で用いられる該当する新しい中間体は全て、本発明の更に別の側面を形成する。
薬学的使用を予定した本発明の化合物は、結晶性または非晶質の生成物として投与することができるし、または完全非晶質〜完全結晶性である一連の固体状態で存在してよい。それらは、例えば、固体プラグ、粉末または薄膜として、沈澱、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法によって得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥は、この目的に用いることができる。
【０１１７】
それらは、単独で投与することができるし、または本発明の一つまたはそれを超える他の化合物との組み合わせでまたは一つまたはそれを超える他の薬物との組み合わせで（またはそれらのいずれかの組み合わせとして）投与することができる。概して、それらは、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒の製剤として投与されるであろう。「賦形剤」という用語は、本明細書中において、本発明の一つまたは複数の化合物以外のいずれかの成分を記載するのに用いられる。賦形剤の選択肢は、具体的な投与様式、溶解性および安定性への賦形剤の作用、および剤形の性状などの因子に大きく依存するであろう。
【０１１８】
別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、本発明の化合物を、一つまたはそれを超える薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適する医薬組成物およびそれらの製造方法は、当業者に容易に理解されるであろう。このような組成物およびそれらの製造方法は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995) に見出すことができる。
【０１１９】
適する投与様式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻腔内、直腸／膣内および眼／耳投与が含まれる。
前述の投与様式に適する製剤は、即時および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、嚥下を伴ってよいので、化合物は胃腸管に入るし、または口腔内または舌下投与を用いてよく、それによって、化合物は、口から直接的に血流に入る。経口投与に適する製剤には、錠剤などの固形製剤、微粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填剤入りを含めた）、咀嚼錠、多粒子およびナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、薄膜、小卵剤、噴霧剤、液状製剤および口腔内／粘膜接着パッチが含まれる。
【０１２１】
液状製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いることができ、そして典型的に、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適する油；および一つまたはそれを超える乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えば、サシェからの固体の再構成によって製造することもできる。
【０１２２】
本発明の化合物は、Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001) に記載のものなどの、急速溶解性、急速崩壊性剤形で用いることもできる。
【０１２３】
錠剤剤形について、薬物は、用量に依存して、その剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的に、剤形の５重量％〜６０重量％を構成してよい。薬物に加えて、錠剤は、概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、ナトリウムデンプングリコラート、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゲル化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。概して、崩壊剤は、剤形の１重量％〜２５重量％、好ましくは、５重量％〜２０重量％を構成するであろう。
【０１２４】
結合剤は、概して、錠剤製剤に凝集性を与えるのに用いられる。適する結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然および合成のガム、ポリビニルピロリドン、プレゲル化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤は、更に、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥済み一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有してよい。
【０１２５】
錠剤は、更に、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素およびタルクなどの滑剤を含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してよく、そして滑剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してよい。
【０１２６】
更に、錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは、０．５重量％〜３重量％を構成する。他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤および風味マスキング剤が含まれる。
【０１２７】
代表的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑沢剤を含有する。錠剤配合物は、直接的にまたはローラーで圧縮して、錠剤を整形することができる。或いは、錠剤配合物または配合物の一部分を、錠剤成形する前に、湿式、乾式または溶融造粒してよい、溶融凝固させてよい、または押出してよい。最終製剤は、一つまたはそれを超える層を構成してよく、しかもコーティングされていてよいしまたは未コーティングであってよい；それは、カプセル封入されていてもよい。錠剤製剤は、“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets”, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) に論じられている。
【０１２８】
本発明の目的に適する修飾放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散および浸透性粒子および被覆粒子などの他の適する放出技術の詳細は、“Pharmaceutical Technology On-line”, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001) に見出されるはずである。制御放出を達成するチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８号に記載されている。
【０１２９】
本発明の化合物は、更に、血流中に、筋肉中にまたは内部臓器中に直接的に投与することができる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、針（顕微針を含めた）注射器、無針注射器および注入法が含まれる。
【０１３０】
非経口製剤は、典型的に、塩類、炭水化物および緩衝剤（好ましくは、３〜９のｐＨへ）などの賦形剤を含有してよい水溶液であるが、いくつかの用途について、それらは、滅菌非水溶液として、または滅菌発熱物質不含水などの適するビヒクルと一緒にして用いられる乾燥した形として、より好適に製剤化することができる。
【０１３１】
滅菌条件下における、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的な薬学的技法を用いて容易に達成することができる。
非経口液剤の製造に用いられる式（Ｉ）の化合物の溶解性は、溶解性増強剤の包含などの適当な製剤技法の使用によって増加させることができる。非経口投与用の製剤は、即時および／または修飾放出であるように製剤化することができる。修飾放出製剤には、遅延放出、徐放、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を与える植込みデポとしての投与用の固体、半固体またはチキソトロープ液体として製剤化することができる。このような製剤の例には、薬物で被覆されたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
【０１３２】
本発明の化合物は、更に、皮膚または粘膜へ局所投与することができる、すなわち、皮膚または経皮投与することができる。この目的の典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム、薄膜、皮膚パッチ、ウェファー、植込剤、スポンジ、ファイバー、帯具およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームを用いることもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透促進剤を包含することができる。例えば、J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999) を参照されたい。
【０１３３】
他の局所投与手段には、エレクトロポレーション、イオン導入法、ホノホレシス（phonophoresis）、ソノホレシス（sonophoresis）および顕微針または無針（例えば、PowderjectＴＭ、BiojectＴＭ等）注射による送達が含まれる。
【０１３４】
本発明の化合物は、更に、鼻腔内にまたは吸入により、典型的に、乾燥粉末の形で（単独でか、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥配合物でか、または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）乾燥粉末吸入器から、またはエアゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザー）またはネブライザーから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適する噴射剤の使用を伴ってまたは伴うことなく投与することができる。鼻腔内使用について、その粉末は、生物接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。
【０１３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、本発明の一つまたは複数の化合物の溶液または懸濁液であって、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質を分散させる、可溶化するまたはその放出を延長するのに適する別の物質；溶媒としての一つまたは複数の噴射剤；およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの任意の界面活性剤を含むものを含有する。
【０１３６】
乾燥粉末または懸濁製剤中での使用前に、薬物生成物を超微粉砕して、吸入による送達に適するサイズ（典型的に、５ミクロン未満）とする。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセス、高圧ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥などのいずれか適当な粉砕方法によって行うことができる。
【０１３７】
吸入器または吹入器で用いるためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末配合物；ラクトースまたはデンプンなどの適する粉末基材；およびｌ−ロイシン、マンニトールはまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変剤を含有して製剤化することができる。ラクトースは、無水であってよいし、または一水和物の形であってよく、好ましくは、後者である。他の適する賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１３８】
電気流体力学を用いて微細ミストを生じるアトマイザーで用いるのに適する溶液製剤は、１作動につき１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有してよく、その作動容量は、１μｌ〜１００μｌであってよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに用いることができる別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
メントールおよびレボメントールなどの適するフレーバー、またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤は、吸入／鼻腔内投与を予定した本発明のそれらの製剤に加えることができる。
【０１４０】
乾燥粉末吸入器およびエアゾル剤の場合、投薬単位は、一定計測量を送達するバルブによって決定する。本発明によるユニットは、典型的に、１μｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する一定計測用量または「一吹き（puff）」を投与するように配置される。全１日用量は、典型的に、１μｇ〜２００ｍｇの範囲内であろうが、それは、単回用量で、またはより通常は、当日中に分割用量として投与することができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、直腸または膣内に、例えば、坐剤、ペッサリー、殺菌薬、膣リングまたは浣腸剤の形で投与することができる。カカオ脂は、伝統的坐剤基材であるが、適宜、いろいろな代替物を用いることができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、更に、眼または耳へ直接的に、典型的には、等張性のｐＨ調整済み滅菌生理食塩水中の超微粉懸濁液または溶液の滴剤の形で投与することができる。眼および耳投与に適する他の製剤には、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）の植込剤、ウェファー、レンズ、およびニオソーム（niosomes）またはリポソームなどの粒状または小胞のシステムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガム（gelan gum）などのポリマーは、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に包含されてよい。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【０１４３】
本発明の化合物は、前述の投与様式のいずれかで用いるためのそれらの溶解性、溶解速度、風味マスキング、バイオアベイラビリティーおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適する誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子物質と一緒にすることができる。
【０１４４】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、概して、大部分の剤形および投与経路に有用であることが判明している。包接および非包接双方の錯体を用いることができる。薬物との直接的錯体形成に代わるものとして、シクロデキストリンは、補助添加剤として、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も一般的に用いられるのは、α−、β−およびγ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２号、ＷＯ９４／０２５１８号およびＷＯ９８／５５１４８号に見出すことができる。
【０１４５】
ヒト患者への投与について、本発明の化合物の全１日用量は、当然ながら、投与様式および効力に依存して、典型的に、１０ｍｇ〜１ｇなどの１ｍｇ〜１０ｇの範囲内、例えば、２５ｍｇ〜５００ｍｇである。例えば、経口投与は、５０ｍｇ〜１００ｍｇの全１日用量を必要とすることがありうる。その全１日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、そして医師の裁量で、本明細書中に与えられている典型的な範囲の外であってよい。これら投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲の外である対象のための用量を容易に決定することができるであろう。
【０１４６】
上記のように、本発明の化合物は、それらが、動物において薬理活性、すなわち、Ｎａｖ１．７  チャンネル阻害を示すので有用である。より具体的には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置に有用である。好ましくは、動物は、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。
【０１４７】
本発明のもう一つの側面において、薬剤として用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明のもう一つの側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置のための本発明の化合物を提供する。
【０１４８】
本発明のもう一つの側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置用の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のもう一つの側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる動物（好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒト）の障害を処置する方法であって、この動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４９】
Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害には、疼痛、具体的には、ニューロパシー性疼痛、侵害受容性疼痛および炎症性疼痛が含まれる。
生理的疼痛は、外部環境からの潜在的に有害な刺激による危険を警告するように設計されている重要な防御機構である。そのシステムは、一連の特定の一次感覚ニューロンによって作用し、そして末梢伝達機構を経る有害刺激によって活性化される（概説については、Millan, 1999, Prog. Neurobiol., 57, 1-164 を参照されたい）。これら感覚線維は、侵害受容器として知られ、遅い伝達速度を有する特徴的に小さい直径軸索である。侵害受容器は、有害刺激の強さ、持続時間および質を、そして脊髄へのそれらの局所組織化された投射によって刺激の場所をエンコードする。侵害受容器は、二つの主要タイプ、すなわち、Ａ−デルタ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）が存在する侵害受容性神経線維で見出される。侵害受容器入力によって生じる活性は、後角における複雑なプロセシング後、直接的にかまたは脳幹中継核を経て、腹側基底視床へ、そして次に皮質へと伝えられ、そこで、疼痛感覚を生じる。
【０１５０】
疼痛は、概して、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然に始まり、短期的である（通常は、１２週間またはそれ未満）。それは、通常は、特定の傷害などの特定の原因に関連し、そしてしばしば、鋭く且つ激しい。それは、外科手術、歯科作業、挫傷または捻挫によって生じる特定の傷害後に起こることがありうる種類の疼痛である。急性疼痛は、概して、いずれの持続する心理的応答も引き起こすことはない。対照的に、慢性疼痛は、典型的に、３か月間を超えて持続する且つ有意の心理的および感情的問題をもたらす長期疼痛である。慢性疼痛の一般的な例は、ニューロパシー性疼痛（例えば、疼痛性糖尿病性ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性術後疼痛である。
【０１５１】
実質的傷害が、疾患または外傷によって体組織に生じた時に、侵害受容器活性化の特性は変化し、そして末梢において、その傷害の周囲の局所および侵害受容器が終わる中枢に感作が存在する。これら作用は、高い疼痛感覚をもたらす。急性疼痛の場合、これら機構は、修復過程をより良く行わせることができる防御挙動を促進する場合に有用でありうる。普通の予想は、傷害がいったん治癒すると、感受性が正常に戻るということであると考えられる。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒過程よりはるかに長く続き、そしてしばしば、神経系傷害に依る。この傷害は、しばしば、不適応および異常な活性に関連した感覚神経線維の異常をもたらす（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
【０１５２】
臨床的疼痛は、患者の症状の中で、不快感および異常感受性が特徴となった時に存在する。患者は、全く不均一である傾向があり、しかもいろいろな疼痛症状が現れることがありうる。このような症状には、（１）鈍痛、灼熱痛または刺痛でありうる自発痛；（２）有害刺激への過大疼痛応答（痛覚過敏）；および（３）普通に無害な刺激によって生じる疼痛（異痛症−Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）が含まれる。いろいろな形の急性および慢性疼痛に苦しむ患者は、同様の症状を有することがありうるが、基礎にある機構は、異なることがありうるし、したがって、異なった処置戦略を必要とすることがありうる。したがって、疼痛は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛およびニューロパシー性疼痛を含めた異なった病態生理学にしたがって、多数の異なったサブタイプに分けることもできる。
【０１５３】
侵害受容性疼痛は、組織傷害によってまたは傷害を引き起こす可能性のある強い刺激によって誘発される。疼痛求心性神経（afferents）は、傷害部位にある侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そして脊髄においてニューロンをそれらの終末レベルで活性化する。次に、これは、脊髄路を脳へと中継され、そこで、疼痛が知覚される（Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、二つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄Ａ−デルタ線維は、急速伝達し、鋭痛および刺痛感覚に関与するが、無髄Ｃ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍痛またはうずく痛みを伝える。中程度〜重症の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎による顕著な特徴の疼痛、術後疼痛（いずれかのタイプの外科的処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に関連した疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後痛症候群または照射後症候群）などの慢性疼痛でありうる。癌性疼痛は、更に、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起こることがありうる。背痛は、脱出したまたは破裂した椎間円板、または腰部（lumber）椎間関節、仙腸関節、傍脊髄筋または後縦靱帯の異常に依ることがありうる。背痛は、自然に解決することがありうるが、１２週間を超えて痛みが続くいくつかの患者の場合、それは、特に消耗性でありうる慢性状態になる。
【０１５４】
ニューロパシー性疼痛は、現在、神経系の一次病変または機能不全によって開始するまたは引き起こされる疼痛として定義される。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがありうるので、「ニューロパシー性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらには、末梢ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、幻想肢痛、手根管症候群、中枢発作後疼痛、および慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に関連した疼痛が含まれるが、これに制限されるわけではない。ニューロパシー性疼痛は、防御的役割を有していないので、病的である。それは、しばしば、最初の原因が消散した後にも存在して、一般的には、何年間も続いて、患者の生活の質を有意に低下させる（Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。ニューロパシー性疼痛の症状は、それらが、しばしば、同じ疾患の患者間でさえも不均一であるので、処置するのが難しい（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらには、継続することがありうる自発痛；および痛覚過敏（有害刺激への増加した感受性）および異痛症（普通に無害な刺激への感受性）などの発作性または異常な誘発疼痛が含まれる。
【０１５５】
炎症過程は、組織傷害または外来物質の存在に応答して活性化される一連の複雑な生化学的および細胞のイベントであり、それが、腫脹および疼痛を引き起こす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進諸国において最も一般的な慢性炎症性状態の一つであり、そして関節リウマチは、無能力の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は未知であるが、現在の仮説は、遺伝因子および微生物学的因子双方が重要でありうるということを示唆している（Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407）。ほぼ１６００万人の米国人が、症候性変形性関節症（ＯＡ）または変性関節疾患を有し、その大部分が６０歳を超えているということが推定されているが、これは、集団の年齢が増加するにつれて４０００万人へ増加すると考えられ、このことを重大な公衆衛生問題にしている（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., 36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。変形性関節症を有する大部分の患者は、その関連痛ゆえに治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能への有意の影響力を有し、しかもその後の無能力の主要原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。それは、生涯に起こる背痛の間欠的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の身体器官を攻撃する重症の慢性疾患まである。
【０１５６】
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連した疼痛を包含する内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関連した疼痛である。これら器官には、性器、脾臓および消化器系部分が含まれる。内臓に関連した疼痛は、消化性内臓痛および非消化性内臓痛に分けることができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらＧＩ障害には、ＦＢＤに関して、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、そしてＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を含めた、現在のところ、穏やかに制御されるしかない広範囲の疾患状態が含まれるが、それらは全て、一様に内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連した疼痛および骨盤痛が含まれる。
【０１５７】
いくつかのタイプの疼痛は、多重病因を有するので、二つ以上の区分に分類することができる、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性およびニューロパシー性双方の成分を有するということが注目されるはずである。
【０１５８】
他のタイプの疼痛には、次が含まれる。
・筋骨格障害によって生じる疼痛であって、筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清反応陰性（非リウマチ様）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィノパシー（dystrophinopathy）、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含めたもの；
・心臓および血管疼痛であって、アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症（scleredoma）および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含めたもの；
・頭痛であって、片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を含めた）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛、および血管障害に関連した頭痛などのもの；
・肢端紅痛症；および
・口顔面痛であって、歯痛、耳痛、口腔内灼熱症候群および顎関節筋膜疼痛を含めたもの。
【０１５９】
Ｎａｖ１．７阻害剤は、別の薬理活性化合物と、または二つまたはそれを超える他の薬理活性化合物と、特に、疼痛の処置において有用に一緒にすることができる。このような組み合わせは、患者コンプライアンス、投与の容易さおよび共力作用活性を含めた有意の利点の可能性を与える。
【０１６０】
以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物は、一つまたは複数の他の治療薬との組み合わせで、同時に、逐次的にまたは別々に投与することができる。
上に定義の式（Ｉ）を有するＮａｖ１．７阻害剤またはその薬学的に許容しうる塩は、次より選択される一つまたはそれを超える物質との組み合わせで投与することができる。
【０１６１】
・別のＮａｖ１．７チャンネルモジュレーターであって、本発明の別の化合物またはＷＯ２００９／０１２２４２号に開示の化合物などのもの；
・別のナトリウムチャンネルモジュレーターであって、Ｎａｖ１．３モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１１８７５８号に開示のもの）；またはＮａｖ１．８モジュレーター（例えば、ＷＯ２００８／１３５８２６号に開示のもの、より具体的には、Ｎ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）などのもの；
・神経成長因子シグナリングの阻害剤であって、ＮＧＦに結合し且つＮＧＦ生物活性および／またはＮＧＦシグナリングによって媒介される一つまたは複数の下流経路を阻害する物質（例えば、タネズマブ（tanezumab））、ＴｒｋＡアンタゴニストまたはｐ７５アンタゴニストなどのもの；
・エンドカンナビノイドのレベルを増加させる化合物であって、脂肪酸アミド（amid）ヒドロラーゼ阻害（ＦＡＡＨ）活性を有する化合物、具体的には、ＷＯ２００８／０４７２２９号に開示のもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ビペリデン−１−カルボキサミド）などのもの；
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルフィン、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール（levorphanol）、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニール、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン（nalmefene）、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン（nalbuphine）またはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（diflusinal）、エトドラク（etodolac）、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク（ketorolac）、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム（meloxicam）、ナブメトン（nabumetone）、ナプロキセン、ニメスリド（nimesulide）、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン（olsalazine）、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール（aprobarbital）、ブタバルビタール（butabarbital）、ブタビタール（butabital）、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール（methohexital）、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール（secobarbital）、タルブタール（talbutal）、テアミラール（theamylal）またはチオペンタール（thiopental）；
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート（clorazepate）、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム（temazepam）またはトリアゾラム；
・鎮静作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン（pyrilamine）、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン（chlorcyclizine）；
・鎮静薬であって、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン（dichloralphenazone）などのもの；
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（orphrenadine）；
・ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（dextrorphan）（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、cis−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン（budipine）、ＥＮ−３２３１（MorphiDex（登録商標）、モルフィンおよびデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラメート（topiramate）、ネラメキサン（neramexane）またはペルジンフォテル（perzinfotel）であって、ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル（traxoprodil）または（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含めたもの；
・α−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン（doxazosin）、タムスロシン（tamsulosin）、クロニジン、グアンファシン、デキサメタトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル（modafinil）または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
・鎮痙薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン（lamotrigine）、トピラトメート（topiratmate）またはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、具体的には、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント（aprepitant）、ラネピタント（lanepitant）、ダピタント（dapitant）または３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン性アンタゴニスト、例えば、オキシブチニン（oxybutynin）、トルテロジン（tolterodine）、プロピベリン（propiverine）、塩化トロプシウム（tropsium chloride）、ダリフェナシン（darifenacin）、ソリフェナシン（solifenacin）、テミベリン（temiverine）およびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ（celecoxib）、ロフェコキシブ（rofecoxib）、パレコキシブ（parecoxib）、バルデコキシブ（valdecoxib）、デラコキシブ（deracoxib）、エトリコキシブ（etoricoxib）またはルミラコキシブ（lumiracoxib）；
・コールタール鎮痛薬、具体的には、パラセタモール（paracetamol）；
・神経遮断薬であって、ドロペリドール、クロルプロマジン（chlorpromazine）、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン（mesoridazine）、トリフロペラジン、フルフェナジン（fluphenazine）、クロザピン（clozapine）、オランザピン（olanzapine）、リスペリドン（risperidone）、ジプラシドン（ziprasidone）、クエチアピン（quetiapine）、セルチンドール（sertindole）、アリピプラゾール（aripiprazole）、ソネピプラゾール（sonepiprazole）、ブロナンセリン（blonanserin）、イロペリドン（iloperidone）、ペロスピロン（perospirone）、ラクロプリド（raclopride）、ゾテピン、ビフェプルノクス（bifeprunox）、アセナピン（asenapine）、ルラシドン（lurasidone）、アミスルプリド（amisulpride）、バラペリドン（balaperidone）、パリンドール（palindore）、エプリバンセリン（eplivanserin）、オサネタント（osanetant）、リモナバント（rimonabant）、メクリネルタント（meclinertant）、Miraxion（登録商標）またはサリゾタン（sarizotan）などのもの；
・バニロイド（vanilloid）受容体アゴニスト（例えば、レシンフェラトキシン（resinferatoxin））またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン（capsazepine））；
・β−アドレナリン作用薬であって、プロプラノロールなどのもの；
・局所麻酔薬であって、メキシレチンなどのもの；
・コルチコステロイドであって、デキサメタゾンなどのもの；
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、具体的には、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニストであって、エレトリプタン（eletriptan）、スマトリプタン（sumatriptan）、ナラトリプタン（naratriptan）、ゾルミトリプタン（zolmitriptan）またはリザトリプタン（rizatriptan）などのもの；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストであって、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）などのもの；
・５−ＨＴ３アンタゴニストであって、オンダンセトロン（ondansetron）などのもの
・コリン作用性（ニコチン様）鎮痛薬であって、イスプロニクリン（ispronicline）（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチンなどのもの；
・Tramadol（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害剤であって、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル（tadalafil））、２−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル（vardenafil））、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのもの；
・α−２−デルタリガンドであって、ガバペンチン（gabapentin）、プレガバリン（pregabalin）、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノメチルビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチルシクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチルシクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルオクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチルオクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチルオクタン酸などのもの；
・代謝調節型グルタメートサブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セロトニン再吸収阻害剤であって、セルトラリン（sertraline）、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン（fluoxetine）、ノルフルオキセチン（norfluoxetine）（フルオキセチンデスメチル代謝産物）、フルボキサミン（fluvoxamine）、パロキセチン（paroxetine）、シタロプラム（citalopram）、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム（escitalopram）、ｄ，ｌ−フェンフルラミン（fenfluramine）、フェモキセチン（femoxetine）、イフォキセチン（ifoxetine）、シアノドチエピン（cyanodothiepin）、リトキセチン（litoxetine）、ダポキセチン（dapoxetine）、ネファゾドン（nefazodone）、セリクラミン（cericramine）およびトラゾドン（trazodone）などのもの；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再吸収阻害剤であって、マプロチリン、ロフェプラミン、ミトラゼピン（mirtazepine）、オキサプロチリン（oxaprotiline）、フェゾラミン（fezoramine）、トモキセチン（tomoxetine）、ミアンセリン、ブプロプリオン（buproprion）、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Vivalan（登録商標））などのもの、特に、選択的ノルアドレナリン再吸収阻害剤であって、レボキセチン（reboxetine）、具体的には、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチンなどのもの；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再吸収阻害剤であって、ベンラファキシン（venlafaxine）、ベンラファキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（duloxetine）、ミルナシプラン（milnacipran）およびイミプラミンなどのもの；
・誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤であって、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジンまたはグアニジノエチルジスルフィドなどのもの；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であって、ドネペジル（donepezil）などのもの；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニストであって、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸などのもの；
・ミクロソームプロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシクロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０などのもの、および
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤であって、ジロイトン（zileuton）、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシメチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル），１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）などのもの。
【０１６２】
更に、本発明の化合物の代謝速度を落とすことによって患者に増加した暴露をもたらす一つまたはそれを超える追加の治療薬と一緒にした本発明の化合物の組み合わせが、本発明の範囲内に包含される。このようにして暴露を増加させることは、ブースティング（boosting）として知られている。これは、本発明の化合物の効力を増加させるまたは未ブースティング用量と同じ効力を達成するのに必要な用量を減少させる利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特に、ＣＹＰ３Ａ４によって行われる酸化的過程、およびＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素による抱合が含まれる。したがって、本発明の化合物への患者の暴露を増加させるのに用いることができる物質の中には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも一つのイソ型の阻害剤として作用しうるものがある。有益に阻害することができるＣＹＰ４５０のイソ型には、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれるが、これに制限されるわけではない。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するのに用いることができる適する物質には、リトナビル（ritonavir）、サキナビル（saquinavir）、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンザミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１６３】
二つまたはそれを超える医薬組成物であって、その少なくとも一つが本発明の化合物を含有するものは、それら組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせることができるということは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、少なくとも一つが本発明の化合物を含有する二つまたはそれを超える別々の医薬組成物；およびそれら組成物を別々に保持する手段であって、容器、分割ボトルまたは分割フォイルパケットなどのものを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤等の包装に用いられるよく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なった剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、別々の組成物を異なった投薬間隔で投与するのに、または別々の組成物を互いに滴定するのに、特に適している。コンプライアンスを助けるために、典型的に、キットは、投与用の指示書を含み、そしていわゆる記憶を助けるものを備えていてよい。
【０１６４】
別の側面において、本発明は、（キットの形などの）医薬製品であって、Ｎａｖ１．７阻害剤が必要とされる障害の処置における同時の、別々のまたは逐次的な使用のための組み合わせ製剤として本発明の化合物を一つまたはそれを超える追加の治療的活性物質と一緒に含む医薬製品を提供する。
【０１６５】
本明細書中の処置の意味は全て、治癒的、待期的および予防的処置を包含するということは理解されるはずである。
本明細書中の後に示される非制限実施例および製造例においておよび前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析手順は、次を意味することができる。
【０１６６】
ＡｃＯＨは、酢酸である、
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムである；
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は、銅（II）アセチルアセトネートである；
ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）である；
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（II）である；
ＤＡＤは、二極管配列検出器である；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンである；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンである；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸である；
ＥＬＳＤは、蒸発的光散乱検出である；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルである；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである；
ＥｔＯＨは、エタノールである；
ＨＣｌは、塩酸である；
ＩＰＡは、イソプロパノールである；
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）である；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである；
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムである；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムである；
ＫＯＨは、水酸化カリウムである；
Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムである；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）である
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムである；
ＭｅＯＨは、メタノールである；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムである；
ＮａＨは、水素化ナトリウムである；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムである；
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムである；
ＮａＨＳＯ３は、重硫酸ナトリウムである；
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムである；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムである；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムである；
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムである；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである；
Ｐｄ／Ｃは、炭素上パラジウムである；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウムテトラキスである；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、ジクロロメタンとの錯体［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）である；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである；
ＴＨＰは、テトラヒドロピランである；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである；そして
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩である。
【０１６７】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も、考えられた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、テトラメチルシランより下流の百万分率で、主要ピークの呼称について慣用的な略語、例えば、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広を用いて与えられている。次の略語を、一般的な溶媒に用いた：ＣＤＣｌ３，ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ，ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ，ジュウテロメタノール。
【０１６８】
質量スペクトルＭＳ（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）かまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を用いて記録した。関係がある場合、そして特に断らない限り、与えられているｍ／ｚデータは、同位体１９Ｆ、３５Ｃｌおよび７９Ｂｒについてである。
【０１６９】
自動分取高速液体クロマトグラフィー（Auto−ＨＰＬＣ）
実施例および製造例の特定の化合物を、自動分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、FractionLynx システムかまたは Trilution システムであった。
【０１７０】
Fractionlynx システムの場合、試料を、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させた。化合物の性状および予備分析の結果に依存して、精製は、酸性（「Ａ−ＨＰＬＣ」）かまたは塩基性（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）の条件下において周囲温度で行った。Ａ−ＨＰＬＣは、Sunfire Prep Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１００ｍｍ，５μｍ）上で行った。Ｂ−ＨＰＬＣは、Xterra Prep ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ１００ｍｍ，５μｍ）上で行ったが、双方ともWaters 製であった。１８ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で用いた。酸性実験について、調節剤はギ酸であり、塩基性実験について、調節剤はジエチルアミンであった。Waters ２５２５二成分ＬＣポンプは、５％Ｂの組成を有する移動相をで１分間供給後、６分間にわたって５％〜９８％Ｂとした後、９８％Ｂで２分間保持した。
【０１７１】
検出は、２２５ｎｍで設定した Waters ２４８７二重波長吸光度検出器を用いた後、順次、Polymer Labs ＰＬ−ＥＬＳ２１００検出器および Waters ＺＱ２０００  ４方ＭＵＸ質量分析計を平行して用いて行った。ＰＬ２１００ＥＬＳＤは、３０℃において１．６Ｌ／分の窒素供給で設定した。Waters ＺＱ  ＭＳは、次のパラメーターで調整した。
【０１７２】
ＥＳ＋コーン電圧：３０ｖ  キャピラリー：３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時
源温度：１２０℃。
【０１７３】
走査範囲１５０〜９００Ｄａ
画分収集は、ＭＳおよびＥＬＳＤ双方で駆動させた。
品質管理（ＱＣ）分析は、ＬＣＭＳ方法を用いて行った。酸性実験は、Sunfire Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ）上で行い、塩基性実験は、Xterra Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ，５μｍ）上で行い、双方とも Waters 製であった。１．５ｍＬ／分の流速を、移動相Ａ：水＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％調節剤（ｖ／ｖ）で用いた。酸性実験について、調節剤はギ酸であり、塩基性実験について、調節剤はアンモニアであった。Waters １５２５二成分ＬＣポンプは、３分間にわたって５％〜９５％Ｂの勾配溶離を行った後、９５％Ｂで１分間保持した。検出は、２２５ｎｍで設定した Waters ＭＵＸ  ＵＶ２４８８検出器を用いた後、順次、Polymer Labs ＰＬ−ＥＬＳ２１００検出器および Waters ＺＱ２０００  ４方ＭＵＸ質量分析計を平行して用いて行った。ＰＬ２１００ＥＬＳＤは、３０℃において１．６Ｌ／分の窒素供給で設定した。Waters ＺＱ  ＭＳは、次のパラメーターで調整した。
【０１７４】
ＥＳ＋コーン電圧：２５ｖ  キャピラリー：３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時
源温度：１５０℃。
【０１７５】
走査範囲１６０〜９００Ｄａ
逆相Trilution システムを用いた場合（Ｔ−ＨＰＬＣ）、条件は、次の通りであった。
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：Phenomenex Ｃ１８ Luna、５ミクロン粒度で２１．５ｍｍｘ１５ｃｍ
勾配：１５分間にわたって９５〜５％Ａ、１５分保持、１５ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ
温度：室温
液体クロマトグラフィー質量分析
上に記載の Auto−ＨＰＬＣ（Ａ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣの条件下）で行った場合を除いて、ＬＣＭＳ条件は、下に与えられる条件の一つにしたがって行った（溶媒の比率が与えられている場合、その比率は容量である）。
【０１７６】
酸性２分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：７０％メタノール：３０％イソプロパノール中の０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相 Phenomenex、３ミクロン粒度で２０ｘ４．０ｍｍ
勾配：１．５分間にわたって９８〜１０％Ａ、０．３分保持、０．２再平衡、２ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：７５℃
または
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相 Phenomenex、３ミクロン粒度で２０ｘ４．０ｍｍ
勾配：１．５分間にわたって７０〜２％Ａ、０．３分保持、０．２再平衡、１．８ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：７５℃
酸性４．５分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini Ｃ１８、５ミクロン粒度で４５ｘ４５ｍｍ
勾配：０．５分間にわたって８０〜５０％Ａ、３分間にわたって５０〜２％Ａ、１分保持、０．２分再平衡、２．０ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍＤＡＤ
温度：４０℃
酸性８分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：Phenomenex Gemini Ｃ１８、５ミクロン粒度で４５ｘ４５ｍｍ
勾配：０．５分間にわたって８０〜５０％Ａ、３分間にわたって５０〜２％Ａ、４．５分保持、０．２分再平衡、２．０ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍＤＡＤ
温度：４０℃
酸性６分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：Ｃ１８相 Waters Sunfire、５ミクロン粒度で５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：３分間にわたって９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡、１．５ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性６分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％水酸化アンモニウム
カラム：Ｃ１８相 Fortis、５ミクロン粒度で５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：３分間にわたって９５〜５％Ａ、１分保持、２分再平衡、１ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：５０℃
酸性３０分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：Phenomenex Ｃ１８相 Gemini、５ミクロン粒度で１５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：１８分間にわたって９８〜２％Ａ、２分保持、１ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性３０分ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：メタノール中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
カラム：Phenomenex Phenyl Hexyl、５ミクロン粒度で１５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：１８分間にわたって９８〜２％Ａ、２分保持、１ｍｌ／分の流速
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍＤＡＤ
温度：５０℃
【実施例】
【０１７７】
実施例１
３−シアノ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１７８】
【化１０】
2013531031.tif 000012
【０１７９】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２０，３８６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１３ｍＬ）中に溶解させ、室温で１８時間撹拌した。その反応を、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％酢酸〜ジクロロメタン中の１０％メタノールおよび１％酢酸の勾配溶離）を用いて精製後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノールの勾配溶離）を用いて第二精製を行って、標題化合物（７６ｍｇ，２５％）を与えた。
【０１８０】
1HNMR (CD3OD): δ 7.05 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.91-8.05 (m, 7H), 8.20 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.50 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．１４分
ＭＳ  ｍ／ｚ５８１［ＭＨ］＋
実施例２
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１８１】
【化１１】
2013531031.tif 000013
【０１８２】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例４８）３５６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２．４ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を白色固体（１２０ｍｇ，４２％）として与えた。
【０１８３】
1HNMR (CD3OD): δ 6.85 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.00 (m, 2H), 8.10 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 9.20 (m, 1H), 9.50 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１２分
ＭＳ  ｍ／ｚ６０２［ＭＨ］＋
実施例３
３−クロロ−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０１８４】
【化１２】
2013531031.tif 000014
【０１８５】
３−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド（製造例４９，８５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（０．３４ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を白色固体（２６ｍｇ，３３％）として与えた。
【０１８６】
1HNMR (CD3OD): δ 7.10 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.90 (m, 4H), 8.05 (m, 3H), 8.30 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２０分
ＭＳ  ｍ／ｚ５８４［ＭＨ］＋，５８２［ＭＨ］−
実施例４
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１８７】
【化１３】
2013531031.tif 000015
【０１８８】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２３，３３９ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた残留物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を白色固体（７５ｍｇ，２７％）として与えた。
【０１８９】
1HNMR (CD3OD): δ 6.91 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.58 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.43 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２６分
ＭＳ  ｍ／ｚ６０８．１［ＭＨ］＋，６０６．１［ＭＨ］−
実施例５
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９０】
【化１４】
2013531031.tif 000016
【０１９１】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２２，２６６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、アセトニトリルで研和して固体を与えた。その濾液および固体を一緒にし、真空中で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を固体（６７ｍｇ，３１％）として与えた。
【０１９２】
1HNMR (CD3OD): δ 6.95 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 5H), 8.60 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４３分
ＭＳ  ｍ／ｚ６０８［ＭＨ］＋，６０６［ＭＨ］−
実施例６
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９３】
【化１５】
2013531031.tif 000017
【０１９４】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２４，２１３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（７ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、逆相分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を固体（４４ｍｇ，２６％）として与えた。
【０１９５】
1HNMR (CD3OD): δ 6.95 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.50-7.70 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.90-8.05 (m, 5H), 8.60 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 9.55 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４４分
ＭＳ  ｍ／ｚ６０８［ＭＨ］＋，６０６［ＭＨ］−
実施例７
３−シアノ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９６】
【化１６】
2013531031.tif 000018
【０１９７】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２６，２１０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（７ｍＬ）中に溶解させ、室温で５時間撹拌した。沈澱を形成し、それを、濾過によって集め、そしてジクロロメタンでの研和後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を固体（７７ｍｇ，収率）として与えた。
【０１９８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.11 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.84-7.88 (m, 3H), 8.00-8.10 (m, 3H), 8.18 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．８９分
ＭＳ  ｍ／ｚ５８１［ＭＨ］＋
実施例８
３−フルオロ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０１９９】
【化１７】
2013531031.tif 000019
【０２００】
ピリジン（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド（製造例３１，３５０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１５８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、残留物を、１Ｍ塩化水素水溶液でｐＨ４〜５へ酸性にした。その混合物を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、そして逐次的に、水（３ｘ５ｍＬ）およびブライン（１ｘ５ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中の３５％酢酸エチル）の後、ペンタンでの研和によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体（７５ｍｇ，１９％）として与えた。
【０２０１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.76 (s, 3H), 6.31 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.72-7.76 (m, 3H), 12.82 (s, 1H)。
【０２０２】
実施例９
３−クロロ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２０３】
【化１８】
2013531031.tif 000020
【０２０４】
３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−オール（製造例４，４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１７，７２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１６時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を室温で１６時間撹拌した。次に、反応を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇシリカ、ヘプタン中の５０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（４１ｍｇ，４９％）として与えた。
【０２０５】
1HNMR (CD3OD): δ 7.18 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 (m, 2H) 7.69 (d, 1H) 7.78 (d, 1H), 7.84 (m, 2H) 7.95(m, 1H) 7.99 (m, 1H), 8.78(s, 1H), 9.24 (m, 1H) 9.51 (m, 1H)。
【０２０６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６６分
ＭＳ  ｍ／ｚ５２２［ＭＨ］＋
実施例１０
３−シアノ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２０７】
【化１９】
2013531031.tif 000021
【０２０８】
３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−オール（製造例４，５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１５，８７．３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１６時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を真空中で濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇ、Ｃ１８、２０：１の水：アセトニトリル〜１：４の水：アセトニトリル）によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（２５ｍｇ，２４％）として与えた。
【０２０９】
1HNMR (CD3OD): δ 7.04 (d, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.49 (m, 2H) 7.73 (m, 2H) 7.90 (m, 1H) 7.97 (m, 3H), 8.17 (d, 1H) 8.54 (s, 1H), 9.19 (m, 1H) 9.45 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６１分
ＭＳ  ｍ／ｚ５１３［ＭＨ］＋
実施例１１
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１０】
【化２０】
2013531031.tif 000022
【０２１１】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２５，１２４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を室温で１６時間撹拌した。反応を真空中で濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇ、Ｃ１８、２０：１の水：アセトニトリル〜１：４の水：アセトニトリル）によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物を白色固体（６１ｍｇ，６３％）として与えた。
【０２１２】
1HNMR (CD3OD): δ 7.20 (d, 1H) 7.28 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (m, 2H) 7.78 (m, 2H) 7.84 (m, 1H) 7.90 (d, 1H), 7.94 (m, 1H) 7.98 (d, 1H) 8.78 (s, 1H), 9.27 (m, 1H) 9.50 (m, 1H)。
【０２１３】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７１分
ＭＳ  ｍ／ｚ５４０［ＭＨ］＋
実施例１２
３−シアノ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１４】
【化２１】
2013531031.tif 000023
【０２１５】
３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−オール（製造例４，５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例４７，５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を９０℃に１６時間加熱した。次に、粗製物質を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、４ｇ、Ｃ１８、２０：１の水：アセトニトリル〜３：２の水：アセトニトリル）によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をオフホワイト固体（２５ｍｇ，２４％）として与えた。
【０２１６】
1HNMR (CD3OD): δ 6.98 (d, 1H) 7.33 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (m, 2H) 7.70 (m, 2H) 7.84 (m, 1H) 7.93 (m, 3H), 8.00 (m, 1H) 8.16 (d, 1H), 9.17 (m, 1H) 9.45 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２３分
ＭＳ  ｍ／ｚ５５０［ＭＫ］＋
実施例１３
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２１７】
【化２２】
2013531031.tif 000024
【０２１８】
メタノール（０．１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１．７２ｍＬ）および酢酸（０．１０ｍＬ）中の４−｛［３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例４６，４２．９ｍｇ，０．０６５９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ，１６．７μＬ，０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応を、窒素下において室温で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４２．６ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）を反応に加え、それを、室温で１８時間撹拌した。その反応を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相を、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体（５８．０ｍｇ）を与えた。その固体を、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を与えた。
【０２１９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５４分（塩基性ＱＣ方法）
ＭＳ  ｍ／ｚ６６５［ＭＨ］＋，６６３［ＭＨ］−
実施例１４
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０２２０】
【化２３】
2013531031.tif 000025
【０２２１】
メタノール（０．１１ｍＬ）、ジクロロメタン（１．８６ｍＬ）および酢酸（０．１１ｍＬ）中の４−｛［３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例４１，４６．３ｍｇ，０．０７１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ，１９．６μＬ，０．２６３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その反応を、窒素下において室温で４５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（４５．９ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を反応に加え、それを、室温で１８時間撹拌した。反応を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性相を、ジクロロメタン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明ガム（５８．０ｍｇ）を与えた。その透明ガムを、Ｂ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を与えた。
【０２２２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７７分（酸性ＱＣ方法）
ＭＳ  ｍ／ｚ６６５［ＭＨ］＋，６６３［ＭＨ］−
実施例１５
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０２２３】
【化２４】
2013531031.tif 000026
【０２２４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール（製造例２８，１８８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７３ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例３４，１５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で撹拌した。１６時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却した。飽和水性塩化アンモニウム（１０ｍＬ）を、反応混合物に加え、その混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製残留物を得た。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の４０％酢酸エチルの溶離）によって精製して、標題化合物を白色固体（１２７ｍｇ，４８％）として与えた。
【０２２５】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.78 (s, 3H), 6.26 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 8.14 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２４分
ＭＳ  ｍ／ｚ５３２［ＭＨ］＋
実施例１６
３−シアノ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２２６】
【化２５】
2013531031.tif 000027
【０２２７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール（製造例２８，４４．１ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例４７，５０．０ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で撹拌した。２４時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却した。１Ｍ塩化水素水溶液（１０ｍＬ）を、反応混合物に加え、その混合物を、ジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、真空中で濃縮して、標題化合物（９０ｍｇ，９９％）を得た。
【０２２８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２２分
ＭＳ  ｍ／ｚ５１５［ＭＨ］＋
実施例１７
３−シアノ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０２２９】
【化２６】
2013531031.tif 000028
【０２３０】
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例２１，４００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（９ｍＬ）中に溶解させた。その混合物を、室温で２時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１５％メタノールの勾配溶離）の後、tert−ブチルメチルエーテル中の研和によって精製した。残留物を、シリカプラグカラム（ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノール）によって更に精製して、標題化合物（７３ｍｇ，２３％）を白色固体として与えた。
【０２３１】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.01 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)
実施例１８
３−シアノ−４−｛［３’−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３２】
【化２７】
2013531031.tif 000029
【０２３３】
トルエン（３ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例８８，９８．５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２．５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２２．５ｍｇ，０．０１９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物にアルゴンを２回散布した。反応混合物を、還流しながら４．５時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製して、透明油状物を生じた。その油状物を、塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（４９ｍｇ，６１％）を白色固体として生じた。
【０２３４】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.28 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.14 (m, 1H), 12.80 (s, 1H)。
【０２３５】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分；
ＭＳ  ｍ／ｚ５４４［ＭＨ］＋
実施例１９
３−シアノ−４−｛［２’−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２３６】
【化２８】
2013531031.tif 000030
【０２３７】
トルエン（３ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例８８，９８．５ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６２．５ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．５ｍｇ，０．０１９５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物にアルゴンを２回散布した。次に、反応混合物を、還流しながら４．５時間加熱後、室温に冷却させた。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いて精製して、透明油状物を生じた。この油状物を、塩化メチレン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）で処理した。１時間撹拌後、反応混合物を、真空中で濃縮し、そして自動フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜５％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（５０ｍｇ，６１％）を白色固体として生じた。
【０２３８】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.81 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.29 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.70 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.80 (s, 1H)。
【０２３９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６３分；
ＭＳ  ｍ／ｚ５４４［ＭＨ］＋
実施例２０
３−シアノ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０２４０】
【化２９】
2013531031.tif 000031
【０２４１】
圧力密封バイアル中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール（製造例１０７，４７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＷＯ２０１００７９４４３号，５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド中において９０℃で１８時間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、２Ｍ塩酸（５ｍＬ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、得られた沈澱を濾過し、そして分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１７ｍｇ，１８％）を白色固体として与えた。
【０２４２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７３分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５２６［ＭＨ］＋
実施例２１
４−｛［３’−（アミノメチル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−３−シアノ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、塩酸塩
【０２４３】
【化３０】
2013531031.tif 000032
【０２４４】
tert−ブチル−｛［４’−｛２−シアノ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］メチル｝カルバメート（製造例７７，３８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、冷ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中でスラリーにした後、濾過して、標題化合物（３４２ｍｇ，９９％）を塩酸塩としての黄色固体として与えた。
【０２４５】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.76 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 8.42 (br s, 3H)。
【０２４６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０２分
ＭＳ  ｍ／ｚ５４３［ＭＨ］＋
実施例２２
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０２４７】
【化３１】
2013531031.tif 000033
【０２４８】
ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１０５，２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール（製造例１０７，９ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、室温で２時間撹拌した。その混合物を、水性２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理した。得られた混合物を、ジクロロメタン（３ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン層を、相分離用カートリッジによって乾燥後、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）で処理した。その混合物を、２時間撹拌し、室温で１８時間放置した。次に、混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）で処理した。ジクロロメタン層を分離し、相分離用カートリッジによって乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１４ｍｇ，４５％）を与えた。
【０２４９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５５１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３
３−シアノ−４−（｛２’−［（メチルアミノ）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
【０２５０】
【化３２】
2013531031.tif 000034
【０２５１】
tert−ブチル−｛［４’−｛２−シアノ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］メチル｝メチルカルバメート（製造例６５，６４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加え、その反応を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２２ｍｇ，３７％）をトリフルオロ酢酸塩としての白色固体として与えた。
【０２５２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２９分
ＭＳ  ｍ／ｚ５５７［ＭＨ］＋，５５５［Ｍ−Ｈ］−
実施例２４
５−クロロ−４−｛［２−クロロ−４’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２５３】
【化３３】
2013531031.tif 000035
【０２５４】
５−クロロ−４−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例７０，２２０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加えて、反応を消沈させ、そして懸濁液を激しく１時間撹拌した。得られた沈澱を、CeliteＴＭを介して濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、熱メタノール（５ｍＬ）中に懸濁させ、残った固体を濾去した。濾液を真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチルで研和し、濾過して、標題化合物（７７ｍｇ，４３％）を白色固体として生じた。
【０２５５】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.33 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (dd, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.26 (d, 1H), 9.46 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３４分
ＭＳ  ｍ／ｚ５９２［Ｍ３５ＣｌＨ］＋。
【０２５６】
実施例２５
４−｛［３−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２５７】
【化３４】
2013531031.tif 000036
【０２５８】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（３−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例８６，０．１５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（１１７ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．１５ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、反応を４０℃で３時間加熱した。室温に冷却後、その反応を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（２．５ｍＬ）中に溶解させた。反応を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣにより、０．０５％ギ酸を含むアセトニトリル／水（５／９５〜９５／５）を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（５．２ｍｇ，７％）を白色固体として生じた。
【０２５９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.30 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.62 (m, 4H), 7.90 (m, 4H), 8.55 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６１１［ＭＨ］＋
実施例２６
５−クロロ−４−｛［２−クロロ−３’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６０】
【化３５】
2013531031.tif 000037
【０２６１】
５−クロロ−４−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例６６，１６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加えて、反応を消沈させ、そして懸濁液を激しく１８時間撹拌した。その混合物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、得られた沈澱を、CeliteＴＭを介して濾過し、ジクロロメタン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンおよびメタノール中に溶解させ、そして短シリカプラグを介して通過させて、ジクロロメタン／メタノール（９８：２）で溶離した。得られた物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより（９７：３：０．５のジクロロメタン／メタノール／酢酸）を用いて更に精製して、標題化合物（１７ｍｇ，１３％）を白色固体として生じた。
【０２６２】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.28 (t, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.94 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.52 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３６分
ＭＳ  ｍ／ｚ５９２［ＭＨ］＋
実施例２７
５−クロロ−４−｛［２−クロロ−２’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６３】
【化３６】
2013531031.tif 000038
【０２６４】
２−クロロ−２’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール（製造例７４，１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（９２ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチルを分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、５−クロロ−４−（２−クロロ−２’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ）を生じ、それを、更に精製することなく次の段階に用いた。
【０２６５】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７４２［ＭＨ］＋。
粗製５−クロロ−４−（２−クロロ−２’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間撹拌した。得られた沈澱を集め、そして逆相クロマトグラフィーによってアセトニトリル：水：０．０５％ギ酸を用いた後、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって９：１のジクロロメタン／メタノールで溶離して精製して、標題化合物（８．５ｍｇ，３．５％）を白色固体として生じた。
【０２６６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９４分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５９２［ＭＨ］＋。
実施例２８
５−クロロ−４−｛［２−クロロ−５−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２６７】
【化３７】
2013531031.tif 000039
【０２６８】
５−クロロ−４−（２−クロロ−５−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例５３，２３１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で１８時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を加え、その反応を１０分間撹拌した。得られた混合物を蒸発させ、メタノール（２ｘ１０ｍＬ）と共沸させた。残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカ上、１％メタノール段階において１００：０：０〜９５：５：０．５のジクロロメタン：メタノール：酢酸で溶離してクロマトグラフィー分離した。カラム生成物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中で２０分間撹拌し、固体を濾去し、そしてジクロロメタン（５ｍＬ）中で還流しながら１０分間撹拌した。固体を濾過して、標題化合物（４５ｍｇ，２５％）を白色固体として生じた。
【０２６９】
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.84-7.94 (m, 6H),  8.80 (s, 1H), 9.27 (d,1H), 9.50 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．５２分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６４２［ＭＨ］＋。
【０２７０】
実施例２９
５−クロロ−４−｛［４’−クロロ−３−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７１】
【化３８】
2013531031.tif 000040
【０２７２】
５−クロロ−４−（４’−クロロ−３−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例５７，１３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中に溶解させ、メタノール（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を、５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において１００：０：０〜９５：４：０．４のジクロロメタン：メタノール：酢酸の勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（７５ｍｇ，６８％）を白色固体として生じた。
【０２７３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.84, (d 1H), 7.94 (m, 3H), 8.10 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.31 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)。
【０２７４】
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．５６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６４２［ＭＨ］＋。
実施例３０
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−（ピリダジン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２７５】
【化３９】
2013531031.tif 000041
【０２７６】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（２−（ピリダジン−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例５８，２５０ｍｇ，０．３２９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（０．９ｍＬ，３．２９ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ＩＳＣＯシステム上の逆相クロマトグラフィーにより、アセトニトリル：水：０．１％ギ酸を用いて精製して、標題化合物（１６０ｍｇ，８０％）を白色固体として与えた。
【０２７７】
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 7.30 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.89-8.02 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.20 (d, 1H),  9.31 (d, 1H), 9.56 (s, 1H)。
【０２７８】
19F NMR (400 MHz, d-6DMSO): δ -66.2, -106.7
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１３分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６０９［ＭＨ］＋。
【０２７９】
実施例３１
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−（ピリダジン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８０】
【化４０】
2013531031.tif 000042
【０２８１】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（２−ピリダジン−４−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェノキシ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例８２，５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２ｍＬ）中に溶解させた。その反応を、室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル：水：０．５％ギ酸を用いて精製して、標題化合物（９．８ｍｇ，２５％）を白色固体として生じた。
【０２８２】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.35 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.90 (m, 3H), 8.24 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.36 (d, 1H), 9.58 (s, 1H)。
【０２８３】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２７分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６０９［ＭＨ］＋。
実施例３２
４−｛［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’−シアノビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８４】
【化４１】
2013531031.tif 000043
【０２８５】
５−クロロ−４−（３’−シアノ−３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例６２，５１ｍｇ，０．０８５３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解させ、５０℃で加熱した。炭酸カリウム（５８．８ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を加えた後、亜ジチオン酸ナトリウム（５９．４ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、飽和ブライン溶液（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製残留物を、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０２８６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４４分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５６８［ＭＨ］＋。
実施例３３
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛２−（ピリダジン−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８７】
【化４２】
2013531031.tif 000044
【０２８８】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（２−ピリダジン−４−イル）−４−（２−トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例７８，０．２ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）の混合物中に溶解させた。その反応を、室温で５時間撹拌し、真空中で濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣにより、アセトニトリル：水：０．５％ギ酸を用いて精製して、標題化合物（２６ｍｇ，１６％）を白色固体として生じた。
【０２８９】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 8.02 (m, 4H), 8.10 (d, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.80 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.57 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６０９［ＭＨ］＋。
【０２９０】
実施例３４
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０２９１】
【化４３】
2013531031.tif 000045
【０２９２】
４−（４−（４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１３，３４０ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌後、真空中で濃縮した。得られた残留物を、逆相クロマトグラフィーにより、ＩＳＣＯＴＭシステムおよび溶離剤として０．１％ギ酸を含む５／９５〜９５／５のアセトニトリル／水を用いて精製して、標題化合物（９０ｍｇ，３４％）を白色固体として与えた。
【０２９３】
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 3.08 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H)。
【０２９４】
19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -107.4, -60.9。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５３分。
ＭＳ  ｍ／ｚ６９１［ＭＨ］＋。
【０２９５】
実施例３５
５−クロロ−２−フルオロ−４−（｛３−［２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０２９６】
【化４４】
2013531031.tif 000046
【０２９７】
１，４−ジオキサン中の４Ｍ  塩化水素溶液（１０ｍＬ）を、メタノール（２ｍＬ）中の４−（４−（４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１０９，３１０ｍｇ，０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物（１９６ｍｇ，８２％）を白色固体として与えた。
【０２９８】
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 3.08 (br s, 4H), 3.72 (br s, 4H), 6.61 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.78-7.87 (m, 5H), 7.95-7.99 (m, 3H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (s, 1H)。
【０２９９】
19FNMR (376 MHz, d6-DMSO): δ -108.02 (F), -60.91 (CF3)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９５分，
ｍ／ｚ６８５［ＭＨ］＋。
【０３００】
実施例３６
５−クロロ−４−［（６−クロロ−３’−フルオロ−４−ピリダジン−４−イルビフェニル−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化４５】
2013531031.tif 000047
【０３０２】
５−クロロ−４−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例９７，６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍＬ）中に溶解させた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（５ｍＬ）中に溶解させ、水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン：メタノール：酢酸（９７：２．７：０．３）で溶離して精製して、３０ｍｇの標題化合物を生じた。その化合物を、分取ＨＰＬＣによって更に精製して、標題化合物（３．６ｍｇ，７．５％）を固体として生じた。
【０３０３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.21-7.36 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.87-7.89 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 9.28-9.29 (m, 1H), 9.44-9.45 (m, 1H)。
【０３０４】
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -107, -113。
ＬＣＭＳ（４．５分酸性実験）Ｒｔ＝３．３４分，
ｍ／ｚ５９２［ＭＨ］＋。
【０３０５】
実施例３７
５−クロロ−４−［（６−クロロ−４’−フルオロ−４−ピリダジン−４−イルビフェニル−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３０６】
【化４６】
2013531031.tif 000048
【０３０７】
５−クロロ−４−（６−クロロ−４’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１０１，１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。メタノール（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、そして懸濁液を真空中で濃縮した。粗製残留物を、逆相半分取ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸、溶媒Ｂ：水中の０．０５％ギ酸；流速：１２．５ｍｌ／分；勾配：０分に１０％Ａ、２．５分に１０％Ａ、３２．５分に９５％Ａ、３７．５分に９５％Ａ、次に、初期条件に戻る）によって精製して、標題化合物（４６ｍｇ，６０％）を固体として与えた。
【０３０８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.94 (m, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.23 (m, 1H), 9.47 (m, 1H)。
19F NMR (400MHz, CD3OD+CD3CN 滴): δ -107.7, -115.3
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．３１分
ＭＳ  ｍ／ｚ５９２［ＭＨ］＋。
【０３０９】
実施例３８
５−クロロ−４−［（６−クロロ−２’−フルオロ−４−ピリダジン−４−イルビフェニル−３−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３１０】
【化４７】
2013531031.tif 000049
【０３１１】
ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ，１．５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．５ｍＬ）中の５−クロロ−４−（６−クロロ−２’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例９２，２２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）およびメタノール（２．０ｍＬ）中に溶解させた。得られた沈澱を濾過し、メタノール（２．０ｍＬ）で洗浄し、そして濾液を、Phenomenex Luna Ｃ１８  ５ｕ  １１０Ａ  ２１．２ｘ１５０ｍｍを用いた分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル：水を溶離剤として用いて精製して、標題化合物（９２ｍｇ，５６％）をベージュ色固体として生じた。
【０３１２】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.26 (d, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.31 (dd, 1H), 9.49 (t, 1H)。
【０３１３】
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -106.66, -114.13
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝３．２６分
ＭＳ  ｍ／ｚ５９２［ＭＨ］＋。
【０３１４】
実施例３９
５−クロロ−４−［（３’−シアノ−３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３１５】
【化４８】
2013531031.tif 000050
【０３１６】
５−クロロ−４−（３’−シアノ−３−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１１８，５５０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、そして１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、メタノールと共蒸発させた後、逆相クロマトグラフィー（双方とも０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物（３０３ｍｇ，７０％）を白色固体として生じた。
【０３１７】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６２分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５６５［ＭＨ］＋。
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 7.31-7.25 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.55 (s, 1H)。
【０３１８】
19FNMR (376 MHz, d-6DMSO): δ -106.67 (s, 1F)
実施例４０
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３１９】
【化４９】
2013531031.tif 000051
【０３２０】
４−（４−（４−（２−クロロ−４−（Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）スルファモイル）−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１２２，３６０ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液（５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、逆相クロマトグラフィー（双方とも０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水）によって精製して、標題化合物（３０ｍｇ，１１％）を白色固体として生じた。
【０３２１】
1HNMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 3.12 (br s, 4H), 3.72 (br s, 4H), 6.25 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 5H), 8.02-7.99 (m, 2H), 8.34-8.32 (m, 3H), 8.65 (br s, 2H)
19FNMR (376 MHz, アセトン-d6): δ -108.65 (F), -62.52 (CF3)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ６８５［ＭＨ］＋。
【０３２２】
以下の実施例は、前述のスキーム、前述の実施例および該当する製造例に記載の方法によって、またはそれらと同様の方法によって製造することができる。
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−（２−ピペラジン−１−イルピリジン−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［３−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド；および
５−クロロ−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３−チアゾール−４−イルベンゼンスルホンアミド。
【０３２３】
製造例１
３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３２４】
【化５０】
2013531031.tif 000052
【０３２５】
炭酸水素ナトリウム水溶液（１８ｍＬの水中に６．９ｇ，８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（７．７７ｇ，４１ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（６．０ｇ，３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５８ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。その混合物を、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜４０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（２．１７ｇ，３０％）を油状物として与えた。
【０３２６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 4.95 (br s, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H)。
製造例２
３−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３２７】
【化５１】
2013531031.tif 000053
【０３２８】
酢酸（２０ｍＬ）中の３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例１，２．１７ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．０５ｇ，９．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を室温に暖め、４８時間撹拌後、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２％〜２０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（１．３０ｇ，３９％）を与えた。
【０３２９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５４分
ＭＳ  ｍ／ｚ３６３［Ｍ−Ｈ］
製造例３
３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３３０】
【化５２】
2013531031.tif 000054
【０３３１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１．７１ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）および３−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例２，１．３０ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（１．１０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１２ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）を加えた後、４５℃に４時間加熱した。反応を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜２０％メタノールの勾配溶離）によって精製した。残留物を、アセトニトリルで研和し、濾過して、標題化合物（４２０ｍｇ，３７％）を固体として与えた。
【０３３２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.23 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 3H), 7.83 (m, 1H), 7.96-8.10 (m, 3H), 9.23 (s, 1H), 10.48 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９３分
ＭＳ  ｍ／ｚ３１７［ＭＨ］＋
製造例４
３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−オール
【０３３３】
【化５３】
2013531031.tif 000055
【０３３４】
３−ヨードビフェニル−４−オール（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１．２５ｇ３．４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．０３ｇ  ６．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（１２８ｍｇ  ０．６８ｍｍｏｌ）と混合した。その反応を、３回脱気後、窒素下に置き、４５℃に１６時間加熱した。その反応を、アセトニトリル（２０ｍＬ）で希釈し、ヘプタン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄後、シリカ上に吸収させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、４０ｇ、ヘプタン中の５０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（２７０ｍｇ，３２％）を淡黄色固体として与えた。
【０３３５】
1HNMR (CDCl3): δ 7.11 (d, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.42 (m, 2H) 7.63 (m, 1H) 7.68 (m, 2H) 7.78 (m, 1H), 7.98 (m, 1H) 9.23 (m, 1H), 9.57 (m, 1H) 10.38 (br s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５２分
ＭＳ  ｍ／ｚ２４９［ＭＨ］＋
製造例５
４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩
【０３３６】
【化５４】
2013531031.tif 000056
【０３３７】
３−ブロモフラン（１５ｇ，１０２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２７．６ｇ，２８１ｍｍｏｌ）を、酢酸（９０ｍＬ）中に懸濁させた。酢酸（４５ｍＬ）中の臭素（５．２６ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）を滴加した。次に、反応混合物を１時間撹拌後、真空中で濃縮し、そしてトルエン（ｘ３）で共沸乾燥させた。残留物を、エタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１５ｍＬ，３０９ｍｍｏｌ）をその溶液に滴加した後、それを室温で２時間撹拌した。その反応を、tert−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）および飽和ブライン水溶液（２００ｍＬ）で希釈した。水性層を分離し、そして追加の tert−ブチルメチルエーテルで、次に酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、１，４−ジオキサン（５００ｍＬ）中に溶解させ、そして酢酸中の臭化水素酸（１５ｍＬ）を滴加した。褐色固体を形成した。反応混合物を、真空中で濃縮し、得られた固体を、アセトンで研和し、濾過して、標題化合物（１１ｇ，４６％）を褐色固体として生じた。
【０３３８】
1HNMR (d6 -DMSO): δ 8.11 (m, 1H),  9.11 (d, 1H), 9.49 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７５分
ＭＳ  ｍ／ｚ１５９［ＭＨ］＋
製造例６
４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン
【０３３９】
【化５５】
2013531031.tif 000057
【０３４０】
トルエン（１８７ｍＬ）、エタノール（２０．６ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１３２．３ｍＬ）が入っているアルゴンをパージしたフラスコに、４−ブロモピリダジン臭化水素酸塩（製造例５，１５ｇ，６４ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−メトキシベンゼンボロン酸（１３．４ｇ，７２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．２ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加えた。そのフラスコに、再度アルゴンをパージした後、反応混合物を１１０℃に４時間加熱した。その混合物を、CeliteＴＭを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水およびブラインで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、酢酸エチル中に溶解させ、２Ｍ塩化水素水溶液（ｘ３）で抽出した。水性層を、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８ｇ，５８％）を与えた。
【０３４１】
1HNMR (CDCl3): δ 3.84 (s, 3H), 6.96 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.38-7.41 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.20-9.21 (d, 1H), 9.37 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８９分
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［ＭＨ］＋
製造例７
４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノール
【０３４２】
【化５６】
2013531031.tif 000058
【０３４３】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン（製造例６，２２ｇ，１００ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の三臭化ホウ素（４８ｍＬ，４９９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応を、破砕した氷上に注ぎ且つ炭酸水素ナトリウムで混合物をｐＨ８へ塩基性にすることによって消沈させた。その混合物を、ジクロロメタンで抽出した。水性層を、酢酸エチルで更に抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜４％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（１６．５ｇ，８０％）を与えた。
【０３４４】
1HNMR (d6 -DMSO): δ 6.99 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.86 (m, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.45 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８１分
Ｍｓ  ｍ／ｚ２０７［ＭＨ］＋
製造例８
３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３４５】
【化５７】
2013531031.tif 000059
【０３４６】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ピリダジン−４−イルフェノール（製造例７，１．５ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３．４５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を脱気後、ビス（トリ−ｔ-−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３７１ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。その混合物を、２Ｍ塩化水素水溶液およびブラインで希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を固体（９４０ｍｇ，４１％）として与えた。
【０３４７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.13 (d, 1H), 7.68-7.77 (m, 3H), 7.83-8.02 (m, 4H), 9.23 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３６分
ＭＳ  ｍ／ｚ３１７［ＭＨ］＋
製造例９
３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０３４８】
【化５８】
2013531031.tif 000060
【０３４９】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ピリダジン（pyridizin）−４−イルフェノール（製造例７，１．５ｇ，７．２６ｍｍｏｌ）および２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３．４５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を脱気後、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３７１ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃に１８時間加熱した。追加の２−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（２．７６ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３７１ｍｇ，０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１１５℃で更に２４時間加熱した。反応は、まだ終わりに達していなかったので、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２００ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応の進行がそれ以上認められなかったので、その混合物を、２Ｍ塩化水素水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を固体（４６６ｍｇ，２０％）として与えた。
【０３５０】
1HNMR (CDCl3): δ 7.25 (d, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.41-48 (m, 1H), 7.52-7.60 ( m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 9.10-9.18 (m, 1H), 9.68 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３７分
ＭＳ  ｍ／ｚ３１７［ＭＨ］＋
製造例１０
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０３５１】
【化５９】
2013531031.tif 000061
【０３５２】
無水アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のピリダジン−３−アミン（５．０ｇ，５２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１２．０５ｇ，５２．６３ｍｍｏｌ）を加えた後、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（５．９ｇ，５２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌した。固体が認められ、それを、濾過によって集め、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム中の０％〜１０％メタノールの勾配溶離）によって精製して、標題化合物（５．３ｇ，３５％）を与えた。
【０３５３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.58 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.35 (br m, 1H), 14.62 (br, s 1H)。
製造例１１
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、および  ３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］ベンゼンスルホンアミド
【０３５４】
【化６０】
2013531031.tif 000062
【０３５５】
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１０，８５０ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７７ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）およびクロロメチルメチルエーテル（０．２５ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。その混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして逐次的に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色泡状物（９１０ｍｇ，９１％）として与えた。その生成物を、レギオ異性体の混合物として単離し、それを、分離することなく次の工程に用いた。
【０３５６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２６分および１．５２分
ＭＳ  ｍ／ｚ３３２［ＭＨ］＋
製造例１２
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン
【０３５７】
【化６１】
2013531031.tif 000063
【０３５８】
エタノール（８ｍＬ）中の２−クロロピリミジン（１．３７ｇ，１２ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．６１ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５１ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotage InitiatorＴＭマイクロ波中において１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０〜５０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固体（２．１４ｇ，７２％）として与えた。
【０３５９】
1HNMR (CD3OD): δ 3.76 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 8.24 (m, 2H)
製造例１３
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３６０】
【化６２】
2013531031.tif 000064
【０３６１】
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（２，４−ジメトキシベンジル）−ピリミジン−２−イルアミン（製造例１２，７３６ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却後、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３．３０ｍＬ，３．３０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、０℃に３０分間暖めた後、再度−７８℃に冷却した。得られた溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−４，６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（８９０ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で加えた。この温度で３０分後、反応を室温に加温し、２４時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって消沈させ、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５０〜１００％ジクロロメタンの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固体（２６０ｍｇ，１９％）として与えた。
【０３６２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.47 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.57 (m, 2H)。
【０３６３】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７７分
ＭＳ  ｍ／ｚ４５６［ＭＨ］＋
製造例１４
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン
【０３６４】
【化６３】
2013531031.tif 000065
【０３６５】
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（７７１ｇ，４．６４ｍｏｌ）を、キシレン（５．８７Ｌ）中の２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（３９１．２ｇ，３．８７ｍｏｌ）の懸濁液に加え、加熱して１８時間還流した。Dean-Stark 装置を用いて水を除去した。反応混合物を、５℃に冷却し、２−メチルテトラヒドロフラン（２．９３Ｌ）で希釈した。ナトリウムテトラヒドロボレート（７３．１７ｇ，１．９３ｍｏｌ）を一度に加えた。次に、メタノール（７８２．８ｍＬ）を、１５℃未満の温度を維持しながら徐々に３０分間にわたって加えた。更に３０分後、水（１Ｌ）を加えた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を加え、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その二相混合物を、２−メチルテトラヒドロフランで希釈し、４３℃に加熱して溶解を助けた。層を分離し、有機層を水（３Ｌ）で洗浄後、真空中で濃縮した。得られた固体を、ヘプタン（２．５Ｌ）中でスラリーにし、均一化し、濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（７１５ｇ）を与えた。
【０３６６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.75 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.37 (d, 2H), 6.49 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.59 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３６分
ＭＳ  ｍ／ｚ２５２［ＭＮａ］＋
製造例１５
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３６７】
【化６４】
2013531031.tif 000066
【０３６８】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（製造例１４，５．７２ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、その懸濁液を−５０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３４．１ｍＬ，３４．１ｍｍｏｌ）を、徐々に１５分間にわたって加えた。この懸濁液を、−５０℃で５分間撹拌し、１０℃に加温後、再度−７８℃に冷却した。次に、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。その淡橙色溶液を、２０℃に１８時間暖めた。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で消沈させ、激しく５分間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。有機層を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、橙色ガムを生じた。そのガムを、酢酸エチル中に溶解させ、そしてシリカプラグを介して溶離後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、ヘプタン中の５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を淡黄色油状物（２．９６ｇ）として与えた。
【０３６９】
1HNMR (CDCl3): δ 3.59 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.04 (m, 1H), 8.88 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２１分
ＭＳ  ｍ／ｚ４３５［ＭＨ］＋
製造例１６
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３７０】
【化６５】
2013531031.tif 000067
【０３７１】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（製造例１４，２０３．４ｇ，０．８０９ｍｏｌ）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．６３Ｌ）中に溶解させ、その黄色懸濁液を、−３８℃〜−４５℃に冷却した。テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（８９０ｍＬ，０．８９０ｍｏｌ）を、−３８℃〜−４５℃の温度を保持しながら徐々に１５分間にわたって加えて、橙色懸濁液を生じた。この橙色懸濁液を、−３８℃〜−４５℃で４５分間撹拌後、２−メチルテトラヒドロフラン（４０７ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２００ｇ，０．８０９ｍｏｌ）の溶液を、−３８℃〜−４５℃の温度を保持しながら徐々に２０分間にわたって加えた。その混合物を、１５℃に１時間にわたって加温した。その反応を、水（１．０２Ｌ）中の塩化アンモニウム（２０３．４ｇ，３．８０ｍｏｌ）の溶液で消沈させ、激しく５分間撹拌した。層を分離し、有機層を水（８１３．６ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、橙色固体を生じ、それを、酢酸イソプロピル（１．２２Ｌ）で研和して、標題化合物を黄〜橙色固体（２１８．６ｇ）として与えた。
【０３７２】
1HNMR (CDCl3): δ 3.71 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.35 (m, 2H), 6.26 (m, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 8.87 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７６分
ＭＳ  ｍ／ｚ４８４［ＭＮａ］＋
製造例１７
３−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３７３】
【化６６】
2013531031.tif 000068
【０３７４】
標題化合物を、製造例１６に用いた手順にしたがって、３−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９１ｇ）を用いて製造して、標題化合物を白色固体（１．３ｇ）として得た。
【０３７５】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７０分
ＭＳ  ｍ／ｚ４６６［ＭＮａ］＋
製造例１８
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０３７６】
【化６７】
2013531031.tif 000069
【０３７７】
トルエン（３０ｍＬ）中の５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．８１ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Dean-Stark 条件下で２時間還流した。反応混合物を蒸発させ、残留物をメタノール（２５ｍＬ）中に入れ、水素化ホウ素ナトリウム（６００ｍｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、注意深く少量ずつ加え（各々の添加後に激しく発泡）、その反応を周囲温度で１８時間撹拌させた。２Ｍ塩化水素水溶液（１ｍＬ）を加えた後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。メタノールの大部分を蒸発させ、水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭカラム、１２０ｇ；ヘプタン中の２５〜６０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、半固体残留物を与え、それを、ヘプタンから再蒸発させた。tert−ブチルメチルエーテル（２〜３ｍＬ）を加えた後、ヘプタン（２〜３ｍＬ）を加えた。得られた固体を、濾過によって集め、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．２２ｇ）を与えた。
【０３７８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.73 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.36 (d, 2 H), 6.47 (dd, 1 H), 6.56 (d, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.65 (br. s, 1 H)
製造例１９
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３７９】
【化６８】
2013531031.tif 000070
【０３８０】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（製造例１８，４２．８ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下において−７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（２３８ｍＬ，２３８ｍｍｏｌ）を、−６５℃〜−７０℃の温度を維持しながら３０分間にわたって滴加した。反応混合物を、−７８℃で５分間放置した後、−１０℃に１．５時間にわたって暖めた。−１０℃に達した時点で、褐色反応混合物を、再度−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４８．６ｇ，２２１ｍｍｏｌ）の溶液を、−６５℃〜−７０℃の温度を維持しながら３０分間にわたって滴加した。その褐色溶液を、周囲温度に徐々に暖め、１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色残留物を与えた。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％〜３０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を白色固体（５２．３ｇ，７１％）として与えた。
【０３８１】
1HNMR (CDCl3): δ  3.60 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.32-6.48 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.92-7.99 (m, 1H), 8.22 (s, 1H)。
【０３８２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４７分
製造例２０
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３８３】
【化６９】
2013531031.tif 000071
【０３８４】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１９，２０６ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例３，１５０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、微細沈澱を形成した。その混合物を、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を油状物（３８０ｍｇ，１１１％，残留するジメチルスルホキシドを含有する）として与えた。その物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【０３８５】
1HNMR (CDCl3): δ 3.70-3.80 (m, 6H), 5.25 (m, 2H), 6.30 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.55-7.90 (m, 9H), 8.15 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 9.35 (m, 1H)。
製造例２１
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０３８６】
【化７０】
2013531031.tif 000072
【０３８７】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１９，２０６ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例９，１５０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、沈澱を形成した。その沈澱を、濾過によって集め、水で洗浄して、標題化合物を固体（４００ｍｇ，１１５％，残留するジメチルスルホキシドを含有する）として与えた。その物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【０３８８】
1HNMR (CDCl3): δ 3.42 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.23 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.63-7.78 (m, 3H), 8.10 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 9.30 (s, 1H)。
【０３８９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．９７分
ＭＳ  ｍ／ｚ７３１［ＭＨ］＋
製造例２２
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３９０】
【化７１】
2013531031.tif 000073
【０３９１】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，２１９ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例３，１５０ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で消沈させ、その時点で、沈澱を形成した。固体を濾過によって集め、水で洗浄し、凍結乾燥させて、標題化合物を固体（２６６ｍｇ，７４％）として与えた。
【０３９２】
1HNMR (CD3OD): δ 3.58 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.37 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.64-7.71 (m, 3H), 7.91 (d, 1H), 7.97-8.02 (m, 4H), 9.08 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０３９３】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分
ＭＳ  ｍ／ｚ７５８［ＭＨ］＋
製造例２３
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３９４】
【化７２】
2013531031.tif 000074
【０３９５】
製造例２２にしたがって、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，２９１ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例９，２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を用いて製造して、標題化合物を固体（３３９ｍｇ，７１％）として与えた。
【０３９６】
1HNMR (CDCl3): δ 3.57 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.38 (s, 1H)。
【０３９７】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１３分
ＭＳ  ｍ／ｚ７５８［ＭＨ］＋
製造例２４
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０３９８】
【化７３】
2013531031.tif 000075
【０３９９】
製造例２２にしたがって、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１７５ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例８，１２０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて精製して、標題化合物を固体（２１３ｍｇ，７４％）として与えた。
【０４００】
1HNMR (CD3OD): δ 3.59 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.66-8.01 (m, 8H), 9.10 (s, 1H), 9.23 (d, 1H), 9.50 (s, 1H)。
【０４０１】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７９分
ＭＳ  ｍ／ｚ７５８［ＭＨ］＋
製造例２５
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−［（３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４０２】
【化７４】
2013531031.tif 000076
【０４０３】
３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−オール（製造例４，５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，９３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させた。炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１６時間撹拌した。粗製物質を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を分離し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇシリカ、ヘプタン中の０〜１００％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製した。適当な画分を一緒にし、真空中で濃縮して、標題化合物をガム（１００ｍｇ，７２％）として与えた。
【０４０４】
1HNMR (CDCl3): δ 3.66 (s, 3H) 3.73 (s, 3H) 5.28 (s, 2H) 6.24 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.51 (d, 1H) 7.18 (d, 1H) 7.22 (d, 1H) 7.45 (m, 4H), 7.60 (m, 2H) 7.78(m, 3H) 8.81 (s, 1H) 9.23 (m, 1H), 9.45 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８２分
ＭＳ  ｍ／ｚ６９０［ＭＨ］＋
製造例２６
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド
【０４０５】
【化７５】
2013531031.tif 000077
【０４０６】
製造例２２にしたがって、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，２，４−チアジアゾール−５−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１９，１６５ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）および３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例８，１２０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を用いて製造して、標題化合物を固体（２１９ｍｇ，７９％）として与えた。
【０４０７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.57 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.19 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.97-8.08 (m, 4H), 8.18 (d, 2H), 8.40 (s, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０４０８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７６分
ＭＳ  ｍ／ｚ７３１［ＭＨ］＋
製造例２７
５−［４−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４０９】
【化７６】
2013531031.tif 000078
【０４１０】
溶液Ａ：１，４−ジオキサン（５９ｍＬ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモビフェニル（７．５ｇ，２２．１ｍｍｏｌ，J. Med. Chem. 1988, 31, 1437-1445）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（２．８ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、アルゴンを２０分間パージした。トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（８１０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（４９５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。
【０４１１】
溶液Ｂ：別のフラスコ中において、リン酸二カリウム（９．４ｇ，４４．２ｍｍｏｌ）を、水（２９ｍＬ）中に溶解させ、そして更に、アルゴンを２０分間パージした。
溶液Ｂを、溶液Ａに加え、得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却後、その混合物を、シリカゲルのパッドを介して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％Ｅｔ２Ｏ）によって精製して、標題化合物（５．０ｇ，６７％）を与えた。
【０４１２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.67 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 10H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H)
製造例２８
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール
【０４１３】
【化７７】
2013531031.tif 000079
【０４１４】
メタノール（２６ｍＬ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例２７，３．０ｇ，８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭素上パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素ガス下で１６時間撹拌した。反応混合物を、CeliteＴＭを介して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた濾液を、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（２６ｍＬ）中に溶解させ、アルゴンで脱気後、炭素上パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素ガス下で６時間撹拌した。反応混合物を、CeliteＴＭを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮して固体を生じた。その固体を、ヘキサンで研和して、標題化合物を白色固体（１．７ｇ，７７％）として与えた。
【０４１５】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.71 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39-7.44 (m, 4H), 7.57-7.62 (m, 3H), 10.13 (br s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２３分
ＭＳ  ｍ／ｚ２５１［ＭＨ］＋
製造例２９
５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０４１６】
【化７８】
2013531031.tif 000080
【０４１７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール（製造例２８，６００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、炭酸カリウム（３３２ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、０℃で３０分間撹拌した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３１８ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）を、反応混合物に滴加し、そして室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、逐次的に、水（３ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１ｘ１０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（８７０ｍｇ，定量的）を与えた。この物質を、精製することなく次の工程に用いた。
【０４１８】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.78 (s, 3H), 6.32 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.38-7.42 (m, 3H), 7.49 (t, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H)。
【０４１９】
製造例３０
３−フルオロ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝アニリン
【０４２０】
【化７９】
2013531031.tif 000081
【０４２１】
５−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例２９，８７０ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に溶解させた。次に、鉄粉（６２４ｍｇ，１１．１７ｍｍｏｌ）およびＣａＣｌ２（２４８ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間還流した。CeliteＴＭを介する濾過後、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７００ｍｇ，８４％）を与えた。
【０４２２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.79 (s, 3H), 5.40 (br s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.61-7.68 (m, 4H)。
【０４２３】
製造例３１
３−フルオロ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホニルクロリド
【０４２４】
【化８０】
2013531031.tif 000082
【０４２５】
溶液Ａ：濃塩化水素（１．７５ｍＬ）および酢酸（１．７５ｍＬ）の混合物中の３−フルオロ−４−｛［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝アニリン（製造例３０，７００ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）の０℃撹拌懸濁液に、水（０．８７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１４８ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を、０℃で３０分間撹拌した。
【０４２６】
溶液Ｂ：別のフラスコ中において、酢酸（３．５ｍＬ）に、二酸化硫黄を０℃で飽和させた後、塩化銅（II）二水和物（１３３ｍｇ，０．７７９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。
溶液Ａを、溶液Ｂに０℃で滴加し、室温で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３５０ｍｇ，４１％）を与えた。
【０４２７】
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.80 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.35-7.48 (m, 6H), 7.70-7.76 (m, 4H)
製造例３２
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４２８】
【化８１】
2013531031.tif 000083
【０４２９】
３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ，４５．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびピリジン（１８．４ｍＬ，２２８ｍｍｏｌ）中の２−アミノチアゾール（５ｇ，５０．１３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を、室温に暖めた。１時間後、沈澱を認めた。その混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を、固体が溶解するまで２．５時間音波処理した後、室温で１８時間撹拌させた。次に、反応混合物を、真空中で濃縮し、そしてトルエン（２ｘ１００ｍＬ）で共沸乾燥させた。残留物を、注意深く、１Ｍ塩化水素水溶液で希釈し、室温で１時間撹拌し、その時点で、沈澱を形成した。褐色固体を、濾過によって集め、ジクロロメタンで研和して、標題化合物を褐色固体（７．８ｇ，６０％）として与えた。
【０４３０】
1HNMR (d6-DMSO): δ 6.90 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 12.90 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１８分
ＭＳ  ｍ／ｚ２８４［ＭＨ］＋，２８２［ＭＨ］−
製造例３３
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０４３１】
【化８２】
2013531031.tif 000084
【０４３２】
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例３２，１．９９ｇ，７．０２ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）（３．１２ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解させ、窒素雰囲気下において４５℃に２４時間加熱した。沈澱を認め、それを、濾過によって集めて、標題化合物を白色固体として与え、それを、精製することなく次の工程に用いた（１．３２ｇ，５９％）。
【０４３３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 5.42 (m, 1H), 6.25-6.40 (d, 1H), 7.00 (br m, 1H), 7.75 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 10.50 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．１６分
ＭＳ  ｍ／ｚ３２０［ＭＨ］＋，３１８［ＭＨ］−
製造例３４
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（５−フルオロ−１，３−チアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４３４】
【化８３】
2013531031.tif 000085
【０４３５】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［（４Ｓ，５Ｒ）−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（製造例３３，１．４２ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（６．２０ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．３０ｍＬ，１３．８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。その混合物を、２Ｍ塩化水素水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタンで研和して、標題化合物を淡黄色固体（８２５ｍｇ，６２％）として与えた。
【０４３６】
1HNMR (d6-DMSO): δ 7.40 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.30 (m, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分
ＭＳ  ｍ／ｚ３０２［ＭＨ］＋，３００［ＭＨ］−
製造例３５
３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４３７】
【化８４】
2013531031.tif 000086
【０４３８】
テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中の３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（４．９８ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８２ｍＬ，６２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴を用いて０℃に冷却した。テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（２．４６ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）を、その反応に徐々に加えた。添加を終えたら、氷浴を除去し、そして反応を室温で４時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応に加え、その混合物を、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を淡黄色油状物（７．１１ｇ，９８％）として与えた。
【０４３９】
1HNMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.07 (s, 3H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 4.26 - 4.30 (m, 2H), 5.18 - 5.23 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５３分
ＭＳ  ｍ／ｚ１５１．９８［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
製造例３６
３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４４１】
【化８５】
2013531031.tif 000087
【０４４２】
生のヒドラジン一水和物（１３．７ｍＬ，２８３ｍｍｏｌ）中の３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例３５，７．１１ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９５℃に１８時間加熱した。その反応を、室温に冷却後、水（１００ｍＬ）を加え、その混合物を、ジクロロメタン（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を透明油状物（４．７１ｇ，８９％）として与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０４４３】
1HNMR (CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 3.31 (br.s, 3H), 3.73 - 3.79 (m, 3H), 4.01 - 4.08 (m, 2H)。
製造例３７
１−［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン
【０４４４】
【化８６】
2013531031.tif 000088
【０４４５】
１，４−ジオキサン（３０．０ｍＬ）および水（１８．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（１．００ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．３２ｇ，６．９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．３０ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５３８ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において６０℃に１８時間加熱した。その反応を、室温に冷却させ、真空中で濃縮して、暗褐色油状物を与え、それを、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、ArbocelＴＭを介して濾過した。その ArbocelＴＭを、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、逐次的に、０．５Ｍ塩化水素水溶液（２ｘ５０ｍＬ）およびブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物（２．１２ｇ）を与えた。次に、油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の５％〜１０％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を黄色固体（７９５ｍｇ，６１％）として与えた。
【０４４６】
1HNMR (CDCl3): δ 2.72 (s, 3H), 7.11 (d, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 3H), 7.94 (d, 1H), 12.34 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６３分
ＭＳ  ｍ／ｚ２７９．４５［ＭＨ］−。
【０４４７】
製造例３８
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン
【０４４８】
【化８７】
2013531031.tif 000089
【０４４９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．７６ｍＬ，５．７０１ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（４．７ｍＬ）中の１−［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン（製造例３７，７９５ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において４５℃で１８時間加熱した。１時間後、結晶化を認めたので、撹拌を止めた。４５℃で１８時間後、黄色沈澱を形成した。反応混合物を冷却させ、黄色沈澱を濾過によって集め、冷イソプロピルアルコールで洗浄して、標題化合物を微細黄色針状結晶（６６９ｍｇ，７０％）として与えた。
1HNMR (d6-DMSO): δ 3.06 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 6.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.21 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５７分
ＭＳ  ｍ／ｚ３３６．４４［ＭＨ］＋
製造例３９
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（｛３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４５０】
【化８８】
2013531031.tif 000090
【０４５１】
ジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン（製造例３８，６５７ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，８７９ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（６５６ｍｇ，４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、濃厚黄〜褐色油状物（１．５６ｇ）を与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２５％〜７５％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物をオフホワイト泡状物（５０４ｍｇ，３４％）として与えた。
【０４５２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 2.78 (br.s, 3H),3.06 (br.s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.37 (br.s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 6.90 (br.d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.52 (br.s, 1H), 7.83 - 7.92(m, 5H), 7.97 (d, 2H), 9.30 (s, 1H)。
【０４５３】
19F NMR (d6-DMSO): δ  -60.78 (s)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．３１分
ＭＳ  ｍ／ｚ７７７．１８［ＭＨ］＋，７７９．２０［ＭＨ］＋。
【０４５４】
製造例４０
３−｛５−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４５５】
【化８９】
2013531031.tif 000091
【０４５６】
エタノール（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（｛３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例３９，５０４ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および酢酸（０．２３ｍＬ）中の３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例３６，５３６ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）の窒素下０℃溶液に徐々に加えた。その反応を、７０℃に３時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）でｐＨ７へ中和し、真空中で濃縮して、黄色油状物を与えた。その油状物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物（１．６４ｇ）を与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）によって部分精製して、標題化合物を、ＬＣＭＳによって３９％純度の褐色油状物（４１９ｍｇ）として与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０４５７】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０８分
ＭＳ  ｍ／ｚ６５１．１３［Ｍ−Ｂｏｃ−ＤＭＢ＋Ｈ］＋，６５３．１４［Ｍ−Ｂｏｃ−ＤＭＢ＋Ｈ］＋，８０１．２５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，８０３．２４［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，９２３．３５［ＭＮａ］＋，９２５．３３［ＭＮａ］＋。
【０４５８】
製造例４１
４−｛［３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４５９】
【化９０】
2013531031.tif 000092
【０４６０】
トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−｛５−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例４０，４１９ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、その混合物を、窒素雰囲気下において４０℃に１８時間加熱した。次に、反応を室温に冷却し、真空中で濃縮して、褐色残留物（３８５．４ｍｇ）を与えた。その残留物を、分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を白色固体（２工程で４６．３ｍｇ，１１％）として与えた。
【０４６１】
1HNMR (d6-DMSO): δ 4.26 (d, 4H), 5.27 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.80 - 7.83 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 7.94, (d, 2H), 8.58 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４４分
ＭＳ  ｍ／ｚ６５１．０５［ＭＨ］＋，６５３．０３［ＭＨ］＋。
【０４６２】
製造例４２
１−［４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン
【０４６３】
【化９１】
2013531031.tif 000093
【０４６４】
１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）および水（１８．０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（３．９７ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８６ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．６１ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において５０℃に２日間にわたって加熱した。その反応を、室温に冷却させ、１Ｍ塩化水素水溶液（５０ｍＬ）中に注いだ。次に、水性層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、褐色油状物を与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を無色油状物（３．７０ｇ，９５％）として与えた。
【０４６５】
1HNMR (CDCl3): δ 2.62 (s, 3H), 7.02 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６７分
ＭＳ  ｍ／ｚ２７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０４６６】
製造例４３
（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパ−２−エン−１−
【０４６７】
【化９２】
2013531031.tif 000094
【０４６８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．９５ｍＬ，７．１３ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（６．０ｍＬ）中の１−［４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エタノン（製造例４２，１．０２ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において４５℃で１８時間加熱した。１時間後、結晶化を認めたので、撹拌を止めた。４５℃で１８時間後、黄色沈澱を形成した。反応混合物を冷却させ、黄色沈澱を濾過し、冷イソプロピルアルコールで洗浄して、標題化合物を黄色固体（８４０ｍｇ，６９％）として与えた。
【０４６９】
1H NMR (d6-DMSO): δ 2.95 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 5.96 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.71 (t, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.93 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４１分
ＭＳ  ｍ／ｚ３３６．４３［ＭＨ］＋。
【０４７０】
製造例４４
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（｛３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４７１】
【化９３】
2013531031.tif 000095
【０４７２】
ジメチルスルホキシド（１０．０ｍＬ）中の（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−１−［４−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン（製造例４３，８０９ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１．１０ｇ，２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、炭酸カリウム（８５９ｍｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。その反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体（１．９６ｇ）を与えた。その固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の４０％〜７５％酢酸エチルの勾配溶離）によって精製して、標題化合物を透明ガラス状物（５６３ｍｇ，３０％）として与えた。
【０４７３】
1HNMR (d6-DMSO): δ 2.77 (br.s, 3H), 3.06 (br.s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.35 (br.s, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.77 (br.d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.46 - 7.53(m, 4H), 7.63 - 7.68 (m,1H), 7.75 - 7.79(m, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 9.31 (s, 1H)。
【０４７４】
19F NMR (d6-DMSO): δ  -55.31 (s)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７９分
ＭＳ  ｍ／ｚ７７７．１０［ＭＨ］＋，７７９．０９［ＭＨ］＋。
【０４７５】
製造例４５
３−｛５−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０４７６】
【化９４】
2013531031.tif 000096
【０４７７】
エタノール（１０ｍＬ）中の（５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−（｛３−［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エノイル］−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例４４，５６３ｍｇ，０．７２４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および酢酸（０．２５ｍＬ）中の３−ヒドラジノアゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例３６，６０３ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）の窒素下０℃溶液に徐々に加えた。その反応を、７０℃に３時間加熱後、室温に冷却した。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）でｐＨ７へ中和し、真空中で濃縮して、黄色油状物を与えた。その油状物を、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。次に、水性層を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色油状物（１．７４ｇ）を与えた。その油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノールの勾配溶離）によって部分精製して、標題化合物を、ＬＣＭＳによって５２％純度の固体（２２８ｍｇ）として与えた。その化合物を、更に精製することなく次の工程に用いた。
【０４７８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．０６分
ＭＳ  ｍ／ｚ６５１．１５［Ｍ−Ｂｏｃ−ＤＭＢ＋Ｈ］＋，６５３．１６［Ｍ−Ｂｏｃ−ＤＭＢ＋Ｈ］＋，８０１．２５［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，８０３．２７［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋，９２３．３７［ＭＮａ］＋，９２５．３６［ＭＮａ］＋。
【０４７９】
製造例４６
４−｛［３−（１−アゼチジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４８０】
【化９５】
2013531031.tif 000097
【０４８１】
トリフルオロ酢酸（０．５５ｍＬ，７．１８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３−｛５−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例４５，２２８ｍｇ，０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。次に、その混合物を、窒素雰囲気下において４０℃に１８時間加熱した。次に、その反応を室温に冷却し、真空中で濃縮して、透明油状物（２３６．５ｍｇ）を与えた。次に、その油状物を、分取ＨＰＬＣ（Trilution 方法）によって精製して、標題化合物を白色固体（２工程で４２．９ｍｇ，９％）として与えた。
【０４８２】
1HNMR (d6-DMSO): δ 4.27 (d, 4H), 5.24 (t, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.52 (br.d, 1H), 7.65 (br.t, 1H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.79, (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.57 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３０分
ＭＳ  ｍ／ｚ６５１．０５／６５３．０６［ＭＨ］＋
製造例４７
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８３】
【化９６】
2013531031.tif 000098
【０４８４】
水酸化ナトリウム（５．０８ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を、水（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中に溶解させた。１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（１０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加え、反応を５分間撹拌した。３−シアノ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（８．２５ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、２０℃で３時間撹拌させた。この時間後、反応を、１Ｍ塩化水素水溶液（１５０ｍＬ）中に注いだ。この溶液を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を褐色固体として与えた。
【０４８５】
1HNMR (d6-DMSO): δ  7.71 (m, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.54 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２２分
ＭＳ  ｍ／ｚ２８３［ＭＨ］＋
製造例４８
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化９７】
2013531031.tif 000099
【０４８７】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−ピリミジン−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例１３，２１６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例８，１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中において室温で１８時間撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、反応混合物に加え、その時点で、沈澱を認めた。その沈澱を、濾過によって集め、酢酸エチル中に溶解させた。その酢酸エチルを、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物を固体（３５７ｍｇ，１００％）として与えた。
【０４８８】
1HNMR (CDCl3): δ 3.80 (m, 6H), 5.40 (s, 2H), 6.40 (m, 2H), 6.55 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.70 (m, 7H), 8.15 (m, 1H), 8.40 (m, 2H), 9.22 (m, 1H), 9.45 (m, 1H)。
【０４８９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．４３分
ＭＳ  ｍ／ｚ７５２［ＭＨ］＋
製造例４９
３−クロロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド、および  ３−クロロ−Ｎ−［（３Ｅ）−２−（メトキシメチル）ピリダジン−３（２Ｈ）−イリデン］−４−｛［３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝ベンゼンスルホンアミド
【０４９０】
【化９８】
2013531031.tif 000100
【０４９１】
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドおよび３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−イリデン）ベンゼンスルホンアミドのレギオ異性体混合物（製造例１１，１５７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、３−ピリダジン−４−イル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例８，１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中において室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を、１００℃で１８時間加熱した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、その混合物を、水（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、乾燥させ、真空中で濃縮して、標題化合物（８５ｍｇ，４６％）を与えた。この物質を、次の工程に直接的に用いた。
【０４９２】
製造例５０
２−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０４９３】
【化９９】
2013531031.tif 000101
【０４９４】
４−ブロモ−３−クロロフェノール（５１８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６１７ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（４３５ｍｇ，７．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２８ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）およびＳ＿ｐｈｏｓ（１０２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中において８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。そのＥｔＯＡｃを、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物に、それら反応条件を再度施し、そしてジオキサン（１０ｍＬ）中に再溶解させた。３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（３４８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１４ｍｇ，０．０６２５ｍｍｏｌ）およびＳ＿ｐｈｏｓ（５１ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を８０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を、前のように処理し、そして粗生成物を、シリカ上において１００：０〜７５：２５のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離した。生成物を含有する画分を蒸発させた。得られた物質を、シリカ上において９５：５：０〜９５：５：１０のシクロヘキサン：トリエチルアミン：イソプロピルアルコールの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（３１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，４５％）を無色ガムとして生じた。
【０４９５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.60 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．４１分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２７１［Ｍ−Ｈ］−
製造例５１
２−クロロ−５−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０４９６】
【化１００】
2013531031.tif 000102
【０４９７】
２−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５０，３１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を、酢酸（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（２５６ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、濃硫酸（０．０６７μＬ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌した。追加分のＮ−ヨードスクシンイミド（２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、室温で更に１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において１００：０〜８０：２０のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（２３０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，５１％）を白色固体として生じた。
【０４９８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.38 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.64 (m, 3H)。
ＭＳ  ｍ／ｚ３９７［Ｍ−Ｈ］−
製造例５２
２−クロロ−５−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０４９９】
【化１０１】
2013531031.tif 000103
【０５００】
２−クロロ−５−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５１，２３０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（acetontrile）（３ｍＬ）中に溶解させ、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（２７３ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７３ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、４５℃で１．５時間撹拌後、室温に冷却後に、酢酸エチル（１００ｍＬ）と、０．８８０アンモニア（１ｍＬ）を含有する水（５０ｍＬ）とに分配した。その混合物を、２０分間撹拌した。酢酸エチル相を分離し、フッ化カリウム水溶液（２０ｍＬ中に１．５ｇ）、１Ｍ塩酸（２０ｍＬ）およびアンモニア水（１ｍＬ，５０ｍＬの水中０．８８０）で洗浄した。その酢酸エチルを、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において１００：０〜９５：５のジクロロメタン：メタノールの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（１４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，７１％）を白色固体として生じた。
【０５０１】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.20 (s, 1H), 7.30-7.80 (m, 5H), 7.98 ( d, 1H), 9.22 (d, 1H), 9.57 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．０６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３５１［ＭＨ］＋
製造例５３
５−クロロ−４−｛［２−クロロ−５−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５０２】
【化１０２】
2013531031.tif 000104
【０５０３】
２−クロロ−５−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５２，１４０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，２０３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）とに分配した。その酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において８０：２０〜２０：８０のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（２３１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，７３％）を白色固体として生じた。
【０５０４】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.70 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.34, (d, 1H), 7.50-7.75 (m, 5H), 7.82 (d, 1H),  8.83 ( s, 1H), 9.28 ( d, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０５０５】
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．８５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７９２Ｍ［Ｈ］＋
製造例５４
４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０５０６】
【化１０３】
2013531031.tif 000105
【０５０７】
４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４４８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（４４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。炭酸セシウム（１．９５ｇ，６ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を８０℃で１時間撹拌した。その反応を、２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）で消沈させ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。その酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において１００：０〜８０：２０のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２７％）を白色固体として生じた。
【０５０８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.82 (br-s, 1H, OH), 6.92 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．４２分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２７１［Ｍ−Ｈ］−
製造例５５
４’−クロロ−３−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０５０９】
【化１０４】
2013531031.tif 000106
【０５１０】
４’−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５４，１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、そして濃硫酸（０．０３２μＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。その酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において１００：０〜８５：１５のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（１６７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，７６％）をガムとして生じた。
【０５１１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.40 (br-s, 1H, OH), 7.06 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．６５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３９７［Ｍ−Ｈ］−
製造例５６
４’−クロロ−３−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０５１２】
【化１０５】
2013531031.tif 000107
【０５１３】
４’−クロロ−３−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５５，１６７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（acetontrile）（１ｍＬ）中に溶解させ、そして４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１２７ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、４５℃で４０分間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と、０．８８０アンモニア（１ｍＬ）を含有する水（１０ｍＬ）とに分配した。その混合物を、２０分間撹拌した。その酢酸エチルを分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において１００：０：０〜９２：８：０．８のジクロロメタン：メタノール：０．８８０ＮＨ３の勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（９５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，６４％）を白色固体として生じた。
【０５１４】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (d, 1H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 9.24 (d, 1H) 9.58 (s, 1H), 10.58 (br-s, 1H, OH)。
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．０８分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３４９［Ｍ−Ｈ］−
製造例５７
５−クロロ−４−｛［４’−クロロ−３−ピリダジン−４−イル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５１５】
【化１０６】
2013531031.tif 000108
【０５１６】
４’−クロロ−３−（ピリダジン−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例５６，８８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１２７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で３時間撹拌後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカ上において１００：０〜２０：８０のヘプタン：酢酸エチルの勾配で溶離してクロマトグラフィー分離して、標題化合物（１３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，６９％）を白色固体として生じた。
【０５１７】
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.62 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.14 (s,2H), 6.40 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.13 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 9.30 (m, 2H), 9.54 (s, 1H)。
【０５１８】
ＬＣＭＳ（５．０分）Ｒｔ＝３．８８分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７９２［ＭＨ］＋
製造例５８
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛２−ピリダジン−４−イル−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５１９】
【化１０７】
2013531031.tif 000109
【０５２０】
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノール（製造例５９，３６０ｍｇ，１．１３４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（３１３ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，５２４ｍｇ，１．１３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において Biotage（２０ＣＶでヘプタン中の２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５０１ｍｇ，５８％）を黄色泡状物として生じた。
【０５２１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.65 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.70-7.90 (m, 5H), 8.10 (d, 1H),  8.80 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 9.30 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)。
【０５２２】
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -68.0, -104.0。
ＭＳ  認められた質量イオンはなし
製造例５９
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノール
【０５２３】
【化１０８】
2013531031.tif 000110
【０５２４】
２−ヨード−４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノール（製造例６０，８４０ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させ、そして４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（１．１０ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６９８ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２６６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌後、酢酸エチルと、０．８８アンモニア含有水とに分配した。得られた混合物を、１５分間撹拌後、セライトパッドを介して濾過した。水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において Biotage（２５ＣＶでヘプタン中の１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物およびトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を生じた。その残留物を、ジクロロメタンで研和して、標題化合物（３６０ｍｇ，５０％）を白色固体として生じた。
【０５２５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ  4.9 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 9.6 (s, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -69.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２４分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３１８［ＭＨ］＋。
【０５２６】
製造例６０
２−ヨード−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェノール
【０５２７】
【化１０９】
2013531031.tif 000111
【０５２８】
４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノール（製造例６１，１．２４ｇ，５．１８ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０ｍＬ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）の混合物中に室温で溶解させた。次に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０５２ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌した。追加のアリコートのＮ−ヨードスクシンイミド（１１６ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗製油状物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（２０ＣＶでヘプタン中の５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物を含有する画分を蒸発させて、７：３の生成物／出発物質の分離不能混合物（８４０ｍｇ）を生じた。これを、更に精製することなく直接的に次の段階に用いた。
【０５２９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.80 (s, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -68.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６９分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３６３［Ｍ−Ｈ］
製造例６１
４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）フェノール
【０５３０】
【化１１０】
2013531031.tif 000112
【０５３１】
５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．１８ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシフェニルボロン酸（７７５ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３４ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジオキサン／水（３０ｍＬ／６ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３２２ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（２０ＣＶでヘプタン中の７％〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．２４ｇ，９５％）を白色固体として生じた。
【０５３２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.30 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.85 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７１分
ＭＳ  ｍ／ｚ２４０［ＭＨ］＋
製造例６２
５−クロロ−４−｛［３’−シアノ−３−（３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イル］オキシ｝−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５３３】
【化１１１】
2013531031.tif 000113
【０５３４】
５−クロロ−４−（３’−シアノ−３−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例６３，４４７ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（２．７ｍＬ，１０．７４ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌後、真空中で濃縮した。残留物を、ＩＳＣＯＴＭシステム上の逆相クロマトグラフィーによって精製して標題化合物（２０４ｍｇ，６４％）を白色固体として与えた。
【０５３５】
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 6.80 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 8.20 (d, 1H),  8.25 (d, 1H), 8.80 (s, 1H)。
19F NMR (400 MHz, d-6DMSO): δ -107.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１３分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５９６［Ｍ−Ｈ］
製造例６３
５−クロロ−４−（｛３’−シアノ−３−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５３６】
【化１１２】
2013531031.tif 000114
【０５３７】
４’−ヒドロキシ−３’−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（製造例６４，２５０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（１７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，３１０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１時間撹拌後、酢酸エチルと水とに分配した。水性相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（１２ＣＶでヘプタン中の１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４５１ｍｇ，８５％）を淡黄色泡状物として生じた。
【０５３８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.60 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.40 (d, 1H), 6.2 (br s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.55-7.80 (m, 7H), 7.90 (s, 1H), 8.8 (s, 1H)。
【０５３９】
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -104.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２５分，
ＭＳ  検出された質量イオンはなし。
【０５４０】
製造例６４
４’−ヒドロキシ−３’−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル
【０５４１】
【化１１３】
2013531031.tif 000115
【０５４２】
４−クロロ−２−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（５００ｍｇ，１．５４４ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（４５３ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、ジ−μ−クロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（II）二量体（６３ｍｇ，０．０７７２ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（４５ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２６ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）および水酸化テトラブチルアンモニウム溶液（ＭｅＯＨ中の１Ｍ，０．３１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中において一緒にした。ＤＭＦ（７．５ｍＬ）を加え、バイアルを密封した。その混合物を、マイクロ波照射下において１３０℃で１時間加熱後、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（２０ＣＶでヘプタン中の１０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２５４ｍｇ，４１％）を褐色油状物として生じた。
【０５４３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.70 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.50 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.8 (m, 2H)。
【０５４４】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７９分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３８９［Ｍ−Ｈ］。
製造例６５
｛［４’−｛２−シアノ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］メチル｝メチルカルバミン酸 tert−ブチル
【０５４５】
【化１１４】
2013531031.tif 000116
【０５４６】
４−［４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（Patent ＷＯ２０１００７９４４３号，５００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中に溶解させ、５ｍＬマイクロ波バイアルに窒素下で加えた。ビス（ピナコラト）二ホウ素（３２７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（II）（７１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７５ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応容器を密封後、マイクロ波中において１００℃に１時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、５ｍＬマイクロ波バイアルに窒素下で加えた。（２−ヨードベンジル）メチルカルバミン酸 tert−ブチル（European Journal of Organic Chemistry, 2010, 19, 3704-3710）（５０４ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（６８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、反応容器を密封後、マイクロ波中において１２５℃に３０分間加熱した。粗製物質を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇシリカ、９９：１のＤＣＭ：ギ酸〜９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ギ酸の勾配によって精製して、標題化合物（６３０ｍｇ，１００％）を褐色油状物として与えた。
【０５４７】
1HNMR (CDCl3): δ 1.42 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96(s 2H), 4.45 (br s, 1H) 6.25 (d, 1H) 6.59 (d, 1H), 6.81 (d, 1H) 7.07(d, 1H) 7.40 (m, 8H), 7.94(dd, 1H), 8.12 (d, 1H)。
【０５４８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６９分
ＭＳ  ｍ／ｚ６５７［ＭＨ］＋。
製造例６６
５−クロロ−４−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５４９】
【化１１５】
2013531031.tif 000117
【０５５０】
２−クロロ−３’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール（製造例６７，９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に溶解させ、そして５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１８１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌した。水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）を加え、二層を分離した。水性相を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２０％ヘプタン）によって精製して、標題化合物（１６５ｍｇ，６７％）をオフホワイト固体として生じた。
【０５５１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.64 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 7.15 (m, 5H), 7.38 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.18 (d, 1H), 9.36 (s, 1H)。
【０５５２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６２分
ＭＳ  ｍ／ｚ７４２［ＭＨ］＋
製造例６７
２−クロロ−３’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール
【０５５３】
【化１１６】
2013531031.tif 000118
【０５５４】
２−クロロ−３’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール（製造例６８，４８０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（６１０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を、脱気したアセトニトリル（７ｍＬ）中に溶解させた。フッ化セシウム（４１８ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を更に脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてセライトを介して、酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２０％ヘプタン）によって精製後、ジクロロメタンで研和して、標題化合物（９８ｍｇ，２４％）を白色固体として生じた。
【０５５５】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.14 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.26 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 9.22 (d, 1H), 9.56, (s, 1H), 10.86 (s, 1H)。
【０５５６】
製造例６８
２−クロロ−３’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール
【０５５７】
【化１１７】
2013531031.tif 000119
【０５５８】
２−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−オール（製造例６９，５００ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中に溶解させた。濃硫酸（０．０５ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４８０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で１８時間撹拌した。追加分のＮ−ヨードスクシンイミド（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。水およびジクロロメタンを加え、二層を分離した。有機層を、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（４９６ｍｇ，６３％）を黄色油状物として与えたが、それは、放置すると凝固した。
【０５５９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.40 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.36 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６７分
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］−
製造例６９
２−クロロ−３’−フルオロビフェニル−４−オール
【０５６０】
【化１１８】
2013531031.tif 000120
【０５６１】
３−フルオロベンゼンボロン酸（４０５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロフェノール（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（２．３６ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応を、窒素下において８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、そして酢酸エチルと水とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（５０９ｍｇ，９５％）を無色油状物として与えた。
【０５６２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０２分
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【０５６３】
製造例７０
５−クロロ−４−（２−クロロ−４’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０５６４】
【化１１９】
2013531031.tif 000121
【０５６５】
２−クロロ−４’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール（製造例７１，１４８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解させ、そして５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，２７３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、２０℃で１８時間撹拌後、水と酢酸エチルとに分配した。水性相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の２０％ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２２４ｍｇ，６２％）をオフホワイト固体として生じた。
【０５６６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.32 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.22 (s, 1H),  7.26 (d, 1H), 7.46 (dd, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.42 (s, 1H)。
【０５６７】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７６分
ＭＳ  ｍ／ｚ７４２［ＭＨ］＋。
製造例７１
２−クロロ−４’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール
【０５６８】
【化１２０】
2013531031.tif 000122
【０５６９】
２−クロロ−４’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール（製造例７２，５５３ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（７０３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を、脱気したアセトニトリル（８ｍＬ）中に溶解させた。フッ化セシウム（４８２ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を更に脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、そしてセライトを介して、酢酸エチルで洗浄しながら濾過した。有機溶液を、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、熱酢酸エチルでの研和によって精製して、標題化合物（１５１ｍｇ，３２％）をベージュ色固体として生じた。
【０５７０】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.18 (s, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.56, (s, 1H), 10.82 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６２分
ＭＳ  ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］＋。
【０５７１】
製造例７２
２−クロロ−４’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール
【０５７２】
【化１２１】
2013531031.tif 000123
【０５７３】
２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−オール（製造例７３，５０３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中に溶解させた。濃硫酸（０．０５ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５０８ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で２時間撹拌後、それを水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、そしてブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（５５３ｍｇ，７０％）を橙色油状物として与えた。
【０５７４】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.36 (s, 1H), 7.10 (dd, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.62 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６４分
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］。
【０５７５】
製造例７３
２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−オール
【０５７６】
【化１２２】
2013531031.tif 000124
【０５７７】
４−フルオロベンゼンボロン酸（４０５ｍｇ，２．８９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロフェノール（５００ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。その溶液を脱気後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２７８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（２．３６ｇ，７．２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応を８０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の２０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（５０３ｍｇ，９４％）を黄褐色油状物として与えたが、それは、放置すると凝固した。
【０５７８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.08 (dd, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.38 (dd, 2H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９３分
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【０５７９】
製造例７４
２−クロロ−２’−フルオロ−５−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−４−オール
【０５８０】
【化１２３】
2013531031.tif 000125
【０５８１】
２−クロロ−２’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール（製造例７５，６１０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解させ、そして４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（８４３ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５３３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（６７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０４ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を８０℃で１８時間撹拌後、冷却した反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上において１：１のヘプタン：酢酸エチル〜１００％酢酸エチルで溶離してクロマトグラフィー分離した。生成物を含有する画分を蒸発させた後、ジクロロメタンで研和して、標題化合物（２１０ｍｇ，４０％）を黄色固体として生じた。
【０５８２】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.26-7.15 (m, 3H), 7.45-7.33 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.51 (s, 1H)。
19FNMR (400 MHz, CD3OD): δ -115.98
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７９分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］＋
製造例７５
２−クロロ−２’−フルオロ−５−ヨードビフェニル−４−オール
【０５８３】
【化１２４】
2013531031.tif 000126
【０５８４】
２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−オール（製造例７６，４３０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却した。酢酸（５ｍＬ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４３４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、濃硫酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、７：３のヘプタン：酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（６２０ｍｇ，９２％）を油状物として生じた。
【０５８５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.37 (s, 1H), 7.29-7.11 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 1H) and 7.62 (s, 1H)。
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -114.01
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］−
製造例７６
２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−オール
【０５８６】
【化１２５】
2013531031.tif 000127
【０５８７】
２−フルオロフェニルボロン酸（０．４０５ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−クロロフェノール（０．５００ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解させた。水（２ｍＬ）中の炭酸セシウム（２．３５ｇ，７．２１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８０ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ）を加え、その反応を更に脱気後、反応を１００℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを介して濾過した。濾液を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、２：３のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物（０．４４５ｇ，６９％）を暗色固体として生じた。
【０５８８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.87 (s, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.39-7.11 (m, 5H)。
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -114.28
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０９分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］−
製造例７７
｛［４’−｛２−シアノ−４−［（１，３−チアゾール−２−イルアミノ）スルホニル］フェノキシ｝−３’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−３−イル］メチル｝カルバミン酸 tert−ブチル
【０５８９】
【化１２６】
2013531031.tif 000128
【０５９０】
５ｍＬマイクロ波バイアル中において、４−［４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（Patent ＷＯ２０１００７９４４３号，５００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中に窒素下で溶解させた。（３−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸（３６２ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（６８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２０４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を加え、その反応容器を密封し、そしてマイクロ波中において１２０℃に４５分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）と０．２Ｍ水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、濾過後、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯＴＭ、１２ｇシリカ、９９：１のＤＣＭ：酢酸〜９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：酢酸の勾配）によって精製して、標題化合物（３８０ｍｇ，６１％）を淡橙色固体として与えた。
【０５９１】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.45 (m, 1H) 7.50 (m, 2H) 7.64 (d, 1H) 7.72 (dd, 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.09 (d, 1H), 9.40 - 10.20 (br s, 2H)。
【０５９２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５７分
ＭＳ  ｍ／ｚ６４３［ＭＨ］＋。
製造例７８
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛２−ピリダジン−４−イル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０５９３】
【化１２７】
2013531031.tif 000129
【０５９４】
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノール（製造例７９，０．１０５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（９１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１５３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３時間撹拌後、酢酸エチル（４０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２０７ｍｇ，８１％）をベージュ色固体として生じた。
【０５９５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.58 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.80 (m, 2H), 9.12 (d, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０５９６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７５９［ＭＨ］＋。
製造例７９
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノール
【０５９７】
【化１２８】
2013531031.tif 000130
【０５９８】
２−ヨード−４−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルフェノール（製造例８０，０．６５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた。４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（０．９０ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．５３ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間脱気した。ヨウ化銅（６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．２０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１の酢酸エチル：ヘプタン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、標題化合物（１０２ｍｇ，１９％）を与えた。
【０５９９】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.08 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.18 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.60 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．３７分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３１６［Ｍ−Ｈ］−
製造例８０
２−ヨード−４−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルフェノール
【０６００】
【化１２９】
2013531031.tif 000131
【０６０１】
４−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）フェノール（製造例８１，３．６０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中に溶解させた。濃硫酸（２ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２１ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。その混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の６％〜４０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、標題化合物および出発物質の混合物（１．６４ｇ）を与え、それを、更に精製することなく用いた。
【０６０２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.15 (br s, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.85 (m, 1H)。
製造例８１
４−（２−トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルフェノール
【０６０３】
【化１３０】
2013531031.tif 000132
【０６０４】
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリジン（４ｇ，１７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（２．４５ｇ，１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．６ｇ，５２ｍｍｏｌ）を一緒にし、そしてジオキサン／水の混合物（５８ｍＬ，６：１）中に溶解させた。反応混合物を脱気後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．９８ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、標題化合物（３．６３ｇ，８４％）を黄色固体として与えた。
【０６０５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.18 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.57 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.78 (d, 1H)
製造例８２
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−｛２−ピリダジン−４−イル−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］フェノキシ｝−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６０６】
【化１３１】
2013531031.tif 000133
【０６０７】
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェノール（製造例８３，７５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（６５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１０９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で３時間撹拌後、酢酸エチル（４０ｍＬ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の１％メタノール）によって精製して、標題化合物（５２ｍｇ，２９％）をベージュ色固体として与えた。
【０６０８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.60 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.42  (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.90 (m, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 9.10 (d, 1H), 9.20 (s, 1H)。
【０６０９】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７５９［ＭＨ］＋。
製造例８３
２−（ピリダジン−４−イル）−４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルフェノール
【０６１０】
【化１３２】
2013531031.tif 000134
【０６１１】
２−ヨード−４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルフェノール（製造例８４，０．２５ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた後、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（０．３０ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．２０ｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を脱気した。ヨウ化銅（６７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル：ヘプタン（１：１〜１００：０）の勾配で溶離して精製して、標題化合物（１００ｍｇ，４６％）を与えた。
【０６１２】
1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.02 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.02 (m, 2H), 8.18 (m, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７３分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３１８［ＭＨ］＋
製造例８４
２−ヨード−４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルフェノール
【０６１３】
【化１３３】
2013531031.tif 000135
【０６１４】
４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルフェノール（製造例８５，２．８５ｇ，１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２３０ｍＬ）および酢酸（５５ｍＬ）中に溶解させた。濃硫酸（２ｍＬ）を加えた後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．４１ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、真空中で濃縮し、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の６％〜４０％酢酸エチルの勾配）によって精製して、標題化合物（２．１６ｇ，５０％）を褐色固体として与えた。
【０６１５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.25 (br s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.40 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３６４［Ｍ−Ｈ］。
【０６１６】
製造例８５
４−（６−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）フェノール
【０６１７】
【化１３４】
2013531031.tif 000136
【０６１８】
２−ブロモ−６−トリフルオロメチルピリジン（３．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（２．１２ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．２ｇ，４６ｍｍｏｌ）を、９：１のジオキサン／水の混合物（１２０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：２の酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、標題化合物（２．９５ｇ，７９％）を黄色固体として与えた。
【０６１９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.85 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.98 (d, 2H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９８分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２４０［ＭＨ］＋。
【０６２０】
製造例８６
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−４−（｛３−［３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル｝オキシ）−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６２１】
【化１３５】
2013531031.tif 000137
【０６２２】
３−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例８７，０．１０５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた。５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１：１０の酢酸エチル：ヘプタン〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離して精製して、標題化合物（０．１５ｇ，３５％）を白色固体として与えた。
【０６２３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.95. (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.76 (s, 2H), 8.78 (s, 1H)。
【０６２４】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ８７５［ＭＨ］＋。
製造例８７
３−（３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール
【０６２５】
【化１３６】
2013531031.tif 000138
【０６２６】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ヨード−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−オール（製造例２，０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、３−ニトロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４２ｇ，１．３ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．３９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気した。ビス−（トリ−ｔ−ブチルホスフィノ）パラジウム（０）（３５ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）を加え、その反応を６５℃で４時間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、そして残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１０の酢酸エチル：ヘプタン）によって精製して、標題化合物（０．３４ｇ，６１％）を無色油状物として与えた。
【０６２７】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.80 (m, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.50. (br s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.62 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.78 (m, 1H)。
【０６２８】
19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -62
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５０分，
ＭＳ  ｍ／ｚ４３２［Ｍ−Ｈ］−
製造例８８
４−［４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノキシ］−３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６２９】
【化１３７】
2013531031.tif 000139
【０６３０】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（５４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）のスラリーに、４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール（製造例８９，２１０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中の溶液（３ｍＬ）として加えた。３０分間撹拌後、３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド（製造例９０，４１５ｍｇ，０．９５７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、そして水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。自動フラッシュカラムクロマトグラフィーによる０〜１００％酢酸エチル／ジクロロメタンの勾配を用いた精製は、標題化合物（４８２ｍｇ，８７％）を黄色泡状物として与えた。
【０６３１】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.66 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 5.02 (m, 2H),  6.20 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.41 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.91 (m, 1H)。
【０６３２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８３分；
ＭＳ  ｍ／ｚ６６６［ＭＨ］＋。
製造例８９
４−ブロモ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェノール
【０６３３】
【化１３８】
2013531031.tif 000140
【０６３４】
エタノール（３０ｍＬ）中の６−ブロモクロモン（１．５８ｇ，０．００７０ｍｏｌ）の懸濁液に、メチルヒドラジン（０．４１ｍＬ，０．００７７ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素エーテル錯化合物（１．１５ｍＬ，０．００９１ｍｏｌ）を加えた。その反応を加熱して２２時間還流した。冷却後、反応を真空中で濃縮し、そして残留物を、自動フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を用いて精製した。これは、標題化合物（０．７９ｇ，４４％）を淡黄色固体として与えた。
【０６３５】
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.70 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 10.28 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５８分
ＭＳ  ｍ／ｚ２５３［ＭＨ］＋。
【０６３６】
製造例９０
３−シアノ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−フルオロ−Ｎ−１，３−チアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０６３７】
【化１３９】
2013531031.tif 000141
【０６３８】
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−イルアミン（製造例９１，８．０１０ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムヘキサメチルジシラジド（３５．２ｍＬ，１Ｍ）を、反応混合物に滴加した。冷却浴を除去し、そして反応混合物を、３０分間撹拌させて室温に達しさせた後、−７８℃に再冷却し、そしてテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の３−シアノ−４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（７．０２８ｇ，０．０３２ｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に滴加した。その反応を、−７８℃で３０分間撹拌させた後、それを飽和水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）中に注いだ。水性相を分離し、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、２回、１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム、１００／０〜０／１００のヘキサン／酢酸エチルの勾配溶離）によって精製した。生成物画分を一緒にし、蒸発させた。残留物を、ヘキサン中の１０％ tert−ブチルメチルエーテルで研和し、得られたオフホワイト固体を濾過によって集め、ヘキサンですすぎ洗浄し、真空乾燥させて、標題化合物（３．５８ｇ）を与えた。
【０６３９】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 3.64 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.99 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.77 (t, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.41 (dd, 1H)。
【０６４０】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６６分
ＭＳ  ｍ／ｚ４５６［ＭＮａ］＋。
製造例９１
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−１，３−チアゾール−２−アミン
【０６４１】
【化１４０】
2013531031.tif 000142
【０６４２】
２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（２５ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１５．１ｇ，１５０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１５０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（５００ｍｌ）中で一緒にし、その混合物を、４Åモレキュラーシーブ上で加熱して１８時間還流した。それらシーブを濾過によって除去し、反応混合物をメタノール（３００ｍｌ）で希釈した。水素化ホウ素ナトリウム（２５ｇ，６６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を加熱して２時間還流した。冷却した反応混合物を、水（５０ｍＬ）で消沈させ、そして有機溶媒を真空中で蒸発させた。水性残留物を、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を、２Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。その酸性溶液を、固体炭酸カリウムで塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、９：１のジクロロメタン：メタノールで溶離して精製して、標題化合物（２４ｇ，９６ｍｍｏｌ，６４％）を生じた。
【０６４３】
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 3.80 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 5.1 (br s, 1H), 6.45 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 7.21(d, 1H)。
製造例９２
５−クロロ−４−（６−クロロ−２’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４４】
【化１４１】
2013531031.tif 000143
【０６４５】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（４４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）を、５−クロロ−４−（６−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例９３，６００ｍｇ，０．７５９ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（３６４ｍｇ，０．９８７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２３０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５．０ｍＬ）の脱気した混合物に加えた。その反応を、４５℃で１８時間加熱後、冷却した反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Arbocel を介して濾過した。次に、濾液を、水（５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣにより、溶離剤としてアセトニトリル／水（１５／８５〜９５／５，Phenomenex Luna Ｃ１８  ５ｕ  １１０Ａ  ２１．２ｘ１５０ｍｍ）を用いて精製して、標題化合物（２２０ｍｇ，３９％）を褐色泡状物として生じた。
【０６４６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.63 (s, 3H, OCH3), 3.68 (s, 3H, OCH3), 5.26 (s, 2H, NCH2), 6.16 (d, 1H, Ar), 6.29 (dd, 1H, Ar), 6.54 (d, 1H, Ar), 7.10 (s, 1H, Ar), 7.21 (m, 2H, Ar), 7.23 (m, 1H, Ar), 7.34 (m, 1H, Ar), 7.44 (m, 1H, Ar), 7.70 (m, 2H, Ar), 7.77 (d, 1H, Ar), 8.80 (s, 1H, Ar), 9.28 (dd, 1H, Ar), 9.45 (dd, 1H, Ar)。
【０６４７】
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -104.01, -114.04
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝３．０７分，
ＭＳ  認められた質量イオンはなし。
【０６４８】
製造例９３
５−クロロ−４−（６−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６４９】
【化１４２】
2013531031.tif 000144
【０６５０】
６−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール（製造例９４，６５１ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１７．５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，６７１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９６７ｍｇ，７．００ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応を、０．７５Ｎ水性水酸化ナトリウム（３０．０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）の添加によって消沈させた。水性層を分離し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカ上において酢酸エチル：ヘプタン（３：７）で溶離して精製して、標題化合物をレギオ異性体の混合物（９３０ｍｇ，６７％）として生じた。分取ＨＰＬＣにより溶離剤としてアセトニトリル／水（５／９５〜９５／５，Phenomenex Luna Ｃ１８  ５ｕ  １１０Ａ  ２１．２ｘ１５０ｍｍ）を用いる追加の精製は、標題化合物（６００ｍｇ，４３％）を白色固体として生じた。
【０６５１】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.68 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.33 (s, 2H), 6.24 (d, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.83 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.81 (s, 1H)。
【０６５２】
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -104.48, -113.97
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝４．２０分，
ＭＳ  認められた質量イオンはなし。
【０６５３】
製造例９４
６−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール
【０６５４】
【化１４３】
2013531031.tif 000145
【０６５５】
三臭化ホウ素（２５１ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の２−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシビフェニル（製造例９５，６７１ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃で加え、その混合物を室温に徐々に１８時間暖めた。反応を、水（１０．０ｍＬ）の添加によって消沈させた後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、そして水（３ｘ５．０ｍＬ）、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、紫色油状物を生じた。シリカ上において１：４の酢酸エチル：ヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物（６１０ｍｇ，９４％）を無色油状物として生じた。
【０６５６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97 (s, 1H, Ar), 7.15 (t, 1H, Ar), 7.22 (m, 1H, Ar), 7.28 (m, 1H, Ar), 7.39 (m, 1H, Ar), 7.76 (s, 1H, Ar)，
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -114.03
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝３．４４分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］−
製造例９５
２−クロロ−２’−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシビフェニル
【０６５７】
【化１４４】
2013531031.tif 000146
【０６５８】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６８３ｍｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を、濃硫酸（０．０９ｍＬ）、酢酸（４．７ｍＬ）およびジクロロメタン（４．７ｍＬ）中の２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシビフェニル（製造例９６，７４９ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を、室温で１８時間撹拌後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機相を分離し、そして水（２ｘ５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、赤色油状物を生じた。シリカ上においてジクロロメタン：ヘプタン（１：９）で溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物（６７１ｍｇ，５８％）を無色油状物として生じた。
【０６５９】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (s, 3H, OMe), 6.75 (s, 1H, Ar), 7.16 (t, 1H, Ar), 7.22 (m, 1H, Ar), 7.32 (m, 1H, Ar), 7.41 (m, 1H, Ar), 7.88 (s, 1H, Ar)，
19F-NMR (400 MHz, CDCl3): δ -114.02
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝３．８８分，
認められた質量イオンはなし
製造例９６
２−クロロ−２’−フルオロ−５−メトキシビフェニル
【０６６０】
【化１４５】
2013531031.tif 000147
【０６６１】
テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２２９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、２−フルオロフェニルボロン酸（５５６ｍｇ，３．９７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（０．４９ｍＬ，３．５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．８７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、水（５．０ｍＬ）およびジオキサン（２６．０ｍＬ）の脱気した混合物に加えた。その反応を、８０℃で１８時間加熱し、室温に冷却後、酢酸エチル（３０．０ｍＬ）と飽和水性塩化アンモニウム（１０．０ｍＬ）とに分配した。水性相を分離し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５．０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、淡黄色油状物を生じた。シリカ上においてヘプタンで溶離するカラムクロマトグラフィー精製は、標題化合物（７４９ｍｇ，８８％）を無色油状物として生じた。
【０６６２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.81 (s, 3H, OMe), 6.87-6.89 (m, 2H, Ar), 7.15 (m, 1H, Ar), 7.21 (m, 1H, Ar), 7.31-7.41 (m, 3H, Ar)。
ＬＣＭＳ（４．５分）Ｒｔ＝３．００分，
認められた質量イオンはなし。
【０６６３】
製造例９７
５−クロロ−４−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６６４】
【化１４６】
2013531031.tif 000148
【０６６５】
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１３６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の６−クロロ−３’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−オール（製造例９８，１３３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、水酸化ナトリウム（１Ｍ，５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ジメチルスルホキシド：アセトニトリル（２．５ｍＬ：１．５ｍＬ）中に溶解させた後、逆相ＨＰＬＣ上においてアセトニトリル：水（５：９５〜９５：５、３０分勾配後、５分無勾配）で溶離して精製して、標題化合物（６０ｍｇ，１８％）を白色固体として生じた。
【０６６６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.20 (d, 1H), 6.31 (dd, 1H), 6.52 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13-7.23 (m, 4H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.80 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 9.28-9.30 (m, 1H), 9.44-9.45 (m, 1H)。
【０６６７】
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -104, -112。
ＬＣＭＳ（４．５分酸性実験）Ｒｔ＝３．１６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７４２［ＭＨ］＋。
【０６６８】
製造例９８
６−クロロ−３’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−オール
【０６６９】
【化１４７】
2013531031.tif 000149
【０６７０】
フッ化セシウム（２１９ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−３’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール（製造例９９，２５１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（３４５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、そしてヨウ化銅（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８３ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、そしてアンモニア溶液（１０％，１０ｍＬ）で消沈させ、更に１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage）を用いて、ヘプタン：酢酸エチル（９３：７〜０：１００）で溶離して精製して、標題化合物（１８５ｍｇ，６２％）を黄色固体として生じた。
【０６７１】
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.01 (s, 1H), 7.26-7.30 (m, 3H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 9.25-9.27 (m, 1H), 9.52-9.53 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ（４．５分酸性実験）Ｒｔ＝２．８８分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３０１［ＭＨ］＋。
【０６７２】
製造例９９
６−クロロ−３’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール
【０６７３】
【化１４８】
2013531031.tif 000150
【０６７４】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２６１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を、酢酸（３ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−オール（製造例１００，２７０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および濃硫酸（２４μＬ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、メタ重亜硫酸ナトリウム（０．５Ｍ，１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン：ジクロロメタン（７０：３０）で溶離して精製して、標題化合物（１９３ｍｇ，４６％）を淡黄色固体として生じた。
【０６７５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.28 (br-s, 1H), 6.99-7.12 (m, 3H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.68 (s, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -113。
【０６７６】
ＬＣＭＳ（４．５分酸性実験）Ｒｔ＝３．５１分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］。
製造例１００
６−クロロ−３’−フルオロビフェニル−３−オール
【０６７７】
【化１４９】
2013531031.tif 000151
【０６７８】
炭酸セシウム（１．１５ｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン：水（２２．５ｍＬ：４．５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ヨードフェノール（３００ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェニルボロン酸（３３０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で５時間撹拌した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、水性残留物を、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ビオテージ（biotage）上においてヘプタン：酢酸エチル（９８：２〜８０：２０）で溶離して精製して、標題化合物（２７０ｍｇ，１００％）を黄色固体として生じた。
【０６７９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.00 (br-s, 1H), 6.76-6.82 (m, 2H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -114。
【０６８０】
ＬＣＭＳ（４．５分酸性実験）Ｒｔ＝３．１６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］−
製造例１０１
５−クロロ−４−（６−クロロ−４’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−イルオキシ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６８１】
【化１５０】
2013531031.tif 000152
【０６８２】
６−クロロ−４’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−オール（製造例１０２，１５０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，３４５ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、その懸濁液を、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、半分取逆相ＨＰＬＣ（溶媒Ａ：アセトニトリル中の０．０５％ギ酸；溶媒Ｂ：水中の０．０５％ギ酸；流速：１５ｍＬ／分；０分に５％Ａ、２．５分に５％Ａ、２２．５分に９５％Ａ、３２．５分に９５％Ａの勾配後、初期条件に戻る）によって精製して、標題化合物（１００ｍｇ，２７％）をガラス状物として与えた。
【０６８３】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 3.64 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.20 (m, 1H), 6.31 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.29 (m, 1H), 9.46 (m, 1H)。
【０６８４】
19F NMR (400MHz, CDCl3): δ -104.0, -112.2
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４６分
ＭＳ  ｍ／ｚ７４２［ＭＨ］＋。
【０６８５】
製造例１０２
６−クロロ−４’−フルオロ−４−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−オール
【０６８６】
【化１５１】
2013531031.tif 000153
【０６８７】
アセトニトリル（５ｍＬ）中の６−クロロ−４’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール（製造例１０３，３００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）−ピリダジン（４１３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２６１ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下において２０分間脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素下において４５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、Arbocel を介して濾過し、その Arbocel パッドを、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の２０％ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物（１５０ｍｇ，５８％）を油状物として与えた。
【０６８８】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 8.04 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.56 (m, 1H)。
19F NMR (400MHz, CDCl3): δ -116.2
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８５分
ＭＳ  ｍ／ｚ２９９［Ｍ−Ｈ］。
【０６８９】
製造例１０３
６−クロロ−４’−フルオロ−４−ヨードビフェニル−３−オール
【０６９０】
【化１５２】
2013531031.tif 000154
【０６９１】
酢酸（２．５ｍＬ）、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）および濃硫酸（２５μＬ）中の６−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−オール（製造例１０４，２８０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２７２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。ジクロロメタン（６０ｍＬ）を加え、そして有機層を、ブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の３３％ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（３０６ｍｇ，７０％）を無色油状物として与えた。
【０６９２】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5.27 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.75 (s, 1H)。
19F NMR (400MHz, CDCl3): δ -113.8
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５２分
ＭＳ  ｍ／ｚ３４７［Ｍ−Ｈ］。
【０６９３】
製造例１０４
６−クロロ−４’−フルオロビフェニル−３−オール
【０６９４】
【化１５３】
2013531031.tif 000155
【０６９５】
ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の４−フルオロフェニルボロン酸（５００ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−ヨードフェノール（４５５ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．７５ｇ）の溶液を、窒素で１時間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、７５℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留する水性層を、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の２０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（２８０ｍｇ，７０％）を黄色油状物として与えた。
【０６９６】
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4.85 (s, 1H), 6.79 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.40 (m, 2H)。
19F NMR (400MHz, CDCl3): δ -114.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９６分
ＭＳ  ｍ／ｚ２２１［Ｍ−Ｈ］。
【０６９７】
製造例１０５
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０６９８】
【化１５４】
2013531031.tif 000156
【０６９９】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン（製造例１０６，２５５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１９６μＬ，２．４３ｍｍｏｌ）を、室温で３６時間撹拌した。その混合物を、真空中で蒸発させ、そして残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５ｇ Varian ボンドエルート（bond-elut）カートリッジ、１００／０〜７０／３０のヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１９３ｍｇ）をガムとして与えた。
【０７００】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 4.99 (s, 2 H), 6.31 - 6.37 (m, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.89 (dd, 1 H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H)。
【０７０１】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７４分，
ＭＳ  認められた質量イオンはなし。
製造例１０６
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−フルオロピリジン−２−アミン
【０７０２】
【化１５５】
2013531031.tif 000157
【０７０３】
５−フルオロピリジン−２−アミン（５００ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（６７４ｍｇ，４．０６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中において室温で３０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．３ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を、少量ずつ加えた。次に、その混合物を、室温で１８時間撹拌後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で処理した。水性層を分離し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、相分離用カートリッジによつて乾燥させ、蒸発させて、標題化合物（１．２ｇ）を褐色固体として与えた。
【０７０４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 4.38 (d, 2 H), 4.84 (br. s., 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.43 (dd, 2.34 Hz, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 7.96 (d, 1 H)。
【０７０５】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０７分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２６３［ＭＨ］＋。
製造例１０７
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−４−オール
【０７０６】
【化１５６】
2013531031.tif 000158
【０７０７】
メタノール（２６ｍＬ）中の５−［４−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（製造例１０８，３ｇ，８．８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、炭素上パラジウム（３００ｍｇ）を加えた。その混合物を、水素雰囲気下において室温で１６時間撹拌後、CeliteＴＭパッドを介して濾過した。そのパッドを、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２６ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、アルゴンで脱気した。炭素上パラジウム（３００ｍｇ）を加え、その混合物を、水素雰囲気下において室温で６時間撹拌した。触媒を、Celite パッドを介して濾去し、濾液を真空中で蒸発させた。ｎ−ヘキサンでの残留物の研和は、標題化合物（１．９５ｇ）を白色固体として与えた。
【０７０８】
1H NMR (400 MHz, d-6DMSO) δ 3.89 (s, 3H), 6.30 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 7.56-7.64 (m, 3H), 10.14 (br. s, 1 H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２９分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２５１［ＭＨ］＋。
【０７０９】
製造例１０８
５−［４−（ベンジルオキシ）ビフェニル−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０７１０】
【化１５７】
2013531031.tif 000159
【０７１１】
ジオキサン（４ｍＬ）中のベンジル３−ブロモビフェニル−４−イルエーテル（５００ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（１８５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンで３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５４ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（３３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、その混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。水（２ｍＬ）中のリン酸三カリウム（６２６ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を加え、その混合物を、アルゴン雰囲気下において還流しながら１６時間撹拌した。冷却した反応混合物を、Celite パッドを介して濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物を、酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を、水（２ｘ１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３２０ｍｇ）を与えた。
【０７１２】
1H NMR (400 MHz, d-6DMSO) δ 3.67 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.35 (d, 1H), 7.27-7.45 (m, 10H), 7.56 (d, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２１分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３４１［ＭＨ］＋。
【０７１３】
製造例１０９
４−｛４−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（ピリミジン−４−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７１４】
【化１５８】
2013531031.tif 000160
【０７１５】
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１４，２００ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１１ｍｇ，０．８０２ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１１０，１８２ｍｇ，０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の３０％ヘプタンで溶離して精製して、標題化合物（３２０ｍｇ，８５％）を黄色泡状物として生じた。
【０７１６】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 3.55 (br s, 8H), 3.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.42-6.36 (m, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 7.75-7.66 (m, 6H), 8.02 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)
19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -106.76 (F), -62.55 (CF3)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．４９分，
ｍ／ｚ９３５［ＭＨ］＋。
【０７１７】
製造例１１０
５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０７１８】
【化１５９】
2013531031.tif 000161
【０７１９】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１１，１．８０ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．８１ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（０．８２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）を、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、そして残留物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の１０％ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（１．４７ｇ，４４％）を橙色固体として生じた。
【０７２０】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.77 (s, 3H), 3.78 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.43-6.41 (m, 2H), 6.98 (t, 1H), 7.16-7.14 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.79 (s, 1H)。
【０７２１】
19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -105.97 (F), -100.64 (F)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５１分，
認められた質量イオンはなし。
【０７２２】
製造例１１１
Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン
【０７２３】
【化１６０】
2013531031.tif 000162
【０７２４】
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン（製造例１１２，３．４６ｇ，１２．３９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１４０ｍＬ）中に溶解させた。その溶液を脱気後、１０％炭素上パラジウム（０．９８ｇ）を加えた後、ギ酸アンモニウム（４．５５ｇ，７２．１５ｍｍｏｌ）を加え、その反応を８０℃で２時間加熱した。反応を室温に冷却し、CeliteＴＭパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物（２．９４ｇ，９７％）を粘稠油状物として生じた。
【０７２５】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.79 (s, 3H), 3.81 (m, 3H), 4.43 (br s, 2H), 5.55 (br s, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.45-6.41 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.51 (s, 1H)。
【０７２６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５０分，
ｍ／ｚ２４６［ＭＨ］＋。
製造例１１２
６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）ピリミジン−４−アミン
【０７２７】
【化１６１】
2013531031.tif 000163
【０７２８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．１０ｍＬ，４６．５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジメトキシベンジルアミン（２．５２ｍＬ，１６．７８ｍｍｏｌ）を、ブタノール（８０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（２．５０ｇ，１６．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘプタン中で研和して、標題化合物（４．００ｇ，８５％）を固体として生じた。
【０７２９】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80 (s, 3H), 3.83 (m, 3H), 4.40 (br s, 2H), 6.47-6.36 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 8.31 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８７分，
ｍ／ｚ２７８［Ｍ−Ｈ］−。
【０７３０】
製造例１１３
４−｛４−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７３１】
【化１６２】
2013531031.tif 000164
【０７３２】
４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１４，２００ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解させ、そして炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）を加えた後、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，１８５ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を、室温で１８時間撹拌後、酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（２０ＣＶでヘプタン中の７％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題生成物（３４０ｍｇ，９０％）を黄色泡状物として生じた。
【０７３３】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 3.40 (m, 8H), 3.60 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.30 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.50-7.90 (m, 7H), 8.20 (d, 1H),  8.80 (s, 1H)。
【０７３４】
19F NMR (376 MHz, CDCl3): δ -105.0, -63.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ９４１［ＭＨ］＋。
【０７３５】
製造例１１４
４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７３６】
【化１６３】
2013531031.tif 000165
【０７３７】
４−（４−（４−（ベンジルオキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１５，１．３０ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を、エタノール（２０ｍＬ）中に室温で溶解させ、活性炭上の水酸化パラジウム（１３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）において６０℃で１８時間加熱した。次に、その混合物を、CeliteＴＭパッドを介して濾過し、エタノールですすぎ洗浄し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において Biotage（２０ＣＶでヘプタン中の５％〜６０％酢酸エチル）によって精製した。０．１％ギ酸を含むアセトニトリル／水（５／９５〜９５／５）を溶離剤として用いた逆相による追加の精製は、標題化合物（６５０ｍｇ，５９％）を白色粉末として生じた。
【０７３８】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 3.59 (m, 8H), 6.75 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.60 (m, 4H), 8.30 (d, 1H)。
19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -62.41
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９３分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５００［ＭＨ］＋。
【０７３９】
製造例１１５
４−（４−（４−（ベンジルオキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７４０】
【化１６４】
2013531031.tif 000166
【０７４１】
４−（４−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１６，１．１０ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８６６ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、ジ−μ−クロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（II）二量体（９３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３５ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（メタノール中の１Ｍ，０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中において一緒にした。ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）を加え、バイアルを密封した。その混合物を、マイクロ波中において１３０℃で２時間加熱後、酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中に溶解させ、そして４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（８６６ｍｇ，４．５８ｍｍｏｌ）、ジ−μ−クロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル］パラジウム（II）二量体（９３ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６３５ｍｇ，４．６０ｍｍｏｌ）および水酸化テトラブチルアンモニウム（メタノール中の１Ｍ，０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波中において１３０℃で１時間加熱後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。油状残留物を、シリカゲル上において Biotage（２０ＣＶでヘプタン中の５％〜８０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体（６５５ｍｇ，４８％）として生じた。
【０７４２】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (s, 9H), 3.50 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.60 (m, 2H), 7.65-7.80 (m, 5H), 8.20 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０５分，
ＭＳ  ｍ／ｚ５９０［ＭＨ］＋。
【０７４３】
製造例１１６
４−（４−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７４４】
【化１６５】
2013531031.tif 000167
【０７４５】
４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１７，１．８５ｇ，４．７５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に窒素雰囲気下の室温で溶解させた。炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌した。臭化ベンジル（０．６２２ｍＬ，５．２３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を、６０℃で１８時間加熱後、酢酸エチル（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（２．２０ｇ，９６％）を淡黄色固体として生じた。
【０７４６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 3.40 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 680 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.20-7.40 (m, 7H), 8.20 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５６分
ＭＳ  ｍ／ｚ４８０［ＭＨ］＋。
【０７４７】
製造例１１７
４−（４−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７４８】
【化１６６】
2013531031.tif 000168
【０７４９】
４−（４−ブロモピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１．００ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヒドロキシフェニルボロン酸（４５８ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１３ｇ，１０．６４ｍｍｏｌ）を一緒にし、ジオキサン／水（１４ｍＬ／４ｍＬ）の混合物中に溶解させた。反応混合物を、窒素で２０分間脱気した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１５３ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、７０℃で１８時間加熱後、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上において BiotageＴＭ（２０ＣＶでヘプタン中の１０％〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（７００ｍｇ，６６％）を白色固体として生じた。
【０７５０】
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (s, 9H), 3.50 (s, 8H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.05 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４８分
ＭＳ  ｍ／ｚ３８８［Ｍ−Ｈ］−。
【０７５１】
製造例１１８
５−クロロ−４−［（３’−シアノ−３−ピリダジン−４−イルビフェニル−４−イル）オキシ］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルベンゼンスルホンアミド
【０７５２】
【化１６７】
2013531031.tif 000169
【０７５３】
４’−ヒドロキシ−３’−（ピリダジン−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル（製造例１１９，３３０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）中に溶解させた。次に、５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１６，５５８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応を室温で２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え、二層を分離した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の１０％ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（５６１ｍｇ，６５％）を生じた。
【０７５４】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５７分，
ＭＳ  ｍ／ｚ７１５［ＭＨ］＋。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.69 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 6.36 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.74-7.70 (m, 4H), 7.85 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 9.28 (d, 1H), 9.47 (s, 1H)。
【０７５５】
19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -104.24 (s, 1F)
製造例１１９
４’−ヒドロキシ−３’−ピリダジン−４−イルビフェニル−３−カルボニトリル
【０７５６】
【化１６８】
2013531031.tif 000170
【０７５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４’−ヒドロキシ−３’−ヨードビフェニル−３−カルボニトリル（製造例１２０，７１５ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（９０４ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（６７７ｍｇ，４．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において脱気した。次に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２５８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（８５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に脱気後、６０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物を、水中の１０％アンモニア（０．８８Ｍ）（１０ｍＬ）で消沈させ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈後、その混合物を２０分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で更に希釈し、層を分離した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル中の１０％ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物（３５５ｍｇ，５５％）を生じた。
【０７５８】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５４分，
ＭＳ  ｍ／ｚ２７４［ＭＨ］＋。
1HNMR (400 MHz, d-6DMSO): δ 7.11 (d, 1H), 7.61 (t, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 9.25 (d, 1H), 9.59 (s, 1H), 10.51 (s, 1H)。
【０７５９】
製造例１２０
４’−ヒドロキシ−３’−ヨードビフェニル−３−カルボニトリル
【０７６０】
【化１６９】
2013531031.tif 000171
【０７６１】
４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル（製造例１２１，５７０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中に溶解させた。次に、濃硫酸（０．３０ｍＬ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６５７ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を０℃（氷浴冷却）で加え、その反応を、室温に２時間にわたって暖めた。混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の５０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物（７２０ｍｇ，７７％）を生じた。
【０７６２】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１６分，
ＭＳ  ｍ／ｚ３２０［Ｍ−Ｈ］−。
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.41 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.86 (d, 1H)。
【０７６３】
製造例１２１
４’−ヒドロキシビフェニル−３−カルボニトリル
【０７６４】
【化１７０】
2013531031.tif 000172
【０７６５】
３−シアノフェニルボロン酸（１．１８ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１．１６ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．１２ｇ，２０．０７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を、窒素下で脱気した。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．７７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応を１１０℃で２時間撹拌した。その混合物を、室温に冷却し、ArbocelＴＭパッドを介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘプタン中の４０％酢酸エチルで溶離して精製して、標題化合物を淡黄色固体（０．５８ｇ，４４％）として生じた。
【０７６６】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．８１分，
ｍ／ｚ  質量イオンは検出されない
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.97 (s, 1H), 6.95 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.81 (s, 1H)。
【０７６７】
製造例１２２
４−｛４−［４−（２−クロロ−４−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）（ピリミジン−２−イル）アミノ］スルホニル｝−５−フルオロフェノキシ）−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
【０７６８】
【化１７１】
2013531031.tif 000173
【０７６９】
４−（４−（４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（製造例１１４，２４０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）中に溶解させた後、炭酸カリウム（１３３ｍｇ，０．９６２ｍｍｏｌ）を、次に５−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（製造例１３，２１９ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。次に、その反応を、酢酸エチル（１５ｍＬ）と２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の５〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（３８０ｍｇ，８４％）を黄色泡状物として生じた。
【０７７０】
1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (s, 9H), 3.55 (br s, 8H), 3.76 (s, 6H), 5.38 (s, 2H), 6.44-6.36 (m, 3H), 6.75 (dd, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.75-7.65 (m, 6H), 8.13-8.10(m, 2H), 8.40 (d, 2H)
19FNMR (376 MHz, CDCl3): δ -107.11 (F), -62.50 (CF3)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．４１分，
ｍ／ｚ９３５［ＭＨ］＋。
【０７７１】
Ｎａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャンネルを遮断する式（Ｉ）の化合物の能力は、下記の検定を用いて測定した。
細胞系構築および維持
ヒト胚性腎（Human Embryonic Kidney）（ＨＥＫ）細胞を、リポフェクタミン試薬（Invitrogen）を用い、標準的な技法を用いて、ｈＳＣＮ９Ａコンストラクトでトランスフェクションした。ｈＳＣＮ９Ａコンストラクトを安定して発現する細胞は、Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）へのそれらの抵抗によって識別した。クローンの発現について、ホールセル電圧固定法を用いてスクリーニングした。
【０７７２】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａで安定してトランスフェクションしたＨＥＫ細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血清および４００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を補足したＤＭＥＭ培地中において、１０％ＣＯ２の給湿雰囲気を含むインキュベーター中、３７℃で維持した。ＨＴＳについて、細胞は、トリプシン処理によってフラスコから採取し、そして適当なマルチウェルプレート（典型的に、９６または３８４ウェル／プレート）中に再プレーティングして、プレーティングから２４時間以内に密集に達すると考えられるようにした。電気生理学研究について、細胞は、簡単なトリプシン処理によって培養フラスコから取り出し、そしてカバーガラス上に低密度で再プレーティングした。細胞は、典型的に、プレーティング後２４〜７２時間以内に電気生理学実験に用いた。
【０７７３】
電気生理学記録法
ｈＳＣＮ９Ａを発現するＨＥＫ細胞を含有するカバーガラスを、倒立顕微鏡の載物台上の浴中に入れ、そして次の組成：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、およびＮａＯＨを含むｐＨ７．４の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有する細胞外液で灌流した（約１ｍｌ／分）。ピペットは、次の組成：１３５ｍＭ  ＣｓＦ、５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、ＮａＯＨを含むｐＨ７．３の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを有する細胞内液で満たし、１〜２メガオームの抵抗を有した。その細胞外液および細胞内液のオスモル濃度は、それぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。記録は全て、ＡＸＯＰＡＴＣＨ２００Ｂ増幅器およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Axon Instruments, Burlingame, CA）を用いて室温（２２〜２４℃）で行った。
【０７７４】
ＨＥＫ細胞中のｈＳＣＮ９Ａ電流は、パッチクランプ法のホールセル配置を用いて測定した（Hamill et al., 1981）。未補償の直列抵抗は、典型的に、２〜５メガオームであり、＞８５％の直列抵抗補償を、常套的に達成した。結果として、電圧誤差は無視できたので、補正は適用しなかった。電流記録は、２０〜５０ＫＨｚで獲得し、５〜１０ＫＨｚでフィルターを通した。
【０７７５】
ｈＳＣＮ９Ａで安定してトランスフェクションしたＨＥＫ細胞は、Hoffman コントラスト光学下で目視し、そして対照かまたは化合物含有の細胞外液を放出するフローパイプ配列の前に置いた。化合物は全て、ジメチルスルホキシド中に溶解させて、１０ｍＭ源液とした後、それを、細胞外液中に希釈して、所望の最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．３％ジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流へ有意の作用を有していないことが判明した。失活の電圧依存性は、負の保持電位から一連の減極性プレパルス（１０ｍＶずつ８秒長さ）を適用することによって決定した。次に、電圧を、直ちに０ｍＶへ進めて、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶでもたらされた電流を、プレパルス電位の関数としてプロットして、５０％のチャンネルを失活させた電圧（失活の中点またはＶ１／２）の推定を可能にした。化合物がｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャンネルを阻害する能力について、そのチャンネルを、経験的に決定したＶ１／２への８秒コンディショニングプレパルス後に０ｍＶへ２０ｍｓｅｃ電圧ステップで活性化することによって調べた。化合物作用（阻害％）は、試験化合物の適用前と後との電流振幅の差によって決定した。比較の容易さのために、「推定ＩＣ−５０」（ＥＩＣ５０）値は、単一点電気生理学データから、次の方程式、すなわち、（試験濃度，ｕＭ）Ｘ（１００−阻害％／阻害％）によって計算した。＜２０％および＞８０％の阻害値は、計算から除外した。
【０７７６】
電気生理学検定は、PatchXpress ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Molecular Devices Corp）で行った。検定用緩衝液および溶液は全て、上記の慣用的なホールセル電圧固定実験に用いられたものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞は、上のように、５０％〜８０％密集へ成長させ、そしてトリプシン処理によって採取した。トリプシン処理済み細胞は、細胞外緩衝液中で洗浄し、１ｘ１０６個／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させた。PatchXpress のオンボード液体取扱設備を、細胞を分配するのにおよび試験化合物の適用に用いた。失活の電圧中点の決定は、慣用的なホールセル記録法について記載の通りであった。次に、細胞を、経験的に決定されたＶ１／２へ電圧固定し、そして電流を、０ｍＶへの２０ｍｓｅｃ電圧ステップによって活性化した。
【０７７７】
電気生理学検定は、更に、Ionworks Quattro 自動電気生理学プラットホーム（Molecular Devices Corp）を用いて行うことができる。細胞内液および細胞外液は、次の変更を伴って、上記の通りであり、１００μｇ／ｍｌのアンホテリシンを、細胞内液に加えて、膜を貫通し、そして細胞への電気的接近を可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞は、PatchXpress 用のように成長させ且つ採取し、そして細胞を、細胞外液中に３〜４ｘ１０６個／ｍｌの細胞濃度で再懸濁させた。Ionworks Quattro のオンボード液体取扱設備を、細胞を分配するのにおよび試験化合物の適用に用いた。次に、電圧プロトコルを適用したが、それは、ナトリウムチャンネルを完全失活させる電圧ステップ、次に、未遮断のナトリウムチャンネルについて失活からの部分回復を可能にする短時間過分極回復、次に、試験化合物による阻害の大きさを評価する試験減極電圧ステップを含んで成った。化合物作用は、化合物添加前走査と化合物添加後走査との間の電流振幅差に基づいて決定した。
【０７７８】
実施例の化合物を、上記の検定において、PatchXpress プラットホームを用いて調べ、そして下の表に明記されるＮａｖ１．７ＥＩＣ５０（ｕＭ）値を有することが判明した。
【０７７９】
【表１】
2013531031.tif 000174
【０７８０】
Ｎａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャンネルを遮断する式（Ｉ）の化合物の能力は、上記のものに類似した検定を用いるが、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子で置き換えて測定することもできる。他の条件は全て、同じ細胞系および細胞成長条件を含めて、同じままである。推定ＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５について半失活で決定する。これら結果は、Ｎａｖ１．７チャンネルでのＥＩＣ５０値と比較して、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５について一定の化合物の選択性を決定することができる。
【国際調査報告】
2013531031.tif 000178
2013531031.tif 000179