(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)2013515033.tif 000133〔式中、置換基は明細書に定義した通りである。〕の化合物；遊離形態または塩形態の；その製造、医薬としてのその使用およびそれを含む医薬に関する。
2013515033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013515033.tif 000131
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は直接環系Ｂに結合してよくまたはＣ１−４アルキレンを介してよく、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の１個の員不飽和非芳香環系は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物。
【請求項２】
遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化２】
2013515033.tif 000132
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接する環原子の２個のＲ８は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物。
【請求項３】
−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である、請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項４】
Ａが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ｍおよびｎが両方とも０である、請求項１〜３のいずれか記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項５】
Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない、請求項４記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項６】
−Ｘ１−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−である、請求項１または２記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項７】
Ａが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ｍおよびｎが両方とも０であり；Ｌは−ＣＨ２−であり；Ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない、請求項６記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項８】
Ｂが１個以上のＲ８ａで置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８ａが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、請求項１〜７のいずれか記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項９】
Ｂが１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
請求項１〜７のいずれか記載の式(Ｉ)の化合物。
【請求項１０】
次のものから成る群から選択される、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１記載の式(Ｉ)の化合物：
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(キノリン−８−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ビフェニル−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(３−クロロベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルキノリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イソキノリン−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−モルホリノベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピラジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(１−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジメトキシピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(イソキノリン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−フルオロ−５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ピコリノニトリル
２−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチルイソキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４,６−ジメチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−２−(チアゾール−４−イル)オキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(フラン−３−イル)−５−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((２,２,８−トリメチル−４Ｈ−[１,３]ジオキシノ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(インドリン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチルインドリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルフタラジン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)−２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イソキノリン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルキノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−フェニルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[４,３−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キナゾリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンおよび
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【請求項１１】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか記載の化合物および１個以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜１０のいずれか記載の化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組合せ。
【請求項１３】
対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の請求項１〜１０のいずれか記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患の処置に使用するためであって、該障害または疾患が睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン類、その製造、医薬としてのその使用およびそれらを含む医薬に関する。
【０００２】
ヒポクレチン類としても知られるオレキシン類(オレキシンＡ／ＯＸ−ＡおよびオレキシンＢ／ＯＸ−Ｂ)は、神経ペプチドである。オレキシンＡは３３アミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは２８アミノ酸ペプチド(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585)。オレキシン類は視床下部外側野の独立した神経細胞で製造され、Ｇタンパク質共役受容体であるオレキシン受容体(ヒポクレチン受容体としても知られる)に結合する：オレキシン−１受容体(ＯＸ１Ｒ)およびオレキシン−２受容体(ＯＸ２Ｒ)が知られている。オレキシン−１受容体はＯＸ−Ａに幾分かの選択性を有し、一方でオレキシン−２受容体はＯＸ−ＡおよびＯＸ−Ｂに同等の親和性で結合する。オレキシン類は睡眠および覚醒の状態を制御し、ナルコレプシーならびに不眠症および他の睡眠障害の新規治療法の可能性を開く(Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-45 1)。さらに、オレキシン類はラットで食物消費を刺激することが判明し、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構におけるこれらのペプチド類の生理学的役割が示唆される(Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585)。さらになお、オレキシン類は脳報酬機能／意欲に役割を有することが示され、物質関連障害の処置への有用性が示唆される(Harris A.C. et al, Nature, 2005, 437, 556-559)。なおさらに、齧歯類およびヒト(脳および／またはＣＳＦ)においてアミロイドベータレベルが、オレキシンレベルと負に相関し、アルツハイマートランスジェニックマウスにおいてオレキシン受容体アンタゴニストがアミロイドベータレベルおよびアミロイド斑負荷を低下させることが示され、それ故に、アルツハイマー病の処置における有用性が示唆される(Kang J.E. et al, Science 2009, 326, 1005-1007)。
【０００３】
オレキシン受容体は、次のような障害において多くの関わり合いを有し得る：
ｉ)睡眠障害、例えば睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、不眠症、睡眠時随伴症、時差ぼけ症候群、生物学リズムおよびサーカディアンリズム障害；神経学障害、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群のような障害と関連する睡眠障害；
ii)摂食障害、例えば食欲および味覚障害；
iii)物質関連障害、例えば物質濫用、物質依存および物質離脱障害、例えばニコチン離脱または麻薬離脱；
iv)アルツハイマー病；
ｖ)精神、神経学および神経変性障害、例えば鬱病；不安；耽溺、強迫性障害；感情神経症；抑鬱性神経症；不安神経症；気分変調性障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；統合失調症；躁鬱病；譫妄；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重篤な精神遅滞およびジスキネジア；パーキンソン病；虚血性または出血性卒中；偏頭痛；および脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合のような疾病分類学的なものを含む神経変性障害；淡蒼球-橋脳-黒質退行変性癲癇；癲癇障害；
vi)心血管疾患、糖尿病；喘息；クッシング症候群／疾患；好塩基球腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群(嗅覚脱失、嗅覚鈍麻)；機能的または精神的無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン不全の視床下部障害；特発性成長不全；低身長症；巨人症；先端巨大症；心臓および肺疾患、急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；嘔吐および悪心；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；膀胱失禁、例えば切迫性失禁；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感覚亢進または過剰、例えば痛覚過敏、灼熱痛およびアロディニア；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部疼痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびII；関節炎疼痛；運動傷害疼痛；感染に関連する疼痛、例えばＨＩＶ、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；内臓痛と関連する状態、例えば過敏性腸症候群、偏頭痛およびアンギナ；および
vii)一般的オレキシン系機能不全に関連する他の疾患。
【０００４】
オレキシン受容体アンタゴニストは広範な障害、特に睡眠障害、摂食障害および物質関連障害の処置に有用であると見なされる。
【０００５】
それ故、良好な薬物候補である新規オレキシン受容体アンタゴニストを提供する必要がある。特に、好ましい化合物はオレキシン受容体に強力に結合し(ＯＸ１ＲまたはＯＸ２Ｒサブタイプ選択的アンタゴニストまたはデュアルＯＸ１Ｒ／ＯＸ２Ｒアンタゴニストとして)、一方で他の受容体にほとんど親和性を示さないものでなければならない。それらは胃腸管から良好に吸収され、十分に代謝的に安定であり、好ましい薬物動態学的特性を有しなければならない。中枢神経系内の受容体を標的としたとき、自由に血液脳関門を通過し、末梢神経系の受容体を選択的に標的としたとき血液脳関門を通過してはならない。それらは非毒性であり、副作用を示さないものでなければならない。さらに、理想の薬物候補は安定で、非吸湿性で、容易に製剤される物理形態で存在できる。
【０００６】
本発明の化合物はオレキシン受容体アンタゴニストであり、それ故に広範な障害、特に睡眠障害、摂食障害、物質関連障害およびアルツハイマー病の処置に有用である可能性がある。
【発明の概要】
【０００７】
第一の局面において、本発明は、遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化１】
2013515033.tif 000003
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は直接環系Ｂに結合してよくまたはＣ１−４アルキレンを介してよく、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の１個の員不飽和非芳香環系は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物に関する。
【０００８】
特記しない限り、本発明で使用する表現は次の意味を有する：
“アルキル”は直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル；Ｃ１−６アルキルを意味し、好ましくは直鎖または分枝鎖Ｃ１−４アルキルを意味し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。
【０００９】
“アルキレン”は、１〜２０個の炭素原子を有する上に定義した２価アルキル基を意味する。それは１〜２０個の炭素原子を含む。特にことわらない限り、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する。アルキレンの代表例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソ−プロピレン、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレン、３−メチルヘキシレン、２,２−ジメチルペンチレン、２,３−ジメチルペンチレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン、ｎ−ノニレン、ｎ−デシレンなどを含むが、これらに限定されない。
【００１０】
“アルコキシ”、“ハロゲンアルキル”等の各アルキル部分は、特に直線性および好ましいサイズについて、上に記載した“アルキル”の定義と同じ意味を有しなければならない。
【００１１】
“アルケニル”は１個以上の不飽和炭素−炭素結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖、例えばエテニルおよびプロペニルを意味する。アルケニル基はＣ２−６アルケニルおよびＣ２−４アルケニル基(それぞれ２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する)、例えばエテニル、アリルまたはイソプロペニルを含む。
【００１２】
“アルキニル”は１個以上の三重炭素−炭素結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。アルキニル基はＣ２−６アルキニルおよびＣ２−４アルキニル基(それぞれ２〜６個または２〜４個の炭素原子を有する)を含む。アルキニル基は、例えばエチニルおよびプロピニルのような基を含む。
【００１３】
“アルキルアミノ”は、一般構造−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ(アルキル)(アルキル)(ここで、各アルキルは同一でも異なってもよい)を有する２級または３級アミンを意味する。かかる基は、例えば、モノ−およびジ−(Ｃ１−６アルキル)アミノ基(ここで各アルキルは同一でも異なってもよく、１〜６個の炭素原子を含んでよい)、ならびにモノ−およびジ−(Ｃ１−４アルキル)アミノ基を含む。
【００１４】
“Ｃ３−７シクロアルキル”は３〜７個の炭素原子を有する飽和脂環式基を意味する。この用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルのような基を意味する。
【００１５】
例えばＡで定義されているように“１個以上”置換されていてよい置換基は、好ましくは１〜３個の置換基で置換されている。
【００１６】
ハロゲンは一般的にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素；好ましくはフッ素、塩素または臭素を有する。ハロゲンアルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子の鎖長を有し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２,２,２−トリフルオロエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、ペンタフルオロエチル、１,１−ジフルオロ−２,２,２−トリクロロエチル、２,２,２−トリクロロエチル、１,１,２,２−テトラフルオロエチル、２,２,３,３−テトラフルオロプロピル、２,２,３,３,３−ペンタフルオロプロピルまたは２,２,３,４,４,４−ヘキサフルオロブチル；好ましくは−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１７】
本発明の文脈において、ＡおよびＡ１の“１〜４個のヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系”としての定義は、Ｃ６−芳香族性炭化水素基または５〜６員ヘテロ環式芳香環系を含む。
【００１８】
本発明の文脈において、Ｂの“１〜１０員単環式または縮合多環系芳香環系”としての定義は、Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基または１〜１０員ヘテロ環式芳香環系を含む。“多環系”は、好ましくは二環式を意味する。
【００１９】
用語“縮合多環系芳香環系”は、複数の例えば２個の互いに縮合した芳香環から成る芳香族性置換基を意味する。
【００２０】
本発明の文脈において、Ａの“８〜１０員縮合二環式芳香環系”としての定義は、Ｃ１０−芳香族性炭化水素基または８〜１０員ヘテロ環式芳香環系を含む。
【００２１】
本発明の文脈において、Ｒ３およびＲ８の“３〜７員単環系”はＣ６−芳香族性炭化水素基、５〜６員ヘテロ環式芳香環系および３〜７員単環式脂肪族またはヘテロ環系を含む。
【００２２】
本発明の文脈において、２個のＲ８の“縮合５〜７員不飽和非芳香環系”は、縮合している芳香環系と共有の少なくとも１個の二重結合を含む５〜７員炭化水素およびヘテロ環式基を含む。
【００２３】
Ｃ６−またはＣ１０−芳香族性炭化水素基は典型的にフェニルまたはナフチル、特にフェニルである。
【００２４】
好ましくは、しかし定義する置換基によって、“１〜１０員ヘテロ環式芳香環系”は、５〜１０個の環原子から成り、そのうち１〜３個の環原子がヘテロ原子である。かかるヘテロ環式芳香環系は、単芳香環系としてまたは多、例えば二個の縮合芳香環系として存在でき；好ましくは単環系またはベンズ縮環環系として存在できる。
【００２５】
ヘテロ環系の例は：イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾール、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラザン(オキサジアゾール)、ジオキソラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾール、オキサゾリン、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、チアゾール、チアゾリン、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、チアジアゾール、チアジアゾリン、チアジアゾリジン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、オキサジン、チアジン、ジオキシン、モルホリン、プリン、プテリジンおよび対応するベンズ縮環ヘテロ環、例えばインドール、イソインドール、クマリン、イソキノリン、キノリン、キノキサリンなどである。ヘテロ環のさらなる例は：キノキサリン、インドール、ピリジン、１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール、キノリン、ピリミジン、１,３,４−オキサジアゾール、イソオキサゾール、ピロールまたはベンゾ[ｄ]イソオキサゾールである。
【００２６】
置換基の定義によって、式(Ｉ)の化合物は光学活性形態または光学異性体混合物の形態、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物の形態を示し得る。特に、さらなる不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物およびそれらの塩類に存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明に包含される。
【００２７】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかを意味する。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然である。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適切であるならばラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に指定できる。ここに記載する化合物のいくつかは、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学の点で、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的な混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【００２８】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で存在し得る。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。
【００２９】
従って、ここで使用する本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００３０】
得られる何らかの異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異に基づき、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００３１】
最終産物または中間体の得られる何らかのラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００３２】
置換基の定義によって、式(Ｉ)の化合物は種々の互変異性形態を生じ得る。式(Ｉ)の化合物の全ての互変異性形態が本発明により包含される。
【００３３】
式(Ｉ)の化合物は遊離形でまたは塩として存在し得る。本明細書において、特記しない限り、“式(Ｉ)の化合物”のような用語は、任意の形態、例えば遊離または酸付加塩形の化合物を包含すると解釈される。医薬使用には適さないが、例えば、遊離の式(Ｉ)の化合物の単離または精製に用いることができる塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩も包含される。治療使用のために、薬学的に許容される塩累または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に好ましい。塩類は、酸の付加により形成された好ましくは生理学的に許容される塩類である。
【００３４】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。本発明の化合物は、アミノ基のような適当な基の存在により酸塩類を形成できる。
【００３５】
薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロジェン・ホスフェート／ジハイドロジェン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩類である。塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【００３６】
本発明の薬学的に許容される塩類は、慣用の化学法により親化合物から合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸の反応により製造できる。かかる反応は典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が、実際的であるとき好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００３７】
本発明は、全ての薬学的に許容される同位体標識した本発明の化合物、すなわち(１)１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されているおよび／または(２)１個以上の原子の同位体比が天然で生じる比と異なる式(Ｉ)の化合物を含む。
【００３８】
本発明の化合物に適する同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
【００３９】
ある種の同位体標識した式(Ｉ)の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、その取り込みの容易さおよび検出手段の容易さの点から、これらの目的に特に有用である。
【００４０】
重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長、必要投与量減少を提供し、それ故ある状況下では好ましいことがある。
【００４１】
陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠を試験するためのポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Tomography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００４２】
同位体標識した式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用の方法を使用してまたは添付する実施例および製造に記載した方法に準じて、適当な同位体標識した反応材を先に用いた非標識反応材に代えて使用することにより製造できる。
【００４３】
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
【００４４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は粉砕、加熱、共昇華、共融解または溶液中での式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤の結晶化条件下での接触とそれにより形成された共結晶の単離を含む。適当な共結晶形成剤はＷＯ２００４／０７８１６３に開示されたものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４５】
本発明の化合物は遊離形で、その塩としてまたはそのプロドラッグ誘導体として得られる。
【００４６】
本発明はまたインビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、インビボで生理学的作用、例えば加水分解、代謝などを介して、本発明の化合物への化学的に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの適性および製造および使用に関与する方法は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に二つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応する活性医薬化合物と比べて低活性であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性化合物に変換される化合物である。活性医薬形態および全ての遊離された代謝性生成物は許容可能な低毒性を有しなければならない。
【００４７】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位への取り込みおよび／または局在化を改善する輸送部分を含む医薬化合物である。かかる担体プロドラッグに望ましいのは、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合であり、プロドラッグは、不活性であるか、医薬化合物と比べて低活性であり、全ての遊離される輸送部分は許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを促進することが意図されるプロドラッグは、典型的に輸送部分の遊離が速くなければならない。他の場合において、遅い遊離を提供する部分、例えば、ある種のポリマー類または他の部分、例えばシクロデキストリン類の使用が望ましい。担体プロドラッグは、例えば、次の特性の１つ以上を改善するために使用できる：親油性増加、薬理学的作用時間延長、部位特異性増加、毒性および有害応答減少および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚受容性または生理化学的特性抑制)。例えば、親油性は、ヒドロキシル基の親油性カルボン酸類(例えば、少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)でのエステル化により増加できる。
【００４８】
例示的プロドラッグは、例えば、アルコール類のＯ−アシル誘導体である。好ましいのは生理学的条件下で親カルボン酸に加溶媒分解される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなど当分野で慣用的に使用されているものである。加えて、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、それはインビボでエステラーゼ類により開裂されて遊離薬物およびホルムアルデヒドを遊離する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステル類およびエーテル類としてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの製造および使用を開示する。
【００４９】
さらに、本発明の化合物は、その塩類を含み、その水和物の形で得ることもできるし、またそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。
【００５０】
好ましい置換基、数値の好ましい範囲または式(Ｉ)、(Ｉａ)、(Ｉｂ)の化合物および対応する中間体化合物に存在する基の好ましい範囲を下に定義する。置換基の定義は最終産物ならびに対応する中間体に適用される。複数置換基、例えば好ましい置換基Ｒ１および特に好ましい置換基Ｒ２の定義を任意に組み合わせてよい。
【００５１】
特に好ましい態様において、本発明は、下の実施例に記載する遊離形態または塩形態の式(Ｉ)の化合物の１個以上に関連する。
【００５２】
第二の局面において、本発明は遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化２】
2013515033.tif 000004
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接する環原子の２個のＲ８は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物に関する。
【００５３】
本発明の化合物の一群において、Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。該群の一つの態様において、各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。該群の一つの態様において、Ａは非置換である。
【００５４】
該群の一つの態様において、Ａは１個以上のＲ３で置換されていてよいキノキサリニルである。該群の一つの態様において、Ａは１個以上のＲ３で置換されていてよいキノキサリン−２−イルである。
【００５５】
本発明の化合物の一群において、Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００５６】
本発明の化合物の一群において、ｍは０、１、２または３である。該群の一つの態様において、ｍは０または１であり、例えばｍは０である。
本発明の化合物の一群において、ｎは０、１、２または３である。該群の一つの態様において、ｎは０または１であり、例えばｎは０である。
【００５７】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。
本発明の化合物の一群において、−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である。
本発明の化合物の一群において、−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−である。
【００５８】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロゲンアルキルである。該群の一つの態様において、各Ｒ７は水素である。
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００５９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００６０】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系である。
【００６１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む９員縮合二環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００６２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個以上のＲ８ａで置換されていてよいインドリルであり、ここで、インドリルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００６３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個以上のＲ８ａで置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００６４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個以上のＲ８ａで置換されていてよいインドール−４−イルであり、ここで、インドール−４−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８ａは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００６５】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００６６】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００６７】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００６８】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００６９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個のＲ８ｂで置換されているフェニルであり、そしてそれはさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７０】
本発明の化合物の一群において、ＢはＬ基に対してオルト位をＲ８ｂで置換されたフェニルであり、ここで、該フェニルはさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７１】
本発明の化合物の一群において、ＢはＬ基に対してオルト位をＲ８ｂで置換されたフェニルであり；Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７２】
本発明の化合物の一群において、ＢはＬ基に対してメタ位をＲ８ｂで置換されたフェニルであり、ここで、該フェニルはさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７３】
本発明の化合物の一群において、ＢはＬ基に対してメタ位をＲ８ｂで置換されたフェニルであり；Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており；Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７５】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００７６】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７７】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ８ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７８】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ８ｂは１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよいフェニルであって；そして
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００７９】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個のフェニルで置換されており、それはさらに１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよい。
【００８０】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、シアノまたは飽和または不飽和非芳香族性であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の１個の員不飽和非芳香環系は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。
【００８１】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、またはシアノである。
【００８２】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、またはシアノである。
【００８３】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個または２個の窒素原子を含む６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、またはシアノである。
【００８４】
本発明の化合物の一群において、Ｂは１個以上のＲ８で置換されていてよいフェニルであり；各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲン、またはシアノである。
【００８５】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、ハロゲンまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、ここで、各環系はさらに１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００８６】
本発明の化合物の一群において、各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は直接環系Ｂに結合してよくまたはＣ１−４アルキレンを介してよく、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない。
【００８７】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリン−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００８８】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリン−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００８９】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリン−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９０】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリン−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ｒ８ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であって、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく；
各Ｒ８ｃは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである。
【００９１】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリニル−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばインドリル、インドール−２−イル、インドール−３−イルまたはインドール−４−イル)該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００９２】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニルまたはキノキサリニル−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００９３】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい９員または１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニル、キノキサリニル−２−イル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００９４】
本発明の化合物の一群において、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい９員または１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず(例えばキノキサリニル、キノキサリニル−２−イル、ベンゾ[ｄ]オキサゾリルまたはベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンであり；
ｍおよびｎは両方とも０であり；
−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−ＣＨ２−であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである。
【００９５】
一つの態様において、本発明は次のものから選択される化合物を提供する
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(キノリン−８−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ビフェニル−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【００９６】
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(３−クロロベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルキノリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【００９７】
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イソキノリン−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−モルホリノベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピラジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【００９８】
２−((５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(１−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジメトキシピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(イソキノリン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−フルオロ−５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【００９９】
２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ピコリノニトリル
２−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチルイソキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４,６−ジメチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−２−(チアゾール−４−イル)オキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(フラン−３−イル)−５−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((２,２,８−トリメチル−４Ｈ−[１,３]ジオキシノ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０１００】
２−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(インドリン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
【０１０１】
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチルインドリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルフタラジン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０１０２】
９−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)−２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イソキノリン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルキノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−フェニルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[４,３−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キナゾリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンおよび
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【０１０３】
好ましくは、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンである式(Ｉ)の化合物に関する。
【０１０４】
さらなる局面において、本発明はまた式(Ｉ)の化合物の製造方法も提供する。
式(Ｉａ)
【化３】
2013515033.tif 000005
〔式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物は、スキーム１に記載する下の方法に従い得られる：
【化４】
2013515033.tif 000006
【０１０５】
各工程を次のように詳細に記載する
工程１.１：式IIａの化合物(式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義した通りである)を、式IVａの化合物  −  ２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−１−オンである  −  と式Ｖａの化合物(式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである)を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下および適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１０６】
工程１.２：式(Ｉａ)の化合物(式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである)を、式IIａの化合物と式IIIａの化合物(式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばクロロまたはブロモである)を、強塩基、例えばＮａＨの存在下および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１０７】
式(Ｉｂ)
【化５】
2013515033.tif 000007
〔式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物は、スキーム２に記載する下の方法に従い得られる：
【化６】
2013515033.tif 000008
【０１０８】
方法の工程を下により詳細に記載する
工程２.１：式VIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｐ１は保護基、例えば第３級ブチル−オキシ−カルボニルである)を、式VIIｂの化合物(式中、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)と式VIIIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである)およびアリルボロン酸ピナコールエステル(スキーム２に記載)を、水−結合剤、例えば４Å(４オングストローム)分子篩の存在下および適当な溶媒、例えばトルエンの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１０９】
工程２.２：式Ｖｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)を、式VIｂの化合物と塩化アクロリル(スキーム２に記載)を、塩基、例えばヒューニッヒ塩基(ＤＩＰＥＡ)および適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１１０】
工程２.３：式IVｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)は、式Ｖｂの化合物の、適当な触媒、例えばグラブス第二世代触媒を使用し、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下、不活性ガス雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下の閉環メタセシスによる変換により得ることができる。
【０１１１】
工程２.４：式IIIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｐ１は式VIｂの下に定義した保護基である)は、適当な水素化剤、例えば水素およびＰｄ／Ｃ−触媒を使用し、適当な溶媒、例えばメタノールの存在下の式IVｂの化合物の水素化により得ることができる。
【０１１２】
工程２.５：式IIｂの化合物(式中、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである)は、式IIIｂの化合物を強酸、例えばトリフルオロ酢酸で、適当な溶媒、例えばジクロロメタンの存在下に脱保護させることにより得ることができる。
【０１１３】
工程２.６：式(Ｉｂ)の化合物(式中、Ａ、ＬおよびＢは式(Ｉ)の下に定義した通りである)は、式IIｂの化合物と式Ｖａの化合物(該化合物は上のスキーム１に記載)を、塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下および適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドの存在下に反応させることにより得ることができる。
【０１１４】
さらなる式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物  −  スキーム１またはスキーム２に記載の通りに製造  −  から、得られた化合物の還元、酸化および／または他の官能化および／または場合により存在していてよい何らかの保護基の開裂、そしてそのようにして得られる式(Ｉ)の化合物の回収により得ることができる。
【０１１５】
反応は、慣用法に従い、例えば、実施例に記載の通りに行い得る。
反応混合物の後処理およびそのようにして得られる化合物の精製は、既知方法に従い実施してよい。
【０１１６】
酸付加塩類は遊離塩基から既知方法で製造でき、逆も可能である。
式(Ｉ)の化合物はまた例えば実施例に記載するとおりのさらなる慣用法によっても製造でき、これらの方法は本発明のさらなる局面である。
【０１１７】
式IIIａ、IVａ、Ｖａ、VIIｂおよびVIIIｂの出発物質は既知であるかまたは例えば、実施例に記載する通り既知化合物から出発して慣用法に従い製造し得る。ある場合には、スキーム１またはスキーム２の中間体は知られているかもしれない。かかる状況下では、該中間体はスキーム１またはスキーム２に従う方法の代替的出発点として使用してよい。
【０１１８】
さらなる局面において、本発明はまた式(Ｉａ)
【化７】
2013515033.tif 000009
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物の製造方法であって、式IIａ
【化８】
2013515033.tif 000010
〔式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物と、式IIIａ
Ｂ−Ｌ−Ｈａｌ    (IIIａ)
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはクロロまたはブロモである。〕
の化合物を、強塩基の存在下および適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法も提供する。
【０１１９】
さらなる局面において、本発明はまた式(Ｉｂ)
【化９】
2013515033.tif 000011
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物と、式IIｂ
【化１０】
2013515033.tif 000012
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉ)の下に定義した通りである。〕
の化合物を、式Ｖａ
Ａ−Ｈａｌ    (Ｖａ)
〔式中、Ａは式(Ｉ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはクロロまたはブロモである。〕
の化合物と、塩基の存在下および適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法も提供する。
【０１２０】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば経口投与、非経腸投与および直腸投与などのために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐薬を含む固体形態または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製剤できる。医薬組成物は慣用の製薬操作、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
【０１２１】
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
【０１２２】
錠剤は当分野で既知の方法に従いフィルムコーティングされていても、腸溶性コーティングされていてもよい。
【０１２３】
経口投与に適する組成物は、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁液、分散性粉末剤または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップ剤またはエリキシル剤の形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含んでよい。錠剤は有効成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と混合して含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないかまたは胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長時間にわたる作用の持続を提供するための既知の方法でコーティングされている。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを用いることができる。経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、またた有効成分が水または油性媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
【０１２４】
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらは他の治療的に価値のある物質も含んでよい。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１２５】
経皮適用のために適当な組成物は有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚に制御され、かつ予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
【０１２６】
例えば、皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどに送達のための噴霧可能製剤などを含む。かかる局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のために、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のために、皮膚適用に特に適する。それらは、それ故に、当分野で既知の化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【０１２７】
ここで使用する局所適用はまた吸入または鼻腔内適用にも関し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
【０１２８】
本発明は、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明はさらに有効成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
【０１２９】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は無水または低水分含有成分および低湿度または低湿気条件下で製造できる。無水医薬組成物は、その無水特性が維持されるように製造および貯蔵し得る。従って、無水組成物は、好ましくは適当な製剤キットに包含できるように、水への暴露を防止することが既知の物質を使用して包装する。適当なパッケージングは密封ホイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
【０１３０】
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解される速度を減じる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形態を提供する。かかる薬物は、ここでは“安定化剤”と呼ばれ、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
【０１３１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質を含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【０１３２】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物は、価値ある薬理学的特性、例えば、次章に記載するインビトロおよびインビボ試験で示される、例えばオレキシン受容体調節特性を示し、それ故に治療に適応される。
【０１３３】
好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞において、１０μMの試験化合物で、少なくとも１０％のカルシウム蓄積阻害を示す。本発明の一つの態様において、表２にｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞において、１０μMの試験化合物の試験濃度でカルシウム蓄積を１０％未満しか阻害しないとして記載されている式(Ｉ)の化合物は除外する。
【０１３４】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞の該カルシウム蓄積について少なくとも１μMのＫｉ値を示す
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞の該カルシウム蓄積について少なくとも５００nMのＫｉ値を示す。
【０１３５】
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞の該カルシウム蓄積について少なくとも１００nMのＫｉ値を示す。
さらに、好ましい式(Ｉ)の化合物は、ｈＯｘ１ＲまたはｈＯｘ２Ｒの少なくとも一方を発現する組み換え細胞の該カルシウム蓄積について少なくとも５０nMのＫｉ値を示す。
【０１３６】
一つの態様において、本発明は、対象におけるオレキシン受容体活性を阻害する方法であって、該対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
一つの態様において、本発明は、対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患の処置のための本発明の化合物の使用に関する。
他の態様において、本発明は、対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための本発明の化合物の使用に関する。
【０１３７】
本発明の化合物は、次のものから選択される適応症の処置に有用であり得る：
ｉ)睡眠障害；
ii)摂食障害；
iii)物質関連障害；
iv)アルツハイマー病；
ｖ)精神、神経学および神経変性障害、例えば鬱病；不安；耽溺、強迫性障害；感情神経症；抑鬱性神経症；不安神経症；気分変調性障害；気分障害；性的機能不全；精神性的機能不全；性障害；統合失調症；躁鬱病；譫妄；認知症；ハンチントン病およびトゥレット症候群のような重篤な精神遅滞およびジスキネジア；パーキンソン病；虚血性または出血性卒中；偏頭痛；および脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮症複合のような疾病分類学的なものを含む神経変性障害；淡蒼球-橋脳-黒質退行変性癲癇；癲癇障害；
vi)心血管疾患、糖尿病；喘息；クッシング症候群／疾患；好塩基球腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体機能低下症；下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；フレーリッヒ症候群；下垂体疾患、視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群(嗅覚脱失、嗅覚鈍麻)；機能的または精神的無月経；下垂体機能低下症；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部−副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン不全の視床下部障害；特発性成長不全；低身長症；巨人症；先端巨大症；心臓および肺疾患、急性および鬱血性心不全；低血圧；高血圧；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；嘔吐および悪心；炎症性腸疾患；胃ジスキネジア；胃潰瘍；膀胱失禁、例えば切迫性失禁；痛覚過敏；疼痛；疼痛に対する感覚亢進または過剰、例えば痛覚過敏、灼熱痛およびアロディニア；急性疼痛；熱傷疼痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部疼痛；複合性局所疼痛症候群ＩおよびII；関節炎疼痛；運動傷害疼痛；感染に関連する疼痛、例えばＨＩＶ、化学療法後疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；内臓痛と関連する状態、例えば過敏性腸症候群、偏頭痛およびアンギナ；および
vii)一般的オレキシン系機能不全に関連する他の疾患。
【０１３８】
本発明の化合物は、特に、睡眠障害、摂食障害、物質関連障害およびアルツハイマー病から選択される適応症の処置に有用であり得る。
【０１３９】
“摂食障害”；強迫的肥満症(compulsive obesities)；過食嘔吐(emeto-bulimia)または神経性食欲不振症として定義される。この病的に修飾された摂食は食欲障害(食べ物に対する誘引または嫌悪)；エネルギーバランス改変(摂取対消費)；食物品質の認知障害(高脂肪または炭水化物、高嗜好性)；食物利用能異常(未制御の食事療法または欠乏)または水バランス異常に起因し得る。
【０１４０】
“睡眠障害”は、不眠症、ナルコレプシーおよび過剰睡眠の他の障害、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ボケ症候群；交代勤務症候群、遅延または進行睡眠相症候群を含む。不眠症は、加齢；慢性不眠症の間欠的処置；状況性の一過性不眠症(新環境、騒音)またはストレスによる短期不眠症；悲嘆；疼痛または病気と関連する睡眠障害を含む。
【０１４１】
“物質関連障害”は、物質濫用、物質依存および物質離脱障害、例えばニコチン離脱または麻薬離脱を含む。
【０１４２】
それ故に、さらなる態様として、本発明は、医薬としての遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１４３】
さらなる態様として、本発明は、治療における遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物の使用を提供する。
【０１４４】
さらなる態様において、治療はオレキシン受容体の調節、好ましくは拮抗により改善する疾患から選択される。他の態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には睡眠障害、摂食障害、物質関連障害またはアルツハイマー病である。
【０１４５】
他の態様において、本発明は、オレキシン受容体の調節、好ましくは拮抗により改善される疾患の処置方法であって、治療的に許容される量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法を提供する。さらなる態様において、疾患は上の一覧から選択され、好適には睡眠障害、摂食障害またはアルツハイマー病である。
【０１４６】
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象に生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを惹起させる本発明の化合物の量を意味する。一つの非限定的態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(ｉ)オレキシン受容体が仲介するまたは(ii)オレキシン受容体活性と関連するまたは(iii)オレキシン受容体の異常活性により特徴付けられる状態または障害または疾患の少なくとも部分的軽減、阻止、予防および／または改善；または(２)オレキシン受容体の活性の低下または阻害；または(３)オレキシン受容体の発現の低下または阻害をする、本発明の化合物の量を意味する。他の非限定的態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的材料または媒体に投与したとき、オレキシン受容体の活性の少なくとも部分的低下または阻害；またはオレキシン受容体の発現の少なくとも部分的低下または阻害をする、本発明の化合物の量を意味する。
【０１４７】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【０１４８】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【０１４９】
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害の予防または発病または発症または進行の遅延を意味する。
【０１５０】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０kgの対象のための約１〜１０００mgの有効成分(複数も可)または約１〜５００mgまたは約１〜２５０mgまたは約１〜１５０mgまたは約０.５〜１００mgまたは約１〜５０mgの有効成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効投与量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患またはその重症度による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行の阻止に必要な各有効成分の有効量を容易に決定できる。
【０１５１】
上記投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用してインビトロおよびインビボ試験で証明できる。本発明の化合物は、インビトロで、溶液、例えば、好ましくは水溶液の形で、そしてインビボで、経腸的に、非経腸的に、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用する。インビトロでの投与量は約１０−３〜１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボでの治療有効量は投与経路により、約０.１〜５００mg／kgまたは約１〜１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１５２】
本発明の化合物の活性は、次のインビトロおよびインビボ方法で評価できる。
本発明の化合物は少なくとも１種の他の治療剤と同時にまたはその前にまたは後に投与してよい。それ故に、治療有効量の本発明の化合物および１種以上の治療活性剤を含む組合せが本発明に包含される。本発明の化合物は別々に、同じまたは異なる投与経路でまたは一緒に同じ医薬組成物で投与してよい。
【０１５３】
次の実施例は本発明を説明するが、それに限定されない。
【表１】
2013515033.tif 000013
【０１５４】
ＨＰＬＣ条件(実施例１〜３８)：
方法Ａ(ＲｔＡ＝保持時間Ａ)
Agilent 1100 & 1200シリーズ；カラム−Zorbax XDB−C18 5μ、１５０×４.６mm；勾配：Ａ−０.０１％ＴＦＡの水溶液／Ｂ−アセトニトリル：メタノール(１：１)；０−１分間７０Ａ−３０Ｂ；１−６分間３０Ａ−１００Ｂ；６−１０分間０Ａ−３０Ｂ；１０−１２分間７０Ａ−３０Ｂ；カラム温度４０℃。
【０１５５】
方法Ｂ(ＲｔＢ＝保持時間Ｂ)
Agilent 1100 & 1200シリーズ；カラム−Zorbax XDB−C18 5μ、１５０×４.６mm；勾配：Ａ−０.０１％ＴＦＡの水溶液／Ｂ−アセトニトリル：メタノール(１：１)；０−１分間９５Ａ−０５Ｂ；１−６分間９５Ａ−１００Ｂ；６−１０分間０Ａ−０５Ｂ；１０−１２分間９５Ａ−０５Ｂ；流速１.０ml／分；カラム温度４０℃。
方法Ｃ(ＲｔＣ＝保持時間Ｃ)
【０１５６】
Agilent 1100 & 1200シリーズ；カラム−Zorbax XDB−C18 5μ、１５０×４.６mm；勾配：Ａ−５mM酢酸アンモニウムの水溶液／Ｂ−アセトニトリル；０−１分間７０Ａ−３０Ｂ；１−６分間３０Ａ−１００Ｂ；６−１０分間０Ａ−３０Ｂ；１０−１２分間７０Ａ−３０Ｂ；流速１.０ml／分；カラム温度４０℃。
【０１５７】
方法Ｄ(ＲｔＤ＝保持時間Ｄ)
Agilent 1100 & 1200シリーズ；カラム−Zorbax XDB−C18 5μ、１５０×４.６mm；勾配：Ａ−５mM酢酸アンモニウムの水溶液／Ｂ−アセトニトリル；０−１分間９５Ａ−０５Ｂ；１−６分間９５Ａ−１００Ｂ；６−１０分間０Ａ−０５Ｂ；１０−１２分間９５Ａ−０５Ｂ；流速１.０ml／分；カラム温度４０℃。
【０１５８】
方法Ｅ(ＲｔＥ＝保持時間Ｅ)
Agilent 1100シリーズ；カラム−Chiralpak AD-H 5μ、２５０×４.６mm；定組成：Ａ−ｎ−ヘプタン／Ｂ−エタノール、８０：２０；流速０.８ml／分；カラム温度４０℃。
【０１５９】
ＬＣＭＳ条件(％＝体積パーセント)(実施例１〜３８)：
方法Ａ(ＲｔＡ＝保持時間Ａ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳＤ；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ−０.１％ギ酸の水溶液／Ｂ−アセトニトリル；０−０.５分間７０Ａ−３０Ｂ；１.５−２.４分間５Ａ−９５Ｂ；２.５−３.０分間７０Ａ−３０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０１６０】
方法Ｂ(ＲｔＢ＝保持時間Ｂ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳＤ；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ−０。１％ギ酸の水溶液／Ｂ−アセトニトリル；０−０.５分間３０Ａ−７０Ｂ；１.５−２.４分間１００Ａ−０Ｂ；２.５−３.０分間３０Ａ−７０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０１６１】
方法Ｃ(ＲｔＣ＝保持時間Ｃ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳＤ；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ−０。１％ギ酸の水溶液／Ｂ−アセトニトリル；０−０.５分間３０Ａ−７０Ｂ；１.５−２.４分間１０Ａ−９０Ｂ；２.５−３.０分間３０Ａ−７０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０１６２】
方法Ｄ(ＲｔＤ＝保持時間Ｄ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18 1.8μ、３０×３.０mm；Ａ−０.０５％トリフルオロ酢酸の水溶液／Ｂ−０.０５％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液；３０Ａ−１００Ｂを３.２５分間１００Ｂを０.７５分間１００Ａ−３０Ｂを０.２５分間；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０１６３】
方法Ｅ(ＲｔＥ＝保持時間Ｅ)
Acquity UPLC/MS Waters、カラムAcquity 1.8μ、２.１×５０mm；Ａ−０.０５％ギ酸の水溶液／Ｂ−アセトニトリル；９８Ａ−２Ｂを１.２分間、９８Ｂを０.９５分間；９８Ａ−２Ｂを０.０４分間；流速０.４ml／分；カラム温度５０℃。
【０１６４】
方法Ｆ(ＲｔＦ＝保持時間Ｆ)
6110 MSDを備えたAgilent 1200 HPLC(ＵＶ  ２１５nm、ＥＳＩイオン源を使用する陽モード)；カラムAgilent TC C18、5μm、２.１×５０mm；Ａ：０.１％ＴＦＡの水溶液、Ｂ：０.０５％ＴＦＡのアセトニトリル溶液；０.０分間９０Ａ−１０Ｂ、３.４分間０Ａ−１００Ｂ、３.９分間０Ａ−１００Ｂ、３.９１分間９０Ａ−１０Ｂ、４.５分間９０Ａ−１０Ｂ；流速０.８ml／分；カラム温度５０℃。
【０１６５】
ＬＣＭＳ条件(％＝体積パーセント)(実施例３９〜１７６)：
方法Ａ(ＲｔＡ＝保持時間Ａ)
Acquity UPLC/MS Waters、カラムWaters Acquity HSS T3 1.8μm、２.１×５０mm；Ａ：水＋０.０５％ギ酸＋０.０５％酢酸アンモニウム／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ギ酸；９８％Ａから９８％Ｂを１.４分間、９８％Ｂ  ０.７５分間；９８％Ａまで０.０５分間；流速１.２ml／分；カラム温度５０℃。
【０１６６】
方法Ｂ(ＲｔＢ＝保持時間Ｂ)
HP-1100 LC/MS Agilent technology、カラムZorbax SB-C18 1.8μm、３ｘ３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸；３０％Ａから１００％Ｂを３.２５分間、１００％Ｂ  ０.７５分間；３０％Ａまで０.０２分間；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０１６７】
方法Ｃ(ＲｔＣ＝保持時間Ｃ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18 1.8μm、３.０ｘ３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸；９０％Ａから１００％Ｂを３.２５分間、１００％Ｂ  ０.７５分間、９０％Ａまで０.２５分間；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０１６８】
方法Ｄ(ＲｔＤ＝保持時間Ｄ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳ；カラムZorbax SB-C18 1.8μm、３.０ｘ３０mm；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％トリフルオロ酢酸；７０％Ａから１００％Ｂを３.２５分間、１００％Ｂ  ０.７５分間、７０％Ａまで０.２５分間；流速０.７ml／分；カラム温度３５℃。
【０１６９】
方法Ｅ(ＲｔＥ＝保持時間Ｅ)
Agilent 1100シリーズ；Agilent MSD vsl Single quad質量分光計；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ：水＋０.１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル；０−０.５分間７０Ａ−３０Ｂ；１.５−２.４分間５Ａ−９５Ｂ；２.５−３.０分間７０Ａ−３０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０１７０】
方法Ｆ(ＲｔＦ＝保持時間Ｆ)
Agilent 1100シリーズ；Applied Biosystem MDS SCIEX API 2000 Triple quad質量分光計；カラムMercury MS Synergi 2μ、２０×４.０mm；Ａ：水＋０.１％ギ酸／Ｂ−アセトニトリル；０−０.５分間７０Ａ−３０Ｂ；１.５−２.４分間５Ａ−９５Ｂ；２.５−３.０分間７０Ａ−３０Ｂ；流速２.０ml／分；カラム温度３０℃。
【０１７１】
方法Ｇ(ＲｔＧ＝保持時間Ｇ)
Agilent 1100シリーズ；ＬＣ−ＭＳ；カラムAscentis Express FusedCore ２.１×３０mm  ２,７μm  Ｃ１８；Ａ：水＋０.０５％トリフルオロ酢酸／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％トリフルオロ酢酸；９０％Ａから９５％Ｂを１.７分間、９５％Ｂ  ０.７分間、９０％Ａまで０.０５分間；流速１.４ml／分；カラム温度５０℃。
【０１７２】
方法Ｈ(ＲｔＨ＝保持時間Ｈ)
Agilent 1100 series；ＬＣ−ＭＳ；カラム−Ascentis Express FusedCore−C18  ２.１×３０mm  ２,７μm；勾配：Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ＴＦＡ；９８％Ａから９８％Ｂを１.４分間、９８％Ｂ  ０.７５分間、９８％Ａまで０.０４分間；流速１.２ml／分；カラム温度５０℃。
【０１７３】
方法Ｉ(ＲｔＩ＝保持時間Ｉ)
Agilent 1100 series；ＬＣ−ＭＳ；カラム−Ascentis Express FusedCore−C18  ２.１×３０mm  ２,７μm；勾配：Ａ：水＋０.０５％ＴＦＡ／Ｂ：アセトニトリル＋０.０４％ＴＦＡ；９０％Ａから９５％Ｂを１.７分間、９５％Ｂ  ０.７分間、９０％Ａまで０.０５分間；流速１.４ml／分；カラム温度５０℃。
【０１７４】
１Ｈ  ＮＭＲ装置：Varian Mercury (300MHz), Bruker BioSpin (600MHz), Bruker (400MHz), Varian (400 MHz)
【実施例】
【０１７５】
方法Ａ：
実施例１：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１１】
2013515033.tif 000014
【０１７６】
ａ)１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド
【化１２】
2013515033.tif 000015
インドール−３−カルボアルデヒド(４.０ｇ、２７.５８６mmol)の１,２−ジメトキシエタン(４０mL)溶液に、ＫＯＨ(４.６３ｇ、８２.７５８mmol)をｒｔで添加し、１０分間撹拌した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド(５.７８５ｇ、３０.３４５mmol)を溶液にｒｔで添加し、１８時間撹拌した。溶媒を減圧下、４５℃で除去した。酢酸エチルを粗反応混合物に添加し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、白色固体を得た(７.０ｇ、８５％)。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 8.31-8.19 (m, 2H), 8.03-7.80 (m, 3H), 7.25-7.48 (m, 4H2.19 (s, 3H)]。
【０１７７】
ｂ)(１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メタノール
【化１３】
2013515033.tif 000016
１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(７ｇ、２３.３８５mmol)のＭｅＯＨ(７０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１.７７ｇ、４６.７６９mmol)を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をｒｔに温め、撹拌を１８時間続けた。溶媒を減圧下、４５℃で除去し、粗反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮して、固体(６.５ｇ、９２％)を得た。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.02-7.95 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.40-7.19 (m, 4H)]。
【０１７８】
ｃ)３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化１４】
2013515033.tif 000017
(１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メタノール(１.０ｇ、３.３１８mmol)の乾燥ＴＨＦ(１０mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(０.６６１ｇ、４.３１４mmol)を０℃で添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、３時間還流した。溶媒を減圧下、４５℃で除去し、粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を固体として得た(１.０４ｇ、９８％)。
【０１７９】
ｄ)４−(２−シアノエチル)ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル
【化１５】
2013515033.tif 000018
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸エチル(１０.０ｇ、３８.８６mmol)のＴＨＦ(２００mL)溶液に、ＬＤＡ(ヘキサン中２Ｍ溶液、３８.８６mL、７７.７２mmol)を−７８℃で添加し、３０分間撹拌した。３−ブロモプロピオニトリル(６.２５ｇ、４６.６３mmol)を−７８℃で添加した。得られた反応混合物を−６０℃で４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させた。酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を１０％酢酸エチルのヘキサン溶液を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を薄黄色液体として得た(５.０ｇ、４０％)。[1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 4.15 (q, 2H), 3.78-3.54 (m, 2H), 2.93-2.72 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.02-1.78 (m, 4H), 1.45-1.29 (m, 11H), 1.22 (t, 3H);HPLC RtA = 4.703分(93%); LCMS RtA = 1.881, [M+H-Boc]+ = 211.1]。
【０１８０】
ｅ)１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６】
2013515033.tif 000019
ラネイＮｉ(５.０ｇ)を含むエタノール性アンモニア(〜２０％ｖ／ｖ)および４−(２−シアノエチル)ピペリジン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル(８.５ｇ、２７.４２mmol)の均質混合物をオートクレーブ中、１００psiで４８時間、ｒｔで水素化した。反応完了後、触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下濃縮し、ｎ−ペンタンで摩砕して、固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(溶離剤＝６％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３.０ｇ、４１％)。[1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 7.38 (s, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.18-2.95 (m, 4H), 1.89-1.58 (m, 4H), 1.45-1.22 (m, 13H);HPLC RtA = 3.835分(96%); LCMS RtA = 1.630, [M+H-Boc]+ = 169.1]。
【０１８１】
ｆ)２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化１７】
2013515033.tif 000020
撹拌中の１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３.０ｇ、１１.１９mmol)のＤＣＭ(６０mL)溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL)を添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、ジエチルエーテル(２×５mL)で摩砕して、表題化合物を固体として得た(２.２ｇ、９６％)。注：生成物は感湿性である。[1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 9.25-8.68 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.20-6.25 (m, 2H), 3.61-2.90 (m, 5H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 5H); LCMS RtA = 0.326, [M+H]+ = 169.0]。
【０１８２】
ｇ)９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１８】
2013515033.tif 000021
撹拌中の２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン塩酸塩(２.２ｇ、１０.７８mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液にＫ２ＣＯ３(４.４５ｇ、３２.２４mmol)および２−クロロキノキサリン(１.９４ｇ、１１.８２mmol)を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。粗混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得て、それをｎ−ペンタンで摩砕して、黄色固体を得た(２.５ｇ、７８％)。[1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz):δ 8.91 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.33-4.19 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.95-1.64 (m, 4H), 1.59-1.48 (m, 2H);HPLC RtA = 3.665分(97%); LCMS RtA = 0.377, [M+H]+ = 297.1]。
【０１８３】
ｈ)２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化１９】
2013515033.tif 000022
ＮａＨ(１.４２ｇ、５.９３８mmol)を撹拌中の９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(０.８ｇ、２.６９９mmol)のＴＨＦ(２０mL)に添加し、得られた混合物を１０分間加熱還流した。反応混合物をｒｔに降温させた。３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール(１.０３５ｇ、３.２３９mmol)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮した。生成物の精製をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤：〜１％メタノールのクロロホルム溶液)で行い、固体を得た(０.４３ｇ)。[ＨPLC RtA = 6.77分(56%); LCMS RtA = 0.377, [M+H]+ = 580.3]。  この生成物を直接次工程に使用して脱トシル化して、次の通り表題化合物を得た：
撹拌中の２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(０.４３ｇ、０.７４２mmol)のメタノール(１０mL)溶液にＣｓ２ＣＯ３(１.４４６ｇ、４.４５mmol)を添加し、混合物を還流下に２０時間撹拌した。溶媒を減圧下、４５℃で除去し、粗反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して、薄黄色固体を得た。中性条件下の分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(０.１１２ｇ、３５％)；M.P:109-111℃;[1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.6 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.28-7.11 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 4.35-4.22 (m, 2H), 3.67-3.51 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.42-2.30 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 2H);HPLC RtA = 5.170分(98%); LCMS RtC = 0.41, [M+H]+ = 426.2]。
【０１８４】
方法Ｂ：
実施例２：２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２０】
2013515033.tif 000023
【０１８５】
ａ)２−(ナフタレン−１−イルメチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2013515033.tif 000024
１−オキソ−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(４００mg、１.５mmol)のＤＭＦ(２ml)溶液を、ｒｔで水素化ナトリウム９５％(５４mg、２.２４mmol)のＴＨＦ(６ml)懸濁液にゆっくり添加した。反応混合物を２０分間、ｒｔで撹拌した。１−(クロロメチル)ナフタレン(０.３３ml、２.２４mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液を滴下し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(５５mg、０.１５mmol)を添加した。混合物を４５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ(５０ml)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(５０ml)で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１)で精製して、３７７mg(６１％)の表題化合物を得た。[1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.01 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 4H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)]。
【０１８６】
ｂ)２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２２】
2013515033.tif 000025
ＨＣｌ(ジオキサン注４Ｍ、５ml)を、２−(ナフタレン−１−イルメチル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(３７７mg、０.９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２ml)に添加し、混合物をｒｔで１８時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、２７０mg(８７％)の粗２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン塩酸塩を得て、それをさらに精製せずに使用した。粗２−ナフタレン−１−イル−メチル−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−１−オン塩酸塩(１００mg、０.２９mmol)、２−クロロ−キノキサリン(８１mg、０.４９mmol)およびトリエチルアミン(０.１２ml、０.８７mmol)を、マイクロ波管中ＥｔＯＨ(１ml)に溶解した。管を密閉し、懸濁液を１６０℃で２０分間にわたりマクロ波条件下に加熱した。溶媒を減圧下に除去し、得られた粗生成物を分取逆相クロマトグラフィー(Sun Fire C18カラム、１６分間直線勾配：溶出２０−６０％(ＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ溶液(０.１％ＴＦＡ))；流速５０ml／分)で精製して、８７mg(５３％)の表題化合物を得た。[1H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.86 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.82 (d, 1H, J=8.02 Hz), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.34 (d, 1H, J=7.06 Hz), 4.98 (s, 2H), 4.37-4.26 (m, 2H), 3.46 (t, 2H), 3.23-3.10 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H), LCMS RtD = 3.10分, [M+H]+ = 437.2]。
【０１８７】
実施例３：２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２３】
2013515033.tif 000026
実施例３の化合物を、方法Ａに従い、４−(ブロモメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール[78118-62-4]をアミドアルキル化工程に使用して合成した。
９−キノキサリン−２−イル−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１００mg、０.３４mmol)のＴＨＦ(５ml)溶液に、水素化ナトリウム９５％(１８mg、０.７４mmol)を添加し、混合物を１０分間、ｒｔで撹拌した。４−ブロモメチル−１−(トルエン−４−スルホニル)−１Ｈ−インドール(１４７mg、０.４mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ml)を添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：６)で精製して、８０mg(５５％)の表題化合物を得た。[1H NMR (DMSO, 600 MHz) δ 11.14 (br.s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J=8.28 Hz), 7.63-7.52 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 2H), 7.34-7.25 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.82 (d, 1H, J=7.06 Hz), 6.43 (br.s., 1H), 4.76 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.48-3.38 (2H, m), 3.13 (t, 2H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), LCMS RtE = 2.70分, [M+H]+ = 426.4]。
【０１８８】
実施例４：２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２４】
2013515033.tif 000027
実施例４の化合物を、方法Ａに従い、５−(ブロモメチル)−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン[214894-89-0]をアミドアルキル化工程に使用して合成した。
９−キノキサリン−２−イル−２,９−ジアザ−スピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５０mg、０.１６９mmol)のＴＨＦ(２ml)溶液に、水素化ナトリウム９５％(６.０７mg、０.２５３mmol)を添加し、混合物を２０分間撹拌した。５−ブロモメチル−２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシン(７７mg、０.３３７mmol)を添加し、反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０ml)を添加し、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン７０：３０)で精製して、６０mg(７９％)の表題化合物を得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.54 - 1.66 (2 H, m) 1.76 - 1.84 (2 H, m) 1.87 - 1.93 (2 H, m) 2.02 - 2.12 (2 H, m) 3.23 (2 H, t) 3.39 - 3.47 (2 H, m) 4.20 - 4.23 (2 H, m) 4.24 - 4.27 (3 H, m) 4.27 - 4.30 (1 H, m) 4.41 (2 H, s) 6.54 (1 H, m) 6.72 - 6.75 (1 H, m) 6.75 - 6.79 (1 H, m) 7.32 - 7.41 (1 H, m) 7.49 - 7.63 (2 H, m) 7.80 (1 H, d, J=8.07 Hz), 8.82 (1 H, s), LCMS RtD = 3.27分, [M+H]+ = 445.2]。
【０１８９】
実施例５：２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化２５】
2013515033.tif 000028
実施例５の化合物を、方法Ａに従い、３−(３−(クロロメチル)フェニル)ピリジン[１０９２６５６−８３−１]をアミドアルキル化工程に使用して合成した。
撹拌中の９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(０.０３５ｇ、０.１２mmol)の乾燥ＴＨＦ(４.０mL)溶液に、ＮａＨ(０.０１４ｇ、０.３６mmol)をｒｔで添加し、混合物を１０分間撹拌した。３−(３−クロロメチル−フェニル)−ピリジン(０.０５ｇ、０.２４mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物を１ml  飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、５０ml  水で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣ精製により、表題化合物を薄黄色粘性固体として得た(０.０２５ｇ、４６％)。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.84-8.81 (m, 1H), 8.66-8.58 (m, 2H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.35-7.61 (m, 6H), 4.68 (s, 2H), 4.31-4.20 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.43-2.29 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 4H), 1.75-1.63 (dt, 2H);HPLC RtA = 4.635分(96%); LCMS RtC = 0.395, [M+H]+ = 464.0]。
【０１９０】
表１ａ：式(Ｉ)の化合物
実施例６〜２６および３０〜３７の化合物を、合成方法ＡまたはＢに従い合成した。実施例２７〜２９を合成方法Ｂに従い合成した。
【表２】
2013515033.tif 000029
【０１９１】
【表３】
2013515033.tif 000030
【表４】
2013515033.tif 000031
【表５】
2013515033.tif 000032
【０１９２】
【表６】
2013515033.tif 000033
【０１９３】
方法Ｃ：
実施例３８：１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化２６】
2013515033.tif 000034
【０１９４】
ａ)１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル
【化２７】
2013515033.tif 000035
撹拌中の４−シアノインドール(０.５ｇ、３.５mmol)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１.８mL、１０.５mmol)のアセトニトリル溶液(５.０mL)、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(０.８ｇ、４.２２mmol)を添加し、混合物をｒｔで４時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(０.９５ｇ、９０％)。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.22 (d, 1H), 7.81-7.72 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 2.39 (s, 3H)]。
【０１９５】
ｂ)(１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン
【化２８】
2013515033.tif 000036
１−トシル−１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル(０.５ｇ、１.６９mmol)、５％メタノール性ＮＨ３(５.０mL)およびラネイニッケル(０.２ｇ)のメタノール(１５.０ml)中の混合物を、５torrで６時間、ｒｔで水素化した。反応完了後、ラネイニッケルを真空下セライトパッドで濾過し、メタノール(５×２mL)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下に蒸発乾固した。残留物を１０％ジエチルエーテルのペンタン溶液で洗浄して、表題化合物を白色固体として得た(０.４５ｇ、７８％)。[１H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 7.72-7.59 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.33-6.72 (m, 5 H), 4.12-4.01 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)]。
【０１９６】
ｃ)４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２９】
2013515033.tif 000037
撹拌している１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン(０.２５ｇ、１.２５６mmol)、４Å分子篩(０.２５ｇ)、アリルボロン酸ピナコールエステル(０.２５５ｇ、１.５０７mmol)のトルエン(１０.０mL)中の混合物に、１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン(０.４５ｇ、１.５０７mmol)を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.２ｇ、７０％)。LCMS RtA = 0.341, [M+H]+ = 524.0
【０１９７】
ｄ)４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３０】
2013515033.tif 000038
塩化アクリロイル(０.３６０ｇ、０.４０１mmol)を、０℃で、撹拌中の４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２ｇ、０.３８２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３２mL、１.９１mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１６ｇ、７２％)。LCMS RtA = 0.774, [M+H-Boc]+ = 477.9
【０１９８】
ｅ)２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３１】
2013515033.tif 000039
４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０７５ｇ、０.１３mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、グラブス第二世代触媒(０.００６ｇ、０.００６mmol)をアルゴン下に添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。暗褐色溶液を減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を固体として得た(０.０６０ｇ、８４％)。LCMS RtA = 0.523, [M+H]+ = 549.8
【０１９９】
ｆ)２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化３２】
2013515033.tif 000040
２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１２ｇ、０.２１８mmol)のメタノール(６.０mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を６時間、水素(１気圧)下にｒｔで撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を白色固体として得た(０.１２０ｇ、９９％)。LCMS RtA = 0.511, [M+H]+ = 551.9
【０２００】
ｇ)１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)
【化３３】
2013515033.tif 000041
撹拌中の２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１２ｇ、０.２１mmol)のＤＣＭ(５.０mL)溶液に、ＴＦＡ(０.５mL)を０℃で添加し、反応混合物を１６時間、ｒｔで、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得て(０.１１ｇ、９５％)、それを次工程に使用した
【０２０１】
ｈ)９−(キノキサリン−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化３４】
2013515033.tif 000042
撹拌中の１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(０.１１ｇ、０.２０１mmol)の５.０mL  ＤＭＦ溶液に、２−クロロキノキサリン(０.０４ｇ、０.２４１mmol)およびＫ２ＣＯ３(０.０８４ｇ、０.６０３mmol)を添加し、反応混合物を６時間、８０℃で、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、酢酸エチル(２×２５mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色固体として得た(０.１２０ｇ)。LCMS RtA = 0.512, [M+H]+ = 579.9
【０２０２】
ｉ)１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化３５】
2013515033.tif 000043
Ｃｓ２ＣＯ３(０.２０１ｇ、０.６２１mmol)を、撹拌中の９−(キノキサリン−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(０.１２ｇ、０.２０７mmol)のメタノール(８.０mL)溶液に添加し、撹拌を、１６時間、８０℃で窒素雰囲気下に続けた。反応混合物を氷水で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した(２×１２５mL)、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を中性条件下分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を黄色固体として得た(０.０２２ｇ、２５％)。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.5 (s, 1H), 8.21 (brs, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.91-7.55 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.49-6.42 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.49-4.36 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.25-2.10 (m, 4H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.78 (d, 2H);HPLC RtA = 4.393分(98%); LCMS RtE= 1.753, [M+H]+ = 426.1]。
【０２０３】
方法Ｄ：
実施例３９：２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３６】
2013515033.tif 000044
【０２０４】
ａ)９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３７】
2013515033.tif 000045
２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンＴＦＡ塩([1190586-22-1]、１.０ｇ、３.５mmol)、２−クロロキノキサリン([1448-87-9]、０.７７ｇ、４.６mmol)、ＤＩＰＥＡ(３.７ml、２１mmol)およびＤＭＡＰ(２２mg、０.１８mmol)のエタノール(１０ml)中の混合物をマイクロ波管に仕込んだ。管を密閉し、懸濁液を１６０℃で２時間、マイクロ波条件下に加熱した。混合物を濾過し、残留物をエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、沈殿を濾過し、エタノールで洗浄した。合わせた固体物質を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄しおよび無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、０.８１ｇ(７７％)の表題化合物を薄黄色固体として得て、それをさらには精製しなかった。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (s, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 4.22 (dt, J=13.5, 4.4 Hz, 2 H), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 1.75 - 1.83 (m, 2 H), 1.65 - 1.75 (m, 2 H), 1.44 - 1.55 (m, 2 H); LCMS RtB = 2.80分, [M+H]+ = 297.2]。
【０２０５】
ｂ)２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３８】
2013515033.tif 000046
９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(４１mg、０.１４mmol)およびＴＢＡＩ(２.６mg、６.９μmol)のＴＨＦ(０.６ml)懸濁液に、水素化ナトリウム(７.０mg、９５％、２.８mmol)を０℃で添加した。黄色懸濁液を２０分間、０℃でアルゴン下に撹拌した。５−(２−(ブロモメチル)フェニル)−３−メチル−１,２,４−オキサジアゾールの乾燥ＴＨＦ(０.４ml)溶液を添加し、撹拌を、２時間、ｒｔで続けた。反応混合物に水および酢酸エチルを添加した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および塩水で洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、６４mg(９８％)の薄褐色油状物を得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 8.05 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.27 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2 H), 4.23 - 4.34 (m, 2 H), 3.46 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 1.66 (d, J=13.5 Hz, 2 H); LCMS RtD = 2.63分, [M+H]+ = 469.2]。
【０２０６】
方法Ｅ：
実施例４０：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化３９】
2013515033.tif 000047
【０２０７】
ａ)９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４０】
2013515033.tif 000048
撹拌中の２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン塩酸塩[1187173-73-4](１００mg、０.４９mmol)のＤＭＦ(３mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２０３mg、１.４７mmol)および２−クロロベンゾオキサゾール[615-18-9](８２.８mg、０.５４mmol)を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。粗混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色固体を得て、それをジエチルエーテルおよびｎ−ペンタンで洗浄して、表題化合物を固体として得た(１００mg、７２％)。[LCMS RtF = 0.36分, [M+H]+ = 286.1]
【０２０８】
ｂ)２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化４１】
2013515033.tif 000049
ＮａＨ(２８mg、１.１６mmol)を撹拌中の９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１５０mg、０.５３mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加し、得られた混合物を３０分間加熱還流した。反応混合物をｒｔに温めた。３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール[471294-27-6](２０１mg、０.６３mmol)を添加し、混合物を６０℃で１８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下濃縮して、薄褐色固体を得た。この工程を直接次工程に使用して脱トトシル化して、次の通り表題化合物を得た：
撹拌中の得られた固体のメタノール／ＴＨＦ(ｖ／ｖ  ２：１、３mL)溶液にＣｓ２ＣＯ３(８５５mg、２.６３mmol)を添加し、混合物を還流下に２０時間撹拌した。溶媒を減圧下、４５℃で除去し、粗反応混合物を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル層を水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下に濃縮して、薄黄色固体を得た。粗生成物を中性条件下分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(２２mg、１０％)。[1H NMR (CDCl3, 300 MHz):δ 8.14 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.38 (t, 2H), 7.28-7.15 (m, 5H), 7.06-6.98 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.71-1.52 (m, 2H); LCMS RtF = 0.41分, [M+H]+ = 415.0]。
【０２０９】
方法Ｆ：
実施例４１：１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化４２】
2013515033.tif 000050
【０２１０】
ａ)１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)
【化４３】
2013515033.tif 000051
２−オキソ−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[１０３１９２７−１２−４](９２０mg、３.２６mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液にＴＦＡ(２.５３mL、３２.６mmol)を添加した。溶液を４０分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下蒸発させ、高真空で乾燥させた(１.９０ｇ、１００％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59-8.35 (m, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 3.27-3.14 (m, 2 H), 3.12-2.98 (m, 2 H), 2.17-2.04 (m, 2 H), 1.80-1.57 (m, 8 H); LCMS RtA = 0.20分, [M+H]+ = 169.2]。
【０２１１】
ｂ)９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化４４】
2013515033.tif 000052
撹拌中の１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(８００mg、４.７６mmol)の１０mL  ＤＭＦ溶液に、２−クロロキノキサリン(９３７mg、５.７１mmol)およびＫ２ＣＯ３(３.３ｇ、２３.８mmol)を添加し、反応混合物を１８時間、８０℃で、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：３％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、表題化合物を得た(１.０ｇ、７１％)。[LCMS RtF = 0.37分, [M+H]+ = 297.2]
【０２１２】
ｃ)１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化４５】
2013515033.tif 000053
９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(８０mg、０.２７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、水素化ナトリウム９５％(３２mg、０.８１mmol)を添加し、混合物を１０分間、ｒｔで撹拌した。２,５−ジメチルベンジルクロライド(７０mg、０.３５mmol)を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(４０mL)を添加し、反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ(カラムZorbax eclipseXDB C18、流速２０mL／分、移動相０.１％ＴＦＡの水溶液(Ａ)：アセトニトリル(Ｂ)勾配)で精製して、表題化合物を得た(４９mg、２２％)。[1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.48-7.35 (t, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.55-4.39 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-1.88 (m, 6H), 1.85-1.63 (m, 2H); LCMS RtE = 1.64分, [M+H]+ = 415.2]。
【０２１３】
方法Ｇ：
実施例４２：１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化４６】
2013515033.tif 000054
【０２１４】
ａ)４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４７】
2013515033.tif 000055
撹拌している１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−オン[７９０９９−０７−３](０.２５ｇ、１.２５６mmol)、４Å分子篩(０.２５ｇ)、アリルボロン酸ピナコールエステル(０.２５５ｇ、１.５０７mmol)のトルエン(１０.０mL)中の混合物に、１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メタンアミン[1145678-74-5](０.４５ｇ、１.５０７mmol)を添加し、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物をセライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.２ｇ、７０％)。[LCMS RtE = 0.341分, [M+H]+ = 524.0]
【０２１５】
ｂ)４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４８】
2013515033.tif 000056
塩化アクリロイル(０.３６０ｇ、０.４０１mmol)を、０℃で、撹拌中の４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２ｇ、０.３８２mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(０.３２mL、１.９１mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温め、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(０.１６ｇ、７２％)。[LCMS RtE = 0.774分, [M+H-Boc]+ = 477.9]
【０２１６】
ｃ)２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９】
2013515033.tif 000057
４−アリル−４−(Ｎ−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)アクリルアミド)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.０７５ｇ、０.１３mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に、グラブス第二世代触媒(０.００６ｇ、０.００６mmol)をアルゴン下に添加し、反応混合物をｒｔで一夜撹拌した。暗褐色溶液を減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を固体として得た(０.０６０ｇ、８４％)。[LCMS RtE = 0.523分, [M+H]+ = 549.8]
【０２１７】
ｄ)２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５０】
2013515033.tif 000058
２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデク−３−エン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１２ｇ、０.２１８mmol)のメタノール(６.０mL)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を６時間、水素(１気圧)下にｒｔで撹拌した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、生成物を白色固体として得た(０.１２０ｇ、９９％)。[LCMS RtE = 0.511分, [M+H]+ = 551.9]
【０２１８】
ｅ)１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)
【化５１】
2013515033.tif 000059
撹拌中の２−オキソ−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.１２ｇ、０.２１mmol)のジクロロメタン(５.０mL)溶液に、ＴＦＡ(０.５mL)を０℃で添加し、反応混合物を１６時間、ｒｔで、窒素雰囲気下に撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を無色油状物として得て(０.１１ｇ、９５％)、それを次工程に使用した
【０２１９】
ｆ)９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５２】
2013515033.tif 000060
撹拌中の１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(ＴＦＡ塩)(３００mg、０.５５mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液にＫ２ＣＯ３(３８０mg、２.７５mmol)および２−クロロベンゾオキサゾール(１０１mg、０.６６mmol)を添加した。混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。粗混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：３％メタノールのクロロホルム溶液)で精製して、表題化合物を得た(２５０mg、８０％)。[LCMS RtE = 1.75分, [M+H]+ = 569.1]。
【０２２０】
ｇ)１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５３】
2013515033.tif 000061
Ｃｓ２ＣＯ３(４３０mg、１.３２mmol)を、撹拌中の９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１−((１−トシル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(２５０mg、０.４４mmol)のメタノール(１０mL)溶液に添加し、撹拌を１８時間、７８℃で続けた。反応混合物を濃縮し、水を残留物に添加し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ(カラムZorbax eclipseXDB C18  ２１.２×１５０mm  ５μm、流速２０mL／分、溶離剤：勾配水／アセトニトリル)で精製して、表題化合物を得た(１２６mg、６９％)。[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (br s, 1H), 7.36-6.96 (m, 7H), 6.78 (d, 1H), 6.46 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.16 (dd, 2H), 3.18 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.20-2.05 (m, 4H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H); LCMS RtE = 1.32分, [M+H]+ = 415.1]。
【０２２１】
方法Ｈ：
実施例４３：１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５４】
2013515033.tif 000062
【０２２２】
ａ)４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５５】
2013515033.tif 000063
１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[50562-79-3](１.９０ｇ、６.３５mmol)の１,２−ジクロロエタン(３０mL)溶液に、４−アリル−４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[741687-08-1](１.５２ｇ、６.３５mmol)および酢酸(３８１mg、６.３５mmol)を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３を添加し、反応混合物を６０℃で３８時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(３０mL)を添加し、酢酸エチル(３×５０mL)で抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、表題化合物を得た(２.０ｇ、６０％)。[LCMS RtE = 0.34分, [M+H]+ = 524.0]
【０２２３】
ｂ)１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５６】
2013515033.tif 000064
表題化合物を４−アリル−４−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチルアミノ)ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(実施例５ａ)から、実施例４ｂ〜４ｇの方法に従って製造した(方法Ｄに記載)。
[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.43 (dd, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 2H); LCMS RtF = 1.44分, [M+H]+ = 426.0]。
【０２２４】
方法Ｉ：
実施例４４：１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン
【化５７】
2013515033.tif 000065
表題化合物を１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(方法Ｇに従い製造)から次のとおりのメチル化を介して製造した：
ＮａＨ(７mg、０.１８mmol、鉱油中６０％)を、氷冷している１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン(方法Ｇに従い合成)(２５mg、０.０６mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に添加した。得られた混合物をｒｔで１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル(２６mg、０.１８mmol)を０℃で添加し、撹拌を０℃で１時間続けた。混合物をｒｔに１時間かけて温めた。混合物を水に注ぎ、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮した。生成物を分取逆相ＨＰＬＣ(カラムZorbax eclipseXDB C18  ２１.２×１５０mm  ５μm、流速２０mL／分、溶離剤：勾配水／アセトニトリル)で精製して、表題化合物を得た(１３mg、５０％)。[1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.25-2.05 (m, 4H), 2.00-1.85 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H); LCMS RtF = 1.50分, [M+H]+ = 440.0]。
【０２２５】
方法Ｋ：
実施例４５：２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５８】
2013515033.tif 000066
表題化合物を２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(方法Ｄに従い製造)から次の通り製造した：
撹拌中の２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(方法Ｄに従い合成)(７０mg、０.１５mmol)およびＮａＯＭｅ(４０.６mg、０.７５mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、溶媒を減圧下に蒸発させた。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た(５５mg、６８％)。[1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.38 (t, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.31-4.13 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.78-1.50 (m, 2H); LCMS RtF = 1.30分, [M+H]+ = 418.0]。
【０２２６】
方法Ｌ：
実施例４６：２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
実施例４７：２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化５９】
2013515033.tif 000067
【０２２７】
ａ)２−(３−ヨードベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６０】
2013515033.tif 000068
表題化合物を方法Ａに準じて２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)[1190586-22-1]、３−ヨード臭化ベンジル[49617-83-6]および２−クロロキノキサリン[1448-87-9]から合成した。[LCMS RtF = 1.99分, [M+H]+ = 513.0]。
【０２２８】
ｂ)２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンおよび２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６１】
2013515033.tif 000069
２−(３−ヨードベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１０４mg、０.２０mmol)、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(２８mg、０.４０mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン[68737-65-5](６mg、０.０４mmol)およびＫ３ＰＯ４(１２７mg、０.６０mmol)のＤＭＦ(２mL)中の混合物に、ＣｕＩ(１５mg、０.０８mmol)を添加し、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ(カラムＡＧ／ＰＰ／Ｃ−１８−１５／０２５、流速２０mL／分、移動相水(Ａ)：アセトニトリル(Ｂ)勾配)で精製して、位置異性体表題化合物(実施例４６：２８mg、３１％および実施例４７：５４mg、６０％)を得た。
【０２２９】
実施例４６：[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 4H), 1.73-1.57 (m, 2H); LCMS RtF = 1.65分, [M+H]+ = 454.1]。
実施例４７：[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.83 (s, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 2H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.74-1.59 (m, 2H); LCMS RtF = 1.90分, [M+H]+ = 454.1]。
【０２３０】
方法Ｍ：
実施例４８：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６２】
2013515033.tif 000070
【０２３１】
ａ)１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６３】
2013515033.tif 000071
ジイソプロピルアミン(１.２３８mL、８.６０mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液にｎ−ブチルリチウム(６.０１mL、９.６１mmol)を０℃で添加し、混合物を３０分間、０℃で撹拌した。１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[1198284-94-4](２.５７ｇ、９.２８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を３分間以内に添加し、混合物を３０分間、０℃で撹拌した。３−(ブロモメチル)−１−トシル−１Ｈ−インドール[58550-81-5](３.２ｇ、８.４３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を反応混合物に１５分間以内に滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に一夜温めた。反応混合物を氷冷水で反応停止させ、ＴＢＭＥ(２×１５０mL)で抽出した。合わせた有機層を５％クエン酸水溶液および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した(５.３ｇ、１００％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.55 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 7.32 (t, J=7.91 Hz, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.75-3.63 (m, 2 H), 3.09 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 2.99 (br. s., 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.72-1.57 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.36-1.28 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.37分, [M+H]+ = 552.3]。
【０２３２】
ｂ)２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化６４】
2013515033.tif 000072
１−オキソ−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(５.３ｇ、８.４５mmol)のジクロロメタン(３０mL)溶液に、ＴＦＡ(４.９３mL、６３.４mmol)を添加した。溶液を７０分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固した。残留物をＴＨＦ／ヘプタン３：１で結晶化して、表題化合物を白色結晶として得た(５.５ｇ、quant.)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (br. s, 2 H), 7.89 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.38-7.31 (m, 3 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.29-3.19 (m, 2 H), 3.12 (t, J=5.77 Hz, 2 H), 3.07-2.95 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10 (ddd, J=14.24, 10.35, 4.02 Hz, 2 H), 1.75-1.59 (m, 4 H), 1.58-1.48 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.88分, [M+H]+ = 452.3]。
【０２３３】
ｃ)９−(キノリン−３−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６５】
2013515033.tif 000073
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１００mg、０.１５mmol、１.７モル当量(moleq)ＴＦＡ含有)、３−ブロモキノリン(４９mg、０.２３mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３(７mg、７.７μmol)、ナトリウムｔ−ブタノラート(４５mg、０.４６mmol)、２−(２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン(DavePhos、６.１mg、０.０１５mmol)および乾燥ジオキサン(２mL)をマイクロ波管に仕込み、アルゴンを通気した。管を密閉し、懸濁液を１００℃で１時間、マイクロ波条件下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた褐色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘプタン３：１)で精製して、表題化合物を得た(６３mg、６８％)。[LCMS RtA = 1.31分, [M+H]+ = 579.2]。
【０２３４】
ｄ)２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６６】
2013515033.tif 000074
９−(キノリン−３−イル)−２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(６０mg、０.１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１５０mg、０.４６mmol)のメタノール(２mL)中の混合物を、１８時間還流下に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物を得た(３１mg、７１％)。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94 (br. s., 1 H), 8.86 (d, 1 H), 7.86-7.83 (m, 1 H), 7.77-7.75 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 7.48-7.43 (m, 2 H), 7.34 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.95 (t, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.77-3.68 (m, 2 H), 3.19-3.13 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 2.30-2.19 (m, 2 H), 1.80-1.72 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 2 H), 1.60-1.50 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.05分, [M+H]+ = 425.3]。
【０２３５】
方法Ｎ：
実施例４９：２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化６７】
2013515033.tif 000075
【０２３６】
ａ)２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化６８】
2013515033.tif 000076
ＮａＨ(３０８mg、７.６９mmol、鉱油中６０％)を、氷冷した１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル[1198284-94-4](１.１２７ｇ、４.０８mmol)、２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール(構成要素として別に記載)(１.０ｇ、４.１６mmol)およびＴＢＡＩ(７８mg、０.２０８mmol)のＴＨＦ(３０mL)溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をｒｔに温め、４時間撹拌した。混合物に水を添加し、溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下に濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％−６５％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(１.７７ｇ、９９％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 2 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.23 (d, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 3.69-3.65 (m, 2 H), 3.11-3.07 (m, 2 H), 3.03 (br s, 2 H), 1.86-1.72 (m, 6 H), 1.45-1.40 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H); LCMS RtA = 1.17, [M+H]+ = 426.4]。
【０２３７】
ｂ)２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化６９】
2013515033.tif 000077
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−１−オキソ−２,９−ジアザスピロ[５.５]−ウンデカン−９−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.７６ｇ、４.０９mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液に、ＴＦＡ(３.１５mL、４０.９mmol)を添加した。溶液を２５分間、ｒｔで撹拌した。反応完了後、混合物を蒸発乾固した。残留物を高真空で乾燥させて、表題化合物を固体として得た(２.７９ｇ、quant.)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (br s, 2 H), 8.11 (s, 2 H), 7.64-7.60 (m, 1 H), 7.51-7.47 (m, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.24-3.18 (m, 2 H), 3.13-3.11 (m, 2 H), 3.09-2.97 (m, 2 H), 2.13-2.04 (m, 2 H), 1.82-1.70 (m, 4 H), 1.65-1.55 (m, 2 H); LCMS RtA = 0.60, [M+H]+ = 326.3]。
【０２３８】
ｃ)２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７０】
2013515033.tif 000078
撹拌中の２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)(２００mg、０.３５４mmol、２.０モル当量(moleq).ＴＦＡ含有)およびジイソプロピルエチルアミン(０.６４mL、３.６１mmol)のアセトニトリル溶液(１mL)に、２−クロロキノキサリン[1448-87-9](１２１mg、０.７２mmol)を添加した。混合物を１２０℃で４０分間、マイクロ波条件下に加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。粗混合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(１０６mg、６５％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 8.11 (s, 2 H), 7.80 (d, 1 H), 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 2 H), 7.44 - 7.55 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 4.54 (br. s, 2 H), 4.19 - 4.29 (m, 2 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.13 (t, 2 H), 1.99 - 2.10 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.54 - 1.65 (m, 2 H); LCMS RtA = 1.16, [M+H]+ = 454.4]。
【０２３９】
方法Ｏ：
実施例５０：２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(ＴＦＡ塩)
【化７１】
2013515033.tif 000079
表題化合物を９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(方法Ｎに従い製造)から、次のとおりのメチル化を介して製造した：
ＮａＨ(５.３mg、０.２２mmol、９５％)を、氷冷した９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(方法Ｎに従い製造)(５０mg、０.１mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液に添加した。得られた混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル(０.０１４mL、０.２２mmol)を０℃で添加し、反応混合物を１８時間かけてｒｔに温めた。２Ｎ  ＨＣｌ(１mL)で反応を停止させ、溶液混合物を真空下に蒸発させた。生成物を分取逆相LC SunFire C18 OBD  ５mm  ３０×１００mmで流速５０ml／分の１６分間直線勾配(移動相０.１％ＴＦＡの水溶液(Ａ)：アセトニトリル(Ｂ)勾配)で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得た(４８mg、９３％)。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.73 (m, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 1.93 (m, 2 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 3.15 - 3.31 (m, 2 H) 3.46 - 3.62 (m, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.90 (m, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 7.20 (d, J=7.27 Hz, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.33 (t, J=7.47 Hz, 2 H) 7.35 - 7.39 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 - 7.69 (m, 1 H); LCMS RtB = 1.65, [M+H]+ = 389.2]。
【０２４０】
方法Ｐ：
実施例５１：２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７２】
2013515033.tif 000080
【０２４１】
ａ)２−(２−ブロモベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７３】
2013515033.tif 000081
２−(２−ブロモベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンを方法Ｄに従い合成した。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.81 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.19 - 4.31 (m, 2 H), 3.45 (br. t, J=10.6, 10.6 Hz, 2 H), 3.25 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 1.89 - 1.97 (m, 2 H), 1.79 - 1.89 (m, 2 H), 1.58 - 1.68 (m, 2 H); LCMS RtD = 2.88分, [M+H]+ = 465.0/467.0]。
【０２４２】
ｂ)２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７４】
2013515033.tif 000082
２−(２−ブロモベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(５８mg、０.１１mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール[７６１４４６−４４−０](３４mg、０.１６mmol)、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２および炭酸ナトリウム(３９mg、０.３７mmol)の溶媒混合物ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ(２ml、７：３：２)中の混合物をマイクロ波管に仕込んだ。管を密閉し、懸濁液を１２０℃で１時間、マイクロ波条件下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。メタノールを添加し、混合物をPL-THIOL MP SPEカートリッジ(予めＭｅＯＨで洗浄)で濾過し、蒸発させて、１００mgの黄色油状物を得て、それを分取ＨＰＬＣ(カラムWaters Sunfire C18、５μm、４.６×５０mm、流速５mL／分、溶媒Ａ：水＋０.１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ／勾配５−１００％Ｂを２.５分間)で精製した。生成物含有フラクションを重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に合わせ、酢酸エチルで抽出して、表題化合物を得た(３５mg、６６％)。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.32 - 7.42 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.22 - 4.34 (m, 2 H), 3.44 (t, J=11.1 Hz, 2 H), 3.13 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.02 - 2.13 (m, 2 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 1.75 - 1.85 (m, 2 H), 1.61 (d, J=13.5 Hz, 2 H); LCMS RtC = 3.11分, [M+H]+ = 467.2]。
【０２４３】
方法Ｑ：
実施例５２：２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７５】
2013515033.tif 000083
【０２４４】
ａ)２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７６】
2013515033.tif 000084
２−((１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(１５ｇ、２３mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(４５ｇ、１３９mmol)のメタノール(１７０ml)中の混合物を、還流下に２.５時間加熱した。溶液を水で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨを７に合わせ、水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮して、６.６９ｇ(９９％)の表題化合物をベージュ色泡状物として得て、それをさらに精製しなかった。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.91 (br. s., 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.88 - 6.96 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 3.10 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 2.51 - 2.69 (m, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.54 - 1.73 (m, 4 H), 1.25 - 1.38 (m, 2 H); LCMS RtC = 2.44分, [M+H]+ = 298.2]。
【０２４５】
ｂ)２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン
【化７７】
2013515033.tif 000085
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン(６０mg、０.２０mmol)および２−ブロモベンゾ[ｄ]チアゾール[２５１６−４０−７](５６mg、０.２６mmol)のエタノール(０.７ml)溶液に、ＤＩＰＥＡ(１７６μl、１.０mmol)およびＤＭＡＰ(１.２mg、０.０１mmol)を添加した。混合物を１６０℃で１.２５時間、マイクロ波条件下に加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：３)で精製して、５１mg(５６％)の表題化合物を薄黄色固体として得た。[1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.96 (br. s., 1 H), 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 2 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 6.96 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 3.82 - 3.96 (m, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 2 H), 3.17 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 1.74 - 1.84 (m, 2 H), 1.61 - 1.74 (m, 2 H), 1.53 (d, J=13.7 Hz, 2 H); LCMS RtC = 2.37分, [M+H]+ = 431.2]。
【０２４６】
表１ｂ：式(Ｉ)の化合物
実施例５３〜１７６の化合物を、各合成方法(ＳＭ)Ｄ〜Ｑに従い合成した。ＬＣＭＳ：ＬＣＭＳ  Ｒｔ、[分]、(方法)。
【表７】
2013515033.tif 000086
【表８】
2013515033.tif 000087
【０２４７】
【表９】
2013515033.tif 000088
【表１０】
2013515033.tif 000089
【０２４８】
【表１１】
2013515033.tif 000090
【表１２】
2013515033.tif 000091
【０２４９】
【表１３】
2013515033.tif 000092
【表１４】
2013515033.tif 000093
【０２５０】
【表１５】
2013515033.tif 000094
【表１６】
2013515033.tif 000095
【０２５１】
【表１７】
2013515033.tif 000096
【表１８】
2013515033.tif 000097
【０２５２】
【表１９】
2013515033.tif 000098
【表２０】
2013515033.tif 000099
【０２５３】
【表２１】
2013515033.tif 000100
【表２２】
2013515033.tif 000101
１  記載の方法と続く最終工程でのヨウ化メチルによるアルキル化により合成
２  構成要素Ａ１２６を使用する合成方法Ｄと続く最終工程におけるＴＦＡでの脱保護により合成
３  Ｎ−トシル保護構成要素を使用する方法Ｅと、続く最終工程におけるＮａＯＭｅのＴＨＦ：ＭｅＯＨ溶液で、１１０℃の脱保護により合成
４  実施例１４１からヨウ化メチルでのアルキル化により合成
５  実施例１３２からヨウ化メチルでのアルキル化により合成
６  実施例１２６からヨウ化メチルでのアルキル化により合成
【０２５４】
構成要素Ｋ４９：２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化７８】
2013515033.tif 000102
【０２５５】
ａ)(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール
(２−ヨードフェニル)メタノール[５１５９−４１−１](１.５０ｇ、６.４１mmol)、１Ｈ−１,２,３−トリアゾール(０.７９７ｇ、１１.５４mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン[68737-65-5](０.０９１ｇ、０.６４１mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(３.７６ｇ、１１.５４mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物に、ＣｕＩ(０.６１ｇ、３.２０mmol)を添加し、反応混合物をマイクロ波で、２０分間、１２０℃および１５分間、１６０℃で撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、濾過して、固体を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(１.４６ｇ、６４％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 2 H), 7.74 (d, J=7.53 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=8.03, 1.25 Hz, 1 H), 7.52 (td, J=7.53, 1.25 Hz, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 5.26 (t, J=5.40 Hz, 1 H), 4.59 (d, J=5.02 Hz, 2 H); LCMS RtA = 0.68, [M+H]+ = 176.1]。
【０２５６】
ｂ)２−(２−(ブロモメチル)フェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
撹拌中の(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール(３７mg、０.２０９mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、ＰＢｒ３(０.０２４mL、０.２５１mmol)を添加し、混合物を７０℃で２０分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ジクロロメタン(２×)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(２８mg、５４％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 2 H), 7.69 (ddd, J=7.59, 3.58, 1.63 Hz, 2 H), 7.53 (dqd, J=14.74, 7.51, 7.51, 7.51, 1.63 Hz, 2 H), 4.96 (s, 2 H); LCMS RtA = 1.02, [M+H]+ = 238.2/240.2]。
【０２５７】
構成要素Ａ５７：３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
【化７９】
2013515033.tif 000103
【０２５８】
ａ)(１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メタノール
撹拌中の１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−カルボアルデヒド[956716-93-1](２.０ｇ、６.６６mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(０.７５６ｇ、２０mmol)を０℃で少しずつ添加した。混合物をｒｔに温め、１８時間撹拌した。メタノールを減圧下蒸発させ、水を撹拌している残留物に添加した。得られた沈殿を濾別し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(１.６ｇ、８０％)。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.45 (dd, J=4.8, 3.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=7.6, 4.8 Hz, 1 H), 4.83 (d, J=5.2 Hz, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 1.73 (t, J=5.2 Hz, 1 H); LCMS RtE = 0.85, [M+H]+ = 302.8]。
【０２５９】
ｂ)３−(クロロメチル)−１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
撹拌中の(１−トシル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メタノール(１００mg、０.３３１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＰＯＣｌ３(７６.２mg、０.４９６mmol)を０℃で滴下し、１５分間撹拌し、２時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(２×)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に４５℃で濃縮した。表題化合物を固体として得た(８０mg、７６％)。不安定性のため、この化合物を次工程にすぐに使用した。[LCMS RtE = 1.75, [M+H]+ = 320.7]。
【０２６０】
構成要素Ａ５８：４−(３−(クロロメチル)フェニル)ピリジン
【化８０】
2013515033.tif 000104
撹拌中の(３−(ピリジン−４−イル)フェニル)メタノール[85553-55-5](２００mg、１.０８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液にＰＯＣｌ３(２１５mg、１.４０mmol)を０℃で滴下し、１５分間撹拌し、１時間還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に４５℃で濃縮して、表題化合物を得た(２１２mg、９７％)。[LCMS RtF = 0.35分, [M+H]+ = 203.9]。
【０２６１】
構成要素Ａ６１：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)ピリミジン
【化８１】
2013515033.tif 000105
撹拌中の(３−(ピリミジン−２−イル)フェニル)メタノール[８９２５０２−１２−４](２.４８ｇ、１２.９２mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、ＰＯＢｒ３(４.８１ｇ、１６.７９mmol)を添加し、混合物を６０℃で９０分間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％−４０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(２.５９ｇ、８０％)。[1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 8.48 (t, J=1.6 Hz, 1 H), 8.32 (dt, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62 (m, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.47 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2 H); LCMS RtA = 1.04, [M+H]+ = 249.2/251.2]。
【０２６２】
構成要素Ａ６３：４−(ブロモメチル)−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン
【化８２】
2013515033.tif 000106
【０２６３】
ａ)(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メタノール
(２−ブロモピリジン−４−イル)メタノール[118289-16-0](３７０mg、２.００mmol)、１Ｈ−ピラゾール(２０４mg、３.００mmol)、Ｃｕ粉末(２６mg、０.４０mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.３０ｇ、４.００mmol)のアセトニトリル溶液(４mL)混合物を、還流下に１６時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解させ、水および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、有機層を減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(２６０mg、７４％)。[LCMS RtF = 0.31分, [M+H]+ = 176.1]。
【０２６４】
ｂ)４−(ブロモメチル)−２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン
撹拌中の(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メタノール(１７５mg、１.００mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液に、ＰＢｒ３(０.１１mL、１.００mmol)を０℃で滴下した。ＴＨＦ(５mL)を得られた白色沈殿に添加し、混合物を６５℃で１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル(５mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)に注いだ。層を分離し、水層を酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得た(１６５mg、７０％)。[LCMS RtE = 1.33分, [M+H]+ = 237.9/239.9]。
【０２６５】
構成要素Ａ６５：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)ピラジン
【化８３】
2013515033.tif 000107
【０２６６】
ａ)(３−(ピラジン−２−イル)フェニル)メタノール
撹拌中の３−(ピラジン−２−イル)ベンズアルデヒド[376637-85-3](２００mg、１.０９mmol)のメタノール(５mL)溶液に、ＮａＢＨ４(８２mg、２.１７mmol)を０℃で添加し、１０分間撹拌した。混合物をｒｔに温め、３時間撹拌した。混合物を減圧下に４５℃で濃縮した、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、酢酸エチル(２×５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を液体として得た(２００mg、９９％)。[LCMS RtE = 0.20分, [M+H]+ = 187.0; TLC Rf = 0.26(酢酸エチル／ヘキサン５０：５０)]。
【０２６７】
ｂ)２−(３−(ブロモメチル)フェニル)ピラジン
撹拌中の(３−(ピラジン−２−イル)フェニル)メタノール(２００mg、１.０８mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、ＰＢｒ３(３４９mg、１.２９mmol)を０℃で滴下し、１０分間撹拌した。反応混合物を３時間還流したを添加した。混合物をｒｔに冷却し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)に注ぎ、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を得た(２００mg、７５％)。[TLC Rf = 0.54 (酢酸エチル/ヘキサン50:50)]。
【０２６８】
構成要素Ａ６９：４−(クロロメチル)−２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール
【化８４】
2013515033.tif 000108
【０２６９】
ａ)(２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メタノール
撹拌中のリチウムアルミニウムハイドライド(１３９mg、３.６４mmol)のＴＨＦ(５mL)懸濁液に、２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−カルボン酸メチル[1007873-98-4](６００mg、２.４３mmol)のＴＨＦ(５mL)を−２５℃で添加し、３０分間撹拌した。水(５mL)を滴下し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(３００mg、５６％)。[LCMS RtF = 0.32分, [M+H]+ = 219.9; TLC Rf = 0.20(メタノール／クロロホルム１０：９０)]。
【０２７０】
ｂ)４−(クロロメチル)−２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール
撹拌中の(２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メタノール(３００mg、１.３７mmol)のクロロホルム(１０mL)溶液に、塩化チオニル(１６２mg、１.３７mmol)をｒｔで滴下し、３０分間撹拌し、１時間還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、シリカゲル(１０ｇ)に直接吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：７％酢酸エチルのヘキサン溶液)により、表題化合物を得た(４０mg、１２％)。[LCMS RtF = 1.70分, [M+H]+ = 238.0; TLC Rf = 0.54(メタノール／クロロホルム１０：９０)]。
【０２７１】
構成要素Ａ７３：４−(クロロメチル)−５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール
【化８５】
2013515033.tif 000109
表題化合物を構成要素Ａ３２に準じて、２工程で、５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチル[1007874-04-5]から合成した。
[TLC Rf = 0.57(メタノール／クロロホルム１０：９０)]。
【０２７２】
構成要素Ａ１２５：２−(２−(クロロメチル)−４−メチルフェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化８６】
2013515033.tif 000110
【０２７３】
ａ)(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール
表題化合物を構成要素Ｋ１１について記載の方法に準じて、(２−ヨード−５−メチルフェニル)メタノール[220991-50-4]および１Ｈ−１,２,３−トリアゾールから合成した。
[LCMS RtE = 0.47分, [M-H2O+H]+ = 172.1; TLC Rf = 0.27(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２７４】
ｂ)２−(２−(クロロメチル)−４−メチルフェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
撹拌中の(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール(１００mg、０.５３mmol)のクロロホルム(３mL)溶液に、塩化チオニル(７６mg、０.６３mmol)を０℃で滴下し、１時間撹拌した。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)を添加し、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させて、表題化合物を得た(１００mg、９１％)。[TLC Rf = 0.59(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２７５】
構成要素Ａ１２６：４−(クロロメチル)インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８７】
2013515033.tif 000111
【０２７６】
ａ)インドリン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル
撹拌中のインドリン−４−カルボン酸メチル[155135-61-8](１.２ｇ、６.７８mmol)のアセトニトリル溶液(６０mL)に、Ｂｏｃ２Ｏ(１.８７mL、８.１４mmol)およびＤＭＡＰ(１６６mg、１.３６mmol)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。水(３０mL)を添加し、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：２％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(４３０mg、２３％)。[LCMS RtE = 1.86分, [M-Boc+H]+ = 178.1; TLC Rf = 0.64(酢酸エチル／ヘキサン２０：８０)]。
【０２７７】
ｂ)４−(ヒドロキシメチル)インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌中のメチルインドリン−１,４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル(３３０mg、１.１９mmol)のジエチルエーテル(５mL)溶液に、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(２.９７mL、２.９７mmol、トルエン中１Ｍ)を添加し、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止させ、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：１５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(２３０mg、７７％)。[LCMS RtE = 1.32分, [M-Boc+H]+ = 150.1; TLC Rf = 0.21(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２７８】
ｃ)４−(クロロメチル)インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
撹拌中の４−(ヒドロキシメチル)インドリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル(２３０mg、０.９２mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、塩化チオニル(０.１２３mL、１.０２mmol)を０℃で滴下し、１時間撹拌した。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、高真空で乾燥させて、表題化合物を得た(２１７mg、粗)。化合物を次工程に直接使用した。[TLC Rf = 0.86(酢酸エチル／ヘキサン２０：８０)]。
【０２７９】
構成要素Ａ１２７：２−(ブロモメチル)−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン
【化８８】
2013515033.tif 000112
【０２８０】
ａ)２−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン
４−ブロモ−２−メチルピリジン[22282-99-1](３５０mg、２.０５mmol)、１Ｈ−ピラゾール(１４０mg、２.０５mmol)、１,１０−フェナントロリン(７４mg、０.４１mmol)およびＫ２ＣＯ３(５６７mg、４.１mmol)のトルエン(２mL)中の混合物に、ＣｕＩ(１９mg、０.１mmol)を添加し、反応混合物を１２０℃で７０時間、封管中で加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、水(５０mL)で反応停止させ、ジクロロメタン(１５０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(３００mg、９２％)。[1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.53 (d, 1 H), 8.02 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.44-7.40 (m, 1 H), 6.52 (t, 1 H), 2.62 (s, 3 H); TLC Rf = 0.28(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２８１】
ｂ)２−(ブロモメチル)−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン
撹拌中の２−メチル−４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン(３００mg、１.９mmol)のＣＣｌ４(２５mL)溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(３０４mg、１.７１mmol)および過酸化ベンゾイル(２３mg、０.０９mmol)を添加し、１６時間加熱還流した。反応混合物をｒｔに冷却し、沈殿したスクシンイミドを濾過した。濾液をシリカゲルに吸着させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(１００mg、４５％)。[TLC Rf = 0.34(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２８２】
構成要素Ａ１２８：２−(３−(クロロメチル)−４−メチルフェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
【化８９】
2013515033.tif 000113
【０２８３】
ａ)２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンズアルデヒド
表題化合物を構成要素Ｋ４９に記載の方法に準じて５−ヨード−２−メチルベンズアルデヒド[65874-26-2]および１Ｈ−１,２,３−トリアゾールから製造した。
[TLC Rf = 0.34(酢酸エチル／ヘキサン５：９５)]。
【０２８４】
ｂ)(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール
撹拌中の２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンズアルデヒド(１４０mg、０.７５mmol)のメタノール(１０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(４２mg、１.１mmol)を１０℃で添加し、１０分間撹拌した。混合物をｒｔに温め、１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０.３mL)で反応停止させ、hyflowで濾過した。濾液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得た(100mg, 71%). [TLC Rf = 0.18(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２８５】
ｃ)２−(３−(クロロメチル)−４−メチルフェニル)−２Ｈ−１,２,３−トリアゾール
撹拌中の(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)フェニル)メタノール(１００mg、０.５３mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、塩化チオニル(１５５mg、１.３mmol)を０℃で滴下し、１時間撹拌した。混合物をｒｔに温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下ｒｔで濃縮し、高真空で乾燥させて、表題化合物を得た(９０mg、８３％)。化合物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。[TLC Rf = 0.66(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２８６】
構成要素Ｂ１３３：３−(クロロメチル)−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
【化９０】
2013515033.tif 000114
【０２８７】
ａ)(２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メタノール
撹拌中の２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド[104142-15-6](１.２ｇ、３.８３mmol)のメタノール(４０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(１４５mg、３.８３mmol)を０℃で添加し、１０分間撹拌した。混合物をｒｔに温め、４時間撹拌した。混合物を減圧下に４５℃で濃縮した、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、塩水および無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を薄黄色液体として得た(１.０ｇ、８３％)。[TLC Rf = 0.16(酢酸エチル／ヘキサン３０：７０)]。
【０２８８】
ｂ)３−(クロロメチル)−２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール
撹拌中の(２−メチル−１−トシル−１Ｈ−インドール−３−イル)メタノール(５００mg、１.５９mmol)のクロロホルム(２０mL)溶液に、塩化チオニル(０.２３mL、３.１８mmol)を０℃で滴下し、１０分間撹拌した。混合物を３.５時間還流下に加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルに溶解し、減圧下に蒸発乾固して、表題化合物を得た(５５０mg、quant.)。化合物をさらに精製せずに直接次工程に使用した。[TLC Rf = 0.58(酢酸エチル／ヘキサン２０：８０)]。
【０２８９】
構成要素Ｋ１４７：２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−５−メチルオキサゾール
【化９１】
2013515033.tif 000115
【０２９０】
ａ)(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)フェニル)メタノール
撹拌中のＬｉＡｌＨ４(０.２９ｇ、７.４１mmol)のＴＨＦ(１２mL)懸濁液に、３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)安息香酸[６２８２９７−３９−２](１.２１ｇ、５.８４mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を２５℃(発熱)で滴下し、混合物を３５℃で３０分間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチル(２×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配１０％−１００％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(０.８８ｇ、８０％)。[１H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.00 (s, 1 H), 7.87 - 7.93 (m, 1 H), 7.42 (d, J=4.8 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 4.75 (br. s., 2 H), 2.39 (s, 3 H); LCMS RtA = 0.75, [M+H]+ = 190.1]。
【０２９１】
ｂ)２−(３−(ブロモメチル)フェニル)−５−メチルオキサゾール
撹拌中の(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)フェニル)メタノール(０.７９ｇ、４.１３mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液に、ＰＯＢｒ３(１.９３ｇ、６.６１mmol)を５℃で少しずつ添加した。反応混合物をｒｔに温め、６０℃で４時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＴＢＭＥ(２×)で抽出した。合わせた有機有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤：勾配５％−４０％酢酸エチル／ヘプタン)で精製して、表題化合物を得た(０.８８ｇ、８４％)。[1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 8.01 - 8.07 (m, 1 H), 7.93 (ddd, J=6.7, 2.1, 1.9 Hz, 1 H), 7.39 - 7.47 (m, 2 H), 6.85 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 2.41 (d, J=1.3 Hz, 3 H); LCMS RtA = 1.10, [M+H]+ = 252.1/254.1]。
【０２９２】
放射性リガンド結合アッセイ(実施例１〜３８)
粗細胞膜調製のために、ヒトオレキシン１またはヒトオレキシン２受容体を発現する細胞(ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣またはＨＥＫ、ヒト胚腎臓)をＨＥＰＥＳ(１０mM、ｐＨ７.５)で洗浄し、培養プレートを同緩衝液を用いてこすり取り、４℃で５分間、２５００×ｇで遠心分離した。細胞ペレットを−８０℃で貯蔵するか、直接使用した。実験前に、細胞膜を、Polytronホモゲナイザーで５０Hz、２０秒の均質化により結合アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、０.５％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.５)に再懸濁した。細胞膜はまた商業的供給源から入手可能なものとしても使用した。
【０２９３】
最初の飽和実験(Ｂｍａｘ計算のため)において、細胞ホモゲネート(１５０μl)を、非特異的結合を規定するためのオレキシンＡ(１μM、５０μl)の存在下または非存在下に、８濃度でトリプリケートの２５〜３００pMのの放射性リガンド([１２５Ｉ]オレキシンＡ、５０μl)とインキュベートした。結合した放射活性を測定し、データをプログラムXLFITまたはGraphpad Prismで解析した。タンパク質濃度を、Bradford/BioRadタンパク質アッセイキットに従い決定した。
【０２９４】
比較実験において、細胞ホモゲネート(１５０μl)を、アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.５％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＣａＣｌ２およびｔｗｅｅｎ  ０.０５％)中、１時間、室温で、約１００pMの放射性リガンド([１２５Ｉ]オレキシンＡ、２１００Ci／mmole、５０μl)および種々の濃度の本発明の化合物(５０μl)とトリプリケートでインキュベートした；非特異的結合をオレキシンＡ(１μM)の存在下に決定した。反応を真空濾過、氷冷洗浄緩衝液(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４／１０mMとＮａＣｌ  １５４mM)での３回の洗浄により停止させた。競合データを表２にＫｄ[μM]として示す。
【０２９５】
放射性リガンド結合アッセイ(実施例３９〜１７６)
粗細胞膜調製のために、ヒトオレキシン１またはヒトオレキシン２受容体を発現する細胞(ＣＨＯ、チャイニーズハムスター卵巣またはＨＥＫ、ヒト胚腎臓)をＨＥＰＥＳ(１０mM、ｐＨ７.５)で洗浄し、培養プレートを同緩衝液を用いてこすり取り、４℃で５分間、２５００×ｇで遠心分離した。細胞ペレットを−８０℃で貯蔵するか、直接使用した。実験前に、細胞膜を、Polytronホモゲナイザーで５０Hz、２０秒の均質化により結合アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、０.５％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、ｐＨ７.５)に再懸濁した。細胞膜はまた商業的供給源から入手可能なものとしても使用した。
【０２９６】
当初の飽和実験(ＫｄおよびＢｍａｘ計算のため)において、細胞ホモゲネート(１５０μl)を、非特異的結合を規定するためのアルモレキサント(１０μM、５０μl)の存在下または非存在下に、８濃度でトリプリケートの０.１〜１５nMの放射性リガンド([３Ｈ]−SB649868、５０μl)とインキュベートした。結合した放射活性を測定し、データをプログラムXLFITまたはGraphpad Prismで解析した。タンパク質濃度を、Bradford/BioRadタンパク質アッセイキットに従い決定した。
【０２９７】
比較実験において、細胞ホモゲネート(１５０μl)を、アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.５％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、５mM  ＭｇＣｌ２、１mM  ＣａＣｌ２およびｔｗｅｅｎ  ０.０５％)中、１時間、室温で、約１nMの放射性リガンド[３Ｈ]−SB649868、６６Ci／mmole、５０μl)および種々の濃度の本発明の化合物(５０μl)とトリプリケートでインキュベートした；非特異的結合をアルモレキサント(１０μM)の存在下に決定した。反応を真空濾過、氷冷洗浄緩衝液(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４／１０mMとＮａＣｌ  １５４mM)での３回の洗浄により停止させた。競合データを表２にＫｄ[μM]として示す。
【０２９８】
細胞におけるカルシウム蓄積(ＦＬＩＰＲ)：
ヒトオレキシン１またはヒトオレキシン２受容体を発現する細胞を、８,０００細胞／ウェルで３８４ウェル黒色壁透明底、ポリ−Ｄ−リシン被覆プレートに播種した。２４時間後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝化食塩水で洗浄し、一夜、ウシ血清アルブミン(１％ｗ／ｖ)含有アッセイ緩衝液(１３０mM  ＮａＣｌ、５.４mM  ＫＣｌ、１.８mM  ＣａＣｌ２、０.８mM  ＭｇＳＯ４、０.９mM  ＮａＨ２ＰＯ４、２５mM  グルコース、２０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４)中で血清欠乏させた。
【０２９９】
実験の日に、黒色プレートに播種した細胞を細胞をＣａ２＋感受性蛍光色素Fluo4-AM(２μM)およびプロベネシド(０.１mM)含有アッセイ緩衝液で処理した。１時間後、プロベネシド(０.１mM)含有アッセイ緩衝液で、マルチプレート洗浄機を使用してプレートを２回洗浄し、それに再懸濁させた。プレートをFLIPR II(蛍光測定イメージングプレート読取装置、Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)に入れ、ベースライン蛍光(蛍光光単位、ＦＬＵ)を、緩衝液のみ(規定）または試験化合物(式(Ｉ)の化合物のみ、アゴニストのみまたは種々の濃度の式(Ｉ)の化合物存在下のアゴニスト)含有緩衝液の添加前に測定した(５測定、各２Ｓ；レーザー励起０.６〜１Ｗで４８８nm、ＣＣＤカメラ露出０.４ｓ)。蛍光測定を１２０Ｓ、１Ｓ毎に、その後２４０Ｓ、４Ｓ毎に続けた。
【０３００】
測定を典型的に二連で行った：
最初の回には、式(Ｉ)の化合物を単独で試験し、それらが何らかの／何らかの顕著なアゴニスト活性を示さないことを確認した。式(Ｉ)の化合物を１０−９Ｍ〜１０−５Ｍの範囲で試験した。
【０３０１】
１時間後に行った(平衡化を可能にするため)二回目には、オレキシンＡを、式(Ｉ)の化合物の非存在下(較正曲線、オレキシンＡアゴニスト対照)または存在下に試験した。
チェン−プルソフ補正(Ｋｄ＝ＩＣ５０／１＋(Ｌ／ＥＣ５０))により変換した阻害データを表２にＫｄ[μM]として示し、式中、ＩＣ５０は濃度反応阻害曲線で決定した５０％阻害値であり、ＥＣ５０は濃度反応曲線でオレキシンＡについて決定した最大活性化濃度の半分であり、Ｌは、最大８漸増濃度の式(Ｉ)の化合物の存在下にオレキシンＡの最大下濃度で行った阻害実験で使用したオレキシンＡの濃度である。
【０３０２】
阻害データをまた１０μMの式(Ｉ)の化合物の濃度で測定した％阻害値として表２に示す。
【表２３】
2013515033.tif 000116
【表２４】
2013515033.tif 000117
【表２５】
2013515033.tif 000118
【表２６】
2013515033.tif 000119
【表２７】
2013515033.tif 000120
【表２８】
2013515033.tif 000121
ｎ.ｄ.＝測定せず
ａ  １０μMの式(Ｉ)の化合物の濃度で測定した％阻害値。
ｂ  放射性リガンド([１２５Ｉ]オレキシンＡを結合アッセイにおいて[３Ｈ]−SB649868の代わりに使用した：
【０３０３】
比較実験において、細胞ホモゲネート(１５０μl)を、アッセイ緩衝液(１０mM  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.５、０.５％(ｗ／ｖ)ウシ血清アルブミン、５mMＭｇＣｌ２、１mM  ＣａＣｌ２およびｔｗｅｅｎ  ０.０５％)中、１時間、室温で、約１００pMの放射性リガンド([１２５Ｉ]オレキシンＡ、２１００Ci／mmole、５０μl)および種々の濃度の本発明の化合物(５０μl)とトリプリケートでインキュベートした；非特異的結合をオレキシンＡ(１μM)の存在下に決定した。反応を真空濾過、氷冷洗浄緩衝液(Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.４／１０mMとＮａＣｌ  １５４mM)での３回の洗浄により停止させた。競合データを表２にＫｄ[μM]として示す。
【０３０４】
ビーム破壊運動活動性行動(ＢＢＭ)
実験日１の朝(９：００時)に動物(Ｃ７５／Ｂｌ６マウス；Janvier, France)を個々にホームケージに入れる(タイプ３、おがくずのみ含む、そして餌と水は自由)。ケージを赤外線ビームを備えた枠内に入れ、マウスの活動／不活動を記録する(Moti 4.25, TSE Systems, Germany)。最初の１.５日間を馴化に使用した(図参照)。二日目の消灯５分前に、動物(ｎ＝６／群)を媒体、化合物または陽性対照(例えばアルモレキサント１００mg／kg)で経口処置した。その後、動物を下の消灯期間設定で留まらせ、活動をモニターする。
【表２９】
2013515033.tif 000122
【０３０５】
データ解析：生データをExcelに入れ、各動物について、時間あたりの不活動で過ごした分間(この分の間はビーム破壊がない)を計算する。この指標を各動物について‘標準化’し、すなわち馴化で不活動で過ごした分間の数／媒体日を、処置日の不活動の対応する時間の分間から各時間について引く。データを、各時間のこれらの異なる時間ならびに睡眠促進性物質の作用に最も感受性である期間である投与後の最初の４時間の平均±ＳＥＭ(標準誤差)として示す。データの統計学的解析をSystat 11ソフトウェアで行う。データは通常分散しているため、対象間因子としての処置の分散分析(ＡＮＯＶＡ)およびpost-hoc一対比較のためのDunnett検定を使用した。さらに、Student ｔ検定を一対比較のために使用する。
【０３０６】
睡脳波記録法(睡眠ＥＥＧ)：
慢性的に皮層ＥＥＧ電極およびＥＭＧ電極(首筋肉)を埋め込んだ繋いだマウス(Ｃ７５／Ｂｌ６マウス；Janvier, France)の睡眠パターンを、Somnologicaソフトウェアの齧歯類採点モジュールを使用して採点する。活動をケージの上に置いた赤外線センサーでモニターし、ビデオ記録を日／夜カメラおよび暗相(１２時間、１５：００に消灯)中の赤外線で集める。マウスを繰り返し、最低各実験の前３日間、記録状態に馴らす。全ての処置を消灯５〜１０分前に行う。１日目にマウスを扱い、投与物なしで胃ゾンデを入れ、２日目に媒体を適用し、３日目に化合物を適用し、４日目に媒体を適用する。２２時間記録を１０秒単位で採点し、時間あたりの有活動覚醒(覚醒し、移動)、静かな覚醒および睡眠の合計分を決定する。処置または処置と時間の間の相互作用がｐ＜０.０５であるとき、有意差(ｐ＜０.０５)を媒体および化合物でSystat 12で、Restricted Maximum Likelihood検定と、フィッシャーの最小有意差検定を使用したpost-hoc解析を使用して試験した。
【０３０７】
インビボ結果：
ＢＢＭにおいて、実施例１の化合物を１００mg／kg  ｐ.ｏ.で適用した。実施例１の化合物は最大６〜７時間(対照に対して最初の３時間に１５〜２２分間／時間まで)；典型的にアルモレキサント１００mg／kg  ｐ.ｏ.は最初の５〜７時間(最初の３時間に１８〜２１分間／時間まで)にわたり不活動を誘導する。
【０３０８】
睡眠ＥＥＧにおいて、実施例１の化合物(１００mg／kg  ｐ.ｏ.)は活動性覚醒を減らし、睡眠を最大７時間(対照に対して７〜１６分間／時間まで)増やし、一方本化合物は静かな覚醒にほとんど影響しない。典型的に、アルモレキサント１００mg／kg  ｐ.ｏ.は活動性覚醒を減らし、睡眠を最初の５〜６時間(９〜１６分間／時間まで)増やし、静かな覚醒には顕著な作用はない。
【０３０９】
以下は本発明のさらなる態様である：
態様１：遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化９２】
2013515033.tif 000123
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は直接環系Ｂに結合してよくまたはＣ１−４アルキレンを介してよく、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の１個の員不飽和非芳香環系は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物。
【０３１０】
態様２：遊離形態または塩形態の式(Ｉ)
【化９３】
2013515033.tif 000124
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接する環原子の２個のＲ８は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物。
【０３１１】
態様３：−Ｘ１−が−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−である、態様１または２の式(Ｉ)の化合物。
【０３１２】
態様４：Ａが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ｍおよびｎが両方とも０である、態様１〜３のいずれかの式(Ｉ)の化合物。
【０３１３】
態様５：Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない、態様１〜４のいずれかの式(Ｉ)の化合物。
【０３１４】
態様６：−Ｘ１−が−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−が−Ｃ(Ｏ)−である、態様１の式(Ｉ)の化合物。
【０３１５】
態様７：Ａが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ｍおよびｎが両方とも０であり；Ｌが−ＣＨ２−であり；Ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならない、態様６の式(Ｉ)の化合物。
【０３１６】
態様８：Ｂが１個以上のＲ８ａで置換されていてよいインドール−３−イルであり、ここで、インドール−３−イルの窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；各Ｒ８ａが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルキルまたはハロゲンである、態様１〜７のいずれかの式(Ｉ)の化合物。
【０３１７】
態様９：Ｂは１〜２個の窒素原子を含み得る６員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個のＲ８ｂで置換されており、ここで、該環系はさらに１個以上のＲ８ｃで置換されていてよく；
Ｒ８ｂが１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含む５員単環式芳香環系であり、ここで、該環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノでさらに置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８ｃが独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノである、
態様１〜７の式(Ｉ)の化合物。
【０３１８】
態様１０：次のものから成る群から選択される、態様１または２の式(Ｉ)の化合物：
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(キノリン−８−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ビフェニル−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３１９】
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(３−クロロベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルキノリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２０】
２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イソキノリン−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−モルホリノベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２１】
２−(３−(ピラジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(１−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２２】
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジメトキシピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(イソキノリン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−フルオロ−５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ピコリノニトリル
２−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチルイソキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２３】
２−((４,６−ジメチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−２−(チアゾール−４−イル)オキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(フラン−３−イル)−５−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((２,２,８−トリメチル−４Ｈ−[１,３]ジオキシノ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(インドリン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２４】
２−((４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチルインドリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３２５】
２−(２−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルフタラジン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)−２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イソキノリン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルキノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−フェニルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[４,３−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キナゾリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン：および
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【０３２６】
態様１１：治療有効量の態様１〜１０のいずれかの化合物および１個以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【０３２７】
態様１２：治療有効量の態様１〜１０のいずれかの化合物および１種以上の治療活性剤を含む、組合せ。
【０３２８】
態様１３：医薬組合せである、態様１２の組合せ。
【０３２９】
態様１４：対象におけるオレキシン受容体活性を阻害する方法であって、該対象に治療有効量の式(Ｉ)の態様１〜１０のいずれかの化合物を投与することを含む、方法。
【０３３０】
態様１５：対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療有効量の態様１〜１０のいずれかの化合物を投与することを含む、方法。
【０３３１】
態様１６：化合物が次のものから選択される、態様１４または１５の方法：
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(キノリン−８−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ビフェニル−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(３−クロロベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３２】
２−(３−クロロベンジル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルキノリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イソキノリン−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３３】
２−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−モルホリノベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピラジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(１−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３４】
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジメトキシピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(イソキノリン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−フルオロ−５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３５】
２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ピコリノニトリル
２−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチルイソキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４,６−ジメチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−２−(チアゾール−４−イル)オキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(フラン−３−イル)−５−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((２,２,８−トリメチル−４Ｈ−[１,３]ジオキシノ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３６】
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(インドリン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
【０３３７】
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチルインドリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルフタラジン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)−２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イソキノリン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルキノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−フェニルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３３８】
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[４,３−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キナゾリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オンおよび
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【０３３９】
態様１７：該障害または疾患が睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される態様１４〜１６のいずれかの方法。
【０３４０】
態様１８：医薬として使用するための、態様１〜１０のいずれかの化合物。
【０３４１】
態様１９：対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患の処置に使用するための、態様１〜１０のいずれかの化合物。
【０３４２】
態様２０：対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置に使用するための、態様１〜１０のいずれかの化合物。
【０３４３】
態様２１：障害または疾患の処置が睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される、態様１９または２０のいずれかの使用のための化合物。
【０３４４】
態様２２：対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患の処置のための、態様１〜１０のいずれかの化合物の使用。
【０３４５】
態様２３：対象におけるオレキシン受容体の異常活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のための、態様１〜１０のいずれかの化合物の使用。
【０３４６】
態様２４：対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患の処置のための医薬の製造における、態様１〜１０のいずれかの化合物の使用。
【０３４７】
態様２５：該障害または疾患が睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される、態様２２〜２４のいずれかの使用。
【０３４８】
態様２６：態様１〜１０のいずれかの化合物を有効成分として含む、対象におけるオレキシン受容体が仲介する障害または疾患のための医薬組成物。
【０３４９】
態様２７：該障害または疾患が睡眠障害、摂食障害、物質関連障害、メンタルヘルス障害またはアルツハイマー病から選択される、態様２５の医薬組成物。
【０３５０】
態様２８：該化合物が次のものから選択される、態様２５または２６の医薬組成物：
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ナフタレン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキソール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−ベンジル−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(ナフタレン−１−イルメチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(３−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,３−ジメトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(キノリン−８−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ビフェニル−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(２−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−(４−(トリフルオロメチル)ベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３５１】
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−６−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２−(３−クロロベンジル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−クロロベンジル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−(４−メトキシフェニル)−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチル−５−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルキノリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−３−フェニルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピロール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,５−ジメチルイソキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−(２−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−(２,５−ジメチルベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((２−メトキシピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３５２】
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−３−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−ベンジル−９−(１−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イソキノリン−５−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−モルホリノピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリジン−４−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−モルホリノベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−２−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(ピラジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピリジン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−５−ｍ−トリルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチルイミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−ブロモピリジン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３５３】
２−((５−(３−フルオロフェニル)−２−メチルチアゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(１−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−([１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]オキサジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(メトキシメチル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ][１,４]ジオキシン−５−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−クロロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチルイソキサゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((６−(トリフルオロメチル)ピリジン−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジメトキシピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(イソキノリン−１−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−フルオロ−５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−((５−フェニルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３５４】
４−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)キノリン−２(１Ｈ)−オン；
２−((６−メチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
４−フルオロ−３−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
５−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ピコリノニトリル
２−(４−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−フルオロ−３−メトキシベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((６−(ピロリジン−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３−メチルイソキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４,６−ジメチルピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(４−(５−メチル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(３−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−(２−メトキシフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(ベンゾ[ｃ][１,２,５]チアジアゾール−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((５−メチル−２−(チアゾール−４−イル)オキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−(フラン−３−イル)−５−メチルオキサゾール−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(キノキサリン−２−イル)−２−((２,２,８−トリメチル−４Ｈ−[１,３]ジオキシノ[４,５−ｃ]ピリジン−５−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−メチル−２−フェニルオキサゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
【０３５５】
２−((６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,３]ジオキシン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−５−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−オキソ−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−イル)メチル)ベンゾニトリル
２−(５−メチル−２−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(インドリン−４−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリジン−２−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−メチル−５−(２Ｈ−１,２,３−トリアゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−ベンジル−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−(ベンゾ[ｄ]イソキサゾール−３−イルメチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(６−クロロベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−インドール−４−イル)メチル)−９−(５−メチルベンゾ[ｄ]オキサゾール−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
１−((１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
２−((１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
１−((１−メチル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−１,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−２−オン；
【０３５６】
２−((４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−８−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１−メチルインドリン−４−イル)メチル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[３,２−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(３−(５−メチルオキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(オキサゾール−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(フラン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−(２−(ピリミジン−２−イル)ベンジル)−９−(キノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−メチルベンゾ[ｄ]チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−フェニルピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(フロ[３,２−ｃ]ピリジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルフタラジン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
９−(６−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ピリミジン−４−イル)−２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−(チアゾール−２−イル)ピリジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イソキノリン−１−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−メチル−１Ｈ−ベンゾ[ｄ]イミダゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチルキノリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(６−フェニルピリミジン−４−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(ピリジン−４−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(ピリド[４,３−ｂ]ピラジン−７−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(キナゾリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(３−メチルキノキサリン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(４−フルオロフェニル)チアゾール−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−メチル−６−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン；および
２−((１Ｈ−インドール−３−イル)メチル)−９−(４−(１Ｈ−ピラゾール−１−イル)ピリミジン−２−イル)−２,９−ジアザスピロ[５.５]ウンデカン−１−オン。
【０３５７】
態様２９：遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)
【化９４】
2013515033.tif 000125
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−６アルキル、ジ(Ｃ１−４アルキル)アミノ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６ハロゲンアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ２−６ハロゲンアルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはアミノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は直接環系Ｂに結合してよくまたはＣ１−４アルキレンを介してよく、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接環原子の１個の員不飽和非芳香環系は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式IIａ
【化９５】
2013515033.tif 000126
〔式中、Ａは式(Ｉａ)の下に定義した通りである。〕
の化合物と、遊離形態または塩形態の式IIIａ
Ｂ−Ｌ−Ｈａｌ    (IIIａ)
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉａ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である。〕
の化合物を、強塩基および適当な溶媒の下に反応させることを含む、方法。
【０３５８】
態様３０：遊離形態または塩形態の式(Ｉａ)
【化９６】
2013515033.tif 000127
〔式中、
Ａは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい８〜１０員縮合二環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ３で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＲ４で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ４は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは同じ環原子のＲ４は一体となってオキソであるか；
またはＡは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系はＡ１で置換されており、該環系はさらに１個以上のＲ５で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
Ａ１は１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜６員単環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ６で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ５またはＲ６は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
ｍは０、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは０、１、２、３、４、５または６であり；
各Ｒ１またはＲ２は独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６ハロゲンアルコキシであり；
−Ｘ１−は−Ｃ(Ｏ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であるか；
または−Ｘ１−は−Ｎ(Ｌ−Ｂ)−であり、かつ−Ｘ２−は−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｌは−Ｃ(Ｒ７)２−であり；
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)であり；
Ｂは１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい５〜１０員単環式または縮合多環式芳香環系であり、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ８で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
各Ｒ８は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノであるかまたは芳香族、飽和または不飽和非芳香族であってよく、１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい３〜７員単環系であり、各環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、各環系は１個以上のＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロゲンアルコキシ、ハロゲンまたはシアノで置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；
または隣接する環原子の２個のＲ８は該環原子と一体となって１〜４個の窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含んでよい縮合５〜７員不飽和非芳香環系を形成し、該環系は２個を超える酸素原子を含んではならず、２個を超える硫黄原子を含んではならず、該環系は１個以上のＲ９で置換されていてよく、ヘテロ環系の窒素上の置換基はハロゲンであってはならず；ここで、各Ｒ９は独立してハロゲンまたはＣ１−６アルキルであるかまたは同じ環原子の２個のＲ９はオキソである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式IIａ
【化９７】
2013515033.tif 000128
〔式中、Ａは式(Ｉａ)の下に定義した通りである。〕
の化合物と、遊離形態または塩形態の式IIIａ
Ｂ−Ｌ−Ｈａｌ    (IIIａ)
〔式中、ＢおよびＬは式(Ｉａ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である。〕
の化合物を、強塩基および適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法。
【０３５９】
態様３１：遊離形態または塩形態の式(Ｉｂ)
【化９８】
2013515033.tif 000129
〔式中、Ａ、ＢおよびＬは態様２８または２９に定義した通りである。〕
の化合物の製造方法であって、遊離形態または塩形態の式IIｂ
【化９９】
2013515033.tif 000130
の化合物と、式Ｖａ
Ａ−Ｈａｌ    (Ｖａ)
の化合物；
〔式中、Ａは式(Ｉｂ)の下に定義した通りであり、Ｈａｌはハロゲン原子である。〕
の化合物を、塩基および適当な溶媒の存在下に反応させることを含む、方法。
【０３６０】
態様３２：本明細書の実験部分の実施例から選択された式(Ｉａ)または(Ｉｂ)の化合物の製造方法であって、対応する実施例に開示された反応材、溶媒、温度、反応時間を含む、方法。
【国際調査報告】
2013515033.tif 000134
2013515033.tif 000135