(57)【要約】  表面プラズモン共鳴装置から生成されるＳＰＲセンサグラムでのノイズの線形フィルタリングのための方法が提供される。この方法は、センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップを含む。この方法は、センサグラムでのノイズを低減するために、センサグラムでの信号の傾き、および、装置での屈折率の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、線形フィルタの最適な長さを決定するステップをさらに含む。【選択図】図１
2013501236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面プラズモン共鳴装置から生成されるセンサグラムでのノイズの線形フィルタリングのための方法であって、
前記センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップと、
前記センサグラムでのノイズを低減するために、前記センサグラムでの前記信号の傾き、および、前記装置での屈折率の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、前記線形フィルタの最適な長さを決定するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
提供される前記線形フィルタが、対称有限インパルス応答フィルタを備える、請求項１記載の方法。
【請求項３】
提供される前記線形フィルタが、可変長対称移動平均フィルタを備える、請求項１記載の方法。
【請求項４】
重大な生化学的プロセスを示す特性を保存するように、前記センサグラムでの前記信号を保証するために、前記フィルタ長が動的に変動する、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記信号での変動が減少したとき、より長いフィルタ長をさらに決定する、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記信号での変動が増大したとき、より短いフィルタ長をさらに決定する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記事象が、生化学的プロセスでの反応物の会合および解離の開始を示す、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記事象が、前記表面プラズモン共鳴装置での複数のバルブの開動作および閉動作を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記事象が、前記装置での前記バルブ間の複数の距離を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記事象が、前記装置での複数のトランスデューサ間の複数の距離を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記事象が、前記装置での流量を含む、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
表面プラズモン共鳴装置から生成されるセンサグラムでのノイズの線形フィルタリングのための方法であって、
前記センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップと、
前記装置での表面プラズモン共鳴の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、第１のフィルタ長を決定するステップと、
前記複数の事象間の前記信号の傾きに基づいて、第２のフィルタ長を決定するステップと、
前記第１のフィルタ長と前記第２のフィルタ長とを比較するステップと、
前記第１のフィルタ長と前記第２のフィルタ長との間で、より短い長さを選択するステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
複数の事象時間を決定するステップと、前記事象の重要性を推定するステップとに基づいて、前記第１のフィルタ長をさらに提供する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記信号の瞬間的な傾きに基づいて、前記第２のフィルタ長をさらに提供する、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
出力が指定された量だけ遅延されるリアルタイムの特性に基づくフィルタリングアルゴリズムをさらに提供する、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
表面プラズモン共鳴センサグラムでのノイズをフィルタリングするための線形フィルタリングシステムであって、
センサグラムを生成するためのＳＰＲ測定装置と、
前記センサグラムを受信するためのプロセッサであって、
前記センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを提供し、
前記装置での屈折率の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、第１のフィルタ長を決定し、
前記複数の事象間の信号の傾きに基づいて、第２のフィルタ長を決定し、
前記第１のフィルタ長と前記第２のフィルタ長とを比較し、
前記第１のフィルタ長と前記第２のフィルタ長との間で、より短い長さを選択する
ように構成されるプロセッサと
を備える、システム。
【請求項１７】
前記ＳＰＲ測定装置が、光源と、光検出ユニットと、ＳＰＲトランスデューサと、出力デバイスと、金属膜と、流路システムとを備える、請求項１６記載のシステム。
【請求項１８】
前記光源が、光ビームを生成する、請求項１７記載のシステム。
【請求項１９】
前記ＳＰＲトランスデューサが、プリズムと、薄い光反射性バッキングを有するガラススライドと、結合層とをさらに備える、請求項１７記載のシステム。
【請求項２０】
前記光検出ユニットが、前記ＳＰＲトランスデューサから反射される光信号をインターセプトし、前記表面プラズモン共鳴センサグラムを提供する、請求項１７記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）センサグラムでのノイズ低減のためのフィルタリング機構に関し、より詳細には、ＳＰＲセンサグラムでのノイズ低減のための適応線形フィルタリング機構に関する。
【背景技術】
【０００２】
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）測定システムは、典型的には、検出されるサンプルの屈折率の変化をセンサグラムの形態で提示する。センサグラムは、時間に対する、サンプルの相対屈折率の生体分子相互作用プロットであり、１つまたは複数の相を含み得る。プロットの各相は、バッファのみの期間、ならびに、それに続く会合および解離の期間を含む。会合および解離の期間は、生体分子の吸着および脱着を含み、吸着および脱着は屈折率の変化を引き起こす。吸着−脱着は、リアルタイムで続いて起こり得るものであり、吸着種の量が決定され得る。ＳＰＲセンサグラムは、センサグラムの特徴部を覆い隠す、または他の形で歪める可能性がある様々なタイプのノイズ成分を含み得る。ノイズ成分は、ＳＰＲ測定システムの光学装置での測定の不確かさに起因する場合がある。ノイズ成分はさらに、サンプル内のバッファおよびアナライトの流れを制御するバルブの開動作または閉動作などの機械的な事象による場合がある。さらに、温度の変動またはサンプルの不均一性により、測定結果が推移することもあり得る。
【０００３】
線形および非線形のフィルタリングを含む、ＳＰＲセンサグラムでのノイズ低減のための様々な機構が研究されてきた。線形フィルタリングは、信号に存在するランダムノイズ成分の低減に関して、非常に有効であり得る。しかしながら、従来の線形フィルタリングは、いくつかの欠点を有することが指摘されてきた。ローパスフィルタリングなどの従来の線形フィルタリングをＳＰＲセンサグラムに適用すると、センサグラムでの急な遷移などの高周波数の特徴部が平滑化または除去される場合がある。しかし、これらの急な遷移は、サンプル内のアナライトとリガンドとの間の結合事象の開始など、重大な生化学的プロセスまたは事象を示す可能性がある。これらの急な遷移を平滑化または除去することは、会合／解離速度、および生化学的プロセスの他の重要な指標の決定をより困難に、またはより精度の低いものにする可能性がある。従来の線形フィルタリングはさらに、信号が不連続点または他の異常を含むとき、リンギングを引き起こし、ＳＰＲセンサグラムに示される生化学的プロセスまたは事象を解釈することが困難なものになる可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第１６５７５４２号公報
【発明の概要】
【０００５】
したがって、ＳＰＲセンサグラムでの重要な信号特性を保存しながらノイズを低減するための線形フィルタリング方法があることが望ましい。
【０００６】
本発明の実施形態によれば、表面プラズモン共鳴装置から生成されるＳＰＲセンサグラムでのノイズの線形フィルタリングのための方法が提供される。この方法は、センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップを含む。この方法は、センサグラムでの信号の傾き、および、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、線形フィルタの最適な長さを決定するステップをさらに含む。このように、この方法は、センサグラムでのノイズを低減するために、装置での屈折率の測定の際に、リアルタイムで適応フィルタ長を決定するステップを含む。
【０００７】
本発明の別の実施形態によれば、表面プラズモン共鳴装置から生成されるセンサグラムでのノイズの線形フィルタリングのための方法が提供される。この方法は、センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップを含む。この方法は、装置での表面プラズモン共鳴の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、第１のフィルタ長を決定するステップをさらに含む。この方法は、事象間の信号の傾きに基づいて、第２のフィルタ長を決定するステップをさらに含む。さらに、この方法は、第１のフィルタ長と第２のフィルタ長とを比較するステップと、第１のフィルタ長または第２のフィルタ長のいずれかから、より短い長さを選択するステップとを含む。
【０００８】
本発明のさらに別の実施形態によれば、表面プラズモン共鳴センサグラムでのノイズをフィルタリングするための線形フィルタリングシステムが提供される。システムは、センサグラムを生成するためのＳＰＲ測定装置を含む。システムは、センサグラムを受信するためのプロセッサをさらに含む。プロセッサは、センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを提供するように構成される。プロセッサはさらに、装置での表面プラズモン共鳴の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、第１のフィルタ長を決定する。プロセッサはさらに、複数の事象間の信号の傾きに基づいて、第２のフィルタ長を決定する。さらに、プロセッサは、第１のフィルタ長と第２のフィルタ長とを比較し、第１のフィルタ長と第２のフィルタ長との間で、より短い長さを選択する。
【０００９】
本発明のこれらおよび他の、特徴、態様、および利点が、全体を通して同じ符号が同じ部分を表す添付図面を参照して、以下の詳細説明が読み込まれる際に、よりよく理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の例示的な実施形態によるＳＰＲ測定装置を図示する図。
【図２】本発明の例示的な実施形態による線形フィルタリング方法のフローチャート。
【図３】本発明の例示的な実施形態によるフィルタリングアルゴリズムを図示する概略ブロック図。
【図４】本発明の例示的な実施形態による、線形フィルタリング方法に関する、最適なフィルタ長をリアルタイムで決定するためのフローチャート。
【図５】本発明の実施形態による、関連するフィルタリングされた出力を伴う、ＳＰＲセンサグラムの例示的なグラフの例図。
【図６】本発明の実施形態による、前記例に関連する短時間窓推定器（ｓｈｏｒｔ−ｗｉｎｄｏｗ  ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）およびカルマン推定器（Ｋａｌｍａｎ  ｅｓｔｉｍａｔｏｒ）による信号の傾きの推定のグラフの例図。
【図７】本発明の実施形態による、前記例に対するフィルタ長および時間のプロットのグラフの例図。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下で詳細に考察するように、本発明の実施形態は、ＳＰＲセンサグラムでのノイズ低減のための適応線形フィルタリング方法に向けたものである。この方法は、センサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップを含む。本明細書では、用語「適応」は、センサグラムでの出力信号が保存されることを保証するための、線形フィルタの動的な変動を指す。
【００１２】
本発明の様々な実施形態の要素を導入する場合に、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「ｓａｉｄ」は、要素の１つまたは複数が存在することを意味することが意図されている。用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える、含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」は、包含的であり、列挙される要素以外の追加的な要素が存在し得ることを意味することが意図されている。演算パラメータの任意の例は、開示される実施形態の他のパラメータを排除するものではない。
【００１３】
図１は、ＳＰＲ測定装置１１で使用される例示的な線形フィルタリングシステム１０を図示する。装置１１は、センサグラムを生成するための従来のＳＰＲ測定装置である。ＳＰＲ測定装置１１は、プリズム１６に対して様々な入射角Θでプリズム１６に光刺激１４を与える光源１２を含む。図示の実施形態では、ＳＰＲ測定装置１１は、角度ベースのＳＰＲを使用する。別の実施形態では、ＳＰＲ測定装置１１は、光源１２が複数の光波長を使用してプリズム１６に光刺激１４を与える、波長ベースのＳＰＲを使用する。プリズム１６は、金膜など薄い光反射性基板２０を有するガラススライド１８と、リガンド２４を含む結合層２２とをさらに含む。一実施形態では、結合層２２は誘電層である。装置１１は、プリズム１６から反射される反射光信号２８をインターセプトする光検出処理ユニット２６をさらに含む。反射光信号２８はさらに、出力デバイス３２にてＳＰＲセンサグラム３０を提供するように、検出処理ユニット２６により処理される。ＳＰＲセンサグラムは、フィルタリングされたＳＰＲセンサグラム３３を表す出力信号を生成するために、線形フィルタリングされる。
【００１４】
さらに、ＳＰＲ測定装置１１は、流路３４を有し、それを通して、アナライトＡおよびバッファＢが、結合層２２のそばを通過するように交互に流される。アナライトＡおよびバッファＢの流れは、流路３４に連結されるバルブ３６を使用して制御される。光刺激１４が入射するプリズム界面３８の位置は、目標４０と呼ばれ得る。光刺激１４がプリズム界面３８内の複数の目標４０上に入射すると、複数のＳＰＲセンサグラム３０をＳＰＲ測定装置１１により提供することができ、各ＳＰＲセンサグラム３０が複数の目標４０の指定の１つに対応する。検出処理ユニット２６は、ＳＰＲセンサグラム３０を受信するためのプロセッサをさらに含み得る。プロセッサは、ＳＰＲセンサグラム３０でのノイズ低減のための適応線形フィルタリング機構を実現し、出力デバイス３２内にフィルタリングされたＳＰＲセンサグラム３３を提供するように構成され得る。
【００１５】
本発明の実施形態は、本発明の処理タスクを実行するために、任意の特定のプロセッサに限定されないことに留意されたい。用語「プロセッサ」は、その用語が本明細書で使用される際は、本発明のタスクを実行するために必要な計算またはコンピュータ計算を実行可能な任意の機械を示すことが意図されている。用語「プロセッサ」は、構造化された入力を受け入れ、出力を生成するために規定の規則によって入力を処理することが可能である任意の機械を示すことが意図されている。当業者には理解されるであろうが、本明細書では、「ように構成される」という語句は、プロセッサが、本発明のタスクを実行するために、ハードウェアとソフトウェアとの組み合わせを備えることを意味することにもまた留意されたい。
【００１６】
ＳＰＲセンサグラム３０の特徴部は、プリズム界面３８で発生する様々な物理的または生化学的な事象を表す相を示す。動作中、光が反射基板２０に反射されるとき、表面プラズモン共鳴の現象が発生する。正確に規定された角度で入射する光エネルギー（光刺激１４）の一部は、金属膜など反射基板２０内の非局在化電子と相互作用し、したがって、反射光の強度を低減する可能性がある。これが発生する正確な入射角は、流路３４に沿って流れる移動相において、目標分子（アナライトＡ）が、固定され、リガンド２４により捕捉される、金属膜の裏側の近くの屈折率により決定される。リガンド２４に対する結合が発生する場合、局所的な屈折率が変化し、ＳＰＲ角の変化をもたらし、それが、反射光信号２８の強度の変化を検出することによりリアルタイムで監視され、センサグラム３０を生成する。ＳＰＲ信号の変化の割合は、プリズム界面３８での相互作用の、会合相および解離相に対する見かけの速度定数を与えるために、検出処理ユニット２６により分析される。これらの値の比は、見かけの平衡定数を与える。ＳＰＲ信号の変化の大きさは、固定されているアナライトに正比例し、したがって、相互作用の化学量論比の観点から解釈され得る。
【００１７】
図２は、図１で使用される線形フィルタリング方法５０のフローチャートを示す。考察するように、線形フィルタリング方法５０は、ＳＰＲセンサグラムでのノイズ成分を低減し、さらに、ＳＰＲ信号の有効性を保持する。この線形フィルタリング方法５０は、ステップ５２で、ＳＰＲセンサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを規定する。一実施形態では、線形フィルタは、対称有限インパルス応答（ＦＩＲ）フィルタを含む。対称ＦＩＲフィルタ長は、出力信号の変動に応答して変動し得る。非限定的な例では、方法５０は、変動が減少する出力信号に応答して、長いフィルタ長を規定する。方法５０はさらに、変動が増大する出力信号に応答して、短いフィルタ長を規定する。したがって、対称フィルタ長は、出力信号の特性が保存されることを保証するために、長さが動的に変動する適応移動平均フィルタ長である。出力信号の特性は、重大な生化学的プロセスを実質的に示し、したがって、特性を保持することは、そのような生化学的プロセスの精度の高い分析のために最も重要である。ステップ５４では、線形フィルタリング方法５０は、ＳＰＲセンサグラムでの信号の傾きに基づいて、線形フィルタの最適な長さを決定するステップを規定する。さらに、ステップ５６では、線形フィルタリング方法５０は、ＳＰＲセンサグラムでのノイズを低減するために、ＳＰＲ装置での屈折率の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、最適なフィルタ長を決定するステップを含む。事象は、実質的に、生化学的プロセスでの反応物の会合および解離の開始を示す。そのような事象の非限定的な例には、図１のＳＰＲ装置１１での、バルブの開動作および閉動作、複数のバルブ間の距離、複数のトランスデューサ間の距離、ならびに、バッファもしくはアナライトの流量があり得る。
【００１８】
図３は、センサグラム３０（図１）の傾きおよびＳＰＲ測定装置での事象の発生を考慮する、線形フィルタリングアルゴリズム１００全体の概略ブロック図の表現である。フィルタリングアルゴリズム１００は、入力ＳＰＲセンサグラム１０２、および、ＳＰＲセンサグラム１０２でのランダムノイズ成分をフィルタリングするための適応フィルタ１０４を含む。適応フィルタ１０４は、可変長ＦＩＲフィルタである。適応フィルタ１０４の瞬間的な長さは、傾きベースの方法１０６および事象ベースの方法１０８を含む、２つの異なる方法により、リアルタイムで決定される。フィルタリングアルゴリズム１００は、リアルタイムで動作し、出力（瞬間的なフィルタ長）が、指定された量の時間だけ入力から遅延される。決定される瞬間的なフィルタ長は、ブロック１１０で示されるように、２つの方法により決定される長さの最小値である。ブロック１０６および１０８により示される２つの方法は、図１に示されるようなＳＰＲ測定装置１１で発生する事象の補助情報を含む。
【００１９】
ブロック１０６の傾きベースの方法は、信号の瞬間的な傾きの推定を規定する。傾きベースの方法は、事象間の領域での信号の歪みを制限する一方で、ノイズ低減を最大化するフィルタ長を決定する。一定の非ゼロの傾き変化の割合に対して、フィルタ長が増大すると、ノイズの低減が強まり、信号の歪みもまた増大するので、歪みを低減することとノイズを低減することは、矛盾する目的であるということに留意されたい。歪みは、一定のフィルタ長に対してであっても、傾き変化の割合に比例して増大する。そのため、傾きベースの方法１０６は、たとえノイズの抑圧が低減されるという犠牲を払うとしても、信号の傾きの変化の割合が増大するにつれて、フィルタ長を低減するために、ＳＰＲセンサグラムでの事象間の出力信号の補助情報を含む。事象間の信号の性質のこの補助情報は、下記の形式の一次式である。
【００２０】
【数１】
2013501236.tif 000003
会合事象の間は、定数Ｘ＝１、Ｙ＝−１、およびα＝ｋaＣ＋ｋdであり、解離事象の間は、Ｘ＝０、Ｙ＝１、およびα＝ｋdである。上記の式で使用される定数、すなわち、ｋaおよびｋdは、それぞれ、会合および解離の速度定数であり、Ｃは、サンプル内のアナライトの濃度である。任意の所与の速度定数αに対して、ｓ（ｔ）の傾きの変化の割合は、傾き自体に比例し、それにより、傾き変化の割合が、傾きの推定により推測される。これは、信号の変化に迅速に応答する短時間窓傾き推定器、および、急激な変化がない場合に、傾きのより精度の高い推定をもたらすカルマン傾き推定器の組み合わせにより実現される。短時間窓とカルマンの両方の傾き推定器は、一連のノイズの多い測定結果から線形動的システムの状態を推定する効率的な再帰型フィルタを含む。
【００２１】
他方で、ブロック１０８により表される事象ベースの方法は、ＳＰＲ測定装置での会合または解離の開始などの事象の重要性の推定を規定する。ブロック１０８により表される事象ベースの方法は、ＳＰＲ装置１１での、バルブ３６（図１）の開動作および閉動作、流路３４内の流量、ならびに、バルブと結合層２２との間の距離などの、複数の主要な事象のタイミングを決定する。ブロック１０８により表される事象ベースの方法は、事象時間の付近での急激な信号の変化を保存し、隣接するフィルタリングされた結果への影響を最小化するフィルタ長を決定する。このことは、事象時間の付近に障壁を形成することにより実現され、それによって、これらの障壁内の急激な変化は、平滑化されることと、障壁外部の結果を歪めることの両方が防止される。障壁間の領域の長さは、事象タイミングの不確かさによって決まり、注入事象に関連するノイズバーストを含むように拡張され得る。注入事象は、バッファＢまたはアナライトＡを、流路３４（図１）を通して流すためのバルブの開動作と呼ばれ得るものである。フィルタ長は、障壁がいずれかの側から接近されるにつれて、事象の推定された重要性に応じた最小の長さに線形に低減される。最大の重要性の限界では、長さは１に低減され、これは、障壁内のデータが、全くフィルタリングされず、障壁外部の結果に影響を与えないということを示唆する。
【００２２】
図４は、本発明の別の実施形態による、線形フィルタリング方法２００に関する、最適なフィルタ長をリアルタイムで決定するためのフローチャートを示す。ステップ２０２では、線形フィルタリング方法２００は、ＳＰＲセンサグラムでの出力信号をフィルタリングするために、可変長の線形フィルタを用意するステップを含む。線形フィルタリング方法２００は、ステップ２０４で、ＳＰＲ装置での表面プラズモン共鳴の測定の際の、事象の発生の複数のタイミングに基づいて、第１のフィルタ長を決定するステップをさらに含む。したがって、線形フィルタリング方法２００は、複数の事象時間を決定するステップと、事象の重要性を推定するステップとに基づいて、第１のフィルタ長を規定する。さらに、ステップ２０６で、線形フィルタリング方法２００は、事象間の信号の傾きに基づいて、第２のフィルタ長を決定するステップを含む。ステップ２０８では、線形フィルタリング方法２００は、第１のフィルタ長と第２のフィルタ長とを比較するステップを含み、最後にステップ２１０では、第１のフィルタ長または第２のフィルタ長のいずれかから、より短い長さを選択するステップを含む。フィルタリング方法２００は、リアルタイムで動作するフィルタリングアルゴリズム（図３）を含むが、出力は、指定された量だけ入力から遅延される。フィルタリングの性能は、許容される時間遅延が増大するにつれて向上する。
例
以下の例は、単に実例的なものであり、請求する本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。
【００２３】
図５は、本発明の例示的な実施形態による、フィルタリングされた出力３０２を伴う、ＳＰＲセンサグラムのグラフの例図３００である。示されるＳＰＲセンサグラムは、時間に対する屈折率のプロットである。Ｘ軸３０４は、秒単位の時間を表す。Ｙ軸３０６は、応答単位（ＲＵ）で測定される屈折率強度を表す。屈折率強度は、ＳＰＲ測定装置の結合層でのアナライトの結合容量の測定結果である。本明細書で図示されるように、フィルタリングされた出力３０２は、ＳＰＲセンサグラムのフィルタリングされていない入力信号３０８上に重ねられている。本例では、入力サンプル時間は０．１秒であり、許容される時間遅延は３秒である。最大のフィルタ長は６１サンプルであり、結合容量は２０応答単位（ＲＵ）である。本例は、その最大結合容量の比較的低い値（すなわち、Ｙ軸で最大１２ＲＵ）について選ばれている。結合容量が増大するにつれて、信号の百分率としてのノイズＮは減少するので、ノイズのフィルタリングは、より高い値の結合容量では、重要性はより小さい。さらに、例では、ｋaＣ＝ｋd＝０．０４、およびバルク応答＝０である。図示される例での結果は、１０秒での会合および５０秒での解離の開始の付近、ならびにそれらの直後の領域（Ｎ10およびＮ50）内を除いては、６１サンプルの一定の長さでの移動平均フィルタを用いたフィルタリングの結果と同様である。これらの事象時間では、本例の適応フィルタは、向上した精度で信号の変化に追従する。
【００２４】
図６は、短時間窓推定器とカルマン推定器との最適な組み合わせの使用による線形フィルタリング方法に関する、信号の傾きの推定のグラフの例図４００である。Ｘ軸４０２は、秒単位の時間を表す。Ｙ軸４０４は、信号の傾きを１秒当たりのＲＵで表す。短時間窓推定器およびカルマン推定器により表される信号の傾きは、それぞれ、４０５および４０６である。図示のように、短時間窓推定は、カルマン推定よりもはるかにノイズが多いが、（図５にも図示される）事象時間Ｎ10およびＮ50での信号の傾きの急激な変化に迅速に応答する。他方で、カルマンフィルタは、より平滑な推定を行うが、急激な変化に対しては緩慢である。事象時間Ｎ10およびＮ50では、カルマン推定は、信号の傾きの急激な変化が捕えられ得るように、短時間窓推定に置き換えられる。したがって、事象タイミング情報を使用することにより、カルマン推定器は、短時間窓推定器の結果に置き換えられ、それによって、注入事象の開始で、フィルタを再始動する。これにより信号の傾きの推定が正確になり、事象時間の付近の信号の急激な変化にも迅速に応答する。カルマン推定の重要度は、フィルタ長に反比例して位置づけられる。傾きベースのフィルタ長ジェネレータにより生成されるフィルタ長は、注入事象の後で信号の傾きが急激に増大するとき、急激に減少し、次いで、信号の傾きが定常状態に向かって減少するにつれて、最大の長さに戻る。
【００２５】
図７は、本発明の例示的な実施形態による、前述の例に対する、時間に対するフィルタ長のプロット５００を図示する。Ｘ軸５０２は、秒単位の時間を表す。Ｙ軸５０４は、ポイント単位で表されるフィルタ長を示す。線形フィルタリングアルゴリズムの適応の特徴により、５０６により表されるフィルタ長は、１０秒（会合の開始後）および５０秒（解離の開始後）での事象時間（Ｎ10およびＮ50）の付近では、約３５ポイントとなる。事象時間Ｎ10およびＮ50では、アルゴリズムは、ＳＰＲ信号での歪みを制限し、事象の付近の急激な信号の変化を保存するために、フィルタ長を低減する。線形フィルタリング方法により使用されるフィルタ長は、傾きベースのフィルタ長ジェネレータ、および、事象ベースのフィルタ長ジェネレータの出力のより小さい方であることに留意されたい。事象ベースのフィルタ長ジェネレータは、各事象に関して、区間の前および後で、フィルタ長を最大から最小まで、次いで最大に戻すように線形に変動させる。
【００２６】
有利には、本発明の様々な実施形態は、ＳＰＲセンサグラムでのノイズ低減を提供する。例えば、ＳＰＲセンサグラムが、実質的に、サンプル内のアナライトとリガンドとの間の結合事象の開始などの、重大な生化学的プロセスまたは事象を示す特徴部を強調可能であるように、線形フィルタリング方法が、ノイズを低減または除去するだけでなく、センサグラムでのＳＰＲ信号を保存する動的フィルタリング機構を使用する。さらに、対称ＦＩＲフィルタを使用することにより、他の線形または非線形のフィルタがもたらし得る位相歪みの可能性が除去される。
【００２７】
さらに、当業者は、様々な実施形態から様々な特徴の互換性を理解するであろう。例えば、線形フィルタリング方法の適応フィルタは、リアルタイムに、かつ、事象タイミングまたは傾きのいずれかのみに排他的に基づいて生成され得る。同様に、説明された様々な方法のステップおよび特徴、ならびに、それぞれのそのような方法および特徴に対する他の知られている均等物は、本開示の原理によって、さらなるシステムおよび技法を構築するために、当業者により混合かつ調和され得る。
【００２８】
当然ながら、必ずしもすべての、上記で説明されたそのような目的または利点が、任意の特定の実施形態により実現され得るわけではないことを理解されたい。したがって、例えば、本明細書で説明されるシステムおよび技法は、本明細書で教示されるような１つの利点または利点の群を、本明細書で教示または提案され得るような、他の目的または利点を必ずしも実現することなく、実現または最適化するようにして、実施または実行され得ることを、当業者であれば理解するであろう。
【００２９】
本発明の限定された特徴のみが、本明細書で図示かつ説明されたが、多数の修正および変更が、当業者により想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の趣旨に含まれるようなすべての修正および変更を包含することが意図されていることを理解されたい。
【符号の説明】
【００３０】
１０  線形フィルタリングシステム
１１  ＳＰＲ測定装置
１２  光源
１４  光刺激
１６  プリズム
１８  ガラススライド
２０  反射基板
２２  結合層
２４  リガンド
２６  検出処理ユニット
２８  反射光信号
３０  ＳＰＲセンサグラム
３２  出力デバイス
３３  フィルタリングされたＳＰＲセンサグラム
３４  流路
３６  バルブ
３８  プリズム界面
４０  目標
５０  線形フィルタリング方法
１００  フィルタリングアルゴリズム
１０２  ＳＰＲセンサグラム
１０４  適応フィルタ
１０６  傾きベースの方法、ブロック
１０８  事象ベースの方法、ブロック
１１０  ブロック
２００  線形フィルタリング方法
３００  ＳＰＲセンサグラムのグラフの例図
３０２  フィルタリングされた出力
３０４  Ｘ軸
３０６  Ｙ軸
３０８  フィルタリングされていない入力信号
４００  信号の傾きの推定のグラフの例図
４０２  Ｘ軸
４０４  Ｙ軸
４０５、４０６  信号の傾き
５００  プロット
５０２  Ｘ軸
５０４  Ｙ軸
５０６  フィルタ長
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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