(57)【要約】  主題となる発明は、薬学的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物を対象とし、この開マトリクスネットワークはレバンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に活性な成分を担持するオープンマトリックスネットワークを含む医薬組成物であって、オープンマトリックスネットワークがレバンを含む上記医薬組成物。
【請求項２】
薬学的に活性な成分を担持するマトリックスを含み、前記マトリックスが水性媒体又は唾液との接触で迅速に崩壊し、前記マトリックスがレバンを含む医薬組成物。
【請求項３】
レバンがマトリックス形成主剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
マトリックスがレバン及びマンニトールを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
マトリックスがレバン及びトレハロースを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
マトリックスがレバン及びラフィノースを含む、請求項１から３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、３０秒以内に溶解する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、１０秒以内に溶解する、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ２の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも８０％が水性媒体又は唾液に３０秒以内に溶解するような迅速な溶解速度を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、水性媒体又は唾液に、１０秒以内に溶解する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経口剤形である請求項１から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
舌下投与されるようになっている、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性成分及びレバンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる、請求項１から１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
昇華が、前記調製物を凍結乾燥することによって実施される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
活性成分が酢酸デスモプレシンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
活性成分がロラチジンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
活性成分がファモチジンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
活性成分がモンテルカストナトリウムである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
活性成分がオンダンセトロンである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
薬学的に活性な成分及びレバンを溶媒中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項２１】
（ａ）単位投与量の前記液体調製物を、カバーされていないブリスターパックの凹部に導入すること；及び（ｂ）前記凹部内に固体単位剤形を得るために、調製物を昇華させること；を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
昇華が、調製物を凍結乾燥することによって実施される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
溶媒が水である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
活性成分がデスモプレシンである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
活性成分がロラチジンである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
活性成分がファモチジンである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
活性成分がモンテルカストナトリウムである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
活性成分がオンダンセトロンである、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）レバン及び活性成分を溶媒中に含む溶液を調製すること；
（ｂ）前記溶液を凍結すること；
（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させること；
を含み、そうして得られる医薬組成物が、水溶液又は唾液との接触で、３０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法。
【請求項３０】
水溶液又は唾液との接触で、１０秒以内に崩壊する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
組成物が、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物である、請求項２９又は３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
主題となる発明は、速溶解性医薬組成物、それらの製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトの疾患の治療及び予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔において活性成分を放出するように設計された速溶解性医薬剤形は、よく知られており、多様な薬剤のデリバリーに用いることができる（Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、２１（６）：４３３−４７５（２００４）；Ｓｅａｇｅｒ  Ｈ．（１９９８）、Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５０：３７５−３８２；Ｂａｎｄａｒｉ等（Ｊａｎｕａｒｙ  ２００８）、Ａｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ２−１１）。
速溶解性剤形において、薬剤は、例えば、マンニトール及び魚ゼラチン（ＥＰ１５０１５３４、ＥＰ１１６５０５３）、変性デンプン（ＵＳ６５０９０４０）、アミノ酸と組み合わせたプルラン（ＥＰ１８０３４４６）、又はソルビトールと組み合わせたマルトデキストリン（ＵＳ２００４／０２２８９１９）からなるマトリックスに物理的に捕捉され得る。薬剤及び担体材料の溶液、懸濁液又は分散体が、ブリスターキャビティに充填され、凍結され、その後、凍結乾燥され得る。しかし、このようにして製造される剤形は、多くの場合、脆くて壊れやすく、物理的強度が限られており、如何なる圧力にも持ちこたえられない。さらに、そうして製造される投与単位は、容器に充填すること、及び包装容器から取り出すことが難しい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
主題となる発明は、典型的には単位剤形の、新しい速溶解性経口医薬組成物を、典型的には経口用凍結乾燥物（ｏｒａｌ  ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）（口腔内崩壊性錠剤とも呼ばれる）を、提供する。本発明の速溶解性剤形は、一方で、比較的大きな引張り強さ（すなわち、３点曲げ試験において、錠剤を破壊するのに要する力）を、他方では、速い崩壊／溶解時間を有する。この比較的大きな引張り強さは、とりわけ、崩壊させることなく、その容器（典型的には、ブリスターパック）から組成物を容易に取り出すことを可能にする。典型的には、本発明の単位剤形は、通常の圧縮錠剤のそれに似たやり方で取り扱うことができ、崩壊は、水性液体又は口の中の唾液との接触でのみ起こる。
一実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）オープンマトリックスネットワーク（ｏｐｅｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｎｅｔｗｏｒｋ）を含む医薬組成物を提供し、このオープンマトリックスネットワークはレバン（ｌｅｖａｎ）を含む。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を担持するマトリックスを含む医薬組成物を提供し、このマトリックスは、水溶液又は唾液との接触で迅速に崩壊し、このマトリックスはレバンを含む。
本発明の医薬組成物は、それが、一方で、比較的大きな引張り強さを有し、他方では、水性媒体又は唾液に迅速に溶解するという点で独特である。
この比較的大きな引張り強さは、特に、剤形を、それらが保持されているパッケージ、例えばブリスターパックから、指の間で損傷させる恐れなしに取り出すことを含めて、通常の圧縮錠剤のそれに似たやり方で、本発明の組成物を取り扱うことを可能にする。この引張り強さにもかかわらず、本発明の組成物は、水性媒体又は唾液と接触した時に、迅速に崩壊し、特に、組成物は、経口摂取された時に、迅速に崩壊する。消費に際しての水性媒体又は口腔（この場合、それは唾液との接触で崩壊する）における崩壊は、典型的には３０秒未満内、より典型的には１０秒未満内であり、時には、９、８、７、６、５、４、３、２秒未満、又は１秒未満でさえある。
したがって、本発明は、消費者が、圧縮錠剤のそれに似たやり方で、（典型的には、単位剤形としての）組成物を取り扱うことを可能にする引張り強さを有する、薬学的に活性な成分を含む医薬組成物をさらに提供し、本発明の医薬組成物は、典型的には、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも８０％が、水性媒体又は唾液に、３０秒未満で、時には、１０秒未満で、また９、８、７、６、５、４、３、２又は１秒未満でさえ崩壊するような、迅速な溶解速度を有する。
【０００４】
本発明の医薬組成物は、溶液中に活性成分及びマトリックス形成剤を含む液体調製物から、溶媒（例えば、水）を、例えば凍結乾燥法で昇華させることによって得ることができる。一実施形態において、液体調製物の単位投与量が、凹部に導入され、次いで、昇華が行われ、それによって（昇華後に）単位剤形の医薬組成物が得られる。凹部は、カバーされていない（ｏｐｅｎ）ブリスターパックのものであってよく、昇華ステップと、それによる凹部における組成物の固体単位剤形の生成の後で、シール用フィルム又は箔が凹部の上に置かれて、シールされたブリスターパックが形成される。
本発明は、さらに、薬学的に活性な成分及びレバンを溶媒中に含む液体調製物から、溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
本発明は、また、（ａ）レバン及び活性成分を溶媒中に含む溶液を調製すること；（ｂ）この溶液を凍結すること；（ｃ）凍結した溶液から溶媒を昇華させること；を含み、そうして得られる医薬組成物が、水溶液又は唾液との接触で、３０秒未満内に崩壊する速分散性剤形になっている、医薬組成物の調製方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
主題となる発明は、単位剤形、典型的には経口用凍結乾燥物として通常は調製され提供され、活性成分及び１種又は複数の賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）を含む、速溶解性で、典型的には口腔内分散性の医薬組成物を提供する。通常はマトリックス形成主剤（ｍａｉｎ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）である、賦形剤の少なくとも１つは、多糖のレバンである。
以下は、本特許明細書及び特許請求の範囲において上及び下で用いられている用語のいくつかである。
用語「活性成分」又は「薬学的に活性な成分」は、本明細書において、交換可能であるとして用いられている。
用語「医薬組成物」及び「組成物」は、本発明の医薬組成物を表すために、交換可能であるとして用いられている。
【０００６】
本明細書において、用語「単位剤形」又は「剤形」は、対象である個人に単回用量として投与される用量の薬学的活性成分（ＡＰＩ）を用いて配合された前記組成物を表すために用いられている。単位剤形は、活性成分の特質、適応、病期及びそれ自体は知られている様々な他の要因に応じて、１回、２回、３回又は任意の他の回数の１日当たりの投与回数に合わせられ得る。
用語「担持する」は、マトリックスが、ある量の活性成分を保持する、また／又は含み、それを、マトリックスの崩壊に際して、水性媒体若しくは唾液に放出することを可能にする、活性成分とマトリックスとの間の如何なる形態の相互作用も包含すると理解されるべきである。
用語「マトリックス」は、活性成分のための固体担体媒体を表すと理解されるべきである。マトリックスは、１種又は複数の賦形剤を含む。マトリックスを形成する複数の賦形剤は、本明細書において、時には、「複数のマトリックス形成剤」と呼ばれ、また前記賦形剤の各々は、「マトリックス形成剤」と呼ばれていることがある。
用語「オープンマトリックスネットワーク」は、間隙が全体に散らばった、水溶性又は水分散性担体材料（（複数の）マトリックス形成剤）のマトリックスを包含すると理解されるべきである。このマトリックスは、水溶液又は唾液との接触で、迅速に崩壊する。
【０００７】
一実施形態において、レバンは、組成物における唯一のマトリックス形成剤である。別の実施形態において、１種又は複数のマトリックス形成補助剤（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｍａｔｒｉｘ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）が、組成物中に存在し得る。
マトリックス形成補助剤として有用である、糖、糖アルコール、単糖、二糖、三糖、多糖、タンパク質、アミノ酸、ガム（ゴム）などの非限定的例には、限定ではないが、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、イノシトール、プルラン、スクロース、ラクトース、デキストロース、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、イソマルト、アラニン、アルギニン、トレオニン、グリシン、システイン、セリン、ヒスチジン、バリン、プロリン、リシン、アスパラギン、グルタミン、リボース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、マルトトリオース、グアーガム、ザンサンガム、トラガカントゴム、ビーガムなどが含まれる。
通常、配合の残部はマトリックスであり得る。このため、レバンマトリックスのパーセンテージは、１００％に近い値であり得る。本発明に従って有用であるマトリックス形成補助剤の量は、約０から約９０％の範囲にあり得る。
【０００８】
本発明の一実施形態において、レバンは、組成物におけるマトリックス形成主剤である。別の実施形態において、組成物は、マンニトール又はラフィノース又はトレハロース或いはこれらの組合せを、マトリックス形成補助剤として、さらに含む。
一実施形態において、レバンは、組成物の全質量の中の１０〜９９．９％を占めるマトリックス形成剤である。別の実施形態において、レバンは、組成物の全質量の中の３０〜７５％を占める。さらに別の実施形態において、レバンは、組成物の全質量の中の４０〜７０％を占める。さらに別の実施形態において、レバンは、組成物の全質量の中の５０〜６５％を占める。
別の実施形態において、マンニトール又はトレハロース又はラフィノース或いはこれらの組合せが、組成物の全質量の中の０〜８９．９９％を占める、マトリックス形成補助剤として用いられる。一実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は、組成物の全質量の中の１５〜５０％を占める。別の実施形態において、これらのマトリックス形成補助剤は、組成物の全質量の中の２５〜５０％を占める。
このように、本発明の組成物は、マトリックス形成主剤としてレバンを、またマトリックス形成補助剤としてマンニトール又はトレハロース又はラフィノース（或いはこれらの組合せ）を含み、レバンが１０〜９９．９９％（成分の全ての％は、ｗ／ｗであり、組成物の全ての構成成分を合わせた質量の中の、挙げられている成分の質量を意味する）を成し、マトリックス形成補助剤が０〜８９．９９％、典型的には２５〜５０％を成し得るものである。活性成分の含有量は、活性成分の特質に応じて、典型的には（但し、排他的にではなく）、全組成物の９０％までで、典型的には０．０１〜７０％の範囲にあり得る。一実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の０．０１〜１％を占める。別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の０．５〜２％を占める。さらに別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の５〜３０％を占める。別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の２０〜４０％を占める。さらに別の実施形態において、活性成分は、組成物の全質量の中の６０〜９０％を占める。
【０００９】
一実施形態において、本発明の組成物は、魚ゼラチンを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、変性デンプンを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、アミノ酸と組み合わせたプルランを含まない。別の実施形態において、本発明の組成物は、ソルビトールと組み合わせたマルトデキストリンを含まない。
「崩壊時間」及び「溶解時間」は、本明細書において、交換可能であるとして用いられており、本発明の組成物を、水溶液に、又は口腔内の唾液により、溶解させる又は崩壊させるのに要する時間を意味すると理解されるべきである。
【００１０】
本明細書において用いられる場合、「口腔内溶解時間」は、本発明の組成物を、口腔において溶解させるのに要する時間を意味すると理解されるべきである。
本明細書において用いられる場合、「迅速な／速い崩壊／溶解」は、本発明の組成物の少なくとも８０％、典型的には組成物の９０％、より典型的には１００％が、水性媒体又は（口腔内の）唾液に、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、時には、９、８、７、６、５、４、３、２又は１秒以内にさえ崩壊することを包含すると理解されるべきである。
本明細書で用いられる場合、水性媒体の例は、水又は緩衝液（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ナトリウム）、或いは、Ｍｏｒｊａｒｉａ等（Ｍａｙ  ２００４）、Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２−１５に記載されている人工唾液である。
本明細書において用いられる場合、唾液は、哺乳動物、特にヒトの口腔における唾液を表す。
本明細書において用いられる場合、「引張り強さ」は、錠剤を破壊するのに必要とされる力であると理解されるべきであり、この力は３点曲げ試験によって測定され、この試験において錠剤は曲げ応力を受ける（Ｍｏｈｄ等（２００２）、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２８（７）：８０９−８１３）。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．１５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。さらに実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．３〜０．８５Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さを有する。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも８０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する。一実施形態において、本発明の医薬組成物は、組成物の少なくとも９０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも８０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を含み、約０．１５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも８０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を含み、約０．３〜０．８５Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも８０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する、医薬組成物を提供する。
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜１．６Ｎ／ｍｍ2の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも９０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を含み、約０．１５〜１．４Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも９０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、薬学的に活性な成分を含み、約０．３〜０．８５Ｎ／ｍｍ2の間の範囲の引張り強さ、及び、組成物の少なくとも９０％が、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に、水性媒体又は唾液に溶解するような、迅速な崩壊／溶解速度を有する、医薬組成物を提供する。
【００１３】
オープンマトリックスネットワークは、間隙を通して剤形に液体が入り、その内部に浸透することを可能にする。水性媒体（例えば、唾液、水など）による浸透が、剤形の内部及び外部の両方の担体材料を水性媒体又は唾液の作用に曝すことによって、担体材料のネットワークは、迅速に崩壊／溶解する。
オープンマトリックス構造は多孔性であり、（顆粒状及び圧縮）錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤及び膣坐剤のような通常の固体形状医薬剤形に比べて、剤形の崩壊を増進させる。迅速な崩壊による結果として、マトリックスによって担持された活性成分は迅速に放出される。
【００１４】
主題となる発明において、オープンマトリックスネットワークの担体材料は、レバン又はその誘導体である。
レバン（レバン（ｌｅａｖｅｎ）、レブロサン、ポリフルクトサン、ポリフルクトース及びポリレブランとも命名される）は、フルクトースＣ6Ｈ12Ｏ6のポリマーである。レバンは、フルクトース環の間にβ−（２→６）結合を有する多糖であり、ここで、数字は、連結しているフルクトース環における炭素原子を表し、βは立体化学的関係を表す。レバンは、また、Ｄ−フルクトフラノシドモノマー単位の間の主たるグリコシド結合がβ−（２→６）であるフルクタンとしても記載されている。レバンは、通常、微生物によって産生され、植物における高分子量化合物としては見出されない。１００，０００ダルトン未満の分子量を有するいくつかの低分子量レバンは、草に見出され得る。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、「レバン」は、これらに限定されないが、Ａ．インディカス（Ａ．  ｉｎｄｉｃｕｓ）、Ａ．ベルシコロル（Ａ．  ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、アセトバクタースボキシダンス（Ａｃｅｔｏｂａｃｔｅｒ  ｓｕｂｏｘｙｄａｎｓ）、アクロモバクター属種（Ａｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｐ．）、アクチノマイセネス属種（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｎｅｓ  ｓｐ．）、アクチノマイセスビスコサス（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、アエロバクターアエロゲネス（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、アエロバクターレバニカム（Ａｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｌｅｖａｎｉｃｕｍ）、アスペルギルスシドウィ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｙｄｏｗｉ）、アゾトバクタークロオコッカム（Ａｚｏｔｏｂａｃｔｅｒ  ｃｈｒｏｏｃｏｃｃｕｍ）、バチルスポリミクサ（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｏｌｙｍｙｘａ）、バチルスリケニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）、バチルスマセランス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍａｃｅｒａｎｓ）、バチルスメガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｈｅｒｉｕｍ）、バチルスメセンテリカス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｉｃｕｓ）、バチルスサブティリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）、バチルスブルガタス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｖｕｌｇａｔｕｓ）、コリネバクテリウムレバニフォルマンス（Ｃｏｒｙｎｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌａｅｖａｎｉｆｏｒｍａｎｓ）、エルビニアヘルビコラ（Ｅｒｗｉｎｉａ  ｈｅｒｂｉｃｏｌａ）、グルコノバクターオキシダンス（Ｇｌｕｃｏｎｏｂａｃｔｅｒ  ｏｘｙｄａｎｓ）、ロイコノストックメゼンテロイデス（Ｌｅｕｃｏｎｏｓｔｏｃ  ｍｅｓｅｎｔｅｒｏｉｄｅｓ）、オドントマイセスビスコサス（Ｏｄｏｎｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｉｓｃｏｓｕｓ）、フィトバクテリウムビトロサム（Ｐｈｙｔｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｖｉｔｒｏｓｕｍ）、フィトモナスプルニ（Ｐｈｙｔｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉ）、シュードモナスフルオレッセンス（Ｐｓｕｅｄｏｍｏｎａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ）、シュードモナスシリンガエ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｓｙｒｉｎｇａｅ）、シュードモナスプルニコラ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉｃｏｌａ）、ロチスデントカリオサ（Ｒｏｔｈｉｓ  ｄｅｎｔｏｃａｒｉｏｓａ）、セラチアキリエンシス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｋｉｌｉｅｎｓｉｓ）、ステプトコッカスボビス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ）、ステプトコッカスミュータンス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、ステプトコッカスサリバリウス（Ｓｔｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、キサントモナスカンペストリス（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｃａｍｐｅｓｔｒｉｓ）、キサントモナスプルニ（Ｘａｎｔｈｏｍｏｎａｓ  ｐｒｕｎｉ）、ザイモモナスモビリス（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ  ｍｏｂｉｌｉｓ）などのような任意の供給源から取り出されるレバンを包含すると理解されるべきである。特定の実施形態において、レバンは、ザイモモナス及バチルスの種から得られる。より特定の実施形態において、レバンは、ザイモモナスモビリスから得られる。
（例えば、ＷＯ９８／０３１８４に記載されている）レバンの誘導体もまた、レバンの代わりに使用できることが理解されるべきである。
【００１６】
薬学的に活性な成分には、薬剤、化合物、ペプチド、ヌクレオチドなどのような任意の薬学的成分も包含され得る。
【００１７】
主題となる発明のオープンマトリックスネットワークによって担持され得る薬剤の非限定的例は、鎮痛剤、アルファブロッカー、抗アレルギー剤、抗喘息薬、（アレルギー性鼻炎薬、慢性じんましん薬）、抗炎症剤、制酸剤、駆虫剤、抗不整脈薬、抗関節炎薬、抗菌剤、抗不安剤、抗凝固剤、抗鬱剤、抗糖尿病薬、下痢止め剤、抗利尿剤、抗てんかん薬、抗真菌剤、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗失禁剤、抗不眠症薬、抗マラリア薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤及び免疫抑制剤、抗原虫剤、抗リウマチ薬、抗鼻炎剤、抗痙攣剤、抗甲状腺剤、抗ウイルス剤、不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ）、ベータブロッカー、抗良性肥大（ＢＨＰ）剤、心臓変力作用剤（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）、コルチコステロイド、咳止め、細胞毒、充血除去剤、糖尿病性胃内容鬱滞（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｓｔａｓｉｓ）薬、利尿剤、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、不妊薬、子宮内膜症薬、ホルモン補充療法薬、脂質調節剤、局所麻酔剤、神経筋作用薬、硝酸薬及び抗狭心症薬、月経異常薬、乗り物酔い薬、痛み止め（ａｎｔｉ−ｐａｉｎ）、吐き気止め、運動障害薬、栄養剤、オピオイド鎮痛剤、経口ワクチン、タンパク質、ペプチド及び組み換え薬、化学療法誘発及び術後の吐き気と嘔吐の防止剤、プロトンポンプ阻害剤、統合失調症薬、性ホルモン及び避妊薬、発作／パニック障害薬、性機能不全（男性及び女性）薬、殺精子剤、興奮剤、排尿機能障害剤、獣医薬などである。
【００１８】
これらの薬剤の非限定的具体例は次の通りである。
アルファブロッカー：タムスロシン
鎮痛剤及び抗炎症剤：アスピリン、アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリラート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、パラセタモール
制酸剤：水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ジメチコン
駆虫剤：アルベンダゾール、ベフェニウムヒドロキシナフトエート、カンベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンザゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、プラジカンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール
抗アレルギー剤：デスロラタジン（ｄｅｓ  ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ロラタジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン
抗不整脈薬：アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン
抗菌剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム
抗凝固剤：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン
抗鬱剤：アモキサピン、シクラジンドール、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラゾドンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミン
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド
下痢止め剤：硫酸アトロピン、リン酸コデイン、コ−フェノトロープ（ｃｏ−ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、スファソラジン、メサラジン、オルサラジン、コルチコステロイド、プレドニゾロン
抗利尿剤：デスモプレシン、酢酸デスモプレシン
抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸
抗真菌剤：アンフォテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グルセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ニスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン
抗高血圧薬：アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジルチアゼム（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ
抗不眠症薬：ゾルピデム
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニン
抗偏頭痛薬：リザトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルジド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、カフェイン
抗ムスカリン剤：オキシブチニン、トルテロジン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチン（ｈｙｏｓｃｉｎｅ）ブチルブロミド、ヒヨスチアミン、メペンゾラートブロミド、オルフェナドリン、オキシフェンシルシミン（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）ＨＣｌ、トロピカミド
抗腫瘍剤及び免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプレン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、デカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン
抗原虫剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキナート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド（ｄｉｌｏｘａｎｉｄｅ  ｆｕｒｃａｔｅ）、ジニトルミド、フラゾリドン（ｆｕｒｚｏｌｉｄｏｎｅ）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール
抗リウマチ薬：イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、ベノリレート、オーラノフィン、ペニシラミン
抗鼻炎剤、抗じんましん剤：セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、ロラチジン、モンテルカスト
抗痙攣剤：無水フロログルシノール
抗甲状腺剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル
抗ウイルス剤：アシクロビル、塩酸アマンタジン、ファムシクロビル、ジドバジン、ジダノシン、ザルシタビン、ホスカルネットナトリウム
不安緩解剤、鎮静剤、催眠剤及び神経遮断剤：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロルメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン（ｆｌｕｎａｎｉｓｏｎｅ）、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、フルペンチキソールデカノアート、フルフェナジンデカノアート、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、フェニレフリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリンＨＣｌ、スルプリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン
β−ブロッカー：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール
心臓変力作用剤：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン
咳止め：リン酸コデイン、デキストロメトルファン（ｄｅｘｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）、グアイフェネシン、フォルコジン、ジアモルフィン、メタドン
細胞毒：イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、細胞毒性抗体、ドキソルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、ゲンシタビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド
充血除去剤：塩酸プソイドエフェドリン
利尿剤：アセタゾラミド、アミロリド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、エタクリン酸、フルセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン
酵素：パンクレアチン、ペプシン、リパーゼ
癲癇薬：ガバペンチン
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、セレジリン、パラ−フルオロセレジリン、ラザベミド、ラサジリン、２−ＢＵＭＰ［Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン］、Ｍ−２−ＰＰ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）−プロパルギルアミン］、ＭＤＬ−７２１４５［ベータ−（フルオロメチレン）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン］、モフェジリン、アポモルフィン、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、カベルゴリン、メテルゴリン、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロピニロール、テルグリド、キナゴリド
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、メトクロプラミド、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、エソメプラゾール、メトピマジン、パントプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、ランゾプラゾール
ヒスタミン受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリナート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン
ホルモン補充療法薬：ジドロゲステロン
高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）薬：エナラプリル
授乳：オキシトシン、オキシトシンアゴニスト
脂質調節剤：ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコール
局所麻酔剤：アメトカイン、アミロカイン、ベンゾカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、カルチカイン、クロロプリカイン、シンコカイン、クリブカイン、クロルメカイン、コカ、コカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン、ジペロドン、ジクロカイン、塩化エチル、ｐ−ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ヘキシルカイン、イソブタンベン、ケトカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキセサゼイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロプラノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン（ｔｏｌｙｃａｉｎｅ）、トリカイン（ｔｒｉｃａｉｎｅ）、トリメカイン、バドカイン
乗り物酔い薬：ジフェンヒドラミン
神経筋作用薬：ピリドスチグミン
硝酸薬及び他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリン、硝酸イソソルビド（ｉｓｏｓｏｒｂｉｄｅ  ｄｉｎｉｔｒａｔｅ）、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール
栄養剤：ベータカロテン、ビタミン、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ2、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ミネラル
オピオイド鎮痛剤：コデイン、デキストロプロピオキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ペンタゾシン
経口ワクチン：インフルエンザ、結核、髄膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、ヘルペス、腸チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、はしか、ライム病、旅行者下痢、Ａ、Ｂ及びＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、在郷軍人病、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シャーガス病、大腸菌によって引き起こされる尿路感染症、肺炎球菌による疾患、お多福風邪、チクングニヤ、枯草病、喘息、関節リウマチ、癌腫、コクシジウム症、ニューキャッスル病、地方病性肺炎（ｅｎｚｏｏｔｉｃ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫及び豚肺炎のような疾患の症状を予防する、又は弱めるためのもの、或いは、ビブリオ属種（Ｖｉｂｒｉｏ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ属種（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ボーデテラ属種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘモフィルス属種（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、トキソプラズモシスゴンディ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ  ｇｏｎｄｉｉ）、サイトメガロウイルス、クラミジア属種（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ストレプトコッカス属種（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ノーウォークウイルス、大腸菌、ヘリコバクターピロリ、ロタウイルス、淋菌、髄膜炎菌、アデノウイルス、エプスタインバールウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスティスカリニ、単純ヘルペス、クロストリジウム属種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、呼吸器合胞体ウイルス、クレブシエラ属種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌属種（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、緑膿菌、パルボウイルス、カンピロバクター属種（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、リケッチア属種（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、水痘帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ  ｚｏｓｔｅｒ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｓｐｅｃｉｅｓ）、ロスリバーウイルス、Ｊ．Ｃ．ウイルス、ロドコッカスエクイ、モラクセラカタラーリス、ボレリアブルグドルフェリ及びパスツレラヘモリチカによって引き起こされる疾患の症状を予防する、又は弱めるためのもの
排尿機能障害剤：タムスロシン、塩化トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン
タンパク質、ペプチド及び組み換え薬：組み換えホルモン及びイソホルモン、組み換えサイトカイン、組み換えプラズミノゲン、ＴＮＦ受容体融合タンパク質、モノクローナル抗体、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、糖たんぱく質及び接着分子
動物の関節炎：テポキサリン
性ホルモン及び避妊薬：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナンテート、ノルゲストレル、エストラジオール、複合エストロゲン、ジドロゲステロン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルボエストロール、テストステロン、チボロン
統合失調症薬：オランザピン、ニセルゴリン
性機能不全薬：カベルゴリン、オキシトシン、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル
殺精子剤：ノノキシノール９
興奮剤：アンフェタミン、デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン
【００１９】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分は酢酸デスモプレシンである。この実施形態において、剤形は、排尿の延期に、又は失禁、一次性夜尿症（ＰＮＥ）、夜尿症若しくは中枢性尿崩症の治療若しくは予防に用いられ得る。一実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０１〜２．００％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は、０．０４〜１．００％ｗ／ｗを占める。
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はロラチジンである。この実施形態において、剤形は、例えば、アレルギー性鼻炎及び慢性特発性じんましんの鼻又は鼻以外の症状の軽減のために用いられ得る。一実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、２０〜４０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のロラチジンの量は、約２５〜４０％ｗ／ｗを占める。
【００２０】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はファモチジンである。この実施形態において、剤形は、例えば、胃食道逆流疾患、十二指腸及び胃の潰瘍、病的過剰分泌状態（例えば、ゾリンジャー−エリソン症候群及び多発性内分泌腺腫症）の治療に用いられ得る。一実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、５０〜９０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のファモチジンの量は、６０〜９０％ｗ／ｗを占める。
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はモンテルカストナトリウムである。この実施形態において、剤形は、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎及び運動誘発気管支狭窄の予防及び慢性処置に用いられ得る。一実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、５〜４０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のモンテルカストナトリウムの量は、５〜３０％ｗ／ｗを占める。
【００２１】
非限定的な特定の実施形態において、活性成分はオンダンセトロンである。この実施形態において、剤形は、例えば、術後吐き気及び／又は嘔吐の防止に、また癌化学療法及び放射線療法に伴う吐き気及び／又はに用いられ得る。一実施形態において、組成物中のオンダンセトロンの量は、１０〜３０％ｗ／ｗを占める。別の実施形態において、組成物中のオンダンセトロンの量は、約２０％ｗ／ｗを占める。
【００２２】
本発明の医薬剤形は、流体（水性媒体又は唾液）との接触で、崩壊し、それによって活性成分を放出する。
典型的には、本発明の医薬剤形は、口の中で、３０秒以内に、典型的には１０秒以内に崩壊する口腔内分散性の医薬剤形である。
本明細書で用いられる場合、用語「口腔内分散性」は、口の中で、（長くても）３０秒以内に、崩壊又は溶解する固体剤形を包含すると理解されるべきでる。さらなる実施形態において、口腔内分散性の剤形は、口の中で、１０、９、８、７、６、５、４、３、２秒以内に、又は１秒以内にさえ、分散する。
主題となる発明の剤形に適する投与経路は、口内投与及び舌下投与を含めて、経口投与である。特定の実施形態において、剤形は、舌下に投与される。本発明の剤形は、また、舌の上に、又は頬若しくは歯肉に対して、置かれることもある。
本発明の医薬剤形は、活性成分を、例えば、口腔に供給するようになっている。この活性剤は、投与位置で粘膜を、例えば舌下粘膜を横切って、また／或いは、さもなければ、経口投与の場合には、口腔から（例えば、口内及び／若しくは歯肉の粘膜を横切って）、また／又は、全身への分配のために胃腸管から、吸収され得る。
剤形の投与の的確な用量及び計画は、必然的に、達成されようとする治療効果に依存し、特定の活性成分、投与経路、並びに、その薬剤が投与されようとする個々の患者の年齢及び状態により変わり得る。時には、患者は、１回の投与で、２個又は任意の他の個数の単位剤形を、或いは、時には、１回の投与で、単位剤形の一部だけ、例えば半分又は４分の１を、取るように指示され得る。
本発明の剤形は、性能：引張り強さ、安定性及び速い崩壊、のバランスを実現する。それは、知られている凍結乾燥物の技術によって製造され得る。それは、ブリスターに保管され（また入れられ）得るが、その引張り強さのせいで、また、ボトルに若しくは大量に保管及び／又はパッケージ化できる。本発明は、顆粒化を含む複数ステップに頼る必要なしに、唯一のプロセスステップで、これらの結果を達成する。
【００２３】
上で論じられた成分に加えて、マトリックスは、また他の賦形剤（補助剤、付加剤）、例えば、これらに限定されないが、充填剤、マトリックス形成剤、増粘剤（これらに限らないが、グアーガム及びザンサンガムが含まれる）、結合剤、希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）、滑沢剤、ｐＨ調節剤、保護剤、粘着増強剤、ウィッキング剤、非発泡崩壊剤、発泡崩壊剤、界面活性剤、抗酸化剤、湿潤剤、着色剤、香味剤、味マスキング剤、甘味剤、保存剤などもまた含み得る。
一実施形態において、本発明の組成物は、溶媒中に、活性成分、レバン、及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる。典型的には、液体調製物は、例えば、モールドに入れられ、昇華の後、典型的には投与単位の、固体組成物が、モールド内に形成される。モールドは、カバーされていないブリスターパックであってよく、それによって、固体剤形がブリスターパックの凹部内に形成され、その後、それは、シール用フィルム又は箔によってシールされる。
一実施形態において、前記方法は、単位投与量の前記調製物を、カバーされていないブリスターパックの凹部に導入すること；及び、次いで、前記凹部内に固体剤形を得るために、調製物を昇華させることを含む。
昇華は、溶媒中に、活性成分、レバン及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む調製物を凍結乾燥することによって実施できる。一実施形態において、溶媒は水である。
【００２４】
このように、本発明は、活性成分、レバン及び任意選択でマトリックス形成補助剤の組合せを、凍結乾燥することによって、速分散性剤形を調製するための方法を開示する。速分散性剤形は、活性成分並びに担体のレバン及び任意選択のマトリックス形成補助剤のネットワークを含み、このネットワークは、活性成分、レバン及び任意選択の他のマトリックス形成剤を含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得られる。前記調製物は、溶液、懸濁液又は分散体であり得る。
典型的には、溶媒中に、活性成分、レバン及び任意選択でマトリックス形成補助剤を含む初期調製物が、調製され、その後で、昇華が行われる。昇華は、調製物を凍結乾燥することによって実施できる。
【００２５】
凍結乾燥の手順において、溶媒中に、活性成分、レバン及び任意選択の他のマトリックス形成剤を含む（液状の）調製物が、モールドに充填される。各モールドは、典型的には、一定量の活性成分を含む一定量のこのような溶液を含む。次いで、モールド内の調製物は、例えば、モールドの上に気体の冷媒を通すことによって、凍結される。調製物が凍結した後、そこから溶媒が昇華させられる。昇華は、凍結乾燥器で実施される。結果として、これによって、溶液中に任意選択で含められた他のマトリックス形成剤と一緒になった、活性成分を担持するレバンのオープンマトリックスネットワークが、形成される。
調製物は、凍結乾燥過程の間、モールドに入っていて、望まれる何らかの形状の固体剤型を生じる。凍結乾燥の前に、モールドは、例えば、液体窒素又は固体二酸化炭素を用い、（例えば、急速凍結トンネルにおいて、又は凍結乾燥器の棚で）冷却され、凍結され得る。一実施形態において、凍結速度は、０．１〜２℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は、０．５〜１．５℃／分である。さらに別の実施形態において、凍結速度は、１０〜２６０℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は、２０〜２６０℃／分である。さらなる実施形態において、凍結速度は、２０〜１６０℃／分である。
凍結乾燥の後、凍結乾燥された組成物は、望まれる場合、モールドから取り出される、又は、後に使用されるまで、そこに保管されてもよい。典型的には、各モールドは、組成物の単位剤形を生じるように設計される。そうして得られる組成物は、速分散性であり、流体との接触で、長くても３０秒以内に、典型的には１０秒未満内に、崩壊する。
【００２６】
溶媒は、典型的には、水であるが、化学物質の溶解性を向上させるために、共溶媒（例えば、アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール）もまた任意選択で含んでいてもよい。
組成物は、剤形がそれから調製される溶液のｐＨを、２〜１０、典型的には、３．５〜９．５、又は４．５〜８の範囲内に、調節するために、ｐＨ調節剤を含み得る。クエン酸、水酸化ナトリウム、及び炭酸ナトリウムが、ｐＨ調節剤として使用され得るが、塩酸及びリンゴ酸を含めて、他のものもまた用いることができる。非揮発性ｐＨ調節剤は、凍結乾燥又は他の昇華過程によっては除去されないであろうから、最終製品に存在し得る。
【００２７】
マトリックス形成補助剤を添加しないで、マトリックス形成主剤のレバンを用いる、本発明の速溶解性剤形を調製する場合、アニーリング過程（温度変更）が、剤形の表面を平滑にするために、凍結乾燥過程の間に用いられ得る。このようなアニーリングステップは、審美上の目的のためにのみ実施され、得られる剤形の溶解時間にも、引張り強さにも影響を及ぼさない。マトリックス形成補助剤が存在する場合、このような平滑化するアニーリングステップは必要でない。
モールドは、それに、一連の円柱状又は他の形状の凹部を備え、それぞれの大きさは、形成される剤形に望まれる大きさに対応する。
一実施形態において、モールドは、フィルム状材料シートの凹部である。フィルム状材料は、２つ以上の凹部を含み得る。フィルム状材料は、経口避妊錠剤及び同様の薬剤剤型をパッケージ化するために用いられる、通常のブリスターパックに用いられるものと同類であり得る。例えば、フィルム状材料は、熱成形又は冷間成形によって形作られた凹部を有する熱可塑性材料から成り得る。ポリ塩化ビニルフィルムが、フィルム状材料として使用され得る。フィルム状材料の積層体もまた用いられ得る。
【実施例】
【００２８】
本発明が、以下の実施例において、さらに説明されるが、これらは、決して、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００２９】
Ａ．下に記載される実施例において用いられる材料
【表１】
2013523677.tif 000002
【００３０】
Ｂ．プラセボ製剤の調製方法
１）レバン、及び、存在する場合、他の賦形剤を、２００〜５００回転／分（ｒｐｍ）で撹拌しながら精製水に溶解する。
２）クエン酸溶液又はＮａＯＨを用い、溶液のｐＨを任意選択で調節する。
３）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
４）１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
５）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに溶液を入れる（典型的には、分注ピペットを用いる）。
６）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
７）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターを、カバー箔（ｌｉｄｄｉｎｇ  ｆｏｉｌ）でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００３１】
Ｃ１．製剤
次の製剤を、上の方法の部「Ｂ」に記載した方法を用い、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表２】
2013523677.tif 000003
【００３２】
【表３】
2013523677.tif 000004
【００３３】
【表４】
2013523677.tif 000005
【００３４】
【表５】
2013523677.tif 000006
【００３５】
【表６】
2013523677.tif 000007
【００３６】
【表７】
2013523677.tif 000008
【００３７】
【表８】
2013523677.tif 000009
【００３８】
【表９】
2013523677.tif 000010
【００３９】
【表１０】
2013523677.tif 000011
【００４０】
【表１１】
2013523677.tif 000012
【００４１】
【表１２】
2013523677.tif 000013
【００４２】
【表１３】
2013523677.tif 000014
【００４３】
【表１４】
2013523677.tif 000015
【００４４】
Ｃ２．製剤
次の製剤を、本明細書における上の「Ｂ」に記載した方法を用い、ステップ６においてブリスターを２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、凍結することによって調製した。
【表１５】
2013523677.tif 000016
【００４５】
【表１６】
2013523677.tif 000017
【００４６】
【表１７】
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【００４７】
【表１８】
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【００４８】
【表１９】
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【００４９】
【表２０】
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【００５０】
【表２１】
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【００５１】
【表２２】
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【００５２】
【表２３】
2013523677.tif 000024
【００５３】
Ｄ．デスモプレシンを含む剤形の調製方法
１）レバン、及び、存在する場合、他の賦形剤を、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら精製水に溶解する。
２）酢酸デスモプレシンを精製水に溶解し、ステップ１で調製した溶液に加える。
３）クエン酸溶液（５％ｗ／ｖ）を用い、溶液のｐＨを調節する。
４）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
５）さらに５〜１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
６）予め成形されたブリスターシートのキャビティに溶液を入れる（典型的には、分注ピペットを用いる）。
７）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
８）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
９）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１０）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００５４】
Ｅ．デスモプレシン製剤
次のデスモプレシン凍結乾燥製剤を、上の「Ｄ」に記載した方法を用い、ステップ７においてブリスターを０．１〜２℃／分、又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表２４】
2013523677.tif 000025
【００５５】
【表２５】
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【００５６】
【表２６】
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【００５７】
【表２７】
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【００５８】
【表２８】
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【００５９】
【表２９】
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【００６０】
【表３０】
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【００６１】
【表３１】
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【００６２】
【表３２】
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【００６３】
【表３３】
2013523677.tif 000034
【００６４】
Ｆ．ロラタジンを含む剤形の調製方法
１）撹拌しながら、精製水にグアーガムを分散させる。
２）撹拌しながら、レバン及び他の賦形剤の水溶液を調製し、この溶液を、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、ステップ１で得たグアーガム溶液に加える。
３）ステップ２で得た溶液に、２００〜５００ｒｐｍで連続的に撹拌しながら、ロラタジンを加える。
４）ロラタジンの懸濁液を、１０〜２０分間、均質化して、均一な懸濁液を生成させる。
５）クエン酸溶液（５％ｗ／ｖ）を用い、懸濁液のｐＨを調節する。
６）精製水を用い、懸濁液の最終容積に到達させる。
７）さらに５〜１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液を混合する。
８）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに調製した懸濁液を入れる（均一性を保つために懸濁液を途中で撹拌する）。
９）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
１０）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
１１）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１２）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００６５】
Ｇ．ロラタジン製剤
次のロラタジン凍結乾燥製剤を、上の「Ｆ」に記載した方法を用い、ステップ９においてブリスターを０．１〜２℃／分、又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表３４】
2013523677.tif 000035
【００６６】
【表３５】
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【００６７】
【表３６】
2013523677.tif 000037
【００６８】
Ｈ．ファモチジンを含む剤形の調製方法
１）撹拌しながら、精製水にザンサンガム又はグアーガムを分散させる。
２）ステップ１で得た溶液に、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、レバンを溶解させる。
３）ステップ２の溶液に、ファモチジンを加え、適切な懸濁液が生成されるまで、２００〜５００ｒｐｍで連続的に撹拌する。
４）ステップ３で得たファモチジンの懸濁液を、１０分間、均質化して、均一な懸濁液を生成させる。
５）０．１ＮのＮａＯＨを用い、懸濁液のｐＨを調節する。
６）精製水を用い、懸濁液の最終容積に到達させる。
７）さらに５〜１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、懸濁液を混合する。
８）予め成形されたブリスターシートの各キャビティに調製した懸濁液を入れる（均一性を保つために懸濁液を途中で撹拌する）。
９）充填されたブリスターを、−２０〜−１１０℃の範囲の温度で、凍結する。
１０）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
１１）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
１２）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００６９】
Ｉ．ファモチジン製剤
次のファモチジン口腔内分散性剤形を、上の「Ｈ」に記載した方法を用い、ステップ９においてブリスターを０．１〜２℃／分、又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表３７】
2013523677.tif 000038
【００７０】
【表３８】
2013523677.tif 000039
【００７１】
【表３９】
2013523677.tif 000040
【００７２】
【表４０】
2013523677.tif 000041
【００７３】
Ｊ．モンテルカストナトリウムを含む剤形の調製方法
１）撹拌しながら、精製水にモンテルカストナトリウムを溶解させる。
２）ステップ１のモンテルカスト溶液に、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、レバン、及び、存在する場合、他の賦形剤を溶解させる。
３）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
４）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
５）予め成形されたブリスターの各キャビティに溶液を入れる。
６）充填されたブリスターを、−６０〜−８０℃の範囲の温度で、凍結する。
７）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００７４】
Ｋ．モンテルカストナトリウム製剤
次のモンテルカスト口腔内分散性剤形を、上の「Ｊ」に記載した方法を用い、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分、又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表４１】
2013523677.tif 000042
【００７５】
【表４２】
2013523677.tif 000043
【００７６】
【表４３】
2013523677.tif 000044
【００７７】
【表４４】
2013523677.tif 000045
【００７８】
【表４５】
2013523677.tif 000046
【００７９】
【表４６】
2013523677.tif 000047
【００８０】
【表４７】
2013523677.tif 000048
【００８１】
【表４８】
2013523677.tif 000049
【００８２】
Ｌ．オンダンセトロンを含む剤形の調製方法
１）撹拌しながら、精製水に、レバン、マンニトール、メチルパラベン、プロピルパラベン、ｐＨ調節剤、甘味剤及び／又は香味剤を溶解させる。
２）ステップ１で得た溶液に、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、オンダンセトロンを分散させる。
３）精製水を用い、溶液の最終容積に到達させる。
４）さらに１５分間、２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら、溶液を混合する。
５）予め成形されたブリスターの各キャビティに溶液を入れる。
６）充填されたブリスターを、−６０〜−８０℃の範囲の温度で、凍結する。
７）凍結乾燥器でブリスターを凍結乾燥する。
８）乾燥した凍結乾燥物を含むブリスターシートを、ブリスター包装機の穿孔されたキャリアウェッブ上に置いて、包装機のシールステーションを通してブリスターシートを移動させる。
９）ブリスターを、カバー箔でシールし、最終のブリスターへと打ち抜く。
【００８３】
Ｍ．オンデンセトロン製剤
次のオンデンセトロン口腔内分散性剤形を、上の「Ｌ」に記載した方法を用い、ステップ６においてブリスターを０．１〜２℃／分、又は２０〜１６０℃／分の速度で凍結することによって調製した。
【表４９】
2013523677.tif 000050
【００８４】
【表５０】
2013523677.tif 000051
【００８５】
Ｎ．比較例
例−５０
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにプルランを用い、ステップ６において、２０〜２６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表５１】
2013523677.tif 000052
【００８６】
例−５１
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにＨＰＭＣを用い、ステップ６において、０．１〜２℃／分の速度でブリスターを凍結した。
【表５２】
2013523677.tif 000053
【００８７】
例−５２
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにＨＰＭＣを用い、ステップ６において、２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表５３】
2013523677.tif 000054
【００８８】
例−５３
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにメチルセルロースを用い、ステップ６において、０．１〜２℃／分の速度で、ブリスターを凍結した。
【表５４】
2013523677.tif 000055
【００８９】
例−５４
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにメチルセルロースを用い、ステップ６において、２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表５５】
2013523677.tif 000056
【００９０】
例−５５
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにトラガカントゴムを用い、ステップ６において、０．１〜２℃／分の速度で、ブリスターを凍結した。
【表５６】
2013523677.tif 000057
【００９１】
例−５６
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりにトラガカントゴムを用い、ステップ６において、２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表５７】
2013523677.tif 000058
【００９２】
例−５７
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりに魚ゼラチンを用い、ステップ６において、０．１〜２℃／分の速度で、ブリスターを凍結した。
【表５８】
2013523677.tif 000059
得られた凍結乾燥物は、非常に脆く、小片に砕けた。さらなる分析は実施できなかった。
【００９３】
例−５８
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりに魚ゼラチンを用い、ステップ６において、２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表５９】
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【００９４】
例−５９
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりに魚ゼラチンを用い、ステップ６において、０．１〜２℃／分の速度で、ブリスターを凍結した。
【表６０】
2013523677.tif 000061
【００９５】
例−６０
比較の凍結乾燥物を、本明細書において上で「Ｂ」に記載した方法に従って調製したが、レバンの代わりに魚ゼラチンを用い、ステップ６において、２０〜１６０℃／分の速度で、≦４分で、ブリスターを凍結した。
【表６１】
2013523677.tif 000062
【００９６】
Ｏ．崩壊試験
Ｏａ．ペトリ皿での崩壊試験
この試験は、水性媒体における本発明の組成物の予想崩壊時間を求め、これは、唾液におけるその崩壊時間の目安である。
湿った濾紙上での全ての凍結乾燥物の崩壊速度を、ＰＣＴ出願ＷＯ２００９００２０８４、１２頁、段落１２９に記載されている方法に従って求め、試験は、約２５±２℃の温度で実施した。
Ｏｂ．プラセボの口腔での溶解時間（ＯＤＴ）の測定
口腔におけるプラセボ凍結乾燥物の溶解時間を、ＰＣＴ出願ＷＯ２００９００２０８４、１２頁、段落１３２に記載されている方法に従って求め、この方法では、凍結乾燥物を、健康な成人の舌の上に置き、次いで、凍結乾燥物を舌と上部口蓋との間で擦りながら、それが完全に溶解する時間を測定した。平均のＯＤＴを、５人の健康な成人から得たデータにより計算した。
Ｐ．崩壊時間の試験方法（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＤＴ）
この試験は、水性媒体における本発明の組成物の崩壊時間を測定し、これは、唾液におけるそれらの崩壊時間の目安である。
装置：Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、Ｍｏｄｅｌ：ＥＤ２  ＳＡＰＯ
手順：方法は、ＵＳＰ  ３１−ＮＦ  ２６（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７０１＞Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）、及びＰｈ  Ｅｕｒ．１９９７（２．９．１．Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ  ａｎｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）に従った。水をビーカーに満たし、水浴を用い、３７℃±０．５℃に保った。凍結乾燥物を、約０．５ｍｍ（±０．０５ｍｍ）の直径及び約１５ｍｍの長さを有する、銅ワイヤから成るシンカーに入れた。次いで、凍結乾燥物を、バスケットラック（ｂａｓｋｅｔ  ｒａｃｋ）アセンブリのバスケットに入れ、装置をセットした。崩壊時間は、秒単位で記録した。
Ｑ．引張り強さの試験方法
装置：Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＮＯＴＴＭ）  Ｌｔｄ、Ｍｏｄｅｌ：５  ｋＮ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  Ｍａｃｈｉｎｅ
手順：引張り強さを求める方法は、装置に提供されていた。パラメータである試験速度（１５ｍｍ／ｍｉｎ）、破壊モード、単位（ニュートン、［Ｎ］）、破壊パーセント（８０％）、下限（０．１）、及び支持端の間の間隔（４．５ｍｍ）を、装置に組み入れた。１０ｋｇのロードセルを用い、引張り強さは、次の式を用い、計算した。
【００９７】
N/mm2 = 3×平均値(N)×2つの支持軸間の間隔(mm)
2×(厚さ(mm))2×(直径(mm))
厚さ及び直径は、幅尺付きノギスを用い求めた。
市販のＮｉｍｕｌｉｄ−ＭＤ（通常の圧縮法によって調製されたニメスルドの口腔内分散性錠剤）の引張り強さは、１．１４Ｎ／ｍｍ2であることが分かった。
Ｒ．溶解法
この試験は、水性媒体における、本発明の組成物からの活性成分の溶解（％）を測定し、これは、組成物からの活性成分の放出速度の目安である。
装置：Ｖａｒｉａｎ、Ｍｏｄｅｌ：ＶＫ７０２５
手順：活性成分を含む凍結乾燥物の溶解時間を、次のようにして求めた：方法は、ＵＳＰ  ３２−ＮＦ  ２７（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈａｐｔｅｒｓ、＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）に従った。溶解媒体（０．１ＮのＨＣｌ、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、又は水中０．５％のＳＬＳ）は、組成物の活性成分に基づいて選択した。溶解ボウルを、組成物中の活性成分に基づき、適切な媒体の量（５００ｍＬ又は９００ｍＬ）で満たし、水浴を用い、媒体の温度を３７±０．５℃に保った。用いた装置は、ＵＳＰタイプＩＩ（パドル）であり、試験手順に従って要求されるｒｐｍ（５０ｒｐｍ）にセットした。試験手順に定められる時点（５分、１０分、１５分、及び３０分）に合わせて、試料を抜き取った。試料は、試験手順に従って、クロマトグラフィーで、又はＵＶによって分析し、放出％を計算した。
【００９８】
例１から３７、及び比較例３８から４８に従って調製された凍結乾燥物についての崩壊速度、ＯＤＴ、ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ＤＴ、引張り強さ及び溶解のデータが、表１に示されている。
【００９９】
【表６２】
2013523677.tif 000063
2013523677.tif 000064
NA-口腔内溶解時間はプラセボ凍結乾燥物に対してだけ測定したので、3列ではデータなし。
NA-溶解時間は薬剤物質を含む凍結乾燥物に対してだけ測定したので、6列ではデータなし。
【０１００】
Ｓ．薬物動態学的試験
例２６（２４０μｇの酢酸デスモプレシン、レバン及びマンニトール）（試験組成物）の組成物の薬物動態学的挙動を評価するために、２４０μｇの酢酸デスモプレシン、魚ゼラチン及びマンニトールを含む基準組成物（ミノリンメルト（Ｍｉｎｉｒｉｎ  Ｍｅｌｔ）（登録商標））との比較試験を実施した。試験は、各処置グループにおいて、８匹のニュージーランドウサギへの各組成物の１回だけの舌下投与による並行デザインで実施した。各処置グループから、指定された時間間隔で血液試料を取り、デスモプレシン含有量を分析した。
【０１０１】
薬物動態学的パラメータを、ノンコンパートメント解析を用い、個々のウサギについて計算した。デスモプレシンの吸収の速度と度合いは、試験組成物と基準組成物で似ており、Ｃmax（ピーク又は最大濃度）及びＡＵＣlast（最後の試料採取時間までで計算された曲線の下の面積）の試験体と基準体の比は、基準組成物の２０％以内であった。さらに、試験組成物のＣmaxは、基準組成物に比べて、大きかった。
【国際調査報告】
2013523677.tif 000065
2013523677.tif 000066
2013523677.tif 000067
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