(57)【要約】  工業的規模で適用される、式（Ｉ）2013531004.tif 000038（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法、その調製のために有用な新規中間体、及び該中間体を調製する方法である。
2013531004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2013531004.tif 000021
（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
ａ）無機塩基の存在下、溶媒中において、式（ＶＩＩ）
2013531004.tif 000022
の化合物を接触水素化させ、式（ＶＩ）
2013531004.tif 000023
の化合物を得；
ｂ）式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に転換させる
ことを含む方法。
【請求項２】
工程ａ）の前に：
（ｉ）式（ＩＸ）
2013531004.tif 000024
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000025
の化合物と塩基の存在下で反応させ；
（ｉｉ）得られた生成物を臭化水素酸と反応させて、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000026
の化合物を生じさせ；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物を塩基と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）において、臭化水素酸が４８％の水溶液に存在し、反応がテトラヒドロフランの存在下で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物が固形物として単離される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）における無機塩基の量が、式（ＶＩＩ）の出発化合物に対して２−８重量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）の無機塩基がＫ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩への転換が、
（ｂ１）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）
2013531004.tif 000027
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤（ＩＩ）を用いて環化し、式（ＩＶ）
2013531004.tif 000028
の化合物を生じさせ、場合によっては、式（ＩＶ）の化合物を、対応する酸との反応により、その塩に転換させ；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた生成物を塩酸塩及びエタノールの存在下で反応させ、続いてアンモニア又はアンモニウム塩を添加して、式（ＩＩ）
2013531004.tif 000029
の化合物を生じさせ、場合によっては、式（ＩＩ）の化合物を、対応する酸との反応により、その塩に転換させ；
（ｂ３）式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、加水分解反応により、又は塩基の存在下でのｎ−ヘキシルハロホルメートとの反応により、式（Ｉ）の化合物に転換させ；及び
（ｂ４）場合によっては、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により、その薬学的に許容可能な塩に転換させ、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、塩基での処理により、式（Ｉ）の化合物に転換させ、又は式（Ｉ）の化合物の塩を、イオン交換により、式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換させる
工程により実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）
2013531004.tif 000030
の化合物を調製するための方法であって、無機塩基の存在下、溶媒中において、式（ＶＩＩ）
2013531004.tif 000031
の化合物を接触水素化させることを含む方法。
【請求項９】
先に、
（ｉ）式（ＩＸ）
2013531004.tif 000032
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000033
の化合物と塩基の存在下で反応させ；
（ｉｉ）得られた生成物を臭化塩素酸と反応させて、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000034
の化合物を生じさせ；さらに
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物を塩基と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ-(４-メチルアミノ-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）。
【請求項１１】
結晶形態のＮ-(４-メチルアミノ-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）。
【請求項１２】
Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、８．０、１１．８、１２．１、１２．８、１４．６、１６．１、１７．６、１８．３、２０．３、２１．４、２３．８、２４．７、２５．０及び２７．３の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物の結晶形態Ｉ。
【請求項１３】
Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、９．２、１１．８、１８．０、１９．３、２０．２、２３．５、２４．７、２６．０、２８．４、２８．８、２９．６及び３０．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物の結晶形態ＩＩ。
【請求項１４】
式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000035
の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物を臭化水素酸と反応させ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）
2013531004.tif 000036
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000037
の化合物と、塩基の存在下で反応させることによって得られる、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート、並びにその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法に関する。また、それらの調製に有用な新規中間体と該中間体の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランは、化合物Ｎ-[([(アミジノフェニル)-アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸の一般名であり、その化学構造は以下の通りである：
2013531004.tif 000003
【０００３】
ダビガトランは、プロドラッグダビガトランエテキシレートの形態で経口的に投与されるトロンビン特異的インヒビターである。最新型は経口投与された後に急速に吸収され、血漿及び肝臓エステラーゼにより触媒される加水分解を介して、薬学的に活性な分子であるダビガトランに転換する。ダビガトランエテキシレートの化学名は、Ｎ-[([([(Ｎ'-ヘキシルオキシカルボニル)アミジノ]フェニル)アミノ]メチル)-１-メチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボニル]-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチルであり、その化学構造は以下の通りである：
2013531004.tif 000004
【０００４】
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートは、特許出願ＷＯ９８／３７０７５に最初に記載された。メシレートを含むいくつかのダビガトランエテキシル塩は、文献ＷＯ０３／７４０５６、ＷＯ  ２００６／１１４４１５及びＷＯ２００８／４３７５９に記載されている。
【０００５】
ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートを調製するための２つの合成経路が、主として記載されている。出願ＷＯ９８／３７０７５に記載されている第１の方法は次の合成スキームに基づいている。
2013531004.tif 000005
【０００６】
第２の方法は、例えば文献ＷＯ２００６／０００３５３に記載されており、次の合成スキームに基づいている：
2013531004.tif 000006
【０００７】
双方の合成スキームは、文献ＷＯ９８／３７０７５においては化合物（４）、文献ＷＯ２００６／０００３５３においてはＡＭＢＰＡと命名され、対応するニトロ化合物（ＶＩＩ）から形成される共通のジアミノ中間体であるＮ-(３-アミノ-４-メチルアミノベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸実施例（ＶＩ）を有している。化合物（ＶＩ）は、ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートの調製における重要な中間体となっている。
【０００８】
先の文献によるニトロ化合物（ＶＩＩ）の調製には、いくつかの欠点がある。特に、この中間体の調製には、クロマトグラフィー精製が必要であり、よってこの工程は、工業的レベルで実施するには不便であった。
【０００９】
さらに、ＷＯ９８／３７０７５に記載されているジアミノ中間体（ＶＩ）を得るための、ニトロ化合物（ＶＩＩ）の接触水素化では、本出願人が文献ＷＯ２００９／１５３２１４に示しているように、スケールアップ、汚れの付着、及び不完全反応の問題が示されている。この特許出願には、第３級アミン、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、及び１,８-ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物を接触水素化することが記載されている。
【００１０】
他方、文献ＷＯ２００９／１１１９９７においては、化合物（ＶＩＩ）の塩酸塩が記載されている。
【００１１】
よって、特に工業化が容易であるならば、ダビガトラン及びダビガトランエテキシレートを調製するための他の方法が必要とされている。
【発明の説明】
【００１２】
本発明者は、高い収率と純度で実施され、上述の欠点を克服し、容易に工業化されるダビガトラン及びダビガトランエテキシレートを調製するための新規方法を見出した。
【００１３】
他方、本発明者は、高純度を示し、ダビガトランを調製するための方法の最適化に寄与する重要な中間体の新規な固形形態を見出した。これらの固形形態におけるこの中間体の分離には、クロマトグラフィー精製の必要がなく、より高い純度の最終生成物を得ることができるという利点がある。
【００１４】
よって、本発明の第１の態様は、次の式（Ｉ）：
2013531004.tif 000007
（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物を調製するための方法であって、
ａ）無機塩基の存在下、溶媒中において、式（ＶＩＩ）
2013531004.tif 000008
の化合物を接触水素化させて、式（ＶＩ）
2013531004.tif 000009
の化合物を得；
ｂ）得られた式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又は水和物を含むその薬学的に許容可能な溶媒和物に転換させる
ことを含む方法に関する。
【００１５】
接触水素化工程における無機塩基の存在は、上述した従来技術の欠点を克服するものである。よって、一方では、文献ＷＯ９８／３７０７５に記載された方法に関し、無機塩基を使用することで、妥当な時間で完全に転換され、より清浄な反応粗物質を生じさせることができる。
【００１６】
さらに、無機塩基の使用は、特許出願ＷＯ２００９／１５３２１４に記載の第３級アミンよりも、又は第２級アミン、例えばジイソプロピルアミン、又はピリジンを使用するよりも効果がある。而して、無機塩基は汎用のもので、アミン類よりも毒性が低く、高価ではなく、濾過による除去がまた容易である。
【００１７】
好ましい実施態様では、無機塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及びリン酸塩、好ましくは炭酸塩又はリン酸塩から選択される。他の好ましい実施態様では、無機塩基は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、(ＮＨ４)２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、及びＫ２ＨＰＯ４から選択される。より好ましい実施態様では、無機塩基はＫ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４である。
【００１８】
一般的に、無機塩基の量は、式（ＶＩＩ）の出発ニトロ化合物の重量の０．０５−１０重量％、好ましくは２−８％、より好ましくは５％である。
【００１９】
接触水素化反応は、触媒の存在下及び適切な溶媒において実施される。溶媒としてプロトン性溶媒、例えば(Ｃ１-Ｃ６)アルコール；非プロトン性溶媒、例えば(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、(Ｃ３-Ｃ６)アミド類；及び／又は水を含有するか又は含有しないその混合物を使用することができる。溶媒の例には、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、ｎ-プロパノール及びイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ-メチルピロリドン、トルエン又は酢酸エチルが含まれる。好ましくは、使用される溶媒は酢酸エチルである。
【００２０】
一般的に、水素化は、１０−１００℃、好ましくは２０−８０℃、より好ましくは５０−６０℃の温度；０．５−１０バール、好ましくは２−６バール、より好ましくは約４バールの圧力下で実施される。
【００２１】
水素化触媒は、一般的に遷移金属、例えばニッケル、白金又はパラジウム、又はその塩又は酸化物、好ましくはラネーニッケル、酸化白金、及びカーボン等の不活性物質上のパラジウムである。好ましくは、触媒はＰｄ／Ｃである。好ましい実施態様では、Ｐｄ／Ｃの量は２−２０％、好ましくは５％である。
【００２２】
好ましい実施態様では、接触水素化工程の前に、
（ｉ）式（ＩＸ）
2013531004.tif 000010
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000011
の化合物と塩基の存在下で反応させ；
（ｉｉ）得られた生成物を臭化水素酸と反応させて、次の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000012
の化合物を生じさせ；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物と塩基と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる。
【００２３】
式（ＩＸ）の出発化合物は、遊離塩基又はその塩の形態で見出されうる。
【００２４】
式（ＩＸ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応は、当該技術分野、例えば特許出願ＷＯ９８／３７０７５において既に知られている。この反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、適切な温度、好ましくは室温で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、実施することができる。
【００２５】
しかしながら、ＷＯ９８／３７０７５とは異なり、本発明においては、得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、クロマトグラフィーでは精製されず、ワークアップ後、対応する臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の形態で沈殿する。
【００２６】
標準的な沈殿プロセスは、適切な溶媒中において、１０−６０℃の温度、好ましくは室温で、純粋なガスの形態、又は水溶液又は有機溶液、好ましくはＨＢｒの水溶液又は有機溶液、より好ましくは４８％の水性ＨＢｒとして、ＨＢｒを添加することにより、式（ＶＩＩ）の化合物の溶液中で生じる。
【００２７】
一般的に、ＨＢｒ有機溶液の溶媒は、(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はブタノール；(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸イソブチル；(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン又はアセトン；(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばメチル tert-ブチルエーテル、２-メチルテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフラン；(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン；(Ｃ５-Ｃ１２)アルカン、例えばヘプタン、(Ｃ５-Ｃ１２)シクロアルカン、例えばシクロヘキサン；(Ｃ１-Ｃ６)カルボン酸、例えば酢酸、又は上記の混合物でありうる。
【００２８】
典型的には、出発化合物(ＶＩＩ)と関連して、０．８−１．５当量、好ましくは１．１−１．２当量のＨＢｒが使用される。
【００２９】
式（ＶＩＩ）の化合物が溶解される溶媒は、(Ｃ１-Ｃ６)アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール又はブタノール；(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸イソブチル；(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばメチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン又はアセトン；(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばメチル tert-ブチルエーテル、２-メチルテトラヒドロフラン、又はテトラヒドロフラン；(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン；(Ｃ６-Ｃ９)芳香族溶媒、例えばトルエン又はキシレン；(Ｃ５-Ｃ１２)アルカン、例えばヘプタン、(Ｃ５-Ｃ１２)シクロアルカン、例えばシクロヘキサン、又は上述の混合物でありうる。好ましくは、溶媒は(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００３０】
臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）に対応する固形物が出現した後、反応混合物を所定時間、一般的には０−３時間、好ましくは３０分、上述の温度を維持しつつ攪拌する。続いて、場合によっては０℃で所定時間、一般的には０−３時間、好ましくは３０分攪拌し、濾過する。好ましい実施態様では、反応混合物を、室温で３０分〜３時間、続いて０℃で３０分〜３時間攪拌する。最後に、固形物を濾過し、洗浄し、乾燥させることで、化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）が得られる。得られた固形物は、場合によってはエタノールから再結晶させることができ、ＨＰＬＣ／ＭＳにより、９９％ａ／ａを越える純度を有する生成物が得られる。
【００３１】
式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物は、当業者によく知られている反応により、式（ＶＩＩ）の化合物に転換され得る。例えば、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン、又は無機塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｎａ３ＰＯ４又はＫ３ＰＯ４と反応する。出発の臭化水素酸塩に関して、一般的に１−３当量、好ましくは１．１５当量の塩基が使用される。
【００３２】
この反応は、場合によっては水と混合されてもよい有機溶媒中において生じる。溶媒の例は、(Ｃ３-Ｃ６)エーテル、例えばジオキサン又はテトラヒドロフラン、(Ｃ３-Ｃ８)ケトン、例えばメチルイソブチルケトン又はメチルエチルケトン、(Ｃ１-Ｃ６)ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン；又は(Ｃ１-Ｃ６)アルキル (Ｃ１-Ｃ６)エステル、例えば酢酸エチルである。好ましくは、反応はジクロロメタン及び水性ＮａＯＨ中で生じる。
【００３３】
本発明の他の態様は、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物、すなわちエチル Ｎ-(４-メチルアミノ-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオナートヒドロブロミドに関する。好ましい実施態様では、本発明は、任意の結晶又は非晶質の形態を含む固体状の形態の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。より好ましい実施態様では、本発明は結晶の形態の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。
【００３４】
他の好ましい実施態様では、本発明は、実質的に図１によるＸ線粉末回析パターンを示す結晶形態Ｉの式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。他の好ましい実施態様では、本発明は、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定して、８．０、１１．８、１２．１、１２．８、１４．６、１６．１、１７．６、１８．３、２０．３、２１．４、２３．８、２４．７、２５．０及び２７．３での２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す結晶形態Ｉの式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。
【００３５】
結晶形態Ｉを調製するための方法もまた本発明の一部である。この結晶形態は、水及びテトラヒドロフラン中のＨＢｒと化合物（ＶＩＩ）を反応させ、例えば濾過により、反応媒体から結晶化生成物を分離させることを含む方法により得ることができる。また、この結晶形態は、１０−６０℃を含む温度、溶媒の３−１５容量、好ましくは溶媒の４−７容量の濃度で、水及びテトラヒドロフラン中の溶液から、化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）を再結晶させることにより得ることができる。一般的に、テトラヒドロフラン中の水分割合は、１−１０％、好ましくは４−８％であり得；結晶化生成物は−２０℃から室温の範囲でありうる温度で濾過される。
【００３６】
場合によっては、２つの先の方法のいずれにおいても、化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の溶液には、結晶化の開始を容易にするためにシード添加される。この特定の実施態様では、溶液には、シード添加のない方法で先に得られた化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）形態Ｉがシード添加される。
【００３７】
他の好ましい実施態様では、本発明は、実質的に図２によるＸ線粉末回析パターンを示す結晶形態ＩＩの式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。他の好ましい実施態様では、本発明は、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、９．２、１１．８、１８．０、１９．３、２０．２、２３．５、２４．７、２６．０、２８．４、２８．８、２９．６及び３０．４での２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す結晶形態ＩＩの式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物に関する。
【００３８】
また、結晶形態ＩＩを調製するための方法もまた本発明の一部である。この結晶形態は、１０−８０℃を含む温度、エタノールの２−１５容量、好ましくは溶媒の４−７容量の濃度で、エタノール中のその溶液から、化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）を再結晶させることを含む方法により得ることができる。一般的に、結晶化生成物は−５℃から室温の範囲であってよい温度で濾過される。
【００３９】
固体形態の化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）は、特に濾過による分離が容易であるという利点を有する。この特徴は、プロセスの全体収率に対して直接的な効果を有しており、よって、改善された分離特性を示す生成物を、より早く単離することができ、より良好に洗浄され、よって素早く乾燥し、高純度で得られるため、該プロセスを工業的規模で実施する場合、特に重要である。
【００４０】
遊離塩基の溶液にＨＢｒの水溶液を添加することによる臭化水素酸塩の形成により、高収率及び高純度の化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）を得ることができ、さらに濾過により母液の良好な分離が可能になる。
【００４１】
さらに、化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）は、それが、工業的観点からより簡便である酸性溶液（水性濃ＨＣｌ（３７％））を使用して得られる場合、得られた生成物はその濾過及び乾燥を妨害する母液の一部を保持する傾向があるため、出願ＷＯ２００９／１１１９９７に既に記載されている塩酸塩に対してまた有利である。
【００４２】
式（ＶＩ）の化合物からの式（Ｉ）の化合物又はその塩の調製は、当該技術分野で既に知られている。主として、次の２つの合成方法がある。その第１のものは、式（ＶＩ）の化合物をシアノ基を含む式（Ｖ）
2013531004.tif 000013
の化合物とカップリングさせて、式（ＩＶ）
2013531004.tif 000014
の化合物を得ることを含み、該化合物は場合によっては対応の酸との反応によりその塩に転換される。
【００４３】
式（ＩＶ）の化合物又はその塩のピンナー(Pinner)反応、すなわちシアノ基のイミデートへの転換とその後のアミジンへの転換により式（ＩＩ）
2013531004.tif 000015
の化合物になり、これが、場合によっては、対応する酸との反応によりその塩に転換され、続いて式（Ｉ）の化合物に転換される。
【００４４】
式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩ）の化合物への転換は、エタノール中の塩酸の存在下で実施され、ついで、アンモニア又はアンモニウム塩が添加される。
【００４５】
あるいは、式（ＶＩ）の化合物は、オキサジアゾロン基を含む化合物、例えば式（Ｘ）
2013531004.tif 000016
の化合物と反応させて、式（ＸＩ）
2013531004.tif 000017
の化合物を得ることができる。
【００４６】
式（ＸＩ）の化合物の接触水素化により式（ＩＩ）の化合物が得られ、これが式（Ｉ）の化合物に転換される。
【００４７】
接触水素化は、酢酸の存在下、エタノール等の溶媒中で、例えば触媒としてＰｄ／Ｃを使用して、実施される。
【００４８】
式（ＩＶ）の化合物又は式（ＸＩ）の化合物をそれぞれ得るために、式（ＶＩ）の化合物と式（Ｖ）の化合物、又は式（ＶＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物とを反応させることによるベンズイミダゾール環の形成は、例えばカップリング剤、例えば１,１'-カルボニルジイミダゾール又はプロパンホスホン酸無水物を含むテトラヒドロフランの存在下で実施することができ；続いて環化剤、例えばエタノール中の酢酸を用いて環化される。
【００４９】
より好ましい実施態様では、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）の化合物に転換され、ついで、式（ＩＶ）の化合物は式（ＩＩ）の化合物に転換される。
【００５０】
本発明の方法の各工程は、記載された方法に対して有意に改善されており、既に知られている工程のいくつかと組合せられてもよい。さらに、本発明における様々な工程が一緒に実施される場合、得られる方法は特に効果的な工業化可能なプロセスである。
【００５１】
既に上述したように、式（ＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製することは、当該技術分野、例えば特許出願ＷＯ９８／３７０７５において既に知られている。
【００５２】
本発明の方法により、Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＨを表す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランに対応する化合物（Ｉａ）
2013531004.tif 000018
又はＲ１がエチルを表し、Ｒ２がｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表し、ここでｎ-ヘキシルオキシカルボニル基が基-ＣＯＯ-(ＣＨ２)５ＣＨ３を指す式（Ｉ）の化合物、すなわちダビガトランエテキシレートに対応する化合物（Ｉｂ）
2013531004.tif 000019
を得ることができる。
【００５３】
例示すると、式（Ｉｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）
2013531004.tif 000020
（上式中、Ｘはハロゲン、例えばＣｌ又はＢｒ、好ましくはＣｌである）のｎ−ヘキシルハロホルメートと反応させることにより調製されうる。反応は、０−５０℃、好ましくは１０−２５℃の温度で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、又はトリエチルアミンの存在下で実施される。好ましい実施態様では、Ｋ２ＣＯ３が使用される。他の好ましい実施態様では、トリエチルアミンが使用される。この反応は(Ｃ３-Ｃ８)ケトン型溶媒、例えばアセトン又は(Ｃ３-Ｃ６)エーテル型、例えばジオキサン又はテトラヒドロフランにおいて、場合によっては水の存在下で、実施することができる。好ましくは、この反応はテトラヒドロフラン又はアセトン中で実施される。
【００５４】
式（Ｉａ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の加水分解反応により調製することができる。一般的に、加水分解は、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下、例えばエタノールと水の混合物のような適切な溶媒中において、適切な温度、例えば室温で実施される。
【００５５】
他方、式（Ｉ）の化合物は、酸を用いて処理することにより、その薬学的に許容可能な塩に転換され得、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、塩基を用いて処理することにより、式（Ｉ）の化合物に転換され得、又は式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン交換により、式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換され得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物、特に化合物（Ｉｂ）の塩とその取得は、例えば文献ＷＯ０３／０７４０５６、ＷＯ２００６／１１４４１５及びＷＯ２００８／４３７５９に既に記載されている。同様に、式（Ｉ）の化合物の塩は、イオン交換により式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換されうる。
【００５７】
好ましい実施態様では、本発明は化合物（Ｉｂ）のメタンスルホネート又はメシレート、すなわちダビガトランエテキシレートメシレート（Ｉｂ-ＭｓＯＨ）に関する。この塩は、化合物（Ｉｂ）とメタンスルホン酸から、例えばアセトンと水の混合物中において、２０−４０℃の温度で調製される。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の、水和物を含む溶媒和物もまた本発明の一部である。一般的に、水、エタノール等の薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態は、本発明の目的にとっては、非溶媒和形態と等価である。溶媒和方法、例えば溶媒和の溶媒の存在下での結晶化は、一般的に当該技術分野において知られている。
【００５９】
明細書と特許請求の範囲を通して、「含む」なる用語及びその用語の変形語は、他の技術的特徴、添加剤、成分又は工程を排除することを意図していない。本発明のさらなる目的、利点及び特徴は、明細書の検討により当業者には明らかになるであろうし、又は本発明の実施により知得することができる。以下の実施例及び図面は、例証のために提供されるもので、それらは本発明を限定することを意図するものではない。さらに、本発明は、以下に記載する特定の好ましい実施態様のあらゆる可能な組合せを包含する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物の結晶形態ＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【図２】式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回析曲線（強度（カウント）対２θ角（°））を示す。
【実施例】
【００６１】
実施例中、次の略語を使用した：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ａｒ：アルゴン
ｃ．：濃縮
ｔ.ｌ.ｃ．：薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＰＸＲＤ：粉末Ｘ線回折
ｒ.ｔ．：室温
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００６２】
ＤＲＸ分析を、Ｂｒａｇｇ−Ｂｅｎｔａｎｏ幾何及びＣｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ´Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で実施した。システムにはＲＴＭＳ検出器が備えられていた。サンプルを粉砕し、ゼロバックグラウンドのＳｉサンプルホルダーに配した。記録パラメーターは２θ範囲＝３−４０°、全記録時間１２５秒とした。
【００６３】
実施例１：Ｎ-(４-メチルアミン-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
４-(メチルアミン)-３-ニトロ安息香酸塩酸塩（１３．５２ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１０５ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）に懸濁させ、無水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．５５ｍＬ）を添加し、４５分還流させた。オレンジ色の溶液を放置して冷却させた後、低圧でＳＯＣｌ２を蒸留した。次に、得られた黄色の固形残留物をトルエン（４０ｍＬ）に懸濁させ、溶媒を低圧で蒸留した。この操作を３回実施した。
【００６４】
得られた固形物をアルゴン下で無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｍＬ、１４４．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に、これを０℃まで冷却し、Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル（ＶＩＩＩ）溶液（１１．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４２ｍＬ）にゆっくりと添加し、室温で一晩攪拌した。溶媒を低圧で蒸留し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（８５ｍＬ）で洗浄した。オレンジ色の水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２８ｍＬ）で抽出した。有機相を混合し、１ＮのＮａＯＨ（２４ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留した。
【００６５】
得られた褐色の油をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解させ、４８％のＨＢｒ（７．６０ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。しばらくしてから多量の黄色の固形物が現れた。懸濁液を、室温で３０分、その後０℃で１時間攪拌した。固形物を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、結晶形態Ｉに対応する粗化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）（２２．１６ｇ、収率８４％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９１．２％)を得た。
【００６６】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ｄ６-ＤＭＳＯ)：δ(ｐｐｍ)＝８．４２(ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８，１Ｈ)、８．３４(ｂｓ，１Ｈ)、７．９１(ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ)、７．６９(ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６，１．６，１Ｈ)、７．３１(ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０，１Ｈ)、７．２０(ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８，０．８，１Ｈ)、７．０７(ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ)、６．８２(ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ)、４．１６(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、３．９５(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、２．８９(ｓ，３Ｈ)、２．６４(ｔ，Ｊ＝６．８，２Ｈ)、１．１０(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)
融点(Ｔｍｅｌｔ)：１６５-１６６℃
ＰＸＲＤ：図１、２θ角度値(o)：８．０、１１．８、１２．１、１２．８、１４．６、１６．１、１７．６、１８．３、２０．３、２１．４、２３．８、２４．７、２５．０及び２７．３
【００６７】
結晶形態ＩをＥｔＯＨ（９５ｍＬ）から再結晶化させ、濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、結晶形態ＩＩの化合物（ＶＩＩ−ＨＢｒ）（１８．６１ｇ、包括的収率７１％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度１００％）を得た。
融点(Ｔｍｅｌｔ)：１６９-１７０℃
ＰＸＲＤ：図２、２θ角度値(o)：９．２、１１．８、１８．０、１９．３、２０．２、２３．５、２４．７、２６．０、２８．４、２８．８、２９．６及び３０．４
【００６８】
実施例２：Ｎ-(３−アミノ−４-メチルアミノベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル（ＶＩ）
ａ）Ｋ２ＣＯ３の存在下での反応
臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）（１２．００ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を、固形物の完全な溶解が観察されるまで攪拌した。有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。２つの有機相を混合し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留し、真空で乾燥させた。
【００６９】
得られた残留物（９．４２ｇ）をＥｔＯＡｃ（５６ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．４９ｇ、５重量％）及び５％のＰｄ／Ｃ（０．９６ｇ、湿度５１．１％、５重量％）の存在下、２５０ｍＬのミニクレーブ反応器において、初期圧４バール及び５５℃で水素化させた。完全な転換がｔ．ｌ．ｃ．（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １：１）により観察されるまで、Ｈ２を補充した。ついで、放置して冷却し、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過溶媒を低圧で蒸留し、真空で乾燥させ、化合物（ＶＩ）（８．４９ｇ、収率９４％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９９％）を得た。
【００７０】
１Ｈ ＲＭＮ(４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３)：δ(ｐｐｍ)＝８．４３(ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６，０．８，１Ｈ)、７．３９(ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，２．０，１Ｈ)、７．００(ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．２，０．８，１Ｈ)、６．８５(ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ)、６．７６-６．７０(ｍ，２Ｈ)、６．３３(ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ)、４．３７(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、４．０６(ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、３．１２(ｂｓ，３Ｈ)、２．８０(ｓ，３Ｈ)、２．６４(ｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈ)、１．２０(ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ)
【００７１】
ｂ）Ｋ３ＰＯ４の存在下での反応
臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）（２．００ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に懸濁させ、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を、固形物の完全な溶解が観察されるまで攪拌した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留し、真空で乾燥させた。
【００７２】
得られた残留物（１．４６ｇ）をＥｔＯＡｃ（８．５ｍＬ）に溶解させ、Ｋ３ＰＯ４（０．０７ｇ、５重量％）及び５％のＰｄ／Ｃ（０．３０ｇ、湿度５１．１％、１０重量％）の存在下、２５０ｍＬのミニクレーブ反応器において、初期圧４バール及び５５℃で水素化させた。１時間２５分後、放置して冷却し、濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を低圧で蒸留し、真空で乾燥させ、化合物（ＶＩ）（１．２７ｇ、収率８４％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度１００％）を得た。
【００７３】
実施例３：Ｎ-(４-メチルアミノ-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）（シード添加で形態Ｉを取得）
４-(メチルアミン)-３-ニトロ安息香酸（２０．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（１５６ｍＬ、２．１４ｍｏｌ）に懸濁させ、無水ＤＭＦ（０．８０ｍＬ）を添加し、４５分還流した。溶液を放置して冷却させた後、低圧でＳＯＣｌ２を蒸留した。次に、得られた黄色の固形残留物をトルエン（６０ｍＬ）に懸濁させ、溶媒を低圧で蒸留した。この操作を３回実施した。
【００７４】
得られた固形物を、Ａｒ下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１１８ｍＬ）に懸濁させ、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次に、０℃まで冷却し、Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル（ＶＩＩＩ）溶液（１６．７ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（６２ｍＬ）にゆっくりと添加し、室温で１時間３０分攪拌した。溶媒を低圧で蒸留し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０７ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（４６ｍＬ）及び１ＮのＮａＯＨ（３６ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を低圧で蒸留した。
【００７５】
得られた褐色の油（３６．８）をＴＨＦ（１６７ｍＬ）に溶解させた。沈殿した塩化トリエチルアンモニウムの残留物を濾過し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄し、混合濾液に４８％のＨＢｒ（１１．２ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）を５分間滴下して加えた。次に、ＶＩＩ−ＨＢｒ（形態Ｉ）を用いてシード添加すると、少し後に、固形物が結晶化した。懸濁液を室温（ｒ．ｔ．）で３０分、ついで水／氷浴で１時間攪拌した。固形物を濾過し、ＴＨＦ（１６ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、ＶＩＩ−ＨＢｒの形態Ｉ（３４．３ｇ、収率８８％、ＨＰＬＣ／ＭＳによるａ／ａ純度９３％）を得た。
【図１】
2013531004.tif 000039
【図２】
2013531004.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成25年3月22日(2013.3.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2013531004.tif 000041
（上式中、Ｒ１及びＲ２はＨを表し；又はＲ１はエチルを表し、Ｒ２はｎ-ヘキシルオキシカルボニルを表す）
の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を調製するための方法であって、
ａ）無機塩基の存在下、溶媒中において、式（ＶＩＩ）
2013531004.tif 000042
の化合物を接触水素化させ、式（ＶＩ）
2013531004.tif 000043
の化合物を得；
ｂ）式（ＶＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に転換させる
ことを含む方法。
【請求項２】
工程ａ）の前に：
（ｉ）式（ＩＸ）
2013531004.tif 000044
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000045
の化合物と塩基の存在下で反応させ；
（ｉｉ）得られた生成物を臭化水素酸と反応させて、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000046
の化合物を生じさせ；
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物を塩基と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｉｉ）において、臭化水素酸が４８％の水溶液に存在し、反応がテトラヒドロフランの存在下で実施される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物が固形物として単離される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）における無機塩基の量が、式（ＶＩＩ）の出発化合物に対して２−８重量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程ａ）の無機塩基がＫ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（ＶＩ）の化合物の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩への転換が、
（ｂ１）式（ＶＩ）の化合物を式（Ｖ）
2013531004.tif 000047
の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させ、ついで、環化剤を用いて環化し、式（ＩＶ）
2013531004.tif 000048
の化合物を生じさせ、場合によっては、式（ＩＶ）の化合物を、対応する酸との反応により、その塩に転換させ；
（ｂ２）工程（ｂ１）で得られた生成物を塩酸塩及びエタノールの存在下で反応させ、続いてアンモニア又はアンモニウム塩を添加して、式（ＩＩ）
2013531004.tif 000049
の化合物を生じさせ、場合によっては、式（ＩＩ）の化合物を、対応する酸との反応により、その塩に転換させ；
（ｂ３）式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、加水分解反応により、又は塩基の存在下でのｎ−ヘキシルハロホルメートとの反応により、式（Ｉ）の化合物に転換させ；及び
（ｂ４）場合によっては、式（Ｉ）の化合物を、酸での処理により、その薬学的に許容可能な塩に転換させ、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を、塩基での処理により、式（Ｉ）の化合物に転換させ、又は式（Ｉ）の化合物の塩を、イオン交換により、式（Ｉ）の化合物の他の塩に転換させる
工程により実施される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（ＶＩ）
2013531004.tif 000050
の化合物を調製するための方法であって、無機塩基の存在下、溶媒中において、式（ＶＩＩ）
2013531004.tif 000051
の化合物を接触水素化させることを含む方法。
【請求項９】
先に、
（ｉ）式（ＩＸ）
2013531004.tif 000052
の化合物を、式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000053
の化合物と塩基の存在下で反応させ；
（ｉｉ）得られた生成物を臭化塩素酸と反応させて、式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000054
の化合物を生じさせ；さらに
（ｉｉｉ）式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物を塩基と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｎ-(４-メチルアミノ-３-ニトロベンゾイル)-Ｎ-(２-ピリジル)-３-アミノプロピオン酸エチル臭化水素酸塩（ＶＩＩ−ＨＢｒ）。
【請求項１１】
結晶形態である請求項１０に記載の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物。
【請求項１２】
結晶形態Ｉであり、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、８．０、１１．８、１２．１、１２．８、１４．６、１６．１、１７．６、１８．３、２０．３、２１．４、２３．８、２４．７、２５．０及び２７．３の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す請求項１１に記載の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物。
【請求項１３】
結晶形態ＩＩであり、Ｃｕ Ｋα線（１．５４１８Å）を用いてＸ線回折計で測定されて、９．２、１１．８、１８．０、１９．３、２０．２、２３．５、２４．７、２６．０、２８．４、２８．８、２９．６及び３０．４の２θ角度値を含むＸ線粉末回析パターンを示す請求項１１に記載の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の式（ＶＩＩ−ＨＢｒ）
2013531004.tif 000055
の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物を臭化水素酸と反応させ、固形物として得られた生成物を単離することを含む方法。
【請求項１５】
式（ＶＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）
2013531004.tif 000056
の化合物を式（ＶＩＩＩ）
2013531004.tif 000057
の化合物と、塩基の存在下で反応させることによって得られる、請求項１４に記載の方法。
【国際調査報告】
2013531004.tif 000058
2013531004.tif 000059