(57)【要約】  本明細書において、イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩の投与を含む、乳癌を治療するための方法及び組成物が提供される。
2013531069.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、乳癌脳転移を有する患者の治療方法であって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記方法。
【請求項２】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
局所進行又は転移性乳癌を有する患者に有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、患者における局所進行又は転移性乳癌の治療方法であって、該方法は、少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される前記方法。
【請求項５】
患者がヒト上皮増殖因子２受容体（「ＨＥＲ２−ｎｅｕ」）について陰性の乳癌を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
患者がＨＥＲ２−ｎｅｕについて陽性である乳癌を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
患者がエストロゲン受容体（「ＥＲ」）について陰性である乳癌を有する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
患者がＥＲについて陽性である乳癌を有する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
患者がプロゲステロン受容体（「ＰＲ」）について陰性である乳癌を有する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
患者がＰＲについて陽性である乳癌を有する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
乳癌が局所進行乳癌である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
乳癌が転移性乳癌である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
転移が脳転移を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
脳転移が少なくとも約０．５センチメートルである、請求項１〜３及び１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
脳転移が放射線治療後の新たな脳転移である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
脳転移が放射線治療後の進行性脳転移である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
イリノテカンが約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１及び４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミドが、２１日サイクルの日１、４、８及び１１に約８ｍｇ／ｋｇで投与され、そしてイリノテカンが、２１日のサイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
患者が乳腺腺癌を有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
乳癌が局所性である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
患者が遠隔転移を有する、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
患者が全身転移を有する、請求項１〜１０、１２〜１９、及び２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
患者がアントラサイクリン、アントラキノン、及びタキサンからなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンを含む以前の化学療法治療を受けたことがある、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
患者がアントラサイクリン、アントラキノン、及びタキサンからなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンに対して難治性である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を静脈内に投与する、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩が静脈内に投与される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
方法が、手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
放射線治療が、患者にガンマ線照射を適用することを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
有効量が、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定、及び病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも１つの治療効果を生じる、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を含んでなる乳癌脳転移を伴う患者を治療するためのキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記キット。
【請求項３１】
乳癌脳転移を伴う患者を治療するために患者に投与される有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルをさらに含む、請求項３０に記載のキット。
【請求項３２】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項３１に記載のキット。
【請求項３４】
（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）乳癌脳転移を伴う患者を治療するために、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなるキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記キット。
【請求項３５】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
有効量が２１日の治療サイクルにわたって投与し、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される、請求項３４に記載のキット。
【請求項３７】
（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｃ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベルを含んでなる、患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するためのキットであって、治療は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される前記キット。
【請求項３８】
（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含む包装添付文書又はラベル含んでなるキットであって、治療は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される前記キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本明細書は、米国仮出願２０１０年７月１９日に出願の特許文献１、２０１０年１０月７日に出願の特許文献２、２０１０年１２月７日に出願の特許文献３、２０１１年５月２日に出願の特許文献４、２０１１年５月１６日に出願の特許文献５、及び２０１１年６月２日に出願の特許文献６の優先権の利益を請求し、それらのそれぞれの内容は、全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩をイリノテカンと組み合わせて投与することを含む乳癌を治療するための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
癌は、細胞増殖の異常制御を特徴とする疾患の一群である。癌の年間発生数は、米国だけで１３０万件を超えると推定される。癌を治療するために手術、放射線、化学療法及びホルモンが用いられているが、癌は、米国における死亡原因の第２のままである。５６万人を超える米国人が毎年癌で死亡していると推定される。
【０００４】
癌細胞は、細胞増殖及び細胞死を正に及び負に調節するいくつかの経路を同時に活性化する。この特性は、細胞死及び生存シグナルの調整により、現在の化学療法的治療の有効性を改善するための新たな戦略を提供することができることを示唆している。
【０００５】
乳癌は、一般に、癌病変を除去する手術及び手術後に残っているかもしれないなんらかの癌細胞を攻撃するためのアジュバント療法（adjuvant therapy）−放射線、化学療法又は両方と組み合わせて治療される。乳癌は、大まかにはホルモン受容体（ＨＲ）の有り又は無しによって分類することができる。ホルモン受容体陽性癌（ＨＲ＋）は、女性ホルモン受容体−エストロゲン受容体（ＥＲ）又はプロゲステロン受容体（ＰＲ）の一方又は両方の発現を特徴とする。
【０００６】
アントラサイクリンを用いた治療は、心毒性の懸念に基づいた生涯投与限界（lifetime
dosing limit）によって制限されている。ゲムシタビン及びカルボプラチンを用いた治療は、タキサン未投与（taxane-naive）か又はタキサン既投与（taxane-pretreated）かどうかにかかわらず、転移性乳癌患者に対して確立された併用化学療法である。白金剤は、基底様（basal-like）局所進行乳癌において有望な抗腫瘍活性を示している。ＤＮＡ損傷剤は、これらの乳癌に特有のＤＮＡ修復経路における欠損のため、基底様乳癌に対して有望な抗腫瘍有効性を有する。
【０００７】
ゲムシタビンのような代謝拮抗剤及びカルボプラチンのような白金錯体剤の有用性にもかかわらず、ＥＲ陰性乳癌については認められた標準治療がない。特に、トリプルネガティブ転移性乳癌（すなわち、ＥＲ陰性、及び／又はＰＲ陰性、及び／又はヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性である乳癌）は、標準治療に対して不応性であり、そしてＳＥＲＭ化学療法に対してもっぱら不応性である。従って、一般に癌に対する、そして特にトリプルネガティブ転移性乳癌に対する有効な治療が必要である。
【０００８】
転移性乳癌は、乳房から体の他の領域への癌細胞の拡張を含む複雑な多段階過程である。それは、乳癌の重篤な合併症であり、乳癌の転移性疾患は、致命的であることが多いため、治療は主に緩和に限られる。
【０００９】
癌治療のための治療選択肢は、限られているが、転移性乳癌、トリプルネガティブ乳癌を含む癌の変種は、標準の化学療法又はホルモン治療に対して不応性でありうるため、特に困難である。従って、一般の癌、そして特に癌の変種に対して有効な治療が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願第６１／３６５,６９８号
【特許文献２】米国特許出願第６１／３９１,０４８号
【特許文献３】米国特許出願第６１／４２０,７４５号
【特許文献４】米国特許出願第６１／４８１,６２９号
【特許文献５】米国特許出願第６１／４８６,６６０号
【特許文献６】米国特許出願第６１／４９２,７６２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本明細書において、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、患者における乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１つのサイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、その中で、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩を、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与し、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与する。いくつかの実施態様において、乳癌は転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、転移は脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートルの寸法の脳転移）を含む。いくつかの実施態様において、乳癌は局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は進行性の局所進行乳癌である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）は、ホルモン受容体陰性（「ＨＲ陰性」）乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、エストロゲン受容体（「ＥＲ」）、プロゲステロン受容体（「ＰＲ」）又はヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）の少なくとも１つについて陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ、ＰＲ又はＨＥＲ２の少なくとも１つについて陰性であり；そして乳癌（例えば、転移性乳癌）は、少なくとも１つのＥＲ、ＰＲ又はＨＥＲ２について陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＨＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陽性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＥＲ陽性及びＨＥＲ２陽性の両方である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性並びにＥＲ陽性及びＰＲ陽性の両方である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＨＥＲ２陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＰＲ陰性、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２非過剰発現である。
【００１３】
いくつかの実施態様において、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を、局所進行又は転移性乳癌の患者に投与することを含む、患者における局所進行又は転移性乳癌の治療方法であって、方法は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される、前記方法が提供される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、２１日サイクルの日１、４、８及び１１に約８ｍｇ／ｋｇで投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、２１日サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【００１４】
いくつかの実施態様において、患者は乳腺腺癌を有する。いくつかの実施態様において、乳癌は局所乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は進行性の局所乳癌である。いくつかの実施態様において、患者は遠隔転移を有する。いくつかの実施態様において、患者は全身転移を有する。いくつかの実施態様において、乳癌は、標準治療に対して不応性である。いくつかの実施態様において、患者は、アントラサイクリン、アントラキノン、及びタキサンからなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンを含む、以前の化学療法治療を受けたことがある。いくつかの実施態様において、患者は、アントラサイクリン、アントラキノン、及びタキサンからなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンに対して不応性である。いくつかの実施態様において、患者は、少なくとも２．０センチメートルの病変を有する。
【００１５】
また、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、乳癌脳転移患者の治療方法であって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド）を患者に投与する。いくつかの実施態様において、イリノテカンが、患者に投与される。いくつかの実施態様において、転移性乳癌脳転移を有する患者に有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカンを投与することを含む、患者における転移性乳癌脳転移の治療方法であって、乳癌が、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２非過剰発現である前記方法が提供される。いくつかの実施態様において、脳転移は、少なくとも約０．５センチメートル又はそれよりも大きい（例えば、最長寸法において少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）。
【００１６】
いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、放射線治療（例えば、中枢神経系（「ＣＮＳ」）放射線治療又は頭蓋内放射線治療）後の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、乳癌脳転移のための放射線治療（例えば、中枢神経系（「ＣＮＳ」）放射線治療又は頭蓋内放射線治療）後の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、以前の放射線治療後（例えば、以前の中枢神経系放射線治療後又は以前の頭蓋内放射線治療後）の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、乳癌脳転移のための以前の放射線治療後（例えば、以前の中枢神経系放射線治療後又は以前の頭蓋内放射線治療後）の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移は、放射線治療後の新たな脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である新たな脳転移）である。いくつかの実施態様において、脳転移は、放射線治療後の進行性脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である進行性脳転移）である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、無症候性であり、そして患者はＣＮＳ放射線治療を受けたことがない患者である。いくつかの実施態様において、患者は、以前の放射線治療（例えば、以前の頭蓋内放射線治療）を受けたことがない。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、新たな脳転移であり、そして患者は、以前の頭蓋内放射線治療をうけたことがない及び／又は頭蓋内放射線治療が患者に直ちに指示されない。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、新たな脳転移（例えば、プロトコールベースの治療のような治療開始の２週間以内に脳転移が見られる）であり、そして患者は、頭蓋内放射線治療が直ちに指示されない、頭蓋内放射線を受けたことがない患者である。いくつかの実施態様において、患者は軟膜疾患を有しない（例えば、患者は、びまん性軟膜疾患を有しない）。いくつかの実施態様において、有効量は、２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカンは、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、有効量は２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サ��クルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカンは、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【００１７】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、静脈内に投与される。
【００１８】
いくつかの実施態様において、方法は、手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、アジュバント療法（adjuvant therapy）、ネオアジュバント療法（neoadjuvant therapy）、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む。いくつかの実施態様において、放射線治療は、患者にガンマ線照射を適用することを含む。
【００１９】
いくつかの実施態様において、有効量は、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解（complete remission）、部分寛解（partial remission）、安定（stable disease）
、全奏効率における増加、又は病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも１つの治療効果を生じる。いくつかの実施態様において、治療は、完全奏功、部分奏効又は安定を生じる。
【００２０】
また、本明細書において、本明細書に記載された乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療又は予防する薬剤を製造するための、イリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。また、本明細書において、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療又は予防する薬剤を製造するための、本明細書に記載されたイリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。特定の実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療するための薬剤が提供される。また、本明細書において、患者において乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療するための、イリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。また、本明細書において、ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、及びｂ）イリノテカン、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含んでなる、患者において乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療するために前記患者に用いられる相乗的組成物が提供される。本明細書に記載された使用は、本明細書に記載された方法のいずれかによるものであってもよい。
【００２１】
また、本明細書において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせて含んでなる、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を有する患者にける治療又は予防のためのキットが提供される。いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載された方法のいずれかに従って、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を有する患者において治療又は予防するための、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせて４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を使用するための説明書を含む。また、本明細書において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、並びに本明細書に記載された方法のいずれかに従って乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を有する患者において治療又は予防するための、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用に関連する情報を含むラベル又は包装添付文書及び／又は説明書を含んでなるキットが提供される。本明細書に記載されたキットは、包装を含んでもよい。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の用量又は投与レジメンは、本明細書に記載されたいずれかの用量又は投与レジメンであることができる。イリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物の用量又は投与レジメンは、本明細書に記載されたいずれかの用量又は投与レジメンであることができる。
【００２２】
例えば、いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を含む、乳癌脳転移を伴う患者を治療するためのキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、キットは、乳癌脳転移を伴う患者を治療するために、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書をさらに含む。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）乳癌脳転移を伴う患者を治療するために、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含んでなるキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である、前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｃ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含んでなるキットであって、治療が少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される、前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含んでなるキットであって、治療は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される、前記キットが提供される。
【００２３】
また、適した包装中に本明細書に記載された組成物を含んでなる製品が提供される。本明細書に記載された組成物に適した包装は、当分野で知られており、そして例えば、バイアル（例えば密閉バイアル）、容器、アンプル、ビン、広口瓶、フレキシブル包装（例えば、密閉マイラ又はビニール袋）などが含まれる。これらの製品は、さらに滅菌及び／又は密閉されていてもよい。また、本明細書に記載された組成物を含んでなる単位剤形が提供される。これらの単位剤形は、単一又は複数単位用量に適した包装で保存することができ、そしてさらに滅菌及び密閉されていてもよい。
【００２４】
本明細書に記載されたさまざまな実施態様の性質の１つ、いくつか、又はすべてを合わせて本発明の他の実施態様を形成しうることは理解すべきである。本発明のこれらの及び他の態様は、当業者に明らかになる。
参照による組み込み
【００２５】
本明細書に記載されたすべての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願が参照により組み込まれるべく具体的に、そして個々に示されたのと同じ範囲まで参照により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において詳細に説明されている。
本発明の原理を用いた具体的な実施態様を説明する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することによって、本発明の特徴及び利点がより良好に理解される：
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】転移性乳癌患者を４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンで治療するための治療スキーム（３＋３用量漸増）を示す。
【図２】４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンで治療されたトリプルネガティブ乳癌（「ＴＮＢＣ」）及び非ＴＮＢＣ患者におけるベースラインからの腫瘍サイズの最良の％変化を示す。バーは、各患者からの標的病変の最良の単一測定値を表す。
【図３】ＡＱＵＡＴＭ技術で測定された腫瘍サンプルにおけるＢＲＣＡ１についての免疫組織化学（「ＩＨＣ」）染色を示す。
【００２８】
詳述
定義
本明細書に用いられるように、本明細書に用いられる「治療」又は「治療すること」又はその文法上の同等のものは、例えば、治療的有用性（therapeutic benefit）、予防的有用性（prophylactic benefit）、及び／又は臨床結果を含む有益な又は所望の結果を達成することが含まれる。本発明の目的では、有益な又は所望の結果としては、以下：疾患から生じる１つ又はそれ以上の症状を緩和すること、疾患範囲を縮小すること、疾患を安定化すること（例えば、疾患の悪化の予防又は遅延）、疾患の拡散（例えば、転移）を予防又は遅延すること、疾患の再発を予防又は遅延すること、疾患の進行を遅延又は遅らせること、根底にある疾患を根絶すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分的な又は完全な）を提供すること、疾患を治療するために必要な１つ又はそれ以上の他の薬物適用の用量を低下させること、疾患の進行を遅延すること、生活の質を向上させること、及び／又は生存を延長することの１つ又はそれ以上が含まれるが、それらに限定されるわけではない。また、「治療」によって包含されるのは、癌の病理学的結果の縮小である。本発明の方法は、これらの治療態様のいずれか１つ又はそれ以上を企図する。
【００２９】
例えば、乳癌（例えば、転移性乳癌）を有する個体における、有用性（例えば、治療的有用性）には、根底にある乳癌（例えば、転移性乳癌）の根絶又は改善、例えば、乳癌（例えば、転移性乳癌）の進行を遅らせることが含まれる。また、治療的有用性は、個体（individual）が、根底にある障害（例えば、乳癌）でなお苦しんでいるかもしれないという事実にも関わらず、個体において改善が観察されるように、根底にある障害（例えば、乳癌）に関連する生理学的症状の１つ又はそれ以上の根絶又は改善により達成される。例えば予防的有用性のような有用性については、乳癌を発症するリスクのある個体、又はたとえ乳癌の診断が為されていなくても乳癌の生理学的症状の１つ若しくはそれ以上が報告されている個体において、本発明の方法を実施してもよく、又はそれらの個体に本発明の組成物を投与してもよい。いくつかの実施態様において、治療される個体は、本明細書に記載された乳癌と診断されている。
【００３０】
「個体」又は「患者」という用語は、哺乳動物のことであり、そしてヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯類又は霊長類が含まれるが、それらに限定されるわけではない。好ましくは、個体は、ヒトである。個体は、患者であってもよい。
【００３１】
本明細書に用いられるように、「リスクのある」個体は、癌を発症するリスクのある個体である。「リスクのある」個体は、検出可能な疾患を有してもよいし又は有しなくてもよく、そして本明細書に記載された治療方法より前に示された検出可能な疾患を有してもよいし又は有しなくてもよい。「リスクのある」は、個体が、癌の発現と相関する測定可能なパラメーターである１つ又はそれ以上のいわゆる危険因子を有することを表している。これらの危険因子の１つ又はそれ以上を有する個体は、これらの危険因子のない個体より癌を発症する可能性がより高い。
【００３２】
「アジュバント設定（adjuvant setting）」は、個体が癌の病歴を有しており、そして一般に（しかし、必ずしもというわけではない）手術（例えば、切除手術）、放射線療法及び化学療法を含むが、それらに限定されない治療に反応性である、臨床的設定（clinical setting）のことである。しかし、これらの個体は、それらの癌の病歴のため、疾患を発症するリスクあると考えられる。「アジュバント設定」における治療又は投与は、その後の治療様式のことである。リスクの程度（例えば、アジュバント設定における個体が、「高リスク」又は「低リスク」とみなされるとき）は、いくつかの要因、最も一般的には、最初の治療時の疾患の程度に左右される。
【００３３】
「ネオアジュバント設定（neoadjuvant setting）」は、方法が、一次／根治治療の前に実施される臨床的設定のことである。
【００３４】
本明細書に用いられるように、癌の発症を「遅延すること」とは、疾患の発症を引き延ばす、妨害する、遅らせる、妨げる、安定化する、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、治療する疾患及び／又は個体の病歴に応じて時間の長さを変化させることであると言える。当業者に明らかなように、十分な又は有意な遅延は、実質的に、個体が疾患を発症しないという点で予防を包含することができる。癌の発症を「遅延する」方法は、方法を用いないときと比較して、所定の時間枠で疾患発症の可能性を低下させる及び／又は所定の時間枠で疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、典型的に統計的に有意数の被験者を用いた臨床研究に基づいている。癌の発症は、コンピューター断層撮影（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、腹部超音波検査、凝固試験、動脈造影、又は生検を含むが、それらに限定されるわけではない標準方法を用いて検出可能でありうる。また、発症とは、最初は検出不可能かもしれない癌の進行のことであってもよく、そして発生、再発、及び開始が含まれる。
【００３５】
本明細書に用いられるように、「手術」とは、治癒的、治療的、又は診断的効果を生じるための、ヒト又は他の哺乳動物の体における、手による又は機器を用いた手による秩序立った行為を含むなんらかの治療又は診断方法のことである。
【００３６】
「放射線治療」は、限定されるわけではないが、Ｘ線、ガンマ線及び中性子を含む高エネルギー放射線に個体を暴露することである。このタイプの治療には、限定されるわけではないが、体外照射療法（external-beam therapy）、体内照射療法（internal radiation therapy）、組織内照射（implant radiation）、近接照射療法、全身放射線療法、及び放射線療法が含まれる。
【００３７】
「化学療法」は、静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口内、又は吸入若しくは坐剤形態を含むさまざまな方法によって、乳癌（例えば、転移性乳癌）を有する個体に抗腫瘍性化学療法剤、化学予防剤、及び／又は他の薬剤のような１つ又はそれ以上の抗癌剤を投与することである。文脈によって他のことが明確に示されなければ、本明細書に用いられる「化学療法」は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンの投与に相当するものではない。化学療法は、大きな腫瘍を縮小する手術の前、それを除去する外科的処置の前、放射線治療の前、又は体中に残っているなんらかの乳癌細胞の増殖を予防するために手術及び／又は放射線治療の後に行ってもよい。化学療法は、放射線治療中に行ってもよい。
【００３８】
「有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を得るのに十分な薬剤の量のことである。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の１つ若しくはそれ以上の縮小、改善、緩和、減少、遅延、及び／又は軽減、又は生体系の他のなんらかの望ましい変化であることができる。癌に関して、有効量は、腫瘍を縮小させる及び／又は腫瘍の増殖速度を低下させる（例えば、腫瘍増殖を抑制する）又は他の望ましくない細胞増殖を予防又は遅延するのに十分な量を含む。いくつかの実施態様において、有効量は、発症を遅らせるのに十分な量である。いくつかの実施態様において、有効量は、再発を予防又は遅延するのに十分な量である。有効量は、１回又はそれ以上の投与で投与することができる。薬物又は組成物の有効量は、（ｉ）癌細胞の数を減らす；（ｉｉ）腫瘍サイズを縮小する；（ｉｉｉ）末梢器官への癌細胞浸潤を抑制する、妨げる、ある程度遅らせる、そして好ましくは停止させる；（ｉｖ）腫瘍転移を抑制する（すなわち、ある程度遅らせる、そして好ましくは停止させる）；（ｖ）腫瘍増殖を抑制する；（ｖｉ）腫瘍の発生及び／又は再発を予防又は遅延する；及び／又は（ｖｉｉ）癌に関連する症状の１つ又はそれ以上をある程度軽減する量であってもよい。例えば、治療的使用についての「有効量」は、乳房腫瘍における臨床的に有意な縮小を得るか又は乳癌（例えば、転移性乳癌）の進行を遅らせるために必要な、本明細書において提供されるａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド若しくはその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物又はｂ）イリノテカン、若しくはその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド若しくはその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩及びｂ）イリノテカンを含んでなる組成物の量である。
【００３９】
「代謝産物」は、出発化合物のそれとは構造が異なる生成物を生じる、任意のin vitro又はin vivo代謝過程を通して生成された化合物のことである。換言すれば、「代謝産物」という用語には、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産生化合物（metabolite
compounds）、例えば、４−ヨード−３−アミノ安息香酸（「ＩＡＢＡ」）及び４−ヨード−３−アミノベンズアミド（「ＩＡＢＭ」）が含まれる。代謝産物は、前駆体化合物と比べて任意の位置に存在する様々な数又はタイプの置換基を含むことがありうる。さらに、「代謝産物」及び「代謝産生化合物」という用語は、本明細書において同じ意味で用いられる。
【００４０】
本明細書に用いられるように、「薬学的に許容しうる」又は「薬理学的に適合しうる」とは、生物学的に又は他の点で不適当でない物質、例えば、任意の有意な望ましくない生物学的効果を生じることなく、又はそれが含まれる組成物の任意の他の成分と有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物中に組み込むことができる物質を意味する。薬学的に許容しうる担体又は賦形剤は、好ましくは毒物学的及び製造試験の必要な基準を満たしている及び／又は米国食品医薬品局（U.S. Food and Drug administration）によって作成された不活性成分ガイド（Inactive Ingredient Guide）に含まれている。
【００４１】
「有害事象」又は「ＡＥ」は、特に明記しない限り、市販医薬製品を投与されている患者又は研究中の若しくは研究中でない医薬品を投与されている臨床試験に参加している患者における任意の厄介な医学的事態（untoward medical occurrence）のことである。ＡＥは、必ずしも患者の治療と因果関係があるわけではない。従って、ＡＥは、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連した任意の好適でない及び意図しない徴候、症状又は疾患でありうる。ＡＥには、既存の疾病の増悪；既存の一時的事象又は状態の頻度又は強度における増加；研究開始前に存在しえたとしても、研究薬物投与後に検出又は診断された状態；及びベースラインにあって研究開始後に悪化した連続的に持続性の疾患又は症状：が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ＡＥに、一般に以下のものは含まれない：医学的又は外科的処置（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯又は輸血）；しかしながら、処置に至る状態は、有害事象である；悪化してない研究開始時に存在する又は検出された既存の疾患、状態又は検査所見の異常；厄介な医学的事態に関連しない随意選択的な目的で行われる入院又は処置（例えば美容又は随意選択の手術又は社会的／便宜承認（convenience admissions）のための入院）；患者の状態について予想されるより重度である場合を除く、検査されている疾患又は疾患に伴う徴候／症状；及びなんら臨床的な徴候又は症状のない研究薬物の過剰投与は含まれない。
【００４２】
「重篤有害事象」又は（ＳＡＥ）は、特に明記しない限り、以下：ａ）致命的である；ｂ）生命にかかわる（それが生じた事象からすぐに死亡するリスクと定義される）；ｃ）持続性の又は有意な障害（disability）又は無能症（incapacity）となる；ｄ）入院患者の入院が必要であるか又は既存の入院を延長する（例外：研究中に悪化しなかった既存状態の随意選択の治療のための入院は有害事象とみなさない；入院中に生じた合併症は、ＡＥであり、そして合併症が入院を延長する場合、事象は重篤である）；ｅ）薬物適用を受けた個体の子孫における先天性奇形／出生時欠損である；又はｆ）個体の根底にある疾患と明らかに関係なければ、個体を危険にさらしうる又は上に記載された結果の１つを予防するために介入が必要となりうる上の定義に含まれない状態を含むが、それらに限定されない任意用量でのなんらかの厄介な医学的事態のことである。「有効性の不足（Lack of efficacy）」（進行）は、ＡＥ又はＳＡＥとみなさない。有効性の不足により生じる徴候及び症状又は臨床的続発症は、それらがＡＥ又はＳＡＥ定義を満たす場合、報告しなければならない。
【００４３】
以下の定義は、標的病変に基づいて反応を評価するために用いてもよい：特に明記しない限り、「完全奏功（complete response）」又は「ＣＲ」（「完全寛解（complete remission）」としても知られている）すべての標的病変の消失のことである；「部分奏効（partial response）」又は「ＰＲ」（「部分寛解（partial remission）」としても知られている）は、標的病変の長径和（sum of the longest diameters）（ＳＬＤ）が、ベースラインＳＬＤを基準にして少なくとも３０％減少することである；「安定（stable disease）」又は「ＳＤ」は、治療開始時からの最小ＳＬＤを基準にして、ＰＲと認定するのに十分な標的病変の縮小もなく、又はＰＤと認定するのに十分な増加もないことである；そして「進行（progressive disease）」又は「ＰＤ」は、治療開始時から記録された最小ＳＬＤを基準にして標的病変のＳＬＤにおける少なくとも２０％増加、又は１つ若しくはそれ以上の新たな病変の存在のことである。
【００４４】
反応評価の以下の定義は、非標的病変を評価するために用いてもよい：特に明記しない限り、「完全奏功」又は「ＣＲ」は、すべての非標的病変の消失のことであり；「安定」又は「ＳＤ」は、ＣＲ又はＰＤと認定されない１つ又はそれ以上の非標的病変の残存のことであり；そして「進行」又は「ＰＤ」既存の非標的病変の「明白な進行」のことであり、又は１つ若しくはそれ以上の新たな病変の出現は、進行とみなされる（ある時点で非標的病変の進行のみに基づいて被験者をＰＤと評価する場合、さらなる基準を満たす必要がある）。
【００４５】
「無憎悪生存期間（Progression free survival）」（ＰＦＳ）は、治療中及び後に癌が増殖しない時間の長さを示すことができる。無増悪生存期間は、患者が完全奏効又は部分奏効を経験した時間だけでなく、患者が安定を経験した時間を含んでもよい。
【００４６】
本明細書に用いられるように、「サンプル」は、例えば、物理的、生化学的、化学的、生理学的、及び／又は遺伝的特性に基づいて特徴づけられる及び／又は同定される分子を含む組成物のことである。
【００４７】
本明細書に用いられる「細胞」は、特定の被験者細胞だけでなく、このような細胞の子孫又は潜在的子孫のことであると理解される。突然変異又は環境の影響のため後の世代である種の変異が生じることがあるため、このような子孫は、実際には、親細胞と同一ではないかもしれないが、本明細書に用いられる用語の範囲内になお含まれる。
【００４８】
当業者によって理解されるように、本明細書に用いられる「ＨＥＲ２陰性」は、「ＨＥＲ２非過剰発現」を意味する。
【００４９】
「約」に関して、本明細書における値又はパラメーターは、その値又はパラメーターそれ自体を対象とする変化量を含む（そして記載されている）。例えば、「約Ｘ」という記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【００５０】
本明細書において及び添付の特許請求の範囲に用いられるように、「ある」、「又は」及び「その」といった単数形は、文脈が明らかに他のことを示してなければ、複数の指示対象を含む。
【００５１】
本明細書に記載された本発明の態様及び変化量は、態様及び変化量「からなる」及び／又は「から本質的になる」を含むことが理解される。
【００５２】
当業者に明らかなように、評価される、選ばれる、及び／又は治療を受ける個体は、このような活動を必要とする個体である。
【００５３】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物
４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、イニパリブ（iniparib）又は「ＢＡ」としても知られており、式：
【化１】
2013531069.tif 000003
を有する。
【００５４】
米国特許第５,４６４,８７１号に開示された方法のような４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの製造方法は、当分野で知られており、それはその全体として、特にその中に開示された合成方法に関して、参照により本明細書に組み込まれている。
【００５５】
本明細書において、式（Ｉａ）
【化２】
2013531069.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ニトロソ、ヨード、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の５つの置換基の少なくとも２つは、常に水素であり、５つの置換基の少なくとも１つは、常にニトロである、そしてニトロに隣接して配置された少なくとも１つの置換基は、常にヨードである）の前駆体化合物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝産物、類似体、又はプロドラッグが提供される。また、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、クロロ、フルオロ、又はブロモ置換基のようなハライドであることもできる。いくつかの実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、常にニトロ又はニトロソであり、そしてニトロ又はニトロソに隣接して配置された少なくとも１つの置換基は、常にヨードである。いくつかの実施態様において、式Ｉａの化合物は、式ＩＡの化合物又はその代謝産物若しくは薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体である。いくつかの実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、常にニトロ又はニトロソであり、そしてニトロ又はニトロソに隣接して配置された少なくとも１つの置換基は、常にヨードである。いくつかの実施態様において、式Ｉａの化合物は、式ＩＡの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、若しくは互変異性体である。
【００５６】
また、本明細書において、式（ＩＩａ）：
【化３】
2013531069.tif 000005
（式中、（１）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、常に硫黄含有置換基であり、そして残りの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5は、水素、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、クロロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ7）シクロアルキル、及びフェニルからなる群より独立して選ばれ、ここにおいて、５つのＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも２つは常に水素であり；又は（２）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5置換基の少なくとも１つは、硫黄含有置換基でなく、そして５つの置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、及びＲ5の少なくとも１つは、常にヨードであり、そして前記ヨードは、ニトロ、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基のいずれかであるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、又はＲ5基に常に隣接している；のいずれかである）を有する代謝産物及びその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、代謝産物、類似体、又はプロドラッグが提供される。いくつかの実施態様において、（２）の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシ又はアミノ基であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5基に常に隣接するようになっている。いくつかの実施態様において、（２）の化合物は、ヨード基が、ニトロソ、ヒドロキシアミノ、又はアミノ基であるＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4又はＲ5基に常に隣接するようになっている。
【００５７】
構造式Ｉａ又はＩＩａを有する化合物は、いずれも本明細書に記載された治療に用いることができる。いくつかの実施態様において、構造式Ｉａ又はＩＩａを有する化合物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５８】
本明細書において、代謝産生化合物が提供され、それぞれ化学式：
【化４】
2013531069.tif 000006
【００５９】
【化５】
2013531069.tif 000007
によって表される。
【００６０】
なんら１つの特定の機構に限定されるわけではないが、以下に、ニトロレダクターゼ又はグルタチオン抱合機構を経たＭＳ２９２代謝の例を提供する：
【化６】
2013531069.tif 000008
【００６１】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミドグルタチオン抱合及び代謝：
【化７】
2013531069.tif 000009
【００６２】
本明細書に記載された４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物のいずれか１つは、本明細書において提供される方法のいずれか１つに使用されうる。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物には、例えば、４−ヨード−３−アミノ安息香酸（「ＩＡＢＡ」）、４−ヨード−３−アミノベンズアミド（「ＩＡＢＭ」）、４−ヨード−３−ニトロソベンズアミド（「ＢＮＯ」）、及び４−ヨード−３−ヒドロキシアミノベンズアミド（「ＢＮＨＯＨ」）が含まれる。代謝産物及び代謝産物の製造方法は、米国公報第２００８／０１０３１０４号及び米国特許第５,８７７,１８５号に開示されており、それらは、それらの全体で、そして特に代謝産物及び代謝産物の製造方法に関して参照により本明細書に組み込まれている。
【００６３】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩が投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩が投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物が投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物は、４−ヨード−３−アミノ安息香酸又は４−ヨード−３−アミノベンズアミドである。
【００６４】
本明細書に記載された乳癌の治療に用いられる本明細書に記載された代謝産物の用量範囲は、約０．０００４〜約０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ（患者の体重１キログラム当たりの代謝産物のミリモル）の範囲であってもよく、その用量は、モル基準において４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲に相当する。代謝産物についての他の有効な用量範囲は、０．００２４〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ及び０．００４８〜０．２５ｍｍｏｌ／ｋｇである。このような用量は、毎日、１日おきに、週２回、毎週、隔週、毎月又は他の適したスケジュールで投与されうる。本質的に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドに関する代謝産物については、同じ投与様式、例えば、経口、静脈内（i.v.）、腹腔内（i.p.）などを用いてもよい。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩が投与される。
【００６５】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物又は４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの代謝産物の薬学的に許容しうる塩が投与される。「薬学的に許容しうる塩」という用語は、本明細書に用いられる化合物の生物学的有効性及び性質を保持しており、かつ生物学的に又は他の点で不適当ではないそれらの塩を意味する。例えば、薬学的に許容しうる塩は、乳癌の治療において本明細書に記載された化合物の有益な効果を妨げない。
【００６６】
典型的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンのような無機イオンのものである。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との塩が含まれる。さらに、化合物がカルボキシ基又は他の酸性基を含む場合、それは無機又は有機塩基により薬学的に許容しうる付加塩に変換されうる。適した塩基の例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが含まれる。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、米国特許公報第２０１０／０１６０４４２号に記載されたように、静脈内投与のために２５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び１０ｍＭリン酸バッファー中に処方され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【００６７】
イリノテカン
イリノテカンは、トポイソメラーゼ１阻害剤である。イリノテカン（（Ｓ）−４,１１−ジエチル−３,４,１２,１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３,１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３',４'：６,７］−インドリジノ［１,２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４'ビピペリジン］−１'−カルボキシレート）は、ＣＰＴ−１１としても知られており、以下の構造：
【化８】
2013531069.tif 000010
を有する。
【００６８】
イリノテカンは、例えば、商品名Camptosar(R)の下でファイザー（Pfizer）から入手可能である。いくつかの実施態様において、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を治療するため、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせて用いられる。イリノテカンの製造方法は、当業者に知られている。
【００６９】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物は、イリノテカンの効果を増強する。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）を治療するために投与されるイリノテカンの量は、イリノテカンが４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせずに投与されたときに、乳癌（例えば、転移性乳癌）を治療するために投与されるイリノテカンの量と比較して、イリノテカンが４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせて投与されたときに減少される。いくつかの実施態様において、イリノテカンが４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせずに投与されたときの毒性と比較して、イリノテカンが４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又は薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物と組み合わせて投与されるときは、毒性が低下する。
【００７０】
理論によって拘束されることは望まないが、本明細書に記載された４−ヨード−３−ニトロベンズアミドとイリノテカンの併用治療は、イリノテカンの有効な投薬がより低い用量で可能となり、そのためより少ない毒性にすることができると考えられる。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドと共に用いられるイリノテカンの有効量は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの投与なしで用いられるイリノテカンの有効量の約１０〜約９０％、約１０〜約８０％、約１０〜約６０％、約１０〜約５０％、約９０％未満、約８０％未満、約６０％未満、約５０％未満又は約４０％未満であってもよい。
【００７１】
本発明に用いられるイリノテカンの用量は、患者の年齢、身長、体重、健康全般などに応じて変化してもよい。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2、約２５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2〜約１５０ｍｇ／ｍ2、又は約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2の範囲にある。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約２５ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、８０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、若しくは３００ｍｇ／ｍ2のいずれかを超えるか又は少なくともそれらのいずれかである。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、８０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、又は３００ｍｇ／ｍ2のいずれかである。イリノテカンは、約１０〜約５００分、約１０〜約３００分、約３０〜約１８０分、約４５〜約１２０分、約６０分（すなわち約１時間）又は約９０分かけて静脈内に、例えば静脈（ＩＶ）注入によって投与されうる。いくつかの実施態様において、別法として、イリノテカンは、経口的に投与されうる。
【００７２】
併用療法
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、手術、放射線治療（例えば、Ｘ線）、化学療法（例えば抗腫瘍剤）、遺伝子治療、免疫療法、ＤＮＡ治療、ウイルス性治療、アジュバント療法、免疫療法、ネオアジュバント療法、ＲＮＡ治療、ナノ療法、又はそれらの組み合わせを含むが、それらに限定されない別の抗癌治療をさらに含んでもよい。いくつかの実施態様において、放射線治療は、被験者又は患者にガンマ線照射を適用することを含む。
【００７３】
本明細書において、乳癌（例えば、転移性乳癌）の治療に用いられる１つ又はそれ以上のさらなる治療と組み合わせた、本明細書に記載された４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、若しくはその代謝産物及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩が提供される、さらなる治療は、放射線治療、手術（例えば、腫瘍摘除及び乳房切除）、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体治療、又は前記の組み合わせであってもよい。さらなる治療は、アジュバント又はネオアジュバント療法の形態であってもよい。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、小分子酵素阻害剤又は抗転移剤の投与である。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生及び／又は重症度を減らすための薬剤、例えば制吐剤、など）の投与である。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、放射線治療である。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、手術である。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、放射線治療と手術の組み合わせである。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、ガンマ線照射である。いくつかの実施態様において、さらなる治療は、ＰＩ３ｋ／ｍＴＯＲ経路を標的とする治療、ＨＳＰ９０阻害剤、チュブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤及び／又は化学予防剤である。
【００７４】
併用療法が非薬物治療をさらに含む場合、治療剤及び非薬物治療の組み合わせの共同作用（co-action）からの有益な効果が達成されているうちは、任意の適した時間で非薬物治療が実施されうる。例えば、適当な場合、非薬物治療を、有意な一定期間だけ一時的に治療剤の投与からはずしたときでも、有益な効果は達成される。
【００７５】
選択されたさらなる治療（複数可）の組み合わせの共同作用の有益な効果が達成されているうちは、任意の適した時間で併用療法が実施されうる。さらなる治療は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの投与の前に、後に、又は同時に適用されうる。「同時に」とは、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの投与とほぼ同時に、例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はイリノテカンの一方又は両方の投与の数時間前又は後のうちにさらなる治療が適用されることを意味する。
【００７６】
併用療法は、逐次適用（sequential administration）又は同時適用（concurrent administration）として実施されうる。この文脈における逐次適用とは、さらなる治療（複数可）と４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの投与が、約１５分を超える、例えば約２０分、３０分、４０分、５０分、６０分、又はそれ以上のいずれかを超える時間離して適用されることを意味する。さらなる治療（複数可）を最初に適用してもよいし、又は４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの投与を最初に適用してもよい。さらなる治療（複数可）、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンは、別々の組成物中に含まれ、それらは同じか又は異なる包装又はキットに含まれてもよい。この文脈における同時適用は、さらなる治療（複数可）の適用と４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの適用とが、相互に重なることを意味する。
【００７７】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカン並びにさらなる化学療法剤又は他の薬剤の組み合わせを用いる場合、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）、イリノテカン及び他の薬理学的に活性な薬剤の１つ又はそれ以上は、同じ薬学的に許容しうる担体中にあってもよく、従って、同時に投与されうることは、明らかである。
【００７８】
いくつかの場合、さらなる治療を、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及びイリノテカンの投与から有意な一定期間（例えば、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、など）だけ一時的にはずすか、又は、例えば、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日ほどの間隔を置く場合、有益な効果が達成される。例えば、治療サイクル、例えば治療サイクルの異なる日における投与は、本明細書に記載されている。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、イリノテカン及び／又はさらなる薬剤又は治療の適用の間隔は、治療サイクル内で変化してもよい（例えば、適用は常に１日間隔をあけるわけではなく、１日間隔の後に３日間隔などであってもよい）。同様に、治療サイクル中の特定の時間に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、イリノテカン及び／又はさらなる薬剤又は治療を同時に、そして異なる時間で適用される治療中の別の時点で適用してもよい。
【００７９】
抗腫瘍剤
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含んでもよい。例えば、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む本明細書に提供される方法は、少なくとも１つの抗腫瘍剤をさらに含んでもよい。
【００８０】
本発明に使用されうる抗腫瘍剤としては、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金錯体化合物、抗腫瘍性カンプトセシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍性ウイルス剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物反応調整剤、及び抗腫瘍性活性を示す他の薬剤、又はそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８１】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤である。本明細書における「アルキル化剤」という用語は、一般に有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応においてアルキル基をもたらす薬剤のことである。抗腫瘍性アルキル化剤の例としては、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８２】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、代謝拮抗剤である。本明細書に用いられる「代謝拮抗剤」という用語には、広義には、生体にとって重要である代謝産物に対するその構造的又は機能的類似性のため、正常代謝を妨げる物質及び電子伝達系を阻害してエネルギーリッチな中間体の産生を防止する物質（例えばビタミン、コエンザイム、アミノ酸及びサッカリド）が含まれる。抗腫瘍性活性を有する代謝拮抗剤の例としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレキセド二ナトリウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８３】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性抗生物質である。抗腫瘍性抗生物質の例としては、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチン、スチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８４】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、植物由来の抗腫瘍剤である。植物由来の抗腫瘍剤の例としては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル及びビノレルビン
が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８５】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性活性を示すカンプトセシン誘導体である。抗腫瘍性カンプトセシン誘導体の例としては、カンプトセシン、１０−ヒドロキシカンプトセシン、トポテカン、イリノテカン又は９−アミノカンプトセシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗腫瘍効果を示しうる。カンプトセシン誘導体の作用機構及び活性は、カンプトセシンのものと実質的に同じであると考えられる（例えば、Nitta et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)）。
【００８６】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性活性を有する有機白金化合物又は白金配位化合物である。本明細書に用いられる「有機白金化合物」、「白金化合物」、又は「白金錯体」などの用語は、イオン形態の白金をもたらす白金含有化合物のことである。有機白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアミンジオクオ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアミン（１,１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアミン（２-エチルマロナト）白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１,２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１,２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１,２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１,２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１,２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１,２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン、ネダプラチン及びオキサリプラチンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。さらに、明細書に記載された他の抗腫瘍性有機白金化合物は、知られており、そして商業的に入手可能である及び／又は従来の技術により当業者によって製造可能である。
【００８７】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤である。本明細書における「チロシンキナーゼ阻害剤」という用語は、ＡＴＰのλ−リン酸基をタンパク質中の特定のチロシンのヒドロキシル基に変換する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質のことである。抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤の例としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブ、スーテント、ネクサバール、レセンチン（Recentin）、ＡＢＴ−８６９及びアキシチニブ（Axitinib）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８８】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、抗体又は抗腫瘍活性を示す抗体の結合部分である。いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、モノクローナル抗体である。その例としては、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、バシリキシマブ、ビバシズマブ、セツキシマブ、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、インフリキシマブ、ムロモナブ−ＣＤ３、ナタリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、ゲムツズマブオゾガミシン、リタキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、又は抗原に対して特異的な任意の抗体フラグメントが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８９】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、インターフェロンである。このようなインターフェロンは、抗腫瘍性活性を有し、そしてウイルス感染するとほとんどの動物細胞によって産生及び分泌される糖タンパク質である。それは、ウイルス増殖の阻害効果だけでなく、細胞（特に、腫瘍細胞）の増殖の抑制及びナチュラルキラー細胞活性の強化を含むさまざまな免疫エフェクター機構も有しており、従ってサイトカインの１つのタイプとして指定されている。抗腫瘍性インターフェロンの例としては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ及びインターフェロンγ−ｎ１が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９０】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、生物反応調整剤である。一般に、それは、生体の防衛機構又は組織細胞の生存、増殖若しくは分化といったような生物反応を、腫瘍、感染症若しくは他の疾患に対して個体にとって有用となるように導くために、それらを改良する物質又は薬物についての一般的な用語である。生物反応調整剤の例としては、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール及びウベニメクスが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９１】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチンアルファ、アナストロゾール、エキセメスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブオクタナトリウム、デニロイキンディフチトクス（denileukin diftitox）、アルデスロイキン、チロトロピンアルファ、三酸化ヒ素、ボルテゾミブ、カペシタビン、及びゴセレリンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９２】
上記の用語「抗腫瘍性アルキル化剤」、「抗腫瘍性代謝拮抗剤」、「抗腫瘍性抗生物質」、「植物由来の抗腫瘍剤」、「抗腫瘍性白金配位化合物」、「抗腫瘍性カンプトセシン誘導体」、「抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物反応調整剤」及び「他の抗腫瘍剤」は、すべて知られており、そして商業的に入手可能であるか、又はそれ自体で知られた方法によって若しくはよく知られた若しくは従来の方法によって当業者により製造可能である。ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９に記載されており；セツキシマブの製造方法は、例えば、ＷＯ ９６／４０２１０に記載されており；ビバシズマブの製造方法は、例えば、ＷＯ ９４／１０２０２に記載されており；オキサリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号及び同５，９５９，１３３号に記載されており；ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号及び同第５，２２３，６０８号に記載されており；そしてカンプトセシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号、同第５，２４７，０８９号、同第５，１９１，０８２号、５，同第２００，５２４号、同第５号，同第２４３，０５０号及び同第５，３２１，１４０号に記載されており；イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号に記載されており；トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号に記載されており；テモゾロミドの製造方法は、例えば、特公平４−５０２９号公報に記載されており；そしてリタキシマブの製造方法は、例えば、特表平２−５０３１４３号に記載されている。
【００９３】
上記の抗腫瘍性アルキル化剤は、以下：ニトロリン（Nitrorin）（商品名）として三菱ウェルファーマ株式会社（Mitsubishi Pharma Corp.）からのナイトロジェンマスタードＮ−オキシド；エンドキサン（Endoxan）（商品名）として塩野義製薬（Shionogi & Co.,
Ltd.）からのシクロホスファミド；イホマイド（Ifomide）（商品名）として塩野義製薬からのイホスファミド；アルケラン（Alkeran）（商品名）としてグラクソスミスクライン社（GlaxoSmithKline Corp.）からのメルファラン；マブリン（Mablin）（商品名）として武田薬品工業株式会社（Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.）からのブスルファン；ミエブロール（Myebrol）（商品名）として杏林製薬株式会社（Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.）からのミトブロニトール；エスキノン（Esquinon）（商品名）として三共株式会社（Sankyo Co., Ltd. ）からのカルボコン；テスパミン（Tespamin）（商品名）として住友製薬株式会社（Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd.）からのチオテパ；サイメリン（Cymerin）（商品名）として三菱ウェルファーマ株式会社のラニムスチン；ニドラン（Nidran）（商品名）として三共株式会社からのニムスチン；テモダール（Temodar）（商品名）としてシェーリング社（Schering Corp.）からのテモゾロミド；及びグリアデルウエハー（Gliadel Wafer）（商品名）としてギルフォードファーマシューティカルズ社（Guilford Pharmaceuticals Inc. ）からのカルムスチンによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９４】
上記の抗腫瘍性代謝拮抗剤は、以下：メトトレキセート（Methotrexate）（商品名）として武田薬品工業株式会社からのメトトレキセート；チオイノシン（Thioinosine）（商品名）としてアベンティス社（Aventis Corp.）からの６−メルカプトプリンリボシド；ロイケリン（Leukerin）（商品名）として武田薬品工業株式会社からのメルカプトプリン；５−ＦＵ（商品名）として協和醗酵工業（Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.）からの５−フルオロウラシル；フトラフール（Futraful）（商品名）として大鵬薬品工業株式会社（Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. ）からのテガフール；フルツロン（Furutulon）（商品名）として日本ロシュ株式会社（Nippon Roche Co., Ltd.）からのドキシフルリジン；ヤマフール（Yamafur）（商品名）として山之内製薬（Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.）からのカルモフール；キロサイド（Cylocide）（商品名）として日本新薬（Nippon Shinyaku Co., Ltd.）からのシタラビン；ストラシド（Strasid）（商品名）として日本化薬（Nippon Kayaku Co., Ltd.）からのシタラビンオクホスファート；サンラビン（Sanrabin）（商品名）として旭化成株式会社からのエノシタビン；ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品工業株式会社からのＳ−１；ジェムザール（Gemzar）（商品名）としてイーライリリー社（Eli Lilly & Co.）からのゲムシタビン；フルダラ（Fludara）（商品名）として日本シェーリング社（Nippon Schering Co., Ltd. ）からのフルダラビン；及びアリムタ（Alimta）（商品名）としてイーライリリー社からのペメトレキセド二ナトリウムによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９５】
上記の抗腫瘍性抗生物質は、以下：コスメゲン（Cosmegen）（商品名）として萬有製薬（Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.）からのアクチノマイシンＤ；アドリアシン（adriacin）（商品名）として協和醗酵工業からのドキソルビシン；ダウノマイシン（Daunomycin）として明治製菓株式会社（Meiji Seika Kaisha Ltd.）からのダウノルビシン；ネオカルチノスタチン（Neocarzinostatin）（商品名）として山之内製薬からのネオカルチノスタチン；ブレオ（Bleo）（商品名）として日本化薬からのブレオマイシン；ペプロ（Pepro）（商品名）として日本化薬からのペプロマイシン；マイトマイシン（Mitomycin）（商品名）として協和醗酵工業からのマイトマイシンＣ；アクラシノン（商品名）として山之内製薬からのアクラルビシン；ピノルビシン（Pinorubicin）（商品名）として日本化薬からのピラルビシン；ファルモルビシン（Pharmorubicin）（商品名）としてファルマシア社（Pharmacia Corp.）からのエピルビシン；スマンクス（Smancs）（商品名）として山之内製薬からのジノスタチンスチマラマー；イダマイシン（Idamycin）（商品名）としてファルマシア社からのイダルビシン；ラパミューン（Rapamune）（商品名）としてワイス社（Wyeth Corp.）からのシロリムス；及びバルスター（Valstar）（商品名）としてアントラファーマシューティカルズ社（Anthra Pharmaceuticals Inc. ）からのバルルビシンによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９６】
上記の植物由来の抗腫瘍剤は、以下：オンコビン（Oncovin）（商品名）として塩野義製薬からのビンクリスチン；ビンブラスチン（Vinblastine）（商品名）として杏林製薬株式会社からのビンブラスチン；フィルデシン（Fildesin）（商品名）として塩野義製薬からのビンデシン；ラステット（Lastet）（商品名）として日本化薬からのエトポシド；ペラゾリン（Perazolin）（商品名）として全薬工業株式会社（Zenyaku Kogyo Co., Ltd.）からのソブゾキサン；タキソテール（Taxsotere）（商品名）としてアベンティス社からのドセタキセル；タキソール（Taxol）（商品名）としてブリストル・マイヤーズスクイブ社（Bristol-Myers Squibb Co.）からのパクリタキセル；及びナベルビン（Navelbine）（商品名）として協和醗酵工業からのビノレルビンによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９７】
上記の抗腫瘍性白金配位化合物は、以下：ランダ（Randa）（商品名）として日本化薬からのシスプラチン；パラプラチン（Paraplatin）（商品名）としてブリストル・マイヤーズスクイブ社からのカルボプラチン；アクプラ（Aqupla）（商品名）として塩野義製薬からのネダプラチン；及びエロキサチン（商品名）としてサノフィ−サンテラボ社（Sanofi-Synthelabo Co.）からのオキサリプラチンによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９８】
上記の抗腫瘍性カンプトセシン誘導体は、以下：カンプト（Campto）（商品名）としてヤクルト本社（Yakult Honsha Co., Ltd.）からのイリノテカン；ハイカムチン（Hycamtin）（商品名）としてグラクソスミスクライン社からのトポテカン；及びアルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co., Inc.）、米国からのカンプトセシンによって例示されるように商業的に入手可能である。
【００９９】
上記の抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤は、以下：イレッサ（Iressa）（商品名）としてアストラゼネカ社（AstraZeneca Corp. ）からのゲフィチニブ；グリベック（Gleevec）（商品名）としてノバルティス社（Novartis AG）からのイマチニブ；及びタルセバ（Tarceva）（商品名）としてＯＳＩファーマシューティカルズ社（OSI Pharmaceuticals Inc.）からのエルロチニブによって例示されるように商業的に入手可能である。
【０１００】
上記のモノクローナル抗体は、以下：エルビタックス（Erbitux）（商品名）としてブリストル・マイヤーズスクイブ社からのセツキシマブ；アバスチン（Avastin）（商品名）としてジェネンテック社（Genentech, Inc.）からのビバシズマブ；リタキサン（Rituxan）（商品名）としてバイオジェンアイディック社からリタキシマブ；キャンパス（Campath）（商品名）としてベルレックス社（Berlex Inc.）からのアレムツズマブ；及びハーセプチン（Herceptin）（商品名）として中外製薬（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）からのトラスツズマブによって例示されるように商業的に入手可能である。
【０１０１】
上記のインターフェロンは、以下：スミフェロン（Sumiferon）（商品名）として住友製薬株式会社からのインターフェロンα；キャンフェロン−Ａ（Canferon-A）（商品名）として武田薬品工業株式会社からのインターフェロンα−２ａ；イントロンＡ（商品名）としてシェリング・プラウ社（Schering-Plough Corp. ）からのインターフェロンα−２ｂ；ＩＦＮ．ベータ（商品名）として持田製薬（Mochida Pharmaceutical Co., Ltd.）からのインターフェロンβ；イムノマックス−γ（Imunomax-γ）（商品名）として塩野義製薬からのインターフェロンγ−１ａ；及びオーガンマ（Ogamma）（商品名）として大塚製薬株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）からのインターフェロンγ−ｎ１によって例示されるように商業的に入手可能である。
【０１０２】
上記の生物反応調整剤は、以下：クレスチン（krestin）（商品名）として三共株式会社からのクレスチン；レンチナン（Lentinan）（商品名）としてアベンティス社からのレンチナン；ソニフィラン（Sonifiran）（商品名）として科研製薬株式会社（Kaken Seiyaku Co., Ltd.）からのシゾフィラン；ピシバニール（Picibanil）（商品名）として中外製薬（Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.）からのピシバニール；及びベスタチン（Bestatin）（商品名）として日本化薬からのウベニメクスによって例示されるように商業的に入手可能である。
【０１０３】
上記の他の抗腫瘍剤は、以下：ノバントロン（Novantrone）（商品名）としてワイス・レダリー・ジャパン社（Wyeth Lederle Japan, Ltd. ）からのミトキサントロン；ロイナーゼ（Leunase）（商品名）として協和醗酵工業（Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.）からのＬ−アスパラギナーゼ；ナツラン（Natulan）（商品名）として日本ロシュ株式会社からのプロカルバジン；ダカルバジン（Dacarbazine）（商品名）として協和醗酵工業からのダカルバジン；ハイドレア（Hydrea）（商品名）としてブリストル・マイヤーズスクイブ社からのヒドロキシカルバミド；コホリン（Coforin）（商品名）として化学及血清療法研究所（Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho）からペントスタチン；ベサノイド（Vesanoid）（（商品名）として日本ロシュ株式会社からのトレチノイン；アメビブ（Amevive）（商品名）としてバイオジェンアイディック社（Biogen Idec Inc.）からアレファセプト；アラネスプ（Aranesp）（商品名）としてアムジェン社（Amgen Inc.）からのダルベポエチンアルファ；アリミデックス（Arimidex）（商品名）としてアストラゼネカ社からのアナストロゾール；アロマシン（Aromasin）（商品名）としてファイザー株式会社（Pfizer Inc.）からのエキセメスタン；カソデックス（Casodex）（商品名）としてアストラゼネカ社からのビカルタミド；リュープリン（Leuplin）（商品名）として武田薬品工業株式会社からのリュープロレリン；ユーレキシン（Eulexin）（商品名）としてシェリング・プラウ社からのフルタミド；ファスロデックス（Faslodex）（商品名）としてアストラゼネカ社からのフルベストラント；マクジェン（Macugen）（商品名）としてギリアドサイエンシズ社（Gilead Sciences, Inc.）からのペガプタニブオクタナトリウム；オンタック（Ontak）（商品名）としてリガンドファーマシューティカル社（Ligand Pharmaceuticals Inc.）からのデニロイキンディフィトックス（denileukin diftitox）；プロロイキン（Proleukin）（商品名）としてカイロン社（Chiron Corp. ）からのアルデスロイキン；タイロゲン（Thyrogen）（商品名）としてジェンザイム社（Genzyme Corp.）からのチロトロピンアルファ；トリセノックス（Trisenox）（商品名）としてセルセラピューティクス社（Cell Therapeutics, Inc.）からの三酸化ヒ素；ベルケイド（Velcade）（商品名）としてミレニアムファーマシューティカルズ社（Millennium Pharmaceuticals, Inc.）からのボルテゾミブ；ゼローダ（Xeloda）（商品名）としてホフマンラロシュ社（Hoffmann-La Roche, Ltd.）からのカペシタビン；及びゾラデックス（Zoladex）（商品名）としてアストラゼネカ社からのゴセレリンによって例示されるように商業的に入手可能である。明細書に用いられる「抗腫瘍剤」という用語には、上記の抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、抗腫瘍性白金配位化合物、抗腫瘍性カンプトセシン誘導体、抗腫瘍性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物反応調整剤及び他の抗腫瘍剤が含まれる。
【０１０４】
また、他の抗腫瘍剤又は抗新生物剤を用いることもできる。このような適した抗腫瘍剤又は抗新生物剤としては、１３−シス−レチノイン酸、２−ＣｄＡ、２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、５−ＦＵ、６−メルカプトプリン、６−ＭＰ、６−ＴＧ、チオグアニン、アブラキサン、アキュテイン、アクチノマイシン−Ｄ、アドリアマイシン、アドルシル、アグリリン、アラ−コート、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリムタ、アリトレチノイン、アルカバン−ＡＱ、アルケラン、オールトランスレチノイン酸、アルファインターフェロン、アルトレタミン、アメトプテリン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナンドロン、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、アラ−Ｃ、アラネスプ、アレディア、アリミデックス、アロマシン、アラノン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、ＡＴＲＡ、アバスチン、アザシチジン、ＢＣＧ、ＢＣＮＵ、ベンダムスチン、ビバシズマブ、ベキサロテン、ＢＥＸＸＡＲ、ビカルタミド、ＢｉＣＮＵ、ブレノキサン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルフェックス、Ｃ２２５、ロイコボリン‐カルシウム、キャンパス、カンプト（Camptosar）、カンプトセシン−１１、カペシタビン、キャラック（Carac）、カルボプラチン、カルムスチン、カルムスチンウエハー（Carmustine Wafer）、カソデックス、ＣＣ−５０１３、ＣＣＩ−７７９、ＣＣＮＵ、ＣＤＤＰ、シーヌ（CeeNU）、セルビジン、セツキシマブ（Cetuximab）、クロランブシル、シスプラチン、シトロボラム因子、クラドリビン、コルチゾン、コスメゲン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、シタドレン（Cytadren）、シタラビン、シタラビンリポソーム、サイトサール−Ｕ、シトキサン、ダカルバジン、ダコゲン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノマイシン、ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ダウノルビシンリポソーム、ダウノキソーム、デカドロン、デシタビン、デルタ−コルテフ、デルタゾン、デニロイキンディフィトックス、デポサイトTM（DepoCytTM）、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサゾン、デキソラゾキサン、ＤＨＡＤ、ＤＩＣ、ディオデックス（Diodex）、ドセタキセル、ドキシル、ドキソルビシン、ドキソルビシンリポソーム、ドロキシアTM（DroxiaTM）、ＤＴＩＣ、ＤＴＩＣ−ドーム、デュラロン（Duralone）、エフデックス、エリガード、エレンス、エロキサチン、エルスパー（Elspar）、エムサイト（Emcyt）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルビタックス、エルロチニブ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エストラムスチン、エチヨル、エトポホス、エトポシド、リン酸エトポシド、ユーレキシン（Eulexin）、エビスタ、エキセメスタン、フェアストン（Fareston）、ファスロデックス、フェマーラ、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラ、フルダラビン、フルオロプレックス、フルオロウラシル、フルオロウラシル（乳剤）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォリン酸、ＦＵＤＲ、フルベストラント、Ｇ−ＣＳＦ、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガミシン（ジェムザール）及びジェムザール及びジェムザール副作用−化学���法薬物、グリベック、グリアデルウエハー（Gliadel Wafer）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、顆粒球−コロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ハロテスチン、ハーセプチン、ヘキサドロール（Hexadrol）、ヘキサレン、ヘキサメチルメラミン、ＨＭＭ、ハイカムチン、ハイドレア、酢酸ハイドロコート（Hydrocort Acetate）、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ハイドロコートン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、イダマイシン、イダルビシン、イフェクス（Ifex）、ＩＮＦ−アルファ、イホスファミド、ＩＬ−１１、ＩＬ−２、メシル酸イマチニブ、イミダゾールカルボキサミド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧコンジュゲート（Conjugate））、インターロイキン−２、インターロイキン−１１、イントロンＡ（インターフェロンアルファ−２ｂ）、イレッサ、イリノテカン、イソトレチノイン、イクサベピロン、イグゼンプラ（Ixempra）、キドロラーゼ（ｔ）（Kidrolase (t)）、ラナコート（Lanacort）、ラパチニブ、ｌ−アスパラギナーゼ、ＬＣＲ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイケラン（Leukeran）、ロイキン（Leukine）、ロイプロリド、ロイロクリスチン、ロイスタチン、リポソーマルＡｒａ−Ｃ（Liposomal Ara-C）、リキッドプレド（Liquid Pred）、ロムスチン、Ｌ−ＰＡＭ、Ｌ−サルコリシン、ルプロン、ルプロンデポー、マチュレーン（Matulane）、マキシデックス、メクロルエタミン、塩酸メクロレタミン、メドラロン（Medralone）、メドロール、メゲース、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メスネックス（Mesnex）、メトトレキセート、メトトレキセートナトリウム、メチルプレドニゾロン、メチコルテン、マイトマイシン、マイトマイシン−Ｃ、ミトキサントロン、Ｍ−プレドニソール（M-Prednisol）、ＭＴＣ、ＭＴＸ、ムスタルゲン（Mustargen）、ムスチン、ムタマイシン（Mutamycin）、ミレラン、マイロセル（Mylocel）、マイロターグ（Mylotarg）、ナベルビン、ネララビン、ネオサール（Neosar）、ニューラスタ（Neulasta）、ニューメガ（Neumega）、ニューポジェン（Neupogen）、ネクサバール、ニランドロン、ニルタミド、ニペント、ナイトロジェンマスタード、ノバルデックス、ノバントロン、オクトレオチド、オクトレオチド、オンコスパー（Oncospar）、オンコビン、オンタック、オンキサール（Onxal）、オプレルベキン、オラプレッド（Orapred）、オラソン（Orasone）、オキサリプラチン、パクリタキセル、タンパク結合パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パンレチン、パラプラチン、ペジアプレド（Pediapred）、ＰＥＧインターフェロン、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ＰＥＧ−イントロン、ＰＥＧ−ｌ−アスパラギナーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェニルアラニンマスタード、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレロン、プロカルバジン、プロクリット、プロロイキン、カルムスチンインプラントによるプロリフェプロスパン２０（Prolifeprospan 20 with Carmustine Implant）、プリネトール、ラロキシフェン、レブリミド、リウマトレックス、リタキ��ン、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ（インターフェロンアルファ−２ａ）、ルベックス、塩酸ルビドマイシン、サンドスタチン、サンドスタチンＬＡＲ、サルグラモスチン、ソル・コーテフ、ソル・メドロール、ソラフェニブ、スプリセル、ＳＴＩ−５７１、ストレプトゾシン、ＳＵ１１２４８、スニチニブ、スーテント、タモキシフェン、タルセバ、ターグレチン、タキソール、タキソテール、テモダール、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、ＴＥＳＰＡ、サリドマイド、サロミド、テラシス（TheraCys）、チオグアニン、チオグアニンタブロイド、チオホスホアミド、チオプレックス、チオテパ、タイス（TICE）、トポサール（Toposar）、トポテカン、トレミフェン、トリセル、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トレクサールTM（TrexallTM）トリセノックス、ＴＳＰＡ、ＴＹＫＥＲＢ、ＶＣＲ、ベクチビックス、ベクチビックス、ベルバン、ベルケイド、ベプシド（VePesid）、ベサノイド、ビアデュール（Viadur）、ビダザ、ビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン、ビンカサールＰｆｓ（Vincasar Pfs）、ビンクリスチン、ビノレルビン、酒石酸ビノレルビン、ＶＬＢ、ＶＭ−２６、ボリノスタット、ＶＰ−１６、ブモン（Vumon）、ゼローダ、ザノサール、ゼバリン、ザインカード、ゾラデックス、ゾレドロン酸、ゾリンザ、ゾメタが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１０５】
いくつかの実施態様において、抗腫瘍剤は、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はイリノテカンを投与する前に、同時に、又は後に投与される。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法は、手術、放射線治療、化学療法、遺伝子治療、ＤＮＡ治療、アジュバント療法、ネオアジュバント療法、ウイルス性治療、ＲＮＡ治療、免疫療法、ナノ療法又はそれらの組み合わせをさらに含む。
【０１０７】
以下、さらに抗腫瘍剤及び治療を記載する。
【０１０８】
アルキル化剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を、本明細書に記載されたアルキル化剤のいずれかと組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１０９】
アルキル化剤は、癌細胞のＤＮＡのような巨大分子のアルキル化を通して作用することが知られており、そして通常、強い求電子試薬である。この活性は、ＤＮＡ合成及び細胞分裂を妨害することができる。本明細書における使用に適したアルキル化試薬の例としては、ナイトロジェンマスタード並びにシクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、エストラムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファラン及びウラシルマスタードを含むその類似体及び誘導体が含まれる。アルキル化剤の他の例としては、アルキルスルホナート（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン及びストレプトゾシン）、トリアゼン（例えばダカルバジン及びテモゾロミド）、エチレンイミン／メチルメラミン（例えばアルトレタミン及びチオテパ）及びメチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）が含まれる。カルボプラチン、シスプラチン及びオキサリプラチンを含むアルキル化様白金含有薬物は、アルキル化剤のグループに含まれる。
【０１１０】
トポイソメラーゼ阻害剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を第２のトポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカンと組み合わせて、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１１】
トポイソメラーゼ阻害剤は、正常な細胞周期中にＤＮＡ鎖のリン酸ジエステル主鎖の切断及び再結合に触媒作用を及ぼすことによってＤＮＡ構造における変化を制御する酵素であるトポイソメラーゼ酵素（トポイソメラーゼＩ及びＩＩ）の作用を妨げるように作られた薬剤である。トポイソメラーゼは、癌化学療法治療にとって普及した標的となっている。トポイソメラーゼ阻害剤は、細胞周期の連結反応工程をブロックし、一本鎖及び二本鎖をばらばらにしてゲノムの完全性を損なうと考えられる。これらの破損を誘導すると、その後、アポトーシス及び細胞死に至る。トポイソメラーゼ阻害剤は、多くの場合、それがどのタイプの酵素を阻害するかに従って分類される。真核細胞において最も多く見出されるトポイソメラーゼのタイプ、トポイソメラーゼＩは、トポテカン、イリノテカン、ルートテカン及びエキサテカンによる標的となり、それぞれ商業的に入手可能である。
トポテカンは、商品名ハイカムチン(R)（Hycamtim(R)）の下でグラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）から入手可能である。イリノテカンは、商品名カンプトサール(R)（Camptosar(R)）の下でファイザー（Pfizer）から入手可能である。ルートテカンは、ギリアドサイエンシズ社（Gilead Sciences Inc.）からのリポソーム型製剤として入手することができる。
【０１１２】
ＩＩ型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、２つの主な種類：トポイソメラーゼ−ＤＮＡ複合体を標的とするトポイソメラーゼ毒、及び触媒的代謝回転を妨害するトポイソメラーゼ阻害剤に分けられる。トポＩＩ毒には、真核生物ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤（トポＩＩ）：アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸、テニポシド及びドキソルビシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの薬物は、抗癌治療である。トポイソメラーゼ阻害剤の例としては、ＩＣＲＦ−１９３が含まれる。これらの阻害剤は、トポＩＩのＮ末端ＡＴＰアーゼドメインを標的とし、そしてトポＩＩが代謝回転するの妨げる。ＡＴＰａｓｅドメインに結合されたこの化合物の構造は、Classen（Proceedings of the National Academy of Science, 2004）によって解決されており、薬物が非競合的様式で結合し、そしてＡＴＰアーゼドメインの二量化を停止することを示している。
【０１１３】
代謝拮抗剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を本明細書に記載された代謝拮抗剤のいずれかと組み合わせて、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。代謝拮抗剤は、細胞の正常な代謝過程を妨げる薬物である。癌細胞は急速に複製しているため、細胞代謝による干渉は、宿主細胞よりも大幅に癌細胞に影響を及ぼす。
【０１１４】
白金錯体
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を本明細書に記載された白金錯体のいずれかと組み合わせて、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。白金錯体は、少なくとも１つの有機基と錯体形成した少なくとも１つの白金中心を含む、癌を治療するために用いられる医薬品又は医薬組成物である。
【０１１５】
タキサン
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を本明細書に記載されたタキサンのいずれかと組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１６】
タキサンは、タイヘイヨウイチイ（Pacific yew）の木、タクスス・ブレウィフォリア（Taxus brevifolia）の小枝、針及び樹皮に由来する薬物である。特にパクリタキセルは、知られている合成方法により１０−デアセチルバッカチンから誘導されうる。パクリタキセル及びその誘導体ドセタキセルのようなタキサンは、さまざまな腫瘍タイプにおいて抗腫瘍性活性を示している。タキサンは、微小管の構造を過剰に安定化し（hyperstabilizing）、それにより通常の方法でその細胞骨格を使用する細胞の能力を破壊することによって微小管増殖の正常な機能を妨げる。具体的に、タキサンは、微小管の構成単位であるチュブリンのβサブユニットに結合する。生成したタキサン／チュブリン複合体は、分解することができず、それにより細胞機能異常、そして最終的に細胞死となる。パクリタキセルは、Ｂｃｌ−２（Ｂ細胞白血病２）と称するアポトーシス阻害性タンパク質に結合し、それによりＢｃｌ−２をアポトーシスの阻害から防ぐことによって癌細胞におけるプログラム細胞死（アポトーシス）を誘導する。従って、パクリタキセルは、細胞分裂中に正常な細胞骨格再構成を妨げることによって細胞分裂を下方制御し、そして抗Ｂｃｌ−２機構を経てアポトーシスを誘導するため、さまざまな癌の有効な治療であることがわかっている。
【０１１７】
血管新生阻害剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を本明細書に記載された血管新生阻害剤のいずれかと組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１１８】
血管新生阻害剤は、血管新生（新たな血管の成長）を阻害する物質である。すべての固形腫瘍（白血病と対照的に）は、一定のサイズに達したら、それを生きた状態に保つために血管を生じる必要がある。腫瘍は、新たな血管を形成する場合にしか成長することができない。通常、組織補修が活発に進行中でなければ、成人の体の他の場所で血管が構築されることはない。血管新生抑制剤（angiostatic agent）エンドスタチン及び関連した化学物質は、血管の構築を抑制し、癌が際限なく増殖するのを防ぐことができる。患者による試験では、腫瘍が不活性になり、そしてエンドスタチン治療が終了した後でも、そのままであった。治療は、副作用がほとんどなかったが、非常に限られた選択性を有すると考えられる。サリドマイド及び天然植物ベースの物質のような他の血管新生抑制剤は、活発に研究されている。
【０１１９】
知られている阻害剤には、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）を結合し、血管新生を促進する受容体へのその結合を阻害する薬物ビバシズマブ（アバスチン）が含まれる。他の血管新生阻害剤としては、カルボキシアミドトリアゾール、ＴＮＦ−４７０、ＣＭ１０１、ＩＮＦ−アルファ、ＩＬ−１２、血小板第４因子、スラミン、ＳＵ５４１６、トロンボスポンジン、血管新生抑制ステロイド＋ヘパリン、軟骨由来の血管新生阻害因子、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、アンギオスタチン、エンドスタチン、２−メトキシエストラジオール、テコガラン（tecogalan）、トロンボスポンジン、プロラクチン、αＶβ３阻害剤及びリノミド（linomide）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２０】
Ｈｅｒ−２を標的とする治療
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）をハーセプチンと組み合わせて、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１２１】
ハーセプチン（トラスツズマブ）は、早期ＨＥＲ２陽性乳癌に使用するための標的療法である。ハーセプチンは、ＨＥＲ２過剰発現、リンパ節陽性又はリンパ節陰性（ＥＲ／ＰＲ陰性又はハイリスクの特徴が１つある）乳癌のアジュバント治療のために認可されている。ハーセプチンは、いくつかの異なる方法：ドキソルビシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル又はドセタキセルのいずれかを含む治療レジメンの一部として；ドセタキセル及びカルボプラチンと共に；又はマルチモダリティ（multi-modality）アントラサイクリンベースの治療に従って単一薬剤として用いることができる。パクリタキセルと組み合わせたハーセプチンは、ＨＥＲ２過剰発現転移性乳癌のファーストライン治療のために認可されている。単一薬剤としてハーセプチンは、転移性疾患のための１つ又はそれ以上の化学療法レジメンを受けた患者におけるＨＥＲ２過剰発現性乳癌の治療のために認可されている。
【０１２２】
ラパチニブ又はラパチニブジトシラートは、乳癌のような固形腫瘍のための経口活性な化学療法薬物治療である。開発中、それは小分子ＧＷ５７２０１６として知られていた。特定の適応症の基準を達成する患者は、乳癌の併用療法の一部としてラパチニブを処方されうる。薬理学的に、ラパチニブは、発癌性の細胞シグナルを中断する二重チロシンキナーゼ阻害剤である。ラパチニブは、アントラサイクリン、タキサン由来の薬物又はトラスツズマブ（ハーセプチン、ジェネンテック）のような他の化学療法剤による以前の治療後に進行したＨＥＲ２陽性の進行乳癌を有する患者において女性の乳癌の治療として用いられる。
【０１２３】
ホルモン療法
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）をホルモン療法と組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
癌細胞に付着することができ、そしてその増殖能力に影響を及ぼすことができるある種のホルモンがある。ホルモン療法の目的は、ホルモンを加える、遮断する又は除去することである。乳癌では、女性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロンが、一部の乳癌細胞の増殖を促進していることがある。そこで、これらの患者では、体の自然に分泌されるエストロゲンを遮断し、そして癌の増殖を抑えるためにホルモン療法を行う。乳癌には２つのタイプのホルモン療法：エストロゲン及びプロゲステロンが乳癌細胞増殖を促進するのを阻害する薬物及び卵巣からホルモンの産生を止めさせる薬物又は手術がある。
【０１２５】
乳癌に用いられる一般的なホルモン療法薬物としては、タモキシフェン、フェアストン（Fareston）、アリミデックス、アロマシン、フェマーラ及びゾラデックスが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２６】
タモキシフェン−ホルモン拮抗剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）をタモキシフェンと組み合わせて、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１２７】
タモキシフェン（ノルバデックスとして市販）は、一部の早期乳癌が再発する可能性を減らし、そして罹患してない乳房において癌の発症を予防することができる。また、タモキシフェンは、体中に存在する癌細胞の増殖を遅らせる又は停止する。さらに、タモキシフェンは、乳癌発症のリスクが高い女性に注意深い経過観察又は予防的な（予防上の）乳房切除の代替物を提供することができる。タモキシフェンは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と称するタイプの薬物である。それは、乳房で抗エストロゲン剤として機能する。エストロゲンは、乳癌細胞の増殖を促進し、そしてタモキシフェンは、エストロゲンがこれらの細胞上でエストロゲン受容体に結合するのを阻止する。こうすることで、乳癌細胞の増殖が停止すると考えられる。タモキシフェンは、しばしば化学療法及び他の乳癌治療と共に用いられる。それは、以下の場合：乳房温存手術又は乳房切除と共に非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）の治療；進行乳癌がさらに発症するリスクを低下させるための上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）のアジュバント治療；癌がエストロゲンレ受容体陽性である男性及び女性における転移性乳癌のアジュバント治療；再発性乳癌の治療；乳癌を発症するリスクが高い女性において乳癌を予防するため；の選択肢と考えられる。
【０１２８】
ステロイド性及び非ステロイド性アロマターゼ阻害剤
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を本明細書に記載されたアロマターゼ阻害剤のいずれかと組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１２９】
アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）は、アロマターゼ酵素を阻止する、閉経後の女性における乳癌及び卵巣癌の治療に用いられる薬物の一種である。アロマターゼ阻害剤は、ホルモン受容体陽性乳癌を有する閉経後の女性においてエストロゲンの量を低下させる。体中にエストロゲンが少なくなると、ホルモン受容体が受ける増殖シグナルがより少なくなり、そして癌増殖を遅らせる又は停止させることができる。
【０１３０】
アロマターゼ阻害剤の薬物適用には、アリミデックス（化学名：アナストロゾール）、アロマシン（化学名：エキセメスタン）、及びフェマーラ（化学名：レトロゾール）が含まれる。それぞれは、丸剤によって１日１回、最長で５年間服用される。しかし、進行（転移性）疾患を有する女性については、十分に作用する限り、薬剤は継続される。
【０１３１】
ＡＩは、２つのタイプ：アロマターゼ酵素複合体と永続的結合を形成するエキセメスタンのような不可逆的ステロイド性阻害剤；及び可逆的競合によって酵素を阻害する非ステロイド性阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール）に分類される。
【０１３２】
フルベストラント、別名ＩＣＩ １８２，７８０、及び「ファスロデックス」は、抗エストロゲン療法後に疾患進行を伴う閉経後の女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の薬物治療である。それは、エストロゲン受容体の下方制御及び分解の両方によって作用する、アゴニスト作用のないエストロゲン受容体拮抗剤である。それは、毎月１回の注射として投与される。
【０１３３】
標的療法
また、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）及びインスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）を含むが、それらに限定されるわけではない増殖因子受容体を標的とする阻害剤と組み合わせて乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）を有する患者に投与することを含む方法が提供される。
【０１３４】
ＥＧＦＲは、肺癌及び乳癌を含むが、それらに限定されない特定のタイプのヒト癌腫の細胞中で過剰発現される。高度に増殖性の浸潤性乳癌細胞は、多くの場合、異常に高いレベルのＥＧＦＲを発現し、そしてこれは、細胞分裂及び移動の両方を制御することが知られている。ＥＧＦＲへの関心は、特定のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブの有用性及びＦＤＡの認可によってさらに高まっている。ＥＧＦＲの阻害は、重要な抗癌治療である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、セツキシマブが含まれるが、それに限定されるわけではなく、それは、転移性結腸直腸癌及び頭頸部癌を含むが、それらに限定されない癌の治療のため静脈注射によって投与されるキメラモノクローナル抗体である。パニツミマブ（Panitumimab）は、ＥＧＦＲ阻害剤の別の例である。それは、ＥＧＦＲに対するヒト化モノクローナル抗体である。パニツミマブは、進行結腸癌を有する患者に単独で用いたときに、支持療法よりも有益かつより良好であることが示されており、そしてこの使用についてはＦＤＡによって認可されている。
【０１３５】
１型インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）の活性化は、さまざまな細胞タイプにおいて増殖を促進し、そしてアポトーシスを阻害する。構成的に活性なＩＧＦ１Ｒ又はＩＧＦ−１を発現するトランスジェニックマウスは、乳房腫瘍を発症し、そして原発性乳癌においてＩＧＦ１Ｒレベルの上昇が検出された（Yanochko et.al. Breast Cancer Research 2006）。また、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）及びＨＥＲ２は、乳癌において重要なシグナル伝達相互作用を示すことがわかっている。これらの受容体の一方の特異的阻害剤は、他方の活性を相互阻害することがある。両方の受容体を標的とすることで、それらの下流の細胞外シグナル調節キナーゼ１／２及びＡＫＴシグナル伝達経路の阻害が最大となる。従って、このような薬物の組み合わせは、ＨＥＲ２非過剰発現ＭＣＦ７細胞におけるＨＥＲ２／ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の組み合わせ効果によって例示されるように、臨床的に有用でありうるし、そして単一薬物が不活性である腫瘍であっても有益でありうる（Chakraborty AK, et.al, Cancer Res. 2008 Mar 1;68(5):1538-45）。ＩＧＦ１Ｒ阻害剤の１つの例は、ＣＰ−７５１８７１である。ＣＰ−７５１８７１は、ＩＧＦ１Ｒに選択的に結合し、ＩＧＦ１の受容体への結合、そしてその後の受容体自己リン酸化を防ぐヒトモノクローナル抗体である。ＩＧＦ１Ｒ自己リン酸化の阻害は、ＩＧＦ１Ｒを発現する腫瘍細胞における受容体発現の低下、ＩＧＦの抗アポトーシス効果における低下、及び腫瘍増殖の阻害をもたらす。ＩＧＦ１Ｒは、ほとんどの腫瘍細胞において発現される受容体チロシンキナーゼであり、そして有糸分裂誘発、血管新生及び腫瘍細胞の生存に関与している。
【０１３６】
ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路の調節解除（deregulation）は、腫瘍サプレッサーホスファターゼの不活性化及び染色体１０から削除されたテンシンホモログ又はｐ１１０−αの突然変異の活性化のいずれかによるヒト癌における一般的な事象である。これらのホットスポット突然変異は、酵素の発癌活性を生じ、そして抗ＨＥＲ２抗体トラスツズマブに対する治療抵抗性の一因となる。従って、ＰＩ３Ｋ経路は、癌治療にとって魅力的な標的である。ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５、ＰＩ３Ｋの二重阻害剤及びラパマイシンの下流哺乳類標的（ｍＴＯＲ）は、乳癌細胞において下流エフェクターＡｋｔ、Ｓ６リボソームタンパク質及び４ＥＢＰ１の活性を阻害することがわかっている。ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ ａｘｉｓを阻害し、そして野生型及び変異型ｐ１１０−αの両方の癌細胞において抗増殖及び抗腫瘍活性を生じる（Violeta Serra, et.al. Cancer Research 68, 8022-8030, October 1, 2008）。
【０１３７】
Ｈｓｐ９０阻害剤
この薬物は、熱ショックタンパク質９０（ｈｓｐ９０）を標的とする。Ｈｓｐ９０は、シャペロンタンパク質の種類の１つであり、その通常の仕事は、他のタンパク質が、その仕事をするためにそのタンパク質にとって必要な形状を獲得し、そして維持するのを助けることである。シャペロンタンパク質は、他のタンパク質と物理的に接触することによって作用する。また、Ｈｓｐ９０は、通常、癌細胞のような細胞を死滅させうる遺伝的欠陥にもかかわらず、癌細胞を生存させ、そして繁殖させることさえも可能にする。従って、特にシャペロン機能の遮断を、癌細胞生存を阻止する他の戦略と組み合わせた場合、ＨＳＰ９０及び関連したシャペロンタンパク質の機能を遮断することで、癌細胞を死滅させることができる。
【０１３８】
チュブリン阻害剤
チュブリンは、微小管を形成するタンパク質であり、それは細胞の細胞骨格（構造的ネットワーク）の重要な成分である。微小管は、細胞分裂（有糸分裂）、細胞構造、輸送、シグナル伝達及び運動性に必要である。微小管は、有糸分裂においてその主要な役割を与えられており、多くの場合、細胞分裂阻害剤、チュブリン阻害剤及び微小管を標的とする薬剤と称する抗癌剤にとって重要な標的となっている。これらの化合物は、微小管中のチュブリンに結合し、そして細胞分裂に必要な微小管形成を妨げることによって癌細胞増殖を阻止する。この妨げにより細胞周期の連鎖が遮断され、アポトーシスに至る。
【０１３９】
アポトーシス阻害剤
アポトーシスの阻害剤（ＩＡＰ）は、アポトーシスの内因性阻害剤として作用する、最初にバキュロウイルス（Baculovirus）において特徴づけられた機能的及び構造的に関連するタンパク質のファミリーである。ヒトＩＡＰファミリーは、少なくとも６つのメンバーからなり、そしてＩＡＰホモログは、多くの生物で同定されている。１００５８−Ｆ４は、細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するｃ−Ｍｙｃ阻害剤である。それは、ｃ−Ｍｙｃ−Ｍａｘ相互作用を特異的に阻害し、そしてｃ−Ｍｙｃ標的遺伝子発現のトランス活性化を阻止する細胞透過性チアゾリジノンである。１００５８−Ｆ４は、in vitro及びin vivoの両方でｃ−Ｍｙｃ依存的に腫瘍細胞増殖を阻害する。ＢＩ−６Ｃ９は、ｔＢｉｄ阻害剤であり、そして抗アポトーシスである。ＧＮＦ−２は、Ｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤の新たな種類に属する。ＧＮＦ−２は、活性部位から遠いアロステリック部位、ミリストイル結合ポケットに結合し、キナーゼの不活性形態を安定化すると考えられる。それは、２６７ｎＭのＩＣ５０でＢｃｒ−ａｂｌリン酸化を阻害するが、天然（native）ｃ−Ａｂｌを含む６３個の他のキナーゼのパネルを阻害することはなく、そしてＢｒｃ−Ａｂｌを発現しない細胞に対して全く毒性がないことを示した。ＧＮＦ−２は、Ｂｃｒ−ａｂｌ活性を研究するための、そしてＢｒｃ−Ａｂｌ癌タンパク質を生じる抵抗性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を治療するための、新たな種類の阻害剤の大きな可能性を示している。ピフィトリン−αは、サイクリンＧ、ｐ２１／ｗａｆ１及びｍｄｍ２発現のようなｐ５３介在性アポトーシス及びｐ５３依存性遺伝子転写の可逆的阻害剤である。ピフィトリン−αは、ＵＶ照射並びにドキソルビシン、エトポキシド、パクリタキセル、及びシトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシドを含む細胞傷害性化合物による治療のような遺伝子毒性ストレス後の細胞生存を強化する。ピフィトリン−αは、癌発生率における上昇なしに致死性の全身γ線照射からマウスを保護する。
【０１４０】
放射線治療
放射線治療（又は放射線療法）は、悪性細胞を抑制する癌治療の一部としての電離放射線の医学的使用である。放射線療法は、治癒的又はアジュバント癌治療に用いることができる。放射線療法は、待期的治療として（治癒が可能でなく、目的が局所的な疾患抑制又は症状軽減である場合）又は治療的治療として（治療が生存効果を有し、治癒がありうる場合）用いられる。放射線療法は、悪性腫瘍の治療に用いられ、そして一次療法として用いてもよい。放射線療法を手術、化学療法、ホルモン療法又は３つのいくつかを合わせたものと組み合わせるのも一般的である。最も一般的な癌タイプは、いくつかのやり方で放射線療法を用いて治療することができる。明確な治療意図（治癒的、アジュバント的、ネオアジュバント的、治療的、又は待期的）は、腫瘍タイプ、部位、及び段階、並びに患者の健康状態に左右される。
【０１４１】
放射線治療は、一般に癌腫瘍に適用される。流入領域リンパ節が腫瘍と共に臨床的に又は放射線学的に含まれる場合、又は準臨床的に悪性で広がるリスクであると考えられる場合、照射領域には流入領域リンパ節が含まれうる。毎日のセットアップ及び体内腫瘍の挙動における不確かさを考慮して腫瘍周辺に正常組織のマージンを含む必要がある。
【０１４２】
放射線治療は、細胞のＤＮＡに損傷を与えることによって作用する。ＤＮＡ鎖を構成する原子を直接又は間接的にイオン化する光子、電子、陽子、中性子、又はイオンビームによって損傷が生じる。間接的イオン化は、水のイオン化の結果として起こり、フリーラジカル、特にヒドロキシルラジカルが形成され、次いで、これがＤＮＡに損傷を与える。放射線治療の最も一般的な形態において、ほとんどの放射線効果は、フリーラジカルによるものである。細胞はＤＮＡ損傷を補修する機構を有するため、両方の鎖におけるＤＮＡの切断は、細胞の特性を改良する際の最も重要な技術であることがわかっている。癌細胞は一般に未分化及び幹細胞様であるため、より多く複製され、そしてほとんどの健康な分化細胞と比較して亜致死性損傷を修復する能力が低下している。ＤＮＡ損傷は、細胞分裂を通して受け継がれ、癌細胞に損傷を蓄積し、死滅させるか又はより遅く複製させる。陽子放射線療法は、腫瘍に正確に停止するために運動エネルギーを変えて陽子を送ることによって作用する。
【０１４３】
また、乳癌を含む癌のいくつかのタイプを治療するにはガンマ線も使用される。ガンマナイフ手術と称する方法では、癌細胞を殺すためガンマ線の複数の集中ビームを腫瘍に向ける。周囲組織への損傷を最小限にしながら、異なる角度からビームを狙って腫瘍上に放射線を集中させる。
【０１４４】
遺伝子治療剤
遺伝子治療剤は、患者の細胞の特定部分に遺伝子のコピーを挿入し、そして癌及び非癌細胞の両方を標的にすることができる。遺伝子治療の目標は、変性した遺伝子を機能性遺伝子で置き換えること、癌に対する患者の免疫反応を刺激すること、癌細胞を化学療法に対してより感受性にすること、癌細胞に「自殺」遺伝子を入れること、又は血管新生を阻害することであるといえる。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、又は他の担体若しくはベクターを用いて標的細胞に送達されうる。これは、患者に遺伝子−担体組成物を直接注射するか、又は生体外で、感染細胞を患者に戻して行ってもよい。このような組成物は、本発明における使用に適している。
【０１４５】
アジュバント療法
アジュバント療法は、治癒の可能性を高めるために一次治療の後に行われる治療である。アジュバント療法には、化学療法、放射線治療、ホルモン療法又は生物学的療法が含まれうる。
【０１４６】
アジュバント療法の主な目的は、広がる可能性がある癌細胞を死滅させることであり、治療は、通常、全身である（血流中を移動する物質を使用し、体全体にわたって癌細胞に到達して作用する）。乳癌のアジュバント療法としては、化学療法又はホルモン療法が単独又は組み合わせのいずれかで含まれる。
【０１４７】
アジュバント化学療法は、癌細胞を殺す薬物の使用である。早期乳癌のアジュバント療法として化学療法を用いることは、原発癌の再発の予防に役立つことが研究からわかっている。アジュバント化学療法は、通常、抗癌剤の組み合わせであり、それは単一の抗癌剤より有効であることがわかっている。
【０１４８】
アジュバントホルモン療法は、一部の乳癌細胞が増殖するのに必要な女性ホルモンエストロゲンを癌細胞から奪う。最も多くの場合、アジュバントホルモン療法は、薬物タモキシフェンを用いた治療である。タモキシフェンを早期乳癌のアジュバント療法として用いたとき、原発癌の再発の予防に役立ち、そしてまた、別の乳房で新しい癌が発症するのを予防するのに役立つことが研究からわかった。
【０１４９】
卵巣は、閉経前のエストロゲンの主要供給源である。乳癌を有する閉経前女性では、アジュバントホルモン療法は、癌細胞からエストロゲンを奪うために、タモキシフェンが含まれうる。卵巣によるエストロゲンの産生を抑制する薬物は、調査中である。別法として、卵巣を除去する手術を実施してもよい。
【０１５０】
放射線治療は、局所的アジュバント療法としてしばしば用いられる。放射線治療は、乳房切除の前又は後に行う時のアジュバント治療と考えられている。このような治療は、胸壁又はリンパ節のような体の近くの部分に広がった癌細胞を破壊することを目的としている。放射線治療は、乳房温存手術の後に行う場合、一次療法の一部であって、アジュバント療法ではない。
【０１５１】
ネオアジュバント療法
ネオアジュバント療法は、一次治療の前に行う治療のことである。ネオアジュバント療法の例としては、化学療法、放射線治療及びホルモン療法が含まれる。乳癌の治療では、ネオアジュバント療法により、大きな乳癌を有する患者に乳房温存手術を受けさせることができる。
【０１５２】
腫瘍崩壊ウイルス療法（oncolytic viral therapy）
癌のウイルス療法では、腫瘍崩壊ウイルスと称するウイルスタイプを用いる。腫瘍崩壊ウイルスは、正常細胞を無傷のまま残しながら、癌細胞に感染して崩壊することができるウイルスであり、癌治療では有用な可能性がある。腫瘍崩壊ウイルスの複製は、腫瘍細胞の破壊を促進し、そしてまた腫瘍部位での用量増幅を生じる。腫瘍崩壊ウイルスは、抗癌遺伝子のベクターとしても作用することができ、抗癌遺伝子を腫瘍部位に特異的に送達することができる。
【０１５３】
腫瘍選択性をもたらすには、２つの主要なアプローチ：形質導入による及び形質導入によらない標的化（transductional and non-transductional targeting）がある。形質導入による標的化には、ウイルスコートタンパク質の特異性を改良することで非標的細胞への進入を減らしながら標的細胞への進入を高めることが含まれる。形質導入によらない標的化には、癌細胞中でしか複製することができないようにウイルスのゲノムを変えることが含まれる。これは、ウイルス複製に必須の遺伝子を腫瘍特異性プロモーターの支配下に配置する転写標的化、又は正常細胞中でなく、癌細胞中の不必要な機能を除去するウイルスゲノムへの欠失導入を含む減衰のいずれかによって実施することができる。また、少し不明確な別の方法もある。
【０１５４】
Chen 等, (2001)は、マウスの前立腺癌において放射線療法と併用して前立腺に特異的なアデノウイルス、ＣＶ７０６を用いた。併用治療では、ウイルス放出量（各細胞溶解物から放出されたウイルス粒子の数）における有意な増加だけでなく細胞死における相乗的増加が生じた。
【０１５５】
ＯＮＹＸ−０１５を、化学療法と併用する試験にかけた。併用治療では、いずれかの単独治療よりも大きな反応を得たが、結果が完全に決定されたわけではない。ＯＮＹＸ−０１５は、放射線療法との併用に有望であることがわかった。
【０１５６】
静脈内に投与されるウイルス性薬剤は、従来通り治療するのが特に困難である転移性癌に対して特に有効でありうる。しかし、血液によって運ばれるウイルスは、抗体によって非活性化され、例えばクッパー細胞（アデノウイルス駆除の役割を果たす肝臓中で極めて活性な食細胞）によって血流から急速に取り除くことができる。腫瘍が破壊されるまで免疫系を無効化することは、腫瘍崩壊ウイルス療法の成功にとって最大の障害となりうる。これまで免疫系を無効化するために用いられた技術は、まったく満足のいくものではない。併用療法は、明らかなマイナス効果なしに相乗的に作用するため、従来の癌治療との併用では腫瘍崩壊ウイルスは、最も有望であることがわかる。
【０１５７】
腫瘍崩壊ウイルスの特異性及び融通性とは、それが最小限の副作用で乳癌を含むさまざまな癌を治療する可能性があることを意味する。腫瘍崩壊ウイルスには、癌細胞を選択的に死滅するという問題を解決する可能性がある。
ナノ療法
【０１５８】
ナノメートルサイズの粒子は、個体分子又はバルク固体からは得ることができない新規な光学的、電子的、及び構造的性質を有する。腫瘍特異性リガンド又はモノクローナル抗体のような腫瘍標的化部分と結合すると、これらのナノ粒子は、癌特異性受容体、腫瘍抗原（バイオマーカー）、及び腫瘍血管系を高い親和性及び精度で標的とするのに使用することができる。癌ナノ療法の製剤及び製造方法は、特許ＵＳ７１７９４８４及び論文M. N. Khalid, P. Simard, D. Hoarau, A. Dragomir, J. Leroux, Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated Lipid Nanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors, Pharmaceutical Research, 23(4), 2006に記載されており、それらの全ては、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【０１５９】
ＲＮＡ治療
ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉｃｒｏＲＮＡに含むが、それらに限定されないＲＮＡは、遺伝子発現の調節及び癌の治療に使用することができる。二本鎖オリゴヌクレオチドは、２つの異なるオリゴヌクレオチド配列の集合によって形成され、ここで一方の鎖のオリゴヌクレオチド配列は、もう一方の鎖のオリゴヌクレオチド配列に相補的であり；このような二本鎖オリゴヌクレオチドは、一般に２つの別々のオリゴヌクレオチド（例えば、ｓｉＲＮＡ）か、又は二本鎖構造を形成するためにそれ自体折り畳まれている単一分子（例えば、ｓｈＲＮＡ又は低分子ヘアピン型ＲＮＡ）から構成される。当分野で知られているこれらの二本鎖オリゴヌクレオチドは全て二本鎖の各鎖が異なるヌクレオチド配列を有するという共通の特徴を有し、一方のヌクレオチド配列領域（ガイド配列又はアンチセンス配列）のみが標的核酸配列に対して相補性を有し、そしてもう一方の鎖（センス配列）は、標的核酸配列に対して相同性であるヌクレオチド配列を含む。
【０１６０】
ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、ヌクレオチド約２１〜２３個の長さの一本鎖ＲＮＡ分子であり、それは遺伝子発現を調節する。ｍｉＲＮＡは、ＤＮＡから転写されるが、タンパク質に翻訳されない遺伝子（ノンコーディングＲＮＡ）によってコードされており；その代わりにそれはｐｒｉ−ｍｉＲＮＡとして知られている一次転写物からｐｒｅ−ｍｉＲＮＡと称するショートステムループ構造、そして最終的に機能性ｍｉＲＮＡに加工される。成熟ｍｉＲＮＡ分子は、１つ又はそれ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に対して部分的に相補的であり、そしてその主な機能は、遺伝子発現を下方制御することである。
【０１６１】
ある種のＲＮＡ阻害剤は、癌表現型に関連するメッセンジャーＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）の発現又は翻訳を阻害するために使用することができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、低分子干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）、リボザイム、及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書における使用に適したＲＮＡ阻害剤の具体例としては、Ｃａｎｄ５、Ｓｉｒｎａ−０２７、ホミビルセン、及びアンギオザイムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６２】
小分子酵素阻害剤
ある種の小分子治療剤は、チロシンキナーゼ酵素活性又は上皮増殖因子受容体（「ＥＧＦＲ」）若しくは血管内皮増殖因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）のような特定の細胞受容体の下流シグナル伝達シグナルを標的にすることができる。小分子療法によるこのような標的化は、抗癌効果を生じることができる。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＺＤ６４７４、ソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ＥＲＢ−５６９、及びそれらの類似体及び誘導体が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６３】
抗転移剤
癌細胞が最初の腫瘍の部位から体内の別の場所に広がる過程を癌転移と称する。ある種の薬剤は、癌細胞の広がりを阻害するように考えられた抗転移性を有する。本明細書における使用に適したこのような薬剤の例としては、マリマスタット、ビバシズマブ、トラスツズマブ、リタキシマブ、エルロチニブ、ＭＭＩ−１６６、ＧＲＮ１６３Ｌ、ハンターキラーペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、それらの類似体、誘導体及び変種が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６４】
化学予防剤
ある種の薬剤は、癌の最初の発生を予防するため、又は再発若しくは転移を予防するために使用することができる。本明細書において提供された方法と組み合わせたこのような化学予防剤は、癌の治療及び再発の予防の両方に用いることができる。本明細書における使用に適した化学予防剤の例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、チボロン、ビスホスホネート、イバンドロネート、エストロゲン受容体モジュレーター、アロマターゼ阻害剤（レトロゾール、アナストロゾール）、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴセレリン、ビタミンＡ、レチナール、レチノイン酸、フェンレチニド、９−シス−レチノイド酸、１３−シスレチノイド酸、オールトランスレチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールＥ、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロン−アルファ、アネトールジチオールチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−３−カルビナール、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロチノイド、ベータ−カロチン、リコペン、抗酸化剤、コエンザイムＱ１０、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、没食子酸エピガロカテキン、Ｎ−アセチルシステイン、インドール−３−カルビノール、イノシトール六リン酸、イソフラボン、グルカン酸、ローズマリー、大豆、ノコギリヤシ、及びカルシウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の使用に適した化学予防剤のさらなる例は、癌ワクチンである。これは、ワクチン接種過程によって標的化された全ての又は一部の癌細胞タイプを用いて患者を免疫化することによって実施することができる。
【０１６５】
乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）の治療方法
本明細書において、患者へのａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、及びｂ）イリノテカン、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の投与を含む、患者における乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、乳癌は、局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、進行性の局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド）が患者に投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカンが患者に投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド）は、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、週２回、約５．６ｍｇ／ｋｇ、週２回、約８ｍｇ／ｋｇ、又は週１回１１．２ｍｇ／ｋｇ）で投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ホルモン受容体陰性（「ＨＲ陰性」）乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、エストロゲン受容体（「ＥＲ」）、プロゲステロン受容体（「ＰＲ」）又はヒト上皮増殖因子受容体２（「ＨＥＲ２」）の少なくとも１つについて陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ、ＰＲ又はＨＥＲ２の少なくとも１つについて陰性であり；そして乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ、ＰＲ又はＨＥＲ２少なくとも１つについて陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陽性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＥＲ陽性及びＨＥＲ２陽性の両方である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ陽性及びＰＲ陽性の両方である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＨＥＲ２陰性及びＰＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＰＲ陰性、ＨＥＲ２陰性及びＥＲ陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２陰性である。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２を過剰発現しない。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＨＥＲ２を過剰発現する。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲについて陰性及び／又はＰＲについて陰性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＥＲについて陽性及び／又はＰＲについて陽性である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）発現について陰性であり、プロゲステロン受容体（ＰＲ）発現について陰性であり、そしてＨＥＲ２を過剰発現しない。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）を発現し、及び／又はＨＥＲ２を過剰発現する。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、相同組換えＤＮＡ修復に欠損がある。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＢＲＣＡ欠損である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＢＲＣＡ１欠損である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＢＲＣＡ２欠損である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ＢＲＣＡ１欠損及びＢＲＣＡ２欠損である。いくつかの実施態様において、患者は、正常な乳房組織と比較して異なるレベルのＢＲＣＡ（例えば、ＢＲＣＡ１）発現している乳癌組織を有し、例えば、患者は、正常な乳房組織と比較してＢＲＣＡ（例えば、ＢＲＣＡ１）の発現レベルが低下している。いくつかの実施態様において、ＢＲＣＡ（例えば、ＢＲＣＡ１）発現は、少なくとも約１．５倍（例えば、少なくとも約２倍、３倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍又は１０倍のいずれか）低下する。いくつかの実施態様において、乳癌は、ＢＲＣＡ１における少なくとも１つの突然変異及び／又はＢＲＣＡ２における少なくとも１つの突然変異を含む。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、乳癌は転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は局所性である。いくつかの実施態様において、乳癌は進行性の局所性である。いくつかの実施態様において、転移は遠隔転移である。いくつかの実施態様において、転移は全身転移である。いくつかの実施態様において、転移は脳転移である。いくつかの実施態様において、乳癌は局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は進行性の局所進行乳癌である。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行又は転移性乳癌）は、以前に治療されたことがある。以前の治療には、化学療法、放射線、ホルモン療法及び／又は手術が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例えば、以前の治療には、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン又はミトキサントロン）、アントラキノン（例えば、９,１０−アントラキノン又は９,１０−ジオキソアントラセン、１,２−、１,４−、若しくは２,６−アントラキノン）、及び／又はタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）が含まれうる。例えば、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法のいずれか１つを用いて治療される患者は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、又はミトキサントロン）、アントラキノン（例えば、９,１０−アントラキノン又は９,１０−ジオキソアントラセン、１,２−、１,４−、若しくは２,６−アントラキノン）及びタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）からなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンを含む、以前の化学療法治療を受けたことがある。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、転移性乳癌）は、標準治療に対して不応性であるか、又はそのために利用できる標準治療がない。いくつかの実施態様において、乳癌は、進行乳癌である。いくつかの実施態様において、進行乳癌は、標準治療に対して不応性であるか、又はそのために利用できる標準治療がない。いくつかの実施態様において、患者は、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ダウノルビシン（リポソーム）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシン（リポソーム）、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン又はミトキサントロン）、アントラキノン（例えば、９,１０−アントラキノン又は９,１０−ジオキソアントラセン、１,２−、１,４−、若しくは２,６−アントラキノン）及びタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）からなる群より選ばれる少なくとも１つのレジメンに対して不応性である。いくつかの実施態様において、患者は、本明細書に記載された治療前に転移性疾患用の最良の１つのアジュバントレジメン及び２つのレジメン（それらがアントラサイクリン又はタキサンに基づくかどうかに関わらず）を受けたことがある。いくつかの実施態様において、乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、患者は少なくとも２．０センチメートルの病変（例えば、コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法、又は超音波検査によって評価された、例えば二次元的に少なくとも２．０センチメートルの寸法の病変）を有する。
【０１７１】
本明細書において、転移性トリプルネガティブ乳癌を有する患者に有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカンを投与することを含む、患者における転移性トリプルネガティブ乳癌（ＥＲ−、ＰＲ−、ＨＥＲ２−）の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、転移は脳転移を含む。また、本明細書において、転移性トリプルネガティブ乳癌を有する患者に有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンを投与することを含む、トリプルネガティブ乳癌が脳に転移している、患者における転移性トリプルネガティブ乳癌の治療方法が提供される。
【０１７２】
また、本明細書において、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド）及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、イリノテカン）を患者に投与することを含む、乳癌脳転移を伴う患者の治療方法であって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記方法が提供される。いくつかの実施態様において、有効量は、２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、有効量は、２１日の治療サイクルにわたって投与され、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、有効量は、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、安定、全奏効率における増加、又は病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも１つの治療効果を生じる。いくつかの実施態様において、脳転移は、少なくとも約０．５センチメートルである。
【０１７３】
また、本明細書において、転移性乳癌脳転移を有する患者に有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカンを投与することを含む、患者における転移性乳癌脳転移の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、乳癌は、ＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である。いくつかの実施態様において、脳転移は少なくとも約０．５センチメートル又はそれよりも大きい（例えば、脳転移は、最長寸法において少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である）。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、脳転移は、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である）は、放射線治療（例えば、中枢神経系（「ＣＮＳ」）放射線治療又は頭蓋内放射線治療）後の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、乳癌脳転移のための放射線治療（例えば、中枢神経系（「ＣＮＳ」）放射線治療又は頭蓋内放射線治療）後の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、以前の放射線治療後（例えば、以前の中枢神経系放射線治療後又は以前の頭蓋内放射線治療後）の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、乳癌脳転移のための以前の放射線治療後（例えば、以前の中枢神経系放射線治療後又は以前の頭蓋内放射線治療後）の新たな及び／又は進行性脳転移である。いくつかの実施態様において、脳転移は、放射線治療後の新たな脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である新たな脳転移）である。いくつかの実施態様において、脳転移は、放射線治療後の進行性脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である進行性脳転移）である。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、無症候性であり、そして患者はＣＮＳ放射線治療を受けたことがない患者である。いくつかの実施態様において、患者は、以前の放射線治療（例えば、以前の頭蓋内放射線治療）を受けたことがない。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、新たな脳転移であり、そして患者は、以前の頭蓋内放射線治療をうけたことがない及び／又は頭蓋内放射線治療が、患者に直ちに指示されない。いくつかの実施態様において、脳転移（例えば、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である脳転移）は、新たな脳転移（例えば、プロトコールベースの治療のような治療開始の２週間以内に脳転移が見られる）であり、そして患者は、頭蓋内放射線治療が直ちに指示されない、頭蓋内放射線を受けたことがない患者である。いくつかの実施態様において、患者は、軟膜疾患を有しない（例えば、患者はびまん性軟膜疾患を有しない）。有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び／又はイリノテカンは、本明細書に記載された用量のいずれかによるものであってもよい。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩は、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５．６ｍｇ／ｋｇ又は約１１．２ｍｇ／ｋｇ）で投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、約５０ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2（例えば、約１２５ｍｇ／ｍ2）で投与される。いくつかの実施態様において、治療は、２１日の治療サイクルを少なくとも１つ含み、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１、４、８及び１１に約５．６ｍｇ／ｋｇ又は治療サイクルの日１及び８に約１１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、及び／又はイリノテカンはサイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、乳癌は、上内皮癌である。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、乳癌は、浸潤性（infiltrating）（又は浸潤性（invasive））癌腫である。いくつかの実施態様において、乳癌は、小葉癌又は腺管癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、上皮内小葉癌又は非浸潤性乳管癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、浸潤性（又は浸潤性）小葉癌腫又は浸潤性（又は浸潤性）腺管癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、乳管癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、導管内（intraductal）、浸潤性（invasive）、面皰（comedo）、炎症性、リンパ球浸潤を伴う髄様（medullary）、粘液性（mucinous）（膠状（colloid））、乳頭状（papillary）、硬性（scirrhous）、又は管状腺管癌（tubular ductal carcinoma）である。本明細書に提供される方法によって治療することができる他の乳癌は、髄様癌、膠様癌、管状腺管癌（tubular carcinomas）、炎症性乳癌、乳頭癌、及び腺管内癌又は浸潤性腺管癌を伴うパジェット病である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された乳癌は、局所進行乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌又は転移性乳癌）は、ルミナルＢ（Luminal B）サブタイプ、ルミナルＡ（Luminal A）サブタイプ、正常様（normal-like）サブタイプ、基底様（basal-like）サブタイプ、クローディン−ロウ（claudin-low subtype）サブタイプ、又はＨＥＲ２−エンリッチト（HER2-enriched）サブタイプである。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された乳癌は、転移性乳癌である。いくつかの実施態様において、転移は脳転移を含む。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された乳癌は、局所進行乳癌である。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、乳癌は、０期、Ｉ期、ＩＩ期、ＩＩＩ期又はＩＶ期乳癌のいずれかであるいくつかの実施態様において、乳癌は、炎症性乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、ＩＩ期及び／又はＩＩＩ期である。いくつかの実施態様において、乳癌は、ＩＩ期である。いくつかの実施態様において、乳癌は、ＩＩＩＡ期乳癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、早期乳癌、非転移性乳癌、進行乳癌、ＩＶ期乳癌、局所進行乳癌、転移性乳癌、寛解期乳癌、アジュバント設定における乳癌（breast cancer in an adjuvant setting）、又はネオアジュバント設定における乳癌（breast cancer in a neoadjuvant setting）である。いくつかの特定の実施態様において、乳癌は、ネオアジュバント設定にある。いくつかの実施態様において、進行期の癌の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、患者は、両側乳癌を有しない。いくつかの実施態様において、患者は、多中心性乳癌を有しない。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、原発性乳房腫瘍を治療するために用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、転移性乳癌（すなわち、原発性腫瘍から転移した癌）を治療するために用いられる。いくつかの実施態様において、乳癌は、早期癌、非転移性癌、原発性癌、進行癌、局所進行癌、転移性癌、寛解期癌又は再発癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、寛解後に再発したことがある。いくつかの実施態様において、乳癌は進行癌である。いくつかの実施態様において、乳癌は、切除可能な限局性、切除不可能な限局性、又は切除不可能である。いくつかの実施態様において、乳癌は局所性である。いくつかの実施態様において、乳癌は進行性の局所性である。いくつかの実施態様において、転移は遠隔転移である。いくつかの実施態様において、転移は全身転移である。いくつかの実施態様において、転移は脳転移を含む。いくつかの実施態様において、転移は、脳転移である。いくつかの実施態様において、乳癌は、ホルモン治療に対して実質的に不応性である。いくつかの実施態様において、患者は、乳腺腺癌を有する（例えば、乳癌は、乳腺腺癌である）。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、アジュバント設定で用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、ネオアジュバント設定で用いられ、すなわち、方法は、手術（例えば、患者から乳癌組織を除去するための手術）のような一次／根治治療の前に実施されうる。例えば、本明細書において提供される方法は、患者から乳癌組織を除去するための手術の前に行ってもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、以前に治療されたことがある患者を治療するために用いてもよい。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、以前に治療されたことがない患者を治療するために用いられる。例えば、本明細書において提供される治療を受ける前に、乳癌を有する患者は、化学療法、ホルモン療法、手術及び／又は放射線を受けたことがない。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、癌を発症するリスクがあるが、癌と診断されていない個体の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、ファーストライン治療（first line therapy）として用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法は、セカンドライン治療（second line therapy）として用いられる。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、患者は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、以前の化学療法を受けたことがない。いくつかの実施態様において、患者は、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ（Olaparib）、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ（Veliparib））、ＡＧ０１４６９９、ＣＥＰ ９７２２、ＭＫ ４８２７、ＫＵ−００５９４３６（ＡＺＤ２２８１）、又はＬＴ−６７３）を含む、以前の化学療法を受けたことがない。いくつかの実施態様において、患者は、ゲムシタビンを含む、以前の化学療法を受けたことがない。いくつかの実施態様において、患者は、カルボプラチンを含む、以前の化学療法を受けたことがない。いくつかの実施態様において、患者は、シスプラチンを含む、以前の化学療法を受けたことがない。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される方法は、乳癌を有すると診断されたか又はその疑いのある個体（例えば、ヒト）を治療するために用いられる。いくつかの実施態様において、個体は、乳癌に関連する１つ又はそれ以上の症状を示すヒトであってもよい。いくつかの実施態様において、個体は、進行疾患又はより軽度の疾患、例えば低全身腫瘍組織量を有することがある。いくつかの実施態様において、個体は、乳癌の早期にある。いくつかの実施態様において、個体は、乳癌の進行期にある。実施態様のいくつかにおいて、個体は、乳癌と診断されたか又は診断されていない、遺伝子的に又は他の点で乳癌を発症しやすい（例えば、危険因子）ヒトであってもよい。いくつかの実施態様において、これらの危険因子としては、年齢、性別、人種、食事、以前の疾患の病歴、先駆疾患の存在、遺伝的（例えば、遺伝性）要件、及び環境暴露（例えば、タバコ、パイプ又は葉巻喫煙、受動喫煙、ラドン、ヒ素、アスベスト、クロメート、クロロメチルエーテル、ニッケル、多環式芳香族炭化水素、ラドン系列、他の薬剤又は空気汚染への暴露）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１８０】
本明細書に記載されたいずれかの方法のいくつかの実施態様において、乳癌を有すると診断されたか又はその疑いのある個体（例えば、ヒト）を治療することができる。いくつかの実施態様において、個体は、ヒトである。いくつかの実施態様において、個体は、少なくとも約３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、又は８５歳のいずれかである。いくつかの実施態様において、個体は男性である。いくつかの実施態様において、個体は女性である。いくつかの実施態様において、個体は、本明細書に記載されたいずれかのタイプの乳癌を有する。いくつかの実施態様において、個体は、診察時に単一病変を有する。いくつかの実施態様において、個体は、診察時に多発性病変を有する。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、有効量は、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解（complete remission）、部分寛解（partial remission）、安定（stable disease）、全奏効率における増加、又は病理学的完全奏効からなる群より選ばれる少なくとも１つの治療効果を生じる。いくつかの実施態様において、治療は、完全奏功、部分奏効又は安定を生じる。本明細書に記載された臨床的有効性パラメーターは、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１基準に従って測定することができ、それはEisenhauer EA et al. 2009, Eur J Cancer., 45(2):228-47に記載されており、その開示は、全体として参照により組み込まれている。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカンと組み合わせて患者に投与することを含む、患者において乳房腫瘍サイズを縮小させる方法が提供される。いくつかの実施態様において、患者は、局所進行乳癌を有する。いくつかの実施態様において、患者は、転移性乳癌を有する。乳癌は、本明細書に記載された乳癌のいずれかであってもよい。投与レジメンは、本明細書に記載された投与レジメンのいずれかであってもよい。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカンと組み合わせて患者に投与することを含む、患者における乳癌転移（例えば、乳癌脳転移）を減少する方法が提供される。乳癌は、本明細書に記載された乳癌のいずれかであってもよい。投与レジメンは、本明細書に記載された投与レジメンのいずれかであってもよい。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載された治療は、乳房腫瘍サイズを、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％若しくは９０％又は少なくともそれらのいずれか縮小させる。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された治療は、乳癌転移（例えば、脳転移）を、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％若しくは９０％又は少なくともそれらのいずれか減少させる。
【０１８５】
一態様において、本明細書において、乳癌（例えば、転移性乳癌）を有する患者に有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカンと組み合わせて投与することを含む、患者における乳癌（例えば、転移性乳癌）の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、少なくとも１つの治療効果が得られ、少なくとも１つの治療効果は、乳房腫瘍サイズの縮小、転移の減少、完全寛解（complete remission）、部分寛解（partial remission）、病理学的完全奏効、全奏効率における増加、又は安定（stable disease）である。いくつかの実施態様において、ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びｂ）イリノテカンの組み合わせの臨床的有効性は、臨床的有用率（clinical benefit rate）（ＣＢＲ）を測定することによって決定することができる。いくつかの実施態様において、臨床的有用率は、治療終了から少なくとも６ヵ月経った時点で、完全寛解（ＣＲ）にいる患者、部分寛解（ＰＲ）にいる患者数及び安定（ＳＤ）を有する患者数のパーセンテージの合計を求めることによって評価される。この式の短縮形は、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月である。ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、及びｂ）イリノテカンを用いた併用療法のＣＢＲを、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドなしで投与したときのイリノテカンを用いた治療のそれと比較することができる。いくつかの実施態様において、臨床的有用率の改善は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％のいずれかを超える。
【０１８６】
乳癌の病期分類
０期は、ＤＣＩＳ及びＬＣＩＳのような非浸潤性乳癌を説明するために用いることができる。０期では、隣接する正常組織への進展若しくは侵入を開始しているか、又は進展若しくは侵入しており、乳房の一部が発疹している癌細胞又は非癌性異常細胞の形跡がない。
【０１８７】
Ｉ期は、腫瘍が２センチメートル以下の寸法であり、そしてリンパ節は含まれない浸潤性乳癌（癌細胞が隣接する正常組織に突破又は侵入している）と説明することができる。
【０１８８】
ＩＩ期は、ＩＩＡ及びＩＩＢとして知られているサブカテゴリーに分けることができる。ＩＩＡ期は、乳房に腫瘍を認めることができないが、腋窩リンパ節（脇の下のリンパ節）に癌細胞が認められる、又は腫瘍が２センチメートル若しくはそれ未満の寸法であり、かつ腋窩リンパ節に広がっている、又は腫瘍が２センチメートルより大きいが、５センチメートル以下であり、かつ腋窩リンパ節に広がってない、浸潤性乳癌と説明することができる。ＩＩＢ期は、腫瘍が２センチメートルより大きいがが、５センチメートル以下であり、かつ腋窩リンパ節に広がっている、又は腫瘍が５センチメートルより大きいが、腋窩リンパ節に広がっていない、浸潤性乳癌と説明することができる。
【０１８９】
ＩＩＩ期は、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ及びＩＩＩＣとして知られているサブカテゴリーに分けることができる。ＩＩＩＡ期は、（１）乳房に腫瘍が認められず；他の組織と共に凝集されたか若しくはそれらに固着された腋窩リンパ節に癌が認められる、又は癌が胸骨近くのリンパ節に広がっている、又は（２）腫瘍が５センチメートル若しくはそれより小さく、かつ他の組織と共に凝集されたか若しくはそれらに固着された腋窩リンパ節に広がっている、又は（３）腫瘍が５センチメートルより大きく、かつ他の組織と共に凝集されたか若しくはそれらに固着された腋窩リンパ節に広がっている、いずれかの浸潤性乳癌と説明することができる。ＩＩＩＢ期は、（１）腫瘍は任意のサイズであってもよく、かつ胸壁及び／又は乳房の皮膚に広がっている、及び（２）他の組織と共に凝集されたか若しくはそれらに固着された腋窩リンパ節に広がっていてもよいか、又は癌が胸骨の近くのリンパ節に広がっていてもよい、浸潤性乳癌と説明することができる。炎症乳癌は、少なくともＩＩＩＢ期とみなすことができる。ＩＩＩＣ期は、（１）乳房に癌の徴候がなくてもよい又は腫瘍がある場合、それは任意のサイズであってもよく、かつ胸壁及び／又は乳房の皮膚に広がっていてもよい、及び（２）癌が鎖骨より上又は下のリンパ節に広がっている、及び（３）癌が腋窩リンパ節に又は胸骨近くのリンパ節に広がっていてもよい、浸潤性乳癌と説明することができる。
【０１９０】
ＩＶ期は、乳房及び近くのリンパ節を越えて肺、遠隔リンパ節、皮膚、骨、肝臓、又は脳のような体の他の臓器に広がっている浸潤性乳癌と説明することができる。
【０１９１】
投与レジメン、投与経路、及び製剤
本明細書に提供される乳癌の治療方法において、本明細書に記載された用量又は投与スケジュールのいずれかの１つが使用されうる。
【０１９２】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩の用量は、患者の年齢、身長、体重、健康全般などに応じて変化してもよい。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇ、約２〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約４〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約４〜約１００ｍｇ、約４〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約２５〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲中のいずれか１つである。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、若しくは１５ｍｇ／ｋｇのいずれかを超えるか又は少なくともそれらのいずれかである。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．２ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇのいずれかである。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、例えば、約１０〜約３００分、約３０〜約１８０分、約４５〜約１２０分又は約６０分（すなわち約１時間）かけてＩＶ注入によって静脈内に投与してもよい。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、別法として、経口的に投与してもよい。この文脈において、「約」という用語は、約の通常の意味を有する。いくつかの実施態様において、約は、±１０％又は±５％を意味する。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、ＭＴＤ（「最大耐量」）の約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかで投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩のＭＴＤは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約２〜約７０ｍｇ／ｋｇ、約４〜約１００ｍｇ、約４〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約４〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１５ｍｇ／ｋｇ、約５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５０〜約１００ｍｇ／ｋｇ又は約２５〜約７５ｍｇ／ｋｇの範囲にある。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩のＭＴＤは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、若しくは１５ｍｇ／ｋｇのいずれかを超えるか又は少なくともそれらのいずれかである。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩のＭＴＤは、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、５．６ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、８．５ｍｇ／ｋｇ、９ｍｇ／ｋｇ、９．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１０．５ｍｇ／ｋｇ、１１ｍｇ／ｋｇ、１１．２ｍｇ／ｋｇ、１１．５ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇのいずれかである。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩のＭＴＤは、当業者に知られている方法によって決定されうる。
【０１９４】
イリノテカンの用量は、患者の年齢、身長、体重、健康全般などに応じて変化してもよい。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約１０ｍｇ／ｍ2〜約１０００ｍｇ／ｍ2、約２５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2〜約１５０ｍｇ／ｍ2、又は約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2の範囲にある。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約２５ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、８０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、若しくは３００ｍｇ／ｍ2のいずれかを超えるか又は少なくともそれらのいずれかである。いくつかの実施態様において、イリノテカンの用量は、約５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、８０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、又は３００ｍｇ／ｍ2のいずれかである。イリノテカンは、例えば約１０〜約５００分、約１０〜約３００分、約３０〜約１８０分、約４５〜約１２０分、約６０分（すなわち約１時間）、又は約９０分かけてＩＶ注入によって静脈内に投与されうる。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、別法として、経口的に投与されうる。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、イリノテカンのＭＴＤは、約１０ｍｇ／ｍ2〜約１００
０ｍｇ／ｍ2、約２５ｍｇ／ｍ2〜約５００ｍｇ／ｍ2、約５０ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2、約７５ｍｇ／ｍ2〜約２００ｍｇ／ｍ2の範囲にある。いくつかの実施態様において、イリノテカンのＭＴＤは、約２５ｍｇ／ｍ2、５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、又は３００ｍｇ／ｍ2のいずれかを超える。いくつかの実施態様において、イリノテカンのＭＴＤは、約５０ｍｇ／ｍ2、７５ｍｇ／ｍ2、８０ｍｇ／ｍ2、１００ｍｇ／ｍ2、１２５ｍｇ／ｍ2、１５０ｍｇ／ｍ2、１７５ｍｇ／ｍ2、２００ｍｇ／ｍ2、２５０ｍｇ／ｍ2、又は３００ｍｇ／ｍ2のいずれかである。イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩のＭＴＤは、当業者に知られている方法によって決定されうる。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、治療は、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、又は１５サイクルを含む。ここで、サイクルは、治療サイクルを意味する。いくつかの実施態様において、治療は、多くとも２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、１０サイクル、１１サイクル、１２サイクル、１３サイクル、１４サイクル、又は１５サイクルのいずれかを含む。いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも２サイクル、３サイクル、４サイクル、５サイクル、６サイクル、７サイクル、８サイクル、９サイクル、又は１０サイクルのいずれかを含む。いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも約１週、１０日、１１日、２週、３週、４週、３０日、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又は１５週のいずれかの治療サイクルを含む。治療サイクルは、約１週、１０日、１１日、２週、３週、４週、３０日、５週、６週、７週、８週、９週、又は１０週のいずれかの期間であってもよい。いくつかの実施態様において、治療サイクルは、約１１〜約３０日の長さである。いくつかの実施態様において、治療スケジュールは、休止期間を含み、その間は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドもイリノテカンも患者に投与されない。いくつかの実施態様において、休止期間は、３日、４日、５日、６日、１週、１０日、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週、９週、１０週、１２週、又は１５週である。
【０１９７】
（ｉ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩；（ｉｉ）イリノテカンの投与は、本明細書に記載された治療サイクルのような治療サイクルの異なる日であってもよい。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドとイリノテカンの間の投与間隔は、治療サイクル内で変化する（例えば、投与は常に７日間隔をあけるわけではなく、１日間隔の後に９日間隔などであってもよい）。同様に、治療サイクル中の特定の時間に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンは、同時に投与されてもよく、そして治療中の別のところで異なる時間で投与されてもよい。
【０１９８】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクル中に毎日投与されるか、又は治療サイクル中の毎日ではなく特定の日に投与されうる。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、毎日、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１０日に１回、２週に１回、３週毎に２回、３週毎に４回、３週に１回、４週に１回、６週に１回、又は８週に１回投与される。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、各治療サイクルの選ばれた日に投与してもよく、例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの２（又は、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１）日の期間、毎日投与され、そして４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの別の日に投与されない。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、前記患者に投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約４ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇで投与される。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩）は、治療サイクルのうちの４日、例えば、２１日の治療サイクルの日１、４、８、１１に（例えば、約５．６ｍｇ／ｋｇで）投与されうる。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩）は、治療サイクルのうちの２日、例えば、２１日の治療サイクルの日１及び８に（例えば、約１１．２ｍｇ／ｋｇで）投与されうる。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約５．６ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、及び１１．２ｍｇ／ｋｇのいずれかで投与されうる。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも１１日の治療サイクルを含み、ここで、サイクルの日１、４、８及び１１に、患者は、約１０〜約１００ｍｇ／ｋｇの４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はモル等量（molar equivalent）のその代謝産物若しくは薬学的に許容しうる塩を投与される。いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも１１日の治療サイクルを含み、ここで、サイクルの日４、８及び１１に、患者は、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はモル等量の代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩を投与される。いくつかの実施態様において、治療は、少なくとも１１日の治療サイクルを含み、ここで、サイクルの日１、４、８及び１１に、患者は、約１、２、３、４、５、５．６、６、７、８、９、１０、１１、１１．２、１２、１３、１４、１５、１６、１８、又は２０ｍｇ／ｋｇの４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物又は薬学的に許容しうる塩を投与される。
【０２００】
イリノテカンは、毎日、例えば、治療サイクルのすべての日に投与されるか、又は治療サイクル中の毎日ではなく特定の日に投与されうる。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、毎日、週１回、週２回、３週毎に２回、週３回、週４回、週５回、週６回、１０日毎に１回、２週毎に１回、３週毎に１回、４週毎に１回、６週毎に１回又は８週毎に１回投与される。イリノテカンは、各治療サイクルの選ばれた日に投与されてもよく、例えば、イリノテカンは、治療サイクルのうちの２（又は３、４、５、６、７、８、９、１０）日に毎日投与され、そしてイリノテカンは、治療サイクルの別の日には投与されない。イリノテカンは、治療サイクルのうちの２日に、例えば、２１日の治療サイクルの日１及び８に（例えば、約１０００ｍｇ／ｍ2で）投与されうる。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を患者に投与することを含む、患者における乳癌（例えば、転移性トリプルネガティブ乳癌）の治療方法が提供される。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回１．０〜６．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２１日の治療サイクルの日１、４、８及び１１に５．６ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。いくつかの実施態様において、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又は代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回１．０〜１５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、２１日の治療サイクルの日１及び８に１１．２ｍｇ／ｋｇ）の用量で投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカンは、週１回５０〜２００ｍｇ／ｍ2（例えば、２１日の治療サイクルの日１及び８に１２５ｍｇ／ｍ2）の用量で投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１つのサイクルを含み、ここで、サイクルは少なくとも１１日を含み、ここで、日１及び８に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約１１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、そして日１及び８に、イリノテカンは、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、方法は、２１日の治療サイクルを含み、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、治療サイクルの日１、４、８、１１に約５．６ｍｇ／ｋｇで患者に投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【０２０２】
本明細書において、局所進行又は転移性乳癌を有する患者に、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩（例えば、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド）及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、イリノテカン）を投与することを含む、患者における局所進行又は転移性乳癌の治療方法であって、方法は少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2（例えば、約１２５ｍｇ／ｍ2）でサイクルのうちの２週間投与される、前記方法が提供される。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、各サイクルは、２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカンは、サイクル中２回（例えば、週１回、サイクルのうちの２週間）約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、各サイクルは、２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルのうちの２週間（例えば、日１、４、８及び１１に）、週２回、約８ｍｇ／ｋｇで投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩（例えば、イリノテカン）は、サイクルのうちの２週間、毎週（例えば、日１及び８に）約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、各サイクルは、２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、サイクルの最初の２週間に週２回（例えば、日１、４、８及び１１に）約８ｍｇ／ｋｇで投与され、イリノテカンは、サイクルの最初の２週間に毎週（例えば、日１及び８に）約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与され、サイクルの第３週の間は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩）もイリノテカンも投与されない。例えば、いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、２１日サイクルの日１、４、８及び１１に約８ｍｇ／ｋｇで投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、２１日のサイクルの日１及び８に約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは少なくとも１１日を含み、ここで、日１及び８に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約１１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、そして日１及び８に、イリノテカンは、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは少なくとも１１日を含み、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約１１．２ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカンは、毎週１回、約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約１１．２ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカンは、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルの２週間投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約１１．２ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカンは、毎週１回、約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される。いくつかの実施態様において、方法は、少なくとも１回のサイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、日１及び８に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、約１１．２ｍｇ／ｋｇで投与され、そしてイリノテカンは、約１２５ｍｇ／ｍ2で投与される。
【０２０５】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物）及びイリノテカンは、患者に併用投与されうる。併用投与は、本明細書に記載されたような化合物（複数の化合物）を個別に又は組み合わせて同時に又は逐次的に投与することを含むものとする。
【０２０６】
この文脈における同時投与とは、第１の化合物と第２の化合物が、約１５分を超えない、例えば約１０分、５分、又は１分のいずれかを超えない時間離して投与されることを意味する。第１の化合物及び第２の化合物が同時に投与される場合、第１の化合物及び第２の化合物は、同じ組成物（例えば、第１の化合物及び第２の化合物を含んでなる組成物）中に、又は別々の組成物（例えば、一方の組成物中に第１の化合物、そしてもう一方の組成物中に第２の化合物が含まれる）中に含まれてもよい。本明細書に記載された第１の化合物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）であってもよく、そして第２の化合物は、イリノテカンであってもよい。あるいは、第１の化合物がイリノテカンであってもよく、そして第２の化合物が４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）であってもよい。
【０２０７】
本明細書に記載された逐次投与は、第１の化合物及び第２の化合物が、約１５分を超える、例えば約２０、３０、４０、５０、６０分、又はそれ以上のいずれかを超えるような時間離して投与されることを意味する。第１の化合物又は第２の化合物を、最初に投与してもよい。第１の化合物及び第２の化合物は、別々の組成物中に含まれ、それらは同じか又は異なる包装又はキット中に含まれうる。本明細書に記載された第１の化合物は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）であってもよく、そして第２の化合物は、イリノテカンであってもよい。あるいは、第１の化合物が、イリノテカンであってもよく、そして第２の化合物が、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）であってもよい。
【０２０８】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）及び／又はイリノテカンは、患者に連続的に又は非連続的に与えてもよい。「非連続的に」とは、本明細書に提供される化合物又は組成物が一定期間にわたって患者に投与されず、例えば、患者が化合物又は組成物を投与されないときに休止期間があることを意味する。それは、一方の化合物が患者に連続的に投与されるのに対して、第２の化合物が患者に非連続的に投与されるということであってもよい。
【０２０９】
いくつかの場合、イリノテカンの投与を、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその代謝産物）の投与から一時的に有意な一定期間（例えば、約１２時間、約２４時間、約３６時間、約４８時間、など）引き離したときに、有益な効果が達成される。あるいは、例えば、投与は、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、などの間隔をあける。例えば、本明細書に記載された治療サイクルのような治療サイクルの異なる日に投与する。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドとイリノテカンの間の投与間隔は、治療サイクル内で変化してもよい（例えば、投与は常に１日あけるわけでなく、１日間隔の後に３日間隔などであってもよい）。同様に、治療サイクル中の特定の時間に、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンは、同時に投与されてもよく、そして治療中の別のところで異なる時間で投与されてもよい。
【０２１０】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）は、別々の製剤中又は同じ製剤中に処方されうる。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）は、異なる投与経路を通して又は同じ投与経路を用いて投与されうる。いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）及び担体、例えば薬学的に許容しうる担体を含んでなる製剤（例えば、医薬製剤）が提供される。製剤は、本明細書に開示された化合物の光学的異性体、ジアステレオマー、担体を含んでもよい。いくつかの実施態様において、担体は、シクロデキストリン又はその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）である。いくつかの実施態様において、製剤は、静脈内投与のために処方される。
【０２１１】
製剤は、それぞれの相対的な効力及び対象となる適応症に応じて特定の比率で４−ヨード−３−ニトロベンズアミド化合物及び酸性形態の両方を含んでもよい。２つの形態は、一緒に又は異なる製剤中に処方してもよい。それらは、同じ投与単位中、例えば１つの乳剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、又は飲料中に溶かす粉末パケット中にあってもよく；又は各形態は、別々の単位、例えば、２つの乳剤、２つの坐剤、２つの錠剤、２のカプセル剤、錠剤及び錠剤を溶解するための液体、粉末のパケット及び粉末を溶解するための液体、などに処方されうる。
【０２１２】
本発明の医薬組成物は、プロドラッグとして提供されうる及び／又は投与後に生体内で４−ヨード−３−ニトロベンズアミド形態に相互転換されうる。すなわち、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又は薬学的に許容しうる塩は、いずれも本発明に使用するための製剤の開発に使用されうる。
【０２１３】
また、本明細書において、ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、ｂ）イリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）を含んでなる、患者における乳癌（例えば、転移性乳癌）の治療に用いられる相乗的組成物が提供される。
【０２１４】
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又は薬学的に許容しうる塩又はその溶媒和物又はその代謝産物）及びイリノテカンの医薬組成物は、本明細書に記載された他の化学療法剤のような他の活性成分と合わせることができる。２つの化合物及び／又は化合物の形態は、同じ投与単位中、例えば１つの乳剤、坐剤、錠剤、カプセル剤、若しくは飲料中に溶かす粉末パケット中で一緒に処方されうるか、又は各形態は、別々の単位、例えば、２つの乳剤、２つの坐剤、２つの錠剤、２のカプセル剤、錠剤及び錠剤を溶解するための液体、散剤のパケット及び散剤を溶解するための液体などに処方されうる。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、組成物は、単位剤形で投与される。いくつかの実施態様において、単位剤形は、経口又は非経口投与に適合させる。いくつかの実施態様において、組成物が投与されると、少なくとも１つの治療効果が得られ、前記少なくとも１つの治療効果は、腫瘍のサイズ縮小、転移の減少、完全寛解、部分寛解、病理学的完全奏効、又は安定である。いくつかの実施態様において、組成物が投与されると、イリノテカンを用いるが４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を用いない治療と比較して、臨床的有用率（「ＣＢＲ」）の改善が得られる。いくつかの実施態様において、臨床的有用率の改善は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％のいずれかである。いくつかの実施態様において、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６ヵ月。いくつかの実施態様において、ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６サイクル。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、静脈内に投与される。
【０２１７】
注射では、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、水溶液中、好ましくは生理学的に適合しうる緩衝液、例えばリン酸緩衝液、ハンクス液、又はリンゲル液中で投与するために処方されうる。このような組成物は、１つ又はそれ以上の添加剤、例えば、保存剤、可溶化剤、増量剤、滑沢剤、安定剤、アルブミンなどを含んでもよい。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの製剤は、特に静脈内（例えば、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、など）及び経口（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、など）製剤に関して、米国特許公報第２００８／０１７６９４６ Ａ１号に記載されており、それは全体として参照により組み込まれている。いくつかの実施態様において、米国特許出願公報第２０１０／０１６０４４２号に記載されたように、静脈内投与では、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、２５％（ｗ／ｖ）ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び１０ｍＭリン酸緩衝液中に処方され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２１８】
イリノテカン（又はその薬学的に許容しうる塩）に関するような製剤のさらなる方法は、当分野で知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PAに開示されている。また、本明細書に記載された組成物は、経粘膜投与、口腔投与、吸入による投与、非経口投与、経皮投与、及び直腸投与のために処方されうる。
【０２１９】
また、本明細書に記載された組成物は、経粘膜投与、口腔投与、吸入による投与、非経口投与、経皮投与、及び直腸投与のために処方されうる。
【０２２０】
本明細書に提供される組成物、製剤及び方法についての典型的な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムイオンのような無機イオンのものであってもよい。このような塩には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との塩が含まれる。さらに、化合物がカルボキシ基又は他の酸性基を含む場合、それは無機又は有機塩基により薬学的に許容しうる付加塩に変換されうる。適した塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが含まれる。いくつかの実施態様において、米国特許出願公報第２０１０／０１６０４４２号に記載されたように、静脈内投与のために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、２５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び１０ｍＭリン酸緩衝液中に処方され、それは参照により本明細書に組み込まれている。
【０２２１】
本明細書に記載された使用に適した医薬組成物には、活性成分が有効量、すなわち、本明細書に記載された乳癌（例えば、転移性乳癌）において治療的及び／又は予防的有用性を達成するための有効量で存在する組成物が含まれる。特定の投与に有効な実際の量は、治療する乳癌（例えば、転移性乳癌）、個体の状態、製剤、及び投与経路、並びに本明細書に提供された特定の教示からみて当業者に知られている他の要因に左右される。本明細書の開示を考慮して、明記された範囲内で、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩の有効量の最適化が、決定されうる。
【０２２２】
本明細書に記載された組成物は、適当な経路、例えば、限定されるわけではないが、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、吸入、膀胱内、筋肉内、気管内、皮下、眼内、髄腔内、経粘膜、経皮的、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路を通して患者に投与されうる。いくつかの実施態様において、本明細書に提供される組成物又は化合物は、非経口経路によって、例えば、静脈内、腹腔内、皮下、皮内、又は筋肉内に投与される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載された製剤又は組成物の持続性連続放出が適用される。
【０２２３】
また、本明細書に提供される組成物は、都合のよい経路によって、例えば注入又はボーラス注射によって、上皮又は粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜、など）を通した吸収によって投与されてもよく、そして例えば、本明細書に記載されたような他の生物学的に活性な薬剤と組み合わせて投与されてもよい。投与は、全身又は局所的でありうる。さらに、心室内及び髄腔内注射を含む任意の適した経路によって中枢神経系に本発明の医薬組成物を導入するのが望ましいこともあり；脳室内注射は、例えばオマヤレザバー（Ommaya reservoir）のような貯蔵器に取り付けられた脳室内カテーテルによって容易になることがある。
【０２２４】
キット、使用、製品
本明細書において、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカンを投与するためのキットが提供される。特定の実施態様において、キットは、本明細書に開示された少なくとも１つの組成物の投与量を含んでもよい。キットは、適した包装及び／又は製剤の使用説明書をさらに含んでもよい。また、キットは、その製剤の送達手段を含んでもよい。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を含んでなるキットが提供される。いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に提供される方法に従って患者における局所進行又は転移性乳癌を治療するために、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカンを使用するための説明書（例えば、包装添付文書、製品添付文書又はラベル上の説明書）をさらに含む。いくつかの実施態様において、（ｉ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｉｉ）本明細書に提供される方法に従って患者における局所進行又は転移性乳癌を治療するために、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカンを使用するための説明書（例えば、包装添付文書、製品添付文書又はラベル上の説明書）を含んでなるキットが提供される。本明細書に記載されたキットは、包装を含んでもよい。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を含んでなるキットが提供される。いくつかの実施態様において、キットは、本明細書に記載された方法に従って転移性乳癌脳転移（例えば、脳転移は、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である）を治療するために、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書（例えば、包装添付文書、製品添付文書又はラベル上の説明書）をさらに含む。また、本明細書において、（ｉ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｉｉ）本明細書に記載された方法に従って患者における転移性乳癌脳転移（例えば、脳転移は、少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である）を治療するために、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書（例えば、包装添付文書、製品添付文書又はラベル上の説明書）を含んでなるキットが提供される。いくつかの実施態様において、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性である。いくつかの実施態様において、脳転移が少なくとも約０．５センチメートル又はそれよりも大きい（例えば、脳転移は、最長寸法において少なくとも約０．５センチメートル又はそれより大きい寸法である）。（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び／又は（ｂ）イリノテカンについての用量又は治療レジメンは、本明細書に記載された任意のキットの説明書に含まれていてもよく、そして本明細書に記載された用量又は治療レジメンのいずれかによるものであってもよい。
【０２２７】
キットは、製剤及び組成物の投与、組成物の副作用、及び他のなんらかの関連情報についての適当な説明書を場合により含んでもよい。説明書は、印刷物、ビデオテープ、コンピューターで読取り可能なディスク、光ディスク又はインターネットベースの説明書に対する指示を含むが、それらに限定されない任意の適したフォーマットであってもよい。
【０２２８】
例えば、いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を含んでなる、乳癌脳転移を伴う患者を治療するためのキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現である前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、キットは、乳癌脳転移を伴う患者を治療するために、有効量の（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書をさらに含む。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）乳癌脳転移を伴う患者を治療するために、有効量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩を、イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含んでなるキットであって、乳癌がＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性である、前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、（ｂ）イリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｃ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩を使用するための説明書を含んでなるキットであって、治療は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される、前記キットが提供される。いくつかの実施態様において、（ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び（ｂ）患者において局所進行又は転移性乳癌を治療するために、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩をイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と組み合わせて使用するための説明書を含んでなるキットであって、治療は少なくとも１サイクルを含み、ここで、サイクルは２１日の期間であり、ここで、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその薬学的に許容しうる塩は、週２回、約８ｍｇ／ｋｇでサイクルのうちの２週間投与され、そしてイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩は、週１回、約８０ｍｇ／ｍ2〜約１２５ｍｇ／ｍ2でサイクルのうちの２週間投与される、前記キットが提供される。
【０２２９】
キットは、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩と併せて使用するため、他の医薬品（例えば副作用抑制剤、化学療法剤、遺伝子治療剤、ＤＮＡ治療剤、ＲＮＡ治療剤、ウイルス性治療剤、ナノ療法剤、小分子酵素阻害剤、抗転移剤、など）を含んでもよい。これらの薬剤は、別々の形態で、又は４−ヨード−３−ニトロベンズアミド若しくはその代謝産物若しくはその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカンと混合して提供されうるが、但し、このような混合が、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）又はイリノテカン若しくはその薬学的に許容しうる塩の有効性を低下させることなく、かつ投与経路と適合しうる場合に限る。同様に、キットは、アジュバント治療のためのさらなる薬剤又は本明細書に記載された乳癌（例えば、転移性乳癌）の治療若しくは予防において有効であると熟練技術者に知られている他の薬剤を含んでもよい。
【０２３０】
別の態様において、本明細書に開示された投与量の製剤を含んでいる第１の容器、及び使用説明書を含む、本明細書に記載された乳癌（例えば、局所進行転移性房癌）にかかっているか又はかかりやすい患者を治療するためのキットが提供される。容器は、当分野で知られたもののいずれか及び静注製剤の貯蔵や送達に適当なものであってもよい。特定の実施態様において、キットは、患者に投与される組成物を調製するための薬学的に許容しうる担体、希釈剤、補助剤などを含んでいる第２の容器をさらに含む。
【０２３１】
また、１〜３日、１〜５日、１週、２週、３週、４週、６週、８週、３ヵ月、４ヵ月、５ヵ月、６ヵ月、７ヵ月、８ヵ月、９ヵ月又はそれ以上といったような延長された期間、患者に有効な治療を提供するために、本明細書に開示された、十分な用量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及び／又はイリノテカン又はその薬学的に許容しうる塩（その製剤を含む）を含んでなるキットが提供されうる。また、キットは、複数用量の化合物及び使用説明書を含んでもよく、そして薬局、例えば、病院薬局及び調剤薬局で貯蔵及び使用するために十分な量で包装されている。
【０２３２】
キットは、単位剤形又は複数回使用形態のいずれかで包装された、本明細書に記載された化合物を含んでもよい。キットは、単位用量形態の複数単位（multiple units）を含んでもよい。特定の実施態様において、単位用量形態の本明細書に記載された化合物が提供される。別の実施態様において、組成物は、複数回用量形態（multi-dose form）（例えば、ブリスターパック、など）で提供されうる。
【０２３３】
また、乳癌（例えば、局所進行転移性乳癌）を治療するための薬剤が提供される。いくつかの実施態様において、薬剤は、ａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩、及びイリノテカンを含む組成物を含む。４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩）及びイリノテカンは、別々の容器又は単一容器中に存在することができる。薬剤は、１つの明確な組成物又は一方の組成物が４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（又はその代謝産物又はその薬学的に許容しうる塩）を含み、そして一方の組成物がイリノテカンを含む、２つ若しくはそれ以上の組成物を含んでもよいことが理解される。
【０２３４】
また、本明細書において、本明細書に記載された乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療又は予防する薬剤を製造するための、イリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。また、本明細書において、本明細書に記載されたイリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療又は予防する薬剤を製造するための、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。特定の実施態様において、乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）の治療するための薬剤が提供される。また、本明細書において、患者における乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）の治療のための、イリノテカン、その薬学的に許容しうる塩又は溶媒和物と組み合わせた、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、その代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の使用が提供される。また、本明細書において、患者へのａ）４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、又はその代謝産物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、及びｂ）イリノテカン、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を含む、患者における乳癌（例えば、局所進行乳癌、転移性乳癌、乳癌脳転移、又はＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨＥＲ２非過剰発現性乳癌脳転移）を治療するために用いられる相乗的組成物が提供される。本明細書に記載された使用は、本明細書に提供された方法のいずれかによるものであってもよい。
【０２３５】
また、適した包装中に本明細書に記載された組成物を含んでなる製品が提供される。本明細書に記載された組成物に適した包装は、当分野で知られており、そして例えば、バイアル（例えば密閉バイアル）、容器、アンプル、ビン、広口瓶、フレキシブル包装（例えば、密閉マイラ又はビニール袋）などが含まれる。これらの製品は、さらに滅菌及び／又は密閉されていてもよい。また、本明細書に記載された組成物を含んでなる単位剤形が提供される。これらの単位剤形は、単一又は複数単位用量に適した包装で保存することができ、そしてさらに滅菌及び密閉されていてもよい。
【０２３６】
実施例
下の実施例は、単に本発明の例証となるものであって、従って本発明をなんら制限するものとはみなさない。以下の実施例及び詳述は、説明のために提供するのであって、制限するためではない。
【０２３７】
〔実施例１〕進行性固形腫瘍を有する被験者における単剤として及びイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）を評価する第１／１ｂ相用量漸増試験
本研究は、局所進行又は転移性乳癌を含む進行性固形腫瘍の治療を含む。本研究は、二つの相：第１相及び第１ｂ相を有する。
【０２３８】
目的
第１相の主な目的は、安全性、薬物動態を評価することであり、そして標準治療に対して治療不応性である進行性固形腫瘍を有する患者において単剤として４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの最大耐量（ＭＴＤ）を決定することである。第１ｂ相の第１の目的は、局所進行又は転移性乳癌を有する患者におけるイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの安全性及び最大耐量を決定することであり、そして局所進行又は転移性乳癌を有する患者におけるイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドのこの最大耐量の効果を研究することである。第２の目的は、有意な臨床検査値変化（laboratory changes）及び用量制限毒性（ＤＬＴ）として定義されない有害事象（ＡＥ）のような安全性プロファイルを評価することである。探索的目的は、ＢＲＣＡ活性が転移性乳癌において下方制御されるかどうかを研究すること；トポイソメラーゼＩの全細胞レベル並びに核対細胞質の比率を決定するために核及び細胞質内のレベルを定量的に測定することであり、それによりトポイソメラーゼＩの阻害剤に対する反応を予測することができる。
【０２３９】
研究デザイン
第１相：１回２８日サイクルにつき４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを、週２回（各週の日１及び４）、３週間静脈内投与し、続いて１週間の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド無治療期間。サイクル１（日１〜日２８）は、ＤＬＴを評価してＭＴＤを決定する本研究の安全性相（Safety Phase）と定義される。本研究の残りの部分を維持相（Maintenance Phase）と称する。被験者は、当事者が薬物不耐性又は疾患進行を経験するまで本研究に参加してもよい。本研究のこの部分の第８週中に腫瘍反応の初回評価を実施し、そしてその後、約８週毎に実施する。固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（The modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて疾患進行を確定した。測定不能疾患については、最良の医療を用いて疾患進行を判定した。
【０２４０】
コホートＡ（開始用量）では、１人の被験者にスクリーニングで測定された質量に基づいて４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを週２回、０．５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与した。この被験者がグレード２又はそれより高い毒性を経験した場合、さらに３人の被験者をこのコホートに登録した（最初の被験者に、予定したサイクル１の用量の少なくとも８０％で投与する場合、さらに２人の被験者しかこのコホートに登録しなかった）。このコホートにおいて投薬されたさらなる被験者がＤＬＴを経験しない場合、下のように用量漸増を行った。最初の被験者でＤＬＴが生じない場合、下のように用量漸増を行った。安全性審査グループ（safety review group）は、臨床関連及び／又は研究治療関連ではないと考えられる、１人の被験者で認められたグレード２の毒性の場合について、さらに被験者を拡張することなく、用量漸増を推奨することができる（新たなコホートの開放）。グレード２毒性前の用量漸増（潜在的コホートＢ〜Ｊ）：被験者がグレード２又はそれ以上の毒性を経験した場合、コホートＡについて記載されたように可能なコホート拡張に伴って、予定された１００％用量レベル増加で、その後のすべてのコホートに、１人の被験者を初期登録した。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを６回投与後、安全性データを審査し、そして被験者がグレード２又はそれより高い毒性を経験しない場合、次のコホートに漸増する決定をした。このコホート中の１人の被験者がグレード２又はそれより高い毒性を経験する場合、さらに３人の被験者をこのコホートに登録した（最初の被験者に、予定したサイクル１の用量の少なくとも８０％で投与する場合、さらに２人の被験者しかこのコホートに登録しなかった）。このコホートにおいて投薬されたこれらの３人のさらなる被験者がＤＬＴを経験しなかった場合、さらなる用量漸増を行った。３人の被験者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、３人のさらなる被験者を同じ用量で同じコホートに登録した。これらの３人の被験者のうちの０人がＤＬＴを経験した場合、漸増を行った。コホート中のさらなる被験者の１人又はそれ以上がＤＬＴを経験した場合、その前のより低い用量レベルをＭＴＤとして定義した。本研究の第１相部分において少なくとも１８人の被験者に４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを確実に投与する必要がある場合、さらなる被験者をＭＴＤで集めてもよい。グレード２毒性レベル後の用量漸増（潜在的コホートＢ〜Ｊ）：次のレベルへ用量漸増するため、最初のグレード２毒性に関連する用量を広げて消失させた後、３人の被験者を、今後のすべてのコホート（コホートＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、又はＪ）に初期登録した。３人の初回被験者のうち０人がＤＬＴを経験した場合、用量漸増を次のコホートに進めた。３人の被験者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、そして３人のさらなる被験者を同じ用量で同じコホートに登録した。これらの３人の被験者のうちの０人がＤＬＴを経験した場合、漸増を行った。コホート中のさらなる被験者の１人又はそれ以上がＤＬＴを経験した場合、その前のより低い用量レベルがＭＴＤとして定義される。本研究の第１相部分において少なくとも１８人の被験者に４−ヨード−３−ニト��ベンズアミドを確実に投与する必要がある場合、さらなる被験者をＭＴＤで集めてもよい。全用量漸増制限：グレード２毒性が観察され、そしてその後、その用量レベルが消失したとき、コホート間の個体用量漸増は、より控えめであり、そしてグレード３毒性が認められるまで、その前の用量レベルから最大４０％増加に制限し、その後の漸増は、約２５％用量増加に制限した。表１を参照のこと。すべての入手可能なデータを審査した後、安全性審査グループによって絶対用量漸増が決定された。
【０２４１】
【表１】
2013531069.tif 000011
【０２４２】
最大耐量（ＭＴＤ）は、観察されたＤＬＴ発生率がコホートに登録された被験者の＜３３％となる最も高い用量レベルとして定義される。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、疲労、悪心、下痢、嘔吐、好中球減少、発熱性好中球減少、血小板減少、貧血、ＡＳＴ、及びＡＬＴを除く、研究初期の２８日中に、おそらく研究薬物のためと考えられるグレード３又は４の重度の血液学的又は非血液学的毒性として定義され、それは：グレード３の７日間を超える持続性の疲労；最大の支持療法にもかかわらずグレード３の悪心、下痢、及び／又は嘔吐、又はグレード４の悪心、下痢、及び／又は嘔吐；グレード４の５日間を超える好中球減少（ＡＮＣ＜０．５×１０9／Ｌ）；グレード４の血小板減少（血小板数＜２５．０×１０9／Ｌ）；グレード４の貧血；グレード２の神経毒性；ＡＳＴ又はＡＬＴ＞５×ＵＬＮとして定義される。ＧＣＦ及び／又は血小板支持（platelet support）を必要とする被験者は、ＤＬＴを有するとみなさなければならない。
【０２４３】
第１ｂ相：標準第Ｉ相用量漸増規定（standard Phase I dose escalation rules）（３＋３）に従って局所進行又は転移性乳癌を有する患者３人のコホートで第１ｂ相登録を進めた。本研究のこの部分では被験者内用量漸増は、許されてない。イリノテカンを日１に９０分かけて静脈内投与し、次いで日８に、８０ｍｇ／ｍ2の用量で開始し、そして１２５ｍｇ／ｍ2まで漸増した。イリノテカン注入終了直後に開始して、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを８．０ｍｇ／ｋｇの用量で日１に６０分かけて、そして再び、日４に静脈内投与した。この週２回の投与を、２週の全体にわたって繰り返した。第３週は、イリノテカンも４−ヨード−３−ニトロベンズアミドも投薬しない休止期間である。本研究の第１ｂ相部分で選ばれた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの用量は、本研究の第１相部分における８．０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのクリアランスに部分的に基づいている。この３週の期間全体を１回の研究サイクルとして定義し、そして３週毎に繰り返す。また、最初の３週のサイクル（サイクル１）は、忍容性及び次のコホートへの用量漸増に関する判定の基準となる。用量漸増（又は低下）は、用量レベル１ｂ−１で開始して表２のガイダンスに従って行った。
【０２４４】
【表２】
2013531069.tif 000012
【０２４５】
最も高い十分に許容される組み合わせが特定されたら、転移性乳癌を有するさらなる１８人の被験者でその用量について研究した。この後者の群における増加中、毒性について被験者をモニターし続けた。１８人の被験者のうちの＞６人がグレード３又は４つの薬物関連のＤＬＴ（プロトコールに定義された通り）を経験した場合、研究薬物の投与を見直してプロトコールを終了するか又は修正してより少ない中毒量及び／又はスケジュールを研究した。
【０２４６】
ベースラインで行った初回病期分類に加えて、第６週（２回の治療サイクル終了）後、腫瘍反応の最初の評価を実施し、それから６週後毎に行った。固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（The modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて疾患の反応又は進行を確定した。被験者は、薬物不耐性又は疾患進行を経験するまで本研究に参加してもよい。完全退縮（complete regression）（ＣＲ）を有する被験者には、さらに４回の治療サイクルを受けさせ、そして部分退縮（partial regression）（ＰＲ）又は安定（stable disease）（ＳＤ）を有する被験者には、研究者の裁量で治療をいつまでも継続してもよい。
【０２４７】
最大耐量（ＭＴＤ）は、観察されたＤＬＴ発生率がコホートに登録された被験者の＜３３％となる最も高い用量レベルとして定義される。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、疲労、悪心、下痢、嘔吐、好中球減少、発熱性好中球減少、血小板減少、貧血、高血圧、ＡＳＴ及びＡＬＴを除く、研究初期の２１日中に、おそらくイリノテカンのためと考えられる又は４−ヨード−３−ニトロベンズアミドによって増強された、グレード３又は４のいずれかの重度の血液学的又は非血液学的毒性として定義され、それは、グレード３の７日間を超える持続性の疲労；グレード３又は４の最大支持療法にもかかわらず悪心、下痢、及び／又は嘔吐；グレード３又は４の発熱＞３８．５０℃を伴う好中球減少；グレード４の７日間を超える好中球減少（ＡＮＣ＜０．５×１０9／Ｌ）；グレード４の血小板減少（血小板数＜２５．０×１０9／Ｌ）；抗高血圧剤にもかかわらずグレード４の高血圧；グレード＞２のＡＳＴ又はＡＬＴのベースラインからの変化：として定義される。
【０２４８】
研究全体では、ＭＴＤレベルで被験者ごとに６サイクルの４−ヨード−３−ニトロベンズアミド治療（イリノテカン有り又は無し）、そして被験者の研究登録日に応じて全部で１２サイクルの４−ヨード−３−ニトロベンズアミド治療を計画した。研究被験者がＸ線写真の反応の実証を伴う持続性の臨床的に望ましい反応（完全奏功（complete response）、部分奏効（partial response）、及び腫瘍増殖のない安定（stable disease））を示す場合、治験依頼者（sponsor）は、できるだけ、このような被験者を、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド治療に留めた。各被験者は、２週のスクリーニング研究、４８週の治療、そして３０日の経過観察に置かれることになっている。
【０２４９】
エンドポイント
第１相−主要エンドポイント：ＤＬＴを特徴づけるための安全性／忍容性；ＰＫプロファイル：４−ヨード−３−ニトロベンズアミド半減期（ｔ1/2）、最大観察濃度（maximum observed concentration）（Ｃｍａｘ）、血將中濃度−時間曲線（ＡＵＣ）下面積、及びクリアランス（ＣＬ）。副次的エンドポイント：ＲＥＣＩＳＴ基準による腫瘍反応；安全性プロファイル：有意な臨床検査値変化及び（ＤＬＴとして定義されない）他のＡＥ。探索的エンドポイントは、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）レベルにおける低下を含む。
【０２５０】
第１ｂ相−主要エンドポイント：イリノテカン＋４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの組み合わせの安全性及び忍容性の判定；客観的奏効率（Objective Response Rate）（ＯＲＲ；ＰＲ＋ＣＲ）による、局所進行又は転移性乳癌を有する被験者におけるこの組み合わせの効果判定。副次的エンドポイント：臨床的有用率（Clinical Benefit Rate）（ＣＢＲ；ＯＲＲ＋安定病態）による、転移性乳癌を有する被験者におけるこの組み合わせの効果判定。探索的ポイントは、以下を含む：ｒ−Ｈ２ＡＸ巣及びＲＡＤ５１巣を染色することによって、治療前及び後の腫瘍組織における二本鎖ＤＮＡ切断の形成及び相同組換えを研究すること；転移性乳癌を有する被験者の反応におけるＢＲＣＡの状態を研究すること；転移性乳癌における低酸素マーカーの発現を研究すること；トポイソメラーゼＩの阻害剤に対する反応を予想することができる核対細胞質比率を測定するために、トポイソメラーゼＩの完細胞レベル並びに核及び細胞質内のレベルを定量的に測定すること。
【０２５１】
被験者適格基準
選択基準は、以下を含む：・標準治療に治療不応性であるか又は標準治療が利用できない病理学的に実証された進行性固形腫瘍を有する１８歳（第１相のみ）；組織学的に実証された、進行性の局所進行又は転移性疾患を伴う乳腺腺癌 及びコンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法又は超音波検査による評価で、少なくとも２．０ｃｍの２次元的に測定可能な少なくとも１つの指標病変を有する１８歳（第１ｂ相のみ）；アントラサイクリン、アントラキノン、タキサン、又はドキソルビシンを含む、少なくとも１つのレジメンを用いた前治療が必要である（第相１ｂ相のみ）；それらのすべてがアントラサイクリン又はタキサンに基づいているかどうかにかかわらず、転移性疾患のための最大限の１つのアジュバントレジメン及び２つのレジメン（第１ｂ相のみ）；米国東海岸がん臨床試験グループ（Eastern Oncology Cooperative Group）（ＥＣＯＧ）パフォーマンス・ステータス（performance status）≦２；試験参加の少なくとも３週前に以前の化学療法の終了、及び以前の化学療法の毒性からの回復；放射線治療が、試験参加の少なくとも３週前に終了していなければならず、そして照射された病変を標的病変として用いてはならない；個体がステロイド、全脳ＸＲＴ、又はガンマ／サイバーナイフを必要とせず、かつ脳転移が症状進行なしに臨床的に安定である場合、被験者はＣＮＳ転移を有してもよい；妥当な臓器機能は：ＡＮＣ≧１,５００／ｍｍ3、血小板≧１００,０００／ｍｍ3、クレアチニンクリアランス＞５０ｍＬ／分、ＡＬＴ及びＡＳＴ＜２．５×正常上限（ＵＬＮ）（又は肝転移の場合、＜５×ＵＬＮ）；総ビリルビン＜１．５ｍｇ／ｄＬ；として定義される；薬理ゲノム学的研究のために入手可能な組織塊（原発性又は転移性）が推奨されるが、それがないことで被験者の参加は除外されない；妊娠の可能性のある女性は、試験参加の２週以内に妊娠試験陰性を立証し、そして試験治療期間中に許容しうる産児制限を行うことに同意しなければならない；ＩＲＢ承認の書面によるインフォームド・コンセントに署名する。
【０２５２】
除外基準は、以下を含む：ＰＥＴによってしか同定することができない病変；試験参加に影響を及ぼしうる重大な医学的状態（コントロール不良の肺、腎、又は肝機能障害、コントロール不良の感染症）；コントロール不良の心疾患の有意な病歴；すなわち、コントロール不良の高血圧、不安定狭心症、最近の心筋梗塞（過去６ヵ月以内）、コントロール不良のうっ血性心不全、及び症候性又は無症候性のいずれかの心筋症であるが、駆出率の低下＜４５％；試験において有効かつ安全な参加が損なわれるかもしれないと研究者が感じる他の有意な共存する病的状態（co-morbid condition）；他の研究機器又は薬物試験に登録された、又は他の研究薬物を受けている被験者；併用する又は以前の（試験日１の７日以内）抗凝血治療（ポート維持（port maintenance）を可能にするため低い用量）；試験経過を通じて併用の放射線治療は、許可されない；試験の要求に応じることができない；妊娠中又は授乳している女性は除外される；ステロイド又は他の治療的介入を必要とする軟膜疾患又は脳転移。
【０２５３】
有害事象（ＡＥ）は、研究薬物に関連するとみなすかどうかにかかわらず、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド若しくはイリノテカンの初回投与後、そして４−ヨード−３−ニトロベンズアミド若しくはイリノテカンの最終投与後の３０日ほどで、又は別の腫瘍治療が開始されるまでに生じる（いずれか早い方）望ましくない医学的事態（例えば、徴候、症状、又は診断）又は既存の医学的状態の悪化である。既存の医学的状態の悪化は、インフォームド・コンセント用紙に署名した時点で存在する状態（例えば、癌、糖尿病、片頭痛、痛風）が、研究薬物治療期間中により重度になる、より頻繁になる、又は増加するときに生じる。治療前の状態のための入院（例えば、随意選択の美容法）又は本研究に参加前に予定された手術は、有害事象とはみなさない。臨床検査値の異常は、ＡＥとして報告しなくてもよいが；しかしながら、異常の臨床結果は、いずれもＡＥとして報告しなければならない。
【０２５４】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、研究薬物に対する関係において研究者又は治験依頼者の見解に関係なく重大な危険又は有害事象を示唆ものとして監督官庁によって定義される。これには、致命的である；生命にかかわる（被験者が直ちに死亡するリスクに置かれている）；入院患者の入院又は既存の入院の延長を必要とする；持続性の又は有意な障害／無能症を生じる；先天性奇形／出生時欠損である；他のなんらかの重大な医学的危険である、任意の用量での任意の事象が含まれるが、それらに限定されるわけではない。入院は、一夜滞在を必要とする任意の入院患者の入院を伴うときに、「重篤な」に対する規制的要件を満たすと考えられる。化学療法の適用、又は治療的若しくは予防的輸血のための随意選択の入院は、ＳＡＥとみなさない。しかし、被験者が治療後にすでに退院した後の長期にわたる入院又は再入院は、ＳＡＥとみなされる。厳密にはこの定義を満たさないが、研究者の見解において重大な危険を示す任意の事象（例えば、救急外来受診又は外来手術）は、規制当局の報告書の重篤な基準「他の重大な危険」に割り当てることができる。さらに、直ちに生命にかかわらないか、若しくは死亡若しくは入院とならないかもしれないが、被験者を危険にさらすことがありうる、又は上に列記された結果の１つを予防するための介入が必要である、又は緊急検査となる、重要な医学的事象は、重篤であるとみなしてもよい。例としては、アレルギー性気管支痙攣、痙攣、及び血液疾患が含まれる。
【０２５５】
有効性分析：全奏効率（overall response rate）（ＯＲＲ）は、総合効果（overall response）（ＣＲ＋ＰＲ）を達成した患者の比率によって評価される。
【０２５６】
バイオマーカー分析：４−ヨード−３−ニトロベンズアミド治療の前、間、及び後に採取されたサンプルからの任意の薬理ゲノム学的結果（例えば、ＢＲＣＡ）における相違間の関連（associations）を評価するための分析を検討し、そして自由意思に基づいて被験者により申し出を受けた。
【０２５７】
臨床的に適用できる血清腫瘍マーカーを分析した。癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、ＣＡ−１２５、ＣＡ−１９−９、又は必要に応じて他のもののレベルを測定した。
【０２５８】
本研究の第１相部分からのサンプルにおいて詳細なＰＫ分析を行った。本研究の第１ｂ相部分から得た血中濃度データを記載した。
【０２５９】
臨床結果による低酸素（例えばＨＩＦ−１、ＣＡ９、ＰＨＤ３、ＰＧＫ１、及びＰＮＩＰ３）のマーカーの相関分析は、探索的及び記述的な性質がある。免疫組織化学を用いることにより、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド注入前及び後の任意の腫瘍生検サンプルを、低酸素マーカーの発現について分析した。以前の手術又は生検からホルマリン固定パラフィン腫ブロックを集め、そして低酸素マーカーの発現について分析した。イリノテカンによって誘発されたＤＮＡ損傷の程度及び相同ＤＮＡ修復の存在を、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド注入の前及び後の自発的に入手された腫瘍生検サンプルの免疫組織化学的染色によって分析した。腫瘍サンプルの免疫組織化学的染色により、γ−Ｈ２ＡＸ foci及びＲａｄ５１ fociの形成を分析した。γ−Ｈ２ＡＸ fociは、ＤＮＡ二本鎖の切断部位で形成され、そして細胞当たりのγ−Ｈ２ＡＸの数は、ＤＮＡ損傷の程度を反映している。Ｒａｄ５１ fociは、無傷の相同ＤＮＡ修復経路の存在によりＤＮＡ二本鎖切断部位で形成される。ＢＲＣＡ欠損のような相同ＤＮＡ修復の欠損は、γ−Ｈ２ＡＸ fociの存在下でＲａｄ５１ fociが形成されないことになる。
【０２６０】
改訂版ＲＥＣＩＳＴ基準の定義：
測定可能疾患−少なくとも１つの測定可能な病変の存在。測定可能疾患が孤立病変に限定される場合、その新生物の性質を細胞学／組織学によって確認しなければならない。測定可能病変−従来の技術を用いて２０ｍｍ又はスパイラルＣＴスキャンで１０ｍｍの最長径を有する少なくとも１つの次元で正確に測定することができる病変。測定不能病変−小さな病変（従来の技術で＜２０ｍｍ又はスパイラルＣＴスキャンで＜１０ｍｍの最長径）、すなわち、骨病変、軟膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出、炎症性乳房疾患、皮膚／肺リンパ管炎、嚢胞性病変、そしてまた、撮像技術によって確認も追跡もされない腹部腫瘤を含む他のすべての病変。
【０２６１】
すべての測定は、定規又は測径器を用いてメートル表記で行い、そして記録しなければならない。すべてのベースライン評価は、治療開始のできるだけ近くで実施しなければならず、研究日１の１４日前より離れてはならない。試験を通じて同定及び報告されたそれぞれの病変を特徴づけるには、同じ評価方法及び同じ技術を用いなければならない。臨床的病変は、表在性（例えば、皮膚小結節及び触知可能なリンパ節）であるときにのみ測定可能であると考えられる。皮膚病変の場合、病変サイズを評価するために、定規を含むカラー写真による考証が推奨される。
【０２６２】
測定方法：ＣＴ及びＭＲＩは、反応評価に選ばれた標的病変を測定するための現在入手可能で再現可能な最良の方法である。
【０２６３】
標的病変の評価−完全奏功（Complete Response）（ＣＲ）：すべての標的病変の消失；部分奏効（Partial Response）（ＰＲ）：ベースラインＬＤ和を基準にして標的病変のＬＤ和が、少なくとも３０％減少；進行（Progressive Disease）（ＰＤ）：治療開始から記録された最小ＬＤ和を基準にして標的病変のＬＤ和が、少なくとも２０％増加又は１つ若しくはそれ以上の新病変の出現；安定（Stable Disease）（ＳＤ）：治療開始からの最小ＬＤ和を基準にしてＰＲと認めるための十分な縮小も、ＰＤと認めるための十分な増加もない。
【０２６４】
非標的病変の評価−完全奏功（Complete Response）（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化；不完全奏功（Incomplete Response）／安定（Stable Disease）（ＳＤ）：１つ又はそれ以上の非標的病変の残存又は／及び正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持；進行（Progressive Disease）（ＰＤ）：１つ又はそれ以上の新病変の出現及び／又は既存の非標的病変の明らかな進行。
【０２６５】
最良総合効果（best overall response）の評価：最良総合効果は、（治療開始から記録された最小測定値ＰＤを基準にして）治療開始から疾患進行／再発までに記録された最良の反応である。一般に、被験者の最良の反応の割り当ては、測定値及び確定基準の両方の達成によって決まる。
【０２６６】
【表３】
2013531069.tif 000013
【０２６７】
その時点で疾患進行の客観的証拠なしに治療中止を必要とする、健康状態が全般的に悪化した被験者は、「病状悪化（symptomatic deterioration）」を有するものとして分類しなければならない。
【０２６８】
全奏功期間（Duration of Overall Response）：全奏功期間は、治療開始から記録された最小測定値ＰＤを基準にして測定基準がＣＲ又はＰＲを満たした時（どちらの状態が最初に記録されても）から再発又はＰＤが客観的に実証された最初の日までと算定される。
【０２６９】
安定期間（Duration of Stable Disease）：ＳＤは、治療開始から記録された最小測定値を基準にして、治療開始から疾患進行の基準が満たされるまでと算定される。
【０２７０】
〔実施例２〕さまざまな用量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）の投与についての安全性評価
４−ヨード−３−ニトロベンズアミド単剤療法により０．５、１．０、１．４、２．８、４．０、５．６、及び８．０ｍｇ／ｋｇの用量で２４人の被験者（進行性固形腫瘍）を治療した。安全性データは、これまでのところ試験したすべての用量レベルで４−ヨード−３−ニトロベンズアミドが十分に許容され；任意の用量レベルで用量制限毒性（ＤＬＴ）が観察されなかったことを示した。５人の試験参加者について全１３例の重篤な有害事象が報告された。本研究で報告された任意の重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、研究者によって研究薬物と関連がないとみなされた。これまで測定された最良の反応は、６人の被験者について、研究の少なくともサイクル２を通してみられた安定であり、実施される疾患評価について、１人の被験者はサイクル２の終わりに達していなかった。１人の被験者は、９サイクルの治療を終了しており、継続して安定の病期分類であった。
【０２７１】
細胞傷害性化学療法剤（トポテカン、テモゾロミド、ゲムシタビン、又はカルボプラチン／タキソール）と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを用いて、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド用量１．１、２．０、２．８、４．０及び５．６ｍｇ／ｋｇで、４２人の被験者（進行性固形腫瘍）を治療した。予備的な安全性データは、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドが、試験したすべての用量レベルで十分に許容されることを示した。本研究で報告された任意の重篤な有害事象は、研究者によって研究薬物と関連がないとみなされた。測定された最良の反応は、８人の被験者について、本研究の少なくともサイクル２を通してみられた安定であり、３人の被験者についてサイクル４を通しての安定であり、３人の被験者は、少なくともサイクル２を通して部分奏効にあり、そしてなお研究中であり、そして１人の被験者は、サイクル６を通して完全奏効（治療の最終到達点）を示した。登録された数人の被験者は、実施する疾患評価についてサイクル２の終わりにまだ達していなかった。
【０２７２】
どちらの研究でも４−ヨード−３−ニトロベンズアミドに起因するＳＡＥはなかった。安全性データは、標準細胞毒性化学療法と合わせたときに、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドがさらなる毒性をなんら生じないことを示した。さらに、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドが、標準化学療法剤薬剤に関連するなんらかの知られている毒性を増強するという証拠はなかった。
【０２７３】
〔実施例３〕転移性乳癌（ＭＢＣ）患者の治療のため、イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）の忍容性を評価する第１ｂ相試験
本研究は、局所進行又はＭＢＣ患者において一定用量の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドと組み合わせて用いることができるイリノテカンの最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために実施した。
【０２７４】
患者を３＋３の研究デザインで治療して漸増用量のイリノテカン（２１日毎の日１及び８に８０〜１２５ｍｇ／ｍ2 ＩＶ）と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（週２回、２１日毎の日１、４、８、及び１１に８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）の安全性を判定した。改訂版ＲＥＣＩＳＴ基準に従って奏効率を測定した。サイクル１中に経時的薬物動態学的（ＰＫ）評価を実施し、そして保管されたパラフィン包埋腫瘍サンプルを集めて低酸素（ＣＡＩＸ）マーカーを反応と関連づけた。
【０２７５】
治療を受けた患者３４人の年齢の中央値は、５０歳（範囲、３２〜８４歳）であり、そして以前の治療数の中央値は、２回（範囲、０〜６回）であった。予備的な分析から、患者２２人（６５％）の腫瘍は、ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−（トリプルネガティブ）であり、１０人（２９％）は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−であり、そして１人（３％）は、ＨＥＲ２＋であることがわかった。下部消化管出血を伴うグレード３の下痢のＤＬＴが１例観察され、従って、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド８ｍｇ／ｋｇ及びイリノテカン１２５ｍｇ／ｍ2で、本研究から最適レジメンが確立された。他の毒性には、好中球減少、貧血及び下痢が含まれた。最良の反応として、反応の評価可能な２６人の患者のうち、５人（１９％）は、部分奏効（ＰＲ）を有し、１０（３８％）は、＞４サイクルの治療の間、安定（ＳＤ）を有し、そして９人（３５％）は、進行（ＰＤ）を呈した。分析時に６サイクルに達した１０人の患者のうち、５人（５０％）は、ＳＤを有した。追跡期間中央値（Median follow-up time）は、１０週であった。
【０２７６】
従って、ＭＢＣ患者では、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド８ｍｇ／ｋｇ及びイリノテカン１２５ｍｇ／ｍ2のＭＴＤが特定された。イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、十分に許容され、そして治療不応性ＭＢＣ患者の５０％における臨床的有用性（ＲＲ＋ＳＤ≧６サイクル）の証拠と共に有効性を示した。
【０２７７】
〔実施例４〕転移性乳癌（ＭＢＣ）患者の治療のため、イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（イニパリブ）の安全性及び忍容性を評価する第１ｂ相試験
本研究の主要エンドポイントは、（１）安全性及び忍容性、並びに（２）客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。本研究の副次的エンドポイントは、臨床的有用率（ＣＢＲは、ＯＲＲ及び安定（ＳＤ）の合計＞６サイクルとして定義される）であった。
【０２７８】
方法：患者を３＋３研究デザインで治療して漸増用量のイリノテカン（２１日毎の日１及び８に８０〜１２５ｍｇ／ｍ2 ＩＶ）と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（週２回、２１日毎の日１、４、８及び１１に８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ）の安全性を判定した。治療スキームを図１に示す。改訂版ＲＥＣＩＳＴ基準によりＯＲＲを測定した。サイクル１中に経時的薬物動態学的（ＰＫ）評価を実施し、そして保管されたパラフィン包埋腫瘍サンプルを集めて低酸素（ＣＡＩＸ）マーカーを反応と関連づけた。
【０２７９】
本研究の鍵となる適格基準は、（１）≧１８歳；（２）進行性の局所性又は転移性疾患を伴う組織学的に実証された乳腺腺癌及びＣＴ、ＭＲＩ、又は超音波検査によって評価して少なくとも２．０ｃｍの少なくとも１つの二次元的に測定可能な指標病変；（３）アントラサイクリン、アントラキノン、又はタキサンを含む少なくとも１つのレジメンによる以前の治療；（４）これらのすべてがアントラサイクリン又はタキサンに基づくかどうかにかかわらず、転移性疾患のための最大の１つのアジュバントレジメン及び２つのレジメン；（５）ＥＣＯＧ ＰＳ ０〜２；（６）併用治療を必要とする症候性又は未治療脳転移がない；（７）インフォームド・コンセントに署名する；であった。
【０２８０】
患者の特徴を、表４に示す。
【０２８１】
【表４】
2013531069.tif 000014
【０２８２】
結果の概要：治療を受けた患者３４人の年齢の中央値は、５０歳（範囲、３２〜８４歳）であり、そして以前の治療数の中央値は、２回（範囲、０〜６回）であった。患者２２人（６４．７％）の腫瘍は、ＥＲ−／ＰＲ−／ＨＥＲ２−（トリプルネガティブ）であり、１０人（２９．４％）は、ＥＲ＋／ＨＥＲ２−であり、そして１人（２．９％）は、ＨＥＲ２＋であった。下部消化管出血を伴うグレード３の下痢のＤＬＴが１例観察され、従って、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド８ｍｇ／ｋｇ及びイリノテカン１２５ｍｇ／ｍ2で、本研究から最適レジメンが確立された。他の毒性には、好中球減少、貧血及び下痢が含まれた。
最良の反応として、最も高いイリノテカン用量の評価可能な患者２２人のうち、７人（３１．８％）は、客観的奏功を有し、６人（２２．７％）は、安定（ＳＤ）＞４サイクルを有し、３人（１３．６％）は、ＳＤ＞６サイクルを有し、そして５（２２．７％）は進行性（ＰＤ）を有した。臨床的有用率（ＣＢＲ、ＯＲＲ＋ＳＤ＞６サイクルとして定義される）は、４５．５％であった。
【０２８３】
有効性データを表５に示す。
【０２８４】
【表５】
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【０２８５】
トリプルネガティブ乳癌（「ＴＮＢＣ」）及び非ＴＮＢＣの腫瘍サイズにおけるイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドによる治療効果を図２に示す。
【０２８６】
患者３０人のうちの１１人で、腫瘍ＢＲＣＡ１、ＥＲ、ＰＲ及びＨＥＲ２を評価した。ＡＱＵＡTM技術を備えたＭ１１０（Ａｂ−１；１：１０００；Calbiochem）を用いてＢＲＣＡ１タンパク質レベルを測定した。ＥＲ＋／ＰＲ＋である乳癌においてＡＱＵＡTMによる腫瘍ＢＲＣＡ１染色レベルを変えて、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンの臨床的有用性を観察した。図３及び表６を参照のこと。
【０２８７】
【表６】
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【０２８８】
安全性データを表７にまとめた。
【０２８９】
【表７】
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【０２９０】
結論：転移性乳癌（「ｍＢＣ」）患者において、プロトコールで規定された最大用量の組み合わせを獲得し、そして試験した。真のＭＴＤには到達しなかった。イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドは、十分に許容され、そしてグレード３／４有害事象の管理可能な評価を伴った。グレード３／４好中球減少及び下痢の比率は、イリノテカン単剤から報告されたデータと比較して予想よりも低かった（Perez EA et al., J Clin Oncol. 2004, 22(14):2849-55）。評価した最も高い用量（４−ヨード−３−ニトロベンズアミド８ｍｇ／ｋｇ及びイリノテカン１２５ｍｇ／ｍ2）は、十分に許容され、そして治療不応性のＭＢＣ患者の４５．５％における臨床的有用性の証拠により有望な有効性を示した。本研究からの予備的な結果は、ＤＮＡ損傷化学療法と組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの有望な安全性及び有効性プロファイルを支持した。
【０２９１】
〔実施例５〕進行性固形腫瘍を有する被験者において単剤として及びイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）を評価する第１／１ｂ相用量漸増試験
本研究の目的は、標準治療に不応性であるか又は標準治療が利用できない、組織学的に実証された進行性固形腫瘍を有する成人被験者において、安全性を評価すること、最大耐量（ＭＴＤ）を確立すること、そしてＩＶ投与後の４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの薬物動態学的プロファイルを得ることである。さらに、本研究の第１ｂ相部分の転移性乳癌患者において４−ヨード−３−ニトロベンズアミド及びイリノテカンの安全性及び忍容性及び臨床反応を研究した。一次アウトカム指標（primary outcome measure）は、最大耐量であり、そして二次アウトカム指標（secondary outcome measure）は、臨床反応である。
【０２９２】
本研究では２つの治療群がある。治療群１は、週２回、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドi.v.を含む。治療群２は、週２回、４−ヨード−３−ニトロベンズアミド、i.v.、及び毎週、イリノテカン、i.v.を含む。
【０２９３】
選択基準は以下を含む：標準治療に不応性であるか又は標準治療が利用できない病理学的に実証された進行性固形腫瘍；ＥＣＯＧパファーマンス・ステータス０、１又は２；妥当な血液学的状態；グレード１又はグレード０に回復した、以前の化学療法治療からの以前のなんらかの毒性；１８歳又はそれより上；第１ｂ相部分についてのみ：転移性乳癌。
【０２９４】
除外基準は、以下を含む：血液学的悪性腫瘍；手術、放射線及びコルチコステロイドを含むが、それらに限定されない併用治療を必要とする症候性又は未治療の脳転移；研究日１の６ヵ月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、ＮＹＨＡ＞クラスＩＩのうっ血性心不全、コントロール不良の高血圧；ＨＩＶ若しくはＣ型肝炎ウイルス、又は慢性活動性肝炎の試験に陽性であることがわかっている；研究日１の１ヵ月以内の大きな手術；治癒的に処置された非黒色腫皮膚癌、子宮頸部上皮内癌、及び知られた活動性疾患が存在せず、かつ過去３年間で適用された治癒的処置がない他の原発性癌を除く第２の新生物の病歴；痙攣障害の病歴又は現在、抗痙攣性薬物適用中；研究日１の２８日以内の全身性化学療法又は放射線治療；研究日１の１ヵ月以内の原発悪性腫瘍の治療のための抗体療法；高められた酵素によって示される肝疾患の証拠；血清クレアチニン＞１．５×正常上限によって示される腎疾患の証拠；なんらかの医学的状態のためＧＣＦサポート（support）の血小板を現在受けている；癌を治療する目的で摂取されるハーブ投薬の併用使用；他の研究機器又は薬物研究を終えてから少なくとも３０日で登録されるか又はまだ終了してない。
【０２９５】
〔実施例６〕イリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドによるトリプルネガティブ乳癌脳転移の治療
本研究の目的は、４−ヨード−３−ニトロベンズアミドをイリノテカンと組み合わせて用いた場合の、脳転移を伴うトリプルネガティィブ陰性乳癌患者における奏効率を研究することである。
【０２９６】
一次アウトカム指標は、頭蓋内又は外の無憎悪期間（time to progression）（ＴＴＰ）により測定される有効性である。二次アウトカム指標は、ＲＥＣＩＳＴで測定される奏効率である。
【０２９７】
日１、４、８及び１１に４−ヨード−３−ニトロベンズアミド５．６ｍｇ／ｋｇで静脈内、そして２１日の治療サイクルの日１及び８にイリノテカン１２５ｍｇ／ｍ2で静脈内、により患者を治療した。
【０２９８】
研究に資格がある年齢は、２１歳及びそれ以上である。研究に資格のある性別は、男性及び女性の両方である。
【０２９９】
選択基準は以下の通りである：
（１）Ｘ線写真画像化において組織学的に確認されたＥＲ陰性、ＰＲ陰性及びＨｅｒ２非過剰発現性の、脳病変を伴う乳腺腺癌；（２）ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス０〜２；（３）平均余命＞１２週；（４）すべての毒性（脱毛以外）が≦グレード１又はベースラインに回復している場合、最後の抗癌治療がプロトコールベースの治療開始から≧２週である以前の治療に対する制限はない；（５）試験に参加する能力を損なうような活動性の重篤な感染症又は他の併存する疾病がない；（６）≧７日間のステロイド用量の安定又は減少；（７）開頭脳生検（open brain biopsy）とプロトコールベースの治療開始の間に≧４週の間隔；そして（８）患者は、妥当な臓器機能を有しなければならない。
【０３００】
除外基準は以下の通りである：（１）妊娠中又は授乳している；（２）４−ヨード−３−ニトロベンズアミドに対する以前のアレルギー反応；（３）イリノテカンに対する以前のアレルギー反応；（４）ベースライン脳画像化における出血又は切迫脳ヘルニア（impending herniation）の証拠；（５）脳ＭＲＩにおける又は以前に実証されたＣＦＳ細胞診によるびまん性軟膜疾患の証拠−注：離散性の硬膜転移（discrete dural metastases）は容認される；（６）試験参加に影響を及ぼしうる臨床的に有意な心臓、腎臓、肝臓、感染性又は肺疾患；（７）併用の又は予定された放射線、ホルモン、化学療法、実験的な又は標的設定された生物学的療法；（８）ガドリニウム増強ＭＲＩ画像化に対する禁忌；及び（９）研究及び／又は経過観察処置に従うことができない。
【０３０１】
〔実施例７〕トリプルネガティブ乳癌（「ＴＮＢＣ」）脳転移（「ＢＭ」）治療のためイリノテカンを加えた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの第ＩＩ相試験
本研究は、ＴＮＢＣ脳転移を伴う患者においてイリノテカンと組み合わせた４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの効果を評価するために行った。＞０．５ｃｍの寸法のＴＮＢＣ ＢＭを有する患者は、資格がある。４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを含む以前の治療に制限はない；研究参加前に≧７日のステロイド安定又は減少。軟膜疾患を有する患者は、除外される。患者は、２１日サイクルでイリノテカン（１２５ｍｇ／ｍ2 ＩＶ 日１、８）の後に４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（５．６ｍｇ／ｋｇ ＩＶ 日１、４、８及び１１）を投与される。
【０３０２】
本研究について詳細な選択基準は、以下の通りである：１）Ｘ線写真画像化において組織学的に確認されたＥＲ陰性、ＰＲ陰性、及びＨｅｒ２陰性（０〜1＋又はＦＩＳＨ非増幅；原発性又は転移性腫瘍における臨床検査による）の脳病変を伴う乳腺腺癌；２）コホート１：以前の頭蓋内放射線治療（すなわちＷＢＲＴ、ＳＲＳ、ＧＫ又は局所的等量）後に、Ｘ線写真画像化における新たな及び／又は進行性脳転移（最長寸法で＞５．０ｍｍ）の明らかな証拠を有する患者、又はコホート２：プロトコールベースの治療開始の２週以内にＸ線写真画像化における＞５．０ｍｍ（最長寸法で）の脳病変を有する、頭蓋内放射線治療（「ＩＣＲ」）を（治療する医師の裁量で）直ちに指示されない、頭蓋内放射線を受けたことがない患者；３）ＥＣＯＧパフォーマンス・ステータス０〜２；４）＞１２週の平均余命；５）すべての毒性（脱毛以外）が≦グレード１又はベースラインに回復している場合、最後の抗癌治療がプロトコールベースの治療開始から≧２週である以前の治療に対する制限はない；６）本研究に参加する能力を損なうような活動性の重篤な感染症又は他の併存する疾病がない；７）≧７日間のステロイド用量の安定又は減少；８）開頭脳生検（open brain biopsy）とプロトコールベースの治療開始の間に≧４週の間隔；９）患者は、以下によって示されるような妥当な臓器機能を有しなければならない：絶対好中球数≧１．５／μＬ；血小板数≧１００，０００／μＬ；ビリルビン≦１．５×正常上限（ＵＬＮ）；ＡＳＴ又はＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ（肝転移が存在する場合、≦５×ＵＬＮ）；クレアチニンクリアランス≧３０ｍＬ／分；１０）妊娠中でなく、授乳もしておらず、そして適当な産児制限を行うことができる；１１）少なくとも２１歳；１２）必要なゲノム研究に入手可能な保管されたパラフィン包埋組織ブロック（原発性又は転移性）；１３）施設内倫理委員会（「ＩＲＢ」）により承認された書面によるインフォームド・コンセントに署名する。
【０３０３】
本研究の詳細な除外基準は、以下の通りである：１）妊娠中又は授乳している；２）４−ヨード−３−ニトロベンズアミドに対する以前のアレルギー反応；３）イリノテカンに対する以前のアレルギー反応；４）ベースライン脳撮造における出血又は切迫脳ヘルニア（impending herniation）の証拠；５）脳ＭＲＩにおける又は以前に実証されたＣＦＳ細胞診によるびまん性軟膜疾患の証拠（離散性の硬膜転移は容認される）；６）試験参加に影響を及ぼしうる臨床的に有意な心臓、腎臓、肝臓、感染性又は肺疾患；７）併用の又は予定された放射線、ホルモン、化学療法、実験的な又は標的設定された生物学的療法；８）ガドリニウム増強ＭＲＩ画像化に対する禁忌；９）研究及び／又は経過観察処置に従うことができない；１０）抗痙攣剤（例えばフェニトイン、フェノバルビタール又はカルバマゼピン）及び強力なＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール）を含むＣＹＰ３Ａ４誘導剤は、イリノテカン及びその活性代謝産物の血將中濃度を有意に変えることができるため、それらの使用を中断する（そして必要に応じて代用する）ことができない又はそれを望まない患者（患者は、研究薬物投与の日１の少なくとも２週前になんら禁止薬物を受けてはならない）。
【０３０４】
頭蓋内及び頭蓋外疾患を、それぞれガドリニウム増強脳ＭＲＩ及び胸部／腹部／骨盤ＣＴにより９週（ｗｋ）毎に評価した。共通の主要エンドポイント（co-primary endpoint）は、頭蓋内（改訂版ＲＥＣＩＳＴ）及び頭蓋外（ＲＥＣＩＳＴ １．１）無憎悪期間（「ＴＴＰ」）である。副次的目標には、ＣＮＳ及び非ＣＮＳ奏効率、無憎悪生存期間、全生存期間、生活の質、並びに相関科学エンドポイント（correlative science endpoints）が含まれる。無憎悪期間は、治療開始から下に定義されたように実証された疾患進行までの時間として定義される。無憎悪生存期間（ＰＦＳ）は、治療開始から下に定義されたように実証された疾患進行までの時間として定義される。全生存期間（ＯＳ）は、治療開始からなんらかの原因で死亡するまでの時間として定義される。また、頭蓋内反応は、腫瘍体積の三次元（３Ｄ）推定値によって、そしてＣＮＳ複合的反応基準（composite response criteria）によって評価した。
【０３０５】
頭蓋内疾患の評価
腫瘍測定：頭蓋内腫瘍病変は、ガドリニウム増強脳ＭＲＩにより評価した。測定可能疾患は、ガドリニウム増強脳ＭＲＩにより＞５．０ｍｍ（記録される最長径）として少なくとも１つの次元で正確に測定することができる少なくとも１つの測定可能な脳病変の存在として定義される。ベースラインで及び経過観察中にそれぞれ同定及び報告された病変を特徴づけるために、同じ評価方法及び同じ技術を用いた。研究経過中に、最大５つの標的病変を特定し、そして追跡調査した。
【０３０６】
頭蓋内疾患を評価するための改訂版ＲＥＣＩＳＴ基準：完全奏功（ＣＲ）−すべての標的病変の消失；部分奏効（ＰＲ）−ベースライン長径和を基準にして標的病変の長径（ＬＤ）和における少なくとも３０％減少、そして少なくとも１つの標的病変における少なくとも５ｍｍの絶対的減少；安定（ＳＤ）−治療開始からの最小の長径和を基準にして、部分奏効と認めるのに十分な縮小もなく、進行と認めるのに十分な増大もない。進行（ＰＤ）−治療開始から記録された最小の長径和を基準にして標的病変のＬＤ和における少なくとも２０％の増加、そして少なくとも１つの標的病変における少なくとも５ｍｍの絶対的サイズ増加又は少なくとも６ｍｍのサイズの１つ若しくはそれ以上の新病変の出現。
【０３０７】
ＣＮＳ複合的反応基準：ＣＮＳ奏功−新病変、任意の非標的ＣＮＳ病変における進行、ステロイドの用量増加の必要性、進行性神経学的徴候／症状、又は進行性頭蓋外疾患：がない場合に、体積測定ＭＲＩ（volumetric MRI）で測定して標的ＣＮＳ病変≧５０％体積減少；ＣＮＳ進行−体積測定ＭＲＩで測定して標的ＣＮＳ病変における最下点からの≧４０％体積増加、ステロイド必要量の増加、又は神経学的徴候／症状の進行のいずれか。
【０３０８】
頭蓋外疾患の評価−ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいた測定
頭蓋外腫瘍病変は、胸部、腹部及び骨盤のＣＴスキャン（そして臨床的に指示された場合、骨スキャン）により評価した。測定可能疾患は、少なくとも１つの次元で最長径がＣＴスキャンにより≧１０ｍｍ（ＣＴスキャンスライス厚５ｍｍ以下）；臨床検査による測径器測定値１０ｍｍ（測径器で正確に測定されることができない病変は、測定不能と記録しなければならない）；胸部Ｘ線により２０ｍｍ：の最小サイズで正確に測定することができる少なくとも１つの測定可能な病変の存在として定義される。病理学的に拡大し、かつ測定可能であると考えられる悪性リンパ節について、リンパ節は、ＣＴスキャン（ＣＴスキャンスライス厚は、５ｍｍ以下であることが推奨される）によって評価する場合、短軸が≧１５ｍｍでなければならない。ベースラインで、そして経過観察中は、短軸のみを測定し、そして追跡調査する。小さな病変（長径＜１０ｍｍ又は≧１０〜＜１５ｍｍの短軸を有する病理学的リンパ節）だけでなく、本当に測定不能な病変を含む他のすべての病変は、測定不能とみなす。本当に測定不能とみなされる病変には、軟膜疾患、腹水、胸膜／心膜滲出；炎症性乳房疾患、皮膚又は肺のリンパ管炎の関与、再現可能な撮像技術によって測定できない身体検査によって特定される腹部腫瘤／腹部臓器巨大症（abdominal organomegaly）が含まれる。
【０３０９】
頭蓋外標的及び非標的病変のベースライン考証
５つの病変全体の最大までのすべての測定可能な病変（そして臓器当たり最大２つの病変）すべての含まれた臓器の代表的な標的病変として特定して記録し、そしてベースラインで測定した。標的病変は、そのサイズ（より長い直径を有する病変）を基準にして選ばれ、病変臓器すべての代表であり、そしてさらに、反復測定を再現可能にするものである。すべての標的病変についての直径の和（非結節性病変については最長、結節性病変については短軸）を算出し、そしてベースライン径和として報告した。リンパ節が和に含まれることになっている場合、短軸のみを和に加えた。ベースライン径和を基準として用い、測定可能な疾患の寸法の客観的腫瘍反応をさらに特徴づけた。病理学的リンパ節を含むすべての他の病変（又は疾患の部位）は、非標的病変として特定し、そしてベースラインで記録した。
【０３１０】
頭蓋外疾患の評価のためのＲＥＣＩＳＴ １．１基準
標的病変の評価：完全奏功（ＣＲ）−すべての標的病変の消失；（任意の病理学的リンパ節（ＬＮ）標的が、短軸において＜１０ｍｍに減少していなければならない又は任意の病理学的リンパ節（ＬＮ）標的がない）；部分奏効（ＰＲ）−ベースラインＬＤ和を基準にして標的病変のＬＤ和における少なくとも３０％減少；進行（ＰＤ）−ベースラインを含む治療開始から記録された最小のＬＤ和が、最も小さい場合、それを基準にして標的病変のＬＤ和における少なくとも２０％増加（２０％の相対的増加に加えて、和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない）（１つ又はそれ以上の新病変の出現もＰＤを構成する）；安定（ＳＤ）：−治療開始からの最小のＬＤ和を基準にして、ＰＲと認めるための十分な縮小も、ＰＤと認めるための十分な増加もない。
【０３１１】
非標的病変の評価：完全奏功（ＣＲ）−すべての非標的病変の消失及び腫瘍マーカーレベルの正常化（すべてのＬＮは、サイズにおいて非病理学的でなければならない（＜１０ｍｍの短軸））；非完全奏功（非ＣＲ）／非進行（非ＰＤ）−１つ又はそれ以上の非標的病変の残存又は／及び正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持；進行（ＰＤ）−１つ又はそれ以上の新病変の出現及び／又は既存の非標的病変の明らかな進行。
【０３１２】
最良総合効果の評価：最良総合効果は、確定基準が満たされた場合、研究治療の開始から治療終了までに記録された最良の反応である。ＰＲ又はＣＲの状態を割り当てるには、反応基準が初めて満たされた後、腫瘍測定における変化を、＞４週実施すべき反復研究によって確認しなければならない。ＣＲ／ＰＲを確認することができない場合、最初の「反応」は、安定とみなすべきである。最良総合効果は、表８に従って定義される：
【０３１３】
【表８】
2013531069.tif 000018
【０３１４】
統計的考察：３２人の評価可能な患者のサンプルサイズは、帰無（null）（２．０ヵ月のＴＴＰ）と有意水準０．０５の対立仮説（３．１５ヵ月、５７．５％改善）との間の違いを検出する８０％検出力を有する。脱落率（drop-out rate）を２０％と仮定して、４０人の患者を登録した。
【０３１５】
相関研究：頭蓋内血管系動特性から反応を予測する場合、治療前及び治療後９週に脳磁気共鳴血管造影を測定する。固有の乳癌サブタイプ及びＤＮＡ修復遺伝子の変化を評価するため、保管された原発性及び／又は転移性組織が、すべての患者から必要である。試験に同意する患者の中で、ＢＲＣＡ１／２状態は反応と関係がある。場合により治療前及び後の（非ＣＮＳ）生検は、患者の２５％から、増殖、アポトーシス及び遺伝子発現におけるin vivo効果を評価することが期待される。
【０３１６】
理解を明確にするため図解及び実施例として前述の発明をかなり詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈すべきではない。
【０３１７】
略語
「（％）ＴＧＤ：」（パーセント）腫瘍成長遅延；「ＡＥ：」有害事象；「ＡＵＣ：」血將中濃度−時間曲線下面積；「ＢＡ：」４−ヨード−３−ニトロベンズアミド；
「終了までbiwk：」研究期間中、週２回（投与）；「ＢＵＮ：」血中尿素窒素；「ＢＷ：」体重；「ＣＢＣ：」完全血球算定；「ＣＨＦ：」うっ血性心不全；「ＣＬ：」クリアランス；「Ｃｌｒ：」腎クリアランス；「Ｃｍａｘ：」、最大観測濃度；「ＣＮＳ：」中枢神経系；「ＣＯ２：」二酸化炭素；「ＣＲ：」完全退縮又は完全奏功；「ＣｒＣｌ２４ｈｒ：」２４時間クレアチニンクリアランス；「ＣＲＦ：」症例報告書；「ＣＴ：」コンピューター断層撮影；「ＣＴＣ：」循環腫瘍細胞；「ＣＴＣＡＥ：」有害事象共通用語基準（Common terminology criteria for adverse events）；「Ｃｕｔ：」時間に対する尿中濃度（Concentration in urine for time）；「Ｄ：」（本研究の）日；「ｄｃ／ｄｔｍａｘ：」濃度変化の最大速度；「ＤＣＥ−ＭＲＩ：」ダイナミック造影磁気共鳴画像法；「ＤＬＴ：」用量制限毒性；「ＤＮＡ：」デオキシリボ核酸；「ＥＣＨＯ：」心エコー図；「ＥＣＯＧ：」米国東海岸癌臨床試験グループ（Eastern Cooperative Oncology Group）；「ＥＫＧ：」心電図；「研究の終わり（ＥＯＳ）：」４−ヨード−３−ニトロベンズアミドの最終投与＋３０日；「登録：」４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを最初に投与したときの研究日１；「ＦＤＡ：」食品医薬品局（Food and Drug Administration）；「ＦＩＨ：」ヒトにおける最初の；「ＧＢＭ：」多形性膠芽腫；「ＧＣＰ：」医薬品の臨床試験の実施の基準（Good clinical practice）；「ＧＬＵ：」グルコース；「ＨＣＴ：」ヘマトクリット；「ＨＥＤ：」ヒト等価用量；「Ｈｇｂ：」ヘモグロビン；「ＨＰＢＣＤ：」２５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；「ｉ.ｐ.：」腹腔内；「ＩＣ５０：」５０％阻害濃度；「ＩＣ９０：」９０％阻害濃度；「ＩＣＨ：」医薬品規制調和国際会議（International Conference on Harmonization）；「In vitro：」人工環境中で；「In vivo：」生体内で；「イニパリブ：」４−ヨード−３−ニトロベンズアミド（ＢＡ）；「ＩＲＢ：」施設内倫理委員会（Institutional review board）；「ＩＶ：」静脈内；「Ｋ２ＥＤＴＡ：」エチレンジアミン四酢酸カリウム；「ＬＤ：」最長径；「ＭｅｄＲＡ：」医薬品規制用語集（Medical Dictionary for Regulatory Submissions）；「Mins：」分；「ＭＲＩ：」磁気共鳴画像法；「ＭＴＤ：」最大耐量；「ＭＴＶ（ｎ）：」研究の最終日に残っている動物数ｎのｍｍ3における腫瘍体積の中央値；「ＭＴＶ：」腫瘍体積の中央値；「ＭＵＧＡ：」マルチプルゲーテッドアクイジション（Multiple gated acquisition）；「ｎ：」プロトコール当たりの群中のマウス数；分析のために群中の評価可能なマウス数；「ｎｅ：」評価されない；「ＮＯＡＥＬ：」無毒性量（No observable adverse effect level）；「ｎｓ：」有意でない；「ＮＴＲ：」治療に無関係な（non-treatment-related）（死亡）；「ＮＴＲｍ：」転移及び／又は腫瘍浸潤による治療に無関係な（死亡）；「ＮＹＨＡ：」ニューヨーク心臓協会（New York Heart Association）；「ＯＭＰ：」小型浸透圧注入ポンプ；「p.o.：」口による（経口）；「ＰＡＲＰ：」ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ；「ＰＤ：」薬力学的又は進行性疾患；「ＰＫ：」薬物動態学的；「ＰＬＴ：」血小板；「ＰＲ：」部分退縮又は部分奏効；「ＰＴ：」プロトロンビン時間；「ＰＴＴ：」部分トロンボプラスチン時間；「Ｑ２Ｗ：」週��回の投与；「ｑｄｘ５：」１日１回５日間（投与）；「ＱＤ：」１日１回投与；「ＱＴ：」心室再分極を表す心電図波の部分；「ＱＴｃ：」補正されたＱＴ；「Ｒａｄ：」無作為化；「ＲＢＣ：」赤血球；「ＲＥＣＩＳＴ：」固形がんの治療効果判定基準（Response evaluation criteria in solid tumor）；「ＲＮＡ：」リボヌクレイン酸；「s.c.：」皮下（に）；「ＳＡＥ：」重篤な有害事象；「スクリーニング：」被験者がインフォームド・コンセント用紙に署名する段階「ＳＤ：」安定（Stable disease）；「ＳＭＣ：」安全性モニタリング委員会（Safety Monitoring Committee）；「ＳＴＤ：」重度の中毒量（Severe toxic dose）；「ＳＴＤ１０：」重度の中毒量の１／１０；「研究日１：」４−ヨード−３−ニトロベンズアミドを最初に投与する日；「Ｔ１／２：」末端消失半減期（Terminal elimination half-life）；「ＴＢＩＬＩ：」総ビリルビン（直接的及び間接的）；「ＴＦ：」無腫瘍生存者（tumor-free survivor(s)）；「ＴＧＩ：」腫瘍増殖阻害；「Ｔｍａｘ：」最大血將中濃度に達する時間；「ＴＰ：」総タンパク量；「ＴＲ：」治療に関連した（死亡）；「ＴＴＥ：」エンドポイントまでの時間；「ＵＬＮ：」正常上限；「ＵＳ：」超音波；「ＷＢＣ：」白血球。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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