(57)【要約】  本発明は、虚血コンディショニングの使用により外傷性損傷を低減する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
外傷に起因する身体の細胞、組織、または臓器の損傷を低減または予防する方法であって、
外傷前、外傷中、および外傷後の少なくとも１つにおいて、単独の遠隔虚血コンディショニング療法（ＲＩＣ療法）または反復遠隔虚血コンディショニング療法（反復ＲＩＣ療法）を対象に行うこと、
を含む方法。
【請求項２】
外傷を受ける対象を処置する方法であって、
外傷中および外傷後の少なくとも一方において、単独の遠隔虚血コンディショニング療法（ＲＩＣ療法）または反復遠隔虚血コンディショニング療法（反復ＲＩＣ療法）を対象に行うこと、
を含む方法。
【請求項３】
外傷を受ける、または受ける可能性がある対象に、単独の遠隔虚血コンディショニング療法（ＲＩＣ療法）または反復遠隔虚血コンディショニング療法（反復ＲＩＣ療法）を行うこと、
を含む方法であって、１回以上のＲＩＣ療法が、外傷前、外傷中、および外傷後の少なくとも１つにおいて行われる方法。
【請求項４】
反復ＲＩＣ療法が、１日で行われる２回以上のＲＩＣ療法を含む、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
反復ＲＩＣ療法が、１日で行われる２回、３回、４回または５回のＲＩＣ療法を含む、
請求項４に記載の方法。
【請求項６】
反復ＲＩＣ療法が、２日以上で１回以上のＲＩＣ療法を含む、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１回のＲＩＣ療法が、前記外傷の３０分以内または１時間以内に行われる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反復ＲＩＣ療法が、１ヶ月間毎日行われる１回以上のＲＩＣ療法を含む、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ＲＩＣ療法が前記外傷の前に行われる、
請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ＲＩＣ療法が前記外傷の前後に行われる、
請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＲＩＣ療法が前記外傷前、前記外傷中、および前記外傷後に行われる、
請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＲＩＣ療法が前記外傷中および前記外傷後に行われる、
請求項８に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＲＩＣ療法が前記外傷後に行われる、
請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象がヒトである、
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１回のＲＩＣ療法が少なくとも４サイクルを含み、各サイクルが閉塞と再灌流とを含む、
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
少なくとも１回のＲＩＣ療法が、５分間の閉塞と５分間の再灌流のサイクルを１サイクル以上含む、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも１回のＲＩＣ療法が少なくとも４サイクルを含み、各サイクルが超収縮期血圧と再灌流とを含む、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
少なくとも１回のＲＩＣ療法が、約５分間の超収縮期血圧と約５分間の再灌流のサイクルを１サイクル以上含む、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記超収縮期血圧が、収縮期血圧より少なくとも１５ｍｍＨｇ高い圧力である、
請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記超収縮期血圧が約２００ｍｍＨｇの圧力である、
請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
反復ＲＩＣ療法が同じ部位で行われる、
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
反復ＲＩＣ療法が上肢で行われる、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
反復ＲＩＣ療法が下肢で行われる、
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象は循環血液量が減少している、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象が低血圧である、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
外傷に起因する身体の細胞、組織、または臓器の損傷を低減または予防する方法であって、
外傷前、外傷中、および外傷後の少なくとも１つにおいて、対象に、遠隔血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うことを含む方法。
【請求項２７】
外傷を受ける対象を処置する方法であって、
外傷中および外傷後の少なくとも一方において、前記対象に、遠隔血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うこと、
を含む方法。
【請求項２８】
外傷を受ける、または受ける可能性がある対象に、遠隔血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うこと、
を含む方法であって、前記１サイクル以上が、外傷前、外傷中、および外傷後の少なくとも１つにおいて行われる方法。
【請求項２９】
前記対象は循環血液量が減少しているおよび／または低血圧である、
請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記遠隔血流閉塞および再灌流が、１つ以上の下肢および／または上肢で行われる、
請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外傷性損傷に対する遠隔虚血コンディショニングの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
外傷性損傷は、小児および青年の主な死因の１つである。さらに、それは医療費のかなりの部分を占める。外傷は、一般に、典型的には転倒、自動車事故、家庭内での事故または労災で、および戦闘で起こり得るような鈍的な外力（ｂｌｕｎｔ  ｆｏｒｃｅ）により生じる重度の身体損傷または傷害を指す。外傷性損傷は、このような損傷の影響を予防するまたは少なくするために、即時に処置されなければならない。しかし、少なくとも外傷性損傷の急性期に有用であることが知られている介入および／または療法の多くは、常に使用可能であるとは限らない。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１】対象の肢の周囲で縮径するように構成された空気で膨張可能なカフを備える、遠隔虚血コンディショニングシステムの一実施形態の概略図。
【図２】ＲＩＣシステムの動作スキームの一実施形態のブロック図。
【図３】対象の肢の周囲で収縮するように構成されたカフの代替の実施形態を示す図である。
【図４Ａ】個々のマウス（Ａ）の、ショックおよび蘇生法により誘発された肝障害に対するＲＩＣの効果を示す図。
【図４Ｂ】平均（Ｂ）としての、ショックおよび蘇生法により誘発された肝障害に対するＲＩＣの効果を示す図。
【図５Ａ】個々のマウス（Ａ）の、ショックおよび蘇生法により誘発された血漿中ＴＮＦ−α濃度に対するＲＩＣの効果を示す図。
【図５Ｂ】平均（Ｂ）としての、ショックおよび蘇生法により誘発された血漿中ＴＮＦ−α濃度に対するＲＩＣの効果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本発明は、一部には、外傷が起こる領域から離れている、または外傷の影響から保護されている対象の身体の領域で、一過性血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上計画的に行うことにより、このような外傷の影響が低減されるという驚くべき知見に基づく。外傷は直接的な外傷であっても、または間接的な外傷であってもよい。外傷は、循環血液量減少を伴っても、または伴わなくてもよい。本発明の方法は、蘇生療法が行われる場合でも、さらに驚くべきことには蘇生療法が遅れる場合でも効果を発揮する。
【０００５】
従って、本発明は、外傷性損傷を処置するための遠隔虚血コンディショニング（ＲＩＣ）の使用を提供する。本発明は、外傷を受けた、受けている、または受ける可能性がある対象に対するＲＩＣの使用を考える。外傷を受けたまたは受けている対象では、本発明は、外傷中もしくは外傷後に、または外傷中と外傷後にＲＩＣを必要とする。外傷を受ける可能性がある対象では、本発明は、予想される外傷の前に、および任意選択によりこのような外傷が起こっている時、および／または起こった後にＲＩＣを必要とする。
【０００６】
従って、一態様では、本発明は、外傷に起因する身体の細胞、組織、または臓器の損傷を低減または予防する方法を提供し、本方法は、外傷前、外傷中、および／または外傷後に対象に血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うことを含み、血流閉塞と再灌流は身体の遠隔領域（１つ以上の下肢および／または上肢を含むが、これらに限定されるものではない）で行われる。血流閉塞と再灌流のサイクルは、損傷を低減また
は予防する量および頻度で行われることが分かるであろう。別の態様では、本発明は、外傷に起因する身体の細胞、組織、または臓器の損傷を低減または予防する方法を提供し、本方法は、外傷前、外傷中、および／または外傷後に対象に単独の（単回の）ＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法を行うことを含む。ＲＩＣ療法は、損傷を低減または予防するのに十分な量および頻度で行われることが分かるであろう。
【０００７】
幾つかの実施形態では、損傷は複数の臓器に影響を及ぼし、多臓器損傷または機能不全と称されることがある。幾つかの実施形態では、損傷は、肺および／または肝臓の損傷である。幾つかの実施形態では、損傷は、神経損傷または機能不全である。
【０００８】
別の態様では、本発明は、外傷を受ける対象の処置方法を提供し、本方法は、外傷中および／または外傷後に対象に血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うことを含み、血流閉塞と再灌流は身体の遠隔領域（１つ以上の下肢および／または上肢を含むが、これらに限定されるものではない）で行われる。別の態様では、本発明は、外傷を受ける対象を処置する方法を提供し、本方法は、外傷中および／または外傷後に対象に単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法を行うことを含む。
【０００９】
別の態様では、本発明は、外傷を受けるまたは外傷を受ける可能性がある対象に血流閉塞とそれに続く再灌流のサイクルを１サイクル以上行うことを含む方法を提供し、その１サイクル以上は外傷前、外傷中、および／または外傷後に行われ、血流閉塞と再灌流は身体の遠隔領域（１つ以上の下肢および／または上肢を含むが、これらに限定されるものではない）で行われる。別の態様では、本発明は、外傷を受けるまたは受ける可能性がある対象に単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法を行うことを含む方法を提供し、その１回以上のＲＩＣ療法は、外傷前、外傷中、および／または外傷後に行われる。
【００１０】
本発明は、対象が１回または２回以上のＲＩＣ療法を受けることを考える。このような複数回の療法は、１日でおよび／または数日間にわたり行うことができる。
幾つかの実施形態では、外傷は出血性ショックである。幾つかの実施形態では、対象は低血圧であってもよいおよび／または循環血液量が減少していてもよい。幾つかの実施形態では、対象は全血の総量の１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％以上を失った。幾つかの実施形態では、対象は蘇生療法を受けた。幾つかの実施形態では、対象は蘇生療法を受けなかった。
【００１１】
幾つかの実施形態では、外傷は循環血液量減少を伴わない（例えば、外傷は爆風損傷であってもよい）。
幾つかの実施形態では、反復ＲＩＣ療法は、１日で行われる２回以上のＲＩＣ療法を含む。幾つかの実施形態では、反復ＲＩＣ療法は、１日で行われる２回、３回、４回、または５回のＲＩＣ療法を含む。幾つかの実施形態では、反復ＲＩＣ療法は、２日以上で１回以上のＲＩＣ療法を含む。
【００１２】
幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は、外傷の３０分以内または１時間以内に行われる。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は外傷の直後に行われる。
【００１３】
幾つかの実施形態では、反復ＲＩＣ療法は、１ヶ月間毎日行われる１回以上のＲＩＣ療法を含む。
幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法は外傷の前に行われ、その場合、それらは遠隔虚血プレコンディショニング療法と見なすことができる。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法は外傷の前後に行われる。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法は、外傷前、外傷中、および外傷後に行われる。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法は、外傷中および外傷後に行わ
れる。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法は外傷後に行われる。
【００１４】
幾つかの実施形態では、対象はヒトである。
前述の態様の幾つかの実施形態では、対象に１つのＲＩＣサイクルが行われる（即ち、対象に、ある一定時間の血流閉塞とそれに続くある一定時間の再灌流が施される）。幾つかの実施形態では、サイクルは、約１０分間の血流閉塞と、約１０分間または１０分間未満の再灌流とを含む。
【００１５】
幾つかの実施形態では、少なくとも１回の単独の（個々の）ＲＩＣ療法（例えば、反復ＲＩＣ療法の中の）は、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、または少なくとも４サイクルを含み、各サイクルは血流閉塞と再灌流とを含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は少なくとも４サイクルを含み、各サイクルは血流閉塞と再灌流とを含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は、約５分間の血流閉塞と約５分間の再灌流のサイクルを１サイクル以上含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は、約１０分間の血流閉塞と約１０分間の再灌流のサイクルを１サイクル以上含む。
【００１６】
幾つかの実施形態では、血流閉塞は、身体の遠隔領域に収縮期血圧より高い圧力を加えることによって行われる。幾つかの実施形態では、血流閉塞は、身体の遠隔領域に収縮期血圧より低い圧力を加えることによって行われる。
【００１７】
幾つかの実施形態では、少なくとも１回の単独のＲＩＣ療法（例えば、反復ＲＩＣ療法の中の）は、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、または少なくとも４サイクルを含み、各サイクルは超収縮期血圧と再灌流とを含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は少なくとも４サイクルを含み、各サイクルは超収縮期血圧と再灌流とを含む。幾つかの実施形態では、少なくとも１回のＲＩＣ療法は、５分間の超収縮期血圧と５分間の再灌流のサイクルを１サイクル以上含む。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は、収縮期血圧より１〜５ｍｍＨｇ、または１〜１０ｍｍＨｇ、または１〜１５ｍｍＨｇ高い圧力である。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は収縮期血圧より少なくとも１５ｍｍＨｇ高い圧力である。幾つかの実施形態では、超収縮期血圧は約２００ｍｍＨｇの圧力である。
【００１８】
幾つかの実施形態では、少なくとも１回の単独のＲＩＣ療法（例えば、反復ＲＩＣ療法の中の）は、少なくとも２サイクル、少なくとも３サイクル、または少なくとも４サイクルを含み、各サイクルは収縮期血圧未満の圧力と再灌流とを含む。
【００１９】
幾つかの実施形態では、単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法は、同じ部位で行われる。一実施形態では、単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法は上肢で行われる。一実施形態では、単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法は下肢で行われる。一実施形態では、身体上の異なる部位に配置される２つ以上の装置（２つ以上のカフなど）を使用して（例えば、各上肢（または腕）にカフを１つずつ、片方の上肢にカフを２つ、各下肢（または脚）にカフを１つずつ、片方の下肢にカフを２つ、上肢にカフを１つと下肢にカフを１つなど）、単独のＲＩＣ療法または反復ＲＩＣ療法を行う。
【００２０】
様々な実施形態では、対象にこれらの前述の薬剤の２種類以上を投与してもよい。
本発明の前述および他の態様および実施形態について、本明細書により詳細に説明する。
【００２１】
添付の図面は、縮尺通りに描くことを意図したものではない。図中、様々な図に示されている同一またはほぼ同一の構成要素はそれぞれ、同様の番号で表される。理解し易いよ
うに、全ての図面に全ての構成要素を標示しないこともある。
【００２２】
ここで本発明の様々な実施形態を例として添付の図面を参照して説明する。
本発明は、一部には、外傷を受けた対象に、外傷中および／または外傷後に１回以上のＲＩＣ療法を行うことにより、このような対象を処置する方法を提供する。本発明は、また、一部には、外傷前に１回以上のＲＩＣ療法を行うことにより、外傷を受ける可能性がある対象の外傷の影響を低減する方法も提供する。いずれの作用機序または作用理論にも拘束されるものではないが、１つ以上のＲＩＣサイクルまたは１回以上のＲＩＣ療法により、外傷の影響を受けることになる細胞、１つ以上の組織および／または１つ以上の臓器の損傷の程度が低減すると考えられる。ＲＩＣ療法を虚血時間または再灌流時間の前またはその間に行うと、虚血再灌流傷害の影響を改善することができる。ＲＩＣは、外傷に伴う罹患の原因と考えられる免疫メディエーターの抑制を伴う。
【００２３】
本発明は、外傷性損傷に伴う全身的な影響に対する処置をする（改善することを含む）ためにＲＩＣを行うことに関する。本発明により処置することができる外傷性損傷の例としては、鈍的な外傷および出血（例えば、出血性ショック）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の幾つかの態様では、外傷性損傷を受けた対象は、損傷を受けていない身体上の位置（例えば、損傷を受けていない肢）で、計画的に誘発される血流閉塞と再灌流のサイクルを１サイクル以上施される。本発明の幾つかの態様では、外傷性損傷を受けた対象は、損傷を受けていない身体上の位置（例えば、損傷を受けていない肢）で、計画的に誘発される虚血と再灌流のサイクルを１サイクル以上施される。以下により詳細に説明するように、これらのサイクルは療法を構成する。１回の療法は、１サイクル、２サイクル、３サイクル、４サイクルまたは５サイクル以上を含んでもよい。各サイクルは、誘発された閉塞または虚血の第１の時間と、それに続く再灌流の第２の時間とを含む。第１の時間と第２の時間は同一であっても、または互いに異なってもよい。非限定例として、療法の１つ以上のサイクルは、約５分間の閉塞または虚血と、それに続く約５分間の再灌流とを含んでもよい。別の非限定例として、１つ以上のサイクルは、約１０分間の閉塞または虚血と、それに続く約１０分間の再灌流とを含んでもよい。１サイクルしか使用しない場合、再灌流期間は閉塞期間または虚血期間より短くてもよい（例えば、それは約１分間未満、約３０秒間未満、約１０秒間未満などであってもよい）。
【００２４】
本発明は、応急処置者（ｆｉｒｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｄｅｒ）（即ち、早急に対象を看護する有資格者）が対象にＲＩＣを行うことを考える。従って、自動装置（加圧カフなど）を使用してまたは手動で（止血帯を使用して）ＲＩＣを行うことができる。ＲＩＣだけを使用して治療効果を達成できることは、他の介入（静脈内輸液（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ
ｆｌｕｉｄ）蘇生法を含む）が使用できないまたは遅れる状況では極めて貴重である。これらの状況としては軍事紛争中の戦場条件が挙げられるが、これらに限定されるものではない。従って、本発明は、蘇生療法が行われなかったまたは遅れた状況でＲＩＣを使用して、外傷（例えば、出血性ショック）により誘発される損傷を低減および／または予防できると考える。ＲＩＣは、外傷前、蘇生療法前、および／または蘇生療法後に行われてもよい。本発明は、軽量で、好ましくは自動の虚血コンディショニング装置の形態で介入を提供し、それは、処置に必要な最小限の訓練と最小限の時間を有する職員であれば誰でも行うことができる。同様に、本発明は、また、外傷性損傷が起こる可能性が高い場合、それに備えて（例えば、軍事的交戦または対決の前を含む）対象にＲＩＣを行うことも考える。
【００２５】
従って、対象に、一過性虚血の誘導と再灌流のサイクル（即ち、ＲＩＣ療法）を計画的に且つ繰り返し行うことにより、外傷性損傷の程度および／または重症度を低減することができる。これらの対象には、外傷を受けている対象、および外傷を受ける可能性がある対象が含まれる。これらの方法は使用が容易であるため、特定の状況（戦場での損傷を含
むが、これらに限定されるものではない）に適している。このような対象に、特に、他の療法または介入が直ぐに使用可能でない場合に、療法を提供できることは貴重である。同様に、これらの方法は、地震および他の自然災害、および爆撃等の破滅的な事象の後に起こり得るような、他の療法または介入が直ぐに使用可能でない他の緊急事態でも使用することができる。
【００２６】
本発明は、幾つかの態様では、対象に反復ＲＩＣ療法を行うことを考える。本明細書で使用する場合、１回のＲＩＣ療法（または、単独のＲＩＣ療法）は、一過性虚血イベントの誘発とそれに続く再灌流イベントのサイクルを少なくとも１サイクル行うことを意味する。従って、単独のＲＩＣ療法は、１、２、３、４、または５以上のこのようなサイクルからなってもよい。
【００２７】
本明細書で使用する場合、反復ＲＩＣ療法とは、１日で行われる２回以上の単独の（個々の）ＲＩＣ療法、および／または複数日で行われる１回以上のＲＩＣ療法である。例えば、反復ＲＩＣ療法は、１日でＲＩＣ療法を複数回行うこと、または複数日で１回のＲＩＣ療法を行うこと、または複数日で複数回のＲＩＣ療法を行うことを含んでもよい。反復ＲＩＣ療法を１日で行う場合、個々の療法間の時間は、例えば、少なくとも１０分、少なくとも２０分、少なくとも４０分、少なくとも１時間、少なくとも２時間、または少なくとも６時間であってもよい。本発明は、対象に外傷に対する備えをさせるために、予想される外傷（戦場での損傷など）の前に短時間、２回以上のＲＩＣ療法を行うことができると考える。
【００２８】
反復ＲＩＣ療法のＲＩＣ療法のいずれかまたは全部が、タイミング、１回の療法当たりのサイクル数、超収縮期血圧、および位置等に関して同一である必要はないことを理解すべきである。さらに、１回の療法内でも、虚血時間と再灌流時間はサイクル毎に異なってもよい。しかし、通常は、使用しやすいように、所与の療法の中のサイクルは同一である。本発明は、さらに、外傷性損傷の前に行われる療法の方がより多くのサイクルを含んでもよく、場合によっては外傷性損傷中または外傷性損傷後に行われる療法より頻回であっても、および／または回数が多くてもよいと考える。
【００２９】
場合によっては、ＲＩＣは、外傷性損傷の領域から離れている身体の領域で行われてもよい。しかし、場合によっては、外傷性損傷の影響は全身的（例えば、多臓器損傷または機能不全の）であり、従ってＲＩＣは、アクセス可能な、好ましくは開放創を有していない身体の領域で行われる。排他的ではないが好ましくは、ＲＩＣ療法は非侵襲的である。従って、ＲＩＣは上肢または下肢などの肢で行われてもよい。反復ＲＩＣは、１つの部位で行われても、または身体の複数の部位で行われてもよい。例えば、反復ＲＩＣ療法は、右上腕で行われる第１のＲＩＣ療法と、それに続いて左上腕で行われる第２のＲＩＣ療法を含んでもよい。反復ＲＩＣ療法は、身体上の複数の部位間で交互に行われても、または身体上の複数の部位を循環して行われてもよい。場合によっては、ＲＩＣ療法は対象の２つの異なる部位で、時間的に重複して（同時を含む）行われてもよい。このような場合、２つの装置を使用してもよい。これらの装置は互いに連通していてもよく、または互いに独立して機能してもよい。
【００３０】
本発明の対象は好ましくはヒトであるが、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜または受賞動物（ｐｒｉｚｅ−ｗｉｎｎｉｎｇ  ａｎｉｍａｌｓ）（例えば、競走馬など）などのヒト以外の対象も考えられる。本質的に、外傷性損傷を受ける可能性があるどのような対象も本発明により処置することができる。
【００３１】
本明細書で使用する場合、外傷とは、致命的なまたは重度の身体損傷、創傷、またはショックを指す。これらの形態の外傷は、通常、何らかの形態の蘇生療法を必要とする。蘇
生療法には、通常、体液の補充（輸血または他の生理食塩水輸液を含むが、これらに限定されるものではない）が含まれる。ショックとは、広義には、循環機能不全を指す。ショックは、出血性ショックもしくは循環血液量減少性ショック（血液量の不足を伴う）であってもよく、または心臓性ショック（心臓からの血液の拍出量の不足を伴う）であってもよい。従って、失血を伴う外傷は、通常、ショックも伴う。ショックを伴う症状としては、低血圧（即ち、低血圧症）、循環血液量減少、過換気、およびチアノーゼが挙げられるが、これらの限定されるものではない。場合によっては、外傷は、外傷性脳損傷を伴う（例えば、損傷は頭部損傷である）。場合によっては、外傷は、外傷性脳損傷を伴わない（例えば、損傷は胴または１つ以上の肢の損傷であってもよい）。
【００３２】
従って、循環血液量が減少しているおよび／または低血圧の対象にＲＩＣを行ってもよい。循環血液量が減少している対象とは、全血の容量の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、または３０％以上を失った対象であってもよい。失血量の原因は、外出血、内出血、または、下痢、嘔吐および熱傷に伴って起こる場合がある他の体液の過剰な損失に起因する血液量の減少であってもよい。
【００３３】
外傷は、穿通損傷（例えば、弾丸創）などの直接的損傷によるものであってもよい。外傷はまた、例えば、爆風損傷（例えば、爆発後の圧力波への暴露により起こる）などの間接的損傷によるものであってもよい。このような後者のタイプの外傷は、循環血液量減少を伴わずに起こることがある。場合によっては、本発明は、循環血液量減少を伴わない外傷性損傷の後にＲＩＣを使用することを考える。前述の場合および他の場合、ＲＩＣにより、神経損傷および多臓器機能不全を含む、損傷に対する反応の全身的発現を減少させることができる。
【００３４】
対象をできるだけ早く処置することが重要であるため、本発明は、病院状況または病院以外の状況（外傷が起こった環境を含む）で本明細書に記載の方法を行うことができると考える。外傷が起こる前および／または外傷が起こった後（蘇生療法を行う前および／または蘇生療法を行った後を含む）にＲＩＣを行ってもよい。
【００３５】
外傷前、外傷中、および／または外傷後に反復ＲＩＣ療法を行ってもよい。幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法の少なくとも１回は外傷前に行われる。これらは、遠隔虚血プレコンディショニング療法と称される。これらの実施形態では、外傷前約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約４時間以内、約２時間以内、または約１時間以内に少なくとも１回のＲＩＣ療法を行ってもよい。
【００３６】
幾つかの実施形態では、ＲＩＣ療法の少なくとも１回は、外傷が起こった後に行われる。一例として、対象はもはや低血圧ではない、または循環血液量が減少していない場合があるが、依然としてＲＩＣを行うことができる。これらは、遠隔虚血ポストコンディショニング療法と称される。これらの実施形態では、外傷発生後約４８時間以内、約２４時間以内、約１２時間以内、約６時間以内、約４時間以内、約２時間以内、約１時間以内、約３０分以内、約２０分以内、約１０分以内、約５分以内、もしくは外傷発生直後に、または対象が安定化された（例えば、対象がもはや循環血液量が減少した状態ではなくなったおよび／または低血圧ではなくなった）後に、少なくとも１回のＲＩＣ療法を行ってもよい。
【００３７】
幾つかの実施形態では、反復ＲＩＣ療法は、複数日（２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、または３０日以上を含む）にわたる。このような場合、対象は、例えば、毎日、または１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、または５日おきにＲＩＣ療法を受けてもよいことを理解されたい。さらに、ＲＩＣ療法は不規則的にまたはランダムに行ってもよい。
【００３８】
追加の療法
本発明の反復ＲＩＣ療法は、外傷性損傷、失血、出血、および／またはショックの治療を目的とする他の療法または処置と併用されてもよい。実施形態に応じて、１回以上のＲＩＣ療法の前に、それと同時に、またはその後に、および／または外傷前、外傷と同時に、外傷後に、これらの薬剤の１種類以上を投与してもよい。単に外傷性損傷に伴う痛みを軽減するために、外傷患者に麻酔薬を投与してもよい。
【００３９】
幾つかの実施形態では、対象にカリウムチャンネル開口薬または作動薬を投与する。幾つかの実施形態では、対象にアデノシン受容体作動薬を投与する。幾つかの実施形態では、対象に前述の薬剤の両方を投与する。
【００４０】
カリウムチャンネル開口薬としては、ニコランジル、ジアゾキソド、ミノキシジル、ピナシジル、アプリカリム（ａｐｒｉｋａｌｉｍ）、クロマカリム（ｃｒｏｍｏｋｕｌｉｍ）および誘導体Ｕ−８９２３２、Ｐ−１０７５（選択的細胞膜Ｋ−ＡＴＰチャンネル開口薬）、エマカリム（ｅｍａｋａｌｉｍ）、ＹＭ−９３４、（＋）−７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−７−ヒドロキシ−８−（２−オキソ−ｌ−ピペリジニル）−６Ｈ−ピラノ［−２，３−ｆ］ベンズ−２，１，３−オキサジアゾール（ＮＩＰ−１２１）、ＲＯ３１６９３０、ＲＷＪ２９００９、ＳＤＺＰＣＯ４００、リマカリム、シマカリム（ｓｙｍａｋａｌｉｍ）、ＹＭ０９９、２−（７，８−ジヒドロ−６，６−ジメチル−６Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３−ｆ］［２，１，３］ベンゾキサジアゾール−８−イル）ピリジンＮ−オキサイド、９−（３−シアノフェニル）−３，４，６，７，９，１０−ヘキサヒドロ−１，８−（２Ｈ，５Ｈ）−アクリジンジオン（ＺＭ２４４０８５）、［（９Ｒ）−９−（４−フルオロ−３−１２５ヨードフェニル）−２，３，５，９−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｂ］チエノ［２，３−ｅ］ピリジン−８（７Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド］（［１２５Ｉ］Ａ−３１２１１０）、（−）−Ｎ−（２−エトキシフェニル）−Ｎ’−（１，２，３−トリメチルプロピル）−２−ニトロエテン−ｌ，ｌ−ジアミン（Ｂａｙ  Ｘ  ９２２８）、Ｎ−（４−ベンゾイルフェニル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミン（ＺＤ６１６９）、ＺＤ６１６９（Ｋ−ＡＴＰ開口薬）およびＺＤ０９４７（Ｋ−ＡＴＰ開口薬）、ＷＡＹ−１３３５３７および新規なジヒドロピリジンカリウムチャンネル開口薬、Ａ−２７８６３７が挙げられるが、これらに限定されるものではない。さらに、カリウムチャンネル開口薬は、ＢＫ−活性化因子（ＢＫ−開口薬またはＢＫ（Ｃａ）タイプのカリウムチャンネル開口薬または大コンダクタンスカルシウム活性化（ｌａｒｇｅ−ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ  ｃａｌｃｉｕｍ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ）カリウムチャンネル開口薬とも称される）、例えば、ベンズイミダゾロン誘導体ＮＳ００４（５−トリフルオロメチル−ｌ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン）、ＮＳ１６１９（１，３−ジヒドロ−ｌ−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン）、ＮＳ１６０８（Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−５−クロロフェニル）ウレア）、ＢＭＳ−２０４３５２、レチガビン（ＧＡＢＡ作動薬でもある）から選択することができる。また、中コンダクタンス（例えば、ベンズオキサゾール類、クロルゾキサゾンおよびゾキサゾラミン）および小コンダクタンスカルシウム活性化カリウムチャンネル開口薬がある。Ｋ−ＡＴＰチャンネルを開口すると考えられる他の化合物としては、レボシメンダンおよび硫化水素ガス（Ｈ２Ｓ）またはＨ２Ｓ供与体（例えば、硫化水素ナトリウム、ＮａＨＳ）が挙げられる。
【００４１】
アデノシン受容体作動薬としては、Ｎ６−シクロペンチルアデノシン（ＣＰＡ）、Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）、２−［ｐ−（２−カルボキシエチル）フェネチル−アミノ−５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＣＧＳ−２１６８０）
、２−クロロアデノシン、Ｎ６−［２−（３，５−デメトキシフェニル）−２−（２−メトキシフェニル］エチルアデノシン、２−クロロ−Ｎ−６−シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ）、Ｎ−（４−アミノベンジル）−９−［５−（メチルカルボニル）−β−Ｄ−ロボフラノシル］−アデニン（ＡＢ−ＭＥＣＡ）、（［ＩＳ−［ｌａ，２ｂ，３ｂ，４ａ（Ｓ＊）］］−４−［７−［［２−（３−クロロ−２−チエニル）−ｌ−メチル−プロピル］アミノ］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｂ］ピリジル−３−イル］シクロペンタンカルボキサミド（ＡＭＰ５７９）、Ｎ６−（Ｒ）−フェニルイソプロピルアデノシン（Ｒ−ＰＬＡ）、アミノフェニルエチルアデノシン（ＡＰＮＥＡ）およびシクロヘキシルアデノシン（ＣＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
アデノシンＡｌ受容体作動薬としては、Ｎ−［３−（Ｒ）−テトラヒドロフラニル］−６−アミノプリンリボシド（ＣＶＴ−５１０）、または部分作動薬（ＣＶＴ−２７５９など）およびアロステリックエンハンサー（ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｒｓ）（ＰＤ８１７２３など）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の作動薬としては、Ｎ６−シクロペンチル−２−（３フェニルアミノカルボニルトリアゼン−１−イル）アデノシン（ＴＣＰＡ）を挙げることができる。
【００４３】
幾つかの実施形態では、対象に抗炎症剤、β遮断薬（即ち、β−アドレナリン遮断薬）および／またはカルシウムチャンネル遮断薬を投与してもよい。
抗炎症剤としては、アルクロフェナク；プロピオン酸アルクロメタゾン；アルゲストンアセトニド；アルファアミラーゼ；アムシナファル;アムシナフィド;アンフェナクナトリウム；塩酸アミプリロース；アナキンラ；アニロラク；アニトラザフェン；アパゾン；バルサラジド二ナトリウム；ベンダザック；ベノキサプロフェン；塩酸ベンジダミン；ブロメライン類；ブロペラモール；ブデソニド；カルプロフェン；シクロプロフェン；シンタゾン（Ｃｉｎｔａｚｏｎｅ）；クリプロフェン；プロピオン酸クロベタゾール；酪酸クロベタゾン；クロピラク；プロピオン酸クロチカゾン；酢酸コルメタゾン（Ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）；コルトドキソン；デフラザコート；デソニゾ；デスオキシメタゾン；ジプロピオン酸デキサメタゾン；ジクロフェナクカリウム；ジクロフェナクナトリウム；酢酸ジフロラゾン；ジフルミドンナトリウム（Ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅ  Ｓｏｄｉｕｍ）；ジフルニサル；ジフルプレドナート；ジフタロン；ジメチルスルホキシド；ドロシノニド；エンドリソン；エンリモマブ；エノリカムナトリウム；エピリゾール；エトドラク；エトフェナメート；フェルビナク；フェナモール；フェンブフェン； フェ
ンクロフェナク；フェンクロラク；フェンドサル；フェンピパロン；フェンチアザク；フラザロン；フルアザコート；フルフェナム酸；フルミゾール；酢酸フルニソリド；フルニキシン；フルニキシンメグルミン；フルオコルチンブチル；酢酸フルオロメトロン（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）；フルクアゾン；フルルビプロフェン；フルレトフェン；プロピオン酸フルチカゾン；フラプロフェン；フロブフェン；ハルシノニド；プロピオン酸ハロベタゾール；酢酸ハロプレドン；イブフェナク；イブプロフェン；イブプロフェンアルミニウム；イブプロフェンピコノール；イロニダップ（Ｉｌｏｎｉｄａｐ）；インドメタシン；インドメタシンナトリウム；インドプロフェン；インドキソール；イントラゾール；酢酸イソフルプレドン（Ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）；イソキセパック；イソキシカム；ケトプロフェン；塩酸ロフェミゾール；ロルノキシカム；エタボン酸ロテプレドール；メクロフェナム酸ナトリウム；メクロフェナム酸；二酪酸メクロリゾン（Ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ  Ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ）；メフェナム酸；メサラミン；メセクラゾン；スレプタン酸メチルプレドニゾロン；モルニフルマート（Ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ）；ナブメトン；ナプロキセン；ナプロキセンナトリウム；ナプロキソール；ニマゾン；オルサラジンナトリウム；オルゴテイン；オルパノキシン；オキサプロジン；オキシフェンブタゾン；塩酸パラニリン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；フェンブタゾンナトリウムグリセラート；ピルフェニドン；ピロキシカム；ケイ皮酸ピロキシカム；ピロキシカムオラミン；ピルプロフェン；プレドナザート；プリフェロ
ン；プロドール酸；プロカゾン；プロキサゾール；クエン酸プロキサゾール；リメキソロン；ロマザリット；サルコレクス；サルナセジン；サルサレート；サリチル酸誘導体；塩化サングイナリウム；セクラゾン；セルメタシン；スドキシカム；スリンダク；スプロフェン；タルメタシン；タルニフルメート；タロサラート；テブフェロン；テニダップ；テニダップナトリウム；テノキシカム；テシカム；テシミド；テトリダミン；チオピナク；ピバル酸チキソコルトール；トルメチン；トルメチンナトリウム；トリクロニド；トリフルミダート；ジドメタシン；糖質コルチコイド；ゾメピラックナトリウムが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい抗炎症剤の１つにはアスピリンがある。
【００４４】
カルシウムチャンネル遮断薬は、高血圧症、アンギナ、および心不整脈などの幾つかの心血管障害を含む様々な疾患のコントロールに重要な治療価値を有する、化学的に様々な種類の化合物である（Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｃｉｒ．Ｒｅｓ．ｖ．５２，（ｓｕｐｐｌ．１），ｐ．１３−１６（１９８３）；Ｆｌｅｃｋｅｎｓｔｅｉｎ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｆａｃｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８３）；ＭｃＣａｌｌ，Ｄ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｒａｃｔ  Ｃａｒｄｉｏｌ，ｖ．１０，ｐ．１−１１（１９８５））。カルシウムチャンネル遮断薬は、細胞カルシウムチャンネルを調節することによりカルシウムが細胞の中に入ることを防止または緩徐化する異種の薬物群である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｔｏｎ，ＰＡ，ｐ．９６３（１９９５））。本発明により有用な、現在使用可能なカルシウムチャンネル遮断薬の大部分は、５つの主要な化学的薬物群の１つに属する。これらは、ジヒドロピリジン類（ニフェジピン、ニカルジピン、およびニモジピンなど）；フェニルアルキルアミン類（ベラパミルなど）；ベンゾチアゼピン類（ジルチアゼムなど）；ジアリールアミノプロピルアミンエーテル類（ベプリジルなど）；およびベンズイミダゾール置換テトラリン類（ミベフラジルなど）である。
【００４５】
本発明により有用な他のカルシウムチャンネル遮断薬としては、アムリノン、アムロジピン、ベンシクラン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、イスラジピン、ペルヘキシレン、ガロパミル、チアパミルおよびチアパミル類似体（１９９３ＲＯ−１１−２９３３など）、フェニトイン、バルビツレート、ならびにペプチドであるダイノルフィン、ω−コノトキシン、およびω−アガトキシン等、および／またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
β−アドレナリン受容体遮断薬は、狭心症、高血圧、および心不整脈におけるカテコールアミンの心血管作用に拮抗する薬物の一種である。β−アドレナリン受容体遮断薬としては、アテノロール、アセブトロール、アルプレノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ブニトロロール、カルテオロール、セリプロロール、メドロキサロール（ｈｅｄｒｏｘａｌｏｌ）、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノール、メチンドール、メトプロロール、メトリゾラノロール（ｍｅｔｒｉｚｏｒａｎｏｌｏｌ）、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロール、プラクトロール、プラクトロール、ソタロール、ナドロール、チプレノロール、トマロロール（ｔｏｍａｌｏｌｏｌ）、チモロール、ブプラノロール、ペンブトロール、トリメプラノール、２−（３−（１，１−ジメチルエチル）−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−ピリデンカルボニトリルＨＣｌ、１−ブチルアミノ−３−（２，５−ジクロロフェノキシ）−２−プロパノール、１−イソプロピルアミノ−３−（４−（２−シクロプロピルメトキシエチル）フェノキシ）−２−プロパノール、３−イソプロピルアミノ−１−（７−メチルインダン−４−イルオキシ）−２−ブタノール、２−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピルチオ）−４−（５−カルバモイル−２−チエニル）チアゾール、７−（２−ヒドロキシ−３−ｔ−ブチルアミンプロポキシ）フタリドが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。前述の化合物は、異性体混合物として使用されても、またはそれらの各左旋性異性体もしくは右旋性異性体の形態で使用されてもよい。
【００４７】
幾つかの実施形態では、対象に抗酸化剤を投与してもよい。
抗酸化剤は、組織または臓器の、酸化に伴う傷害を低減または予防する薬剤である。抗酸化剤としては、アロプリノール、カルノシン、ヒスチジン、補酵素Ｑ１０、ｎ−アセチルシステイン、スーパーオキシドディムスターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンレダクターゼ（ＧＲ）、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰ）モジュレーターおよびレギュレーター、カタラーゼおよび他の金属酵素、ＮＡＤＰＨおよびＡＮＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤、グルタチオン、Ｕ−７４００６Ｆ、ビタミンＥ、トロロックス（可溶性のビタミンＥ）、他のトコフェロール類（γおよびα、β、δ）、トコトリエノール類、アスコルビン酸、ビタミンＣ、β−カロテン（植物性ビタミンＡ）、セレン、γリノール酸（ＧＬＡ）、α−リポ酸、尿酸（尿酸塩）、クルクミン、ビリルビン、プロアントシアニジン類、エピガロカテキンガレート、ルテイン、リコピン、ビオフラボノイド類、ポリフェノール類、トロロクス（Ｒ）、ジメチルチオ尿素、テンポール（Ｒ）、カロテノイド類、補酵素Ｑ、メラトニン、フラボノイド類、ポリフェノール類、アミノインドール類、プロブコールおよびニテカポン、２１−アミノステロイド類またはラザロイド類、スルフィドリル含有化合物（チアゾリジン、エブセレン（Ｅｂｓｅｌｅｎ）、ジチオールチオン類（ｄｉｔｈｉｏｌｅｔｈｉｏｎｅｓ））、およびＮ−アセチルシステインが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
他の抗酸化剤としては、以下により詳細に記載されるＡＣＥ阻害剤が挙げられる。他の抗酸化剤としては、β−メルカプトプロピオニルグリシン、Ｏ−フェナントロリン、ジチオカルバメート、セレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｚｅ）、デスフェリオキサミン（Ｄｅｓｆｅｒａｌ）、５’−５−ジメチル−ｌ−ピロリオン−Ｎ−オキサイド（ＤＭＰＯ）および（ａ−４−ピリジル−ｌ−オキサイド）−Ｎ−ｔ−ブチルニトロン（ＰＯＢＮ）が挙げられる。他の抗酸化剤としては、ニトロンラジカルスカベンジャーであるα−フェニル−ｔｅｒｔ−Ｎ−ブチルニトロン（ＰＢＮ）およびＰＢＮ誘導体（二硫化（ｄｉｓｕｌｐｈｕｒ）誘導体を含む）；ＯＨフリーラジカルの特異的スカベンジャーであるＮ−２−メルカプトプロピオニルグリシン（ＭＰＧ）；リポキシゲナーゼ阻害剤であるノルジヒドログアイアレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＮＤＧＡ）；αリポ酸；コンドロイチン硫酸；Ｌ−システイン；オキシプリノールおよび亜鉛が挙げられる。
【００４９】
アンジオテンシン系阻害剤は、アンジオテンシンＩＩの機能、合成または異化作用を妨げる薬剤である。これらの薬剤としては、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、アンジオテンシンＩＩの異化作用を活性化させる薬剤、およびアンジオテンシンＩ（これから最終的にアンジオテンシンＩＩが誘導される）の合成を防止する薬剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。レニン−アンジオテンシン系は、血行動態および水・電解質平衡の調節に関与する。血液量、腎灌流圧、または血漿中Ｎａ＋濃度を低下させる因子は、レニン−アンジオテンシン系を活性化させる傾向があり、これらのパラメータを上昇させる因子はその機能を抑制する傾向がある。
【００５０】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、アンジオテンシンＩＩ受容体に結合し、その活性を妨げることによりアンジオテンシンＩＩの活性を妨げる化合物である。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は周知であり、ペプチド化合物と非ペプチド化合物を含む。大部分のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、僅かに構造が異なる同族体であり、フェニルアラニンの８位を他の何らかのアミノ酸で置換することによりその作動薬活性が減弱され；生体内での変性を緩徐化する他の置換により安定性を高めることができる。アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の例
としては、ペプチド性化合物（例えば、サララシン［（Ｓａｎ１）（Ｖａｌ５）（Ａｌａ８）］アンジオテンシン（１−８）オクタペプチドおよび関連類似体）；Ｎ−置換イミダゾール−２−オン（米国特許第５，０８７，６３４号明細書）；２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−（２−クロロベンジル）イミダゾール−５−酢酸を含む酢酸イミダゾール誘導体（Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４７（１），１−７（１９８８）参照）；４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸および類似誘導体（米国特許第４，８１６，４６３号明細書）；Ｎ２−テトラゾールβ−グルクロニド類似体（米国特許第５，０８５，９９２号明細書）；置換ピロール、ピラゾール、およびトリアゾール（ｔｒｙａｚｏｌｅｓ）（米国特許第５，０８１，１２７号明細書）；１，３−イミダゾールなどのフェノールおよび複素環誘導体（米国特許第５，０７３，５６６号明細書）；イミダゾ縮合７員環複素環化合物（米国特許第５，０６４，８２５号明細書）；ペプチド（例えば、米国特許第４，７７２，６８４号明細書）；抗アンジオテンシンＩＩ抗体（例えば、米国特許第４，３０２，３８６号明細書）；ビフェニル−メチル置換イミダゾールなどのアラールキルイミダゾール化合物（例えば、欧州特許第２５３，３１０号明細書、１９８８年１月２０日）；ＥＳ８８９１（Ｎ−モルホリノアセチル−（−１−ナフチル）−Ｌ−アラニル−（４，チアゾリル）−Ｌ−アラニル（３５， ４５）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−５−シクロ
−ヘキサペンタノイル−Ｎ−ヘキシルアミド、三共株式会社、東京、日本）；ＳＫＦ１０８５６６（Ｅ−α−２−[２−ブチル−１−（カルボキシフェニル）メチル］１Ｈ−イミ
ダゾール−５−イル[メチレン]−２−チオフェンプロピオン酸、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ
Ｂｅｅｃｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＰＡ）；ロサルタン（ＤＵＰ７５３／ＭＫ９５４，ＤｕＰｏｎｔ  Ｍｅｒｃｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）；レミキレン（Ｒｅｍｉｋｉｒｉｎ）（ＲＯ４２−５８９２，Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎ  ＬａＲｏｃｈｅ  ＡＧ）；Ａ２作動薬（Ｍａｒｉｏｎ  Ｍｅｒｒｉｌｌ  Ｄｏｗ）および特定の非ペプチド複素環化合物（Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）が挙げられる。
【００５１】
ＡＣＥ阻害剤としては、アミノ酸およびこれらの誘導体、ペプチド（ジ−およびトリ−ペプチドを含む）ならびに抗ＡＣＥ抗体が挙げられ、これらはＡＣＥの活性を阻害し、それにより昇圧物質であるアンジオテンシンＩＩの生成を低減するまたはそれが生成されないようにすることによりレニン−アンジオテンシン系に介入する。ＡＣＥ阻害剤は、高血圧、鬱血性心不全、心筋梗塞、および腎臓病を治療するために、医療上使用されてきた。ＡＣＥ阻害剤として有用であることが知られている化合物の種類には、カプトプリル（米国特許第４，１０５，７７６号明細書）およびゾフェノプリル（米国特許第４，３１６，９０６号明細書）などのアシルメルカプトおよびメルカプトアルカノイルプロリン類、エナラプリル（米国特許第４，３７４，８２９号明細書）、リシノプリル（米国特許第４，３７４，８２９号明細書）、キナプリル（米国特許第４，３４４，９４９号明細書）、ラミプリル（米国特許第４，５８７，２５８号明細書）、およびペリンドプリル（米国特許第４，５０８，７２９号明細書）などのカルボキシアルキルジペプチド類、シラザプリル（米国特許第４，５１２，９２４号明細書）およびベナゼプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）（米国特許第４，４１０，５２０号明細書）などのカルボキシアルキルジペプチド模倣物、フォシノプリル（米国特許第４，３３７，２０１号明細書）およびトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌｏｐｒｉｌ）などのホスフィニルアルカノイルプロリン類が挙げられる。
【００５２】
幾つかの実施形態では、対象にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を投与する。例としては、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４）、ロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号明細書）、プラバスタチンナトリウム（米国特許第４，３４６，２２７号明細書）、フルバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号明細書）、アトルバスタチン（米国特許第５，２７３，９９５号明細書）、セリバスタチン、ならびに、米国特許第
５，６２２，９８５号明細書、米国特許第５，１３５，９３５号明細書、米国特許第５，３５６，８９６号明細書、米国特許第４，９２０，１０９号明細書、米国特許第５，２８６，８９５号明細書、米国特許第５，２６２，４３５号明細書、米国特許第５，２６０，３３２号明細書、米国特許第５，３１７，０３１号明細書、米国特許第５，２８３，２５６号明細書、米国特許第５，２５６，６８９号明細書、米国特許第５，１８２，２９８号明細書、米国特許第５，３６９，１２５号明細書、米国特許第５，３０２，６０４号明細書、米国特許第５，１６６，１７１号明細書、米国特許第５，２０２，３２７号明細書、米国特許第５，２７６，０２１号明細書、米国特許第５，１９６，４４０号明細書、米国特許第５，０９１，３８６号明細書、米国特許第５，０９１，３７８号明細書、米国特許第４，９０４，６４６号明細書、米国特許第５，３８５，９３２号明細書、米国特許第５，２５０，４３５号明細書、米国特許第５，１３２，３１２号明細書、米国特許第５，１３０，３０６号明細書、米国特許第５，１１６，８７０号明細書、米国特許第５，１１２，８５７号明細書、米国特許第５，１０２，９１１号明細書、米国特許第５，０９８，９３１号明細書、米国特許第５，０８１，１３６号明細書、米国特許第５，０２５，０００号明細書、米国特許第５，０２１，４５３号明細書、米国特許第５，０１７，７１６号明細書、米国特許第５，００１，１４４号明細書、米国特許第５，００１，１２８号明細書、米国特許第４，９９７，８３７号明細書、米国特許第４，９９６，２３４号明細書、米国特許第４，９９４，４９４号明細書、米国特許第４，９９２，４２９号明細書、米国特許第４，９７０，２３１号明細書、米国特許第４，９６８，６９３号明細書、米国特許第４，９６３，５３８号明細書、米国特許第号明細書、４，９５７，９４０号明細書、米国特許第４，９５０，６７５号明細書、米国特許第４，９４６，８６４号明細書、米国特許第４，９４６，８６０号明細書、米国特許第４，９４０，８００号明細書、米国特許第４，９４０，７２７号明細書、米国特許第４，９３９，１４３号明細書、米国特許第４，９２９，６２０号明細書、米国特許第４，９２３，８６１号明細書、米国特許第４，９０６，６５７号明細書、米国特許第４，９０６，６２４号明細書、および米国特許第４，８９７，４０２号明細書（これらの特許の開示内容は参照により本明細書に援用される）に記載の他の多くのものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５３】
本発明は、前述の薬剤のいずれかの１種類以上と本発明のＲＩＣとの併用を考えるものと理解されたい。
ＲＩＣ
本明細書で使用する場合、ＲＩＣ療法は、一過性虚血イベントの誘発とそれに続く再灌流イベントを１サイクルとして少なくとも１サイクル行うものである。通常、これらの療法は、対象の肢または周囲組織の血流を制限した後、血流制限を取り除き、血液を肢または組織に再灌流させることにより行われる。療法は、１サイクルまたは複数のサイクル（２サイクル、３サイクル、４サイクル、または５サイクル以上を含む）を含んでもよい。１つの重要な実施形態では、療法は、虚血と再灌流を１サイクルとして４サイクル含む。
【００５４】
血流制限は、通常、血流を閉塞させる肢または組織への加圧力の形態を取る。肢または組織への加圧力は収縮期血圧より高くてもよい（即ち、超収縮期血圧であってもよい）。それは、収縮期血圧より約５ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、または約２０ｍｍＨｇ以上高くてもよい（または大きくてもよい）。収縮期血圧は対象により異なるため、虚血を誘発するのに必要な絶対圧力は対象により異なる。他の実施形態では、圧力は、例えば２００ｍｍＨｇに事前設定されてもよい。幾つかの実施形態では、加圧力は収縮期血圧未満であるが、但し、血流が閉塞されることを条件とする。本明細書で使用する場合、血流閉塞とは血流の停止を指すことを理解されたい。本明細書で使用する場合、このような血流閉塞または停止は、損傷部位から離れている身体の領域またはこのような損傷から保護されている１つ以上の臓器で行われる。例えば、血流閉塞または停止は下肢および／または上肢で行われてもよい。
【００５５】
本発明はこれに関して限定されないため、任意の方法を使用して血流制限または閉塞を達成してもよい。通常、膨張可能なカフを用いてそれを達成してもよいが、止血帯装置も適している。ＲＩＣを行うための他の自動装置の例について後述する。
【００５６】
誘発される虚血イベントは一過性である。即ち、その持続時間は約１分、約２分、約３分、約４分、または約５分以上であってもよい。同様に、再灌流イベントの持続時間は約１分、約２分、約３分、約４分、または約５分以上であってもよい。
【００５７】
肢を使用して行う場合、上肢を使用してもまたは下肢を使用してもよい。場合によっては上肢が好ましい。場合によっては下肢が好ましい。場合によっては、身体上の２つの異なる部位で、重複してまたは同時にＲＩＣを行う。
【００５８】
手動であってもまたは自動であっても、一過性の虚血と再灌流を誘発することができれば、どのような装置を使用してＲＩＣを行ってもよい。
その最も簡単な形態の１つでは、血圧計（即ち、対象の血圧を測定するのに通常使用される機器）を使用して本方法を実施してもよい。血圧計のカフを対象の肢（即ち、腕または脚）の周囲に配置し、肢の血流を閉塞するのに十分大きい圧力（即ち、対象の収縮期血圧より大きい圧力）になるまで膨張させる。規定の時間（本明細書では虚血持続時間と称される）、カフを膨張状態に維持して肢の血流を止める。虚血持続時間の後、一定時間（本明細書では再灌流持続時間と称される）、カフから圧力を解放して肢に血液を再灌流させる。その後、カフを再膨張させ、処置を直ぐに何回か繰り返す。
【００５９】
手動タイプの止血帯を使用して、本方法を同様に実施してもよい。ＰＣＴ出願国際公開第８３／００９９５号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００６００５８７１７号明細書に記載のものなどの装置を使用してもよい。
【００６０】
米国特許出願公開第２００８０１３９９４９号明細書に記載の別のシステムを使用してもよい。このシステムの利点は、医師と独立してそれを使用することができ、且つ、それが必要なＲＩＣ療法を自動的に誘発するということである。このシステムを一部、図１に例示しており、それにはカフ１０、アクチュエータ１２、制御装置１４およびユーザ・インターフェース１６が示されている。カフは、対象の肢１５（対象の腕または脚など）の周囲に配置されるように構成されている。アクチュエータは、作動時に、カフを肢の周囲で縮径させ、肢の血流を閉塞する。制御装置は、サイクルを１回以上繰り返すことを含むプロトコルを実行する。サイクル自体は、カフを作動させて血流を止めること、虚血持続時間、カフを作動状態に維持すること、カフを解放すること、およびカフを弛緩状態に維持して再灌流させることを含む。
【００６１】
図２は、ＲＩＣの実施に使用され得るスキームを表すブロック図を示す。スキームは、対象の肢の周囲にカフを配置することから開始する。次いで、システムを作動させ、制御装置によりプロトコルを開始する。一実施形態では、医療従事者がシステムを作動させる。別の実施形態では、対象がシステムを作動させてもよい。カフは縮径して、対象の肢に、収縮期血圧より高い初期圧力を加える。本明細書に記載のように、初期圧力はシステムのデフォルト値であってもよく、または特定のプロトコルにプログラムされてもよい。次いで、カフが収縮し、対象の収縮期血圧が測定される。これは対象のコロトコフ音または振動の発生を監視することにより達成されてもよい。代替として、または追加で、末端部遠隔センサ（例えば、血流の有無または血流の維持を検知する、指先に装着される装置）を使用してもよい。収縮期血圧を測定した後、システムはプロトコルの第１のサイクルを開始する。幾つかの実施形態では、プロトコルの初期部分として収縮期血圧を測定してもよい。本明細書で使用する場合、プロトコルおよび療法という用語は互換的に使用される。
【００６２】
サイクルが開始すると、カフが縮径し、プロトコルに定められた量だけ対象の収縮期血圧より高い目標の圧力を対象の肢に加える。これにより、対象の肢の血流が閉塞される。対象の肢に対する外部圧力が、プロトコルに定められた虚血持続時間、維持される。システムは、虚血持続時間中、対象の圧力解放基準を監視するが、これにはシステム電源異常、システム出力スパイク、およびクイックリリース機構の手動操作を含むことができる。システムはまた、虚血持続時間中、対象の肢の再灌流のあらゆる兆候に関して対象を監視し、それに従って、カフにより加えられる外部圧力を増加させ、このような再灌流を防止する。再灌流の兆候としては、コロトコフ音または振動の発生を挙げることができる。虚血持続時間の経過後、カフは対象の肢の周囲から圧力を解放し、再灌流させる。サイクルに定められた再灌流持続時間、再灌流させる。
【００６３】
初期サイクルは、通常、再灌流持続時間後に終了する。この時、次のサイクルが開始してもよく、その場合、カフが作動して、対象の肢の周囲で縮径し、再度、虚血持続時間、肢の血流を閉塞する。
【００６４】
図１に示すカフは対象の肢の周囲に配置され、作動時に肢の周囲で縮径するように構成されている。一実施形態では、スリーブは対象の上腕、腓腹、または大腿の周囲に巻き付けられ、所定の位置にぴったりと固定される。カフの一部は、対象の肢の周囲の所定の位置にスリーブを固定するのに使用することができる面ファスナタイプの材料を備えてもよい。アクチュエータは、対象の肢の血流を閉塞する点まで肢が締め付けられるように、カフを膨張させる。
【００６５】
図示するカフは、カフを膨張させ、対象の肢の周囲で縮径させる空気などの流体が入る膨張可能なブラダー（図示せず）を備える。ブラダーは、軟質プラスチックまたはゴムなどの空気不透過性材料で構成される。膨張時に空気がブラダーに入る、または収縮時に空気がブラダーから出ることができるように、ブラダーの一端に接続口１８が設けられている。接続口は、空気ホースなどによるアクチュエータへの接続を容易にする係合機構を備えてもよい。これらの機構としては、ねじ、およびクリップ等を挙げることができる。図示する実施形態は、カフ内に配置された単一のブラダーを備えるが、他の実施形態も可能であることを理解されたい。例として、幾つかの実施形態によれば、別々のブラダーを必要としないように、布帛スリーブ自体が空気不透過性であってもよい。他の実施形態では、本発明の態様はこの点に関して限定されないため、共通のスリーブに複数の別々の膨張可能なブラダーを組み込んでもよい。
【００６６】
ＲＩＣを受ける対象の全身サイズは非常に様々となる可能性があり、特に、本方法を適用できる種の範囲を考慮すると、非常に様々となる可能性がある。このばらつきを考慮すると、カフの幾つかの実施形態は、予想され得る様々な対象の肢の周囲寸法に適合するように、広範囲にわたり調節可能であることが望ましい場合がある。幾つかの実施形態によれば、カフは、３フィート以下の周囲寸法に適合し得るように、長さが３フィートより長い膨張可能な布帛スリーブを備える。カフの実施形態は、ずっと小さい対象（新生児を含む）の上腕または脚に適合するように、２インチ、１インチ、またはさらにはそれ以下の小さい幅を備えてもよい。しかし、本発明の態様はこの点に関して限定されないため、他の実施形態は、ずっと狭い範囲の肢サイズを取り囲むように構成できることも理解されたい。
【００６７】
対象の肢の周囲にカフを締め付けるまたはカフを解放するためのアクチュエータとして、様々な装置を使用することができる。図１の実施形態に示すように、アクチュエータは、膨張可能なカフに空気ホースを通して圧縮空気を供給する空気ポンプを備える。アクチュエータはまた、対象の肢の周囲でカフが緩むように、作動時に膨張可能なカフと外部環
境との間の通路を開放し、カフから圧縮空気を逃がす排気弁２０も備える。
【００６８】
空気ポンプは、圧縮空気を送給することができる任意の装置を備えてもよい。幾つかの実施形態によれば、空気ポンプはピストン圧縮機を備えるが、渦巻きポンプおよびスクロール圧縮機のような他の種類のポンプを使用することもできる。幾つかの実施形態によれば、ポンプは毎分０．１〜２０立方フィートの速度、頭部圧力５０ｐｓｉ以下の気流を供給するように構成されてもよい。しかし、本発明の態様はこの点に関して限定されないため、他の流量および／または圧力も可能である。
【００６９】
従って、装置は、圧縮空気キャニスターまたはカートリッジを備えてもまたはその使用に適していてもよい。加圧ガス（例えば、空気）を使用してバンドを膨張させ、それにより肢を締め付けることができる。外傷性損傷がよく起こるまたは起こる可能性がある状況（例えば、戦場）を含む、特定の状況では、圧縮ガスの使用が他の膨張または絞窄機構より適している場合がある。一例として、圧縮ガスキャニスターまたはカートリッジは、曝される場合がある塵埃類（例えば、戦場環境に存在する泥、汚れ、水など）により目詰まりするまたはその他汚染される可能性が低い。
【００７０】
前述のように、アクチュエータは、対象の肢の周囲からカフを解放する解放機構を備えてもよい。図示する実施形態では、解放は、制御装置ハウジング内に配置される排気弁２０を備える。図示するように、排気弁は、完全に閉鎖した位置と完全に開放した位置との間を迅速に移動し、カフから空気を迅速に放出して対象からカフを迅速に解放するソレノイドであってもよい。幾つかの実施形態によれば、例えば、カフの圧力を調節するために、または対象の血圧を測定するときに必要とされ得るような比較的制御された圧力解放を可能にするために、同じ排気弁または別の排気弁を、ゆっくり開放するように作動させてもよい。
【００７１】
本システムの実施形態は、対象の肢からカフを迅速に解放することを可能にする安全機構を備えてもよい。さらに、これらの実施形態の幾つかは、対象が不快感を感じるときなどに、対象が容易に作動させることができる。一実施形態では、安全解放機構２２は、カフに、またはカフの近傍に配置された大きなボタンを備える。この点に関して、安全解放機構は対象の手が届く範囲にある。他の実施形態では、安全解放機構は、対象の空いている手に保持することができるものなどの、別個のアクチュエータを備えてもよい。安全解放機構の作動により空気カフの排気弁が開放し、それによりカフから空気を迅速に排出することができる。
【００７２】
本システムはまた、連続的に動作するカフ解放機構を備えることもできる。例として、カフから圧縮空気を連続的にゆっくりと放出するために、緩速排気弁を空気カフに組み込んでもよい。連続的な緩速解放機構は、電源異常、または、冗長安全機構が適切に作動することを妨げ得る他の事態に直面しても、対象の肢を安全に解放することができる。連続的な緩速解放機構は空気カフに限定されないため、空気で膨張可能なカフを使用しない実施形態に類似のタイプの機構を組み込んでもよい。
【００７３】
本システムの実施形態は、プロトコルおよびシステム内の他の任意のセンサから情報を受け取り、アクチュエータを制御してＲＩＣを行う制御装置を備える。制御装置とプロトコルの組み合わせは、多くの方法のいずれかで実行することができる。例えば、一実施形態では、制御装置とプロトコルの組み合わせは、ハードウェア、ソフトウェア、またはこれらの組み合わせを使用して実行されてもよい。ソフトウェアで実行する場合、ソフトウェアコードは、１台のコンピュータに設けられたものであってもまたは複数のコンピュータに分配されたものであっても、任意の適したプロセッサまたはプロセッサの集合ですることが実行できる。本明細書に記載の機能を果たす任意の構成要素または構成要素の集合
は、一般的に、本明細書に記載の機能を制御する１つ以上の制御装置と見なされることを理解されたい。１つ以上の制御装置は、専用のハードウェアを用いる、またはマイクロコードもしくはソフトウェアを使用して前述の機能を果たすようにプログラムされる汎用のハードウェア（例えば、１つ以上のプロセッサ）を用いるなどの多くの方法で実行することができる。１つ以上の制御装置は１つ以上のホストコンピュータ、１つ以上の記憶システム、または１つ以上の制御装置に連結された１つ以上の記憶装置を備え得る他の任意の種類のコンピュータに備えられていてもよい。一実施形態では、制御装置は、無線で、または電気ケーブルもしくは光ケーブルで離れた場所に通信する通信回路を備える。
【００７４】
この点に関して、本発明の実施形態の実行の１つには、制御装置により実行されると本発明の実施形態の本明細書に記載の機能を果たすコンピュータプログラム（即ち、複数の命令）の形態のプロトコルがコード化された少なくとも１つのコンピュータ読み取り可能な媒体（例えば、コンピュータメモリ、フロッピー（登録商標）ディスク、コンパクトディスク、テープなど）が含まれることを理解されたい。コンピュータ読み取り可能な媒体は、それに記憶されたプロトコルを任意のコンピュータシステム資源にロードし、本明細書に記載の本発明の態様を実行することができるように、携帯可能であってもよい。さらに、実行されると本明細書に記載の機能を果たすプロトコルまたは制御装置とは、ホストコンピュータで実行されるアプリケーションプログラムに限定されるものではないことを理解されたい。むしろプロトコルという用語は、本明細書では一般的な意味で使用され、本発明の本明細書に記載の態様を実行するようにプロセッサをプログラムするのに使用できる任意の種類のコンピュータコード（例えば、ソフトウェアまたはマイクロコード）を指す。
【００７５】
システムは、また、対象および／またはシステム自体の一部から情報を受け取る１つ以上のセンサ２６を備えてもよい。このようなセンサは、処置される肢を含む、対象の任意の部分の血流に関する情報を受け取ることができる。これらのセンサは、また、空気カフ内の空気圧、カフにより加えられる圧力の直読値、または張力帯（ｔｅｎｓｉｏｎ  ｂａｎｄ）の一部の張力などの、システムの他の動作パラメータに関する情報を受け取ることもできる。
【００７６】
空気カフは、カフ内の圧力を測定するセンサを備えてもよい。カフ圧力は、カフの下の肢の血管内に存在する圧力を直接示すことが多い。システムの制御装置は、本明細書に記載のようにサイクルの虚血持続時間中に維持されなければならない特定のカフ圧力を目標にするようにプログラムされることが多い。空気カフを備える実施形態では、圧力センサは、カフの加圧空間内、空気ホース、またはさらにはアクチュエータ自体の中のどこに配置されてもよい。圧力センサはまた、カフと対象の肢の外面との間の圧力を直接測定するようにカフの内面に配置されてもよい。使用中、カフは、目的の血管の圧力がより直接的に測定されるように、圧力センサが対象の動脈上に直接配置されるような向きに配置されてもよい。
【００７７】
一実施形態では、システムは、また、コロトコフ音を検出するため、１つ以上の振動および／または超音波センサ２８を備えてもよい。コロトコフ音は、一般に、収縮期と拡張期の間の圧力が対象の動脈に外部から加えられるときに存在するものと理解される。収縮期血圧は対象の血管の血流を完全に閉塞する圧力値と関連し、この点に関して、システムがそれをフィードバックとして使用し、システム内の圧力が血流を可能にするのに十分低い、または血流を閉塞するのに十分高いことを確認することができる。
【００７８】
カフを装着する肢の血流または再灌流の停止を確認するため、１つ以上のセンサを備えてもよい。例えば、幾つかの場合、カフを装着する肢の末端部（肢の手指または足指など）にパルスオキシメータ３０を配置してもよい。パルスオキシメータは、対象の血管内の
血液の脈動および酸素で飽和されているヘモグロビンのパーセンテージに関する情報を提供することができる。肢の血流が生じていないとき、パルスオキシメータは脈拍がないことを検出し、血流の閉塞が確認される。さらに、パルスオキシメータは、酸素で飽和されているヘモグロビンのパーセンテージも検出することができ、それは肢の血流が停止すると低下することになる。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、光電脈波変換器、超音波流量変換器、温度変換器、赤外線検出器、および近赤外線変換器などの他のセンサを使用して血流の停止を確認してもよいことを理解されたい。
【００７９】
前述のように、本システムは、制御装置により、システムの動作を指示するプロトコルを備える。プロトコルの実施形態には、カフ作動、虚血持続時間、カフ解放、および再灌流持続時間を含むサイクルが含まれる。プロトコルの多くの実施形態では、サイクルを複数回繰り返してもよい。さらに、プロトコルの幾つかの実施形態には、収縮期血圧の測定が含まれる。
【００８０】
サイクルのカフ作動部分は、対象の肢の周囲でカフを縮径させ、肢の血流を閉塞することを含む。カフの縮径は、目標とするカフ圧力設定値などのプロトコルからの命令を読み取る制御装置により、および制御装置を起動してカフを目標とする設定値に到達させることにより達成される。目標とする設定値の達成は、本明細書に記載のセンサおよび方法のいずれかにより検知されてもよい。
【００８１】
サイクルの虚血期の間、対象の肢の周囲で圧力を維持し、肢の血流の再灌流を防止する。虚血期の長さは虚血持続時間と称され、通常、医師または他の医療従事者により定められ、プロトコルにプログラムされる。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、虚血持続時間は数秒間と短くてもよく、または２０分間と長くてもよく、またはさらにはそれより長くてもよい。幾つかの実施形態では、虚血持続時間は、同じプロトコル中、サイクル毎に異なるが、他の実施形態では虚血持続時間は一定である。
【００８２】
制御装置は、カフにより加えられる圧力を対象の収縮期血圧より高い設定値に維持するように作動する。カフの実施形態は、経時的に対象の肢に対して弛緩し、それにより圧力を低下させ、最終的に再灌流させることができる。これは、対象の肢の筋肉の弛緩、肢の周囲でのカフの伸張、および空気漏れ（意図的なまたは偶発的な）等を含む様々な要因によって起こり得る。この目的のために、センサが制御装置に圧力読取値をフィードバックとして提供してもよい。制御装置は、設定値と実際の圧力読取値との差を測定することができ、必要なコマンドをアクチュエータに与えて、誤差を補償することができる。 
【００８３】
様々な方法を使用して、虚血持続時間中の制御装置の適切な設定値を定めることができる。一実施形態によれば、設定値は、医師（または他の医療従事者）により手動でプロトコルに入力される。あるいは、医師が対象の収縮期血圧に関する設定値を選択してもよい。一実施形態では、設定値は、対象の収縮期血圧より一定の圧力量高い値として、例えば、対象の収縮期血圧より５ｍｍＨｇ、１０ｍｍＨｇ、１５ｍｍＨｇ、２０ｍｍＨｇ、２５ｍｍＨｇ、３０ｍｍＨｇ、または他の任意の一定量高い値として選択されてもよい。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、他の実施形態では、設定値は対象の収縮期血圧のパーセンテージとして、例えば、収縮期血圧の１０２％、１０５％、１１０％、１１５％および他のパーセンテージとして定められてもよい。収縮期血圧より高い設定値は、医療従事者により設定されてもよく、対象の身体のサイズ、対象の肢のサイズ、対象の血圧、および血流停止の確認等を含む幾つかの要因に依存し得るが、これらに限定されるものではない。さらに他の実施形態では、圧力は収縮期血圧未満、例えば、収縮期血圧の９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％など（しかし、これらに限定されるものではない）に設定されてもよいが、但し、様々なカフパラメータで達成され得るような圧力で血流が閉塞されることを条件とする。
【００８４】
プロトコルは、幾つかの実施形態によれば、対象の収縮期血圧を測定する段階を含む。センサで肢のコロトコフ音または振動の発生を監視しながら、カフを対象の肢の周囲で、収縮期血圧より高いと考えられる点から意図的に緩めてもよい。収縮期血圧を測定した後、プロトコルを通常の手順で継続してもよい。
【００８５】
収縮期血圧の測定は、任意選択により、プロトコル中いつ行われてもよく、または全く行われなくてもよい。幾つかの実施形態によれば、各サイクルは、対象の収縮期血圧の測定から開始する。他の実施形態では、プロトコルの初期部分の間に１回だけ収縮期血圧を測定してもよい。さらに他の実施形態では、各サイクルのカフ解放部分の間、カフが解放される時に収縮期血圧を測定してもよい。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、さらに本明細書に記載のように、プロトコル中、収縮期血圧を全く測定しなくてもよい。
【００８６】
システムは、虚血持続時間中、圧力設定値を調節するように構成されてもよい。本明細書に記載のように、システムは再灌流の発生を検出するセンサを備えてもよい。一例として、これは、コロトコフ音または振動の存在を検出することにより達成されてもよい。虚血持続時間中のコロトコフ音の存在は、カフ圧力が収縮期血圧より低くなったか、または収縮期血圧が、以前は収縮期血圧よりも高かった設定値を越えたことを示す可能性がある。追加でまたは代替として、例えば、血流の有無を検出する指に装着される装置を含む、他の装置を使用してもよい。このような場合、制御装置は、新たに測定された収縮期血圧および／または他の情報に基づいて設定値を調節してもよく、この点に関して、さもなければ起こり得る望ましくない再灌流を検出および防止することができる。
【００８７】
サイクルのカフ解放部分は虚血持続時間の終わりに行われ、カフを拡張期血圧より低い点まで解放することを含む。 幾つかの実施形態によれば、カフの解放は、カフの圧力ま
たは張力の解放を含む。空気カフを使用する実施形態では、これは、単に排気弁を全開位置に移動させて、カフ圧力を迅速に低下させ、それに対応して対象の肢の周囲でカフを迅速に弛緩させることにより行われてもよい。しかし、本発明の態様はこの点に関して限定されないため、他の実施形態では、カフ弛緩は比較的緩速に、比較的制御して行われてもよいことを理解されたい。さらに、本明細書に記載のように、カフの解放は、コロトコフ音または振動の発生を監視し、対象の収縮期血圧を測定または確認しながら行ってもよい。
【００８８】
サイクルの実施形態では、カフ解放後に再灌流持続時間が続く。一定時間（再灌流持続時間と称される）肢に再灌流させる。虚血持続時間と同様に、様々な長さの時間、即ち５秒間、または１分間以上の短時間、および２０分間、またはさらにはそれ以上の長時間、再灌流させてもよい。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、再灌流持続時間は、共通プロトコル中、毎サイクル一定であってもよく、またはサイクル毎に異なってもよい。
【００８９】
プロトコルは、任意の数のサイクルを備えてもよい。本明細書に記載のように、共通のサイクルを単に複数回、例えば、２回、３回、または４回以上繰り返して、プロトコルを完了してもよい。あるいは、異なるパラメータ（異なる虚血持続時間、再灌流持続時間、および虚血持続時間中の圧力設定値など）を有するように、プロトコルのサイクルをプログラムしてもよい。
【００９０】
幾つかの実施形態では、システムは、プロトコルの全段階のシステムパラメータ（カフ圧力または張力など）を記録するデータロギング機構を備えてもよい。また、動作の日時が記録されてもよい。また、対象を識別する個人情報などの他の特徴がシステムにより記
録されてもよい。
【００９１】
システムの実施形態は、対象または医療従事者にプロトコルの進行に関して知らせる様々な機構を組み込んでもよい。可聴または可視インジケータがプロトコルの段階のいずれかに付随してもよい。例として、クロックが、プロトコルの所与の部分またはプロトコル全体に対する経過時間または残り時間を示してもよい。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、実施形態は、対象および／または医療従事者が常に情報を得ることができるようにする他の機構を備えてもよい。
【００９２】
幾つかの実施形態によれば、システムは、対象による改ざんまたは偶発的再プログラムを防止する機構を備える。例として、幾つかの実施形態では、コードを入力しないと再プログラム可能な機構にアクセスできないようにしてもよい。これにより、対象が誤ってプロトコルを再プログラムすること、または他にシステムの動作を妨げることを防止することができる。電子キーおよび機械的ロック等の他の装置を使用して偶発的再プログラムを防止してもよいことを理解されたい。
【００９３】
システムは様々な環境で使用されるように構成されてもよい。例として、システムは、容易に移動できるように、キャスター付きの移動式スタンドに取り付けられてもよい。スタンドは、制御装置、ユーザ・インターフェース、およびカフへの接続部品を対象に好都合な高さに配置することができる。他の実施形態では、システムは携帯用として構成される。このような実施形態では、システムは、持ち運びし易いようにスーツケースに容易に入るように構成されてもよい。
【００９４】
システムは、また、図１の実施形態に示す構成要素に限定されるものではない。例として、図３に示すもののような他の実施形態によれば、カフは、代替の機構で対象の肢を縮径するように構成されてもよい。図示する実施形態では、カフは、一端に配置されたラチェット機構を有する帯状体として構成されている。使用中、帯状体の自由端をラチェット機構に通して、帯状体を対象の肢の周囲に巻く。このような実施形態では、アクチュエータは、帯状体の自由端を引いてラチェット機構をさらに通るようにし、肢の周囲でカフを縮径させる、またはラチェット機構を解除して帯状体を解放し、肢から帯状体を解放する機構を備えてもよい。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、止血帯機構などのさらに他の機構も可能である。
【００９５】
図３を参照して前述したように、幾つかの実施形態は、膨張せず、別の機構により対象の肢の周囲に締め付けられる帯状体を備えるカフを有してもよい。このような機構では、アクチュエータは、帯状体に張力が加わるように、帯状体の一端を帯状体の他の部分に対して移動させるように構成された張力調整機構を備えてもよい。図示するように、機構は、ハウジング内で互いに至近距離に保持された対向するローラを備えてもよい。ハウジングは、帯状体の自由端を受け入れるスロットと、帯状体の反対側の端部に固定取り付けするための固定点を備えてもよい。帯状体の自由端をスロットに入れてローラの間に通す。電気モーターなどにより、ローラを互いに対して回転するように機械的に作動させ、自由端をハウジングを通して引き、このようにして対象の肢の周囲に帯状体を締め付けてもよい。
【００９６】
張力調整機構は、フリーホイールラチェット機構に取り付けられた対向するローラを備えてもよい。フリーホイール機構により、僅かな抵抗で帯状体をスロットを通して一方向に引くことが可能であるため、帯状体を迅速に引いて対象の肢の周囲にぴったりと配置することができる。フリーホイール機構はまた、この機構が解除されない限り、または対向するローラが作動しない限り、帯状体がスロットを通って緩む方向に移動することを防止する。本発明の態様はこの点に関して限定されないため、全ての実施形態がフリーホイー
ル機構を備えるわけではないことを理解されたい。
【００９７】
対向するローラは、使用中、どちらかの方向に回転して帯状体の締め付けと緩めを行う。必要に応じて、ローラは、帯状体が特定の張力を達成するまで迅速に回転することができる。使用中、帯状体の張力を微調整するためにローラをさらに作動させてもよい。対象の肢からカフを解放する場合、ラチェット機構またはクラッチを解除して対向するローラが自由に動き、従って張力が迅速に解放されるようにしてもよい。
【００９８】
本発明は、本明細書に記載のものなどのカフまたはカフを備える装置を衣類（軍服を含むが、これらに限定されるものではない）の中に配置することを考える。カフは、ズボンもしくは脚部分に、または衣類の袖もしくは腕部分に配置されてもよい。衣類は、着用者が血流閉塞と再灌流のサイクルを１サイクル以上開始することができるように設計されてもよい。装置は、着用者が閉塞／再灌流サイクルを開始できない場合、遠隔操作が可能であってもよい。
【００９９】
本発明の態様は、本明細書に示すカフの実施形態に限定されるものではない。
【実施例】
【０１００】
外傷後に蘇生を行っても出血性ショックは、初期外傷傷害を生き延びる対象の遠隔期臓器機能不全の発現の一因となることが知られており、この患者母集団の罹患率および死亡率に寄与する。このプロセスには多くの機構が示されたが、アポトーシス経路により直接、あるいは生得的免疫細胞系の初回刺激（ｐｒｉｍｉｎｇ）により細胞死に至らしめる連鎖的な炎症誘発性シグナル伝達の活性化が一因となることが分かった。これらの経路の発現を防止することを目的とした方法は、臓器損傷に関連する付随的な罹患率および死亡率の低減に有益な可能性があることが明らかである。
【０１０１】
遠隔虚血コンディショニング（ＲＩＣ）、即ち、遠位の血管床を一時的に虚血状態にする方法により、臓器が虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）傷害の影響から保護される。例えば、一過性遠隔血管閉塞により、心臓、肝臓、肺、腸、および腎臓のＩ／Ｒ傷害が防止されることが分かった。この実施例は、出血性ショック後の終末器官（ｅｎｄ  ｏｒｇａｎ）損傷、特に、肺および肝臓の損傷に対するＲＩＣの効果を示す。
【０１０２】
材料および方法：
出血性ショック（ＨＳ）の動物モデル。Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅにより規定されたガイドラインに準拠して動物を飼育した。体重２０〜３０ｇのＣ５７Ｂ１／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｓｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔ，Ｑｕｅｂｅｃ）にケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（ｌ０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔した。出血性ショックおよび蘇生法のため、右大腿動脈にカニューレを挿入した。出血性ショックは、前述のように１５分間にわたり血液量の２０％（２２．５ｍＬ血液／ｋｇ）に等しい量を脱血することにより開始された。凝固を防止するために、脱血した血液（ｓｈｅｄ  ｂｌｏｏｄ）を３．８％クエン酸Ｎａの存在下で採取した。１〜１０分間または６０分間の低血圧期間の後、脱血した血液およびそれと等量の乳酸リンゲル液を、時限式送液ポンプシステムを使用して輸液することにより動物を蘇生させた。全蘇生時間を２時間に標準化した。シャム動物に機器を取り付けたが、出血はしなかった。最後に、蘇生期間の終了時に、ペントバルビタールの過剰投与により動物を犠牲にした。
【０１０３】
蘇生期間の終了時（ｔ＝０）およびｔ＝２、４および６時間後に気管開口術を行い、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）により肺胞細胞を回収した。幾つかの試験では、ギムザ染色後に細胞数計数と識別（ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）を行い
、他の試験では、肺を採取して組織病理学的検査、および肺損傷の尺度としての湿／乾重量比の測定を行った。蘇生期間の終了時にＢＡＬから回収した細胞は、初回刺激を受けた表現型を示すと報告された（Ｒｉｚｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ６１（１１）：６２８８−６２９６，１９９８）。ＨＳの蘇生後ｔ＝０で回収された細胞を培養した後、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにてＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍｌ）で刺激した。上清を回収し、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦ−αの測定を行った。幾つかの実験では、ペレット化した細胞を血漿非含有ＤＭＥＭに再懸濁し、処理して、免疫蛍光染色またはフローサイトメトリー分析を行った。初回刺激を受けた細胞はまた、初回刺激の尺度として細胞膜上に増強Ｔｏｌｌ様受容体４を示すことも報告された（Ｐｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  ２０３（８）：１９５１−１９６１，２００６）。
【０１０４】
蘇生期間の終了後、異なる時間に得られた血液サンプル中の血漿中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）濃度（肝細胞損傷の指標）を測定した。ＢＩＯＴＲＯＮ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｋｉｔｓを使用してＡＬＴの測定を行った。肝臓組織は、ホルムアルデヒドに浸漬することにより固定し、パラフィンワックスで包埋した後、５μｍの薄片に切断した。ヘマトキシリン−エオシンで染色した後、光学顕微鏡で切片を評価した。ＤｅａｄＥｎｄ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ＴＵＮＥＬ  Ｋｉｔ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ）を使用して、脱蝋した切片のアポトーシス核のＴＵＮＥＬ染色を検出した。
【０１０５】
ＲＩＣプロトコル。動物に、様々な時間、大腿の周囲に弾性帯を使用して片側後肢虚血（または偽手術）を施した後、それと同じ時間、出血性ショックの開始前に解放した。動物に１０分間の虚血とそれに続く１０分間の再灌流を施した。
【０１０６】
統計学的解析。図の説明文に示すように、データはｎ個の測定値の平均＋標準誤差として表す。データは、Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、一元分散分析およびＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ多重比較検定事後比較により解析した。結果は、Ｐ≦０．０５の場合、有意性があると見なした。有意性は星印で示す。
【０１０７】
結果：
図４は、処置された対象のＡＬＴ濃度で示す、ショック−蘇生法により誘発された肝障害に対するＲＩＣの効果を示す。図４Ａは個々の対象の結果を示し、図４Ｂは結果を平均＋／−標準誤差として示す。動物を次のように５つの群に分けた：
（ｉ）基礎、シャムについて前述したように動物を処置した；
（ｉｉ）Ｓ／Ｒ−０’、動物にショックを惹起させた（１５分間の脱血）後、０〜１０分以内に蘇生させた；
（ｉｉｉ）Ｓ／Ｒ−０’＋後肢、動物に、ショックの前に虚血コンディショニングを施し、その後ショックを惹起させ、０〜１０分以内に蘇生させた；
（ｉｖ）Ｓ／Ｒ−１ＨＲ、動物にショックを惹起させた（１５分間の脱血）後、６０分後に蘇生させた；
（ｖ）Ｓ／Ｒ−１ＨＲ＋後肢、動物に、ショックの前に虚血コンディショニングを施し、その後ショックを惹起させ、６０分後に蘇生させた。
【０１０８】
図４から、平均して、ＲＩＣは出血性ショックを起こした対象の肝障害を予防する（ＡＬＴ濃度で測定した場合）ことが分かる。ＲＩＣは、ショックの直後に蘇生療法を受ける対象および遅延蘇生療法を受ける対象の肝障害を低減するおよび／または予防する。
【０１０９】
図５は、ショック−蘇生法により誘発された血漿中ＴＮＦ−α濃度に対するＲＩＣの効果を示す。ＴＮＦ−αは、全身性炎症のメディエーターであり、肝障害の指標として使用することができる。図５Ａは個々の対象の結果を示し、図５Ｂは結果を平均＋／−標準誤
差として示す。動物を図４について前述したように５つの群に分けた。
【０１１０】
図５から、ＲＩＣはショックおよび蘇生法後のＴＮＦ−α濃度の誘導（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）を予防することが分かる。ＲＩＣを受け、ショックの０〜１０分以内に蘇生された対象では、血漿中ＴＮＦ−αが検出不可能であったのに対し、ＲＩＣを受けなかった対象では平均濃度６．９ｐｇ／ｍｌであった。ＲＩＣを受け、ショックの６０分後に蘇生された対象では、ＲＩＣを受けなかった対象と比較して血漿中ＴＮＦ−α濃度が平均で約２５倍低減した。ＲＩＣおよび遅延蘇生法を受けた対象の血漿中ＴＮＦ−α濃度の方が、シャム（未処置）対象のものに、より近似していた。
【０１１１】
従って、データから、対象が即時蘇生療法を受けたかまたは遅延蘇生療法を受けたかに関わらず、ＲＩＣにより、ショックに起因する損傷が低減または予防されることが分かる。
【０１１２】
結論：
ＲＩＣは、出血性ショックのリスクがある対象の臓器損傷を最小限に抑える安全且つ有効な方法である。これらの知見は、手術前の外科的状況ならびに民間人および軍人の外傷損傷に関連している。
【０１１３】
前述の明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。実施例は本発明の１つ以上の態様の例示に過ぎないため、本発明の範囲は記載した実施例に限定されるものではない。他の機能的に同等の実施形態も本発明の範囲に入ると考えられる。前述の説明から当業者には、本明細書に図示し記載するものの他に本発明の様々な変更形態が明らかとなるであろう。本発明の限定のそれぞれは、本発明の様々な実施形態を包含することができる。従って、いずれか１つの要素または要素の組み合わせを含む本発明の限定のそれぞれを本発明の各態様に含むことができることが予想される。本発明の適用は、前述した、または図面に示した構成要素の構成および配置の詳細に限定されるものではない。本発明は、他の実施形態、および様々な方法で実施または実行することが可能である。
【０１１４】
また、本明細書で使用する語法および用語は、説明を目的とするものであって、本発明を限定するものと見なされるべきではない。本明細書における「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「備える」、または「有する」、「含有する」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」およびこれらの変形の使用は、その後に記載されるものおよびそれらの均等物ならびに追加のものを包含することを意味する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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