(57)【要約】【課題】バソプレシンV2アゴニストの新規な多形体を提供する。【解決手段】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの新規な多形体、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの固体形態であって、少なくとも次の特性X線粉末回折ピーク(Cu K放射線、度2θで表される)を約5.5、10.9、14.2、21.9および24.0において示す、前記固体形態。
【請求項２】
図1に示されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する、請求項1に記載の固体形態。
【請求項３】
cm-1で表されるピークを約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743において有するIRスペクトルを特徴とする、請求項1または2に記載の固体形態。
【請求項４】
図3に示されるのと実質的に同じIRスペクトルを有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の固体形態。
【請求項５】
水和物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の固体形態。
【請求項６】
水和物が1水和物である、請求項5に記載の固体形態。
【請求項７】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物を、医薬的に許容され得る補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
治療に用いられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物。
【請求項９】
バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療に用いられる、請求項1〜5のいずれか1項に記載の固体形態、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態が、夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症から生じる多尿、尿失禁および出血障害より選ばれる、請求項9に記載の固体形態。
【請求項１１】
バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態が夜間多尿症である、請求項9に記載の固体形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バソプレシンV2アゴニストの新規な多形体、それを含有する医薬組成物および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロフィジアルホルモンバソプレシン(VP)とオキシトシン(OT)は、下垂体後葉によって分泌される環状ノナペプチドである。VP受容体の3つのサブタイプが知られ、これらはV1a受容体、V1b受容体およびV2受容体と呼ばれる。これまではOT受容体1つだけがよく確認されている。
V1a受容体、V1b受容体およびV2受容体、並びにOT受容体は、Gタンパク質共役受容体として知られる7回膜貫通受容体のスーパーファミリーの一員である。バソプレシンは、血管に作用し、そこでは強力な血管収縮剤であり、また、腎臓に作用し、そこでは水再取り込みを促進させ、抗利尿効果を生じる。これらの2つの作用を仲介する細胞受容体は確認されており、異なることが示されている。抗利尿作用は、一般にV2受容体と呼ばれる2型バソプレシン受容体によって仲介される。V2受容体と相互作用しかつバソプレシンと同様に活性化し得る薬剤は、V2受容体アゴニスト(または簡単にV2アゴニスト)と呼ばれている。その薬剤は、抗利尿作用を有する。この薬剤がV2受容体と選択的に相互作用しかつその他のバソプレシン受容体サブタイプと相互作用しない場合には、バソプレシンの血圧上昇効果を有しない。このことは重要な安全の問題であり、その薬剤を多尿(ここでは尿の過剰生成を意味するため用いられる)に特徴を有するヒト疾患状態の治療に対して魅力のあるものにした。
【０００３】
医薬に用いられ得る選択的バソプレシンV2受容体アゴニストが求められている。ペプチド性V2アゴニストと非ペプチド性V2アゴニスト双方が知られている。ペプチド性V2アゴニストの一例は、バソプレシンのペプチド類似体であるデスモプレシン([1-デスアミノ、D-Arg8]、バソプレシン、MinirinTM、DDAVPTMとしても知られる)である。非ペプチド性バソプレシンV2アゴニストの例は、例えば、国際公開第97/22591号パンフレット、同第99/06403号パンフレット、同第99/06409号パンフレット、同第00/46224号パンフレット、同第00/46225号パンフレット、同第00/46227号パンフレット、同第00/46228号パンフレット、同第02/00626号パンフレット、Yea et al. in the Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134に記載されている。
その抗利尿作用の他に、デスモプレシンは、第VIII因子やフォンヴィレブランド因子として知られる凝固タンパク質の血中濃度を増加させるために用いられる。臨床状況において、このことはデスモプレシンを血友病Aやフォンウィルブランド病の治療に有効にする。他のV2アゴニストにも同様の用途が開けた。
医薬組成物の製造において、商業的に実行可能な製造プロセスを得るために活性化合物が都合よく扱われかつ加工され得る形であることが重要である。したがって、活性化合物の化学安定性および物理安定性が重要な要素である。活性化合物およびそれを含有する製剤は、活性化合物の物理化学的特性(例えば化学組成、密度、吸湿性、溶解性)の著しい変化を示すことなく、かなりの期間効果的に貯蔵されることができなければならない。
【０００４】
更にまた、活性化合物が経口投与のための剤形、例えば錠剤に組み込まれる場合には、活性化合物を良好な流動性を有する粉末を生じるように直ちに微粒状にして、製造を援助することが望ましい。
医薬成分の具体的な固体形態を製造することは、その物性の多くの態様に影響を及ぼすとともに溶解性、溶解速度、化学安定度、機械的性質、技術的実行可能性、加工性、薬物速度論およびバイオアベイラビリティの態様に利点を与え得ることが知られている。これらの一部は、「Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use」, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.) (Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich)に記載されている。固体形態を製造する方法は、また、「Practical Process Research and Development」, Neal G. Anderson (Academic Press, San Diego)、「Polymorphism: In the Pharmaceutical Industry」, Rolf Hilfiker (Ed) (Wiley VCH)に記載されている。医薬結晶の多形性は、Byrn (Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., Stowell, J.G., 「Solid-State Chemistry of Drugs」, SSCI Inc., West Lafayette, Indiana, 1999), Brittain,H.G., 「Polymorphism in Pharmaceutical Solids」, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, 1999)またはBernstein (Bernstein, J., 「Polymorphism in Molecular Crystals」, Oxford University Press, 2002)に記載されている。
【０００５】
国際公開第2001/049682号パンフレット(PCT/GB2001/000023)には、V2受容体で高い選択的作用強度を示す新規な種類のバソプレシンアゴニストが記載されている。PCT/GB2001/000023に記載されているその1つのバソプレシンアゴニストは、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド[CAS 347887-36-9]である。PCT/GB2001/000023に記載されている1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの調製はアモルファス固体を生じ、重量水蒸気吸着分析(GVA)によって吸湿性であることがわかった。
このアモルファス形態の走査型電子顕微鏡(SEM)は、不規則な主として大きい(直径＞5μm)凝集体からなることを示している。アモルファス形態のこれらの特性により、これは製造プロセスにおける使用に適していない。
既知の技術に記載されているさまざまな方法(国際公開第2001/049682号パンフレット、同第2002/000626号パンフレット、Yea et al, 「New Benzylureas as a Novel Series of Potent, Non-peptidic Vasopressin V2 Receptor Agonists」, Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51(24), 8124-8134)を出願人は1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの合成に適用したが、全てアモルファス固体(以後「アモルファス形態」と呼ばれている)を生じた。これらの研究を考慮して、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態がこれまでに見出されることはほとんどなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、予想外に、ここで、例えば、化学安定性、吸湿性、加工性、形態および技術的実行可能性に関して、有利な物理化学的性質を有する、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの安定な結晶固体形態(以後「結晶形態」と呼ばれている)を調製することが可能とわかった。
結晶形態の調製に用いられるプロセスは特異なものである。1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドを結晶化すべき溶媒系、例えばアセトン/水に溶解するときに、通常は非イオン性界面活性剤の挙動と関連する予想外で驚くべき挙動を示す。非イオン界面活性剤挙動は、典型的には、完全な溶解性を可能にする低い温度での水和物シェルによって包囲されている分子に観察される。温度の上昇によって水素結合の切断が生じ、化合物の溶解性は急速に低下し、結果として油として溶液から分離する化合物になる。界面活性剤用語を用いて、温度が上昇したときのこの相分離と突然の混濁発生は、「曇り点」として知られている。
【０００７】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの構造が周知の非イオン界面活性剤、例えば、トリトンX-100と非常に異なるという事実にもかかわらず、アセトン/水(20/80)中の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの溶液を加熱したときの「曇り点」は約38℃で観察される。界面活性剤先例の類推によるが特定の理論によって縛られることなく、化合物を包囲する水和物シェルは曇り点より低い温度で予想され、この増加した分子組織の程度が水和物の結晶化に重要な構造的な前兆であると仮定される。水和したシェルの減少は、結晶性水和物の形成を直観的に嫌う相分離と分子組織の消失を促進させる。この挙動は特異なものであり、化合物、例えば1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドに求められない。非イオン界面活性剤の典型的な挙動は、出版物、例えばM. Alauddin, T. Parvin & T. Begum, Journal of Applied Sciences, (2009), 9, 2301-2306; P. Huibers, D. Shah & A. Katritzky, Journal of Colloid and Interface Science, (1997), 193, 132-136; T. Inoue, H. Ohmura & D. Murata, Journal of Colloid and Interface Science, (2003), 258, 374-382; T. Iwanaga & H. Kunieday, Journal of Colloid and Interface Science, (2000), 227, 349-355; H. Schott, Colloids and Surfaces A, (2001), 186, 129-136; D. Myers, 2005, Surfactant Science and Technology, 3rd Edition, Oxford University Press, New York, ISBN:978-0-471-68024-6に記載されている。
【０００８】
結晶形態に関連する多くの利点を以下に記載する。
結晶形態のSEMは、それが規則的な矩形形態を有することを示している。この一貫した形態は、製造プロセスのより大きな制御およびより簡単な錠剤製造を可能にする。例えば、結晶形態を含有する錠剤は、簡単な直接圧縮プロセスを用いて製造され得る。アモルファス形態から錠剤を製造する試みは、破損の傾向があった。
結晶形態は、有利には、アモルファス形態ほど吸湿性でない。図9は結晶形態のGVA水吸着/脱着等温線を示し、図10は動力学水吸着/脱着を示す図である。これらのデータは、結晶形態によって40% RHと90% RH(約0.3%w/w)の間に観察される水取り込みがほとんどなかったことを示している。水吸着範囲全体にわたって固体形態の変化もない。図7および図8における同様のデータは、アモルファス形態が30% RHより高い貯蔵時に試料の大部分に水を吸収して非常に吸湿性であることを示している(90% RHにおいて平衡で合計約14%)。結晶形態の吸湿性がないことの更なる証明は、後述する安定性データによって示される。
結晶形態は、アモルファス形態より安定である。双方の物質を40℃および75%相対湿度で6ヵ月間貯蔵したときに、結晶形態は含水量(カールフィッシャー分析によると3.8%)が変化せずに白色粉末として残存する。また、わずか0.9%から1.0%まで増加する(HPLC)不純物の合計によって測定される劣化がほとんどない。しかしながら、アモルファス形態は、外観がガラス状で色が黄色になった。また、カールフィッシャー分析によって含水率の増加、1.3%から5.7%および不純物の量の増加、1.5%から3.7%(HPLC)よる劣化がより速いことを示した。
アモルファス形態は有機溶媒を閉じ込めることがわかっており、それが乾燥することを困難にしている。化合物があまりに高いレベルの残留溶媒を含有する場合には、医薬品使用に不適当になり得ることからこのことは問題である。対照的に、結晶形態は有機溶媒を閉じ込めず、標準手順を用いて容易に乾燥することができることを意味する。
結晶形態を単結晶として分離し、X線結晶構造決定に供した。結果を図11に示す。標題化合物の構造を確認するだけでなく、X線データは、結晶格子が1分子の作用物質、すなわち本発明の結晶形態につき1分子の水を含有することを示している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、本発明によれば、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶多形体が提供される。本出願において、この多形体は『結晶形態』と呼ばれてもよい。
名称1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドは、図Aに表される構造を示すものである。
【００１０】
【化１】
2013523706.tif 000002
図A
【００１１】
本発明は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態の溶媒和物(例えば水和物)を包含する。
実施態様において、本発明の化合物は、結晶特性を有し、好ましくは少なくとも50%、60%、70%、80%または90%結晶性である。他の実施態様において、本発明の化合物は、＞95%結晶性である。結晶化度は、通例のX線回折技術または示差走査熱量測定技術によって推定され得る。
これまでに本発明の化合物の1つの結晶多形体が分離および確認され、本明細書において『形態1』と呼ぶ。
本明細書において、X線粉末回折ピーク(2θ度で表される)は、1.5406オングストローム(アルファ1)と1.5444オングストローム(アルファ2)の波長を有する銅X線を用いて測定される。
本発明は、少なくとも下記の特徴的（特性）X線粉末回折ピーク(Cu K放射線、2θ度で表される)をおよそ:
(1) 5.5、10.9、14.2、21.9および24.0または
(2) 5.5、10.6、10.9、14.2、18.8、21.9および24.0または
(3) 5.5、10.6、10.9、14.2、15.1、15.6、18.8、21.9および24.0
において示す1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
これに関連して、用語「およそ」は、2θ±0.2度(2θ度で表される)の測定が不確実であることを意味する。
【００１２】
本発明は、また、個々のピーク(2θ度で表される)を約5.5、10.6、10.9、14.2、15.1、15.6、18.8、21.9、24.0、26.0、26.4および26.8において含むX線粉末回折パターンを有する1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
本発明は、また、少なくとも下記の特徴的面間隔値(オングストローム)をおよそ:
(1) 16.14、8.11、6.25、4.72、4.06および3.71または
(2) 16.14、8.37、8.11、6.25、4.72、4.06および3.71または
(3) 16.14、8.37、8.11、6.25、5.86、5.69、4.72、4.06および3.71
において示すX線粉末回折パターンを有する1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
図1は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1を示すX線粉末回折パターンである。本発明は、また、図1に示されるのと実質的に同じX線粉末回折パターンを有する1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
【００１３】
図3は、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1を示すIRスペクトルである。本発明は、また、cm-1で表される特徴的ピークを約3525、3425、2932、2873、2135、1958、1925、1631、1529、1489、1439、1377、1355、1311、1260、770、743において有するIRスペクトルによって確認される1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
これに関連して、用語「約」は、cm-1値が例えば±1cm-1までだけ変動し得ることを意味する。さらに、本発明は、図3に示されるのと実質的に同じIRスペクトルを有する1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態(形態1)を提供する。
本発明の結晶形態は、溶媒和されないおよび溶媒和された双方の形で存在し得る。用語『溶媒和物』は、本明細書において本発明の化合物および1つ以上の医薬的に許容され得る溶媒、例えばエタノールの量を含む分子複合体を記載するために用いられる。用語『水和物』は溶媒が水であるときに使われる。
本発明は、また、本発明の結晶形態の調製方法であって、水を含む溶媒中の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(PCT/GB2001/000023に記載されている方法を用いて調製した)の溶液から前記結晶形態の結晶化を含む、前記方法を包含する。本発明の態様において、溶媒は水である。
【００１４】
本発明の方法は、本発明の結晶形態の結晶種の添加も含み得る。
態様において、本発明は、本発明の方法によって製造されたときの本発明の結晶形態を提供する。
前述のように、本発明の結晶形態は、特にバソプレシンV2によって仲介される疾患または状態の治療において、多くの治療用途を有する。
したがって、本発明は、治療に用いられる、上文で定義した1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物を提供する。
本発明、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療用の薬剤の製造において、上文で定義した1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療に用いられる、上文で定義した1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物を提供する。
本発明は、また、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態の治療方法であって、上文で定義した1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物の治療的に有効な量をその治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、前記方法を提供する。
【００１５】
態様において、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態は、夜尿症、夜間多尿症、中枢性尿崩症から生じる多尿症、尿失禁および出血障害より選ばれる。
態様において、バソプレシンV2受容体によって仲介される疾患または状態は、夜間多尿症である。
本発明の関連において、本明細書において「治療」について述べることは、それと反対に個々の指示がない限り、治癒、対症および予防の治療について述べることを含む。用語「治療」、「治療の」および「治療的に」は、同じように解釈されなければならない。
本発明の結晶形態は、単独でまたは1つ以上の他の薬剤と組み合わせて投与され得る。一般には、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤に関連した製剤として投与される。用語「賦形剤」は、本明細書において、製剤に機能(すなわち、薬剤放出速度制御)特性および/または非機能(すなわち、加工助剤または希釈剤)特性を与える得る本発明の化合物以外の成分を記載するために用いられる。賦形剤の選択は、大部分は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、剤形の種類のような要因に左右される。
本発明の結晶形態の送達に適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者に容易に明らかである。その組成物およびその調製方法は、例えば、RemingtonのPharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company, 1995)に見られ得る。
ヒト患者への投与のために、本発明の結晶形態の1日投与量は、典型的には、範囲0.01mgと1000mgに、0.1mgと250mgの間にまたは1mgと50mgの間にあり、もちろん、投与方法に左右される。1日投与量は、単一量または分割量で投与されてもよく、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲外にあってもよい。これらの用量は約60kg〜70kgの体重をもつ平均的なヒト被検者に基づく。医師は、体重がこの範囲外にある被検者、例えば小児や高齢者初老の投与量を決定することが容易に可能である。
【００１６】
したがって、本発明は、上文で定義した1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの結晶性固体形態またはその医薬的に許容され得る溶媒和物、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、局所的に(例えば皮膚にまたは肺および/または気道に)、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾル剤および乾燥粉末製剤の形で; または、全身的に、例えば経口投与によって、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で; または非経口投与によって液剤または懸濁液剤の形で; または皮下投与によって; または直腸投与によって坐薬の形で; または経皮的に投与され得る。
本発明の実施態様において、主成分は、経口投与される。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下および/または化合物が口腔から直接に血流に入る頬側、舌側または舌下投与を含み得る。
経口投与に適している製剤には、固体プラグ、固体微小粒子、半固体および液体(複数相または分散系を含む)、例えば錠剤; マルチ-またはナノ-微粒子、液体、エマルジョンまたは粉末を含有する軟または硬カプセル剤; ロゼンジ(液体充填ロゼンジを含む); 咀嚼剤; ゲル剤; 急速分散剤形; 被膜剤; 膣剤; 噴霧剤; バッカル/粘膜付着貼付剤が含まれる。
経口投与に適している製剤は、また、結晶形態を即時放出方法または速度維持方法で送達するように設計されていてもよく、前記結晶形態の治療有効性を最適化するその方法で放出プロファイルが遅延、間断、制御、持続されるかまたは遅延および持続または緩和され得る。化合物を速度維持方法で送達する手段は、当該技術において既知であり、前記化合物と配合されて放出を制御し得る遅延放出ポリマーを含む。
【００１７】
速度維持ポリマーの例としては、前記化合物を拡散または拡散とポリマー侵食の組み合わせによって放出するために使用し得る分解性および非分解性ポリマーが挙げられる。速度維持ポリマーの例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンゴム、ポリメタクリレート、ポリ酸化エチレンおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
液体(複数相および分散系を含む)製剤には、乳剤、懸濁液剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。その製剤は、軟または硬カプセル剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作られる)における充填剤として存在してもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切な油、および1つ以上の乳化剤および/または沈殿防止剤を含む。液体製剤は、また、固体の再構成によって、例えばサッシェから調製され得る。
本発明の結晶形態は、また、急速溶解剤形、急速崩壊剤形、例えばLiang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986に記載されているものに用いられ得る。
錠剤の配合は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980)に述べられている。
ここで、本発明を下記の限定されない実施例によって具体的に説明する。実施例において、下記の図面が示される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1のX線粉末回折パターン。
【図２】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1のSEM像。
【図３】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1のIRスペクトル。
【図４】アモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのIRスペクトル。
【図５】アモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのX線粉末回折パターン。
【図６】アモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのSEM像。
【図７】アモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのGVA水吸着/脱着等温線。
【図８】アモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドのGVA動力学水吸着/脱着等温線。
【図９】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1のGVA水吸収着/脱着等温線。
【図１０】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1のGVA動力学水吸着/脱着等温線。
【図１１】1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1の単結晶X線構造。
【図１２】95%のアモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドと5%の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドの形態1の混合物のX線粉末回折パターン。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
一般的な実験の詳細
すべての溶媒および市販の試薬を受け取った状態のまま用いた。
カールフィッシャー含水率測定は、Metrohm 795 KFT容積測定のカールフィッシャー装置を用いて行った。試料の大きさは約100mgであり、測定は2回の実験で行った。
重量水蒸気吸着分析(GVA)は、約20mgの試料をワイヤメッシュ水蒸気吸着バランスパンのような適切な試料ホルダーに入れて行った。これを25 +/- 0.1℃に保持されたIGAsorp(Hiden Analytical Instruments)またはDVS Intrinsic(Surface Measurement Systems)水蒸気吸着バランスに装填した。次に試料を更なる質量変化が記録されなくなるまで0%湿度環境を維持することによって乾燥した(あるいは、吸着/脱着サイクルが40%相対湿度の典型的な周囲条件で開始される)。その後に、試料を10%相対湿度増加で90%相対湿度まで傾斜プロファイルに供し、各ステップで平衡に達する(99.5%ステップ完了)まで試料を維持した。平衡に達したときに、装置内の相対湿度を次のステップに傾斜し、平衡手順を繰り返した。吸着サイクルの完了後に、試料を同じ手順を用いて乾燥した。次に吸着/脱着サイクルの間の質量変化をモニタし、試料の吸湿性が測定されることを可能にした。
Zorbax Extend C18、2.1mm×150mm、5μm d.p.カラムを用いてHPLCデータを集めた。流速は、0.3mL/分であった。注入容積は、10μL、検出器波長は220nm、カラム温度は40℃であった。溶離剤Aは、10mM水性酢酸アンモニウム、pH 5.0であった。溶離剤Bは、20:80v/vの10mM水性酢酸アンモニウム:アセトニトリルであった。勾配プログラムを以下に示す:
【００２０】
【表１】
2013523706.tif 000003
【００２１】
示差走査熱量測定(DSC): 
約1〜3mgの試料を正確に計量してアルミニウムDSCパンに入れ、非気密リッドを用いて密閉した。その後、試料をJulabo F25冷却装置を備えたMettler 12E DSC Instrumentに装填した。試料を50から200℃に10℃/分で加熱し、熱流反応の変化をモニタした。機器を必要に応じてインジウムと鉛の参照標準のツインポイントキャリブレーションを用いて予め調整した。
高速示差走査熱量測定: 約1〜3mgの試料を正確に計量してアルミニウムDSCパンに入れ、非気密リッドを用いて密閉した。その後、試料は、液体窒素冷却装置を備えたDiamond DSC(Perkin-Elmer Instruments、US)に装填し、0℃に冷却した。安定なベースラインが得られると、試料を0から200℃に200℃/分で加熱し、熱流反応の変化をモニタした。試料から熱電対まで熱伝達プロセスを改善するとともに最終的に感度を改善するために20ml/分の流速でヘリウムパージガスを用いた。分析の前に、インジウム参照標準を用いて機器を温度および熱流調整した。
拡散反射配置に設定したシステムを用いて赤外スペクトルを測定し、試料を臭化カリウムで調製し、4000cm-1から400cm-1まで走査した。
斜めに切断したシリカ試料ホルダーをXRPDゼロバックグラウンドで穏やかに圧縮した約2-10mgの質量の試料を用いてX線粉末回折(XRPD)パターンを集めた。次に試料をPhilips X-Pert MPD回折計に装填し、下記の実験条件を用いて分析した: -
管陽極: Cu
発生装置電圧:40kV
管電流: 40mA
波長アルファ1: 1.5406オングストローム
波長アルファ2: 1.5444オングストローム
開始角度[2θ]: 5
終了角度[2θ]: 50
ステップ当たりの時間: 2.5秒(X-Pert MPD)または31秒(X-Pert Pro)。
走査型電子顕微鏡写真は、所望の材料を金の薄層で被覆すること(スパッタコーティング)によって作成し、FEI-Philips XL30 Scanning S 電子顕微鏡を用いて調べた。分析に用いられる電子の加速電圧は、10KVであった。コンピュータ制御CCDカメラアタッチメントですべての画像をとらえた。
785nm励起波長を用いたBWTEK BTR-111ミニチュアラマン分光計を用い、3000cm-1から100cm-1までデータを測定することによって、ラマン鏡検を行った。
【００２２】
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(形態1)
方法A
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(15.0g; PCT/GB2001/000023に記載されている方法を用いて調製した)を水(1000mL)に懸濁し、12日間撹拌した。混合物をろ過し、固形物を氷冷水によって洗浄した。固形物を60℃で恒量に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉体として得た。
方法B
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(300mg; PCT/GB2001/000023に記載されている方法を用いて調製した)をアセトン/水20/80(1mL)に懸濁し、50℃に加熱して、エマルジョンを得た。混合物を30℃に冷却し、撹拌して、30℃で不透明な溶液を得た。温度を28℃に下げて、透明溶液を得た。撹拌を18時間続けて、懸濁液を得、さらに30時間撹拌した。固形物をろ過によって除去し、アセトン/水20/80で洗浄し、10分間風乾し、乾燥器で1時間更に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉体として(収率76%)得た。
方法C
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(200g; PCT/GB2001/000023に記載されている方法を使用して調製した)をアセトン/水(20/80)(500mL)の混合物に添加し、15℃で5分間撹拌した。この混合物を50℃に15分かけて加熱して、エマルジョンを得、50℃で10分間撹拌し、27℃に38分かけて冷却して、透明溶液を得た。「曇り点」は、冷却の間、約38℃に見られた。結晶の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(形態1)(10g)の種をアセトン/水(20/80)(25mL)の混合物に懸濁し、反応混合物に添加した。アセトン/水(20/80)(25mL)の更なる量を用いて、残渣の種懸濁液を混合物にすすいだ。全体の実験時間が46時間に達するまで、懸濁液を27℃で撹拌した。懸濁液を1時間かけて20℃に冷却し、20℃で更に42時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固形分を約30分間風乾した。固形分をアセトン/水の混合物(5/95、3×100mL)で洗浄し、約3時間風乾した。固形分を減圧下で45℃において更に乾燥して、結晶性固体形態を白色粉末として得た、収量166g(76%)。
1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(形態1)のXRPD回折図を図1に示す。
ピーク位置の表:
【００２３】
【表２】
2013523706.tif 000004
【００２４】
SEM分析:
SEM像は、形態1の結晶が矩形形態を有することを示した(図2を参照のこと)。比較として、アモルファス形態のSEM像は、実験した試料が主として大きい(直径＞5μm)凝集体からなることを示した(図6を参照のこと)。
赤外分光法、スペクトルは、約3524.6、3425.0、2932.2、2872.6、2134.7、1958.0、1924.7、1630.7、1528.8、1489.0、1438.6、1377.4、1354.6、1310.7、1259.8、770.4、742.7cm-1の波長のピークを含んでいる。スペクトルは、図3に示されている。
DSC: 開始約109.9℃。
高速DSC: 開始約114℃。
カールフィッシャー分析は、理論量の水に等しくかつ水和物の分離と一致している3.8%の含水率を示している。
【００２５】
吸湿性試験
重量水蒸気吸着分析(GVA)によって示されるように、アモルファス形態は吸湿性である。水吸着/脱着等温線を図7および図8に示す。
GVAによって、アモルファス形態が非常に吸湿性であり、30% RHより高い貯蔵時に水を試料の大部分に吸収させることが明らかになった(90%RHにおいて平衡で合計14%)。アモルファス状態は調べた水吸着範囲全体にわたって再結晶に安定なままであったが、試料がガラス転移温度を通過するのにつれてある程度の物理的形状の変化が観察された。対照的に、結晶性固体形態による40% RHと90% RHの間にほとんど水の取り込みが観察されなかった(約0.3% w/w)(水吸着/脱着等温線を図9および図10に示す)。水吸着範囲全体にわたって固体形態の変化がなかった。
【００２６】
安定性試験
結晶性固体形態は、アモルファス形態より安定である。双方の物質が40℃および75%相対湿度で6ヵ月間貯蔵したときに、結晶形態は含水量が変化せずに白色粉末として残る(カールフィッシャー分析により3.8%)。また、わずか0.9%から1.0%(HPLC)までしか増加しない不純物の合計によって測定されるようにほとんど劣化しない。しかしながら、アモルファス形態は、カールフィッシャー分析に従って含水率の増加、1.3%から5.7%を示した。アモルファス形態は、また、速い劣化を示し、不純物の量が増加した、1.5%から3.7%に(HPLC)。アモルファス形態は、はじめは白色粉末であったが、外観がガラス状になり、貯蔵時には色が黄色になった。
【００２７】
アモルファス形態の試料における少量の結晶形態(形態1)の検出
Bruker D8 Advance粉末X線回折計によりブラッグ−ブレンターノ反射配置(Bragg-Brentano reflection geometry)においてCu K放射線を用いてXRPD測定を行った。一般に、2θ値は、0.1-0.2°の誤差範囲内で正確である。ピークの相対強度は、結晶の好ましい配向性が異なるために同じ結晶形態の異なる試料に対してかなり変動し得る。試料をわずかな圧力を加える以外は特別な処理をせずに調製して、平坦面を得た。1.0mmの深さと12mmのキャビティ直径のシリコン単結晶試料ホルダーを用いた。管電圧および流れは、それぞれ、40kVおよび40mAであった。X線回折計は、LynxEye検出器を備えている。わずかな可変の相違は、3°窓によって用いた。ステップサイズは0.02°2θであり、ステップ時間は37秒であった。測定の間、試料を0.5rpsで回転させた。
図12は、95%のアモルファス形態と5%の結晶形態(形態1)を有する混合物を示すXRPDパターンであり、以下に示されるX線回折図において小さいピークを示している。
【００２８】
2θ角度におけるXRPDピークリスト(図12において可視されるピークとして).
【００２９】
【表３】
2013523706.tif 000005
【００３０】
結論として、試料は、合理的なシグナルとノイズ比を有する有意なXRPDピークを見るために少なくとも5%結晶性でなければならない。
【００３１】
DSCによる結晶性形態1画分の評価
アモルファス形態と比較した結晶形態の含量の近似評価は、示差走査熱量測定によって行われ得る。示差走査熱量測定(DSC)の計測は、Perkin Elmer DSC-7により行った。試料を金のるつぼに入れ、開放試料パンを3分間窒素パージ下に置き窒素下で密封する。-50℃から200℃までの温度範囲にわたって1分につき40℃の加熱速度で測定を行う。試料の量は一般的には約4mgであり、ピーク積分は約80℃から約130℃まで行われる。
少なくとも50%の結晶形態を含有する試料は、約30J/gよりも大きい融解エンタルピーを示す。少なくとも70%の結晶形態を含有する試料は、約45J/gよりも大きい融解エンタルピーを示す。少なくとも90%の結晶形態を含有する試料は、約58J/gよりも大きい融解エンタルピーを示し、少なくとも95%の結晶形態を含有する試料は、約62J/gよりも大きい融解エンタルピーを示す。
【００３２】
錠剤製造
457ミクロンメッシュを備えたU3 Comil(登録商標)(Quadro Engineering)に作用物質を通過させ、計量してステンレス鋼容器に入れる。ラクトース1水和物を添加し、混合物を混和し、600ミクロン篩に通過させる。ミクロクリスタリンセルロースを600ミクロン篩に通過させ、添加し、混和した。ステアリン酸マグネシウムを、600ミクロン篩に通過させ、添加し、混和した。錠剤コアを適切な打錠機で圧縮する。ヒプロメロース、タルク、二酸化チタン、ポリエチレングリコールおよびサッカリンナトリウムを含有するフイルムコーティング材料の懸濁液を精製水中で調製し、流動層コータにおいて錠剤コア上に噴霧する。処理の間、水を除去する。
【００３３】
生物活性
バソプレシンV2受容体に作動する本発明の結晶形態の能力は、PCT/GB2001/000023に記載されている生体内分析を用いて測定され得る。
この分析において試験した場合、1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミドは1mg/Kgで投薬されたときの尿量阻止(1時間に)が82%を示した。
【００３４】
単結晶X線構造決定 
結晶の調製: 
酢酸n-プロピルと水(81:19)の混合物中の387mg/mLの濃度のアモルファス1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(PCT/GB2001/000023に記載されている方法を用いて調製した)の懸濁液(15mL)を調製し、80℃で10分間加熱して、ほぼ透明溶液を得た。混合物は毎分1℃の速度で10℃に冷却し、40℃に再び加熱した。1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(形態1)(約50mg)の結晶種を添加し、混合物を毎分0.5℃の速度で38℃に冷却した。この混合物を39℃に再び加熱し、追加量の1-(2-メチル-4-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1-ベンズアゼピン-1-イルカルボニル)ベンジルカルバモイル)-L-プロリン-N,N-ジメチルアミド(形態1)(約50mg)の結晶種を添加した。この混合物を39℃で6時間撹拌し、次に毎分0.1℃の速度で35℃に冷却した。この混合物を35℃で6時間撹拌し、次に毎分0.1℃の速度で30℃に冷却した。次に混合物を30℃で3日間撹拌した。反応容器に懸濁液と容器の側面上にいくらかの比較的大きい結晶が含有することが観察された。懸濁液を除去し、ろ過し、得られたろ液を用いて、容器の側面から大きい結晶をすすぎ、これを懸濁液として回収した。大きい結晶の懸濁液を密封容器に室温で2週間貯蔵し、結果として結晶の溶解が生じた。密封容器内で更に10日間容器を更に貯蔵することにより、再結晶が生じて、単結晶X線構造決定に適している結晶を得た。ろ過した結晶のDSCおよびラマン分析によって、固形物が形態1と一致したことがわかり、他の結晶形態が存在しないことが示された。
構造決定:
Nonius Kappa CCD(Bruker)機器を用いて結晶構造解析を行った。絶対構造を、出発材料の既知の配置から割り当てた(L-プロリンジメチルアミド、PCT/GB2001/000023を参照のこと)。水の水素原子の位置を決め、それらの位置を充分に精密化させた。2356のフリーデル対を精密化のために平均した。得られた単結晶X線構造を図11に示す。単結晶X線構造決定のまとめの報告を下記表1-5に示す: - 
【００３５】
ユニットセル
1.00°<シータ<28.70°(20.40Aと0.74Aの間の分解能)を有する7436の反射をユニットセル精密化のために用いた
【００３６】
【表４】
2013523706.tif 000006
【００３７】
データ収集
まとめ
【００３８】
【表５】
2013523706.tif 000007
【００３９】
実験条件
【００４０】
【表６】
2013523706.tif 000008
【００４１】
走査
【００４２】
【表７】
2013523706.tif 000009
【００４３】
Scalepackスケーリング
削除した観測
【００４４】
【表８】
2013523706.tif 000010
【００４５】
最終データセット
【００４６】
【表９】
2013523706.tif 000011
【００４７】
表1. pp1001の結晶データおよび構造精密化.
識別コード                      pp1001
実験式                          C27 H36 N4 O4
式量                            480.60
温度                            180(2) K
波長                            0.71073オングストローム
結晶系                          単斜晶
空間群                          P2(1)
ユニットセル寸法                a = 8.0686(2) オングストローム  α= 90°.
b = 9.6869(2) オングストローム  β= 91.268(1)°.
c = 16.0886(4) オングストローム  γ = 90°.
容積                            1257.17(5) オングストローム3
Z                               2
密度(計算値)                     1.270 Mg/m3
吸収係数                        0.086 mm-1
F(000)                           516
結晶サイズ                      0.37×0.21×0.10 mm3
データ収集のためのシータ範囲    4.12〜28.68°
インデックス範囲                -10<=h<=10, -11<=k<=12, -19<=l<=21
収集した反射                    11956
独立な反射数                    3340 [R(int) = 0.0312]
シータ= 28.68°に対する完全性   97.5 %
吸収修正                        等価物から半経験的
最大および最小の透過            0.998および0.901
精密化方法                      F2の完全行列最小自乗
データ/抑制/パラメータ          3340 / 1 / 325
F2の適合度                      1.030
最終R指数[I>2シグマ(I)]          R1 = 0.0370, wR2 = 0.0906
R指数(すべてのデータ)            R1 = 0.0446, wR2 = 0.0942
絶対構造パラメータ              0.5(11)
最大示差ピークおよびホール      0.270および-0.150 e.オングストローム-3
【００４８】
表2. pp1001の原子座標(×104)および等価等方性変位パラメータ(オングストローム2×103). U(eq)は、直交Uijテンソルの追跡の1/3として定義される.

x                y              z            U(eq)

N(1)           1842(2)         6613(2)        9131(1)         41(1)
C(1)            349(3)         6674(3)        9647(1)         51(1)
C(2)          -1244(3)         6581(3)        9126(2)         64(1)
C(3)          -1536(3)         5193(4)        8722(2)         62(1)
C(4)           -165(3)         4738(3)        8137(1)         55(1)
C(5)           1444(2)         4303(2)        8561(1)         41(1)
C(6)           1983(3)         2939(3)        8531(1)         50(1)
C(7)           3497(3)         2538(3)        8870(1)         52(1)
C(8)           4518(3)         3496(3)        9242(1)         48(1)
C(9)           3992(2)         4862(2)        9310(1)         39(1)
C(10)          2460(2)         5252(2)        8980(1)         34(1)
O(11)          2064(2)         8934(2)        9151(1)         62(1)
C(11)          2557(3)         7816(2)        8897(1)         41(1)
C(12)          3961(2)         7793(2)        8298(1)         36(1)
C(13)          3947(2)         7015(2)        7572(1)         36(1)
C(14)          5167(2)         7223(2)        6991(1)         36(1)
C(15)          6438(2)         8171(2)        7129(1)         35(1)
C(16)          6489(2)         8934(2)        7871(1)         38(1)
C(17)          5231(3)         8742(2)        8433(1)         39(1)
C(18)          7828(3)         9986(3)        8052(2)         53(1)
N(19)          7359(2)         7861(2)        5666(1)         41(1)
C(19)          7749(2)         8411(2)        6480(1)         43(1)
O(20)          8800(2)         5897(2)        5912(1)         46(1)
C(20)          7935(2)         6612(2)        5432(1)         36(1)
N(20)          7529(2)         6167(2)        4656(1)         42(1)
C(21)          8128(3)         4870(3)        4323(1)         51(1)
C(22)          8058(3)         5130(3)        3382(2)         61(1)
C(23)          6563(3)         5989(4)        3264(1)         67(1)
C(24)          6391(2)         6861(3)        4076(1)         45(1)
O(25)          4191(2)         5861(2)        4852(1)         53(1)
N(25)          3492(2)         7583(2)        3956(1)         47(1)
C(25)          4589(2)         6743(2)        4342(1)         41(1)
C(26)          3906(3)         8581(3)        3308(2)         59(1)
C(27)          1721(3)         7391(3)        4086(2)         59(1)
O(1W)          12061(2)        4994(2)        6101(1)         63(1)

【００４９】
表3. pp1001の結合長[オングストローム]および角度[°].

N(1)-C(11)            1.357(3)             C(7)-H(7)            0.9500
N(1)-C(10)            1.432(3)             C(8)-C(9)            1.395(3)
N(1)-C(1)             1.479(2)             C(8)-H(8)            0.9500
C(1)-C(2)             1.521(4)             C(9)-C(10)           1.387(3)
C(1)-H(1A)            0.9900               C(9)-H(9)            0.9500
C(1)-H(1B)            0.9900               O(11)-C(11)          1.227(3)
C(2)-C(3)             1.509(5)             C(11)-C(12)          1.503(3)
C(2)-H(2A)            0.9900               C(11)-C(12)          1.503(3)
C(2)-H(2B)            0.9900               C(12)-C(17)          1.390(3)
C(3)-C(4)             1.534(3)             C(13)-C(14)          1.388(3)
C(3)-H(3A)            0.990                C(13)-H(13)          0.9500
C(3)-H(3B)            0.9900               C(14)-C(15)          1.391(3)
C(4)-C(5)             1.513(3)             C(14)-H(14)          0.9500
C(4)-H(4A)            0.9900               C(15)-C(16)          1.404(3)
C(4)-H(4B)            0.9900               C(15)-C(19)          1.520(3)
C(5)-C(6)             1.392(3)             C(16)-C(17)          1.387(3)
C(5)-C(10)            1.396(3)             C(16)-C(18)          1.509(3)
C(6)-C(7)             1.383(3)             C(17)-H(17)          0.9500
C(6)-H(6)             0.9500               C(18)-H(18A)         0.9800
C(7)-C(8)             1.370(4)             C(18)-H(18B)         0.9800
C(18)-H(18C)          0.9800               C(2)-C(1)-H(1A)      109.2
N(19)-C(20)           1.353(3)             N(1)-C(1)-H(1B)      109.2
N(19)-C(19)           1.443(3)             C(2)-C(1)-H(1B)      109.2
N(19)-H(19)           0.8800               H(1A)-C(1)-H(1B)     107.9
C(19)-H(19A)          0.9900               C(3)-C(2)-C(1)       114.3(2)
C(19)-H(19B)          0.9900               C(3)-C(2)-H(2A)      108.7
O(20)-C(20)           1.241(2)             C(1)-C(2)-H(2A)      108.7
C(20)-N(20)           1.355(3)             C(3)-C(2)-H(2B)      108.7
N(20)-C(21)           1.453(3)             C(1)-C(2)-H(2B)      108.7
N(20)-C(24)           1.459(3)             H(2A)-C(2)-H(2B)     107.6
C(21)-C(22)           1.534(3)             C(2)-C(3)-C(4)       114.4(2)
C(21)-H(21A)          0.9900               C(2)-C(3)-H(3A)      108.7
C(21)-H(21B)          0.9900               C(4)-C(3)-H(3A)      108.7
C(22)-C(23)           1.474(4)             C(2)-C(3)-H(3B)      108.7
C(22)-H(22A)          0.9900               C(4)-C(3)-H(3B)      108.7
C(22)-H(22B)          0.9900               H(3A)-C(3)-H(3B)     107.6
C(23)-C(24)           1.565(3)             C(5)-C(4)-C(3)       115.21(18)
C(23)-H(23A)          0.9900               C(5)-C(4)-H(4A)      108.5
C(23)-H(23B)          0.9900               C(3)-C(4)-H(4A)      108.5
C(24)-C(25)           1.529(3)             C(5)-C(4)-H(4B)      108.5
C(24)-H(24)           1.0000               C(3)-C(4)-H(4B)      108.5
O(25)-C(25)           1.232(3)             H(4A)-C(4)-H(4B)     107.5
N(25)-C(25)           1.344(3)             C(6)-C(5)-C(10)      117.51(19)
N(25)-C(27)           1.461(3)             C(6)-C(5)-C(4)       120.9(2)
N(25)-C(26)           1.466(3)             C(10)-C(5)-C(4)      121.6(2)
C(26)-H(26A)          0.9800               C(7)-C(6)-C(5)       121.8(2)
C(26)-H(26B)          0.9800               C(7)-C(6)-H(6)       119.1
C(26)-H(26C)          0.9800               C(5)-C(6)-H(6)       119.1
C(27)-H(27A)          0.9800               C(8)-C(7)-C(6)       120.0(2)
C(27)-H(27B)          0.9800               C(8)-C(7)-H(7)       120.0
C(27)-H(27C)          0.9800               C(6)-C(7)-H(7)       120.0
O(1W)-H(1W)           0.91(4)              C(7)-C(8)-C(9)       119.73(19)
O(1W)-H(2W)           1.01(4)              C(7)-C(8)-H(8)       120.1
C(11)-N(1)-C(10)      126.28(15)           (9)-C(8)-H(8)        120.1
C(11)-N(1)-C(1)       118.54(18)           C(10)-C(9)-C(8)      119.9(2)
C(10)-N(1)-C(1)       115.00(17)           C(10)-C(9)-H(9)      120.0
N(1)-C(1)-C(2)        112.17(17)           C(8)-C(9)-H(9)       120.0
N(1)-C(1)-H(1A)       109.2                C(9)-C(10)-C(5)      120.93(19)
C(9)-C(10)-N(1)       119.84(18)           O(20)-C(20)-N(19)    121.25(18)
C(5)-C(10)-N(1)       119.01(17)           O(20)-C(20)-N(20)    121.2(2)
O(11)-C(11)-N(1)      121.55(17)           N(19)-C(20)-N(20)    117.58(18)
O(11)-C(11)-C(12)     118.7(2)             C(20)-N(20)-C(21)    122.67(18)
N(1)-C(11)-C(12)      119.70(17)           C(20)-N(20)-C(24)    125.37(19)
C(13)-C(12)-C(17)     118.82(17)           C(21)-N(20)-C(24)    111.87(17)
C(13)-C(12)-C(11)     123.67(17)           N(20)-C(21)-C(22)    102.5(2)
C(17)-C(12)-C(11)     116.96(17)           N(20)-C(21)-H(21A)   111.3
C(14)-C(13)-C(12)     119.69(17)           C(22)-C(21)-H(21A)   111.3
C(14)-C(13)-H(13)     120.2                N(20)-C(21)-H(21B)   111.3
C(12)-C(13)-H(13)     120.2                C(22)-C(21)-H(21B)   111.3
C(13)-C(14)-C(15)     121.30(17)           H(21A)-C(21)-H(21B)  109.2
C(13)-C(14)-H(14)     119.3                C(23)-C(22)-C(21)    103.4(2)
C(15)-C(14)-H(14)     119.3                C(23)-C(22)-H(22A)   111.1
C(14)-C(15)-C(16)     119.42(17)           C(21)-C(22)-H(22A)   111.1
C(14)-C(15)-C(19)     120.87(17)           C(23)-C(22)-H(22B)   111.1
C(16)-C(15)-C(19)     119.70(17)           C(21)-C(22)-H(22B)   111.1
C(17)-C(16)-C(15)     118.42(17)           H(22A)-C(22)-H(22B)   109.0
C(17)-C(16)-C(18)     119.70(18)           C(22)-C(23)-C(24)     106.52(18)
C(15)-C(16)-C(18)     121.84(18)           C(22)-C(23)-H(23A)    110.4
C(16)-C(17)-C(12)     122.31(17)           C(24)-C(23)-H(23A)    110.4
C(16)-C(17)-H(17)     118.8                C(22)-C(23)-H(23B)    110.4
C(12)-C(17)-H(17)     118.8                C(24)-C(23)-H(23B)    110.4
C(16)-C(18)-H(18A)    109.5                H(23A)-C(23)-H(23B)   108.6
C(16)-C(18)-H(18B)    109.5                N(20)-C(24)-C(25)     112.07(16)
H(18A)-C(18)-H(18B)   109.5                N(20)-C(24)-C(23)     102.64(19)
C(16)-C(18)-H(18C)    109.5                C(25)-C(24)-C(23)     107.18(17)
H(18A)-C(18)-H(18C)   109.5                N(20)-C(24)-H(24)     111.5
H(18B)-C(18)-H(18C)   109.5                C(25)-C(24)-H(24)     111.5
C(20)-N(19)-C(19)     120.87(17)           C(23)-C(24)-H(24)     111.5
C(20)-N(19)-H(19)     119.6                C(25)-N(25)-C(27)     119.5(2)
C(19)-N(19)-H(19)     119.6                C(25)-N(25)-C(26)     124.76(18)
N(19)-C(19)-C(15)     115.21(16)           C(27)-N(25)-C(26)     115.14(19)
N(19)-C(19)-H(19A)    108.5                O(25)-C(25)-N(25)     123.31(18)
C(15)-C(19)-H(19A)    108.5                O(25)-C(25)-C(24)     120.10(18)
N(19)-C(19)-H(19B)    108.5                N(25)-C(25)-C(24)     116.47(18)
C(15)-C(19)-H(19B)    108.5                N(25)-C(26)-H(26A)    109.5
H(19A)-C(19)-H(19B)   107.5                N(25)-C(26)-H(26B)    109.5
H(26A)-C(26)-H(26B)   109.5                H(27A)-C(27)-H(27B)   109.5
N(25)-C(26)-H(26C)    109.5                N(25)-C(27)-H(27C)    109.5
H(26A)-C(26)-H(26C)   109.5                H(27A)-C(27)-H(27C)   09.5
H(26B)-C(26)-H(26C)   109.5                H(27B)-C(27)-H(27C)   109.5
N(25)-C(27)-H(27A)    109.5                H(1W)-O(1W)-H(2W)     99(3)
N(25)-C(27)-H(27B)    109.5

【００５０】
等価な原子を生成するために用いられる対称性変換:
表4. pp1001の異方性変位パラメータ(オングストローム2×103)。異方性変位因子指数は、次の形を用いる: -2π2[ h2 a*2U11 + ...  + 2 h k a* b* U12 ]

U11           U22          U33            U23         U13          U12

N(1)      40(1)        42(1)        41(1)        1(1)        10(1)      6(1)
C(1)      51(1)        57(1)        47(1)        3(1)        20(1)      10(1)
C(2)      41(1)        88(2)        61(1)       19(1)        15(1)      23(1)
C(3)      33(1)       101(2)        53(1)       16(2)         0(1)       1(1)
C(4)      38(1)        82(2)        44(1)        2(1)        -4(1)       -4(1)
C(5)      36(1)        53(1)        34(1)        1(1)         5(1)       -4(1)
C(6)      54(1)        47(1)        49(1)       -8(1)        11(1)      -10(1)
C(7)      64(1)        42(1)        50(1)        6(1)        19(1)       10(1)
C(8)      41(1)        60(1)        43(1)       13(1)         6(1)       12(1)
C(9)      35(1)        50(1)        33(1)        3(1)         1(1)       -2(1)
C(10)     35(1)        38(1)        31(1)        3(1)         6(1)        1(1)
O(11)     76(1)        42(1)        68(1)       -6(1)        25(1)       10(1)
C(11)     49(1)        40(1)        36(1)       -1(1)         4(1)        5(1)
C(12)     42(1)        32(1)        34(1)        4(1)         1(1)        3(1)
C(13)     37(1)        32(1)        39(1)        1(1)         0(1)       -2(1)
C(14)     39(1)        36(1)        34(1)       -1(1)         1(1)        2(1)
C(15)     36(1)        33(1)        36(1)        7(1)        -1(1)        1(1)
C(16)     44(1)        32(1)        38(1)        7(1)        -8(1)       -4(1)
C(17)     56(1)        30(1)        31(1)        1(1)        -4(1)        1(1)
C(18)     63(1)        48(1)        48(1)        1(1)        -8(1)      -18(1)
N(19)     41(1)        47(1)        37(1)        9(1)         3(1)        2(1)
C(19)     43(1)        41(1)        44(1)        2(1)         4(1)       -9(1)
O(20)     39(1)        52(1)        46(1)        8(1)        -6(1)        6(1)
C(20)     27(1)        46(1)        36(1)        7(1)         3(1)       -4(1)
N(20)     36(1)        53(1)        37(1)        2(1)         0(1)        2(1)
C(21)     44(1)        55(1)        53(1)       -5(1)         2(1)       -6(1)
C(22)     59(1)        73(2)        51(1)      -18(1)        -1(1)      -14(1)
C(23)     53(1)       110(2)        38(1)       -3(1)         5(1)       -1(1)
C(24)     36(1)        64(1)        36(1)        9(1)        -3(1)       -5(1)
O(25)     41(1)        65(1)        54(1)       12(1)         6(1)       -1(1)
N(25)     38(1)        46(1)        55(1)       -3(1)        -8(1)       -1(1)
C(25)     36(1)        49(1)        38(1)       -4(1)        -3(1)       -3(1)
C(26)     57(1)        51(1)        67(2)       10(1)       -13(1)        0(1)
C(27)     39(1)        51(1)        86(2)      -14(1)        -8(1)        3(1)
O(1W)     43(1)        69(1)        76(1)       19(1)         0(1)        5(1)

【００５１】
表5. pp1001の水素座標(×104)および等方性変位パラメータ(オングストローム2×10 3).

x                y              z           U(eq)

H(1A)          355            7550            9964            62
H(1B)          383            5904           10051            62
H(2A)        -2191            6792            9486            76
H(2B)        -1217            7295            8687            76
H(3A)        -2600            5225            8404            75
H(3B)        -1646            4489            9164            75
H(4A)         -585            3956            7796            66
H(4B)           71            5509            7753            66
H(6)          1292            2266            8270            59
H(7)          3829            1598            8845            63
H(8)          5580            3231            9453            58
H(9)          4682            5524            9583            47
H(13)         3106            6344            7474            43
H(14)         5134            6707            6488            43
H(17)         5237            9277            8928            47
H(18A)        7668           10385            8605            80
H(18B)        7770           10720            7633            80
H(18C)        8916            9538            8037            80
H(19)         6738            8345            5316            50
H(19A)        7933            9418            6428            51
H(19B)        8803            7994            6682            51
H(21A)        7401            4091            4476            61
H(21B)        9275            4674            4521            61
H(22A)        9060            5626            3199            73
H(22B)        7954            4252            3070            73
H(23A)        5573            5399            3172            80
H(23B)        6680            6602            2776            80
H(24)         6718            7845            3987            54
H(26A)        5024            8942            3415            88
H(26B)        3107            9343            3311            88
H(26C)        3862            8125            2764            88
H(27A)        1563            6831            4586            88
H(27B)        1219            6921            3604            88
H(27C)        1192            8293            4157            88
H(1W)        11040(50)        5370(40)        6000(20)        94
H(2W)        12680(50)        5470(40)        5650(20)        94

【図１】
2013523706.tif 000012
【図３】
2013523706.tif 000013
【図４】
2013523706.tif 000014
【図５】
2013523706.tif 000015
【図６】
2013523706.tif 000016
【図７】
2013523706.tif 000017
【図８】
2013523706.tif 000018
【図９】
2013523706.tif 000019
【図１０】
2013523706.tif 000020
【図１１】
2013523706.tif 000021
【図１２】
2013523706.tif 000022
【図２】
2013523706.tif 000023
【国際調査報告】
2013523706.tif 000024
2013523706.tif 000025