(57)【要約】本発明は、オートタキシン阻害剤としての式（Ｉ）のベンゾナフチリジンアミン、さらにホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が関与する生理学的および／または病態生理学的状態、特に、種々のタイプのがんならびに自己免疫疾患および炎症性疾患の治療および／または予防におけるその使用に関する。
2013523607.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2013523607.tif 000038
［式中、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、非置換または一置換もしくは多置換の、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表すが、非置換フェニルは、任意選択でおよび好ましくは除外され、
Ｈｅｔは、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、非置換であり得るかまたは一置換もしくは多置換されていてもよく、
Ｘ、Ｙはそれぞれ、互いに独立して、存在せず、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を表し、基ＸまたはＹのうちの一方だけが存在しなくてもよく、
Ｒは、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｑＡｒまたは（ＣＨ２）ｑＨｅｔを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、ＡおよびＣｙｃにおいて、Ｃ鎖およびＣ環はそれぞれＯで中断されていてもよく、
Ｒ１は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立してＲを表し、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になって、ＣｙｃまたはＨｅｔを形成していてもよく、ＣｙｃまたはＨｅｔのそれぞれがＲ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ５は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ６は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、置換が化学的に可能である限り、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、直線状または分枝状のアルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＲ、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられていてもよく、および／またはこのアルキルにおいて、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２でおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基で置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
ｍは、０、１、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
ｑは、０、１または２を表す］
の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項２】
Ｄが、Ａｒを表し、
Ａｒが、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表すが、好ましくは一置換または多置換のフェニルを表し、
Ｘ、Ｙがそれぞれ、互いに独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を表し、Ｘが、好ましくは＝−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙが、好ましくは＝−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１が、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＡまたはＯＣＨ３を表し、
Ｒ２、Ｒ３がそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａｒ、ＯＡで一置換されているＡｒ、Ｈｅｔ、Ａで一置換されているＨｅｔ、ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ａ、ＯＨでもしくはＮＲＲでもしくはＣＯ−ＮＲＲでもしくはＨｅｔでもしくはＣＯ−Ｒで一置換されているＡを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、１−メチルピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イルまたは４−メトキシフェニルを表し、あるいはＲ２およびＲ３が一緒になって、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルを形成していてもよく、
ｍが、２を表し、
ｎが、０を表し、
ｐが、０を表し、
ｑが、０または１を表し、
Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ６、ＡおよびＣｙｃが、請求項１に示されている意味を有する、
請求項１に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項３】
【表１−１】
2013523607.tif 000039
【表１−２】
2013523607.tif 000040
【表１−３】
2013523607.tif 000041
【表１−４】
2013523607.tif 000042
【表１−５】
2013523607.tif 000043
【表１−６】
2013523607.tif 000044
からなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化２】
2013523607.tif 000045
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１または２に示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｈ−ＮＲ２Ｒ３  （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３は、請求項１または２に示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または請求項１に記載の式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式（ＩＶ）
【化３】
2013523607.tif 000046
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１およびｍは、請求項１または２に示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレートあるいは遊離のまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ）などを表す］
の化合物を、式（Ｖ）
【化４】
2013523607.tif 000047
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項１または２に示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または請求項１に記載の式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式（ＶＩ）
【化５】
2013523607.tif 000048
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびｍは、請求項１または２に示されている意味を有する］
の化合物を、最初に、カルボニル化剤、例えば１，１’−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、尿素および炭酸ジアルキル、好ましくは１，１’−カルボニルジイミダゾールと反応させ、
次いで、式（Ｖ）
【化６】
2013523607.tif 000049
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項１または２に示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または請求項１に記載の式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法。
【請求項５】
オートタキシン阻害剤としての、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）ならびに任意選択で賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬品。
【請求項７】
ホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が関与する生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を含む医薬品。
【請求項８】
がん、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌、高増殖性疾患、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から生じた腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎細胞癌、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺がん、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頚がん、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膀胱がん、泌尿生殖器がん、膀胱がん、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、眼疾患、ブドウ膜炎（ｕｖｅｉｔｉｔｉｓ）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、自己免疫疾患、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、神経変性疾患、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、自己免疫性腸症、自己免疫性肝炎、自己免疫性多腺性内分泌障害カンジダ症外胚葉ジストロフィー症候群Ｉ型（ＡＰＥＣＥＤ）、水疱性類天疱瘡、慢性胃炎、チャーグ−ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、ジューリング疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ皮膚炎、紅斑性狼瘡、顕微鏡的多発性血管炎、アダマンティアデス−ベーチェット病、バセドウ病、ベヒテリュー病、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌感染と関連した小児自己免疫性神経精神疾患）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、落葉状天疱瘡、脂漏性天疱瘡、尋常性天疱瘡、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ熱、関節リウマチ、ＳＡＰＨＯ症候群、サルコイドーシス（べック病）、シェーグレン症候群、皮膚硬化症、全身硬直症候群、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性脈管炎、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症および／またはセリアック病の治療および／または予防に使用するための、請求項１から３のいずれかに記載の式（Ｉ）の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を含む医薬品。
【請求項９】
少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質を含む、請求項６から８のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１０】
少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質とともに、治療前および／または治療中および／または治療後に投与される、請求項６から８のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
【請求項１２】
生理学的に忍容される賦形剤および／またはアジュバントおよび／または請求項１から３のいずれかに記載の化合物に相当しない追加の薬理学的に活性な物質からなる群から選択されるさらなる化合物を追加的に含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれかに記載の少なくとも１種の化合物および／または請求項１１もしくは１２に記載の少なくとも１種の医薬組成物の治療有効量と請求項１から３のいずれかに記載の化合物に相当しない少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質の治療有効量とを含むキット。
【請求項１４】
式（Ｖ）
【化７】
2013523607.tif 000050
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、請求項１または２に示されている意味を有する］
の中間化合物、
または
式（ＩＩ）
【化８】
2013523607.tif 000051
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは、請求項１または２に示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オートタキシン(Autotaxin)阻害剤としてのベンゾナフチリジンアミン、さらにホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が関与する生理学的および／または病態生理学的状態、特に、種々のタイプのがん(Cancer)ならびに自己免疫疾患および炎症性疾患の治療および／または予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術
オートタキシン(ＡＴＸ)は、腹水および血漿中のリゾホスファチジン酸レベルの増加に関与する酵素である(Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５，１：１２２３頁およびＸｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.１９９５,３０９：９３３頁)。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン(ＬＰＣ)をリゾホスファチジン酸に変換する(Ｔｏｋｕｍｕｒａら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２,２７７：３９４３６頁およびＵｍｅｚｕ−Ｇｏｚｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２,１５８：２２７頁）。
【０００３】
ＬＰＡは、非常に多数の生物学的および生化学的過程、例えば、平滑筋収縮、栓球凝集およびアポトーシスなどに影響を及ぼす細胞間脂質メディエーターである(Ｔｉｇｙｉら、Ｐｒｏｇ.Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２００３,４２：４９８頁およびＭｉｌｌｓら、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ  ２００３,３：５８２頁およびＬｙｎｃｈら、Ｐｒｏｓｔ.Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄ  ２００１,６４：３３頁）。加えて、ＬＰＡは、初期および末期の卵巣がん患者からの血漿および腹水の濃度を増加させたものの中に見出すことができる。ＬＰＡはそこで、腫瘍細胞増殖およびその近隣組織への浸潤に関与し、結果として転移をもたらし得る(Ｘｕら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５,１：１２２３頁およびＸｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.Ｖｏｌ.１９９５,３０９：９３３頁)。これらの生物学的および病理生物学過程は、ＬＰＡによるＧ−タンパク質共役受容体の活性化によってスイッチが入る。（Ｃｏｎｔｏｓら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍ.２０００,５８：１１８８頁）。こういった理由で、腫瘍患者の治療のためには、ＬＰＡレベルを低下させることが望ましい。このことは、ＬＰＡ生合成に関与する酵素、例えば、オートタキシンなどの阻害によって達成することができる(ＡＴＸ、Ｓａｎｏら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００２,２７７：２１１９７頁およびＡｏｋｉら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２００３,２７７：４８７３７頁)。
【０００４】
オートタキシンは、ヌクレオチドピロホスファターゼおよびホスホジエステラーゼの酵素ファミリーに属し（Ｇｏｄｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｖ.１９９８，１６１：１１頁）、オートタキシンは、腫瘍において発現が増加し、腫瘍細胞増殖および近隣組織への浸潤を引き起こし、結果として転移形成をもたらし得る（Ｎａｍら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，１９：２４１頁）ため、抗腫瘍治療における重要な出発点を表す（Ｍｉｌｌｓら、Ｎａｔ.Ｒｅｖ.Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，３：５８２頁およびＧｏｔｏら、Ｊ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.２００４,９２：１１１５頁）。加えて、オートタキシンは、他の血管形成因子と一緒に、血管形成の過程で、血管の形成を引き起こす(Ｎａｍら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ.２００１,６１：６９３８頁)。血管形成は、腫瘍成長における重要な過程であり、腫瘍に栄養を供給することを保証する。こういった理由で、血管形成の阻害は、がんおよび腫瘍治療における重要な出発点であり、それによって、腫瘍をある限度まで飢えさせることができる（Ｆｏｌｋｍａｎ,Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００７,６：２７３−２８６頁）。
【０００５】
オートタキシンを阻害することが可能な化合物は、Ｐｅｎｇら(Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７,１７：１６３４−１６４０頁)（非特許文献１）に記載されている。その中に記載されている化合物は、脂質類似体であり、本発明による化合物と同様に、構造的な特徴は全くない。
【０００６】
さらなる従来技術の文献は、以下の通りである。
【０００７】
米国特許第３６３７７０６号（特許文献１）、米国特許第３６４７８００号および米国特許第３６７４７９０号は、本発明による化合物とは２位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【０００８】
Ｙａｍａｔｏ  Ｍら(Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８９,３２(６)：１２９５−１３００頁)は、本発明による化合物とは２位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【０００９】
米国特許第４７５１３０５号および米国特許第４８０８６１２号は、本発明による化合物とは２位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１０】
米国特許第４８１６４６４号は、本発明による化合物とは２位の置換が異なる、特定のベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１１】
Ｙａｍａｔｏ  Ｍら(Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  １９９０,３８(１１)：３０４８−３０５２頁）は、本発明による化合物とは２位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１２】
特開平３−２１８３５９は、本発明による化合物とは２位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１３】
Ｓｋｏｔｎｉｃｋｉ  ＪＳら(Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９１,１(４)：２５４−２５２頁)は、本発明による化合物とは１０位の置換が異なるヒドラジンベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１４】
Ｐｉｒｒｕｎｇ  ＭＣら(Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １９９５，２(９)：６２１−６２６頁)は、本発明による化合物とは２位が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１５】
Ｙｏｕｓｓｅｆ，Ｋｈａｉｒｉａ  Ｍら（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ(Ｃａｉｒｏ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ)１９９５,３３(１)：３３−３９頁)およびＹｏｕｓｓｅｆ，Ｋｈａｉｒｉａ  Ｍ(Ａｌ−Ａｚｈａｒ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９，１０(１)：９９−１１２頁)は、本発明による化合物とは１０位の置換が異なるヒドラジンベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１６】
タキキニン受容体に及ぼす拮抗作用を有する新規ナフチリジン誘導体は、国際公開ＷＯ９９／００３８８に記載されており、この誘導体は、本発明による化合物とは１０位の置換が異なっている。
【００１７】
国際公開ＷＯ２０００／０３５９１８は、とりわけ、本発明による化合物とは２位の置換が異なる、タキキニン受容体拮抗薬としてのベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１８】
特開２００２−０８８０８１は、とりわけ、本発明による化合物とは２位の置換が異なる、タキキニン拮抗薬としてのベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００１９】
国際公開ＷＯ２００４／０６７５１３は、とりわけ、ベンゾナフチリジン誘導体(例２５)を記載しているが、これは、本発明による化合物とは２位が異なっている。
【００２０】
２００９年１１月５日に出願された国際出願ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００７９３０は、本発明による化合物とは１０位の置換が異なるベンゾナフチリジン誘導体を記載している。
【００２１】
本出願への引用の組み込みは、かかる引用が本出願に関連性のある従来技術を表すことを述べるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第３６３７７０６号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００７,１７：１６３４−１６４０頁
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の説明
本発明の目的は、新規なオートタキシン阻害剤を提供することである。
【００２５】
本発明の目的は、驚いたことに、一態様において、式（Ｉ）の化合物
【００２６】
【化１】
2013523607.tif 000003
【００２７】
［式中、
Ｄは、ＡｒまたはＨｅｔを表し、
Ａｒは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表すが、非置換フェニルは任意選択でおよび好ましくは除外され、
Ｈｅｔは、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の飽和、部分不飽和または芳香族の複素環を表し、非置換または一置換もしくは多置換されていてもよく、
Ｘ、Ｙはそれぞれ、互いに独立して、存在せず、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨＯＨ−、または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を表し、基ＸまたはＹのうちの一方だけが存在しなくてもよく、
Ｒは、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｃｙｃ、（ＣＨ２）ｑＡｒまたは（ＣＨ２）ｑＨｅｔを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、ＡおよびＣｙｃにおいて、Ｃ鎖およびＣ環はそれぞれＯで中断されていてもよく、
Ｒ１は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｒを表し、Ｒ２およびＲ３があるいは一緒になって、ＣｙｃまたはＨｅｔを形成していてもよく、ＣｙｃまたはＨｅｔのそれぞれがＲ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ４は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ５は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、Ｒ６で一置換または多置換されていてもよく、
Ｒ６は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルを表し、置換が化学的に可能である限り、Ｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲＲ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＲ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ３Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ、ＳＲ、ＯＡ、Ａ、フェニルで一置換または多置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、直線状または分枝状のアルキルを表し、このアルキルにおいて、１、２、３、４、５、６または７個のＨ原子は、ＯＲ、ＣＮ、ＮＲＲ、Ｆおよび／またはＣｌで置き換えられていてもよく、および／またはこのアルキルにおいて、１つまたは２つの隣接していないＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２でおよび／またはＣＨ＝ＣＨ基で置き換えられていてもよく、
Ｃｙｃは、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個のＣ原子を有する環式アルキルを表し、
ｍは、０、１、２、３、４または５を表し、
ｎは、０、１、２または３を表し、
ｐは、０、１、２、３または４を表し、
ｑは、０、１または２を表す］
ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供することによって達成された。
【００２８】
本発明はさらに、それぞれ、互いに独立して：
好ましい実施形態（Ａ）：
Ｄは、Ａｒを表し、
好ましい実施形態（Ｂ）：
Ａｒは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表すが、好ましくは一置換または多置換のフェニルを表し、
好ましい実施形態（Ｃ）：
Ｘ、Ｙはそれぞれ、互いに独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を表し、Ｘは、好ましくは＝−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、好ましくは＝−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、
好ましい実施形態（Ｄ）：
Ｒ１は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＡまたはＯＣＨ３を表し、
好ましい実施形態（Ｅ）：
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａｒ、ＯＡで一置換されているＡｒ、Ｈｅｔ、Ａで一置換されているＨｅｔ、ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ａ、ＯＨでもしくはＮＲＲでもしくはＣＯ−ＮＲＲでもしくはＨｅｔでもしくはＣＯ−Ｒで一置換されているＡを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、１−メチルピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、２−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル、３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イルまたは４−メトキシフェニルを表し、Ｒ２およびＲ３が、あるいは一緒になって、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルを形成していてもよく、
好ましい実施形態（Ｆ）：
ｍは、２を表し、
好ましい実施形態（Ｇ）：
ｎは、０を表し、
好ましい実施形態（Ｈ）：
ｐは、０を表し、
好ましい実施形態（Ｉ）：
ｑは、０または１を表す、
本明細書において定義されているような式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）
の好ましい、いずれの場合にも独立した実施形態に関する。
【００２９】
好ましい実施形態では、本発明はさらに、それぞれ、互いに独立して
Ｄは、Ａｒを表し、
Ａｒは、非置換または一置換もしくは多置換のフェニルを表すが、好ましくは一置換または多置換のフェニルを表し、
Ｘ、Ｙはそれぞれ、互いに独立して、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−を表し、Ｘは、好ましくは＝−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは、好ましくは＝−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−であり、
Ｒ１は、いずれの場合にも、互いに独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＡまたはＯＣＨ３を表し、
Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ、互いに独立して、Ｈ、Ａｒ、ＯＡで一置換されているＡｒ、Ｈｅｔ、Ａで一置換されているＨｅｔ、ＣＨ２−Ｈｅｔ、Ａ、ＯＨでもしくはＮＲＲでもしくはＣＯ−ＮＲＲでもしくはＨｅｔでもしくはＣＯ−Ｒで一置換されているＡを表し、またはそれぞれ、互いに独立して、１−メチルピペリジン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−ジメチルアミノエチル、メチルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルメチル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル、２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル、２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル、２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル、シクロヘキシルカルバモイルメチル、２−(４−メチルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル、２−(４−イソプロピルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル、ジエチルカルバモイルメチル、２−(４−ベンジルピペラジン−１−イル)−２−オキソエチル、３−オキソ−３−ピペリジン−１−イルプロピル、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル、ピリジン−２−イルまたは４−メトキシフェニルを表し、Ｒ２およびＲ３が、あるいは一緒になって、４−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−１−イルを形成していてもよく、
ｍは、２を表し、
ｎは、０を表し、
ｐは、０を表し、
ｑは、０または１を表し、
Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ６、ＡおよびＣｙｃは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する、
本明細書において定義されているような式（Ｉ）の化合物および本明細書において示されている好ましい実施形態ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）に関する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明の目的は、驚いたことに、以下からなる群から選択される化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供することによって達成された。
【００３１】
【表１−１】
2013523607.tif 000004
【００３２】
【表１−２】
2013523607.tif 000005
【００３３】
【表１−３】
2013523607.tif 000006
【００３４】
【表１−４】
2013523607.tif 000007
【００３５】
【表１−５】
2013523607.tif 000008
【００３６】
【表１−６】
2013523607.tif 000009
【００３７】
明確にするために、上述されている化合物の化学名および化学構造が誤って一致することがない場合に、その化学構造をその化合物の明瞭な定義とみなす。
【００３８】
本明細書において開示されている式（Ｉ）の好ましいサブセット／実施形態および化合物１から２４までを含む、一般的にまたは明示的に開示されている上記の化合物のすべてを以下において、（本）発明の化合物または本発明による化合物と称する。
【００３９】
化合物、特に本発明による化合物を定義するために、本明細書において使用される命名法は、一般に、化合物および特に有機化合物のためのＩＵＰＡＣ委員会の規則に基づいている。
【００４０】
本発明の上記の化合物を説明するために示されている表現は、明細書または特許請求の範囲において、他に指示されていない限り、常に以下の意味である。
【００４１】
「非置換の」という表現は、相当するラジカル、相当する基または相当する部分が、置換基を有しないことを意味する。
【００４２】
「置換されている」という表現は、相当するラジカル、相当する基または相当する部分が、１つまたは複数の置換基を有することを意味する。ラジカルが複数の置換基を有する場合には、種々の置換基の選択が示され、置換基は、互いに独立して選択され、同一である必要はない。
【００４３】
本発明において、「アルキル」または「Ａ」という表現および「アルキ」という接頭辞を有する他の基は、非環式の飽和または不飽和の炭化水素基を指し、分枝状または直鎖状であってよく、好ましくは１から８個の炭素原子を有し得る、すなわち、Ｃ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８−アルキニルを指す。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。加えて、アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合も有し得る。適当なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−または３−メチル−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−イコサニル、ｎ−ドコサニル、エチレニル(ビニル)、プロペニル(−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ(＝ＣＨ２)−ＣＨ３)、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタデセニル、オクタデカ−９−エニル、イコセニル、イコサ−１１−エニル、(Ｚ)−イコサ−１１−エニル、ドコスニル、ドコサ−１３−エニル、(Ｚ)−ドコサ−１３−エニル、エチニル、プロピニル(−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルである。特に好ましくは、Ｃ１−４−アルキルである。Ｃ１−４−アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４４】
本発明において、「(Ｃ９〜Ｃ３０)アルキル」という表現は、非環式の飽和または不飽和の炭化水素基を指し、分枝状または直鎖状であってよく、９から３０個の炭素原子を有し得る、すなわち、Ｃ９−３０−アルカニル、Ｃ９−３０−アルケニルおよびＣ９−３０−アルキニルを指す。Ｃ９−３０−アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、Ｃ９−３０−アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。加えて、Ｃ９−３０−アルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合も有し得る。適当な(Ｃ９〜Ｃ３０)アルキル基の例は、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、エイコサニル、ｃｉｓ−１３−ドコセニル(エルシル)、ｔｒａｎｓ−１３−ドコセニル(ブラシジル)、ｃｉｓ−１５−テトラコセニル(ネルボニル)およびｔｒａｎｓ−１５−テトラコセニルである。
【００４５】
本発明において、「シクロアルキル」または「Ｃｙｃ」という表現は、１から３個の環を有する、飽和および部分不飽和の、非芳香族の環式炭化水素の基／ラジカルを指し、３から２０個、好ましくは３から１２個、特に好ましくは３から８個の炭素原子を含有する。例えば、シクロアルキル基が縮合して、任意の可能なおよび所望の(１つまたは複数の)環員によって、本明細書において定義されているようなアリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基になる場合、シクロアルキル基は、二環式または多環式の系の一部でもあり得る。一般式の化合物への結合は、シクロアルキル基の任意の可能な環員によって生じ得る。適当なシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。特に好ましくは、Ｃ３〜Ｃ９−シクロアルキルおよびＣ４〜Ｃ８−シクロアルキルである。Ｃ４〜Ｃ８−シクロアルキル基は、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
【００４６】
本発明において、「ヘテロシクリル」という表現は、炭素原子および同一であるかまたは異なる１、２、３、４または５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、３から２０個、好ましくは５または６から１４個の環原子を有する単環式または多環式の系を指す。環系は、飽和であるか、一価または多価の不飽和であり得るが、芳香族ではない可能性がある。少なくとも２個の環からなる環系の場合には、環は縮合するかまたはスピロ結合もしくは別の結合をし得る。そのような「ヘテロシクリル」基は、任意の所望の環員に結合していてもよい。「ヘテロシクリル」という表現は、複素環が縮合して、ヘテロシクリル基の任意の所望のおよび可能な環員によって、本明細書において定義されているような「アリール」基、「シクロアルキル」基、「ヘテロアリール」基または「ヘテロシクリル」基になる場合のように、複素環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式の化合物への結合は、ヘテロシクリル基の任意の可能な環員によって生じ得る。適当な「ヘテロシクリル」基の例は、ピロリジニル、チアピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、オキサジアゾリル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、イミダゾリジニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００４７】
本発明において、「アリール」という表現は、３から１４個、好ましくは５から１４個、特に好ましくは６から１０個の炭素原子を有する、単環式または多環式の芳香族炭化水素系を指す。「アリール」という表現は、芳香族環が縮合して、アリール基の任意の所望のおよび可能な環員によって、本明細書において定義されているような「アリール」基、「シクロアルキル」基、「ヘテロアリール」基または「ヘテロシクリル」基になる場合などのように、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式の化合物への結合は、アリール基の任意の可能な環員によって生じ得る。適当な「アリール」基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびアントラセニルであるが、インダニル、インデニルまたは１,２,３,４−テトラヒドロナフチルも挙げられる。特に好ましいアリールは、フェニルである。
【００４８】
Ａｒは、好ましくは、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−メチルアミノカルボニル)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ−エチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホンアミド)フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−(メチルスルホニル)フェニルを表し、、さらに好ましくは、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジフルオロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジクロロフェニル、２,３−、２,４−、２,５−、２,６−、３,４−もしくは３,５−ジブロモフェニル、２,４−もしくは２,５−ジニトロフェニル、２,５−もしくは３,４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２,３−ジアミノフェニル、２,３,４−、２,３,５−、２,３,６−、２,４,６−もしくは３,４,５−トリクロロフェニル、２,４,６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３,５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２,５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、２,５−ジメチル−４−クロロフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表す。
【００４９】
Ａｒは、さらに好ましくは、フェニル、インダニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれが非置換であるかまたはＨａｌ、Ａおよび／または(ＣＲＲ)ｑＯＲで一置換、二置換、三置換、四置換もしくは五置換されている。
【００５０】
本発明において、「ヘテロアリール」という表現は、少なくとも１個、任意選択で２、３、４または５個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および／または硫黄も含有する、３−から１５−員の、好ましくは５−から１４−員の、より好ましくは５−、６−または７−員の単環式または多環式の芳香族炭化水素基を指し、かかるヘテロ原子は同一であるかまたは異なる。窒素原子の数は、０、１、２または３個が好ましく、酸素原子および硫黄原子の数は、独立に、０または１個である。「ヘテロアリール」という表現はまた、芳香族環が縮合して、ヘテロアリール基の任意の所望のおよび可能な環員によって、本明細書において定義されているような「アリール」基、「シクロアルキル」基、「ヘテロアリール」基または「ヘテロ−シクリル」基になる場合のように、芳香族環が、二環式または多環式の飽和、部分不飽和および／または芳香族系の一部である系も含む。一般式の化合物への結合は、ヘテロアリール基の任意の可能な環員によって生じ得る。適当な「ヘテロアリール」基の例は、アクリジニル、ベンズジオキシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンジルフラニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルである。
【００５１】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニルを表し、さらに好ましくは、１,２,３−トリアゾル−１−、−４−もしくは−５−イル、１,２,４−トリアゾル−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾル−４−もしくは−５−イル、１,２,４−オキサジアゾル−３−もしくは−５−イル、１,３,４−チアジアゾル−２−もしくは−５−イル、１,２,４−チアジアゾル−３−もしくは−５−イル、１,２,３−チアジアゾル−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、インダゾリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルを表し、さらに好ましくは、１,３−ベンゾジオキソル−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾル−４−、−５−イルもしくは２,１,３−ベンゾオキサジアゾル−５−イルまたはジベンゾ−フラニルを表す。
【００５２】
複素環基は、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、したがって、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニルも表すことができ、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたはさらに３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イルを表すことができ、さらに好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニル、３,４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−キナゾリニル、２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾイミダゾリル、１,３−ジヒドロインドール、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドールまたは２−オキソ−２,３−ジヒドロベンゾイミダゾリルを表すことができる。
【００５３】
Ｈｅｔは、さらに好ましくは、１から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、この複素環は、非置換であるかまたはＡ、Ａｒ、(ＣＲＲ)ｑＨｅｔおよび／もしくは(ＣＲＲ)ｑＯＲで一置換、二置換もしくは三置換されていてもよい。
【００５４】
Ｈｅｔは、非常に特に好ましくは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニルまたはピラジニルを表し、そのそれぞれが非置換であるかまたはＡ、Ａｒ、(ＣＲＲ)ｑＨｅｔおよび／もしくは(ＣＲＲ)ｑＯＲで一置換もしくは二置換されている。
【００５５】
本発明において、「アルキル−シクロアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「アルキル−ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリルアルキル」、「アルキル−アリール」、「アリールアルキル」、「アルキル−ヘテロアリール」および「ヘテロアリールアルキル」という表現は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ、本明細書において定義されている通りであることを示し、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、アルキル基、好ましくはＣ１〜Ｃ８−アルキル基、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルキル基によって、一般式の化合物に結合している。
【００５６】
本発明において、「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という表現は、上記の定義に従って、酸素原子に結合しているアルキル基を指す。一般式の化合物への結合は、酸素原子によって行われる。例として、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロピルオキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられる。好ましくは、示されている数の炭素原子を有する「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−オキシ」である。
【００５７】
本発明において、「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という表現は、上記の定義に従って、酸素原子に結合しているシクロアルキル基を指す。一般式の化合物への結合は、酸素原子によって行われる。例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。好ましくは、示されている数の炭素原子を有する「Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキルオキシ」である。
【００５８】
本発明において、「ヘテロシクリルオキシ」という表現は、上記の定義に従って、酸素原子に結合しているヘテロシクリル基を指す。一般式の化合物への結合は、酸素原子によって行われる。例として、ピロリジニルオキシ、チアピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシが挙げられる。
【００５９】
本発明において、「アリールオキシ」という表現は、上記の定義に従って、酸素原子に結合しているアリール基を指す。一般式の化合物への結合は、酸素原子によって行われる。例として、フェニルオキシ、２−ナフチルオキシ、１−ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ、インダニルオキシが挙げられる。好ましくはフェニルオキシである。
【００６０】
本発明において、「ヘテロアリールオキシ」という表現は、上記の定義に従って、酸素原子に結合しているヘテロアリール基を指す。一般式の化合物への結合は、酸素原子によって行われる。例として、ピロリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシ、イミダゾリルオキシ、チアゾリルオキシが挙げられる。
【００６１】
本発明において、「カルボニル」または「カルボニル部分」という表現は、−Ｃ（Ｏ）−基に関する。
【００６２】
本発明において、「アルキルカルボニル」という表現は、「アルキル−Ｃ（Ｏ）−」基に関し、アルキルは本明細書において定義されている通りである。
【００６３】
「アルコキシカルボニル」または「アルキルオキシカルボニル」という表現は、「アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−」基に関し、アルキルは本明細書において定義されている通りである。
【００６４】
本発明において、「アルコキシアルキル」という表現は、「アルキル−Ｏ−アルキル−」基に関し、アルキルは本明細書において定義されている通りである。
【００６５】
本発明において、「ハロアルキル」という表現は、本明細書において定義されているような少なくとも１個のハロゲンで置換されている少なくとも１個の炭素原子を含有する、本明細書において定義されているようなアルキル基を指す。
【００６６】
本発明において、「ハロゲン」、「ハロゲン原子」、「ハロゲン置換基」または「Ｈａｌ」という表現は、１つまたは任意選択で複数のフッ素(Ｆ、フルオロ)原子、臭素(Ｂｒ、ブロモ)原子、塩素(Ｃｌ、クロロ)原子またはヨウ素(Ｉ、ヨード)原子を指す。「ジハロゲン」、「トリハロゲン」および「過ハロゲン」という名称は、それぞれ２、３および４個の置換基を指し、それぞれの置換基は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる群から独立に選択され得る。「ハロゲン」は、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子を表す。アルキル(ハロアルキル)またはアルコキシ基(例えばＣＦ３およびＣＦ３Ｏ)上のハロゲンが置換されている場合には、フッ素が特に好ましい。
【００６７】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という表現は、ＯＨ基を意味する。
【００６８】
本発明において、例えば医薬組成物における「組成物」という表現は、(１種または複数種の)活性化合物、および賦形剤を構成する(１種または複数種の)不活性成分、ならびに直接的にまたは間接的に、任意の２種以上の成分の組合せ、錯体形成もしくは凝集から生じるか、または１種もしくは複数種の成分の解離から生じるか、または１種もしくは複数種の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から生じる任意の所望の生成物を含む生成物を包含することを意図する。よって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって調製される、任意の所望の組成物を包含する。
【００６９】
化合物「の投与」および化合物「を投与すること」という表現は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、個々のニーズに対して利用可能にすることを意味するべきである。
【００７０】
したがって、本明細書において使用される場合、「有効量」という表現は、例えば、研究者または臨床医によって求められている生物学的または医学的応答を、組織、系、動物またはヒトにもたらす、医薬品または医薬用薬剤の任意の量を意味する。さらに、「治療有効量」という表現は、このような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の、改善された治療、回復、予防もしくは改善をもたらすかまたは疾患もしくは障害の進行率の低減をもたらす任意の所望の量を意味する。この表現は、正常な生理学的機能を高めるのに有効な量も、その範囲内に包含する。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物はまた、それらの薬学的に使用可能な誘導体、光学活性の形(立体異性体)、互変異性体、多形体、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマーならびにこれらの化合物の水和物および溶媒和物を意味する。化合物の溶媒和物は、不活性な溶媒分子が化合物上に付加し、それらの相互引力によって形成される付加物を意味する。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物またはアルコラートである。薬学的に使用可能な誘導体は、例えば、本発明による化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物も意味する。
【００７２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの混合物の、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での使用に関する。これらは、特に好ましくは、立体異性の化合物の混合物である。
【００７３】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物または純粋なもしくは本質的に純粋な形であるとみなされる。本発明の化合物は、炭素原子のうちのいずれかの上に、不斉中心を有し得る。その結果として、本発明の化合物は、それらのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形でまたはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形で存在することができる。混合物は、立体異性体の任意の所望の混合比を有し得る。
【００７４】
したがって、例えば、１つまたは複数のキラル中心を有し、ラセミ体またはジアステレオマー混合物の形で存在する本発明の化合物は、それ自体知られている方法によって、それらの光学的に純粋な異性体、すなわちエナンチオマーまたはジアステレオマーに分画することができる。本発明の化合物は、キラル相または非キラル相上でのカラム分離によって、あるいは任意選択で光学活性な溶媒からの再結晶または光学活性な酸もしくは塩基を使用した再結晶によって、あるいは例えば光学活性なアルコールなどの光学活性試薬で誘導体化した後にその基を脱離させることによって分離することができる。
【００７５】
本発明の化合物は、それらの二重結合異性体の形で、「純粋な」ＥもしくはＺ異性体としてまたはこれらの二重結合異性体の混合物の形で存在し得る。
【００７６】
可能な場合には、本発明の化合物は、ケト−エノール互変異性体などの互変異性体の形であり得る。
【００７７】
本発明の化合物が、例えば、エステル、炭酸塩、カルバミン酸塩、尿素、アミドまたはリン酸塩などの任意の所望のプロドラッグの形であることも可能であり、これらの場合には、実際に生物学的に活性な形は、代謝を経て初めて放出される。インビボで変換されて、生物活性剤(すなわち、本発明の化合物)をもたらすことができる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内にあるプロドラッグである。
【００７８】
プロドラッグの種々の形は、当技術分野においてよく知られており、例えば、
（ｉ）Ｗｅｒｍｕｔｈ  ＣＧら、Ｃｈａｐｔｅｒ  ３１：６７１−６９６頁，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９９６；
（ｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  １９８５；および
（ｉｉｉ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  Ｈ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５：１３１−１９１頁，Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  １９９１
に記載されている。
これらの参照文献は、参照によって本明細書中に組み込まれる。
【００７９】
さらに、化学物質は、体内で、適切な場合には、所望の生物学的効果を、ある状況下ではなお一層顕著な形で、同様に惹起し得る代謝物質に変換されることが知られている。
【００８０】
本発明の任意の化合物から、代謝によってインビボで変換されている任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内にある代謝物質である。
【００８１】
本発明の化合物は、それらが十分に塩基性の基、例えば、第２級または第３級アミンなどを含有する場合、無機酸および有機酸を使用して、塩に変換することができる。本発明の化合物の、薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、スルホ酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、タウロコール酸、グルタル酸、ステアリン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸と共に形成されることが好ましい。形成される塩は、とりわけ、塩酸塩、塩化物、臭化水素酸塩、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、スルホ酢酸塩、トリフル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、ステアリン酸塩、アスパラギン酸塩およびグルタミン酸塩である。加えて、本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、整数または非整数の多様なものであり得る。
【００８２】
本発明の化合物は、それらが十分に酸性の基、例えば、カルボキシル基、スルホン酸基、リン酸基またはフェノール基などを含有する場合、無機塩基および有機塩基を使用して、それらの生理学的に忍容される塩に変換することができる。適当な無機塩基の例は、アンモニア、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、適当な有機塩基の例は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンおよびリジンである。加えて、本発明の化合物から形成される塩の化学量論は、整数または非整数の多様なものであり得る。
【００８３】
本発明の化合物が、例えば、溶媒からまたは水溶液からの結晶化によって得ることができる、それらの溶媒和物および特に水和物の形であることも可能である。１、２、３個もしくは任意の数の溶媒和物または水分子が、本発明の化合物と結合して、溶媒和物および水和物を得ることも可能である。
【００８４】
「溶媒和物」という表現は、水和物、アルコラートまたは結晶体の別の溶媒和物を表す。
【００８５】
化学物質は、多形形態または多形変態と称される、異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形物質の種々の変態は、それらの物理的性質が大いに異なる可能性がある。本発明の化合物は、種々の多形形態で存在することができ、加えて、ある特定の変態は、準安定である可能性がある。化合物のこれらのすべての多形形態は、本発明の一部であるとみなされ得る。
【００８６】
本発明の化合物は、驚いたことに、オートタキシンの強力なおよび／または選択的な阻害によって区別される。
【００８７】
それらの驚くほど強力なおよび／または選択的な酵素阻害のおかげで、本発明の化合物は、他のそれほど強力でないまたは選択的でない従来技術の阻害剤と比較して、低用量で有利に投与することができ、しかもやはり、同等のまたはなお一層優れた所望の生物学的効果を得ることが可能である。加えて、そのような用量低減によって、有利なことに、医薬的な副作用がより少なくなるかまたは皆無になることさえもあり得る。さらに、本発明の化合物の高い阻害選択性は、使用される用量に関係なく、望ましくない副作用を自然に減少させることになり得る。
【００８８】
オートタキシン阻害剤として、本発明の化合物は、一般に、約３０μＭ未満、好ましくは約１０μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を有する。
【００８９】
本発明の目的は、驚いたことに、さらなる態様において、本発明の化合物の、オートタキシン阻害剤としての使用を提供することによって達成された。
【００９０】
本発明においては、「阻害すること、阻害および／または遅延」という表現は、以下の「部分的にまたは完全に阻害すること、部分的なまたは完全な阻害および／または遅延」を指すことを意図する。この場合には、そのような阻害すること、阻害および／または遅延を、標準的な測定方法および決定方法を使用して測定および決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。したがって、部分的に阻害すること、部分的な阻害および／または遅延は、例えば、完全に阻害すること、完全な阻害および／または遅延に関連して測定および決定され得る。
【００９１】
本発明の目的は、驚いたことに、さらなる態様において、式（ＩＩ）
【００９２】
【化２】
2013523607.tif 000010
【００９３】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている、示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
の化合物を、式（ＩＩＩ）
Ｈ−ＮＲ２Ｒ３  （ＩＩＩ）
［式中、Ｒ２、Ｒ３は、本明細書において定義されている、示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または本明細書において定義されているような式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式（ＩＶ）
【００９４】
【化３】
2013523607.tif 000011
【００９５】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１およびｍは、本明細書において定義されている、示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレート、トリフレートあるいは遊離のまたは反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドもしくは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)もしくは６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ)などを表す］
の化合物を、式（Ｖ）
【００９６】
【化４】
2013523607.tif 000012
【００９７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または本明細書において定義されているような式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
あるいは、
式（ＶＩ）
【００９８】
【化５】
2013523607.tif 000013
【００９９】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｒ、Ｒ１およびｍは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する］
の化合物を、最初に、カルボニル化剤、例えば１,１'−カルボニル−ジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、尿素および炭酸ジアルキル、好ましくは１,１'−カルボニルジイミダゾールと反応させ、
次いで、式（Ｖ）
【０１００】
【化６】
2013523607.tif 000014
【０１０１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する］
の化合物と反応させ、
および／または本明細書において定義されているような式（Ｉ）の得られた化合物の塩基または酸を、その塩のうちの１つに変換することを特徴とする、
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体の調製方法を提供することによって達成された。
【０１０２】
反応的に修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ)など：典型的なアシル化反応における、カルボキシル基を活性化するためのこのタイプの基は、文献(例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ[有機化学の手法]，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究)に記載されている。活性化エステルは、有利なことに、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを加えることによって、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。
【０１０３】
すべての粗生成物は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油エーテルを含む溶媒混合物を使用して、標準的なクロマトグラフィーにかけられた。
【０１０４】
調製方法のより詳細な説明は、例および好ましい条件の以下の概要においても見出すことができる。
【０１０５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩は、記載されている反応によって得られる本発明の化合物を単離することおよび／または酸もしくは塩基と処理することによって得ることもできる。
【０１０６】
本発明の化合物およびそれらの調製のための出発原料は、例に記載されているような方法によって、または文献（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な研究）に記載されているような、それ自体知られている方法によって、正確には、前記反応に適当な既知の反応条件下で調製される。それ自体知られている改変例も、本明細書において使用することができるが、本明細書ではさらに詳しく言及されない。
【０１０７】
特許請求されている方法のための出発原料は、所望ならば、反応混合物からそれらを単離しないが、代わりに、それらをさらに本発明の化合物に直ちに変換することによって、ｉｎ  ｓｉｔｕでも形成され得る。他方では、反応を段階的に実施することが可能である。
【０１０８】
化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である適当な溶媒の存在下で、実施されることが好ましい。適当な溶媒の例は、炭化水素として、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなど；塩素化炭化水素として、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタンなど；アルコールとして、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなど；エーテルとして、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサンなど；グリコールエーテルとして、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)など；ケトンとして、アセトンまたはブタノンなど；アミドとして、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)またはＮ−メチルピロリジノン(ＮＭＰ)など；ニトリルとして、アセトニトリルなど；スルホキシドとして、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)など；ニトロ化合物として、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなど；エステルとして、酢酸エチルなど、あるいは前記溶媒の混合物または水との混合物である。極性溶媒が一般に好ましい。適当な極性溶媒の例は、塩素化炭化水素、アルコール、グリコールエーテル、ニトリル、アミドおよびスルホキシドまたはその混合物である。特に好ましくはアミドであり、特にジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)である。
【０１０９】
前述のように、反応温度は、約−１００℃から３００℃の間であり、使用されている反応ステップおよび反応条件によって決まる。
【０１１０】
反応時間は、一般に、数分から数日の間の範囲であり、それぞれの化合物の反応性およびそれぞれの反応条件によって決まる。適当な反応時間は、当技術分野において知られている方法、例えば反応のモニタリングによって、容易に決定することができる。上記に示した反応温度に基づいて、適当な反応時間は、一般に１０分から４８時間の間の範囲である。
【０１１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の出発化合物は、一般に知られている。しかし、それらが新規である場合には、それらはそれ自体知られている方法によって調製することができる。出発原料はまた、一般に市販されている。
【０１１２】
本発明の化合物の塩基は、酸を使用して、関連する酸付加塩に変換することができ、例えば、エタノールなどの好ましくは不活性溶媒中で、等量の塩基と酸とを反応させた後、蒸発によって行うことができる。この反応に適当な酸は、特に、生理学的に許容される塩を生じるものである。したがって、使用することができるのは、無機酸、例えば硫酸、亜硫酸、ジチオン酸、硝酸、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、例えば、オルトリン酸などのリン酸、スルファミン酸、さらに有機酸、特に、脂肪族、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の、一塩基または多塩基のカルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタン−もしくはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、アダマンタンカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グリコール酸、エンボン酸、クロロフェノキシ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、グリオキシル酸、パルミチン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、シクロヘキサンカルボン酸、グルコース１−リン酸、ナフタレンモノ−および−ジスルホン酸またはラウリル硫酸が挙げられる。
【０１１３】
生理学的に許容されない酸を有する塩、例えばピクリン酸塩は、本発明の化合物の単離および／または精製に使用され得る。
【０１１４】
他方では、本発明の化合物は、塩基(例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム)を使用して、相当する金属塩、特にアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩にまたは相当するアンモニウム塩に変換することができる。適当な塩は、さらに置換されたアンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−およびジイソプロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジエタノール−およびジイソ−プロパノールアンモニウム塩、シクロヘキシル−およびジシクロヘキシルアンモニウム塩、ジベンジルエチレン二アンモニウム塩、さらに、例えば、アルギニンまたはリジンとの塩である。
【０１１５】
所望ならば、さらなる酸性基が分子中に存在しない限り、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの強塩基との処理によって、本発明の化合物の遊離塩基をそれらの塩から遊離させることができる。遊離酸基を含有する本発明の化合物の場合には、塩形成は、塩基との処理によっても達成することができる。適当な塩基は、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物または第１級、第２級もしくは第３級アミンの形の有機塩基である。
【０１１６】
本明細書において記載されている各反応ステップの後に、任意選択で、１つまたは複数の後処理方法および／または単離方法を行うことができる。適当なこのような方法は、当技術分野において、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［有機化学の手法］，Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔなどの標準的な研究から知られている。そのような方法の例には、溶媒の蒸発、蒸留、結晶化、分別結晶、抽出法、洗浄法、消化法、濾過法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣによるクロマトグラフィーおよび乾燥法、特に真空中および／または高温中での乾燥法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本発明の目的は、さらなる態様において、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)ならびに任意選択で賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬品を提供することによって達成された。
【０１１８】
本発明の目的は、さらなる態様において、ホスホジエステラーゼまたはリゾホスホリパーゼオートタキシンの阻害、制御および／または調節が関与する生理学的および／または病態生理学的状態の治療および／または予防に使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を含む医薬品を提供することによって達成された。このことは、上述の状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための対応する使用ならびに本発明による１種または複数種の化合物の、その投与を必要としている患者への投与を含む前記疾患を治療するための方法を包含することも意図する。
【０１１９】
本発明の目的は、驚いたことに、別の態様において、がん、腫瘍、悪性腫瘍、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌、高増殖性疾患、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳および／または神経系および／または髄膜から生じた腫瘍、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃がん、腎がん、腎細胞癌、前立腺がん、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭がん、食道がん、甲状腺がん、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺がん、精巣がん、肺がん、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌、乳腺がん、乳房癌、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮がん、子宮頚がん、子宮頚癌、子宮体癌、子宮内膜癌、膀胱がん、泌尿生殖器がん、膀胱がん、皮膚がん、上皮性腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞腫、棘細胞腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、リンパ腫、血管形成、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、眼疾患、ブドウ膜炎、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、自己免疫疾患、炎症性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、慢性炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、痛風、痛風性関節炎、リウマチ様脊椎炎、アレルギー性鼻炎、乾癬、神経変性疾患、再狭窄、創傷治癒、移植拒絶反応、自己免疫性腸症、自己免疫性肝炎、自己免疫性多腺性内分泌障害カンジダ症外胚葉ジストロフィー症候群Ｉ型(ＡＰＥＣＥＤ)、水疱性類天疱瘡、慢性胃炎、チャーグ−ストラウス症候群、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、ジューリング疱疹状皮膚炎、後天性表皮水疱症、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ギラン−バレー症候群、橋本甲状腺炎、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ皮膚炎、紅斑性狼瘡、顕微鏡的多発性血管炎、アダマンティアデス−ベーチェット病、バセドウ病、ベヒテリュー病、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、ＰＡＮＤＡＳ(連鎖球菌感染と関連した小児自己免疫性神経精神疾患)、骨盤内炎症性疾患(ＰＩＤ)、落葉状天疱瘡、脂漏性天疱瘡、尋常性天疱瘡、多発性軟骨炎、多発性筋炎、リウマチ熱、関節リウマチ、ＳＡＰＨＯ症候群、サルコイドーシス(べック病)、シェーグレン症候群、皮膚硬化症、全身硬直症候群、交感性眼炎、全身性紅斑性狼瘡、アレルギー性脈管炎、白斑、ヴェゲナー肉芽腫症および／またはセリアック病の治療および／または予防に使用するための、本発明の少なくとも１種の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な塩、溶媒和物および立体異性体(すべての比率でのその混合物を含む)を含む医薬品を提供することによって達成された。上述の状態の治療および／または予防のための医薬品を調製するための対応する使用ならびに本発明による１種または複数種の化合物の、その投与を必要としている患者への投与を含む前記疾患を治療するための方法も含まれることを意図する。
【０１２０】
本発明の化合物は、本発明の化合物または他の物質が有用性を有する疾患または状態を、治療、予防、抑制または改善する際に、１種または複数種の他の活性な化合物(成分、医薬品)と組み合わせて使用することができる。医薬品の組合せは、典型的には、それぞれの医薬品を単独で使用するよりも、より安全もしくはより有効であり、または組合せは、個々の医薬品の追加の性質に基づいて予想されるよりも、より安全もしくはより有効である。このタイプのさらなる１種の医薬品またはさらなる複数種の医薬品は、本発明の化合物とともに、通常使用される経路によっておよび通常使用される量で、同時にまたは連続して投与され得る。本発明の化合物が、１種または複数種のさらなる医薬品とともに同時に使用される場合には、このタイプの他の(１種または複数種の)医薬品および本発明の化合物を含む組合せ生成物が好ましい。しかし、組合せ療法はまた、本発明の化合物および１種または複数種のさらなる医薬品が、異なった重複するスケジュールに従って投与される療法を包含する。他の活性化合物と組み合わせて使用される際には、本発明の化合物または他の活性化合物または両方は、それぞれが単独で使用される場合に比べて低用量で、効果的に使用することができると考えられる。それ故に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の他に、１種または複数種のさらなる活性化合物を含むものを含む。
【０１２１】
本発明の化合物と一緒に投与することができ、別々にまたは同一の医薬組成物中で投与することができる他の活性化合物(成分、薬物)の例は、表１に掲載されている化合物類および特定の化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
【表２−１】
2013523607.tif 000015
【０１２３】
【表２−２】
2013523607.tif 000016
【０１２４】
【表２−３】
2013523607.tif 000017
【０１２５】
【表２−４】
2013523607.tif 000018
【０１２６】
【表２−５】
2013523607.tif 000019
【０１２７】
【表２−６】
2013523607.tif 000020
【０１２８】
【表２−７】
2013523607.tif 000021
【０１２９】
【表２−８】
2013523607.tif 000022
【０１３０】
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、以下のもの：エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞毒性剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管形成阻害剤などの、１種または複数種の知られている抗腫瘍剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
本発明の化合物は、特に、放射線療法と組み合わせた投与に適している。放射線療法と組み合わせたＶＥＧＦ阻害の相乗効果は、当業者に知られている（国際公開ＷＯ００／６１１８６）。
【０１３２】
「エストロゲン受容体調節剤」という表現は、本発明においては、エストロゲンのエストロゲン受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を、これがどのように起こるか関係なく、指す。エストロゲン受容体調節剤は、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノエート、４,４'−ジヒドロキシ−ベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３３】
「アンドロゲン受容体調節剤」という表現は、本発明においては、アンドロゲンのアンドロゲン受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を、これがどのように起こるか関係なく、指す。アンドロゲン受容体調節剤は、例えば、フィナステリドならびに他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンを含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３４】
「レチノイド受容体調節剤」という表現は、本発明においては、レチノイドのレチノイド受容体への結合を妨げるまたは阻害する化合物を、これがどのように起こるか関係なく、指す。レチノイド受容体調節剤は、例えば、ベキサロテン、トレチノイン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、９−ｃｉｓ−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、ｔｒａｎｓ−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチンアミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドを含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３５】
「細胞毒性剤」という表現は、本発明においては、細胞の（１つもしくは複数の）機能に直接作用することによって主に細胞死を引き起こす化合物または細胞の減数分裂を妨げるもしくは阻害する化合物を指し、かかる化合物には、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、挿入剤、微小管阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤などが挙げられる。細胞毒性剤は、例えば、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシット、ラニムスチン、ホテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファン−トシル酸塩、トロホスファミド、ニムスチン、塩酸ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、ｃｉｓ−アミノジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、(ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ,ｔｒａｎｓ)−ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)−μ−［ジアミン−白金(ＩＩ）］ビス−［ジアミン(クロロ)白金(ＩＩ)］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン、三酸化ヒ素、１−(１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシ−ウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デスアミノ−３'−モルホリノ−１３−デスオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デスメトキシ−３−デス−アミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシン(国際公開ＷＯ００／５００３２)を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３６】
微小管阻害剤は、例えば、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデスヒドロ−４'−デスオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)−ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７を含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３７】
トポイソメラーゼ阻害剤は、例えば、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−ｅｘｏ−ベンジリデン−カルトロイシン、９−メトキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,１２Ｈ−ベンゾ−[ｄｅ]−ピラノ−[３',４'：ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−１０,１３(９Ｈ,１５Ｈ)−ジオン、ルルトテカン、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル]−(２０Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デスオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、(５ａ,５ａＢ,８ａａ,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシ−フェニル］−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ（３',４'：６,７）ナフト(２,３−ｄ)−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]−ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,１０−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,１０−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル)−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−ｄｅ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチル−アミノ)−エチル)アクリジン−４−カルボキサミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナを含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３８】
抗増殖剤は、例えば、アンチセンスＲＮＡ−およびアンチセンス−ＤＮＡオリゴヌクレオチドとして、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１およびＩＮＸ３００１など、ならびに代謝拮抗剤として、エノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビン−オクホスファート、ホステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デスオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デスオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾフリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロ−フェニル)ウレア、Ｎ６−[４−デスオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル]アデニン、アプリジン、エクテイナシジン、トロキサシタビン、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１,１１−ジアザテトラシクロ−(７.４.１.０.０)−テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル−酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デスオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよび３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンを含むが、これは限定を表すことを意図するものではない。
【０１３９】
「抗増殖剤」はまた、トラスツズマブなどの、「血管形成阻害剤」の項目下に掲載されていない成長因子に対するモノクローナル抗体およびｐ５３などの腫瘍抑制遺伝子を含む。
【０１４０】
本発明のさらなる態様では、上記の態様および実施形態による医薬品が提供され、このタイプの医薬品は、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質(薬物、成分)を含む。
【０１４１】
好ましい実施形態では、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質は、本明細書において記載されているような物質である。
【０１４２】
本発明のさらなる態様では、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質とともに、治療前および／または治療中および／または治療後に投与される、上記の態様および実施形態にによる医薬品が提供される。
【０１４３】
好ましい実施形態では、少なくとも１種の追加の薬理学的に活性な物質は、本明細書において記載されているような物質である。
【０１４４】
本発明のさらなる態様では、本発明の治療有効量の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１４５】
好ましい実施形態では、医薬組成物は、生理学的に忍容される賦形剤およびアジュバントおよび／または本発明の化合物以外の追加の薬学的に活性な物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の化合物を含む。
【０１４６】
本発明のさらなる態様では、本発明の少なくとも１種の化合物、本明細書において記載されているような本発明の化合物以外の少なくとも１種の薬理学的に活性な物質ならびに生理学的に忍容される賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物が開示される。
【０１４７】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による１種または複数種の化合物ならびに固体、液体または半液体の、増量剤、アジュバント、添加剤、希釈剤、賦形剤および本発明による化合物以外の薬理学的に活性な物質からなる群から選択される１種または複数種の化合物が、適当な投与形態に変換されることを特徴とする、医薬組成物の調製方法である。
【０１４８】
本発明のさらなる態様では、本発明の治療有効量の少なくとも１種の化合物および／または本明細書において記載されているような少なくとも１種の医薬組成物ならびに本発明の化合物以外の治療有効量の少なくとも１種のさらなる薬理学的に活性な物質を含むキットが提供される。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、意図された目的が達成される手段によって、任意の様式で投与することができる。例えば、投与は、経口、非経口、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、経鼻、関節内、髄腔内、経気管、経眼、皮下、腹腔内、経皮または経頬経路によるものであり得る。あるいはまたは同時に、投与は、経口経路によるものであり得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康状態および体重、同時に行われる任意の治療のタイプ、治療の頻度ならびに所望の効果のタイプによって決まる。非経口投与が好ましい。経口投与は特に好ましい。
【０１５０】
適当な剤形は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、半固形物質、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ジェル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤を含み、これらは、例えば以下に記載されているように、従来技術において知られている方法によって調製することができる。
【０１５１】
錠剤：（１種または複数種の）活性化合物およびアジュバントを混合し、混合物を錠剤に圧縮（直接圧縮）し、場合によっては混合物の一部を顆粒化した後に圧縮する。
【０１５２】
カプセル剤：（１種または複数種の）化合物およびアジュバントを混合して、流動性を有する粉末にし、任意選択で粉末を顆粒化し、粉末／顆粒を開けたカプセルに導入し、カプセルを密閉する。
【０１５３】
半固形物質（軟膏剤、ジェル剤、クリーム剤）：（１種または複数種の）活性化合物を、水性または脂肪性の賦形剤中に溶解／分散させ；続いて水相／脂肪相を対応する脂肪相／水相と混合して均質にする（クリーム剤のみ）。
【０１５４】
坐剤（直腸用および膣用）：（１種または複数種の）活性化合物を、熱によって液化させた賦形剤原料中に溶解／分散させ（直腸用：賦形剤原料は、普通は、ろう；膣用：賦形剤は、普通は、ゲル化剤を加熱した溶液）、混合物を坐剤の金型に注入し、固化させて、坐剤を金型から取り外す。
【０１５５】
エアゾール剤：（１種または複数種の）活性剤を噴射ガス中に溶解／分散させ、混合物をアトマイザーに移す。
【０１５６】
一般に、医薬組成物および／または医薬製剤を調製するための非化学的方法は、本発明の１種または複数種の化合物を、そのような治療を必要としている患者に投与するのに適当な投与形態に変換する、従来技術において知られている適当な機械的手段における加工処理ステップを含む。本発明の１種または複数種の化合物を、そのような投与形態に変換することは、通常、賦形剤、増量剤、アジュバントおよび本発明の化合物以外の薬学的に活性な化合物からなる群から選択される１種または複数種の化合物を追加することを含む。適当な方法ステップは、それぞれの活性成分および非活性成分の、組合せ、粉砕、混合、顆粒化、溶解、分散、均質化、鋳込成型および／または圧縮であるが、これらに限定されない。前記加工処理ステップを実施するための機械的手段は、例えばＵｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎから、従来技術において知られている。本明細書における活性化合物は、好ましくは本発明の少なくとも１種の化合物および価値のある薬学的性質を有する、本発明の化合物以外の１種または複数種の追加の化合物であり、好ましくは本明細書において開示されている、本発明の化合物以外の薬学的に活性な薬剤である。
【０１５７】
経口使用に特に適しているのは、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース剤またはドロップ剤であり、直腸使用に適しているのは、坐剤であり、非経口使用に適しているのは、液剤、好ましくは油剤ベースの溶液もしくは水性溶液、さらに、懸濁剤、乳剤またはインプラントであり、局所使用に適しているのは、軟膏剤、クリーム剤または散剤である。本発明の化合物は凍結乾燥してもよく、得られる凍結乾燥物は、例えば注射用製剤の調製に使用し得る。示された製剤は滅菌してもよく、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定化剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、色素、着香剤および／もしく複数種のさらなる活性化合物、例えば１種もしく複数種のビタミンなどのアジュバントを含んでいてもよい。
【０１５８】
適当な増量剤は、経腸（例えば経口）、非経口または局所投与に適しており、本発明の化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、かかる物質には、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトールまたはデンプン(トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン)などの炭水化物、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよび／またはワセリンが挙げられる。
【０１５９】
所望ならば、上述のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることが可能である。アジュバントは、限定されることなく、流動調節剤および滑沢剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムなどのその塩および／またはポリエチレングリコールを含む。糖衣錠コアは、所望ならば胃液に対して抵抗性である、適当なコーティングを施される。このために、濃縮された糖溶液を使用してもよく、かかる溶液は、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に対して抵抗性であるあるコーティングを製造するためにまたは作用が長期間持続するという利点を有する投与形態をもたらすために、錠剤、糖衣錠または丸剤は、内側および外側の投薬成分を含むことができ、外側の投薬成分は、内側の投薬成分の周囲に被覆を施した形で存在する。２つの成分は、胃液に対して抵抗性である層によって隔てることができ、この層は、胃中で崩壊するのを阻止し、内側の成分が原形を保ったまま十二指腸中へ移行するのを可能にするかまたは放出を遅延させるのを可能にする。胃液に対して抵抗性である、そのような層またはコーティングには、種々の材料を使用することができ、そのような材料には多くの重合酸およびセラック、アセチルアルコールなどの材料と重合酸との混合物が含まれ、アセチルセルロースフタレート、酢酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適当なセルロース製剤の溶液が使用される。染料または顔料は、例えば、活性化合物用量の組合せを識別するためにまたは標識するために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０１６０】
適当な賦形剤物質は、腸内（例えば経口）もしくは非経口投与または局所適用に適しており、新規化合物と反応しない有機物質または無機物質であり、かかる物質には、例えば、水、植物油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトースまたはデンプンなどの炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンが挙げられる。特に、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、ドロップ剤または坐剤は、腸内投与に使用され、液剤、好ましくは油性溶液もしくは水性溶液、さらに、懸濁剤、乳剤またはインプラントは、非経口投与に使用され、軟膏剤、クリーム剤または散剤は、局所適用に使用される。本発明の化合物は、凍結乾燥することもでき、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射用製剤の調製に使用することができる。
【０１６１】
示された製剤は、滅菌してもよく、かつ／または滑沢剤、保存剤、安定化剤および／もしくは湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、着色剤、着香剤および／もしくは芳香剤などの増量剤を含有していもよい。それらは、任意選択で、１種または複数種のさらなる活性化合物、例えば１種または複数種のビタミンも含み得る。
【０１６２】
経口使用することができるさらなる医薬製剤は、とりわけ、プッシュフィット型（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）ゼラチンカプセル剤およびゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作製された軟質の密閉カプセル剤である。プッシュフィット型カプセル剤は、活性化合物を顆粒の形で含有することができ、かかる活性化合物は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤および任意選択で安定化剤と混合され得る。軟カプセル剤では、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの適当な液体に溶解または懸濁される。加えて、安定化剤が加えられ得る。
【０１６３】
本発明の新規組成物が経口投与用に組み込まれ得る液体剤形には、水性溶液、適当な芳香のあるシロップ剤、水性または油性の懸濁剤および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ油などの食用油を含んだ芳香のある乳剤ならびにエリキシル剤および類似の医薬用媒体が含まれる。水性懸濁剤に適当な分散剤または懸濁化剤には、合成および天然のガム、例えば、トラガカント、アラビアガム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどのが含まれる。
【０１６４】
非経口投与に適当な製剤は、水溶性の形、例えば、水溶性の塩およびアルカリ性溶液の形の活性化合物の水性溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁剤は、適当な油性注射用懸濁剤として投与することができる。適当な親油性溶媒または媒体には、脂肪油、例えば、ゴマ油または合成の脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール４００(この化合物はＰＥＧ４００に溶ける)が含まれる。
【０１６５】
水性注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ソルビトールおよび／またはデキストランなどを含むことができ、懸濁剤は任意選択で安定化剤も含み得る。
【０１６６】
吸入スプレーとしての投与に関しては、活性化合物が、噴射ガスまたは噴射ガス混合物(例えばＣＯ２またはクロロフルオロカーボン)に溶解または懸濁されているスプレーを使用することが可能である。１種または複数種の追加の生理学的に許容される溶媒、例えばエタノールが存在し得る場合には、活性化合物は、本明細書において微粉化された形で使用されることが好ましい。吸入用液剤は、従来の吸入器を用いて投与することができる。
【０１６７】
直腸に使用することができる、可能な医薬製剤には、例えば坐剤が含まれ、これは１種または複数種の活性化合物と坐剤用基剤との組合せからなる。適当な坐剤用基剤は、例えば天然もしくは合成のトリグリセリドまたはパラフィン炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤との組合せからなるゼラチン直腸カプセル剤を使用することも可能である。可能な基剤材料には、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン炭化水素が含まれる。
【０１６８】
医薬用に関しては、本発明の化合物は薬学的に許容される塩の形である。しかし、他の塩は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の調製に有用である可能性がある。本発明の化合物の薬学的に許容される適当な塩は、酸付加塩を含み、これは例えば、本発明による化合物の溶液と薬学的に許容される酸の溶液とを混合することによって形成され得、かかる酸は塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などである。本発明の化合物が酸性部分を有する場合には、その適当な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩；および適当な有機塩基とともに形成される塩、例えば第４級アンモニウム塩がさらに含まれ得る。
【０１６９】
医薬製剤は、ヒトの医学および獣医学において医薬品として用いることができる。本明細書において使用される場合、「有効量」という表現は、例えば、研究者または臨床医によって求められている生物学的または医学的応答を、組織、系、動物またはヒトにもたらす、医薬品または医薬用薬剤の量を意味する。加えて、「治療有効量」という表現は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の、改善された治療、回復、予防もしくは改善をもたらすかまたは疾患もしくは障害の進行率の低減をもたらす任意の量を意味する。この表現は、正常な生理学的機能の増加をもたらす量も、その範囲内に含む。本発明の１種または複数種の化合物の治療有効量は、当業者に知られておりまたは当技術分野において知られている標準的な方法によって、容易に決定することができる。
【０１７０】
本発明の化合物および追加の活性な物質は、一般に、市販の製剤と同様にして投与される。治療上有効である適当な用量は、通常、投与量単位当たり０．０００５ｍｇから１０００ｍｇの間、好ましくは０．００５ｍｇから５００ｍｇの間、特に０．５ｍｇから１００ｍｇの間の範囲である。日用量は、好ましくは約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重の間である。
【０１７１】
投与量が特定の化合物、症状の重症度および対象の副作用に対する感受性によって変化し得ることは、当業者にとって明らかである。特定の化合物のうちのいくつかは、他のものに比べてより強力な効果を有する。当業者は、所与の化合物の好ましい投与量を、種々のやり方で容易に決定することができる。好ましいやり方は、所与の化合物の生理学的力価を測定することである。
【０１７２】
本発明においては、すべての哺乳動物種が含まれるとみなされる。好ましい実施形態では、該哺乳動物は、「霊長類、ヒト、齧歯動物、ウマ科、ウシ、イヌ種、ネコ科、家畜、種ウシ、畜産動物、ペット、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ケッテイ、ラバ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス」からなる群から選択される。これらの哺乳動物は、特に好ましくはヒトである。動物モデルは、実験研究のための関心対象であり、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する。
【０１７３】
しかし、個々の患者のための特定の用量は、多数の因子、例えば、用いられる特定の化合物の有効性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間および投与方法、排泄率、投与のタイプおよび投与される投与形態、医薬組成物ならびに療法が適用される特定の障害の重症度によって決まる。特定の患者のためのそれぞれの治療有効用量は、例えば、この治療上の処置を勧めるかまたはこれに従事する医師によって、通常の実験によって容易に決定することができる。
【０１７４】
多くの障害の場合には、問題となっている化合物での治療に対する特定の細胞の感受性が、イン−ビトロ試験によって決定され得る。典型的には、細胞の培養物が、問題となっている化合物と、その活性剤が該当する反応を示すことができる期間、通常では１時間から１週間の間、種々の濃度で組み合わされる。イン−ビトロ試験に関しては、生検サンプルからの培養細胞を使用することができる。
【０１７５】
本発明のさらなる態様では、式（Ｖ）
【０１７６】
【化７】
2013523607.tif 000023
【０１７７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている、示されている意味を有する］
の中間化合物が提供される。
【０１７８】
本発明のさらなる態様では、式（ＩＩ）
【０１７９】
【化８】
2013523607.tif 000024
【０１８０】
［式中、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎおよびｐは、本明細書において定義されている、示されている意味を有し、Ｌは、ハロゲン、トシレート、メシレートまたはトリフレートである］
の中間化合物が提供される。
【０１８１】
さらなる解説をせずとも、当業者であれば、上記の説明を最も広い範囲で利用することができると推定される。それ故に、好ましい実施形態は、絶対に決して限定していない説明的開示であると、単にみなされるべきである。
【０１８２】
上記および下記において、すべての温度は℃で示されている。以下の例では、「従来の後処理」は、必要ならば溶媒を除去し、必要ならば水を加え、ｐＨを、最終生成物の構成に応じて、必要ならば２から１０の間に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、所望ならば水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー、分取用ＨＰＬＣおよび／または結晶化によって精製することを意味する。精製された化合物は、所望ならば凍結乾燥させる。
【０１８３】
略語および頭字語のリスト：
ＡｃＯＨ：酢酸、ａｎｈ：無水、ａｔｍ：気圧、ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＣＤＩ：１,１'−カルボニルジイミダゾール、ｃｏｎｃ.：濃縮、ｄ：日、ｄｅｃｏｍｐ．：分解、ＤＭＡＣ：ＮＮ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＰＵ：１,３−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−２(１Ｈ)−ピリミジノン、ＤＭＦ：ＮＮ−ジメチルホルム−アミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、ＥＤＣＩ：１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、ＥｔＯＨ：エタノール(１００％)、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、ｈ：時間、ＭｅＯＨ：メタノール、ｐｅｔ.ｅｔｈｅｒ：石油エーテル(沸点範囲３０〜６０℃)、ｔｅｍｐ．：温度、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＴＦＡ：トリフルオロ−ＡｃＯＨ、Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル。
【０１８４】
引用されているすべての引用文献の内容は、参照によってその全体が本明細書によって組み込まれる。本発明は、以下の例によって、さらに詳しく説明するが、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１８５】
１．本発明の選択化合物の合成
以下の化合物を合成し、特性決定した。しかし、当業者の一般的知識の一部によると、これらの化合物を、他の方法によって調製し、特性決定することができる。
【０１８６】
例１
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−［１０−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２−イル］アセトアミド（３）の合成
【０１８７】
【化９】
2013523607.tif 000025
【０１８８】
ａ．アントラニル酸２．００ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート２．９０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を塩化ホスホリル５０ｍｌに溶かし、室温で２時間撹拌する。次いで、溶液を氷浴中で冷却し、１Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液を使用して、ｐＨ＝８に調整する。次いで、この溶液を、毎回１００ｍｌのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾去し、真空中で蒸発乾燥させ、２．９ｇ（７６．４％）の１を、黄色結晶性残渣として得た。
【０１８９】
ｂ．１．５４ｇ（７．０４ｍｍｏｌ）の１、２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド２．００ｇ（７．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４．６８ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ５０ｍｌ中で、室温にて２４時間および５０℃にて２時間撹拌する。次いで、水１００ｍｌを反応混合物に加え、固体物質を濾去し、２．３４ｇ（７９．８％）の２を、非晶形固体生成物として得る。
【０１９０】
ｃ．０．３０ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の２、０．１８ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−１ピロリジン−１−イル−エタノン×ＨＣｌ、フェノール０．２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で６時間撹拌する。次いで、反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０ｍｌ中に溶かす。振盪することによって抽出した後、有機相を分離し、毎回３０ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液でさらに２回抽出する。次いで、真空中で蒸発乾燥させる。残渣を少量のメタノールに溶かし、イソプロパノール中６Ｎ  ＨＣｌを５ｍｌ加える。次いで、混合物を再び真空中で蒸発乾燥させる。残渣に少量のエタノールを加え、沈殿物を濾去し、９８ｍｇ（２５％）の３を、非晶形塩酸塩として得る。
【０１９１】
例２
Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−｛１０−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２−イル｝アセトアミド（７）の合成
【０１９２】
【化１０】
2013523607.tif 000026
【０１９３】
ａ．２．９０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の１（合成は、例１に記載されている）をジオキサン１３０ｍｌに溶かす。１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍｌおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート３．４ｍｌ（１５．９ｍｍｏｌ）をジオキサン３０ｍｌと混合したものを加える。酢酸エチルおよび水を反応混合物に加え、これを振盪することによって抽出し、相を分離する。水相を酢酸エチルで振盪することによって再び抽出し、次いで、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾去し、真空中で蒸発乾燥させる。粗生成物をシリカゲル６０上でクロマトグラフィーにかけ、溶離液としてシクロヘキサンおよび酢酸エチルを用いることによって精製する。相当する画分を真空中で蒸発乾燥させ、３．１ｇ（７３．８％）の４を、黄色結晶として得る。
【０１９４】
ｂ．０．３ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の４、２−ピペラジン−１−イル−エタノール０．１６ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）およびフェノール０．２５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を、マイクロ波装置中で、１２０℃にて３０分間加熱する。酢酸エチル５０ｍｌを反応混合物に加え、これを毎回１０ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨで２回抽出する。次いで、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾去し、真空中で蒸発乾燥させ、黄色油状物を得、これを晶出させる：０．３ｇ（７７．４％）の５。
【０１９５】
ｃ．メタノール中６Ｎ  ＨＣｌの１０ｍｌを９０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）の５に加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、混合物を真空中で蒸発乾燥させ、２０ｍｇ（２９％）の６を、黄色非晶形物質として得る。
【０１９６】
ｄ．２０ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）の６、２−ブロモ−Ｎ−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）アセトアミド１８ｍｇ（０．０６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム６２．６ｍｇ（０．１９２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ８ｍｌ中で１８時間撹拌する。次いで、酢酸エチルをこのバッチに加える。混合物を水で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、続いて有機相をＮａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、濾去し、真空中で蒸発乾燥させる。残渣を分取用ＨＰＬＣを用いて精製する。その後の凍結乾燥によって、１７．７ｍｇ（５２％）の７を、褐色結晶として得る。
【０１９７】
例３
１０−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］−１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシフェニルカルバモイル）−メチルエステルの合成
【０１９８】
【化１１】
2013523607.tif 000027
【０１９９】
最初に、アミド９を、グリコール酸および５−クロロ−２−メトキシフェニルアミン８から、適当なアミド−カップリングプロセス、例えば、ＤＭＦ中でＴＢＴＵ、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）を使用して形成する。このアミド９を、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）中で、１，１’−カルボニルジイミダゾールと、室温で数時間撹拌する。その後、反応混合物に１０を加え、室温で数時間、再び撹拌することによって、１１を得る。
【０２００】
同様にして合成される本発明のさらなる化合物の概観を、本発明のすべての化合物の物理化学的パラメータを含めて表２に示す。
【０２０１】
【表３−１】
2013523607.tif 000028
【０２０２】
【表３−２】
2013523607.tif 000029
【０２０３】
【表３−３】
2013523607.tif 000030
【０２０４】
【表３−４】
2013523607.tif 000031
【０２０５】
本発明の選択化合物の１Ｈ−ＮＭＲデータを、以下に示す。
【０２０６】
【表４−１】
2013523607.tif 000032
【０２０７】
【表４−２】
2013523607.tif 000033
【０２０８】
【表４−３】
2013523607.tif 000034
【０２０９】
以下の分析方法は、上に示されている物理化学的パラメータを決定するために使用された：
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化質量分析（Ｍ＋Ｈ）＋
＊（Ａ）：ＨＰＬＣ法：１＿１００＿２スピード（機器：ＬａＣｈｒｏｍ）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＲＰ１８ｅ  １００−３ｍｍ
流速：２ｍｌ／分（ポンプ：Ｌ−７１００）
溶媒Ａ：水＋ＴＦＡ  ０．０１％
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋ＴＦＡ  ０．０１％
波長：２２０ｎｍ（検出器：Ｌ−７４５５）
０〜０．２  Ａ１００％、０．２〜３．７  Ｂ１００％まで、３．７〜４．４  Ｂ１００％、４．５〜５．０  Ａ１００％
（Ｂ）：ＨＰＬＣ法：ｐｏｌａｒ．Ｍ（機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  Ｒｏｄ  ＲＰ１８ｅ−５０−４．６
流速：２．４ｍｌ／分
溶媒Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ  ０．０５％
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ  ０．０４％
ＷＬ：２２０ｎｍ
勾配：０〜２．８分：Ｂ４％〜Ｂ１００％、２．６〜３．３分：Ｂ１００％
（Ｃ）：ＨＰＬＣ法：カラム：ＭｅｒｃｋからのＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ、５０×４．６ｍｍ２（注文番号＾１．５１４５０．０００１）
勾配：５．０分、ｔ＝０分、Ａ：Ｂ＝９５：５、ｔ＝４．４分：Ａ：Ｂ＝２５：７５、ｔ＝４．５分〜ｔ＝５．０分：Ａ：Ｂ＝０：１００
流速：３．００ｍｌ／分、溶離液Ａ：水＋ＨＣＯＯＨ（ギ酸）０．０１％  溶離液Ｂ：アセトニトリル＋ＨＣＯＯＨ  ０．０１％、波長：２２０ｎｍ。
【０２１０】
ＩＩ．オートタキシン試験（酵素試験）
試験説明
オートタキシン活性は、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬を使用して、間接的に測定される。Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄは、本明細書において、形成されるＨ２Ｏ２のための蛍光発生指示薬として測定される。詳細には、オートタキシンは、基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を、ホスホコリンおよびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）に変換する。この反応後、ホスホコリンは、アルカリホスファターゼと反応して、無機リン酸およびコリンを生じる。次の段階において、コリンは、コリンオキシダーゼによって酸化されて、ベタインを生じるとともに、Ｈ２Ｏ２が形成される。Ｈ２Ｏ２は、ペルオキシダーゼ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）の存在下で、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬と１：１の化学量論で反応し、非常に蛍光性のレゾルフィンを形成する。この反応に関係していない他の存在し得る蛍光物質からの蛍光シグナルを補正することができるように、蛍光は、反応依存性キネティックモードで測定される。
【０２１１】
試験手順
標準溶液１．５μｌまたは最大７．７％のＤＭＳＯを含む２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．２中に溶解された、個々の濃度の試験物質（本発明の化合物）１．５μｌを、高精製組み換えオートタキシン１０μｌ（１６ｎｇ）と一緒に、３８４ウェルを備えた黒色マイクロタイタープレート中で、２２℃にて３０分間、予備インキュベートする。次いで、Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）５μｌを加えることによって反応を開始し、この場合のＬＰＣの最終濃度は７５μＭである。混合物を、３７℃で９０分間インキュベートする。インキュベートした後、Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬、ペルオキシダーゼ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）およびコリンオキシダーゼを加え、蛍光を「Ｔｅｃａｎ  Ｕｌｔｒａ  ｍｕｌｔｉｍｏｄｅ」リーダーで、６１２ｎｍにて、励起波長４８５ｎｍを用いて直ちに測定する。形成されるＨ２Ｏ２を検出することによって、オートタキシンの活性が、間接的に算出される。
【０２１２】
材料：
マイクロタイタープレート：ＰＳマイクロプレート、３８４ウェル、少容量、黒色Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６７７
タンパク質：組み換えオートタキシン（バキュロウイルスＨｉ５発現）
基質：Ｌ−α−リゾホスファチジルコリン（鶏卵）；Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ  ＃８３００７１Ｐ
標準：Ｃ１４  ＬＰＡ、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ、カタログ番号８５７１２０Ｐ
検出試薬：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ試薬；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ａ１２２２２；１．９２３ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解させたもの  シグマからのペルオキシダーゼＶＩ−Ａ型（ホースラディッシュ）＃Ｐ６７８２；７．４５ｍｌの試験緩衝液中に溶解させたもの、コリンオキシダーゼ；Ｓｉｇｍａ  ＃Ｃ５８９６；２．４７ｍｌの試験緩衝液中に溶解させたもの
検出試薬混合物：Ａｍｐｌｅｘ  Ｒｅｄ  Ｒｅａｇｅｎｔの試験緩衝液中への１：１００希釈液
試験緩衝液：２００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ、Ｍｅｒｃｋ、カタログ番号１．０８２１９、ｐＨ７．９、０．１％ＢＳＡ、ｌｉｐｉｄ−ｆｒｅｅ、Ｒｏｃｈｅ  カタログ番号７７５８３５。
【０２１３】
薬理学的データ
オートタキシン阻害
（ｌＣ５０範囲：Ａ：１００ｎＭ未満、Ｂ：１００ｎＭ〜１０００ｎＭ、Ｃ：１０００ｎＭ超）
【０２１４】
【表５−１】
2013523607.tif 000035
【０２１５】
【表５−２】
2013523607.tif 000036
【０２１６】
【表５−３】
2013523607.tif 000037
【国際調査報告】
2013523607.tif 000052
2013523607.tif 000053
2013523607.tif 000054
2013523607.tif 000055
2013523607.tif 000056
2013523607.tif 000057