(57)【要約】  本発明は、複素環誘導体、およびその薬学的に許容可能な塩に関する。本発明は、さらに、このような化合物を調製するための方法に関する。本発明の化合物はｍＧｌｕＲ５モジュレーターであり、したがって、急性および／または慢性の神経障害のコントロールおよび予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物から選択される化合物：
【化１】
2013501013.tif 000059
［式中、
Ｌは、結合またはＣＨ２を表し、
Ｔは、結合またはＣＨを表し、
ＵおよびＶは、ＣまたはＮを表し、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、またはＳを表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ−Ｒ５を表し、Ｒ５はＣ１〜６アルキルを表し、
原子の原子価が考慮されて、変数ａおよびｂが、それぞれ
【化２】
2013501013.tif 000060
部分およびＲ２置換基の結合点を表すことが理解され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルキル、シクロＣ３〜１２アルケニルまたはヘテロシクリルを表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４は、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはシクロＣ３〜１２アルキルを表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員もしくは７員環を表し、前記環は、窒素原子の他に、硫黄、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、そして前記環はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソおよびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、該置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３〜１２アルキルおよび場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員環、あるいは、ベンゼン環と縮合している酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環、または酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を含む２環性の基を意味し、該ヘテロアリール基は１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、前記置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシおよびアリールから選択される］、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形
［ＴがＣＨを表す場合、ＷおよびＸは各々Ｎを表し、
Ｔが結合を表す場合、ＵまたはＸの少なくとも１つはＮを表し、
Ｔが結合を表し、Ｗ、ＵおよびＸが全てＮを表す場合、Ｒ１はシクロＣ３〜１２アルキルまたは飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
Ｒ１はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Ｉの化合物は、
６−［２−（３−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−ニトロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（２−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチル−２−チアゾリル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、または
６−［２−（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
を表さなくてよい、
ということが理解される］。
【請求項２】
式ＩＡ：
【化３】
2013501013.tif 000061
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＢ：
【化４】
2013501013.tif 000062
の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
以下：
【化５】
2013501013.tif 000063
で表される環が、
【化６】
2013501013.tif 000064
から選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がメチルを表す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
以下：
【化７】
2013501013.tif 000065
で表される環が、
【化８】
2013501013.tif 000066
から選択される、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルケニルまたはヘテロシクリルを表す、請求項１〜６のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル；１つもしくは複数のＣ１〜６アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル；シクロヘキセニル；ジヒドロチオピラン；１つもしくは複数のＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジン；ジヒドロピラン；アミノおよびＣ１〜６アルキルアミノから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよいピリジン；または１つまたは複数のＣ１〜６アルキルアミノ基によって場合により置換されていてよいピリミジンを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくは−ＮＲ３Ｒ４、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員もしくは７員環を表し、該環は、窒素原子の他に、硫黄、酸素および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、そして前記環はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、請求項１〜８のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素、１つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル、ピペリジノ、メトキシ、フラニルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピンおよび１，３−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、該環は、メチル、ヒドロキシ、オキソおよびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−チオフェン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−メチル−チオフェン−２−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−チオフェン−２−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
モルホリン−４−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
アゼパン−１−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
１−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−オン、
４−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−チオフェン−２−イルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−ｐ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−フェニルエチニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
３−フェニルエチニル−［１，５］ナフチリジン、
６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
［６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
［７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（ｍ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｐ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｏ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ピリジン−４−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ピリジン−３−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−フェニルエチニル−２−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｐ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ｏ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−フラン−２−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−（ｐ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ｍ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ｏ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ピリジン−４−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
４−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルエチニル）フェノール、
７−（（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
２−メトキシ−７−（フェニルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
３−（ｐ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（ｏ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（ｍ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン、
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン、
３−メチル−６−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
から選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項１３】
グルタメート神経伝達の異常の治療または予防において使用するための請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群／病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬（ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ感染に関連する痴呆、ＨＩＶ−１脳症、ＡＩＤＳ脳症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ＡＩＤＳ関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因するうつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化管障害、下部食道括約筋（���ＥＳ）疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息（ｒｅｆｌｕｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄；末梢組織、末梢神経系、およびＣＮＳにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害；新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を予防および／または治療するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群／病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ感染に関連する痴呆、ＨＩＶ−１脳症、ＡＩＤＳ脳症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ＡＩＤＳ関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因するうつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化管障害、下部食道括約筋（ＬＥＳ）疾患、消化管運動機能障害、���化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄；末梢組織、末梢神経系、およびＣＮＳにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害；新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を治療または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、それを必要とする対象におけるグルタメート神経伝達の異常を治療または予防するための方法。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物の治療有効量を投与する、それを必要とする対象におけるアルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群／病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ感染に関連する痴呆、ＨＩＶ−１脳症、ＡＩＤＳ脳症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ＡＩＤＳ関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因するうつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼痛、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患、排尿障害、下部尿路における神経筋���害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化管障害、下部食道括約筋（ＬＥＳ）疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス症候群、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄；末梢組織、末梢神経系、およびＣＮＳにおける腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害；新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、結腸直腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、腫瘍、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害から選択される状態または疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１８】
請求項１〜１１までのいずれか一つに記載の少なくとも１つの化合物、および少なくとも１つのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの組合せを、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）モジュレーターとして作用し得る新規な複素環誘導体、これらを合成するための方法、ならびにこれらの誘導体を投与することによる、神経障害を含めた様々な疾患および障害の治療および／または予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンの刺激は、ニューロンによって放出される神経伝達物質の相互作用を介して、中枢神経系（ＣＮＳ）によって伝達され、この神経伝達物質は別のニューロンの神経受容体に対して特異的な効果がある。Ｌ−グルタミン酸は哺乳動物のＣＮＳにおける主要な興奮性神経伝達物質であり、したがって多数の生理的過程において決定的な役割を果たすと考えられている。グルタメート依存性の刺激受容体は、２つの主なグループに分割される。第１のグループは、リガンド制御型イオンチャネルを含んでおり、他のグループは代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を含んでいる。代謝調節型グルタミン酸受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のサブファミリーである。例えば、慢性疼痛状態における、ＣＮＳ外部での、イオンチャネル型および代謝調節型両方のグルタミン酸受容体の末梢性の役割に対してますます多くの証拠が存在する。
【０００３】
現在、これらｍＧｌｕＲの８個の異なるメンバーが知られている。配列相同性、これらの受容体によって利用されるセカンドメッセンジャー系、および低分子量化合物に対するこれらの異なる親和性などの構造パラメータに基づき、これら８個の受容体は３つのグループに分割することができる。ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ホスホリパーゼＣにポジティブに共役し、ホスホリパーゼＣの活性化は細胞内カルシウムイオンの動員をもたらす。ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３はグループＩＩに属し、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８はグループＩＩＩに属し、両方のグループともアデニリルシクラーゼにネガティブに共役し、すなわち、これらの活性化によりセカンドメッセンジャーｃＡＭＰの低減がもたらされ、このようにしてニューロン活動性の減衰がもたらされる。
【０００４】
ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは、シナプス後性メカニズム（受容体）によって、シナプス前性に放出される神経伝達物質であるグルタメートの効果を変調することが示されている。さらに、これらのモジュレーターはポジティブおよび／またはネガティブ両方のｍＧｌｕＲ５モジュレーターであり得るので、このようなモジュレーターは、これら代謝調節型グルタミン酸受容体を介して媒介される効果を増大することもあり、または阻害することもある。
【０００５】
ネガティブｍＧｌｕＲ５モジュレーターであるモジュレーターは、代謝調節型グルタミン酸受容体を介して媒介される効果を低減する。ＣＮＳに影響を及ぼす様々な病態生理学的プロセスおよび疾患状態はグルタメート神経伝達の異常に関連すると考えられており、ｍＧｌｕＲ５受容体はＣＮＳの多くの領域およびＰＮＳ（末梢神経系）において発現されることが示されているので、これら受容体のモジュレーターは、ＣＮＳおよびＰＮＳに関与する疾患の治療において治療上有益であり得る。
【０００６】
したがって、ｍＧｌｕＲ５ポジティブまたはネガティブモジュレーターは、以下の急性または慢性の病理学的状態における神経保護および／または疾患の改変をもたらすために、あるいは以下の状態に対する症候学的効果をもたらすために投与され得る：アルツハイマー病、クロイツフェルトヤコブ症候群／病、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、プリオン関連感染、ミトコンドリア機能障害に関与する疾患、β−アミロイドおよび／またはタウオパシーに関与する疾患、ダウン症候群、肝性脳症、ハンチントン病、運動ニューロン疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、オリーブ橋小脳萎縮症、手術後認知障害（ＰＯＣＤ）、全身性エリテマトーデス、全身性強皮症、シェーグレン症候群、神経セロイドリポフスチン症、神経変性小脳性運動失調、パーキンソン病、パーキンソン痴呆、軽度認知障害、様々な形態の軽度認知障害における認知欠損、様々な形態の痴呆における認知欠損、拳闘家痴呆、血管性および前頭葉痴呆、認知障害、学習障害、眼の損傷、眼の疾患、眼の障害、緑内障、網膜症、黄斑変性症、頭部または脳または脊髄の損傷、頭部または脳または脊髄の外傷、外傷、低血糖、低酸素症、周生期低酸素症、虚血、心停止または発作またはバイパス手術または移植に起因する虚血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、側頭葉癲癇、間代性筋癲癇、内耳傷害、耳鳴りにおける内耳傷害、耳鳴り、音声または薬物誘発性内耳傷害、音声または薬物誘発性耳鳴り、聴覚過敏、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ジスキネジア、ハンチントン病におけるジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬（ｄｏｐａｍｉｎｏｍｉｍｅｔｉｃ）誘発性ジスキネジア、舞踏病、ハンチントン舞踏病、アテトーシス、ジストニア、常同症、バリズム、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、チック障害、痙性斜頚、眼瞼痙攣、限局性および全身性ジストニア、眼振、遺伝性小脳性運動失調、大脳皮質基底核変性症、振戦、本態性振戦、乱用、中毒、ニコチン中毒、ニコチン乱用、アルコール中毒、アルコール乱用、アヘン中毒、アヘン乱用、コカイン中毒、コカイン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン乱用、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥症候群（ＡＤＳ）、レストレスレッグ症候群（ＲＬＳ）、小児における多動、自閉症、痴呆、アルツハイマー病における痴呆、コルサコフ症候群における痴呆、コルサコフ症候群、血管性痴呆、ＨＩＶ感染に関連する痴呆、ＨＩＶ−１脳症、ＡＩＤＳ脳症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ＡＩＤＳ関連痴呆、大うつ病性障害、大うつ病、うつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因するうつ病、Ｂｏｒｎａウイルス感染に起因する大うつ病、双極性躁鬱性障害、薬物耐性、オピオイドに対する薬物耐性、運動障害、脆弱Ｘ染色体症候群、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、筋肉攣縮、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、関節リウマチに関連する疼痛、異痛症、痛覚過敏、侵害受容性疼���、がん性疼痛、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、統合失調症の陽性症状または認知症状または陰性症状、痙縮、トゥーレット症候群、尿失禁、嘔吐、掻痒状態、掻痒、睡眠関連疾患（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、排尿障害、下部尿路における神経筋障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、消化管障害、下部食道括約筋（ＬＥＳ）疾患、消化管運動機能障害、消化不良、逆流、気道感染症、神経性過食症、慢性喉頭炎、喘息、逆流に関連する喘息（ｒｅｆｌｕｘ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｓｔｈｍａ）、肺疾患、摂食障害、肥満、肥満関連障害、肥満乱用、食物依存、過食症、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、対人恐怖、恐怖症、物質誘発性不安障害、妄想障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害、物質誘発性精神病性障害、またはせん妄、糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全、および睡眠障害（ｓｌｅｅｐ  ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）。
【０００７】
ｍＧｌｕＲ５ネガティブまたはポジティブモジュレーターは、末梢組織、末梢神経系、およびＣＮＳにおける、腫瘍細胞の増殖、遊走、浸潤、接着、および毒性の阻害をもたらすためにも投与され得る。ｍＧｌｕＲ５モジュレーターは、新形成、過形成、異形成、がん、癌腫、肉腫、口腔がん、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、口腔扁平上皮癌（ＳＣＣ）、肺がん、肺腺癌、乳がん、前立腺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、直腸結腸癌、横紋筋肉腫、脳腫瘍、神経組織の腫瘍、グリオーマ、悪性グリオーマ、アストログリオーマ、神経膠腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、皮膚細胞のがん、メラノーマ、悪性メラノーマ、上皮性新生物、リンパ腫、ミエローマ、ホジキン病、バーキットリンパ腫、白血病、胸腺腫、および他の腫瘍における治療的介入をもたらすために投与され得る。
【０００８】
ｍＧｌｕＲ５ポジティブまたはネガティブモジュレーターは、疾患の改変をもたらすために、かつ／または以下の状態：糖尿病、高アンモニア血症、および肝不全に対する症候学的効果をもたらすためにも投与され得る。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ５ネガティブまたはポジティブモジュレーターに関するさらなる徴候には、特定の状態が必ず存在するわけではないが、本化合物の投与によって特定の生理学的パラメータ、例えば、認知促進、学習障害、および／または神経保護が改善され得る徴候が含まれる。
【００１０】
ポジティブモジュレーターは、統合失調症、および様々な形態の痴呆における認知欠損、および軽度認知障害における陽性症状および陰性症状の治療においてとりわけ有用であり得る（Ｋｉｎｎｅｙら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５年、３１３巻、１９９〜２０６頁（非特許文献１））。
【００１１】
さらに、ｍＧｌｕＲモジュレーターは、様々なメカニズムによって神経学的効果を表す他の物質と組み合わせて投与した場合に活性を有し得る。
【００１２】
グループＩのｍＧｌｕＲモジュレーターとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとを同時投与すると、動物モデルにおいて神経保護をもたらすことも示されている（Ｚｉｅｍｉｎｓｋａら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｅｘｐ．、２００６年、６６巻、３０１〜３０９頁（非特許文献２）；Ｚｉｅｍｉｎｓｋａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００３年、４３巻、４８１〜４９２頁（非特許文献３）；およびＺｉｅｍｉｎｓｋａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００６年、４８巻、４９１〜４９７頁（非特許文献４））。
【００１３】
グループＩのｍＧｌｕＲモジュレーターと、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン模倣薬および／または神経遮断薬などの化合物とを同時投与すると、薬物誘発性ジスキネジア、神経遮断薬誘発性ジスキネジア、ハロペリドール誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジアを含めた様々な状態を治療するのに有用であり得る。
【００１４】
さらに、複数の標的で活性を有する薬物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびこれらに関連する症状を含めた神経変性疾患を治療するのに有用であり得ることも仮定されている（Ｃａｖａｌｌｉ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、３４７〜３７２頁（非特許文献５）、およびＭｏｒｐｈｙ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、６５２３〜６５４３頁（非特許文献６））。
【００１５】
モノアミンオキシダーゼＢ（ＭＡＯ−Ｂ）阻害活性を有する化合物は、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患を治療する上で有用であることが公開されている（Ｓａｎｔａｎａ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、６７４０〜６７５１頁（非特許文献７））。予備データは、ＭＡＯ阻害はアルツハイマー病に対する多標的指向リガンド（ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｌｉｇａｎｄ）（ＭＴＤＬ）をデザインする場合に考慮すべき興味深い性質を表し得ることを示唆することを報告している。さらに、パーキンソン病に対するＭＴＤＬは、第２の活性と組み合わせてＭＡＯ阻害に基づくものである（Ｃａｖａｌｌｉら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、３４７〜３７２頁（非特許文献５））。
【００１６】
このように、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性も有するｍＧｌｕＲモジュレーターは、アルツハイマー病およびパーキンソン病などの神経変性疾患、ならびにこれらの関連の症状を治療するのにとりわけ有用であり得る。
【００１７】
ｍＧｌｕＲ５のモジュレーターは以前に記載されている。Ｉｓｏ，ら（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００６年、４９巻、１０８０〜１１００頁（非特許文献８））はＭＴＥＰ類似体、および薬物中毒の治療において有用であり得るｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのこれらの活性を公開している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】米国特許第４，１２２，１９３号
【特許文献２】米国特許第４，２７３，７７４号
【特許文献３】米国特許第５，０６１，７０３号
【特許文献４】米国特許第６，０３４，１３４号
【特許文献５】米国特許第６，０７１，９６６号
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｋｉｎｎｅｙら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００５年、３１３巻、１９９〜２０６頁
【非特許文献２】Ｚｉｅｍｉｎｓｋａら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．  Ｅｘｐ．、２００６年、６６巻、３０１〜３０９頁
【非特許文献３】Ｚｉｅｍｉｎｓｋａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００３年、４３巻、４８１〜４９２頁
【非特許文献４】Ｚｉｅｍｉｎｓｋａら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００６年、４８巻、４９１〜４９７頁
【非特許文献５】Ｃａｖａｌｌｉ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年５１巻、３４７〜３７２頁
【非特許文献６】Ｍｏｒｐｈｙ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、６５２３〜６５４３頁
【非特許文献７】Ｓａｎｔａｎａ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００８年、５１巻、６７４０〜６７５１頁
【非特許文献８】Ｉｓｏ，ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２００６年、４９巻、１０８０〜１１００頁
【非特許文献９】Ｇｏｅｒｔｅｌｍｅｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９９２年、４２巻、９０４〜９１３頁
【非特許文献１０】Ｗｉｎｂｌａｄら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９年、１４巻、１３５〜１４６頁
【非特許文献１１】Ｒｏｇａｗｓｋｉ、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、２０００年、１９巻、１３３〜４９頁
【非特許文献１２】Ｄａｎｙｓｚら、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．、２００２年、８巻、８３５〜４３頁
【非特許文献１３】Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年、３５巻、５５５〜５６５頁
【非特許文献１４】Ｓｔｅｌｌａ  Ｖ．，ら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ、ＡＡＰＳ  Ｐｒｅｓｓ／Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年
【非特許文献１５】Ｇｏｍｅｚ，  Ｅ  ．、Ａｖｅｎｄａｎｏ，  Ｃ．、ＭｃＫｉｌｌｏｐ，  Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８６年、４２巻（１０）、２６２５〜２６３４頁
【非特許文献１６】Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，  Ｇ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、４１巻（１２）、２７９９〜２８０９頁
【非特許文献１７】Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、第２０版
【非特許文献１８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版
【非特許文献１９】Ｌｏｗｒｙ  Ｏ．  Ｈ．ら、１９５１年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９３巻、２５６〜２７５頁
【非特許文献２０】ＢｏｏｈｅｒおよびＳｅｎｓｅｎｂｒｅｎｎｅｒ  （１９７２年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２巻（３）、９７〜１０５頁
【非特許文献２１】Ｍｉｌｌｅｒら、（１９９３年）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、６１８巻（１）、１７５〜８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
今回、ある種の複素環誘導体が強力なｍＧｌｕＲ５モジュレーターであることが見出された。さらに、これらの複素環誘導体は、ＭＡＯ−Ｂ阻害活性も示し得る。したがって、これらの物質は、グルタメート神経伝達の異常に関与する状態、もしくはｍＧｌｕＲ５受容体の変調が治療上の利点をもたらす状態の治療、および／またはＭＡＯ−Ｂが役割を果たす状態の治療において治療上有益であり得る。これらの物質は、医薬組成物の形態で投与してもよく、その場合、これらは１つまたは複数の薬学的に許容可能な希釈剤、担体、または賦形剤と一緒に存在する。
【００２１】
本発明の目的は、ｍＧｌｕＲ５モジュレーターである新規な医薬化合物、およびその医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、グルタメート神経伝達の異常に関与する望ましくないＣＮＳ障害、および／またはＭＡＯ−Ｂに関与するＣＮＳ障害を治療し、排除し、軽減し、緩和し、改変しまたは回復させる新規な方法を提供し、かつ／または、本発明の化合物、もしくは本発明の化合物を含有する医薬組成物を用いることによって症候学的効果を提供することである。
【００２２】
本発明のさらなる目的は、複素環誘導体を生成するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
したがって、本発明が含むと本発明者らが考えるのは、とりわけ、以下の言葉において要約され得る。
式Ｉの化合物から選択される化合物、
【００２４】
【化１】
2013501013.tif 000002
［式中、
Ｌは、結合またはＣＨ２を表し、
Ｔは、結合またはＣＨを表し、
ＵおよびＶは、ＣまたはＮを表し、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、またはＳを表し、
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｙは、ＣＨ、Ｎ、またはＮ−Ｒ５を表し、Ｒ５はＣ１〜６アルキルを表し、
原子の原子価が考慮されて、変数ａおよびｂが、それぞれ
【００２５】
【化２】
2013501013.tif 000003
部分、およびＲ２置換基の結合点を表すことが理解され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルキル、シクロＣ３〜１２アルケニル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＮＲ３Ｒ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４は、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはシクロＣ３〜１２アルキルを表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員、もしくは７員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、およびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３〜１２アルキル、および場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員環、あるいはベンゼン環と縮合している酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環、または酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を含む２環性の基を意味し、ヘテロアリール基は１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される］、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形
［ＴがＣＨを表す場合、ＷおよびＸは各々Ｎを表し、
Ｔが結合を表す場合、ＵまたはＸの少なくとも１つはＮを表し、
Ｔが結合を表し、Ｗ、Ｕ、およびＸが全てＮを表す場合、Ｒ１はシクロＣ３〜１２アルキル、または飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
Ｒ１はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Ｉの化合物は、
６−［２−（３−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−ニトロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（２−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチル−２−チアゾリル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、または
６−［２−（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
を表さなくてよい
ということが理解される］。
【００２６】
以下：
【化３】
2013501013.tif 000004
で表される環が、
【００２７】
【化４】
2013501013.tif 000005
から選択される、式Ｉの化合物。
【００２８】
Ｒ５がメチルを表す、式Ｉの化合物。
【００２９】
以下：
【化５】
2013501013.tif 000006
で表される環が、
【００３０】
【化６】
2013501013.tif 000007
から選択される、式Ｉの化合物。
【００３１】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルケニル、またはヘテロシクリルを表す、式Ｉの化合物。
【００３２】
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシル、およびトリフルオロメチルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル；１つもしくは複数のＣ１〜６アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル；シクロヘキセニル；ジヒドロチオピラン；１つもしくは複数のＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジン；ジヒドロピラン；アミノおよびＣ１〜６アルキルアミノから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよいピリジン；または１つまたは複数のＣ１〜６アルキルアミノ基によって場合により置換されていてよいピリミジンを表す、式Ｉの化合物。
【００３３】
Ｒ２が水素、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルコキシ、もしくは−ＮＲ３Ｒ４、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員、もしくは７員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、式Ｉの化合物。
【００３４】
Ｒ２が、水素、１つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル、ピペリジノ、メトキシ、フラニル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピン、および１，３−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、環は、メチル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、式Ｉの化合物。
【００３５】
本発明のさらなる一態様は式Ｉの化合物に関し、式Ｉの化合物は式ＩＡの化合物から選択され：
【００３６】
【化７】
2013501013.tif 000008
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、式Ｉに対して上記で規定した通りである。
【００３７】
本発明のさらなる一態様は、式Ｉの化合物に関し、式Ｉの化合物は式ＩＢの化合物から選択され：
【００３８】
【化８】
2013501013.tif 000009
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、ＹおよびＷは式Ｉに対して上記で規定した通りである。
【００３９】
本発明のさらなる一態様は、式ＩＣの化合物から選択される式Ｉの化合物：
【００４０】
【化９】
2013501013.tif 000010
［式中、
Ｌは、結合またはＣＨ２を表し、
Ｔは、結合またはＣＨを表し、
ＵおよびＶは、ＣまたはＮを表し、
Ｗは、Ｎ、Ｏ、またはＳを表し、
ＸおよびＹは、ＣＨまたはＮを表し、
原子の原子価を考慮し、変数ａおよびｂが、それぞれ
【００４１】
【化１０】
2013501013.tif 000011
部分、およびＲ２置換基の結合点を表すことが理解され、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルキル、シクロＣ３〜１２アルケニル、またはヘテロシクリルを表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、シクロＣ３〜１２アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４は、同じでも、または異なっていてもよく、各々独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはシクロＣ３〜１２アルキルを表し、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員、もしくは７員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、ならびに／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はＣ１〜６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、およびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、
「アリール」の語は、フェニルまたはナフチルを意味し、フェニル基またはナフチル基は、１つまたは複数の置換基によって場合により置換されており、置換基は、同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３〜１２アルキル、および場合によりＣ１〜６アルキレンジオキシから選択され、
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員環、あるいはベンゼン環と縮合している酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環、または酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を含む２環性の基を意味し、ヘテロアリール基は１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよく、置換基は同じでも、または異なっていてもよく、独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される］、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形
［ＴがＣＨを表す場合、ＷおよびＸは各々Ｎを表し、
Ｔが結合を表す場合、ＵまたはＸの少なくとも１つはＮを表し、
Ｔが結合を表し、Ｗ、Ｕ、およびＸが全てＮを表す場合、Ｒ１はシクロＣ３〜１２アルキル、または飽和ヘテロシクリルを表さなくてよく、
Ｒ１はキナゾリンを表さなくてよく、
かつ、式Ｉの化合物は、
６−［２−（３−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−ニトロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−フルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチルフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３，４−ジフルオロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（２−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（３−クロロフェニルエチニル）］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−［２−（４−メチル−２−チアゾリル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、または
６−［２−（６−メチル−２−ピリジニル）エチニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
を表さなくてよい
ということが理解される］
に関する。
【００４２】
以下：
【化１１】
2013501013.tif 000012
で表される環が、
【化１２】
2013501013.tif 000013
から選択される、式ＩＣの化合物。
【００４３】
以下：
【化１３】
2013501013.tif 000014
で表される環が、
【００４４】
【化１４】
2013501013.tif 000015
から選択される、式ＩＣの化合物。
【００４５】
Ｒ１が、アリール、ヘテロアリール、シクロＣ３〜１２アルケニル、またはヘテロシクリルを表す、式ＩＣの化合物。
【００４６】
Ｒ１が、ハロゲン、およびＣ１〜６アルキルから選択される１つもしくは複数の置換基によって場合により置換されているフェニル；１つもしくは複数のＣ１〜６アルキル基によって場合により置換されているチオフェニル；シクロヘキセニル；ジヒドロチオピラン；または１つもしくは複数のＣ１〜６アルコキシカルボニル基によって場合により置換されていてよいジヒドロピリジンを表す、式ＩＣの化合物。
【００４７】
Ｒ２が水素、アリール、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和でも、もしくは不飽和でもよい５員、６員、もしくは７員環を表し、環は、窒素原子の他に、イオウ、酸素、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてよく、かつ／または場合によりベンゼン環に縮合していてよく、環はＣ１〜６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つもしくは複数の置換基によって、場合により置換されていてよい、式ＩＣの化合物。
【００４８】
Ｒ２が、水素、１つもしくは複数のハロゲン原子によって場合により置換されているフェニル；または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を表し、Ｒ３およびＲ４はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼピン、および１，３−ジヒドロ−イソインドールから選択される環を表し、環は、メチル、ヒドロキシ、オキソ、およびフェニルから選択される１つまたは複数の置換基によって場合により置換されていてよい、式ＩＣの化合物。
【００４９】
本発明の範囲内の式Ｉの特定の化合物には、それだけには限定されないが、以下の化合物が含まれる。
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−チオフェン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−メチル−チオフェン−２−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
６−チオフェン−２−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
モルホリン−４−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
アゼパン−１−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
１−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−オン、
４−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−チオフェン−２−イルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−ｐ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−フェニルエチニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
３−フェニルエチニル−［１，５］ナフチリジン、
６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
［６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
［７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
（６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン、
６−（ｍ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｐ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｏ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ピリジン−４−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ピリジン−３−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−フェニルエチニル−２−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（ｐ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
６−（ｏ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−フラン−２−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
７−（ｐ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ｍ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ｏ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ピリジン−４−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
７−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
４−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルエチニル）フェノール、
７−（（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
２−メトキシ−７−（フェニルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン、
３−（ｐ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（ｏ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（ｍ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン、
３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン、
３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン、
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン、
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン、
３−メチル−６−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
ならびにこれらの光学異性体、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形。
【００５０】
さらに、本発明は、ｍＧｌｕＲ５受容体の変調によって影響を受け、または促進される状態または疾患を含む、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患を含む、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または疾患を治療および／または予防するための、上記で規定した式Ｉの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形に関する。
【００５１】
本発明のさらなる一態様は、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態を治療および／または予防するための、あるいはｍＧｌｕＲ５受容体の変調が治療上の利益をもたらし、および／またはＭＡＯ−Ｂが役割を果たす状態の治療または予防における、上記で規定した式Ｉの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形に関する。治療され得る状態は上記にすでに記載してある。このような状態および徴候には以下が含まれる：
ａ）ｍＧｌｕＲ５モジュレーターに関して、慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、がん性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全身性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、ハンチントン舞踏病、癲癇、アルツハイマー病、統合失調症の陽性症状および陰性症状、認知障害、消化管運動機能障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、または認知促進および／もしくは神経保護のため。
ｂ）ｍＧｌｕＲ５のネガティブ変調がとりわけ有益であり得る：慢性疼痛、神経因性疼痛、糖尿病性神経因性疼痛（ＤＮＰ）、がん性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、炎症性疼痛、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア、ドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるＬ−ドーパ誘発性ジスキネジア、パーキンソン病治療におけるドパミン模倣薬誘発性ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、パーキンソン病、不安障害、パニック障害、不安およびパニック障害、社会不安障害（ＳＡＤ）、全身性不安障害、物質誘発性不安障害、摂食障害、肥満、過食症、片頭痛、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、消化管運動機能障害、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、ハンチントン舞踏病、および／または癲癇。
ｃ）ｍＧｌｕＲ５のポジティブ変調がとりわけ有益であり得る：アルツハイマー病、統合失調症の陽性症状および／もしくは陰性症状、認知障害、または認知促進および／もしくは神経保護のため。
ｄ）ＭＡＯ−Ｂの阻害は、アルツハイマー病およびパーキンソン病を含めた神経変性疾患にとりわけ有用であり得る。ＭＡＯ−Ｂの阻害は、喫煙の中断、うつ病、および／または気分の安定にも有用であり得る。
【００５２】
本発明のさらなる一態様は、過食症の治療のための、上記で規定した式Ｉの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、および多形に関する。
【００５３】
さらに、本発明は、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または疾患を治療または予防するための医薬の調製のための、上記で規定した式Ｉの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の使用に関する。このような使用には、ヒトを含めた動物における状態または疾患を予防および／または治療するための医薬を調製するための上記化合物の使用が含まれ、これらの状態または疾患はｍＧｌｕＲ５受容体の変調によって影響を受け、または促進される。
【００５４】
さらに、本発明は、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患を含めた、ｍＧｌｕＲ５受容体の変調によって影響を受け、または促進される状態または疾患を含めた、グルタメート神経伝達の異常に付随する状態または付随する疾患を治療または予防するための方法に関する。
【００５５】
さらなる一実施形態において、本発明は、グルタメート神経伝達の異常の治療または予防において使用するための、本明細書に記載する式Ｉの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する状態または疾患の治療または予防におけるものであってよい。
【００５６】
さらに、本発明は、有効成分として、少なくとも１つの上記で規定した式Ｉの化合物、またはこれらの光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００５７】
さらに、上記に記載するｍＧｌｕＲモジュレーターは、異なるメカニズムによって神経学的効果を示す他の物質と組み合わせて投与した場合に、高い活性を有することが予想される。
【００５８】
本発明のさらなる一態様は、少なくとも１つの上記で規定した式Ｉの化合物から選択される少なくとも２つの異なる有効成分と、さらに、少なくとも１つのＮＭＤＡアンタゴニストとを、１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤と一緒に含む医薬組成物に関する。これらの組成物は、ＣＮＳ関連疾患、認知促進の治療に、および神経保護に用いられ得る。本発明は、このように、少なくとも１つの上記で規定した式Ｉの化合物から選択される少なくとも２つの異なる有効成分と、さらにＣＮＳ関連疾患、認知促進、を含めた本明細書に指摘するあらゆる状態を治療するための、および神経保護のための少なくとも１つのＮＭＤＡアンタゴニストとを含む組成物をさらに提供する。
【００５９】
本発明は、上記に記載した式Ｉの化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの組合せを含む医薬組成物にも関し、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストがメマンチンおよびネラメキサン（またはこれらの組合せ）、ならびにこれらの薬学的に許容可能な塩、多形、水和物、および溶媒和物から選択される組成物を含む。
【００６０】
本発明は、少なくとも１つの上記で規定した式Ｉの化合物から選択される少なくとも２つの異なる有効成分、ならびに、さらに、Ｌ−ＤＯＰＡ、他のドパミン模倣薬（例えば、ブロモクリプチン、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、ペルゴリド、ロチゴチンを含む、抗パーキンソン病のドパミン模倣薬）、および神経遮断薬（例えば、ハロペリドール、ペルフェナジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドを含む、古典的な神経遮断薬）から選択される少なくとも１つの有効成分を含む医薬組成物にも関する。
【００６１】
本発明は、ヒトを含めた生存する動物に、上記に記載した組成物の治療有効量を投与するステップを含む、ヒトを含めた生存する動物における神経保護を提供する方法にも関する。
【００６２】
さらなる一実施形態において、本発明は、神経保護の提供において用いるための、本明細書に記載する式Ｉの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する神経保護を提供するための方法におけるものであってよい。
【００６３】
さらに、本発明は、ヒトを含めた動物における神経保護を提供するための医薬を製造するための、上記に記載した組成物の使用に関する。
【００６４】
本発明は、本明細書の先に記載したものから選択される状態または疾患に対するものを含む、ＭＡＯ−Ｂが役割を果たす状態または疾患を治療または予防するための方法にも関する。
【００６５】
さらに、本発明は、ＭＡＯ−Ｂの阻害において用いるための本明細書に記載する式Ｉの化合物に関する。この使用は、本明細書に記載する状態または疾患の治療または予防におけるものであってよい。
【００６６】
本発明は、式ＩＡの化合物
【００６７】
【化１５】
2013501013.tif 000016
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、式Ｉに対して上記で規定した通りである］を合成または調製するための方法であって、式ＩＩの化合物：
【００６８】
【化１６】
2013501013.tif 000017
を、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの適切な触媒の存在下、式ＩＩＩのアリールアセチレン：
【００６９】
【化１７】
2013501013.tif 000018
で処理して式ＩＡの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法に関する。
【００７０】
本発明は、式ＩＡの化合物
【００７１】
【化１８】
2013501013.tif 000019
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、式Ｉに対して上記で規定した通りである］
を合成または調製するための方法であって、式ＩＩの化合物：
【００７２】
【化１９】
2013501013.tif 000020
をトリメチルアセチレンで処理して、好適な条件下でＴＭＳ基を除去した後、式ＩＶの化合物を得：
【００７３】
【化２０】
2013501013.tif 000021
これをＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２などの適切な触媒の存在下、式Ｖの化合物：
【００７４】
【化２１】
2013501013.tif 000022
と反応させて式ＩＡの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法に関する。
【００７５】
本発明は、式ＩＢの化合物
【００７６】
【化２２】
2013501013.tif 000023
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、およびＷは、式Ｉに対して上記で規定した通りである］
を合成または調製するための方法であって、式ＩＩの化合物：
【００７７】
【化２３】
2013501013.tif 000024
をトリメチルアセチレンで処理して、好適な条件下でＴＭＳ基を除去した後、式ＩＶの化合物を得、
【００７８】
【化２４】
2013501013.tif 000025
これを式ＶＩの化合物：
【００７９】
【化２５】
2013501013.tif 000026
と反応させて式ＩＢの化合物を得、これをプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形に変換してもよい方法にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
本発明の目的で、式Ｉの化合物における様々な炭化水素含有部分の炭素原子含量を、部分における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭辞によって示し、すなわち、接頭辞Ｃｉ〜ｊは、炭素原子が、その数を含めた整数「ｉ」から整数「ｊ」である部分を示す。したがって、例えば、（Ｃ１〜３）アルキルは、その数を含めて炭素原子１個から３個（すなわち、炭素原子１個、２個、または３個）のアルキル（すなわち、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル）の、それらの直鎖型および分枝型を意味し、例えば、（Ｃ１〜６）は、炭素原子１個から６個（すなわち炭素原子１個、２個、３個、４個、５個、または６個）の基を意味する。
【００８１】
本明細書で用いられる通り、別段の記載がなければ以下の定義が適用され、「Ｃ１〜６アルキル」の語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る、直鎖または分枝鎖のアルキル基を表す。このようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、−ＣＢｒ３、および−ＣＣｌ３が含まれる。
【００８２】
「Ｃ１〜６アルキレン」の語は、上記で定義した２価の「Ｃ１〜６アルキル」基を意味する。このようなアルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンが含まれ、これらの基は直鎖状でも、または分枝でもよい。
【００８３】
「Ｃ２〜６アルケニル」の語は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を表す。
【００８４】
「Ｃ１〜６アルコキシ」の語は、ハロゲン、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノから選択される１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る、直鎖または分枝鎖−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル基を表す。このようなアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＦ３、および−ＯＣ２Ｆ５が含まれる。
【００８５】
「シクロＣ３〜１２アルキル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１〜６アルキレンジオキシから選択される、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る、単環または二環または三環のアルキル基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびアダマンタニルが含まれる。
【００８６】
「シクロＣ３〜１２アルケニル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１〜６アルキレンジオキシから選択される、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る、単環または二環または三環のアルケニル基を表し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００８７】
「ヘテロシクリル」の語は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、およびジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、およびＣ１〜６アルキレンジオキシから選択される、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る、酸素、イオウ、および窒素から選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の４〜７員の複素環を表し、このようなヘテロシクリル基の例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフリル、チアゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジル、およびジヒドロチオピラニルが含まれる。
【００８８】
「アリール」の語はフェニルまたはナフチルを表し、フェニルまたはナフチル基は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、シアノメチル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、フェニルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、シクロＣ３〜１２アルキル、およびＣ１〜６アルキレンジオキシから選択される、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る。
【００８９】
「ヘテロアリール」の語は、酸素、イオウ、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族５〜６員環、あるいは、ベンゼン環に縮合している、酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環、または酸素、イオウおよび窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員環を含む二環式基を表し、ヘテロアリール基は、同じでも、または異なっていてもよい、独立にハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｃ１〜６アルキルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｎ，Ｎ−Ｃ１〜６アルキルアミノカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、シクロＣ３〜１２アルキル、Ｃ１〜６アルキレンジオキシ、およびアリールから選択される、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個、４個、もしくは５個の）置換基によって場合により置換され得る。代表的なヘテロアリール基には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、プリニル、ピラゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、キノリジニル、フタラジニル、テリジニル（ｔｈｅｒｉｄｉｎｙｌ）が含まれる。
【００９０】
「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００９１】
本発明の化合物は、通常、ＩＵＰＡＣまたはＣＡＳ命名系に従って命名される。当業者にはよく知られている略語を用いてもよい（例えば、フェニルには「Ｐｈ」、メチルには「Ｍｅ」、エチルには「Ｅｔ」、（単数または複数の）時間には「ｈ」、および室温には「ｒｔ」）。
【００９２】
１−アミノ−３，５−ジメチルアダマンタンとしても知られているメマンチンは、その特許の対象が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第４，１２２，１９３号（特許文献１）、同第４，２７３，７７４号（特許文献２）、および同第５，０６１，７０３号（特許文献３）に開示されている。
【００９３】
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサンとしても知られているネラメキサンは、その特許の対象が参照によって本明細書に組み入れられる、米国特許第６，０３４，１３４号（特許文献４）および同第６，０７１，９６６号（特許文献５）に詳細に開示されている。
【００９４】
メマンチンおよびネラメキサンは、受容体に対して中程度の親和性を有する、全身作用性の非競合性ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。これらは、強力な電位依存性の特徴および速やかな遮断／非遮断の反応速度論を示す（例えば、Ｇｏｅｒｔｅｌｍｅｙｅｒら、Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．、１９９２年、４２巻、９０４〜９１３頁（非特許文献９）；  Ｗｉｎｂｌａｄら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｇｅｒｉａｔ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９９年、１４巻、１３５〜１４６頁（非特許文献１０）；  Ｒｏｇａｗｓｋｉ、Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、２０００年、１９巻、１３３〜４９頁（非特許文献１１）；  Ｄａｎｙｓｚら、Ｃｕｒｒ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｄｅｓ．、２００２年、８巻、８３５〜４３頁（非特許文献１２）；  Ｊｉｒｇｅｎｓｏｎｓら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、２０００年、３５巻、５５５〜５６５頁（非特許文献１３）を参照されたい）。
【００９５】
「類似体」または「誘導体」の語は、本明細書において従来の製剤学的意味において、対照の分子に構造的に類似するが、標的化されかつ制御的に修飾されて対照の分子の１つまたは複数の特定の置換基を代替の置換基で置き換え、それによって対照の分子に構造的に類似な分子を産生する分子を意味するのに用いられる。改善された、または偏った特色を有することがある（例えば、特定の標的の受容体型で効力および／または選択性がより高い、血液脳関門を透過する能力がより高い、副作用がより少ない、など）、わずかに修飾されたバージョンの既知の化合物を同定するための、類似体の合成ならびにスクリーニング（例えば、構造的分析および／または生化学的分析を用いて）は、薬剤化学においてよく知られている薬物デザインの取組みである。
【００９６】
さらに、当業者には知られている方法を用いて、治療効力が改善された（すなわち特定の標的の受容体型で効力および／または選択性がより高い、哺乳動物の血液脳関門を透過する能力がより高い、またはより低い（例えば、血液脳関門浸透速度がより高い、もしくはより低い）、副作用がより少ない、など、本発明の化合物の類似体および誘導体を作成してもよい。
【００９７】
本明細書において「プロドラッグ」の語は、従来の製剤学的意味において、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換（例えば、酵素的または化学的な変換）を受けて活性の親薬物を放出する分子を意味するのに用いられる。本発明の式Ｉの化合物のプロドラッグは、化学的に修飾された化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで変換（例えば、酵素的な加水分解）を受けて式Ｉの化合物をもたらし得るように、式Ｉの化合物に存在する官能基を化学的に修飾することによって調製することができる。修飾してプロドラッグを生成することができる式Ｉの化合物に存在する官能基の例には、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、およびチオ基が含まれる。本発明の式Ｉの化合物のプロドラッグは、当技術分野において記載されている従来の技術に従って調製することができる（例えば、Ｓｔｅｌｌａ  Ｖ．，ら、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ、ＡＡＰＳ  Ｐｒｅｓｓ／Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、２００７年（非特許文献１４）を参照されたい）。
【００９８】
本発明の組成物に関連して用いられる「薬学的に許容可能な」の句は、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与した場合に、生理学的に耐容性があり、有害反応を典型的に生成しないような組成物の分子的実体および他の成分を意味する。「薬学的に許容可能な」の語はまた、哺乳動物において、とりわけヒトにおいて用いるために、連邦政府もしくは州政府の監督機関によって認可され、または米国薬局方もしくは他の一般的に認められている薬局方に列挙されているものを意味し得る。
【００９９】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってよい。「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的有効性および親化合物の性質を有し、かつ生物学的に、または他の方法で望ましくないものではない塩を意味する。塩の性質は、非毒性であり、望ましい薬理学的活性を実質的に妨害しないのであれば、重大ではない。
【０１００】
当業者であれば、キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性形態およびラセミ体において存在し、単離され得ることを理解されよう。いくつかの化合物は多形を示すことがある。本発明は、本明細書に記載する有用な性質を有する、本発明の化合物の、あらゆるラセミ体、光学活性体、多形、互変異性型、もしくは立体異性体、またはこれらの混合を包含することを理解されたい。
【０１０１】
以下のスキームは、本発明の化合物の調製を記載するものである。スキーム１は、本発明の式Ｉの化合物の調製を記載するものであり、スキーム２〜９は、式Ｉの化合物の調製において用いるための開始材料および中間体を調製するための方法を記載するものである。開始材料は全て、有機化学の通常の技術者にはよく知られている手順によって、これらのスキームに記載する手順によって調製することができ、または市販で入手することができる。本発明の最終化合物は全て、これらのチャートに記載する手順によって、または有機化学の通常の技術者であればよく知っている、これらに類似する手順によって調製することができる。スキーム１〜９において用いられる変数は全て、下記に規定する通りであり、または特許請求の範囲における通りである。１つまたは複数のキラル中心を含有する化合物は、ラセミ体、または様々な立体異性体の混合物として調製され、次いで分離され得る。しかし、これらは、特別なエナンチオ選択的な合成によって調製することもできる。いくつかのキラル化合物に対して、エナンチオマーは薬理学的活性が異なる。
【０１０２】
スキーム１  式Ｉの化合物に対する一般的手順
【０１０３】
【化２６】
2013501013.tif 000027
【０１０４】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２などの適切な触媒の存在下、ブロモ−複素環化合物２をアリールアセチレン３と薗頭カップリングすると、式ＩＡのアリールエチニル置換した誘導体がもたらされる。あるいは、ブロモ−複素環化合物２をトリメチルシリルアセチレン（４）と反応させて、ＴＭＳ基を切断した後、エチニル置換した化合物５を得ることができる。化合物５は、ハロゲン化アリール７との薗頭カップリングによって式ＩＡのアリールエチニル置換した誘導体に変換される。化合物５を最初にヨウ素化し、次いでベンジル有機亜鉛試薬（ｂｅｎｚｙｌｉｃ  ｏｒｇａｎｏｚｉｎｃ  ｒｅａｇｅｎｔ）８と反応させて、式ＩＢのアリールプロパルギル置換した誘導体を得ることができる。
【０１０５】
ブロモ−複素環化合物（２）を調製するための方法を、スキーム２〜９に示す。
【０１０６】
スキーム２  ６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０１０７】
【化２７】
2013501013.tif 000028
【０１０８】
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０）を、スキーム２に示す通り、市販の２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン９をブロモマロンアルデヒドと縮合することによって調製する。５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（Ｒ＝ＣＯ２Ｍｅ）を用いる場合、化合物１０におけるエステル基を加水分解して酸にし、引き続き標準的手順を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【０１０９】
スキーム３  ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの合成
【０１１０】
【化２８】
2013501013.tif 000029
【０１１１】
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン１２を、スキーム３に示す通り、市販の２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン１１をブロモマロンアルデヒドと縮合することによって調製する。５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸メチルエステルエステル（Ｒ＝ＣＯ２Ｍｅ）を用いる場合、化合物１２におけるエステル基を加水分解して酸にし、引き続き標準的手順を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【０１１２】
スキーム４  ６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０１１３】
【化２９】
2013501013.tif 000030
【０１１４】
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン１９を、スキーム４に示す通りに合成する。３−ブロモピリジン（１３）を、炭酸カリウムの存在下、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で処理すると、中間体であるＮ−イミノピリジニウム種（１４）の形成がもたらされ、これにヨウ化水素酸を加えるとヨウ化１−アミノ−ピリジニウム（１５）が手際よく得られる。このアミノピリジニウム塩の、ジメチルアセチレンジカルボキシレートまたはメチルプロピオレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）との１，３−双極子環化付加を位置選択性なしで進めると、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１７および１８）のおよそ１：１の混合物がもたらされる。これらの異性体化合物は、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって容易に分離できる。分離した所望の異性体を硫酸水溶液中で加熱すると、エステル加水分解がもたらされ、付随する脱炭酸反応により６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（Ｒ＝Ｈ）または６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（Ｒ＝ＣＯ２Ｈ）（１９）が得られる。このカルボン酸誘導体を、従来の方法を用いて、エステルおよびアミドなどの様々な誘導体に変換してもよい。
【０１１５】
スキーム５  ６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンの合成
【０１１６】
【化３０】
2013501013.tif 000031
【０１１７】
非置換の６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは市販されている（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル２２（スキームＶ）を、公開されている手順に従って、２−アミノ−６−ブロモピリジン２０から合成する（Ｇｏｍｅｚ，  Ｅ  ．、Ａｖｅｎｄａｎｏ，  Ｃ．、ＭｃＫｉｌｌｏｐ，  Ａ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８６年、４２巻（１０）、２６２５〜２６３４頁（非特許文献１５））。エステル２２を加水分解して酸にし、標準の手順を用いて引き続き様々なアミドに変換してもよい。
【０１１８】
スキーム６  ６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１１９】
【化３１】
2013501013.tif 000032
【０１２０】
６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン２５を、スキームＶＩに示す通りに合成する。２−アミノピリジン（２３）をＮＢＳと臭素化し、引き続き得られた２−アミノ−３，６−ジブロモピリジンをホルミル化またはアセチル化することによって、ホルミル（Ｒ＝Ｈ）またはアセチル（Ｒ＝Ｍｅ）中間体２４がもたらされ、これを高温でＨＭＰＡ中ローソン試薬で処理すると対応する６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン２５が得られる。化合物２５のメチル基をカルボン酸に酸化してもよく（ＫＭｎＯ４または１．ＳｅＯ２、２．ＮａＣｌＯ２）、このカルボン酸を、引き続き、標準的手順を用いて様々なアミドに変換してもよい。
【０１２１】
スキーム７  ６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成
【０１２２】
【化３２】
2013501013.tif 000033
【０１２３】
６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン２７を、スキーム７に示す通り、既知の方法によって合成した２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２６）から調製する（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，  Ｇ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９５年、４１巻（１２）、２７９９〜２８０９頁（非特許文献１６））。化合物２６をオルトギ酸エチルで処理すると、非置換の６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン２７が得られ、一方、化合物２６をトリエトキシ−酢酸エチルエステルと反応させるとエステル２７がもたらされ、これを加水分解して酸にし、既知の方法を用いて異なるアミドに変換してもよい。
【０１２４】
スキーム８  ７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０１２５】
【化３３】
2013501013.tif 000034
【０１２６】
非置換の７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンは市販されている（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）。７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸３２および７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−カルボン酸３１をスキーム８に示す通りに合成する。２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン２８をグリオキサル酸エチルと縮合すると、ラクタム２９および３０の混合物が得られる。この混合物をＰＯＣｌ３で処理すると対応するクロロ誘導体がもたらされ、これを分離する。各異性体において塩素をシアノ基で置換し、引き続きシアノ基を酸加水分解すると、カルボン酸３１および３２がもたらされ、これらを、標準的手順を用いて様々なアミドに変換してもよい。
【０１２７】
スキーム９  ６−ブロモ−３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
【０１２８】
【化３４】
2013501013.tif 000035
【０１２９】
６−ブロモ−３−アルキル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３５を、スキーム９に示す通りに合成する。５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン３３をメチルアミンと反応させ、引き続き塩化（ＩＩ）スズでニトロ基を還元し、中間体５−ブロモ−Ｎ＊２＊−アルキル−ピリジン−２，３−ジアミン３４がもたらされる。高温で化合物３４をトリアルキルオルトギ酸（例えば、トリメチルオルトギ酸）で処理すると化合物３５がもたらされる。
【０１３０】
上記の変換において、望ましくない副反応を避けるために、問題の化合物の分子におけるあらゆる感受性の基を保護するのが必要であり、または望ましいことがあることが理解されよう。
【０１３１】
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性体（光学異性体を含む）を、当技術分野では知られている手順を応用することによって得ることができる。ジアステレオマーは、選択的結晶化およびクロマトグラフィー技術（例えば、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィー）などの物理的分離方法によって分離することができる。エナンチオマー（光学活性異性体）は、光学活性の酸とのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いに分離することができる。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー技術によって分離することができる。
【０１３２】
純粋な立体異性体は、反応が立体選択的に起こるのであれば、好適な出発材料の対応する純粋な立体異性体に由来していてもよい。式Ｉの立体異性体は本発明の範囲内に含まれる。
【０１３３】
放射性原子によって標識される式Ｉの化合物を、当技術分野では知られている手順を用いて得ることができる。典型的な化合物には、１つもしくは複数の水素がトリチウムによって置換されているもの、１つもしくは複数のＣ１２がＣ１４によって置換されているもの、１つもしくは複数のフッ素原子がＦ１８によって置換されているもの、または他の同位体が含まれる。これらは、疾患（例えば、がん）の治療に用いられ得るが、診断目的でも用いられ得る。分子中で交換される放射性原子は、しばしば炭素、水素、ハロゲン、イオウ、またはリンの同位体である。放射性原子によって標識される式Ｉの化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１３４】
付加塩
治療上の使用に対して、式Ｉの化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容可能な塩である。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容可能な化合物の調製および精製における使用を見出すことがある。薬学的に許容されても、またはされなくても、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。上記で言及した薬学的に許容可能な塩は、式Ｉの化合物が形成することができる治療上活性な非毒性の塩の形態を含むことが意図される。後者は、塩基形態を無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など）；または酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの有機酸などの好適な酸と処理することによって都合よく得ることができる。反対に、塩の形態をアルカリと処理することによって変換して遊離塩基の形態にしてもよい。
【０１３５】
医薬組成物
本発明の化合物の有効成分を、佐剤、担体、または希釈剤などの１つまたは複数の賦形剤と一緒に、医薬組成物、単位投与量、または剤形の形態に配置することができる。医薬組成物は、散剤、顆粒剤、ペレット剤、コーティングもしくは非コーティングの錠剤、もしくは充填カプセル剤などの固体剤形として、または液剤、懸濁剤、乳剤、もしくはこれを充填したカプセル剤などの液体剤形として、またはゲル剤、クリーム剤、および軟膏剤などの半固形剤形として用いることができる。薬剤の剤形の（１つまたは複数の）有効成分の溶出および放出のプロファイルは、秒から月まで変化し得る。
【０１３６】
医薬組成物は動物およびヒトにおいて使用するためにデザインされており、全ての適用経路によって適用されてよい。好ましい適用経路は、経口経路、皮膚経路、肺経路、経鼻経路、直腸経路、非経口経路である。このような医薬組成物およびその単位剤形は、さらなる有効化合物もしくは有効成分と一緒に、またはそれなしで、従来の、または特別な比率の、従来の、または新しい成分を含むことができ、このような単位剤形は、用いられる意図された１日量範囲とつりあったあらゆる適切な有効量の有効成分を含むことができる。１錠あたり有効成分１ミリグラム〜１００ミリグラム、またはより広範に０．５ミリグラム〜５００ミリグラムを含有する錠剤が、したがって、適切な代表的な単位剤形である。
【０１３７】
本発明の医薬組成物に適用される「担体」の語は、それと一緒に有効化合物が投与される希釈剤、賦形剤、またはビヒクルを意味する。このような製薬上の担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液、および鉱油、動物油、植物油、または合成起源の油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、ミネラル油、ゴマ油などを含めた油などの滅菌の液体であってよい。Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ、第２０版（非特許文献１７）は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（非特許文献１８）における適切な製薬上の担体を記載している。
【０１３８】
治療方法
本発明の有効成分は高度に活性であり毒性が低いため、最も好ましい治療指数を表すとともに、それに対して感受性である徴候もしくは状態を、または代表的に本出願の他所に記載する徴候もしくは状態を、治療、軽減、もしくは回復、緩和、もしくは除去するために、それを必要とする対象、例えば生存する動物（ヒトを含む）の身体に、好ましくは、１つもしくは複数の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤と並行して、同時に、または一緒に、特に、および好ましくはその医薬組成物の形態において、有効量の、経口、直腸、もしくは非経口（静脈内および皮下を含む）によって、または場合によって局所経路にもよって、投与することができる。適切な投与量範囲は、通常は投与する投与形態の正確な様式、それに対して投与が指示される徴候、関与する対象および関与する対象の体重、ならびに担当の医師もしくは獣医師の好みおよび経験に応じて、１日１〜１０００ミリグラム、場合により１日１０〜５００ミリグラム、場合により１日５０〜５００ミリグラムである。
【０１３９】
「治療」の語は、本明細書において用いられて、対象における疾患の少なくとも１つの症状を緩和または軽減することを意味する。本発明の意味の範囲内では、「治療」の語は、疾患の開始（すなわち、疾患の臨床症状の前の期間）を停止し、遅らせ、かつ／または疾患の発症もしくは悪化の危険性を低減することをやはり意味する。
【０１４０】
「組合せ」の語は、本明細書において、結合して投与するために、当技術分野において知られている製剤において、本発明の化合物および第２の有効成分（例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン模倣薬、もしくは神経遮断薬）を含む単一の医薬組成物（製剤）、あるいは、当技術分野において知られている製剤において、一方が上記で配合されたものとして本発明の化合物を含み、一方が第２の有効成分（例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン模倣薬、もしくは神経遮断薬）を含む２つの別々な医薬組成物（製剤）を規定するのに用いられる。
【０１４１】
本発明の意味の範囲内において「結合投与（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」の語は、１つの組成物において、または異なる組成物において同時に、または逐次的に、本発明の化合物および第２の有効成分（例えば、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、Ｌ−ＤＯＰＡ、ドパミン模倣薬もしくは神経遮断薬）を投与することを意味するのに用いられる。しかし、「結合」とみなされるべき逐次投与では、本発明の化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとは、哺乳動物において結果として得られる有益な効果を依然として許容する時間間隔によって隔てられて投与しなければならない。例えば、本発明の化合物とＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとは、互いに１時間以内を含み、同時を含み、同じ日に（例えば、各々１日１回または２回）投与しなければならない。
【０１４２】
投与量または量に適用される「治療上有効」の語は、それを必要とする生存する動物の身体に投与したときに望ましい活性をもたらすのに十分である化合物または医薬組成物の量を意味する。
【０１４３】
本発明の化合物は、従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位製剤において経口的に、局所的に、非経口的に、または粘膜から（例えば、頬側に、吸入によって、もしくは直腸から）投与することができる。経口経路を用いるのが通常望ましい。有効薬剤は、カプセル剤、錠剤などの形態において経口投与することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（非特許文献１８）を参照されたい）。経口投与する医薬組成物は、拡散制御系、浸透圧性デバイス、溶解制御性マトリクス、および浸食性／分解性マトリクスを含めた、時間制御性の放出ビヒクルの形態において投与することができる。
【０１４４】
錠剤またはカプセル剤の形態の経口投与に対して、式Ｉの有効薬剤成分は、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン、もしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増量剤（例えば、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、ならびに他の還元糖および非還元糖、微結晶性セルロース、硫酸カルシウム、もしくはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、もしくはシリカ、ステアリン酸（ｓｔｅｒｉｃ  ａｃｉｄ）、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、もしくはカルボキシメチルスターチナトリウム）、および／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤および香味剤、ゼラチン、甘味料、天然および合成のゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、もしくはアルギン酸塩）、緩衝塩、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどと組み合わせることができる。液体形態の経口投与では、薬物成分を、非毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体（例えば、エタノール、グリセロール、水）、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化油）、乳化剤（例えば、レシチン、またはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、または分画した植物油）、保存剤（例えば、メチル−もしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸またはソルビン酸）などと組み合わせることができる。剤形を安定化するために、抗酸化剤（ＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸）などの安定化剤も加えることができる。
【０１４５】
錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によってコーティングすることができる。有効化合物として式Ｉの化合物を含有する本発明の組成物を、例えば、ポリグリコール酸／乳酸（ＰＧＬＡ）から製作した、ビーズ、微粒子、またはマイクロカプセル中に導入することもできる。経口投与のための液体調製物は、例えば、液剤、シロップ剤、乳剤、もしくは懸濁剤の形態をとることができ、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提示され得る。経口投与のための調製物は、有効化合物の徐放または延長された放出をもたらすために適切に調合され得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、小型単層小胞、大型単層小胞、および多層小胞などのリポソーム送達系の形態において投与することもできる。リポソームは、よく知られている通り、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、それに対して化合物分子を連結する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達され得る。有効薬物を、標的を定めることができる薬物担体として可溶性のポリマーと連結してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、有効薬物を、薬物の徐放を実現する上で有用なあるクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋結合した、または両親媒性のブロック共重合体と連結していてもよい。
【０１４８】
吸入による投与では、有効化合物として式Ｉの化合物を含有する本発明による治療薬は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、もしくは他の適切なガスを使用して、加圧包装またはネブライザーから提示されるエアロゾルスプレーの形態において便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位を、計量した量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器または空気吸入器において用いるためのゼラチンなどのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤を含有して調合することができる。
【０１４９】
本発明の化合物を含む製剤は、非経口的に、すなわち、静脈内（ｉ．ｖ．）、脳室内（ｉ．ｃ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、真皮下（ｓ．ｄ．）、または皮内（ｉ．ｄ．）投与によって、ボーラス注射または継続注入などによる直接注射によって送達することができる。注射用製剤は、単位剤形において、例えば、保存剤を加えてアンプルまたはマルチドーズ容器において提示することができる。組成物は、賦形剤、懸濁剤、液剤、または油性もしくは水性のビヒクル中の乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤用物質を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌のパイロジェンフリー水で再構成するための粉末形態であってもよい。
【０１５０】
本発明の化合物は、直腸投与用に、例えば、坐剤または停留浣腸（例えば、カカオ脂もしくは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する）として調合することもできる。
【０１５１】
式Ｉの化合物を含有する組成物は、所望により、包装またはディスペンサー装置において提示することができ、包装またはディスペンサー装置は、有効成分を含有する１つもしくは複数の単位剤形を含有することができ、かつ／または投与量の滴定を促進する異なる投与量レベルを含有することができる。包装は、例えば、ブリスター包装など、金属またはプラスチックのホイルを含むことができる。包装またはディスペンサー装置には、投与のための指示を添付することができる。適合性の製剤用の担体中に調合した本発明の組成物を、調製し、好適な容器中に配置し、指摘した状態の治療用にラベルをつけてもよい。
【０１５２】
本明細書に開示する通り、本発明の組成物中の成分の投与量は、投与した投与量が、継続的に、または間欠的に、試験動物における結果および患者の個々の状態を考慮した後、決定された量を確実に超えないように決定される。特定の投与量は、投与手順、患者または対象動物の状態、例えば、年齢、体重、性別、感受性、食餌、投与期間、組み合わせて用いられる薬物、疾患の重症度に応じて当然変化する。ある条件下での好適な投与量および投与時間は、上記に記載した指標に基づいて試験によって決定され得るが、標準の臨床技術に従って、技術者の判断および各患者の状況（年齢、全身状態、症状の重症度、性別など）に従って改良され、最終的に決定されてよい。
【０１５３】
本発明の組成物の毒性および治療有効性は、実験動物における標準の薬学的手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的である投与量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効である投与量）を決定することによって決定することができる。治療効果と毒性作用との間の投与量比が治療指数であり、これはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。
【実施例】
【０１５４】
実験
本発明の化合物およびその調製は、以下の例に関連してよりよく理解されるが、以下の例は本発明の説明を意図するものであり、本発明の範囲に対する限定を意図するものではない。
【０１５５】
本明細書では以降、「ＤＭＦ」をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＴＨＦ」をテトラヒドロフラン、「ＨＣｌ」を塩酸、「ＮａＯＨ」を水酸化ナトリウム、「ＭｅＯＨ」をメタノール、「ＤＭＳＯ」をジメチルスルホキシド、「ＴＢＴＵ」をＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートと規定する。
【０１５６】
一般的手順１  ブロモ−複素環化合物の置換アセチレンとの薗頭カップリング
アルゴンを強力に流す下で、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１８ｍｍｏｌ、０．０１８ｇ）、ＣｕＩ（０．０１８ｍｍｏｌ、０．００３ｇ）、および６−ブロモ−複素環化合物（０．３６ｍｍｏｌ）をバイアル中に配置する。次いで、置換アセチレン（０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍＬ中溶液を加える。混合液をアルゴンで完全にフラッシュし、Ｅｔ３Ｎ（０．７１０５ｍｍｏｌ、０．０７１８ｇ、０．０９７ｍＬ）を隔壁を通して加えると、反応混合液は速やかに澄明になる。混合液を６０〜６５℃で１６時間撹拌する。次いで、反応混合液をＨ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分割する。有機層を食塩水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を得る。
【０１５７】
調製１
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール（１２０ｍｍｏｌ、１０ｇ）の無水酢酸５０ｍｌ中溶液を、ブロモマロンアルデヒド（１２０ｍｍｏｌ、１８．９ｇ）の無水酢酸５０ｍＬ中懸濁液に室温で滴下添加する。得られた褐色溶液を室温で３時間撹拌し、酢酸を減圧下蒸発させ、クロロホルムを残渣に加える。有機相を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ３Ｎ  １００：０．５、Ｒｆ＝０．３）によって精製して表題化合物を得る（５ｇ、４２％）。
【０１５８】
調製２
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
新たに調製したヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（８ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の氷水５０ｍＬ中溶液に、３−ブロモピリジン（６．９ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ）を加える。混合液を９０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（９．７ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）を加える。水を蒸発させ（水浴温度３０〜４０℃）、粗製生成物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で処理する。沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮して小体積（２０ｍＬ）にし、ＨＩ（５．４ｍＬ）を加える。次いで、反応混合液を真空中で蒸発乾固する。残渣を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、無水Ｋ２ＣＯ３（１１．７ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）を加える。次いで、メチルプロピオレート（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）（７ｍｌ、８４．８ｍｍｏｌ）を滴下添加する。混合液をオープンフラスコ中２４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ８：１）によって精製して、およそ１：１の割合の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルおよび４−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０１５９】
４０％Ｈ２ＳＯ４（およそ６０ｍＬ）中６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを１１０℃で３時間加熱する。反応混合液を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で中和し、塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥する。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル）によって精製し、ヘキサンから再結晶して表題化合物を得る。
【０１６０】
調製３
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
３−アミノ−１Ｈ−トリアゾール（６ｍｍｏｌ、０．５ｇ）の無水酢酸５ｍＬ中溶液を、ブロモマロンアルデヒド（６ｍｍｏｌ、０．９ｇ）の無水酢酸５ｍＬ中懸濁液に室温で滴下添加する。得られた混合液を７時間８０℃に加熱し、次いで酢酸を減圧して蒸発させ、ＤＣＭを残渣に加える。有機相をＮａＨＣＯ３の飽和溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物９１８ｍｇ（７８％）を得る。
【０１６１】
調製４
６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
３，５−ジブロモ−２−Ｎ−ホルミルアミノピリジン（４７０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＨＭＰＡ（３ｍｌ）中に溶解し、ローソン試薬（３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加え、混合液を２時間１００℃に加熱する。混合液を冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、出発材料を回収するとともに表題化合物５０ｍｇがもたらされる。
【０１６２】
調製５
６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を、トリエチルオルトギ酸３ｍｌ中に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合液を５時間加熱還流し、次いで冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物２１２ｍｇ（６０％）を得る。
【０１６３】
調製６
３−ブロモ−［１，５］ナフチリジン
［１，５］ナフチリジン（２００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を酢酸２ｍＬ中に溶解し、酢酸ナトリウム（３００ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合液を８５℃に加熱し、臭素（０．０８７ｍＬ、２７０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の酢酸０．３ｍＬ中溶液を滴下添加する。混合液を３時間加熱し、冷却し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、二臭素化した（ｄｉｂｒｏｍｉｎａｔｅｄ）生成物と一緒に表題化合物６５ｍｇを得る。
【０１６４】
一般的手順２  複素環カルボン酸のアミンとのカップリング
複素環カルボン酸０．１２ｍｍｏｌ、アミン０．１３ｍｍｏｌ、ＥＤＣ０．１２ｍｍｏｌ、およびＨＯＢｔ０．１２ｍｍｏｌの、ＤＭＦ２ｍＬ中溶液を室温で２４時間撹拌する。混合液を真空中濃縮し、固体の残渣を塩化メチレン（３ｍｌ）と重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）飽和水溶液（３ｍｌ）との間で分画する。有機層を分離し、水および食塩水で洗浄し、真空中濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノールまたはヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を得る。
【０１６５】
調製７
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
５−ニトロ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステル（２２．３５ｇ、１３０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１６０ｍＬおよび氷酢酸１６０ｍＬ中に溶解する。次いで、Ｐｄ−Ｃ（１０％、４．３６ｇ）を加え、反応を、室温で水素雰囲気下、６日間撹拌する。次いで、混合液をセライト上でろ過し、溶媒を真空下で除去する。粗製材料を塩化メチレン（８００ｍＬ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２００ｇ）を加え、ろ過し、溶媒を再び真空下で除去する。この手順を酢酸臭がなくなるまで繰り返す。５−アミノ−３−ピラゾール−カルボン酸メチルエステルが高収率で単離される（１６．９１ｇ、９１．７％）。
【０１６６】
５−アミノ−３−ピラゾロカルボン酸メチルエステル（１６．９１ｇ、１１９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（２．４Ｌ）中に溶解し、塩酸（３７％、１２．５ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を加える。次いで、２−ブロモ−マロンアルデヒド（１８．９ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．４Ｌ）中溶液を、室温で、速やかに滴下添加する。３０分後、沈澱が観察され、６時間後、沈殿物をろ過し、エタノール５０ｍＬで洗浄し、その後ジエチルエーテル５０ｍＬで洗浄して、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル４．１９ｇを得る。ろ液を蒸発し、結晶化した後、さらなる１．４３ｇの生成物が得られる。全体で５．６２ｇ（１８．３％）。
【０１６７】
６−ブロモピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（３．７６ｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を水６００ｍＬ中加熱し、硫酸（３０％）１９０ｍＬおよびメタノール／水混合液５０ｍＬを蒸留によって反応混合液から除去する。冷却後、水５０ｍＬを加え、混合液を再び加熱し、アルコール−水混合液５０ｍＬを除去する。このサイクルを６回繰り返し、反応混合液を室温に冷却し、ガラスフィルター上でろ過する。粗製材料を水（１００ｍＬ）、アセトン（２０ｍＬ）、およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して６−ブロモ−ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（２．６１ｇ、７３．５％）を得る。
【０１６８】
調製８
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸
新たに調製したヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸１１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）の冷水６０ｍＬ中溶液に、３−ブロモピリジン０．１ｍｏｌを加える。混合液を９０℃で２０分間加熱し、次いで室温に冷却し、炭酸カリウム（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）を加え、引き続き真空中エバポレーションによって水を除去する。残渣をエタノール１２０ｍＬで処理し、硫酸カリウムの不溶性沈殿物をろ過によって除去する。ろ液を５７％ヨウ化水素酸１４ｍＬで処理し、−２０℃で貯蔵する。分離した固体をろ過によって収集してヨウ化１−アミノ−３−ブロモピリジニウムを得、これをさらなる精製なしで用いる。
【０１６９】
撹拌している、ヨウ化１−アミノ−３−ブロモピリジニウム（２３．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．７０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４０ｍＬ中懸濁液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（３．５０ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加する。混合液を２時間撹拌し、空気流を液体レベル下で導入する。ろ過し、引き続き溶媒を真空中で蒸発させた後、残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製し、結晶状固体の６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステルを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）δ：３．９３（３Ｈ，ｓ）：４．０３（３Ｈ，ｓ）：７．５２（１Ｈ，ｄｄ）：８．０８（１Ｈ，ｄｄ）：８．６６（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１７０】
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２．４ｍｍｏｌ）の、５０％硫酸水溶液（２０ｍＬ）中溶液を８０℃で３時間加熱する。冷却した混合液を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で処理し、引き続き２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ２〜３に到達するまで酸性化する。形成した沈殿物をろ過によって回収して、十分に純粋な白色固体の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＭＳ）δ：７．１１（１Ｈ，ｓ）：７．３５（１Ｈ，ｄｄ）：７．８２（１Ｈ，ｄ）：９．０９（１Ｈ，ｓ）。
【０１７１】
調製９
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸
ブロモマロンアルデヒド（０．４６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（０．４２ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の氷酢酸５ｍＬ中溶液に加える。混合液を、７０℃に３時間加熱し、次いで蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物がもたらされる。
【０１７２】
調製１０
６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
２−アミノ−５−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍＬ中に溶解し、トリエトキシ酢酸エチルエステル（０．５ｍＬ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加える。混合液を５時間、加熱還流し、次いで冷却し、ＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得、これをＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合液中に溶解する。水酸化リチウム（２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で１５分間撹拌し、次いでｐＨ７に到達するまで希塩酸で中和する。混合液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な表題化合物を得る。
【０１７３】
調製１１
６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、メチルアミン（５ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ）の水溶液を加える。混合液を室温で１２時間撹拌する。次いで、混合液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分画する。有機相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミンを得る。
【０１７４】
ＳｎＣｌ２＊２Ｈ２Ｏ（４．７１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−メチル−アミン（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ中溶液に加え、混合液を３．５時間加熱還流する。次いで、混合液を冷却し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発乾固して十分に純粋な５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２，３−ジアミンを得る。
【０１７５】
５−ブロモ−Ｎ＊２＊−メチル−ピリジン−２，３−ジアミン（０．８５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトギ酸（１２ｍＬ）中に溶解し、溶液を３時間、加熱還流し、次いで冷却し、蒸発乾固する。固体の残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して黄色油状の表題化合物を得る。
例１
【０１７６】
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７４（ｄ，１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０
例２
【０１７７】
６−（３，５−ジクロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３，５−ジクロロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７６（ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９
例３
【０１７８】
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．３８（ｍ，４Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例４
【０１７９】
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例５
【０１８０】
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．１０〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例６
【０１８１】
６−チオフェン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−エチニルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６
例７
【０１８２】
６−（３−メチル−チオフェン−２−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−エチニル−３−メチルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９
例８
【０１８３】
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを１−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．５６〜１．７８（ｍ，４Ｈ）、２．１５〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４
例９
【０１８４】
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．３８（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４
例１０
【０１８５】
６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−エチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピランと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．５２〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，２Ｈ）、６．４２（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２
例１１
【０１８６】
６−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３，５−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７４（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．８４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６
例１２
【０１８７】
４−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順１に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−エチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２５
例１３
【０１８８】
６−チオフェン−２−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−エチニルチオフェンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２６
例１４
【０１８９】
６−（３−フェニル−プロパ−１−イニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをプロパ−２−イニルベンゼンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：３．８６（ｓ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４
例１５
【０１９０】
モルホリン−４−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をモルホリンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従ってフェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：３．７３〜３．９７（ｍ，８Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２
例１６
【０１９１】
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．６１〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７１〜３．７７（ｍ，４Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１
例１７
【０１９２】
アゼパン−１−イル−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をアゼパンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．５６〜１．８７（ｍ，８Ｈ）、３．７１〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５
例１８
【０１９３】
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４−フェニルピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．７４〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４２（ｍ，８Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７
例１９
【０１９４】
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をピロリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．９２〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、３．７２（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７
例２０
【０１９５】
（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６５
例２１
【０１９６】
１−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−オン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をピペリジン−４−オンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．５７〜２．６４（ｍ，４Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５
例２２
【０１９７】
４−［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、４−エチニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．５７〜１．１．６９（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，２Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｑ，２Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６
例２３
【０１９８】
（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５７〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１
例２４
【０１９９】
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を４−ヒドロキシピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．５７〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．８５〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１３〜４．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．６１（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７
例２５
【０２００】
（１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸を１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．６１〜１．６９（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４８および４．８４（共にｄｄ，合わせて１Ｈ）、５．５８および５．８２（共にｑ，合わせて１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．０６〜７．２１（ｍ，３Ｈ）、７．３９〜７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３
例２６
【０２０１】
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロヘキシルアミド
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をシクロヘキシルアミンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従いフェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．１５〜１．３９（ｍ，５Ｈ）、１．５７〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５
例２７
【０２０２】
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をシクロペンチルアミンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従い、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．５５〜１．７７（ｍ，６Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１
例２８
【０２０３】
２−（４−フルオロ−フェニル）−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−２−（４−フルオロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．９６（ｓ，１Ｈ）、７．１３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．９３〜８．００（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４
例２９
【０２０４】
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．５４（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１９
例３０
【０２０５】
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを１−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．６０〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、２．１４〜２．２３（ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３
例３１
【０２０６】
６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．３８（ｓ，３Ｈ）、６．５３（ｄ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３
例３２
【０２０７】
（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．５７〜１．６９（ｍ，６Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５０〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３０
例３３
【０２０８】
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．４０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１
例３４
【０２０９】
６−チオフェン−２−イルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−エチニルチオフェンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．０７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２７
例３５
【０２１０】
６−ｐ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．２１（ｄ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５
例３６
【０２１１】
（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、フェニルアセチレンと反応させて良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．６３〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．９７（ｍ，２Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２
例３７
【０２１２】
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．３７〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０
例３８
【０２１３】
６−フェニルエチニル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．３８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７
例３９
【０２１４】
７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従って、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．４０〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．６０〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２
例４０
【０２１５】
７−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従って、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを１−エチニルシクロヘキセンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：１．６０〜１．７６（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．９３（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３６
例４１
【０２１６】
３−フェニルエチニル−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従って、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．３９〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．６１〜７．６４（ｍ，３Ｈ）、８．３９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄｄ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１
例４２
【０２１７】
６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３８〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２１
例４３
【０２１８】
（６−フェニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従ってフェニルアセチレンと反応させて、良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．７４（ｍ，６Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、８．８１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２
例４４
【０２１９】
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５
例４５
【０２２０】
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５
例４６
【０２２１】
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．０９（ｔ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５
例４７
【０２２２】
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３５〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，３Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．８５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９
例４８
【０２２３】
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３１〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９
例４９
【０２２４】
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９
例５０
【０２２５】
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．６６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、８．９６（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０
例５１
【０２２６】
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．６２〜１．７４（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０
例５２
【０２２７】
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．６６〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５０
例５３
【０２２８】
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３２〜７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例５４
【０２２９】
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３２（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例５５
【０２３０】
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例５６
【０２３１】
［６−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．６６〜１．７０（ｍ，６Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄ  １Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３１
例５７
【０２３２】
［６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１．５８〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８
例５８
【０２３３】
［６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１．４９〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８
例５９
【０２３４】
［６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１．４９〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４８
例６０
【０２３５】
７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｄ，２Ｈ）、９．３１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０
例６１
【０２３６】
７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．１６〜７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０
例６２
【０２３７】
７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．１２（ｔ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５０
例６３
【０２３８】
［７−フェニルエチニル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペラジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４３
例６４
【０２３９】
［７−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１
例６５
【０２４０】
［７−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１
例６６
【０２４１】
［７−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順１に従い、［７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１
例６７
【０２４２】
３−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．１０〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９
例６８
【０２４３】
３−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを２−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３２〜７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９
例６９
【０２４４】
３−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．１１（ｔ，２Ｈ）、７．５９〜７．６７（ｍ，３Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４９
例７０
【０２４５】
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを４−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．０４〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３９
例７１
【０２４６】
６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを１−エチニルシクロヘキセンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．６４〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５
例７２
【０２４７】
（６−シクロヘキサ−１−エニルエチニル−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル−メタノン
一般的手順２に従い、６−ブロモ−オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸をピペリジンと反応させてアミドがもたらされ、これを一般的手順１に従って、１−エチニルシクロヘキセンと反応させて、良好な全収率の表題化合物を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：１．５０〜１．７３（ｍ，１０Ｈ）、２．１６〜２．２４（ｍ，４Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３６
例７３
【０２４８】
６−（ｍ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをｍ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．３８（ｓ，３Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１
例７４
【０２４９】
６−（ｐ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）、９．３２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１
例７５
【０２５０】
６−（ｏ−トリルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをｏ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．５５（ｓ，３Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５１
例７６
【０２５１】
６−（ピリジン−４−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを４−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．６０（ｄ，２Ｈ）、８．６８（ｄ，２Ｈ）、８．９５（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例７７
【０２５２】
６−（ピリジン−３−イルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを３−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．５２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｍ，１Ｈ）、８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例７８
【０２５３】
６−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを２，６−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．５６〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３
例７９
【０２５４】
６−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを２，４−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．８９〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３
例８０
【０２５５】
６−（（３，５−ジフルオロフェニルエチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを３，５−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．８４〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．１２（ｍ，２Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３
例８１
【０２５６】
６−フェニルエチニル−２−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−２−ピペリジン−１−イル−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：１．７１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）、３．６８（ｂｒ．  ｍ，４Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０
例８２
【０２５７】
６−（ｐ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、表題化合物が良好な収率でもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．２９（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４
例８３
【０２５８】
６−（ｏ−トリルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンをｏ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．５３（ｓ，３Ｈ）、７．１９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４
例８４
【０２５９】
２−フラン−２−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−２−フラン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．５４〜７．７１（ｍ，５Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６
例８５
【０２６０】
７−（ｐ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６
例８６
【０２６１】
７−（ｍ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをｍ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．２３〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６
例８７
【０２６２】
７−（ｏ−トリルエチニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをｏ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．５９（ｓ，３Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，３Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６
例８８
【０２６３】
７−（ピリジン−４−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを４−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．６６（ｄ，２Ｈ）、８．７２（ｄ，２Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．１５（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３
例８９
【０２６４】
７−（ピリジン−３−イルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを３−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３７（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３３
例９０
【０２６５】
４−（ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イルエチニル）フェノール
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをｐ−エチニルフェノールと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、９．１１（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７
例９１
【０２６６】
７−（（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８
例９２
【０２６７】
２−メトキシ−７−（フェニルエチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをｐ−エチニルフェノールと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．６５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２
例９３
【０２６８】
３−（ｐ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンをｐ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、７．１９（ｄ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５
例９４
【０２６９】
３−（ｏ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンをｏ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．５８（ｓ，３Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５
例９５
【０２７０】
３−（ｍ−トリルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンをｍ−トリルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４５
例９６
【０２７１】
３−（２，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを２，４−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．９１〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７
例９７
【０２７２】
３−（３，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを３，５−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．８６〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１２〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７
例９８
【０２７３】
３−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを４−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．６５〜７．７３（ｍ，５Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９
例９９
【０２７４】
３−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）−１，５−ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを３−（トリフルオロメチル）フェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．５１〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９
例１００
【０２７５】
３−（ピリジン−４−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを４−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，２Ｈ）、９．０４（ｄ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２
例１０１
【０２７６】
３−（ピリジン−３−イルエチニル）−１，５−ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを３−エチニルピリジンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、９．０３（ｄ，１Ｈ）、９．０８（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３２
例１０２
【０２７７】
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを５−エチニル−Ｎ−メチルピリジン−２−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．９８（ｄ，３Ｈ）、４．８４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１
例１０３
【０２７８】
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを５−エチニル−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：３．３５（ｓ，３Ｈ）、７．７６〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．５３〜８．８．６２（ｍ，３Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２
例１０４
【０２７９】
３−メチル−６−フェニルエチニル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンをフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．３５〜７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３４
例１０５
【０２８０】
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．０２〜７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３６（ｍ，３Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２
例１０６
【０２８１】
（ＭＲＺ−１３８２０）
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを３−フルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：３．９３（ｓ，３Ｈ）、７．０６（ｔ，２Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２
例１０７
【０２８２】
７−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを２，６−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．９９〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、９．３０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８
例１０８
【０２８３】
７−（（３，５−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを３，５−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．８８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１４〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８
例１０９
【０２８４】
７−（（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを２，４−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：６．９４〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、７．５８〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６８
例１１０
【０２８５】
７−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを２−フルオロ−４−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、６．９８〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）、９．２８（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
例１１１
【０２８６】
７−（（３−クロロフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを３−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．３４〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６２，（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）、９．２７（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６
例１１２
【０２８７】
７−（（４−クロロフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを４−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）、９．２６（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６６
例１１３
【０２８８】
７−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
一般的手順１に従い、７−ブロモ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを４−フルオロ−３−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）、δ：２．３２（ｓ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．９７（ｄ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、９．２５（ｄ，１Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
例１１４
【０２８９】
３−（（２，６−ジフルオロフェニル）エチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを２，６−ジフルオロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：６．９７〜７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．３３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．６９（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．１０（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７
例１１５
【０２９０】
３−（（２−フルオロ−４−メチルフェニル）エチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを２−フルオロ−４−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．４１（ｓ，３Ｈ）、６．９７〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．４６〜７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０７（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３
例１１６
【０２９１】
３−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを４−フルオロ−３−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：２．３１（ｓ，３Ｈ）、７．０２〜７．０６（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６３
例１１７
【０２９２】
３−（（４−クロロフェニル）エチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを４−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，２Ｈ）、７．６４〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、９．００（ｄ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５
例１１８
【０２９３】
３−（（３−クロロフェニル）エチニル）−［１，５］ナフチリジン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを３−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．３２〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、９．０２（ｄ，１Ｈ）、９．０６（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５
例１１９
【０２９４】
５−（（１，５−ナフチリジン−３−イル）エチニル）ピリジン−２−アミン
一般的手順１に従い、３−ブロモ−［１，５］ナフチリジンを５−エチニルピリジン−２−アミンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．８７〜７．７．９０（ｍ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、９．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｄ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４７
例１２０
【０２９５】
６−（（４−クロロフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを４−クロロフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ：７．５５（ｄ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，２Ｈ）、８．９２（ｄ，２Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１
例１２１
【０２９６】
６−（（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
一般的手順１に従い、６−ブロモ−チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジンを４−フルオロ−３−メチルフェニルアセチレンと反応させて、良好な収率の表題化合物がもたらされる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ：７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、９．３３（ｓ，１Ｈ）。
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９
【０２９７】
【表１】
2013501013.tif 000036
2013501013.tif 000037
2013501013.tif 000038
2013501013.tif 000039
2013501013.tif 000040
2013501013.tif 000041
2013501013.tif 000042
【０２９８】
代表的な医薬組成物の例
一般的に用いられている溶媒、賦形剤、補助剤、および担体と組み合わせて、本化合物を、錠剤、コーティング錠剤、カプセル剤、点滴液剤、坐剤、注射剤および注入調製物などに処理加工することができ、経口、直腸、非経口、およびさらなる経路によって治療的に適用することができる。本発明による代表的な医薬組成物は以下の通りである。
（ａ）有効成分を含有する経口投与に適する錠剤は、従来の打錠技術によって調製することができる。
（ｂ）坐剤に対して、通常の室温では固体であるが体温および体温付近で融解するポリエチレングリコールなどのあらゆる通常の坐剤基剤を、有効成分の通常の手順によって坐剤中に組み入れるのに用いることができる。
（ｃ）非経口投与（静脈内および皮下を含む）の滅菌溶液に対して、有効成分を、通常量の従来の成分（例えば、塩化ナトリウムおよび十分量の再蒸留水など）と一緒に、ろ過、アンプルまたはＩＶ点滴ボトル中への無菌的な充填、および滅菌のための高圧滅菌などの従来の手順に従って用いる。
【０２９９】
他の適切な医薬組成物は、当業者であれば直ちに明らかであろう。
【０３００】
製剤例
以下の例は、やはり例示によってのみ示すものであり、限定的なものと解釈してはならない。
例１
【０３０１】
錠剤製剤
有効成分１０ミリグラムを含有する錠剤に適する処方は以下の通りである。
【０３０２】
【表２】
2013501013.tif 000043
例２
【０３０３】
錠剤製剤
１００ｍｇを含有する錠剤に適する別の処方は以下の通りである。
【０３０４】
【表３】
2013501013.tif 000044
例３
【０３０５】
カプセル剤製剤
有効成分５０ｍｇを含有するカプセル剤に適する処方は以下の通りである。
【０３０６】
【表４】
2013501013.tif 000045
ゼラチンカプセル中に充填する。
例４
【０３０７】
注射用液剤
注射用液剤に適する処方は以下の通りである。
【０３０８】
【表５】
2013501013.tif 000046
例５
【０３０９】
経口用液体製剤
混合液１ミリリットル中に有効成分２ミリグラムを含有する経口用液剤１リットルに適する処方は以下の通りである。
【０３１０】
【表６】
2013501013.tif 000047
例６
【０３１１】
経口用液体製剤
混合液１ミリリットル中に有効成分２０ミリグラムを含有する混合液体１リットルに適する別の処方は以下の通りである。
【０３１２】
【表７】
2013501013.tif 000048
例７
【０３１３】
経口用液体製剤
混合液１ミリリットル中に有効成分２ミリグラムを含有する混合液体１リットルに適する別の処方は以下の通りである。
【０３１４】
【表８】
2013501013.tif 000049
例８
【０３１５】
エアロゾル製剤
エアロゾル溶液１８０ｇは以下を含有する。
【０３１６】
【表９】
2013501013.tif 000050
溶液１５ｍＬをアルミニウム製エアロゾル缶中に充填し、投薬バルブで栓をし、３．０バールでパージする。
例９
【０３１７】
ＴＤＳ製剤
溶液１００ｇは以下を含有する。
【０３１８】
【表１０】
2013501013.tif 000051
溶液１．８ｍＬを、接着性の裏張りホイルで覆いをしたフリース上に配置する。保護用ライナーによって系を綿密に閉じ、ライナーを使用前に除去する。
例１０
【０３１９】
ナノ粒子製剤
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子１０ｇは以下を含有する。
【０３２０】
【表１１】
2013501013.tif 000052
ポリブチルシアノアクリレートナノ粒子を、重合媒体として水／０．１Ｎ  ＨＣｌ／エタノール混合液中でエマルジョン重合化することによって調製する。懸濁液中のナノ粒子を、最終的に真空下で凍結乾燥する。
例１１
【０３２１】
懸濁剤製剤
懸濁剤１．０ｇは以下を含有する。
【０３２２】
【表１２】
2013501013.tif 000053
ハイプロメロースを、高速ミキサー／ブレンダーで均一に、水中に分散させる。ハイプロメロースの水和時間の約１時間後、有効成分をハイプロメロース溶液中に均一にブレンドする。懸濁液の粘度はハイプロメロースの量によって調節することができ、粒子の沈降および粒子の凝塊の傾向が非常に遅い、非常に安定した懸濁液がもたらされる。
例１２
【０３２３】
注射用液剤
液剤１．０ｍＬは以下を含有する。
【０３２４】
【表１３】
2013501013.tif 000054
撹拌および加熱によって有効成分をＤＭＳＯ中に溶解する（溶液１）。マンニトールをＷＦＩ中に溶解する（溶液２）。室温に冷却後、撹拌を続けることによって溶液１を溶液２と混合する。溶液を、ろ過によって、または高圧滅菌によって滅菌する。
【０３２５】
薬理学
本発明の有効成分、およびそれを含有する医薬組成物、およびそれを用いる治療方法は、独特かつ有利な性質を特徴とする。化合物およびその医薬組成物は、標準的に認められている信頼できる試験手順において、以下の価値ある性質および特徴を示す。
方法
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの性質のキャラクタリゼーションのための結合アッセイ
皮質膜におけるｍＧｌｕＲ５受容体の膜貫通アロステリック調節部位に対する［３Ｈ］ＭＰＥＰ（２−メチル−６−（フェニルエチニル）ピリジン）結合性
【０３２６】
ラット皮質膜の調製
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙオスラット（２００〜２５０ｇ）を断頭し、その脳を速やかに取り出す。皮質を解剖し、ガラス−テフロン製ホモジナイザーを用いて氷冷した０．３２Ｍショ糖２０容中ホモジナイズする。ホモジネートを１０００×ｇで１０分間遠心分離する。ペレットを捨て、上清を２００００×ｇで２０分間遠心分離する。得られたペレットを蒸留水２０容中に再懸濁し、８０００×ｇで２０分間遠心分離する。次いで、上清およびバフィーコートを、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ８．０の存在下、４８０００×ｇで２０分間遠心分離する。次いで、ペレットを再懸濁し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ５０ｍＭ、ｐＨ８．０の存在下、４８０００×ｇで２０分間、さらに２から３回遠心分離する。遠心分離のステップは全て４℃で行う。５容の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０中に再懸濁した後、膜懸濁液を−８０℃で速やかに凍結する。
【０３２７】
アッセイの日、膜懸濁液を解凍し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０中に再懸濁することによって４回洗浄し、４８０００×ｇで、２０分間遠心分離し、最終的に５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４中に再懸濁する。最終の膜調製物（５００〜７００μｇ／ｍｌ）中のタンパク質の量を、ローリー法に従って決定する（Ｌｏｗｒｙ  Ｏ．  Ｈ．ら、１９５１年、Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．、１９３巻、２５６〜２７５頁（非特許文献１９））。
【０３２８】
［３Ｈ］ＭＰＥＰアッセイ
［３Ｈ］−ＭＰＥＰ（５０．２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、５ｎＭ、Ｔｏｃｒｉｓ、英国）を、タンパク質１２５〜２５０μｇ（合計体積０．２５ｍｌ）および様々な濃度の薬剤を含むバイアルに加えることによってインキュベーションを開始する。あるいは、放射性リガンドとして［３Ｈ］−ＭＭＰＥＰ（２−（３−メトキシフェニルエチニル）−６−メチルピリジン塩酸塩）でアッセイを行う。インキュベーションを室温で６０分間続ける（用いる条件下で平衡を達成する）。非標識のＭＰＥＰ（１０μＭ）を加えることによって非特異的な結合を規定する。ミリポアフィルター系を用いてインキュベーションを終わらせる。グラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ＆Ｓｃｈｕｅｌｌ、ドイツ）上で吸引を継続しながら、氷冷したアッセイバッファー４ｍＬで２回試料をすすぐ。分離し、すすいだ後、フィルターをシンチレーション液（５ｍＬ  Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ドイツ）中に配置し、フィルター上に保持されている放射能を従来の液体シンチレーションカウンター（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ、ドイツ）で決定する。
【０３２９】
キャラクタリゼーション
特異的な結合は極めて高く、すなわち、通常＞８５％であり、本質的にバッファー（ＴｒｉｓまたはＨＥＰＥＳ、両方とも５０ｍＭ）およびｐＨ（６．８〜８．９）に無関係である。明らかな飽和性のタンパク質依存性が存在し、その後のアッセイに用いる選択されたタンパク質濃度（５００〜７００μｇ／ｍｌ）はこの依存性の直線部分の範囲内である。コールドＭＰＥＰは、ホットリガンドを、１１．２±０．６４ｎＭのＩＣ５０で置き換える。［３Ｈ］−ＭＰＥＰの１３．６ｎＭというＫｄはスキャッチャード分析によって決定されたものであり、置換物の親和性をＫｄ値として計算するＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｓｏｆｆの相関に従って用いられる（コールドＭＰＥＰのＩＣ５０はＫｉ８．２ｎＭに等しい）。Ｂｍａｘは０．５６ｐｍ／ｍｇタンパク質である。
【０３３０】
ｍＧｌｕＲ５受容体の機能アッセイ
安定にトランスフェクトした細胞でのサイトゾルカルシウム試験
ヒト代謝調節型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５の誘導性発現に関して安定にトランスフェクトした、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１細胞）を、黒透明底９６ウエルプレート中に、１ウエルあたり３５０００細胞の密度で播種する。用いた標準増殖培地（ダルベッコ改変イーグル培地、ＤＭＥＭプラスＬ−プロリン）は、最適の受容体発現を達成するのに好適な誘発物質であるイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を含有している。播種１日後、増殖培地を、再構成したＣａ−Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、米国）に交換し、１時間インキュベートする。Ｃａ−Ｋｉｔを、ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＢＳ）中２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、ピリドキサルリン酸、およびピルビン酸ナトリウムを含有するアッセイバッファー中再構成する。受容体に対するアゴニスト化合物は、サイトゾルカルシウムの増大を誘発し、サイトゾルカルシウムは、蛍光画像プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用することによって蛍光シグナルの増大として測定することができる。これらがＣａ反応性試験化合物を負に変調する効力を分析するために、最終濃度０．５％のＤＭＳＯ中に溶解し、受容体に対するアゴニスト（最大シグナルの約８０％をもたらす濃度のＬ−キスカル酸）の５分前にオンラインで加える。同様に、正のアロステリックモジュレーターをキャラクタリゼーションするには、段階希釈の試験化合物を、記載した色素をローディングした細胞を含有する３８４ウエルプレートにオンラインで加え、５分のプレインキュベート時間の後、最大シグナルの約２０％をもたらす基底細胞濃度のアゴニストＬ−グルタメートによって刺激する。
【０３３１】
アストロサイト培養
アストロサイトの初代培養を、ＢｏｏｈｅｒおよびＳｅｎｓｅｎｂｒｅｎｎｅｒ（１９７２年、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、２巻（３）、９７〜１０５頁）（非特許文献２０）に記載されている通り、新生仔ラットの皮質から調製する。簡潔に述べると、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ仔ラット（２〜４日齢）を断頭し、新皮質を解剖し、ナイロンフィルター（孔サイズ８０μｍ）でばらばらにし、慎重に粉砕する。細胞懸濁液をポリ−Ｄ−リジンでプレコーティングしたフラスコ（Ｃｏｓｔａｒ、オランダ）上にプレーティングし、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ、Ｓｉｇｍａ、ドイツ）、４ｍＭグルタミン、および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（両方ともＢｉｏｃｈｒｏｍ、ドイツ）を補ったダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ）中、５％ＣＯ２／９５％空気の湿潤雰囲気中３７℃で７日間、２日目と６日目に培地を交換して培養する。
【０３３２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏで７日（ＤＩＶ）後、細胞を一夜２５０ｒｐｍで振盪してオリゴデンドロサイトおよびミクログリアを除去する。翌日、アストロサイトをＣＭＦ−ＰＢＳ（カルシウムフリーおよびマグネシウムフリーのリン酸緩衝食塩水、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、ドイツ）で２回すすぎ、トリプシン処理し、ポリ−Ｄ−リジンでプレコーティングした９６ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、ドイツ）上に４００００細胞／ウエルの密度でサブプレーティングする。２次培養物を確立し２４時間後、アストロサイトをＰＢＳ＋＋（リン酸緩衝食塩水、Ｂｉｏｃｈｒｏｍ、ドイツ）ですすぎ、１×Ｇ５−サプリメント（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ、ドイツ）、０．５μｇ／ｍｌヘパラン硫酸、および１．５μｇ／ｍｌフィブロネクチン（両方ともＳｉｇｍａ、ドイツ）を含有するＤＭＥＭからなるアストロサイトデファインド（ａｓｔｒｏｃｙｔｅ−ｄｅｆｉｎｅｄ）培地（ＡＤＭ）で培養する（Ｍｉｌｌｅｒら、（１９９３年）、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、６１８巻（１）、１７５〜８頁（非特許文献２１））。３日後、培地を交換し、実験時にアストロサイトが１４〜１５ＤＩＶであるように、細胞をさらなる２〜３日間インキュベートする。
【０３３３】
免疫細胞化学
グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）などのアストロサイトマーカーの存在を確認するために、また、ｍＧｌｕＲ５受容体の発現をモニタリングするために、免疫染色を行う。
【０３３４】
アストロサイトでのサイトゾルカルシウム試験
ｍＧｌｕＲ５アゴニストのＬ−キスカル酸で刺激した後のサイトゾルカルシウムの増大を、蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）およびＣａ−Ｋｉｔ（両方ともＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定する。アゴニストまたはアンタゴニストを加える前に、培地を吸引し、細胞に、室温で２時間、塩化ナトリウム（１２３ｍＭ）、塩化カリウム（５．４ｍＭ）、塩化マグネシウム（０．８ｍＭ）、塩化カルシウム（１．８ｍＭ）、Ｄ−グルコース（１５ｍＭ）、およびＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、ｐＨ７．３中に再構成したＣａ感受性色素からなるローディングバッファー１５０μｌをローディングする。引き続き、プレートをＦＬＩＰＲに移して、相対的蛍光単位（ＲＦＵ）として測定するＬ−キスカル酸（１００ｎＭ）の添加でのカルシウムの増大を検出する。アンタゴニストを試験する場合は、これらの化合物を室温で１０分間プレインキュベートした後、それぞれのアゴニストを加える。
【０３３５】
正のモジュレーターに関して、相乗作用／アゴニスト効力の増大の程度を決定するために、モジュレーター１０μＭの存在下および非存在下でキスカル酸に対する濃度−反応曲線を行う。その後、正のモジュレーターに対する濃度−反応曲線を、相乗作用に関して最大のウインドウを示す固定濃度（通常１０〜３０ｎＭ）のキスカル酸の存在下で行う。
【０３３６】
データ分析
アゴニストを加えた後の蛍光シグナルの増大は、サイトゾルカルシウムの増大を反映するものである。１ウエルあたりの細胞量における不一致を、ＦＬＩＰＲオペレーティングソフトウエアＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓの空間的均一性補正を用いて正規化する。反復の時間データ（ｎ＝３〜５）の平均値を計算し、グラフ表示に用いる。薬理学的評価に関して、異なる濃度のアゴニストまたはアンタゴニストに反応したカルシウムの変化を、最大マイナス最小（ＭａｘＭｉｎ）の計算を用いて決定する。
【０３３７】
反応（ＲＦＵ値）全てを、対照（＝最大反応）のパーセント値として決定する。ＥＣ５０およびＩＣ５０を、Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、米国）を用いてロジスティック等式に従って計算する。本発明の化合物は、約０．５ｎＭ〜約１００μＭの範囲内で効力（ＥＣ５０）がある。
【０３３８】
本発明の代表的化合物の結果を、表Ａ１およびＡ２に示す。
【０３３９】
【表１４】
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【０３４０】
【表１５】
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【０３４１】
モノアミンオキシダーゼＭＡＯ−Ｂの阻害
モノアミンオキシダーゼ酵素ＭＡＯ−Ｂの阻害を、組換えの供給源からの酵素、すなわち昆虫Ｈｉ５細胞中で発現されたヒト酵素で試験した。試験化合物をインキュベーションバッファー（１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４）中３７℃で１５分間、酵素とプレインキュベートした後、５０ｕＭキヌラミンとの酵素反応を６０分間行う。反応生成物である４−ヒドロキシキノリンを、蛍光分光測定法によって定量する。このアッセイに用いる化合物ビヒクルは１％ＤＭＳＯである。
【０３４２】
本発明の化合物は、約０．５ｎＭ〜約１００μＭの範囲内で効力（ＩＣ５０）がある。
【０３４３】
本発明の代表的化合物に対する結果を、表Ａ３に示す。
【０３４４】
【表１６】
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【０３４５】
結論として、前述から、本発明は、本発明の化合物の、新規かつ価値ある応用、および使用を提供することが明らかであり、この化合物は、本発明による有効成分、ならびにその新規な医薬組成物、およびその調製方法、およびそれを用いた治療方法を含む。
【０３４６】
本発明の有効薬物およびその組成物の高次の活性は、報告した試験によって明らかである通り、ヒトおよび下等動物におけるその価値ある活性に基づいて有用性を示すものである。ヒトにおける臨床評価は完了していない。ヒトにおいて用いるための、本発明の範囲内に入るあらゆる化合物または組成物の分配および市場取引は、このような問題に対する判断を担い、また判断を下す権限がある政府機関による事前認可を当然前提としていなければならないことが明確に理解される。
【０３４７】
式Ｉの本化合物は、新規なクラスのｍＧｌｕＲ５モジュレーターを示すものである。これらの効力を考えると、これらは広範囲の障害、とりわけ過剰なグルタメート誘発性の興奮に関与するＣＮＳ障害における有用な治療である。
【０３４８】
これらの化合物は、したがって、本明細書の先に列挙した、生存する動物体、とりわけヒトの障害の治療において適用を見出す。
【０３４９】
これらの化合物はまた、特定の状態が必ず存在するわけではないが、認知促進を含めて本化合物を投与することによって特定の生理学的パラメータが改善され得る、生存する動物体、とりわけヒトにおける徴候の治療において適用を見出す。
【０３５０】
神経保護および認知促進は、本化合物を、メマンチンおよびネラメキサンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することによってやはり達成され得る。
【０３５１】
選択された病気の進行を阻害するための、または軽減するための、本発明の化合物で生存する動物体を治療する方法は、軽減するのが望ましい特定の病気の軽減において有効である選択された投与量を用いて、あらゆる通常許容可能な薬剤経路によって先に記載されている通りである。選択された病気または状態、特にグループＩ  ｍＧｌｕＲモジュレーターでの治療に感受性である病気または状態の進行を阻害、または軽減するための、生存する動物を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用は、有効量の本発明の化合物を薬学的に許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体と混合するステップと、医薬組成物を処理する方法と、本発明の化合物の薬物の製造における使用とを含む通常のやり方で行われる。
【０３５２】
有効成分を、適切な薬学的に許容可能な賦形剤、希釈剤、または担体と混合することによって調製される、代表的な医薬組成物は、やはり先に従って、経口の、注射用の、または皮膚の使用のための医薬を生成するための、錠剤、カプセル剤、注射用液剤、経口用液体製剤、エアロゾル製剤、ＴＤＳ製剤、およびナノ粒子製剤を含む。
【０３５３】
本発明は、本明細書に記載する特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際、本発明の様々な修飾は、本明細書に記載するものの他に、先の記載から当業者には明らかになるであろう。
【０３５４】
本明細書に引用する全ての特許、出願、出版物、試験方法、文献、および他の材料は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【国際調査報告】
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