(57)【要約】  本発明は、アミロイドβサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２若しくはメマプシン２としてもまた知られるβセクレターゼの阻害剤としての新規５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、ならびに、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症のようなβセクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこうした化合物および組成物の使用にも向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2013531645.tif 000312
またはそれらの互変異性体若しくは立体異性体［ここで
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルならびにＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ４はフルオロ若しくはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）若しくはＮであるが、但し、それらのせいぜい２個がＮを表し；各Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、シアノ、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素若しくはＣ１−３アルキルであり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシならびにＣ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され］；あるいは
それらの付加塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフルオロでありかつＬが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフルオロであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、ならびにＲ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフルオロであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、ならびにＲ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨでありかつＸ１がＣＨ、ＣＦ若しくはＮである、請求項
２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がフルオロであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、ならびにＲ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Ａｒが、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルでありかつＬが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、ならびにＲ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＣＨであり、ならびにＸ１がＣＨ、ＣＦ若しくはＮである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素であり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ５がメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Ａｒが、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が水素であり、Ｒ３がフルオロであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、ならびにＬが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、Ｒ７が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１２】
製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項１１に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１３】
アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症若しくはβアミロイドと関連する認知症の処置、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）若しくは予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）での使用のための請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１４】
治療上有効な量の請求項１ないし１０のいずれか１つに記載の化合物若しくは請求項１１に記載の製薬学的組成物をそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される障害の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２若しくはメマプシン２としてもまた知られるβセクレターゼの阻害剤としての新規５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、ならびに、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症のようなβセクレターゼが関与する障害の予防および処置のためのこうした化合物および組成物の使用にも向けられる。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は加齢と関連する神経変性疾患である。ＡＤ患者は、失認および記憶喪失ならびに不安のような行動障害に苦しめられる。ＡＤに悩まされる者の９０％超が散発型の該障害を有する一方、症例の１０％未満が家族性すなわち遺伝性である。米国において、６５歳の人々の１０人に約１人がＡＤを有する一方、８５歳では２個体ごとに１人がＡＤに苦しめられる。最初の診断からの平均余命は７〜１０年であり、そしてＡＤ患者は、非常に高価である介護付き住宅におけるか若しくは家族によるかのいずれかの広範囲の介護を必要とする。人口中の高齢者の増大する数とともにＡＤは増大する医学上の懸念である。ＡＤのための現在利用可能な治療は該疾患の症状を単に処置し、そして認知特性を改善するためのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤ならびにこの病気に伴う行動障害を制御するための抗不安薬および抗精神病薬を包含する。
【０００３】
ＡＤ患者の脳中の顕著な病理学的特徴は、τタンパク質の過剰リン酸化により生成される神経原線維変化、およびβアミロイド１−４２（Ａβ１−４２）ペプチドの凝集により生じるアミロイド斑である。Ａβ１−４２はオリゴマーおよびその後原線維そして最終的にアミロイド斑を形成する。該オリゴマーおよび原線維はとりわけ神経毒性であると考えられており、そしてＡＤと関連する神経学的損傷の大部分を引き起こしうる。Ａβ１−４２の形成を予防する剤はＡＤの処置のための疾患修飾薬である可能性を有する。Ａβ１−４２は７７０アミノ酸から構成されるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生成される。Ａβ１−４２のＮ末端はβセクレターゼ（ＢＡＣＥ）により切断され、そしてその後γセクレターゼがＣ末端を切断する。Ａβ１−４２に加え、γセクレターゼは、優勢な切断生成物であるＡβ１−４０ならびにＡβ１−３８およびＡβ１−４３もまた遊離する。これらのＡβの形態はまた凝集してオリゴマーおよび原線維も形成し得る。従って、ＢＡＣＥの阻害剤は、Ａβ１−４２ならびにＡβ１−４０、Ａβ１−３８およびＡβ１−４３の形成を予防すると期待されることができ、かつ、ＡＤの処置で潜在的治療薬となるとみられる。
【０００４】
特許文献１は神経障害の処置のためのＢＡＣＥ阻害剤としての未置換および２−置換オキサジン誘導体ならびにそれらの使用を開示する。特許文献２は、ＢＡＣＥ１および／若しくはＢＡＣＥ２阻害特性を有する２，６−未置換３−アミノ−５−フェニル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン誘導体を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】第ＷＯ−２０１１／００９９４３号明細書（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
【特許文献２】第ＷＯ−２０１１／０２０８０６号明細書（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）
【発明の概要】
【０００６】
［発明の要約］
本発明は、式
【０００７】
【化１】
2013531645.tif 000002
【０００８】
の５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン誘導体
ならびにそれらの互変異性体および立体異性体［ここで
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルならびにＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、ホモアリールならびにヘテロアリールよりなる群から独立に選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）若しくはＮであるが、但し、それらのせいぜい２個がＮを表し；各Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、シアノ、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素若しくはＣ１−３アルキルであり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシならびにＣ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され］；
ならびにそれらの付加塩および溶媒和物
に向けられる。
【０００９】
製薬学的に許容できる担体および上述された化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物が本発明を具体的に説明する。上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することにより作成される製薬学的組成物が本発明の具体的一説明である。上述された化合物のいずれかおよび製薬学的に許容できる担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の作成方法が本発明を具体的に説明する。
【００１０】
治療上有効な量の上述された化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかをそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、βセクレターゼ酵素により媒介される障害の処置方法が本発明を例示している。
【００１１】
治療上有効な量の上述された化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかをそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、βセクレターゼ酵素の阻害方法が本発明をさらに例示している。
【００１２】
本発明の一例は、治療上有効な量の上述された化合物若しくは製薬学的組成物のいずれかをそれの必要な被験体に投与することを含んでなる、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される障害、好ましくはアルツハイマー病の処置方法である。
【００１３】
本発明の別の例は、それの必要な被験体における（ａ）アルツハイマー病、（ｂ）軽度認知障害、（ｃ）老化、（ｄ）認知症、（ｅ）レビー小体を伴う認知症、（ｆ）ダウン症候群、（ｇ）卒中と関連する認知症、（ｈ）パーキンソン病と関連する認知症、および（ｉ）βアミロイドと関連する認知症の処置における使用のための上述された化合物のいずれかである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
［発明の詳細な記述］
本発明は、上で定義されたところの式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる塩に向けられる。式（Ｉ）の化合物はβセクレターゼ酵素（βサイト切断酵素、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２若しくはメマプシン２としてもまた知られる）の阻害剤であり、そして、アルツハイマー病、軽度認知障害、老化、認知症、卒中と関連する認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症、好ましくはアルツハイマー病、軽度認知障害若しくは認知症、より好ましくはアルツハイマー病の処置で有用である。
【００１５】
具体的には、本発明は、式（Ｉ）の６−置換５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン誘導体
【００１６】
【化２】
2013531645.tif 000003
【００１７】
ならびにそれらの互変異性体および立体異性体［ここで、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルならびにＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立に選択され；Ｒ４はフルオロ若しくはトリフルオロメチルであるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキ
ル、ホモアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）若しくはＮであるが、但し、そのせいぜい２個がＮを表し；各Ｒ６は水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、シアノ、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素若しくはＣ１−３アルキルであり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ここでホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルキニル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシ、ならびにＣ１−３アルキルオキシＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され］；
ならびにその付加塩および溶媒和物
に向けられる。
【００１８】
Ｒ４がフルオロ若しくはトリフルオロメチルのような電気陰性基である本発明の化合物は、オキサジンの６位にこうした電気陰性基を欠く従来技術の化合物より脳中でより容易に保持される。なぜなら、それらは脳から生体異物をポンプで輸送する透過性糖タンパク質（ＰＧＰ）のより不十分な基質であるためである。
【００１９】
一態様において、Ｌは直接結合である。
【００２０】
一態様において、Ｌは直接結合であり、ならびに、Ａｒは、フェニル；ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびＣ１−３アルキルオキシの群から選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニル；ピリジニル；メチル、ハロ、メトキシ、エトキシ若しくはシアノで置換されているピリジニル；またはピリミジニルである。
【００２１】
一態様において、Ｌは直接結合であり、Ｘ１はＮ、ＣＨ若しくはＣＦであり、ならびにＸ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨである。
【００２２】
一態様において、Ｌは直接結合であり、Ｘ３はＮであり、Ｘ１はＣＨ若しくはＣＦであり、Ｘ２およびＸ４はＣＨである。
【００２３】
一態様において、Ｌは直接結合であり、Ｒ５はメチルである。
【００２４】
一態様において、Ｌは直接結合であり、Ｒ５はシクロプロピルである。
【００２５】
一態様において、Ｌは直接結合であり、Ｒ５はエチルである。
【００２６】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、そしてＬは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素である。
【００２７】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、ならびにＲ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。
【００２８】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり、ならびにＸ１はＣＨ、ＣＦ若しくはＮである。
【００２９】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにＡｒは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルである。
【００３０】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにＡｒは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン環の５および６位が双方ともＲ配置を有する。
【００３１】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はフルオロであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにＡｒは、５−メトキシピラジル、５−エトキシピラジル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−ピラジル、５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、および５−シアノピリジン−３−イルよりなる群から選択される。
【００３２】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、ならびにＬは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素である。
【００３３】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、ならびにＲ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。
【００３４】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり、ならびにＸ１はＣＨ、ＣＦ若しくはＮである。
【００３５】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにＡｒは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン環の５および６位は双方ともＲ配置を有する。
【００３６】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４はトリフルオロメ
チルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Ａｒは４−ピリミジル、５−メトキシ−ピラジル、５−エトキシピラジル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジル、５−シアノピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−３−イルおよび５−シアノピリジン−３−イルよりなる群から選択される。
【００３７】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、ならびにＬは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素である。
【００３８】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、ならびにＲ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルである。
【００３９】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４はＣＨであり、ならびにＸ１はＣＨ、ＣＦ若しくはＮである。
【００４０】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびに、Ａｒは、それぞれハロ、シアノ、メトキシ、トリフルオロエトキシおよびジフルオロメチルから選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル若しくはピラジルであり、ならびにジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン環の５および６位は双方ともＲ配置を有する。
【００４１】
本発明の一態様において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４はトリフルオロメチルであり、Ｌは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり、Ｒ５はメチル、エチル若しくはシクロプロピルであり、ならびにＡｒは、４−ピリミジル、５−メトキシ−ピラジル、５−エトキシピラジル、５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジル、５−シアノピリジン−２−イル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イル、３−フルオロ−５−クロロ−ピリジン−２−イル、３−クロロ−５−シアノ−ピリジン−２−イル、５−メトキシピリジン−３−イルおよび５−シアノピリジン−３−イルよりなる群から選択される。
【００４２】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルならびにＣ３−６シクロアルキルよりなる群から独立に選択されるか；または
Ｒ１およびＲ２若しくはＲ３およびＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロプロピル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、ホモアリールおよびヘテロアリールよりなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）若しくはＮであるが、但し、それらのせいぜい２個がＮを表し；各Ｒ６は、水素、ハロ、Ｃ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、シアノ、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択され；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素若しくはＣ１−３アルキ
ルであり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、または、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキル、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、
Ｃ１−３アルキルオキシ、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリルおよびオキサジアゾリルよりなる群から選択され；
ならびに、それらの付加塩および溶媒和物。
【００４３】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロＣ１−３アルキルよりなる群から独立に選択されるか；若しくは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５はＣ１−３アルキル、シクロプロピル若しくはトリフルオロメチルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）であり、ここで各Ｒ６は水素およびハロから選択され；Ｘ１はＮでもまたあることができ；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルキルオキシ、ポリハロＣ１−３アルキルおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシまたはそれらの付加塩若しくは溶媒和物よりなる群から選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択される。
【００４４】
本発明の一態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素、フルオロ、シアノおよびポリハロＣ１−３アルキルよりなる群から独立に選択されるか；若しくは、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成することができ；
Ｒ５はＣ１−３アルキルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は独立にＣ（Ｒ６）であり、ここで各Ｒ６は水素およびハロから選択され；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、ハロ、シアノ、Ｃ１−３アルキルおよびＣ１−３アルキルオキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され；または
それらの付加塩若しくは溶媒和物。
【００４５】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか；若しくは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は双方とも水素であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｘ１およびＸ３はＣＨ若しくはＣＦであり；
Ｘ２およびＸ４はＣＨであり；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され；あるいは
その付加塩若しくは溶媒和物。
【００４６】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２は、水素、フルオロ、シアノおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択されるか；若しくは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されている炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成することができ；
Ｒ３およびＲ４は双方とも水素であり；
Ｒ５はメチルであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４はＣＨであり；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され；または
それらの付加塩若しくは溶媒和物。
【００４７】
本発明の別の態様において、Ｒ１およびＲ２は双方とも水素であり；Ｒ３およびＲ４は水素、フルオロおよびトリフルオロメチルよりなる群から独立に選択され；
Ｒ５はメチルであり；
Ｘ１およびＸ３はＣＨ若しくはＣＦであり；
Ｘ２およびＸ４はＣＨであり；
Ｌは結合若しくは−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−であり、ここでＲ７は水素であり；
Ａｒはホモアリール若しくはヘテロアリールであり；
ホモアリールは、フェニル、またはクロロおよびシアノから選択される１若しくは２置換基で置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールは、それぞれ、クロロ、フルオロ、シアノ、メチルおよびメトキシよりなる群から選択される１若しくは２置換基で場合によっては置換されているピリジル、ピリミジルおよびピラジルよりなる群から選択され；あるいは
それらの付加塩若しくは溶媒和物。
【００４８】
定義
「ハロ」はフルオロ、クロロおよびブロモを示し；「Ｃ１−３アルキル」は１、２若しくは３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝状飽和アルキル基例えばメチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルを示し；「Ｃ１−３アルキルオキシ」は、Ｃ１−３アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し；「モノおよびポリハロＣ１−３ア
ルキル」は、前で定義されたところの１、２、３若しくは可能な場合はそれ以上のハロ原子で置換されている前で定義されたところのＣ１−３アルキルを示し；「モノおよびポリハロＣ１−３アルキルオキシ」は、モノおよびポリハロＣ１−３アルキルが前で定義されたとおりであるエーテル基を示し；「Ｃ３−６シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシを示し；「Ｃ３−６シクロアルカンジイル」は、シクロプロパンジイル、シクロブタンジイル、シクロペンタンジイルおよびシクロヘキサンジイルのような二価の基を示す。
【００４９】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である若しくはあった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００５０】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医薬的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【００５１】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００５２】
上および下で、「式（Ｉ）の化合物」という用語はその付加塩、溶媒和物および立体異性体を包含することを意味している。
【００５３】
上若しくは下の「立体異性体」若しくは「立体化学異性体」という用語は互換性に使用される。
【００５４】
本発明は、純粋な立体異性体または２種若しくはそれ以上の立体異性体の混合物いずれかとしての式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体を包含する。
【００５５】
鏡像異性体は相互の重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物はラセミ化合物若しくはラセミ混合物である。ジアステレオマー（すなわちジアステレオ異性体）は鏡像異性体でない立体異性体である。すなわちそれらは鏡像として関係付けられない。ある化合物が１個の二重結合を含有する場合、置換基はＥ若しくはＺ配置にあることができる。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、該置換基はシス若しくはトランス配置にあることができる。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００５６】
絶対配置はカーン・インゴルド・プレローグ系に従って指定される。非対称原子での配置はＲ若しくはＳいずれかにより指定される。その絶対配置が既知でない分割された化合物は、それらが平面偏光を回転する方向に依存して（＋）若しくは（−）により呼称し得る。
【００５７】
特定の一立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、なおより好ましくは５％未満、とりわけ２％未満、および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味している。従って、式（Ｉ）のある化合物が例えば（Ｒ）と指定される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばＥと指定される場合、これは該化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）のある化合物が例えばシスと指定される場合、こ
れは該化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味している。
【００５８】
医学での使用のため、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬学的に許容できる塩」を指す。他の塩が、しかしながら、本発明の化合物若しくはそれらの製薬学的に許容できる塩の製造において有用でありうる。該化合物の適する製薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸若しくはリン酸のような製薬学的に許容できる酸の溶液と該化合物の溶液を混合することにより形成されうる酸付加塩を包含する。さらに、本発明の化合物が酸性部分を運搬する場合、それらの適する製薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム若しくはマグネシウム塩；および適する有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を包含しうる。
【００５９】
製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的な酸は、限定されるものでないが以下すなわち酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、サイクラミン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｌ−グルタミン酸、β−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、およびウンデシレン酸を挙げることができる。製薬学的に許容できる塩の製造で使用しうる代表的塩基は、限定されるものでないが以下すなわちアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、ジメチルエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を挙げることができる。
【００６０】
本発明の化合物の化学名は、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅにより合意された命名規則に従って生成された。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物のいくつかはそれらの互変異性体でもまた存在しうる。こうした形態は、上式で明示的に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００６２】
化合物の製造法
実験手順１
式（Ｉ）の最終化合物は、反応スキーム（１）に従って式（ＩＩ）の中間体化合物を例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニアの適切な供給源と反応させること、すなわち、例えば６０℃で反応混合物を例えば６時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（１）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義
される。
【００６３】
【化３】
2013531645.tif 000004
【００６４】
反応手順２
Ｌが−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ−である式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（２）に従って式（ＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させること、すなわち、例えば１８０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１３５分間加熱することのような熱的条件下、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばＫ３ＰＯ４のような適する塩基、例えばＣｕＩのような銅触媒、および例えば（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサンのようなジアミンの存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてＷはハロである。
【００６５】
【化４】
2013531645.tif 000005
【００６６】
反応手順３
加えて、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（３）に従って式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させること、すなわち、例えば２５℃で反応混合物を例えば２時間加熱することのような熱的条件下、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばトリエチルアミンのような適する塩基の存在下、例えばＯ−（７アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩［ＨＡＴＵ、ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１］のような縮合剤の存在下に実施される反応により製造し得る。反応スキーム（３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００６７】
【化５】
2013531645.tif 000006
【００６８】
実験手順４
加えて、式（Ｉ−ａ）の最終化合物は、反応スキーム（４）に従って式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を式（ＶＩ）の化合物と反応させること、すなわち、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような適する塩基の存在下に室温で２時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム（４）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてＹはハロである。
【００６９】
【化６】
2013531645.tif 000007
【００７０】
実験手順５
Ｌが結合である式（Ｉ−ｂ）の最終化合物は、反応スキーム（５）に従って式（ＩＩＩ−ａ）の中間体化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させること、すなわち、例えば８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱すること、若しくは例えば、１３０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１０分間加熱することのような熱的条件下で、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性Ｋ３ＰＯ４若しくはＣｓ２ＣＯ３のような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］若しくはトランス−ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］のようなＰｄ錯体触媒の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（５）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてＷはハロである。Ｒ８およびＲ９は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価の基を形成しうる。
【００７１】
【化７】
2013531645.tif 000008
【００７２】
実験手順６
Ｒ３がフルオロでありかつＲ４がトリフルオロメチルである式（Ｉ−ｃ）、Ｒ３がフルオロでありかつＲ４が水素である式（Ｉ−ｄ）、およびＲ３が水素でありかつＲ４がトリフルオロメチルである式（Ｉ−ｅ）の中間体は、反応スキーム（６）、すなわち、適する反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中、適する酸例えばトリフルオロ酢酸の存在下に室温で例えば２時間実施される反応に従って、式（ＸＸＩＩＩ−ａ）および（ＸＸＩＩＩ−ｂ）の対応する中間体化合物から製造し得る。反応スキーム（６）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００７３】
【化８】
2013531645.tif 000009
【００７４】
実験手順７
Ｒ３がフルオロでありかつＲ４が水素である式（Ｉ−ｄ）およびＲ３が水素でありかつＲ４がトリフルオロメチルである式（Ｉ−ｅ）の最終化合物は、反応スキーム（７）、すなわち例えば６０℃で反応混合物を例えば６時間加熱することのような熱的条件下で例えば水若しくはメタノールのような適する反応不活性溶媒中で実施される反応に従って、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニアの適切な供給源を用いて、式（ＸＸＸＩＩ）および（ＸＸＶＩＩＩ）の対応する中間体化合物から製造し得る。反応スキーム（７）で、全部の変数は式（Ｉ）で定義されるとおりである。
【００７５】
【化９】
2013531645.tif 000010
【００７６】
実験手順８
Ｌが結合である式（Ｉ−ｆ）の最終化合物は、反応スキーム（８）に従って式（ＸＸＶ
−ｂ）の中間体化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させること、すなわち、例えば８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱すること、若しくは例えば、１３０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１０分間加熱することのような熱的条件下で、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性Ｋ３ＰＯ４若しくはＣｓ２ＣＯ３のような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］若しくはトランス−ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］のようなＰｄ錯体触媒の存在下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム（８）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてＷはハロである。Ｒ８およびＲ９は水素若しくはアルキルでありうるか、または一緒になって例えば式−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−の二価の基を形成しうる。
【００７７】
【化１０】
2013531645.tif 000011
【００７８】
前述の製造法の多数の中間体および出発原料は、前記若しくは類似化合物の技術既知の製造方法論に従って製造しうる既知化合物であり、かつ、いくつかの中間体は新規である。多数のこうした製造法はより詳細に下述されるであろう。
【００７９】
実験手順９
式（ＩＩ）の中間体は、例えば５０℃で反応混合物を例えば５０分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンのような反応不活性溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を、例えば五硫化二リン若しくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のようなチオアミドの合成のための適するイオウ供与試薬と反応させることにより製造し得る。反応スキーム（９）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８０】
【化１１】
2013531645.tif 000012
【００８１】
実験手順１０
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基若しくはカリ
ウムｔｅｒｔ−ブトキシド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒の存在下、−８０℃ないし１００℃、好ましくは−１５℃ないし２５℃で３０分ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間、式（ＩＸ）の中間体化合物を式（Ｘ）の中間体化合物と反応させることにより製造し得る。反応スキーム（１０）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、また、ｈａｌｏはクロロ若しくはブロモである。
【００８２】
【化１２】
2013531645.tif 000013
【００８３】
実験手順１１
Ｒ２がフルオロである式（ＶＩＩＩ−ａ）の中間体は、Ｒ２がヒドロキシである式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物を、例えば三フッ化（ジエチルアミノ）イオウ［ＤＡＳＴ、ＣＡＳ  ３８０７８−０９−０］のようなフッ化剤例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒と、−８０℃ないし１００℃、好ましくは−１５℃ないし２５℃で３０分ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間反応させることにより製造し得る。反応スキーム（１１）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義される。
【００８４】
【化１３】
2013531645.tif 000014
【００８５】
実験手順１２
Ｒ２がヒドロキシである式（ＶＩＩＩ−ｂ）の中間体は、例えば７０℃で反応混合物を例えば２時間加熱することのような熱的条件下で式（ＩＸ）の中間体化合物を式（ＸＩ）の中間体化合物と反応させることにより製造し得る。反応スキーム（１２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、そしてＡｌｋはＣ１−３アルキルである。
【００８６】
【化１４】
2013531645.tif 000015
【００８７】
実験手順１３
式（ＩＩＩ−ａ）および（ＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は全般として、下の反応スキーム（１３）に示される反応段階に従って製造し得る。
【００８８】
【化１５】
2013531645.tif 000016
【００８９】
上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順（反応段階Ａ）に従って、対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば６０℃で反応混合物を例えば６時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。
【００９０】
あるいは、上の反応スキーム（１３）のＲ７が水素である式（ＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、銅触媒型カップリング手順（反応段階Ｆ）を介して式（ＩＩＩ−ａ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記カップリングは、例えば１１０℃で反応混合物を反応の完了まで例えば１時間加熱することのような熱的条件下で、例えばＤＭＳＯのような適する反応不活性溶媒中、例えばジメチルエチレンジアミンおよびＮａ２ＣＯ３のような適する塩基の混合物ならびにＣｕＩのような銅触媒の存在下での式（ＩＩＩ−ａ）の前記中間体化合物のアジ化ナトリウムでの処理により実施しうる。
【００９１】
上の反応スキーム（１３）のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順（反応段階Ｂ）に従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば５０℃で反応混合物を例えば５０分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。
【００９２】
上の反応スキーム（１３）のアミド誘導体は、技術既知の環化手順（反応段階Ｃ）に従って、式（ＸＶ）のβ−アミノアルコール誘導体および式（Ｘ）の中間体化合物から製造し得る。前記環化は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランなどのような反応不活性溶媒の存在下、−８０℃ないし１００℃、好ましくは−１５℃ないし２５℃で３０分ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間の前記β−アミノアルコールの式（Ｘ）の中間体化合物での処理により便宜的に実施しうる。
【００９３】
加えて、上の反応スキーム（１３）の式（ＸＩＩ−ｂ）および（ＸＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、技術既知のブッフバルト−ハートウィッグ型カップリング手順（反応段階Ｄ）に従って、式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩＩ−ａ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記カップリングは、例えば８０℃で反応混合物を例えば２０時間加熱すること、若しくは例えば１３０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１０分間加熱することのような熱的条件下、例えばエタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性Ｋ３ＰＯ４若しくはＣｓ２ＣＯ３のような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］若しくはトランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］のようなＰｄ錯体触媒の存在下での式（ＸＩＩ−ａ）および（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物の式（ＸＩＶ）の中間体化合物での処理により実施しうる。
【００９４】
加えて、上の反応スキーム（１３）の式（ＸＩＩ−ｂ）および（ＸＩＩＩ−ｂ）（ここでＲ７＝Ｈ）の中間体化合物は、技術既知のニトロからアミノへの還元手順（反応段階Ｅ）に従って式（ＸＩＩ−ｃ）および（ＸＩＩＩ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記還元は技術既知の触媒的水素化手順に従って便宜的に実施しうる。例えば、前記還元は、水素雰囲気下かつ例えば炭上パラジウム、炭上白金、ラネーニッケルおよび類似の触媒のような適切な触媒の存在下で反応体を攪拌することにより実施しうる。適する溶媒は、例えば水、アルカノール例えばメタノール、エタノールなど、エステル例えば酢酸エチルなどである。前記還元反応の速度を高めるために、反応混合物の温度および／若しくは圧を上昇させることが有利でありうる。反応体および反応生成物中のある種の官能基の望ましくないさらなる水素化は、反応混合物への例えばチオフェンなどのような触媒
毒の添加により予防しうる。
【００９５】
式（ＩＸ）、（ＸＶ−ａ）、（ＸＶ−ｂ）および（ＸＶ−ｃ）の中間体化合物は全般として、文献に記述される技術既知のストレッカー型手順、次いでシアノ基の標準的化学変換に従って製造し得る。
【００９６】
実験手順１４
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されている炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルカンジイル環を形成する式（ＩＩＩ−ｃ）および（ＩＩＩ−ｄ）の中間体化合物は、下の反応スキーム（１４）および（１５）に示される反応段階に従って全般として製造し得る。その中の下付き文字ｎは１、２、３若しくは４であり得る。
【００９７】
【化１６】
2013531645.tif 000017
【００９８】
上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順（反応段階Ａ）に従って、対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば６０℃で反応混合物を例えば６時間加熱することのような熱的条件下で、例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中、例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。
【００９９】
上の反応スキーム（１４）のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順（反応段階Ｂ）に従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば５０℃で反応混合物を例えば５０分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。
【０１００】
上の反応スキーム（１４）のアミド誘導体は、アミドの技術既知のＮ−脱保護手順（反応段階Ｇ）に従って、アミド保護基が例えばｐ−メトキシベンジル基であり得るＮ−保護アミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えばアセトニトリル／水のような不活性溶媒の混合物中で、例えば硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムのようなアミド官能性の適する脱保護剤での例えば２５℃のような中程度に高温で例えば４時間の前記Ｎ−保護アミドの処理により便宜的に実施しうる。
【０１０１】
加えて、上の反応スキーム（１４）の式（ＸＩＩ−ｅ）、（ＸＩＩＩ−ｅ）および（ＸＶＩ−ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）で記述されたもののような技術既知のブッフバルト−ハートウィッグ型カップリング手順（反応段階Ｄ）に従って、式（ＸＩＩ−ｄ）、（ＸＩＩＩ−ｄ）および（ＸＶＩ−ａ）の対応する中間体化合物から製造し得る。
【０１０２】
加えて、上の反応スキーム（１４）の式（ＸＩＩ−ｅ）、（ＸＩＩＩ−ｅ）および（ＸＶＩ−ｂ）（ここでＲ７＝Ｈ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に記述されたもののような技術既知のニトロからアミノへの還元手順（反応段階Ｅ）に従って、式（ＸＩＩ−ｆ）、（ＸＩＩＩ−ｆ）および（ＸＶＩ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。
【０１０３】
実験手順１５
【０１０４】
【化１７】
2013531645.tif 000018
【０１０５】
上の反応スキーム（１５）の式（ＸＶＩ−ａ）、（ＸＶＩ−ｂ）および（ＸＶＩ−ｃ）の中間体化合物は、技術既知の分子内環化手順（反応段階Ｈ）に従って式（ＸＶＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記分子内環化は、、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下で例えば０℃のような低温で例えば３０分間の式（ＸＶＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩ−ｃ）の前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。
【０１０６】
上の反応スキーム（１５）の式（ＸＶＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩ
−ｃ）の中間体化合物は、技術既知のアルコールスルホニル化手順（反応段階Ｉ）に従って、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような不活性溶媒中、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下の、例えば０℃のような低温で例えば１５分間の式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の前記中間体化合物の例えば塩化メタンスルホニル若しくは塩化ｐ−トルエンスルホニルのような式（ＸＩＸ）の中間体化合物での処理により、便宜的に実施しうる。
【０１０７】
上の反応スキーム（１５）の式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）および（ＸＶＩＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、技術既知のＣ−アルキル化手順（反応段階Ｊ）に従って式（ＸＸ−ａ）、（ＸＸ−ｂ）および（ＸＸ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、例えばリチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下で例えば０℃のような低温で例えば２時間の、Ｚ２が例えばテトラヒドロピラニル基のような適するアルコール保護基でありかつＹがハロである式（ＸＸＩ）の中間体化合物での式（ＸＸ−ａ）、（ＸＸ−ｂ）および（ＸＸ−ｃ）の前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。
【０１０８】
上の反応スキーム（１５）の式（ＸＸ−ａ）、（ＸＸ−ｂ）および（ＸＸ−ｃ）の中間体化合物は、技術既知の既知の環化手順（反応段階Ｃ）に従って式（ＸＸＩＩ−ａ）、（ＸＸＩＩ−ｂ）および（ＸＸＩＩ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。前記環化は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基若しくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド／Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の混合物例えばテトラヒドロフランなどのような反応不活性溶媒の存在下、−８０℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし２５℃で３０分ないし１００時間、好ましくは１時間ないし２４時間の式（ＸＸＩＩ−ａ）、（ＸＸＩＩ−ｂ）および（ＸＸＩＩ−ｃ）の前記中間体化合物の式（Ｘ）の中間体化合物での処理により便宜的に実施しうる。
【０１０９】
加えて、反応スキーム（１５）の式（ＸＶＩＩＩ−ｂ）および（ＸＸ−ｂ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に記述されたもののような技術既知のブッフバルト−ハートウィッグ型カップリング手順（反応段階Ｄ）に従って、式（ＸＶＩＩＩ−ａ）および（ＸＸ−ａ）（ここでＷ＝ハロ）の対応する中間体化合物から製造し得る。
【０１１０】
加えて、上の反応スキーム（１５）の式（ＸＶＩＩ−ｂ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）および（ＸＸ−ｂ）（ここでＲ７＝Ｈ）の中間体化合物は、反応スキーム（１３）に記述されたもののような技術既知のニトロからアミノへの還元手順（反応段階Ｅ）に従って、式（ＸＶＩＩ−ｃ）、（ＸＶＩＩＩ−ｃ）および（ＸＸ−ｃ）の対応する中間体化合物から製造し得る。
【０１１１】
Ｚ１が例えばｐ−メトキシベンジル基のような適するＮ−保護基である式（ＸＸＩＩ−ａ）、（ＸＸＩＩ−ｂ）および（ＸＸＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、全般として、文献に記述される技術既知のストレッカー型手順に従って製造し得る。
【０１１２】
実験手順１６
式（ＸＸＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＩＩＩ−ｂ）および（ＸＸＸＩＩ）の中間体化合物は全般として、下の反応スキーム（１６）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１１３】
【化１８】
2013531645.tif 000019
【０１１４】
上の反応スキーム（１６）の式（ＸＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、スズキ型反応（反応段階Ｋ）での適切なアリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸との式（ＸＸＩＶ−ａ）の中間体化合物の反応により製造し得る。従って、式（ＸＸＩＶ−ａ）の中間体化合物を、例えば８０℃で反応混合物を例えば２〜２０時間の間の時間加熱すること若しくは例えば１３０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１０分間加熱することのような熱的条件下で、例えば１，４−ジオキサン、エタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混
合物中、例えば水性Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３のような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］若しくはトランス−ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］若しくはテトラキストリフェニルホスフィン）パラジウム［ＣＡＳ１４２２１−０１−３］のようなＰｄ錯体触媒の存在下に反応させ得る。
【０１１５】
上の反応スキーム（１６）のアミジン誘導体は、技術既知のＮ−保護手順（反応段階Ｌ）に従ってＮ−Ｂｏｃ保護基で保護し得る。前記転化は、例えば２５℃のような適する温度で、出発原料を消費するのに必要とされる時間、反応混合物を攪拌する、例えば１，４−ジオキサン／水のような不活性溶媒の混合物中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下での式（ＸＸＶ−ａ）の前記中間体化合物の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでの処理により便宜的に実施しうる。
【０１１６】
上の反応スキーム（１６）のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順（反応段階Ｂ）に従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば５０〜７０℃の間で反応混合物を例えば５０〜２４０分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。
【０１１７】
上の反応スキームのアミジン誘導体は、技術既知のチオアミドからアミジンへの転化手順（反応段階Ａ）に従って対応するチオアミド誘導体から便宜的に製造しうる。前記転化は、例えば６０〜８０℃の間で反応混合物を例えば６〜２４時間加熱することのような熱的条件下で例えば水若しくはメタノールなどのような適する反応不活性溶媒中の例えば塩化アンモニウム若しくは水性アンモニアのようなアンモニア供給源での前記チオアミドの処理により便宜的に実施しうる。
【０１１８】
実験手順１７
式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、全般として、下の反応スキーム（１７）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１１９】
【化１９】
2013531645.tif 000020
【０１２０】
上の反応スキーム（１７）のチオアミド誘導体は、技術既知の硫化手順（反応段階Ｂ）に従ってアミド誘導体から製造し得る。前記転化は、例えば５０〜７０℃の間で反応混合物を例えば５０〜２４０分間加熱することのような熱的条件下、例えばテトラヒドロフラン若しくは１，４−ジオキサンなどのような反応不活性溶媒中での例えば五硫化二リン若しくは２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド［ローソン試薬、ＣＡＳ  １９１７２−４７−５］のような硫化剤での前記アミドの処理により便宜的に実施しうる。
【０１２１】
式（ＸＸＩＸ）の中間体化合物は技術既知の水素化手順（反応段階Ｍ）に従って式（ＸＸＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中の酢酸カリウム、例えばＰｄ−Ｃ（１０％）のような触媒の存在下での式（ＸＸＸ）の中間体化合物の水素での処理により実施しうる。該混合物を、窒素雰囲気下、適する温度、典型的には室温で、反応の完了を達成するための
の必要とされる時間、典型的には１時間攪拌する。
【０１２２】
上の反応スキーム（１７）の式（ＸＸＸ）の中間体化合物は、スズキ型反応（反応段階Ｋ）での適切なアリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸との式（ＸＸＸ）の中間体化合物の反応により製造し得る。従って、式（ＸＸＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物を、例えば８０℃で反応混合物を例えば２〜２０時間の間の時間加熱すること若しくは例えば１３０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば１０分間加熱することのような熱的条件下で、例えば１，４−ジオキサン、エタノールのような適する反応不活性溶媒若しくは例えば１，２−ジメトキシエタン／水／エタノールのような不活性溶媒の混合物中、例えば水性Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３のような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］若しくはトランス−ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］若しくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）［ＣＡＳ１４２２１−０１−３］のようなＰｄ錯体触媒の存在下に、アリールボロン酸エステル若しくはアリールボロン酸と反応させ得る
。
【０１２３】
実験手順１８
式（ＸＸＶＩＩ−ａ）、（ＸＸＶＩＩ−ｂ）および（ＸＸＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物は全般として、下の反応スキーム（１８）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１２４】
【化２０】
2013531645.tif 000021
【０１２５】
上の反応スキーム（１８）の式（ＸＸＶＩＩ−ａ）および（ＸＸＶＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、技術既知のフッ素化手順（反応段階Ｎ）に従って式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）および（ＸＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような適する反応不活性溶媒中、例えば三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）のようなフッ素化剤の存在下での式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）および（ＸＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度例えば０℃で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２０〜４０分間攪拌する。
【０１２６】
上の反応スキーム（１８）の式（ＸＸＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物は、技術既知の塩素化手順（反応段階Ｏ）に従って式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中、例えばピリジンのような塩基の存在下での例えば塩化チオニルのような適する塩素化剤での式（ＸＸＶＩＩ−ａ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度例えば０℃で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば３０〜６０分間攪拌する。
【０１２７】
上の反応スキーム（１８）の式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）の中間体化合物は、技術既知のトリフルオロメチル化手順（反応段階Ｐ）に従って式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体化合物から
製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような適する反応不活性溶媒中でフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の存在下の式（ＸＸＩＩＩ）の中間体化合物の例えば（トリフルオメチル（ｔｒｉｆｌｕｏｍｅｔｈｙｌ））トリメチルシランのようなトリフルオロメチル化剤での処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば室温で、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２時間攪拌する。
【０１２８】
上の反応スキーム（１８）の式（ＸＸＶＩＩＩ−ｂ）の中間体化合物は、技術既知の還元手順（反応段階Ｑ）に従って式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような適する反応不活性溶媒中の例えば水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤での式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、典型的には−７８℃から室温までの適する温度で、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２時間攪拌する。
【０１２９】
上の反応スキーム（１８）の式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体化合物は、技術既知の二段階環化手順（反応段階Ｒ）に従って式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、最初に、例えば水および１，４−ジオキサン若しくは水およびＴＨＦのような不活性溶媒の適する混合物中、例えばＮａＯＨのような塩基の存在下での例えば塩化クロロアセチルのような式（Ｘ）の中間体化合物での式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物の処理により実施しうる。反応混合物のｐＨを、例えばＮａＯＨのような適する塩基の添加により適するｐＨ値例えば１０〜１１に調節する。該反応混合物を、適する温度例えば０℃ないし２５℃で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば１〜４時間攪拌する。得られる粗残渣をその後、例えばアセトニトリル若しくはＤＭＦのような適する反応不活性溶媒中での例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮａＨＣＯ３のような適する塩基の添加により環化して中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を提供し得る。該反応混合物は、例えば２５℃ないし８０℃で反応混合物を２〜２４時間加熱すること若しくは例えば反応混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１５〜３０分間加熱することのような熱的条件下で攪拌する。この転化はまた、例えばアセトニトリル若しくはＤＭＦのような適する反応不活性溶媒中、塩基の非存在下で適する温度、典型的には４０℃ないし１１０℃で例えば２４〜４８時間実施し得る。
【０１３０】
実験手順１９
【０１３１】
【化２１】
2013531645.tif 000022
【０１３２】
Ｒ３およびＲ４がＨでありかつＲ５がＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム（１９）の式（ＸＶ−ｄ）の中間体化合物は、ＲがＣ１−４アルキルである式（ＸＸＸＶ）の中間体化合物から、グリニヤール付加、次いでカルボン酸基の対応するアルコール官能性への還元（反応段階Ｓ）により製造し得る。前記転化は、例えばＴＨＦのような反応不活性溶媒中の例えば臭化メチルマグネシウムのような適切なグリニヤ
ール試薬での式（ＸＸＸＶ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば−１０℃で出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば１時間攪拌する。その後、例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を添加し、そして該反応混合物を０℃にゆっくりと加温しかつ還元反応の完了を達成するための必要とされる時間、典型的には１時間攪拌する。
【０１３３】
上の反応スキーム（１９）の式（ＸＸＸＶ）の中間体化合物は、例えば８０℃で反応混合物を例えば２時間加熱することのような熱的条件下で例えばヘプタンのような適する反応不活性溶媒中、チタンテトラエトキシドの存在下での式（ＸＸＸＶＩ）の中間体化合物とｔｅｒｔ−ブチルスルフィンアミドの間の反応（反応段階Ｔ）により製造し得る。
【０１３４】
反応スキーム（１９）で、ＲはＣ１−４アルキルと定義され、そして全部の他の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ５はＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてＷはハロである。
【０１３５】
式（ＸＸＸＶＩ）の中間体化合物は商業的に入手可能であるか、若しくは技術既知の反応手順により合成し得る。
【０１３６】
実験手順２０
【０１３７】
【化２２】
2013531645.tif 000023
【０１３８】
Ｒ３およびＲ４が水素でありかつＲ５がＣＦ３である上の反応スキーム（２０）の式（ＸＶ−ｅ）の中間体化合物は、カルバメート官能性の技術既知の加水分解反応（反応段階Ｕ）に従って式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばエタノールのような反応不活性溶媒中で適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２４時間の例えば水酸化ナトリウム（水中５０％）のような水性塩基での式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物の処理により実施し得る。
【０１３９】
Ｒ５がＣＦ３である上の反応スキーム（２０）の式（ＸＸＸＩＸ）の中間体化合物は、カルボン酸エステル還元、次いで塩基性条件下の環化（反応段階Ｖ）により式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばＴＨＦのような反応不活性溶媒中の例えば水素化アルミニウムリチウムのような還元剤での式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度例えば０℃で、出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば２４時間攪拌する。その後、反応の
処理（ｗｏｒｋ  ｕｐ）後に粗物質を例えばエタノールのような反応不活性溶媒に再溶解し、そして適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間、典型的には１時間、水酸化ナトリウムのような水性無機塩基で加水分解する。
【０１４０】
上の反応スキーム（２０）の式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体化合物は、技術既知のグリニヤール付加反応（反応段階Ｗ）に従って式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばテトラヒドロフランのような反応不活性溶媒中の例えば臭化３−クロロフェニルマグネシウムのような適するアリールグリニヤール試薬での式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物は、適する温度、典型的には−７８℃から室温までで、反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２時間攪拌する。
【０１４１】
反応スキーム（２０）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、Ｒ３およびＲ４はＨであり、Ｒ５はＣＦ３であり、そしてＷはハロである。
【０１４２】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は商業的に入手可能である（例えばＣＡＳ  １２８９７０−２６−３）か、若しくは技術既知の文献の手順に従って合成し得るかのいずれかである。
【０１４３】
実験手順２１
【０１４４】
【化２３】
2013531645.tif 000024
【０１４５】
Ｒ５がＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム（２１）の式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物は、カルボン酸エステル官能性の技術既知の加水分解反応、次いでスルフィニル基の除去（反応段階Ｘ）により、ＲがＣ１−４アルキルと定義される式（ＸＸＸＸ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような反応不活性溶媒中の例えば水酸化ナトリウム（水中１Ｍ）のような水性塩基での、適する温度、典型的には還流下で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば４時間の式（ＸＸＸＸ）の中間体の処理により実施し得る。その後、スルフィニル基の除去を、室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば３０分間の例えば塩酸のような適する酸の存在下の例えば１，４−ジオキサンのような適する不活性溶媒の添加により実施する。
【０１４６】
Ｒ５がＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルである上の反応スキーム（２１）の式（ＸＸＸＸ）の中間体化合物は、グリニヤール付加（反応段階Ｙ）により式（ＸＸＸＸＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中の例えば臭化シクロプロピルマグネシウムのような適切なグリニヤール試薬での式（ＸＸＸＸＩ）の中間体化合物の処理により実施しうる。該反応混合物を、適する温度
例えば−４０℃で出発原料の消費を達成するための必要とされる時間例えば１時間攪拌する。
【０１４７】
反応スキーム（２１）で、ＲはＣ１−４アルキルと定義され、および全部の他の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、Ｒ５はＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてＷはハロである。
【０１４８】
式（ＸＸＸＸＩ）の中間体化合物は、反応スキーム（１９）に記述されたもののような技術既知の手順（反応段階Ｔ）に従って合成し得る。
【０１４９】
実験手順２２
式（Ｉ−ｂ）の化合物は全般として、下の反応スキーム（２２）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１５０】
【化２４】
2013531645.tif 000025
【０１５１】
式（Ｉ−ｂ）の化合物は、実験手順９（段階Ｂ）および１（段階Ａ）に記述されるところの２段階（段階ＡおよびＢ）手順を介して式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体から製造し得る。
【０１５２】
上の反応スキーム（２２）の式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１４）に記述されるもののようなアミドの技術既知のＮ−脱保護手順（反応段階Ｇ）に従って、Ｚ１が例えばｐ−メトキシベンジル基のような適するアミド保護基である式（ＸＸＸＸＶ）の中間体化合物から製造し得る。
【０１５３】
上の反応スキーム（２２）の式（ＸＸＸＸＶ）の中間体化合物は、反応スキーム（１６）に記述されるもののような技術既知のスズキ型カップリング手順（反応段階Ｋ）に従って、適するアリールハロゲン化物を用いて式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体化合物から製造し得る。
【０１５４】
上の反応スキーム（２２）の式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体化合物は、技術既知のハロゲン化物からボロン酸エステルへの転化手順（反応段階Ｚ）に従って式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えば１５０℃で反応混合物をマイクロ波照射下例えば２０分間加熱することのような熱的条件下、例えば１，４−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒若しくは例えばＤＭＦおよび１，４−ジオキサンのような不活性溶媒の混合物中、例えばＫＯＡｃのような適する塩基、例えば［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ  ７２２８７−２６−４］のようなＰｄ錯体触媒の存在下での、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物の例えばビス（ピナコラト）ジボロン［ＣＡＳ  ７３１８３−３４−３］のような例えばテトラ（アルコキソ）ジボロンでの処理により実施しうる。
【０１５５】
Ｚ１が例えばｐ−メトキシベンジル基のような適するアミド保護基である上の反応スキーム（２２）の式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体化合物は、アミドの技術既知のアミド保護手順（反応段階ＡＡ）に従って、式（ＸＩＩＩ−ａ）、（ＸＸＸＶＩＩ−ａ）、（ＸＸＸＶＩＩ−ｂ）若しくは（ＸＸＶＩＩ−ｃ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、例えばＤＭＦのような適する反応不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下、室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば３時間の式（ＸＩＩＩ−ａ）の中間体化合物の例えば塩化４−メトキシベンジルのようなＮ−ＰＭＢ保護基での処理により実施しうる。
【０１５６】
反応スキーム（２２）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、Ｒ５はＣ１−３アルキル若しくはシクロプロピルであり、そしてＷはハロである。
【０１５７】
実験手順２３
Ｘ２およびＸ４がＣＨであり、ならびにＸ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨであり、これにより式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体と命名される式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は全般として、下の反応スキーム（２３）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１５８】
【化２５】
2013531645.tif 000026
【０１５９】
上の反応スキーム（２３）の式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、技術既知の環化手順（反応段階ＡＢ）に従って式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体から製造し得る。前記転化は、例えばジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、適する温度、典型的には室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば１５〜６０分間の、例えばＯ−（７アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩［ＨＡＴＵ、ＣＡＳ  １４８８９３−１０−１］若しくは４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴＭＭ、ＣＡＳ  ３９４５−６９−５］のような適切な縮合剤での式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体の処理により実施しうる。
【０１６０】
Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである上の反応スキーム（２３）の式（ＸＸＸＸＶＩ）の中間体は、エステル官能性の技術既知の加水分解手順（反応段階ＡＣ）に従って、Ｒ１１が例えばｔｅｒｔ−ブチル基のようなアルキル若しくはベンジル基と定義される式（ＸＸＸＸＶ）の中間体から製造し得る。前記転化は、例えばジクロロメタンのような反応不活性溶媒中で適する温度、典型的には室温での反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば１５〜６０分間の例えばトリフルオロ酢酸のような適切な酸での式（ＸＸＸＸＶ）の中間体の処理により実施し得る。
【０１６１】
Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである上の反応スキーム（２３）の式（ＸＸＸＸＶ）の中間体は、酸官能性の技術既知のアルキル化手順（反応段階ＡＤ）に従って式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の対応する中間体から製造し得る。前記転化は、例えばＫ２ＣＯ３若しくはＣｓ２ＣＯ３のような塩基の存在下かつ例えばアセトニトリル若しくはＤＭＦのような適する反応不活性溶媒中での例えばクロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのような式（ＸＸＸＸＩＶ）の中間体での式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の中間体の処理により便宜的に実施しうる。該反応混合物は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を達成するための必要とされる時間例えば２〜６時間攪拌する。
【０１６２】
反応スキーム（２３）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、また、Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである。Ｒ１１はＣ１−６アルキル若しくはベンジルでありうる。
【０１６３】
実験手順２４
Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである式（ＬＶＩ）の化合物は全般として、下の反応スキーム（２４）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１６４】
【化２６】
2013531645.tif 000027
【０１６５】
上の反応スキーム（２４）の式（ＬＶＩ）の化合物は、技術既知のＮ−脱保護手順（反応段階ＡＥ）に従って、Ｚ１が例えばＮ−Ｂｏｃ基のような適するアミジン保護基である式（ＬＶ）の中間体から製造し得る。前記転化は、適する反応不活性溶媒例えばジクロロメタン中、例えばトリフルオロ酢酸のような適する酸の存在下の室温で例えば１５分ないし２時間の式（ＬＶ）の中間体の処理により便宜的に実施しうる。
【０１６６】
上の反応スキーム（２４）の式（ＬＶ）の中間体は、技術既知のカップリング手順（反応段階ＡＦ）に従って式（ＬＩＶ）の中間体から製造し得る。前記転化は、例えばメタノールのような適する反応不活性溶媒中、例えば４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−
トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド［ＤＭＴＭＭ、ＣＡＳ  ３９４５−６９−５］のような縮合剤の存在下に、例えば２５℃のような適する温度で出発原料を消費するための必要とされる時間例えば２〜６時間、式（ＬＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより便宜的に実施しうる。
【０１６７】
Ｚ１が例えばＮ−Ｂｏｃ基のような適するアミジン保護基である上の反応スキーム（２４）の式（ＬＩＶ）の中間体は、技術既知のＮ−保護手順（反応段階Ｌ）に従って式（ＬＩＩＩ）の中間体化合物から製造し得る。前記転化は、反応混合物を例えば２５℃のような適する温度で出発原料を消費するための必要とされる時間攪拌する、ＴＨＦのような適する不活性溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミン若しくはトリエチルアミンのような塩基の存在下での、例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルのような適するＮ−保護基での式（ＬＩＩＩ）の前記中間体化合物の処理により便宜的に実施しうる。
【０１６８】
上の反応スキーム（２４）の式（ＬＩＩＩ）の中間体は、実験手順１３（段階Ｆ）、９（段階Ｂ）および１（段階Ａ）に記述されるところの３段階（段階Ｆ、ＡおよびＢ）手順を介して、Ｗがハロである式（Ｌ）の中間体から製造し得る。
【０１６９】
上の反応スキーム（２４）の式（Ｌ）の中間体は、技術既知の還元的脱ハロゲン化手順（反応段階ＡＧ）に従って式（ＸＸＸＸＩＸ）の中間体から製造し得る。前記転化は、適する温度例えば８０℃で反応時間の完了を達成するための必要とされる時間例えば１〜１２時間の、例えば亜鉛末および酢酸のような適する還元剤での式（ＸＸＸＸＩＸ）の中間体の処理により実施しうる。
【０１７０】
上の反応スキーム（２４）の式（ＸＸＸＸＩＸ）の中間体は、実験手順１７（段階ＰおよびＯ）に記述されるところの２段階（段階ＰおよびＯ）手順を介して、式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の中間体から製造し得る。
【０１７１】
反応スキーム（２４）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、また、Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方はＣＨである。
【０１７２】
実験手順２５
Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである式（ＬＸＩＶ）の化合物は全般として、下の反応スキーム（２５）に示される反応段階に従って製造し得る。
【０１７３】
【化２７】
2013531645.tif 000028
【０１７４】
上の反応スキーム（２５）の式（ＬＸＩＶ）の化合物は、実験手順２４（段階ＡＥ、ＡＦおよびＬ）に記述されるところの３段階（段階ＡＤ、ＡＥおよびＬ）手順を介して式（ＬＸＩ）の中間体から製造し得る。
【０１７５】
上の反応スキーム（２５）の式（ＬＸＩ）の中間体は、実験手順１３（段階Ｆ）、９（段階Ｂ）および１（段階Ａ）に記述されるところの３段階（段階Ｆ、ＡおよびＢ）手順を介して、Ｗがハロである式（ＬＶＩＩＩ）の中間体から製造し得る。
【０１７６】
上の反応スキーム（２５）の式（ＬＶＩＩＩ）の中間体は、実験手順１８（段階ＮおよびＱ）に記述されるところの２段階（段階ＮおよびＱ）手順を介して、式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体から製造し得る。
【０１７７】
反応スキーム（２５）で、全部の変数は式（Ｉ）でのとおり定義され、また、Ｘ１若しくはＸ３のいずれかがＮでありかつ他方がＣＨである。
【０１７８】
薬理学
本発明の化合物およびそれらの製薬学的に許容できる組成物はＢＡＣＥを阻害し、そして、従って、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症の処置若しくは予防で有用でありうる。
【０１７９】
本発明は、医薬品としての使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物に関する。
【０１８０】
本発明はまた、ＡＤ、ＭＣＩ、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症候群、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患若しくは状態の処置若しくは予防での使用のための一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物にも関する。
【０１８１】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１つの処置若しくは予防のための医薬品の製造のための、一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体あるいはその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩または溶媒和物の使用にも関する。
【０１８２】
式（Ｉ）の化合物の利用性を鑑みれば、上で挙げられた疾患のいずれか１つに苦しめられているヒトを包含する温血動物の処置方法、若しくはヒトを包含する温血動物がそれに苦しめられることの予防方法が提供される。
【０１８３】
前記方法は、ヒトを包含する温血動物への一般式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、その製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物の有効量の投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１８４】
一処置方法は、１日あたり１と４回の間の摂取の投与計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法で、本発明の化合物は好ましくは投与前に処方される。下に本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は、公知のおよび容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０１８５】
アルツハイマー病若しくはその症状を処置若しくは予防するのに適していることができる本発明の化合物は、単独で、または１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬とともに投与しうる。併用療法は、式（Ｉ）の化合物および１種若しくはそれ以上の付加的な治療薬を含有する単一の製薬学的投薬製剤の投与、ならびにそれ自身の個別の製薬学的投薬製剤中の式（Ｉ）の化合物およびそれぞれの付加的な治療薬の投与を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物および１種の治療薬を、錠剤若しくはカプセル剤のような単一の経口投薬組成物中で一緒に患者に投与してよいか、若しくは各剤を別個の経口投薬製剤で投与しうる。
【０１８６】
製薬学的組成物
本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害、老化、認知症、レビー小体を伴う認知症、ダウン症候群、卒中と関連する認知症、パーキンソン病と関連する認知症およびβアミロイドと関連する認知症のような、βセクレターゼの阻害が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物もまた提供する。前記組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる。
【０１８７】
有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物をさらに提供する。該担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において「許容でき」なければならない。
【０１８８】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれの方法により製造してもよい。治療上有効な量の有効成分としての塩基の形態若しくは付加塩の形態の特定の化合物を、投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど：若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合はデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、例えば溶解性を補助するための他成分を包含しうる。例えば、担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩溶液およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対するいかなる重大な有害な影響も引き起こさない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために役立ちうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオンとして、若しくは軟膏剤として投与しうる。
【０１８９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を投薬単位形態に処方することがとりわけ有利である。本明細および本明細書の請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０１９０】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
【０１９１】
投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
【０１９２】
本化合物は、経口、経皮若しくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻スプレー、点眼薬を介する、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介するような局所投与に使用し得る。該化合物は好ましくは経口投与される。正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
【０１９３】
単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば、好ましくは０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇないし約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇないし約３００ｍｇの間である。なおより好ましい単位用量は１ｍｇないし約１００ｍｇの間である。こうした単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．００１ないし約１５ｍｇの範囲にあるように、１日１回以上、例えば１日２、３、４、５若しくは６回、しかし好ましくは１日あたり１若しくは２回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ないし約１．５ｍｇであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年の間延長し得る。しかしながら、いずれの特定の患者の特定の用量レベルも、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性；処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与の時刻および経路；排泄の速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。
【０１９４】
典型的な投薬量は、１日１回若しくは１日あたり複数回服用される１個の１ｍｇないし約１００ｍｇ錠剤若しくは１ｍｇないし約３００ｍｇ、または１日１回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する１個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。
【０１９５】
当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合にこれらの範囲の外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。
【０１９６】
上で提供された組成物、方法およびキットについて、当業者は、それぞれで使用のための好ましい化合物が上で好ましいとして示される化合物であることを理解するであろう。組成物、方法およびキットのためのなおさらに好ましい化合物は下の制限しない実施例で提供される化合物である。
【実施例】
【０１９７】
実験の部
下で、「ｍ．ｐ．」という用語は融点を意味しており、「ａｑ．」は水性を意味しており、「ｒ．ｍ．」は反応混合物を意味しており、「ｒ．ｔ．」は室温を意味しており、「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味しており、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味しており、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味しており、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを意味しており、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味しており、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味しており、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを
意味しており、「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味しており、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロパノールを意味しており、「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味しており、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを意味しており、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味しており、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム（ＩＩ）を意味しており、「ｒａｃ」はラセミ化合物を意味しており、「ｓａｔ．」は飽和を意味しており、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており、「ＳＦＣ−ＭＳ」は超臨界流体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＧＣＭＳ」はガスクロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「ＲＰ」は逆相を意味しており、「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「Ｒｔ」は保持時間（分で）を意味しており、「［Ｈ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味しており、「ＤＡＳＴ」は三フッ化ジエチルアミノイオウを意味しており、「ＤＭＴＭＭ」は４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを意味しており、「ＨＡＴＵ」はＯ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味しており、「キサントホス」は（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス［ジフェニルホスフィン］を意味しており、「ＴＢＡＴ」はテトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロトリフェニルシリカートを意味しており、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味しており、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味しており、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味している。
【０１９８】
重要な中間体ならびにいくつかの最終化合物について、キラル中心の絶対配置（Ｒおよび／若しくはＳで示される）は、既知配置のサンプルとの比較、またはＶＣＤ（振動円二色性）若しくはＸ線結晶学のような絶対配置の決定に適する分析技術の使用を介して確立した。
【０１９９】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１：ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオニトリルの製造
【０２００】
【化２８】
2013531645.tif 000029
【０２０１】
シアン化トリメチルシリル（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３−ブロモアセトフェノン（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で４日間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させかつ残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させて中間体１（２０ｇ、８６％収率）を生じ、これをさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０２０２】
実施例Ａ２
中間体２：ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造
【０２０３】
【化２９】
2013531645.tif 000030
【０２０４】
中間体１（２０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、そして該混合物を４日間還流した。室温に冷却した後にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加しかつ該混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層を水性アンモニア溶液でｐＨ８に塩基性化しかつＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させてｒａｃ−中間体２（１０．６ｇ、４６％収率）を油状物として生じた。
【０２０５】
実施例Ａ３
中間体３：ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０２０６】
【化３０】
2013531645.tif 000031
【０２０７】
水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を−１５℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体２（７．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を１時間０℃にゆっくり加温させた。その後さらなるＴＨＦ（１５０ｍＬ）を添加しかつｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ４をさらなる水素が形成されなくなるまで一滴ずつ添加した。その後無水Ｎａ２ＳＯ４を添加しかつ室温で一夜攪拌させた。該混合物をケイソウ土で濾過し、ＴＨＦですすぎかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体３（５．７０ｇ、８５％収率）を油状物として生じた。
【０２０８】
実施例Ａ４
中間体４：（Ｒ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【０２０９】
【化３１】
2013531645.tif 000032
【０２１０】
中間体３のサンプル（１５．４ｇ）を（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）  Ｄａｉｃｅｌ  Ａ
Ｄ  ×２５０ｍｍ）。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）での調製的ＳＦＣにより対応する鏡像異性体に分離して、中間体４（７．２１ｇ、４０％収率）を生じた。
αＤ：−１４．９℃（５８９ｎｍ、ｃ  ０．２９４６ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０２１１】
実施例Ａ５
中間体５：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２１２】
【化３２】
2013531645.tif 000033
【０２１３】
塩化クロロアセチル（０．５５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）中の中間体３（１．６ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を−１５℃で攪拌しかつ９０分間０℃まで加温させた。該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥して中間体５（１．６５ｇ、８８％収率）を白色固形物として生じた。
【０２１４】
実施例Ａ６
中間体６：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２１５】
【化３３】
2013531645.tif 000034
【０２１６】
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を、中間体５（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．８７ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２１４ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を攪拌しそして数分間Ｎ２洗い流し、そしてその後８０℃で２ｈ加熱した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発さ
せた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体６（０．５１ｇ、９２％収率）を灰白色固形物として生じた。
【０２１７】
実施例Ａ７
中間体７：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−メチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０２１８】
【化３４】
2013531645.tif 000035
【０２１９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）を室温で中間体６（０．５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を５０℃で６０分間攪拌した。該混合物を室温に冷却しかつピリジン（１０ｍＬ）を添加した。該混合物を８０℃で５時間攪拌した。該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、固形物残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物とともに摩砕しかつ綿で濾過した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体７（０．４ｇ、８２％収率）を固形物として生じた。
【０２２０】
実施例Ａ８
中間体８：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０２２１】
【化３５】
2013531645.tif 000036
【０２２２】
ＴＨＦ（４０ｍＬ）を室温で中間体５（１．１４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（０．７０４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を５０℃で５０分間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体８（１．０５ｇ、９３％収率）を黄色固形物として生じた。
【０２２３】
実施例Ａ９
中間体９：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミントリフルオロ酢酸塩の製造
【０２２４】
【化３６】
2013531645.tif 000037
【０２２５】
中間体８（０．２０５ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）および３２％水性アンモニア溶液（１２ｍＬ）を封止チューブ中６０℃で４時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。ＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を添加し、混合しかつ蒸発させた。この残渣にＥｔ２Ｏおよびヘプタンを添加しかつ蒸発させた。ＤＩＰＥを添加し、超音波処理し、そしてその後室温で一夜攪拌した。白色沈殿物を濾過しかつＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥して中間体９（０．１９ｇ、６９％収率）を白色固形物として生じた。
【０２２６】
実施例Ａ１０
中間体１０：ｒａｃ−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２２７】
【化３７】
2013531645.tif 000038
【０２２８】
トルエン（１．５ｍＬ）を、室温の封止チューブ中かつ窒素下の中間体９（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３１ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン（０．０２８ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を８０℃で７時間攪拌した。冷却した後に１Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦの混合物（１／１．４ｍＬ）を添加し、そして該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。水層をｓａｔ  Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化しかつＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９／１（１０回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし８／９２）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１０（０．０１２ｇ、４５％収率）を油状物として生じた。
【０２２９】
実施例Ａ１１
中間体１１：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２３０】
【化３８】
2013531645.tif 000039
【０２３１】
トリフルオロピルビン酸エチル（０．５９ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を０℃のＤＩＰＥ（５ｍＬ）中の中間体４（１．３３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を７０℃で２時間攪拌して半結晶性生成物を生じた。ＤＩＰＥ（１５ｍＬ）を添加しそして該混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿された固形物を濾過しかつ真空中で乾燥して中間体１１（１．０８３ｇ、６８％収率）を白色結晶として生じた。
【０２３２】
実施例Ａ１２
中間体１２：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２３３】
【化３９】
2013531645.tif 000040
【０２３４】
三フッ化ジエチルアミノイオウ（０．４５ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体１１（１．０８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を３０分間攪拌しそしてその後氷およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ３の混合物中に注いだ。有機層を分離しそして水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１２（０．９１ｇ、８５％収率）をベージュ色結晶として生じた。
【０２３５】
実施例Ａ１３
中間体１３：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０２３６】
【化４０】
2013531645.tif 000041
【０２３７】
ローソン試薬（１．２３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を−７８℃のトルエン（１０ｍＬ）中の中間体１２（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。その後該混合物を室温に温まらせかつ３０分間攪拌した。該混合物を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭで希釈しかつｓａｔ  ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１３（１．３５ｇ、９９％収率）を黄色ガラス状物として生じた。
【０２３８】
実施例Ａ１４
中間体１４：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２−フルオロ−５−メチル−２−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２３９】
【化４１】
2013531645.tif 000042
【０２４０】
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）および水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）中の中間体１３（１．３５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で４８時間攪拌した。その後ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。有機層を分離しそして水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０．５／９９．５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０．５／９９．５）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１４（０．７２ｇ、８１％収率）を黄色結晶として生じた。
【０２４１】
実施例Ａ１５
中間体１５：ｒａｃ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロパン−１−オールの製造
【０２４２】
【化４２】
2013531645.tif 000043
【０２４３】
無水ＭｅＯＨ（８４ｍＬ）中の中間体３（９．６６ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）およびｐ−アニスアルデヒド（５．１１ｍＬ、４１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、そしてホウ水素化ナトリウム（１．５９ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）を一部分ずつ慎重に添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、５０％ＮａＯＨで塩基性化しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ中ＭｅＯＨ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をトルエンおよび３２％ＨＣｌの混合物に溶解した。水層を分離しそして有機層を３２％ＨＣｌ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をドライアイス／アセトンで冷却しかつ５０％ＮａＯＨをｐＨ１０までゆっくりと添加した。水層をＮａＣｌで飽和させかつＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１５（９．１０ｇ、６２％収率）を無色油状物として生じた。
【０２４４】
実施例Ａ１６
中間体１６：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２４５】
【化４３】
2013531645.tif 000044
【０２４６】
塩化クロロアセチル（０．９６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を−７８℃の無水ＴＨＦ（１３７ｍＬ）中の中間体１５（４．２０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温に温まらせた。該混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離しかつｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１６（３．９６ｇ、８５％収率）を、静置に際して結晶化した無色油状物として生じた。
【０２４７】
実施例Ａ１７
中間体１７：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２４８】
【化４４】
2013531645.tif 000045
【０２４９】
リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ）（１１．５３ｍＬ、２３．０６ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１６（３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。３０分間攪拌した後に２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６３ｍＬ、１１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を０℃で２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチしかつ室温で１時間攪拌した。該混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ
０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１７（２．１０ｇ、６３％収率）を黄色油状物として生じた。
【０２５０】
実施例Ａ１８
中間体１８：ｒａｃ−メタンスルホン酸２−［５−（３−ブロモ−フェニル）−４−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メチル−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−エチルエステルの製造。
【０２５１】
【化４５】
2013531645.tif 000046
【０２５２】
塩化メタンスルホニル（０．２７ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１７（２．０２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を１５分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチしそしてＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１８（１．０１ｇ、４２％収率）を無色油状物として生じた。
【０２５３】
実施例Ａ１９
中間体１９：ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オンの製造。
【０２５４】
【化４６】
2013531645.tif 000047
【０２５５】
リチウムジイソプロピルアミド（シクロヘキサン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中２Ｍ）（１．４８ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（１９ｍＬ）中の中間体１８（１．０１ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。該混合物を３０分間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチしかつＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して無色油状物を生じ、これをＤＩＰＥから結晶化した。母液を傾斜分離しかつ固形物をヘプタンで洗浄して、中間体１９（０．５１ｇ、６２％収率）を白色結晶として生じた。
【０２５６】
実施例Ａ２０
中間体２０：ｒａｃ−６−（３−ブロモ−フェニル）−６−メチル−４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オンの製造
【０２５７】
【化４７】
2013531645.tif 000048
【０２５８】
硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（０．９９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル／水  １／１の混合物（５ｍＬ）中の中間体１９（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を室温で４時間攪拌した。該粗物質（ｔｈｅ  ｃｒｕｄｅ）をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３で処理し（溶液が乳様になった）そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体２０（０．１７ｇ、９４％収率）を無色油状物として生じた。
【０２５９】
実施例Ａ２１
中間体２１：ｒａｃ−６−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−メチル−４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−オンの製造。
【０２６０】
【化４８】
2013531645.tif 000049
【０２６１】
ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）中の中間体２０（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、（３−メトキシピリジン−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（０．２６５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を数分間窒素洗い流し、そしてその後８０℃で４時間攪拌した。その後水（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで結晶化して中間体２１（０．１７５ｇ、９６％収率）を黄色結晶として生じた。
【０２６２】
実施例Ａ２２
中間体２２：ｒａｃ−６−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−６−メチル−４−オキサ−７−アザ−スピロ［２．５］オクタン−８−チオンの製造。
【０２６３】
【化４９】
2013531645.tif 000050
【０２６４】
ローソン試薬（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物中の中間体２１（０．１７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を８５℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして該粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体２２（０．１８ｇ、８８％収率）を黄色油状物として生じた。
【０２６５】
実施例Ａ２３
中間体２３：（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２６６】
【化５０】
2013531645.tif 000051
【０２６７】
塩化クロロアセチル（０．６６ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７１ｍＬ、９．９１ｍｍｏｌ）中の中間体４（１．９ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で２０分間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．３２ｇ、２０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を−１５℃で攪拌しかつ６０分間０℃まで加温させた
。該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。その後Ｅｔ２Ｏを残渣に添加しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体２３（１．９３ｇ、８６％収率）を白色固形物として生じた。
αＤ：−７１．６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０２６８】
実施例Ａ２４
中間体２４：（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０２６９】
【化５１】
2013531645.tif 000052
【０２７０】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）を室温で中間体２３（１．９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（１．２５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を５０℃で６０分間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ綿で濾過し、そして真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させた。ヘプタンおよびＤＣＭを残渣に添加しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、中間体２４（１．８９ｇ、９４％収率）を白色粘性泡状物として生じた。
αＤ：−１９０°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０２７１】
実施例Ａ２５
中間体２５：（Ｒ）−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２７２】
【化５２】
2013531645.tif 000053
【０２７３】
３２％水性アンモニア溶液（３０ｍＬ）を中間体２４（１．８６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）に添加し、そして該混合物を封止チューブ中６０℃で１時間攪拌した。０℃に冷却した後にＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）を添加し、そして該混合物を６０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５およびその後メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ５／９５）により精製
した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体２５（１．４５ｇ、８３％収率）を粘性油状物として生じた。
αＤ：−１１２．６°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６６２ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃）
【０２７４】
実施例Ａ２６
中間体２６：（Ｒ）−５−（３−アミノ−フェニル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２７５】
【化５３】
2013531645.tif 000054
【０２７６】
トルエン（３０ｍＬ）を室温の封止チューブかつ窒素下の中間体２５（１ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．６９ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５４ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン（０．８１ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を７０℃で１８時間攪拌した。冷却した後に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を添加しかつ該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化しかつＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９／１（１０回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体２６を粘性白色固形物として生じた。
【０２７７】
実施例Ａ２７
中間体２７：トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２７８】
【化５４】
2013531645.tif 000055
【０２７９】
塩化２−クロロプロピオニル（０．８４ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（７０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ、１０．４３ｍｍｏｌ）中の中間体３（２．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で９０分間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４４ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）を添加しそして該混合物を０℃で２時間攪拌した。該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物（シス／トランスジアステレオ異性体のおよそ１：１混合物）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体２７（２．０５ｇ、８３％収率、トランス）を白色固形物として生じた。
【０２８０】
実施例Ａ２８
中間体２８：シス／トランスｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０２８１】
【化５５】
2013531645.tif 000056
【０２８２】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）を室温で中間体２７（２．０ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（１．２５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を５０℃で３時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、そして綿で濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて、ジアステレオ異性体の１：１混合物として中間体２８（１．８１ｇ、８６％収率、シス／トランスジアステレオ異性体のおよそ１：１混合物）を透明な粘性生成物として生じた。
【０２８３】
実施例Ａ２９
中間体２９：トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、中間体３０：シス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミン、および中間体３１：混合物トランス／シスｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２８４】
【化５６】
2013531645.tif 000057
【０２８５】
ＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）を封止チューブ中の中間体２８（１．８ｇ、６．００ｍｍｏｌ）および３２％水性アンモニア溶液（３０ｍＬ）の混合物に添加した。該混合物を６０℃で６時間攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分
を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体２９（０．２３ｇ、１４％収率、トランス）、中間体３０（０．４１ｇ、２４％収率、シス）および中間体３１（０．６０ｇ、３５％収率、シス／トランスジアステレオ異性体のおよそ１：１混合物）を粘性白色生成物として生じた。
【０２８６】
実施例Ａ３０
中間体３２：シス／トランス−ｒａｃ−５−（３−アミノ−フェニル）−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０２８７】
【化５７】
2013531645.tif 000058
【０２８８】
トルエン（１５ｍＬ）を、室温の封止チューブ中かつ窒素下の中間体３１（０．５９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．３９ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を窒素で数分間洗い流し、そしてその後ベンゾフェノンイミン（０．７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却した後に１Ｎ  ＨＣｌ／ＴＨＦの混合物（２０／２０ｍＬ）を添加しかつ該混合物を室温で１時間攪拌した。該混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化しかつＤＣＭ／ＥｔＯＨ／
９／１（１０回）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をヘプタンとともに摩砕して、中間体３２（０．２１ｇ、４５％収率、シス／トランスジアステレオ異性体のおよそ１：１混合物）を灰白色固形物として生じた。
【０２８９】
実施例Ａ３１
中間体３３：ｒａｃ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）プロピオン酸の製造
【０２９０】
【化５８】
2013531645.tif 000059
【０２９１】
ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、８．５７ｍＬ）中のｒａｃ−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピオン酸（２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の冷却溶液に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（０．６２５ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。同時にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５Ｍ、１．４３ｍＬ）
を添加してｐＨを１０〜１１で調節した。余分の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）をその後添加しかつ生じる混合物を室温で１時間活発に攪拌した。有機層を分離しそして水層をＥｔ２Ｏで抽出した。その後水層をＨＣｌ（６Ｍ、Ｈ２Ｏ中）でｐＨ２まで酸性化した。生じる白色固形物を濾過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄しかつ乾燥して中間体３３（１．７ｇ、６６．７％）を生じた。
【０２９２】
実施例Ａ３２
中間体３４：ｒａｃ−３−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２，５−ジオンの製造
【０２９３】
【化５９】
2013531645.tif 000060
【０２９４】
中間体３３（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３７ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物を１１０℃で４８時間攪拌した。該混合物を冷却し、そしてその後水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。得られた固形物質をその後ＤＩＰＥで洗浄して中間体３４を生じ、それを次の反応段階でそれ自体使用した（１ｇ、６５．５％）。
【０２９５】
実施例Ａ３３
中間体３５：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０２９６】
【化６０】
2013531645.tif 000061
【０２９７】
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中の中間体３４（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下に−７８℃に冷却した。その後、水素化ジイソブチルアルミニウム（９．５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を２時間攪拌してそれを室温までゆっくりと加温させた。該反応混合物を０℃に冷却し、そしてそれを水（１ｍＬ）のゆっくりの添加によりクエンチした。該混合物をその後ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体３５（１ｇ、６５．４％収率）を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０２９８】
実施例Ａ３４
中間体３６：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造。
【０２９９】
【化６１】
2013531645.tif 000062
【０３００】
中間体３５（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７．７ｍＬ）に懸濁しそして該反応を０℃に冷却した。その後ＤＡＳＴ（０．４５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。０℃で２０ｍｉｎ後に該反応混合物を水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．溶液）でクエンチし、その後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体３６（１ｇ、定量的収率）を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０３０１】
実施例Ａ３５
中間体３７：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−モルホリン−３−チオンの製造。
【０３０２】
【化６２】
2013531645.tif 000063
【０３０３】
中間体３６（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、そしてその後Ｐ２Ｓ５（０．６８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。該混合物を７０℃で１時間攪拌した。その後それを室温に冷却し、固形残渣を濾過分離しかつ有機溶媒を乾固まで蒸発させて中間体３７を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した（定量的収率）。
【０３０４】
実施例Ａ３６
中間体３８：シス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンおよび中間体３９：トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造。
【０３０５】
【化６３】
2013531645.tif 000064
【０３０６】
中間体３５（１．３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１３ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物を６０℃で２０時間攪拌した。追加のＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアを添加し（８ｍＬ）、そして該混合物を６０℃で追加の８時間攪拌した。その後溶
媒を蒸発させ、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体３９（０．４２３ｇ、３４％収率）および中間体３８（０．４０５ｇ、３３％収率）を生じた。
【０３０７】
実施例Ａ３７
中間体４０：ｒａｃ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−プロピオン酸の製造
【０３０８】
【化６４】
2013531645.tif 000065
【０３０９】
中間体４０は実施例Ａ３１に記述された同一のアプローチに従って合成した。ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）から出発して中間体４０を得た（１２ｇ、７５％収率）。
【０３１０】
実施例Ａ３８
中間体４１：ｒａｃ−３−（３−ブロモ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２，５−ジオンの製造
【０３１１】
【化６５】
2013531645.tif 000066
【０３１２】
中間体４０（２．４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５８ｍＬ）に溶解し、そしてその後Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温で３日間攪拌した。該混合物をその後氷浴中で冷却し、そして水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体４１を白色固形物（１．７７ｇ、８３％収率）として生じた。
【０３１３】
実施例Ａ３９
中間体４２：シス／トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−６−ヒドロキシ−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０３１４】
【化６６】
2013531645.tif 000067
【０３１５】
中間体４２は実施例Ａ３３に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体４１（２．９５ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）から出発して中間体４２を得た（２．９ｇ、定量的収率；ジアステレオ異性体の６９／３１の混合物）。
【０３１６】
実施例Ａ４０
中間体４３：シス／トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−モルホリン−３−オンの製造
【０３１７】
【化６７】
2013531645.tif 000068
【０３１８】
中間体４３は実施例Ａ３４に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体４２（３．２ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）から出発して中間体４３を固形物質（３．２ｇ、定量的収率）として得た。
【０３１９】
実施例Ａ４１
中間体４４：シス／トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０３２０】
【化６８】
2013531645.tif 000069
【０３２１】
中間体４４は実施例Ａ３５に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体４３（６．８４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）から出発して中間体４４を白色固形物（６ｇ、８３％収率）として得た。
【０３２２】
実施例Ａ４２
中間体４５：シス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンおよび中間体４６：トランス−ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０３２３】
【化６９】
2013531645.tif 000070
【０３２４】
中間体４５および中間体４６は実施例Ａ３６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体４４（６ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）から出発して中間体４５（０．３３ｇ、６％収率）および中間体４６（１．９ｇ、３５％収率）を得た。
【０３２５】
実施例Ａ４３
中間体４７：トランス−ｒａｃ−５−（３−アミノ−フェニル）−６−（フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造。
【０３２６】
【化７０】
2013531645.tif 000071
【０３２７】
中間体４６（０．３２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中のＮａＮ３（０．１８２、２．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２６６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．２３７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）と組合せ、そして該反応を脱気した。その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．２１１ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を反応の完了まで約１時間１１０℃で加熱した。該反応混合物を濾過分離しかつフィルターケーキを水で洗浄した。ＥｔＯＡｃおよび水を添加しかつ該混合物をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）の添加により酸性化した。有機層をその後分離しかつ水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後水層をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）で塩基性化しかつＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）濾過しかつ真空中で濃縮して中間体４７を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した（０．５ｇ、ＤＭＳＯ溶媒を含み不純）。
【０３２８】
実施例Ａ４４
中間体４８：ｒａｃ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２−（２−クロロ−アセチルアミノ）−プロピオン酸の製造
【０３２９】
【化７１】
2013531645.tif 000072
【０３３０】
中間体４８は実施例Ａ３１に記述された同一のアプローチに従って合成した。ｒａｃ−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸（６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）から出発して中間体４８を得た（６．６ｇ、８５％収率。
【０３３１】
実施例Ａ４５
中間体４９：ｒａｃ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−モルホリン−２，５−ジオンの製造
【０３３２】
【化７２】
2013531645.tif 000073
【０３３３】
中間体４９は実施例Ａ３８に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体４８（６．６ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体４９を得た（５．６ｇ、９５％収率）。
【０３３４】
実施例Ａ４６
中間体５０：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−ヒドロキシ−５−メチル−６−トリフルオロメチルモルホリン−３−オンの製造
【０３３５】
【化７３】
2013531645.tif 000074
【０３３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４９（０．５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（１．９５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）およびその後ゆっくりとＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．０８３ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。最初に黄色の反応が暗橙色に変わった。その後該反応混合物を室温で２時間攪拌した。該混合物を水性ＮａＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、かつ真空中で濃縮した。生じる油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中ＮＨ３の７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製して、中間体５０を固形物（０．５２ｇ、８４％収率）として提供した。
【０３３７】
実施例Ａ４７
中間体５１：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−クロロ−５−メチル−６−トリフルオロメチルモルホリン−３−オンの製造。
【０３３８】
【化７４】
2013531645.tif 000075
【０３３９】
中間体５０（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３．５ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却し、そしてその後塩化チオニル（０．２９４ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ピリジン（０．３２４ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍｉｎ．後に該反応をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）で加水分解しかつその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾
過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし２／９８）により精製して、中間体５１（０．５４ｇ、５１．５％収率）を生じた。
【０３４０】
実施例Ａ４８
中間体５２：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６−トリフルオロメチルモルホリン−３−オンの製造。
【０３４１】
【化７５】
2013531645.tif 000076
【０３４２】
酢酸（４１ｍＬ）中の中間体５１（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（０．３７６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をその後８０℃で１２時間攪拌し、その後で該反応をその後濾過分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解しかつＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製して中間体５２（０．７５ｇ、９１％収率）を生じた
【０３４３】
実施例Ａ４９
中間体５３：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの製造。
【０３４４】
【化７６】
2013531645.tif 000077
【０３４５】
ローソン試薬（０．９６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体５２（０．８５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を６０℃で４時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、濾過分離しかつ有機溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘプタン／ＤＣＭ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体５３（０．６３ｇ、７１％収率）を油状物として生じた。
【０３４６】
実施例Ａ５０
中間体５４：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造。
【０３４７】
【化７７】
2013531645.tif 000078
【０３４８】
中間体５４は実施例Ａ３６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５３（０．６３ｇ、１．６９ｍｍｏｌから出発して中間体５４を得た（０．５ｇ、８３％収率）。
【０３４９】
実施例Ａ５１
中間体５５：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造。
【０３５０】
【化７８】
2013531645.tif 000079
【０３５１】
中間体５５は実施例Ａ４３に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５４（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から出発して中間体５５を得た（０．１５ｇ、９１％収率）。
【０３５２】
実施例Ａ５２
中間体５６：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０３５３】
【化７９】
2013531645.tif 000080
【０３５４】
中間体５０（３．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に懸濁し、そして該反応混合物を０℃で冷却した後にＤＡＳＴ（１．４７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で１時間攪拌し、そしてその後飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体５６（３．７ｇ、９９％収率）を固形化合物として生じた。
【０３５５】
実施例Ａ５３
中間体５７：シス／トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの製造。
【０３５６】
【化８０】
2013531645.tif 000081
【０３５７】
中間体５７は実施例Ａ４９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５６（４．２７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）から出発して中間体５７を白色固形物（３．１７ｇ、７１％収率）として得た。
【０３５８】
実施例Ａ５４
中間体５８：シス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンおよび中間体５９：トランス−ｒａｃ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０３５９】
【化８１】
2013531645.tif 000082
【０３６０】
中間体５８および中間体５９は実施例Ａ３６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５７（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から出発して中間体５８（０．０３５ｇ、７％収率）および中間体５９（０．１４５ｇ、３０％収率）を得た。
【０３６１】
実施例Ａ５５
中間体６０：トランス−ｒａｃ−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−６−フルオロ−５−メチル−６−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造。
【０３６２】
【化８２】
2013531645.tif 000083
【０３６３】
中間体６０は実施例Ａ４３に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５９（０．５６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体６０を得た（０．４８７ｇ、定量的収率）。
【０３６４】
実施例Ａ５６
中間体６１：ｒａｃ−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオン酸メチルエステルの製造
【０３６５】
【化８３】
2013531645.tif 000084
【０３６６】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ベンゾキシカルボニルイミノ−３，３，３−トリフルオロプロピオネート［（ＣＡＳ  １２８９７０−２６−３）、８ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ］の混合物に臭化３−クロロフェニルマグネシウム（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６６．４ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で一滴ずつ添加した。該反応混合物をこの温度で２時間およびその後室温で追加の２時間攪拌した。該反応混合物を−２０℃に冷却しそしてＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）の添加によりクエンチした。該反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ヘプタン  ０／１００ないし１０／９０）により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で濃縮して中間体６１を無色油状物（６．７ｇ、６０％収率）として生じた。
【０３６７】
実施例Ａ５７
中間体６２：ｒａｃ−４−（３−クロロ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−オキサゾリジン−２−オンの製造
【０３６８】
【化８４】
2013531645.tif 000085
【０３６９】
ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の中間体６１（６．７ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）の混合物に水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。該反応混合物を室温にゆっくりと温まらせ、そしてそれをこの温度で２４時間さらに攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却しかつ酒石酸のａｑ．飽和溶液（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）で（慎重に）処理した。該混合物を室温で１時間攪拌した。有機層を分離しかつ溶媒を真空中で蒸発させて粘性油状物を提供し、これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解しかつＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％）で処理した。この反応混合物を還流で１時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を添加し、そして水層を分離しかつＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）でｐＨ３に達するよう酸性化した。この水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）かつ乾固まで蒸発させて透明な油状物を提供し、これをＥｔ２Ｏとともに摩砕して中間体６２を白色固形物（２．７ｇ、６１％収率）として提供した。
【０３７０】
実施例Ａ５８
中間体６３：ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オールの製造
【０３７１】
【化８５】
2013531645.tif 000086
【０３７２】
ＥｔＯＨ（７．２ｍＬ）中の中間体６２（１．２ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中５０％）を室温で添加した。該反応混合物を還流で２４時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして粗混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして溶媒を真空中で蒸発させて中間体６３を無色油状物（０．８ｇ、７４％収率）として提供した。
【０３７３】
実施例Ａ５９
中間体６４：ｒａｃ−５−（３−クロロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０３７４】
【化８６】
2013531645.tif 000087
【０３７５】
塩化クロロアセチル（０．２６６ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（３２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６９ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の中間体６３（０．８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で３０分間攪拌し、その後ＫＯｔＢｕ（０．９３７ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を２０分にわたり室温に温まらせた。その後温度を５０℃に上昇しそして該反応混合物を追加の２時間攪拌した。該混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生じる残渣をＥｔＯＨ／Ｅｔ２Ｏの混合物で洗浄して、中間体６４を白色固形物（０．８ｇ、８６％
収率）として提供した。
【０３７６】
実施例Ａ６０
中間体６５：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンの製造
【０３７７】
【化８７】
2013531645.tif 000088
【０３７８】
中間体６４を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．１２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．００４ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を攪拌しかつＮ２で数分間洗い流し、そしてその後Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＫ３ＰＯ４（０．２５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。該反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体６５を白色固形物（０．１３ｇ、５１．５％収率）として生じた。
【０３７９】
実施例Ａ６１
中間体６６：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−５−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの製造
【０３８０】
【化８８】
2013531645.tif 000089
【０３８１】
中間体６６は、ＴＨＦが溶媒としてのピリジンにより置換されたという差異を伴い、実施例Ａ７に記述されるものに類似のアプローチに従って合成した。かように中間体６５（０．１３ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物、中間体６６を油状物（０．０８ｇ、６３％収率）として得た。
【０３８２】
実施例Ａ６２
中間体６７：ｒａｃ−（３−ブロモ−フェニル）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−酢酸エチルエステルの製造
【０３８３】
【化８９】
2013531645.tif 000090
【０３８４】
チタン（ＩＶ）エトキシド（ｅｔｈｏｘｙｄｅ）（１．３２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を、ヘプタン（４０ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル［（ＣＡＳ  ８１３１６−３６−１）、１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ］および２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（０．５９８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を８０℃で２時間攪拌した。その後それを室温に冷却し、ヘプタンで希釈しかつ固体Ｎａ２ＳＯ４を添加した。固形物を濾過分離しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。かように得られた残渣を短いオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＤＣＭ／ヘプタン  ５０／５０ないし０／１００；その後ＤＣＭ中ＥｔＯＡｃ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体６７を黄色油状物（１．３ｇ、８７％収率）として生じた。
【０３８５】
実施例Ａ６３
中間体６８：ｒａｃ−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−２−シクロプロピル−エタノールの製造
【０３８６】
【化９０】
2013531645.tif 000091
【０３８７】
臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を−１０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体６７の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で１時間攪拌し、そしてその後水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ、１２２．８ｍｍｏｌ）を該混合物に添加しそして０℃にゆっくりと加温しつつ追加の１時間攪拌した。固体Ｎａ２ＳＯ４十水和物をさらなる気体発生が観察されなくなるまで該混合物に添加した。該混合物を室温で追加の１時間攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドで濾過しかつＴＨＦですすいだ。収集された有機層を真空中で乾固まで蒸発させ、そしてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）次いで濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を添加した。該混合物をその後４０℃で１時間攪拌した。溶媒を部分的に蒸発させ、そして該混合物をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３で塩基性化した。無機層をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体６８を静置に際し部分的に固化した透明な油状物（０．１１ｇ、３９．６％収率）として生じた。
【０３８８】
実施例Ａ６４
中間体６９：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−オンの製造
【０３８９】
【化９１】
2013531645.tif 000092
【０３９０】
中間体６９は実施例Ａ５９に記述された同一のアプローチに従って合成した。かように中間体６８（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から出発して、所望の化合物、中間体６９を粘性固形物（０．１１５ｇ、９０％収率）として得た。
【０３９１】
実施例Ａ６５
中間体７０：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−モルホリン−３−チオンの製造
【０３９２】
【化９２】
2013531645.tif 000093
【０３９３】
中間体７０は実施例Ａ７に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体６９（０．１１５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物、中間体７０を白色固形物（０．０９ｇ、７３％収率）として得た。
【０３９４】
実施例Ａ６６
中間体７１：ｒａｃ−５−（３−ブロモ−フェニル）−５−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０３９５】
【化９３】
2013531645.tif 000094
【０３９６】
中間体７１は実施例Ａ２９に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体７０（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物、中間体７１を白色固形物（０．０５ｇ、６０％収率）として得た。
【０３９７】
実施例Ａ６７
中間体７２：ｒａｃ−５−（３−アミノ−フェニル）−５−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イルアミンの製造
【０３９８】
【化９４】
2013531645.tif 000095
【０３９９】
中間体７２は実施例Ａ４３に記述された類似のアプローチに従って合成した。かように中間体７１（０．３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から出発して、所望の生成物、中間体７２を黄色固形物（０．０８４ｇ、３６％収率）として得た。
【０４００】
実施例Ａ６８
中間体７３の製造
【０４０１】
【化９５】
2013531645.tif 000096
【０４０２】
シアン化トリメチル（２６．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−ピリジニル）−エタノン（１８ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１４．５ｇ、２７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を１２℃で４日間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で蒸発させて粗中間体７３を生じ、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ；石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ５０／）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体７３（１１ｇ、５４％収率）を生じた。
【０４０３】
実施例Ａ６９
中間体７４の製造
【０４０４】
【化９６】
2013531645.tif 000097
【０４０５】
中間体７３（２３ｇ、１０１．７ｍｍｏｌ）を酢酸中４８％ＨＢｒの溶液（２００ｍＬ）に溶解し、そして該混合物を１２ｈ還流した。室温に冷却した後にＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を添加し、そして沈殿物を濾過分離しかつＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、その後乾燥してｒａｃ−中間体７４（２５ｇ、６１％収率）を生じた。
【０４０６】
実施例Ａ７０
中間体７５の製造
【０４０７】
【化９７】
2013531645.tif 000098
【０４０８】
メタノール中１０％Ｈ２ＳＯ４の溶液（５０ｍＬ）中の中間体７４（２５ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）の混合物を２４ｈ還流した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄しそして溶液のｐＨをｐＨ＝７に調節した。水層をその後ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗中間体７５を次の段階でそれ自体使用した（１３ｇ、８２％収率）。
【０４０９】
実施例Ａ７１
中間体７６の製造。
【０４１０】
【化９８】
2013531645.tif 000099
【０４１１】
エタノール（２５０ｍｌ）中のＮａＢＨ４（３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）および中間体７５（１３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を１４℃で２４ｈ攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。粗ｒａｃ−中間体７６を次の段階でそれ自体使用した（１０．２ｇ、８８％収率）。
【０４１２】
実施例Ａ７２
中間体７７の製造。
【０４１３】
【化９９】
2013531645.tif 000100
【０４１４】
塩化クロロアセチル（０．６９ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（８４ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）中の中間体７６（２ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で６０分間攪拌した。該混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精
製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してｒａｃ−中間体７７（１．８ｇ、７７％収率）を生じた。
【０４１５】
実施例Ａ７３
中間体７８の製造。
【０４１６】
【化１００】
2013531645.tif 000101
【０４１７】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の中間体７７（０．５５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０９ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９９ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下９０℃で１ｈ加熱した。冷却した後に固形物を濾過分離しかつＤＣＭで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してｒａｃ−中間体７８（０．５５ｇ、８８％収率）を生じた。
【０４１８】
実施例Ａ７４
中間体７９の製造。
【０４１９】
【化１０１】
2013531645.tif 000102
【０４２０】
ピリジン（１６ｍＬ）を室温の中間体７８（０．５３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（０．７ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を９０℃で５ｈ攪拌した。その後該混合物を室温に冷却しかつ真空中で濃縮した。残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００ないし１／９９）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭおよびトルエンに溶解し、その後真空中で再度濃縮してｒａｃ−中間体７９（０．４６ｇ、８２％収率）を生じた。
【０４２１】
実施例Ａ７５
中間体８０の製造。
【０４２２】
【化１０２】
2013531645.tif 000103
【０４２３】
３２％水性アンモニア溶液（１０ｍＬ）を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体７９（０．４５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そして該反応混合物を封止チューブ中７０℃で２時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水およびａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で希釈し、その後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してｒａｃ−中間体８０（０．４ｇ、９４％収率）を生じた。
【０４２４】
実施例Ａ７６
中間体８１の製造。
【０４２５】
【化１０３】
2013531645.tif 000104
【０４２６】
ＴＦＡ（２ｍＬ）をＤＣＭ（８ｍＬ）中の中間体８０（０．３９５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で３時間攪拌した。該混合物を真空中で濃縮し、そして７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加した。該混合物を真空中で再度濃縮し、そして残渣をＭｅＯＨに溶解し、その後ＩＳＯＬＵＴＥ（Ｒ）  ＳＣＸ２カートリッジ、溶出（ｅｌｕｅｎｓ）ＭｅＯＨを使用するイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮してｒａｃ−中間体８１（０．２５ｇ、９４％収率）を生じた。
【０４２７】
実施例Ａ７７
中間体８２：（Ｒ）−［１−（３−ブロモ−フェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔブチルエステルの製造
【０４２８】
【化１０４】
2013531645.tif 000105
【０４２９】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１９．８ｇ、９０．７ｍｍｏｌ）を０℃のＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物中の中間体４（Ｒ）（１１．６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を０℃で１０分間および室温で１５時間攪拌した。該混合物を氷水浴中で冷却しかつ攪拌しながらｐＨ１〜２までＮａＨＳＯ４で酸性化した。有機層を分離しかつ水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を短いカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ
０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体８２（１６．４７ｇ、９９％収率）を、静置に際し固化した無色油状物として生じた。
【０４３０】
実施例７８
中間体８３：（Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２−オキシドの製造
【０４３１】
【化１０５】
2013531645.tif 000106
【０４３２】
無水ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の中間体８２（１４．３ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液を−４０℃に冷却されかつ窒素雰囲気下の無水ＭｅＣＮ（２２６ｍＬ）中の塩化チオニル（７．９ｍＬ、１０８．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該反応混合物を、ピリジン（１７．４ｍＬ、２１６．５ｍｍｏｌ）を添加する前に−４０℃で３０分間攪拌した。該反応を室温に温まらせかつ６４時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏで処理した。固形物を濾過しかつ濾液を真空中で濃縮して中間体８３（１５．５ｇ、９５％収率）を赤色油状物として生じた。該生成物はさらなる精製なしに次の反応で使用した。
【０４３３】
実施例７９
中間体８４：（Ｒ）−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの製造
【０４３４】
【化１０６】
2013531645.tif 000107
【０４３５】
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０８５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃のＭｅＣＮおよびＨ２Ｏの混合物（１：１）（４３８ｍＬ）の混合物中の中間体８３（１５．３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（１３．１ｇ、６１．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。該反応を室温に温まらせかつ２時間攪拌した。該混合物をケイソウ土で濾過しかつＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で洗浄した。Ｈ２Ｏ（１２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を濾液に添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８４（１４．４ｇ、９０％収率）を白色固形物として生じた。ｍ．ｐ．１３３．１℃。
【０４３６】
実施例８０
中間体８５：ｒａｃ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（３−ブロモ−フェニル）−４−メチル−［１，１，３］オキサチアゾリジン−２，２−ジオキシドの製造
【０４３７】
【化１０７】
2013531645.tif 000108
【０４３８】
ラセミ化合物の中間体８５は、中間体８４について実施例７７〜７９に記述された手順に従って、ラセミ化合物の中間体３から出発して製造した。
【０４３９】
実施例８１
中間体８６の製造。
【０４４０】
【化１０８】
2013531645.tif 000109
【０４４１】
ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．４８ｇ、１２ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．のＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の（ＲＳ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロパン酸フェニルメチルエステルの混合物に添加し、そして該混合物をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌した。その後中間体８５（４．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加しそして該混合物を１００℃で１時間加熱した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮しそして残渣を水とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ  ５０／５０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８６（３．５９ｇ、５３％収率）を生じた。
【０４４２】
実施例Ａ８２
中間体８７の製造
【０４４３】
【化１０９】
2013531645.tif 000110
【０４４４】
１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１９ｍＬ）を中間体８６（３．５９ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（１．５９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を攪拌しかつ数分間Ｎ２洗い流し、そしてその後８０℃で２ｈ加熱した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで洗浄した。水層をクエン酸で酸性化しそしてその後ＤＣＭで抽出した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８７（０．８９ｇ、３０％収率）を生じた。
【０４４５】
実施例Ａ８３
中間体８８の製造
【０４４６】
【化１１０】
2013531645.tif 000111
【０４４７】
ＤＣＭ（１１．６ｍＬ）中の中間体８７（０．８５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ジオキサン中ＮＨ３の溶液（０．５Ｍ、１０．８ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６２４ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で攪拌し、そしてＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌しそしてその後該混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭと１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液の間で分配した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８８（０．９４ｇ、定量的収率）を生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。
【０４４８】
実施例Ａ８４
中間体８９の製造
【０４４９】
【化１１１】
2013531645.tif 000112
【０４５０】
アセトニトリル（２ｍＬ）中の中間体８８（９１％純度の０．１ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３１ｍＬ）の溶液にＰＯＣｌ３（０．０３６ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で添加した。該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で一夜攪拌し、そしてその後氷
水およびａｑ．１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ＤＣＭ／メタノール  １００／０ないし９０／１０）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体８９（０．０５８ｇ、６６％収率）を生じた。
【０４５１】
実施例Ａ８５
中間体９０：シス／トランス−５Ｒ−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−６−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの製造。
【０４５２】
【化１１２】
2013531645.tif 000113
【０４５３】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）プロパン酸（ＣＡＳ  １２１３２０４−９３−３）から出発して、中間体９０を、実施例Ａ４４〜Ａ４９でラセミ化合物、中間体５３について記述されたと同一の反応手順に従って製造した。
【０４５４】
実施例Ａ８６
中間体９１および中間体９２の製造
【０４５５】
【化１１３】
2013531645.tif 000114
【０４５６】
中間体９０（６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（９７ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物を８０℃で２４時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体９１（３．４ｇ、５９％収率）、ならびに中間体９１および９２の混合物を含有する画分（０．７５ｇ、１３％収率）を生じた。
【０４５７】
実施例Ａ８７
中間体９３の製造。
【０４５８】
【化１１４】
2013531645.tif 000115
【０４５９】
中間体９１（３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１３７ｍＬ）中でＮａＮ３（１．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．２８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２．０３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）と組合せ、そして該反応を脱気した。その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を反応の完了まで約１時間１１０℃で加熱した。該反応混合物を濾過分離しかつフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水およびＥｔＯＡｃを濾液に添加しそして該混合物をＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）の添加により酸性化した。有機層をその後分離しかつ水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。その後水層をａｑ．アンモニア溶液で塩基性化しかつＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機層を乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）濾過しかつ真空中で濃縮して中間体９３（２．５ｇ、９０％収率）を生じた。旋光度：［α］Ｄ２０℃＝−９４．９°（０．３９３ｇ／１００ｍｌ、メタノール）
【０４６０】
実施例Ａ８８
中間体９４の製造
【０４６１】
【化１１５】
2013531645.tif 000116
【０４６２】
ＴＦＡ（１．０７ｍＬ）を中間体８９（０．０５８ｇ）に添加しかつ生じる混合物をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌した。該ｒ．ｍ．を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液  ＤＣＭ／メタノール中７Ｎアンモニア  １００／０ないし９３／７）により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体９４（０．０３ｇ）を生じた。
【０４６３】
実施例Ａ８９
中間体９５：（Ｓ）−（３−ブロモ−フェニル）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）酢酸イソプロピルエステルの製造
【０４６４】
【化１１６】
2013531645.tif 000117
【０４６５】
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６９．８ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）をｎ−ヘプタン（１０００ｍＬ）中の（３−ブロモ−フェニル）−オキソ−酢酸エチルエステル［（ＣＡＳ
８１３１６−３６−１）、４０ｇ、１５５ｍｍｏｌ］および（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（２２．６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を８０℃で２４時間攪拌した。該混合物を真空中で部分的に濃縮し、その後ＥｔＯＡｃで希釈した。該混合物を室温に冷却しかつ水を添加した。生じる混合物をケイソウ土のパッドで濾過しかつＥｔＯＡｃおよび水ですすいだ。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体９５（４１．８ｇ、７２％収率）を生じた。
【０４６６】
実施例Ａ９０
中間体９６の製造。
【０４６７】
【化１１７】
2013531645.tif 000118
【０４６８】
臭化シクロプロピルマグネシウム（０．５Ｍ、２１４ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を−４０℃のＤＣＭ（３３３ｍＬ）中の中間体９５の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物をこの温度で４０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後該反応をｓａｔ．ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで水の添加によりクエンチした。該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。主に中間体９６を含有する残渣（２０ｇ）をそれ自体次の段階で使用した。
【０４６９】
実施例Ａ９１
中間体９７の製造。
【０４７０】
【化１１８】
2013531645.tif 000119
【０４７１】
１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９５ｍＬ）中の粗中間体９６（２０ｇ）の溶液に添加した。生じる混合物を還流で４時間攪拌した。該混合物をｒ．ｔ．に冷却しそしてその後水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水層を分離しかつ１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ溶液（１１０ｍＬ）の添加により中和し、そしてその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ／ＭｅＣＮとともに摩砕し、そして生じる固形物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して中間体９７（９．８ｇ、中間体９５から４９％）を生じた。旋光度：［αＤ］＋３６．４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６９５ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）。絶対配置をＸ線回折により決定した。
【０４７２】
実施例Ａ９２
中間体９８の製造。
【０４７３】
【化１１９】
2013531645.tif 000120
【０４７４】
ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）中の中間体９７（２０．２ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で３０ｍｉｎ攪拌した。生じる懸濁液にＤＩＰＥを添加し、そして沈殿物を濾過分離しかつ真空中で乾燥して中間体９８（２０ｇ）を生じた。
αＤ：−６８．８９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６４６ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０４７５】
実施例Ａ９３
中間体９９の製造。
【０４７６】
【化１２０】
2013531645.tif 000121
【０４７７】
１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ溶液（１１６．６ｍＬ、１１６．６ｍｍｏｌ）を中間体９８（前段階からの２０ｇ）の溶液に添加し、そして該混合物を氷浴上で冷却した。この混合物に
ＴＨＦ（１７９ｍＬ）中の塩化クロロアセチル１１．６ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液を、約１０〜１１のｐＨを維持するために２５％ａｑ．ＮａＯＨ溶液の溶液を同時に添加しつつ１５℃で一滴ずつ添加した。その後該反応を濃ａｑ．ＨＣｌ溶液の添加を介してｐＨ２に酸性化した。該混合物を真空中で部分的に濃縮し、そして生じる沈殿物を濾過分離し、ＤＩＰＥで洗浄しかつ真空中で乾燥して中間体９９（２１ｇ）を生じた。
αＤ：−６．４９°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５８５５ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０４７８】
実施例Ａ９４
中間体１００の製造。
【０４７９】
【化１２１】
2013531645.tif 000122
【０４８０】
中間体９９（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．３４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。該混合物を減圧下に部分的に濃縮し、ｒ．ｔ．に冷却しかつその後ケイソウ土で濾過した。濾液を真空中で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１００（０．５４ｇ、８６％収率）を生じた。旋光度：［α］−１５．６８°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．３７ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０４８１】
実施例Ａ９５
中間体１０１の製造。
【０４８２】
【化１２２】
2013531645.tif 000123
【０４８３】
ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の中間体１００（４．２ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＴ（０．７３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。その後（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（４．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．を室温で２時間攪拌した。該混合物を水性ＮａＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ真空中で濃縮した。生じる油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１０１（３ｇ、５８％収率）をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。
【０４８４】
実施例Ａ９６
中間体１０２の製造。
【０４８５】
【化１２３】
2013531645.tif 000124
【０４８６】
中間体１０１（３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＡＳＴ（１．１６ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で一滴ずつ添加した。該反応混合物をｒ．ｔ．で１時間攪拌し、そしてその後該ｒ．ｍ．を減圧下に濃縮した。残渣をＤＣＭとａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１０２（２ｇ、６６％収率）をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。
【０４８７】
実施例Ａ９７
中間体１０３の製造。
【０４８８】
【化１２４】
2013531645.tif 000125
【０４８９】
Ｐ２Ｓ５（１．１６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を室温のＴＨＦ（４３ｍＬ）中の中間体１０２（２ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を７０℃で３時間攪拌した。その後該混合物を室温に冷却し、濾過分離しかつ有機溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ  ８０／１００ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させて中間体１０３（１．６ｇ、７７％収率）をシスおよびトランス異性体の混合物として生じ、これを次の段階でそれ自体使用した。
【０４９０】
実施例Ａ９８
中間体１０４および１０５の製造。
【０４９１】
【化１２５】
2013531645.tif 000126
【０４９２】
中間体１０３（４．２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（１６ｍＬ）およびａｑ．ＮＨ４ＯＨ溶液（４０ｍＬ）の混合物に添加し、そして該反応混合物をマイクロ波照射下１４０℃で１時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させかつ残渣をＤＣＭに溶解し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出（ｅｌｕｅｎｓ）  ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００／０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１０４（２．４４ｇ、６１％収率）および中間体１０５（０．７ｇ、１７％収率）を生じた。
【０４９３】
実施例Ａ９９
中間体１０６の製造。
【０４９４】
【化１２６】
2013531645.tif 000127
【０４９５】
中間体１０４（２．４４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（９２ｍＬ）中でＮａＮ３（１．０４ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１．３５７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と組合せ、そして該反応を脱気した。その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物を反応の完了まで約６時間１１０℃で加熱した。該反応混合物をＤＣＭ中に注いだ。水酸化アンモニウム（水中２８％）を添加しそして有機層を分離しかつ水酸化アンモニウムで３回洗浄した。その後有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体１０６（２ｇ、９８％収率）を生じた。
【０４９６】
実施例Ａ１００
中間体１０７の製造。
【０４９７】
【化１２７】
2013531645.tif 000128
【０４９８】
５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド［（ＣＡＳ  ９３７７７−２６−５）、７０ｇ、３２２ｍｍｏｌ）および酸化セレン（７１．６ｇ、６４５ｍｍｏｌ）をピリジン（５２０ｍＬ）に溶解した。該反応混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させかつ水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体１０７（６２ｇ、７８％収率）を生じ、これを次の反応でそれ自体使用した。
【０４９９】
実施例Ａ１０１
中間体１０８の製造。
【０５００】
【化１２８】
2013531645.tif 000129
【０５０１】
塩化チオニル（３７ｍＬ、５１０ｍｍｏｌ）を０℃のＭｅＯＨ（４５６ｍＬ）中の中間体１０７（４２ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を１８時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３とＤＣＭの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過しかつ真空中で濃縮して中間体１０８（３０ｇ、６８％収率）を黄色油状物として生じた。
【０５０２】
実施例Ａ１０２
中間体１０９：（Ｓ）−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルイミノ）−酢酸イソプロピルエステルの製造
【０５０３】
【化１２９】
2013531645.tif 000130
【０５０４】
中間体１０９は実施例Ａ８９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１０８（３０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）から出発して中間体１０９を黄色油状物（４０ｇ、８９％収率）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５０５】
実施例Ａ１０３
中間体１１０の製造。
【０５０６】
【化１３０】
2013531645.tif 000131
【０５０７】
中間体１１０は実施例Ａ９０に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１０９（３５ｇ、８９ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１０を油状物（２２ｇ、５７％収率）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５０８】
実施例Ａ１０４
中間体１１１の製造。
【０５０９】
【化１３１】
2013531645.tif 000132
【０５１０】
中間体１１１は実施例Ａ９１に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１０（２１ｇ、４８ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１１を得（１５．５ｇ、８２％収率）、そして次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５１１】
実施例Ａ１０５
中間体１１２の製造。
【０５１２】
【化１３２】
2013531645.tif 000133
【０５１３】
中間体１１２は実施例Ａ９２に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１１（１５．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１２を固形物（１０ｇ、８８％収率）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
αＤ：−６５．４５°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．６３１ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０５１４】
実施例Ａ１０６
中間体１１３の製造。
【０５１５】
【化１３３】
2013531645.tif 000134
【０５１６】
中間体１１３は実施例Ａ９３に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１２（１０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１３を固形物（１０ｇ、９９％収率）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
αＤ：−７６．４°（５８９ｎｍ、ｃ  ０．５２７５ｗ／ｖ％、ＭｅＯＨ、２０℃）
【０５１７】
実施例Ａ１０７
中間体１１４の製造。
【０５１８】
【化１３４】
2013531645.tif 000135
【０５１９】
中間体１１４は実施例Ａ９４に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１３（１０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１４を得た（７．４ｇ、８２％収率）。
【０５２０】
実施例Ａ１０８
中間体１１５の製造。
【０５２１】
【化１３５】
2013531645.tif 000136
【０５２２】
ＴＨＦ（１０７ｍＬ）中の中間体１１４（７．２０ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下−７８℃に冷却した。その後水素化ジイソブチルアルミニウム（２５．６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を２時間攪拌してそれを室温までゆっくりと温まらせた。該反応混合物を０℃に冷却しかつそれを水（８ｍＬ）のゆっくりの添加によりクエンチした。該混合物をその後ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１１５（６．５ｇ、９０％収率、ジアステレオ異性体の６０／４０の混合物）を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５２３】
実施例Ａ１０９
中間体１１６の製造
【０５２４】
【化１３６】
2013531645.tif 000137
【０５２５】
中間体１１６は実施例Ａ９６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１５（６．５ｇ、１９．６９ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１６を固形物質（６ｇ、９２％収率；ジアステレオ異性体の６３／３７の混合物）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５２６】
実施例Ａ１１０
中間体１１７の製造。
【０５２７】
【化１３７】
2013531645.tif 000138
【０５２８】
中間体１１７は実施例Ａ９７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１６（３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）から出発して中間体１１７を白色固形物（２．８ｇ、８９％収率）として得た。
【０５２９】
実施例Ａ１１１
中間体１１８および１１９の製造。
【０５３０】
【化１３８】
2013531645.tif 000139
【０５３１】
中間体１１７（６ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｎアンモニア（２７７ｍＬ）に溶解し、そして該反応混合物を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして追加のＭｅＯＨ中７Ｎアンモニアを添加し（２７７ｍＬ）、そして該混合物を６０℃で追加の１８時間攪拌した。その後溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；溶出液：メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１１８（２．１ｇ、３７％収率）および中間体１１９（２．５ｇ、４４％収率）を生じた。
【０５３２】
実施例Ａ１１２
中間体１２０の製造。
【０５３３】
【化１３９】
2013531645.tif 000140
【０５３４】
中間体１２０は実施例Ａ９９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１８（１．７ｇ、５．１３３ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２０を油状物（０．８１ｇ、５９％収率）として得た。
【０５３５】
実施例Ａ１１３
中間体１２１の製造。
【０５３６】
【化１４０】
2013531645.tif 000141
【０５３７】
中間体１０１（５．５ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶解しかつ０℃に冷却し、そしてその後塩化チオニル（１．５８ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、そしてその後ピリジン（１．７５ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。３０ｍｉｎ．後に該反応を水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液で加水分解し、そしてその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ真空中で蒸発させた。粗生成物をヘプタンに懸濁し、濾過しかつ真空中５０℃で乾燥して中間体１２１（４．５ｇ、７８％収率；ジアステレオ異性体の３／１の混合物）を生じた。
【０５３８】
実施例Ａ１１４
中間体１２２の製造。
【０５３９】
【化１４１】
2013531645.tif 000142
【０５４０】
酢酸（１７８ｍＬ）中の中間体１２１（４ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛（３．２８ｇ、５０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物をその後１００℃で１時間攪拌し、濾過分離しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解しかつＮａＨＣＯ３の水性飽和溶液で洗浄し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ溶媒を真空中で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニ
アの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１／９９）により精製して、中間体１２２を固形物（２．５ｇ、６８％収率）として生じた。
【０５４１】
実施例Ａ１１５
中間体１２３の製造。
【０５４２】
【化１４２】
2013531645.tif 000143
【０５４３】
中間体１２３は実施例Ａ９７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２２（２．２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２３を白色固形物（１．８ｇ）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５４４】
実施例Ａ１１６
中間体１２４および１２５の製造。
【０５４５】
【化１４３】
2013531645.tif 000144
【０５４６】
中間体１２４および中間体１２５は実施例Ａ９８に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２３（１．５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２４（０．４ｇ、２８％収率）および中間体１２５（０．５３ｇ、３７％収率）を得た。
【０５４７】
実施例Ａ１１７
中間体１２６の製造。
【０５４８】
【化１４４】
2013531645.tif 000145
【０５４９】
中間体１２６は実施例Ａ９９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２４（０．６ｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２６を油状物（０．３５ｇ、７１％収率）として得、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５５０】
実施例Ａ１１８
中間体１２７の製造。
【０５５１】
【化１４５】
2013531645.tif 000146
【０５５２】
中間体１２７は実施例Ａ９５に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１１４（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２７を油状物（４ｇ、６６％収率）として得た。
【０５５３】
実施例Ａ１１９
中間体１２８の製造。
【０５５４】
【化１４６】
2013531645.tif 000147
【０５５５】
中間体１２８は実施例Ａ１１３に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２７（６．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２８を得た（６ｇ、８８％収率）。
【０５５６】
実施例Ａ１２０
中間体１２９の製造。
【０５５７】
【化１４７】
2013531645.tif 000148
【０５５８】
中間体１２９は実施例Ａ１１４に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２８（６．４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）から出発して中間体１２９を得（４．１ｇ）、そして次の反応でそれ自体使用した。
【０５５９】
実施例Ａ１２１
中間体１３０の製造。
【０５６０】
【化１４８】
2013531645.tif 000149
【０５６１】
中間体１３０は実施例Ａ９７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１２９（４．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３０を白色固形物（４ｇ、９３％収率）として得た。
【０５６２】
実施例Ａ１２２
中間体１３１および１３２の製造。
【０５６３】
【化１４９】
2013531645.tif 000150
【０５６４】
中間体１３１および中間体１３２は実施例Ａ１１１に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３０（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３１（２．５ｇ、６５％収率）および中間体１３２（１ｇ、２６％収率）を得た。
【０５６５】
実施例Ａ１２３
中間体１３３の製造。
【０５６６】
【化１５０】
2013531645.tif 000151
【０５６７】
中間体１３３は実施例Ａ９９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３１（２．５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３３を油状物（２ｇ、９６％収率）として得た。
【０５６８】
実施例Ａ１２４
中間体１３４の製造。
【０５６９】
【化１５１】
2013531645.tif 000152
【０５７０】
中間体１３４は実施例Ａ１０８に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１００（２３．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３４を得（１９ｇ、８１％収率；ジアステレオ異性体の５５／４５の混合物）、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０５７１】
実施例Ａ１２５
中間体１３５の製造。
【０５７２】
【化１５２】
2013531645.tif 000153
【０５７３】
中間体１３５は実施例Ａ９６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３４（１９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３５を得た（１５．６ｇ、８２％収率；ジアステレオ異性体の７２／２８の混合物）。
【０５７４】
実施例Ａ１２６
中間体１３６の製造。
【０５７５】
【化１５３】
2013531645.tif 000154
【０５７６】
中間体１３６は実施例Ａ９７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３５（５．３ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３６をジアステレオマーの混合物として得た（４．５ｇ、８１％収率）。
【０５７７】
実施例Ａ１２７
中間体１３７の製造
【０５７８】
【化１５４】
2013531645.tif 000155
【０５７９】
中間体１３７は実施例Ａ１１１に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３６（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３７をジアステレオマーの混合物として得た（３．４４ｇ、９１％収率）。
【０５８０】
実施例Ａ１２８
中間体１３８および中間体１３９の製造。
【０５８１】
【化１５５】
2013531645.tif 000156
【０５８２】
中間体１３８および中間体１３９は実施例Ａ９９に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１３７（３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）から出発して中間体１３８（０．１６ｇ、７％収率）、ならびに中間体１３８および１３９の混合物を含有する画分（１ｇ、４２％収率；ジアステレオ異性体の混合物）を得た。
【０５８３】
実施例Ａ１２９
中間体１４０の製造。
【０５８４】
【化１５６】
2013531645.tif 000157
【０５８５】
中間体１４０は実施例Ａ５に記述された同一のアプローチに従って合成した。（２Ｒ）−２−アミノ−２−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−フェニル）プロパン−１−オール（７．６ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）から出発して中間体１４０を白色固形物として得た（８ｇ、９６％収率）。
【０５８６】
実施例Ａ１３０
中間体１４１の製造。
【０５８７】
【化１５７】
2013531645.tif 000158
【０５８８】
ＮａＨ（鉱物油中６０％、０．３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中の中間体１４０（２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物をｒ．ｔ．で１５ｍｉｎ攪拌した。その後塩化４−メトキシベンジル（１．２３ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加しかつ該混合物をｒｔで３時間攪拌した。該ｒ．ｍ．を氷水中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１４１（２．６ｇ、９３％収率）を生じた。
【０５８９】
実施例Ａ１３１
中間体１４２の製造。
【０５９０】
【化１５８】
2013531645.tif 000159
【０５９１】
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８６ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１７８ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の中間体１４１（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該反応をその後１５０℃で２０分間マイクロ波処理した。該反応混合物を水で希釈しかつＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１４２（２．２ｇ、７６％収率）を生じ、これを次の反応でそれ自体使用した。
【０５９２】
実施例Ａ１３２
中間体１４３の製造。
【０５９３】
【化１５９】
2013531645.tif 000160
【０５９４】
中間体１４２（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピリジン（０．４１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）およびｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に溶解した。該混合物を攪拌しかつ数分間Ｎ２洗い流し、そしてその後８０℃で２ｈ加熱した。冷却した後に該混合物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１４３（０．８ｇ、８３％収率）を生じた。
【０５９５】
実施例Ａ１３３
中間体１４４の製造。
【０５９６】
【化１６０】
2013531645.tif 000161
【０５９７】
中間体１４４は実施例Ａ２０に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１４３（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１４４を得た（０．３５ｇ、５９％収率）。
【０５９８】
実施例Ａ１３４
中間体１４５の製造。
【０５９９】
【化１６１】
2013531645.tif 000162
【０６００】
中間体１４５は実施例Ａ７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１４４（０．３５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から出発して中間体１４５を得た（０．３７ｇ、１００％収率）。
【０６０１】
実施例Ａ１３５
中間体１４６の製造。
【０６０２】
【化１６２】
2013531645.tif 000163
【０６０３】
中間体１４６は実施例Ａ６８に記述された同一のアプローチに従って合成した。４−アセチル−２−クロロピリジン（１０ｇ、６４．２７ｍｍｏｌ）から出発して中間体１４６を黄色固形物として得た（１１．４ｇ、９８％収率）。
【０６０４】
実施例Ａ１３６
中間体１４７の製造。
【０６０５】
【化１６３】
2013531645.tif 000164
【０６０６】
中間体１４６（６ｇ、３３．０４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＡｃＯＨ中１Ｍ、１６５ｍＬ）およびＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、２５ｍＬ）に溶解し、そして該混合物を７５℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後にＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加しかつ沈殿物を濾過分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄しそして真空中で乾燥して中間体１４７（９．７ｇ、８１％収率）を生じた。
【０６０７】
実施例Ａ１３６
中間体１４８の製造。
【０６０８】
【化１６４】
2013531645.tif 000165
【０６０９】
中間体１４７（９．７ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１３４ｍＬ）に熔解し、そして該混合物を室温で６０時間攪拌した。該反応混合物を真空中で半分の容量に濃縮しそしてその後氷浴上で冷却した。該溶液のｐＨをＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中１Ｎ）
の添加によりｐＨ＝７に調節しかつ白色固形物が沈殿した。沈殿物を濾過分離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しかつ真空中で乾燥して中間体１４８（５．４８ｇ、定量的収率）を白色固形物として生じた。
【０６１０】
実施例Ａ１３７
中間体１４９の製造。
【０６１１】
【化１６５】
2013531645.tif 000166
【０６１２】
クロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７７ｍＬ、２６．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中の中間体１４８（５．２９ｇ、２６．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．８９ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を室温で３時間攪拌した。該混合物を水およびＤＣＭで希釈しかつ有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１４９（５．３８ｇ、６５％収率）を提供し、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０６１３】
実施例Ａ１３８
中間体１５０の製造。
【０６１４】
【化１６６】
2013531645.tif 000167
【０６１５】
中間体１４９（５．３８ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして該混合物を室温で１５分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて灰白色固形物を提供し、これをＥｔ２Ｏ中で摩砕し、濾過しかつ真空中で乾燥して中間体１５０（６．１２ｇ、９６％収率）をトリフルオロ酢酸塩として生じた。
【０６１６】
実施例Ａ１３９
中間体１５１の製造。
【０６１７】
【化１６７】
2013531645.tif 000168
【０６１８】
ＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を室温のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の中間体１５０（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で１５分間攪拌した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配した。有機層を分離しそして水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１５１（１．１ｇ、１９％収率）を白色結晶として生じた。
【０６１９】
実施例Ａ１４０
中間体１５２の製造。
【０６２０】
【化１６８】
2013531645.tif 000169
【０６２１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１５１（０．２５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下−７８℃に冷却した。その後水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、３．１２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を２時間攪拌し、それを室温にゆっくり温まらせた。該反応混合物を再度−７８℃に冷却しかつ余分の水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を室温にゆっくりと加温した。該反応混合物を０℃に冷却しかつそれを酸性のｐＨまでのクエン酸のゆっくりの添加によりクエンチした。濾過後に水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１５２（０．２６５ｇ、６８％収率）を透明油状物として生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０６２２】
実施例Ａ１４１
中間体１５３の製造。
【０６２３】
【化１６９】
2013531645.tif 000170
【０６２４】
中間体１５３は実施例Ａ９６に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１５２（０．２６５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から出発して中間体１５３を得た（０．１６４ｇ、９４％収率；ジアステレオ異性体の混合物）。
【０６２５】
実施例Ａ１４２
中間体１５４の製造。
【０６２６】
【化１７０】
2013531645.tif 000171
【０６２７】
中間体１５４は実施例Ａ９７に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１５３（０．３７４ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から出発して中間体１５４を得た（０．３８９ｇ、９８％収率；ジアステレオ異性体の混合物）。
【０６２８】
実施例Ａ１４３
中間体１５５の製造。
【０６２９】
【化１７１】
2013531645.tif 000172
【０６３０】
中間体１５５は実施例Ａ１１１に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体１５４（０．３８９ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）から出発して中間体１５５を得た（０．２５ｇ、６９％収率）。
【０６３１】
実施例Ａ１４４
中間体１５６の製造。
【０６３２】
【化１７２】
2013531645.tif 000173
【０６３３】
中間体１５５（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（６ｍＬ）中でＮａＮ３（０．０６７ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０９８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０８７ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）と組合せ、そして該反応を脱気した。その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を反応の完了まで約２４時間１１０℃で加熱した。該反応混合物を脱脂綿で濾過しかつ高真空下に濃縮して中間体１５６を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０６３４】
実施例Ａ１４５
中間体１５７の製造。
【０６３５】
【化１７３】
2013531645.tif 000174
【０６３６】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１５ｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１５５（０．１２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．００６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で３時間、一部分ずつ添加した。該混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体１５７（０．１８５ｇ、８５％収率）を生じ、これを次の反応段階でそれ自体使用した。
【０６３７】
実施例Ａ１４６
中間体１５８の製造。
【０６３８】
【化１７４】
2013531645.tif 000175
【０６３９】
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８９ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体５５（０．１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加し、そして該ｒ．ｍ．をｒ．ｔ．で２０時間攪拌した。該混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１５８（０．０２５ｇ、２０％収率）を生じた。
【０６４０】
最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１：ｒａｃ−５−ビフェニル−３−イル−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩の製造。
【０６４１】
【化１７５】
2013531645.tif 000176
【０６４２】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を中間体９（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トランス−（ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］（０．００６ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０７６ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．４４ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を６０℃で１８時間、およびその後８０℃で３時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解しかつトリフルオロ酢酸塩に転化した。溶媒を真空中で蒸発させかつ生成物をＤＩＰＥとともに摩砕して、化合物１（０．１２ｇ、６２％収率）を白色固形物として生じた。
【０６４３】
実施例Ｂ２
化合物２：ｒａｃ−５−（３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル）−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０６４４】
【化１７６】
2013531645.tif 000177
【０６４５】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を、中間体９（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トランス−ビス（ジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］（０．０３８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および２，３−ジクロロフェニルボロン酸（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８０℃で３時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を調製的ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００  ５μｍ）、移動相（８０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製し、かつ、他の移動相条件（８０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ２ＣＨ３溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ２ＣＨ３溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）下で再精製して、化合物２（０．０３１ｇ、１４％収率）を固形物として生じた。
【０６４６】
実施例Ｂ３
化合物３：ｒａｃ−５−メチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩の製造。
【０６４７】
【化１７７】
2013531645.tif 000178
【０６４８】
１，２−ジメトキシエタン（３ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を封止チューブ中かつ窒素下の中間体９（０．１３５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−ボロン酸（０．０５２ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１３０℃で１０分間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解しかつＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。該混合物を十分に混合しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＴＦＡの１％溶液  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして生成物をＥｔ２Ｏとともに摩砕しかつＥｔＯＡｃで洗浄して、化合物３（０．０２２ｇ、１６％収率）を白色固形物として生じた。
【０６４９】
実施例Ｂ４
化合物４：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０６５０】
【化１７８】
2013531645.tif 000179
【０６５１】
方法Ａ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を中間体９（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トランス−（ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］（０．０３８ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８０℃で２２時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ
溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解しかつＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。該混合物を十分に混合しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中ＴＦＡの１％溶液  ０／１００ないし７／９３）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生成物をＤＣＭに溶解しかつ飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させ、そして生成物をヘプタンとともに摩砕して、化合物４（０．０５６ｇ、２９％収率）を灰白色固形物として生じた。
【０６５２】
方法Ｂ
ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３の溶液（１０ｍＬ）を中間体７（０．４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および３２％水性アンモニア（１０ｍＬ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を６０℃で６時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし８／９２）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を円形クロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １／９９ないし１０／９０およびその後メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  １０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物４（０．２５ｇ、６６％収率）を白色固形物として生じた。
【０６５３】
実施例Ｂ５
化合物８：（Ｒ）−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０６５４】
【化１７９】
2013531645.tif 000180
【０６５５】
化合物４のサンプル（０．２３７ｇ）を（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）  Ｄａｉｃｅｌ  ＡＤ×２５０ｍｍ）。移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むＭｅＯＨ）での調製的ＳＦＣにより対応する鏡像異性体（Ｒ）および（Ｓ）に分離して、化合物８（０．０９５ｇ）を透明なガラス状物として生じ、これを２滴のＤＩＰＥを含むヘプタン（５ｍＬ）中での超音波処理により結晶化した。
【０６５６】
実施例Ｂ６
化合物５：ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６５７】
【化１８０】
2013531645.tif 000181
【０６５８】
ＨＡＴＵ（０．０２４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の中間体１０（０．０１２ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．０１０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で２時間攪拌した。その後Ｅｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加しかつ該混合物をさらなる１５分間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をＨＰＬＣにより精製して化合物５（０．００６５ｇ、３１％収率）を生じた。
【０６５９】
実施例Ｂ７
化合物６：ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６６０】
【化１８１】
2013531645.tif 000182
【０６６１】
３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１０（０．１２５ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１０８ｍＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で５分間攪拌した後にＨＡＴＵ（０．３０１ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１８時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をＤＩＰＥとともに摩砕して化合物６（０．１３３ｇ、６６％収率）を白色固形物として生じた。
【０６６２】
実施例Ｂ８
化合物９：ｒａｃ−Ｎ−｛３−［５−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］フェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６６３】
【化１８２】
2013531645.tif 000183
【０６６４】
第三リン酸カリウム（無水）（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．００３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、封止チューブ中かつ窒素下の脱気したＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体１４（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（０．０４４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下１８０℃で１３５分間攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）、水性飽和ＮＨ４ＯＨ（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈しかつ室温で１時間攪拌した。有機層を分離しかつ水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０．５／９９．５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で結晶化した。その後、ヘプタン（２ｍＬ）を添加しかつ生じる混合物を封止バイアル中６０℃で２時間振とうした。室温に冷却した後に結晶を濾過しかつ真空中で乾燥して、単一ジアステレオ異性体として化合物９（０．０１５ｇ、１３％収率）を白色結晶として生じた。
【０６６５】
実施例Ｂ９
化合物１６：ｒａｃ−６−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−６−メチル−４−オキサ−７−アザスピロ［２．５］オクト−７−エン−８−アミンの製造。
【０６６６】
【化１８３】
2013531645.tif 000184
【０６６７】
中間体２２（０．０２３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（５ｍＬ）の混合物を封止チューブ中１２０℃で７日間加熱した。その後溶媒を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物１６（０．００９ｇ、４０％収率）を黄色ガラス状物として生じた。
【０６６８】
実施例Ｂ１０
化合物１２：（Ｒ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６６９】
【化１８４】
2013531645.tif 000185
【０６７０】
５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．２７ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体２６（０．２３５ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．２１８ｍＬ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で５分間攪拌した後にＨＡＴＵ（０．５００ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。生じる生成物をＤＩＰＥとともに摩砕し、濾過しかつ乾燥した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＡｃＯＥｔ  ０／１００ないし４／９６）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物１２（０．１６ｇ、４１％収率）を生じた。
【０６７１】
実施例Ｂ１１
化合物１５：（Ｒ*，Ｒ*）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−６−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］フェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６７２】
【化１８５】
2013531645.tif 000186
【０６７３】
化合物９のサンプル（０．０１ｇ）を、調製的ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（Ｒ）  Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ  ２０×２５０ｍｍ、移動相  ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）により、対応する鏡像異性体（Ｒ，Ｒ）および（Ｓ，Ｓ）に分離して、化合物１５（０．００３８ｇ）を白色結晶として生じた。
【０６７４】
実施例Ｂ１２
化合物１８：トランス−ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンおよび化合物１９：シス−ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−２，５−ジメチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０６７５】
【化１８６】
2013531645.tif 000187
【０６７６】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）を中間体３０（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トランス−（ビスジシクロヘキシルアミン）パラジウム二酢酸塩［ＤＡＰＣｙ、ＣＡＳ  ６２８３３９−９６−８］（０．０１５ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．０７７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８０℃で１８時間攪拌した。冷却した後に該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして残渣を調製的ＨＰＬＣ（Ｃ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００
５μｍ）、移動相（８０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、２０％ＣＨ３ＣＮから０％水中０．１％ＮＨ４ＣＯ３Ｈ／ＮＨ４ＯＨ  ｐＨ９溶液、１００％ＣＨ３ＣＮまでの勾配）により精製して、化合物１８（０．００４６ｇ、６％収率；トランス異性体）を白色固形物として生じた。残存する画分を合わせ、そして調製的ＨＰＬＣ（同一の前の条件）により再精製して残渣を生じ、これを水およびｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３でさらに希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて化合物１９（０．０１１ｇ、１４％収率；シス異性体）を白色固形物として生じた。
【０６７７】
実施例Ｂ１３
化合物２０：トランス−ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドおよび化合物１５１：シス−ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３，６−ジメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６７８】
【化１８７】
2013531645.tif 000188
【０６７９】
５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．１８０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温のＤＣＭ（８ｍＬ）中の攪拌溶液中間体３２（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）に添加した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加しかつ室温で５分間攪拌した後にＨＡＴＵ（０．３８２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で５時間攪拌した。該混合物を水および飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈しかつＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集
しかつ真空中で濃縮し、そして残渣をヘプタンとともに摩砕して化合物２０（０．１２９ｇ、３９％収率；トランス異性体）を白色固形物として生じた。残存する画分を合わせ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）を再精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物１５１（０．０４９ｇ、１５％収率；シス異性体）を白色固形物として生じた。
【０６８０】
実施例Ｂ１４
化合物８２：（Ｓ*，Ｓ*）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンおよび化合物１４８：（Ｒ*，Ｒ*）−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンならびに化合物８３：トランス−ｒａｃ−５−（２，４−ジフルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０６８１】
【化１８８】
2013531645.tif 000189
【０６８２】
中間体３９（０．２５ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．１４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．溶液、７．５ｍＬ）の混合物に溶解した。生じる混合物をＮ２で洗い流しそしてその後８０℃で２時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物８３（０．１８ｇ、７２％）を生じた。このラセミ化合物をその後、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ（３０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）での調製的ＳＦＣにより精製して、化合物８２および化合物１４８（０．０５０ｇ、２０％収率）を純粋な鏡像異性体として（双方とも固形化合物として）生じた。
【０６８３】
実施例Ｂ１５
化合物９１：トランス−ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドおよび化合物８５：（Ｓ*，Ｓ*）−Ｎ−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドならびに化合物８６：（Ｒ*，Ｒ*）−Ｎ−［３−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６８４】
【化１８９】
2013531645.tif 000190
【０６８５】
５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（０．１７６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．３７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体４７（０．２５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の１６ｈ攪拌した。その後該反応混合物を０℃でＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ）でクエンチし、そしてその後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、その後分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）かつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて化合物９１（０．２１５ｇ、５３％）を提供した。化合物９１をその後、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ（２０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）での調製的ＳＦＣにより精製し、所望の画分を収集し、蒸発させ、ＭｅＯＨに溶解しかつ再度蒸発させて、化合物８５（０．０６１ｇ、１５％収率）および化合物８６（０．０６４ｇ、１５．８％収率）を純粋な鏡像異性体として（双方とも固形化合物として）生じた。
【０６８６】
実施例Ｂ１６
化合物１０７：トランス−ｒａｃ−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造。
【０６８７】
【化１９０】
2013531645.tif 000191
【０６８８】
実施例Ｂ１６の化合物は実施例Ｂ１５に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体５５（０．２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から出発して化合物１０７（０．０８５ｇ、８２％収率）を固形化合物として得た。
【０６８９】
実施例Ｂ１７
トランス−ｒａｃ−Ｎ−｛３−［５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドおよび化合物１１０：（２Ｓ*，３Ｒ*）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドならびに化合物１０９：（２Ｒ*，３Ｓ*）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェ
ニル｝−５−クロロピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０６９０】
【化１９１】
2013531645.tif 000192
【０６９１】
化合物１１０および化合物１０９は実施例Ｂ１５に記述された同一のアプローチに従って合成した。中間体６０（０．４６５ｇ；１．５ｍｍｏｌ）から出発して、誘導体、トランス−ｒａｃ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチル−２−トリフルオロメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（０．５５ｇ、７９％）を得た。このラセミ化合物をその後、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＤ（２０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）での調製的ＳＦＣによりさらに精製して化合物１１０（０．２ｇ、２９．５％）および化合物１０９を生じた。この最後の誘導体をその後Ｅｔ２Ｏに溶解し、そしてＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１ｍＬ）を添加することにより塩酸塩に転化した。溶媒を蒸発させて化合物１０９を塩酸塩（０．１９ｇ、２４％収率）として生じた。
【０６９２】
実施例Ｂ１８
化合物１５２：ｒａｃ−５−［３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造
【０６９３】
【化１９２】
2013531645.tif 000193
【０６９４】
化合物１５２は実施例Ｂ４の方法Ｂに記述された同一のアプローチに従って合成した。従って、中間体６６（０．０８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）から出発して化合物１５２を白色固形物（０．０６ｇ、７８．６％収率）として得た。
【０６９５】
実施例Ｂ１９
化合物１５３：ｒａｃ−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロピリジン−２−カルボキサミド、ならびに対応する鏡像異性化合物１９５および１９６の製造。
【０６９６】
【化１９３】
2013531645.tif 000194
【０６９７】
化合物１５３は実施例Ｂ１５に記述された同一のアプローチに従って合成した。かように中間体７２（０．０９ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）から出発して化合物１５３を白色固形物（０．０６７ｇ、４７．４％収率）として得た。
【０６９８】
このラセミ化合物をその後、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄａｉｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ５μＭ（２０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．３％ｉＰｒＮＨ２を含むＥｔＯＨ）での調製的ＳＦＣにより精製して、２種のエナンチオピュア画分（各０．０２７ｇ）を生じた。双方の画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）を介してさらに精製した。各鏡像異性体の所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、ｎ−ヘプタンからの摩砕後に化合物１９５（０．０１５ｇ）および化合物１９６（０．０１３ｇ）を生じた。
【０６９９】
実施例Ｂ２１
化合物１６６：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの製造
【０７００】
【化１９４】
2013531645.tif 000195
【０７０１】
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．１０６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．２４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（１４ｍＬ）中の中間体９３（０．２０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の６ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製し、所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕して化合物１６６（０．１９０ｇ、６５％収率）を生じた。
【０７０２】
実施例Ｂ２２
化合物１６１：トランス−ｒａｃ−２，５−ジメチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンおよび化合物１６２：シス−ｒａｃ−２，５−ジメチル−５−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０７０３】
【化１９５】
2013531645.tif 000196
【０７０４】
トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（４２μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を０℃のトルエン（１．５ｍＬ）中の中間体９４（０．０３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、その後ｒ．ｔ．に冷却した。ｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、該混合物を濾過しかつ濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣を調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μＭ  ３０×１５０ｍｍ）、移動相（水中０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％ＭｅＣＮからＭｅＣＮまでの勾配）によりさらに精製した。それぞれ化合物１６１および１６２を含有する２画分をそれぞれ、調製的ＨＰＬＣ（ＲＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ−１０μＭ  ３０×１５０ｍｍ）、移動相（水中０．２５％ＮＨ４ＨＣＯ３溶液からＭｅＣＮまでの勾配）を介してさらに精製して、化合物１６１（０．０１１ｇ、３８％収率）および化合物１６２（０．０１３ｇ、４４％収率）を生じた。
【０７０５】
実施例Ｂ２３
化合物１９９：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−シクロプロピル−２−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］フェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０７０６】
【化１９６】
2013531645.tif 000197
【０７０７】
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（０．１８２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２４ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．４３５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中の中間体１０６（０．３９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の４ｈ攪拌した。該混合物をＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液の間で分配した。合わせた有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して化合物１９９（０．２３５ｇ、４３％収率）を生じた。
【０７０８】
実施例Ｂ２４
化合物２１４：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−２−フルオロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）−４−フルオロフェニル］−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０７０９】
【化１９７】
2013531645.tif 000198
【０７１０】
５−シアノピリジン−２−カルボン酸（０．０８８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．２１１ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１２０（０．１６０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の６ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製し、所望の画分を収集しかつ真空中で蒸発させた。残渣をＤＩＰＥとともに摩砕して化合物２１４（０．０５ｇ、２１％収率）を生じた。
【０７１１】
実施例Ｂ２５
化合物２２４：（５Ｒ，６Ｓ）−５−シクロプロピル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造
【０７１２】
【化１９８】
2013531645.tif 000199
【０７１３】
中間体１１９（０．３ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）、５−ピリミジニルボロン酸（０．１６８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．溶液、１ｍＬ）の混合物に溶解した。生じる混合物をＮ２で洗い流し、そしてその後８０℃で２時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物２２４（０．１５ｇ、５０％収率）を生じた。
【０７１４】
実施例Ｂ２６
化合物２２５：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］フェ
ニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０７１５】
【化１９９】
2013531645.tif 000200
【０７１６】
５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．４１３ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４６ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．４１３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体１２６（０．３５ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の４ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＤＣＭ  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をその後Ｅｔ２Ｏに溶解し、そしてＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）の添加によりＨＣｌ塩に転化した。溶媒を蒸発させ、そして生じる固形物をＥｔ２Ｏから結晶化して、化合物２２５（０．１ｇ、１８％収率）を塩酸塩として生じた。
【０７１７】
実施例Ｂ２７
化合物２２９：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−シアノピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０７１８】
【化２００】
2013531645.tif 000201
【０７１９】
５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸（０．１０２ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．２４５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体１３３（０．２２ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の４ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。残渣をＤＩＰＥから結晶化して化合物２２９（０．１７ｇ、５４％収率）を生じた。
【０７２０】
実施例Ｂ２８
化合物２４９：（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−２−フルオロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミドおよび化合物２５０：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−［３−（５−アミノ−３−シクロプロピル−２−フルオロ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル）フェニル］−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボキサミドの製造
【０７２１】
【化２０１】
2013531645.tif 000202
【０７２２】
５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（０．２５３ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４９ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．４６１ｇ、１．５６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の中間体１３８および１３９の混合物（０．３ｇ、０．１．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の６ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし５／９５）により精製した。各ジアステレオマーの所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、化合物２４９（０．０３ｇ、６％収率）および化合物２５０（０．０８２ｇ、１８％収率）を、ＤＩＰＥ中での沈殿後に固形物として生じた。
【０７２３】
実施例Ｂ２９
化合物２５３：（５Ｒ，６Ｒ）−５−｛３−［５−アミノ−３−シクロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］フェニル｝ピリジン−３−カルボニトリルの製造
【０７２４】
【化２０２】
2013531645.tif 000203
【０７２５】
中間体１２４（０．１ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−３−ピリジニルボロン酸（０．０６１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．溶液、０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。生じる混合物をＮ２で洗い流し、そしてその後８０℃で２時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物２５３（０．０２５ｇ、２４％収率）を生じた。
【０７２６】
実施例Ｂ３０
化合物２７７：（５Ｒ*，６Ｒ*）−５−［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミン、化合物２７８：（５Ｓ*，６Ｓ*）−５−［２−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンおよび化合物２７９：シス−ｒａｃ−５−［２−（３，５−
ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］−６−フルオロ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−アミンの製造。
【０７２７】
【化２０３】
2013531645.tif 000204
【０７２８】
中間体１５７（０．０７３ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．０８２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水性ＮａＨＣＯ３（ｓａｔ．溶液、２ｍＬ）の混合物に溶解した。生じる混合物をＮ２で洗い流し、、そしてその後８０℃で２時間加熱した。該反応混合物をその後水で希釈しかつその後ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解しかつＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メタノール／ＤＣＭ  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して油状物を生じ、これをＤＩＰＥ中で灰白色固形物（０．０２５ｇ、３３％収率）として結晶化した。
【０７２９】
ジアステレオマーのこのラセミ混合物をその後、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ５μＭ（２０×２５０ｍｍ）、移動相（ＣＯ２、０．２％ｉＰｒＮＨ２を含むｉＰｒＯＨ）での調製的ＳＦＣにより精製し、所望の画分を収集しかつ蒸発させて、化合物２７８（０．００７４ｇ、１０％収率）、化合物２７７（０．００８ｇ、１１％収率）および化合物２７９（０．００７２ｇ、９．６％収率）を生じた。
【０７３０】
実施例Ｂ３１
化合物１６６：：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−｛３−［５−アミノ−３−メチル−２−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル］−４−フルオロフェニル｝−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミドの製造。
【０７３１】
【化２０４】
2013531645.tif 000205
【０７３２】
５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．００９ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＴＭＭ（０．０１８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を５分間攪拌した後にＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体１５８（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、そして該混合物を追加の２０ｈ攪拌した。該混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解しかつＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で２ｈ攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて化合物１６６（０．０２ｇ、８４％収率）を生じた。
【０７３３】
表１〜１３の化合物１ないし２８０は上の実施例の１つへの類似性により製造した化合物を列挙する。塩の形態が示されない場合、該化合物は遊離塩基として得た。「Ｅｘ．Ｎｏ．」はそのプロトコルに従って該化合物を合成した実施例番号を指す。「Ｃｏ．Ｎｏ．」は化合物番号を意味している。
【０７３４】
【表１−１】
2013531645.tif 000206
【０７３５】
【表１−２】
2013531645.tif 000207
【０７３６】
【表１−３】
2013531645.tif 000208
【０７３７】
【表１−４】
2013531645.tif 000209
【０７３８】
【表１−５】
2013531645.tif 000210
【０７３９】
【表１−６】
2013531645.tif 000211
【０７４０】
【表２−１】
2013531645.tif 000212
【０７４１】
【表２−２】
2013531645.tif 000213
【０７４２】
【表３】
2013531645.tif 000214
【０７４３】
【表４−１】
2013531645.tif 000215
【０７４４】
【表４−２】
2013531645.tif 000216
【０７４５】
【表４−３】
2013531645.tif 000217
【０７４６】
【表４−４】
2013531645.tif 000218
【０７４７】
【表４−５】
2013531645.tif 000219
【０７４８】
【表４−６】
2013531645.tif 000220
【０７４９】
【表４−７】
2013531645.tif 000221
【０７５０】
【表５−１】
2013531645.tif 000222
【０７５１】
【表５−２】
2013531645.tif 000223
【０７５２】
【表５−３】
2013531645.tif 000224
【０７５３】
【表５−４】
2013531645.tif 000225
【０７５４】
【表５−５】
2013531645.tif 000226
【０７５５】
【表５−６】
2013531645.tif 000227
【０７５６】
【表６−１】
2013531645.tif 000228
【０７５７】
【表６−２】
2013531645.tif 000229
【０７５８】
【表６−３】
2013531645.tif 000230
【０７５９】
【表６−４】
2013531645.tif 000231
【０７６０】
【表６−５】
2013531645.tif 000232
【０７６１】
【表６−６】
2013531645.tif 000233
【０７６２】
【表６−７】
2013531645.tif 000234
【０７６３】
【表６−８】
2013531645.tif 000235
【０７６４】
【表７】
2013531645.tif 000236
【０７６５】
【表８】
2013531645.tif 000237
【０７６６】
【表９】
2013531645.tif 000238
【０７６７】
【表１０−１】
2013531645.tif 000239
【０７６８】
【表１０−２】
2013531645.tif 000240
【０７６９】
【表１０−３】
2013531645.tif 000241
【０７７０】
【表１０−４】
2013531645.tif 000242
【０７７１】
【表１０−５】
2013531645.tif 000243
【０７７２】
【表１１−１】
2013531645.tif 000244
【０７７３】
【表１１−２】
2013531645.tif 000245
【０７７４】
【表１１−３】
2013531645.tif 000246
【０７７５】
【表１２−１】
2013531645.tif 000247
【０７７６】
【表１２−２】
2013531645.tif 000248
【０７７７】
【表１２−３】
2013531645.tif 000249
【０７７８】
【表１３−１】
2013531645.tif 000250
【０７７９】
【表１３−２】
2013531645.tif 000251
【０７８０】
【表１３−３】
2013531645.tif 000252
【０７８１】
【表１３−４】
2013531645.tif 000253
【０７８２】
Ｃ．分析の部
ＬＣＭＳ
本発明の化合物の（ＬＣ）ＭＳ特徴付けに以下の方法を使用した。
【０７８３】
一般的手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（クォータナリ若しくはバイナリ）、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）いずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃若しくは１００℃いずれかで維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェア若しくはＣｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄａｔａ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアいずれかを用いて実施した。
【０７８４】
一般的手順Ｂ
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプラーオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、４カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器はＥＳＣＩデュアルイオン化源（大気圧化学的イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアを用いて実施した。
【０７８５】
一般的手順Ｃ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して
実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して０．１８秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３．５ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０７８６】
一般的手順Ｄ
ＬＣ測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは４０℃の温度に保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器にもたらした。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極質量分析計）で１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０７８７】
一般的手順Ｅ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（別の方法で示されない限り４０℃に設定される）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ
ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を使用し１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、そしてイオン化源温度は１４０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０７８８】
一般的手順Ｆ
ＬＣ測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは４０℃の温度に保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器にもたらした。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからのトリプル四重極質量分析計）で１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０７８９】
方法１：
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＧｅｍｉｎｉ−ＮＸ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、２．０×３０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（１ｇ／ｌ重炭酸アンモニウム溶液＋５％のアセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール  １／１）ないし１００％Ｂであり、そして９分までの運転で初期条件に平衡化し、注入容量２μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ検出器）を、０．３秒の滞留時間を使用して０．５秒で１００から７５０まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は正イオン化モードについて２．５ｋＶおよび負イオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は正および負双方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシン−エンケ
ファリンがロック質量校正に使用された標準物質であった。
【０７９０】
方法２：
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．５ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓからのＡＣＥ−Ｃ１８カラム（３．０μｍ、４．６×３０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：８０％Ａ（１ｇ／ｌ重炭酸アンモニウム溶液）、１０％Ｂ（アセトニトリル）、１０％Ｃ（メタノール）ないし６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃ、ないし７分で１００％Ｂであり、そして７．５分で９．０分まで初期条件に平衡化する。初期条件で装置を平衡化するための１．０３ｍｉｎ．のプレラン相殺および１ｍｉｎ．のポストラン  注入容量５μｌ。高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ検出器）は、０．１秒の滞留時間を使用して０．５秒で１００から７５０まで走査することにより正イオン化モードでのみ取得した。キャピラリー針電圧は正イオン化モードについて２．５ｋＶであり、そしてコーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンがロック質量校正に使用された標準物質であった。
【０７９１】
方法３：
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、ないし５．０分で１００％Ｂであり、５．１５分まで保ち、そして５．３０分で７．０分まで初期条件に平衡化する。注入容量２μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２０Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０７９２】
方法４：
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣは、室温で１．２ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＸｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８カラム（５．０μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：８０％Ａ（重炭酸アンモニウム、１ｇ／ｌ）、２０％Ｂ（メタノール）、ないし６．０分で１００％Ｂであり、６．５分まで保ち、そして７．０分で９．０分まで初期条件に平衡化し、５μｌの注入容量。低分解能質量スペクトル（シングル四重極ＭＳＤ検出器）を、０．９９秒、０．３０のステップサイズおよび０．１０分のピーク幅で１００から１０００まで走査することによりエレクトロスプレーモードで取得した。キャピラリー針電圧は１．０ｋＶであり、またフラグメンター電圧は正および負双方のイオン化モードについて７０Ｖであった。
【０７９３】
方法５：
一般的手順Ｂに加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、ないし３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし４．６分で５％Ａ、９５％Ｂであり、５．０分まで保つ。注入容量２μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０７９４】
方法６：
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸／メタノール  ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて１０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０７９５】
方法７：
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．７分間保持した。０．７５μｌの注入容量を使用した。
コーン電圧は正イオン化モードについて１０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０７９６】
方法８：
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（Ｈ２Ｏ中２５ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて３０Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０７９７】
方法９：
方法５と同一の勾配；使用されたカラム：ＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）。
【０７９８】
方法１０：
一般的手順Ｄに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．３４３ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）フェニル−ヘキシルカラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂまで勾配条件を運転し、１．９４ｍｉｎ保持し、そして０．７３ｍｉｎで初期条件に戻り、０．７３分間保持した。２ｍｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０７９９】
方法１１：
一般的手順Ｂに加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５０ｇ／ｌ炭酸水素
アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）、ないし３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし４．６分で５％Ａ、９５％Ｂであり、５．０分まで保った。注入容量２．０μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０８００】
方法１２：
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣを、１．６ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。３移動相（移動相Ａ：９５％２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから６．５分で５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、ないし０．５分で１００％Ｂ、１００％Ｂ１分間の勾配条件を運転し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。
コーン電圧は正イオン化モードについて１０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０８０１】
方法１３：
一般的手順Ｃに加えて。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。
コーン電圧は正イオン化モードについて１０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０８０２】
方法１４：
一般的手順Ｃに加えて。逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。
コーン電圧は正イオン化モードについて３０Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０８０３】
方法１５：
一般的手順Ｂに加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）ないし１．２分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし１．８分で５％Ａ、９５％Ｂであり、２．０分まで保つ。注入容量２．０μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０８０４】
方法１６：
一般的手順に加えＢ：逆相ＵＰＬＣは、５０℃でＭＳ検出器への分割を伴わず、１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＲＲＨＤ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用された勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）ないし３．８分で４０％Ａ、６０％Ｂ、ないし４．６分で５％Ａ、９５％Ｂであり、５．０分まで保つ。注入容量２．０μｌ。低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）を、０．０８秒のチャンネル間遅延を使用して０．１秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。コーン電圧は正イオン化モードについて２５Ｖおよび負イオン化モードについて３０Ｖであった。
【０８０５】
方法１７：
一般的手順ＶＤＲ２に加え：逆相ＵＰＬＣは、０．３４３ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、８４．２％Ａおよび１５．８％Ｂ（０．４９分間保持）から２．１８分で１０．５％Ａおよび８９．５％Ｂまでの勾配条件を運転し、１．９４ｍｉｎ保持し、そして０．７３ｍｉｎで初期条件に戻り、０．７３分間保持した。２μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０８０６】
方法１８：
一般的手順Ｃに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）は、０．８ｍｌ／ｍｉｎの流速を用い架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ）で実施した。２移動相（Ｈ２Ｏ中１０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル  ９５／５；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を運転し、そして０．３分間保持した。０．５μｌの注入容量を使用した。
コーン電圧は正イオン化モードについて１０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。
【０８０７】
融点
値はピーク値若しくは融解範囲のいずれかであり、そしてこの分析方法と普遍的に関連する実験上の不確実性を伴い得られる。
【０８０８】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置（表１１でＦＰ６２により示される）
多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１、３、５若しくは１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
【０８０９】
Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ  ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置（表１１でＦＰ９０により示される）
多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ／ＦＰ９０装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１、３、５若しくは１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
【０８１０】
ＤＳＣ８２３ｅ（表１１でＤＳＣにより示される）
多数の化合物について、融点はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で測
定した。融点は３０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は４００℃であった。
【０８１１】
【表１４−１】
2013531645.tif 000254
【０８１２】
【表１４−２】
2013531645.tif 000255
【０８１３】
【表１４−３】
2013531645.tif 000256
【０８１４】
【表１４−４】
2013531645.tif 000257
【０８１５】
【表１４−５】
2013531645.tif 000258
【０８１６】
【表１４−６】
2013531645.tif 000259
【０８１７】
【表１４−７】
2013531645.tif 000260
【０８１８】
【表１４−８】
2013531645.tif 000261
【０８１９】
【表１４−９】
2013531645.tif 000262
【０８２０】
【表１４−１０】
2013531645.tif 000263
【０８２１】
【表１４−１１】
2013531645.tif 000264
【０８２２】
【表１４−１２】
2013531645.tif 000265
【０８２３】
【表１４−１３】
2013531645.tif 000266
【０８２４】
【表１４−１４】
2013531645.tif 000267
【０８２５】
ＳＦＣ−ＭＳ法：
ＳＦＣ−ＭＳ法の一般的手順Ａ
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤーの送達のためのデュアルポンプ制御モジュール（ＦＣＭ−１２００）、範囲１〜１５０℃での温度制御を伴うカラム加熱のための温度制御モジュール（ＴＣＭ２１００）ならびに６本の異なるカラムのためのカラム選択バルブ（Ｖａｌｃｏ、ＶＩＣＩ、米国テキサス州ヒューストン）を含んでなるＢｅｒｇｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウェア州ニューアーク）からの分析的ＳＦＣ装置を使用して実施した。フォトダイオードアレイ検出器（Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００、独国ヴァルトブロン）は高圧フローセル（４００ｂａｒまで）を装備され、かつ、ＣＴＣ  ＬＣ  Ｍｉｎｉ  ＰＡＬオートサンプラー（Ｌｅａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、米国コネチカット州カーボロ）を伴い構成されている。直交Ｚ−エレクトロスプレーインターフェースをもつＺＱ質量分析計（Ｗａｔｅｒｓ、米国マサチューセッツ州ミルフォード）を該ＳＦＣ装置に接続する。装置制御、データ収集および処理は、ＳＦＣ  ＰｒｏＮＴｏソフトウェアおよびＭａｓｓｌｙｎｘソフトウェアよりなる統合型プラットフォームを用いて実施した。
【０８２６】
一般的手順Ｂ
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）およびモディファイヤーを送達するためのＦＣＭ−１２００デュアルポンプ液体制御モジュール、ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ自動液体サンプラー、室温から８０℃までのカラム加熱のためのＴＣＭ−２００００温度制御モジュールを含んでなるＢｅｒｇｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（米国デラウェア州ニューアーク）からの分析的ＳＦＣ装置を使用して実施した。４００ｂａｒまで耐える高圧フローセルを装備されたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＵＶフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをＭＳ分光計に分割した。ＭＳ検出器は大気圧イオン化源を伴い構成された。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは：コロナ：９μａ、イオン化源温度：１４０℃、コーン：３０Ｖ、プローブ温度４５０℃、抽出装置３Ｖ、脱溶媒和ガス４００Ｌ／ｈｒ、コーンガス７０Ｌ／ｈｒである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０８２７】
方法１
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１７．５０ｍｉｎ保持し、２０〜５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が４．１０ｍｉｎ保持する。
【０８２８】
方法２
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を
用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、４５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が２２ｍｉｎ保持する。
【０８２９】
方法３
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）を１０％速度で２０〜４０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１９．６０ｍｉｎ保持し、そして５０％で３．００ｍｉｎ保持する。
【０８３０】
方法４
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１．６％速度で１０〜４０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）、その後５％速度で４０〜５０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から、そして３．６０ｍｉｎ保持する。
【０８３１】
方法５
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨ（０．６％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５．００ｍｉｎ保持する。
【０８３２】
方法６
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５．００ｍｉｎ保持する。
【０８３３】
方法７
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、３０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５．００ｍｉｎ保持する。
【０８３４】
方法８
一般的手順に加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５．００ｍｉｎ保持する。
【０８３５】
方法９
一般的手順Ｂに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、６０％ｉＰｒＯＨ、４０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が７ｍｉｎ保持する。
【０８３６】
方法１０
一般的手順Ｂに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）
で実施した。移動相はＣＯ２であり６０％ＥｔＯＨ、２０％ＥｔＯＨ  ２０％ｉＰｒＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が７ｍｉｎ保持する。
【０８３７】
方法１１
一般的手順Ｂに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、７０％メタノール、３０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が７ｍｉｎ保持する。
【０８３８】
方法１２
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、ＣＯ２であり、４５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で４５〜５０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から２０ｍｉｎ保持し、そして５０％で３ｍｉｎ保持する。
【０８３９】
方法１３
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１５％ＭＥＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８４０】
方法１４
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５分保持する。
【０８４１】
方法１５
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、ＣＯ２であり、１５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で１５〜５０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１８ｍｉｎ保持し、そして５０％で３ｍｉｎ保持する。
【０８４２】
方法１６
一般的手順Ｂに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ  ＤＡＩＣＥＬカラム（１０μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、４０％ＭｅＯＨ、６０％ＥｔＯＨ（０．３％ｉＰｒＮＨ２を含有する）がアイソクラチックモードで７ｍｉｎ．保持する。
【０８４３】
方法１７
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、３５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で３５〜５０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１９ｍｉｎ保持し、そして４．１０保持する。
【０８４４】
方法１８
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は
、ＣＯ２であり、２５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で２５〜５０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１８ｍｉｎ保持し、そして４．１０保持する。
【０８４５】
方法１９
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５分保持する。エナンチオピュアのサンプルは未知の不純で汚染され、そしてこれゆえにＵＶ面積％を報告しない。ＳＦＣ精製および分析後に、該サンプルをＤＩＰＥとともにの摩砕を介しさらに精製した。
【０８４６】
方法２０
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、ＣＯ２であり、１５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１８ｍｉｎ保持し、１０％速度で１５〜５０％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）、そして３．１０保持する。
【０８４７】
方法２１
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、３０％ｉＰｒＯＨが７分保持する。
【０８４８】
方法２２
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２５％ｉＰｒＯＨが７分保持する。
【０８４９】
方法２３
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、３５℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨが７分保持する。
【０８５０】
方法２４
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で１０〜５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１７ｍｉｎ保持し、そして３．６０保持する。
【０８５１】
方法２５
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１５％ＥｔＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５２】
方法２６
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は
ＣＯ２であり、１２０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５３】
方法２７
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で３０〜５０％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から１６．３０ｍｉｎ保持し、そして３ｍｉｎ保持する。
【０８５４】
方法２８
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５５】
方法２９
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、８％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５６】
方法３０
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、２０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５７】
方法３０
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相はＣＯ２であり、１５％ＭｅＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１５ｍｉｎ保持する。
【０８５８】
方法３１
一般的手順Ａに加え：ＳＦＣでのキラル分離は、５０℃で３．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈカラム（４．６×５００ｍｍ）で実施した。移動相は、ＣＯ２であり、２５％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）が１０％速度で２５〜４０％ｉＰｒＯＨ（０．２％ｉＰｒＮＨ２を含有する）から２０．１０ｍｉｎ保持し、そして３ｍｉｎ保持する。
【０８５９】
【表１５−１】
2013531645.tif 000268
【０８６０】
【表１５−２】
2013531645.tif 000269
【０８６１】
【表１５−３】
2013531645.tif 000270
【０８６２】
【表１５−４】
2013531645.tif 000271
【０８６３】
異性体溶出順：Ａは最初に溶出する異性体を意味しており；Ｂは２番目に溶出する異性体を意味しており、Ｃは３番目に溶出する異性体を意味しており；Ｄは４番目に溶出する異性体を意味している。
【０８６４】
旋光度
旋光度はナトリウムランプを伴うＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち［α］λｔ℃（ｃ  ｇ／１００ｍｌ、溶媒）報告した。
【０８６５】
【表１６−１】
2013531645.tif 000272
【０８６６】
【表１６−２】
2013531645.tif 000273
【０８６７】
【表１６−３】
2013531645.tif 000274
【０８６８】
【表１６−４】
2013531645.tif 000275
【０８６９】
【表１６−５】
2013531645.tif 000276
【０８７０】
【表１６−６】
2013531645.tif 000277
【０８７１】
ＮＭＲ
多数の化合物について、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）若しくはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ６スルホキシド）を使用して、それぞれ３６０ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚで作動する、標準的パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ６００分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に関する百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０８７２】
【表１７−１】
2013531645.tif 000278
【０８７３】
【表１７−２】
2013531645.tif 000279
【０８７４】
【表１７−３】
2013531645.tif 000280
【０８７５】
【表１７−４】
2013531645.tif 000281
【０８７６】
【表１７−５】
2013531645.tif 000282
【０８７７】
【表１７−６】
2013531645.tif 000283
【０８７８】
【表１７−７】
2013531645.tif 000284
【０８７９】
【表１７−８】
2013531645.tif 000285
【０８８０】
【表１７−９】
2013531645.tif 000286
【０８８１】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明で提供される化合物はＡＰＰβサイト切断酵素１（ＢＡＣＥ１）の阻害剤である。アスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ１の阻害はアルツハイマー病（ＡＤ）の処置に適切であると考えられている。βアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）からのβアミロイドペプチド（Ａβ）の産生および蓄積はＡＤの発症および進行で重要な役割を演じていると考えられている。Ａβは、それぞれβセクレターゼおよびγセクレターゼによるＡβドメインのＮおよびＣ末端での連続的切断によりアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から産生される。
【０８８２】
式（Ｉ）の化合物は該酵素活性を阻害するそれらの能力のおかげで実質的にＢＡＣＥ１でそれらの効果を有すると期待される。下述されかつこうした化合物およびより具体的には式（Ｉ）の化合物の同定に適する生化学的蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイおよびＳＫＮＢＥ２細胞での細胞αＬｉｓａアッセイを使用して試験されたこ
うした阻害剤の挙動を、表１７および表１８に示す。
【０８８３】
生化学的ＦＲＥＴに基づくアッセイ
このアッセイは蛍光共鳴エネルギー転移アッセイ（ＦＲＥＴ）に基づくアッセイである。このアッセイの基質は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のβセクレターゼ切断部位の「スウェーデン型」Ｌｙｓ−Ｍｅｔ／Ａｓｎ−Ｌｅｕ突然変異を含有するＡＰＰ由来の１３アミノ酸ペプチドである。この基質はまた２個のフルオロフォアも含有する。すなわち、（７−メトキシクマリン−４−イル）酢酸（Ｍｃａ）は３２０ｎｍの励起波長および４０５ｎｍでの発光を伴う蛍光供与体であり、そして２，４−ジニトロフェニル（Ｄｎｐ）は独占所有権のある消光剤受容体である。それら２基の間の距離は、光励起に際して供与体の蛍光エネルギーが共鳴エネルギー転移により受容体により大きく消光されるように選択されている。ＢＡＣＥ１による切断に際して、フルオロフォアＭｃａは消光基Ｄｎｐから分離され、供与体の完全な蛍光収率を回復する。蛍光の増大はタンパク質分解の速度に直線的に関係する。
【０８８４】
簡潔には、３８４ウェル形式で、１μｇ／ｍｌの最終濃度の組換えＢＡＣＥ１タンパク質を、化合物の非存在若しくは存在下でインキュベーション緩衝液（４０ｍＭクエン酸緩衝液  ｐＨ５．０、０．０４％ＰＥＧ、４％ＤＭＳＯ）中の１０μｍの基質と室温で１２０分間インキュベートする。次にタンパク質分解の量をＴ＝０およびＴ＝１２０での蛍光測定（３２０ｎｍでの励起および４０５ｎｍでの発光）により直接測定する。結果をＴ１２０とＴ０の間の差異としてＲＦＵ（相対蛍光単位）で表す。
【０８８５】
最良当てはめ曲線を、最小平方和法（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ
ｍｅｔｈｏｄ）により、化合物濃度に対する％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎのプロットに当てはめる。これからＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：酵素を伴わない反応
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：酵素を伴う反応
％Ｅｆｆｅｃｔ＝１００−［（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００］
％Ｃｏｎｔｒｏｌ＝（サンプル／ＨＣ）×１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
【０８８６】
以下の例示される化合物を本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち、
【０８８７】
【表１８−１】
2013531645.tif 000287
【０８８８】
【表１８−２】
2013531645.tif 000288
【０８８９】
【表１８−３】
2013531645.tif 000289
【０８９０】
【表１８−４】
2013531645.tif 000290
【０８９１】
【表１８−５】
2013531645.tif 000291
【０８９２】
【表１８−６】
2013531645.tif 000292
【０８９３】
【表１８−７】
2013531645.tif 000293
【０８９４】
【表１８−８】
2013531645.tif 000294
【０８９５】
ＳＫＮＢＥ２細胞での細胞αＬｉｓａアッセイ
２回のαＬｉｓａアッセイで、ヒト神経芽腫ＳＫＮＢＥ２細胞の培地中に産生かつ分泌されるＡβｔｏｔａｌおよびＡβ１−４２のレベルを定量する。該アッセイは野生型アミロイド前駆体タンパク質（ｈＡＰＰ６９５）を発現するヒト神経芽腫ＳＫＮＢＥ２に基づく。化合物を希釈しかつこれらの細胞に添加し、１８時間インキュベートしそしてその後Ａβ１−４２およびＡβｔｏｔａｌの測定を行う。ＡβｔｏｔａｌおよびＡβ１−４２はサンドイッチαＬｉｓａにより測定する。αＬｉｓａは、それぞれＡβｔｏｔａｌおよびＡβ１−４２の検出に、ストレプトアビジン被覆ビーズに結合されたビオチニル化抗体ＡｂＮ／２５および抗体Ａｂ４Ｇ８若しくはｃＡｂ４２／２６複合アクセプタービーズを使用するサンドイッチアッセイである。Ａβｔｏｔａｌ若しくはＡβ１−４２の存在下で該ビーズは緊密な近接に来る。ドナービーズの励起が、アクセプタービーズでのエネルギー転移のカスケードを誘発する一重項酸素分子の遊離を惹起し、発光をもたらす。発光を１時間のインキュベーション後に測定する（６５０ｎｍでの励起および６１５ｎｍでの発光）。
【０８９６】
最良当てはめ曲線を、最小平方和法により、化合物濃度に対する％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎのプロットに当てはめる。これからＩＣ５０値（活性の５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得ることができる。
ＬＣ＝低対照値の中央値
＝低対照：αｌｉｓａでビオチニル化Ａｂを伴わない、化合物を伴わずプレインキュ
ベートされた細胞
ＨＣ＝高対照値の中央値
＝高対照：化合物を伴わずプレインキュベートされた細胞
％Ｅｆｆｅｃｔ＝１００−［（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００］
％Ｃｏｎｔｒｏｌ＝（サンプル／ＨＣ）×１００
％Ｃｏｎｔｒｏｌｍｉｎ＝（サンプル−ＬＣ）／（ＨＣ−ＬＣ）×１００
【０８９７】
以下の例示される化合物は本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち
【０８９８】
【表１９−１】
2013531645.tif 000295
【０８９９】
【表１９−２】
2013531645.tif 000296
【０９００】
【表１９−３】
2013531645.tif 000297
【０９０１】
【表１９−４】
2013531645.tif 000298
【０９０２】
【表１９−５】
2013531645.tif 000299
【０９０３】
【表１９−６】
2013531645.tif 000300
【０９０４】
【表１９−７】
2013531645.tif 000301
【０９０５】
【表１９−８】
2013531645.tif 000302
【０９０６】
【表１９−９】
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【０９０７】
【表１９−１０】
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【０９０８】
【表１９−１１】
2013531645.tif 000305
【０９０９】
【表１９−１２】
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【０９１０】
【表１９−１３】
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【０９１１】
【表１９−１４】
2013531645.tif 000308
【０９１２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ有効性の実証
本発明のＡβペプチド低下剤は、ヒトのような哺乳動物でＡＤを処置するため、または、あるいは、限定されるものでないがマウス、ラット若しくはモルモットを挙げることができる動物モデルで有効性を実証して使用し得る。該哺乳動物はＡＤと診断されていなく
てもよいか、若しくはＡＤに対する遺伝的素因を有しなくてもよいが、しかし、それがＡＤに苦しめられているヒトで見られるものに類似の様式でＡβを過剰産生しかつ最終的に沈着させるようなトランスジェニックでありうる。
【０９１３】
Ａβペプチド低下剤はいずれの標準的形態でもいずれの標準的方法を使用しても投与し得る。例えば、限定されるものでないが、Ａβペプチド低下剤は、経口で若しくは注入により服用される液剤、錠剤若しくはカプセル剤の形態にあり得る。Ａβペプチド低下剤は、血液、血漿、血清、脳脊髄液（ＣＳＦ）若しくは脳中のＡβペプチドのレベルを大きく低下させるのに十分であるいかなる用量でも投与し得る。
【０９１４】
Ａβペプチド低下剤の急性投与がｉｎ  ｖｉｖｏでＡβペプチドレベルを低下させることができるかどうかを確認するため、非トランスジェニックげっ歯類例えばマウス若しくはラットを使用した。Ａβペプチド低下剤で処置した動物を検査し、そして処置されない若しくはベヒクルで処置されたものと比較し、また、可溶性Ａβ４２および全Ａβの脳レベルを標準的技術により、例えばＥＬＩＳＡを使用して定量した。処置期間は数時間（ｈ）から数日まで変動し、そして、効果の発生の時間経過を一旦確立し得ればＡβ４２低下の結果に基づき調節した。
【０９１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏでＡβ４２低下を測定するための典型的プロトコルが示されるが、しかしそれは検出可能なＡβのレベルを最適化するのに使用し得る多くの変形の１つにすぎない。例えば、Ａβペプチド低下化合物を２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン中で処方した。該Ａβペプチド低下剤を、一夜絶食動物に単回経口用量（ｐ．ｏ．）若しくは単回皮下用量（ｓ．ｃ．）として投与した。ある時間、通常２若しくは４ｈ（表１９に示されるところの）後に動物を殺しかつＡβ４２レベルを分析した。
【０９１６】
断頭およびＥＤＴＡ処理収集チューブ中への全採血により血液を収集した。血液を４℃で１９００ｇで１０分（ｍｉｎ）遠心分離し、そして血漿を回収しかつ後の分析のため急速凍結した。脳を頭蓋および後脳から取り外した。小脳を除去しそして左および右半球を分離した。左半球は試験化合物濃度の定量分析のため−１８℃で保存した。右半球はリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）緩衝液ですすぎかつドライアイス上で即座に凍結させ、そして生化学的アッセイのための均質化まで−８０℃で保存した。
【０９１７】
マウス脳を、組織１グラムあたり８容量の、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ−１１８７３５８０００１若しくは０４６９３１５９００１）を含有する０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）／５０ｍＭ  ＮａＣｌに再懸濁した（例えば０．１５８ｇの脳について１．２６４ｍｌの０．４％ＤＥＡを添加されたい）。全サンプルを、溶解マトリックスＤ（ＭＰＢｉｏ  ＃６９１３−１００）を使用してＦａｓｔＰｒｅｐ−２４装置（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ）で６ｍ／ｓで２０秒間ホモジェナイズした。ホモジェネートを２２１．３００×ｇで５０ｍｉｎ遠心分離した。生じる高速上清をその後新たなエッペンドルフチューブに移した。９部分の上清を１部分の０．５Ｍトリス−ＨＣｌ  ｐＨ６．８で中和し、そしてＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２を定量するのに使用した。
【０９１８】
脳ホモジェネートの可溶性画分中のＡβｔｏｔａｌおよびＡβ４２の量を定量するため、酵素結合免疫吸着検定法を使用した。簡潔には、標準（合成Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の希釈、Ｂａｃｈｅｍ）を、１００００から０．３ｐｇ／ｍｌまでの範囲にわたる最終濃度で、１．５ｍｌエッペンドルフチューブ中のＵｌｔｒａｃｕｌｔｕｒｅ中で調製した。サンプルおよび標準を、Ａβ４２検出のためＨＲＰＯ標識Ｎ末端抗体およびＡβｔｏｔａｌ検出のためビオチニル化中央ドメイン抗体４Ｇ８と共インキュベートした。５０μｌの複合物／サンプル若しくは複合物／標準混合物をその後抗体被覆プレートに添加した（該捕捉抗体は、Ａβ４２検出のためＡβ４２のＣ末端（抗体ＪＲＦ／ｃＡβ４２／２
６）およびＡβｔｏｔａｌ検出のためＡβのＮ末端（抗体ＪＲＦ／ｒＡβ／２）を選択的に認識する）。該プレートを、抗体−アミロイド複合体の形成を可能にするために４℃で一夜インキュベートさせた。このインキュベーションおよびその後の洗浄段階後に、Ａβ４２定量のためのＥＬＩＳＡを、製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ったＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加により終了した。読み取りを１０ないし１５ｍｉｎ後に実施した（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０９１９】
Ａβｔｏｔａｌ検出のため、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合物を添加し、次いで、６０ｍｉｎ後に、付加的な洗浄段階および製造元の説明書（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｏｒｐ．、イリノイ州ロックフォード）に従ったＱｕａｎｔａ  Ｂｌｕ蛍光発生性ペルオキシダーゼ基質の添加が続いた。読み取りを１０ないし１５ｍｉｎ後に実施した（励起３２０ｎｍ／発光４２０ｎｍ）。
【０９２０】
このモデルで、未処置動物と比較して最低２０％のＡβ４２低下が有利であることができる。
【０９２１】
以下の例示される化合物を本質的に上述されたとおり試験し、そして以下の活性を表した。すなわち
【０９２２】
【表２０−１】
2013531645.tif 000309
【０９２３】
【表２０−２】
2013531645.tif 000310
【０９２４】
ビーグル犬における単回投与薬理学
化合物８６を、薬物動態（ＰＫ）経過観察および限定された安全性評価とともに、単回投与後のイヌの脳脊髄液（ＣＳＦ）中のβアミロイドプロファイルに対する影響を評価するため試験した。６ビーグル犬（３雄性、３雌性）にベヒクル（４ｍｌ／ｋｇの２０％シクロデキストリンおよびＴｗｅｅｎの水性懸濁液）を投与し、ならびに６ビーグル犬（３雄性、３雌性）に化合物８６（２ｍｌ／ｋｇの水性２０％シクロデキストリン溶液中の２０ｍｇ／ｋｇ）を空の胃に投与した。ＣＳＦを、頭蓋骨にねじで取り付けかつ皮下組織および皮膚で覆ったカニューレを介して、投与前ならびに投与後４、８および２４時間に側脳室から直接意識下動物で採取した。投与８時間後に動物は３０分間それらの通常食への
到達手段を獲得した。血液をＰＫ経過観察のため採取し（０．５、１、２、４、８および２４時間）、また、ＣＳＦサンプリング時点で血清分析のためのサンプルを採取した。血清分析のための追加サンプルを投与１０日後に採取した。ＣＳＦサンプルを、Ａβ１−３７、Ａβ１−３８、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の測定に使用した。
【０９２５】
自身のベースラインと比較した、投与後２４時間のＡβ１−３８、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２の減少はほぼ最大（＞９０％）であった一方、Ａβ１−３７の減少はいくぶんより小さかったとは言えなお非常に顕著であった（２４ｈで７２％）。Ａβに対する影響化合物８６は、ＣＳＦ中のＡβ１−３７、Ａβ１−３８、Ａβ１−４０およびＡβ１−４２を低下した。は化合物８６の遅い消失と一致して、投与後少なくとも２４ｈまでの高い血漿濃度（１４３９ｎｇ／ｍｌ）をもたらした。２４ｈのＣＳＦレベルは４５ｎｇ／ｍｌであった。血清パラメータ（肝酵素、ビリルビンなど）の急性若しくは遅延性変化および行動の明白な臨床的異常は見られなかった。
【０９２６】
ＬＬＣ−ＭＤＲ１単層を通る試験化合物の経上皮輸送の測定のための簡潔なアッセイの記述
本アッセイの目的は、試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ受動的透過性およびＰ−ｇｐの基質を輸送させるそれらの能力の双方を、ＭＤＲ１で安定に形質導入したＬＬＣ−ＰＫ１細胞を使用してトランスウェル系で評価することであった。輸送の陽性対照は３Ｈ−ジゴキシン（３０ｎＭ）であり、そして陽性対照阻害剤はＧＦ１２０９１８（５μＭ）であった。低透過性のマーカー化合物は１４Ｃ−マンニトール（１μＭ）であった。試験化合物濃度は１μＭであった。
【０９２７】
Ｐ−ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８の存在および非存在下の頂端ないし基底部（ＡないしＢ）、および試験化合物の基底部ないし頂端（ＢないしＡ）浸透速度（見かけの透過性）（Ｐａｐｐ×１０−６ｃｍ／ｓｅｃ）を、１２０分のインキュベーション時間後に測定した。細胞単層の完全性を、蛍光性の低透過性マーカー化合物フルオレセインの包含により各インキュベーションウェルで評価した。
【０９２８】
詳細には、ＬＬＣ−ＭＤＲ１細胞を４００，０００細胞／ｃｍ２で２４ウェル細胞培養インサート（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ（Ｒ）−ＰＣＦ、０．４μｍ、１３ｍｍ直径、０．７ｃｍ２）上に播種した。細胞培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１００Ｕ／ｍｌペニシリン／ストレプトマイシンを補充された培地１９９よりなり、そして播種翌日および実験前日に交換した。輸送実験を播種５日後に実施した。実験の日に、試験化合物の溶液を、それぞれＡないしＢおよびＢないしＡの方向の輸送を評価するため単層の頂端もしくは基底側に適用した。アッセイで使用された培地は１ｗ／ｖ％ウシ血清アルブミンを含む（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ（１×）（ＧＩＢＣＯ）であった。インサートを、５％ＣＯ２を含有する加湿インキュベータ中３７℃でインキュベートした。受容体および供与体区画からのサンプルを、それぞれ透過性を評価するためおよび実験の間の試験化合物の回収の推定を可能にするため、１２０ｍｉｎのインキュベーション時間後に収集した。輸送実験は三重で実施した。絶対試験化合物濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して測定しかつ較正曲線を介して定量した。
【０９２９】
【表２１】
2013531645.tif 000311
【国際調査報告】
2013531645.tif 000313
2013531645.tif 000314