(57)【要約】  本発明は、局所投与に好適な塩基形態で１種以上の局所麻酔薬を含む生体接着性ゲル化医薬組成物に関する。この組成物は、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物であって、
（ａ）麻酔有効量の１種以上の局所麻酔薬；
（ｂ）１５〜７０重量％の量のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はその長鎖脂肪酸の混合物；及び
（ｃ）５〜６０重量％の量の遊離長鎖飽和又は不飽和脂肪酸を含み、
過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する、医薬組成物。
【請求項２】
０〜３０重量％、好ましくは５〜２５重量％、及び最も好ましくは５〜１５重量％の量の１種以上の可溶化剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１種以上の局所麻酔薬は、０．１〜２０重量％の量、好ましくは０．５〜１２重量％の量、最も好ましくは２〜１０重量％の量で存在する、請求項１〜２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記１種以上の局所麻酔薬は、アミド型の局所麻酔薬、ＡＴＣコードＮ０１ＢＢである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アミド型の局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、及びレボブピバカインから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記１種以上の局所麻酔薬は、エステル型の局所麻酔薬、ＡＴＣコードＮ０１ＢＡである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エステル型の局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、及びクロロプロカインからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記１種以上の局所麻酔薬は、長時間作用型局所麻酔薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記長時間作用型局所麻酔薬は、ロピバカイン、ブピバカイン、及びレボブピバカインからなる群から選択され、好ましくは、前記局所麻酔薬は、ロピバカインである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記１種以上の局所麻酔薬は、短時間作用型局所麻酔薬である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記短時間作用型局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、及びメピバカインからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
モノグリセリド又はジグリセリドと遊離脂肪酸の総量は、前記組成物中５０重量％超、好ましくは５０〜７５重量％である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
水の含有量は、３０重量％未満、好ましくは５〜２０重量％である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記モノグリセリド及び／又はジグリセリドは、２０〜５０重量％の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
モノグリセリドは、グリセロールモノオレエートである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記１種以上の脂肪酸は、１５〜７０重量％の量、好ましくは２５〜５０重量％の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記脂肪酸は、長鎖不飽和脂肪酸、好ましくは単不飽和脂肪酸の中から選択され、最も好ましくは、前記脂肪酸は、オレイン酸及びリシノール酸の中から選択される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記脂肪酸は、長鎖飽和脂肪酸の中から選択され、最も好ましくは、前記脂肪酸は、パルミチン酸及びステアリン酸の中から選択される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記可溶化剤は、非イオン性界面活性剤、好ましくはポリソルベート又はソルビタン脂肪酸エステル、グリセロールホルマール、ポリオキシエチル化ヒマシ油（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記組成物の最終ｐＨ値は、前記局所麻酔薬のｐＫａ−１．０以上であり、好ましくは、前記組成物の最終ｐＨ値は、前記局所麻酔薬のｐＫａ−０．５以上であり、さらにより好ましくは、前記組成物の最終ｐＨ値は、前記局所麻酔薬のｐＫａ以上である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
−３〜１０重量％の量のロピバカイン；
−４０〜７０重量％の量のグリセロールモノオレエート；
−１５〜３０重量％の量のオレイン酸又はリシノール酸；及び
−１０〜２０重量％の量の可溶化剤
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
体温で本質的に半固体又は固体である１０〜２０重量％の量の水を含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
水性環境中で長期麻酔効果を発揮する生体接着性ゲル化医薬組成物を調製する方法であって、以下の連続工程を含む、方法：
（ａ）局所麻酔薬用に長鎖不飽和脂肪酸のモノグリセリドと遊離長鎖脂肪酸と可溶化剤の混合物を提供する工程；
（ｂ）局所麻酔薬を工程（ａ）の混合物に添加する工程；
（ｃ）塩基性ｐＨの水を工程（ｂ）の混合物に添加する工程；及び
（ｄ）過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有するゲル化組成物を得る工程。
【請求項２５】
前記製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い安定化された局所麻酔製品を製造する方法であって、以下の工程を含む、方法：
ａ）１〜１０重量％の濃度で、かつ少なくとも５％の可溶化剤で可溶化された局所麻酔薬の組成物を提供し、前記組成物はさらに、少なくとも５０重量％のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物を長鎖遊離脂肪酸とともに含む、工程；
ｂ）前記組成物を含む密封容器を用意する工程；
ｃ）前記組成物を含む前記容器を１２０℃未満で約１０分間加熱滅菌（オートクレーブ処理）に供する工程；及び
ｄ）維持されたゲル化特性を有し、かつ前記製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い局所麻酔製品を得る工程。
【請求項２６】
前記モノグリセリド及び前記脂肪酸はともに、得られる組成物中、５０重量％超、好ましくは５０〜７５重量％まで含まれ；かつ前記水含有量は、得られる組成物中、５〜２０重量％である、請求項２４又は２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記モノグリセリドはグリセロールモノオレエートであり、前記脂肪酸はオレイン酸である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記可溶化剤は、ポリソルベート、ソルビタン脂肪酸エステル、又はポリオキシエチル化ヒマシ油であり、前記局所麻酔薬はロピバカインである、請求項２４〜２７のいずれか一項に記載の方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所投与用の局所麻酔薬を含む新規の長時間作用型医薬組成物に関する。この医薬組成物は、臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減するために用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
局所麻酔薬は、侵害受容性疼痛を抑制するために一般に用いられ、通常、局所注射によって投与される。局所注射用の医薬組成物は、通常、１〜２％の濃度の局所麻酔薬を含む。
【０００３】
局所投与用の医薬組成物の調製においては、局所麻酔薬をより高濃度で存在させることが好ましい。
【０００４】
アミド型の局所麻酔薬であるＡＴＣコードＮ０１ＢＢは、ｐＫａが８付近の弱塩基である。したがって、中性ｐＨの水溶液中では、これらの局所麻酔薬は、大半がその酸形態で存在する。しかしながら、酸形態は荷電しており、それゆえ、生体膜を通過するのにあまり適していない。局所投与用の医薬組成物では、それゆえ、生体膜を容易に通過することができるその塩基形態で局所麻酔薬を存在させることが好ましい。これは、医薬組成物のｐＨを、局所麻酔薬のｐＫａ付近、又は一層好ましくはそれを超えるｐＨ、すなわち、８以上のｐＨに調整することによって達成することができる。
【０００５】
しかしながら、これにより、塩基形態の局所麻酔薬の水溶液中での乏しい溶解性及び安定性に関する問題が生じる。
【０００６】
この問題は、例えば、欧州特許第０８３３６１２号で取り組まれており、この文献には、リドカイン塩基とプリロカイン塩基の共融混合物を含む医薬組成物が開示されている。この混合物は、室温で油の形態であり、それゆえ、エマルジョンとして処方することができる。この共融混合物は、リドカイン塩基やプリロカイン塩基などの異なる好適な融点を有する少数の局所麻酔薬でしか得ることができない。欧州特許第１６２９８５２号は、局所麻酔薬を酸性ｐＨの溶液中で維持し、使用直前に高いｐＨの緩衝溶液と混合するだけで、ｐＨ５．５〜７の局所麻酔薬の溶液を提供するシステムを記載している。このｐＨ間隔では、局所麻酔薬のごく一部だけが、膜を容易に透過する形態である塩基形態で存在する。例えば、ＪＰ２００６３３５６５１号；並びに米国特許出願ＵＳ２００８０１３９３９２号及びＵＳ２００９０２４７４９４号に開示されているシステムなどの、局所麻酔薬を皮膚又は体表面に適用するのに好適であり得る脂質ベースの局所送達システムの例が従来技術に数多く存在する。しかしながら、これらの出願の中に、投与、滅菌性、安定性、安全性、及び効力に関していくつかの特定の要件を満たす必要がある体の内側の部位でも長時間作用型麻酔効果に特に有効である局所麻酔薬の組成物の特定の指針を与えるものはない。
【０００７】
本発明は、内部身体部位でも有用な十分に高い濃度及び十分に高いｐＨの１種以上の局所麻酔薬を含むそのような医薬組成物を提供することを目的としている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲及びその等価物によってのみ限定されるので、本明細書で利用される専門用語は、特定の実施態様を説明する目的で用いられているに過ぎず、限定することを意図したものではないことが、本発明を説明する前に理解されるべきである。
【０００９】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないことが明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１０】
また、「約」という用語は、適用可能な場合、所与の値の±２％、好ましくは±５％、最も好ましくは数値の±１０％の偏差を示すために用いられる。
【００１１】
本発明は、一般に、少なくともその投与部位で、粘膜などの、過剰な水分を含む投与部位での組成物の膨潤を可能にする異方性有機相挙動を有する麻酔有効量の１種以上の局所麻酔薬の安定化された生体接着性ゲル化水性医薬組成物に関する。この組成物は、約１５〜約７０重量％の量の長鎖脂肪酸のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物と約５〜約６０重量％の量の遊離長鎖脂肪酸とを含む。
【００１２】
本発明の組成物の異方性有機相挙動は、組成物が異方性のリオトロピック液晶相を含むことを意味する。膨潤することができるために、組成物は、六方相若しくはラメラ相、又はそれらの混合物を含む。本発明との関連において、組成物は、過剰な水分中で膨潤し、好適には粘膜における生体接着性の増大を確立するように設計することができる。或いは、組成物は、過剰な水分の存在なしに、好適に膨潤した形態で局所部位に投与することができる。
【００１３】
組成物は、多くの局所麻酔薬についての麻酔効果のある組成物を提供するために好ましいか、又は必要ですらある、可溶化剤をさらに含むことができる。一般論として、これらの組成物は、沈殿又は分解することなく、高温滅菌（従来のオートクレーブ処理）後も安定性を保持すると同時に、１５ゲージほどの細いカニューレを備えた注射器などの従来の侵襲的な器具を用いて室温で、又は内径約１〜２ｍｍの先端を有する投与ツールを用いて投与可能であるほど好適に粘性のある、局所麻酔薬、可溶化剤、モノグリセリド及び／又はジグリセリド、脂肪酸、並びに水の安定系となるように意図的に構成される。組成物は、投与部位で接着性ゲル特性を確立することができるので、長時間作用型麻酔効果をゲル化組成物からの麻酔剤（複数可）の放出から維持することができる。本発明の組成物は、従来の体表面での局所使用に有用であるが、子宮頸部や子宮などの体の内側の部位で、制御された長時間作用型麻酔効果を提供するのに特に適している。
【００１４】
本発明による医薬組成物で用いられるべき局所麻酔薬は、任意の局所麻酔薬であることができる。好ましくは、局所麻酔薬は、ＡＴＣコードＮ０１ＢＢのアミド型の局所麻酔薬又はＡＴＣコードＮ０１ＢＡのエステル型の局所麻酔薬である。最も好ましくは、アミド型の局所麻酔薬は、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカインから選択される。最も好ましくは、エステル型の局所麻酔薬は、ベンゾカイン、テトラカイン、及びクロロプロカインから選択される。
【００１５】
本発明による医薬組成物の調製で用いられるべき局所麻酔薬は、塩基又は対応する酸の形態であることができる。酸形態の局所麻酔薬を用いる場合、医薬組成物のｐＨは、好適な量の塩基、例えば、ＮａＯＨ（水溶液）を添加して調整する。調製の際、局所麻酔薬は、塩酸塩などの塩の形態、又は水和物などの溶媒和物の形態であることもできる。
【００１６】
一実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、ロピバカイン、ブピバカイン、レボブピバカインなどの１種以上の長時間作用型局所麻酔薬を含む。
【００１７】
別の実施態様によれば、本発明による医薬組成物は、リドカイン、プリロカイン、メピバカインなどの、１種以上の短時間作用型局所麻酔薬を含む。
【００１８】
本発明の重要な特徴は、医薬組成物の最終ｐＨ値であり、これは、十分量の局所麻酔薬（複数可）が非荷電の塩基形態で存在する場合の値に調整される。この特徴は、局所麻酔薬の組織への透過を促進し、結果として、麻酔効果を発揮することができるために重要である。非荷電の塩基形態の透過が促進されるため、十分量の局所麻酔薬がその塩基形態にあるほどｐＨが十分に高い（局所麻酔薬のｐＫａ付近又はそれより高い）のは、生理的ｐＨ（７．４）に優る利点である。
【００１９】
したがって、医薬組成物のｐＨ値は、組成物の最終ｐＨ値が、局所麻酔薬のｐＫａ−１  ．０以上となり、好ましくは、組成物の最終ｐＨ値が、局所麻酔薬のｐＫａ−０．５以上となり、さらにより好ましくは、組成物の最終ｐＨ値が、局所麻酔薬のｐＫａ以上となるように、好適な酸又は塩基で調整される。
【００２０】
組成物が２種以上の局所麻酔薬を含む場合、組成物の最終ｐＨ値は、最も低いｐＫａ値を有する局所麻酔薬のｐＫａに関して調整される。
【表１】
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【００２１】
本発明の組成物のモノグリセリド若しくはジグリセリド（又はそれらの混合物）は、長鎖脂肪酸（通常、Ｃ１６〜Ｃ２２）のグリセリドである。脂肪酸は、単不飽和を含むことが好ましく、かつそれらは、オレイン酸及びリシノール酸の中から選択されることが最も好ましい。組成物に含めるのに最も好ましいのは、グリセロールモノオレエート（モノオレイン）及びグリセロールジオレエートである。そのような脂質の多くの市販銘柄は完全には純粋でなく、市販のモノオレエートは、低レベルのジオレインやトリオレインを含み得る。そのような銘柄は、一般に、本発明で適用可能であると考えられる。
【００２２】
脂肪酸は、長鎖不飽和脂肪酸、好ましくはオレイン酸、及びリシノール酸から選択されることが好ましい。脂肪酸はオレイン酸であることが最も好ましい。
【００２３】
或いは、脂肪酸は、長鎖飽和脂肪酸の中から選択することができ、脂肪酸は、パルミチン酸及びステアリン酸の中から選択することが最も好ましい。
【００２４】
本発明の組成物中に含めるのに好適な可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０、Ｔｗｅｅｎ  ８０；ソルビタン脂肪酸エステルタイプのもの、例えば、Ｓｐａｎ  ２０、Ｓｐａｎ  ８０；Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ及びグリセロールホルマールである。可溶化剤は、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油であることが好ましい。
【００２５】
組成物中のモノグリセリド又はジグリセリドと遊離脂肪酸の総量は、好適には、組成物中、５０重量％超、好ましくは５０〜７５重量％である。組成物の水含有量は、通常、５０重量％未満、好適には３０重量％未満、及び好ましくは５〜２０重量％である。
【００２６】
モノグリセリド及び／又はジグリセリドは、２０〜５０重量％の量で存在することが好ましい。脂肪酸は、１５〜７０重量％の量、好ましくは２５〜５０重量％の量で存在することが好ましい。
【００２７】
特定の実施態様は、ラメラ相及び／又は六方相を含む、４０℃で半固体又は固体であるゲルを提供し、ここで、組成物は、３〜１０重量％の量のロピバカイン；４０〜７０重量％の量のグリセロールモノオレエート；１５〜３０重量％の量のオレイン酸又はリシノール酸；及び１０〜２０重量％の量のポリソルベートタイプ又はポリオキシエチル化ヒマシ油タイプ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）の可溶化剤を含む。水は、１０〜２０重量％の量で存在する。Ｔｗｅｅｎ  ８０は好適な可溶化剤である。好適には、これらの組成物は、所与の濃度範囲内で変化する４０対６０（４０／６０）であるモノオレエート対オレイン酸の比を有する。
【００２８】
ラメラ相及び／又は六方相を含む固体ゲルを４０℃で提供する１つの好適な例では、組成物は、約３％のロピバカイン；約４２〜約５６％のグリセロールモノオレイン酸；約１４〜約２９重量％のオレイン酸、及び約１０重量％のポリソルベート可溶化剤（Ｔｗｅｅｎ  ８０など）、並びに約１４〜約１８重量％の水を含む。
【００２９】
ラメラ相を含む安定なゲルが確立されている本実施態様の別の例では、組成物は、５〜１０重量％のポリソルベート可溶化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ２０）又はソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｓｐａｎ  ２０若しくはＳｐａｎ  ８０）又はＣｒｅｍｏｐｈｏｒタイプの可溶化剤（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、及び１４〜２０重量％の水とともに、１０重量％のロピバカインを含む。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、以下を含む医薬組成物である；
（ａ）１〜２０重量％の量のプリロカイン、リドカイン、及びテトラカインから選択される局所麻酔薬；
（ｂ）１０〜３０重量％の量の中鎖モノグリセリド及びグリセロールモノオレエートから選択される１種以上の脂質；
（ｃ）１５〜５０重量％の量のオレイン酸及びリシノール酸から選択される１種以上の脂肪酸；並びに
（ｄ）０〜３０重量％の量のグリセロールホルマール。
【００３１】
本発明の他の好ましい実施態様は、以下を含む医薬組成物である；
（ａ）１〜２０重量％の量のプリロカイン、リドカイン、及びテトラカインから選択される局所麻酔薬；
（ｂ）１０〜３０重量％の量の中鎖モノグリセリド及びグリセロールモノオレエートから選択される１種以上の脂質；
（ｃ）１５〜５０重量％の量のオレイン酸及びリシノール酸から選択される１種以上の脂肪酸；並びに
（ｄ）０〜３０重量％の量；好ましくは０〜１０重量％の量のＴｗｅｅｎ  ８０。
【００３２】
別の態様によれば、本発明は、水性環境で長期麻酔効果を発揮することができる生体接着性ゲル化医薬組成物を調製する方法に関する。本方法は、局所麻酔薬用に長鎖不飽和脂肪酸のモノグリセリドと遊離長鎖脂肪酸と可溶化剤の混合物を提供し；局所麻酔薬を前述の工程の混合物に添加し；塩基性ｐＨ（好適には、ｐＨ約８．０〜８．５）の水を前述の工程の混合物に添加し；かつそれにより、過剰な水分を含む投与部位での膨潤を可能にする等方性有機相挙動を有するゲル化組成物を得るという連続工程を含む。出発混合物に添加される局所麻酔薬は、固体形態であるか、又は好適には、出発混合物の成分の１つに溶解させることができる。好ましくは、モノグリセリドと脂肪酸はともに、得られる組成物中、５０重量％超、好ましくは５０〜７５重量％まで含まれ；この水含有量は、得られる組成物中、５〜２０重量％である。モノグリセリドは、好ましくは、グリセロールモノオレエートであり、かつ脂肪酸は、好ましくは、オレイン酸である。可溶化剤は、好ましくは、ポリソルベートタイプのもの又はポリオキシエチル化ヒマシ油であり、かつ局所麻酔薬は、好ましくは、ロピバカインである。通常、このように記載された方法に従って、先に具現化されている組成物のいずれかを産生することができる。
【００３３】
本発明による医薬組成物は、限定するものではないが、経口、経鼻、膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺（ｐｅｒｉｃｅｒｖｉｃａｌ）、子宮内、直腸内投与などの、任意の粘膜組織への局所投与用に処方することができる。
【００３４】
本発明による医薬組成物は、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び／又は損傷した皮膚への皮膚投与用に処方することができる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。
【００３５】
医薬組成物は、注射器で投与することができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。
【００３６】
本発明による医薬組成物は、様々な臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減するために用いることができる。
【００３７】
したがって、一態様では、本発明は、臨床的状態及び臨床的処置と関連する疼痛を軽減する方法であって、本発明による医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。
【００３８】
そのような臨床的状態は、創傷治癒、特に、火傷、皮膚潰瘍、痔、裂肛；帯状疱疹、単純ヘルペス感染、特に、口唇ヘルペス、及び陰部ヘルペスによって例示されるが、これらに限定されない。
【００３９】
そのような臨床的処置は、産科処置、例えば、出産時の処置、婦人科処置、例えば、子宮内器具（ＩＵＤ）の適用、子宮鏡検査、体外受精、自然流産及び合法中絶、並びに一般的な膣内診、歯科処置、外科処置、例えば、皮膚移植によって例示されるが、これらに限定されない。
【００４０】
本方法は、限定するものではないが、経口、経鼻、膣内、子宮頸部内、子宮頸部周辺、子宮内、直腸内投与などの、任意の粘膜組織への投与を含むことができる。
【００４１】
本方法は、健康な皮膚、罹患した皮膚、及び／又は損傷した皮膚への皮膚投与を含むことができる。皮膚投与は、容器から手で直接、又は貼付剤、包帯、及び創傷被覆材によるか、若しくはそれらと一緒に行なうことができる。
【００４２】
投与は、注射器で行なうことができる。注射器にはさらに、アプリケータを備えることができる。アプリケータは、チューブの形態であることができる。
【００４３】
本発明による生体接着性医薬組成物は、通常、粘膜接着と説明される過程で粘膜表面に付着することができる。この過程は、粘膜表面での医薬組成物の拡散、湿潤、及び膨潤を含み、医薬組成物の成分と粘膜層の密接な接触を開始させる。医薬組成物の成分と粘膜ゲル網の間で相互拡散と相互浸透が起こり、接触部分をより大きくする。もつれと二次的化学結合が、医薬組成物の成分とムチン分子の間に形成される。相互作用に関与する粘膜成分は、ムチン分子である。これらは、粘膜の粘弾性特性にも関与する高分子量の糖タンパク質である。ムチンは、多糖単位中のシアル酸残基のために、生理的ｐＨで負の電荷を有する。水素結合は、粘膜接着過程で形成され得る二次的化学結合のタイプのうち最も重要なものであると考えられることが多い。関与し得るその他のタイプの結合としては、イオン結合やファンデルワールス相互作用が挙げられる。
【００４４】
さらに別の態様によれば、本発明は、製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い安定化された局所麻酔製品の製造方法に関する。本方法は、１〜１０重量％の濃度で、かつ少なくとも５％の可溶化剤で可溶化された局所麻酔薬の組成物を提供する第１の工程を含み、この組成物はさらに、少なくとも５０重量％のモノグリセリド若しくはジグリセリド、又はそれらの混合物を長鎖遊離脂肪酸とともに含む。好ましくは、モノグリセリドと脂肪酸はともに、得られる組成物中、５０重量％超、好ましくは５０〜７５重量％まで含まれ；かつ水含有量は、得られる組成物中、５０重量％未満、好ましくは５〜２０重量％である。最も好ましくは、モノグリセリドはグリセロールモノオレエートであり、かつ脂肪酸はオレイン酸である。
【００４５】
本方法の以下の工程は、組成物を含む密封容器を用意し；この組成物を含む容器を１２０℃未満、好ましくは１１５℃未満、最も好ましくは約１０５℃で約１０分間加熱滅菌（オートクレーブ処理）に供し；かつ維持されたゲル化特性を有し、かつ製品が内部身体部位への局所投与に好適であるほど生きた微生物のレベルが低い局所麻酔製品を最終的に得ることに関する。
【００４６】
等方性リオトロピック液晶挙動を有する先に開示又は具現化されたゲル化組成物のいずれかをこの製造方法で利用することができる。臨床責任者によってそうでないことが期待／要求されるような、１２１℃での１５分間のオートクレーブ処理よりも厳しくない条件で本発明の組成物を滅菌して許容し得る製品にすることができることは、それによって、有害な可能性のある分解産物のリスクが顕著に低下するので、かなりの利点である。この系成分は、本方法の条件下で抗微生物効果に相乗的に寄与し得ると考えられる。
【００４７】
記載されている本発明の組成物は、通常、及び前述の節の特定の実施態様では、厳しい滅菌条件に曝されても優れた安定性を示す。それらは、通常、ラメラ相及び／若しくは六方相を含むか、又は特定の実施態様では、粘膜などの水性環境でゲル化するラメラゲルの挙動を有する。組成物は、好適に粘着性があるか、又は生体接着特性を有する半固体若しくは固体であるため、それらは、投与部位に正確に留まり、望ましい所定の麻酔効果を発揮する。これらの及びその他の利点を以下の実験の節で示すことにする。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、医薬組成物からのロピバカインのインビトロ放出を示すグラフである。表１４の組成物。−□−試料１；−■−試料２；−△−試料３；−▲−試料４；−◇−試料５；−◆−試料６；−○−試料７；−●−試料８；−＊−試料９。
【図２】図２は、様々な水濃度の３％ロピバカインラメラゲル製剤の粘膜接着測定を示す。
【実施例】
【００４９】
脂肪酸及びグリセロールモノオレエート／グリセロールジオレエート／グリセロールトリオレエートの存在下で形成される凝集構造を局所麻酔薬を含む医薬組成物を調製するための手段として検討した。これらの系では、様々な相構造が可能である。
【００５０】
材料
麻酔薬
ロピバカイン（塩基形態）−ロピバカインＨＣｌは、Ｃｈｅｍｏｓ  ＧｍｂＨ、Ｒｅｇｅｎｓｔａｕｆ、Ｇｅｒｍａｎｙにより供給された。このＨＣｌを水に溶解させ、１ＭのＮａＯＨを添加してｐＨをｐＨ＞８に調整し、その後、沈殿した塩基を濾過により回収した。
テトラカイン（塩基形態）−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（≧９８％）
ベンゾカイン（塩基形態）−Ｓｉｇｍａ（９９％）
リドカイン（塩基形態）−Ａｐｏｔｅｋｅｔ  Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎ  ＆  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｒ（Ｅｕｒ．Ｋｖａｌ．Ｅ．）
【００５１】
脂質
ＧＭＯ（グリセロールモノオレエート）−Ｄａｎｉｓｃｏ、ＲＹＬＯ  ＭＧ１９  Ｐｈａｒｍａ（融点約４０℃）
テクニカルＧＭＯ−Ａｌｄｒｉｃｈ（総不純物：２０〜４０％ジグリセリド、２０〜４０％トリグリセリド）
ＭＣＭ（中鎖モノグリセリド）−ＡａｒｈｕｓＫａｒｌｓｈａｍｎ  Ｓｗｅｄｅｎ  ＡＢ、Ｋａｒｌｓｈａｍｎ、Ｓｗｅｄｅｎ
ＧＤＯ（グリセロールモノオレエート）−Ｄａｎｉｓｃｏ、Ｒｙｌｏ  ＤＧ１９  Ｐｈａｒｍａ
ＧＭＳ（グリセロールモノステアレート）−Ｄａｎｉｓｃｏ、Ｒｙｌｏ  ＭＧ１９  Ｐｈａｒｍａ
ＧＭＬ（グリセロールモノリノレエート−Ｄａｎｉｓｃｏ、Ｒｙｌｏ  ＭＧ１３  ＷＡ  Ｐｈａｒｍａ
【００５２】
有機酸
オレイン酸−Ａｌｄｒｉｃｈ（ｐｕｒｉｓｓ）
リシノール酸−Ａｌｄｒｉｃｈ（テクニカル８０％）
パルミチン酸−Ｓｉｇｍａ（Ｓｉｇｍａ等級）
ステアリン酸−Ｓｉｇｍａ（９９％）
【００５３】
製剤中で用いられる他の賦形剤
グリセロールホルマール−Ｆｌｕｋａ（≧９８．０％）
非イオン性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリソルベート８０）−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
非イオン性界面活性剤、Ｔｗｅｅｎ  ２０（ポリソルベート２０）−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
非イオン性界面活性剤。Ｓｐａｎ  ８０（ソルビタン脂肪酸エステル８０）−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
非イオン性界面活性剤。Ｓｐａｎ  ２０（ソルビタン脂肪酸エステル２０）−Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ
水酸化ナトリウム（水溶液）−１〜５Ｍ
【００５４】
医薬組成物の調製方法
様々な賦形剤を混合する順序（全てのゲル製剤についての一般手順）：
ｉ．脂質（グリセロールモノ及び／又はジオレエート、グリセロールモノステアレート、グリセロールモノリノレエートのみ）の融解
ｉｉ．脂質と有機酸の混合
ｉｉｉ．必要に応じて、他の賦形剤：グリセロールホルマール又はＴｗｅｅｎ  ８０の添加
ｉｖ．ロピバカインの添加
ｖ．完全に溶解するまでの溶液の撹拌
ｖｉ．水酸化ナトリウム溶液を穏やかに撹拌しながら添加して、この溶液に一定量の水（約１０％）を添加した。ロピバカインを含む溶液のｐＨをｐＨ８．５に調整した。
ｖｉｉ．場合により、さらに水（純粋なＭｉｌｌｉ−Ｑ水）を添加して、過剰な水の添加のゲル化挙動を検討した。
【００５５】
実施例１．リオトロピック相を用いた製剤
この手法の実行可能性を立証するために、リオトロピック相系を用いる表２の初期試験を行なった。グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、オレイン酸、及び水を混合することにより、ゲル（立方相である可能性が非常に高い）が形成されることが分かった。ロピバカインがＧＭＯ、オレイン酸、及び水と混合されている製剤を調製し、白いゲルが形成された。
【表２】
2013523694.tif 000003
【００５６】
実施例２．ＧＭＯ及びオレイン酸を含む製剤
様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。表３に、様々なロピバカイン濃度の製剤を示す。この表は、製剤中のロピバカイン濃度の増加に従って並べられている。これらの成分の様々な組合せにより、ロピバカインが可溶化されたゲル製剤が提供された。ゲル製剤中のラメラ相と立方相を区別するために、これらの製剤の相挙動をクロスポラライザーで調べた。
【表３】
2013523694.tif 000004
【００５７】
ｐＨは、製剤の粘性に劇的な影響を及ぼし、その場合、ｐＨ９に近いより高いｐＨが粘性を高めることに留意すべきである。ｐＨと製剤に添加される水の量はともに、所望のゲル化挙動を有するロピバカイン製剤を得るためのツールとして用いることができる。製剤中の水の含有量は、粘膜表面への適用時に容易に適用される低粘性製剤を得るためにかなり低くすることができる。とはいえ、製剤の粘性は、製剤が粘膜表面に確実に接着するように十分に高くすべきである。この製剤が粘膜表面に接着するとき、それは、より多くの水を吸収し、より硬いゲルを形成することができ、これが、粘膜表面への接着をさらに促進することになる。高い水濃度によるゲル強度の増加は、ロピバカイン濃度は同じであるが、水の量は様々に異なる製剤を調製することによって確認されている。高い水濃度（最大５０％）を有するゲル試料は、粘性溶液として存在する低い水濃度（１０％）の試料よりもはるかに硬い。
【表４】
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【００５８】
実施例３．ＧＭＯを他の脂質に置き換えた製剤
ＧＭＯをテクニカルＧＭＯ及び以下に定める他の脂質に置き換えた製剤を調製した。様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。調製した製剤の内容を表４〜６に記載する。調べた脂質は全て、ラメラ相構造と立方相構造の両方のゲル製剤を形成する可能性を示した。本研究で用いた脂質は全て、ゲルを形成する可能性を示したので、これにより、製剤中で用いられる成分を柔軟に選択することが可能となる。
【表５】
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【００５９】
表５及び６では、ＧＤＯを異なる銘柄のＧＭＯとともに用いた：
ＧＭＯ−グリセロールモノオレエート（Ｒｙｌｏ  ＭＧ  １９、最低９６％のモノグリセリド、最大４％のジグリセリド）
ＧＤＯ−グリセロールジオレエート（Ｒｙｌｏ  ＤＧ  １９  Ｐｈａｒｍａ、最低９４％のジグリセリド、最大１％のモノグリセリド、最大５％のトリグリセリド）
【表６】
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【表７】
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【００６０】
実施例４．もとのロピバカイン製剤からのオレイン酸の置換
オレイン酸をリシノール酸に置き換えた製剤を調製した。脂質（ＧＭＯ又はレシチン）をリシノール酸と混合し、その後、グリセロールホルマールとロピバカインを添加し、製剤を評価した。表７及び８を参照されたい。様々な賦形剤の組成範囲を製剤中のロピバカインの量と連動させる。リシノール酸を製剤中で用いるのに成功した。この実施例で示された結果を実施例３（様々な脂質を検討している）で示された結果と合せて、脂質及び有機酸とロピバカインとの様々な組合せが用いられ、それでも、ゲル化挙動を有する製剤を得ることができる柔軟な製剤レシピが開発されることが示されている。
【表８】
2013523694.tif 000009
【表９】
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2013523694.tif 000011
【００６１】
表８Ａの好適な組成物は、以下を含む：
【００６２】
オレイン酸
３％ロピバカイン：１４〜２９％オレイン酸を含むラメラゲル（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：１５〜１７％）
３％ロピバカイン：７％オレイン酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：１３〜１４％）
３％ロピバカイン：４０％オレイン酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：１７％）
１０％ロピバカイン：３８〜４２％オレイン酸を含むラメラゲル（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：１０〜２５％）
【００６３】
リシノール酸
３％ロピバカイン：２５％リシノール酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：２７％）
【００６４】
パルミチン酸
３％ロピバカイン：２５〜３５％パルミチン酸を含むラメラゲル（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：２５−３０％）
８％ロピバカイン：１５％パルミチン酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：７〜８％）
１２％ロピバカイン：沈殿、１５％パルミチン酸（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０）
【００６５】
ステアリン酸
３％ロピバカイン：白いクリーム、２５〜３５％ステアリン酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：２３〜４７％）
１１％ロピバカイン：固体の白いクリーム、２７％ステアリン酸を含むラメラ相と立方相の混合物（１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０、水濃度：１１％）
【００６６】
実施例５．様々な濃度及び様々な可溶化剤を含むロピバカイン製剤
ゲル製剤の相安定性を改善するために、界面活性剤Ｔｗｅｅｎ  ８０を、ロピバカイン、ＧＭＯ、及びオレイン酸を含む製剤に添加した。Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む製剤の安定性の改善を確認するために、Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むゲル／Ｔｗｅｅｎ  ８０を含まないゲルの２つを緩衝溶液（ｐＨ７．４、０．９％ＮａＣｌ）に添加した。Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むゲルは緩衝液に溶解しなかったが、Ｔｗｅｅｎ  ８０を含まない試料は緩衝液に溶解した。これにより、Ｔｗｅｅｎ  ８０がゲル製剤を安定化する能力を有することが示唆された。Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む製剤を表９Ａに示す。ラメラタイプのゲル製剤を形成させることができることが示された。表９Ｂは、他の可溶化剤の有効性を示している。Ｔｗｅｅｎ  ８０が製剤レシピに存在するとき、グリセロールホルマールを除くことができることが分かった。
【表１０】
2013523694.tif 000012
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【表１１】
2013523694.tif 000014
【００６７】
表９Ｂの好適な組成物は、以下を含む：
【００６８】
Ｔｗｅｅｎ  ８０
３％ロピバカイン：１０〜２０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むラメラゲル（水濃度：１７％）
１０％ロピバカイン：１０〜２０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むラメラゲル（水濃度：１７〜２５％）
１０％ロピバカイン：３０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む沈殿（水濃度：１６〜２０％）
１５％ロピバカイン：１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む非ラメラ溶液（水濃度：１４％）
１５％ロピバカイン：１０％Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む沈殿（水濃度：１７％）
【００６９】
濃度範囲：
３〜１０％ロピバカイン（１５％ロピバカイン沈殿）
１０〜２０％Ｔｗｅｅｎ  ８０
＞１７％水濃度
【００７０】
Ｔｗｅｅｎ  ２０
１０％ロピバカイン：５％Ｔｗｅｅｎ  ２０（水濃度：１７％）を含むラメラゲル
【００７１】
Ｓｐａｎ  ２０
１０％ロピバカイン：１０％Ｓｐａｎ  ２０（水濃度：１７％）を含むラメラゲル
【００７２】
Ｓｐａｎ  ８０
１０％ロピバカイン：１０％Ｓｐａｎ  ８０（水濃度：１９％）を含むラメラゲル
【００７３】
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油）
１０％ロピバカイン：１０％Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（水濃度：１４％）を含むラメラゲル
【００７４】
実施例６．他の局所麻酔薬を含むリオトロピック相を用いた製剤
ロピバカインの場合と同様の製剤化手順を用いて、すなわち、脂質と有機酸を混合し、その後、他の賦形剤（グリセロールホルマール、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、ロピバカイン、及び水を添加して、３つのさらなる局所麻酔薬をこの研究で調べた。
【００７５】
表１０に、リドカイン（５％及び１０％）を含む製剤を示す。リドカインは、ロピバカインと同様のｐＫａを有する。そのため、製剤レシピは、リドカインゲル製剤に転換可能であった。グリセロールホルマールは除かれたが、それでもラメラゲルを得ることができたことに留意すべきである。
【表１２】
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【００７６】
テトラカインとベンゾカインは、水の存在下で加水分解し得るエステル基を含む２つの局所麻酔薬である。テトラカインやベンゾカインを含む製剤については、そのため、製剤中に存在する水の量を最小限に抑えることが望ましい。テトラカインは、ロピバカインと同様のｐＫａを有しており、ロピバカインの場合と同様の製剤で容易に製剤化することができる。表１１を参照されたい。テトラカインを含むラメラタイプのゲルが形成された。
【表１３】
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【００７７】
実施例７．粘膜接着
水浸しの布巾表面での粘膜接着の定性的評価のためにいくつかの試料を選択した。布巾表面での２種類のゲル挙動を区別することができ、ゲルが表面に存在するか、又はそれが布巾に染み込むかのどちらかであった。ゲルが表面に存在していたとき、それは、しっかりと接着しており、布巾を傾けても滑り落ちなかった。布巾に染み込んだ試料は、通常、布巾の表面に留まっている試料よりも粘性が低かった。表１２に、粘膜接着試験の結果をまとめる。
【表１４】
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【表１５】
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【００７８】
５０ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ５．０）に予め浸した１枚の多孔質セルロース基材を２つのクランプホルダーの間に取り付けることにより、Ｓｌｉｐ  ＆  Ｐｅｅｌテスター（ＳＰ２０００  Ｉｍａｓｓ，ＵＳＡ）を用いて、３％ロピバカイン製剤に対する粘膜接着測定を行なった。２ｍｌの３％ロピバカイン製剤（又は１６％の水濃度を有する３％ロピバカイン製剤及びプラセボ製剤の場合は１ｍｌ）を水浸しの基材全体に適用し、この製剤を基材表面で３０分間膨潤させた後、測定を開始した。
【００７９】
測定を開始すると、基材の表面を押し付け、その後、１２．５ｍｍ／ｓの速度で引き離した。表面を引き離す間、接着力を図２に示すような距離の関数として記録した。各製剤の記録された最大接着力と製剤中の水濃度との相関を示すことはできなかった。その代わりに、異なる方法を用いて、各面積下面積を解析することにより、試料の粘膜接着の程度を評価した。この面積は、接着力の大きさを表し、すなわち、より大きい面積は、大きい程度の粘膜接着を有する製剤を表す。様々な程度の水濃度の３％ロピバカイン製剤の粘膜接着の程度を可視化することができるように、図２の力−距離曲線下の面積を計算した。面積計算の結果は、より高い水濃度の製剤が、より大きい面積を有し、より大きい面積が、ロピバカイン製剤と多孔質セルロース基材の間のより大きい程度の粘膜接着に相当することを示している。
【００８０】
実施例７の結果から、水性投与部位で膨潤する本発明の組成物の能力が確認され、生体接着（粘膜接着）特性が立証される。これは、制御された期間にわたって麻酔効果を発揮するために、組成物の臨床性能にとって重要な特徴である。
【００８１】
実施例８．医薬組成物からのロピバカインのインビトロ放出
上記のように調製した表１４の医薬組成物からのロピバカインの放出を経時的に測定した。
【表１６】
2013523694.tif 000019
【００８２】
結果を図１に示す。ロピバカインの安定した放出を様々な医薬調製物から観察することができた。放出速度は、基本的には、組成物中のロピバカインの濃度と関連することが分かった。
【００８３】
実施例９．医薬組成物の滅菌
本発明の組成物が、沈殿するか又は本質的特徴を喪失することなく、加熱滅菌されるほど十分に安定であるかどうかを評価するために、１２５／１４０℃及び１１５／１２１℃用のバルブを備えたＣｅｒｔｏＣｌａｖ  ＲＯ１２２２５９（Ａｕｓｔｒｉａ）でオートクレーブ処理を行なった。
【表１７】
2013523694.tif 000020
【００８４】
表１５の結果から、この組成物が十分に安定であることが確認される。
【００８５】
実施例１０．様々なオートクレーブ条件での滅菌
ゲオバシラス・ステアロサーモフィラス（Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）（ＡＴＣＣ  ７９５３）の胞子を様々な量で組成物（３０８ｍｇ／ｇのグリセロールモノオレエート、４３２ｍｇ／ｇのオレイン酸、１００ｍｇ／ｇのＴｗｅｅｎ  ８０、３０ｍｇ／ｇのロピバカイン、１００ｍｇ／ｇの２．５７Ｍ  ＮａＯＨ）に添加した。
【表１８】
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【００８６】
表１６の結果は、本発明の組成物が、１０５℃という低い温度でも細菌の胞子を減少させる驚くほど効率的な能力を示すことを示している。
【００８７】
特定の実施態様が本明細書で詳細に開示されているが、これは、説明目的で例として行なわれているに過ぎず、以下の添付の特許請求の範囲に関して限定するものであることを意図するものではない。特に、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、様々な代替、変更、及び修正を本発明に加えることができることが本発明者らによって企図されている。
【００８８】
実施例１１．ＸＲＤによる組成物のさらなる検討
本発明の組成物を、その相挙動を調べるために、ＸＲＤを用いて検討した。
【００８９】
３０５０／６０  θ／θゴニオメーターとＰＷ３０６４回転ステージを用いて、ＸＲＤ粉末パターン（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ，Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を得た。ＣｕＫａ放射線（λ＝１．５４１８Å）を全ての実験で用い、発電機を４５ｋＶ及び３５ｍＡで操作した。粉末を回転する試料ホルダーの中央に置き、２θ範囲０．５〜２５°のディフラクトグラムを０．０３３°の刻み幅で得た。
【表１９】
2013523694.tif 000022
【００９０】
検討した４つの製剤は全て六方相及び／又はラメラ相を含み、このことは、それらが水性環境で膨潤する能力を有することを示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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