(57)【要約】  新規無水物。本発明は、チオトロピウム臭化物無水物の新規の形態、チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセス、チオトロピウム臭化物無水物を含有する医薬組成物および該組成物の使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
約８．４９、１１．３８、１３．５８、１４．２４、１４．７４、１６．０１、１７．０３、１７．９３、１８．６０、１９．１５、２１．８０、２２．６２、２２．９２、２３．２９、２５．２９、２５．５７、２６．２３、２７．２９、２８．０７、２８．６１、３０．２４および３１．８３±０．２度の２θ角度を有するピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、チオトロピウム臭化物無水物。
【請求項２】
実質的に図１に示すとおりのＸＲＰＤスペクトルを有する、請求項１に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３】
約２０８℃±２℃および約２２１℃±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣスペクトルを有する、請求項１または２に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項４】
実質的に図２に示すとおりのＤＳＣスペクトルを有する、請求項１〜３のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項５】
実質的に図３に示すとおりのＴＧＡスペクトルを有する、請求項１〜４のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項６】
（ｉ）  ５％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｉｉ）  ３％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｉｉｉ）  ２％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｉｖ）  １％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｖ）  ０．５％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｖｉ）  ０．２％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形、および／または
（ｖｉｉ）  ０．１％未満のチオトロピウム臭化物のほかの多形
を含有する、請求項１〜５のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項７】
（ａ）  スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートの溶液および第１の有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  第２の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を前記工程（ａ）からの混合物に加えるか、またはその逆に加える工程と、
（ｃ）  前記工程（ｂ）で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離した前記チオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセス。
【請求項８】
前記第１の有機溶媒はケトンである、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記ケトンはアセトンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記第２の有機溶媒はアセトニトリルである、請求項７〜９のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１１】
乾燥温度は、約４０〜８０℃の間である、請求項７〜１０のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１２】
乾燥温度は約６０℃である、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスを含む、請求項７〜１２のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１４】
前記チオトロピウム臭化物をさらに精製するための前記追加のプロセスは、
（ａ）  チオトロピウム臭化物無水物の溶液および第３の有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  前記工程（ａ）からの前記溶液に反溶媒として第４の有機溶媒を加える工程と、
（ｃ）  前記工程（ｂ）で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離された、前記精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記第３の有機溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
反溶媒として用いられる前記第４の有機溶媒はケトンである、請求項１４または１５に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記ケトンはアセトンである、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
乾燥温度は約４０〜８０℃の間である、請求項１４〜１７のいずれかに記載のプロセス。
【請求項１９】
乾燥温度は約６０℃である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
（ａ）  チオトロピウム臭化物無水物の溶液および有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  前記工程（ａ）からの前記溶液に反溶媒としてさらなる有機溶媒を加える工程と、
（ｃ）  前記工程（ｂ）で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離された、前記精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物を精製するプロセス。
【請求項２１】
前記工程（ａ）で用いる前記有機溶媒はジメチルスルホキシドである、請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記工程（ｂ）で反溶媒として用いる前記有機溶媒はケトンである、請求項２０または２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記ケトンはアセトンである、請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
乾燥温度は、約４０〜８０℃の間である、請求項２０〜２３のいずれかに記載のプロセス。
【請求項２５】
乾燥温度は約６０℃である、請求項２４に記載のプロセス。
【請求項２６】
０．５％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物を含有する、チオトロピウム臭化物無水物。
【請求項２７】
（ｉ）  ０．３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｉ）  ０．２％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｉｉ）  ０．１％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｖ）  ０．０５％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｖ）  ０．０３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物
を含有する、請求項２６に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項２８】
ＨＰＬＣ純度が少なくとも９８％である、チオトロピウム臭化物無水物。
【請求項２９】
ＨＰＬＣ純度が、
（ｉ）  少なくとも９９％、および／または
（ｉｉ）  少なくとも９９．５％、および／または
（ｉｉｉ）  少なくとも９９．６％、および／または
（ｉｖ）  少なくとも９９．７％、および／または
（ｖ）  少なくとも９９．８％、および／または
（ｖｉ）  少なくとも９９．９％
である、請求項２８に記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３０】
請求項７〜２５のいずれかに記載のプロセスにより調製される、チオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３１】
（ｉ）  約８．４９、１１．３８、１３．５８、１４．２４、１４．７４、１６．０１、１７．０３、１７．９３、１８．６０、１９．１５、２１．８０、２２．６２、２２．９２、２３．２９、２５．２９、２５．５７、２６．２３、２７．２９、２８．０７、２８．６１、３０．２４および３１．８３±０．２度の２θ角度を有するピークから選択される少なくとも３つのピークを含むＸＲＰＤパターン、および／または
（ｉｉ）  実質的に図１に示すとおりのＸＲＰＤスペクトル、および／または
（ｉｉｉ）  約２０８℃±２℃および約２２１℃±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣスペクトル、および／または
（ｉｖ）  実質的に図２に示すとおりのＤＳＣスペクトル、および／または
（ｖ）  実質的に図３に示すとおりのＴＧＡスペクトル
を有する、請求項２６〜３０のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３２】
請求項７〜２５のいずれかに記載のプロセスにより調製される、請求項１〜６または２６〜２９のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３３】
（ｉ）  ０．５％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｉ）  ０．３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｉｉ）  ０．２％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｉｖ）  ０．１％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｖ）  ０．０５％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物、および／または
（ｖｉ）  ０．０３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物
を含有する、請求項１〜６または２８〜３０のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３４】
ＨＰＬＣ純度が、
（ｉ）  少なくとも９８％、および／または
（ｉｉ）  少なくとも９９％、および／または
（ｉｉｉ）  少なくとも９９．５％、および／または
（ｉｖ）  少なくとも９９．６％、および／または
（ｖ）  少なくとも９９．７％、および／または
（ｖｉ）  少なくとも９９．８％、および／または
（ｖｉｉ）  少なくとも９９．９％
である、請求項１〜６または２６〜２７または３０のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３５】
（ｉ）  医学における使用、および／または
（ｉｉ）  呼吸器系疾患の治療、および／または
（ｉｉｉ）  喘息またはＣＯＰＤの治療、および／または
（ｉｖ）  慢性気管支炎または気腫の治療
のための、請求項１〜６または２６〜３０のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物。
【請求項３６】
請求項１〜６または２６〜３５のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物の調製のための、請求項７〜２５のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３７】
請求項１〜６または２６〜３５のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物を含有する、医薬組成物。
【請求項３８】
ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、水溶液ネブライザーまたは加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）における使用のための、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
喘息または、慢性気管支炎および気腫を包含するＣＯＰＤなどの呼吸器系疾患の治療のための、請求項３７または３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
呼吸器系疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜６もしくは２６〜３５のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物の使用または請求項３７〜３９のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項４１】
前記呼吸器系疾患は、喘息およびＣＯＰＤを含む、請求項４１に記載の使用。
【請求項４２】
前記ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を包含する、請求項４２に記載の使用。
【請求項４３】
治療上有効な量の請求項１〜６もしくは２６〜３５のいずれかに記載のチオトロピウム臭化物無水物または治療上有効な量の請求項３７〜３９のいずれかに記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、呼吸器系疾患の治療方法。
【請求項４４】
前記呼吸器系疾患は、喘息およびＣＯＰＤを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＣＯＰＤは、慢性気管支炎および気腫を包含する、請求項４４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム臭化物無水物の新規な形態、チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセス、チオトロピウム臭化物無水物を含有する医薬組成物、および該組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＰ４１８７１６において初めて開示されたチオトロピウム臭化物（１）は、非常に有効なムスカリン性受容体特異的な抗コリン作用薬であり、喘息または、慢性気管支炎および気腫を包含する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器系疾患の治療に対して現在承認されている。
【０００３】
【化１】
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【０００４】
チオトロピウム臭化物は、低治療用量（マイクログラム）で使用されるので、高い経済的収率だけでなく、格別に高い化学純度および多形純度での生成物の調製を確実にする、チオトロピウム臭化物の商業的調製のための工業用プロセスの開発が特に必要である。
【０００５】
多くの医薬の製造プロセスは、有効成分である有機化合物が製造プロセス中、取扱いにくく、最終的な薬剤または投与形態に望ましくない特性を付与する可能性があることにより阻害されている。さらに、製造プロセス全体を通して有効医薬成分の多形を制御することは困難となることがある。
【０００６】
１以上の多形または結晶形で有効成分が存在し得る医薬については、有効成分の製造プロセスが、一定レベルの多形純度を有する単一の純粋な結晶多形を与えることを確実にすることが特に重要である。製造プロセスが、異なる多形純度を有する結晶多形を生じたり、および／またはプロセスが多形の相互変換を制御しない場合、有効成分を含有する完成した医薬組成物に、溶解および／またはバイオアベイラビリティにおける深刻な問題が生じ得る。
【０００７】
結晶形が多形不純物を含んで作られると、不安定となり、別の多形への著しい相互変換を促進し得る。したがって、このような相互変換を回避するために、非常に高い多形純度を有する結晶形を生産することが極めて重要である。
【０００８】
チオトロピウム臭化物の調製のためのプロセスは、ＥＰ４１８７１６において初めて報告された。ＷＯ２００２／３０９２８には、チオトロピウム臭化物一水和物が、水中で活性炭の存在下にチオトロピウム臭化物無水物を加熱することによるその調製方法と共に、開示されている。さらに、チオトロピウム臭化物一水和物または溶媒和物からチオトロピウム臭化物無水物を調製する方法がそれ以降にいくつか開示された。
【０００９】
ＵＳ６６０８０５５には、チオトロピウム臭化物一水和物を真空下で８０〜１００℃で加熱することによるチオトロピウム臭化物無水物の調製方法が開示されている。しかし、この方法は、固体を高温で直接加熱することにより、局所的な加熱および一貫性のない結果が生じ得るため、商業的製造には好適でない。
【００１０】
ＵＳ６６０８０５５に開示された別の方法は、シリカゲルで２４時間保存することにより、チオトロピウム臭化物一水和物をチオトロピウム臭化物無水物に変換することを含む。しかし、この方法は商業的製造には適していない。
【００１１】
ＷＯ２００７／０７５８５８に開示された、チオトロピウム臭化物無水物の代替的な調製方法は、チオトロピウム臭化物のメタノール和物、１／２ｎ−ブタノール和物または１／２酢酸和物を１６０℃の炉内で加熱することを含む。これには、非常に高い温度および出発材料として特定の溶媒和物が必要とされる。
【００１２】
ＵＳ２００５／０１４３４１０に開示された別の方法は、水中で沸騰させて、フッ化アンモニウムを加えることにより、チオトロピウム臭化物一水和物をチオトロピウム臭化物無水物に変換させるためのプロセスを含む。代替的に、種晶によるメタノールからの結晶化方法が報告されている。
【００１３】
ＵＳ２００７／００９２４５３に開示されたさらなる方法は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド／水の１：１混合物中５０℃で加熱することにより、チオトロピウム臭化物一水和物をチオトロピウム臭化物無水物へと変換することを含む。また、１４種類の異なるチオトロピウム臭化物の溶媒和物も報告されている。しかし、ＵＳ２００７／００９２４５３の方法は、溶液中に結晶が出現するまで、１Ｋｐａ真空下で大量の高沸点溶媒を室温で蒸発させることを含む。該方法は特に再現可能ではなく、またＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび水は共に高沸点溶媒（それぞれ１６４℃および１００℃）であるため、室温でこれらの溶媒を除去するには高真空が必要となる。したがって、このような量のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび水を室温で除去することは、事実上、商業規模での生産には非常に困難である。さらに、該プロセスは、出発材料としてチオトロピウム臭化物一水和物に限定される。
【００１４】
上記の先行技術の詳細から、チオトロピウム臭化物無水物を調製するための直接的な方法は、文献には報告されていないことがわかる。チオトロピウム臭化物無水物を調製するための上記の報告されたプロセスはすべて、チオトロピウム臭化物無水物を調製するために、出発材料としてチオトロピウム臭化物一水和物またはチオトロピウム臭化物溶媒和物のいずれかの調製を含む。これにより、工程数が増え、全体的な収率が低下してしまう。
【００１５】
したがって、出発材料としてチオトロピウム臭化物一水和物またはチオトロピウム臭化物溶媒和物のいずれの調製も含まない、チオトロピウム臭化物無水物を調製するための直接的な方法があると有利であろう。
【００１６】
さらに、先行技術に記載されたプロセスは、典型的には高温を必要とするため、不純な生成物が生じ得る。なぜなら、チオトロピウム臭化物は、高温で分解し、不純物としてスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートを生成することがわかっているためである。したがって、チオトロピウム臭化物無水物は、典型的には０．１〜０．５％のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物を含有するため、純粋なチオトロピウム臭化物無水物を与えるために付加的な精製工程が必要となる。さらに、先行技術プロセスで形成されたチオトロピウム臭化物無水物は、多形的に純粋ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
呼吸器系疾患の治療のためにチオトロピウム臭化物により得られる重要性を鑑みると、商業的に許容される収率、化学純度、高い多形純度および多形安定性を有するチオトロピウム臭化物結晶形の合成のための、代替的な、比較的簡単で、経済的であり、商業的に実現可能なプロセスの開発が大いに必要とされている。
【００１８】
発明者らは、チオトロピウム臭化物は、幅広い溶媒と溶媒和物を形成することがわかった。したがって、溶媒和物を形成する溶媒を用いないチオトロピウム臭化物無水物の直接的な合成および精製方法を開発する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
したがって、本発明は、中間物質であるチオトロピウム臭化物溶媒和物またはチオトロピウム臭化物一水和物などのチオトロピウム臭化物水和物を経ることなく直接的に、チオトロピウム臭化物無水物を調製するための効率的で簡単なプロセスを提供する。
【００２０】
本発明はまた、チオトロピウム臭化物無水物の化学的に純粋な、多形的に純粋な、また安定した形態を提供する。
【００２１】
驚くべきことに、発明者らは、溶媒和物を形成しない溶媒を含む、チオトロピウム臭化物無水物の直接的な調製およびその精製のための方法を開発した。本方法は、特に、反応、精製および乾燥における高温が回避されるため、短時間で、非常に緩やかであり、また商業的規模での製造に便利である。
【００２２】
開発されたプロセスは、初めにチオトロピウム臭化物の水和物または溶媒和物を形成して単離するための余分な合成工程を必要とせずに、非常に便利で直接的な経路を用いて、スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートから直接的にチオトロピウム臭化物無水物を調製することを含む。
【００２３】
さらに、本方法は、化学的に純粋な、多形的に純粋な、また多形的に安定したチオトロピウム臭化物無水物の新規な結晶形を与える。
【００２４】
したがって、本発明の第１の局面は、約８．４９、１１．３８、１３．５８、１４．２４、１４．７４、１６．０１、１７．０３、１７．９３、１８．６０、１９．１５、２１．８０、２２．６２、２２．９２、２３．２９、２５．２９、２５．５７、２６．２３、２７．２９、２８．０７、２８．６１、３０．２４および３１．８３±０．２度の２θ角度を有するピークから選択される少なくとも３つのピーク（好ましくは少なくとも４つのピーク、好ましくは少なくとも５つのピーク、好ましくは少なくとも６つのピーク、好ましくは少なくとも７つのピーク、好ましくは少なくとも８つのピーク、好ましくは少なくとも９つのピーク、好ましくは少なくとも１０のピーク、好ましくは少なくとも１２のピーク、好ましくは少なくとも１５のピーク、好ましくは少なくとも２０のピーク、好ましくは２２のすべてのピーク）を含むＸＲＰＤパターンを有する、チオトロピウム臭化物無水物を提供する。好ましくは、本発明の第１の局面は、実質的に図１に示すとおりのＸＲＰＤスペクトルを有するチオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００２５】
好ましくは、本発明の第１の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、約２０８℃±２℃および約２２１℃±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣスペクトルを有する。好ましくは、本発明の第１の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図２に示すとおりのＤＳＣスペクトルを有する。
【００２６】
好ましくは、本発明の第１の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図３に示すとおりのＴＧＡスペクトルを有する。
【００２７】
好ましくは、本発明の第１の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、５％未満、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満のチオトロピウム臭化物の他の多形（ＸＲＰＤ測定）を含有する。
【００２８】
本発明の第２の局面は、
（ａ）  スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートの溶液および第１の有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  第２の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を工程（ａ）からの混合物に加えるか、またはその逆に加える工程と、
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離したチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物無水物の調製のためのプロセスを提供する。
【００２９】
好ましくは、第１および第２の有機溶媒は同じでない。
好ましくは、第１の有機溶媒はケトンであり、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルビニルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンまたはジエチルケトンである。最も好ましくは、第１の有機溶媒はアセトンである。
【００３０】
好ましくは、第２の有機溶媒は極性の非プロトン性溶媒であり、好ましくはアセトニトリルである。
【００３１】
工程（ｂ）において、第２の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を工程（ａ）からの混合物に加えるか、または代替的に、工程（ａ）からの混合物を第２の有機溶媒中の臭化メチルの溶液に加える。好ましくは、第２の有機溶媒中の臭化メチルの溶液を工程（ａ）からの混合物に加える。
【００３２】
好ましくは、乾燥温度は約４０〜８０℃の間であり、より好ましくは約６０℃である。
好ましくは、本発明の第２の局面のプロセスは、チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスを含む。
【００３３】
好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスは、
（ａ）  チオトロピウム臭化物無水物の溶液および第３の有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  工程（ａ）からの溶液に反溶媒として第４の有機溶媒を加える工程と、
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離された、精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む。
【００３４】
好ましくは、第３の有機溶媒は極性の非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。好ましくは、第３の有機溶媒はジメチルスルホキシドである。
【００３５】
好ましくは、反溶媒として用いられる第４の有機溶媒はケトンであり、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルビニルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンまたはジエチルケトンである。好ましくは、ケトンはアセトンである。
【００３６】
好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物をさらに精製するための追加のプロセスで用いられる乾燥温度は、約４０〜８０℃の間である。好ましくは、乾燥温度は約６０℃である。
【００３７】
好ましくは、本発明の第２の局面に従うプロセスは、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の出発材料（スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート）からの収率で、チオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００３８】
本発明の第３の局面は、
（ａ）  チオトロピウム臭化物無水物の溶液および有機溶媒を提供する工程と、
（ｂ）  工程（ａ）からの溶液に反溶媒としてさらなる有機溶媒を加える工程と、
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  単離された、精製されたチオトロピウム臭化物無水物を乾燥する工程とを含む、
チオトロピウム臭化物を精製するプロセスを提供する。
【００３９】
好ましくは、工程（ａ）で用いられる有機溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、好ましくはジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドであり、好ましくはジメチルスルホキシドである。
【００４０】
好ましくは、工程（ｂ）で反溶媒として用いられる有機溶媒はケトンであり、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、メチルｎ−プロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルビニルケトン、メチルｎ−ブチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルケトンまたはジエチルケトンである。好ましくは、ケトンはアセトンである。
【００４１】
好ましくは、工程（ｄ）で用いられる乾燥温度は、約４０〜８０℃の間である。好ましくは、乾燥温度は約６０℃である。
【００４２】
好ましくは、本発明の第３の局面に従うプロセスは、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の出発材料（粗チオトロピウム臭化物無水物）からの収率で、精製されたチオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００４３】
本発明の第４の局面は、０．５％未満、好ましくは０．３％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物（ＨＰＬＣ測定）を含有する、チオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００４４】
本発明の第５の局面は、ＨＰＬＣ純度が少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％である、チオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００４５】
好ましくは、本発明の第２および第３の局面に従うプロセスは、本発明の第１、第４または第５の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物を提供する。
【００４６】
本発明の第６の局面は、本発明の第２または第３の局面に従うプロセスにより調製されるチオトロピウム臭化物無水物を提供する。好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物は、出発材料（スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートまたはチオトロピウム臭化物）から少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％の収率で調製される。
【００４７】
好ましくは、本発明の第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、約８．４９、１１．３８、１３．５８、１４．２４、１４．７４、１６．０１、１７．０３、１７．９３、１８．６０、１９．１５、２１．８０、２２．６２、２２．９２、２３．２９、２５．２９、２５．５７、２６．２３、２７．２９、２８．０７、２８．６１、３０．２４および３１．８３±０．２度の２θ角度を有するピークから選択される少なくとも３つのピーク（好ましくは少なくとも４つのピーク、好ましくは少なくとも５つのピーク、好ましくは少なくとも６つのピーク、好ましくは少なくとも７つのピーク、好ましくは少なくとも８つのピーク、好ましくは少なくとも９つのピーク、好ましくは少なくとも１０のピーク、好ましくは少なくとも１２のピーク、好ましくは少なくとも１５のピーク、好ましくは少なくとも２０のピーク、好ましくは２２のすべてのピーク）を含むＸＲＰＤパターンを有する。好ましくは、本発明の第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図１に示すとおりのＸＲＰＤスペクトルを有する。
【００４８】
好ましくは、本発明の第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、約２０８℃±２℃および約２２１℃±２℃に吸熱ピークを有するＤＳＣスペクトルを有する。好ましくは、本発明の第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図２に示すとおりのＤＳＣスペクトルを有する。
【００４９】
好ましくは、本発明の第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、実質的に図３に示すとおりのＴＧＡスペクトルを有する。
【００５０】
本発明の第１、第４および第５の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、本発明の第２または第３の局面に従うプロセスにより調製される。
【００５１】
好ましくは、本発明の第１、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、０．５％未満、好ましくは０．３％未満、好ましくは０．２％未満、好ましくは０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０３％未満のスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート不純物（ＨＰＬＣ測度）を含有する。
【００５２】
好ましくは、本発明の第１、第４および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、ＨＰＬＣ純度が、少なくとも９８％、好ましくは少なくとも９９％、好ましくは少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％である。
【００５３】
好ましくは、本発明の第１、第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物は、医学における使用、好ましくは呼吸器系疾患の治療に好適である。好ましくは、呼吸器系疾患は、喘息およびＣＯＰＤを含む。好ましくは、ＣＯＰＤは慢性気管支炎および気腫を包含する。
【００５４】
本発明の第７の局面は、本発明の第１、第４、第５または第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物を含有する医薬組成物を提供する。好ましくは、医薬組成物は、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ）、水溶液ネブライザーまたは加圧式定量吸入器（ｐＭＤＩ）における使用に好適である。好ましくは、本医薬組成物は、呼吸器系疾患の治療に好適である。好ましくは、呼吸器系疾患は、喘息およびＣＯＰＤを含む。好ましくは、ＣＯＰＤは慢性気管支炎および気腫を包含する。
【００５５】
本発明の第８の局面は、呼吸器系疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の第１、第４、第５および第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物の使用または本発明の第７の局面に従う医薬組成物の使用を提供する。好ましくは、呼吸器系疾患は喘息およびＣＯＰＤを含む。好ましくは、ＣＯＰＤは慢性気管支炎および気腫を包含する。
【００５６】
本発明の第９の局面は、治療上有効な量の本発明の第１、第４、第５もしくは第６の局面に従うチオトロピウム臭化物無水物または治療上有効な量の本発明の第７の局面に従う医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、呼吸器系疾患の治療方法を提供する。好ましくは、呼吸器系疾患は喘息およびＣＯＰＤを含む。好ましくは、ＣＯＰＤは慢性気管支炎および気腫を包含する。好ましくは、患者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明に従うチオトロピウム臭化物無水物のＸＲＰＤスペクトルを示す図である。
【図２】本発明に従うチオトロピウム臭化物無水物のＤＳＣスペクトルを示す図である。
【図３】本発明に従うチオトロピウム臭化物無水物のＴＧＡスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明は、チオトロピウム臭化物一水和物または溶媒和物を経ずに、スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートから直接的にチオトロピウム臭化物無水物を調製するための方法を提供する。さらに、本発明は、溶媒和物を形成せずにチオトロピウム臭化物無水物を精製するための方法を提供する。
【００５９】
本発明の第１の局面に従う新規の無水形態は、図３のＴＧＡスペクトルに示すように、結晶水または結晶溶媒を含有しない。
【００６０】
本発明の第２の局面に従う好ましいプロセスは、
（ａ）  スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートの溶液およびアセトンを提供する工程と、
（ｂ）  アセトニトリル中の臭化メチルの溶液を工程（ａ）からの混合物に加える工程と、
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた混合物からチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  固体を乾燥する工程とを
含む。
【００６１】
好ましくは、完全な反応を確保するために、スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートはアセトン中で十分に溶解されるべきである。好ましくは、これは、アセトンおよびスコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートを２５〜３０℃で撹拌することにより達成される。大量（たとえば２０〜５０容量、好ましくは約３５容量）のアセトンを用いて、反応混合物を透明に保ち、完全な変換を確保することが好ましい。
【００６２】
好ましくは、工程（ｂ）において、アセトニトリル中の臭化メチルの５０％ｗ／ｗ溶液が使用され、好ましくは２５〜３０℃の温度で使用される。好ましくは、約５容量のアセトニトリル中の臭化メチルの５０％ｗ／ｗ溶液が用いられる。
【００６３】
発明者らはまた、工程（ｂ）において、好ましくは２２〜２６時間、最も好ましくは約２４時間、混合物を撹拌することが、完全な変換を容易にするために、特に有利であることも見出した。
【００６４】
工程（ｃ）における、結果として得られたチオトロピウム臭化物無水物の単離は、好ましい実施形態においては、濾過により実施される。さらなる好ましい実施形態においては、単離されたチオトロピウム臭化物無水物は、チオトロピウム臭化物無水物を劣化させない条件で乾燥される。ある好ましい実施形態においては、チオトロピウム臭化物無水物は、好ましくは５５〜６５℃で、減圧の条件下で乾燥される。最も好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物は約６０℃で乾燥される。
【００６５】
チオトロピウム臭化物無水物は非常に純粋であるが、オプションとして、
（ａ）  チオトロピウム臭化物無水物の溶液およびジメチルスルホキシドを提供する工程と、
（ｂ）  工程（ａ）からの溶液に反溶媒としてアセトンを加える工程と、
（ｃ）  工程（ｂ）で得られた混合物から精製されたチオトロピウム臭化物無水物を単離する工程と、
（ｄ）  固体を乾燥する工程とによって、
さらに精製することができる。
【００６６】
好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物は、２５〜３０℃でジメチルスルホキシドに溶解される。好ましくは、約２容量のジメチルスルホキシドが用いられる。
【００６７】
好ましくは、反溶媒、好ましくはアセトンを上記溶液に加えて、固体を析出させる。好ましくは、約２０〜３０容量のアセトンが用いられ、好ましくは約２５容量である。
【００６８】
工程（ｃ）における、結果として得られた、精製されたチオトロピウム臭化物無水物の単離は、好ましい実施形態においては、濾過により実施される。さらなる好ましい実施形態においては、単離され精製されたチオトロピウム臭化物無水物は、チオトロピウム臭化物無水物を劣化させない条件で乾燥される。ある好ましい実施形態においては、チオトロピウム臭化物無水物は、好ましくは５５〜６５℃で、減圧の条件下で乾燥される。最も好ましくは、チオトロピウム臭化物無水物は約６０℃で乾燥される。
【００６９】
チオトロピウム臭化物無水物の多形は、さらなる精製プロセスの間に変化しない。
ジメチルスルホキシドに溶解し、アセトンで析出させることにより粗チオトロピウム臭化物無水物を精製すると、スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートの濃度が０．１％未満、好ましくは０．０５％未満、最も好ましくは０．０３％未満（ＨＰＬＣ測度）に低下することが見出された。発明者らは、この特定の溶媒の組合せは、驚くべきことに、チオトロピウム臭化物と溶媒和物を形成しないことを見出した。
【００７０】
本発明のさらなる局面に従うと、５％未満のチオトロピウム臭化物の他の多形、好ましくは３％未満、好ましくは２％未満、好ましくは１％未満、好ましくは０．５％未満、好ましくは０．２％未満、最も好ましくは０．１％未満のチオトロピウム臭化物の他の多形（ＸＲＰＤ測定）を含有する、高い多形純度のチオトロピウム臭化物無水物が提供される。
【００７１】
本発明に従うチオトロピウム臭化物無水物結晶形は、医薬投与形態または剤形の調製に有利に用いることができる。粒子の形態の場合、本発明に従う結晶形は、安定かつ自由流動性であり、先行技術の形態に関連する不安定性（たとえば、多形変換もしくは化学変換）または取扱困難性のいずれも示さない。したがって、本発明に従う結晶形は、チオトロピウム臭化物の以前に利用可能であった形態を用いて製造される投与形態に表面化し得る、一貫性のない薬剤物質溶解速度などの問題のない医薬組成物の製造に使用することができる。
【００７２】
本発明のＤＰＩ組成物は、有効成分に加えて、以下の生理学的に許容される賦形剤：単糖類（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの賦形剤の互いの混合物を、含有する。好ましくは、単糖類または二糖類が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特に、それらの水和物の形態での使用が好ましい。本発明の目的で、ラクトースは、特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が、特に最も好ましい。
【００７３】
好ましくは、本発明のｐＭＤＩは、ＨＦＡ１３４ａ、ＨＦＡ２２７またはそれらの混合物を、推進剤ガスとして使用する。
【００７４】
本発明の医薬組成物は、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤と混和されて、約０．００１〜２０％チオトロピウム臭化物を含有することが好ましい。好ましい組成物は、０．０１〜１０％のチオトロピウム臭化物を含有し、より好ましいのは、０．０１〜２％のチオトロピウム臭化物を含有する組成物であり、最も好ましいのは、０．０４〜０．８％のチオトロピウム臭化物を含有する組成物である。
【００７５】
以下の実施例は、本発明を説明するために提供されるものであり、その限定と解釈されるべきではない。
【実施例】
【００７６】
ここで用いられる「１容量」または「１ｖｏｌ」という用語は、出発材料１グラムに対して１ｍｌの溶媒が用いられることを意味する。「２容量」または「２ｖｏｌ」および「３容量」または「３ｖｏｌ」などの用語は、それに応じて用いられる。
【００７７】
スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレートからのチオトロピウム臭化物無水物の調製
スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート（１ｅｑ）を２５〜３０℃でアセトン（３５ｖｏｌ）に溶解し、アセトニトリル中の臭化メチル（５０％ｗ／ｗ溶液、５ｖｏｌ）を加えた。混合物を２５〜３０℃で２４時間撹拌し、析出した固体を濾過し、アセトン（５ｖｏｌ）で洗浄した。固体を６０℃真空下で乾燥し、白色固体として生成物を与えた。得られた粗チオトロピウム臭化物無水物は、図１、図２および図３にそれぞれ示されるＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルを有することがわかった。
【００７８】
モル収率＝９５％
ＨＰＬＣ純度＝９９．５〜９９．７％
チオトロピウム臭化物無水物の精製
粗チオトロピウム臭化物無水物（１ｅｑ）をＤＭＳＯ（２ｖｏｌ）中にとり、２５〜３０℃で１時間撹拌した。アセトン（２５ｖｏｌ）を徐々に加え、混合物を０〜５℃に冷やし、０〜５℃で３０分間撹拌した。固体を濾過し、アセトン（３ｖｏｌ）で洗浄し、６０℃で真空下、１２時間乾燥した。得られた精製されたチオトロピウム臭化物無水物は、図１、図２および図３にそれぞれ示されるＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡスペクトルを有することがわかった。
【００７９】
モル収率＝９８％
ＨＰＬＣ純度≧９９．９％
上記実施例で調製されたチオトロピウム臭化物無水物の粗サンプルおよび精製されたサンプルは、他の形態が全く検出されず、実質的に多形的に純粋であることがわかった（＞９９．７％多形的に純粋、ＸＲＰＤ測定）。調製された、精製されたチオトロピウム臭化物無水物はまた、他の多形への経時的な変換がなく、化学的および多形的に非常に安定であることがわかった。サンプルの安定性は、サンプルを加速安定性条件（４０℃±２℃温度および７５％±５％相対湿度）に６カ月間さらすことにより検査した。化学純度（ＨＰＬＣによる関連物質および純度アッセイにより測定）ならびに多形純度（ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡにより測定）は、６カ月間監視され、サンプルは、加速安定性条件下で６カ月後でも化学的および多形的に安定であることがわかった。
【００８０】
ＸＲＰＤは、Ｘ線源としてＣｕ  Ｋα１線を用い、検出器としてLynxEyeを用いて、Bruker D8 Advance回折装置で、２θ範囲を３°〜５０°とし、ステップサイズを０．０５°とし、時間／ステップを１秒として記録した。
【００８１】
ＤＳＣは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜２５０℃の温度範囲に亘って、Parkin Elmer Pyris 6で記録した。
【００８２】
ＴＧＡは、１０℃／分の加熱速度で、２５℃〜２５０℃の温度範囲に亘って、Parkin Elmer Pyris 1で記録した。
【００８３】
本発明が、例示としてのみ、上述されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。さまざまな変形例および実施形態が、以下の請求項によってのみ定義される発明の範囲および精神から逸脱することなしに行なわれ得る。
【図１】
2013501041.tif 000004
【図２】
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【図３】
2013501041.tif 000006
【国際調査報告】
2013501041.tif 000007
2013501041.tif 000008
2013501041.tif 000009
2013501041.tif 000010
2013501041.tif 000011