(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）に記載の新規な置換アザ複素環化合物、それらの製造および癌などの過剰増殖性疾患を処置するための使用を提供する。2013501047.tif 000322
2013501047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013501047.tif 000317
式中：
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏであり、ここでＮＨまたはＯ部分は、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン部分に結合しており、
Ｑは、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、ＬＡ、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＯＣ（Ｈａｌ）３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、４−フルオロフェニル、オキソもしくはＳＣＮによって一もしくは二置換されていてもよい、５もしくは６員環の単環式の、または９もしくは１０員環の二環式の芳香族単素環または複素環であり、
Ｍは、結合、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＯであり、ここでＣＯ部分はＱに結合しており、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
Ｒ２は、Ｈであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一緒に、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣＮによって置換されていてもよい、５または６員環の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、ＡまたはＱであり、あるいは
Ｒ３−Ｍは、不在であり得、
Ａｒは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子および５〜１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡｒ）、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ（ＬＡｒ）、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、および／もしくはＳＯ２Ｈａｌにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、およびここで１または２個のＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２またはＣＮにより置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）
【化２】
2013501047.tif 000318
式中：
Ｒ３は、フェニル、ピリジルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルであり、その各々は、無置換であるかまたはＲ４によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
また残余の置換基は、請求項1に記載の式（Ｉ）について示した意味を有する、に適合する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
【化３】
2013501047.tif 000319
【化４】
2013501047.tif 000320
【化５】
2013501047.tif 000321
式中：
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’は、各々、互いに独立してＨ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
また残余の置換基は、請求項1に記載の式（Ｉ）について示した意味を有する、
に適合する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項４】
より詳細に表示していない残基が請求項１に記載の式（Ｉ）について示した意味を有するが、ここで
下位式Ａにおいて
ＸがＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｂにおいて
ＸがＯであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｃにおいて
ＸがＮＨであり、
ＭがＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｄにおいて
ＸがＯであり、
ＭがＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｅにおいて
Ｒ４がＨまたはＦであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’が、各々、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｆにおいて
ＭがＮＨＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｇにおいて
Ｒ１がＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｈにおいて
ＭがＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｊにおいて
Ｒ１がＨであり、
ＭがＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｋにおいて
Ｒ１がＡ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｌにおいて
Ｒ１がＡ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
ＭがＣＯＮＨであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｍにおいて
Ｒ４がＨまたはＦであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’が、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｎにおいて
Ｒ４がＨまたはＦであり、
Ｒ５’’が４−フルオロであり、
Ｒ５’’が２−（トリフルオロメチル）であり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｏにおいて
Ｒ３がＨ、メチル、エチル、３−ヒドロキシプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｐにおいて
Ｒ３がＨ、メチルまたはエチルであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｑにおいて
Ｒ１がエチルであり、
また残余の残基が、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有する、
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項５】
式（Ｉ）に適合する、請求項１に記載の化合物であって、式中：
下位式（Ｉａ）において、Ｘが結合であり、
下位式（Ｉｂ）において、Ｘが結合であり、Ｑがチエニルであり、
下位式（Ｉｃ）において、Ｘが結合であり、Ｑがチエニルであり、ＭがＣＨ２ＮＨＣＯであり、ここでＣＯ部分がＱに結合しており、
また残余の置換基は、請求項１に記載の式（Ｉ）について示した意味を有する、
前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【請求項６】
化合物が、以下のもの：
Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−オキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−ニコチンアミド、
３−ブロモ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝尿素、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］オキサジン−１１−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド、
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチルベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド、
４−ブロモ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド、
２−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド、
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド、
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝尿素、
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素、
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
活性成分として、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬品として用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項９】
過剰増殖性疾患の処置において用いるための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１０】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの、過剰増殖性疾患の処置のための医薬の調製のための使用。
【請求項１２】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、過剰増殖性疾患を処置する方法。
【請求項１４】
疾患が、癌、炎症、膵炎または腎疾患、痛み；皮膚、再狭窄および前立腺の良性過形成；脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍の血管新生；乾癬、湿疹および強皮症から選択される皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量、および
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット（キット）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌などの過剰増殖性疾患の処置に有用な、一連の置換二環式尿素化合物に関する。本発明にさらに包含されるのは、哺乳動物、特にヒトにおける、かかる化合物の過剰増殖性疾患の処置における使用、およびかかる化合物を含有する医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
関連分野の概要
プロテインキナーゼは、広範囲の細胞プロセスの制御において中心的な役割を果たし、したがって細胞機能に対するコントロールを維持するタンパク質の大きいファミリーを表す。かかるキナーゼの部分的なリストは、Ａｋｔ、Ａｘｌ、オーロラＡ、オーロラＢ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｆｌｔ−３、ｖｅｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ２、ＭＥＫ１、ＭＥＴ、Ｐ７０ｓ６Ｋ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ３、Ｆｌｔ１、ＰＤＫ１、ＥｒｋおよびＲＯＮを含む。かかるキナーゼの阻害は、多くの恐ろしい疾患を処置するにあたっての方略となった。
【０００３】
多くの疾患が、プロテインキナーゼが媒介する事象によって誘発された異常な細胞応答と関連する。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、神経学的および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連疾患を含む。したがって、治療薬と同等に有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出す医薬品化学において顕著な努力があった。
【０００４】
本発明の化合物は、新規であり、選択的であり、高度に有効な、オーロラキナーゼ−以下でＡＫともいう−（Ａ、ＢおよびＣ）のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）競合的阻害剤である。保存されたセリン／トレオニンキナーゼのオーロラファミリーは、細胞分裂中に本質的な機能を発揮する。３種の哺乳類パラログは、配列において極めて類似しているが、それらの局在化、機能、基質および調節パートナーにおいて著しく異なる。オーロラＡは、主として有糸分裂中に紡錘極と関連し、ここでそれは、中心体分離および成熟に必要である(Sausville EA. AK dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004)10: 234-235 (2004)。
【０００５】
紡錘アセンブリーは、ＸＫＬＰ２についてのターゲティングタンパク質（ＴＰＸ２）が、Ｒａｎ−ＧＴＰを必要とする機構によって、オーロラＡを紡錘極微小管にターゲティングすることを必要とする(Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005)。オーロラＡはまた、減数分裂促進卵成熟、極体突出、紡錘配置および中期Ｉからの進出において機能する。オーロラＡの調節は、リン酸化／脱リン酸化および分解によって生じる。タンパク質ホスファターゼ１は、オーロラを負に制御し、この相互作用は、ＴＰＸ２によって調節される。
【０００６】
オーロラＢは、有糸分裂における多面的機能を有する染色体パッセンジャータンパク質である。内部セントロメアタンパク質（ＩＮＣＥＮＰ）およびサバイビン、即ちパッセンジャー複合体の２種の他の要素は、キナーゼについてのターゲティングおよび制御因子として機能する(Bishop JD and Shumacher JM. Phosphorylation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem.  (2002) 277:27577-27580。オーロラＢは、コンデンシンおよび正常な染色体コンパクションをターゲティングするヒストンＨ３のリン酸化に必要である。また、染色体二配向(biorientation)、動原体−微小管相互作用および紡錘アセンブリーチェックポイントに必須であることが、最近示された。
【０００７】
オーロラＢは、細胞質分裂の完了に必須である。ミオシンＩＩ制御鎖、ビメンチン、デスミンおよびグリア線維酸性タンパク質は、その分裂溝基質の中にある。オーロラＢは、ＭｇｃＲａｃＧＡＰをリン酸化し、それを収縮環中のＲｈｏＡの活性剤に変換する(Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphorylation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during cytokinesis. Dev. Cell , (2003) 4:549-560。それが減数分裂細胞において優先的に発現されると見られる以外には、オーロラＣキナーゼについては、はるかに知られていない。細胞周期の間に、オーロラキナーゼは、それらの結合パートナー基質、即ちＩＮＣＥＮＰ、サバイビンおよびＴＰＸ２により補助されて、それらの細胞内標的に移動する。これによって、有系分裂事象の振り付けに必須であり得る追加的なレベルの制御がもたらされる。
【０００８】
オーロラＡおよびＢキナーゼは、ヒト癌において頻繁に高められ、それらを治療的介入のための魅力的な標的にする。ＡＫの小さな分子阻害剤が最近報告されたが、細胞質分裂に対するそれらの効果を、尚詳細に調査しなければならない。例えば、ＡＫの高い選択性であり、有効な小分子阻害剤であるＶＸ−６８０は、細胞周期進行を遮断し、種々の範囲のヒト腫瘍タイプにおいてアポトーシスを誘発する。この化合物は、様々なインビボでの異種移植モデルにおける腫瘍成長の顕著な阻害を引き起こし、良好に耐容された用量で白血病、結腸および膵臓腫瘍の退行をもたらす(Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267。
【０００９】
他の新規な細胞周期阻害剤であるＪＮＪ−７７０６６２１は、数種のサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）およびオーロラキナーゼの有効な阻害を示し、様々な起源の腫瘍細胞の増殖を選択的に遮断したが、インビトロで正常なヒト細胞成長を阻害するにあたって約１０倍有効性が低かった。ヒト癌細胞において、ＪＮＪ−７７０６６２１での処置によって、ｐ５３、網膜芽細胞腫またはＰ−糖タンパク質状態に非依存性の細胞増殖；活性化アポトーシス；および低減されたコロニー形成が阻害された。低濃度では、ＪＮＪ−７７０６６２１は細胞の増殖を遅延させ、より高い濃度で細胞毒性を引き起こした。ＣＤＫ１キナーゼ活性の阻害によって、ＣＤＫ１リン酸化状態が変化し、下流の基質、例えば網膜芽細胞腫での干渉がまた、薬物処置に続いてヒト腫瘍細胞において示された。
【００１０】
ＪＮＪ−７７０６６２１は、Ｇ１の間進行を遅延させ、Ｇ２Ｍ期で細胞周期を停止させた(Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of cyclin-dependent kinases and AK, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046)。ＡＫの阻害による追加的な細胞の効果は、ヒストンＨ３リン酸化の核内倍加および阻害を含んでいた。ヒト腫瘍異種移植モデルにおいて、顕著な抗腫瘍活性を生じたいくつかの断続的な投与スケジュールが、識別された。
【００１１】
上記で記載したように、ＡＫは、結腸癌、乳癌および他の固形腫瘍癌を含む特定のタイプの癌において過剰発現される。オーロラＢおよびＡキナーゼをコードする遺伝子は、特定のタイプの癌において増幅される傾向があり、一方オーロラＣキナーゼをコードする遺伝子は、再配列および欠失を受ける染色体の領域中に存在する。オーロラＡは、原発性結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、前立腺癌および子宮頸癌、神経芽細胞腫、ならびに他の固形腫瘍癌を含む様々な悪性病変と関連している(Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95)。
【００１２】
Hauf et al. (J. Cell. Biol.  (2003) 161:281-294)は、単一の紡錘極に結合した両方の姉妹動原体を有する一方向性(monooriented)染色体を有する分裂後期（シンテリック結合として知られている状態）に細胞が進入するのを生じさせる、オーロラＢの阻害剤としてのインドリノン(ヘスペラジン)を確認した。
【００１３】
Ditchfield et al. (J. Cell. Biol. (2003) 161:267-280)は、ＺＭ４４７４３９（（４−（４−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（１−モルホリノ）プロポキシ）キナゾリン）、即ち染色体整列、分離および細胞質分裂に干渉するＡＫ阻害剤を記載した。
本発明の化合物がまたＲＯＮキナーゼを阻害することは、本特許出願の発明者らによって見出された。
【００１４】
「Recepteur d'origine nantais」（ＲＯＮ）は、通常はほとんど上皮細胞上で低レベルにて発現される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である(Zhang et al., Cancer Res. 68(16), 2008, 6680-6687)。それは、相同性および機能の点においてｃ−Ｍｅｔと密接に関連する。ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔの両方は、それらのそれぞれの配位子に応答して活性化される：ＲＯＮについてはマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）およびｃ−Ｍｅｔについては肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）。当該２つのＲＴＫは、細胞増殖、遊走および侵入からなる侵襲的なプログラムを誘発し、それらのすべては、腫瘍形成の間の多数の時点にて重要である。
【００１５】
ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔは、それらのＣＯＯＨ末端に位置する独特なドッキング部位を通じてこれらの機能を生じさせる。受容体活性化の際に、ＣＯＯＨ末端における２つのチロシン残基がリン酸化されるに至り、ＳＨ２ドメイン含有アダプタータンパク質のための多官能性ドッキング部位を形成する。この事象はその後、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の活性化を含み、ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔと関連する特徴的な官能性反応をもたらす複雑なシグナリングカスケードを誘発する。
【００１６】
ＲＯＮおよびｃ−Ｍｅｔの発癌能は、インビトロで、および遺伝子導入動物において示された。癌遺伝子依存性は、慢性骨髄性白血病において、活性化された癌遺伝子、例えばＢＣＲ−ＡＢＬへの腫瘍細胞生存の依存性を指す。この概念は、活性化された癌遺伝子の阻害が臨床的応答を得るのに十分であることを示唆する。これは、数種のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブおよびゲフィチニブを用いて臨床において証明された。キナーゼの場合において、癌遺伝子依存性は、遺伝子転座、突然変異または増幅の結果生じ得る構成的活性から起因し得る。ｃ−ＭｅｔおよびＲＯＮは、腫瘍細胞において配位子非依存性機構によって構成的に活性化され得る。
【００１７】
構成的に活性化されたｃ−Ｍｅｔは、遺伝子増幅または活性化突然変異に起因し得る。ｃ−Ｍｅｔに対する「癌遺伝子依存性」は、ＭＥＴ遺伝子増幅を保有する胃癌細胞系の部分集合の最近の識別によって例証される。これらの細胞は、増殖および生存についてｃ−Ｍｅｔに依存し、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤に対して感受性である。ｃ−Ｍｅｔとは異なり、ＲＯＮ活性化突然変異または遺伝子増幅は、記載されていない。代わりに、選択的スプライシングによって、またはメチル化依存性プロモーター使用によって発生した構成的に活性なＲＯＮ変異体［短形式ＲＯＮが、識別された。これらのＲＯＮタンパク質を発現する細胞は、野生型のＲＯＮを発現する細胞と比較して、ヌードマウスにおいてより大きな散乱活性、フォーカス形成、足場非依存性増殖および腫瘍構成を示す。
【００１８】
したがって、ＲＯＮキナーゼは、同様に癌療法のための有望な標的である。
【発明の概要】
【００１９】
発明の説明
本発明の目的は、過剰増殖性疾患の、特にオーロラキナーゼおよびＲＯＮキナーゼの過剰活性に関連する疾患、例えば哺乳動物における癌などの処置に有用であり、その活性および溶解性の両方について優れた薬理特性、代謝クリアランス、およびバイオアベイラビリティの特徴を有する、新規なプロテインキナーゼ阻害剤を提供することである。
【００２０】
そのため、本発明は、プロテインキナーゼ阻害剤であり、上記疾患の処置に有用な、新規な置換二環式尿素化合物およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２１】
本化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2013501047.tif 000003
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグにより規定され、
式中：
Ｘは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ２ＮＨもしくはＣＨ２Ｏであり、ここでＮＨまたはＯ部分は、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン部分に結合しており、
Ｑは、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、ＬＡ、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＯＣ（Ｈａｌ）３、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、４−フルオロフェニル、オキソもしくはＳＣＮによって一もしくは二置換されていてもよい、５もしくは６員環の単環式の、または９もしくは１０員環の二環式の芳香族単素環または複素環であり、
Ｍは、結合、ＣＨ２、ＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＮＨＣＯＮＨ、ＳＯ２ＮＨ、ＮＨＳＯ２、ＮＨＳＯ２ＮＨまたはＣＨ２ＮＨＣＯであり、ここでＣＯ部分はＱに結合しており、
【００２２】
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
Ｒ２は、Ｈであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮおよびＣ原子と一緒に、１または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有し、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＮＨ２もしくはＣＮによって置換されていてもよい、５または６員環の脂肪族複素環を形成してもよく、
Ｒ３は、ＡまたはＱであり、あるいは
Ｒ３−Ｍは、不在であり得、
【００２３】
Ａｒは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子と５〜１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、これは無置換であるか、または互いに独立してＨａｌ、Ａ、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＬＡｒ）、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ（ＬＡｒ）、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＣＨＯ、ＣＯＡ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、および／もしくはＳＯ２Ｈａｌにより一、二もしくは三置換されていてもよく、
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する、非分枝または分枝、直鎖または環式アルキルであり、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＣＯ、Ｎ（ＬＡ）、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基により置き換えられていてもよく、およびここで、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、およびここで１または２個のＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ３、ＮＯ２またはＣＮにより置き換えられていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する、非分枝または分枝の直鎖アルキルであり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【００２４】
一般に、１回より多く現れる全ての残基は同一でも異なっていてもよく、即ちこれらは互いに独立である。上記または下記において、残基およびパラメータは、明示的にその他の指定がない限り、式（Ｉ）について示された意味を有する。したがって、本発明は特に、前記の残基のうち少なくとも１つが、以下に示す好ましい意味の１つを有する、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
置換基Ｒ３−Ｍ−Ｑ−Ｘの鎖中のリンカーＭおよびＸの配向についてのあらゆる疑義の回避のために、この鎖を、左から右にＲ３−Ｍ−Ｑ−Ｘと読む。
Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を、特にフッ素または塩素を表す。
【００２６】
「Ａ」は、アルキル、例えばメチルを、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。
【００２７】
「Ａ」はさらに、上に定義されたアルキルを表し、ここで１または２個のＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子および／またはＮＨ、ＣＯ、ＮＡ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基で置き換えられていてもよく、かつ／または、さらに、１〜３個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌにより置き換えられていてもよく、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。
「Ａ」の別の例としては、１または２個のＣＨ３基が、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｎ（ＬＡ）Ｈ、Ｎ（ＬＡ）２、Ｎ３、ＮＯ２、ＣＨａｌ３またはＣＮにより置き換えられているものであり、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノアルキル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、３−アミノメチルシクロブチル、シアノアルキルまたはＣＦ３である。
【００２８】
「Ａ」は環式でもよく、ここで環式部分は、それ以外は非環式の構造により置換されるか、またはこれに組み込まれていてもよい。環式「Ａ」の例としては、２−または３−フリル、２，３−ジヒドロ−２−、３−、４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−、または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−、または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−、または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、２−、３−、５−または６−ピペリジン−１−または４−イル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−、または−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−、または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−、または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）−フェニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インダン−１−、−２−、−４−もしくは−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、テトラヒドロフラン−２−もしくは−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−、３−、４−、５−もしくは６−イル、または２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルが挙げられ、
これらの各々は、無置換であるか、または、例えばカルボニル酸素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および／またはメチルスルホニルにより一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００２９】
「ＬＡ」は、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝または分枝、直鎖アルキルを表し、即ちメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
「Ａｒ」は、例えば、無置換のフェニル、ナフチルまたはビフェニルを表し、さらに好ましくは、例えば、フェニル、ナフチルまたはビフェニルであって、その各々は、Ａ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ニトロ、シアノ、ホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルオキシ、スルホンアミド、メチルスルホンアミド、エチルスルホンアミド、プロピルスルホンアミド、ブチルスルホンアミド、ジメチルスルホンアミド、フェニルスルホンアミド、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノカルボニルにより一、二もしくは三置換されているものを表す。
【００３０】
「Ａｒ」はさらに、フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、さらに好ましくは２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニル、（４−メトキシフェニル）メチル、（３−メトキシフェニル）メチル、（４−メトキシフェニル）エチル、（３−メトキシフェニル）エチルを表す。
【００３１】
「Ａｒ」はさらに好ましくは、２−、３−または４−フェニル、２−、３−または４−フェニルメチル、２−、３−または４−フェニルエチル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−または４−ピリジルメチル、２−、３−または４−ピリジルエチル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、２−、３−、５−または６−ピラジン−１−または４−イル、さらに好ましくは、１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−または５−イソインドリル、２−、６−または８−プリニル、１−、２−、４−または５−ベンゾイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、  ５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンゾ−２，１，３−オキサジアゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、キノキサリン−２−、３−、４−または５−イル、４−、５−、または６−フタラジニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、
さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−２−、４−または５−イル、チオフェン−２−または３−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または−５−イル、または２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、フラン−２−または３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−、３−、４−または５−イルを表し、
これらの各々は、無置換か、または、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、フェニル、ベンジル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、アセトアミノ、ウレイド、メチルスルホニルアミノ、ホルミル、アセチル、アミノスルホニル、および／またはメチルスルホニルによって、一、二もしくは三置換されていてもよい。
【００３２】
用語「置換された」は、好ましくは上記の置換基による置換に関し、ここで、他の指定がない限り、複数の異なる程度の置換が可能である。
これら化合物の生理学的に許容し得る塩、誘導体、溶媒和物および立体異性体の全て、ならびに全ての比率でのこれらの混合物もまた、本発明に含まれる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、１または２以上のキラル中心を有してよい。これらはしたがって、種々の鏡像異性体形態で生じてよく、ラセミ体または光学的活性形態でもよい。したがって本発明は、これらの化合物の光学的活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、および水和物および溶媒和物にも関する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学的活性は異なり得るため、エナンチオマーの使用が望ましい。これらの場合、最終産物または中間体も、当業者に知られた化学的もしくは物理的手段により鏡像異性化合物に分割可能であり、または合成においてそのように用いることができる。
【００３４】
ラセミ体アミンの場合、ジアステレオマーが、光学活性分割剤との反応によって形成される。好適な分割剤の例は、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学活性な樟脳スルホン酸の、ＲおよびＳ形態である。さらに有利であるのは、光学活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートもしくは炭水化物の他の誘導体、またはシリカゲル上に不動化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の支援による、クロマトグラフィーでのエナンチオマー分割である。この目的に好適な溶離液は水性またはアルコール性溶媒混合物であり、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの８２：１５：３の比率のものである。エステル基（例えばアセチルエステル）を含むラセミ体の分割のためのエレガントな方法は、酵素、特にエステラーゼを用いることである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、式（ＩＩ）
【化２】
2013501047.tif 000004
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグに適合し、
式中：
Ｒ３は、フェニル、ピリジルまたは２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルであり、その各々は、無置換であるかまたはＲ４によって置換されており、
Ｒ４は、Ｈ、ＨａｌまたはＡであり、
また残余の置換基は、上記の式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい群は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）
【化３】
2013501047.tif 000005
【００３７】
【化４】
2013501047.tif 000006
およびその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグに適合し、
式中：
Ｒ４、Ｒ５’、Ｒ５’’は、各々、互いに独立してＨ、ＨａｌまたはＡであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＡまたはＡｒであり、
また残余の置換基は、上記の式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００３８】
尚より好ましいのは、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の下位式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰの化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグであり、ここで、
【００３９】
下位式Ａにおいて
ＸはＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｂにおいて
ＸはＯであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４０】
下位式Ｃにおいて
ＸはＮＨであり、
ＭはＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｄにおいて
ＸはＯであり、
ＭはＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４１】
下位式Ｅにおいて
Ｒ４はＨまたはＦであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’は、各々、互いに独立してＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＣＨ３またはＣＦ３であり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｆにおいて
ＭはＮＨＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４２】
下位式Ｇにおいて
Ｒ１はＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｈにおいて
ＭはＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４３】
下位式Ｊにおいて
Ｒ１はＨであり、
ＭはＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｋにおいて
Ｒ１はＡ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４４】
下位式Ｌにおいて
Ｒ１はＡ、ＡｒまたはＡｒ−Ａであり、
ＭはＣＯＮＨであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｍにおいて
Ｒ４はＨまたはＦであり、
Ｒ５’、Ｒ５’’は、各々、互いに独立してＨ、ＦまたはＣＦ３であり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４５】
下位式Ｎにおいて
Ｒ４はＨまたはＦであり、
Ｒ５’’は４−フルオロであり、
Ｒ５’’は２−（トリフルオロメチル）であり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｏにおいて
Ｒ３はＨ、メチル、エチル、３−ヒドロキシプロピルまたは２，２，２−トリフルオロエチルであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
【００４６】
下位式Ｐにおいて
Ｒ３はＨ、メチルまたはエチルであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有し、
下位式Ｑにおいて
Ｒ１はエチルであり、
また残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有する。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物の別の好ましい下位式（Ｉａ）において、Ｘは結合であり、残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有する。
これらの化合物のより好ましい下位式（Ｉｂ）において、Ｘは結合であり、Ｑはチエニルであり、残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有する。
【００４８】
これらの化合物の尚より好ましい下位式（Ｉｃ）において、Ｘは結合であり、Ｑはチエニルであり、ＭはＣＨ２ＮＨＣＯであり、ここでＣＯ部分はＱに結合しており、残余の残基は、上記の式（Ｉ）について示した通りの意味を有する。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）による特に好ましい化合物は、以下の例のセクション中に示す化合物またはその各々の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む。
【００４９】
ＡＫ  ＡまたはＲＯＮキナーゼ阻害について、以下の分類を使用する：
ＩＣ５０＜１０ｎＭ                  「＋＋＋」
１０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭ      「＋＋」
１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭ        「＋」
【００５０】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ化合物」とは、誘導体であって、生体内における生理学的状態のもとで、例えば、それぞれが酵素的にまたは酵素の関与なしに行われる酸化、還元、加水分解などにより、本発明による生物学的に活性な化合物に変換される前記誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、本発明の化合物中のアミノ基がアクリル化、アルキル化、またはリン酸化された化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または、ヒドロキシル基がアクリル化、アルキル化、リン酸化、またはホウ酸塩に変換された化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、または、カルボキシル基がエステル化もしくはアミノ化された化合物、またはスルヒドリル基が、薬物を選択的に標的へおよび／もしくは細胞のサイトゾルへと送達する例えばペプチドなどの担体分子と、ジスルフィド架橋を形成する化合物である。これらの化合物は、よく知られた方法に従って本発明の化合物から産生可能である。プロドラッグのその他の例は、本発明の化合物中のカルボン酸塩を、例えばアルキル−、アリール−、コリン−、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル−エステルなどに変換した化合物である。
本発明の化合物の代謝物もまた、本発明の範囲内である。
【００５１】
本発明の化合物またはそのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態は別々にクレームされ、また任意の比率での混合物として一緒にクレームされる。同様のことが、立体異性体、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などについても適用される。所望の場合、異性体は、当該業術分野においてよく知られた方法、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同様のことが、例えばキラル固定相を用いることにより、エナンチオマーにも適用される。さらにエナンチオマーは、これらをジアステレオマーに変換することにより、即ち鏡像異性体的に純粋な補助化合物と結合し、続いて得られたジアステレオマーを分離し、補助剤残留物を開裂することにより、単離することができる。代替的に、本発明の化合物の任意のエナンチオマーは、光学的に純粋な出発物質を用いた立体選択的合成により得ることができる。
【００５２】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形態であり得る。用語「薬学的に許容し得る塩」とは、薬学的に許容し得る非毒性の、無機塩基または無機酸および有機塩基または有機酸を含む塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が１または２以上の酸性基または塩基性基を含む場合、本発明はまた、それらの対応する薬学的または毒性学的に許容し得る塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含有する本発明の化合物は、塩形態で存在することができ、本発明に従って、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、またはアンモニウム塩として用いることができる。かかる塩のさらに明確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩が挙げられる。１または２以上の塩基、即ちプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩の形態で存在することができ、無機酸または有機酸との付加塩の形態で本発明に従って使用することができる。
【００５３】
好適な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られているその他の酸が挙げられる。本発明の化合物が同時に分子内に酸性基と塩基性基を含有している場合は、本発明はまた、上述の塩形態に加えて内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。それぞれの塩は、当業者に知られている慣用の方法によって得ることができ、例えば、これらを溶媒もしくは分散剤中の有機酸もしくは無機酸と接触させることにより、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換による。本発明はまた、本発明の化合物の全ての塩を含み、これは、その低い生理互換性のために、医薬品での使用に直接的には適していないが、しかし例えば化学反応の中間体として、または薬学的に許容し得る塩の調製のために用いることができる。
【００５４】
さらに、本発明は、本発明の化合物、またはそのプロドラッグ化合物、またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物を、活性成分として、薬学的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物に関する。
「医薬組成物」とは、１または２以上の活性成分、および担体を構成する１または２以上の不活性成分、ならびに任意の産物であって、任意の２もしくは３以上の当該成分の組み合わせ、複合化もしくは凝集から、または１もしくは２以上の当該成分の解離から、または１もしくは２以上の当該成分のその他の種類の反応もしくは相互反応から、直接的または間接的に生じる前記産物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体の混合により作成される任意の組成物を包含する。
【００５５】
本発明の医薬組成物はさらに、１または２以上のその他の化合物を活性成分として含んでよく、例えば、１または２以上の追加の本発明の化合物、またはプロドラッグ化合物または他のプロテインキナーゼ阻害剤、特にＡＫもしくはＲＯＮである。
医薬組成物は、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、眼内（点眼）、肺内（鼻もしくは口腔吸入）、または経鼻投与に適した組成物を含み、ただし、任意の与えられた場合における最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度ならびに活性成分の性質に依存する。これらは単位投薬形態で便利に提供され、薬学分野に知られた任意の方法により調製される。
【００５６】
一態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば、脳、肺、結腸、表皮、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（renal）、腎臓（kidney）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、メラノーマ、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄性細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、または任意のその他の種類の固体もしくは液体腫瘍の処置における使用のためにある。好ましくは、処置する癌は、乳癌、特に基底様もしくはトリプルネガティブタイプの乳癌、直腸結腸癌、肺癌、前立腺癌または膵臓癌またはグリア芽細胞腫から選択される。
【００５７】
本発明はまた、本発明の化合物の、哺乳動物における、プロテインキナーゼの過剰活性に関連する過剰増殖性疾患、およびプロテインキナーゼカスケードにより調節される疾患、および異常な増殖が媒介する障害、例えば癌および炎症の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
【００５８】
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患の処置において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグまたは水和物の治療有効量、および薬学的に許容し得る担体を含む、化合物または医薬組成物に関する。
一態様において、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍の血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性症からなる群から選択される疾患の処置において使用するためのものである。
【００５９】
本発明はまた、哺乳動物における癌の処置において使用するための、一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグを、一定量の他の抗癌治療剤と組み合わせて含む、化合物または医薬組成物に関し、ここで、化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、および化学治療剤の量は、一緒になって、異常な細胞増殖を阻害するのに有効である。多くの抗癌治療剤が、当分野で現在知られている。一態様において、抗癌治療剤は、化学治療剤であって、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、抗代謝物、インターカレート抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選択されるものである。他の態様において、抗癌治療剤は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ（zanolimumab）、ＩＧＦ−１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ（lintuzumab）、エドレコロマブ（edrecolomab）、ＷＸＧ２５０、リツキシマブ（rituximab）、チシリムマブ（ticilimumab）、トラスツズマブ、およびセツキシマブからなる群から選択される抗体である。さらに他の態様において、抗癌治療剤は他のプロテインキナーゼの阻害剤であり、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（Ｆｌｔ−４としても知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋである。
【００６０】
この発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するための、または過剰増殖性疾患を処置するための方法であって、該哺乳動物に対して、一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグを、放射線療法と組み合わせて投与することを含む、前記方法に関し、ここで、化合物、塩、溶媒和物、またはプロドラッグの量は、放射線療法と組み合わせて、哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、または過剰増殖性疾患を処置するのに有効である。放射線療法を行うための技法は、当分野に知られており、これらの技法は、本明細書に記載の併用療法において用いることができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、これらの細胞を死滅させるおよび／またはこの増殖を阻害する目的での放射線による処置に対して、より感受性を高くすると考えられている。
【００６１】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常細胞を、放射線による処置に敏感にするための方法であって、哺乳動物に対して、一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む前記方法に関し、該量は、異常細胞を放射線による処置に敏感にするのに有効な量である。この方法における化合物、塩、または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための方法により決定することができる。本発明はまた、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するための方法であって、一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物またはそのプロドラッグ、またはその同位体標識誘導体、ならびに、一定量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１または２以上の物質を含む、前記方法にも関する。
【００６２】
実際の使用において、本発明の化合物は、活性成分として、従来の医薬配合技術による薬学的担体との密接な混合物中に混合することができる。担体は、投与に望まれる製剤の形態に依存した、広範囲の形態をとることができ、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）である。経口投薬形態の組成物の調製において、任意の通常の医薬媒体を用いてよく、例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などである。経口の液体製剤の場合、任意の通常の医薬媒体を用いてよく、例えば、懸濁液、エリキシル、および溶液；または、担体、例えばデンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などである。経口の固体製剤の場合、組成物は、例えば粉剤、硬または軟カプセル剤および錠剤の形態をとることができ、固体の経口製剤が液体製剤より好ましい。
【００６３】
投与が簡単であるため、錠剤およびカプセル剤は、固体の医薬担体が明白に用いられているところの最も有用な経口の投薬単位形態である。所望により、錠剤は、標準の水性または非水性技法により被覆してもよい。かかる組成物および製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含まねばならない。これらの組成物中の活性化合物のパーセンテージは、当然ながら、単位重量の約２％〜約６０％までの間で便利に変化させてよい。かかる治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が得られるものである。活性化合物はまた、例えば液体ドロップ剤またはスプレー剤として、経鼻的に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはまた、下記を含んでもよい：結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばショ糖、乳糖またはサッカリン。投薬単位形態がカプセル剤である場合、上記の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含んでもよい。
【００６４】
種々の他の材料が、剤皮としてまたは投薬単位の物理的形態を修飾するために存在してよい。例えば、錠剤はセラック、糖または両方で被覆することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてショ糖、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、およびチェリーまたはオレンジフレーバーなどの香味料を含んでよい。
本発明の化合物はまた、非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁剤は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤を好適に混合した水中に調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびこれらの油中の混合物などの中にも調製することができる。通常の保存および使用状態のもとで、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
【００６５】
注射用使用に好適な医薬形態は、無菌注射用の溶液または分散液の即時調整のための、無菌の水性溶液または分散液、および無菌の粉末を含む。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過性（syringability）が存在する程度に流体でなければならない。製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対抗して保存されなければならない。担体は、溶媒または分散媒体であって、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、これらの好適な混合物、ならびに植物油などを含むものとすることができる。
【００６６】
任意の好適な投与経路を用いて、哺乳動物、特にヒトに対して、本発明の化合物の有効用量を提供することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼内、肺内、経鼻などを用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、本発明の化合物は、経口投与される。
【００６７】
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定の化合物、投与の様式、処置する状態、および処置する状態の重篤度に依存して変わり得る。かかる用量は、当業者により容易に確認することができる。
本発明の化合物が必要とされる癌、炎症またはその他の増殖性疾患を処置または予防する場合、一般に満足できる結果は、本発明の化合物を、動物の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日用量で、好ましくは単一の１日用量で投与する場合に得られる。多くの大型哺乳動物の場合、１日の総用量は約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．２ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合、１日の総用量は約０．２ｍｇ〜約２００ｍｇである。この用量療法は、最適な治療反応を提供するために調整することができる。
【００６８】
本発明はまた、
ａ）本発明による化合物、またはその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグの有効量、および
ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなる、セット（キット）にも関する。
セットは、好適な容器、例えば箱、個別の瓶、袋、またはアンプルなどを含む。セットは例えば、個別のアンプルであって、その各々が、本発明による化合物および／またはその薬学的に使用できる誘導体、溶媒和物、および立体異性体、全ての比率におけるこれらの混合物の有効量、ならびに溶解形態または凍結乾燥形態のさらなる医薬活性成分の有効量を含む、前記アンプルを含んでもよい。
【００６９】
本出願において出現してもよいいくつかの略号は、以下のとおりである:
略号
【表１−１】
2013501047.tif 000007
【表１−２】
2013501047.tif 000008
【００７０】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて、以下のスキームおよび例の手順に従って調製することができ、これらは以下の具体的な例にさらに例示されている。
さらに、本明細書に記載の手順を、当分野における通常の技術と組み合わせて用いることにより、本明細書にクレームされた本発明の追加の化合物も、容易に調製可能である。例で説明した化合物はしかし、本発明と考えられる唯一の種類みを形成すると解釈されるべきではない。例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を説明する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を用いて、これらの化合物を調製可能であることを容易に理解する。
【００７１】
本化合物は、一般に、上記されているような、その薬学的に許容し得る塩の形態で単離される。単離された塩に対応するアミン遊離塩基の生成は、適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液および水酸化カリウム水溶液などで中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、続いて蒸発させることにより、行うことができる。この方法で単離されたアミン遊離塩基は、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加および続く蒸発、沈殿または結晶化によって、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。
【００７２】
本発明は、以下のスキームおよび例に記載された特定の態様を参照することにより説明されるが、これらによって限定はされない。スキームに別に示されない限り、変数は上記と同じ意味を有する。
特記のない限り、すべての出発物質は市販供給業者から入手し、さらに精製することなく使用される。特記のない限り、全ての温度は℃で表され、すべての反応は室温で実施される。化合物は、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかの方法で精製した。
【００７３】
本発明は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩＩ）およびその下位式Ａ〜Ｐの化合物を、以下に記載のスキームおよび実施例に従って製造するための方法にも関連する。
【００７４】
一般的な合成手順
【化５】
2013501047.tif 000009
スキーム１：ピリジン出発物質をｎＢｕＬｉと反応させて、アニオンを生成し、それをＤＭＦで反応停止して、アルデヒド中間体を提供する。還元的アミノ化を、アルデヒドおよびアミンを用いて行い、それによってアミン中間体を提供する。その後のＢＯＣ脱保護によって、ジアミンを提供し、それを、ＣＤＩとの反応によって所望の尿素骨格に変換することができる。
【００７５】
【化６】
2013501047.tif 000010
スキーム２：スキーム１におけるのと同一のアルデヒド中間体をアミンと混ぜ合わせて、イミンを生成することができる。イミン中間体上の求核剤（Ｘ）は、イミンを攻撃して複素環式化合物を提供することができる。得られた複素環式化合物をＮＭＰ中で加熱して、所望の三環式尿素骨格を提供することができる。
【００７６】
【化７】
2013501047.tif 000011
スキーム３：スキーム１におけるのと同一のアルデヒド中間体をアミンと混ぜ合わせて、イミンを生成することができる。イミン中間体上の求核剤（Ｘ）は、イミンを攻撃して複素環式化合物を提供することができる。得られた複素環式化合物をＮＭＰ中で加熱して、所望の三環式尿素骨格を提供することができる。
【００７７】
【化８】
2013501047.tif 000012
スキーム４：好適に官能化した尿素骨格を、金属で媒介したクロスカップリングまたは酸で触媒したクロスカップリングによってアミンと反応させて、アミン部分を有する二環式骨格を提供することができる。
【００７８】
【化９】
2013501047.tif 000013
スキーム５：エーテル部分を、好適に官能化した尿素骨格との芳香族求核置換反応によって骨格に導入することができる。
【００７９】
【化１０】
2013501047.tif 000014
スキーム６：アニリンを、酸塩化物との反応によって、またはカルボン酸／カップリング剤アミド条件によって、所望のアミドに変換することができる。
【００８０】
【化１１】
2013501047.tif 000015
スキーム７：アニリンを、塩基性条件下でのイソシアネートとの反応によって所望の尿素に変換することができる。
【００８１】
【化１２】
2013501047.tif 000016
スキーム８：アニリンを、塩基性条件下でのスルホニルクロリドとの反応によって所望のスルホンアミドに変換することができる。
【００８２】
【化１３】
2013501047.tif 000017
スキーム９：パラ−メトキシベンジル保護基を、酸性反応条件下でＴＦＡを用いて除去することができる。
【００８３】
分析的方法論
ＬＣ−ＭＳデータを、Agilent 1100ＨＰＬＣシステム、
カラム： Waters, Xterra MS C18、２．５μｍ、２．１ｍｍ×２０ｍｍ
可動相： Ａ：水中の０．１％ギ酸
Ｂ：メタノール中の０．１％ギ酸
勾配： ３．２分において１５％のＢから９５％のＢに増大させ、１．４分間保持する。
０．１分間９５％のＢから１５％のＢに低下させ、２．３分間保持する。
試行時間： ７分
流量： ０．４ｍｌ／分
注入容積： 使用者定義
ＵＶ： ２５４ｎｍ、
続いてFinnigan LCQ Duoシステム（イオン化のタイプ：ＥＳＩ、陽性のモード（正に荷電した分析物を分析））上の質量分析を使用して得た。
【００８４】
陽子磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、JEOL Eclipse４００ＭＨｚ（１Ｈ）ＮＭＲ分光計において記録した。すべてのスペクトルを、示した溶媒中で決定した。化学シフトを、テトラメチルシランの低磁場でｐｐｍで報告するが、それらを、１Ｈ  ＮＭＲについてのそれぞれの溶媒ピークの残留プロトンピークに対して参照する。プロトン間カップリングコンスタントを、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。
【００８５】
例
化学的合成
以下に示す例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる方法においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
すべての温度を摂氏度で示す。試薬を、商業的供給源から購入したか、または文献の手順に従って調製した。
【００８６】
【化１４】
2013501047.tif 000018
５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（１５．０ｇ、６５．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した溶液を、−７８℃に冷却した。この撹拌した溶液に、ｎＢｕＬｉ（５５．１ｍＬ；２．５０Ｍ；１３７．７ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴加した。得られた淡黄色の反応溶液を、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１５．１ｍＬ、１９６．８ｍｍｏｌ）を、５分にわたり滴加した。反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。反応を、ＭｅＯＨ（２当量）で停止し、次に濃ＨＣｌ（１６ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに懸濁させ、５％ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン（１００ｍＬ）に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過して、所望の中間体（１２．８ｇ、収率７６％）を白色固体として提供した。
【００８７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、１−（４−メトキシフェニル）メチルアミン（０．２５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、ＤＣＥに懸濁させ、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、所望の中間体（４４０ｍｇ）を提供し、それを、次の反応において直接使用した。
【００８８】
４−クロロ−３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピリジン−２−イルカルバメート（４４０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、所望の中間体（３５０ｍｇ）を提供し、それを、次の反応において直接使用した。
【００８９】
５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１）
ＣＤＩ（５８３ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−（（４−メトキシベンジルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、室温で１時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨで洗浄して、１を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０３、obsd.＝３０３。
【００９０】
【化１５】
2013501047.tif 000019
【００９１】
【化１６】
2013501047.tif 000020
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−（４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （２）
１（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（４０μｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの密封管中で混ぜ合わせた。管を、１５０℃で１００分間マイクロ波中に配置した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＴＥＡ（９９．５／０．５）中の２〜８％のＭｅＯＨ勾配を有するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２（１０ｍｇ）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８０、obsd.＝４８０）。
【００９２】
【化１７】
2013501047.tif 000021
【００９３】
【化１８】
2013501047.tif 000022
５−クロロ−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （３）
１（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を、５ｍＬの密封管に加え、８０℃で一晩撹拌した。ＴＦＡを除去し、物質をエーテルに懸濁させた。得られた沈殿物を濾過して、３（５６ｍｇ、収率９９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝１８４、obsd.＝１８４）。
【００９４】
【化１９】
2013501047.tif 000023
【００９５】
【化２０】
2013501047.tif 000024
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （４）
表題化合物を、２を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３６０、obsd.＝３６０）。
【００９６】
【化２１】
2013501047.tif 000025
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （５）
表題化合物を、１およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６６、obsd.＝５６６）。      
【００９７】
【化２２】
2013501047.tif 000026
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （６）
表題化合物を、５を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４６、obsd.＝４４６）。
【００９８】
【化２３】
2013501047.tif 000027
５−クロロ−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （７）
表題化合物を、４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３４３、obsd.＝３４３）。
【００９９】
【化２４】
2013501047.tif 000028
【０１００】
【化２５】
2013501047.tif 000029
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （８）
表題化合物を、７およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６０５、obsd.＝６０５）。
【０１０１】
【化２６】
2013501047.tif 000030
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （９）
表題化合物を、７およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１９、obsd.＝５１９）。
【０１０２】
【化２７】
2013501047.tif 000031
５−クロロ−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１０）
表題化合物を、Ｎ*１*，Ｎ*１*−ジメチル−エタン−１，２−ジアミンを使用して、例１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２５５、obsd.＝２５５）。
【０１０３】
【化２８】
2013501047.tif 000032
【０１０４】
【化２９】
2013501047.tif 000033
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （１１）
表題化合物を、１０およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１７、obsd.＝５１７）。
【０１０５】
【化３０】
2013501047.tif 000034
Ｎ−（４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （１２）
表題化合物を、１０およびＮ−（４−アミノフェニル）−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３１、obsd.＝４３１）。
【０１０６】
【化３１】
2013501047.tif 000035
５−クロロ−３−シクロプロピル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１３）
表題化合物を、シクロプロピルアミンを使用して、例１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２２４、obsd.＝２２４）。
【０１０７】
【化３２】
2013501047.tif 000036
【０１０８】
【化３３】
2013501047.tif 000037
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （１４）
表題化合物を、１３およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４００、obsd.＝４００）。
【０１０９】
【化３４】
2013501047.tif 000038
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（３−シクロプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （１５）
表題化合物を、１３およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８６、obsd.＝４８６）。
【０１１０】
【化３５】
2013501047.tif 000039
５−クロロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１６）
表題化合物を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンを使用して、例１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６４、obsd.＝２６４）。
【０１１１】
【化３６】
2013501047.tif 000040
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド    （１７）
表題化合物を、１６およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２６、obsd.＝５２６）。
【０１１２】
【化３７】
2013501047.tif 000041
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （１８）
表題化合物を、１６およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４０、obsd.＝４４０）。
【０１１３】
【化３８】
2013501047.tif 000042
５−クロロ−３−メチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１９）
メチルアミン（０．６２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（３．４０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に再懸濁させた。ＮａＢＨ４を加え（１．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過した。沈殿物を、５％ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に懸濁させ、１時間撹拌し、濾過し、Ｈ２ＯおよびＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空下で乾燥して、１９（９００ｍｇ、収率３４％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝１９８、obsd.＝１９８）。
【０１１４】
【化３９】
2013501047.tif 000043
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （２０）
１９（４０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミド（５０．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（５１．０μｌ、０．１８ｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波中で１７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨＰＬＣによって精製して、２０（１７ｍｇ、収率２０％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１０、obsd.＝４１０）。
【０１１５】
【化４０】
2013501047.tif 000044
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （２１）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６０、obsd.＝４６０）。
【０１１６】
【化４１】
2013501047.tif 000045
【０１１７】
【化４２】
2013501047.tif 000046
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド    （２２）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７４、obsd.＝３７４）。
【０１１８】
【化４３】
2013501047.tif 000047
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）アセトアミド    （２３）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−２−シクロプロピル−アセトアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３５２、obsd.＝３５２）。
【０１１９】
【化４４】
2013501047.tif 000048
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）プロパンアミド    （２４）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピオンアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８０、obsd.＝３８０）。
【０１２０】
【化４５】
2013501047.tif 000049
５−クロロ−３−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （２５）
表題化合物を、アニリンを使用して、例１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６１、obsd.＝２６１）。
【０１２１】
【化４６】
2013501047.tif 000050
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−オキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド（２６）
表題化合物を、２５およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７２、obsd.＝４７２）。
【０１２２】
【化４７】
2013501047.tif 000051
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （２７）
表題化合物を、２５およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２２、obsd.＝５２２）。
【０１２３】
【化４８】
2013501047.tif 000052
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （２８）
１９（１７６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（１７１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で４時間撹拌した。粗反応混合物をＨＰＬＣによって直接精製して、２８（１１０ｍｇ、収率２５％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７８、obsd.＝４７８）。
【０１２４】
【化４９】
2013501047.tif 000053
５−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （２９）
表題化合物を、２−アミノエタノールを使用して、例１９の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２２８、obsd.＝２２８）。
【０１２５】
【化５０】
2013501047.tif 000054
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３０）
表題化合物を、２９およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９０、obsd.＝４９０）。
【０１２６】
【化５１】
2013501047.tif 000055
【０１２７】
【化５２】
2013501047.tif 000056
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３１）
中間体骨格を、１−（３−アミノ−プロピル）−ピロリジン−２−オンを使用して、例１９の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７１、obsd.＝５７１）。
【０１２８】
【化５３】
2013501047.tif 000057
【０１２９】
【化５４】
2013501047.tif 000058
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３２）
中間体骨格を、３−アミノ−プロパン−１−オールを使用して、例１９の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０４、obsd.＝５０４）。
【０１３０】
【化５５】
2013501047.tif 000059
５−クロロ−３−エチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （３３）
中間体骨格を、エチルアミンを使用して、例１９の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２１２、obsd.＝２１２）。
【０１３１】
【化５６】
2013501047.tif 000060
【０１３２】
【化５７】
2013501047.tif 000061
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３４）
表題化合物を、３３およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７４、obsd.＝４７４）。
【０１３３】
【化５８】
2013501047.tif 000062
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （３５）
表題化合物を、３３およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８８、obsd.＝３８８）。
【０１３４】
【化５９】
2013501047.tif 000063
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
Ｎ−（４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３６）
表題化合物を、３３およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、例２８の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９２、obsd.＝４９２）。
【０１３５】
【化６０】
2013501047.tif 000064
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （３７）
中間体骨格を、２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンを使用して、例１９の調製について記載した手順に従って合成した。
表題化合物を、上記の中間体およびＮ−（４−アミノフェニル）ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４２、obsd.＝４４２）。
【０１３６】
【化６１】
2013501047.tif 000065
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （３８）
表題化合物を、例３７からの骨格中間体およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２８、obsd.＝５２８）。
【０１３７】
【化６２】
2013501047.tif 000066
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （３９）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４２８、obsd.＝４２８）。
【０１３８】
【化６３】
2013501047.tif 000067
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （４０）
表題化合物を、例３７からの骨格中間体およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、例２８の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４６、obsd.＝５４６）。
【０１３９】
【化６４】
2013501047.tif 000068
【０１４０】
【化６５】
2013501047.tif 000069
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（３−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （４１）
表題化合物を、１９およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例２０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１０、obsd.＝４１０）。
【０１４１】
【化６６】
2013501047.tif 000070
１０−クロロ−６，１０ｂ−ジヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５（３Ｈ）−オン  （４２）
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（２．０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（０．５７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．４７ｇ；７．７９ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ヘキサン／エーテル（５／１、ｖ／ｖ）に懸濁させた。得られた沈殿物を濾過し、２０ｍｌの密封管中でＮＭＰ（３ｍＬ）に懸濁させ、１５０℃で３０分間加熱した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって直接精製して、４２（２７０ｍｇ、収率１０％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２２６、obsd.＝２２６）。
【０１４２】
【化６７】
2013501047.tif 000071
ＩＣ５０（ＡＫ）「＋」
４−フルオロ−Ｎ−（４−（５−オキソ−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１０−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （４３）
４２（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１８μｌ、０．０７ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌを、密封管中で懸濁させ、１４０℃で１時間マイクロ波中に配置した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、４３を提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８８、obsd.＝４８８）。
【０１４３】
【化６８】
2013501047.tif 000072
１１−クロロ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン  （４４）
表題化合物を、３−アミノプロパン−１−オールを使用して、例４２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２４０、obsd.＝２４０）。
【０１４４】
【化６９】
2013501047.tif 000073
【０１４５】
【化７０】
2013501047.tif 000074
１１−（４−アミノ−３−フルオロベンジルアミノ）−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン  （４５）
４４（３００ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−２−フルオロアニリン塩酸塩（４４２ｍｇ；２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１ｍＬ；６．２６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で７２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで反応停止した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、４５（２３０ｍｇ、収率５３％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３４４、obsd.＝３４４）。
【０１４６】
【化７１】
2013501047.tif 000075
４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （４６）
表題化合物を、４４およびＮ−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを使用して、例４５の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２０、obsd.＝５２０）。
【０１４７】
【化７２】
2013501047.tif 000076
４−フルオロ−Ｎ−（４−（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （４７）
表題化合物を、４４およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５０２、obsd.＝５０２）。
【０１４８】
【化７３】
2013501047.tif 000077
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （４８）
表題化合物を、４４およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２０、obsd.＝５２０）。
【０１４９】
【化７４】
2013501047.tif 000078
Ｎ−（４−（（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド  （４９）
４４（５０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］ベンズアミド塩酸塩（１１０ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１２μｌ；０．６３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁させ、１１０℃で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、４９（１３ｍｇ、収率１５％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３０、obsd.＝４３０）。
【０１５０】
【化７５】
2013501047.tif 000079
Ｎ−（４−（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （５０）
４４（４０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）ベンズアミド（３９ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）およびジオキサン中の４．０Ｍ  ＨＣｌ（５１μｌ；０．１７ｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で１時間マイクロ波中に配置した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、５０（９ｍｇ、収率１３％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１６、obsd.＝４１６）。
【０１５１】
【化７６】
2013501047.tif 000080
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）フェニル）ベンズアミド  （５１）
表題化合物を、４４およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−３−フルオロベンズアミドを使用して、例５０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５２、obsd.＝４５２）。
【０１５２】
【化７７】
2013501047.tif 000081
Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド  （５２）
安息香酸（３５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（３９ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ；０．２５ｍｍｏｌ）および４５（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＨＰＬＣによって直接精製して、５２（７ｍｇ、収率１０％）を固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４８、obsd.＝４４８）。
【０１５３】
【化７８】
2013501047.tif 000082
５−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−４−（（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （５３）
表題化合物を、４５および５−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸を使用して、例５２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３４、obsd.＝５３４）。
【０１５４】
【化７９】
2013501047.tif 000083
１１−（４−アミノ−２−フルオロベンジルアミノ）−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−６（２Ｈ）−オン  （５４）
表題化合物を、４４および４−（アミノメチル）−３−フルオロアニリン塩酸塩を使用して、例４５の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３４４、obsd.＝３４４）。
【０１５５】
【化８０】
2013501047.tif 000084
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）メチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （５５）
表題化合物を、５４および４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−安息香酸を使用して、例５２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３４、obsd.＝５３４）。
【０１５６】
【化８１】
2013501047.tif 000085
Ｎ  −（３−フルオロ−４−（（６−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−［１，３］オキサジノ［３，２−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−１１−イルアミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド  （５６）
表題化合物を、５４および安息香酸を使用して、例５２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４８、obsd.＝４４８）。
【０１５７】
【化８２】
2013501047.tif 000086
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （５７）
表題化合物を、ＤＭＦ中の１，４−アミノ−２−フルオロ−フェノール、Ｃｓ２ＣＯ３を用いて合成した。化合物を、Ｈ２Ｏからの沈殿、濾過および真空下での乾燥によって精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９５、obsd.＝３９５）。
【０１５８】
【化８３】
2013501047.tif 000087
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （５８）
表題化合物を、５７および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して、例５２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６１０、obsd.＝６１０）。
【０１５９】
【化８４】
2013501047.tif 000088
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （５９）
表題化合物を、ＨＰＬＣで精製した５８を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９０、obsd.＝４９０）。
【０１６０】
【化８５】
2013501047.tif 000089
２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ニコチンアミド  （６０）
５７（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロピリジン−３−カルボニルクロリド（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６８、obsd.＝５６８）。
【０１６１】
【化８６】
2013501047.tif 000090
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （６１）
１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、Ｂｏｐ−Ｃｌ（４８ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ；０．３８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。５７（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６６７、obsd.＝６６７）。
【０１６２】
【化８７】
2013501047.tif 000091
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド  （６２）
５７（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５５３、obsd.＝５５３）。
【０１６３】
【化８８】
2013501047.tif 000092
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）尿素  （６３）
５７（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルイソシアネート（９．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４８、obsd.＝５４８）。
【０１６４】
【化８９】
2013501047.tif 000093
３−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド  （６４）
表題化合物を、５７および３−ブロモ安息香酸を使用して、例６１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７８、obsd.＝５７８）。
【０１６５】
【化９０】
2013501047.tif 000094
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
２，５−ジクロロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−ニコチンアミド  （６５）
表題化合物を、６０を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４９、obsd.＝４４９）。
【０１６６】
【化９１】
2013501047.tif 000095
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
３−ブロモ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−ベンズアミド  （６６）
表題化合物を、６４を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５８、obsd.＝４５８）。
【０１６７】
【化９２】
2013501047.tif 000096
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝尿素  （６７）
表題化合物を、６３を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４２８、obsd.＝４２８）。
【０１６８】
【化９３】
2013501047.tif 000097
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド  （６８）
表題化合物を、５７および３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６５、obsd.＝５６５）。
【０１６９】
【化９４】
2013501047.tif 000098
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド  （６９）
表題化合物を、５７および３−シアノ−４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７８、obsd.＝５７８）。
【０１７０】
【化９５】
2013501047.tif 000099
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋」
２−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド  （７０）
表題化合物を、６２を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３３、obsd.＝４３３）。
【０１７１】
【化９６】
2013501047.tif 000100
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−メトキシベンゼンスルホンアミド  （７１）
表題化合物を、６８を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４４５、obsd.＝４４５）。
【０１７２】
【化９７】
2013501047.tif 000101
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド  （７２）
表題化合物を、６９を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５８、obsd.＝４５８）。
【０１７３】
【化９８】
2013501047.tif 000102
１１−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］オキサジン−６−オン  （７３）
表題化合物を、４４および４−アミノ−２−フルオロ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３３１、obsd.＝３３１）。
【０１７４】
【化９９】
2013501047.tif 000103
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （７４）
表題化合物を、６１を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４７、obsd.＝５４７）。
【０１７５】
【化１００】
2013501047.tif 000104
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］オキサジン−１１−イル）オキシ］フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド  （７５）
表題化合物を、７３および１−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使用して、例６１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６０３、obsd.＝６０３）。
【０１７６】
【化１０１】
2013501047.tif 000105
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−ピリド［２’，３’：４，５］ピリミド［６，１−ｂ］［１，３］オキサジン−１１−イル）オキシ］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （７６）
表題化合物を、７３および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して、例６１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５４６、obsd.＝５４６）。
【０１７７】
【化１０２】
2013501047.tif 000106
ｔｅｒｔ−ブチル１１−クロロ−６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート  （７７）
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバメート（１．２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−プロピル）カルバメート（８５５ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．２８ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）に懸濁させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗中間体を、４０ｍＬの密封した管中でＮＭＰ（８ｍＬ）に溶解し、１６０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３３９、obsd.＝３３９）。
【０１７８】
【化１０３】
2013501047.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル１１−（４−アミノフェノキシ）−６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート  （７８）
表題化合物を、７７および４−アミノフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１２、obsd.＝４１２）。
【０１７９】
【化１０４】
2013501047.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル１１−｛４−［（３−ブロモベンゾイル）アミノ］フェノキシ｝−６−オキソ−３，４，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−１（６Ｈ）−カルボキシレート  （７９）
表題化合物を、７８および３−ブロモベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５９５、obsd.＝５９５）。
【０１８０】
【化１０５】
2013501047.tif 000109
３−ブロモ−Ｎ−｛４−［（６−オキソ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−１１−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド  （８０）
表題化合物を、ＭｅＯＨ中での７９のＨＣｌによる脱保護によって合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９５、obsd.＝４９５）。
【０１８１】
【化１０６】
2013501047.tif 000110
１１−（４−アミノフェノキシ）−１，２，３，４，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｅ］ピリミド［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オン  （８１）
表題化合物を、ＭｅＯＨ中での７８のＨＣｌによる脱保護によって合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３１２、obsd.＝３１２）。
【０１８２】
【化１０７】
2013501047.tif 000111
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （８２）
表題化合物を、３３および４−アミノ−２−フルオロ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３０３、obsd.＝３０３）。
【０１８３】
【化１０８】
2013501047.tif 000112
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （８３）
表題化合物を、例３７からの骨格および４−アミノ−２−フルオロ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３５７、obsd.＝３５７）。
【０１８４】
【化１０９】
2013501047.tif 000113
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋＋」
Ｎ−｛４−［（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （８４）
表題化合物を、３３および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１８、obsd.＝５１８）。
【０１８５】
【化１１０】
2013501047.tif 000114
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （８５）
表題化合物を、例３７からの骨格および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アミドを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７２、obsd.＝５７２）。
【０１８６】
【化１１１】
2013501047.tif 000115
５−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （８６）
表題化合物を、１０および４−アミノ−２−フルオロ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３４６、obsd.＝３４６）。
【０１８７】
【化１１２】
2013501047.tif 000116
Ｎ−［４−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝オキシ）−３−フルオロフェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド  （８７）
表題化合物を、８６および１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を使用して、例６１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６１、obsd.＝５６１）。
【０１８８】
【化１１３】
2013501047.tif 000117
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （８８）
表題化合物を、５７および２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５８５、obsd.＝５８５）。
【０１８９】
【化１１４】
2013501047.tif 000118
３−シアノ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド  （８９）
表題化合物を、５７および３−シアノ−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２４、obsd.＝５２４）。
【０１９０】
【化１１５】
2013501047.tif 000119
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−メトキシベンズアミド  （９０）
表題化合物を、５７および３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２９、obsd.＝５２９）。
【０１９１】
【化１１６】
2013501047.tif 000120
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）−３−メチルベンズアミド  （９１）
表題化合物を、５７および３−メチル−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１３、obsd.＝５１３）。
【０１９２】
【化１１７】
2013501047.tif 000121
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド  （９２）
表題化合物を、５７および３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１７、obsd.＝５１７）。
【０１９３】
【化１１８】
2013501047.tif 000122
４−ブロモ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝フェニル）ベンズアミド  （９３）
表題化合物を、５７および４−ブロモ−ベンゾイルクロリドを使用して、例６０の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５７８、obsd.＝５７８）。
【０１９４】
【化１１９】
2013501047.tif 000123
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
２−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （９４）
表題化合物を、８８を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６５、obsd.＝４６５）。
【０１９５】
【化１２０】
2013501047.tif 000124
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
３−シアノ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド  （９５）
表題化合物を、８９を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４０４、obsd.＝４０４）。
【０１９６】
【化１２１】
2013501047.tif 000125
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−メトキシベンズアミド  （９６）
表題化合物を、９０を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４０９、obsd.＝４０９）。
【０１９７】
【化１２２】
2013501047.tif 000126
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝−３−メチルベンズアミド  （９７）
表題化合物を、９１を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９３、obsd.＝３９３）。
【０１９８】
【化１２３】
2013501047.tif 000127
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋」
３−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド  （９８）
表題化合物を、９２を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９７、obsd.＝３９７）。
【０１９９】
【化１２４】
2013501047.tif 000128
ＩＣ５０（ＲＯＮ）            「＋＋＋」
４−ブロモ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）オキシ］フェニル｝ベンズアミド  （９９）
表題化合物を、９３を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５８、obsd.＝４５８）。
【０２００】
【化１２５】
2013501047.tif 000129
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）プロパンアミド  （１００）
１（５２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−アミノフェニル）−３，３，３−トリフルオロプロパンアミド（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４３μＬ、ジオキサン中４．０Ｍ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）に懸濁させ、１５０℃で１００分間マイクロ波中で撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、１００（収率３９％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８６、obsd.＝４８６）。
【０２０１】
【化１２６】
2013501047.tif 000130
５−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１０１）
１（６９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−アミン（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（６５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で１５０分間マイクロ波中で撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、１０１（収率３５％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３９、obsd.＝４３９）。
【０２０２】
【化１２７】
2013501047.tif 000131
５−｛［４−（ベンジルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１０２）
表題化合物を、１および４−ベンジルオキシ−フェニルアミンを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６７、obsd.＝４６７）。
【０２０３】
【化１２８】
2013501047.tif 000132
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）アセトアミド  （１０３）
表題化合物を、１およびＮ−（４−アミノ−フェニル）−２−シクロプロピル−アセトアミドを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４５８、obsd.＝４５８）。
【０２０４】
【化１２９】
2013501047.tif 000133
５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１０４）  表題化合物を、１および１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミンを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４０１、obsd.＝４０１）。
【０２０５】
【化１３０】
2013501047.tif 000134
メチル（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）アセテート  （１０５）
表題化合物を、１および（４−アミノ−フェニル）−酢酸メチルエステルを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３３、obsd.＝４３３）。
【０２０６】
【化１３１】
2013501047.tif 000135
（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）酢酸  （１０６）
表題化合物を、１および（４−アミノ−フェニル）−酢酸を使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１９、obsd.＝４１９）。
【０２０７】
【化１３２】
2013501047.tif 000136
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝プロパンアミド  （１０７）
表題化合物を、１００を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３６６、obsd.＝３６６）。
【０２０８】
【化１３３】
2013501047.tif 000137
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
２−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド  （１０８）
表題化合物を、１０３を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３３８、obsd.＝３３８）。
【０２０９】
【化１３４】
2013501047.tif 000138
５−［（５−クロロ−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）アミノ］−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１０９）
表題化合物を、１０１を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３１９、obsd.＝３１９）。
【０２１０】
【化１３５】
2013501047.tif 000139
５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１１０）
表題化合物を、１０４を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８１、obsd.＝２８１）。
【０２１１】
【化１３６】
2013501047.tif 000140
メチル｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝アセテート（１１１）
表題化合物を、１０５を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３１３、obsd.＝３１３）。
【０２１２】
【化１３７】
2013501047.tif 000141
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （１１２）
表題化合物を、１およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５８４、obsd.＝５８４）。
【０２１３】
【化１３８】
2013501047.tif 000142
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
３−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド  （１１３）
表題化合物を、１およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１６、obsd.＝５１６）。
【０２１４】
【化１３９】
2013501047.tif 000143
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
２−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド  （１１４）
表題化合物を、１およびＮ−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−２−フルオロ−ベンズアミドを使用して、例１００の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５１６、obsd.＝５１６）。
【０２１５】
【化１４０】
2013501047.tif 000144
｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝酢酸  （１１５）
表題化合物を、１０６を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９９、obsd.＝２９９）。
【０２１６】
【化１４１】
2013501047.tif 000145
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋＋」
４−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド  （１１６）
表題化合物を、１１２を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６４、obsd.＝４６４）。
【０２１７】
【化１４２】
2013501047.tif 000146
ＩＣ５０（ＡＫ）            「＋＋」
３−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド  （１１７）
表題化合物を、１１３を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９６、obsd.＝３９６）。
【０２１８】
【化１４３】
2013501047.tif 000147
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
２−フルオロ−Ｎ−｛３−フルオロ−４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド  （１１８）
表題化合物を、１１４を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９６、obsd.＝３９６）。
【０２１９】
【化１４４】
2013501047.tif 000148
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）尿素  （１１９）
表題化合物を、５−［（Ｚ）−４−アミノ−１−エタ−（Ｅ）−イリデン−ペンタ−２，４−ジエニルアミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび４−フルオロ−１−イソシアナト−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５８１、obsd.＝５８１）。
【０２２０】
【化１４５】
2013501047.tif 000149
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋」
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）尿素  （１２０）
表題化合物を、５−［（Ｚ）−４−アミノ−１−エタ−（Ｅ）−イリデン−ペンタ−２，４−ジエニルアミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび１，２−ジフルオロ−４−イソシアナト−ベンゼンを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３１、obsd.＝５３１）。
【０２２１】
【化１４６】
2013501047.tif 000150
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝尿素  （１２１）
表題化合物を、１１９を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４６１、obsd.＝４６１）。
【０２２２】
【化１４７】
2013501047.tif 000151
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝尿素  （１２２）
表題化合物を、１２０を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１１、obsd.＝４１１）。
【０２２３】
【化１４８】
2013501047.tif 000152
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝フェニル）ベンゼンスルホンアミド  （１２３）
表題化合物を、５−［（Ｚ）−４−アミノ−１−エタ−（Ｅ）−イリデン−ペンタ−２，４−ジエニルアミノ］−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オンおよび３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５５２、obsd.＝５５２）。
【０２２４】
【化１４９】
2013501047.tif 000153
３，４−ジフルオロ−Ｎ−｛４−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド  （１２４）
表題化合物を、１２３を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３２、obsd.＝４３２）。
【０２２５】
【化１５０】
2013501047.tif 000154
２−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンズアミド  （１２５）
表題化合物を、１および２−アミノ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを使用して、例１０１の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１８、obsd.＝４１８）。
【０２２６】
【化１５１】
2013501047.tif 000155
Ｎ−メチル−２−［（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アミノ］ベンズアミド  （１２６）
表題化合物を、１２５を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２９８、obsd.＝２９８）。
【０２２７】
【化１５２】
2013501047.tif 000156
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１２７）
１（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１０１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８８ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、１００℃で一晩撹拌した。粗生成物をＨＰＬＣによって直接精製して、１２７（収率７％）を提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８２、obsd.＝３８２）。
【０２２８】
【化１５３】
2013501047.tif 000157
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （１２８）
表題化合物を、１２７を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２６２、obsd.＝２６２）。
【０２２９】
【化１５４】
2013501047.tif 000158
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド  （１２９）
表題化合物を、１を使用して、例１２７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５３３、obsd.＝５３３）。
【０２３０】
【化１５５】
2013501047.tif 000159
ＩＣ５０（ＡＫ）              「＋＋」
Ｎ−（４−フルオロ−３−メトキシベンジル）−５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−カルボキサミド  （１３０）
表題化合物を、１２９を使用して、例３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４１３、obsd.＝４１３）。
【０２３１】
【化１５６】
2013501047.tif 000160
４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンズアミド  （１３１）
表題化合物を、３３および４−ヒドロキシ−ベンズアミドを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１３、obsd.＝３１３）。
【０２３２】
【化１５７】
2013501047.tif 000161
３−エチル−５−（４−フェニルアミノ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３２）
表題化合物を、３３および４−フェニルアミノ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６１、obsd.＝３６１）。
【０２３３】
【化１５８】
2013501047.tif 000162
３−エチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３３）
表題化合物を、３３および４−メトキシ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３００、obsd.＝３００）。
【０２３４】
【化１５９】
2013501047.tif 000163
５−（４−アミノ−３−クロロ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３４）
表題化合物を、３３および４−アミノ−３−クロロ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１９、obsd.＝３１９）。
【０２３５】
【化１６０】
2013501047.tif 000164
４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル  （１３５）
表題化合物を、３３および４−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９５、obsd.＝２９５）。
【０２３６】
【化１６１】
2013501047.tif 000165
５−（４−ブロモ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３６）
表題化合物を、３３および４−ブロモフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３４８、obsd.＝３４８）。
【０２３７】
【化１６２】
2013501047.tif 000166
３−エチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３７）
表題化合物を、３３および２−フルオロフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８８、obsd.＝２８８）。
【０２３８】
【化１６３】
2013501047.tif 000167
５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３８）
表題化合物を、３３およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１４、obsd.＝３１４）。
【０２３９】
【化１６４】
2013501047.tif 000168
３−エチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１３９）
表題化合物を、３３および３−フルオロフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８８、obsd.＝２８８）。
【０２４０】
【化１６５】
2013501047.tif 000169
３−エチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４０）
表題化合物を、３３および４−トリフルオロメトキシ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５４、obsd.＝３５４）。
【０２４１】
【化１６６】
2013501047.tif 000170
３−エチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４１）
表題化合物を、３３および４−フルオロフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８８、obsd.＝２８８）。
【０２４２】
【化１６７】
2013501047.tif 000171
５−（３−アミノ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４２）
表題化合物を、３３および３−アミノフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８５、obsd.＝２８５）。
【０２４３】
【化１６８】
2013501047.tif 000172
３−エチル−５−ｐ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４３）
表題化合物を、３３および４−メチルフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８４、obsd.＝２８４）。
【０２４４】
【化１６９】
2013501047.tif 000173
５−（３−クロロ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４４）
表題化合物を、３３および３−クロロフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０４、obsd.＝３０４）。
【０２４５】
【化１７０】
2013501047.tif 000174
５−（３−ブロモ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４５）
表題化合物を、３３および３−ブロモフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３４８、obsd.＝３４８）。
【０２４６】
【化１７１】
2013501047.tif 000175
５−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４６）
表題化合物を、３３および３−ジメチルアミノフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１３、obsd.＝３１３）。
【０２４７】
【化１７２】
2013501047.tif 000176
３−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル  （１４７）
表題化合物を、３３および３−ヒドロキシ−ベンゾニトリルを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９５、obsd.＝２９５）。
【０２４８】
【化１７３】
2013501047.tif 000177
３−エチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４８）
表題化合物を、３３および３−トリフルオロメトキシ−フェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５４、obsd.＝３５４）。
【０２４９】
【化１７４】
2013501047.tif 000178
３−エチル−５−（キノリン−７−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１４９）
表題化合物を、３３およびキノリン−７−オールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２１、obsd.＝３２１）。
【０２５０】
【化１７５】
2013501047.tif 000179
３−エチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５０）
表題化合物を、３３および３−ニトロフェノールを使用して、例５７の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１５、obsd.＝３１５）。
【０２５１】
【化１７６】
2013501047.tif 000180
５−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５１）
表題化合物を、１および４−ピペラジン−１−イル−フェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２６、obsd.＝３２６）。
【０２５２】
【化１７７】
2013501047.tif 000181
５−（４−メトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５２）
表題化合物を、１および４−メトキシフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７２、obsd.＝２７２）。
【０２５３】
【化１７８】
2013501047.tif 000182
５−（４−ブロモ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５３）
表題化合物を、１および４−ブロモフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２０、obsd.＝３２０）。
【０２５４】
【化１７９】
2013501047.tif 000183
５−（２−フルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５４）
表題化合物を、１および２−フルオロフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２６０、obsd.＝２６０）。
【０２５５】
【化１８０】
2013501047.tif 000184
５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５５）
表題化合物を、１およびベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８７、obsd.＝２８７）。
【０２５６】
【化１８１】
2013501047.tif 000185
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５６）
表題化合物を、１および４−トリフルオロメトキシフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２６、obsd.＝３２６）。
【０２５７】
【化１８２】
2013501047.tif 000186
５−（４−フルオロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５７）
表題化合物を、１および４−フルオロフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２６０、obsd.＝２６０）。
【０２５８】
【化１８３】
2013501047.tif 000187
５−ｐ−トリルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５８）
表題化合物を、１および４−メチルフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２５６、obsd.＝２５６）。
【０２５９】
【化１８４】
2013501047.tif 000188
５−（３−クロロ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１５９）
表題化合物を、１および４−クロロフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７６、obsd.＝２７６）。
【０２６０】
【化１８５】
2013501047.tif 000189
５−（３−ブロモ−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１６０）
表題化合物を、１および３−ブロモフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２０、obsd.＝３２０）。
【０２６１】
【化１８６】
2013501047.tif 000190
５−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６１）
表題化合物を、１および３−トリフルオロメチルフェノールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１０、obsd.＝３１０）。
【０２６２】
【化１８７】
2013501047.tif 000191
５−（キノリン−７−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６２）
表題化合物を、１およびキノリン−７−オールを使用し例５７の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９３、obsd.＝２９３）。
【０２６３】
【化１８８】
2013501047.tif 000192
３−エチル−５−（１Ｈ−インドール−６−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６３）
表題化合物を、６−アミノインドールを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０８、obsd.＝３０８）。
【０２６４】
【化１８９】
2013501047.tif 000193
３−エチル−５−（４−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６４）
表題化合物を、４−チオフェン−３−イル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５１、obsd.＝３５１）。
【０２６５】
【化１９０】
2013501047.tif 000194
３−エチル−５−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６５）
表題化合物を、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６６、obsd.＝３６６）。
【０２６６】
【化１９１】
2013501047.tif 000195
５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６６）
表題化合物を、４−ブロモ−３−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６５、obsd.＝３６５）。
【０２６７】
【化１９２】
2013501047.tif 000196
５−（３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６７）
表題化合物を、３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６１、obsd.＝３６１）。
【０２６８】
【化１９３】
2013501047.tif 000197
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６８）
表題化合物を、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３１、obsd.＝４３１）。
【０２６９】
【化１９４】
2013501047.tif 000198
３−エチル−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１６９）
表題化合物を、３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６８、obsd.＝３６８）。
【０２７０】
【化１９５】
2013501047.tif 000199
５−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７０）
表題化合物を、４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３３、obsd.＝３３３）。
【０２７１】
【化１９６】
2013501047.tif 000200
３−エチル−５−（２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７１）
表題化合物を、２−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５１、obsd.＝３５１）。
【０２７２】
【化１９７】
2013501047.tif 000201
３−エチル−５−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７２）
表題化合物を、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５１、obsd.＝３５１）。
【０２７３】
【化１９８】
2013501047.tif 000202
５−（２，３−ジフルオロ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７３）
表題化合物を、２，３−ジフルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０５、obsd.＝３０５）。
【０２７４】
【化１９９】
2013501047.tif 000203
４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンズアミド  （１７４）
表題化合物を、４−アミノ−ベンズアミドを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１２、obsd.＝３１２）。
【０２７５】
【化２００】
2013501047.tif 000204
５−（２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７５）
表題化合物を、２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３４９、obsd.＝３４９）。
【０２７６】
【化２０１】
2013501047.tif 000205
３−エチル−５−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７６）
表題化合物を、４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３６、obsd.＝３３６）。
【０２７７】
【化２０２】
2013501047.tif 000206
３−エチル−５−（４−フラン−２−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７７）
表題化合物を、４−フラン−２−イル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３５、obsd.＝３３５）。
【０２７８】
【化２０３】
2013501047.tif 000207
３−エチル−５−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７８）
表題化合物を、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３４９、obsd.＝３４９）。
【０２７９】
【化２０４】
2013501047.tif 000208
３−エチル−５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１７９）
表題化合物を、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３６７、obsd.＝３６７）。
【０２８０】
【化２０５】
2013501047.tif 000209
３−エチル−５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８０）
表題化合物を、３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３６、obsd.＝３３６）。
【０２８１】
【化２０６】
2013501047.tif 000210
５−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８１）
表題化合物を、２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３３、obsd.＝３３３）。
【０２８２】
【化２０７】
2013501047.tif 000211
３−エチル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８２）
表題化合物を、３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０１、obsd.＝３０１）。
【０２８３】
【化２０８】
2013501047.tif 000212
３−エチル−５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８３）
表題化合物を、３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５２、obsd.＝３５２）。
【０２８４】
【化２０９】
2013501047.tif 000213
３−エチル−５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８４）
表題化合物を、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３５４、obsd.＝３５４）。
【０２８５】
【化２１０】
2013501047.tif 000214
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８５）
表題化合物を、５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２１、obsd.＝３２１）。
【０２８６】
【化２１１】
2013501047.tif 000215
５−（２−エトキシ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８６）
表題化合物を、２−エトキシ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３１３、obsd.＝３１３）。
【０２８７】
【化２１２】
2013501047.tif 000216
５−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８７）
表題化合物を、３−クロロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０３、obsd.＝３０３）。
【０２８８】
【化２１３】
2013501047.tif 000217
３−エチル−５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８８）
表題化合物を、４−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８７、obsd.＝２８７）。
【０２８９】
【化２１４】
2013501047.tif 000218
３−エチル−５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１８９）
表題化合物を、３−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８７、obsd.＝２８７）。
【０２９０】
【化２１５】
2013501047.tif 000219
３−エチル−５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９０）
表題化合物を、３−メトキシ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９９、obsd.＝２９９）。
【０２９１】
【化２１６】
2013501047.tif 000220
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−エチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９１）
表題化合物を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを使用して、例３４の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２１、obsd.＝３２１）。
【０２９２】
【化２１７】
2013501047.tif 000221
５−（４−チオフェン−３−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１９２）
表題化合物を、４−チオフェン−３−イル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２３、obsd.＝３２３）。
【０２９３】
【化２１８】
2013501047.tif 000222
５−［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９３）
表題化合物を、４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３８、obsd.＝３３８）。
【０２９４】
【化２１９】
2013501047.tif 000223
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
５−（３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１９４）
表題化合物を、３−ブロモ−４−メチル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３３、obsd.＝３３３）。
【０２９５】
【化２２０】
2013501047.tif 000224
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
５−（３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９５）
表題化合物を、３−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４０３、obsd.＝４０３）。
【０２９６】
【化２２１】
2013501047.tif 000225
５−（３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９６）
表題化合物を、３−モルホリン−４−イルメチル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３４０、obsd.＝３４０）。
【０２９７】
【化２２２】
2013501047.tif 000226
５−（４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９７）
表題化合物を、４−クロロ−３−メトキシ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０５、obsd.＝３０５）。
【０２９８】
【化２２３】
2013501047.tif 000227
５−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９８）
表題化合物を、４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２３、obsd.＝３２３）。
【０２９９】
【化２２４】
2013501047.tif 000228
５−（４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （１９９）
表題化合物を、４−オキサゾール−５−イル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０８、obsd.＝３０８）。
【０３００】
【化２２５】
2013501047.tif 000229
５−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２００）
表題化合物を、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３３９、obsd.＝３３９）。
【０３０１】
【化２２６】
2013501047.tif 000230
５−（３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０１）
表題化合物を、３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３０８、obsd.＝３０８）。
【０３０２】
【化２２７】
2013501047.tif 000231
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０２）
表題化合物を、３−フルオロ−４−メチル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７３、obsd.＝２７３）。
【０３０３】
【化２２８】
2013501047.tif 000232
５−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０３）
表題化合物を、３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２４、obsd.＝３２４）。
【０３０４】
【化２２９】
2013501047.tif 000233
５−（４−モルホリン−４−イル−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０４）
表題化合物を、４−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３２６、obsd.＝３２６）。
【０３０５】
【化２３０】
2013501047.tif 000234
５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０５）
表題化合物を、５−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９８、obsd.＝２９８）。
【０３０６】
【化２３１】
2013501047.tif 000235
５−（２−エトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０６）
表題化合物を、２−エトキシ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２８５、obsd.＝２８５）。
【０３０７】
【化２３２】
2013501047.tif 000236
５−（３−クロロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０７）
表題化合物を、３−クロロ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７５、obsd.＝２７５）。
【０３０８】
【化２３３】
2013501047.tif 000237
５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０８）
表題化合物を、４−フルオロ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２５９、obsd.＝２５９）。
【０３０９】
【化２３４】
2013501047.tif 000238
５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２０９）
表題化合物を、３−フルオロ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２５９、obsd.＝２５９）。
【０３１０】
【化２３５】
2013501047.tif 000239
５−（３−メトキシ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２１０）
表題化合物を、３−メトキシ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２７１、obsd.＝２７１）。
【０３１１】
【化２３６】
2013501047.tif 000240
５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２１１）
表題化合物を、３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミンを使用し例１００の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝２９３、obsd.＝２９３）。
【０３１２】
【化２３７】
2013501047.tif 000241
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２１２）
表題化合物を、８２およびベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４３、obsd.＝４４３）。
【０３１３】
【化２３８】
2013501047.tif 000242
４−ブロモ−Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２１３）
表題化合物を、８２および４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５２１、obsd.＝５２１）。
【０３１４】
【化２３９】
2013501047.tif 000243
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド  （２１４）
表題化合物を、８２および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６１、obsd.＝４６１）。
【０３１５】
【化２４０】
2013501047.tif 000244
４−クロロ−Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２１５）
表題化合物を、８２および４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４７７、obsd.＝４７７）。
【０３１６】
【化２４１】
2013501047.tif 000245
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド  （２１６）
表題化合物を、８２および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４８８、obsd.＝４８８）。
【０３１７】
【化２４２】
2013501047.tif 000246
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２１７）
表題化合物を、８２および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４７３、obsd.＝４７３）。
【０３１８】
【化２４３】
2013501047.tif 000247
３−メチル−キノリン−８−スルホン酸［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド  （２１８）
表題化合物を、８２および３−メチル−キノリン−８−スルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５０８、obsd.＝５０８）。
【０３１９】
【化２４４】
2013501047.tif 000248
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホンアミド  （２１９）
表題化合物を、８２および３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４７９、obsd.＝４７９）。
【０３２０】
【化２４５】
2013501047.tif 000249
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド（２２０）
表題化合物を、８２および３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５１１、obsd.＝５１１）。
【０３２１】
【化２４６】
2013501047.tif 000250
３−クロロ−Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２２１）
表題化合物を、８２および３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４７７、obsd.＝４７７）。
【０３２２】
【化２４７】
2013501047.tif 000251
シクロプロパンスルホン酸［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド  （２２２）
表題化合物を、８２およびシクロプロパンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４０７、obsd.＝４０７）。
【０３２３】
【化２４８】
2013501047.tif 000252
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド  （２２３）
表題化合物を、８２およびフェニル−メタンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５７、obsd.＝４５７）。
【０３２４】
【化２４９】
2013501047.tif 000253
Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３，４，５−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド  （２２４）
表題化合物を、８２および３，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４９７、obsd.＝４９７）。
【０３２５】
【化２５０】
2013501047.tif 000254
チオフェン−２−スルホン酸［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−アミド  （２２５）
表題化合物を、８２およびチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４９、obsd.＝４４９）。
【０３２６】
【化２５１】
2013501047.tif 000255
５−ブロモ−Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２２６）
表題化合物を、８２および５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５５１、obsd.＝５５１）。
【０３２７】
【化２５２】
2013501047.tif 000256
５−クロロ−Ｎ−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２２７）
表題化合物を、８２および５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用して、例６２の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５０７、obsd.＝５０７）。
【０３２８】
【化２５３】
2013501047.tif 000257
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２２８）
表題化合物を、ベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４１５、obsd.＝４１５）。
【０３２９】
【化２５４】
2013501047.tif 000258
４−ブロモ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２２９）
表題化合物を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４９３、obsd.＝４９３）。
【０３３０】
【化２５５】
2013501047.tif 000259
４−フルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２３０）
表題化合物を、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３３、obsd.＝４３３）。
【０３３１】
【化２５６】
2013501047.tif 000260
４−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２３１）
表題化合物を、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４９、obsd.＝４４９）。
【０３３２】
【化２５７】
2013501047.tif 000261
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−４−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２３２）
表題化合物を、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４５、obsd.＝４４５）。
【０３３３】
【化２５８】
2013501047.tif 000262
３−メチル−キノリン−８−スルホン酸［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アミド  （２３３）
表題化合物を、３−メチル−キノリン−８−スルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４８０、obsd.＝４８０）。
【０３３４】
【化２５９】
2013501047.tif 000263
３，４−ジフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２３４）
表題化合物を、３，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５１、obsd.＝４５１）。
【０３３５】
【化２６０】
2013501047.tif 000264
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホンアミド  （２３５）
表題化合物を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４８３、obsd.＝４８３）。
【０３３６】
【化２６１】
2013501047.tif 000265
３−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２３６）
表題化合物を、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４９、obsd.＝４４９）。
【０３３７】
【化２６２】
2013501047.tif 000266
３−シアノ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２３７）
表題化合物を、３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４０、obsd.＝４４０）。
【０３３８】
【化２６３】
2013501047.tif 000267
シクロプロパンスルホン酸［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アミド  （２３８）
表題化合物を、シクロプロパンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝３７９、obsd.＝３７９）。
【０３３９】
【化２６４】
2013501047.tif 000268
Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−Ｃ−フェニル−メタンスルホンアミド  （２３９）
表題化合物を、フェニル−メタンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２９、obsd.＝４２９）。
【０３４０】
【化２６５】
2013501047.tif 000269
３，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  （２４０）
表題化合物を、３，４，５−トリフルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６９、obsd.＝４６９）。
【０３４１】
【化２６６】
2013501047.tif 000270
チオフェン−２−スルホン酸［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アミド  （２４１）
表題化合物を、チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２１、obsd.＝４２１）。
【０３４２】
【化２６７】
2013501047.tif 000271
５−ブロモ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２４２）
表題化合物を、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５２３、obsd.＝５２３）。
【０３４３】
【化２６８】
2013501047.tif 000272
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−アミド  （２４３）
表題化合物を、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３４、obsd.＝４３４）。
【０３４４】
【化２６９】
2013501047.tif 000273
５−クロロ−Ｎ−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド  （２４４）
表題化合物を、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用し例６２の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４７９、obsd.＝４７９）。
【０３４５】
【化２７０】
2013501047.tif 000274
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−フェニル−尿素  （２４５）
表題化合物を、８２およびフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４２２、obsd.＝４２２）。
【０３４６】
【化２７１】
2013501047.tif 000275
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２４６）
表題化合物を、８２および２−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５６、obsd.＝４５６）。
【０３４７】
【化２７２】
2013501047.tif 000276
１−（２−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２４７）
表題化合物を、８２および２−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５６、obsd.＝４５６）。
【０３４８】
【化２７３】
2013501047.tif 000277
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（２−メトキシ−フェニル）−尿素  （２４８）
表題化合物を、８２および２−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５２、obsd.＝４５２）。
【０３４９】
【化２７４】
2013501047.tif 000278
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素  （２４９）
表題化合物を、８２および３−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４０、obsd.＝４４０）。
【０３５０】
【化２７５】
2013501047.tif 000279
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素  （２５０）
表題化合物を、８２および３−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５２、obsd.＝４５２）。
【０３５１】
【化２７６】
2013501047.tif 000280
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素  （２５１）
表題化合物を、８２および３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４９０、obsd.＝４９０）。
【０３５２】
【化２７７】
2013501047.tif 000281
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素  （２５２）
表題化合物を、８２および４−フルオロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４０、obsd.＝４４０）。
【０３５３】
【化２７８】
2013501047.tif 000282
１−（４−クロロ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２５３）
表題化合物を、８２および４−クロロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５６、obsd.＝４５６）。
【０３５４】
【化２７９】
2013501047.tif 000283
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素  （２５４）
表題化合物を、８２および４−メトキシフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５２、obsd.＝４５２）。
【０３５５】
【化２８０】
2013501047.tif 000284
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−ニトロ−フェニル）−尿素  （２５５）
表題化合物を、８２および４−ニトロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６７、obsd.＝４６７）。
【０３５６】
【化２８１】
2013501047.tif 000285
１−（３−シアノ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２５６）
表題化合物を、８２および３−シアノフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４７、obsd.＝４４７）。
【０３５７】
【化２８２】
2013501047.tif 000286
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素  （２５７）
表題化合物を、８２および４−イソプロピルフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６４、obsd.＝４６４）。
【０３５８】
【化２８３】
2013501047.tif 000287
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−尿素  （２５８）
表題化合物を、８２および２−フルオロ−５−ニトロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４８５、obsd.＝４８５）。
【０３５９】
【化２８４】
2013501047.tif 000288
１−（４−シアノ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２５９）
表題化合物を、８２および４−シアノフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４７、obsd.＝４４７）。
【０３６０】
【化２８５】
2013501047.tif 000289
１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２６０）
表題化合物を、８２および３，４−ジフルオロフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５８、obsd.＝４５８）。
【０３６１】
【化２８６】
2013501047.tif 000290
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素  （２６１）
表題化合物を、８２および４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５０８、obsd.＝５０８）。
【０３６２】
【化２８７】
2013501047.tif 000291
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２６２）
表題化合物を、８２および２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５２４、obsd.＝５２４）。
【０３６３】
【化２８８】
2013501047.tif 000292
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２６３）
表題化合物を、８２および３，４−（メチレンジオキシ）フェニルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６６、obsd.＝４６６）。
【０３６４】
【化２８９】
2013501047.tif 000293
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−３−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−尿素  （２６４）
表題化合物を、８２および２−クロロ−５−イソシアナトピリジンを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５７、obsd.＝４５７）。
【０３６５】
【化２９０】
2013501047.tif 000294
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−尿素  （２６５）
表題化合物を、８２および４−イソシアナト−１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾールを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４５４、obsd.＝４５４）。
【０３６６】
【化２９１】
2013501047.tif 000295
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−メチル−３−フェニル−イソオキサゾール−４−イル）−尿素  （２６６）
表題化合物を、８２および５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝５０３、obsd.＝５０３）。
【０３６７】
【化２９２】
2013501047.tif 000296
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（４−メチル−チオフェン−２−イル）−尿素  （２６７）
表題化合物を、８２および４−メチル−チオフェン−２−イルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４４２、obsd.＝４４２）。
【０３６８】
【化２９３】
2013501047.tif 000297
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−［４−（３−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−（５−メチル−２−トリフルオロメチル−フラン−３−イル）−尿素  （２６８）
表題化合物を、８２および５−メチル−２−トリフルオロメチル−３−フリルイソシアネートを使用して、例６３の調製について記載した手順に従って合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４９４、obsd.＝４９４）。
【０３６９】
【化２９４】
2013501047.tif 000298
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−尿素  （２６９）
表題化合物を、３−フルオロフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４１２、obsd.＝４１２）。
【０３７０】
【化２９５】
2013501047.tif 000299
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素  （２７０）
表題化合物を、３−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４６２、obsd.＝４６２）。
【０３７１】
【化２９６】
2013501047.tif 000300
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素  （２７１）
表題化合物を、４−フルオロフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４１２、obsd.＝４１２）。
【０３７２】
【化２９７】
2013501047.tif 000301
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋」
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−ニトロ−フェニル）−尿素  （２７２）
表題化合物を、４−ニトロフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３９、obsd.＝４３９）。
【０３７３】
【化２９８】
2013501047.tif 000302
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋＋＋」
１−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−３−（４−イソプロピル−フェニル）−尿素  （２７３）
表題化合物を、４−イソプロピルフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４３６、obsd.＝４３６）。
【０３７４】
【化２９９】
2013501047.tif 000303
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［３−フルオロ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−フェニル］−尿素  （２７４）
表題化合物を、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートを使用し例６３の調製について記載した手順に従い、続いて例３の調製について記載した手順を用いて３−（４−メトキシベンジル）基を除去して合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１＝４９６、obsd.＝４９６）。
【０３７５】
【化３００】
2013501047.tif 000304
３−エチル−５−｛４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノキシ｝−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン  （２７５）
撹拌棒を備えた１０ｍＬのマイクロ波バイアル中に、５−クロロ−３−エチル−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３０．００ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）、４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］フェノール（６４．７０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３８．５５ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＤＭＦ（２．００ｍｌ）に懸濁させた。バイアルを、次にマイクロ波反応器上に乗せ、１６０℃で２時間作動させた。反応混合物を、減圧下でシリカの床を通して濾過した。粗生成物を、ヘキサン中の５０〜１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出させてBiotageによって精製して、２７５をオフホワイト固体として提供した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４８０、obsd.＝４８０）。
【０３７６】
【化３０１】
2013501047.tif 000305
【０３７７】
【化３０２】
2013501047.tif 000306
５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−イルオキシ）−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２７６）
５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（４００．００ｍｇ；１．３２ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−アミノ−１−メチル−１ｈ−イミダゾール−６−オール（２６８．６１ｍｇ；１．６５ｍｍｏｌ；１．２５当量）および炭酸セシウム（８５８．１５ｍｇ；２．６３ｍｍｏｌ；２．００当量）を、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）に懸濁させた。マイクロ波中で１３０℃で９０分間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に再び溶解し、セライトを通して濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、４００ｍｇ（５６％）の化合物２７６を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３１、obsd.＝４３１）。
【０３７８】
【化３０３】
2013501047.tif 000307
５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２７７）
化合物２７６（２５．００ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１．００当量）を、トリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ）に溶解した。容器を密閉し、７５℃で２日間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、Ｅｔ３Ｎで処理してｐＨ〜８を得、次に分取ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇ（６９％）の２７７を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３１１、obsd.＝３１１）。
【０３７９】
【化３０４】
2013501047.tif 000308
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛６−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イル｝−アミド（２７８）
化合物２７６（１００．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（５９．５９ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ｐｙｂｏｐ（１５７．１６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５．４８μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；３．００当量）の溶液を、室温で２２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２８ｍｇ（１６％）の２７８をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６４６、obsd.＝６４６）。
【０３８０】
【化３０５】
2013501047.tif 000309
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［１−メチル−６−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−３−イル］−アミド  （２７９）
化合物２７８（２２．００ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ；１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（２．００ｍｌ）の溶液を、８０℃で一晩撹拌した。反応物を８０℃で２２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、Ｅｔ３Ｎで処理してｐＨ８とした。溶液を、次に分取ＨＰＬＣによって直接精製して、１３ｍｇ（６０％）の２７９を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５２６、obsd.＝５２６）。
【０３８１】
【化３０６】
2013501047.tif 000310
３−（４−メトキシ−ベンジル）−５−（４−キノキサリン−２−イル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２８０）
５−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−１ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン（１００．００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−キノキサリン−２−イルフェノール（９１．４６ｍｇ；０．４１ｍｍｏｌ；１．２５当量）および炭酸セシウム（２１４．５４ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；２．００当量）をＤＭＦ（２．００ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、マイクロ波中で１３０℃で４時間加熱した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、シリンジ濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６９ｍｇの２８０をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４９０、obsd.＝４９０）。
【０３８２】
【化３０７】
2013501047.tif 000311
５−（４−キノキサリン−２−イル−フェノキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−オン  （２８１）
表題化合物を、２８０を出発物質として使用して、例２７９の調製について記載した手順に従って合成した。４ｍｇ（７％）の２８１を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３７０、obsd.＝３７０）。
【０３８３】
【化３０８】
2013501047.tif 000312
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミド  （２８２）
５−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（６７．９７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ｐｙｂｏｐ（１７９．２６ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３μｌ；０．７９ｍｍｏｌ；３．００当量）の溶液を、室温でＮ２下で１４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４９ｍｇ（２６％）の２８２を桃色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５９３、obsd.＝５９３）。
【０３８４】
【化３０９】
2013501047.tif 000313
ＲＯＮ  ＩＣ５０＝「＋」
１−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド  （２８３）
表題化合物を、２８２を出発物質として使用して、例２７９の調製について記載した手順に従って合成した。１９ｍｇ（４８％）の２８３をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７３、obsd.＝４７３）。
【０３８５】
【化３１０】
2013501047.tif 000314
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−アミド  （２８４）
５−［（６−アミノピリジン−３−イル）オキシ］−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（６７．９７ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ｐｙｂｏｐ（１７９．２６ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１．７２μｌ；０．７９ｍｍｏｌ；３．００当量）の溶液を、室温で４日間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、４９ｍｇ（２６％）の２８４を黄褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５９３、obsd.＝５９３）。
【０３８６】
【化３１１】
2013501047.tif 000315
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ）−ピリジン−２−イル］−アミド  （２８５）
表題化合物を、２８４を出発物質として使用して、例２７９の調製について記載した手順に従って合成した。７ｍｇ（３７％）の２８５を茶色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７３、obsd.＝４７３）。
【０３８７】
【化３１２】
2013501047.tif 000316
５−（４−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸｛５−［３−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルオキシ］−  ピリジン−２−イル｝−アミド（２８６）
５−［（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−６−イル）オキシ］−３−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−フルオロ安息香酸（３５．８０ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ｐｙｂｏｐ（１５７．１６ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ＤＭＦ（４．００ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１５．４８μｌ；０．７０ｍｍｏｌ；３．００当量）の溶液を、室温で２２時間撹拌した。追加のｐｙｂｏｐを加え、反応物を１００℃に加熱したが、反応は完了に至らなかった。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯに再び溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇ（２６％）の３−フルオロ−Ｎ−（６−｛［３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イル）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５５３、obsd.＝５５３）。
【０３８８】
表題化合物を、上記の中間体を出発物質として使用して、例２７９の調製について記載した手順に従って合成した。９ｍｇ（５４％）の２８６を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４３３、obsd.＝４３３）。
【０３８９】
生物学的試験
オーロラ活性についての生化学的アッセイ：
本明細書中に記載したオーロラアッセイを、２種のCaliper Life Sciencesシステム：LC3000およびDesktop Profilerにおいて行う。ＲＯＮキナーゼアッセイを、Desktop Profilerのみにおいて行う。これらは、酵素活性に関するデータを、酵素反応の終了時におけるリン酸化された、またはリン酸化されていない蛍光的に標識した基質ペプチドの相対量の測定によって提供する。ペプチドのこれらの異なる状態は、試料を横断して電位差を印加することにより解消する。荷電したリン酸基が生成物（基質とは対照的に）上に存在することによって、２種のペプチド間で異なるペプチド可動性が生じる。これを、基質および生成物ペプチドにおける蛍光標識の励起によって視覚化し、分析ソフトウェア内のピークとして表す。
【０３９０】
LC3000方法
オーロラＡ阻害剤の阻害剤活性をCaliper Life Sciences LC3000において測定するために、TTP Mosquito液体取扱機器を用いて、０．２５ｕｌの１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤（用量応答曲線計算のための）を３８４ウェルプレートの各々のウェル中に配置する。この反応要素に、以下のものを、２５ｕｌの最終容積まで加える：
【０３９１】
０．０６７ｎｇ／ｕｌのＧＳＴオーロラＡ(Carna Biosciences 05-101。全長オーロラＡ（１〜４０３のアミノ酸）とのＮ末端ＧＳＴ融合、登録番号NP_940835.1）。
１５ｕＭのＡＴＰ(Fluka, 02055)
１ｍＭのＤＴＴ(Sigma, D0632)
１ｍＭのＭｇＣｌ２(Sigma, M1028)
１ｕＭの基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＬＲＲＡＳＬＧ−（ＣＯＮＨ２）、Tufts Peptide Synthesisサービスによって合成された）
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５(Calbiochem, 391338)
０．０１５％のBrij-35(Sigma, B4184)
【０３９２】
反応物を、２５℃で９０分間インキュベートし、次に７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）を加えることによって停止する。
【０３９３】
プレートを、１２シッパー(sipper)チップについて以下のパラメーター：スクリーニング圧力−１．８ｐｓｉ、上流電圧−２７００、下流電圧−１０００を使用して、Off-Chip可動性シフトアッセイ様式においてCaliper LC3000上で読み取る。これらの条件によって、リン酸化されていない基質およびリン酸化された生成物ペプチドが、基質の生成物への変換のパーセンテージの直接的な測定を可能にする別個のピークとして分割することがもたらされる。パーセント変換を、阻害剤の濃度に対してプロットして、Ｓ字状用量応答曲線を作成することができ、それから、ＩＣ５０を、マイクロソフトエクセル用のXLFitを使用して計算することができる。
【０３９４】
Desktop Profiler方法
Desktop Profilerは、基質の生成物への変換のパーセンテージの計算のためにLC3000と同じ原理を利用する。Caliper Life Sciencesは、選択されたキナーゼを含む、特許で保護されたフラッシュ凍結の予め製造されている３８４プレートを提供する。３８４ウェルプレート中の各カラムは、特定の選択されたキナーゼを含む。第２のプレートである「基質プレート」は、蛍光的に標識されたペプチド基質およびＡＴＰの混合物を含む。これらは、基質プレートの酵素プレートへの移動が正確な酵素に正確な基質／ＡＴＰ濃度を提供するように、カラム中に配置されている。化合物を、融解した酵素プレートに、所望の様式において単一の濃度で加える。反応を、基質／ＡＴＰ混合物の基質プレートからの移動によって開始する。酵素プレートを、２５℃で９０分間インキュベートする。反応を、７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）を加えることによって停止する。
【０３９５】
Profilerにおけるプレートの読み取りは、LC3000と同一であり、基質ピークと生成物ピークとの間の比率は、当該ウェル中の酵素の活性を提供する。これは、正の対照および負の対照（それぞれ、阻害剤なし、ＡＴＰなし）と比較してのパーセント阻害によって各々のウェルを着色するプレートヒートマップによって最良に表される。
【国際調査報告】
2013501047.tif 000323
2013501047.tif 000324