(57)【要約】  本発明は、免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置における使用のための血漿由来免疫グロブリンに関する。さらに本発明は、（ａ）血漿由来免疫グロブリン；（ｂ）ＩＲＩＳの処置において血漿由来免疫グロブリンを投与するための使用のための指示書を含む、ＩＲＩＳの処置のためのキット・オブ・パーツに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置又は予防における使用のための血漿由来免疫グロブリン。
【請求項２】
静脈内免疫グロブリンＧ（ＩＶＩＧ）又は皮下免疫グロブリンＧ（ＳＣＩＧ）である、請求項１に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項３】
ＩＲＩＳの発生が、免疫抑制の終了により引き起こされる、請求項１又は２に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項４】
血漿由来免疫グロブリンが、免疫抑制の終了の前に、同時に、又は後に投与される、請求項３に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項５】
ＩＲＩＳの発生が、薬物の活性により引き起こされる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項６】
薬物が抗ウイルス薬である、請求項５に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項７】
ＩＲＩＳの発生が、薬物の活性の中断により引き起こされる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項８】
薬物が調節性Ｔ細胞を含む、請求項５に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項９】
薬物が免疫抑制剤である、請求項７に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１０】
薬物がＴ細胞抑制剤である、請求項７に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１１】
薬物が抗体である、請求項７又は９に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１２】
抗体がインテグリンに特異的な抗体である、請求項１１に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１３】
インテグリンに特異的な抗体が抗インテグリンα４特異的抗体、好ましくはナタリズマブである、請求項１２に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１４】
薬物が、中断前の延長された期間の間投与される、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１５】
薬物が自己免疫状態又は炎症状態の処置として投与される、請求項７〜１４のいずか１項に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１６】
自己免疫状態又は炎症状態が多発性硬化症、関節リウマチ、又は炎症性腸疾患である、請求項１５に記載の血漿由来免疫グロブリン。
【請求項１７】
（ａ）血漿由来免疫グロブリン；
（ｂ）ＩＲＩＳの処置又は予防において血漿由来免疫グロブリンを投与するための使用のための指示書；及び
（ｃ）場合により、医薬化合物
を含む、ＩＲＩＳの処置のためのキット・オブ・パーツ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫再構築症候群（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＲＩＳ）の処置又は予防における使用のための血漿由来免疫グロブリンに関する。さらに本発明は、（ａ）血漿由来免疫グロブリン；（ｂ）ＩＲＩＳの処置において血漿由来免疫グロブリンを投与するための使用のための指示書；及び場合により、（ｃ）治療活性化合物／薬物を含む、ＩＲＩＳの処置のためのキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書において、特許出願及び製造者のマニュアルを含む多数の書類が引用される。これらの書類の開示は、本発明の特許性には関連しないとみなされるが、その全体として参照により本明細書に加入される。より詳細には、全ての参照される書類は、それぞれ個々の書類が具体的かつ個別に参照により加入されると示されるのと同じ程度まで参照により加入される。
【０００３】
免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）は、免疫抑制の終了後の免疫系の不均衡（ｄｙｓｂａｌａｎｃｅ）を特徴とする病態であり、病理学的な炎症及び／又は自己免疫損傷を生じる。例えば、ＩＲＩＳは抗レトロウイルス治療／高度に活性な抗レトロウイルス治療（ＡＲＴ／ＨＡＡＲＴ）の開始後のＡＩＤＳ患者の分集団において観察されている。ＡＲＴの開始後の免疫系の修復が、炎症応答を生じる以前に抑制された免疫系のオーバーシュート／リバウンドをもたらすと記載されている（非特許文献１）。Ｂｅｉｚｈｕｉｓｅｎ及びＧｅｅｒｌｉｎｇｓ（非特許文献２）は、ＩＲＩＳの発症についての増加した危険性と関連する４つの因子を考察する：低いベースラインＣＤ４  Ｔ細胞数、顕著なウイルス学的反応、ＡＲＴの開始時の日和見感染症と相関した増加した抗原荷重、及び最後に、日和見感染後のＡＲＴの早期開始。この再考察から、ＩＲＩＳを処置するための選択肢が限られるということが生じる。ＡＲＴの中断、コルチコステロイドの投与、及び病原体特異的治療が言及される。全ての選択肢が、多かれ少なかれ重篤な副作用と関連しているということが明らかである。根本的な機構がまだ十分に理解されておらず、そして理論に拘束されることは望まないが、ＩＲＩＳの臨床症状は、上述のような病理学的な炎症の症状である。免疫回復硝子体炎（ＩＲＶ）はまた、ＨＡＡＲＴにより処置されたＡＩＤＳ患者において観察されており（非特許文献３）、そしてまたＩＲＩＳの一形態とも考えられている。
【０００４】
ＩＲＩＳは、ＡＲＴの開始後のＡＩＤＳ患者のみで見られるのではなく、免疫抑制が除去された場合の他の状態においても見られる。例えば、移植患者は免疫抑制処置を受け、これは感染症が発症する場合に一時的に中断することが必要となり得る。非特許文献４により報告された場合において、腎臓移植を受け、そしてクリプトコッカス−ネオフォルマンス（Ｃｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）の感染に罹患した多数の患者が、免疫抑制処置の必要な一時中断の結果としてＩＲＩＳ（ＩＲＳ）を発症し、次いでこれがより多数の症例において移植の同種移植片拒絶を生じた。著者らは、この現象に対抗するために、日和見感染の開始時に免疫抑制を低減することを提案する。
【０００５】
免疫抑制はまた、免疫系に影響を及ぼす治療的抗体を用いた処置によっても引き起こされ得る。例えばナタリズマブは、α４β１インテグリン及びα４β７インテグリンのα鎖に結合するモノクローナル抗体である。α４β１インテグリンはリンパ球及び単球の表面に存在するが、通常は好中球及び造血前駆細胞のサブセット上に存在しない（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７）。ナタリズマブのα４β１インテグリンへの結合は、血液−脳関門を通る活性化リンパ球の接着及び血管外漏出を防止する（非特許文献８）。ナタリズマブは、２つの第ＩＩＩ相試験において多発性硬化症（ＭＳ）における有効性を示しており（非特許文献９；非特許文献１０）、これは高度に活性な、再発寛解型の症例における単剤療法として示されている。しかし、ナタリズマブ処置を長期間受けているＭＳ患者で進行性多病巣性白質脳症（ＰＭＬ）を発症する患者の数が増加している。これは、おそらくＪＣウイルス（ＪＣＶ）により引き起こされる脳の珍しい脱髄性疾患である。ＪＣＶ曝露はヒトにおいて高度に流行性であり、成人の約５０％はＩｇＧ血清陽性であり、そして推定で２０％がＪＣＶを尿に排出する（非特許文献１１；非特許文献１２）。この疾患は免疫無防備状態の個体（例えば免疫抑制剤での処置を受けている患者又はＨＩＶ患者）において発生し、非炎症性溶解反応並びに乏突起膠細胞及び星状細胞の死をもたらす。これらの患者におけるＰＭＬの処置は、通常、例えば血漿交換及び免疫吸着によるナタリズマブの除去を含む。しかし、ナタリズマブの除去（すなわち、免疫抑制の終了／中止／除去）の後、次いでＩＲＩＳを発症する患者もいる。Ｗｅｎｎｉｎｇらにより報告される（非特許文献１３）１つの症例において、このような患者におけるＩＲＩＳはステロイドで首尾よく処置される。
【０００６】
ＰＭＬはまた、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）及びエファリズマブ（抗ＣＤ１１ａ）のような他の免疫調節性抗体を用いた処置の結果として見られる（非特許文献１４、非特許文献１５）。
【０００７】
血漿由来免疫グロブリン及び特にＩＶＩＧは、様々なこのような免疫調節性薬物誘導疾患の処置において使用されてきた。ＩＶＩＧでの処置が成功しない場合もいくつかある。例えば、非特許文献１６は、ＭＳ患者の症例を報告しており、その患者はインターフェロンベータ−１ａ及びナタリズマブでの処置の間にＰＭＬを発症した。この患者の状態は、シドホビル、コルチコステロイド、及びＩＶＩＧでの処置にもかかわらずナタリズマブ治療の休止後に悪化した。しかし、彼の状態はシタラビンでの全身性処置の後に改善した。著者らは、彼が後にＩＲＩＳに一致する症状も示したということを示した。非特許文献１７は再発性リンパ形質細胞様リンパ腫の症例を報告し、これはリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン及びプレドニゾロンの化学療法に反応した。しかし、その後患者は胃腸炎及び敗血症の兆候を生じた。彼は最初は広域抗生物質、アシクロビル、ガンシクロビル、及びエリスロマイシンとともにＩＶＩＧを用いた処置に対して症候的に反応したが、悪化して１４週後に死亡した。非特許文献１８は、ＰＭＬがナタリズマブを用いたＭＳ患者の処置の結果であり得ると記載した。一方でＩＶＩＧはＰＭＬの処置におけるいくつかの可能性のあるツールのうちの１つとして考察されており、著者らは、ＰＭＬを処置するために使用される薬剤はどれも説得力のある臨床的改善をもたらさなかったように思われると認めている。他の報告は、単独で又は他の免疫調節性薬物との組み合わせのいずれかで、ＩＶＩＧを免疫抑制により引き起こされる様々な障害（ＩＲＩＳ以外）における症状軽減のための有用な治療ツールと認めた。従って、Ｔｒａｐｐｅらは、肝臓移植を受けていたＥＢＶ感染患者の処置におけるＩＶＩＧの使用を記載する。移植後に、おそらくＥＢＶ感染に起因して、患者は移植後リンパ球増殖性疾患（ＰＴＬＤ）を発症した。抗ＣＤ２０モノクローナル抗体であるリツキシマブでの処置は、化学療法と併せて、及び抗ウイルス治療と併せて、患者の状態を有意に改善しなかった。他方では、ＩＶＩＧを用いた処置は、患者のかなり急速な回復をもたらした。非特許文献１９は、リツキシマブ及びＩＶＩＧを用いた、自己免疫疾患である尋常性天疱瘡の処置を記載する。ＩＶＩＧ単独ではこの疾患の処置において成功しないことが見出された。それどころか著者らは、リツキシマブと、そしてまたおそらくリツキシマブのＩＶＩＧとの作用に起因する相乗効果が、観察された臨床応答の原因であったという結論を出している。非特許文献２０は、リツキシマブで処置された、とりわけリンパ節腫脹に罹患した１０歳の少年の症例を報告する。リツキシマブでの処置の後にＢ細胞数が急速に減少したために、この患者を特に可能性のある感染に対して保護するためにＩＶＩＧで処置した。ＩＶＩＧの投与は患者の状態をかなり改善した。非特許文献２１は、様々な臨床状況におけるＩＶＩＧの使用を概説する。例えば、ＩＶＩＧは、例えばＨＬＡ感作移植患者における移植拒絶の処置において、リツキシマブと組み合わせて使用されてきた。非特許文献２２は、パルボウイルスＢ１９感染から生じる赤芽球ろうの処置におけるＩＶＩＧの有益な効果について考察し、ここでウイルス感染はＢ細胞非ホジキンリンパ腫に罹患したリツキシマブ誘導免疫抑制の結果であった。非特許文献２３は、感染症又は自己免疫疾患の場合における投与を含むＩＶＩＧの様々な適用を要約する。特許文献１は、糸球体腎炎（ｇｌｕｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）及びウェゲナー肉芽腫症の処置における、豊富な量の抗ｄｓＤＮＡ抗体を含有するＣｏｈｎ／Ｏｎｃｌｅｙ画分ＩＩ／ＩＩＩの使用を記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０８３６８０
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗａｇｎｅｒ，Ｚ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．６７（２００８），２８４−２８９
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ６７（２００９），３２７−３３２
【非特許文献３】Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ  ８３（１９９９），５４０−５４５
【非特許文献４】Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ８０（２００５），１１３１−１１３３
【非特許文献５】Ａｌｏｎ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（１９９５），１２８（６）：１２４３−１２５３
【非特許文献６】Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｂ，Ｋｕｂｅｓ  Ｐ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｔｏｄａｙ（１９９９），２０（１２）：５４５−５５０
【非特許文献７】Ａｒｒｏｙｏ  ＡＧ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ（１９９６），８５（７）：９９７−１００８
【非特許文献８】Ｃｏｉｓｎｅ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ（２００９），１８２（１０）：５９０９−５９１３
【非特許文献９】Ｐｏｌｍａｎ  ＣＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００６），３５４（９）：８９９−９１
【非特許文献１０】Ｒｕｄｉｃｋ  ＲＡ，Ｐａｎｚａｒａ  ＭＡ．，Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ（２００８），２（２）：１８９−１９９
【非特許文献１１】Ｅｇｌｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ（２００９）
【非特許文献１２】Ｋｎｏｗｌｅｓ  ＷＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｖｉｒｏｌ（２００３），７１（１）：１１５−１２３
【非特許文献１３】Ｗｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３６１（２００９），１０７５−１０８０
【非特許文献１４】Ｃａｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １０（２００９），８１６−８２３
【非特許文献１５】Ａｌｌｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２８（２０１０），１０５−１０６
【非特許文献１６】Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）  Ｎ，Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３，３７５−３８１
【非特許文献１７】Ｐａｄａｔｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｈａｅｍ．２８（２００６），６９−７１
【非特許文献１８】Ｓｔｒｕｅｖｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．６４（２００７）
【非特許文献１９】Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５（２００６），１７７２−１７７８
【非特許文献２０】Ｃｏｏｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  １４６（２００９），１２０−１２２
【非特許文献２１】Ｈａｒｔｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８（Ｓｕｐｐｌ  １），２３−３３（２００９）
【非特許文献２２】Ｓｈａｒｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ９６（２０００），１１８４−１１８６
【非特許文献２３】Ｈａｒｖｅｙ，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２５（２００５），８５Ｓ−９３Ｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上で概説したように、ＩＲＩＳの処置は医療技術における深刻な問題を残したままである。様々な処置アプローチがとられてきたが、それらのアプローチは全て有害な副作用を伴い、それらの一部はむしろ深刻な性質のものである。従って、それらの有効性とは別に、特に患者の健康に対してより有益であるべき異なるアプローチを提供するための必要性が残る。この問題に対する解決策は、特許請求の範囲において特徴づけられる実施態様を提供することにより達成される。添付の実施例に示されるように、ＩＶＩＧは驚くべきことに、他の処置計画が失敗した場合の二人の患者の全体の状態を改善した。これらの実施例は、血漿由来免疫グロブリン及び好ましくはＩＶＩＧがＩＲＩＳの処置において首尾よく使用され得るという原理の証拠として考慮され得る。さらに、ＩＲＩＳの処置における従来技術に存在していた問題、すなわちかなり重篤な副作用を伴う化合物の必要な投与は、血漿由来免疫グロブリンの投与では見られない。この知見は当該分野で公知の全ての型のＩＲＩＳに予期せぬ臨床処置の選択肢を開いた。従来技術に関連して考察してきたように、血漿由来免疫グロブリンは様々な臨床状態で使用されてきた。しかし従来技術は、血漿由来免疫グロブリン、特にＩＶＩＧ又はＳＣＩＧ製剤を、ＩＲＩＳの処置又は予防において使用することを開示も示唆もしていない。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、本発明は、第一の実施態様において、免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）の処置又は予防における使用のための血漿由来免疫グロブリンに関する。
【００１２】
本発明に従って、「血漿由来免疫グロブリン」は哺乳動物及び好ましくはヒト血漿由来のポリクローナル抗体画分を意味するように意図される。この関連で、用語「抗体」は、用語「免疫グロブリン」と交換可能に使用され得る。血漿のドナーは当該分野で定義されるように健康であるべきである。好ましくは、いくつかのドナー（好ましくは２０より多く、より好ましくは１００より多く、さらにより好ましくは５００より多く、最も好ましくは１０００より多い）健康なドナーの血漿がプールされ、そして場合によりさらに処理される。好ましくは、免疫グロブリン画分は、プールされた血漿から濃縮され、より好ましくは、免疫グロブリンはプールされた血漿から精製され、最も好ましくは免疫グロブリンは精製され、そして濃縮される。最も好ましくは、精製されたそして濃縮された免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）が使用される。この文脈において用語「抗体」は、結合特異性をまだ保持しているその誘導体又はフラグメントも含む。このようなフラグメントは、とりわけＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2又はＦｖフラグメントを含む。また、本発明は、血漿由来の免疫グロブリンに非血漿由来抗体を加えることも考慮する。
【００１３】
本発明に従って、血漿由来免疫グロブリンに加えられ得る非血漿由来抗体は、例えばポリクローナル又はモノクローナルであり得る。本明細書において使用され得る抗体には、ＩｇクラスＩｇＭ、ＩｇＧ及びＩｇＡのものが含まれる。用語「抗体」はまた、結合特異性をまだ保持しているその誘導体又はフラグメントを含む。このようなフラグメントは、とりわけＦａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ'）2、Ｆｖフラグメント又はｓｃＦｖ誘導体を含む。抗体及びそのフラグメントを製造するための技術は当該分野で周知であり、そして例えばＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８８及びＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  「Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８において記載される。抗体はまた、キメラ抗体、ヒト化抗体、炭水化物構造最適化抗体及び完全ヒト抗体のような実施態様を含む。種々の手順が当該分野で公知であり、そしてこのような抗体及び／又はフラグメントの製造のために使用され得る。さらに、単鎖抗体の製造について記載される技術は、上記の単鎖抗体又はそのフラグメントなどを製造するために適合され得る。また、トランスジェニック動物が、ヒト化抗体又は完全ヒト抗体でさえも、又はそれらのフラグメントを発現させるために使用され得る。最も好ましくは、加えられる抗体はモノクローナル抗体である。このモノクローナル抗体は、限定されないが例えば非Ｂ細胞特異的抗体、例えばインテグリン特異的抗体、例えばナタリズマブであり得る。モノクローナル抗体の製造のために、連続細胞株培養により製造される抗体を提供するいずれかの技術が使用され得る。このような技術の例としては、最初はＫｏｅｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６（１９７５），４９５−４９７により記載され、そしてさらに当該分野で開発されたハイブリドーマ技術、トリオーマ技術、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｚｂｏｒ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ４（１９８３），７２）、及びヒトモノクローナル抗体を製造するためのＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．（１９８５），７７−９６）が挙げられる。用語「抗体」が細胞で発現され得る抗体構築物、例えばとりわけウイルス又はプラスミドベクターを介してトランスフェクト及び／又は形質導入され得る抗体構築物を含むこともまた、本発明の状況において構想される。抗体が得られると、抗体自体又はそれをコードするＤＮＡが配列決定され得、小規模又は大規模に組み換え技術により抗体を製造するための情報が提供される。組み換え抗体の製造方法もまた当業者に公知である。組み換え抗体はまた、例えばアイソタイプの転換、親和性成熟技術、エフェクター機能を変更するための改変、グリコシル化を変更するための改変などによりさらに改変され得る。当業者はこれらの技術を十分に知っ��いる。
【００１４】
用語「免疫再構築症候群（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＲＩＳ）」又は「免疫再構築症候群（ｉｍｍｕｎｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＩＲＳ）」は、免疫抑制の原因（これは根底にある状態（例えばＡＩＤＳ）の結果であり得る）、又は免疫系を抑制するための種々の処置の結果（例えば移植後、炎症状態又は自己免疫疾患の処置のため）が終了されるか除去され、そしてその免疫抑制の終了の結果として、免疫系がオーバーシュートし、そして圧倒的な炎症反応及び／又は自己免疫損傷を伴って反応する患者の状況を指す。この炎症反応の突然の増加は、通常は発熱のような症状及び感染した組織への損傷を悪化させる可能性をもたらし、これがしばしば生命を脅かす状態へと発展する。この症候群は最も頻繁には感染性の原因、例えば日和見感染又は無症候性の感染と関連がある。ＩＲＩＳは、ウイルス感染、細菌、ミコバクテリア、真菌、原生動物若しくは蠕虫の感染、悪性疾患、自己免疫状態又は他の非感染性炎症状態に付随し得る。これはいくつかの器官系に同時に局在化し得るか又はそれらを含み得る。それは軽度であり得るか、又は特に中枢神経系が関与する場合、若しくは気道障害、臓器不全、若しくは臓器破裂のような合併症が発生する場合には生命を脅かすかもしれない。典型的にはＡＲＴの前にＣＭＶ網膜炎を処置されたＡＩＤＳ患者において発生し、そして視力を危険にさらし得るＣＭＶ免疫回復硝子体炎も含まれる。
【００１５】
本発明はさらに、ＩＲＩＳの処置における血漿由来免疫グロブリンと併せたさらなる治療的に活性な化合物の使用を考慮する。これらのさらなる化合物は、血漿由来免疫グロブリンと同時に投与されても、血漿由来免疫グロブリンに対して逐次的な様式で投与されてもよい。このような薬剤の例としては、限定されないが、抗生物質、抗真菌化合物、抗ウイルス化合物及びコルチコステロイドが挙げられ得る。
【００１６】
好ましい実施態様において、血漿由来免疫グロブリンは血漿由来免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）であり、より好ましくはヒト血漿由来ＩｇＧであり、さらにより好ましくは静脈内免疫グロブリンＧ（ＩＶＩＧ）又は皮下免疫グロブリンＧ（ＳＣＩＧ）である。
【００１７】
「ＩＶＩＧ」と略される用語「静脈内免疫グロブリンＧ」は、多数の（典型的には少なくとも１０００）健康な個体の血漿から得られたプールされた多特異性免疫グロブリンＧの治療用製剤を示す。これは通常は痕跡量の異なるＩｇクラス、例えばＩｇＡ又はＩｇＭの免疫グロブリンを含有する（典型的には２％未満のＩｇＭ又はＩｇＡ、好ましくは１％未満）。典型的には、免疫グロブリンは＞９０％ＩｇＧであり、より好ましくは＞９５％ＩｇＧ、さらにより好ましくは＞９８％ＩｇＧである。用語「健康な個体」は、当業者が十分に知っている献血に関する現在の（提供の時点で）標準的な適格性基準（このような適格性基準が継続的な改善及び変更を受けていることを踏まえて）を満たしている個体を意味する。ＩＶＩＧは製品のほかに、好ましい投与経路、すなわち静脈内も示す。他方では、ＩＶＩＧはまた皮下のような他の経路によっても投与され得る。好ましい実施態様において、ＩＶＩＧは、少なくとも５％（質量／体積）の免疫グロブリン、より好ましくは少なくとも８％の免疫グロブリン、さらにより好ましくは少なくとも１０％の免疫グロブリンを含有する液剤として提供される。この液剤は、安定剤、例えばプロリン若しくはグリシンのようなアミノ酸、又はスクロース、マルトース、ソルビトール、アルブミン、ニコチンアミド、ＰＥＧ又はその他のようなさらなる成分を含有し得る。最も好ましくはＩＶＩＧはＰｒｉｖｉｇｅｎTM又はＳａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎTM／Ｃａｒｉｍｕｎｅである。
【００１８】
ＳＣＩＧと略される用語「皮下免疫グロブリンＧ」は、本発明に従って、ＩＶＩＧのような、プールされた免疫グロブリンＧの治療用製剤であるが、皮下投与用に製剤化されたものを意味する。別の好ましい実施態様において、ＳＣＩＧは、好ましくは少なくとも１０％（質量／体積）の免疫グロブリン、より好ましくは少なくとも１５％の免疫グロブリン、最も好ましくは約２０％の免疫グロブリンを含有する液剤として提供される。この液剤は、安定剤、例えばプロリン若しくはグリシンのようなアミノ酸、又はスクロース、マルトース、ソルビトール、アルブミン、ニコチンアミド、ＰＥＧ、ポリソルベート８０又はその他のようなさらなる成分を含有し得る。最も好ましくは、ＳＣＩＧはＶｉｖａｇｌｏｂｉｎTM又はＨｉｚｅｎｔｒａTMである。
【００１９】
好ましい実施態様において、本発明は、ＩＲＩＳの処置又は予防における上記の血漿由来免疫グロブリンに関し、ここでＩＲＩＳの発生は免疫抑制の終了により引き起こされる。
【００２０】
本発明のさらなる好ましい実施態様において、血漿由来免疫グロブリンは、免疫抑制の終了の前に、同時に、又は後に投与される。
【００２１】
好ましい実施態様において、ＩＲＩＳの発生は、治療的に活性な化合物又は「薬物」の活性により引き起こされる。
【００２２】
本明細書で使用される用語「薬物」は、化学的に合成された分子、さらには生物学的に産生された分子、例えばモノクローナル若しくはポリクローナル抗体、又は他の治療的に活性なタンパク質若しくは核酸を含む。他の治療剤、例えば細胞（例えば白血球）も含まれ得、これには幹細胞、例えば調節性Ｔ細胞、Ｔヘルパー細胞又は細胞傷害性Ｔ細胞のようなその亜群を含むＴ細胞が含まれる。細胞は、患者から取り出され、改変され、馴化され、又はインビトロ／エクスビボで濃縮され得、そして次いで患者に再導入され得る（例えば自家調節性Ｔ細胞）。
【００２３】
例えば、ＡＩＤＳ患者において、ＩＲＩＳの発生は、好ましくは異なる抗レトロウイルス薬、例えばヌクレオシド若しくはヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、移入（ｅｎｔｒｙ）若しくは融合阻害剤、成熟阻害剤、静ウイルス薬（ｖｉｒｏｓｔａｔｉｃｓ）、又は広域阻害剤の組み合わせと共に、抗レトロウイルス薬での処置により引き起こされ得る。特に、抗レトロウイルス化合物の組み合わせは、ＨＩＶ複製に対する複数の障害を生じさせて、それにより産生されるウイルス粒子の数を減らし、そして薬物の１つへの抵抗性を発生させる変異の出現の可能性を減らすために使用される。薬物の１つに対する抵抗性を伝達する変異が出現する場合、組み合わせ中の他の薬物が抵抗性変異の複製を抑制するように作用するはずである。最初の投与計画において使用される薬物の組み合わせの例は：エファビレンツ＋ジドブジン＋ラミブジン、エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン、リトナビルでブーストされたロピナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、又はリトナビルでブースとされたロピナビル＋テノホビル＋エムトリシタビンである。
【００２４】
従って、本発明の好ましい実施態様において、薬物は、ＨＩＶ−１又はＨＩＶ−２での感染のようなＨＩＶ感染の処置において使用される、抗ウイルス薬、好ましくは抗レトロウイルス薬、好ましくは上記の抗レトロウイルス薬の組み合わせである。
【００２５】
別の好ましい実施態様において、ＩＲＩＳの発生は薬物の活性の中断により引き起こされる。薬物の活性の中断は、好ましくは薬物の投与の中断により達成される。
【００２６】
本発明のこの実施態様において、外部投与された薬物の中断が、ＩＲＩＳの発症をもたらす最初の事象である。例えば、このような外部投与された薬物は、治療的モノクローナル抗体、例えばキメラ又はヒト化抗体、例えば多発性硬化症（ＭＳ）の処置において広く使用されるナタリズマブであり得る。上述のように、まれにナタリズマブのような抗体での処置が、おそらくＪＣウイルスの活性化を介してＰＭＬの発生に至る。これは通常、抗体の投与の中断か、又は抗体を積極的に除去するために血漿交換及び免疫吸収（ｉｍｍｕｎｅ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）も必要とする。その後、免疫系はＪＣウイルスのようなウイルス、又は他の微生物に対する増強された反応を示し得、これがＩＲＩＳの臨床症状へと発展する。
【００２７】
本発明のこの実施態様において、薬物は細胞ベースの治療であってもよい。例えば、免疫抑制は調節性Ｔ細胞の投与により引き起こされ得、好ましくは患者自身の調節性Ｔ細胞がエクスビボで増殖されて免疫反応を静めるために患者に再導入され得る。この処置の終了はＩＲＩＳの発生をもたらし得る。
【００２８】
本発明にしたがって、いずれの科学的理論にも拘束されることを望まないが、血漿由来免疫グロブリンは患者内の免疫バランスを回復させるために役立つと考えられている。このことは、ＩＲＩＳが薬物活性又は薬物活性の中断の結果である実施態様に当てはまる。
【００２９】
ＩＲＩＳの発生が薬物の活性の中断により引き起こされる場合、別の好ましい実施態様において、薬物はその中断の前に長期間、例えば移植後に、又は自己免疫疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患のような慢性炎症状態の処置において、又は多発性硬化症のような神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）状態の処置において使用された。長期間の使用は、典型的には１ヶ月より長く、好ましくは２ヶ月より長く、さらにより好ましくは３ヶ月より長く、最も好ましくは６ヶ月、１年、又は２年より長い。典型的には、薬物は免疫調節薬、好ましくは免疫抑制剤である。好ましくは薬物は免疫調節性抗体である。
【００３０】
異なる好ましい実施態様において、薬物は非Ｂ細胞特異的抗体である。
【００３１】
本実施態様に従う抗体は、抗体に関連して本明細書において上で記載されたいずれかの種類の抗体であり得る。「非Ｂ細胞」特異的抗体は、Ｂ細胞だけに存在するわけではないエピトープ／受容体、例えばＣＤ２０、ＣＤ１９、又はＣＤ２１に特異的に結合する抗体である。
【００３２】
本発明に従って、「特異的に〜と相互作用する」と交換可能に使用される用語「特異的に結合する」は、抗体が、類似した構造のエピトープと交差反応しないか、又は本質的に交差反応しないことを意味する。研究中の抗体パネルの交差反応性を、例えば従来の条件下でのその抗体パネルの目的のエピトープに対する結合、さらには多数の多かれ少なかれ（構造的及び／又は機能的に）密に関連したエピトープに対する結合を評価することにより試験し得る。その関連した状況において（例えばタンパク質の構造中の特定のモチーフ）目的のエピトープに結合するが、他のエピトープのいずれにも結合しないか又は本質的に結合しない抗体のみが、目的のエピトープに対して特異的とみなされ、それ故本発明に従って記載される抗体であるとみなされる。対応する方法が、例えばＨａｒｌｏｗ及びＬａｎｅ，１９８８及び１９９９（上記引用文中）に記載される。この定義に該当する抗体としては、ナタリズマブ、エファリズマブ、アレムツズマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、インフリキシマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ビジリズマブ、ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ）、ルプリズマブ（ｒｕｐｌｉｚｕｍａｂ）、ロベリズマブ（ｒｏｖｅｌｉｚｕｍａｂ）及び類似のモノクローナル抗体が挙げられる。
【００３３】
ベラタセプト（ｂｅｌａｔａｃｅｐｔ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｉｂｂ）のようなＴ細胞を特異的に標的とする薬物もまた本発明に従って考慮される。ベラタセプトはＴ細胞抑制剤であり、より具体的には、ＣＴＬＡ−４の細胞外ドメインに連結されたヒトＩｇＧ１のＦｃフラグメントから構成される融合タンパク質である。このような薬物の別の例はアバタセプト（Ｏｒｃｅｎｉａ）である。
【００３４】
より好ましい実施態様において、非Ｂ細胞特異的抗体は、インテグリンに対して特異的な抗体である。
【００３５】
インテグリンは、典型的には細胞の表面上に位置する膜貫通受容体である、ポリペプチド／タンパク質である。機能的には、それらは細胞と他の細胞との間の接着又は細胞外マトリクス（ＥＣＭ）との接着を媒介する。インテグリンは、細胞接着分子、セレクチン又はカドヘリンのような他のタンパク質と一緒に作用する。
【００３６】
なおより好ましくは、インテグリンに対して特異的な抗体は抗インテグリンα４特異的抗体である。本発明に従って、このような抗体の主要な例及び特に好ましい実施態様は、その臨床的使用及び特性が本明細書において上で記載されたナタリズマブである。
【００３７】
本発明はまた、（ａ）血漿由来免疫グロブリン；（ｂ）ＩＲＩＳの処置において血漿由来免疫グロブリンを投与するための使用のための指示書；及び場合により、（ｃ）治療的に活性な化合物／薬物を含む、ＩＲＩＳの処置のためのキット・オブ・パーツ（ｋｉｔ  ｏｆ  ｐａｒｔｓ）に関する。
【００３８】
キット・オブ・パーツの構成要素は、１つ又はそれ以上のバイアルのような１つ又は異なる容器に入れられていてもよい。血漿由来タンパク質は、貯蔵寿命を増強するために液状又は固形（例えば凍結乾燥後）であり得る。液状形態である場合、血漿由来タンパク質は、本質的に貯蔵寿命を増強するためにも、安定剤及び／又は保存料、例えばプロリン、グリシン又はスクロースのような添加剤を含み得る。
【００３９】
キット・オブ・パーツは、血漿由来タンパク質と同時に、又は連続して投与しようとする治療的に活性な化合物／薬物（本発明のこの用語の定義に従う）のような異なる化合物を含み得る。このような化合物は、ビタミン類、抗生物質、抗ウイルス剤などのような異なる性質のものであり得る。
【００４０】
いずれかの場合も、使用のための指示書は、ＩＲＩＳの処置において血漿由来タンパク質を使用するための指示を含む。それらはさらに、血漿由来タンパク質の調製方法（例えば、凍結乾燥した血漿由来タンパク質の場合は、希釈又は再構成する）についての情報を含み得る。それらはさらに、投薬量及び投与の頻度に関する指針を含み得る。
【００４１】
キット・オブ・パーツは、（使用に関して言及された指示書を備えた）医薬組成物の形態であり得る。本発明に従って、用語「医薬組成物」は、患者、好ましくはヒト患者への投与のための組成物に関する。本発明の医薬組成物は、上に記載された化合物を単独で、又は組み合わせて含む。本組成物は固形（この場合もやはり再構成するため）であっても、液状形態であってもよい。液状形態が好ましい。本発明の医薬組成物は、場合により、そしてさらに、薬学的に許容しうる担体を含み得る。本医薬組成物は、全身投与、例えば静脈内又は皮下投与され得る。投与のために適切な用量に対応する投薬計画は、担当医、及びとりわけその状態の病期又は重症度に依存し得る臨床因子により決定され得る。
【００４２】
本発明のキット・オブ・パーツの好ましい実施態様において、血漿由来免疫グロブリンは血漿由来ＩｇＧ、好ましくはヒト血漿由来ＩｇＧ、最も好ましくはＩＶＩＧ又はＳＣＩＧである。
【００４３】
図面は以下を示す：
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】頭部ＭＲＩにおける進行性多病巣性白質脳障害（ＰＭＬ）の経過（症例報告１）：最上段は再発が疑われたために２００９年１月１４日に行われたＭＲＩを示す。アキシャル及びコロナルのＴ2強調非増強（左（アキシャル水抑制シーケンスはこの時点で行われていない）及び中央の画像）及びコントラスト増強Ｔ1強調画像は、多発性硬化症に対応するわずかな質周囲非増強病変を示す（矢印）。  二番目（から四番目）の段は、２００９年８月２９日に行われた、アキシャル水抑制（左）、コロナルＴ2強調（中央）及びコントラスト増強Ｔ１強調の経過観察ＭＲＩ画像を示す。右中央の領域における新しい高強度のわずかにガドリニウム（ｇｄ）で増強された、皮質下のリボン状病変の最初の実証は、腫瘤効果を示さず、そして皮質は回避している（ｓｐａｒｉｎｇ）（矢印）。第二の小さい高強度の非ｇｄ増強病変が、同じ側のさらに吻側に見られた（短い矢印）。  ２００９年９月２８日に行われたＭＲＩ（三番目の段）は、高強度病変のわずかな進行を示し（左及び中央の画像）、そして低密度の円縁状（ｒｉｍ−ｓｈａｐｅ）ｇｄ増強（右）を確認した。  ２００９年１１月２３日に、右中央の領域における高強度で同時に融合性の病変の劇的な悪化が見られた（左及び中央）。対応するＴ1信号は低強度で、ｇｄ増強はより顕著であった。  下段は２０１０年１月２８日に行われた、アキシャル及びコロナルの水抑制（左及び中央（コロナルＴ2強調シーケンスはこの時点では行われていない）及びコントラスト増強Ｔ１強調の経過観察ＭＲＩ画像を示す。融合性の右側の頭頂後頭病変はわずかに小さくなり（左及び中央）、リボン状のｇｄ増強は存続していたが、点状のｇｄ増強パターンはわずかに可逆性であった。
【図２】脳生検材料の組織学的検査（症例報告１）：組織学的検査は、実質性慢性リンパ球性炎症の徴候を示した（Ａ：ヘマトキシリン及びエオシン）。ＣＤ４＋−Ｔ細胞（Ｂ）はＣＤ８＋−Ｔ細胞（Ｃ）と同様の頻度であった。頻繁なミクログリア活性化が実証された（ＣＤ６８）（Ｄ）。異様な星状細胞又はｐ５３陽性封入体の徴候はなかった。ＪＣＶ−及びＳＶ−４０染色は陰性であった。ＪＣＶ（ＮＩＮＤＳ）のインサイチュハイブリダイゼーションは陰性であった。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を限定することは意図されない。
実施例は、多発性硬化症に罹患した患者の２件の症例を示し、患者はＰＭＬをナタリズマブ治療中に発症し、そしてナタリズマブを除去するとＩＲＩＳを発症した。両方の患者が静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）処置に対して少なくとも部分的に有利に反応した。本発明に従って、ＰＭＬ及び免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）を有するＭＳ患者においてＩＶＩＧは有効な免疫調節性処置であることが見出され、これはＣＮＳへの自己免疫損傷を回避しながら免疫再構築を可能にした。
【００４６】
免疫再構築は、ＰＭＬについての唯一の実績のある有効な治療であり（Ｃｒｏｗｄｅｒ  ＣＤｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００５），５（５）：１１５１−１１５８；Ｓｈｉｔｒｉｔ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌ  Ｉｎｔ（２００５），１７（１１）：６５８−６６５；Ｋａｐｐｏｓ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ（２００７），６（５）：４３１−４４１）、そして血漿交換は血中のナタリズマブを急速に減少させる（Ｃｒｏｗｄｅｒ  ＣＤ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２００５），５（５）：１１５１−１１５８）。ＩＲＩＳは病原特異的免疫反応の回復に起因して発生する可能性が最も高く、そして臨床疾患又は疾患の悪化に関連付けられる（Ｃｒｕｍ−Ｃｉａｎｆｌｏｎｅ  ＮＦ，ＡＩＤＳ  Ｒｅａｄ（２００６），１６（４）：１９９−２１７；Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ  ＳＡ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ）（２００２），８１（３）：２１３−２２７）。平均α４−インテグリン飽和レベルは、ナタリズマブ注入の４週間後に７０％より高いままであったが、ＭＳ患者におけるナタリズマブの薬物動態学的半減期は約１１＋／−４日であった（Ｋｈａｔｒｉ  ＢＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００９），７２（５）：４０２−４０９）。薬物は１２週まで循環中で検出可能であり、そしてＣＳＦ細胞数は６ヶ月までの間に減少した（Ｍｉｌｌｅｒ  ＤＨ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ（２００３），３４８（１）：１５−２３；Ｓｔｕｖｅ  Ｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ（２００６），６３（１０）：１３８３−１３８７）。免疫再構築のバランスを保ってウイルス感染を制御することを可能にするが傍観者損傷を回避しようとする試みにおいて、本発明者らは独特のアプローチを行うことを決定し、そして高用量の静脈内免疫グロブリンを投与した。
【実施例】
【００４７】
実施例１：症例報告１（ＢＲ、２７．１０．６０）
２００７年１１月に、４８歳の女性が、１９９１年での彼女の顔面の右側におけるしびれ及び彼女の右腕の脱力の病歴を示した。彼女は１９９５年９月に両足の感覚運動不全麻痺を経験した。この第二のエピソードは、高用量のコルチコステロイドで処置され、そして症状は消失した。再発寛解型ＭＳの最初の診断は、１９９５年９月のエピソードの後に臨床病歴、オリゴクローナルバンドを示すＣＳＦ及びＴ2強調画像において５つの脳室周囲病変を示す脳のＭＲＩに基づいて為された。彼女は１９９６年１０月から１９９９年１月までインターフェロンベータ−１ｂ（ベタフェロン、１日おきに皮下で８ＭＩＵ）で処置され、この薬物は、有効性のないこと、及び局所的副作用のために停止された。グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ、毎日皮下に２０ｍｇ）が１９９９年６月から１９９９年９月までの３ヶ月の期間にわたって処方され、その後それは局所的脂肪組織萎縮のために停止された（表１）。
【００４８】
【表１】
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【００４９】
彼女は、片頭痛、Ｌ４／５レベルでの腰部椎間板手術後の状態、及び抑うつの病歴を有しており、これにより１９９７年から１００％労働不能になり、完全（ｆｕｌｌ）障害年金を受ける。
【００５０】
患者は１９９５年から１年におよそ２回の再発があったと報告し、その頻度は上述の免疫調節処置により影響を受けなかった。左腕の感覚運動不全麻痺を伴う最後の再発は２０
０７年７月に起こった。不全麻痺は軽症であり、そして２週間にわたって発達した。２００７年１１月の彼女を処置する神経学者への提示では、彼女は約３〜４ｋｍ歩くことができた。彼女はわずかな回内筋流動（ｄｒｉｆｔ）及び左体肢の虚脱感を有し、左脚に軽度から中程度の横側の痙縮（ｐａｒａｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）を訴えながら左側の反射は増加した。バビンスキー徴候は両側ともなかった。左の腕及び脚のわずかな拮抗運動反復不全及び測定障害もあり、そしてわずかに歩行失調及び痙縮があった。Ｋｕｒｚｋｅ拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）における患者のスコアは３．０であった（０〜１０の範囲に及ぶスケールで、より高いスコアはより高い身体障害を示す）。２００７年１２月における脳及び脊髄のＭＲＩは、Ｔ2強調画像で９つの非増強脳室周囲病変を示した（１つの皮質下病変及び２つのテント下病変を含む）。頸髄（Ｃ４）における１つのＴ2高強度非ガドリニウム（ｇｄ）増強病変もあった（示していない）。
【００５１】
静脈内ナタリズマブ治療（４週毎に３００ｍｇの用量で）（ＮＩ）を２００８年１月２９日に開始した。３回目のＮＩは副鼻腔炎の臨床診断のために遅らされ、２回目の投薬の１６週後の２００８年６月２４日に投与された。
【００５２】
２００９年１月に、患者は顔を含む身体の左半分の進行性の知覚過敏及び異常感覚、平衡感覚の障害及び左脚の脱力を訴えた。脳及び脊髄のＭＲＩを２００９年１月１４日に行い、これは２００７年１１月と変化なかった。Ｇｄ増強病変はなかった。以前に記載した脊髄病変はもはや見られなかった（図１）。
【００５３】
２００９年２月２４日の１１回目のＮＩの投与時に、２００９年１月に記載された症状は消えており、ＭＳの再発であった可能性が最も高いと判断した。患者は具合が良く、ＭＳ疾患は安定しており、そして２００９年５月には休暇を楽しんだ。２００９年６月２日に１４回目のＮＩが投与されたときに、彼女は二週前からの協調の問題及び左脚の脱力、並びに不安定歩行を報告した。１５回目で最後のＮＩは、右側眼部帯状疱疹（２００９年６月末に発生し、バラシクロビルで１４日間処置された）が疑われたため、そして２００９年８月上旬の気道感染のために、１０週間遅らされた。彼女は、嚥下時の痛み、腫大した頚部リンパ節を報告し、咳、鼻感冒、発熱はなく、これらは両方とも２００９年８月１１日には解決し、このとき１５回目のＮＩが投与された。
【００５４】
２００９年６月２日に報告された左脚のわずかな脱力は持続し、そして２００９年８月２４日から２００９年８月２８日までの入院及び高用量コルチコステロイド処置に至った。頭部ＭＲＩを２００９年８月２９日に繰り返した（図１）。新しいＴ2−及び流体抑制反転回復法（Ｆｌｕｉｄ−Ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ）（ＦＬＡＩＲ）高強度の、右中央領域に局在化したかすかにｇｄ増強した皮質下のリボン状病変があり、これは腫瘤効果を示さなかった。同様に、より小さいＴ2−及びＦＬＡＩＲ高強度の病変が同じ側のより吻側で近軸に（ｐａｒａｆａｌｘｉａｌｌｙ）見られた。ＰＭＬの診断が疑われ、そしてＣＳＦが２００９年９月２日に調べられ、これは１立方ミリメートルあたり１．０の白血球、正常な細胞学的所見、血液脳関門完全性のマーカーとしての正常なアルブミンＣＳＦ／血清比（ｑＡｌｂ  ３．０（＜７．４））、正常なＣＳＦ総タンパク質（０．３３ｇ／ｌ）及びオリゴクローナルＩｇＧバンドの存在を示した。ＣＳＦは３つの独立した研究所に送られた（Ｈ．Ｈ．Ｈｉｒｓｃｈ教授、臨床及び移植ウイルス学、医療微生物学研究所、バーゼル大学、スイス、及びＫ．Ｍｕｅｈｌｅｍａｎｎ教授、臨床微生物学、ベルン大学、スイス、及び神経学的障害及び発作の国立研究所（ＮＩＮＤＳ）における分子医薬及び神経科学研究室（Ｒｙｓｃｈｋｅｗｉｔｓｃｈ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００４）；１２１（２）：２１７−２２１））。ＣＳＦ（及びＮＩＮＤＳ研究室には血漿、血清、尿）におけるＪＣＶについてのＰＣＲは、３つの研究室全てにおいて一貫して陰性であった。ナタリズマブを除去するために、２サイクルのプラズマフェレーシスを２００９年９月４日及び２００９年９月７日に行った（それぞれ１．５血漿体積交換）（Ｋｈａｔｒｉ  ＢＯ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００９），７２（５）：４０２−４０９）。
【００５５】
２００９年９月２８日に繰り返したＭＲＩ（図１）は、既に２００９年８月２９日に記載したＴ2−及びＦＬＡＩＲ高強度病変のわずかな進行を示した。ｇｄ増強は以前のスキャンと比較してわずかにより高くなった。再びＰＭＬが疑われ、そして腰椎穿刺を行った（２００９年１０月１５日）。再び、活動性炎症の徴候はなかった（１立方ミリメートルあたり１．０白血球、正常な細胞学的所見、正常なアルブミンＣＳＦ／血清比（ｑＡｌｂ  ２．８（＜７．４））、正常なＣＳＦ総タンパク質（０．２８ｇ／ｌ）、オリゴクローナルバンドの存在）。ＪＣＶ  ＰＣＲを以前に述べた２つの国立研究所で行い、そしてそれらは再び陰性であった。免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）が疑われ、そして高用量コルチコステロイド処置が開始された（２００９年１０月１９日から２００９年１０月２３日までの５日間連続で５用量の５００ｍｇメチルプレドニゾロン）。
【００５６】
２００９年１１月２３日の脳のＭＲＩは、Ｔ2−及びＦＬＡＩＲ高強度で同時に融合性の病変の劇的な進行を示し、皮質は回避していた（ｓｐａｒｉｎｇ）（図１）。対応するＴ1信号は低強度であり、ｇｄ増強はより顕著であり、リボン−帯状で斑のｇｄ増強パターンが右半球にあった。
【００５７】
患者は我々の病院に２００９年１１月２７日に収容された。彼女は左腕の不全麻痺（Ｍ４／５）及び左脚の遠位で顕著な不全麻痺（近位Ｍ３−４／５、遠位Ｍ３／５）を有しており、彼女は数秒間伸ばした左脚を表面から２〜３ｃｍ上げることができた。彼女は過度の筋緊張、左側の増加した腱反射及び陽性の左側バラビンスキー徴候を有していた。感覚は左膝より下でやや障害されており、左足の位置感覚が障害されていた。彼女は助けなしに５００−６００ｍ歩くことができ、ＥＤＳＳスコアは４．０であった。
【００５８】
２００９年１１月２７日のＣＳＦの３回目の分析は、１立方ミリメートルあたり１．３白血球、正常な細胞学的所見、及び正常なアルブミンＣＳＦ／血清比（３．１，＜７．３）及び総タンパク質（０．２８ｇ／ｌ）を示した。等電点電気泳動は正（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）であり、ＩｇＧの髄腔内割合は４４％であり、ＩｇＡは３９％、そしてＩｇＭは８％であった（Ｆｅｌｇｅｎｈａｕｅｒ  Ｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ（１９７６），３０（１）：１１３−１２８；Ｒｅｉｂｅｒ  Ｈ，Ｆｅｌｇｅｎｈａｕｅｒ  Ｋ，Ｃｌｉｎ  Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ（１９８７）；１６３（３）：３１９−３２８）。再びＣＳＦについてＪＣＶ  ＰＣＲは全ての３つの上述の研究所において陰性であり、血漿において１６コピー／ｍｌを検出した。単純ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス６、水痘帯状疱疹ウイルス、エブスタイン−バー（Ｅｂｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）ウイルス及びエンテロウイルスについてのＣＳＦのＰＣＲは陰性であった。ＨＩＶについての血清学的分析は陰性であり、全血球数、Ｃ反応性タンパク質レベル及び肝臓酵素レベルは正常であった。
【００５９】
右頭頂葉の定位脳生検を２００９年１２月１０日に行った。脳組織からのＪＣＶ  ＰＣＲは明らかに陽性であった（９．３１*１０4  Ｇｅｑ／ｍｌ、１２６７０  ＪＣＶ−Ｇｅｑ／１０００００細胞に対応する）。組織学はＩＲＩＳと十分に一致していた。ミクログリア活性化（ＣＤ６８）及び慢性リンパ球性炎症があった（図２）。Ｔ細胞（ＣＤ５）は明らかにＢ細胞（ＣＤ２０）に影響を及ぼしており、そしてＣＤ４＋−Ｔ細胞はＣＤ８＋−Ｔ細胞と同様の頻度であった。異様な星状細胞又はｐ５３陽性封入体の徴候はなかった。ＪＣＶ−及びＳＶ−４０染色は陰性であった。組織学はＩＲＩＳと十分に一致すると記載される。ＪＣＶについてのインサイチュハイブリダイゼーション（ＮＩＮＤＳ）は陰性であった。
【００６０】
臨床的な悪化のために、高用量の静脈内免疫グロブリンを２００９年１２月１７日から１２月２１日まで５日間連続で投与することを決定した（０．４ｇ／体重Ｋｇ：２１ｇ）。１日に１回トラゾドン（Ｔｒａｚｏｄｏｎ）７５ｍｇを抑うつの処置のために投与した。患者は２０１０年１月５日の彼女を処置する神経学者との次の経過観察時に、感覚鈍麻及び左脚の強度及び歩行能力の改善を示した。左側の反射はなお亢進しており、そしてバビンスキー徴候は陽性であった。ＭＲＩを２０１０年１月２８日繰り返した（図１）。右側頭頂後頭病巣は小さくなる傾向があったが持続していた。点状のｇｄ増強がまだ存在しており、２００９年１１月２３日のＭＲＩと比較して小さくなる傾向も示していた。同日に、彼女は左脚の強度及び歩行能力における改善を報告した。しびれの重症度は変動していたが持続していた。検査の際、彼女は正常な左右の視力及び左右別々の注視誘発眼振を有していた。反射は亢進しており、左で顕著であり、そして陽性の左側バビンスキー徴候が存在していた。左腕の強度は正常であったが、わずかな回内筋変動が存在した。左脚の不全麻痺は４／５近位及び遠位であり、彼女は明らかに伸ばした脚を４５°まで約５秒間上げることができた。かかと及びつま先で歩くことは左ではできなかった。片足跳びは左で３回、そして右で７回できた。脚の筋緊張はわずかに増加した。繋ぎ足歩行（Ｔａｎｄｅｍ  ｗａｌｋｉｎｇ）は軽度の歩行失調のためにできなかった。左膝より下の感覚能はわずかに低下しており、彼女は悪化した軽い触感（ｌｉｇｈｔ  ｔｏｕｃｈ）又は疼痛を自覚していたが、鋭／鈍を完全に区別することができていた。彼女は軽度の尿意切迫を訴えたが失禁はなかった。歩行距離は約１．５Ｋｍに改善していた。ＥＤＳＳスコアは３．５であった。
【００６１】
実施例２：症例報告２（ＤＧ，１１．０９．６４）
「ナタリズマブ前」病歴（１９９４年２月〜２００６年８月）
我々は、１９９４年２月にＭＳの最初の症状としてめまい感、右に倒れる傾向、複視及び頭痛を経験した４５歳女性（１０．０２．１０の時点で）の症例を記載する。検査は右腕のわずかな脱力及びしびれを示し、ＥＤＳＳスコアは２．０であった。彼女は高用量コルチコステロイド（５日間にわたって５ｘ５００ｍｇ）（ＨＤＣ）で処置された。ＭＲＩは６つのＧｄ増強の無いＴ２高強度病変（Ｔ２Ｈ）を示し、ＣＳＦオリゴクローナルバンド及び正常な白血球数（５．３／μｌ）であった。
【００６２】
（１９９８年）
彼女は１９９８年５月に右眼の球後視神経炎を経験し、ＨＤＣで処置された、そして臨床的に明確なＭＳの診断が１９９８年５月８日に記述された。１９９８年７月のＭＲＩは、いくつかの新しいＴ２Ｈを示した。彼女は１９９８年９月に顔の左半分におけるしびれを伴うさらなる再発を経験し、ＨＤＣで処置された。
【００６３】
（１９９９年）
１９９９には、週に３回のインターフェロンベータ１ａ、４４μｇ（Ｒｅｂｉｆ）が１９９９年６月に始まった後、１９９９年８月にしびれ及び疲労を伴う１回の増悪があり、ＨＤＣで処置された。この免疫調節処置は１９９９年９月２０日に停止され（子供を持ちたいという要望）、１９９９年６月のＭＲＩは３つのｇｄ増強病変と共にＴ２Ｈの明らかな進行を示していた。
【００６４】
（２０００年）
二番目の娘が０９．０８．００に生まれ、彼女は２０００年３月と２０００年９月の間に５用量の静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を受けた。週に３回のインターフェロンベータ１ａ、４４μｇ（Ｒｅｂｉｆ）は２０００年９月に再開された。彼女は２０００年１０月に視力障害及び両脚における疼痛を伴うさらなる再発を経験した（ＨＤＣ）。この再発の間のＥＤＳＳは２．０であり、そしてＭＲＩは再び進行性のＴ２Ｈ及びいくつかのｇｄ増強病変を示した。２０００年１２月のＭＲＩにおいて２つの新しいＴ２Ｈ及び多数のｇｄ増強病変があり、同じ時点で彼女は続発性全汎化（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｇｅｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ）を伴う部分複雑発作を経験し、バルプロエート治療が開始された。
【００６５】
（２００１年）
高い再発活動性及び持続性の再発のために、ミトキサントロン処置が２００１年１月１５日に開始され（１０ｍｇ／ｍ２）、インターフェロンベータ１ａ（Ｒｅｂｉｆ）は停止された。１７ｍｇ用量のミトキサントロンを２００１年１月１５日（１．）、２００１年２月５日（２．）、２００１年２月２６日（３．）、そして２００１年４月４日（４．）に投与した。ＥＤＳＳは２００１年４月１日には２．０であった。新しいか又はｇｄ増強の病変は２００１年３月２２日に行われたＭＲＩにはなかった。彼女は他の軽症の再発（ＥＤＳＳ  ２．０）を２００１年７月に経験し、これはＨＤＣで処置され、再発の時点でのＭＲＩは２つの新しいＴ２Ｈ及び３つのｇｄ増強病変を示した。ミトキサントロンを２００１年７月１３日（５．）、２００１年８月７日（６．）、２００１年１１月１３日（７．）と継続した。
【００６６】
（２００２年）
２００２年２月２６日（８．）及び２００２年７月１８日（９．）。１８．０７．０２の時点での累積ミトキサントロン用量は９３．３ｍｇ／体表ｍ２であり、ＥＤＳＳスコアは１．５であった。２００２年１１月及び１２月に、２回のさらなる再発（しびれ、疲労）があり、ＨＤＣで処置され、そしてインターフェロンベータ１ａ（Ｒｅｂｉｆ）は２００２年１１月４日に再開された。２００２年１２月２７日のＭＲＩは、新しい病変を示さず、２つのｇｄ増強病変を示した。
【００６７】
（２００３年及び２００４年）
２００３年に彼女は１回の再発、そして２００４年に４回の再発を経験し、ＨＤＣで処置された。ＥＤＳＳは２００４年末の時点で３．０であった。２００４年１１月のＭＲＩは、Ｔ２Ｈ病変量（ｌｅｓｉｏｎ  ｌｏａｄ）の増加及び１つのｇｄ増強病変を示した。
【００６８】
（２００５年）
２００５年１月２５日にミトキサントロンを１回投与した（１０．、累積：１１２．２ｍ２体表）。彼女はわずかな複視、両腕のわずかな脱力、及び注意低下を有しており、疲労を訴え、ＥＤＳＳスコアは３．０であった。２００５年２月の神経心理学的評価は、軽度認知障害（主に注意及び記憶の欠損）という診断に至った。
【００６９】
（２００６年）
２００６年１月及び３月にさらなる再発があり、ＨＤＣで処置され、ＥＤＳＳは最初の再発（３．０）及び２番目の再発（３．５）で安定していた。２００６年６月のｎ  ＭＲＩは、複数のブラックホールと共に少なくとも２０の新しいｇｄ増強病巣を示した。彼女は２００６年６月に不全対麻痺を伴う深刻な再発（ＥＤＳＳ  ３．５）を経験し、これはＨＤＣで２回処置された。グラチラマー酢酸塩（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）を２００６年６月以降投与し、そして局所的副作用及び不耐のために２００６年９月に停止した。２００６年７月に、彼女は右顔面麻痺及び右側核間性眼筋麻痺（ＩＮＯＰ）、中程度の講和障害、片側運動失調及び注意欠陥の増加を伴う別の深刻な再発を経験した。２回のＨＤＣに続いて６回の血漿交換を行った。２００６年８月に彼女はてんかん重積持続状態のために入院し、バルプロエート及びレベチラセタムで処置された。２００６年８月のＭＲＩは、複数のブラックホール及び１３のリング状増強病巣を示した。ＣＳＦの検査は２．７細胞／μｌ、正常血液−脳関門機能及びオリゴクローナルバンドの存在を示した。２００６年９月のＥＤＳＳスコアは３．５であった。
【００７０】
ナタリズマブ（２００６年９月〜２００９年９月）
２００６
２００７
２００８
２００９
ナタリズマブ（３００ｍｇ  ｉｖ、４週毎）処置を２００６年９月に開始した。疾患は目覚ましく安定した。２００７年４月に、軽度〜中程度の神経心理学的障害があり、これは患者の意見では改善しつつあった。ＥＤＳＳは２．５〜３．０の間で安定しており、彼女は２００９年６月まで新しい症状も悪化する症状も経験しなかった。２００６年８月と比較して２００９年２月のＭＲＩは１つの可能性のある新しいＴ２Ｈを示し、増強病巣はなかった。
【００７１】
ＰＭＬ（２００９年７月〜２００９年１０月）
２００９
２００９年７月に右側の軽度の半盲がわかり、ＥＤＳＳは３．０であった。ナタリズマブを１５．０９．０９に停止した（全体で３６回の注入）。２００９年９月に彼女と彼女の夫は構音障害の悪化、増加した認知障害を訴え、彼女は彼女の娘の宿題（数学）を理解しなかったのでもはや娘の宿題を手伝うことができなかった。臨床的検査は、右側の半盲、不完全な右側ＩＮＯＰ、軽度の構音障害、過剰（ｅｘａｇｇｅｒａｔｅｄ）ＢＳＲ及びＴＳＲ、過剰ＰＳＲ、陽性両側バビンスキー徴候、左臀部屈曲はＭ４／５であり、右腕回内、両脚の軽度の衰弱（ｓｉｎｋｉｎｇ）、両側で片足跳び１〜５回、軽度の横側の痙縮（ｐａｒａｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、軽度の測定障害及び四肢全ての反復拮抗運動不全、繋ぎ足歩行は明らかに障害されており、軽度の歩行失調、目を閉じたロンベルク試験での軽度の不安定性、振動感覚は両方の下肢で７／８であり、精神機能の軽度の低下、中程度の疲労を示し、歩行距離は２−３ｋｍと報告され、ＥＤＳＳスコアは３．０であった。
【００７２】
２４．０９．０９に行われたＭＲＩは、増強を示さなかったが新しいＴ２Ｈ、Ｔ１低強度病変  頭頂側頭骨左及び左側後頭極（ｏｃｃｉｐｉｔｏ−ｐｏｌａｒ）（Ｕ線維を含む）を示し、新しいＴ２Ｈが左側の後外側橋（ｐｏｓｔｅｒｏｌａｔｅｒａｌ  ｐｏｎｓ）及び前延髄（ａｎｔｅｒｉｏｒ  ｍｅｄｕｌｌａ  ｏｂｌｏｎｇａｔａ）にあった。ＣＳＦ検査を２８．０９．０９及び３０．０９．０９に行い、白血球数は１．０細胞／ｕｌであり、血液脳関門機能は両方の場合に正常であった。等電点電気泳動は１回目でＣＳＦと血清とで同一のバンドの結果になり、そしてＣＳＦ特異的オリゴクローナルバンドが二回目のサンプルで検出された。ＩｇＧ、ＩｇＭ及びＩｇＡの髄腔内割合（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）は、両方のサンプルで０％であった（Ｆｅｌｇｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９７６；Ｒｅｉｂｅｒ  ａｎｄ  Ｆｅｌｇｅｎｈａｕｅｒ，１９８７）。ＣＳＦサンプルを神経学的障害及び発作の国立研究所（ＮＩＮＤＳ）ＮＩＮＤの分子医薬及び神経科学研究室に送った。ＪＣＶが両方のＣＳＦサンプルで検出された（２８．０９．０９：１３３３コピー／ｍｌ（遠心分離）；３０．０９．０９：２３７４コピー／ｍｌ（非遠心分離））。血清、血漿及び尿におけるＪＣＶ  ＰＣＲはそれぞれ９、１８及び４０コピー／ｍｌの検出に至った。
【００７３】
患者を２００９年９月２９日から２００９年１０月１２日まで入院させて、５回の血漿交換を３０．０９．０９と０９．１０．０９の間に行った。２００９年１０月１４日に構音障害はわずかに進行性であり、そして彼女は軽度から中程度の神経心理学的障害を有していた。ＥＤＳＳスコアは４．０であった。
【００７４】
ＩＲＩＳ（２００９年１０月〜．．．）
２００９年１０月１６日のＭＲＩは少数のｇｄ増強病巣を示した。２００ｍｇプレドニゾンｐ．ｏ．での処置が２２．１０．０９に開始された。１０月２６日に患者は歩行問題の増加、及び認知障害の悪化を訴え、彼女は転倒の危険を伴う重篤な歩行失調を有しており、ＥＤＳＳスコアは５．５であった。
【００７５】
患者は２００９年１０月２６日から２００９年１１月１７日まで入院した。彼女は１０００ｍｇメチルプレドニゾロンを２００９年１０月２６日から１０月２９日まで投与され、２００９年１０月３０日から２００９年１１月３日まで２００ｍｇを投与され、そして２００９年１１月１６日まで経口タッパー（ｏｒａｌ  ｔａｐｐｅｒ）であった。この入院の間の３回のＭＲＩは進行もｇｄ増強も示さなかった。２００９年１１月１６日のＣＳＦ分析はＪＣＶに関して陽性であったが、炎症活性の徴候は示さなかった（正常白血球数及び血液脳関門機能）（分析はＮＩＮＤＳの研究室で行われた：ＣＳＦ：１９７８コピー／ｍｌ（非遠心分離）、２５１４コピー／ｍｌ（遠心分離）、血清：４５コピー／ｍｌ、血漿：１３１コピー／ｍｌ）。退院時に彼女は補助なしに５メートル歩くことができた。
【００７６】
彼女は２００９年１１月２４日から２０１０年１月７日まで再び入院した。彼女は構音障害の悪化を訴え、見当識障害であり、失行症の徴候を示し、そして歩こうとすると右に転倒した。彼女はかかとで立つことができず、そして両側の援助がある場合のみつま先で立つことができた。進行性の糞尿失禁があった。試験時に（２４．１１．０９）、彼女は覚醒しており、時間に対して見当識が保たれておらず、場所及び状況に対しては部分的に見当識が保たれ、そして右側の半盲、構音障害、全失語症、右腕の痙縮を示し、筋力は協力がなかったために試験できず、右腕の衰弱、測定異常及び右腕の緩徐拮抗運動反復不全（ｂｒａｄｙｄｉｓｄｉａｄｏｃｈｏｋｉｎｅｓｉｓ）を示した。測定異常及び陽性右側バビンスキー徴候を伴う右脚で顕著な中程度の横側の痙縮（ｐａｒａｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）、右脚の不全麻痺Ｍ４／５があった。ＥＤＳＳはこの時点で８．０であった。
【００７７】
２００９年１１月２４日のＭＲＩは、いくつかのｇｄ増強病変を示し、これらは３０．１１．０９の経過観察の際に進行性であった。右小脳、右延髄、左側の皮質下頭頂−弁蓋（ｏｐｅｒｃｕｌｏ）−側頭（ｔｅｍｐｏｒａｌｌｙ）及び左の半卵円中心にｇｄ増強があった。右側の小脳腕（ｂｒａｃｈｉｕｍ  ｃｅｒｅｂｅｌｌｉ）にもより大きなＴ２Ｈがあった。Ｇｄ活性は０７．１２．０９に持続しており、１６．１２．０９には複数のｇｄ増強病変があり、単一の病変も新しい増強を示し、いくつかはｇｄ増強のわずかな減少も示した。２８．１２．０９には頭頂後頭左及び弁蓋側頭左に進行性の増強、並びに小脳の両側に既知のｇｄ増強があった。延髄の中心に新しい増強があった。
【００７８】
彼女は静脈内メチルプレドニゾロン１０００ｍｇで２００９年１１月２５日から１１月２７日まで処置され、そして１２５ｍｇで２００９年１１月２８日から１１月２９日まで処置された。彼女は２００９年１２月１日から１２月５日及び２００９年１２月１９日から１２月２３日まで２サイクルのＩＶＩＧ（連続５日間で２４ｇ）を投与された。これら２サイクルのＩＶＩＧの後、構音障害、認知及び実行の改善があった。右腕の増加した強度が認められた。適切なはい／いいえの回答及び単一の理解可能な言葉を再び発した。この患者は２０１０年１月７日に退院して社会復帰した。
【００７９】
２０１０年２月９日のＭＲＩは進行した数のＴ２Ｈを示した。テント上及びテント下のｇｄ増強病変の数の進行もあった。
【００８０】
２０１０年２月１１日の臨床試験において、最も良い視力は右目で０．８及び左目で１．０であった。右への完全な同側半盲があった。不完全な右側の核間性眼筋麻痺及び３０°の水平注視の際の持続した眼振があった。反射は亢進し、そしてバビンスキー徴候は両側で陽性であった。右腕の強度は４／５であり、そして右側の臀部屈曲についても４／５であった。腕の位置試験は左に軽度の回内及び右に明らかな回内を示した。下肢における衰弱についても同じことが見られた。運動失調及び失行のために片足跳びはできなかった。脚における筋緊張は穏やかに増加しており、明らかな歩行痙縮があった。
【００８１】
この患者は、軽度の頭部振戦及び中程度の測定異常、並びに全ての範囲の機能を妨げる右腕及び脚の運動反復不全を示した。明らかに繋ぎ脚歩行をすることはできず、通常歩行での平衡が異常であり、そして彼女はロンベルク手技において眼を開けたまま立つことができなかった。感覚能は認知障害のため信頼して試験できなかった。彼女は腸又は膀胱の問題は否定した。彼女は時間に対する見当識が保たれていなかったが人物及び場所については保たれおり、そして別の人物の補助により１２０ｍより長く歩くことができた。ＥＤＳＳは２００９年１１月２４日の８．０から６．０に改善した。
【００８２】
彼女は別のサイクルのＩＶＩＧ（連続した５日間で２４ｇ）を２０１０年２月１３日に開始した。
【００８３】
結論として、両方の患者が静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）処置に対して有利に反応した。我々は、免疫再構築症候群（ＩＲＩＳ）を有する患者（例えばナタリズマブ処置がＰＭＬのために中断されてＩＲＩＳとなった場合のＭＳ患者）においてＩＶＩＧが有効な免疫調節処置であり、ＣＮＳに対する自己免疫損傷を回避しながら免疫再構築を可能にすると仮定する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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