(57)【要約】  本技術により、４−アミノ−５−フルオロ−３−（６−｛４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の無水物結晶形態ＩＩおよび一水和物結晶形態Ｓを製造する方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Ｂを製造する方法であって、
【化３】
2013523613.tif 000008
少なくとも２種の溶媒を含みかつ約０．３〜約０．６の水分活性を有する溶液中の、式Ｉの化合物の遊離塩基および乳酸または式Ｉの化合物の乳酸塩の多形形態もしくは多形体の混合物の懸濁液を少なくとも２０〜７０℃の温度で加熱するステップと、
実質的に純粋な形態Ｂの結晶を前記溶液から少なくとも約２０〜７０℃の温度で単離するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記乳酸がＤ，Ｌ−乳酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記乳酸が解重合された乳酸である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記懸濁液が式Ｉの化合物１モル当量当たり約１〜約３モル当量の乳酸を含む、請求項１、２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記溶液が１種または複数のＣ１−４アルコールを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｃ１−４アルコールがメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、または、これらの任意の２種以上の混合物から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルコールが無水エタノールである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液がエタノール中約８ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の水を含有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記溶液がエタノール中の約１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％の水を含有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記懸濁液を約５０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱する、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶の単離を約５０℃〜約６０℃の温度で行う、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
単離された形態Ｂの結晶を減圧下で乾燥させるステップをさらに含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記結晶を約３０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥させる、請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記懸濁液が式Ｉの化合物１モル当量当たり約１．５〜約２．５モル当量の解重合されたＤ，Ｌ−乳酸を含み、
前記溶液がエタノール中約１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％の水を含有し、
前記懸濁液を少なくとも約６０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱し、
実質的に純粋な形態Ｂの結晶を前記溶液から少なくとも約６０℃の温度で単離する、
請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記単離された結晶が少なくとも９５ｗｔ％の形態Ｂを含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本技術は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の無水多形体および含水多形体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の記載は、読者の理解を促すために提供する。本明細書において提供する情報または引用される参考文献はすべて、本技術に対する先行技術であるとはみなさない。
【０００３】
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、式Ｉに示した構造を有する。
【０００４】
【化１】
2013523613.tif 000002
【０００５】
式Ｉの化合物は、様々なタンパク質キナーゼ、たとえばチロシン受容体型タンパク質キナーゼインヒビターを阻害する。したがって、式Ｉの化合物およびその塩は、血管新生の阻止ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、乳癌、腎癌、結腸癌、および黒色腫などの癌の治療に有用である。この化合物およびその塩（モノ乳酸塩を含む）の使用および調製は、米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号、第７，３３５，７７４号、および第７，４７０，７０９号、ならびに米国特許出願第１０／９８２，７５７号、第１０／９８２，５４３号、および第１０／７０６，３２８号、ならびに２００６年１１月３０日に公開された公開ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２７９２６、および２００９年９月２４日に公開されたＷＯ２００９／１１５５６２に記載されており、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【０００６】
式Ｉの化合物のモノ乳酸塩は種々の多形体で存在し、たとえば、一水和物形態Ｂおよび無水物形態ＩＩが挙げられる。多形体は、同一組成の物質（その水和物および溶媒和物を含む）が異なる格子配列で結晶し、特定の結晶形態に特有の異なる熱力学的特性および物理的特性がもたらされた場合に生じる。多形体の物理的特性は著しく変化することがあり、薬物の生物学的特性（たとえば生物学的利用能）に影響し得るので、式Ｉの化合物などの薬物を確実に、他の多形体による汚染がわずかしかまたは全く存在しないようにして生成できることが重要である。本発明の目的は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の多形形態を調製する、このような方法を提供することである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本技術は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の無水多形体および含水多形体を調製する方法を対象とする。したがって、一態様では、式Ｉの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Ｂを製造する方法であって、
【０００８】
【化２】
2013523613.tif 000003
少なくとも２種の溶媒を含み、約０．３〜約０．６の水分活性を有する溶液、たとえば、エタノール中の約８重量パーセント（ｗｔ％）〜約１６ｗｔ％の水の溶液、たとえば、エタノール中の９ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、たとえば１０ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、たとえば１０ｗｔ％〜約１４ｗｔ％、たとえば１０ｗｔ％〜約１３ｗｔ％、または、たとえば１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％、または、たとえば１１ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、たとえば１２ｗｔ％〜約１５ｗｔ％、たとえば１３ｗｔ％の水の溶液中の、式Ｉの化合物の遊離塩基および乳酸の懸濁液もしくは式Ｉの化合物の乳酸塩の多形体の懸濁液、または式Ｉの化合物の乳酸塩の多形体の混合物の懸濁液を、たとえば約２０℃〜７０℃、たとえば少なくとも約６０℃、たとえば５５℃、たとえば６８℃、もしくはたとえば５０℃、または、たとえば約３０℃〜７０℃、たとえば約４０℃〜７０℃、たとえば約５０℃〜７０℃、たとえば約５５℃〜６５℃の温度で加熱するステップと、該溶液から実質的に純粋な形態Ｂの結晶をたとえば約２０℃〜７０℃の温度、たとえば少なくとも約５０℃、または、たとえば５０℃〜７０℃の温度で、または５５℃で、または６０℃で、または６５℃で単離するステップとを含む方法が提供される。
【０００９】
本発明の範囲内においては、上記方法の異なる複数のステップは個別に説明されているが、一緒に組み合わせることもできることを理解すべきである。
【００１０】
無水物形態および／または水和物形態の形成は、塩の形成時に存在する水分活性に強く依存する。水分活性は、水の活量係数と水性分画中の水のモル分率の積と定義されている。固体状態での安定性における水分活性の役割は、たとえば、Zhu, H. and Grant, D.J.;Int. I. Pharm., 1996, 139, 33-43でよく認識されている。水分活性が高いと水和物は無水物形態より安定である（たとえばVariankaval N. et al., Organic Process Research and Development 2007, 11, 229-236を参照されたい）ということは、溶媒和物の法則からも認識される。
【００１１】
本発明によれば、上記方法は、たとえば、約０．３〜約０．６の水分活性（たとえば、エタノール中たとえば約８重量パーセント（ｗｔ％）〜約１６ｗｔ％の水によって調節できる）を有する溶液への式Ｉの化合物の遊離塩基および乳酸の懸濁液を、少なくとも約２０℃〜約７０℃の温度、たとえば３０℃〜７０℃、たとえば約４０〜７０℃、たとえば約５０〜７０℃、たとえば５０℃で加熱するステップと、該溶液から実質的に純粋な形態Ｂの結晶を約２０℃〜７０℃の温度、たとえば、およそ少なくとも約５０℃の温度で単離するステップとを含む。
【００１２】
本発明内では、「溶液」という用語は、少なくとも２種の溶媒の混合物、たとえば、水とエタノールの混合物を意味する。
【００１３】
本発明による方法で使用する溶液は、少なくとも２種の溶媒を含み、これらのうち１つは、たとえば水でもよい。該溶液は、溶媒としての水のみからなることはできない。当業者ならば、本発明のさらなる実施形態、たとえば、本発明の１つに従って、異なる複数の適当な溶媒を組み合わせて一定の水分活性を達成する溶液を形成し、この溶液を懸濁液の調製に使用することを理解するであろう。
【００１４】
本発明による「懸濁液」という用語は、前記材料、たとえば、式Ｉの化合物の遊離塩基および乳酸、または、式Ｉの化合物の乳酸塩の多形形態もしくは多形体の混合物が上記で定義した溶液中で混合されて形成された懸濁液を指す。
【００１５】
０．３未満または０．６超の水分活性では、形態Ｂの形成が実現可能であるかもしれないが、該方法は、水和物形態と無水物形態の混合物が出現し得るほどに堅牢であるとみなすことはできない。
【００１６】
乳酸または不純物の影響により水分活性の値が変化することがあるが、水分活性の範囲内とはみなさない。
【００１７】
形態Ｂを製造する方法のいくつかの実施形態では、乳酸はＤ，Ｌ乳酸である。他の実施形態では、該乳酸は解重合された乳酸である。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Ｉの化合物１モル当量当たり約１〜約３モル当量の乳酸を含む。
【００１８】
形態Ｂを製造する方法のいくつかの実施形態では、該溶液は、水分活性条件を０．３〜０．６の範囲内に調節するための一例として、エタノール中の約１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％の水を含有する。
【００１９】
形態Ｂを製造する方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、約２０℃から約７０℃まで、または約５５℃から約６５℃までの範囲の温度に加熱され、たとえば、該懸濁液は少なくとも約６０℃の温度に加熱される。
【００２０】
形態Ｂを製造する方法は、単離された形態Ｂの結晶をたとえば減圧下で乾燥させるステップをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、該結晶は、約３０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。
【００２１】
形態Ｂを製造する方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Ｉの化合物１モル当量当たり約１．５〜約２．５モル当量の解重合されたＤ，Ｌ−乳酸を含み、該溶液は約０．３〜約０．６の水分活性を有し、たとえば、該溶液は、エタノール中約１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％の水を含有し、該懸濁液は少なくとも約６０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱され、実質的に純粋な形態Ｂの結晶は、少なくとも約６０℃の温度で該溶液から単離される。
【００２２】
本発明による形態Ｂを製造する方法では、該単離された結晶は、少なくとも９５ｗｔ％の形態Ｂを含み得る。
【００２３】
別の態様では、本技術により、式Ｉの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態ＩＩを製造する方法が提供される。該方法は、Ｃ１−４アルコールへの式Ｉの化合物の乳酸塩（形態ＩＩ以外）と乳酸の懸濁液を、水を加えずに少なくとも約４０℃の温度で加熱するステップと、実質的に純粋な形態ＩＩの結晶を少なくとも約３０℃の温度で該溶液から単離するステップとを含む。他の実施形態では、実質的に純粋な形態ＩＩの結晶は、少なくとも約４０℃または少なくとも約５０℃の温度で該溶液から単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の乳酸塩は、無水物形態Ａまたは一水和物形態Ｂである。
【００２４】
形態ＩＩを製造する方法のいくつかの実施形態では、該乳酸はＤ，Ｌ−乳酸である。いくつかの実施形態では、乳酸の量は、式Ｉの化合物の約１から約１．２モル当量までの範囲である。
【００２５】
形態Ｂを調製する一実施形態では、水分活性は、Ｃ１−４アルコール、たとえばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、または、これらの任意の２種以上の混合物によって調節できる。例示的な実施形態では、該アルコールは無水エタノールである。
【００２６】
形態ＩＩを調製する一実施形態では、該懸濁液は、約４０℃から約１２０℃までの範囲の温度に加熱される。別の実施形態では、該懸濁液は、約４０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱される。
【００２７】
形態Ｂを製造する方法は、単離された形態ＩＩの結晶をたとえば減圧下で乾燥させるステップをさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、該結晶は、約３０℃〜約６０℃の範囲の温度で乾燥される。
【００２８】
上記の概要は例示に過ぎず、いかなる限定も意図してはいない。上述した例示的な態様、実施形態、および特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、および特徴が図面および下記の詳細な説明を参照することにより明らかとなろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩一水和物の形態Ｂ多形体のＦＴＩＲスペクトルの例示的な実施形態を示す図である。
【図２】無水４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の形態ＩＩ多形体のＦＴＩＲスペクトルの例示的な実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本技術は、式Ｉの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Ｂと、式Ｉの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態ＩＩとを製造する方法が提供される。本方法により、実質的に純粋な形態Ｂの多形体および形態ＩＩの多形体が確実に生成される。本発明の一利点は、純粋または実質的に純粋な形態Ｂを、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の任意の多形形態または多形体の混合物から出発して調製できることである。
【００３１】
式Ｉの化合物の乳酸塩の一水和物結晶形態である形態Ｂを製造する本方法は、エタノールと水の溶液への式Ｉの化合物の遊離塩基と乳酸の懸濁液を加熱するステップを含む。式Ｉの化合物の遊離塩基は、たとえばＷＯ２００６／１２７９２６（実施例１、ステップＡ〜Ｃ）に記載されているような公知の方法によって調製してもよい。式Ｉの化合物は、エタノール／水の溶液に完全には溶解しないが、本方法ではスラリーとして存在する。したがって、水性エタノールの体積は、加熱中に該化合物を懸濁することが可能になるように十分大きくなければならない。溶媒の正確な量は決定的なものではないが、化合物１ｍｍｏｌ当たり２〜１０ｍｌなど、より多量にすると、典型的な撹拌構成（たとえば、パドル、アンカーなど）を用いた該化合物の懸濁が好都合に可能となる。該化合物が懸濁状態に保持される限りは、より少量またはより多量の溶媒を使用してもよい。
【００３２】
商用品質のＤ，Ｌ−乳酸を本方法に使用してもよい。商用品質の乳酸は、乳酸の二量体、三量体および四量体以上のポリマーを含有する。形態Ｂはモノ乳酸塩であり、式Ｉの化合物は、該乳酸の二量体以上のポリマーを含む塩としては晶出しない。したがって、必要とはされないが、該乳酸を解重合して、試薬中に存在するモノマー状乳酸のパーセンテージを上昇させてもよい。解重合は任意の適切な方法、たとえば、２０〜２４時間または必要に応じてより長時間をかけて、水中の該乳酸を１００℃に加熱することによって実施してもよい。
【００３３】
典型的には、式Ｉの化合物の遊離塩基１モル当量当たり少なくとも１モル当量の乳酸が、本方法では使用される。しかしながら、モル過剰量の乳酸を有利に使用してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、乳酸の量は、式Ｉの化合物１モル当量当たり、約１モル当量から約３モル当量まで、または約１．５から約２．５モル当量もしくは約２モル当量までの範囲である。理論に拘束されることを望むものではないが、過剰な乳酸は反応系のｐＨを安定化し、該反応を進行させると考えられている。
【００３４】
驚くべきことに、該反応中に存在する水の量（ならびに温度）を制御することは、実質的に純粋な形態の形態Ｂを良好な収率で確実に得るのに重要であることが発見された。したがって、式Ｉの化合物の乳酸塩の無水多形体または二水和物以上の水和物の生成を回避するためには、比較的狭い範囲の水、たとえば水分活性しか使用できず、たとえば、エタノール中に約８ｗｔ％〜約１６ｗｔ％の水（水とエタノールの総重量に基づく）しか使用できない。いくつかの実施形態では、たとえば該溶液中においてたとえばエタノールと一緒に使用される水の量は、約９ｗｔ％から約１５ｗｔ％まで、約１０ｗｔ％から約１５ｗｔ％まで、約１０ｗｔ％から約１４ｗｔ％まで、約１０ｗｔ％から約１３ｗｔ％まで、約１１ｗｔ％から約１５ｗｔ％まで、約１２ｗｔ％から約１５ｗｔ％まで、約１２ｗｔ％から約１４ｗｔ％までの範囲、または約１３ｗｔ％である。
【００３５】
該反応中に存在する水の量を正確に制御するためには、反応試薬および溶媒中に偶発的に存在する水の量を、加える水の量が決定され得る前に考慮に入れておかなければならない。たとえば、使用されるエタノール中の水の量は、既知でなければならない。単純化するために、無水エタノールなどの水を含まないエタノールを使用してもよい。変性したエタノール（たとえば、変性剤としてトルエンを含有する）もまた、含水量が既知で考慮に入れられている限りは使用できる。同様に、該反応に使用される乳酸は、水の主要な供給源になり得る。商用品質の乳酸は、たとえば、約１５ｗｔ％の水を含有していてもよい。解重合された乳酸は、６５〜６７ｗｔ％ほどの水を含有していてもよい。したがって、解重合された乳酸を使用する場合、エタノールに加える水を大幅に少なくして、該反応に対して適正なパーセンテージを実現しなければならない。
【００３６】
下の表は、６０℃での水／エタノール混合物における水分活性間の相関の例を示しており、この相関は、当業者に公知なコンピュータ計算を用いて行ったものであり、本事例では、ソフトウェアａｓｐｅｎ  ｂａｔｃｈ  ｐｌｕｓを用いて実施した。
【００３７】
【表１】
2013523613.tif 000004
【００３８】
予想外なことに、存在する水の量と共に反応の温度管理もまた、生成する形態Ｂの純度に相当な影響を与える。たとえば、室温などの３０℃以下の反応温度では、上述したように量を制限して水を用いたとしても、多形体の混合物または形態Ｂ以外の多形体が生成し得る。したがって、本方法では、該懸濁液は、約２０℃〜７０℃の温度、たとえば、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、または少なくとも約６０℃で加熱するのが有利である。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約５０℃から約７０℃までの範囲の温度、または約５５℃〜約６５℃、または約６８℃に加熱される。該乳酸塩と形態Ｂとの平衡を可能にするために、該懸濁液を適切な時間、たとえば約４〜約１２時間、約６〜約１０時間、または約８時間加熱する。
【００３９】
驚くべきことに、温度の制御の必要性は、本方法中の単離ステップにも及ぶ。濾過の前に反応溶液の冷却を許してしまうと、望ましくない多形体の沈殿が起こり得る。したがって、形態Ｂを製造する方法は、実質的に純粋な形態Ｂの結晶を該溶液から少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、または少なくとも約６５℃の温度で単離するステップをさらに含む。形態Ｂの結晶は、反応混合物から標準的な濾過方法によって好都合に分離してもよい。濾過中における該混合物の冷却を最小限にするために、フィルター（たとえば、濾過パッド、濾過布、焼結漏斗、または濾紙入り吸引漏斗）を反応混合物と同一または同様の温度に予熱してもよい。形態Ｂの結晶はまた、高温の反応混合物の遠心分離によって単離してもよい。
【００４０】
形態Ｂを製造する方法は、単離された形態Ｂの結晶を乾燥させるステップをさらに含んでもよい。乾燥は、大気圧または減圧下で（たとえば、約２０ｍｂａｒから約２００ｍｂａｒまでの範囲、約５０ｍｂａｒから約１５０ｍｂａｒまでの範囲の圧力、または約１００ｍｂａｒで）実施してもよい。該結晶は、室温または高温、たとえば、約３０℃〜約６０℃の範囲の温度、もしくは約３０℃から約５０℃まで、または約４０℃で乾燥させてもよい。乾燥は、約４時間〜約２４時間、典型的には約８時間〜約１２時間実施してもよい。
【００４１】
当業者ならば、上述した条件のいずれかを組み合わせるまたは変更することにより、該方法を特定の用途に容易く最適化できることは理解されよう。たとえば、本方法のいくつかの実施形態では、該懸濁液は、式Ｉの化合物１モル当量当たり約１．５〜約２．５モル当量の解重合されたＤ，Ｌ−乳酸を含み、該溶液は、エタノール中の約１２ｗｔ％〜約１４ｗｔ％の水を含有し、該懸濁液は、少なくとも約６０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱され、実質的に純粋な形態Ｂの結晶は、該溶液から少なくとも約６０℃の温度で単離される。
【００４２】
形態Ｂを調製する本方法は、実質的に純粋な形態Ｂを提供できる。「実質的に純粋な形態Ｂ」とは、単離された結晶が少なくとも９０ｗｔ％の形態Ｂ（すなわち、１０ｗｔ％以下の不純物、アモルファス物質、または式Ｉの化合物の他の結晶形態）を含むことを意味する。本方法のいくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも９５ｗｔ％、少なくとも９６ｗｔ％、少なくとも９７ｗｔ％、少なくとも９８ｗｔ％、または少なくとも９９ｗｔ％の形態Ｂを含む。本発明のいくつかの実施形態では、純粋な形態Ｂが得られる。
【００４３】
別の態様では、本技術により、式Ｉの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態である形態ＩＩを製造する方法が提供される。該方法は、Ｃ１−４アルコールへの式Ｉの化合物の乳酸塩と乳酸の懸濁液を、水を加えずに少なくとも約３０℃の温度で加熱するステップを含む。式Ｉの化合物（形態ＩＩそれ自体は除く）の任意のモノ乳酸塩を本方法に使用してもよく、それだけに制限されないが、無水物形態Ａ（ＷＯ２００６／１２７９２６、実施例１）または一水和物形態Ｂが挙げられる。本方法では、商用品質Ｄ，Ｌ−乳酸などのＤ，Ｌ−乳酸を使用してもよい。さらに、該乳酸は、任意選択により解重合してもよい。
【００４４】
式Ｉの化合物の遊離塩基と同様に、上記の形態Ｂを製造する方法では、式Ｉの化合物の乳酸塩はＣ１−４アルコールに完全には溶解しないが、スラリーとして存在する。したがって、Ｃ１−４アルコールの体積は、加熱中に該塩を懸濁することが可能になるように十分大きくなければならないが、該塩の大部分を溶解させるほど大きくなくてよい。上記のように、溶媒の正確な量は決定的なものではなく、化合物１ｍｍｏｌ当たり２〜１０ｍｌなど、より多量にすると、典型的な撹拌構成（たとえば、パドル、アンカーなど）を用いた該化合物の懸濁が好都合に可能となる。該化合物が懸濁状態に保持される限りは、より少量またはより多量の溶媒を使用してもよい。
【００４５】
ある範囲の量の乳酸を、形態ＩＩを製造する方法に使用してもよい。たとえば、乳酸の量は、式Ｉの化合物の約１から約２まで、約１〜約１．５、または約１〜約１．２モル当量の範囲になり得る。しかしながら、式Ｉの化合物の乳酸塩１モル当たり１モル当量未満の乳酸もまた、本方法に使用してもよい。したがって、一実施形態では、加える乳酸の量は、約０．０５から約０．９モル当量までの範囲である。いくつかの実施形態では、加える乳酸の量は、約０．１から約０．５モル当量まで、または約０．１から約０．２当量までの範囲である。
【００４６】
形態ＩＩを製造する本方法では、溶媒はＣ１−４アルコールであり、典型的には水を加えていない。いくつかの実施形態では、Ｃ１−４アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、およびｔｅｒｔ−ブタノールから選択される。例示的な実施形態では、該アルコールは無水エタノールである。該反応に対しては水を全く加えないことが好ましいが、当業者ならば、本方法には少量の偶発的な水を含有する溶媒を用いてもよいことを理解するであろう。いくつかの実施形態では、反応混合物の合計含水量は約５％未満である。他の実施形態では、反応混合物の合計含水量は約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。
【００４７】
本方法では、Ｃ１−４アルコールへの式Ｉの化合物の乳酸塩と乳酸の懸濁液は、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、または少なくとも約６０℃に加熱される。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約４０℃から約１２０℃までの範囲の温度に加熱される。あるいは、該懸濁液は、約４０℃から約７０℃までまたは約５０℃から約７０℃までの範囲の温度に加熱してもよい。
【００４８】
式Ｉの化合物の乳酸塩の無水物結晶形態ＩＩを得るために、該懸濁液は適切な時間加熱される。たとえば、該懸濁液は、約１から約１００ｈまでの時間の間加熱してもよい。いくつかの実施形態では、該懸濁液は、約１０から約４０ｈまで、または約１５から約２５ｈまでの時間の間加熱される。懸濁液を形成するために、反応混合物を撹拌してもよい。撹拌速度は、反応物の効果的な混合が確実になされるように調節できる。したがって、一実施形態では、懸濁液は約１００〜約５００ｒｐｍの速度で撹拌される。いくつかの実施形態では、懸濁液は約１００〜約３００ｒｐｍの速度で撹拌され、別の実施形態では、約２００ｒｐｍで撹拌される。
【００４９】
形態ＩＩを製造する本方法は、実質的に純粋な形態ＩＩの結晶を該溶液から少なくとも約３０℃の温度で単離するステップをさらに含む。また、単離にはより高い温度、たとえば、少なくとも約４０℃、少なくとも約５０℃、少なくとも約５５℃、少なくとも約６０℃、または少なくとも約６５℃を用いてもよい。温かい反応混合物から該結晶を単離することにより、望ましくない多形体の形成の回避を促すことができ、反応溶媒がいくらかの水を含有する場合はとりわけそうである。形態ＩＩの結晶は、当分野で公知な任意の適切な方法、たとえば、適切な濾過材を通す濾過を用いてまたは遠心分離により、該懸濁液から単離してもよい。濾過中における該混合物の冷却を最小限にするために、フィルター（たとえば、濾過パッド、濾過布、焼結漏斗、または濾紙入り吸引漏斗）を該反応混合物と同一または同様の温度に予熱してもよい。
【００５０】
形態ＩＩを製造する方法は、単離された形態ＩＩの結晶を乾燥させるステップをさらに含んでもよい。乾燥は、大気圧または減圧下で（たとえば、約２０ｍｂａｒから約２００ｍｂａｒまで、約５０ｍｂａｒから約１５０ｍｂａｒまでの範囲の圧力、または約１００ｍｂａｒで）実施してもよい。該結晶は、室温または高温、たとえば、約３０℃から約６０℃まで、または約３０℃から約５０℃までの範囲の温度、または約４０℃で乾燥させてもよい。乾燥は、任意の適切な時間、たとえば約１〜約２４時間、または約４時間から約２４時間まで、典型的には約８時間〜約１２時間実施してもよい。
【００５１】
本明細書に提供された形態ＩＩを調製するための方法により、実質的に純粋な形態ＩＩが生じ得る。「実質的に純粋な形態ＩＩ」とは、単離された結晶が少なくとも９０ｗｔ％の形態ＩＩ（すなわち、１０ｗｔ％以下の不純物、アモルファス物質または式Ｉの化合物の他の結晶形態）を含むことを意味する。本方法のいくつかの実施形態では、単離された結晶は、少なくとも９５ｗｔ％、少なくとも９６ｗｔ％、少なくとも９７ｗｔ％、少なくとも９８ｗｔ％、または少なくとも９９ｗｔ％の形態ＩＩを含む。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物の乳酸塩の残りは、アモルファス形態または１つもしくは複数のその他の結晶形態（溶媒和物および水和物を含む）、たとえば形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、および／もしくはＩになって存在している。組成物中の異なる複数の結晶形態の量は、通例の分光法的方法、たとえばＸ線粉末回折、ＤＳＣなどによって求めることができる。
【００５２】
本技術は、下記の非限定的な実施例によってさらに例示できる。
【実施例】
【００５３】
［実施例１］  結晶性一水和物形態の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（形態Ｂ）の調製
凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた５００ｍｌ二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、遊離塩基としての１５．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（これは、ＷＯ２００６／１２７９２６で記載されているようにして調製してもよい。６３〜７１ページの実施例１のステップＡ〜Ｃを参照されたい。）と、（その９２％がモノマーである３７％の乳酸と、６３％の水とを含有しており、１００℃の水中で２０〜２４ｈの間撹拌した８５ｗｔ％のＤ，Ｌ−乳酸から調製された）２０．０ｇの解重合されたＤ，Ｌ−乳酸と、１６０ｇの水を含まないエタノールと、１２ｇの水とを装入した。該混合物を激しく撹拌して（１００ｒｐｍ）褐色懸濁液を形成し、６０℃の外部温度に１ｈにわたって加熱した（内部温度５８℃）。６０℃に到達した際、速やかに形態Ｂの種結晶（０．１２ｇ）を該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で８ｈの間撹拌した。本実施例における水分活性は０．５２であり、これは、ページ７のページの表を用いて求めた。
【００５４】
その後、温かい懸濁液を、予熱したフィルター（６５℃）に通して濾過した。濾過ケーキを、反応器からのすすぎ液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、１３ｇ／２ｇ）で２回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で１００ｍｂａｒにおいて、４０℃で８〜１２時間乾燥させると、１３．５ｇ（７０％）の結晶性黄色固形物が生じた（純度９８％超、単一多形体９８％超。該生成物は、ＸＲＰＤおよびＦＴＩＲを含む、ＷＯ２００６／１２７９２６の実施例１０に記載された形態Ｂの分析プロフィールと一致していた（下記を参照されたい）。
【００５５】
［実施例２］  結晶性無水物形態の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（無水物形態ＩＩ）の調製
凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた５００ｍｌ二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、遊離塩基としての１５．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、８．３ｇの濃縮Ｄ，Ｌ−乳酸（８５％の乳酸と１５％の水とを含有する）、１６０ｇの水を含まないトルエンを装入した。該混合物を激しく撹拌して（１００ｒｐｍ）褐色懸濁液を形成し、６０℃の外部温度に１ｈにわたって加熱した（内部温度５８℃）。形態ＩＩの結晶の種は、ＷＯ２００９／１１５５６２に従って調製できる。６０℃に到達した際、速やかに形態ＩＩの種結晶（０．１２ｇ）を該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で４ｈの間撹拌した。本実施例における水分活性は０に近く、該水分活性は約０．０６であり、７ページの表と、該反応器の水の分率（Ｄ，Ｌ乳酸濃縮液に含有された水を含む）に従って計算した。
【００５６】
その後、温かい懸濁液をフィルターに通して濾過した。濾過ケーキを、該反応器を水洗するのに使用したエタノールで２回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で１００ｍｂａｒにおいて４０℃で８〜１２時間乾燥させると、１４．５ｇ（７４％）の結晶性黄色固形物が生じた（純度９８％超、単一多形体９８％超。該生成物は、ＷＯ２００９／１１５５６２に記載された無水物形態ＩＩの分析プロフィールに一致していた（図１を参照されたい）。
【００５７】
［実施例３］  結晶性無水物形態の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（無水物形態ＩＩ）の調製
上記の実施例１で言及したように調製した３０．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩と８５ｗｔ％の乳酸１．０ｇの無水エタノール（２００ｇ）への懸濁液を６０℃に加熱した。撹拌は、６０℃において２０ｈの間、２００ｒｐｍの撹拌速度で継続した。温かい懸濁液を濾過し、該結晶を真空（１００ｍｂａｒ）下、４０℃で８ｈの間乾燥させた。収率：２８ｇの帯黄色粉末（９３％）。該生成物は、ＸＲＰＤを含む、ＷＯ２００９／１１５５６２に記載された形態ＩＩの分析プロフィールに一致していた（ＷＯ２００９／１１５５６２の図１を参照されたい）。
【００５８】
［実施例４］  結晶性一水和物形態の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（形態Ｂ）の調製
上記の実施例１におけるように調製した５．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩と解重合された乳酸３．０ｇの無水エタノール（２７ｇ）および水（３ｇ）への懸濁液を６５℃に加熱した。撹拌は、６５℃において２０ｈの間、１５０ｒｐｍの撹拌速度で継続した。本実施例における水分活性は約０．５６であり、先の実施例で記載したように計算した。温かい懸濁液を６０℃で濾過し、該結晶を真空（１００ｍｂａｒ）下、４０℃で８ｈの間乾燥させた。収率：４．１５ｇの帯黄色粉末（８３％）。該生成物は、ＸＲＰＤを含む、ＷＯ２００６／１２７９２６の実施例１０に記載された一水和物形態Ｂの分析プロフィールと一致していた（ＷＯ  ＷＯ２００６／１２７９２６の図６を参照されたい）。
【００５９】
［実施例５］  乳酸塩の多形体混合物からの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（形態Ｂ）の結晶性一水和物形態の調製
凝縮器、温度プローブ、窒素導入口、およびメカニカルスターラーの付いた５００ｍｌ二重ジャケット型反応器を窒素でパージした。該反応器には、３０．０ｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩（多形体の混合物すなわち「望ましくない」多形体）、（その９２％がモノマーであった３７％の乳酸と、６３％の水とを含有し、１００℃の水中で２０〜２４ｈの間撹拌した８５ｗｔ％Ｄ，Ｌ−乳酸から調製した）３．０ｇの解重合されたＤ，Ｌ−乳酸と、１６５ｇの水を含まないエタノールと、１４ｇの水とを装入した。該混合物を激しく撹拌して（１００ｒｐｍ）褐色懸濁液を形成し、６０℃の外部温度に１ｈにわたって加熱した（内部温度５８℃）。６０℃に到達した際、速やかに形態Ｂの種結晶（０．２４ｇ）を該懸濁液に加えた。該懸濁液をこの温度で８ｈの間撹拌した。本実施例における水分活性は約０．４１であり、先の実施例と同様にして計算した。
【００６０】
その後、温かい懸濁液を、予熱したフィルター（６５℃）に通して濾過した。濾過ケーキを、該反応器からのすすぎ液（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、１３ｇ／２ｇ）で２回洗浄した。得られた黄色固形物を真空オーブン中で１００ｍｂａｒにおいて、４０℃で８〜１２時間乾燥させると、２６．７ｇ（８９％）の結晶性黄色固形物が生じた（純度９８％超、単一多形体９８％超。該生成物は、ＸＲＰＤおよびＦＴＩＲに関しては、ＷＯ２００６／１２７９２６の実施例１０および／または図６に記載された形態Ｂの分析プロフィールと一致した。
【００６１】
［実施例６］  Ｘ線粉末回折
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の形態Ｂ（一水和物）多形体および形態ＩＩ（無水物）多形体に対するＸ線粉末回折分析を、ＣｕＫα線を用いて実施した。この技術で得られるピーク位置の標準誤差は、±０．２°θである。形態ＢのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２００６／１２７９２６の図６６に示されたものと一致した。比較的顕著な２つのθピークが表１で提示されている。形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、ＷＯ２００９／１１５５６２の図１に示されたものと一致した。比較的顕著な２つのθピークが表２で提示されている。以下の表の角度２θの値とＷＯ２００６／１２７９２６の実施例１０の角度２θの値が０．１または０．２の違いを示し得ることは、当業者には、実施した測定における許容される変動に含まれるものと理解されている。
【００６２】
【表２】
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【００６３】
【表３】
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【００６４】
［実施例７］  ＦＴＩＲ
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩の形態Ｂ（一水和物）多形体および形態ＩＩ（無水物）多形体に対するＦＴ−ＩＲ分析を、２枚のＫＢｒプレート間のヌジョール中で実施した。この技術で得られるピーク位置の標準誤差は、±２ｃｍ−１である。図１は、形態Ｂの代表的なＦＴ−ＩＲスペクトルを示しており、図２は、形態ＩＩの代表的なＦＴ−ＩＲスペクトルを示している。表３には、各多形体の特性吸収帯を列挙している。
【００６５】
【表４】
2013523613.tif 000007
【００６６】
当業者には分かることであろうが、任意およびすべての目的に関して、特に、書面による説明を提供する観点から、本明細書で開示されたすべての範囲には、任意およびすべてのあり得る部分的範囲およびこれらの部分的範囲の組合せも包含される。列挙された任意の範囲は、十分に記載され同一範囲が少なくとも等量の半分ずつ、３分の１ずつ、４分の１ずつ、５分の１ずつ、１０分の１ずつなどに分割可能であると容易に理解され得る。非限定的な例として、本明細書で論じた各範囲は、下限側３分の１、中間の３分の１、および上限側３分の１などに容易に分割できる。当業者には同様に分かることであろうが、「最大」、「少なくとも」、「超」、「未満」などの用語はすべて、言及した数を含むものであり、上述したような部分的範囲に後で分割できる範囲を表す。最後に、当業者には分かることであろうが、範囲には、個々の構成要素のそれぞれが含まれる。したがって、たとえば、１〜３個の原子を有する基とは、１、２、または３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基とは、１、２、３、４、または５個の原子を有する基を指し、以下は同様である。
【００６７】
すべての公報、特許出願、発行された特許、および、本明細書で言及されたその他の文献は、参照により本明細書に対して、個々の公報、特許出願、発行された特許、またはその他の文献のそれぞれが参照によりその全体を組み込まれたと厳密かつ個別に示されたかのように組み込まれている。参照により組み込まれた文章に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾するものである限り除外する。
【００６８】
複数の特定の実施形態を例示および記載してきたが、これらには当業者により、下記の特許請求の範囲で定義される、より広範な態様における本技術から逸脱することなく、変更および修正を加えることができることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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