(57)【要約】本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬品におけるその使用、該誘導体を含有する組成物、その調製のためのプロセス、およびこうしたプロセスにおいて使用する中間体に関する。より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：の新規スルホンアミドＮａｖ１．７阻害剤：2013531030.tif 000112またはその薬学的に許容されうる塩であって、式中、Ｘ、Ｈｅｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は説明に定義される通りである、前記阻害剤に関する。Ｎａｖ１．７阻害剤は、広範囲の障害、特に疼痛の治療に潜在的に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013531030.tif 000110
の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩であって、式中
Ｘは、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３の窒素原子を含む９または１０員ヘテロアリール；または（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含む６、９または１０員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Ｙ１およびＹ２より選択される１〜３の置換基によって独立に置換され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換される（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；ＮＲ７Ｒ８；１〜３のＲ９によって場合によって独立に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；１〜３のＲ１０によって場合によって独立に置換されるフェニル；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３より独立に選択され；ここで、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または１〜３のＲ１０によって独立に置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであって、その各々は、１〜３のＦによって場合によって置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシより選択される基であり、ここで各基は、結合価が許す１〜５のＦによって場合によって置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ；１〜３のＲ１１によって場合によって独立に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；または「Ｃ連結」Ｈｅｔ２であり；ここで、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または１〜３のＲ１０によって独立に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合した窒素原子と一緒に、飽和架橋７〜９員環を形成し；
Ｒ９は、Ｆ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；Ｈｅｔ２；または１〜３のＲ６によって場合によって独立に置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒ１１は、Ｆ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；または１〜３のＲ６によって場合によって独立に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−より選択される１または２環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより独立に選択される１〜３の置換基によって場合によって置換され；
Ｈｅｔ３は、１〜３の窒素原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６より選択される１〜３の置換基によって場合によって置換され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３のＦによって場合によって置換され；あるいはＨｅｔ２が「Ｎ連結」である場合、存在しない
前記化合物。
【請求項２】
Ｘが−ＯＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｈｅｔ１が、１または２の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Ｙ１およびＹ２より選択される１〜３の置換基によって独立に置換されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｈｅｔ１が、１または２の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Ｙ１およびＹ２より選択される１または２の置換基によって独立に置換されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｈｅｔ１が、Ｙ１およびＹ２より選択される１または２の置換基によって独立に置換されたピリジルである、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｈｅｔ１が、１または２のＹによって独立に置換されたピリジルであり、そして前記ピリジルが、以下：
【化２】
2013531030.tif 000111
に示すように配向されている、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項８】
前記ピリジルが、Ｙ１によって２位置換されるか、Ｙ２によって３位置換されるか、または二置換される場合、Ｙ１によって２位置換されそしてＹ２によって３位置換される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；またはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか記載の、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；あるいはＨｅｔ２である、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、例えばメチルである、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、Ｈ、ＦまたはＣｌである、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、Ｈ；ＣＮ；Ｆ；Ｃｌ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシである、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である、先行する請求項いずれか記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに定義されるような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩を、１またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と一緒に含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
１またはそれより多いさらなる療法剤を含む、請求項１５記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための、請求項１〜１４のいずれかに定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１８】
Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療において使用するための、請求項１〜１４のいずれかに定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【請求項１９】
Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害が、疼痛、好ましくは神経障害性、侵害受容性または炎症性疼痛である、請求項１８記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療用の薬剤調製のための、請求項１〜１４のいずれかに定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の使用。
【請求項２１】
Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される、ヒトまたは動物における障害を治療する方法であって、前記ヒトまたは動物に、請求項１〜１４のいずれかに定義されるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スルホンアミド誘導体、医薬品におけるその使用、該誘導体を含有する組成物、その調製のためのプロセス、およびこうしたプロセスにおいて使用する中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
電位開口型ナトリウムチャネルは、筋肉の筋細胞、ならびに中枢および末梢神経系のニューロンを含む、すべての興奮性の細胞において見られる。ニューロン細胞において、ナトリウムチャネルは、活動電位の迅速な立ち上がりを生じる主因となっている。この方式で、ナトリウムチャネルは、神経系における電気シグナルの開始および伝播に必須である。したがって、ナトリウムチャネルの適切でそして適当な機能は、ニューロンの正常な機能に必要である。それゆえ、癲癇（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら，  Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ５（７）：  ５８９−６０２（２００４））、不整脈（Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９９（９）：  ５７５５−６（２００２））、筋強直症（Ｃａｎｎｏｎ，  ＳＣ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ５７（３）：  ７７２−９（２０００））、および疼痛（Ｗｏｏｄ，  ＪＮら，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  ６１（１）：  ５５−７１（２００４））を含む、多様な医学的障害の根底には、異常なナトリウムチャネル機能があると考えられる（遺伝性のイオンチャネル障害の一般的な概説に関しては、Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，  Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．，  １１（２０）：  ２４３５−４５（２００２）を参照されたい）。
【０００３】
現在、電位開口型ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）・アルファ・サブユニットのファミリーには、少なくとも９つの既知のメンバーがある。このファミリーの名称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡｘ、およびＮａｖｘ．ｘ．が含まれる。ＶＧＳＣファミリーは、系統的に、２つのサブファミリー、Ｎａｖ１．ｘ（ＳＣＮ６Ａを除くすべて）およびＮａｖ２．ｘ（ＳＣＮ６Ａ）に分けられてきている。Ｎａｖ１．ｘサブファミリーは、２つの群、テトロドトキシンによるブロッキングに感受性であるもの（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）およびテトロドトキシンによるブロッキングに耐性であるもの（ＴＴＸ耐性またはＴＴＸ−ｒ）に細分割される。
【０００４】
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１、ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによるブロッキングに感受性であり、そして末梢交感および感覚ニューロンにおいて、優先的に発現される。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は、ヒト、ラットおよびウサギを含む多くの種からクローニングされてきており、そしてヒトおよびラット遺伝子の間で、〜９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４（４）：  １５２７−１５３２（１９９７））。
【０００５】
Ｎａｖ１．７が、急性、炎症性および／または神経障害性疼痛を含む、多様な疼痛状態において、重要な役割を果たしうることを示す多くの証拠が集まってきている。マウスの侵害受容性ニューロンにおいて、ＳＣＮ９Ａ遺伝子を欠失させると、機械的および熱的疼痛閾値の減少、および炎症性疼痛応答の減少または消滅が導かれた（Ｎａｓｓａｒら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １０１（３４）：  １２７０６−１１（２００４））。ヒトにおいて、Ｎａｖ１．７タンパク質は、神経腫、特に有痛性神経腫において集積することが示されてきている（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら，  Ａｃｔａ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．  （Ｗｉｅｎ），  １４４（８）：  ８０３−１０（２００２））。Ｎａｖ１．７の機能獲得型突然変異は、家族性および孤発性の両方で、四肢の灼熱痛および炎症によって特徴付けられる疾患である原発性肢端紅痛症（Ｙａｎｇら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ４１（３）：  １７１−４（２００４））、および発作性激痛症候群（Ｗａｘｍａｎ，  ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ７；６９（６）：  ５０５−７（２００７））に関連づけられてきている。この観察と一致するのは、非選択性ナトリウムチャネルブロッカーであるリドカインおよびメキシレチンが、家族性肢端紅痛症の症例において、症状軽減を提供可能であり（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら，  Ａｎｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，  １３０：  ４２９−４３３）、そしてカルバマゼピンが、ＰＥＰＤにおいて、発作の数および重症度を減少させるのに有効である（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら，  Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７−７４（２００６））という報告である。疼痛におけるＮａｖ１．７の役割のさらなる証拠が、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失型突然変異表現型において見られている。Ｃｏｘおよび同僚ら（Ｎａｔｕｒｅ，  ４４４（７１２１）：８９４−８（２００６））は、ＳＮＣ９Ａの機能喪失型突然変異、および疼痛刺激に対する完全な無感覚または非感受性によって特徴付けられる稀な常染色体劣性遺伝障害である先天性無痛症（ＣＩＰ）の間の関連を最初に報告した。続く研究によって、ＳＣＮ９Ａ遺伝子の機能喪失およびＣＩＰ表現型を生じる、多くの異なる突然変異が明らかになってきている（Ｇｏｌｄｂｅｒｇら，  Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：  ３１１−９（２００７）、Ａｈｍａｄら，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  １；１６（１７）：  ２１１４−２１（２００７））。
【０００６】
したがって、Ｎａｖ  １．７阻害剤は、広い範囲の障害、特に：急性疼痛；慢性疼痛；神経障害性疼痛；炎症性疼痛；内臓痛；術後疼痛を含む侵害受容性疼痛；ならびに癌性疼痛、背部痛および口腔顔面痛を含む、内臓、胃腸管、頭蓋構造、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖器系、心臓血管系およびＣＮＳに関与する混合疼痛タイプを含む、疼痛の治療に潜在的に有用である。
【０００７】
疼痛の治療に有用な電位開口型ナトリウムチャネルの特定の阻害剤が知られる。したがって、ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４はヘテロアリールアミノスルホニルフェニル誘導体を開示し、ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８はアリールスルホンアミドを開示し、そしてＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２はＮ−チアゾリルベンゼンスルホンアミドを開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ−Ａ−２００５／０１３９１４
【特許文献２】ＷＯ−Ａ−２００８／１１８７５８
【特許文献３】ＷＯ−Ａ−２００９／０１２２４２
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉら，  Ｃｕｒｒ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  ５（７）：  ５８９−６０２（２００４）
【非特許文献２】Ｎｏｂｌｅ  Ｄ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９９（９）：  ５７５５−６（２００２）
【非特許文献３】Ｃａｎｎｏｎ，  ＳＣ，  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．  ５７（３）：  ７７２−９（２０００））
【非特許文献４】Ｗｏｏｄ，  ＪＮら，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  ６１（１）：  ５５−７１（２００４）
【非特許文献５】Ｈｕｂｎｅｒ  ＣＡ，  Ｊｅｎｔｓｃｈ  ＴＪ，  Ｈｕｍ．  Ｍｏｌ．  Ｇｅｎｅｔ．，  １１（２０）：  ２４３５−４５（２００２）
【非特許文献６】Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌら，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ９４（４）：  １５２７−１５３２（１９９７）
【非特許文献７】Ｎａｓｓａｒら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ，  １０１（３４）：  １２７０６−１１（２００４）
【非特許文献８】Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒら，  Ａｃｔａ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．  （Ｗｉｅｎ），  １４４（８）：  ８０３−１０（２００２）
【非特許文献９】Ｙａｎｇら，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｇｅｎｅｔ．，  ４１（３）：  １７１−４（２００４）
【非特許文献１０】Ｗａｘｍａｎ，  ＳＧ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ７；６９（６）：  ５０５−７（２００７）
【非特許文献１１】Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｐｅｌら，  Ａｎｎ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．，  １３０：  ４２９−４３３
【非特許文献１２】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎら，  Ｎｅｕｒｏｎ．；５２（５）：７６７−７４（２００６）
【非特許文献１３】Ｃｏｘおよび同僚ら（Ｎａｔｕｒｅ，  ４４４（７１２１）：８９４−８（２００６））
【非特許文献１４】Ｇｏｌｄｂｅｒｇら，  Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ．；７１（４）：  ３１１−９（２００７）
【非特許文献１５】Ａｈｍａｄら，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  １；１６（１７）：  ２１１４−２１（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかし、優れた薬剤候補である、新規Ｎａｖ１．７阻害剤を提供する必要は依然としてある。
好ましくは、化合物は、選択的Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤である。すなわち、好ましい化合物は、他のＮａｖチャネルよりもＮａｖ１．７チャネルに対してアフィニティを示す。特に、これらは、Ｎａｖ１．５チャネルに対するアフィニティよりも高く、Ｎａｖ１．７チャネルに対するアフィニティを示すべきである。好適には、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対してほとんどまたはまったくアフィニティを示してはならない。
【００１１】
Ｎａｖ１．５に勝るＮａｖ１．７チャネルに対する選択性は、潜在的には、副作用プロファイルの１またはそれより多い改善を導きうる。理論によって束縛されることは望ましくないが、こうした選択性は、Ｎａｖ１．５チャネルに対するアフィニティと関連しうるいかなる心臓血管副作用も減少させると考えられる。好ましくは、化合物は、Ｎａｖ１．５チャネルに対する選択性に比較した際、Ｎａｖ１．７チャネルに対して１０倍、より好ましくは３０倍、最も好ましくは１００倍の選択性を示す一方、Ｎａｖ１．７チャネルに対して優れた有効性を維持する。
【００１２】
さらに、好ましい化合物は、以下の特性の１またはそれより多くを有するべきである：胃腸管からよく吸収される；代謝的に安定である；優れた代謝プロファイル、特に形成されるいかなる代謝産物の毒性またはアレルゲン性に関しても優れたプロファイルを有する；または好ましい薬物動態学的特性を所持する一方、なお、Ｎａｖ１．７チャネル阻害剤としての活性プロファイルを保持する。これらは非毒性でなければならないし、そして副作用をほとんど示してはならない。理想的な薬剤候補は、安定で、非吸湿性であり、そして容易に配合される物理的形で存在しなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、現在、新規スルホンアミドＮａｖ１．７チャネル阻害剤を発見した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第一の側面にしたがって、式（Ｉ）：
【００１５】
【化１】
2013531030.tif 000002
【００１６】
の化合物、またはその薬学的に許容されうる塩であって、式中
Ｘは、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；
Ｈｅｔ１は、（ｉ）１〜３の窒素原子を含む９または１０員ヘテロアリール；または（ｉｉ）１〜３の窒素原子を含む６、９または１０員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールは、Ｙ１およびＹ２より選択される１〜３の置換基によって独立に置換され；
Ｙ１およびＹ２は、Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換される（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；ＮＲ７Ｒ８；１〜３のＲ９によって場合によって独立に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；１〜３のＲ１０によって場合によって独立に置換されるフェニル；Ｈｅｔ２およびＨｅｔ３より独立に選択され；ここで、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または１〜３のＲ１０によって独立に置換されていてもよく；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであって、その各々は、１〜３のＦによって場合によって置換され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＯＣＨ３であり；
Ｒ５は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシより選択される基であり、ここで各基は、結合価が許す１〜５のＦによって場合によって置換され；
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ；１〜３のＲ１１によって場合によって独立に置換される（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；または「Ｃ連結」Ｈｅｔ２であり；ここで、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合によってフェニル環に融合していてもよく、または１〜３のＲ１０によって独立に置換されていてもよく；あるいは
Ｒ７およびＲ８は、これらが結合した窒素原子と一緒に、飽和架橋７〜９員環を形成し；
Ｒ９は、Ｆ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；Ｈｅｔ２；または１〜３のＲ６によって場合によって独立に置換されたフェニルであり；
Ｒ１０は、Ｆ、ＣｌまたはＲ６であり；
Ｒ１１は、Ｆ；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；「Ｃ連結」Ｈｅｔ２；または１〜３のＲ６によって場合によって独立に置換されたフェニルであり；
Ｈｅｔ２は、−ＮＲ１２−および−Ｏ−より選択される１または２環員を含む３〜８員飽和モノヘテロシクロアルキルであり、前記モノヘテロシクロアルキルは、環炭素原子上で、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシ（Ｃ０−Ｃ４）アルキレンおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルより独立に選択される１〜３の置換基によって場合によって置換され；
Ｈｅｔ３は、１〜３の窒素原子を含む５または６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＲ６より選択される１〜３の置換基によって場合によって置換され；そして
Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、ここで（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、１〜３のＦによって場合によって置換され；あるいはＨｅｔ２が「Ｎ連結」である場合、存在しない
前記化合物を提供する。
【００１７】
以下に記載するのは、本発明の第一の側面のいくつかの態様（Ｅ）であり、便宜上、Ｅ１は該側面に同一である。
Ｅ１  上に定義するような式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩。
【００１８】
Ｅ２  Ｘが−ＯＣＨ２−である、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ３  Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である、Ｅ１記載の化合物。
Ｅ４  Ｈｅｔ１が、１または２の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Ｙ１およびＹ２より選択される１〜３の置換基によって独立に置換されている、Ｅ１〜Ｅ３いずれか記載の化合物。
【００１９】
Ｅ５  Ｈｅｔ１が、１または２の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであって、該ヘテロアリールが、Ｙ１およびＹ２より選択される１または２の置換基によって独立に置換されている、Ｅ１〜Ｅ４いずれか記載の化合物。
【００２０】
Ｅ６  Ｈｅｔ１が、Ｙ１およびＹ２より選択される１または２の置換基によって独立に置換されたピリジルである、Ｅ１〜Ｅ５いずれか記載の化合物。
Ｅ７  Ｈｅｔ１が、Ｙ１およびＹ２より選択される１または２の置換基によって独立に置換されたピリジルであり、そして前記ピリジルが、以下：
【００２１】
【化２】
2013531030.tif 000003
【００２２】
に示すように配向されている、Ｅ１〜Ｅ６いずれか記載の化合物。
Ｅ８  前記ピリジルが、Ｙ１によって２位置換されるか、Ｙ２によって３位置換されるか、または二置換される場合、Ｙ１によって２位置換されそしてＹ２によって３位置換される、Ｅ７記載の化合物。
【００２３】
Ｅ９  Ｙ１が、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；またはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか記載の化合物。
【００２４】
Ｅ１０  Ｙ１が、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；４〜６員あるいはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ９のいずれか記載の化合物。
【００２５】
Ｅ１１  Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ８）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ；あるいはＨｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ１０いずれか記載の化合物。
【００２６】
Ｅ１２  Ｙ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルまたは１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルオキシ；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルオキシ；あるいは４〜６員Ｈｅｔ２である、Ｅ１〜Ｅ１１いずれか記載の化合物。
【００２７】
Ｅ１３  Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルである、Ｅ１〜Ｅ１２いずれか記載の化合物。
Ｅ１４  Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルである、Ｅ１〜Ｅ１３いずれか記載の化合物。
【００２８】
Ｅ１５  Ｒ１が、メチルまたはシクロプロピル、例えばメチルである、Ｅ１〜Ｅ１４のいずれか記載の化合物。
Ｅ１６  Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、独立に、ＨまたはＦである、Ｅ１〜Ｅ１５いずれか記載の化合物。
【００２９】
Ｅ１７  Ｒ２がＦであり；そしてＲ３およびＲ４が、独立に、ＨまたはＦである、Ｅ１〜Ｅ１６いずれか記載の化合物。
Ｅ１８  Ｒ５が、Ｈ；ＣＮ；Ｆ；Ｃｌ；１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキル；または１〜３のＦによって場合によって置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルオキシである、Ｅ１〜Ｅ１７いずれか記載の化合物。
【００３０】
Ｅ１９  Ｒ５が、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５または−ＯＣＦ３である、Ｅ１〜Ｅ１８いずれか記載の化合物。
Ｅ２０  Ｒ５が、ＦまたはＣｌである、Ｅ１〜Ｅ１９いずれか記載の化合物。
【００３１】
必要な数の炭素原子を含有するアルキル、アルキレン、およびアルコキシ基は、分枝していなくてもまたは分枝していてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，１−プロピレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレンおよび２，２−プロピレンが含まれる。
【００３２】
シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００３３】
式（Ｉ）の定義において用いられる用語「Ｃ連結」は、問題の基が環炭素を通じて連結されていることを意味する。式（Ｉ）の定義において用いられる用語「Ｎ連結」は、問題の基が環窒素を通じて連結されていることを意味する。
【００３４】
式（Ｉ）の定義において用いられる５または６員ヘテロアリールの特定の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾイル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。上に明らかに定義するものを除いて、こうしたヘテロアリールが置換される場合、置換基は、環炭素（すべての場合）または適切な結合価の環窒素（置換基が炭素原子を通じて連結する場合）上に位置してもよい。
【００３５】
式（Ｉ）の定義において用いられる９または１０員ヘテロアリールの特定の例には、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリジル、ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、１，５−ナフチリジニル、２，６−ナフチリジニル、２，７−ナフチリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピラジニルおよびピリド［３，４−ｂ］ピラジニルが含まれる。上に明らかに定義するものを除いて、こうしたヘテロアリールが置換される場合、置換基は、環炭素（すべての場合）または適切な結合価の環窒素（置換基が炭素原子を通じて連結する場合）上に位置してもよい。
【００３６】
Ｈｅｔ２の特定の例には、オキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキセパニル、オキサゼパニルおよびジアゼピニルが含まれる。
【００３７】
以後、本発明の化合物に対するすべての言及には、以下により詳細に論じるような、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩、溶媒和物、またはその多構成要素複合体、あるいは式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩の薬学的に許容されうる溶媒和物または多構成要素複合体が含まれる。
【００３８】
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩である。
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩が含まれる。
【００３９】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
【００４０】
酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成可能である。
当業者は、前述の塩には、対イオンが光学的に活性であるもの、例えばｄ−乳酸塩またはｌ−リジン、あるいはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩またはｄｌ−アルギニンが含まれることを認識するであろう。
【００４１】
適切な塩に関する概説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ，  ２００２）を参照されたい。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩は、３つの方法の１またはそれより多くによって調製可能である：
（ｉ）所望の酸または塩基と式（Ｉ）の化合物を反応させることによって；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を用いて、式（Ｉ）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基不安定性保護基を除去することによって：あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１つの塩を変換することによって。
【００４３】
３つの反応はすべて、典型的には溶液中で行われる。生じた塩を沈殿させて、そしてろ過によって収集してもよいし、または溶媒の蒸発によって回収してもよい。生じた塩のイオン化の度合いは、完全にイオン化したものからほぼイオン化していないものまで多様でありうる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在しうる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩および１またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子、例えばエタノールを含む、分子複合体を記載する。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。本発明記載の薬学的に許容されうる溶媒和物には、結晶化溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトンおよびｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【００４５】
有機水和物に関して現在認められている分類系は、単離部位、チャネル、または金属イオン配位水和物を定義するものである−本明細書に援用される、Ｋ．  Ｒ．  ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．  Ｇ．  Ｂｒｉｔｔａｉｎ監修，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  １９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって、水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物においては、水分子は格子チャネル中にあり、他の水分子の隣に存在する。金属イオン配向水和物においては、水分子は金属イオンと結合している。
【００４６】
溶媒または水が緊密に結合している場合、複合体は、湿度から独立に、よく定義された化学量論を有するであろう。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物におけるように、溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒内容物は、湿潤および乾燥条件に依存するであろう。こうした場合、不定比性であることが一般的であろう。
【００４７】
本発明の化合物は、完全に無定形から完全に結晶の範囲の連続した固形状態で存在可能である。用語「無定形」は、分子レベルでの長距離秩序を欠き、そして温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示しうる状態を指す。典型的には、こうした物質は、特徴的なＸ線回折パターンを生じず、そして固体の特性を示す一方で、より正式には液体として記載される。加熱すると、典型的には、二次である状態変化（「ガラス転移」）によって特徴付けられる、固体から液体特性への変化が生じる。用語「結晶」は、物質が、分子レベルで通常の順序の内部構造を有し、そして定義されたピークを伴う特徴的なＸ線回折パターンを生じる固形相を指す。こうした物質は、十分に加熱すると、また、液体の特性も示すが、固形から液体への変化は、典型的には一次である相変化（「融点」）によって特徴付けられる。
【００４８】
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、薬剤および少なくとも１つの他の構成要素が化学量論的または不定比の量で存在する、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容されうる塩の多構成要素複合体（塩および溶媒和物以外）である。このタイプの複合体には、包接体（薬剤−宿主包接複合体）および共結晶が含まれる。後者は、典型的には、非共有相互作用を通じて一緒に結合する中性分子構成要素の結晶複合体と定義されるが、塩を含む中性分子の複合体であってもよい。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒からの再結晶化によって、または構成要素を一緒に物理的にすりつぶすことによって、調製可能である−本明細書に援用される、Ｏ．  ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．  Ｊ．  ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，  １７，  １８８９−１８９６（２００４）を参照されたい。多構成要素複合体の一般的な概説に関しては、本明細書に援用される、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ６４  （８），  １２６９−１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４９】
本発明の化合物はまた、適切な条件にさらされた際、中間形態（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｃ）状態（中間相または液晶）で存在することも可能である。中間形態状態は、真の結晶状態および真の液体状態（溶解または溶液いずれか）の間の中間である。温度変化の結果として生じる中間形態は、「サーモトロピック」と記載され、そして第二の構成要素、例えば水または別の溶媒の添加から生じるものは「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成する潜在能力を有する化合物は、「両親媒性」と記載され、そしてイオン性（例えば−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋）または非イオン性（例えば−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性頭部を所持する分子からなる。さらなる情報に関しては、本明細書に援用される、Ｎ．  Ｈ．  ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．  ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，  第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ，  １９７０）を参照されたい。
【００５０】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与可能である。したがって、それ自体ではほとんどまたはまったく薬理学的活性を持たない可能性もある、式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内にまたは体の上に投与した際、例えば加水分解的切断によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換可能である。こうした誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）および‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ監修，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出されうる。
【００５１】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能性を、例えばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５）に記載されるような「プロ部分」として当業者に知られる特定の部分で置換することによって産生可能である。
【００５２】
プロドラッグの例には、リン酸プロドラッグ、例えば二水素またはジアルキル（例えばジ−ｔｅｒｔ−ブチル）リン酸プロドラッグが含まれる。前述の実施例記載の置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前述の参考文献に見出されうる。
【００５３】
本発明の範囲内にやはり含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち薬剤投与に際してｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物である。本発明記載の代謝産物のいくつかの例には、式（Ｉ）の化合物がフェニル（Ｐｈ）部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ＞−ＰｈＯＨ）が含まれる；
１またはそれより多い非対称炭素原子を含有する本発明の化合物は、２またはそれより多い立体異性体として存在しうる。本発明の範囲内に含まれるのは、本発明の化合物のすべての立体異性体およびその１またはそれより多くの混合物である。
【００５４】
個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ体（あるいは塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００５５】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、適切な光学活性化合物、例えばアルコールと、あるいは式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合、塩基または酸、例えば１−フェニルエチルアミンまたは酒石酸と反応させてもよい。生じたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離して、そして当業者に周知の手段によって、ジアステレオ異性体の一方または両方を、対応する純粋エナンチオマーに変換してもよい。
【００５６】
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、体積０〜５０％、典型的には２％〜２０％のイソプロパノール、および体積０〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％ジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、非対称樹脂上、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー的に濃縮された型で得られうる。溶出物の濃縮によって、濃縮混合物が得られる。
【００５７】
立体異性体の混合物は、当業者に知られる慣用的技術によって分離可能である；例えば、Ｅ．  Ｌ．  ＥｌｉｅｌおよびＳ．  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９４）を参照されたい。
【００５８】
本発明の範囲には、本発明の化合物のすべての結晶型が含まれ、これには、そのラセミ体およびラセミ混合物（集合体）が含まれる。立体異性体集合体はまた、本明細書のすぐ上に記載するような慣用的技術によっても分離可能である。
【００５９】
本発明の範囲には、すべての薬学的に許容されうる本発明の同位体標識化合物であって、１またはそれより多い原子が同じ原子番号を有するが、天然に優勢である原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されている、前記化合物が含まれる。
【００６０】
本発明の化合物中に含まれるのに適した同位体の例には、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、ならびにイオウの同位体、例えば３５Ｓが含まれる。
【００６１】
本発明の特定の同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、取り込みが容易であり、そして検出手段が容易であるという観点で、この目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈでの置換は、特定の療法的利点を提供して、より大きな代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期増加または投薬必要量減少を生じることも可能であり、そしてしたがって、いくつかの状況においては好ましい可能性もある。ポジトロン放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を調べるため、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。
【００６２】
式（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られる慣用的技術によって、または先に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、付随する実施例および調製物に記載されるものに類似のプロセスによって、調製可能である。
【００６３】
やはり本発明の範囲内であるのは、式（Ｉ）の化合物の以後定義するような中間体化合物、そのすべての塩、溶媒和物および複合体、ならびに以前定義したような塩のすべての溶媒和物および複合体である。本発明には、前述の種および晶癖のすべての多形体が含まれる。
【００６４】
本発明記載の式（Ｉ）の化合物を調製する際、当業者は、この目的のため、特徴の最適な組み合わせを提供する中間体の型をルーチンに選択可能である。こうした特徴には、中間体型の融点、溶解度、プロセス可能性および収量、ならびにその結果の、産物が単離に際して精製されうる容易さが含まれる。
【００６５】
本発明の化合物は、類似の構造の化合物の調製に関して、当該技術分野に知られる任意の方法によって調製可能である。特に、本発明の化合物は、以下のスキームを参照することにより記載される方法によって、または実施例に記載する特定の方法によって、あるいはいずれかに類似のプロセスによって、調製可能である。
【００６６】
当業者は、以下のスキームに示す実験条件が、示す変換を達成するのに適した条件の例示であり、そして式（Ｉ）の化合物の調製に使用する正確な条件を変化させることが必要であるかまたは望ましい可能性もあることを認識するであろう。スキームに記載するものと異なる順序で変換を実行するか、あるいは１またはそれより多い変換を修飾して、本発明の望ましい化合物を提供することが必要であるかまたは望ましい可能性もあることがさらに認識されるであろう。
【００６７】
さらに、当業者は、本発明の化合物の合成における任意の段階で、望ましくない副反応を防止するために、１またはそれより多い感受性基を保護することが必要であるかまたは望ましい可能性もあることを認識するであろう。特に、アミノまたはカルボン酸基を保護することが必要であるかまたは望ましい可能性もある。本発明の化合物の調製において使用される保護基は、慣用的手段で使用可能である。例えば、こうした基の除去法もまた記載する、本明細書に援用される、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる‘Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）、特に第７章（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”）および第５章（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ”）を参照されたい。
【００６８】
以下の一般的方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＨｅｔ１は、別に記載しない限り、式（Ｉ）の誘導体に関して、先に定義する通りである。Ｐｇは、適切なカルボン酸保護基、例えばｔｅｒｔブチル、メチル、エチル、またはトリルである。Ｌｇは、適切な脱離基、例えばハロ（例えばＢｒ）またはスルホン酸エステル（例えばメシレート、トリフレートまたはトシレート）である。
【００６９】
溶媒の比が提供される場合、比は体積比である。
第一のプロセスにしたがって、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示するプロセスによって調製可能である。
【００７０】
スキーム１
【００７１】
【化３】
2013531030.tif 000004
【００７２】
式（Ｉ）の化合物は、酸基を塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウム（ｕｒｏｎｉｕｍ）に基づくペプチド共役剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化し、続いて求核塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式（ＶＩ）のスルホンアミドで置換することによって、反応工程（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＩＩ）の化合物より調製可能である。典型的な条件は、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
【００７３】
式（ＩＩ）の化合物は、工程（ｉｉ）にしたがって、酸性または塩基性法のいずれかによって、式（ＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。好ましい条件は、６０℃、ＴＨＦ／水中の水酸化リチウムである。
【００７４】
式（ＩＩＩ）の化合物は、工程（ｉ）にしたがって、式（Ｖ）のアルコールおよび塩基を用いた求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）によって、式（ＩＶ）の化合物から作製可能である。適切な条件には、室温〜１５０℃の間のＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の炭酸カリウム、ＮＭＰまたはＤＭＦ中の水素化ナトリウム、１，４−ジオキサンおよび水またはＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいはＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、８０℃１６時間のＴＨＦ／ＤＭＳＯ中の１当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む。
【００７５】
第二のプロセスにしたがって、Ｘが−ＣＨ２Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に例示するプロセスによって調製可能である。
スキーム２
【００７６】
【化４】
2013531030.tif 000005
【００７７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１工程（ｉｉｉ）に記載する条件下で、反応工程（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物から調製可能である。典型的な条件は、ジクロロメタン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミドおよび４−ジメチルアミノピリジンを含む。
【００７８】
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１工程（ｉｉ）に記載する条件下で、式（ＩＩＩ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。好ましい条件は、６０℃のテトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウムである。
【００７９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物との求核置換（ＳＮ２）反応によって、工程（ｉ）にしたがって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から作製可能である。適切な条件には、室温〜１５０℃の、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中の炭酸カリウム、ＮＭＰまたはＤＭＦ中の水素化ナトリウム、１，４ジオキサンおよび水またはＤＭＳＯ中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、あるいはテトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが含まれる。好ましい条件は、室温で４８時間のテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウムを含む。
【００８０】
第三のプロセスにしたがって、Ｘが−ＯＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に例示するプロセスによって調製可能である。
スキーム３
【００８１】
【化５】
2013531030.tif 000006
【００８２】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアルコールによるハロゲン基の求核置換によって、工程（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＸＩ）の化合物から調製可能である。好適には、反応は、室温〜１５０℃の、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの多様な溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの補助塩基の存在下で行われる。好ましい条件は、室温のＤＭＳＯ中の炭酸カリウムである。
【００８３】
式（ＸＩ）の化合物は、ハロゲン化試薬を用いて、工程（ｉｉ）にしたがって、式（Ｘ）の化合物中のメチル基のハロゲン化によって調製可能である。好適には、ハロゲン化は、しばしば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの開始剤の存在下で、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水などの多様な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムなどの試薬を用いて達成される。好ましい条件は、還流状態の、１，２−ジクロロエタン中、アゾビスイソブチロニトリルの存在下のＮ−ブロモスクシンイミドである。
【００８４】
式（Ｘ）の化合物は、酸基を塩化オキサリル、プロパンホスホン酸環状無水物、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ウロニウムに基づくペプチド共役剤またはカルボジイミド試薬などの試薬で活性化し、続いて求核塩基、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、式（ＶＩ）のスルホンアミドで置換することによって、反応工程（ｉ）にしたがって、式（ＩＸ）の化合物より作製可能である。好ましい条件は、メタンスルホンアミドを含むテトラヒドロフラン中、プロパンホスホン酸環状無水物およびジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００８５】
第四のプロセスにしたがって、Ｘが−ＯＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム４に例示するプロセスによって調製可能である。
スキーム４
【００８６】
【化６】
2013531030.tif 000007
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１工程（ｉ）に記載する条件下で、反応工程（ｉｖ）にしたがって、式（ＶＩＩ）および（ＸＩＩＩ）の化合物から調製可能である。好ましい条件は、ジクロロメタン中、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを含む。
【００８８】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、酸性または塩基性条件下で、工程（ｉｉｉ）にしたがって、式（ＸＩＶ）の化合物中のエステル官能基の加水分解によって調製可能である。酸性条件には、１，４−ジオキサンまたはジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸またはＨＣｌガスが含まれる。塩基性条件には、テトラヒドロフラン、メタノールまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが含まれる。好ましい条件は、室温のテトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウムである。
【００８９】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のアルコールによるハロゲン基の置換によって、工程（ｉｉ）にしたがって、式（ＸＶ）の化合物から調製可能である。好適には、反応は、室温〜１５０℃の、ＮＭＰ、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの多様な溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの補助塩基の存在下で行われる。好ましい条件は、室温のＤＭＳＯ中の炭酸カリウムである。
【００９０】
式（ＸＶ）（式中、ハロはＢｒまたはＩである）の化合物は、ハロゲン化試薬を用いて、工程（ｉ）にしたがって、式（ＸＶＩ）の化合物中、メチル基のハロゲン化によって調製可能である。好適には、ハロゲン化は、しばしば過酸化ジベンゾイルまたはアゾビスイソブチロニトリルなどの開始剤の存在下で、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸および水などの多様な溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素、臭素酸ナトリウムなどの試薬を用いて達成される。好ましい条件は、還流状態の四塩化炭素中のＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ジベンゾイルである。
【００９１】
式（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（ＸＩＩ）および（ＸＶＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、文献から知られるか、当業者に周知の方法によって容易に調製されるか、または本明細書に記載する調製にしたがって作製可能である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物を調製するためのすべての新規プロセス、およびこうしたプロセスで使用される対応する新規中間体は、本発明のさらなる側面を形成する。
薬学的使用を意図される本発明の化合物は、結晶または無定形産物として投与可能であるし、あるいは完全に無定形から完全に結晶の範囲の連続する固形状態で存在可能である。これらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、スプレー乾燥、または蒸発乾燥などの方法によって、例えば、固形プラグ、粉末またはフィルムとして得られうる。マイクロ波または高周波乾燥をこの目的で用いてもよい。
【００９３】
これらを、単独で、あるいは本発明の１またはそれより多い他の化合物と組み合わせて、あるいは１またはそれより多い他の薬剤と組み合わせて（あるいはその任意の組み合わせとして）投与してもよい。一般的に、これらは、１またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と関連させた配合物として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の化合物（単数または複数）以外の任意の成分を記載する。賦形剤の選択は、広い度合いまで、特定の投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投薬型の性質などの要因に依存するであろう。
【００９４】
別の側面において、本発明は、１またはそれより多い薬学的に許容されうる賦形剤と一緒に、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物の送達に適した薬学的組成物、およびその調製法は、当業者には容易に明らかであろう。こうした組成物およびその調製法は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”，  第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）に見出されうる。
【００９５】
投与の適切な様式には、経口、非経口、局所、吸入／鼻内、直腸／膣内、および目／耳投与が含まれる。
前述の投与様式に適した配合物を、即時および／または修飾放出用に配合してもよい。修飾放出配合物には、遅延、持続、パルス、調節、ターゲット化およびプログラム放出が含まれる。
【００９６】
本発明の化合物を経口投与してもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を含んでもよく、あるいは化合物が口から直接血流に進入する、頬側または舌下投与を使用してもよい。経口投与に適した配合物には、錠剤、微粒子含有カプセル、液体、または粉末、ロゼンジ（液体充填されたものを含む）、チューズ（ｃｈｅｗｓ）、マルチおよびナノ粒子、ジェル、固溶体、リポソーム、フィルム、膣坐剤（ｏｖｕｌｅ）、スプレー、液体配合物および頬側／粘膜付着性パッチなどの固形配合物が含まれる。
【００９７】
液体配合物には、懸濁物、溶液、シロップおよびエリキシルが含まれる。こうした配合物は、軟または硬カプセル中の充填剤として使用可能であり、そして典型的には、キャリアー、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油、および１またはそれより多い乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体配合物はまた、例えばサシェ剤からの固体の再構成によっても調製可能である。
【００９８】
本発明の化合物はまた、迅速溶解、迅速崩壊投薬型、例えばＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １１（６），  ９８１−９８６（２００１）に記載されるものにおいても使用可能である。
【００９９】
錠剤投薬型のため、用量に応じて、薬剤は、投薬型の１重量％〜８０重量％、より典型的には投薬型の５重量％〜６０重量％を構成してもよい。薬剤に加えて、錠剤は、一般的に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低次アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、プレゼラチン化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、投薬型の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を含むであろう。
【０１００】
結合剤は、一般的に、錠剤配合物に粘着性を与えるために用いられる。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、プレゼラチン化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、スプレー乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物も含有してもよい。
【０１０１】
錠剤はまた、場合によって、界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば二酸化シリコンおよびタルクも含んでもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を構成してもよく、そして流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を構成してもよい。
【０１０２】
錠剤はまた、一般的に、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびラウリル硫酸ナトリウムとステアリン酸マグネシウムの混合物などの潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を構成する。他のありうる成分には、酸化防止剤、着色剤、フレーバー剤、保存剤および矯味剤が含まれる。
【０１０３】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬剤、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。錠剤ブレンドを直接圧縮するか、またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成してもよい。錠剤形成する前に、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、代わりに、湿性、乾性または融解顆粒化、融解凝結化してもよいし、あるいは押し出してもよい。最終配合物は、１またはそれより多い層を含んでもよく、そしてコーティングされていてもまたはされていなくてもよい；配合物はさらに被包されていてもよい。錠剤の配合は、Ｈ．  ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．  Ｌａｃｈｍａｎによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ”，  Ｖｏｌ．  １（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８０）に議論される。
【０１０４】
本発明の目的に適した修飾放出配合物は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載される。高エネルギー分散、ならびに浸透粒子およびコーティングされた粒子などの他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａらによる“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ”，  ２５（２），  １−１４（２００１）に見出される。調節放出を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ  ００／３５２９８に記載される。
【０１０５】
本発明の化合物はまた、血流内、筋内、または内臓内に直接投与可能である。非経口投与に適した手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内および皮下が含まれる。非経口投与に適したデバイスには、針（マイクロニードルを含む）注射器、針不含注射器および注入技術が含まれる。
【０１０６】
非経口配合物は、典型的には、賦形剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨにするもの）を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの適用に関しては、これらは無菌非水性溶液として、または無菌発熱物質不含水などの適切なビヒクルと組み合わせて用いられる乾燥型として、より適切に配合されうる。
【０１０７】
例えば凍結乾燥による、無菌条件下での非経口配合物の調製は、当業者に周知の標準的薬学的技術を用いて、容易に達成可能である。
非経口溶液の調製に用いる式（Ｉ）の化合物の溶解度は、適切な配合技術の使用、例えば溶解度増進剤の取り込みによって、増加させることも可能である。非経口投与のための配合物は、即時および／または修飾放出用に配合可能である。修飾放出配合物には、遅延、持続、パルス、調節、ターゲット化およびプログラム放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性化合物の修飾放出を提供する移植デポーとして投与するため、固形、半固形、またはチキソトロピック液体として配合可能である。こうした配合物の例には、薬剤をコーティングしたステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球体が含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所投与可能であり、すなわち皮膚または経皮投与可能である。この目的のための典型的な配合物には、ジェル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、泡、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、移植物、スポンジ、繊維、包帯およびマイクロエマルジョンが含まれる。リポソームもまた使用可能である。典型的なキャリアーには、アルコール、水、ミネラルオイル、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透増進剤が取り込まれてもよい−例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，  ８８（１０），  ９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【０１０９】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよびマイクロニードルまたは針不含（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔＴＭ、ＢｉｏｊｅｃｔＴＭ等）注射による送達が含まれる。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、鼻内または吸入によって、典型的には乾燥粉末（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンド中で、または混合構成要素粒子、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された粒子として）の形で乾燥粉末吸入装置から、あるいはエアロゾルスプレーとして加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かいミストを生じるために電気水力学を用いたアトマイザー）、またはネブライザーから、適切な噴霧剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンの使用を伴いまたは伴わずに、投与可能である。鼻内使用のため、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０１１１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えばエタノール、水性エタノール、あるいは活性剤を分散させるか、可溶化するか、またはその放出を延長するのに適した別の剤、溶媒としての噴霧剤（単数または複数）および場合による界面活性剤、例えば三オレイン酸ソルビタン、オレイン酸、またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物（単数または複数）の溶液または懸濁物を含有する。
【０１１２】
乾燥粉末または懸濁配合物において使用する前に、薬剤製品を吸入による送達に適したサイズまで微粉末化する（典型的には５ミクロン未満）。これは、任意の適切な粉末化法、例えばスパイラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセシング、高圧ホモジナイズ、またはスプレー乾燥によって、達成可能である。
【０１１３】
吸入装置または注入器において使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、適切な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、および性能修飾剤、例えばｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムを含有するように配合可能である。ラクトースは、無水、または一水和物の形であってもよく、好ましくは後者である。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０１１４】
電気水力学を用いて細かいミストを産生するアトマイザーにおいて使用するのに適した溶液配合物は、発動あたり、本発明の化合物を１μｇ〜２０ｍｇ含有してもよく、そして発動体積は１μｌ〜１００μｌで多様であってもよい。典型的な配合物は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用可能な別の溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１１５】
適切なフレーバー、例えばメントールおよびレボメントール、あるいは甘味料、例えばサッカリンまたはサッカリンナトリウムを、吸入／鼻内投与が意図される本発明の配合物に添加してもよい。
【０１１６】
乾燥粉末吸入装置およびエアロゾルの場合、投薬単位は、計測量を送達するバルブによって決定される。本発明にしたがった装置は、式（Ｉ）の化合物の１μｇ〜１００ｍｇを含有する計測用量または「パフ」を投与するよう準備される。全１日用量は、典型的には、１μｇ〜２００ｍｇの範囲であり、これを単回用量、またはより一般的には１日全体の分割用量で投与可能である。
【０１１７】
本発明の化合物は、直腸または膣投与してもよく、例えば、座薬、ペッサリー、消毒薬、膣リングまたは浣腸の形で投与してもよい。ココアバターは、伝統的な座薬基剤であるが、多様な代替物を適切なように使用してもよい。
【０１１８】
本発明の化合物はまた、目または耳に直接投与してもよく、典型的には、等張ｐＨ調整無菌生理食塩水中のミクロ化懸濁物または溶液の滴の形で投与してもよい。目および耳投与に適した他の配合物には、軟膏、生体分解性（例えば吸収可能ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生体分解性（例えばシリコン）移植物、ウェーハ、レンズおよび微粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、あるいはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に取り込んでもよい。こうした配合物はまた、イオントフォレーシスによっても送達可能である。
【０１１９】
本発明の化合物を、投与の前述の様式のいずれかで使用するため、溶解度、溶解速度、矯味性、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、可溶性巨大分子実体、例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせてもよい。
【０１２０】
薬剤−シクロデキストリン複合体は、例えば、大部分の投薬型および投与経路に関して、一般的に有用であることが見出されている。封入および非封入複合体の両方が使用可能である。薬剤との直接複合体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的付加剤として、すなわちキャリアー、希釈剤、または可溶化剤として用いてもよい。これらの目的のために最も一般的に用いられるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許出願第ＷＯ  ９１／１１１７２号、第ＷＯ  ９４／０２５１８号および第ＷＯ  ９８／５５１４８号に見出されうる。
【０１２１】
ヒト患者に投与するため、本発明の化合物の総１日用量は、典型的には、１ｍｇ〜１０ｇ、例えば１０ｍｇ〜１ｇ、例えば２５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、もちろん、投与様式および有効性に応じる。例えば、経口投与は５０ｍｇ〜１００ｍｇの総１日用量を必要とする可能性もある。総１日用量は、単回または分割用量で投与可能であり、そして医師の判断で、本明細書に提供する典型的な範囲外に属する可能性もある。これらの投薬量は、約６０ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト被験体に基づく。医師は、その体重がこの範囲外に属する被験体、例えば幼児および高齢者のための用量を容易に決定可能である。
【０１２２】
上に示すように、本発明の化合物は、動物において薬理学的活性、すなわちＮａｖ１．７チャネル阻害を示すために有用である。より具体的には、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療において役立つ。好ましくは動物は哺乳動物、より好ましくはヒトである。
【０１２３】
本発明のさらなる側面において、薬剤として使用するための、本発明の化合物を提供する。
本発明のさらなる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療のための、本発明の化合物を提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療用の薬剤調製のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面において、Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される、動物（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）における障害を治療する方法であって、前記動物に、本発明の化合物の療法的有効量を投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【０１２５】
Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害には、疼痛、特に、神経障害性、侵害受容性または炎症性疼痛が含まれる。
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性である刺激による危険を警告するよう設計された、重要な防御機構である。この系は、特定のセットの一次感覚ニューロンを通じて作動し、そして末梢伝達機構を通じた侵害刺激によって活性化される（概説に関しては、Ｍｉｌｌａｎ，  １９９９，  Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，  ５７，  １−１６４を参照されたい）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られ、そして緩慢な伝導速度を持つ小さい直径の軸索が特徴的である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、期間および性質をコードし、そして脊髄に対して組織分布的に構成された突起によって、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、侵害性神経線維上に見られ、該線維には、２つの主要なタイプ、Ａ−デルタ線維（ミエリン化）およびＣ線維（非ミエリン化）がある。侵害受容器インプットによって生じる活性は、後角における複雑なプロセシング後、直接、または脳幹中継核を通じてのいずれかで、基底腹側視床に、そして次いで皮質に伝達され、ここで疼痛感覚が生じる。
【０１２６】
疼痛は、一般的に、急性または慢性として分類されうる。急性疼痛は突然始まり、そして短期である（通常１２週またはそれ未満）。これは通常、特定の原因、例えば特定の傷害と関連し、そしてしばしば鋭くそして重症である。これは、手術、歯科治療、筋捻挫または捻挫から生じる、特定の傷害後に生じうる種類の疼痛である。急性疼痛は、一般的に、いかなる持続する心理学的反応も生じない。対照的に、慢性疼痛は、長期疼痛であり、典型的には３ヶ月より長く持続し、そして重大な心理学的および情動的問題を導く。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば有痛性糖尿病神経障害、ヘルペス後神経痛）、手根管症候群、背部痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎疼痛および慢性術後疼痛である。
【０１２７】
疾患または外傷を通じて実質的な傷害が体組織に生じる際、侵害受容器活性化の特徴が改変され、そして末梢、傷害周囲の局所、および侵害受容体が終結する中枢で感作が起こる。これらの影響は、疼痛の増大された感覚を導く。急性疼痛において、これらの機構は、修復プロセスが行われることがよりよく可能になりうる、防御性の振る舞いを促進する際に有用でありうる。傷害が治癒した際には、感覚が通常に戻ることが一般的に期待されるであろう。しかし、多くの慢性疼痛状態において、過敏は、治癒プロセスよりもはるかに長引き、そしてこれはしばしば、神経系傷害のためである。この傷害はしばしば、適応不全および異常な活性と関連する感覚神経線維の異常を導く（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｓａｌｔｅｒ，  ２０００，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２８８，  １７６５−１７６８）。
【０１２８】
臨床的疼痛は、不快感および異常な感覚が患者症状の中の特徴である場合に存在する。患者は、非常に不均一である傾向があり、そして多様な疼痛症状を示しうる。こうした症状には：１）重く、焼け付くようであるか、または刺すようでありうる自発的な疼痛；２）侵害刺激に対する悪化した疼痛反応（痛覚過敏）；および３）通常は非侵害性である刺激によって生じる疼痛（異痛症−Ｍｅｙｅｒら，  １９９４，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  １３−４４）が含まれる。多様な型の急性および慢性疼痛に苦しむ患者は、類似の症状を有しうるが、根底にある機構は異なる可能性もあり、そしてしたがって、異なる治療戦略が必要でありうる。したがって、疼痛はまた、異なる病理生理学にしたがって、侵害受容性、炎症性および神経障害性疼痛を含む、いくつかの異なるサブタイプに分割されうる。
【０１２９】
侵害受容性疼痛は、組織傷害によって、または傷害を引き起こす潜在能力を伴う強力な刺激によって誘導される。疼痛求心路は、傷害部位の侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そしてその終結レベルで脊髄におけるニューロンを活性化する。これは次いで、脊髄路から脳に中継されて、ここで疼痛が知覚される（Ｍｅｙｅｒら，  １９９４，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  １３−４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心神経線維を活性化する。ミエリン化Ａ−デルタ線維は、迅速に伝達し、そして鋭い、そして刺すような疼痛感覚の原因であり、一方、非ミエリン化Ｃ線維はより緩慢な速度で伝達し、そして鈍いまたはうずくような疼痛感覚を伝達する。中程度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、筋捻挫／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（あらゆる種類の手術処置後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背部痛による疼痛の主な特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば骨疼痛、頭痛、顔面疼痛または内臓痛）または癌療法と関連する疼痛（例えば化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または放射線後症候群）である可能性もある。癌性疼痛はまた、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に反応しても起こりうる。背部痛は、椎間板ヘルニアまたは破裂、あるいは腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋群または後縦靱帯の異常のためでありうる。背部痛は、自然に解決する可能性もあるが、痛みが１２週間を超えて続いている患者では、特に衰弱性でありうる慢性状態になる。
【０１３０】
神経障害性疼痛は、現在、神経系における原発病変または機能不全によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛と定義される。神経損傷は外傷および疾患によって引き起こされる可能性もあり、そしてしたがって、用語「神経障害性疼痛」は、多様な病因を有する多くの障害を含む。これらには、限定されるわけではないが、末梢神経障害、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、背部痛、癌神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢疼痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛、ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、癲癇およびビタミン不足に関連する疼痛が含まれる。神経障害性疼痛には防御役がないため、病的である。しばしば、元来の原因が消散した十分に後でも、疼痛が存在し、一般的に何年も続き、患者の生活の質を非常に減少させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ，  １９９９，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３５３，  １９５９−１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、しばしば、同じ疾患を持つ患者の間でも不均一であるため、治療が困難である（Ｗｏｏｌｆ  ＆  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｄ，  １９９９，  Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．，  ６，  Ｓ１４１−Ｓ１４７；  ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ，  １９９９，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３５３，  １９５９−１９６４）。これらには、連続性であり、そして発作性または異常に誘発される疼痛であることも可能な、自発的疼痛、例えば痛覚過敏（侵害性刺激に対する増加した感受性）および異痛症（正常な非侵害性刺激に対する感受性）が含まれる。
【０１３１】
炎症プロセスは、一連の複雑な生化学的および細胞性事象であり、組織傷害に反応して、または外来物質の存在で活性化され、腫脹および疼痛を生じる（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ，  １９９４，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  ４５−５６）。関節炎疼痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ性疾患は、先進国において最も一般的な慢性炎症性状態の１つであり、そして関節リウマチは身体障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は知られていないが、現在の仮説は、遺伝的および微生物的要因の両方が重要でありうることを示唆する（Ｇｒｅｎｎａｎ  ＆  Ｊａｙｓｏｎ，  １９９４，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  ３９７−４０７）。ほぼ１６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節症（ＯＡ）または変性性関節疾患を有し、その大部分は年齢６０歳を超え、そして集団の年齢が増加するに連れて、これは４０００万人に増えると予期され、非常な度合いの公衆衛生上の問題となる（Ｈｏｕｇｅ  ＆  Ｍｅｒｓｆｅｌｄｅｒ，  ２００２，  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，  ３６，  ６７９−６８６；  ＭｃＣａｒｔｈｙら，  １９９４，  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，  ３８７−３９５）。変形性関節症の患者の大部分は、関連する疼痛のため、治療を求めている。関節炎は、心理社会的および身体的機能に重要な影響を有し、そしてその後の生活において、身体障害の主因となることが知られる。強直性脊椎炎もまたリウマチ性疾患であり、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こす。該疾患は、人生を通じて起こる背部痛の断続的エピソードから、脊椎、末梢関節および他の体の臓器を攻撃する重度の慢性疾患まで、多様である。
【０１３２】
別のタイプの炎症性疼痛は、内臓痛であり、これには、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する疼痛が含まれる。内臓痛は、腹腔の臓器を含む内臓と関連する疼痛である。これらの臓器には、性器、脾臓および消化系の一部が含まれる。内臓に関連する疼痛は、消化系内臓痛および非消化系内臓痛に分けられうる。疼痛を引き起こす、一般的に出会う胃腸（ＧＩ）障害には、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）が含まれる。これらのＧＩ障害には、現在、穏やかにしか調節されていない広範囲の疾患状態が含まれ、これには、ＦＢＤに関しては、胃食道逆流、胃腸障害、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ならびにＩＢＤに関しては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎が含まれ、これらはすべて、規則的に内臓痛を生じる。他のタイプの内臓痛には、月経困難症、膀胱炎および膵炎に関連する疼痛、ならびに骨盤痛が含まれる。
【０１３３】
いくつかのタイプの疼痛は、多数の病因を有し、そしてしたがって、１より多い分野に分類される可能性もあり、例えば背部痛および癌性疼痛は、侵害受容性および神経障害性構成要素の両方を有することに注目されたい。
【０１３４】
他のタイプの疼痛には：
・筋肉痛、線維筋痛症、脊椎炎、血清陰性（非リウマチ性）関節疾患、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を含む、筋骨格障害から生じる疼痛；
・アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄、心膜炎、レイノー現象、強皮症および骨格筋虚血によって引き起こされる疼痛を含む、心臓および血管疼痛；
・偏頭痛（オーラを伴う偏頭痛およびオーラを伴わない偏頭痛を含む）、群発頭痛、緊張型頭痛、混合頭痛、および血管障害と関連する頭痛などの、頭痛；
・肢端紅痛症；ならびに
・歯科疼痛、耳疼痛、口腔灼熱症候群および側頭下顎筋筋膜疼痛を含む、口腔顔面痛
が含まれる。
【０１３５】
Ｎａｖ１．７阻害剤は、別の薬理学的活性化合物と、あるいは２またはそれより多い他の薬理学的活性化合物と、特に疼痛の治療において、有用に組み合わされうる。こうした組み合わせは、患者コンプライアンス、投薬の容易さおよび相乗活性を含む、重大な利点の可能性を提供する。
【０１３６】
以下の組み合わせにおいて、本発明の化合物を、単数または複数の他の療法剤と組み合わせて、同時に、連続して、または別個に投与することも可能である。
上に定義するような、式（Ｉ）のＮａｖ１．７阻害剤、またはその薬学的に許容されうる塩を、以下から選択される１またはそれより多い剤と組み合わせて投与してもよい：
・代替Ｎａｖ１．７チャネル調節剤、例えば本発明の別の化合物またはＷＯ  ２００９／０１２２４２に開示される化合物；
・代替ナトリウムチャネル調節剤、例えばＮａｖ１．３調節剤（例えばＷＯ２００８／１１８７５８に開示されるようなもの）；またはＮａｖ１．８調節剤（例えばＷＯ２００８／１３５８２６に開示されるようなもの、より具体的にはＮ−［６−アミノ−５−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）；
・神経成長因子シグナル伝達の阻害剤、例えば：ＮＧＦに結合し、そしてＮＧＦ生物学的活性および／またはＮＧＦシグナル伝達によって仲介される下流経路（単数または複数）を阻害する剤（例えばタネズマブ）、ＴｒｋＡアンタゴニストまたはｐ７５アンタゴニスト；
・エンドカンナビノイドのレベルを増加させる化合物、例えば脂肪酸アミド加水分解酵素阻害（ＦＡＡＨ）活性を持つ化合物、特にＷＯ２００８／０４７２２９に開示されるもの（例えば、Ｎ−ピリダジン−３−イル−４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンジリデン）ピペリデン−１−カルボキサミド）；
・オピオイド鎮痛剤、例えばモルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
・非ステロイド性抗炎症性薬剤薬剤（ＮＳＡＩＤ）、例えばアスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
・バルビツール酸鎮痛剤、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、テアミラール（ｔｈｅａｍｙｌａｌ）またはチオペンタール；
・鎮痛作用を有するベンゾジアゼピン、例えばクロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
・鎮痛作用を有するＨ１アンタゴニスト、例えばジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
・鎮痛剤、例えばグルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン；
・骨格筋弛緩剤、例えばバクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン（ｏｒｐｈｒｅｎａｄｉｎｅ）；
・ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含む、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えばデキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝産物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニン、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネおよびデキストロメトルファンの併用配合物）、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンフォーテル（ｐｅｒｚｉｎｆｏｔｅｌ）；
・アルファ−アドレナリン作用剤、例えばドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン（ｄｅｘｍｅｔａｔｏｍｉｄｉｎｅ）、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・三環抗鬱剤、例えばデシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、またはノルトリプチリン；
・抗痙攣剤、例えばカルバマゼピン、ラモトリジン、トピラメートまたはバルプロエート；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特にＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・ムスカリン・アンタゴニスト、例えばオキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
・コールタール鎮痛剤、特にパラセタモール；
・神経遮断剤、例えばドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール（ｓｏｎｅｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドーレ、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、ミラキシオン（登録商標）またはサリゾタン；
・バニロイド受容体アゴニスト（例えばレシンフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはアンタゴニスト（例えばカプサゼピン））；
・ベータ−アドレナリン作用剤、例えばプロプラノロール；
・局所麻酔剤、例えばメキシレチン；
・コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン；
・５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えばエレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
・５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えばＲ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン
・コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、例えばイスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
・トラマドール（登録商標）；
・ＰＤＥＶ阻害剤、例えば５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
・アルファ−２−デルタリガンド、例えばガバペンチン、プレガバリン、３−メチルガバペンチン、（１α，３α，５α）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾル−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾル−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
・代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えばセルトラリン、セルトラリン代謝産物、デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチン脱メチル代謝産物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物脱メチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えばマプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
・二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物、Ｏ−脱メチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物、脱メチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミン；
・誘導性一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えばＳ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−５−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）  ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィド；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えばＮ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１Ｓ）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
・ミクロソーム・プロスタグランジンＥシンターゼ１型（ｍＰＧＥＳ−１）阻害剤；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０；および
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロートン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）、１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）。
【０１３７】
本発明の範囲内にはまた、本発明の化合物の代謝速度を遅らせ、それによって患者において曝露増加を導く、１またはそれより多いさらなる療法剤を伴う、本発明の化合物の組み合わせも含まれる。こうした方式での曝露増加は、ブースティングとして知られる。これは、本発明の化合物の有効性を増加させるか、またはブーストされていない用量として同じ有効性を達成するのに必要な用量を減少させるという利点を有する。本発明の化合物の代謝には、Ｐ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素、特にＣＹＰ  ３Ａ４によって実行される酸化プロセス、ならびにＵＤＰグルクロノシルトランスフェラーゼおよび硫酸化酵素によるコンジュゲート化が含まれる。したがって、本発明の化合物に対する患者の曝露を増加させるのに使用可能な剤の中には、チトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤として作用しうるものがある。有益に阻害されうるＣＹＰ４５０のアイソフォームには、限定されるわけではないが、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９およびＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ  ３Ａ４を阻害するのに使用可能な適切な剤には、リトナビル、サキナビル、ケトコナゾール、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−｛［（４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ］スルホニル｝ベンズアミドおよびＮ−（１−（２−（５−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドが含まれる。
【０１３８】
そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含有する、２またはそれより多い薬学的組成物を、好適に、組成物の同時投与に適したキットの形で組み合わせてもよいことが、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つが本発明の化合物を含有する、２またはそれより多い別個の薬学的組成物、および前記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割瓶、または分割ホイルポケットを含む。こうしたキットの例は、錠剤、カプセル等のパッケージングのために用いる、よく知られたブリスターパックである。本発明のキットは、異なる投薬型、例えば経口および非経口を投与するために、異なる投薬間隔で別個の組成物を投与するために、または互いに対して別個の組成物を力価決定する（ｔｉｔｒａｔｉｎｇ）ために特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与のための指示を含み、そしていわゆる記憶補助とともに提供されてもよい。
【０１３９】
別の側面において、本発明は、Ｎａｖ１．７阻害剤が指示される障害の治療において、同時に、別個にまたは連続して使用するための併用調製物として、１またはそれより多いさらなる療法的活性剤と一緒に、本発明の化合物を含む、薬学的製品（例えばキットの形のもの）を提供する。
【０１４０】
本明細書における治療に対するすべての言及には、治癒的、緩和的および予防的治療が含まれることが認識されるものとする。
後の説明中に示される限定されない実施例および調製物において、そして前述のスキームにおいて、以下の略語、定義および分析法は、以下のものを指す可能性もある：
ＡｃＯＨは、酢酸であり
Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウムであり；
Ｃｕ（ａｃａｃ）２は、アセチルアセトン酸銅（ＩＩ）であり；
ＣｕＩは、ヨウ化銅（Ｉ）であり；
Ｃｕ（ＯＡｃ）２は、酢酸銅（ＩＩ）であり；
ＤＡＤは、ダイオードアレイ検出器であり；
ＤＣＭは、ジクロロメタン；塩化メチレンであり；
ＤＩＰＥＡは、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり；
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり；
ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸であり；
ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸であり；
ＥＬＳＤは、蒸発光散乱検出であり；
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；
ＥｔＯＨは、エタノールであり；
ＨＣｌは、塩酸であり；
ＩＰＡは、イソプロパノールであり；
Ｉｒ２（ＯＭｅ）２ＣＯＤ２は、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジ−μ−メトキシジイリジウム（Ｉ）であり；
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムであり；
ＫＨＳＯ４は、硫酸水素カリウムであり；
ＫＯＡｃは、酢酸カリウムであり；
ＫＯＨは、水酸化カリウムであり；
Ｋ３ＰＯ４は、三塩基性リン酸カリウムであり；
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー質量分析（Ｒｔ＝保持時間）であり
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムであり；
ＭｅＯＨは、メタノールであり；
ＭｇＳＯ４は、硫酸マグネシウムであり；
ＮａＨは、水素化ナトリウムであり；
ＮａＨＣＯ３は、炭酸水素ナトリウムであり；
Ｎａ２ＣＯ３は、炭酸ナトリウムであり；
ＮａＨＳＯ３は、重硫酸ナトリウムであり；
ＮａＨＳＯ４は、硫酸水素ナトリウムであり；
ＮａＯＨは、水酸化ナトリウムであり；
Ｎａ２ＳＯ４は、硫酸ナトリウムであり；
ＮＨ４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリドンであり；
Ｐｄ／Ｃは、パラジウム炭素であり；
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、パラジウム・テトラキスであり；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの複合体であり；
ＴＢＭＥは、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；
ＴＨＰは、テトラヒドロピランであり；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；そして
ＷＳＣＤＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸である。
【０１４１】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合で、提唱される構造と一致した。主要ピークの指定のために、慣用的な略語：例えばｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランからの１００万分率低磁場で、特徴的な化学シフト（δ）を提供する。一般的な溶媒に関して、以下の略語が用いられてきている：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；およびＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール。
【０１４２】
エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて、質量分析、ＭＳ（ｍ／ｚ）を記録した。適切な場合、提供するｍ／ｚデータには、同位体、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒおよびその組み合わせが含まれてもよい。
【０１４３】
自動化調製用高性能液体クロマトグラフィー（自動ＨＰＬＣ）
自動化調製用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、実施例および調製物の特定の化合物を精製した。逆相ＨＰＬＣ条件は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ系またはＴｒｉｌｕｔｉｏｎ系のいずれかであった。
【０１４４】
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ系の場合、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解した試料を受け取った。化合物の性質およびプレ分析の結果に応じて、酸性（「Ａ−ＨＰＬＣ」）または塩基性（「Ｂ−ＨＰＬＣ」）条件のいずれかのもと、周囲温度で精製を行った。Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ）上でＡ−ＨＰＬＣを行った。Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８（１９ｘ１００ｍｍ、５μｍ）上でＢ−ＨＰＬＣを行い、これらはどちらもＷａｔｅｒｓのものであった。移動相Ａ：水＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）で１８ｍＬ／分の流速を用いた。酸性実験に関しては、修飾剤はギ酸であり、塩基性実験に関しては修飾剤はジエチルアミンであった。Ｗａｔｅｒｓ  ２５２５二元ＬＣポンプは、５％Ｂの組成で１分間の移動相を供給し、次いで、６分間に渡って５％〜９８％Ｂで作動し、その後、９８％Ｂで２分間維持した。
【０１４５】
２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ２４８７二重波長吸光度検出装置を用いて、その後、連続して、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出装置およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４ウェイＭＵＸ質量分析計を平行して用いて、検出を達成した。窒素を１．６Ｌ／分で供給しながら、ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを以下のパラメータで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：  ３０ｖ  キャピラリー：  ３．２０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−３．００ｋｖ
脱溶媒和ガス：６００Ｌ／時間
供給源温度：１２０℃
スキャン範囲  １５０〜９００Ｄａ
ＭＳおよびＥＬＳＤの両方によって、分画収集を誘発した。
【０１４６】
ＬＣＭＳ法を用いて品質管理（ＱＣ）分析を行った。酸性流動をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）で行い、塩基性流動をＸｔｅｒｒａ  Ｃ１８（４．６ｘ５０ｍｍ、５μｍ）で行い、これらはいずれもＷａｔｅｒｓのものであった。移動相Ａ：水＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）およびＢ：アセトニトリル＋０．１％修飾剤（ｖ／ｖ）で１．５ｍＬ／分の流速を用いた。酸性流動に関しては、修飾剤はギ酸であり、塩基性流動に関しては修飾剤はアンモニアであった。Ｗａｔｅｒｓ  １５２５二元ＬＣポンプは、３分間に渡って５％〜９５％の勾配溶出で流動し、その後、９５％Ｂで１分間維持した。２２５ｎｍに設定したＷａｔｅｒｓ  ＭＵＸ  ＵＶ  ２４８８検出装置を用いて、その後、連続して、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００検出装置およびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ２０００  ４ウェイＭＵＸ質量分析計を平行して用いて、検出を達成した。窒素を１．６Ｌ／分で供給しながら、ＰＬ  ２１００  ＥＬＳＤを３０℃に設定した。Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＭＳを以下のパラメータで調整した：
ＥＳ＋コーン電圧：  ２５ｖ  キャピラリー：  ３．３０ｋｖ
ＥＳ−コーン電圧：−３０ｖ  キャピラリー：−２．５０ｋｖ
脱溶媒和ガス：８００Ｌ／時間
供給源温度：１５０℃
スキャン範囲  １６０〜９００Ｄａ
逆相Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ系を用いた場合（Ｔ−ＨＰＬＣ）、条件は以下の通りであった：
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：５ミクロン粒子（ｐａｒｔｉｃｕｌｅ）サイズのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  Ｌｕｎａ  ２１．５ｍｍ×１５ｃｍ
勾配：１５分間に渡って９５〜５％Ａ、１５分間維持、流速１５ｍｌ／分
ＵＶ：２００ｎｍ〜４００ｎｍ
温度：室温
液体クロマトグラフィー質量分析
上述のように、または以下の実施例および調製物に特に示すように、自動ＨＰＬＣ（Ａ−ＨＰＬＣまたはＢ−ＨＰＬＣの条件下）によって行わない限り、以下に提供する条件の１つにしたがって、ＬＣＭＳ条件を実行した（溶媒の比が提供される場合、比は体積によるものである）。
【０１４７】
酸性２分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：７０％メタノール：３０％イソプロパノール中の０．１％ギ酸
カラム：３ミクロン粒子サイズのＣ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０ｘ４．０ｍｍ
勾配：１．５分間に渡って９８〜１０％Ａ、０．３分間維持、０．２分間再平衡化、流速２ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
または
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：３ミクロン粒子サイズのＣ１８相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ２０ｘ４．０ｍｍ
勾配：１．５分間に渡って７０〜２％Ａ、０．３分間維持、０．２分間再平衡化、流速１．８ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：７５℃
酸性４．５分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：５ミクロン粒子サイズのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４５ｘ４５ｍｍ
勾配：０．５分間に渡って８０〜５０％Ａ、３分間に渡って５０〜２％Ａ、１分間維持、０．２分間再平衡化、流速２．０ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃
酸性８分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム：５ミクロン粒子サイズのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ４５ｘ４５ｍｍ
勾配：０．５分間に渡って８０〜５０％Ａ、３分間に渡って５０〜２％Ａ、４．５分間維持、０．２分間再平衡化、流速２．０ｍｌ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ〜２５４ｎｍ  ＤＡＤ
温度：４０℃
酸性６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：５ミクロン粒子サイズのＣ１８相Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：３分間に渡って９５〜５％Ａ、１分間維持、２分間再平衡化、流速１．５ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性６分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％水酸化アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％水酸化アンモニウム
カラム：５ミクロン粒子サイズのＣ１８相Ｆｏｒｔｉｓ  ５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：３分間に渡って９５〜５％Ａ、１分間維持、２分間再平衡化、流速１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
酸性３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸
移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸
カラム：５ミクロン粒子サイズのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８相Ｇｅｍｉｎｉ  １５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：１８分間に渡って９８〜２％Ａ、２分間維持、流速１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
塩基性３０分間ＬＣＭＳ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：メタノール中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
カラム：５ミクロン粒子サイズのＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘフェニルヘキシル１５０ｘ４．６ｍｍ
勾配：１８分間に渡って９８〜２％Ａ、２分間維持、流速１ｍｌ／分
ＵＶ：２１０ｎｍ〜４５０ｎｍ  ＤＡＤ
温度：５０℃
以下の表にした実験詳細において、対応する参照法（すなわち方法Ａ、方法Ｂ、調製法３４等）にしたがって、実施例および調製物を調製した。当業者は、いかなる特定の実施例または調製物の合成においても、参照法の反応条件に対する重大でない変動（例えば溶媒、温度等に関するもの）を行うことが望ましい可能性もあることを認識するであろう。
【実施例】
【０１４８】
実施例１（方法Ａを例示する）
４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１４９】
【化７】
2013531030.tif 000008
【０１５０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製物５、１１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、メチルスルホンアミド（８７ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、窒素下、４０℃で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、そして飽和水性塩化アンモニウム溶液（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して油を得た（２１０ｍｇ）。未精製残渣をジメチルスルホキシド（５０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解して、そしてＢ−ＨＰＬＣによって精製し、ジエチルアミン塩として表題化合物（８８．８ｍｇ、６６％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．２３分  ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．２３分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９［ＭＨ］＋、
方法Ａにしたがって、上記実施例１に記載するように、対応する安息香酸を用いて、以下の実施例を調製した。
【０１５１】
【表１】
2013531030.tif 000009
【０１５２】
実施例７（方法Ｂを例示する）
４−｛［（６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１５３】
【化８】
2013531030.tif 000010
【０１５４】
炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートの溶液（０．４７６Ｍ、１．０５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６−メトキシピリジン−３−オール（６２．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＡｒＱｕｌｅＴＭバイアル内に添加した。反応容器を密封し、そして６５℃で６時間加熱した。冷却後、残渣をＥｔＯＡｃおよび水（２．５ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に溶解し、そして水性水酸化リチウム（５Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で１８時間攪拌した。次いで、水（３ｍＬ）を添加し、そして生じた混合物をジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、水性塩酸（２Ｍ、２ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を蒸発させ、そして残った残渣に、ＤＣＭ中のＮ、Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１Ｍ、１ｍＬ）、ＤＣＭ中のＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１Ｍ、１ｍＬ）およびＤＣＭ中のメタンスルホンアミド（１Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、そして室温で１８時間攪拌した。生じた混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水性塩酸（２Ｍ、２ｍＬ）間で分配した。有機層を相分離カートリッジＴＭに通過させ、そして蒸発乾固した。未精製残渣をＤＭＳＯ（５０ｍｇ／ｍＬ）中に溶解し、そして調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２１．４ｍｇ、１５％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．００分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７［ＭＨ］＋、３３５［Ｍ−Ｈ］−、
調製用酸性条件
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  １９ｘ１００ｍｍ
温度：周囲
検出：ＥＬＳＤ−ＭＳ
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  １
注入体積：１０００μＬ
流速：１８ｍＬ／分
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配（時間／分、％Ｂ）−（０−１、５）、（１−７、５−９８）、（７−９、９８）、（９−９．１、９８−５）、（９．１−１０、５）
酸性分析用（ＱＣ）
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
温度：周囲
検出：ＵＶ  ２２５ｎｍ−ＥＬＳＤ−ＭＳ
系／データファイル：ＣＴＣ−ＭＵＸ１注入体積：５μＬ
流速：１．５ｍＬ／分
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配（時間／分、％Ｂ）−（０、５）、（３、９５）、（４、９５）、（４．１、５）、（５、５）。
【０１５５】
実施例８
４−｛［（２−エトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１５６】
【化９】
2013531030.tif 000011
【０１５７】
上記実施例７と同じ方法を用い、２−エトキシピリジン−３−オールを用いて、これを調製して、表題化合物（４１．２ｍｇ、２３％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１［ＭＨ］＋
実施例９（方法Ｃを例示する）
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝ベンズアミドホルメート塩
【０１５８】
【化１０】
2013531030.tif 000012
【０１５９】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のメチル４−ヒドロキシベンゾエート（２２．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メタノール（２２．１ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキシレート（４３ｍｇ）およびポリマー支持トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１２５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３０℃で１６時間振盪し、ろ過し、クエン酸水溶液（２．５％、１ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮した。生じた未精製残渣をＴＨＦ（０．６２５ｍＬ）中で溶解し、水酸化リチウム水溶液（２Ｍ、０．６２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を５０℃で１６時間振盪した。溶媒を真空中で除去し、残渣をクエン酸水溶液（４Ｍ、０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）中に溶解し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を真空中で除去した。生じた未精製残渣に、ＤＣＭ（１ｍＬ）、メタンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（７２ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を３０℃で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして生じた未精製産物を調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．００分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［ＭＨ］＋
ＬＣＭＳ条件
カラム  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ  ５μｍ
温度  ５０℃
移動相Ａ  水中の０．０３７５％ＴＦＡ
移動相Ｂ  アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ
勾配−最初      １％Ｂ
時間  ０．００分      １％Ｂ
時間  ０．６０分      ５％Ｂ
時間  ４．００分      １００％Ｂ
時間  ４．３０分      １％Ｂ
時間  ４．７０分      １％Ｂ
流速      ０．８ｍＬ／分
注入体積      ２μｌ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／１９５６  ＭＳＤ／ＳＥＤＥＸ  ７５  ＥＬＳＤ
イオン化モード  ＡＰＩ−ＥＳ
極性  陽性
ＨＰＬＣ条件
カラム：  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ
検出：ＵＶ
流速  ３０ｍＬ／分
移動相：  Ａ  水＋０．２２５％ギ酸；  Ｂ  アセトニトリル
勾配（時間／分、％Ｂ）−（０−１０、１０−６０）、（１０−１１、１００）
実施例１０（方法Ｄを例示する）
４−（（５−クロロピリジン−３−イルオキシ）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１６０】
【化１１】
2013531030.tif 000013
【０１６１】
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸（調製物１７、０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＷＳＣＤＩ（０．１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を還流で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてメタンスルホンアミド（０．０６０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．０９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、そして次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）および水性塩酸（１Ｍ、８ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製物を、ジエチルエーテル（４ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を加えてすりつぶし（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、ベージュ固体として、表題化合物（０．０５３ｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.18 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１［ＭＨ］＋。
【０１６２】
実施例１１（方法Ｅを例示する）
４−（｛［５−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１６３】
【化１２】
2013531030.tif 000014
【０１６４】
炭酸カリウム（６１ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−クロロ−６−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール（調製物６７、４５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして反応混合物を窒素大気下、室温で５分間攪拌した。次いで、４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物１０、６３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、窒素下、室温で１２０時間攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩酸水溶液（２Ｍ、２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製固体にＴＢＭＥ／ヘプタン（２：１）を加えてすりつぶし、ヘプタンで洗浄し、そして真空中で乾燥させて、オフホワイト固体として、表題化合物（７３ｍｇ、７４％）を得た：
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.70 - 2.88 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 4.49 (t, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.97 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６２分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０１６５】
対応するピリジノールおよび臭化ベンジルを用い、上記実施例１１に記載するように、方法Ｅにしたがって、以下の実施例を調製した。
【０１６６】
【表２−１】
2013531030.tif 000015
【０１６７】
【表２−２】
2013531030.tif 000016
【０１６８】
【表２−３】
2013531030.tif 000017
【０１６９】
【表２−４】
2013531030.tif 000018
【０１７０】
【表２−５】
2013531030.tif 000019
【０１７１】
【表２−６】
2013531030.tif 000020
【０１７２】
【表２−７】
2013531030.tif 000021
【０１７３】
実施例４９（方法Ｆを例示する）
４−（｛［５−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１７４】
【化１３】
2013531030.tif 000022
【０１７５】
ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の４−｛［（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（実施例２３、０．０９２ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１２０ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．３０５ｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加した。加圧バイアル中、１００℃で１６時間混合物を攪拌した。次いで、１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−オール（０．１２０ｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして１２５℃でさらに２４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５．０ｍＬ）で希釈し、水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、クエン酸水溶液（１０％、１０．０ｍＬ）および水（２ｘ１０．０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をヘプタンおよびアセトンの混合物（８：２、５．０ｍＬ）中で懸濁し、そして２分間超音波処理した。混合物をろ過して、オフホワイト固体として、表題化合物（０．０２３ｇ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.76 (m, 6H), 3.44 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 7.40-7.41 (d, 1H), 7.41-7.45 (q, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.83-7.87 (q, 1H), 8.81-8.85 (br, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７９分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３［ＭＨ］＋。
【０１７６】
実施例５０（方法Ｇを例示する）
５−クロロ−２−フルオロ−４−［（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１７７】
【化１４】
2013531030.tif 000023
【０１７８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール（調製物２８、１１６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化ナトリウムの６０％分散物（２５．６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。最初の泡立ちが弱まったら、混合物を５５℃に３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして蒸発乾固した。残渣をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物２９、７５ｍｇ、０．２７８，ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生じた溶液を室温で１８時間攪拌し、水（７ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。水性層を水性塩酸（２Ｍ）で〜ｐＨ６に酸性化し、そして生じたエマルジョンをＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。１〜１００％のＥｔＯＡｃ／ペンタン、その後、ＥｔＯＡｃ中の０．１％酢酸で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって残った残渣を精製し、固体として、表題化合物（２５ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０［ＭＨ］＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.22 (d, 6H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 4.90 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.20 - 7.28 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.80 (s, 1H)。
【０１７９】
実施例５１（方法Ｈを例示する）
３−クロロ−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１８０】
【化１５】
2013531030.tif 000024
【０１８１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］ベンズアミド（調製物３１、２７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．２０５ｍＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２０分間攪拌した。次いで、塩化メタンスルホニル（１５．９μＬ、０．２０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水性クエン酸（１０ｍＬ）で反応停止し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。生じた残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、そして調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ］＋
実施例５２
４−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１８２】
【化１６】
2013531030.tif 000025
【０１８３】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［（イソキノリン−５−イルオキシ）メチル］安息香酸（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ；１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１０分間攪拌した。透明溶液に、メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、窒素下、室温で１８時間攪拌して放置した。混合物を蒸発乾固し、そして調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（酸性２分間）  Ｒｔ＝０．９７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［ＭＨ］＋、３５５［ＭＨ］−。
【０１８４】
実施例５３
４−［（イソキノリン−７−イルオキシ）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１８５】
【化１７】
2013531030.tif 000026
【０１８６】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の４−［（イソキノリン−７−イルオキシ）メチル］安息香酸（１４０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ；１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、室温で１０分間攪拌した。透明溶液に、メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を、窒素下、室温で１８時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、そして調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（酸性２分間）  Ｒｔ＝０．９１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７［ＭＨ］＋、３５５［ＭＨ］−。
【０１８７】
実施例５４
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（｛［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド
【０１８８】
【化１８】
2013531030.tif 000027
【０１８９】
上記実施例７（方法Ｂ）と同じ方法を用い、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−３−オール（ＷＯ２００１／０７４８２３、参照例９８、２００ページ）を用いて、これを調製して、表題化合物（４４ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５［ＭＨ］＋、４０３［Ｍ−Ｈ］−、
調製用酸性条件
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５ｕｍ  １９ｘ１００ｍｍ
温度：周囲
検出：ＥＬＳＤ  −  ＭＳ
Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ  １
注入体積：１０００ｕＬ
流速：１８ｍＬ／分
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配（時間／分、％Ｂ）−（０−１、５）、（  １−７、５−９８）、（７−９、９８）、（９−９．１、９８−５）、（９．１−１０、５）
酸性分析用（ＱＣ）
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８、５ｕｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ
温度：周囲
検出：ＵＶ  ２２５ｎｍ  −ＥＬＳＤ−ＭＳ
系／データファイル：ＣＴＣ−ＭＵＸ１注入体積：５ｕＬ
流速：１．５ｍＬ／分
移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配（時間／分、％Ｂ）−（０、５）、（３、９５）、（４、９５）、（４．１、５）、（５、５）
対応するピリジノールおよび臭化ベンジルを用い、上記実施例１１に記載するように、方法Ｅにしたがって、以下の実施例を調製した。
【０１９０】
【表３】
2013531030.tif 000028
【０１９１】
実施例６２
４−（｛［５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１９２】
【化１９】
2013531030.tif 000029
【０１９３】
２−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（調製物１０６、０．２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．１３ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（２６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎのパラダサイクル（２６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２ｍＬ）中で攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．２５ｍＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を一部分添加し、そしてバイアルを密封し、そしてマイクロ波中、１５０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で残渣を抽出し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた固体を１０ｇシリカカートリッジ（溶出液：ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中の３％メタノール）上で精製して、ベージュ固体として、表題化合物（５５ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 3.88 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.18 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［ＭＨ］＋。
【０１９４】
実施例６３
４−｛［（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０１９５】
【化２０】
2013531030.tif 000030
【０１９６】
２−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−クロロピリジン（調製物１０７、０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．１０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｈｅｒｒｍａｎｎのパラダサイクル（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびモリブデンヘキサカルボニル（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液をジオキサン（２ｍＬ）中で攪拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．１８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を一部分添加し、次いでバイアルを密封し、そしてマイクロ波中、１４０℃で１５分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン（３０ｍＬ）で残渣を抽出し、そして水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた固体を１０ｇシリカカートリッジ（溶出液：ジクロロメタン、その後、ジクロロメタン中の３％メタノール）上で精製して、ベージュ固体として、表題化合物（５１ｍｇ、３７％）を得た。これをさらに調製用ＨＰＬＣによって精製した。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１［ＭＨ］＋。
【０１９７】
実施例６４
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミドジエチルアミン塩
【０１９８】
【化２１】
2013531030.tif 000031
【０１９９】
ジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）中の（５−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０１ｍＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得て、これをＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に取った。炭酸カリウム（４３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、その後、２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物１１０、２９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（酸性、４．５分間）  Ｒｔ＝２．８８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７［ＭＨ］＋
当業者は、上記実施例において、式（Ｉ）の化合物が塩の形で調製されており、慣用的条件下で（または実施例の前に上述する自動ＨＰＬＣ条件による精製から生じる塩の場合、適切な別の調製用ＨＰＬＣ条件を使用することによって）、この塩を対応する遊離塩基または遊離酸に変換することも可能であることを認識するであろう。
【０２００】
特に、式（Ｉ）の以下の化合物を調製可能である：
４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−３−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
Ｎ−（メチルスルホニル）−４−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］メトキシ｝ベンズアミド；
５−クロロ−４−｛［（５，６−ジシクロプロピルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；
５−クロロ−４−（｛［６−シクロプロピル−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド；および
４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド。
【０２０１】
調製物１
５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール
【０２０２】
【化２２】
2013531030.tif 000032
【０２０３】
０℃に冷却した酢酸／水（１：１  ２０ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルボロン酸（３．０２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の懸濁物に、過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そして反応混合物を０℃で１．５時間、そして次いで室温で１時間維持した。さらなる過酢酸（３．９ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で４０分間攪拌すると、この時間が経過した後、懸濁物は溶解した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止し、そして５分間攪拌した。混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して、黄色油（３．６６ｇ）を得た。ジクロロメタン／メタノール（１００％から９０％から８０％）の勾配で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  ５０ｇシリカカートリッジ）による精製によって、白色固体として、表題化合物（１．９４ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.02 (d, 6H), 2.11 (m, 1H), 4.05 (d, 2H), 6.03 (br s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.65 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００［Ｍ−Ｈ］−。
【０２０４】
調製物２
メチル２，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾエート
【０２０５】
【化２３】
2013531030.tif 000033
【０２０６】
メタノール（１０ｍＬ）を２，５−ジフルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）に添加し、そして溶液を蒸発させて油を得た。該油を酢酸エチル中に溶解し、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および塩水（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、透明無色固体として、表題化合物（３００ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３２分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７［ＭＨ］＋。
【０２０７】
調製物３
メチル４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
【０２０８】
【化２４】
2013531030.tif 000034
【０２０９】
四塩化炭素（１０ｍＬ）中に溶解したメチル２，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾエート（調製物２、５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５２６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および過酸化ジベンゾイル（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で８５℃、１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、そして混合物を分液漏斗内に注いだ。生じた有機層を分離し、そして連続して、水（２０ｍＬ）およびチオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。減圧下で溶媒を除去して、油（７４８ｍｇ）を得た。ヘプタン中の１０％酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  ５０ｇ  シリカカートリッジ）によって未精製産物を精製し、油として表題化合物（４７９ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.93 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．６６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５、２６７［ＭＨ］＋。
【０２１０】
調製物４
メチル４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２，５−ジフルオロベンゾエート
【０２１１】
【化２５】
2013531030.tif 000035
【０２１２】
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５−クロロ−６−イソブトキシ−ピリジン−３−オール（調製物１、３６４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）に、メチル４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート（調製物３、４７９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、その後、炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を、窒素下、室温で１８時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）上に注ぎ、そして酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去して、淡褐色油として、表題化合物（６２３ｍｇ、８９％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１１分。  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６［ＭＨ］＋。
【０２１３】
調製物５
４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２１４】
【化２６】
2013531030.tif 000036
【０２１５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート（調製物４、６２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム（１．８ｍＬの水中の１Ｍ溶液）を添加し、そして混合物を、窒素下、室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、淡黄色固体として表題化合物（３５２ｍｇ、５９％）を得て、そしてこれを次の工程で直接用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．９７分。  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２１６】
調製物６
３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン
【０２１７】
【化２７】
2013531030.tif 000037
【０２１８】
滴下漏斗、温度計および冷却器を装備した３つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６４．１０ｇ、油中の６０％ｗ／ｗ分散、１．０７ｍｏｌ）、その後、ＴＨＦ（１．６５Ｌ）を添加した。懸濁物を５℃に冷却し、そしてイソプロパノール（１２８ｍＬ、１．０７ｍｏｌ）を１滴ずつ５０分間に渡って添加した。添加が完了したら、氷槽を取り除き、そして混合物を室温にして、そして１時間攪拌させた。次いで、２，３−ジクロロピリジン（１５４．６ｇ、１．１１ｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を穏やかな還流にし、そして１８時間攪拌させた。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、そして塩水：水混合物（５０：５０；１００ｍＬ）、その後、水（３００ｍＬ）で注意深く反応停止した。水性層を酢酸エチル（３ｘ６００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、そして塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、暗赤色油として、表題化合物（１６４ｇ、８９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d), 5.36 (1H, m), 6.80 (1H, m), 7.6 (1H, m), 8.05 (1H, m)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０９分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １３０［Ｍ−ｉＰｒ］＋
調製物７
３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０２１９】
【化２８】
2013531030.tif 000038
【０２２０】
丸底フラスコに、ヘプタン（１．５５Ｌ）中の３−クロロ−２−イソプロポキシピリジン（調製物６、１５４ｇ、８９８ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（ｂｉｓｐｉｎａｃｏｌａｔｏｄｉｂｏｒｏｎ）（２７４ｇ、１．０８ｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（２．４５ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を真空および窒素の間で、１５分間に渡って６回サイクリングした。ジ−ミュー−メタノラトジイリジウム（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｏｄｉｉｒｉｄｉｕｍ）（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（２．４５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を窒素下で１８時間攪拌させた。すべての出発物質が消費されたら、反応混合物を５℃に冷却し、そしてメタノール（７０ｍＬ）で反応停止した。完全に添加した後、反応混合物を真空中で蒸発させ、そして生じた赤い粘性油を、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d), 1.32-1.35 (12H, s), 4.40 (1H, m), 7.96 (1H, m), 8.38 (1H, m)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．５５分。
【０２２１】
調製物８
５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−オール
【０２２２】
【化２９】
2013531030.tif 000039
【０２２３】
０℃の酢酸：水（２．２Ｌ：１．０Ｌ）中の３−クロロ−２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物７、２９７．６ｇ、８９７．９ｍｍｏｌ）の溶液に過酢酸（１９１ｍＬ、１．０７７ｍｏｌ）を添加し、そして反応が次第に室温に温まるのを可能にした。４時間後、反応は完了し、そしてこれをチオ硫酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（２２５ｍＬ）で停止した。生じた暗色溶液を蒸発乾固し、そして残渣をシリカのプラグに通過させて（純（ｎｅａｔ）ヘプタン、その後、１０％酢酸エチル：ヘプタンまでの勾配でフラッシュ）、ベースラインのボロン酸塩を除去した。ろ過物を真空中で蒸発させて、淡黄色粘性油を得た後、さらにヘプタン中の３０％酢酸エチルを溶出剤として用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーを行い（８０ｇの物質に対して１．５ｋｇ）、淡黄色固体を得て、これにヘプタンを加えてすりつぶし、吸引下で乾燥させて、白色固体として、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (6H, d), 4.20 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.70 (1H, m)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２４】
調製物９
２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２２５】
【化３０】
2013531030.tif 000040
【０２２６】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−５−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（６．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｇ、１０５．０ｍｍｏｌ）、プロパンホスホン酸環状無水物（５０ｍＬ、酢酸エチル中、５０％ｗ／ｗ溶液、８４．０ｍｍｏｌ）およびメチルスルホンアミド（６．６ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で攪拌しながら１８時間、還流下で加熱した。冷却後、溶液を真空中で蒸発させ、そして残渣を水中で懸濁した。混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を抽出し、次いで塩水（２ｘ８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて固体を得た。ヘキサンを加えてすりつぶして、乾燥後、オフホワイト固体として、表題化合物（７．６ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.26 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.44 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２４分。  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２７】
調製物１０
４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２２８】
【化３１】
2013531030.tif 000041
【０２２９】
１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物９、５．０７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（新鮮に再結晶化させ、そして乾燥させたもの、４．７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびアゾビスイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、還流で加熱する一方、ランプから光で照射した。２時間後、さらなるアゾビスイソブチロニトリル（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を還流下でさらに２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空中で蒸発させた。残渣を塩水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）間で分配した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油を得て、これを立たせて固化させた（７．８８ｇ）。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で装填し、溶出剤としてヘプタンから２０％酢酸エチル／ヘプタンから３０％酢酸エチル／ヘプタンを用い、ＩＳＣＯＴＭ系（１２０ｇカートリッジ）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、白色固体として、表題化合物（３．７１ｇ、５６％）を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 3.34 (s, 3H), 4.69 (s, 2H), 7.58 (m, 2H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３０】
調製物１１
メチル４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ベンゾエート
【０２３１】
【化３２】
2013531030.tif 000042
【０２３２】
アセトン（２０ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエート（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３０２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製物１、２２０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を還流で一晩加熱した。反応を室温に冷却させ、減圧下で溶媒を除去し、そして生じた黄色固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解した。溶液を、水（５０ｍＬ）を含有する分液漏斗に移し、有機層を分離し、そして水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、３０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そしてろ過して、淡黄色固体として表題化合物（３６９ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (d, 6H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 4.07 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (d, 2H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．００分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０［ＭＨ］＋。
【０２３３】
調製物１２
４−｛［（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸リチウム塩
【０２３４】
【化３３】
2013531030.tif 000043
【０２３５】
メタノール（３０ｍＬ）中のメチル４−｛（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）｝ベンゾエート（調製物１１、３６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁物に水性水酸化リチウム（１．０Ｍ、１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を６０℃で１６時間攪拌した。この時間経過後、反応は残った出発物質を示した。水酸化リチウム（１．０Ｍ水溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を還流でさらに５．５時間攪拌した。反応を室温に冷却させ、そして減圧下で溶媒を除去して、淡黄色固体として、表題化合物（３６２ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (d, 6H), 2.01 (m, 1H), 4.03 (d, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.91 (m, 3H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．５８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ−Ｈ］−。
【０２３６】
調製物１３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエート
【０２３７】
【化３４】
2013531030.tif 000044
【０２３８】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタノール（２７５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロベンゾエート（調製物９７、３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５３５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を窒素大気下、室温で１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で濃縮して表題化合物（４９０ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.50 (s, 9H), 5.30 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．９５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  分子イオンは観察されない。
【０２３９】
調製物１４
４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２４０】
【化３５】
2013531030.tif 000045
【０２４１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロベンゾエート（調製物１３、４９０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。３０分後、反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯＯＨ（９５／５／０．１から５／９５／０．１、ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  ４０ｇ  Ｃ１８−シリカゲル）で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって、生じた残渣を精製して、表題化合物（２１０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  5.30 (s, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.50 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．７８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４２】
調製物１５
４−（（５−クロロ−６−イソプロポキシピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２４３】
【化３６】
2013531030.tif 000046
【０２４４】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）メトキシ）−２，５−ジフルオロ安息香酸（調製物１４、２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１５７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の油分散物、その後、イソプロパノール（５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を８０℃に温め、そして窒素大気下で、１８時間攪拌した。塩化水素水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去した。Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯＯＨ（９５／５／０．１から５／９５／０．１、ＢｉｏｔａｇｅＴＭ  ４０ｇ  Ｃ１８−シリカゲル）で溶出させる逆相クロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.35 (m, 6H), 5.20 (s, 2H), 5.30 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．７７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４５】
調製物１６
４−｛［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
【０２４６】
【化３７】
2013531030.tif 000047
【０２４７】
アセトン（１５ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）安息香酸（２７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５２０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−オール（調製物５６、２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、窒素下、還流で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、ピンク固体として表題化合物（４００ｍｇ）を得て、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３［ＭＨ］＋。
【０２４８】
調製物１７
４−｛［（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝安息香酸
【０２４９】
【化３８】
2013531030.tif 000048
【０２５０】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヒドロキシピリジン（０．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の懸濁物に４−カルボキシベンジルブロミド（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流で１８時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム水溶液（１４０ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、表題化合物（０．６５ｇ、５３％）を得て、さらなる精製を伴わずに次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.2 (s, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.90 (m, 3H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．１５分  ＭＳｍ／ｚ  ２６４［ＭＨ］＋。
【０２５１】
調製物１８
エチル２，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾエート
【０２５２】
【化３９】
2013531030.tif 000049
【０２５３】
エタノール（１００ｍＬ）中の２，５−ジフルオロ−４−メチル安息香酸（５ｇ、２．９０４ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を還流で１８時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消費を示したため、溶媒を真空中で除去し、そして生じた残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に再溶解し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を分離し、そして水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、淡黄色油として、表題化合物（５．５０２ｇ、９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.38 (t, 3H), 2.30 (d, 3H), 4.37 (q, 2H), 6.95 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０６分．  ＭＳ  ｍ／ｚ  分子イオンは観察されない。
【０２５４】
調製物１９
エチル４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
【０２５５】
【化４０】
2013531030.tif 000050
【０２５６】
１，２−ジクロロエタン（７０ｍＬ）中のエチル２，５−ジフルオロ−４−メチルベンゾエート（調製物１８、４．６７４ｇ、２３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．５７ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を７０℃に２日間加熱した。反応混合物を冷却させ、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２０ｍＬ）で反応停止し、そして水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、そして水性層をＤＣＭ（２ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性炭酸水素ナトリウム、その後、塩水で洗浄し、次いで相分離装置を通じてろ過し、そして真空中で濃縮した。生じた黄色油をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に再溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０４ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、そしてリン酸ジエチル（２．２９ｍＬ、２３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で９０分間攪拌した後、ＬＣＭＳは、ジブロモメチル不純物が、所望のモノ−ブロモメチル産物に完全に変換されたことを示した。反応を、水（７０ｍＬ）、その後、水性塩酸（２Ｎ、１０ｍＬ）で停止した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して黄色残渣を得た。ヘプタン中の０〜３％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、透明油として、表題化合物（５．７８ｇ、８９％）を得た：
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.39 (t, 3H), 4.39 (q, 2H), 4.44 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.60 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  分子イオンは観察されない。
【０２５７】
調製物２０
メチル５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート
【０２５８】
【化４１】
2013531030.tif 000051
【０２５９】
２００ｍＬのメタノール中の１−ブロモ−５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の溶液に１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）−ジクロロパラジウム（１：１）（３５８ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（８．１１ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物をボム中に入れ、８０ｐｓｉの一酸化炭素で加圧し、そして８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮して半固体を得て、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中に溶解し、そして水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた未精製産物を、ヘプタン中の０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色結晶固体として、表題化合物（８．４７ｇ、９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.91 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  分子イオンは観察されない。
【０２６０】
調製物２１
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸
【０２６１】
【化４２】
2013531030.tif 000052
【０２６２】
１２ｍＬのジオキサン／水（５：１）中のメチル５−クロロ−２−フルオロ−４−メチルベンゾエート（調製物２０、３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水性水酸化ナトリウム（５Ｍ、１．６３ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そして次いで真空中で蒸発させた。生じた残渣を水中に懸濁し、そしてジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水性層を氷槽中で冷却し、水性塩酸（６Ｍ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、白色固体として、表題化合物（２６６ｍｇ、８４％）を得た。
1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.36 (s, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.80 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３９分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８７［Ｍ−Ｈ］−。
【０２６３】
調製物２２
５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２６４】
【化４３】
2013531030.tif 000053
【０２６５】
ＤＣＭ（１．４Ｌ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（調製物２１、２００ｇ、１．０６ｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホンアミド（１５２ｇ、１．６ｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１８３ｇ  １．６ｍｏｌ）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０６ｇ、１．６ｍｏｌ）を添加した。最初の３０分間は、３０℃の発熱が観察され、次いで、窒素大気下、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水性塩酸（４Ｍ、０．８Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させて、黄褐色固体を得て、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）を添加することによって、これを熱ＥｔＯＡｃ（０．９Ｌ）から再結晶化させ、そして冷却して、表題化合物（１１８ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０２６６】
調製物２３
４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２６７】
【化４４】
2013531030.tif 000054
【０２６８】
１，２−ジクロロエタン（１．２５Ｌ）中の５−クロロ−２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物２２、１１８ｇ、０．４５ｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１ｇ、０．５１ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を還流で１８時間加熱した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに２４時間加熱した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに３時間加熱し、次いで冷却し、そして水（１Ｌ）および水性チオ硫酸ナトリウム（０．５Ｍ、２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させた。生じた未精製黄褐色固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１３０ｍＬ、０．７５ｍｏｌ）および亜リン酸ジエチル（２７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、そして混合物を窒素大気下で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を水性塩酸（２Ｍ、１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて暗色固体を得て、これにジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えてすりつぶし、黄褐色固体として、表題化合物（６８ｇ）を得た。ＤＣＭ中の１０％ＥｔＯＡｃおよび１％酢酸で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、ろ過物を精製した後、ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）で再結晶化して、表題化合物の第二の収穫物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.41 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.78 (br, 1H)。
【０２６９】
調製物２４
２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２７０】
【化４５】
2013531030.tif 000055
【０２７１】
２−メトキシ−４−メチル−安息香酸（１．０ｇ．  ６ｍｍｏｌ），メタンスルホンアミド（１．１４ｇ．  １２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．３１ｇ．  １２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．４７ｇ．  １２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を合わせ、そして窒素下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣を水中に懸濁し、そして水性硫酸水素カリウム（０．５Ｍ）で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて固体を得て、これにヘキサン：ジエチルエーテル（４：１）を加えてすりつぶし、白色固体として、表題化合物（０．９２ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 10.18 (br, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０１分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４［ＭＨ］＋。
【０２７２】
調製物２５
２−メトキシ−４−（ブロモメチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２７３】
【化４６】
2013531030.tif 000056
【０２７４】
２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物２４、５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシミド（４０２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および四塩化炭素（２０ｍＬ）を合わせ、そして窒素下、還流で攪拌する一方、ランプから光で１時間照射した。冷却後、混合物を蒸発させ、残渣を水（３０ｍＬ）に懸濁し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、飽和塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて固体を得て、これにジエチルエーテル：ヘキサン（１：４）を加えてすりつぶし、白色固体として、表題化合物（３７５ｍｇ、５７％）を得た。
【０２７５】
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．０７分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２［ＭＨ］＋。
調製物２６
メチル６−［（イソブチリルアミノ）メチル］ニコチネート
【０２７６】
【化４７】
2013531030.tif 000057
【０２７７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル６−（アミノメチル）ニコチネート塩酸塩（１．００ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．８９ｇ、２．５５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の氷冷懸濁物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の塩化イソブチリル（５３５ｍｇ、５２６μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、水（５ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、淡橙色固体として、表題化合物（０．９８８ｇ、１００％）を得た：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  1.22 (d, 6H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.62 (d, 2H), 6.67 - 6.68 (br, 1H), 7.32 - 7.36 (m, 1H), 8.26 -8.30 (m, 1H), 9.15 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７２分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３７［ＭＨ］＋。
【０２７８】
調製物２７
メチル３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
【０２７９】
【化４８】
2013531030.tif 000058
【０２８０】
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル６−［（イソブチリルアミノ）メチル］ニコチネート（調製物２６、９３５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の懸濁物に塩化ホスホリル（３．０３ｇ、１．８４ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を窒素下で３時間還流した。生じた暗色溶液を室温で冷却し、そして真空中で濃縮して油を得た。次いで、この油をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして再び真空中で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｘ５ｍＬ）間で分配した。有機層を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて暗色油を得て、これをメタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、チャコールで処理し、そして５分間還流した。Ｃｅｌｉｔｅを通じて混合物をろ過し、そしてろ過物を真空中で濃縮して、淡黄色油として、表題化合物（８３０ｍｇ、８２％）を得て、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程に直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (d, 6H), 3.32 - 3.46 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.15 (d, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 8.58 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９［ＭＨ］＋。
【０２８１】
調製物２８
（３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）メタノール
【０２８２】
【化４９】
2013531030.tif 000059
【０２８３】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のメチル３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート（調製物２７、２３４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウム溶液（２Ｍ、６１ｍｇ、８０４μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温めた。３時間後、反応を氷槽中で再び冷却し、そして硫酸ナトリウムの飽和溶液（１ｍＬ）で反応停止した。混合物を３０分間攪拌し、そして次いでＣｅｌｉｔｅを通じてろ過した。ろ過物を低体積まで蒸発させ、そして水性残渣をＤＣＭ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。ペンタン中の１０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた残渣を精製して、黄色ゴムとして、表題化合物（１２０ｍｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (d, 6H), 3.25 - 3.35 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 6.63 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.78 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．５６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １９１［ＭＨ］＋。
【０２８４】
調製物２９
５−クロロ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２８５】
【化５０】
2013531030.tif 000060
【０２８６】
５−クロロ−２，４−ジフルオロ安息香酸（０．２９１ｇ、１．５１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．４３８ｇ、２．２８５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．４２０ｇ、３．４３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に懸濁した。メタンスルホンアミド（０．２２２ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、そして塩酸水溶液（２Ｍ、２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を相分離カートリッジで乾燥させ、そして真空中で濃縮して、白色固体として、表題化合物（０．３８８ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.38 (s, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.95 (t, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４３分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８［ＭＨ］−。
【０２８７】
調製物３０
３−クロロ−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル
【０２８８】
【化５１】
2013531030.tif 000061
【０２８９】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヒドロキシメチル−６−メトキシピリジン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、油中の水素化ナトリウム分散物（６０％、１３．８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を０℃で３０分間攪拌した。次いで、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を攪拌し、室温に２時間温めた。反応を水（１０ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、表題化合物（８９ｍｇ、７２％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．７５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［ＭＨ］＋
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.95 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.25 (s, 1H)。
【０２９０】
調製物３１
３−クロロ−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］ベンズアミド
【０２９１】
【化５２】
2013531030.tif 000062
【０２９２】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−［（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）メトキシ］ベンゾニトリル（調製物３０、６４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５７ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の懸濁物に過酸化水素（１４１ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を室温で１時間攪拌した。反応を水（１０ｍＬ）で停止し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して白色固体を得て、これにＥｔＯＡｃを加えてすりつぶし、表題化合物（３０ｍｇ、４４％）を得た。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５３分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７［ＭＨ］＋
1H NMR (d6-DMSO): δ 3.95 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.25 (s, 1H)。
【０２９３】
調製物３２
エチル４−（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
【０２９４】
【化５３】
2013531030.tif 000063
【０２９５】
アセトン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−オール（調製物５６、９８ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）の溶液にエチル４−（ブロモメチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート（調製物１９、１７１ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして蒸発させて黄色固体とした。ＤＣＭ／ヘプタン（３：２）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、この固体を精製して、白色固体として、表題化合物（１１２ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (t, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 -7.35 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.60 - 7.70 (m, 1H), 7.80 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．９５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８［ＭＨ］＋。
【０２９６】
調製物３３
４−（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，５−ジフルオロ安息香酸
【０２９７】
【化５４】
2013531030.tif 000064
【０２９８】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル４−（（５−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−２，５−ジフルオロベンゾエート（調製物３２、１１２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を、水性水酸化リチウム（１Ｍ、１．６ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で攪拌した。２．５時間後、反応混合物を塩酸水溶液（２Ｎ、１５ｍＬ）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして蒸発させて、白色固体として、表題化合物（１００ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.90 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．９４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０、［ＭＨ］＋。
【０２９９】
調製物３４
メチル４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−３−メトキシベンゾエート
【０３００】
【化５５】
2013531030.tif 000065
【０３０１】
アセトン（２０．０ｍＬ）中のメチル４−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゾエート（２５０ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２６７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−オール（調製物１、１９５ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を還流で１６時間加熱し、次いで室温に冷却させた。溶媒を真空中で除去して、黄色固体を得て、これをＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）および水（５０．０ｍＬ）間で分配した。水性相を、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ、３０ｍＬ）、次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、淡黄色固体として、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03 (d, 6H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 4.08 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝４．１０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０［ＭＨ］＋。
【０３０２】
調製物３５
４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−３−メトキシ安息香酸
【０３０３】
【化５６】
2013531030.tif 000066
【０３０４】
メタノール（３０．０ｍＬ）中のメチル４−（（５−クロロ−６−イソブトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）−３−メトキシベンゾエート（調製物３４、４０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁物に水性水酸化リチウム（１Ｍ、１．１７ｍｍｏｌ、１．１７ｍＬ）を添加し、そして６０℃で１６時間加熱した。次いで、水性水酸化リチウム（１Ｍ、０．２１２ｍｍｏｌ、０．２１２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を６０℃で５．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、そして減圧下で溶媒を除去して、淡黄色固体として、表題化合物を得た：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96 (d, 6H), 2.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 4.03 (d, 2H), 5.06 (s, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.86 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．６６分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ−Ｈ］−。
【０３０５】
調製物３６
（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール
【０３０６】
【化５７】
2013531030.tif 000067
【０３０７】
３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中に溶解し、そして氷槽で、窒素下、０℃に冷却した。次いで、チオジメタン−ボラン（１：１）（５．２３ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして  混合物を０℃で４時間攪拌した。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、７５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、そして、次いで、有機層を収集し、そしてさらに、水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、表題化合物（３．２５ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ2.15-2.40 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 4.75 (m, 1H)。
【０３０８】
調製物３７
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン
【０３０９】
【化５８】
2013531030.tif 000068
【０３１０】
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中、６０％分散物、１．０１７ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０．０ｍＬ）中に懸濁して、そして反応を氷槽で、窒素下、０℃に冷却した。温度を０℃に維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（調製物３６、２．９５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を混合物に一滴ずつ添加した。３０分間攪拌した後、２，３−ジクロロピリジン（３．２５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして懸濁物を還流まで１６時間加熱した。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、そして反応をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）によって、残渣を精製して、表題化合物（４．８２ｇ、８５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ2.40-2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.10 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．１１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４［ＭＨ］＋。
【０３１１】
調製物３８
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３１２】
【化５９】
2013531030.tif 000069
【０３１３】
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン（調製物３７、４．８２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に溶解し、そして４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．４８ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、そしてジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．４１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．３３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）もまた添加した。次いで、反応混合物を、窒素下、室温で６０時間攪拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、そして泡立ちが観察された。泡立ちが停止したら、混合物を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって、残渣を精製して、表題化合物（６．４ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (s, 12H), 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.40 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝５．２４分。
【０３１４】
調製物３９
５−クロロ−６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］ピリジン−３−オール
【０３１５】
【化６０】
2013531030.tif 000070
【０３１６】
３−クロロ−２−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）メトキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物３８、４．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に懸濁した。過酸化水素（１．６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を、窒素下、室温で１６時間攪拌した。チオスルファイト水溶液（１０％、１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって、残渣を精製して、表題化合物（２．５３ｇ、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.50 (m, 2H), 2.60-2.80 (m, 3H), 4.25 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 9.75 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．５０分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８［Ｍ−Ｈ］−。
【０３１７】
調製物４０
３−クロロ−２−シクロプロピルピリジン
【０３１８】
【化６１】
2013531030.tif 000071
【０３１９】
３−クロロ−２−ブロモピリジン（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１９．３ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（４０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、１０分間超音波処理し、次いでシクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、あらかじめ加熱したＤｒｙＳｙｎ（登録商標）内で、これを窒素大気下、１００℃で２時間加熱した。次いで、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物を２時間攪拌した。次いで、シクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、そして混合物をさらに２時間攪拌した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（４０．０ｍＬ）および水（４０．０ｍＬ）で希釈し、そして窒素流下、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッド上でろ過した。有機層を分離し、そして水性クエン酸（１０％、３ｘ２５．０ｍＬ）、その後、水性塩酸（１Ｍ、３ｘ２０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００．０ｍＬ）を注意深く添加して、水性層を再び塩基性化した。産物をＴＢＭＥ（３ｘ２０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水性クエン酸（１０％、２５．０ｍＬ）でもう一度洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、淡褐色油として、表題化合物（２．４５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 0.94-1.01 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 1H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 8.33-8.34 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．２７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １５４［ＭＨ］＋。
【０３２０】
調製物４１
３−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３２１】
【化６２】
2013531030.tif 000072
【０３２２】
丸底フラスコに、ヘキサン（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−シクロプロピルピリジン（調製物４０、０．４７５ｇ、３．０９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９８０ｇ、３．８５９ｍｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（０．０２５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を、真空および窒素間で、１５分間に渡って６回サイクリングした。次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．０６３ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を窒素大気下、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固して、赤色粘性油として、表題化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに、次の工程に用いた。
【０３２３】
調製物４２
５−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−３−オール
【０３２４】
【化６３】
2013531030.tif 000073
【０３２５】
３−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物４１、先の工程で１００％だったと仮定して３．０９２ｍｍｏｌ）をアセトン（１０．０ｍＬ）中に溶解し、そして氷槽で０℃に冷却した。次いで、水（１０．０ｍＬ）中のペルオキシ一硫酸カリウム（２．５５ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ混合物に添加し、そしてこの温度で１時間攪拌した。次いで、反応をＴＢＭＥ（２５．０ｍＬ）中で希釈し、そして塩水（３ｘ２５．０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーで、生じた未精製産物を精製して、淡黄色固体として、表題化合物（０．２２０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２工程に渡って、４２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ0.81-0.85 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 2.26-2.32 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.94-7.95 (d, 1H), 10.05 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．８５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０［ＭＨ］＋。
【０３２６】
調製物４３
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−クロロピリジン
【０３２７】
【化６４】
2013531030.tif 000074
【０３２８】
２，３−ジクロロピリジン（１．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．０６５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した。混合物を３回脱気し、次いで氷槽で０℃に冷却した。次いで、氷槽で温度を０℃に維持しながら、ジエチルエーテル中のｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）マグネシウム（５．１０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を、窒素大気下で反応混合物に一滴ずつ添加した。添加が完了したら、放置して室温まで１６時間温めた。塩水を反応混合物にゆっくりと添加し（２０ｍＬ）、そして産物をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、黄色油として、表題化合物（０．１０８ｇ、０．６３９２ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51 (s, 9H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 8.42-8.44 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０［ＭＨ］＋。
【０３２９】
調製物４４
３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン
【０３３０】
【化６５】
2013531030.tif 000075
【０３３１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（トリフルオロ−ラムダ〜４〜−スルファニル）エタンアミン（５．２９ｍＬ、０．０４０ｍｏｌ）を、窒素大気下で、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（０．７４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で２４０時間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）、その後、飽和塩水水溶液（３ｍＬ）および水（５ｍＬ）を反応混合物に添加した。水性層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）でさらに抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、褐色油として、表題化合物（０．８０３ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.07 (d, 6H), 2.74-2.90 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 8.50-8.53 (m, 1H)。
【０３３２】
調製物４５
３−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０３３３】
【化６６】
2013531030.tif 000076
【０３３４】
窒素大気下、室温で、２−ヒドロキシピリジン（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトニトリル中のＮａＨ（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の懸濁物にゆっくりと添加し、そして１０分間攪拌した。次いで、フッ化セシウム（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、トリメチルシリルジフルオロ（フルオロスルホニル）アセテート（１．７ｍＬ、２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を水で反応停止し、そして溶媒の大部分を真空中で除去した。残渣を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。合わせた有機物を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油として、表題化合物（１．３ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 8.10 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．３７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０［ＭＨ］＋
調製物４６
６−ｄ９−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−クロロピリジン−３−オール
【０３３５】
【化６７】
2013531030.tif 000077
【０３３６】
過酸化水素溶液（３０％、０．４６２ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、５部分で、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ：１０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ｄ９−ブトキシ−３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物７６、１．２１ｇ、３．７７３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。水性チオ硫酸ナトリウム（０．１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、次いで室温で５分間攪拌し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を塩水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で蒸発させて、黄色油として未精製物質を得た。ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製して、蝋様白色固体として、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.73 (s, OH), 7.24 (d, 1H), 7.69 (d, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．２７分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３３７】
調製物４７
３−クロロ−２−ｄ７−イソプロポキシピリジン
【０３３８】
【化６８】
2013531030.tif 000078
【０３３９】
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｄ８−イソプロピルアルコール（４．７１ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（ミネラルオイル中、６０％）（２．４６ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、１分間に渡って添加した。１０分後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−クロロピリジン（５．０５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間に渡って５℃（氷槽）で添加した。次いで、反応を室温に温め、１８時間攪拌した。反応をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、５℃（氷槽）に冷却し、そして水（５０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。塩水を添加して、分離を補助した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、ヘプタン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製油を精製して、無色油として、表題化合物（５．３７ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.81 (m, 1H), 7.60-7.62 (m, 1H), 8.03-8.04 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．４１分  分子イオンは観察されない。
【０３４０】
調製物４８
５−クロロ−６−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン−３−オール
【０３４１】
【化６９】
2013531030.tif 000079
【０３４２】
過酸化水素溶液（３０％水溶液、３０．２ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を、メタノール（５００ｍＬ）中の３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物４９、８１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、そして反応を室温に４時間温めた。反応混合物を水性チオ硫酸ナトリウム（１０％、１００ｍＬ）で反応停止し、そしてメタノールを真空中で除去した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過しそして蒸発させて、黄色油を得て、これを、ヘプタン中の１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粘性無色油として、表題化合物（４６．７ｇ、８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.60 (t, 2H), 5.60 (br, 1H), 5.95-6.20 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．４３分  ＭＳｍ／ｚ  ２５７［ＭＨ］−。
【０３４３】
調製物４９
３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３４４】
【化７０】
2013531030.tif 000080
【０３４５】
３つ口フラスコに、３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン（調製物５０、７１．０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびヘプタン（３５０ｍＬ）を装填した。混合物を、窒素および真空間で３回サイクリングした。次いで、ビスピナコラトジボロン（７４．０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジピリジル（４．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再び脱気し、そして窒素大気下で維持した。次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（６．００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、そしてＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を一滴ずつ添加し、次いで真空中で濃縮し、そして生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、褐色油を得た。この油を、ヘプタン中の０〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色油として、表題化合物（８１ｇ、７５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (s, 12H), 4.82 (t, 2H), 5.95-6.23 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.40 (s, 1H)。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０［Ｍ］＋。
【０３４６】
調製物５０
３−クロロ−２−（２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ）ピリジン
【０３４７】
【化７１】
2013531030.tif 000081
【０３４８】
２，２，３，３−テトラフルオロプロパン−１−オール（６０．０ｇ、０．４５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中のＮａＨ（油中、６０％分散、１５．２０ｇ、０．６３ｍｏｌ）のスラリーに０℃で添加し、そして反応混合物を室温に温め、次いで１時間攪拌した。２，３−ジクロロピリジン（４５．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を添加し、そして反応を穏やかな還流に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）および塩水（２００ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、黄色油として、表題化合物（７１ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.75 (t, 2H), 5.95-6.2 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.12 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．０７分  分子イオンは可視ではない。
【０３４９】
調製物５１
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロピリジン
【０３５０】
【化７２】
2013531030.tif 000082
【０３５１】
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（１．７４ｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のミネラルオイル中の水素化ナトリウム（６０％、４５０ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁物に、０℃でそして１５分間に渡って添加した。生じた懸濁物を３０分間攪拌し、そして２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．５０ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、そして次いで真空中で濃縮した。生じた未精製物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮して、橙色油として、表題化合物（２．５５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.48 (m, 1H), 8.58 (m, 1H), 9.00 (m, 1H)。
19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -73.0
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．４８分  ＭＳ  分子イオンは観察されない。
【０３５２】
調製物５２
５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン
【０３５３】
【化７３】
2013531030.tif 000083
【０３５４】
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ニトロピリジン（調製物５１、２．５５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．５０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）および鉄粉末（１．７０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中で懸濁した。懸濁物を還流下で３時間加熱し、次いで室温に冷却させた。反応混合物をｃｅｌｉｔｅパッド上でろ過し、そしてエタノールで洗浄した。ろ過物を真空中で濃縮し、そして残渣を水およびＥｔＯＡｃ間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の５０％ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、生じた未精製物を精製して、淡黄色油として、表題化合物（２．０ｇ、８７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.60 (s, 2H), 6.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)。19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -73.5
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．２４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５［ＭＨ］＋。
【０３５５】
調製物５３
５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート
【０３５６】
【化７４】
2013531030.tif 000084
【０３５７】
テトラフルオロホウ酸水溶液（４８％重量、１．８６ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−アミン（調製物５２、２．０ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の溶液に−５℃で添加した。亜硝酸イソペンチル（９６０μＬ、７．０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、そして反応混合物を−５℃で３０分間攪拌した。懸濁物をろ過し、そして固体を冷エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、そしてピンク固体として、表題化合物（７２８ｍｇ、２７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30 (m, 1H), 9.20 (m, 1H), 9.50 (m, 1H)。
【０３５８】
調製物５４
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ヨードピリジン
【０３５９】
【化７５】
2013531030.tif 000085
【０３６０】
ヨウ化カリウム（４２１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）ピリジン−３−ジアゾニウムテトラフルオロボレート（調製物５３、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。生じた未精製残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。水性層をＥｔＯＡｃでさらに抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の１０％ジエチルエーテルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、未精製物質を精製して、橙色油として、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.30 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.19 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝３．８４分  分子イオンは観察されない。
【０３６１】
調製物５５
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３６２】
【化７６】
2013531030.tif 000086
【０３６３】
３−クロロ−２−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−５−ヨードピリジン（調製物５４、３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）中に懸濁し、そして窒素で３０分間脱気し、次いで９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２２５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１８ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とともに再装填し、そして９０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そしてａｒｂｏｃｅｌパッド上でろ過した。パッドをＥｔＯＡｃおよびＭＴＢＥで洗浄した。ろ過物を、真空中で濃縮して、暗褐色固体として、表題化合物を得て、これをさらなる精製を伴わずに次の工程に用いた。
【０３６４】
調製物８に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸またはボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。
【０３６５】
【表４】
2013531030.tif 000087
【０３６６】
調製物４２に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。
【０３６７】
【表５】
2013531030.tif 000088
【０３６８】
調製物４６に関して記載する方法にしたがって、対応するボロン酸エステルを用いて、以下の実施例を調製した。
【０３６９】
【表６】
2013531030.tif 000089
【０３７０】
調製物３３に関して記載する方法にしたがって、対応するピリジンを用いて、以下の実施例を調製した。
【０３７１】
【表７−１】
2013531030.tif 000090
【０３７２】
【表７−２】
2013531030.tif 000091
【０３７３】
【表７−３】
2013531030.tif 000092
【０３７４】
上記の調製物３２に関して記載する方法にしたがって、対応するピリジンおよびアルコール前駆体を用いて、以下の実施例を調製した。
【０３７５】
【表８−１】
2013531030.tif 000093
【０３７６】
【表８−２】
2013531030.tif 000094
【０３７７】
調製物９７
ｔｅｒｔ−ブチル２，４，５−トリフルオロベンゾエート
【０３７８】
【化７７】
2013531030.tif 000095
【０３７９】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２８０ｍＬ）中に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、ＤＭＡＰ（０．６９４ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加して、そして混合物を、窒素下、３０℃で１６時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を添加し、そして混合物をＨＣｌの水溶液（１．０Ｍ、２ｘ５０ｍＬ）、次いで、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２ｘ５０ｍＬ）、そして最後に塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、無色油として、表題化合物（１２．３１ｇ、９３％）を得た：
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (s, 9H), 6.93-6.99 (m, 1H), 6.68-6.74 (m, 1H)。
【０３８０】
調製物９８
２，３−ジシクロプロピルピリジン
【０３８１】
【化７８】
2013531030.tif 000096
【０３８２】
３−クロロ−２−ブロモピリジン（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１９．３ｇ、９０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を１０分間超音波処理し、そして次いでシクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを次いであらかじめ加熱した１００℃のＤｒｙＳｙｎ（登録商標）槽に入れた。次いで、反応混合物を、窒素下で２時間攪拌して放置した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に再び添加し、これをさらに２時間攪拌した。さらなるシクロプロピルボロン酸（１．１２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０９３ｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２４３ｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を反応混合物に再び添加し、これをさらに２時間攪拌した。次いで混合物を攪拌しながら室温で１６時間放置した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）中で希釈し、そして窒素流下、ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）のパッド上でろ過した。次いで有機層を分離し、そしてクエン酸の１０％水溶液（２５ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を注意深く添加して、水性層を塩基性ｐＨに戻した。産物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。橙色油として、表題化合物（０．６６ｇ、１６％）を単離した：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.60-0.64 (m, 2H), 0.88-0.96 (m, 6H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.45-2.52 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 8.17 (d, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７４分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １６０［ＭＨ］＋。
【０３８３】
調製物９９
５，６−ジシクロプロピルピリジン−３−オール
【０３８４】
【化７９】
2013531030.tif 000097
【０３８５】
丸底フラスコに、ヘプタン（１０ｍＬ）中の調製物９８由来の化合物（０．６６０ｇ；４．１５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（０．０３３ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を装填した。反応混合物を、真空および窒素の間で１５分間に渡って３回サイクリングした。次いで、ジ−μ−メタノラトジイリジウム（Ｉｒ−Ｉｒ）−シクロオクタ−１，５−ジエン（１：２）（０．０８４ｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を、窒素下、８５℃で１８時間、攪拌しながら放置した。反応混合物を蒸発乾固し、赤色粘性油を得た。未精製物質をアセトン（１０ｍＬ）中に溶解し、そして氷槽で０℃に冷却した。次いで、水（１０ｍＬ）中のオキソン（３．４０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を、混合物に一滴ずつ添加して、これをこの温度で１時間攪拌した。次いで、反応をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）中に希釈して、そして飽和塩水水溶液（２５ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を廃棄し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）を注意深く添加して、水性層を塩基性ｐＨに戻した。産物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮した。ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）１２ｇカートリッジ）によって、生じた未精製産物を精製して、淡黄色固体として、表題化合物（０．２１ｇ、２９％）を得た：
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.55-0.59 (m, 2H), 0.80 (d, 4H), 0.90-0.95 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.29-2.35 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 7.74-7.75 (m, 1H), 9.35 (s, 1H)
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．９１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６［ＭＨ］＋。
【０３８６】
調製物１００
２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン
【０３８７】
【化８０】
2013531030.tif 000098
【０３８８】
５−ブロモ−２−イソプロキシピリミジン（１７１ｇ、７８７．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２９０ｇ、１．１４ｍｏｌ）、酢酸カリウム（２３７ｇ、２．３６ｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（９．１０ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１Ｌ）中、窒素下、室温で混合した。混合物を９５℃で３０分間、そして次いで１０５℃で、反応が完了するまで加熱した。溶液を水（１Ｌ）およびジクロロメタン（２Ｌ）で希釈し、そしてｃｅｌｉｔｅを通じてろ過した。層を分離し、そして有機層を水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、油を得た。ヘキサン中の０〜５％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって、この油を精製して、白色固体として、表題化合物（１６２ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.30-1.32 (m, 18H), 5.22-5.28 (m, 1H), 8.70 (s, 2H)。分子イオンは観察されない。
【０３８９】
調製物１０１
２−イソプロポキシピリミジン−５−オール
【０３９０】
【化８１】
2013531030.tif 000099
【０３９１】
ペルオキシ一硫酸カリウム（１．４０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、窒素大気下、０℃で、アセトン（５ｍｌ）中の２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（調製物１００、５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでろ過し、ろ過物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（１ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させた。生じた油をジクロロメタン中に溶解し、そしてジクロロメタン中の０〜５％ＭｅＯＨ（１０％水性アンモニアを含む）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、固体を得た。この固体をジエチルエーテルに懸濁し、そして蒸発させて、白色固体として、表題化合物（１００ｍｇ、３４％）を得た：
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 1.37 (d, 6H), 1.97 (br s, 1H), 5.14-5.31 (m, 1H), 8.20 (s, 2H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１０分  Ｍｓ  ｍ／ｚ  １５３［Ｍ−Ｈ］−。
【０３９２】
調製物１０２
２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシピリジン
【０３９３】
【化８２】
2013531030.tif 000100
【０３９４】
ＤＭＦ（３５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の２−ブロモ−３−ピリジノール（１．２６ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２．９３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、その後、炭酸セシウム（４．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃に３６時間加熱した後、ＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層を収集し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：３で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、残渣を精製して、無色油として、表題化合物（５７０ｍｇ、３５％）を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ7.15-7.55 (t, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.25 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．９１分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６［Ｍ７９ＢｒＨ］＋。
【０３９５】
調製物１０３
２−シクロプロピル−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン
【０３９６】
【化８３】
2013531030.tif 000101
【０３９７】
シクロプロピルボロン酸（３８３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および三塩基性リン酸カリウム（１．８９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−３−ジフルオロメトキシピリジン（調製物１０２、５７０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を８０℃に加熱し、そして混合物を通じて窒素をバブリングすることによって、完全に脱気した。３０分後、反応を９５℃に加熱し、そしてトリシクロヘキシルホスフィン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、その後、酢酸パラジウム（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を９５℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。ａｒｂｏｃｅｌを通じて混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、そしてろ過物を真空中で濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：５で溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製して、無色油として、表題化合物（２７３ｍｇ、５８％）を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.95 (m, 4H), 2.30 (m, 1H), 7.05-7.42 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 8.25 (m, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝２．０９分  ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６［ＭＨ］＋。
【０３９８】
調製物１０４
２−シクロプロピル−３−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【０３９９】
【化８４】
2013531030.tif 000102
【０４００】
ビス（ピナコラト）ジボロン（４４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を通じてＮ２をバブリングすることによって、溶液を３０分間脱気した。次いで、溶液を９０℃に加熱し、そして４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジピリジル（４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびシクロオクタジエン（ジメトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２（ｘ３）で脱気し、そして９０℃で１８時間放置した。反応を冷却し、次いでメタノール（２０ｍＬ）をゆっくり添加することによって、停止し、そして乾燥するまで濃縮して、赤褐色油として、表題化合物（４５４ｍｇ）を得た。これをさらなる精製を伴わずに次の反応に用いた。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．５５分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０［ＭＨ］＋。
【０４０１】
調製物１０５
６−シクロプロピル−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−オール
【０４０２】
【化８５】
2013531030.tif 000103
【０４０３】
メタノール（５ｍＬ）を未精製２−シクロプロピル−３−ジフルオロメトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（調製物１０３、４５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）に添加し、そして生じた溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。過酸化水素溶液（水中、３５％、０．７０ｍＬ）を２０分間に渡って添加した。次いで反応混合物を室温に温め、そして５時間攪拌した。１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止し、そして室温で１５分間、迅速に攪拌した。混合物を真空中で蒸発させ、そして塩水（５０ｍＬ）を添加した。残渣を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）内に抽出し、そして合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を除去して褐色油を残した。ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１で溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、この油を精製して、白色固体として、表題化合物（１６８ｍｇ、５８％収率）を得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ 0.80 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.00-7.40 (t, 1H), 7.85 (m, 1H), 10.00 (br s, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝１．６８分  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２［ＭＨ］＋。
【０４０４】
調製物１０６
２−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０４０５】
【化８６】
2013531030.tif 000104
【０４０６】
０℃で、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の４−ブロモベンジルブロミド（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中、６０％ｗ／ｗ分散物；１３８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２，５−ジクロロ−４−トリフルオロメチルピリジン（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一部分ずつ添加し、そして反応を還流下で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、未精製表題化合物（０．６１ｇ、７１％）を得た。これをさらなる精製を伴わずに用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 5.25 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 8.12 (s, 1H)。
【０４０７】
調製物１０７
２−（４−ブロモベンジルオキシ）−５−クロロピリジン
【０４０８】
【化８７】
2013531030.tif 000105
【０４０９】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモベンジルブロミド（１．２６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（油中、６０％ｗ／ｗ分散物；０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで２，５−ジクロロピリジン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を一部分添加し、そして反応混合物を、還流下で一晩加熱した。ＴＬＣ反応混合物を冷却し、そして酢酸エチル（４０ｍＬ）および冷水（１０ｍＬ）間で分配した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で蒸発させて、未精製表題化合物（１．５４ｇ、７６％）を得た。これをさらなる精製を伴わずに用いた。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 5.15 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.38 (m, 1H), 8.05 (s, 2H)。
【０４１０】
調製物１０８
２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４１１】
【化８８】
2013531030.tif 000106
【０４１２】
２，４，５−トリフルオロ安息香酸（３．００ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（８．９ｍＬ、６．６ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ中の２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド５０％溶液（１２．７ｍＬ、１３．６ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（３．２４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁し、そして窒素大気下、還流で１８時間攪拌した。反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、そして残渣を水中に懸濁した（ｐＨ＝４）。硫酸水素カリウムの水溶液（０．５Ｍ）で、混合物をｐＨ＝２に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（１ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させて、未精製固体を得た。この未精製固体にヘキサンを加えてすりつぶし、オフホワイト結晶固体として、表題化合物（３．０８ｇ、７２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.45 (s, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.74 (br, 1H).  19FNMR (400 MHz, CDCl3): δ -112.4, -121.9, -138.5。
【０４１３】
調製物１０９
４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４１４】
【化８９】
2013531030.tif 000107
【０４１５】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物１０８、１．５ｇ、５．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして室温で攪拌した。３時間後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そしてさらに１８時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％クエン酸水溶液で希釈した。水層のｐＨは酸性であった。有機層を、さらなる１０％水性クエン酸および塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして真空中で濃縮して、クリーム固体として表題化合物（１．７６ｇ、１００％）を得た。
【０４１６】
調製物１１０
２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０４１７】
【化９０】
2013531030.tif 000108
【０４１８】
ジオキサン中の塩酸溶液（４Ｍ、３０ｍＬ）を、４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（調製物１０９、１．７６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）に添加し、そして生じた溶液を室温で攪拌した。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をＤＣＭと繰り返し共沸し（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）、白色固体として、表題化合物（１．４９ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ 3.25 (s, 3H), 6.60 - 6.68 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 1H), 9.80 - 9.95 (br, 1H), 10.50 - 10.65 (br, 1H)。
ＬＣＭＳ  Ｒｔ＝０．７２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０［Ｍ−Ｈ］−、２５２［ＭＨ］＋
以下に記載するアッセイを用いて、式（Ｉ）の化合物が、Ｎａｖ１．７（またはＳＣＮ９Ａ）チャネルを遮断する能力を測定した。
【０４１９】
細胞株構築および維持
リポフェクタミン試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用い、標準的技術を用いて、ヒト胚性腎（ＨＥＫ）細胞をｈＳＣＮ９Ａ構築物でトランスフェクションした。Ｇ−４１８（４００μｇ／ｍｌ）に対する耐性によって、ｈＳＣＮ９Ａ構築物を安定して発現している細胞を同定した。全細胞電位固定技術を用いて、発現に関してクローンをスクリーニングした。
【０４２０】
細胞培養
ｈＳＣＮ９Ａで安定トランスフェクションされたＨＥＫ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清および４００μｇ/ｍｌ  Ｇ−４１８を補ったＤＭＥＭ培地中、１０％ＣＯ２の加湿大気を伴うインキュベーター中、３７℃で維持した。ＨＴＳのため、トリプシン処理によって、細胞をフラスコから採取し、そしてプレーティング２４時間以内に集密（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）が達成されるように、適切なマルチウェルプレート（典型的には９６ウェルまたは３８４ウェル／プレート）中に再プレーティングした。電気生理学的研究のため、簡単なトリプシン処理によって、細胞を培養フラスコから除去し、そしてガラスカバースリップ上に、低密度で再プレーティングした。典型的には、細胞をプレーティング後、２４〜７２時間以内に、電気生理学的実験に用いた。
【０４２１】
電気生理学的記録
ｈＳＣＮ９Ａを発現しているＨＥＫ細胞を含有するカバースリップを倒立顕微鏡のステージ上の槽に入れ、そして以下の組成：１３８ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭグルコース、および１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ  ７．４の細胞外溶液で灌流した（およそ１ｍｌ／分）。ピペットを、以下の組成：１３５ｍＭ  ＣｓＦ、５ｍＭ  ＣｓＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨでｐＨ  ７．３の細胞内溶液で満たし、そしてこれは、１〜２メガオームの抵抗を有した。細胞外および細胞内溶液のモル浸透圧濃度は、それぞれ、３００ｍＯｓｍ／ｋｇおよび２９５ｍＯｓｍ／ｋｇであった。ＡＸＯＰＡＴＣＨ  ２００Ｂ増幅装置およびＰＣＬＡＭＰソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、カリフォルニア州バーリンゲーム）を用いて、室温（２２〜２４℃）ですべての記録を作成した。
【０４２２】
パッチクランプ技術（Ｈａｍｉｌｌら、１９８１）の全細胞配置を用いて、ＨＥＫ細胞中のｈＳＣＮ９Ａ電流を測定した。非補償性直列抵抗は、典型的には、２〜５メガオームであり、そして＞８５％の直列抵抗補償がルーチンに達成された。その結果、電位エラーは無視できる程度であり、そして補正は適用されなかった。電流記録を２０〜５０ＫＨｚで獲得し、そして５〜１０ＫＨｚでフィルター処理した。
【０４２３】
ｈＳＣＮ９Ａで安定トランスフェクションされたＨＥＫ細胞をホフマンコントラスト光学下で視覚化し、そして対照または化合物含有細胞外溶液のいずれかを放出する流動パイプアレイの正面に置いた。すべての化合物をジメチルスルホキシドに溶解して１０ｍＭストック溶液を作製し、これを次いで、細胞外溶液で希釈して、望ましい最終濃度を得た。ジメチルスルホキシドの最終濃度（＜０．３％ジメチルスルホキシド）は、ｈＳＣＮ９Ａナトリウム電流には有意な影響を持たないことがわかった。負の保持電位から、一連の脱分極プレパルス（１０ｍＶ増分で長さ８秒間）を適用することによって、不活性化の電位依存を決定した。次いで、電位を直ちに０ｍＶにステッピングして、ナトリウム電流の大きさを評価した。０ｍＶで誘発される電流を、プレパルス電位の関数としてプロットして、チャネルの５０％が不活性化される電位（不活性化中点またはＶ１／２）の概算を可能にした。実験的に決定したＶ１／２までの８秒間の調整プレパルス（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｐｒｅｐｕｌｓｅ）後、２０ｍ秒電位ステップで０ｍＶまでチャネルを活性化することによって、化合物がｈＳＣＮ９Ａナトリウムチャネルを阻害する能力に関して試験した。試験化合物の適用前および後の電流振幅の相違によって、化合物効果（％阻害）を決定した。比較を容易にするため、以下の等式（試験濃度μＭ）ｘ（１００−％阻害／％阻害）によって、単一点電気生理学データから、「概算ＩＣ−５０（ＥＩＣ５０）」値を計算した。＜２０％および＞８０％の阻害値は計算から排除した。
【０４２４】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ  ７０００ハードウェアおよび関連ソフトウェア（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）で、電気生理学的アッセイを行った。すべてのアッセイ緩衝液および溶液は、上記の慣用的な全細胞電位固定実験で用いたものと同一であった。ｈＳＣＮ９Ａ細胞は、上記のように、５０％〜８０％集密まで増殖し、そしてこれをトリプシン処理によって採取した。トリプシン処理した細胞を洗浄し、そして１ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で、細胞外緩衝液中に再懸濁した。ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓの搭載液体取り扱い設備を用いて、細胞の分配および試験化合物の適用を行った。不活性化電位中点の決定は、慣用的な全細胞記録に関して記載される通りであった。次いで、実験的に決定されたＶ１／２まで細胞を電位固定し、そして０ｍＶまでの２０ｍ秒電圧ステップによって、電流を活性化した。
【０４２５】
また、Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ自動化電気生理学的プラットホーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて、電気生理学的アッセイを行ってもよい。細胞内および細胞外溶液は、以下の変化を伴うが、上述の通りであった。１００μｇ／ｍｌアンホテリシンを細胞内溶液に添加して、膜を穿孔処理し、そして細胞への電気的アクセスを可能にした。ｈＳＣＮ９Ａ細胞を増殖させ、そしてＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ用に採取し、そして３〜４ｘ１０６細胞／ｍｌの濃度で細胞を細胞外溶液中に再懸濁した。Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  Ｑｕａｔｔｒｏの搭載液体取り扱い設備を用いて、細胞の分配および試験化合物の適用を行った。次いで、ナトリウムチャネルを完全に不活性化するための電位ステップ、その後、ブロッキングされていないナトリウムチャネルの不活性化からの部分的回復を可能にする短期過分極回復期間、その後、試験化合物による阻害の度合いを評価する試験脱分極電位ステップで構成される電位プロトコルを適用した。化合物添加前および化合物添加後スキャンの間の電流振幅相違に基づいて、化合物効果を決定した。
【０４２６】
ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓプラットホームを用いて、上述のアッセイで実施例の化合物を試験し、そしてこれらの化合物が、以下の表に明記するＮａｖ１．７  ＥＩＣ５０（ｕＭ）値を有することが見出された。
【０４２７】
【表９】
2013531030.tif 000109
【０４２８】
ＮＴ＝未試験
式（Ｉ）の化合物が、Ｎａｖ１．５（またはＳＣＮ５Ａ）チャネルを遮断する能力もまた、上述のものと類似であるが、ＳＣＮ９Ａ遺伝子をＳＣＮ５Ａ遺伝子と置き換えたアッセイを用いて、測定可能である。すべての他の条件は、同じ細胞株および細胞増殖のための条件を含めて、同じままである。概算されるＩＣ５０は、Ｎａｖ１．５に関する半不活性化で決定される。これらの結果をＮａｖ１．７チャネルでのＥＩＣ５０値と比較して、Ｎａｖ１．７対Ｎａｖ１．５に関する所定の化合物の選択性を決定してもよい。
【国際調査報告】
2013531030.tif 000113
2013531030.tif 000114