(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、血管形成を伴う障害、疼痛、黄斑変性、皮膚疾患、肺障害、石綿関連障害、寄生虫病、免疫不全障害、ＣＮＳ傷害、アテローム硬化症及び関連障害、機能障害性睡眠、異常ヘモグロビン症等に対して有用な化合物の提供。【解決手段】式（ＩＩＩ）で示される化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物もしくは立体異性体。2015227331.tif 000471［ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏ；ＹはＯ又はＳ；Ｒ１０はＣ１〜１０のアルキル、Ｃ１〜１０のアルコキシ、Ｃ０〜１０のアルキル−（５〜１０員のヘテロアリール又は複素環）（前記ヘテロアリール又は複素環は、それ自体が１以上のハロゲンで置換／未置換のＣ１〜６のアルキル等で置換されていても良い）等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化２３５】
2015227331.tif 000460
［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１０は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）（前記ヘテロア
リール又は複素環は場合により、それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキル；ハロゲン；オキソ；それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６
）アルコキシ；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前
記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１以上のハロゲンで場合により置換されていてよい］の１以
上で置換されている）；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）（前記アリールは場合により、ハ
ロゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−
Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）
；又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルキルである］であり；そして
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ
。
【請求項２】
【化２３６−１】
2015227331.tif 000461
【化２３６−２】
2015227331.tif 000462
【化２３６−３】
2015227331.tif 000463
【化２３６−４】
2015227331.tif 000464
【化２３６−５】
2015227331.tif 000465
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化２３７】
2015227331.tif 000466
［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１３は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合に
より１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１
以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上
のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員ア
リール又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ
。
【請求項４】
【化２３８−１】
2015227331.tif 000467
【化２３８−２】
2015227331.tif 000468
【化２３８−３】
2015227331.tif 000469
【化２３８−４】
2015227331.tif 000470
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
疾患又は障害を治療する、管理する又は予防する方法であって、このような治療、管理
又は予防を必要とする患者に請求項１又は３に記載の化合物の治療有効量又は予防有効量
を投与するステップを含み、前記疾患又は障害が、癌、血管新生に関連する障害、疼痛、
黄斑変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺障害、アスベストに関連する障害、寄生虫疾
患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化若しくは関連障害、
睡眠機能不全若しくは関連障害、異常血色素症若しくは関連障害、又はＴＮＦα関連障害
である方法。
【請求項７】
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記血管新生に関連する障害が、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、
腎臓機能障害、内毒素血、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るい
そう、髄膜炎、線維症、高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、
大球性貧血、不応性貧血、又は５ｑ欠失症候群である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、又は術後疼痛で
ある、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記神経因性疼痛が、複合性局所疼痛症候群、ジストロフィー、又は糖尿病性神経障害
である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記黄斑変性又は関連症候群が、萎縮性黄斑変性、滲出性黄斑変性、加齢に関連した黄
斑症、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、又は網膜色素上皮の萎縮である、請求項６に
記載の方法。
【請求項１２】
前記皮膚病が角化症である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記肺障害が、肺高血圧症、特発性肺高血圧症、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項
６に記載の方法。
【請求項１４】
前記寄生虫病が、マラリア、バベシア症、リーシュマニア症、角膜炎、又は住血吸虫症
である、請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記免疫不全障害が、抗体欠損症、免疫グロブリン欠損症、毛細血管拡張性運動失調症
、不全リンパ球症候群、網様体異形成、低ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖無ガンマグロブ
リン血症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群、又はＸ連鎖重症複合免疫不全である、
請求項６に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＣＮＳ障害が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、多発性硬化症、又はトウレット症候群である、請求項６に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＴＮＦα関連障害が、関節炎、移植片対宿主病、炎症、慢性肺炎症性疾患、再かん
流傷害、心筋梗塞、敗血症ショック、乾癬、鬱血性心不全、悪液質、又は喘息である、請
求項６に記載の方法。
【請求項１８】
１以上の追加の活性剤の投与をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、経口
又は非経口で投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１又は３に記載の化合物を含む単位投与形態。
【請求項２１】
経口又は非経口投与に適する、請求項２０に記載の単位投与形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、５−置換イソインドール化合物に関する。前記化合物を含む医薬組成物及び
種々の障害を治療、予防及び管理するための方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
２．発明の背景
２．１  癌及び他の疾患の病理生物学
癌は、主として、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞に
よる隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の局所リンパ節及び遠位部位へのリンパ若しくは血液
媒介性の広がり（転移）によって特徴づけられる。臨床データ及び分子生物学的な研究は
、癌が、小さな新生物発生前変化から始まって、それが特定条件下で新生物へと進行し得
る多段階プロセスであることを示す。腫瘍性病変はクローン的に進化し、特に腫瘍性細胞
が宿主の免疫監視機構を免れる条件下で、浸潤、増殖、転移及び異質性のための増大する
能力を発現し得る。Ｒｏｉｔｔ、Ｉ．、Ｂｒｏｓｔｏｆｆ、Ｊ及びＫａｌｅ、Ｄ．、Ｉｍ
ｍｕｎｏｌｏｇｙ、１７．１〜１７．１２（第３版、Ｍｏｓｂｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍ
ｏ．、１９９３年）。
【０００３】
医学文献において詳細に記述されている極めて多種多様な癌が存在する。その例は、肺
、結腸、直腸、前立腺、乳房、脳及び腸の癌を含む。一般集団の年齢が高くなると共に、
新しい癌が発現すると共に、そして罹患しやすい集団（例えば、ＡＩＤＳに感染している
又は日光に過剰に暴露されている人々）が増大すると共に、癌の発生率は上昇し続けてい
る。しかし、癌の治療のための選択肢は限られている。例えば、血液癌（例えば、多発性
骨髄腫）の場合、特に従来の化学療法が成功せず、骨髄移植が選択肢でないときには、使
用できる治療の選択肢はわずかしかない。それ故、癌を有する患者を治療するために使用
できる新しい方法及び組成物に対して極めて大きな需要が存在する。
【０００４】
多くのタイプの癌は、血管新生として公知であるプロセス、新しい血管の形成に関連す
る。腫瘍誘導性血管新生に関与する機構のいくつかが解明されている。これらの機構の最
も直接的なものは、腫瘍細胞による血管新生特性を備えたサイトカインの分泌である。こ
れらのサイトカインの例は、酸性及び塩基性線維芽細胞増殖因子（ａ−ＦＧＦ、ｂ−ＦＧ
Ｆ）、アンギオゲニン、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、及びＴＮＦ−αを含む。あるい
は、腫瘍細胞は、プロテアーゼの産生及び一部のサイトカインが貯蔵されている（例えば
、ｂ−ＦＧＦ）細胞外マトリックスのその後の破壊を介して、血管新生ペプチドを放出し
得る。血管新生はまた、炎症細胞（特にマクロファージ）の動員及びそれらによるその後
の血管新生サイトカイン（例えば、ＴＮＦ−α、ｂ−ＦＧＦ）の放出を介して、間接的に
誘導され得る。
【０００５】
様々な他の疾患及び障害も、望ましくない血管新生に関連する又はそれによって特徴づ
けられる。例えば、血管新生の増強又は調節不全は、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾
患、網膜血管新生疾患、ルベオーシス（隅角の新生血管形成）、ウイルス性疾患、遺伝性
疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患を含むがこれらに限定されない、
多くの疾患及び医学的状態に関係づけられてきた。そのような疾患及び状態の例は、糖尿
病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒絶反応、血管新生緑内障、水晶体後線維増殖症、
関節炎及び増殖性硝子体網膜症を含むが、これらに限定されない。
【０００６】
従って、血管新生を抑制できる又はＴＮＦαを含む特定サイトカインの産生を阻害でき
る化合物は、様々な疾患及び状態の治療及び予防において有用であり得る。
【０００７】
（２．２  癌を治療する方法）
現在の癌治療は、患者において腫瘍性細胞を根絶するための手術、化学療法、ホルモン
療法及び／又は放射線治療を含み得る（例えば、Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、１９９８年、Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ、第３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍａｎ編、１２章、ＩＶ節
参照）。近年、癌治療はまた、生物学的治療又は免疫療法を含むこともある。これらのア
プローチはすべて、患者にとって重大な難点を課す。手術は、例えば、患者の健康上の理
由から禁忌である場合があり、また患者に受け入れられないことがある。加えて、手術は
腫瘍組織を完全には除去しないことがある。放射線療法は、腫瘍組織が放射線に対して正
常組織よりも高い感受性を示す場合にのみ有効である。放射線療法はまた、しばしば重篤
な副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、単剤として与えられることはまれである。ホル
モン療法は有効であり得るが、しばしば、他の治療で癌細胞の大部分を除去した後、癌の
再発を防ぐ又は遅延させるために使用される。生物学的治療及び免疫療法は数が限られて
おり、副作用、例えば発疹又は腫脹、発熱、悪寒及び疲労を含むインフルエンザ様症状、
消化管障害又はアレルギー反応を生じさせ得る。
【０００８】
化学療法に関しては、癌の治療のために使用できる様々な化学療法剤がある。癌化学療
法剤の大部分は、ＤＮＡの複製と付随する細胞分裂を防ぐために、直接に又はデオキシリ
ボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を阻害することにより間接的に、ＤＮＡ合成を阻
害することによって作用する。Ｇｉｌｍａｎら、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ
’ｓ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕ
ｔｉｃｓ、第１０版（ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。
【０００９】
様々な化学療法剤が使用可能であるにもかかわらず、化学療法は多くの欠点を有する。
Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ、Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３巻、Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ及びＦｅｄｅｒｍ
ａｎ編、１２章、１０節、１９９８年。ほとんどすべての化学療法剤が毒性であり、化学
療法は、重症の吐気、骨髄抑制及び免疫抑制を含む重大な、そしてしばしば危険な副作用
を生じさせる。加えて、化学療法剤の組合せを投与した場合でも、多くの腫瘍細胞はそれ
らの化学療法剤に耐性であるか又は耐性を発現する。実際に、治療プロトコールにおいて
使用される特定の化学療法剤に対して耐性な細胞は、しばしば他の薬剤に対しても、それ
らの薬剤が特定の治療で使用される薬剤とは異なる機構によって作用する場合でさえも、
耐性であることが明らかになる。この現象は、多面発現性薬剤耐性又は多剤耐性（pleiot
ropic drug or multidrug resistance）と称される。薬剤耐性の故に、多くの癌は標準的
な化学療法治療プロトコールに不応性であることが判明するか又は不応性となる。
【００１０】
望ましくない血管新生に関連する若しくはそれによって特徴づけられる他の疾患又は状
態も、治療が困難である。しかし、一部の化合物、例えばプロタミン、ヘパリン及びステ
ロイド類は、一部の特定疾患の治療において有用であることが提案されている。Ｔａｙｌ
ｏｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ２９７：３０７（１９８２年）；Ｆｏｌｋｍａｎら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ  ２２１：７１９（１９８３年）；及び米国特許第５，００１，１１６号及び４，９
９４，４４３号。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
今もなお、従来の治療に関連する毒性及び／又は副作用を軽減又は回避しつつ、癌並び
に他の疾患及び状態、特に標準的な治療（例えば、手術、放射線療法、化学療法及びホル
モン療法）に不応性である疾患を治療する、予防する及び管理する有効な方法に対する重
要な必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（３．発明の要旨）
本発明は、一部分において、５−置換イソインドール化合物、及びそれらの医薬的に許
容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ、若しくは立体異性体を対象と
している。
【００１３】
本発明は、様々な疾患又は障害を治療及び管理する方法も包含する。これらの方法は、
このような治療又は管理を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物、又はその医薬
的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与するステップを含
む。
【００１４】
本発明は、様々な疾患及び障害を予防する方法も包含し、これらの方法は、このような
予防を必要とする患者に予防有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、
溶媒和物、水和物、立体異性体若しくはプロドラッグを投与するステップを含む。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体
異性体、包接体、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物、単位投与形態、投与レジメン
及びキットも包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（４．発明の詳細な説明）
１つの実施形態では、本発明は、５−置換イソインドール化合物、並びにそれらの医薬
的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグを包含する。
【００１７】
もう１つの実施形態では、本発明は、様々な疾患及び障害を治療、管理及び予防する方
法を包含し、これらの方法は、このような治療又は予防を必要とする患者に治療有効量又
は予防有効量の本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体
及びプロドラッグを投与するステップを包含する。疾患及び障害の例は本明細書に記載さ
れている。
【００１８】
特定実施形態では、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体
異性体及びプロドラッグを、他の薬物（「第２活性剤」）又は治療法と組み合わせて投与
する。第２活性剤には、それらの例が本明細書に提供されている低分子及び高分子（例え
ば、タンパク質及び抗体）、並びに幹細胞が含まれる。本発明の化合物の投与と一緒に使
用し得る方法、又は療法には、限定はされないが、手術、輸血、免疫療法、生物学的療法
、放射線療法、及び本明細書に記載された様々な障害を治療、予防又は管理するために現
在使用されている他の非薬物ベースの療法が含まれる。
【００１９】
本発明は、本明細書に開示された方法において使用し得る医薬組成物（例えば、単位投
与形態）も包含する。特定の医薬組成物は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容され
る塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグ、及び場合により第２の活性剤を含む
。
【００２０】
（４．１  化合物）
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
2015227331.tif 000002
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッ
グを包含する［式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、又はＣ＝Ｓであり；
Ｒ１は、
ａ）−（ＣＨ２）ｍＲ３又は−ＣＯ（ＣＨ２）ｍＲ３［式中、
ｍは０、１、２、又は３であり；そして
Ｒ３は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員のアリール又はヘテロアリー
ルである］；
ｂ）−Ｃ＝ＹＲ４［式中、
Ｙは０又はＳであり；
Ｒ４は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）、（前記ヘテロア
リール又は複素環は場合により、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、オキソ、（Ｃ１〜
Ｃ６）アルコキシ、又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり
、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］
の１以上で置換されている）；
（Ｃ０−Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）、（前記アリールは、場合によりハ
ロゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ
；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−
Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルは、場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている
）；又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルである］；或いは
ｃ）−Ｃ＝ＺＮＨＲ６［式中、
Ｚは０又はＳであり；
Ｒ６は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合によ
り１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以
上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上の
ハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員アリ
ール又はヘテロアリールである］
であり；そして
Ｒ２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００２２】
１つの特定実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
2015227331.tif 000003
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッ
グを包含する［式中、
ｎは０又は１であり；
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
Ｒ７は−（ＣＨ２）ｍＲ９［式中、ｍは０、１、２、又は３であり、Ｒ９は場合により１
以上のハロゲンで置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールである］であり；
Ｒ８はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００２４】
１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである。もう１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である
。
【００２５】
１つの実施形態では、ｎは０である。もう１つの実施形態では、ｎは１である。
【００２６】
１つの実施形態では、ｍは０である。もう１つの実施形態では、ｍは１である。もう１
つの実施形態では、ｍは２である。もう１つの実施形態では、ｍは３である。
【００２７】
１つの実施形態では、Ｒ９は５〜１０員アリールである。ある特定実施形態では、Ｒ９
は場合により１以上のハロゲンで置換されたフェニルである。
【００２８】
１つの実施形態では、Ｒ９は５〜１０員ヘテロアリールである。ある特定実施形態では
、Ｒ９はフリル又はベンゾフリルである。
【００２９】
１つの実施形態では、Ｒ８はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６
）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００３０】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００３１】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される
塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００３２】
【化３】
2015227331.tif 000004
【００３３】
もう１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００３４】
【化４】
2015227331.tif 000005
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッ
グを包含する［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１０は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）（前記ヘテロアリ
ール又は複素環は場合により、それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル；ハロゲン；オキソ；それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）
アルコキシ；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上
で置換されている）；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）（前記アリールは場合により、ハロ
ゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；
それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−Ｚ
−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキ
ルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）；
又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アル
キルである］であり；そして
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００３５】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である。もう１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである
。
【００３６】
１つの実施形態では、ＹはＯである。もう１つの実施形態では、ＹはＳである。
【００３７】
１つの実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態で
は、Ｒ１０は（Ｃ５〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１０はペンチ
ル又はヘキシルである。
【００３８】
１つの実施形態では、Ｒ１０は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。ある特定実施形態
では、Ｒ１０は（Ｃ５〜Ｃ１０）アルコキシである。ある特定実施形態では、Ｒ１０はペ
ンチルオキシ又はヘキシルオキシである。
【００３９】
１つの実施形態では、Ｒ１０は５〜１０員ヘテロアリールである。ある特定実施形態で
は、Ｒ１０はチオフェニル又はフリルである。
【００４０】
１つの実施形態では、Ｒ１０は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員ア
リールである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は場合により１以上のハロゲンで置換され
たフェニルである。
【００４１】
１つの実施形態では、Ｒ１０は場合により、それら自体が場合により１以上のハロゲン
で置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された５〜１
０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は、１以上のハ
ロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシで置換された
フェニルである。ある特定実施形態では、Ｒ１０は、１、２、又は３個のハロゲンで置換
されたメチル又はメトキシで置換されたフェニルである。
【００４２】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、前記アルキル
はそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換されている］で置換されたアリール又は
ヘテロアリールである。もう１つの実施形態では、Ｒ１０は、−ＳＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキル［式中、前記アルキルはそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換されてい
る］で置換されたアリール又はヘテロアリールである。
【００４３】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。１つの特定実施形態では、Ｒ１０は、ブチル−
ＣＯ−Ｏ−ｔＢｕである。
【００４４】
１つの実施形態では、Ｒ１０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２であり、
Ｒ１２はＨである。１つの特定実施形態では、Ｒ１０は、ブチル−ＣＯＯＨである。
【００４５】
１つの実施形態では、Ｒ１１はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ１１は、（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【００４６】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００４７】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される
塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が含まれる。
【００４８】
【化５】
2015227331.tif 000006
2015227331.tif 000007
2015227331.tif 000008
【００４９】
他の例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容さ
れる塩、溶媒和物（例えば、水和物）、若しくは立体異性体が含まれる。
【００５０】
【化６】
2015227331.tif 000009
2015227331.tif 000010
2015227331.tif 000011
2015227331.tif 000012
【００５１】
もう１つの実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
【００５２】
【化７】
2015227331.tif 000013
の化合物、並びにそれらの医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッ
グを包含する［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１３は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合によ
り１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以
上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上の
ハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員アリ
ール又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］。
【００５３】
１つの実施形態では、ＸはＣＨ２である。もう１つの実施形態では、ＸはＣ＝Ｏである
。
【００５４】
１つの実施形態では、ＹはＯである。もう１つの実施形態では、ＹはＳである。
【００５５】
１つの実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。ある特定実施形態で
は、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１３はプロピル
、ブチル、ペンチル、又はヘキシルである。
【００５６】
１つの実施形態では、Ｒ１３は（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシである。
【００５７】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合によりシアノで置換された５〜１０員アリール又は
ヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合によりシアノで置換された
フェニルである。
【００５８】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシで置換さ
れた５〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場
合によりメチレンジオキシで置換されたフェニルである。
【００５９】
１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により１以上のハロゲンで置換された５〜１０員ア
リール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合により１以上の
ハロゲンで置換されたフェニルである。
【００６０】
もう１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により、それら自体が場合により１以上のハロ
ゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシで置換された５
〜１０員アリール又はヘテロアリールである。ある特定実施形態では、Ｒ１３は場合によ
り、それら自体が場合により１、２、又は３個のハロゲンで置換されたメチル又はメトキ
シで置換されたフェニルである。
【００６１】
もう１つの実施形態では、Ｒ１３は場合により、それ自体が場合により１以上のハロゲ
ンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオで置換された５〜１０員アリール又はヘテロ
アリールである。
【００６２】
もう１つの実施形態では、Ｒ１４はＨである。もう１つの実施形態では、Ｒ１４は（Ｃ
１〜Ｃ６）アルキルである。ある特定実施形態では、Ｒ１４はメチルである。
【００６３】
上記の実施形態の組合せの全ては本発明によって包含される。
【００６４】
例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容される
塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００６５】
【化８】
2015227331.tif 000014
2015227331.tif 000015
【００６６】
他の例には、限定はされないが、以下に挙げられたもの、又はそれらの医薬的に許容さ
れる塩、溶媒和物（例えば、水和物）、プロドラッグ若しくは立体異性体が含まれる。
【００６７】
【化９】
2015227331.tif 000016
2015227331.tif 000017
2015227331.tif 000018
2015227331.tif 000019
【００６８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「医薬的に許容される塩」という用語は、
無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容される非毒性の酸から調製される塩を意味する。
好適な非毒性の酸には、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、
フマル酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン（glucorenic）酸、ガラクツ
ロン酸、グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、
マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸
、プロピオン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸
、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸が含まれる。好適であるのは塩
酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸である。
【００６９】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、非共有結合分
子間力で結合された化学量論的な量又は非化学量論的な量の溶媒をさらに含む本発明の化
合物、又はその塩を意味する。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。
【００７０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生物学的
状況下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、又は別な方法で反応して化合物を
もたらし得る化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例には、限定はされないが、生
加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カ
ルボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェートの類似体などの生加
水分解性部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、
−ＯＮＯ、又は−ＯＮＯ２部分を含む化合物が含まれる。プロドラッグは、一般的に、Ｂ
ｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｙ、１７２〜１７８、９４９〜９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ編、
第５版  １９９５年）、及びＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａ
ａｒｄ編、Ｅｌｓｅｌｖｉｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８５年）に記載されたものなど
のよく知られている方法を用いて調製することができる。
【００７１】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「生加水分解性カルバメート」、「生加水
分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」及び「生加水分解性ホスフェート」と
いう用語は、１）化合物の生物活性に干渉しないが、その化合物に摂取、作用の持続時間
、又は作用の発現などのインビボでの有利な特性を付与し得るか、又は２）生物学的に不
活性であるが生物学的に活性な化合物にインビボで変換されるかのいずれかである化合物
の、それぞれ、カルバメート、カーボネート、ウレイド及びホスフェートを意味する。生
加水分解性カルバメートの例には、限定はされないが、低級アルキルアミン、置換エチレ
ンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素環及び複素芳香族アミン、及び
ポリエーテルアミンが含まれる。
【００７２】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「立体異性体」という用語は、本発明の全
ての鏡像異性的／立体異性的に純粋な化合物及び鏡像異性的／立体異性的に冨化された化
合物を包含する。
【００７３】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「立体異性的に純粋な」という用語は、化
合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物
を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物は、
その化合物の相対する鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する化合物
の立体異性的に純粋な組成物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない
。一般的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性
体及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、より好ましくは約９０重量％を超え
る化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の化合物のその他の立体異性体、さら
により好ましくは約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の
化合物のその他の立体異性体、並びに最も好ましくは約９７重量％を超える化合物の１つ
の立体異性体及び約３重量％未満の化合物のその他の立体異性体を含む。
【００７４】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「立体異性的に冨化された」という用語は
、約５５重量％を超える化合物の１つの立体異性体、約６０重量％を超える化合物の１つ
の立体異性体、好ましくは約７０重量％を超える化合物の１つの立体異性体、より好まし
くは約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体を含む組成物を意味する。
【００７５】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「鏡像異性的に純粋な」という用語は、１
つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に純粋な組成物を意味する。同様に、「鏡像
異性的に冨化された」という用語は、１つのキラル中心を有する化合物の立体異性的に冨
化された組成物を意味する。
【００７６】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「アルキル」という用語は、本明細書で規
定した炭素原子数を有する飽和した直鎖又は分枝の炭化水素を意味する。代表的な飽和直
鎖アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル
、及び−ｎ−ヘキシルが含まれ；飽和分枝アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブ
チル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルブチル、３−メ
チルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチ
ルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−
ジメチルブチルなどが含まれる。「アルキル」という用語はシクロアルキルも包含する。
【００７７】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、炭素原
子間に交互又は共鳴二重結合を有さない、３〜１５個の炭素原子を含むアルキルの１つの
種を意味する。これは１〜４個の環を含むことがある。不飽和シクロアルキルの例には、
限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
及びアダマンチルが含まれる。シクロアルキルは、以下に定義される置換基の１以上で置
換されていてよい。
【００７８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（ア
ルキル）［式中、アルキルは本明細書で定義されている］を意味する。アルコキシの例に
は、限定はされないが、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ
（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が含まれる
。
【００７９】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５〜１４個の環原子を含む炭素環式
芳香族環を意味する。炭素環式アリール基の環原子は全て炭素原子である。アリール環構
造には、単環式、二環式、又は三環式化合物などの１以上の環構造及び５，６，７，８−
テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式部分を有する化合物が含まれる。代表的
なアリール基には、フェニル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル
、フェナントレニル及びナフチルが含まれる。
【００８０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、５〜１
４個の環原子（これらの環原子のうち、少なくとも１個（例えば、１、２、又は３個）は
ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、又は硫黄）である）を含む芳香族環を意味する。ヘテ
ロアリール環構造には、単環式、二環式、又は三環式化合物などの１以上の環構造、及び
縮合複素環部分を有する化合物が含まれる。ヘテロアリールの例には、限定はされないが
、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル
、チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイ
ソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル
、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾキナゾリニ
ル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジル、オキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオ
キソール及び２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシンが含まれる。
【００８１】
特別の指示のない限り本明細書で使用される「複素環」という用語は、１又は２個の多
重結合を場合により含む炭素及び水素原子を含む単環式又は多環式環を意味し、環原子は
、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される少なくとも１個のヘテロ原子、特に１〜３個
のヘテロ原子を含む。複素環構造には、限定はされないが、単環式、二環式、及び三環式
化合物が含まれる。特定の複素環は単環式又は二環式である。代表的な複素環には、モル
ホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニ
ル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル、テトラヒドロチオ
フェニル及びテトラヒドロチオピラニルが含まれる。複素環式環は置換されておらず又は
置換されていてよい。
【００８２】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、
環中の炭素原子の少なくとも１個がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ又はＮ）によって置換さ
れたシクロアルキル基を意味する。
【００８３】
描写された構造とその構造に与えられた名称との間に不一致が存在する場合は、描写さ
れた構造により重点が置かれることに留意すべきである。さらに、構造又は構造の部分の
立体化学が、例えば太字又は点線で指示されていない場合、構造又は構造の部分は、その
すべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００８４】
（４．２  治療、予防及び管理の方法）
本発明は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若
しくはプロドラッグを使用する様々な疾患又は障害の治療、予防、及び／又は管理の方法
を包含する。
【００８５】
疾患又は障害の例には、限定はされないが、癌、血管新生に関連する障害、複合性局所
疼痛症候群（「ＣＲＰＳ」）を含む疼痛、黄斑変性（「ＭＤ」）及び関連症候群、皮膚疾
患、肺障害、アスベストに関連する障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮ
Ｓ損傷、アテローム性動脈硬化及び関連障害、睡眠機能不全及び関連障害、異常血色素症
及び関連障害（例えば、貧血）、ＴＮＦα関連障害、並びに他の様々な疾患及び障害が含
まれる。
【００８６】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療する
こと（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」及び「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患若
しくは障害、又はその疾患若しくは障害に関連する１以上の症状の根絶又は改善を意味す
る。特定実施形態では、この用語は、疾患又は障害を患う対象への１以上の予防又は治療
薬の投与に由来する、このような疾患又は障害の広がり又は悪化を最小限にすることを意
味する。
【００８７】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防
すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」及び「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語
は、疾患若しくは障害、又はその１以上の症状の発現、再発又は広がりの防止を意味する
。
【００８８】
特別の定めのない限り本明細書で使用される「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理す
ること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」及び「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、疾
患若しくは障害、又はその１以上の症状の進行、広がり又は悪化を防止すること又は遅く
することを意味する。しばしば、対象が予防又は治療薬から得る有益な効果は、その疾患
又は障害の治癒をもたらさない。
【００８９】
特別の定めのない限り本明細書で使用される化合物の「治療有効量」は、疾患又は障害
の治療又は管理において治療的有用性をもたらすために、或いは疾患又は障害に関連する
１以上の症状を遅らせる又は最小限にするために十分な量である。化合物の治療有効量は
、疾患又は障害の治療又は管理において治療的有用性をもたらす単独又は他の治療と組み
合わせた治療薬の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体の治療を改善し、疾
患又は障害の症状又は原因を低減又は回避し、或いは別の治療薬の治療効力を高める量を
包含し得る。
【００９０】
特別の定めのない限り本明細書で使用される化合物の「予防有効量」は、疾患若しくは
障害を防止する、又はその再発を防止するために十分な量である。化合物の予防有効量は
、疾患の防止における予防的有用性をもたらす単独又は他の薬剤と組み合わせた治療薬の
量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体の予防を改善し又は別の予防薬の予防
効力を高める量を包含し得る。
【００９１】
一態様において、本明細書に提供される化合物は、癌又は前癌状態の治療、予防、及び
／又は管理に使用される。本明細書に別に提供されるように、特定の理論に拘束されるこ
となく、本明細書に提供される特定の化合物は、本明細書に記載された方法及び当技術分
野で知られているものによって測定して様々な癌細胞に抗増殖性効果を示すことが見出さ
れた。癌細胞の例には、限定はされないが、Ｎａｍａｌｗａ、ＨＮ  ５ｑ（口腔癌腫）、
ＨＴ−１０８０（線維肉腫）、ＳＫ−ＭＥＳ−１（５ｑ；肺）、Ｕ８７ＭＧ（膠芽腫；星
状細胞腫）、Ｔ９８Ｇ（変異ｐ５３；膠芽腫）、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（神経芽細胞腫）、ＳＫ
−ＮＭＣ（神経芽細胞腫）、ＰＣ−３（前立腺）、ＭＣＦ−７（乳房）、Ｔ−４７Ｄ（乳
房）、ＳＦ−２６８（ＣＮＳ）、ＨＣＴ−１１６（結腸）、７８６−Ｏ（腎臓）、Ａ４９
８（腎臓）、ＳＮ１２Ｃ（腎臓）、ＴＫ−１０（腎臓）、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ（白血病）、
ＨＬ−６０（白血病）、Ｋ０５６２（白血病）、Ａ５４９（肺）、Ｈｏｐ  ９２（肺）、
ＮＣＩ−Ｈ１６５０（肺）、ＮＣＩ−Ｈ５２２（肺）、ＧＲＡＮＴＡ−５１９（マントル
細胞リンパ腫）、ＲＥＣ−１（マントル細胞リンパ腫）、Ｍａｌｍｅ−３Ｍ（メラノーマ
）、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５（メラノーマ）、ＳＫ−ＭＥＬ−２８（メラノーマ）、Ｍ１４
（メラノーマ）、ＳＫ−ＭＥＬ−２（メラノーマ）、Ｕ２６６ＢＩ（多発性骨髄腫）、Ｋ
ＡＲＰＡＳ−１１０６Ｐ（非ホジキンリンパ腫）、ＫＡＲＰＡＳ−４２２（非ホジキンリ
ンパ腫）、ＯＣＩ−ＬＹ−１９（非ホジキンリンパ腫）、及びＷＳＵ−ＤＬＣＬ２（非ホ
ジキンリンパ腫）が含まれる。
【００９２】
癌及び前癌状態の例には、限定はされないが、Ｍｕｌｌｅｒらの米国特許第６，２８１
，２３０号及び５，６３５，５１７号に記載されたもの、２００４年１１月４日に公開さ
れた米国特許公開第２００４／０２２０１４４Ａ１号（骨髄異形成症候群の治療）；２０
０４年２月１２日に公開された第２００４／００２９８３２Ａ１号（癌の種々のタイプの
治療）；及び２００４年５月６日に公開された第２００４／００８７５４６号（骨髄増殖
性疾患の治療）を含めたＺｅｌｄｉｓの様々な米国特許公開に記載されたものが含まれる
。例には、２００４年５月５日に出願の米国特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０４／１４００４号に
記載されたものも含まれる。これらの参考文献の全ては、参照によりこれらの全体を本明
細書に組み込んでいる。
【００９３】
癌の具体例には、限定はされないが、メラノーマなどの皮膚の癌；リンパ節；乳癌；頚
部；子宮；胃腸管；肺；卵巣；前立腺；結腸；直腸；口；脳；頭頸部；咽喉；睾丸；腎臓
；膵臓；骨；脾臓；肝臓；膀胱；喉頭；鼻腔の癌；及びＡＩＤＳに関連した癌が含まれる
。上記化合物は、多発性骨髄腫並びに急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄
性、リンパ球性及び骨髄性白血病などの血液及び骨髄の癌の治療に特に有用である。本発
明の化合物は、原発腫瘍又は転移性腫瘍のいずれかを治療、予防又は管理するために使用
し得る。
【００９４】
他の特定の癌には、限定はされないが、進行性悪性疾患、アミロイド症、神経芽細胞腫
、髄膜腫、血管周囲細胞腫、多発性脳転移、多形性膠芽腫、膠芽腫、脳幹グリオーマ、予
後不良の悪性脳腫瘍、悪性グリオーマ、再発性悪性グリオーマ、未分化星状細胞腫、未分
化希突起膠芽細胞腫、神経内分泌細胞腫瘍、直腸腺癌、デュークスＣ＆Ｄ結腸直腸癌、切
除不能な結腸直腸癌、転移性肝細胞癌、カポシ肉腫、核型（karotype）急性骨髄芽球性白
血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚
Ｔ細胞リンパ腫、皮膚Ｂ細胞リンパ腫、散在性ラージＢ細胞リンパ腫、低悪性度濾胞性リ
ンパ腫、転移性メラノーマ（限定はされないが、眼メラノーマを含む、局所的メラノーマ
）、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌、乳頭状漿液癌、婦人科領域の肉腫、軟
組織肉腫、強皮症、皮膚脈管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進化性
骨化性線維形成異常症、ホルモン抵抗性前立腺癌、切除された高リスク軟組織肉腫、切除
不能な肝細胞癌、ヴァルデンストロームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、無痛
性骨髄腫、ファローピウス管癌、アンドロゲン非依存性前立腺癌、アンドロゲン依存性IV
期非転移性前立腺癌、ホルモン不感性前立腺癌、化学療法不感性前立腺癌、乳頭状甲状腺
癌、濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌、並びに平滑筋腫が含まれる。特定実施形態では、癌
は転移性である。もう１つの実施形態では、癌は化学療法又は放射線に対して抗療性又は
耐性である。
【００９５】
１つの特定実施形態では、本発明は、参照によりその全体を組み込んでいる２００６年
２月９日に公開された米国特許公開第２００６／００３０５９４号に開示された再発性、
抗療性又は耐性である白血病を含む、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リ
ンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病及び急性骨髄芽球性白血病などの様々な形態の白血
病を治療、予防又は管理する方法を包含する。
【００９６】
「白血病」という用語は、造血組織の悪性新生物を意味する。白血病には、限定はされ
ないが、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄
性白血病及び急性骨髄芽球性白血病が含まれる。白血病は従来の治療に対して再発性、抗
療性又は耐性であり得る。「再発性」という用語は、治療後に白血病の寛解を得た患者が
骨髄中に白血病細胞の再出現及び正常血液細胞の減少を有する状況を意味する。「抗療性
又は耐性」という用語は、集中的な治療後でさえ、患者が彼らの骨髄中に残存白血病細胞
を有する状況を意味する。
【００９７】
別の特定実施形態では、本発明は、非ホジキンリンパ種（ＮＨＬ）を含む様々なタイプ
のリンパ腫を治療、予防又は管理する方法を包含する。「リンパ腫」という用語は、細網
内皮系及びリンパ系に発生する新生物の異種起源の群を意味する。「ＮＨＬ」は、リンパ
節、骨髄、脾臓、肝臓及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球様細胞の悪性単ク
ローン性増殖を意味する。ＮＨＬの例には、限定はされないが、マントル細胞リンパ腫、
ＭＣＬ、中分化型のリンパ球性リンパ腫、中間型リンパ球性リンパ腫、ＩＬＬ、びまん性
未分化型リンパ球性リンパ腫、ＰＤＬ、中心細胞性リンパ腫、びまん性核切れ込み小細胞
型リンパ腫、ＤＳＣＣＬ、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で観察できる何らかのタイプの
マントル細胞リンパ腫（結節型、びまん性、芽球性及びマントル層リンパ腫）が含まれる
。
【００９８】
望ましくない血管新生に関連する又はこれによって特徴付けられる疾患及び障害の例に
は、限定はされないが、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、遺伝的疾患、アレ
ルギー性疾患、細菌性疾患、眼血管新生疾患、脈絡膜血管新生疾患、網膜血管新生疾患、
及びルベオーシス（隅角の新生血管形成）が含まれる。望ましくない血管新生に関連する
又はこれによって特徴付けられる疾患及び障害の具体例には、限定はされないが、子宮内
膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎臓機能障害、内毒素血、毒素性ショック
症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、シリカ誘導性肺線維症、ア
スベスト誘導性肺線維症、獣医学的疾患、悪性疾患関連高カルシウム血症、脳卒中、循環
性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、及び５ｑ欠失症候群が含まれる
。
【００９９】
疼痛の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年９
月１５日に公開された米国特許公開第２００５／０２０３１４２号に記載されたものが含
まれる。疼痛の特定のタイプには、限定はされないが、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、
侵害受容性疼痛及び神経因性疼痛の混合疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛及び術後疼痛が含ま
れる。
【０１００】
侵害受容性疼痛の例には、限定はされないが、化学的熱傷又は熱傷、皮膚の切断、皮膚
の挫傷、骨関節炎、関節リウマチ、腱炎、及び筋筋膜疼痛に伴う疼痛が含まれる。
【０１０１】
神経因性疼痛の例には、限定はされないが、ＣＲＰＳ  Ｉ型、ＣＲＰＳ  ＩＩ型、反射
性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、反射性神経血管ジストロフィー、反射性ジスト
ロフィー、交感神経依存性疼痛症候群、灼熱痛、骨のズデック萎縮症、有痛性神経ジスト
ロフィー、肩手症候群、外傷後ジストロフィー、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、癌関連
疼痛、幻肢痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、脊髄損傷疼痛、中枢性脳卒中後疼痛、神経
根障害、糖尿病性神経障害、脳卒中後疼痛、梅毒性神経障害、及びビンクリスチン及びベ
ルケードのような薬物によって誘発されるものなどの他の疼痛性神経障害状態が含まれる
。
【０１０２】
本明細書で使用される「複合性局所疼痛症候群」、「ＣＲＰＳ」及び「ＣＲＰＳ及び関
連症候群」という用語は、以下の１以上を特徴とする慢性疼痛障害を意味する。異痛症（
通常は痛くない刺激に対する疼痛反応）及び痛覚過敏（通常は弱い痛みに過ぎない刺激に
対する過剰な反応）を含む自発性又は誘発性の疼痛；誘発事象に対して不釣り合いな疼痛
（例えば、足首のねんざ後の何年にもわたる激痛）；単一末梢神経分布に限定されない局
所疼痛；並びに栄養性皮膚変化（毛髪及び爪の成長異常及び皮膚潰瘍）に関連する自律神
経不全（例えば、浮腫、血流の変化及び発汗過多）。
【０１０３】
黄斑変性（ＭＤ）及び関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に
組み込んでいる２００４年５月１３日に公開された米国特許公開第２００４／００９１４
５５号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、萎縮性（乾性）Ｍ
Ｄ、滲出性（湿性）ＭＤ、加齢黄斑変性症（ＡＲＭ）、脈絡膜血管新生（ＣＮＶＭ）、網
膜色素上皮剥離（ＰＥＤ）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）の萎縮が含まれる。
【０１０４】
皮膚疾患の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５
年９月２９日に公開された米国特許公開第２００５／０２１４３２８Ａ１号に記載された
ものが含まれる。具体例には、限定はされないが、角化症及び関連症状、表皮の過成長を
特徴とする皮膚疾患又は障害、座瘡、及びしわが含まれる。
【０１０５】
本明細書で使用される「角化症」という用語は、限定はされないが、光線角化症、脂漏
性角化症、角化棘細胞腫、毛包性角化症（ダリエ病）、反転性毛包角化症、掌蹠角皮症（
ＰＰＫ、手掌足底角化症）、毛孔性角化症、及びスタッコ角化症を含めた角質の限局性過
成長の存在を特徴とする表皮上の何らかの病変を意味する。「光線角化症」という用語は
、老人性角化症（ｓｅｎｉｌｅ  ｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、老年性角化症（ｋｅｒａｔｏｓ
ｉｓ  ｓｅｎｉｌｉｓ）、老人性ゆうぜい、老年性扁平ゆうぜい、日光性角化症、角皮症
又は角化症も意味する。「脂漏性角化症」という用語は、脂漏性いぼ、老人性いぼ、又は
基底細胞乳頭腫も意味する。角化症は以下の症状：滑らかでない外観、落屑性、紅斑性丘
疹、斑、露出した表面上のスピクラ又は小結節（例えば、顔、手、耳、首、脚及び胸郭）
、皮角と呼ばれる角質の病的増殖物、過角化、毛細血管拡張症、弾性線維症、色素沈着黒
子、有棘層肥厚、錯角化、異常角化症、乳頭腫症、基底細胞の色素沈着過剰、細胞異型、
有糸分裂像、異常細胞接着、濃密な炎症性浸潤及び扁平上皮細胞癌の少ない罹患率の１以
上を特徴とする。
【０１０６】
表皮の過成長を特徴とする皮膚疾患又は障害の例には、限定はされないが、乳頭腫ウイ
ルスに関連する感染、ヒ素角化症、レーザー−トレラー徴候、いぼ状ジスケラトーマ（Ｗ
Ｄ）、小棘性束毛症（ＴＳ）、変異性紅斑角皮症（ＥＫＶ）、胎児魚鱗癬（まだら色魚鱗
癬）、ナックルパッド、皮膚メラノアカントーマ、汗孔角化症、乾癬、扁平上皮細胞癌、
集簇性網状乳頭腫症（ＣＲＰ）、先端線維性軟ゆう、皮角、カウデン病（多発性過誤腫症
候群）、黒色丘疹性皮膚症（ＤＰＮ）、表皮母斑症候群（ＥＮＳ）、尋常性魚鱗癬、伝染
性軟属腫、結節性痒疹、及び黒色表皮症（ＡＮ）を含む、限定はされないが、表皮の過成
長の存在を特徴とする任意の状態、疾患又は障害が含まれる。
【０１０７】
肺障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５年
１０月２７日に公開された米国特許公開第２００５／０２３９８４２Ａ１号に記載された
ものが含まれる。具体例には、肺高血圧症及び関連の障害が含まれる。肺高血圧症及び関
連の障害の例には、限定はされないが、原発性肺高血圧症（ＰＰＨ）；二次性肺高血圧症
（ＳＰＨ）；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管性肺高血圧症；肺動脈性肺高血圧
症（ＰＡＨ）（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）；
肺動脈高血圧症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）；特
発性肺高血圧症、血栓性肺動脈症（ＴＰＡ）、多因性肺動脈症、機能クラスＩ〜ＩＶの肺
高血圧症、及び左心室機能障害、僧帽弁膜症、収縮性心内膜炎、大動脈弁狭窄症、心筋症
、縦隔線維症、肺静脈還流異常、肺静脈閉塞症、膠原血管病、先天性心疾患、ＨＩＶウイ
ルス感染、フェンフルラミンなどの薬物及び毒素、先天性心疾患、肺静脈血圧症、慢性閉
塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高高度への慢性曝露、新生
児肺疾患、肺胞毛細血管異形成、鎌状赤血球病、他の凝固障害、慢性血栓塞栓症（thromb
oemboli）、結合組織疾患、全身性及び皮膚狼瘡を含む狼瘡、住血吸虫症、サルコイドー
シス又は肺毛細血管腫に伴う、これらに関連した、或いはこれらに続発する肺高血圧症が
含まれる。
【０１０８】
アスベストに関連した障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込
んでいる２００５年５月１２日に公開された米国特許公開第２００５／０１００５２９号
に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、中皮腫、石綿沈着症、悪
性胸水、良性滲出液、胸膜プラーク、肋膜石灰化、びらん性胸膜肥厚、円形無気肺、線維
性塊、及び肺癌が含まれる。
【０１０９】
寄生虫病の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００５
年１１月１４日に出願された米国特許出願第１１／２７１，９６３号に記載されたものが
含まれる。寄生虫病には、限定はされないが、熱帯マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｆａｒ
ｉｕｍ）、卵形マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ
）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．ｄｏ
ｎｏｖａｒｉ）、幼児リーシュマニア（Ｌ．ｉｎｆａｎｔｕｍ）、エチオピアリーシュマ
ニア（Ｌ．ａｅｔｈｉｏｐｉｃａ）、大型リーシュマニア（Ｌ．ｍａｊｏｒ）、熱帯リー
シュマニア（Ｌ．ｔｒｏｐｉｃａ）、メキシコリーシュマニア（Ｌ．ｍｅｘｉｃａｎａ）
、ブラジルリーシュマニア（Ｌ．ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｉｓ）、トキソプラズマゴンジイ
（Ｔ．Ｇｏｎｄｉｉ）、バベシアミクロティ（Ｂ．ｍｉｃｒｏｔｉ）、バベシアディバー
ジェンス（Ｂ．ｄｉｖｅｒｇｅｎｓ）、大腸バランチジウム（Ｂ．ｃｏｌｉ）、クリスト
スポリジウムパルバム（Ｃ．ｐａｒｖｕｍ）、サイクロスポーラカイエタネンシス（Ｃ．
ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、赤痢アメーバ（Ｅ．ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、戦争イソ
スポーラ（Ｉ．ｂｅｌｌｉ）、マンソン住血吸虫（Ｓ．ｍａｎｓｏｎｉｉ）、ビルハルツ
住血吸虫（Ｓ．ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）
亜種、トキソプラズマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）亜種、及び回旋糸状虫（Ｏ．ｖｏｌｖｕ
ｌｕｓ）などのヒトの細胞内寄生虫によって引き起こされる疾患及び障害が含まれる。限
定はされないが、バベシアボビス（Ｂａｂｅｓｉａ ｂｏｖｉｓ）、バベシアカニス（Ｂ
ａｂｅｓｉａ ｃａｎｉｓ）、ベネシアギブソニ（Ｂａｎｅｓｉａ Ｇｉｂｓｏｎｉ）、ベ
スノイチアダーリンギ（Ｂｅｓｎｏｉｔｉａ ｄａｒｌｉｎｇｉ）、シタクスズーンフェ
リス（Ｃｙｔａｕｘｚｏｏｎ ｆｅｌｉｓ）、アイメリア（Ｅｉｍｅｒｉａ）亜種、ハモ
ンジア（Ｈａｍｍｏｎｄｉａ）亜種、及びタイレリア（Ｔｈｅｉｌｅｒｉａ）亜種などの
非ヒト細胞内寄生虫によって引き起こされる他の疾患及び障害も包含される。具体例には
、限定はされないが、マラリア、バベシア症、トリパノソーマ症、リーシュマニア症、ト
キソプラズマ症、髄膜脳炎、角膜炎、アメーバ症、ジアルジア症、クリプトスポリジウム
症、イソスポーラ症、シクロスポラ症、微胞子虫症、回虫症、鞭虫症、鉤虫症、糞線虫症
、トキソカラ症、旋毛虫症、リンパ系フィラリア、オンコセルカ症、フィラリア症、住血
吸虫症、及び動物住血吸虫によって引き起こされる皮膚炎が含まれる。
【０１１０】
免疫不全障害の例には、限定はされないが、２００５年１１月３０日に出願された米国
特許出願第１１／２８９，７２３号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はさ
れないが、アデノシンデアミナーゼ欠損症、Ｉｇ類の正常値又は高値を伴う抗体欠損症、
毛細血管拡張性運動失調症（ataxia-tenlangiectasia）、不全リンパ球症候群、分類不能
型免疫不全、ＩｇＭの高値を伴うＩｇ欠損症、Ｉｇ重鎖欠損症、ＩｇＡ欠損症、胸腺腫を
伴う免疫不全、網様体異形成、ネゼロフ症候群、選択的ＩｇＧサブクラス欠損症、乳児期
の一過性低ガンマグロブリン血症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群、Ｘ連鎖無ガン
マグロブリン血症、Ｘ連鎖重症複合免疫不全が含まれる。
【０１１１】
ＣＮＳ障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み込んでいる２００
５年６月３０日に公開された米国特許公開第２００５／０１４３３４４Ａ１号に記載され
たものが含まれる。具体例には、限定はされないが、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマ
ー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、その他の神経免疫学的障害、例
えば、トウレット症候群、せん妄、又は短期間にわたって起こる意識撹乱、及び健忘障害
、又は中枢神経系損傷が他に存在しなくても起こる分離性記憶障害が含まれる。
【０１１２】
ＣＮＳ損傷及び関連の症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み
込んでいる２００５年１１月１８日に出願された米国特許出願第１１／２８４，４０３号
に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、ＣＮＳ損傷及び関連の症
候群が含まれ、限定はされないが、原発性脳損傷、二次性脳損傷、外傷性脳損傷、局所性
脳損傷、びまん性軸索損傷、頭部損傷、脳振盪、脳振盪後症候群、脳挫傷及び脳裂傷、硬
膜下血腫、表皮血腫、外傷後癲癇、長期植物状態、完全ＳＣＩ、不完全ＳＣＩ、急性ＳＣ
Ｉ、亜急性ＳＣＩ、慢性ＳＣＩ、脊髄中心症候群、ブラウンセカール症候群、前脊髄症候
群、脊髄円錐症候群、馬尾症候群、神経原性ショック、脊髄ショック、意識変容状態、頭
痛、悪心、嘔吐、記憶喪失、眩暈、複眼、霧視、情動不安定、睡眠撹乱、過敏、集中不能
、神経質、行動障害、認知障害、及び発作が含まれる。
【０１１３】
他の疾患又は障害には、限定はされないが、ウイルス病、遺伝病、アレルギー性疾患、
及び自己免疫疾患が含まれる。具体例には、限定はされないが、ＨＩＶ、肝炎、成人呼吸
窮迫症候群、骨吸収疾患、慢性肺炎症性疾患、皮膚炎、嚢胞性線維症、敗血症ショック、
敗血症、内毒素ショック、血行動態ショック、敗血症症候群、虚血後再かん流傷害、髄膜
炎、乾癬、線維性疾患、悪液質、移植片対宿主病、移植片拒絶、自己免疫疾患、リウマチ
様脊椎炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡
、らい性ＥＮＬ、放射線傷害、癌、喘息、又は過酸素肺胞損傷が含まれる。
【０１１４】
アテローム性動脈硬化及び関連状態の例には、限定はされないが、参照により本明細書
に組み込んでいる２００２年５月９日に公開された米国特許公開第２００２／００５４８
９９号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、血管形成、ステン
トグラフト留置術、アテローム切除術及び移植などの血管インターベンション後の再狭窄
を含むアテローム性動脈硬化に関連する状態の全ての形態が含まれる。限定はされないが
、腎血管形成、経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）、経皮経管的冠動脈血管形成
（ＰＴＣＡ）、頚動脈経皮経管的血管形成（ＰＴＡ）、冠動脈バイパス移植、ステント移
植を伴う血管形成、腸骨、大腿又は膝窩動脈の末梢経皮経管的インターベンション、及び
含浸人工移植片を使用する外科的インターベンションなどの心臓血管系及び腎臓系の疾患
を含めた血管インターベンションの全ての形態が本発明によって意図されている。以下の
表によって、治療が必要になり得る主要な全身動脈の一覧が与えられており、これらの全
てが本発明によって意図されている。
【０１１５】
【表１】
2015227331.tif 000020
【０１１６】
睡眠機能障害及び関連症候群の例には、限定はされないが、参照により本明細書に組み
込んでいる２００５年１０月６日に公開された米国特許出願公開第２００５／０２２２２
０９Ａ１号に開示されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、いびき、睡眠
時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、下肢静止不能症候群、睡眠時驚愕症、夢遊病、夢食
病、及び慢性の神経性又は炎症性状態に関連した睡眠機能障害が含まれる。慢性神経性又
は炎症性状態には、限定はされないが、複合性局所疼痛症候群、慢性腰痛、筋骨格痛、関
節炎、神経根症、癌関連疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群、内臓痛、膀胱痛、慢性膵炎
、神経障害（糖尿病性、ヘルペス後、外傷性又は炎症性）、及びパーキンソン病、アルツ
ハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ハンチントン病、動作緩慢などの神経
変性障害；筋硬直；パーキンソン病様振戦；パーキンソン病様歩行；運動凍結；鬱病；長
期記憶欠損；ルビンシュタイン−テイビ症候群（ＲＴＳ）；認知症；体位不安定；運動不
足障害；シヌクレイン障害；多系統萎縮症；線条体黒質変性症；オリーブ橋小脳萎縮症；
シャイ−ドレーガー症候群；パーキンソン病様特徴を伴う運動神経疾患；レビ小体型痴呆
；タウ病理障害；進行性核上性麻痺；皮質基底核変性症；前頭側頭型痴呆；アミロイド性
病理障害；軽度認知障害；パーキンソン症を伴うアルツハイマー病；ウィルソン病；ハラ
ーホルデン−スパッツ病；チェディアック−東病；ＳＣＡ−３脊髄小脳失調症；Ｘ連鎖筋
緊張性パーキンソン症；プリオン病；多動障害；舞踏病；バリズム；筋失調症振戦；筋萎
縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；ＣＮＳ外傷及びミオクローヌスが含まれる。
【０１１７】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の例には、限定はされないが、参照により本明細書に
組み込んでいる２００５年６月３０日に公開された米国特許公開第２００５／０１４３４
２０Ａ１号に開示されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、異常ヘモグロ
ビン症、鎌状赤血球貧血、及びＣＤ３４＋細胞の分化に関連した任意のその他の障害が含
まれる。
【０１１８】
ＴＮＦα関連障害の例には、限定はされないが、それらの両方とも参照によりそれらの
全体を本明細書に組み込んでいる国際公開第９８／０３５０２号及び国際公開第９８／５
４１７０号に記載されたものが含まれる。具体例には、限定はされないが、エンドトキシ
ン血症又は毒素性ショック症候群；悪液質；成人呼吸窮迫症候群；関節炎などの骨吸収性
疾患；高カルシウム血症、移植片対宿主反応；脳マラリア；炎症；腫瘍成長；慢性肺炎症
性疾患；再灌流障害；心筋梗塞；脳卒中；循環ショック；リウマチ様関節炎；クローン病
；ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳ；リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎及び他の関
節炎様状態、敗血症ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、消耗、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、らい性ＥＮＬ、ＨＩＶ、ＡＩ
ＤＳ、及びＡＩＤＳ日和見感染症などの他の障害；敗血症ショック、敗血症、内毒素性シ
ョック、血行動態ショック及び敗血症症候群、虚血後再灌流障害、マラリア、マイコバク
テリア感染症、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維性疾患、悪液質、移植片拒絶、腫瘍形
成又は癌様状態、喘息、自己免疫疾患、放射線傷害、及び過酸素肺胞損傷などのｃＡＭＰ
関連障害；ヘルペスウイルスによって引き起こされるようなウイルス感染症；ウイルス性
結膜炎；又はアトピー性皮膚炎が含まれる。
【０１１９】
他の実施形態において、参照によりその全体を本明細書に組み込んでいる２００５年９
月１日に出願された米国特許仮出願第６０／７１２，８２３号に開示された、様々な免疫
学的用途における、とりわけ、ワクチンアジュバント、特に抗癌ワクチンアジュバントと
しての本発明の化合物の使用も包含される。本発明のこの態様は、癌又は感染症を治療又
は予防するワクチンと組み合わせた本発明の化合物の使用、及びアレルギー反応の低減又
は脱感作などの免疫調節性化合物の他の様々な使用にも関する。
【０１２０】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロ
ドラッグの用量は、治療、予防、又は管理すべき特定の適応症；患者の年齢及び状態；並
びに使用される第２活性剤の量などの要因に応じて変化する。一般的に、本発明の化合物
、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロドラッグは、１日
あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用することができ、従来の方法で（例えば、
治療、予防若しくは管理期間の日ごとに同じ量が投与される）、周期的に（例えば、１週
間の投与、１週間の投与休止）、又は治療、予防若しくは管理の間に増加若しくは減少す
る量で調節することができる。
【０１２１】
他の実施形態において、用量は、約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍ
ｇ、約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、
約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２０ｍｇ
〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇであり得る。
【０１２２】
（４．３  第２活性剤）
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロ
ドラッグは、本発明の方法及び組成物において他の薬理学的に活性な化合物（「第２活性
剤」）と組み合わせることができる。特定の組合せは、特定の種類の疾患又は障害、並び
にこのような疾患又は状態に関連した状態及び症状の治療において相乗的に作用し得ると
考えられる。本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若
しくはプロドラッグは、特定の第２活性剤に関連した副作用を軽減するために作用するこ
ともあり、逆の場合も同様である。
【０１２３】
１以上の第２活性成分又は薬剤は、本発明の方法及び組成物において使用することがで
きる。第２活性剤は、高分子（例えば、タンパク質）又は低分子（例えば、合成の無機、
有機金属、又は有機分子）であり得る。
【０１２４】
高分子活性剤の例には、限定はされないが、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノ
クローナル及びポリクローナル抗体が含まれる。活性剤の具体例は、抗ＣＤ４０モノクロ
ーナル抗体（例えば、ＳＧＮ−４０など）；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（例えば、Ｓ
ＡＨＡ及びＬＡＱ８２４など）；熱ショックタンパク質−９０阻害剤（例えば、１７−Ａ
ＡＧなど）；インスリン様増殖因子−１受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮増殖因子受容体
キナーゼ阻害剤（例えば、ＰＴＫ７８７など）；インスリン増殖因子受容体阻害剤；リゾ
ホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＩｋＢキナーゼ阻害剤；ｐ３８ＭＡ
ＰＫ阻害剤；ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブＨＣＬなど）；Ｈ
ＥＲ−２抗体（例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツ
ズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ抗体（例えば、ベバシズマブ（
Ａｖａｓｔｉｎ（商標））など）；ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ｆｌｋ−１特異的キナー
ゼ阻害剤、ＳＵ５４１６及びｐｔｋ７８７／ｚｋ２２２５８４など）；Ｐ１３Ｋ阻害剤（
例えば、ウォルトマニンなど）；Ｃ−Ｍｅｔ阻害剤（例えば、ＰＨＡ−６６５７５２など
）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、トシ
ツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、エドレコロマブ（Ｐａｎｏｒｅｘ（登録商標）
）及びＧ２５０など）；並びに抗ＴＮＦ−α抗体である。低分子活性剤の例には、限定は
されないが、低分子抗癌剤及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物と組み合わせることができる特定の第２活性化合物は、治療、予防又は
管理すべき特定の適応症に応じて変化する。
【０１２６】
例えば、癌の治療、予防又は管理について、第２活性剤には、限定はされないが：セマ
キサニブ；シクロスポリン；エタネルセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビ
シン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキ
ン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロ
ゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ
；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジ
メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブ
ロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマ
ー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール
；セレコキシブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；メシ
ル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシ
ン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デ
ザグアニン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロ
キシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイ
シン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エ
ンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン
；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド
；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド
；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；フォス
キドン；フォストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿
素；塩酸イダルビシン；イフォスファミド；イルモフォシン；イプロプラチン；イリノテ
カン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リ
アロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプ
ロコール；マイタンシン；塩酸メクロルエタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲス
トロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレ
キセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロ
ミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキ
サントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキ
シスラン；パクリタキセル；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸
ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサント
ロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；
プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピ
ラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラ
ゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピ
ロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌール
；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテレ；テガファー；塩酸テロキサント
ロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チ
オグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレ
ストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート
；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；
ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデ
シン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビ
ン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；
及び硫酸ゾルビシンが含まれる。
【０１２７】
他の第２の薬剤には、限定はされないが：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミ
ンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデ
シペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレ
タミン；アンバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビ
シン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラフォリド；血管新
生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態発生
タンパク質−１；抗アンドロゲン前立腺癌治療薬；抗エストロゲン；アンチネオプラスト
ン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；グリシン酸アフィジコリン；アポプトーシス遺伝
子モジュレーター；アポプトーシスレギュレーター；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−
ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；ア
キシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキ
シン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／
ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム
誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカル
タミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；
ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；
カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カペシタビン；カルボキ
サミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；
ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）
；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルンス（chlorlns）；
クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ−ポルフィリン；クラドリビ
ン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コ
ンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６
；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シク
ロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート
；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；
デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパ
ミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５
−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール（dihydrotaxol, 9-）；ジオキサマイシン；ジ
フェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジ
ン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エ
ブセレン；エコムスチン；エデルフォシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン
；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲン
アゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセ
メスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナ
ステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フ
ルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フ
ォテムスチン；ゴドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリッ
クス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレ
グリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン
；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；アイロマスタット；イマチニブ（
Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子
１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；
イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール(ipomeanol, 4-)；イロプ
ラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン
；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎ三酢酸；ランレオチド；レイナマ
イシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻
害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロ
ン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性ジサ
ッカリドペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン
；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン；ル
テチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチ
ンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックス
メタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；
メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；
ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；ミトトキシン線
維芽細胞増殖因子サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；Ｅｒ
ｂｉｔｕｘ；ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質Ａ＋マイコバクテリア細胞
壁ｓｋ；モピダモール；マスタード抗癌薬；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞
壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン
；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラス
チム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化
窒素モジュレーター；ニトロキシド酸化防止剤；ニトルリン；オブリマーセン（Ｇｅｎａ
ｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オ
リゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；
経口サイトカイン誘導剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノ
マイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミ
ン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラ
バクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウ
ム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルア
ルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニ
ル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；
プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体
；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリ
ドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡをベースにした免
疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤；ミクロ
アルガル；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラー
ゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエ
チレン複合体；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファル
ネシルタンパク質転移酵素阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レ
テリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナ
ミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィ
ンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄ
ｉ １模倣薬；セムスチン；老化由来阻害剤１（senescence derived inhibitor 1）；セ
ンスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプ
テートナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク
質；ソネルミン；スパルフォシン酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペン
チン；スポンジスタチン１；スクアラミン；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スル
フィノシン；超活性血管作用性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；ス
ワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン
；テコガランナトリウム；テガファー；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポ
ルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チ
オコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣薬；チマルファシン；チモポ
イエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルスズエチオプル
プリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；翻訳阻害剤；
トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレ
リン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ
阻害剤；ウベニメックス；尿生殖器洞由来増殖阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニ
スト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフ
ィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラ
チン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１２８】
特定の第２活性剤には、限定はされないが、２−メトキシエストラジオール、テロメス
タチン、多発性骨髄腫細胞におけるアポプトーシス誘発薬（例えば、ＴＲＡＩＬ）、スタ
チン、セマキサニブ、シクロスポリン、エタネルセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミ
ブ、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、
セレコキシブ、メルファラン、デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ステ
ロイド、ゲムシタビン、シスプラチナム、テモゾロミド、エトポシド、シクロホスファミ
ド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、ト
ポテカン、Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）、メトトレキサート、Ａｒｉｓａ（
登録商標）、タキソール、タキソテレ、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン
、キセローダ、ＣＰＴ−１１、インターフェロンアルファ、ペグ化インターフェロンアル
ファ（例えば、ＰＥＧ ＩＮＴＲＯＮ−Ａ）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、
フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソ
ール、パシリタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノ
レルビン、ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン
、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録
商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチ
ンナトリウム（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、スリンダック、及びエトポシドが含まれる。
【０１２９】
同様に、治療、予防、又は管理すべき適応症に応じた特定の第２の薬剤の例は、それら
の全てが完全に本明細書に組み込まれている以下の文献に見出すことが出来る。米国特許
第６，２８１，２３０号及び５，６３５，５１７号；米国特許出願第１０／４１１，６４
９号、１０／４８３，２１３号、１０／４１１，６５６号、１０／６９３，７９４号、１
０／６９９，１５４号、及び１０／９８１，１８９号；及び米国仮特許出願第６０／５５
４，９２３号、６０／５６５，１７２号、６０／６２６，９７５号、６０／６３０，５９
９号、６０／６３１，８７０号、及び６０／５３３，８６２号。
【０１３０】
疼痛の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされないが
、抗うつ剤、抗けいれん薬、抗高血圧薬、抗不安薬、カルシウムチャネル遮断薬、筋肉弛
緩剤、非麻薬性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、ｃｏｘ−２阻害薬、免疫調節薬、
アルファ−アドレナリン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、免疫抑制剤、コルチコス
テロイド、高圧酸素、ケタミン、他の麻酔薬、ＮＭＤＡアンタゴニスト、及び例えばｔｈ
ｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３に見出される他
の治療薬などの疼痛を治療又は予防するために使用される従来の治療薬が含まれる。具体
例には、限定はされないが、アセチルサリチル酸（Ａｓｐｉｒｉｎ（登録商標））、セレ
コキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、ケタミン、ガ
バペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、フェニトイン（Ｄｉｌａｎｔｉｎ（登
録商標））、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、オキシカルバゼピン（
Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ（登録商標））、バルプロン酸（Ｄｅｐａｋｅｎｅ（登録商標））、
硫酸モルフィン、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、
アレンドロネート、ジフェンヒドラミド、グアネチジン、ケトロラック（Ａｃｕｌａｒ（
登録商標））、チロカルシトニン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、クロニジン（Ｃ
ａｔａｐｒｅｓｓ（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリ
ドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン
、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ
（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ドキセピン（Ｓｉｎ
ｅｑｕａｎ（登録商標））、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、フル
オキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））
、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（
登録商標））、トラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂ
ｕｔｒｉｎ（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマド
ール、ラモトリジン、ジコノチド、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピ
ン、バクロフェン、チザニジン、及びフェノキシベンズアミンが含まれる。
【０１３１】
ＭＤ及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限
定はされないが、ステロイド、光感作剤、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、
キサンチン誘導体、成長ホルモン、神経栄養因子、血管新生レギュレーター、抗ＶＥＧＦ
抗体、プロスタグランジン、抗生物質、植物エストロゲン、抗炎症性化合物若しくは血管
新生抑制化合物、又はこれらの組合せが含まれる。具体例には、限定はされないが、ベル
テポルフィン、プルリチン、血管新生抑制ステロイド、ｒｈｕＦａｂ、インターフェロン
−２α、ペントキシフィリン、スズエチオプルプリン、モテキサフィン、ルテチウム、９
−フルオロ−１１，２１−ジヒドロキシ−１６，１７−１−メチルエチリジンビス（オキ
シ）プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、ラタノプロスト（米国特許第６，２
２５，３４８号を参照されたい）、テトラサイクリン及びその誘導体、リファマイシン及
びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第６，２１８，３６９号及び
６，０１５，８０３号）、ゲニステイン、ゲニスチン、６’−Ｏ−Ｍａｌゲニスチン、６
’−Ｏ−Ａｃゲニスチン、ダイドゼイン、ダイドジン、６’−Ｏ−Ｍａｌダイドジン、６
’−Ｏ−Ａｃダイドジン、グリシテイン、グリシチン、６’−Ｏ−Ｍａｌグリシチン、ビ
オチャニンＡ、フォルモノネチン（米国特許第６，００１，３６８号）、トリアムシノロ
ンアセタミド、デキサメタゾン（米国特許第５，７７０，５８９号）、サリドマイド、グ
ルタチオン（米国特許第５，６３２，９８４号）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ
）、トランスフォーミング増殖因子ｂ（ＴＧＦ−ｂ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）
、プラスミノーゲン活性化因子２型（ＰＡＩ−２）、ＥＹＥ１０１（Ｅｙｅｔｅｃｈ Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＬＹ３３３５３１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｍｉｒａ
ｖａｎｔ、及びＲＥＴＩＳＥＲＴインプラント（Ｂａｕｓｃｈ ＆ Ｌｏｍｂ）が含まれる
。先に引用された参考文献の全ては、参照により完全に本明細書に組み込まれている。
【０１３２】
皮膚病の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされない
が、角質溶解薬、レチノイド、α−ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒
素、インターフェロン、ステロイド、及び免疫調節薬が含まれる。具体例には、限定はさ
れないが、５−フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸
、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、
ボツリヌス毒素、インターフェロン、コルチコステロイド、トランスレチノイン酸、並び
にヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、Ｄｅｒｍａｌｏｇｅｎ、ＡｌｌｏＤｅｒｍ
、Ｆａｓｃｉａ、Ｃｙｍｅｔｒａ、Ａｕｔｏｌｏｇｅｎ、Ｚｙｄｅｒｍ、Ｚｙｐｌａｓｔ
、Ｒｅｓｏｐｌａｓｔ及びＩｓｏｌａｇｅｎなどのコラーゲンが含まれる。
【０１３３】
肺高血圧及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、
限定はされないが、抗凝血薬、利尿薬、強心配糖体、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡
張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ
阻害剤（例えば、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤）、エンドペプチダーゼ阻害剤、抗高脂血症薬、トロ
ンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を下降させることが知られているその他の治療薬が含ま
れる。具体例には、限定はされないが、ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））
、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン−酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイ
クリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンＩ２（ＰＧＩ２）、エポプロステ
ノール（ＥＰＯ、Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ
（登録商標））、一酸化窒素（ＮＯ）、ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））、
アムロジピン、エポプロステノール（Ｆｌｏｒａｎ（登録商標））、トレプロスチニル（
Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ
（登録商標））、シンバスタチン（Ｚｏｃｏｒ（登録商標））、オマパトリラート（Ｖａ
ｎｌｅｖ（登録商標））、イルベサルタン（Ａｖａｐｒｏ（登録商標））、プラバスタチ
ン（Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標））、ジゴキシン、Ｌ−アルギニン、イロプロスト、
ベタプロスト、及びシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））が含まれる。
【０１３４】
アスベスト関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限
定はされないが、アントラサイクリン、白金、アルキル化剤、オブリマーセン（Ｇｅｎａ
ｓｅｎｓｅ（登録商標））、シスプラチナム、シクロホスファミド、テモダール、カルボ
プラチン、プロカルバジン、グリアデール、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセ
ート、タキソテレ、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビ
ン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシ
リタキセル、ビンブラスチン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ダカルバジン、ビノレルビン、
ゾレドロン酸、パルミトロネート、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホス
ホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））、
パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダー
ゼ、マイトマイシンＣ、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビンが
含まれる。
【０１３５】
寄生虫病の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされな
いが、クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイ
クリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシク
ロロキン、プログアニル、アトバコン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メ
ラルソプロール、ニフルチモックス、ベンズニダゾール、アンホテリシンＢ、５価アンチ
モン化合物（例えば、スチボグルクロン酸ナトリウム）、インターフェロンガンマ、イト
ラコナゾール、死亡前鞭毛虫とＢＣＧとの組合せ、ロイコボリン、コルチコステロイド、
スルホンアミド、スピラマイシン、ＩｇＧ（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメ
トキサゾールが含まれる。
【０１３６】
免疫不全障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はさ
れないが、抗生物質（治療又は予防）、例えば限定はされないが、アンピシリン、クラリ
スロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン
、カナマイシン、及びエリスロマイシン；抗ウイルス薬、例えば限定はされないが、アマ
ンタジン、リマンタジン、アシクロビル、及びリバビリン；免疫グロブリン；血漿；免疫
増強薬、例えば限定はされないが、レバミソール及びイソプリノシン；バイオ薬、例えば
限定はされないが、ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキン及びイン
ターフェロン；ホルモン、例えば限定はされないが、胸腺ホルモン；並びに他の免疫薬、
例えば限定はされないが、Ｂ細胞刺激薬（例えば、ＢＡＦＦ／ＢｌｙＳ）、サイトカイン
（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４及びＩＬ−５）、増殖因子（例えば、ＴＧＦ−α）、抗体
（例えば、抗ＣＤ４０及びＩｇＭ）、非メチル化ＣｐＧモチーフを含むオリゴヌクレオチ
ド、及びワクチン（例えば、ウイルス及び腫瘍ペプチドワクチン）が含まれる。
【０１３７】
ＣＮＳ障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例には、限定はされ
ないが、ドーパミンアゴニスト又はアンタゴニスト、例えば限定はされないが、Ｌｅｖｏ
ｄｏｐａ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセルピン、テトラベナジ
ン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベルゴリン、二塩酸プラ
ミペキソール、ロピニロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン、カル
ビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、及びＳｙｍｍｅｔｒｅｌ；ＭＡＯ
阻害剤、例えば限定はされないが、イプロニアジド、クロルギリン、フェネルジン及びイ
ソカルボキサジド；ＣＯＭＴ阻害剤、例えば限定はされないが、トルカポン及びエンタカ
ポン；コリンエステラーゼ阻害剤、例えば限定はされないが、サリチル酸フィゾスチグミ
ン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化ネオスチグミン（meostigmine 
bromide）、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム（ambenonim chloride）、塩
化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキ
シム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン及びデメカリウム；
抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリ
ウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジフ
ルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメト
ン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒｈ
ｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオプ
リン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸
、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン
、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナム
酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン、
オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボ
キシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、ア
ミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム
、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、ス
ルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン又はベタメタゾン、及び他のグルココルチコイ
ド；並びに制吐薬、例えば限定はされないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロク
ロルペラジン、プロメサジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセト
ロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、ア
リザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジ
ン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、
メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジ
ル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノー
ル、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの組合せが含ま
れる。
【０１３８】
ＣＮＳ損傷及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例に
は、限定はされないが、免疫調節薬、免疫抑制薬、降圧剤、抗痙攣薬、線維素溶解薬、血
小板凝集抑制薬、抗精神病薬、抗鬱薬、ベンゾジアゼピン、ブスピロン、アマンタジン、
並びにＣＮＳ損傷／傷害及び関連症候群を有する患者に使用される他の既知又は従来の薬
剤が含まれる。具体例には、限定はされないが、ステロイド(例えば、限定はされないが
、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどのグルココルチコイド)
；抗炎症薬、例えば限定はされないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナト
リウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリンダック、オキサプロジン、ジ
フルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメ
トン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、金塩、Ｒ
Ｈｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール、シクロスポリン、アザチオ
プリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル
酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジ
ン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、メフェナム酸、メクロフェナ
ム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナック、フルルビンプロフェン
、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピ
ボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、
アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウ
ム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロプリノール、プロベネシド、
スルフィンピラゾン及びベンズブロマロン；限定はされないがｄｂ−ｃＡＭＰを含むｃＡ
ＭＰ類似体；ｌ−トレオ−メチルフェニデート、ｄ−トレオ−メチルフェニデート、ｄｌ
−トレオ−メチルフェニデート、ｌ−エリスロ−メチルフェニデート、ｄ−エリスロ−メ
チルフェニデート、ｄｌ−エリスロ−メチルフェニデート、及びこれらの混合物を含むメ
チルフェニデート薬を含む薬剤；並びに利尿薬、例えば限定はされないが、マンニトール
、フロセミド、グリセロール及び尿素が含まれる。
【０１３９】
睡眠機能不全及び関連症候群の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤の例
には、限定はされないが、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗癲癇薬
（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、レビチラセタム
、トピラメート）、抗不整脈薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症メディエーター
阻害剤、オピオイド薬、第２免疫調節化合物、組合せ薬、及び睡眠療法に使用される他の
既知の又は従来の薬剤が含まれる。具体例には、限定はされないが、ニューロンチン、オ
キシコンチン、モルフィン、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カル
バマゼピン、Ｌｅｖｏｄｏｐａ、Ｌ−ＤＯＰＡ、コカイン、α−メチル−チロシン、レセ
ルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パルギリン、メシル酸フェノドルパム、カベ
ルゴリン、二塩酸プラミペキソール、ロピノロール、塩酸アマンタジン、塩酸セレギリン
、カルビドパ、メシル酸ペルゴリド、Ｓｉｎｅｍｅｔ ＣＲ、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ、イプ
ロニアジド、クロルギリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカ
ポン、サリチル酸フィゾスチグミン、硫酸フィゾスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭
化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム
、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチル
モノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリ
ウム、ジクロフェナックナトリウム、ジクロフェナックカリウム、セレコキシブ、スリン
ダック、オキサプロジン、ジフルニサール、エトドラック、メロキシカム、イブプロフェ
ン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、
スルファサラジン、金塩、ＲＨｏ−Ｄ免疫グロブリン、マイコフェニレートモフェチール
、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サ
リチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサール、サルサレート、オ
ルサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダック、
メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラック、ジクロフェナ
ック、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロ
キシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェ
ンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロイトン、アウロチオグルコー
ス、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルチシン、アロ
プリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタゾン及び
他のグルココルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロ
メサジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロ
ン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン、モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセ
トロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、
シクリジン、ジメンヒドリネート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラ
タール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スル
ピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセ
トロン、及びこれらの混合物が含まれる。
【０１４０】
異常ヘモグロビン症及び関連障害の治療、予防及び／又は管理に使用し得る第２活性剤
の例には、限定はされないが、インターロイキン、例えば、ＩＬ−２（組換えＩＬ−ＩＩ
（「ｒＩＬ２」）及びカナリポックスＩＬ−２を含む）、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２及びＩ
Ｌ−１８；インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェ
ロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ
３、インターフェロンベータ−Ｉａ、及びインターフェロンガンマ−Ｉｂ；並びにＧ−Ｃ
ＳＦ；ヒドロキシ尿素；ブチレート又はブチレート誘導体；亜酸化窒素；ＨＥＭＯＸＩＮ
（商標）（ＮＩＰＲＩＳＡＮ（商標）；米国特許第５，８００，８１９号を参照されたい
）；Ｇａｒｄｏｓチャネルアンタゴニスト、例えば、クロトリマゾール及びトリアリール
メタン誘導体；Ｄｅｆｅｒｏｘａｍｉｎｅ；プロテインＣ；並びに血液又はＨｅｍｏｓｐ
ａｎ（商標）若しくはＨｅｍｏｓｐａｎ（商標）ＰＳ（Ｓａｎｇａｒｔ）などの代替血液
の輸血が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体若しくはプロ
ドラッグ、及び第２活性剤の患者への投与は、同一又は異なる投与経路で同時に又は連続
的に行うことができる。特定の活性剤用に用いられる特定の投与経路の適合性は、その活
性剤自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか
）及び治療すべき疾患によって決まる。本発明の化合物の好ましい投与経路は経口である
。本発明の第２活性剤又は成分の好ましい投与経路は、当業者に知られている。例えば、
Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、１７５５〜１７６０頁（第５６
版、２００２年）を参照されたい。
【０１４２】
本発明の１つの実施形態では、第２活性剤は、静脈内又は皮下投与され、約１〜約１０
００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量
で１日に１回又は２回投与される。第２活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治
療又は管理すべき疾患の種類、疾患の重篤性及び段階、並びに本発明の化合物及び患者に
同時投与される場合による追加の活性剤の量（複数可）によって決まる。
【０１４３】
本明細書中の他所で考察されたように、本発明は、限定はされないが、手術、化学療法
、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法及び免疫療法を含めた従来の療法に関連した
副作用又は望ましくない作用を低減、治療及び／又は予防する方法を包含する。本発明の
化合物及び他の活性成分は、従来の療法に関連した副作用の発生前、発生中、又は発生後
に患者に投与することができる。
【０１４４】
（４．４  サイクリング療法）
特定実施形態では、本発明の予防又は治療薬は、周期的に患者に投与される。サイクリ
ング療法は、一定期間の活性剤の投与、これに続く一定期間の休止、及びこの順次投与を
繰り返すことを含む。サイクリング療法は、１以上の療法への耐性の発生を低減し、療法
の１つの副作用を回避若しくは低減し、且つ／又は治療の効果を改善し得る。
【０１４５】
したがって、本発明の１つの特定実施形態では、約１週間又は２週間の休止期間を含む
４〜６週サイクルで、本発明の化合物を単一用量又は分割用量で毎日投与する。さらに、
本発明は、投与サイクルの頻度、回数、及び長さを増加させることができる。したがって
、本発明の別の特定の実施形態は、単独で投与される場合に一般的であるものと比べてよ
り多くのサイクルの本発明の化合物の投与を包含する。本発明のさらに別の特定実施形態
では、本発明の化合物を、第２活性成分が同様に投与されない患者に投与限界の毒性を一
般的に引き起こすサイクル数より多くのサイクル数で投与する。
【０１４６】
１つの実施形態では、本発明の化合物を毎日、１日あたり約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ
の用量で３又は４週間継続的に投与し、続いて１又は２週間の休止をする。他の実施形態
において、用量は約１ｍｇ〜約３００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約
２００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０
ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３０ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約２０ｍｇで
あってよく、続いて休止する。
【０１４７】
本発明の１つの実施形態では、４〜６週のサイクルの期間中、本発明の化合物が第２活
性成分の投与の３０〜６０分前に投与するように本発明の化合物及び第２活性成分を経口
投与する。本発明のもう１つの実施形態では、本発明の化合物及び第２活性成分の組合せ
をサイクル毎に約９０分にわたる静脈内点滴によって投与する。
【０１４８】
一般的に、患者に組合せ治療を施すサイクル数は、約１〜約２４サイクル、より一般的
に約２〜約１６サイクル、及びさらにより一般的に約４〜約３サイクルである。
【０１４９】
（４．５  医薬組成物及び剤形）
医薬組成物を、個々の単位投与形態の調製に使用することができる。本発明の医薬組成
物及び剤形は、本発明の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体
若しくはプロドラッグを含む。本発明の医薬組成物及び剤形は１以上の賦形剤をさらに含
み得る。
【０１５０】
本発明の医薬組成物及び剤形は、１以上のさらなる活性成分も含み得る。場合による第
二の、又はさらなる活性成分の例は、上記の４．３節に開示されている。
【０１５１】
本発明の単位投与形態は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、口腔、又は直腸）、
非経口（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋内、又は動脈内）、局所（例えば、点
眼薬又は他の眼科用製剤）、経皮又は経皮膚投与に適している。剤形の例には、限定はさ
れないが、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；ト
ローチ；ロゼンジ；分散液；坐剤；粉末；エアゾール（例えば、鼻腔スプレー又は吸入器
）；ゲル；懸濁液（例えば、水性又は非水性液状懸濁液、水中油型エマルション、又は油
中水型液状エマルション）、溶液、及びエリキシルを含めた患者への経口又は粘膜投与に
適した液状剤形；患者への非経口投与に適した液状剤形；局所投与に適した点眼薬又は他
の眼科用製剤；並びに再溶解させることにより患者への非経口投与に適した液状剤形を提
供することができる無菌の固体（例えば、結晶又は非晶質固体）が含まれる。
【０１５２】
本発明の剤形の組成物、形状、及び種類は一般的にこれらの使用に応じて変化する。例
えば、疾患の急性治療で使用される剤形は、同一疾患の慢性治療で使用される剤形に比べ
て、より多量の１以上の活性成分を含有し得る。同様に、非経口剤形は、同一疾患を治療
するのに使用される経口剤形に比べて、より少量の１以上の活性成分を含有し得る。本発
明によって包含される特定の剤形が互いに異なるこれら及び他の方法は、当業者に容易に
明らかである。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃ
ｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９
９０年）を参照されたい。
【０１５３】
一般的な医薬組成物及び剤形は、１以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬分野の当
業者によく知られており、好適な賦形剤の限定されない例は本明細書に提供される。特定
の賦形剤がある医薬組成物又は剤形への組み込みに適するかどうかは、限定はされないが
、この剤形が患者に投与される方法を含めた当技術分野でよく知られている様々な要因に
よって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使用に適さない賦形
剤を含み得る。特定の賦形剤の適合性は、剤形中の特定の活性成分によっても決まり得る
。例えば、いくつかの活性成分の分解は、ラクトースなどのいくつかの賦形剤によって、
又は水に触れた場合に促進され得る。第１級又は第２級アミンを含む活性成分は、このよ
うな促進された分解を特に受けやすい。したがって、本発明は、もし含むとしても、ラク
トース、他の単糖又は二糖をほとんど含まない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書
で使用される「ラクトースフリー」という用語は、もし含むとしても存在するラクトース
の量が活性成分の分解速度を実質的に増加するのに不十分であることを意味する。
【０１５４】
本発明のラクトースフリー組成物は、当技術分野でよく知られており、例えば、米国薬
局方（ＵＳＰ）２５−ＮＦ２０（２００２）に列挙されている賦形剤を含み得る。一般的
に、ラクトースフリー組成物は、医薬的に適合性があり医薬的に許容される量で活性成分
、結合剤／充てん剤、及び滑沢剤を含む。好ましいラクトースフリー剤形は、活性成分、
微結晶セルロース、アルファー化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５５】
水がいくつかの化合物の分解を促進することがあるので、本発明は活性成分を含む無水
医薬組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば、５％）は、有効期間
又は長期にわたる製剤の安定性などの特性を判定するための長期貯蔵をシュミレートする
手段として医薬分野で広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎ
ｓｅｎ、Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ
、第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ、ＮＹ、１９９５年、３７９〜８０頁を参
照されたい。実際に、水及び熱はいくつかの化合物の分解を促進する。したがって、製剤
の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送、及び使用中に水分及び／又は湿度には普通に遭遇
するので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１５６】
本発明の無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分及び低水分又は低湿度条
件を使用して調製することができる。製造、包装、及び／又は貯蔵中の水分及び／又は湿
度との実質的な接触が予想される場合、ラクトース及び第１級又は第２級アミンを含む少
なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物及び剤形は、好ましくは無水である。
【０１５７】
無水医薬組成物は、この無水の性質が維持されるよう調製及び貯蔵されなければならな
い。したがって、無水組成物は、これらが好適な処方キットに含まれ得るように、水への
曝露を防ぐことが知られている材料を使用して包装されることが好ましい。好適な包装の
例には、限定はされないが、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイア
ル）、ブリスターパック、及びストリップパックが含まれる。
【０１５８】
本発明は、それによって活性成分が分解する速度を低減する１以上の化合物を含む医薬
組成物及び剤形をさらに包含する。このような化合物は、本明細書で「安定剤」と呼ばれ
るが、限定はされないが、アスコルビン酸などの酸化防止剤、ｐＨ緩衝剤、又は塩緩衝剤
を含む。
【０１５９】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の活性成分の量及び特定の種類は、限定はされな
いが、それによってこれが患者に投与される経路などの要因に応じて異なり得る。しかし
、本発明の一般的な剤形は、本発明の化合物を、約０．１０〜約５００ｍｇの量で含む。
一般的な剤形は、本発明の化合物を、約０．１、１、２、５、７．５、１０、１２．５、
１５、１７．５、２０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０
、４００、４５０、又は５００ｍｇの量で含む。
【０１６０】
一般的な剤形は、第２活性成分を、１〜約１０００ｍｇ、約５〜約５００ｍｇ、約１０
〜約３５０ｍｇ、又は約５０〜約２００ｍｇの量で含む。当然、第２活性剤の特定の量は
、使用される特定の薬剤、治療又は管理される癌の種類、並びに本発明の化合物及び患者
に同時に投与される任意選択の追加活性剤の量（複数可）によって決まる。
【０１６１】
（４．５．１  経口剤形）
経口投与に適する本発明の医薬組成物は、限定はされないが、錠剤（例えば、チュアブ
ル錠）、カプレット、カプセル、及び液剤（例えば、フレーバーシロップ）などの個別の
剤形として提供することができる。このような剤形は、所定量の活性成分を含み、当業者
によく知られた製薬方法によって調製することができる。一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ
’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９９０年）を参照されたい。
【０１６２】
本発明の一般的な経口剤形は、従来の製薬配合技術によって少なくとも１種の賦形剤と
の均質混合物に活性成分を混合することによって調製される。賦形剤は、投与に望ましい
製剤の形態に応じて多種多様な形態を取り得る。例えば、経口液剤又はエアゾール剤形に
おける使用に適する賦形剤には、限定はされないが、水、グリコール、油、アルコール、
調味剤、保存料、及び着色剤が含まれる。固体経口剤形（例えば、粉末、錠剤、カプセル
、及びカプレット）における使用に適する賦形剤の例には、限定はされないが、デンプン
、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が含まれる。
【０１６３】
それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を
代表し、この場合、固体賦形剤が使用される。必要に応じて、錠剤は標準の水性又は非水
性技術によって被覆することができる。このような剤形は製薬方法のいずれかによって調
製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、活性成分を液体担体、微粉化固
体担体、又はこれらの両方と一様に均質に混合し、次いで必要に応じて製品を所望の形状
に成形することによって調製される。
【０１６４】
例えば、錠剤は圧縮又は成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、場合により
賦形剤と混合された粉末又は顆粒などの易流動性形態の活性成分を好適な機械中で圧縮す
ることによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化
合物の混合物を好適な機械中で成形することによって製造することができる。
【０１６５】
本発明の経口剤形において使用し得る賦形剤の例には、限定はされないが、結合剤、充
てん剤、崩壊剤、及び滑沢剤が含まれる。医薬組成物及び剤形における使用に適する結合
剤には、限定はされないが、コーンスターチ、ジャガイモデンプン又は他のデンプン、ゼ
ラチン、アカシアなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他の
アルギン酸塩、粉末トラガカントゴム、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば
、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルフ
ァー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、２２０８、２９０６、
２９１０番）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が含まれる。
【０１６６】
微結晶セルロースの好適な形態には、限定はされないが、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１
、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３  ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１
０５として販売されている材料（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  
Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏ
ｋ、ＰＡから入手できる）、及びこれらの混合物が含まれる。特定の結合剤は、ＡＶＩＣ
ＥＬ  ＲＣ−５８１として販売されている微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又は添加剤には、ＡＶＩＣ
ＥＬ−ＰＨ−１０３（商標）及びＳｔａｒｃｈ  １５００  ＬＭが含まれる。
【０１６７】
本明細書に開示された医薬組成物及び剤形における使用に適する充てん剤の例には、限
定はされないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒又は粉末）、微結晶セルロース
、粉末セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、
デンプン、アルファー化デンプン、及びこれらの混合物が含まれる。本発明の医薬組成物
中の結合剤又は充てん剤は、一般的に、医薬組成物又は剤形の約５０〜約９９重量パーセ
ントで存在する。
【０１６８】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物
に使用される。多すぎる崩壊剤を含む錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあり、一方、少な
すぎる崩壊剤を含むものは所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しないことがある。した
がって、多すぎず少なすぎない活性成分の放出を有害に変更しない十分な量の崩壊剤を使
用して本発明の固体経口剤形を形成すべきである。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類
に基づいて変化し、当業者には容易に認識できる。一般的な医薬組成物は、約０．５〜約
１５重量パーセントの崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６９】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用し得る崩壊剤には、限定はされないが、寒天−寒天
、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ク
ロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、ジャガイモ又
はタピオカデンプン、他のデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、クレイ、他
のアルギン、他のセルロース、ゴム、並びにこれらの混合物が含まれる。
本発明の医薬組成物及び剤形に使用し得る滑沢剤には、限定はされないが、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マ
ンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナ
トリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油
、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル
、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が含まれる。さらなる滑沢剤には、例え
ば、シロイドシリカゲル（メリーランド州ＢａｌｔｉｍｏｒｅのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃ
ｏ．によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝集性エアゾール（
テキサス州ＰｌａｎｏのＤｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．によって販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ
−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ＢｏｓｔｏｎのＣａｂｏｔ  Ｃｏ．により販売されている
焼成二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が含まれる。使用される場合、滑沢剤は、
一般的に、これらが組み込まれる医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使
用される。
【０１７０】
本発明の固体経口剤形は、本発明の化合物、無水ラクトース、微結晶セルロース、ポリ
ビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラチンを含む。
【０１７１】
（４．５．２  制御放出剤形）
本発明の活性成分は、当業者によく知られている制御放出手段又は送達デバイスによっ
て投与することができる。例としては、限定はされないが、米国特許第３，８４５，７７
０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；及び４，
００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７
号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４
，５５６号、及び５，７３３，５６６号（これらの各々は参照により本明細書に組み込ん
でいる）に開示されたものが挙げられる。このような剤形は、例えば、ヒドロプロピルメ
チルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過性膜、浸透系、多層被覆、微粒
子、リポソーム、ミクロスフェア、又はこれらの組合せを、様々な割合で所望の放出プロ
フィールを提供するために使用して、１以上の活性成分の持続又は制御放出を提供するた
めに使用することができる。当業者に知られている好適な制御放出製剤は、本明細書に記
載されたものを含めて、本発明の活性成分との使用のために容易に選択することができる
。したがって、本発明は、制御放出に適合された、限定はされないが、錠剤、カプセル、
ジェルキャップ、及びカプレットなどの経口投与に適する単位投与形態を包含する。
【０１７２】
全ての制御放出医薬品は、放出を制御していない対照物により達成されるものに比べて
薬物療法を改善する共通目標を有する。理想的には、治療における最適に設計された制御
放出製剤の使用は、最小の薬物が最短の時間内で状態を治療又は制御するために使用され
ることによって特徴づけられる。制御放出製剤の利点には、薬物の持続する活性、投薬頻
度の低減、及び患者の薬剤服用順守の増加が含まれる。さらに、制御放出製剤は、作用開
始時間、又は薬物の血中濃度などの他の特性に影響を及ぼすために使用することができ、
したがって副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことがある。
【０１７３】
ほとんどの制御放出製剤は、最初に所望の治療効果を迅速に生ずる量の薬物（活性成分
）を放出し、その他の量の薬物を徐々に継続的に放出することにより、このレベルの治療
又は予防効果を長期にわたって維持するように設計されている。身体中のこの一定な薬物
濃度を維持するために、代謝及び身体から排出される薬物の量に取って代わる速度で、薬
物は剤形から放出されなけらばならない。活性成分の制御放出は、限定はされないが、ｐ
Ｈ、温度、酵素、水、又は他の生理的条件又は化合物を含めた様々な条件によって刺激さ
れることがある。
【０１７４】
（４．５．３  非経口剤形）
非経口剤形は、限定はされないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋内、及び
動脈内を含めた様々な経路によって患者に投与することができる。これらの投与は一般的
に汚染物質に対する患者の自然防御を迂回するので、非経口剤形は、好ましくは、無菌で
あるか、又は患者への投与に先立って滅菌可能である。非経口剤形の例には、限定はされ
ないが、即時使用型注射溶液、医薬的に許容される注射用ビヒクル中に溶解又は懸濁して
即時に使用できる乾燥製品、即時使用型注射懸濁液、及びエマルションが含まれる。
【０１７５】
本発明の非経口剤形を提供するために使用し得る好適なビヒクルは当業者にはよく知ら
れている。例には、限定はされないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが塩化ナト
リウム注射液、リンガー注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリ
ウム注射液、並びに乳酸加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエチル
アルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビ
ヒクル；並びに限定はされないがトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレ
イン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクル
が挙げられる。
【０１７６】
本明細書に開示された活性成分の１以上の溶解性を増加する化合物を、本発明の非経口
剤形に組み込むこともできる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導体は、本発明の
免疫調節化合物及びその誘導体の溶解性を増加するために使用し得る。例えば、参照によ
り本明細書に組み込んでいる米国特許第５，１３４，１２７号を参照されたい。
【０１７７】
（４．５．４  局所及び粘膜用剤形）
本発明の局所及び粘膜用剤形には、限定はされないが、噴霧剤、エアゾール、溶液、エ
マルション、懸濁液、点眼剤若しくは他の眼科用製剤、又は当業者に既知の他の剤形が含
まれる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅｓ、第１６版及び第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ
（１９８０年及び１９９０年）；及びＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、第４版、Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ、Ｐ
ｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ（１９８５年）を参照されたい。口腔内の粘膜組織を治療するた
めに適した剤形は、洗口剤又は口腔ゲルとして製剤化することができる。
【０１７８】
本発明によって包含される局所及び粘膜用剤形を提供するために使用し得る好適な賦形
剤（例えば、担体及び希釈剤）及び他の材料は、製薬技術分野の技術者によく知られてお
り、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織によって決まる。この事実を念頭
において、一般的な賦形剤には、限定はされないが、溶液、エマルション又はゲルを形成
するための、非毒性で医薬的に許容される、水、アセトン、エタノール、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が含まれる。保湿剤又は湿潤剤を
必要に応じて医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加の成分の例は
、当技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版及び第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０年及び１９９０年）を参照されたい。
【０１７９】
医薬組成物又は剤形のｐＨは、１以上の活性成分の送達を改善するために調節すること
もできる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張性を調節して送達を改善す
ることができる。ステアリン酸塩などの化合物も医薬組成物又は剤形に添加して、送達を
改善するように１以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変更することができる。こ
の点で、ステアリン酸塩は、製剤の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面活性剤として、
及び送達促進剤又は浸透促進剤として役立ち得る。活性成分の様々な塩、水和物又は溶媒
和物を使用して、得られる組成物の性質をさらに調節することができる。
【０１８０】
（４．６  キット）
１つの実施形態では、本発明の活性成分を、同時に又は同じ投与経路で患者に投与しな
いことが好ましい。したがって、本発明は、医師に使用される場合、患者への活性成分の
適切な量の投与を簡単にするキットを包含する。
【０１８１】
本発明のキットは、本発明の化合物の剤形を含む。本発明によって包含されるキットは
、オブリマーセン（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））、メルファラン、Ｇ−ＣＳＦ、Ｇ
Ｍ−ＣＳＦ、ＥＰＯ、トポテカン、ダカルバジン、イリノテカン、タキソテレ、ＩＦＮ、
ＣＯＸ−２阻害剤、ペントキシフィリン、シプロフロキサシン、デキサメタゾン、ＩＬ２
、ＩＬ８、ＩＬ１８、Ａｒａ−Ｃ、ビノレルビン、イソトレチノイン、１３シス−レチノ
イン酸、又はこれらの薬理学的に活性な変異体若しくは誘導体、又はこれらの組合せなど
の追加の活性成分をさらに含み得る。追加の活性成分の例には、限定はされないが、本明
細書に開示されたもの（例えば、４．３節を参照されたい）が含まれる。
【０１８２】
本発明のキットは、活性成分を投与するために使用されるデバイスをさらに含み得る。
このようなデバイスの例には、限定はされないが、注射器、点滴バッグ、パッチ、及び吸
入器が含まれる。
【０１８３】
本発明のキットは、移植用の細胞又は血液、及び１以上の活性成分を投与するために使
用し得る医薬的に許容されるビヒクルをさらに含み得る。例えば、活性成分が、非経口投
与用に再構成される必要がある固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適す
る微粒子を含まない無菌溶液を形成するために、その中に活性成分を溶解することができ
る好適なビヒクルの密封容器を含み得る。医薬的に許容されるビヒクルの例には、限定は
されないが、米国薬局方注射用水；限定はされないが、塩化ナトリウム注射液、リンガー
注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸
加リンガー注射液などの水性ビヒクル；限定はされないがエチルアルコール、ポリエチレ
ングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性ビヒクル；並びに限定はさ
れないがトウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチ
ン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどの非水性ビヒクルが含まれる。
【実施例】
【０１８４】
（５．実施例）
本発明の特定実施形態を以下の非限定的実施例によって説明する。
【０１８５】
５．１  ５−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１８６】
【化１０】
2015227331.tif 000021
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）の混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、２−ベン
ゾフランカルボキシアルデヒド（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（０．１７
ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキ
シ水素化ホウ素ナトリウム（１．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一
晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応をクエンチングし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（
２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１
５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。酢酸エチル−ヘキサン勾
配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、０．３８ｇの生成物を８３：１７酢
酸エチル−ヘキサンにおいて収率３０％で溶出した；
【数１】
2015227331.tif 000022
【０１８７】
５．２  ５−ベンジルアミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イ
ソインドール−１，３−ジオン
【０１８８】
【化１１】
2015227331.tif 000023
工程１：酢酸エチル（１００ｍＬ）中のジメチル−４−ニトロフタレート（１５．０ｇ
、６２．７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１．５ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水
素化した。反応混合物をセライトを通してろ過し、フィルターをさらなる酢酸エチル（５
０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留物をヘキサン中で撹拌した。固体をろ過し、
さらなるヘキサンで洗浄し、乾燥して、１２．７７ｇの４−アミノ−フタル酸ジメチルエ
ステルを淡オレンジ色固体として収率９７％で得た；
【数２】
2015227331.tif 000024
【０１８９】
工程２：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．
８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．８１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び酢
酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩
撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、飽
和重炭酸ナトリウム（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、
生成物を２０：８０酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．
１ｇの４−ベンジルアミノ−フタル酸ジメチルエステルを収率９３％で得た；
【数３】
2015227331.tif 000025
【０１９０】
工程３：エタノール（１００ｍＬ）中の４−ベンジルアミノ−フタル酸ジメチルエステ
ル（１．１１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）の混合物を
１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を水（１０
０ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化し（ＨＣｌ）、得
られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２
×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエー
テル中で２時間撹拌した。固体をろ過し、乾燥して、０．５０ｇの４−ベンジルアミノ−
フタル酸を収率７４％で得た；
【数４】
2015227331.tif 000026
【０１９１】
工程４：ピリジン（１０ｍＬ）中の４−ベンジルアミノ−フタル酸（０．４７ｇ、１．
７ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．２９ｇ、１．７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。
残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配した。
水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１
５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。メタノール−ＣＨ
２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して生成物を２：９８メタノー
ル−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。これによって得られた固体をエーテル中で３０分間撹拌し
、ろ過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥して、０．４９ｇの生成物を黄色固体として
収率７８％で得た；
【数５】
2015227331.tif 000027
【０１９２】
５．３  ２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−５−［（フラン−２−イ
ルメチル）−アミノ］−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９３】
【化１２】
2015227331.tif 000028
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．
８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−フルアルデヒド（０．６６ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）及び
酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。トリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一
晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１００ｍＬ）、
飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、生成物
を４０：６０酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．１１ｇ
の４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステルを収率９６
％で得た；
【数６】
2015227331.tif 000029
【０１９４】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］
−フタル酸ジメチルエステル（１．１１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除
去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し
、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有
機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた固
体をエーテル中で２時間撹拌した。固体をろ過して、０．４４ｇの４−［（フラン−２−
イルメチル）−アミノ］−フタル酸を収率４４％で得た；
【数７】
2015227331.tif 000030
【０１９５】
工程３：ピリジン（１０ｍＬ）中の４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フ
タル酸（０．４３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（
０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却さ
せ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０
ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相
を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除
去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して
、生成物を４：９６メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をエーテル中で
一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるエーテルで洗浄し、乾燥した。アセトニトリル−
水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣでそれを精製して、生成物を４５：５５アセトニトリ
ル：水で溶出し、０．２４ｇの生成物を黄色固体として収率４１％で得た；
【数８】
2015227331.tif 000031
【０１９６】
５．４  ５−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１９７】
【化１３】
2015227331.tif 000032
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．
８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、３−クロロ−ベンズアルデヒド（０．９１ｍＬ、８．０ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した
。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０
０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を使用し、
生成物を３５：６５酢酸エチル−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィー処理して、１．
１０ｇの４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸ジメチルエステルを収率８２％
で得た；
【数９】
2015227331.tif 000033
【０１９８】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル
酸ジメチルエステル（１．１０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナトリウム（５０
ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。
残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で洗浄し、酸性化
した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を水
（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１．００ｇの４−（
３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸を収率９９％で得た；
【数１０】
2015227331.tif 000034
【０１９９】
工程３：ピリジン（２０ｍＬ）中の４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フタル酸（
０．９７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（０．５２
ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒
を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）と
の間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を希ＨＣ
ｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真空除去した。
メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物
を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。得られた固体をメタノール（５ｍＬ）
中で一晩撹拌した。固体をろ過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥して、０．９６ｇ
の生成物を黄色固体として収率７６％で得た；
【数１１】
2015227331.tif 000035
【０２００】
５．５  ５−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０２０１】
【化１４】
2015227331.tif 000036
工程１：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の４−アミノ−フタル酸ジメチルエステル（０．
８４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、２−ベンゾフランカルボキシアルデヒド（０．８３ｍＬ、８
．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．３７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間
撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．５４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、水（
２×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で
洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた油を酢酸エチル−ヘキサン勾配を
使用し、生成物を２５：７５酢酸エチルで溶出するてクロマトグラフィー処理して、０．
８９ｇの４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ］−フタル酸ジメチルエステ
ルを収率６５％で得た；
【数１２】
2015227331.tif 000037
【０２０２】
工程２：エタノール（１００ｍＬ）中の４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−ア
ミノ］−フタル酸ジメチルエステル（０．８９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び３Ｎ水酸化ナ
トリウム（５０ｍＬ）の混合物を１時間還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を
真空除去した。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で
洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ
て、０．８０ｇの４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］−フタル酸を収率９
８％で得た；
【数１３】
2015227331.tif 000038
【０２０３】
工程３：ピリジン（２０ｍＬ）中の４−［（ベンゾフラン−２−イルメチル）アミノ］
−フタル酸（０．８０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸
塩（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷
却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１
５０ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を真
空除去した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理
して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。適切な画分をプールし、
脱色炭素（１．５ｇ）で処理し、セライトを通してろ過し、蒸発させて、０．６８ｇの生
成物を黄色固体として収率６６％で得た；
【数１４】
2015227331.tif 000039
【０２０４】
５．６  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−アセトアミド
【０２０５】
【化１５】
2015227331.tif 000040
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．１９ｍＬ、１．２９ｍ
ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物
を室温で２日間撹拌した。さらなる４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．０４ｍＬ
）を添加し、反応混合物を２時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル及び
水で洗浄して、０．１３ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１５】
2015227331.tif 000041
【０２０６】
５．７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメト
キシベンズアミド
【０２０７】
【化１６】
2015227331.tif 000042
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、４−
トリフルオロメトキシベンゾイルクロリド（０．７０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチ
ルアミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で室温において１時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（７５ｍＬ）との間で分配し、水相を酢酸エチ
ル（７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ
た。残留物を酢酸エチル中でクロマトグラフィー処理して、１．１ｇの生成物を収率７５
％で得た；
【数１６】
2015227331.tif 000043
【０２０８】
５．８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズア
ミド
【０２０９】
【化１７】
2015227331.tif 000044
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏ
ｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混
合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
に溶解した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用し
て残留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を５：９５メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で
溶出した。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．６６ｇの生
成物を収率４８％で得た；
【数１７】
2015227331.tif 000045
【０２１０】
５．９  チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−アミド
【０２１１】
【化１８】
2015227331.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．３２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日
間撹拌した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用して残
留物をクロマトグラフィー処理して、生成物を３：９７メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出
した。得られた固体を酢酸エチル中で１時間撹拌し、ろ過して、０．６９ｇの生成物を収
率５８％で得た；
【数１８】
2015227331.tif 000047
【０２１２】
５．１０  ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２１３】
【化１９】
2015227331.tif 000048
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩
化ヘキサノイル（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物
を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、
希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた固
体をろ過し、真空乾燥して、０．７１ｇの生成物を収率６１％で得た；
【数１９】
2015227331.tif 000049
【０２１４】
５．１１  ヘプタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２１５】
【化２０】
2015227331.tif 000050
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、塩化ヘプタノイル（０．４６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルア
ミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を酢酸
エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。４５：６５のアセトニトリル
−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．６０ｇの生成物を収率５
０％で得た；
【数２０】
2015227331.tif 000051
【０２１６】
５．１２  ５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−
ペンタン酸ＴＥＲＴ−ブチルエステル
【０２１７】
【化２１】
2015227331.tif 000052
工程１：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアジピン酸モノメチルエステル（４．８ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液にＣＤＩ（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＮ２下で
４０℃において１時間撹拌した。ｔ−ブタノール（４．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ
（４．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃で７０時間続けた。混合物をエーテ
ル（１００ｍＬ）に注ぎ、この混合物を１０％ＨＯＡｃ水溶液（１００ｍＬ）、１０％Ｋ
２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）及び水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、蒸発させて、５．１ｇのヘキサン二酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステルを収
率７８％で得た；
【数２１】
2015227331.tif 000053
【０２１８】
工程２：水酸化リチウム（０．５３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を３：１メタノール−水（８０
ｍＬ）中のヘキサン二酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル（４．８ｇ、２２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を真空蒸発さ
せた。残留物を水（６０ｍＬ）と塩化メチレン（７５ｍＬ）との間で分配し、水相を塩化
メチレン（３×７５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、４．０ｇのヘキサン二酸モノ−ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル、リチウム塩を得た；
【数２２】
2015227331.tif 000054
【０２１９】
工程３：ＤＢＵ（１．９ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７５ｍＬ）中の５
−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−
１，３−ジオン塩酸塩（２．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加して、透明な溶
液を形成させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ヘキサン二酸モノ−ｔｅｒｔ
−ブチルエステル、リチウム塩（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２ｇ、
９．２ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（２．２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を
Ｎ２下で１時間撹拌し、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。さらに１６時間撹拌後、混合物
を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配
し、水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００
ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物を酢酸エチルで溶離するシリカ上のクロマトグラフ
ィーで処理して、２．１ｇの生成物を収率５８％で得た；
【数２３】
2015227331.tif 000055
【０２２０】
５．１３  ５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−
ペンタン酸
【０２２１】
【化２２】
2015227331.tif 000056
ギ酸（２５ｍＬ）中の５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバ
モイル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液
を室温で９０分間撹拌した。混合物を真空蒸発させ、残留物をエーテル／酢酸エチル中で
研磨し、ろ過して、０．６６ｇを収率８８％で得た；
【数２４】
2015227331.tif 000057
【０２２２】
５．１４  ６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イル−メチル］−アミド
【０２２３】
【化２３】
2015227331.tif 000058
工程１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−オキサゾリジノン（１．７４ｇ、２０．
０ｍｍｏｌ）、エチル６−ブロモヘキサノエート（４．４６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び
水素化ナトリウム（０．８０ｇの６０％分散液、２０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波反
応器中で１６０℃に１５分間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生
成物、６−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステルを次
の工程で直接使用した。
【０２２４】
工程２：水酸化リチウム（０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を２：１メタノール−水（３０
ｍＬ）中の工程１からの粗生成物に添加し、得られた混合物を室温で７０時間撹拌した。
混合物を真空蒸発させた。残留物を水（７５ｍＬ）に溶解し、塩化メチレン（３×７５ｍ
Ｌ）で洗浄し、酸性化した（ＨＣｌ）。得られた混合物を塩化メチレン（６×５０ｍＬ）
で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、２．０ｇの６−（２−
オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−ヘキサン酸を２工程で合わせて収率４９％で得た
。
【数２５】
2015227331.tif 000059
【０２２５】
工程３：ＤＢＵ（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）中の５−
アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１
，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加して、透明な溶液
を形成させた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、６−（２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−イル）−ヘキサン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（０．５ｇ、３
．７ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ（０．８９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６
時間撹拌後、混合物を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（１００ｍ
Ｌ）との間で分配し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
蒸発させた。残留物を塩化メチレン−メタノール勾配を使用するシリカ上のクロマトグラ
フィーで処理して、０．６１ｇの生成物を９３：７塩化メチレン−メタノールにおいて収
率４２％で溶出した；
【数２６】
2015227331.tif 000060
【０２２６】
５．１５  ［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバミン酸ヘキシルエ
ステル
【０２２７】
【化２４】
2015227331.tif 000061
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、クロ
ロギ酸ヘキシル（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６３ｇ、６
．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で窒素下において３時間撹拌した。混合物を冷却し、酢
酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。残留物
を塩化メチレン−メタノール勾配中でクロマトグラフィー処理して、生成物を１９：１塩
化メチレン−メタノールで溶出した。この物質を５０−５０のアセトニトリル−水の定組
成を使用する分取ＨＰＬＣでさらに精製して、０．４０ｇを白色固体として収率３１％で
得た；
【数２７】
2015227331.tif 000062
【０２２８】
５．１６  ４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］ベンズアミド
【０２２９】
【化２５】
2015227331.tif 000063
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−クロロベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．１
８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混
合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）
に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させて、０．４９ｇの生成物を収率９４％で得た；
【数２８】
2015227331.tif 000064
【０２３０】
５．１７  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド
【０２３１】
【化２６】
2015227331.tif 000065
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０
．１９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．
３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エ
チル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をエーテル（２０ｍＬ）
中で撹拌した。固体をろ過して、０．４２ｇの生成物を収率７２％で得た；
【数２９】
2015227331.tif 000066
【０２３２】
５．１８  ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−アミド
【０２３３】
【化２７】
2015227331.tif 000067
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）
及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を
室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解
し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥し
て、０．３６ｇの生成物を収率７７％で得た；
【数３０】
2015227331.tif 000068
【０２３４】
５．１９  ｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル｝−
カルバミン酸ヘキシルエステル
【０２３５】
【化２８】
2015227331.tif 000069
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．４０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ヘキシル（０．１９ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ
）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、
希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空蒸発させて、０．４５ｇの生成物を収率８８％で得た；
【数３１】
2015227331.tif 000070
【０２３６】
５．２０  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズ
アミド
【０２３７】
【化２９】
2015227331.tif 000071
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴ
ＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で２．５時間４０℃
に加熱した。混合物をろ過し、ろ過した固体をシリカゲルカラムに装填し、これを塩化メ
チレン−メタノール勾配を用いて行った。生成物が９３：７塩化メチレン−メタノールに
おいて０．４２ｇ、収率５８％で溶出した；
【数３２】
2015227331.tif 000072
【０２３８】
５．２１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ
−ベンズアミド
【０２３９】
【化３０】
2015227331.tif 000073
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（０．２０ｍＬ
、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏ
ｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル（２０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥して、０．４１ｇの生成物を収率６８％で得た；
【数３３】
2015227331.tif 000074
【０２４０】
５．２２  フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド
【０２４１】
【化３１】
2015227331.tif 000075
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）、２−フロイルクロリド（０．１３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジ
イソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間
撹拌した。反応混合物をろ過し、固体をさらなるアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥して、０．３３ｇの生成物を収率７１％で得た；
【数３４】
2015227331.tif 000076
【０２４２】
５．２３  ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０２４３】
【化３２】
2015227331.tif 000077
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４０ｇ、
１．２９ｍｍｏｌ）、塩化ヘキサノイル（０．１８ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及びジイソ
プロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌
した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリルで洗浄して、０．２６ｇの生成物を収率５
５％で得た；
【数３５】
2015227331.tif 000078
【０２４４】
５．２４  ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−アミド
【０２４５】
【化３３】
2015227331.tif 000079
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ピコリノイルクロリド塩酸塩（０．４５ｇ、２．５ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１３時
間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍ
Ｌ）に溶解した。有機相を４Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、重炭酸ナトリウ
ムで中和した。固体沈殿物をろ過によって単離し、水（２００ｍＬ）ですすぎ、乾燥して
、生成物を白色固体（０．４７ｇ、収率４６％）として得た；
【数３６】
2015227331.tif 000080
【０２４６】
５．２５  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０２４７】
【化３４】
2015227331.tif 000081
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）−ベンゾイルクロリド（
０．５２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の
混合物を室温で１３時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、得られた黄色
残留物をメタノール−塩化メチレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで
処理して、生成物を３：９７メタノール−塩化メチレンで溶出して、生成物を白色固体（
０．９４ｇ、収率８０％）として得た；
【数３７】
2015227331.tif 000082
【０２４８】
５．２６  Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−イソニコチンアミド
【０２４９】
【化３５】
2015227331.tif 000083
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、イソニコチノイルクロリド塩酸塩（０．４５ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた黄色残留物をメタノール−塩化メチレン勾
配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノー
ル−塩化メチレンで溶出した。粗生成物を水（２０ｍＬ）中で１５時間撹拌した。得られ
た固体をろ過し、さらなる水（２０ｍＬ）ですすいだ。次いで固体をメタノール（２０ｍ
Ｌ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなるメタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、生成物を
白色固体（０．２３ｇ、収率２３％）として得た；
【数３８】
2015227331.tif 000084
【０２５０】
５．２７  ４−フルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２５１】
【化３６】
2015227331.tif 000085
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゾイルクロリド（０．４０ｇ、２．
５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２
時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空濃縮し、残留物をメタノール−塩化メ
チレン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５
メタノール−塩化メチレンで溶出した。合わせた画分を濃縮し、得られた固体をエーテル
中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して、生成物を白
色固体（０．４１ｇ、収率３８％）として得た；
【数３９】
2015227331.tif 000086
【０２５２】
５．２８  Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド
【０２５３】
【化３７】
2015227331.tif 000087
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ニコチノイルクロリド（０．
４０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ
）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理
して（酢酸エチル）、０．５８ｇの生成物を収率６５％で白色固体として得た；
【数４０】
2015227331.tif 000088
【０２５４】
５．２９  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］ベンズアミド
【０２５５】
【化３８】
2015227331.tif 000089
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．４０ｇ、
１．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解
し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空蒸発させた。固体をエーテル中で一晩撹拌し、次いでろ過した。固体を酢酸
エチル−ヘキサン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物
を９０：１０酢酸エチル−ヘキサンで溶出した。合わせた画分を真空濃縮し、得られた固
体をエーテル中で２時間撹拌した。懸濁液をろ過し、固体をさらなるエーテルで洗浄して
、生成物を白色固体（０．５４ｇ、収率６０％）として得た；
【数４１】
2015227331.tif 000090
【０２５６】
５．３０  チオフェン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−アミド
【０２５７】
【化３９】
2015227331.tif 000091
無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−チオフェンカルボニルクロリド（０．３７ｇ、２
．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で
１時間撹拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残留物をメタノール−塩化メチレン勾
配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノー
ル−塩化メチレンで溶出した。溶媒を真空濃縮し、得られた固体をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶
解し、混合物を９５℃に１時間加温した。次いで水（５ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を
室温に冷却させ、一晩撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、さらなる水ですすいで、生成
物を白色固体（０．６２ｇ、収率６０％）として得た；
【数４２】
2015227331.tif 000092
【０２５８】
５．３１  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０２５９】
【化４０】
2015227331.tif 000093
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．３６ｇ、１．
９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１
時間撹拌した。さらなる４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．３６ｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹
拌をさらに３時間続けた。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチル（
１００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をメタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を
使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を５：９５メタノール−
ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、０．６０ｇの生成物を白色固体として収率６９％で得た；
【数４３】
2015227331.tif 000094
【０２６０】
５．３２  イソキノリン−３−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−アミド
【０２６１】
【化４１】
2015227331.tif 000095
３−イソキノリンカルボン酸水和物（０．３３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、ＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１
時間撹拌した。５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６５ｇ、１．９ｍ
ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混
合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。水（３
０ｍＬ）を添加し、固体を沈殿させた。沈殿した固体をろ過によって単離し、さらなる水
で洗浄し、乾燥して、０．６６ｇの生成物を収率７６％で得た；
【数４４】
2015227331.tif 000096
【０２６２】
５．３３  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド
【０２６３】
【化４２】
2015227331.tif 000097
ＴＥＡをアセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１
ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．７５ｇ、３．
１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を
水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、真空濃縮し
た。残留物をヘキサン−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで
処理して、１．２ｇの生成物を６０〜７０％酢酸エチルで収率７６％において白色固体と
して溶出した；
【数４５】
2015227331.tif 000098
【０２６４】
５．３４  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキ
シ）ベンズアミド
【０２６５】
【化４３】
2015227331.tif 000099
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）安息香酸（
０．７３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４
０℃で２時間撹拌し、次いで５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添
加した。２時間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、次いでＮ
ａＨＣＯ３（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマ
トグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．７９ｇの生成物を白色固体として収率５１
％で得た；
【数４６】
2015227331.tif 000100
【０２６６】
５．３５  ４−ブロモ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズ
アミド
【０２６７】
【化４４】
2015227331.tif 000101
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ
）、４−ブロモベンゾイルクロリド（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物をろ過
し、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチ
ル）、１．２ｇの生成物を白色固体として収率８３％で得た；
【数４７】
2015227331.tif 000102
【０２６８】
５．３６  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチル−ベンズ
アミド
【０２６９】
【化４５】
2015227331.tif 000103
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏ
ｌ）、４−エチルベンゾイルクロリド（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を３時間室温で撹拌した。反応懸濁液をろ
過し、固体をさらなるアセトニトリルで洗浄した。次いで固体を水中で２時間撹拌し、ろ
過し、乾燥して、０．５１ｇの生成物を得た。反応混合物のろ液を濃縮した。残留物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーで処理した（酢酸エチル）。合わせた画分を濃縮し、得
られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５９ｇの生成物を得た、
全体収率８５％。生成物は白色固体であった；
【数４８】
2015227331.tif 000104
【０２７０】
５．３７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベン
ズアミド
【０２７１】
【化４６】
2015227331.tif 000105
４−エトキシ安息香酸（０．５１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し
、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した
。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドー
ル−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．
６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌し
た。次いで混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を次いで添加し、固体
を沈殿させた。固体をろ過によって単離し、さらなる水で洗浄し、得られた固体をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．２１ｇの生成物を収率１６
％で白色固体として得た；
【数４９】
2015227331.tif 000106
【０２７２】
５．３８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニ
ル−ベンズアミド
【０２７３】
【化４７】
2015227331.tif 000107
４−（メチルスルホニル）−安息香酸（０．６２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０
ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で
１時間撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチル
アミン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間
撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．８３ｇの生成物を収率５７
％で白色固体として得た；
【数５０】
2015227331.tif 000108
【０２７４】
５．３９  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−ヨード−ベンズ
アミド
【０２７５】
【化４８】
2015227331.tif 000109
４−ヨード安息香酸（０．７７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、
ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。
５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール
−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６
３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌した。混合
物を室温に冷却し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上の
クロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、固体を得、それをエーテル中で一晩撹拌
し、ろ過し、乾燥して、１．３３ｇの生成物を収率８３％で白色固体として得た；
【数５１】
2015227331.tif 000110
【０２７６】
５．４０  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファ
ニル−ベンズアミド
【０２７７】
【化４９】
2015227331.tif 000111
４−（メチルチオ）−安息香酸（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）
に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間
撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソ
インドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分
間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリ
カゲル上のクロマトグラフィーで処理して（酢酸エチル）、０．７５ｇの生成物を収率５
６％で白色固体として得た；
【数５２】
2015227331.tif 000112
【０２７８】
５．４１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファ
ニル−ベンズアミド
【０２７９】
【化５０】
2015227331.tif 000113
４−（エチルチオ）−安息香酸（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）
に溶解し、ＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１時間
撹拌した。５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソ
インドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃でさらに９０分間撹拌
した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
−ヘキサン勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し、生成物を８０：
２０酢酸エチル−ヘキサンで溶出して、１．１ｇの生成物を収率８１％で白色固体として
得た；
【数５３】
2015227331.tif 000114
【０２８０】
５．４２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニ
ル）アセトアミド
【０２８１】
【化５１】
2015227331.tif 000115
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（０．７３ｇ、
３．１ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間
撹拌し、次いで５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時
間後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（３×７
５ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して（
酢酸エチル）、１．２ｇの生成物を収率７７％で白色固体として得た；
【数５４】
2015227331.tif 000116
【０２８２】
５．４３  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０２８３】
【化５２】
2015227331.tif 000117
ＴＥＡをアセトニトリル（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１
ｍｍｏｌ）及び４−（ｔ−ブチル）ベンゾイルクロリド（０．６１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）
の混合物に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）
と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、有機相を分離し、濃縮した。残留物をヘキサン−
酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、１．１ｇの生
成物を８０〜９０％酢酸エチルで収率８０％において白色固体として溶出した；
【数５５】
2015227331.tif 000118
【０２８４】
５．４４  ５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ピコリンア
ミド
【０２８５】
【化５３】
2015227331.tif 000119
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＣ
ＤＩ（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において４０℃で２時間撹拌した
。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏ
ｌ）を添加し、混合物をこの温度でさらに２時間撹拌した。混合物を室温に冷却させ、溶
媒を真空蒸発させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を蒸発させた。残留物を移動相として塩
化メチレンを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理した。淡赤色固体を得、
この物質を１０ｍＬのアセトニトリル中で１６時間研磨した。固体をろ過し、さらなる７
ｍＬのアセトニトリルで洗浄した。生成物を真空乾燥して、０．５５ｇ（収率５７％）を
白色固体として得た；
【数５６】
2015227331.tif 000120
【０２８６】
５．４５  Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（メチルスルホニ
ル）ベンズアミド
【０２８７】
【化５４】
2015227331.tif 000121
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（メチルスルホニル）安息香酸（０．４０ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下において４０℃で２
時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、
２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この温度でさらに２時間撹拌を続けた。混合物を室温に冷却
させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で
分配した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ
た。残留物を移動相として９９：１塩化メチレン−メタノールを使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーで処理して、０．３０ｇを収率３２％で得た。生成物を白色固体とし
て得た；
【数５７】
2015227331.tif 000122
【０２８８】
５．４６  ４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ベンズアミ
ド
【０２８９】
【化５５】
2015227331.tif 000123
ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−エチル
ベンゾイルクロリド（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−アミノメチル−２−［（３
Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，
３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で
２時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）
との間で分配し、有機相を蒸発させた。移動相として酢酸エチルを使用するシリカゲル上
のクロマトグラフィーで残留物を処理して、０．６５ｇを収率７６％で得た。生成物を白
色固体として得た；
【数５８】
2015227331.tif 000124
【０２９０】
５．４７  Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメ
チルチオ）ベンズアミド
【０２９１】
【化５６】
2015227331.tif 000125
ＴＥＡ（０．４４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−（トリ
フルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−アミ
ノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−
イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加
した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空蒸発させた。残留物を水（７５ｍＬ）と酢酸エ
チル（７５ｍＬ）との間で分配し、有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。
移動相として酢酸エチルを使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで残留物を処理し
て、０．６２ｇの生成物を収率６２％で得た。生成物を白色固体として得た；
【数５９】
2015227331.tif 000126
【０２９２】
５．４８  Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド
【０２９３】
【化５７】
2015227331.tif 000127
ＴＥＡ（０．６５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−（トリフルオロ
メチルチオ）ベンゾイルクロリド（０．７７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び３−（５−アミノ
メチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２
，６−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を室温で
１時間撹拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈殿した固体をろ過
し、さらなる水（４０ｍＬ）で洗浄した。この物質を４％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）中で
撹拌し、ろ過し、固体をさらなる４％ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で洗
浄した。固体を真空乾燥して、０．９０ｇの生成物をクリーム色固体として収率５９％で
得た；
【数６０】
2015227331.tif 000128
【０２９４】
５．４９  ４−エチルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９５】
【化５８】
2015227331.tif 000129
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．３６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃においてＮ２下で２時間撹
拌した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）を添加し、４０℃においてＮ２下でさらに３時間撹拌を続けた。混合物を酢酸エ
チル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相
を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸
エチル／ヘキサン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、０．９
２ｇの生成物を収率６１％で白色固体として得た；
【数６１】
2015227331.tif 000130
【０２９６】
５．５０  ４−エトキシ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−ベンズアミド
【０２９７】
【化５９】
2015227331.tif 000131
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（エトキシ）安息香酸（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及
びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃においてＮ２下で２時間撹拌
した。次いで、５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃でさらに２時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（７５ｍ
Ｌ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を酢酸エチル
（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×
１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキ
サン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理して、０．２７ｇの生成物
を収率３１％で白色固体として得た；
【数６２】
2015227331.tif 000132
【０２９８】
５．５１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−５−（エチルチオ）ピコリンアミド
【０２９９】
【化６０】
2015227331.tif 000133
工程１：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５．０ｇ、１
５８ｍｍｏｌ）及びマロン酸ジメチル（２１．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に
冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中の６．５０ｇの６０％分散液、１６２ｍｍｏｌ）を少
しずつ添加した。添加完了後、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、別の当量の水素
化ナトリウム（鉱油中の６．５ｇの６０％分散液、１６２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した
。酢酸（１０ｍＬ）の添加によって反応をクエンチングし、混合物を蒸発乾固した。残留
物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で一晩研磨し、ろ過して、粗製のジメチル２−（５
−ニトロピリジン−２−イル）マロネートをオレンジ色固体として得た。
【０３００】
工程２：工程１からの粗生成物を氷浴中の２５０ｍＬの水中でスラリー化し、１０Ｎ  
ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を添加した。水（１４０ｍＬ）及び１０Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍＬ）中
のＫＭｎＯ４（３３．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の熱溶液を添加漏斗を介して添加した。さ
らなる固体ＫＭｎＯ４（１１０ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を１０Ｎ  ＮａＯＨと一緒に少しず
つ添加した。添加完了後、混合物を９５℃に９０分間加熱した。セライトを混合物に添加
し、混合物を熱いうちにセライトのパッドを通してろ過した。フィルターを熱２Ｎ  Ｎａ
ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３〜４に調整した。固体
沈殿物をろ過し、乾燥して、９．４ｇの５−ニトロピコリン酸をクリーム色固体として２
工程にわたって収率３５％で得た；
【数６３】
2015227331.tif 000134
【０３０１】
工程３：メタノール性ＨＣｌ（１．２５Ｍ）中の５−ニトロピコリン酸（６．０ｇ、３
６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加熱還流し、１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却した。
生成物をろ過し、さらなるメタノール（２０ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して、６．１ｇの
メチル５−ニトロピコリネートを収率９４％で得た；
【数６４】
2015227331.tif 000135
【０３０２】
工程４：ナトリウムエタンチオレート（１．６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０
ｍＬ）中のメチル５−ニトロピコリネート（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、
得られた混合物を室温で撹拌した。３時間後、酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を蒸発乾
固した。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、３Ｎ  ＮａＯＨで処理した。得られ
た混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を水（１００ｍＬ）に溶解
し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ３〜４に酸性化すると（濃ＨＣｌ）、
生成物が沈殿した。沈殿物をろ過し、水（１００ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して、２．３
ｇの５−（エチルチオ）ピコリン酸を収率７９％で得た；
【数６５】
2015227331.tif 000136
【０３０３】
工程５：ＣＤＩ（０．４４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−（エチ
ルチオ）ピコリン酸（０．４８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物
を４０℃で２時間撹拌した。次いで、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．００ｇ
、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０℃においてＮ２下でさらに３時間続けた。混合
物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）との間で分配
した。水相を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残
留物を酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用するクロマトグラフィー（シリカゲル）で処理し
て、０．６５ｇの生成物を収率６０％で白色固体として得た；
【数６６】
2015227331.tif 000137
【０３０４】
５．５２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチル−
ニコチンアミド
【０３０５】
【化６１】
2015227331.tif 000138
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び６−トリフルオロメチルニコチノイルクロリド（
０．６５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．
２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０
ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し
た。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミドを白色
固体（０．７３ｇ、収率５１％）として得た：
【数６７】
2015227331.tif 000139
【０３０６】
５．５３  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−
ベンズアミド
【０３０７】
【化６２】
2015227331.tif 000140
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６
．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）
に溶解し、水（７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃
縮して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベン
ズアミドをオフホワイト色固体（０．９５ｇ、収率６６％）として得た：
【数６８】
2015227331.tif 000141
【０３０８】
５．５４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−
ベンズアミド
【０３０９】
【化６３】
2015227331.tif 000142
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６
．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留
物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×１
００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して
、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミ
ドをオフホワイト色固体（０．６１ｇ、収率４３％）として得た：
【数６９】
2015227331.tif 000143
【０３１０】
５．５５  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−ベンズアミド
【０３１１】
【化６４】
2015227331.tif 000144
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチ
ル−安息香酸メチルエステル（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−３−メチル
−ピペリジン−２，６−ジオン臭化水素酸塩（２．２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を９０℃に窒素下で加熱した。１時
間後、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して、３−（５−ブロモ−１−オキソ−１
，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオ
ン（２．０ｇ、収率６１％）を得た；
【数７０】
2015227331.tif 000145
【０３１２】
工程２：脱酸素化したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３−（５−ブロ
モ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メチルピペリジ
ン−２，６−ジオン（１．４０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２８ｇ、
２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びｄｐｐ
ｆ（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１３０℃に窒素下で加熱した。２時
間後、溶媒を真空除去し、残留物を水（３０ｍＬ）、次いで酢酸エチル／ヘキサン（１：
１、３０ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、酢酸エチル／ヘキサン（１
：１）で洗浄し、真空乾燥して、２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
（１．２ｇ、収率９９％）を得た；
【数７１】
2015227331.tif 000146
【０３１３】
工程３：ｉＰｒＯＨ中の５〜６Ｎ  ＨＣｌ中の２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
カルボニトリル（１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（０．４ｇ）の混合物を
２４時間水素化した（５５ｐｓｉ、室温）。得られた混合物を水（３０ｍＬ）  で希釈し
、セライトを通してろ過した。セライトを水（３０ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液を真空
濃縮した。残留物をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で研磨し、生成物をろ過によって単離
し、真空乾燥して、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソイン
ドール−２−イル）−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（１．２ｇ、収率
９２％）を得た；
【数７２】
2015227331.tif 000147
【０３１４】
工程４：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１
−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオ
ン塩酸塩（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０
．２６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４
０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（４０ｍＬ）で希
釈し、１時間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾
燥して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．４４ｇ、収率７９％）として得た：
【数７３】
2015227331.tif 000148
【０３１５】
５．５６  Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフル
オロメトキシ−ベンズアミド
【０３１６】
【化６５】
2015227331.tif 000149
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド
（０．２７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２
．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（６０ｍＬ）
で希釈し、１時間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真
空乾燥して、Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフル
オロメトキシ−ベンズアミドをオフホワイト色固体（０．４１ｇ、収率７１％）として得
た：
【数７４】
2015227331.tif 000150
【０３１７】
５．５７  ２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アセトアミド
【０３１８】
【化６６】
2015227331.tif 000151
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェニルアセチルクロリド（０．２３ｇ
、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４０ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生
成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル（２０ｍＬ）
中で２時間研磨した。固体をろ過によって単離し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し
て、２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−アセトアミドを白色固体（０．２４ｇ、収率４４％）として得た：
【数７５】
2015227331.tif 000152
【０３１９】
５．５８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３２０】
【化６７】
2015227331.tif 000153
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び塩化ベンゾイル（０．２５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下に
おいて添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分
間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニ
トリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−ベンズアミドを白色固体（０．４３ｇ、収率６４％）として得た：
【数７６】
2015227331.tif 000154
【０３２１】
５．５９  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−
ベンズアミド
【０３２２】
【化６８】
2015227331.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（１．００ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
（０．６７ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６
．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５
０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、Ｎ−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミドを白色
固体（０．７０ｇ、収率４９％）として得た：
【数７７】
2015227331.tif 000156
【０３２３】
５．６０  ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミ
ド
【０３２４】
【化６９】
2015227331.tif 000157
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びピコリノイルクロリド塩酸塩（０．２９ｇ、１．
６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を
室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をＣＨ
２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で
１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥して、ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
を白色固体（０．３１ｇ、収率５１％）として得た：
【数７８】
2015227331.tif 000158
【０３２５】
５．６１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−アセトアミド
【０３２６】
【化７０】
2015227331.tif 000159
（α，α，α−トリフルオロ−ｐ−トリル）酢酸（０．３３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及び
ＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で４０℃におい
てＮ２下で２時間撹拌した。２時間後、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソイ
ンドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ
）を添加した。２時間後、ＴＥＡ（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、撹
拌をこの温度で１６時間続けた。水（４０ｍＬ）を添加すると、生成物が沈殿した。固体
をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミドをオフホワイト
色固体（０．２２ｇ、収率２９％）として得た；
【数７９】
2015227331.tif 000160
【０３２７】
５．６２  ３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−
ベンズアミド
【０３２８】
【化７１】
2015227331.tif 000161
３−クロロ−４−メチル安息香酸（０．１７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１
７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で４０℃においてＮ２下で４時
間撹拌した。３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペ
リジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をこの温
度で１時間続けた。水（４０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿物をろ過し、４％ＨＣｌ水溶
液（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−４−メチル−ベンズアミドを白色固体（０．２８ｇ、収率６５％）として
得た；
【数８０】
2015227331.tif 000162
【０３２９】
５．６３  ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−アセトアミド
【０３３０】
【化７２】
2015227331.tif 000163
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３，４−ジクロロフェニル−酢酸（０．３１ｇ、１．５ｍｍｏ
ｌ）及びＣＤＩ（０．２６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃においてＮ２下で撹拌
した。４時間後、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）
ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を４０℃に冷却し、この温度でさらに１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加すると、
生成物が沈殿した。固体沈殿物をろ過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、２−
（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセ
トアミドを黄色固体（０．２４ｇ、収率３４％）として得た；
【数８１】
2015227331.tif 000164
【０３３１】
５．６４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメ
チルスルファニル−フェニル）−アセトアミド
【０３３２】
【化７３】
2015227331.tif 000165
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル酢酸（０．３８ｇ、
１．６ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃で２
時間加熱した。次いで、３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−
イル）ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を混合物に添加
し、３時間撹拌させた。混合物を４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチングした。沈
殿物をろ過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセト
アミドを白色固体（０．３６ｇ、収率４６％）として得た；
【数８２】
2015227331.tif 000166
【０３３３】
５．６５  ４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３３４】
【化７４】
2015227331.tif 000167
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメ
チル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，
６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンゾイル
クロリド（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で２
時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真
空乾燥して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
を白色固体（０．２２ｇ、収率４０％）として得た；
【数８３】
2015227331.tif 000168
【０３３５】
５．６６  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミ
ド
【０３３６】
【化７５】
2015227331.tif 000169
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロベンゾイルクロリド（０．１９ｍＬ
、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、固体を
ろ過によって単離した。粗生成物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）中で２時間、次いで
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ
（２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
４−フルオロ−ベンズアミドを白色固体（０．３４ｇ、収率５３％）として得た：
【数８４】
2015227331.tif 000170
【０３３７】
５．６７  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
【０３３８】
【化７６】
2015227331.tif 000171
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の撹拌混
合物にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加
した。１時間後、固体をろ過によって単離した。粗生成物を水（２０ｍＬ）中で１．０時
間研磨し、次いでろ過によって単離し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−アセトアミドを白色固体（０．４７ｇ、収率７５％）として得た：
【数８５】
2015227331.tif 000172
【０３３９】
５．６８  ２−クロロ−Ｎ−［２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３４０】
【化７７】
2015227331.tif 000173
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び塩化クロロ
ベンゾイル（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃で添加した。混合物を０
℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加した。固体沈殿物をろ過
し、真空乾燥して、２−クロロ−Ｎ−［２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを
白色固体（０．３３ｇ、収率５９％）として得た；
【数８６】
2015227331.tif 000174
【０３４１】
５．６９  ３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３４２】
【化７８】
2015227331.tif 000175
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ
ベンゾイルクロリド（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。混合物
を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物を
ろ過し、真空乾燥して、３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベン
ズアミドを白色固体（０．４９ｇ、収率８８％）として得た；
【数８７】
2015227331.tif 000176
【０３４３】
５．７０  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベ
ンズアミド
【０３４４】
【化７９】
2015227331.tif 000177
４−メチルスルホニル安息香酸（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４
ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（３０ｍＬ）中において４０℃で４時間撹拌した
。３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル
）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）でク
エンチングし、得られた沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミドを白色
固体（０．４４ｇ、収率７１％）として得た；
【数８８】
2015227331.tif 000178
【０３４５】
５．７１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−
ベンズアミド
【０３４６】
【化８０】
2015227331.tif 000179
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）
及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。３−（
５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペ
リジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を４０℃で２時間撹拌した。４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得られた沈
殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミドを白色固体（０．３９ｇ、収率
６６％）として得た；
【数８９】
2015227331.tif 000180
【０３４７】
５．７２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベ
ンズアミド
【０３４８】
【化８１】
2015227331.tif 000181
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−（エチルスルホニル）安息香酸（０．３０ｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。
３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添
加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加し、得ら
れた沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミドを白色固体（０．３９ｇ、
収率６６％）として得た；
【数９０】
2015227331.tif 000182
【０３４９】
５．７３  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］アミド
【０３５０】
【化８２】
2015227331.tif 000183
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カル
ボン酸（０．２３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。１時間後、３−（５−アミノメチル−１−オ
キソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメ
タンスルホネート（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時
間加熱した。水（２０ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離した。生成物をＥｔＯＡ
ｃ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリ
ダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（
０．４８ｇ、収率８４％）として得た：
【数９１】
2015227331.tif 000184
【０３５１】
５．７４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンア
ミド
【０３５２】
【化８３】
2015227331.tif 000185
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．２３
ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４
０℃に窒素下で加熱した。１時間後、３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジ
ヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート
（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。混合
物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。固体をろ過によって単離し、次いでＥｔ
ＯＡｃ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過し、真空乾燥して、６−エトキ
シ−ピリダジン−３−カルボン酸Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エ
トキシ−ニコチンアミドを白色固体（０．３０ｇ、収率５３％）として得た：
【数９２】
2015227331.tif 000186
【０３５３】
５．７５  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミ
ド
【０３５４】
【化８４】
2015227331.tif 000187
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−エトキシベンゾイルクロリド（０．２６ｇ、１．
４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０
ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８逆相カラム
）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミドを白色固体（０．２６ｇ、収率４６％
）として得た；
【数９３】
2015227331.tif 000188
【０３５５】
５．７６  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベ
ンズアミド
【０３５６】
【化８５】
2015227331.tif 000189
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイルクロリド（０．２８
ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１
０分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶
液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し
て、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミ
ドを白色固体（０．５４ｇ、収率９２％）として得た；
【数９４】
2015227331.tif 000190
【０３５７】
５．７７  ６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−ニコチンアミド
【０３５８】
【化８６】
2015227331.tif 000191
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．３３
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４
０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ
、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（８０／２０、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し
、残留物をＥｔ２Ｏ中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、６−エ
トキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンア
ミドを白色固体（０．７７ｇ、収率８６％）として得た：
【数９５】
2015227331.tif 000192
【０３５９】
５．７８  ５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６０】
【化８７】
2015227331.tif 000193
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−
２−カルボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタン
スルホネート（０．７７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、９０％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精
製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カル
ボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５５ｇ
、収率６３％）として得た：
【数９６】
2015227331.tif 000194
【０３６１】
５．７９  ５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−アミド
【０３６２】
【化８８】
2015227331.tif 000195
ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ
）の撹拌混合物にｍＣＰＢＡ（０．１７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を室温において窒素下で
添加した。２時間後、固体をろ過し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過
によって単離し、真空乾燥して、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（０．２２ｇ
、収率８４％）として得た：
【数９７】
2015227331.tif 000196
【０３６３】
５．８０  ５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−アミド
【０３６４】
【化８９】
2015227331.tif 000197
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エチルスルファニル−ピリジン−
２−カルボン酸（０．４８ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．４４ｇ、２．７０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、３−（５−アミノメチル
−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−
ジオンメタンスルホネート（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で
２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配、〜８５％ＥｔＯＡｃで溶出した
生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−エチルスルファニル−ピリジ
ン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体
（０．６５ｇ、収率６０％）として得た：
【数９８】
2015227331.tif 000198
【０３６５】
５．８１  ５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−アミド
【０３６６】
【化９０】
2015227331.tif 000199
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の５−エタンスルホニル−ピリジン−２
−カルボン酸（０．３４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．２７ｇ、１．７０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンス
ルホネート（０．６１ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱し
た。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配、８０〜９０％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）
で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カ
ルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．２５
ｇ、収率３２％）として得た：
【数９９】
2015227331.tif 000200
【０３６７】
５．８２  ４−エチルスルファニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−ベンズアミド
【０３６８】
【化９１】
2015227331.tif 000201
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（エチルチオ）安息香酸（０．３
６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を
窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７
０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１
００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃ、勾配、〜９５％ＥｔＯＡｃで溶出した生成物）で精製した。生成物画
分を合わせ、濃縮して、４−エチルスルファニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０３７ｇ、収率６１％）として
得た：
【数１００】
2015227331.tif 000202
【０３６９】
５．８３  ４−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−ベンズアミド
【０３７０】
【化９２】
2015227331.tif 000203
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−エトキシ安息香酸（０．３３ｇ、
２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃
に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６７ｇ、２
．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し
、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、次いで濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ、次いでＥｔＯＡｃ中で研磨し、ろ過
によって単離し、次いで真空乾燥して、４−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．２７ｇ、収率３０％）
として得た：
【数１０１】
2015227331.tif 000204
【０３７１】
５．８４  ５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３７２】
【化９３】
2015227331.tif 000205
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸
［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド（０．８０ｇ、１
．７１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にｍＣＰＢＡ（０．７３ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温に
おいて窒素下で添加した。１時間後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）
で洗浄し、有機層を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、水（２×１０
０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して、５−エ
タンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アミドをオフホワイト色固体（０．６５ｇ、収率７６％）として得た
：
【数１０２】
2015227331.tif 000206
【０３７３】
５．８５  Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メ
チルスルファニルベンズアミド
【０３７４】
【化９４】
2015227331.tif 000207
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−（メチルチオ）安息香酸（０．３
４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を
窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６８
ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷
却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０
０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、勾配、４．７分後に溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わ
せ、濃縮して、Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−
メチルスルファニル−ベンズアミドを白色固体（０．２４ｇ、収率２６％）として得た：
【数１０３】
2015227331.tif 000208
【０３７５】
５．８６  ５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３７６】
【化９５】
2015227331.tif 000209
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−メチルスルファニル−ピリジン−
２−カルボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍ
ｍｏｌ）の撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−
（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−
ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱
した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロ
マトグラフィー（０〜５％勾配、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜５％勾配、４．７分後に
溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残留物をＭｅＣＮ（５０ｍ
Ｌ）中で１．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、５−メチル
スルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５２ｇ、収率５７％）として得た：
【数１０４】
2015227331.tif 000210
【０３７７】
５．８７  ４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−ベンズアミド
【０３７８】
【化９６】
2015227331.tif 000211
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−エチルスルホニル安息香酸（０．
４３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
を窒素下で４０℃に加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．６
８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１
００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン、勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、５−メチルスル
ファニル−ピリジン−２−カルボン酸４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（０．３１ｇ、収率３
２％）として得た：
【数１０５】
2015227331.tif 000212
【０３７９】
５．８８  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニ
ル−ベンズアミド
【０３８０】
【化９７】
2015227331.tif 000213
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３４ｍＬ）中の４−エチルスルホニル安息香酸（０．
６４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
を４０℃に窒素下で加熱した。２時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１
５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×
１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮して、Ｎ−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミドを白色固
体（０．６３ｇ、収率４４％）として得た：
【数１０６】
2015227331.tif 000214
【０３８１】
５．８９  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソ
インドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド
【０３８２】
【化９８】
2015227331.tif 000215
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のキノリン−６−イル−酢酸（０．１９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ
）の溶液にＣＤＩ（０．１６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌後、
３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）
−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を
添加した。１８時間後、水（２０ｍＬ）を添加した。固体をろ集し、水で洗浄し、１８時
間真空乾燥して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ
イソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミドを白色
固体（３５５ｍｇ、９９％）として得た。
【数１０７】
2015227331.tif 000216
【０３８３】
５．９０  シクロプロパンカルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−アミド
【０３８４】
【化９９】
2015227331.tif 000217
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及
びシクロプロパンカルボニルクロリド（０．３２ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に
トリエチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した
。混合物を４０℃に６時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔ
ＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×７
５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、シクロプロパンカルボン酸［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．６９ｇ、収率６
３％）として得た：
【数１０８】
2015227331.tif 000218
【０３８５】
５．９１  ５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−アミド
【０３８６】
【化１００】
2015227331.tif 000219
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エトキシ−ピリジン−２−カルボ
ン酸（０．３３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の
撹拌混合物を窒素下で４０℃に加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メチ
ル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸
塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。
混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。固体をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍＬ）に溶解した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２、勾配、３％ＭｅＯＨで溶出した生成物）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し
て、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．６９ｇ、収率７７％）として得た：
【数１０９】
2015227331.tif 000220
【０３８７】
５．９２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３，３−ジメチル−
ブチルアミド
【０３８８】
【化１０１】
2015227331.tif 000221
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏ
ｌ）及びｔ−ブチルアセチルクロリド（０．４０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に
ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１８
時間後、溶液を希ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ中で１８時
間研磨した。生成物を真空乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３，３−ジメチル−ブチルアミドを白色固体（０．３９ｇ、収率３４％）として得た
：
【数１１０】
2015227331.tif 000222
【０３８９】
５．９３  ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−アミド
【０３９０】
【化１０２】
2015227331.tif 000223
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
びピリジン−２−カルボニルクロリド塩酸塩（０．６４ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混
合物にＴＥＡ（１．４６ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。
溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０
０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．５８ｇ、収率４９％）として
得た：
【数１１１】
2015227331.tif 000224
【０３９１】
５．９４  ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
ベンズアミド
【０３９２】
【化１０３】
2015227331.tif 000225
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
び３，４−ジクロロベンゾイルクロリド（０．６９ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混
合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、飽和
ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−ベンズアミドを白色固体（１．２３ｇ、収率８９％）として
得た：
【数１１２】
2015227331.tif 000226
【０３９３】
５．９５  ペンタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０３９４】
【化１０４】
2015227331.tif 000227
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）
及び塩化ペンタノイル（０．３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１
．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、溶媒を真
空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２
×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１８時間研磨した。生成物を真空乾燥して、
ペンタン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．７
７ｇ、収率３５％）として得た：
【数１１３】
2015227331.tif 000228
【０３９５】
５．９６  キノリン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−アミド
【０３９６】
【化１０５】
2015227331.tif 000229
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）
及びキノリン−２−カルボニルクロリド（０．５７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下においてを添加した。
溶媒を真空除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を水（１０
０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。
生成物画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単
離し、真空乾燥して、キノリン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−アミドを白色固体（１．１５ｇ、収率７６％）として得た：
【数１１４】
2015227331.tif 000230
【０３９７】
５．９７  ６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル
−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド
【０３９８】
【化１０６】
2015227331.tif 000231
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エチルスルファニル−ピリダジン
−３−カルボン酸（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０
ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２
−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３
−ジオン塩酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。３時間後、生成物をろ
過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エチルスルファニル−
ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］アミドを白色固体（０．７６ｇ、収率８１％）として得た：
【数１１５】
2015227331.tif 000232
【０３９９】
５．９８  ４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズ
アミド
【０４００】
【化１０７】
2015227331.tif 000233
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
び４−クロロベンゾイルクロリド（０．５３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩ
ＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を
４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡ
ｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し
、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥
して、４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
を白色固体（０．８０ｇ、収率６３％）として得た：
【数１１６】
2015227331.tif 000234
【０４０１】
５．９９  フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
アミド
【０４０２】
【化１０８】
2015227331.tif 000235
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏ
ｌ）及びフラン−２−カルボニルクロリド（０．３９ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合
物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。
１８時間後、生成物をろ過によって単離し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾
燥して、フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミ
ドを白色固体（０．８６ｇ、収率７５％）として得た：
【数１１７】
2015227331.tif 000236
【０４０３】
５．１００  ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アミド
【０４０４】
【化１０９】
2015227331.tif 000237
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）
及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド（０．５９ｇ、３．００ｍｍｏｌ
）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下におい
て添加した。１時間後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し
た。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．７
５ｇ、収率５６％）として得た：
【数１１８】
2015227331.tif 000238
【０４０５】
５．１０１  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メトキシ−ベ
ンズアミド
【０４０６】
【化１１０】
2015227331.tif 000239
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）
及び４−メトキシ−ベンゾイルクロリド（０．５１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１
時間後、生成物をろ過によって単離し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、
Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メトキシ−ベンズアミドを白
色固体（０．９９ｇ、収率７９％）として得た：
【数１１９】
2015227331.tif 000240
【０４０７】
５．１０２  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベン
ズアミド
【０４０８】
【化１１１】
2015227331.tif 000241
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）
及び４−メチル−ベンゾイルクロリド（０．４６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に
ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時
間後、溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希Ｈ
Ｃｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次
いで濃縮した。生成物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過し、真空
乾燥して、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズア
ミドを白色固体（０．８５ｇ、収率７０％）として得た：
【数１２０】
2015227331.tif 000242
【０４０９】
５．１０３  ５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アミド
【０４１０】
【化１１２】
2015227331.tif 000243
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の５−エトキシ−ピリジン−２−カルボ
ン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の
撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネー
ト（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。
混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。２時間後、固体をろ過によって単離
した。生成物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、脱色炭素で処理した。炭素をろ過によ
って除去し、沈殿が観察されるまでろ液を濃縮した。生成物をろ過によって単離し、Ｍｅ
ＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．８９ｇ、収率６８
％）として得た：
【数１２１】
2015227331.tif 000244
【０４１１】
５．１０４  Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニ
コチンアミド
【０４１２】
【化１１３】
2015227331.tif 000245
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ニコチン酸（０．５０
ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４
０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネート（１．１５ｇ
、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に
冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。溶媒を真空除去し、粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、残留物をＥ
ｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して
、Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミド
を白色固体（１．１１ｇ、収率８５％）として得た：
【数１２２】
2015227331.tif 000246
【０４１３】
５．１０５  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アミド
【０４１４】
【化１１４】
2015227331.tif 000247
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カル
ボン酸（０．５０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．５４ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタンスルホネ
ート（１．１５ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した
。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。１時間後、生成物をろ過によって
単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カル
ボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（１．１５ｇ
、収率８８％）として得た：
【数１２３】
2015227331.tif 000248
【０４１５】
５．１０６  ６−エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１６】
【化１１５】
2015227331.tif 000249
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エトキシ−ピリダジン−３−カル
ボン酸（０．３４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）
の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２−（３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩
酸塩（０．６８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時間加熱した
。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。１時間後、生成物をろ過によって
単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エトキシ−ピリダジン−３−カル
ボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体
（０．５４ｇ、収率６０％）として得た：
【数１２４】
2015227331.tif 000250
【０４１７】
５．１０７  ６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−アミド
【０４１８】
【化１１６】
2015227331.tif 000251
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−エチルスルファニル−ピリダジン
−３−カルボン酸（０．３７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．３６ｇ、２．２０
ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を４０℃に窒素下で加熱した。１時間後、５−アミノメチル−２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオンメタ
ンスルホネート（０．７７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１．５時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を添加した。２時間後、生成物をろ
過によって単離し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、６−エチルスルファニル−
ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミドを
白色固体（０．７８ｇ、収率８６％）として得た：
【数１２５】
2015227331.tif 000252
【０４１９】
５．１０８  モルホリン−４−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
アミド
【０４２０】
【化１１７】
2015227331.tif 000253
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にモルホリ
ン−４−カルボニルクロリド（０１２ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において
添加した。４時間後、反応混合物をろ過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）ですすぎ、ろ液
をロータリーエバポレーター濃縮した。残留物を２０ｍＬのアセトニトリルと水の混合物
（１：１）で撹拌した。得られた懸濁液をろ過して、モルホリン−４−カルボン酸［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−アミドを白色固体（０．０８ｇ、収率２０％）とし
て得た：
【数１２６】
2015227331.tif 000254
【０４２１】
５．１０９  一般的合成スキームＡ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の適切なカルボン酸（１．０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．１７ｇ
、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、３−（５−アミノメ
チル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，
６−ジオンメタンスルホネート（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさら
に６時間撹拌する。混合物を冷却し、真空蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。
合成スキームＡを使用して以下の化合物を調製することができる。
【０４２２】
５．１０９．１  ２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセ
トアミド
【０４２３】
【化１１８】
2015227331.tif 000255
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）アセトアミドを２−（３−クロロ−４−メチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４２４】
５．１０９．２  ２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミ
ド
【０４２５】
【化１１９】
2015227331.tif 000256
合成スキームＡを使用して、２−（３，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
アセトアミドを２−（３，４−ジメチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４２６】
５．１０９．３  ２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（
（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イ
ル）メチル）アセトアミド
【０４２７】
【化１２０】
2015227331.tif 000257
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）アセトアミドを２−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）
フェニル）酢酸から調製できる。
【０４２８】
５．１０９．４  ２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４２９】
【化１２１】
2015227331.tif 000258
合成スキームＡを使用して、２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセト
アミドを２−（３−クロロフェニル）酢酸から調製できる。
【０４３０】
５．１０９．５  ２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４３１】
【化１２２】
2015227331.tif 000259
合成スキームＡを使用して、２−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセト
アミドを２−（３−クロロフェニル）酢酸から調製できる。
【０４３２】
５．１０９．６  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−Ｏ−トリルアセトアミド
【０４３３】
【化１２３】
2015227331.tif 000260
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｏ−トリルアセトアミドをｏ−
トリル酢酸から調製できる。
【０４３４】
５．１０９．７  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｍ−トリルアセトアミド
【０４３５】
【化１２４】
2015227331.tif 000261
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｍ−トリルアセトアミドをｍ−
トリル酢酸から調製できる。
【０４３６】
５．１０９．８  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｐ−トリルアセトアミド
【０４３７】
【化１２５】
2015227331.tif 000262
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−ｐ−トリルアセトアミドをｐ−
トリル酢酸から調製できる。
【０４３８】
５．１０９．９  ２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセトアミド
【０４３９】
【化１２６】
2015227331.tif 000263
合成スキームＡを使用して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセト
アミドを２−（４−ブロモフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４０】
５．１０９．１０  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）
アセトアミド
【０４４１】
【化１２７】
2015227331.tif 000264
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（メチルスルホニル）フ
ェニル）アセトアミドを２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）酢酸から調製できる
。
【０４４２】
５．１０９．１１  ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）アセトアミド
【０４４３】
【化１２８】
2015227331.tif 000265
合成スキームＡを使用して、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−
（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−
イル）メチル）アセトアミドを２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）酢酸か
ら調製できる。
【０４４４】
５．１０９．１２  ２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセ
トアミド
【０４４５】
【化１２９】
2015227331.tif 000266
合成スキームＡを使用して、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）アセトアミドを２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４６】
５．１０９．１３  ２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）アセ
トアミド
【０４４７】
【化１３０】
2015227331.tif 000267
合成スキームＡを使用して、２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）−Ｎ−（（２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチ
ル）アセトアミドを２−（４−ｉｓｏ−プロピルフェニル）酢酸から調製できる。
【０４４８】
５．１０９．１４  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（エチルチオ）フェニル）アセト
アミド
【０４４９】
【化１３１】
2015227331.tif 000268
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（エチルチオ）フェニル
）アセトアミドを２−（４−（エチルチオ）フェニル）酢酸から調製できる。
【０４５０】
５．１０９．１５  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５１】
【化１３２】
2015227331.tif 000269
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−７−カルボキサミドを
イソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５２】
５．１０９．１６  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミド
【０４５３】
【化１３３】
2015227331.tif 000270
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）キノリン−７−カルボキサミドをキノ
リン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５４】
５．１０９．１７  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミド
【０４５５】
【化１３４】
2015227331.tif 000271
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）イソキノリン−６−カルボキサミドを
イソキノリン−６−カルボン酸から調製できる。
【０４５６】
５．１０９．１８  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５７】
【化１３５】
2015227331.tif 000272
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドを２−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４５８】
５．１０９．１９  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−イソブチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリン−７−カルボキサミド
【０４５９】
【化１３６】
2015227331.tif 000273
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−イソブチル−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキサミドを２−イソブチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸から調製できる。
【０４６０】
５．１０９．２０  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−７−カルボキサミド
【０４６１】
【化１３７】
2015227331.tif 000274
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル
）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートを２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸か
ら調製できる。
【０４６２】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモ
イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５３ｇ、
１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、
周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨
し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４６３】
５．１０９．２１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−イソブチルピペリジン−４−カルボキサ
ミド
【０４６４】
【化１３８】
2015227331.tif 000275
合成スキームＡを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−１−イソブチルピペリジン−４−カ
ルボキサミドを１−イソブチルピペリジン−４−カルボン酸から調製する。
【０４６５】
５．１０９．２２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【０４６６】
【化１３９】
2015227331.tif 000276
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル
）ピペリジン−１−カルボキシレートを１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジ
ン−４−カルボン酸から調製できる。
【０４６７】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモ
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ
Ｃｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。
混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４６８】
５．１１０  一般的合成スキームＢ
適切なアミノ出発材料（４．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）及
びピリジン（０．３１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却する。次いで、ホスゲ
ン（トルエン中の２０％溶液１．９ｍＬ）又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０
．７７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のいずれかを添加し、撹拌を３０分間続ける。次いで、３−
（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピ
ペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ
（０．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに６時間撹拌する。混合物を冷
却し、真空蒸発させ、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する。合成スキームＢを使用して以下
の化合物を作製できる。
【０４６９】
５．１１０．１  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド
【０４７０】
【化１４０】
2015227331.tif 000277
合成スキームＢを使用して、Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−１−カルボ
キサミドを１−メチルピペラジンから調製できる。
【０４７１】
５．１１０．２  Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド
【０４７２】
【化１４１】
2015227331.tif 000278
工程１：合成スキームＡを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモイル
）ピペラジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレ
ートから調製できる。
【０４７３】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチルカルバモ
イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ
Ｃｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理し、周囲温度で４８時間撹拌する。
混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０４７４】
５．１１１  １−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０４７５】
【化１４２】
2015227331.tif 000279
工程１：酢酸（１５０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸アルデヒド（１０．０ｇ、４４．
１ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−α−アミノグルタルイミド塩酸塩（７．２５ｇ、４４．０ｍｍｏ
ｌ）及び酢酸ナトリウム（３．６１ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した
。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空蒸発させた。残留物を水（１７０ｍＬ）中で
３時間撹拌し、得られた固体をろ過し、さらなる水（８０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して
、１３．８ｇの５−ブロモ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソイ
ンドール−１，３−ジオンを収率９３％で得た；
【数１２７】
2015227331.tif 000280
【０４７６】
工程２：ＤＭＦ（３００ｍＬ）を窒素スパージで１時間脱ガスし、５−ブロモ−２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン（１３．
７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．８６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、トリス（
ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．７４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び１，１’
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．９０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を１２０℃に３時間加熱し、６０℃に冷却し、セライトを通してろ過した。
フィルターをさらなるＤＭＦ（１６０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空蒸発させた。残留物を
水（３００ｍＬ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなる水で洗浄し、真空乾燥した。得ら
れた固体をアセトン（３００ｍＬ）で１時間研磨し、ろ過し、固体をさらなるアセトン（
３００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。得られた固体をメタノール中で１時間還流し、室
温に冷却し、ろ過し、さらなるメタノールで洗浄し、乾燥して、１１．１ｇの２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−カルボニトリルを収率９６％で得た；
【数１２８】
2015227331.tif 000281
【０４７７】
工程３：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１
．００ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（４．５ｍＬ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１
ｇ）及び脱色炭素（０．０６ｇ）の混合物を、５０ｐｓｉで一晩水素化した。水（５ｍＬ
）を添加し、反応混合物をセライトを通してろ過した。フィルターをメタノール（１０ｍ
Ｌ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をエタノール（４×５ｍＬ）と共蒸発させた。得
られた固体をエタノール（５ｍＬ）で１時間研磨し、ろ過し、さらなるエタノール（１０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．９７ｇの５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩を白色固体として収率
８５％で得た；
【数１２９】
2015227331.tif 000282
【０４７８】
工程４：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、２−クロロフェニルイソシアネート（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で
一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）
で洗浄した。この洗浄中、固体を沈殿させた。それをろ過し、さらなる水で洗浄した。ろ
液の有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空除去した。合わせた固体をエーテル中で
３時間撹拌し、ろ過して、１．２ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１３０】
2015227331.tif 000283
【０４７９】
５．１１２  １−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０４８０】
【化１４３】
2015227331.tif 000284
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３
−クロロフェニルイソシアネート（０．３７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌
した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０
ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。得られた固体をエーテル中で３時間撹拌し、ろ過
して、１．２ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１３１】
2015227331.tif 000285
【０４８１】
５．１１３  １−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０４８２】
【化１４４】
2015227331.tif 000286
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４
−クロロフェニルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２日間撹
拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エ
チル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、０．６４ｇの生成物を収率４８％で得た；
【数１３２】
2015227331.tif 000287
【０４８３】
５．１１４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２−メトキ
シ−フェニル）−尿素
【０４８４】
【化１４５】
2015227331.tif 000288
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２
−メトキシフェニルイソシアネート（０．４０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹
拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５
０ｍＬ）及び希ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の二相混合物に懸濁した。固体をろ過し、水
（５０ｍＬ）で洗浄した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用し、生成物を５：９５メ
タノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、生成
物（０．０９０ｇ、収率７％）を得た；
【数１３３】
2015227331.tif 000289
【０４８５】
５．１１５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−尿素
【０４８６】
【化１４６】
2015227331.tif 000290
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４
−メトキシフェニルイソシアネート（０．３９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２日間
撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１
５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗
浄した。溶媒を真空除去し、メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使用し、生成物を５：９５
メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、０
．５７ｇの生成物を収率４４％で得た；
【数１３４】
2015227331.tif 000291
【０４８７】
５．１１６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−
尿素
【０４８８】
【化１４７】
2015227331.tif 000292
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、ｍ−トリルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌
した。固体をろ過し、さらなるアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、０
．７２ｇの生成物を収率５７％で得た；
【数１３５】
2015227331.tif 000293
【０４８９】
５．１１７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−
尿素
【０４９０】
【化１４８】
2015227331.tif 000294
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、ｐ−トリルイソシアネート（０．３８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した
。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をメタノール中で
一晩撹拌し、３時間加熱還流し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残留物を酢酸エチル中で撹拌
し、ろ過した。固体を合わせて、０．７０ｇの生成物を収率５６％で得た；
【数１３６】
2015227331.tif 000295
【０４９１】
５．１１８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフ
ルオロメトキシフェニル）−尿素
【０４９２】
【化１４９】
2015227331.tif 000296
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４
−（トリフルオロメトキシ）−フェニルイソシアネート（０．４５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ
）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合
物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物
を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×
１５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去し、残留物をエーテル（２０ｍＬ）中で一晩撹
拌した。得られた固体をろ過して、生成物（１．３ｇ、収率８９％）を得た；
【数１３７】
2015227331.tif 000297
【０４９３】
５．１１９  １−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０４９４】
【化１５０】
2015227331.tif 000298
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、４シアノフェニルイソシアネート（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹
拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を酢酸エチ
ル中で３時間撹拌し、ろ過した。アセトニトリル−水勾配を使用し、生成物を３５：６５
アセトニトリル−水で溶出する分取ＨＰＬＣで残留物を精製して、０．５６ｇの生成物を
収率４３％で得た；
【数１３８】
2015227331.tif 000299
【０４９５】
５．１２０  １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素
【０４９６】
【化１５１】
2015227331.tif 000300
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４
−（ｔｅｒｔ−ブチル）−フェニルイソシアネート（０．５２ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４
０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸
エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。固体をエーテル中で一晩撹拌し、
ろ過して、０．３４ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１３９】
2015227331.tif 000301
【０４９７】
５．１２１  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０４９８】
【化１５２】
2015227331.tif 000302
ピリジン（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一
晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２
（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の二相混合物に懸濁し、２時間撹拌した。固体をろ
過し、さらなる水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた固体をメタノール（２００
ｍＬ）中室温で１時間撹拌し、ろ過し、乾燥した。この物質をメタノール（２×２００ｍ
Ｌ）中で３時間還流し、ろ過し、乾燥した。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％のトリ
エチルアミンを含む）勾配を使用するクロマトグラフィーで得られた固体を処理して、０
．２３ｇの生成物を７：９３メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２（０．１％のトリエチルアミンを
含む）により収率１６％で溶出した；
【数１４０】
2015227331.tif 000303
【０４９９】
５．１２２  １−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０５００】
【化１５３】
2015227331.tif 000304
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３
，４−ジメチルフェニルイソシアネート（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で２
日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、
酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．０ｇの生成物を収率７８％で得た；
【数１４１】
2015227331.tif 000305
【０５０１】
５．１２３  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０２】
【化１５４】
2015227331.tif 000306
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３
−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート（０．４１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０
℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ２
Ｃｌ２（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の二相混合物中で撹拌し、有機溶媒を真空除
去した。得られた固体をろ過し、メタノール（１００ｍＬ）中室温で撹拌し、ろ過し、乾
燥して、生成物を白色固体（１．２ｇ、収率８８％）として得た；
【数１４２】
2015227331.tif 000307
【０５０３】
５．１２４  １−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０４】
【化１５５】
2015227331.tif 000308
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−フェニルイソシアネート（０．６６ｇ、
３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍ
ｍｏｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０
ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、１．０ｇの生成物を収率６８％で得た；
【数１４３】
2015227331.tif 000309
【０５０５】
５．１２５  １−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−３−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−尿素
【０５０６】
【化１５６】
2015227331.tif 000310
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、３，４−（メチレンジオキシ）−フェニルイソシアネート（０．４９ｇ、３．０ｍｍ
ｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の
混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ過し、さらなる塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗
浄し、真空乾燥して、０．８６ｇの生成物を収率６４％で得た；
【数１４４】
2015227331.tif 000311
【０５０７】
５．１２６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−
１−イル−尿素
【０５０８】
【化１５７】
2015227331.tif 000312
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、１−
ナフチルイソシアネート（０．５２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６
３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に窒素下で撹拌しながら２１時間加熱した。混
合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間
で分配し、有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた
。塩化メチレン−メタノール勾配を使用して残留物をクロマトグラフィー処理して、生成
物を１９：１塩化メチレン−メタノールで溶出した。４０−６０のアセトニトリル−水の
定組成を使用する分取ＨＰＬＣでこの物質をさらに精製して、０．３ｇを白色固体（２１
％）として得た；
【数１４５】
2015227331.tif 000313
【０５０９】
５．１２７  １−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５１０】
【化１５８】
2015227331.tif 000314
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏ
ｌ）、ブチルイソシアネート（０．３３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した
。反応混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液
（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸
発させた。３５：６５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで残留物を
精製して、０．２０ｇの生成物を収率１７％で得た；
【数１４６】
2015227331.tif 000315
【０５１１】
５．１２８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ペンチル−尿
素
【０５１２】
【化１５９】
2015227331.tif 000316
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ
）、ペンチルイソシアネート（０．３９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。
固体をろ過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し
た。それを乾燥して、０．５４ｇの生成物を収率４５％で得た；
【数１４７】
2015227331.tif 000317
【０５１３】
５．１２９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル]−３−ヘキシル−尿
素
【０５１４】
【化１６０】
2015227331.tif 000318
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ヘ
キシルイソシアネート（０．４３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応
混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶
解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。５５：４５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取Ｈ
ＰＬＣで残留物を精製して、０．６７ｇの生成物を収率５４％で得た；
【数１４８】
2015227331.tif 000319
【０５１５】
５．１３０  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−チオ尿素
【０５１６】
【化１６１】
2015227331.tif 000320
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４
−クロロフェニルイソチオシアネート（０．５１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で一晩撹
拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、
ろ過した。４０：６０のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで固体を精
製した。このように得た固体をエーテル中で撹拌し、ろ過して、０．７５ｇの生成物を収
率５５％で得た；
【数１４９】
2015227331.tif 000321
【０５１７】
５．１３１  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−
チオ尿素
【０５１８】
【化１６２】
2015227331.tif 000322
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ｐ
−トリルイソチオシアネート（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃に加温し、一晩撹
拌した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄
した。固体をろ過した。二相ろ液の有機層を蒸発させ、残留物をろ過した固体と合わせた
。この固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過した。得られた固体をＤＭＦ（１０ｍＬ）中
で撹拌し、ろ過し、さらなるＤＭＦ及び水で洗浄した。固体をエーテル中で撹拌し、ろ過
して、０．３１ｇの生成物を収率２４％で得た；
【数１５０】
2015227331.tif 000323
【０５１９】
５．１３２  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５２０】
【化１６３】
2015227331.tif 000324
工程１：酢酸（１５０ｍＬ）中の４−ブロモフタル酸アルデヒド（７．５３ｇ、３３．
２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−ピペリジン−２，６−ジオン臭化水
素酸塩（８．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．７２ｇ、３３．２ｍ
ｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却させ、溶媒を真空蒸
発させた。残留物を水（１７０ｍＬ）中で３時間撹拌し、得られた固体をろ過し、さらな
る水（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６．３ｇの５−ブロモ−２−［（３Ｓ）−３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオンを
収率５４％で得た；
【数１５１】
2015227331.tif 000325
【０５２１】
工程２：ＤＭＦ（１６０ｍＬ）を窒素スパージで１時間脱ガスし、５−ブロモ−２−［
（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−
１，３−ジオン（６．３１ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．２６ｇ、１０．
８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．３３ｇ、０
．４０ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．４ｇ、
０．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に３時間加熱し、６０℃に冷却し、
セライトを通してろ過した。フィルターをさらなるＤＭＦ（１００ｍＬ）で洗浄し、ろ液
を真空蒸発させた。残留物を水（２００ｍＬ）中で２日間撹拌し、ろ過し、さらなる水（
５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られた固体をアセトン（５０ｍＬ）で研磨し、１時間
撹拌し、ろ過し、さらなるアセトン（４０ｍＬ）で洗浄した。乾燥して、４．７ｇの２−
［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを収率８８％で得た
；
【数１５２】
2015227331.tif 000326
【０５２２】
工程３：ＣＨ３ＯＨ（２００ｍＬ）中の２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−カルボニトリル（４．７０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、４Ｎ  ＨＣｌ（２１ｍＬ
）及び１０％Ｐｄ−Ｃ（１．８８ｇ）の混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１６時間水素化し
た。水（２４ｍＬ）を添加し、反応混合物をセライトを通してろ過した。フィルターをさ
らなるメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮し、乾燥して、３．５ｇの５−ア
ミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］
−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩を収率６６％で得た；
【数１５３】
2015227331.tif 000327
【０５２３】
工程４：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩
酸塩（０．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．１９ｍ
Ｌ、１．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０
ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル
（１００ｍＬ）に溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。メタノール−ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使
用するクロマトグラフィーで残留物を処理して、生成物を４：９６メタノール−ＣＨ２Ｃ
ｌ２で溶出した。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．３９
ｇの生成物を収率５７％で得た；
【数１５４】
2015227331.tif 000328
【０５２４】
５．１３３  １−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素
【０５２５】
【化１６４】
2015227331.tif 000329
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．４０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルイソシアネート（
０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍ
Ｌ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を
酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解した。有機相を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び
水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体
をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾燥して、０．５４ｇの生成物を収率９０％で得た
；
【数１５５】
2015227331.tif 000330
【０５２６】
５．１３４  １−ヘキシル−３−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０５２７】
【化１６５】
2015227331.tif 000331
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−［（３Ｓ）−３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０
．５１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヘキシルイソシアネート（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ
）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の混合
物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に
溶解し、希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）及び水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、真空蒸発させた。得られた固体をエーテル中で一晩撹拌し、ろ過し、乾
燥して、０．５０ｇの生成物を収率７８％で得た；
【数１５６】
2015227331.tif 000332
【０５２８】
５．１３５  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０５２９】
【化１６６】
2015227331.tif 000333
工程１：ＤＭＦ（３２５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（１００ｇ、４
６５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（９５ｇ、６７０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１
２ｇ、１３４０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合
物を室温に冷却し、水（１５００ｍＬ）と４：１ヘキサン：酢酸エチル（１５００ｍＬ）
との間で分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空除去し
て、１１０ｇの４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステルを油として収率１００
％で得た；
【数１５７】
2015227331.tif 000334
【０５３０】
工程２：アセトニトリル（７００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチル
エステル（１１５ｇ、５００ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９０ｇ、５００ｍ
ｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（３．１ｇ）の機械的に撹拌した混合物を４５分間加温して穏やか
に還流し、２１時間還流を続けた。反応混合物を室温に冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム
水溶液で希釈し、真空濃縮した。残留物を水と１：１ヘキサン：酢酸エチルとの間で分配
した。有機相を水、ブラインで洗浄し、シリカゲルのパッドを通してろ過した。溶媒を真
空除去して、油／固体混合物を得、これをエーテルで温浸し、ろ過した。ろ液をヘキサン
−酢酸エチル勾配を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理して、生成物を４
：１ヘキサン−酢酸エチルで溶出して、１０２ｇの４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息
香酸メチルエステルを収率６６％で得た；
【数１５８】
2015227331.tif 000335

【０５３１】
工程３：ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエ
ステル（１２１ｇ、３９０ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸
塩（６４．２ｇ、３９０ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌した混合物をトリエチルアミン（９８
．５ｇ、９８０ｍｍｏｌ）で７５分間滴下処理した。添加完了後、反応混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を酢酸（５０ｍＬ）、水（２５００ｍＬ）、並びに酢酸エチル及びヘ
キサンの１：１混合物（６００ｍＬ）で連続的にクエンチングした。混合物を２０分間撹
拌した後、固体をろ過し、水で洗浄し、一晩風乾した。固体を酢酸（２００ｍＬ）中で撹
拌し、２時間還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過した。固体をさらなる酢酸、ヘキサ
ンで洗浄し、一晩風乾して、２５．４ｇの３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン灰色固体として収率２
０％で得た；
【数１５９】
2015227331.tif 000336
【０５３２】
工程４：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−（５−ブロモ−１−オキソ−１，３−ジヒドロ
−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（２５．２ｇ、７８ｍｍｏ
ｌ）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．０ｇ）、トリス（ジベンジリデン
アセトン）ジパラジウム（２．０ｇ）及びシアン化亜鉛（９．４ｇ、８０ｍｍｏｌ）の機
械的に撹拌した混合物を１２０℃に加熱し、この温度で１９時間撹拌した。反応混合物を
４０℃に冷却し、別の９．４ｇのシアン化亜鉛、２ｇのビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセン及び２ｇのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを添加した。混合物
を１２０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水（９００ｍＬ）でクエンチングした。固体
をろ過し、さらなる水で洗浄し、一晩風乾した。固体を熱酢酸（２００ｍＬ）中で２０分
間撹拌した。固体をろ過し、さらなる酢酸、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、風乾して
、３０．８ｇの粗製の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリルを灰色固体として得た；
【数１６０】
2015227331.tif 000337
【０５３３】
工程５：Ｎ−メチルピロリドン（３００ｍＬ）中の２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニ
トリル（９．２ｇ、３４ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（１．７ｇ）及び濃ＨＣｌ（５．３
ｇ）の混合物を５８ｐｓｉで一晩水素化した。粗反応混合物をセライトを通してろ過し、
触媒を水で洗浄した。合わせたろ液を真空濃縮し、生成物、３−（５−アミノメチル−１
−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオ
ン塩酸塩をイソプロパノール−水からの残留物を分別結晶することによって単離した（１
．９ｇ、１８％）；
【数１６１】
2015227331.tif 000338
【０５３４】
工程６：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、
１．６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−メチルフェニルイソシアネート（０．２７ｇ、１．
６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下
で４０℃に加熱した。３時間後、さらなる３−クロロ−４−メチルイソシアネート（０．
１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２時間続けた。混合物をろ過し、フィルター
を酢酸エチルで洗浄した。固体を１０ｍＬの１：１アセトン−ＤＭＦで研磨し、ろ過した
。フィルターをアセトンで洗浄し、固体を真空乾燥して、４３０ｍｇの生成物を収率６０
％で得た；
【数１６２】
2015227331.tif 000339
【０５３５】
５．１３６  １−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素
【０５３６】
【化１６７】
2015227331.tif 000340
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）、４−クロロフェニルイソシアネート（０．２５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥ
Ａ（０．３２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で４０℃に加熱した。
３時間後、さらなる４−クロロフェニルイソシアネート（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）
を添加し、撹拌を２時間続けた。混合物をろ過し、フィルターを酢酸エチルで洗浄した。
３５：６５のアセトニトリル−水の定組成を使用する分取ＨＰＬＣで固体を精製して、０
．２２ｇの生成物を収率３２％で得た；
【数１６３】
2015227331.tif 000341
【０５３７】
５．１３７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素
【０５３８】
【化１６８】
2015227331.tif 000342
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍ
ｍｏｌ）、ヘキシルイソシアネート（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３
２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌しながらＮ２下で４０℃に加熱した。３時間後、
さらなるヘキシルイソシアネート（０．２０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２０
時間続けた。混合物をろ過し、ろ過した固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、０．
６０ｇの生成物を収率９２％で得た；
【数１６４】
2015227331.tif 000343
【０５３９】
５．１３８  （３’Ｓ）−３−（３’−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［２
−（３−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−尿素
【０５４０】
【化１６９】
2015227331.tif 000344
５．１３８．１  （３’Ｓ）−４−メチルアミノメチル−２−（３’−メチル−２’，
６’−ジオキソピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩
【０５４１】
【化１７０】
2015227331.tif 000345
工程１：水（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１．３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の溶液をメ
タノール（３５ｍＬ）中の３−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル
］フタル酸ジメチルエステル（２．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた
混合物をエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。水層を４Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した
。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３Ｘ４０ｍＬ）で抽出し、乾燥した。溶媒を除去して、３−［
（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−メチル］−フタル酸及びモノメチルエス
テルの混合物を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０５４２】
工程２：ピリジン（４０ｍＬ）中の３−［（ｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ
）−メチル］フタル酸（２．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）−３−アミノ−３−
メチルピペリジン−２，６−ジオン臭化水素酸塩一水和物（２．０ｇ、８．４８ｍｍｏｌ
）の混合物を一晩還流した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍ
Ｌ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液を水（５０ｍＬ）、１Ｎクエン酸（
５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及びブラ
イン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をクロマト
グラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ９：１）で精製して、（３’Ｓ）−メ
チル−［２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、３１％）を得た。
【０５４３】
工程３：２Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）
−メチル−［２−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル］−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し
た。混合物を室温で一晩撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過し、乾
燥して、（３’Ｓ）−４−メチルアミノメチル−２−（３’−メチル−２’，６’−ジオ
キソ−ピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．７３ｇ
、８７％）を得た：
【数１６５】
2015227331.tif 000346
【０５４４】
５．１３８．２（３’Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１−［２
−（３’−メチル−２’，６’−ジオキソ−ピペリジン−３’−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチル｝−尿素
【０５４５】
【化１７１】
2015227331.tif 000347
３−メトキシフェニルイソシアネート（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍ
Ｌ）中の（３’Ｓ）−４−メチルアミノ−メチル−２−（３’−メチル−２’，６’−ジ
オキソ−ピペリジン−３’−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩及びトリエ
チルアミン（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。得られた混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を塩化メチレン（７０ｍＬ）に溶解し
、１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）、水（２Ｘ３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、
乾燥した（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ
２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ８：２）で精製して、（３’Ｓ）−３−（３−メトキシ−フェニル
）−１−メチル−１−［２−（３’−メチル−２’−６’−ジオキソ−ピペリジン−３’
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イルメチ
ル］−尿素（０．７ｇ、７４％）を得た：
【数１６６】
2015227331.tif 000348
【０５４６】
５．１３９  １−（２，６−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０５４７】
【化１７２】
2015227331.tif 000349
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．４２３ｇ
、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２１６ｇ、１
．１５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）
を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し
、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０
ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２，６−ジク
ロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０
．１５６ｇ、収率２９％）として得た：
【数１６７】
2015227331.tif 000350
【０５４８】
５．１４０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フ
ェニル）−尿素
【０５４９】
【化１７３】
2015227331.tif 000351
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルイソシアネート（０．２５ｇ
、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．６０ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添
加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（
２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素をオフホワイト
色固体（０．５１ｇ、収率６８％）として得た：
【数１６８】
2015227331.tif 000352
【０５５０】
５．１４１  １−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−尿素
【０５５１】
【化１７４】
2015227331.tif 000353
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．５０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−フルオロフェニルイソシアネート
（０．３１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３
．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２
０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１
−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−尿素を白色固体として得た（０．４７ｇ、収率７８％）：
【数１６９】
2015227331.tif 000354
【０５５２】
５．１４２  １−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０５５３】
【化１７５】
2015227331.tif 000355
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び３，４−ジメチルフェニルイソシアネート（０．１
５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．００ｍ
ｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）
を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶
液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（３，
４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色
固体（０．３０ｇ、収率７１％）として得た：
【数１７０】
2015227331.tif 000356
【０５５４】
５．１４３  １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−尿素
【０５５５】
【化１７６】
2015227331.tif 000357
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−４−ペンチル−ベ
ンゼン（０．１６ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周囲温
度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したことを
決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。固
体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセト
ニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（３７０ｍｇ、８０％）として得た
。
【数１７１】
2015227331.tif 000358
【０５５６】
５．１４４  １−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−尿素
【０５５７】
【化１７７】
2015227331.tif 000359
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−イソシアナト−１，２−ジメトキ
シ−ベンゼン（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を
周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了した
ことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し
た。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び
アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（４００ｍｇ、９１％）とし
て得た。
【数１７２】
2015227331.tif 000360
【０５５８】
５．１４５  １−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０５５９】
【化１７８】
2015227331.tif 000361
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−３−イソシアナト−２−
メチル−ベンゼン（０．１３ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合
物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了
したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹
拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）
及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３−クロロ−２−メチル−フェニル
）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（４００ｍｇ、９１
％）として得た。
【数１７３】
2015227331.tif 000362
【０５６０】
５．１４６  １−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−尿素
【０５６１】
【化１７９】
2015227331.tif 000363
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−イソシアナト−４−
トリフルオロメチル−ベンゼン（０．１５ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添
加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を
監視し、完了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物
を１０分間撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液
（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（２−クロロ−５−トリ
フルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白
色固体（２４０ｍｇ、４９％）として得た。
【数１７４】
2015227331.tif 000364
【０５６２】
５．１４７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェ
ニル）−尿素
【０５６３】
【化１８０】
2015227331.tif 000365
ＴＥＡ（０．３ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオン（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−４−イソシアナ
ト−ベンゼン（０．１４ｍｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を
周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了した
ことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し
た。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及び
アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−３−（４−エチル−フェニル）−尿素を白色固体（２３０ｍｇ、６４％）として得た。
【数１７５】
2015227331.tif 000366
【０５６４】
５．１４８  １−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０５６５】
【化１８１】
2015227331.tif 000367
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−１−イソシアナト−２−
メチル−ベンゼン（０．１７ｍｇｌ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混
合物を周囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完
了したことを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間
撹拌した。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ
）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（４−クロロ−２−メチル−フェニ
ル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（３８０ｍｇ、９
０％）として得た。
【数１７６】
2015227331.tif 000368
【０５６６】
５．１４９  １−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０５６７】
【化１８２】
2015227331.tif 000369
ＴＥＡ（０．２８ｍｌ、２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−ア
ミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン
−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）及び１−イソシアナト−３，５−ジメチル
−ベンゼン（０．１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に窒素下で添加した。混合物を周
囲温度で１時間撹拌し、その間それは懸濁液であった。次いで反応を監視し、完了したこ
とを決定した。３．５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した
。固体をろ過によって単離し、固体をさらなる３．５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びア
セトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄して、１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（２８０ｍｇ、６７％）として得
た。
【数１７７】
2015227331.tif 000370
【０５６８】
５．１５０  １−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０５６９】
【化１８３】
2015227331.tif 000371
３，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（
２０ｍＬ）中の３−（５−（アミノメチル）−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピ
ペリジン−２，６−ジオン塩酸塩（０．３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、次
いでトリエチルアミン（０．３１ｍＬ）を滴下した。１時間後、水（２０ｍＬ）を添加し
た。固体沈殿物をろ過し、４％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、真空乾燥して、１−（３，４−ジ
クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（
０．４３ｇ、収率６０％）として得た；
【数１７８】
2015227331.tif 000372
【０５７０】
５．１５１  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
尿素
【０５７１】
【化１８４】
2015227331.tif 000373
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．５０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．１９ｍＬ
、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２０ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、水（２００ｍＬ）を添加し、生成物
をＣＨ２Ｃｌ２（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）
、真空濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生成物
をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率４０％）として得た：
【数１７９】
2015227331.tif 000374
【０５７２】
５．１５２  １−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−尿素
【０５７３】
【化１８５】
2015227331.tif 000375
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イ
ソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．３７
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニルイソシアネート（０．１８
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）
を室温において窒素下で添加した。２時間後、４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加し、
固体をろ過し、真空乾燥して、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３４ｇ、収率７６％）として得
た；
【数１８０】
2015227331.tif 000376
【０５７４】
５．１５３  １−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素
【０５７５】
【化１８６】
2015227331.tif 000377
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２−クロロフェニルイソシアネート（０．１６ｍ
Ｌ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添
加し、固体をろ過によって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）中で０．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−
（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色
固体（０．５６ｇ、収率９７％）として得た：
【数１８１】
2015227331.tif 000378
【０５７６】
５．１５４  １−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素
【０５７７】
【化１８７】
2015227331.tif 000379
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン塩酸塩
（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び３−クロロフェニルイソシアネート（０．１６ｍ
Ｌ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏ
ｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を添
加し、固体をろ過によって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（
５０ｍＬ）中で０．５時間研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−
（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素をオフ
ホワイト色固体（０．５２ｇ、収率９０％）として得た：
【数１８２】
2015227331.tif 000380
【０５７８】
５．１５５  １−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０５７９】
【化１８８】
2015227331.tif 000381
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメ
チル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，
６−ジオンメタンスルホネート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−（ト
リフルオロメチル）フェニルイソシアネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に
０℃で添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を
添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−（４−クロロ−３−トリフルオロメ
チル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０
．５７ｇ、収率８６％）として得た；
【数１８３】
2015227331.tif 000382
【０５８０】
５．１５６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロ
メチルスルファニル−フェニル）−尿素
【０５８１】
【化１８９】
2015227331.tif 000383
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−（トリ
フルオロメチルチオ）フェニルイソシアネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物
に０℃で添加した。反応を０℃で２時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を
添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素を白色固体（０
．３４ｇ、収率５１％）として得た；
【数１８４】
2015227331.tif 000384
【０５８２】
５．１５７  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−
トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素
【０５８３】
【化１９０】
2015227331.tif 000385
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び−（トリフ
ルオロメチル）−４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ
）の混合物に０℃で添加した。混合物を周囲温度で６０時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ
水溶液（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−チオ尿素を白色固体（０．５０ｇ、収率７６％）として得た；
【数１８５】
2015227331.tif 000386
【０５８４】
５．１５８  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロ
メチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素
【０５８５】
【化１９１】
2015227331.tif 000387
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び−（トリフ
ルオロメチルチオ）フェニルイソチオシアネート（０．３３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合
物に０℃で添加した。混合物を０℃で１６時間撹拌し、次いで４％ＨＣｌ水溶液（３０ｍ
Ｌ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素を白
色固体（０．３３ｇ、収率４８％）として得た；
【数１８６】
2015227331.tif 000388
【０５８６】
５．１５９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシ−フ
ェニル）−尿素
【０５８７】
【化１９２】
2015227331.tif 000389
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタン
スルホネート（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−エトキシフェニルイソシアネー
ト（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３８ｍＬ
、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（
１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。粗固体を
ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で４時間スラリー化し、次いでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ
）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−
エトキシ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（０．６６ｇ、収率１００％）として
得た：
【数１８７】
2015227331.tif 000390
【０５８８】
５．１６０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−尿素
【０５８９】
【化１９３】
2015227331.tif 000391
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ
−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタン
スルホネート（０．５０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニルイソシアネート（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミ
ン（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ
ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過によって単離し、水（３０ｍＬ）で洗
浄した。粗固体をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中で４時間スラリー化し、次いでろ過し、Ｅｔ
ＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素をオフホワイト色固体（０．
４３ｇ、収率６７％）として得た：
【数１８８】
2015227331.tif 000392
【０５９０】
５．１６１  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−チオ尿素
【０５９１】
【化１９４】
2015227331.tif 000393
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び３−クロロ
−４−メチルフェニルイソチオシアネート（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０
℃で添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ
）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−（３−クロロ−４−メチル−フ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素を白色固体（０．５
２ｇ、収率８４％）として得た；
【数１８９】
2015227331.tif 000394
【０５９２】
５．１６２  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フ
ェニル）−尿素
【０５９３】
【化１９５】
2015227331.tif 000395
ＴＥＡ（０．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−
アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジ
ン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−メトキ
シフェニルイソシアネート（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。
混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。
固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３
−（４−メトキシ−フェニル）−尿素を白色固体（０．４８ｇ、収率８４％）として得た
；
【数１９０】
2015227331.tif 000396
【０５９４】
５．１６３  １−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０５９５】
【化１９６】
2015227331.tif 000397
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ
）を室温で窒素下において添加した。１８時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添
加し、固体をろ過によって単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１０
ｍＬ）中で１８時間研磨し、次いでろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄
し、真空乾燥して、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３６ｇ、収率７８％）として得た：
【数１９１】
2015227331.tif 000398
【０５９６】
５．１６４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素
【０５９７】
【化１９７】
2015227331.tif 000399
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下
において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、固体をろ過に
よって単離し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で１８時間
研磨し、次いでろ過によって単離し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、
１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素を白色固体（０．３
８ｇ、収率９７％）として得た：
【数１９２】
2015227331.tif 000400
【０５９８】
５．１６５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イ
ル−尿素
【０５９９】
【化１９８】
2015227331.tif 000401
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び１−ナフチルイソシアネート（０．１７ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって滴下した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（３０
ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素を白色固体（０．３９ｇ、収率８９％
）として得た；
【数１９３】
2015227331.tif 000402
【０６００】
５．１６６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素
【０６０１】
【化１９９】
2015227331.tif 000403
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｐ−トリル−イソシアネート（０．１３ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０分間に
わたって滴下した。混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液（
３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、
１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素を白色固体（０．
１９ｇ、収率４６％）として得た；
【数１９４】
2015227331.tif 000404
【０６０２】
５．１６７  １−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素
【０６０３】
【化２００】
2015227331.tif 000405
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び４−ブロモフェニルイソシアネート（０．２０ｇ、
１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に０℃でＴＥＡ（０．２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０
分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで１０％ＨＣｌ水溶液
（３０ｍＬ）を添加した。固体沈殿物をろ過し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して
、１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
を白色固体（０．４２ｇ、収率８９％）として得た；
【数１９５】
2015227331.tif 000406
【０６０４】
５．１６８  １−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素
【０６０５】
【化２０１】
2015227331.tif 000407
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４−シアノフェニルイソシアネート（０．１４ｇ、１
．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室
温で窒素下において添加した。１８時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、
固体をろ過によって単離し、水（４０ｍＬ）で洗浄した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｍｅ
ＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５分間にわたって１０／９０から９０／１０勾配）で精製した。生成物
画分を合わせ、Ｅｔ２Ｏ中で研磨し、次いでろ過し、真空乾燥して、１−（４−シアノ−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．１６
ｇ、収率３８％）として得た：
【数１９６】
2015227331.tif 000408
【０６０６】
５．１６９  １−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０６０７】
【化２０２】
2015227331.tif 000409
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェニルイソシアネート（０．１９
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ
）を室温で窒素下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加
し、固体をろ過によって単離し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、１−（２
，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白
色固体（０．４４ｇ、収率９６％）として得た：
【数１９７】
2015227331.tif 000410
【０６０８】
５．１７０  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素
【０６０９】
【化２０３】
2015227331.tif 000411
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（
０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びプロピルイソシアネート（０．０９ｍＬ、１．０ｍｍ
ｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で窒素
下において添加した。２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、固体をろ過
によって単離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）
及びＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、残留物をＥｔ
２Ｏ（２０ｍＬ）中で研磨した。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素を白色固体（０．２０ｇ、収
率５３％）として得た：
【数１９８】
2015227331.tif 000412
【０６１０】
５．１７１  １−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−尿素
【０６１１】
【化２０４】
2015227331.tif 000413
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及
びｔ−ブチルイソシアネート（０．３１ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチ
ルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物
を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ
（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３５／６５
のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、１−
ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固
体（０．４０ｇ、収率８４％）として得た：
【数１９９】
2015227331.tif 000414
【０６１２】
５．１７２  １−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素
【０６１３】
【化２０５】
2015227331.tif 000415
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（１．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及
びシクロヘキシルイソシアネート（０．３９ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリ
エチルアミン（０．８８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混
合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯ
Ａｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（２×１０
０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（４０／
６０のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。生成物画分を合わせ、濃縮し、真空乾燥して、
１−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色
固体（０．６５ｇ、収率７７％）として得た：
【数２００】
2015227331.tif 000416
【０６１４】
５．１７３  １−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２
−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）
メチル）尿素
【０６１５】
【化２０６】
2015227331.tif 000417
アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（０
．６０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥ
Ａ（１．１０ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液にホスゲン（１．５４ｍＬ、２．９１ｍｍ
ｏｌ、トルエン中２０％）をシリンジを介して０℃で添加した。３０分後、（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メタンア
ミニウムメタンスルホネート（０．８４ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで
さらなるＤＩＥＡ（１．１ｍｌ、６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１．
５時間撹拌し、室温に加温させた。１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）の添加によ
って反応をクエンチングし、沈殿した固体をろ過し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物を
アセトニトリル（１０ｍＬ）で再スラリー化し、次いでＤＭＦ（５ｍＬ）／水から沈殿さ
せることによってさらに精製した。生成物をろ過によって単離し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真
空乾燥して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）尿素をオフホワイト色固体（４２０ｍｇ、４０％）として得た。
【数２０１】
2015227331.tif 000418
【０６１６】
５．１７４  １−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６１７】
【化２０７】
2015227331.tif 000419
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．５０ｇ、１．５０
ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−４−メチル−フェニルイソシアネート（０．２５ｇ、１．５
０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を室
温で窒素下において添加した。２時間後、２％ＨＣｌ水溶液（７５ｍＬ）を添加した。生
成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、水（２×７５ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−
３−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０
．４０ｇ、収率５８％）として得た：
【数２０２】
2015227331.tif 000420
【０６１８】
５．１７５  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿
素
【０６１９】
【化２０８】
2015227331.tif 000421
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
びフェニルイソシアネート（０．３６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ
（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃
に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。生成物を真空乾燥して、１−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素を白色固体（０．７７ｇ
、収率６３％）として得た：
【数２０３】
2015227331.tif 000422
【０６２０】
５．１７６  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（３−メトキ
シ−フェニル）−尿素
【０６２１】
【化２０９】
2015227331.tif 000423
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
び３−メトキシフェニルイソシアネート（０．４５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物
にＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混
合物を４０℃に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥ
ｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（
１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（５
０ｍＬ）中で３時間室温において研磨し、次いでアセトン（５０ｍＬ）中で１時間還流し
た。生成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−３−（３−メトキシ−フェニル）−尿素を白色固体（０．０８ｇ、収率
６％）として得た：
【数２０４】
2015227331.tif 000424
【０６２２】
５．１７７  １−（２−クロロ−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０６２３】
【化２１０】
2015227331.tif 000425
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ
）及び２−クロロ−６−メチルフェニルイソシアネート（０．１５２ｍＬ、１．１１ｍｍ
ｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で窒
素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を
１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、ア
セトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２−クロロ−６−メチル
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．３
７ｇ、収率７５％）として得た：
【数２０５】
2015227331.tif 000426
【０６２４】
５．１７８  １−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素
【０６２５】
【化２１１】
2015227331.tif 000427
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４２１ｇ、１．１４ｍｍｏｌ
）及び２，５−ジクロロフェニルイソシアネート（０．２１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の
撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にお
いて添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間
撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセトニト
リル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４１ｇ、収率７８
％）として得た：
【数２０６】
2015227331.tif 000428
【０６２６】
５．１７９  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−
トリフルオロメチル−フェニル）−尿素
【０６２７】
【化２１２】
2015227331.tif 000429
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４１９ｇ、１．１３ｍｍｏｌ
）及び３−（トリフルオロメチル）−４−メチル−フェニルイソシアネート（０．１７７
ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２７ｍ
ｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）
を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶
液（２０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェ
ニル）−尿素を白色固体（０．３６ｇ、収率６７％）として得た：
【数２０７】
2015227331.tif 000430
【０６２８】
５．１８０  １−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−尿素
【０６２９】
【化２１３】
2015227331.tif 000431
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４３３ｇ、１．１７ｍｍｏｌ
）及び５−クロロ−２−メトキシフェニルイソシアネート（０．２１５ｇ、１．１７ｍｍ
ｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で窒
素下において添加した。１．５時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合
物を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）
、アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（５−クロロ−２−メ
トキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（
０．４９ｇ、収率９１％）として得た：
【数２０８】
2015227331.tif 000432
【０６３０】
５．１８１  １−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２．３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０６３１】
【化２１４】
2015227331.tif 000433
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４２６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ
）及び２−クロロ−５−メチルフェニルイソシアネート（０．１９３ｇ、１．１５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温で窒素
下において添加した。１．２時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物
を１０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、
アセトニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（２−クロロ−５−メチ
ル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．
４６ｇ、収率９０％）として得た：
【数２０９】
2015227331.tif 000434
【０６３２】
５．１８２  １−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素
【０６３３】
【化２１５】
2015227331.tif 000435
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４３２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ
）及び５−クロロ−２−メチルフェニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏ
ｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を室温で窒素
下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１
０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセ
トニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−（５−クロロ−２−メチル−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素を白色固体（０．４８
ｇ、収率９３％）として得た：
【数２１０】
2015227331.tif 000436
【０６３４】
５．１８３  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリ
クロロ−フェニル）−尿素
【０６３５】
【化２１６】
2015227331.tif 000437
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＣＣ−１６３１３（０．４５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ
）及び２，４，６−トリクロロフェニルイソシアネート（０．２７１ｇ、１．２２ｍｍｏ
ｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を室温で窒素
下において添加した。１時間後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１
０分間撹拌した。生成物をろ過によって単離し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、アセ
トニトリル（２０ｍＬ）で洗浄し、一晩真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素を白色固体（０．４２
ｇ、収率６９％）として得た：
【数２１１】
2015227331.tif 000438
【０６３６】
５．１８４  １−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿
素
【０６３７】
【化２１７】
2015227331.tif 000439
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−イソインドール−１，３−ジオン塩酸塩（０．９７ｇ、３．００ｍｍｏｌ）及
びプロピルイソシアネート（０．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＩＰＥＡ
（１．０５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。混合物を４０℃
に１８時間加熱し、次いで室温に冷却した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１
００ｍＬ）に溶解した。有機層を希ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、水（２×１５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１５分間にわたる勾配）で精製した。生成物
画分を合わせ、濃縮し、Ｅｔ２Ｏ／ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中で１８時間研磨した。生
成物をろ過によって単離し、真空乾燥して、１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−３−プロピル−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率２９％）として得た：
【数２１２】
2015227331.tif 000440
【０６３８】
５．１８５  １−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−３
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
【０６３９】
【化２１８】
2015227331.tif 000441
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒ
ドロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオン（０．３７ｇ、１．０
０ｍｍｏｌ）及び６−イソシアナト−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン（
０．１８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．
００ｍｍｏｌ）を室温で窒素下において添加した。２時間後、希ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ
）を添加した。固体をろ集し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＡｃ中で
２４時間スラリー化し、次いでろ過し、真空乾燥して、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ
［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿
素を白色固体（０．４１ｇ、収率９１％）として得た：
【数２１３】
2015227331.tif 000442
【０６４０】
５．１８６  １−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿
素
【０６４１】
【化２１９】
2015227331.tif 000443
アセトニトリル（８ｍＬ）中の３−（５−アミノメチル−１−オキソ−１，３−ジヒド
ロ−イソインドール−２−イル）−ピペリジン−２，６−ジオンメタンスルホネート（０
．４３ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルイソシアネート（０．１４８ｍＬ、１
．１６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にトリエチルアミン（０．３２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）
を室温で窒素下においてを添加した。２時間後、希ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した
。固体をろ集し、希ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄し
た。生成物を真空乾燥して、１−シクロヘキシル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素を白色固体（０．２４ｇ、収率５２％）として得た：
【数２１４】
2015227331.tif 000444
【０６４２】
５．１８７  一般的合成スキームＢ
セクション５．１１０で上記した合成スキームＢを使用して以下の化合物を作製するこ
とができる。
【０６４３】
５．１８７．１  １−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）−３
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）尿素
【０６４４】
【化２２０】
2015227331.tif 000445
合成スキームＢを使用して、１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）フェ
ニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイン
ドリン−５−イル）メチル）尿素を３−クロロ−４−（トリフルオロメチルチオ）アニリ
ンから調製できる。
【０６４５】
５．１８７．２  １−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素
【０６４６】
【化２２１】
2015227331.tif 000446
合成スキームＢを使用して、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（（２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メ
チル）尿素を４−ブロモ−３−メチルアニリンから調製できる。
【０６４７】
５．１８７．３  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素
【０６４８】
【化２２２】
2015227331.tif 000447
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルピリジン−２−イ
ル）尿素を４−メチルピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６４９】
５．１８７．４  １−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
尿素
【０６５０】
【化２２３】
2015227331.tif 000448
合成スキームＢを使用して、１−（４，５−ジメチルピリジン−２−イル）−３−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）尿素を４，５−ジメチルピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５１】
５．１８７．５  １−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
尿素
【０６５２】
【化２２４】
2015227331.tif 000449
合成スキームＢを使用して、１−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）−３−（（
２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル
）メチル）尿素を４，５−ジクロロピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５３】
５．１８７．６  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−イル）尿素
【０６５４】
【化２２５】
2015227331.tif 000450
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロピリジン−２−
イル）尿素を４−フルオロピリジン−２−アミンから調製できる。
【０６５５】
５．１８７．７  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１−メチルイソキノリン−６−イル）尿
素
【０６５６】
【化２２６】
2015227331.tif 000451
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１−メチルイソキノリン−６
−イル）尿素を１−メチルイソキノリン−６−アミンから調製できる。
【０６５７】
５．１８７．８  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿素
【０６５８】
【化２２７】
2015227331.tif 000452
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（イソキノリン−６−イル）尿
素をイソキノリン−６−アミンから調製できる。
【０６５９】
５．１８７．９  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キノリン−６−イル）尿素
【０６６０】
【化２２８】
2015227331.tif 000453
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キノリン−６−イル）尿素を
キノリン−６−アミンから調製できる。
【０６６１】
５．１８７．１０  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素
【０６６２】
【化２２９】
2015227331.tif 000454
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）尿素
をナフタレン−２−アミンから調製できる。
【０６６３】
５．１８７．１１  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−７−イル）尿素
【０６６４】
【化２３０】
2015227331.tif 000455
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−７−イル）尿素
をキナゾリン−７−アミンから調製できる。
【０６６５】
５．１８７．１２  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（２−メチルキナゾリン−７−イル）尿
素
【０６６６】
【化２３１】
2015227331.tif 000456
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（２−メチルキナゾリン−７−
イル）尿素を２−メチルキナゾリン−７−アミンから調製できる。
【０６６７】
５．１８７．１３  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−２−イル）尿素
【０６６８】
【化２３２】
2015227331.tif 000457
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（キナゾリン−２−イル）尿素
をキナゾリン−２−アミンから調製できる。
【０６６９】
５．１８７．１４  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルキナゾリン−２−イル）尿
素
【０６７０】
【化２３３】
2015227331.tif 000458
合成スキームＢを使用して、１−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（４−メチルキナゾリン−２−
イル）尿素を４−メチルキナゾリン−２−アミンから調製できる。
【０６７１】
５．１８７．１５  １−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オ
キソイソインドリン−５−イル）メチル）−３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−６−イル）尿素
【０６７２】
【化２３４】
2015227331.tif 000459
工程１：合成スキームＢを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（２−（２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）ウレ
イド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブ
チル６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートから調
製できる。
【０６７３】
工程２：塩化メチレン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（（２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）
ウレイド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５５
ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物をＨＣｌ（ジエチルエーテル中の２Ｎ溶液５ｍＬ）で処理
し、周囲温度で４８時間撹拌する。混合物を真空蒸発させ、酢酸エチル（１０ｍＬ）中で
研磨し、ろ過し、真空乾燥する。
【０６７４】
５．１８８  アッセイ
５．１８８．１  ＰＭＢＣにおけるＴＮＦα阻害アッセイ
健常ドナーからの末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅ（Phar
macia,Piscataway,NJ,USA）密度遠心分離によって得る。細胞を、１０％ ＡＢ＋ヒト血清
（Gemini Bio-products,Woodland,CA,USA）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペ
ニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ
ｓ）を添加したＲＰＭＩ  １６４０（Life Technologies,Grand Island,NY,USA）で培養
する。
【０６７５】
３組のＰＢＭＣ（２×１０５細胞）を９６穴平底Ｃｏｓｔａｒ組織培養プレート（Corn
ing,NY,USA）に塗布する。細胞を、化合物の不在下又は存在下に最終濃度１ｎｇ／ｍｌの
ＬＰＳ（馬パラチフス菌（サルモネラ・アボルタス・エクイ、Salmonella abortus equi
）より、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｌ−１８８７，St.Louis,MO,USA）で刺激する。本発明
の化合物をＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）に溶解し、使用の直前に培地でさらに希釈する。すべ
てのアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は約０．２５％であり得る。ＬＰＳによる刺激の
１時間前に化合物を細胞に添加する。次に細胞を５％ ＣＯ２中３７℃で１８〜２０時間
インキュベートし、その後上清を収集して、培地で希釈し、ＥＬＩＳＡ（Endogen,Boston
,MA,USA）によってＴＮＦαレベルに関してアッセイする。上を１００％、下を０％に規
定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いてＩＣ５０を計算する
（GraphPad Prism v3.02）。
【０６７６】
５．１８８．２  Ｔ細胞によるＩＬ−２及びＭＩＰ−３αの産生
１０ｃｍの組織培養皿につき完全培地１０ｍｌ（１０％熱不活化ウシ胎仔血清、２ｍＭ
Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン
を添加したＲＰＭＩ  １６４０）中の１×１０８ＰＢＭＣを３７℃、５％ＣＯ２のインキ
ュベーターに３０〜６０分間入れることによって、ＰＢＭＣから接着単球を除去する。皿
を培地で洗浄（rinse）してすべての非接着ＰＢＭＣを除去する。Ｔ細胞を、１×１０８
非接着ＰＢＭＣごとに以下の抗体（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）とＤｙｎａｂｅａｄ（Ｄｙｎ
ａｌ）の混合物を使用したネガティブセレクションによって精製する：ヒツジ抗マウスＩ
ｇＧビーズ０．３ｍｌ、抗ＣＤ１６  １５μｌ、抗ＣＤ３３  １５μｌ、抗ＣＤ５６  １
５μｌ、抗ＣＤ１９ビーズ０．２３ｍｌ、抗ＨＬＡクラスＩＩビーズ０．２３ｍｌ、及び
抗ＣＤ１４ビーズ５６μｌ。細胞とビーズ／抗体混合物を４℃で３０〜６０分間回旋回転
させる。精製Ｔ細胞を、Ｄｙｎａｌ磁石を用いてビーズから取り出す。典型的な収率は、
フローサイトメトリーによりＴ細胞約５０％、ＣＤ３＋８７〜９５％である。
【０６７７】
組織培養９６穴平底プレートを、ＰＢＳ中５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３により
１００μｌ／ウエルで被覆し、３７℃で３〜６時間インキュベートして、次にＴ細胞を添
加する直前に完全培地１００μｌ／ウエルで４回洗浄する。化合物を丸底組織培養９６穴
プレート中で最終２０倍に希釈する。最終濃度は約１０μＭ〜約０．０００６４μＭであ
る。本発明の化合物の１０ｍＭ保存溶液（stock）を、最初は２％ＤＭＳＯ中２００μＭ
の２０倍希釈のために完全培地で１：５０希釈し、２％ＤＭＳＯに連続的に１：５希釈す
る。化合物を１０μｌ／２００μｌ培養物で添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度にする
。培養物を３７℃、５％ＣＯ２で２〜３日間インキュベートし、上清をＥＬＩＳＡ（R&D 
Systems）によってＩＬ−２及びＭＩＰ−３αに関して分析する。ＩＬ−２及びＭＩＰ−
３αレベルを、本発明の化合物の一定量の存在下で産生される量に基準化し、上を１００
％、下を０％に規定して、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いて
ＥＣ５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。
【０６７８】
５．１８８．３  細胞増殖アッセイ
ナマルバ（Namalwa）、ＭＵＴＺ−５及びＵＴ−７細胞株をDeutsche Sammlung von Mik
roorganismen und Zellkulturen GmbH（Braunschweig,Germany）より入手する。細胞株Ｋ
Ｇ−１はAmerican Type Culture Collection（Manassas,VA,USA）より入手する。３Ｈ−
チミジンの取込みによって示される細胞増殖をすべての細胞株において以下のように測定
する。
【０６７９】
細胞を培地中６０００細胞／ウエルで９６穴プレートに塗布する。３組の細胞を、５％
ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３７℃で７２時間、約０．２５％ＤＭＳＯの最終
濃度中約１００μＭ、１０μＭ、１μＭ、０．１μＭ、０．０１μＭ、０．００１μＭ、
０．０００１μＭ及び０μＭの化合物で前処理する。次に１μＣｉの３Ｈ−チミジン（Am
ersham）を各ウエルに添加し、細胞を再び５％ＣＯ２の加湿インキュベーターにおいて３
７℃で６時間インキュベートする。セルハーベスター（Tomtec）を使用して細胞をUniFil
ter GF/Cフィルタープレート（Perkin Elmer）上に収集し、プレートを一晩放置して乾燥
させる。Microscint 20（Packard）（２５μｌ／ウエル）を添加し、プレートをＴｏｐＣ
ｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Packard）で分析する。各々のウエルを１分間計数する。３組すべて
を平均し、ＤＭＳＯ対照（０％阻害）に基準化することによって細胞増殖の阻害パーセン
トを計算する。各々の化合物を３つの別々の実験において各細胞株で試験する。上を１０
０％、下を０％に規定し、可変勾配を可能にする非線形回帰Ｓ字型用量反応分析を用いて
最終ＩＣ５０を計算する（GraphPad Prism v3.02）。
【０６８０】
５．１８８．４  免疫沈降法と免疫ブロット法
ナマルバ細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量で１時間処理し、次に１０Ｕ／ｍ
ｌのＥｐｏ（R&D Systems）で３０分間刺激する。細胞溶解産物を調製し、Ｅｐｏ受容体
Ａｂで免疫沈降させるか又はＳＤＳ−ＰＡＧＥによって直ちに分離する。免疫ブロットを
Ａｋｔ、ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３又はＴｈｒ３０８）、ホスホ−Ｇａｂ１（Ｙ６２
７）、Ｇａｂ１、ＩＲＳ２、アクチン及びＩＲＦ−１  Ａｂでプローブし、ImageQuantソ
フトウエア（Molecular Dynamics）を使用してStorm 860 Imagerで分析する。
【０６８１】
５．１８８．５  細胞周期分析
細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量で一晩処理する。細胞周期に関するヨウ化
プロピジウム染色を、製造者のプロトコールに従ってCycleTEST PLUS（Becton Dickinson
）を使用して実施する。染色後、ModFit LTソフトウエア（Becton Dickinson）を使用し
てFACSCaliburフローサイトメーターによって細胞を分析する。
【０６８２】
５．１８８．６  アポトーシス分析
細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合物の一定量により様々な時点で処理し、その後アネキ
シンＶ洗浄緩衝液（BD Biosciences）で洗浄する。細胞をアネキシンＶ結合タンパク質及
びヨウ化プロピジウム（BD Biosciences）と共に１０分間インキュベートする。フローサ
イトメトリーを用いて試料を分析する。
【０６８３】
５．１８８．７  ルシフェラーゼアッセイ
ナマルバ細胞を、１×１０６細胞につき４μｇのＡＰ１−ルシフェラーゼ（Stratagene
）及びLipofectamine 2000（Invitrogen）試薬３μｌを用いて製造者の指示に従ってトラ
ンスフェクトする。トランスフェクションの６時間後、細胞をＤＭＳＯ又は本発明の化合
物の一定量で処理する。ルシフェラーゼ溶解緩衝液及び基質（Promega）を使用してルシ
フェラーゼ活性を検定し、ルミノメーター（Turner Designs）を用いて測定する。
【０６８４】
５．１８８．８  抗増殖活性のスクリーニング
本明細書で開示される化合物の抗増殖活性は以下の代表的なプロトコールを使用して評
価することができる。
１日目：細胞を１０％ＦＢＳ  ＲＰＭＩ（ｗ／グルタミン、ｗ／ｏペンストリップ（pe
n-strip））中５０μl／ウエルで９６穴プレートに一晩接種する。以下の細胞を使用する
：
結腸直腸癌細胞：Colo 205  3200細胞／ウエル；陽性対照、イリノテカン
膵癌細胞：BXPC-3  1200細胞／ウエル；陽性対照、ゲムシタビン
前立腺癌細胞：PC3  1200細胞／ウエル；陽性対照、ドセタキセル
乳癌細胞：MDA-MB-231  2400細胞／ウエル；陽性対照、パクリタキセル
【０６８５】
２日目：化合物を５０μl／ウエル（２×）で０．００００１μｍ〜１０μｍに連続希
釈し、関連陽性対照と共に２組ずつプレートに添加する。次にプレートを３７℃で７２時
間インキュベートする。
【０６８６】
５日目：結果をCellTiter Glo法によって検出する。CellTiter Glo試薬１００μl／ウ
エルをプレートに添加し、室温で１０分間インキュベートして、次にTop Countリーダー
で分析する。各々の化合物のＩＣ５０は、２つの個別実験の結果に基づく。
【０６８７】
５．１８９  ＴＮＦα阻害アッセイ（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物のＴＮＦα阻害効果を上記５．１８
８．１で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６８８】
試験した化合物は以下を含んだ：５−｛［（ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミノ
］−メチル｝−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−イソインドール−１
，３−ジオン；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベン
ズアミド；［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバミン酸ヘキシルエス
テル；ヘキサン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド；チオ
フェン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルベンズアミド；５−｛［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル；５−｛［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−カルバモイル｝
−ペンタン酸；ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−アミド；ヘプタン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；
４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−ベンズアミド；｛２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル｝−カルバミン酸ヘキシルエステル；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；フラン−
２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；２−（４−クロロ−フェ
ニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；ヘキサン酸［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３
Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−［（３
Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチル−
ベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−イソニコチンアミド；４−フルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−
２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；チオフ
ェン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−アミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズア
ミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソ
インドリン−５−イル）メチル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ）ベ
ンズアミド；４−ブロモ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズ
アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチル−ベンズアミ
ド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド
；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズ
アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−ヨード−ベンズアミ
ド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベ
ンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニ
ル−ベンズアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−
ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２−（４−（トリフルオロメチルチオ）
フェニル）アセトアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミ
ド；５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ピコリンアミド；Ｎ
−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３
−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（メチルスルホニル）ベンズアミ
ド；４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］ベンズアミド；Ｎ−
［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−
ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズ
アミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソイン
ドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−エチ
ルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−ベンズアミド；４−エトキシ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−
ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロ
ロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（３
−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，
３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１
−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿
素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；
１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）
−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２−メトキシフェ
ニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフ
ルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−シアノ−フェニル）−３−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素；１−ブチル−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）−（３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−ヘキシル−３−［２−［（３
Ｓ
）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−［２−［（３
Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
トキシ−フェニル）−尿素。
【０６８９】
これらの化合物は、０．００２〜１５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０６９０】
５．１９０  ＴＮＦα阻害アッセイ（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物のＴＮＦα阻害効果を上記５．１８８
．１で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９１】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−
トリフルオロメチル−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６
−トリフルオロメチル−ニコチンアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（３−メチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；２−（４−クロロ−
フェニル）−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド
；５−メタンスルホニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−アミド；５−エチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エタンスルホニル−ピリジン−２−
カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エタンスルホ
ニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド；５−メチ
ルスルファニルピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−アミド；６−エトキシ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−ニコチンアミド；４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル
−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド；６−エトキシ−ピリダジン
−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド
；６−エチルスルファニル−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］アミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２
−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトア
ミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズ
アミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−アセトアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベ
ンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−フルオロ−ベンズアミ
ド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル−ベンズアミド；Ｎ−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル−ベンズアミド；６−
エトキシ−ピリダジン−３−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミ
ド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−６−エトキシ−ニコチンアミド；Ｎ
−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５
−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４
−エトキシ−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインド
リン−５−イル）メチル）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２
−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−
ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−
クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−
クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−
クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
チルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）
−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシ−フェ
ニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロ
メトキシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチ
ル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−
ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（
４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（
３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１
−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿
素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−
（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−シアノ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−３−プロピル−尿素；１−（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−ト
リフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；及
び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−尿素。
【０６９２】
これらの化合物は、０．０００１〜１５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０６９３】
５．１９１  ＩＬ−２産生アッセイ（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物のＩＬ−２産生作用を上記５．１８
８．２で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９４】
試験した化合物は以下を含んだ：ヘキサン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−アミド；４−クロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチ
ル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；｛２−［（３Ｓ）−３−メ
チル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル｝−カルバミン酸ヘキシルエステル；Ｎ−［
２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−トリフルオ
ロメトキシ−ベンズアミド；フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］アミド；ピリジン−２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−４−トリフルオロメチルベンズアミド；Ｎ−［２−［（３Ｓ
）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−イソニコチンアミド；４−フ
ルオロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
ベンズアミド；Ｎ−［２−（３Ｓ）−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−６−トリフルオロメチルニコチンアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−［（３Ｓ
）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；チオフェン−
２−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−アミド；イソキノリン−３−カルボン酸［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−アミド；５−ブロモ−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イ
ル］メチル］ピコリンアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ
ピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−
（メチルスルホニル）ベンズアミド；４−エチル−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル
−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イ
ル］メチル］ベンズアミド；Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（
トリフルオロメチルチオ）ベンズアミド；４−エチルスルファニル−Ｎ−［［２−［（３
Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；４−エトキシ
−Ｎ−［［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル］−１
，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズ
アミド；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
トキシ−フェニル）−尿素；１−（４−シアノ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（３Ｓ）
−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−ヘキシル−３−［
２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び１−
［２−［（３Ｓ）−３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル］−１，３−
ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−ト
リフルオロメトキシ−フェニル）−尿素。
【０６９５】
これらの化合物は、０．０１５〜３μＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【０６９６】
５．１９２  ＩＬ−２産生アッセイ（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物のＩＬ−２産生作用を上記５．１８８
．２で述べたのと実質的に同様のアッセイに従って試験した。
【０６９７】
試験した化合物は以下を含んだ：フラン−２−カルボン酸［２−（２，６−ジオキソピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；５−エタンスルホニル−ピリジン−２−カル
ボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；Ｎ−［２
−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチルスルファニル−ベ
ンズアミド；５−メチルスルファニル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；５−エトキシ−ピリジン−２−カルボ
ン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エトキ
シ−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジ
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ニコチンアミド
；４−エタンスルホニル−Ｎ−［２−（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−ベンズアミド；６−エトキシピリダジン−３−カルボン酸［２−（３−メチル−２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−アミド；６−エチルスルファニル−ピリダジン−
３−カルボン酸［２−（３−メチル−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］アミド；Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチルスルファニル
−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−（４
−トリフルオロメチルフェニル）−アセトアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
４−フルオロ−ベンズアミド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メタンスルホニル
−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エタンスルホニル
−ベンズアミド；Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ
イソインドリン−５−イル）メチル）−２−（キノリン−６−イル）アセトアミド；Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−３−プロピル−尿素；及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−尿素。
【０６９８】
これらの化合物は、０．００３〜５μＭの範囲のＥＣ５０値を示した。
【０６９９】
５．１９２  前立腺腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８
で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってＰＣ３細胞（前立腺腫瘍）を使用
して試験した。
【０７００】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチ
オ）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）
−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４−ク
ロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素
。
【０７０１】
これらの化合物は、０．００６〜１１μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０２】
５．１９３  前立腺腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で
述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってＰＣ３細胞（前立腺腫瘍）を使用し
て試験した。
【０７０３】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−
（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−
ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド
；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
チルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３
−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿
素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１
−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−
イル尿素；１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３
−トリフルオロメチル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル
）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチ
ル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ
−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−
［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−
尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４
−ブロモフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，
４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−
（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−尿素；１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６
−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（
４−エチル−フェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素。
【０７０４】
これらの化合物は、０．００５〜３μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０５】
５．１９４  結腸腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８
で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってColo 205細胞（結腸腫瘍）を使用
して試験した。
【０７０６】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−
トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−
３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチ
ルチオ）ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド
；１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（４−クロロ−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４
−クロロ−３−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル尿
素。
【０７０７】
これらの化合物は、０．００３〜３．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７０８】
５．１９５  結腸腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で
述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってColo 205細胞（結腸腫瘍）を使用し
て試験した。
【０７０９】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−
（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミ
ド；３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズア
ミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルフ
ァニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル
）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリ
ン−５−イル）メチル）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−
（３−メチル−２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブ
チル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−ク
ロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−ク
ロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ク
ロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
チルスルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−
チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシフェニル
）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメト
キシ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３−（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−３−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジク
ロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；Ｎ−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−４−エトキシ−ベンズアミド；１−（３，４−ジメトキシ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ
−６−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２
，５−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−（２
，６−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）
−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジ
クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−ク
ロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；
１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチ
ルフェニル）−尿素；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素。
【０７１０】
これらの化合物は、０．００１〜２．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１１】
５．１９６  膵腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８
で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってBxPC3細胞（膵腫瘍）を使用して
試験した。
【０７１２】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチ
オ）ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）
−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−
メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３
−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；及び
１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素。
【０７１３】
これらの化合物は、０．０１〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１４】
５．１９７  膵腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で
述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってBxPC3細胞（膵腫瘍）を使用して試
験した。
【０７１５】
試験した化合物は以下を含んだ：３−クロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［２−（２，６−ジオキソピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド；１−（３，４−ジクロロ−フェニル
）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−（ト
リフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ
−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３
−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−
尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルス
ルファニル−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（
４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオ
キソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿
素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−
フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−
（４−メトキシ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３
−（４−フルオロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチル−フェニ
ル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキ
シ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロ
ロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル
）−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキ
ソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３
−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピ
ペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イ
ルメチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−
ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチルフ
ェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素
；及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジ
ン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチ
ル］−尿素。
【０７１６】
これらの化合物は、０．０１〜５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７１７】
５．１９８  乳腫瘍に対する抗増殖活性（Ｉ）
１つの実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８
で述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってMDAMB321細胞（乳癌）を使用して
試験した。
【０７１８】
試験した化合物は以下を含んだ：３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジ
オキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−アセトアミド；Ｎ−［［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−
イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル］メチル］−４−（トリフルオロメチルチ
オ）ベンズアミド；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１，３−ジオキソイソインドリン−５−イル）メチル）ベンズアミド；１
−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−
イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−
イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−
ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−フェニル）−３−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−３−ヘキシル−尿素；１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−３−［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素；１−（４−クロロ−フェ
ニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−チオ尿素；１−（４−クロ
ロ−３−メチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−
１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素
；及び１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−ｍ−トリル−尿素。
【０７１９】
これらの化合物は、０．０００４〜４．５μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７２０】
５．１９９  乳腫瘍に対する抗増殖活性（ＩＩ）
別の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．８で
述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってMDAMB321細胞（乳癌）を使用して試
験した。
【０７２１】
試験した化合物は以下を含んだ：Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イ
ル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−２−
（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アセトアミド；３−クロロ−Ｎ−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−メチル−ベンズアミド；２−（３，４−
ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−アセトアミド；
Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−４−エチルスルファニル−ベンズアミド
；４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ベンズアミド
；１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−
３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］
−尿素；１−（３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（（２−（２
，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル
）尿素；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（３−メチル−２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（４−クロロ−３−トリフルオロ
メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェ
ニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−
トリフルオロメチル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−３−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−チオ尿素；１−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エトキシフェニル）−尿素；１−［２−（
２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−尿素
；１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリ
ジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメ
チル］−チオ尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキ
ソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−メトキシ
−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−フルオ
ロ−フェニル）−尿素；１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−［２−（２
，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメチルフェニル）−３−［２−
（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−３−フェニル−尿素；１−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−［２
−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−６−メチル−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６
−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−イルメチル］−３−ナフタレン−１−イル−尿素；１−（２，５−ジクロロ
−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−３−（４−メチル−３−トリフルオロメチル−フェニル）
−尿素；１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ
−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５
−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５−メチル−フェニル）−３−［２−（２，
６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−イルメチル］−尿素；１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３−
［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペ
リジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル
メチル］−３−（２，４，６−トリクロロ−フェニル）−尿素；１−［２−（２，６−ジ
オキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−イルメチル］−３−ｐ−トリル−尿素；１−（４−ブロモ−フェニル）−３−［
２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−
３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（３−クロロ−２−メチル−
フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；１−（２−クロロ−５
−トリフルオロメチルフェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル
）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−尿素；
１−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−３−（４−エチル−フェニル）−尿素；
及び１−（３，５−ジメチル−フェニル）−３−［２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン
−３−イル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル
］−尿素。
【０７２２】
これらの化合物は、０．００１〜３μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。
【０７２３】
５．２００  追加の抗増殖活性
他の実験では、本明細書で提供される特定化合物の抗増殖作用を上記５．１８８．３で
述べたのと実質的に同様の細胞増殖アッセイに従ってナマルバ、ＨＮ  ５ｑ、ＨＴ−１０
８０、ＳＫ−ＭＥＳ−１及びＰＣ−３細胞を使用して試験した。
【０７２４】
試験した化合物は、ナマルバ細胞については０．５〜２００μＭ；ＨＮ  ５ｑ細胞につ
いては０．０００１〜１０μＭ；ＨＴ−１０８０細胞については０．０１〜２０μＭ；Ｓ
Ｋ−ＭＥＳ−１細胞については０．００１〜３０μＭ；及びＰＣ−３細胞については０．
００５〜１０μＭの範囲のＩＣ５０値を示した。これらの結果は、本明細書で提供される
化合物が様々な癌細胞に対して抗増殖作用を示すことを示す。
【０７２５】
別の実験では、２つのヒトグリア芽細胞腫細胞株、Ｔ９８Ｇ（多形性グリア芽細胞腫；
変異体ｐ５３）及びＵ８７ＭＧ（グレードＩＩＩの脳のグリア芽細胞腫−星状細胞腫；野
生型ｐ５３）、及び２つのヒト神経芽細胞腫細胞株、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（骨髄転移部位に由
来；染色体１ｑのトリソミー；増幅ＭＹＣＮ）及びＳＫ−Ｎ−ＭＣ（眼窩上領域転移部位
に由来；最頻染色体数４６の偽２倍体（pseudodiploid with modal chromosome number o
f 46）；ヌードマウスにおいて腫瘍形成性）をＡＴＣＣから入手した。これらの細胞株を
成長させ、低継代数の保存溶液を液体窒素中で冷凍した。化合物をＤＭＳＯ中で再構成し
て、１０ｍＭ保存溶液を得た。細胞を９６穴プレートに５×１０３細胞／１ウエル当たり
１００μｌ培地で接種した。５％ＣＯ２を含む９４％加湿インキュベーター中３７℃で細
胞を一晩接着させた。一晩インキュベートした後、７２時間の処理期間の間、０．１％Ｄ
ＭＳＯの最終濃度１００、１０、０．１、０．０１、０．００１及び０．０００１及び０
μＭの鉛ＣＣ化合物で細胞を三重に処理した。細胞増殖は３Ｈ−チミジン細胞増殖アッセ
イで決定した。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖ４．０を使用して非線形回帰Ｓ字状用
量応答を用いてＩＣ５０を変換データから計算した。
【０７２６】
試験した化合物は、Ｔ９８Ｇ細胞については０．１μＭ〜約１ｍＭ；Ｕ８７ＭＧ細胞に
ついては０．０５〜約１５０μＭ；ＳＨ−ＳＹ５Ｙについては０．０００１〜０．５μＭ
；及びＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞については０．０００１〜０．１μＭの範囲のＩＣ５０値を示
した。これらの結果はまた、本明細書で提供される化合物が様々な癌細胞に対して抗増殖
活性を有することを示す。
【０７２７】
前述した本発明の実施形態は単に例示を意図するものであり、当業者は、常套的な実験
だけを使用して、具体的な化合物、材料及び手順の数多くの等価物を認識する又は確認す
ることができる。そのような等価物はすべて本発明の範囲内であるとみなされ、添付の特
許請求の範囲に包含される。
【０７２８】
本明細書で言及する特許、特許出願及び特許公開はすべて、それらの全体が本明細書に
組み込まれる。本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が
本発明に対する先行技術として入手可能であることの承認ではない。本発明の完全な範囲
は、添付の特許請求の範囲を参照してよりよく理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月5日(2015.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化２３５】
2015227331.tif 000472
［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１０は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール又は複素環）（前記ヘテロアリール又は複素環は場合により、それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；ハロゲン；オキソ；それ自体が１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは１以上のハロゲンで場合により置換されていてよい］の１以上で置換されている）；
（Ｃ０〜Ｃ１０）アルキル−（５〜１０員アリール）（前記アリールは場合により、ハロゲン；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又は−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル［式中、ＺはＳ又はＳＯ２であり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは場合により１以上のハロゲンで置換されていてよい］の１以上で置換されている）
；又は
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１２［式中、Ｒ１２はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］であり；そして
Ｒ１１はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項２】
【化２３６−１】
2015227331.tif 000473
【化２３６−２】
2015227331.tif 000474
【化２３６−３】
2015227331.tif 000475
【化２３６−４】
2015227331.tif 000476
【化２３６−５】
2015227331.tif 000477
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
【化２３７】
2015227331.tif 000478
［式中、
ＸはＣＨ２又はＣ＝Ｏであり；
ＹはＯ又はＳであり；
Ｒ１３は、
（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ；
場合によりハロゲン；シアノ；（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンジオキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ；それ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；又はそれ自体が場合により１以上のハロゲンで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオの１以上で置換された５〜１０員アリール又はヘテロアリールであり；そして
Ｒ１４はＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物若しくは立体異性体。
【請求項４】
【化２３８−１】
2015227331.tif 000479
【化２３８−２】
2015227331.tif 000480
【化２３８−３】
2015227331.tif 000481
【化２３８−４】
2015227331.tif 000482
である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は３に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６】
疾患又は障害を治療する、管理する又は予防するための医薬組成物であって、請求項１又は３に記載の化合物の治療有効量又は予防有効量を含み、前記疾患又は障害が、癌、血管新生に関連する障害、疼痛、黄斑変性若しくは関連症候群、皮膚疾患、肺障害、アスベストに関連する障害、寄生虫疾患、免疫不全障害、ＣＮＳ障害、ＣＮＳ損傷、アテローム性動脈硬化若しくは関連障害、睡眠機能不全若しくは関連障害、異常血色素症若しくは関連障害、又はＴＮＦα関連障害である医薬組成物。
【請求項７】
前記癌が、多発性骨髄腫、白血病、又はリンパ腫である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記血管新生に関連する障害が、子宮内膜症、クローン病、心不全、進行した心不全、腎臓機能障害、内毒素血、毒素性ショック症候群、骨関節炎、レトロウイルス複製、るいそう、髄膜炎、線維症、高カルシウム血症、脳卒中、循環性ショック、歯周病、歯肉炎、大球性貧血、不応性貧血、又は５ｑ欠失症候群である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疼痛が、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛、内臓痛、片頭痛、頭痛、又は術後疼痛である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記神経因性疼痛が、複合性局所疼痛症候群、ジストロフィー、又は糖尿病性神経障害である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記黄斑変性又は関連症候群が、萎縮性黄斑変性、滲出性黄斑変性、加齢に関連した黄斑症、脈絡膜血管新生、網膜色素上皮剥離、又は網膜色素上皮の萎縮である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記皮膚疾患が角化症である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記肺障害が、肺高血圧症、特発性肺高血圧症、又は慢性閉塞性肺疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記寄生虫疾患が、マラリア、バベシア症、リーシュマニア症、角膜炎、又は住血吸虫症である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記免疫不全障害が、抗体欠損症、免疫グロブリン欠損症、毛細血管拡張性運動失調症、不全リンパ球症候群、網様体異形成、低ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、ヴィスコット−オールドリッチ症候群、又はＸ連鎖重症複合免疫不全である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＣＮＳ障害が、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、又はトウレット症候群である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記ＴＮＦα関連障害が、関節炎、移植片対宿主病、炎症、慢性肺炎症性疾患、再かん流傷害、心筋梗塞、敗血症ショック、乾癬、鬱血性心不全、悪液質、又は喘息である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１以上の追加の活性剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、経口又は非経口で投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2015227331000001.pdf