(57)【要約】  喘息および呼吸器疾患など様々な疾患を治療するに有用なＣＲＴＨ２モジュレーター、特にＣＲＴＨ２のアンタゴニストを開示する。本発明化合物は、式Ｉとして記載されている範囲に属する。
2013515726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；
【化１】
2013515726.tif 000163
但し、式Ｉの化合物は、５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９７８３８−６３−５］，５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９９４４１−５６−１］，２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７９８−４０−２］、および、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７７３−４５−４］から選択される化合物またはその医薬上許容される塩ではないものとし；
式中：
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環であり；ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３個の環中ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される単環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される環中ヘテロ原子を３個まで含み；
環Ｄは、５員ヘテロアリールであり；ここで
ｘ1は、ＮおよびＣから選択され；
ｘ2は、ＮおよびＣ−Ｒ2から選択され；
ｘ3は、ＮおよびＣから選択され；
ｘ4は、ＮおよびＣ−Ｒ4から選択され；また、
ｘ5は、ＮおよびＣ−Ｒ5から選択され；
但し、ｘ1またはｘ3の少なくとも１はＮであるが、両方は同時にＮではなく；
Ｒ2は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6アルコキシおよびシクロプロピル環から選択され、ここで、Ｒ2は、０〜３個の置換基例ＲAで独立して置換されていてもよく；ここで、
各ＲAは、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ4は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から独立して選択され；ここで、
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで、
Ｒ6がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよく、
Ｒ6が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8で独立して置換されていてもよく、また、
Ｒ6がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ7は、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ8は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ8'は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ9は、独立して、水素原子、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択され；ここで、
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで、
Ｒ9がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ11で独立して置換されていてもよく、また、
Ｒ9が環である場合、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ10は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環であり、また、
各Ｒ10は、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ11は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択され；
各Ｒ12は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択され、ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで、
Ｒ13がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ14で独立して置換されていてもよく；
Ｒ13が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15で独立して置換されていてもよく；また、
Ｒ13がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15'で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ14は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；
各Ｒ15は、独立して、ハロゲン原子, −ＣＮ, −ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；また、
各Ｒ15'は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立して−Ｈ、重水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびハロゲン原子から選択されるか、
或いは、Ｒ16およびＲ17は、独立してＣ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択され、且つ、Ｒ16とＲ17が、それらが結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
Ｌは、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−および−ＮＲ1−から選択されるリンカーであり；ここで、
Ｌがメチレンであるとき、０〜２個の置換基例Ｒ18で独立して置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、−ＣＯ（Ｃ1-6脂肪族基）、−ＣＯ（Ｃ3-6環状脂肪族基）、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択され；ここで、
Ｒ1がＣ1-6脂肪族基、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択されるとき、０〜３個の置換基例ＲBで独立して置換されていてもよく；ここで、
各ＲBは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ18は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基およびＣ3-6環状脂肪族基から独立して選択されるか； 
或いは、各Ｒ18はＣ1-6脂肪族基とＣ1-6ハロ脂肪族基から独立して選択され、且つ、２つのＲ18基が、それらに結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
ｏは、０、１および２から選択される整数であり；
各ＪBは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）Ｒ19、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＯＲ19、−ＳＲ19および−ＮＲ19Ｒ20から独立して選択されるか；
或いは、２つのＪB基が、近接する環Ｂ中の２つの原子と結合し、当該環中原子と共に、５〜６員へテロ環または５〜６員ヘテロアリールを形成し、当該各環は、０〜２個の置換基例ＲEで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲEは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ20は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒ19は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ19がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲCで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲCは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから選択され；ここで、
−ＮＲVは、ＪBに結合される環中Ｎ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、また、ここで、当該ヘテロ環は、環中にＯおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を追加的に含み；
Ｒ19がヘテロ環またはヘテロアリールであるとき、環中にＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ19がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲDで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲDは、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
Ｒ19が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲD'で独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲD'は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択され；
Ｌ’は、−Ｙ−ＳＯ2−、−ＮＲ21ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21−から選択されるリンカーであり；ここで、
Ｙは、単結合、直鎖状Ｃ1-2アルキレンリンカーおよび分枝鎖状Ｃ2アルキレンリンカーから選択され、ここで、Ｃ1-2アルキレンリンカーは、０〜３個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよく；
Ｒ21は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル環から選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり；
各ＪAは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）Ｒ22、−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22および−ＮＲ22Ｒ23から独立して選択され；
各Ｒ23は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒ22は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族環、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ22がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲFで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲFは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択されるものであり；ここで、
−ＮＲVは、JBに結合されるＮ原子を環中に含む４〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される０〜２個の環ヘテロ原子をさらに含み；
Ｒ22がヘテロ環またはヘテロアリールである場合、当該環はＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み；
Ｒ22が非芳香族環または５〜６員ヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲGで独立して置換されていてもよく、ここで、
各ＲGは、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
Ｒ22がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲG'で独立して置換されていてもよく、ここで、
各ＲG'は、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および −Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものである。
【請求項２】
Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立して−Ｈおよびメチルから選択されるか、或いは、Ｒ16およびＲ17が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ16およびＲ17の両方が−Ｈである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールから選択されるものである請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄがピロールであり、且つ、ｘ1またはｘ3がＮである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄがピロールであり、且つ、ｘ1がＮである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物から選択されるものである請求項６に記載の化合物。
【化２】
2013515726.tif 000164
【請求項８】
環Ｂが、フェニル、チオフェンおよび６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、フェニル、チオフェンおよびピリジンから選択されるものである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂがフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択されるものである請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、メチレンおよび−Ｓ−から選択されるものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物から選択されるものである請求項１２に記載の化合物。
【化３】
2013515726.tif 000165
【請求項１４】
Ｒ2が、ハロゲン原子、−Ｈ、シクロプロピル環、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルから選択されるものである請求項１〜１３の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルおよび−Ｈから選択されるものである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がメチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造式ＩＩＩＡまたは構造式ＩＩＩＢの化合物から選択されるものである請求項１６に記載の化合物。
【化４】
2013515726.tif 000166
【請求項１８】
Ｌ’が、−ＳＯ2−および−ＣＨ2ＳＯ2−から選択されるものである請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ’が−ＳＯ2−である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｏが０である請求項１〜１９の何れかに記載の化合物。
【請求項２１】
構造式ＩＶＡまたは構造式ＩＶＢの化合物から選択されるものである請求項２０に記載の化合物。
【化５】
2013515726.tif 000167
【請求項２２】
環Ａが、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3-6環状脂肪族基および５〜員ヘテロ環から選択され、ここで、当該ヘテロアリールまたはへテロ環は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含むものである請求項１〜２１の何れかに記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａが、フェニルおよび５〜６員ヘテロ環から選択され、ここで、当該へテロ環は、ＯおよびＮから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含むものである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるものである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａが、フェニル、モルホリンおよびピロリジンから選択されるものである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａが、フェニル、Ｎ−結合モルホリンおよびＮ−結合ピロリジンから選択されるものである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ，ＶＤ、ＶＥまたはＶＦの化合物から選択されるものである請求項２６に記載の化合物。
【化６】
2013515726.tif 000168
【請求項２８】
Ｒ4が、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択されるものである請求項１〜２７の何れかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6脂肪族環基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基、Ｒ8'で置換されていてもよいフェニル、Ｒ8'で置換されていてもよいベンジル、−ＯＲ6および−Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択されるものである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（置換フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（置換ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（置換ベンジル）および−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各置換フェニルまたはベンジルの環は、０〜４個の置換基例Ｒ8'で置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、エトキシ、メトキシ、プロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ベンゾイル、フェニル、フェニルオキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各ベンゾイル、フェニルまたはフェニルオキシは、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾイル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルおよび −Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各フェニルおよびベンゾイルは、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4が、−Ｈ、ヨード、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよびフェニルから選択されるものであり；ここで、当該フェニルは、０〜２個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよい請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4が、０〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が、０〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4が、−Ｈ、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、フェニルおよびフルオロフェニルから選択されるものであり；ここで、当該フルオロフェニルは、０〜２個のフッ素原子でさらに置換されていてもよい請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよいＣ1-6脂肪族基 、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよいフェニル、および０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項１〜３６の何れかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよいフェニル、および０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ；ハロゲン原子および−ＯＨから独立して選択される０〜２個の置換基例で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；３〜６員シクロアルキル、フェニルおよび６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、当該各フェニルおよび６員ヘテロアリール環は、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシおよび−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基例で置換されていてもよい請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、ピリジンおよびピリミジンから選択され；ここで、当該各メチル、エチルおよびプロピルは、ハロゲン原子または−ＯＨから選択される０〜４個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、当該各フェニル、ピリジンおよびピリミジンは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキル、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択される０〜４個の置換基例で置換されていてもよい請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ5が、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびピリジンから選択され；ここで、当該各メチル、プロピルおよびエチルは、ハロゲン原子または−ＯＨから選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；当該フェニルは、ハロゲン原子または−ＣＦ3から選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、当該ピリジンは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ハロアルコキシおよび−ＣＦ3から独立して選択される置換基例で置換されていてもよい請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ5が、−ＣＮ、２−ヒドロキシエチル、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびピリジンから選択され；ここで、当該フェニルは、フッ素原子または−ＣＦ3から選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、当該ピリジンは、フッ素原子または塩素原子から選択される０〜１個の置換基例で独立して置換されていてもよい請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ5が、−ＣＮ、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、３−クロロ−４−ピリジニルおよび３−クロロ−２−ピリジニルから選択され；ここで、当該フェニルは、０〜２個のフッ素原子または０〜１個の−ＣＦ3で独立して置換されていてもよい請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
環Ｄがピラゾールであり、且つ、ｘ1およびｘ2の両方がＮである請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ13が、−ＨおよびＣ1-6アルキルから選択されるものである請求項１〜４４の何れかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ13が−Ｈである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｏが１または２であり、且つ、ＪBがハロゲン原子である請求項１〜１９の何れかに記載の化合物。
【請求項４８】
表１に示されているものから選択される化合物。
【請求項４９】
医薬上許容される担体と請求項１〜４８の何れかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４８の何れかに記載の化合物と、インターロイキンに対する不活性化抗体；可溶性ケモカイン受容体；ケモカイン受容体モジュレーター；ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニストまたは抗ヒスタミン薬；ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニストまたはロイコトリエンアンタゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；ＶＬＡ−４アンタゴニスト；コルチコステロイド；免疫抑制薬；非ステロイド抗喘息薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；オピオイド鎮痛薬；抗血栓薬；ワルファリン誘導体；β−ブロッカー；β−アドレナリン作動薬；ＡＣＥ阻害薬；血管拡張薬；抗糖尿病薬；インターフェロンベータ製剤；オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；ＴＮＦ阻害薬；多発性硬化症治療薬；５−アミノ安息香酸およびそのプロドラッグ；ＤＮＡ−アルキル化薬；代謝拮抗薬；微小管崩壊薬；ＤＮＡ挿入薬；ＤＮＡ合成阻害薬；ＤＮＡ架橋薬；ホルモン薬；または細胞増殖抑制薬から選択される１以上の治療薬との組み合わせ；および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項５１】
ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患または病気に罹患した患者を治療する方法であり、当該患者に治療上有効な量の請求項１〜４８の何れかに記載の化合物または請求項４９〜５０の何れかに記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項５２】
疾患または病気が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、グレーヴス病、急性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、神経性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鎮咳作用、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、常習性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、慢性気管支炎、好酸球性気管支炎、間質性線維症に至る慢性炎症性肺疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチに関係するＩＬＤ、硬皮性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、嚢胞性線維症、農夫肺、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻詰まり、鼻ポリープ、中耳炎、炎症に関係する慢性咳、全身性アナフィラキシー、過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺アレルギー、食物アレルギー、偏頭痛症状を伴う食物関係アレルギー、鼻カタルまたは皮膚炎、関節炎、リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病、変形性関節炎、全身性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触過敏症、アレルギー性接触性皮膚炎、好酸球性毛包炎、セリアック病、胆嚢炎、クローン病、腸炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、血清反応陰性関節症に関係する腸疾患、胃炎、炎症性大腸炎、過敏性大腸炎、固形臓器移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、炎症、痛覚過敏症、異痛症、神経痛、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、グレーヴス病、Ｉ型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症紫斑病；術後癒着、心臓、脳における虚血／再灌流障害、周縁肢肝炎、肥満細胞症、乳腺炎、膣炎、血管炎、筋炎、好塩基球性白血病、好塩基球増加症またはチャーグ−ストラウス症候群である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
喘息を治療するか或いは喘息発作を予防するためのものである請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アレルギー性鼻炎を治療するためのものである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
慢性閉塞性肺疾患を治療するためのものである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
神経痛を治療するためのものである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
アトピー性皮膚炎を治療するためのものである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アレルギー性結膜炎を治療するためのものである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
クローン病、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、炎症性大腸炎または過敏性大腸炎から選択される、胃腸管に関係する疾患または病気を治療するためのものである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、インターロイキンに対する不活性化担体；可溶性ケモカイン受容体；ケモカイン受容体モジュレーター；ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニストまたは抗ヒスタミン薬；ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニストまたはロイコトリエンアンタゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＧＤ2受容体アンタゴニスト；ＶＬＡ−４アンタゴニスト；コルチコステロイド；免疫抑制薬；非ステロイド抗喘息薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；オピオイド鎮痛薬；抗血栓薬；ワルファリン誘導体、β−ブロッカー；β−アドレナリン作動薬；ＡＣＥ阻害薬；血管拡張薬；抗糖尿病薬；インターフェロンベータ製剤；オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；ＴＮＦ阻害薬；多発性硬化症治療薬；５−アミノ安息香酸およびそのプロドラッグ；ＤＮＡ−アルキル化薬；代謝拮抗薬；微小管崩壊薬；ＤＮＡ挿入薬；ＤＮＡ合成阻害薬；ＤＮＡ架橋薬；ホルモン薬；または細胞増殖抑制薬から選択される１以上の治療薬を患者に投与することを含む請求項５１〜５９の何れかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００９年１２月２３日に出願された米国仮出願第６１／２８９，８４１に基づく利益を主張するものである。
【０００２】
本願明細書は、２型ヘルパーＴ細胞上に発現する走化性因子受容体相同分子（ＣＲＴＨ２）のモジュレーター、特に、喘息、アレルギー疾患、呼吸器系疾患などの様々な疾患の治療に有用なＣＲＴＨ２アンタゴニストに関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＲＴＨ２はＧαi共役型受容体であり、ＰＧＤ2により引き起こされる化学誘引と、アレルギー性炎症に関与する特定の細胞型の活性化の両方に関与する。ＣＲＴＨ２は、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球により発現されるが、Ｔｈｌ細胞、Ｂ細胞またはＮＫ細胞によっては発現されない。ＰＧＤ2はアレルゲンにより活性化された肥満細胞により産生され、喘息、鼻炎、アレルギーなど様々なアレルギー性疾患に、前炎症性メディエータとして関与してきた。よって、ＣＲＴＨ２へのＰＧＤ2の結合を阻害することは、これら疾患の治療のための戦略として有効である。
【０００４】
ＣＲＴＨ２アゴニストは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで好酸球、好塩基球およびＴｈ２細胞を活性化し、アクチン重合、カルシウム流入、ＣＤ１  １ｂの発現と走化性を引き起こす。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＲＴＨ２アゴニスト注射により、骨髄から血中への一時的な好酸球を動員させることができる。黒人種群や中国人群における遺伝学的研究により、ＣＲＴＨ２の多形が喘息の感受性と緊密に関係することが見出された。従って、好酸球、好塩基球およびＴｈ２細胞の動員および／活性化が喘息性肺で見られる変化の顕著な特徴であるように、ＣＲＴＨ２のモジュレーター、特にＣＲＴＨ２の阻害剤がアレルギー性喘息や他のアレルギー性疾患の予防および／または治療に有用であろうことが示唆されてきた。これら細胞型またはそのサブセットの同様の活性化は、その他の疾患、例えば好酸球性食道炎やアトピー性皮膚炎の原因において重要な役割を担っていると信じられている。かかる事実を、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ2により誘発される走化性を介在することと合わせて考慮すれば、ＣＲＴＨ２活性を阻害することにより走化性を変化させる化合物が、これら疾患に制限されるものではないが、アレルギー性喘息、慢性気道炎症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または好酸球性食道炎などの様々な疾患を制御できるであろうことが示唆される。
【０００５】
ＣＲＴＨ２活性を阻害することにより走化性を変化させる化合物は、また、原因や症状が見られる期間に応じて季節性（ＳＡＲ）または通年性（ＰＡＲ）に分類されるアレルギー性鼻炎の制御にも有用であり得る。ＳＡＲの症状は春、夏および／または初秋に見られ、空中に浮遊する木や草の花粉などの屋外アレルゲンが原因であり得、また、ＰＡＲでは、通常、一年を通じて持続的および慢性的に症状が起き、一般的に、イエダニ、動物由来の屑および／またはカビ胞子などの屋内アレルゲンと関係する。アレルギー性鼻炎の症状としては、鼻水、鼻部の痒み、くしゃみ、涙目、鼻詰まりなどがある。
【０００６】
ＣＲＴＨ２アゴニストは、細胞表面受容体の内在化やダウンレギュレーションを促進することにより、細胞系の脱感作を誘導することができる。例えば、あるＣＲＴＨ２アゴニストは、次に別のＣＲＴＨ２アゴニストにより引き起こされるべきＰＧＤ2応答性細胞の活性化を脱感作することができる。よって、ＣＲＴＨ２アゴニストであるＣＲＴＨ２モジュレーターは、ＰＧＤ2応答性細胞の脱感作を引き起こせることから、治療上有用であり得る。重要なこととして、ＣＲＴＨ２アゴニストは交差脱感作も引き起こすことができる。多くの細胞シグナル伝達系で起こり得る交差脱感作は、それにより、ある受容体のアゴニストが関係の無いアゴニストや受容体シグナル伝達系に対するある細胞型の感受性を減じたり或いは消滅させることができるようになる現象をいう。例えば、ＣＲＴＨ２アゴニストであるインドメタシンを用いた処理により、走化性因子であるエオタキシンの受容体であるＣＣＲ３の発現を低減する。
【０００７】
また、ＣＲＴＨ２は、脊髄ニューロンや脳など、免疫システム外の細胞型でも見出される。例えば炎症中に見られるものなど、ＰＧＤ2によるＣＲＴＨ２の活性化は、痛覚過敏症、異痛症および神経因性疼痛を引き起こす。よって、ＣＲＴＨ２阻害剤は、痛覚過敏症、異痛症および神経因性疼痛の治療に用い得る。
【０００８】
従って、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性気道炎症、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、好酸球性食道炎および／または神経因性疼痛などの疾患の予防や治療に役立ち得るＣＲＴＨ２阻害剤の開発が必要である。
【発明の概要】
【０００９】
第一に、本願明細書で開示する化合物とその医薬上許容される塩は、ＣＲＴＨ２モジュレーターとして有用である。当該化合物は、一般構造式Ｉを有し、また、その医薬上許容される塩であってもよい。
【化１】
2013515726.tif 000003
【００１０】
但し、式Ｉの化合物は、５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９７８３８−６３−５］，５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９９４４１−５６−１］，２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７９８−４０−２］、および、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７７３−４５−４］から選択される化合物またはその医薬上許容される塩ではないものとする。
【００１１】
式Ｉ中、環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環を示す。ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される環ヘテロ原子を０〜３含む。
【００１２】
環Ｂは、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される単環を示す。ここで、当該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される環ヘテロ原子を３個まで含む。
【００１３】
環Ｄは、５員ヘテロアリールを示す。ここで、ｘ1はＮおよびＣから選択され；ｘ2はＮおよびＣ−Ｒ2から選択され；ｘ3はＮおよびＣから選択され；ｘ4はＮおよびＣ−Ｒ4から選択され；ｘ5はＮおよびＣ−Ｒ5から選択される。但し、ｘ1とｘ3のうち少なくとも１つはＮであるが、両方が同時にＮであることはないものとする。
【００１４】
Ｒ2は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6アルコキシおよびシクロプロピル環から選択される。ここで、Ｒ2は、０〜３個の置換基例ＲAで独立して置換されていてもよい。各ＲAは、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択される。
【００１５】
Ｒ4は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択される。
【００１６】
Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択される。
【００１７】
ｐは０、１および２から選択される整数である。
【００１８】
各Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から独立して選択される。ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される。Ｒ6がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよい。Ｒ6が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8で独立して置換されていてもよい。Ｒ6がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい。
【００１９】
各Ｒ7は、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択される。
【００２０】
各Ｒ8は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択される。
【００２１】
各Ｒ8'は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択される。
【００２２】
各Ｒ9は、独立して、水素原子、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択される。ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される。Ｒ9がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ11で独立して置換されていてもよい。Ｒ9が環である場合、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよい。
【００２３】
各Ｒ10は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環である。Ｒ10は、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよい。
【００２４】
各Ｒ11は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択される。
【００２５】
各Ｒ12は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択される。
【００２６】
Ｒ13は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択される。ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される。Ｒ13がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ14で独立して置換されていてもよい。Ｒ13が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15で独立して置換されていてもよい。Ｒ13がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15'で独立して置換されていてもよい。
【００２７】
各Ｒ14は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択される。
【００２８】
各Ｒ15は、独立して、ハロゲン原子, −ＣＮ, −ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択される。
【００２９】
各Ｒ15'は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択される。
【００３０】
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立して−Ｈ、重水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびハロゲン原子から選択されるか、或いは、Ｒ16およびＲ17は、独立してＣ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択され、且つＲ16とＲ17が結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成する。
【００３１】
Ｌは、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−および−ＮＲ1−から選択されるリンカーであり、ここで、Ｌがメチレンであるとき、０〜２個の置換基例Ｒ18で独立して置換されていてもよい。
【００３２】
ｍは、０、１または２である。
【００３３】
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、−ＣＯ（Ｃ1-6脂肪族基）、−ＣＯ（Ｃ3-6環状脂肪族基）、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択され；ここで、Ｒ1がＣ1-6脂肪族基、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択される場合、０〜３個の置換基例ＲBで独立して置換されていてもよく；ここで、各ＲBは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから独立して選択される。
【００３４】
各Ｒ18は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基およびＣ3-6環状脂肪族基から独立して選択されるか；或いは、各Ｒ18はＣ1-6脂肪族基とＣ1-6ハロ脂肪族基から独立して選択され、且つ２つのＲ18基が、結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成する。
【００３５】
ｏは、０、１および２から選択される整数である。
【００３６】
各ＪBは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）Ｒ19、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＯＲ19、−ＳＲ19および−ＮＲ19Ｒ20から独立して選択されるか；或いは、２つのＪB基が近接する環Ｂ中の２つの原子と結合し、当該環中原子と共に、５〜６員へテロ環または５〜６員ヘテロアリールを形成する。当該環は、０〜２個の置換基例ＲEで独立して置換されていてもよく、各ＲEは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択される。
【００３７】
各Ｒ20は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択される。
【００３８】
各Ｒ19は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、Ｒ19がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲCで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲCは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択され；ここで−ＮＲVは、ＪBに結合される環中Ｎ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、環中にＯおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を追加的に含んでもよく；Ｒ19がヘテロ環またはヘテロアリールであるとき、環中にＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；Ｒ19がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲDで独立して置換されていてもよく、各ＲDは、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；Ｒ19が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲD'で独立して置換されていてもよく、各ＲD'は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択される。
【００３９】
Ｌ’は、−Ｙ−ＳＯ2−、−ＮＲ21ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21−から選択されるリンカーであり；ここで、Ｙは、単結合、直鎖状Ｃ1-2アルキレンリンカーおよび分枝鎖状Ｃ1-2アルキレンリンカーから選択され、ここで、当該Ｃ1-2アルキレンリンカーは、０〜３個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよい。
【００４０】
Ｒ21は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル環から選択される。
【００４１】
ｎは、０、１、２および３から選択される整数である。
【００４２】
各ＪAは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）Ｒ22、−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22および−ＮＲ22Ｒ23から独立して選択される。
【００４３】
各Ｒ23は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から選択される。
【００４４】
各Ｒ22は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族環、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、Ｒ22がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲFで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲFは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択されるものであり；ここで、−ＮＲVは、JBに結合されるＮ原子を環中に含む４〜６員ヘテロ環であり、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される０〜２個の環ヘテロ原子を含み；Ｒ22がヘテロ環またはヘテロアリールである場合、当該環はＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み；Ｒ22が非芳香族環または５〜６員ヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲGで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲGは、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；Ｒ22がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲG'で独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲG'は、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および −Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものである。
【００４５】
また、本願は、医薬上許容される担体および上記化合物を含む組成物を提供する。
【００４６】
さらに、本願は、ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患を、そのような疾患に罹患している患者において、予防または治療する方法、または、ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患の重篤度を軽減する方法に関するものである。当該方法は、本願明細書に記載された化合物または医薬組成物を単独または組み合わせて治療上有効量患者に投与する工程を含む。ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患であり、本願明細書に記載された化合物または医薬組成物の単独または組み合わせで治療され得るものとしては、これらに特に制限されるものではないが、具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を挙げることができる。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
以下、本発明の若干の具体例を詳細に申し述べる。その例は、添付の構造や式に示す。本発明は、例示された具体例により説明されるものの、それら具体例に限定されるものではないと理解されるべきである。むしろ本願特許請求の範囲で規定された本発明の範囲には、あらゆる変更、修正および等価態様が含まれるべきである。本発明は、本願明細書に記載された方法や物に限定されるものでなく、本発明の実施において使われ得る同様または等価の方法や物が含まれる、。万が一、定義された語、語の使用、記載された技術などが含まれてはいるがそれらには限定されない、本願に取り込まれる一つまたは二以上の文献、特許公報または同様のものが、本願明細書と異なるまたは相反することがある場合には、本願明細書が優先されるものとする。
例示化合物の説明：
定義と一般的な技術用語
【００４８】
本願のため、化学的な要素は、元素周期律表、ＣＡＳ、および、Handbook of Chemistry and Physics，第７５増補版（１９９４年）に従って特定される。また、有機化学の一般的な原理は、“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito（１９９９年）、および、“March's Advanced Organic Chemistry”，第５増補版，Smith，M．B．およびMarch，J．編，John Wiley & Sons，（２００１年）に記載されている。これらは、全体的に本願に参照して取り込まれるものとする。
【００４９】
本願明細書に記載されているとおり、本発明に係る化合物は、１または２以上の置換基で置換されていてもよい。当該置換基としては、例えば、以下に一般的に記載されているもの、本発明の特定の分類、下位分類、および種として例示されているものが挙げられる。「置換されていてもよい」との語は、「置換されているか或いは置換されていない」と言い換えられ得る。一般的に、「置換されている」との語は、構造中の１または２以上の水素基が置換基として特定される基により置き換えられていることをいう。特に規定されていない限り、置換されていてもよい基は、当該基の置換可能な各位置において置換基を有してもよい。構造中の２以上の位置は、特定群から選択される１以上の置換基で置換され得、当該置換基は、各位置で互いに同一であってもよく異なっていてもよい。置換基や置換構造が「置換されていてもよい」と特定されていない場合や定義されていない場合、当該置換基や置換構造は置換されていないものとする。当業者には明らかであるが、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2または−ＯＣＦ3などの基は、置換可能な基ではないといえる。
【００５０】
本発明において、「〜まで」の語は、ゼロまたは当該語に続く数以下の整数をいうものとする。例えば「３まで」は、０、１、２または３を意味する。よって、特定された原子数の範囲は、当該範囲内の全ての整数を含むものとする。例えば、１〜４の原子を有する基は、１、２、３または４個の原子を有し得る。当業者であれば、（「置換されていてもよい」に対して）基が、例えば「３まで」の置換基で置換されていると特徴付けられている場合、１、２または３個の置換基で置換され得ることを理解できるはずである。
【００５１】
特に説明されていない限り、ある位置において２以上の可変残基がある場合、各可変残基の定義は、互いに独立であるものとする。
【００５２】
置換基の選択と、本願明細書から想定される組合せは、安定な、または化学的に実施可能な化合物の構成をもたらすような選択や組合せのみである。そのような選択や組合せは、当業者にとり明らかなものであり、過度の実験を経なくても決定可能である。本発明における「安定」の語は、化合物が、製造や検出、また、ある具体例においては、回収、精製、ここで開示される１または２以上の目的のための使用の状態に付される場合、当該化合物が実質的に変化しないことをいう。ある具体例においては、安定な化合物または化学的に実施可能な化合物は、２５℃以下の温度、湿気の無い状態またはその他の化学的に反応可能な状態で、少なくとも１週間、実質的に変化しないものをいう。
【００５３】
本発明に係る化合物または本願明細書で開示されるその他の化合物などの化合物は、フリー体（例えば、アモルファス体、結晶体、または多形体）で存在していてもよい。ある状態において、化合物は塩および／またはその他の多成分結晶体（例えば、溶媒和物、水和物および共結晶体）であってもよい。本願明細書で用いられる「共体（co-form）」の語は、多成分結晶体の語と同意語とする。共体中の成分の一つが明確にプロトンを他成分へ譲渡した場合、その結果得られる共体は“塩”という。化合物と多成分結晶体の両方がそれぞれ独立して室温で固体である場合、その結果物である共体は「共結晶体」という。共結晶体中では、プロトンの移動は共体の異なった成分間で起こらない。塩または共結晶体の形成は、混合体を形成するパートナー間におけるｐＫａの違いがどれくらい大きいかで決定することができる。本願明細書で用いられる「溶媒和物」の語は、１または２以上の溶媒分子と本願明細書中に記載の化合物（またはその塩または共結晶体）との会合体または複合体をいう。水和物の語は、溶媒が水である特別な溶媒和物のことをいう。溶媒和物を構成する溶媒としては、限定されるものではないが、例えば、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を挙げることができる。
【００５４】
一つの異性体のみが記載されたり特に指定されたのではない限り、本願明細書で記載される構造は、全ての構造異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体、シス−トランス異性体）も含むものと意味する。例えば、各不斉炭素におけるＲ立体配置とＳ立体配置、各非対称軸におけるＲa立体配置とＳa立体配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合立体配置およびシス−トランス立体配置異性体などである。よって、本発明化合物のラセミ体と同様に単一の立体異性体、並びに、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびシス−トランス異性体（二重結合異性体または立体配座異性体）は、本願明細書の開示範囲に含まれるものとする。特に規定されない限り、本願明細書化合物全ての互変異性は、本願明細書の開示範囲に含まれるものとする。
【００５５】
本願明細書は、同位体で標識された化合物を、本願明細書に記載されたものと同等なものとして含む。但し、１または２以上の原子が、自然界で通常見出される原子量や原子番号とは異なる原子量または原子番号を有する原子で置き換えられるという事実はある。ある特定の原子または特定の要素の全ての同位体、およびそれらの使用は、本発明の化合物範囲に含まれるものとする。本発明化合物に含まれる同位体の例示としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体があり、例えば、それぞれの2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、32Ｐ、33Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉおよび125Ｉがある。本発明化合物のある同位体標識体（例えば、3Ｈや14Ｃでの標識体）は、化合物および／または組織基質の分布アッセイに有用である。トリチウム（即ち3Ｈ）や炭素１４（即ち14Ｃ）の同位体は、それぞれの製造や検出を容易にするために有用である。さらに、重水素（即ち2Ｈ）などより重い同位体による置換体には、代謝安定性をより高めたりして（例えば、生体内における半減期を延長したり必要用量を低減したりするなど）、ある状況で好ましいなど、ある治療上の利点がある。15Ｏ、13Ｎ、11Ｃおよび18Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質の受容体占有を試験するためのポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明に係る同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用い、下記に記載するスキームおよび／または実施例に示す方法と同様の方法で調製することができる。
【００５６】
本願明細書における「脂肪族」または「脂肪族グループ」または「脂肪族基」の語は、直鎖状（即ち、枝分かれしていない）または分枝鎖状の、完全に飽和であるか或いは１または２以上の不飽和構成単位を含む、置換されているかまたは無置換の炭化水素鎖を意味する。特に規定されない限り、脂肪族基は１〜２０の脂肪族炭素原子を含む。ある具体例では、脂肪族基は１〜１０の脂肪族炭素原子を含む。他の具体例では、脂肪族基は１〜８の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の具体例では、脂肪族基は１〜６の脂肪族炭素原子を含む。他の具体例では、脂肪族基は１〜４の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の具体例では、脂肪族基は１〜３の脂肪族炭素原子を含む。好適な脂肪族基は、特に制限されないが、直鎖状または分枝鎖状の置換または無置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を挙げることができる。脂肪族基の具体例は、特に制限されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ビニル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブテニル、プロパルギル、アセチレンなどを挙げることができる。
【００５７】
本願明細書における「アルキル」は、飽和の直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいう。特に規定されない限り、アルキル基は１〜２０の炭素原子（例えば、１〜２０の炭素原子、１〜１０の炭素原子、１〜８の炭素原子、１〜６の炭素原子、１〜４の炭素原子または１〜３の炭素原子）を含む。アルキル基としては、特に制限されないが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを挙げることができる。
【００５８】
「アルケニル」の語は、少なくとも１つの不飽和部分、例えばｓｐ２炭素−炭素二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいう。当該アルケニル基は、「シス」および「トランス」幾何異性、言い換えれば「Ｅ」および「Ｚ」幾何異性を有する。特に規定されない限り、アルケニル基は２〜２０の炭素原子（例えば、２〜２０の炭素原子、２〜１０の炭素原子、２〜８の炭素原子、２〜６の炭素原子、２〜４の炭素原子または２〜３の炭素原子）を含む。例えば、特に制限されないが、ビニル、アリルなどを挙げることができる。
【００５９】
「アルキニル」の語は、少なくとも１つの不飽和部分、例えばｓｐ炭素−炭素三重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の一価炭化水素基をいう。特に規定されない限り、アルキニル基は２〜２０の炭素原子（例えば、２〜２０の炭素原子、２〜１０の炭素原子、２〜８の炭素原子、２〜６の炭素原子、２〜４の炭素原子または２〜３の炭素原子）を含む。例えば、特に制限されないが、エチニル、プロピニルなどを挙げることができる。
【００６０】
「炭化水素環」の語は、炭素原子と水素原子のみから形成される環状基をいう。特に制限されない限り、本願明細書では、炭化水素環は「非芳香族炭化水素環」または「脂肪族環」と同義語として用いられる。ある例では、この語は「芳香族炭化水素環」の語で用いることができ、この例では、下記のとおり「アリール基」を意味する。
【００６１】
「脂肪族環」または「脂肪族環基」（または「非芳香族炭化水素環」、「非芳香族炭化水素環基」、「非芳香族カルボ環」）は、完全に飽和であるか、或いは芳香族ではなく、分子中で他の部分に結合する１点を有する１または２以上の不飽和構成単位を含む、環状の炭化水素鎖を意味する。特に規定されない限り、環状脂肪族基は、単環型、二環型、三環型、縮合型、スピロ型または架橋型であってもよい。一例では、「環状炭化水素」は単環型Ｃ3−Ｃ12炭化水素または二環型Ｃ7−Ｃ12炭化水素を意味する。ある具体例では、二環または三環の各環は３〜７員環である。好適な環状脂肪族基は、特に制限されないが、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルを挙げることができる。脂肪族基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロドデシルなどを挙げることができる。
【００６２】
「環状炭化水素」の語は、当該基または結合部分が非芳香族炭化水素環上にある限り、非芳香族炭化水素環が１または２以上の芳香族または非芳香族炭化水素環またはヘテロ環またはそれらの組合せと縮合していてもよい多環構造であってもよい。
【００６３】
本願明細書で用いる「ヘテロ環」（または「ヘテロ環の」または「ヘテロ環基」）は、１または２以上の環中原子が独立してヘテロ原子から選択され、完全に飽和であるか或いは１または２以上の不飽和構成単位を含むが芳香族ではなく、また、分子中に他の部分と結合する１点を有する環状基を意味する。特に規定されない限り、本願明細書では、ヘテロ環は「非芳香族ヘテロ環」と同義で用いられる。ある例では、この語は「芳香族へテロ環」の語で用いられ、この例では、下記の「ヘテロアリール基」を意味する。ヘテロ環の語は、縮合型、スピロ型または架橋型へテロ環あってもよい。特に規定されない限り、へテロ環は単環型、二環型または三環型であってもよい。ある具体例では、ヘテロ環は、１または２以上の環中原子が酸素、硫黄または窒素から独立して選択される３〜１８のヘテロ原子を有し、各環は３〜７個の環中原子を含む。他の例では、ヘテロ環は３〜７個の環中原子（２〜６個の炭素原子と１〜４個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０個の環中原子（４〜９個の炭素原子と１〜６個のヘテロ原子）を有する二環であってもよい。二環ヘテロ環は、特に制限されないが、例えば、アダマンチル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、ｌ−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチルを挙げることができる。
【００６４】
本願明細書で用いられる「ヘテロ環」の語は、当該基または縮合点がヘテロ環中にある限り、ヘテロ環が１または２以上の芳香族または非芳香族炭化水素環またはヘテロ環またはそれらの組み合わせと縮合している多環構造のものであってもよい。
【００６５】
本願明細書で用いられる「ヘテロ環」は、特に制限されないが、例えば、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニルといった単環；および;３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンといった二環を挙げることができる。
【００６６】
本願明細書で用いられる（「アリール環」または「アリール基」中の）「アリール」は、それ単独で、或いは、「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」などより大きな部分の一部として用いられ、当該基中の少なくとも１つの環が芳香族であり、分子中の他の部分への結合点を１つ有する炭化水素基を意味する。特に規定されない限り、アリール基は、６〜１８個の環中原子を含む単環、二環または三環であってもよい。この語は、当該基または結合点が当該アリール基中にある限り、当該アリール環と、１または２以上の芳香族または非芳香族炭化水素またはヘテロ環またはそれらの組み合わせとが縮合している多環構造を有するものであってもよい。アリール環は、特に制限されないが、例えば、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラリン、フルオレニルおよびアントラセニルを挙げることができる。
【００６７】
単独で、或いは、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」中のより大きな部分の一部として用いられる「ヘテロアリール」（または「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール基」または「芳香族ヘテロ環」）は、基中に少なくとも１つの環が芳香族であり、１または２以上の環中ヘテロ原子を含み、当該基中の各環が３〜７個の環中原子を含み、分子中の他の部分への結合点を１つ有する環を意味する。特に規定されない限り、ヘテロ環は、単環、二環または三環であってもよく、合計で５〜１４の環中原子を有していてもよい。１つの具体例では、ヘテロアリール中の全ての環が芳香族である。また、この定義には、結合基または結合点がヘテロアリール環中にある限り、ヘテロアリール環が１または２以上の芳香族または非芳香族炭化水素環またはヘテロ環またはそれらの組み合わせと縮合しているヘテロアリール基であってもよい。本願明細書において、二環６，５へテロ芳香族は、例えば、結合基または結合部分が６員環部分にあり、５員の第二環と縮合している６員ヘテロ芳香族環である。
【００６８】
ヘテロアリール環は、特に制限されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルや５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニルといった単環、および、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾピラノニル、インドリル（例えば２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）といった二環を挙げることができる。
【００６９】
本願明細書において、「環」（または「シクロ」または「環部分」）は、既に個々に定義した脂肪族環、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールなどの、単環、二環および三環構造を含む。
【００７０】
「縮合」二環構造は、２つの隣接する環中原子を共有する２つの環を有するものである。
【００７１】
「架橋」二環構造は、３つまたは４つの隣接する環中原子を共有する２つの環を有するものである。本願明細書において、「架橋」の語は、分子中の２つの異なった部分を結合する結合、原子、または原子鎖を意味する。架橋（必ずしもそうではないものの、通常、２つの三級炭素原子）により結合されている２つの原子は、「橋頭」と呼ばれる。架橋二環構造は、限定されるものではないが、例えば、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．２．３］ノニル、２−オキサ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル, ３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチルおよび２，６−ジオキサ−トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノニルが挙げられる。
【００７２】
「スピロ」二環構造は、１つのみの環中原子（必ずしもそうではないものの、通常、１つの四級炭素原子）を共有する。
【００７３】
「環中原子」の語は、芳香族環、脂肪族環またはヘテロアリール環の一部であるＣ、Ｎ、ＯまたはＳなどの原子をいう。「置換可能な環中原子」は、少なくとも１つの水素原子に結合されている環中の炭素原子または窒素原子である。当該水素は、適切な置換基により好適に置換され得る。よって、「環中原子」の語は、２つの環が縮合する際に共有される窒素原子や炭素原子ではない。また、「置換可能な環中原子」は、当該環において、既に１または２以上の水素以外に結合しており、置換可能な水素原子を有さないような環中の炭素原子や窒素原子ではない。
【００７４】
「ヘテロ原子」は、１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素をいい、酸化された窒素、硫黄、リンまたはケイ素であってもよい。また、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの中の）、ＮＨ（ピロリジニルなどの中の）、ＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルなどの中の）など、四級化された塩基性窒素や、ヘテロ環やヘテロアリール環の置換された窒素であってもよい。
【００７５】
ある具体例では、２つの独立した可変残基は、各可変残基が結合する原子と共に、５〜８員のヘテロ環、アリール環またはヘテロアリール環、または３〜８員シクロアルキル環を形成してもよい。２つの独立した可変残基が原子と結合することにより一緒になって形成される環としては、制限されるものではないが、例えば、ａ）１つの置換基の２つの独立した部分が同一の原子に結合し、一緒になって環を形成し、これら２つの置換基の部分が当該原子と結合することにより一緒になってヘテロ環、ヘテロアリール環、炭化水素環またはアリール環を形成し、当該基が１つの結合点で分子中の他の部分と結合しているもの；ｂ）１つの置換基の２つの独立した部分が異なった原子に結合し、一緒になって環を形成し、これら２つの置換基の部分が当該原子と結合することにより一緒になってヘテロ環、ヘテロアリール環、炭化水素環またはアリール環を形成し、当該基が２つの結合点で分子中の他の部分と結合しているものが挙げられる。例えば、式Ｄ１のとおり、１つのフェニル基が２つの−ＯＲO基で置換されている場合：
【化２】
2013515726.tif 000004
【００７６】
これら２つの−ＯＲO基は、これらが結合しているアリール環中炭素原子と一緒になって、式Ｄ２のとおり、酸素を含む縮合６員ヘテロ環を形成してもよい。
【化３】
2013515726.tif 000005
【００７７】
２つの独立した可変残基が、それらが結合する原子と一緒になって、その他にも様々な環が形成され得ること、また、上記の具体例に限定されるべきものではないことは、明らかである。
【００７８】
ある具体例では、アルキルまたは脂肪族鎖は、他の原子や基を含むものであってもよい。即ち、アルキルや脂肪族鎖のメチレン構造は、他の原子や基で置換されていてもよい。特に規定されない限り、かかる任意的な置換による化合物は、化学的に安定である。かかる任意的な挿入は、鎖中、および／または、鎖のいずれかの末端、即ち、分子中の残りの部分と結合するところ、および／または、末端で起こってもよい。化合物が安定なものである限り、２つの任意的な置換が鎖中で互いに隣り合っていてもよい。特に規定されない限り、かかる置換や挿入が鎖の末端で起こる場合、置換される原子は末端でＨに結合している。例えば、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が任意的に−Ｏ−に挿入される場合、得られる鎖は−ＯＣＨ2ＣＨ3、-ＣＨ2ＯＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり得る。その他の例では、二価のリンカーである−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−が−Ｏ−に挿入された場合、得られるリンカーは−ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＯＣＨ2-または−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−であり得る。かかる任意的な置換は、鎖中の全ての炭素原子を完全に置換するものであってもよい。例えば、Ｃ3脂肪族リンカーは、−Ｎ（Ｒ$）−、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｒ$）−により任意的に置換され、−Ｎ（Ｒ$）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ$）−（ウレアリンカー）を形成してもよい。
【００７９】
一般的に、「隣接」の語は、２以上の炭素原子を含む基上の置換基であって、隣り合う炭素原子に結合する置換基の配置を意味するものとする。
【００８０】
一般的に、「１つの原子に同種原子が２つ結合している（geminal）」の語は、２以上の炭素原子を含む基上の置換基であって、同一の炭素原子に結合する置換基の配置を意味するものとする。
【００８１】
「末端に」および「末端以外に」の語は、置換基内における基の位置をいう。基が化学構造の他の部分にそれ以上結合していない置換基の末端に存在している場合、当該基は末端にあるものとする。カルボキシアルキル、即ちＲxＯ（Ｏ）Ｃ−アルキルは、末端で用いられるカルボキシ基の一例である。基が化学構造の他の部分に結合している置換基の中間に存在している場合、当該基は内部（末端以外）にあるものとする。アルキルカルボキシ（例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−）およびアルキルカルボキシアリール（例えばアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールまたはアルキル−Ｏ（ＣＯ）−アリール−）は、末端以外で用いられるカルボキシ基の一例である。
【００８２】
本願明細書において、ある置換基から多環構造（下記に示す）中のある環の中央への結合は、当該多環構造中の当該環の置換可能な何れかの位置における置換基の置換を表す。例えば、式Ｄ３は、式Ｄ４に示されている何れかの位置における置換基Ｘによる可能な置換を表す。
【化４】
2013515726.tif 000006
【００８３】
同様のことが、任意の環構造（点線で示されている構造）と縮合している多環構造にも当てはまる。例えば、式Ｄ５において、Ｘは環Ａと環Ｂ（環Ｂは任意の環である）の何れにおける任意の置換基である。
【化５】
2013515726.tif 000007
【００８４】
しかし、多環構造中の２つの環がそれぞれの環の中央より引かれた異なる置換をそれぞれ有する場合には、特に規定されない限り、それぞれの置換はそれが付されている環における置換のみを表すものとする。例えば式Ｄ６において、Ｙは環Ａのみにおける任意の置換であり、Ｘは環Ｂのみにおける任意の置換である。
【化６】
2013515726.tif 000008
【００８５】
本願明細書のとおり、「アルコキシ」または「アルキルチオ」は、上記で定義したとおり、酸素原子（即ち、「アルコキシ」では−Ｏ−アルキル）または硫黄原子（即ち、「アルキルチオ」では−Ｓ−アルキル）を介して分子や他の鎖や環に結合するアルキル基をいうものとする。
【００８６】
Ｃn-m「アルキル」、Ｃn-m「アルコキシアルケニル」、Ｃn-m「アルコキシ脂肪族」およびＣn-m「アルコキシアルコキシ」の語は、結合されたアルキル基とアルコキシ基、アルケニル基とアルコキシ基、脂肪族基とアルコキシ基、またはアルコキシ基とアルコキシ基の炭素原子の総数がｎからｍの間であるアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシをいい、場合によっては、１以上のアルコキシ基で置換されていてもよい。例えば、Ｃ４-6アルコキシアルキルは、アルキル部分とアルコキシ部分の何れかにおいて炭素原子の総数が４〜６であり；例えば、−ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3または−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3を挙げることができる。
【００８７】
これまでの段落で説明した基が任意に置換されている場合、酸素原子と硫黄原子の何れかの横の部分、または両方の横の部分で置換されていてもよい。例えば、置換されていてもよいＣ4アルコキシアルキルとしては、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2（Ｍｅ）ＣＨ3と−ＣＨ2（ＯＨ）ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3を挙げることができ；Ｃ4アルコキシアルケニルとしては、−ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3と−ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3を挙げることができる。
【００８８】
アリールオキシ、アリールチオ、ベンジルオキシまたはベンジルチオの語は、酸素原子（例えば、−Ｏ−Ｐｈや−ＯＣＨ2Ｐｈなどの「アリールオキシ」や「ベンジルオキシ」）または硫黄原子（例えば、−Ｓ−Ｐｈや−Ｓ−ＣＨ2Ｐｈなどの「アリールチオ」）を介して、分子、その他の鎖や環に結合したアリール基またはベンジル基をいう。また、「アリールオキシアルキル」、「ベンジルオキシアルキル」、「アリールオキシアルケニル」および「アリールオキシ脂肪族」の語は、場合によって、１以上のアリールオキシ基またはベンジルオキシ基に置換されていてもよいアルキル、アルケニルまたは脂肪族を意味する。この場合、各アリール、アリールオキシ、アルキル、アルケニルまたは脂肪族の原子の数は、それぞれで示される。よって、５〜６員アリールオキシ（Ｃ1-4アルキル）は、酸素原子を介してＣ1-4アルキル鎖に結合している５〜６員アリール環であり、当該Ｃ1-4アルキル鎖は、その末端炭素原子を介して分子の他の部分に順番に結合している。
【００８９】
本願明細書において、「ハロゲン原子」や「ハロ」の語は、Ｆ，Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００９０】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」の語は、場合によって、１以上のハロゲン原子に置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3ハロアルキルとしては−ＣＦＨＣＨ2ＣＨＦ2を挙げることができ、Ｃ1-2ハロアルコキシとしては−ＯＣ（Ｂｒ）ＨＣＨＦ2を挙げることができる。この語は、−ＣＦ3や−ＣＦ2ＣＦ3などの全フッ素置換アルキル基であってもよい。
【００９１】
本願明細書において、「シアノ」の語は、−ＣＮ（または−Ｃ≡Ｎ）をいう。
【００９２】
「シアノアルキル」、「シアノアルケニル」、「シアノ脂肪族」および「シアノアルコキシ」の語は、場合によって、１以上のシアノ基に置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3シアノアルキルとしては−Ｃ（ＣＮ）2ＣＨ2ＣＨ3を挙げることができ、Ｃ1-2シアノアルケニルとしては＝ＣＨＣＨ2（ＣＮ）を挙げることができる。
【００９３】
本願明細書において、「アミノ」基は−ＮＨ2をいう。
【００９４】
「アミノアルキル」、「アミノアルケニル」、「アミノ脂肪族」および「アミノアルコキシ」の語は、場合によって、１以上のアミノ基に置換されているアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3アミノアルキルとしては−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を挙げることができ、Ｃ1-2アミノアルコキシとしては−ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2を挙げることができる。
【００９５】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」の語は、−ＯＨをいう。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」、「ヒドロキシアルケニル」、「ヒドロキシ脂肪族」および「ヒドロキシアルコキシ」の語は、場合によって、１以上の−ＯＨ基で置換されたアルキル、アルケニル、脂肪族またはアルコキシを意味する。例えば、Ｃ1-3ヒドロキシアルキルとしては−ＣＨ2ＣＨ2（ＯＨ）ＣＨ3を挙げることができ、Ｃ4ヒドロキシアルコキシとしては−ＯＣＨ2Ｃ（ＣＨ3）（ＯＨ）ＣＨ3を挙げることができる。
【００９７】
本願明細書において、単独でまたは他の基と組合わせて用いられる「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｈをいう。例えば、本願明細書において、「アルコキシカルボニル」は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）をいう。
【００９８】
本願明細書において、「オキソ」は＝Ｏをいい、必ずではないが、通常は炭素原子に結合する。脂肪族鎖はカルボニル基を挿入されていてもよく、或いはオキソ基に置換されていてもよく、これら表現は、例えば−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3など同じことを意味する。
【００９９】
本願明細書において、樹脂化学（例えば、固体樹脂、可溶樹脂またはビーズ）との関連で、「リンカー」の語は、化合物と固体担体または可溶担体とを結合する２価の化学部分をいう。
【０１００】
その他、本願明細書で用いられる「リンカー」は２価の基であり、その中で２つの自由原子価が異なる原子（例えば、炭素原子またはヘテロ原子）上に有するか、或いは同一原子上に有するが２つの異なる置換基に置換されることができるものをいう。例えば、メチレン基は、２つの自由原子のそれぞれが２つの異なる基に置換されていてもよい（例えばＰｈ−ＣＨ2−Ｐｈにおいて、メチレンは２つのフェニル間の間のリンカーとして働く）。エチレンは、２つの自由原子価が異なる原子上にあるＣ2アルキルリンカー（−ＣＨ2ＣＨ2−）であってもよい。例えば、アミノ基は、鎖の内部に位置する場合にはリンカーとして機能し得る（例えば−ＣＯＮＨ−）。リンカーは、脂肪族鎖がある官能基に挿入された結果物や、当該鎖のメチレン単位が官能基に置換された結果物であってもよい。例えば、リンカーは、２つまでのメチレン単位が−Ｃ（Ｏ）−や−ＮＨ−で置換されるＣ1-6脂肪族鎖であってもよい（−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−や−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−）。同−ＣＨ2−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−や−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ2−の別の定義としては、２つまでの−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＨ−に挿入されてもよいＣ3アルキルということができる。環状基は、リンカーを形成することもできる。例えば、１，６−シクロヘキサンジイルは、以下のように、Ｒ基間のリンカーとすることができる。
【化７】
2013515726.tif 000009
リンカーは、あらゆる部分や位置においてさらに置換されていてもよい。
【０１０１】
Ｒ−ＣＨ＝やＲ2Ｃ＝など、両方の自由原子価が同一原子にあったり同一の置換基に結合している２価の基であり得る。この場合、ＩＵＰＡＣで認められた名前で呼ばれる。例えば、アルキリデン（例えばメチリデン（＝ＣＨ2）やエチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ3）など）は、本願明細書でリンカーの定義に含まれる。
【０１０２】
本願明細書において、「保護基」の語は、多官能化合物において、１以上の所望の反応部分を一時的にブロックするために用いられるものをいう。ある具体例では、保護基は以下の１以上、または全ての特性を有する：ａ）良好な収率で選択的に反応し、１以上の他の反応部分で起こる反応に対して安定な保護部分を与え、また、ｂ）再生した官能基を攻撃しない試薬により、良好な収率で選択的に除去可能である。保護基の例は、Greene，T．W．，Wuts，P．G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999に詳細に記載されている。当該文献の内容は、参照により本願明細書に取り込まれる。本願明細書において、「窒素原子保護基」の語は、多官能化合物における１以上の所望の窒素反応部分を一時的にブロックするための試薬をいう。好適な窒素原子保護基は、上記に示した特性も有し、窒素原子保護基のある例は、Greene，T．W．，Wuts，P．G，“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999の第７章に詳細に記載されている。本願明細書において、「置換可能な部分」の語や「脱離基」の語は、本願明細書に記載された脂肪族基や芳香族基に結合し、求核試薬による求核攻撃による脱離に付される基をいう。
【０１０３】
本願明細書において、「アミドカップリング剤」や「アミノカップリング試薬」は、カルボキシ基のヒドロキシ基と反応し、求核攻撃を受け易くする化合物をいう。アミドカップリング剤としては、例えば、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、 ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート）、ｐｙＢＯＰ（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート）、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサオチホスフォリネート−２，４，６−オリオキサイド（Ｔ３Ｐ）などを挙げることができる。
【０１０４】
本発明の化合物は、本願明細書において、化学構造および／または化学名で定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で表されており、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の特定の決定に用いられる。
本発明化合物
【０１０５】
ある例において、本発明は、構造式Ｉを有する化合物またはその医薬上許容される塩である：
【化８】
2013515726.tif 000010
【０１０６】
但し、式Ｉの化合物は、５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−ｙｌ］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９７８３８−６３−５］、５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９９４４１−５６−１］、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７９８−４０−２］、および、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７７３−４５−４］、またはこれらの医薬上許容される塩ではないものとする。
【０１０７】
式Ｉにおいて、環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環であり；当該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｎ，ＯおよびＳから独立して選択される０〜３個の環中ヘテロ原子を有し；
【０１０８】
環Ｂは、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される単環または二環であり；当該ヘテロアリールは、Ｎ，ＯおよびＳから独立して選択される３個までの環中ヘテロ原子を有し；
【０１０９】
環Ｄは５員ヘテロアリールであり；
【０１１０】
ｘ1はＮおよびＣから選択され；
【０１１１】
ｘ2はＮおよびＣ−Ｒ2から選択され；
【０１１２】
ｘ3はＮおよびＣから選択され；
【０１１３】
ｘ4はＮおよびＣ−Ｒ4から選択され；また
【０１１４】
ｘ5はＮおよびＣ−Ｒ5から選択され；
【０１１５】
但し、ｘ1またはｘ3の少なくとも一方がＮであるが、両方が同時にＮであることはなく；
【０１１６】
Ｒ2は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6アルコキシおよびシクロプロピル環から選択され、ここでＲ2は、０〜３個の置換基例ＲAで独立して置換されており；
【０１１７】
各ＲAは、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択され；
【０１１８】
Ｒ4は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
【０１１９】
Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
【０１２０】
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
【０１２１】
各Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から独立して選択され；ここで
【０１２２】
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；
【０１２３】
Ｒ6がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよく；
【０１２４】
Ｒ6が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8で独立して置換されていてもよく；
【０１２５】
Ｒ6がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよく；
【０１２６】
各Ｒ7は、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
【０１２７】
各Ｒ8は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
【０１２８】
各Ｒ8'は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
【０１２９】
各Ｒ9は、水素原子、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から独立して選択されるものであり、ここで、
【０１３０】
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであり；ここで、
【０１３１】
Ｒ9がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６の置換基例Ｒ11で独立して置換されていてもよく、
【０１３２】
Ｒ9が環である場合、０〜３の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
【０１３３】
各Ｒ10は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から独立して選択される単環または二環であり；ここで、
【０１３４】
各Ｒ10は０〜３の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
【０１３５】
各Ｒ11は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから独立して選択されるものであり；
【０１３６】
各Ｒ12は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから独立して選択されるものであり；
【０１３７】
Ｒ13は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択されるものであり；ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択されるものであり；ここで、
【０１３８】
Ｒ13がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６の置換基例Ｒ14で独立して置換されていてもよく、
【０１３９】
Ｒ13が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６の置換基例Ｒ15で独立して置換されていてもよく、
【０１４０】
Ｒ13がアリールである場合、０〜６の置換基例Ｒ15'で独立して置換されていてもよく；
【０１４１】
各Ｒ14は、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択されるものであり；
【０１４２】
各Ｒ15は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択されるものであり；
【０１４３】
各Ｒ15'は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択されるものであり；
【０１４４】
Ｒ16とＲ17が、それぞれ−Ｈ、重水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびハロゲン原子から独立して選択されるものであるか、または、
【０１４５】
或いは、Ｒ16とＲ17が、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから独立して選択されるものであり、且つ、Ｒ16とＲ17が、これらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
【０１４６】
Ｌは、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−および−ＮＲ1−から選択されるリンカーであり；ここで、
【０１４７】
Ｌがメチレンである場合、０〜２の置換基例Ｒ18で独立して置換されていてもよく；
【０１４８】
ｍは、０、１または２であり；
【０１４９】
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、−ＣＯ（Ｃ1-6脂肪族）基、−ＣＯ（Ｃ3-6環状脂肪族）基、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択されるものであり；ここで、
【０１５０】
Ｒ1が、Ｃ1-6脂肪族基、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択される場合、０〜３の置換基例ＲBで独立して置換されていてもよく；ここで、
【０１５１】
各ＲBは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから独立して選択されるものであり；
【０１５２】
各Ｒ18は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基およびＣ3-6環状脂肪族基から独立して選択されるものであるか；または、
【０１５３】
或いは、各Ｒ18は、Ｃ1-6脂肪族基およびＣ1-6ハロ脂肪族基から独立して選択されるものであり、且つ、２つのＲ18基が、これらが結合している原子と一緒になってシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
【０１５４】
Ｏは、０、１および２から選択される整数であり；
【０１５５】
各ＪBは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）Ｒ19、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＯＲ19、−ＳＲ19および−ＮＲ19Ｒ20から独立して選択されるものであり；または、
【０１５６】
或いは、２つのＪB基が２つの隣接する環Ｂ中の原子に結合し、当該環中原子と一緒になって５〜６員ヘテロ環または５〜６員ヘテロアリールを形成し、当該各環は０〜２個の置換基例ＲEで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲEは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択されるものであり；
【０１５７】
各Ｒ20は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択されるものであり；
【０１５８】
各Ｒ19は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択されるものであり；ここで、
【０１５９】
Ｒ19がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３の置換基例Ｒcで独立して置換されていてもよく、ここで、各Ｒcは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択されるものであり；ここで、
【０１６０】
−ＮＲVは、ＪBに結合されている環中Ｎ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される０〜２個の環中ヘテロ環をさらに含んでいてもよく；
【０１６１】
Ｒ19がヘテロ環またはヘテロアリールである場合、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環中ヘテロ原子を含み；
【０１６２】
Ｒ19がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲDで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲDは、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
【０１６３】
Ｒ19が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲD'で独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲD'は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；
【０１６４】
Ｌ’は、−Ｙ−ＳＯ2−、−ＮＲ21ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21−から選択されるリンカーであり；ここで、
【０１６５】
Ｙは、単結合、直鎖状Ｃ1-2アルキレンリンカーおよび分枝鎖状Ｃ2アルキレンリンカーから選択されるものであり、ここで、当該Ｃ1-2アルキレンリンカーは、０〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよく；
【０１６６】
Ｒ21は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル環から選択されるものであり；
【０１６７】
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり；
【０１６８】
各ＪAは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）Ｒ22、−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22および−ＮＲ22Ｒ23から独立して選択されるものであり；
【０１６９】
各Ｒ23は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択されるものであり；
【０１７０】
各Ｒ22は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族環、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択されるものであり；ここで、
【０１７１】
Ｒ22がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲFで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲFは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択されるものであり；ここで、
【０１７２】
−ＮＲVは、ＪBに結合されている環中Ｎ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される０〜２個の環中ヘテロ原子をさらに含んでいてもよく；
【０１７３】
Ｒ22がヘテロ環またはヘテロアリールである場合、当該環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環中ヘテロ原子を含み；
【０１７４】
Ｒ22が非芳香族環または５〜６員ヘテロアリールである場合、０〜３個のＲGで独立して置換されていてもよく；
【０１７５】
各ＲGは、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
【０１７６】
Ｒ22がフェニルである場合、０〜３個のＲG'で独立して置換されていてもよく；ここで、
【０１７７】
各ＲG'は、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものである。
【０１７８】
いくつかの具体例では、環Ａは、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3-6環状脂肪族基または５〜６員ヘテロ環から選択されるものであり、ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環中ヘテロ原子を含むものである。ある具体例では、当該環はフェニルまたは５〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される１〜２個の環中ヘテロ原子を含むものである。さらなる具体例では、環Ａはフェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジンから選択されるものである。さらなる具体例では、環Ａは、フェニル、モルホリンまたはピロリジンから選択されるものである。さらなる具体例では、環Ａは、フェニル、Ｎ−結合モルホリンおよびＮ−結合ピロリジンから選択されるものである。
【０１７９】
いくつかの具体例では、環Ｂは、フェニル、チオフェンまたは６員ヘテロアリールから選択されるものである。その他の具体例では、環Ｂは、フェニル、チオフェンまたはピリジンから選択されるものである。ある具体例では、環Ｂはフェニルである。
【０１８０】
いくつかの具体例では、環Ｄは、ピロール、ピラゾールまたはイミダゾールから選択される。他の具体例では、環Ｄはイミダゾールであり、ｘ1およびｘ3はＮである。ある具体例では、環Ｄはピラゾールであり、ｘ1およびｘ3はＮである。さらなる具体例では、環Ｄはピロールであり、ｘ1またはｘ3はＮであるが、ｘ1およびｘ3は同時にＮではない。さらなる具体例では、環Ｄはピロールであり、ｘ1がＮであり、ｘ3がＣである。
【０１８１】
いくつかの具体例では、Ｒ2は、ハロゲン原子、−Ｈ、シクロプロピル環、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4ハロアルキルから選択される。ある具体例では、Ｒ2は、Ｃ1-4アルキルまたは−Ｈから選択される。さらなる具体例では、Ｒ2はメチルである。
【０１８２】
いくつかの具体例では、Ｒ4は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2または−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択される。他の具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6シクロ脂肪族環基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基、Ｒ8'で置換されていてもよいフェニルまたはＲ8'で置換されていてもよいベンジルである。ある具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（置換フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（置換ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（置換ベンジル）または−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該置換フェニル環またはベンジル環は、０〜４個のＲ8'で置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、エトキシ、メトキシ、プロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ベンゾイル、フェニル、フェニルオキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各ベンゾイル、フェニルまたはフェニルオキシは、０〜４個のＲ8'で置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾイル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり、ここで、当該各フェニル基およびベンゾイル基は、０〜４個のＲ8'で置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、ヨード、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈまたはフェニルから選択されるものであり、ここで、当該フェニルは、０〜２個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ4は、０〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである。さらなる具体例では、０〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである。さらなる具体例では、Ｒ4は、−Ｈ、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、フェニルまたはフルオロフェニルから選択されるものであり、ここで、当該フルオロフェニルは、０〜２個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【０１８３】
いくつかの具体例では、Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個のＲ7で置換されていてもよいＣ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個のＲ8'で置換されていてもよいフェニルまたは０〜４個のＲ8'で置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される。ある具体例では、Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個のＲ7で置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個のＲ8'で置換されていてもよいフェニルまたは０〜４個のＲ8'で置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択される。さらなる具体例では、Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＣＮ；ハロゲン原子または−ＯＨから独立して選択される０〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；３〜６員シクロアルキル、フェニルまたは６員ヘテロアリールから選択され；ここで、当該各フェニルおよび６員ヘテロアリール環は、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシおよび−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基例で置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルから選択され；ここで、当該各メチル、エチルおよびプロピルは、０〜４個のハロゲン原子または−ＯＨで置換されていてもよく、当該各フェニル、ピリジニルおよびピリミジニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキル、Ｃ1-2アルコキシまたはＣ1-2ハロアルコキシから選択される０〜４個の置換基例で置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ5は、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジニルから選択され；ここで、当該各メチル、プロピルおよびエチルは、ハロゲン原子または−ＯＨの０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；当該フェニルは、ハロゲン原子または−ＣＦ3の０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；当該ピリジニルは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ハロアルコキシまたは−ＣＦ3の０〜１個の置換基例で独立して置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ5は、−ＣＮ、２−ヒドロキシエチル、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジニルから選択され；ここで、当該フェニルは、フッ素原子または−ＣＦ3の０〜２個の置換基で独立して置換されていてもよく；また、当該ピリジニルは、フッ素原子または塩素原子の０〜１個の置換基で独立して置換されていてもよい。さらなる具体例では、Ｒ5は、−ＣＮ、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、３−クロロ−４−ピリジニルまたは３−クロロ−２−ピリジニルから選択され；ここで、当該フェニルは、０〜２個フッ素原子または０〜１個の−ＣＦ3で独立して置換されていてもよい。
【０１８４】
いくつかの具体例では、Ｒ16およびＲ17は、それぞれ−Ｈまたはメチルから独立して選択されるものであり、或いは、Ｒ16およびＲ17は、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成してもよい。ある具体例は、Ｒ16およびＲ17は、両方共−Ｈである。
【０１８５】
いくつかの具体例では、Ｌは、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ−から選択される。ある具体例では、Ｌは、メチレンまたは−Ｓ−から選択される。
【０１８６】
いくつかの具体例では、ｏは０である。ある具体例では、ｏは１または２であり、ＪBはハロゲン原子である。
【０１８７】
いくつかの具体例では、Ｌ’は、−ＳＯ2−または−ＣＨ2ＳＯ2−から選択される。ある具体例では、Ｌ’は、−ＳＯ2−である。
【０１８８】
いくつかの具体例では、Ｒ13は−ＨまたはＣ1-6アルキルから選択される。ある具体例では、Ｒ13は−Ｈである。
【０１８９】
また、本発明は、構造式Ｉの化合物を提供するものである。但し、式Ｉの化合物は、５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９７８３８−６３−５］、Ｈ原子がメチル基またはエチル基で置換されているか、或いはメチル基がＨ原子に置換されている５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸の誘導体、５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９９４４１−５６−１］、Ｈ原子がメチル基またはエチル基で置換されているか、或いはメチル基がＨ原子に置換されている５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸の誘導体、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７９８−４０−２］、Ｈ原子がメチル基またはエチル基で置換されているか、或いはメチル基がＨ原子に置換されている２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸の誘導体、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７７３−４５−４］、および、Ｈ原子がメチル基またはエチル基で置換されているか、或いはメチル基がＨ原子に置換されている２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸の誘導体、または、それらの医薬上許容される塩から選択される化合物ではない。
【０１９０】
第２の態様では、本発明は、環Ｄがテトラゾールであり且つ環Ｂがチアゾールである場合、Ｌが−Ｓ−でない上記化合物に関するものである。
【０１９１】
第３の態様では、本発明は、ｘ1がＣでありｘがＣ−Ｒ2である、即ち、環Ｄがイミダゾールであり；環Ｂがフェニルであり；且つＬがメチレンである場合；Ｒ2は−Ｈ、ハロゲン原子、Ｃ1-6脂肪族基またはシクロプロピル環でない上記化合物に関するものである。
【０１９２】
第４の態様では、本発明は、環Ｄがテトラゾールであり且つＬがメチレンである場合、２つのＪB基が２つの隣接する環Ｂ中原子に結合して環Ｄと縮合した６員ヘテロ環または６員ヘテロアリール環を形成する上記化合物に関するものである。
【０１９３】
第５の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化９】
2013515726.tif 000011
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９４】
他の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化１０】
2013515726.tif 000012
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９５】
他の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化１１】
2013515726.tif 000013
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９６】
他の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化１２】
2013515726.tif 000014
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９７】
他の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化１３】
2013515726.tif 000015
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９８】
他の態様では、本発明は、以下の構造式の何れかを有する化合物に関するものである：
【化１４】
2013515726.tif 000016
［式中、各可変残基は上記具体例から選択される］
【０１９９】
他の態様では、本発明は、以下の表１に示されているものから選択される化合物に関するものである：
【表１−１】
2013515726.tif 000017
【表１−２】
2013515726.tif 000018
【表１−３】
2013515726.tif 000019
【表１−４】
2013515726.tif 000020
【表１−５】
2013515726.tif 000021
【表１−６】
2013515726.tif 000022
【表１−７】
2013515726.tif 000023
【表１−８】
2013515726.tif 000024
【表１−９】
2013515726.tif 000025
医薬上許容される塩およびプロドラッグ
【０２００】
本願明細書で用いられる「医薬上許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の医薬上許容される有機塩または無機塩をいう。医薬としての使用のため、式Ｉの化合物の塩は、医薬上許容される塩とする。しかし、その他の塩も、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の製造に有用であり得る。医薬上許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオン、その他のカウンターイオンなどその他の分子を含んでいてもよい。かかるカウンターイオンは、親化合物の電荷を安定化するいかなる有機成分や無機成分であってもよい。さらに、医薬上許容される塩は、その構造中、１以上の荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が医薬上許容される塩の一部である場合の例としては、複数のカウンターイオンを挙げることができる。よって、医薬上許容される塩は、１以上の荷電原子および／または１以上のカウンターイオンを有し得る。
【０２０１】
本願明細書に記載の化合物の医薬上許容される塩は、適切な無機および有機の酸および塩基から調製されるものを挙げることができる。いくつかの具体例では、かかる塩は、化合物の最終的な単離や精製中において、その場で調製することができる。他の具体例では、かかる塩は、本発明化合物のフリー体から別の合成工程で調製することができる。
【０２０２】
式Ｉの化合物が酸性であるか、または十分に酸性の生物学的等価置換基を含む場合、好適な「医薬上許容される塩」は、無機塩基や有機塩基などの医薬上許容される非毒性塩基から製造される塩をいう。無機塩基から製造される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などを挙げることができる。特に、具体例としてはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩を挙げることができる。医薬上許容される有機非毒性塩基から調製される塩としては、第一、第二および第三アミン塩、天然に存在する置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ．ｓｕｐ．１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを挙げることができる。
【０２０３】
式Ｉの化合物が塩基性であるか、または十分に塩基性の生物学的等価置換基を含む場合、塩は、無機酸や有機酸などの医薬上許容される非毒性酸から製造される塩をいう。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カルファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを挙げることができる。特に、具体例としては、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸を挙げることができる。他の酸の例としては、これらに制限されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（例えば、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）を挙げることができる。
【０２０４】
上記の医薬上許容される塩およびその他の代表的な医薬上許容される塩の製造は、Bergら，“Pharmaceutical Salts”，J．Pharm．Sci．，1977：66：1-19により詳しく記載されている。当該文献は、全面的に参照のため本願に取り込まれる。
【０２０５】
本願明細書に記載される化合物およびその医薬上許容される塩に加え、医薬上許容される溶媒和物（例えば水和物）、これら化合物および酸の共結晶も、本願明細書で特定される疾患の治療や予防するための組成物で用いることができる。
【０２０６】
本願明細書において、「医薬上許容される溶媒和物」の語は、１以上の医薬上許容される溶媒分子を本願明細書に記載の化合物の一つと会合させることにより形成される溶媒和物をいう。本単明細書において「水和物」は、化学量論的量または非化学量論的量の水を非共有分子内結合力によりさらに含む、本願明細書に記載の化合物またはその塩を意味する。溶媒和物の語には、水和物（例えば、１／２水和物、１水和物、２水和物、３水和物、４水和物など）が含まれる。
【０２０７】
「医薬上許容される共結晶」は、医薬上活性の化合物を、室温で固体である他の化合物（例えば、カルボン酸、４，４’−ビピリジンまたは賦形剤）と共に結晶化することにより得られるものをいう。いくつかの医薬上許容される賦形剤は、次のセクションで説明する。共結晶を形成するために用いられる他の医薬上許容される物質は、米国ＦＤＡのＧＲＡＳ（Generally regarded as safe）リストに例示されている。
【０２０８】
本願明細書に記載の化合物に加え、これら化合物の医薬上許容されるプロドラックは、本願明細書で特定される疾患を治療または予防するための組成物でも用いられる。
【０２０９】
「医薬上許容されるプロドラック」としては、本願明細書に記載の化合物のあらゆる医薬上許容されるエステル、エステルの塩、その他の誘導体、またはそれらの塩であって、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に本願明細書に記載の化合物を与えるものを挙げることができる。特に好ましいプロドラッグは、かかる化合物を患者に投与する場合における化合物のバイオアベイラビリティを増したり（例えば、経口投与された化合物の血中への吸収をより高めるなど）、親化合物に関係する生体内部分（例えば脳やリンパ系）への親化合物の送達を増強したりするものをいう。「プロドラッグ」の語は、生物学的状態下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ）、加水分解したり、酸化したり、その他の反応し、本願明細書に記載の化合物を与えるものをいう。プロドラックとしては、それらに限定されるものではないが、例えば、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生分解性炭酸エステル、生分解性ウレイドおよび生分解性リン酸アナログなど、生分解性部分を含む本発明化合物の類似物や誘導体を挙げることができる。プロドラッグの他の例としては、例えば、−ＮＯ、−ＮＯ2、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ2部分を含む誘導体を挙げることができる。プロドラッグは、典型的には、BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY（1995）172-178，949-982（Manfred E．Wolff ed．，第５版）に記載されているものなど、公知方法により調製することができる。
医薬組成物および投与方法
本発明に係る組成物
【０２１０】
他の態様では、本発明は、医薬上許容される担体と上記化合物とを含む組成物に関するものである。
【０２１１】
本願明細書に記載の化合物とその医薬上許容される塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグは、医薬組成物や「製剤」として製剤化される。
【０２１２】
代表的な製剤は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、共結晶およびプロドラッグと、担体、希釈剤または賦形剤とを混合することにより調製される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知のものであり、例えば、炭水化物、ワックス、水溶解性高分子および／または水膨潤性高分子、親水性物質または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水などを挙げることができる。特に、使用される担体、希釈剤または賦形剤は、式Ｉの化合物を製剤化する手段や目的に依存する。溶媒は、一般的に、投与されるべき哺乳類にとり安全（ＧＲＡＳ：Generally Regarded as Safe）であると当業者に認識されている溶媒から選択される。一般的に、安全な溶媒は、水に可溶であるか混和性の水やその他の非毒性溶媒などの非毒性水系溶媒をいう。好適な水系溶媒としては、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）や、それらの混合物を挙げることができる。製剤は、１以上の緩衝剤、安定化剤、抗接着剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、フィラー、吸着剤、コーティング剤（例えば、腸溶性または徐放性）、防腐剤、抗酸化剤、オペーク剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、香料、香料、香味剤、および、薬剤（即ち、式Ｉの化合物またはその医薬組成物）に好ましい特性を付与したり、医薬製品（即ち医薬）の大量生産の助けになるその他の添加剤を挙げることができる。
【０２１３】
本発明製剤は、公知の溶解および混合手段を使って調製することができる。例えば、化合物のバルク（即ち、式Ｉの化合物、その医薬上許容される塩、溶媒和物、共結晶体もしくはプロドラッグ、またはシクロデキストリンやその他の公知の錯体形成剤との複合体などこれら化合物の安定化体）を、１以上の上記添加剤の存在下、適切な溶媒に溶解する。望ましい程度に精製された化合物は、医薬上許容される希釈剤、担体、賦形剤または安定化剤と混合し、凍結乾燥製剤、粉砕粉末または水溶液の形にしてもよい。製剤化は、室温、適切なｐＨ、望ましい精製度で、許容される担体と物理的に混合することにより行うことができる。製剤のｐＨは、主に使用目的や化合物濃度に依存するが、約３〜約８の範囲とすることができる。本願明細書に記載の製剤が、溶媒プロセスにより調製された固体アモルファス懸濁液である場合、添加剤は、混合物を調製するときにスプレードライ溶液へ直接加えればよい。例えば、次にスプレードライできるスラリーである溶液へ、添加剤を溶解または懸濁する。或いは、添加剤は、最終製剤製品を調製する際の助けとなるように、スプレードライプロセスに続いて添加してもよい。
【０２１４】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、共結晶物またはプロドラッグは、典型的には、薬剤の投与量を容易に調整できたり、患者に処方箋を遵守してもらいやすいような医薬剤形で製剤化する。式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、共結晶物またはプロドラッグの医薬製剤は、様々な投与経路や投与タイプに適するよう調整すればよい。病状が異なれば投与経路が異なることは当然であるので、同一の化合物にも様々な投与剤形が存在してもよい。
【０２１５】
単回投与製剤を製造するための担体物質と混合する有効成分の量は、治療すべき患者や特別な投与形態により異なる。例えば、ヒトに経口投与することを志向した持続放出型製剤は、製剤全体の約５〜約９５％（ｗ：ｗ）の好ましく且つ使い易い担体物質と、約１〜１０００ｍｇの活性成分化合物を含ませることができる。医薬組成物は、投与量を容易に適度なものとすることができるよう調製することができる。例えば、静脈内注射を志向した水溶液は、約３０ｍＬ／ｈｒの割合で適切な量の注射が可能になるように、溶液１ミリリットル当たり約３〜５００μｇの活性物質を含むようにすることができる。一般的な提案として、投与された阻害剤の第一の医薬有効量は、１回の投与当たり約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、即ち、１日の患者の体重当たり約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、典型的な第一の範囲としては使用される化合物量範囲で０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとすればよい。
【０２１６】
本願明細書における「医薬上有効量」の語は、組織、領域、動物またはヒトにおいて、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められるだけの生物学的または医薬的な応答を示す活性化合物または医薬の量を意味する。投与されるべき化合物の治療的または医薬的有効量は、そのような考えにより制御されるものであり、また、病気、疾患、またはその１以上の症状を緩和、治療または処置するに必要な最小限量をいう。
【０２１７】
式Ｉの医薬組成物は、適正な医療行為に相当するように、即ち、適切な量、濃度、スケジュール、コース、媒体および投与経路となるように、製剤化、処方および投与する。これに関連して、考慮すべき要素としては、個々の患者の歳、体重および反応など、治療すべき特定の疾患、治療すべき特定の哺乳動物、個々の患者の病態、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および、医療従事者に知られているその他の要素がある。
【０２１８】
「予防的に有効な量」の語は、病気や疾患にかかる可能性を予防または実質的に低減したり、病気や疾患、１以上のその症状の重篤度を、病気などの前またはその症状が進む前に緩和するに有効な量をいう。予防手段は、おおまかにいえば、一次予防（疾患の発達を防ぐ）と二次予防（疾患が既に進んでいるが、それにより、疾患の進行が悪化するのを防ぐ）に分類される。
【０２１９】
許容される希釈剤、担体、賦形剤および安定化剤は、被投与者に対して、採用される処方や濃度において非毒性であるものであり、リン酸緩衝液やクエン酸緩衝液、その他の有機酸緩衝液などの緩衝液；アスコルビン酸やメチオニンなどの抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロライド；ヘキサメトニウムクロライド；ベンザルコニウムクロライド；ベンズエトニウムクロライド；フェノール、ブチルアルコールまたはベンジルアルコール；メチルパラベンやプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；血清アルブミン、ゼラチン、免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リジンなどのアミノ酸；単糖、二糖、および、グルコース、マンノース、デキストリンなどその他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの糖類；ナトリウムなど、塩を形成するためのカウンターイオン；Ｚｎ−タンパク質複合体などの金属複合体；および／またはＴＷＥＥＮTM、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳTM、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を挙げることができる。活性医薬成分も、例えば、ヒドロキシメチルセルロースやゼラチンマイクロカプセル、ポリ（メチルペタクリレート）マイクロカプセルなど、液滴形成技術や界面重合で調製されたマイクロカプセル；例えば、リポソーム、アルブミン、マイクロスフェア、ナノパーティクル、ナノカプセルなどのコロイドドラッグデリバリーシステム；またはマイクロエマルション中に取り込ませてもよい。これら技術は、Remington's：The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition，University of the Sciences in Philadelphia，Eds．，2005（以下、「Remington's」という）に記載されている。
【０２２０】
「コントロールドドラッグデリバリーシステム」によれば、薬剤や治療すべき症状に適するよう的確に調整されるように薬剤が生体に供給される。第一の目的は、意図した時間に作用を示すべき所で治療に適した薬剤濃度が得られるようにすることにある。「コントロールドリリース」の語は、しばしば製剤からの薬剤の放出を調整する様々な方法をいう。この語は、「徐放」、「遅延放出」、「調節放出」、「持続放出」とラベルされた製剤を含む。一般的に、侵蝕され得たり侵蝕されないマトリックス、浸透調節手段、様々な貯蔵手段、腸溶性コーティング、マルチパーティクル調整手段など、様々な高分子担体およびコントロールドリリースシステムにより、本願明細書に記載の薬剤の放出を調整することができる。
【０２２１】
「持続放出製剤」は、コントロールドリリースの最も一般的なアプリケーションである。持続放出製剤の好適な例としては、本発明化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスがある。かかるマトリックスは、例えばフィルムやマイクロカプセルなどの造形品の形とする。持続放出マトリックスの例としては、例えば、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリラクチド（米国特許公報Ｎｏ．３，７７３，９１９）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−１−グルタミン酸の共重合体、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸共重合体、ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０２２２】
「速放性製剤」も調製することができる。かかる製剤の目的は、血流中に薬剤を送達し、できるだけ早く作用させるべき箇所に到達させることにある。例えば、急速に溶解させるため、ほとんどの錠剤を、顆粒まで速分解性となるよう、続いて微粒子まで分解するようにデザインする。かかる製剤は、溶出溶媒に曝され、より早く分解されるよう大きな表面積を有する。
【０２２３】
本願明細書に記載の薬剤は、侵蝕され得る、または侵蝕されないポリマーマトリックスによる放出調整手段の中に取り込ませることができる。侵食性マトリックスは、純水に対して侵食性であるか膨潤性であるかまたは溶解性の何れかであるとの意味で、または、ポリマーマトリックスをイオン化して十分に侵食性や溶解性を示すようにする酸や塩基の存在を必要とするとの意味で、水浸食性、水膨潤性または水溶性であることをいう。使用に際して水性環境に接すると、侵食性ポリマーマトリックスは水分を吸収し、本願明細書に記載の薬剤を含む水膨潤性ゲルやマトリックスを形成する。水膨潤性マトリックスは、使用に際し、水性環境に侵蝕されるか、膨潤するか、分解するかまたは溶解する。それにより、使用の際、本願明細書に記載の化合物の水性環境への放出が調整される。かかる水膨潤性マトリックスの成分の一つは、浸透性ポリマー、ハイドロゲルまたは水膨潤性ポリマーとして記載される水膨潤性、侵蝕性または溶解性ポリマーである。かかるポリマーは、直鎖状、分枝状または架橋性であってよい。当該ポリマーは、ホモポリマーでもコポリマーでもよい。ある具体例では、当該ポリマーは、ビニルモノマー、アクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、ウレタンモノマー、エステルモノマーおよび酸化物モノマーから合成されるポリマーである。他の具体例では、当該ポリマーは、ポリサッカライド（例えば、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、ガッチガム、グアーガム、キサンタンガムおよび硬化グルカン）など天然由来ポリマーの誘導体、でんぷん（例えば、デキストリンやマルトデキストリン）、親水性コロイド（例えばペクチン）、リン脂質（例えばレクチン）、アルギネート（例えば、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、プロピレングリコースアルギネート）、ゼラチン、コラーゲンおよびセルロース誘導体である。セルロース誘導体は、少なくとも糖繰返し単位の水酸基部分を化合物と反応させることにより、エステル結合置換基またはエーテル結合置換基を形成するよう修飾したセルロースポリマーをいう。例えば、エチルセルロース誘導体は、糖繰返し単位にエーテル結合エチル置換基を有し、アセテートセルロース誘導体は、エステル結合アセテート置換基を有する。ある具体例では、侵蝕性のセルロース誘導体には、例えば、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セルロースアセテート（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）など、水溶性および水浸食性セルロース誘導体が含まれる。ある具体例では、当該セルロース誘導体は、様々な低粘度グレード（例えばＤｏｗ  ＭｅｔｈｏｃｅｌTMシリーズＥ５、Ｅ１５ＬＶ、Ｅ５０ＬＶおよびＫ１００ＬＹなど、分子量が５０，０００ダルトン以下のもの）や、高粘度グレード（例えばＥ４ＭＣＲ、ＥＩＯＭＣＲ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１５ＭおよびＫ１００Ｍ、並びにＭｅｔｈｏｃｅｌTMＫシリーズなど、分子量が５０，０００ダルトン超のもの）ＨＰＭＣが含まれる。その他の市販のＨＰＭＣには、Ｓｈｉｎ  Ｅｔｓｕ  Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ９０ＳＨが含まれる。
【０２２４】
侵蝕性マトリックス材料として有用なその他の材料には、それらに制限されるものではないが、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、グリセロール脂肪酸エステル、ポリサッカライド、ポリアクリル酸、アクリル酸またはメタクリル酸の共重合体（EUDRAGITO，Rohm America，Inc．，Piscataway，New Jersey）、並びに、ブチルメタクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、エチルアクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロライドのホモポリマーやコポリマーなどその他のアクリル酸誘導体が挙げられる。
【０２２５】
或いは、本発明に係る薬剤は、投与するか、非侵蝕性マトリックス手段の中に取り込ませることができる。かかる手段には、本願明細書に記載の薬剤が内部マトリックス中に分散している。当該薬剤は、内部マトリックスを介し、拡散により放出される。当該内部マトリックスとして適する材料としては、例えば、不溶性プラスチック（例えば、メチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルクロライド、ポリエチレン）、水溶性ポリマー（例えば、エチルセルロース、セルロースアセテート、架橋ポリビニルピロリドン（架橋ポビドンとしても知られている）、および脂肪化合物（例えば、カルナバワックス、微結晶ワックスおよびトリグリセライド）が挙げられる。また、かかる手段は、Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th edition（2000）に記載されている。
【０２２６】
上述したとおり、本願明細書に記載の薬剤は、浸透性調整手段の中に取り込ませてもよい。かかる手段には、一般的に、本願明細書に記載の１以上の薬剤を含むコアと、当該コアを取り囲む水透過性、不溶性および非侵蝕性コーティングが含まれる。かかるコーティングは、使用時において水性環境からコアへの水の流入を調整し、コアの一部または全体の使用環境への押し出しにより薬剤を放出する。ある具体例では、当該コーティングは、ポリマーで且つ水透過性であり、少なくとも１つのデリバリー部分を有する。浸透手段のコアは、半透性膜を介して周辺環境から水の吸収を促す浸透剤を含んでいてもよい。当該手段のコアに含まれる浸透剤は、水膨潤性の親水性ポリマーであってもよく、また、オスメイジェントとして知られるオスモゲンであってもよい。当該手段においては、開口部を介して薬剤を手段外へ放出する圧力が生じる。当該開口部の大きさは、静圧力水頭の増加を防ぎつつ、溶質拡散が最小限になるようデザインされている。浸透調整手段の例としては、制限されないが、米国特許公報Ｎｏ．０９／４９５，０６１に記載されている。
【０２２７】
コアに含まれる水膨潤性の親水性ポリマーの量は、約５〜８０ｗｔ％、例えば、１０〜５０ｗｔ％の範囲とすることができる。コアの材料の例としては、制限されないが、アルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）および架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メチルメタクリレートやビニルアセテートなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、架橋カルメロールナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、および、でんぷんグリコール酸ナトリウムなど、親水性ビニル、アクリル酸ポリマー、ポリサッカライドが挙げられる。その他の材料としては、添加重合または縮合重合により形成することができるポリマーの浸透ネットワークを含むハイドロゲルを挙げることができる。当該ポリマーの成分としては、上記親水性および疎水性モノマーが挙げられる。水膨潤性の親水性ポリマーととしては、それらに限定されるものではないが、ＰＥＯ、ＰＥＧ、ＰＶＰ、カルメロースナトリウム、ＨＰＭＣ、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ポリアクリル酸、および、それらの架橋体や混合物が挙げられる。
【０２２８】
当該コアも、オスモゲン（またはオスメイジェント）を含んでよい。コア中に含まれるオスモゲンの量は、、約２〜約７０ｗｔ％、例えば、１０〜５０ｗｔ％の範囲とすることができる。好適なオスモゲンの代表的な種類は、水分を吸収し、周囲のコーティングの境界を通じて浸透圧の勾配をもたらす水溶性有機酸、塩、糖類である。有用なオスモゲンの代表例は、それらに制限されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、ウレア、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロール、グルコース、フルクトース、ラクトース、クエン酸、コハク酸、酒石酸、およびそれらの混合物が挙げられる。ある具体例では、当該オスモゲンは、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、キシリトール、塩化ナトリウム、それらの組み合わせである。
【０２２９】
ドラッグデリバリーの速度は、コーティングの透過性や厚さ、薬剤コーティング層の浸透圧、ハイドロゲル層の疎水性度、および当該手段の表面積といった要因により調整される。当業者であれば、コーティングが厚くなれば放出速度が下がり、以下のいずれかにより放出が上がることを理解できる：コーティングの透過性を上げる；ハイドロゲル層の疎水性を上げる；薬剤含有層の浸透圧を上げる；または当該手段の表面積を増やす。
【０２３０】
ある具体例では、かかる浸透手段が働く際、本願明細書に記載の薬剤粒子が液体の押し出しに同伴することが好ましい。当該粒子がよく同伴されるようにするために、当該粒子が錠剤コアに配合される前に、当該薬剤が当該液体部分に分散される。そのための手段の一つとしては、圧縮されたコアを粒子成分に分解するように働く崩壊剤を添加することがある。標準的な崩壊剤は、それらに限定はされないが、例えば、でんぷんフリコール酸ナトリウム（例えばＥｘｐｌｏｔａｂTM  ＣＬＶ）、微結晶セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ）、微結晶ケイ化セルロース（例えばＰｒｏＳｏＩｖ）およびクロスカルメロースナトリウム（例えばＡｃ−Ｄｉ−ＳｏｌTM）、および当業者公知のその他の崩壊剤が挙げられる。特別な製剤によっては、ある崩壊剤は他のものよりもよく働く。いくつかの崩壊剤は、水に膨潤するとゲルを形成する傾向がある。ゲル化も膨潤もしない崩壊剤は、水がコアに浸入すると、コア中の薬剤粒子をより速やかに放出する。ある具体例では、ゲル化も膨潤もしない崩壊剤は、例えば、イオン交換樹脂などの樹脂である。１つの具体例では、当該樹脂はアンバーライトＩＲＰ８８（Rohm and Haas社製，Philadelphia，ＰＡ）である。使用時には、当該崩壊剤の量は、コア剤の約１〜２５％とする。
【０２３１】
浸透手段の他の例としては、浸透カプセルがある。当該カプセルシェルまたは当該カプセルシェルの一部は、半透性である。当該カプセルは、本願明細書に記載の薬剤、水分を吸収して浸透ポテンシャルを示すための添加剤、および／または水膨潤性ポリマー、または任意に可溶化添加剤からなる粉末または液体のいずれかが充填されていてよい。当該カプセルのコアは、二重層、三重層または上記の同心形状に類似する二重層剤または三重層剤となるようにすることができる。
【０２３２】
本発明で用い得る浸透手段のその他の種類としては、コーティングされた膨潤性錠剤、例えば、ＥＰ３７８４０４に記載のものが挙げられる。コーティングされた膨潤性錠剤は、本願明細書に記載の薬剤と膨潤性材料、好ましくは親水性ポリマーを含み、コーティングされている錠剤コアを含む。このコーティング膜は穴や孔を有し、水性環境で用いられる際には、かかる穴や孔を通して疎水性ポリマーが薬剤を押し出したり運搬することができる。或いは、当該膜は、ポリマーまたは低分子量の水溶性造孔剤を含んでいてもよい。造孔剤は使用される水性環境に溶解し、それを通して疎水性ポリマーや薬剤が押し出される孔を提供する。造孔剤の例としては、ＨＰＭＣやＰＥＧなどの水溶性ポリマーや、グリセロール、スクロース、グルコースおよび塩化ナトリウムなどの低分子量化合物が挙げられる。また、孔は、レーザーやその他の機械的手段を用いてコーティングに穴を開けることにより形成することができる。この種の浸透手段では、膜材料としてあらゆる膜形成用ポリマーを含んでいてもよい。かかるポリマーには、錠剤コア上の膜が孔を有し、または水溶性造孔剤、または水が入り薬剤を放出するための肉眼で見える孔を有するとの条件で、水透過性または非水透過性のものが含まれる。持続放出手段の具体例は、上記の重層のもの、例えばＥＰ３７８４０４に記載されているものがある。
【０２３３】
本願明細書に記載の薬剤が、例えばＷＯ０５／０１１６３４に記載されている液状媒体製剤などの液状またはオイル状である場合、浸透性コントロールドリリース手段としては、浸透性壁で構成されており、当該カプセルの外側表面に形成されている境界層と、当該境界層上に形成された拡張層と、当該拡張層上に形成された半透層を有する液状製剤を含むソフトゲルカプセルまたはゼラチンゲルを挙げることができる。送達部分は、当該液状製剤と用いられる水系環境をつなげる。そのような手段は、例えば、ＵＳ６４１９９５２、ＵＳ６３４２２４９、ＵＳ５３２４２８０、ＵＳ４６７２８５０、ＵＳ４６２７８５０、ＵＳ４２０３４４０およびＵＳ３９９５６３１に記載されている。
【０２３４】
上記でさらに記載したとおり、本願明細書に記載の薬剤は、一般的に、約１０μｍから約２ｍｍ、例えば約１００μｍから１ｍｍの直径の微粒子の形で提供されてもよい。かかる微粒子は、例えば、ゼラチンカプセルや、ＨＰＭＣＡＳ，ＨＰＭＣまたはでんぷんなどの水溶性ポリマーで形成されたカプセルに包含するか；液体中に懸濁するかスラリー化して処方するか；または公知方法で圧縮したり他の加工方法で、錠剤、カプレットまたはピルにしてもよい。かかる微粒子は、ウェット−およびドライ−顆粒化プロセス、押し出し／球形化、ローラー−コンパクション、溶融−凝固などの公知方法や、スプレーコーティングシードコアを用いて、製造することができる。例えば、ウェット−およびドライ−顆粒化プロセスでは、本願明細書に記載の薬剤と任意の添加剤は、所望のサイズの複数の微粒子に顆粒化すればよい。
【０２３５】
本発明化合物は、マイクロエマルションに包含することができる。マイクロエマルションは、一般的に、熱力学的に安定であり、水と油のように２つの混合しない液体の等方的に清明な懸濁液であり、界面活性剤分子の界面膜で安定化されたものである（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology（New York：Marcel Dekker，1992），volume 9）。マイクロエマルションの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（共乳化剤）、油相と水相が必要である。好適な界面活性剤としては、例えばクリームの調製に一般的に使われる乳化剤など、エマルションの調製に使われる界面活性剤が挙げられる。共界面活性剤（または「共乳化剤」）は、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体および脂肪アルコールの群から選択される。好適な乳化剤／共乳化剤の組み合わせは、一般的に、必ずしも必須ではないが、モノステアリン酸グリセロールとポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールとエチレングリコールパルミトステアレート；および、カプリリックトリグリセライド、カプリックトリグリセライドおよびオレイルマクロゴールグリセライドからなる群から選択される。上記水相としては、一般的に、水のみでなく、緩衝液、グルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、好ましくは低分子量ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ３００とＰＥＧ４００）、および／またはグリセロールなどを含む。上記油相は、一般的に、例えば、脂肪酸エステル、修飾植物油、シリコーンオイル、モノ−、ジ−およびトリグリセライドの混合物、ＰＥＧのモノ−およびジ−エステル（例えば、オレイルマクロゴールグリセライド）などが含まれる。
【０２３６】
本願明細書に記載の化合物は、医薬上許容されるナノパーティクル、ナノスフィア、およびナノカプセル製剤に含有せしめることができる（Delie and Blanco- Prieto 2005 Molecule 10：65-80）。ナノカプセルは、一般的に、安定的に且つ再現可能なように化合物を封入する（Henry-Michelland et al．，1987；Quintanar-Guerrero et al．，1998；Douglas et al．，1987）。細胞内の多因子過負荷による副作用を避けるために、超微粒子（おおよそ０．１μｍの大きさ）を、ｉｎ  ｖｉｖｏで崩壊できるようなポリマー（例えば、生分解性ポリアルキル−シアノアクリレートナノパーティクル）を使ってデザインすることができる。かかるパーティクルは、先行技術文献に記載されている（Couvreur et al．，1980；1988；zur Muhlen et al．，1998；Zambaux et al．，1998；Pinto-Alphandry et al．，1995 および、米国特許公報Ｎｏ．５，１４５，６８４）。
【０２３７】
本発明の他の具体例としては、化合物でコーティングされる埋め込み手段がある。本発明化合物を、ビーズなどの埋め込み可能な医薬手段にコーティングしたり、ポリマーや他の分子と共製剤化して「ドラッグデポット」とすることができる。それにより、本発明化合物を、水溶液にして投与するよりもより長い期間徐放することができる。好適なコーティングや、コーティングされた埋め込み可能な手段の一般的な製造方法は、米国特許公報Ｎｏ．６，０９９，５６２；５，８８６，０２６；および５，３０４，１２１に記載されている。かかるコーティングは、ハイドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセテート、およびそれらの混合物など、一般的な生分解性ポリマー材料からなる。かかるコーティングは、組成物にコントロールドリリース特性を付与するために、さらに、フルオロシリコン、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組み合わせといった好適なトップコートで被覆されていてもよい。
【０２３８】
本発明製剤としては、本願明細書で詳細に説明されている投与経路に適するものが挙げられる。本発明製剤は、投与単位の形態で提供されるのが都合が良く、また、薬学分野で公知のあらゆる方法で調製することができる。技術や製剤は、一般的に、Remington'sに記載されている。かかる方法としては、活性成分と、１以上の補助的成分からなる担体とを会合させる工程を含むものが挙げられる。一般的に、かかる製剤は、活性成分と、液体担体や微粒化固体担体、またはこれら両方とを均一かつ密接に会合させ、次に必要に応じて製品を成形することにより調製される。
【０２３９】
本発明に係る化合物、組成物または製剤に関して「投与する」、「投与すること」または「投与」の語は、治療されるべき動物の組織へ本発明化合物を送達することを意味する。本発明化合物を１以上の他の活性成分と組み合わせて提供する場合、「投与」およびその変更態様は、本発明化合物とその他の活性物質の併用および／または逐次投与が含まれると理解される。
【０２４０】
本願明細書に記載の組成物は、全身的または局所的に投与され得る。例えば、経口的に（例えば、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、錠剤、舌下錠剤など）、吸入により（例えば、エアロゾル、ガス、吸入、噴霧など）、経耳的に（例えば、耳への点滴を使って）、局所的に（例えば、クリーム、ゲル、塗布薬、ローション、軟膏、ペースト、経皮貼布など）、点眼により（例えば、点眼薬、眼科用ゲル、眼科用軟膏）、直腸投与により（例えば、注腸剤や座薬を使ったもの）、経鼻的、口腔内投与、経膣的に（例えば、ビデ、子宮内器具、膣坐剤、膣リングや膣錠剤など）、インプラントリザーバーを通じたものなど、または、治療すべき疾患の重篤度や種類に応じて非経口的に投与するものなどがある。本願明細書における「非経口」の語には、制限されるものではないが、皮下、静脈、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨下、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射や点滴技術が含まれる。好ましくは、本発明組成物は経口的に、腹腔内へまたは静脈内へ投与される。
【０２４１】
本願明細書における医薬組成物は、認められたあらゆる経口的投与形態で経口的に投与され得る。かかる投与形態には、これらに制限されるものではないが、カプセル、錠剤、水性懸濁液や溶液が含まれる。経口投与のための液体投与形態としては、これらに限定されるものではないが、医薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。本発明に係る活性化合物に加え、かかる液体投与形態には、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（特に、綿実油、ピーナツオイル、コーンオイル、細菌オイル、オリーブオイル、ヒマシ油および胡麻油）、グリセロール、テトラヒドロフラニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸ソルビタンエステル、およびそれらの混合物など、水やその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤など、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤が含まれていてもよい。不活性希釈剤に加え、本発明組成物には、湿潤剤、乳化剤や懸濁剤、甘味剤、香味剤および香料などの添加剤も含まれていてもよい。
【０２４２】
経口投与のための固体投与剤形としては、錠剤、ピル、粉末、顆粒が挙げられる。かかる固体投与剤形には、本発明化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム、および／または、ａ）でんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などのフィラーや増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどのバインダー、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトでんぷんまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールやグリセロールモノステアリン酸エステルなどの湿潤剤、ｈ）カオリンやベントナイトクレイなどの吸収剤、ｉ）ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、およびこれらの混合物といった、少なくとも１つの不活性で医薬上許容される賦形剤や担体と混合する。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、或いは、公知技術によりコーティングされていてもよい。かかる公知技術としては、望ましくない味をマスクしたり崩壊を遅延させたり、胃腸管における崩壊や吸着を遅延させ、作用をより長い期間持続させるためのマイクロカプセル化が挙げられる。例えば、グリセロールモノステアリン酸エステルやグリセロールジステアリン酸エステルのみ、或いはワックスとの組み合わせといった時間遅延物質を用いてもよい。ヒドロキシプロピル−メチルセルロースやヒドロキシプロピル−セルロースといった水溶性味マスキング剤を用いてもよい。
【０２４３】
経口投与に適した式Ｉの化合物の製剤は、例えば、ゼラチンカプセル、シロップまたはエリキシル剤などの、錠剤、ピル、トローチ、ドロップ、水性または油性サスペンション、分散性粉末または顆粒、エマルション、ハードまたはソフトカプセルといった個々のユニットとして調製することができる。経口投与を意図している化合物の製剤は、医薬組成物の生産のための当該分野の公知方法により調製することができる。
【０２４４】
圧縮錠剤は、適切な装置で、粉末や顆粒といった流動性形態の本発明活性成分と、任意にバインダー、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤や分散剤などと混合して、圧縮することにより製造することができる。成形錠剤は、適切な装置で、不活性液状希釈剤で湿潤された粉末状の活性成分の混合物を成形することにより調製することができる。
【０２４５】
経口投与するための製剤は、ハードゼラチンカプセルやソフトゼラチンカプセルとしても供給することができる。かかるハードゼラチンカプセルでは、活性成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンなどの不活性固体希釈剤を混合する。ソフトゼラチンカプセルでは、活性成分を、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体、ピーナツオイル、液状パラフィン、オリーブオイルなどのオイル媒体を混合する。
【０２４６】
本発明に係る活性化合物は、上記の１以上の添加剤と共にマイクロカプセル化してもよい。
【０２４７】
経口用途のため水溶性懸濁液が求められる場合、活性成分を乳化剤や懸濁剤と混合する。必要であれば、甘味剤および／または香料を添加してもよい。シロップやエリキシル剤は、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースといった甘味剤を用いて製剤化してもよい。かかる製剤は、鎮痛薬、保存剤、香味剤、着色剤、抗酸化剤を含んでいてもよい。
【０２４８】
本願明細書に記載の組成物の無菌注射剤（例えば、非経口投与のため）は、水性または油性懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤は、適切な分散剤や湿潤剤、懸濁剤を用い、当該分野で公知の技術により製剤化することができる。当該無菌注射剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液など非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であってもよい。使用できる許容される担体および溶媒としては、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム水溶液がある。また、無菌の固定油は、溶媒や懸濁媒体として用いるのが便利である。かかる目的のため、合成モノ−またはジ−グリセライドなど、あらゆる無菌性固定油を用いることができる。オレイン酸やそのグリセライド誘導体などの脂肪酸は、オリーブオイルやヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものなど、天然の医薬上許容されるものであることから、注射剤の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤や分散剤、エマルションや懸濁液などの医薬上許容される投与剤形の製剤で通常使用される同様の分散剤を含んでいてもよい。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎおよびその他の乳化剤、または医薬上許容される固体、液体、その他の投与剤形の生産で一般的に使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーといったその他の一般的に使用される界面活性剤も、注射製剤のために用いることができる。
【０２４９】
オイルの懸濁剤は、式Ｉの化合物を、例えばラッカセイオイル、オリーブオイル、ゴマ油またはココナッツオイル、或いは液状パラフィンなどの鉱油に分散することにより製造することができる。かかるオイル懸濁剤は、例えば蜜ろう、ハードパラフィンまたはセチルアルコールといった増粘剤を含んでいてもよい。上記の甘味剤および香味剤は、味の良い経口製剤とするために添加してもよい。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソールやα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
【０２５０】
式Ｉの化合物の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の生産に適する添加剤に加え、本発明の活性成分を含む。かかる添加剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムといった懸濁剤、および、天然由来のリン脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸との縮合物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキサイドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）といった分散剤や湿潤剤を含む。当該水性懸濁剤は、エチルまたはｎ−プロピル  ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルなどの１以上の防腐剤、１以上の着色剤、１以上の香味剤、スクロースやサッカリンなどの１以上の甘味剤も含んでいてもよい。
【０２５１】
本発明の注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを用いた濾過や、無菌水やその他の従来用いられている無菌注射媒体に溶解または懸濁できる無菌固体組成物の剤形に殺菌剤を混合することにより殺菌することができる。
【０２５２】
本願明細書に記載の化合物の効果を延長するために、当該化合物の皮下注射や筋肉内注射からの吸収を遅延させることが望ましい。そのために、水溶性の低い結晶性またはアモルファス状物質の液状懸濁液を使用することができる。本発明化合物の吸収率は、その溶解割合に依存し、その次に、結晶サイズや結晶形に依存する。或いは、非経口的に投与された化合物の剤形の遅延された吸収は、本発明化合物をオイル媒体中に溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー剤形は、ポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中の本発明化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。ポリマーに対する化合物の割合と使用する特定のポリマーの性質により、化合物の放出率を調整できる。その他の生分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ（オルソエステル）やポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤も、生体組織に適合したリポソームやマイクロエマルションに本発明化合物を包含することにより調製することができる。 
【０２５３】
本発明に係る注射可能な溶液やマイクロエマルションは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入してもよい。或いは、本発明化合物の血中濃度を一定に維持できるように当該溶液またはマイクロエマルションを投与するのがよい。そのように血中濃度を一定に維持するために、継続的な静脈投与手段を利用することができる。かかる手段の例としては、Deltec CADD-PLUSTM model 5400 intravenous pumpがある。
【０２５４】
直腸投与または膣内投与のための組成物は、本願明細書に記載の化合物を適切な非刺激性の賦形剤や担体に混合することにより調製できるような坐薬が好ましい。かかる賦形剤や単体としては、常温では固体であるが、体温では液体となり、直腸内または膣内で溶融して活性化合物を放出できるような、ココアバター、ビーズワックス、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスなどがある。膣内投与に適するその他の製剤としては、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、スプレーがある。
【０２５５】
本願明細書に記載の医薬組成物は、特に眼、耳、皮膚、下部消化管など、治療の標的が局所適用し易い箇所や組織である場合には、局所的に投与してもよい。適切な局所用製剤は、これら各箇所や組織用に容易に調製される。
【０２５６】
本願明細書に記載の化合物を局所的または経皮的に投与する剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、パウダー、溶液、スプレー、吸入剤、パッチが挙げられる。本発明の活性成分は、無菌的な条件下で、必要であれば、医薬上許容される担体、必要な保存剤または緩衝液に混合する。眼科用組成物、点耳剤および点眼剤も、本発明範囲に含まれるものとする。また、本発明には、化合物を生体に制御された送達するに有利となるような経皮パッチの使用も含まれる。そのような剤形は、本発明化合物を適切な媒体に溶解または分散することにより調製できる。吸収促進剤も、皮膚を通じて本発明化合物の流動性を高めるよう用いることができる。かかる流動性の速度は、速度調整膜や本発明化合物をポリマーマトリックスやゲルに分散することの何れかにより調整可能である。下部消化管のための局所用途は、直腸用坐薬製剤（上記参照）または適切な浣腸製剤によりもたらされる。局所経皮パッチも用いることができる。
【０２５７】
局所的用途のために、本発明の医薬組成物を、１以上の担体に懸濁されているか溶解している本発明に係る活性成分を含む適切な軟膏中として製剤化することができる。本発明化合物の局所投与のための担体としては、制限されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。或いは、本発明に係る医薬組成物は、１以上の医薬上許容される担体に懸濁されるか或いは溶解した本発明の活性成分を含む適切なローションまたはクリームとして製剤化することができる。適切な担体としては、これらに制限はされないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート８０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【０２５８】
眼科用途のために、本発明の医薬組成物は、等張の、ｐＨが調整された無菌生理食塩水中の微粒化懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨが調整された無菌生理食塩水で、ベンジルアルコニウムクロライドなどの防腐剤と共にまたは無しで、水溶液として製剤化すればよい。或いは、眼科用途のために、本発明の医薬組成物は、流動パラフィンなどを含む軟膏として製剤化すればよい。眼や、例えば口や皮膚などその他の外部組織の治療のために、本発明製剤は、本発明の成分を例えば０．０７５〜２０ｗ／ｗ％含む局所投与用軟膏やクリームとして適用することができる。軟膏剤として製剤化する場合、本発明の活性成分は、油相をベースとしたもの、パラフィンまたは水混和性の軟膏をベースとしたものなどと共に用いることができる。
【０２５９】
または、本発明の活性成分は、水中油型クリームをベースとするクリームとして製剤化することができる。必要ならば、クリームベースの水相として、例えば２以上の水酸基を有するアルコールなど、多価アルコールが挙げられる。例えば、プロピレングリコール、ブタン  １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）、およびそれらの混合物がある。本発明の局所製剤は、皮膚やその他の処理すべき部分を通しての本発明の活性成分の吸収や透過を促進する化合物を含むことが望ましい。そのような皮膚透過促進剤としては、例えば、ジメチルスルホキシドやその類似物が挙げられる。
【０２６０】
式Ｉの化合物を用いて製造されるエマルションの油相は、公知成分から公知方法で構成され得る。当該油相は、乳化剤（利尿剤としても知られている）を含んでいればよいが、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪またはオイルまたは脂肪とオイルの両方の混合物を含むことが望ましい。親水性乳化剤は、安定化剤として作用する親油性乳化剤と共に配合してもよい。いくつかの具体例では、かかる乳化剤は、オイルと脂肪の両方を含む。それと共に、かかる乳化剤は、安定化剤と共に或いは無しで、いわゆる乳化ワックスとなり、当該ワックスは、オイルおよび脂肪と共に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏となる。式Ｉの化合物の製剤で用いるに適する利尿剤やエマルション安定化剤としては、ＴｗｅｅｎTM−６０、ＳｐａｎTM、セテアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノ−ステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０２６１】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入剤として投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技術に従って調製することができ、また、ベンジルアルコールまたはその他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／またはその他の公知の可溶化剤や分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製してもよい。肺内投与または鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００μの範囲（０．５、１、３０、３５μなどのきざみで０．１〜５００μの範囲の粒子を含む）の微粒子を有する。当該製剤は、鼻道を通じた急速吸収により、または肺胞嚢に到達させるよう口を通じた吸収により投与する。
【０２６２】
本発明の医薬組成物（または製剤）は、使用のため、薬剤の投与のための方法に応じた様々な様式でパッケージにすればよい。一般的に、分配のための物としては、しかるべき形で本発明の医薬組成物を保管した容器が挙げられる。適切な容器は、当業者に周知であり、例えば、ボトル（プラスチックおよびガラス製）、小袋、アンプル、プラスチックバッグ、金属シリンダーなどが挙げられる。かかる容器としては、また、パッケージの内容物への無分別な接触を避けるための不正開封防止された組み合わせ物が挙げられる。ラベルとしては、適切な警告が挙げられる。
【０２６３】
本発明製剤は、シールされたアンプルやバイアルなど、投与単位または多回投与容器にパッケージされてもよい。また、例えば、使用直前に調製される注射剤のための水など、無菌液体担体のみを添加したフリーズドライ（凍結存在）状態で保管してもよい。その場で調製する注射用溶液および懸濁液は、前記したような無菌粉末、顆粒および錠剤から調製される。好ましい投与単位の製剤は、上記したとおり、本発明の活性成分を１日用量または１日用量に足りない単位、またはその適切な一部を含むものがある。
【０２６４】
その他の観点では、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグは、獣医用担体を有する獣医用組成物として製剤化してもよい。獣医用担体は、本発明組成物を投与する目的のための物質であり、その他の不活性または獣医分野で許容されるものであり、本発明の活性成分に適合する固体、液体、液体物質であればよい。これらの獣医用組成物は、非経口的に、経口的に、またはその他の好適な経路で投与すればよい。
使用方法
【０２６５】
その他の態様では、本発明は、患者のＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患や病気に罹患した患者の重篤化を防止または抑制する方法、或いはかかる患者を治療する方法を提供する、当該方法では、本発明の化合物の治療用有効量を患者に投与することを含む。
【０２６６】
かかる態様での１つの具体例では、治療すべき疾患または病気は、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、グレーヴス病、急性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、神経性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鎮咳作用、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、常習性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、慢性気管支炎、好酸球性気管支炎、間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチに関係するＩＬＤ、硬皮性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、嚢胞性線維症、農夫肺、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻詰まり、鼻ポリープ、中耳炎、炎症に関係する慢性咳、全身性アナフィラキシー、過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺アレルギー、食物アレルギー、偏頭痛症状を伴う食物アレルギー、鼻カタルまたは皮膚炎、関節炎、リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病、変形性関節炎、全身性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触過敏症、アレルギー性接触性皮膚炎、好酸球性毛包炎、セリアック病、胆嚢炎、クローン病、腸炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、血清反応陰性関節症に関係する腸疾患、胃炎、炎症性大腸炎、過敏性大腸炎、固形臓器移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、炎症、痛覚過敏症、異痛症、神経痛、エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、グレーヴス病、Ｉ型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着、心臓、脳における虚血／再灌流障害、周縁肢肝炎、肥満細胞症、乳腺炎、膣炎、血管炎、筋炎、好塩基球性白血病、好塩基球増加症またはチャーグ−ストラウス症候群である。本発明の組成物で治療すべき疾患または病気としては、より好ましくは、喘息、または喘息発作を予防することにある。本発明の組成物で治療すべき疾患または病気は、アレルギー性鼻炎であってもよい。治療すべき疾患または病気は、慢性閉塞性肺疾患であってもよい。治療すべき疾患または病気は、神経痛であってもよい。治療すべき疾患または病気は、アトピー性皮膚炎であってもよい。治療すべき疾患または病気は、アレルギー性結膜炎であってもよい。治療すべき疾患または病気は、クローン病、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、炎症性大腸炎または過敏性大腸炎から選択される、消化管に関係する疾患や病気であってもよい。
【０２６７】
その他の態様では、本発明の化合物は、例えば、ＣＲＴＨ２の活性を低減するか消去することが望ましいと考えられる症状や疾患を予防および／または治療するために用い得るＣＲＴＨ２アンタゴニストである。ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、例えばＴｈ２細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹枝状細胞または肥満細胞に介在されたり、調整されたりまたは感化される疾患または病気を予防および／または治療するために用いることができる。ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ2および１５−デオキシ−Ａ１  ２，１’−ＰＧＤ2など、ＰＧＤ2およびその代謝物に介在されたり、調整されたりまたは感化される疾患または病気を予防および／または治療するために用いることができる。
定義
【０２６８】
「疾患」、「病気」および「症状」の語は、本願明細書では、ＣＲＴＨ２受容体に介在される医療または病理学的症状と同じ意味で使われてもよい。
【０２６９】
本願明細書では、「対象者」や「患者」の語は、同じ意味で使われる。「対象者」や「患者」の語は、動物（例えば、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウまたは哺乳類）のことをいう。「哺乳類」としては、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）が挙げられ、特にヒトが挙げられる。ある具体例では、対象者は家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えば、イヌ、モルモットまたはウサギ）など、ヒトではない動物である。他の具体例では、対象者はヒトである。
【０２７０】
本願明細書において「生体サンプル」の語は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏサンプルをいい、特に制限されないが、細胞培養物やその抽出物；哺乳類から得られる生検物またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙、リンパ液、眼液、硝子体液、またはその他の体液またはそれらの抽出物が挙げられる。
【０２７１】
疾患や病気に関して「治療」、「治療すること」または「処置」は、疾患や病気の原因および／または影響を緩和したり無効にすることをいう。本願明細書において、「治療」、「処置」および「治療すること」の語は、１以上の治療（例えば、本発明に係る化合物や組成物などの１以上の治療薬）により、ＣＲＴＨ２受容体が介在する症状の進行、重篤度および／または継続を低減または緩和すること、または、かかる症状の１以上の兆候（好ましくは、１以上の認識され得る兆候）を緩和することをいう。特に、ある具体例では、「治療」、「処置」および「治療すること」の語は、ＣＲＴＨ２受容体に介在される症状の測定可能な物理的パラメーターの少なくとも１つを緩和することをいう。その他の具体例では、「治療」、「処置」および「治療すること」の語は、物理的に、例えば認識可能な症状を安定化によるか、または生理学的に、例えば物理的パラメーターの安定化により、或いはその両方により、ＣＲＴＨ２受容体に介在される症状の進行を阻害することをいう。
【０２７２】
本願明細書における「予防」の語は、発症を未然に防いだり鈍化させるために、医薬を前もって投与することをいう。（本発明方法クレームが対象としている）医療分野の当業者であれば、「予防」の語が絶対的な語でないことを認識できる。医療分野では、この語は症状の可能性や重篤度を実質的に低減するための予防的な投与をいうと理解され、かかる理解は本発明でも意図されるところである。例えば、当業界の標準的なテキストであるPhysician's Desk Referenceでは、「予防」の語が何百回と登場する。本願明細書において、疾患や病気に関して「予防する」、「予防すること」および「予防」との語は、具現化する前の疾患や病気の原因および／または発現を避けることをいう。本願明細書における「予防法」または「予防的使用」の語は、その目的が疾患の治療や処置よりも防ぐことにあるあらゆる医療または公衆衛生処置をいう。本願明細書において、「予防する」、「予防すること」および「予防」との語は、また、悪化してはいないが疾患に罹患したことがあるか或いは罹患に近い状態がある患者のある症状の発現や進行のリスクを低減するか、再発やかかる症状を低減したり阻害することをいう。
【０２７３】
１つの具体例では、本発明方法は、患者、好ましくはＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患や症状が進行し易いヒトに対する予防的または「先制的」処置である。例えば、本願明細書に記載の化合物は、喘息発作またはアレルギー性鼻炎の発現または再発を予防するため、または、アトピー性皮膚炎の発現または再発を予防するために用いられ得る。
【０２７４】
本願明細書に記載の化合物と医薬組成物は、例えば、Ｔｈ２細胞、好酸球、好塩基球、血小板、ランゲルハンス細胞、樹枝状細胞または肥満細胞に介在されるか、制御されるかまたは影響される疾患や病気の治療や予防するために、単独でまたは組み合わせて使うことができる。当該化合物と医薬組成物は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ2および１５−デオキシ−Ａ１  ２，１’−ＰＧＤ2などのＰＧＤ2およびその代謝物に介在されるか、制御されるかまたは影響される疾患や病気の予防や治療のためにも使用され得る。
【０２７５】
ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、例えば喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー（例えば、食物アレルギー、塵埃アレルギー、花粉アレルギー、カビアレルギー）、およびグレーヴス病など、Ｔｈ２細胞、好酸球および好塩基球の望まれない活性化により特徴付けられる疾患や治療するのに有用であり得る。ＣＲＴＨ２アンタゴニストまたはアゴニストは、下記の疾患、症状および病気を予防および／または治療するために用いられ得る。
【０２７６】
（１）急性−、アレルギー性の萎縮性鼻炎または慢性鼻炎（乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎など）、薬物性鼻炎、膜性鼻炎（クループ性、線維素性および偽膜性鼻炎など）、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎（神経性鼻炎（花粉熱）および血管運動神経性鼻炎など）、鎮咳作用、喘息（気管支の、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または常習性喘息（例えば、遅発型喘息および気道過敏性など））、気管支炎（慢性および好酸球性気管支炎など）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）などの間質性線維症をもたらす肺の慢性炎症性疾患（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関係するＩＬＤ、硬皮性肺疾患、またはその他の自己免疫性症状）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（不可逆性ＣＯＰＤなど）、慢性副鼻腔炎、結膜炎（例えばアレルギー性結膜炎）、嚢胞性線維症、農夫肺およびそれに関係する疾患、肺線維症、過敏性肺疾患、 過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻詰まり、鼻ポリープ、中耳炎、および炎症または医原性により引き起こされるものに関係する慢性咳など、気道／閉塞性疾患および病気；
【０２７７】
（２）全身性アナフィラキシー、過敏性応答、薬物アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン）、虫刺アレルギー、および胃腸とは異なる箇所での食物アレルギー（偏頭痛、鼻カタルおよび皮膚炎など）；
【０２７８】
（３）リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性などの関節炎、脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病など）、変形性関節炎および全身性硬化症など、骨や関節に関係する疾患や病気；
【０２７９】
（４）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、その他の湿疹、皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触過敏症／アレルギー性接触性皮膚炎（ツタウルシ、ウルシおよびオークに対する過敏症など）、および好酸球性毛包炎（オオフジ病）など、皮膚および眼に関係する疾患や病気；
【０２８０】
（５）セリアック病、胆嚢炎、クローン病、腸炎（好酸球性胃腸炎など）、好酸球性食道炎、血清反応陰性関節症に関係する腸疾患、胃炎、炎症性大腸炎および過敏性大腸炎など、消化管に関係する疾患や病気；
【０２８１】
（６）固形臓器移植、例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺および角膜の移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植拒絶反応および骨髄移植拒絶反応など、移植の拒否反応に関係する症状；
【０２８２】
（７）炎症；
【０２８３】
（８）痛覚過敏症、異痛症および神経因性疼痛；および
【０２８４】
（８）エリテマトーデス；全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、グレーヴス病、Ｉ型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少性紫斑病；術後癒着、心臓、脳における虚血／再灌流障害、周縁肢肝炎（アルコール性脂肪性肝炎および慢性ウィルス性）、肥満細胞症（皮膚のおよび全身性の）、乳腺炎（乳腺）、膣炎、血管炎（例えば、壊死性の、皮膚の、および過敏性血管炎）、筋炎（多発性炎、皮膚筋炎）、好塩基球性白血病および好塩基球増加症など好塩基球に関連する疾患、およびチャーグ−ストラウス症候群など好酸球に関連する疾患など、その他の疾患や病気。
【０２８５】
本発明の化合物や組成物は、ペット、珍しい動物および家畜の獣医学的治療にも有用である。これらペット等としては、制限されないが、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、モルモット、ウサギ、ウマ、ブタおよびウシが挙げられる。
【０２８６】
その他の具体例では、本発明は、生物学的サンプルにおけるＣＲＴＨ２受容体の活性を低減する方法を提供する。当該方法は、当該生物学的サンプルを本発明の化合物または組成物に接触させることを含む。生物学的サンプルにおけるＣＲＴＨ２受容体アンタゴニオストの使用は、当業者に公知の様々な目的に有用である。かかる目的としては、制限されるものではないが、例えば、生物学的アッセイや生物学的標本の保存が挙げられる。
併用療法
【０２８７】
本願明細書に記載の化合物や医薬組成物は、１以上の付加的な治療薬と組み合わせて用いることができる。１以上の活性剤との併用療法では、当該活性剤が別の投与製剤に含まれていている場合、当該活性剤は別途投与されてもよいし、同時に投与されてもよい。また、１つの成分の投与は、他の薬剤の投与の前に、並列に、または逐次的であってもよい。
【０２８８】
他の薬剤と共に投与される場合、例えば、他の鎮痛剤と主に投与される場合、第二薬剤の「有効量」は使用する薬剤の種類による。適切な投与量は、承認された薬剤のため公知のものとし、患者の症状、治療すべき症状のタイプ、本願明細書に記載の使用される化合物の量に応じて、当業者により調整され得る。投与量が示されていない場合、有効量は想定されなければならない。例えば、本願明細書に記載の化合物は、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量範囲で患者に投与することができる。
【０２８９】
「併用療法」を採用する場合、有効量は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物（例えば水和物）、共結晶物またはプロドラッグの第一の量と、さらなる適切な治療剤（例えば鎮痛剤）の第二の量により達せられる。
【０２９０】
本発明の１つの具体例では、式Ｉの化合物とさらなる治療剤は、それぞれ有効量で（例えば、単独で投与された場合に治療的に有効であろう量で）投与する。他の具体例では、構造式Ｉの化合物とさらなる治療剤は、単独では治療効果を示さない量（治療用量未満）でそれぞれ投与される。さらなる他の具体例では、構造式Ｉの化合物を有効量で投与する一方で、さらなる治療剤を治療用量未満で投与される。さらなるその他の具体例では、式Ｉの化合物を治療用量未満で投与する一方で、例えば、適切ながん治療剤などのさらなる治療剤を有効量で投与することもできる。
【０２９１】
本願明細書では、「併用」または「共投与」の語は、１以上の治療剤（例えば、１以上の予防剤および／または治療剤）の使用と言い換えてもよい。かかる語を使用するに当たっては、患者に投与する治療剤（例えば、予防剤および／または治療剤）を投与する順番は問わない。
【０２９２】
共投与は、例えば、第１用量と第２用量の割合が固定化されたカプセルや錠剤などの単一の医薬組成物、またはそれぞれの複数の別々のカプセルや錠剤など、原則として同時になるように、化合物の第１用量と第２用量を投与することが含まれる。また、そのような共投与は、それぞれの化合物を順番に逐次的に使用することが含まれる。構造式Ｉの化合物の第１用量とさらなる治療剤の第２用量を別々に共投与する場合、これら化合物は、望ましい治療効果が得られるよう十分近い時間で投与する。例えば、望ましい治療効果が得られるようなそれぞれ投与する時間の間隔は、数分間から数時間の範囲とすることができ、また、有効性、溶解性、バイオアベイラビリティ、血中濃度半減期および動的プロファイルなど、それぞれの化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、式Ｉの化合物とさらなる治療剤は、互いに２４時間、互いに１６時間、互いに８時間、互いに４時間、互いに１時間または互いに３０分間の間隔となるように、順番は問わずに投与することができる。
【０２９３】
より具体的には、患者に対して、第１の治療剤（例えば、本願明細書に記載の化合物などの予防剤または治療剤）を、第２の治療剤（例えば、抗がん剤などの予防剤または治療剤）の投与の前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、または同時に、または第２の治療剤の投与に続いて（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）、投与することができる。
【０２９４】
本発明の化合物と組合わせる他の治療剤は、別々に或いは同一の医薬組成物で投与されるものであり、制限されるものではないが、例えば、以下のものが挙げられる：
【０２９５】
（１）インターロイキン（例えば、ＩＬ−４およびＩＬ−５（例えば、Leckie et al．2000 Lancet 356：2144））に対する不活性化抗体（例えば、モノクローナルの、またはポリクローナルの）；
【０２９６】
（２）可溶性ケモカイン受容体（例えば、組み換え可溶性ＩＬ−４受容体（Steinke and Borish 2001 Respiratory Research 2：66））；
【０２９７】
（３）制限されるものではないが、ＣＣＲ１（例えば、ＣＰ−４８１，７１５（Gladue et al．J Biol Chem 278：40473）、ＣＣＲ３（例えばＵＣＢ３５６２５（Sabroe et al．J Biol Chem 2000 275：25985）、ＣＣＲ５、およびＷＯ００３９１２５Ａ１、ＷＯ０２０７０５２３Ａ１、ＷＯ０３０３５６２７Ａ１、ＷＯ０３０８４９５４Ａ１、ＷＯ０４０１１４４３Ａ１、ＷＯ０４０１４８７５Ａ１、ＷＯ０４０１８４２５Ａ１、ＷＯ０４０１８４３５Ａ１、ＷＯ０４０２６８３５Ａ１、ＷＯ０４０２６８８０Ａ１、ＷＯ０４０３９３７６Ａ１、ＷＯ０４０３９３７７Ａ１、ＷＯ０４０３９７８７Ａ１、ＷＯ０４０５６７７３Ａ１、ＷＯ０４０５６８０８Ａ１およびＷＯ０４０５６８０９Ａ１に記載されたもののアンタゴニストなど、ケモカイン受容体モジュレーター；
【０２９８】
（４）制限されるものではないが、−４アステミゾール、アクリバスチン、アンタゾリン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン、セチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン、デキスクロルフェニルアミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステルニゾール、ノルアズテミゾール、フェニラミン、ピクマスト、プロメタジン、ピリラミン、テメラスチン、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミンおよびトリプロリジンなど、ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト／抗ヒスタミン薬（例えば、ヒスタミンとその受容体との相互作用をブロックするか、阻害するか、低減するかその他遮断することができるあらゆる化合物）；制限されるものではないが、ザフィルルカスト、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６、２０３、および、ＬＴＤ４拮抗活性を有するとＵＳ５，５６５，４７３に記載されている化合物など、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、ロイコトリエンとＣｙｓ  ＬＴＩ受容体との相互作用をブロックするか、阻害するか、低減するかその他遮断することができるあらゆる化合物）；
【０２９９】
（５）制限されるものではないが、米国特許公報ＵＳ２００２００２２２１８、ＵＳ２００１００５１６２４およびＵＳ２００３００５５０７７、ＰＣＴ国際公報Ｗ０９７００８５３、Ｗ０９８２５９１９、ＷＯ０３０６６０４６、ＷＯ０３０６６０４７、ＷＯ０３１０１９６１、ＷＯ０３１０１９８１、ＷＯ０４００７４５１、ＷＯ０１７８６９７、ＷＯ０４０３２８４８、ＷＯ０３０９７０４２、ＷＯ０３０９７５９８、ＷＯ０３０２２８１４、ＷＯ０３０２２８１３およびＷＯ０４０５８１６４、欧州特許公報ＥＰ９４５４５０およびＥＰ９４４６１４にＰＧＤ2拮抗活性を有するものとして記載されている化合物、並びに、Torisu et al．2004 Bioorg Med Chem Lett 14：4557、Torisu et al．2004 BioorgMed Chem Lett 2004 14：4891、およびTorisu et al．2004 Bioorg & Med Chem 2004 12：4685に列挙されているものなど、ＰＧＤ2受容体アンタゴニスト；
【０３００】
（６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト；
【０３０１】
（７）ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルチカゾン、フルニソリドおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、並びに、ブデソニドなどのコルチコステロイド類似物；
【０３０２】
（８）シクロスポリン（シクロスポリンＡ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標）Ｎｅｏｒａｌ（登録商標））、タクロリムス（ＦＫ−５０６、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、ラパマイシン（シロリムス、Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））およびその他のＦＫ−５０６タイプ免疫抑制剤、並びに、ミコフェノール酸モフェチル（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などのミコフェノレートなどの免疫抑制剤；
【０３０３】
（９）ｐ２−アゴニスト（例えば、テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、サルメテロール、ビトルテロールおよびピルブテロール）、および、ｐ２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、サルメテロール−フルチカゾン（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））、ホルモテロール−ブデソニド（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））、テオフィリン、クロモリン、クロモリンナトリウム、ネドクロミル、アトロピン、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ１００５）など、非ステロイド抗喘息薬；
【０３０４】
（１０）プロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパック、オキスピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（例えば、フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（例えば、ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（例えば、イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム）、サリチル酸類（例えば、アセチルサリチル酸およびスルファサラジン）、並びに、ピラゾロン類（例えば、アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾンおよびフェニルブタゾン）など、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；
【０３０５】
（１１）セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（登録商標））、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブおよびルミラコキシブなど、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
【０３０６】
（１２）ホスホジエステラーゼＩＶの阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ）；
【０３０７】
（１３）コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィンおよびペンタゾシンなど、オピオイド鎮痛薬；
【０３０８】
（１４）血栓溶解薬（例えば、ストレプトキナーゼ、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼおよびレテプラーゼ）、ヘパリン、ヒルジンおよびワルファリン誘導体、β−ブロッカー（例えばアテノロール）、β−アドレナリン作動薬（例えばイソプロテレノール）、ＡＣＥ阻害剤および血管拡張薬（例えば、ニトロプルシドナトリウム、塩酸ニカルジピン、ニトログリセリンおよびエナラプリラト）など、抗血栓薬；
【０３０９】
（１５）インスリンおよびインスリン類似物、スルホニルウレア（例えば、グリブリド、メグリナチド）、例えばメトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））などのビグアナイド、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、例えばロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ（登録商標））、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標））、シグリタゾン、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ（登録商標））およびエングリタゾンなどのチアゾリジノン化合物など、抗糖尿病薬；
【０３１０】
（１６）インターフェロンベータ製剤（インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンβ−Ｉβ）；
【０３１１】
（１７）オーラノフィンおよび金チオグルコースなどの金化合物；
【０３１２】
（１８）例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））などのＴＮＦ阻害剤、オルソクローン（ＯＫＴ３）、ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））およびＤ２Ｅ６  ＴＮＦ抗体などの抗体治療薬；
【０３１３】
（１９）ワセリンとラノリン、角質溶解薬、ビタミンＢ３誘導体（例えば、カルシポトリエンおよびカルシポトリオール（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標）））、ＰＵＶＡ、アントラリン（Ｄｒｉｔｈｒｏｃｒｅｍｅ（登録商標））、エトレチナート（Ｔｅｇｉｓｏｎ（登録商標））およびイソトレチノインなど、潤滑油や皮膚軟化薬；
【０３１４】
（２０）インターフェロンβ−Ｉβ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンβ−Ｉａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒｅｋ（登録商標）、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、グラチラマー 酢酸塩（Ｃａｐｏｘｏｎｅ（登録商標））、グルココルチコイド（例えばプレドニゾロン）およびシクロホスファミドなど、多発性硬化症治療薬；および
【０３１５】
（２１）５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、ＤＮＡ−アルキル化薬（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗薬（例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、葉酸アンタゴニスト、および５−フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管破壊薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、コルヒチン、ノコダゾールおよびビノレルビン）、ＤＮＡ挿入薬（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシンおよびシスプラチン）、ヒドロキシカルバミドなどＤＮＡ合成阻害剤、例えばマイトマイシンＣなどのＤＮＡ架橋薬、ホルモン治療薬（例えば、タモキシフェンおよびフルタミド）、および、例えばイマチニブ（ＳＴＩ５７１，Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））およびリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））などの細胞増殖抑制薬など、その他の化合物。
キット
【０３１６】
本願明細書に記載の化合物および医薬組成物は、キットに含ませてもよい。かかるキットは、それぞれパッケージ化されているか個々に製剤化されている単回投与用または複数回投与用の２以上の薬剤、或いは、パッケージ化されているか組み合わせて製剤化されている単回投与用または複数回投与用の２以上の薬剤を含んでいてもよい。よって、１以上の薬剤が第１容器に含まれ、また、キットには任意に第２容器に１以上の薬剤が含まれるようにすることもできる。かかる１つの容器または２以上の容器は、パッケージに包装され、かかるパッケージは、投与や用量の説明書を任意に含んでいてもよい。キットは、薬剤投与のための注射器やその他の手段や、製剤化のための希釈剤やその他の手段など、さらなる化合物を含んでいてもよい。即ち、当該キットは、ａ）本願明細書に記載の化合物および医薬上許容される担体、媒体または希釈剤などを含む医薬組成物；および、ｂ）容器やパッケージを含んでいてもよい。当該キットは、本願明細書に記載の１以上の方法で本発明の医薬組成物を使用する方法（例えば、本願明細書に記載の１以上の疾患および病気を予防する方法または治療する方法）が記載されている説明書を任意に含んでいてもよい。当該キットは、併用療法用途のため本願明細書に記載のさらなる薬剤を１以上、医薬上許容される担体、媒体または希釈剤を含む第二医薬組成物を任意に含んでいてもよい。当該キットに含まれる本願明細書に記載の化合物および第二医薬組成物を含む医薬組成物は、任意に組み合わされて同一の医薬組成物に含まれていてもよい。
【０３１７】
キットは、本発明の医薬組成物を含む容器やパッケージを含み、また、分割されたボトルや分割されたホイル袋などの分割された容器も含んでいてもよい。かかる容器は、例えば、紙箱やボール紙箱、硝子やプラスチックのボトルやジャー、再びシールできるバッグ（例えば、錠剤の「詰め替え品」を異なる容器に配置して維持するためのもの）、または、治療スケジュールに従ってパックから個々の用量を押し出すためのブリスターパックであってよい。単回投与用の形で市場で売買できるよう、１つの容器を１つのパッケージと共に用いることが便利である。例えば、錠剤は、箱内に順番に含まれているボトルに含まれるようにすることができる。
【０３１８】
キットの例としては、いわゆるブリスターパックがある。ブリスターパックは、パッケージング産業界で周知のものであり、医薬の用量単位形（錠剤、カプセルなど）のパッケージングで広く使われている。ブリスターパックは、一般的に、好ましくは透明なプラスチック材のホイルで包まれた比較的硬い材質のシートからなる。パッケージ工程において、プラスチックホイルには凹部が形成される。かかる凹部は、個々の錠剤またはカプセルを詰められるようそれらの大きさや形を有するか、または、複数の錠剤および／またはカプセルを詰めるためそれらに適合する大きさや形を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部にしかるべき置き、凹部が形成されている方と反対側のプラスチックホイルの表面を比較的硬い材質のシートでシールする。その結果、錠剤またはカプセルは、必要により、プラスチックホイルとシートの間で、個々にシールされるか集合的にシールされる。好ましくは、当該シートの強度は、手で凹部に圧力を負荷し、凹部のシートに開口部が形成されることにより、錠剤またはカプセルが取り出せるようなものとする。そのようにして、錠剤またはカプセルは、かかる開口部から取り出せる。
【０３１９】
医師、薬剤師、または本発明医薬を摂取する患者のために、情報および／または説明書を含む、記憶を助けるための書面を提供することが望ましい。「１日の用量」は、決められた日に摂取する１つの錠剤やカプセルまたは複数の錠剤またはカプセルとすることができる。本発明キットが別個の組成物を含む場合、当該キットの１以上の組成物の１日の用量は、当該キットの他の１以上の組成物の１日の用量を複数の錠剤またはカプセルとしてもよい一方で、１つの錠剤またはカプセルで構成することができる。キットは、その意図された順番で１日の用量を一度に分配できるように設計された取出し容器の形をとることができる。当該取出し容器には、記憶を補助するものを付属させ、投薬計画をさらに遵守してもらい易くするようにすることができる。そのような記憶を補助するためのものの例としては、調剤された１日の用量の番号を示す機械的計数器が挙げられる。そのような記憶を補助するためのものの他の例としては、例えば、最後の毎日の用量を服用した日を出力するおよび／または次の用量を服用するときを思い出させる、液晶読取り装置と一体となった電池式マイクロチップメモリーや、可聴式のリマインダーシグナルが挙げられる。
本発明化合物の製造方法
【０３２０】
式Ｉの化合物は、以下に示す、または説明するスキームと例により調製することができる。特に記載されなければ、出発原料化合物や様々な中間化合物は、商業的供給源から得てもよいし、市販化合物から調製してもよいし、或いは周知の合成方法により調製してもよい。
合成
【０３２１】
本発明の化合物の一般的な合成手順を以下に示す。当該合成スキームは、例として示されるものであり、本発明範囲を限定するものでは決してない。
基本手順Ｉ
【化１５】
2013515726.tif 000026
ステップ１
【０３２２】
−７８℃のピロールＡ（１．０当量）のジクロロメタン溶液（０．４Ｍ）に、トリエチルシラン（３．０当量）を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．０当量）を加えた。当該溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。その後、アルデヒドＢ（１．０当量）の０．４Ｍジクロロメタン溶液を５分間かけてゆっくり加えた。当該反応混合液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、室温までゆっくり温めた。室温で１時間後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を含む別の分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタンを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して黄色残渣とした。化合物Ｃを、ヘキサン濃度を連続的に変更した酢酸エチル混合溶離液か、アセトニトリル／メタノール＝７／１の１〜８％ジクロロメタングラディエント溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
Ｒ4がＣＮである場合のステップ２
【０３２３】
室温のシアノエステルＣ（１．０当量）のＴＨＦ：水：メタノール（３：１：１，濃度０．１Ｍ）溶液へ、固体の水酸化リチウム水和物（２．０当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで、当該反応混合液を濃縮し、残渣を水に加えてスラリーとした。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．０当量）で中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮することにより固体*である酸Ｄを得た。
Ｒ4がＣＮ以外である場合のステップ２
【０３２４】
室温のシアノエステルＣ（１．０当量）のＴＨＦ：水（１：１，濃度０．１Ｍ）溶液へ、水酸化ナトリウム水溶液（２．０当量）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌し、次いで、当該反応混合液を濃縮し、残渣を水に加えてスラリーとした。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２．０当量）で中和した後、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することにより固体*である酸Ｄを得た。
【０３２５】
*出発化合物であるエステルＣの５０ｍｇ超のスケールのためには、生成化合物Ｄは、ＨＣｌで中和した後、ジクロロメタンで抽出する代わりに析出させる。
基本手順ＩＩ
【化１６】
2013515726.tif 000027
【０３２６】
陽圧の窒素雰囲気下の適切な反応器の中で、ピロール化合物Ａ（１当量）をアセトニトリルに室温で溶解し（０．０５Ｍ）、次いで、当該容器にクロロスルホニルイソシアネート（１．２５当量）を追加した。
【０３２７】
当該反応液をＬＣ／ＭＳでモニターした。〜３０分後、ＤＭＦ（２０当量）を加え、得られた反応液を１５分間撹拌した。次いで、水でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。次に化合物Ｂの粗生物を、目的化合物を溶出するに適切なグラディエント溶媒を使ったシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
【実施例】
【０３２８】
実施例で示されている全ての参考文献は、参照のため本願明細書に組み込まれる。本願明細書において、全ての省略、記号および関連は、当代の化学文献で使われているものと同じであるものとする。例えば、Janet S．Dodd，ed．，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，2nd Ed．，Washington，D．C．：American Chemical Society，1997を参照。当該文献は、参照のため本願明細書に全面的に組み込まれる。
【０３２９】
実施例１：  ２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
一般的合成スキーム：
【化１７】
2013515726.tif 000028
１−シクロヘキシルペンタン−１，４−ジオンの調製
【化１８】
2013515726.tif 000029
【０３３０】
シクロヘキサンカルボアルデヒド（３．２２ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）のエタノール（９．５ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（７．４６ｍＬ，５３．５ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（２．２２ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウム  ブロマイド（１．３５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を８５℃で１８．５時間加熱した。次いで、当該反応液を真空中で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで濃縮し、濾過し、濃縮してオレンジ色の残渣を得た。自動システム（ＩＳＣＯ  １２０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）と、６０分間かけて酢酸エチル濃度を０〜４５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色オイルとして単離した（１．３２ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，収率：２７％）。 1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）2.68-2.73（m，4H），2.35-2.42（m，1H），2.19（s，3H），1.85-1.89（m，2H），1.76-1.79（m，2H），1.65-1.69（m，1H），1.17-1.39（m，5H）
エチル  ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化１９】
2013515726.tif 000030
【０３３１】
１−シクロヘキシルペンタン−１，４−ジオン（１．３２ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ、エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（１．０１ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）と固体炭酸水素ナトリウム（１．５２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を５５℃で６時間加熱した後、４０℃でさらに１４時間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳで分析しつつ、反応をほぼ完結させた。当該反応混合液を室温まで冷却し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して褐色残渣を得た。５０分間かけて酢酸エチル濃度を０〜３５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｌｕｋｎｏｖａ  ８０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製することにより、無色透明オイル状の生成物を得た（１．４５ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，収率：８０％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）：δ（ppm）5.86（dd，1H），5.83（d，1H），4.53（s，2H），4.24（q，2H），2.33（m，1H），2.17（d，3H），1.71-1.89（m，5H），1.32-1.42（m，5H），1.29（t，3H）
エチル  ２−（５−シクロヘキシル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−４９）の調製
【化２０】
2013515726.tif 000031
【０３３２】
続いて、エチル  ２−（２−シクロヘキシル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１．００ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．９２ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．４５ｍＬ，８．０２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．９６０ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）を使って基本手順Ｉ（ステップ１）を行い、エチル  ２−（５−シクロヘキシル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（６４２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，収率：３４％）を得た。
エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−５８）の調製
【化２１】
2013515726.tif 000032
【０３３３】
続いて、エチル  ２−（５−シクロヘキシル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（６４２ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）、クロロスルホニルイソシアネート（０．１４７ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１０５ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を使って基本手順ＩＩを行い、白色粘着性泡状物質であるエチル  ２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（４８５ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ，収率：７２％）。
ＩＤ−ＮＯＥＳＹ実験を行い、描画された位置異性体（メチル基への照射と、２つのメチレン基で１〜２％の相関）であることを確認した。
２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１４）の合成
【化２２】
2013515726.tif 000033
【０３３４】
エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（４８５ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．９ ｍＬ）と水（０．９８ｍＬ）の溶液へ、固体水酸化リチウム一水和物（４０．９ｍｇ，０．９７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分間撹拌した後、ＬＣＭＳによる分析により、反応が完了していないことを確認した。２０分後、さらに当量の水酸化リチウム一水和物（４０．９ｍｇ）を加え、反応液を室温でさらに２０分間撹拌した。次いで、ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した。反応混合液を濃縮した後、３Ｍ塩化水素水溶液（０．６５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１×５０ｍＬ）、次に酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（４４２ｍｇ，０．９４１ｍｍｏｌ，収率：９７％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.96（d，1H），7.43（app．t，1H），7.32（dd，1H），7.04（d，1H），4.57（s，2H），4.29（s，2H），3.33-3.36（m，4H），2.50（m，1H），1.93-1.96（m，7H），1.70-1.88（m，8H），1.28-1.32（m，2H）
１−シクロペンチルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化２３】
2013515726.tif 000034
【０３３５】
シクロペンタンカルボアルデヒド（２．００ｇ，２０．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（７．２ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（５．６８ｍＬ，４０．８ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（１．６９ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イムブロマイド（１．０３ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合液を８５℃で７２時間加熱した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の残渣を得た。当該残渣は、それ以上精製せず次のステップで用いた。粗生成物である１−シクロヘキシルペンタン−ｌ，４−ジオン（３．６８ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）をオレンジ色のオイルとして単離した。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：2.91（m，1H），2.68-2.78（m，4H），2.19（s，3H），1.70-1.87（m，4H），1.5４−1.69（m，4H）
エチル  ２−（２−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化２４】
2013515726.tif 000035
【０３３６】
エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（２．９３ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、１−シクロペンチルペンタン−ｌ，４−ジオン（３．４３ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．２８ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０．４ｍＬ）スラリーを５０℃で７２時間加熱した。次いで、当該反応液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥して、金色の残渣を得た。酢酸エチル濃度が０〜３５％であるヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  １２０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製して、無色透明の液体であるエチル  ２−（２−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（３．４９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，収率：７３％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：5.84（s，2H，２つの等時性シフト），4.54（s，2H），4.23（q，2H），2.83（m，1H），2.19（s，3H），1.91-1.98（m，2H），1.73-1.79（m，2H），1.58-1.64（m，4H），1.27（t，3H）
エチル  ２−（５−シクロペンチル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−７４）の調製
【化２５】
2013515726.tif 000036
【０３３７】
続いて、ジクロロメタン中の、エチル  ２−（２−シクロペンチル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（３．４９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（７．１１ｍＬ，４４．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３６ｍＬ，２９．７ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（３．５５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）（総量：１７０ｍＬ）を用い、基本手順を行った。アセトニトリル／メタノール＝７／１を７０分間かけて１〜７％にするジクロロメタングラディエント溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｌｕｋｎｏｖａ  ３３０グラム，２０ｍＬ／ｍｉｎ）により、エチル  ２−（５−シクロペンチル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを粘張な金色残渣として得た（２．５４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ，収率：３７％）。当該残渣は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によれば、約９０％の純粋な目的化合物と共に、不純物としてエチル  ２−（２−シクロペンチル−５−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを含んでいた。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：7.96（dd，1H），7.40（ddd，1H），7.22-7.28（m，2H，２つのシフトの複合），4.56（s，2H），4.23（s，2H），4.18（q，2H），3.28-3.31（m，4H），2.83（m，1H），2.03（s，3H），1.89-1.99（m，3H），1.8４−1.88（m，4H），1.49-1.74（m，5H，複数のシフトの複合），1.29（t，3H）
エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロペンチル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−２６）の調製
【化２６】
2013515726.tif 000037
【０３３８】
エチル  ２−（５−シクロペンチル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２．５４ｇ，５．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２８ｍＬ）溶液へ、クロロスルホニルイソシアネート（０．８１８ｍｌ，９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間撹拌した時点では、出発原料化合物であるピロールがまだ消費されていなかった。反応液を５５℃で３０分間加熱したところ、出発原料化合物であるピロールは消費された（ＬＣＭＳ分析による）。当該反応混合物へ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７２９ｍｌ，９．４２ｍｍｏｌ）を５５℃で加えた。当該反応液を５５℃で３０分間撹拌した後、反応液をＬＣＭＳにより分析したところ、目的化合物を得るための反応が完了したことを確認できた。当該反応液に水を加えてクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、濃栗色の残渣を得た。アセトニトリル／メタノール＝７／１を７０分間かけて１〜７％にするジクロロメタングラディエント溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｌｕｋｎｏｖａ  ２４０グラム，２０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。生成物であるエチル  ２−（３−シアノ−２−シクロペンチル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートは、白色の泡状物として単離された（７４７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ，収率：２８％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：8.01（d，1H），7.40（dd，1H），7.30（ddd，1H），6.99（d，1H），4.59（s，2H），4.30（s，2H），4.27（q，2H），3.32-3.36（m，4H），2.96（m，1H），1.8４−2.09（m，13H，複数のシフトの複合），1.63-1.71（m，2H）
【０３３９】
1Ｄ−ＮＯＥＳＹ分析（３位のメチレンプロトンへの照射）によれば、エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロペンチル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートでは、５−メチル基、フェニル環のオルソ位および窒素原子に隣接するスルホニルピロリジン中プロトンとの間で〜２％の相関が見られた。かかる分析により、描画された位置異性体であることが確認される。
２−（３−シアノ−２−シクロヘキシル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３４）
【化２７】
2013515726.tif 000038
【０３４０】
続いて、テトラヒドロフラン（９．３ｍＬ）、メタノール（３．１ｍＬ）および水（３．１ｍＬ）中、エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロペンチル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（７４７ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム一水和物（１３０ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を用い、基本手順Ｉを行った。生成物である２−（３−シアノ−２−シクロペンチル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸は、褐色固体として単離された（６８５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，収率：９７％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：7.99（dd，1H），7.42（ddd，1H），7.31（dd，1H），7.00（d，1H），4.65（s，2H），4.30（s，2H），3.32-3.36（m，4H），2.94（m，1H），1.87-2.04（m，13H，複数のシフトの複合），1.59-1.70（m，2H）
【０３４１】
実施例２：  ２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化２８】
2013515726.tif 000039
１−シクロプロピルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化２９】
2013515726.tif 000040
【０３４２】
シクロプロパンカルボアルデヒド（３．２０ｍｌ，４２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５．３ｍＬ）の溶液へ、トリエチルアミン（１１．９ｍＬ，８６．０ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（３．５４ｍＬ，４２．８ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムブロマイド（２．１６ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を８５℃で１８．５時間加熱した。次いで、当該反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の残渣を得た。自動システム（ＩＳＣＯ  １２０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）と、６０分間かけて酢酸エチル濃度を０〜７５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を黄色オイルとして単離した（２．２１ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，収率：３７％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）2.86（t，2H），2.72（t，2H），2.19（s，3H），1.90-1.99（m，1H），1.01（m，2H），0.88（m，2H）
エチル  ２−（２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化３０】
2013515726.tif 000041
【０３４３】
エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（２．２０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）および固体炭酸水素ナトリウム（３．３１ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１９．７ｍＬ）スラリーを５０℃で７１時間加熱した。次いで、当該反応液を水で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、金色の残渣を得た。自動システム（ＩＳＣＯ  １２０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）と、酢酸エチル濃度を５〜７５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、無色透明液体であるエチル  ２−（２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（２．１６ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，収率：６６％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）5.79（dd，1H），5.76（dd，1H），4.68（s，2H），4.24（q，2H），2.17（s，3H），1.29（t，3H），0.76-0.81（m，2H），0.5４−0.59（m，2H）
２−（５−シクロプロピル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化３１】
2013515726.tif 000042
【０３４４】
続いて、２−（２−シクロプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１．２５ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２．８９ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．１８ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．４４ｇ，６．０３ｍｍｏｌ）を使って基本手順Ｉ（ステップ１）を行い、油状のエチル  ２−（５−シクロプロピル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（６４２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，収率：２５％）。
エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−５９）の合成
【化３２】
2013515726.tif 000043
【０３４５】
続いて、エチル  ２−（５−シクロプロピル−２−メチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１．０９ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）、クロロスルホニルイソシアネート（０．２７５ｍＬ，３．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１９６ｍＬ，２．５３ｍｍｏｌ）を使って基本手順ＩＩを行い、粘張オイルであるエチル  ２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（５８．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，収率：５％）。１Ｄ−ＮＯＥＳＹ実験を行い、描画された位置異性体（メチル基の照射とメチレン基間の１〜２％の相関）であることを確認した。
２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３３）の合成
【化３３】
2013515726.tif 000044
【０３４６】
続いて、エチル  ２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（６５．４ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム水和物（１２．０５ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）を使って基本手順Ｉ（ステップ２）を行い、白色固体である２−（３−シアノ−２−シクロプロピル−５−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（５８．５ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ，収率：９５％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.94（d，1H），7.43（dd，1H），7.32（dd，1H），7.08（d，1H），4.69（s，2H），4.26（s，2H），3.31-3.35（m，4H），1.90-1.95（m，7H），1.65（m，1H），0.86-0.97（m，4H）
【０３４７】
実施例３：  ２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化３４】
2013515726.tif 000045
１−（２−クロロピリジン−４−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化３５】
2013515726.tif 000046
【０３４８】
２−クロロイソニコチンアルデヒド（１．５０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３．８ｍＬ）の溶液へ、トリエチルアミン（２．９５ｍＬ，２１．２ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（０．８７７ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムブロマイド（０．５３４ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を８５℃で１８．５時間加熱した。次いで、当該反応液を濃縮し、有機相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の残渣を得た。自動システム（ＩＳＣＯ  １２０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）と、６０分間かけて酢酸エチル濃度を０〜７５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、金色／褐色固体である１−（２−クロロピリジン−４−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオンを得た（０．９８６ｇ，４．６６ｍｍｏｌ，収率：４４％）。1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）8.58（d，1H），7.80（s，1H），7.69（dd，1H），3.19-3.22（m，2H），2.92-2.95（m，2H），2.27（s，3H）
ベンジル  ２−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化３６】
2013515726.tif 000047
【０３４９】
ベンジル  ２−アミノアセテート塩酸塩（９２２ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロピリジン−４−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオン（９６８ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ）および固体の炭酸水素ナトリウム（９６１ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５．２ｍＬ）スラリーを、４５℃で１４時間加熱した。１４時間後、出発原料化合物の相当量をＬＣ／ＭＳで確認したので、反応液を６５℃に加熱した。当該反応液を、ＬＳＭＳで適時確認しつつ、同温度で１１時間撹拌した。次いで、当該反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗オレンジ色の残渣を得た。６０分間かけて酢酸エチル濃度を５〜４５％にするヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー（Ｌｕｋｎｏｖａ  ８０ｇ，２０ｍＬ／ｍｉｎ）で精製した。目的化合物である淡オレンジ色オイルのベンジル  ２−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを単離した（８９０ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ，収率：５７％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）8.23（d，1H），7.36-7.40（m，5H），7.21（m，1H），7.02（dd，1H），6.37（d，1H），6.07（d，1H），5.25（s，2H），4.64（s，2H），2.22（s，3H）
ベンジル  ２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６０）の合成
【化３７】
2013515726.tif 000048
【０３５０】
続いて、ベンジル  ２−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．９００ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１．２７ｍｌ，７．９２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．９５４ｍｌ，５．２８ｍｍｏｌ）および２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．６５０ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を使って基本手順Ｉ（ステップＩ）を行い、ベンジル  ２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（５１４ｍｇ，０．４５０ｍｍｏｌ，収率：１７％）。１Ｄ−ＮＯＥＳＹ実験を行い、描画された位置異性体（メチル基の照射とメチレン基間の１〜２％の相関）であることを確認した。
２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４１）
【化３８】
2013515726.tif 000049
【０３５１】
ベンジル  ２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（５１４ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ，２−（フェニルスルホニル）フェニル）メタノールが〜６０％混入）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）の粗溶液へ、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２８．８ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。塩基性溶液の添加により反応液の色が黄色に変わった。当該反応液を室温で２０分間撹拌した後、ＬＣＭＳで分析したところ、鹸化の完了が確認された。反応液を濃縮してＴＨＦを除去した後、水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を３Ｍ塩化水素水溶液で酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。生成物の相当量の損失が観察された。生成物を回収するために、最後の抽出前の水相をさらに酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で再度抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。これらを合わせ、黄色固体の２−（５−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（９９．５ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，収率：５８％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）8.31（d，1H），8.27（d，1H），7.85（m，2H），7.40-7.56（m，5H），7.13-7.16（m，2H），7.04（d，1H），5.85（s，1H），4.64（s，2H），4.05（s，2H），2.00（s，3H）
【０３５２】
実施例４：  ２−（３−（3-フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化３９】
2013515726.tif 000050
（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オンの調製
【化４０】
2013515726.tif 000051
【０３５３】
３−フルオロベンズアルデヒド（４．０ｍｌ，３７．７ｍｍｏｌ）とアセトン（８．８６ｍｌ，１２１ｍｍｏｌ）との水（１０ｍｌ）中混合物へ、０．２５Ｍ水酸化ナトリウム（１５．０８ｍｌ，３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を６５℃で２時間加熱した。当該反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オンを得た。当該化合物は、精製せずに次の反応で用いた（６．９２ｇ，４２．１ｍｍｏｌ，収率：１１２％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）:δ（ppm）7.46（d，1H），7.40-7.34（m，1H），7.33-7.29（m，1H），7.26-7.21（m，1H），7.12-7.06（m，1H），6.70（d，1H），2.38（s，3H）
エチル  ２−（３−（3-フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化４１】
2013515726.tif 000052
【０３５４】
スターラーバーと滴下ロートを備えた２５０ｍｌ丸底フラスコへ、シアン化ナトリウム（１．３８６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）を入れた。当該フラスコを３５℃のオイルバスに漬けた。３５℃の当該懸濁液へ、３０分間かけて、ベンズアルデヒド（５．５５ｍｌ，５４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．００ｍｌ）溶液を加えた。当該反応液を３５℃でさらに１．５時間撹拌した。当該反応液へ、２時間かけて、（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（６．９２ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。当該反応液を３５℃で一晩撹拌した。当該反応液を水（１００ｍｌ×２）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ×３）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を合わせて乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得た。当該油状物をエチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（４．０３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０３ｍｌ，４３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２６．２ｍｌ）と混合し、得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、室温まで冷却し、エタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に加え、有機相を水（１００ｍｌ×４）で洗浄した。当該有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、オイル状物を得た。さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％酢酸エチルを含むヘキサン）でさらに精製し、エチル  ２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（１．７４ｇ，５．１６ｍｍｏｌ，収率：１７．８７％）。 1H NMR（CDC13/400 MHz）:δ（ppm）7.61-7.51（m，2H），7.49-7.40（m，3H），7.40-7.35（m，3H），7.3４−7.31（m，1H），6.23（d，1H），4.41（s，2H），4.20（q，2H），2.26（d，3H），1.25（t，2H）  MS m/z：338.2（M+1）
２−（３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４４）の合成
【化４２】
2013515726.tif 000053
続いて、基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をした。
lH NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）9.11（bs，1H），8.35-8.29（m，1H），7.85-7.79（m，1H），7.55-7.44（m，4H），7.4４−7.35（m，3H），7.29-7.25（m，3H），7.2４−7.19（m，1H），7.16-7.09（m，1H），6.85-6.78（m，1H），6.65-6.59（m，1H），6.49-6.44（m，1H），6.37-6.32（m，1H），4.57（s，2H），4.00（s，2H），1.88（s，3H）  MS m/z：540.3（M+1）
【０３５５】
実施例５：  ２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化４３】
2013515726.tif 000054
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オンの調製
【化４４】
2013515726.tif 000055
【０３５６】
２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｍｌ，４５．７ｍｍｏｌ）とアセトン（１０．７５ｍｌ，１４６ｍｍｏｌ）と水（１０ｍｌ）の混合物へ、０．２５Ｍ水酸化ナトリウム（１８．３０ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を２時間加熱した。当該反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色オイルである（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オンを得た。当該化合物は、精製せず次反応で用いた。  1H NMR（CDC13/400 MHz）:δ（ppm）7.60（d，1H），7.60-7.53（m，1H），6.96-6.86（m，2H），6.73（d，1H），2.39（s，3H）
エチル  ２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化４５】
2013515726.tif 000056
【０３５７】
（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン、無水酢酸およびマグネシウムのＤＭＦ（１００ｍｌ）の溶液へ、ＴＭＳ−Ｃｌを加えた。当該反応液をアイスバスに漬け、１８時間撹拌した。当該反応液を氷と炭酸水素ナトリウムとの混合物へ注ぎ、ｐＨを〜１０に調整した。当該反応液を水で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を水（１００ｍｌ×５）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮してオイル状物を得た。当該オイル状物は、それ以上精製せず次のステップで直接用いた。当該オイル状物を、エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（２．７８ｇ，１９．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．５５ｍｌ，３９．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１８．０８ｍｌ）と混合し、得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した。当該反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、粗オイル状物を得た。カラムクロマトグラフィ（溶離液：０〜２０％酢酸エチルを含むヘキサン）で精製し、エチル  ２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（１．８６ｇ，６．３４ｍｍｏｌ，収率：３１．９％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.30-7.21（m，2H），6.90-6.81（m，1H），5.99-5.91（m，1H），4.54（s，2H），4.28（q，2H），2.22（s，3H），2.14（d，3H），1.30（t，3H）
２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３６）の調製
【化４６】
2013515726.tif 000057
【０３５８】
続いて、基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をし、２−（３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た。  1H NMR（CDCl3/400 MHz）δ（ppm）7.92-7.88（m，1H），7.40-7.35（m，1H），7.27-7.21（m，1H），7.1４−7.09（m，1H），7.02-6.94（m，1H），6.79-6.68（m，2H），6.80（bs，1H），4.66（s，2H），4.09（s，2H），3.19-3.13（m，4H），2.09（s，3H），2.03（s，3H），1.80-1.74（m，4H）  MS m/z：489.3（M+1）
【０３５９】
実施例６：  ２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化４７】
2013515726.tif 000058
エチル  ２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化４８】
2013515726.tif 000059
【０３６０】
グリシンエチルエステル・ＨＣｌ（２２ｇ，１，１５８ｍｍｏｌ）を、三角フラスコ中の撹拌したヘキサン−２，５−ジオン（１８ｇ，１５８ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）との混合物へ加えた。撹拌した当該均一溶液へ、トリエチルアミン（６６ｍＬ，４７３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。３０分間後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，１００ｍＬ）を加えた。当該反応液を２０分間撹拌し続けた。ジクロロメタン相を３３ｇのシリカゲルカラムに直接注入し、０〜１００％の酢酸エチルを含むヘキサンで生成物を溶出した。目的化合物を含むフラクションを合わせて濃縮し、白色固体であるエチル  ２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（１６ｇ，５６％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）5.8（s，2H），4.85（s，2H），4.22（q，2H），2.17（s，6H），1.28（t，3H）
２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−２３）の調製
【化４９】
2013515726.tif 000060
【０３６１】
続いて、基本手順Ｉ（ステップ１と２）と基本手順ＩＩを行って、残りの合成をし、２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た。  1H NMR（CDC13/400 MHz）:δ（ppm）8.25-8.17（m，1H），7.88-7.81（m，1H），7.61-7.34（m，5H），7.27-7.23（m，1H），7.02-6.96（m，1H），4.47（s，2H），4.02（s，2H），2.22（s，3H），2.17（s，3H）  MS m/z：409.5（M+1）
【０３６２】
実施例７：  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸および２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化５０】
2013515726.tif 000061
２−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−９）の合成
【化５１】
2013515726.tif 000062
【０３６３】
続いて、基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をし、２−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.35（dd，1H），7.43-7.38（m，1H），7.28-7.22（m，2H），5.65（s，1H），4.56（s，2H），4.17（s，2H），3.30（t，4H），2.19（s，3H），2.09（s，3H），1.84（t，4H）  MS m/z = 377.3（M+1）
エチル  ２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６３）の合成
【化５２】
2013515726.tif 000063
【０３６４】
続いて、基本手順Ｉ（ステップ１と２）とＩＩを行って、残りの合成をした。エチル  ２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート：1 HNMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.00（d，1H），7.41（t,lH），7.30（t，1H），7.01（d，1H），4.54（s，2H），4.29（s，2H），4.25（t，2H），3.35（t，4H），2.34（s，3H），2.01（s，3H），1.95-1.92（m，4H），1.31（t，3H）
２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３２）の調製
【化５３】
2013515726.tif 000064
【０３６５】
続いて、基本手順Ｉ（ステップ２）を行って、残りの合成をした。２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.76（bs，1H），7.98（dd，1H），7.40（ddd，1H），7.30（ddd，1H），7.00（dd，1H），4.60（s，2H），4.28（s，2H），3.36-3.32（m，4H），2.34（s，3H），2.02（s，3H），1.95-1.91（m，4H）ppm
【０３６６】
実施例８：  ２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４６）の合成
【化５４】
2013515726.tif 000065
【０３６７】
基本手順Ｉのステップ１において２−（モルホリノスルホニル）ベンズアルデヒドを用いた以外は２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合と同様にして、２−（３−シアノ−２，５−メチル−４−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を合成した。  1H NMR（CD3OD/400 MHz）δ（ppm）8.02-7.94（m，1H），7.58-7.52（m，1H），7.48-7.40（m，1H），7.21-7.15（m，1H），4.54（s，2H），4.29（s，2H），3.79-3.73（m，4H），3.2４−3.17（m，4H），2.36（s，3H），2.07（s，3H）  MS m/z：418.3（M+1）
【０３６８】
実施例９：  ２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸および２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化５５】
2013515726.tif 000066
２，４−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロールおよび３，５−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロールの調製
【化５６】
2013515726.tif 000067
【０３６９】
２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール（２．０ｍｌ，１９．４２ｍｍｏｌ）および２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（４．６５ｇ，１９．４２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（４８．６ｍｌ）および１２．５水酸化ナトリウム（１．５５４ｍｌ，１９．４２ｍｍｏｌ）中混合物を、５０℃で１時間加熱した。当該反応液を氷に注ぎ、得られた濁った溶液を静かに移した。得られた残渣をベンゼンに加え、真空濃縮した。当該残渣をＤＣＭ（４８．６ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。当該溶液へ、ＴＦＡ（７．４８ｍｌ，９７ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（３１．０ｍｌ，１９４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を１５分間加熱還流（５０℃）し、氷と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液との混合物へ注いだ。当該混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で濃縮した。有機相を合わせ、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮してオイル状物を得た。カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜２０％の酢酸エチルを含むヘキサン）で当該オイル状物を精製し、２，４−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロールと（３８０．０ｍｇ，１．１９３ｍｍｏｌ，収率：６．１４％）［Ｒｆ＝０．７３（２０％の酢酸エチルを含むヘキサン）］、３，５−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール（１．０７ｇ，３．３６ｍｍｏｌ，収率：１７．３０％）［Ｒｆ＝０．６３（２０％の酢酸エチルを含むヘキサン）］を得た。
【化５７】
2013515726.tif 000068
【０３７０】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.42（bs，1H），7.91-7.82（m，2H），7.57-7.50（m，1H），7.48-7.41（m，1H），5.6４−5.62（m，1H），4.20（s，2H），3.38-3.32（m，4H），2.15（s，3H），2.1４−2.13（m，3H），1.97-1.90（m，4H）
【化５８】
2013515726.tif 000069
【０３７１】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.98-7.94（m，1H），7.66（bs，1H），7.41-7.35（m，1H），7.30-7.24（m，1H），7.06-7.02（m，1H），6.50-6.47（m，1H），4.17（s，2H），3.41-3.34（m，4H），2.12-2.10（m，3H），1.96-1.91（m，4H），1.86-1.84（m，3H）
３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルの調製
【化５９】
2013515726.tif 000070
【０３７２】
２，４−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール（１２８．０ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスルホニルイソシアニド（４３．７μｌ，０．５０２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍｌ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＦ（３１．１μｌ，０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに室温で１６時間撹拌した。当該反応液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濾過し、濃縮してオイル状物を得た。当該オイル状物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）で精製し、３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルを得た（４９．６ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，収率：３５．９％）。
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.45（bs，1H），7.95-7.91（m，1H），7.43-7.37（m，1H），7.3４−7.28（m，1H），6.93-6.88（m，1H），4.17（s，2H），3.43-3.34（m，4H），2.13（s，3H），2.05（s，3H），1.99-1.93（m，4H）  MS m/z：344.3（M+1）
２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル の調製
【化６０】
2013515726.tif 000071
【０３７３】
３，５−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール（５７６．０ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロスルホニルイソシアニド（１９７μｌ，２．２６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９．０ｍｌ）中混合物を、 ２５℃で１時間撹拌した。次いでＤＭＦ（１４０μｌ，１．８０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をさらに１６時間撹拌した。水（１００ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機相を合わせ、濾過し、濃縮して、オイル状物を得た。当該オイル状物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜７０％の酢酸エチルを含むヘキサン）で精製し、褐色オイル状の２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリルを得た（５１３．６ｍｇ，１．４９５ｍｍｏｌ，収率：８３％）。  1H NMR （CDC13/400 MHz）δ（ppm）9.10（bs，1H），7.82-7.77（m，1H），7.46-7.40（m，1H），7.30-7.23（m，2H），4.10（s，2H），3.33-3.27（m，4H），2.20（s，3H），2.18（s，3H），1.92-1.88（m，4H）  MS m/z：344.3（M+1）
エチル  ２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６１）の合成
【化６１】
2013515726.tif 000072
【０３７４】
３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２９．１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１０ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（３．１３ｍｇ，８．４７μｍｏｌ）のＤＭＦ（４２４μｌ）中混合物へ、ブロモ酢酸エチル（１４．１５μｌ，０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を６０℃で５時間加熱した後、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、オイル状物を得た。当該粗オイル状物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜５０％の酢酸エチルを含むヘキサン）で精製し、エチル  ２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（４０．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，収率：１１０％）。
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.9４−7.90（m，1H），7.42-7.37（m，1H），7.32-7.27（m，1H），6.92-6.89（m，1H），4.69（s，2H），4.18（s，2H），4.25（q，2H），3.40-3.34（m，4H），2.04（s，3H），2.03（s，3H），1.98-1.93（m，4H），1.30（q，3H）
エチル  ２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化６２】
2013515726.tif 000073
【０３７５】
２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル（５１３．６ｍｇ，１．４９５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５５．２ｍｇ，０．１５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６２ｍｇ，４．４９ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（２５０μｌ，２．２４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍｌ）中混合物を、６０℃で４時間加熱した。当該混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、オイル状物を得た。当該粗オイル状物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜４０％の酢酸エチルを含むヘキサン）で精製し、エチル  ２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（２８６．９ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ，収率：４４．７％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.92-7.88（m，1H），7.4４−7.38（m，1H），7.35-7.29（m，1H），6.96-6.92（m，1H），4.36（s，2H），4.28（s，2H），3.94（q，2H），3.38-3.30（m，4H），2.27（s，3H），2.13（s，3H），1.98-1.92（m，4H），1.11（t，3H）. MS m/z：430.3（M+1）
２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−７）の調製
【化６３】
2013515726.tif 000074
【０３７６】
０℃のエチル  ２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（４０．０ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）、ＭｅＯＨ（３７２μｌ）および水（３７２μｌ）の溶液へ、水酸化リチウム（５．２ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を１時間撹拌した。当該混合物を室温で２日間静置した。当該混合物へＨＣｌ（２１４μｌ，０．２１４ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、固体状の２−（２−シアノ−３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.95-7.90（m，1H），7.43-7.37（m，1H），7.3４−7.28（m，1H），6.92-6.86（m，1H），4.77（s，2H），4.19（s，2H），3.4４−3.33（m，4H），2.07（s，3H），2.02（s，3H），1.98-1.93（m，4H）  MS m/z：402.3（M+l）
２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の調製
【化６４】
2013515726.tif 000075
【０３７７】
０℃のエチル  ２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２８６．９ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（２．７ｍｌ）および水（２．７ｍｌ）の溶液へ、水酸化リチウム（３２．０ｍｇ，１．３３６ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を１時間撹拌した。次いで、当該混合物へＨＣ１（１３３６μｌ，１．３３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を真空濃縮し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３）で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮して、固体状の２−（３−シアノ−２，４−ジメチル−５−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（２９０．０ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ，収率：１０８％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）9.52（bs，1H），7.87-7.82（m，1H），7.42-7.35（m，1H），7.3４−7.28（m，1H），6.92-6.86（m，1H），4.33（s，2H），4.25（s，2H），3.40-3.28（m，4H），2.25（s，3H），2.10（s，3H），1.97-1.91（m，4H）  MS m/z：402.3（M+1）
【０３７８】
実施例１０：  ２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化６５】
2013515726.tif 000076
１，２−ジフェニルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化６６】
2013515726.tif 000077
【０３７９】
ベンズアルデヒド（１０．１０ｍｌ，１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液を、３５℃で、シアン化ナトリウム（２．４５０ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中混合物へ１／２時間かけて滴下した。３５℃で１．５時間撹拌を続けた。（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エン−２−オン（１０．９ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液を、３５℃で１．５時間かけてゆっくり滴下した。同温度で３．５時間撹拌を継続した。当該反応液を２倍容量の水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、抽出液を合わせて水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、液状残渣を得た。当該液状残渣を、自動Ｂｉｏｔａｇｅシステムと０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使ったシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ｌ，２−ジフェニルペンタン−ｌ，４−ジオンを得た（７．３ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，収率：３８．８％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.97-7.94（m，2H），7.49-7.49（m，1H），7.39-7.35（m，2H），7.29-7.20（m，5H），5.10（dd，lH），3.61（dd，1H），2.75（dd，1H），2.19（s，3H）
エチル  ２−（５−メチル- -ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化６７】
2013515726.tif 000078
【０３８０】
エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（０．５４８ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）で希釈した後、トリエチルアミン（０．７４６ｍｌ，５．３５ｍｍｏｌ）とｌ，２−ジフェニルペンタン−ｌ，４−ジオン（０．９００ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ溶液として加えた。当該反応液を１００℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣで新たなスポットが見られた（より低極性，Ｒｆ〜．９，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。当該反応液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で再度抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の粗オイル状物を得た。当該オイル状物をＳｉＯ2カラムに装填し、０〜２０％のＥｔＯＡｃを含むグラディエントヘキサンを用い、エチル  ２−（５−メチル−２，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（０．７８０ｇ，２．４４２ｍｍｏｌ，収率：６８．５％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.37-7.33（m，3H），7.27-7.24（m，2H），7.16-7.11（m，4H），7.07-7.04（m，1H），6.24（b，1H），4.42（s，2H），4.21（q，2H），2.27（s，3H），1.25（t，3H）
エチル  ２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６４）の調製
【化６８】
2013515726.tif 000079
【０３８１】
シンチレーションバイアル中、エチル  ２−（５−メチル−２，３−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．３ｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、当該混合物を−７８℃に冷却した。次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．３８２ｍｌ，２．１１３ｍｍｏｌ）と、続いてトリエチルシラン（０．４５０ｍｌ，２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。その際、２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．２３１ｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。反応の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。アルデヒドの添加に続き、冷水浴を除去し、反応液を室温まで徐々に温めつつ、一晩撹拌した。当該反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、分液ロートへ移した。相分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗オイル状物質を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンをグラディエント溶離液として使ったクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で精製し、エチル  ２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（２９４ｍｇ，０．５３５ｍｍｏｌ，収率：５６．９％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.31-8.29（m，1H），7.8４−7.82（m，2H），7.52-7.48（m，2H），7.42-7.38（m，3H），7.28-7.21（m，4H），7.15-7.13（m，2H），6.93-6.86（m，3H），6.75-6.73（m，2H），4.51（s，2H），4.21（q，2H），4.04（s，2H），1.79（s，3H），1.25（t，3H）
２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物 Ｉ−１２）の調製
【化６９】
2013515726.tif 000080
【０３８２】
エチル  ２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．３００ｇ，０．５４６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水の３：１：１混合物（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（０．０６５ｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を室温で１時間撹拌したところで、ＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した。当該反応液を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた混合物をほぼ乾燥するまで濃縮した（水が残留）。３ｍＬの食塩水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、真空濃縮して、２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（２８５ｍｇ，０．５４６ｍｍｏｌ，収率：１００％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.30-8.28（m，1H），7.82-7.80（m，2H），7.51-7.47（m，2H），7.41-7.37（m，3H），7.2４−7.21（m，4H），7.13-7.11（m，2H），6.93-6.85（m，3H），6.71-6.69（m，2H），4.57（s，2H），4.01（s，2H），1.82（s，3H）
【０３８３】
実施例１１：  ２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物 Ｉ−３９）の合成
【化７０】
2013515726.tif 000081
【０３８４】
２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合に準じて、基本手順Ｉ（ステップ１）において２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒドを用い、２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を合成した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.00（d，1H），7.50-7.45（m，1H），7.3４−7.24（m，5H），7.19-7.16（m，2H），7.05-7.00（m，3H），6.92-6.88（m，2H），4.65（s，2H），4.21（s，2H），3.15（t，4H），2.10（s，3H），1.69-1.65（m，4H）  MS m/z：515.34（M+1）
【０３８５】
実施例１２：  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４０）の合成
【化７１】
2013515726.tif 000082
【０３８６】
２−（２−メチル−４，５−ジフェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合に準じて、基本手順Ｘ（ステップ１）において２−（モルホリノスルホニル）ベンズアルデヒドを用い、２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−４，５−ジフェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を合成した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.95（d，1H），7.52（t，1H），7.37-7.24（m，5H），7.19-7.15（m，2H），7.08-7.04（m，3H），6.95 -6.91（m，2H），4.65（s，2H），4.23（s，2H），3.52（t，4H），3.02（t，4H），2.09（s，3H）  MS m/z：531.35（M+1）
【０３８７】
実施例１３：  ２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化７２】
2013515726.tif 000083
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）トリメチルシランの調製
【化７３】
2013515726.tif 000084
【０３８８】
火炎乾燥したシールチューブへＤＭＦ（３ｍｌ）とトリエチルアミン（３．３４ｍｌ，２３．９７ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．９２３ｍｌ，９．９９ｍｍｏｌ）とＴＭＳ−Ｃｌ（１．５３２ｍｌ，１１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。当該混合物を１４０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ペンタンで希釈し、冷却した飽和炭酸水素ナトリウム中へデカントし、ペンタン（５０ｍｌ×３）で抽出した。ペンタン相を合わせて食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、液状の１．０ｇの目的化合物を得た（５．８０ｍｍｏｌ，収率：５８．１％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）4.63-4.61（m，1H），3.95-3.93（m，2H），3.60-3.58（m，2H），1.9４−1.90（m，2H），0.01（b，9H）
３−（２−オキソプロピル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンの調製
【化７４】
2013515726.tif 000085
【０３８９】
（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）トリメチルシラン（１．０ｇ，５．８０ｍｍｏｌ）およびトリメチル（プロプ−１−エン−２−イルオキシ）シラン（７．５６ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌した硝酸セリウムアンモニウム（６．３６ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．９５０ｇ，２３．２２ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）懸濁液へ滴下した。得られた混合物を、オレンジ色が無くなり濃い白色沈殿が形成されるまで撹拌した。次いで、当該反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を合わせ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。１０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使ったシリカゲルカラムクロマトグラフィーで当該残渣を精製し、目的化合物を得た（０．４２ｇ，収率：４６．３％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）4.30-4.25（m，1H），4.21-4.16（m，1H），3.68-3.62（m，1H），3.37-3.31（ m，1H），3.19-3.15（m，1H），2.91-2.85（m，1H），2.75-2.66（m，1H），2.39-2.34（m，1H），2.21-2.15（m，4H）
エチル  ２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アセテートの調製
【化７５】
2013515726.tif 000086
【０３９０】
３−（２−オキソプロピル）ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（０．４１ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中、室温で撹拌し、エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（０．３６６ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）と、続いて炭酸水素ナトリウム（０．４４１ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した後、ＴＬＣで反応の完了を確認した。ＤＣＭを加え、有機相を分離し、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。自動Ｂｉｏｔａｇｅシステムと、５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を得た（０．４１ｇ，収率：７０％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）5.69（s，1H），4.62（s，2H），4.44（s，2H），4.21（q，2H），3.95-3.94（m，2H），2.58-2.55（m，2H），2.18（s，3H），1.28（t，2H）
エチル  ２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６５）
【化７６】
2013515726.tif 000087
【０３９１】
火炎乾燥したバイアルへ、ＤＣＭ（２ｍｌ）とトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．０８１ｍｌ，０．４４８ｍｍｏｌ）を入れて０℃とし、さらにエチル  ２−（２−メチル−６，７−ジヒドロピラノ［４，３−ｂ］ピロール−１（４Ｈ）−イル）アセテート（５０ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）と４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（５３．６ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５ｍｌ）の溶液をカニューレで加えた。当該混合物を０℃で１５分間撹拌し、ｎｅａｔのトリエチルシラン（０．１４３ｍｌ，０．８９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃で３０分間攪拌した後、徐々に室温まで温め、ＴＬＣで反応の完了を確認した。当該反応液を飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出液を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。自動Ｂｉｏｔａｇｅシステム（溶離液：５〜３０〜５０％酢酸エチル/ヘキサン）を使ったシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、エチル  ２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（３４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，収率：３３．８％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.62（d，2H），7.18（d，2H），4.52（s，2H），4.16（q，2H），3.75（s，2H），3.60（t，2H），3.19-3.14（m，4H），2.71（t，2H），2.00（s，3H），1.78（s，3H），1.70-1.60（m，4H），1.23（t，3H）
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−２０）
【化７７】
2013515726.tif 000088
【０３９２】
ＴＨＦ（２．０ｍｌ）、ＭｅＯＨ（０．５００ｍｌ）および水（０．５０ｍｌ）中のエチル  ２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を撹拌し、ＬｉＯＨ（４．２７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで溶媒を除去し、水、続いて１Ｎ  ＨＣｌを加えた。溶媒を再度除去し、ＭｅＯＨを加えた。得られた溶液を分取用ＨＰＬＣで精製し、１２ｍｇの淡青色固体を得た（１２ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，収率：６４．０％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.63（d，2H），7.19（d，2H），4.57（s，2H），3.76（s，2H），3.66（t，2H），3.18-3.15（m，4H），2.76-2.73（m，4H），2.03（s，3H），1.78（s，3H），1.70-1.66（m，4H）
【０３９３】
実施例１４：  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化７８】
2013515726.tif 000089
（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オンの調製
【化７９】
2013515726.tif 000090
【０３９４】
４−フルオロベンズアルデヒド（５ｍＬ，４５．２ｍｍｏｌ）、プロパン−２−オン（９．１３ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）および水（９．５ｍＬ）の混合物へ、１２ｍＬの１％ＮａＯＨ水溶液を加えた。当該反応液を６５℃で２時間加熱した。次いで、当該混合物をＥｔＯＡｃと氷水との間で分液し、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。目的化合物が黄色オイルとして得られ、それ以上精製せず次のステップで用いた（７．９３ｇ，４８．３ｍｍｏｌ，収率：１００％。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.5４-7.51（m，2H），7.47（d，1H），7.08（t，2H），6.64（d，1H），2.37（s，3H）
２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化８０】
2013515726.tif 000091
【０３９５】
ベンズアルデヒド（１．６５０ｍｌ，１６．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液を、３５℃で１／２時間かけて、シアン化ナトリウム（０．４０１ｇ，８．１７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物へ滴下した。３５℃で１．５時間撹拌した。次いで、（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニル）ブト−３−エン−２−オン（２．０ｇ，１２．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、３５℃で３．５時間かけてゆっくり滴下した。同温度で３．５時間撹拌を継続した。当該反応液を２倍容量の水で処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせ、水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、液状物を得た。自動ＢｉｏｔａｇｅシステムとＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ（０〜５０％）を用いて当該液状物を精製し、２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンを得た（１．５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ，収率：４５．６％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.95-7.93（m，2H），7.50-7.46（m，1H），7.40-7.32（m，3H），7.26-7.21（m，3H），5.11（dd，1H），3.59（dd，1H），2.76（dd，lH），2.19（s，3H）
エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化８１】
2013515726.tif 000092
【０３９６】
エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（０．７７５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）で希釈した後、トリエチルアミン（１．１６０ｍｌ，８．３２ｍｍｏｌ）、続いて２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオン（１．５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液として加えた。当該反応液を１００℃で一晩加熱したところ、ＴＬＣで新たなスポットを確認できた（より低極性、Ｒｆ〜０．９，２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。当該反応液を１０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で再抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、真空濃縮して、オレンジ色の粗オイル状物を得た。当該オイル状物をＳｉＯ2カラムに充填し、０〜２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンのグラディエント溶離液を使って精製することにより、目的化合物であるエチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（０．８０４ｇ，２．３８３ｍｍｏｌ，収率：４２．９％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.36-7.34（m，3H），7.26-7.22（m，2H），7.11-7.07（m，2H），6.85-6.81（m，2H），6.20（b，1H），4.42（s，2H），4.21（q，2H），2.26（s，3H），1.25（t，3H）
エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６６）の合成
【化８２】
2013515726.tif 000093
【０３９７】
エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．８ｇ，２．３７１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（０．９６４ｍｌ，５．３４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（１．１３６ｍｌ，７．１１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。その際、２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．８７６ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＤＣＭ溶液の形で滴下した。当該反応をＬＣ／ＭＳでモニターした。アルデヒドの添加に続いて、冷却バスを除去し、混合物を室温まで徐々に温めつつ一晩攪拌した。当該反応液を炭酸水素ナトリウムでクエンチし、分液ロートに移した。分液して水相をさらに２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗オイル状物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント溶離液を用い、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2）で得られた粗オイル状物を精製し、エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（１．０ｇ，１．７６２ｍｍｏｌ，収率：７４．３％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.31-8.29（m，1H），7.80-7.78（m，2H），7.53-7.49（m，2H），7.43-7.36（m，3H），7.25-7.21（m，4H），7.10-7.07（m，2H），6.60-6.56（m，2H），6.52 -6.48（m，2H），4.49（s，2H），4.21（q，2H），3.97（s，2H），1.86（s，3H），1.26（t，3H）
２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３７）
【化８３】
2013515726.tif 000094
【０３９８】
エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．９１ｇ，１．６０３ｍｍｏｌ）を３：１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合液（１７ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（０．１９２ｇ，８．０２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を室温で２時間攪拌し、その時点でＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。当該混合物をほとんど乾燥するまで濃縮し（水が残留）、１０ｍＬの水で希釈した。次いで、かかる水性混合液をエーテルで抽出し、水相を０℃で６Ｎ  ＨＣｌにより酸性化した。生じた沈殿を濾過し、乾燥して、２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（０．７５５ｇ，１．３９９ｍｍｏｌ，収率：８７％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.32-8.30（m，1H），7.80-7.78（m，2H），7.53-7.49（m，2H），7.43-7.36（m，3H），7.28-7.25（m，3H），7.21-7.19（m，1H），7.11-7.08（m，2H），6.60-6.56（m，2H），6.52-6.48（m，2H），4.59（s，2H），3.97（s，2H），1.90（s，3H）
【０３９９】
実施例１５：  ２−（２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基礎合成スキーム
【化８４】
2013515726.tif 000095
１−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化８５】
2013515726.tif 000096
【０４００】
３−フルオロベンズアルデヒド（２．００５ｍｌ，１８．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液を、０．５時間かけて、３５℃で、シアン化ナトリウム（０．４５０ｇ，９．１８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物へ滴下した。３５℃で１．５時間攪拌を継続した。その後、０．５時間かけて、３５℃で、（Ｅ）−４−フェニルブト−３−エン−２−オン（２．０ｇ，１３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液をゆっくり滴下した。同温度で３．５時間攪拌を継続した。当該混合液を２倍容量の水で処理し、ＤＣＭで抽出した。抽出液を合わせて水と食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して液状物を得た。自動Ｂｉｏｔａｇｅシステム（溶離液：ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ，０〜５０％）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−（３−フルオロフェニル）−２−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンを得た（２．１ｇ，７．７７ｍｍｏｌ，収率：５６．８％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.75-7.73（m，1H），7.6４−7.61（m，1H），7.37-7.12（m，7H），5.03（dd,lH），3.61（dd，1H），2.76（dd，lH），2.19（s，3H）
２−（２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化８６】
2013515726.tif 000097
【０４０１】
２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの場合と同一手段を用い、収率５３．４％で目的化合物を得た。
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）7.3４-7.29（m，1H），7.19-7.14（m，4H），7.11-6.97（m，4H），6.24（b，1H），4.43（s，2H），4.23（q，2H），2.27（s，3H），1.27（t，3H）
エチル  ２−（２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６７）の調製
【化８７】
2013515726.tif 000098
【０４０２】
エチル  ２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの合成で用いた処理と同様にして、目的化合物を調製した（収率８２％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.29-8.27（m，1H），7.82-7.80（m，2H），7.51-7.47（m，2H），7.41-7.38（m，3H），7.2４−7.17（m，2H），6.95-6.81（m，6H），6.71 -6.69（m，2H），4.48（s，2H），4.21（q，2H），3.99（s，2H），1.78（s，3H），1.26（t，3H）
２−（２−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３８）の調製
【化８８】
2013515726.tif 000099
【０４０３】
２−（３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成で用いた処理と同様にして、目的化合物を調製した（収率８５％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.29-8.27（m，1H），7.81-7.79（m，2H），7.53-7.46（m，2H），7.41-7.37（m，3H），7.25-7.17（m，2H），6.98-6.88（m，5H），6.8４−6.81（m，1H），6.71-6.69（m，2H），4.58（s，2H），3.99（s，2H），1.82（s，3H）
【０４０４】
実施例１６：  ２−（２−メチル−５−フェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸および２−（５−メチル−２−フェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化８９】
2013515726.tif 000100
エチル  ２−（２−メチル-５-フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化９０】
2013515726.tif 000101
【０４０５】
エチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（１．３７８ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で希釈した後、ＴＥＡ（８ｍｌ，５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、１−フェニルペンタン−１，４−ジオン（１．７４ｇ，９．８７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で一晩反応させた。次いで、当該反応液を１００ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で再抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の粗オイル状物を得た。当該オイルをＳｉＯ2カラムに充填し、０〜２０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンのグラディエント溶離液を用いて精製し、１．７４ｇ（収率：７２．４％）の目的化合物であるエチル  ２−（２−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た。
化合物Ｉ−６の合成
【０４０６】
基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をした。２−（フェニルスルホニル）ベンズアルデヒドを用いた一般的な還元的アルキル化条件（ステップ１）に続いて、一般的な鹸化条件（ステップ２）を行い、さらに化合物Ｉ−６とその副生物の分離可能なそれぞれの３：１混合物を、それらの合計収率５７％で得た。
２−（２−メチル−５−フェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物番号Ｉ−６）
【化９１】
2013515726.tif 000102
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.27（dd，1H），7.86（dd，2H），7.55-7.21（m，11H），5.71（s，1H），4.60（s，2H），4.03（s，2H），1.94（s，3H）
２−（５−メチル−２−フェニル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
【化９２】
2013515726.tif 000103
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ（ppm）8.22（dd，1H），7.76-7.74（m，2H），7.55-7.21（m，11H），5.49（s，1H），4.49（s，2H），3.92（s，2H），2.15（s，3H）ppm
【０４０７】
実施例１７：  ２−（２−メチル−５−フェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸および２−（５−メチル−２−フェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化９３】
2013515726.tif 000104
【０４０８】
基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をした。２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒドを用いた一般的な還元的アルキル化条件（ステップ１）に続いて、一般的な鹸化条件を行い、さらに化合物Ｉ−５とその副生物の分離可能なそれぞれ２：１の混合物を、それらの合計収率５７％で得た。
２−（２−メチル−５−フェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−５）：1H NMR（400 MHz，CDC13）δ9.70（bs，1H），7.97（dd，1H），7.47-7.26（m，8H），5.94（s，1H），4.67（s，2H），4.27（s，2H），3.31-3.27（m，4H），2.17（s，3H），1.86-1.82（m，4H）ppm
【化９４】
2013515726.tif 000105
２−（５−メチル−２−フェニル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸：1H NMR（400 MHz，CDC13）δ7.94（dd，1H），7.4４−7.19（m，8H），5.80（s，1H），4.53（s，2H），4.13（s，2H），3.17-3.14（m，4H），2.23（s，3H），1.7４−1.71（m，4H）
【化９５】
2013515726.tif 000106
【０４０９】
実施例１８：  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１３）の合成
【化９６】
2013515726.tif 000107
【０４１０】
基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をした。２−（モルホリノスルホニル）ベンズアルデヒドを用いた一般的な還元的アルキル化条件（ステップ１）に続いて、一般的な鹸化条件を行った。２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を、合計収率３０％で得た。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ10.42（bs，1H），7.95（dd，1H），7.49（ddd，1H），7.39-7.26（m，7H），5.92（s，1H），4.66（s，2H），4.26（s，2H），3.66（t，4H），3.13（t，4H），2.18（s，3H）ppm
【０４１１】
実施例１９：  ２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化９７】
2013515726.tif 000108
１−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化９８】
2013515726.tif 000109
【０４１２】
１０ｍＬのＥｔＯＨ中の３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ，３５．２ｍｍｏｌ）を入れたバイアルへ、トリエチルアミン（６．３２ｍＬ，４５．３ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（２．９３ｍｌ，３５．２ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムブロマイド（１．７７５ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液は深緑色となり、９０℃で１５時間加熱した。得られた粗１−フェニルペンタン−ｌ，４−ジオンを次のステップで用いた。
エチル  ２−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化９９】
2013515726.tif 000110
【０４１３】
上記ステップで得られたジオンの粗溶液を４０ｍＬのＥｔＯＨで希釈し、総量を５０ｍＬとした。さらにトリエチルアミン（１４．７２ｍｌ，１０６ｍｍｏｌ）を、続いてエチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（９．８３ｇ，７０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で６時間攪拌した。その後、当該反応液を当初容量の２０％に濃縮し、１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。当該有機混合物をＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）で抽出した。相分離し、有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント溶離液を用いたＳｉＯ2クロマトグラフィーで、得られたオレンジ色の粗オイル状物を精製し、４．４２ｇの目的化合物を得た。
２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４３）の合成
【化１００】
2013515726.tif 000111
【０４１４】
基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、残りの合成をした。２−（モルホリノスルホニル）ベンズアルデヒドを用いた一般的な還元的アルキル化条件（ステップ１）に続いて、一般的な鹸化条件を行った。２−（５−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を収率７４％で得た。  1H NMR（400 MHz，CDC13） 59.17（bs，1H），8.20（dd，1H），7.92-7.77（m，2H），7.49-7.31（m，8H），7.09（d，1H），5.63（s，1H），4.53（s，2H），3.95（s，2H），1.88（s，3H）
【０４１５】
実施例２０：  ２−（３−シアノ−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸および２−（３−シアノ−２−メチル−５−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
【化１０１】
2013515726.tif 000112
【０４１６】
基本手順ＩＩおよび基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、化合物Ｉ−４とその副生物のそれぞれの３：１混合物を、それらの合計収率７１％で得た。
２−（３−シアノ−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−４）
【化１０２】
2013515726.tif 000113
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ8.22（dd，1H），7.83（dd，2H），7.52-7.27（m，10H），7.03（d，1H），4.50（s，2H），4.08（s，2H），1.86（s，3H）
２−（３−シアノ−２−メチル−５−フェニル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
【化１０３】
2013515726.tif 000114
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ58.21（dd，8.0，1.2Hz，1H），7.79-7.77（m，2H），7.61-7.25（m，10H），7.03-7.08（m，1H），4.48（s，2H），4.01（s，2H），2.33（s，3H）ppm
【０４１７】
実施例２１：  ２−（３−シアノ−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物番号Ｉ−３２，第２手段）の合成
【化１０４】
2013515726.tif 000115
【０４１８】
かかる合成のため、基本手順ＩＩおよび基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行った。当該生成物は、収率６４％で得られた。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ8.76（bs，1H），7.98（dd，1H），7.40（ddd，1H），7.30（ddd，1H），7.00（dd，1H），4.60（s，2H），4.28（s，2H），3.36-3.32（m，4H），2.34（s，3H），2.02（s，3H），1.95-1.91（m，4H）
【０４１９】
実施例２２：  ２−（３−シアノ−５−メチル−４−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−２−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３）の合成
【化１０５】
2013515726.tif 000116
【０４２０】
かかる合成のため、基本手順ＩＩおよび基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行った。当該生成物は、収率３９％で得られた。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ7.93（dd，1H），7.45-7.28（m，7H），7.07（d，1H），4.58（s，2H），4.32（s，2H），3.71（t，4H），3.17（t，4H），2.03（s，3H）
【０４２１】
実施例２３：  ２−（３−シアノ−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１１）の合成
【化１０６】
2013515726.tif 000117
【０４２２】
基本手順ＩＩおよび基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行って、２−（３−シアノ−５−メチル−２−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を収率３３％で合成した。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ7.95（d，1H），7.42-7.25（m，7H），7.05（d，1H），4.58（s，2H），4.33（s，2H），3.31-3.28（m，4H），2.03（s，3H），1.89-1.85（m，4H）
【０４２３】
実施例２４：  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸 の合成
基本合成スキーム
【化１０７】
2013515726.tif 000118
エチル  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−２１）の調製
【化１０８】
2013515726.tif 000119
【０４２４】
エチル  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（．２５９ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）（位置異性体の混合物−１．５：１．０）をＤＣＭ（５．３７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、ＤＭＡＰ（０．２６２ｇ，２．１４７ｍｍｏｌ）を当該反応液へ一度に加え、続いてＴＦＡ（０．７５８ｍｌ，５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を除去し、反応液を室温まで温め、１６時間加熱還流した。その後、反応液を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、次いで５０ｍＬ ＤＣＭで希釈した。分液し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、得られた粗生物であるエチル  ２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを、０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンをグラディエント溶離液として用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、目的化合物を収率６７％で得た。
２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−５０）の調製
【化１０９】
2013515726.tif 000120
【０４２５】
かかる合成のため、基本手順Ｉ（ステップ２）を行った。
２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物番号Ｉ−４５）の調製
【化１１０】
2013515726.tif 000121
【０４２６】
２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−ピロール−イル）酢酸（０．０６３ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。次いで、水素化リチウムアルミニウム（０．１１４ｍｌ，０．２２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温まで温めた。その時点で、ＬＣ／ＭＳにより反応の完了が示された。そこで、塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物は、それ以上精製することなく第２の還元ステップで直接用いた。
【０４２７】
２−（２−メチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−５−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（０．０６３ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（１ｍｌ，０．１１４ｍｍｏｌ）を、続いてトリエチルシラン（．２ｍｌ，１．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳによれば、還元の完了がすぐに示された。当該反応液を濃縮し、〜５ｍｇの粗生成物を得た。これを分取用ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製し、1８ｍｇ（２９．４％）の目的化合物を得た。
1H NMR（400 MHz，CDC13）δ7.99（dd，1H），7.50-7.28（m，7H），7.13（d，1H），4.44（s，2H），4.30（s，2H），3.75（dd，4H），3.24（t，4H），3.02（q，2H），2.00（s，3H）
【０４２８】
実施例２５：  ２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物番号Ｉ−５２）の合成
【化１１１】
2013515726.tif 000122
【０４２９】
マグネチックスターラーバーを備えた丸底フラスコ中、アセチルクロライド（１．７μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）を、 エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液へ室温で加えた。当該反応液を５分間攪拌した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、エチル  ２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（８ｍｇ，７２％）。
【０４３０】
エチル  ２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水  ３：３：１（合計５ｍｌ）中の粗混合物へ、ＬｉＯＨ（３．９６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。当該混合物へＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｎ水溶液，３ｍＬ）を加えた。酢酸エチル相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサン、続いて、０〜２０％ＭｅＯＨを含む酢酸エチル）に付した。目的化合物を含むフラクションを集めて濃縮することにより、２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を褐色固体として得た（１０．５ｍｇ，４５％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）8.23-8.20（m，1H），7.84（d，2H），7.51（t，（t，1H），7.48-7.40（m，2H），7.36-7.30（m，2H），6.84-6.21（m，1H），4.51（s，2H），4.09（s，2H），2.37（s，3H），1.79（s，3H），1.62（s，3H）  MS m/z = 426.4（M+1）
【０４３１】
実施例２６：  ２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物 Ｉ−５３）の合成 
【化１１２】
2013515726.tif 000123
【０４３２】
２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合と同一の方法で、２−（３−アセチル−２，５−ジメチル−４−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を合成した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）7.95（dd，1H），7.37-7.33（m，1H），7.30-7.25（m，1H），6.96（d，1H），4.65（s，2H），4.47（s，2H），3.38（t，4H），2.51（s，3H），2.23（s，3H），2.03（s，3H），1.96-1.93（m，4H）  MS m/z = 519.4（M+1）
【０４３３】
実施例２７：  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化１１３】
2013515726.tif 000124
１−（ピリジン−３−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化１１４】
2013515726.tif 000125
【０４３４】
シール可能なバイアルに、ニコチンアルデヒド（４．７ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．１７ｍＬ，８７ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（３．９７ｍＬ，４３．７ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムブロマイド（２．２０２ｇ，８．７３ｍｏｌ）とエタノール（１０ｍＬ）を加えた。当該反応液を８０℃で１６時間加熱した。次いで、当該反応液を濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥した。粗生成物を８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに加え、０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンをグラディエント溶離液として使って精製した。目的化合物を含むフラクションを集めて濃縮することにより、１−（ピリジン−２−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオンを褐色液状物として単離した（４．５ｇ，５８％）。
ベンジル  ２−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化１１５】
2013515726.tif 000126
【０４３５】
小バイアル中、１−（ピリジン−３−イル）ペンタン−ｌ，４−ジオン（２．２６ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）とベンジル  ２−アミノアセテート、ＨＣ１（５．１４ｇ，２５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５．３３ｍＬ，３８．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。当該反応液が攪拌するには過剰に粘張となり塊となった際、攪拌が可能になるまでさらにジクロロメタンとエタノール（各〜３ｍＬ）を加えた。当該反応液を一晩攪拌した後、ジクロロメタン（１５ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（飽和水溶液，５０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン相を直接１２０ｇのシリカゲルカラムに加え、生成物を、０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。目的化合物を含むフラクションを集めて濃縮することにより、ベンジル  ２−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを無色液状物として得た（３．３７ｇ，８６％）。
２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−２）の合成
【化１１６】
2013515726.tif 000127
【０４３６】
６当量のトリエチルシランと４．５当量のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを使った以外は基本手順Ｉ（ステップ１）に従って、ベンジル  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを合成した。粗ベンジル  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを次で用いた。小ナスフラスコ中、ベンジル  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（３５０ｍｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）の溶液を攪拌しながらＨ2を流入させた。続いて、１ａｔｍの陽圧Ｈ2を風船で負荷した。１．５時間後、当該反応バイアルに窒素ガスを流入させ、当該混合物を２ミクロンフィルターで濾過した。当該無色混合物を濃縮して、２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を、微細な黄色粉末として得た（２７７ｍｇ，９５％）  1H NMR（CDC13/400 MHz）11.77（bs，1H），8.7（s，1H），8.44（d，1H），8.25（d，1H），7.86-7.82（m，3H），7.5４−7.37（m，6H），7.17（d，1H），5.76（s，1H），4.46（s，2H），4.03（s，2H），1.99（s，3H）  MS m/z = 447.4（M+1）
実施例２８：  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１）の合成
【化１１７】
2013515726.tif 000128
【０４３７】
２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合と同様の方法で、当該化合物を合成した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.46（d，2H），8.26（dd，1H），7.81-7.79（m，2H），7.59（d，2H），7.56-7.47（m，5H），7.25（d，1H），6.9（s，1H），4.81（s，2H），4.10（s，2H），2.05（s，3H）  MS m/z = 447.4（M+1）
実施例２９：  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１７）の合成
【化１１８】
2013515726.tif 000129
【０４３８】
２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の場合と同様の方法で、当該化合物を合成した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.45-8.35（m，1H），8.19（d，1H），7.95-7.89（m，1H），7.76（d，2H），7.51-7.31（m，7H），7.06（d，1H），6.16（s，1H），4.53（s，2H），3.96（s，2H），2.01（s，3H）  MS m/z = 447.4（M+1）
実施例３０：  ２−（３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化１１９】
2013515726.tif 000130
エチル  ２−（３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６８）
【化１２０】
2013515726.tif 000131
【０４３９】
エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１４３．７ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４ｍＬ）が挿入された小バイアルへ、０℃で、エチルアルミニウムジクロライド（４４４μＬ，０．４４４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を滴下した。当該反応液が深バラ色になり、ベンゾイルクロライド（６１．９μＬ，０．５３３ ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物がオレンジ色になり、室温までゆっくりと温めた。当該反応液を５．２５時間攪拌した後、再度冷却し、さらに８００μＬのＥｔＡｌＣｌ2と１５０μＬのベンゾイルクロライドを加えた。当該反応液を攪拌しながら室温まで再度ゆっくりと温め、室温でさらに１５．２５時間攪拌した。次いで、当該反応液に水とジクロロメタンを加えてクエンチし、水相をＤＣＭで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。粗生成物を４０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに加え、０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラディエント溶離液で精製した。生成物は、淡オレンジ色の泡状物として得られた（１６５．２ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ，収率：９１％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.92（dd，1H），7.68（dd，2H），7.46（t，1H），7.38-7.32（m，3H），7.20（t，1H），7.10（d，1H），4.56（s，2H），4.30（s，2H），4.24（q，2H），3.23-3.17（m，4H），2.03（s，3H），1.98（s，3H），1.8４−1.78（m，4H），1.29（t，3H）  MS m/z：509.40（M+1）
２−（３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−５５）の調製
【化１２１】
2013515726.tif 000132
【０４４０】
基本手順（ステップ２）を用い、エチル  ２−（３−ベンゾイル−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを鹸化した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.91（dd，1H），7.68（dd，2H），7.48 -7.43（m，1H），7.38-7.30（m，3H），7.23-7.17（m，1H），7.09（d，1H），4.57（s，2H），4.28（s，2H），3.22-3.16（m，4H），2.05（s，3H），1.98（s，3H），1.82-1.77（4H）  MS m/z：481.34（M+1）
【０４４１】
実施例３１：  ２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸，２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸，２−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸，２−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸，２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸
【化１２２】
2013515726.tif 000133
基本合成スキーム
【化１２３】
2013515726.tif 000134
【０４４２】
以下の合成は化合物Ｉ−２５のための記載であるが、他の全ての実施例に適用することができる。
１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−ｌ，４−ジオンの調製
【化１２４】
2013515726.tif 000135
【０４４３】
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．００ｍＬ，２１．９８ｍｍｏｌ）とエタノール（用量：９．５ｍＬ）を入れた小バイアルへ、トリエチルアミン（６．１３ｍＬ，４４．０ｍｍｏｌ）、ブト−３−エン−２−オン（２ｍＬ，２１．９８ｍｍｏｌ）および３−エチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール−３−イウムブロマイド（１．１０９ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を８０℃で１６時間加熱した後、濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を８０ｇのＩＳＣＯシリカゲルカラムに加え、０％〜４０％のＥｔＯＡｃ/ヘキサンのグラディエント溶離液で精製した。目的化合物を、無色結晶固体として得た（３．１８ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ，収率：５９．２％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.07（d，2H），7.71（d，2H），3.26（t，2H），2.91（t，2H），2.25（s，3H）；MS m/z：245.18（M+1）
エチル  ２−（２−メチル−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化１２５】
2013515726.tif 000136
【０４４４】
丸底フラスコへ１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ペンタン−ｌ，４−ジオン（３．１８ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（比率：２，用量：１３ｍＬ）を入れ、さらにエチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（１．８１８ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．５３ｍＬ，７６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を７０℃で１５．５時間加熱した（ＴＬＣとＬＣＭＳによれば、〜５０％のＳＭが残留）。次いで、当該反応液を濃縮し、残渣を水で処理し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥した。粗生成物を１２０ｇ  ＩＳＣＯシリカゲルカラムに加え、０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラディエント溶離液で精製した。目的化合物を淡黄色オイル状物として得た（１．８ｇ，５．９８ｍｍｏｌ，収率：４５．９％）。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.62（d，2H），7.42（d，2H），6.23（d，1H），6.05-6.02（m，1H），4.55（s，2H），4.25（q，2H），2.24（s，3H），1.28（t，3H）  MS m/z：312.22（M+1）
２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−２５）の合成
【化１２６】
2013515726.tif 000137
【０４４５】
基本手順Ｉ（ステップ１と２）を行い、２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.27（dd，1H），7.89-7.84（m，2H），7.60（d，2H），7.57-7.38（m,5H），7.32（d，2H），7.19（d，1H），5.79（s，1H），4.61（s，2H），4.05（s，2H），1.97（s，3H）  MS m/z：514.31（M+1）
ピロール前駆体の合成
【化１２７】
2013515726.tif 000138
【０４４６】
２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドから開始した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.74（d，1H），7.56-7.44（m，2H），7.36（d，1H），6.10（d，1H），6.01（m，1H），4.45-4.20（brm，2H），4.16（q，2H），2.22（s，3H），1.22（t，3H）
【化１２８】
2013515726.tif 000139
【０４４７】
２−フルオロベンズアルデヒドから開始した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.34-7.28（m，2H），7.18-7.08（m，2H），6.18（d，1H），6.05（dd，1H），4.47（s，2H），4.18（q，2H），2.25（d，3H），1.22（t，3H）  MS m/z：262.20（M+1）
【化１２９】
2013515726.tif 000140
【０４４８】
３−フルオロベンズアルデヒドから開始した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.36-7.19（m，1H），7.07（app dd，1H），7.04-6.95（m，2H），6.17（d，1H），6.01（dd，1H），4.55（s，2H），4.25（q，2H），2.23（s，3H），1.28（t，3H）
【化１３０】
2013515726.tif 000141
【０４４９】
４−フルオロベンズアルデヒドから開始した。  1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）7.30-7.24（m，2H），7.09-7.03（m，2H），6.11（d，1H），5.99（d，1H），4.50（s，2H），4.23（q，2H），2.23（s，3H），1.27（t，3H）
基本手順Ｉ（ステップ１および２）を使い、最終化合物の特性を評価した：
２−（２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−５−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−２７）
【化１３１】
2013515726.tif 000142
【０４５０】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.27（d，1H），7.90（d，2H），7.73（d，1H），7.60-7.44（m，6H），7.42-7.36（m，1H），7.33（d，1H），7.14（d，1H），5.8（s，1H），4.34（br d，2H），4.00（br d，2H），1.87（s，3H）  MS m/z：514.25（M+1）
２−（５−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１８）
【化１３２】
2013515726.tif 000143
【０４５１】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.27（d，1H），7.86（d，2H），7.5４−7.40（m，4H），7.31-7.20（m，3H），7.19-7.13（m，4H），5.49（s，1H），4.50（s，2H），4.04（s，2H），1.93（s，3H）
２−（５−（３−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−８）
【化１３３】
2013515726.tif 000144
【０４５２】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.27（d，1H），7.86（d，2H），7.57-7.44（m，4H），7.40（t，1H），7.31（dd，1H），7.19（d，1H），7.00-6.90（m，3H），5.71（s，1H），4.61（s，2H），4.03（s，2H），1.95（s，3H）  MS m/z：464.22（M+1）
２−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（２−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−１５）
【化１３４】
2013515726.tif 000145
【０４５３】
1H NMR（CDC13/400 MHz）δ（ppm）8.27（d，1H），7.87（d，2H），7.5４−7.40（m，4H），7.20-7.17（m，4H），7.06-7.02（m，2H），5.67（s，1H），4.55（s，2H），4.02（s，2H），1.93（s，3H）
【０４５４】
実施例３２：  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化１３５】
2013515726.tif 000146
２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイルクロライドの調製
【化１３６】
2013515726.tif 000147
【０４５５】
２−（モルホリノスルホニル）安息香酸（３２７ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）のスラリーへ、チオニルクロライド（０．２２０ｍＬ，３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を６０℃で１時間加熱した。その時点でＬＣＭＳ分析（ナトリウムメトキシド溶液，２５％メタノール溶液）により、反応の完結が示された。反応液を濃縮し、粘張黄色残渣である２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイルクロライドを得た（０．３９７ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）。それ以上精製せず、次のステップで用いた。
エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−６９）
【化１３７】
2013515726.tif 000148
【０４５６】
０℃のエチル  ２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）の溶液へ、ジエチルアルミニウムクロライド（１．６６ｍＬ，１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を０℃で１５分間攪拌した後、２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイルクロライド（０．３８４ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を０℃で３０分間攪拌した後、室温まで温め、同温度で３時間攪拌した。当該反応液を炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。３０〜１００％酢酸エチルを含むヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（０．１４５ｇ，０．３３４ｍｍｏｌ，収率：３０％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）7.84（d，1H），7.61（app. t，1H），7.55（dd，1H），7.39（d，1H），5.72（s，1H），4.51（s，2H），4.23（q，2H），3.68-3.71（m，4H），3.1４−3.17（m，4H），2.44（s，3H），2.07（s，3H），1.29（t，3H）
２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−５６）
【化１３８】
2013515726.tif 000149
【０４５７】
続いて、エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．０５００ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（０．３４５ｍｌ，０．３４５ｍｍｏｌ）を用い、基本処置Ｉ（ステップ１と２）を行って、２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）ベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（２２．８ｍｇ，０．０５６０ｍｍｏｌ，収率：４９％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）7.85（d，1H），7.62（ddd，1H），7.56（app. td，1H），5.72（s，1H），4.55（s，2H），3.68-3.70（m，4H），3.13-3.16（m，4H），2.45（s，3H），2.09（s,3H）
【０４５８】
実施例３３：  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
１，２−ビス（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ジスルファン
【化１３９】
2013515726.tif 000150
【０４５９】
０℃の１−（フェニルスルホニル）ピロリジン（１．５０ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（３．００ｍｌ，７．８１ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を０℃で３０分間攪拌した後、固体硫黄元素（０．２２８ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分間後、ＬＣＭＳ分析したところ、変換反応がおおよそ７５％完了し、ジスルフィドが僅かに存在していた。当該反応液を０℃でさらに３０分間攪拌したところ、出発原料化合物が消費されていた。当該反応液に飽和アンモニウムクロライド溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、酸素を除去した。当該反応液を室温で１４時間開放系で攪拌した後、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の残渣を得た。５〜７５％の酢酸エチルを含むヘキサンを使い、シリカゲルで６０分間かけて精製した。目的化合物であるｌ，２−ビス（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ジスルファンを、灰色がかった白色の固体として単離した（１．１８ｇ，２．４４ｍｍｏｌ，収率：６９％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）7.97（dd，2H），7.84（dd，2H），7.47（app. td，2H），7.33（ddd，2H），3.41-3.45（m，8H），1.91-1.95（m，8H）
エチル  ２−（３−ヨード−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−７０）
【化１４０】
2013515726.tif 000151
【０４６０】
０℃の１，２−ビス（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）ジスルファン（０．２４１ｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ）の溶液へ、ヨウ素（０．２１０ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を０℃で３０分間攪拌した後、エチル  ２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．１５０ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで温めた。次いで、当該反応液を６０℃で１８時間加熱した後、さらにヨウ素（０．２１０ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。その後、当該反応液を６０℃でさらに２時間加熱した後、室温まで冷却し、水で希釈し、酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粘張物であるエチル  ２−（３−ヨード−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（０．１１０ｇ，０．２０１ｍｍｏｌ，収率：２４％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）7.94（d，1H），7.2４−7.28（m，1H），7.11-7.15（m，1H），6.77（d，2H），4.63（s，2H），4.25（q，2H），3.52（m，4H），2.28（s，3H），2.27（s，3H），1.90（m，4H），1.30（t，3H）
メチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（化合物Ｉ−７１）
【化１４１】
2013515726.tif 000152
【０４６１】
フェニルボロン酸（２６．９ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）とトルエン（１．０ｍＬ）の溶液へ、エチル  ２−（３−ヨード−２，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（１２１ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（１２．８ｍｇ，０．０１１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０９０ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を１００℃で２．５時間加熱したのに続いて、６０℃で１８時間加熱した後、さらに０．１０当量のフェニルボロン酸とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィンを加えた。次いで、当該反応液を１００℃で１時間以上加熱した後、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ、エーテル（２×２０ｍＬ）で抽出し、水（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡褐色のメチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを得た（０．０２４６ｇ，０．０５１０ｍｍｏｌ，収率：２３％）。  LCMS：ES+ [M+H]+ = 485.3
２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−３０）
【化１４２】
2013515726.tif 000153
【０４６２】
続いて、メチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（２４．６ｍｇ，０．０５１０ｍｍｏｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム（０．１５２ｍｌ，０．１５２ｍｍｏｌ）を用い、基本手順Ｉ（ステップ２）を行って、褐色固体である２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸を得た（１５．２ｍｇ，０．０３２０ｍｍｏｌ，収率：６４％）。  1H NMR（400 MHz，CDC13）:δ（ppm）7.89（dd，1H），7.07-7.22（m，7H），6.93（dd，1H），4.73（s，2H），3.19-3.23（m，4H），2.27（s，3H），2.23（s，3H），1.61-1.64（m，4H）
化合物Ｉ−２９を同様に調製した。
【化１４３】
2013515726.tif 000154
２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸と同様の２−（２，５−ジメチル−３−（２−（モルホリノスルホニル）フェニルチオ）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸  1H NMR（CDCI3/4OO MHz）9.33（s，1H），8.29（d,lH），7.94（d，2H），7.56-7.31（m，9H），7.00（d，1H），4.49（s，2H），4.37（s，2H），1.93（s，3H）  MS m/z = 474.4（M+1）
【０４６３】
実施例３４：  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸の合成
基本合成スキーム
【化１４４】
2013515726.tif 000155
エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートの調製
【化１４５】
2013515726.tif 000156
【０４６４】
攪拌した３−フェニルヘキサン−２，５−ジオン（０．３３０ｇ，１．７３５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．７２５ｍｌ，５．２０ｍｍｏｌ）、続いてエチル  ２−アミノアセテート塩酸塩（０．２９１ｇ，２．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を室温で一晩攪拌した後、ＬＣＭＳで目的化合物が形成されていることを確認した。当該反応液を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント溶離液を用いた自動ＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（シリカゲル）で直接精製した。目的化合物のフラクションを集め、真空濃縮した。粗生成物をそれ以上精製せずに次ステップで直接用いた。
２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）酢酸（化合物Ｉ−５７）
【化１４６】
2013515726.tif 000157
【０４６５】
粗エチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．１３２ｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、２５０ｍｌ丸底フラスコ中で攪拌した。当該反応液の温度を−７８℃に冷却した。次いで、トリメチルシリルトリフルオロメチルスルホネート（０．２３２ｍｌ，１．２８２ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（０．２４６ｍｌ，１．５３９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を陽圧窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。攪拌した当該反応液へ、１ｍｌのＤＣＭに溶解した２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（０．１２３ｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で攪拌を継続した。ＬＣＭＳにより、目的化合物の形成を確認した。アルデヒドの還元も、ＬＣＭＳにより副生物として確認された。当該反応液を０℃まで温め、さらに当量のアルデヒドを加えた。当該粗反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで直接精製した。濃縮したところ、得られた生成物は僅かにピンク色のオイル状物であった。当該精製物の特性をそれ以上分析せず、次に進んだ。
【０４６６】
攪拌したエチル  ２−（２，５−ジメチル−３−フェニル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（０．０２９ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）の溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．１２１ｍｌ，０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。添加により、当該反応液の色がピンク色から黄色に変化した。当該混合液を一晩攪拌した後、ＬＣＭＳ分析により反応の完了を確認した。当該反応液を０．０５０ｍｌの３Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ピンク色になるまで攪拌した。当該粗混合物を濃縮し、アセトニトリルに加え、逆相ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製した。０．１％ＴＦＡを加えたアセトニトリルと水を溶離液として用いた。目的化合物を含んだフラクションを集め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、エーテルで洗浄した。次いで、水相を３Ｎ  ＨＣ１でｐＨ＝１へ酸性化し、エーテルで３回抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、紫色の固体を得た（０．０２０３ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，収率：７４．３％）。  1H NMR（CDC13/400MHz）δppm）7.91（d，1H），7.37-7.33（m，1H），7.23-7.17（m，1H），7.15-7.11（m，3H），7.08-7.05（m，1H），6.99-6.97（m，2H），4.63（s，2H），4.07（s，2H），3.08-3.04（m，4H），2.14（s，3H），1.98（s，3H），1.61-1.58（m，4H）  LCMS（M+l）：453.3  LCMS（M-l）：451.3
実施例３５：  ２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（Ｉ−７２）の調製
【化１４７】
2013515726.tif 000158
ジオンベンジル化
【０４６７】
ペンタン−２，４−ジオン（０．１５５ｍｌ，１．５１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。次いで、水素化ナトリウム（６０％油中懸濁液，０．０６１ｇ，１．５１７ｍｍｏｌ）を加え、泡の多い混合液を室温まで温め、１０分間攪拌した。その時点で粘度が極めて高かったので、ＤＭＦ（３ｍｌ）を加え、完全に均一にした。その後、２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル  ４−メチルベンゼンスルホネート（．２ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）を滴下し、当該反応液を室温で１時間攪拌した。その時点でのＬＣ／ＭＳによれば、反応はきれいであるといえるが、遅いといえる。そこで、当該反応液を５０℃に設定したホットプレートに移し、一晩攪拌した。当該反応液をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。当該粗生成物は、ピラゾール形成ステップで直接用いた。
ピラゾールの形成
【０４６８】
粗３−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）ペンタン−２，４−ジオン（０．１６４ｇ，．５０６ ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、そこへヒドラジン水和物（．２ｍｌ，６．３７ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応液を５０℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳで分析した。１５分後、ＬＣ／ＭＳで反応の完結を確認する。そこで、当該反応液を濃縮し、それ以上精製せずにアルキル化反応で直接用いた。
ピラゾールアルキル化
【０４６９】
３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（．０７５ｇ，０．２３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶解し、引き続いて炭酸カリウム（０．０９７ｇ，０．７０４ｍｍｏｌ）とエチルブロモアセテート（０．０３３ｍｌ，０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応器（シンチレーションバイアル）を９０℃のホットプレートに移し、２時間攪拌した。２時間後、反応液は清明になり、反応が５０％ほど進んだ。ＮａＩの単一の微細な結晶を加え、得られた反応液をホットプレートに戻し、９０℃で攪拌した。４時間後、反応液をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラディエント溶離液を用いて粗オイル状物質を精製し、収率６７％（３ステップ）で目的化合物を得た。
鹸化
【０４７０】
一般的な鹸化条件を採用し、収率８７％で化合物Ｉ−７２を得た。  1H NMR（400 MHz，CDC13）δ 7.96（dd，J = 7.6，1.2 Hz，1H），7.48-7.26（m，2H），6.98（d，J = 7.6，1H），4.97（s，2H），4.20（s，2H），3.31-3.27（m，4H），2.14（s，3H），2.11（s，3H），1.86-1.82（m，4H）ppm
実施例３６：  ２−（４−シアノ−２，５−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸（Ｉ−７３）の合成 
【化１４８】
2013515726.tif 000159
オキシム形成
【０４７１】
２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（１．０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２９０ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＥｔＯＨに溶解し、炭酸ナトリウム（０．８８６ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（０．６８６ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃のホットプレートへ移し、一晩攪拌した。１４時間後、当該反応液を塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯ（溶離液：０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使って粗生成物を精製し、清明な粘張オイル状物である生成物を得た（１００％）。
還元／アミン形成
【０４７２】
（Ｅ）−２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒドオキシム（１．０６３ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（容量：３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬＡＨ（１．０Ｍ溶液，６．２７ｍｌ，１２．５４ｍｍｏｌ）を（当初、バブリングしつつ）滴下したところ、反応が急速に進み、反応液が赤色になった。次いで、反応液を室温まで温め、１時間攪拌した後、０℃まで再冷却した。飽和ロッシェル塩溶液で反応液を注意深くクエンチした後、濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、分液した。水相をＤＣＭ（２５ｍＬ）で２回洗浄した後、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。粗アミンは、それ以上精製することなくピロール形成に直接用いた。
ピロール形成
【０４７３】
（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタンアミン（１．００５ｇ，４．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（容量：１５ｍｌ）に溶解し、引き続いてＴＥＡ（０．８７４ｍｌ，６．２７ｍｍｏｌ）とヘキサン−２，５−ジオン（０．５６０ｍｌ，４．６０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を７０℃に加熱し、一晩攪拌した。１４時間後、当該反応液を濃縮し、０〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント溶離液によるＳｉＯ2クロマトグラフィーで直接精製し、清明な粘張オイル状の４９６ｍｇ（３７．３％，２ステップ）の目的化合物を得た。
還元的アルキル化
【０４７４】
シンチレーションバイアル中、２，５−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール（．２５０ｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＤＣＭに溶解し、−７８℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（０．３１９ｍｌ，１．７６６ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルシラン（０．３７６ｍｌ，２．３５５ｍｍｏｌ）を加え、当該反応液を−７８℃で３０分間攪拌した。その後、エチル  ２−オキソアセテート（０．２００ｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）を加えた後、当該反応液を−７８℃で１０分間攪拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。１４時間後、還元が起こっているようには見えなかったため、さらに当量のＴＭＳＯＴｆとＴＥＳを加え、反応液を４０℃で１０時間加熱した。ＬＣ／ＭＳで生成物が確認できたため、反応液を炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、分液ロートに移し、分液した。水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濃縮した。０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラディエント溶離液によるＳｉＯ2クロマトグラフィで粗生物を精製し、１０１ｍｇ（３２％）の目的化合物を得た。
環化／鹸化
【０４７５】
一般的な環化条件と、それに続く一般的な鹸化条件により、７０％の収率で実施例Ｂを得た。２−（４−シアノ−２，５−ジメチル−１−（２−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ベンジル）−１Ｈ−ピロール−３−イル）酢酸（Ｉ−７３）：1H NMR（400 MHz，CDC13）δ10.88（bs，1H），7.92（dd，J = 7.6，1.2 Hz，1H），7.48（ddd，J = 7.6，7.6，1.6 Hz，1H），7.42（dd，J = 7.6，7.6 Hz，1H），6.33（d，J = 7.6 Hz，1H），5.43（s，2H），3.59（s，2H），3.39-3.35（m，4H），2.22（s，2H），2.00（s，3H），1.99-1.96（m，4H）ppm
実施例３７：  生物活性測定
アレルギー反応に関する動物モデル
【０４７６】
あらゆる種類の動物モデルとｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、本発明化合物を試験して、そのアレルギー活性および炎症活性を低減するとの効果を示すために用いることができる。有用な化合物は、１以上の動物モデルやｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、アレルギー反応や炎症を低減する効果を示すことができる。
接触過敏症の誘導
【０４７７】
接触過敏症モデルにおいては、Takeshitaら（2004．Int．Immunol．16（7）：947-59）の記載に従って接触過敏症（ＣＨＳ）を誘導する。０日目および１日目において、７〜８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの剃毛した腹部の皮膚に、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）の０．５％アセトン：ジブチルフタレート（１：１，ＤＢＰ）の溶液を４００μｌ塗布する。６日間後、右耳の両側にＦＩＴＣの０．５％ＤＢＰ溶液を２０μｌ塗布する。溶媒対照（ＤＢＰ）を左耳に塗布する。塗布により誘発された耳の厚さの増加を、塗布から０，２４，４８および７２時間後に専門家用のマイクロメーターで測定する。ＣＨＳ応答は、塗布により誘発された耳の厚さの増加分で測定される。ＣＨＳ応答＝［（塗布後の右耳厚さ−塗布後の左耳厚さ）−（塗布前の右耳厚さ−塗布前の左耳厚さ）］。
【０４７８】
白血球の浸潤の有無を確認するために、組織学的評価と免疫組織化学的評価すべく、耳と背中の皮膚を室温において３０時間亜鉛固定化に付し、パラフィンに埋設する。好酸球のペルオキシダーゼ活性（ＥＰＯ）の評価のため、皮膚断面を１ｍｌの氷冷バッファー（０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０）中でホモジナイズする。組織サンプルを４℃、１０，０００ｇで２０分間遠心分離し、ＥＰＯ活性の測定のために回収した。９６ウェルマイクロタイタープレートに、基質溶液（１０ｍＭのｏ−フェニレンジアミンを含む０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌと４ｍＭ  Ｈ2Ｏ2，１００μｌ）を、バッファーで２０倍に希釈したホモジネート（１００μｌ）を加える。当該反応液を室温で１時間インキュベートし、次いで１００μｌの２Ｍ硫酸を加えて反応を止めた。マイクロタイタープレートの吸光度を測定する。
【０４７９】
エバンスブルーテスト：  詳細な全プロトコールは、Takeshitaら（2004．Int．Immunol．16（7）：947-59）を参照できる。即ち、７週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの剃毛した背中の２箇所に、１箇所当たり０．１〜１０ｇのＤＫ−ＰＧＤ2を皮内注射する。続いて、１．２５ｍｇのエバンスブルー染料を含む生理食塩水０．２５ｍｌを静脈注射する。マウスを安楽死させ、皮膚を回収する。溢出した染料の濃度を測定することによって、浮腫の重篤度を評価する。ＤＫ−ＰＧＤ2に対する炎症反応の薬理学的阻害効果も、ラマトロバンなどのＣＲＴＨ２アンタゴニストによる処理で評価する。
オボアルブミンで誘導される上気道細胞の増殖と炎症
【０４８０】
詳細な全プロトコールは、Eynottら（2003．J．Pharmacol．Ther．304：22-29）を参照することができる。即ち、ブラウンノルウェイラットを、第１、２および３日目に１ｍＬの０．９％ＮａＣｌ生理食塩水中の１ｍｇのオボアルブミン（ＯＶＡ）と１００ｍｇのＡｌ（ＯＨ）3を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射することにより感作する。次いで、３日間ごと（６，９および１２日目）に３０分間０．９％ＮａＣｌ生理食塩水または１％ＯＶＡエアロゾルを投与する。２ｍｇ／ｋｇのデキサメタゾンをポジティブコントロールとして用い、第４，５，６，９および１２日目に一度ずつｉ．ｐ．投与する。担体（β−シクロデキストリンの１５％ＤＭＳＯ溶液）とテスト化合物を５〜１２日目に１日２度経口投与する。抗原投与日には、全ての動物をＯＶＡアレルゲンに付す１時間前に処理し、１日に２回の処理が求められる場合には、アレルゲンに付した後４〜８時間後に処理する。最後のＯＶＡ投与から２４時間後にサンプルを集める。サンプルを集めるために、ラットに１０ｍｇ／ｋｇのキシラジンと６０ｍｇ／ｋｇのケタミンを腹腔内投与して麻酔する。ラットが完全に麻酔されたら、後眼窩経路を通じて血清を得るために血液を集める。次に、腹部大動脈を切断した後、心臓の右心室を通じて３０ｍＬのＰＢＳを注射して灌流する。その後、気管を切開し、５ｍＬのハンクス液でリンスして気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を集め、氷上で保管する。ＢＡＬ液の収集と続く細胞計数により気道炎症細胞の蓄積と増殖を測定する。サイトスピンスライドを調製し、スライドごとに〜４００細胞を計数することにより好酸球％を測定する。テスト化合物を、様々な濃度で１日当たり５ｍｇ／ｋｇを２回投与する。オボアルブミンで誘導された好酸球（ＢＡＬ液中の好酸球のパーセンテージとして決定されたもの）を抑制するテスト化合物の活性に基づいて活性をスコア化する。
感作したブラウンノルウェイラットにおいてオボアルブミンに誘導された気道炎症
【０４８１】
当該アッセイは、感作したブラウンノルウェイラットに抗原を投与した後、肺に動員される細胞に対するテスト化合物の効果を評価するものである。当該モデルは、Underwoodら，2002 British Journal of Pharmacology 137：263-275に記載のプロトコールを僅かに変更したものである。即ち、雄性ブラウンノルウェイラット（２００〜２２５ｇ，Ｈａｒｌａｎ由来）を、ＡｌｕｍTM（２０ｍｇ／ｒａｔの水酸化アルミニウムおよび２０ｍｇ／ｒａｔの水酸化マグネシウム，ｉ．ｐ．）と共にオボアルブミン（１００μｇ／ｒａｔ，ｉ．ｐ．）で０、１４および２１日目に感作する。２８日目に、ラットへオボアルブミン（１０ｇ／ｌ，３０分間）を吸入投与するか、或いは生理食塩水をエアロゾル投与する。抗原の投与の１６および１時間前および１および６時間後に、担体（５ｍｌ／ｋｇ）またはテスト化合物（１または１０ｍｇ／ｋｇ，５ｍｌ／ｋｇ）を経口投与する。ブデソニド（３ｍｇ／ｋｇ）をポジティブコントロールとして含め、同様の時点で投与する。最後の測定の時点では、次の通りにする；投与から１時間後に、遅発型喘息の応答を評価するため、ラットのエンハンスドポーズ（ＰｅｎＨ）レベルを５時間モニターする。
【０４８２】
細胞重荷と炎症状態を評価する。オボアルブミンの投与から２４時間後、ペントバルビタールのｉ．ｐ．過剰投与でラットを安楽死させる。ヘパリン化した血液サンプルを心穿刺により得、得られた血漿を凍結保存する。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行う（２×３ｍｌ  ＲＰＭＩ媒体，それぞれ３０秒間）。ＢＡＬの直後、残った葉部を除去し、細胞の血液プールを除去するためにＲＰＭＩで灌流し、３００ｍｇの肺を刻み、ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ／ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）中に保存する。灌流し、刻んだ残りの肺組織を急速冷凍し、−８０℃で保存する。残った肺葉部に２０ｍｍＨｇの圧力のホルマリンを吹き入れ、当該肺を縛り、必要となるまでホルマリン中に保存する。
【０４８３】
３００ｍｇの組織をコラゲナーゼで消化し、細胞を回収する（当該方法のため、Underwoodら，（1997）Br．J．Pharm．，122，439-446を参照）。気道内腔と肺組織から回収した全細胞数は、Ｓｙｓｍｅｘセルカウンターを使って定量する。気道内腔と肺組織から回収した示差的細胞数（パーセンテージと細胞の絶対数で表された好酸球、好中球、リンパ単球細胞を含む、計数された２００の細胞）は、ライト−ギムザ染色された集細胞用遠心用調製物から光学顕微鏡検査により測定される。残ったＢＡＬサンプルを遠沈させ、上清を−２０℃に保持する。さらに、このモデルは、本願明細書に記載された薬剤の気道抵抗力に対する効果を評価するために用いることができる。
【０４８４】
セファデックスにより誘導された齧歯動物類における肺好酸球増多症。雄性Ｓｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒマウスを、セファデックスにより誘導された肺好酸球増多症のモデルで用いる。即ち、テストグループには、担体、テスト化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）またはポジティブコントロール、デキサメタゾン（０．５ｍｇ／ｋｇ）を、−１、０、１日目に強制経口投与で１日につき２回（ｐ．ｏ．，ｂ．ｉ．ｄ．）と、２日目に屠殺する４時間前に一度、１０ｍｌ／ｋｇの用量で投与し、テストグループにはそれぞれセファデックスビーズＧ−１００−１２０（Ｓｉｇｍａ）を３ｍｇ／ｋｇ、５ｍｌ／ｋｇの用量で、またはセファデックス無しで静脈内投与する。第２日目に、担体／テスト化合物／デキサメタゾン投与から４時間後、実験動物にＣＯ2を吸入させて安楽死させた後、細気管支周囲部における好酸球浸潤物の重篤度に対する肺の組織病理学検査と洗浄の評価を行う。気管支肺胞の洗浄液を、冷却した生理食塩水１ｍｌで３回、気管を通して肺を灌流することにより集め、次いで、肺をホルマリンで満たして最低でも１日間で固定化することにより摘出する。洗浄液から得た白血球を計数する。また、集細胞遠心と示差的細胞計数を行うために、洗浄液を直ぐに調製する。集細胞遠心用スライドをライト−ギムザ染色で染色する。全肺断面を、セファックスビーズ周りの細気管支周囲部分での炎症細胞の浸潤物の重要度の形態計測のため、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。各動物で、５〜８のセファデックスビーズ／マウスの周りの炎症の面積または直径の分析のために、３つの断面（１００μｍ間隔で最初と２段）を調製する。炎症を評価するために、形態学的デジタルイメージング分析を行う。同様の実験プロトコールは、ラットを第１日目に安楽死させる変更をしてＬｅｗｉｓラットを用いて行うことができる。
ＦｌｅｘｉＶｅｎｔシステムを用いたアレルギー性気道疾患のモデルマウス
【０４８５】
このモデルでは、１０匹（８〜１０週の老齢雄性ＢＡＬＢ／ｃマウス）のグループの動物をアレルギー性気道疾患の評価で用いる。マウスは１４日間隔離する。第０日目（１４日間の隔離の最後に続く第１日目）と第７日目に、実験動物を滅菌水中オボアルブミン（ＯＶＡ；１０ｇ）と水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍ；２ｍｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により免疫する。動物の第２グループは、免疫されない（ネガティブ）コントロールとして、滅菌水のみで免疫する。第１３、１４、１５および１６日目に、デキサメタゾン（ポジティブコントロール）、テスト化合物または担体のみを強制経口投与で１日当たり２回投与する（全て１０ｍｇ／ｋｇで、１０ｍｌ／ｋｇの用量）。第１４日目と１５日目に、動物をオボアルブミンに曝露する。オボアルブミン曝露は、１％熱凝集物（ニワトリ卵，Ｖグレード；Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を噴霧し、フィルターを通した空気で希釈し、次いで曝露チャンバーに３時間送達（Ｈ２０００，Ｈａｚｅｌｔｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）することにより行う。オボアルブミンの総質量濃度は、曝露中の各時間ごとに取得されるフィルターサンプルの質量分析で測定する。オボアルブミンのターゲットとなる質量濃度は４ｍｇ／ｍ3である。チャンバー温度は２６±２℃で維持され、光は１２時間のオン／オフサイクルで照射される。動物は、曝露期間である３時間を除き、食餌（ＴｅｋｌａｄTMサーティファイド・ロデント・ダイエット（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ））を自由に与えられる。水は、実験を通して自由に与えられる。
【０４８６】
第１７日目に、動物を麻酔し、強制振動法（ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ）により、肺機能テスト（メタコリン投与に対する応答）を行う。噴霧メタコリン（ＭＣｈ）濃度の増加に対する気道過敏症（ＡＨＲ）を、ＦｌｅｘｉＶｅｎｔアナライザー（ＳＣＩＲＥＱ，Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ）を用いて測定する。即ち、各マウスをアバチン（２５０ｍｇ／ｋｇ；０．０２ｍｌ／ｇ；０．８％ｔｅｒｔ−アミルエタノール（２メチル，２ブタノール）中の１．２％（ｗ／ｖ）２，２，２トリブロモエタノール溶液）のｉ．ｐ．投与により麻酔し、加熱パットの上に置く。首の毛を剃り、気管上の皮膚に小さな切込みを入れる。唾液腺葉部を分離した後、気管に小さな切込みを入れ、末端を平滑にした２０ゲージニードルハブでカニューレを挿入する。カニューレは縫合糸で固定し、皮膚を引っ張り、シアノアクリレート接着剤で固定する。ＦｌｅｘｉＶｅｎｔ装置陽圧操作によりカニューレを通じて通気を行う。通気孔により、パンクロニウム（麻痺薬，０．５ｍｇ／ｋｇ）を一度ｉ．ｐ．投与し、Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｒｅｃｏｒｄｅｒ  ｗ／Ｔａｃｈｏｇｒａｐｈにより心拍をモニターする。基準値から５０ｂｐｍより大きく心拍数が変化した場合、さらに麻酔薬（アバチン，ｉ．ｐ．）を投与する。アバチンの追加投与量は１００ｍｇとし、追加投与が必要である場合、少なくとも６０秒間は動物の心拍数をモニターする。抵抗とコンプライアンスの基本的な測定の後、メタコリン（Ｍｃｈ；３，６，１２，２５，５０ｍｇ／ｍｌ噴霧）をさらに噴霧投与し、抵抗とコンプライアンスを測定する。気道の抵抗は、メタコリンの各濃度に対して計算され、平均＋ＳＥＭを全ての処理グループに対してプロットする。肺の抵抗の変化（即ち、Ｍｃｈ用量−応答曲線）は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後テストによる二方法の分散分析（ＡＮＯＶＡ）を繰返し行うことにより評価する。その他すべての統計的比較は、Ｄｕｎｎｅｔｔｓ多重比較テストによるＡＮＯＶＡを使って行う。ｐ＜０．０５の値を有意であると判断する。
【０４８７】
ＡＨＲ測定に続いて、血液を集めて更なる評価に供する。次いで、動物にペントバルビタールを含む安楽死溶液を致死量注射して安楽死させる。気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）細胞は、気管にカテーテルを挿入し、０．８ｍｌのＦＢＳ（塩化カルシウムと塩化マグネシウムを含まない）で肺を３回洗浄することにより、実験グループまたはコントロールグループ当たり７匹の動物から得る。全ＢＡＬ細胞を血球計数器で計数する。ＢＡＬ細胞は、細胞遠心分離によりスライド上に広げ、改良Ｗｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染料で染色する。４００の細胞を計数し、各動物ごとに特定の細胞型のパーセンテージを測定する。第１の洗浄液サンプル（細胞遠心分離後）を、将来のサイトカイン分析のため個々に凍結する。全肺を将来の分析のため簡易に凍結乾燥する。
【０４８８】
ＢＡＬに付されない各グループからの３匹の動物を組織病理分析のために用い、その肺に気管を通じて１０％緩衝ホルマリンをしみこませ、取出し、同溶液で固定化する。一般的に、処理ごとに、それぞれ肺の多軸断面からなる３つのサンプルを試験する。全ての断面をアルシアンブルー−Ｈ＆Ｅで染色する。病変を目的別に点数を付ける。病変は、極小、軽度、中程度、および顕著に点数化され（それぞれ１，２，３および４の重篤度スコアに相当する）、局所的、局所的に広い、多病巣および合体、または分散といった分布状態に分類される（それぞれ１，２，３，４および５の分布スコアに相当する）。重篤度スコアと分布スコアの結果は、各処理グループごとに平均化される。
プロスタグランジンＤ2に誘発された好酸球性気管支炎
【０４８９】
詳細な全プロトコールは、Shiraishiら（2004．J．Pharmacol．Ther．epub as DOI：10：1124/jpet.104.078212）を参照することができる。即ち、ブラウンノルウェイラットに、プロスタノイド受容体アゴニストの気管内投与の１時間前に、ラットインターロイキン−５またはＰＢＳを静脈内投与する。これらアゴニストとしては、次のＰＧＤ2、２つのＣＲＴＨ２−特異的アゴニスト、ＤＫ−ＰＧＤ2、１５Ｒ−メチルＰＧＤ2および１１−デオキシ−１１−メチレン−１５−ケト−ＰＧＤ2（ＭＫ−ＰＧＤ2）、ＤＰ受容体特異的アゴニストＢＷ  ２４５Ｃ、トロンボキサンＡ２受容体（ＴＰ）特異的アゴニスト、−ＢＯＰおよびインドメタシンが挙げられる。いくつかの実験では、経口的に投与されるＣＲＴＨ２／ＴＰアンタゴニストであるラマトロバン、静脈投与されるＤＰアンタゴニストであるＢＷ  Ａ８６８Ｃ、または静脈投与されるＴＰアンタゴニストは、アゴニストの投与の２時間前に投与される。ラットは、アゴニストの投与から２、８および２４時間後に安楽死させる。気管における炎症性細胞の蓄積は、細胞計数のための気管支肺胞洗浄により正常な状態に戻り、また、肺は組織学的試験により評価する。別の試験では、ラットには、ＰＧＤ2（１００ｎｍｏｌｅｓ／ａｎｉｍａｌ）または担体の気管内投与の１時間前にＩＬ−５（０．２ｎｇ／ｋｇ）またはＰＢＳを静脈内投与する。抹消血サンプルを、血液学的検査のためＩＬ−５の投与から１時間ごとに得る。
マウスアレルギー性炎症
【０４９０】
詳細な全プロトコールは、Fujitaniら（2002 J．Immunol 168：443-449）およびMatsuokaら（2000．Science 287：2013-2017）に記載されている。即ち、遺伝子組み換えマウスと野生型マウスを、第０日目と第１４日目に０．２ｍｌ水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍ）中１０μｇオボアルブミン（ＯＶＡ）により免疫する。第２１日目に、マウスを噴霧ＯＶＡ（５０ｍｇ／ｍｌの滅菌生理食塩水溶液）に２０分間曝露する。ＯＶＡ投与から第１日目と第３日目にマウスを安楽死させ、気管支肺胞を洗浄し、示差的細胞係数により洗浄水を評価する。
麻酔齧歯動物におけるアレルギー性鼻炎
【０４９１】
例えばArimuraら（2001 J．Pharmacol．Ther．298：411-419）に記載のモデルでは、１％ＯＶＡ噴霧溶液を２回１０分間吸入させることにより、モルモットをＯＶＡで感作する。２回目の感作から７日後、動物を安楽死させ、レスピレーターを使って気管カニューレを通して人工的に通気する。別のガラスカニューレを咽頭の側から鼻咽頭へ挿入し、別のアスピレーターを使って鼻カニューレを通じて所定量の空気を継続的に鼻腔へ吹き込む。鼻カニューレの枝部に結合された圧力変換機により、鼻腔内圧力の指標として、吹送圧力をモニターする。鼻抗原投与は、超音波ネブライザーを用い、鼻カニューレと動物レスピレーターとの間に３％ＯＶＡの噴霧質を３分間発生させることにより行い、次いで、鼻腔内圧力を３０分間測定する。さらなる評価のために鼻汁と鼻を集める。
【０４９２】
意識のあるモルモットにおける二相性アレルギー性鼻炎モデルも、Arimuraら（2001 J．Pharmacol．Ther．298：411-419）に十分に記載されている。
アレルギー性結膜炎モデル
【０４９３】
詳細な全プロトコールは、Arimuraら（2001 J．Pharmacol．Ther．298：411-419）に記載されている。即ち、２．５％ＯＶＡ溶液を、上記「麻酔齧歯動物におけるアレルギー性鼻炎」プロトコールに記載されているとおり感作した意識のあるモルモットの両眼（１０μｌ／ｅｙｅ）に局所投与する。ＯＶＡ投与の直後にエバンスブルー色素（２０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．）を血漿滲出のマーカーとして注射する。３０分の間に結膜とまぶたに溢出したエバンスブルーの量を定量する。独立して、ヒスタミン０．００１％、ＰＧＤ2０．０１％またはこれらの組み合わせを、感作していないモルモットの両眼に投与し、染料の滲出を測定する。
気管支肺胞洗浄液中のインターロイキン−１３レベルの測定
【０４９４】
市販のＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，Ｃａｔａｌｏｇ＃ＫＲＣ０１３２）を、あるアレルゲン（例えば、オボアルブミン、セファデックス、プロスタグランジンＤ２）により誘発された気管細胞の増殖と炎症に付したラットから得られる気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）のインターロイキン−１３（ＩＬ−１３）のレベルに対する化合物の効果を測定するために用いる。
【０４９５】
ＢＡＬＦサンプルを集めた後、Ｍｉｃｒｏｃｏｎ  ＹＭ−３遠心分離装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｃａｔａｌｏｇ＃４２４０４）で５倍に濃縮し、使用するまで−８０℃で保管する。上記キットに提供されたＩＬ−１３標準を、標準バイアルに付された標準希釈液の量に戻すことにより、５００ｐｇ／ｍＬの標準ストックを調製する。次いで、標準ストックを７．８ｐｇ／ｍＬまで連続的に減らすことにより標準曲線を得る。標準曲線の５０μＬごとのポイントと濃縮ＢＡＬＦサンプルの５０μＬをＥＬＩＳＡプレートに加える。これらサンプルに１５０μＬの抗ラットＩＬ−１３ビオチン複合体を加える。次いで、プレートを室温で２時間インキュベートする。その後、当該プレートをバッファーで４回洗浄し、１００μＬの１−ｘストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを全てのウェルに加える。次いで、当該サンプルを室温で３０分間インキュベートする。再度、当該プレートを洗浄バッファーで４回洗浄する。１００μＬの安定化色原体を各ウェルに加え、プレートを室温で４５分間インキュベートする。反応を停止するために、１００μＬの停止溶液を加え、プレートを４５０ｎｍで読む。ＩＬ−１β、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびエオタキシンなどのケモカインなどの他のサイトカインのＢＡＬＦサンプル中レベルを、Ｔｈ−２関連機能におけるテスト化合物の効果を測定するために、同様に測定する。
血清中のオボアルブミン特異的免疫グロブリンＥの測定
【０４９６】
アレルゲン（例えばオボアルブミン）誘導気管細胞の増加および炎症に付した齧歯類における血清免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）に対する化合物の効果は、Salgadoら，Allergol．et Immunopathol．，16，2（95-98），1988を参照して改良したアッセイを用いて測定できる。血清サンプルは、オボアルブミンの吸入により誘発された喘息に罹患したラットから得て、使用まで−８０℃で保管する。ＥＬＩＳＡプレートを、１．２５ｍｇ／ｍＬのオボアルブミンを含むコーティングバッファー（０．５Ｍ  炭酸−重炭酸，ｐＨ９．６，Ｂｅｒｈｙｌ  Ｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ１０７）でコートし、４℃で一晩インキュベートする。１８時間後、プレートを洗浄バッファー（５０ｍＭトリス，０．１４Ｍ  ＮａＣｌ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，ｐＨ８．０，Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ１０６）で１回洗浄する。２００μＬのブロッキング溶液（５％スキムミルク／ＰＢＳ）を加え、当該プレートを４℃で１時間インキュベートする。血清サンプルを１：３０００でサンプル希釈液（５０ｍＭトリス，１％ＢＳＡ，ｐＨ８．０  ０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含むコート後溶液，Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ１０４）で希釈する。ブロッキング溶液で１時間インキュベートした後、プレートを洗浄用溶液で３回洗浄し、１００μＬの希釈サンプルを適当なウェルに加える。次いで、サンプルを室温で３時間インキュベートする。３時間のインキュベートが完了した際、プレートを洗浄バッファーで５回洗浄する。ヒツジ抗ラットＩｇＥ  ＨＲＰ複合体検出抗体（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ａ１１０−１１７Ｐ）を、１％スキムミルク／ＰＢＳ溶液に１：１００で希釈する。次いで、１００μＬの当該溶液をプレートに加え、４℃で１時間インキュベートする。その後、プレートを洗浄バッファーでさらに５回洗浄する。ＴＭＢペルオキシダーゼ基質（Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｓ，Ｃａｔａｌｏｇ＃Ｅ１０２）を、ペルオキシダーゼ溶液Ｂに当量のＴＭＢペルオキシダーゼ基質を加えて調製する。１００μＬの基質をプレートに加え、室温で１５分間インキュベートする。１００μＬの２Ｍ硫酸（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて酵素反応を止める。次いで、プレートを４５０ｎｍで読む。
２〜８週齢マウスのメタコリン応答性の測定
【０４９７】
このモデルの詳細な全プロトコールは、Bozanichら（J Appl Physiol 103：542-546，2007）を参照することができる。即ち、実験動物を準備し、麻酔し、気管を開口し、通気装置につなぎ、記載されたとおりカニューレを挿入する。２つの小電極をマウスの肋間筋に置き、電器刺激装置（Ｇｒａｓｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）に結合する。機能的残気量（ＦＲＣ）に定義されているとおり、通気を止め、陽終末呼気圧を空気で除去し、プレチスモグラフを大気に解放して、肺を０ｈＰａのトランス吸気圧で弾性平衡容量に達しせしめる。プレチスモグラフを閉じて気道を塞ぎ、１０秒間かけて５〜８回の刺激された呼吸運動を誘導する。次いで、Ｂｏｙｌｅの原理を使ってＦＲＣを計算する。その後、準線形様にプレチスモグラフ圧を１５〜２０秒間にわたり０から−２０ｈＰａに低減することにより肺容量（ＶＬ）を高める。ゆっくりとした深い膨張（ｓＤＩ）の操作の間に達せられるＦＲＣから２０ｈＰａのトランス呼吸圧（ＶＬ２０）へのＶＬの増加を、記載されているとおり波管を通して実験動物へ液体を流れ込ませることにより測定する。かかる膨張に続いて、受動吸気を０ｈＰａのトランス呼吸圧まで低め、実験動物のサブグループにおいてＦＲＣの測定を繰返す。呼吸システムインピーダンス（Ｚｒｓ）を、記載されているとおり低周波数（４〜３８Ｈｚ）の強制振動法と波間システムを用いて測定する。ベータ−メタコリンクロライド（ＭＣｈ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の２倍用量（６〜４８μｇ／ｍｉｎ−ｋｇ）を、頸静脈カニューレを通した持続注入により５分かけて投与する。５分間で定常状態の狭窄に達し、機械的通気中の気管圧力をモニターすることにより検証する。ＦＲＣを測定し、１回の遅く深い呼吸（ｓＤＩ）操作を、持続的な通気で行う。テスト化合物または担体のみを、例えばＭＣｈ処理を受ける１〜４日前、また、ＭＣｈ処理の約４時間前に１日当たり２回経口で投与する。マウスのサブグループ（例えば、各齢グループから３〜１０匹のマウス）中、ベースラインおよび最大ＭＣｈ投与で行うｓＤＩ手順の前または後におけるＦＲＣの違いは、対応のあるｔ−テストで検出する。テスト化合物の存在下および不存在下におけるＭＣｈ応答は、記載されているとおり各実験動物グループにつき計算する。
アトピー性皮膚炎のマウスモデル
【０４９８】
かかるモデルは、例えば、Spergelら（1998 J．Clin．Invest．101：1614-1622）に記載されている。マウスの皮膚（ＥＣ）感作は、Wangら（1996 J．Immunol．156：4079-4082）に記載されているとおり行う。即ち、４〜６週齢の老ＢＡＬＢ／ｃマウスをメトキシフルラン（メトファン；Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ，Ｍｕｎｄｅｌｅｉｎ，ＩＬ）で麻酔した後、電気レーザーで剃毛した。１００μｌの生理食塩水中の１００μｇのＯＶＡ（グレードＶ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）またはプラセボ（１００μｌの生理食塩水）を滅菌ガーゼの１×１ｃｍパッチ上に置き、透明生物閉鎖性包帯剤（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＴＸ）と共に皮膚に固定化した。当該パッチは１週間設置した後、除去した。２週間後、同様のパッチを同じ皮膚の箇所に再度適用した。各マウスは２週間おいてそれぞれ１週間のパッチ適用を合計３回受けた。観察により、各感作期間の終わりにパッチが所定位置にあることを確認した。ポジティブコントロールとして、他のグループのマウスの腹腔内（ＩＰ）感作をＯＶＡ（１００μｇ）−ａｌｕｍにより行い、２週間後に同用量のａｌｕｍ内ＯＶＡにより促進した。
【０４９９】
血清中ＩｇＥの総量を定量するために用いられる標準ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ  ＥＬＩＳＡプロトコールにより、３回のＥＣ感作の終了から１時間後にマウスを出血させ、血清を回収する。血清中のＯＶＡ特異的抗体も、組織学的および免疫組織化学的分析により、皮膚への細胞浸潤物と同様に測定することができる。また、ＯＶＡにより感作された皮膚部分におけるサイトカインのｍＲＮＡの存在は、ＲＴ−ＰＣＲにより検出できる（詳しいプロトコールは、Spergelら，1998 J．Clin．Invest．101：1614-162に十分に記載されている）。
【０５００】
ＢＡＬ洗浄液も、このモデルで試験することができる。ＥＣ感作マウスに、噴霧器により１％ＯＶＡを２０分間１回吸入させることにより投与し、２４時間後、ＢＡＬ洗浄液につき好酸球とその他の細胞浸潤物の存在のため試験する（プロトコールは、protocol details are fully described in Spergelら，1998 J．Clin．Invest．101：1614-162に十分に記載されている）。
【０５０１】
気道過敏症も、Spergelら，1996に記載されているとおり、このモデルで評価することができる。即ち、噴霧状にした１％ＯＶＡの１回の投与から２４時間後、沈静状態の通気マウスにおいて、メタコリンの段階的静脈投与に対する応答をプレチスモグラフィーにより測定する。
ラットにおける、ＤＫ−ＰＧＤ2−により誘導される全身性好酸球増多症
【０５０２】
雌性のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（１７５〜２５０ｇ）に、テスト化合物（または担体）を経口投与した。投与から３０分後、実験動物をイソフルランで麻酔した。麻酔に続いて、０．３ｍｌのヘパリン化（１０Ｕ／ｍｌ）生理食塩水中の１０μｇのＤＫ−ＰＧＤ2を実験動物に投与した。コントロールの実験動物には、０．３ｍｌのヘパリン化生理食塩水を投与した。心臓内注射から６０分後、実験動物をイソフルランにより再度麻酔し、ラットを麻酔はするが殺すことなく血液サンプルを腹動脈から（ヘパリン中へ）得た。５００μＬの血液分割分を、同量の４％デキストラン（ｍｗ５００，０００）に混合し、赤血球を定着させた。サイトスピン調製物を、得られた富白血球フラクション（ｔｏｐ）から得、サイトスピンを固定化し、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ  Ｓｔａｉｎ  ｋｉｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）で染色した。富白血球フラクションの分割分を、フローサイトメーター（Ｇｕａｖａ  ＥａｓｙＣｙｔｅ  Ｍｉｎｉ  ｓｙｓｔｅｍ）を使って総白血球を計数するために取り出した。サイトスピン調製物から、示差的白血球数を得た。血液好酸球数は、総白血球数と好酸球のパーセンテージから決定した。
ヒト全血ＣＤ１１ｂアンタゴニストアッセイ（Nicholsonら，Pulmonary Pharmacology and Therapeutics：20（2007）；52-59の変法）
【０５０３】
ある化合物の潜在的ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を、１５−Ｒ−メチル−ＰＧＤ２による好酸球におけるＣＤ１１ｂの発現を阻害する化合物の活性を試験するアッセイを用い、ヒト全血でテストした。ＣＲＴＨ２アンタゴニストは、続く１５−メチル−ＰＧＤ２の添加により、ＣＤ１１ｂの発現を阻害するはずである。ヒト全血（２００μＬ）を、アゴニストである１５−メチル−ＰＧＤ２（１０ｎＭ）の投与の前に、様々な濃度のテスト化合物の存在下、３７℃で１０分間インキュベートした。氷冷したＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡ（１ｍＬ）の添加と遠心分離（４℃、３００×ｇで５分間）により反応を停止させた。次いで、ヒトＩｇＧの存在下、細胞を４℃で１０分間インキュベートした。その後、ＰＥ−Ｃｙ５−標識化マウス抗ヒトＣＤ１６（１０μｌ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とＦＩＴＣ−標識化マウス抗ヒトＣＤ１１ｂ（１０μＬ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）との混合物と共に、細胞を３０〜４５分間インキュベートした。リンス（１ｍＬ氷冷ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡ）の後、３．５％ＮａＣｌ（３００μＬ）の添加から３０秒〜１分後直ぐに１ｍＬの氷冷Ｈ2Ｏを細胞ペレットに加えることにより赤血球を溶解した。次いで、細胞をリンスし（２×１ｍｌ氷冷ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡ＋２ｍＭ  ＥＤＴＡ）、１％ホルムアルデヒドを含むＰＢＳで固定化した。フルオロセイン強度の分布をフローサイトメトリーにより測定した。好酸球を、その粒度（高測方散乱）とＣＤ−１６の不存在に基づいてゲートから出した。次いで、ＦＩＴＣによる蛍光に基づく好酸球の数でＣＤ１１ｂを測定した。
ＤＰＢＳ  ＣＤ１１ｂアンタゴニストアッセイ
【０５０４】
ある化合物の潜在的ＣＲＴＨ２アンタゴニスト活性を、Monneretら（J Pharmacol Exp Ther 304：349-55，2003）に記載の方法を原則として用いたＣＤ１１ｂ発現アッセイにより試験した。即ち、０．９ｍＭ  ＣａＣｌ2および０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含むＰＢＳ中の多形核細胞（０．５ｍｌ；１０6／ｍｌ細胞）を、アゴニストである１５Ｒ−メチル−ＰＧＤ２（１０ｎＭ）を添加する前に様々な濃度のテスト化合物と共に室温で１０分間プレインキュベートした。氷冷ＦＡＣＳＦｌｏｗ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｃａｔ＃３４２００３）の添加によりインキュベートを止め、遠心分離した（４００ｇ、４℃で５分間）。次いで、細胞を、ＰＥ−標識化マウス抗ヒトＶＬＡ−４（５μＬ；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）とＦＩＴＣ−標識化マウス抗ヒトＣＤ１１ｂ（１０μｌ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）との混合物と共に、４℃で３０分間インキュベートした。その後、細胞をＯｐｔｉｌｙｓｅ  Ｃ（０．２５ｍｌ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ）と共に１５分間インキュベートし、遠心分離した後、１％ホルムアルデヒドを含むＰＢＳ（０．４ｍｌ；カルシウムおよびマグネシウムフリー）で固定化した。６０，０００細胞における蛍光強度の分布をフローサイトメトリーで測定した。好酸球を、その粒度（高測方散乱）とＶＬＡ−４による標識（ＰＥフルオレセイン）に基づいてゲートから出した。次いで、ＦＩＴＣによる蛍光に基づく好酸球の領域でＣＤ１１ｂを測定した。全てのデータは、相当するアイソトープコントロール抗体として得られる値に対して補正した。
【０５０５】
本発明化合物のデータを表２にまとめる。
【表２−１】
2013515726.tif 000160
【表２−２】
2013515726.tif 000161
【表２−３】
2013515726.tif 000162
ＣＤ１１ｂアンタゴニスト活性（ＤＰＢＳまたはヒト全血）：
Ａ：  ５ｎＭ未満
Ｂ：  ５ｎＭから１００ｎＭ未満
Ｃ：  １００ｎＭから５００ｎＭ未満
Ｄ：  ５００ｎＭ超
空欄は、テストを行わなかったことを示す。
【０５０６】
多くの具体例を示したが、本発明の精神や範囲から逸脱しない限り様々な変更が可能であると理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成23年6月7日(2011.6.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩；
【化１】
2013515726.tif 000169
但し、式Ｉの化合物は、５−［［６−メトキシ−３−（４−メトキシベンゾイル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］メチル］−α，α−ジメチル−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９７８３８−６３−５］，５−［［５−（ベンゾイルアミノ）−２−チアゾリル］チオ］−２Ｈ−テトラゾール−２−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１０９９４４１−５６−１］，２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７９８−４０−２］、２−ブチル−１−［［４−［（２−カルボキシベンゾイル）アミノ］フェニル］メチル］−５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−４−酢酸［ＣＡＳ登録Ｎｏ．１１４７７３−４５−４］、式Ｘの化合物、
【化２】
2013515726.tif 000170
式Ｘ’の化合物
【化３】
2013515726.tif 000171
から選択される化合物またはその医薬上許容される塩ではないものとし；
式中：
環Ａは、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環であり；ここで、当該ヘテロアリールまたはヘテロ環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０〜３個の環中ヘテロ原子を含み；
環Ｂは、フェニルおよび５〜６員ヘテロアリールから選択される単環であり、ここで、当該ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される環中ヘテロ原子を３個まで含み；
環Ｄは、５員ヘテロアリールであり；ここで
ｘ1は、ＮおよびＣから選択され；
ｘ2は、ＮおよびＣ−Ｒ2から選択され；
ｘ3は、ＮおよびＣから選択され；
ｘ4は、ＮおよびＣ−Ｒ4から選択され；また、
ｘ5は、ＮおよびＣ−Ｒ5から選択され；
但し、ｘ1またはｘ3の少なくとも１はＮであるが、両方は同時にＮではなく；
Ｒ2は、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6アルコキシおよびシクロプロピル環から選択され、ここで、Ｒ2は、０〜３個の置換基例ＲAで独立して置換されていてもよく；ここで、
各ＲAは、ハロゲン原子、−ＯＨ、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択され；
Ｒ4は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
Ｒ5は、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択され；
ｐは、０、１および２から選択される整数であり；
各Ｒ6は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から独立して選択され；ここで、
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで、
Ｒ6がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよく、
Ｒ6が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8で独立して置換されていてもよく、また、
Ｒ6がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ7は、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ8は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ8'は、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から独立して選択され；
各Ｒ9は、独立して、水素原子、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択され；ここで、
当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで
Ｒ9がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ11で独立して置換されていてもよく、また、
Ｒ9が環である場合、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ10は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択される単環または二環であり、また、
各Ｒ10は、０〜３個の置換基例Ｒ12で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ11は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択され；
各Ｒ12は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4ハロアルコキシから選択され；
Ｒ13は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基および単環または二環から選択され、ここで、当該環は、６〜１０員アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ3-10脂肪族環および４〜１０員ヘテロ環から選択され；ここで、
Ｒ13がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜６個の置換基例Ｒ14で独立して置換されていてもよく；
Ｒ13が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15で独立して置換されていてもよく；また、
Ｒ13がアリールである場合、０〜６個の置換基例Ｒ15'で独立して置換されていてもよく；
各Ｒ14は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、オキソ、−ＯＲ9、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；
各Ｒ15は、独立して、ハロゲン原子, −ＣＮ, −ＮＯ2、オキソ、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；また、
各Ｒ15'は、独立して、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、Ｃ1-6脂肪族基、−Ｒ10、−Ｃ（Ｏ）Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、−ＯＲ9、−Ｓ（Ｏ）mＲ9、−Ｎ（Ｒ9）2、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ9）2、−ＮＲ9Ｓ（Ｏ）2Ｒ9、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ9）2および−ＮＲ9Ｃ（Ｏ）Ｒ9から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、それぞれ独立して−Ｈ、重水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびハロゲン原子から選択されるか、
或いは、Ｒ16およびＲ17は、独立してＣ1-6アルキルおよびＣ1-6ハロアルキルから選択され、且つ、Ｒ16とＲ17が、それらが結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
Ｌは、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−および−ＮＲ1−から選択されるリンカーであり；ここで、
Ｌがメチレンであるとき、０〜２個の置換基例Ｒ18で独立して置換されていてもよく；
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ1は、−Ｈ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、−ＣＯ（Ｃ1-6脂肪族基）、−ＣＯ（Ｃ3-6環状脂肪族基）、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択され；ここで、
Ｒ1がＣ1-6脂肪族基、−ＣＯ−（フェニル）、ベンジルおよび−ＣＯ−（ベンジル）から選択されるとき、０〜３個の置換基例ＲBで独立して置換されていてもよく；ここで、
各ＲBは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキルおよびＣ1-2アルコキシから独立して選択され；
各Ｒ18は、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基およびＣ3-6環状脂肪族基から独立して選択されるか； 
或いは、各Ｒ18はＣ1-6脂肪族基とＣ1-6ハロ脂肪族基から独立して選択され、且つ、２つのＲ18基が、それらに結合している原子と共にシクロプロピル環またはハロシクロプロピル環を形成し；
ｏは、０、１および２から選択される整数であり；
各ＪBは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ19、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ20）Ｒ19、−Ｎ（Ｒ20）Ｃ（Ｏ）Ｒ19、−ＯＲ19、−ＳＲ19および−ＮＲ19Ｒ20から独立して選択されるか；
或いは、２つのＪB基が、近接する環Ｂ中の２つの原子と結合し、当該環中原子と共に、５〜６員へテロ環または５〜６員ヘテロアリールを形成し、当該各環は、０〜２個の置換基例ＲEで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲEは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルコキシ、−ＣＮおよび−ＯＨから独立して選択され；
各Ｒ20は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒ19は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族基、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから独立して選択され；ここで、
Ｒ19がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲCで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲCは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから選択され；ここで、
−ＮＲVは、ＪBに結合される環中Ｎ原子を含む４〜６員ヘテロ環であり、また、ここで、当該ヘテロ環は、環中にＯおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を追加的に含み；
Ｒ19がヘテロ環またはヘテロアリールであるとき、環中にＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
Ｒ19がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲDで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲDは、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
Ｒ19が非芳香族環またはヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲD'で独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲD'は、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択され；
Ｌ’は、−Ｙ−ＳＯ2−、−ＮＲ21ＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ21−、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ21Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ21−から選択されるリンカーであり；ここで、
Ｙは、単結合、直鎖状Ｃ1-2アルキレンリンカーおよび分枝鎖状Ｃ2アルキレンリンカーから選択され、ここで、Ｃ1-2アルキレンリンカーは、０〜３個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよく；
Ｒ21は、水素原子、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキルおよびＣ3-6シクロアルキル環から選択され；
ｎは、０、１、２および３から選択される整数であり；
各ＪAは、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ22、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ23）Ｒ22、−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）Ｒ22、−ＯＲ22、−ＳＲ22および−ＮＲ22Ｒ23から独立して選択され；
各Ｒ23は、−ＨおよびＣ1-6脂肪族基から独立して選択され；
各Ｒ22は、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6環状脂肪族環、フェニル、ベンジル、４〜６員ヘテロ環および５〜６員ヘテロアリールから選択され；ここで、
Ｒ22がＣ1-6脂肪族基である場合、０〜３個の置換基例ＲFで独立して置換されていてもよく、ここで、各ＲFは、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、Ｃ3-4シクロアルキル、Ｃ3-4ハロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-4ハロシクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2および−ＮＲVから独立して選択されるものであり；ここで、
−ＮＲVは、JBに結合されるＮ原子を環中に含む４〜６員ヘテロ環であり、ここで、当該ヘテロ環は、ＯおよびＮから選択される０〜２個の環ヘテロ原子をさらに含み；
Ｒ22がヘテロ環またはヘテロアリールである場合、当該環はＮ，ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を含み；
Ｒ22が非芳香族環または５〜６員ヘテロアリールである場合、０〜３個の置換基例ＲGで独立して置換されていてもよく、ここで、
各ＲGは、ハロゲン原子、オキソ、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものであり；また、
Ｒ22がフェニルである場合、０〜３個の置換基例ＲG'で独立して置換されていてもよく、ここで、
各ＲG'は、ハロゲン原子、Ｃ1-4脂肪族基、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ2、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および −Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から独立して選択されるものである。
【請求項２】
Ｒ16およびＲ17が、それぞれ独立して−Ｈおよびメチルから選択されるか、或いは、Ｒ16およびＲ17が、それらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ16およびＲ17の両方が−Ｈである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、ピロール、ピラゾールおよびイミダゾールから選択されるものである請求項１〜３の何れかに記載の化合物。
【請求項５】
環Ｄがピロールであり、且つ、ｘ1またはｘ3がＮである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
環Ｄがピロールであり、且つ、ｘ1がＮである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式ＩＡまたは式ＩＢの化合物から選択されるものである請求項６に記載の化合物。
【化４】
2013515726.tif 000172
【請求項８】
環Ｂが、フェニル、チオフェンおよび６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項１〜７の何れかに記載の化合物。
【請求項９】
環Ｂが、フェニル、チオフェンおよびピリジンから選択されるものである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
環Ｂがフェニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが、メチレン、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｓ−から選択されるものである請求項１〜１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌが、メチレンおよび−Ｓ−から選択されるものである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物から選択されるものである請求項１２に記載の化合物。
【化５】
2013515726.tif 000173
【請求項１４】
Ｒ2が、ハロゲン原子、−Ｈ、シクロプロピル環、Ｃ1-4アルキルおよびＣ1-4ハロアルキルから選択されるものである請求項１〜１３の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、Ｃ1-4アルキルおよび−Ｈから選択されるものである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がメチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
構造式ＩＩＩＡまたは構造式ＩＩＩＢの化合物から選択されるものである請求項１６に記載の化合物。
【化６】
2013515726.tif 000174
【請求項１８】
Ｌ’が、−ＳＯ2−および−ＣＨ2ＳＯ2−から選択されるものである請求項１〜１７の何れかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌ’が−ＳＯ2−である請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
ｏが０である請求項１〜１９の何れかに記載の化合物。
【請求項２１】
構造式ＩＶＡまたは構造式ＩＶＢの化合物から選択されるものである請求項２０に記載の化合物。
【化７】
2013515726.tif 000175
【請求項２２】
環Ａが、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3-6環状脂肪族基および５〜６員ヘテロ環から選択され、ここで、当該ヘテロアリールまたはへテロ環は、ＮおよびＯから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含むものである請求項１〜２１の何れかに記載の化合物。
【請求項２３】
環Ａが、フェニルおよび５〜６員ヘテロ環から選択され、ここで、当該へテロ環は、ＯおよびＮから選択される１〜２個の環ヘテロ原子を含むものである請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
環Ａが、フェニル、ピリジン、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよびピロリジンから選択されるものである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
環Ａが、フェニル、モルホリンおよびピロリジンから選択されるものである請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
環Ａが、フェニル、Ｎ−結合モルホリンおよびＮ−結合ピロリジンから選択されるものである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式ＶＡ、ＶＢ、ＶＣ，ＶＤ、ＶＥまたはＶＦの化合物から選択されるものである請求項２６に記載の化合物。
【化８】
2013515726.tif 000176
【請求項２８】
Ｒ4が、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択されるものである請求項１〜２７の何れかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-6脂肪族基、Ｃ3-6脂肪族環基、Ｃ1-6ハロ脂肪族基、Ｒ8'で置換されていてもよいフェニル、Ｒ8'で置換されていてもよいベンジル、−ＯＲ6および−Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択されるものである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ1-4アルキル）、−Ｏ（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｏ（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｏ（フェニル）、−Ｏ（置換フェニル）、−Ｏ（ベンジル）、−Ｏ（置換ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ1-4ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ3-6シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（置換フェニル）、−Ｃ（Ｏ）（ベンジル）、−Ｃ（Ｏ）（置換ベンジル）および−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各置換フェニルまたはベンジルの環は、０〜４個の置換基例Ｒ8'で置換されていてもよい請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、エトキシ、メトキシ、プロピルオキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ベンゾイル、フェニル、フェニルオキシ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各ベンゾイル、フェニルまたはフェニルオキシは、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ4が、−Ｈ、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンゾイル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、トリフルオロエチルカルボニルおよび −Ｃ（Ｏ）Ｈから選択されるものであり；ここで、当該各フェニルおよびベンゾイルは、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ4が、−Ｈ、ヨード、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよびフェニルから選択されるものであり；ここで、当該フェニルは、０〜２個のハロゲン原子で独立して置換されていてもよい請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ4が、０〜２個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ4が、０〜２個のフッ素原子で置換されていてもよいフェニルである請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ4が、−Ｈ、−ＣＮ、メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ベンゾイル、メチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、フェニルおよびフルオロフェニルから選択されるものであり；ここで、当該フルオロフェニルは、０〜２個のフッ素原子でさらに置換されていてもよい請求項３３に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよいＣ1-6脂肪族基 、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよいフェニル、および０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項１〜３６の何れかに記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、０〜４個の置換基例Ｒ7で独立して置換されていてもよいＣ1-6アルキル、Ｃ3-6環状脂肪族基、０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよいフェニル、および０〜４個の置換基例Ｒ8'で独立して置換されていてもよい６員ヘテロアリールから選択されるものである請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ；ハロゲン原子および−ＯＨから独立して選択される０〜２個の置換基例で置換されていてもよいＣ1-6アルキル；３〜６員シクロアルキル、フェニルおよび６員ヘテロアリールからなる群より選択され；ここで、当該各フェニルおよび６員ヘテロアリール環は、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4ハロアルコキシおよび−ＣＮから独立して選択される０〜３個の置換基例で置換されていてもよい請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ5が、ハロゲン原子、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、３〜６員シクロアルキル、フェニル、ピリジンおよびピリミジンから選択され；ここで、当該各メチル、エチルおよびプロピルは、ハロゲン原子または−ＯＨから選択される０〜４個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、当該各フェニル、ピリジンおよびピリミジンは、ハロゲン原子、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2ハロアルキル、Ｃ1-2アルコキシおよびＣ1-2ハロアルコキシから独立して選択される０〜４個の置換基例で置換されていてもよい請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ5が、−ＣＮ、エチル、メチル、プロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびピリジンから選択され；ここで、各メチル、プロピルおよびエチルは、ハロゲン原子または−ＯＨから選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；当該フェニルは、ハロゲンまたは−ＣＦ3から選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、ここで、当該ピリジンは、ハロゲン、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-2ハロアルコキシおよびＣＦ3から独立して選択される０〜４個の置換基例で置換されていてもよい請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ5が、−ＣＮ、２−ヒドロキシエチル、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびピリジンから選択され；ここで、当該フェニルは、フッ素原子または−ＣＦ3から選択される０〜２個の置換基例で独立して置換されていてもよく；また、当該ピリジンは、フッ素原子または塩素原子から選択される０〜１個の置換基例で独立して置換されていてもよい請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ5が、−ＣＮ、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン、３−クロロ−４−ピリジニルおよび３−クロロ−２−ピリジニルから選択され；ここで、当該フェニルは、０〜２個のフッ素原子または０〜１個の−ＣＦ3で独立して置換されていてもよい請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
環Ｄがピラゾールであり、且つ、ｘ1およびｘ2の両方がＮである請求項１〜４の何れかに記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ13が、−ＨおよびＣ1-6アルキルから選択されるものである請求項１〜４４の何れかに記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ13が−Ｈである請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
ｏが１または２であり、且つ、ＪBがハロゲン原子である請求項１〜１９の何れかに記載の化合物。
【請求項４８】
表１に示されているものから選択される化合物。
【請求項４９】
医薬上許容される担体と請求項１〜４８の何れかに記載の化合物を含む組成物。
【請求項５０】
請求項１〜４８の何れかに記載の化合物と、インターロイキンに対する不活性化抗体；可溶性ケモカイン受容体；ケモカイン受容体モジュレーター；ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニストまたは抗ヒスタミン薬；ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニストまたはロイコトリエンアンタゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；ＶＬＡ−４アンタゴニスト；コルチコステロイド；免疫抑制薬；非ステロイド抗喘息薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；オピオイド鎮痛薬；抗血栓薬；ワルファリン誘導体；β−ブロッカー；β−アドレナリン作動薬；ＡＣＥ阻害薬；血管拡張薬；抗糖尿病薬；インターフェロンベータ製剤；オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；ＴＮＦ阻害薬；多発性硬化症治療薬；５−アミノ安息香酸およびそのプロドラッグ；ＤＮＡ−アルキル化薬；代謝拮抗薬；微小管崩壊薬；ＤＮＡ挿入薬；ＤＮＡ合成阻害薬；ＤＮＡ架橋薬；ホルモン薬；または細胞増殖抑制薬から選択される１以上の治療薬との組み合わせ；および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項５１】
ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患または病気に罹患した患者を治療する方法であり、当該患者に治療上有効な量の請求項１〜４８の何れかに記載の化合物または請求項４９〜５０の何れかに記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項５２】
疾患または病気が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、グレーヴス病、急性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、神経性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鎮咳作用、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、常習性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、慢性気管支炎、好酸球性気管支炎、間質性線維症に至る慢性炎症性肺疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチに関係するＩＬＤ、硬皮性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、嚢胞性線維症、農夫肺、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻詰まり、鼻ポリープ、中耳炎、炎症に関係する慢性咳、全身性アナフィラキシー、過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺アレルギー、食物アレルギー、偏頭痛症状を伴う食物関係アレルギー、鼻カタルまたは皮膚炎、関節炎、リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病、変形性関節炎、全身性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触過敏症、アレルギー性接触性皮膚炎、好酸球性毛包炎、セリアック病、胆嚢炎、クローン病、腸炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、血清反応陰性関節症に関係する腸疾患、胃炎、炎症性大腸炎、過敏性大腸炎、固形臓器移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、炎症、痛覚過敏症、異痛症、神経痛、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、グレーヴス病、Ｉ型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症紫斑病；術後癒着、心臓、脳における虚血／再灌流障害、周縁肢肝炎、肥満細胞症、乳腺炎、膣炎、血管炎、筋炎、好塩基球性白血病、好塩基球増加症またはチャーグ−ストラウス症候群である請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
喘息を治療するか或いは喘息発作を予防するためのものである請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
アレルギー性鼻炎を治療するためのものである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
慢性閉塞性肺疾患を治療するためのものである請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
神経痛を治療するためのものである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
アトピー性皮膚炎を治療するためのものである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
アレルギー性結膜炎を治療するためのものである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
クローン病、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、炎症性大腸炎または過敏性大腸炎から選択される、胃腸管に関係する疾患または病気を治療するためのものである請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、インターロイキンに対する不活性化担体；可溶性ケモカイン受容体；ケモカイン受容体モジュレーター；ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニストまたは抗ヒスタミン薬；ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニストまたはロイコトリエンアンタゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；ＶＬＡ−４アンタゴニスト；コルチコステロイド；免疫抑制薬；非ステロイド 抗喘息薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；オピオイド鎮痛薬；抗血栓薬；ワルファリン誘導体、β−ブロッカー；β−アドレナリン作動薬；ＡＣＥ阻害薬；血管拡張薬；抗糖尿病薬；インターフェロンベータ製剤；オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；ＴＮＦ阻害薬；多発性硬化症治療薬；５−アミノ安息香酸およびそのプロドラッグ；ＤＮＡ−アルキル化薬；代謝拮抗薬；微小管崩壊薬；ＤＮＡ挿入薬；ＤＮＡ合成阻害薬；ＤＮＡ架橋薬；ホルモン薬；または細胞増殖抑制薬から選択される１以上の治療薬を患者に投与することを含む請求項５１〜５９の何れかに記載の方法。
【請求項６１】
環Ｂが、３個の環中Ｎヘテロ原子を含む５員ヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールが１，２，３−トリアゾリルである請求項１に記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】平成24年9月18日(2012.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２８】
Ｒ4が、ハロゲン原子、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｒ6、−ＯＲ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ6）2、−Ｓ（Ｏ）pＲ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒ6）2、−ＮＲ6Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）2および−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｒ6から選択されるものである請求項１〜２７の何れかに記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５１】
ＣＲＴＨ２受容体に関係する疾患または病気の治療薬であり、請求項１〜４８の何れかに記載の化合物または請求項４９〜５０の何れかに記載の組成物を含む治療薬。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５２】
疾患または病気が、喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー、グレーヴス病、急性鼻炎、萎縮性鼻炎または慢性鼻炎、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、薬物性鼻炎、膜性鼻炎、クループ性鼻炎、線維素性鼻炎、偽膜性鼻炎、腺病性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性鼻炎、神経性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鎮咳作用、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、慢性喘息、常習性喘息、遅発型喘息、気道過敏性、気管支炎、慢性気管支炎、好酸球性気管支炎、間質性線維症に至る慢性炎症性肺疾患、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチに関係するＩＬＤ、硬皮性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、嚢胞性線維症、農夫肺、肺線維症、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、特発性間質性肺炎、鼻詰まり、鼻ポリープ、中耳炎、炎症に関係する慢性咳、全身性アナフィラキシー、過敏性応答、薬物アレルギー、虫刺アレルギー、食物アレルギー、偏頭痛症状を伴う食物関係アレルギー、鼻カタルまたは皮膚炎、関節炎、リウマチ性関節炎、感染性関節炎、自己免疫性関節炎、血清反応陰性関節炎、脊椎関節症、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、ライター病、変形性関節炎、全身性硬化症、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、皮膚好酸球増多症、慢性皮膚潰瘍、皮膚エリテマトーデス、接触過敏症、アレルギー性接触性皮膚炎、好酸球性毛包炎、セリアック病、胆嚢炎、クローン病、腸炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、血清反応陰性関節症に関係する腸疾患、胃炎、炎症性大腸炎、過敏性大腸炎、固形臓器移植に続く急性および慢性の同種移植の拒絶反応、慢性移植片対宿主病、皮膚移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、炎症、痛覚過敏症、異痛症、神経痛、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス；橋本甲状腺炎、グレーヴス病、Ｉ型糖尿病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、特発性血小板減少症紫斑病；術後癒着、心臓、脳における虚血／再灌流障害、周縁肢肝炎、肥満細胞症、乳腺炎、膣炎、血管炎、筋炎、好塩基球性白血病、好塩基球増加症またはチャーグ−ストラウス症候群である請求項５１に記載の治療薬。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５３】
喘息を治療するか或いは喘息発作を予防するためのものである請求項５２に記載の治療薬。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５４】
アレルギー性鼻炎を治療するためのものである請求項５３に記載の治療薬。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５５】
慢性閉塞性肺疾患を治療するためのものである請求項５４に記載の治療薬。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５６】
神経痛を治療するためのものである請求項５５に記載の治療薬。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５７】
アトピー性皮膚炎を治療するためのものである請求項５６に記載の治療薬。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５８】
アレルギー性結膜炎を治療するためのものである請求項５７に記載の治療薬。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項５９】
クローン病、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、炎症性大腸炎または過敏性大腸炎から選択される、胃腸管に関係する疾患または病気を治療するためのものである請求項５８に記載の治療薬。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項６０】
さらに、インターロイキンに対する不活性化担体；可溶性ケモカイン受容体；ケモカイン受容体モジュレーター；ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニストまたは抗ヒスタミン薬；ロイコトリエンＤ４受容体アンタゴニストまたはロイコトリエンアンタゴニストまたはＬＴＤ４アンタゴニスト；ＰＧＤ２受容体アンタゴニスト；ＶＬＡ−４アンタゴニスト；コルチコステロイド；免疫抑制薬；非ステロイド 抗喘息薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬；ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；オピオイド鎮痛薬；抗血栓薬；ワルファリン誘導体、β−ブロッカー；β−アドレナリン作動薬；ＡＣＥ阻害薬；血管拡張薬；抗糖尿病薬；インターフェロンベータ製剤；オーラノフィンや金チオグルコースなどの金化合物；ＴＮＦ阻害薬；多発性硬化症治療薬；５−アミノ安息香酸およびそのプロドラッグ；ＤＮＡ−アルキル化薬；代謝拮抗薬；微小管崩壊薬；ＤＮＡ挿入薬；ＤＮＡ合成阻害薬；ＤＮＡ架橋薬；ホルモン薬；または細胞増殖抑制薬から選択される１以上の治療薬を含む請求項５１〜５９の何れかに記載の治療薬。
【国際調査報告】
2013515726.tif 000177
2013515726.tif 000178